(57)【要約】【課題】  安全性が高く、長期間摂取できる血液流動性改善剤及び／又は血行促進剤の提供。【解決手段】  クロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上を有効成分とする血液流動性改善剤及び／又は血行促進剤。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上を有効成分とする血液流動性改善剤。
【請求項２】
クロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上の含有量が０．０１〜８０重量％である請求項１記載の血液流動性改善剤。
【請求項３】
クロロゲン酸類、カフェ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上を有効成分とする血行促進剤。
【請求項４】
クロロゲン酸類、カフェ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上の含有量が０．０１〜８０重量％である請求項２記載の血行促進剤。
【請求項５】
クロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上を有効成分とする冷え改善剤。
【請求項６】
クロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上を有効成分とする体温低下改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液流動性改善剤及び／又は血行促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液の循環は、人体組織に酸素及び栄養素の供給と老廃物の排泄役割に関与し重要な働きを有する。
【０００３】
近年、生活環境は、コンピューターをはじめとする情報機器の導入等により、長時間同一姿勢を維持した環境が多くなり、身体各所に血行不良を生じるヒトが増加している。また、季節変化も生命活動に変化をもたらし、例えば冬季においては、末梢循環等の血行不良を招くことが多い。また加齢による身体機能の低下はだれしも避けて通ることができず、血行不良が懸念される。
【０００４】
このように生活環境、季節変化あるいは加齢等のさまざまな要因により生じた血行不良は、身体各所の円滑な生命活動に支障を招き、その結果心身に不調を招くことが多々見うけられる。
【０００５】
従来の血行促進あるいは血行促進の要因である血液流動性を促進させる成分としては、コラーゲンペプチド（特許文献１参照）、センダングサ属植物、特にビデンス・ピローサ又はその成分（特許文献２参照）、γ−リノレン酸単独又はγ−リノレン酸と脂溶性抗酸化剤（特許文献３参照）、ジラゼプ、その酸付加塩（特許文献４参照）、ヒドロキシメチルフルフラール誘導体（特許文献５参照）、エストロゲンアゴニスト（特許文献６参照）、醸造酢（特許文献７参照）、桑葉、梅仁、梅肉、紫蘇葉等の素材（特許文献８参照）、プラスミン及びプラスミノーゲン活性化剤（特許文献９参照）、ヒアルロン酸（特許文献１０参照）、イチョウ葉中の一成分であるビロバリド（特許文献１１参照）などが知られている。
【特許文献１】特開２００２−１２１１４８号公報
【特許文献２】特開２００２−２０５９５４号公報
【特許文献３】特開２０００−３０２６７７号公報
【特許文献４】特開平１１−９２３８２号公報
【特許文献５】特開平１１−２２８５６１号公報
【特許文献６】特開平１０−７５６４号公報
【特許文献７】特開平１０−２８５６７号公報
【特許文献８】特開平１０−１２７２５３号公報
【特許文献９】特開平８−４０９３１号公報
【特許文献１０】特開平８−５３３５６号公報
【特許文献１１】特開平７−５３３７１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、現状において血液流動性改善及び／又は血行促進のための医薬品は、有効性に関しては満足できるものが多い反面、少なからず存在する止血しにくい等の副作用のため患者にかかる負担が大きい。また、血液流動性改善及び／又は血行促進を有するといわれる食品あるいはその有効成分に関しても、その有効性には必ずしも満足できるものではなく、また血液流動性改善及び／又は血行促進の効果が発現されるまでに長期間を要するものが多い。従って本発明は、血液流動性改善及び／又は血行促進の作用が高く、かつ、安全性に優れ、日常的な摂取にも負担にならない血液流動性改善剤及び／又は血行促進剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者は、長期的に服用又は摂取することができる安全性の高い成分の中から血液流動性改善効果及び／又は血行促進効果を有する成分を見出すべく種々検討した結果、クロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上が優れた血液流動性改善剤及び／又は血行促進剤として有用であることを見出した。また、末梢循環機能が低下しているヒトに対してクロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上を投与すると末梢循環を改善し、手足の冷えが改善され、体温低下も改善されることも見出した。また、本発明の素材は、医薬品で認められるような副作用はほとんどなく、日常生活において摂取が容易であることから安全な健康食品や医薬品として有用であることを見出した。
すなわち、本発明は、クロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上を有効成分とする血液流動改善剤、血行促進剤、冷え改善剤及び体温低下改善剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の血液流動性改善剤及び／又は血行促進剤は、血液流動性及び／又は血行を改善するので生活環境、季節変化あるいは加齢等で生じるあらゆる血行不良の予防・治療に有用である。これらは安全性が高く、長期間経口摂取ができることから、医薬品だけでなく機能性食品、特定保健用食品等としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明で用いるクロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸は、これを含有する天然物、特に植物から抽出することもでき、化学合成により工業的に製造することもできる。
【００１０】
本発明におけるクロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸には、立体異性体が存在し、本発明では、純粋な立体異性体又はそれらの混合物を用いることができる。本発明におけるクロロゲン酸類には、具体的には、３−カフェイルキナ酸、４−カフェイルキナ酸、５−カフェイルキナ酸、３，４−ジカフェイルキナ酸、３，５−ジカフェイルキナ酸、４，５−ジカフェイルキナ酸、３−フェルリルキナ酸、４−フェルリルキナ酸、５−フェルリルキナ酸及び３−フェルリル−４−カフェイルキナ酸等が含まれる（中林ら，コーヒー焙煎の化学と技術，弘学出版株式会社，p166-167）。
【００１１】
クロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸は、塩にすることにより水溶性を向上させ、生理学的有効性を増大させることができる。これらの塩としては、薬学的に許容される塩であればよい。このような塩形成用の塩基物質としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；水酸化アンモニウム等の無機塩基、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が用いられるが、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。本発明においては、これらの塩を調製してから、その他の成分からなる組成物中に添加したものでもよいし、クロロゲン酸類と塩形成成分とを別々に該組成物中に添加して、この中で塩を形成せしめたものでもよい。
【００１２】
クロロゲン酸類、カフェ酸を含有する天然物抽出物、特に植物抽出物としては、例えば、コーヒー、キャベツ、レタス、アーチチョーク、トマト、ナス、ジャガイモ、ニンジン、リンゴ、ナシ、プラム、モモ、アプリコット、チェリー、ヒマワリ、モロヘイヤ、カンショ、南天の葉、ブルーベリー、小麦などの植物から抽出したものが好ましい。
例えば、クロロゲン酸類は、コーヒー生豆、南天の葉、リンゴ未熟果等の植物体から抽出したものが好ましい。更にアカネ科コーヒー（Coffee arabica LINNE）の種子より、温時アスコルビン酸、クエン酸酸性水溶液又は熱水で抽出して得たものがより好ましい。
【００１３】
具体的には、生コーヒー豆抽出物としては、長谷川香料（株）「フレーバーフォールダー」、リンゴ抽出物としては、ニッカウヰスキー（株）「アップルフェノン」、ヒマワリ種抽出物としては、大日本インキ化学工業（株）「ヘリアント」などが挙げられる。
【００１４】
フェルラ酸を含有する天然物抽出物、特に植物抽出物としては、例えば、コーヒー、タマネギ、ダイコン、レモン、センキュウ、トウキ、マツ、オウレン、アギ、カンショ、トウモロコシ、大麦、小麦、コメ等が好ましく、特にコメが好ましい。本発明におけるコメとは、イネ科イネ（Oryza sativa LINNE）の種実等の生又は乾燥物を意味する。
【００１５】
植物からフェルラ酸を抽出する方法としては、例えば、コメの糠より得られた米糠油を、室温時弱アルカリ性下で含水エタノール及びヘキサンで分配した後、含水エタノール画分に得られたフェルラ酸エステルを、加圧下熱時硫酸で加水分解し、精製して得る方法があげられる。また、細菌（Pseudomonas）を、フトモモ科チョウジノキ（Syzygium aromaticum MERRILL et PERRY）のつぼみ及び葉より水蒸気蒸留で得られた丁子油、又は丁子油から精製して得られたオイゲノールを含む培養液で培養し、その培養液を、分離、精製して得ることもできる。
【００１６】
またフェルラ酸は化学合成、例えば、バニリンとマロン酸との縮合反応によって製造することもできる（Journal of American Chemical Society,74,5346,1952）。
【００１７】
本発明の前記成分は２種以上を併用してもよい。これらの成分は、成人（体重６０kg）１日あたり１０mg〜１０ｇ、より好ましくは３５mg〜５ｇ、更に好ましくは７０mg〜１ｇ摂取するのが血液流動性改善効果及び／又は血行促進効果を得る点から好ましい。
【００１８】
血液の流動特性は、循環の受動的因子として、特に微小循環において重要になる。例えば、毛細血管、細小動静脈では、赤血球変形能、白血球粘着能といった血液細胞の力学的特性が血液レオロジーを支配する主要因子であり、それらの異常による微小循環障害は多くの疾患の原因と病態を構成するものと推定される。
血液流動性改善効果の測定方法としては、マイクロチャネル法（Kikuchi, Y., Sato, K., Ohki H and Kaneko T.：“Optically accessible microchannels formed in a sngle-crystal silicon substrate for studies of blood rheology."Microvasc. Res. 44, 226-240 (1992)）、レーザー回折法（Manno S.,Takakuwa Y.,Nagao K.,Mohandas N.,:"Modulation of erythrocyte membrane mechanical function by beta-spectrin phosphorylation and dephosphorylation." J.Biol.Chem.270(10),5659-5665(1995)）、フィルター法（Oonishi T.,Sakashita K., Uyesaka N.,:"Regulation of red bloood cell filterability by Ca2+ influx and cAMP-mediated signaling pathways."Am.J.Physiol.273(6),C1828-1834(1997)）、マイクロピペット法（Discher D.E.,Mohandas N.,:"Kinematics of red cell aspiration by fluorescence-imaged microdeformation."Biophys J.71 (4)1680-1694(1996)）が挙げられる。
このなかで、特に、マイクロチャネル法は最も汎用されている方法である。
【００１９】
本発明の血液流動性改善剤の投与対象としては、全血通過時間が１０秒〜１０００秒の人が好ましい。
【００２０】
血行促進効果の測定方法としては、レーザードップラー血流計（Abbot N.C.,Ferrell W.R.,Lockhart J.C.,and Lowe J.G.,:"Laser Doppler perfusion imaging of skin blood flow using red and near-infrared sources."J Invest Dermatol 107 882-886(1996)）；経皮酸素分圧測定（Hanna G.P.,Fujise K.,Kjellgren O.,Feld S.Fife C.,Schroth G.,Clanton T.,Anderson V.,Smalling R.,: "Infrapopliteal interventions for limb salvage in diabetic patients."J.Am.Coll.Cardiol 30 664-669(1997)）；冷水浸漬試験(Kamimura.M,Comparision of alpha-tocopheryl nicotinate and acetate on skin microcirculation., Am. J. Clin. Nutr.,27,1110-1116(1974))が挙げられる。この中で特に冷水浸漬試験は、汎用されている方法である。
【００２１】
本発明の血行促進剤の投与対象としては、例えば冷水浸漬試験で手又は指先を冷水浸漬（１５℃、５分）し、除去後の手又は指先の皮膚温の回復時間（２５℃に戻る時間）、すなわち冷水負荷後の指表面温度の回復時間が１０分以上の人が好ましい。
【００２２】
本発明のクロロゲン酸類、カフェ酸、フェルラ酸及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる１種以上は、末梢における血液流動性を改善する結果、血行促進され、冷え改善剤、体温低下改善剤としても有用である。これらの有効成分は、血液流動性改善剤及び/又は血行促進剤中に０．０１〜８０重量％、さらに０．０５〜６０重量％、特に０．１〜６０重量％配合するのが好ましい。
【００２３】
本発明の血液流動性改善剤及び／又は血行促進剤を医薬品として用いる場合、上記有効成分に薬学的に許容される担体を添加して、経口用又は非経口用の組成物とすることができる。
経口用組成物としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤（硬カプセル剤及び軟カプセル剤を含む）、トローチ剤、チュアブル剤、サプリメント等の固形状製剤あるいは粉末状製剤等などが挙げられる。またこれらの製剤は、サプリメント等の食品として用いてもよい。
これらの製剤中の本発明の成分の含有量は、１日あたりの有効摂取量を考慮すると０．１〜８０重量％、特に１０〜６０重量％が好ましい。
【００２４】
本発明の血液流動性改善剤及び／又は血行促進剤を食品として用いる場合、当該食品の形態としては、前記製剤の他、有効成分の他に慣用の食品添加物を加えた飲料、醤油、牛乳、ヨーグルト、味噌等の液状又は乳状又はペースト状の食品；ゼリー、グミ等の半固形状食品；クッキー、ガム、豆腐等の形態が挙げられる。
液状、乳状又はペースト状の食品又は半固形状食品中の本発明の成分の含有量は、１日あたりの有効摂取量を考慮すると０．０１〜５０重量％、特に０．０５〜１０重量％が好ましい。
【００２５】
また、非経口用組成物としては、注射剤などの静脈内投与製剤、坐剤、皮膚外用剤などが挙げられる。
【００２６】
本発明の血液流動性改善剤及び及び／又は血行促進剤は、安全性に優れ、健常者、半健常者、病人が日常、飲食しても何ら問題なく、錠剤、顆粒剤等のサプリメントの形態や、種々の飲料の形態、各種食品の形態、特に特定保健用食品の形態で用いてもよい。
【実施例】
【００２７】
試験例１（血液流動性評価）
ｉ）実験材料及び方法
（ａ）使用動物
６週齢の脳卒中易発性高血圧ラット（ＳＨＲＳＰ/Izm、オス）を１週間以上馴化したのちに試験を開始した。ラットはすべて温度２０〜２６℃、湿度４０〜７０％、照明時間１２時間（午前６時〜午後６時）の条件下で飼育した。
（ｂ）投与方法及び投与量
実施例、比較例の検体を８週齢から１日１回、２８日間反復投与した。投与方法は経口投与とし、金属製経口ゾンデを取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒を用いて強制投与した。実施例はクロロゲン酸（シグマケミカル社）を５０mg／kg／日、比較例は注射用水（大塚製薬）を使用した。実験例の媒体は、注射用水とした。
飼料は、入荷から群分けまでは、固形飼料（CRF-1、オリエンタル酵母工業（株））を、群分け後は固形飼料（SP（０．４％食塩含有飼料）、オリエンタル酵母工業（株））を自由摂取させた。飲料水は、入荷から群分けまでは、水道水を、群分け後は１％食塩水を自由摂取させた。
(ｃ)試験方法
検体を２８日間反復投与終了後、予め抗凝固剤であるヘパリン３５０μL（全血に対し５％添加）を注入したベノジェクトII 真空採血管７mL（テルモ社）に採血した。採血後に、すばやく混合して血液測定サンプルとした。測定装置は、細胞マイクロレオロジー測定装置（MC-FAN：日立原町電子工業社）を使用した。装置は、毛細血管のモデルとなる微小流路のアレイを組み込み、一定の圧力差の下で、血液細胞の流れ特性を測定するものである。毛細血管モデルは、シリコン単結晶基板に７μmの微小流路を加工したものを用いた。
測定は、まず生理食塩水１００μLが２０cm水柱の圧力差下で毛細血管モデルを通過する時間を測定した（測定値は補正に使用）。次に血液測定サンプル１００μLの通過時間（秒）を計測した。計測は、１０μLごとに行った。顕微鏡により、血液測定サンプルの毛細血管モデルの通過を観察した。通過時間を血液流動性の指標とし、通過時間が短いほど流動性が改善されたと判定した。
【００２８】
ii）結果
表１から明らかなように、実験例（クロロゲン酸投与群）は比較例（注射用水投与群）に比べ通過時間が短くなっていることから血液流動性の改善が認められた。
【００２９】
【表１】
2004168749.tif 000002
【００３０】
試験例２（冷水浸漬試験(Cooling-rewarming test)による末梢循環機能評価）
ｉ）実験材料及び方法
末梢循環機能が低下している健常女性５名に実施例として生コーヒー豆抽出物配合野菜果汁飲料１２５mL（クロロゲン酸類として１４０mg配合（０．１重量％））を、１日１本ずつ６週間飲用させた。６週間飲用後３週間おいて、同じ被験者に比較例として生コーヒー豆抽出物を含有していない野菜果汁飲料１２５mL（クロロゲン酸類として６mg配合（０．００５重量％））を、１日１本ずつ６週間飲用させた。この被験者の末梢循環機能を冷水浸漬試験により評価した。試験は被験者を２０℃（５０RH%）で３０分馴化後、左手手首まで１５℃の冷水に５分間浸漬し、除去後の左手第３指末節指腹皮膚温の回復温度を測定した（アンリツ HPD-2236 DIGITAL THERMOMETER）。
【００３１】
ii）結果
得られた結果を表２に示す。尚、表２には飲用前及び６週間飲用後の４５分後の回復温度を示した。表２から明らかなように、実施例の方が有意な体温上昇が認められクロロゲン酸類の服用により末梢循環機能、すなわち血行が改善されたことがわかる。また、血行改善により冷えの改善及び体温低下改善の効果も認められた。
【００３２】
【表２】
2004168749.tif 000003
【００３３】
試験例３  冷え、体温低下の症状に対する効果
ｉ）実験材料及び方法
男４名を対象に実施例としてフェルラ酸１９mg配合錠剤（２重量％）、比較例としてフェルラ酸無配合錠剤（０重量％）を作り、冷え、体温低下の症状の変化を評価した。
試験は午前中の症状の程度を評価した後に錠剤を摂取し、午後の症状の程度を評価した。症状の程度は次ぎの５段階で評価し改善スコアで評価した。
【００３４】
評点
１  症状を感じる
２  症状をやや感じる
３  どちらとも言えない
４  症状をあまり感じない
５  症状を感じない
改善スコア＝摂取後の評点−摂取前の評点
【００３５】
ii）結果
表３に冷え、表４に体温低下の結果を示した。本発明は、いずれの症状とも改善スコアが高くこれらの症状の軽減を認めた。
【００３６】
【表３】
2004168749.tif 000004
【００３７】
【表４】
2004168749.tif 000005
【００３８】
実施例１（軟カプセル剤）
ゼラチン                      ７０．０（重量％）
グリセリン                    ２２．９
パラオキシ安息香酸メチル        ０．１５
パラオキシ安息香酸プロピル      ０．５１
水                              ６．４４
上記組成からなる軟カプセル剤皮（オバール型、重さ１５０mg）の中に大豆油４００mgとカフェ酸５０mgとフェルラ酸５０mgを定法により充填し、軟カプセル剤を製造した。
【００３９】
実施例２
次に飲料としての利用例を示す。
脱脂粉乳                        ３．５（重量％）
ミルクカゼイン酵素分解物        ３．５
フラクトース                    ９．０
クロロゲン酸                    ０．３
フェルラ酸ナトリウム            １．０
クエン酸                        ０．１
アスコルビン酸                  ０．１
香料                            ０．１
水                            ８２．４
上記組成の飲料の保存安定性は高く、また、風味も良好であった。