(57)【要約】【課題】医農薬中間体として有用な新規ピロリジノン誘導体およびそれらを安価な工業的に入手しやすい原料から高収率で得る工業的製造方法を提供する事にある。【解決手段】グルタミン酸を出発原料に、青酸、ホルムアルデヒドによりシアノメチル化すると同時に脱水環化して、１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸またはその塩とし、さらに加水分解により、１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸またはその塩、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸またはその塩に導く。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2004137178.tif 000003
（式中、Ｘはシアノ基、カルバモイル基またはカルボキシル基を示し、Ｍは水素、アルカリ金属または置換若しくは非置換アンモニウム基を示す）で表されるピロリジノン誘導体及びその塩。
【請求項２】
光学活性体である請求項１記載のピロリジノン誘導体及びその塩。
【請求項３】
グルタミン酸及び／またはその塩に、青酸およびホルムアルデヒドを反応させることを特徴とする１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩の製造方法。
【請求項４】
グルタミン酸及び／またはその塩に、青酸およびホルムアルデヒドを反応させた後、加水分解することを特徴とする１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩或いは１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩の製造方法。
【請求項５】
１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩を加水分解することを特徴とする１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩或いは１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩の製造方法。
【請求項６】
１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩を加水分解することを特徴とする１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なピロリジノン誘導体およびその製造方法に関する。ピロリジノン誘導体は医農薬中間体として有用な化合物である。
【０００２】
ピロリジノン誘導体はγ−アミノ酪酸の環化誘導体と見なすことができる。γ−アミノ酪酸の環化誘導体は生体内で中枢神経の抑制系伝達物質であるγ−アミノ酪酸になり、ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニン等に影響を及ぼす薬理効果を発現する。このため、ピロリジノン誘導体はγ−アミノ酪酸様作用、すなわち、中枢神経の抑制系伝達物質としての薬理効果が期待される。
【０００３】
【従来の技術】
ピロリジノン誘導体としては特開平７−３２４０７１号公報記載の（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、特開２００１−２０４４８７号公報記載の（３Ｓ，１，Ｓ）−１−ベンジル−３−［（１，−ヒドロキシ）エチル］−２−ピロリジノン、特許第３１９５５７４号公報記載の（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン等が知られているが、１位にシアノメチル、カルバモイルメチル、またはカルボキシメチル基を置換し、且つ５位にカルボキシル基を置換した化合物は知られていない。
【０００４】
ピロリジノン誘導体の製造法としては、γ−アミノ酪酸誘導体を加熱溶融することにより脱水環化する方法が化学大辞典　縮刷版第一刷発行（１９６４年）８巻７１８ページ等の文献によって一般的によく知られている。しかしながら、この方法ではピロリジノンの５位にカルボキシル基を有しているものは、その環化前駆体にはカルボキシル基が２つ存在するため、脱水環化時にアミノ基が一方のカルボキシル基のみと反応して選択的にピロリジノン骨格に脱水環化することは困難である。このため５位にカルボキシル基を有するピロリジノン誘導体の簡便な工業製法は知られていなかった。
【０００５】
また、光学活性ピロリジノン誘導体の製造法としては（１）アルキルアミンにヨウ化ナトリウム触媒存在下、光学活性カルボン酸誘導体を縮合環化させる方法（特開平７−３２４０７１号公報）、（２）光学活性ヒドロキシ酸を用いるラセミ体のピロリジノン誘導体のジアステレオマー分割法（特許第３１９５５７４号公報）、（３）ラセミ体の３−アセチル−１−アルキル−２−ピロリジノン誘導体に不斉還元酵素を作用する方法（特開２００１−２０４４８７号公報）、（４）光学活性エステル化剤で３−ヒドロキシ−２−ピペリジノン誘導体をエステル化し、ジアステレオマー分割した後にエステルを加水分解する方法（特公表２０００−５０１０９１号公報）等が知られている。
【０００６】
しかしながら、（１）の方法は高価な光学活性カルボン酸誘導体を出発原料としている上、オートクレーブ等の高圧装置を必要とし、また（２）及び（４）の方法は高価な光学活性ヒドロキシ酸を光学分割剤として必要とする上、半分量は不要な光学活性体を生成してしまい、更に（３）の方法はラセミ体の原料を不斉還元する為、反応収率は５０％以下である上、不斉還元酵素と補酵素の煩雑な再生系を必要とするなどの問題点を有していた。このように、従来技術はいずれも工業的に満足のできる光学活性ピロリジノン誘導体の製造方法とは成り得なかった。
【特許文献１】
特開平７−３２４０７１号公報
【特許文献２】
特許第３１９５５７４号公報
【特許文献３】
特開２００１−２０４４８７号公報
【特許文献４】
特公表２０００−５０１０９１号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであって、従来製造が難しかった５位にカルボキシル基を有する新規ピロリジノン誘導体の開発と、該新規ピロリジノン誘導体を安価に入手可能な出発原料を用いて、簡便な反応で、高選択率、高収率に取得する工業製法の開発のためになされたものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、工業的に、安価なグルタミン酸を出発原料とし、青酸、ホルムアルデヒドによりシアノメチル化すると同時に脱水環化して、１−シアノメチルピロリジノン誘導体とし、さらに加水分解により、１−カルバモイルメチル誘導体または１−カルボキシメチル誘導体に導くことにより、新規なピロリジノン誘導体とその製造法の開発に到達し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明の第１は、下記一般式（１）
【化２】
2004137178.tif 000002
（式中、Ｘはシアノ基、カルバモイル基またはカルボキシル基を示し、Ｍは水素、アルカリ金属または置換若しくは非置換アンモニウム基を示す）で表されるピロリジノン誘導体及びその塩に関する。
【００１０】
本発明の第２は、グルタミン酸及び／またはその塩に、青酸およびホルムアルデヒドを反応させることを特徴とする１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩の製造方法に関する。
【００１１】
本発明の第３は、グルタミン酸及び／またはその塩に、青酸およびホルムアルデヒドを反応させた後、加水分解することを特徴とする１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩或いは１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩の製造方法に関する。
【００１２】
本発明の第４は、１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩を加水分解することを特徴とする１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩或いは１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩の製造方法に関する。
【００１３】
本発明の第５は、１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩を加水分解することを特徴とする１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩の製造方法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明のピロリジノン誘導体は前記一般式（１）で表される。式中、Ｘはシアノ基、カルバモイル基またはカルボキシル基を示し、Ｍは水素原子、アルカリ金属または置換若しくは非置換アンモニウム基を示す。Ｘがカルボキシル基の場合はＣＯＯＭの形態をとり、Ｍは前記と同様である。ここでアルカリ金属としてはナトリウム、カリウムまたはリチウムなどが好ましく、ナトリウム、カリウムが特に好ましい。また、置換若しくは非置換アンモニウム基としてはアンモニウム基、テトラメチルアンモニウム基、トリメチルベンジルアンモニウム基などが好ましく、アンモニウム基がより好ましい。前記Ｍとしては、水素、ナトリウムまたはカリウムが医薬中間原料として汎用性があり実用上特に好ましい。
【００１５】
その具体例としては、１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸、　１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウム、　１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸カリウム、１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸アンモニウム、１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸、　１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウム、　１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸カリウム、１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸アンモニウム、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸、　１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウム、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸二ナトリウム、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸カリウム、１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸アンモニウムなどが挙げられる。これらピロリジノン誘導体はそれぞれＳ体またはＲ体の光学活性体であってもよく、またラセミ体（ＲＳ体）であってもよく、更にはいかなる光学純度のものであってもよいが、医農薬用途に用いる場合は光学活性体が好ましく、原料の入手性からはＳ体が好ましい。
【００１６】
本発明の製造方法によれば、出発原料として安価に工業生産されているグルタミン酸を用い、選択的に脱水環化してピロリジノン誘導体に導くことができ、出発物質のグルタミン酸が２分子反応した分子間反応副生物は全く得られない。これは出発物質のグルタミン酸が先ずシアノメチル化されることにより、グルタミン酸のアミノ基が活性化され、アミド化反応が容易になり、分子内反応であるピロリジノン誘導体への環化反応が優先的に起こるためと考えられる。得られた１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩は加水分解することにより、カルバモイルメチル体及び／またはカルボキシメチル体へ導くことができる。
【００１７】
本発明の製造方法では、出発原料が（Ｓ）−グルタミン酸の場合はＳ体のピロリジノン誘導体を生成し、出発原料が（Ｒ）−グルタミン酸の場合はＲ体のピロリジノン誘導体を生成する。同様に、出発原料が（ＲＳ）−グルタミン酸の場合はラセミ体のピロリジノン誘導体を生成する。
【００１８】
本発明の製造方法によれば、出発物質のグルタミン酸をシアノメチル化、脱水環化および加水分解してピロリジノン誘導体に導く場合に（Ｓ）−グルタミン酸、（Ｒ）−グルタミン酸及び（ＲＳ）−グルタミン酸の何れの原料を用いても各反応における目的物への選択性、反応時間及び取得収率に大差は認められず、対応する絶対配置のピロリジノン誘導体が取得される。
【００１９】
本発明の製造方法で、シアノメチル化反応は、グルタミン酸及び／またはその塩に青酸、ホルムアルデヒドを水溶液中で反応させることにより行われるが、グルタミン酸及び／またはその塩、青酸およびホルムアルデヒドは、通常はほぼ等モルで仕込むのがよく、グルタミン酸及び／またはその塩１モルに対し、青酸およびホルムアルデヒドは各々０．９〜１．１モルの範囲が好ましい。
【００２０】
シアノメチル化反応の反応温度は通常０〜７０℃で適用され、好ましくは２０〜３５℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常、１２時間以内で、好ましくは２〜８時間である。このようなシアノメチル化反応により、アミノ基のシアノメチル化とそれに続く分子内脱水環化反応が起こり１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸及び／またはその塩が生成する。
【００２１】
本発明の製造方法で、シアノメチル化反応生成物の加水分解は、水溶液中で反応させることにより進行するが、反応条件を選ぶことにより、カルバモイルメチル誘導体、カルボキシメチル誘導体をそれぞれ選択的に得ることができる。加水分解は触媒の存在下に行うと促進される。加水分解に用いられる触媒としては、酸または塩基、或いはニトリラーゼ活性、ニトリルヒドラターゼ活性またはアミダーゼ活性などを有する微生物や酵素触媒などが挙げられる。
【００２２】
加水分解に用いる酸触媒としては、特に限定されず有機酸、無機酸の何れも使用できるが、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸が好適に使用される。また、塩基触媒としては、特に限定されず有機塩基、無機塩基の何れも使用できるが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が好適に使用される。
【００２３】
加水分解の反応温度は、６０℃以下ではカルバモイルメチル誘導体まで加水分解されるが、特に０〜５０℃の温度で実施すると高選択的にカルバモイルメチル誘導体が得られる。６０℃以上に加熱するとさらにカルボキシメチル誘導体まで加水分解されるが、特に９０〜１００℃が好ましい。
【００２４】
加水分解の反応時間は酸または塩基の種類、使用量、反応温度により異なるが、カルバモイルメチル誘導体までの加水分解では通常６時間以内、好ましくは２〜５時間で適用される。また、カルボキシメチル誘導体までの加水分解では通常１２時間以内、好ましくは３〜１０時間で適用される。
【００２５】
加水分解はカルバモイルメチル誘導体を経由し、カルボキシメチル誘導体へと段階的に進行するが、カルバモイルメチル誘導体を単離することなくそのまま加水分解を継続して、カルボキシメチル誘導体に導くこともできる。また、グルタミン酸及び／またはその塩からシアノメチル化反応、分子内脱水環化反応、加水分解反応を連続して行い、カルバモイルメチル誘導体やカルボキシメチル誘導体に導くこともできる。
【００２６】
本発明の化合物であるシアノメチル誘導体、カルバモイルメチル誘導体およびカルボキシメチル誘導体はそれぞれ通常の方法で単離することができ、また、再結晶などにより精製することもできる。
【００２７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００２８】
実施例１
（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウム
攪拌機、冷却管、ジャケット付滴下ロートおよび温度計を付した２Ｌ三つ口フラスコに（Ｓ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物３１２．６ｇ、水２９８．１ｇおよび３７％ホルマリン１４０．６ｇを加えて攪拌し、内温２５℃に調整した。次に０℃に冷却した青酸４４．８ｇをジャケット付滴下ロートから内温を１３〜２７℃に保ちながら滴下した。滴下には２０分を要し、均一溶液となった。青酸滴下終了後、２７〜３０℃で８時間攪拌する事で反応液７９０．０ｇを取得した。得られた反応液について液体クロマトグラフィー分析「溶離液；０．２％ジイソブチルアミン水溶液、４０ｐｐｍ硫酸銅（ｐＨ３．０リン酸酸性）、カラム；Ｉｎａｒｔｓｉｌ　Ｃ４（４．６＊２５０ｍｍ）、流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長；２１０ｎｍ、希釈液；０．２％ジイソブチルアミン水溶液、０．２％硫酸銅（ｐＨ３．０リン酸酸性）」を行ったところ、（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウムの濃度は３７．８％であった。上記結果から（Ｓ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物から（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウムへの反応収率は９５％であった。
【００２９】
実施例２
（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸
実施例１で得られた（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウムの反応液７７０ｇを５℃に冷却しながら５０％硫酸１６９．４ｇを加えてｐＨ１．９５とした。ｐＨ調整液を半分量まで減圧濃縮を行い、得られた濃縮物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ別した。ろ液に攪拌しながらエタノール３３０ｍｌとイソプロパノール３３０ｍｌを滴下後、０℃に冷却し、析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥して無色結晶性粉末２０５．９ｇを取得した。無色結晶性粉末についてＩＲ分析とＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のスペクトルデータを取得した。
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４００、３０００、２２５０、１７４０、１６４０、１４００、１２００
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ＣＩ）ｍ／ｚ；１６９（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ＣＩ）ｍ／ｚ；１６７（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた無色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸である事を確認した。また、（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウムから（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸までの取得収率は８０．０％であった。
【００３０】
実施例３
（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸
攪拌機、冷却管および温度計を付した３００ｍＬ三つ口フラスコに９６％硫酸１０７．８ｇおよび水２１．６ｇを加え、内温を２０℃に調整した。次に（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸７６．０ｇを加え、内温５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却したアセトニトリル３２０ｍｌ中に滴下後、５℃に冷却しながら１時間の攪拌を行った。次に析出した結晶を濾過し、得られた湿結晶を減圧下乾燥する事で無色結晶性粉末６１．４ｇを取得した。得られた無色結晶性粉末についてＩＲ分析とＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のスペクトルデータを取得した。
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４００、３０００、２５５０、１７４０、１６７０、１６１０、１４００、１１５０
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ＣＩ）ｍ／ｚ；１８７（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ＣＩ）ｍ／ｚ；１８５（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた無色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸である事を確認した。また、（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸から（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸までの取得収率は７３．０％であった。
【００３１】
実施例４
（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸
攪拌機、冷却管および温度計を付した３００ｍＬ三つ口フラスコに硫酸７２．７ｇおよび水１２１．４ｇを加え、内温２０℃に調整した。次に（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸６０．０ｇを加え、内温９０〜１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥する事で無色結晶性粉末４６．４ｇを取得した。得られた無色結晶性粉末について融点測定とＩＲ分析、ＣＩ法によるＭＳ分析を行ったところ以下のデータを取得した。
融点；１１０〜１１７℃
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４００、３０００、２５５０、１７４０、１６４０、１４１０、１３６０、１２５０、１２１０、１１００
ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ＣＩ）ｍ／ｚ；１８８（Ｍ＋＋１）
ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ＣＩ）ｍ／ｚ；１８６（Ｍ＋−１）
上記結果から得られた無色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸である事を確認した。また、（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸から（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸までの取得収率は７７．０％であった。
【００３２】
実施例５
（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸二ナトリウム
攪拌機、冷却管、ジャケット付滴下ロートおよび温度計を付した１Ｌ三つ口フラスコに（Ｓ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物２５４．８ｇ、水２３５．２ｇおよび３７％ホルマリン１１５．７ｇを加えて攪拌し、内温２５℃に調整した。次に０℃に冷却した青酸３６．８ｇをジャケット付滴下ロートから内温を１５〜２７℃に保ちながら滴下した。滴下には２０分を要し、均一溶液となった。青酸滴下終了後、２７〜３０℃で８時間攪拌し、（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウムの水溶液を得た。
攪拌機、冷却管および温度計を付した２Ｌステンレス反応容器に４８％水酸化ナトリウム水溶液１１９．２ｇを仕込み、内温８０℃に加温した。次に、得られた（Ｓ）−１−シアノメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸ナトリウム水溶液全量をローラポンプを用いて２時間で２Ｌステンレンス反応容器に添加した。添加終了後、９０〜９５℃で４時間の加熱攪拌を行った。反応液にエアーを０．３Ｌ／分で２時間吹き込む事で、アンモニアの留去を行った。次に反応液を減圧下濃縮し、残留物にトルエン１５０ｍｌを加えて再度減圧下濃縮した。残留物を減圧下乾燥する事で、無色結晶性粉末２５８．３ｇを取得した。得られた無色結晶性粉末についてＩＲ分析とＭＳ分析を行ったところ以下のスペクトルデータを取得した。
ＩＲ（ｃｍ−１）；３４００、３０００、２５５０、１７５０、１６５０、１４１０、１３６０、１２６０、１１００
ＭＳ（ｍ／ｚ）；１８５（Ｍ＋−２Ｎａ）
上記結果から得られた無色結晶性粉末の化学構造が（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸二ナトリウムである事を確認した。また、（Ｓ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物から（Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸二ナトリウムまでの取得収率は８２．１％であった。
【００３３】
実施例６
（Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸二ナトリウム
（Ｓ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物２５４．８ｇの替わりに（Ｒ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物２５４．８ｇを用いて実施例５と同様の操作を行う事で、無色結晶性粉末２５１．７ｇを取得した。得られた無色結晶性粉末についてＩＲ分析とＭＳ分析を行ったところ以下のスペクトルデータを取得した。
ＩＲ（ｃｍ−１）；３３９５、２９９５、２５５０、１７４５、１６４５、１４１０、１３６０、１２６０、１１００
ＭＳ（ｍ／ｚ）；１８５（Ｍ＋−２Ｎａ）
上記結果から得られた無色結晶性粉末の化学構造が（Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸二ナトリウムである事を確認した。また、（Ｒ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物から（Ｒ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸二ナトリウムまでの取得収率は８０．０％であった。
【００３４】
実施例７
（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸二ナトリウム
（Ｓ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物２５４．８ｇの替わりに（ＲＳ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物２５４．８ｇを用いて実施例５と同様の操作を行う事で、無色結晶性粉末２５４．８ｇを取得した。得られた無色結晶性粉末についてＩＲ分析とＭＳ分析を行ったところ以下のスペクトルデータを取得した。
ＩＲ（ｃｍ−１）；３９９８、２９９８、２５５０、１７４７、１６４７、１４１０、１３６０、１２６０、１１００
ＭＳ（ｍ／ｚ）；１８５（Ｍ＋−２Ｎａ）
上記結果から得られた無色結晶性粉末の化学構造が（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸二ナトリウムである事を確認した。また、（ＲＳ）−グルタミン酸モノナトリウム・１水和物から（ＲＳ）−１−カルボキシメチル−２−ピロリジノン−５−カルボン酸二ナトリウムまでの取得収率は８１．０％であった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医農薬中間体として有用な新規ピロリジノン誘導体およびそれらを安価な工業的に入手しやすい原料から高収率且つ簡便に得る工業的製造方法を提供する事ができた。即ち、工業的に、安価なグルタミン酸を出発原料に、青酸、ホルムアルデヒドによりシアノメチル化すると同時に脱水環化して、高選択的、高収率に１−シアノメチルピロリジノン誘導体とし、さらに加水分解により、１−カルバモイルメチル誘導体、１−カルボキシメチル誘導体に導く方法を提供する事ができた。