(57)【要約】【課題】　抗白血病および抗腫瘍剤として有用な新規タキサン誘導体を提供する。【解決手段】　Ｃ７置換基が水素およびアシルオキシであるタキサン誘導体は、有用な抗白血病剤および抗腫瘍剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　式(３)で示されるタキサン誘導体:
【化１】
2004043499.tif 000040
[式中、
　Ｘ１は−ＯＸ６、−ＳＸ７または−ＮＸ８Ｘ９;
　Ｘ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアリール;
　Ｘ５は−ＣＯＸ１０または−ＳＯ２Ｘ１１;
　Ｘ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基;
　Ｘ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
　Ｘ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ９はアミノ保護基;
　Ｘ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ｔ−ブトキシ、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ１０または−ＮＸ８Ｘ１４;
　Ｘ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７はアシルオキシ;
　Ｒ７ａは水素;
　Ｒ９は水素、またはＲ９ａと共にオキソを形成;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ９と共にオキソを形成;
　Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、またはＲ１０と共にオキソを形成;
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
【請求項２】
　Ｒ１０およびＲ１０ａは水素であるか、またはＲ１０およびＲ１０ａは共同でオキソを形成する請求項１記載のタキサン誘導体。
【請求項３】
　Ｒ９ａはヒドロキシまたはアセトキシである請求項１記載のタキサン誘導体。
【請求項４】
　Ｒ１４およびＲ１４ａは水素、Ｒ１０およびＲ１０ａは水素であり、Ｒ９ａは水素、ヒドロキシであるか、またはＲ９と共にオキソを形成し、Ｒ５は水素であり、Ｒ５ａおよびＲ４およびそれらの結合する炭素はオキセタン環を形成し、Ｒ４ａはアセトキシ、Ｒ１はヒドロキシ、Ｘ１は−ＯＨ、Ｘ２は水素、Ｘ３はアルキルまたはアルケニル、Ｘ４は水素、Ｘ５は−ＣＯＸ１０、Ｘ１０はフェニル、t−、イソ−もしくはn−ブトキシ、エトキシ、イソ−もしくはn−プロポキシ、シクロヘキシルオキシ、アリルオキシ、クロチルオキシ、１,３−ジエトキシ−２−プロポキシ、２−メトキシエトキシ、アミルオキシ、ネオペンチルオキシ、ＰhＣＨ２Ｏ−、−ＮＰh２、−ＮＨnＰr、−ＮＨＰh、および−ＮＨＥtである請求項１記載のタキサン誘導体。
【請求項５】
　請求項１記載のタキサン誘導体と、薬理学的に許容し得る、不活性な、または生理学的に活性な希釈剤または佐剤１種またはそれ以上とを含有する薬剤組成物。
【請求項６】
　式(３)で示されるタキサン誘導体:
【化２】
2004043499.tif 000041
[式中、
　Ｘ１は−ＯＸ６、−ＳＸ７または−ＮＸ８Ｘ９;
　Ｘ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ５は−ＣＯＸ１０または−ＳＯ２Ｘ１１;
　Ｘ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基;
　Ｘ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
　Ｘ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ９はアミノ保護基;
　Ｘ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ｔ−ブトキシ、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ１０または−ＮＸ８Ｘ１４;
　Ｘ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７はアシルオキシ;
　Ｒ７ａは水素;
　Ｒ９は水素、またはＲ９ａと共にオキソを形成;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ９と共にオキソを形成;
　Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、またはＲ１０と共にオキソを形成;
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
【請求項７】
　式(３)で示されるタキサン誘導体:
【化３】
2004043499.tif 000042
[式中、
　Ｘ１は−ＯＸ６、−ＳＸ７または−ＮＸ８Ｘ９;
　Ｘ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ５は−ＣＯＸ１０または−ＳＯ２Ｘ１１;
　Ｘ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基;
　Ｘ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
　Ｘ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ９はアミノ保護基;
　Ｘ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ｔ−ブトキシ、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ１０または−ＮＸ８Ｘ１４;
　Ｘ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７はアシルオキシ;
　Ｒ７ａは水素;
　Ｒ９は水素、またはＲ９ａと共にオキソを形成;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ９と共にオキソを形成;
　Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、またはＲ１０と共にオキソを形成;
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
【請求項８】
　式(３)で示されるタキサン誘導体:
【化４】
2004043499.tif 000043
[式中、
　Ｘ１は−ＯＸ６、−ＳＸ７または−ＮＸ８Ｘ９;
　Ｘ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ５は−ＣＯＸ１０または−ＳＯ２Ｘ１１;
　Ｘ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基;
　Ｘ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
　Ｘ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ９はアミノ保護基;
　Ｘ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ｔ−ブトキシ、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ１０または−ＮＸ８Ｘ１４;
　Ｘ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７はアシルオキシ;
　Ｒ７ａは水素;
　Ｒ９は水素;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはアシルオキシ;
　Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、またはＲ１０と共にオキソを形成;
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
【請求項９】
　式(３)で示されるタキサン誘導体:
【化５】
2004043499.tif 000044
[式中、
　Ｘ１は−ＯＸ６、−ＳＸ７または−ＮＸ８Ｘ９;
　Ｘ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ５は−ＣＯＸ１０または−ＳＯ２Ｘ１１;
　Ｘ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基;
　Ｘ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
　Ｘ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ９はアミノ保護基;
　Ｘ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ｔ−ブトキシ、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ１０または−ＮＸ８Ｘ１４;
　Ｘ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７はアシルオキシ;
　Ｒ７ａは水素;
　Ｒ９は水素、またはＲ９ａと共にオキソを形成;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ９と共にオキソを形成;
　Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、またはＲ１０と共にオキソを形成;
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
【請求項１０】
　式(３)で示されるタキサン誘導体:
【化６】
2004043499.tif 000045
[式中、
　Ｘ１は−ＯＸ６、−ＳＸ７または−ＮＸ８Ｘ９;
　Ｘ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ５は−ＣＯＸ１０または−ＳＯ２Ｘ１１;
　Ｘ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基;
　Ｘ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
　Ｘ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ９はアミノ保護基;
　Ｘ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ｔ−ブトキシ、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ１０または−ＮＸ８Ｘ１４;
　Ｘ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７はアシルオキシ;
　Ｒ７ａは水素;
　Ｒ９は水素、またはＲ９ａと共にオキソを形成;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ９と共にオキソを形成;
　Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、またはＲ１０と共にオキソを形成;
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ３０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール;
　Ｒ３１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは単環ヘテロアリール。]。
【請求項１１】
　式(３)で示されるタキサン誘導体:
【化７】
2004043499.tif 000046
[式中、
　Ｘ１は−ＯＸ６、−ＳＸ７または−ＮＸ８Ｘ９;
　Ｘ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ５は−ＣＯＸ１０または−ＳＯ２Ｘ１１;
　Ｘ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基;
　Ｘ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
　Ｘ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ９はアミノ保護基;
　Ｘ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ｔ−ブトキシ、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ１０または−ＮＸ８Ｘ１４;
　Ｘ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７はアシルオキシ;
　Ｒ７ａは水素;
　Ｒ９は水素、またはＲ９ａと共にオキソを形成;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ９と共にオキソを形成;
　Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、またはＲ１０と共にオキソを形成;
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ３０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール;
　Ｒ３１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
【請求項１２】
　式(３)で示されるタキサン誘導体:
【化８】
2004043499.tif 000047
[式中、
　Ｘ１は−ＯＸ６、−ＳＸ７または−ＮＸ８Ｘ９;
　Ｘ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ５は−ＣＯＸ１０または−ＳＯ２Ｘ１１;
　Ｘ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基;
　Ｘ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
　Ｘ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ９はアミノ保護基;
　Ｘ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ｔ−ブトキシ、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ１０または−ＮＸ８Ｘ１４;
　Ｘ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７はアシルオキシ;
　Ｒ７ａは水素;
　Ｒ９は水素、またはＲ９ａと共にオキソを形成;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ９と共にオキソを形成;
　Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、またはＲ１０と共にオキソを形成;
　Ｒ１４はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、抗白血病および抗腫瘍剤として有用な新規タキサン(taxanes)に関する。
【背景技術】
【０００２】
　タキサン類のテルペン[タキソール(taxol)はその一種である]は、生物学および化学の両分野で高い関心が持たれている。タキソールは、抗白血病および腫瘍抑制活性スペクトルの広い、有望な癌化学療法剤である。タキソールは２'Ｒ,３'Ｓ配置を有し、構造式:
【化１】
2004043499.tif 000002
[式中、Ａcはアセチルである。]
で示される。タキソールは、その有望性の故に、フランスおよび米国で臨床試験中である。
【０００３】
　コリン(Ｃolin)らは、米国特許第４８１４４７０号において、構造式:
【化２】
2004043499.tif 000003
[式中、Ｒ'は水素またはアセチルであり、Ｒ"およびＲ"'の一方はヒドロキシ、他方はt−ブトキシカルボニルアミノである。]
で示されるタキソール誘導体およびその立体異性体並びにそれらの混合物は、タキソール(１)よりも顕著に高い活性を有すると報告した。Ｒ'が水素であり、Ｒ"がヒドロキシであり、Ｒ"'がt−ブトキシカルボニルアミノであり、２'Ｒ,３'Ｓ配置を有する式(２)の化合物は、通常、タキソテル(taxotere)と称されている。
　タキソールおよびタキソテルは有望な化学療法剤であるが、万能ではない。従って、更なる化学療法剤が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　本発明の一目的は、抗白血病および抗腫瘍剤として有用な新規タキサン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
　本発明は、Ｃ７タキサン誘導体に関する。好ましい態様においては、本発明のタキサン誘導体は三環または四環の核を有し、式(３)で示される:
【化３】
2004043499.tif 000004
【０００６】
[式中、
　Ｘ１は−ＯＸ６、−ＳＸ７または−ＮＸ８Ｘ９;
　Ｘ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ３およびＸ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｘ５は−ＣＯＸ１０、−ＣＯＯＸ１０、−ＣＯＳＸ１０、−ＣＯＮＸ８Ｘ１０または−ＳＯ２Ｘ１１;
　Ｘ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の水溶性を高める官能基;
　Ｘ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
　Ｘ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ９はアミノ保護基;
　Ｘ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
　Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ１０または−ＮＸ８Ｘ１４;
　Ｘ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１４と共にカーボネートを形成;
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３１、またはＲ２ａと共にオキソを形成;
　Ｒ２ａは水素、またはＲ２と共にオキソを形成;
　Ｒ４は水素、Ｒ４ａと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ３０、またはＲ４と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
　Ｒ５は水素、またはＲ５ａと共にオキソを形成;
　Ｒ５ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ５と共にオキソを形成、またはＲ４およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
　Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６ａと共にオキソを形成;
　Ｒ６ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ６と共にオキソを形成;
　Ｒ７は水素またはアシルオキシ;
　Ｒ７ａは水素;
　Ｒ９は水素、またはＲ９ａと共にオキソを形成;
　Ｒ９ａは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ９と共にオキソを形成;
　Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ１０ａと共にオキソを形成;
　Ｒ１０ａは水素、またはＲ１０と共にオキソを形成;
　Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ１と共にカーボネートを形成;
　Ｒ１４ａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
　Ｒ２８は水素、アシル、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の溶解性を高める官能基;
　Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
【０００７】
　本発明の他の目的および特徴は、部分的には自明であり、部分的には以下の説明において示す。
【０００８】
　本発明において、"Ａr"はアリール；"Ｐh"はフェニル；"Ａc"はアセチル；"Ｅt"はエチル；"Ｒ"は特記しない限りアルキル；"Ｂu"はブチル；"Ｐr"はプロピル；"ＴＥＳ"はトリエチルシリル；"ＴＭＳ"はトリメチルシリル；"ＴＰＡＰ"は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；"ＤＭＡＰ"はp−ジメチルアミノピリジン；"ＤＭＦ"はジメチルホルムアミド；"ＬＤＡ"はリチウムジイソプロピルアミド；"ＬＨＭＤＳ"はリチウムヘキサメチルジシラジド；"ＬＡＨ"は水素化アルミニウムリチウム；"Ｒed−Ａl"は水素化ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウム；"ＡＩＢＮ"はアゾ−(ビス)−イソブチロニトリル；"１０−ＤＡＢ"は１０−デスアセチルバッカチンIII；ＦＡＲは２−クロロ−１,１,２−トリフルオロトリエチルアミン；保護ヒドロキシは−ＯＲ(Ｒはヒドロキシ保護基)である。スルフヒドリル保護基はヘミチオアセタール、例えば１−エトキシエチルおよびメトキシメチル、チオエステル、またはチオカーボネートを包含するが、それらに限定されない。"アミン保護基"はカルバメート、例えば２,２,２−トリクロロエチルカルバメートまたはt−ブチルカルバメートを包含するが、それらに限定されない。"ヒドロキシ保護基"はエーテル、例えばメチル、t−ブチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、２−メトキシプロピル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびトリアルキルシリルエーテル(例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ジメチルアリールシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテルおよびt−ブチルジメチルシリルエーテル)；エステル、例えばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−およびトリハロアセチル(例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル)；カーボネート、例えば炭素原子数１〜６のアルキルカーボネート(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチルおよびn−ペンチル)、炭素原子数１〜６で、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルカーボネート(例えば２,２,２−トリクロロエトキシメチルおよび２,２,２−トリクロロ−エチル)、炭素原子数２〜６のアルケニルカーボネート(例えばビニルおよびアリル)、炭素原子数３〜６のシクロアルキルカーボネート(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)、１個またはそれ以上のＣ１−６アルコキシまたはニトロで環が置換されていることもあるフェニルまたはベンジルカーボネートを包含するが、それらに限定されない。他のヒドロキシ、スルフヒドリルおよびアミン保護基は、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Ｐrotective　Ｇroups in　Ｏrganic　Ｓynthesis)」、ティ・ダブリュ・グリーン(Ｔ．Ｗ．Ｇreene)、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(Ｊohn　Ｗiley　and　Ｓons)、１９８１を参照し得る。
【０００９】
　アルキル基(不置換のもの、または本発明において定義する種々の置換基を有するもの)は、好ましくは、主鎖の炭素原子数１〜６で、炭素原子数１５までの低級アルキルである。アルキル基は置換基を有し得、直鎖、分枝または環状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００１０】
　アルケニル基(不置換のもの、または本発明において定義する種々の置換基を有するもの)は、好ましくは、主鎖の炭素原子数２〜６で、炭素原子数１５までの低級アルケニルである。アルケニル基は置換基を有し得、直鎖または分枝状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを包含する。
【００１１】
　アルキニル基(不置換のもの、または本発明において定義する種々の置換基を有するもの)は、好ましくは、主鎖の炭素原子数２〜６で、炭素原子数１５までの低級アルキニルである。アルキニル基は置換基を有し得、直鎖または分枝状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを包含する。
【００１２】
　アリール基(不置換のもの、または種々の置換基を有するもの)は、炭素原子数６〜１５で、フェニルを包含する。置換基は、アルカンオキシ、保護ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミドなどを包含する。フェニルが好ましいアリールである。
【００１３】
　ヘテロアリール基(不置換のもの、または種々の置換基を有するもの)は、炭素原子数５〜１５で、フリル、チエニル、ピリジルなどを包含する。置換基は、アルカンオキシ、保護ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノおよびアミドを包含する。
　アシルオキシ基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基を有する。
【００１４】
　置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基並びに本発明中に記載する基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり得、および／または窒素、酸素、イオウ、ハロゲンを含み得、例えば低級アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ニトロ、アミノおよびケトを包含する。
【００１５】
　本発明により、構造式(３)で示される化合物がインビトロで顕著な作用を示し、有用な抗白血病および抗腫瘍剤であることがわかった。その生物学的活性を、パーネス(Ｐarness)ら、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(Ｊ．Ｃell　Ｂiology)、９１:４７９−４８７(１９８１)の方法によるチューブリンアッセイ、およびヒト癌細胞系を用いてインビトロで試験したところ、タキソールおよびタキソテルの活性に匹敵することがわかった。
【００１６】
　本発明の好ましい一態様においては、本発明のタキサンは、Ｃ７置換基（Ｒ７ａは水素；Ｒ７は水素またはアシルオキシ）以外は、タキソールまたはタキソテルに相当する構造を有する。すなわち、Ｒ２ａは水素、Ｒ２はベンゾイルオキシであり、Ｒ１４およびＲ１４ａは水素であり、Ｒ９およびＲ９ａはオキソを形成し、Ｒ１０ａは水素、Ｒ１０はヒドロキシまたはアセトキシ、Ｒ５は水素であり、Ｒ５ａおよびＲ４およびそれらの結合する炭素はオキセタン環を形成し、Ｒ４ａはアセトキシ、Ｒ１はヒドロキシ、Ｘ１は−ＯＨ、Ｘ２は水素、Ｘ３はフェニル、Ｘ４は水素、Ｘ５は−ＣＯＸ１０、Ｘ１０はフェニルまたはｔ−ブトキシであり、本発明のタキサンは２'Ｒ,３'Ｓ配置を有する。
【００１７】
　他の本発明の態様においては、本発明のタキサンは、Ｃ７置換基および他の少なくとも１個の置換基に関して、タキソールまたはタキソテルとは異なる構造を有する。例えば、Ｒ２はヒドロキシまたは−ＯＣＯＲ３１[Ｒ３１は水素、アルキル、または式:
【化４】
2004043499.tif 000005
(式中、Ｚはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである。)
で示される基を含んで成る群から選択する基である。]であり得る。Ｒ９ａは水素であり得、Ｒ９は水素またはヒドロキシであり得、Ｒ１０ａは水素であり得、Ｒ１０はアセトキシもしくは他のアシルオキシであり得るか、またはＲ１０およびＲ１０ａはオキソを形成し得、Ｘ３はイソブテニル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、アミルシクロヘキシル、フリル、チエニル、ピリジル、またはそれらの置換誘導体から選択し得、Ｘ５は−ＣＯＸ１０または−ＣＯＯＸ１０であり得、Ｘ１０はフリル、チエニル、アルキル置換フリルもしくはチエニル、ピリジル、t−、イソ−もしくはn−ブチル、エチル、イソ−もしくはn−プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アリル、クロチル、１,３−ジエトキシ−２−プロピル、２−メトキシエチル、アミル、ネオペンチル、ＰhＣＨ２Ｏ−、−ＮＰh２、−ＮＨnＰr、−ＮＨＰh、および−ＮＨＥtから選択し得る。
【００１８】
　一般式(３)で示されるタキサンは、β−ラクタムと、タキサン三環または四環核およびＣ−１３金属オキシド置換基を有するアルコキシドとを反応させて、β−アミドエステル置換基をＣ−１３に有する化合物を形成することによって合成し得る。β−ラクタムは、構造式:
【化５】
2004043499.tif 000006
[式中、Ｘ１〜Ｘ５は前記と同意義である。]
で示される。
【００１９】
　このようなβ−ラクタムは、容易に入手し得る物質から、下記反応式ＡおよびＢに示すように合成し得る:
【化６】
2004043499.tif 000007
【００２０】
【化７】
2004043499.tif 000008
【００２１】
　試薬：(a)トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃl２、２５℃、１８時間；(b)４当量の硝酸第二セリウムアンモニウム、ＣＨ３ＣＮ、−１０℃、１０分間；(c)ＫＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、０℃、３０分間、またはピロリジン、ピリジン、２５℃、３時間;(d)ＴＥＳＣl、ピリジン、２５℃、３０分間、または２−メトキシプロペン、トルエンスルホン酸(触媒)、ＴＨＦ、０℃、２時間；(e)n−ブチルリチウム、ＴＨＦ、−７８℃、３０分間；およびアシルクロリドもしくはクロロホルメート(Ｘ５＝−ＣＯＸ１０)、スルホニルクロリド(Ｘ５＝−ＣＯＳＸ１０)、またはイソシアネート(Ｘ５＝−ＣＯＮＸ８Ｘ１０)；(f)リチウムジイソプロピルアミド、ＴＨＦ、−７８℃〜−５０℃；(g)リチウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦ、−７８℃〜０℃；(h)ＴＨＦ、−７８℃〜２５℃、１２時間。
【００２２】
　出発物質は、容易に入手し得る。反応式Ａにおいては、グリコール酸からα−アセトキシアセチルクロリドを合成し、それと、アルデヒドおよびp−メトキシアニリンから合成したイミンとを、第三級アミンの存在下に環縮合させて、１−p−メトキシフェニル−３−アシルオキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを得る。p−メトキシフェニル基を、硝酸第二セリウムアンモニウムで酸化することによって容易に除去し、アシルオキシ基を、当業者に知られた通常の条件下に加水分解して、３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを得ることができる。反応式Ｂにおいては、エチルα−トリエチルシリルオキシアセテートは、グリコール酸から容易に合成する。
【００２３】
　反応式ＡおよびＢにおいて、Ｘ１は好ましくは−ＯＸ６で、Ｘ６はヒドロキシ保護基である。２−メトキシプロピル(「ＭＯＰ」)、１−エトキシエチル(「ＥＥ」)のような保護基が好ましいが、種々の他の通常の保護基、例えばトリエチルシリル基または他のトリアルキル(またはアリール)シリル基を使用してもよい。前記のように、他のヒドロキシ保護基およびその形成については、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、ティ・ダブリュ・グリーン、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、１９８１を参照し得る。
【００２４】
　ラセミ体β−ラクタムは、対応する２−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステルの再結晶によって、保護前に純粋なエナンチオマーに分割し得る。しかし、β−アミドエステル側鎖を結合する後述の反応は、高ジアステレオ選択性であるという利点を有するので、側鎖前駆物質のラセミ混合物を使用することができる。
【００２５】
　三環または四環タキサン核、およびＣ−１３金属オキシドまたはアンモニウムオキシド置換基を有するアルコキシドは、構造式:
【化８】
2004043499.tif 000009
[式中、Ｒ１〜Ｒ１４ａは前記と同意義であり、Ｍはアンモニウムを含んで成るか、またはＩＡ族、IIＡ族および遷移金属から成る群から場合により選択する金属、好ましくはＬi、Ｍg、Ｎa、ＫまたはＴiである。]
で示される。最も好ましくは、アルコキシドは四環タキサン核を有し、構造式:
【化９】
2004043499.tif 000010
[式中、Ｍ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ１０およびＲ１０ａは前記と同意義である。]
で示される。
【００２６】
　アルコキシドは、タキサン核およびＣ−１３ヒドロキシル基を有するアルコールと、有機金属化合物とを、適当な溶媒中で反応させることによって合成し得る。最も好ましくは、アルコールは、保護されたバッカチンIII、とりわけ７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII[グリーン(Ｇreene)らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(ＪＡＣＳ)１１０:５９１７(１９８８)に記載の方法、または他の経路により得られる]、または７,１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIIIである。
【００２７】
　グリーンらが報告しているように、次の反応式に従って、１０−デアセチルバッカチンIIIを、７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIIIに変換する:
【化１０】
2004043499.tif 000011
【００２８】
　注意深く最適化した条件であると報告されている条件下に、１０−デアセチルバッカチンIIIと２０当量の(Ｃ２Ｈ５)３ＳiＣlとを、１０−デアセチルバッカチンIII１ミリモル当たり５０mlのピリジンの存在下、アルゴン雰囲気中、２３℃で２０時間反応させて、７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII(４a)を反応生成物として得る(精製後の収率８４〜８６％)。次いで要すれば、反応生成物を、５当量のＣＨ３ＣＯＣl、および化合物(４a)１ミリモル当たり２５mlのピリジンにより、アルゴン雰囲気中、０℃で４８時間アセチル化して、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII(４b)を８６％の収率で得ることができる[グリーンら、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、１１０、５９１７−５９１８(１９８８)]。
【００２９】
　次の反応式に示すように、７−保護バッカチンIII(４b)を、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような溶媒中で、ＬＨＭＤＳのような有機金属化合物と反応させて、金属アルコキシド１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIIIを得る:
【化１１】
2004043499.tif 000012
【００３０】
　次の反応式に示すように、１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIIIと、β−ラクタム[Ｘ１は好ましくは−ＯＸ６(Ｘ６はヒドロキシ保護基)であり、Ｘ２〜Ｘ５は前記と同意義である。]とを反応させて、Ｃ−７およびＣ−２'ヒドロキシル基が保護された中間体を得る。次いで、エステル結合またはタキサン置換基を損なわないような穏やかな条件下に、保護基を加水分解する:
【化１２】
2004043499.tif 000013
【００３１】
　アルコールからアルコキシドへの変換も、最終的なタキサン誘導体の合成も、同じ反応器内で行うことができる。アルコキシドの生成後、その反応器にβ−ラクタムを加えることが好ましい。
【００３２】
　本発明の式(３)の化合物は、ヒトを含む動物の癌増殖抑制に有用であり、本発明の化合物の抗腫瘍有効量を薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に含有する薬剤組成物の形態で投与することが好ましい。
【００３３】
　本発明の抗腫瘍組成物は、所期用途(例えば経口、非経口または局所投与)に適したどのような形態に調製してもよい。非経口投与の例は、筋肉内、静脈内、腹腔内、直腸および皮下投与である。
　希釈剤または担体成分は、抗腫瘍化合物の処置効果を減弱するものであってはならない。
【００３４】
　適当な経口投与形態は、錠剤、分散性粉末、顆粒、カプセル、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含する。錠剤用の不活性希釈剤および担体は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよびタルクを包含する。錠剤は、造粒および崩壊剤(例えばデンプンおよびアルギン酸)、結合剤(例えばデンプン、ゼラチンおよびアラビアゴム)、並びに滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)をも含有し得る。錠剤はコーティング無しでも、例えば崩壊および吸収を遅延するために、未知の方法でコーティングしてもよい。カプセル剤中に使用し得る不活性希釈剤および担体は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリンである。懸濁液、シロップおよびエリキシル剤は、通常の賦形剤、例えばメチルセルロース、トラガント、アルギン酸ナトリウム；湿潤剤、例えばレシチンおよびポリオキシエチレンステアレート；並びに保存剤、例えばエチルp−ヒドロキシベンゾエートを含有し得る。
【００３５】
　適当な非経口投与形態は、溶液、懸濁液、分散液、乳剤などを包含する。用時に滅菌注射用媒体に溶解または懸濁し得る滅菌固体組成物の形態に調製してもよい。それらは、当分野で知られている懸濁または分散剤を含有し得る。
【００３６】
　式(３)で示される化合物の水溶性は、Ｃ２'および／またはＣ７置換基の変更によって改善し得る。例えば、Ｘ１が−ＯＸ６、Ｒ７ａが−ＯＲ２８であり、Ｘ６およびＲ２８がそれぞれ水素または−ＣＯＧＣＯＲ１であり、
　Ｇがエチレン、プロピレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、１,２−シクロヘキサン、または１,２−フェニレンであり、
　Ｒ１＝ＯＨ塩基、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＯＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、
　Ｒ２＝水素、メチル、
　Ｒ３＝(ＣＨ２)ｎＮＲ６Ｒ７；(ＣＨ２)ｎＮ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８Ｘ−
　n＝１〜３
　Ｒ４＝水素、炭素数１〜４の低級アルキル、
　Ｒ５＝水素、炭素数１〜４の低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ジメチルアミノエチル、
　Ｒ６Ｒ７＝炭素数１もしくは２の低級アルキル、ベンジル、またはＲ６およびＲ７はＮＲ６Ｒ７の窒素原子と共に環:
【化１３】
2004043499.tif 000014
を形成、
　Ｒ８＝炭素数１もしくは２の低級アルキル、ベンジル、
　Ｘ−＝ハライド、
　塩基＝ＮＨ３、(ＨＯＣ２Ｈ４)３Ｎ、Ｎ(ＣＨ３)３、ＣＨ３Ｎ(Ｃ２Ｈ４ＯＨ)２、ＮＨ２(ＣＨ２)６ＮＨ２、Ｎ−メチルグルカミン、ＮaＯＨ、ＫＯＨ
である場合に、水溶性が高まり得る。Ｘ１またはＸ２が−ＣＯＧＣＯＲ１である化合物の製造は、ホーグウィッツ(Ｈaugwitz)の米国特許第４９４２１８４号に記載されており、該特許を引用により本発明の一部とする。
【００３７】
　また、Ｘ１が−ＯＸ６であり、Ｘ６がＣＯＣＸ＝ＣＨＸまたは−ＣＯＸ−ＣＨＸ−ＣＨＸ−ＳＯ２Ｏ−Ｍを有する基であり、Ｘが水素、アルキルまたはアリール、Ｍが水素、アルカリ金属またはアンモニオ基である場合にも、水溶性が高まり得る[キングストン(Ｋingston)らの米国特許第５０５９６９９号参照；該特許を引用により本発明の一部とする]。
【００３８】
　Ｃ９ケト置換基を選択的に還元して、対応するＣ９β−ヒドロキシ誘導体とすることによって、他のＣ９置換基を有するタキサンを合成することができる。還元剤は、好ましくはボロハイドライド、最も好ましくはテトラブチルアンモニウムボロハイドライド(Bu４NBH４)またはトリアセトキシボロハイドライドである。
【００３９】
　反応式１に示すように、バッカチンIIIとＢu４ＮＢＨ４とを塩化メチレン中で反応させて、９−デスオキソ−９β−ヒドロキシバッカチンIII(５)を得る。Ｃ７ヒドロキシル基を、例えばトリエチルシリル保護基で保護した後、本明細書中に説明するように適当な側鎖を７−保護−９β−ヒドロキシ誘導体(６)に結合し得る。残った保護基を除去すると、９β−ヒドロキシ−デスオキソタキソール、または他のＣ１３側鎖を有する９β−ヒドロキシ四環タキサンが得られる。
【００４０】
【化１４】
2004043499.tif 000015
【００４１】
　反応式２に示すように、７−保護−９β−ヒドロキシ誘導体(６)のＣ１３ヒドロキシル基を、トリメチルシリルまたは他の保護基(Ｃ７ヒドロキシ保護基に対し相対的に選択的除去することができる)で保護し、タキサンの種々の置換基を更に選択的に変更することができる。例えば、７,１３−保護−９β−ヒドロキシ誘導体(７)とＫＨとの反応により、アセテート基がＣ１０からＣ９へ、ヒドロキシル基がＣ９からＣ１０へ移り、１０−デスアセチル誘導体(８)が生成する。１０−デスアセチル誘導体(８)のＣ１０ヒドロキシル基をトリエチルシリルで保護して、誘導体(９)を得る。誘導体(９)からＣ１３ヒドロキシ保護基を選択的に除去して、誘導体(１０)を得、これに適当な側鎖を前記のように結合し得る。
【００４２】
【化１５】
2004043499.tif 000016
【００４３】
　反応式３に示すように、１０−デスアセチル誘導体(８)の酸化により、１０−オキソ誘導体(１１)を得ることができる。次いで、Ｃ１３ヒドロキシ保護基を選択的除去した後、前記のように側鎖を結合して、９−アセトキシ−１０−オキソ−タキソール、または他のＣ１３側鎖を有する９−アセトキシ−１０−オキソ四環タキサンを得ることができる。また、１０−オキソ誘導体(１１)を、二ヨウ化サマリウムのような還元剤で還元することにより、Ｃ９アセテート基を選択的除去して、９−デスオキソ−１０−オキソ誘導体(１２)を得、そのＣ１３ヒドロキシ保護基を選択的除去した後、前記のように側鎖を結合して、９−デスオキソ−１０−オキソタキソール、または他のＣ１３側鎖を有する９−デスオキソ−１０−オキソ四環タキサンを合成することができる。
【００４４】
【化１６】
2004043499.tif 000017
【００４５】
　反応式４に示すように、１０−ＤＡＢを還元してペンタオール(１３)を得ることができる。次いで、ペンタオール(１３)のＣ７およびＣ１０ヒドロキシル基を、トリエチルシリルまたは他の保護基で選択的保護して、トリオール(１４)を得、これに、場合により更に四環置換基に変更を加えた後、前記のようにＣ１３側鎖を結合することができる。
【００４６】
【化１７】
2004043499.tif 000018
【００４７】
　Ｃ９および／またはＣ１０にアセテート以外のアシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式５に示すように、１０−ＤＡＢを出発物質として合成することができる。ピリジン中で１０−ＤＡＢとトリエチルシリルクロリドとを反応させることにより、７−保護１０−ＤＡＢ(１５)を得る。次いで、７−保護１０−ＤＡＢ(１５)のＣ１０ヒドロキシ置換基を、通常のアシル化剤で容易にアシル化して、新しいＣ１０アシルオキシ置換基を有する誘導体(１６)を得ることができる。誘導体(１６)のＣ９ケト置換基の選択的還元により、９β−ヒドロキシ誘導体(１７)を得、それにＣ１３側鎖を結合し得る。また、前記反応式２と同様に、Ｃ１０およびＣ９基の転移も行い得る。
【００４８】
【化１８】
2004043499.tif 000019
【００４９】
　別のＣ２および／またはＣ４エステル基を有するタキサンは、バッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢを出発物質として合成し得る。バッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢのＣ２および／またはＣ４エステルを、ＬＡＨまたはＲed−Ａlのような還元剤を用いて、対応するアルコールに選択的還元し、次いで、無水物および酸クロリドのような通常のアシル化剤を、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはジイソプロピルエチルアミンのようなアミンと組み合わせて使用して、新しいエステルを形成し得る。また、Ｃ２および／またはＣ４アルコールを、新しいＣ２および／またはＣ４エステルに変換するために、アルコールをＬＤＡのような適当な塩基で処理して対応するアルコキシドを形成後、酸クロリドのようなアシル化剤で処理してもよい。
【００５０】
　Ｃ２および／またはＣ４に種々の置換基を有するバッカチン(baccatin)IIIおよび１０−ＤＡＢ類似体は、反応式６〜１０に示すように合成し得る。説明を単純化するために、１０−ＤＡＢを出発物質として使用する。しかし、単に１０−ＤＡＢの代わりにバッカチンIIIを出発物質として使用することにより、バッカチンIII誘導体または類似体も同様の反応経路(Ｃ１０ヒドロキシル基の保護を除く)で合成し得ると理解すべきである。Ｃ１０、および他の少なくとも一つの位置（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ７、Ｃ９およびＣ１３）に異なる置換基を有するバッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢ類似体の誘導体は、本明細書中に記載の他の反応、および当業者に可能な他の反応を更に行うことによって合成し得る。
【００５１】
　反応式６においては、保護１０−ＤＡＢ(３)を水素化アルミニウムリチウムでトリオール(１８)に変換する。その後、Ｃl２ＣＯ／ピリジン、次いで求核剤(例えばグリニヤール試薬またはアルキルリチウム試薬)を用いて、トリオール(１８)を対応するＣ４エステルに変換する。
【００５２】
【化１９】
2004043499.tif 000020
【００５３】
　トリオール(１８)をＬＤＡで脱プロトン化し、次いで酸クロリドを導入すると、Ｃ４エステルが選択的に生成する。例えば、塩化アセチルを使用して、トリオール(１８)を１,２−ジオール(４)に変換した(反応式７参照)。
【００５４】
　トリオール(１８)は、１,２−カーボネート(１９)にも容易に変換し得る。反応式８に示すように、通常の激しい条件下にカーボネート(１９)をアセチル化して、カーボネート(２１)を得る；反応式６に示すように、カーボネート(１９)にアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬を付加すると、Ｃ４に遊離ヒドロキシル基を有するＣ２エステルが生成する。
【００５５】
【化２０】
2004043499.tif 000021
【００５６】
【化２１】
2004043499.tif 000022
【００５７】
　反応式９に示すように、他のＣ４置換基を導入するには、カーボネート(１９)と、酸クロリドおよび第三級アミンとの反応により、カーボネート(２２)を得、それをアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬と反応させて、Ｃ２に新しい置換基を有する１０−ＤＡＢ誘導体を生成すればよい。
【００５８】
【化２２】
2004043499.tif 000023
【００５９】
　また、バッカチンIIIを出発物質として使用して、反応式１０に示すように反応させることもできる。バッカチンIIIを、Ｃ７およびＣ１３において保護した後、ＬＡＨで還元して、１,２,４,１０−テトラオール(２４)を得る。テトラオール(２４)を、Ｃl２ＣＯおよびピリジンを用いてカーボネート(２５)に変換し、カーボネート(２５)を、Ｃ１０において酸クロリドおよびピリジンでアシル化してカーボネート(２６)(反応式に示す)を得るか、または無水酢酸およびピリジンと反応させる(反応式に示さず)。カーボネート(２６)を通常の激しい条件下にアセチル化してカーボネート(２７)を得、これをアルキルリチウムと反応させて、Ｃ２およびＣ１０に新しい置換基を有するバッカチンIII誘導体を得る。
【００６０】
【化２３】
2004043499.tif 000024
【００６１】
【化２４】
2004043499.tif 000025
【００６２】
　バッカチンIIIの１０−デスアセトキシ誘導体、および１０−ＤＡＢの１０−デスオキシ誘導体は、バッカチンIIIまたは１０−ＤＡＢ(またはそれらの誘導体)と、二ヨウ化サマリウムとの反応によって合成し得る。Ｃ１０脱離基を有する四環タキサンと、二ヨウ化サマリウムとの反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃で行い得る。二ヨウ化サマリウムは、Ｃ１０脱離基を好都合に選択的に脱離する;Ｃ１３側鎖、および四環核上の他の置換基は損なわれない。その後、本明細書中に説明するように、Ｃ９ケト置換基を還元して、対応する９−デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセトキシまたは１０−デスオキシ誘導体を生成し得る。
　Ｃ７ジヒドロ置換タキサンは、反応式１１に示すように合成し得る。
【００６３】
【化２５】
2004043499.tif 000026
【００６４】
　Ｃ７アシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式１２に示すように合成し得る。７,１３−保護１０−オキソ−誘導体(１１)を、そのＣ１３保護基を選択的除去して金属(例えばリチウム)に交換することによって、対応するＣ１３アルコキシドに変換する。次いで、アルコキシドを、β−ラクタムまたは他の側鎖前駆物質と反応させる。その後、Ｃ７保護基を加水分解すると、Ｃ７ヒドロキシ置換基がＣ１０に、Ｃ１０オキソ置換基がＣ９に、Ｃ９アシルオキシ置換基がＣ７に転移する。
【００６５】
【化２６】
2004043499.tif 000027
【００６６】
　種々の三環タキサンが天然に存在し、本明細書中に説明するものと同様の方法で、そのＣ１３酸素に適当な側鎖を結合し得る。また、反応式１３に示すように、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIIIを、塩化メチレン溶液中、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの作用により、三環タキサンに変換し得る。次いで、生成したジオールを四酢酸鉛と反応させて、対応するＣ４ケトンを得ることができる。
【００６７】
【化２７】
2004043499.tif 000028
【００６８】
　最近、ヒドロキシル化タキサン(１４−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII)が、イチイ針葉抽出物中に見出された[ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズ(Ｃ＆ＥＮ)、３６−３７頁、１９９３年４月１２日]。Ｃ２、Ｃ４などに前記のような種々の官能基を有するヒドロキシル化タキサン誘導体も、上記ヒドロキシル化タキサンを用いて合成し得る。更に、Ｃ１４ヒドロキシル基は、ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズに記載のように１０−ＤＡＢのＣ１ヒドロキシル基と共に１,２−カーボネートに変換でき、またはＣ２、Ｃ４、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０およびＣ１３置換基に関して本明細書中に説明するような種々のエステルもしくは他の官能基に変換し得る。
　以下の実施例により、本発明を更に説明する。
【実施例１】
【００６９】
【化２８】
2004043499.tif 000029
(６９−３)
　３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−Ｏ−アセチル−１０−デスアセチルタキソールの製造
【００７０】
　ＴＨＦ(０.５ml)中の７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デスオキシ−９β−アセトキシ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトバッカチン(III)(３３.２mg、０.０４７ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０５ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.５ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(２−チエニル)アゼチジン−２−オン(５４.２mg、０.１４１ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２',７−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキシ−９β−アセトキシ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物４６.５mgを得た。
【００７１】
　アセトニトリル(３.５ml)およびピリジン(０.１５ml)中の、上記反応によって得た混合物(４６.５mg、０.０４３ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.５０ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣３２.７mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−Ｏ−アセチル−１０−デスアセチルタキソール２２.２mg(６１％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００７２】
　m.p.１４０.５−１４３℃; [α]２５Ｎａ−５８.６°(c ０.００２４５，ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ (ＣＤＣl３，３００ＭＨz) δ８.１１(d，Ｊ＝６.９Ｈz，２Ｈ，ベンゾエート　オルト)，７.６２(m，１Ｈ，ベンゾエート　パラ)，７.５１(m，２Ｈ，ベンゾエート　メタ)，７.２９(dd，Ｊ＝５.５，１.４Ｈz，１Ｈ，チエニル)，７.０９(d，Ｊ＝３.２Ｈz，１Ｈ，チエニル)，７.０１(dd，Ｊ＝３.７，１.４Ｈz，１Ｈ，チエニル)，６.２２(dd，Ｊ＝８.３，０.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ１３)，５.６８(d，Ｊ＝６.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ２)，５.５１(d，Ｊ＝８.７Ｈz，Ｈ７)，５.４５(dd，Ｊ＝１０.５，７.３Ｈz，１Ｈ，Ｈ３')，５.３３(d，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ，ＮＨ)，５.３２(s，１Ｈ，Ｈ１０)，４.９３(dd，Ｊ＝９.６，１.８Ｈz，１Ｈ，Ｈ５)，４.６４(s，１Ｈ，Ｈ２')，４.３３(d，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０α)，４.２３(d，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０β)，４.０１(d，Ｊ＝１.８Ｈz，１Ｈ，１０ ＯＨ)，４.００(d，Ｊ＝６.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ３)，３.４６(m，１Ｈ，２'ＯＨ)，２.５４(m，１Ｈ，Ｈ６α)，２.３９(s，３Ｈ，４Ａc)，２.３３(m，２Ｈ，Ｈ１４α)，２.０１(m，１Ｈ，Ｈ１４β)，１.９９(s，３Ｈ，７Ａc)，１.９２(br s，３Ｈ，Ｍe１８)，１.９０(m，１Ｈ，Ｈ６β)，１.７０(s，３Ｈ，Ｍe１９)，１.５３(s，１Ｈ，１ ＯＨ)，１.３５(s，９Ｈ，３Ｍe　t−ブトキシ)，１.２３(s，３Ｈ，Ｍe１７)，１.１０(s，３Ｈ，Ｍe１６)。
【実施例２】
【００７３】
【化２９】
2004043499.tif 000030
(６９−４)
　３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−Ｏ−アセチル−１０−デスアセチルタキソールの製造
【００７４】
　ＴＨＦ(０.５ml)中の７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デスオキシ−９β−アセトキシ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトバッカチン(III)(３３.０mg、０.０４７ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０５ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.５ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(２−フリル)アゼチジン−２−オン(５２.０mg、０.１４１ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２',７−(ビス)−Ｏ−トリエチルシリル−９−デスオキシ−９β−アセトキシ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトバッカチン(III)および少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物４２.１mgを得た。
【００７５】
　アセトニトリル(３.５ml)およびピリジン(０.１５ml)中の、上記反応によって得た混合物(４２.１mg、０.０４５ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.５０ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣３１.２mgを、エーテル／ヘキサンから再結晶することにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−Ｏ−アセチル−１０−デスアセチルタキソール２４.２mg(５７％)を得た。
【００７６】
　m.p.１４８−１５０.５℃; [α]２５Ｎａ−５６.９°(c ０.００２４，ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ (ＣＤＣl３，３００ＭＨz) δ８.１１(d，Ｊ＝７.３Ｈz，２Ｈ，ベンゾエート　オルト)，７.６１(m，１Ｈ，ベンゾエート　パラ)，７.５０(m，２Ｈ，ベンゾエート　メタ)，７.４２(m，１Ｈ，フリル)，６.３８(m，１Ｈ，フリル)，６.３３(m，１Ｈ，フリル)，６.２３(dd，Ｊ＝８.２，０.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ１３)，５.６９(d，Ｊ＝６.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ２)，５.４８(dd，Ｊ＝１０.５，７.３Ｈz，１Ｈ，Ｈ３')，５.３５(d，Ｊ＝８.７Ｈz，Ｈ７)，５.３３(s，１Ｈ，Ｈ１０)，５.２４(d，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ，ＮＨ)，４.９３(dd，Ｊ＝９.６，１.８Ｈz，１Ｈ，Ｈ５)，４.７１(s，１Ｈ，Ｈ２')，４.３３(d，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０α)，４.２１(d，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０β)，４.０２(d，Ｊ＝６.９，１Ｈ，Ｈ３)，３.９８(d，Ｊ＝１.８Ｈz，１Ｈ，１０ ＯＨ)，３.２９(d，Ｊ＝５.５Ｈz，１Ｈ，２'ＯＨ)，２.５３(m，１Ｈ，Ｈ６α)，２.４１(s，３Ｈ，４Ａc)，２.３３(m，２Ｈ，Ｈ１４α)，２.３０(m，１Ｈ，Ｈ１４β)，１.９９(s，３Ｈ，７Ａc)，１.９６(br s，３Ｈ，Ｍe１８)，１.９３(m，１Ｈ，Ｈ６β)，１.８５(s，３Ｈ，Ｍe１９)，１.６２(s，１Ｈ，１ ＯＨ)，１.３６(s，９Ｈ，３Ｍe　t−ブトキシ)，１.２２(s，３Ｈ，Ｍe１７)，１.１０(s，３Ｈ，Ｍｅ１６)。
【実施例３】
【００７７】
【化３０】
2004043499.tif 000031
(７０−１)
　３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−Ｏ−アセチル−１０−デスアセチルタキソールの製造
【００７８】
　ＴＨＦ(０.５ml)中の７−Ｏ−トリエチルシリル−９−デスオキシ−９β−アセトキシ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトバッカチン(III)(３３.０mg、０.０４７ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０５ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.５ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−(２−メトキシイソプロピルオキシ)−４−イソブテニルアゼチジン−２−オン(４４.１mg、０.１４１ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２'−Ｏ−(２−メトキシイソプロピル)−７−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−９−デスオキシ−９β−アセトキシ−１０−デスアセトキシ−１０−ケトタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物４１.９mgを得た。
【００７９】
　アセトニトリル(３.５ml)およびピリジン(０.１５ml)中の、上記反応によって得た混合物(４１.９mg、０.０４５ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.５０ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣３２.４mgを、塩化メチレン(５ml)中でシリカゲル(１.０g)と共に、室温で４８時間撹拌した。有機相をシリカゲルで濾過することにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−Ｏ−アセチル−１０−デスアセチルタキソール２６.２mg(７０％)を得た。
【００８０】
　m.p.１１３６〜１３９℃; [α]２５Ｎａ−６０.２°(c ０.００２５、ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ (ＣＤＣl３，３００ＭＨz) δ８.１０(d，Ｊ＝７.３Ｈz，２Ｈ，ベンゾエート　オルト)，７.６１(m，１Ｈ，ベンゾエート　パラ)，７.４８(m，２Ｈ，ベンゾエート メタ)，６.１６(td，Ｊ＝８.７，１.８Ｈz，１Ｈ，Ｈ１３)，５.６８(d，Ｊ＝６.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ２)，５.４８(dd，Ｊ＝１０.５，７.３Ｈz，１Ｈ，Ｈ７)，５.３３(d，Ｊ＝１.８Ｈz，１Ｈ，Ｈ１０)，５.３２(d，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ，ＮＨ)，４.９４(dd，Ｊ＝９.６，１.８Ｈz，１Ｈ，Ｈ５)，４.８０(d，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ，Ｍe２Ｃ＝ＣＨ−)，４.７５(td，Ｊ＝８.７，２.７Ｈz，１Ｈ，Ｈ３')，４.３３(d，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０α)，４.２３(d，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ，Ｈ２')，４.２２(d，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０β)，４.０１(d，Ｊ＝６.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ３)，３.９８(d，Ｊ＝１.８Ｈz，１Ｈ，１０ ＯＨ)，３.６８(m，１Ｈ，２'ＯＨ)，２.５４(m，１Ｈ，Ｈ６α)，２.３７(s，３Ｈ，４Ａc)，２.３５(m，１Ｈ，Ｈ１４α)，２.０１(m，１Ｈ，Ｈ１４β)，１.９９(s，３Ｈ，７Ａc)，１.９８(br s，３Ｈ，Ｍe１８)，１.９３(m，１Ｈ，Ｈ６β)，１.８５(s，３Ｈ，Ｍe１９)，１.７７(s，６Ｈ，２Ｍe　イソブテニル)，１.６１(s，１Ｈ，７ ＯＨ)，１.３７(s，９Ｈ，３Ｍe　t−ブトキシ)，１.２３(s，３Ｈ，Ｍe１７)，１.１０(s，３Ｈ，Ｍe１６)。
【実施例４】
【００８１】
【化３１】
2004043499.tif 000032
(７１−１)
　３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソールの製造
【００８２】
　ＴＨＦ(１.０ml)中の７−デスヒドロキシバッカチン(III)(５０.０mg、０.０８２ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０９ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(１.０ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(２−チエニル)アゼチジン−２−オン(９４.２mg、０.２５ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２'−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物６３.８mgを得た。
【００８３】
　アセトニトリル(５.５ml)およびピリジン(０.２４ml)中の、上記反応によって得た混合物(６３.８mg、０.０６７ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.８ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣５９.２mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソール５４.２mg(９６％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００８４】
　m.p.１４８−１５１℃; [α]２５Ｎａ−５０.２°(c ０.００２５，ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ (ＣＤＣl３，３００ＭＨz) δ８.１３(d，Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ，ベンゾエート　オルト)，７.６０(m，１Ｈ，ベンゾエート　パラ)，７.４９(m，２Ｈ，ベンゾエート　メタ)，７.２７(dd，Ｊ＝５.１，１.２Ｈz，１Ｈ，チエニル)，７.０７(d，Ｊ＝３.３Ｈz，１Ｈ，チエニル)，７.０１(dd，Ｊ＝５.１，３.３Ｈz，１Ｈ，チエニル)，６.４３(s，１Ｈ，Ｈ１０)，６.２３(dd，Ｊ＝９.０，０.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ１３)，５.６８(d，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ，Ｈ２)，５.５０(d，Ｊ＝９.６Ｈz，１Ｈ，Ｈ３')，５.３２(d，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ，ＮＨ)，４.９３(dd，Ｊ＝９.０，２.１Ｈz，１Ｈ，Ｈ５)，４.６４(d，Ｊ＝３.３Ｈz，１Ｈ，Ｈ２')，４.３３(d，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０α)，４.１９(d，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０β)，３.７６(d，Ｊ＝６.６Ｈz，１Ｈ，Ｈ３)，３.４３(m，１Ｈ，２'ＯＨ)，２.３８(s，３Ｈ，４Ａc)，２.３４(m，１Ｈ，Ｈ１４α)，２.３１(m，１Ｈ，Ｈ１４β)，２.２８(m，１Ｈ，Ｈ６α)，２.０８(m，１Ｈ，Ｈ７α)，１.９５(m，１Ｈ，Ｈ６β)，１.８６(br s，３Ｈ，Ｍe１８)，１.７１(s，３Ｈ，Ｍe１９)，１.６６(s，１Ｈ，１ ＯＨ)，１.５７(m，１Ｈ，Ｈ７β)，１.３０(s，９Ｈ，３Ｍe　t−ブトキシ)，１.２４(s，３Ｈ，Ｍe１６)，１.１６(s，３Ｈ，Ｍe１７)。
【実施例５】
【００８５】
【化３２】
2004043499.tif 000033
(７１−２)
　３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソールの製造
【００８６】
　ＴＨＦ(０.８ml)中の７−デスヒドロキシバッカチン(III)(３８.７mg、０.０６３ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０８ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.８ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−(２−メトキシイソプロピルオキシ)−４−(イソブテニル)アゼチジン−２−オン(５９.０mg、０.１９ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２'−Ｏ−(２−メトキシイソプロピル)−３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物４３.４mgを得た。
【００８７】
　アセトニトリル(３.５ml)およびピリジン(０.１５ml)中の、上記反応によって得た混合物(４３.４mg、０.０４９ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.５ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣４０.２mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソール３４.１mg(８６％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００８８】
　m.p.１４２〜１４４℃; [α]２５Ｎａ−５３.３°(c ０.００２４，ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ (ＣＤＣl３，３００ＭＨz) δ８.１３(d，Ｊ＝７.３Ｈz，２Ｈ，ベンゾエート　オルト)，７.６０(m，１Ｈ，ベンゾエート　パラ)，７.４７(m，２Ｈ，ベンゾエート　メタ)，６.４１(s，１Ｈ，Ｈ１０)，６.２０(dd，Ｊ＝９.０，０.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ１３)，５.６７(d，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ，Ｈ２)，５.３９(d，Ｊ＝６.９Ｈz，１Ｈ，ＮＨ)，５.３２(d，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ，Ｈ３')，４.９３(dd，Ｊ＝８.７，２.１Ｈz，１Ｈ，Ｈ５)，４.８１(d，Ｊ＝８.７Ｈz，１Ｈ，Ｍe２Ｃ＝ＣＨ−)，４.６１(d，Ｊ＝３.３Ｈz，１Ｈ，Ｈ２')，４.３０(d，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０α)，４.１７(d，Ｊ＝８.１Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０β)，３.７５(d，Ｊ＝６.６Ｈz，１Ｈ，Ｈ３)，３.４１(m，１Ｈ，２'ＯＨ)，２.３６(s，３Ｈ，４Ａc)，２.３３(m，１Ｈ，Ｈ１４α)，２.３０(m，１Ｈ，Ｈ１４β)，２.２６(m，１Ｈ，Ｈ６α)，２.０８(m，１Ｈ，Ｈ７α)，１.９４(m，１Ｈ，Ｈ６β)，１.８５(br s，３Ｈ，Ｍe１８)，１.７３(s，６Ｈ，２Ｍe　イソブテニル)，１.７０(s，３Ｈ，Ｍe１９)，１.６６(s，１Ｈ，１ ＯＨ)，１.５３(m，１Ｈ，Ｈ７β)，１.４１(s，９Ｈ，３Ｍe　t−ブトキシ)，１.２５(s，３Ｈ，Ｍe１６)，１.１５(s，３Ｈ，Ｍe１７)。
【実施例６】
【００８９】
【化３３】
2004043499.tif 000034
(７１−３)
　３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソールの製造
【００９０】
　ＴＨＦ(０.８ml)中の７−デスヒドロキシバッカチン(III)(４０.０mg、０.０６５ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０８ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(１.０ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(２−フリル)アゼチジン−２−オン(７１.８mg、０.２０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２'−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物５６.０mgを得た。
【００９１】
　アセトニトリル(４.５ml)およびピリジン(０.２０ml)中の、上記反応によって得た混合物(５６.０mg、０.０６０ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.６６ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣４５.７mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソール３７.２mg(７５％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００９２】
　m.p.１４３−１４６℃; [α]２５Ｎａ−５６.２°(c ０.００２６，ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ (ＣＤＣl３，３００ＭＨz) δ８.１３(d，Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ，ベンゾエート　オルト)，７.６１(m，１Ｈ，ベンゾエート　パラ)，７.４８(m，２Ｈ，ベンゾエート　メタ)，７.４１(m，１Ｈ，フリル)，６.４２(s，１Ｈ，Ｈ１０)，６.３８(m，１Ｈ，フリル)，６.３３(m，１Ｈ，フリル)，６.２２(dd，Ｊ＝９.０，０.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ１３)，５.６６(d，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ，Ｈ２)，５.４２(d，Ｊ＝９.６Ｈz，１Ｈ，Ｈ３')，５.２７(d，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ，ＮＨ)，４.９２(dd，Ｊ＝９.０，２.１Ｈz，１Ｈ，Ｈ５)，４.６１(d，Ｊ＝３.３Ｈz，１Ｈ，Ｈ２')，４.３２(d，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０α)，４.２０(d，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０β)，３.７７(d，Ｊ＝６.６Ｈz，１Ｈ，Ｈ３)，３.４１(m，１Ｈ，２'ＯＨ)，２.３７(s，３Ｈ，４Ａc)，２.３２(m，１Ｈ，Ｈ１４α)，２.２９(m，１Ｈ，Ｈ１４β)，２.２２(m，１Ｈ，Ｈ６α)，２.０６(m，１Ｈ，Ｈ７α)，１.９２(m，１Ｈ，Ｈ６β)，１.８６(br s，３Ｈ，Ｍe１８)，１.７０(s，３Ｈ，Ｍe１９)，１.６４(s，１Ｈ，１ ＯＨ)，１.５５(m，１Ｈ，Ｈ７β)，１.３０(s，９Ｈ，３Ｍe　t−ブトキシ)，１.２５(s，３Ｈ，Ｍe１６)，１.１６(s，３Ｈ，Ｍe１７)。
【実施例７】
【００９３】
【化３４】
2004043499.tif 000035
(７１−４)
　Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソールの製造
【００９４】
　ＴＨＦ(０.８ml)中の７−デスヒドロキシバッカチン(III)(４０.０mg、０.０６５ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０８ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.８ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(フェニル)アゼチジン−２−オン(７３.７mg、０.２０ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２'−Ｏ−トリエチルシリル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物５４.６mgを得た。
【００９５】
　アセトニトリル(４.５ml)およびピリジン(０.２０ml)中の、上記反応によって得た混合物(５４.６mg、０.０５５ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.６６ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣４７.７mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシタキソール３３.９mg(７４％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【００９６】
　m.p.１４９−１５２℃; [α]２５Ｎａ−５１.３°(c ０.００２５，ＣＨＣl３)。
　１Ｈ　ＮＭＲ (ＣＤＣl３，３００ＭＨz) δ８.１３(d，Ｊ＝７.１Ｈz，２Ｈ，ベンゾエート　オルト)，７.６１(m，１Ｈ，ベンゾエート　パラ)，７.５０(m，２Ｈ，ベンゾエート　メタ)，７.４３−７.２９(m，５Ｈ，フェニル)，６.４５(s，１Ｈ，Ｈ１０)，６.２５(dd，Ｊ＝９.３，０.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ１３)，５.６６(d，Ｊ＝７.２Ｈz，１Ｈ，Ｈ２)，５.３８(d，Ｊ＝９.９Ｈz，１Ｈ，Ｈ３')，５.２６(d，Ｊ＝７.５Ｈz，１Ｈ，ＮＨ)，４.９３(dd，Ｊ＝９.０，２.１Ｈz，１Ｈ，Ｈ５)，４.６１(br s，１Ｈ，Ｈ２')，４.３６(d，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０α)，４.２０(d，Ｊ＝９.０Ｈz，１Ｈ，Ｈ２０β)，３.７６(d，Ｊ＝６.６Ｈz，１Ｈ，Ｈ３)，３.３２(m，１Ｈ，２'ＯＨ)，２.３７(s，３Ｈ，４Ａc)，２.３４(m，１Ｈ，Ｈ１４α)，２.３２(m，１Ｈ，Ｈ１４β)，２.２８(m，１Ｈ，Ｈ６α)，２.０５(m，１Ｈ，Ｈ７α)，１.９４(m，１Ｈ，Ｈ６β)，１.８４(br s，３Ｈ，Ｍe１８)，１.７３(s，３Ｈ，Ｍe１９)，１.６５(s，１Ｈ，１ ＯＨ)，１.５６(m，１Ｈ，Ｈ７β)，１.３１(s，９Ｈ，３Ｍe　t−ブトキシ)，１.２３(s，３Ｈ，Ｍe１６)，１.１５(s，３Ｈ，Ｍe１７)。
【実施例８】
【００９７】
【化３５】
2004043499.tif 000036
(７２−１)
　３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソールの製造
【００９８】
　ＴＨＦ(０.７ml)中の７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシバッカチン(III)(２８.７mg、０.０５１ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０６ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.７ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−(２−メトキシイソプロピルオキシ)−４−(イソブテニル)−アゼチジン−２−オン(４７.３mg、０.１５ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２'−Ｏ−(２−メトキシイソプロピル)−３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物４０.３mgを得た。
【００９９】
　アセトニトリル(３.２ml)およびピリジン(０.１５ml)中の、上記反応によって得た混合物(４０.３mg、０.０４６ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.４７ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣３５.２mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(イソブテニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソール２４.０mg(７０％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【０１００】
m.p.１２２−１２５℃;　[α]２５Ｎａ−６４.３°(c０.００２５、ＣＨＣl３)．
１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤＣl３、３００ＭＨz)δ８.１２(d、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート オルト)、７.６０(m、１Ｈ、ベンゾエート パラ)、７.４８(m、２Ｈ、ベンゾエート メタ)、６.１１(td、Ｊ＝８.１、１.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３)、５.６８(d、Ｊ＝６.９Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.２３(d、Ｊ＝９.９Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、５.１２(d、Ｊ＝９.９Ｈz、１Ｈ、Ｈ３')、４.９６(dd、Ｊ＝９.１、２.７Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.８０(d、Ｊ＝８.７Ｈz、１Ｈ、Ｍe２Ｃ＝ＣＨ−)、４.５８(dd、Ｊ＝５.７、２.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２')、４.３０(d、Ｊ＝８.１、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.１９(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.９７(d、Ｊ＝６.９Ｈz、Ｈ３)、３.８３(d、Ｊ＝１６.５、１Ｈ、Ｈ１０α)、３.３３(m、１Ｈ、Ｈ１０β)、３.３０(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２.３９(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.３５(s、３Ｈ、４Ａc)、２.２６(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、２.１９(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.１０(m、１Ｈ、Ｈ７α)、１.９５(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１.７３(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.６９(s、６Ｈ、２Ｍe　イソブテニル)、１.６３(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.４４(m、１Ｈ、Ｈ７β)、１.３９(br s、１Ｈ、１ＯＨ)、１.３５(s、９Ｈ、３Ｍe　t−ブトキシ)、１.２５(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.１５(s、３Ｈ、Ｍe１７)．
【実施例９】
【０１０１】
【化３６】
2004043499.tif 000037
(７２−２)
　３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソールの製造
【０１０２】
　ＴＨＦ(０.７ml)中の７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシバッカチン(III)(２５.０mg、０.０４４ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０５ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.７ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(２−チエニル)−アゼチジン−２−オン(５０.０mg、０.１３ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２'−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物３５.４mgを得た。
【０１０３】
　アセトニトリル(３.２ml)およびピリジン(０.１５ml)中の、上記反応によって得た混合物(３５.４mg、０.０３７ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.４７ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣３２.４mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(２−チエニル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソール２０.５mg(７１％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【０１０４】
m.p.１３２−１３４℃;　[α]２５Ｎａ−６１.３°(c０.００２５、ＣＨＣl３)．
１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤＣl３、３００ＭＨz)δ８.１４(d、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート オルト)、７.６１(m、１Ｈ、ベンゾエート パラ)、７.５１(m、２Ｈ、ベンゾエート メタ)、７.２９(dd、Ｊ＝５.４、１.２Ｈz、１Ｈ、チエニル)、７.０９(d、Ｊ＝３.３Ｈz、１Ｈ、チエニル)、７.０１(dd、Ｊ＝５.４、３.３Ｈz、１Ｈ、チエニル)、６.１４(td、Ｊ＝８.４、１.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３)、５.６９(d、Ｊ＝６.９Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.２４(d、Ｊ＝９.９Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、５.１９(d、Ｊ＝９.９Ｈz、１Ｈ、Ｈ３')、４.９３(dd、Ｊ＝９.３、２.７Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.６２(dd、Ｊ＝５.７、２.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２')、４.３１(d、Ｊ＝８.１、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.２１(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.９８(d、Ｊ＝６.９Ｈz、Ｈ３)、３.８４(d、Ｊ＝１６.５、１Ｈ、Ｈ１０α)、３.３８(m、１Ｈ、Ｈ１０β)、３.３３(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２.４０(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.３７(s、３Ｈ、４Ａc)、２.２７(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、２.２０(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.１１(m、１Ｈ、Ｈ７α)、１.９５(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１.７４(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.７１(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.４６（m、１Ｈ、Ｈ７β)、１.４０(br s、１Ｈ、１ＯＨ)、１.３４(s、９Ｈ、３Ｍe　t−ブトキシ)、１.２４(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.１３(s、３Ｈ、Ｍe１７)．
【実施例１０】
【０１０５】
【化３７】
2004043499.tif 000038
(７２−３)
　３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソールの製造
【０１０６】
　ＴＨＦ(０.８ml)中の７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシバッカチン(III)(３５.０mg、０.０６１ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０７ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.７ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(２−フリル)−アゼチジン−２−オン(６８.０mg、０.１８ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２'−Ｏ−トリエチルシリル−３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物５６.３mgを得た。
【０１０７】
　アセトニトリル(４.６ml)およびピリジン(０.２２ml)中の、上記反応によって得た混合物(５６.３mg、０.０６ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.６８ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣４８.３mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３'−デスフェニル−３'−(２−フリル)−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソール３１.７mg(６９％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【０１０８】
m.p.１２８−１３１℃;　[α]２５Ｎａ−６６.９°(c０.００２８、ＣＨＣl３)．
１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤＣl３、３００ＭＨz)δ８.１３(d、Ｊ＝６.９Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート オルト)、７.６０(m、１Ｈ、ベンゾエート パラ)、７.４８(m、２Ｈ、ベンゾエート メタ)、７.４０(m、１Ｈ、フリル)、６.３８(m、１Ｈ、フリル)、６.３２(m、１Ｈ、フリル)、６.１２(td、Ｊ＝８.１、１.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３)、５.６７(d、Ｊ＝６.９Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.２２(d、Ｊ＝９.９Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、５.１７(d、Ｊ＝９.９Ｈz、１Ｈ、Ｈ３')、４.９１(dd、Ｊ＝９.１、２.７Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.６０(dd、Ｊ＝５.７、２.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２')、４.２８(d、Ｊ＝８.１、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.２１(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.９５(d、Ｊ＝６.９Ｈz、Ｈ３)、３.８２(d、Ｊ＝１６.５、１Ｈ、Ｈ１０α)、３.３３(m、１Ｈ、Ｈ１０β)、３.３１(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２.３８(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.３５(s、３Ｈ、４Ａc)、２.２３(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、２.２０(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.１１(m、１Ｈ、Ｈ７α)、１.９４(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１.７３(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.７１(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.４３(m、１Ｈ、Ｈ７β)、１.３８(br s、１Ｈ、１ＯＨ)、１.３２(s、９Ｈ、３Ｍe　t−ブトキシ)、１.２３(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.１２(s、３Ｈ、Ｍe１７)．
【実施例１１】
【０１０９】
【化３８】
2004043499.tif 000039
(７２−４)
　Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソールの製造
【０１１０】
　ＴＨＦ(０.７ml)中の７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシバッカチン(III)(２８.０mg、０.０４９ミリモル)の溶液に、−４５℃で、ヘキサン中のＬiＮ(ＳiＭe３)２の０.９８Ｍ溶液(０.０６ml)を滴下した。−４５℃で０.５時間後、ＴＨＦ(０.７ml)中のシス−１−t−ブトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−(フェニル)−アゼチジン−２−オン(５６.０mg、０.１５ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃に昇温し、その温度に１時間保った後、ＴＨＦ中のＡcＯＨの１０％溶液(１ml)を加えた。混合物を、飽和ＮaＨＣＯ３水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(２'Ｒ,３'Ｓ)−２'−Ｏ−トリエチルシリル−Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソールおよび少量の(２'Ｓ,３'Ｒ)異性体を含有する混合物３８.４mgを得た。
【０１１１】
　アセトニトリル(３.２ml)およびピリジン(０.１５ml)中の、上記反応によって得た混合物(３８.４mg、０.０４１ミリモル)の溶液に、０℃で、４８％ＨＦ水溶液(０.４６ml)を加えた。混合物を０℃で３時間、および次いで２５℃で１３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を蒸発して得た残渣３３.８mgを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−デスベンゾイル−Ｎ−(t−ブトキシカルボニル)−７−デスヒドロキシ−１０−デスアセトキシタキソール２７.４mg(７１％)を得、これをメタノール／水から再結晶した。
【０１１２】
m.p.１３５−１３８℃;　[α]２５Ｎａ−６５.２°(c０.００２５、ＣＨＣl３)．
１Ｈ　ＮＭＲ(ＣＤＣl３、３００ＭＨz)δ８.１２(d、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ、ベンゾエート オルト)、７.６０(m、１Ｈ、ベンゾエート パラ)、７.５１(m、２Ｈ、ベンゾエート メタ)、７.４２−７.２９(m、５Ｈ、フェニル)、６.１２(td、Ｊ＝８.１、１.８Ｈz、１Ｈ、Ｈ１３)、５.６６(d、Ｊ＝６.９Ｈz、１Ｈ、Ｈ２)、５.２１(d、Ｊ＝９.９Ｈz、１Ｈ、ＮＨ)、５.１６(d、Ｊ＝９.９Ｈz、１Ｈ、Ｈ３')、４.９２(dd、Ｊ＝９.１、２.７Ｈz、１Ｈ、Ｈ５)、４.５８(dd、Ｊ＝５.７、２.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２')、４.３０(d、Ｊ＝８.１、１Ｈ、Ｈ２０α)、４.２１(d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ、Ｈ２０β)、３.９７(d、Ｊ＝６.９Ｈz、Ｈ３)、３.８２(d、Ｊ＝１６.５、１Ｈ、Ｈ１０α)、３.４１(m、１Ｈ、Ｈ１０β)、３.３６(m、１Ｈ、２'ＯＨ)、２.４０(m、１Ｈ、Ｈ１４α)、２.３８（s、３Ｈ、４Ａc)、２.２６(m、１Ｈ、Ｈ１４β)、２.２０(m、１Ｈ、Ｈ６α)、２.１３(m、１Ｈ、Ｈ７α)、１.９３(m、１Ｈ、Ｈ６β)、１.７３(s、３Ｈ、Ｍe１８)、１.７０(s、３Ｈ、Ｍe１９)、１.４３(m、１Ｈ、Ｈ７β)、１.３８(br s、１Ｈ、１ＯＨ)、１.３２(s、９Ｈ、３Ｍe　t−ブトキシ)、１.２５(s、３Ｈ、Ｍe１６)、１.１５(s、３Ｈ、Ｍe１７)．
【実施例１２】
【０１１３】
　前記実施例のタキサンのインビトロ細胞毒性活性を、ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ−１１６に対して試験した。ＨＣＴ−１１６およびヒト結腸癌細胞に対する細胞毒性の評価は、ＸＴＴ(２,３−ビス(２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル)−５−[(フェニルアミノ)カルボニル]−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキシド)アッセイによって行った[スクディエロ(Ｓcudiero)ら、「エバリュエーション・オブ・ア・ソルブル・テトラゾリウム／ホルマザン・アッセイ・フォー・セル・グロース・アンド・ドラッグ・センシティビティ・イン・カルチャー・ユージング・ヒューマン・アンド・アザー・テューマ・セル・ラインズ(Ｅvaluation　of　a　soluble　tetrazolium／formazan　assay　for　cell　growth　and　drug　sensitivity　in　culture　using　human　and　other　tumor　cell　lines)」、カンサー・リサーチ(Ｃancer　Ｒes．)４８: ４８２７−４８３３、１９８８]。９６ウェルマイクロタイタープレートで、４０００細胞／ウェルを培養し、２４時間後に薬物を加え、段階希釈した。細胞を３７℃で７２時間インキュベート後、テトラゾリウム色素ＸＴＴを加えた。生存細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素はＸＴＴを還元して、４５０nmの光を吸収する形態とするので、それを分光測光法によって定量し得る。吸光度が高いほど、生存細胞数が多い。結果をＩＣ５０として表す。ＩＣ５０は、未処理対照細胞と比較して細胞増殖(すなわち４５０nmにおける吸光度)を５０％抑制するのに要する薬物濃度である。
　全ての化合物が、ＩＣ５０が０.１未満であり、細胞毒性活性であることがわかった。