(57)【要約】【課題】ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害作用を有する新規な２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を提供する。【解決手段】一般式（１）2004043457.tif 000041（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、または一般式（２）2004043457.tif 000042を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表する）で表される２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004043457.tif 000036
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基または一般式（２）
2004043457.tif 000037
（式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表す）
で表される２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項２】
一般式（１−ａ）
2004043457.tif 000038
（式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表す）
で表される請求項１記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項３】
一般式（１−ｂ）
2004043457.tif 000039
（式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子を表す）
で表される請求項１記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項４】
一般式（１−ｃ）
2004043457.tif 000040
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）
で表される請求項１記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項５】
請求項１に記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を少なくとも一種以上有効成分として含有することを特徴とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
【請求項６】
請求項２に記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を少なくとも一種以上有効成分として含有することを特徴とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
【請求項７】
請求項３に記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を少なくとも一種以上有効成分として含有することを特徴とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
【請求項８】
請求項４に記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を少なくとも一種以上有効成分として含有することを特徴とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
【請求項９】
請求項１に記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を少なくとも一種以上有効成分として含有することを特徴とする、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷または癌の予防および／または治療剤。
【請求項１０】
請求項２に記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を少なくとも一種以上有効成分として含有することを特徴とする、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷または癌の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
請求項３に記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を少なくとも一種以上有効成分として含有することを特徴とする、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷または癌の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
請求項４に記載の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩を少なくとも一種以上有効成分として含有することを特徴とする、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷または癌の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩およびこれらを有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；以下、「ＰＡＲＰ」と略す。別名：ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）は、核内ＤＮＡ機能調節タンパク質であり、ＤＮＡの損傷を認識することで活性化を受け、細胞内必須構成要素であるＮＡＤ（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　ａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を酵素基質として、ポリ（ＡＤＰ−リボース）をＤＮＡ−ポリメラーゼ等のアクセプタータンパク質に逐次転移させる酵素である。従って、ＰＡＲＰの過剰な活性化は、電子伝達系に必須なＮＡＤの枯渇に基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、細胞死を招くと考えられている（Ｃ．　Ｓｚａｂｏ，　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ．，　２１，　８５５（１９９６））。また、ＰＡＲＰがインターロイキン−１β変換酵素様プロテアーゼファミリーの一つであるカスパーゼ−３の基質となって限定分解されることから、アポトーシス関連酵素としても注目を集めている。
【０００３】
更に、ＰＡＲＰ−ノックアウトマウスを用いた実験で、このノックアウトマウスの脳より採取した培養神経細胞が、一酸化窒素およびＮＭＤＡ（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）等の興奮性アミノ酸による障害に対して抵抗性を示すこと、またこのノックアウトマウスは脳虚血による梗塞巣を約８０％以上抑制することが報告されている（Ｍ．Ｊ．Ｌ．　Ｅｌｉａｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄ．，　３，　１０８９（１９９７））。これらのことからＰＡＲＰ阻害剤は、脳梗塞や神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）に有効であると考えられている。これ以外にも、糖尿病、心筋梗塞や急性腎不全等の虚血あるいは虚血−再潅流による疾患、敗血症性ショック等の循環器系疾患、慢性関節リュウマチや多発性硬化症といった炎症性疾患にも有効であるとの報告がある（Ｃ．　Ｓｚａｂｏ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｒｅｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ．，　１９，　２８７（１９９８））。またＰＡＲＰ阻害剤は、ＨＩＶを含む抗レトロウイルス剤（Ｇ．　Ａ．　Ｃｏｌｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　１８０，　５０４（１９９１））や抗癌療法の増感剤（Ｃ．　Ａｒｕｎｄｅｌ−Ｓｕｔｏ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｒａｄｉａｔ．　Ｒｅｓ．，　１２６，　３６７（１９９１）；Ｓ．　Ｂｏｕｌｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｒ．　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ，　７２，　８４９（１９９５））としても有用であることが報告されている。
【０００４】
以上のことから、ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物は、ＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【０００５】
【従来の技術】
２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体の類似構造化合物としては、特開昭６２−４８６６９号には抗腫瘍活性を有する化合物として一般式（３）
2004043457.tif 000002
（式中、Ｒ１とＲ２は別個に水素原子または低級アルキル基、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ３、ＮＨＲ３（Ｒ３は水酸基、アミノ基などを表す）などを表し、ＹはＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２またはＮＲ４Ｒ５（Ｒ４とＲ５は水素原子または水酸基、アミノ基などを表し、ｎは２〜６を表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が、
特開平１０−２９１９８８号には異常骨代謝による骨疾患の治療に有用な化合物として一般式（４）
2004043457.tif 000003
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい複素環基またはアリール基を表し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子などを表し、Ｒ４は置換されたアミノ基、置換されたヒドラジノ基、置換または非置換の複素環基などを表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を表し、Ａは−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−などを表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が知られている。しかしながらこれら化合物は、いずれもキノリン８位が２級カルボン酸アミドであり、１級カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造が異なり、ＰＡＲＰ阻害活性についても何ら記載がない。
【０００６】
また特開平４−２２５９５９号にはアンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物として一般式（５）
2004043457.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基などを表し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、カルボキシ基などを表し、Ｒ３、Ｒ４は独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、最大７個までの炭素原子を有するＮ−アルキルカルバモイル基およびジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル基などを表し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子などを表し、Ｘは、所望ならば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基などを表し、Ｒａは、所望ならば、一個以上のフッ素原子を有してもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｚは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基などを表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が、
特開平８−３１４４号にはカリウムチャンネルオープナーとして強い血管拡張作用を有する化合物として一般式（６）
2004043457.tif 000005
（式中、ＡおよびＢは同一または異なってＮまたはＣＨを表し、Ｒ１およびＲ２は水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、カルボキシル基、アミド基などを表し、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ４は飽和または不飽和の複素環基、置換基を有してもよいアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基などを表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が、
ＷＯ９６／０９２９４号には一般式（７）
2004043457.tif 000006
（式中、ＸはＮまたはＣＨを表し、Ｙは基Ｗ（ＣＨ２）、（ＣＨ２）Ｗ、Ｗ（ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍを表し、ｍは０〜２を表す）、またはＮＲａ（Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を表す）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３‘は同一であるか、または異なっていてもよく、各々はアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［Ｃ１〜Ｃ４アルキル］カルバモイル基などを表し、各Ｒ４は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基などを表し、Ｒ５は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基を表し、Ｒ６は基ＺＲ７を表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が、
ＷＯ９７／０３０６９号には一般式（８）
2004043457.tif 000007
（式中、ＸはＮまたはＣＨを表し、Ｙは基Ｗ（ＣＨ２）、（ＣＨ２）ＷまたはＷ（ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍを表し、ｍは０〜２を表す）、またはＮＲａ（Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を表す）を表し、Ｕは５〜１０員の一または二環系を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３，は同一または異なるものであり、それぞれアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［Ｃ１〜Ｃ４アルキル］カルバモイル基などを表し、Ｒ５は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基を表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が知られているが、これらの明細書中にも本発明化合物の特徴であるキノリン８位に一級カルボン酸アミド（カルバモイル基）を有する化合物は開示されておらず、ＰＡＲＰ阻害活性を有することも記されていない。
【０００７】
またＥＰ３９９２６７号にはＫ＋／Ｈ＋−ＡＴＰアーゼおよび胃酸分泌を抑制する化合物として一般式（９）
2004043457.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ基もしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ３は１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基および／または１〜２個のハロゲン原子によって置換されていてもよいチエニル基などを表し、Ｒ４は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基などを表し、Ｒ５はヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基などを表し、Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基などを表す）で表される化合物（置換基の説明は一部を抜粋した）が知られているが、本発明化合物の特徴であるキノリン８位に一級カルボン酸アミド（カルバモイル基）を有する化合物としては、２−メチル−４−（（３−メチル−２−チエニル）メチルアミノ）キノリン−８−カルボン酸アミド（Ｒ１＝ＣＨ３，　Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ，　Ｒ３＝３−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉｅｎｙｌ，　Ｒ５＝ＣＯＮＨ２）が唯一開示されているもののＰＡＲＰ阻害活性を有することは記されていない。
一方、現在知られているＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物としては、まず、表１記載の一般式（１０）〜（２５）で表される化合物（置換基の説明は省略した）が挙げられるが、これらはいずれも環状アミド構造を有する化合物であり、１級カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分であるとはいえない。
【０００８】
【表１】
2004043457.tif 000009
【０００９】
次に１級カルボン酸アミドを有したＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物としては、ＷＯ９７／４７７１号には一般式（２６）
2004043457.tif 000010
（式中、Ｒは水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシエチル基）、アシル基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基）、置環基を有してもよいアリール基（例えば、フェニル基）あるいはアラルキル（例えば、ベンジル基、カルボキシベンジル基）を表し、Ｒ’は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシエチル基）、アシル基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基）、置環基を有してもよいアリール基（例えば、フェニル基）あるいはアラルキル（例えば、ベンジル基、カルボキシベンジル基）を表す）で表される化合物が知られているが、キノリン−８−カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分であるとは言えない。
【００１０】
更にＷＯ９９／５９９７３号には一般式（２７）
2004043457.tif 000011
（式中、Ｙは縮合した５員若しくは６員の、芳香あるいは非芳香の炭化水素環であるか、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含むヘテロ環を構成する原子であり、Ｙと他のヘテロ原子は無置換あるいはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基、カルボキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｘは環Ｙの１位であり、ＣＯ２Ｒ５あるいは
2004043457.tif 000012
2004043457.tif 000013
2004043457.tif 000014
2004043457.tif 000015
2004043457.tif 000016
2004043457.tif 000017
2004043457.tif 000018
から選択され、Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基などを表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基などを表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アミノ基、水酸基などを表す）で表される化合物が知られているが、本発明化合物の特徴であるキノリン−８−カルボン酸アミドを包含するものではなく、本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分であるとは言えない。
【００１１】
１級カルボン酸アミドを有したＰＡＲＰ阻害活性を有する類似化合物としては、更に表２記載の一般式（２８）〜（３６）で表される化合物（置換基の説明は省略した）が知られているが、いずれもキノリン−８−カルボン酸アミドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。また開示された化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分であるとはいえない。
【００１２】
【表２】
2004043457.tif 000019
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として開発が期待されるＰＡＲＰ阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新規なＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物を求めて、鋭意研究を重ねた結果、本発明の２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れたＰＡＲＰ阻害活性を見出した。
即ち，本発明によって，
一般式（１）
2004043457.tif 000020
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基または一般式（２）
2004043457.tif 000021
（式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表する）を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表する）
で表される２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩、
一般式（１−ａ）
2004043457.tif 000022
（式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表す）
で表される２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩、
一般式（１−ｂ）
2004043457.tif 000023
（式中、環Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子を表す）
で表される２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩、および
一般式（１−ｃ）
2004043457.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）
で表される２−置換キノリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
本発明化合物の一般式（１）において、好ましくは、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子である化合物が挙げられる。　更に好ましくは、Ｒ１が一般式（２）で示される化合物の内、環Ａｒがフェニル基であり、Ｒ２、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子である化合物が挙げられる。
これら好ましい化合物としては、例えば、以下の表３記載の化合物を挙げることができるが、本発明はこれら化合物またはその薬理上許容される付加塩に限定されるものではない。
【００１６】
【表３】
2004043457.tif 000025
2004043457.tif 000026
2004043457.tif 000027
2004043457.tif 000028
2004043457.tif 000029
2004043457.tif 000030
2004043457.tif 000031
【００１７】
上記表３において、好ましい化合物としては、例示化合物番号６〜７８、１１３〜１５８を挙げることができ、
更に好ましい化合物としては、例示化合物番号６、１０、１３〜１６、１９〜２８、３１、３４、３５、３７、３８、４０、４３、４６、４７、５３、６０、６２、７１、７３、１１８、１２３、１２４、１２７、１２８、１３１、１３２、１３５〜１４１、１４３、１４６を挙げることができる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（１）の文中において『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基』および『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基』における『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、『低級アルキル基』とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『環状アルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜７のものが挙げられ、『低級アルコキシ基』とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げられる。また文中において、『置換基を有してもよいフェニル基、ナフチル基』および『置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』における『置換基』とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基などが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『置換基を有してもよいアミノ基』とは、アシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、例えばアセチル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルなどによって置換されてもよく、またハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいアラルキル基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。
【００１９】
また『５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』における『複素環』とは、置換基を１個以上有してもよい飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を１個以上含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチルなどが挙げられ、『その縮合環』とは、上記『複素環』のベンゼン縮合環（例えば、インドリル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリルなどが挙げられる）あるいは上記『複素環』より任意に選ばれた２つの環より成る縮合環（例えば、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジンなどが挙げられる）を指す。
【００２０】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等との無機酸塩、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸等との有機酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の塩基との塩が挙げられる。
【００２１】
また本発明の一般式（１）で表される化合物とその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明のＰＡＲＰ阻害活性を有する、一般式（１）で示される化合物は、公知化合物から公知の方法の組合せにより合成することができる。例えば、以下に示す方法（製造法Ｉ）により容易に合成することができる。
【００２２】
［製造法Ｉ］
2004043457.tif 000032
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前述したものと同意義を表し、Ｒはメチル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基を表す。
一般式（３７）から一般式（３８）への変換（工程Ｉ−Ａ）は、無溶媒或いは適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、適当な過酸、例えば、過酢酸、３−クロロ過安息香酸、モノパーオキシフタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）などを用い、２０〜８０℃にて０．５〜２４時間反応させることにより行うことができる。
【００２３】
一般式（３８）から一般式（３９）への変換（工程Ｉ−Ｂ）において、Ｘが塩素原子、臭素原子である化合物は、無溶媒或いは適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロホルム等の溶媒中、適当なハロゲン化剤、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニルなどを用い、６０〜１３０℃にて０．５〜５時間反応させることにより行うことができる。
【００２４】
またＸがハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基である化合物は、無水酢酸を用い、１００〜１３０℃にて１〜１０時間反応させて２−アセトキシ体とした後、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール等の溶媒中、適当なアルカリ、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用い、２０〜１００℃で０．５〜１０時間反応させて２−ヒドロキシ体（２（１Ｈ）−キノロン体）に誘導し、更に適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム等中、適当な有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下、適当なスルホニル化剤、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などを用い、０〜５０℃で１〜１０時間反応させることにより行うことができる。
【００２５】
一般式（３９）から一般式（４０）への変換（工程Ｉ−Ｃ）は、
一般式（４４）
Ｒ１−Ｍ　　　　　（４４）
（式中Ｒ１は前述したものと同意義を表し、ＭはＢＲ８２、ＳｎＲ９３、ＺｎＣｌを表し、Ｒ８は水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表し、Ｒ９は低級アルキル基、置環基を有してもよいフェニル基を表す）
を用い、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等中、適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、塩化（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）等の存在下（必要に応じて、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、あるいは適当な添加剤、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド等を加えてもよい）、２０〜１６０℃で１〜３６時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４０）から一般式（４１）への変換（工程Ｉ−Ｄ）は、Ｒがメチル基である場合、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、水、酢酸、塩酸、硫酸などの溶媒中、適当な酸化剤、例えば二酸化セレン、酸化クロム、クロム酸ナトリウムなどを用いて２０〜２６０℃で０．１〜１０時間反応させることにより行うことができる。
またＲが低級アルコキシカルボニル基である場合、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール等の溶媒中、適当なアルカリ、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等を用いて２０〜１００℃で０．５〜１０時間反応させることにより行うことができる。
【００２６】
更にＲがシアノ基である場合、無溶媒或いは適当な溶媒、例えば、水、酢酸などの溶媒中、適当な酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などを用いて２０〜１３０℃にて０．５〜１０時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、水、メタノール、エチレングリコールなどの溶媒中、適当な適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて、６０〜１３０℃にて０．５〜１０時間反応させることにより行うことができる。
【００２７】
一般式（４１）から一般式（１）への変換（工程Ｉ−Ｅ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当なクロル化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンなどを用いて２０〜１３０℃で１〜１０時間反応させて酸塩化物とした後、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール等の溶媒中、アンモニアを用いて、０〜６０℃で０．１〜３時間反応させることにより行うことができる。
【００２８】
また、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な縮合剤、例えば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどを用いて、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の存在下、４−メトキシベンジルアミンあるいは３，４−ジメトキシベンジルアミンと０〜１００℃で１〜４８時間反応させてＮ−（４−メトキシベンジル）カルボン酸アミドあるいはＮ−（３，４−ジメトキシベンジル）カルボン酸アミドとした後、適当な溶媒、例えば、アニソール等の溶媒中、適当な酸、例えば、トリフルオロ酢酸を用いて、５０〜１３０℃で１〜３０時間反応させても行うことができる。
【００２９】
一般式（４０）において、Ｒが低級アルコキシカルボニル基あるいはシアノ基である化合物は、直接一般式（１）へ変換することもできる（工程Ｉ−Ｆ）。すなわち、Ｒが低級アルコキシカルボニル基である場合、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、水、エタノールなどの溶媒中、アンモニアを用いて、６０〜１５０℃で１〜３０時間反応させることにより行うことができる。
【００３０】
またＲがシアノ基である場合、適当な溶媒、例えば、水、酢酸などの溶媒中、適当な酸、例えば、塩酸、硫酸、などを用いて２０〜８０℃にて０．５〜１０時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、水、メタノール、エチレングリコール、アセトンなどの溶媒中、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、アンモニアなどを用いるか、あるいは適当な酸、例えば、塩酸などを用いて、過酸化水素と２０〜８０℃にて０．５〜１０時間反応させることにより行うことができる。
一般式（３９）において、Ｒが低級アルコキシカルボニル基である化合物は、一般式（４２）へ変換することができる（工程Ｉ−Ｇ）。すなわち、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール等の溶媒中、適当なアルカリ、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等を用いて２０〜１００℃で０．５〜１０時間反応させることにより行うことができる。
【００３１】
一般式（４２）から一般式（４３）への変換（工程Ｉ−Ｈ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当なクロル化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンなどを用いて２０〜１３０℃で１〜１０時間反応させて酸塩化物とした後、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール等の溶媒中、アンモニアを用いて、０〜６０℃で０．１〜３時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４３）から一般式（１）への変換（工程Ｉ−Ｉ）は、工程Ｉ−Ｃと同様の方法により行うことができる。
また一般式（１）で示される化合物は、以下に示す別途合成法（製造法ＩＩ）を用いても容易に合成することができる。
【００３２】
［製造法ＩＩ］
2004043457.tif 000033
上記式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前述したものと同意義を表し、Ｒ１０は低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基または４−（低級アルコキシ）アニリノ基を表し、Ｙは塩素原子、臭素原子を表す。
工程ＩＩ−ＡはＣｏｎｒａｄ−Ｌｉｍｐａｃｈの合成法と呼ばれ、４（１Ｈ）−キノロンを構築する反応であり、一般式（４５）で表されるアニリン誘導体および一般式（４６）で表されるアシル酢酸誘導体より一般式（４７）を得る反応である。本反応は、適当な溶媒、例えば、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、適当な酸、例えば、酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等の存在下、５〜７２時間加熱環流することにより、脱水縮合させた後、例えば、ジフェニルエーテル、ニトロベンゼン等の高沸点溶媒中、あるいは硫酸、ポリリン酸などの強酸中、１００〜２５０℃にて０．５〜３時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４７）から一般式（４８）への変換（工程ＩＩ−Ｂ）は、無溶媒或いは適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロホルム等の溶媒中、適当なハロゲン化剤、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニルなどを用い、６０〜１３０℃にて０．５〜５時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４８）から一般式（４０）への変換（工程ＩＩ−Ｃ）は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素などを用い、常圧または必要に応じて加圧下、２０〜８０℃にて１〜７２時間水素添加反応に付すことにより行うことができる。
【００３３】
一般式（４０）から一般式（１）への変換（工程ＩＩ−Ｄ）は、製造法Ｉで例示したごとく、工程Ｉ−Ｄ次いで工程Ｉ−Ｅにより行うことができる。また同様に、Ｒが低級アルコキシカルボニル基あるいはシアノ基である化合物は、工程Ｉ−Ｆにより行うことができる。
【００３４】
一般式（４８）において、　Ｒが低級アルコキシカルボニル基あるいはシアノ基である化合物は、一般式（４９）へ変換することもできる（工程ＩＩ−Ｅ）。すなわち、Ｒが低級アルコキシカルボニル基である場合、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、水、エタノールなどの溶媒中、アンモニアを用いて、６０〜１５０℃で１〜３０時間反応させることにより行うことができる。
またＲがシアノ基である場合、適当な溶媒、例えば、水、酢酸などの溶媒中、適当な酸、例えば、塩酸、硫酸、などを用いて２０〜８０℃にて０．５〜１０時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、水、メタノール、エチレングリコール、アセトンなどの溶媒中、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、アンモニアなどを用いるか、あるいは適当な酸、例えば、塩酸などを用いて、過酸化水素と２０〜８０℃にて０．５〜１０時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４９）から一般式（１）への変換（工程ＩＩ−Ｆ）は、工程ＩＩ−Ｃと同様の方法により行うことができる。
【００３５】
一般式（４７）　において、　Ｒが低級アルコキシカルボニル基あるいはシアノ基である化合物は、一般式（５０）へ変換することができる（工程ＩＩ−Ｇ）。すなわち、Ｒが低級アルコキシカルボニル基である場合、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール等の溶媒中、適当なアルカリ、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等を用いて２０〜１００℃で０．５〜１０時間反応させることにより行うことができる。
【００３６】
またＲがシアノ基である場合、無溶媒或いは適当な溶媒、例えば、水、酢酸などの溶媒中、適当な酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などを用いて２０〜１３０℃にて０．５〜１０時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、水、メタノール、エチレングリコールなどの溶媒中、適当な適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いて、６０〜１３０℃にて０．５〜１０時間反応させることにより行うことができる。
【００３７】
一般式（５０）から一般式（４９）への変換（工程ＩＩ−Ｈ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当なクロル化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンなどを用いて２０〜１３０℃で１〜１０時間反応させて酸塩化物とした後、適当な溶媒、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等の溶媒中、アンモニアを用いて、０〜６０℃で０．１〜３時間反応させることにより行うことができる。
一般式（１）で表される化合物、または製造法ＩおよびＩＩにおける合成中間体である一般式（４０）、（４１）、（４７）〜（５０）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）である化合物において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７を必要に応じて他の置換基に変換することも公知の方法により行うことができる。例えば、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のいずれか一つ以上がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸あるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸等を用い、６０〜１１０℃で１〜２４時間反応させた後、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当なクロル化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンなどを用いて２０〜１３０℃で１〜１０時間反応させ、更に適当な溶媒、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等の溶媒中、アンモニアを用いて、０〜６０℃で０．１〜３時間反応させることにより、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のいずれか一つ以上が水酸基である化合物に変換することができる。
【００３８】
また、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のいずれか一つ以上がニトロ基である化合物は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素などを用い、常圧または必要に応じて加圧下、２０〜８０℃にて１〜１２時間水素添加反応に付すことにより、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のいずれか一つ以上がアミノ基である化合物に変換することができ、更に適当な溶媒、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当なアシル化剤、例えば、無水酢酸、塩化アセチルなどを用い、無塩基あるいは適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下、０〜８０℃にて１〜２４時間反応させることにより、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）であり、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のいずれか一つ以上が置換基を有してもよいアミノ基である化合物に変換することができる。
【００３９】
一般式（１）で表される化合物、または製造法ＩおよびＩＩにおける合成中間体である一般式（４０）、（４１）、（４７）〜（５０）で表される化合物の内、Ｒ１が一般式（２）である化合物において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７を必要に応じて他の置換基に変換する方法は、これらに限定されるものではない。
以下に、参考例および実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【００４０】
【実施例】
＜参考例１＞　２−クロロ−８−メチルキノリン
８−メチルキノリン（１４．３ｇ，　１００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（＞７０％；２４．７ｇ，　１００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣にオキシ塩化リン（５０ｍＬ）を滴下し、３時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮して得られた残渣に、酢酸エチルおよび水を加え、炭酸水素ナトリウムにて中和した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝８：１］に付し、無色粉末の表題化合物を４．３０ｇ得た。収率２４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　δ）　：　２．７７（３Ｈ，　ｓ），　７．３７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．４５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝７．８Ｈｚ），　７．５８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．６５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　８．０７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．８Ｈｚ）．
【００４１】
＜実施例１＞　キノリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号１）
キノリン−８−カルボン酸（２２６ｍｇ，　１．３１ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。冷後、減圧乾固して得られた残渣をテトラヒドロフランに懸濁し、これを氷冷下、濃アンモニア水（１０ｍＬ）に滴下し、同温にて２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールに溶解し、活性炭処理後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［塩化メチレン−酢酸エチル＝５：１］に付し、無色粉末の表題化合物を１０．１ｍｇ得た。収率３５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　７．６８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．３，　４．４Ｈｚ），　７．３３（２Ｈ，　ｓ），　７．７５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．９４（１Ｈ，　ｓ），　８．２１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．５６−８．５９（２Ｈ，　ｍ）　，　９．０５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　３．９，　１．５Ｈｚ），　１０．２１（１Ｈ，　ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ　：　１７２．０６３６　（＋０．０ｍｍｕ）．
【００４２】
＜実施例２＞　　２−フェニルキノリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号６）
工程１：
Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゾイル酢酸アミド（１３．５ｇ，　５０．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液に、２−トルイジン（５．３６ｇ，　５０．０ｍｍｏｌ）次いでトシル酸１水和物（５００ｍｇ）を加え、５時間加熱還流した。冷後析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、風乾した。これを五酸化リン（５０．０ｇ）およびリン酸（５０．０ｇ）より用時調製したポリリン酸に１１０℃にて添加し、同温下、２時間撹拌した。反応液を氷水（１Ｌ）に注ぎ、析出晶を濾取し、水洗した。これを２０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭処理後、濃塩酸にてｐＨ１とした。析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、黄白色粉末の８−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オンを６．０５ｇ得た。収率５１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　２．７３（３Ｈ，　ｓ），　６．９５（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．４６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．６２−７．６３（３Ｈ，　ｍ），　７．７０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．４Ｈｚ），　７．９４（２Ｈ，　ｓ），　８．０９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ）．
【００４３】
工程２：
８−メチル−２−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（６．００ｇ，　２５．５ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（６０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。冷後反応液を減圧乾固して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル］に付し、無色粉末の４−クロロ−８−メチル−２−フェニルキノリンを５．２６ｇ得た。収率８１％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　δ）　：　２．８７（３Ｈ，　ｓ），　７．４４−７．５３（４Ｈ，　ｍ），　７．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９Ｈｚ），　７．９６（１Ｈ，　ｓ），　８．０４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　８．１９−８．２１（２Ｈ，　ｍ）．
【００４４】
工程３：
４−クロロ−８−メチル−２−フェニルキノリン（３．００ｇ，　１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール−石油エーテル（１：１，　３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（水分５１．１％，　３００ｍｇ）ついでトリエチルアミン（１．９８ｍＬ，　１４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温・水素（２９４ｋＰａ）気流下、６時間撹拌した。セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝８：１］に付し、淡黄色粘凋性液体の８−メチル−２−フェニルキノリンを２．５５ｇ得た。収率９８％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　δ）　：　２．９１（３Ｈ，　ｓ），　７．３９−７．４８（２Ｈ，　ｍ），　７．５１−７．５８（３Ｈ，　ｍ），　７．６７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．９１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．１９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　８．２６−８．２８（２Ｈ，　ｍ）．
【００４５】
工程４：
８−メチル−２−フェニルキノリン（２．５５ｇ，　１１．６ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（２．８４ｇ，　２５．６ｍｍｏｌ）の混合物を２６０℃にて５分間撹拌した。冷後、クロロホルムを加え、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解後、４−メトキシベンジルアミン（１．５２ｍＬ，　１１．６ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（２．６６ｇ，　１３．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１４２ｍｇ，　１．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝２：１］に付し、黄色粉末のＮ−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルキノリン−８−カルボン酸アミドを７５０ｍｇ得た。収率１８％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　３．７７（３Ｈ，　ｓ），　４．６４（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ），　６．９５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．３８−７．４２（４Ｈ，　ｍ），　７．５０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．７６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．８８−７．９０（２Ｈ，　ｍ），　８．２３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．６２−８．６５（２Ｈ，　ｍ），　１１．２２（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ）．
【００４６】
工程５：
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−フェニルキノリン−８−カルボン酸アミド（７４８ｍｇ，　２．０３ｍｍｏｌ）のアニソール（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。冷後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝１：２］に付し、淡黄色粉末の表題化合物を３３５ｍｇ得た。収率６５％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　７．５８−７．６５（３Ｈ，　ｍ），　７．７４（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　８．０２（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．１７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．２４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．５９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．６６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　１０．２９（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ・１／４Ｈ２Ｏ　：　Ｃ，　７６．０２　；　Ｈ，　４．７８　；　Ｎ，　１１．０８．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　７６．２３　；　Ｈ，　４．７７　；　Ｎ，　１１．０２．
ＨＲ−ＭＳ　：　２４８．０９６０　（＋１．１ｍｍｕ）．
【００４７】
＜実施例３＞　２−（４−メトキシフェニル）キノリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号１３）
工程１：
２−クロロ−８−メチルキノリン（８８８ｍｇ，　５．００ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルホウ酸（９１２ｍｇ，　５．００ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５．００ｍＬ，　１０．０ｍｍｏｌ）次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８９ｍｇ，　２５０μｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。冷後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝９：１］に付し、無色粉末の２−（４−メトキシフェニル）−８−メチルキノリンを１．２５ｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　δ）　：　２．８９（３Ｈ，　ｓ），　３．８９（３Ｈ，　ｓ），　７．０５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．３８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．５５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．８Ｈｚ），　７．６４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　７．８５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．１４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．２３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ）．
【００４８】
工程２：
２−（４−メトキシフェニル）−８−メチルキノリン（１．２５ｇ，　５．０１ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（１．２２ｇ，　１１．０ｍｍｏｌ）の混合物を２６０℃にて３分間撹拌した。冷後、クロロホルムを加え、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解後、４−メトキシベンジルアミン（６５５μＬ，　５．０１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１．１５ｇ，　６．０１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６１．２ｍｇ，　５０１μｍｏｌ）を順次加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝２：１］に付し、淡褐色粉末のＮ−（４−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）キノリン−８−カルボン酸アミドを４８１ｍｇ得た。収率２４％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　３．７７（３Ｈ，　ｓ），　３．８４（３Ｈ，　ｓ），　４．６３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ），６．８９（２，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　６．９８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　７．４３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．７１（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．８２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．１７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．１８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　８．５７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．６２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．８Ｈｚ），　１１．３０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ）．
【００４９】
工程３：
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）キノリン−８−カルボン酸アミド（４７９ｍｇ，　１．２０ｍｍｏｌ）のアニソール（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。冷後溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝１：２］に付し、黄白色粉末の表題化合物を２２６ｍｇ得た。収率６８％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　３．８７（３Ｈ，　ｓ），　７．１７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．７０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　８．００（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．４Ｈｚ），　８．１４（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．１９（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　８．３，　１．５Ｈｚ），　８．２０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．５６−８．６０（２Ｈ，　ｍ），　１０．３５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２　：　Ｃ，　７３．３７　；　Ｈ，　５．０７　；　Ｎ，　１０．０７．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　７３．３５　；　Ｈ，　５．０１　；　Ｎ，　１０．０５．
ＨＲ−ＭＳ　：　２７８．１０８９　（＋３．３ｍｍｕ）．
【００５０】
＜実施例４〜２１＞　実施例３と同様の方法により、下記表４記載の化合物を得た。
【表４】
2004043457.tif 000034
【００５１】
《実施例４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　７．７８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．９９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　７．９０−８．１０（１Ｈ，　ｂｒ），　８．２６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．３，　１．５Ｈｚ），　８．３２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．５６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．７２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　９．９２（１Ｈ，　ｓ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ：　Ｃ，　６４．５６；　Ｈ，　３．５１　；　Ｎ，　８．８６．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　６４．５１　；　Ｈ，　３．５２　；　Ｎ，　８．８６．
ＨＲ−ＭＳ　：　３１６．０８２６　（＋０．２ｍｍｕ）．
【００５２】
《実施例５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　３．８９（３Ｈ，　ｓ），　７．１５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　２．４Ｈｚ），　７．５３（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．７０−７．７６（３Ｈ，　ｍ），　８．０７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．９Ｈｚ），　８．２３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．２７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．５９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　２．０Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　１０．３０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・１／８Ｈ２Ｏ　：　Ｃ，　７２．７８　；　Ｈ，　５．１２　；　Ｎ，　９．９８．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　７２．７２　；　Ｈ，　４．９９　；　Ｎ，　９．８９．
ＨＲ−ＭＳ　：　２７８．１０８８　（＋３．３ｍｍｕ）．
【００５３】
《実施例６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　３．８８（３Ｈ，　ｓ），　７．１５−７．１９（１Ｈ，　ｍ），　７．２７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．５１−７．５５（１Ｈ，　ｍ），　７．７２−７．７６（２Ｈ，　ｍ），　７．９２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．９Ｈｚ），　８．０１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．２２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．５６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．６１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　１０．４５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．９Ｈｚ）．ＨＲ−ＭＳ　：　２７８．１０８６　（＋３．１ｍｍｕ）．
【００５４】
《実施例７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．６２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　７．７６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．９９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．９Ｈｚ），　８．２３−８．３０（４Ｈ，　ｍ），　８．５６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　１０．００（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２：　Ｃ，　６１．４５　；　Ｈ，　３．３４　；　Ｎ，　８．４３．
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６１．３８　；　Ｈ，　３．３１　；　Ｎ，　８．４３．
ＨＲ−ＭＳ　：　３３２．０７４１　（−３．１ｍｍｕ）．
【００５５】
《実施例８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．４６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．７４（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　８．２１−８．２６（４Ｈ，　ｍ），　８．５６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．０Ｈｚ），　８．６５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　１０．０９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ２Ｏ：　Ｃ，　７２．１７　；　Ｈ，　４．１６　；　Ｎ，　１０．５２．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　７２．０４　；　Ｈ，　４．１４　；　Ｎ，　１０．３６．
ＨＲ−ＭＳ　：　２６６．０８５４　（−０．１ｍｍｕ）．
【００５６】
《実施例９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．４２（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　８．３，　２．５Ｈｚ），　７．６７（１Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ　＝　８．３，　７．８Ｈｚ），　７．７６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．９８−８．０５（２Ｈ，　ｍ），　８．２４（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．２９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．５５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　９．９８（１Ｈ，　ｓ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ２Ｏ：　Ｃ，　７２．１７　；　Ｈ，　４．１６　；　Ｎ，　１０．５２．
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　７２．２３　；　Ｈ，　４．１９　；　Ｎ，　１０．４７．
ＨＲ−ＭＳ　：　２６６．０８４９　（−０．６ｍｍｕ）．
【００５７】
《実施例１０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．４４−７．４９（２Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．６５（１Ｈ，　ｍ），　７．７９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．９７（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．０５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．３，　２．０Ｈｚ），　８．２７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．６２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　１０．１５（１Ｈ，　ｓ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ２Ｏ：　Ｃ，　７２．１７　；　Ｈ，　４．１６　；　Ｎ，　１０．５２．
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　７１．９２　；　Ｈ，　４．１９　；　Ｎ，　１０．４３．
ＨＲ−ＭＳ　：　２６６．０８４９　（−０．６ｍｍｕ）．
【００５８】
《実施例１１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．６９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．７５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　８．００（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．５Ｈｚ），　８．１８−８．２７（４Ｈ，　ｍ），　８．５５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．６６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　１０．００（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ：　Ｃ，　６７．９７　；　Ｈ，　３．９２　；　Ｎ，　９．９１．
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６８．１４　；　Ｈ，　４．０５　；　Ｎ，　９．６２．
ＨＲ−ＭＳ　：　２８２．０５６０　（＋０．０ｍｍｕ）．
【００５９】
《実施例１２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．６４−７．６６（２Ｈ，　ｍ），　７．７６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　８．０６（１Ｈ，　ｓ），　８．１３−８．１６（１Ｈ，　ｍ），　８．２２−８．２５（２Ｈ，　ｍ），　８．３０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．５３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　９．９１（１Ｈ，　ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ　：　２８２．０５６５　（＋０．５ｍｍｕ）．
【００６０】
《実施例１３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．５６−７．５９（２Ｈ，　ｍ），　７．６８−７．７０（１Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．７７（１Ｈ，　ｍ），　７．８０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．９４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　７．８５−８．００（１Ｈ，　ｂｒ），　８．２９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．３，　１．５Ｈｚ），　８．６３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　１０．１１（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ・１／１０Ｈ２Ｏ　：　Ｃ，　６７．５４　；　Ｈ，　３．９７　；　Ｎ，　９．８５．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　６７．４３　；　Ｈ，　３．９６　；　Ｎ，　９．８２．
ＨＲ−ＭＳ　：　２８２．０５５３　（−０．７ｍｍｕ）．
【００６１】
《実施例１４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．３４−７．３９（１Ｈ，　ｍ），　７．５１−７．５７（１Ｈ，　ｍ），　７．７８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．９７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．９Ｈｚ），　８．０２−８．０８（２Ｈ，　ｍ），　８．２６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．５９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　１０．０２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ　：　２８４．０７７２　（＋１．１ｍｍｕ）．
《実施例１５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．６７−７．７７（２Ｈ，　ｍ），　８．０１（１Ｈ，　ｓ），　８．０５−８．０８（１Ｈ，　ｍ），８．２２−８．２５（２Ｈ，　ｍ），　８．２８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．５１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．６７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　９．８０（１Ｈ，　ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ　：　２８４．０７７８　（＋１．６ｍｍｕ）．
【００６２】
《実施例１６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．４８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　７．７７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．９１−７．９５（２Ｈ，　ｍ），　８．０１（１Ｈ，　ｓ），　８．２３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．３２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．４９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．６９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　９．６７（１Ｈ，　ｓ）．ＨＲ−ＭＳ　：　２８４．０７５２　（−０．９ｍｍｕ）．
【００６３】
《実施例１７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．７６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．８９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．０３（１Ｈ，　ｓ），　８．１７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．８，　２．０Ｈｚ），　８．２３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．３２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．４３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．０Ｈｚ），　８．４９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　９．７０（１Ｈ，　ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ　：　３１６．０１９９　（＋２．９ｍｍｕ）．
【００６４】
《実施例１８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　３．８７（３Ｈ，　ｓ），　３．９１（３Ｈ，　ｓ），　７．１８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　７．７０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．７５−７．７９（２Ｈ，　ｍ），　８．１１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．４Ｈｚ），　８．２０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．２６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．５６−８．６０（２Ｈ，　ｍ），　１０．４５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ　：　３０８．１１８３　（−０．７ｍｍｕ）．
【００６５】
《実施例１９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　３．７６（３Ｈ，　ｓ），　３．９３（６Ｈ，　ｓ），　７．４８（２Ｈ，　ｓ），　７．７３（１Ｈ，　ｔ，Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　８．１１（１Ｈ，　ｓ），　８．２２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．３３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．５８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．６４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　１０．４２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ　：　３３８．１２５２　（−０．７ｍｍｕ）．
【００６６】
《実施例２０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．７８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　８．１１（１Ｈ，　ｓ），　８．２５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．３２（１Ｈ，　ｓ），　８．４５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．５２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．７４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．８５（２Ｈ，　ｓ），　９．４０（１Ｈ，　ｓ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１８Ｈ１０Ｆ６Ｎ２Ｏ：　Ｃ，　５６．２６　；　Ｈ，　２．６２　；　Ｎ，　７．２９．
Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５６．１６　；　Ｈ，　２．６４　；　Ｎ，　７．３１．
ＨＲ−ＭＳ　：　３８４．０６７７　（−２．０ｍｍｕ）．
【００６７】
《実施例２１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．６２−７．６６（２Ｈ，　ｍ），　７．７６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　８．０２−８．０５（２Ｈ，　ｍ），　８．１１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．９，　３．４Ｈｚ），　８．１５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．２５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　１．５Ｈｚ），　８．３１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．８，　２．０Ｈｚ），　８．４４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．５９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．７１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．７９（１Ｈ，　ｓ），１０．３１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２０Ｈ１４Ｎ２Ｏ・１／８Ｈ２Ｏ　：　Ｃ，　７９．９１　；　Ｈ，　４．７８　；　Ｎ，　９．３２．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　７９．８１　；　Ｈ，　４．６７　；　Ｎ，　９．２１．
ＨＲ−ＭＳ　：　２９８．１１２０　（＋１．４ｍｍｕ）．
【００６８】
＜実施例２２＞　２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号１９）
工程１：
実施例３の化合物（８８８ｍｇ，　５．００ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（１ｍＬ）を加え、１２時間加熱還流した。冷後、溶媒を留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、風乾することにより、黄色粉末の２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−８−カルボン酸を１２７ｍｇ得た。収率８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．０４（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．８０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．３Ｈｚ），　８．０５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．３２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．３６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．３，　１．５Ｈｚ），　８．５８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．５Ｈｚ），　８．７６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ）．
【００６９】
工程２：
２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−８−カルボン酸（１２５ｍｇ，　４７１μｍｏｌ）に塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。冷後、減圧乾固して得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し、これを氷冷下、濃アンモニア水（５ｍＬ）に滴下し、同温にて３０分間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣に少量の水を加え、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いてｐＨ２とした。結晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、褐色粉末の表題化合物を９０．２ｍｇ得た。収率７３％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　６．９７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　７．６８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８Ｈｚ），　７．９６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．９Ｈｚ），　８．０３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　８．１４−８．１８（２Ｈ，　ｍ），　８．５４−８．５７（２Ｈ，　ｍ），　１０．０５（１Ｈ，　ｓ），　１０．４３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ　：　２６４．０８９８　（＋３．３ｍｍｕ）．
【００７０】
＜実施例２３＞　６−フルオロ−２−フェニルキノリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号１１８）
工程１：
５−フルオロアントラニル酸メチル（５．０２ｇ，　２９．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍＬ）溶液に、ベンゾイル酢酸エチル（３．９２ｍＬ，　２２．８ｍｍｏｌ）次いで３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４４５μＬ）を加え、室温にて２０分間撹拌後、２０．５時間加熱還流した。冷後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル−ヘキサンを加え、析出晶を濾取し、風乾することにより、淡褐色粉末の３−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルアニリノ）ケイヒ酸エチルを１．８５ｇ得た。収率２４％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　１．３２（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　４．００（３Ｈ，　ｓ），　４．２７（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝　７．３Ｈｚ），　５．１６（１Ｈ，　ｓ），　６．２４（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．３，　４．９Ｈｚ），　６．７０−６．７５（１Ｈ，　ｍ），７．２８−７．３７（５Ｈ，　ｍ），　７．６１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．３，　３．４Ｈｚ），　１１．５７（１Ｈ，　ｓ）．
【００７１】
工程２：
３−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルアニリノ）ケイヒ酸エチル（１．６５ｇ，　４．８１ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に２５０℃にて添加し、同温下、３０分間撹拌した。冷後、反応液にヘキサンを加え、析出晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、風乾することにより、淡褐色粉末の１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−２−フェニルキノリン−８−カルボン酸メチルを４４０ｍｇ得た。収率３１％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　４．００（３Ｈ，　ｓ），　６．６２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５Ｈｚ），　７．６５−７．６８（３Ｈ，　ｍ），　７．８７−７．９０（２Ｈ，　ｍ），　８．１１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．３，　２．９Ｈｚ），　８．２１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．８，　３．４Ｈｚ），　１１．８６（１Ｈ，　ｓ）．
【００７２】
工程３：
１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−２−フェニルキノリン−８−カルボン酸メチル（４３８ｍｇ，　１．４７ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（５ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧乾固して得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより、黄白色粉末の４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニルキノリン−８−カルボン酸メチルを４６３ｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　４．０９（３Ｈ，　ｓ），　７．４９−７．５５（３Ｈ，　ｍ），　７．８３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．３，　２．９Ｈｚ），　７．９９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．８，　２．９Ｈｚ），　８．０８（１Ｈ，　ｓ），　８．１８−８．２０（２Ｈ，　ｍ）．
【００７３】
工程４：
４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニルキノリン−８−カルボン酸メチル（４３８ｍｇ，　１．３９ｍｍｏｌ）に飽和アンモニア−エタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、封管中、１３０℃にて２０時間撹拌した。冷後、反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、風乾することにより、黄白色粉末の４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニルキノリン−８−カルボン酸アミドを３４１ｍｇ得た。収率８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．５８−７．６４（３Ｈ，　ｍ），　８．１３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．８，　３．４Ｈｚ），　８．２０−８．２２（３Ｈ，　ｍ），　８．３２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．３，　２．９Ｈｚ），　８．５６（１Ｈ，　ｓ），　９．６８（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　１．０Ｈｚ）．
【００７４】
工程５：
４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニルキノリン−８−カルボン酸アミド（１００ｍｇ，　３３３μｍｏｌ）のメタノール−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４：１，　５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（水分５１．１％，　１０．０ｍｇ）を加え、室温・水素（２９４ｋＰａ）気流下、５時間撹拌した。セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝１：１］に付し、無色粉末の表題化合物を１７．８ｍｇ得た。収率２０％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）：　７．５８−７．６４（３Ｈ，　ｍ），　８．０８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．８，　３．４Ｈｚ），　８．１５−８．１８（３Ｈ，　ｍ），　８．２９−８．３４（２Ｈ，　ｍ），　８．６３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８Ｈｚ），　１０．１９（１Ｈ，　ｓ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ２Ｏ・１／１０Ｈ２Ｏ　：　Ｃ，　７１．６９　；　Ｈ，　４．２１　；　Ｎ，　１０．４５．Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　７１．８９；　Ｈ，　４．２７；　Ｎ，　１０．３１．
ＨＲ−ＭＳ　：　２６６．０８７２　（＋１．７ｍｍｕ）．
【００７５】
＜実施例２４＞　６−メトキシ−２−フェニルキノリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号２５６）
５−メトキシアントラニル酸エチルを用い、実施例２３と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　３．９６（３Ｈ，　ｓ），　７．５２−７．　６２（３Ｈ，　ｍ），　７．６６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．１Ｈｚ），　８．０８（１Ｈ，　ｓ），　８．１１−８．１３（１Ｈ，　ｍ），　８．１７−８．２０（２Ｈ，　ｍ），　７．１７（１Ｈ，　ｓ），　８．５３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　１０．３８（１Ｈ，　ｓ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・１／６Ｈ２Ｏ　：　Ｃ，　７２．５８　；　Ｈ，　５．１４　；　Ｎ，　９．９６．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　７２．５３　；　Ｈ，　５．０９　；　Ｎ，　１０．０５．
ＨＲ−ＭＳ　：　２７８．１０４６　（−１．０ｍｍｕ）．
【００７６】
＜実施例２５＞　２−（４−ビフェニル）キノリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号４０）工程１：
（４−フェニルベンゾイル）酢酸エチル（３．３４ｇ，　１２．４ｍｍｏｌ）およびアントラニル酸メチル（３．５６ｍＬ，　２７．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（２０．０μＬ）を加え、４８時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝４：１］に付し、淡黄色粉末を得た。これにジフェニルエーテル（２０ｍＬ）を加え、２２０℃にて３０分間撹拌した。冷後、ヘキサンを加え、析出晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、乾燥することにより、淡黄色粉末の２−（４−ビフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−８−カルボン酸メチルを１．５７ｇ得た。収率３６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　４．０１（３Ｈ，　ｓ），　６．６９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８Ｈｚ），　７．４３−７．５５（４Ｈ，　ｍ），　７．８０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９Ｈｚ），　７．９６−８．０１（４Ｈ，　ｍ），　１２．０５（１Ｈ，　ｓ）．
【００７７】
工程２：
２−（４−ビフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−８−カルボン酸メチル（１．００ｇ，　２．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（６．１９ｍＬ，　６．１９ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、濃塩酸を用いてｐＨ１とした。析出晶を濾取し、水洗後、乾燥することにより、淡黄色粉末の２−（４−ビフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−８−カルボン酸を９５５ｍｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　６．８６（１Ｈ，　ｓ），　７．４４（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．５１−７．５６（３Ｈ，　ｍ），　７．７９−７．８１（２Ｈ，　ｍ），　７．９５−８．０１（４Ｈ，　ｍ），　８．４３−８．４７（２Ｈ，　ｍ）．
【００７８】
工程３：
２−（４−ビフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−８−カルボン酸（９５０ｍｇ，　２．７８ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧乾固して得られた残渣を少量のテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下、濃アンモニア水（３０ｍＬ）に滴下後、同温にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、水洗後、乾燥することにより、淡褐色粉末の無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより、黄白色粉末の２−（４−ビフェニル）−　４−クロロキノリン−８−カルボン酸アミドを９９６ｍｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　７．４５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．５３（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．８１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．８６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．９３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　８．０７（１Ｈ，　ｓ），　８．３３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　８．４３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　１．２Ｈｚ），　８．５６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．２Ｈｚ），　８．５８（１Ｈ，　ｓ），　９．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４Ｈｚ）．
【００７９】
工程４：
２−（４−ビフェニル）−　４−クロロキノリン−８−カルボン酸アミド（１００ｍｇ，　２７９μｍｏｌ）のメタノール−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２：１，　１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（水分５１．１％，　１０．０ｍｇ）を加え、室温・水素（１９６ｋＰａ）気流下、８時間撹拌した。セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝２：３］に付し、淡褐色粉末の表題化合物を３２．０ｍｇ得た。収率３５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　７．４３（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．５３（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．７５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．８１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．９３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　８．０５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．７Ｈｚ），　８．２４（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　１．８Ｈｚ），　８．２７−８．３２（３Ｈ，　ｍ），　８．５９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．３，　１．８Ｈｚ），　８．６７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　１０．２８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．７Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ・１／４Ｈ２Ｏ　：　Ｃ，　８０．３４　；　Ｈ，　５．０６　；　Ｎ，　８．５２．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　８０．４１　；　Ｈ，　５．０２　；　Ｎ，　８．６８．
ＨＲ−ＭＳ　：　３２４．１２７６　（＋１．４ｍｍｕ）．
【００８０】
＜実施例２６＞　２−（２−チエニル）キノリン−８−カルボン酸アミド（化合物番号７７）
２−テノイル酢酸エチルを用い、実施例２４と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　δ）　：　７．３０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．９，　３．７Ｈｚ），　７．７０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ），　７．８５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．９，　１．２Ｈｚ），　８．１０−８．１２（２Ｈ，　ｍ），　８．１８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．９，　１．２Ｈｚ），　８．２５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６Ｈｚ），　８．５７−８．６１（２Ｈ，　ｍ），　１０．１４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．７Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２ＯＳ・１／６Ｈ２Ｏ　：　Ｃ，　６５．３５　；　Ｈ，　４．０５　；　Ｎ，　１０．８９．
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　６５．４２　；　Ｈ，　３．９５　；　Ｎ，　１０．９９．
ＨＲ−ＭＳ　：　２５４．０５２９　（＋１．５ｍｍｕ）．
【００８１】
［試験例］
＜ＰＡＲＰ活性に対する阻害実験＞
ＰＡＲＰ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ　４６６７−０５０−０１）５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１００ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌおよび１ｍｍｏｌ／Ｌジチオスレイトールより成る緩衝液にて３５倍希釈して実験に用いた。１１７．６ｍｍｏｌ／Ｌトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１１．８ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ２、５．９ｍｍｏｌ／Ｌジチオスレイトールおよび０．４ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤより成る緩衝液７６．５μＬ、［１４Ｃ］ＮＡＤ（ＮＥＮ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，　Ｉｎｃ．　ＮＥＣ７４３、３７０ｋＢｑ／ｍｌ）２．５μＬ、活性化ＤＮＡ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ　４６６７−５０−０６）１μＬ、被験化合物または被験化合物溶剤１０μＬおよび３５倍希釈したＰＡＲＰ溶液１０μＬをプラスティック試験管に入れ、よく混合した後、水浴中にて２５℃に加温した。１０分後、氷冷２０％トリクロロ酢酸１ｍＬの添加により反応を中止し、試験管を氷上に一夜静置した。吸引濾過により、沈殿をガラス繊維フィルター上に集め、５％トリクロロ酢酸で５回洗浄した。フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。被験化合物非存在下における酵素活性を１００％とし、これを５０％に低下させる被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
この結果、表５に示すように本発明の２−置換キノリンカルボン酸アミド誘導体は、優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することが確認された。
【００８２】
【表５】
2004043457.tif 000035
【００８３】
【発明の効果】
以上のことから、本発明の２−置換キノリンカルボン酸アミド誘導体は新規な化合物であり、かつ優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することが明らかとなった。
ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物は、ＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として有用である。