(57)【要約】【課題】試料中の目的成分の測定時に発生する異常を検出する異常検出システム及び異常検出方法を提供する。【解決手段】異常検出システムは、試料中の目的成分の濃度又は活性値を測定するために用いる１種類以上の試薬と試料とを混合した混合液を光学的に測定した測光値の時系列データの異常を検出する異常検出システムであって、試料の分析が正常に実施されたときの化学反応モデルに対応した時系列データを基準時系列データとして記憶する基準時系列データ記憶手段と、時系列データと基準時系列データを比較し、試料の分析異常の有無を判定する異常判定手段１１２とを具備する。【効果】反応過程データに変化が現れるタイミングに関わらず、測定時に発生する異常を検出できる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料中の目的成分の濃度又は活性値を測定するために用いる１種類以上の試薬と前記試料とを混合した混合液を光学的に測定した測光値の時系列データの異常を検出する異常検出システムであって、前記試料の分析が正常に実施されたときの化学反応モデルに対応した前記時系列データを基準時系列データとして記憶する基準時系列データ記憶手段と、前記時系列データと前記基準時系列データを比較し、前記試料の分析異常の有無を判定する異常判定手段とを有することを特徴とする異常検出システム。
【請求項２】
請求項１に記載の異常検出システムにおいて、前記化学反応モデルで用いる前記目的成分毎の化学反応速度に応じた係数と、前記試料の成分の濃度又は活性値に応じた係数を含むパラメータを記憶する理論パラメータ記憶手段と、前記パラメータを用いて前記化学反応モデルの時系列データを算出する理論時系列データ算出手段と、前記理論時系列データ算出手段で算出した理論上の時系列データを前記基準時系列データとして設定する基準時系列データ設定手段とを有することを特徴とする異常検出システム。
【請求項３】
請求項２に記載の異常検出システムにおいて、前記目的成分の濃度又は活性値が既知である既知濃度試料を測定して得られた１つもしくは複数の前記時系列データを記憶する既知濃度試料時系列データ記憶手段と、前記既知濃度試料時系列データ記憶手段に記憶された前記時系列データを用い、前記パラメータを算出する理論パラメータ算出手段と、算出した前記パラメータを前記理論パラメータ記憶手段に設定する理論パラメータ設定手段とを有することを特徴とする異常検出システム。
【請求項４】
試料中の目的成分の濃度又は活性値を測定するために用いる１種類以上の試薬と前記試料とを混合した混合液を光学的に測定した測光値の時系列データの異常を検出する異常検出方法であって、前記試料の分析が正常に実施されたときの化学反応モデルに対応した前記時系列データを基準時系列データとして基準時系列データ記憶手段に記憶する工程と、前記時系列データと前記基準時系列データを比較し、前記試料の分析異常の有無を異常判定手段で判定する工程とを有することを特徴とする異常検出方法。
【請求項５】
請求項４に記載の異常検出方法において、前記化学反応モデルで用いる前記目的成分毎の化学反応速度に応じた係数と、前記試料の成分の濃度又は活性値に応じた係数を含むパラメータを理論パラメータ記憶手段に記憶する工程と、前記パラメータを用いて前記化学反応モデルの時系列データを理論時系列データ算出手段により算出する工程と、前記理論時系列データ算出手段で算出した理論上の時系列データを前記基準時系列データとして、基準時系列データ設定手段により設定する工程とを有することを特徴とする異常検出方法。
【請求項６】
請求項５に記載の異常検出方法において、前記目的成分の濃度又は活性値が既知である既知濃度試料を測定して得られた１つもしくは複数の前記時系列データを既知濃度試料時系列データ記憶手段に記憶する工程と、前記既知濃度試料時系列データ記憶手段に記憶された前記時系列データを用い、前記パラメータを理論パラメータ算出手段により算出する工程と、算出した前記パラメータを前記理論パラメータ記憶手段に理論パラメータ設定手段により設定する工程とを有することを特徴とする異常検出方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、試料中の目的成分の濃度又は活性値を測定する技術及び自動分析装置、及び測定時のデータを利用するソフトウェア及びシステムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
自動分析装置は、試料と試薬を反応容器内に分注して化学反応を発生させ、この混合液の吸光度を測定し、化学反応による吸光度の時系列データ（以下の説明では、反応過程データと呼ぶ）をもとに、吸光度変化量や吸光度変化率を計算し、試料中の目的成分の濃度又は活性値を算出する装置である。
【０００３】
このような自動分析装置は、主に医療機関において生化学検査や免疫検査等に用いられ、その検査結果は、医師が患者の病状把握や治療効果の判定、予後の経過観察など各種の診断を行う上で極めて重要な役割を担っている。このため、自動分析装置による分析では、測定が正しく行われたことを保証するための精度管理が重要となる。
【０００４】
この精度管理方法の１つとして、各成分の濃度が既知の精度管理試料を測定する方法がある。これは、患者検体試料の測定前後、または複数の患者検体試料の測定間に精度管理試料を測定し、精度管理試料の検査結果が既知濃度に対する許容誤差範囲内であれば測定は正しく行われたと判断し、患者検体試料の検査結果を保証する方法である。従って、精度管理試料の検査結果が既知濃度に対する許容誤差範囲から外れた場合は、測定時に何らかの異常が発生していたことになり、患者検体試料の検査結果を保証することができないため、ユーザは分析を停止し、異常原因を究明して対策を行う必要がある。
【０００５】
この測定時の異常を検出する従来技術として、特許文献１に記載の「分析装置の分析過程確認方法、及び自動分析装置」には、目的成分の濃度又は活性値が特定範囲内に算出される試料の反応過程データに対して、予め設定した複数の測定時間（以下の説明では、測光ポイントと呼ぶ）における変化パターンを観察し、予め登録された異常発生時の変化パターンと比較することにより、異常の有無を推定する技術が記載されている。
【０００６】
【特許文献１】
特開２０００−２７５２５２号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、特許文献１に記載の技術では、患者検体試料などの濃度未知の試料に関して異常の有無を推定する場合、目的成分の濃度又は活性値がとりうる全ての値に応じた反応過程データの変化パターンを予め登録しておく必要があるため、事実上不可能である、という問題点があった。
【０００８】
また、測定時に発生する異常には、ノイズなどの偶発的に発生する異常もある。このような異常は、反応過程データにおいて必ずしも決まった測光ポイントで変化が現れるとは限らず、不規則なタイミングで反応過程データに変化が現れるため、特許文献１に記載の技術では、偶発的に発生する異常の有無を推定することが困難である、という問題点があった。
【０００９】
本発明の目的は、試料中の目的成分の測定時に発生する異常を検出する異常検出システム及び異常検出方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、試料中の目的成分の濃度又は活性値を測定するために用いる１種類以上の試薬と試料とを混合した混合液を光学的に測定した測光値の時系列データの異常を検出する異常検出システムであって、試料の分析が正常に実施されたときの化学反応モデルに対応した時系列データを基準時系列データとして記憶する基準時系列データ記憶手段と、時系列データと基準時系列データを比較し、試料の分析異常の有無を判定する異常判定手段とを有することを特徴とする異常検出システムにより、解決できる。
【００１１】
また、上記課題は、化学反応モデルで用いる目的成分毎の化学反応速度に応じた係数と、試料の成分の濃度又は活性値に応じた係数を含むパラメータを記憶する理論パラメータ記憶手段と、上記パラメータを用いて化学反応モデルの時系列データを算出する理論時系列データ算出手段と、理論時系列データ算出手段で算出した理論上の時系列データを基準時系列データとして設定する基準時系列データ設定手段とを有することを特徴とする異常検出システムにより、目的成分毎に異なる複数の化学反応モデルをパラメータで表現できるため、簡易に解決できる。
【００１２】
また、上記課題は、目的成分の濃度又は活性値が既知である既知濃度試料を測定して得られた１つもしくは複数の時系列データを記憶する既知濃度試料時系列データ記憶手段と、既知濃度試料時系列データ記憶手段に記憶された時系列データを用い、パラメータを算出する理論パラメータ算出手段と、算出したパラメータを理論パラメータ記憶手段に設定する理論パラメータ設定手段とを有することを特徴とする異常検出システムにより、自動分析装置などの測定条件や測定環境毎に適合したパラメータを算出できるので、判定結果の信頼性をより高めつつ、解決できる。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明は、あらゆる濃度の試料に対して、反応過程データに変化が現れるタイミングに関わらず、測定時に発生する異常を検出する異常検出システム及び異常検出方法を提供する。
【００１４】
本発明の異常検出方法は、分析が正常に実施されたときの化学反応モデルに対応した反応過程データを基準反応過程データとする工程と、反応過程データと基準反応過程データとを比較する工程と、反応過程データと基準反応過程データとの比較により測定時の異常の有無を判定する工程とを有する異常検出方法である。
【００１５】
即ち、本発明の異常検出方法は、試料中の目的成分の濃度又は活性値を測定するために用いる１種類以上の試薬と試料とを混合した混合液を光学的に測定した測光値の時系列データの異常を検出する異常検出方法であって、試料の分析が正常に実施されたときの化学反応モデルに対応した時系列データを基準時系列データとして基準時系列データ記憶手段に記憶する工程と、時系列データと基準時系列データを比較し、試料の分析異常の有無を異常判定手段で判定する工程とを有することに特徴がある。
【００１６】
また、上記の異常検出方法において、化学反応モデルで用いる目的成分毎の化学反応速度に応じた係数と、試料の成分の濃度又は活性値に応じた係数を含むパラメータを理論パラメータ記憶手段に記憶する工程と、パラメータを用いて化学反応モデルの時系列データを理論時系列データ算出手段により算出する工程と、理論時系列データ算出手段で算出した理論上の時系列データを基準時系列データとして、基準時系列データ設定手段により設定する工程とを有することに特徴がある。
【００１７】
また、上記の異常検出方法において、目的成分の濃度又は活性値が既知である既知濃度試料を測定して得られた１つもしくは複数の時系列データを既知濃度試料時系列データ記憶手段に記憶する工程と、既知濃度試料時系列データ記憶手段に記憶された時系列データを用い、パラメータを理論パラメータ算出手段により算出する工程と、算出したパラメータを理論パラメータ記憶手段に理論パラメータ設定手段により設定する工程とを有することに特徴がある。
【００１８】
図１は、本発明の実施例の異常検出システム１００の構成例を説明する図である。
【００１９】
システム１００は、制御部１０１と、装置内反応過程データ抽出部１０２と、一時記憶装置１０３と、既知濃度反応過程データ記憶装置１０４と、理論パラメータ算出部１０５と、理論パラメータＤＢ書き出し部１０６と、理論パラメータＤＢ１０７と、理論パラメータＤＢ読み出し部１０８と、理論反応過程データ算出部１０９と、基準反応過程データ設定部１１０と、基準反応過程データ記憶装置１１１と、異常判定部１１２と、判定結果出力部１１３と、で構成される。
【００２０】
システム１００はハードウェア構成として記載しているが、システム１００の機能はソフトウェアで構成されていてもよい。また、システム１００は、ネットワーク１２０を介して、自動分析装置１３０と通信できる。また、システム１００は、ネットワーク１２０を介して、入出力端末１４０と通信できる。ネットワーク１２０は、検査施設内のネットワークを前提としているが、検査部門を有する医療施設内のネットワークでもよい。
【００２１】
自動分析装置１３０は、反応過程データを反応過程データ記憶装置１３１に格納する。また、反応過程データ記憶装置１３１に保存された反応過程データは、ネットワーク１２０を介して、装置内反応過程データ抽出部１０２によって抽出できる。また、反応過程データ記憶装置１３１に保存された反応過程データは、ネットワーク１２０を介して、入出力端末１４０で閲覧できる。自動分析装置１３０は、システム１００とは別のハードウェアとして記載しているが、システム１００の構成が自動分析装置１３０内に構成されていてもよい。
【００２２】
反応過程データ記憶装置１３１は、自動分析装置１３０内に構成されることを前提としているが、自動分析装置１３０と反応過程データ記憶装置１３１が別のハードウェアで構成されていてもよい。また、反応過程データ記憶装置１３１が、システム１００内に構成されていてもよい。また、反応過程データ記憶装置１３１が、入出力端末１４０内に構成されていてもよい。
【００２３】
入出力端末１４０は、キーボードやマウス等を入力機能、ＣＲＴディスプレイを出力機能とするパソコン等の情報機器を想定しているが、他の入出力機能を有していてもよい。また、入出力端末１４０は、Ｗｅｂブラウザ機能を搭載した端末でもよい。また、入出力端末１４０は、システム１００とは別のハードウェアとして記載しているが、入出力端末１４０の入出力機能がシステム１００に搭載されていてもよい。また、入出力端末１４０は、自動分析装置１３０とは別のハードウェアとして記載しているが、入出力端末１４０の入出力機能が自動分析装置１３０に搭載されていてもよい。また、入出力端末１４０は、パーソナルコンピュータを前提としているが、臨床検査システムでもよい。また、入出力端末１４０のユーザは、検査技師等、自動分析装置１３０の操作者を前提としているが、自動分析装置１３０のメンテナンス担当者等、他のユーザでもよい。また、システム１００と、自動分析装置１３０と、入出力端末１４０は、１つのハードウェアとして構成されていてもよい。
【００２４】
図２は、本発明の実施例の自動分析装置１３０の構成例を説明する図である。
【００２５】
自動分析装置１３０は、光源ランプ２０１と、恒温槽２０２と、セル２０３と、試料分注ノズル２０４と、第１試薬分注ノズル２０５ａと、第２試薬分注ノズル２０５ｂと、撹拌棒２０６と、分光器２０７と、検知器２０８と、増幅器２０９と、Ａ／Ｄ変換器２１０と、で構成される。分析時には、光源ランプ２０１から発せられた白色光（全波長）が、恒温槽２０２につけられたセル２０３を透過して分光器２０７に入り、分析項目によって異なる特定の単波長成分が検知器２０８で受光され、増幅器２０９による増幅後、Ａ／Ｄ変換器２１０でＡ／Ｄ変換され、吸光度として出力される。
【００２６】
セルは反応容器になっており、試料分注ノズル２０４から試料が、第１試薬分注ノズル２０５ａから第１試薬が、第２試薬分注ノズル２０５ｂから第２試薬が、それぞれ分注され、撹拌棒２０６によって撹拌されることで、セル内部で化学反応が起こる。このときの化学反応について、経時的に吸光度を測定（測光）することで、試料中の分析物の濃度又は活性値に換算することが可能となる。
【００２７】
以下、分析時の自動分析装置１３０の動作について説明する。
（１）まず、セル２０３を水（純水）で満たし、水ブランク測光を行う。この値は、以降測定される吸光度の基準となる。
（２）セル２０３内の水を排出し、セル２０３内に試料を分注する。
（３）セル２０３内に第１試薬を分注し、撹拌する。
（４）試料と第１試薬の混合溶液を一定時間間隔で複数回測光する。
（５）セル２０３内に第２試薬を分注し、撹拌する。
（６）試料と第１試薬と第２試薬の混合溶液を一定時間間隔で複数回測光する。（７）１０分間の反応時間において計３４回の測光を行った後、セル２０３を洗浄し、分析を終了する。
【００２８】
このとき、第１試薬添加から第２試薬添加までの反応を第１反応と呼び、第２試薬添加から測光終了までの反応を第２反応と呼ぶ。また、分析項目によっては、第１試薬のみを使用し、上記（５）、（６）の動作を実行しないものもある。このように、使用する試薬の数により、１試薬系分析、２試薬系分析に分類される。
【００２９】
測定した吸光度は、吸光度が物質の濃度に比例する法則（Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｂｅｅｒの法則）に基づき、（数１）で示すような換算式により濃度又は活性値Ｃに換算され、反応過程データ記憶装置１３１に保存される。
Ｃ＝ａＡ＋ｂ                                          …（数１）
（数１）において、ａ、ｂは予め設定された値で、分析項目によって異なる。また、Ａは、ある測光ポイントでの吸光度変化量、または、複数の測光ポイント間の吸光度変化率である。このように、吸光度を試料中の目的成分の濃度又は活性値に換算する方法としては、吸光度変化量を利用するエンド法、及び、吸光度変化率を利用するレート法がある。
【００３０】
図３は、本発明の実施例において、エンド法が用いられる分析項目の例として、ＴＰ（総蛋白）の反応過程データ例３００を示す図である。
【００３１】
ＴＰは１試薬系分析であり、化学反応式３０１のように、試料中のペプチド（−ＣＯ−ＮＨ−）と、第１試薬中の銅イオン（Ｃｕ２＋）が、キレート化合物（金属イオンに有機分子が結合したもの）に変化する化学反応を利用し、キレート化合物の濃度変化を測定することで、ＴＰの濃度を算出する。そのため、測光波長は生成物であるキレート化合物の吸収ピーク波長を用いる。
【００３２】
反応過程データ例３００に示すように、反応開始直後はキレート化合物が増加し吸光度が急激に上昇する。しかし、分析終了間際には、試料中のペプチドが全てキレート化合物に変化するため、反応がほとんど進行しなくなり、吸光度の上昇は見られなくなる。この分析終了時点での吸光度変化量を用いることで、ＴＰの濃度を算出する。
【００３３】
図４は、本発明の実施例において、レート法が用いられる分析項目の例として、ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）の反応過程データ例４００を示す図である。
【００３４】
ＬＤＨは２試薬系分析であり、化学反応式４０１のように、試料中の酵素ＬＤＨを触媒として、第２試薬中のピルビン酸が乳酸に、第１試薬中のＮＡＤＨ（βーニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型）がＮＡＤ（βーニコチンアミドアデニンジヌクレオチド酸化型）に変化する化学反応を利用し、ＮＡＤＨの減少率を測定することで、ＬＤＨの活性値を算出する。そのため、測光波長はＮＡＤＨの吸収ピーク波長を用いる。
【００３５】
反応過程データ例４００に示すように、第１反応では吸光度はほぼ一定であるが、第２反応では分析終了まで吸光度が一定の傾きで低下している。これは、試料中のＬＤＨの活性に応じて、ＮＡＤＨが徐々に減少している様子を示している。この第２反応時の吸光度変化率を用いることで、試料中のＬＤＨの活性値を算出する。
【００３６】
本実施例では、この化学反応の過程を、試料、試薬、装置全てに異常が無い状態で測定されたものとして、（数２）のような時間ｔを変数とする指数関数でモデル化する。この（数２）で表現される反応過程データを、理論反応過程データと呼ぶ。
Ａ（ｔ）＝Ａ０＋Ａ１（１−ｅ−ｋｔ）                        …（数２）
ｅは自然対数の底である。このとき、ｋは反応の速度、Ａ０は反応開始時の初期吸光度、Ａ１は目的成分の濃度、を示すパラメータ（以降理論パラメータと呼ぶ）である。ここで、Ａ０、Ａ１は試料によって異なるが、ｋは化学反応の種類、すなわち分析項目と試薬の組み合わせによって一意に決まる。
【００３７】
このように、化学反応の過程をパラメータでモデル化することで、目的成分毎に、あらゆる濃度の試料に対して、化学反応の過程を、簡易に表現できる。
【００３８】
図５は、本発明の実施例において、精度管理試料を測定して得られた反応過程データをもとに、理論パラメータを設定する時のフローチャート５００を示す図である。
【００３９】
まず、ユーザが、反応過程データ記憶装置１３１に記憶された反応過程データから、試料、試薬、装置全てに異常が無い状態で、同一の精度管理試料を同一の分析項目について測定した反応過程データをＮ個（Ｎ≧１）選定するステップ５０１を実行する。
次に、制御部１０１が、装置内反応過程データ抽出部１０２を起動し、ステップ５０１で選定されたＮ個の反応過程データを反応過程データ記憶装置１３１から抽出し、一時記憶装置１０３に保存するステップ５０２を実行する。
【００４０】
次に、制御部１０１が、理論パラメータ算出部１０５を起動し、一時記憶装置１０３上のＮ個の反応過程データが、エンド法を利用する分析項目か、レート法を利用する分析項目かを判断するステップ５０３を実行する。
【００４１】
ステップ５０３でレート法と判断された場合、制御部１０１が、理論パラメータ算出部１０５を起動し、一時記憶装置１０３上のＮ個の反応過程データを、それぞれの反応過程データの第１反応の吸光度の平均値が、Ｎ個全ての反応過程データで一定値になるように、反応過程データ毎に、第１反応、及び第２反応の測光ポイントの吸光度をそれぞれ正規化し、一時記憶装置１０３に保存するステップ５０４を実行する。
【００４２】
次に、ステップ５０４の具体的な例を示す。正規化後の第１反応の吸光度の平均値を「ｃ」とし、一時記憶装置１０３上の反応過程データについて、第１反応の吸光度の平均値「ｃ’」、第１反応時の反応液量「Ｖ１」、第２反応時の反応液量「Ｖ２」であったとすると、ステップ５０４では、理論パラメータ算出部１０５が、第１反応の測光ポイントの吸光度に値「ｃ−ｃ’」を加算し、第２反応の測光ポイントの吸光度に値「（ｃ−ｃ’）×Ｖ１／Ｖ２」を加算する。ステップ５０４により、レート法において、第１反応時の吸光度のずれの影響による第２反応時の吸光度のずれを補正することが可能となる。
【００４３】
次に、制御部１０１が、理論パラメータ算出部１０５を起動し、一時記憶装置１０３上のＮ個の反応過程データに対して、測光ポイント毎に平均値ＡＡＶＥ（ｔ）、標準偏差ＡＳＤ（ｔ）を算出して、既知濃度反応過程データ記憶装置１０４に保存するステップ５０５を実行する。
【００４４】
次に、制御部１０１が、理論パラメータ算出部１０５を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置１０４上のＡＡＶＥ（ｔ）から、（数３）に示すような測光ポイントｔ〜ｔ＋１のＡＡＶＥ（ｔ）の変化量ΔＡＡＶＥ（ｔ）を算出し、既知濃度反応過程データ記憶装置１０４に保存するステップ５０６を実行する。
ΔＡＡＶＥ（ｔ）＝ＡＡＶＥ（ｔ＋１）−ＡＡＶＥ（ｔ＋１）      …（数３）
図６は、図５のステップ５０６の実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置１０４の例６００を示す図である。
【００４５】
例６００では、測光ポイントを示す番号（ｔ＝１、２、３、…、３３、３４）とともに、各測光ポイントにおける第１試薬添加からの時間、ＡＡＶＥ（ｔ）、ＡＳＤ（ｔ）、ΔＡＡＶＥ（ｔ）が保存されている。
【００４６】
次に、制御部１０１が、理論パラメータ算出部１０５を起動し、一時記憶装置１０３上のＮ個の反応過程データが、１試薬系分析の分析項目か、２試薬系分析の分析項目かを判断するステップ５０７を実行する。
ステップ５０７で２試薬系分析と判断された場合、制御部１０１が、理論パラメータ算出部１０５を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置１０４上の第１反応時の測光ポイントに、以降の処理で除外することを示すフラグを付与するステップ５０８を実行する。
【００４７】
次に、制御部１０１が、理論パラメータ算出部１０５を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置１０４上の予め設定した測光ポイントに、以降の処理で除外することを示すフラグを付与するステップ５０９を実行する。
【００４８】
図７は、図５のステップ５０９の実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置１０４の例７００を示す図である。
【００４９】
例７００では、第１反応時の測光ポイントｔ＝１〜１６、及び第２試薬添加直後の３つの測光ポイントｔ＝１７〜１９に、以降の処理で除外することを示すフラグが付与されている。
【００５０】
次に、制御部１０１が、理論パラメータ算出部１０５を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置１０４上のＡＡＶＥ（ｔ）から、除外することを示すフラグが付与されていない全ての測光ポイント毎に、（数４）に示すようなＡ１（ｔ）の分散が予め設定した範囲以下になるｋと、そのときのＡ１（ｔ）の平均を算出するステップ５１０を実行する。このときのｋを理論パラメータｋとし、Ａ１（ｔ）の平均を理論パラメータＡ１とする。尚、Ａ１の符号は、反応過程データが単調増加の場合は＋、単調減少の場合は−となる。
2004347385.tif 000003
これにより、第１反応の吸光度と、試薬添加直後等、反応容器内の温度が一時的に変化する測光ポイントを除外し、分析項目の濃度又は活性値への換算に直接利用する第２反応における反応容器内の温度が一定な測光ポイントのみを利用することで、適切な理論パラメータを算出することが可能となる。
【００５１】
次に、制御部１０１が、理論パラメータ算出部１０５を起動し、ステップ５１０で算出したｋ及びＡ１を（数２）に代入し、除外することを示すフラグが付与されていない全ての測光ポイント毎に、（数２）の値と既知濃度反応過程データ記憶装置１０４上のＡＡＶＥ（ｔ）との二乗誤差総和が最小となるＡ０を算出するステップ５１１を実行する。このときのＡ０を、理論パラメータＡ０とする。
【００５２】
次に、制御部１０１が、理論パラメータＤＢ書き出し部１０６を起動し、理論パラメータＤＢ１０７に、ステップ５１０及びステップ５１１で算出した理論パラメータｋ、Ａ０、Ａ１を格納するステップ５１２を実行する。
【００５３】
図８は、図５のステップ５１２の実行後の理論パラメータＤＢ１０７の例８００を示す図である。
【００５４】
理論パラメータＤＢ１０７は、精度管理試料の種類を識別する精度管理試料ＩＤを格納するフィールド８０１と、分析項目名を格納するフィールド８０２と、第１試薬と第２試薬の種類を識別する試薬ＩＤを格納するフィールド８０３、８０４と、分析に使用した波長を格納するフィールド８０５と、分析項目の濃度又活性値の測定値を格納するフィールド８０６と、レート法の分析項目に関して、ステップ５０４で正規化した後の第１反応の吸光度の平均値を格納するフィールド８０７と、理論パラメータｋ、Ａ０、Ａ１をそれぞれ格納するフィールド８０８、８０９、８１０と、濃度又は活性値への換算式を決定する（数１）におけるａ、ｂをそれぞれ格納するフィールド８１１、８１２と、で構成されている。
【００５５】
例８００では、試薬「ＲＡ１」と「ＲＡ２」を使用して、波長「λＡ」で分析したＬＤＨの活性値が「１８５」の精度管理試料ＩＤ「Ａ」で識別される精度管理試料について、第１反応の吸光度の平均値「１００００」となるように正規化したとき、「ｋ＝０．０００６１」、「Ａ０＝１４３５０」、「Ａ１＝−３４５０」であることを示している。また、例８００では、試薬「ＲＢ１」を使用して、波長「λＢ」で分析したＴＰの濃度が「６．８」の精度管理試料ＩＤ「Ｂ」で識別される精度管理試料について、理論パラメータは、「ｋ＝０．００４８５」、「Ａ０＝１２５５」、「Ａ１＝８１０」であることを示している。
【００５６】
以上のステップ５０１からステップ５１２により、自動分析装置などの測定条件や測定環境毎に適合した理論パラメータｋ、Ａ０、Ａ１を設定することが可能となる。
【００５７】
本実施例では、ステップ５０９において、予め設定した測光ポイントに、以降の処理で除外することを示すフラグを付与したが、このフラグを付与する測光ポイントの数及び時間は、ユーザが任意に設定できる。これにより、分析項目によって反応容器内の温度が変化する測光ポイントや、温度が一定になるまで時間が異なる場合でも、反応容器内の温度が一定な測光ポイントのＡ１（ｔ）のみを利用して適切な理論パラメータを算出することが可能となる。
【００５８】
次に、精度管理試料を測定して得られた理論パラメータをもとに、反応過程データの異常の有無を判定する処理を説明する。
【００５９】
図９は、本発明の実施例において、反応過程データの異常を判定する時のフローチャート９００を示す。
【００６０】
まず、制御部１０１が、理論パラメータＤＢ読み出し部１０８を起動し、理論パラメータＤＢ１０７の各フィールドの情報を、一時記憶装置１０３に保存するステップ９０１を実行する。
【００６１】
次に、制御部１０１が、装置内反応過程データ抽出部１０２を起動し、反応過程データ記憶装置１３１から正常か異常かを判定する被判定反応過程データＡ被（ｔ）と、Ａ被（ｔ）の測定値を抽出し、一時記憶装置１０３に保存するステップ９０２を実行する。
【００６２】
次に、制御部１０１が、異常判定部１１２を起動し、一時記憶装置１０３上のＡ被（ｔ）が、エンド法を利用する分析項目か、レート法を利用する分析項目かを判断するステップ９０３を実行する。
【００６３】
ステップ９０３でレート法と判断された場合、制御部１０１が、異常判定部１１２を起動し、一時記憶装置１０３上のＡ被（ｔ）を、第１反応の吸光度の平均値が、理論パラメータＤＢ１０７のフィールド８０７に格納された値に一致するように、第１反応、及び第２反応の測光ポイントの吸光度をそれぞれ正規化し、一時記憶装置１０３に保存するステップ９０４を実行する。
【００６４】
次に、ステップ９０４の具体的な例を示す。理論パラメータＤＢ１０７のフィールド８０７に値「ｃ」が格納されており、一時記憶装置１０３上のＡ被（ｔ）について、第１反応の吸光度の平均値「ｃ’」、第１反応時の反応液量「Ｖ１」、第２反応時の反応液量「Ｖ２」であったとすると、ステップ９０４では、異常判定部１１２が、Ａ被（ｔ）の第１反応の測光ポイントの吸光度に値「ｃ−ｃ’」を加算し、Ａ被（ｔ）の第２反応の測光ポイントの吸光度に値「（ｃ−ｃ’）×Ｖ１／Ｖ２」を加算する。ステップ９０４により、レート法において、第１反応時の吸光度のずれの影響による第２反応時の吸光度のずれを補正することが可能となる。
【００６５】
次に、制御部１０１が、理論パラメータ算出部１０５を起動し、一時記憶装置１０３上で、理論パラメータを算出したときの精度管理試料の測定値Ｃ精に対するＡ被（ｔ）の測定値Ｃ被の比ｒ＝Ｃ被／Ｃ精を算出し、これをもとに、（数５）で示すようなＡ被（ｔ）の理論反応過程データＡ被理（ｔ）に対して、Ａ被０、Ａ被１を算出し、一時記憶装置１０３上に保存するステップ９０５を実行する。
Ａ被理（ｔ）＝Ａ被０＋Ａ被１（１−ｅ−ｋｔ）                    …（数５）
以下に、ステップ９０５の具体的な手順を示す。
【００６６】
精度管理試料とＡ被（ｔ）の測定値の換算に利用した吸光度変化量または吸光度変化率を、それぞれ、Ａ精、Ａ被とすると、（数１）より、（数６）、（数７）のような関係が成り立つ。
ａＡ被＋ｂ＝ｒ×（ａＡ精＋ｂ）                            …（数６）
Ａ被＝ｒ×Ａ精＋（ｒ−１）×ｂ／ａ                        …（数７）
このとき、Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｂｅｅｒの法則により、（数７）は全ての測光ポイントｔに適用できる。このことから、Ａ精に（数２）を代入することで、Ａ被理（ｔ）を（数８）のように示すことができる。
Ａ被理（ｔ）＝ｒ×Ａ０＋（ｒ−１）×ｂ／ａ＋ｒ×Ａ１（１−ｅ−ｋｔ）…（数８）
以上から、（数５）と（数８）の右辺同士を比較することにより、Ａ被０＝ｒ×Ａ０＋（ｒ−１）×ｂ／ａ、Ａ被１＝ｒ×Ａ１を算出できる。
【００６７】
このように、ステップ９０５により、患者検体試料などの濃度未知の試料に関して異常の有無の判定に用いる理論上の反応過程データを、目的成分の濃度又は活性値に関わらず算出できる。
【００６８】
次に、制御部１０１が、理論反応過程データ算出部１０９を起動し、一時記憶装置１０３上の理論パラメータｋ、Ａ被０、Ａ被１を（数５）に代入した値を、既知濃度反応過程データ記憶装置１０４上で除外することを示すフラグが付与されていない全ての測光ポイント毎に、Ａ被（ｔ）の理論反応過程データＡ被理（ｔ）として算出し、一時記憶装置１０３に保存するステップ９０６を実行する。
【００６９】
次に、制御部１０１が、基準反応過程データ設定部１１０を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置１０４上で除外することを示すフラグが付与されている測光ポイントについては、（数７）よりｒ×ＡＡＶＥ（ｔ）＋（ｒ−１）×ｂ／ａを、それ以外の測光ポイントついては一時記憶装置１０３上のＡ被理（ｔ）を、基準反応過程データとして基準反応過程データ記憶装置１１１に保存するステップ９０７を実行する。
【００７０】
次に、制御部１０１が、基準反応過程データ設定部１１０を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置１０４上のＡＳＤ（ｔ）を読み出し、全ての測光ポイントについて許容誤差ＡＥ（ｔ）＝２×ＡＳＤ（ｔ）を算出し、基準反応過程データ記憶装置１１１に保存するステップ９０８を実行する。
【００７１】
次に、制御部１０１が、異常判定部１１２を起動し、一時記憶装置１０３上のＡ被（ｔ）、及び基準反応過程データ記憶装置１１１上のＡ被理（ｔ）、ＡＥ（ｔ）を用いて、Ａ被理（ｔ）とＡ被（ｔ）との差Ｄ（ｔ）＝Ａ被理（ｔ）−Ａ被（ｔ）について、全ての測光ポイントｔに関して「−ＡＥ（ｔ）≦Ｄ（ｔ）≦ＡＥ（ｔ）」の真偽を判定するステップ９０９を実行する。
【００７２】
次に、制御部１０１が、異常判定部１１２を起動し、一時記憶装置１０３上のＡ被（ｔ）を用いて、隣り合う測光ポイント（ｔとｔ＋１）毎のＤ（ｔ）とＤ（ｔ＋１）の差の絶対値ΔＤ（ｔ）＝｜Ｄ（ｔ＋１）−Ｄ（ｔ）｜について、全ての測光ポイントｔに関して「ΔＤ（ｔ）≦予め設定された閾値」の真偽を判定するステップ９１０を実行する。
【００７３】
次に、制御部１０１が、異常判定部１１２を起動し、ステップ９０９、及びステップ９１０で、どちらも真であったかどうかを判断するステップ９１１を実行する。
【００７４】
ステップ９１１の結果、ステップ９０９、及びステップ９１０で、どちらも真と判定された場合、制御部１０１が、判定結果出力部１１３を起動し、判定結果”正常”を入出力端末１４０に出力するステップ９１２を実行する。
【００７５】
ステップ９０９、及びステップ９１０で、少なくともどちらかの一方ステップで偽と判定された場合、制御部１０１が、判定結果出力部１１３を起動し、判定結果”異常”を入出力端末１４０に出力するステップ９１３を実行する。
【００７６】
以上のステップ９０１からステップ９１３により、化学反応モデルに応じて、濃度別に全ての測光ポイントに対する基準値を設定して比較するので、あらゆる濃度の試料に対して、反応過程データに変化が現れるタイミングに関わらず、測定時に発生する異常を検出することが可能となる。
【００７７】
図１０は、図９のステップ９０９の結果が偽となったときの入出力端末１４０の画面例１０００を示す図である。
【００７８】
画面例１０００では、反応する物質の濃度に影響を与える異常（試料や試薬の分注量異常、試薬の薄まり等）により、一部の測光ポイントｔにおいて、Ｄ（ｔ）が−ＡＥ（ｔ）よりも小さくなっていることが表示されている。このように、ステップ９０９により、反応する物質の濃度に影響を与える異常を含む反応過程データを検出することが可能となる。
【００７９】
図１１は、図９のステップ９１０の結果が偽となったときの入出力端末１４０の画面例１１００を示す図である。
【００８０】
画面例１１００では、吸光度にばらつきを生じさせる異常（光度計の揺らぎ、ノイズ等）により、一部の測光ポイントｔにおいて、ΔＤ（ｔ）が閾値を超えていることが表示されている。このように、ステップ９１０により、吸光度にばらつきを生じさせる異常（光度計の揺らぎ、ノイズ等）を含む反応過程データを検出することが可能となる。
本実施例では、ステップ９０８において、許容誤差ＡＥ（ｔ）＝２×ＡＳＤ（ｔ）としたが、ユーザが任意に設定できる。これにより、分析項目別に、Ｆ／Ｐ率（  Ｆａｌｓｅ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ：正常を異常と判断する誤り）やＦ／Ｎ率（  Ｆａｌｓｅ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ：異常を正常と判断する誤り）が最適となるような許容誤差を設定することが可能となる。
【００８１】
また、ステップ９１０において、ΔＤ（ｔ）を比較する閾値は、ユーザが任意に設定できる。これにより、分析項目別に、Ｆ／Ｐ率（  Ｆａｌｓｅ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ：正常を異常と判断する誤り）やＦ／Ｎ率（  Ｆａｌｓｅ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ：異常を正常と判断する誤り）が最適となるような許容誤差を設定することが可能となる。
【００８２】
以上述べた異常検出システムにより、化学反応モデルを表現するパラメータを算出し、この化学反応モデルを基準として反応過程データと比較するので、あらゆる濃度の試料に対して、反応過程データに変化が現れるタイミングに関わらず、測定時に発生する異常を検出することが可能となる。
【００８３】
【発明の効果】
本発明によれば、試料中の目的成分の測定時に発生する異常を検出する異常検出システム及び異常検出方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例の異常検出システムの構成例を説明する図。
【図２】本発明の実施例の自動分析装置の構成例を説明する図。
【図３】本発明の実施例において、エンド法が用いられる分析項目の例として、ＴＰの反応過程データ例を示す図。
【図４】本発明の実施例において、レート法が用いられる分析項目の例として、ＬＤＨの反応過程データ例を示す図。
【図５】本発明の実施例において、精度管理試料を測定して得られた反応過程データをもとに、理論パラメータを設定する時のフローチャートを示す図。
【図６】図５のステップ５０６の実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置の例を示す図。
【図７】図５のステップ５０９の実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置の例示す図。ステップ５０９実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置の例。
【図８】図５のステップ５１２の実行後の理論パラメータＤＢの例を示す図。
【図９】本発明の実施例において、反応過程データの異常を判定する時のフローチャート。
【図１０】図９のステップ９０９の結果が偽となったときの入出力端末の画面例を示す図。
【図１１】図９のステップ９１０の結果が偽となったときの入出力端末の画面例を示す図。
【符号の説明】
１００…異常検出システム、１０１…制御部、１０２…装置内反応過程データ抽出部、１０３…一時記憶装置、１０４…既知濃度反応過程データ記憶装置、１０５…理論パラメータ算出部、１０６…理論パラメータＤＢ書き出し部、１０７…理論パラメータＤＢ、１０８…理論パラメータＤＢ読み出し部、１０９…理論反応過程データ算出部、１１０…基準反応過程データ設定部、１１１…基準反応過程データ記憶装置、１１２…異常判定部、１１３…判定結果出力部、１２０…検査施設内のネットワーク、１３０…自動分析装置、１３１…反応過程データ記憶装置、１４０…入出力端末、２０１…光源ランプ、２０２…恒温槽、２０３…セル、２０４…試料分注ノズル、２０５ａ…第１試薬分注ノズル、２０５ｂ…第２試薬分注ノズル、２０６…撹拌棒、２０７…分光器、２０８…検知器、２０９…増幅器、２１０…Ａ／Ｄ変換器、３００…ＴＰの反応過程データの例、３０１…ＴＰの濃度の算出に利用する化学反応式、４００…ＬＤＨの反応過程データの例、４０１…ＬＤＨの活性値の算出に利用する化学反応式、５００…理論パラメータを設定する時のフローチャート、５０１…同一精度管理試料を同一分析項目について測定したＮ個の反応過程データを選定するステップ、５０２…自動分析装置からＮ個の反応過程データを抽出するステップ、５０３…エンド法かレート法かを判断するステップ、５０４…Ｎ個の反応過程データを正規化するステップ、５０５…平均値ＡＡＶＥ（ｔ）と標準偏差ＡＳＤ（ｔ）を算出するステップ、５０６…ΔＡＡＶＥ（ｔ）を算出するステップ、５０７…１試薬系か２試薬系かを判断するステップ、５０８…第１反応の測光ポイントに除外フラグを付与するステップ、５０９…予め設定した測光ポイントに除外フラグを付与するステップ、５１０…理論パラメータｋ及びＡ１を算出するステップ、５１１…Ａ０を算出するステップ、５１２…算出した理論パラメータを理論パラメータＤＢに格納するステップ、６００…ステップ５０６実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置の例、７００…ステップ５０９実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置の例、８００…ステップ５１２実行後の理論パラメータＤＢの例、８０１…精度管理試料の種類を識別する精度管理試料ＩＤを格納するフィールド、８０２…分析項目名を格納するフィールド、８０３…第１試薬の種類を識別する試薬ＩＤを格納するフィールド、８０４…第２試薬の種類を識別する試薬ＩＤを格納するフィールド、８０５…分析に使用した波長を格納するフィールド、８０６…分析項目の濃度又は活性値の測定値を格納するフィールド、８０７…ステップ５０４で正規化した後の第１反応の吸光度の平均値を格納するフィールド、８０８…理論パラメータｋを格納するフィールド、８０９…理論パラメータＡ０を格納するフィールド、８１０…理論パラメータＡ１を格納するフィールド、８１１…濃度又は活性値への換算式を決定する（数１）におけるａを格納するフィールド、８１２…濃度又は活性値への換算式を決定する（数１）におけるｂを格納するフィールド、９００…反応過程データの異常を判定する時のフローチャート、９０１…理論パラメータＤＢを読み出すステップ、９０２…被判定反応過程データＡ被（ｔ���とその測定値を抽出するステップ、９０３…エンド法かレート法かを判断するステップ、９０４…被判定反応過程データＡ被（ｔ）を正規化するステップ、９０５…ｒとＡ被０とＡ被１を算出するステップ、９０６…Ａ被（ｔ）の理論反応過程データＡ被理（ｔ）を算出するステップ、９０７…Ａ被理（ｔ）を基準反応過程データとして設定するステップ、９０８…許容誤差ＡＥ（ｔ）を算出するステップ、９０９…反応する物質の濃度に影響を与える異常の有無を判定するステップ、９１０…吸光度にばらつきを生じさせる異常の有無を判定するステップ、９１１…判定結果が正常か異常かを判定するステップ、９１２…判定結果”正常”を入出力端末に出力するステップ、９１３…判定結果”異常”を入出力端末に出力するステップ、１０００…ステップ９０９の結果が偽となったときの入出力端末の画面例、１１００…ステップ９１０の結果が偽となったときの入出力端末の画面例。
【図１】
2004347385.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2004347385.tif 000012
【図１０】
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【図１１】
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