(57)【要約】【課題】　優れた内臓痛の治療または予防のための医薬の提供。【解決手段】　一般式【化１】2004137263.tif 000005　（式中、Ｒ1：アルケニル基、ハロゲノアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルアルキル基；Ｒ2：Ｈ、アルキル基；Ｒ3：Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基；Ｒ4：Ｈ、アルキル基；Ｒ5：置換されてもよいフェニル基；Ａ：アルキレン基；Ｘ：Ｏ、Ｓ。）を有するピロロピリダジン化合物等。【選択図】　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
　一般式
【化１】
2004137263.tif 000004
　［式中、Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、ハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基を示し、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン基を示し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。］
を有するピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する内臓痛の治療または予防のための医薬。
【請求項２】
　Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロ若しくはクロロＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
　Ｒ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
　Ｒ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
　Ｒ1が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
　Ｒ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
　Ｒ2が、メチル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至５のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
　Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至７のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
　Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至７のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
　Ｒ4が、水素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
　Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
　Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１３】
　Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で、２位、４位及び６位からなる群より選択される１乃至３の置換位が置換されたフェニル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１４】
　Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２，４−位の置換位が置換されたフェニル基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１５】
　Ａが、メチレン基であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１４のいずれかに記載の医薬。
【請求項１６】
　Ｘが、酸素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１乃至１５のいずれかに記載の医薬。
【請求項１７】
　Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロ若しくはクロロＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項１８】
　Ｒ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項１９】
　Ｒ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位からなる群より選択される１乃至２の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項２０】
　Ｒ1が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２，４−位の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子であるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項２１】
　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−クロロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、及び、
　１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンからなる群より選択されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項２２】
　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、及び、
　１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンからなる群より選択されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項２３】
　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。
【請求項２４】
　内臓痛が、潰瘍性疾患に伴う内臓痛である請求項１乃至２３のいずれかに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する内臓痛（特に、潰瘍性疾患に伴う内臓痛）の治療または予防（特に、治療）のための医薬；または、
特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルの有効量を温血動物（特に、ヒト）に投与することからなる内臓痛（特に、潰瘍性疾患に伴う内臓痛）の治療または予防（特に、治療）のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　オキセサゼインのような消化管粘膜局所麻酔剤、臭化ブチルスコポラミンのような鎮痙剤は、内臓痛（内臓の痙攣または運動機能亢進による疼痛）を抑制する薬剤として用いられている。しかし、これらの内臓痛治療薬は、便秘または頭痛などの副作用が現れることがあることが知られている。一方、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物は、胃酸分泌抑制作用を有することが知られているが（例えば、特許文献１乃至５参照）、内臓痛抑制作用を有することは知られていない。
【特許文献１】国際公開第９５／１９９８０号パンフレット（第２−３頁）
【特許文献２】欧州特許出願公開第０７４２２１８号明細書（第４頁）
【特許文献３】国際公開第００／７７００３号パンフレット（第３頁）
【特許文献４】欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書（第４頁）
【特許文献５】国際公開第０１／５８９０１号パンフレット（第２−３頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
　発明者らは、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物が、下部消化管の内圧上昇若しくは管腔拡張に伴う内蔵痛に対して、優れた抑制作用を有し、便秘または頭痛等の副作用の弱い内臓痛（特に、潰瘍性疾患に伴う内臓痛）の治療または予防（特に、治療）のための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
　本発明の有効成分であるピロロピリダジン化合物は、
　一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2004137263.tif 000002
【０００６】
　［式中、Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、ハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基を示し、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン基を示し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。］
を有する。
【０００７】
　上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1のＣ2−Ｃ6アルケニル基またはハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基のＣ2−Ｃ6アルケニル部分は、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、1−メチル−１−プロペニル、1−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、プロパン−１，２−ジエニル、ブタン−１，２−ジエニル、ペンタン−１，２−ジエニルまたはヘキサン−１，２−ジエニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基（特に、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルまたは３−ブテニル基）であり、さらに好適には、Ｃ3−Ｃ4アルケニル基であり、最も好適には、２−プロペニルまたは２−ブテニル基である。
【０００８】
　Ｒ1のハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基は、例えば、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、３−ブロモ−２−プロペニル、３−ヨード−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、２，３−ジクロロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル、２，３−ジブロモ−２−プロペニル、３，３−ジブロモ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル、５−フルオロ−２−ペンテニルまたは６−フルオロ−２−ヘキセニル基であり得、好適には、フルオロ若しくはクロロＣ2−Ｃ4アルケニル基であり、さらに好適には、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニルまたは４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル基であり、最も好適には、３−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニルまたは４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル基である。
【０００９】
　Ｒ1のＣ2−Ｃ6アルキニル基は、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニルまたは２−ヘキシニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基であり、最も好適には、２−プロピニル基である。
【００１０】
　Ｒ1のＣ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ3−Ｃ7シクロアルキル部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチル基であり得、好適には、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり、さらに好適には、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基であり、最も好適には、シクロプロピル基である。
【００１１】
　Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ4アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル基であり得、好適には、メチルまたはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００１２】
　Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｒ3のヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分、またはＲ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分若しくはハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル部分のＣ1−Ｃ6アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、さらに好適には、メチルまたはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００１３】
　Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、例えば、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、２−エチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、メチルシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、４−シクロプロピルブチル、５−シクロプロピルペンチルまたは６−シクロプロピルヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、さらに好適には、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であり、さらにより好適には、２−メチルシクロプロピルメチル基であり、最も好適には、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基である。
【００１４】
　Ｒ3のヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルまたはヒドロキシヘキシル基であり得、好適には、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であり、さらに好適には、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基であり、最も好適には、ヒドロキシメチル基である。
【００１５】
　Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のＣ1−Ｃ6アルキコキシ部分またはハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ部分のＣ1−Ｃ6アルコキシ部分は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、さらに好適には、メトキシまたはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００１６】
　Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のハロゲンは、例えば、弗素、塩素、臭素または沃素であり得、好適には、弗素または塩素であり、最も好適には、弗素である。
【００１７】
　Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル部分は、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチルまたは６−フルオロヘキシル基であり得、好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。
【００１８】
　Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ部分は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２、２、２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペントキシまたは６−フルオロヘキシルオキシ基であり得、好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、最も好適には、ジフルオロメトキシ基である。
【００１９】
　Ｒ5のフェニル基の置換基の数は、例えば、１乃至５個であり、好適には、１乃至３個であり、さらに好適には、１乃至２個であり、最も好適には、１個である。
【００２０】
　Ｒ5のフェニル基の置換位置は、例えば、２乃至６位であり、好適には、２、４または６位であり、さらに好適には、２または４位であり、最も好適には、４位である。
【００２１】
　Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される置換基で置換されてもよいフェニル基は、フェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジクロロフェニル、トリフルオロフェニルまたはトリクロロフェニル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、より好適には、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、さらに好適には、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で、２位、４位及び６位からなる群より選択される１乃至３の置換位が置換されたフェニル基（特に、２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、２，４−若しくは２，６−ジフルオロフェニル、２，４−若しくは２，６−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，４，６−トリクロロフェニル基）であり、さらにより好適には、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニルまたは２−クロロ−４−フルオロフェニル基であり、特に好適には、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニル基であり、最も好適には、４−フルオロフェニル基である。
【００２２】
　ＡのＣ1−Ｃ3アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルエチレンまたは２−メチルエチレン基であり得、好適には、メチレン基である。
【００２３】
　Ｘは、好適には、酸素原子である。
【００２４】
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物は、塩基性基を有し、酸と処理することにより、薬理上許容される塩にすることができ、このような塩も本発明に包含される。そのような塩は、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；リン酸塩；炭酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩のような弗素原子で置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸塩のようなＣ6−Ｃ10アリールスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のようなカルボン酸塩；またはグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、Ｃ6−Ｃ10アリールスルホン酸塩またはカルボン酸塩であり、より好適には、塩酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、β−ナフタレンスルホン酸塩またはフマル酸塩であり、最も好適には、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはフマル酸塩である。
【００２５】
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物のうち、水酸基を有する化合物は、常法により、アシル化することにより、薬理上許容されるエステルにすることができ、このようなエステルも本発明に包含される。そのようなエステルは、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、クロトン酸、プロピオール酸のような脂肪族モノカルボン酸とのエステル；フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸のような脂肪族ジカルボン酸とのエステル；安息香酸、メチル安息香酸、メトキシ安息香酸、フルオロ安息香酸、クロロ安息香酸のような芳香族カルボン酸とのエステル；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸とのエステル；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸とのエステル；炭酸モノメチルエステル、炭酸ジメチルエステル、炭酸モノエチルエステル、炭酸ジエチルエステル、炭酸モノプロピルエステル、炭酸モノブチルエステル、炭酸モノフェニルエステル、炭酸ジフェニルエステルのような炭酸エステル類とのエステル；またはリン酸、リン酸モノメチルエステル、リン酸ジメチルエステル、リン酸モノエチルエステル、リン酸ジエチルエステル、リン酸モノフェニルエステル、リン酸ジフェニルエステルのようなリン酸類とのエステル等を挙げることができ、好適には、脂肪族モノカルボン酸とのエステル、脂肪族ジカルボン酸とのエステルまたは芳香族カルボン酸とのエステルであり、最も好適には、Ｃ1−Ｃ10脂肪族モノカルボン酸とのエステルである。
【００２６】
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物は、水和物または溶媒和物として存在することができ、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【００２７】
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物には、光学異性体及び／または幾何異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【００２８】
　本発明において、内臓痛は、様々な疾患に伴う内臓の痙攣または運動機能亢進による疼痛であり得、内臓痛を引き起こす疾患は、例えば、食道炎、胃炎、腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、過敏性大腸症、胆のう炎、胆管炎、胆石症、尿路結石症、または、膀胱炎等であり得る。本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物は、これらの疾患（特に、食道炎、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の潰瘍性疾患）に伴う内臓痛の予防または治療（特に、治療）のための医薬として使用することができる。
【００２９】
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物は、好適には、上記一般式（Ｉ）において、
（１）Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロ若しくはクロロＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基である化合物、
（２）Ｒ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基である化合物、
（３）Ｒ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基である化合物、
（４）Ｒ1が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基である化合物、
（５）Ｒ2が、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である化合物、
（６）Ｒ2が、メチル基である化合物、
（７）Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基である化合物、
（８）Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基である化合物、
（９）Ｒ4が、水素原子である化合物、
（１０）Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である化合物、
（１１）Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である化合物、
（１２）Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位からなる群より選択される１乃至２の置換位が置換されたフェニル基である化合物、
（１３）Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２，４−位の置換位が置換されたフェニル基である化合物、
（１４）Ａが、メチレン基である化合物、または、
（１５）Ｘが、酸素原子である化合物
である。
【００３０】
　また、（１）乃至（４）から選択されたＲ1、（５）乃至（６）から選択されたＲ2、（７）乃至（８）から選択されたＲ3、（９）から選択されたＲ4、（１０）乃至（１３）から選択されたＲ5、（１４）から選択されたＡ、及び、（１５）から選択されたＸを任意に組み合わせて得られる化合物は、さらに好適であり、例えば、以下の化合物は、さらに好適である：
（１６）Ｒ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロ若しくはクロロＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子である化合物、
（１７）Ｒ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２，２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３，３−ジフルオロ−２−プロペニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子である化合物、
（１８）Ｒ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位からなる群より選択される１乃至２の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子である化合物、
（１９）Ｒ1が、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基であり、Ｒ2が、メチル基であり、Ｒ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基であり、Ｒ4が、水素原子であり、Ｒ5が、弗素及び塩素からなる群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２，４−位の置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、メチレン基であり、Ｘが、酸素原子である化合物、
（２０）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−クロロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、及び、
　１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンからなる群より選択されるピロロピリダジン化合物、
（２１）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、及び、
　１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンからなる群より選択されるピロロピリダジン化合物、または、
（２２）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン。
【００３１】
　本発明は、
（２３）一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物［特に、上記（１）乃至（２２）のいずれかに記載の化合物］、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する内臓痛の治療または予防（特に、治療）のための医薬、または、
（２４）内臓痛が、潰瘍性疾患に伴う内臓痛である（２３）に記載の医薬を提供する。
【００３２】
　本発明は、また、
（２５）一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物［特に、上記（１）乃至（２２）のいずれかに記載の化合物］、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルの有効量を温血動物に投与することからなる内臓痛の治療または予防（特に、治療）のための方法、
（２６）内臓痛が、潰瘍性疾患に伴う内臓痛である（２５）に記載の方法、または、
（２７）温血動物が、ヒトである（２５）乃至（２６）のいずれかに記載の方法を提供する。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物において、好適な化合物は、例えば、表１に示す化合物であり得るが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。なお、表１に記載された化合物は、一般式（II）で表される構造を有する。
［表１］
【００３３】
【化３】
2004137263.tif 000003
【００３４】
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
例示化合物
番号　　　Ｒ1　　　　　　　　Ｒ2　 Ｒ3　　　　　　　Ｒ4　Ｒ5　　　　　 Ｘ
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
1　　 CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　Ph　　　　　　O
2　　 CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　Ph　　　　　　O
3　　 CH2CH=CH2　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
4　　 CH2CH=CHCH3　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
5　　 Prc　　　　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
6　　 CH2Prc　　　　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
7　　 CH2Hxc　　　　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
8　　 CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
9　　 CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
10　　CH2CH2Prc　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
11　　CH2CH=CH2　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
12　　CH2CH=CHCH3　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
13　　CH2Prc　　　　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
14　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
15　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
16　　CH2CH=CH2　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
17　　CH2CH=CHCH3　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
18　　CH2Prc　　　　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
19　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
20　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
21　　CH2CH=CH2　　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
22　　CH2CH=CHCH3　　　　　　Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
23　　CH2Prc　　　　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
24　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
25　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
26　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-FPh　　　　 O
27　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-FPh　　　　 O
28　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　3-FPh　　　　 O
29　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　3-FPh　　　　 O
30　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-ClPh　　　　O
31　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-ClPh　　　　O
32　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　3-ClPh　　　　O
33　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　3-ClPh　　　　O
34　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-MePh　　　　O
35　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-MePh　　　　O
36　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-OMePh　　　 O
37　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-OMePh　　　 O
38　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-CF3Ph　　　 O
39　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-CF3Ph　　　 O
40　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-OCHF2Ph　　 O
41　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-OCHF2Ph　　 O
42　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Et　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
43　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Pr　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
44　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Pri　 Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
45　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Bu　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
46　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Bui　 Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
47　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Bus　 Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
48　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 But　 Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
49　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 Me　 4-FPh　　　　 O
50　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 Me　 4-FPh　　　　 O
51　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 H　　 Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
52　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　H　　　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
53　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-BrPh　　　　O
54　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-OCF3Ph　　　O
55　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,6-diFPh　　 O
56　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,6-diClPh　　O
57　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4,6-triFPh　O
58　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　 2,4,6-triClPh　O
59　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-Cl-6-FPh　　O
60　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2-Cl-4-FPh　　O
61　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-Cl-2-FPh　　O
62　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 S
63　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 S
64　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 S
65　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　4-ClPh　　　　S
66　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Me　　　　　　　 H　　2,4-diClPh　　S
67　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2-FPh　　　　 O
68　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
69　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
70　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2,4-diFPh　　 O
71　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2-ClPh　　　　O
72　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-ClPh　　　　O
73　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2,4-diClPh　　O
74　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　2-FPh　　　　 O
75　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
76　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
77　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　2,4-diFPh　　 O
78　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-ClPh　　　　O
79　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　2,4-diClPh　　O
80　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OPrp　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
81　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OBur　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
82　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　CH2OCOPh　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
83　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCOPh　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
84　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO(4-MePh)　 H　　4-FPh　　　　 O
85　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO(4-OMePh)　H　　4-FPh　　　　 O
86　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO(4-FPh)　　H　　4-FPh　　　　 O
87　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO(4-ClPh)　 H　　4-FPh　　　　 O
88　　CH2(2-MePrc)　　　　　 Me　　CH2OCO2Me　　　　H　　4-FPh　　　　 O
89　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Me　　　　H　　4-FPh　　　　 O
90　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Et　　　　H　　4-FPh　　　　 O
91　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Pr　　　　H　　4-FPh　　　　 O
92　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Bu　　　　H　　4-FPh　　　　 O
93　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Ph　　　　H　　4-FPh　　　　 O
94　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Et　　CH2OH　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
95　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Et　　CH2OAc　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
96　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-MePh　　　　O
97　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-CF3Ph　　　 O
98　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-OMePh　　　 O
99　　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-OCHF2Ph　　 O
100 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-OCF3Ph　　　O
101 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-BrPh　　　　O
102 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-MePh　　　　O
103 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-CF3Ph　　　 O
104 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-OMePh　　　 O
105 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-OCHF2Ph　　 O
106 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-OCF3Ph　　　O
107 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-BrPh　　　　O
108 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-FPh　　　　 S
109 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2,4-diFPh　　 S
110 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　4-ClPh　　　　S
111 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OH　　　　　　H　　2,4-diClPh　　S
112 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OAc　　　　　 H　　4-FPh　　　　 S
113 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCOPh　　　　 H　　4-FPh　　　　 S
114 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Me　　　　H　　4-FPh　　　　 S
115 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2OCO2Et　　　　H　　4-FPh　　　　 S
116 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Et　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
117 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Pr　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
118 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Pri　　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
119 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Bu　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
120 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Bui　　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
121 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　BuS　　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
122 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　But　　　　　　　H　　4-FPh　　　　 O
123 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　Pn　　　　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
124 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH(OH)CH3　　　　H　　4-FPh　　　　 O
125 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH2CH2OH　　　　 H　　4-FPh　　　　 O
126 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH(OAc)CH3　　　 H　　4-FPh　　　　 O
127 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH(OH)CH2CH3　　 H　　4-FPh　　　　 O
128 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　 CH(OH)(CH2)2CH3　 H　　4-FPh　　　　 O
129 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　 CH(OH)(CH2)3CH3　 H　　4-FPh　　　　 O
130 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　 CH(OH)(CH2)4CH3　 H　　4-FPh　　　　 O
131 　CH2[(1S,2S)-2-MePrc]　 Me　　CH(OH)CH3　　　　H　　4-FPh　　　　 S
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　上記表１において、略号は以下の基を示す。
Ac：アセチル基
Bu：ブチル基
Bui：イソブチル基
Bur：ブチリル基
Bus：ｓ−ブチル基
But：ｔ−ブチル基
Et：エチル基
Hxc：シクロヘキシル基
Me：メチル基
Ph：フェニル基
Pn：ペンチル基
Pr：プロピル基
Prc：シクロプロピル基
Pri：イソプロピル基、及び
Prp：プロピオニル基。
【００３５】
　上記表１において、好適な化合物は、
　例示化合物番号１、２、３、４、６、８、９、１２、１４、１５、１９、２０、２４、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４２、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８３、８４、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１２４、１２５の化合物であり、より好適には、
　例示化合物番号２、４、９、１２、１５、２０、２５、２７、３１、３５、３７、３９、４１、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６３、６４、６５、６６、６９、７０、７２、７３、７６、７７、７８、７９、８３、８９、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２の化合物であり、さらに好適には、
　例示化合物番号４、９、１２、１５、２０、２５、２７、３１、５５、５６、６０、６１、６３、６９、７０、７２、７６、７７、７８、１０８の化合物であり、さらにより好適には、
　例示化合物番号４：１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号１２：１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号１５：７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号２０：７−（４−クロロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号６９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号７０：７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、または、
　例示化合物番号７２：７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンの化合物であり、特に好適には、
　例示化合物番号４：１−（２−ブテニル）−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、
　例示化合物番号１２：１−（２−ブテニル）−７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチルピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン、または、
　例示化合物番号６９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンの化合物であり、最も好適には、
　例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンの化合物である。
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物は、公知の方法［例えば、ＷＯ９５／１９９８０（＝ＥＰ−０７４２２１８Ａ）、ＷＯ００／７７００３（＝ＥＰ−１１８６６０７Ａ）、ＷＯ０１／５８９０１公報等］またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
【００３６】
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物のうち、水酸基を有する化合物を、前述したように、常法により、アシル化して、その薬理上許容されるエステルを製造することができる。すなわち、不活性溶剤中、水酸基を有する化合物を、相当する酸ハライドまたは酸無水物と、塩基の存在下、常法にしたがって反応させることにより、その薬理上許容されるエステルを製造することができる（例えば、ＷＯ０１／５８９０１公報等）。
【００３７】
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルを医薬として使用する場合には、有効成分を、それ自体（原末のまま）で投与することができ、あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤若しくは坐剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
【００３８】
　これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
【００３９】
　賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；または硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等であり得る。
【００４０】
　結合剤は、例えば、上記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；またはポリエチレングリコール等であり得る。
【００４１】
　崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンまたはセルロース誘導体；または架橋ポリビニルピロリドン等であり得る。
【００４２】
　滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；Ｄ,Ｌ−ロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等であり得る。
【００４３】
　乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；またはポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤等であり得る。
【００４４】
　安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；またはソルビン酸等であり得る。
【００４５】
　矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料または香料等であり得る。
【００４６】
　希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコールまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等であり得る。
【００４７】
　注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、グリセリン等であり得る。
【００４８】
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルは、温血動物（特に、ヒト）に投与することができ、その投与量は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
【００４９】
　その投与量は、症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当たり下限０．１mg（好適には、０．５mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg（好適には、０．０５mg）、上限１００mg（好適には、５０mg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて、投与することができる。
【００５０】
　なお、本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルは、それ自体胃酸分泌抑制作用を有するため、これらを食道炎、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の潰瘍性疾患に伴う内臓痛の治療または予防のための医薬組成物として使用する場合には、内臓痛の治療または予防効果とともに、潰瘍性疾患の治療または予防効果を期待することができる。
【発明の効果】
【００５１】
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルは、下部消化管の内圧上昇若しくは管腔拡張に伴う内臓痛に対して、優れた抑制作用を有し、便秘または頭痛等の副作用の弱い温血動物用（特に、ヒト用）の内臓痛（特に、食道炎、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の潰瘍性疾患に伴う内臓痛）の治療または予防（特に、治療）のための医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
　以下、試験例及び製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５３】
（試験例１）内臓痛評価試験
　バナー（Ｂａｎｎｅｒ）らの方法（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５年，第１１４巻，ｐ．５５８）を改変して本試験を実施した。一群６乃至７匹のラットを一晩絶食した後、ペントバルビタールナトリウム麻酔して、腹部正中部の皮膚を切開し、腹直筋の収縮運動を観察するためのフォーストランスジューサーを腹直筋に縫着した。肛門から１ｃｍ内側の直腸に、内圧モニター用のトランスジューサーに接続したバルーンを挿入して、その位置を固定した。ボールマンケージ内にラットを入れた。ラットが麻酔から覚醒した後、バルーンに０．０８ｍｌ／ｍｉｎの速度で水を注入し、バルーン内圧と腹直筋の収縮を同時に観察した。バルーン内圧の上昇に伴い直腸が拡張する時、最初に腹直筋の収縮が認められたバルーン内圧閾値を内臓痛の指標とした。
【００５４】
　７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン［例示化合物番号９の化合物：ＷＯ００／７７００３公報（＝ＥＰ−１１８６６０７Ａ公報）の実施例１に記載された化合物：以下、化合物（III）という］を、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩及び０．４％ポリソルベート８０水溶液に１．５乃至５ｍｇ／ｋｇの濃度に懸濁した液を、体重１ｋｇあたり２ｍｌ経口投与し、１、２及び３時間後にバルーン内圧閾値を測定した。対照群として懸濁媒体を用いた。投与前後の内圧閾値の有意差は、ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）法で検討した。
【００５５】
　化合物(III)及び投与媒体投与後のバルーン内圧閾値推移を表２に示す。表２に示す通り、対照群では、投与後のバルーン内圧閾値に変化は認められなかったが、化合物（III）投与群では、投与後に用量に依存した有意な内圧閾値の上昇が認められた。
　［表２］
　＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
　　　　　　　　　　　　　　内圧閾値(mmHg)
　　　　　　　　　　　例数　投与前　１時間後　２時間後　３時間後
　￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　　対照群　　　　　　 ７　　7.04　　　9.51　　　9.66　　　6.29
　＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
　　化合物(III)投与群　６　　7.62　　 13.1　　　14.1　　　11.8 
　　３mg/kg
　＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
　　化合物(III)投与群　６　　7.20　　 16.3　　　23.0　　　19.3
　　１０mg/kg
　￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
　以上の結果より、化合物（III）は、下部消化管の内圧上昇、管腔拡張に伴う内蔵痛に対して、優れた抑制作用を有し、本発明の有効成分であるピロロピリダジン化合物は、内臓痛の治療または予防のための医薬として有用である。
（製剤例１）錠剤
　化合物（III）（３０．０mg）、乳糖（１４４．０mg）、トウモロコシデンプン（２５．０mg）及びステアリン酸マグネシウム（１．０mg）を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００mgの錠剤とする。この錠剤は、必要に応じて、コーティング（好適には、糖衣）を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
　本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピロロピリダジン化合物、その薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステルは、下部消化管の内圧上昇若しくは管腔拡張に伴う内臓痛に対して、優れた抑制作用を有し、便秘または頭痛等の副作用の弱い温血動物用（特に、ヒト用）の内臓痛（特に、食道炎、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の潰瘍性疾患に伴う内臓痛）の治療または予防（特に、治療）のための医薬として有用である。