(57)【要約】【課題】２−スルファモイル安息香酸誘導体およびその製造中間体を提供する。【解決手段】ロイコトリエンＤ４受容体拮抗作用とトロンボキサンＡ２受容体拮抗作用をあわせ持つ一般式（ｌ）【化１】2004137284.tif 000086で表わされる２−スルファモイル安息香酸誘導体またはその塩並びにそれらを有効成分とする医薬、抗アレルギー剤およびロイコトリエン・トロンボキサンＡ２両拮抗剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　一般式（ＩＩ）
【化１】
2004137284.tif 000076
（式中Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素原子、Ｃ３−８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、置換されていてもよいアリール基またはＲ１またはＲ２は環
【化２】
2004137284.tif 000077
と一体となって式
【化３】
2004137284.tif 000078
で示される縮合環を形成していてもよく、この縮合環は、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣ１−５のアルコキシ基で置換されていてもよい。Ｘは酸素原子、窒素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ３は置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基または置換されていてもよいフェニルスルホキシド基、ｎは２から６の整数を示す。Ａは−Ｏ−Ｂ−、−Ｂ−Ｏ−、−Ｓ−Ｂ−、−Ｂ−Ｓ−または−Ｂ−で示され、ＢはＣ１−６のアルキレン基またはＣ２−５のアルケニレン基を示す。ただし、Ｒ１がＣ１−６のアルキル基、Ｃ３−８のシクロアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ２が水素原子、Ａがビニレン基、Ｘが硫黄原子である場合は除く。）で示されるベンジルアミン誘導体またはその塩。
【請求項２】
　２．一般式（ＩＩＩａ）
【化４】
2004137284.tif 000079
（式中Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素原子、Ｃ３−８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、置換されていてもよいアリール基またはＲ１、Ｒ２は環
【化５】
2004137284.tif 000080
と一体となって式
【化６】
2004137284.tif 000081
で示される縮合環を形成してもよく、この縮合環は、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣ１−５のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ａ’は−Ｂ’−Ｏ−または−Ｂ’−で示され、Ｂ’はＣ１−６のアルキレン基を示す。）で示されるベンズアルデヒド誘導体またはその塩。
【請求項３】
　３．一般式（ＩＶ）
【化７】
2004137284.tif 000082
（式中Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素原子、Ｃ３−８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、置換されていてもよいアリール基またはＲ１、Ｒ２は環
【化８】
2004137284.tif 000083
と一体となって式
【化９】
2004137284.tif 000084
で示される縮合環を形成してもよく、この縮合環は、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣ１−５のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｘは酸素原子、窒素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）で示されるベンゾニトリル誘導体またはその塩。
【請求項４】
　４．一般式（Ｖ）
【化１０】
2004137284.tif 000085
（式中ｎは２から６の整数、Ｒ３は置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基または置換されていてもよいフェニルスルホキシド基を示す。）で示されるアミン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、ロイコトリエンＤ４（以下ＬＴＤ４と略す）受容体拮抗作用とトロンボキサンＡ２（以下ＴＸＡ２と略す）受容体拮抗作用をあわせ持つ新規な２−スルファモイル安息香酸誘導体、その合成中間体およびその塩並びにそれらを含有する医薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
　気管支喘息を初めとするアレルギー性疾患の治療には、ヒスタミン受容体拮抗剤や肥満細胞からのメディエーター遊離抑制剤等の抗アレルギー剤やステロイド剤が用いられ、気管支喘息では上記薬剤以外にキサンチン誘導体、β交換神経受容体刺激剤等の気管支拡張剤が用いられている。
　近年、アレルギー性疾患は、その病態像からアレルギー性炎症として認識され、種々炎症性細胞やメディエーターの関与が明らかにされている。気管支喘息を例に挙げると、気管支喘息は種々刺激に対する気道反応性の亢進を特微とし、可逆的な気道狭窄、気道粘膜の浮腫、粘液分泌の亢進、気道壁への炎症性細胞の浸潤を伴う疾患であると認識されている。
　さらに、関与するメディエーターについて、ＬＴＤ４が強い気管支収縮作用を始め気道血管透過性亢進、粘液分泌作用を有することが、またＴＸＡ２が強力な気管支収縮作用のみならず気道過敏性を支配することが示唆されている。
　このような気管支喘息を始めとするアレルギー性疾患の治療研究の動向の中で、ＬＴＤ４受容体拮抗剤やＴＸＡ２合成阻害剤、ＴＸＡ２受容体拮抗剤が上市され、従来までの抗アレルギー剤に比してより高い有効性が確認されている。
【０００３】
　しかしながら、気管支喘息を始めとするアレルギー性疾患は、上述したように種々メディエーターが同時に関与した結果、その病態が惹起されているため、単一メディエーターに対する受容体拮抗作用や合成阻害作用だけではその有効性に限界があり、アレルギーの病態において主要なメディエーターであるＬＴＤ４およびＴＸＡ２の両メディエーターを同時に抑制することにより、より優れた治療効果が期待できる新規な杭アレルギー剤の開発が望まれている。
　ＬＴＤ４およびＴＸＡ２の両メディエーターに対する受容体拮抗作用を併せ持つ化合物として、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７に開示された化合物が挙げられる。
【特許文献１】特開平３−２５８７５９号公報
【特許文献２】特開平４−１５４７５７号公報
【特許文献３】特開平４−１５４７６６号公報
【特許文献４】特開平５−２６２７３６号公報
【特許文献５】特開平５−２７９３３６号公報
【特許文献６】特開平６−４１０５１号公報
【特許文献７】国際公開第ＷＯ９６／１１９１６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　これらの化合物は本発明の化合物とは構造的に異なり、また、気管支収縮で主要なメディエーターして考えられているＬＴＤ４に対する受容体拮抗作用強度およびＬＴＤ４、ＴＸＡ２の両拮抗作用の相対活性比については抗アレルギー剤として十分な治療効果を期待するには不十分であると考えられる。
　本発明は、このようなアレルギー性疾患の治療および治療研究の現状に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、アレルギー性疾患の発症に主要な役割を担っているＬＴＤ４およびＴＸＡ２の両メディエーターに対する強力な受容体拮抗作用を併せ持つことにより、より優れた治療効果が期待できる新規化合物およびこれらを有効成分とする医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
　本発明者らは、アレルギー性疾患の治療および上述した研究動向の中にあって、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、本発明の２−スルファモイル安息香酸誘導体がアレルギー性疾患の発症に主要な役割を担っているＬＴＤ４およびＴＸＡ２の両メディエーターに対する受容体拮抗作用を併せ持ち、上述した単一メディエーター受容体拮抗剤または合成阻害剤に比してより優れた治療効果を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
　すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2004137284.tif 000002
（式中Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素原子、Ｃ３−８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、置換されていても置換されていてもよいアリール基またはＲ１またはＲ２は環
【化２】
2004137284.tif 000003
と一体となって式
【化３】
2004137284.tif 000004
で示される縮合環を形成していてもよく、この縮合環は、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣ１−５のアルコキシ基で置換されていてもよい。Ｘは酸素原子、窒素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ３は置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基または置換されていてもよいフェニルスルホキシド基、Ｒ４は水素原子またはエステル残基、ｎは２から６の整数を示す。Ａは−Ｏ−Ｂ−、−Ｂ−Ｏ−、−Ｓ−Ｂ−、−Ｂ−Ｓ−または−Ｂ−で示され、ＢはＣ１−６のアルキレン基またはＣ２−５のアルケニレン基を示す。ただし、Ｒ１がＣ１−６のアルキル基、Ｃ３−８のシクロアルキル基またはフエニル基であり、Ｒ２が水素原子、Ａがビニレン基、Ｘが硫黄原子である場合は除く。）で示される２−スルファモイル安息香酸誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【０００７】
　また、その製造中間体として有用な一般式（ＩＩ）
【化４】
2004137284.tif 000005
（式中Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素原子、Ｃ３−８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、置換されていても置換されていてもよいアリール基またはＲ１またはＲ２は環
【化５】
2004137284.tif 000006
と一体となって式
【化６】
2004137284.tif 000007
で示される縮合環を形成していてもよく、この縮合環は、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣ１−５のアルコキシ基で置換されていてもよい。Ｘは酸素原子、窒素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ３は置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基または置換されていてもよいフェニルスルホキシド基、ｎは２から６の整数を示す。Ａは−Ｏ−Ｂ−、−Ｂ−Ｏ−、−Ｓ−Ｂ−、−Ｂ−Ｓ−または−Ｂ−で示され、ＢはＣ１−６のアルキレン基またはＣ２−５のアルケニレン基を示す。ただし、Ｒ１がＣ１−６のアルキル基、Ｃ３−８のシクロアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ２が水素原子、Ａがビニレン基、Ｘが硫黄原子である場合は除く。）で示されるベンジルアミン誘導体またはその塩、
【０００８】
　一般式（ＩＩＩａ）
【化７】
2004137284.tif 000008
（式中Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素原子、Ｃ３−８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、置換されていても置換されていてもよいアリール基またはＲ１またはＲ２は環
【化８】
2004137284.tif 000009
と一体となって式
【化９】
2004137284.tif 000010
で示される縮合環を形成していてもよく、この縮合環は、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣ１−５のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ａ’は−Ｂ’−Ｏ−または−Ｂ’−で示され、Ｂ’はＣ１−６のアルキレン基を示す。）で示されるベンズアルデヒド誘導体またはその塩、
【０００９】
　一般式（ＩＶ）
【化１０】
2004137284.tif 000011
（式中Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素原子、Ｃ３−８のシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、置換されていても置換されていてもよいアリール基またはＲ１またはＲ２は環
【化１１】
2004137284.tif 000012
と一体となって式
【化１２】
2004137284.tif 000013
で示される縮合環を形成していてもよく、この縮合環は、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン原子またはＣ１−５のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｘは酸素原子、窒素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）で示されるベンゾニトリル誘導体またはその塩、および
【００１０】
　一般式（Ｖ）
【化１３】
2004137284.tif 000014
（式中ｎは２から６の整数、Ｒ３は置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基または置換されていてもよいフェニルスルホキシド基を示す。）で示されるアミン誘導体またはその塩を提供する。
【００１１】
　並びに一般式（Ｉ）で示される２−スルファモイル安息香酸誘導体、その塩、その水和物またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬、抗アレルギー剤およびロイコトリエンおよびトロンボキサンＡ２両拮抗剤を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
　本発明の２−スルファモイル安息香酸誘導体はアレルギー性疾患の発症に主要な役割を担っているＬＴＤ４およびＴＸＡ２の両メディエーターに対する受容体拮抗作用を併せ持ち、アレルギー性の気管支喘息などの各種アレルギー性疾患の治療および予防のための抗アレルギー剤として有用である。
【発明の実施するための形態】
【００１３】
　上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）における「Ｃ３−８のシクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などがあげられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基である。
　「Ｃ１−６のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキル基があげられ、好ましくはイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
　「置換されていてもよいアリール基」としては、炭化水素環アリール基を意味し具体的にはフェニル基、ナフチル基などがあげられ、その置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メチル基、エチル基などのＣ１−６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基などのＣ１−５のアルコキシ基があげられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基である。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
【００１４】
　「Ｃ１−５のアルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基があげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。
　「置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいフェニルスルホニル基」、「置換されていてもよいフェニルスルホキシド基」の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メチル基、エチル基などのＣ１−６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基などのＣ１−５のアルコキシ基があげられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基であり、置換位置としてはオルト位、メタ位、パラ位があげられ、好ましくはパラ位である。
　「エステル残基」としては、Ｃ１−６のアルキル基、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチル基などのエステル残基または生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基、例えば、アセチルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、ビニルカルボニルメチル基等の低級アルケノイル低級アルキル基、シクロプロピルカルボニルオキシメチル基等のシクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、ビニルカルボニルオキシメチル基等の低級アルケノイルオキシ低級アルキル基、メトキシメチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基、メトキシメトキシメチル基等の低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチルメチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、ベンゾイルオキシメチル基等のベンゾイルオキシ低級アルキル基、２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル基、２−オキソ−５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基などがあげられる。ここにおいて「低級」とは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖を意味する。
【００１５】
　「Ｃ１−６のアルキレン基」としてはメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、ジメチルメチレン基、テトラメチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、３−メチルトリメチレン基、１−エチルエチレン基、２−エチルエチレン基、２，２−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、エチルメチルメチレン基、ペンタメチレン基、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテトラメチレン基、４−メチルテトラメチレン基、１，１−ジメチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基、３，３−ジメチルトリメチレン基、１，３−ジメチルトリメチレン基、２，３−ジメチルトリメチレン基、１，２−ジメチルトリメチレン、１，１，２−トリメチルエチレン基、ジエチルメチレン基、ヘキサメチレン基、１−メチルペンタメチレン基、１，１−ジメチルテトラメチレン基、２，２−ジメチルテトラメチレン基などの直鎖または分枝鎖状のアルキレン基があげられ、好ましくはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基である。
　「Ｃ２−５のアルケニレン基」としてはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基などがあげられ、好ましくはビニレン基である。
【００１６】
　一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される本発明の化合物において１個またはそれ以上の不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
【００１７】
　一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される本発明の化合物の塩としてはフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などのカルボン酸塩、グリシン塩、アラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩などがあげられる。溶媒和物としてはアセトン、２−ブタノール、２−プロパノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどとの溶媒和物があげられる。
　一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される本発明の化合物は、以下に示す製法により製造することができる。
【００１８】
〔製法Ａ〕一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される本発明化合物の製法
【化１４】
2004137284.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、ｎおよびＡは前記と同じであり、Ｒ４ａはエステル残基を示す。)
【００１９】
　第一工程は一般式（ＩＩＩ）で示されるアルデヒドを一般式（Ｖ）で示されるアミンを用いて常法によって還元的アミノ化し一般式（ＩＩ）で示されるベンジルアミン誘導体を得る工程である。
　本工程は通常一般式（ＩＩＩ）で示されるアルデヒドと一般式（Ｖ）で示されるアミンから一般式（ＩＩ’）で示されるイミン中間体を系中で生成させこれを適宜還元剤により還元することにより達成される。イミン中間体生成過程における反応溶媒は本反応を著しく阻害しなければ特に限定されないがメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはベンセン、トルエンなどが好ましく、反応温度は２０℃〜１４０℃が好ましく、反応時間は１〜２４時間が好ましい。イミン中間体を還元する過程における還元剤としてはイミノ基をアミノ基に還元する通常の還元剤であれば特に限定されないが、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどが好ましい。反応の各成分の使用量は一般式（ＩＩＩ）の化合物に対し一般式（Ｖ）の化合物を１〜５当量用いるのが好ましく、還元剤は一般式（ＩＩＩ）の化合物に対し１〜５当量用いるのが好ましい。反応溶媒は本反応を著しく阻害しなければ特に限定されないがメタノール、エタノール、イソプロパノールなどが好ましい。反応温度は０℃〜７０℃が好ましく、反応時間は３０分〜１２時間が好ましい。
【００２０】
　第二工程は、第一工程で得られたベンジルアミン誘導体（ＩＩ）を２−クロロスルホニル安息香酸エステルで塩基存在下常法によりスルホンアミド化し一般式（Ｉ）のうちＲ４がエステル残基である２−スルファモイル安息香酸誘導体（Ｉａ）を得る工程である。塩基は脂肪族アミン、芳香族アミンいずれも好ましく、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。反応の各成分の使用量はベンジルアミン誘導体（ＩＩ）に対し２−クロロスルホニル安息香酸エステルを１〜３当量用いるのが好ましく、塩基はベンジルアミン誘導体（ＩＩ）に対し１〜５当量用いるのが好ましい。反応溶媒は本反応を著しく阻害しなければ特に限定されないが、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどが好ましい。反応温度は０℃〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜１２時間が好ましい。
【００２１】
　第三工程は第二工程で得られた一般式（Ｉａ）で示される化合物を常法により加水分解することによりＲ４が水素原子である一般式（Ｉｂ）に示される本発明化合物を得る工程である。この反応においては、塩基存在下加水分解する常法が適用できる。塩基としては金属水酸化物および炭酸金属塩などが好ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、などがあげられ、反応の各成分の使用量はエステル化合物（Ｉａ）に対し塩基を１〜５０当量使用するのが好ましい。反応溶媒は本反応を著しく阻害しなければ特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびそれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は０℃〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
【００２２】
　本発明化合物（Ｉａ）は本発明化合物（Ｉｂ）をエステル化することにより製造することもできる。本工程はチオニルクロライド、オキサリルクロライド、チオニルブロマイドなどのハロゲン化試薬を用い本発明化合物（Ｉｂ）を酸ハライドに変換し塩基存在下または非存在下アルコールと反応させ製造することができる。酸ハライドを得る過程の反応溶媒は本反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエンなどが好ましい。反応温度は０℃〜１００℃が好ましく、反応時間は１〜１２時間が好ましい。
　エステル化の過程に用いる塩基は脂肪族アミン、芳香族アミンいずれも好ましく、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。反応の各成分の使用量は酸ハライドに対しアルコールを１〜１０当量用いるのが好ましい。塩基は酸ハライドに対し１〜５当量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないがジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエンまたはエステル化に用いるアルコールを溶媒に用いることができる。反応温度は０℃〜８０℃が好ましく、反応時間は３０分〜１２時間が好ましい。
【００２３】
　また、本発明化合物（Ｉａ）は本発明化合物（Ｉｂ）とジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いアルコールと反応させることにより製造することもできる。縮合剤は本発明化合物（Ｉｂ）に対し１〜２当量用いるのが好ましく、反応溶媒は本反応を著しく阻害しなければ特に限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどが好ましい。反応温度は０℃〜７０℃が好ましく、反応時間は１〜４８時間が好ましい。反応溶媒の種類によってはあらかじめ当量以上のＮ−ヒドロキシスクシイミドやＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを加えることにより反応を円滑に進行させることができる。
【００２４】
〔製法Ｂ〕一般式（ＩＩＩ）においてＸが硫黄原子、Ａが−ＣＨ２Ｏ−である化合物（ＩＩＩｂ）の製法
【化１５】
2004137284.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じであるが縮合環を形成せず、Ｈａｌは臭素原子または塩素原子を示す。）
【００２５】
　はじめに式（ａ）で示される化合物と化合物（ｂ）を塩基存在下反応させ化合物（ｃ）を得る。反応に使用する塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸金属塩や水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しなければ特に限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンなどがあげられ、反応温度は０℃〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜８時間が好ましい。次に得られた化合物（ｃ）とジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジエチル（ｄ）と反応させ化合物（ｅ）を得る。反応に使用するジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジエチルは化合物（ｃ）に対し１〜５当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しなければ特に限定されないが水または有機溶媒／水の混合溶媒系が好ましく、用いる有機溶媒としてはジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトンなどが好ましい。反応温度としては２５℃〜１００℃が好ましく、反応時間としては３０分〜８時間が好ましい。得られた化合物（ｅ）と式（ｆ）で示されるブロモケトンと反応させ一般式（ＩＩＩｂ）で示される化合物を得ることができる。反応に使用する各成分の使用量は化合物（ｅ）に対し式（ｆ）で示されるブロモケトンを１〜２当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しなければ特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類があげられ、反応温度は２５℃〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
【００２６】
〔製法Ｃ〕一般式（ＩＩＩ）においてＡが−ＣＨ２Ｏ−である化合物（ＩＩＩｃ）の製法
【化１６】
2004137284.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＨａｌは前記と同じである。）
【００２７】
　式（ｇ）で示される化合物と化合物（ｂ）を塩基存在下アルキル化することにより一般式（ＩＩＩｃ）で示される化合物を得ることができる。反応に使用する塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸金属塩や水素化ナトリウム水素化カリウムなどの金属水酸化物などが好ましく、使用する塩基の量は化合物（ｂ）に対し１〜１０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しなければ特に限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンなどがあげられ、反応温度は３０℃〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜８時間が好ましい。
【００２８】
〔製法Ｄ］一般式（ＩＩＩ）においてＡがエチレン基である化合物（ＩＩＩｄ）および一般式（ＩＶ）で示される本発明化合物の製法
【化１７】
2004137284.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｘおよびＨａｌは前記と同じである。）
【００２９】
　式（ｈ）で示される化合物と化合物（ｉ）を塩基存在下反応させ一般式（ＩＶ）で示される化合物を得る。使用する塩基としてはｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロビルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルキル金属塩が好ましい。使用する塩基の量は式（ｈ）の化合物に対し１〜５当量が好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害する溶媒でなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンなどが好ましい。反応温度は−１００℃〜５０℃が好ましく、反応時間は３０分〜１２時間が好ましい。次に得られた一般式（ＩＶ）で示される化合物のニトリル基を還元剤を用いアルデヒド基に還元し一般式（ＩＩＩｄ）で示される化合物を得ることができる。還元剤としてはニトリル基をアルデヒド基に変換できる還元剤なら特に限定されないが金属水素化物が好ましく、水素化ジイソプロピルアルミニウムが特に好ましく、一般式（ＩＶ）の化合物に対し１〜２当量用いるのが好ましい。反応溶媒は本反応を著しく阻害する溶媒でなければとくに限定されないがテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンなどがあげられ、反応温度は−１００℃〜５０℃が好ましく、反応時間は３０分〜１２時間が好ましい。
【００３０】
〔製法Ｅ〕一般式（ＩＩＩ）においてＡがエチレン基である化合物（ＩＩＩｄ）の製法
【化１８】
2004137284.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記と同じである。）
【００３１】
　一般式（ＩＩＩｅ）で示される化合物を触媒存在下接触水素添加反応を行い一般式（ＩＩＩｄ）の化合物を得ることができる。水素添加反応に用いる触媒としては５％パラジウム炭素、１０％パラジウム炭素、３０％パラジウム炭素、酸化白金、ウイルキンソン触媒などが好ましい。使用する触媒量としては化合物（ＩＩＩｅ）の重量の１／１０〜等量使用するのが好ましく、用いる水素圧は１〜５気圧が好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しなければ特に限定されないが、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は２５℃〜７０℃が好ましく、反応時間は１〜７２時間が好ましい。
【００３２】
〔製法Ｆ〕一般式（Ｖ）においてＲ３が置換されていてもよいフェニルスルホニル基である化合物（Ｖａ）の製法
【化１９】
2004137284.tif 000020
（式中、ｎおよびＨａｌは前記と同じであり、Ｐは保護基を示し、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６のアルキル基またはＣ１−５のアルコキシ基を示す。）
【００３３】
　式（ｋ）で示されるアミノアルコール化合物のアミノ基を保護し一般式（ｌ）の化合物を得る。アミノ基の保護はフタルイミド基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの保護基を常法に従い利用することができる。得られた式（ｌ）の化合物の水酸基をハロゲン原子に変換し式（ｍ）の化合物を得る。ハロゲン化は三臭化リン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィンなどによるブロム化またはチオニルクロライド、五塩化リンなどによるクロル化などの常法を利用することができる。得られた式（ｍ）の化合物と式（ｎ）で示されるチオフェノールと反応させ式（ｏ）の化合物を得る。置換反応は炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基を利用し反応させることができる。得られた式（ｏ）の化合物を酸化し式（ｐ）で示される化合物を得、最後に脱保護を行ない一般式（Ｖａ）の化合物を得ることができる。
　酸化反応はメタクロロ過安息香酸などの酸化剤を利用することができる。脱保護はそれぞれの保護基に応じて常法を使用し脱保護することができる。
【００３４】
〔製法Ｇ〕一般式（Ｖ）においてＲ３が置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基である化合物（Ｖｂ）の製法
【化２０】
2004137284.tif 000021
（式中、ｎおよびＺは前記と同じである。）
【００３５】
　式（ｑ）で示されるジアミン化合物と式（ｒ）で示されるフェニルスルホニルクロライドと反応させ一般式（Ｖｂ）の化合物を製造することができる。反応の各成分の使用量は式（ｒ）の化合物に対しジアミン化合物（ｑ）を１〜２０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては特に限定されないがクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどがあげられ、反応温度としては０℃〜５０℃が好ましく、反応時間は１〜８時間が好ましい。
　上記の製法で製造される本発明化合物および中間体は遊離化合物、その塩、その水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の製薬学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行われる。また光学異性体は適当な原料化合物を選択することによりまたはラセミ化合物のラセミ分割法により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
【００３６】
　このようにして得られる一般式（Ｉ）の２−スルファモイル安息香酸誘導体はＬＴＤ4受容体拮抗作用とＴＸＡ2受容体拮抗作用をあわせ持つため、優れた抗アレルギー作用を有しており、アレルギー性の気管支喘息、鼻炎および結膜炎、アトピー性皮膚炎、胃腸炎、大腸炎、春季カタル、腎炎などの各種アレルギー性疾患の予防および治療剤として優れた効果を示す。また、ロイコトリエン類およびＴＸＡ２が関与する疾患の予防および治療剤としても有用であり、例えば虚血性心・脳疾患、血栓症、狭心症、炎症消化性潰瘍、肝疾患の予防および治療に広く適用することができる。
【００３７】
　本発明の２−スルファモイル安息香酸誘導体はそれ自体単独あるいは公知の製剤方法を利用して各種の剤型にして用いることができる。たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤などの経口剤や、注射剤、点鼻剤、点眼剤、点滴剤、軟膏剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、貼付剤などの非経口剤に用いることができる。
　本発明の医薬のヒトへの投与量は患者の症状、年齢、体重、治療効果、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与の場合、成人１日当り、０．１ｍｇ〜１０ｇの範囲で投与するのが好適である。
【００３８】
　以下に実施例をあげて本発明の化合物および製造法をさらに詳しく説明するが本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。なお、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用し、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトルメーター（２７０ＭＨｚ、日本電子（株）製）で測定し、δ値はｐｐｍで示した。Ｄｌ−ＥｌマススペクトルはＱＰ１０００ＥＸ型スペクトルメーター（（株）島津製作所製）で測定した。ＦＡＢマススペクトルはＪＭＮ−ＨＸ１１０Ａ型高分解能質量分析装置（日本電子（株）製）で測定した。
【実施例１】
【００３９】
３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンズアルデヒドの製造　ｍ−ハイドロキシベンズアルデヒド５０ｇ（０．４１ｍｏｌ）とブロモアセトニトリル４９ｇ（０．４１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し炭酸カリウム８５ｇ（０．６２ｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム６．０ｇ（０．０４ｍｏｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し水と酢酸エチルを加え、抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製すると３−シアノメトキシベンズアルデヒド５８ｇを収率８８％で得た。
　１H-NMR(CDCl３)：4.86(2H,s) 7.25-7.30(1H,m) 7.44-7.64(3H,m) 10.01(1H,s)
【００４０】
　次いで、３−シアノメトキシベンズアルデヒド５０ｇ（０．３１ｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン５００ｍｌに溶解し水５．６ｍｌ（０．３１ｍｏｌ）とジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジエチル５２ｍｌ（０．３１ｍｏｌ）を加え７０℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残さをエーテルで洗浄しろ取すると３−（チオカルバモイルメトキシ）ベンズアルデヒド３１ｇを収率５１％で得た。　Mass(m/z)：195(M+) 160 121　１H-NMR(CDCl３)：4.94(2H,s) 7.20-7.29(1H,m) 7.44-7.58(3H,m) 7.97(2H,br) 9.99(1H
　　　　　　　　 ,s)
【００４１】
　次いで、メチルイソプロピルケトン３２．９ｇ（０．３８ｍｏｌ）をメタノール２９１ｍｌに溶解し２５％ＨＢｒ−ＡｃＯＨ２．９ｍｌを氷冷下加え臭素１８．７ｍｌ（０．３６ｍｏｌ）を氷冷下滴下し、２時間撹拌した。水を加え室温で３０分撹拌し、３−（チオカルバモイルメトキシ）ベンズアルデヒドを加え室温で５．５時間撹拌した。水と飽和炭酸水素ナトリウムを加えｐＨ８．０とし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し標記化合物６４．３ｇを収率６８％で得た。
　１H-NMR(CDCl３)：1.33(6H,d,J=6.9Hz) 3.12(1H,) 5.40(2H,s) 6.92(1H,d,J=0.99Hz) 7.
　　　　　　　　 26-7.31(1H,m) 7.47-7.54(3H,m) 9.98(1H,s)
　実施例１と同様にして実施例２、実施例３に示す化合物を合成した。
【実施例２】
【００４２】
３−［（４−シクロブチル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンズアルデヒド　Mass(m/z)：273(M+) 254 152　１H-NMR(CDCl３)：1.90-2.10(2H,m) 2.20-2.43(4H,m) 3.68(1H,quint) 5.40(2H,s) 6.94
　　　　　　　　 (1H,s) 7.26-7.30(1H,m) 7.47-7.54(3H,m) 9.98(1H,s)
【実施例３】
【００４３】
３−［（４−シクロプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンズアルデヒド　１H-NMR(CDCl３)：0.86-1.00(4H,m) 2.06(1H,m) 5.35(2H,s) 6.87(1H,s) 7.24-7.31(1Hm
　　　　　　　　 ) 7.44-7.53(3H,m)9.98(1H,s)
【実施例４】
【００４４】
３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチル］ベンゾニトリルの製造　４−シクロブチル−２−メチルチアゾール７６６ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５６１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６８Ｍヘキサン溶液）３ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を滴下した。同温下３時間撹拌した後、３−ブロモメチルベンゾニトリル１２７０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解して滴下し、さらに１時間４０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えてジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物を黄色油状物として８７６ｍｇ、収率６４％で得た。
　Mass(m/z)：268(M+)
　１H-NMR(CDCl３)：1.84-2.11(2H,m) 2.15-2.42(4H,m) 3.11-3.19(2H,m) 3.25-3.52(2H,m
　　　　　　　　 ) 3.57-3.70(1H,m) 6.75(1H,s) 7.35-7.52(4H,m)
【実施例５】
【００４５】
３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチル］ベンズアルデヒドの製造
　３−［２−（４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチル］ベンゾニトリル８７５ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解し、−７８℃で１．０１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン溶液）３．６ｍｌ（３．６０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温まで昇温し２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水ついで２Ｎ塩酸を加えて１時間撹拌した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標記化合物を無色油状物として７９２ｍｇ収率８９％で得た。
　 Mass(m/z)：271(M+) 242
　１H-NMR(CDCl３)：1.84-2.42(6H,m) 3.20(2H,m) 3.32(2H,m) 3.64(1H,quint) 6.74(1H,d
　　　　　　　　 J=0.66Hz) 7.47(2H,m) 7.73(2H,m) 9.99(1H,s) 
【実施例６】
【００４６】
３−［２−（２−キノリル）エチル］ベンズアルデヒド］の製造
　３−［２−（２−キノリル）エテニル］ベンズアルデヒド５．５ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）を５００ｍｌに溶解し１０％パラジウム炭素１．１ｇを加え常圧で水素添加反応を行い、室温で１０時間撹拌した。１０％パラジウム炭素をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去して残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し標記化合物２．８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を収率５１％で得た。
　Mass(m/z)：261(M+) 156
　１H-NMR(CDCl３)：7.46-7.60(3H,m) 7.65-7.91(6H,m) 8.05-8.17(3H,m) 10.07(1H,s)
【実施例７】
【００４７】
５−（４−クロロフェニルスルホニル）ペンタナミンの製造　５−アミノ−１−ペンタノール１０ｇ（９６．９ｍｍｏ）をトルエン３００ｍｌに溶解し無水フタル酸１７．２ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を加え１２０℃で２４時間還流した。減圧下溶媒を留去し残さをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し５−フタルイミド−１−ペンタノール１６．６ｇを収率７４％で得た。
　Maas(m/z)：233(M+) 203 160
　１H-NMR(CDCl３)：1.37-1.48(2H,m) 1.58-1.78(4H,m) 3.62-3.73(4H,m) 7.68-7.74(2H,m
　　　　　　　　 ) 7.81-7.87(2H,m) 
【００４８】
　次いで、５−フタルイミド−１−ペンタノール１６．２ｇをジエチルエーテル３５０ｍｌに溶解し三臭化リン４．３ｍｌを０℃下滴下し、室温で９時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し１−ブロモ−５−フタルイミドペンタン９．２ｇを収率４５％で得た。
　Mass(m/z)：296(M+) 216 160
　１H-NMR(CDCl３)：1.44-1.55(2H,m) 1.63-1.77(2H,m) 1.86-2.00(2H,m) 3.37-3.42(2H,m
　　　　　　　　 ) 3.67-3.73(2H,m)　7.68-7.75(2H,m) 7.81-7.88(2H,m)
【００４９】
　次いで、１−ブロモ−５−フタルイミドペンタン９．２ｇ（３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し炭酸カリウム８．６ｇ（６２ｍｍｏｌ）ヨウ化ナトリウム４６５ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）、４−クロロチオフェノール４．５ｇ（３１ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して水と酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し残さをヘキサンで洗浄し１−（４−クロロフェニルチオ）−５−フタルイミドペンタン９．６ｇを収率８６％で得た。
　Mass(m/z)：359(M+) 216 160
　１H-NMR(CDCl３)：1.47-1.51(2H,m) 1.64-1.72(4H,m) 2.88(2H,t J=7.26Hz) 3.68(2H,t 
　　　　　　　　 J=7.26Hz) 7.23(4H,s) 7.71-7.23(2H,m) 7.82-7.86(2H,m) 
【００５０】
　次いで、１−（４−クロロフェニルチオ）−５−フタルイミドペンタン９．４ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン３５０ｍｌに溶解しメタクロロ過安息香酸９．９ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。５％チオ硫酸ナトリウム、３％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下留去し１−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−フタルイミドペンタン９．７ｇを収率９５％で得た。
　Mass(m/z)：391(M+) 216 160
　１H-NMR(CDCl３)：1.37-1.48(2H,m) 1.61-1.81(4H,m) 3.05-3.11(2H,m) 3.62-3.93(3H,m
　　　　　　　　 ) 7.52-7.57(2H,m) 7.69-7.75(2H,m) 7.80-7.86(2H,m)
【００５１】
　次いで、１−（４−クロロフェニルスルホニル）−５−フタルイミドペンタン４．０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌジクロロメタンと２０ｍｌエタノールに溶解し８０％抱水ヒドラジン６ｍｌを加え室温で３６時間撹拌した。不溶物をろ過して除きろ液を減圧下留去して標記化合物３．２ｇを得た。
【実施例８】
【００５２】
４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ブタナミンの製造
　１，４−ジアミノブタン２６．４ｇ（０．３ｍｏｌ）を１００ｍｌ１，２−ジクロロエタンに溶解し、４−クロロフェニルスルホニルクロライド６．３ｇ（０．０３ｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した。クロロホルムを加え、セライトろ過して、ろ液を３回水洗し、つづけて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し標記化合物５．１ｇを収率６５％で得た。
【実施例９】
【００５３】
Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジルアミン（化合物番号１ａ）の製造
　３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンズアルデヒド２．２７ｇ（８．６９ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ブタナミン２．２７ｇ（８．６９ｍｍｏｌ）をエタノール１５０ｍｌに溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ４．０ｇを加え１６時間還流した。モレキュラーシーブス３Ａをろ別してろ液に水素化ホウ素ナトリウム８７３ｍｇを加え室温で３時間撹拌した。エタノ−ルを減圧下溶媒を留去し、水と酢酸エチルを加え酢酸エチルで抽出。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルムからクロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製しＮ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジルアミン（化合物番号１ａ）を得た。
　同様にして化合物番号２ａから９０ａを合成した。マススペクトルデータを表１から９に示した。
【００５４】
【化２１】
2004137284.tif 000022
【表１】
2004137284.tif 000023
【表２】
2004137284.tif 000024
【表３】
2004137284.tif 000025
【表４】
2004137284.tif 000026
【表５】
2004137284.tif 000027
【表６】
2004137284.tif 000028
【表７】
2004137284.tif 000029
【表８】
2004137284.tif 000030
【表９】
2004137284.tif 000031
【実施例１０】
【００５５】
［２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸メチルエステル（化合物番号１ｂ）の製造　実施例９の生成物（化合物１ａ）３．５ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．４ｍｌ（１０．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロスルホニル安息香酸メチルエステル１．９ｇ（８．２７ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した。１，２−ジクロロエタンを減圧下留去し、水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製して２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸メチルエステル（化合物番号１ｂ）３．５ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）を収率７２％で得た。
　同様にして化合物番号２ｂから９０ｂを合成した。マススペクトルデータを表１０から１８に示した。
【００５６】
【化２２】
2004137284.tif 000032
【表１０】
2004137284.tif 000033
【表１１】
2004137284.tif 000034
【表１２】
2004137284.tif 000035
【表１３】
2004137284.tif 000036
【表１４】
2004137284.tif 000037
【表１５】
2004137284.tif 000038
【表１６】
2004137284.tif 000039
【表１７】
2004137284.tif 000040
【表１８】
2004137284.tif 000041
【実施例１１】
【００５７】
２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸（化合物番号１）の製造
　実施例１０の生成物（化合物番号１ｂ）３．２ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）をメタノール７０ｍｌ、テトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌを加え８０℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して水を加え１Ｎ塩酸で中和し析出した沈殿をろ取すると標記化合物（化合物番号１）２．７ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を収率８６％で得た。
　同様にして化合物番号２から９０を製造した。得られた化合物の物理化学的性質を表１９から４８に示した。
【００５８】
【化２３】
2004137284.tif 000042
【表１９】
2004137284.tif 000043
【表２０】
2004137284.tif 000044
【表２１】
2004137284.tif 000045
【表２２】
2004137284.tif 000046
【表２３】
2004137284.tif 000047
【表２４】
2004137284.tif 000048
【表２５】
2004137284.tif 000049
【表２６】
2004137284.tif 000050
【表２７】
2004137284.tif 000051
【表２８】
2004137284.tif 000052
【表２９】
2004137284.tif 000053
【表３０】
2004137284.tif 000054
【表３１】
2004137284.tif 000055
【表３２】
2004137284.tif 000056
【表３３】
2004137284.tif 000057
【表３４】
2004137284.tif 000058
【表３５】
2004137284.tif 000059
【表３６】
2004137284.tif 000060
【表３７】
2004137284.tif 000061
【表３８】
2004137284.tif 000062
【表３９】
2004137284.tif 000063
【表４０】
2004137284.tif 000064
【表４１】
2004137284.tif 000065
【表４２】
2004137284.tif 000066
【表４３】
2004137284.tif 000067
【表４４】
2004137284.tif 000068
【表４５】
2004137284.tif 000069
【表４６】
2004137284.tif 000070
【表４７】
2004137284.tif 000071
【表４８】
2004137284.tif 000072
【実施例１２】
【００５９】
２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸エチルエステル（化合物番号１ｃ）の製造　２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸（化合物番号１）２．１５ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン１６ｍｌを加えオキサリルクロライド０．４１ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）を加えＮ，Ｎ−ジメチルムアミドを触媒量加え室温で撹拌した、減圧下溶媒を留去し、エタノール１２ｍｌおよび１，２−ジクロロエタン１２ｍｌ、トリエチルアミン０．６５ｍｌ（４．６６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え中和しクロロホルム抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製すると標記化合物１．４２ｇを収率６３．５％で得た。
　１H-NMR (CDCl３)：1.23-1.41(13H,m) 2.82(2H,m) 3.06-3.17(3H,m) 4.38-4.45(4H,m) 4
　　　　　　　　　.83(1H,t) 5.26(2H,s) 6.90(4H,d J=0.66Hz) 7.22(1H,m) 7.45(2H,d 
　　　　　　　　　J=1.98 6.6Hz) 7.51-7.65(3H,m) 7.74(2H,d J=1.98 6.6Hz) 7.83(1H,
　　　　　　　　　m)
　実施例１２と同様にして実施例１３、１４に示す化合物を製造した。
【実施例１３】
【００６０】
２−｛Ｎ−［４−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−シクロブチル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸エチルエステル（化合物番号５ｃ）
　１H-NMR(CDCl３)：1.22-1.41(7H,m) 1.84-2.39(6H,m) 2.41(3H,s) 2.80(2H,m) 3.16(2H,
　　　　　　　　 m) 3.67(1H,quint) 4.37-4.45(4H,m) 4.61(1H,t J=6.27Hz) 5.27(2H,s
　　　　　　　　 ) 6.88-6.92(4H,m) 7.22-7.29(3H,m) 7.50- 7.62(3H,m) 7.68(2H,d J=
　　　　　　　　 8.24Hz) 7.82(1h,d J=7.25Hz) 
【実施例１４】
【００６１】
２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［４−シクロブチル−２−チアゾリル）エチル］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸エチルエステル（化合物番号２９ｃ）
　１H-NMR(CDCl３)：1.21.41(7H,m) 1.87-2.39(6H,m) 2.80(2H,m) 3.14(2H,br s) 3.22(2H
　　　　　　　　 ,m) 4.40(4H,m) 5.04(1H,t J=5.94Hz) 6.75(1H,s) 7.08(3H,m) 7.20(1
　　　　　　　　 H,m) 7.45(2H,dd J=6.6 1.98Hz) 7.51-7.65(3H,m) 7.73(2H,d J=8.25H
　　　　　　　　 z) 7.82(1H,d J=8.24Hz) 
【実施例１５】
【００６２】
５−｛２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイルフェニル｝−１Ｈ−テトラゾール（化合物番号９１）の製造
【化２４】
2004137284.tif 000073
【００６３】
　実施例９の生成物（化合物１ａ）の塩酸塩３．５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン７５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．７ｍｌ、２−クロロスルホニルベンゾニトリル１．７ｇ（１．３ｅｑ）を加え室温で一晩撹拌した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルムからクロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製して２−｛Ｎ−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−Ｎ−｛３−［（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイルベンゾニトリル（化合物番号９１ｂ）３．９ｇを収率８９％で得た。
　FAB-MS (m/z)　：673(M＋)
　１H-NMR (CDCl３)：1.32(6H,d,J=6.93Hz),1.42(4H,m),2.85(2H,m),3.11(1H,m), 3.29(2H
　　　　　　　　　,m),4.42(2H,m),4.62,(1H,m),5.29(2H,s),6.84-6.89 (3H,m),6.91(1H
　　　　　　　　　,s),7.22(1H,m),7.47(2H,dd,J=8.58,1.82Hz),7.65-7.78(4H,m),7.88(
　　　　　　　　　1H,dd,J=1.98,7.26Hz),8.07(1H,m)
【００６４】
　上記生成物（化合物番号９１ｂ）３．８ｇ（５．６ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌに溶解し、トリメチルシリルアジド３．７ｍｌ（５．０ｅｑ）、ジブチルチンオキシド７０２ｍｇ（０．５ｅｑ）を加え７０℃で２８時間加熱攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さに１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌ、水５０ｍｌを加え不溶物をろ別し、ろ液をエーテル１００ｍｌで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性にしクロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルムからクロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）で精製し、油状物質３．１ｇを収率７８％で得た。得られた油状物質を１Ｎ水酸化ナトリウム８．４ｍｌ、水５０ｍｌに溶解し１Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ３．０）として析出した沈殿をろ取し標記化合物（化合物番号９１）２．４ｇを得た。
　FAB-MS (m/z)　：716(M＋)
　１H-NMR (CDCl３)：1.16(4H,m),1.27(6H,d,J=6.93Hz),2.73(2H,m),2.87(2H,m), 3.07(1H
　　　　　　　　　,m),4.08(2H,s),5.30(2H,m),6.74-6.91(4H,m),7.20(1H,t,J=7.76Hz),
　　　　　　　　　7.46(2H,m),7.68-7.80(4H,m),7.97(1H,dd,J=1.65,7.32Hz),8.08(1H,d
　　　　　　　　　d,J=1.65,5.66Hz)
【００６５】
〔試験例〕
　つぎに本発明の２−スルファモイル安息香酸誘導体がＬＴＤ４およびＴＸＡ２の両メディエーターに対する優れた受容体拮抗作用および抗アレルギー作用を有することについて試験例をあげて説明する。
　本発明化合物について、抗ＬＴＤ４作用、抗ＴＸＡ２作用および抗喘息作用に対する試験を行った。その試験方法および試験結果を以下に示す。
試験例１
【００６６】
抗ＬＴＤ４作用
　モルモットを放血致死させた後、回腸を摘出し、回腸標本を作製した。この標本を９５％Ｏ２-５％ＣＯ２混合ガスを通気し、３７℃に保ったタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）液２ｍｌを満たしたマグヌス槽中で、標本に１ｇの負荷を掛け懸垂し、ＬＴＤ４の添加により生ずる収縮反応を等張性に記録した。
　標本を安定化させた後、ＬＴＤ４０．０５−３．５ｎｇ／ｍｌを累積的に処置し収縮反応を観察した。安定した収縮反応が得られたら、被験物質をＬＴＤ４添加の５分前に前処置し、その後再びＬＴＤ４を累積的に添加し収縮反応を得た。ｐＡ２　値はバン・ロッサム（Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ）の方法に従って算出した。その結果を以下の表４９に示す。
試験例２
【００６７】
抗ＴＸＡ２作用
　モルモットを放血致死させた後、気管を摘出し、高木らの方法に従い短冊型の気管筋標本を作製した。この標本を９５％Ｏ２-５％ＣＯ２混合ガスを通気し、３７℃に保ったタイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）液２ｍｌを満たしたマグヌス槽中で、標本に１ｇの負荷を掛け懸垂し、Ｕ−４６６１９の添加により生ずる収縮反応を等張性に記録した。
　標本を安定化させた後、Ｕ−４６６１９、１０−１０〜１０−７　Mを累積的に処置し収縮反応を観察した。安定した収縮反応が得られたら、被験物質をＵ−４６６１９添加の５分前に前処置し、その後再びＵ−４６６１９を累積的に添加し収縮反応を得た。ｐＡ２　値はバン・ロッサム（Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ）の方法に従って算出した。その結果を以下の表４９に示す。
　それらの結果から本発明の化合物は、ＬＴＤ４およびＴＸＡ２の両メディエーターに対する優れた受容体拮抗作用を有することが確認された。
【００６８】
【表４９】
2004137284.tif 000074
試験例３
【００６９】
抗喘息作用
　抗喘息作用は受動感作モルモット即時型喘息反応にて検討した。すなわち、実験前日、モルモットに、１０倍に希釈した抗ＤＮＰ／ｏｖａｌｂｕｍｉｎモルモット血清（モルモットＰＣＡ　ｔｉｔｅｒ；×１０２４）を耳静脈より投与し、感作を行った。実験当日、ピリラミン（１０ｍｇ／ｋｇ　ｉ．ｐ．）を前処置の後、正常の気道抵抗値をペンノック（Ｐｅｎｎｏｃｋ）らの方法に従い、ダブルフロープレチスモグラフ法にて測定した。被験物質（３ｍｇ／ｋｇ）はＤＭＳＯに溶解させた後、５０％正常モルモット血清−生理食塩溶液にて溶解させ、抗原吸入の５分前に耳静脈より投与した。即時型喘息反応は抗原である１％卵白アルブミン生食液を超音波ネブライザーにより３分間吸入曝露により誘発し、吸入終了後５分（４〜６分）における気道抵抗値を測定した。データは以下の式で算出される抑制率で表した。
【００７０】
　　抑制率（％）＝（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ））×１００
　　Ａ：被験物質群における抗原吸入後の気道抵抗値
　　Ｂ：被験物質群における抗原吸入前の気道抵抗値
　　Ｃ：対照群における抗原吸入後の気道抵抗値
　　Ｄ：対照群における抗原吸入前の気道抵抗値
　その結果を表５０に示す。その結果から本発明の化合物は、優れた抗喘息作用を有することが確認された。
【００７１】
【表５０】
2004137284.tif 000075
【００７２】
〔急性毒性試験〕
　化合物番号１、５、２９の化合物についてＩＣＲマウスで１００ｍｇ／ｋｇの静脈内投与および１０００ｍｇ／ｋｇの経口投与を行ったが、いずれも死亡例は見られなかった。
【００７３】
〔製剤例〕
　つぎに本発明化合物の製剤例を示すが、これらの処方に特に限定されるものではない。
製剤例１
【００７４】
　下記の処方にしたがって１錠当り有効成分１００ｍｇを含有する錠剤を調製した。
　（成　分）　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ）
化合物番号１の化合物　　　　　　　　　　　　１００
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　４０
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　１５
メチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　３
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２
製剤例２
【００７５】
　下記の処方にしたがって有効成分１００ｍｇを含有する１９０ｍｇの混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。
　（成　分）　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ）
化合物番号１の化合物　　　　　　　　　　　　１００
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　３０
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　８
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２
【産業上の利用可能性】
【００７６】
　本発明の一般式（Ｉ）で示される新規な２−スルファモイル安息香酸誘導体は、ＬＴＤ４受容体拮抗作用とＴＸＡ２受容体拮抗作用をあわせ持ち、優れた抗喘息作用を示す。したがって、本発明の化合物はアレルギー性の気管支喘息などの各種アレルギー性疾患の治療および予防のための抗アレルギー剤として有用である。