(57)【要約】      （修正有）【課題】重要な薬理活性を有する７−メトキシ−１−オキサセファロスポリンの改良合成法を提供する。【解決手段】式１で表わされる2004168775.tif 000047７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（式中、Ｒ１ａは水素又はフルオロ、Ｒ１は水素等である）を製造するための方法であって、１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールのアルカリ／アルカリ土類金属塩と３−クロロメチル−１−オキサ−セフェムを縮合処理等を経て合成する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
2004168775.tif 000023
（上記式中、
Ｒ１ａは水素またはフルオロであり、
Ｒ１は水素、または塩を形成する対イオンまたはプロドラッグを形成するエステルである）
の製造方法であって、
（i）  式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールのアルカリ／アルカリ土類金属塩：
【化２】
2004168775.tif 000024
と、式(V)の３−クロロメチル−１−オキサ−セフェム：
【化３】
2004168775.tif 000025
とを、有機溶媒中−５０℃〜８０℃の範囲の温度で３０分〜４時間縮合して、式(XI)の３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）−チオメチルセフェム：
【化４】
2004168775.tif 000026
を生成させ、
（ii）  式(XI)の３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェムを、有機溶媒中でハロゲン化剤を用い、さらに０℃〜−１００℃の範囲の温度でアルカリ／アルカリ土類金属メトキシドで処理し、式(XII)の化合物：
【化５】
2004168775.tif 000027
に転換し、
（iii）  式(XII)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェムを、有機溶媒中、有機塩基および五塩化リンのような塩素化剤で−５０℃〜４０℃の範囲の温度にて脱アシル化し、
−５０℃〜４０℃の範囲の温度にてヒドロキシル溶媒で反応を停止して、式(XIII)の７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェム：
【化６】
2004168775.tif 000028
を生成させ、
（iv）  式(XIII)の７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）セフェムを、有機溶媒中、有機塩基および活性剤の存在下にて−５０℃〜４０℃の範囲の温度で、式(XIV)：
【化７】
2004168775.tif 000029
のチオ酢酸を用いてアシル化して、式(II)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを生成させ、さらに
（v）  式(II)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェム：
【化８】
2004168775.tif 000030
の保護基を両方とも、有機溶媒中、−４０℃〜２０℃の範囲の温度で３０分〜３時間トラッピング剤の存在下にてハロゲン化酸を用いて脱保護し、
該生成物を有機溶媒を加えることによって沈澱させ、該生成物を濾過し、
式(I)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを単離すること
を含んでなる、方法。
【請求項２】
Ｒ１によって表される対イオンが、好ましくはナトリウムイオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１で表されるプロドラッグエステルが、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチルのようなアシルオキシアルキル基、エトキシカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニルオキシアルキル基、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル基、２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルのような２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程(ii)で用いられるアルカリ／アルカリ土類金属メトキシドが、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシドまたはカリウムメトキシドから選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程(i)で用いられる溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、アセトニトリル、アセトン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ＴＨＦ、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程(ii)で用いられる有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、エチレンクロリド、アセトニトリルから選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程(ii)で用いられるハロゲン化剤が、ｔ−ブトキシクロリド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素または塩素から選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程(ii)の好ましい反応温度が、−５０℃〜−９０℃の範囲であるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程(iii)で用いられる有機塩基が、ピリジン、キノリン、イソキノリン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはジイソプロピルエチルアミンから選択され、かつ、用いられる溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＡｃなどから選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程(iii)で用いられるヒドロキシル溶媒が、メタノール、イソプロパノール、エタノール、１，３−ブタンジオールおよびエチレングリコール、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程(iv)で用いられる溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、またはトルエンから選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程(iv)で用いられる有機塩基が、ピリジン、キノリン、イソキノリン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンから選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程(v)で用いられる有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン、四塩化炭素 またはギ酸から選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
工程(v)で用いられるハロゲン化酸が、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、塩化第二スズまたはクロロジフルオロ酢酸から選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
沈澱のために工程(v)で用いられる溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロエタンまたはトルエンから選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式(I)の新規なオキサセファロスポリン化合物：
【化９】
2004168775.tif 000031
（上記式中、Ｒ１ａは水素またはフルオロであり、Ｒ５は穏和な条件で除去することができるカルボキシ保護基であり、Ｒ１ｂはアルコール保護基である）。
【請求項１７】
Ｒ５で表されるカルボキシ保護基が、ジフェニルメチル、４−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、または２−クロロベンジルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
アルコール保護基Ｒ１ｂが、式(II)：
【化１０】
2004168775.tif 000032
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基であり、ここで、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す）
によって表される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
式の化合物：
【化１１】
2004168775.tif 000033
（上記式中、Ｒ１ｂは穏和な条件下で定量的に除去することができ、且つ、式(II)：
【化１２】
2004168775.tif 000034
によって表されるアルコール保護基である
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基であり、ここでアリール基は５員または６員の芳香族環を表す））。
【請求項２０】
式の化合物：
【化１３】
2004168775.tif 000035
（上記式中、Ｒ１ｂは穏和な条件下で定量的に除去することができ、且つ、式(II)：
【化１４】
2004168775.tif 000036
によって表わされる、アルコール保護基である（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基であり、ここで、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す））。
【請求項２１】
式の化合物：
【化１５】
2004168775.tif 000037
（上記式中、Ｒ１ｂは穏和な条件下で定量的に除去することができ、且つ、式(II)：
【化１６】
2004168775.tif 000038
によって表されるアルコール保護基である（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基であり、ここで、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す））。
【請求項２２】
式(I)：
【化１７】
2004168775.tif 000039
の新規１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基であり、ここで、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す）。
【請求項２３】
式(I)の新規な１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造方法であって、
(i)  エタノールアミンと塩基から調製したエタノールアミンのアルカリ／アルカリ土類金属塩と、式(XV)のハロゲン化置換アリールメチル：
【化１８】
2004168775.tif 000040
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義した通りであり、Ｌはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートのような脱離基である）
とを、有機溶媒中、−１０〜１２０℃の範囲の温度で１５分〜２時間処理して、一般式(XVI)の２−（置換アリールメトキシ）エチルアミン：
【化１９】
2004168775.tif 000041
を生成させ、
(ii)  一般式(XVI)の２−（置換アリールメトキシ）エチルアミンを、三級アミンの存在下にて水性有機溶媒中二硫化炭素で０℃〜４０℃の範囲の温度で処理し、該生成物をヨードメタンで処理して、一般式(XVII)のジチオカルバメート：
【化２０】
2004168775.tif 000042
を生成させ、
(iii)  式(XVII)のジチオカルバメートを溶媒系中にてアジドを用いて環化し、式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールを生成させること
を含んでなる、方法。
【請求項２４】
工程(i)の反応温度が、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程(i)で用いられる有機溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、アセトニトリル、アセトン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ＴＨＦ、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
工程(i)で用いられる塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはカリウム第三ブトキシドから選択されるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
工程(ii)で用いられる溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
工程(ii)で用いられる三級アミンが、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、 エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピロリジンまたはＮ−メチルピペリジンから選択されるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
工程(iii)で用いられるアジドが、無機アジドまたは有機アジドであるものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
用いられる無機アジドが、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化カルシウムから選択されるものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
用いられる有機アジドが、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジド、トリ−ｎ−ブチルベンジルアンモニウムアジド、テトラエチルアンモニウムアジド、またはテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムアジドのような四級アンモニウムまたはホスホニウムアジドから選択されるものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
無機アジドを用いる環化に使用する溶媒系が、水性有機溶媒である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
用いられる水性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンまたはそれらの混合物である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
有機アジドを用いる環化に使用する溶媒系が、二相性媒質である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
工程(iv)での二相性媒質に用いられる溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、またはトルエンから選択されるものである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
下記の式で表される新規化合物：
【化２１】
2004168775.tif 000043
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基を表し、ここで、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す）。
【請求項３７】
式(I)の化合物：
【化２２】
2004168775.tif 000044
（上記式中、Ｒ５がカルボキシ保護基であり、Ｒ６がフェニルのようなアリール、ベンジルまたはアリールオキシメチルのようなアリールメチルである）
の改良された製造方法であって、
式(IV)の６−エピペニシラン酸スルホキシド：
【化２３】
2004168775.tif 000045
（上記式中、Ｒ６およびＲ５は上記で定義した通りである）
と三価のリン化合物とを、有機溶媒中、触媒量の式(II)のスルホン酸誘導体：
【化２４】
2004168775.tif 000046
（上記式中、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、同一であるかまたは異なり、水素、ヒドロキシ、メチルまたはハロゲンを表し、さらにＲ８は水素またはアルカリ／アルカリ土類金属であり、ｎは１から３まで変化することができ、アルキルは（Ｃ１〜Ｃ６）の線状または分岐鎖状アルキル基を表し、アリールはフェニルまたはベンジル基を表す）
の存在下、３０℃〜１６０℃の範囲の温度にて３０分〜４時間反応させ、式(I)のエピオキサゾリノアゼチジノン化合物を得ることを含んでなる、方法。
【請求項３８】
前記スルホン酸が、４，６−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸、２−ヒドロキシ−１，３，５−ベンゼントリスルホン酸、１，３−ブタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など、またはカリウム、リチウム、ナトリウム、カルシウム、バリウム、またはマグネシウムのようなアルカリ／アルカリ土類金属の前記スルホン酸の塩から選択されるものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法に用いられる溶媒が、トルエン、キシレン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、ジクロロエタンまたはジオキサンから選択されるものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法に用いられる三価のリン化合物が、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンから選択されるものである、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式(I)の７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体：
【化１】
2004168775.tif 000002
（上記式中、
Ｒ１ａは水素またはフルオロであり、
Ｒ１は水素であるか、またはプロドラッグを形成する塩またはエステルを形成する対イオンである）
を製造するための簡便且つ効率的な方法を提供するものである。
【０００２】
本発明は、また、式(II)の新規な７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体：
【化２】
2004168775.tif 000003
（上記式中、Ｒ１ａは水素またはフルオロであり、Ｒ５は穏和な条件下で除去することができるカルボキシ保護基であり、Ｒ１ｂは穏和な条件下で定量的に除去することができ、且つ、式(III)：
【化３】
2004168775.tif 000004
によって表されるアルコール保護基である
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基であり、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す））
を提供するものである。
【０００３】
本発明は、また、式(II)の化合物を製造するための簡単且つ効率的な方法を提供する。
【０００４】
本発明は、また、式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール：
【化４】
2004168775.tif 000005
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基を表し、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す）
を製造するための簡単且つ効率的な方法を提供するものである。
【０００５】
式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールは、式(II)の１−オキサセファロスポリンの製造における中間体として有用である。
【０００６】
式(I)の７−メトキシ−１−オキサセファロスポリンは、ヒト、動物、植物、腐敗しやすい物での微生物の増殖阻害剤として有用である。それらは、感受性グラム陽性菌またはグラム陰性菌によって引き起こされるヒト、家畜または家禽の感染症の治療または予防に有用である。それらは、他のβ−ラクタム抗生物質に耐性菌に対して安定であり、有効である。
【０００７】
発明の背景
式(I)の７−メトキシ−１−オキサセファロスポリンの重要な薬理活性ゆえに、様々な製造方法が報告されている（Tsuji, T.; Narisada, M.; Hamashima, Y.; Yoshida, T.  J. Antibiot. 1985, 38(4), 466; 米国特許第４，５３２，２３３号明細書、米国特許第４，５２９，７２２号明細書、および英国特許第２ １４４ １１９号明細書）。ほとんどの場合に、一般式(V)の３−クロロメチル−１−オキサセフェムを、式(VI)の１−（２−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールで処理して、式(VII)の縮合生成物を得て、これを不活性条件下にて式(VIII)の４−メチルベンジルオキシカルボニルクロリドで処理し、ヒドロキシ基が「カーボネート」として保護されている式(IX)の化合物を得ている。式(IX)の保護中間体を更に数工程で修飾し、最後に脱保護して、式(I)の７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリンを得る。この開示されている方法は、工程図−Ｉに示される通りである。
【化５】
2004168775.tif 000006
【０００８】
あるいはまた、一般式(V)の３−クロロメチル−１−オキサセフェムを、不活性条件下にて式(X)の１−（２−（４−メチルベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールと縮合して、式(IX)の化合物を得た後、数工程の処理を行って、式(I)の７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリンを生じた。この方法は、下記の工程図−IIに示される通りである。
【化６】
2004168775.tif 000007
【０００９】
上記方法の限界は、４−メチルベンジルオキシカルボニルクロリドが市販されておらず、また、その生産には有害であり且つ環境に優しくない「ホスゲン」の大規模な使用を伴うので、通常の製造設備では製造することができないことである。また、この輸送は、爆発の危険なしには行うことができない。この化合物は、低温であっても安定性が極めて低く、この商業的規模での使用はできない。
【００１０】
必然的に、４−メチルベンジルオキシカルボニルクロリドの代替試薬としてベンジルオキシカルボニルクロリドを使用することが、ヒドロキシ基を保護する目的で文献に開示されている。本発明者らは、脱保護を行って７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリンを得るには、これもまた大規模で使用するには扱いにくい危険な試薬が必要となることを確認している。過剰のトリフルオロ酢酸と組み合わせた塩化第二スズ／塩化アルミニウム／四塩化チタンのような試薬だけが有効であり、ゼリー状混合物を生じるが、オキサセフェムの単離は常に困難で、低収量且つ低品質のものしか得られない。本発明者らは、更に上記の有害な試薬はいずれも単一で用いる場合には有効ではなく、組合せが必須であることも確認している。
【００１１】
４−メチルベンジルオキシカルボニルクロリド代替試薬としてのベンジルオキシカルボニルクロリドの使用は、ヒドロキシ基を保護する目的で文献に開示されている。本発明者らは、脱保護を行って７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリンを得るには、これもまた大規模で使用するには扱いにくい危険な試薬が必要となることを確認している。過剰のトリフルオロ酢酸と組み合わせた塩化第二スズ／塩化アルミニウム／四塩化チタンのような試薬だけが有効であり、ゼリー状混合物を生じるが、オキサセフェムの単離は常に困難で、低収量且つ低品質のものしか得られない。本発明者らは、更に上記の有害な試薬はいずれも単一のものを用いる場合には有効ではなく、組合せが必須であることも確認している。
【００１２】
従って、本発明者らは、オキサセファロスポリン合成に用いる目的で、様々な保護基を有する１−（２−(ヒドロキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールについて検討した。アルコール保護基のほとんどに関しては、１以上の下記の工程、すなわち、アルコール保護基を有する１−（２−(ヒドロキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールと一般式(V)で示される３−クロロメチル−１−オキサセフェムとの結合、７α−メトキシ誘導体を得るために高塩基性ｐＨ下でナトリウムメトキシド（またはリチウムメトキシド）を用いるものであるメトキシ化、高温にて第三アミンと五塩化リンとを用いる脱アシル化、酸性ｐＨにおけるアシル化、カルボキシ保護基およびアルコール保護基を両方とも除去する最終的な脱保護において、満足な転換は達成できなかった。
【００１３】
本発明者らが研究を継続して鋭意検討を行ったところ、式(IV)の１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールを用いることを特徴とする、式(II)の本発明の標題化合物を製造するための優れた方法を最終的に確認した。この方法は合成工程図の総ての工程において良好に進行し、また最終工程における脱保護も円滑に行われ、最終生成物である一般式(I)の７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリンが良好な純度および収率で得られるものであることが分かった。
【００１４】
発明の目的
本発明の主要な目的は、式(I)の７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸の製造方法を提供することである。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は、式(I)の７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸の商業的に実現可能な製造方法であって、工業規模での実行が容易であることを特徴とする方法を提供することである。
【００１６】
本発明のもう一つの目的は、追加の有害な無機試薬および高沸点のニトロメタンを用いることなく、トリフルオロ酢酸のみまたは塩化第二スズのみのような単一試薬を用いて、式(I)の７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−ヒドロキシアルキル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸を得るための、式(II)の化合物の簡単な脱保護方法を提供することである。
【００１７】
本発明のもう一つの目的は、式(IV)の新規な１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールを提供することである。
【００１８】
本発明の更にもう一つの目的は、商業的に実施可能であり、かつ、高収率の式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造方法を提供することである。
【００１９】
本発明のもう一つの目的は、式(I)のオキサセファロスポリンの製造に使用する式(XI)、(XII)、(XIII)および(II)の新規中間体を提供することである。
【００２０】
本発明のもう一つの態様によれば、新規な触媒を用いた式(V)の化合物の製造において有用な中間体である式(XVIII)のエピオキサゾリノアゼチジノン：
【化７】
2004168775.tif 000008
の製造方法が提供される。
【００２１】
報告されている中間体は、オキサセフェム製造の総ての工程を通して安定であり、さらに最終工程において、穏和な条件下にて容易で完全かつ定量的な脱保護を行うことができる。
【発明の概要】
【００２２】
従って、本発明は、式(I)：
【化８】
2004168775.tif 000009
で表わされる７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体
（上記式中、
Ｒ１ａは水素またはフルオロであり、Ｒ１は水素であるか、またはプロドラッグを形成する塩またはエステルを形成する対イオンである）
を製造するための簡単且つ効率的な方法であって、
(i)  式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールのアルカリ／アルカリ土類金属塩と、式(V)の３−クロロメチル−１−オキサ−セフェムとを、有機溶媒中、−５０℃〜８０℃の範囲の温度で３０分〜４時間縮合して、式(XI)の３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）−チオメチルセフェムを生成し、
(ii)  式(XI)の３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェムを、有機溶媒中、ハロゲン化剤を用いて式(XII)の化合物に転換した後、−１００℃〜０℃の範囲の温度でアルカリ／アルカリ土類金属メトキシドで処理し、
(iii)  式(XII)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェムを、有機溶媒中、有機塩基と五塩化リンのような塩素化剤を用いて、−５０℃〜４０℃の範囲の温度で脱アシル化し、−５０℃〜４０℃の範囲の温度でヒドロキシル溶媒を用いて反応を停止させ、式(XIII)の７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェムを生成させ、
(iv)  式(XIII)の７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを、有機溶媒中、有機塩基および活性化剤の存在下にて−５０℃〜４０℃の範囲の温度で、式(XIV)のチオ酢酸にてアシル化して、式(II)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを生成させ、
(v)  式(II)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムの両保護基を、−４０℃〜２０℃の範囲の温度で３０分〜３時間、有機溶媒中、トラッピング剤の存在下ハロゲン化酸を用いて脱保護し、有機溶媒を加えることによって生成物を沈澱させ、その生成物を濾過し、式(I)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを単離すること
を含んでなる、上記方法を提供するものである。
【００２３】
上記の方法は、工程図III：
【化９】
2004168775.tif 000010
に示される通りである。
【００２４】
本発明のもう一つの態様によれば、式(II)の７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体：
【化１０】
2004168775.tif 000011
（上記式中、
Ｒ１ａは水素またはフルオロであり、Ｒ５は穏和な条件下で除去することができるカルボキシ保護基であり、Ｒ１ｂはアルコール保護基であって、穏和な条件下で完全に除去することができ、かつ、式(III)：
【化１１】
2004168775.tif 000012
（上記式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基を表し、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す）
によって表されるものである）
を提供することである。
【００２５】
本発明のもう一つの態様では、式(XI)で表される新規な中間体：
【化１２】
2004168775.tif 000013
（上記式中、
Ｒ５は穏和な条件下で除去することができるカルボキシ保護基であり、
Ｒ１ｂはアルコール保護基である）
が提供される。
【００２６】
本発明のもう一つの態様によれば、式(XII)で表される新規な中間体：
【化１３】
2004168775.tif 000014
（上記式中、
Ｒ５は穏和な条件下で除去することができるカルボキシ保護基であり、
Ｒ１ｂはアルコール保護基である）
が提供される。
【００２７】
本発明のもう一つの態様によれば、式(XIII)で表される新規な中間体：
【化１４】
2004168775.tif 000015
（上記式中、
Ｒ５は穏和な条件下で除去することができるカルボキシ保護基であり、
Ｒ１ｂはアルコール保護基である）
が提供される。
【００２８】
本発明のもう一つの態様によれば、式(IV)の新規な１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール：
【化１５】
2004168775.tif 000016
（上記式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基を表し、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す）
が提供される。
【００２９】
本発明のもう一つの態様によれば、式(IV)の新規な１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造方法であって、
(i)  エタノールアミンと塩基から調製したエタノールアミンのアルカリ／アルカリ土類金属塩と、式(XV)のハロゲン化置換アリールメチル（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記で定義した通りであり、Ｌはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートのような脱離基である）とを、有機溶媒中−１０〜１２０℃の範囲の温度で１５分〜２時間処理して、一般式(XVI)の２−（置換アリールメトキシ）エチルアミンを生成させ、
(ii)  一般式(XVI)の２−（置換アリールメトキシ）エチルアミンと、二硫化酸素とを、三級アミンの存在下、水性有機溶媒中０℃〜４０℃の範囲の温度で処理し、生成物をメチル化剤で処理して一般式(XVII)のジチオカルバメートを生成させ、
(iii)  式(XVIII)のジチオカルバメートを、アジドを用いて溶媒系中にて環化し、式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールを生成させること
を含んでなる、上記方法が提供される。
【００３０】
式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの合成方法は、工程図IV：
【化１６】
2004168775.tif 000017
に示される通りである。
【００３１】
本発明の更にもう一つの態様によれば、式(XVII)の新規なメチル２−（置換アリールメトキシベンジルオキシエチル）−ジチオカルバメート：
【化１７】
2004168775.tif 000018
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびアリールは上記で定義した通りである）
が提供される。
【００３２】
本発明のもう一つの態様によれば、式（Ｖ）の化合物の有用な合成中間である、式(XIX)のエピオキサゾリノアゼチジノン：
【化１８】
2004168775.tif 000019
（上記式中、Ｒ５がカルボキシ保護基であり、Ｒ６がアリール、アリールメチル、またはアリールオキシメチルである）
の製造方法であって、
式(XIX)の６−エピペニシラン酸スルホキシド誘導体：
【化１９】
2004168775.tif 000020
（上記式中、Ｒ5はカルボキシ保護基であり、Ｒ6はアリール、アリールメチルまたはアリールオキシメチルである）を原料として、
式(XX)のアルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸：
【化２０】
2004168775.tif 000021
（上記式中、Ｒ７、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、同一であるかまたは異なり、水素、ヒドロキシ、メチルまたはハロゲンを表し、Ｒ８は水素またはアルカリ／アルカリ土類金属であり、ｎは１から３まで変化することができ、アルキルは（Ｃ１〜Ｃ６）の線状または分岐鎖状アルキル基を表し、アリールはフェニルまたはベンジル基を表す）
を用いるものであり、
式(IV)の６−エピペニシラン酸スルホキシドと三価のリン化合物とを、有機溶媒中、触媒量の式(II)のスルホン酸誘導体の存在下にて３０℃〜１６０℃の範囲の温度で３０分〜４時間反応させて、式(I)のエピオキサゾリノアゼチジン化合物を得ることを含んでなる、方法が提供される。
【発明の具体的説明】
【００３３】
本発明の一態様において、Ｒ１で表される対イオンは、アルカリ金属イオンであり、好ましくはナトリウムである。
【００３４】
本発明の更にもう一つの態様によれば、Ｒ１で表されるプロドラッグエステルは、イン・ビボで加水分解可能な適当なエステル基であって、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチルのようなアシルオキシアルキル基、エトキシカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニルオキシアルキル基、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル基、２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルのような２−アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基が挙げられる。
【００３５】
本発明のもう一つの態様によれば、Ｒ５で表されるカルボキシ保護基は、ジフェニルメチル、４−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、または２−クロロベンジル４−ニトロベンジル、４−メチルベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、第三ブチル、第三アミル、トリチル、メトキシ置換トリチル、ベンズヒドリル、トリメチルシリル、第三ブチルジメチルシリル、アリル、シンナミルである。これらの基の他の例は、Theodora W.Greene, Wuts著、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」, John Wiley and Sons, New York, 1981, 第５章に記載されている。誘導体化したカルボン酸が、環系の他の位置におけるその後の（複数の）反応の条件に対して安定であり、且つ、分子の他の部分に障害を与えることなく適当な点で除去することができる限り、用いられるカルボキシ保護基の種類は決定的なものではない。
【００３６】
本発明のもう一つの態様によれば、５員または６員の芳香族基は、フェニル、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリルなどから選択される。
【００３７】
本発明の更にもう一つの態様によれば、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４によって表されるアルコール保護基は同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、または置換アミノ基を表す。
【００３８】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(i)で用いられる有機溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、アセトニトリル、アセトン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ＴＨＦ、またはそれらの混合物から選択される。
【００３９】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(i)の縮合は、好ましくは−２０℃〜−３０℃の範囲の温度で行われる。
【００４０】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(ii)で用いられるハロゲン化剤は、第三ブトキシクロリド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、または塩素から選択される。
【００４１】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(ii)で用いられる有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、またはエチレンクロリドから選択される。
【００４２】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(ii)で用いられるアルカリ／アルカリ土類金属メトキシドは、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、またはカリウムメトキシドから選択される。
【００４３】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(ii)は、０℃〜−１００℃、好ましくは−５０℃〜−９０℃の範囲の温度で行われる。
【００４４】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iii)で用いられる有機塩基は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、またはジイソプロピルエチルアミンから選択される。
【００４５】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iii)で用いられるヒドロキシル溶媒は、メタノール、イソプロパノール、エタノール、１，３−ブタンジオール、およびエチレングリコール、またはそれらの混合物から選択される。
【００４６】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iii)で用いられる有機溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＡｃなどから選択される。
【００４７】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iv)で用いられる有機塩基は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンから選択される。
【００４８】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iv)で用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、水、トルエン、アセトン、またはそれらの混合物から選択される。
【００４９】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iv)で用いられるチオ酢酸は、ジフルオロチオ酢酸、フルオロチオ酢酸から選択される。
【００５０】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iv)で用いられる活性剤は、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、オキサリルクロリド、ジフェニルクロロホスホリデート、ジアルキルクロロホスホリデート、メルカプトベンゾチアゾール、またはビス−（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリドから選択される。
【００５１】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(v)で用いられるトラッピング剤は、アニソール、チオアニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、またはエタンジチオールから選択され、有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはギ酸から選択される。
【００５２】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(v)で用いられるハロゲン化酸は、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、塩化第二スズ、またはクロロジフルオロ酢酸から選択される。
【００５３】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(v)で沈澱のために用いられる溶媒は、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロエタン、またはトルエンから選択される。
【００５４】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(i)で式(IV)の化合物の製造に用いられる溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、アセトニトリル、アセトン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ＴＨＦ、またはそれらの混合物から選択される。
【００５５】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(i)で式(IV)の化合物の製造に用いられるハロゲン化置換アリールメチルは、４−メトキシベンジルクロリド、２−メトキシベンジルクロリド、２，４−ジメトキシベンジルクロリド、３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド、４−メトキシベンジルブロミド、または２−クロロベンジルクロリドから選択される。
【００５６】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(i)で式(IV)の化合物の製造における縮合は、−１０℃〜＋１２０℃の範囲の温度で行われる。
【００５７】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(i)で式(IV)の化合物の製造に用いられる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはカリウム第三ブトキシドのようなアルカリ／アルカリ土類金属水酸化物、または相当する水素化物、または相当するアルコキシドから選択される。
【００５８】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(ii)で式(IV)の化合物の製造に用いられる第三アミンは、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジンなどから選択される。
【００５９】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(ii)で式(IV)の化合物の製造に用いられる有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの混合物から選択される。
【００６０】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(ii)で式(IV)の化合物の製造に用いられるメチル化剤は、ヨードメタン、硫酸ジメチル、ＴＭＳＩ、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、メチルトリフレート、ジアゾメタンなどから選択される。
【００６１】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造に用いられるアジドは、無機アジドまたは有機アジドから選択される。
【００６２】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造で環化に用いられる無機アジドは、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化カルシウムから選択される。
【００６３】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造で環化に用いられる有機アジドは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジド、トリ−ｎ−ブチルベンジルアンモニウムアジド、テトラエチルアンモニウムアジド、またはテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムアジドのような第四アンモニウムまたはホスホニウムアジドから選択される。
【００６４】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造での無機アジドによる環化に用いられる溶媒系は、水性有機溶媒である。
【００６５】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造に用いられる水性有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、またはそれらの混合物である。
【００６６】
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造において有機アジドを用いる環化に使用する溶媒系は、二相性媒質である。
【００６７】
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造において二相性媒質に用いられる有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、 ジクロロエタン、またはトルエンから選択される。
【００６８】
本発明の一態様によれば、Ｒ５で表される置換基は、ジフェニルメチル、４−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、２−クロロベンジル、４−ニトロベンジル、またはベンジルから選択されるカルボキシ保護基である。
【００６９】
本発明のもう一つの態様によれば、Ｒ６で表される置換基は、フェニルのようなアリール、ベンジルまたはアリールオキシメチルのようなアリールメチルから選択される。
【００７０】
更にもう一つの態様によれば、式(XVIII)のエピオキサゾリノアゼチジノンの製造方法に用いられる式(XX)の触媒は、４，６−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸、 ２−ヒドロキシ−１，３，５−ベンゼントリスルホン酸、１，３−ブタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など、またはカリウム、リチウム、ナトリウム、カルシウム、バリウムまたはマグネシウムのような相当するアルカリ／アルカリ土類金属のそれらの塩から選択される。
【００７１】
本発明の更にもう一つの態様によれば、式(XVIII)のエピオキサゾリノアゼチジノンの製造方法に用いられる溶媒は、トルエン、キシレン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、ジクロロエタン、またはジオキサンから選択される。
【００７２】
更にもう一つの態様によれば、式(XVIII)のエピオキサゾリノアゼチジノンの製造方法に用いられる三価のリン化合物は、トリフェニルホスフィン、またはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、またはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンから選択される。
【００７３】
本発明のもう一つの態様によれば、反応の好ましい温度は８０℃〜１２０℃である。
【００７４】
本発明の出発材料であるハロゲン化置換アリールメチルおよびエタノールアミンは、市販されており、廉価である。
【００７５】
本発明の出発材料である一般式(V)の３−クロロメチル−１−オキサセフェムは、式(XVIII)のエピオキサゾリノアゼチジノンから下記の工程図V：
【化２１】
2004168775.tif 000022
に示される当該技術分野で周知の方法によって製造することができる。
【００７６】
上記の手法は、商業的観点並びに製造の観点のいずれからも極めて有利であることが見出され、良好な品質の式(II)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを生じる。
【００７７】
開示した発明を様々な手法に応用することによって、または発明を開示の範囲において修飾するとによって、多くの他の有益な結果を得ることができる。
【００７８】
本発明を下記の例によって説明するが、これらの例は例示のためにのみ提供されるものであり、発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【００７９】
例１：７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム(I)の製造
工程(i)：７α−ベンズアミド−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル(XI)の製造：
７α−ベンズアミド−３−クロロメチル−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（５g）を乾燥ＤＭＦに溶解した冷却溶液に、ナトリウム＝１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオエート（４ｇの１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールから調製したものである）のＤＭＦ溶液を加え、反応混合物を−２５℃〜−２７℃で十分攪拌した。反応を完了した後、反応混合物を冷水に加えてクウェンチ（quench）し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを留去して、７α−ベンズアミド−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（７．２g）を得た。
【００８０】
工程(ii)：７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３−（１−（２−(４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル(XII)の製造：
上記工程(i)で得た７α−ベンズアミド−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（５g）を、乾燥条件下にてジクロロメタン（５０ml）に溶解し、この溶液を攪拌下、＜−７０℃に冷却した。冷却した反応混合物に対して、この温度において、第三ブトキシクロリド（５%溶液、１．４mL）をジクロロメタン（５mL）に溶解したものを加えた。攪拌溶液に、リチウムメトキシド（０．６２g）をメタノール（１５mL）に溶解したものを加え、反応混合物を反応が完了するまで攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷酢酸で処理し、冷水を加えて激しく攪拌した。その生成物をジクロロメタンで抽出し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥して、濃縮し、７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【００８１】
工程(iii)：７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル(XIII)の製造：
(ii)に記載の方法に従って得た７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ)エチル) -1Ｈ-テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（１５g）を、ジクロロメタンに乾燥条件下２８℃にて溶解し、反応混合物０〜５℃に冷却した。冷却溶液にピリジン（３．８mL）と五塩化リン（９．０g）を加え、温度を３０℃まで上げた。１時間十分に攪拌した後、反応混合物を３０℃まで冷却し、メタノールで処理した。反応が完了した後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの溶液で処理して反応を停止させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を希ＨＣｌで洗浄した後、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して、溶媒を留去し、７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【００８２】
工程(iv)：７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル(II)の製造：
上記工程(iii)で得た７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルをジクロロメタン（１５０mL）に乾燥条件下にて溶解し、溶液を−４０℃まで冷却した。この透明溶液に、攪拌下この温度にてピリジン（７．０mL）、ジフルオロメチルチオ酢酸（３．６４g）とオキシ塩化リン（２．２ml）を加え、生成する反応混合物を１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で洗浄し、溶媒を真空留去し、７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを得た。これは更に精製する必要なしに次の工程で用いることができる。
【００８３】
工程(v)：７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム(I)の製造：
７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（４g）をジクロロメタン（２０mL）に２８℃で乾燥条件下にて溶解し、透明溶液を−２０℃まで冷却した。この冷却した攪拌溶液に、アニソール（３．２mL）、トリフルオロ酢酸（８mL）をこの温度で加え、３時間十分に攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をジイソプロピルエーテルに加え、沈澱生成物を濾取した。濾取した固形物を、冷酢酸エチル、２−ブタノンおよび希ＨＣｌの混合物に溶解した。有機層を分離し、冷重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水性層を酸性にして、酢酸エチルと２−ブタノンの混合物で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥して、７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）セフェム−４−カルボン酸ナトリウムを得た。
【００８４】
例２：１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造
工程(i)：２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミン(XVI)の製造：
水素化ナトリウム（４．４g，６０%）のジメチルスルホキシド（６０mL）懸濁液に、エタノールアミン（７．８ｇ）を２０〜２５℃にて滴加した。生成するスラリーに、４−メトキシベンジルクロリド（１０g）を１〜２時間で滴加し、２時間激しく攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を水に注いでクウェンチした。水性層をジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空留去し、生成物の２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミンを高真空下で蒸留した（９．５〜１１．０g）。
1H NMR (CDCl3, Bruker 400 MHz Avance): δ2.78 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.87−7.28 (4H); 
質量スペクトルm/e (M+1): 182.0。
【００８５】
工程(ii)：メチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメート(XVII)の製造：
工程(i)で得た２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミン（９．０g）を、メタノール（４５mL）および水（９mL）に３０〜３２℃で加え、１０〜１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（７．０g）と二硫化炭素（５．５g）を加え、１〜１．５時間攪拌した。ヨードメタン（９．０g）を加えて、反応が完了するまで十分に攪拌した。反応が完了した後、メタノールを真空留去した。得られた残渣を水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空留去し、生成物を高真空下にて蒸留して、メチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメートを得て、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【００８６】
工程(iii)：１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール(IV)の製造：
工程(ii)で得たメチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメートを、メタノール（１００mL）および水（１４．８mL）に加えた。透明な反応マスに、アジ化ナトリウム（５．１g）を加えた。反応混合物を６０〜６５℃で攪拌し、反応が完了するまでこの温度に保持した。反応が完了した後、メタノールを真空留去し、生成物を常法で単離し、１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール(X)を１０．０〜１２．５g得た。
1H NMR (CDCl3, Bruker 400 MHz Avance): δ3.76 (s, 3H), 3.92 (dd, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.84 (dd, 2H), 6.82−7.27 (4H);
質量スペクトルm/e (M+1): 267.2
10.0-12.5。
【００８７】
例３：１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造
工程(i)：２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミンの製造：
カリウム第三ブトキシド（５３．７５g）をジメチルスルホキシド（２００mL）に懸濁したスラリーに、エタノールアミン（３１．２０g）を２０〜２４℃で加えた。４−メトキシベンジルクロリド（５０g）をジメチルスルホキシドに溶解したものを、２３〜２７℃にて滴加した。この反応混合物を更に３０分間攪拌し、ＨＰＬＣによって観察した。反応が完了した後、反応マスを２５±２℃の水に加え、１５分間攪拌し、２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミンをジクロロメタン（５００mL）で抽出した。溶媒を真空留去し、生成物の２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミンを高真空下にて蒸留した（５３±２g）。この粗製材料を、更に精製することなく次の段階で用いた。
【００８８】
工程(ii)：メチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメートの製造：
工程(i)で得た２−（４−メトキシベンジルオキシ)エチルアミン（５３±２g）を、水（２５mL）とメタノール（１５０mL）の混合物に溶解し、トリエチルアミン（３１．４１g）を加え、１０〜１５℃まで冷却した。この反応混合物に、二硫化炭素（２３．６３g）を１０〜１５℃で加え、１０〜１５℃で攪拌した。ジメチルスルホキシド（３７．２８g）を１０〜１５℃で加え、更に３０分間攪拌し、ＨＰＬＣで観察した。反応が完了した後、反応マスを冷水に加え、生成物をジクロロメタン１２５mLで抽出した。ジクロロメタン層を２３±２℃で減圧蒸留し、メチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメート（７５〜７９g）を得た。この粗精製物は、更に精製することなく次の工程で用いた。
【００８９】
工程(iii)：１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造：
メチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメート（７５〜７９g）をメタノール（７００mＬ）および水（７０mＬ）の混合物に溶解した透明溶液に、アジ化ナトリウム（２６g）を３０℃で加えた。反応混合物を６５℃まで加熱し、反応が完了するまでこの温度に保持した。反応が完了した後、メタノールを３０〜４０℃で減圧蒸留した。このようにして得たスラリーに、２５±２℃に冷却した水（７００mL）を加え、ジクロロメタン（５００mL）で洗浄した。水性層を、炭（charcoal：７g）で処理した。炭素を濾過して、水（１００mL）で洗浄した。ジクロロメタン（３００mL）を水性層に加え、２５±２℃まで冷却し、溶液のｐＨを２．６±０．５に調整した。ジクロロメタン層を分離した。ジクロロメタン層を４２〜４５℃で蒸留し、５０〜５５ｇの１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール(X)を得て、冷却して固形材料を得た。反応の経過中に生成したメチルメルカプタンは、窒素雰囲気下、次亜塩素酸ナトリウム（過剰量）を用いてトラップした。
【００９０】
例４：式(XVIII；Ｒ５＝ジフェニルメチル；Ｒ６＝フェニル）のエピオキサゾリノ−アゼチジノン化合物の製造
Dean-Stark水分離装置を設置した状態で、２７〜３０℃で攪拌下、ジフェニルメチル＝６α−ベンズアミドペニシラネート−１−オキシド（５g）をトルエン（１００mL）に加えた。トリフェニルホスフィン（２．８７g）および４，６−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム（７５mg）を加え、生成する混合物を１００〜１１０℃で３０〜６０分間加熱した。反応混合物をこの温度で３〜４時間保持し、反応の進行を観察した。反応が完了した後、反応混合物を冷却して、水で洗浄した。溶媒を真空留去し、得られた残渣をアセトニトリルで処理した。不均一混合物を濾過し、濃縮して、溶媒を除去した。残渣をイソプロピルエーテルとイソプロピルアルコールで処理し、純粋な式(I；Ｒ５＝ジフェニルメチル；Ｒ６＝フェニル）のエピオキサゾリノアゼチジノンを７５〜９０%の収率で得た。
【００９１】
例５：式(XVIII)；Ｒ５＝ジフェニルメチル；Ｒ６＝フェニル）のエピオキサゾリノ−アゼチジノン化合物の製造
Dean-Stark水分離装置を設置して、２７〜３０℃で攪拌下、ジフェニルメチル＝６α−ベンズアミドペニシラネート−１−オキシド（１０g）をトルエン（２００mL）に加えた。トリフェニルホスフィン（５．８g）とｐ−トルエンベンゼンスルホン酸ナトリウム（１００mg）を加え、生成する混合物を１００〜１１０℃まで３０〜６０分間加熱した。反応混合物をこの温度に３〜４時間保持し、反応の進行を観察した。反応が完了した後、反応混合物を冷却し、水で洗浄した。溶媒を真空留去し、得られた残渣をアセトニトリルで処理した。不均一混合物を濾過し、濃縮して溶媒を除去した。残渣をイソプロピルエーテルとイソプロピルアルコールで処理し、式(I；Ｒ５＝ジフェニルメチル；Ｒ６＝フェニル）のエピオキサゾリノアゼチジノンを７５〜９０%の収率で得た。
【外国語明細書】
2004168775000001.pdf