(57)【要約】【課題】副作用がなく安全な天然系化合物を用いた糖尿病治療剤およびそれを用いた糖尿病患者用甘味料を提供する。【解決手段】糖尿病患者の血清及び組織中のグルコース濃度、チオバルビツール酸（ＴＢＡ）反応物質および血清のクレアチニン（Ｃｒ）濃度を低下させることのできるエリスリトールを有効成分とした糖尿病治療剤、糖尿病合併症の発症防止または遅延剤、およびエリスリトールを含む糖尿病患者用甘味料。【選択図】　　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリスリトールを有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項２】
エリスリトールを有効成分とする血糖低下剤。
【請求項３】
エリスリトールを有効成分とする血清中のクレアチン濃度低下剤。
【請求項４】
エリスリトールを有効成分とする糖尿病性合併症の発症予防、遅延または治療剤。
【請求項５】
エリスリトールを含有することを特徴とする糖尿病患者用甘味料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は糖尿病治療剤および糖尿病患者用甘味料に関する。
【０００２】
【従来技術】
糖尿病は血液中のグルコース（血糖）濃度が高い状態（高血糖）が続く病気である。グルコースは摂取された食物中の糖が消化されて生じる単糖であり、筋肉や脂肪組織に取り入れられて生体活動のエネルギー源となり、過剰な場合はグリコーゲンに変えられて肝臓や筋肉に蓄えられ、または脂肪に変えられて体内に蓄積され、必要に応じ、再びエネルギーとして利用される。このような糖代謝の調整は膵臓のランゲルハンス島にあるβ細胞から分泌されるホルモン、インスリンが行っているが、このインスリンの分泌量が不足したり、インスリンの作用が低下したり（インスリン抵抗性）して、グルコースが利用されないと、血液中の糖濃度が高くなる（糖尿病）。慢性的に高血糖状態が持続すると、血管障害が起こり、網膜症、神経障害、腎症などの深刻な合併症を引き起こす。
【０００３】
かかる糖尿病の治療薬としては、多く注射薬が使用されてきたが、投与の容易性、長期投与の便等の理由から、近年、経口薬の開発が進められており、スルホニル尿素（ＳＵ）剤、ビグアナイド（ＢＧ）剤、α―グルコシダーゼ阻害剤、速効性インスリン分泌促進剤等が知られるようになった。しかし、これらの薬剤のうち、化学的に合成された薬剤には副作用があるため、化学合成によらない、天然系の薬剤の開発が待たれていた。α―グルコシダーゼ阻害剤として、天然系薬剤であるアカルボース、ボグリボース等が知られているが、この投与量には制限があり、投与量がそれより多いと吸収されなかった糖質が大腸内で発酵し、腹部膨漫、軟便、下痢等の副作用を生ずることが報告されている。
【０００４】
また、これらの薬剤は血糖降下剤であり、糖尿病療法において、最も重要な糖尿病性合併症の予防、治療に有効な薬剤は知られていない。
【０００５】
特開２００１−２８５３８号公報には、天然系化合物であるエリスリトールを含むラジカルスカベンジャーが開示され、これを含む医薬は生体内ラジカルが関与する各種の疾患の予防、治療に有用である旨の記載があり、生体内ラジカルのうち、活性酸素が関与する疾患として、多くの疾患のうちに、糖尿病が挙げられている。しかし、この公報においては、生体外におけるヒドロキシラジカルの消去能しか測定されておらず、生体内の血糖低下作用に結びつくものではない。
【０００６】
また、特開平８−２３９７３号公報には、α―グルコシダーゼ阻害剤として、五〜三炭糖およびその糖アルコールが有効であり、食後の血糖値の急上昇及びインスリン値の急上昇を抑制することができることおよび糖尿病患者用甘味料、食品としての利用が記載されている。しかし、この公報において、血糖値上昇抑制及びインスリン分泌抑制は正常なラットを用いて測定されており、糖代謝に異常をきたした糖尿病ラットの血糖値については類推できない。また、糖尿病患者用に適しているとする理由は糖アルコールが甘味を呈するが、消化されず、グルコースを生じないため血糖値は上昇しないから、というものであって、糖尿病患者の血糖値を積極的に降下させるためではない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の課題は、副作用を有しない天然系化合物を有効成分とする糖尿病治療剤およびそれを含有する糖尿病患者用甘味料を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、通常、甘味料として使用されている天然系化合物であるエリスリトールが糖尿病の血糖値を低下させる作用を有することを見出し、本発明に到達した。
【０００９】
すなわち、本発明は下記のとおりである。
（１）エリスリトールを有効成分とする糖尿病治療剤。
（２）エリスリトールを有効成分とする血糖低下剤。
（３）エリスリトールを有効成分とする血清中のクレアチン濃度低下剤。
（４）エリスリトールを有効成分とする糖尿病性合併症の発症予防、遅延または治療剤。
（５）エリスリトールを含有することを特徴とする糖尿病患者用甘味料。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
エリスリトールはグルコースを原料に、酵母の醗酵により産出される四炭糖の糖アルコールである。エリスリトールは蔗糖の約７５％のさわやかな甘味を有し、ワイン、チーズ、日本酒、醤油、味噌などの発酵食品やキノコ類、メロンなど果実類の一部にも含まれている。エリスリトールはカロリーゼロであり、小腸にて大部分が吸収されたのち、生体内で代謝されずに速やかに尿中に排泄される。
【００１１】
また、エリスリトールは、急性毒性試験、亜急性毒性試験、慢性毒性試験、変異原性試験、抗原性試験等の種々の動物試験およびヒトでの臨床試験により、その安全性が確認されており、治療剤、甘味料として用いても安全である。本発明に用いることができるエリスリトールは甘味料など、食品として市販されているものでよい。
【００１２】
本発明の治療剤としては、エリスリトールを粉末のまま、または水に溶解させて服用してもよく、さらには散剤、錠剤等の形態に製剤化してもよい。製剤化に際しては通常の製剤化方法に従えばよい。
【００１３】
エリスリトールは後記実施例に示すとおり、１００ｍｇ／ｋｇ体重／日で１０日間の投与で糖尿病ラットの血液及び組織中のグルコース値を低下させており、糖尿病治療剤として有効である。投与量は１００ｍｇ／ｋｇ体重／日以上が好ましく、さらに好ましくは４００ｍｇ／ｋｇ体重／日以上である。かかる量投与しても副作用は認められず、安全である。
【００１４】
また、糖尿病患者の血液や内臓組織中にみられ、糖尿病合併症の発症につながると考えられている脂質の過酸化物や糖―蛋白質などのチオバルビツール酸反応性物質濃度、血清コレステロール濃度等を低減し、腎臓機能を反映するクレアチニン濃度を低減することができることから、エリスリトールを糖尿病合併症の発症予防または遅延剤として用いることができる。
【００１５】
さらに、本発明はエリスリトールを含有する糖尿病患者用甘味料を提供する。甘味料は嗜好飲料、その他の飲料や通常の食物に添加して使用することができる。エリスリトールは熱に安定であり、調理によりその効果が失われることはない。本発明においては、エリスリトールが糖尿病の血糖値や腎機能の改善等の作用を有することが判明したので、単に、消化されてグルコースを生じない甘味料としてのみでなく、糖の代謝を調整し、食物として同時に摂取した炭水化物の消化によって生ずるグルコース量を調整できる糖尿病治療用甘味料としてのエリスリトールの用途を提供する。この甘味料を使用すれば治療能を有する糖尿病患者用食物を製造することができる。
【００１６】
【発明の効果】
本発明によれば、糖尿病患者の血糖値を低減させることのできるエリスリトールを有効成分とする糖尿病治療剤、特に、血糖低下剤を提供でき、又、血中総コレステロール値、ＴＢＡ−反応物質、腎機能等を改善できる糖尿病合併症の発症予防、遅延または治療剤を提供することができる。さらに、エリスリトールを含有することにより、上記作用を有する糖尿病患者の治療能を有する甘味料を提供することができる。
【００１７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中で用いた実験動物、各物質の測定方法は以下のとおりである。
【００１８】
（実験動物）
ウィスター系雄性ラット（１２０〜１３０ｇ）を用い、室温を２５℃として湿度約６０％に保ち、針金底のケージを使い、昼間は電灯をつけ夜は消した。実験飼料は２４．０％蛋白質／３．５％脂質／６０．５％炭水化物を含むＣＬＥＡ社のものを用い、水は自由に与え、数日間適応後、一夜絶食させて、クエン酸バッファーに溶解させたｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ（ＳＴＺ、シグマケミカル社製）　５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射した。注射から１週間経過後、尾静脈から採った血液のグルコース濃度を測定し、ラットを４群に分けた。
【００１９】
（グルコースの測定）
血清グルコースの測定には、グルコーズＣＩＩ試験キット（和光純薬（株）製）を用いた。肝臓、腎臓のグルコースについては、各組織をＢａ（ＯＨ）２（０．１５Ｍ）とＺｎＳＯ４（５％）を含んだ氷冷生理的食塩水の９倍量で磨砕し、遠心分離（３０００ｒｐｍ，　１５分）し、上清（０．５ｍｌ）について上記キットにて測定した。
【００２０】
（グルコシル化蛋白質の測定）
血清蛋白質のグルコシル化の程度を、血清蛋白質と非酵素的に結合したグルコースが５−ヒドロキシメチルフルフラール（５−ＨＭＦ）として放出されるのを測定した。すなわち、ＦｌｕｃｋｉｇｅｒとＷｉｎｔｅｒｈａｌｔｅｒの方法に従い、血清０．１ｍｌを１．０ｍｌに希釈し、０．５ｍｌ蓚酸（０．１Ｍ）と混合して、１００℃で４．５時間加水分解したのち、チオバルビツール酸（ＴＢＡ）と反応させ、４４３ｎｍにおける吸光度を測定した。
【００２１】
（蛋白質、アルブミン、総コレステロールの測定）
蛋白質、アルブミン、総コレステロールの測定は市販キット（蛋白質、アルブミンはＡ／Ｇ　Ｂ−Ｔｅｓｔ　Ｗａｋｏを、総コレステロールはコレステロールＥ−Ｔｅｓｔ　Ｗａｋｏ（和光純薬（株）製））を用いて測定した。組織中のミトコンドリア蛋白質はＩｔｚｈａｋｉとＧｉｌｌの方法を用い、牛の血清アルブミンを標準標品として評価した。
【００２２】
（血清ＴＢＡ−反応物質の測定）
血清ＴＢＡ−反応物質の測定はＮａｉｔｏとＹａｍａｎａｋａの方法を用いた。
【００２３】
（ミトコンドリアの調製とミトコンドリアＴＢＡ−反応物質の測定）
ミトコンドリアは肝臓と腎臓のホモジネートを冷凍遠心機（４℃）付き差動型遠心機（８００×ｇと１２，０００×ｇ）を用いてＪｏｈｎｓｏｎとＪｕｎｇの方法を一部改変した方法で調整する。各々のペレットに溶媒を加えて分散させ、ＴＢＡ−反応物質の含量はＵｃｈｉｙａｍａとＭｉｈａｒａの方法で測定した。
【００２４】
（ＧＰＴ＝ｇｌｕｔａｍｉｃ　ｐｙｒｕｖｉｃ　ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）とクレアチニン（Ｃｒ＝ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ）の測定）
血清ＧＰＴ，Ｃｒ濃度は市販キット（ＧＰＴ−ＵＶ　Ｔｅｓｔ　Ｗａｋｏ（和光純薬（株）製）とＣＲＥ−ＥＮ　Ｋａｉｎｏｓ（カイノス研究所製）を用いて測定した。
【００２５】
［実施例１］
試験用ラットの４群を用いてエリスリトール（セレスター（株）製）を３群に（１００，　２００，　４００ｍｇ／ｋｇ体重／日）、対照群（コントロール）には食塩水を、１０日間連続的に経口的に投与した後、上記の方法で、体重及び組織（肝臓、腎臓）の重量、血清成分の分析、肝臓・腎臓のグルコース量、肝臓・腎臓のＴＢＡ−反応物質含量、血清ＧＰＴ及びＣｒ値について各々測定した。結果を表１〜３および図１〜８に示す。
【００２６】
（１）体重と組織の重さ
ＳＴＺで誘発した糖尿病ラットのエリスリトール投与による影響を体重、組織（肝臓、腎臓）重量の変化より調べた。結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
糖尿病ラットの体重、肝臓重量及び腎臓重量は、エリスリトールの代わりに食塩水を与えたコントロールと比較しても有意な変化は何も認められなかった。エリスリトール投与により毒性等、悪影響がないことを示す。
【００２９】
（２）血清成分の分析
血清グルコース濃度を図１に、グルコシル化蛋白質量を図２に、蛋白質量を図３に、アルブミン量を図４に、総コレステロール量を図５に、ＴＢＡ−反応物質量を図６に、それぞれ示す。
【００３０】
血清グルコース濃度は、図１に示すとおり、エリスリトールの投与量に依存して減少している。すなわち、エリスリトール量を１００，　２００、４００ｍｇ／ｋｇ体重／日それぞれ経口投与したときに、５２４，　５０６、４８８ｍｇ／ｄｌの値を示し、その時の対照群のラットは５７６ｍｇ／ｄｌであった。
【００３１】
血清中のグリコシル化蛋白質量は、図２に示すとおり、４００ｍｇエリスリトール経口投与が５−ＨＭＰレベル（ｐ＜０．０１）を有意に減少させているが、蛋白質（図３）とアルブミン（図４）の血清中の濃度では有意な変化はみられなかった。
【００３２】
血清総コレステロール濃度（図５）は、４００ｍｇエリスリトール／ｋｇ体重／日で１０日間の経口投与で対照ラットと比較して減少していた。
【００３３】
エリスリトールを与えた糖尿病ラットの血清ＴＢＡ−反応物質レベルは対照グループより有意に低く（図６参照）、１００と４００ｍｇの経口投与後の血清ＴＢＡ−反応物質レベルは０．１１３から０．０８９（１００ｍｇ）、０．０８１ｎｍｏｌ／ｍｇ（４００ｍｇ）蛋白質に夫々低下していた。
【００３４】
（３）肝臓と腎臓のグルコース濃度の測定
上記方法に従い測定した結果を表２に示す。
【００３５】
【表２】
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【００３６】
表２に示すとおり、糖尿病ラットの肝グルコース値はエリスリトールの最小投与量である１００　ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０日間で有意に減少した。腎グルコース値はエリスリトール投与量１００，　２００と４００ｍｇ／ｋｇ体重で、夫々４．８９，　４．７６、４．３７ｍｇ／組織／１００　ｇ体重と、投与量に依存して減少していた。一方、対照群は５．２７　ｍｇ／組織／１００ｇ体重であった。
【００３７】
（４）肝臓と腎臓のミトコンドリアＴＢＡ−反応物質濃度
上記の方法で測定した結果を図７（肝臓）および図８（腎臓）に示す。
【００３８】
経口的にエリスリトールを投与したラットは、対照の糖尿病ラットと比較して肝臓および腎臓のミトコンドリアのＴＢＡ−反応物質濃度は有意に減少していた。すなわち、エリスリトールを４００　ｍｇ／ｋｇ体重／日、１０日間経口投与したラットでは、肝臓ミトコンドリアのＴＢＡ−反応物質濃度は０．１０７から０．０８９ｎｍｏｌ／ｍｇ蛋白質に減少した。又、腎臓ミトコンドリアでは、ＴＢＡ−反応物質濃度は投与量に依存して減少していた。
【００３９】
（５）血清ＧＰＴとＣｒ濃度
ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの血清のＧＰＴおよびＣｒ濃度を上記の方法で測定した結果を表３に示す。
【００４０】
【表３】
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【００４１】
表３に示すとおり、肝臓の機能を示す血清ＧＰＴ（酵素ＧＰＴ活性）はエリスリトール投与によって有意な変化は認められなかった。一方、糖尿病性腎症で増加する血清Ｃｒ値は投与量に依存して有意に減少した。すなわち、糖尿病対照ラットの血清Ｃｒ値は０．３７　ｍｇ／ｄｌであったのに対し、１００，　２００、４００　ｍｇエリスリトール投与ラットのＣｒ値は、それぞれ０．３１，　０．２９、０．２４　ｍｇ／ｄｌと減少していた。
【００４２】
エリスリトール投与によって、肝機能に変化はなく、糖尿病性腎症にみられるクレアチニンの増加が抑えられ、合併症の症状を抑えていることを示している。
【００４３】
以上のとおり、エリスリトールが糖尿病に投与しても安全で悪影響を与えることはなく、高い血糖値、組織のグルコース濃度を低減させることができることから、糖尿病治療剤となり得ることがわかる。また、合併症誘引の１つと考えられる脂質の過酸化生成物等のＴＢＡ−反応物質および総コレステロール量、糖尿病性腎症で増加する血清クレアチニン量を低減できることから、糖尿病合併症の発症を予防または遅延させる可能性を有していることがわかる。
【００４４】
［実施例２］
エリスリトールを甘味料として使用して糖尿病患者用食物として、次の３種の食物を調製した。処方と調理方法を簡単に示す。
（ａ）かぼちゃの煮物（４人分）
だし汁　　　　　３００ｃｃ
塩　　　　　　　ひとつまみ
エリスリトール　大さじ２杯（３０ｇ）
かぼちゃ　　　　４００ｇ
（調理方法）だし汁を煮立て、塩、エリスリトールを入れ、適当な大きさに切ったかぼちゃを入れて中火の強火で水分がなくなるまで煮る。
【００４５】
（ｂ）りんごのコンポート
りんご（紅玉）　　１個（八つ切り）
水　　　　　　　　３００ｃｃ
エリスリトール　　　２５ｇ
（調理方法）りんごと水とエリスリトールを鍋に入れ、弱火で適当に煮込む。
【００４６】
（ｃ）グレープフルーツゼリー
水　　　　　　　　　　　６２０ｃｃ
粉ゼラチン　　　　　　　　２５ｇ
エリスリトール　　　　　１５０ｇ
グレープフルーツ絞り汁　１８０〜２００ｃｃ
ラム酒　　　　　　　　　大さじ１杯
（調理方法）粉ゼラチンを水　１２０ｃｃでふやかし、これに、水５００ｃｃにエリスリトールを加えて沸騰させたものを加えて粗熱をとって漉してから、グレープフルーツ絞り汁とラム酒を加え、冷蔵庫に保管する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はエリスリトール投与後の血清グルコース値を示す。
【図２】図２はエリスリトール１０日間投与後の血清中のグルコシル化蛋白質量を示す。
【図３】図３はエリスリトール１０日間投与後の血清中の蛋白質量を示す。
【図４】図４はエリスリトール１０日間投与後の血清中のアルブミン量を示す。
【図５】図５はエリスリトール１０日間投与後の血清中の総コレステロール量を示す。
【図６】図６はエリスリトール１０日間投与後の血清中のＴＢＡ−反応物質量を示す。
【図７】図７はエリスリトール１０日間投与後の肝臓組織中のＴＢＡ−反応物質量を示す。
【図８】図８はエリスリトール１０日間投与後の腎臓組織中のＴＢＡ−反応物質量を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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