(57)【要約】ビニル−ＡＣＡの新規な塩を経るまたはクロマトグラフィーによる、ビニル−ＡＣＡと７−ＡＤＣＡとの混合物中の７−ＡＤＣＡの減少方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2004043462.tif 000016
の７−ＡＤＣＡおよび式
【化２】
2004043462.tif 000017
のビニル−ＡＣＡの混合物中の７−ＡＤＣＡの減少方法。
【請求項２】
ａ）式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の塩の混合物を結晶化に付し、結晶化された塩を単離しそして式Ｉの化合物に転化して式Ｉおよび式ＩＩの化合物の混合物よりも少ない式ＩＩの化合物を含有するようにする、あるいは
ｂ）式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の混合物をクロマトグラフィーに付す
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の塩の混合物が式
（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：
【化３】
2004043462.tif 000018
〔ここで、Ｘ＋はカチオンまたは式（Ｖ）：
【化４】
2004043462.tif 000019
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なりそして互いに独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルを表し，あるいはＲ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって複素環を形成し、そしてＲ３上記に定義された通りである。）
の化合物を表す。〕
の化合物の混合物である、請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の塩の混合物が、塩形成剤を溶媒中の請求の範囲第１項に定義された通りの式Ｉの化合物および請求の範囲第１項に定義された通りの式ＩＩの化合物の混合物に添加することにより生成される、請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項５】
塩形成剤が、無機塩基、無機塩、有機塩または窒素塩基である、請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
無機塩基が水酸化物であり、無機塩が無機アルカリ塩であり、有機塩がカルボン酸のアルカリ塩であり、そして窒素塩基が式（ＶＩ）：
【化５】
2004043462.tif 000020
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求の範囲第３項に定義された通りである。〕
の化合物である、請求の範囲第５項に記載の方法。
【請求項７】
結晶形態の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004043462.tif 000021
〔Ｘ＋は請求の範囲第３項に定義された通りである。〕
の化合物。
【請求項８】
結晶形態の７−アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩、
結晶形態の７−アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸のｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩、
結晶形態の７−アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸のＮ−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩、
結晶形態の７−アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸の２−エチル−１−ヘキシルアンモニウム塩、又は
結晶形態の７−アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸のカリウム塩。
【請求項９】
高活性セファロスポリンの生成の際の、式（Ｖ）：
【化７】
2004043462.tif 000022
〔ここで、Ｘ＋は請求の範囲第３項に定義された通りである。〕
の化合物の使用または請求の範囲第１項に記載の方法の使用。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化８】
2004043462.tif 000023
のビニル−ＡＣＡと式（ＩＩ）：
【化９】
2004043462.tif 000024
の７−ＡＤＣＡとの混合物中の７−ＡＤＣＡの減少方法において、
ａ）ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物を式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）：
【化１０】
2004043462.tif 000025
【化１１】
2004043462.tif 000026
（ここで、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は同じまたは異なりそして互いに独立して水素、（Ｃ１〜８）アルキル、置換された又は非置換のベンジルもしくはフェニルまたは（Ｃ４〜８）シクロアルキルを表し、あるいはＲ１’およびＲ２’は窒素と一緒になって５員または６員複素環を形成ししかも該複素環は更なる１個または２個のヘテロ原子を含有し得、そしてＲ３’上記に定義された通りである）
のカチオンである。〕
の塩に、ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物とリチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩基とのまたは式（ＶＩ’）：
【化１２】
2004043462.tif 000027
〔ここで、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は上記に定義された通りである。〕
のアミンとの反応により転化し、しかも
α）該反応を式ＩＩＩおよび式ＩＶの塩が異なる溶解度を有する溶媒または溶媒混合物中で行い、または
β）式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物の塩を溶媒または溶媒混合物中に懸濁させそして溶解度積を調整し、
そして式ＩＩＩの化合物を単離した後、これを酸を用いて式Ｉの化合物に転化して７−ＡＤＣＡを含まないかまたは低減された７−ＡＤＣＡ含有率を有するようにする、あるいは
ｂ）ビニル−ＡＣＡと７−ＡＤＣＡとの混合物の溶液をクロマトグラフィーに付す
ことを特徴とする上記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物中の７−ＡＤＣＡの減少による、ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物中のビニル−ＡＣＡの精製方法に関する。
【０００２】
式
【０００３】
【化１３】
2004043462.tif 000002
のビニル−ＡＣＡは、高活性の経口用抗生物質例えば式
【０００４】
【化１４】
2004043462.tif 000003
のセフィキシムおよびセフジニルの生成の際の中間体として用いられ得る。
【０００５】
ビニル−ＡＣＡは、例えば、対応するセファロスポリン−３−イリド（環系に結合されたアミン基およびカルボン酸基は、保護されていてもよい。）とホルムアルデヒドとのウィッチヒ反応により生成され得る（例えば、「ジャーナル・オヴ・アンチバイオチックス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．１２，１７３９以下」またはＥＰ−０，５０３，４５３またはＥＰ−０，５９７，４２９参照。）。我々は、かかるビニル−ＡＣＡが例えば７−ＡＤＣＡにより汚染され得るということを見出した。このことは、ホスフィンアルキレン（イリド）または第４級ホスホニウム化合物が加水分解して対応するアルカンおよびホスフィンオキシドを形成し得る（例えば、「ホーベン・ワイル，メトデン・デア・オルガニッシェン・ヒェミク（　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｃ），ホスホアフェアビンドゥンゲン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ）Ｉ，第１２／１巻，特に第１０８頁および第１１９頁」参照。）という事実と一致する。我々は従って、ウィッチヒ反応により式Ｉの化合物を生成させるとき、副生成物として式
【０００６】
【化１５】
2004043462.tif 000004
の７−ＡＤＣＡまたはその保護された誘導体が形成され得るということを見出した。更に、セファロスポリンＣの発酵的生成および７−ＡＣＡへの引き続く転化により７−ＡＣＡが生成される場合、かくして形成された７−ＡＣＡは７−ＡＤＣＡを含有し得、何故なら７−ＡＤＣＡ類似セファロスポリンが発酵中に形成されまたはセファロスポリンＣに完全には代謝されないからである。かくして、例えば７−ＡＣＡ用出発物質として用いられる７−ＡＣＡは、しばしば、例えば１％より多い望ましくない７−ＡＤＣＡ含有率を有し得る。
【０００７】
式Ｉの中間体が用いられ得る活性セファロスポリン例えばセフィキシムおよびセフジニルの生成の際に、式Ｉのビニル−ＡＣＡ中の７−ＡＤＣＡ含有率はできる限り低くあるべきであり、何故なら式Ｉの化合物の適切な更なる置換時に７−ＡＤＣＡがビニル−ＡＣＡと同じように反応し得、しかしてこのことは分離するのが困難な類似に置換された７−ＡＤＣＡ化合物による所望の活性ビニル−ＡＣＡ化合物例えばセフィキシムまたはセフジニルの汚染をもたらすことになるからである。
【０００８】
本発明によれば、ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物中のビニル−ＡＣＡは、例えば０．１％未満ないし０．６％のような０．１％未満ないし０．８％例えば０．３％ないし０．８％への７−ＡＤＣＡ含有の減少により経済的やり方で精製され得る。このことは注目すべきであり、何故なら７−ＡＤＣＡおよびビニル−ＡＣＡは化学的に非常に類似した化合物であるからである。
【０００９】
一つの側面において、本発明は、式ＩＩの７−ＡＤＣＡおよび式Ｉのビニル−ＡＣＡの混合物中の７−ＡＤＣＡの減少方法を提供し、しかして該減少方法は、好ましくは、
ａ）式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の塩の混合物が結晶化に付され、結晶化された塩が単離されそして式Ｉの化合物に転化されて式Ｉおよび式ＩＩの化合物の混合物よりも少ない式ＩＩの化合物を含有するようにする、あるいは
ｂ）式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の混合物がクロマトグラフィーに付される
からなる。
【００１０】
該塩は、例えば、式Ｉおよび式ＩＩの化合物中のカルボン酸基のカチオン塩およびカルボン酸基のアミン塩を含む。
【００１１】
更なる側面において、本発明は、上記に記載された方法であって、式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の塩の混合物が式
【００１２】
【化１６】
2004043462.tif 000005
〔ここで、Ｘ＋はカチオンまたは式
【００１３】
【化１７】
2004043462.tif 000006
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じまたは異なりそして互いに独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルを表し，あるいはＲ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって複素環を形成し、そしてＲ３上記に定義された通りである。）
の化合物を表す。〕
の化合物の混合物である上記方法を提供する。
【００１４】
該カチオンは、アルカリ系列のカチオン例えばＬｉ＋、Ｋ＋、Ｎａ＋を含む。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１は水素を表し、そしてＲ２およびＲ３は互いに独立してアルキルまたはアラルキルを表す。Ｒ１およびＲ２は窒素原子と一緒になって、例えば１〜３個のヘテロ原子を有する複素環好ましくは５員または６員複素環を表し得る。
【００１６】
ここにおいて別段定められていない場合、いずれの炭素含有基も、１０個までの炭素原子を含有する。アルキルは、直鎖状または分枝状の、Ｃ１〜８アルキルのようなＣ１〜２２アルキル好ましくはＣ１〜１２アルキルを含む。アリールは、未置換アリールまたは置換アリール好ましくはフェニルまたは一置換もしくは多置換フェニルを含む。アラルキルは、未置換アラルキルまたは置換アラルキル例えばベンジルを含む。シクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキルのようなＣ３〜８シクロアルキルを含む。複素環は、未置換複素環または置換複素環例えば５員または６員複素環を含む。複素環は、１個または数個のヘテロ原子例えばＮ、Ｓ、Ｏを含有し得る。いずれのアリール基、いずれのアラルキル基およびいずれの複素環の置換基も、相当する反応条件下で不活性である置換基例えばアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、随意に保護されたアミン基、随意に保護されたヒドロキシを含む。
【００１７】
方法の変型ａ）は、次のように行われ得る。
【００１８】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の混合物の塩は、例えば、塩形成剤を溶媒中の７−ＡＤＣＡおよびビニル−ＡＣＡの混合物に添加することにより生成され得る。塩形成剤は、例えば、塩基を含む。塩基は、例えば、無機塩基例えば水酸化物例えばアルカリ水酸化物，および炭酸塩、炭酸水素塩のような無機塩例えばアルカリ塩および有機塩例えばカルボン酸の塩例えば酢酸または２−エチルヘキサン酸の例えばアルカリ塩のような、カチオン源を有する塩，および有機塩基例えば窒素塩基例えばアンモニアまたはアミン例えば式
【００１９】
【化１８】
2004043462.tif 000007
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。〕
のアミンを含む。
【００２０】
更なる側面において、本発明は、上記に記載された方法であって、式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の塩の混合物が、溶媒中の請求の範囲第１項に定義された通りの式Ｉの化合物および請求の範囲第１項に定義された通りの式ＩＩの化合物の混合物への塩形成剤の添加により生成される上記方法、好ましくは、該塩形成剤が無機塩基、無機塩、有機塩または窒素塩基であり，好ましくは該無機塩基が水酸化物であり，該無機塩が無機アルカリ塩であり，該有機塩がカルボン酸のアルカリ塩であり，および該窒素塩基が式
【００２１】
【化１９】
2004043462.tif 000008
〔ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義された通りである。〕
の化合物である方法を提供する。
【００２２】
溶媒は、非プロトン性溶媒およびプロトン性溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド，アセトンのようなケトン，メタノール、エタノールまたは異性体のプロパノールもしくはブタノールの一つ例えばイソプロパノールのようなアルコール，アセトニトリルのようなニトリル，エーテルまたは塩素化炭化水素，水，並びに溶媒の混合物を含む。
【００２３】
一つの側面において、ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物は、塩形成剤の存在下で水中にまたは水性有機溶媒（例えば、水およびケトンの混合物，および水およびエタノールまたはイソプロパノールのようなアルコールの混合物）中に溶解され得る。そのｐＨは、特に窒素塩基のような有機塩基が塩形成剤として用いられる場合、例えば、酢酸塩のような、例えばＬｉ、Ｎａ、またはＫ源を有する塩基の添加により適切に調整され得る。反溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）、例えばアセトニトリルのようなニトリル，メタノール、エタノールまたは異性体のプロパノールもしくはブタノールの一つのようなアルコール，ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル，アセトンのようなケトン，エチルアセテートまたは酢酸イソプロピルエステルのようなエステル，あるいは反溶媒の混合物が、添加され得る。ビニル−ＡＣＡの塩、または７−ＡＤＣＡ含有率が塩の生成のために用いられた混合物より小さいビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの塩の混合物が、結晶化し得る。
【００２４】
別の側面において、ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物は、アミド、ケトン、アルコール、ニトリル、エーテル、塩素化炭化水素のような特に水を含まない有機溶媒、並びに水を含まない有機溶媒の混合物中に懸濁され得る。好ましい溶媒は、メタノールとケトンまたは高級アルコールとの混合物を含む。窒素塩基例えば式ＶＩのもの、および上記に定められたような反溶媒が添加され得る。
【００２５】
驚くべきことに、不所望な７−ＡＤＣＡの塩はビニル−ＡＣＡの所望の塩よりも可溶であり得、そしてビニル−ＡＣＡの塩、または７−ＡＤＣＡの含有率が塩の生成のために用いられた混合物より小さいビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの塩の混合物が沈殿される。この沈殿物の単離（慣用のように行われ得る。）により、式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物の分離が遂行され得る。
【００２６】
必要なら、方法の変型ａ）が、方法の変型ａ）に従って得られた生成物を用いて繰り返され、式ＩＩの不所望な化合物の更なる減少がもたらされる。７−ＡＤＣＡの更なる減少の遂行について、得られたビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの塩の混合物は、結晶化が行われた溶媒系中に再懸濁され得、そして溶解度積が例えば溶媒または反溶媒の適切な添加により調整され得る。
【００２７】
結晶形態の式ＩＩＩの化合物は新規である。
【００２８】
別の側面において、本発明は、結晶形態の式
【００２９】
【化２０】
2004043462.tif 000009
〔ここで、Ｘ＋は上記に定義された通りである。〕
の化合物を提供する。
【００３０】
別の側面において、本発明は、
−　結晶形態の、７−アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒａｎｉｃ　ａｉｄ）のジシクロヘキシルアンモニウム塩、
−　結晶形態の、７−アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸のｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩、
−　結晶形態の、７−アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸のＮ−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩、
−　結晶形態の、７−アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸の２−エチル−１−ヘキシルアンモニウム塩、
−　結晶形態の、７−アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸のカリウム塩
を提供する。
【００３１】
ビニル−ＡＣＡの塩、またはビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物の塩は、慣用のように単離されそして例えば、塩酸、硫酸のような無機酸好ましくは硫酸または有機カルボン酸のような有機酸のような酸での処理により式Ｉおよび式ＩＩの遊離化合物に転化され得る。
【００３２】
本発明による方法の変型ｂ）は、次のように行われ得る。
【００３３】
クロマトグラフィーは、好ましくは、吸着クロマトグラフィーであり得る。
【００３４】
ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物が、例えば塩基例えばアンモニアの存在下で、例えば水中に溶解され得る。この溶液が吸着剤を用いるクロマトグラフィーに付される。吸着剤は、例えばノリット（Ｎｏｒｉｔ）ＣＧ−１またはセカーボン（Ｃｅｃａｒｂｏｎ）ＧＡＣ４０、のような活性炭，あるいはスチレン−ジビニルベンゼン共重合物のような吸着剤樹脂例えばミツビシ・カセイ・コーポレーション社のダイアニオン（Ｄｉａｎｉｏｎ）ＨＰ２０（ＣＡＳＮｏ．５５３５３−１３−４）、ダイアニオン（Ｄｉａｎｉｏｎ）ＨＰ２１（ＣＡＳＮｏ．９２５２９−０４−９）もしくはダイアニオン（Ｄｉａｎｉｏｎ）ＳＰ２０７（ＣＡＳＮｏ．９８２２５−８１−１）、ローム・アンド・ハース社のアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＸＡＤ１１８０（ＣＡＳＮｏ．９７３９６−５６−０）、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＸＡＤ１６００（ＣＡＳＮｏ．１５３７９６−６６−８）もしくはアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＸＡＤ１６（ＣＡＳＮｏ．１０２４１９−６３−８）またはトーソーハース社のアンバークロム（Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ）ＣＧ１６１（ＣＡＳＮｏ．１３１６８８−６３−６）を含み、好ましくはＣＧ１６１およびＸＡＤ−１６００である。溶離は、水でもって行われ得る。最も早く溶離する化合物は、一般に、７−ＡＤＣＡであり得る。かくして、式ＩＩの化合物、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の混合物および式Ｉの純粋な化合物の画分が得られ得る。式Ｉの化合物の単離は、本発明により得られた式Ｉの化合物を含有する画分のｐＨを、例えば慣用のように例えば無機酸のような酸例えば塩酸の添加により、式Ｉの化合物のおおよその等電点に調整することにより行われ得る。式Ｉの化合物は、結晶化し得る。
【００３５】
方法の変型ｂ）は、行うのが非常に簡単である。溶離は、純粋に水性の媒質（有機溶媒が全く用いられない）でもって遂行され得る。必要とされる装置は単純である。我々は、クロマトグラフィー精製中クラジエントによる溶離も段階的溶離もおよびｐＨ変化も必要でないということを見出した。
【００３６】
方法の変型ａ）は、ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物中の７−ＡＤＣＡの更に一層有効な減少のために方法の変型ｂ）と組み合わせられ得る。
【００３７】
別の側面において、本発明は、高活性セファロスポリン例えばセフィキシムおよびセフジニルの生成の際の、式
【００３８】
【化２１】
2004043462.tif 000010
〔ここで、Ｘ＋は上記に定義された通りである。〕
の化合物の使用または式ＩＩの７−ＡＤＣＡおよび式Ｉのビニル−ＡＣＡの混合物中の７−ＡＤＣＡの減少方法の使用を提供する。
【００３９】
本発明の方法ａ）およびｂ）は、行うのが非常に簡単でかつ工業的規模での使用に適合する非常に経済的な、ビニル−ＡＣＡと７−ＡＤＣＡとの混合物から７−ＡＤＣＡを分離する方法を成す。
【００４０】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００４１】
【化２２】
2004043462.tif 000011
のビニル−ＡＣＡと式（ＩＩ）：
【００４２】
【化２３】
2004043462.tif 000012
の７−ＡＤＣＡとの混合物中の７−ＡＤＣＡの減少方法において、
ａ）ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物を式
【００４３】
【化２４】
2004043462.tif 000013
【００４４】
【化２５】
2004043462.tif 000014
（ここで、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は同じまたは異なりそして互いに独立して水素、（Ｃ１〜８）アルキル、任意に置換されたベンジルもしくはフェニルまたは（Ｃ４〜８）シクロアルキルを表し、あるいはＲ１’およびＲ２’は窒素と一緒になって５員または６員複素環を形成ししかも該複素環は任意に更なる１個または２個のヘテロ原子を含有し、そしてＲ３’上記に定義された通りである。）
のカチオンである。〕
の塩に、ビニル−ＡＣＡおよび７−ＡＤＣＡの混合物とリチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩基とのまたは式
【００４５】
【化２６】
2004043462.tif 000015
〔ここで、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は上記に定義された通りである。〕
のアミンとの反応により転化し、しかも
α）該反応を式ＩＩＩおよび式ＩＶの塩が異なる溶解度を有する溶媒または溶媒混合物中で行い、または
β）式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物の塩を溶媒または溶媒混合物中に懸濁させそして溶解度積を調整し、
そして式ＩＩＩの化合物を単離した後、これを酸を用いて式Ｉの化合物に転化して７−ＡＤＣＡを含まないようにまたは低減された７−ＡＤＣＡ含有率を有するようにする、あるいは
ｂ）ビニル−ＡＣＡと７−ＡＤＣＡとの混合物の溶液をクロマトグラフィーにかける
ことを特徴とする上記方法を提供する。
【００４６】
次の例において、温度はすべて摂氏度にて与えられている。
【００４７】
次の略語が用いられる。
ビニル−ＡＣＡ：　　　式Ｉの化合物
７−ＡＤＣＡ：　　　　式ＩＩの化合物
ＧＣ：　　　　　　　　ガスクロマトグラフィー
ＫＦ：　　　　　　　　カールフィッシャー
ＨＰＬＣ：　　　　　　高性能液体クロマトグラフィー
【００４８】
実施例１：　ジシクロヘキシルアンモニウム塩を経るビニル−ＡＣＡの精製
【００４９】
１ａ）　ビニル−ＡＣＡのジシクロヘキシルアンモニウム塩
　１．１％の７−ＡＤＣＡ（ＨＰＬＣ）を含有する１２．７ｇのビニル−ＡＣＡを、５６．５ｍｌのアセトンおよび３．７５ｍｌの水の混合物中に懸濁させる。１２ｍｌのジシクロヘキシルアミンを、一度に添加する。この混合物を、約５分間撹拌する。溶液が得られ、撹拌を停止し、そしてこの溶液を約１５分間放置する。結晶化が始まる。結晶物をかきまぜる。１１５ｍｌのアセトンを、約３０分以内に滴下添加する。この反応混合物を−１０°にて２時間撹拌し、結晶沈殿物を単離し、アセトンで洗浄しそして乾燥する。
【００５０】
１９．３ｇの、ビニル−ＡＣＡのジシクロヘキシルアンモニウム塩が、結晶形態にて得られる。
【００５１】
分析：
ビニル−ＡＣＡ　　　　　　　４８．４％（ＨＰＬＣ）
７−ＡＤＣＡ　　　　　　　　　０．３％（ＨＰＬＣ）
ジシクロヘキシルアミン　　　３７．７％（ＧＣ）
アセトン　　　　　　　　　　１０．２％（ＧＣ）
Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　３．７％（ＫＦ）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム塩−ｄ４）：６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１および１８，Ｃ＝ＣＨ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１８，Ｃ＝ＣＨ２）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１１，Ｃ＝ＣＨ２）、５．０７（ｄ，Ｊ＝５，Ｈ７）、４．７５（ｄ，Ｊ＝５，Ｈ６）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１７，Ｈ２）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１７，Ｈ２）、３．１２〜３．７０（ｍ）、２．００（ｂｒ）、１．７９（ｂｒ）、１．６５（ｍ）、１．００〜１．３４（ｍ）。
【００５２】
１ｂ）　ビニル−ＡＣＡのジシクロヘキシルアンモニウム塩
　０．５％の７−ＡＤＣＡを含有する２．２６ｇのビニル−ＡＣＡを、１１．３ｍｌのアセトンおよび１ｍｌの水の混合物中に懸濁させる。２．４ｍｌのジシクロヘキシルアミンを撹拌下で添加し、しかして溶液が得られる。結晶化が始まり、撹拌を停止し、そして生じた懸濁液を１０分間放置する。結晶物をかきまぜ、そして２２．６ｍｌのアセトンを、約１０分以内で滴下添加する。この懸濁液を室温にて３０分間撹拌し、沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄しそして乾燥する。
【００５３】
３．０ｇの、ビニル−ＡＣＡのジシクロヘキシルアンモニウム塩が、結晶形態にて得られる。
【００５４】
分析：
ビニル−ＡＣＡ　　　　　　　５２．４％（ＨＰＬＣ）
７−ＡＤＣＡ　　　　　　　　　０．２％（ＨＰＬＣ）
ジシクロヘキシルアミン　　　３９．６％（ＧＣ）
アセトン　　　　　　　　　　　３．６％（ＧＣ）
Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　０．７％（ＫＦ）
【００５５】
１ｃ）　ビニル−ＡＣＡのジシクロヘキシルアンモニウム塩を経てのビニル−ＡＣＡ
　実施例１ａ）に記載されたようにして得られた８．１５ｇの、ビニル−ＡＣＡのジシクロヘキシルアンモニウム塩を、室温にて１６０ｍｌの水中に溶解する。この溶液を、０．８ｇの活性炭と共に１０分間撹拌する。活性炭を濾別し、そして濾過器を２５ｍｌの水で洗浄する。濾液を、室温にて約１５分以内で１０Ｎ−Ｈ２ＳＯ４でもってｐＨ３．４に調整する。沈殿が起こる。この懸濁液を氷で冷却しながら１時間撹拌し、沈殿物を吸引濾過器を通じて単離し、３×１０ｍｌの水および３×１０ｍｌのアセトンで洗浄しそして乾燥する。
【００５６】
０．５％の７−ＡＤＣＡを含有する３．９ｇのビニル−ＡＣＡが得られる。
【００５７】
実施例２：　ビニル−ＡＣＡのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を経るビニル−ＡＣＡの精製
【００５８】
２ａ）　ビニル−ＡＣＡのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩
　１．１％の７−ＡＤＣＡを含有する１２．７ｇのビニル−ＡＣＡを、５６．５ｍｌのアセトンおよび５６．５ｍｌの水の混合物中に懸濁させる。１０ｍｌのｔｅｒｔ−オクチルアミンを、一度に添加する。溶液が約５分以内に得られる。２２６ｍｌのアセトンを添加する。撹拌を停止する。結晶化が起こる。約１５分後、結晶物をかきまぜ、そして４００ｍｌのアセトンを約３０分以内で滴下添加する。この懸濁液を氷で冷却しながら２時間撹拌し、沈殿物を単離し、５０ｍｌのアセトンで洗浄しそして乾燥する。
【００５９】
１８．９ｇの、ビニル−ＡＣＡのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩が、結晶形態にて得られる。
【００６０】
分析：
ビニル−ＡＣＡ　　　　　　　　５６．８％（ＨＰＬＣ）
７−ＡＤＣＡ　　　　　　　　　　０．５％（ＨＰＬＣ）
ｔｅｒｔ−オクチルアミン　　　３０．６％（ＧＣ）
アセトン　　　　　　　　　　　　８．４％（ＧＣ）
Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　３．３％（ＧＣ）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，Ｄ２Ｏ）：　６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１および１８，Ｃ＝ＣＨ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝１８，Ｃ＝ＣＨ２）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１１，Ｃ＝ＣＨ２）、５．０１（ｄ，Ｊ＝５，ｂｒ，Ｈ７）、４．６７（ｄ，Ｊ＝５，ｂｒ，Ｈ６）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１７，Ｈ２）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１７，Ｈ２）、１．６６（ｓ，ＣＨ２）、１．４３（ｓ，ＣＨ３）、１．０５（ｓ，ＣＨ３）。
【００６１】
２ｂ）　ビニル−ＡＣＡのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩
　０．８％の７−ＡＤＣＡを含有する２．２６ｇのビニル−ＡＣＡを、１１．３ｍｌのアセトンおよび１１．３ｍｌの水の混合物中に懸濁させる。２ｍｌのｔｅｒｔ−オクチルアミンを添加し、しかして溶液が得られる。２２．６ｍｌのアセトンを一度に添加し、そしてこの混合物を１０分間放置する。結晶化が起こる。結晶物をかきまぜ、そして更に２２．６ｍｌのアセトンと混合する。この懸濁液を室温にて更に約３０分間撹拌し、沈殿物を単離しそして各回１０ｍｌのアセトンで２回洗浄する。この生成物を乾燥する。
【００６２】
３．０ｇの、ビニル−ＡＣＡのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩が、結晶形態にて得られる。
【００６３】
分析：
ビニル−ＡＣＡ　　　　　　　　５７．１％（ＨＰＬＣ）
７−ＡＤＣＡ　　　　　　　　　　０．３％（ＨＰＬＣ）
ｔｅｒｔ−オクチルアミン　　　３１．０％（ＧＣ）
アセトン　　　　　　　　　　　　５．８％（ＧＣ）
Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　２．１％（ＫＦ）
【００６４】
２ｃ）　ビニル−ＡＣＡのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を経てのビニル−ＡＣＡ
【００６５】
実施例２ａ）に記載されたようにして得られた７．１１ｇの、ビニル−ＡＣＡのｔｅｒｔ−オクチルアンモニウム塩を３５°にて２８０ｍｌの水中に溶解し、そして０．７ｇの活性炭と共に１０分間撹拌する。活性炭を濾別し、そして濾過器を２５ｍｌの水で洗浄する。濾液を氷水でもって５°に冷却し、そして１５分以内で１０Ｎ−Ｈ２ＳＯ４でもって３．４のｐＨに調整する。生じた懸濁液を氷で冷却しながら約３０分間撹拌し、沈殿物を単離し、３×１０ｍｌの水および３×１０ｍｌのアセトンで洗浄しそして乾燥する。
【００６６】
０．８％の７−ＡＤＣＡを含有する４．０ｇのビニル−ＡＣＡが得られる。
【００６７】
実施例３：　ビニル−ＡＣＡのカリウム塩を経るビニル−ＡＣＡの精製
【００６８】
３ａ）　ビニル−ＡＣＡのカリウム塩
　１．０％の７−ＡＤＣＡ（ＨＰＬＣ）を含有する１０ｇのビニル−ＡＣＡを４０ｍｌの９５％エタノールおよび５ｍｌの水の混合物中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を氷水で冷却する。８．０ｍｌのトリエチルアミンを撹拌しながら滴下添加し、生じた溶液を濾過し、そして濾液を１５ｍｌのエタノール中の１０ｇの酢酸カリウムの溶液と混合する。結晶化が起こる。結晶物をかきまぜ、そして氷で冷却しながら１５分間撹拌する。沈殿物を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、そして乾燥する。
【００６９】
６．７ｇの、ビニル−ＡＣＡのカリウム塩が、結晶形態にて得られる。
【００７０】
分析：
ビニル−ＡＣＡ　　　　　　７８．７％（ＨＰＬＣ）
７−ＡＤＣＡ　　　　　　　　０．４％（ＨＰＬＣ）
ＥｔＯＨ　　　　　　　　　　０．７％（ＧＣ）
Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　１．８％（ＫＦ）
【００７１】
３ｂ）　ビニル−ＡＣＡのカリウム塩
　実施例３ａ）に従って得られた０．４％の７−ＡＤＣＡのカリウム塩を含有する３ｇの、ビニル−ＡＣＡのカリウム塩を、５０ｍｌの水中に溶解する。０．３ｇの活性炭を添加し、そしてこの混合物を室温にて約１０分間撹拌する。活性炭を濾別し、そして濾過器を１０ｍｌの水で洗浄する。濾液を５°に冷却する。そのｐＨを、約１５分以内で１０Ｎ−Ｈ２ＳＯ４でもって３．４に調整する。氷で冷却しながら１時間撹拌した後、沈殿物を単離し、３×１０ｍｌの水および３×１０ｍｌのアセトンで洗浄しそして乾燥する。
【００７２】
０．３％の７−ＡＤＣＡのカリウム塩を含有する２．３８ｇの、ビニル−ＡＣＡのカリウム塩が結晶形態で得られる。
実施例４：　ビニル−ＡＣＡのＮ−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を経るビニル−ＡＣＡの精製
【００７３】
４ａ）　ビニル−ＡＣＡのＮ−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩
　１．０％の７−ＡＤＣＡを含有する５．１３ｇのビニル−ＡＣＡを、２２．６ｍｌのアセトンおよび６ｍｌの水の混合物中に懸濁させる。５ｍｌのＮ−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルアミンを、一度に添加する。溶液が短時間得られ、そして結晶化が起こる。この結晶懸濁液を１５分間放置し、結晶物をかきまぜ、そして２００ｍｌのアセトンを約３０分以内で滴下添加する。この懸濁液を氷で冷却しながら更に約１０５分間撹拌し、沈殿物を単離し、アセトンで洗浄しそして乾燥する。３．２ｇの、ビニル−ＡＣＡのＮ−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩が、結晶形態にて得られる。
【００７４】
分析：
ビニル−ＡＣＡ　　　　　　　　　　　　　　５１．３％（ＨＰＬＣ）
７−ＡＤＣＡ　　　　　　　　　　　　　　　　０．２％（ＨＰＬＣ）
Ｎ−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン　　　４０．４％（ＧＣ）
アセトン　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０％（ＧＣ）
Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０％（ＫＦ）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム塩−ｄ４）：６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１および１８，Ｃ＝ＣＨ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝１８，Ｃ＝ＣＨ２）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１１，Ｃ＝ＣＨ２）、５．０２（ｄ，Ｊ＝５，Ｈ７）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５，Ｈ６）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１７，Ｈ２）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１７，Ｈ２）、７．６（ｍ，ＡｒＨ）、４．１９（ｓ，ＣＨ２）、１．４２（ｓ，ＣＨ３）。
【００７５】
４ｂ）　ビニル−ＡＣＡのＮ−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を経てのビニル−ＡＣＡ
【００７６】
実施例４ａ）に記載されたようにして得られた２ｇの、ビニル−ＡＣＡのＮ−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩を３０ｍｌの水中に溶解し、そしてこの溶液を０．２ｇの活性炭と共に室温にて１０分間撹拌する。活性炭を濾別し、そして濾過器を１０ｍｌの水で洗浄する。濾液を５°に冷却する。そのｐＨを、約１５分以内で１０Ｎ−Ｈ２ＳＯ４でもって３．４に調整する。この懸濁液を氷で冷却しながら更に２時間撹拌し、沈殿物を単離し、水およびアセトンで洗浄しそして乾燥する。０．３％（ＨＰＬＣ）の７−ＡＤＣＡを含有する１．０３ｇのビニル−ＡＣＡが得られる。
【００７７】
実施例５：　ビニル−ＡＣＡの２−エチル−１−ヘキシルアンモニウム塩を経るビニル−ＡＣＡの精製
【００７８】
５ａ）　ビニル−ＡＣＡの２−エチル−１−ヘキシルアンモニウム塩
　１．０％の７−ＡＤＣＡを含有する５．１３ｇのビニル−ＡＣＡを２２．６ｍｌのアセトンおよび４ｍｌの水の混合物中に懸濁させ、そして４．７ｍｌの２−エチル−１−ヘキシルアミンを一度に添加する。溶液が約５分以内に得られる。２００ｍｌのアセトンを、撹拌しながら滴下添加する。生じた懸濁液を、−１０°にて１７時間ゆっくり撹拌する。沈殿物を単離し、−１０°に冷却されたアセトンで洗浄し、そして乾燥する。
【００７９】
４．４ｇの、ビニル−ＡＣＡの２−エチル−１−ヘキシルアンモニウム塩が、結晶形態にて得られる。
【００８０】
分析：
ビニル−ＡＣＡ　　　　　　　　　　　　５５．９％（ＨＰＬＣ）
７−ＡＤＣＡ　　　　　　　　　　　　　　０．３％（ＨＰＬＣ）
２−エチル−１−ヘキシルアミン　　　　３１．８％（ＧＣ）
アセトン　　　　　　　　　　　　　　　１１．１％（ＧＣ）
Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６％（ＫＦ）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム塩−ｄ４）：６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１および１８，Ｃ＝ＣＨ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝１８，Ｃ＝ＣＨ２）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１１，Ｃ＝ＣＨ２）、５．０５（ｄ，Ｊ＝５，Ｈ７）、４．７２（ｄ，Ｊ＝５，Ｈ６）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１７，Ｈ２）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１７，Ｈ２）、２．９１（ｄ，Ｊ＝６，ＣＨ２Ｎ）、１．６０〜１．７０（ｍ，ＣＨ）、１．２０〜１．４０（ｍ，ＣＨ２）、０．８５（２×ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３）。
【００８１】
５ｂ）　ビニル−ＡＣＡの２−エチル−１−ヘキシルアンモニウム塩を経てのビニル−ＡＣＡ
【００８２】
実施例５ａ）に記載されたようにして得られた２．５ｇの、ビニル−ＡＣＡの２−エチル−１−ヘキシルアンモニウム塩を４０ｍｌの水中に溶解し、そして０．２５ｇの活性炭と共に室温にて１０分間撹拌する。活性炭を濾別し、そして濾過器を１０ｍｌの水で洗浄する。濾液を５°に冷却する。そのｐＨを、約１０分以内で１０Ｎ−Ｈ２ＳＯ４でもって３．４に調整する。生じた懸濁液を氷で冷却しながら２時間撹拌する。沈殿物を単離し、水およびアセトンで洗浄し、そして乾燥する。
【００８３】
０．４％の７−ＡＤＣＡを含有する１．４１ｇのビニル−ＡＣＡが得られる。
【００８４】
実施例６：　クロマトグラフィーによるビニル−ＡＣＡの精製
１．０％の７−ＡＤＣＡを含有する１０ｇのビニル−ＡＣＡを４０ｍｌの水中に、水性アンモニアを添加して８．５のｐＨにすることにより溶解させる。この溶液を、３００ｍｌのＨＰ−２０樹脂で充填されたカラム中に入れる。水での溶離を行い、そして溶出液を２５ｍｌの画分にて集める。＜１．０のＨＰＬＣ面積％の７−ＡＤＣＡを有する画分を一緒にし、そして濃塩酸を添加してｐＨ３．５にすることによりビニル−ＡＣＡを沈殿させる。この沈殿物を濾別し、水およびアセトンで洗浄し、そして乾燥する。該樹脂は、８０％メタノールで洗浄することにより精製されそして水でもって再び状態調整される。
【００８５】
０．１％（ＨＰＬＣ）の７−ＡＤＣＡを含有する６．２ｇのビニル−ＡＣＡが得られる。
【００８６】
実施例７：　クロマトグラフィーによるビニル−ＡＣＡの精製
実施例６に従って画分にて得られた１．０％の７−ＡＤＣＡを含有する１０ｇのビニル−ＡＣＡを、水性アンモニアを添加して８．５のｐＨにすることにより溶解させる。この溶液を３５０ｍｌのＸＡＤ−１６００樹脂で充填されたカラム中に入れ、そして水で溶離させる。１：１のビニル−ＡＣＡ／７−ＡＤＣＡのＨＰＬＣ分配比にて、１番目の画分を取り出しそして捨てる。約１．０のＨＰＬＣ面積％の溶出液中の７−ＡＤＣＡ含有率にて、２番目を画分を分離し、そしてビニル−ＡＣＡ／７−ＡＤＣＡ出発混合物を溶解するための後続の試行において用いる。最後の画分を、濃塩酸でもって３．５のｐＨまで酸性にする。得られた結晶を濾別し、水およびアセトンで洗浄し、そして乾燥する。該樹脂は、８０％メタノールで洗浄することにより精製されそして水でもって再び状態調整される。
【００８７】
０．２％（ＨＰＬＣ）の７−ＡＤＣＡを含有する７．６ｇのビニル−ＡＣＡが得られる。