(57)【要約】【課題】親水性薬物の水相への漏洩を抑制し、徐放制御により副作用を軽減することの出来る、経口剤や注射剤として使用するのに適した新規な医薬製剤を提供する。【解決手段】不飽和脂肪酸を３０重量％以上含む炭素数１６〜２２の脂肪酸と炭素数４以上の多価アルコールとのエステルから成る親油性界面活性剤で親水性薬物を被覆して成る界面活性剤−薬物複合体を、油相に含有するＯ／Ｗ型エマルション製剤。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
不飽和脂肪酸を３０重量％以上含む炭素数１６〜２２の脂肪酸と炭素数４以上の多価アルコールとのエステルから成る親油性界面活性剤で親水性薬物を被覆して成る界面活性剤−薬物複合体を、油相に含有することを特徴とするＯ／Ｗ型エマルション製剤。
【請求項２】
親油性界面活性剤を構成する不飽和脂肪酸が、パルミトオレイン酸、オレイン酸およびエルカ酸の群から選ばれる１種以上である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
親油性界面活性剤が、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ポリグリセリンエルカ酸エステルの群から選ばれる１種以上である請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
油相の媒体が植物油である請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
親水性薬物がインスリン又はカンプトテシン誘導体である請求項１〜４の何れかに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｏ／Ｗ型エマルション製剤に関し、詳しくは、親水性薬物を特定の親油性界面活性剤で被覆して成る界面活性剤−薬物複合体を油相に含有する、経口剤または注射薬として使用するのに適した、Ｏ／Ｗ型エマルション製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エマルション製剤において、薬物の封入能力が高く、調製が簡単であることから、通常、Ｗ／Ｏ／Ｗ（水中油中水）型エマルションが利用される。経口剤や注射剤としては、古くから、制癌剤と油脂と非イオン系界面活性剤とより成るリンパ節嗜向性制癌剤（特開昭４８−８８２２０号公報）、インシュリン分泌増強活性物質に油脂を共存させた経口剤（特開昭５５−１２９２１８号公報）等のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション組成物が提案されているが、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションは、その性質上、ナノオーダーの粒子を調製することに限界がある。
【０００３】
インスリン製剤の投与は、吸収速度の制御が可能で効果的に血糖値を下げることが出来る注射によるのが一般的である。しかしながら、注射での投与は、患者に苦痛を与えたり、アレルギー反応などの副作用発現の原因になる。服用の簡便さ及び安全性を考えると、経口投与が望ましいが、経口投与した場合、消化酵素や蛋白分解酵素により分解され易く、効果的ではない。また、水溶性で高分子である蛋白質製剤では細胞壁透過性が低い。
【０００４】
塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）は、疎水性物質である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）のプロドラッグであり、優れた抗癌作用を示す反面、重篤な副作用を引き起こすために使用が制限される。また、カンプトテシン誘導体はｐＨの影響を大きく受け、中性以上のｐＨではラクトン環が開環し、活性を失うので、イリノテカンを体内に投与する場合、副作用をなくし活性を保持したまま目的腫瘍部位に送達させる必要がある。
【０００５】
上記の様な親水性薬物の新規な製剤の調製法として、親油性界面活性剤で水溶性の薬物を被覆し、油中に分散させる方法（バイオサイエンスとインダストリー、ｖｏｌ．５５、１１（１９９７））が利用できる。親油性界面活性剤で被覆することで有機溶媒に溶解可能となり、封入効果が向上し、Ｏ／Ｗ型エマルションとすることで薬物を外部環境から保護することが出来る。また、有機相として植物油を使用することにより、小腸に存在するリパーゼにより油が分解され、コントロールドリリースが可能となる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記実状に鑑みなされたものであり、その目的は、親水性薬物の水相への漏洩を抑制し、徐放制御により副作用を軽減することの出来る、経口剤や注射剤として使用するのに適した新規な医薬製剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明の要旨は、不飽和脂肪酸を３０重量％以上含む炭素数１６〜２２の脂肪酸と炭素数４以上の多価アルコールとのエステルから成る親油性界面活性剤で親水性薬物を被覆して成る界面活性剤−薬物複合体を、油相に含有することを特徴とするＯ／Ｗ型エマルション型の医薬製剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明のＯ／Ｗ型エマルション製剤は、特定の界面活性剤−薬物複合体を油相に含有せしめることにより得られる。
【０００９】
＜界面活性剤−薬物複合体＞
界面活性剤−薬物複合体は、親水性薬物を特定の親油性界面活性剤で被覆して得られる。親水性薬物としては、シスプラチン、サリチル酸、バリノマイシン等の低分子化合物、インスリン、インターフェロン等のタンパク質組成物などが挙げられる。中でも、塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）等のカンプトテシン誘導体、インスリン等が好適である。塩酸イリノテカンは、生体内でエステラーゼにより加水分解されて活性な７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）となり、ＤＮＡ阻害剤として優れた抗癌作用を示す。
【００１０】
親油性界面活性剤は、不飽和脂肪酸を３０重量％以上、好ましくは５０重量％以上、更に好ましくは７０重量％以上含む炭素数１６〜２２の脂肪酸と炭素数４以上の多価アルコールとのエステルから成る。斯かる親油性界面活性剤を使用することにより、経口剤や注射剤として使用するＯ／Ｗ型エマルション製剤に好適な、界面活性剤−薬物複合体を得ることが出来る。界面活性剤において、疎水部と成る上記の不飽和脂肪酸としては、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エルカ酸などが挙げられ、中でも、エルカ酸が好ましい。親水部と成る多価アルコールとしては、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、ポリグリセリン、ソルビトール、ソルビタン等が挙げられる。ポリグリセリンの重合度は４〜２０が好ましい。
【００１１】
より好ましい界面活性剤は、ＨＬＢ３以下のショ糖脂肪酸エステル、ＨＬＢ１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステル、置換度が１〜３のソルビタン脂肪酸エステルである。これらの親油性界面活性剤は、油性成分に溶け易く、Ｏ／Ｗ型エマルションからの水溶性薬物の漏洩を抑制できるので、好適に使用される。最も好ましい界面活性剤は、ＨＬＢ１〜３のショ糖エルカ酸エステル又はショ糖オレイン酸エステル、ＨＬＢが８以下のヘキサグリセリンエルカ酸エステル又はデカグリセリンエルカ酸エステルである。親油性界面活性剤は、夫々２種以上を組合せて使用してもよく、両者の組合せは適宜に選択することが出来る。
【００１２】
界面活性剤−薬物複合体は、通常、薬物の水溶液を、親油性界面活性剤を含有する有機溶媒へ乳化・分散してＷ／Ｏ型エマルションを調製し、次いで、得られたＷ／Ｏ型エマルションを、定法により、凍結乾燥することにより得られる。有機溶媒としては、親油性界面活性剤を溶解することが出来、凍結乾燥により揮散除去出来るものであれば特に限定はないが、通常、エタノール等の低級アルコールやヘキサン等の低沸点の炭化水素が使用される。乳化・分散は、プロペラミキサー、ディスパー等の撹拌機で行うことが出来る。分散滴の粒径は、撹拌強度（＝動力×時間）を調節することにより、０．１〜５０μｍの間で制御することが出来る。親水性薬物に対する親油性界面活性剤の割合は、重量比で、通常１：１０〜１０：１、好ましくは１：２〜２：１の範囲である。有機溶媒に含有させる親油性界面活性剤の濃度は、通常１〜１０重量％の範囲である。
【００１３】
＜Ｏ／Ｗ型エマルション製剤＞
本発明のＯ／Ｗ型エマルション製剤は、上記の界面活性剤−薬物複合体を油相に含有する。Ｏ／Ｗ型エマルション製剤の調製は、界面活性剤−薬物複合体を油性成分に添加し、超音波照射などにより分散・溶解させて得られた油相を、所定の水相液中に滴下し、撹拌機を使用して乳化・分散させることにより、容易に製造することが出来る。また、必要に応じて、親水性ＳＰＧ（Ｓｈｉｒａｓｕ　Ｐｏｒｏｕｓ　Ｇｌａｓｓ）膜を使用した膜乳化装置に、得られたＯ／Ｗ型エマルションを圧入し均一な粒径に制御されたＯ／Ｗ型エマルション製剤を得ることが出来る。Ｏ／Ｗの比率は、容積比率で、通常９９：１〜５０：５０の範囲である。油相中の薬物の量は、目的に応じた有効量以上であれば特に制限されない。
【００１４】
＜油相＞
油相に使用される油性成分としては、大豆油、コーン油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマワリ油、サフラワー油、ホホバ油などの植物油、魚油、オレンジラフィー油などの動物油などが挙げられる。また、軽質流動パラフィン、スクアレン、スクアラン等の炭化水素、カプリル酸、カプリン酸などの中鎖飽和脂肪酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などの長鎖不飽和脂肪酸類、中鎖または長鎖の脂肪族アルコール類、シリコーン系油剤なども使用することが出来る。油性成分として植物油を使用した場合、小腸に存在するリパーゼにより油が分解され、コントロールドリリースが可能となるので、特に好ましい。
【００１５】
＜水相＞
水相は、特に限定されないが、所望のｐＨに調節する目的で、適宜、緩衝液を使用することが出来る。また、外水相中にＮａＣｌを添加して浸透圧を調節してもよく、更に、Ｏ／Ｗ型エマルションの安定性向上のために、親水性界面活性剤を添加することも出来る。水相に添加する界面活性剤としては、構成ポリグリセリンの重合度が４〜２０で、ＨＬＢが１０以上のポリグリセリンステアリン酸エステルが好ましい。親水性のポリグリセリンステアリン酸エステルの水相全体に対する割合は、通常０．０５〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％である。
【００１６】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、以下の諸例では、表１に示す原材料を使用した。
【００１７】
【表１】
＜界面活性剤＞
「ＥＲ−２９０」：ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、エルカ酸９０重量％、ＨＬＢ２）
「Ｏ−１７０」：ショ糖オレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、オレイン酸７０重量％、ＨＬＢ１）
「ＰＯＳ−１３５」：ショ糖混合脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製、パルミチン酸／オレイン酸／ステアリン酸＝３０／４０／３０（重量比）、ＨＬＢ１）
「Ｌ−１９５」：ショ糖ラウリン酸エステル（三菱化学フーズ社製、ラウリン酸９５重量％、ＨＬＢ１）
「ＴＧＣＲ」：縮合リシノレイン酸テトラグリセリンエステル（平均縮合度４．４、ＨＬＢ１）
＜他の原材料＞
（１）大豆油：（株）和光純薬工業
（１）Ｄ（＋）−グルコース：（株）和光純薬工業
（２）コール酸ナトリウム：（株）キシダ化学
（３）インスリン：シグマ社「Ｈｕｍａｎ　Ｉｎｓｕｌｉｎ（２８．７ｕｎｉｔｓ／ｍｇ）」
（４）塩酸イリノテカン：ヤクルト（株）
（５）ＰＥＧ２００００：東京化成（株）
【００１８】
実施例１
１５ｍＬのインスリン水溶液（３０Ｕ／ｍＬ）とＥＲ−２９０を５重量％含むヘキサン溶液３０ｍＬを、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ　ＰＴ２１００：ＫＩＮＥＭＡＲＩＣＡ　ＡＧ社）により２６０００ｒｐｍで乳化し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製した。得られたエマルションを２４時間凍結乾燥（ＦＲＥＥＺＥ　ＤＲＹＥＲ　ＦＤ−１０００；ＥＹＥＬＡ社）して、ＥＲ−２９０でコーティングした黄色、高粘性の界面活性剤−インスリン複合体０．７５ｇを得た。
【００１９】
上記で得られた複合体０．７５ｇに大豆油１５ｍＬを加え、超音波照射（ＢＲＡＮＳＯＮＩＣ　ＵＬＵＴＯＲＡＳＯＮＩＣ　ＣＬＥＡＮＥＲ　１５１０Ｊ−ＤＴＨ；ＢＲＡＮＳＯＮ社）を１５分間行い、複合体を大豆油中に分散させた。次いで、その大豆油を、Ｌ−１６９５（１．０重量％）、コール酸ナトリウム（１．０重量％）、グルコース（５．０重量％）を溶解させた水溶液３０ｍＬに添加し、ホモジナイザー（２６０００ｒｐｍ）で乳化して、平均粒子径９．１１７μｍのＯ／Ｗ型エマルションを調製した。続いて、得られたエマルションを膜細孔径１．１μｍの親水性ＳＰＧ（ｓｈｉｒａｓｕ　Ｐｏｒａｓ　Ｇｌａｓｓ）膜に膜乳化装置（（株）清本鐵鋼）を使用して圧入して、平均粒子径０．９１２μｍの均一な粒径に制御されたＯ／Ｗ型エマルション製剤を得た。
【００２０】
得られたＯ／Ｗ型エマルション製剤を冷蔵庫で静置保存し、経時サンプリングしてインスリン活性の測定を行った。その結果、インスリンの漏洩率は６０時間後で５％であり、エマルション中のインスリン活性値は１０日後でも７０％以上であった。なおインスリン活性の測定は次に示す方法により行った。
【００２１】
＜インスリン活性の測定法＞
エタノールでエマルションを解乳化し、解乳化した溶液を遠心濾過（倒立式遠心チューブシステム；ＡＤＶＡＮＴＥＣ社、ＭＸ−３００；（株）トミー工業）し、インスリン水溶液を得、ＩＭＸアナライザー（（株）ダイナボット）によりインスリン活性を測定した（ＭＥＩＡ法）。一方、エマルション製剤を直接遠心濾過してエマルション中から漏洩したインスリン水溶液を得て、漏洩したインスリンの活性測定を行い、エマルション全体のインスリン活性値から差し引くことでエマルション中のインスリン活性値を算出する。
【００２２】
＜試験例および比較試験例＞
Ｏ／Ｗ型エマルション製剤を動物実験（経口投与）に供し、インスリン経口投与後の血糖値の変化を調べた。また、インスリン水溶液（１００Ｕ／ｋｇ）を同様に経口投与して比較を行った。その結果を表２に示す。なお、実験方法は次に示す通りである。
【００２３】
＜動物実験（経口投与）＞
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットにストレプトゾシン５５ｍｇ／ｋｇを尾静脈投与し、３日後に背部皮下にバスキュラーアクセスポートの埋め込み手術を行った。７日目に、１６時間絶食させた糖尿病誘発ラットに対して、上記で得たＯ／Ｗ型エマルション製剤（１００Ｕ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に頸静脈より採決して血清中の血糖値（ｍｇ／１００ｍＬ）を測定した。また、血糖値の測定は、ＧＬ−ＮＥＷ　ＴＥＳＴ（「ミズホ」を使用した酵素法）により行った。
【００２４】
【表２】
2004043355.tif 000002
【００２５】
実施例２〜４及び比較例１〜２
ｐＨ３に調節した塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）水溶液と表３に示す親油性界面活性剤５重量％を含むヘキサン溶液を使用し、表４に示す配合により、実施例１と同様にＷ／Ｏ乳化・凍結乾燥して、界面活性剤−ＣＰＴ−１１複合体を得た。次いで、得られた複合体を大豆油に加え、超音波照射を１５分間行い、複合体を大豆油中に分散させた。次いで、その大豆油を水相に添加し、ホモジナイザーで乳化して、表５に示す配合のＯ／Ｗ型エマルションを調製した。得られたＯ／Ｗ型エマルションについて、水相に漏洩したＣＰＴ−１１を測定した結果（漏洩率；重量％）を表３に示す。なお、漏洩量の測定は、次に示す方法で行った。
【００２６】
＜ＣＰＴ−１１の漏洩量の測定方法＞
３７℃の恒温槽中、Ｏ／Ｗ型エマルションをスターラーで攪拌しながら、経時的に試料１ｍＬを採取し、５分間遠心分離（（株）トミー精工ＬＴ−０１５型；２９００ｒｐｍ）にかけた後、５倍に希釈し、蛍光分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　社ＬＳ５０Ｂ型；励起波長３６５ｎｍ、発光波長４３０ｎｍ）で、水相中のＣＰＴ−１１の量を測定した。
【００２７】
【表３】
2004043355.tif 000003
【００２８】
【表４】
2004043355.tif 000004
【００２９】
【表５】
2004043355.tif 000005
【００３０】
実施例５
実施例２において、界面活性剤−ＣＰＴ−１１複合体の調製に、水溶性高分子であるＰＥＧ２００００を５重量％含有するＣＰＴ−１１水溶液を使用した以外は、実施例２と同様にしてＯ／Ｗ型エマルションを調製した。ＣＰＴ−１１の水相への漏洩率は、６０時間後で１重量％、１２０時間後で１．６重量％であり、実施例２よりも漏洩を抑えることが出来た。これはＣＰＴ−１１が高分子であるＰＥＧに絡まって封入されているためと考察される。
【００３１】
【発明の効果】
以上述べた様に、本発明によって、親水性薬物の水相への漏洩を抑制し、徐放制御により副作用を軽減することの出来る、経口剤や注射剤として使用するのに適した新規な医薬製剤が提供される。