(57)【要約】【課題】鎮痛作用を併せ持つ、有痛性皮膚創傷治療用外用剤の提供。【解決手段】鎮痛作用を併せ持つ、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする有痛性皮膚創傷治療用外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛作用を併せ持つ、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする有痛性皮膚創傷治療用外用剤。
【請求項２】
アセチルサリチル酸、その薬理学的に許容される誘導体および塩の含有量が０．０５〜８０重量％である特許請求の範囲第１項に記載の治療用外用剤。
【請求項３】
アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤の有効量を患者の患部に投与することからなる、有痛性皮膚創傷の治療並びに鎮痛方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は痛みを伴う皮膚創傷に対し、皮膚創傷の治療効果を有し、かつ皮膚創傷部位の鎮痛作用を合わせ持つ外用治療剤およびその治療法に関する。
更に詳しくは、有効成分としてアセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を投与し、痛みを伴う皮膚創傷の治療において、皮膚創傷を治療しながら同時に疼痛を緩和する効果を有する外用剤およびその治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
熱傷、擦過傷、裂傷および切創等の外傷、外科的感染症、術後創、圧迫性潰瘍、温度障害、化学的障害、放射線障害、血管・リンパ管障害およびその他の原因による皮膚創傷が多数発症しているが、多くの場合、これらの皮膚創傷は強い痛みを伴っている。
現在、皮膚創傷に伴う痛みの治療として局所麻酔薬の投与、外用ステロイド剤の短期間投与、非ステロイド性抗炎症薬の経口投与等が行われているが、局所麻酔薬や外用ステロイド剤の投与は創傷治癒を遅延させることが多く、非ステロイド性抗炎症薬の経口投与では胃潰瘍などの副作用が懸念される。
また、一般的に非ステロイド性抗炎症剤の創傷部位への投与は創傷治癒を遅延させることから、創傷部への投与は禁忌と考えられている。
このようなことから皮膚創傷に伴う痛みについては積極的な治療があまり行われず、創傷が治癒するまで痛みを我慢しているのが現状である。
一方、創傷治療薬としてはいくつかの治療薬が開発されている。それらの多くは肉芽増殖を促進する作用を有するものであるが、熱傷の初期などの進行期の創傷に対する投与はかえって症状を悪化させることがある。
また、創傷治療薬のうち、ヨウ素を含んでいるものについては、ヨウ素に対する過敏症を起こしたり、ヨウ素の細胞毒性による創傷治癒の遅延などが報告されている。
【０００３】
ところで、アセチルサリチル酸（以下、アスピリンと称することもある。）は、その強力な鎮痛作用、解熱作用および抗リウマチ作用により古くから解熱鎮痛薬として、主に経口投与の形で広く使用されており、副作用も少なく安全性も高い薬剤である。
近年、アセチルサリチル酸の外用剤への適用に関する研究が進められている。また、外用剤としての新たな薬理作用を開示したものとして、特許文献１の神経痛治療用軟膏剤、特許文献２の皮膚損傷治療用外用剤、特許文献３の抗血栓治療および癌予防のための経皮投与システム、特許文献４のアレルギー性皮膚疾患治療用外用剤、特許文献５の鎮痒用外用剤等が挙げられる。
しかしながら、皮膚創傷部位の痛みを抑えることを目的としたアセチルサリチル酸含有外用剤はなく、痛みを伴う皮膚創傷に対するアセチルサリチル酸外用剤の治療効果についても何ら開示されていない。
【０００４】
【特許文献１】
特開平３−７２４２６号公報
【特許文献２】
特開平９−２３５２３２号公報
【特許文献３】
特表平８−５０４１９８号公報
【特許文献４】
特開２００１−１８７７３９号公報
【特許文献５】
国際公開第　０１／４７５２５号パンフレット
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記問題点を解決するものであり、その目的とするところは、アセチルサリチル酸を有効成分として、副作用が少なく、皮膚創傷部位の痛みに対する抑制効果に優れ、創傷部位の治癒の遅延を起こさない創傷治療剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、アセチルサリチル酸を有効成分とする外用剤が、副作用が軽減し、更に、痛みを伴う皮膚創傷に対して痛みを抑制しながら良好な創傷治療効果を示すことを見出した。
すなわち、痛みを伴う皮膚創傷の動物モデルのひとつである術後疼痛モデル動物において、アセチルサリチル酸含有外用剤投与による皮膚創傷部位の痛みに対する抑制作用を見出し、併せて創傷モデル動物における創傷治癒効果も確認した。
【０００７】
更に、この作用、効果は、製剤中のアセチルサリチル酸濃度に依存しているが、ある一定以上のアセチルサリチル酸濃度においては薬効薬理作用がほとんど変化しなくなる。
本発明は鎮痛作用を併せ持つ、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする有痛性皮膚創傷治療用外用剤に関する。
本発明は、またアセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤の有効量を患者の患部に投与することからなる、有痛性皮膚創傷の治療並びに鎮痛方法にも関する。
本発明の外用剤に含有されるアセチルサリチル酸は日本薬局方に収載されており、外用剤中のアセチルサリチル酸含有量は剤型によって異なるが、製剤全重量に対して、十分な効果の得られる０．０１〜８０重量％であり、好ましくは０．０１〜７０重量％、より好ましくは０．０５〜５０重量％である。アセチルサリチル酸含有量が０．０１重量％未満では、アセチルサリチル酸の持つ痛みの抑制作用および創傷治癒作用が十分に発揮されないために好ましくない。また、アセチルサリチル酸含有量が８０重量％以上では製剤の作製が困難となる。
本発明の治療用外用剤に含有される有効成分はアセチルサリチル酸の他、アセチルサリチル酸の薬理学的に許容されるＤＬ−リジン塩等のアミノ酸との塩およびナトリウム塩などの無機塩基との塩を形成したものでもよい。
【０００８】
本発明の外用剤は、皮膚の局所表面に有効成分を直接投与できる剤形であれば特に限定されず、例えば軟膏剤、軟膏貼付剤、液剤（懸濁剤、乳剤、ローション剤等）、パップ剤、テープ剤、外用散剤およびエアゾール剤等の製剤を用いることができる。
本発明のアセチルサリチル酸含有外用剤に用いられる配合成分としては、通常の外用剤に用いられる配合成分であれば何れも使用可能である。
軟膏剤・クリーム剤・ゲル剤・ローション剤の場合には、白色ワセリン、黄色ワセリン、ラノリン、サラシミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、スクワラン等の基剤、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、植物油等の溶剤および溶解補助剤、トコフェロール誘導体、Ｌ−アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、液化石油ガス、液化二酸化炭素、ジメチルエーテル、窒素、灯油、二酸化炭素等の噴射剤、安定剤、保存剤、吸収促進剤等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【０００９】
パップ剤の場合には、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸共重合体等の粘着付与剤、硫酸アルミニウム、硫酸カリウムアルミニウム、塩化アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアセテート等の架橋剤、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、グリセリン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、ポリオキシエチレン誘導体等の界面活性剤、ｌ−メントール等の香料、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、精製水等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１０】
テープ剤の場合には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体やアクリル樹脂等の粘着剤、脂環族飽和炭化水素系樹脂、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂等の粘着付与樹脂、液状ゴム、流動パラフィン等の軟化剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、プロピレングリコール等の多価アルコール、オレイン酸等の吸収促進剤、ポリオキシエチレン誘導体等の界面活性剤等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。また、ポリアクリル酸ナトリウムやポリビニルアルコールのような含水可能な高分子と少量の精製水を加えて含水テープ剤となすこともできる。
【００１１】
外用散剤の場合には、バレイショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤またはその他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１２】
エアゾール剤の場合には、軟膏剤・クリーム剤・ゲル剤・懸濁剤・乳剤・液剤・ローション剤・外用散剤等に用いられる、白色ワセリン、黄色ワセリン、ラノリン、サラシミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、スクワラン等の基剤、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、植物油等の溶剤および溶解補助剤、、トコフェロール誘導体、Ｌ−アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、等の安定剤、バレイショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤、液化石油ガス、液化二酸化炭素、ジメチルエーテル、窒素、灯油、二酸化炭素等の噴射剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、芳香剤、保存剤、溶解補助剤または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１３】
本発明の外用剤は、各成分および必要に応じた基剤をよく混練する等の通常の外用剤を製造する方法を用いて製造され、患部に直接適用したり、布等に塗布および含浸させて適用する等の通常の使用方法により用いられる。
軟膏剤を製するには、脂肪、脂肪油、ラノリン、ろう、樹脂、プラスチック、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤若しくはその他の適当な添加剤を原料とするか、またはこれらを基剤とし、活性成分を加え、混和して全質を均等にする。基剤成分を加温溶融して均一に撹拌し、所望により吸収促進剤、酸化防止剤、防腐剤、界面活性剤、精製水等の添加物を加え、更に撹拌下活性成分の微粉末を投入混和し、軟膏或いはクリーム剤となすことができる。
【００１４】
例えば、油脂性軟膏を製するには、原料基剤を加温して融解し、混和し、半ば冷却した後、基剤以外の活性成分を液状または細末にして基剤の一部と混和し、残りの基剤を加えて全質均等になるまでかき混ぜて練り合わせる。
例えば、乳剤性および水溶性軟膏を製するには、固形の基剤は水浴上で溶かした後、約７５℃に保ち、これに水溶性の基剤を水に溶かして同温度または若干高い温度に加温したものを加え、かき混ぜて全質均等とする。
パップ剤を製するには、予め活性成分を、ゼラチン、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等の保水性に富む水溶性高分子を主体とした膏体基剤と混和して、不織布等の支持体に展延し、膏体表面をポリエチレンあるいはポリプロピレン等のプラスチックフイルムで被覆し、所望の大きさに裁断する。
テープ剤を製するには、アクリル樹脂等の粘着剤あるいはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体に脂環族飽和炭化水素系樹脂、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂等の粘着付与樹脂、液状ゴム、流動パラフィン等の軟化剤、吸収促進剤、酸化防止剤等を加え、トルエン等の有機溶媒に溶解させ、混合撹拌した、あるいは加熱融解させ混合攪拌した混合物に溶液または粉末状の活性成分を投入混合し、この混合物を剥離紙上に展延し、溶解型の場合は展延、乾燥した後、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、織布、不織布等の柔軟な支持体と張り合わせ、所望の大きさに裁断する。
【００１５】
ローション剤を製するには、活性成分と溶剤、乳化剤、懸濁化剤等を水性の液体に加え、全質を均等にする。懸濁性ローションは、活性成分を微細化し、グリセリンあるいはエタノール等で水にぬれやすくした後、これに懸濁化剤の溶液またはローション基剤を徐々に加えて研和し、全質均等にする。更に、乳剤性ローションは、油溶性医薬品と油相とを一方の容器に入れ、また別の容器には水相を入れてそれぞれ加温し、Ｏ／Ｗ型乳剤を作るときは、水相中に油相を徐々に注加し、Ｗ／Ｏ型乳剤を作るときには、反対に油相に水相を徐々に注加して、乳化が完全に行われ均質な液状となるまで混和し続ける。
外用散剤を製するには、バレイショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤に活性成分および添加剤を均一に分散する。
エアゾール剤を製するには、活性成分の溶液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ローション剤および外用散剤等を上記記載の方法等により製し、密閉容器に液化ガスまたは圧縮ガス等と共に充填する。
【００１６】
本発明の外用剤の治療対象となる痛みを伴う皮膚創傷としては、例えば、火傷、熱傷、熱傷性潰瘍、凍傷などの温度障害、裂創、擦過創、切創、刺創、挫創、咬創、などの外傷、バージャー病、リンパ浮腫、下腿潰瘍などの血管およびリンパ管障害、採皮創、縫合創などの術後創、褥瘡、圧迫性潰瘍、糖尿病性潰瘍・脱疽、帯状疱疹後潰瘍、薬物性潰瘍、ストーマ、温度障害、放射線障害、化学的障害、並びにその他の皮膚創傷などが挙げられる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、実施例および試験例により本発明のアセチルサリチル酸含有外用剤につき説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１８】
【実施例】
実施例１〜７（軟膏剤）
表１に示す処方に従い、基剤と溶剤を混合し、これにアセチルサリチル酸を加えて十分に攪拌して混合し、軟膏剤を得た。
【００１９】
【表１】
2004137215.tif 000002
【００２０】
実施例８（液剤）
表２に示す処方に従って、溶剤にアセチルサリチル酸を加えて溶解または分散し、他の成分を溶かした加温した精製水中に激しく攪拌しながらこの中に加え、完全に均質な液状となるまで混和し、液剤を得た。
【００２１】
【表２】
2004137215.tif 000003
【００２２】
実施例９および１０（ゲル剤）
表３に示す処方に従って、水溶性高分子物質を加温溶解した後、アセチルサリチル酸を溶剤に分散または溶解し、残りの基剤と共に全質均等となるまでかき混ぜてゲル剤を得た。
【００２３】
【表３】
2004137215.tif 000004
【００２４】
実施例１１および１２（クリーム剤）
表４に示す処方に従って、油性基剤を水浴上で溶かした後、溶剤を加えて溶解または分散したアセチルサリチル酸を混合した。これに水溶性基剤を水に溶かして加温したものを加え、全質均等となるまでかき混ぜて練り合わせ、クリーム剤を得た。
【００２５】
【表４】
2004137215.tif 000005
【００２６】
実施例１３（テープ剤）
表５に示す処方に従って、粘着剤に粘着付与樹脂、軟化剤、溶剤、吸収促進剤、酸化防止剤等を加え、トルエン等の有機溶媒に溶解させ混合撹拌あるいは加熱融解させ混合攪拌した混合物にアセチルサリチル酸を投入混合し、この混合物を剥離紙上に展延し、溶解型の場合は展延、乾燥した後、柔軟な支持体と張り合わせ、所望の大きさに裁断してテープ剤を得た。
【００２７】
【表５】
2004137215.tif 000006
【００２８】
実施例１４（散剤）
表６に示す処方に従って、バレイショデンプンと酸化亜鉛およびアセチルサリチル酸を全質均等になるまでよく混和して散剤を得た。
【００２９】
【表６】
2004137215.tif 000007
【００３０】
比較例１〜３
表７に示すように比較例として市販品Ａ（非ステロイド性消炎鎮痛外用剤）、市販品ＢおよびＣ（皮膚創傷治療用外用剤）を用いた。
【００３１】
【表７】
2004137215.tif 000008
【００３２】
試験例
本発明の痛みを伴う皮膚創傷の治療用外用剤の皮膚創傷部位における痛みの抑制効果について、術後疼痛モデル動物（ラット）を用いた投与試験を行い、また、創傷治癒効果については、創傷モデル動物（ラット）を用いた投与試験を行った。更に、本発明の痛みを伴う皮膚創傷の治療用外用剤の効果について、被験者（ボランティア）での投与試験を行った。
【００３３】
試験例１
術後疼痛モデルを用いた痛みの抑制試験
雄性ラット（８週齢；ｎ＝１２）の左足蹠に切開手術を施し、術後疼痛モデルを作製し、疼痛閾値の低下したラットをランダルセリット法により群分けした。この時の薬剤の塗布時間は１５時間とした。対照群は、塗布時間中薬剤投与群と同じ条件下においた。薬剤除去後経時的に疼痛閾値を測定し、手術前の疼痛閾値より疼痛閾値比を算出し、評価した。
疼痛閾値比＝測定時の疼痛閾値／処置前（手術前）の疼痛閾値×１００
その結果を表８に示す。
【００３４】
【表８】
2004137215.tif 000009
表８の結果より、術後疼痛モデルにおいて、アスピリン含有の実施例３、４、８および１３は比較例および軟膏基剤に比べて、高い疼痛閾値比を示したことから、高い痛みの抑制作用が認められた。
【００３５】
試験例２
ラット欠損傷モデルを用いた創傷治癒試験
雄性ラット（１０週齢；ｎ＝１０）の背部を除毛後、欠損傷モデルを作製し、薬剤を患部へ１５日間連続投与し、経時的に欠損部面積を測定した。
その結果を表９に示す。
【００３６】
【表９】
2004137215.tif 000010
表９の結果よりアスピリン含有の実施例１、５、１０および１１は、軟膏基剤に比べて欠損部面積が縮小しており、比較例２および３と比べ、同等以上の欠損部面積の縮小が認められた。一方、市販の鎮痛外用剤である比較例１では、欠損部面積の縮小がほとんど見られず、軟膏基剤とほとんど同等の欠損部面積の縮小であった。
【００３７】
試験例３
ラット熱傷モデルを用いた創傷治癒試験
雄性ラット（１０週齢；ｎ＝１０）の背部を除毛後、熱傷モデルを作製し、薬剤を患部へ２５日間連続投与し、経時的に熱傷部面積を測定した。
その結果を表１０に示す。
【００３８】
【表１０】
2004137215.tif 000011
表１０の結果より、アスピリン含有の実施例２、７、９および１４は、軟膏基剤および比較例２、３に比べて早い熱傷部面積の縮小が認められた。一方、市販の鎮痛外用剤である比較例１では、熱傷部面積の縮小がほとんど見られず、軟膏基剤とほとんど同等の欠損部面積の縮小であった。
【００３９】
試験例４
熱傷患者（Ｉ〜ＩＩ度）の痛みに対する改善度
痛みを伴う熱傷患者１５名（延べ人数）に、アスピリン含有外用剤を患部に投与し、痛みの改善度に関する検討を行った。
痛みの改善度は、Ａ：著効、Ｂ：有効、Ｃ：やや有効、Ｄ：普遍、Ｅ：悪化の５段階で評価し、やや有効以上を効果が認められたと判断して、有効率を求めた。
その結果を表１１に示す。
【００４０】
【表１１】
2004137215.tif 000012
表１１の結果よりアスピリン含有の実施例６および１２は、軟膏基剤あるいは比較例３に比べて熱傷患者の痛みを抑制していることが確認された。
このように、ステロイド剤および非ステロイド性消炎鎮痛剤は通常、皮膚創傷部位への投与により皮膚創傷の治癒を遅延させるといわれている。上記試験結果においても皮膚創傷の治癒の遅延が観察されている。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される誘導体あるいは塩を有効成分として配合することにより、熱傷、擦過傷、裂傷および切創等の外傷、外科的感染症、術後創、圧迫性潰瘍、温度障害、化学的障害、放射線障害、血管・リンパ管障害等の痛みを伴う皮膚創傷において、創傷部位の痛みの抑制並びに皮膚創傷に対する優れた治療効果を有する有痛性皮膚創傷の治療用外用剤を提供することができる。