(57)【要約】【課題】広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体を見出すこと。【解決手段】一般式【化１】2004043445.tif 000215［式中、Ｒ１及びＲ９は、互いに独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、ｎは、１、２又は３を示し、Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基又はＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、Ａｌｋは、置換されてよいＣ２−Ｃ１０アルキレン基｛当該置換基は、水酸基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されてよいカルバモイル基又はＣ６−Ｃ１０アリール基である。｝を示し、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立して、１、２又は３を示す。｝で表される基を示す。］で示される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004043445.tif 000201
［式中、Ｒ１及びＲ９は、互いに独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、
ｎは、１、２又は３を示し、
Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ａは、式
【化２】
2004043445.tif 000202
｛式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基又はＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、
Ａｌｋは、置換されてよいＣ２−Ｃ１０アルキレン基｛当該置換基は、水酸基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されてよいカルバモイル基（当該置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、２個の当該アルキル基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換されてよい３乃至７員含窒素複素環を形成してもよい。）又はＣ６−Ｃ１０アリール基である。｝を示し、
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立して、１、２又は３を示す。｝で表される基を示す。］で示される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項２】
Ａが、式
【化３】
2004043445.tif 000203
｛式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基、ベンジル基又はフェニル基を示し、
Ａｌｋは、置換されてよいＣ２−Ｃ６アルキレン基（当該置換基は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基である。）を示し、
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立して、１又は２を示す。｝で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項３】
Ａが、式
【化４】
2004043445.tif 000204
（式中、Ｒ３は、水素原子を示し、ｐ及びｑが、互いに独立して、１又は２を示す。）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項４】
Ａが、式
【化５】
2004043445.tif 000205
（式中、Ｒ３は、水素原子を示し、ｐは１を示し、ｑは２を示す。）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項５】
Ａが、式
【化６】
2004043445.tif 000206
（式中、ｒ及びｓが、共に２である。）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項６】
Ａが、式
【化７】
2004043445.tif 000207
（式中、Ｒ４及びＲ５は、すべて水素原子を示し、
Ａｌｋは、Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を示す。）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項７】
Ａが、式
【化８】
2004043445.tif 000208
（式中、Ｒは、Ｃ２−Ｃ４アルキル基を示す。）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基である請求項１乃至７のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が、水素原子である請求項１乃至７のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基である請求項１乃至９のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２が、メチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基である請求項１乃至９のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１２】
ｎが１である請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１３】
ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位である請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１４】
Ｘが、硫黄原子である請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１５】
Ｒ９が、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基である請求項１乃至１４のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１６】
Ｒ９が、メチル基である請求項１乃至１４のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ９が、互いに独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【化９】
2004043445.tif 000209
（式中、Ｒ３は、水素原子を示し、ｐ及びｑが、互いに独立して、１又は２を示す。）で表される基である請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ９が、互いに独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【化１０】
2004043445.tif 000210
（式中、ｒ及びｓが、共に２である。）で表される基である請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ９が、互いに独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【化１１】
2004043445.tif 000211
（式中、Ｒ４及びＲ５は、すべて水素原子を示し、
Ａｌｋは、Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を示す。）で表される基である請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項２０】
Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ９が、メチル基であり、Ｒ２が、メチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【化１２】
2004043445.tif 000212
（式中、Ｒ３は、水素原子を示し、ｐは１を示し、ｑは２を示す。）で表される基である請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項２１】
Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ９が、メチル基であり、Ｒ２が、メチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【化１３】
2004043445.tif 000213
（式中、ｒ及びｓが、共に２である。）で表される基である請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項２２】
Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ９が、メチル基であり、Ｒ２が、メチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【化１４】
2004043445.tif 000214
（式中、Ｒは、Ｃ２−Ｃ４アルキル基を示す。）で表される基である請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体、それらを有効成分として含有する医薬組成物（特に抗菌剤）、該医薬組成物を製造するためのそれら化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体の使用、或はそれら化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理的な有効量を温血動物（特にヒト）に投与する疾病（特に細菌感染症）の予防方法又は治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体の開発が望まれている。特許文献１には本発明と類似する構造を有する１β−メチルカルバペネム化合物が開示されている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平８−５３４５３号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
発明者等は、１β−メチルカルバペネム化合物について永年にわたり種々検討した結果、本発明の化合物（Ｉ）が従来の１β−メチルカルバペネム誘導体に比して抗菌力が強く、細菌感染症、特に呼吸器系への感染症を治療若しくは予防（特に治療）する抗菌剤として有効であることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
一般式
【０００６】
【化１５】
2004043445.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１及びＲ９は、互いに独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基又はＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、
ｎは、１、２又は３を示し、
Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ａは、式
【０００８】
【化１６】
2004043445.tif 000003
【０００９】
｛式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基又はＣ６−Ｃ１０アリール基を示し、
Ａｌｋは、置換されてよいＣ２−Ｃ１０アルキレン基｛当該置換基は、水酸基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換されてよいカルバモイル基（当該置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、２個の当該アルキル基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換されてよい３乃至７員含窒素複素環を形成してもよい。）又はＣ６−Ｃ１０アリール基である。｝を示し、
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立して、１、２又は３を示す。｝で表される基を示す。］で示される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体に関する。
【００１０】
上記において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ９における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」並びにＲ３、Ｒ４及びＲ５における「Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基」の「アルキル」部分としては、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。好適にはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、特に好適にはメチル基である。
【００１１】
Ｒ２における「Ｃ１−Ｃ１５アルキル基」は、炭素数１乃至１５個の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を示し、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」のほかに、例えばｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル基等を挙げることができる。好適にはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好適には、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、特に好適にはメチル基である。
【００１２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５における「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」並びにＡｌｋの「置換されてよいＣ２−Ｃ１０アルキレン基」の置換基における「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」は、炭素数３乃至７個の環状炭化水素基を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基である。好適にはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好適にはシクロヘキシル基である。
【００１３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５における「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５における「Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基」の「アリール」部分並びにＡｌｋの「置換されてよいＣ２−Ｃ１０アルキレン基」の置換基における「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」としては、例えばフェニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
【００１４】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５における「Ｃ７−Ｃ１２アラルキル基」は、前記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が１個置換した前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」であり、好適には、ベンジル基である。
【００１５】
Ａｌｋにおける「Ｃ２−Ｃ１０アルキレン基」は、炭素数２乃至１０個の直鎖若しくは分枝鎖炭化水素基を示し、例えば、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１−エチル−１，２−エチレン基、１−プロピル−１，２−エチレン基、１−イソプロピル−１，２−エチレン基、１−ブチル−１，２−エチレン基、１，２−ジメチル−１，２−エチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基等を挙げることができる。好適には、Ｃ２−Ｃ６アルキレン基であり、より好適には、式
【００１６】
【化１７】
2004043445.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒは、Ｃ２−Ｃ４アルキル基を示す。）で表される基である。
【００１８】
Ａｌｋの「置換されてよいＣ２−Ｃ１０アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」の置換基における「置換されてよい３乃至７員複素環基」の「３乃至７員複素環基」は、窒素原子を１又は２個含み、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい飽和複素環基であり、例えばアジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ基を挙げることができ、好適には４乃至６員含窒素複素環であり、更に好適にはアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基である。
【００１９】
Ａｌｋの「置換されてよいＣ２−Ｃ１０アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」の置換基における「置換されてよい３乃至７員複素環基」は、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、アミノＣ１−Ｃ６アルキル基（アミノ部分は１又は２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１又は２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、水酸基、アミノ基（１又は２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい前記「３乃至７員複素環基」であり、好適にはアジリジノ、アゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシチオモルホリノ又は１，１−ジオキシチオモルホリノ基である。
【００２０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＡｌｋの「置換されてよいＣ２−Ｃ１０アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」の置換基の「置換されてよい３乃至７員複素環基」の置換基における「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」は、１又は２個の水酸基で置換された前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」であり、好適には、１個の水酸基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００２１】
Ａｌｋの「置換されてよいＣ２−Ｃ１０アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」の置換基の「置換されてよい３乃至７員複素環基」の置換基における「アミノＣ１−Ｃ６アルキル基（アミノ部分は１又は２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）」の「アミノＣ１−Ｃ６アルキル基」は、１又は２個のアミノ基で置換された前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」であり、好適には、１個のアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００２２】
化合物（Ｉ）の「薬学上許容されるエステル誘導体」とは、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物（Ｉ）又はその塩を生成する基によって化合物（Ｉ）のカルボキシル基又は水酸基が保護されたエステル誘導体をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口又は静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、もとの化合物（Ｉ）又はその塩を検出できることにより決定できる。
【００２３】
カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、例えばＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルカノイルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、置換されてよいフェニル基（当該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基から選択される１又は２個の基である。）、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイルオキシベンジル基、フタリジル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等を挙げることができる。
【００２４】
水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル基、アミノアシル基等を挙げることができる。
【００２５】
上記の「Ｃ１−Ｃ１０アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等を挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、更に好適にはＣ２−Ｃ４アルキル基であり、最も好適にはエチル基である。
【００２６】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができ、好適にはシクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００２７】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基」としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基等を挙げることができ、好適にはシクロプロピルメチル基である。
【００２８】
「Ｃ２−Ｃ１０アルカノイルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基」としては、例えば、アセトキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（アセトキシ）プロピル、１−（アセトキシ）ブチル、プロピオニルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、イソプロピオニルオキシメチル、１−（イソプロピオニルオキシ）エチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、バレリルオキシメチル、１−（バレリルオキシ）エチル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオキシ）エチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−（ヘキサノイルオキシ）エチル、オクタノイルオキシメチル、１−（オクタノイルオキシ）エチル、デカノイルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル基等を挙げることができ、好適にはＣ２−Ｃ６アルカノイルオキシメチル又は１−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ）エチル基である。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｓ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｓ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（２−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（２−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（３−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（３−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、オクチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（オクチルオキシカルボニルオキシ）エチル、デシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（デシルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等を挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシメチル又は１−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ）エチル基である。
【００３０】
「置換されてよいフェニル基（当該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基から選択される１又は２個の基である。）」としては、例えばフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキしフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−アセトキシフェニル、４−アセトキシフェニル基等を挙げることができ、好適には無置換のフェニル基である。
【００３１】
「Ｃ２−Ｃ１０アルカノイルオキシベンジル基」としては、例えば２−アセトキシベンジル、３−アセトキシベンジル、４−アセトキシベンジル、３−プロピオニルベンジル、４−プロピオニルオキシベンジル、４−ブチリルオキシベンジル、４−バレリルオキシベンジル、４−ヘキサノイルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−デカノイルオキシベンジル基等を挙げることができ、好適には３‐又は４―（Ｃ２−Ｃ４アルカノイルオキシ）ベンジル基である。
【００３２】
「Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル基を挙げることができ、好適にはＣ２−Ｃ６アルカノイル基である。
【００３３】
「Ｃ６−Ｃ１０アリールカルボニル基」としては、例えばベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基を挙げることができ、好適にはベンゾイル基である。
【００３４】
「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル基等が挙げられ、好適にはＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニル基である。
【００３５】
「アミノアシル基」としては、例えばグリシル、アラニル、β−アラニル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、ヒスチジル、アスパラギル、プロリル、リジルのようなアミノ酸基等が挙げられ、好適にはグリシル基である。
【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容されるエステルは、必要に応じて、「薬理上許容される塩」を形成することができる。
【００３７】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００３８】
本発明の化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩及びエステル誘導体は、それらの溶媒和物（好適には、水和物）を包含する。
【００３９】
本発明の化合物（Ｉ）は、不斉炭素を有し、特に明記しない限り、各不斉炭素は互いに独立して任意の配位をとることができる。本発明は、１つの立体異性体であってもよく、２つ以上の任意の立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
【００４０】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の化合物が好適である。
（１）Ａについて
（１−１）Ａが、式
【００４１】
【化１８】
2004043445.tif 000005
【００４２】
｛式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基、ベンジル基又はフェニル基を示し、
Ａｌｋは、置換されてよいＣ２−Ｃ６アルキレン基（当該置換基は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基である。）を示し、
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立して、１又は２を示す。｝で表される基である化合物。
（１−２−１）Ａが、式
【００４３】
【化１９】
2004043445.tif 000006
【００４４】
（式中、Ｒ３は、水素原子を示し、ｐ及びｑが、互いに独立して、１又は２を示す。）で表される基である化合物。
（１−２−２）Ａが、式
【００４５】
【化２０】
2004043445.tif 000007
【００４６】
（式中、Ｒ３は、水素原子を示し、ｐは１を示し、ｑは２を示す。）で表される基である化合物。
（１−３−１）Ａが、式
【００４７】
【化２１】
2004043445.tif 000008
【００４８】
（式中、ｒ及びｓが、共に２である。）で表される基である化合物。
（１−４−１）Ａが、式
【００４９】
【化２２】
2004043445.tif 000009
【００５０】
（式中、Ｒ４及びＲ５は、すべて水素原子を示し、
Ａｌｋは、Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を示す。）で表される基である化合物。
（１−４−２）Ａが、式
【００５１】
【化２３】
2004043445.tif 000010
【００５２】
（式中、Ｒは、Ｃ２−Ｃ４アルキル基を示す。）で表される基である化合物。
（２）Ｒ１について
（２−１）Ｒ１が、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基である化合物。
（２−２）Ｒ１が、水素原子である化合物。
（３）Ｒ２について
（３−１）Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基である化合物。
（３−２）Ｒ２が、メチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基である化合物。（４）ｎについて
（４−１）ｎが１である化合物。
（４−２）ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位である化合物。
（５）Ｘについて
（５−１）Ｘが、硫黄原子である化合物。
（６）Ｒ９について
（６−１）Ｒ９が、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基である化合物。
（６−２）Ｒ９が、メチル基である化合物。
【００５３】
上記における好適な置換基を２又はそれ以上任意に組み合わせて得られる化
合物は更に好適であり、例えば下記の化合物を挙げることができる。
（７）Ｒ１及びＲ９が、互いに独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【００５４】
【化２４】
2004043445.tif 000011
【００５５】
（式中、Ｒ３は、水素原子を示し、ｐ及びｑが、互いに独立して、１又は２を示す。）で表される基である化合物。
（８）Ｒ１及びＲ９が、互いに独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【００５６】
【化２５】
2004043445.tif 000012
【００５７】
（式中、ｒ及びｓが、共に２である。）で表される基である化合物。
（９）Ｒ１及びＲ９が、互いに独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【００５８】
【化２６】
2004043445.tif 000013
【００５９】
（式中、Ｒ４及びＲ５は、すべて水素原子を示し、
Ａｌｋは、Ｃ２−Ｃ６アルキレン基を示す。）で表される基である化合物。
（１０）Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ９が、メチル基であり、Ｒ２が、メチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【００６０】
【化２７】
2004043445.tif 000014
【００６１】
（式中、Ｒ３は、水素原子を示し、ｐは１を示し、ｑは２を示す。）で表される基である化合物。
（１１）Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ９が、メチル基であり、Ｒ２が、メチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【００６２】
【化２８】
2004043445.tif 000015
【００６３】
（式中、ｒ及びｓが、共に２である。）で表される基である化合物。
（１２）Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ９が、メチル基であり、Ｒ２が、メチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であり、ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位であり、Ｘが、硫黄原子であり、Ａが、式
【００６４】
【化２９】
2004043445.tif 000016
【００６５】
（式中、Ｒは、Ｃ２−Ｃ４アルキル基を示す。）で表される基である化合物。
【００６６】
本発明の化合物（Ｉ）は、表１〜８に具体的に例示することができる。なお、本発明の化合物（Ｉ）はこれらの例示化合物に限定されるものではない。
【００６７】
以下の各表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、ｉＰｒはイソプロピル基、Ｂｕはブチル基、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基、Ｐｅｎｔはペンチル基、Ｈｅｘはヘキシル基、ｃＰｒはシクロプロピル基、ｃＢｕはシクロブチル基、ｃＰｅｎｔはシクロペンチル基、ｃＨｅｘはシクロヘキシル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基、Ｑは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン基を示す。また、ｐｏｓｉｔｉｏｎは硫黄原子の結合位置を示す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【化３０】
2004043445.tif 000017
【００７０】
2004043445.tif 000018
2004043445.tif 000019
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【００７１】
【表２】
【００７２】
【化３１】
2004043445.tif 000045
【００７３】
2004043445.tif 000046
2004043445.tif 000047
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【００７４】
【表３】
【００７５】
【化３２】
2004043445.tif 000050
【００７６】
2004043445.tif 000051
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【００７７】
【表４】
【００７８】
【化３３】
2004043445.tif 000078
【００７９】
2004043445.tif 000079
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【００８０】
【表５】
【００８１】
【化３４】
2004043445.tif 000083
【００８２】
2004043445.tif 000084
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【００８３】
【表６】
【００８４】
【化３５】
2004043445.tif 000088
【００８５】
2004043445.tif 000089
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【００８６】
【表７】
【００８７】
【化３６】
2004043445.tif 000091
【００８８】
2004043445.tif 000092
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【００８９】
【表８】
【００９０】
【化３７】
2004043445.tif 000162
【００９１】
2004043445.tif 000163
2004043445.tif 000164
上記の表１〜８に例示した化合物のうち、好適な化合物は、化合物番号１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０、１−１１、１−１２、１−１３、１−１４、１−１５、１−１６、１−１７、１−１８、１−１９、１−２０、１−２１、１−３７９、１−３８０、１−３８１、１−３８２、１−３８３、１−３８４、１−３８５、１−３８６、１−３８７、１−３８８、１−３８９、１−３９０、１−３９１、１−３９２、１−３９３、１−３９４、１−３９５、１−３９６、１−３９７、１−３９８、１−３９９、１−７５７、１−７５８、１−７５９、１−７６６、１−７６７、１−７６８、２−１、２−２、２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０、２−１１、２−１２、２−１３、２−１４、２−１５、２−１６、２−１７、２−１８、２−１９、２−２０、２−２１、２−３７９、２−３８０、２−３８１、２−３８２、２−３８３、２−３８４、２−３８５、２−３８６、２−３８７、２−３８８、２−３８９、２−３９０、２−３９１、２−３９２、２−３９３、２−３９４、２−３９５、２−３９６、２−３９７、２−３９８、２−３９９、２−７５７、２−７５８、２−７５９、２−７６６、２−７６７、２−７６８、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、３−７、３−４３、３−４４、３−４５、３−４６、３−４７、３−４８、３−４９、３−８５、４−１、４−２、４−３、４−４、４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０、４−１１、４−１２、４−１３、４−１４、４−１５、４−１６、４−１７、４−１８、４−１９、４−２０、４−２１、４−２２、４−２３、４−２４、４−２５、４−２６、４−２７、４−２８、４−２９、４−３０、４−３１、４−３２、４−３３、４−３４、４−３５、４−３６、４−３７、４−３８、４−３９、４−４０、４−４１、４−４２、４−４３、４−４４、４−４５、４−４６、４−４７、４−４８、４−４９、４−５０、４−５１、４−５２、４−５３、４−５４、４−５５、４−５６、４−５７、４−５８、４−５９、４−６０、４−６１、４−６２、４−６３、４−６４、４−６５、４−６６、４−６７、４−６８、４−６９、４−７０、４−７１、４−７２、４−７３、４−７４、４−７５、４−７６、４−７７、４−７８、４−７９、４−８０、４−８１、４−８２、４−８３、４−８４、４−１００９、４−１０１０、４−１０１１、４−１０１２、４−１０１３、４−１０１４、４−１０１５、４−１０１６、４−１０１７、４−１０１８、４−１０１９、４−１０２０、４−１０２１、４−１０２２、４−１０２３、４−１０２４、４−１０２５、４−１０２６、４−１０２７、４−１０２８、４−１０２９、４−１０３０、４−１０３１、４−１０３２、４−１０３３、４−１０３４、４−１０３５、４−１０３６、４−１０３７、４−１０３８、４−１０３９、４−１０４０、４−１０４１、４−１０４２、４−１０４３、４−１０４４、４−１０４５、４−１０４６、４−１０４７、４−１０４８、４−１０４９、４−１０５０、４−１０５１、４−１０５２、４−１０５３、４−１０５４、４−１０５５、４−１０５６、４−１０５７、４−１０５８、４−１０５９、４−１０６０、４−１０６１、４−１０６２、４−１０６３、４−１０６４、４−１０６５、４−１０６６、４−１０６７、４−１０６８、４−１０６９、４−１０７０、４−１０７１、４−１０７２、４−１０７３、４−１０７４、４−１０７５、４−１０７６、４−１０７７、４−１０７８、４−１０７９、４−１０８０、４−１０８１、４−１０８２、４−１０８３、４−１０８４、４−１０８５、４−１０８６、４−１０８７、４−１０８８、４−１０８９、４−１０９０、４−１０９１、４−１０９２又は４−２０１７の化合物である。
【００９２】
更に好適には、化合物番号１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０、１−１１、１−１２、１−１３、１−１４、１−１５、１−２１、１−３７９、１−３８０、１−３８１、１−３８２、１−３８３、１−３８４、１−３８５、１−３８６、１−３８７、１−３８８、１−３８９、１−３９０、１−３９１、１−３９２、１−３９３、１−３９９、１−７５７、１−７５８、１−７５９、１−７６６、１−７６７、１−７６８、２−１、２−２、２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−１４、２−１５、２−２１、２−３７９、２−３８０、２−３８１、２−３８２、２−３８３、２−３８４、２−３８５、２−３８６、２−３８９、２−３９２、２−７５７、２−７５８、２−７５９、２−７６６、２−７６７、２−７６８、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、３−７、３−８５、４−２９、４−３０、４−３１、４−３２、４−３３、４−３４、４−３５、４−４３、４−４４、４−４５、４−４６、４−４７、４−４８、４−４９、４−５７、４−５８、４−５９、４−６０、４−６１、４−６２、４−６３、４−６４、４−６７、４−７０、４−７１、４−７２、４−７３、４−７４、４−７５、４−７６、４−７７、４−１０３７、４−１０３８、４−１０３９、４−１０４０、４−１０４１、４−１０４２、４−１０４３、４−１０５１、４−１０５２、４−１０５３、４−１０５４、４−１０５５、４−１０５６、４−１０５７、４−１０６５、４−１０６６、４−１０６７、４−１０６８、４−１０６９、４−１０７０、４−１０７１、４−１０７９、４−１０８０、４−１０８１、４−１０８２、４−１０８３、４−１０８４、４−１０８５又は４−２０１７の化合物である。
【００９３】
より更に好適には、化合物番号１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−１４、１−１５、１−２１、１−７５７、１−７５８、１−７５９、２−１、２−２、２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５、３−６、３−７、４−２９、４−３０、４−３１、４−３２、４−３３、４−３４、４−３５、４−４３、４−４４、４−４５、４−４６、４−４７、４−４８、４−４９、４−５７、４−５８、４−５９、４−６０、４−６１、４−６２、４−６３、４−７１、４−７２、４−７３、４−７４、４−７５、４−７６、４−７７、４−１０３７、４−１０３８、４−１０３９、４−１０４０、４−１０４１、４−１０４２、４−１０４３、４−１０５１、４−１０５２、４−１０５３、４−１０５４、４−１０５５、４−１０５６、４−１０５７、４−１０６５、４−１０６６、４−１０６７、４−１０６８、４−１０６９、４−１０７０、４−１０７１、４−１０７９、４−１０８０、４−１０８１、４−１０８２、４−１０８３、４−１０８４、４−１０８５又は４−２０１７の化合物である。
【００９４】
最も好適には、化合物番号１−１、１−７、１−８、１−１４、１−１５、１−２１、１−７５７、１−７５８、１−７５９、４−５７、４−６３又は４−２０１７の化合物である。
【００９５】
本発明の化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、表９に具体的に例示することができる。なお、本発明の塩若しくはエステル誘導体はこれらの例示化合物に限定されるものではない。
【００９６】
なお、表９において水酸基とは、カルバペネム６位のヒドロキシエチル基の水酸基を、カルボキシル基とは、カルバペネム３位のカルボキシル基を、表９の水酸基若しくはカルボキシル基の保護基において、Ｈは当該化合物（Ｉ）の当該基が保護されていないことを、Ｎａは当該化合物（Ｉ）がナトリウム塩を形成していることをそれぞれ示す。
【００９７】
【表９】
2004043445.tif 000165
2004043445.tif 000166
2004043445.tif 000167
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2004043445.tif 000173
2004043445.tif 000174
上記の表９に例示した化合物のうち、好適な化合物は、化合物番号５−１７、５−３１、５−３２、５−３３、５−３４、５−３５、５−３６、５−３７、５−３８、５−３９、５−４０、５−４１、５−４２、５−４３、５−４４、５−４５、５−４６、５−４７、５−４８、５−４９、５−５０、５−５１、５−５２、５−５３、５−５４、５−５５、５−５６、５−５７、５−５８、５−５９、５−６０、５−６１、５−６２、５−６３、５−６４、５−６５、５−６６、５−６７、５−８４、５−９８、５−９９、５−１００、５−１０１、５−１０２、５−１０３、５−１０４、５−１０５、５−１０６、５−１０７、５−１０８、５−１０９、５−１１０、５−１１１、５−１１２、５−１１３、５−１１４、５−１１５、５−１１６、５−１１７、５−１１８、５−１１９、５−１２０、５−１２１、５−１２２、５−１２３、５−１２４、５−１２５、５−１２６、５−１２７、５−１２８、５−１２９、５−１３０、５−１３１、５−１３２、５−１３３、５−１３４、５−１５１、５−１６５、５−１６６、５−１６７、５−１６８、５−１６９、５−１７０、５−１７１、５−１７２、５−１７３、５−１７４、５−１７５、５−１７６、５−１７７、５−１７８、５−１７９、５−１８０、５−１８１、５−１８２、５−１８３、５−１８４、５−１８５、５−１８６、５−１８７、５−１８８、５−１８９、５−１９０、５−１９１、５−１９２、５−１９３、５−１９４、５−１９５、５−１９６、５−１９７、５−１９８、５−１９９、５−２００、５−２０１、５−２１８、５−２３２、５−２３３、５−２３４、５−２３５、５−２３６、５−２３７、５−２３８、５−２３９、５−２４０、５−２４１、５−２４２、５−２４３、５−２４４、５−２４５、５−２４６、５−２４７、５−２４８、５−２４９、５−２５０、５−２５１、５−２５２、５−２５３、５−２５４、５−２５５、５−２５６、５−２５７、５−２５８、５−２５９、５−２６０、５−２６１、５−２６２、５−２６３、５−２６４、５−２６５、５−２６６、５−２６７又は５−２６８の化合物である。
【００９８】
更に好適には、化合物番号５−１７、５−４２、５−４３、５−４４、５−４５、５−４６、５−４７、５−４８、５−４９、５−５０、５−５１、５−５２、５−５３、５−５４、５−５５、５−５６、５−５７、５−５８、５−５９、５−６０、５−６１、５−６２、５−６３、５−６４、５−６５、５−６６、５−６７、５−８４、５−１０９、５−１１０、５−１１１、５−１１２、５−１１３、５−１１４、５−１１５、５−１１６、５−１１７、５−１１８、５−１１９、５−１２０、５−１２１、５−１２２、５−１２３、５−１２４、５−１２５、５−１２６、５−１２７、５−１２８、５−１２９、５−１３０、５−１３１、５−１３２、５−１３３、５−１３４、５−１５１、５−１７６、５−１７７、５−１７８、５−１７９、５−１８０、５−１８１、５−１８２、５−１８３、５−１８４、５−１８５、５−１８６、５−１８７、５−１８８、５−１８９、５−１９０、５−１９１、５−１９２、５−１９３、５−１９４、５−１９５、５−１９６、５−１９７、５−１９８、５−１９９、５−２００、５−２０１、５−２１８、５−２４３、５−２４４、５−２４５、５−２４６、５−２４７、５−２４８、５−２４９、５−２５０、５−２５１、５−２５２、５−２５３、５−２５４、５−２５５、５−２５６、５−２５７、５−２５８、５−２５９、５−２６０、５−２６１、５−２６２、５−２６３、５−２６４、５−２６５、５−２６６、５−２６７又は５−２６８の化合物である。
【００９９】
最も好適には、化合物番号５−１７、５−５３、５−６０、５−６１、５−６２、５−６３、５−６４、５−６５、５−６６、５−６７、５−８４、５−１２０、５−１２７、５−１２８、５−１２９、５−１３０、５−１３１、５−１３２、５−１３３、５−１３４、５−１５１、５−１８７、５−１９４、５−１９５、５−１９６、５−１９７、５−１９８、５−１９９、５−２００、５−２０１、５−２１８、５−２５４、５−２６１、５−２６２、５−２６３、５−２６４、５−２６５、５−２６６、５−２６７又は５−２６８の化合物である。
【０１００】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）で表される１β−メチルカルバペネム誘導体は下記のＡ法又はＢ法に記載された方法によって製造することができる。
【０１０１】
［Ａ法］
Ａ法は、式（ＩＩａ）で表されるカルバペネム化合物と式（ＩＩＩ）で表されるメルカプト化合物を反応させ、次いで必要により脱保護反応に付すことによって化合物（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を製造する方法である。
【０１０２】
【化３８】
2004043445.tif 000175
【０１０３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｎ、Ｘ及びＡは前述と同意義であり、Ｌ１は脱離基を示し、Ｐ１はカルボキシル基の保護基を示し、Ｐ２は「カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基」を示し、Ｐ３は「水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基」を示す。
【０１０４】
Ｐ１の「カルボキシル基の保護基」は、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基（該置換基は、ニトロ、メチル、塩素又はメトキシである）；ベンズヒドリル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルのような２位に置換基を有してもよいアリル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基をあげることができ、好適には置換基を有してもよいベンジル基（特に４−ニトロベンジル基）である。なお、Ｐ１が「カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基」であるとき、化合物（ＩＶ）は本発明化合物（Ｉ）のエステル誘導体に含まれる。
【０１０５】
Ｌ１の「脱離基」は、例えば式−ＯＲ１０又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１を有する基であ
る。
【０１０６】
Ｒ１０は、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルもしくはブタンスルホニル基のようなＣ１−Ｃ４アルカンスルホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもしくはナフチルスルホニルのようなＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチルホスホリル、ジペンチルホスホリルもしくはジヘキシルホスホリルのようなジＣ１−Ｃ６アルキルホスホリル基又はジフェニルホスホリルもしくはジトリルホスホリルのようなジＣ６−Ｃ１０アリールホスホリル基を示し、好適にはジフェニルホスホリル基である。
【０１０７】
Ｒ１１は、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルのようなＣ１−Ｃ４アルキル基；フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのようなハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基；２−アセチルアミノエチル基；２−アセチルアミノビニル基；置換基を有してもよいフェニルもしくはナフチルのようなＣ６−Ｃ１０アリール基（該アリール基は同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのようなＣ１−Ｃ４アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基又はシアノ基があげられる。）又は置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジニルのような窒素原子を１又は２個有してもよいヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのようなＣ１−Ｃ４アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基又はシアノ基があげられる。）を示す。
【０１０８】
本方法は、式（ＩＩａ）を有する化合物を塩基の存在下に式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて式（ＩＶ）を有する化合物を製造し（Ａ１工程）、必要により次いで保護基の除去反応に付して化合物（Ｉ）を製造し（Ａ２工程）、更に必要により次いで保護基をかける反応に付して化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を製造する（Ａ３工程及びＡ４工程）方法である。なお、Ｌ１が式−ＯＲ１０で表わされる基である場合、出発原料となる式（ＩＩａ）を有する化合物は、Ｄ．Ｈ．Ｓｈｉｈ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２１，　２９　（１９８４）　に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。Ｌ１が式−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１で表わされる基である場合、原料化合物（ＩＩａ）は、特開昭６２−３０７８１号に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。以下、各工程について説明する。
【０１０９】
（Ａ１工程）
Ａ１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤
中、塩基の存在下、化合物（ＩＩａ）と一般式（ＩＩＩ）を有するメルカプタン誘導体とを反応させることによって達成される。
【０１１０】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランであり、特に好適にはアセトニトリルである。
【０１１１】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機アミン類（特にジイソプロピルエチルアミン）である。
【０１１２】
反応温度は、通常−２０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で行われる。反応時間は３０分間乃至１０８時間（好適には１時間乃至１８時間）である。
【０１１３】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＩＶ）は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物（ＩＶ）を単離することなく次の工程に付すこともできる。
【０１１４】
（Ａ２工程）
Ａ２工程は、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｉ）に変換する工程であり、化合物（ＩＶ）に含まれる保護基を除去することによって達成される。
【０１１５】
保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．　１９９１に記載された方法）によって達成される。
【０１１６】
（１）　保護基が、置換基を有してもよいベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換基を有してもよいベンジルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる。
【０１１７】
使用される接触還元触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒、白金触媒、ロジウム−炭素触媒等を挙げることができ、好適にはパラジウム−炭素触媒である。
【０１１８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適にはテトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
【０１１９】
反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常５分間乃至１２時間（好適には３０分間乃至４時間）である。
【０１２０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
【０１２１】
（２）　保護基が置換されていてもよいアリル基又は置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、パラジウム類の存在下にトリＣ１−Ｃ６アルキル錫ハイドライド類及び有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作用させることによって除去することができる。アリル基を捕捉する有機塩基又は有機物を添加しても良い。
【０１２２】
パラジウム類としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが好適である。トリアルキル錫ハイドライド類としては、トリブチル錫ハイドライドが好適である。有機カルボン酸アルカリ金属塩類としては、２−エチルヘキサン酸カリウム又は２−エチルヘキサン酸ナトリウムが好適である。アリル基を捕捉する有機塩基としてはモルホリンが好適であり、アリル基を捕捉する有機物としてはジメドンが好適である。
【０１２３】
脱保護剤として好適な組み合わせは、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド及びトリブチル錫ハイドライドからなる組み合わせ又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び２−エチルヘキサン酸カリウムからなる組み合わせである。
【０１２４】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール若しくはプロパノールのようなアルコール類；水又はこれらの混合溶剤があげられ、好適には塩化メチレン、酢酸エチル又はこれらの混合溶剤である。
【０１２５】
反応温度は特に限定はないが通常−２０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至６０℃）で行われ、反応時間は通常３０分間乃至４８時間（好適には３０分間乃至１２時間）である。
【０１２６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
【０１２７】
（３）　保護基がシリル系保護基である場合、この保護基は溶媒中、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
【０１２８】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が緩和な条件下にて進行することがある。
【０１２９】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１３０】
反応温度は、通常０℃乃至１００℃（好適には１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、特に限定はないが、通常１時間乃至２４時間（好適には１時間乃至４時間）である。
【０１３１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１３２】
（４）　保護基がカルボキシル基又は水酸基において薬理上許容されるエステルを形成する基である場合、これらの保護基は水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、加水分解酵素を作用させることによって除去される。
【０１３３】
水と混合される有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノールのような水と混和するエーテル類又はアルコール類が好適である。
【０１３４】
水又は水と有機溶媒の混合溶媒には、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属塩を添加するか、リン酸緩衝液等のｐＨ緩衝液として、ｐＨを６乃至８に維持することが好ましい。
【０１３５】
加水分解酵素としては、エステル結合を加水分解することができるものであれば特に限定はなく、例えばブタ肝臓由来エステラーゼを挙げることができる。
【０１３６】
反応温度は、通常１０分間乃至８時間（好適には３０分間乃至２時間）であり、反応温度は１０℃乃至５０℃（好適には３０℃乃至４０℃）である。
【０１３７】
反応終了後、目的化合物はイオン交換クロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等によって単離、精製することができる。
【０１３８】
このようにして得られた化合物（Ｉ）は、必要に応じて、医薬品化学、特にβ−ラクタム系抗生物質の分野で知られている方法又は技術に従って、薬理上許容される塩又はエステル誘導体に変換することができる。
【０１３９】
（Ａ３工程）
Ａ３工程は、化合物（Ｉ）を化合物（Ｉａ）に変換する工程であり、化合物（Ｉ）のカルボキシル基に保護基をかけることによって達成される。
【０１４０】
カルボキシル基の保護は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．　１９９１に記載された方法）によって達成される。
【０１４１】
例えば、化合物（Ｉ）を塩基と反応させて塩（好適にはナトリウム塩）として予め単離しておいたものを、溶媒中、塩基の存在下に所望のエステル残基に対応するハロゲン化物を作用させることによって製造することができる。
【０１４２】
使用されるハロゲン化物としては、塩化物、臭化物又はヨウ化物を挙げることができ、好適にはヨウ化物である。なお、塩化物又は臭化物を使用する場合、反応液に触媒量のヨウ化ナトリウムを添加することによって反応を促進することができる。
【０１４３】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機アミン類；及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類を挙げることができ、好適には有機アミン類（特に４−ジメチルアミノピリジン）である。
【０１４４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルアセタミド）又はニトリル類（特にアセトニトリル）である。
【０１４５】
反応温度は通常−２０℃乃至５０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０１４６】
また、一方で、縮合剤及び塩基の存在下、所望のエステル残基に対応するアルコールを作用させることによっても製造することができる。
【０１４７】
縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシラートのような光延試薬；ジフェニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合剤；ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミド系縮合剤；ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムのようなオニウム系縮合剤などを挙げることができる。
【０１４８】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができる。
【０１４９】
その他の添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類、１−ヒドロキシベンズトリアゾールのような活性エステル形成のためのアルコールを挙げることができる。
【０１５０】
溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；テトラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができる。
【０１５１】
これらの好適な組み合わせとしては、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン；ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムとトリブチルアミン又はトリエチルアミン；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジン又は１−ヒドロキシベンズトリアゾールを挙げることができる。
【０１５２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有
機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなど
によって更に精製することができる。
【０１５３】
（Ａ４工程）
Ａ４工程は、化合物（Ｉａ）を化合物（Ｉｂ）に変換する工程であり、化合物（Ｉａ）の水酸基に保護基をかけることによって達成される。
【０１５４】
水酸基の保護は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．　１９９１に記載された方法）によって達成される。
【０１５５】
例えば、化合物（Ｉａ）に、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、所望のカルボン酸を作用させることにより化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
【０１５６】
縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシラートのような光延試薬；ジフェニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合剤；ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミド系縮合剤；ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムのようなオニウム系縮合剤などを挙げることができる。
【０１５７】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができる。
【０１５８】
その他の添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類、１−ヒドロキシベンズトリアゾールのような活性エステル形成のためのアルコールを挙げることができる。
【０１５９】
これらの好適な組み合わせとしては、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン；ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムとトリブチルアミン又はトリエチルアミン；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジン又は１−ヒドロキシベンズトリアゾールを挙げることができる。
【０１６０】
溶媒としては、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１６１】
反応温度は通常−２０℃乃至８０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０１６２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有
機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなど
によって更に精製することができる。
【０１６３】
本工程は、化合物（Ｉａ）に、溶媒中、塩基の存在下、所望の酸ハライド又は酸無水物を作用させることにより化合物（Ｉｂ）を製造することもできる。
【０１６４】
使用される塩基としては、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類（特にトリエチルアミン）を挙げることができる。
【０１６５】
溶媒としては、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１６６】
反応温度は通常−２０℃乃至８０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０１６７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有
機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなど
によって更に精製することができる。
【０１６８】
［Ｂ法］
Ｂ法は、式（ＩＩｂ）で表されるカルバペネム化合物と式（ＩＩＩ）で表されるメルカプト化合物を反応させ、次いで必要により脱保護反応に付すことによって化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を製造する方法である。
【０１６９】
【化３９】
2004043445.tif 000176
【０１７０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｎ、Ｘ、Ａ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＬ１は前述と同意義である。
【０１７１】
本方法は、式（ＩＩｂ）を有する化合物を塩基の存在下に式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて式（ＩＶａ）を有する化合物を製造し（Ｂ１工程）、必要により次いでカルボキシル基の保護基の除去反応に付して化合物（Ｉｃ）を製造し（Ｂ２工程）、更に必要により次いで保護基をかける反応に付して化合物（Ｉｂ）を製造する（Ｂ３工程）方法である。なお、原料化合物（ＩＩｂ）は、Ａ法における化合物（ＩＩａ）の水酸基を、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．　１９９１に記載された方法）によって保護することにより製造できる。以下、各工程について説明する。
【０１７２】
（Ｂ１工程）
Ｂ１工程は、一般式（ＩＶａ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＩＩｂ）と一般式（ＩＩＩ）を有するメルカプタン誘導体とを反応させることによって達成される。
【０１７３】
本工程は、Ａ法のＡ１工程と同様にして行うことができる。
【０１７４】
（Ｂ２工程）
Ｂ２工程は、化合物（ＩＶａ）を化合物（Ｉｃ）に変換する工程であり、化合物（ＩＶａ）のカルボン酸の保護基を除去することによって達成される。
【０１７５】
本工程は、Ａ法のＡ２工程と同様にして行うことができる。
【０１７６】
（Ｂ３工程）
Ｂ３工程は、化合物（Ｉｃ）を化合物（Ｉｂ）に変換する工程であり、化合物（Ｉｃ）のカルボキシル基に保護基をかけることによって達成される。
【０１７７】
本工程は、Ａ法のＡ３工程と同様にして行うことができる。
【０１７８】
［Ｃ法］
Ｃ法は、Ａ法及びＢ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩ）を製造するために用いる化合物（Ｘ）を製造する方法である。
【０１７９】
【化４０】
2004043445.tif 000177
【０１８０】
式中、Ｒ１、ｎ及びＸは前述と同意義であり、Ｐは水素原子又は含ケイ素基（例えば、トリメチルシリル基）を示す。Ｐ４はカルボキシル基の保護基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基のようなＣ１−Ｃ４アルキル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ４アルキル基（特に好適にはエチル基）である。Ｐ５は水酸基の保護基を示し、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル，ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルのようなシリル系保護基を挙げることができ、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
【０１８１】
（Ｃ１工程）
Ｃ１工程は、化合物（Ｖ）の窒素原子に式Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ２で表されるアミド基を導入し、化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
【０１８２】
（１）本工程は、化合物（Ｖ）に溶媒中、シアン酸塩、チオシアン酸塩又は含ケイ素イソシアネート（好適には含ケイ素イソシアネートであり、より好適にはトリアルキルシリルイソシアネートであり、更により好適にはトリメチルシリルイソシアネートである）を作用させることによって達成される。
【０１８３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には塩化メチレンである。
【０１８４】
シアン酸又はチオシアン酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、アンモニウム塩又はトリエチルアンモニウム塩のような有機アンモニウム塩を挙げることができるが、好適にはアルカリ金属塩（特にカリウム塩）である。
【０１８５】
また、シアン酸塩又はチオシアン酸塩を系内で相当する酸に変換する為に酸類を用いることもできる。このような酸としては、例えば酢酸のような有機酸、塩酸のような鉱酸を挙げることができ、好適には酢酸若しくは塩酸である。
【０１８６】
反応温度は通常−２０℃乃至１５０℃（好適には−１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０１８７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１８８】
本工程において製造された化合物（ＶＩ）のＰが含ケイ素基である場合であっても、当該化合物はそのまま次の工程に用いることができる。
【０１８９】
（２）　本工程は次の方法によっても達成することができる。本法は、化合物（Ｖ）から下記の化合物（ＸＸＸＩＩ）を製造する工程及び化合物（ＸＸＸＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程からなる。
【０１９０】
【化４１】
2004043445.tif 000178
【０１９１】
式中、Ｘ、ｎは前述と同意義であり、Ｐ１０はＣ１−Ｃ４アルキル基（好適にはエチル基）を示す。
【０１９２】
化合物（Ｖ）から化合物（ＸＸＸＩＩ）を製造する工程は、化合物（Ｖ）に溶媒中、式Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−ＣＯＯＰ１０（式中、Ｘ及びＰ１０は前述と同意義である）で表される化合物を作用させることによって達成される。
【０１９３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル類又はエーテル類と水との混合溶媒（特にテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランと水との混合溶媒）である。
【０１９４】
反応温度は通常−２０℃乃至１５０℃（好適には−１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０１９５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１９６】
化合物（ＸＸＸＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）に溶媒中、塩基を作用させることによって達成される。
【０１９７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはアルコール類又はアルコール類と水との混合溶媒（特にエタノール又はエタノールと水との混合溶媒）である。
【０１９８】
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのような有機塩基を挙げることができ、好適には水酸化ナトリウムである。
【０１９９】
反応温度は通常−２０℃乃至１５℃（好適には−１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２００】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２０１】
（Ｃ２工程）
Ｃ２工程は、化合物（ＶＩ）のアミド基を閉環反応に付して化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
【０２０２】
本工程は、化合物（ＶＩ）に溶媒中、塩基の存在下に式Ｒ１ＣＨＬ５ＣＯＣＯＯＰ４（式中、Ｒ１及びＰ４は前述と同意義であり、Ｌ５は脱離基を示す）で表される化合物を作用させることによって達成される。Ｌ５の脱離基としては、ハロゲン原子が好適であり、特に好適には臭素原子である。
【０２０３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアルコール類（特にエタノール）である。
【０２０４】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機塩基（特にトリエチルアミン）である。
【０２０５】
反応温度は通常−２０℃乃至１５０℃（好適には−１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２０６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２０７】
（Ｃ３工程）
Ｃ３工程は、化合物（ＶＩＩ）の水酸基に保護基Ｐ５を導入して化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。
【０２０８】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．　１９９１に記載された方法）によって達成することができる。
【０２０９】
シリル系保護基の導入は、化合物（ＶＩＩ）に溶媒中、塩基の存在下に所望の置換基を有するシリルハライド類又はシリルトリフラート類を作用させることによって達成される。
【０２１０】
シリルハライド類としては、例えばトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを挙げることができ、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドである。
【０２１１】
シリルトリフラート類としては、例えばトリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ｔ−ブチルジフェニルシリルトリフラートを挙げることができ、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリルトリフラートである。
【０２１２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）又はハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２１３】
使用される塩基としては、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはイミダゾール又は２，６−ルチジンである。
【０２１４】
反応温度は通常−２０℃乃至５０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２１５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２１６】
（Ｃ４工程）
Ｃ４工程は、化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシルエステル基をヒドロキシメチル基に還元して化合物（ＩＸ）を製造する工程である。
【０２１７】
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）に溶媒中、還元剤を作用させることによって達成される。
【０２１８】
使用される還元剤は、カルボキシルエステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばリチウムアルミニウムハイドライドのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドのようなアルカリ金属ホウ素水素化物を挙げることができ、好適にはリチウムアルミニウムハイドライドである。
【０２１９】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフランである。
【０２２０】
反応温度は通常−２０℃乃至１００℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至２４時間（好適には０．５時間乃至２４時間）である。
【０２２１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２２２】
（Ｃ５工程）
Ｃ５工程は、化合物（ＩＸ）のヒドロキシメチル基を酸化して化合物（Ｘ）を製造する工程である。
【０２２３】
本工程は、化合物（ＩＸ）に溶媒中、酸化剤を作用させることによって達成され、ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程とアルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程からなる。
（１）ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程
使用される酸化剤は、ヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばピリジニウムクロロクロマート、オギザリルクロリド−ジメチルスルホキシド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド、活性二酸化マンガン、デスマーチン試薬を挙げることができ、好適には活性二酸化マンガンである。
【０２２４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には塩化メチレンである。
【０２２５】
反応温度は通常−１００℃乃至１００℃（好適には−１００℃乃至５０℃）であり、反応時間は通常３０分間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２２６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）アルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程
使用される酸化剤は、アルデヒド基を酸化してカルボキシル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えば過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム（又はカリウム）−２−メチル−２−ブテンを挙げることができ、好適には亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム−２−メチル−２−ブテンである。
【０２２７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ｔ−ブタノールのようなアルコール類及びそれらと水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフラン−塩化メチレン−水−ｔ−ブタノールの混合溶媒である。
【０２２８】
反応温度は通常−２０℃乃至５０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５時間乃至２４時間）である。
【０２２９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２３０】
（Ｃ６工程）
Ｃ６工程は、カルボキシル化合物（Ｘ）を別途製造する工程であり、化合物（ＶＩＩＩ）の保護基を除去することによって達成される。
【０２３１】
本工程は、Ａ法の第Ａ２工程と同様にして行うことができる。
【０２３２】
［Ｄ法］
Ｄ法は、Ａ法及びＢ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩａ）を製造する方法である。
【０２３３】
【化４２】
2004043445.tif 000179
【０２３４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｎ、Ｘ及びＰ５は前述と同意義であり、Ｐ６はカルボキシル基の保護基を示し、例えばｔ−ブチル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適には換基を有してもよいベンジル基（特に４−ニトロベンジル基）である。Ｌ２は脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基のようなフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基またはアルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができ、好適にはフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基である。式
【０２３５】
【化４３】
2004043445.tif 000180
【０２３６】
で表される基は、Ａのうち、式
【０２３７】
【化４４】
2004043445.tif 000181
【０２３８】
（式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びＡｌｋは前述と同意義である。Ｒ３ａは、それが結合する窒素原子が式−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ９）ＯＣＯＲ２で表わされる基と結合するものである場合は水素原子を除くほかＲ３と同意義を示し、それが結合する窒素原子が式−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ９）ＯＣＯＲ２で表わされる基と結合するものでない場合はＲ３と同意義を示す。Ｒ４ａ及びＲ５ａは、Ｒ４ａが結合する窒素原子が式−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ９）ＯＣＯＲ２で表わされる基と結合するものである場合はＲ４ａが水素原子を除くほかＲ４と同意義を示しＲ５ａがＲ５と同意義を示し、Ｒ４ａが結合する窒素原子が式−ＣＯ２ＣＨ（Ｒ９）ＯＣＯＲ２で表わされる基と結合するものでない場合はＲ４ａがＲ４と同意義を示しＲ５ａが水素原子を除くほかＲ５と同意義を示す。）で表される基を示す。Ｐａは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基（例えば、アセチル基）、置換されてよいアリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基）又は置換されてよいアラルキル基（例えば、ベンジル基又はメトキシベンジル基）を示し、好適にはアセチル基である。
【０２３９】
（Ｄ１工程）
Ｄ１工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＩ）と一般式（ＸＩＩ）を有するクロロギ酸エステルとを反応させることによって達成される。
【０２４０】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２４１】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができ、好適にはトリエチルアミン又はジメチルアミノピリジンである。
【０２４２】
反応温度は、通常−２０℃乃至８０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）で行われる。反応時間は３０分間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２４３】
反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物を単離することなく次の工程に付すこともできる。
【０２４４】
なお、出発原料となる式（ＸＩＩ）を有する化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９９０，　１１５９に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。
【０２４５】
（Ｄ２工程）
Ｄ２工程は、化合物（ＸＩＩＩ）を化合物（ＸＩＶ）に変換する工程であり、化合物（ＸＩＩＩ）に含まれる式ＣＯ２Ｐ６で表される基を除去することによって達成される。
【０２４６】
（１）　Ｐ６が置換基を有してもよいベンジル基である場合、基ＣＯ２Ｐ６は溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる。
【０２４７】
使用される接触還元触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒、白金触媒、ロジウム−炭素触媒等を挙げることができ、好適にはパラジウム−炭素触媒である。
【０２４８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適にはアルコール類（特にメタノール又はエタノール）である。
【０２４９】
反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常５分間乃至１２時間（好適には３０分間乃至４時間）である。
【０２５０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
【０２５１】
（２）　Ｐ６がｔ−ブチル基である場合、基ＣＯ２Ｐ６は溶媒中、酸を作用させることによって除去することができる。
【０２５２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が挙げられる。
【０２５３】
使用される酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸；塩酸、硫酸のような無機酸が挙げられ、好適にはトリフルオロ酢酸又は塩酸である。
【０２５４】
反応温度は通常−２０℃乃至８０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常３０分間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２５５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
【０２５６】
（Ｄ３工程）
Ｄ３工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤
中、塩基の存在下、化合物（ＸＩＶ）と化合物（Ｘ）とを反応させることによって達成される。
【０２５７】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類を挙げることができ、好適には塩化メチレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランであり、特に好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２５８】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機アミン類（特にトリエチルアミン）である。
【０２５９】
また、縮合剤としては、ジエチルホスホリルシアニドのようなリン酸エステル系の縮合剤、カルボニルジイミダゾールのようなカーボネート系の縮合剤も使用できる。好適には、ジエチルホスホリルシアニド、カルボニルジイミダゾールである。
【０２６０】
反応温度は、通常−２０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で行われる。反応時間は３０分間乃至１０８時間（好適には１時間乃至１８時間）である。
【０２６１】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＸＶ）は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物（ＸＶ）を単離することなく次の工程に付すこともできる。
【０２６２】
（Ｄ４工程）
Ｄ４工程は、化合物（ＸＶ）を化合物（ＸＶＩ）に変換する工程であり、化合物（ＸＶ）に含まれる保護基を除去することによって達成される。
【０２６３】
本工程は、Ａ法のＡ２工程と同様にして行うことができる。
【０２６４】
（Ｄ５工程）
Ｄ５工程は、化合物（ＸＶＩ）の水酸基を脱離基Ｌ２に変換して化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。
【０２６５】
（１）　脱離基Ｌ２が各種スルホニルオキシ基の場合
本工程は、化合物（ＸＶＩ）に溶媒中、塩基の存在化にスルホニル化剤を作用させることによって達成される。
【０２６６】
使用されるスルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を挙げることができ、好適にはメタンスルホニルクロリドである。
【０２６７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２６８】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはトリエチルアミンである。
【０２６９】
反応温度は通常−２０乃至８０℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２７０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２７１】
（２）脱離基Ｌ２がハロゲン原子の場合
本工程は、化合物（ＸＶＩ）に溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることによって達成される。
【０２７２】
使用されるハロゲン化剤としては、例えば五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ヨウ素、四臭化炭素、四塩化炭素、Ｎ−クロロサクシイミド、Ｎ−ブロモサクシイミド、ジエチルアミノサルファートリフロリドを挙げることができ、好適には四臭化炭素である。
【０２７３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２７４】
使用される添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類を挙げることができ、好適にはトリフェニルホスフィンである。
【０２７５】
反応温度は通常−２０℃乃至１００℃（好適には−１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５時間乃至２４時間）である。
【０２７６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２７７】
（Ｄ６工程）
Ｄ６工程は、化合物（ＸＶＩＩ）の脱離基Ｌ２をアセチル化されたメルカプト基に変換して化合物（ＸＶＩＩＩａ）を製造する工程である。
【０２７８】
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）に溶媒中、メルカプト化剤を作用させることによって達成される。
【０２７９】
使用されるメルカプト化剤としては、例えばチオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオプロピオン酸ナトリウムのようなＣ２−Ｃ７の脂肪族チオカルボン酸のアルカリ金属塩、チオ安息香酸ナトリウムのような置換されてもよいアリールチオカルボン酸のアルカリ金属塩又は４‐メトキシベンジルメルカプタンのアルカリ金属塩のような置換されてもよいアラルキルメルカプタンのアルカリ金属塩を挙げることができ、好適にはチオ酢酸カリウムである。
【０２８０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルのような酢酸エステル類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【０２８１】
反応温度は通常−２０℃乃至１５０℃（好適には０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２８２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２８３】
（Ｄ７工程）
Ｄ７工程は、化合物（ＸＶＩＩＩａ）のメルカプト基のアセチル基を除去して化合物（ＩＩＩａ）を製造する工程である。
【０２８４】
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩａ）に溶媒中、ヒドラジン化合物の塩を作用させることによって達成される。
【０２８５】
ヒドラジン化合物の塩としては、例えばヒドラジン・酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン・酢酸を使用することができ、好適にはヒドラジン・酢酸である。
【０２８６】
使用される溶剤としては、前述のＡ１工程で使用される溶剤を用いることができる。
【０２８７】
反応温度は、特に限定されないが、通常は−１０℃乃至４０℃（好適には１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異なるが、通常は３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至８時間）である。
【０２８８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２８９】
なお、ヒドラジン化合物の塩を脱保護剤として使用した場合、化合物（ＩＩＩａ）は反応液から単離することなく前述のＡ１工程又はＢ１工程の原料として使用することができる。
【０２９０】
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩａ）に溶媒中、塩基を作用させることによっても達成される。
【０２９１】
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属の塩を挙げることができるが、好適にはナトリウムメトキシドである。
【０２９２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアルコール類（特にメタノール）である。
【０２９３】
反応温度は通常−２０℃乃至１００℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５時間乃至２４時間）である。
【０２９４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２９５】
［Ｅ法］
Ｅ法は、Ａ法及びＢ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩ）を製造するために用いる化合物（ＸＶＩＩＩｂ）を製造する方法である。
【０２９６】
【化４５】
2004043445.tif 000182
【０２９７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、ｎ、Ｘ、Ｐ５及びＰａは前述と同意義であり、Ｒ６はＲ３、Ｒ４又はＲ５と同意義を示し、好適には水素原子であり、Ｐ７はカルボキシル基の保護基を示し、例えばｔ−ブチル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適にはｔ−ブチル基である。Ｌ３及びＬ４は互いに独立して脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基のようなフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基またはアルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができ、好適にはフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基である。式
【０２９８】
【化４６】
2004043445.tif 000183
【０２９９】
で表される基は、Ａのうち、式
【０３００】
【化４７】
2004043445.tif 000184
【０３０１】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ｑ及びＡｌｋは前述と同意義である。）で表される基を示す。
【０３０２】
（Ｅ１工程）
Ｅ１工程は、一般式（ＸＸ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＩＸ）と化合物（Ｘ）とを反応させることによって達成される。
【０３０３】
本工程は、Ｄ法のＤ３工程と同様にして行うことができる。
【０３０４】
（Ｅ２工程）
Ｅ２工程は、化合物（ＸＸ）に脱離基Ｌ３を導入して化合物（ＸＸＩ）を製造する工程である。
【０３０５】
本工程は、Ｄ法のＤ５工程と同様にして行うことができる。
【０３０６】
（Ｅ３工程）
Ｅ３工程は、化合物（ＸＸＩ）からアミン化合物（ＸＸＩＩａ）〔化合物（ＸＸＩＩ）においてＲ６が水素原子である化合物。〕を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物（ＸＸＩＩｂ）〔化合物（ＸＸＩＩ）においてＲ６が水素原子以外の基である化合物。〕を製造する工程である。
【０３０７】
（Ａ）　アミン化合物（ＸＸＩＩａ）の製造工程
本工程は、化合物（ＸＸＩ）に、溶媒中、アミノ化剤を作用させることによって達成される。或いは、化合物（ＸＸＩ）に、溶媒中、アジド化剤を作用させてアジド化合物を製造し、次いで還元剤を作用させることによっても達成される。
【０３０８】
（１）　アミノ化剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルミアミド）である。
【０３０９】
使用されるアミノ化剤は、例えばメチルアミン、エチルアミンのような一級の置換されていてもよいアルキルアミン類；アニリン、アミノチアゾールのような置換されていてもよい芳香族アミン類；メチルエチルアミン、ジメチルアミンのような二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びそれらアミン類の塩（例えば塩酸塩）を挙げることができる。これらのうち好適には、一級又は二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びその塩（特にメチルアミン塩酸塩又はジメチルアミン塩酸塩）である。
【０３１０】
反応温度は通常０℃乃至１５０℃（好適には１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３１１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３１２】
（２）　アジド化剤と還元剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルミアミド）である。
【０３１３】
アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムのようなアルカリ金属アジドが挙げられ、好適にはアルカリ金属アジドアジ化ナトリウム（特にアジ化ナトリウム）である。
【０３１４】
反応温度は通常０℃乃至１５０℃（好適には１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３１５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３１６】
得られたアジド化合物は、還元反応によってアミン化合物（ＸＸＩＩａ）へと誘導される。
【０３１７】
使用される還元剤は、水素化リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン類、パラジウム−炭素、白金触媒のような金属触媒による接触水素還元剤が挙げられる。好適には接触水素還元剤（特に、パラジウム−炭素を触媒に用いた場合）である。
【０３１８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０３１９】
接触水素還元の場合は、使用される溶媒は、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはメタノールである。
【０３２０】
反応温度は通常−１０℃乃至１５０℃（好適には０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３２１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３２２】
（Ｂ）　化合物（ＸＸＩＩｂ）の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物（ＸＸＩＩａ）に置換基を導入することによって化合物（ＸＸＩＩｂ）を製造する工程である。
【０３２３】
本工程は、アミン化合物（ＸＸＩＩａ）に溶媒中、塩基の存在下、所望のアシル化剤、スルホニル化剤、ホスホリル化剤、クロロギ酸エステルを作用させることによって達成される。
【０３２４】
アシル化剤としては、無水酢酸、無水安息香酸のような酸無水物、酢酸クロリド、安息香酸クロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、酸クロリド（特に、酢酸クロリド）である。
【０３２５】
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのような酸クロリド、無水メタンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホニルのような酸無水物を挙げることができ、好適には、酸クロリド（特に、メタンスルホニルクロリド）である。
【０３２６】
ホスホリル化剤としては、ジエチルホスホリルクロライド、ジメチルホスホリルクロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、ジエチルホスホリルクロライドである。
【０３２７】
クロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルのようなエステル化合物を挙げることができ、好適には、クロロギ酸エステル（特に、クロロギ酸メチル）である。
【０３２８】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基が挙げられ、好適には、有機塩基（特に、トリエチルアミン）である。
【０３２９】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０３３０】
反応温度は通常０℃乃至１００℃（好適には１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３３１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３３２】
（Ｅ４工程）
Ｅ４工程は、化合物（ＸＸ）からアジド化合物を経てアミン化合物（ＸＸＩＩａ）を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物（ＸＸＩＩｂ）を製造する工程である。
【０３３３】
（Ａ）　アジド化合物の製造工程
本工程は化合物（ＸＸ）に溶媒中、アジド化剤（特にジフェニルホスホリルアジド）、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを作用させることによって行われる。
【０３３４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０３３５】
反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３３６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３３７】
（Ｂ）　アミン化合物の製造工程
本工程は、アジド化合物を還元してアミン化合物（ＸＸＩＩａ）を製造する工程であり、前述のＥ３工程（Ａ）（１）の還元工程と同様にして行うことができる。
【０３３８】
（Ｃ）　化合物（ＸＸＩＩｂ）の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物（ＸＸＩＩａ）に置換基を導入することによって化合物（ＸＸＩＩｂ）を製造する工程であり、前述のＥ３工程（Ｂ）と同様にして行うことができる。
【０３３９】
（Ｅ５工程）
Ｅ５工程は、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程で、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆
Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．　１９９１に記載された方法）によって達成される。
【０３４０】
（Ｅ６工程）
Ｅ６工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）を化合物（ＸＸＩＶ）に変換する工程であり、化合物（ＸＸＩＩＩ）に含まれる保護基を除去することによって達成される。
【０３４１】
本工程は、Ａ法のＡ２工程と同様にして行うことができる。
【０３４２】
（Ｅ７工程）
Ｅ７工程は、化合物（ＸＸＩＶ）の水酸基を脱離基Ｌ４に変換して化合物（ＸＸＶ）を製造する工程である。
【０３４３】
本工程は、Ｄ法のＤ５工程と同様にして行うことができる。
【０３４４】
（Ｅ８工程）
Ｅ８工程は、化合物（ＸＸＶ）の脱離基Ｌ４をアセチル化されたメルカプト基に変換して化合物（ＸＸＶＩ）を製造する工程である。
【０３４５】
本工程は、Ｄ法のＤ６工程と同様にして行うことができる。
【０３４６】
（Ｅ９工程）
Ｅ９工程は、化合物（ＸＸＶＩ）を化合物（ＸＸＶＩＩ）に変換する工程であり、不活性溶媒中、酸を作用させることにより、化合物（ＸＸＶＩ）に含まれる式ＣＯ２Ｐ７で表される基を除去することによって達成される。
【０３４７】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができる。
【０３４８】
使用される酸としては、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸；塩酸のような無機酸が挙げられる。
【０３４９】
反応終了後、目的化合物は、例えば溶媒を留去し乾燥させて得ることができ、溶媒中に析出する結晶を濾取することによっても得ることができる。
【０３５０】
（Ｅ１０工程）
Ｅ１０工程は、一般式（ＸＶＩＩＩｂ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＶＩＩ）と一般式（ＸＩＩ）を有するクロロギ酸エステルとを反応させることによって達成される。
【０３５１】
本工程は、Ｄ法のＤ１工程と同様にして行うことができる。
【０３５２】
［Ｆ法］
Ｆ法は、Ａ法及びＢ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩ）を製造するために用いる化合物（ＸＸＩＩＩａ）を製造する方法である。
【０３５３】
【化４８】
2004043445.tif 000185
【０３５４】
式中、Ｒ１、ｎ、Ｘ、Ｐ５及び式
【０３５５】
【化４９】
2004043445.tif 000186
【０３５６】
で表される基は前述と同意義であり、Ｐ８はカルボキシル基の保護基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基のようなＣ１−Ｃ４アルキル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適には置換されていてもよいベンジル基（特に好適にはベンジル基）である。Ｒ７はＲ３、Ｒ４又はＲ５と同意義を示し、好適には水素原子である。Ｐ９はカルボキシル基の保護基を示し、例えばｔ−ブチル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適にはｔ−ブチル基である。
【０３５７】
（Ｆ１工程）
Ｆ１工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＩＸ）と式ＣｌＣＯ２Ｐ８で表されるクロロギ酸エステルとを反応させることによって達成される。
【０３５８】
本工程は、Ｄ法のＤ１工程と同様にして行うことができる。
【０３５９】
（Ｆ２工程）
Ｆ２工程は、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、Ｅ法のＥ２工程及びＥ３工程、又は、Ｅ４工程と同様にして行うことができる。
【０３６０】
（Ｆ３工程）
Ｆ３工程は、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＩＸ）と式ＣｌＣＯ２Ｐ９で表されるクロロギ酸エステルとを反応させることによって達成される。
【０３６１】
本工程は、Ｄ法のＤ１工程と同様にして行うことができる。
【０３６２】
（Ｆ４工程）
Ｆ４工程は、化合物（ＸＸＸ）を化合物（ＸＸＸＩ）に変換する工程であり、不活性溶媒中、酸を作用させることにより、化合物（ＸＸＸ）に含まれる式ＣＯ２Ｐ８で表される基を除去することによって達成される。
【０３６３】
本工程は、Ｅ法のＥ９工程と同様にして行うことができる。
【０３６４】
（Ｆ５工程）
Ｆ５工程は、一般式（ＸＸＩＩＩａ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＸＩ）と化合物（Ｘ）とを反応させることによって達成される。
【０３６５】
本工程は、Ｄ法のＤ３工程と同様にして行うことができる。
【０３６６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、たとえばブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸菌、肺炎桿菌、赤痢菌、変形菌、セラチア、エンテロバクターなどのグラム陰性菌およびバクテロイデスフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を示し、特に呼吸器感染症の原因菌である肺炎球菌（ペニシリン耐性菌を含む）、ヘモフィラス・インフルエンザ（β−ラクタマーゼ産生菌を含む）に対して強い抗菌活性を有する。本発明の化合物（Ｉ）は、メタロ−β−ラクタマーゼを除く各種β−ラクタマーゼに対する安定性が高い。本発明の化合物（Ｉ）は、受容者に対して経口的又は非経口的（好適には傾口的）に投与されたとき、高い最高血中濃度及び長い血中濃度半減期を与えるなど体内動態に優れるので、これまでの薬剤と比較して少ない投与回数及び低い投与量でも感染治療効果が期待される。本発明の化合物（Ｉ）は、腎臓に対する毒性も弱い。従って、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はエステル誘導体は、例えば医薬として有用であり、特に種々の病原菌による細菌感染症、特に呼吸器感染症を治療もしくは予防（好適には治療）する抗菌剤として有用である。
【０３６７】
化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はエステル誘導体を医薬、特に抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。
【０３６８】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコ−ル；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類；チメロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト８０、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
【０３６９】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１０ｍｇ（好適には、５０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当たり下限１０ｍｇ（好適には１００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ（好適には、２０００ｍｇ）を、成人に対して１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【０３７０】
本発明の化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はエステル誘導体は、経口投与したときに、活性体としてすぐれた体内動態（高い血中濃度持続など）を示す。
【０３７１】
以下本発明を実施例、参考例、試験例および製剤例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。実施例および参考例中の核磁気共鳴スペクトルについては、重水中の測定にはトリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４を内部標準に用い、その他の溶剤ではテトラメチルシランを内部標準に用いて測定した。なお、重水中の測定において内部標準物質を使用しない場合には、重水中のプロトン（ＨＯＤ）のシグナル位置を４．６５ｐｐｍとした。
【０３７２】
【実施例】
【０３７３】
【実施例１】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（１ａ）Ｏ−（１−アセトキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート
Ｏ−（１−クロロエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　ＷＯ−０２０９２５５５号に記載；　１０．０ｇ，　５９ｍｍｏｌ　）　を、トルエン　（　５００ｍＬ　）　に溶解し、引き続きヨウ化ナトリウム　（　２３．１ｇ，　１５４ｍｍｏｌ　）、１８−クラウン−６　（　４．７０ｇ，　１７．８ｍｍｏｌ　）　を加え、窒素雰囲気下、１００℃で６．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷やし、水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮し、Ｏ−（１−ヨードエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエートの粗生成物を得た。
【０３７４】
酢酸　（　３．４ｍＬ，　５９．３ｍｍｏｌ　）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩　（　２０．１ｇ，　５９．３ｍｍｏｌ　）　を水　（　１７０ｍＬ　）、及び塩化メチレン　（　１００ｍＬ　）　に溶解し、引き続き炭酸水素ナトリウム　（　１０．０ｇ，　１１９ｍｍｏｌ　）　を加え、室温で２時間攪拌したものに、上で得られたＯ−（１−ヨードエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエートの粗生成物を加え、室温でそのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を分液し、水層を塩化メチレンで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，９５：５−９０：１０，Ｖ／Ｖ）にて精製し、無色油状のＯ−（１−アセトキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　５．２０ｇ、　収率　４６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）：　δ　６．９５　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　２．８２−２．９４　（　２Ｈ，　ｍ），２．０９　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．５１　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ　），　１．３２　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　）。
【０３７５】
（１ｂ）クロロ蟻酸１−アセトキシエチル
実施例１（１ａ）で得られたＯ−（１−アセトキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　８００ｍｇ，　４．１６ｍｍｏｌ　）　を窒素雰囲気下、攪拌し、−７８℃にてスルフリルクロリド　（　３５１μＬ，　４．３７ｍｍｏｌ　）　を加え、０℃にて２０分間攪拌した。室温にて減圧下濃縮し、クロロ蟻酸１−アセトキシエチルの粗生成物を得た。
【０３７６】
（１ｃ）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン
（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン　（　１．４５ｇ，　７．８０ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　７５ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて実施例１（１ｂ）で得られたクロロ蟻酸１−アセトキシエチル　（１．３０ｇ，　７．８０ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（１．０９ｍＬ，　７．８０ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて１時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，２：１−１：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状の（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（１．７０ｇ、　収率　６９％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　６．８４　−　６．７８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６６−　４．５２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２６　−　４．１５　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７０　−　３．６０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５３　−　３．４１　（２Ｈ，　ｍ　），　３．３２　−　３．１６　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．１８　−　２．０９　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０８　−　２．０４　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．９０　−　１．７６　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４９　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　１．４７（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　１．４５　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３１７　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０３７７】
（１ｄ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
実施例１（１ｃ）で得られた（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　１．７０ｇ，　５．４０ｍｍｏｌ　）を塩化メチレン　（　５０ｍＬ　）　に溶解し、トリフルオロ酢酸　（　１７ｍＬ　）　を氷冷にて加え、１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩と３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　（　参考例１に記載；　２．３７ｍｇ，　５．４０ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　７０ｍＬ　）　に溶解させ、窒素雰囲気下、氷冷にてジエチルホスホリルシアニド　（　８３３μＬ，　５．４０ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　３．０３ｍＬ，　２１．６ｍｍｏｌ）　を加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：１―２：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　２．５７ｇ、　収率　７５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．６４　−　７．６０　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．４９−　７．３８　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．３６（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２２　−　７．１３　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８７　−　６．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），４．８９　−　４．７２　（１Ｈ，　ｍ　），　４．６５　−　４．５６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．１６　−　４．０８　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．０６　−３．９９　（　２Ｈ，ｍ　），　３．８０　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６４　−　３．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．２９　（　１Ｈ，ｍ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０８　−　２．０４　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．８８　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．４５　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．０７　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６３７　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０３７８】
（１ｅ）３−ヒドロキシ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１（１ｄ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　２．５７ｇ，　４．０５ｍｍｏｌ　）　を無水テトラヒドロフラン　（　７７ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて、酢酸　（　２７８μＬ，　４．８６ｍｍｏｌ　）、１．０　Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　（　４．８６ｍＬ，　４．８６ｍｍｏｌ　）　を順次加え、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の３−ヒドロキシ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．５７ｇ、　収率　９７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．３９　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２４　−　７．１８（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８３　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　６．８２　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　５．１　Ｈｚ　），　４．８９　−　４．８０（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６５　−　４．５６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３８　−　４．３０　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．８０　−　４．７５　（　２Ｈ，　ｍ　），３．８０　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．５２　−２．４３　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０８　−　２．０４　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，ｍ　），　１．５２　−　１．４５　（　３Ｈ，　ｍ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３９９　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０３７９】
（１ｆ）３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１（１ｅ）で得られた３−ヒドロキシ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（１．５７ｍｇ，　３．９４ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（４７ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にてメタンスルホニルクロリド　（　９１３μＬ，　１１．８ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　１．６５ｍＬ，　１１．８ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま２．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状の３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．８２ｇ、　収率　９７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４６　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２０　−　７．１２（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８３　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　６．８２　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　５．４６　−　５．４０（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６６　−　４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５１　−　４．４３　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３１　−　４．２４　（　２Ｈ，　ｍ　），３．８０　−３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６４　−　３．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４２　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．１１　（　３Ｈ，ｓ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０４　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　）。
【０３８０】
（１ｇ）３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１（１ｆ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．８２ｍｇ，　３．８２ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　９１ｍＬ　）　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　（　２．６２ｇ，　２２．９ｍｍｏｌ　）　を加え、８０℃油浴にて１１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン；酢酸エチル，１：３−１：４，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡褐色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（２−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．４９ｇ、　収率　８５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４２　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８３　（０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　６．８２　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　５．１　Ｈｚ　），　４．６５　−　４．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　４．４８　−　４．４０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．００　（　２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝２．２，　５．１，　８．１　Ｈｚ　），　３．８１　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．２９　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３７　（　３Ｈ，ｓ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０６　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．０５　（　３Ｈ，　ｍ　）。
【０３８１】
（１ｈ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｇ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．４９ｇ，　３．２６ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　７５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　（　３６０ｍｇ，　３．９２ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．９４ｇ，　３．２６ｍｍｏｌ　）　のアセトニトリル　（　９７ｍＬ　）　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　（　２．２７ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．０９ｇ、　収率　８４％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２０　−　７．１０　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８６　−　６．７９　（１Ｈ，　ｍ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ　），　４．６６　−　４．５８　（１Ｈ，　ｍ　），　４．５６　−　４．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３３　−　４．２４　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１１　−　４．０２　（　２Ｈ，　ｍ　），３．８０　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４９　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４２　−　３．３３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３０　（　１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝７．３，　２．２　Ｈｚ　），　３．２２　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．３　Ｈｚ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，ｍ　），２．０８　−　２．０５　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）。
【０３８２】
（１ｉ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｈ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．０８ｇ，　２．７４ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　６０ｍＬ　）、蒸留水　（　６０ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　２．０８ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を２．５時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　２３０ｍｇ，　２．７４ｍｍｏｌ　）、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−８５：１５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１．０１ｇ、　収率　５７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．５１　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７６　−　６．７０　（１Ｈ，　ｍ　），　４．５９　−　４．５０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．３９　−　４．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．６，５．９　Ｈｚ　），　４．２１　−　４．１５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．０８　−　４．００　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７８　−　３．６６　（　１Ｈ，　ｍ　），３．６１　−　３．３７　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．２８　−　３．１８　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３３　−　２．２２　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．１３　−２．０１　（４Ｈ，　ｍ　），　１．５３　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１），　１．５１　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１），　１．３１　（　３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７４３，　１６６３，　１６０４，　１５４４，　１４９０，　１４７０，　１４５０，　１４２２，　１３９０，　１３１４，　１２４４　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６６８　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３２Ｏ９Ｎ５Ｓ２Ｎａ２　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　６６８．１４３７．　Ｆｏｕｎｄ　６６８．１４７３。
【０３８３】
【実施例２】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２５０ｍｇ，　０．３８７ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１２．５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　（　１１３ｍｇ，　０．４６５ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．０５Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９８：２，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２７９ｍｇ、　収率　９８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２０　−　７．１０（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８６　−　６．７８　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．９８　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ　），　４．６６　−４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　−　４．４６　（　２Ｈ，　ｍ　）　４．３２　−　４．２２　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．２４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　２．６　Ｈｚ　），　４．１０　−　４．０２　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−３．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４２　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．６　Ｈｚ　），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３　Ｈｚ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０４　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．８２　−　１．７６　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），１．３５　（　３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　１．２２　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７７７，　１７５６，　１７１９，　１６６５，　１５４３，　１４８１，　１４７２，　１４５１，　１４２２，　１３９０，　１３７４　ｃｍ−１．
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　：　７３８　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ４４Ｏ１１Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７３８．２４７９．　Ｆｏｕｎｄ　７３８．２４７３。
【０３８４】
【実施例３】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２５０ｍｇ，　０．３８７ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１２．５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１２０ｍｇ，　０．４６５ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、０．０５　Ｍ塩酸、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２５８ｍｇ、　収率　８８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０　Ｈｚ　），７．２０　−　７．１０　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．９１　−　６．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８６　−　６．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６４　−４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　−　４．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３２　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１０　−　４．０３　（　２Ｈ，ｍ　），　３．８０　−３．７４　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４１　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２４（　１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝６．８，２．９　Ｈｚ　），　３．１９　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　６．８　Ｈｚ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ），　２．０９　−　２．０４　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７６　−　１．７４　（　１Ｈ，　ｍ　），１．６１　（１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．５９　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．５２　−　１．２４　（　１２Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５９，　１７１８，　１６６５，　１５４３，　１４９１，　１４７１，　１４５０，　１４２３，　１３８９，　１３７５，　１３２２，１２７１　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７７６　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ４３Ｏ１２Ｎ５Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　７７６．２２４８．　Ｆｏｕｎｄ　７７６．２２３９。
【０３８５】
【実施例４】
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１５０ｍｇ，　０．２３２ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　７．５　ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチルクロリド　（　６９ｍｇ，　０．３４８ｍｍｏｌ　）、ヨウ化ナトリウム　（　１５７ｍｇ，　１．０５ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて６時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．０５Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，９８：２−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１２７ｍｇ、　収率　７５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２０　−　７．１１（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８５　−　６．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．０５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．９７　（　１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．６５−　４．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５６　−　４．４７　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３２　−　４．２８　（　２Ｈ，　ｍ），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　２．２，　Ｈｚ　），　４．１２　−　４．０４　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），３．６１　−　３．４９　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４２　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．２　Ｈｚ），３．２１　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．８　Ｈｚ　），　２．２８　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．２１　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０９　−２．０５　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．００　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７４　−　１．６９　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，ｍ　），　１．３６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１８２０，　１７７４，　１７３５，　１７１６，　１６６３，　１５４３，　１４９１，　１４７２，　１４４９，　１４２５，　１３８９，１３２５　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７５８　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３７Ｏ１２Ｎ５Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　７５８．７７７８．　Ｆｏｕｎｄ　７５８．１７７１。
【０３８６】
【実施例５】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（５ａ）（３Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン
（３Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン　（　２９１ｍｇ，　１．５６ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　１５ｍＬ　）　に懸濁させ、氷冷にて実施例１（１ｂ）で得られたクロロ蟻酸１−アセトキシエチル　（　２６０ｍｇ，　１．５６ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン（　２１９μＬ，　１．５６ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて４時間撹拌した。反応終了確認後反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，２：１−１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状の（３Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　３３６ｍｇ、　収率　６８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　６．８４　−　６．７８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６９−　４．５５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　−　４．１５　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７０　−　３．６０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５４　−　３．４０　（２Ｈ，　ｍ　），　３．３２　−　３．１６　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．１９　−　２．０９　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０８　−　２．０４　（　３Ｈ，　ｍ　），１．９０　−　１．７６　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５０　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．４５　（　９Ｈ，　ｓ　）。
【０３８７】
（５ｂ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例５（５ａ）で得られた（３Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　２．１２ｇ，　６．７０ｍｍｏｌ　）を塩化メチレン　（　６４ｍＬ　）　に溶解し、トリフルオロ酢酸　（　２１ｍＬ　）　を氷冷にて加え、１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｒ）−３−アミノ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。得られた（３Ｒ）−３−アミノ−１−（１−アセトキシエチルオキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩と３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　（　参考例１に記載；　２．９４ｇ，　６．７０ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　８８ｍＬ　）　に溶解させ、窒素雰囲気下、氷冷にてジエチルホスホリルシアニド　（　１．０３ｍＬ，　６．７０ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　２．８２ｍＬ，　６．７０ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：１−１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　２．６３ｇ、　収率　６２％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．６２　（　４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．４９　−　７．３８　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．４７　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２６　−　７．１７　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８６　−　６．８０　（　１Ｈ，ｍ　），　４．８０　−　４．７２　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．６４　−　４．５６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．１６　−　４．０９　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．０５−　４．００　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６３　−　３．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．３０　（１Ｈ，　ｍ　），　２．２９　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０４　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９２　（　１Ｈ，　ｍ），　１．５２　−　１．４５　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．０７　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６３７　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０３８８】
（５ｃ）３−ヒドロキシ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例５（５ｂ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　２．６３ｇ，　４．１３ｍｍｏｌ　）　を無水テトラヒドロフラン　（　１３０ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて、酢酸　（　２８４μＬ，　４．９６ｍｍｏｌ　）、１．０　Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　（　４．９６ｍＬ，　４．９６ｍｍｏ　ｌ）　を順次加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の３−ヒドロキシ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．６９ｇ、　収率　１００％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．３８　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２５　−　７．１９（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８３　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　６．８１　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．８８　−　４．８０（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６４　−　４．５６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３７　−　４．３０　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．００　−　３．９４　（　２Ｈ，　ｍ　），３．８０　−３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６４　−　３．４４　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．７３　（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　２．６７　（　０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−２．０４（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．４４　（　３Ｈ，　ｍ　）。
【０３８９】
（５ｄ）３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例５（５ｃ）で得られた３−ヒドロキシ　−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．６８ｇ，　４．１３ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン（　８４ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にてメタンスルホニルクロリド　（　９５９μＬ，　１２．４ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　１．７４ｍＬ，　１２．４ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．９６ｇ、　収率　１００％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４６　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２１　−　７．１０（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８３　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　６．８２　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．４６　−　５．４０（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６６　−　４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５１　−　４．４３　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３１　−　４．２４　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６４　−　３．４４　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４２　−　３．３１　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．１１　（　３Ｈ，ｓ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０５　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．１０　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ），　１．５３　−　１．４５　（　３Ｈ，　ｍ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４７７　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０３９０】
（５ｅ）３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例５（５ｄ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．９６ｇ，　４．１３ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　１００ｍＬ　）　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　（　２．８３ｇ，　２４．８ｍｍｏｌ　）　を加え、８０℃油浴にて１０時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：４−１：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡褐色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．５４ｇ、　収率　８２％　）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４２　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２４　−　７．１６（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８３　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　６．８１　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．６４　−　４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１．９，　８．８　Ｈｚ　），　４．４７　−　４７．４１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．００　（　２Ｈ，ｄｄｄ，　Ｊ＝３．５，　５．５，　８．８　Ｈｚ　），　３．８０　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６３　−　３．４３　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３７　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０４　（　３Ｈ，ｍ　），２．０９　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．４５　（　３Ｈ，　ｍ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４５７　（　Ｍ＋Ｈ　）　＋。
【０３９１】
（５ｆ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例５（５ｅ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．５４ｇ，　３．３８ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　７７ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　（３７４ｍｇ，　４．０６ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．０１ｇ，　３．３８ｍｍｏｌ　）　のアセトニトリル　（　１００ｍＬ　）　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　（　２．３５ｍＬ，　１３．５ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を５％食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．３３ｇ、　収率　９１％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２２　−　７．１１　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８５　−　６．７９　（１Ｈ，　ｍ　），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．６６　−　４．５８　（１Ｈ，　ｍ　），　４．５６　−　４．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３３　−　４．２４　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１０　−　４．０２　（　２Ｈ，　ｍ　），３．７９　−３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．１１　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３０　（　１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．９　Ｈｚ　），　３．２２　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．８　Ｈｚ　），　２．２９　−　２．１９　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０３　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．００　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．４５　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　），　１．２８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　）。
【０３９２】
（５ｇ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例５（５ｆ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．６３ｇ，　３．４７ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　１００ｍＬ　）、蒸留水　（　１００ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　２．６３ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を２．５時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　２９２ｍｇ，　３．４７ｍｍｏｌ　）、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−８５：１５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１．２１ｇ、　収率　５４％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．５２　−　７．４９　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．７６　−６．６６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．４７　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．３６　−　４．２９　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，Ｊ＝６．４，　６．２　Ｈｚ　），　４．１９　−　４．１３　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．０６　−　３．９５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７６　−　３．６３　（１Ｈ，　ｍ　），　３．６０　−　３．３８　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．２４　−　３．１２　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３２　−　２．２１　（　１Ｈ，　ｍ　），２．１２　−２．００　（　４Ｈ，　ｍ　），　１．５４　−　１．４９　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３１　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ　）．　１．１８　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　４．２　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７４３，　１６６３，　１６０３，　１５４５，　１４９０，　１４７０，　１４５０，　１４２３，　１３９０，　１３１４，　１２４４　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６４６　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３３Ｏ９Ｎ５Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　６４６．１６１８．　Ｆｏｕｎｄ　６４６．１６２０．
Ａｎａｌ．　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３２Ｎ５Ｏ９Ｓ２Ｎａ・７／３Ｈ２Ｏ：　Ｃ，４５．４１％；　Ｈ，５．３７％；　Ｎ，１０．１８％；　Ｓ，９．３２％．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，４５．３６％；　Ｈ，５．５９％；　Ｎ，１０．３０％；　Ｓ，９．２７％。
【０３９３】
【実施例６】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例５で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３７０ｍｇ，　０．５７３ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１９ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　（　１６７ｍｇ，　０．６８８ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま４０分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を５％食塩水、０．５Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　４２５ｍｇ、　収率　１００％
）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２２　−　７．１２（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８３　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ　），　６．８２　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ　），　５．９８　（　１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　４．６０　−　４．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５６　−　４．４６　（２Ｈ，　ｍ　），　４．３３　−　４．２２　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１０　−　４．０２　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４９　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４２　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．２　Ｈｚ　），　３．２０　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３　Ｈｚ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０４　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０５　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　１．２２　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７７６，　１７５５，　１７１９，　１６６６，　１５４３，　１４８１，　１４７１，　１４５１，　１４２３，　１３９０，　１３７４，１３４４，　１３２５　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７３８　（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ４４Ｏ１１Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７３８．２４７９．　Ｆｏｕｎｄ　７３８．２５００。
【０３９４】
【実施例７】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例５で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３７０ｍｇ，　０．５７３ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１９ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１７７ｍｇ，　０．６８８ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま３０分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を５％食塩水、０．５　Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　４０３ｍｇ、　収率　９３％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０　Ｈｚ　），７．２１　−　７．１２　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８９　（　０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　６．８８　（　０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），６．８５　−　６．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９４　−　４．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６５　−　４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５５　−４．４５　（　２Ｈ，　ｍ），　４．３２　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１０　−　４．０２　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７４　（　１Ｈ，ｍ　），　３．６０　−　３．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４１　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３，　２．４　Ｈｚ），　３．１９　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．８　Ｈｚ　），　２．３０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０５　（　３Ｈ，　ｍ），　２．００　−　１．９２　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７６　−　１．７４　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６２　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　１．５９　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３８　−　１．２４　（　１２Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５８，　１７１８，　１６６５，　１５４３，　１４９１，　１４７０，　１４５０，　１４２３，　１３８９，　１３７５，　１３２３，１２７１　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７５４　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ４４Ｏ１２Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７５４．２４２８．　Ｆｏｕｎｄ　７５４．２４４１。
【０３９５】
【実施例８】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（８ａ）３−ヒドロキシ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン
１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン　（　７．５ｇ，　３１．３ｍｍｏｌ　）　をメタノール　（　２２５ｍＬ　）　に溶解させ、１０％パラジウム炭素　（　７．５ｇ　）　存在下、５０℃水浴にて１．５時間接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応液を濾過、濾物をメタノールで洗浄した。得られた濾液に、氷冷にて、４−ジメチルアミノピリジン　（３．８２ｇ，　３１．３ｍｍｏｌ　）、実施例１（１ｂ）で得られたクロロ蟻酸１−アセトキシエチル　（　３．８２ｇ，　３１．３ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応終了確認後反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：１−２：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、無色油状の３−ヒドロキシ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン（　５．５６ｇ、　収率　８７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　６．７７　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　４．６９　−　４．６０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２７　−　４．２０　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８９　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　４．４　Ｈｚ　），　２．２０　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．４７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　）
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　２０４　（　Ｍ＋Ｈ　）　＋。
【０３９６】
（８ｂ）３−メタンスルホニルオキシ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン
実施例８（８ａ）で得られた３−ヒドロキシ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン　（　５．５６ｇ，　２７．３ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　１７０ｍＬ　）　に溶解させ、氷冷にてメタンスルホニルクロリド　（　２．３３ｍＬ，　３０．１ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　４．２２ｍＬ，　３０．１ｍｍｏｌ　）　を加え１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：１−２：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、無色油状の３−メタンスルホニルオキシ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン（　７．２０ｇ，　収率　９４％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　６．７６　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．２７　−　５．２１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４０　−　４．３３　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．２１　−　４．１４　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．０８　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．４７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　２８２　（　Ｍ＋Ｈ　）　＋。
【０３９７】
（８ｃ）３−アジド−１‐（１−アセトキシエトキシカルボニル）−アゼチジン
実施例８（８ｂ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン　（　７．２０ｇ，　２５．６ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　２２０ｍＬ　）　に溶解し、アジ化ナトリウム　（　４．９９ｇ，　７６．８ｍｍｏｌ　）　を加え１００℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，４：１−３：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、無色油状の３−アジド−１−（アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン（　１．８０ｇ，　収率　３１％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　６．７６　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．３１　−　４．２４　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．００　−　３．９４　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．４７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　）；ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　２２９　（　Ｍ＋Ｈ　）　＋。
【０３９８】
（８ｄ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例８（８ｃ）で得られた３−アジド−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン　（　１．８０ｇ，　７．８９ｍｍｏｌ　）　をメタノール　（　５４ｍＬ　）　に溶解させ、１０％パラジウム炭素　（　１．８０ｇ　）　存在下、室温にて１時間接触水素還元を行った。反応終了確認後、触媒を濾過、濾物をメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。この粗生成物と３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　（　参考例１に記載　；　３．４６ｇ，　７．８９ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　１０４ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にてジエチルホスホリルシアニド　（　１．２２ｍＬ，　７．８９ｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　１．１１ｍＬ，　７．８９ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，２：１−１：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　３．３４ｇ，　収率　６８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　６．６４　−　７．６０　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．５２　−　７．３８　（　６Ｈ，　ｍ　）　７．３６　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．７９　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．８８　−　４．８０　（　１Ｈ，　ｍ），　４．８０　−　４．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３８　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　４．１３　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）　４．０４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．１　Ｈｚ　），　３．９５　（　２Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ＝５．９，　２．９　Ｈｚ　），　２．０８　（　３Ｈ，　ｓ　），１．４７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．０８　（　９Ｈ，　ｓ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６２３　（　Ｍ＋Ｈ　）　＋。
【０３９９】
（８ｅ）３−ヒドロキシ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例８（８ｄ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［１−（アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　３．３４ｇ，　５．３６ｍｍｏｌ　）　を無水テトラヒドロフラン　（　１００ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて酢酸　（３６９μＬ，　６．４４ｍｍｏｌ　）、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　（　６．４４ｍＬ，　６．４４ｍｍｏｌ　）　を順次加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９８：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、無色アモルファス状の３−ヒドロキシ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　２．０４ｇ，　収率　９９％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．５３　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．３９　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７８　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　４．８９　−　４．８０　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．４１　−　４．３２　（　４Ｈ，　ｍ　），　４．００　−　３．９３　（　４Ｈ，　ｍ　），　２．４５　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．４７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３８５　（　Ｍ＋Ｈ　）　＋。
【０４００】
（８ｆ）３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例８（８ｅ）で得られた３−ヒドロキシ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　２．０４ｇ，　５．３１ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　６２ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にてメタンスルホニルクロリド　（　１．２３ｍＬ，　１５．９ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　２．２３ｍＬ，　１５．９ｍｍｏｌ　）　を加えそのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、淡黄色アモルファス状の３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　２．３３ｇ，　収率　９５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４９　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　７．４６　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７８　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　５．４７　−　５．４０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９０　−　４．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４８　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　６．６　Ｈｚ　），　４．３９　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ　），　４．２９　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　４．４　Ｈｚ　），　３．９８　−　３．９３　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．１２　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．４７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４６３　（　Ｍ＋Ｈ　）　＋。
【０４０１】
（８ｇ）３−アセチルチオ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例８（８ｆ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　２．３３ｇ，　５．０４ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（１１５ｍＬ　）　に溶解し、室温下でチオ酢酸カリウム　（　３．４５ｇ，　３０．２ｍｍｏｌ　）を加え８０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡褐色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．６９ｇ，　収率　７６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．５０　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７９　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．８９　−　４．８２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５６　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　４．５０　−　４．４４　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３９　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　４．０２　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　５．９　Ｈｚ　），　３．９６　（　２Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ＝５．９，　２．９　Ｈｚ　），　２．３８　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０８　（　３Ｈ，　ｓ　），１．４８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４４３　（　Ｍ＋Ｈ　）　＋。
【０４０２】
（８ｈ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例８（８ｇ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン（　１．６９ｇ，　３．８２ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　１１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　（　４２２ｍｇ，　４．５８ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．２７ｇ，　３．８２ｍｍｏｌ　）　のアセトニトリル　（　１１５ｍＬ　）　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　（　２．６５ｍＬ，　１５．２ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９８：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．５８ｇ、　収率　９１％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．４８　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７８　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．８９　−　４．８１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５２　（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　４．３９　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　４．３３　−　４．２５　（３Ｈ，　ｍ　），　４．０８　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．８，　４．９　Ｈｚ　），　３．９５　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．８，　４．９　Ｈｚ　），　３．３０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．０　Ｈｚ　），　３．２２　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　６．８　Ｈｚ　），　２．０７　（３Ｈ，　ｓ　），　１．８７　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝３．９　Ｈｚ　），　１．４７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７４５　（　Ｍ＋Ｈ　）　＋。
【０４０３】
（８ｉ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８（８ｈ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３．９２ｇ，　５．２６ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　１１０ｍＬ　）、蒸留水　（　１１０ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　３．９２ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を３時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　４４２ｍｇ，　５．２６ｍｍｏｌ　）　、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−８５：１５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１．９０ｇ、　収率　５７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．５２　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　４．５７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　４．４８　−　４．３２　（　４Ｈ，　ｍ　），　４．２４　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．４，　６．２　Ｈｚ　），　４．１８　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　２．４　Ｈｚ　），　４．２４　−　４．０２　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝６．２，　２．４　Ｈｚ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，　７．３　Ｈｚ　），　２．１２　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．５０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ　），　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７４９，　１６６３，　１６０３，　１５４５，　１３９０，　１２４５，　１１３０，　１０７２　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６３２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ３０Ｏ９Ｎ５Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　６３２．１４６１．　Ｆｏｕｎｄ　６３２．１４４０．
Ａｎａｌ．　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ９Ｓ２Ｎａ・２／３Ｈ２Ｏ：　Ｃ，４６．６５％；　Ｈ，４．９１％；　Ｎ，１０．８８％；　Ｓ，９．９６％．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，４６．４２％；　Ｈ，５．４４％；　Ｎ，１１．１２％；　Ｓ，９．４７％。
【０４０４】
【実施例９】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例８で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３００ｍｇ，　０．４７５ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート（　１３８ｍｇ，　０．５７０ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．１　Ｍ塩酸、飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９８：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３３５ｍｇ、　収率　９８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．５０　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７８　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　５．９８　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．８９　−　４．８１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５２　（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　４．３９　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　４．３３　−　４．２４　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．２４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　２．９　Ｈｚ　），　４．１０　−　４．０４（　２Ｈ，　ｍ　），　３．９５　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝９．８，　４．９　Ｈｚ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．９　Ｈｚ），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．８２　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　１．４７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　１．３６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　１．２２　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５４，　１７２６，　１６６５，　１５４２，　１４９１，　１４７２，　１４５４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７２４　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ４１Ｏ１１Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７２４．２３２３．　Ｆｏｕｎｄ　７２４．２３１３。
【０４０５】
【実施例１０】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例８で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３００ｍｇ，　０．４７５ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１４７ｍｇ，　０．５７０ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．１　Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９８：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３３５ｍｇ、　収率　９６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．５３　−　７．４８　（　１Ｈ，　ｍ　），　７．４４　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　７．４３　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　６．８９　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　６．８８　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　６．７８　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．９６　−　４．８２　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．５４　−　４．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３９　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　４．３３　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１０　−　４．０５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．９９　−　３．９３　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．９　Ｈｚ　），　３．１９　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．８，　７．８　Ｈｚ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．８５　−　１．８１　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６３　−　１．５８　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．４７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３８　−　１．２５　（　１２Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５８，　１７２８，　１６６７，　１５４３，　１４９３，　１２７２，　１０７３ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７４０　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ４１Ｏ１２Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７４０．２２７１．　Ｆｏｕｎｄ　７４０．２２９２。
【０４０６】
【実施例１１】
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例８で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３００ｍｇ，　０．４７５ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチルクロリド　（　１４３ｍｇ，　０．７１２ｍｍｏｌ　）、ヨウ化ナトリウム　（　３２１ｍｇ，　２．１４ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま６．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．０５　Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセシエトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２３７ｍｇ、　収率　６９％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．５０　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７８　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　５．０５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．９８　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．８９　−　４．８１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５２　（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　４．３９　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　４．３３　−　４．２６　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　２．０　Ｈｚ　），　４．１２　−　４．０５　（　２Ｈ，　ｍ　）　３．９５　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝９．８，　４．９　Ｈｚ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．０　Ｈｚ　），　３．２２　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　６．８　Ｈｚ　），　２．２１　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．７８　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　１．４７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　１．３７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１８２０，　１７７１，　１７３２，１６６５，　１５４３，　１３４０，　１３１１，　１２３５，　１１３１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７２２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３５Ｏ１２Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７２２．１８０２．　Ｆｏｕｎｄ　７２２．１８１８。
【０４０７】
【実施例１２】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（１２ａ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
Ｌ−バリノール　（　３６４ｍｇ，　２．７４ｍｍｏｌ　）、３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　（　参考例１に記載；　１．００ｇ，　２．２８ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　３０ｍＬ　）　に懸濁させ、窒素雰囲気下、氷冷にてジエチルホスホリルシアニド　（　４２２μＬ，　２．７４ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　７６８μＬ，　２．７４ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：１−１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．０４ｇ、　収率　８７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．６４　−　７．６０　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．５０−　７．３８　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．３６　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．３６　−　７．３２　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　４．８０　−　４．７２（　１Ｈ，　ｍ　），　４．１１　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　４．０１　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　８．８　Ｈｚ　），　３．８４　−３．７０　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．８２　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　２．０６　−　１．９７　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．０７　（　９Ｈ，　ｓ），　１．０２　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　０．９９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　５２４　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４０８】
（１２ｂ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−アジドメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１２（１２ａ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．０４ｇ，　１．９８ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　３０ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて、ジフェニルホスホリルアジド　（　６４２μＬ，　２．９８ｍｍｏｌ　）、トリフェニルホスフィン　（　７８２ｍｇ，　２．９８ｍｍｏｌ　）、ジエチルアゾジカルボキシラート−４０％トルエン溶液　（　１．１０ｇ，　２．９８ｍｍｏｌ　）　を窒素雰囲気下にて加え、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、分液抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，５：１−３：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色油状の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−アジドメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　９４９ｍｇ、　収率　８７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．６４　−　７．６０　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．５０−　７．３８　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．３６　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２２　−　７．１８　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ　），　４．８０　−　４．７２（　１Ｈ，　ｍ　），　４．１６　−　４．０９　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．０６　−　３．９４　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．５３　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　２．００　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．０７　（　９Ｈ，　ｓ　），　１．００　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　０．９８　（　３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　５４９　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４０９】
（１２ｃ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１２（１２ｂ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−アジドメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　９４０ｍｇ，　１．７１ｍｍｏｌ　）　をメタノール　（　４７ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　９４０ｍｇ　）　存在下、室温にて１時間、接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応液に室温にてジ−ｔ−ブチルオキシカーボネ−ト　（　５６１ｍｇ，　２．５７ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，３：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　９３０ｍｇ、　収率　８７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．６４　−　７．６０　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．４９−　７．３８　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．３５　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２１　−　７．１５　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ　），　４．９２　−　４．８５（　１Ｈ，　ｍ　），　４．７８　−　４．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．１６　−　４．０９　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．０２　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．１，８．１　Ｈｚ），　３．９９　−　３．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３７　（　１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１２．５，　４．８　Ｈｚ　），　３．３０　−　３．１８　（１Ｈ，　ｍ　），　１．９２　−　１．８２　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．３７　（　９Ｈ，　ｓ　），　１．０７　（　９Ｈ，　ｓ　），　０．９９　（　３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　０．９８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　）；ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６２３　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４１０】
（１２ｄ）３−ヒドロキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１２（１２ｃ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．３８ｇ，　２．２２ｍｍｏｌ　）　を無水テトラヒドロフラン　（　４１ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて、１．０　Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　（　２．６６ｍＬ，　２．６６ｍｍｏｌ　）　を順次加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：２−１：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の３−ヒドロキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　８２９ｍｇ、　収率　９７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．３６　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２５　−　７．１９（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　４．９８　−　４．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．８８　−　４．７９　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３３　（　２Ｈ，ｔ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ　），　３．９８　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．８，　４．２　Ｈｚ　），　３．９８　−　３．８８　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３７　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１４．６，　４．８　Ｈｚ　），　３．３０　−　３．１８　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．７８　−　２．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９２　−　１．８２　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６８　−　１．６２　（　１Ｈ，　ｂｒ　），　１．３７　（　９Ｈ，　ｓ　），　０．９９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　０．９７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３８５　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４１１】
（１２ｅ）３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１２（１２ｄ）で得られた３−ヒドロキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　８２０ｍｇ，　２．１３ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　４１ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にてメタンスルホニルクロリド　（　４９５μＬ，　６．４０ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　８９７μＬ，　６．４０ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま３０分間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状の３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　８２９ｍｇ、　収率　９９％　）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２２　−　７．１６（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　５．４５　−　５．４０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９４　−　４．８４　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４７　（　２Ｈ，ｔ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ　），　４．２８　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１０．３，　４．６　Ｈｚ　），　４．００　−　３．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３３　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１３．９，　４．４　Ｈｚ　），　３．３２　−　３．２２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．１１　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．９３　−　１．８３　（１Ｈ，　ｍ　），　１．３７　（　９Ｈ，　ｓ　），　１．００　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　０．９８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４６３　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４１２】
（１２ｆ）３−アセチルチオ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１２（１２ｅ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　９７０ｍｇ，　２．１０ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　５０ｍＬ　）　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　（　１．４４ｇ，　１２．６ｍｍｏｌ　）　を加え、８０℃油浴にて５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，３：２−１：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡褐色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　６３２ｍｇ、　収率　６８％　）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４０　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２１　−　７．１６（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝１０．２　Ｈｚ），　４．９２　−　４．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１．５，　８．２　Ｈｚ　），４．４８　−　４．４１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．００　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．８，　５．７　Ｈｚ　），　３．９８　−　３．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），３．３７　（　１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１３．９，　４．８　Ｈｚ　），　３．３０　−　３．２１　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９２　−　１．８２　（　１Ｈ，　ｍ　），１．３７　（　９Ｈ，　ｓ　），　０．９９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　０．９７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．６　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４４３　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４１３】
（１２ｇ）３−アセチルチオ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１２（１２ｆ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　６３０ｍｇ，　１．４２ｍｍｏｌ　）　を１，４−ジオキサン　（　６．３ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて４Ｍ−塩酸ガス−１，４−ジオキサン溶液　（　６．３ｍＬ　）　を加え、室温にて１時間撹拌した。反応終了確認後、エーテルを反応液に加え、結晶を濾過した。濾物をエーテルで洗浄し、淡褐色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン塩酸塩の粗生成物を得た。続いて、得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン塩酸塩の粗生成物　（　５５０ｍｇ，　１．４２ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　２８ｍＬ　）　に懸濁させ、氷冷にて実施例１（１ｂ）で得られたクロロ蟻酸１−アセトキシエチル　（　２３７ｍｇ，　１．４２ｍｍｏｌ　）、４−ジメチルアミノピリジン　（　４３４ｍｇ，　３．５５　ｍｏｌ　）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応終了確認後反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（５８４ｍｇ、　収率　８７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４１　（１Ｈ，　ｓ　），　７．２２　−　７．１６（　１Ｈ，　ｍ　），　６．７９　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　６．７４　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．４４　−　５．２５（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５５　（　２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１．５，　８．４　Ｈｚ　），　４．４９　−　４．４０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．０１　（　２Ｈ，ｄｔ，　Ｊ＝８．１，４．６　Ｈｚ　），　３．７６　−　３．７０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５２　−　３．４１　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３６　−　３．２０（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３７　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．９　Ｈｚ　），　１．９４　−　１．８２　（　１Ｈ，　ｍ　），１．４３　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３８　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．００　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　０．９８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４７３　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４１４】
（１２ｈ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１２（１２ｇ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　５８０ｍｇ，　１．２３ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　２９ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　（　１３５ｍｇ，　１．４７ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　７３１ｍｇ，　１．２３ｍｍｏｌ　）　のアセトニトリル　（　３７ｍＬ　）　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　（　８５５μＬ，　４．９１ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を５％食塩水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，１：５−酢酸エチル：メタノール，９８：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　７９５ｍｇ、　収率　８３％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．４２　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．９　Ｈｚ　），　７．１９　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１０．７　Ｈｚ　），６．８０　（　０．５Ｈ，　ｑ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　６．７２　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ），　５．３６　−　５．３１　（　０．５Ｈ，　ｍ　），　５．３０　−　５．２５　（　０．５Ｈ，　ｍ　），　５．２６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），４．５７　−　４．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３４　−　４．２３　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０８　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　），　４．００　−３．９１　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５２　−　３．４２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．３３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３０　（　１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝６．８，　２．９　Ｈｚ　），　３．２９　−　３．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０５　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．９２　−　１．８０　（　２Ｈ，　ｍ　），１．４４　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３８　（　３Ｈ　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　），　１．３５（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　１．２８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．８　Ｈｚ　），　１．００　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　０．９８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７７５　（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
（１２ｉ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１２（１２ｈ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　７９０ｍｇ，　１．０２ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　４０ｍＬ　）、蒸留水　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　７９０ｍｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　８６ｍｇ，　１．０２ｍｍｏｌ　）　、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−８０：２０，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２８２ｍｇ、　収率　４２％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４８　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．５　Ｈｚ　），６．６９　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　６．６３　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　４．５７　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．４０　−　４．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．４，　６．１　Ｈｚ　），　４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１，　２．５　Ｈｚ　），４．１１　−　４．０４　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．４８　−　３．４３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．１，　２．５Ｈｚ　），　３．３２　−　３．２１　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０８　（　１．５Ｈ，　ｓ　），　１．９６　（　１．５Ｈ，　ｓ　），　１．９２−　１．８１　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４４　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　１．３８　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　１．３０（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ　），　１．２０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　０．９８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ　），　０．９４　（１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ　），　０．９３　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７４５，　１６５４，　１５９８，　１５４６，　１４９３，　１４７０，　１３９２，　１３７６，　１３１４，　１２９０，　１２６２，１２４１　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６６２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｓ２Ｏ９Ｎａ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　６６２．１９３０．　Ｆｏｕｎｄ　６６２．１９２６。
【０４１６】
【実施例１３】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１２で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２５０ｍｇ，　０．３７８ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１２ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　（　１１０ｍｇ，　０．４５４ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．０１　Ｍ塩酸、飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：３−１：４，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２６４ｍｇ、　収率　９３％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４２　（０．５Ｈ，　ｓ　），　７．４２　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　７．２８　−　７．２２（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８０　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　６．７２　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．９８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　５．３８　（　０．５Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　５．３３　（　０．５Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．５８　−　４．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３５　−　４．２０　（　３Ｈ，ｍ　），　４．１２　−　４．０４　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．００　−　３．９１　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５２　−　３．１７　（　４Ｈ，　ｍ　），　２．０５　（　１．５Ｈ，　ｓ　），　２．０５　（　１．５Ｈ，　ｓ　），　１．９８　−　１．８５　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．４４　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３６　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　１．２２　（　９Ｈ，　ｓ　），　１．００　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　０．９９（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５３，　１６５８，　１５４３，　１４９２，　１４７１ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７５４　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３３Ｈ４７Ｏ１１Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７５４．２７９２　Ｆｏｕｎｄ　７５４．２７７１。
【０４１７】
【実施例１４】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１２で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２７０ｍｇ，　０．４０８ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１４ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１２６ｍｇ，　０．４９０ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．０５　Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９８：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２８１ｍｇ、　収率　９０％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４２　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１．９　Ｈｚ　），７．２３　−　７．１７　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８９　（　１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝９．８，　４．９　Ｈｚ　），　６．８０　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　６．７３　（　０．５　Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　５．３８　−　５．３４　（　０．５Ｈ，　ｂｒ　），　５．３３　−　５．２８　（　０．５Ｈ，ｂｒ　），　４．９５　−　４．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５６　−　４．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３４　−　４．２１　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１０−　４．０４　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．９９　−　３．９２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５１　−　３．３０　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，　２．０　Ｈｚ　），　３．２０　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．８，　６．６　Ｈｚ　），　２．０５　（　１．５Ｈ，　ｓ　），　１．９７　（　１．５Ｈ，ｓ　），　１．９５　−　１．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７９　（　０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　）．　１．７６　（　０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９Ｈｚ　），　１．６２　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　１．５９　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　１．４５　−　１．２４　（１２Ｈ，　ｍ　），　１．００　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　），　０．９９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５６，　１６５９，　１５４４，　１４９３，　１４７０，　１３７４，　１３２０，　１２７１，　１２２９，　１１８１，　１１４３，１１０２，　１０７５　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７７０　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３３Ｈ４８Ｏ１２Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７７０．２７４１．　Ｆｏｕｎｄ　７７０．２７４３。
【０４１８】
【実施例１５】
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１２で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２５０ｍｇ，　０．３７８ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１３ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチルクロリド　（　１１４ｍｇ，　０．５６７ｍｍｏｌ　）、ヨウ化ナトリウム　（　２５５ｍｇ，　１．７０ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま８．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．０１　Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９８：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）メチル−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２２８ｍｇ、　収率　８０％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　７．４２　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　７．２１　（　１Ｈ，ｂｔ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ　），　６．８０　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　６．７２　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　５．３５　（　０．５Ｈ，　ｂｔ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　５．２９　（　０．５Ｈ，　ｂｔ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　５．０５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ　），　４．９７　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ　），　４．５７　−　４．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３５　−　４．２２　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１２　−　４．０６　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．００　−　３．９２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５１−　３．１９　（４Ｈ，　ｍ），　２．２１　（　３Ｈ，　ｓ），　２．０５　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．９３　−　１．８２　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．４４　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３６　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　１．００　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　０．９９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１８２０，　１７３８，　１６５８，　１５４３，　１４９２，　１４７１　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７５２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３３Ｈ４１Ｏ１２Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７５２．２２７２．　Ｆｏｕｎｄ　７５２．２２７８。
【０４１９】
【実施例１６】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（１６ａ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン　（　６．００ｇ，　２５．１ｍｍｏｌ　）　をメタノール　（　１８０ｍＬ　）　に溶解させ、１０％パラジウム炭素　（　６．００ｇ　）　存在下、５０℃水浴にて２時間接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応液を濾過、濾物をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物と、３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　（　参考例１に記載；　６．０ｇ，　２５．１ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　２２０ｍＬ　）　に溶解させ、窒素雰囲気下、氷冷にてジエチルホスホリルシアニド　（　３．８７　ｍＬ，　２５．１ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　３．２４ｍＬ，　２５．１ｍｍｏｌ　）　を加えそのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加えて濾過し、淡黄色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　５．９４ｇ，　収率４８％　）　で得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．６４　−　７．６０　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．４８　−　７．３８　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．３９　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．８４　−　４．７１　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．６９　−　４．６２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４２　−　４．３５　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．０８　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　４．０２　−　３．７５　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．２２　（　１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　１．０７　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３８５　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４２０】
（１６ｂ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−メタンンスルホニルオキシアゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１６（１６ａ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　６．７８ｇ，　１３．７ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　２０３ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にてメタンスルホニルクロリド　（　１．５９ｍＬ，　２０．６ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　２．８９ｍＬ，　２０．６ｍｍｏｌ　）　を加えそのまま３．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：３−１：４，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−メタンンスルホニルオキシアゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　７．４１ｇ，　収率　９５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．６４　−　７．６０　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．４９　−　７．３７　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．４０　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．３２　−　５．２８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９９　−　４．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．７８　−　４．６２　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．５３　−　４．４１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２８　−　４．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．０９　（　２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　３．９９　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．１　Ｈｚ　），　３．０９　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．０７　（　９Ｈ，　ｓ　）。
【０４２１】
（１６ｃ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−アジドアゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１６（１６ｂ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−メタンンスルホニルオキシアゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　７．４１ｇ，　１３．０ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　２２０ｍＬ　）　に溶解し、室温にてアジ化ナトリウム　（　２．５３ｇ，　３８．９ｍｍｏｌ　）　を加え９０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，２：１−１：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−アジドアゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　６．２７ｇ，　収率　９３％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．６４　−　７．６０　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．４９　−　７．３８　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．３９　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．８９　−　４．８２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．８０　−　４．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５２−　４．４５（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４５　−　４．３７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３４　−　４．２８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．１２　−　４．０５　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．９９　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．１　Ｈｚ　），　１．０７　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　５１９　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４２２】
（１６ｄ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１６（１６ｃ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−アジドアゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　６．２７ｇ，　１２．１ｍｍｏｌ　）　をメタノール　（　１９０ｍＬ　）　に溶解させ、１０％パラジウム炭素　（　６．２７ｇ　）　存在下、室温にて１．５時間接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応系内にジ−ｔ−ブチルオキシカーボネ−ト　（　３．９６ｇ，　１８．１ｍｍｏｌ　）　を加え、更に一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を濾過、濾物をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　６．２９ｇ，　収率　８８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．６４　−　７．６０　（　４Ｈ，　ｍ），　７．４９　−　７．３８　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．３７　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．００　−　４．９２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９２　−　４．８２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．７８　−　４．７１（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５５　−　４．４０　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３４　−　４．２７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．０８　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　３．９９　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．１　Ｈｚ　），　３．９２　−　３．８５　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４６　（　９Ｈ，　ｓ　），　１．０７　（　９Ｈ，　ｓ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　５９３　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４２３】
（１６ｅ）３−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１６（１６ｄ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　６．２９ｇ，　１０．６ｍｍｏｌ　）　を無水テトラヒドロフラン　（１９０ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　（　１２．７ｍＬ，　１２．７ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま３０分攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え濾過し、白色結晶の３−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　３．６６ｇ，　収率　９７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．５６　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．４１　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．８２　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　），　４．６９　−　４．５８　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３６　−　４．２５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　−　４．１２　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．８２　−　３．７３　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３９　（　９Ｈ，ｓ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３５５　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４２４】
（１６ｆ）３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１６（１６ｅ）で得られた３−ヒドロキシ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　３．６６ｇ，　１０．３ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　３７ｍＬ　）　とピリジン　（　３７ｍＬ　）　の混合溶媒に溶解し、氷冷にてメタンスルホニルクロリド　（　２．４０ｍＬ，　３１．０ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　４．３４ｍＬ，　３１．０ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加え濾過し、淡黄色固体の３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　４．７７ｇ，　収率　１００％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４７　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．４５　−　５．３９　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．００　−　４．９２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９２　−　４．８３　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５８　−　４．４２　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．４３　（　２Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６　Ｈｚ　），　４．３７　−　４．２８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　４．４　Ｈｚ　），　３．９８　−　３．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．１１　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．４６　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４３２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４２５】
（１６ｇ）３−アセチルチオ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１６（１６ｆ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　４．４５ｇ，　１０．３ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　２２０ｍＬ　）　に溶解し、室温にてチオ酢酸カリウム　（　７．０６ｇ，　６１．８ｍｍｏｌ　）　を加え、８０℃油浴にて８時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　３．１８ｇ，　収率　７５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．０２　−　４．９４　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９２　−　４．８３　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５０　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　４．４８　−　４．４０　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３５　−　４．２９　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．９６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．１　Ｈｚ　），　２．３６　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．４５　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４３３　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４２６】
（１６ｈ）３−アセチルチオ−１−｛４−［３−（アセトキシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例１６（１６ｇ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン（　３．１８ｇ，　７．７１ｍｍｏｌ　）　を１，４−ジオキサン　（　３２ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて４Ｎ−塩酸ガス−１，４−ジオキサン溶液　（　３２ｍＬ　）　を加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内にジエチルエーテルを加え濾過し、濾物をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体の３−アセチルチオ−１−［４−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン塩酸塩　（　３．２３ｇ，　収率　１００％　）　で得た。続いて、この３−アセチルチオ−１−［４−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン塩酸塩　（　３．２３ｇ，　７．７１ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン（　１２０ｍＬ　）　に懸濁させ、窒素雰囲気下、４−ジメチルアミノピリジン　（　１．１３ｇ，９．２５ｍｍｏｌ　）、実施例１（１ｂ）で得られたクロロ蟻酸１−アセトキシエチル　（　１．５４ｇ，　９．２５ｍｍｏｌ　）　を加え１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：３−０：１００，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［３−（アセトキシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　６３９ｍｇ，　収率　１９％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　５．３１−　５．２４　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９２　−　４．８２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６０　−　４．４０　（　５Ｈ，　ｍ　），　４．４０　−　４．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．００　−　３．９０　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．３７　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．４８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４４３　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４２７】
（１６ｉ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１６（１６ｈ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［３−（１−アセトキシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．９２ｇ，　４．３４ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　５７ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　（　４８０ｍｇ，　５．２１ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．５８ｇ，　４．３４ｍｍｏｌ　）　のアセトニトリル　（　８０ｍＬ　）　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　（　３．０１ｍＬ，　１７．３ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．４０ｇ、　収率　７４％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　８．２２　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．４５　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　５．４０　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．９１　−　４．８４　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．５０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５０　−　４．４２　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．４０　−　４．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３０　−　４．２３　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０５　−　３．９９　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．９９　−　３．９２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．０　Ｈｚ　），　３．２０　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．８，　７．８　Ｈｚ　），　２．０７　（３Ｈ，　ｓ　），　２．０３　−　１．９９　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７４５　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４２８】
（１６ｊ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１６（１６ｉ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３．２６ｇ，　４．３９ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　１００ｍＬ　）、蒸留水　（　１００ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　３．２６ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を２．５時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　３６９ｍｇ，　４．３９ｍｍｏｌ　）、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−８５：１５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１．５７ｇ、　収率　５７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．３９　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７４　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　４．５８　−４．３２　（　６Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．４，　６．２　Ｈｚ　），　４．１９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　２．４　Ｈｚ　），　４．０８　−　４．０２　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．４　Ｈｚ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，　７．１　ＨＺ　），　２．１１　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．４９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ　），　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７４７，　１６０８，　１５３８，　１４４７，　１３９０，　１３７６，　１３０７，　１２９０，　１２６４，　１２４２　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６３２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ３０Ｏ９Ｎ５Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　６３２．１４６１．　Ｆｏｕｎｄ　６３２．１４６５；
Ａｎａｌ．　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ９Ｓ２Ｎａ・２Ｈ２Ｏ：　Ｃ，４４．９７％；　Ｈ，５．１３％；　Ｎ，１０．４９％；　Ｓ，９．６０％．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，４４．９４％；　Ｈ，５．９４％；　Ｎ，１０．７０％；　Ｓ，９．３０％。
【０４２９】
【実施例１７】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１６で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３００ｍｇ，　０．４７５ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　（　１３８ｍｇ，　０．５７０ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．５　Ｍ塩酸、飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３２５ｍｇ、　収率　９５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４５　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．９７（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．４９　−　５．４２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９２　−　４．８３　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５８　−　４．５０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５０　−　４．４０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．４０−　４．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３０　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０５　−　３．９２　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．９　Ｈｚ　），　３．１８　（　１Ｈ，　ｑｄ，　Ｊ＝８．８，　７．３　Ｈｚ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），２．０３　−　１．９９　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　１．２２　（　９Ｈ，　ｓ，　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５４，　１６１８，　１５３６，　１４４８，　１３４６，　１３０７，　１２７９ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７２４　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ４１Ｏ１１Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７２４．２３２２　Ｆｏｕｎｄ　７２４．２３１２。
【０４３０】
【実施例１８】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１６で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３００ｍｇ，　０．４７５ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１４７ｍｇ，　０．５７０ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま２．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．１　Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３１０ｍｇ、　収率　８８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４５　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．８８　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　６．８８　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．６１　−　５．４５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９５　−　４．８３　（　２Ｈ，　ｍ　）　４．５８　−　４．５０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５０　−　４．４１　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．４０　−　４．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３０　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０５　−　３．９３　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．２４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．９　Ｈｚ　），　３．１７　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．８，　６．８　Ｈｚ　），　２．０９　−　２．０６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．６２　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．４８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３８　−　１．２３　（　１２Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５７，　１６１９，　１５３６，　１４４６，　１３７４，　１２７０，　１１０５，　１０７４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７４０　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ４１Ｏ１２Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７４０．２２７２．　Ｆｏｕｎｄ　７４０．２２８１。
【０４３１】
【実施例１９】
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１６で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３００ｍｇ，　０．４７５ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチルクロリド　（　１４３ｍｇ，　０．７１２ｍｍｏｌ　）、ヨウ化ナトリウム　（　３２１ｍｇ，　２．１４ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．５　Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［３−（１−アセシエトキシカルボニルアミノ）アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２７３ｍｇ、　収率　８０％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４６　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　５．４４−　５．３６　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．０５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．９７　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），４．９２　−　４．８５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．５０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５０　−　４．４２　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．４１−　４．３４　（　１Ｈ，　ｍ　）　４．１０　−　４．２２　（　３Ｈ，　ｍ　）　４．０７　−　４．０１　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．００　−　３．９３　（　１Ｈ，　ｍ　）　，　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．０　Ｈｚ　），　３．１９　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．８，　６．８　Ｈｚ　），　２．２１　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．９７　−　１．９２　（　１Ｈ，　ｓ　），　１．４８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　１．３７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１８２０，　１７３８，　１６１８，　１５３６，　１４４５，　１３０７，　１２３２，　１２０２ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７２２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ３５Ｏ１２Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　７４４．１６２１．　Ｆｏｕｎｄ　７４４．１６０９。
【０４３２】
【実施例２０】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（２０ａ）３−ヒドロキシ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン
３−ベンゾイルオキシ−１−（４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン　（参考例２に記載；　２．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ　）　をメタノール　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液　（　２６．５ｍＬ，　２６．５ｍｍｏｌ　）を加え、そのまま一晩撹拌した。反応終了確認後、氷冷にて４Ｎ−塩酸−１，４−ジオキサン溶液を加え中和し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド　（　３７ｍＬ　）　に溶解し、室温にて系内に、アリルブロミド　（　１．４４ｍＬ，　１６．６ｍｍｏｌ　）、ジイソプロピルエチルアミン　（　２．８９ｍＬ，　１６．６ｍｍｏｌ　）　を加え、８０℃油浴にて６時間攪拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡褐色結晶の３−ヒドロキシ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン　（　１．３１ｇ、　収率　８９％　）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　７．８１　（１Ｈ，　ｓ），　６．０５−５．９４　（１Ｈ，　ｍ），　５．４０−５．３３　（１Ｈ，　ｍ），　５．２９−５．２４　（１Ｈ，　ｍ），　４．８２−４．７６　（１Ｈ，　ｍ），　４．７８　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．９，　１．５Ｈｚ），４．４０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　１０．３Ｈｚ），　４．０６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　４．４Ｈｚ），　２．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ：　２２４　（Ｍ＋）。
【０４３３】
（２０ｂ）３−メタンスルホニルオキシ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
実施例２０（２０ａ）で得られた３−ヒドロキシ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン　（　１．３１ｇ，　５．８８ｍｍｏｌ　）を無水塩化メチレン　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にてメタンスルホニルクロリド　（　６８３μＬ，　８．８２ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　１．２４ｍＬ，　８．８２ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま４時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡褐色結晶の３−メタンスルホニルオキシ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン　（　１．６８ｇ、　収率　９５％　）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　７．８４　（１Ｈ，　ｓ），　６．０５−５．９４　（１Ｈ，　ｍ），　５．４１−５．３４　（２Ｈ，　ｍ），　５．３０−５．２５　（１Ｈ，　ｍ），　４．８０　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．９，　１．５Ｈｚ），　４．５３　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．９，　１．５Ｈｚ），　４．３５　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　４．４，　１．５Ｈｚ），　３．０９　（３Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３０３　（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
（２０ｃ）３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
実施例２０（２０ｂ）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン　（　１．６９ｇ，　５．５９ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　３５ｍＬ　）　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　（　３．８３ｇ，　３３．５ｍｍｏｌ　）　を加え、８０℃油浴にて１０時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，２：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン　（　９０５ｍｇ、　収率　５７％　）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　７．８２　（１Ｈ，　ｓ），　６．０４−５．９４　（１Ｈ，　ｍ），　５．４０−５．３３　（１Ｈ，　ｍ），　５．２９−５．２４　（１Ｈ，　ｍ），　４．７９　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．９，　１．５Ｈｚ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　４．４４−４．３５　（１Ｈ，　ｍ），　４．０７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．９Ｈｚ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３０５　（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４３５】
（２０ｄ）３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例２０（２０ｃ）で得られた３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン　（　８００ｍｇ，　２．８３ｍｍｏｌ）　を塩化メチレン　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてトリフェニルホスフィン　（　１１１ｍｇ，　０．４２５ｍｍｏｌ　）、ジメドン　（　１９９ｍｇ，　１．４２ｍｍｏｌ　）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン　（　３２７ｍｇ，　０．２８３ｍｍｏｌ　）　を加え、１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて実施例５（５ｂ）で得られた（３Ｒ）−３−アミノ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物　（　２．０５ｇ，　４．２５ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン（　１．３９ｍＬ，　９．９１ｍｍｏｌ　）、ジエチルホスホリルシアニド　（　６５６μＬ，　４．２５ｍｍｏｌ　）　を加えそのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：２−１：４，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡褐色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．４３ｇ，　収率　１００％　）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　７．７５　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．８６　−　６．７８　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．６４　−　４．５５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５７　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　４．４５　−　４．３６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．０４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．９　Ｈｚ　），　３．７９　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４９　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．２９　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３６　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．３０　−　２．１８　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０７（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４４１　（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
（２０ｅ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２０（２０ｄ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．２５ｇ，　２．８３ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　３８ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　（　３１３ｍｇ，　３．４０ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．６８ｇ，　２．８３ｍｍｏｌ　）　のアセトニトリル　（　５０ｍＬ　）　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　（１．９７ｍＬ，　１１．３ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．７０ｇ、　収率　８１％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　８．２５　−　８．２１　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．７６　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．６８　−　７．６４　（　２Ｈ，　ｍ　），　６．８６　−　６．７８　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．６５　−　４．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５３　（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　４．３０　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１４　−　４．０７　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７８　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６０　−　３．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．９　Ｈｚ　），３．２０　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．３　Ｈｚ　），　２．３０　−　２．１８　（　１Ｈ．，　ｍ　），　２．０９　−　２．０５　（　３Ｈ，　ｍ　）　２．００　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．８８　−　１．８０　（　１Ｈ，　ｍ　）　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７４３　（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
（２０ｆ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例２０（２０ｅ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３．０３ｇ，　４．０９ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　７５ｍＬ　）、蒸留水　（　７５ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　３．０３ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を３時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　３４４ｍｇ，　４．０９ｍｍｏｌ　）、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−８５：１５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１．７０ｇ、　収率　６６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．９２　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７４　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　６．７３（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　４．５９　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ　），　４．５６　−　４．５０　（　１Ｈ，　ｍ　），４．３６　−　４．２７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．４，　６．２　Ｈｚ　），　４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　２．４　Ｈｚ　），　４．１２　−　４．０５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７６　−　３．３９　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．４３　（　１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．４　Ｈｚ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，　７．３　Ｈｚ　），　２．３４　−　２．２２　（　１Ｈ，　ｍ　）　２．１２　−　２．０８　（　３Ｈ，　ｍ　）　２．１０　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５３　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　１．５２　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ　），　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，
Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７４４，　１６２４，　１５１８，　１４５０，　１４２３，　１３９０，　１２４５ｃｍ−１；ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６３０　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３２Ｏ１０Ｎ５ＳＮａ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　６３０．１８４６．　Ｆｏｕｎｄ　６３０．１８４６；
Ａｎａｌ．　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３２Ｎ５Ｏ１０ＳＮａ・２Ｈ２Ｏ：　Ｃ，４６．９１％；　Ｈ，５．４５％；　Ｎ，１０．５２％；　Ｓ，４．８２％．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，４６．８０％；　Ｈ，５．４４％；　Ｎ，１０．４０％；　Ｓ，４．８１％。
【０４３８】
【実施例２１】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２０で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２５０ｍｇ，　０．３９７ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１２ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　（　１１５ｍｇ，　０．４７６ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．５Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２５６ｍｇ、　収率　９０％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．７６　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．８６　−　６．７８　（　２Ｈ，　ｍ　），　５．９７　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．６４　−　４．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５３（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　４．２８　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１４　−　４．０６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７８−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．２９　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．９　Ｈｚ　），　３．１８　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３　Ｈｚ　），　２．３０　−　２．１８　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０５　（　３Ｈ．，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．８２　−　１．７８　（　１Ｈ，ｂｓ　），　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７７７，　１７５７，　１７１９，　１６６５，　１６２５，　１１１９，　１０８４ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７２２　（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ４３Ｏ１２Ｎ５Ｓ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７２２．２７０７．　Ｆｏｕｎｄ　７２２．２６９９。
【０４３９】
【実施例２２】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２０で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２５０ｍｇ，　０．３９７ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１２ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１２３ｍｇ，　０．４７６ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．５　Ｍ塩酸、飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２３７ｍｇ、　収率　８１％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．７６　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　７．７６　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　６．９１　−　６．７９　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．９６　−　４．８５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６５　−　４．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５６　−　４．４８　（２Ｈ，　ｍ　），　４．２８　−　４．１８　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１２　−　４．０６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７９　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６０　−　３．４８　（　２Ｈ，　ｍ　）　３．４０　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．９　Ｈｚ　），　３．１７　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．３　Ｈｚ　），　２．３０　−　２．１８　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０５　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．８０　−　１．７５　（　１Ｈ，ｂｓ　），　１．６１　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　１．５９　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３７　−　１．２２　（　１２Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７６０，　１７１８，　１６６６，　１６２５，　１３７６，　１２７２，　１０７５　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７３８　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ４３Ｏ１３Ｎ５Ｓ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７３８．２６５７．　Ｆｏｕｎｄ　７３８．２６６４。
【０４４０】
【実施例２３】
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２０で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３００ｍｇ，　０．４７６ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチルクロリド　（　１４４ｍｇ，　０．７１５ｍｍｏｌ　）、ヨウ化ナトリウム　（　３２１ｍｇ，　２．１４ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．５　Ｍ塩酸、飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｒ）−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２６５ｍｇ、　収率　７７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．７７　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．８６　−　６．７９　（　２Ｈ，　ｍ　），　５．０４　（　１Ｈ，　ｄ，　１３．９　Ｈｚ　），　４．９７　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ　），　４．６４　−　４．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　４．２９　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１４　−　４．０７　（　２Ｈ，　ｍ　）　３．７８　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６０　−　３．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．２９　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．９　Ｈｚ　），　３．１９　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．３　Ｈｚ　），　２．２８　−　２．２２　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　２．０５　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　）　，　１．７７　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　１．５２　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１８２１，　１７７３，　１７３７，　１７１５，　１６６５，　１６２５，　１２３３，　１２０２，　１１３０　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７２０　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３７Ｏ１３Ｎ５Ｓ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７２０．２１８７．　Ｆｏｕｎｄ　７２０．２１７６。
【０４４１】
【実施例２４】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（２４ａ）４−ヒドロキシ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン
４−ヒドロキシピペリジン　（　１．２２ｇ，　１２．０ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　６０ｍＬ　）　に懸濁させ、氷冷にて実施例１（１ｂ）で得られたクロロ蟻酸１−アセトキシエチル　（　２．００ｇ，　１２．０ｍｍｏｌ　）、４−ジメチルアミノピリジン　（　１．４７ｇ，　１２．０ｍｍｏｌ　）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応終了確認後反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１：２−１：４，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色油状の４−ヒドロキシ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン　（　２．１９ｇ、　収率　７９％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　６．８２　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　），　３．９４　−　３．８０　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．２１　−　３．１２　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．９３　−　１．８４　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．５６　−　１．４８　（　２Ｈ，　ｍ　）　１．５０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　２３２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４４２】
（２４ｂ）４−メタンスルホニルオキシ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン
実施例２４（２４ａ）で得られた４−ヒドロキシ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン　（　２．１９ｇ，　９．５０ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　７０ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にてメタンスルホニルクロリド　（　１．１０ｍＬ，　１４．３ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　２．００ｍＬ，　１４．３ｍｍｏｌ　）　を加えそのまま３．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１−１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色油状の４−メタンスルホニルオキシ−１‐（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン　（　２．８５ｇ，　収率　９７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．９５−　４．８９　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７６　−　３．６６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４７　−　３．３８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．０５　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０５　−　１．９４　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．９２　−　１．８２　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．４９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３１０　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４４３】
（２４ｃ）４−アジド−１‐（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン
実施例２４（２４ｂ）で得られた４−メタンスルホニルオキシ−１‐（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン　（　２．８５ｇ，　９．２２ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　９０ｍＬ　）　に溶解し、室温にてアジ化ナトリウム　（　６５９ｍｇ，　１０．１ｍｍｏｌ）　を加え、１００℃油浴にて２時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと５％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，３：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色油状の４−アジド−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン　（　１．９５ｇ，　収率　８３％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　３．８８　−　３．７４　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．６６　−　３．６０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２６　−　３．１７　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．９３　−　１．８３　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．６６　−　１．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　２５７　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４４４】
（２４ｄ）３−アセチルチオ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例２４（２４ｃ）で得られた４−アジド−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン　（　１．９５ｇ，　７．６１ｍｍｏｌ　）　をメタノール　（　６０ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　１．９５ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を１．５時間行った。反応終了確認後、反応液を濾過。濾物をメタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮し、４−アミノ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジンの粗生成物を得た。
【０４４５】
実施例２０（２０ｃ）で得られた３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン　（　１．６４ｇ，　５．８３ｍｍｏｌ）　を塩化メチレン　（　８０ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてトリフェニルホスフィン　（　２３０ｍｇ，　０．８７５ｍｍｏｌ　）、ジメドン　（　４０９ｍｇ，　２．９２ｍｍｏｌ　）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン　（　６７４ｍｇ，　０．５８３ｍｍｏｌ　）　を加え、１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて先ほど得られた４−アミノ−１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジンの粗生成物　（　１．７５ｇ，　７．００ｍｍｏｌ　）、トリエチルアミン　（　９８１μＬ，　７．００ｍｍｏｌ　）、ジエチルホスホリルシアニド　（　１．０８ｍＬ，　７．００ｍｍｏｌ　）　を加えそのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１−１：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡褐色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．５６ｇ，　収率　５９％　）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ８．２５　−　８．２１　（　２Ｈ，　ｍ　）　７．７５　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．６８　−　７．６４　（　２Ｈ，　ｍ　），　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　６．７２　−　６．６４　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．５１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．５２　（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　４．２８　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１８　−　４．００　（　５Ｈ，　ｍ　），　３．２０　−　３．１６　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．１５−　３．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．０６　−　２．９２　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０２　−　１．９５　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．８０　−　１．７０　（１Ｈ，　ｍ　），　１．４９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．４８　−　１．４０　（　２Ｈ，　ｍ），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７５７　（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
（２４ｅ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２４（２４ｄ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．５６ｇ，　３．４３ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　４７ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　（　３７９ｍｇ，　４．１２ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．０４ｇ，　３．４３ｍｍｏｌ　）　のアセトニトリル　（　６１ｍＬ　）　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　（　２．３９ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．７０ｇ、　収率　８１％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　８．２５　−　８．２１　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．７５　（１Ｈ，　ｓ　），　７．６８　−　７．６４　（　２Ｈ，　ｍ　），　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　６．７２　−　６．６４　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．５１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．５２　（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ　），　４．２８　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１８　−　４．００　（　５Ｈ，　ｍ　），　３．２０　−　３．１６　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．１５　−　３．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．０６　−　２．９２　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０２　−　１．９５　（２Ｈ，　ｍ　），　１．８０　−　１．７０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．４８　−　１．４０　（２Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７５７　（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
（２４ｆ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例２４（２４ｅ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．８３ｇ，　２．４１ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　５５ｍＬ　）、蒸留水　（　５５ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　１．８３ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を３．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　２０２ｍｇ，　２．４１ｍｍｏｌ　）、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−８２：１８，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１．７０ｇ、　収率　６６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．９０　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．７４　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　４．５９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ　），　４．３５　−　４．２７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．４，　６．２　Ｈｚ　）　４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　２．４　Ｈｚ　），　４．１６　−　３．９８　（　５Ｈ，　ｍ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．４　Ｈｚ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．１　Ｈｚ　），　３．１５　−　２．９８　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．１２　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０２　−　１．９２　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．６１　−　１．５３　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．５２　（　３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ　），　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７４９，　１７１７，　１６２３，　１３７８，　１２２４，　１０８０　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６４４　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ３４Ｏ１０Ｎ５ＳＮａ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　６４４．２００２．　Ｆｏｕｎｄ　６４４．２００６；
Ａｎａｌ．　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ１０ＳＮａ・８／３Ｈ２Ｏ：　Ｃ，４６．８８％；　Ｈ，５．７３％；　Ｎ，１０．１３％；　Ｓ，４．６４％．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，４６．７９％；　Ｈ，５．４１％；　Ｎ，１０．１７％；　Ｓ，４．３７％。
【０４４８】
【実施例２５】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２４で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２５０ｍｇ，　０．３８８ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１２ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　（　１１３ｍｇ，　０．４６６ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．５Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９８：２，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２５６ｍｇ、　収率　９０％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．７５　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　６．６９（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　５．９７　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　４．５２　（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　４．２８　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．２０　−　４．００　（　５Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．９　Ｈｚ　），　３．１８　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．８　Ｈｚ　），　３．０６　−　２．９２　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０７　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．０３　−　１．９５　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．８３　（　１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ　），　１．４９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　１．４８　−　１．４０　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．３７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　１．２５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　１．２２　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７７８，　１７５６，　１７１５，　１６２５，　１２２３，　１１４１，　１１１６，　１０８２ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７３６　（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３３Ｈ４５Ｏ１２Ｎ５Ｓ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７３６．２８６４．　Ｆｏｕｎｄ　７３６．２８７２。
【０４４９】
【実施例２６】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２４で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２５０ｍｇ，　０．３８８ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１３ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１２０ｍｇ，　０．４６６ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．５　Ｍ塩酸、飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［１−（１−アセトキシエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２５０ｍｇ、　収率　８６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．７５　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　７．７５　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　６．８８　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　６．８８　（　０．５Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　６．８１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　６．７２　−　６．６６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９８　−　４．８４　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５６　−　４．４７　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．２８　−　４．１８　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１８　−　４．００　（　５Ｈ，　ｍ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．９　Ｈｚ　），　３．１６　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３　Ｈｚ　），　３．０６　−　２．９０　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０８　−　２．０５　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０２　−　１．９５　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．８０　−　１．７５　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６１（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　１．５９　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　１．４９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　１．４８　−　１．４０　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．３８　−　１．２２　（　１２Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７６０，　１７１４，　１６２５，　１３７６，　１２７３，　１２２３，　１０７８　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７５２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３３Ｈ４５Ｏ１３Ｎ５Ｓ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７５２．２８１３．　Ｆｏｕｎｄ　７５２．２８１４。
【０４５０】
【実施例２７】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（２７ａ）Ｏ−（１−イソブチリロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート
Ｏ−（１−クロロエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　ＷＯ−０２０９２５５５号に記載；　１０．０ｇ，　５９ｍｍｏｌ　）　を、トルエン　（　２８０ｍＬ　）　に溶解し、引き続きヨウ化ナトリウム　（　２３．１ｇ，　１５４ｍｍｏｌ　）、１８−クラウン−６　（　４．７０ｇ，　１７．８ｍｍｏｌ　）　を加え、窒素雰囲気下、１００℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷やし、水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮し、Ｏ−（１−ヨードエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエートの粗生成物を得た。
【０４５１】
イソ酪酸　（　５．５ｍＬ，　５９．３ｍｍｏｌ　）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（　２０．１ｇ，　５９．３ｍｍｏｌ　）　を水　（　１５０ｍＬ　）、及び塩化メチレン　（　５０ｍＬ　）　に溶解し、引き続き炭酸水素ナトリウム　（　１０．０ｇ，　１１９ｍｍｏｌ　）　を加え、室温で４時間攪拌したものに、上で得られたＯ−（１−ヨードエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエートの粗生成物を加え、室温でそのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を分液し、水層を塩化メチレンで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１００：０−２０：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、無色油状のＯ−（１−イソブチリロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　７．２３ｇ、　収率　５５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００　ＭＨｚ）：　δ　６．９３　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　２．９３−２．８１　（　２Ｈ，　ｍ），２．５９−２．５２　（　１Ｈ，　ｍ），　１．５０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ　），　１．３２　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ　），１．１８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ　），　１．１７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　２４３　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ９Ｈ１６Ｏ４ＳＮａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　２４３．０６６７．　Ｆｏｕｎｄ　２４３．０６５８。
【０４５２】
（２７ｂ）クロロ蟻酸１−イソブチリロキシエチル
実施例２７（２７ａ）で得られたＯ−（１−イソブチリロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　２．０ｇ，　９．０８ｍｍｏｌ　）　を窒素雰囲気下、攪拌し、−７８℃にてスルフリルクロリド　（　７６６μＬ，　９．５３ｍｍｏｌ　）　を加え、０℃にて２０分間攪拌した。室温にて減圧下濃縮し、クロロ蟻酸１−イソブチリロキシエチルの粗生成物を得た。
【０４５３】
（２７ｃ）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン
（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン　（　１．６９ｇ，　９．０８ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　８０ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて４−ジメチルアミノピリジン　（　１．１６ｇ，　９．５３ｍｍｏｌ　）、実施例２７（２７ｂ）で得られたクロロ蟻酸１−イソブチリロキシエチルを加え、室温にて２時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，５：１−２．５：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色油状の（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　２．６１ｇ、　収率　８３％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．００　−　６．７８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．７２−　４．５０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２７　−　４．０６　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６９　−　３．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５６　−　３．３５　（２Ｈ，　ｍ　），　３．３３　−　３．１６　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．６０　−　２．４６　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．２０　−　２．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９２　−　１．７５　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４９　−　１．４７　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．４５　（　９Ｈ，　ｓ　），　１．２５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　１．１６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３４５　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ２８Ｏ６Ｎ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　３６７．１８４５．　Ｆｏｕｎｄ　３６７．１８６０。
【０４５４】
（２７ｄ）３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例２７（２７ｃ）で得られた（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　１．６ｇ，　４．６５ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、トリフルオロ酢酸　（　１３ｍＬ　）　を氷冷にて加え、２時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　（　参考例３に記載；　１．０ｇ，　３．７５ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、トリフェニルホスフィン　（　１４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ　）　、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン　（　４３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ　）、ジメドン　（　２６３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてトリエチルアミン　（　１．９５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ　）、上で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物、ジエチルホスホリルシアニド　（　０．７８ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて６．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，３：１―１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．４９ｇ、　収率　８２％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４２　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２１　−　７．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８３　−　６．７９　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６３　−　４．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ　），　４．４７　−　４．４１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．０２　−３．９８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７４　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６１　−　３．４９（　２Ｈ，　ｍ　），　３．３６　−　３．２７　（　１Ｈ，ｍ　），　２．５６　−　２．４９　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３７　（　３Ｈ，　ｓ　），２．３２　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９２　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５１　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．１８　−　１．１５　（　６Ｈ，　ｍ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４８５　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２０Ｈ２９Ｏ６Ｎ４Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　４８５．１５２９．　Ｆｏｕｎｄ　４８５．１５３８。
【０４５５】
（２７ｅ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２７（２７ｄ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．４９ｇ，　３．０７ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　（　３４０ｍｇ，　３．６９ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．８２ｇ，　３．０７ｍｍｏｌ　）　のアセトニトリル　（　５０ｍＬ　）　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン（　２．１ｍＬ，　１２．３ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，２：１−１００：０，酢酸エチル：メタノール，１００：０−３０：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．１６ｇ、　収率　８９％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２２　−　７．１１　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８２　−　６．８０　（１Ｈ，　ｍ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６　Ｈｚ　），　４．６５　−　４．５８　（１Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３１　−　４．２５　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１０　−　４．０２　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０−　３．７０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６０　−　３．４２　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４２　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２９　（　１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　１．９　Ｈｚ　），　３．２４　−　３．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．５７　−　２．５１　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．２５　−　２．２１　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０１　−　１．９１　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７５　−　１．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５１　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３７　（　３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　１．１７　−　１．１４　（　６Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３８５，　２９７３，　１７７３，　１７１４，　１５４４，　１３４４，　１３２５　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７８７　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３５Ｈ４３Ｏ１１Ｎ６Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７８７．２４３２．　Ｆｏｕｎｄ　７８７．２４２９。
【０４５６】
（２７ｆ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例２７（２７ｅ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．５ｇ，　１．９１ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　５０ｍＬ　）、蒸留水　（　５０ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　１．５ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　１６０ｍｇ，　１．９１ｍｍｏｌ　）、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−７９：２１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　０．８４ｇ、　収率　６１％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ７．５２　−　７．５０　（１Ｈ，　ｍ　），　６．７６　−　６．６７　（１Ｈ，　ｍ　），　４．５６　−　４．５０　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．４８　−　４．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．６，　６．２　Ｈｚ　），４．２０　−　４．１４　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．０７　−　３．９７　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７２　−　３．６５　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６１　−　３．５２　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．５２　−　３．３９　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２７　−　３．１６　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．６６　−２．５１　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．３１　−２．２２　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．１１　−２．０４　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．５５　−１．５１　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ　），　１．２７　−１．１０　（　６Ｈ，　ｍ　），　１．０６　（　１．５Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．９　Ｈｚ　），　１．０５　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９３，　２９７１，　１７４５，　１６６６，　１６０５，　１５４５，　１３９０　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６７４　（　Ｍ＋Ｈ　）＋．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３７Ｏ９Ｎ５Ｓ２　Ｎａ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　６７４．１９３１．　Ｆｏｕｎｄ　６７４．１９２６。
【０４５７】
【実施例２８】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２７で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３００ｍｇ，　０．４４５ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１５０ｍｇ，　０．５７９ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，４：１−１００：０，酢酸エチル：メタノール，１００：０−１５：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−イソブチリロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３６５ｍｇ、　収率　１００％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　０．５Ｈ，　ｓ），　７．４３　（　０．５Ｈ，　ｓ），　７．２３　−　７．１５　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．９１　−　６．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８３　−　６．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９５　−４．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６５　−　４．５５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５５　−　４．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３１　−　４．２１　（　３Ｈ，ｍ　），　４．１１　−　４．０５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２４（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．９，３．０　Ｈｚ　），　３．１９　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　６．９　Ｈｚ　），　２．５８　−　２．５０　（　１Ｈ，　ｍ），　２．２９　−　２．２１　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９１　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７１　（　１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝４．８　Ｈｚ　），　１．６１　（１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ　），　１．５８　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ　），　１．５１−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３８　−　１．２４　（　１２Ｈ，　ｍ　），　１．１８　−　１．１４　（　６Ｈ，　ｍ　），；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９４，　２９７８，　１７５２，　１７１８，　１５４４，　１３２４，　１２７２　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７８２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３４Ｈ４８Ｏ１２Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７８２．２７４１．　Ｆｏｕｎｄ　７８２．２７１４。
【０４５８】
【実施例２９】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（２９ａ）Ｏ−（イソブチリロキシメチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエートＯ−（クロロメチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　１１５９　（１９９０　）　に記載；　１０．０ｇ，　６４．６ｍｍｏｌ　）　を、アセトン　（　１００ｍＬ　）　に溶解し、引き続きヨウ化ナトリウム　（　１９．４ｇ，　１３０ｍｍｏｌ　）、炭酸水素ナトリウム　（　０．５４ｇ，　６．５ｍｍｏｌ　）　を加え、窒素雰囲気下、４０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷やし、濾過。濾液を減圧下濃縮後、ｎ−ヘキサンを加え、有機層を５％重曹水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮し、Ｏ−（ヨードメチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエートの粗生成物を得た。
【０４５９】
イソ酪酸　（　６．０ｍＬ，　６４．６ｍｍｏｌ　）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（　２１．９ｇ，　６４．６ｍｍｏｌ　）　を水　（　１５０ｍＬ　）、及び塩化メチレン　（　５０ｍＬ　）　に溶解し、引き続き炭酸水素ナトリウム　（　１０．９ｇ，　１２９ｍｍｏｌ　）　を加え、室温で２時間攪拌したものに、上で得られたＯ−（ヨードメチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエートの粗生成物を加え、室温でそのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を分液し、水層を塩化メチレンで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，１００：０−２０：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、無色油状のＯ−（イソブチリロキシメチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　９．６８ｇ、　収率　７３％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）：　δ　５．８１　（　２Ｈ，　ｓ　），　２．８９　（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　２．６５−２．５７　（　１Ｈ，　ｍ），　１．３３　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　１．１９　（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　２２９　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ８Ｈ１４Ｏ４ＳＮａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　２２９．０５１１．　Ｆｏｕｎｄ　２２９．０４９８。
【０４６０】
（２９ｂ）クロロ蟻酸イソブチリロキシメチル
実施例２９（２９ａ）で得られたＯ−（イソブチリロキシメチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　２．０ｇ，　９．７０ｍｍｏｌ　）　を窒素雰囲気下、攪拌し、−７８℃にてスルフリルクロリド　（　８１８μＬ，　１０．２ｍｍｏｌ　）　を加え、０℃にて２０分間攪拌した。室温にて減圧下濃縮し、クロロ蟻酸イソブチリロキシメチルの粗生成物を得た。
【０４６１】
（２９ｃ）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン
（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン　（　１．　８１ｇ，　９．７０ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　８０ｍＬ　）　に溶解し、氷冷にて４−ジメチルアミノピリジン　（　１．２４ｇ，　１０．２ｍｍｏｌ　）、実施例２９（２９ｂ）で得られたクロロ蟻酸イソブチリロキシメチルを加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，５：１−２：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色固体状の（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン　（　１．７２ｇ、　収率　５４％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　５．７７　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．７７　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．６５　−　４．４５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３０　−　４．１０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６９　−　３．６４　（１Ｈ，　ｍ　），　３．５５　−　３．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．３０　−　３．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．６３　−　２．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．２０　−　２．１０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９０　−　１．７５　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．４５　（　９Ｈ，　ｓ　），　１．１９　（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３１４，　２９８０，　１７５９，　１７１３，　１６９４，　１５２９，　１４６２，　１４０２，　１２８２，　１２４５　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３３１　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２６Ｏ６Ｎ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　３５３．１６８９．　Ｆｏｕｎｄ　３５３．１６９７。
【０４６２】
（２９ｄ）３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
実施例２９（２９ｃ）で得られた（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン　（　１．５４ｇ，　４．６５ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、トリフルオロ酢酸　（　１３ｍＬ　）　を氷冷にて加え、２時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　（参考例３に記載；　１．０ｇ，　３．７５ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、トリフェニルホスフィン　（　１４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ　）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン　（　４３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ　）、ジメドン　（　２６３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ　）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてトリエチルアミン　（　３．０６ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ　）、上で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物、ジエチルホスホリルシアニド　（　０．７８ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，３：１−１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．２６ｇ、　収率　７１％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４２　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．１５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　５．７９−　５．７５　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．６５　−　４．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　４．４７　−　４．４１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．０１　−　３．９５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８２　−　３．７４　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６４　−　３．４７　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４１　−　３．３１　（　１Ｈ，ｍ　），　２．６４　−　２．５３　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３７　（　３Ｈ，　ｓ），　２．２８　−　２．２２　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０５　−　１．９３　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．２０　−　１．１７　（　６Ｈ，　ｍ）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４７１　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ２７Ｏ６Ｎ４Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　４７１．１３７２．　Ｆｏｕｎｄ　４７１．１３６２。
【０４６３】
（２９ｅ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２９（２９ｄ）で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　（　１．４５ｇ，　３．０８ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩（　３４１ｍｇ，　３．７０ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．８３ｇ，　３．０８ｍｍｏｌ　）　のアセトニトリル　（　５０ｍＬ　）　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　（　２．２ｍＬ，　１２．３ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて１晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，２：１−１００：０，酢酸エチル：メタノール，１００：０−１５：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．４４ｇ、　収率　６０％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ　），　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２２　−　７．０４　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．８０　−　５．７５　（２Ｈ，　ｍ　），　５．５０　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．６　Ｈｚ　），　４．６６　−　４．５７　（１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　−　４．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３３　−　４．２４　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１０　−　４．００　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８２−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６４　−　３．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４３　−　３．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３０　（　１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．９　Ｈｚ　），　３．２２　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　６．８　Ｈｚ　），　２．６２　−　２．５６　（　１Ｈ，　ｍ　），２．３０　−　２．２１　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．９　Ｈｚ　），　１．３８　（　３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ　），　１．２８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　１．２０　−　１．１７　（　６Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３８５，　２９７３，　１７６９，　１７５７，　１７１９，　１５４４，　１５２５，　１３４４　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７７３　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３４Ｈ４０Ｏ１１Ｎ６Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　７９５．２１９４．　Ｆｏｕｎｄ　７９５．２１０１。
【０４６４】
（２９ｆ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例２９（２９ｅ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．４６ｇ，　１．８９ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　５０ｍＬ　）、蒸留水　（　５０ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　１．５ｇ）　存在下、室温にて接触水素還元を４．５時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　１５９ｍｇ，　１．８９ｍｍｏｌ　）、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−８５：１５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　０．６０ｇ、　収率　４８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．５２　−　７．５０　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．７７　−　５．７０　（２Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．５０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．３８　−　４．３１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．４，　６．２　Ｈｚ　），　４．２０　−　４．１６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．１８　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１，　２．６　Ｈｚ　），　４．０６　−　３．９９　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７３　−　３．６６　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６１　−　３．４５　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．６　Ｈｚ　），　３．２２　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．４，　６．９　Ｈｚ　），　２．７０　−　２．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３１　−　２．２３　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．１０　−２．０５　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ　），　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　１．１６　−　１．０４　（　６Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３８７，　２９７１，　１７５１，　１７２７，　１６６１，　１６０２，　１５４６，　１４７０，　１３９２　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６６０　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ３５Ｏ９Ｎ５Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　６６０．１７７４．　Ｆｏｕｎｄ　６６０．１７７７。
【０４６５】
【実施例３０】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２９で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３００ｍｇ，　０．４５５ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１５３ｍｇ，　０．５９１ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，１：１−１００：０，酢酸エチル：メタノール，１００：０−４０：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（イソブチリロキシメトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３２３ｍｇ、　収率　９８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　７．４３　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　７．１８　−　７．１０　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．９１　−　６．８５　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．８１　−　５．７５　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．９５　−４．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６６　−　４．５６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５３　−　４．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３２　−　４．２０　（　３Ｈ，ｍ　），　４．１０　−　４．０２　（　２Ｈ，ｍ　），　３．８２　−　３．７４　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６５　−　３．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），３．４４　−　３．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，２．９　Ｈｚ　），　３．１８　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．８，　６．９　Ｈｚ　），　２．６３　−　２．５６　（　１Ｈ，　ｍ），　２．３１　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９１（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．９　Ｈｚ　），　１．６１　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ　），　１．５９　（　１．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ　），　１．３８　−　１．２５　（　９Ｈ，　ｍ　），　１．２９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２０　−　１．１７　（　６Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３８６，　２９７８，　１７５７，　１７２２，　１６６５，　１５４４，　１２７２　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７６８　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３３Ｈ４６Ｏ１２Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７６８．２５８５．　Ｆｏｕｎｄ　７６８．２５７４。
【０４６６】
【実施例３１】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（３１ａ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　（　参考例３に記載；　９．００ｇ，　３０．２ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　２００ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　（　３．３３ｇ，　３６．２ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま４０分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、−２０℃にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２１．５２ｇ，　３６．２ｍｍｏｌ　）　のアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　（　１５．１０ｍＬ，　８６．９ｍｍｏｌ　）　を加え、−２０℃にて２時間攪拌し、冷蔵庫にて三夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル，２０：８０−０：１００，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１７．００ｇ，　収率　９４．６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　８．２２　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．５３　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．０６　−　５．９６　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．５０　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ　），　５．４１　−　５．３６　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．３０　−　５．２４　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ　），４．８１　−　４．７９　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．５２　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３１　−　４．２４　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１５　−　４．０７　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．５　Ｈｚ　），　３．２４　−　３．１６　（　１Ｈ，　ｍ），　２．０９　−　２．０３　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．３７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　１．２６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　６０１　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４６７】
（３１ｂ）Ｏ−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート
シクロヘキサンカルボン酸　（　３．０４ｇ，　２３．７ｍｍｏｌ　）　、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩　（　８．０５ｇ，　２３．７ｍｍｏｌ　）　を水　（　６０ｍＬ　）、及び塩化メチレン　（２０ｍＬ　）　に溶解し、引き続き炭酸水素ナトリウム　（　３．９９ｇ，　４７．４ｍｍｏｌ　）　を加え、室温で２時間攪拌したものに、実施例２７（２７ａ）と同様にして得られたＯ−（１−ヨードエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　６．１６ｇ，　２３．７ｍｍｏｌ　）を加え、室温でそのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を分液し、得られた有機層を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル，９９：１−９８：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、無色油状のＯ−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　２．９９ｇ，　収率　４８．５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）：　δ　６．９４　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　２．９４　−　２．８１　（　２Ｈ，　ｍ），　２．３５．−２．２７　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９２　−　１．９１　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．７７　−　１．７２　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．６５　−　１．２０　（　６Ｈ，　ｍ　），　１．５０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３１　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　２６１　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４６８】
（３１ｃ）クロロ蟻酸１−シクロヘキサンカルボニロキシエチル
実施例３１（３１ｂ）で得られたＯ−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　２．７０ｇ，　１０．４ｍｍｏｌ　）　を窒素雰囲気下、攪拌し、−７８℃にてスルフリルクロリド　（　０．８８ｍＬ，　１０．９ｍｍｏｌ　）　を加え、０℃にて３０分間攪拌した。室温にて減圧下濃縮し、クロロ蟻酸１−シクロヘキサンカルボニロキシエチルの粗生成物を得た。
【０４６９】
（３１ｄ）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン
（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン　（　１．９４ｇ，　１０．４ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　５０ｍＬ　）　に溶解し、氷冷下にて４−ジメチルアミノピリジン　（　１．２７ｇ，　１０．４ｍｍｏｌ　）、実施例３１（３１ｃ）で得られたクロロ蟻酸１−シクロヘキサンカルボニロキシエチルを加え、氷冷にて２時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルを加え、有機層を重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル，８０：２０−７０：３０，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　３．４５ｇ，　収率　８６．２％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ６．８１　−　６．７５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．７４　−　４．６６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２０　（　１Ｈ，　ｂｓ　），　３．６６　−　３．６０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５５　−　３．４１　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２６　−　３．１２　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３４　−　２．２７　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．１８　−　２．０６　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９２　−　１．７４　（５Ｈ，　ｍ　），　１．６４　−　１．１６　（　９Ｈ，　ｍ　），　１．４５　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３８５　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４７０】
（３１ｅ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３１（３１ｄ）で得られた（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　０．９６ｇ，　２．５０ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　３０ｍＬ　）　に溶解し、トリフルオロ酢酸　（　１０ｍＬ　）　を氷冷にて加え、１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。実施例３１（３１ａ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．５０ｇ，　２．５０ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　（　３０ｍＬ　）　に溶解し、トリフェニルホスフィン　（　１４０ｍｇ，　０．５３ｍｍｏｌ　）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン　（　１４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ　）、ジメドン　（　１８０ｍｇ，　１．２５ｍｍｏｌ　）　を加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン　（　１．５７ｍＬ，　９．００ｍｍｏｌ　）、上で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物、ジエチルホスホリルシアニド　（　０．７６ｍＬ，　５．００ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて２時間攪拌後、冷蔵庫にて一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．９６ｇ，　収率　９４．８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　８．２２　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．１８　−　７．１５　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８０　−　６．７９　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６　Ｈｚ　），　４．６１−　４．５０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．３０　−　４．２５　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１５　−　４．０６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７８　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５８　−３．４８　（２Ｈ，　ｍ　），　３．３７　−　３．２１　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．３０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．９　Ｈｚ　），　２．３２　−　２．２４　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０５　−　１．６３　（　８Ｈ，　ｍ　），　１．５０　−　１．２４　（　１０Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　８２７　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４７１】
（３１ｆ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３１（３１ｅ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．９０ｇ，　２．３０ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　１００ｍＬ　）、０．１Ｍ−りん酸ナトリウム緩衝液　（　１００ｍＬ　）　に溶解し、７．５％パラジウム炭素　（　１．９０ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過。ジエチルエーテル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−８０：２０，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である薄黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１．００ｇ，　収率　６０．８％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．５０　−　７．４９　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．７３　−　６．６３　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５２　−　４．４８　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．３４　−　４．１３　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０２　−　３．９６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．６９　−　３．３６　（　５Ｈ，　ｍ　），　３．２２　−　３．１１　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３５　−　２．２４　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０８　−　２．０５　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．８５　−　１．４８　（　８Ｈ，　ｍ　），　１．４０　−　１．０５　（　５Ｈ，　ｍ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　）　１．１７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９３，　２９３３，　２８５８，　１７４１，　１６６６，　１６０５，　１５４５，　１３９０，　１３１３　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７１４　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
Ａｎａｌ．　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ４０Ｎ５Ｏ９Ｓ２Ｎａ・２Ｈ２Ｏ：　Ｃ，４９．６６％；　Ｈ，５．９１％；　Ｎ，９．３４％；　Ｓ，８．５５％；　Ｎａ，３．０７％．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，４９．９１％；　Ｈ，５．８４％；　Ｎ，９．３４％；　Ｓ，８．６４％；　Ｎａ，３．５３％。
【０４７２】
【実施例３２】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３１で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３１０ｍｇ，　０．４３ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　（　１４０ｍｇ，　０．５６ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま３０分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である白色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３３８ｍｇ，　収率　９７．５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２０　−　７．１４　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８１　−　６．７８　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．９７　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　４．６７−　４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　−　４．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３３　−　４．２１　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１５　−　４．０５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７９　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５８　−　３．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４０　−　３．１７　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．６　Ｈｚ　），　２．３３　−　２．２１　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．１０−　１．８９　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．７３　−　１．６１　（　４Ｈ，　ｍ　），　１．５０　−　１．０６　（　８Ｈ，　ｍ　），　１．３５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　１．２２　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９４，　２９７１，　２９３５，　２８６０，　１７７９，　１７３５，　１６６７，　１５４３，　１３１５　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　：　８０６　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４７３】
【実施例３３】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３１で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３２０ｍｇ，　０．４５ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１５０ｍｇ，　０．５８ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−シクロヘキサンカルボニロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３４２ｍｇ，　収率　９２．５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２１　−　７．１４　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．９１　−　６．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８１　−　６．７８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９５　−　４．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６４　−　４．６１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５３　−　４．４７　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３２　−　４．２２　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１５　−　４．０６　（２Ｈ，　ｍ　），　３．７９　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５８　−　３．４０　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．３９　−　３．１５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．６　Ｈｚ　），　２．３３　−　２．２２　（　２Ｈ，　ｍ），　２．０５　−　１．８９（　４Ｈ，　ｍ　），　１．７３　−　１．５８　（　７Ｈ，　ｍ　），　１．５０　−　１．１７　（　１９Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９３，　２９８０，　２９３６，　２８５９，．１７５０，　１７２０，　１６６７，　１５４３，　１３２０，　１２７３　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　８２２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４７４】
【実施例３４】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（３４ａ）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロエトキシカルボニル）ピロリジン
（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン　（　３．０ｇ，　１６．１ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、−２０℃にてピリジン　（　１．３０ｍＬ，　１６．１ｍｍｏｌ　）、クロロ蟻酸１−クロロエチル　（　１．７４ｍＬ，　１６．１ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に塩化メチレンを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、０．０５Ｍ塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮し、（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロエトキシカルボニル）ピロリジンの粗生成物　（　３．２６ｇ、　収率　６９％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　６．６０　−　６．５６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６７−　４．４８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　−　４．１５　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７３　−　３．６０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５９　−　３．４０　（２Ｈ，　ｍ　），　３．３３　−　３．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．２１　−　２．０６　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９２　−　１．７０　（　４Ｈ，　ｍ　），　１．４５　（　９Ｈ，　ｓ　）。
【０４７５】
（３４ｂ）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン
オクタン酸　（　９８５ｍｇ，　６．８３ｍｍｏｌ　）　をジメチルホルムアミド　（　１２ｍＬ　）、テトラヒドロフラン　（　１０ｍＬ　）　に懸濁させ、炭酸セシウム　（　１．１０ｇ，　３．３９ｍｍｏｌ　）、１８−クラウン−６　（　１．８１ｇ，　６．８３ｍｍｏｌ　）　を加え、窒素雰囲気下、室温にて２０分間攪拌した。室温にて系内に、実施例３４（３４ａ）で得られた（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロエトキシカルボニル）ピロリジン　（　８００ｍｇ，　２．７３ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて４時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，３：１−１：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　６６８ｍｇ、　収率　８５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　６．８４　−　６．７８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６４　−　４．５６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２２　−　４．０９　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６３　−　３．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５７　−　３．４１　（２Ｈ，　ｍ　），　３．２５−　３．１２　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３３　−　２．２６　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．１８　−　２．０７　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９０　−　１．７４　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６４　−　１．５２　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．４５　（　９Ｈ，　ｓ　），　１．４９　−　１．４０　（　２Ｈ，ｍ　），　１．３８　−　１．２０　（　８Ｈ，　ｍ　），　０．９０　−　０．８６　（　１Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（Ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）：　３３４３，　２９３２，　１７１６，　１５２６，　１４５１，　１４２４，　１３９１，　１３６７　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４０１　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２０Ｈ３６Ｏ６Ｎ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　４２３．２４７１．　Ｆｏｕｎｄ　４２３．２４８９。
【０４７６】
（３４ｃ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３４（３４ｂ）で得られた（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　０．９８ｇ，　２．４５ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　３０ｍＬ　）　に溶解し、トリフルオロ酢酸　（　９ｍＬ　）　を氷冷にて加え、１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。実施例３１（３１ａ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．１９ｇ，　１．９７ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　３０ｍＬ）　に溶解し、トリフェニルホスフィン　（　７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ　）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン　（　２２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ　）、ジメドン　（　１３８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ　）　を加え、窒素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン　（　１．５ｍＬ，　８．３ｍｍｏｌ　）、上で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物、ジエチルホスホリルシアニド　（　０．４０ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて６時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルを加え、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，３：１−１００：０，酢酸エチル：メタノール，１００：０−１５：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．５５ｇ、　収率　９３％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２２　（　１Ｈ，　ｂｓ　），　６．８３　−　６．７９　（１Ｈ，　ｍ　），　５．５０　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．６７　−　４．５５　（１Ｈ，　ｍ　），　４．５５　−　４．４７　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３３　−　４．２２　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１８　−　４．０３　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８１　−　３．７１　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４１　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４１　−　３．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．９，　３．０　Ｈｚ　），　３．２４　−　３．１７　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３７　−　２．２１　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０２　−　１．９２　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．８０　−　１．７０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６５　−　１．４２　（　５Ｈ，　ｍ　），　１．４８　（　３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　１．４７　−　１．２１　（　１１Ｈ，　ｍ　），　０．８８　−　０．８３　（　３Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９１，　２９３０，　１７７２，　１７１５，　１６６６，　１５４４，　１５２５　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　８４３　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３９Ｈ５０Ｏ１１Ｎ６Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　８６５．２８７７．　Ｆｏｕｎｄ　８６５．２８７７。
【０４７７】
（３４ｄ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３４（３４ｃ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．５５ｇ，　１．８４ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　７５ｍＬ　）、蒸留水　（　６０ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　１．５５ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を１．５時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　１５４ｍｇ，　１．８４ｍｍｏｌ　）、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−６４：３６，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　０．４８ｇ、　収率　３６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．５０　−　７．４６　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．７８　−　６．６５　（１Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．４３　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．３７　−　４．１２　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０８　−　３．９１　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７４　−３．３２　（　５Ｈ，　ｍ　），　３．２３　−　３．１０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．４０　−　２．１５　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．１４　−　１．９８　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６２　−　１．３９　（　５Ｈ，　ｍ　），　１．３９　−　１．１０　（　１４Ｈ，　ｍ　），　０．８８　−　０．７３（　３Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９４，　２９２９，　１７４６，　１６６５，　１６０５，　１５４５，　１３９０，　１３１４　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７３０　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ４５Ｏ９Ｎ５Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　７３０．２５２６．　Ｆｏｕｎｄ　７３０．２５４０；
Ａｎａｌ．　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３２Ｈ４４Ｎ５Ｏ９Ｓ２Ｎａ・４／３Ｈ２Ｏ：　Ｃ，５０．９８％；　Ｈ，６．２４％；　Ｎ，９．２９％；　Ｓ，８．５１％；　Ｎａ，３．０５％．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，５０．７３％；　Ｈ，６．３１％；　Ｎ，９．４０％；　Ｓ，８．４１％；　Ｎａ，２．９６％。
【０４７８】
【実施例３５】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３４で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１６０ｍｇ，　０．２２ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　８ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　（　６４ｍｇ，　０．２６ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−４０：１，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である白色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１７６ｍｇ、　収率　９７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２７　−　７．１８　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８４　−　６．７９　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．９８　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ　），　５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ　），　４．６４　−　４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．５０　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３４　−　４．２１　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８１　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７０　−　３．４２　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４２　−３．２６　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．９　Ｈｚ　），　３．２２　−　３．１８　（１Ｈ，　ｍ　），　２．３７　−　２．２２　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０６　−　１．９２　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．８０　−１．４３　（　６Ｈ，　ｍ　），　１．３６　（　３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．９　Ｈｚ　），　１．３２　−　１．２０　（　１１Ｈ，　ｍ　），　１．２２　（　９Ｈ，　ｓ　），　０．８８　−　０．８０　（　３Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９３，　２９６２，　２９３１，　１７７７，　１７５３，　１７１９，　１５４４，　１３２５　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　：　８２２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３８Ｈ５６Ｏ１１Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　８２２．３４１８．　Ｆｏｕｎｄ　８２２．３４１９。
【０４７９】
【実施例３６】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３４で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１６０ｍｇ，　０．２２ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　８ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　７４ｍｇ，　０．２８ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−１５：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−オクタノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１４１ｍｇ、　収率　７７％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．３０　−　７．２２　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．９２　−　６．８０　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．９７　−　４．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６６　−４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．４９（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３３　−　４．２１　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１２　−　４．０５　（　２Ｈ，ｍ　），　３．８１　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６４　−　３．４４　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４４　−　３．２８　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．９，２．０　Ｈｚ　），　３．２３　−　３．１５　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３７　−　２．２２　（　３Ｈ，　ｍ），　２．０８　−　１．９２　（１Ｈ，　ｍ　），　１．７８　−　１．４３　（　９Ｈ，　ｍ　），　１．３８　−　１．２１　（　２０Ｈ，　ｍ　），　０．８８　−　０．８２　（　３Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９２，　２９３２，　１７５６，　１７１８，　１６６５，　１５４４，　１３２３，　１２７２　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　８３８　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３８Ｈ５６Ｏ１２Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　８３８．３３６７．　Ｆｏｕｎｄ　８３８．３３６４。
【０４８０】
【実施例３７】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
（３７ａ）Ｏ−（１−ヘキサデカノイロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート
パルミチン酸　（　６．０８ｇ，　２３．７ｍｍｏｌ　）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩　（　８．０５ｇ，　２３．７ｍｍｏｌ　）　を水　（　６０ｍＬ　）、及び塩化メチレン　（　２０ｍＬ　）　に溶解し、引き続き炭酸水素ナトリウム　（　３．９９ｇ，　４７．４ｍｍｏｌ　）　を加え、室温で２時間攪拌したものに、実施例２７（２７ａ）と同様にして得られたＯ−（１−ヨードエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　６．１６ｇ，　２３．７ｍｍｏｌ　）　を加え、室温でそのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を分液し、得られた有機層を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル，９９：１−９８：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、無色油状のＯ−（１−ヘキサデカノイロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　４．９０ｇ，　収率　５３．２％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）：　δ　６．９５　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ　），　２．９４　−　２．８１　（　２Ｈ，　ｍ），　２．３８　−２．２６　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．６５　−　１．４９　（　５Ｈ，　ｍ　），　１．３３　−　１．２５　（　２７Ｈ，　ｍ　），
１．２５　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　４１１　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋。
【０４８１】
（３７ｂ）クロロ蟻酸１−ヘキサデカノイロキシエチル
実施例３７（３７ａ）で得られたＯ−（１−ヘキサデカノイロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　４．１０ｇ，　１０．６ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　４ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、攪拌し、−７８℃にてスルフリルクロリド　（　０．８９ｍＬ，　１１．１ｍｍｏｌ　）　を加え、０℃にて１０時間攪拌した後、冷蔵庫にて一夜放置した。室温にて減圧下濃縮し、クロロ蟻酸１−ヘキサデカノイロキシエチルの粗生成物を得た。
【０４８２】
（３７ｃ）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン
（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン　（　１．９７ｇ，　１０．６ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、氷冷下にて４−ジメチルアミノピリジン　（　１．２９ｇ，　１０．６ｍｍｏｌ　）、実施例３７（３７ｂ）で得られたクロロ蟻酸１−ヘキサデカノイロキシエチルを加え、氷冷にて７時間撹拌後、冷蔵庫にて一夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルを加え、有機層を重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル，９９：１−７５：２５，Ｖ／Ｖ）にて精製しオイル状の（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　２．１３ｇ，　収率　３９．２％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ６．８３　−　６．７８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６６　−　４．６１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２１　（　１Ｈ，　ｂｓ　），　３．６７　−　３．６１　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５４　−　３．４３　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２８　−　３．１７　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３５　−　２．２６　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．１６　−　２．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．８８　−　１．７８　（１Ｈ，　ｍ　），　１．６４　−　１．５８　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．４９　−　１．４２　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．４５　（　９Ｈ，　ｓ　）　１．２８　−　１．２５　（　２４Ｈ，　ｍ　），　０．８８　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　５１３　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４８３】
（３７ｄ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３７（３７ｃ）で得られた（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　１．２８ｇ，　２．５０ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　３０ｍＬ　）　に溶解し、トリフルオロ酢酸　（　１０ｍＬ　）　を氷冷にて加え、３０分間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。実施例３１（３１ａ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．５０ｇ，　２．５０ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　３０ｍＬ　）　に溶解し、トリフェニルホスフィン　（　１４０ｍｇ，　０．５３ｍｍｏｌ　）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン　（　１４０ｍｇ，　０．１３ｍｍｏｌ　）、ジメドン　（　１８０ｍｇ，　１．２５ｍｍｏｌ　）　を加え、窒素雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン　（　１．５７ｍＬ，　９．００ｍｍｏｌ　）、上で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物、ジエチルホスホリルシアニド　（　０．７６ｍＬ，　５．００ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて２時間攪拌後、冷蔵庫にて一夜放置した。反応終了確認後、氷冷下、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．９０ｇ，　収率　７９．６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．１９　−　７．１２　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８５　−　６．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．６４−　４．５９　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　−　４．５７　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３３　−　４．２４　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１５　−　４．０６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．７９　−３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．４７　（２Ｈ，　ｍ　），　３．４１　−　３．１８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．３０　（　１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．６　Ｈｚ　），　２．３５　−　２．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０９　−　１．５８　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．５１−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ　），　１．３５　−　１．２５　（　２８Ｈ，　ｍ　），　０．８８　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ　）；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　９５５　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４８４】
（３７ｅ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３７（３７ｄ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．００ｇ，　１．０５ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　７５ｍＬ　）、蒸留水　（　５０ｍＬ　）　に溶解し、７．５％パラジウム炭素　（　１．００ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を３時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過。蒸留水、硫酸水素カリウム水溶液及び、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を、０．１Ｍ−りん酸ナトリウム緩衝液　（　１００ｍＬ　）　、蒸留水　（　１００ｍＬ　）　に溶解し、コスモシールを用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−５５：４５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である薄黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　０．６５ｇ，　収率　７３．９％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＩＭＥＴＨＹＬＳＵＬＦＯＸＩＤＥ−ｄ６，　４００ＭＨｚ）：　δ　８．１２　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　７．４２　（　１Ｈ，　ｓ　），　６．６９　−　６．６４　（１Ｈ，　ｍ　），　４．９９　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ　），　４．４８　−　４．３７　（３Ｈ，　ｍ　），　４．２７　−　４．１５　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．９５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　２．２　Ｈｚ　），　３．９２　−　３．８６　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．６２　−　３．５０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．４５　−　３．４２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３７　−　３．１９　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．０３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３，　２．２　Ｈｚ　），　２．９９　−　２．９１　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．３０−　２．２５　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．１１　−　１．９４　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．５１　−　１．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．４２　−　１．３９　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．２９　−　１．２３　（　２４Ｈ，　ｍ　），　１．１５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．０２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　０．８５　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９１，　２９２５，　２８５４，　１７４７，　１６６５，　１６０４，　１５４５，　１３９０，　１３１４　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　８４２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
Ａｎａｌ．　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ４０Ｈ６０Ｎ５Ｏ９Ｓ２Ｎａ・Ｈ２Ｏ：　Ｃ，５５．８６％；　Ｈ，７．２７％；　Ｎ，８．１４％；　Ｓ，７．４６％，　Ｎａ，２．６７％．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，５５．７０％；　Ｈ，７．４４％；　Ｎ，８．１１％；　Ｓ，７．４０％，　Ｎａ，２．７４％。
【０４８５】
【実施例３８】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３７で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３１０ｍｇ，　０．３７ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　（　１２０ｍｇ，　０．４８ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま３０分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である白色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３２４ｍｇ，　収率　９３．６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２０　−　７．１４　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．８４　−　６．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．９８　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ　），　４．６４　−　４．５９　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５３　−　４．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３２　−　４．２２　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０９　−　４．０３　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７４　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５８　−　３．４９　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４１　−　３．１７（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．６　Ｈｚ　），　２．３３　−　２．２２　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．０６　−　１．９４　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．６８　−　１．５８　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．５１　−　１．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．３８　−１．１０　（　２７Ｈ，　ｍ　），　１．３５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ　），　１．２２　（　９Ｈ，　ｓ　），　０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３８５，　２９５８，　２９２６，　２８５４，　１７７８，　１７５３，　１７１９，　１６６４，　１５４４，　１３２６　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　：　９３４　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４８６】
【実施例３９】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３７で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３１０ｍｇ，　０．３７ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１５ｍＬ　）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１２０ｍｇ，　０．４８ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９５：５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ヘキサデカノイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　３０５ｍｇ，収率　８６．６％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２１　−　７．１３　（　１Ｈ，　ｍ　），　６．９１　−　６．８０　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．９５　−　４．８６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６４　−　４．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５２　−　４．４７　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３２　−　４．２１　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０８　−　４．０６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８１　−　３．７４　（１Ｈ，　ｍ　），　３．５８　−　３．４９　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４１　−　３．１５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，２．６　Ｈｚ　），　２．３３　−　２．２１　（　３Ｈ，　ｍ），　２．１０　−　１．９０　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．６６　−　１．５８（　６Ｈ，　ｍ　），　１．５１　−　１．４６　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３７　−　１．１０　（　３５Ｈ，　ｍ　），　０．８８　（　３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３８１，　２９２６，　２８５４，　１７５６，　１７１８，　１６６３，　１５４４，　１３２３，　１２７２　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　９５０　（　Ｍ＋Ｈ　）＋。
【０４８７】
【実施例４０】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（４０ａ）Ｏ−（１−ベンゾイロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート
安息香酸　（　２．９０ｇ，　２３．７ｍｍｏｌ　）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（　８．０５ｇ，　２３．７ｍｍｏｌ　）　を水　（　６０ｍＬ　）、及び塩化メチレン　（　２０ｍＬ　）　に溶解し、引き続き炭酸水素ナトリウム　（　３．９９ｇ，　４７．４ｍｍｏｌ　）　を加え、室温で２時間攪拌したものに、実施例２７（２７ａ）と同様にして得られたＯ−（１−ヨードエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　６．１６ｇ，　２３．７ｍｍｏｌ　）　を加え、室温でそのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を分液し、水層を塩化メチレンで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル，２：１：０−２０：１０：１，Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて精製し、無色油状のＯ−（１−ベンゾイロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　３．１５ｇ、　収率　５２％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ）：　δ　８．０６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．５９　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ　），　７．４５　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．２１　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　２．９５　−　２．０４　（２Ｈ，　ｍ），　１．６５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ　），　１．３２　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ　）；
ＩＲ（Ｔｈｉｎ　ｆｉｌｍ）：　１７３７，　１４５２，　１３９４，　１３１７，　１２７３　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　２５５　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４ＳＮａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　２７７．０５１１．　Ｆｏｕｎｄ　２７７．０５０３。
【０４８８】
（４０ｂ）クロロ蟻酸１−ベンゾイロキシエチル
実施例４０（４０ａ）で得られたＯ−（１−ベンゾイロキシエチル）−Ｓ−エチルカルボノチオエート　（　３．０５ｇ，　１２．０ｍｍｏｌ　）　を窒素雰囲気下、攪拌し、−７８℃にてスルフリルクロリド　（　１．０１ｍＬ，　１２．６ｍｍｏｌ　）　を加え、０℃にて１時間攪拌した。室温にて減圧下濃縮し、クロロ蟻酸１−ベンゾイロキシエチルの粗生成物を得た。
【０４８９】
（４０ｃ）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン
（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン　（　２．２４ｇ，　１２．０ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　６０ｍＬ　）　に溶解し、氷冷下にて４−ジメチルアミノピリジン　（　１．５４ｇ，　１２．６ｍｍｏｌ　）、実施例４０（４０ｂ）で得られたクロロ蟻酸１−ベンゾイロキシエチルを加え、氷冷にて４時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルを加え、有機層を重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，５：１−２：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　４．１５ｇ、　収率　９１％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　８．０８　−　８．０２　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．６０　−　７．５１　（　１Ｈ，　ｍ　），　７．５０　−　７．３９　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．１０　−　７．０１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．７０−　４．５２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５−　４．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７３　−　３．５８　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．５８　−　３．４０　（２Ｈ，　ｍ　），　３．３４　−　３．１０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．２０　−　２．０５　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．９３　−　１．７０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６４　−　１．６１（　３Ｈ，　ｍ　），　１．４５　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＩＲ（Ｔｈｉｎ　ｆｉｌｍ）：　３３４０，　２９７９，　１７１４，　１５２５，　１４５２，　１４２６，　１３９１　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　３７９　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ２６Ｏ６Ｎ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　４０１．１６８９．　Ｆｏｕｎｄ　４０１．１７０４。
【０４９０】
（４０ｄ）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４０（４０ｃ）で得られた（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン　（　１．５６ｇ，　４．１３ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、トリフルオロ酢酸　（　１２ｍＬ　）　を氷冷にて加え、１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。実施例３１（３１ａ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．０ｇ，　３．３３ｍｍｏｌ　）　を塩化メチレン　（　４０ｍＬ　）　に溶解し、トリフェニルホスフィン　（　１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ　）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン　（　３８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ　）、ジメドン　（　２３３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ　）　を加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン　（　２．３３ｍＬ，　１３．４ｍｍｏｌ　）、上で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物、ジエチルホスホリルシアニド（　０．７８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ　）　を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，４：１―１００：０，酢酸エチル：メタノール，１００：０−２０：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２．４７ｇ、　収率　９０％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　），　８．０８　−　８．０２　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　），　７．６０　−　７．５３　（　１Ｈ，　ｍ　），　７．４８　−　７．４０　（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１９　−　７．０６　（　２Ｈ，　ｍ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６　Ｈｚ　），　４．６５−　４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．４２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３４　−　４．２２　（　３Ｈ，　ｍ　），４．１７　−　４．００　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６５　−　３．４４　（２Ｈ，　ｍ　），　３．４４　−　３．１２　（　３Ｈ，　ｍ　），　２．３１　−　２．１９　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０４　−　１．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７５　−１．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６３　−　１．６０　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３８８，　２９７０，　１７７３，　１７２７，　１６６５，　１５４３，　１５２５，　１３４４　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　８２１　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３８Ｈ４０Ｏ１１Ｎ６Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　８４３．２０９５．　Ｆｏｕｎｄ　８４３．２０９２。
【０４９１】
（４０ｅ）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例４０（４０ｄ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　１．９８ｇ，　２．４１ｍｍｏｌ　）　をテトラヒドロフラン　（　１００ｍＬ　）、蒸留水　（　８０ｍＬ　）　に溶解し、１０％パラジウム炭素　（　１．９８ｇ　）　存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過。濾液に炭酸水素ナトリウム　（　２０３ｍｇ，　２．４１ｍｍｏｌ　）、酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−６７：３３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である薄黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　１．１１ｇ、　収率　６５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，　４００ＭＨｚ）：　δ　８．０１　−　７．８０　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．６８　−　７．３２　（４Ｈ，　ｍ　），　７．０２　−　６．８９　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４４　−　４．１３　（　６Ｈ，　ｍ　），　３．９５　−　３．８３　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．６８　−３．３８　（　５Ｈ，　ｍ　），　３．１２　−　３．０９　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．２４　−　２．００　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．６７　−　１．６２　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３２　−　１．２９　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．１７　−１．１１　（　３Ｈ，　ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９２，　２９６６，　１７３０，　１６６４，　１６０２，　１５４５，　１３９０，　１２７４　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　７０８　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３４Ｏ９Ｎ５Ｓ２Ｎａ２　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　７３０．１５９３．　Ｆｏｕｎｄ　７３０．１６０１；
Ａｎａｌ．　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３４Ｎ５Ｏ９Ｓ２Ｎａ・１１／５Ｈ２Ｏ：　Ｃ，４９．８２％；　Ｈ，５．１８％；　Ｎ，９．３７％；　Ｓ，８．５８％，　Ｎａ，３．０８％．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，４９．６８％；　Ｈ，５．１８％；　Ｎ，９．６７％；　Ｓ，８．７２％，　Ｎａ，２．９７％。
【０４９２】
【実施例４１】
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４０で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　２５０ｍｇ，　０．３５ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１２ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　（　１０３ｍｇ，　０．４２ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，４：１−１００：０，酢酸エチル：メタノール，１００：０−１５：１，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である白色アモルファス状のピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２５９ｍｇ、　収率　９２％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００ＭＨｚ）：　δ　８．０８　−　８．０２　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．６０　−　７．５２　（　１Ｈ，　ｍ　），　７．４７　−　７．４０　（　３Ｈ，　ｍ　），　７．１５　（　１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　），　７．１８　−　７．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．９８　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ　），　５．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ　），　４．６８　−　４．５７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５７　−　４．４１　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３５　−　４．１８　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１５　−　４．０１　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８２　−　３．７３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６５　−　３．４２　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４１　−３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．３０　−　３．１２　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．３２−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　２．０５　−　１．８９　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７５　−１．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６６　−　１．６０　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．３６　（　３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝５．８　Ｈｚ　），　１．２９　−　１．２４
（　３Ｈ，　ｍ　），　１．２２　（　９Ｈ，　ｓ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９３，　２９７３，　１７７８，　１７２９，　１６６６，　１５４４，　１２７８　ｃｍ−１；ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ　：　８００　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３７Ｈ４６Ｏ１１Ｎ５Ｓ２　（　Ｍ＋Ｈ　）＋：　８００．２６３６．　Ｆｏｕｎｄ　８００．２６５０。
【０４９３】
【実施例４２】
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４０で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩　（　３００ｍｇ，　０．４２ｍｍｏｌ　）　をジメチルアセトアミド　（　１２ｍＬ　）　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　（　１４３ｍｇ，　０．５５ｍｍｏｌ　）　を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，４：１−１００：０，酢酸エチル：メタノール，１００：０−１５：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（１−ベンゾイロキシエトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　（　２９３ｍｇ、　収率　８５％　）　を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　５００ＭＨｚ）：　δ　８．０９　−　８．０１　（　２Ｈ，　ｍ　），７．６０　−　７．５３　（　１Ｈ，　ｍ　），　７．４８　−　７．４１　（　３Ｈ，　ｍ　），　７．２１　−　７．０５　（　２Ｈ，　ｍ　），　６．９０　−　６．８３　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９６−　４．８４　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６６　−４．５６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５４　−　４．４２　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３２　−　４．１５　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０８　−　４．０２　（　２Ｈ，ｍ　），　３．８２　−　３．７４　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６４　−　３．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４２　−　３．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２６　−　３．１２　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．２８　−　２．２０　（　１Ｈ，　ｍ），　２．０５　−　１．９５　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７２　−　１．６９　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．６６　−　１．５５　（　６Ｈ，　ｍ），　１．３８　−　１．２３　（　１２Ｈ，　ｍ　）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９３，　２９８０，　１７６２，　１７２８，　１６６７，　１５４３，　１３１７，　１２７３　ｃｍ−１；
ＭＳ（ＦＡＢ）　ｍ／ｚ：　８１６　（　Ｍ＋Ｈ　）＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３７Ｈ４５Ｏ１２Ｎ５Ｓ２Ｎａ　（　Ｍ＋Ｎａ　）＋：　８３８．２４０３．　Ｆｏｕｎｄ　８３８．２４０８。
【０４９４】
【化５０】
2004043445.tif 000187
【０４９５】
【化５１】
2004043445.tif 000188
【０４９６】
【化５２】
2004043445.tif 000189
【０４９７】
【化５３】
2004043445.tif 000190
【０４９８】
【化５４】
2004043445.tif 000191
【０４９９】
【化５５】
2004043445.tif 000192
【０５００】
【化５６】
2004043445.tif 000193
【０５０１】
【参考例１】
３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１ａ）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオイル）カルバミン酸エチルエステル
Ｎ−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン　２０　ｇ　（８３．６　ｍｍｏｌ）　をメタノール
６００　ｍｌ　に溶解し、１０％パラジウム炭素　２０　ｇ　存在下、１気圧、５０℃水浴中で　２時間接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、触媒を除去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと蒸留水を加え、分液抽出し、有機層を蒸留水で再度抽出を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、赤褐色のオイル状の生成物を得た。続いて、先の化合物を減圧乾燥後、テトラヒドロフラン　１８０　ｍｌ，　蒸留水　６０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、エトキシカルボニルイソチオシアナート　１９．７　ｍｌ　（１６７　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後室温に戻し、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）にて精製し、黄色油状の（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオイル）カルバミン酸エチルエステルを　７．４　ｇ収率　４３　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．８０−４．５０　（３Ｈ，　ｍ），　４．４０−４．００　（４Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，　ｑ，　ａｔ　４．１８，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．２８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．２９（３Ｈ，　ｔ，　７．３Ｈｚ）。
【０５０２】
（１ｂ）１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例１（１ａ）で得られた（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオイル）カルバミン酸エチルエステル１４．４　ｇ　（７０．５　ｍｍｏｌ）　をエタノール　７２　ｍｌ，　蒸留水　７２　ｍｌ　に溶解し、溶液中に水酸化ナトリウム　１４．１　ｇ　（３５３　ｍｍｏｌ）　を加え、１６時間加熱還流した。反応終了確認後、反応液を室温まで冷却し、その後氷冷下にて、４Ｎ−塩酸ガスージオキサン溶液　８８　ｍｌ　を加えた。続いて、系内にエチル−２−ブロモピルベート　１７．７　ｍｌ　（１４１　ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン　１９．８　ｍｌ　（１４１　ｍｍｏｌ）　を加え、再度１時間加熱還流した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝３：１〜１：１）にて精製し、淡褐色固体の１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを　８．５ｇ収率　５３％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　４．８８−４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４２−４．３２　（４Ｈ，　ｍ），　４．０２　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　５．６，　１．５Ｈｚ），　２．０５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　７．３Ｈｚ）。
【０５０３】
（１ｃ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例１（１ｂ）で得られた１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　８．５　ｇ　（３７．２　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２５５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド　１９．４　ｍｌ　（７４．５　ｍｍｏｌ），　イミダゾール　５．０７　ｇ　（７４．５　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　２．５時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にエタノール　２．５９　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと　１０％　食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水，飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝６：１〜２：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　１４．８５　ｇ，　収率　８６％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６４−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　４．７９−４．５０　（１Ｈ，　ｍ），　４．３５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．１３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　６．６Ｈｚ），　４．０６　（２Ｈ．　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　５．１Ｈｚ），　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）。
【０５０４】
（１ｄ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例１（１ｃ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　５．０　ｇ　（１０．７　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン　１００　ｍｌ　に溶解し、予め調整した水素化アルミニウムリチウム　１．２２　ｇ　（３２．１　ｍｍｏｌ）　の無水テトラヒドロフラン　２５０　ｍｌ　の懸濁液に窒素雰囲気下、氷冷にて滴下し、滴下終了後同条件下にて　１．５時間攪拌した。反応終了確認後、同条件下にて系内に硫酸マグネシウム１０水和物を徐々に加え、系内からの発泡がおさまったら、室温にて１時間攪拌した。その後系内に酢酸エチルを徐々に加え、続いて飽和食塩水を加えた。水層を酢酸エチルにて分液抽出したのち、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：２）にて精製し、白色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　３．８８　ｇ，　収率　８６％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６６−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３８　（６Ｈ，　ｍ），　６．４０　（１Ｈ，　ｓ），　４．７８−４．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．５３　（２Ｈ，　ｓ），　４．１０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　６．６Ｈｚ），　４．０１　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．２，　５．１，　１．３Ｈｚ），　２．２４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）。
【０５０５】
（１ｅ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例１（１ｄ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３．８８　ｇ　（９．１５　ｍｍｏｌ）　を無水塩化メチレン　１９４　ｍｌ　に溶解し、溶液中に活性二酸化マンガン１９．４　ｇ　を加え、室温にて　７時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：　ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、白色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　３．５４　ｇ，　収率　９２％　で得た・
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　９．６９　（１Ｈ，　ｓ），　７．６４−７．５９−（４Ｈ，　，ｍ），　７．５０−７．３６　（７Ｈ，　ｍ），　４．８０−４．７２　（１Ｈ，　ｍ），　４．１６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６Ｈｚ），　４．０８　（２Ｈ，ｄｄｄ，　Ｊ＝９．５，　５．１，　１．５Ｈｚ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）。
【０５０６】
（１ｆ）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例１（１ｅ）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３．５　ｇ　（８．２８　ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン　２１　ｍｌ　に溶解し、系内にｔ−ブタノ−ル　１０５　ｍｌ，　２Ｍ　２−メチル−２−ブテン　テトラヒドロフラン溶液　４１．４　ｍｌを加えた。続いて亜塩素酸ナトリウム　１．８８　ｇ　（１６．６　ｍｍｏｌ），　リン酸二水素ナトリウム　１．９９　ｇ　（１６．６　ｍｍｏｌ）の　２１　ｍｌ　水溶液を系内に氷冷下にて滴下し、１時間撹拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチル、１Ｍ−塩酸水　（ｐＨ：２から３）を加えた。水層を酢酸エチルにて分液抽出したのち、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜５％メタノール―酢酸エチル）にて精製し、褐色シロップ状の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　２．４３　ｇ，　収率　６７％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６２−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｓ），　７．４９−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　４．８１−４．７２　（１Ｈ，　ｍ），　４．１６−４．０８　（２Ｈ，　ｍ），　４．０４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，５．１Ｈｚ），　２．００　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ）。
【０５０７】
【参考例２】
３−ベンゾイルオキシ−１−（４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン
（２ａ）ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン　メチルエステル
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン４．０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）をベンゼン２００ｍｌ、メタノ−ル５０ｍｌに溶解し、氷冷下にて２Ｍ−トリメチルシリルジアゾメタン　ヘキサン溶液１０．９ｍｌ（２１．７ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて３時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）にて精製し無色油状のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン　メチルエステルを４．４０ｇ、収率１００％で得た。続いて、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン　メチルエステル４．４０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２１０ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン５．２０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール１．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて３日撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜６：１）にて精製しｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン　メチルエステルを８．１８ｇ、収率９９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６１　−　７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５　−　７．３１　（１１Ｈ，　ｍ），　５．６９　−　５．６２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．１２　（２Ｈ，　ｓ），　４．４５　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．１，　２．９Ｈｚ），　４．０９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．９Ｈｚ），　３．９０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．９Ｈｚ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ）。
【０５０８】
（２ｂ）（２Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−イソチオシアナート−プロピオン酸　メチルエステル
参考例２（２ａ）で得られたｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン　メチルエステル３２．０ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）をメタノール９６０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３２．０ｇ存在下、室温にて２時間、接触水素還元を行った。反応終了後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：塩化メチレン：メタノール＝９５：５）にて精製し、無色油状のｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−Ｌ−セリンメチルエステルを１９．７ｇ、収率８５％で得た。続いて、得られたｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−Ｌ−セリン　メチルエステル１９．７ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５９０ｍｌに溶解し、室温にて二硫化炭素６．６２ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１９．３ｍｌ（１３８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。次にクロロ蟻酸エチル１３．２ｍｌ（１３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１９．３ｍｌ（１３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。反応終了確認後、系内にメタノールを加え３０分攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン）にて精製し、黄色結晶の（２Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−イソチオシアナート−プロピオン酸　メチルエステルを１４．８ｇ、収率６７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７０　−　７．６２　（４Ｈ，　ｍ），　７．４８　−　７．３８　（６Ｈ，　ｍ），　４．２８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．７，　５．１Ｈｚ），　４．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　１０．３Ｈｚ），　３．９５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．７，　１０．３Ｈｚ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）。
【０５０９】
（２ｃ）（２Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオイル）−アミノ］−プロピオン酸　メチルエステル
参考例２（２ｂ）で得られた（２Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−イソチオシアナート−プロピオン酸　メチルエステル１３．４ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２４５ｍｌに溶解し、室温にて系内に参考例４で得られた３−ヒドロキシアゼチジン４．９０ｇ（６７．１ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ水溶液を加え、そのまま一晩撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン〜トルエン：アセトニトリル＝３：１）にて精製し、黄色固体の（２Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオイル）−アミノ］−プロピオン酸　メチルエステルを９．６０ｇ、収率６１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６１　−　７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．４７　−　７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　５．９４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　５．１９　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝２．９，　８．１Ｈｚ），　４．７１　−　４．６４　（１Ｈ，　ｍ），　４．４０　−　４．３３　（１Ｈ，　ｍ），　４．３１　−　４．２３　（１Ｈ，　ｍ），　４．１８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　１０．３Ｈｚ），　４．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　１０．３Ｈｚ），　４．０２　−　３．９６　（１Ｈ，　ｍ），　３．９４　−　３．８８　（１Ｈ，　ｍ），　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　２．２４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．０４（９Ｈ，　ｓ）。
【０５１０】
（２ｄ）（２Ｓ）−２−｛［３−（ベンゾイルオキシ）−アゼチジン−１−カルボチオイル］−アミノ｝−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロピオン酸　メチルエステル
参考例２（２ｃ）で得られた（２Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオイル）−アミノ］−プロピオン酸　メチルエステル２１．１ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）をピリジン６３０ｍｌに溶解し、安息香酸無水物３０．０ｇ（１３３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５４５ｍｇ（４．４６ｍｍｏｌ）を氷冷下にて反応系に加え、室温にて２時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｎ−塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、淡黄色固体の（２Ｓ）−２−｛［３−（ベンゾイルオキシ）−アゼチジン−１−カルボチオイル］−アミノ｝−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロピオン酸　メチルエステルを２３．３ｇ、収率９１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．１０　−　８．０５　（２Ｈ　ｍ），　７．６５　−　７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　７．５２　−　７．４５　（３Ｈ，　ｍ），　７．４４　−　７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　５．９６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　５．４７　−　５．４０　（１Ｈ，　ｍ），　５．２０　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．１，　２．９Ｈｚ），　４．５７　−　４．５１　（１Ｈ，　ｍ），　４．４９　−　４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２７　−　４．２０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　１０．３Ｈｚ），　４．０６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　１０．３Ｈｚ），　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　１．０４　（９Ｈ，　ｓ）。
【０５１１】
（２ｅ）（２Ｓ）−２−｛　［３−（ベンゾイルオキシ）−アゼチジン−１−カルボチオイル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸　メチルエステル
参考例２（２ｄ）で得られた（２Ｓ）−２−｛［３−（ベンゾイルオキシ）−アゼチジン−１−カルボチオイル］−アミノ｝−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロピオン酸　メチルエステル２３．３ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７００ｍｌに溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液４８．４ｍｌ（４８．４ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液操作を行い、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝３：１）にて精製し、白色固体の（２Ｓ）−２−｛　［３−（ベンゾイルオキシ）−アゼチジン−１−カルボチオイル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸　メチルエステルを１２．６ｇ、収率９２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．０８　−　８．０４　（２Ｈ，　ｍ），　７．６４　−　７．５９　（１Ｈ，　ｍ），　７．５１　−　７．４５　（２Ｈ，　ｍ），　６．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　５．４９　−　５．４３　（１Ｈ，　ｍ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝７．３，　３．７Ｈｚ），　４．６３　−　４．５６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３２　−　４．２４　（２Ｈ　，ｍ），４．１２　−　４．０２　（２Ｈ，　ｍ），　３．８２　（３Ｈ，　ｓ）。
【０５１２】
（２ｆ）３−ベンゾイルオキシ−１−［（４Ｓ）−４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾリン−２−イル］アゼチジン
２−クロロ−３−エチルベンゾオキサゾ−ル　テトラフルオロボラート１５．１ｇ（５５．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３８０ｍｌ溶液に参考例２（２ｅ）で得られた
（２Ｓ）−２−｛　［３−（ベンゾイルオキシ）−アゼチジン−１−カルボチオイル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸　メチルエステル１２．６ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌ溶液を氷冷下、窒素雰囲気下にて滴下し、滴下終了後そのまま１時間撹拌した。次に、系内にトリエチルアミン１０．４ｍｌ（７４．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、分液操作を行い、続いて水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）にて精製し、淡褐色固体の３−ベンゾイルオキシ−１−［（４Ｓ）−４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾリン−２−イル］アゼチジンを９．１２ｇ、収率８１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．０８　−　８．０４　（２Ｈ，　ｍ），　７．６３　−　７．５８　（１Ｈ，　ｍ），　７．４９　−　７．４４　（２Ｈ，　ｍ），　５．５０　−　５．４４　（１Ｈ，　ｍ），　４．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　９．５Ｈｚ），　４．５５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　８．１Ｈｚ），　４．５１　−　４．４４　（３Ｈ，　ｍ），　４．２０　−　４．１４　（２Ｈ　，ｍ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ）。
【０５１３】
（２ｇ）３−ベンゾイルオキシ−１−（４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン
参考例２（２ｆ）で得られた３−ベンゾイルオキシ−１−（４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾリン−２−イル）アゼチジン９．１２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）をトルエン４５０ｍｌ、塩化メチレン１８０ｍｌに溶解し、系内に二酸化マンガン６３．８ｇを加え、５時間加熱還流した。反応終了確認後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝１：１）にて精製し、淡黄色結晶の３−ベンゾイルオキシ−１−（４−メトキシカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジンを５．２４ｇ、収率５８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．０８　−　８．０４　（２Ｈ，　ｍ），　７．８４　（１Ｈ，　ｓ），　７．６３　−　７．５８　（１Ｈ，　ｍ），　７．５０　−　７．４４　（２Ｈ，　ｍ），　５．６０　−　５．５３　（１Ｈ，　ｍ），　４．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　９．５Ｈｚ），　４．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．４，　９．５Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ）。
【０５１４】
【参考例３】
３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（３ａ）１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアゼチジン
参考例１で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン６．７３ｇ　（１５．３ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド３３０ｍｌ　に溶解し、室温にてアリルブロミド１．５９ｍｌ　（１８．４ｍｍｏｌ）、　ジイソプロピルエチルアミン３．２１ｍｌ　（１８．４ｍｍｏｌ）を系内に加え、８０℃油浴にて１０時間攪拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、褐色油状の１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアゼチジンを５．３１ｇ，　収率７３％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６３　−　７．５９　（４Ｈ，　ｍ），　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　７．４７　−　７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　６．０４　−　５．９５　（１Ｈ，　ｍ），　５．４０　−　５．３５　（１Ｈ，　ｍ），　５．２８　−　５．２４　（１Ｈ，　ｍ），　４．８０　−　４．７８　（２Ｈ，　ｍ），　４．７７　−　４．７１　（１Ｈ，　ｍ），　４．１６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　６．６Ｈｚ），　４．０６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．４Ｈｚ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）。
【０５１５】
（３ｂ）１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例３（３ａ）で得られた１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシアゼチジン５．３１ｇ　（１１．１ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　２６６ｍｌ　に溶解し、１Ｍ　テトラブチルアンモニウムフロライド−テトラヒドロフラン溶液　１３．３ｍｌ　（１３．３ｍｍｏｌ）　を氷冷下にて加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、淡褐色結晶状の１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを２．９１ｇ　収率１００％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　６．０６　−　５．９６　（１Ｈ，　ｍ），　５．４２　−　５．３５　（１Ｈ，　ｍ），　５．２９　−　５．２４　（１Ｈ，　ｍ），　４．８７　−　４．８０　（１Ｈ，　ｍ），　４．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　４．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　４．０２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　３．９Ｈｚ），　２．５２
−　２．３７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）。
【０５１６】
（３ｃ）１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例３（３ｂ）で得られた１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　２．９１ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン　１４６ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド２．５８ｍｌ　（３３．３ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン４．６７ｍｌ　（３３．３ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルとジイソプロピルエーテルを加え濾過し、濾物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、淡褐色結晶の１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを２．７１ｇ、収率７７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５５　（１Ｈ，　ｓ），　６．０７　−　５．９６　（１Ｈ，　ｍ），　５．４５　−　５．３５　（２Ｈ，　ｍ），　５．３０　−　５．２５　（１Ｈ，　ｍ），　４．８１　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．９，　１．５Ｈｚ），４．５１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　６．６，　１．５Ｈｚ），　４．３１　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　４．４、１．５Ｈｚ）、３．１０，　（３Ｈ，　ｓ）。
【０５１７】
（３ｄ）３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例３（３ｃ）で得られた１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン２．７０ｇ　（８．５１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１３５ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム５．８３ｇ　（５１．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて１０時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを１．６１ｇ、収率６３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５１　（１Ｈ，　ｓ），　６．０６　−　５．９６　（１Ｈ，　ｍ），　５．４１　−　５．３５　（１Ｈ，　ｍ），　５．２９　−　５．２６　（１Ｈ，　ｍ），　４．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．４７　−　４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　４．０４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　５．９Ｈｚ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ）。
【０５１８】
【参考例４】
３−ヒドロキシアゼチジン
１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン１０．０ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）　をメタノール３００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１０．０ｇ存在下、室温に接触水素還元を３時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、触媒を除去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと蒸留水を加え、分液抽出し、有機層を蒸留水で再度抽出を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、赤褐色のオイル状の生成物を得た。本生成物は生成せずに次の反応に用いた。
【０５１９】
【試験例１】
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌活性
前培養培地で３７℃、一夜培養した被検菌をＭｕｅｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ　ｂｒｏｔｈで約１０６ＣＦＵ／ｍＬに調整し、その１白金耳（内径１ｍｍ）を寒天平板上に画線塗抹し３７℃で１８〜２０時間培養後、菌の発育を阻止する検体の最小濃度（最小発育阻止濃度（μｇ／ｍＬ））を求めた。また、馬血清を加えて恒温槽で３７℃、１時間浸透した被検菌を用い、前記と同様にして最小発育阻止濃度を求めた。それらの結果を表１０に示す。表中、被検菌Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは以下の通りである。
Ａ：　黄色ブドウ球菌　２０９Ｐ株
Ｂ：　肺炎球菌　１０６６４株（ペニシリン耐性株）
Ｃ：　ヘモフィラス・インフルエンザ　９７８７株（β−ラクタマーゼ産性株）Ｄ：　大腸菌　ＮＩＨＪ株
【０５２０】
【表１０】
2004043445.tif 000194
2004043445.tif 000195
2004043445.tif 000196
以上のように、本発明の化合物は種々の菌に対し、強力な抗菌活性を示した。また、菌の種類によっては、抗菌活性が弱いものであっても、血清処理により強力な抗菌活性を示した。
【０５２１】
【試験例２】
ｉｎ　ｖｉｖｏ抗菌活性（マウス感染治療実験）
４週齢のｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー）に、Ｓ．　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　９６０５　（ＰＲＳＰ）を腹腔内に０．２ｍＬ接種し（５％ムチン含有、２．６ｘ１０４ｃｆｕ／ｍｏｕｓｅ）、感染直後および４時間後に被験化合物の５０％ＰＥＧ４００溶液０．２ｍＬを経口投与した。マウスは１群７匹を使用し、被験化合物は２倍段階希釈したものを用い、７日後の生存率からｐｒｏｂｉｔ法でＥＤ５０を算出した。試験結果を表１１に示す。
【０５２２】
【表１１】
2004043445.tif 000197
表１１中、実施例３２、３３、４０又は４２の化合物の活性体は、
【０５２３】
【化５７】
2004043445.tif 000198
【０５２４】
である。
【０５２５】
【試験例３】
ｉｎ　ｖｉｖｏ抗菌活性（マウス感染治療実験）
肺炎球菌の感染方法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．　１９９８　４２：　２３−２７）に準じてＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅを鼻空内に接種した試験を行い、本発明化合物は良好な結果を示した。
【０５２６】
【製剤例１】
2004043445.tif 000199
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０５２７】
【製剤例２】
2004043445.tif 000200
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施することができる。
【０５２８】
【発明の効果】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する１β−メチルカルバペネム又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、優れた抗菌活性を有し、デヒドロペプチダ−ゼＩ及びβ−ラクタマ−ゼに対して安定であり、腎毒性も低いので医薬、特に抗菌剤として有用である。