(57)【要約】【課題】ヒトにおける消化器系疾患の予防および／または治療に用いられてきた従来の薬剤とは異なる作用機序を介して作用し、安全かつ効果的に用いることができる攻撃因子抑制薬成分を提供すること。【解決手段】消化管粘膜傷害修復、胃酸分泌抑制作用、消化管粘膜血流量増加作用を有するＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むヒトにおける消化器系疾患の予防および／または治療用組成物。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むことを特徴とする消化器系疾患の予防および／または治療用組成物。
【請求項２】
ＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むことを特徴とする消化管粘膜保護用組成物。
【請求項３】
ＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むことを特徴とする消化管粘膜傷害修復用組成物。
【請求項４】
ＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むことを特徴とする胃酸分泌抑制用組成物。
【請求項５】
ＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むことを特徴とする消化管粘膜血流量増加用組成物。
【請求項６】
消化器系疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢および腸炎よりなる群から選択される疾患である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
成分がペプチドである請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
ペプチドが、Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１）、Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号２）、Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号３）およびＡｌａ（ｐａｒａｆｌｕｏｒｏ−）Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−）Ａｌａ−ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（配列番号４）よりなる群から選択される少なくとも１種の配列を含む請求項７記載の組成物。
【請求項９】
成分がタンパク質である請求項１〜６いずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
タンパク質がトロンビンおよびトリプシンよりなる群から選択される少なくとも１種である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
成分を失活化または分解する物質を阻害する物質を組み合わせる請求項１〜１０いずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
成分を失活化または分解する物質を阻害する物質を併用する請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
成分を失活化または分解する物質を阻害する物質を配合する請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
成分を失活化または分解する物質を阻害する物質がペプチダーゼ・インヒビターである請求項１１〜１３いずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
ペプチダーゼ・インヒビターがアマスタチンである請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
ＤＤＳ製剤化されている請求項１〜１５いずれか１項記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトにおける消化器系疾患の予防および／または治療用組成物、特に、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢、腸炎等を予防および／または治療するための組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化器系疾患の原因は、攻撃因子と防御因子とのバランスの破綻により生じる。破綻を惹起する因子としては、薬物（例えば、非ステロイド系消炎剤、副腎皮質ホルモン剤、抗生物質、抗ガン剤、経口血糖降下剤）、ストレス、アルコール、腐食性薬物、肝硬変、アニサキス、食生活等が挙げられる。現在、臨床においては攻撃因子抑制薬、防御因子増強薬およびこれらの組み合わせが使用されている。
【０００３】
このうち、攻撃因子抑制薬としては、制酸薬（例えば、重曹、水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム等）、抗コリン薬（例えば、硫酸アトロピン、塩酸ピレンゼピン等）、Ｈ２受容体拮抗薬（例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジン等）、プロトンポンプ阻害薬（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム等）、抗ガストリン薬（例えば、プログルミド、セクレチン、ウロガストロン）および抗ペプシン薬（例えば、ショ糖硫酸エステル、スクラルファート等）等が臨床において使用されている。一方、防御因子増強薬としては、粘膜保護薬（例えば、スクラルファート、レパミピド、テプレノン等）、粘膜被覆薬（例えば、アルギン酸ナトリウム、アズノール製剤等）、組織修復促進薬（例えば、アセグルタミドアルミニウム、アルジオキサ、ゲファルナート等）、粘液産生促進薬（例えば、プログルミド、テプレノン、セクレチン、アルジオキサ等）、粘膜微小循環改善薬（例えば、塩酸セトラキサート、ベネキサート、スルピリド等）、プロスタグランジン合成促進薬（例えば、ソファルコン）およびプロスタグランジン製剤（例えば、オルノプロスチル、ミソプロストール、エンプロスチル等）等が臨床において使用されている。また、慢性胃炎には、消化管運動機能改善薬（例えば、シサプリド、ナパジシル酸アクラトニウム、ベタネコール、ドンペリドン、メトクロプラミド、マレイン酸トリメブチン）も使用されている。攻撃因子抑制薬であるＨ２受容体拮抗薬およびプロトンポンプ阻害薬等は強力な胃酸分泌抑制作用を有し、かつ顕著な治療効果を有しているため広く使用されている。
【０００４】
しかしながら、一旦完治した後であっても薬物の服用を中止すると、胃酸分泌のリバウンド、潰瘍の再発や悪化が高頻度で認められることが明らかとなっている。また、Ｈ２受容体拮抗薬では完治しない潰瘍が存在すること、およびプロトンポンプ阻害薬の使用によってはエンテロクロマフィン様細胞の過形成、高ガストリン血症、胃カルチノイドの出現等が報告され、その投薬量が制限されている等の問題があった。また、防御因子増強薬は上記攻撃因子抑制薬に比較して作用が穏やかであるが、治療効果は補助的なものであった。そのため、消化器系疾患を有する患者および内科医からは、Ｈ２受容体拮抗薬およびプロトンポンプ阻害薬ではなく、他の作用機序を介して安全で効果的に用いることのできる攻撃因子抑制薬または防御因子増強薬の開発が望まれていた。
【０００５】
一方、ＰＡＲ（Ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は７回膜貫通型のＧ蛋白共役受容体に属し、プロテアーゼによって活性化される受容体であることが知られている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。ＰＡＲはプロテアーゼにより細胞外ドメインのある特定のＮ末端部位で切断され、新しいＮ末端を露出させる。この新たに露出したＮ末端が鎖状リガンドとなって自身の活性部位に結合することにより、受容体の活性化が起こるものと考えられている（非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３参照）。
【０００６】
ＰＡＲにはＰＡＲ−１、ＰＡＲ−２、ＰＡＲ−３およびＰＡＲ−４のサブタイプが存在し、それぞれ機能が異なることが報告されている。ＰＡＲ−１、ＰＡＲ−３およびＰＡＲ−４はトロンビンによって活性化され（非特許文献３、非特許文献１、非特許文献４、非特許文献５および非特許文献６参照）（ＰＡＲ−１は高濃度のトリプシンによっても活性化される）、ＰＡＲ−２はトリプシン（非特許文献７、非特許文献８参照）およびトリプターゼ（非特許文献８および非特許文献９参照）によって活性化されることが判明している。
【０００７】
また、ＰＡＲ−１（非特許文献３参照）、ＰＡＲ−２（非特許文献７参照）、ＰＡＲ−３（非特許文献４参照）およびＰＡＲ−４（非特許文献５および非特許文献６参照）のアミノ酸配列上での切断部位が知られており、ＰＡＲ−１、ＰＡＲ−２およびＰＡＲ−４に関しては、切断部位の活性アミノ酸配列に基づいて合成した５〜６個のアミノ酸から成る合成ペプチドを外来的に与えることにより、該受容体が活性化されることも知られている（非特許文献３、非特許文献７、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６および非特許文献１０参照）。特に、トロンビンによってＰＡＲ−１細胞外ドメインの特定部位が切断されると、受容体活性化配列であるＳｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇが露出し、それが自己の活性化部位に結合することによりＰＡＲ−１を活性化することが知られており、また、当該ペプチドを外来的に与えても同様の活性が認められることが知られている（非特許文献１１参照）。
【０００８】
さらに、ＰＡＲ−１に対しアゴニスト作用を有する成分として、Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１）、Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号２）、Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号３）、Ａｌａ（ｐａｒａｆｌｕｏｒｏ−）Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−）Ａｌａ−ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（配列番号４）が報告されている（非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４および非特許文献１参照）。
【０００９】
ＰＡＲ−１（非特許文献３参照）を介する細胞内シグナルトランスダクションに関しては、ホスホリパーゼＣ、チロシンキナーゼ、ＭＡＰキナーゼおよびホスファチジルイノシトール３’―キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）の活性化が知られている（非特許文献２、非特許文献１０および非特許文献１５参照）。ＰＡＲ−１に関しては、血小板凝集、炎症反応、神経傷害、細胞増殖作用および血管運動などに関与していること（非特許文献１６参照）が報告されており、また、ＰＡＲ−１は血小板、神経細胞、血管内皮細胞および肺などにおける発現が報告されている（非特許文献１７参照）。しかし、ＰＡＲ−１の消化管粘膜保護作用、消化管粘膜傷害修復作用、胃酸分泌抑制作用、消化管粘膜血流量増加作用等の消化器系に関する報告は現在までに存在せず、本発明者らによって初めてＰＡＲ−１を活性化させる成分（すなわち、アゴニスト）が上記作用を有することが証明されたのである。
【００１０】
【特許文献１】
国際公開第０１／６２２９１号パンフレット
【非特許文献１】
ホーレンバーグ，エム・ディ（Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，　Ｍ．Ｄ．）著，「トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシーズ（Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｓｃｉ．）」，（オランダ），　１９９６年１月，　第１７巻，　ｐ．３−６
【非特許文献２】
ホーレンバーグ，エム・ディ（Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，　Ｍ．Ｄ．）著，「トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシーズ（Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｓｃｉ．）」，（オランダ），　１９９９年７月，　第２０巻，　ｐ．２７１−２７３
【非特許文献３】
ビュ，ティー・ケイ（Ｖｕ，　Ｔ．Ｋ．）ら著，　「セル（Ｃｅｌｌ）」，（米国），　１９９１年３月，第６４巻，　ｐ．１０５７−６８
【非特許文献４】
イシハラ，エイチ（Ｉｓｈｉｈａｒａ，　Ｈ．）ら著，　「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，（英国），　１９９７年４月，　第３８６巻，　ｐ．５０２−６
【非特許文献５】
カーン，エム・エル（Ｋａｈｎ，　Ｍ．Ｌ．）ら著，　「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，（英国），　１９９８年８月，　第３９４巻，　ｐ．６９０−４
【非特許文献６】
ズー，ダブリュ・エフ（Ｘｕ，　Ｗ．Ｆ．）ら著，　「プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・イン・ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ）」，（米国），　１９９８年６月，　第９５巻，　ｐ．６６４２−６
【非特許文献７】
ニステッド，エス（Ｎｙｓｔｅｄｔ，　Ｓ．）ら著，　「プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・イン・ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ）」，（米国），　１９９４年９月，　第９１巻，　ｐ．９２０８−１２
【非特許文献８】
モリノ，エム（Ｍｏｌｉｎｏ，　Ｍ．）ら著，　「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．）」，（米国），　１９９７年４月，　第２７２巻，　ｐ．６０１１−７
【非特許文献９】
フォックス，エム・ティ（Ｆｏｘ，　Ｍ．Ｔ．）ら著，　「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ）」，（オランダ），　１９９７年１１月，　第４１７巻，　ｐ．２６７−９
【非特許文献１０】
デリー・オウ（Ｄｅｒｙ，　Ｏ．）ら著，　「アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．）」，（米国），　１９９８年６月，　第２７４巻，　ｐ．Ｃ１４２９−５２
【非特許文献１１】
「薬学雑誌」，　２００１年１月，　第１２１巻１号，　ｐ．１−７
【非特許文献１２】
カワバタ・エイ（Ｋａｗａｂａｔａ．　Ａ．）著，　「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」，（日本），　２０００年３月，　第８２巻，　ｐ．１７１−１７４
【非特許文献１３】
カワバタ・エイ（Ｋａｗａｂａｔａ，　Ａ．）ら著，　「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．）」，（米国），　１９９９年１月，　第２８８巻，　ｐ．３５８−７０
【非特許文献１４】
ホーレンバーグ，エム・ディ（Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，　Ｍ．Ｄ．）著，　「モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」，（米国），　１９９３年６月，　第４３巻，　ｐ．９２１−９３０
【非特許文献１５】
ゼン，エックス・エル（Ｚｈｅｎｇ，　Ｘ．Ｌ．）ら著，　「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）」，（米国），　１９９８年４月，　第２８５巻，　ｐ．３２５−３４
【非特許文献１６】
マクファーレン，エス・アール（Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ，　Ｓ．Ｒ．）ら著，　「ファーマコロジカル・レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｒｅｖ．）」，（米国），　２００１年６月，　第５３巻，　ｐ．４５−２８２
【非特許文献１７】
ファーグノール，エヌ（Ｖｅｒｇｎｏｌｌｅ，　Ｎ．）ら著，　「トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシーズ（Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｓｃｉ．）」，（オランダ），　２００１年３月，　第２２巻，　ｐ．１４６−１５２
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記従来技術に鑑みて行われたものであり、本発明の目的は、安全で効果的なヒトにおける消化器系疾患の予防および／または治療用組成物、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢、腸炎等を治療および／または予防するための組成物を提供することである。また、これまでの公知の作用機序では困難であった副作用の問題を解決すべく、新規な作用機序を有する上記組成物を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ヒトにおける消化器系疾患、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢、腸炎等を治療および／または予防するための組成物として好ましい薬剤を開発すべく研究を行い、新たな作用機序を見出すために鋭意研究した結果、ＰＡＲ−１を活性化させる成分（アゴニスト）が胃酸分泌を抑制し、さらに、消化管粘膜保護作用、消化管粘膜傷害修復作用、消化管粘膜血流量増加作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、
（１）ＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むことを特徴とする消化器系疾患の予防および／または治療用組成物、（２）ＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むことを特徴とする消化管粘膜保護用組成物、（３）ＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むことを特徴とする消化管粘膜傷害修復用組成物、（４）ＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むことを特徴とする胃酸分泌抑制用組成物、（５）ＰＡＲ−１を活性化させる成分を含むことを特徴とする消化管粘膜血流量増加用組成物、（６）消化器系疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢および腸炎よりなる群から選択される疾患である上記（１）に記載の組成物、（７）成分がペプチドである上記（１）〜（６）いずれか１に記載の組成物、（８）ペプチドが、Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１）、Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号２）、Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号３）およびＡｌａ（ｐａｒａｆｌｕｏｒｏ−）Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−）Ａｌａ−ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（配列番号４）よりなる群から選択される少なくとも１種の配列を含む上記（７）に記載の組成物、（９）成分がタンパク質である上記（１）〜（６）いずれか１に記載の組成物、（１０）タンパク質がトロンビンおよびトリプシンよりなる群から選択される少なくとも１種である上記（９）に記載の組成物、（１１）成分を失活化または分解する物質を阻害する物質を組み合わせる上記（１）〜（１０）いずれか１に記載の組成物、（１２）成分を失活化または分解する物質を阻害する物質を併用する上記（１１）に記載の組成物、（１３）成分を失活化または分解する物質を阻害する物質を配合する上記（１１）に記載の組成物、（１４）成分を失活化または分解する物質を阻害する物質がペプチダーゼ・インヒビターである上記（１１）〜（１３）いずれか１に記載の組成物、（１５）ペプチダーゼ・インヒビターがアマスタチンである上記（１４）に記載の組成物、および（１６）ＤＤＳ製剤化されている上記（１）〜（１５）いずれか１に記載の組成物、を提供するものである。
【００１４】
なお、本明細書中において「物質を組み合わせる」とは、ＰＡＲ−１を活性化させる成分を失活化または分解する物質を阻害する物質とＰＡＲ−１を活性化させる成分とを共に、投与する時間、製剤の種類等に何ら制限されることなく対象に投与することをいう。また、本明細書中において「物質を併用する」とは、別々の製剤として処方化されたその物質とＰＡＲ−１を活性化させる成分とを同時に、またはその物質をＰＡＲ−１を活性化させる成分を投与する前もしくは後、好ましくは該成分を投与する前に、投与することをいう。さらに、本明細書中において「物質を配合する」とは、１の組成物または製剤の中にその物質とＰＡＲ−１を活性化させる成分とを含ませることをいう。なお、本明細書中において「組成物」とは本発明の有効成分であるＰＡＲ−１を活性化させる成分や、所望により該成分を失活化または分解する物質を阻害する物質とともに下記の種々の補助剤を含む混合物をいい、また、該組成物を投与用の形態に処方化したものを製剤という。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の組成物の予防および／または治療の対象となる消化管系疾患としては、口腔、食道、胃、十二指腸、小腸、回腸、盲腸、結腸、大腸、直腸などの消化器系における潰瘍、炎症、出血などの疾患が挙げられ、特に胃および十二指腸での潰瘍、炎症、出血等が挙げられる。
本発明の組成物に用いるＰＡＲ−１を活性化させる成分とは、ＰＡＲ−１を活性化させる能力を有する、天然に存在するか、または人工的に合成されたいずれもの物質をいい、例えば、ペプチド、タンパク質、他の化合物などを包含する。さらに詳しくは、ＰＡＲ−１を活性化させる成分としては、例えば、天然のＰＡＲ−１活性化タンパク質であるトロンビンおよびトリプシン、Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１）、Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号２）、Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号３）、Ａｌａ（ｐａｒａｆｌｕｏｒｏ−）Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−）Ａｌａ−ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（配列番号４）、等が挙げられる。さらに、ＰＡＲ−１に対する抗体またはそのフラグメントも、ＰＡＲ−１を特異的に活性化させるタンパク質またはペプチドとなる可能性がある。
【００１６】
種々の物質を、いずれかの公知の方法に従ってＰＡＲ−１を活性化させる能力についてスクリーニングすることによって、ＰＡＲ−１を活性化する成分を得てもよい。例えば、ＰＡＲ−１と試験物質との相互作用を、放射性同位元素での標識または表面プラズモン共鳴などを使用して直接的に検出することによって、ＰＡＲ−１と結合する物質をスクリーニングすることができる。ＰＡＲ−１を発現する細胞または組織におけるＰＡＲ−１の活性化によって引き起こされる生物学的活性を指標として、ＰＡＲ−１を介するシグナル伝達を誘導する物質をスクリーニングしてもよい。さらに、実施例に示す胃粘膜傷害部位（％）、胃酸分泌量、胃粘膜血流量の測定方法を使用して、消化管粘膜保護作用、消化管粘膜傷害修復作用、胃酸分泌抑制作用、消化管粘膜血流量増加作用を示す物質をスクリーニングすることができる。ＰＡＲ−１の活性化についてのアッセイは、例えば、Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，　Ｍ．　Ｄ．，　Ｃａｎ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　７５，　８３２−８４１，　１９９７およびＫａｗａｂａｔａ，　Ａ．，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．，　２８８，　３５８−３７０，　１９９９に記載されている。受容体に結合してこれに作用する物質（すなわち、アゴニスト）についてのスクリーニング方法は当該分野において周知である（例えば、Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，　Ｍ．　Ｄ．，Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｓｃｉ．，　２０，　２７１−２７３，　１９９９；Ｄｅｒｙ，　Ｏ．，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．，　２７４，　Ｃ１４２９−Ｃ１４５２，　１９９８；Ｋａｗａｂａｔａ，　Ａ．，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．，　２８８，　３５８−３７０，　１９９０を参照のこと）。
【００１７】
本明細書で用いるペプチドなる用語は、オリゴペプチドおよび比較的短いポリペプチドをいう。ペプチドは、例えば２〜４０のアミノ酸残基、好ましくは３〜２０のアミノ酸残基、より好ましくは５〜１５のアミノ酸残基を含む。ペプチドは天然に存在するものであってもよく、または化学的に合成されたものであってもよい。ペプチドは、例えば、Ｃａｒｐｉｎｏ，　Ｌ．　Ａ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　３７，　３４０４−３４０９，　１９７２に記載されるような公知の方法に従って合成することができる。また、ペプチドは組換えＤＮＡ技術を使用して製造することも可能である。さらに、ペプチドは修飾または非天然アミノ酸残基を含んでいてもよい。本明細書で用いるタンパク質なる用語は、ペプチドに比較してより長いポリペプチドをいう。タンパク質は天然供給源から精製されたものであってもよく、またはこのタンパク質をコードするＤＮＡを含む組換え宿主細胞を培養することによって製造してもよい。ペプチドと同様に、タンパク質を化学的に合成することも可能である。タンパク質は修飾または非天然アミノ酸残基を含んでいてもよい。
【００１８】
かくして、本発明の組成物に用いるＰＡＲ−１を活性化させる成分は、胃粘膜傷害部位の面積を減少させ、胃酸分泌を抑制し、胃粘膜血流量を増加させるので、本発明の組成物は、消化管粘膜保護用組成物、消化管粘膜傷害修復用組成物、胃酸分泌抑制用組成物、消化管粘膜血流量増加用組成物として有用であり、消化器系疾患を予防および／または治療するのに、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢、腸炎等を予防および／または治療するのに有用である。予防剤または治療剤として用いる場合、本発明の組成物は、そのままあるいは水に希釈する等の各種処理を施して製剤化した後に使用することができ、医薬品、医薬部外品等に配合して使用することができる。この場合、ＰＡＲ−１を活性化させる成分の配合量は、用いる組成物の製剤の型に応じて適宜選択されるところではあるが、通常全身投与製剤の場合には、組成物の全量に対して０．００１〜５０重量％、特に０．０１〜１０重量％とすることができ、０．００１％より少ないと満足する予防および／または治療作用が認められない可能性があり、また、５０％を超えると製品そのものの安定性や香味等の特性が損なわれる可能性がある。
また、本発明の組成物は、ヒト以外の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、サル、ウサギ、モルモット、ハムスター等の消化器系疾患の予防および／または治療用の組成物としても同様に効力がある。
【００１９】
本発明の組成物に用いるＰＡＲ−１を活性化させる成分は、薬理学的に許容される塩として製剤中に含有されていてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば無機塩基、有機塩基等の塩基との塩、無機酸、有機酸、塩基性または酸性アミノ酸などの酸付加塩等が挙げられる。無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニウム等が挙げられる。有機塩基としては、例えば、エタノールアミン等の第一級アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等が挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。塩基性アミノ酸としては、例えば、アルギニン、リシン、オルニチン等が挙げられる。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。また、ペプチドおよびタンパク質は生体に存在するペプチダーゼにより分解されることから、ＰＡＲ−１を活性化させる成分としてペプチドまたはタンパク質を用いる場合、ペプチダーゼ・インヒビターであるアマスタチン等の薬物と併用あるいはそれを配合することにより、ＰＡＲ−１を活性化する作用の持続性を高めることができる。上記成分がペプチドでない場合、当業者は適切に、この成分を失活化または分解する物質を同定し、これを阻害する物質を選択し、これを併用あるいは配合できる。ペプチダーゼ・インヒビターの投与量は、インヒビターの種類、投与方法、ＰＡＲ−１を活性化させる成分の投与量、疾患の程度等の種々のファクターにより変化し得るが、例えばアマスタチンを経口投与する場合には、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０５　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇであり、またアマスタチンを静脈内投与する場合には、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０５　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０　μｍｏｌ／ｋｇの範囲である。
【００２０】
本発明の組成物の投与方法としては、経口投与、静脈内投与以外に、経粘膜投与、経皮投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与等が適宜選択でき、その投与方法に応じて、種々の製剤として用いることができる。以下に、各製剤について記載するが、本発明において用いられる剤型はこれらに限定されるものではなく、医薬製剤分野において通常用いられる各種製剤として用いることができる。
【００２１】
本発明の組成物におけるＰＡＲ−１を活性化させる成分の投与量は、目的とする効果、成分の種類、投与方法、患者の年齢、疾患の程度等の種々のファクターにより変化し得るが、消化器系疾患の予防および／または治療用として用いて経口投与する場合の投与量は、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０３　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．０６　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇの範囲であり（この場合に所望により経口投与し得るインヒビターの量は、各々、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０５　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ）、また、静脈内投与する場合には、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０３　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．０６　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０　μｍｏｌ／ｋｇの範囲である（この場合に所望により静脈内投与し得るインヒビターの量は、各々、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０５　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０　μｍｏｌ／ｋｇ）。
【００２２】
また、本発明の組成物におけるＰＡＲ−１を活性化させる成分を消化管粘膜保護用として用いて経口投与する場合の投与量は、好ましくは０．０３　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０６　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇの範囲であり（この場合に所望により経口投与し得るインヒビターの量は、各々、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０５　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ）、また、静脈内投与する場合には、好ましくは０．０３　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０６　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０　μｍｏｌ／ｋｇの範囲である（この場合に所望により静脈内投与し得るインヒビターの量は、各々、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０５　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０　μｍｏｌ／ｋｇ）。
【００２３】
また、本発明の組成物におけるＰＡＲ−１を活性化させる成分を消化管粘膜傷害修復用として用いて経口投与する場合の投与量は、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０３　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．０６　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇの範囲であり（この場合に所望により経口投与し得るインヒビターの量は、各々、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０５　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ）、また、静脈内投与する場合には、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０３　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．０６　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０　μｍｏｌ／ｋｇの範囲である（この場合に所望により静脈内投与し得るインヒビターの量は、各々、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０５　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０　μｍｏｌ／ｋｇ）。
【００２４】
さらに、本発明の組成物におけるＰＡＲ−１を活性化させる成分を胃酸分泌抑制用として用いて経口投与する場合の投与量は、好ましくは０．２　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．３　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇの範囲であり（この場合に所望により経口投与し得るインヒビターの量は、各々、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０５　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ）、また、静脈内投与する場合には、好ましくは０．２　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．３　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０　μｍｏｌ／ｋｇの範囲である（この場合に所望により静脈内投与し得るインヒビターの量は、各々、好ましくは０．０１　μｍｏｌ／ｋｇ〜５００　μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは０．０５　μｍｏｌ／ｋｇ〜１００　μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１　μｍｏｌ／ｋｇ〜１０　μｍｏｌ／ｋｇ）。
【００２５】
本発明の組成物を経口投与する場合の剤型として、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤等があり、適宜選択することができる。また、それら製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。また、口腔内局所投与を行う場合の剤型として、咀嚼剤、舌下剤、バッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適宜選択することができる。また、それら製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。上記の各剤型について、公知のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の技術を採用することができる。本明細書で用いるＤＤＳ製剤なる用語は、徐放化製剤、局所適用製剤（トローチ、バッカル錠、舌下錠等）、薬物放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上で、最適の製剤形態にした製剤をいう。
【００２６】
ＤＤＳの構成要素は、基本的に薬物、薬物放出モジュール、被膜および治療プログラムから成り、各々の構成要素について、特に放出を停止させた時に速やかに血中濃度が低下する半減期の短い薬物が好ましく、投与部位の生体組織と反応しない被膜が好ましく、さらに、設定された期間において最良の薬物濃度を維持する治療プログラムを有するのが好ましい。薬物放出モジュールは基本的に薬物貯蔵庫、放出制御部、エネルギー源および放出孔または放出表面を有している。これら基本的構成要素は全て揃っている必要はなく、適宜追加あるいは削除等を行い、最良の形態を選択することができる。ＤＤＳに使用できる材料としては、高分子、シクロデキストリン誘導体、レシチン等がある。高分子には不溶性高分子（シリコーン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・ビニルアルコール共重合体、エチルセルロース、セルロースアセテート等）、水溶性高分子およびヒドロキシルゲル形成高分子（ポリアクリルアミド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート架橋体、ポリアクリル架橋体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、水溶性セルロース誘導体、架橋ポロキサマー、キチン、キトサン等）、徐溶解性高分子（エチルセルロース、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体の部分エステル等）、胃溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、マクロゴール、ポリビニルピロリドン、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸メチル共重合体等）、腸溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、アクリル酸系ポリマー等）、生分解性高分子（熱凝固または架橋アルブミン、架橋ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ポリシアノアクリレート、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリβヒドロキシ酢酸、ポリカプロラクトン等）があり、剤型によって適宜選択することができる。特に、シリコーン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・ビニルアルコール共重合体、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体の部分エステルは薬物の放出制御に使用でき、セルロースアセテートは浸透圧ポンプの材料として使用でき、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースは徐放化製剤の膜素材として使用でき、ポリアクリル架橋体は口腔粘膜あるいは眼粘膜付着剤として使用できる。また、組成物中にはその製剤の型（経口投与剤、注射剤、坐剤等の公知の剤型）に応じて、溶剤、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着色剤等の添加剤を加えて製造することができる。これら各添加剤について、それぞれ具体例を挙げて例示するが、これらに特に限定されるものではない。
【００２７】
溶剤：精製水、注射用水、生理食塩水、ラッカセイ油、エタノール、グリセリン、
賦形剤：デンプン類、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリトール、
コーティング剤：白糖、ゼラチン、酢酸フタル酸セルロースおよび上記した高分子、
基剤：ワセリン、植物油、マクロゴール、水中油型乳剤性基剤、油中水型乳剤性基剤、
結合剤：デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリビニルピロリドン等の合成高分子化合物、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、
滑沢剤：ステアリン酸およびその塩類、タルク、ワックス類、コムギデンプン、マクロゴール、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、
崩壊剤：デンプンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナトリウム、セルロースおよびその誘導体、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース、
溶解補助剤：シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
懸濁化剤：アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤、
粘稠剤：カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、
乳化剤：アラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセルロース、各種界面活性剤、レシチン、
安定剤：亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、キレート剤、不活性ガス、還元性物質、
緩衝剤：リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、
等張化剤：塩化ナトリウム、ブドウ糖、
無痛化剤：塩酸プロカイン、リドカイン、ベンジルアルコール、
保存剤：安息香酸およびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、チロメサール、
矯味剤：白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、
芳香剤：トウヒチンキ、ローズ油、
着色剤：水溶性食用色素、レーキ色素。
【００２８】
上記したように、医薬品を徐放化製剤、腸溶性製剤または薬物放出制御製剤等のＤＤＳ製剤化することにより、薬物の有効血中濃度の持続化、バイオアベイラビリティーの向上等の効果が期待できる。しかし、ＰＡＲ−１を活性化させる成分は生体内で失活化または分解され、その結果、所望の効果が低下または消失する可能性がある。例えば、ＰＡＲ−１を活性化させる成分がペプチドである場合、そのようなペプチドの多くは生体内において、種々のペプチダーゼ、例えばアミノペプチダーゼにより分解されることが知られている（Ｇｏｄｉｎ，　Ｄ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　２５３，　２２５−３０，　１９９４）。従って、ＰＡＲ−１を活性化させる成分を失活化または分解する物質を阻害する物質（例えば、種々のペプチダーゼ・インヒビター、例えばアミノペプチダーゼ・インヒビター）を本発明の組成物と組み合わせることにより、例えば併用または配合することにより、成分の効果をさらに持続化させ得る。アミノペプチダーゼ・インヒビターとしては、アマスタチン、アファメニンＡ、アファメニンＢおよびベスタチン等が知られている。これらの化合物は製剤中に配合してもよく、または別々に投与してもよい。さらに、ＰＡＲ−１を活性化させる成分がペプチドおよびタンパク質でない場合、当業者は適切に、その成分を失活化または分解する物質を同定し、これを阻害する物質を選択し、本発明の組成物と組み合わせて、すなわち本発明の組成物と併用またはそれに配合することができる。製剤中には、上記以外の添加物として通常の医薬組成物に使用されている成分を用いることができ、これらの成分の添加量は、本発明の効果を妨げない範囲で通常量とすることができる。
【００２９】
本発明の組成物は、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌療法にも併用できる。例えば、オメプラゾール４０ｍｇ（１日２回）とアモキシシリン１，５００ｍｇ（１日３回）に加えて、本発明の組成物３００ｍｇ（１日３回）を併用できる。慢性消化性潰瘍、若年者に多い潰瘍性大腸炎、クローン病等の難治性消化管障害の治療にも有用である。
【００３０】
【実施例】
製剤例
錠剤
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　１８ｍｇ
ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　１２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
アマスタチン　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　１８ｍｇ
ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　１２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
【００３１】
カプセル剤
ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　１５ｍｇ
架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム　　５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　２ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６３ｍｇ
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　１５ｍｇ
アマスタチン　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム　　５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　２ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５８ｍｇ
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
【００３２】
注射剤
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
アマスタチン　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
注射用精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍＬ
【００３３】
実施例１
Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２）は、既知の方法（Ｃａｒｐｉｎｏ，　Ｌ．　Ａ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　３７，　３４０４−３４０９，　１９７２）に準じて合成した。
Ｆｍｏｃ−ＰＡＬ−ＰＥＧ−ＰＳ−ｒｅｓｉｎ（ＰＥバイオシステムズ）を１．０　ｇ（０．２　ｍｅｑ／ｇ）秤取し、これにジメチルホルムアミド１０　ｍＬを加えて２〜３時間放置し、樹脂を膨張させた後、ペプチド合成用のカラムに充填した。
【００３４】
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ　５１９　ｍｇ（ＰＥバイオシステムズ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ　２８３ｍｇ（ＷＡＫＯ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ　２８３　ｍｇ（ＷＡＫＯ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ　３１０　ｍｇ（ＷＡＫＯ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ　３１８　ｍｇ（ＰＥバイオシステムズ）を試験管に秤量し、これにＨＡＴＵ　（Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−６］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウム＝ヘキサフルオロホスファート＝Ｎ−オキシド）　（ＰＥバイオシステムズ）を各３８０　ｍｇ加えた。上記のアミノ酸をＣ末端から順に並べ、ペプチド合成機ＰＩＯＮＥＥＲ（ＰＥバイオシステムズ）を用いて合成を行った。合成したペプチド−樹脂をＴＦＡ−Ｈ２Ｏ−フェノール−トリイソプロピルシラン（８．８：０．５：０．５：０．２）の混合溶液で４時間処理した後、樹脂を濾過し、濾液をエーテルで再結晶し、粗ペプチドを得た。次に、この粗ペプチドをＨＰＬＣ（Ａ：０．０２％ＴＦＡ含Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０２％ＴＦＡ含５０％ＣＨ３ＣＮ）に供し精製した。得られたフラクションの凍結乾燥を行い、Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２を得た。
【００３５】
実施例２
エタノールおよび塩酸−エタノール誘発胃粘膜傷害に対するＰｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　（ＰＡＲ，　プロテアーゼ受容体）−１活性化ペプチドの作用
実験には７週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを使用した。各動物は室温２３±２℃、湿度５０±５％および１２時間の明暗サイクル（明期：０７００から１９００）の環境下で１週間の予備飼育の後、実験に供した。予備飼育期間および実験前日までは水および固形飼料を自由に摂取させた。
【００３６】
エタノールおよび塩酸−エタノール誘発胃粘膜傷害の作製はＲｏｂｅｒｔらの方法　（Ｒｏｂｅｒｔ，　Ａ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒａｌ，　７７，　４３３−４４３，　１９７９）を参考にし、一部変更して行った。即ち、ラットを１８−２４時間絶食した後、１００％エタノールあるいは１５０ｍＭ塩酸を含む６０％エタノール１　ｍＬを経口投与し、１２０分後に放血致死させ胃を摘出した。摘出した胃を大彎に沿って切開し、洗浄した後、１０％ホルムアルデヒドにて固定し、胃粘膜傷害部位および腺胃部の面積を画像解析ソフト　Ｗｉｎ　Ｒｏｏｆ（三谷商事株式会社）を用いて測定した。データは腺胃部面積に対する胃粘膜傷害部位面積を百分率で示した。ＰＡＲ−１活性化ペプチドは１００％エタノールあるいは１５０ｍＭ塩酸含有６０％エタノール投与の５分前に静脈内または経口投与した。また、静脈内投与の場合はアマスタチン　（２．５　μｍｏｌ／ｋｇ）　をＰＡＲ−１活性化ペプチド投与１分前に静脈内投与した。
【００３７】
塩酸−エタノールによる胃粘膜傷害に対してＴＦＬＬＲ−ＮＨ２の静脈内投与は０．１および０．３　μｍｏｌ／ｋｇの用量において保護作用を示した（図１）。また、ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２は経口投与においても０．３　μｍｏｌ／ｋｇの用量で塩酸−エタノールによる胃粘膜傷害に対して保護作用を示した（図２）。さらに、ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２はエタノールによる胃粘膜傷害に対しても塩酸−エタノールによる胃粘膜傷害と同様に０．３　μｍｏｌ／ｋｇの用量において保護作用を示した（図３）。
【００３８】
実施例３
カルバコール誘発胃酸分泌亢進に対するＰＡＲ−１活性化ペプチドの作用
胃酸分泌の測定は竹内らの方法　（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，　Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊｐｎ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　４１，　８７−９９，　１９８６）に準じて行った。即ち、ラットをウレタン　（１．２　ｇ／ｋｇ　ｉ．ｐ．）　を用いて麻酔した後、腹部を約２　ｃｍ正中切開し、胃を露出させた。食道より灌流液流入用のポリエチレンチューブを胃内まで挿入し噴門部にて糸で固定した。その後、幽門輪より約１　ｃｍのところを切開し、その切開部より灌流液流出用ポリエチレンチューブを逆行性に胃内に挿入して幽門輪直下にて糸で固定した。次に、灌流液流出用ポリエチレンをペリスタポンプに接続し、灌流液を１　ｍＬ／ｍｉｎの速度で灌流した。この灌流液についてｐＨ　７．０を終点として０．０５Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ　ｓｔａｔ（東亜ディーケーケー株式会社）を用いて連続的に滴定した。胃酸分泌量は１０分毎の胃酸分泌量として算出した。尚、実験中は灌流液を１００％酸素ガスでバブリングした。ＰＡＲ−１活性化ペプチド（ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２）はカルバコール　（６０　μｇ／ｋｇ）　皮下投与後３０分に静脈内投与した。また、アマスタチン　（２．５　μｍｏｌ／ｋｇ）　をその１分前（カルバコール投与２９分後）に静脈内投与した。
ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２は、０．３および１　μｍｏｌ／ｋｇの用量においてカルバコールの投与によって亢進した胃酸分泌を持続的に抑制した（図４）。
【００３９】
実施例４
胃粘膜血流に対するＰＡＲ−１活性化ペプチドの作用
胃粘膜血流の測定は、川畑らの方法　（Ｋａｗａｂａｔａ，　Ａ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　１０７，　１４４３−１４５０，　２００１）に準じてレーザードップラー血流測定装置（株式会社アドバンス、ＡＬＦ２１）を用いて測定した。即ち、ラットをウレタン　（１．２　ｇ／ｋｇ　腹腔内投与）　を用いて麻酔した後、腹部を約２　ｃｍ正中切開し、胃を露出させた。その後、前胃を小切開し、バランサーに装着したプローブを胃内に挿入し、測定部の先端を粘膜に接触させ固定した。ＰＡＲ−１活性化ペプチド（ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２）は胃粘膜血流が安定した後、アマスタチン　（２．５　μｍｏｌ／ｋｇ）を静脈内投与した１分後に静脈内投与した。データはＰＡＲ−１活性化ペプチド投与前の値に対する百分率で表した。
ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２は、３０および６０　ｎｍｏｌ／ｋｇの用量において投与後約３０秒をピークとする胃粘膜血流量の増加作用を示した（図５）。また、ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２が胃粘膜血流量を増加させる作用を有することから、この成分は胃粘膜傷害修復作用も有することが明らかとなった。
【００４０】
【発明の効果】
本発明の組成物は、優れた消化管粘膜保護作用、消化管粘膜傷害修復作用、胃酸分泌抑制作用、消化管粘膜血流量増加作用等を有する優れた治療薬となる。従って、ＰＡＲ−１を活性化させる成分であるＴｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１）およびＳｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号２）等のペプチドを使用することにより、効果的にヒトにおける消化器系疾患を予防および／または治療することができる。また、上記ペプチドは生体に存在するペプチダーゼにより分解されることから、ペプチダーゼ・インヒビターであるアマスタチン等の薬物と併用あるいは配合することにより、上記ペプチドの作用の持続性を高めることができる。
【００４１】
【配列表フリーテキスト】
ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：　１
Ｄｅｓｉｇｎｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｈａｖｉｎｇ　ＰＡＲ−１　ａｇｏｎｉｓｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．　　Ｔｈｅ　Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｉｄｕｅ　ｉｓ　ａｍｉｄａｔｅｄ．
ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：　２
Ｄｅｓｉｇｎｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｈａｖｉｎｇ　ＰＡＲ−１　ａｇｏｎｉｓｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．　　Ｔｈｅ　Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｉｄｕｅ　ｉｓ　ａｍｉｄａｔｅｄ．
ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：　３
Ｄｅｓｉｇｎｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｈａｖｉｎｇ　ＰＡＲ−１　ａｇｏｎｉｓｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．　　Ｔｈｅ　Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｉｄｕｅ　ｉｓ　ａｍｉｄａｔｅｄ．
ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：　４
Ｄｅｓｉｇｎｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｈａｖｉｎｇ　ＰＡＲ−１　ａｇｏｎｉｓｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．　　Ｔｈｅ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｉｄｕｅ　ａｔ　ｐｏｓｉｔｉｏｎ　２　ｉｓ　ｐａｒａ−ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ，　ｔｈｅ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｉｄｕｅ　ａｔ　ｐｏｓｉｔｉｏｎ　４　ｉｓ　ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｔｅｄ，　ｔｈｅ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｉｄｕｅ　ａｔ　ｐｏｓｉｔｉｏｎ　５　ｉｓ　ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ，　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｉｄｕｅ　ｉｓ　ａｍｉｄａｔｅｄ．
【００４２】
【配列表】
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2004137195.tif 000003
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【図面の簡単な説明】
【図１】ラットにおける塩酸−エタノール誘発胃粘膜傷害に対するＰｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　（ＰＡＲ，　プロテアーゼ受容体）−１活性化ペプチドの静脈内投与の作用を示すグラフである。データは平均値±標準誤差を示す（例数；溶媒群：１５匹、ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２投与群：９−１０匹）。・Ｐ＜０．０５　ｖｓ．　溶媒　（Ｔｕｋｅｙテスト）。
【図２】ラットにおける塩酸−エタノール誘発胃粘膜傷害に対するＰＡＲ−１活性化ペプチドの経口投与の作用を示すグラフである。データは平均値±標準誤差を示す（例数；溶媒群：８匹、ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２投与群：５または６匹）。・Ｐ＜０．０５　ｖｓ．　溶媒　（Ｔｕｋｅｙテスト）。
【図３】ラットにおけるエタノール誘発胃粘膜傷害に対するＰＡＲ−１活性化ペプチドの静脈内投与の作用を示すグラフである。データは平均値±標準誤差を示す（例数；溶媒群：１８匹、ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２投与群：１３匹）。・Ｐ＜０．０５　ｖｓ．　溶媒　（Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔテスト）。
【図４】カルバコール誘発胃酸分泌亢進に対するＰＡＲ−１活性化ペプチドの静脈内投与の作用を示すグラフである。データは平均値±標準誤差を示す（例数；溶媒群：７匹、ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２投与群：４−５匹）。・Ｐ＜０．０５、・・Ｐ＜０．０１　ｖｓ．　溶媒　（Ｔｕｋｅｙテスト）。
【図５】ラットにおける胃粘膜血流に対するＰＡＲ−１活性化ペプチドの静脈内投与の作用を示すグラフである。データは平均値±標準誤差を示す（例数；溶媒群：９匹、ＴＦＬＬＲ−ＮＨ２投与群：４−５匹）。・Ｐ＜０．０５、・・Ｐ＜０．０５　ｖｓ．　溶媒　（Ｔｕｋｅｙテスト）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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