(57)【要約】　　　（修正有）【課題】Ｎ−置換イソセリンの製造に有用である新規なβ−ラクタムを提供する。【解決手段】本発明のβ−ラクタムは、一般式2004043439.tif 000071（ここで、Ｒ１は−ＯＲ６、−ＳＲ７又は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ３はアシルであり、Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ５は−ＣＯＲ１０などであり、Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヒドロキシ保護基であり、Ｒ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ９はアミノ保護基であり、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである）を有する。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2004043439.tif 000068
（ここで、
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＳＲ７又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ３はアシルであり、
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＳＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１又は−ＰＯＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヒドロキシ保護基であり、
Ｒ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ９はアミノ保護基であり、
Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、
Ｒ１２及びＲ１３は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、
Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである）
を有するβ−ラクタム。
【請求項２】
次式：
【化２】
2004043439.tif 000069
（ここで、
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＳＲ７又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ５は−ＣＯＳＲ１０又は−ＰＯＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヒドロキシ保護基であり、
Ｒ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ９はアミノ保護基であり、
Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１２及びＲ１３は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、
Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである）
を有するβ−ラクタム。
【請求項３】
次式：
【化３】
2004043439.tif 000070
（ここで、
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＳＲ７又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２は水素又はアルキルであり、
Ｒ３はナフチル又は置換フェニルであり、
Ｒ４は水素又はアルキルであり、
Ｒ５は−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１１であり、
Ｒ６は水素又はヒドロキシ保護基であり、
Ｒ７はスルフヒドリル保護基であり、
Ｒ８は水素又はアルキルであり、
Ｒ９はアミノ保護基であり、
Ｒ１０はアリールであり、
Ｒ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、
Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである）
を有するβ−ラクタム。
【請求項４】
Ｒ１が−ＯＲ６又は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がナフチル、ｐ−置換フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル又はジメトキシフェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がアリールである請求項３に記載のβ−ラクタム。
【請求項５】
Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がフェニルである請求項４に記載のβ−ラクタム。
【請求項６】
Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がナフチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がアリールであり、Ｒ６が水素又はヒドロキシ保護基である請求項３に記載のβ−ラクタム。
【請求項７】
Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が置換フェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がアリールであり、Ｒ６が水素又はヒドロキシ保護基である請求項３に記載のβ−ラクタム。
【請求項８】
Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がナフチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｐ−ブロムフェニル、ｐ−フルオルフェニル、ｐ−メトキシフェニル又はｐ−ニトロフェニルであり、Ｒ６が水素又はヒドロキシ保護基である請求項３に記載のβ−ラクタム。
【請求項９】
Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がｐ−置換フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル又はジメトキシフェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がアリールであり、Ｒ６が水素又はヒドロキシ保護基である請求項３に記載のβ−ラクタム。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＯＲ６又は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が３，４−メチレンジオキシフェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がアリールである請求項３に記載のβ−ラクタム。
【請求項１１】
Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がフェニルである請求項１０に記載のβ−ラクタム。
【請求項１２】
Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がジメトキシフェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がアリールであり、Ｒ６が水素又はヒドロキシ保護基である請求項３に記載のβ−ラクタム。
【請求項１３】
Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がｐ−置換フェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｐ−ブロムフェニル、ｐ−フルオルフェニル、ｐ−メトキシフェニル又はｐ−ニトロフェニルであり、Ｒ６が水素又はヒドロキシ保護基である請求項３に記載のβ−ラクタム。
【請求項１４】
Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が３，４−メチレンジオキシフェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｐ−ブロムフェニル、ｐ−フルオルフェニル、ｐ−メトキシフェニル又はｐ−ニトロフェニルであり、Ｒ６が水素又はヒドロキシ保護基である請求項３に記載のβ−ラクタム。
【請求項１５】
Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がジメトキシフェニルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が−ＣＯＲ１０であり、Ｒ１０がフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｐ−ブロムフェニル、ｐ−フルオルフェニル、ｐ−メトキシフェニル又はｐ−ニトロフェニルであり、Ｒ６が水素又はヒドロキシ保護基である請求項３に記載のβ−ラクタム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−置換イソセリンの製造に有用であるβ−ラクタムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
発明の背景
Ｎ−アシルフェニルイソセリンの三つのエステルであるタキソール、タキソティアー及びセファロマンニンが抗腫瘍剤として有意義な性質を有することがわかった。本願は、一般的にはＮ−アシル、Ｎ−スルホニル及びＮ−ホスホリル置換イソセリンの製造に有用であるβ−ラクタムを記載し、詳しくはタキソール、タキソティアー及びその他の生物活性誘導体のようなタキサン誘導体製造するための半合成方法にこのβ−ラクタムと金属アルコキシドとを使用することに関する。
【０００３】
テルペンに属するタキサン群（タキソールもその一員であるが）は、生物学及び化学の両分野において相当な興味を引きつけてきた。タキソールは、広範囲にわたる抗白血病及び腫瘍抑止活性を有する有望な癌化学療法剤である。タキソールは下記の構造
【化４】
2004043439.tif 000002
（ここで、Ｐｈはフェニルであり、Ａｃはアセチルである）
を有する。この有望な活性のために、タキソールはフランス及び米国において現在臨床試験を受けている。
これらの臨床試験のためのタキソールの供給は、現在タキサス・ブレビホリア（ｔａｘｕｓ　ｂｒｅｖｉｆｏｌｌｉａ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｙｅｗ　、いちい科）の樹皮により提供されている。しかし、タキソールは、成育が遅いこれらの常緑樹の樹皮中に少量でしか見出されず、従ってこの限られたタキソールの供給が需要を満たさないであろうということが大きな関心事となっている。従って、化学者は、近年、そのエネルギーをタキソールの製造のための実行可能な合成法を見出そうとすることに要している。しかし、結果は全く満足できるものではなかった。
【０００４】
提案された一つの合成法は商業的に入手できる化学薬品から四環式タキサン核を合成することに向けられている。タキソールと同類のタクスシンの合成がホルトン氏他によりＪＡＣＳ１１０，　６５５８（１９８８）に報告された。この方法においてなされた進歩にかかわらず、タキソールの最終的な全合成はそれでも多分に多工程であり、長たらしく、経費のかかる方法である。
また、タキソールを製造するための半合成法がグリーン氏他によりＪＡＣＳ１１０，　５９１７（１９８８）に報告された。これは、次式（ＩＩ）
【化５】
2004043439.tif 000003
の構造を有するタキソールの類似体である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの使用を包含する。１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、タキサス・バカッタ（Ｔａｘｕｓｂａｃｃａｔａ、いちい科）の針葉から得ることができるのでタキソールよりも容易に入手することができる。グリーン氏他の方法によれば、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、Ｃ−１０アセチル基を結合させ、かつ、Ｃ−１３アルコールをβ−アミドカルボン酸単位によりエステル化することによってＣ−１３β−アミドエステル側鎖を結合させることによりタキソールに変換される。この方法は比較的少ない工程を必要とするが、β−アミドカルボン酸単位の合成が低収率で進行する多工程の方法であり、またカップリング反応は長たらしく、かつ、低収率で進行する。しかし、このカップリング反応は、タキソール又はタキソールの生物活性誘導体のあらゆる意図された合成において要求される重要な工程である。何故ならば、Ｃ−１３におけるβ−アミドエステル側鎖の存在が抗腫瘍活性に対して要求されることがワニ氏他によりＪＡＣＳ９３，　２３２５（１９７１）において示されているからである。
【０００５】
最近、コリン氏他の米国特許第４，８１４，４７０号に、次式（ＩＩＩ）
【化６】
2004043439.tif 000004
（ここで、Ｒ’は水素又はアセチルを表わし、Ｒ”及びＲ”’の一方はヒドロキシを表わし且つ他方はｔ−ブトキシカルボニルアミノを表わす）
のタキソール誘導体並びにそれらの立体異性体及びその混合物がタキソール（Ｉ）よりも相当に大きい活性を有することが報告された。
コリン氏他の米国特許第４，８１４，４７０号によれば、一般式（ＩＩＩ）の物質は、一般式（ＩＶ）
【化７】
2004043439.tif 000005
（ここで、Ｒ’はアセチル又は２，２，２−トリクロルエトキシカルボニル基を表わす）
の化合物にＮ−クロルカルバミン酸ｔ−ブチルのナトリウム塩を作用させ、次いで２，２，２−トリクロルエトキシカルボニル基を水素により置換することによって得られる。しかし、この方法は、分離しなければならない異性体の混合物を含有し、その結果一般式（ＩＶ）の物質の製造に使用されるバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの全てが一般式（ＩＩＩ）の物質に変換されるわけではないことがデニス氏他の米国特許第４，９２４，０１１号に報告されている。
【０００６】
また、コリン氏他の方法に改良を加えようと、デニス氏他は、一般式（Ｖ）
【化８】
2004043439.tif 000006
（ここで、Ｒ’は水素又はアセチルを表わす）
のバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの誘導体を製造するための種々の方法を開示している、この方法では、一般式（ＶＩ）
【化９】
2004043439.tif 000007
（ここで、Ｒ１はヒドロキシ保護基である）
の酸を一般式（ＶＩＩ）
【化１０】
2004043439.tif 000008
（ここで、Ｒ２はアセチルヒドロキシ保護基であり、Ｒ３はヒドロキシ保護基である）
のタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基Ｒ１、Ｒ３及び要すればＲ２を水素で置換している。しかし、この方法は、比較的厳しい条件を使用し、低い転化率で進行し、最適とはいえないような収率を与える。
【０００７】
タキソール及びその他の可能性ある抗腫瘍剤の合成において残っている大きな困難は、β−アミドエステル側鎖を提供する化学単位をＣ−１３酸素に簡易に結合させるための容易に利用できる方法がないことである。高い収率でこの結合を行うためのこのような方法の開発はタキソール並びにいろいろと変えられた核置換基のセット又は変性されたＣ−１３側鎖を有する関連抗腫瘍剤の合成を容易にさせるであろう。この要求は、β−アミドエステル側鎖を提供する化学単位をＣ−１３酸素に結合させるのに有効な新規な方法の発見によって満たされるに至った。
また、タキソールの合成において出くわす他の大きな困難は、Ｃ−１３のβ−アミドエステル側鎖を結合させるための既知の方法が一般的にいって十分にジアステレオ選択性でないことである。従って、結合中に所望のジアステレオマーを得るためには側鎖先駆体を光学活性形態で製造しなければならない。しかし、本発明の方法は、非常にジアステレオ選択性であり、従って側鎖先駆体のラセミ混合物の使用を可能にし、先駆体をそのそれぞれのエナンチオマー形態に分離するための経費がかかり且つ時間がかかる方法の必要性をなくするものである。さらに、反応は従来の方法よりも早い速度で進行し、従ってこのような従来の方法に要求されたよりも少ない側鎖先駆体の使用を可能にする。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第４，８１４，４７０号明細書
【特許文献２】
米国特許第４，９２４，０１１号明細書
【非特許文献１】
ホルトン氏他によりＪＡＣＳ１１０，　６５５８（１９８８）
【非特許文献２】
グリーン氏他によりＪＡＣＳ１１０，　５９１７（１９８８）
【非特許文献３】
ワニ氏他によりＪＡＣＳ９３，　２３２５（１９７１）
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
発明の概要
しかして、本発明の主題は、イソセリンのＮ−アシル、Ｎ−スルホニル及びＮ−ホスホリルエステルの製造法、特にタキサン誘導体の合成のための側鎖先駆体となる新しいβ−ラクタム及びその製造法を提供することである。
【００１０】
本発明に従えば、次式
【化１１】
2004043439.tif 000009
（ここで、
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＳＲ７又は−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ３及びＲ４は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアシルであり、ただしＲ３及びＲ４は共にアシルではなく、
Ｒ５は−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＳＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１又は−ＰＯＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基又はタキサン誘導体の水溶解度を増大させる官能基であり、
Ｒ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ９はアミノ保護基であり、
Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、
Ｒ１２及びＲ１３は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、
Ｒ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は独立して水素、炭化水素又は環状基であり、ただしＥ１、Ｅ２及びＥ３のうちの少なくとも一つは水素以外のものである）
を有するイソセリンエステルを製造するのに使用される次式
【化１２】
2004043439.tif 000010
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ４は前記の意味を有する）
を有するβ−ラクタムが提供される。
【００１１】
実際には、イソセリンエステルは、次式
【化１３】
2004043439.tif 000011
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ４は前記の意味を有する）
を有するβ−ラクタムと次式
ＭＯＣＥ１Ｅ２Ｅ３
（ここで、Ｍは金属であり、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は前記の意味を有する）
を有する金属アルコキシドとを反応させることによって製造される。上記のイソセリンエステルにおいて、好ましくは、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３のうちの二つはそれらが結合している炭素原子と一緒になって単環式又は多環式骨格を形成する。
【００１２】
上記の製造法においては、金属アルコキシド及びβ−ラクタムは、次の構造式（１）
【化１４】
2004043439.tif 000012
（ここで、
Ｒ１〜Ｒ１４は上で定義した通りであり、
Ｒ１５及びＲ１６は独立して水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであるか或いはＲ１５及びＲ１６は一緒になってオキソを形成し、
Ｒ１７及びＲ１８は独立して水素、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであるか或いはＲ１７及びＲ１８は一緒になってオキソを形成し、
Ｒ１９及びＲ２０は独立して水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２は独立して水素、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであるか或いはＲ２１及びＲ２２は一緒になってオキソを形成し、
Ｒ２３は水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリールオキシであり、
Ｒ２４は水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、或いは
Ｒ２３及びＲ２４は一緒になってオキソ又はメチレンを形成するか、或いは
Ｒ２３及びＲ２４はそれらが結合している炭素原子と一緒になってオキシラン環を形成するか、或いは
Ｒ２３及びＲ２２はそれらが結合している炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成し、
Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、
Ｒ２６は水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、或いは
Ｒ２６及びＲ２５は一緒になってオキソを形成し、
Ｒ２７は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシである）
を有するタキソール、タキソティアー及びその他の生物活性タキサン誘導体を提供するように選択される。
【００１３】
従って、概略すれば、タキサン誘導体は、β−ラクタム（２）を二環式、三環式又は四環式タキサン核を有する金属アルコキシドと反応させてβ−アミドエステル中間体を形成させ、次いでこの中間体をタキサン誘導体に変換させることによって製造される。ここで、β−ラクタム（２）は次式
【化１５】
2004043439.tif 000013
（ここで、Ｒ１〜Ｒ５は上で定義した通りである）
を有する。金属アルコキシドは、好ましくは、次の一般式（３）
【化１６】
2004043439.tif 000014
（ここで、Ｍは金属であり、Ｒ１５〜Ｒ２７は上で定義した通りである）
に相当する三環式タキサン核を有する。最も好ましくは、金属アルコキシドは、Ｒ２２とＲ２３が一緒になってオキサタン環を形成する金属アルコキシド（３）に相当する四環式タキサン核を有する。
本発明のその他の目的及び特色は、一部は明らかになろうし、また一部は以下に指摘する。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、一般的には、置換イソセリンエステル、詳しくは、タキソール、タキソティアー及び生物活性であるその他のタキサン誘導体は、下記の構造式
【化１７】
2004043439.tif 000015
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）
のβ−ラクタム（２）を使用して製造される。
本発明に従えば、β−ラクタム（２）のＲ５は、好ましくは−ＣＯＲ１０（ここで、Ｒ１０はアリール、ヘテロアリール、ｐ−置換フェニル又は低級アルコキシであり、最も好ましくはフェニル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ（ｔＢｕＯ、即ち（ＣＨ３）３ＣＯ−）又は
【化１８】
2004043439.tif 000016
（ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３Ｏ−又はＮＯ２−である）
である）である。また、Ｒ２及びＲ４は、好ましくは、水素又は低級アルキルである。Ｒ３は、好ましくは、アリール、最も好ましくはナフチル、フェニル、
【化１９】
2004043439.tif 000017
（ここで、Ｘは上で定義した通りであり、Ｍｅはメチルであり、Ｐｈはフェニルである）
である。Ｒ１は、好ましくは、−ＯＲ６、−ＳＲ７又は−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれヒドロキシ、スルフヒドリル及びアミン保護基であり、Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである）のうちから選択される。最も好ましくは、Ｒ１は−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はトリエチルシリル（ＴＥＳ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）又は２，２，２−トリクロルエトキシメチルである）である。
【００１５】
β−ラクタムのアルキル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルキル）基は、好ましくは、主鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、全体で１５個までの炭素原子を含有する低級アルキル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを包含する。
【００１６】
β−ラクタムのアルケニル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルケニル基）は、好ましくは、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で１５個までの炭素原子を含有する低級アルケニル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘプテニル、ヘキセニルなどを包含する。
【００１７】
β−ラクタムのアルキニル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルキニル基）は、好ましくは、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で１５個までの炭素原子を含有する低級アルキニル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘプチニル、ヘキシニルなどを包含する。
【００１８】
β−ラクタムのアリール部分（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアリール部分）は、６〜１５個の炭素原子を含有し、フェニル、α−ナフチル、βナフチルなどを包含する。置換基としては、アルカノキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミドなどが含まれる。フェニルが最も好ましいアリールである。
【００１９】
前記したように、β−ラクタム（２）のＲ１は、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はアルキル、アシル、エトキシエチル（ＥＥ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、２，２，２−トリクロルエトキシメチル、或いはその他のヒドロキシル保護基、例えばアセタール及びエーテル（即ち、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル）、エステル（例えば酢酸エステル）、炭酸エステル（例えば炭酸メチル）、アルキル及びアリールシリル（例えばトリエチルシリル、トリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジメチルアリールシリル、ジメチルヘテロアリールシリル及びトリイソプロピルシリル）などである。ヒドロキシル基のための各種の保護基及びその合成が「有機合成における保護基」（Ｔ．Ｗ．グリーン氏、ジョンウィリーアンドソンズ社、１９８１）に見出される。選択されるヒドロキシル保護基は、タキソール中間体のエステル結合又はその他の置換基を乱さないように十分に温和な条件下で、例えば４８％ＨＦ、アセトニトリル、ピリジン又は０．５％ＨＣｌ／水／エタノール及び（又は）亜鉛／酢酸中で容易に除去されねばならない。しかし、Ｒ６は、好ましくは、トリエチルシリル、１−エトキシエチル又は２，２，２−トリクロルエトキシメチルであり、最も好ましくはトリエチルシリルである。
【００２０】
前記したように、Ｒ７はスルフヒドリル保護基であってよく、Ｒ９はアミン保護基であってよい。スルフヒドリル保護基としては、ヘミチオアセタール、例えば１−エトキシエチル及びメトキシメチル、チオエステル又はチオカルバメートが含まれる。アミン保護基としてはカルバメート、例えば２，２，２−トリクロルエチルカルバメート又はｔ−ブチルカルバメートが含まれる。各種のスルフヒドリル及びアミン保護基が上記のグリーン氏の文献に見出される。
【００２１】
β−ラクタム（２）は数個の不斉炭素を有するので、不斉炭素原子を含有する本発明の化合物がジアステレオマー、ラセミ又は光学活性体の形態で存在できることは当業者には容易に理解できよう。従って、これらの形態の全てが本発明の範囲に入るものである。よって、本発明はエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体混合物及びこれらのその他の混合物を包含する。
【００２２】
本発明のβ−ラクタム（２）は下記の化学式Ａ及びＢに例示されるように、容易に入手できる物質から製造することができる。
化学式Ａ
【化２０】
2004043439.tif 000018
【００２３】
化学式Ｂ
【化２１】
2004043439.tif 000019
【００２４】
上記の化学式において、反応剤及び条件は次の通りである。
（ａ）トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１８時間
（ｂ）４当量の硝酸第二セリウムアンモニウム、ＣＨ３ＣＮ、−１０℃、１０分間
（ｃ）ＫＯＨ、ＴＦＨ、Ｈ２Ｏ、０℃、３０分間
（ｄ）エチルビニルエーテル、ＴＨＦ、トルエンスルホン酸（触媒）、０℃、１．５時間
（ｅ）ｎ−ブチルリチウム、エーテル、−７８℃、１０分間；塩化ベンゾイル、−７８℃、１時間
（ｆ）リチウムジイソプロピルアミド、ＴＨＦ、−７８℃〜−５０℃
（ｇ）リチウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦ、−７８℃〜０℃
（ｈ）ＴＨＦ、−７８℃〜２５℃、１２時間
【００２５】
原料は容易に入手できるものである。化学式Ａにおいて、塩化α−アセトキシアセチルはグリコール酸から製造され、そして第三アミンの存在下にこれはアルデヒドとｐ−メトキシアニリンとから製造されたイミンと縮合環化して１−ｐ−メトキシフェニル−３−アシルオキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを与える。ｐ−メトキシフェニル基は硝酸第二セリウムアンモニウムによる酸化によって容易に除去することができ、アシルオキシ基は斯界において経験される条件と類似の標準的な条件で加水分解されて３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを与えることができる。３−ヒドロキシル基は１−エトキシエチル基により保護されるが、種々の標準的な保護基、例えばトリエチルシリル基又はその他のトリアルキル（又はアリール）シリル基により保護することができる。化学式Ｂにおいて、α−トリエチルシリルオキシ酢酸エチルはグリコール酸から容易に製造される。
【００２６】
ラセミ形態のβ−ラクタムは、保護する前に相当する２−メトキシ−２−（トリフルオルメチル）フェニル酢酸エステルの再結晶によって純粋なエナンチオマーに分割することができる。しかし、β−アミドエステル側鎖が結合する前記の反応は非常にジアステレオ選択性であるという利点を有し、従って側鎖先駆体のラセミ混合物の使用を可能にさせる。
化学式Ａの３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン及び反応式Ｂの３−（１−トリエチルシリルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オンは、−７８℃又はそれ以下において塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウム及び塩化アシル、クロルぎ酸アルキル、塩化スルホニル、塩化ホスフィニル又は塩化ホスホリルで処理することによってβ−ラクタム（２）に変換することができる。
本発明のβ−ラクタムは、次式
【化２２】
2004043439.tif 000020
（ここで、Ｅ１、Ｅ２及びそれらが結合している炭素原子は単環又は多環であってよい炭素環式及び（又は）複素環式骨格を画定し、Ｅ３は水素又は炭化水素、好ましくは低級アルキルである）
によって表わされる単環又は多環式金属アルコキシドのエステル化に対して特に有用である。最も好ましくは、炭素環式及び（又は）複素環式骨格は約６〜２０個の原子を含有し、複素原子は酸素である。環式骨格は置換された炭化水素及び（又は）複素環であってよく、複素置換基は例えばエステル、エーテル、アミン、アルコール、保護されたアルコール、カルボニル基、ハロゲン、酸素、置換された酸素又は置換された窒素を包含する。
【００２７】
金属アルコキシドが二環式、三環式又は四環式タキサン核を有するときは、本発明による方法は、タキサン誘導体であってその多くが有意義な生物活性を有することがわかっているようなものを製造するのに有利に使用することができる。本明細書において、二環式タキサン核を有する金属アルコキシドとは、次式
【化２３】
2004043439.tif 000021
（ここで、Ｍ及びＲ１５〜Ｒ２７は上で定義した通りである）
金属アルコキシド（３）の環Ａ及びＢに相当する炭素環式骨格を有する。三環式タキサン核を有する金属アルコキシドは、金属アルコキシド（３）の環Ａ、Ｂ及びＣに相当する炭素環式骨格を有する。四環式タキサン核を有する金属アルコキシドは、金属アルコキシド（３）の炭素環式環Ａ、Ｂ及びＣ並びにＲ２２、Ｒ２３及びそれらの結合している炭素原子により画定されるオキセタン環を有する。
【００２８】
好ましくは、本発明の方法に使用される金属アルコキシドは、金属アルコキシド（３）である。最も好ましくは、Ｒ１５は−ＯＴ２又は−ＯＣＯＣＨ３であり、Ｒ１６は水素であり、Ｒ１７及びＲ１８は一緒になってオキソを形成し、Ｒ１９は−ＯＴ１であり、Ｒ２０及びＲ２１は水素であり、Ｒ２２及びＲ２３はそれが結合している炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成し、Ｒ２４はＣＨ３ＣＯＯ−であり、Ｒ２５はＰｈＣＯＯ−であり、Ｒ２６は水素であり、Ｒ２７はヒドロキシであり、Ｔ１及びＴ２は独立して水素又はヒドロキシ保護基である。
【００２９】
金属アルコキシド（３）の金属置換基Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、ＩＩＩＡ族、ランタニド若しくはアクチニド族の元素、又は遷移族の金属、ＩＩＩＡ族、ＩＶＡ族、ＶＡ族又はＶＩＡ族の金属である。好ましくは、ＭはＩＡ族、ＩＩＡ族又は遷移族の金属であり、最も好ましくはリチウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム又はチタンである。
【００３０】
金属アルコキシドのアルキル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルキル）基は、好ましくは、主鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、全体で１０個までの炭素原子を含有する低級アルキル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを包含する。
【００３１】
金属アルコキシドのアルケニル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルケニル基）は、好ましくは、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で１０個までの炭素原子を含有する低級アルケニル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘプテニル、ヘキセニルなどを包含する。
【００３２】
金属アルコキシドのアルキニル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルキニル基）は、好ましくは、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で１０個までの炭素原子を含有する低級アルキニル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘプチニル、ヘキシニルなどを包含する。
【００３３】
アルカノイルオキシの例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ酪酸などのエステル残基である。さらに好ましいアルカノイルオキシはアセチルオキシである。
【００３４】
金属アルコキシドのアリール部分（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアリール部分）は、６〜１０個の炭素原子を含有し、フェニル、α−ナフチル、βナフチルなどを包含する。置換基としては、アルカノキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミドなどが含まれる。フェニルが最も好ましいアリールである。
【００３５】
金属アルコキシド（３）は、タキサン核の２〜４個の環及びＣ−１３ヒドロキシル基を有するアルコールを有機金属化合物と適当な溶媒中で反応させることによって製造される。好ましくは、アルコールは、次の構造式
【化２４】
2004043439.tif 000022
（ここで、Ｔ１はヒドロキシ保護基であり、Ｚは−ＯＴ２（ここで、Ｔ２はアシル、好ましくはアセチルである）又はその他のヒドロキシ保護基である）
を有するバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの誘導体である。最も好ましくは、アルコールは、保護されたバッカチンＩＩＩ、特に７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（これはグリーン氏他によりＪＡＣＳ，１１０，　５９１７（１９８８）に記載された方法又はその他の方法により得ることができる）又は７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩである。
【００３６】
グリーン氏他の文献に報告されているように、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは下記の反応式
【化２５】
2004043439.tif 000023
に従って７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに変換される。注意深く最適化された条件であると報告された条件下では、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを２０当量の（Ｃ２Ｈ５）３ＳｉＣｌとアルゴン雰囲気下に２３℃で５０ｍｌのピリジン（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの１ミリモル当たり）の存在下に２０時間反応させて反応生成物として７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（６ａ）を精製後に８４〜８６％の収率で与える。次いでこの反応生成物をアルゴン雰囲気下に５当量のＣＨ３ＣＯＣｌ及び２５ｍｌのピリジン（１ミリモルの（６ａ）当たり）で０℃で４８時間アセチル化させて７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（６ｂ）を８６％の収率で与える。グリーン氏他のＪＡＣＳ，１１０，　５９１７−５９１８（１９８８）を参照されたい。
【００３７】
別法として、７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（６ａ）はＣ−１０酸素を酸不安定性のヒドロキシル保護基により保護することができる。例えば、ＴＨＦ中で（６ａ）をｎ−ブチルリチウムにより処理し、次いで０℃で塩化トリエチルシリル（１．１モル当量）で処理すると７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（６ｃ）が９５％の収率で得られる。また、（６ａ）は過剰のエチルビニルエーテル及び触媒量のメタンスルホン酸により処理することによって７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−（１−エトキシエチル）バッカチンＩＩＩ（６ｄ）に９０％の収率で変換することができる。これらの製造は下記の反応式によって例示される。
【００３８】
【化２６】
2004043439.tif 000024
【００３９】
７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（６ｂ）、７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（６ｃ）又は７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−（１−エトキシエチル）バッカチンＩＩＩ（６ｄ）は、次の化学反応式
【化２７】
2004043439.tif 000025
に示すように、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような有機金属化合物と反応させて１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（７ｂ）、１３−Ｏ−リチウム−７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（７ｃ）又は１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−（１−エトキシエチル）バッカチンＩＩＩ（７ｄ）を形成させる。
【００４０】
また、下記の反応式に例示するように、１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ誘導体（７ｂ、７ｃ又は７ｄ）のような本発明の好適な金属アルコキシドは本発明のβ−ラクタムと反応して、Ｃ−７ヒドロキシル基がトリエチルシリル又は１−エトキシエチル基で保護された中間体（８ｂ、８ｃ又は８ｄ）を与える。
【化２８】
2004043439.tif 000026
【００４１】
中間体化合物（８ｂ）は、Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ５がベンゾイルであり、Ｒ６がトリエチルシリルのようなヒドロキシル保護基であるときは、タキソールに容易に変換される。中間体化合物（８ｃ）は、Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ５がｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ６がトリエチルシリルのようなヒドロキシル保護基であるときは、タキソティアーに容易に変換される。中間体化合物（８ｄ）は、Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ５がベンゾイルであり、Ｒ６がトリエチルシリルのようなヒドロキシル保護基であるときは、１０−デアセチルタキソールに容易に変換される。中間体化合物（８ｂ、８ｃ又は８ｄ）は、エステル結合又はタキサン誘導体置換基を乱さないような温和な条件下でトリエチルシリル及び１−エトキシエチル基を加水分解することによって下記の化合物に変換することができる。
【化２９】
2004043439.tif 000027
【００４２】
その他のタキサン誘導体は、β−ラクタム（２）の置換基Ｒ１〜Ｒ５又は金属アルコキシド（３）の置換基　Ｒ１５〜Ｒ２７を適当に選択することによって容易に製造することができる。このようなその他の化合物の製造は後記の実施例において例示する。
【００４３】
アルコールの金属アルコキシドへの変換及びタキソールの最終の合成は共に同じ反応容器において行なうことができる。好ましくは、反応容器において金属アルコキシドを形成させた後にβ−ラクタムを反応容器に添加する。
【００４４】
有機金属化合物であるｎ−ブチルリチウムは、アルコールを相当する金属アルコキシドに変換するのに好んで使用されるが、その他の金属置換体、例えばリチウムジイソプロピルアミド、その他のリチウム又はマグネシウムアミド、臭化エチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、その他の有機リチウム化合物、その他の有機マグネシウム化合物、有機ナトリウム、有機チタン、有機ジルコニウム、有機亜鉛、有機カドミウム又は有機カリウム又はこれらの相当するアミドも使用することができる。有機金属化合物は容易に入手することができるし、又は有機ハロゲン化物を金属により還元することを包含する通常の方法によって製造することができる。この場合にはハロゲン化低級アルキルが好ましい。例えば、臭化ブチルは、下記の式
【化３０】
2004043439.tif 000028
で示されるように、ジエチルエーテル中でリチウム金属と反応させてｎ−ブチルリチウム溶液を与えることができる。
別法として、リチウムアルコキシドは、ハロゲン化金属との交換を受けるように誘発させてアルミニウム、硼素、セリウム、カルシウム、ジルコニウム又は亜鉛のアルコキシドを形成させることができる。
【００４５】
ＴＨＦが反応混合物の好ましい溶媒であるが、ジメトキシエタンのようなその他のエーテル溶媒又は芳香族溶媒も好ましい。反応剤があまりにも溶解性でないいくつかのハロゲン化溶媒及びいくつかの直鎖状炭化水素を含むある種の溶媒は適さない。その他の溶媒も他の理由から適当でない。例えば、エステルは、ｎ−ブチルリチウムのようなある種の有機金属化合物と共に使用するにはその非相溶性のために適切ではない。
【００４６】
なお、上で開示した反応式はある種のタキソール誘導体の合成について説明したものであるが、それはβ−ラクタムか又は四環式金属アルコキシドのいずれかを変更することによって使用することができる。従って、１３−Ｏ−リチウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ以外の金属アルコキシドを本発明の方法に従ってタキソール中間体を形成させるのに使用することができる。このβ−ラクタム及び四環式金属アルコキシドは、天然又は非天然の原料から誘導させて、本発明において意図されるその他の合成タキソール、タキソール誘導体、１０−デアセチルタキソール並びにこれらのエナンチオマー及びジアステレオマーを製造することができる。
【００４７】
また、本発明の方法は、非常にジアステレオ選択性であるという重要な利点を有する。従って、側鎖先駆体のラセミ体混合物を使用することができる。このため、ラセミ形のβ−ラクタムをその純粋なエナンチオマーに分割する必要がないので、相当な経費の節約を図ることができる。さらに、従来法と比較して少ない、例えば６０〜７０％も少ない側鎖先駆体が要求されるだけであるからさらに経費の節約が図られる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の水溶解度は、Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ１９が−ＯＴ１であり、Ｒ６及び（又は）Ｔ１が溶解度を増大させるような官能基、例えば−ＣＯＧＣＯＲ１
（ここで、
Ｇはエチレン、プロピレン、ＣＨＣＨ、１，２−シクロヘキサン又は１，２−フェニレン、
Ｒ１＝ＯＨ、塩基、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＯＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＨ
Ｒ２＝水素、メチル、
Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８Ｘ１−、
ｎ＝１〜３、
Ｒ４＝水素、１〜４個の炭素原子を含有する低級アルキル基、
Ｒ５＝水素、１〜４個の炭素原子を含有する低級アルキル基、ベンジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ジメチルアミノエチル、
Ｒ６、Ｒ７＝１又は２個の炭素原子を含有する低級アルキル、ベンジル或いはＲ６及びＲ７はＮＲ６Ｒ７の窒素原子と一緒になって下記の環
【化３１】
2004043439.tif 000029
を形成する、
Ｒ８＝１又は２個の炭素原子を含有する低級アルキル、ベンジル、
Ｚ１−＝ハライド、
塩基＝ＮＨ３、（ＨＯＣ２Ｈ４）３Ｎ、Ｎ（ＣＨ３）３、ＣＨ３Ｎ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、ＮＨ２（ＣＨ２）６ＮＨ２、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）
であるならばさらに向上させることができる。
Ｒ６又はＴ１が−ＣＯＧＣＯＲ１である化合物の製造は、ハングウィッツ氏の米国特許第４，９４２，１８４号に記載されている。
【００４９】
下記の実施例は本発明を例示するものである。
【実施例】
【００５０】
例１
ラセミ形β−ラクタムからの２’−エトキシエチル−７−トリエチルシリルタキソール、続いてタキソールの製造
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２０ｍｇ、０．０２８ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−７８℃の溶液に０．１７ｍｌの０．１６４Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−７８℃で３０分間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（４７．５ｍｇ、０．１４ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃にゆっくりと加温し（１．５時間）、次いで０℃で１時間撹拌し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２３ｍｇ（８０％）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’−エトキシエチル−７−トリエチルシリルタキソール及び３．５ｍｇ（１３％）の２’，３’−エピ（２’Ｓ，３’Ｒ）−２’−エトキシエチル−７−トリエチルシリルタキソールを得た。
５ｍｇの（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’−エトキシエチル−７−トリエチルシリルタキソール試料を２ｍｌのエタノールに溶解し、０．５ｍｌの０．５％ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を０℃で３０時間撹拌し、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。溶液を２０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．５ｍｇ（理論値の９０％）のタキソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。
また、５ｍｇの２’，３’−エピ（２’Ｓ，３’Ｒ）−２’−エトキシエチル−７−トリエチルシリルタキソール試料を２ｍｌのエタノールに溶解し、０．５ｍｌの０．５％ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を０℃で３０時間撹拌し、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。溶液を２０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．５ｍｇ（理論値の９０％）の２’，３’−エピタキソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。
【００５１】
例２
ラセミ形β−ラクタムからの２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソール、続いてタキソールの製造
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．０８７ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（２７４ｍｇ、０．７１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、次いで０℃で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１３１ｍｇ（８５％）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソール及び１５ｍｇ（１０％）の２’，３’−エピ（２’Ｓ，３’Ｒ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。
１２１．３ｍｇ（０．１１２ミリモル）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで２５℃で６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１１３ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー及び再結晶により精製して９４ｍｇ（９８％）のタキソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。
５ｍｇの（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを０．５ｍｌのアセトニトリル及び０．０３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．０９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで２５℃で６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー及び再結晶により精製して４．６ｍｇ（理論値の９５％）の２’，３’−エピタキソールを得た。
【００５２】
例３
光学活性形β−ラクタムからの２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソール、続いてタキソールの製造
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．０８７ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、次いで０℃で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１４５ｍｇ（９４％）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。
１２１．３ｍｇ（０．１１２ミリモル）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで２５℃で６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１１３ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー及び再結晶により精製して９４ｍｇ（９８％）のタキソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。
【００５３】
例４
タキソティアーの製造
７，１０−ビス−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２４８ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（４６７ｍｇ、１．２４ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して２８０ｍｇの粗製の２’，７，１０−トリス−トリエチルシリルタキソティアーを得た。
２８０ｍｇの上記の反応から得られた粗生成物を１２ｍｌのアセトニトリル及び０．６ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に１．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２１５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１９０ｍｇ（９５％）のタキソティアーを得た。これをメタノール／水から再結晶した。全ての分析及びスペクトルデータは、米国特許第４，８１４，４７０号においてタキソティアーについて報告されたものと同じであった。
【００５４】
例５
３’−デスフェニル−３’−（２−ナフチル）タキソールの製造
【化３２】
2004043439.tif 000030
（ここで、Ｎｐ２は
【化３３】
2004043439.tif 000031
である）
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（２−ナフチル）アゼチジン−２−オン（６２０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（２−ナフチル）タキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する３２０ｍｇの混合物を得た。
３２０ｍｇ（０．２８３ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２５５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６６ｍｇ（６４％）の３’−デスフェニル−３’−（２−ナフチル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000032
【００５５】
例６
３’−デスフェニル−３’−（１−ナフチル）タキソールの製造
【化３４】
2004043439.tif 000033
（ここで、Ｎｐ１は
【化３５】
2004043439.tif 000034
である）
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（１−ナフチル）アゼチジン−２−オン（６２０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（１−ナフチル）タキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する３２５ｍｇの混合物を得た。
３２５ｍｇ（０．２８７ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２６０ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６６ｍｇ（６４％）の３’−デスフェニル−３’−（１−ナフチル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000035
【００５６】
例７
３’−デスフェニル−３’−（４−メトキシフェニル）タキソールの製造
【化３６】
2004043439.tif 000036
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン（５９０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（４−メトキシフェニル）タキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する３２０ｍｇの混合物を得た。
３２０ｍｇ（０．２８８ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２５５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１７２ｍｇ（６８％）の３’−デスフェニル−３’−（４−メトキシフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000037
【００５７】
例８
３’−デスフェニル−３’−（４−クロルフェニル）タキソールの製造
【化３７】
2004043439.tif 000038
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（４−クロルフェニル）アゼチジン−２−オン（５９５ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（４−クロルフェニル）タキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する３２０ｍｇの混合物を得た。
３２０ｍｇ（０．２８７ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２５５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１５８ｍｇ（６２％）の３’−デスフェニル−３’−（４−クロルフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000039
【００５８】
例９
３’−デスフェニル−３’−（４−ブロムフェニル）タキソールの製造
【化３８】
2004043439.tif 000040
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（４−ブロムフェニル）アゼチジン−２−オン（６６０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（４−ブロムフェニル）タキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する３３０ｍｇの混合物を得た。
３３０ｍｇ（０．２８４ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２６５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１８６ｍｇ（６４％）の３’−デスフェニル−３’−（４−ブロムフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000041
【００５９】
例１０
３’−デスフェニル−３’−（３，４−メチレンジオキシフェニル）タキソールの製造
【化３９】
2004043439.tif 000042
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アゼチジン−２−オン（６１０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（３，４−メチレンジオキシフェニル）タキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する３２０ｍｇの混合物を得た。
３２０ｍｇ（０．２８４ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１１３ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６５ｍｇ（６４％）の３’−デスフェニル−３’−（３，４−メチレンジオキシフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000043
【００６０】
例１１
３’−デスフェニル−３’−（３，４−ジメトキシフェニル）タキソールの製造
【化４０】
2004043439.tif 000044
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）アゼチジン−２−オン（６３０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（３，４−ジメトキシフェニル）タキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する３３０ｍｇの混合物を得た。
３３０ｍｇ（０．２８６ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２６０ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１７５ｍｇ（６７％）の３’−デスフェニル−３’−（３，４−ジメトキシフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000045
【００６１】
例１２
Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−エトキシカルボニルタキソールの製造
【化４１】
2004043439.tif 000046
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１５５ｍｇ、０．２２１ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１３６ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−エトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（３８６ｍｇ、１．１１ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−エトキシカルボニルタキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する２５２ｍｇの混合物を得た。
２５２ｍｇ（０．１１２ミリモル）の上記反応から得た混合物を１２ｍｌのアセトニトリル及び０．６ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に１．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２１６ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１５５ｍｇ（８５％）のＮ−デベンゾイル−Ｎ−エトキシカルボニルタキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000047
【００６２】
例１３
３’−デスフェニル−３’−（４−ニトロフェニル）タキソールの製造
【化４２】
2004043439.tif 000048
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）アゼチジン−２−オン（６１０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（４−ニトロフェニル）タキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する３２０ｍｇの混合物を得た。
３２０ｍｇ（０．２８４ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２５５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１４７ｍｇ（５７％）の３’−デスフェニル−３’−（４−ニトロフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000049
【００６３】
例１４
３’−デスフェニル−３’−（２−フリル）タキソールの製造
【化４３】
2004043439.tif 000050
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．０８７ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（２−フリル）アゼチジン−２−オン（２６６ｍｇ、０．７１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（２−フリル）タキソールと少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する１４３ｍｇの混合物を得た。
１４３ｍｇの上記反応から得られた混合物を６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１１５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して９８ｍｇ（８１％）の３’−デスフェニル−３’−（２−フリル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000051
【００６４】
例１５
３’−デスフェニル−３’−（４−フルオルフェニル）タキソールの製造
【化４４】
2004043439.tif 000052
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（４−フルオルフェニル）アゼチジン−２−オン（５７０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（４−フルオルフェニル）タキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する３１５ｍｇの混合物を得た。
３１５ｍｇ（０．２８６ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２５０ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６０ｍｇ（６４％）の３’−デスフェニル−３’−（４−フルオルフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000053
【００６５】
例１６
３’−デスフェニル−３’−（２−チエニル）タキソールの製造
【化４５】
2004043439.tif 000054
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．０８７ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−（４−ベンゾイル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−（２−チエニル）アゼチジン−２−オン（２７７ｍｇ、０．７１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−３’−デスフェニル−３’−（２−チエニル）タキソール及び少量の（２’Ｓ，３’Ｒ）異性体を含有する１６９ｍｇの混合物を得た。
１６９ｍｇの上記反応から得た混合物を６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１４０ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して９３ｍｇ（７６％）の３’−デスフェニル−３’−（２−チエニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000055
【００６６】
例１７
マグネシウムアルコキシドを使用する２’，７−ヒドロキシ保護タキソールの製造
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．０４８ｍｌの３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムエーテル溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で４時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１４８ｍｇ（９６％）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。
【００６７】
例１８
カリウムアルコキシドを使用する２’，７−ヒドロキシ保護タキソールの製造
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．２８６ｍｌの０．５Ｍのカリウムヘキサメチルジシラジドトルエン溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で３時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１３９ｍｇ（９０％）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。
【００６８】
例１９
リチウムヘキサメチルジシラジドからのリチウムアルコキシドを使用する２’，７−ヒドロキシ保護タキソールの製造
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１４３ｍｌの１．０ＭのリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１５１ｍｇ（９８％）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。
【００６９】
例２０
リチウムアルコキシド（リチウムヘキサメチルジシラジドから）を使用するタキソールの製造
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１４３ｍｌの１．０ＭのリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これを再結晶により精製して１４７ｍｇ（９９％）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−７−トリエチルシリルタキソールを得た。
１１６ｍｇ（０．１１２ミリモル）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’　−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−７−トリエチルシリルタキソールを６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌し、次いで２５℃で１０時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１１３ｍｇの物質が得られたが、これを再結晶により精製して９５ｍｇ（９９％）のタキソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。
【００７０】
例２１
メンチル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステル
【化４６】
2004043439.tif 000056
（−）−メントール（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１４３ｍｌの１．０ＭのリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると７７ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して４８ｍｇ（８０％）のメンチルＮ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。
【００７１】
例２２
ボルニル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステル
【化４７】
2004043439.tif 000057
（−）−ボルネオール（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１４３ｍｌの１．０ＭのリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると７５ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して５４ｍｇ（９０％）のボルニル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。
【００７２】
例２３
Ｓ−ベルベニル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステル
【化４８】
2004043439.tif 000058
Ｓ−ｃｉｓ−ベルベノール（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１４３ｍｌの１．０ＭのリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると７９ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して５５ｍｇ（９２％）のＳ−ベルベニル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。
【００７３】
例２４
テルピネン−４−イル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステル
【化４９】
2004043439.tif 000059
（＋）−テルピネン−４−オール（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１４３ｍｌの１．０ＭのリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると８０ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して５０ｍｇ（８３％）のテルピネン−４−イル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。
【００７４】
例２５
イソピノカンフェニル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステル
【化５０】
2004043439.tif 000060
（−）−イソピノカンフェニル（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１４３ｍｌの１．０ＭのリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると７７ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して５３ｍｇ（８９％）のイソカンフェニル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。
【００７５】
例２６
α−テルピネイル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステル
【化５１】
2004043439.tif 000061
（−）−メントール（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１４３ｍｌの１．０ＭのリチウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると７３ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して４８ｍｇ（８０％）のα−テルピネイル　Ｎ−ベンゾイル−（２’Ｒ，３’Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。
【００７６】
例２７
ナトリウムアルコキシドを使用する２’，７−ヒドロキシ保護タキソールの製造
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１４３ｍｌの１ＭのナトリウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で３時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１０８ｍｇ（７０％）の（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。
【００７７】
例２８
Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（４−クロルベンゾイル）タキソールの製造
【化５２】
2004043439.tif 000062
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−（４−クロルベンゾイル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（２１５ｍｇ、０．５１５ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して３２０ｍｇの粗製（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（４−クロルベンゾイル）タキソールを得た。
３２０ｍｇ（０．２８６ミリモル）の上記粗生成物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２５２ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２１３ｍｇ（８４％）のＮ−デベンゾイル−Ｎ−（４−クロルベンゾイル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000063
【００７８】
例２９
Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）タキソールの製造
【化５３】
2004043439.tif 000064
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７４ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（２２６ｍｇ、０．５１５ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して３３０ｍｇの粗製（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）タキソールを得た。
３３０ｍｇ（０．２８９ミリモル）の上記粗生成物を１８ｍｌのアセトニトリル及び０．９３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２６０ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２４０ｍｇ（９２％）のＮ−デベンゾイル−Ｎ−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
2004043439.tif 000065
【００７９】
例３０
Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−３’−デスフェニル−３’−（４−フルオルフェニル）タキソールの製造
【化５４】
2004043439.tif 000066
７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（２００ｍｇ、０．２８５ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる−４５℃の溶液に０．１７５ｍｌの０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−（４−メトキシベンゾイル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−（４−フルオルフェニル）アゼチジン−２−オン（６１４ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％ＡｃＯＨ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’Ｒ，３’Ｓ）−２’，７−（ビス）トリエチルシリル−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−３’−デスフェニル−３’−（４−フルオルフェニル）タキソールと少量の（２’Ｓ，３’Ｓ）異性体を含有する３６２ｍｇの混合物を得た。
３６２ｍｇの上記反応から得られた混合物を１２ｍｌのアセトニトリル及び０．６ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に１．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２６９ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１８３ｍｇ（７１％）のＮ−デベンゾイル−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−３’−デスフェニル−３’−（４−フルオルフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。
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【００８０】
以上の説明から、本発明のいくつかの主題が達成されることが理解されよう。
本発明の範囲から逸脱することなく、前記の組成及び方法に種々の変更を行うことができるので、以上の説明に含まれる全ての事項は例示に過ぎず、制限的なものと解してはならない。