(57)【要約】【課題】便秘治療効果と、これに伴う肌荒れ・吹出物に対する治療効果が共に優れた便秘用薬剤を提供すること。【解決手段】有効成分として、ビサコジル、センノサイド若しくはその塩およびビタミン類を含有してなる、緩下剤等として使用される医薬組成物。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、ビサコジル、センノサイド若しくはその塩およびビタミン類を含有してなる医薬組成物。
【請求項２】
ビタミン類がビタミンＢ２および／またはビタミンＢ６である請求項第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
緩下剤である請求項第１項または請求項第２項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬組成物に関し、更に詳細には、排便を促しながら、便秘に伴う肌荒れ・吹き出物等に対する治療効果を有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
便秘とは、健康時に比べ排便の回数ないしは便量が減少し、このために不快感を感じる症状である。この便秘の治療に使用される薬剤としては、小腸に作用する「峻下剤」と大腸に作用する「緩下剤」の２種類があるが、一般用便秘薬では主に後者が用いられる。
【０００３】
また、下剤には腸内の浸透圧を上げ腸内に水分をためる「塩類下剤」、腸内で水分を吸収して膨らむ「膨張性・浸潤性下剤」、腸壁に刺激を与える「刺激性下剤」などがあり、一般用医薬品においては大腸を刺激する刺激性下剤が主に使われている。
【０００４】
しかしながら、従来提供されている緩下剤であっても、その作用が激しい場合があった。また、便秘と肌荒れ・吹出物との間には、ある程度の関連性が認められており、従来の便秘薬の多くには「便秘に伴う肌荒れ・吹き出物」に対する緩和の効能があるとされている。しかし、その作用は便秘の解消にのみ依存するものであり、便秘中に改善するという効能ではない。
【０００５】
このように、従来提供されている便秘用の薬剤は、必ずしも満足がゆくものとはいえず、更に優れた便秘用の薬剤が求められていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明は、便秘治療効果と、これに伴う肌荒れ・吹出物に対する治療効果が共に優れた便秘用薬剤の提供をその課題とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行っていたところ、既に便秘治療剤ないしは排便促進剤として公知である、ビサコジルおよびセンノサイドを組み合わせて用いると、これらをそれぞれ単独で用いる場合に比べ、より確実な瀉下効果を有し、更に、これらの組合せにビタミン剤を加えることにより、便秘に伴う肌荒れ・吹き出物が速やかに解消されることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、有効成分として、ビサコジル、センノサイドまたはその塩およびビタミン類を含有してなる医薬組成物を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物において、有効成分として使用される化合物のうち、ビサコジルは、次の式（１）
【化１】
2004043343.tif 000002
で表される化合物で、腸の粘膜に直接作用して蠕動運動を活発にさせる作用を有するものであり、排便促進剤として使用されているものである。
【００１０】
また、他の有効成分であるセンノサイドは、次の式（２）
【化２】
2004043343.tif 000003
で表される化合物で、これも大腸を刺激して大腸の蠕動運動を活発にさせ、自然な状態で排便を促する作用があり、便秘症の治療に用いられている化合物である。このセンノサイドの塩としては、カルシウム塩等が挙げられる。
【００１１】
本発明は、このように共に便秘治療の目的で使用されている２つの化合物を組み合わせ使用することによって、それぞれの単独使用では得られない、より確実な瀉下効果を得たものである。このような効果を得るための、それぞれの配合割合は、重量比で、ビサコジル１に対し、センノサイド若しくはその塩が０．５〜１０の範囲であり、好ましくは、１〜５の範囲である。
【００１２】
更に、本発明の別の有効成分であるビタミン類としては、一般的に皮膚に対する効能を示すもの、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ビタミンＣ、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸などを使用することができる。このうち、好ましいものとしては、皮膚炎等の炎症の治療効果を有するビタミン類であり、その具体例としては、ビタミンＢ２およびＢ６を挙げることができる。
【００１３】
これらビタミン類の配合量（重量比）は、ビタミンＢ２の場合、ビサコジル１に対し、好ましくは０．０５〜２０の範囲であり、より好ましくは０．１〜１である。また、ビタミンＢ６の場合、ビサコジル１に対し、好ましくは０．１〜１００の範囲であり、より好ましくは０．２〜５である。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、上記した３成分を、適当な製剤添加物と組み合わせ、所望の剤型とすることにより調製することができる。本発明医薬組成物の具体的な剤型の例としては、錠剤（チュアブル錠、発泡錠を含む）、カプセル剤、軟カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、舐剤、チョコレート剤、内服液剤等を挙げることができ、これら剤型に適応した公知の製剤添加物が利用できる。このうち、特に腸溶性製剤が好ましい。
【００１５】
本発明の医薬組成物の具体的製造例としては、例えば次の方法が挙げられる。すなわち、上記割合の範囲となる量のビサコジルおよびセンノサイド若しくはその塩と、所定量のビタミン類に必要に応じて製剤添加物を加え、これを常法に従って均一になるまで混合する。製造にあたって使用することのできる製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、界面活性剤、溶解補助剤、還元剤、緩衝剤、吸着剤、流動化剤、帯電防止剤、抗酸化剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、芳香剤等の、一般に固形製剤に使用しうる製剤添加物を挙げることができる。
【００１６】
次いで、この混合物から、一般に利用される造粒法、例えば、水や有機溶媒を含む溶液または分散液を用いる噴霧造粒法や、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の湿式造粒法、粉粒状の結合剤を用いる圧密造粒法などの乾式造粒法により造粒末を製造する。
【００１７】
そして、目的の剤型が、顆粒剤、細粒剤ないし散剤である場合は、例えば、上記の造粒末をそのまま、あるいは、粉砕等によりその粒径を調整し、必要によりふるい分けすることにより調製することができる。また、目的の剤型が錠剤である場合は、上記のようにして得られた造粒末を、必要により更に製剤添加物と混合した後、常法により圧縮成型し、所望によりコーティングすることにより調製できる。また、カプセル剤は、上記造粒末をカプセル充填機を用いてカプセルに充填することにより製造される。
【００１８】
上記のようにして製造される本発明の医薬組成物は、便秘治療用の緩下剤として有効に使用される。この医薬組成物の投与量は、患者の便秘の程度、年齢等により異なるが、有効成分であるビサコジルとして、大人一人あたり１〜２０ｍｇ／日程度、センノサイド若しくはその塩として、３〜５０ｍｇ／日程度、ビタミン類として、２〜１００ｍｇ／日程度とすることが好ましく、１日１〜３回に分けて経口投与すればよい。
【００１９】
【作用】
本発明の医薬組成物において、ビサコジルおよびセンノサイド若しくはその塩を組み合わせることにより、緩下剤としてより確実な瀉下効果が得られる理由は、腸粘膜上で同じ薬理作用を示すことによる相乗効果およびビサコジルには見られない薬理作用をセンノサイドが有することによる作用点の違いが関与していると推測される。
【００２０】
また、ビタミン類を配合することにより、便秘に伴う肌荒れ・吹出物を速やかに解消することができる理由は、腸内細菌が関連すると考えられている。すなわち、ビタミンＢ２、Ｂ６をはじめとするビタミン類は、腸内細菌であるビヒズス菌によって生成されることが知られている。そして、便秘時には、腸内細菌叢のバランスが崩れ、ビタミンが欠乏すると推定される。
【００２１】
一方、ヒトにおける吹出物の症状の進行には過酸化脂質が関与していることが報告されており、その過酸化脂質の異常な増加がビタミンＢ２消費量の増加に繋がり、潜在的ビタミンＢ２欠乏状態を招くとも言われている。逆に言えば、ビタミンＢ２等のビタミン類が十分にあれば、過酸化脂質の増加が抑制され、結果的に肌荒れ・吹出物の改善効果を高めるのではないかと考えられる。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。
【００２３】
試　験　例　１
ビタミン類の配合効果：
ビタミンＢ２およびＢ６の肌荒れ症状に対する治療効果を、実験動物としてマウスを用いる下記の試験方法で検討した。なお、実験動物に便秘に伴う肌荒れを誘発させるのは困難であり、また統一されたモデルもないので、皮膚炎単独モデルに対するビタミンＢ２およびＢ６投与の作用で検討した。皮膚症状の肉眼的観察結果を表１に、病理組織学的検査の結果を表２に示す。
【００２４】
＜　試験方法　＞
ａ）対象動物
３週齢Ｃｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）系雄性マウス
ｂ）群構成
▲１▼正常飼料−対照群
▲２▼ビタミンＢ２、Ｂ６欠乏飼料−対照群
▲３▼ビタミンＢ２、Ｂ６欠乏飼料−ビタミンＢ２、Ｂ６低用量投与群
▲４▼ビタミンＢ２、Ｂ６欠乏飼料−ビタミンＢ２、Ｂ６中用量投与群
▲５▼ビタミンＢ２、Ｂ６欠乏飼料−ビタミンＢ２、Ｂ６高用量投与群
ｃ　）　試験物質
ビタミンＢ２原末、ビタミンＢ６原末
ｄ　）　試　薬
カルボキシメチルセルロースナトリウム、オリーブ油、クロトン油
ｅ　）　投与方法
１日１回９日間連続経口投与
ｆ　）　皮膚炎の誘発
試験物質６日後に除毛し、７日後オリーブ油に溶解したクロトン油を　各部位に２０μｌ塗布
ｇ　）　観察項目
皮膚炎の程度（右耳介および背部皮膚）、病理組織学的検査（右耳介および背部皮膚）
ｈ　）　観　察
皮膚炎惹起後６、１２、２４、４８時間後
Ｉ　）　評価基準
（ｉ）皮膚症状の観察（皮膚炎惹起後６、１２、２４、４８時間後）
右耳介および背部皮膚の皮膚炎の程度の肉眼的観察結果を下記基準に従ってスコア化した。
０（変化なし）　　　　　　　１（弱い紅斑）
２（中程度の紅斑）　　　　　３（強い紅斑と浮腫）
（ｉｉ）病理組織学的検査（皮膚炎惹起後６、１２、２４、４８時間後）
好中球浸潤、浮腫、潰瘍、痂皮の程度を鏡検し、下記基準に従ってスコア化した。
０（変化なし）　　　　　　　１（弱い紅斑）
２（中程度の紅斑）　　　　　３（強い紅斑と浮腫）
【００２５】
＜　試験結果　＞
皮膚症状の肉眼的観察結果：
【表１】
2004043343.tif 000004
この結果から、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６の投与量の増加に従い、背部皮膚および耳介の紅斑スコアが低値を示す傾向が認められた。
【００２６】
病理組織学的検査：
【表２】
2004043343.tif 000005
この結果から、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６の投与量の増加に従い、背部皮膚および耳介細胞浸潤並びに耳介浮腫が軽減する傾向が認められた。
【００２７】
以上の結果が示すように、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６欠乏マウスのクロトン油誘発皮膚炎モデルに対し、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６の経口投与は、皮膚症状の改善に有効であることが確認された。よって、便秘治療剤服用時にビタミンＢ２およびビタミンＢ６を同時に摂取することは皮膚症状の改善に有効であると判断される。
【００２８】
実　施　例　１
（ａ）中心錠剤の作製
下記表３に示す組成の中心錠剤（素錠）を径５．５ｍｍφ、４．５Ｒの杵にて１錠当たり５５ｍｇで作製した。その錠剤硬度は２．８ｋｇｆで、崩壊時間（試験液；水）は６〜８分であった。
【００２９】
【表３】
2004043343.tif 000006
【００３０】
この錠剤４．７ｋｇを、通気式パンコーティング機器（Ｈｉｃｏａｔｅｒ　ＨＣＴ−４８；フロイント産業（株）製）に仕込み、給気温度５０℃、品温４５℃、回転数１６ｒｐｍで、クエン酸トリエチル／グリセリン脂肪酸エステル（３５／２０）の可塑剤液をスプレー速度２０ｇ／分で噴霧しながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名　ＡＳ−ＭＦ　信越化学工業（株）製）／タルク（混合比１０／６）の均一混合粉体を５８ｇ／分で散布して乾式コーティングを行い、１錠６７ｍｇの腸溶性フィルム錠を得た。
【００３１】
（ｂ）糖衣錠の作製
上記（ａ）で製造した腸溶性フィルム錠に、通気式パンコーティング機器（Ｈｉｃｏａｔｅｒ　ＨＣＴ−４８；フロイント産業（株）製）を用いて、６５％ショ糖シロップで１錠当たり５ｍｇ、膜厚４８μｍのショ糖の層（皮膜）を形成した。更にカオリン１０％、炭酸カルシウム１０％、タルク５％、酸化チタン５％、アラビアゴム末４％およびショ糖４０％よりなる水懸濁液で１錠当たり３５ｍｇのスムージング層を形成した。最後に、タール色素を添加した６５％ショ糖シロップを用いて１錠当たり５ｍｇのカラーリング層を形成し、ワックスで艶出しをして腸溶性の糖衣錠を得た。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、従来の緩下剤等の便秘治療剤と比べ、より確実な瀉下効果を有するものである。また、本発明の医薬組成物は、従来の緩下剤に加えて、ビタミンＢ２、Ｂ６等のビタミン類を配合しているため、便秘に伴う肌荒れ・吹き出物を速やかに解消することができるものである。
【００３３】
従って、本発明の医薬組成物は、便秘に伴う肌荒れ・吹き出物の治療効果を有する便秘用薬剤として広く利用可能なものである。
以　　上