(57)【要約】      （修正有）【課題】骨関節症治療のためのアグリカナーゼ選択阻害薬を含む薬剤組成物の提供。【解決手段】式Ｉ：2004168786.tif 000064［Ｘは、炭素又は窒素；Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つはメチル；Ｒ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチル等、Ｒ5及びＲ6は独立した置換基；Ｒ7及びＲ8は水素等］の化合物を含む薬剤組成物。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態の治療のための、前記状態を有する患者に対する治療上有効量の式Ｉ：
【化１】
2004168786.tif 000061
［式中、
Ｘは、炭素又は窒素であり；
Ｒ1及びＲ2は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つはメチルであり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれるか、又はＲ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成してもよく；
Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基であり、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれ；
ただし、
Ｘが炭素の場合、Ｒ7及びＲ8はどちらも水素で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つはヒドロキシであり；
Ｘが炭素でＲ5がパラ−ハロの場合、Ｒ6、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つは水素ではなく；
Ｘが窒素の場合、Ｒ8は存在せず、Ｒ7は水素又は式：
【化２】
2004168786.tif 000062
の基（式中、Ｙは−ＣＨ2−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＨ3）であり；
Ｘが窒素でＲ7がＨの場合、Ｒ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成する；
ただし、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−エチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、を除く］
の化合物又はその治療上許容しうる塩、及び製薬学的に許容しうる担体、を含む薬剤組成物であって、前記状態が、骨関節症、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、がん、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛み、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、抑うつ、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、抗痴呆又は認知増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、火傷、糖尿病、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、及び敗血性ショックからなる群から選ばれる前記薬剤組成物。
【請求項２】
式：
【化３】
2004168786.tif 000063
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から選ばれ、Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、パラ位における独立した置換基であり、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
［発明の属する技術分野］
本発明は、効力の高いアグリカナーゼタンパク分解活性阻害薬であり、関節疾患に関与する他の酵素、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）及びエー・ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ[a disintegrin and metalloproteinases]（ＡＤＡＭｓ又はレプロリシン[reprolysins]）を阻害するカルボン酸ヒドロキシアミド誘導体に関する。本発明は、また、カルボン酸ヒドロキシアミド阻害薬の合成前駆体、薬剤組成物、及び治療法、特に骨関節症の治療法にも関する。
【０００２】
［従来の技術］
骨関節症は、軟骨マトリックスの二大成分であるII型コラーゲンとアグリカンの進行性の酵素的破壊を特徴とする。II型コラーゲンは軟骨の引張強度に必須で、その分解は骨関節症進行の原因となる。
【０００３】
アグリカンは、約２４００個のアミノ酸のコアタンパク質で構成される。分子はいくつかの構造的及び機能的ドメインからなる（Ｆａｌｎｎｅｒｙら、Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １６，１９９８，５０７−５１１）。Ｎ−末端側に３個のドメインが定義される。すなわち、（１）Ｇ１、（２）球間、及び（３）Ｇ２ドメインである。アグリカンのＣ−末端側は、グリコサミノグリカンに富む２個のドメインを含む。以下のアグリカンの図に示されているように、Ｇ１ドメインは第二の球状ドメインＧ２から、球間ドメインとして知られる約１５０個のアミノ酸によって隔てられている。Ｇ２ドメインからＣ−末端にかけてグリコサミノグリカンに富む２個のドメインからなる長く伸びた領域がある。第一のドメインはケラタン硫酸に富み、その後にコンドロイチン硫酸に富む領域が続く。
【０００４】
【化１】
2004168786.tif 000002
アグリカンのＧ１ドメインは長いヒアルロン酸ポリマーに結合し、それによってアグリカンをコラーゲン原線維のメッシュワーク内に効果的に固定化する多分子会合体が形成される。グリコサミノグリカンドメインは浸透圧を提供するので、軟骨は圧迫に耐えることが可能となる。
【０００５】
現在の骨関節症の治療法（例えば非ステロイド性抗炎症薬又はＮＳＡＩＤｓ）は、限られた対症療法的利益しかなく、骨関節における軟骨破壊の緩徐化に、あったとしても少しの効果しかない。アセトアミノフェンのようなＮＳＡＩＤｓは、疼痛や腫脹をもたらすプロスタグランジンのようなサイトカインの合成を阻害することによって作用する。従って、ＮＳＡＩＤｓは軟骨の破壊を直接的に防止するわけではない。ところが、軟骨分解酵素の阻害薬は、軟骨のコラーゲン及びアグリカンの分解を遮断するので、骨関節症の進行が遮断又は緩徐化される。従って、酵素の阻害はサイトカインの阻害よりも軟骨の破壊に対してより直接的且つ特異的効果を有するはずである。
【０００６】
アグリカンの喪失は骨関節症の進行に寄与する。骨関節症及び慢性関節リウマチにおいて、アグリカンは測定可能な喪失を受ける最初の軟骨マトリックス成分の一つである（Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．５２Ａ，４２４−４３４（１９７０））。
【０００７】
ヒトの関節炎では、アグリカン分解は、球間ドメイン内のＡｓｎ341−Ｐｈｅ342又はＧｌｕ373−Ａｌａ374の部位のいずれかにおけるアミノ酸開裂に関連する。インビトロの研究で、アグリカンのＡｓｎ341−Ｐｈｅ342結合は、コラゲナーゼ−１及びコラゲナーゼ−３を含むいくつかのコラゲナーゼによって開裂されうることが示されている（Ｆｏｎｓａｎｇら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３８０：１７−２０，１９９６ａ）。しかしながら、これらのいくつかの精製プロテアーゼを用いたアグリカンの消化は、Ｇｌｕ373−Ａｌａ374部位で開裂を起こさなかった（Ｆｏｎｓａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，１９４７０−１９０７４（１９９２）；Ｆｌａｎｎｅｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，１００８−１０１４（１９９２））。
【０００８】
最近、アグリカナーゼタンパク分解活性を示す酵素、すなわちアグリカンのＧｌｕ373−Ａｌａ374部位を開裂するが、Ａｓｎ341−Ｐｈｅ342部位を開裂しない酵素が同定された（Ａｒｎｅｒら、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／０５２９１；Ａｒｎｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（１０）６５９４−６６０１（１９９９）；及びＴｏｒｔｏｒｅｌｌａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４，１６６４−１６６６（１９９９））。この酵素は、アグリカン分解メタロプロテアーゼ（ＡＤＭＰ）又はＡＤＡＭＴＳ−４と命名された。
【０００９】
ＷＯ９９／０５２９１は、単離され精製されたＡＤＭＰのチモーゲン形は、フリン開裂部位、メタロプロテアーゼドメイン、エー・ディスインテグリン様ドメイン、及びトロンボスポンジン相同ドメイン（すなわち、一つ以上のトロンボスポンジンタイプ１（ＴＳＰ１）反復を含む分子の領域）を含有するプロペプチドからなることを教えている。
【００１０】
ＡＤＡＭＴＳ−４は、メタジンシン(metazincins)のエー・ディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ（ＡＤＡＭ又はレプロリシン）サブファミリーに分類される（Ｒａｗｌｉｎｇｓら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２４８，１８３−２２８（１９９５）及びＳｔｏｃｋｅｒら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４，８２３−８４０（１９９６））。ＡＤＡＭｓは、ヘビ毒メタロプロテイナーゼ及びディスインテグリンにかなりの配列類似性を示す新規の遺伝子ファミリーを表す（Ｈｉｔｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１，６２０３−６２１１（１９９２）；Ｗｏｌｆｂｅｒｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．１３１，２７５−２７８（１９９５））。
【００１１】
一部のＡＤＡＭＳは、炎症性サイトカインの放出を起こし、これらの有害なＡＤＡＭＳの濃度は関節疾患では増加することが多い。例えば、腫瘍壊死因子−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られるＡＤＡＭ−１７は、細胞結合腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の開裂の原因となる。ＴＮＦ−αは多くの自己免疫疾患に関与している（Ｗ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥＢＳ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２８５，１９９（１９９１））。ＴＮＦ−αには二つの形態がある。相対分子質量２６ｋＤのタイプII膜タンパク質と、特異的なＴＡＣＥタンパク分解開裂によって細胞結合ＴＮＦ−αから生ずる可溶性の１７ｋＤ形態である。１７ｋＤ形のＴＮＦ−αは細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの有害な副作用と関連する。従って、ＴＡＣＥの阻害薬は可溶性ＴＮＦ−αの生成を防止するので有毒な副作用も回避される。
【００１２】
他方、ＭＭＰ−１３及びアグリカナーゼのようなマトリックス分解酵素は阻害するが、強いＴＡＣＥ阻害作用を持たない化合物が好適な場合もある。
他のＡＤＡＭｓは、ＡＤＡＭＴＳ−１（Ｋｕｎｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，５５６−５６２（１９９７）及びＴａｎｇら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４５，２２３，１９９９）、並びにＡＤＡＭｓ１０、１２、及び１５（Ｗｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３５，４３７−４４２（１９９７））などである。
【００１３】
亜鉛メタロエンドペプチダーゼのＭＭＰサブファミリーによるコラーゲンの破壊は、骨関節症のような一部の関節疾患の特徴である。ＭＭＰサブファミリーは１７個の同定されたメンバーを有する（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）。ＭＭＰｓは細胞外マトリックスタンパク質のターンオーバーを調節することで知られ、そのような機能があるために正常の生理的プロセス、例えば再生、発達、及び分化に重要な役割を果たしている。しかし、ＭＭＰは、異常な結合組織のターンオーバーが発生する多くの病的状況においても発現される。
【００１４】
II型コラーゲンを分解する３種類のマトリックスメタロプロテイナーゼが知られており、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、及びＭＭＰ−１３であるが、本明細書中ではそれぞれコラゲナーゼ−１、−２、及び−３と呼ぶ。
【００１５】
コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）は、体中の多様な結合組織（例えば、皮膚、軟骨、歯肉、半月板、腱、及び靱帯）に発現される（Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，７６１−７６８（１９９６）、及びＷｏｌｆｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３６，１５４０−１５４７（１９９３））。
【００１６】
コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）は主に好中球によって発現されるが、ＭＭＰ−８のｍＲＮＡ及びタンパク質の濃度はヒト軟骨に存在する。この酵素がアグリカン分解に関与しているかもしれないことが示唆されている（Ｃｈｕｂｉｎｓｋａｙａら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７４，２３２−２４０（１９９３）及びＣｏｌｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１１０２３−１１０２６（１９９６））。
【００１７】
コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）（Ｆｒｅｉｊｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１６７６６−１６７７３（１９９４））は、ほとんど軟骨だけに認められる。この酵素は、II型コラーゲンを相当分解することが示されており、その上増加した量がヒトの骨関節軟骨に存在する（Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，７６１−７６８（１９９６））。
【００１８】
マトリックスメタロプロテイナーゼ及びレプロリシン阻害薬は文献中でよく知られている。具体的には、欧州特許公開公報第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）は、ある種のヘテロ環式ＭＭＰ阻害薬について記載している。米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）は、ＭＭＰ阻害薬として有用な環式アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸について記載している。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）は、ＭＭＰ阻害薬として有用な、ある種のジアルキル置換化合物を含むヘテロ環式ヒドロキサム酸について記載している。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／２７５８３及びＷＯ９８／０７６９７（１９９６年３月７日及び１９９８年２月２６日公開）は、アリールスルホニルヒドロキサム酸について記載している。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）は、ＭＭＰ活性を有するホスフィネートについて記載している。ＰＣＴ公開公報９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）は、Ｎ−非置換アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸について記載している。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０８８２５（１９９８年３月５日公開）は、ある種のＭＭＰ阻害薬について記載している。上で引用した公開公報及び出願はいずれも参照により全内容が本発明に取り込まれる。
【００１９】
非選択的コラゲナーゼ阻害薬、すなわち広域コラゲナーゼ阻害薬は、インビボでコラーゲンの破壊を遮断することが知られている（Ｎｉｘｏｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃｔ．１３，２３７−２４３（１９９１）；Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ａｎｎａｌｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７３２，３９５−３９７（１９９４）；及びＭｏｒｔら、Ｍａｔｒｉｘ  １３，９５−１０２（１９９３））。広くＭＭＰｓを阻害するヒドロキサム酸について教示しているＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／３３１７２及びＷＯ９６／２７５８３、並びにバルビツレート型ＭＭＰ阻害薬について教示しているＷＯ９８／５８９２５も参照。
【００２０】
選択的マトリックスメタロプロテイナーゼ及びレプロリシン阻害薬は、ＥＰ９３５９６３（１９９９年８月１８日公開）、並びに、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１、ＴＡＣＥ、及びアグリカナーゼに対して示差的選択性を有するある種のヘテロ環式ヒドロキサム酸化合物について記載している米国非予備特許出願“ＴＡＣＥ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＴＡＣＥ阻害薬）”（１９９９年８月１２日出願）に開示されている（いずれも参照により本発明に取り込まれる）。また、米国非予備特許出願“Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ２，４，６−Ｔｒｉｏｎｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ピリミジン２，４，６−トリオンメタロプロテアーゼ阻害薬）”（１９９９年８月１２日出願）も参照（参照により本発明に取り込まれる）。
【００２１】
［発明が解決しようとする課題］
非選択的コラゲナーゼ阻害薬は効力のある治療薬であるが、全身的な結合組織毒性を生ずる可能性がある。例えば、コラゲナーゼ−３及びコラゲナーゼ−１の両方の阻害薬は用量関連の相当な結合組織副作用が明らかとなっている（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ＡＳＣＯ，１５，４９０（１９９６））。このような結合組織毒性は非選択的ＭＭＰ阻害薬の治療的有用性をかなり制限する。非選択的コラゲナーゼ阻害薬の毒性は、コラゲナーゼ−１による正常の結合組織コラーゲンのターンオーバーの抑制からくることが提唱されている。そこで、コラゲナーゼ−１活性をもたないコラゲナーゼ阻害薬は、結合組織毒性をもたないか、又は削減する。
【００２２】
効力の高いアグリカナーゼ阻害が治療的利益をもたらすべき疾患は、骨関節症、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎、乾癬性関節炎、及び慢性関節リウマチなどである。当然ながら効力の高い阻害化合物が低用量で有効となりうるので望ましい。さらに、多様な組合せ及び濃度の病理酵素が異なる関節疾患に発現されることが認められているので、アグリカナーゼのほかにもいくつかの炎症関連プロテアーゼを阻害する化合物が望ましい。
【００２３】
［課題を解決するための手段］
本発明者らは、今回、亜鉛メタロエンドペプチダーゼの効力ある阻害薬である化合物を発見した。特に、当該化合物はアグリカナーゼタンパク分解活性；ＴＡＣＥ；及びマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）の効力ある選択的阻害薬である。別の実施態様において、当該化合物は、ＴＡＣＥをあまり阻害しないアグリカナーゼタンパク分解活性及びマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）の効力ある選択的阻害薬である。好ましくは、当該化合物はコラゲナーゼ−１をあまり阻害しない。
【００２４】
本発明の一実施態様は、式Ｉ：
【００２５】
【化２】
2004168786.tif 000003
［式中、
Ｘは、炭素又は窒素であり；
Ｒ1及びＲ2は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つはメチルであり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれるか、又はＲ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成してもよく；
Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基であり、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれ；
ただし、
Ｘが炭素の場合、Ｒ7及びＲ8はどちらも水素で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つはヒドロキシであり；
Ｘが炭素でＲ5がパラ−ハロの場合、Ｒ6、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つは水素ではなく；
Ｘが窒素の場合、Ｒ8は存在せず、Ｒ7は水素又は式：
【００２６】
【化３】
2004168786.tif 000004
の基（式中、Ｙは−ＣＨ2−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＨ3）であり；
Ｘが窒素でＲ7がＨの場合、Ｒ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成する］
の化合物又はその治療上許容しうる塩に関する。
【００２７】
本発明は、式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩にも関する。本発明の前述の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容知るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成する酸である。
【００２８】
本発明は、また、式Ｉの塩基性付加塩にも関する。本質的に酸性である式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる塩基性塩を製造するのに試薬として使用できる化学塩基は、それらの化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）のような製薬学的に許容しうるカチオンから誘導される塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）のようなアンモニウム又は水溶性アミンの付加塩、及び低級アルカノールアンモニウム、並びに他の製薬学的に許容しうる有機アミンの塩基性塩などであるが、これらに限定されない。
【００２９】
主題の発明は、同位体標識された化合物、すなわち１個以上の原子が通常自然にみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いては式Ｉに示した化合物と同一の化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体で、それぞれ例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌである。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの製薬学的に許容しうる塩も本発明の範囲に含まれる。例えば3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位体が組み込まれた本発明のある種の同位体標識化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化すなわち3Ｈ、及び炭素−１４すなわち14Ｃの同位体は、製造と消去が容易なために特に好適である。さらに、ジュウテリウムすなわち2Ｈのような重い同位体による置換は、代謝安定性が大きいことに由来するある種の治療上の利益、例えばインビボにおける長い半減期又は用量要件の低減を可能とするので、ある状況下では好適となりうる。本発明の式Ｉの同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般的に、以下のスキーム及び／又は実施例並びに製造に開示された手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を使用して実施することにより製造できる。
【００３０】
式Ｉの化合物はキラル中心を有していてもよく、従って異なるエナンチオマー形態で存在する。本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、立体異性体及び互変異性体、並びにそれらの混合物、及び本明細書中に記載の合成中間体に関する。
【００３１】
式Ｉのヘテロ環式環は以下のように番号を付ける。
【００３２】
【化４】
2004168786.tif 000005
本明細書中で使用している用語“アルキル”は、別途記載のない限り、線状、分枝又は環状部分、又はそれらの組合せを有する飽和の一価炭化水素ラジカルを含む。
【００３３】
本明細書中で使用している用語“アルコキシ”は、別途記載のない限り、Ｏ−アルキル基を含み、“アルキル”は上記定義の通りである。
本明細書中で使用している用語“アリール”は、別途記載のない限り、１個の水素原子を除くことによって芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを含む。これらは、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜３個の置換基によって置換されている。
【００３４】
本明細書中で使用している用語“ヘテロ原子”は、別途記載のない限り、Ｎ、Ｓ、又はＯのことである。
本明細書中で使用している用語“カルボニル”は、別途記載のない限り、一般式ＲＣＯＲ’のラジカルのことで、式中、Ｒ及びＲ’は独立してアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル又はアリールアルキルオキシであり、用語“アルキル”及び“アリール”は上記定義の通りである。Ｒ又はＲ’は−ＮＲＲ’でもあり得る。または、Ｒ及びＲ’は  一緒になって−（ＣＨ2）n−として環を形成することもできる。式中ｎ＝３〜５。Ｒ及びＲ’が一緒になって環を形成する場合、１個以上の二価のヘテロ原子が環内に存在してもよい。
【００３５】
本明細書中で使用している“小分子”は、分子量２０００グラム／モル未満の、非ＤＮＡ、非ＲＮＡ、非ポリペプチド、及び非モノクロナール抗体分子のことである。好適な小分子はカルボン酸ヒドロキシアミド誘導体及びバルビツレート誘導体である。さらに好適な小分子はヒドロキサム酸基（−（Ｃ＝Ｏ）（ＮＨ）ＯＨ）、ヘテロ環基、スルホンアミド基及び／又はアリール基を有する。
【００３６】
本発明によれば、一つの立体異性体（すなわち、幾何異性体、ジアステレオマー、及びエナンチオマー）が別の立体異性体よりも好適な性質を有しうる。従って、本発明の化合物を開示及びクレームする場合、実質的に立体純粋形の立体異性体も開示及びクレームされる。本明細書で言及している幾何異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、標準の認知された意味を有する（Ｃｆ．Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第１１版）。
【００３７】
本発明の好適な実施の形態は、アグリカナーゼ軟骨細胞アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示す式Ｉの化合物である。更に好ましくは、組換えコラゲナーゼ−１アッセイによる測定で、約２００ｎＭ超、なお更に好ましくは約１０００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50を示す化合物である。最も好ましくは、式Ｉの化合物はさらに、組換えコラゲナーゼ−３アッセイによる測定で、約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示す。
【００３８】
別の好適な実施の形態において、本発明は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示し、さらに、ＴＡＣＥ全血アッセイによる測定で約４０μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満のＴＡＣＥ  ＩＣ50を示す式Ｉの化合物を含む。
【００３９】
さらに別の実施の形態において、本発明は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示し、さらに、約４０μＭを超えるＴＡＣＥ  ＩＣ50を示す式Ｉの化合物を含む。
【００４０】
本発明は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための方法にも関し、該方法は、前記状態を有する患者に治療上有効量の式Ｉで表される化合物を投与することを含む。好ましくは、式Ｉの化合物はアグリカナーゼ軟骨細胞アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、更に好ましくは約１０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示す。
【００４１】
本治療法の好適な形態において、当該化合物は、組換えコラゲナーゼ−１アッセイによる測定で約２００ｎＭ超、更に好ましくは約１０００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50も示す。また更に好適な実施の形態の変形において、式Ｉの化合物はさらに組換えコラゲナーゼ−３アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50も示す。
【００４２】
本治療法の別の好適な形態において、式Ｉの化合物は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50；及び約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示し、さらに、ＴＡＣＥ全血アッセイによる測定で約４０μＭ未満、更に好ましくは約１０μＭ未満のＴＡＣＥ  ＩＣ50を示す。
【００４３】
本治療法のさらに別の実施の形態において、式Ｉの化合物は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示し、さらに、約４０μＭを超えるＴＡＣＥ  ＩＣ50を示す。
【００４４】
本発明のさらに別の実施の形態は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための方法を含み、該方法は、前記状態を有する患者に治療上有効量の、
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）  １−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）  １−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−アミノアセチル−３−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）  １−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）  ４−［４−（２−エチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−４−カルボン酸メチルアミド−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）  １−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）  ４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−４−カルボン酸メチルアミド−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２−フルオロ−４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）  １−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）  １−［４−（２−メチル−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）  １−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）  １−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）  １−［４−（２−メチル−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２−メチル−３−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）  １−［４−（２−メチル−５−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）  １−［４−（２−フルオロ−５−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２−メチル−５−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，５Ｒ）  １−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
（２Ｒ，３Ｓ）  ４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−４−カルボン酸メチルアミド−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む。
【００４５】
本発明の別の実施の形態は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための方法に関し、該方法は、前記状態を有する患者に治療上有効量の、式：
【００４６】
【化５】
2004168786.tif 000006
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つはメチルであり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ；
Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基であり、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれ；
該化合物は約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示し（前記アグリカナーゼＩＣ50は、アグリカナーゼ軟骨細胞アッセイで測定される）；
ただし、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つはヒドロキシであり；そして
Ｒ5がパラ−ハロの場合、Ｒ6、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つは水素ではない］のベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物又はその治療上許容しうる塩を投与することを含む。
【００４７】
本明細書で使用されているベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体は置換誘導体及び類似体を含む。本発明の好適な実施の形態は、約１０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示す、上記式のベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体である。更に好ましくは、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、さらに、組換えコラゲナーゼ−１アッセイによる測定で約２００ｎＭ超、更に好ましくは約１０００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50を示す。最も好ましくは、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、さらに、組換えコラゲナーゼ−３アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示す。
【００４８】
別の好適な実施の形態において、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示し、さらに、ＴＡＣＥ全血アッセイによる測定で約４０μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満のＴＡＣＥ  ＩＣ50を示す。
【００４９】
さらに別の好適な実施の形態において、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示し、さらに、約４０μＭを超えるＴＡＣＥ  ＩＣ50を示す。
【００５０】
本発明のさらに別の実施の形態は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための方法に関し、該方法は、前記状態を有する患者に治療上有効量の、式：
【００５１】
【化６】
2004168786.tif 000007
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つはメチルであり；
Ｒ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれるか、又はＲ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成してもよく；
Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基であり、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれ；そして
Ｒ7は水素又は式：
【００５２】
【化７】
2004168786.tif 000008
の基（式中、Ｙは−ＣＨ2−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＨ3）であり；そして
該化合物は約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示し（前記アグリカナーゼＩＣ50は、アグリカナーゼ軟骨細胞アッセイで測定される）；
ただし、  Ｒ7が水素の場合、Ｒ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成する］
で表されるベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物又はその治療上許容しうる塩を投与することを含む。
【００５３】
本明細書で使用されているベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体は置換誘導体及び類似体を含む。本発明の好適な実施の形態において、上記式のベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、約１０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示す。更に好ましくは、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、さらに、組換えコラゲナーゼ−１アッセイによる測定で約２００ｎＭ超、更に好ましくは約１０００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50を示す。最も好ましくは、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、さらに、組換えコラゲナーゼ−３アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示す。
【００５４】
別の実施の形態において、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示し、さらに、ＴＡＣＥ全血アッセイによる測定で約４０μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満のＴＡＣＥ  ＩＣ50を示す。
【００５５】
さらに別の好適な実施の形態において、該ベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−カルボン酸ヒドロキシアミド化合物は、約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示し、さらに、約４０μＭを超えるＴＡＣＥ  ＩＣ50を示す。
【００５６】
さらに別の実施の形態において、本発明は、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の医学的状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、、骨関節症、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための方法に関し、該方法は、前記状態を有する患者に治療上有効量の小分子を投与することを含む。小分子は、アグリカナーゼ軟骨細胞アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50を示し、最も好ましくは式Ｉの化合物である。本明細書で使用している小分子は、分子量が２０００グラム／モル未満の非ＤＮＡ、非ＲＮＡ、非ポリペプチド、及び非モノクロナール抗体分子のことである。好適な小分子はカルボン酸ヒドロキシアミド誘導体及びバルビツレート誘導体である。
【００５７】
本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、がん（例えば、腫瘍侵入、腫瘍成長、腫瘍転移、充実性腫瘍がん、例えば結腸がん、乳がん、及び前立腺がん、並びに造血性悪性疾患、例えば白血病及びリンパ腫）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛み、アテローム性動脈硬化症（アテロームプラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、抑うつ、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、抗痴呆又は認知増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、火傷、糖尿病、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、及び敗血性ショックからなる群から選ばれる状態の治療法にも関し、該治療法は、前記哺乳動物にそのような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【００５８】
好適なカルボン酸ヒドロキシアミド誘導体は、ピペリジン環を含む、例えばピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体；好ましくはアリール−スルホニル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体；更に好ましくはベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体である。
【００５９】
他の好適なカルボン酸ヒドロキシアミド誘導体は、ピペラジン環を含む、例えばピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体、更に好ましくはアリール−スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体、最も好ましくはベンジルオキシ−アリール−スルホニル−ピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド誘導体である。
【００６０】
小分子を用いる上記治療法によれば、小分子は好ましくは、また、組換えコラゲナーゼ−１アッセイによる測定で約２００ｎＭ超、更に好ましくは約１０００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50を示し；更に好ましくは、小分子はさらに、組換えコラゲナーゼ−３アッセイによる測定で約２０ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示す。
【００６１】
小分子を用いる別の上記治療法において、小分子は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示し、さらに、小分子はＴＡＣＥ全血アッセイによる測定で約４０μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満のＴＡＣＥ  ＩＣ50を示す。
【００６２】
小分子を用いるさらに別の上記治療法の実施の形態において、小分子は、約２０ｎＭ未満のアグリカナーゼＩＣ50；約２００ｎＭを超えるコラゲナーゼ−１  ＩＣ50；約２０ｎＭ未満のコラゲナーゼ−３  ＩＣ50を示し、さらに、小分子は約４０μＭを超えるＴＡＣＥ  ＩＣ50を示す。
【００６３】
本発明はまた、哺乳動物患者、好ましくはヒト患者における関節軟骨の破壊を特徴とする種類の状態、好ましくは、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎（偽性痛風）、乾癬性関節炎、骨関節症、又は若年性関節リウマチ、更に好ましくは骨関節症を治療するための薬剤組成物にも関し、該薬剤組成物は、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含む。
【００６４】
本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、がん（例えば、腫瘍侵入、腫瘍成長、腫瘍転移、充実性腫瘍がん、例えば結腸がん、乳がん、及び前立腺がん、並びに造血性悪性疾患、例えば白血病及びリンパ腫）、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛み、アテローム性動脈硬化症（アテロームプラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、抑うつ、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、抗痴呆又は認知増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、火傷、糖尿病、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、及び敗血性ショックからなる群から選ばれる状態を治療するための薬剤組成物にも関し、該薬剤組成物は、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含む。
【００６５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、メタロプロテイナーゼ活性（好ましくはＭＭＰ−３）を特徴とする疾患及び哺乳動物レプロリシン活性（好ましくはＴＡＣＥ又はアグリカナーゼ活性）を特徴とする他の疾患を治療するための薬剤組成物にも関し、該薬剤組成物は、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含む。
【００６６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における、（ａ）マトリックス分解に関与するマトリックスメタロプロテイナーゼ又は他のメタロプロテイナーゼ、又は（ｂ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカナーゼ又はＡＤＡＭのＴＳ−１、１０、１２、１５、及び１７、最も好ましくはＡＤＡＭ−１７）を阻害する薬剤組成物にも関し、該薬剤組成物は、有効量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含む。
【００６７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造に有用な化学中間体も含む。そのような中間体の一つが式XII：
【００６８】
【化８】
2004168786.tif 000009
［式中、Ｘは炭素で、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から選ばれ、Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基で、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれる］の化合物である。
【００６９】
別のそのような中間体は、式：
【００７０】
【化９】
2004168786.tif 000010
［式中、Ｘは炭素で、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から選ばれ、Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基で、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物XIIIである。
【００７１】
式Ｉの化合物の合成に有用なさらに別の中間体は、式：
【００７２】
【化１０】
2004168786.tif 000011
［式中、Ｘは炭素で、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物XIXである。
【００７３】
別の中間体は、式：
【００７４】
【化１１】
2004168786.tif 000012
［式中、Ｘは炭素で、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｐ6は水素又はシリル基である］で表される化合物XXVIIIである。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一つはヒドロキシで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一つはアルキル、好ましくはメチルである。あるいは、Ｒ1及びＲ4の一つがヒドロキシで、Ｒ1及びＲ4の一つがアルキル、好ましくはメチルである。中間体XXVIIIの別の実施の形態において、Ｒ2及びＲ3の一つはヒドロキシで、Ｒ2及びＲ3の一つがアルキル、好ましくはメチルである。あるいは、Ｒ3及びＲ4の一つがヒドロキシで、Ｒ3及びＲ4の一つがアルキル、好ましくはメチルである。中間体XXVIIIの別の実施の形態において、Ｒ1及びＲ2の一つがアルキル、好ましくはメチルで、Ｒ1及びＲ2の一つがヒドロキシである。
【００７５】
さらに別の中間体は、式：
【００７６】
【化１２】
2004168786.tif 000013
［式中、Ｘは炭素で、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基で、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物である。
【００７７】
式Ｉの化合物の合成に有用な更なる中間体は、式：
【００７８】
【化１３】
2004168786.tif 000014
［式中、Ａｒはフェニル又は１個以上の基で置換されたフェニル、Ｒ10及びＲ11は、水素、アリール、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物XXXVである。好ましくは、Ｒ10及びＲ11の一つは水素で、Ｒ10及びＲ11の一つはメチルであり、Ａｒはフェニルである。
【００７９】
他の有用な中間体は、以下の式：
【００８０】
【化１４】
2004168786.tif 000015
で表される二つの化合物である。
【００８１】
式Ｉの化合物の合成に有用な更なる中間体は、式：
【００８２】
【化１５】
2004168786.tif 000016
［式中、Ｒ5及びＲ6は、オルト、メタ、又はパラ位における独立した置換基で、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれる］で表される化合物XXXIXである。
【００８３】
式Ｉの化合物の製造に有用な他の中間体は、「式Ｉの化合物の一般的な製造方法」に記載されている。
本明細書中に記載のすべての中間体は、同位体標識された形態で製造されてもよい。該中間体は１個以上の原子が通常自然にみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いては上に引用した中間体と同一である。本発明の中間体に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体で、それぞれ例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌである。
【００８４】
本発明の合成中間体は式Ｉの化合物のプロドラッグにも関係しうる。すなわち、本明細書に記載の中間体は他の基又は保護基で置換されたり、別の状況でそれらの合成法が当業者に周知の様式で変更されて所望の式Ｉのプロドラッグに到達することができる。
【００８５】
また当業者であれば、本発明の化合物を特定疾患の治療に使用する場合、本発明の化合物は、該疾患に使用される既存の多様な治療薬と共に付属的に投与してよいことは理解されよう。
【００８６】
慢性関節リウマチの治療に、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害薬、例えば抗ＴＮＦモノクロナール抗体［例えばＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）］及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子［例えばＥｎｂｒｅｌ（登録商標）］、低用量メトトレキセート、レフニミド(lefunimide)、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口経口金のような薬剤と組み合わせることができる。
【００８７】
本発明の化合物は、骨関節症の治療に既存の治療薬と共に使用することもできる。本発明の化合物と共に使用できる適切な化合物は、標準の非ステロイド抗炎症化合物、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェン；フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン；ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブ(celecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、パラコキシブ(paracoxib)及びロフェコキシブ(rofecoxib)；鎮痛薬、例えばＬＴＤ−４、ＬＴＢ−４及び５−ＬＯ阻害薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、並びに関節内療法、例えばコルチコステロイド類及びヒアルロン酸類、例えばヒアルガン(hyalgan)及びシンビスク(synvisc)などであるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の化合物は、抗がん剤、例えばエンドスタチン(endostatin)及びアンギオスタチン(angiostatin)、又は細胞毒、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス白金、エトポシド、タキソール、タキソテール、及びアルカロイド類、例えばビンクリスチン、及び代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートと組み合わせて使用することもできる。
【００８９】
本発明の化合物は、心臓血管作用薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬、例えばスタチン類、フィブレート類、ベータ遮断薬、Ａｃｅ阻害薬、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害薬と組み合わせて使用することもできる。
【００９０】
本発明の化合物は、ＣＮＳ作用薬、例えば抗うつ薬（セルトラリンのような）、抗パーキンソン薬（例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギリン(selegiline)及びラサギリン(rasagiline)；ｃｏｍＰ阻害薬、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ＮＫ−１阻害薬、ドーパミンアゴニスト及びニューロン一酸化窒素シンターゼ阻害薬）、及び抗アルツハイマー薬、例えばドネペジル(donepezil)、タクリン、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフィリン又はメトリフォネート(metryfonate)と組み合わせて使用することもできる。
【００９１】
本発明の化合物は、骨粗鬆症薬、例えばロロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、又はフォソマックス(fosomax)、及び免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６及びラパマイシン(rapamycin)と組み合わせて使用することもできる。
【００９２】
本発明のこれら及び他の特徴、態様、並びに利点は、以下の詳細な説明、添付の特許請求の範囲、及び添付の図面でさらによく理解されるであろう。
［発明の実施の形態］
以下の反応スキームに本発明の化合物の製造法を示す。別途記載のない限り、反応スキーム及びそれに続く考察並びに実施例中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前述の定義の通りである。
【００９３】
【化１６】
2004168786.tif 000017
【００９４】
【化１７】
2004168786.tif 000018
【００９５】
【化１８】
2004168786.tif 000019
【００９６】
【化１９】
2004168786.tif 000020
【００９７】
【化２０】
2004168786.tif 000021
【００９８】
【化２１】
2004168786.tif 000022
【００９９】
【化２２】
2004168786.tif 000023
【０１００】
【化２３】
2004168786.tif 000024
【０１０１】
【化２４】
2004168786.tif 000025
【０１０２】
【化２５】
2004168786.tif 000026
【０１０３】
【化２６】
2004168786.tif 000027
スキーム１は、式Ｉの化合物を製造する一般的手順を開示する。式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8はそれぞれ水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、及びＲ6は前述の定義の通りである。
【０１０４】
当業者であれば、式Ｉの化合物はキラル中心を有しており、式IIの化合物は、Ａｇｅｎｏ，Ｇら、Ｖ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，２９，８１２１及びそれに引用されている参考文献（参照により本発明に取り込まれる）の方法に従って所望の立体異性体の形態及び純度で製造できることは理解されよう。スキーム１を参照する。ステップ１において、式IIIの化合物（式中、Ｐ1は保護基、好ましくはアルキルオキシカルボニル基、最も好ましくはブチルオキシカルボニル）は、式IIの化合物（式中、Ｐ1は前述の定義の通り）を、メタノールなどのアルコール溶媒中で、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で転化を達成するに足る時間、スルホン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸のような適切な強酸で処理することによって製造できる。
【０１０５】
スキーム１のステップ２に従って、式IVの化合物（式中、Ｐ2は保護基、好ましくはアリール又はアルキル基で置換されたシリル基、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン）は、式IIIの化合物を、アミン、好ましくはイミダゾールの存在下、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で式IIIの化合物の消費を達成するに足る時間、シリル化剤、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ）で処理することによって製造できる。
【０１０６】
ステップ３に示されているように、式Ｖの化合物は、式IVの化合物を、適切な酸、例えばＰ1がｔ−ブチルオキシカルボニルの場合トリフルオロ酢酸を用いて、適切な溶媒、例えば非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレン中で約０℃〜約２０℃から約２５℃、好ましくは約２３℃で約１〜約６時間処理することによって製造できる。
【０１０７】
ステップ４に従って、式VIの化合物（式中、Ｐ3は保護基、好ましくはメチレンアリール、最も好ましくはベンジル）は、式Ｖの化合物を、極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で約−１０℃〜約２３℃で、約２〜約２．５当量のハロゲン化ベンジルオキシアリールスルホニルを用いて約１〜約１２時間処理することによって製造できる。ハロゲン化ベンジルオキシスルホニルは好ましくは以下の式による。
【０１０８】
【化２７】
2004168786.tif 000028
式中、Ｌ基はクロロ及びブロモから選ばれるハライド、Ｒ9はＨ又はメチルである。
【０１０９】
このようなハロゲン化ベンジルオキシアリールスルホニルは市販されているか、又は当業者に周知の方法、例えばＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０７６９７によって製造できる。
当業者には容易に明らかなことであるが、ステップ４においてハロゲン化ベンジルオキシアリールは式：
【０１１０】
【化２８】
2004168786.tif 000029
［式中、Ｒ5及びＲ6は前述のとおり］によることもできる。当業者であれば気づくであろうが、Ｒ5及びＲ6基が最終生成物において所望どおりであれば、ステップ７及び８は不要となる。
【０１１１】
ステップ５に示されているように、式VIIの化合物は、式VIの化合物を、適切な強塩基、例えばカーボネート塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下、極性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、最も好ましくはジメチルホルムアミド中で約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で完全なる転化が達成されるに必要な時間、適切なハロゲン化アリル、好ましくは臭化アリルで処理することによって製造できる。必要であれば、ハロゲン化金属塩、例えばヨウ化物塩、好ましくはヨウ化カリウムを加えることもできる。
【０１１２】
ステップ６に従って、式VIIIの化合物は、式VIIの化合物を、化学量論量のジアリルエーテルの存在下、非極性溶媒、例えば塩化メチレン中で、約２３℃〜約８０℃、最も好ましくは約５０℃で触媒量のルテニウム触媒、好ましくはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（IV）ジクロリドで約４〜約２４時間処理することによって製造できる。
【０１１３】
ステップ７に従って、式IXの化合物は、式VIIIの化合物の脱保護によって製造できる。Ｐ3がメチレンアリールの場合、脱保護は好ましくは、木炭上パラジウムのような触媒の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中で約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で、転化を達成するのに必要な時間大気圧〜約８０ｐｓｉの圧力の水素ガスを用いて達成できる。
【０１１４】
スキーム１のステップ８に従って、式Ｘの化合物は、式IXの化合物を、適切な強塩基、例えばカーボネート塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下、極性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、最も好ましくはジメチルホルムアミド中で約０℃〜約１００℃、好ましくは約２３℃で、式：
【０１１５】
【化２９】
2004168786.tif 000030
［式中、Ｒ5及びＲ6は前述のとおり、Ｌは脱離基、好ましくはＣｌ又はＢｒ］による適切に置換されたベンジルハライドで処理することによって製造できる。
【０１１６】
ステップ９に示されているように、式Ｘの化合物は保護基Ｐ2を取り除くことによって式XIの化合物に転化される。Ｐ2がシリル基の場合、脱保護は好ましくは極性非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で約０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で約１〜約６時間活性化フッ化物源、例えばフッ化テトラアルキルアンモニウム、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム（１〜３当量）を用いて達成される。
【０１１７】
ステップ１０に従って、式XIIの化合物は、式XIの化合物を、Ｚｈａｏ，Ｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，５３２３に記載のように、触媒量の三酸化クロムと化学量論量の過ヨウ素酸で処理することによって製造できる。
【０１１８】
ステップ１１に従って、式XIIIの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8はそれぞれ水素）は、式XIIの化合物を、カップリング剤、好ましくはカルボジイミド、最も好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は塩化メチレン、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約０℃〜約４０℃、好ましくは約２５℃で約２〜約４８時間ヒドロキシルアミンエーテル、好ましくはＯ−アリルヒドロキシルアミンで処理することによって製造できる。
【０１１９】
最後にスキーム１のステップ１２において、式Ｉの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8はそれぞれ水素）は、式XIIIの化合物を、極性溶媒、好ましくはアセトニトリル中２０％水中で約２０℃〜約１１０℃、好ましくは約８０℃で約１５〜約９０分間、還元剤、例えばギ酸トリエチルアンモニウム及び触媒量のパラジウム［０］塩で処理することによって製造できる。
【０１２０】
スキーム２は、式XXIの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、Ｒ1及びＲ2の一つはヒドロキシ、Ｒ1及びＲ2の一つはメチル、そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり）の製造法を示す。式XXIの化合物は、スキーム１のステップ１１及び１２に従って式XXIの化合物を処理することによって、式Ｉの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、Ｒ1及びＲ2の一つはヒドロキシ、Ｒ1及びＲ2の一つはメチル、そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり）に転化することができる。
【０１２１】
この手順はスキーム１の手順よりも好都合であるが、Ｒ2がヒドロキシ、Ｒ1がメチル、Ｒ5又はＲ6の一つがアルキルである（２Ｒ，３Ｒ）−式Ｉの化合物の製造には適切でない。
【０１２２】
スキーム２を参照する。式XVの化合物（式中、保護基Ｐ4は好ましくはメチレンアリール、最も好ましくはＲ9で置換されたベンジル、Ｒ9は水素又はメチル）は、ステップ１３に従って、溶媒の存在下、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（XIV）をハロゲン化ベンジルオキシアリール及び塩基で処理することによって製造される。好ましくは、ハロゲン化ベンジルオキシアリールは式：
【０１２３】
【化３０】
2004168786.tif 000031
による。当該化合物は市販されているか、又は当業者に周知の方法、例えばＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０７６９７（参照により本発明に取り込まれる）の方法によって製造できる。Ｌ基はクロロ及びブロモから選ばれるハライドで、Ｒ9はＨ又はメチルである。適切な塩基はトリアルキルアミン又はピリジンなどで、適切な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどである。前述の反応は、約０．５〜約２０時間、好ましくは約１〜約３時間、約０℃〜約５０℃で実施される。
【０１２４】
当業者には容易に明らかなことであるが、ステップ１３においてハロゲン化ベンジルオキシアリールは式：
【０１２５】
【化３１】
2004168786.tif 000032
［式中、Ｒ5及びＲ6は前述のとおり］によることもできる。当業者であれば気づくであろうが、Ｒ5及びＲ6基が最終生成物において所望どおりであれば、ステップ１７及び１８は不要となる。
【０１２６】
ステップ１４に従って、式XVIの化合物は、式XVの化合物を、適切な塩基及び溶媒の存在下で適切なハロゲン化アルキレン、好ましくは５−ブロモ−１−ペンテンで処理することによって製造できる。塩基は好ましくは金属炭酸塩、例えば炭酸セシウムである。またハロゲン化金属塩、例えばヨウ化物、好ましくはヨウ化カリウムを反応混合物に含めることもできる。溶媒は好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドで、反応温度は約２３℃〜溶媒の約沸点、好ましくは約５０℃〜約７０℃、反応時間は約２〜約４８時間である。
【０１２７】
ステップ１５に従って、式XVIIの化合物は、ワッカー酸化条件下で式XVIの化合物の反応によって製造できる。従って、式XVIの化合物を、化学量論量の銅塩、好ましくは塩化第一銅及びパラジウム触媒、例えばパラジウムII触媒、好ましくは塩化パラジウム（II）の存在下、適切な溶媒、例えば極性溶媒、最も好ましくはジメチルホルムアミドと水との混合物中で、約０℃〜約８０℃、好ましくは約２３℃で約２〜約４８時間、適切な酸化剤、例えば酸素ガスで処理する。
【０１２８】
ステップ１６に従って、式XVIIIの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2の一つはメチル）は、適切な塩基、例えばナトリウムもしくはカリウムアルコキシド、又はリチウム、ナトリウムもしくはカリウムジアルキルアミド、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの反応によって、式XVIIの化合物から製造できる。好ましくは、前述の反応は、溶媒、例えばジアルキルエーテル、トルエン、アルコール類（アルコキシド塩基に対応するアルコールなど）、又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランの存在下で実施される。前述の反応は、−７８℃〜溶媒の約沸点、好ましくは約０℃〜約２３℃で、約３０分間〜約２４時間実施される。
【０１２９】
ステップ１７及び１８で概略を示したように、一つの（Ｒ5，Ｒ6）−ベンジル基は、別の（Ｒ5，Ｒ6）−ベンジル基で置き換えて、追加の類似体の製造を容易にすることができる。ステップ１７において、式XIXの化合物は式XVIIIの化合物の脱保護によって製造できる。Ｐ4がメチレンアリールの場合、脱保護は好ましくは、木炭上パラジウムのような触媒の存在下、極性溶媒、例えばメタノール又はエタノール、好ましくはメタノールと酢酸エチルの１：１混合物中で約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で、完全な反応を達成するのに必要な時間（例えば約２時間）大気圧〜約８０ｐｓｉの圧力の水素ガスを用いてXVIIIを処理することにより達成できる。
【０１３０】
スキーム２のステップ１８で概略を示した方法により、式XXの化合物は、式XIXの化合物を、適切な強塩基、例えばカーボネート塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下、極性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、最も好ましくはジメチルホルムアミド中で約０℃〜約１００℃で、適切に置換された式：
【０１３１】
【化３２】
2004168786.tif 000033
［式中、Ｌは好ましくはＣｌ又はＢｒ］によるベンジルハライドで処理することによって製造できる。ステップ１９に示されているように、式XXIの化合物は、式XXの化合物から、適切な溶媒、例えば塩素化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中で約−２０℃〜溶媒の約沸点、好ましくは約０℃〜約２３℃で約３０分間〜約４時間、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸との反応により製造される。
【０１３２】
化合物XXIは、次に、スキーム１のステップ１１及び１２に従って式Ｉの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、Ｒ1及びＲ2の一つはヒドロキシ、Ｒ1及びＲ2の一つはメチル、そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり）に転化することができる。
【０１３３】
スキーム３は、式XXXの化合物［式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、そしてＲ1及びＲ2の一つはヒドロキシ（そうでなければＲ1及びＲ2は前述の定義の通り）］を製造するための代替法を示す。保護基Ｐ6は好ましくはテトラ置換シラン基、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシランである。式XXXの化合物は、スキーム１のステップ８〜１２に従って化合物XXXを処理することにより、式Ｉの化合物（式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、Ｒ2はヒドロキシ、そしてＲ1、Ｒ5、及びＲ6は前述のとおり）に転化できる。
【０１３４】
スキーム３を参照すると、シス−エポキシドXXIIが、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，５７６５の方法に従って、立体異性体の形態又はラセミ化合物のいずれかとして製造できる。
【０１３５】
ステップ２０において、式XXIIIの化合物（式中、Ｐ5は保護基、好ましくはメチレンアリール、最も好ましくはベンジル）は、式XXIIの化合物を、第三級アミン塩基、例えばトリアルキルアミン塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中で約０℃〜約５０℃、好ましくは約２３℃で完全なる転化を達成するのに足る時間、通常約２〜約２４時間、イソシアネート、例えばアルキル又はアリールイソシアネート、好ましくはベンジルイソシアネートで処理することによって製造できる。
【０１３６】
ステップ２１において、式XXIVの化合物（式中、Ｒ2はヒドロキシ）は、式XXIIIの化合物を、適切な溶媒、例えば非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約０℃〜約２０℃から約２５℃で約２〜約２４時間、適切な強塩基、例えば水素化物塩基又はアルコキシド塩基、好ましくは水素化ナトリウムで処理することによって製造できる。
【０１３７】
スキーム３のステップ２２において、式XXVの化合物は、式XXIVの化合物を、極性溶媒、例えばアルコールと水の混合物、好ましくはエタノールと水の混合物中で約５０℃〜混合物の約沸点、好ましくは約１２０℃で約４〜約２４時間、適切な強塩基、例えば水酸化物塩基、好ましくは水酸化カリウムで処理することによって製造できる。
【０１３８】
スキーム３のステップ２３において、式XXVIの化合物は、式XXVの化合物を、適切な溶媒、好ましくは当量の適切な強酸、例えば硫酸又は塩酸、好ましくは塩酸を含むメタノールと塩化メチレンの混合物中で約０℃〜約−８０℃、好ましくは約−７８℃で約５〜約３０分間、適切な酸化剤、例えばオゾンで処理することによって製造できる。次に、該混合物を、大過剰の適切な還元剤、例えばアルキルスルフィド、好ましくはメチルスルフィドで処理し、約０℃に温めてオゾニドの完全な還元が達成されるのに必要な時間置く。濃縮及び抽出単離の後、材料を、適切な溶媒、例えば極性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で約０℃〜溶媒の約沸点、好ましくは約２３℃で約１〜約２４時間、適切な還元剤、例えばホウ化水素、好ましくはナトリウムトリアセトキシホウ化水素で処理する。
【０１３９】
スキーム３のステップ２４において、式XXVIIの化合物（式中、保護基Ｐ6は好ましくはシリル基、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）は、式XXVIの化合物を、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で約０℃〜約４０℃、好ましくは約２３℃で約１〜約２４時間、適切なシリル化剤及びアミン塩基、好ましくはイミダゾールで処理することによって製造できる。
【０１４０】
スキーム３のステップ２５において、式XXVIIIの化合物は、式XXVIIの化合物から保護基Ｐ5を除去することによって製造できる。Ｐ5がメチレンアリールの場合、式XXVIIの化合物は、好ましくは、木炭上パラジウムのような触媒の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中で約２０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で、完全な転化を達成するのに必要な時間、約大気圧〜約８０ｐｓｉの圧力の水素ガスを用いて脱保護される。
【０１４１】
スキーム３のステップ２６において、式XXIXの化合物（式中、Ｐ7は保護基、好ましくはメチレンアリール基、最も好ましくはベンジル基又はメチルベンジル基）は、式XXVIIIの化合物を、溶媒の存在下、ハロゲン化ベンジルオキシアリールと塩基で処理することによって製造できる。好ましくはハロゲン化ベンジルオキシアリールは、式：
【０１４２】
【化３３】
2004168786.tif 000034
による。当該化合物は市販されているか、又は当業者に周知の方法、例えばＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０７６９７の方法によって製造できる。Ｌ基はクロロ及びブロモから選ばれるハライドで、Ｒ9はＨ又はメチルである。適切な塩基はトリアルキルアミン又はピリジン塩基などである。適切な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどである。前述の反応は、約０．５〜約２０時間、好ましくは約１〜約３時間、約０℃〜約５０℃で実施される。
【０１４３】
当業者には容易に明らかなことであるが、ステップ２６においてハロゲン化ベンジルオキシアリールは式：
【０１４４】
【化３４】
2004168786.tif 000035
［式中、Ｒ5及びＲ6は前述のとおり］によることもできる。当業者であれば気づくであろうが、Ｒ5及びＲ6基が最終生成物において所望どおりであれば、ステップ２７及びその後のベンジル化ステップは不要となる。
【０１４５】
スキーム３のステップ２７において、式XXXの化合物（中間体IXと構造が類似）は、式XXIXの化合物から保護基Ｐ7を除去することによって製造できる。Ｐ7がメチレンアリールの場合、脱保護は好ましくは、式XXXの化合物を、木炭上パラジウムのような触媒の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中で約０℃〜約２５℃、好ましくは約２３℃で、転化を達成するのに必要な時間、大気圧〜約８０ｐｓｉの圧力の水素ガスで処理することによって達成される。
【０１４６】
式XXXの化合物は、スキーム1（すなわちステップ８〜１２）に概略を示した一般法によって、式Ｉの化合物［式中、Ｘは炭素、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、及びＲ8は水素、Ｒ1及びＲ2の一つはヒドロキシ（そうでなければＲ1及びＲ2は前述の定義の通り）、そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり］に転化することができる。
【０１４７】
スキーム４は、式XLの３，３−ジメチル化合物［式中、Ｘは炭素；Ｒ7及びＲ8は水素；Ｒ1及びＲ2はメチル；Ｒ3及びＲ4の一つはヒドロキシ（そうでなければＲ3及びＲ4は前述の意味を有する）；そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり］の製造法を示す。式XLの化合物は、スキーム１のステップ１２に従って式XLの化合物を処理することにより、式Ｉの化合物（式中、Ｘは炭素；Ｒ3、Ｒ7、及びＲ8は水素；Ｒ1及びＲ2はメチル；Ｒ4はヒドロキシ；そしてＲ5及びＲ6は前述のとおり）に転化することができる。
【０１４８】
スキーム４のステップ２８を参照すると、式XXXIIの化合物は、式XXXIの化合物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより購入可能）を、化学量論量のシアン化物塩、好ましくはシアン化カリウムの存在下、極性溶媒、例えばアルコール性溶媒、好ましくはメタノール中で、約０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約２３℃で約４〜約４８時間、ベンジル中心において適切な（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置を有する適切なベンジルアミン、好ましくは（Ｒ）−又は（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンと反応させることによって製造できる。結晶化により光学的に純粋なXXXIIが得られる。
【０１４９】
スキーム４のステップ２９に従って、式XXXIIIの化合物は、式XXXIIの化合物を、炭酸カリウムのような適切な強塩基の存在下での化学量論量の酸化剤、例えばフェリシアン化カリウムの存在下、極性プロトン性溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブチルアルコール−水の１：１混合物中で、触媒量の無水オスミン酸又はオスミン酸カリウムと反応させることによって製造できる。所望であれば、触媒量のキナ皮アルカロイドリガンドを使用して立体選択性を向上させることもできる（約８０％以上[de]）。例えば、（ＤＨＱＤ）2ＰＹＲリガンド（ヒドロキニジン２，５−ジフェニル−４，６−ピリミジンジイルジエーテル、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、５（Ｒ）−ヒドロキシ−式Ｉ化合物を製造することができる。これらのいわゆる“シャープレス不斉ジヒドロキシレーション(Sharpless Asymmetric Dihydroxylation)”技術は当業者に周知である（例えば、Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，２４８３、参照により本発明に取り込まれる）。
【０１５０】
スキーム４のステップ３０に従って、式XXXIVの化合物は、式XXXIIIの化合物を、極性プロトン性溶媒、例えば水中で、約２３℃〜溶媒の約沸点、好ましくは約１００℃で約４〜約１２時間、適切な強酸、例えば塩酸で処理することによって製造できる。
【０１５１】
ステップ３１に示されているように、式XXXVの化合物は、式XXXIVの化合物を、溶媒の存在下、式：
【０１５２】
【化３５】
2004168786.tif 000036
の化合物と塩基で処理することによって製造できる。Ｌ基はクロロ及びブロモから選ばれるハライドである。適切な塩基はトリアルキルアミン又はピリジン塩基などである。適切な溶媒はジクロロメタンなどである。前述の反応は、約１２〜約４８時間、好ましくは約４６時間、約０℃〜５０℃で実施される。化合物XXXVは再結晶化により光学的に純粋な形態で単離される。
【０１５３】
ステップ３２に従って、式XXXVIの化合物は、式XXXVの化合物を、パラジウム触媒、例えば木炭上パラジウム又は木炭上水酸化パラジウム（II）（いわゆるＰｅａｒｌｍａｎ触媒）、好ましくは木炭上パラジウムの存在下、適切な溶媒、例えばアルコール性溶媒、好ましくはメタノール中で約２３℃〜約５０℃、好ましくは約２３℃で約４〜約２４時間、大気圧〜約８０ｐｓｉの圧力の水素ガスと反応させることによって製造できる。
【０１５４】
スキーム４のステップ３３において、式XXXVIIの化合物（式中、Ｐ8は保護基、好ましくはメチレンアリール基、最も好ましくはベンジル基又はメチルベンジル基）は、好ましくは、式XXXVIの化合物を、溶媒の存在下、ハロゲン化ベンジルオキシアリールと塩基で処理することによって製造される。好ましくはハロゲン化ベンジルオキシアリールは、式：
【０１５５】
【化３６】
2004168786.tif 000037
による。当該化合物は市販されているか、又は当業者に周知の方法、例えばＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０７６９７の方法によって製造できる。Ｌ基はクロロ及びブロモから選ばれるハライドで、Ｒ9はＨ又はメチルである。適切な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどである。前述の反応は、約０．５〜約２０時間、好ましくは約１〜約３時間、約０℃〜５０℃で実施される。
【０１５６】
当業者には容易に明らかなことであるが、ステップ３３においてハロゲン化ベンジルオキシアリールは式：
【０１５７】
【化３７】
2004168786.tif 000038
［式中、Ｒ5及びＲ6は前述のとおり］によることもできる。当業者であれば気づくであろうが、Ｒ5及びＲ6基が最終生成物において所望どおりであるこの中間体の使用は、ステップ３４及び２５を不要とする。
【０１５８】
工程３４により、式XXXVIIIの化合物は、式XXXVIIの化合物からのＰ8の除去によって製造することができる。Ｐ8がメチレンアリールである場合、脱保護は、好ましくは、式XXXVIIの化合物を、極性溶媒、好ましくは、メタノールまたはエタノール中において木炭上パラジウムのような触媒の存在下、周囲〜約８０ｐｓｉの圧力で水素ガスを用いて、約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で、完全に反応させるのに必要な時間処理することによって行うことができる。
【０１５９】
工程３５に示されるように、式XXXIXの化合物は、好ましくは、式XXXVIIIの化合物を、式
【０１６０】
【化３８】
2004168786.tif 000039
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記の通りであり、Ｌは、好ましくは、ＣｌまたはＢｒである）
による適当に置換されたベンジルハライドを用いて、炭酸塩基、好ましくは炭酸カリウムなどの適当な強塩基の存在下、極性溶媒、好ましくは、非プロトン性溶媒、最も好ましくは、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中において約０℃〜約１００℃、好ましくは、約２３℃〜約５０℃の温度で処理することによって製造することができる。
【０１６１】
最後に、式XLの化合物を、式XXXIXの化合物から、トリメチルアルミニウムのようなトリアルキルアルミニウム化合物の存在下、炭化水素溶媒、好ましくは、トルエンのような非極性非プロトン性溶媒中において約５０ＥＣ〜ほぼ溶媒の沸点、好ましくは、約８５℃の温度で約３０分間〜約４時間の、適当に保護されたヒドロキシルアミン、好ましくは、Ｏ−アリルヒドロキシルアミンとの反応によって製造することができる。式XLの化合物は、スキーム１の工程１２による式XLの化合物の処理によって、Ｘが炭素であり；Ｒ7およびＲ8が水素であり；Ｒ1およびＲ2がメチルであり；Ｒ3およびＲ4の一方がヒドロキシであり（それ以外の場合、Ｒ3およびＲ4は上記の通りである）；そしてＲ5およびＲ6が上記の通りである式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１６２】
スキーム５には、Ｘが窒素であり、Ｒ8が不存在であり、Ｒ7が式
【０１６３】
【化３９】
2004168786.tif 000040
（式中、Ｙは−ＮＨＣＨ3であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上に定義の意味を有する）
を有する基である式Ｉの化合物の製造が記載されている。
【０１６４】
Ｐ9が、カルボニルメトキシ、カルボニルエトキシ、カルボニルｔ−ブトキシ、カルボニルベンジルオキシ、カルボニルトリアルキルシリル、より好ましくは、トリオキサビシクロオクタン、最も好ましくは、４−メトキシ−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクチル基（一般的には、ＯＢＯと称される）のような保護基である式XLIの保護されたアミノ酸は、商業的に入手可能であるしまたは、いずれも本明細書中に参照により取り込まれる Williams による“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids”，Baldwin,J.E. 監修，Pergamon Press, オックスフォード，1989 の製造例２；Coppola および Schuster,“Asymmetric Synthesis. Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids”，John Wiley & Son; ニューヨーク，1987；Corey,E.J.,Raju,N., Tetrahedron Lett., 1983,5571；または Blaskovich,M.A.,Lajoie,G.A., Tetrahedron Lett., 1993,3887 およびそれらに引用された文献に記載された手順のような既知の方法によって製造することができる。
【０１６５】
スキーム５の工程３７に概説されたように、Ｒ5およびＲ6が上に定義の通りである式XLIIの化合物は、Ｐ9が保護基、好ましくは、カルボニルメトキシ、カルボニルエトキシ、カルボニルｔ−ブトキシ、カルボニルベンジルオキシ、カルボニルトリアルキルシリル、より好ましくは、トリオキサビシクロオクタン、最も好ましくは、４−メトキシ−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクチル基（一般的には、ＯＢＯと称される）である式XLIの保護されたアミノ酸と、式
【０１６６】
【化４０】
2004168786.tif 000041
（式中、Ｒ5およびＲ6は上記の通りである）
を有するスルホニルクロリドとを、塩基および不活性溶媒の存在下で反応させることによって製造することができる。適当な溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンおよび水の混合物または酢酸エチルおよび水の混合物が含まれる。適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはアルカリ土類炭酸塩または水酸化物が含まれる。塩化メチレンが好適な溶媒であり、ジイソプロピルエチルアミンが好適な塩基である。その反応は、約０℃〜約２５℃の温度、好ましくは、約０℃で約１０分間〜約１日の間、好ましくは、約１２時間撹拌される。
【０１６７】
スキーム５の工程３８により、アジリジン環を含有する式XLIIIの化合物は、式XLIIの化合物から、ヒドロキシル基活性化後、分子内環化によって製造される。好ましくは、この活性化は、そのアルコールの該当するスルホン酸エステル（一般的にはメシルとして知られるスルホン酸メチルが好適である）への変換によって、またはトリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル（好ましくは、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルが好適である）をテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で混合することによって生じる錯体によって得られる。前者のスルホネートの場合、アジリジン環は、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウムtert−ブトキシドなどの塩基を用いた引き続きの処理によって形成される。後者の場合、好ましい配列順序には、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの予め形成された錯体への式XLIIの化合物の付加が含まれる。その反応は、約０℃〜約２５℃の温度、好ましくは、約０℃で約１０分間〜約４時間、続いて約２３℃で約１６時間撹拌される。
【０１６８】
工程３９は、式XLIIIの化合物と式
【０１６９】
【化４１】
2004168786.tif 000042
（式中、Ｍはハロまたはヒドロキシであり、Ｒ3およびＲ4は上に定義の意味を有する）
を有する化合物との反応による式XLIVの化合物の製造に関する。好ましくは、その反応は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはベンゼンなどの適当な溶媒（メタノールが好適である）中で行われる。ある場合には、ルイス酸、例えば、塩化亜鉛、塩化マグネシウムまたは三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（三フッ化ホウ素エーテル錯化合物が好適である）を包含してよい。その反応は、約０℃〜ほぼ溶媒の沸点の温度、好ましくは、メタノール中において約６０℃で約１時間〜約４日間、好ましくは約２日間撹拌される。
【０１７０】
スキーム５の工程４０に概説されたように、式XLVの化合物は、式XLIVの化合物から、基Ｍの性状に特異的な分子内環化法によって製造される。すなわち、Ｍがクロロまたはブロモである場合、その環は、自然に、またはジイソプロピルエチルアミンまたはアルカリ土類炭酸塩などの適当な塩基を用いた処理で形成されうる。好ましくは、この閉環は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒（テトラヒドロフランが好適である）中で行われる。その反応は、好ましくは、約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃〜ほぼ溶媒の沸点の温度で約３０分間〜約２４時間（約１２時間が好適である）撹拌される。Ｍがヒドロキシの場合、そのヒドロキシル基を、好ましくは、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル（トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルが好適である）をテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で混合することによって生じる錯体によって活性化する。好ましい配列順序には、トリアルキルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの予め形成された錯体へのXLIVの化合物の付加が含まれる。その反応は、約０℃〜約２５℃の温度、好ましくは、約０℃で約１０分間〜約４時間、続いて約２３℃で約１６時間撹拌される。
【０１７１】
スキーム５の工程４１により、ピペリジン環が４−置換されている式XLVIの化合物は、式XLVの化合物と適当なイソシアネートまたはカルバモイルクロリドとの反応によって製造される。
【０１７２】
【化４２】
2004168786.tif 000043
ＹがＮＨ−ＣＨ3である式Ｉの化合物について、XLVとの反応に好ましいアシル化剤試薬はイソシアン酸メチルであるが、適当なカルバモイルクロリドをアシル化剤として用いることもできる。イソシアン酸メチルがアシル化剤である場合、そのイソシアン酸メチルを、XLVの冷却されたジクロロメタン溶液に加えた後、約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で撹拌させた後、処理する。
【０１７３】
もう一方において、アシル化剤がカルバモイルクロリド、好ましくは、メチルカルバモイルクロリドである場合、式XLVIの化合物は、クロロホルムまたは塩化メチレン中の式XLVの化合物の溶液に、適当なカルバモイルクロリドを約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃で標準的に加えた後、一定時間（概して、約１〜約２時間）撹拌することによって製造される。
【０１７４】
スキーム５の工程４２により、式XLVIIの化合物は、式XLVIの化合物から、保護基Ｐ9を除去してカルボン酸を形成することによって製造することができる。保護基Ｐ9がカルボニルｔ−ブトキシである場合、この変換は、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの適当に強い酸（トリフルオロ酢酸が好適である）を用いて行われる。好ましくは、この反応は、酢酸エチル、１，４−ジオキサンまたは塩化メチレンなどの溶媒（塩化メチレンが好適である）中で行われる。保護基Ｐ9がカルボニルメトキシまたはカルボニルエトキシである場合、変換は、水酸化ナトリウムまたはリチウムなどの適当な水酸化物源（水酸化リチウムが好適である）を用いたけん化によって行われる。好ましくは、そのけん化は、テトラヒドロフラン−メタノール−水または１，４−ジオキサン−メタノール−水などの水性溶媒混合物中において約０℃〜溶媒系のほぼ沸点の温度（約６０℃が好適である）で撹拌しながら行われる。保護基Ｐ9がカルボニルトリアルキルシリルである場合、そのシリル基は、希塩酸などの希水性酸を用いて処理によって、水性メタノール中においてまたはメタノール中で還流しながら加熱することによって除去することができる。保護基Ｐ9がカルボニルベンジルオキシである場合、変換は、そのベンジル基の水素化分解によって行われる。その水素化分解は、水素雰囲気下のエタノール、メタノールまたは酢酸エチルなどの適当な溶媒中において１０％炭素上パラジウムなどの触媒の存在下で行われる。保護基Ｐ9がトリオキサビシクロオクタンである場合、変換は、水性ジクロロメタンまたはジクロロエタン中において約０℃〜溶媒のほぼ沸点でのトリフルオロ酢酸または塩酸などの適当な酸（ジクロロメタン中において約２３℃でのトリフルオロ酢酸が好適である）の作用によって約３０分間〜約８時間（１時間未満が好適である）行われる。この反応後、テトラヒドロフランまたはメタノールのようなアルコール性溶媒の水性混合物中において撹拌しながら水酸化ナトリウム若しくはリチウムまたは炭酸セシウムなどの適当な塩基を用いて約０℃〜溶媒系のほぼ沸点の温度（メタノール−水中において約４０℃〜約６０℃で炭酸セシウムが好適である）で処理する。概して、保護基Ｐ9の除去を行う反応は、約３０分間〜約８時間、好ましくは、約４時間行われる。特に断らない限り、前記の反応は、約０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で行われる。
【０１７５】
最後に、スキーム５の工程４３において、ＹがＮＨ−ＣＨ3である式Ｉの４−置換ピペラジンカルボン酸ヒドロキサミドを、式XLVIIの化合物から、そのカルボン酸残基を活性化後、ヒドロキシルアミンまたは引き続き脱保護されてヒドロキサム酸を形成する保護されたヒドロキシルアミンを用いて処理することによって製造する。XLVIIカルボキシル基の活性化は、ジアルキルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシル−トリス（ジアルキルアミノ）ホスホニウム塩、または触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下の塩化オキサリルのような適当な活性化剤の作用によって行われる。好ましくは、活性化剤は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジアルキルアミノ）ホスホニウムである。概して、そのヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下においてヒドロキシルアミン塩酸塩のような該当する塩から現場で生じる。適当な保護されたヒドロキシルアミンには、Ｏ−tert−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン、Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン、Ｏ−トリメチルシリルエチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンまたはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンが含まれる。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンを用いる場合、脱保護は、水素化加水分解（５％硫酸バリウム上パラジウムが好ましい触媒である）によって行われる。もう一方において、Ｏ−tert−ブチルヒドロキシルアミンまたはＯ−トリメチルシリルエチルヒドロキシルアミンを用いる場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸のような強酸を用いた処理によって行われる。そしてＯ−アリルヒドロキシルアミンを用いる場合、そのアリル基は、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において水性アセトニトリル中のギ酸アンモニウムを約６０℃で用いた処理によってかまたは触媒量の塩化アリルパラジウムダイマーおよびジフェニルホスフィノエタンの存在下においてテトラヒドロフラン中のピペリジンを約２３℃で用いた処理によって除去される。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンを用いる場合（好ましくは、ピリジン中のトリメチルシリルクロリドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩から約０℃において現場で生じる）、そのシリル保護基は、１Ｎ塩酸のような希水性酸を用いた処理によって除去される。前記の活性化およびヒドロキシルアミン反応に適した溶媒には、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン、好ましくは、塩化メチレンが含まれる。前記活性化およびヒドロキシルアミン反応は、約０℃〜約６０℃の温度（約２３℃が好適である）で約１時間〜約２０時間（約４時間が好適である）行われる。
【０１７６】
所望ならば、式XLVIIIの一般的な中間体を製造することができる。
【０１７７】
【化４３】
2004168786.tif 000044
式XLVIIIの化合物は、式XLVIの化合物を、極性溶媒、好ましくは、メタノールまたはエタノール中において木炭上パラジウムのような触媒の存在下、周囲〜約８０ｐｓｉの圧力で水素ガスを用いて、約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で、変換を行うのに必要な時間処理することによって製造することができる。その式XLVIIIの化合物は、工程４２および４３の方法によって、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１７８】
スキーム６には、Ｘが窒素であり、Ｒ8が不存在であり、Ｒ7が式
【０１７９】
【化４４】
2004168786.tif 000045
（式中、ＹはＣＨ2−ＮＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上に定義の意味を有する）
を有する基である式Ｉの化合物の製造が記載されている。
【０１８０】
スキーム６に関して、工程４５では、式XLIXの化合物を、Ｐ10が保護基である保護されたアミノ酸、好ましくは、ブチルオキシカルボニルで保護されたアミノ酸（好ましくは、Ｐ10はブチルオキシカルボニルである）と式XLVの化合物（スキーム５で製造される）との標準的なカップリングによって製造することができる。その反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；アミン、好ましくは、ジイソプロピルアミン；ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドカップリング剤、好ましくは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；および適当なＮ−保護されたアミノ酸、好ましくは、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンを、式XLVの化合物のクロロホルムまたは塩化メチレン中溶液に約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃で加えた後、一定時間（概して、約１〜約２時間）撹拌することによって行われる。次に、式XLIXの化合物を、工程４６および４７によって式Ｌの化合物に変換することができる。工程４６および４７の手順は、上記スキーム５の工程４２および４３の手順に相当する。
【０１８１】
工程４８により、式Ｌの化合物を脱保護して、該当する式Ｉ化合物にすることができる。保護基Ｐ10がブチルオキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を用いて処理してトリフルオロ酢酸塩を与えることによって行うことができる。最終工程において、そのトリフルオロ酢酸塩は、水性重炭酸ナトリウムを用いた処理のような標準的な中和手順によって式Ｉ化合物に変換することができる。
【０１８２】
スキーム７は、式LIVの化合物の製造に関するが、それは、スキーム５の工程４２および４３により、Ｘが窒素であり；Ｒ8が不存在であり；Ｒ7が水素であり；Ｒ3およびＲ4が一緒になってカルボニル基を形成し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が上に定義の意味を有する式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１８３】
スキーム７に関して、式XLIIIの化合物は、スキーム５に開示された方法にしたがって製造することができる。工程４９に示されるように、式LIの化合物は、式XLIIIの化合物（スキーム５で製造される）から、アンモニアまたはアルキルアミンを用いた処理によって製造することができる。保護基Ｐ9（スキームに定義される）は、アジリジンへの攻撃がＲ1，Ｒ2−含有炭素原子に選択的に起こるように選択される。好ましくは、Ｐ9は、４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクチル基（一般的には、ＯＢＯと称される）のようなオルトエステル保護基である。工程４９により、XLIIIを、密閉容器中においてアルコール性溶媒のような極性溶媒、好ましくは、メタノールの存在下で適当なアルキルアミンまたはアンモニアを用いて約０℃〜約８０℃、好ましくは、約５０℃の温度で約１〜約２４時間、好ましくは、約１５時間処理する。
【０１８４】
工程５０に示されるように、式LIIの化合物は、式LIの化合物から、ジオキサンおよび水の混合物のような極性溶媒、好ましくは、１，４−ジオキサンおよび水の２：１混合物中、アミンまたは水酸化物塩基のような適当な塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下においてクロロギ酸ベンジルのような適当なアシル化剤を用いて、溶媒のほぼ凝固点〜約４０℃、好ましくは、約０℃の温度で約１〜約１２時間、好ましくは、約３時間処理することによって製造することができる。
【０１８５】
工程５１により、式LIIIの化合物は、式LIIの化合物から、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中、炭酸塩塩基のような適当な塩基、好ましくは、炭酸セシウムの存在下において、α−ハロ酢酸エステルのような適当なアルキル化剤、好ましくは、ブロモ酢酸メチルを用いて、約２０℃〜約５０℃、好ましくは、約２３℃の温度で処理することによって製造することができる。
【０１８６】
最後に、スキーム７の工程５２において、式LIVの化合物は、式LIIIの化合物を、化学量論的量のトリエチルアミンのような第三アミン塩基の存在下、アルコール性溶媒のような極性溶媒、好ましくは、エタノール中の触媒量のパラジウム触媒、好ましくは、１０％木炭上パラジウムを用いて、水素ガスの正圧、好ましくは、大気圧下において約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で約０．５〜約６時間、好ましくは、約２時間処理することによって製造される。その濾液の濾過および濃縮による単離後、その物質を極性溶媒混合物、好ましくは、トルエンおよびメタノールの混合物中に溶解させ、約５０℃〜ほぼ溶媒の沸点で、好ましくは、還流しながら（約１２０℃）約１〜約６時間、より好ましくは、約１．５時間撹拌後、濃縮して生成物を与える。
【０１８７】
式LIVの化合物は、スキーム５の工程４２および４３の条件下でLIVを処理することにより、Ｘが窒素であり；Ｒ8が不存在であり；Ｒ7が水素であり；Ｒ3およびＲ4が一緒になってカルボニル基を形成し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が上に定義の意味を有する式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１８８】
酸および塩基付加塩の製造は、当該技術分野において周知である。本発明の上述の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、無毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような薬理学的に許容しうる陰イオンを含有する塩である。
【０１８９】
本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関する。事実上酸性であるそれら式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試薬として用いることができる化学塩基は、このような化合物と一緒に無毒性塩基塩を形成するものである。このような無毒性塩基塩には、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）のような水溶性アミンまたはアンモニウム付加塩、および低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容しうる有機アミンの他の塩基塩のような薬理学的に許容しうる陽イオンから誘導されるものが含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【０１９０】
式Ｉの化合物またはそれらの治療的に許容しうる塩の、アグリカナーゼ、コラゲナーゼ−１、コラゲナーゼ−３およびＴＡＣＥを阻害する能力は、結果として、これら酵素に関係する疾患を治療するそれらの有効性が、次の in vitro 検定試験で示されることを示している。アグリカナーゼタンパク質分解活性のＩＣ50は、アグリカナーゼ軟骨細胞検定を用いて測定され；コラゲナーゼ−１  ＩＣ50は、組換え体コラゲナーゼ−１検定を用いて測定され；コラゲナーゼ−３  ＩＣ50は、組換え体コラゲナーゼ−３検定を用いて測定され；そしてＴＡＣＥ  ＩＣ50は、ＴＡＣＥ全血検定を用いて測定された。ＴＡＣＥ全血検定は、概して、組換え体コラゲナーゼ検定より約１０００倍大きい値を生じることに注目されたい。したがって、１０００ｎＭ（すなわち、１μＭ）のＴＡＣＥ  ＩＣ50を有する化合物は、１ｎＭのコラゲナーゼ−ＩＣ50と効力がほぼ等しい。これら検定は、以下の生物学的検定の項で定義される。
【０１９１】
本発明において用いられる生物学的検定
ヒトコラゲナーゼ−１の阻害（組換え体コラゲナーゼ−１検定）
この検定を本発明において用いて、コラゲナーゼ−１に関する化合物の効力（ＩＣ50）を測定する。
【０１９２】
ヒト組換え体コラゲナーゼ−１は、トリプシンを用いて活性化される。そのトリプシンの量は、コラゲナーゼ−１のロットそれぞれに最適化されるが、典型的な反応には、次の比率、すなわち、５ｍｇトリプシン／１００ｍｇコラゲナーゼが用いられる。トリプシンおよびコラゲナーゼを約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃で約１０分間インキュベートした後、５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）のダイズトリプシンインヒビターを加える。
【０１９３】
阻害剤の原液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中で調製後、次のスキームを用いて希釈する。
１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ
次に、各２５マイクロリットル濃度を、９６ウェルミクロフルオルプレートの適当なウェルに三重に加える。最終阻害剤濃度は、酵素および基質の添加後、１：４希釈であろう。正対照（酵素、インヒビター不含）をウェルＤ７−Ｄ１２に配置し、負対照（酵素不含、インヒビター不含）をウェルＤ１−Ｄ６に配置する。
【０１９４】
コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈後、２５ｍｌをミクロフルオルプレートの適当なウェルに加える。検定中の最終コラゲナーゼ濃度は６０ｎｇ／ｍｌである。
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）をジメチルスルホキシド中の５ｍＭ原液とした後、検定緩衝液中で２０μＭまで希釈する。検定は、ミクロフルオルプレートのウェル当たり５０μｌの基質を加えて１０μＭの最終濃度を生じることによって開始する。
【０１９５】
蛍光読み（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は、０時に、その後約２０分間隔で得る。検定は、約２０℃〜約２５℃、好ましくは、約２３℃の温度で約３時間の典型的な検定時間を用いて行う。
【０１９６】
次に、蛍光対時間を、ブランクおよびコラゲナーゼ含有試料両方に関してプロットする（三重測定からのデータを平均する）。充分なシグナル（ブランクから少なくとも５倍）を与え且つ曲線の直線部分上にある時点（通常は約１２０分）を選択してＩＣ50値を決定する。その０時を、各化合物のそれぞれの濃度でのブランクとして用い、これらの値を１２０分データから差し引く。データを、阻害剤濃度対対照％（コラゲナーゼ単独の蛍光で割った阻害剤蛍光ｘ１００）としてプロットする。ＩＣ50は、対照の５０％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度から決定される。
【０１９７】
ＩＣ50が０．０３ｍＭ未満であると報告されるならば、それら阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭおよび０．００３μＭの濃度で検定する。
この検定を用いて、以下のヒドロキサム酸誘導体について次のデータを得た。
【０１９８】
【化４５】
2004168786.tif 000046
ヒトコラゲナーゼ−３の阻害（組換え体コラゲナーゼ−３検定）
この検定を本発明において用いて、コラゲナーゼ−３に関する化合物の効力（ＩＣ50）を測定する。
【０１９９】
ヒト組換え体コラゲナーゼ−３は、２ｍＭ  ＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル酢酸水銀）を用いて約３７℃で約２．０時間活性化され、検定緩衝液（５０ｍＭトリス，ｐＨ７．５，２００ｍＭ塩化ナトリウム，５ｍＭ塩化カルシウム，２０ｍＭ塩化亜鉛，０．０２％  ＢＲＩＪ−３５）中で約２４０ｎｇ／ｍｌまで希釈される。９６ウェルミクロフルオルプレートのウェル当たり２５マイクロリットルの希釈された酵素を加える。次に、その酵素を、阻害剤添加および基質によって１：４の比率で希釈して、６０ｎｇ／ｍｌの検定中最終濃度を生じる。
【０２００】
阻害剤の原液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中で調製後、ヒトコラゲナーゼ−１の阻害に関する阻害剤希釈スキームにより、検定緩衝液中で希釈する。各２５マイクロリットル濃度をミクロフルオルプレートに三重に加える。
【０２０１】
検定中の最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭおよび０．０３μＭである。
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ２）を、ヒトコラゲナーゼ（コラゲナーゼ−１）の阻害の場合と同様に調製し、５０ｍｌを各ウェルに加えて、１０μＭの最終検定濃度を生じる。蛍光読み（３６０ｎｍ励起；４５０ｎｍ発光）は、０時におよびほぼ５分毎に約１時間得る。
【０２０２】
正対照および負対照を、コラゲナーゼ−１検定で概説されたように三重に配置する。ＩＣ50は、ヒトコラゲナーゼ（コラゲナーゼ−１）の阻害により測定される。ＩＣ50が０．０３ｍＭ未満であると報告されるならば、それら阻害剤を０．３μＭ、０．０３μＭ、０．００３μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度で検定する。
【０２０３】
試験された化合物は全て、３０ｎＭ未満のＩＣ50を有した。本発明の好ましい化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ50を有した。
この検定を用いて、以下のヒドロキサム酸誘導体について次のデータを得た。
【０２０４】
【化４６】
2004168786.tif 000047
アグリカナーゼ軟骨細胞検定
この検定を本発明において用いて、アグリカナーゼに関する化合物の効力（ＩＣ50）を測定する。
【０２０５】
関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を、逐次的なトリプシンおよびコラゲナーゼ消化後、コラゲナーゼ消化を一晩行うことによって単離し、Ｉ型コラーゲンを被覆したプレート中の５μＣｉ／ｍｌ35Ｓ（１０００Ｃｉ／ミリモル）硫黄を含む４８ウェルプレート中に、細胞２ｘ１０5個／ウェルでプレーティングする。細胞のプロテオグリカン基質中に、５％ＣＯ2雰囲気下において３７℃で（約１週間）標識を包含させる。
【０２０６】
検定を開始する前夜に、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％  ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄後、新たなＤＭＥＭ／１％  ＦＢＳ中で一晩インキュベートさせる。
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％  ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最終洗液は、希釈を行いながらインキュベーター中のプレート上に置かれる。培地および希釈は、以下の表１に記載のように行うことができる。
【０２０７】
【表１】
2004168786.tif 000048
プレートを標識し、プレート内部の２４ウェルだけを用いる。プレートの一つのいくつかの列を、ＩＬ−１（薬物不含）および対照（ＩＬ−１不含、薬物不含）とする。これら対照列を定期的に計数して、35Ｓ−プロテオグリカン放出を監視する。ウェルに対照およびＩＬ−１培地（４５０μｌ）を加えた後、化合物（５０μｌ）を加えて、検定を開始させる。プレートを５％ＣＯ2雰囲気下において３７℃でインキュベートする。
【０２０８】
培地試料の液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）によって評価される４０〜５０％放出で（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の４〜５倍である場合）、検定を停止する（約９〜約１２時間）。全てのウェルから培地を取り出し、シンチレーション管に入れる。シンチレートを加え、放射能計数を得る（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化させるために、５００μＬのパパイン消化緩衝液（０．２Ｍトリス，ｐＨ７．０，５ｍＭ  ＥＤＴＡ，５ｍＭ  ＤＴＴおよび１ｍｇ／ｍｌパパイン）を各ウェルに加える。消化溶液を含むプレートを６０℃で一晩インキュベートする。その翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に入れる。次に、シンチレートを加え、試料を計数する（ＬＳＣ）。
【０２０９】
各ウェル中に存在する全体から放出計数％を測定する。三重試験の平均は、各ウェルから対照バックグラウンドを差し引いて得られる。化合物阻害％は、０％阻害としてのＩＬ−１試料に基づく（全計数の１００％）。
【０２１０】
この検定を用いて、以下のヒドロキサム酸誘導体について次のデータを得た。
【０２１１】
【化４７】
2004168786.tif 000049
可溶性ＴＮＦ−α生産の阻害（ＴＡＣＥ全血検定）
この検定を本発明において用いて、ＴＡＣＥに関する化合物の効力（ＩＣ50）を測定する。
【０２１２】
ＴＮＦ−αの細胞放出を阻害し、その結果として、可溶性ＴＮＦ−αの異常調節（disregulation）に関係する疾患を治療するための有効性を示す化合物またはそれらの治療的に許容しうる塩の能力を、次の in vitro 検定によって示す。
【０２１３】
ヒト単核細胞を、一段フィコール−ハイパツク分離技術を用いて、抗凝固性ヒト血液から単離する。（２）それら単核細胞を、二価の陽イオンを含むハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中で３回洗浄し、１％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中に２ｘ１０6／ｍｌの密度まで再懸濁させる。示差計数は、Abbott Cell Dyn ３５００分析計を用いて測定され、単核球はこれら標品中の全細胞の１７〜２４％であることが示された。
【０２１４】
１８０μＬの細胞懸濁液を、平底９６ウェルプレート（Costar）中に等分した。化合物およびＬＰＳの添加（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）は、２００μＬの最終容量を生じる。全ての条件を三重に行う。給湿ＣＯ2インキュベーター中において約３７℃で約４時間のインキュベーション後、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０ｘｇで約１０分間）、上澄みを取り出し、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦ−αについて検定する。
【０２１５】
この検定を用いて、以下のヒドロキサム酸誘導体について次のデータを得た。
【０２１６】
【化４８】
2004168786.tif 000050
以下の表２には、上記検定および合成法によって定義され且つ合成された化合物の若干の例を挙げる。
【０２１７】
【表２】
2004168786.tif 000051
＋＋は、その化合物が、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１に関して、＜１０ｎＭのＩＣ50を有することを示すが、ＴＡＣＥに関して、＋＋は、ＩＣ50＜１０μＭに相当する。
【０２１８】
＋は、その化合物が、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１に関して１０ｎＭ＜ＩＣ50＜２０ｎＭの範囲内のＩＣ50値を有することを示すが、ＴＡＣＥに関して、＋は、化合物が１０μＭ＜ＩＣ50＜２０μＭの範囲内のＩＣ50値を有することを示す。
【０２１９】
ｍは、その化合物が、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１に関して２００ｎＭ＞ＩＣ50＞２０ｎＭの範囲内のＩＣ50値を有することを示すが、ＴＡＣＥに関して、ｍは、化合物が２０μＭ＜ＩＣ50＜４０μＭの範囲内のＩＣ50値を有することを示す。
【０２２０】
−は、その化合物が、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１に関して１０００ｎＭ＞ＩＣ50＞２００ｎＭの範囲内のＩＣ50値を有することを示すが、ＴＡＣＥに関して、−は、化合物が＞４０μＭのＩＣ50を有することを示す。
【０２２１】
−−は、その化合物が、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１に関して＞１０００ｎＭのＩＣ50を有することを示す。
Ａｇｇは、アグリカナーゼである。
【０２２２】
【表３】
2004168786.tif 000052
【０２２３】
【表４】
2004168786.tif 000053
【０２２４】
【表５】
2004168786.tif 000054
【０２２５】
【表６】
2004168786.tif 000055
【０２２６】
【表７】
2004168786.tif 000056
【０２２７】
【表８】
2004168786.tif 000057
当業者は、本発明の化合物が、ヒトなどの哺乳動物の一連の様々な疾患、特に、変形性関節症、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩関節炎、乾癬性関節炎および慢性関節リウマチのような、関節炎症および関節軟骨の破壊を特徴とする疾患を治療する場合に有用であることを理解するであろう。
【０２２８】
ヒトを含めた哺乳動物への投与には、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、口腔内、肛門および局所を含めた種々の慣用的な経路を用いてよい。概して、本発明の化合物（以下、活性化合物としても知られる）は、有意の副作用、特に、コラゲナーゼ−１の全身性阻害に起因する副作用を伴うことなく、コラゲナーゼ−３およびアグリカナーゼの最大阻害を得る用量で投与されるであろう。
【０２２９】
好ましくは、その活性化合物は、経口または非経口投与されるであろう。当然ながら、用量の多少の変化は、治療される対象の状態に依って必然的にあるであろう。投与責任者は、個々の対象に適した用量を決定するであろう。
【０２３０】
それら活性化合物は、広範囲の異なった剤形で投与することができ、概して、治療的に有効な本発明の化合物は、このような剤形中に約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日、好ましくは、約０．３〜５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで存在する。しかしながら、用量の多少の変化は、治療される対象の状態に依って必然的にあるであろう。投与責任者は、個々の対象に適した用量を決定するであろう。
【０２３１】
経口投与用には、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもでき、好ましい物質には、ラクトースすなわち乳糖も、高分子ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、および所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらのいろいろな組合せなどの希釈剤と一緒に混合することができる。
【０２３２】
非経口投与用には（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内用途）、通常、活性成分の注射用無菌液を製造する。水性プロピレングリコール中のゴマ油かまたはラッカセイ油中の本発明の治療用化合物の溶液を用いることができる。それら水性液剤は、適当に調整され且つ緩衝化されるべきである。これら水性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれら液剤の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。動物の場合、化合物は、筋肉内または皮下に１回用量でまたは３回までの分割量で投与することができる。
【０２３３】
活性化合物は、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物中で、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用的な坐剤基剤を含有して製剤化することができる。
鼻腔内投与または吸入による投与には、活性化合物を標準的な滴ビンによって投与することができる。更に、活性化合物は、患者が押し出すまたはポンプを使うポンプスプレー容器からの液剤または懸濁剤の形で、または適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴う加圧式容器またはネブライザーからのエアゾルスプレーとして好都合に供給することができる。加圧式エアゾル剤の場合、その用量単位は、計測量を供給するためのバルブを与えることによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有しうる。吸入器または吹入器で用いるためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の散剤配合物を含有して製剤化することができる。
【０２３４】
本発明を、いくつかの好ましい実施態様に関してかなり詳細に記載してきたが、他の実施態様も可能である。したがって、請求の範囲の精神および範囲は、本明細書中に含まれる好ましい実施態様の説明に制限されるべきではない。
【０２３５】
［実施例］
式Ｉの化合物の一般的な製造方法
特に断らない限り、出発物質は、Aldrich Chemical Corporation から購入された。単離および精製は、クロマトグラフィー、結晶化および蒸留などの周知の方法によって行われた。生成物は全て、１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析などの慣用法によって特性決定された。確認される場合の鏡像異性体過剰率は、キラル相ＨＰＬＣによって得られた。以下のスキームによって製造される式Ｉの化合物は全て、少なくとも８５％鏡像異性体過剰率（ｅｅ）の光学純度を有した。
【０２３６】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を有することがありうる。したがって、ジアステレオマーまたは鏡像異性体を選択的に製造することができる。例えば、キラル出発物質または触媒の使用による。更に、本発明の化合物は、ジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物として存在しうるので、個々の立体異性体は、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相ガスまたは液相クロマトグラフィー）、選択的結晶化、またはキラル塩錯体の使用などの周知の方法によって、光学的に純粋な形で分離し且つ単離することができる。
【０２３７】
実施例１
一般的なスキーム１による、Ｘが炭素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が上記の通りである式Ｉの化合物の製造
スキーム１、工程１の式IIIの化合物の製造例
（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−メチルブト−３−エニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルアリル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸 tert−ブチルエステル（式IIの化合物，３．３ｇ，１２．１ミリモル，Ageno,G.; Banfi,L.; Cascio,G.; Guanti,G.; Manghisi,E.;Riva,R.;Rocca,V. Tetrahedron, 1995,29,8121 の場合と同様に製造される）のメタノール１００ｍｌ中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２１５ｇ，１．１ミリモル）を加えた。約２０℃〜約２５℃の温度で約３０分間撹拌後、その混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、真空中で濃縮した。その残留物を水で希釈し、酢酸エチル中に３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．８ｇの（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−メチルブト−３−エニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（式IIIの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２３８】
スキーム１、工程２、３および４の式VIの化合物の製造例
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド
（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−メチルブト−３−エニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（式IIIの化合物，３ｇ，１３ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド１３ｍｌ中溶液に、イミダゾール（１．６３ｇ，２４ミリモル）および tert−ブチルジフェニルクロロシラン（３．４ｍｌ，３．６ｇ，１３ミリモル）を加えた。約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、構造IVの化合物を生じた。
【０２３９】
その残留物を２０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて約０℃で処理した。約１．５時間撹拌後、その混合物を濃縮して式Ｖの化合物を生じた。
【０２４０】
その式Ｖの化合物を６５ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、トリエチルアミン（７．４ｍｌ，５２ミリモル）および４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（３．７ｇ，１３ミリモル）を用いて処理した。約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸で２回、飽和水性重炭酸ナトリウムで２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。Flash ４０システム（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて溶離する）を用いる精製により、３．５ｇの４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド（式VIの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２４１】
スキーム１、工程５の式VIIの化合物の製造例
Ｎ−アリル−４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド（式VIの化合物，１．６ｇ，２．６ミリモル）のジメチルホルムアミド５ｍｌ中溶液に、炭酸セシウム（１．７ｇ，５．２ミリモル）および臭化アリル（０．６３ｇ，５．２ミリモル）を加えた。約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌後、追加の０．４ｇの炭酸セシウムおよび０．２ｍｌの臭化アリルを加え、その混合物を約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．７５ｇのＮ−アリル−４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド（式VIIの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２４２】
スキーム１、工程６の式VIIIの化合物の製造例
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール
Ｎ−アリル−４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルブト−３−エニル］−ベンゼンスルホンアミド（式VIIの化合物，４．０ｇ，６．１ミリモル）、ジアリルエーテル（０．８２ｍｌ，０．６６ｇ，６．７ミリモル）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（IV）ジクロリド（０．３４ｇ，０．４ミリモル）および塩化メチレン（１１６ｍｌ）の混合物を、還流しながら約３時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮後、Flash ４０システム（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて溶離する）を用いて精製して、２．８ｇの１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール（式VIIIの化合物）を無色固体として生じた。
【０２４３】
スキーム１、工程７の式IXの化合物の製造例
２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−３−オール
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−オール（式VIIIの化合物，０．４０ｇ，０．６４ミリモル）、１０％木炭上パラジウム（０．１ｇ）および３０ｍｌのメタノールの混合物を、約１気圧の水素ガス下において約１６時間撹拌した。その混合物を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過した。その濾液の濃縮により、０．３５ｇの２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−３−オール（式IXの化合物）を無色固体として生じた。
【０２４４】
スキーム１、工程８および９の式XIの化合物の一般的な製造法
２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−３−オール（式IXの化合物，０．３５ｇ，０．６４ミリモル）、適当なベンジルハライド（０．７７ミリモル）、炭酸セシウム（０．４２ｇ，１．２８ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ）の混合物を、約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、式Ｘの化合物を生じた。
【０２４５】
その式Ｘの化合物を、４ｍｌのテトラヒドロフラン中に取り、１ｍｌのテトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて処理した。約２０℃〜約２５℃の温度で約６時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物のシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、式XIの化合物を無色シロップとして生じた。
【０２４６】
スキーム１、工程１０の式XIIの化合物の一般的な製造法
アセトニトリル中の過ヨウ素酸および三酸化クロムの原液を、次のように調製した。１．１４ｇの過ヨウ素酸および５ｍｇの酸化クロム（VI）を１１．４ｍｌの０．７５％水−アセトニトリル中に溶解させた。式XIの化合物（０．１６ｇ，０．３８ミリモル）のアセトニトリル１．８８ｍｌ中溶液に、２．１４ｍｌの過ヨウ素酸／クロム酸溶液を約０℃で加えた。約５〜約２０分間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回およびブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、式XIIの化合物を無色シロップとして生じた。
【０２４７】
スキーム１、工程１１および１２の、Ｘが炭素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が上記の通りである式Ｉの化合物の一般的な製造法
式XIIのカルボン酸（０．６２ミリモル）の塩化メチレン（３．１ｍｌ）中溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１３ｇ，０．９４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ，０．１６ｇ，１．２４ミリモル）、Ｏ−アリルヒドロキシルアミン（０．１０ｇ，０．９４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８ｇ，０．９４ミリモル）を加えた。約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回およびブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、式XIIIの化合物を生じた。
【０２４８】
その残留物を６ｍｌのアセトニトリル中２０％水に溶解させ、５：２のギ酸−トリエチルアミン２．５ｇおよび８０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて処理した。約８５℃〜約９５℃で約１時間振とうさせた後、その混合物を約２０℃〜約２５℃まで冷却し、エーテルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム中に４回抽出した。合わせた水性層をエーテルで４回洗浄し、６Ｍ塩酸を用いてｐＨ＜３まで酸性にし、酢酸エチル中に３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、塩化メチレン−ヘキサンまたはイソプロピルエーテル−ヘキサンからの研和後に、上に用いられるベンジルハライドの同一性が置換基Ｒ5およびＲ6を規定している、該当する式Ｉ［（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド］化合物を光学的に純粋な無色固体として生じた。
【０２４９】
スキーム１、工程８〜１１による、Ｘが炭素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ5が水素であり、そしてＲ6がメチルである式Ｉの化合物の製造例
３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
２−（tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−３−オールのアルキル化および脱シリル化に関する上の工程８および９の一般的な手順にしたがって、式IXの化合物（０．４０ｇ，０．７４ミリモル）を、臭化２−メチルベンジルを用いてアルキル化して、３１０ｍｇの２−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−３−オール（式XIの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２５０】
この物質を工程１０の一般的な手順によって処理して、０．３１ｇの３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸（式XIIの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２５１】
この式XIIのカルボン酸を、工程１１および１２の一般的な手順にしたがって、該当する式Ｉヒドロキサム酸に変換して、１５０ｍｇの３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（式Ｉの化合物）を無色固体として生じた。
【０２５２】
実施例２
一般的なスキーム２による、Ｘが炭素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8が水素であり、Ｒ1がヒドロキシであり、そしてＲ2、Ｒ5およびＲ6が上記の通りである式Ｉの化合物の製造
スキーム２、工程１３の式XVの化合物の製造例
［４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル
グリシン tert−ブチルエステル塩酸塩（式XIVの化合物，５０ｇ，３００ミリモル）およびジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）の混合物に、約０℃で、トリエチルアミン（１２７ｍｌ，３００ミリモル）および４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（１０２ｇ，３５７ミリモル）を加えた。約１時間撹拌後、その混合物を約２０℃〜約２５℃の温度まで加温し、更に約１２時間撹拌した。その混合物を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルを用いて２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物のエーテル−ヘキサンを用いた研和により、９１ｇの［４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVの化合物）を無色固体として生じた。
【０２５３】
スキーム２、工程１４の式XVIの化合物の製造例
［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−ペント−４−エニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル
［４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVの化合物，９１ｇ，２４０ミリモル）、炭酸セシウム（８６ｇ，２６４ミリモル）およびジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）の混合物に、４−ブロモペンテン（３９ｇ，２６４ミリモル）およびヨウ化カリウム（３９ｇ）を加えた。約２３℃で約２４時間撹拌後、その混合物を約５５℃まで加熱した。約４時間撹拌後、その混合物を、追加の４−ブロモペンテン（３．９４ｇ，２６．４ミリモル）および炭酸セシウム（８．６１ｇ，２６．４ミリモル）を用いて処理し、約６５℃で約１２時間撹拌した。その混合物を約２３℃まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、８９ｇの［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−ペント−４−エニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVIの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２５４】
スキーム２、工程１５の式XVIIの化合物の製造例
［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（４−オキソペンチル）−アミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル
［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−ペント−４−エニルアミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVIの化合物，８９ｇ，２００ミリモル）、塩化第一銅（１９．８ｇ，２００ミリモル）、塩化パラジウム（II）（６．９ｇ，３９ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５４１ｍｌ）および水（２９３ｍｌ）の混合物を、酸素ガスを用いて激しく撹拌しながら処理した。約２４時間後、追加の４ｇの塩化第一銅および２ｇの塩化パラジウム（II）を加え、撹拌を２日間続けた。その混合物を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルを用いて３回抽出し、その有機相を水で５回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８３ｇの［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（４−オキソペンチル）−アミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVIIの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２５５】
スキーム２、工程１６の式XVIIIの化合物の製造例
１−［４−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（４−オキソペンチル）−アミノ］−酢酸 tert−ブチルエステル（式XVIIの化合物，２５ｇ，５６ミリモル）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ中溶液に、カリウム tert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液２４ｍｌ，２４ミリモル）を加えた。約２０℃〜約２５℃の温度で約２４時間撹拌後、その混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチル中に３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。立体異性体を、Chiralpak ＡＤカラム（登録商標）上の分離用ＨＰＬＣによって２−プロパノール−ヘキサンを用いて溶離して分離して、それぞれ約４ｇの１−［４−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステルの立体異性体（式XVIIIの化合物）を無色油状物として生じた。
【０２５６】
スキーム２、工程１７の式XIXの化合物の製造例
３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル
１−［４−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（式XVIIIの化合物，２．４ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）および１０％炭素上パラジウム（０．４７ｇ）の混合物を、約５０ｐｓｉの水素ガス下において約２４時間振とうさせた。その混合物を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過し、真空中で濃縮して、３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（式XIXの化合物）を無色固体として生じた。
【０２５７】
スキーム２、工程１８および１９の、Ｘが炭素であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8が水素であり、Ｒ1がヒドロキシであり、そしてＲ2、Ｒ5およびＲ6が上に定義の通りである式XIIの化合物の一般的な製造法
３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（XIX，０．２０ｇ，０．５４ミリモル）、適当なアルキルハライド（０．８１ミリモル）、炭酸カルシウム（０．３５ｇ，１．１ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を、約２３℃で約２４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で５回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物のイソプロピルエーテル−ヘキサンからの研和により、該当する３−ヒドロキシ−１−（４−アリールメトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル（式XXの化合物）を無色固体として生じた。
【０２５８】
この物質を、トリフルオロ酢酸の塩化メチレン中１：１（ｖ／ｖ）溶液２ｍｌ中に溶解させ、約２３℃で約２時間撹拌した。その混合物の濃縮により、該当する３−ヒドロキシ−１−（４−アリールメトキシベンゼンスルホニル）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸（式XIIの化合物）を無色固体として生じた。次に、この物質を、実施例１に概説されたスキーム１の工程１１および１２に記載の方法にしたがって、該当する式Ｉヒドロキサム酸に変換することができる。
【０２５９】
実施例３
一般的なスキーム４による、Ｘが炭素であり；Ｒ3、Ｒ7およびＲ8が水素であり；Ｒ1およびＲ2がメチルであり；Ｒ4がヒドロキシであり；そしてＲ5およびＲ6が上記の通りである式Ｉの化合物の製造
スキーム４、工程２８の式XXXIIの化合物の製造例
（２Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（１−（Ｒ）フェニルエチルアミノ）−ヘクス−５−エンニトリル
Ｒ−α−メチルベンジルアミン塩酸塩（１４ｇ，８９ミリモル）およびシアン化カリウム（５．８ｇ，８９ミリモル）のメタノール９０ｍｌ中溶液に、約０℃で、２，２−ジメチル−４−ペンテナール（式XXXI，１０ｇ，８９ミリモル）のメタノール１０ｍｌ中溶液を加えた。得られた混合物を約２０℃〜約２５℃の温度まで加温し、約４８時間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。３：１のメタノール−水からの結晶化により、１０．７ｇのＲ，Ｒ−３，３−ジメチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−ヘクス−５−エンニトリル（式XXXIIの化合物）を無色固体として生じた。
【０２６０】
スキーム４、工程２９の式XXXIIIの化合物の製造例
Ｒ，Ｒ，Ｒ−５，６−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−ヘキサンニトリル
Ｒ，Ｒ−３，３−ジメチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−ヘクス−５−エンニトリル（式XXXIIの化合物，１４ｇ，５１ミリモル）の１：１の tert−ブチルアルコール：水６４０ｍｌ中の溶液に、フェリシアン化カリウム（５０ｇ，１５２ミリモル）、炭酸カリウム（２１ｇ，１５２ミリモル）およびヒドロキニジン−９−フェナントリルエーテル（０．２５ｇ，０．５ミリモル）を加えた。その混合物を約４℃まで冷却し、オスミウム酸カリウム二水和物（０．１８ｇ，０．５ミリモル）を加えた。約１６時間激しく撹拌後、追加の０．１３ｇのオスミウム酸カリウム二水和物および０．２５ｇのヒドロキニジン−９−フェナントリルエーテルを加えた。その混合物を約４８時間撹拌し、亜硫酸ナトリウムを用いて処理し、酢酸エチルを用いて３回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物のシリカゲルのパッドを介する濾過により、最初にヘキサン中１０％酢酸エチル、次にヘキサン中３３％酢酸エチルを用いて溶離して、１１．５ｇのＲ，Ｒ，Ｒ−５，６−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−ヘキサンニトリル（式XXXIIIの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２６１】
スキーム４、工程３０の式XXXIVの化合物の製造例
（３Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−４，４−ジメチル−３−（１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロピラン−２−オン
Ｒ，Ｒ，Ｒ−５，６−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（１−フェニルエチルアミノ）−ヘキサンニトリル（式XXXIIIの化合物，１１．５ｇ）および１６３ｍｌの濃塩酸水溶液（約１２Ｍ）の混合物を、加熱して約１．５時間還流させた。その混合物を約２０℃〜約２５℃の温度まで冷却し、濃縮した。その残留物を水中に取り、酢酸エチルで２回洗浄し、その水性層を、水酸化ナトリウムを用いて約０℃で塩基性にした。その水性混合物を酢酸エチル中に３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９．３ｇの（３Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−４，４−ジメチル−３−（１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロピラン−２−オン（式XXXIVの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２６２】
スキーム４、工程３１の式XXXVの化合物の製造例
（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−５−（１−フェニルエチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
（３Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−４，４−ジメチル−３−（１−フェニルエチルアミノ）−テトラヒドロピラン−２−オン（式XXXIVの化合物，１．４２ｇ，５．１４ミリモル）の塩化メチレン４５ｍｌ中溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｌ，７．９ミリモル）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ，６．２ミリモル）を約０℃で加えた。その混合物を約２０℃〜約２５℃の温度まで加温し、約４６時間撹拌した。その混合物を水で２回洗浄し、その水性層を、塩化メチレンを用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物のシリカゲルのパッドを介する濾過による精製により、最初にヘキサン、次にヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて溶離して、メタノール−水からの再結晶後に、０．４ｇの（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−５−（１−フェニルエチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVの化合物）を無色固体として生じた。
【０２６３】
スキーム４、工程３２の式XXXVIの化合物の製造例
（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
小形 Parr シェーカーボトルに、（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−５−（１−フェニルエチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVの化合物，１．０４ｇ，４．０１ミリモル）、メタノール（５０ｍｌ）および０．１２ｇの１０％木炭上パラジウムを加えた。その混合物を、約５０ｐｓｉの水素下において約１９時間振とうさせた。その混合物を濾過し、濃縮して、０．５９ｇの（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIの化合物）を薄膜固体として生じた。
【０２６４】
スキーム４、工程３３の式XXXVIIの化合物の製造例
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
（１Ｒ，４Ｒ）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIの化合物，１０ミリモル）およびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の溶液を、約０℃で、トリエチルアミン（１０〜２０ミリモル）および４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（１５ミリモル）を用いて処理した。約１時間撹拌後、その混合物を約２０℃〜約２５℃の温度まで加温し、更に約１２時間撹拌した。その混合物を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルを用いて２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンを無色シロップとして生じた。
【０２６５】
スキーム４、工程３４の式XXXVIIIの化合物の製造例
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIIの化合物，３．７ｇ，９．３ミリモル）、１０％木炭上パラジウム（０．８ｇ）および４７０ｍｌの１：１酢酸エチル−メタノールの混合物を、約５０ｐｓｉの水素ガス下において約１．５時間撹拌した。その混合物を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過した。その濾液の濃縮により、２．４ｇの（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIIIの化合物）を無色固体として生じた。
【０２６６】
スキーム４、工程３５の式XXXIXの化合物の一般的な製造法
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIIIの化合物，０．１５ｇ，０．４８ミリモル）、適当なアルキルハライド（０．９７ミリモル）、炭酸カリウム（０１３ｇ，０．９７ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を、約５０℃で約２４時間振とうさせた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物のイソプロピルエーテル−ヘキサンからの研和により、該当する（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−アリールメトキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXIXの化合物）を無色固体として生じた。
【０２６７】
Ｘが炭素であり；Ｒ3、Ｒ7およびＲ8が水素であり；Ｒ1およびＲ2がメチルであり；Ｒ4がヒドロキシであり；そしてＲ5およびＲ6が上記の通りである式XLの化合物の製造後、スキーム４の工程３６の該当する式Ｉ化合物への変換後、スキーム１の工程１２の条件下のXLの反応の一般的な方法
アリルヒドロキシルアミン−トリメチルアルミニウム錯体の原液を、次のように調製した。Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６ｇ，１１．３ミリモル）のトルエン２４ｍｌ中懸濁液に、約０℃で、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液５．７ｍｌ，１１．３ミリモル）を加えた。得られた混合物を約２０℃〜約２５℃まで加温し、均一になるまで（約１〜約４時間）撹拌した。上に詳述されたように製造された式XXXIXのラクトン（０．４ミリモル）を、上で調製された溶液４ｍｌを用いて処理し、約８５℃〜約９５℃で約３０分間振とうさせた。その混合物を約２０℃〜約２５℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸を用いて１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、式XLの化合物を生じた。
【０２６８】
式XLの化合物は、スキーム１の工程１２を用いることによって式Ｉに変換することができる。すなわち、その残留物をアセトニトリル中２０％水４ｍｌ中に溶解させ、１．６ｇの５：２ギ酸−トリエチルアミンおよび４４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて処理した。約８５℃〜約９５℃で約１時間振とうさせた後、その混合物を約２０℃〜約２５℃まで冷却し、エーテルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム中に３回抽出した。合わせた水性層をエーテルで洗浄し、１Ｍ塩酸を用いて３未満のｐＨまで酸性にし、酢酸エチル中に３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、塩化メチレン−ヘキサンまたはイソプロピルエーテル−ヘキサンからの研和後に所望の生成物を無色固体として生じ、該当する式Ｉ化合物を生じた。
【０２６９】
Ｘが炭素であり；Ｒ3、Ｒ7およびＲ8が水素であり；Ｒ1およびＲ2がメチルであり；Ｒ4がヒドロキシであり；Ｒ5がフルオロであり、そしてＲ6がトリフルオロメチルである式Ｉ化合物の、スキーム４の工程３５、３６によって式XXXVIIIの化合物を処理後、スキーム１の工程１２の条件下のXLの反応による製造例
（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド，式Ｉ化合物
２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルブロミドをアルキルブロミドとして用いる（１Ｒ，４Ｒ）−５−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXVIIIの化合物，０．１５ｇ，０．４８ミリモル）のアルキル化に関する上の一般的な手順を行って、１７０ｍｇの（１Ｒ，４Ｒ）−５−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−８，８−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（式XXXIXの化合物）を生じた。このラクトンを、上記の工程３６および１２の一般的な手順にしたがって、該当するヒドロキサム酸に変換して、６７ｍｇの式Ｉ化合物（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（無色固体）を生じた。
【０２７０】
実施例４
一般的なスキーム５による、Ｘが窒素であり、Ｒ8が不存在であり、Ｒ7が次の式を有する基であり、但し、ＹはＮＨ−ＣＨ3であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が上に定義の意味を有する式Ｉの化合物の製造
【０２７１】
【化４９】
2004168786.tif 000058
スキーム５の式XLIの化合物の製造例
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸
Ｄ−トレオニン（５０．７ｇ，０．４２６モル）の水（８００ｍｌ）中溶液に、約０℃で、クロロギ酸ベンジル（６６ｍｌ，０．４６２モル）を約１５分間にわたって滴加した。その反応を約２３℃まで暖め、その温度で約１８時間撹拌した。その反応を氷で冷却し、濃塩酸を用いて酸性にし、エーテルを用いて抽出し（３回）、そして有機層を濃縮して、１１０．９ｇの２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸を無色油状物として生じた。
【０２７２】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸セシウム塩
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸（１１０．９ｇ，０．４３８モル）を、水（８００ｍｌ）で希釈し、炭酸セシウム（７２．８ｇ，０．２２４モル）を少量ずつ約１５分間にわたって徐々に加えた。その反応を約２３℃で約３０分間撹拌後、真空中で濃縮し、真空ポンプで約１８時間乾燥させて、１５５．５ｇの２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸セシウム塩を白色固体として生じた。
【０２７３】
３−ブロモメチル−３−メチルオキセタン
（３−メチルオキセタン−３−イル）−メタノール（５０ｇ，０．４８９６モル，Corey,E.J.,Raju,N., Tetrahedron Lett., 1983,5571 の場合と同様に製造される）のジクロロメタン（６００ｍｌ）溶液に、約０℃で、四臭化炭素（１６５．３５ｇ，０．４９８６モル）を加えた後、トリフェニルホスフィン（１７９ｇ，０．６８３モル）を少量ずつ約２０分間にわたって徐々に加えた。その反応を約２３℃まで暖め、その温度で約１時間撹拌後、真空中で濃縮した。その残留物をジエチルエーテルで希釈し、約０℃まで冷却した後、Celite（登録商標）を介して濾過し、有機層を真空中で濃縮した。その残留物をヘキサンで希釈し、濾過した後、真空中で濃縮し、真空下で蒸留して、１２４．３ｇの３−ブロモメチル−３−メチルオキセタンを無色油状物として生じた。
【０２７４】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステル
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸セシウム塩（１２３．９ｇ，０．３２２モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５０ｍｌ）溶液に、約２３℃で、３−ブロモメチル−３−メチルオキセタン（６０ｍｌ，０．４２０モル）を加えた。その反応を約２３℃で約１８時間撹拌後、真空中で濃縮した。その残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、飽和塩化アンモニウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮して、１００ｇの標題化合物を生じた。
【０２７５】
２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸３−メチルオキセタン−３−イルメチル（８４．７６ｇ，０．２５１モル）のジクロロメタン（１．５Ｌ）溶液に、約０℃で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（５０ｍｌジクロロメタン中、約０℃で２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を約２３℃まで暖め、その温度で約６時間撹拌した。その反応をトリエチルアミン（８ｍｌ）を用いて処理し、約２３℃で約３０分間撹拌した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮した。その残留物を酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウムで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用い、１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶離して精製して、３０．４５ｇの標題化合物を生じた。
【０２７６】
１−アミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロパン−２−オール（式XLIの化合物）
２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３８．５ｇ）のエチルアルコール（１２０ｍｌ）中溶液を、１０％パラジウム／Ｃ（１．１７ｇ）を用いて処理し、水素雰囲気（約１５ｐｓｉ）に約３５時間置いた。次に、その反応混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して、７．６５ｇの式XLIの化合物を生じた。
【０２７７】
スキーム５の工程３７の式XLIIの化合物の製造例
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
１−アミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロパン−２−オール（XLI，７．６５ｇ，３７．６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）中溶液に、約０℃で、トリエチルアミン（１０．６ｍｌ，１１４．３ミリモル）および４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．７ｇ，３７．８ミリモル）を加えた。その反応を約２３℃で約４時間撹拌後、酢酸エチルおよび水を加えた。その混合物を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、そして有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、１３．６ｇの式XLIIの化合物を生じた。
【０２７８】
スキーム５の工程３８の式XLVの化合物の製造例
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−アジリジン
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（式XLIIの化合物，１３．６２ｇ，２７．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．３ｇ，４６．９ミリモル）を加えた。その反応混合物を約０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（７ｍｌ，４４．５ミリモル）を滴加した。その反応混合物を約２３℃で約１８時間撹拌後、酢酸エチル上に注ぎ、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、そして有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルによる少量の不純物を含有する１５ｇの式XLVの化合物を生じた。
【０２７９】
スキーム５の工程３９の式XLIVの化合物の製造例
１−（４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−アジリジン（式XLVの化合物，９．１８ｇ，２１．３ミリモル）のメタノール（４０ｍｌ）中溶液に、エタノールアミン（２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を約６２℃まで約１８時間加熱した後、約２３℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、ブラインで洗浄し、そして有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルによる少量の不純物を含有する１０．８ｇの式XLIVの化合物を生じた。
【０２８０】
スキーム５の工程４０の式XLVの化合物の製造例
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（式XLIVの化合物，１０．６ｇ，２１．５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）で希釈し、約０℃まで冷却後、トリフェニルホスフィン（６．６９ｇ，２５．５ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（４．２ｍｌ，２６．７ミリモル）を加えた。その混合物を約０℃で約２時間撹拌させた後、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチルを用い、次に０．１％水酸化アンモニウムを含有するクロロホルム中１０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、６．８ｇの式XLVの化合物を生じた。
【０２８１】
スキーム５の工程４４の式XLIXの化合物の製造例
｛２−［２−メチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−３−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン（XLV，１．１６ｇ，２．３７ミリモル）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に、約２３℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８１ｍｇ，３．５６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ，５．９４ミリモル）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８３ｍｇ，３．５６ミリモル）を加えた。その反応混合物を約２３℃で約１６時間撹拌後、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムを用いて希釈し、抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、１．５３ｇの式XLIXの化合物を生じた。
【０２８２】
スキーム５の工程４１の式XLIVの化合物の一般的な製造法
４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド
１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン（式XLVの化合物，１．７８ｇ，３．６４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、約０℃で、イソシアン酸メチル（０．２４ｍｌ，４．０ミリモル）を加えた。その反応を約２３℃で約０．５時間撹拌させ、酢酸エチルで希釈し、水を用いて抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、濃縮して、１．９２７ｇの式XLIVの化合物を生じた。
【０２８３】
スキーム５の式XLVIの化合物をスキーム１の工程４４の条件下で反応させることによる、式XLVIIIの化合物の一般的な製造法
４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド
４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド（１．９ｇ，３．４８ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、１０％炭素上水酸化パラジウム（３７０ｍｇ）を加えた。その混合物を約２０ｐｓｉ水素ガス下で約１．５時間振とうさせた。得られた混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して、１．５５ｇの標題化合物（式XLVの化合物）を生じた。
【０２８４】
スキーム１の工程８の条件下の式XLVの化合物の反応による、式XLIVの化合物の一般的な製造法
４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド
４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド（式XLVの化合物，０．３１ｇ，０．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．４５ｇ）および２−ブロモメチル−４−フルオロ−１−メチルベンゼン（０．２１４ｇ，１．０５ミリモル）を加えた。その反応混合物を約４５℃で約１６時間撹拌後、冷却させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、０．３７７ｇの式XLIVの化合物を生じた。
【０２８５】
スキーム５の工程４２の式XLVIの化合物の一般的な製造法
１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−４−メチルカルバモイルピペラジン−２−カルボン酸
４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド（式XLIVの化合物，３７６ｍｇ，０．６７ミリモル）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に、約２３℃で、水（０．１４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を約０．５時間撹拌後、真空中で濃縮した。その残留物をメタノール（２０ｍｌ）および水（６ｍｌ）で希釈し、炭酸セシウム（水中１０％溶液４５ｍｌ）をその混合物に加えた。その反応混合物を約４０℃まで約２４時間加熱後、約２３℃まで冷却し、塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮して、３３０ｍｇの式XLVIの化合物を生じた。
【０２８６】
スキーム５の工程４２および４３の、Ｘが窒素であり、Ｒ8が不存在であり、Ｒ7が、ＹがＮＨ−ＣＨ3である式を有する基であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5がメチルであり、そしてＲ6がフルオロである式Ｉの化合物の一般的な製造法
４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−４−カルボン酸メチルアミドピペラジン−２−カルボン酸アリルオキシアミド
１−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−４−メチルカルバモイルピペラジン−２−カルボン酸（式XLVIの化合物，３２０ｍｇ，０．６７ミリモル）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液に、約２３℃で、アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１０ｍｇ，１．０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３７ｍｇ，１．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ，１．６８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９３ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。その混合物を約２３℃で約２４時間撹拌後、酢酸エチルおよび希水性重炭酸ナトリウムを用いて希釈し、抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２９０ｍｇの標題式Ｉ化合物を生じた。
【０２８７】
実施例５
スキーム６による、Ｘが窒素であり、Ｒ8が不存在であり、Ｒ7が次の式を有する基であり、但し、ＹはＣＨ2−ＮＨ2であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が上に定義の意味を有する式Ｉの化合物の一般的な製造法
【０２８８】
【化５０】
2004168786.tif 000059
４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−４−カルボン酸メチルアミドピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−（アリルオキシアミド）１−メチルアミド（２９０ｍｇ，０．５５ミリモル）のアセトニトリル：水（４：１，２．７５ｍｌ）溶液に、ギ酸トリエチルアンモニウム（０．２２ｍｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（６３ｍｇ）を加えた。その反応混合物を約８５℃まで約３０分間加熱後、約２３℃まで冷却し、酢酸エチルおよび希水性重炭酸ナトリウムを用いて抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチルを用い、次に１０％メタノール：酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、１４９．８ｍｇの標題式Ｉ化合物を生じた。
【０２８９】
スキーム６の工程４２および４３の、Ｐ10がブチルオキシカルボニルである式Ｌの化合物の製造例
（２−｛３−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
標題化合物を、｛２−［２−メチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステルから、スキーム６の工程４２および４３（すなわち、４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−ヒドロキシアミド１−メチルアミドに関する上記の同様の手順）にしたがって製造した。
【０２９０】
スキーム６の工程４５による、Ｘが窒素であり、Ｒ8が不存在であり、Ｒ7が、ＹがＣＨ2−ＮＨ2である式を有する基であり、そしてＲ1がメチルであり、Ｒ5がエチルであり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6が水素である式Ｉの化合物の製造例
１−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−４−アミノアセチル−３−メチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド，トリフルオロ酢酸塩
（２−｛３−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−４−［４−（２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（式
【０２９１】
【化５１】
2004168786.tif 000060
Ｌの化合物，０．２５ｇ，０．４３ミリモル）のジクロロメタン（４．３ｍｌ）溶液に、約２３℃で、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を加えた。その反応を約１０分間撹拌後、真空中で濃縮して、１８０ｍｇの標題化合物を生じた。この化合物を標準法によって中和して、該当する式Ｉ化合物を遊離アミンとして生じることができる。
【０２９２】
１−［４−（２−エチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチル−４−アミノアセチルピペラジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
標題化合物を、４−［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−ヒドロキシアミド１−メチルアミドに関して記載された手順（すなわち、１−ブロモメチル−２−エチルベンジル基を有する式XLVの化合物を得るための、スキーム１の工程８の条件下における式XLVの化合物と１−ブロモメチル−２−エチルベンゼンとの反応）を用いて製造した。次に、スキーム５の工程４１〜４３により、４−［４−（２−エチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−ヒドロキシアミド１−メチルアミド，１４９．８ｍｇ（収率５６％）を得た。
【０２９３】
実施例６
一般的なスキーム７による、Ｘが窒素であり；Ｒ8が不存在であり；Ｒ7が水素であり；Ｒ3およびＲ4が一緒になって、カルボニル基を形成し；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が上に定義の意味を有する式Ｉの化合物の製造
スキーム７の工程４６の式LIの化合物の製造例
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−４−ベンジルオキシベンゼンスルホンアミド
スキーム５に概説されたように製造された１−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−３−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−アジリジン（式XLVの化合物，３．０ｇ，７．０ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ，約０℃でアンモニアガスを飽和した）中溶液を、約５０℃まで約２４時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮して、２．８ｇのＮ−［２−アミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−４−ベンジルオキシベンゼンスルホンアミド（式LIの化合物）を無色固体として生じた。
【０２９４】
スキーム７の工程４７の式LIIの化合物の製造例
［２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−４−ベンジルオキシベンゼンスルホンアミド（式LIの化合物，２．５ｇ，５．６ミリモル）、トリエチルアミン（１．０１ｍｌ，０．７３ｇ，７．２２ミリモル）の２：１（ｖ／ｖ）１，４−ジオキサン−水３１ｍｌ中溶液を、クロロギ酸ベンジル（１．２０ｍｌ，１．４３ｇ，８．４０ミリモル）を用いて約０℃で処理した。約０℃で約３時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、２：１ヘキサン−酢酸エチルを用いて溶離して精製して、２．０ｇの［２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（式LIIの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２９５】
スキーム７の工程４８の式LIIIの化合物の製造例
｛（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
［２−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチル−２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（式LIIの化合物，１．２ｇ，２．０ミリモル）のジメチルホルムアミド２ｍｌ中溶液を、炭酸セシウム（１．１２ｇ，３．４ミリモル）およびブロモ酢酸メチル（０．２ｍｌ，０．３２ｇ，２．１ミリモル）を用いて処理した。約２時間撹拌後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で５回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．３ｇの｛（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（式LIIIの化合物）を無色シロップとして生じた。
【０２９６】
スキーム７の工程４９による、Ｘが窒素であり；Ｒ8が不存在であり；Ｒ7が水素であり；Ｒ3およびＲ4が一緒になって、カルボニル基を形成し；そしてＲ1が水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ5がヒドロキシであり、そしてＲ6が水素である式LIVの化合物の製造例
４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−２−オン
｛（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（式LIIIの化合物，１．３ｇ，２．０ミリモル）のエタノール７５ｍｌ中溶液を、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ，０．２０ｇ，２．ミリモル）および０．２ｇの１０％炭素上パラジウムを用いて処理した。１気圧の水素下で約２時間撹拌後、その混合物を、Celite（登録商標）のパッドを介して濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を１０ｍｌのトルエン中に溶解させ、３ｍｌのメタノールを用いて希釈し、約１．５時間還流させた。その混合物の真空中での濃縮により、０．６ｇの４−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−６−メチル−５−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−ピペラジン−２−オン（式LIVの化合物）を生じた。式LIの化合物は、工程４２の方法によって式LIIIの化合物に変換することができ、それを次に、工程４３の手順にしたがって式Ｉの化合物に変換することができる。