(57)【要約】　　　（修正有）【課題】　ヒト又は動物に使用する投与形態の医薬組成物に好適な、０．１〜３．０mmの直径を有する徐放性粒子の製造法を提供する。さらに、上記粒子を処理することによって得られる投与形態の医薬組成物、例えば、錠剤、座剤または膣座剤を提供する。【解決手段】薬剤と疎水性および／または親水性の可融性担体との混合物を高速ミキサ内で機械的に処理して凝集物を形成し、次いで該凝集物を粉砕して放出速度の調節された粒子を生成し、所要に応じて、場合によっては低いパーセントの担体または希釈剤を添加して機械的処理を継続する、粒子の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　徐放性粒子を製造するに当り、
（ａ）高剪断ミキサ内で、薬剤粒子と、融点３５〜１５０℃の疎水性および／または親水性の可融性担体または希釈剤の粒子と、所要に応じて水溶性可融性材料または可溶性もしくは不溶性の有機もしくは無機材料粒子を含有する放出調節成分との混合物を、前記担体または希釈剤を溶融または軟化させることができる速度およびエネルギー投入量で機械的に処理して、凝集物を形成し：次いで
（ｂ）生成した材料を押出す、
ことを特徴とする粒子の製造方法。
【請求項２】
　工程（ｂ）において、工程（ａ）から生成した材料を複数個のオリフィスに通して押出し、次いで小片に形成することを特徴とする請求の範囲１記載の方法。
【請求項３】
　さらに、
（ｃ）押出物から形成した小片を、所要に応じて低いパーセントの担体または希釈剤をさらに添加して、引続き機械的に処理し；
（ｄ）所要に応じて、工程（ｃ）および場合によっては工程（ｂ）を１回または２回以上繰り返えす
ことを特徴とする請求の範囲２記載の方法。
【請求項４】
　機械的処理中に、マイクロ波放射によって熱を供給することを特徴とする請求の範囲１〜３のいずれか一つの項に記載の方法。
【請求項５】
　マイクロ波放射によって熱の一部分のみを供給することを特徴とする請求の範囲４記載の方法。
【請求項６】
　前記薬剤が、モルヒネ、トラマドーム、ヒドロモルフォン、オキシコドン、ジアモルフィンまたはこれらのうちの任意の１種の化合物の医薬として許容できる塩であることを特徴とする請求の範囲１〜５のいずれか一つの項に記載の方法。
【請求項７】
　疎水性の可融性担体または希釈剤がワックス、例えば、水素化植物油、水素化ひまし油、蜜蝋、カルナウバ蝋、ミクロクリスタリンワックスおよびグリセロールモノステアレートからなる群から選択したワックスであることを特徴とする請求の範囲１〜６のいずれか一つの項に記載の方法。
【請求項８】
　前記工程（ａ）において、前記混合物中に含有させることができる親水性の可融性材料が、分子量１，０００〜２０，０００のＰＥＧまたはポロキサマーであることを特徴とする請求の範囲１〜７のいずれか一つの項に記載の方法。
【請求項９】
　前記可融性担体または希釈剤を、前記工程（ｃ）における機械的処理中に、段階的に添加することを特徴とする請求の範囲３〜８のいずれか一つの項に記載の方法。
【請求項１０】
　請求の範囲１〜９のいずれか一つの項に記載の方法によって得られ、従来の錠剤形成用賦形剤を含有することのある粒子を圧縮することによって得ることができる固体の投与形態の医薬組成物。
【請求項１１】
　請求の範囲１〜９のいずれか一つの項に記載の方法によって得られ、従来のカプセル剤形成用賦形剤を含有することのある粒子を含有する経口投与用カプセル剤の形態の医薬組成物。
【請求項１２】
　有効成分が水中で不安定である請求の範囲１０または１１に記載の固体の投与形態の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、ヒトまたは動物に使用する投与形態の医薬組成物、好ましくは徐放性（sustained release)粒子、例えば、０．１〜３．０mmの直径を有する徐放性粒子の製造方法に関するものである。このような徐放性粒子は、モルヒネのような鎮静剤、または他の有効成分を含有することができる。また、本発明は、上述の粒子を処理することによって得られる投与形態の医薬組成物、例えば、錠剤、坐剤または膣坐剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
　同時係属出願である英国特許出願第９４０４９２８．５号には、粒子、好ましくは徐放性粒子の製造方法が記載されており、この方法は：
（ａ）高剪断ミキサ内で、薬剤（drug) 粒子と、融点３５〜１５０℃の疎水性および／または親水性の可融性担体または希釈剤の粒子と、所要に応じて水溶性可融性材料または可溶性もしくは不溶性の有機もしくは無機材料粒子を含有する放出調節成分との混合物を、前記担体または希釈剤を溶融または軟化させることができる速度およびエネルギー投入量で機械的に処理して、凝集物を形成し；
（ｂ）該凝集物を粉砕して放出の調節された粒子を生成し；所要に応じて
（ｃ）場合によっては低いパーセントの担体または希釈剤を添加して、機械的に処理を続け；所要に応じて
（ｄ）工程（ｃ）および場合によっては工程（ｂ）を１回または２回以上繰り返えす
ことを特徴とする。
【０００３】
　本発明者達は、工程（ｂ）において凝集物を分級する代りに、工程（ａ）からの凝集物を所定の粒度の押出物に形成した場合には、満足できる結果を得ることができ、好適例においては、最初に述べた上述の従来法におけるより高い収率および／または高い薬剤含有量および大きな粒度均一性を達成することができると共に、なお満足できる調節された放出性を達成することができる、ことを見い出した。
【０００４】
　従って、本発明は、第１の面として粒子の製造方法、好ましくは徐放性粒子の製造方法を包含し、この方法は：
（ａ）高剪断ミキサ内で、薬剤粒子と融点３５〜１５０℃の疎水性および／または親水性の可融性担体または希釈剤の粒子との混合物、または前記薬剤粒子と前記可融性担体または希釈剤の粒子と水溶性可融性材料または可溶性もしくは不溶性の有機もしくは無機材料粒子を含有する放出調節成分との混合物を、前記担体または希釈剤を溶融または軟化させることができる速度およびエネルギー投入量で機械的に処理して、凝集物を形成し；次いで
（ｂ）生成した凝集物を押出す
ことを特徴とする。
【０００５】
　押出しを行って、切断または成形により直接単位投与形態の医薬組成物、例えば、錠剤または坐剤に形成することができる棒様押出物を形成することができる。
　押出しは複数個のオリフィスに通して行い、押出物を複数個の小片に形成するのが好ましい。一層好ましい例では、複数個の小さいオリフィス、例えば、約０．２５〜１．５mm、特に０．５または１．０mmの直径を有するオリフィスに通して押出し、押出物を好ましくは切断により、短い長さ、例えば、０．５〜１．５mm、特に１．０mmの長さの小片に形成する。
【０００６】
　本発明の好適方法は、
（ｃ）押出物から形成した小片、または該小片に低いパーセントの担体または希釈剤をさらに添加したものを、引続き機械的に処理し；
（ｄ）所要に応じて、工程（ｃ）および場合によっては工程（ｂ）を１回または２回以上、例えば、５回まで繰り返す；
という追加の工程を含むことを特徴とする。
【０００７】
　押出しおよび切断による短い長さの小片の形成は、例えば、アレキサンダーベルク（Alexanderwerk)の機械、カレバ(Caleva)またはニカ(Nica)を使用して行うことができる。
【０００８】
　押出し操作は配合（formulation)分野においてよく知られており、例えば、リーベルマンおよびラッチマン（Lieberman and Lachman)編、「Pharmaceutical Dosage Forms 」、第２巻、マルセルデーカー社（Marcel Dehker)（ニューヨークおよびバーゼル）発行に記載されている。
【０００９】
　この方法は、所望のインビトロ放出速度および放出速度の均一性を有する所望の粒度範囲の粒子を、普通８５％より大きい収率、好ましくは９０％より大きい収率で生成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
　生成する粒子をふるい分けて過大粒子または過小粒子を除去し、次いで、例えば、所要の用量の有効物質を収容することができる硬質ゼラチンカプセル中にカプセル封入することにより、あるいは錠剤にするか、小袋に充填するか、坐剤、膣坐剤に成形するか、他の適当な投与形態に形成することにより、所望の投与ユニットに形成することができる。
【００１１】
　薬剤は水溶性でも水不溶性でもよい。水溶性薬剤は生成する粒子中に例えば約９０％以下の含有量になる量で使用するのが普通であり、水不溶性薬剤はこれより多量、例えば、生成する粒子の９９％ｗ／ｗ以下の含有量で使用することができる。本発明の方法に使用することができる水溶性薬剤の例は、モルヒネ、ヒドロモルフォン（hydromorphone)、ジルチアゼム、ジアモルフィン(diamorphine) 、トラマドールおよびこれらの医薬として許容できる塩であり；本発明の方法に使用することができる水不溶性薬剤の例は、ナプロキセン、イブプロフェン、インドメタシンおよびニフェジピンである。
【００１２】
　本発明の方法に使用することができる有効成分としては、次の化合物がある：
【００１３】
鎮痛・抗炎症剤
　ジヒドロコディン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ジアモルフィン、フェンタニール、アルフレンタニール（Alflentanil)、スフェンタニール（Sufentanyl) 、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ネフォパム（Nefopam)、デキストロプロポキシフェン(Dextropropoxyphene)、フルピルチン（Flupirtine) 、トラマドール、オキシコドン、メタミゾール（Metamizol)、プロピフェナゾン（Propyphenazone）、フェナゾン（Phenazone)、ニフェナゾン（Nifenazone) 、パラセタモール（Paracetamol)、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、モフェブタゾン(Mofebutazone)、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、シクロフェナク、ケトプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、メプタジノール、メタドン(Methadone) 、ペチジン、ヒドロコドン、メロキシカム(Meloxicam) 、フェンブフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカム、アザプロパゾン、コデイン。
【００１４】
抗アレルギー剤
　フェニラミン（Pheniramine)、ジメチンデン、テルフェナジン、アステミゾール、トリトクアリン(Tritoqualine)、ロラタジン(Loratadine)、ドキシラミン(Doxylamine)、メキタジン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、オキサトミド。
【００１５】
抗高血圧症剤
　クロニジン、モキソニジン（Moxonidine) 、メチルドバ、ドキサゾシン(Doxazosin) 、プラゾシン、ウラピジール、テラゾシン(Terazosin) 、ミノキシジール（Minoxidil)、ジヒドララジン(Dihydralazin)、デセルピジン、アセブトロール、アルプレノール、アテノロール、メトプロロール、ブプラノロール（Bupranolol) 、ペンブトロール、プロプラノロール、エスモロール（Esmolol)、ビソプロロール(Bisoprolol)、シリプロロール(Ciliprolol)、ソタロール(Sotalol) 、メチプラノロール（Metipranolol) 、ナドロール、オクスプレノロール、ニフェジピン、ニカジピン（Nicadipine) 、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン(Felodipine)、ニモジピン(Nimodipine)、フルナリジン、キナプリル(Quinapril) 、リシノプリル(Lisinopril)、カプトプリル、ラミプリル(Ramipril)、フォシノプリル(Fosinopril)、シラザプリル(Cilazapril)、エナラプリル。
【００１６】
抗生物質
　デモクロサイクリン（Democlcycline)、ドキシサイクリン、ライムサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、スルファメトピラジン、オフロキサシン（Ofloxacin)、シプロフラキサシン(Ciproflaxacin) 、アエロソキサシン(Aerosoxacin) 、アモキシシリン、アンピシリン、ベカンピシリン(Becampicillin) 、ピペラシリン、ピバンピシリン、クロキサシリン、ペニシリンＶ、フルクロキサシリン、エリスロマイシン、メトロニタゾール、クリンダマイシン、トリメトプリム、ネオマイシン、セファクロル、セファドロキシル、セフィキシム（Cefixime) 、セフポドキシム(Cefpodoxime) 、セフロキシム、セファレキシン、セフラジン。
【００１７】
気管支拡張剤／抗ぜん息剤
　ピルブテロール、オルシプレナリン、テルブタリン、フェノテロール、クレンブテロール、サルブタモール、プロカテロール、テオフィリン、コリンテオフィリナート、テオフィリン−エチレンジアミン、ケトフェン（Ketofen)。
【００１８】
抗不整脈剤
　ビキジル、プロカインアミド、メキシレチン、トカイニド、プロパフェノン（Propafenone)、イプラトロピウム。
中枢作動剤（Centraly Acting Substances) 
　アマンタジン、Ｌ−ドバ、ビベリデン、ベンゾトロピン（Benzotropine) 、ブロモクリプチン、プロシクリジン、(Procyclidine)、モクロベミド(Moclobemide) 、トラニルシプロミド（Tranylcypromide)、クロミプラミン、マプロチリン、ドキセピン、オピプラモール、アミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン(Imipramine)、フルロキサミン(Fluroxamin)、フルオキセチン(Fluoxetin) 、パロキセチン(Paroxetine)、トラゾドン、ビロキサジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロメチジン、チオリダジン、トリフルプロマジン、プロチペンジル(Prothipendyl)、チオチキセン、クロルプロチキセン、ハロペリドール、ピパンペロン、ピモジド、スルピリド、フェネチリン(Fenethylline)、メチルフェニデート、トリフルオペラジン(Trifluoperazine) 、チオリダジン、オキサゼパム、ロラゼパム、ブロモアゼパム(Bromoazepam) 、アルプラゾラム、ジアゼパム、クロバザム(Clobazam)、ブスピロン、ピラセタム(Piracetam) 。
【００１９】
細胞増殖抑制剤および転移抑制剤
　メルファラン、シクロホスファミド、トロホスアミド（Trofosfamide) 、クロラムブシル(Chlorambucil)、ロムスチン(Lomustine) 、ブスルファン、ブレドニムスチン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシカルバミド(Hydroxycarbamide)、アルトレタミン(Altretamine) 、プロカルバジン。
【００２０】
偏頭痛治療剤
　リスリド、メチルセルギド（Methysergide) 、ジシドロエルゴタミン、エルゴタミン、ピゾチフェン(Pizotifen) 。
【００２１】
胃腸病治療剤
　シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ロキサチジン(Roxatidine)、ピレンゼピン、オメプラゾール(Omeprazole)、ミソプロストール(Misoprostol) 、プログルミド、シサプリド(Cisapride) 、ブロモプリド(Bromopride)、メトクロプラミド。
【００２２】
経口血糖降下剤
　トブタミド（Tobutamide) 、グリベンクラミド、グリピジド、グリキドン、グリボルリド(Gliboruride) 、トラザミド、アカルボース(Acarbose)、および上述の化合物の医薬として活性な塩またはエステル、ならびに上述の化合物またはその塩またはそのエステルの２種または３種以上を組み合わせたもの。
【００２３】
　薬剤の加水分解は、最も起こることの多い、従っておそらく最も重要な薬剤分解経路である。Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 「Chemical stability of pharmaceuticals」中に収集されている安定性データの解析。「 A handbook pharmacists 」、第２版、ニューヨーク、John Wiley & Sons （１９８６）の標準テキストは、検討した薬剤の７０％より多くが加水分解崩壊反応を受ける、ことを示している。検討した薬剤のうち、６１．４％はカルボン酸誘導体（エステル、アミド、チオールエステル、ラクタム、イミド）の反応として、２０％はカルボニル誘導体（イミン、オキシム）の反応として、１４．３％は求核性置換（nucleophilic displacement)反応として、４．３％はリン酸誘導体の反応として分類することができる。セファロスポリン、ペニシリンおよびバルビツール酸誘導体は特に影響を受け易い薬剤のクラスに属する。
【００２４】
　本発明の方法は、水の存在下に不安定である上述の有効物質、例えばジアモルフィンを含有する投与形態の医薬組成物の製造に有利に使用することができる。通常の放出特性または調節された放出特性を有するこのような薬剤の安定な組成物は、本発明によって得ることができる。
【００２５】
　本発明方法の好適例においては、硫酸モルヒネまたは他の水溶性薬剤、例えば、トラマドールを、例えば、１％ｗ／ｗ未満〜９０％ｗ／ｗの有効成分、特に高用量製品の場合には約４５％ｗ／ｗ〜約８５％ｗ／ｗ例えば７５％ｗ／ｗの有効成分、低用量製品の場合には例えば１％ｗ／ｗ未満〜４５％ｗ／ｗの有効成分を含有する粒子を生成する量で使用する。
【００２６】
　本発明方法においては、全ての薬剤を、使用する疎水性または親水性の可融性担体または希釈剤の大部分と一緒に、工程（ａ）に添加するのが好ましい。工程（ａ）に添加する可融性担体または希釈剤の量は、全製造操作中に添加する２成分の全量の例えば１０％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ未満であるのが好ましい。
【００２７】
　工程（ｃ）においては、所要に応じて添加する追加の可融性担体または希釈剤の量は、添加する成分の全量の５％ｗ／ｗ〜７５％ｗ／ｗであるのが好ましい。追加の材料は段階的に添加することができる。
【００２８】
　本発明方法の工程（ａ）は、内側を標準ステンレス鋼とした従来の高剪断ミキサ、例えば、コレッテ・バクトロン（Collette Vactron, 商品名）７５または同等なミキサ内で行うことができる。生成した混合物を、ベッド(bed) 温度が４０℃より高くなり、当初の材料が非凝集材料である場合には、生成する混合物が凝集性粒状組織になり、粒度が約１〜３mmから微細粉末の範囲になるまで処理する。このような材料は、後述の具体例の場合には、凝集物の外観を有し、この凝集物は４０℃より低い温度に冷却した際に、構造の一体性および指の間における破砕に対する抵抗性を有する。この段階において、凝集物は大きさ、形状および外観が不規則である。次いで、生成した材料を上述のように押出す。
【００２９】
　本発明方法の１つの好適例においては、押出した材料の処理を、使用した疎水性および／または親水性の可融性担体または希釈剤が軟化または溶融し始めるまで続け、次いで追加の疎水性および／または親水性の可融性担体または希釈剤を添加する。混合は、生成する混合物が所望の所定粒度範囲の粒子になるまで続ける。
【００３０】
　高速ミキサ内の成分への均一なエネルギー供給を保証するには、エネルギーの少なくとも一部分をマイクロ波エネルギーによって供給するのが好ましい。
【００３１】
　また、エネルギーは、加熱ジャケットにより、あるいはミキサの羽根車および細断機の羽根のような他の手段により、供給することができる。
【００３２】
　粒子が形成した後に、粒子をふるいに通して過大または過小の材料を除去し、次いで冷却または放冷する。
【００３３】
　生成した粒子を使用して、それ自体既知の方法により投与単位の医薬、例えば、錠剤またはカプセル剤を作ることができる。
【００３４】
　本発明においては、粒子の製造および錠剤化に使用する材料およびその使用割合を適切に選定することにより、圧縮錠剤からの有効成分の最終的溶解および放出の速度を有意な程度調節できる、ことを見い出した。
【００３５】
　疎水性担体または希釈剤として使用するのに適当な物質は、天然または合成のワックスまたは油、例えば、水素化植物油、水素化ヒマシ油、蜜蝋、カルナウバ蝋、ミクロクリスタリンワックスおよびグリセロールモノステアレートであり、３５〜１５０℃の融点を有するものが適当で、４５〜９０℃の融点を有するものが好ましい。
【００３６】
　親水性の担体または希釈剤として使用するのに適当な物質は、種々の分子量、例えば、１，０００〜２０，０００、好ましくは４，０００〜１０，０００の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００３７】
　水溶性の可融性材料として適当な分子量のＰＥＧを使用する場合に、所要に応じて添加される放出調節剤である適当な無機および有機材料粒子は、リン酸二カルシウム、コロイド状無水シリカ、硫酸カルシウム、タルク、乳糖、ポロキサマー（Poloxamer)、微結晶セルロース、デン粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３８】
　本発明方法では、機械的処理中における混合ボウル温度は、ボウル壁への材料の過度の付着が回避されるように選定し、付着を最小にするように選定するのが適当である。本発明においては、付着を最小にするには、混合ボウル温度を、材料の融点に関して高すぎず、また低すぎないようにする必要があり、これにより上述の問題を最も効果的に容易に回避することができる。例えば、後述の実施例において説明する方法では、約５０〜６０℃のボウル温度が満足できるものであり、混合ボウルへの付着を回避できることが分った。特定の混合物を処理するのに適切な機械的処理の温度または期間を一般化するのは不可能である。しかし、実際に、使用しようとする特定の混合物に適当な温度および処理時間を明確にするのは、単なる実験および観察の問題である。
【００３９】
　本発明方法によって錠剤を製造するには、賦形剤を使用する場合には、従来方法を使用して、例えば、Ｙ−コーン（Ｙ−Cone, 商品名）またはビン−ブレンダー（bin-blender)を使用して、上述のようにして製造した粒子と所望の賦形剤とを混合または混和し、生成した混合物を、適当な大きさの錠剤成形用具を使用する従来の錠剤製造方法に従って圧縮する。錠剤は従来の打錠機を使用して製造することができ、後述の具体例では標準シングルパンチ（single punch) 型Ｆ３マネスティ機械（Ｆ３ Manesty machine, 商品名）またはキリアン（Kilian） ＲＬＥ１５回転式打錠機（商品名）によって錠剤を製造した。
【００４０】
　本発明においては、モルヒネまたはトラマドールの塩のような高度に水溶性の有効成分を使用する場合には、標準方法による圧縮によって製造される錠剤は、有効成分のインビトロ放出速度が極めて遅く、例えば、２４時間より長い期間、例えば３６時間より長い期間にわたる放出に相当する放出速度である、ことを見い出した。また、本発明においては、インビトロ放出プロフィールをいくつかの方法で調節することができる、ことを見い出した。例えば、水溶性薬剤の場合には薬剤含有量の増大は放出速度の増大と関連し、また、粒子中の水溶性の可融性材料の割合の増大または錠剤製造用配合物中の界面活性剤の割合の増大は、有効成分放出速度の増大と関連する。従って、これらの成分の相対量を制御することにより、有効成分が水溶性または水不溶性のいずれであっても、有効成分の放出プロフィールを調節することができる。
【００４１】
　本発明を十分理解できるようにするために、次の実施例について本発明を説明する。
【実施例】
【００４２】
　７００ｇの硫酸モルフィネ微粉末および２２０ｇの水素化ヒマシ油微粉末を、変速可能な混合および粒状化用の羽根を装着した容量１０リットルのコレット・バクトロン・ミキサ（または同等な装置）のボウル内に装入した。これらの成分を、５５℃〜６５℃のジャケット温度において、ボウルの内容物が凝集するまで、約４２５rpm で混合した。
【００４３】
　生成した材料を、切断用の刃を装着したアレキサンダーベルク（Alexanderwerk）押出機の１mmの孔から押出して、押出物を長さ約１．０mmの小片に切断した。
【００４４】
　長さの短い押出物を集め、ミキサの温かいボウルに戻し、混合操作を再開した。押出物が全体的に丸味を帯びた後に、さらに８０ｇの水素化植物油微粉末をこのボウルに加え、混合を押出物が全体的に球形になるまで３分間続けた。
【００４５】
　球形粒子をボウルから取り出し、放冷し、次いでふるい分けて０．５〜２．０mmのふるい画分を分離した。
【００４６】
　次いで、ふるい分けて得た粒子の放出速度を、改良Ph. Eur. Basket 法により、０．０５％ｗ／ｗのポリソルベート（polysorbate）８０を含有する３７℃の水性緩衝液（ph６．５）９００ml中で評価し、その結果を次表に示した。
【００４７】
【表１】
2004043485.tif 000002