(57)【要約】【課題】生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こることがなく、安定した状態でステント本体に担持させることが可能であり、なおかつ病変部に留置した後、少なくとも１０日以内および３０〜６０日の両期間に生物学的生理活性物質の放出ピークを持つよう設計することが可能なステントを提供する。【解決手段】ステント１は、ステント本体２と、前記ステント本体２の表面に設けられた、少なくとも一種類の生物学的生理活性物質により形成された生物学的生理活性物質層３と、前記生物学的生理活性物質層３を完全に覆った生分解性ポリマーからなるポリマー層４と、前記ポリマー層４中に分散状態で含有された、生体内で溶出する水溶性物質とを有し、前記水溶性物質の溶出により前記ポリマー層４に細孔６が形成され、前記細孔６によって前記生物学的生理活性物質の初期放出をコントロールし、前記ポリマー層４の分解によって前記生物学的生理活性物質の２次放出をコントロールすることを特徴とするステントである。【選択図】　　　　　　図５
2004041704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内の管腔に留置するためのステントであって、前記ステントは、
ステント本体と、
前記ステント本体の表面に設けられた、少なくとも１種の生物学的生理活性物質により形成された生物学的生理活性物質層と、
前記生物学的生理活性物質層を完全に覆った、生分解性ポリマーからなるポリマー層と、
前記ポリマー層中に分散状態で含有された、生体内で溶出する水溶性物質とを有し、
前記水溶性物質の溶出により前記ポリマー層に細孔が形成され、前記細孔によって前記生物学的生理活性物質の初期放出をコントロールし、前記ポリマー層の分解によって前記生物学的生理活性物質の２次放出をコントロールすることを特徴とするステント。
【請求項２】
前記ステント本体が金属材料で形成されていることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記ステント本体が高分子材料で形成されていることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記生物学的生理活性物質層が、生物学的生理活性物質のみにより形成されていることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記生物学的生理活性物質層が、生物学的生理活性物質と、低分子の水溶性材料との混合物により形成されていることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項６】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、及びこれらを二種類またはそれ以上を組み合わせた共有結合性若しくは混合ポリマーであることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項８】
前記水溶性物質が、水溶性ポリマーであることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項９】
前記水溶性ポリマーが、水溶性ポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカライド、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドおよびポリアクリル酸塩よりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする請求項８に記載のステント。
【請求項１０】
前記水溶性物質が、水溶性有機化合物であることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項１１】
前記水溶性有機化合物が、グリセリンもしくはプロピレングリコールであることを特徴とする請求項１０に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部の改善に使用されるステントに関する。
【０００２】
【従来の技術】
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
【０００３】
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロテューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回或いは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００４】
この再狭窄を予防する方法は、これまで確立されるに至っていないが、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。それらの多くは、金属材料または高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、これまでのところステントのみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状である。
【０００５】
そして近年では、このステントに抗癌剤等の生物学的生理活性物質を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの生物学的生理活性物質を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。例えば、特開平８−３３７１８号公報にはステント本体の表面に治療のための物質とポリマーの混合物をコーティングしたステントが、また特開平９−５６８０７号公報にはステント本体の表面に薬剤層を設け、さらにこの薬剤層の表面に生分解性ポリマー層を設けたステントが、それぞれ提案されている。
【０００６】
しかしながら、特開平８−３３７１８号公報で提案されているステントは、治療のための物質（生物学的生理活性物質）がポリマー中に取り込まれているため、ポリマーが生物学的生理活性物質に対して化学的に作用することで生物学的生理活性物質が分解、劣化してくるという問題、すなわち生物学的生理活性物質の安定性という点で問題が生ずる。一例を挙げると、ポリ乳酸をポリマーとして選択した場合、ポリ乳酸は生体内で分解される性質を持つため、単に生物学的生理活性物質を体内で放出するという点では優れた機能を発揮するが、一方でこのポリ乳酸は分解される時に酸を発生するという性質を持っている。従って、生物学的生理活性物質として酸に弱いものを選択した場合、ポリ乳酸が分解されることにより、生物学的生理活性物質が分解、劣化してくるという問題が生ずる。また、生体内での分解速度が速いポリマーを選択した場合、短期間（留置後、数日内）で生物学的生理活性物質が全て放出されてしまうため、血管内腔の狭窄を充分抑制することができないという問題がでてくる。従って、生物学的生理活性物質の分解、劣化を避け、なおかつ生物学的生理活性物質が長期間（留置後、約２ヶ月間）にわたって放出されるようにするために、特開平８−３３７１８号公報で提案されているタイプのステントは、ポリマーと生物学的生理活性物質の組み合わせという点で、選択範囲が限定されるという問題がある。
【０００７】
一方、特開平９−５６８０７号公報で提案されたステントは、薬剤層（生物学的生理活性物質層）と生分解性ポリマー層が別の層に分かれているため、ポリマーによる生物学的生理活性物質の分解、劣化という点では不安はないが、牛胎児血清中に放置した後１日目で３０％の生物学的生理活性物質が放出されている。一般に、ＰＴＣＡあるいはステント留置を行った血管部位は、内皮細胞の剥離あるいは弾性板損傷等の傷害を受けており、これらに対する生体治癒反応は比較的長期（ステント留置後、約２ヶ月間）に亘ると考えられている。より詳細には、再狭窄の成因は主として、ヒトにおいてはＰＴＣＡあるいはステント留置後１〜３日間に生じる単球の接着・浸潤に見られる炎症過程と、およそ４５日に最も増殖性がピークとなる平滑筋細胞による内膜肥厚形成過程が考えられている。特に平滑筋細胞増殖は再狭窄の主因であるため、病理所見より内膜に平滑筋細胞の増殖が確認される３０日から増殖ピークを迎える４５日の間で平滑筋細胞の増殖抑制処理を行うのが最も効果的であると判断される（ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｊ．　　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ　　１９９６；５３：７１、Ｈｅａｒｔ２００３；８９：１３３）。つまり、少なくとも炎症過程を抑制する１０日以内と平滑筋細胞増殖を抑制する３０〜６０日の両期間に生物学的生理活性物質の放出量のピークを持ち、それぞれに薬効を示すのに必要な量の生物学的生理活性物質が万遍なく放出されるよう設計するのが最も望ましい。したがって、上記特開平９−５６８０７号公報で提案された牛胎児血清中に放置した後１日目で３０％の生物学的生理活性物質が放出されるようなステントは、炎症過程を抑制する期間における生物学的生理活性物質の放出量は十分であるものの、平滑筋細胞増殖を抑制する期間には十分な生物学的生理活性物質量が放出できないという欠点があった。一方、平滑筋細胞増殖を抑制する期間に生物学的生理活性物質を放出するには、生体内における分解が比較的遅い生分解性ポリマーを選択する必要があるが、この場合生分解性ポリマーの分解が律速となるため初期の除放性能に乏しく、炎症過程の抑制に対応できないという問題があった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こることがなく、安定した状態でステント本体に担持させることが可能であり、なおかつ病変部に留置した後、少なくとも１０日以内および３０〜６０日の両期間に生物学的生理活性物質の放出ピークを持つように設計することが可能なステントを提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
このような目的は、下記（１）〜（１１）の本発明により達成される。
【００１０】
（１）　生体内の管腔に留置するためのステントであって、前記ステントは、
ステント本体と、
前記ステント本体の表面に設けられた、少なくとも１種の生物学的生理活性物質により形成された生物学的生理活性物質層と、
前記生物学的生理活性物質層を完全に覆った、生分解性ポリマーからなるポリマー層と、
前記ポリマー層中に分散状態で含有された、生体内で溶出する水溶性物質とを有し、
前記水溶性物質の溶出により前記ポリマー層に細孔が形成され、前記細孔によって前記生物学的生理活性物質の初期放出をコントロールし、前記ポリマー層の分解によって前記生物学的生理活性物質の２次放出をコントロールすることを特徴とするステント。
【００１１】
（２）　前記ステント本体が金属材料で形成されていることを特徴とする前記（１）に記載のステント。
【００１２】
（３）　前記ステント本体が高分子材料で形成されていることを特徴とする前記（１）に記載のステント。
【００１３】
（４）　前記生物学的生理活性物質層が、生物学的生理活性物質のみにより形成されていることを特徴とする前記（１）に記載のステント。
【００１４】
（５）　前記生物学的生理活性物質層が、生物学的生理活性物質と、低分子の水溶性材料との混合物により形成されていることを特徴とする前記（１）に記載のステント。
【００１５】
（６）　前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする前記（１）に記載のステント。
【００１６】
（７）　前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、及びこれらを二種類またはそれ以上を組み合わせた共有結合性若しくは混合ポリマーであることを特徴とする前記（１）に記載のステント。
【００１７】
（８）　前記水溶性物質が、水溶性ポリマーであることを特徴とする前記（１）に記載のステント。
【００１８】
（９）　前記水溶性ポリマーが、水溶性ポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカライド、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドおよびポリアクリル酸塩よりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする前記（８）に記載のステント。
【００１９】
（１０）　前記水溶性物質が、水溶性有機化合物であることを特徴とする前記（１）に記載のステント。
【００２０】
（１１）　前記水溶性有機化合物が、グリセリンもしくはプロピレングリコールであることを特徴とする前記（１０）に記載のステント。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のステントを添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
【００２２】
図１は、本発明のステントの一様態を示す正面図、図２、は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図、図３は、図２の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図、また、図４は、図３のステントについて、水溶性物質がポリマー層から溶出し始めた状態を示す部分拡大縦断面図、図５は、図３のステントについて、ポリマー層に細孔が形成された状態を示す部分拡大断面図である。
【００２３】
図２および図３に示す本発明のステント１は、ステント本体２と、ステント本体２の表面に設けらた、少なくとも１種の生物学的生理活性物質により形成された生物学的生理活性物質層３と、生物学的生理活性物質層３を完全に覆った、生分解性ポリマーからなるポリマー層４と、該ポリマー層４に分散状態で含有された、生体内で溶出する水溶性物質（図示せず。）とを有する。ステント１は、生体内の病変部に留置された後、まずは該水溶性物質が溶出することによって、図５に示すようなポリマー層４に生物学的生理活性物質層３とポリマー層４の外面を連絡する細孔６（通路）が形成され、この細孔６から生物学的生理活性物質の初期放出（ステント留置後、１０日間）が行なわれる。この細孔６発生の割合は水溶性物質の添加量によりコントロールされる。その後、生分解性ポリマーで形成されているポリマー層４が経時的に分解することにより、生物学的生理活性物質の２次放出（ステント留置後、３０〜６０日）が行なわれる。
【００２４】
まず、ステント１を構成する各構成要素について詳細に説明する。
【００２５】
ステント本体２は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができれば、その材料、形状、大きさ等を特に限定されない。留置手段としては前述したようなバルーン拡張手段が利用できるが、ステント本体２が弾性体であれば、この弾性力を利用した自己拡張手段を用いることができる。
【００２６】
ステント本体２を形成する材料は、適用箇所に応じて適宣選択すれば良いが、例えば金属材料、高分子材料、セラミックス、炭素繊維等が挙げられる。ステント本体２を金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステント１を病変部に確実に留置することが可能である。また、ステント本体２を高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステント１の病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
【００２７】
金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、チタン、金、プラチナ、インコネル、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。そしてステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。
【００２８】
金属材料で形成されたステント本体２の多くは、バルーンを用いて拡張することができる。また擬弾性と呼ばれる金属材料、例えばＮｉ−Ｔｉ合金等の応力が一定で歪みが大きく変化する金属材料あるいは応力の増加に応じてなだらかに歪みが増加し変化する金属材料で形成されたステント本体２は、自己拡張が可能であるため、事前に圧縮保持したステント本体２を、病変部で圧縮を開放することで、弾性力により自ら拡張される。
【００２９】
高分子材料としては、例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等の生体適合性高分子材料、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート−バリレート等の生分解性高分子材料が挙げられる。
【００３０】
ステント本体２を生分解性高分子材料で形成した場合、ステント本体２が生体内で分解されていくため、時間の経過とともに病変部から消滅する。従って病変部に再度ステントを留置することになっても、最初の留置と同様に処理できるという効果がある。
【００３１】
ステント本体２の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されない。例えば、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。
【００３２】
ステント本体２は、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。また、ステント本体の大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。
【００３３】
ステント本体２の表面には、少なくとも１種の生物学的生理活性物質により形成された生物学的生理活性物質層３が設けられている。
【００３４】
ステント本体２の表面に生物学的生理活性物質層３を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生物学的生理活性物質を融解させてステント本体２の表面に被覆する方法、また生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００３５】
なお、生物学的生理活性物質のステント本体２への付着力が不足していると考えられる場合、生物学的生理活性物質が水溶性である時は、水溶性材料のうち低分子材料であれば、例えば単糖、二糖、オリゴ糖等の糖類もしくは水溶性ビタミンなどを、また高分子材料であればデキストラン、ヒドロキシエチルセルロースなどを水中で混合させてステント本体２に被覆して乾燥することが好ましく、生物学的生理活性物質が脂溶性である時は、低分子の高級脂肪酸、例えば魚油、植物油、脂溶性ビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミンＥ等を混合させてステント本体２に被覆して乾燥することが好ましい。
【００３６】
また、生物学的生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生物学的生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーを用いてステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【００３７】
生物学的生理活性物質層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１０〜５０μｍ、最も好ましくは２０〜３０μｍの範囲である。
【００３８】
生物学的生理活性物質層３を形成する生物学的生理活性物質は、ステント１を管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果があるものであれば特に限定されないが、例えば抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質等が挙げられる。
【００３９】
抗癌剤としては、例えば硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル水和物、メトトレキサート、シクロフォスファミド等が好ましい。
【００４０】
免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、タクロリムス水和物、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００４１】
抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００４２】
抗リウマチ剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリットニナトリウム等が好ましい。
【００４３】
抗血栓薬としては、例えば、へパリン、塩酸チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００４４】
抗高脂血症薬としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やプロブコールが好ましい。そして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム等が好ましい。
【００４５】
ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、塩酸キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００４６】
カルシウム拮抗剤としては、例えば、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００４７】
抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。
【００４８】
レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００４９】
抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−カロチン等が好ましい。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。
【００５０】
チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。
【００５１】
抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドやアスピリンが好ましい。
【００５２】
生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ　ｆｉｂｒｏｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【００５３】
生物学的生理活性物質層３を形成する生物学的生理活性物質は、再狭窄を確実に抑制するという点を考慮すると、上記物質のうちの少なくとも一種類を含んでいることが好ましい。また、生物学的生理活性物質層３を形成する生物学的生理活性物質を、一種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは二種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択されるべきである。
【００５４】
生物学的生理活性物質層３は、その表面が生分解性ポリマーからなるポリマー層４で完全に覆われており、さらにポリマー層４中には、生体内で溶出する水溶性物質が分散された状態で含有されている。
【００５５】
生物学的生理活性物質層３の表面をポリマー層４で覆うための方法、およびポリマー層４中に水溶性物質を含有させる方法は特に限定されないが、例えば、ポリマーと水溶性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、予め生物学的生理活性物質層３を設けたステント本体２をこの溶液に浸漬して乾燥する方法、あるいは予め生物学的生理活性物質層３を設けたステント本体２に、スプレーを用いて前記溶液を噴霧して乾燥する方法等が挙げられる。
【００５６】
ポリマー層４を形成するポリマーは、生分解性ポリマーであれば特に限定されないが、生体安定性が高いものが好ましく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、及びこれらを二種類またはそれ以上を組み合わせた共有結合性もしくは混合ポリマーなどが挙げられる。最も好ましいのはポリ乳酸、あるいはポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体であり、これらは生物学的生理活性物質を所望の放出速度にすべく適宜選択されるべきである。
【００５７】
ポリマー層４の厚さは、生物学的生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１０〜５０μｍ、最も好ましくは２０〜３０μｍの範囲である。
【００５８】
ポリマー層４が１μｍに満たない場合、生物学的生理活性物質層３を完全に覆う被覆膜としての機能を果たせなくなることが懸念される。また、ポリマー層４が７５μｍを超えるとステント１自体の外径が大きくなり過ぎ、特に病変部へのデリバリーに支障をきたすことが容易に予想される。
【００５９】
水溶性物質は、生体内で容易に溶解し、かつ血液等の体液中に溶出しても医学的に安全なものであれば特に限定されず、例えば、水溶性ポリマーでも水溶性有機化合物でも構わないが、ポリマー層４を構成する生分解ポリマーと同溶媒に溶解するものが好ましい。水溶性物質は、生分解性ポリマーと同溶媒に溶解することによりポリマー層４中に容易に分散される。
【００６０】
水溶性ポリマーとしては、例えば水溶性ポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカライド、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸塩等が挙げられる。そして、これらの中で好ましく用いられるのは、有機溶媒および水に容易に溶解し、なおかつ、医薬品添加物として広く使用されており生体内での安全性が確認されている水溶性ポリアルキレングリコールである。
【００６１】
水溶性有機化合物としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。
【００６２】
水溶性物質の濃度は、ポリマー層４を形成する生分解性ポリマーの重量に対して１〜５０重量％が好ましく、５〜３０重量％が最も好ましい。
【００６３】
水溶性物質の濃度が５０重量％を超えるとポリマー層４に、早期（ステント留置後、数時間内）に生物学的生理活性物質層３とポリマー層４の外面を連絡する細孔６（通路）が形成され、生物学的生理活性物質の初期放出のコントロールが困難となる。また、水溶性物質の濃度が１％未満ではポリマー層４内に細孔６が形成されず、生物学的生理活性物質の初期放出が行われない可能性がある。
【００６４】
つぎに、生物学的生理活性物質層３を形成している生物学的生理活性物質がステント１から放出されるときのプロセスについて説明する。
【００６５】
ステント１が病変部に留置された後、管腔内の体液がステント１の外面（ポリマー層４の外面）と接触することにより、ポリマー層４の外面近くに含有されている水溶性物質が溶出し始め、ポリマー層４の外面に凹凸５が形成される（図４）。その後、体液がポリマー層４の内部に侵入することによって、ポリマー層４の内部に含有されている水溶性物質が溶出され、やがてポリマー層４に生物学的生理活性物質層３とポリマー層４の外面を連絡する細孔６（通路）が形成される（図５）。
【００６６】
その後、管腔内に存在する体液等の液体が、この細孔６を通じて生物学的生理活性物質層３に接触する。そして、生物学的生理活性物質は、この液体と接触することにより、液体中に放出される。そして、この放出された生物学的生理活性物質は、ポリマー層４に形成された細孔６を通って、ステント１から放出される。
【００６７】
その後、ポリマー層４が分解されて、細孔６の大きさが増大するため、この細孔６から放出される生物学的生理活性物質の量も増えていくが、経時的にステント１に搭載されている生物学的生理活性物質の量が減ってくるので、やがてステント１から放出される生物学的生理活性物質の量も漸減していく。
【００６８】
最終的には、ポリマー層４は全て分解して生体内に吸収され、生物学的生理活性物質は全て生体内に放出される。
【００６９】
上述のように本発明のステント１は、ポリマー４層を形成するポリマー及び水溶性物質の組成あるいは分子量等を選択することにより、炎症過程を抑制する１０日以内と平滑筋細胞増殖を抑制する３０〜６０日の両期間に生物学的生理活性物質の放出ピークを持つように設計することが可能である。
【００７０】
また、本発明のステント１は、ポリマー層４と生物学的生理活性物質層３が別の層に分かれているため、ポリマーの作用による生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こるという問題もない。従って、生物学的生理活性物質は、ステント１から放出されるまで、ステント本体２に安定した状態で担持させることが可能である。また、ポリマーと生物学的生理活性物質の組み合わせが限定されることもない。
【００７１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７２】
（実施例１）
外径１．８ｍｍ、長さ３０ｍｍの円筒状の図１に示すステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）の外面に、抗高脂血症薬であるシンバスタチン（以下ＳＶ）をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させたＳＶの濃度が２０ｗｔ％である溶液をハンドスプレー（ＨＰ−Ｃ　ＩＷＡＴＡ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後約５００μｇのＳＶがステント本体の外面に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質層の形成）。このときの生物学的生理活性物質層の厚さは約３μｍであった。そして、ポリ乳酸（分子量５万）（以下ＰＬＬＡ５００００）とポリエチレングリコール（分子量２万　ナカライテスク）（以下、ＰＥＧ２００００）をジクロロメタン（以下ＤＣＭ）に重量比７：３で総ポリマー濃度が１０ｗｔ％となるように溶解した溶液を同型のハンドスプレーにて塗布し、真空下にて乾燥させることによって溶媒であるジクロロメタンを完全に揮発させ、ポリマー層が生物学的生理活性物質層を完全に覆ったことを確認した（ポリマー層の形成）。ステントにコートされたポリマー重量は１ｍｇであった。また、ポリマー層の厚さは平均５０μｍであった。
【００７３】
そして、このステントについて生物学的生理活性物質（ＳＶ）放出量の測定を行なった。
【００７４】
測定は、上記ステントをヒト血漿４ｍｌ内に浸漬し３７℃下で攪拌して、所定時間毎にサンプリングを行い、ＨＰＬＣ（日立製）にてヒト血漿中に放出されたＳＶ量を定量した。結果を図６に示す。なお、図６におけるＳＶの放出量は、ステントに塗布したＳＶの量に対する割合（％）で示している。
【００７５】
図６に示すように、ＳＶの初期放出（ヒト血漿内に浸漬した後、１０日間）と２次放出（ヒト血漿内に浸漬した後、３０〜６０日）が観察された。またこのようにＰＥＧ２００００／ＰＬＬＡ５００００でポリマー層を形成した場合、日数当たりのＳＶ放出量は１０日及び４５日で最大放出量ピークを有し、最も理想的なＳＶ放出曲線が得られた。
【００７６】
（実施例２）
外径１．８ｍｍ、長さ３０ｍｍの円筒状の図１に示すステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）の外面に、抗高脂血症薬であるシンバスタチン（以下ＳＶ）をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させたＳＶの濃度が２０ｗｔ％である溶液をハンドスプレー（ＨＰ−Ｃ　ＩＷＡＴＡ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約５００μｇのＳＶがステント本体外面に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質層の形成）。このときの生物学的生理活性物質層の厚さは約３μｍであった。そして、ポリ乳酸（分子量３万）（以下ＰＬＬＡ３００００）とポリエチレングリコール（分子量２万　ナカライテスク）（以下、ＰＥＧ２００００）をジクロロメタン（以下ＤＣＭ）に重量比７：３で総ポリマー濃度が１０ｗｔ％となるように溶解した溶液を同型のハンドスプレーにて塗布し、真空下にて乾燥させることによって溶媒であるジクロロメタンを完全に揮発させ、ポリマー層が生物学的生理活性物質層に完全に覆ったことを確認した（ポリマー層の形成）。ステントにコートされたポリマー重量は１ｍｇであった。また、ポリマー層の厚さは平均５０μｍであった。
【００７７】
そして、このステントについて実施例１と同様の方法で生物学的生理活性物質（ＳＶ）放出量の測定を行なった。結果を図６に示す。
【００７８】
図６に示すように、ＳＶの初期放出（ヒト血漿内に浸漬した後、１０日間）と２次放出（ヒト血漿内に浸漬した後、３０〜６０日間）が観察された。
【００７９】
（比較例１）
外径１．８ｍｍ、長さ３０ｍｍの円筒状の図１に示すステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）の外面に、抗高脂血症薬であるシンバスタチン（以下ＳＶ）をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させたＳＶの濃度が２０ｗｔ％である溶液をハンドスプレー（ＨＰ−Ｃ　ＩＷＡＴＡ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後約５００μｇのＳＶがステント本体外面に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質層の形成）。このときの生物学的生理活性物質層の厚さは平均３μｍであった。
【００８０】
そして、このステントについて実施例１と同様の方法で生物学的生理活性物質（ＳＶ）放出量の測定を行なった。結果を図６に示す。
【００８１】
図６に示すように、ヒト血漿内に浸漬した後、１日でＳＶが全て放出されていることが確認された。
【００８２】
（比較例２）
外径１．８ｍｍ、長さ３０ｍｍの円筒状の図１に示すステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）の外面に、抗高脂血症薬であるシンバスタチン（以下ＳＶ）をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させたＳＶの濃度が２０ｗｔ％である溶液をハンドスプレー（ＨＰ−Ｃ　ＩＷＡＴＡ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約５００μｇのＳＶがステント本体外面に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質層の形成）。このときの生物学的生理活性物質層の厚さは、平均３μｍであった。そして、ポリ乳酸（分子量５万）（以下ＰＬＬＡ５００００）をジクロロメタン（以下ＤＣＭ）に総ポリマー濃度が１０ｗｔ％となるように溶解した溶液を同型のハンドスプレーにて塗布し、真空下にて乾燥させることによって溶媒であるジクロロメタンを完全に揮発させ、ポリマー層が生物学的生理活性物質層を完全に覆ったことを確認した（ポリマー層の形成）。ステントにコートされたポリマー重量は１ｍｇであった。また、ポリマー層の厚さは平均５０μｍであった。
【００８３】
そして、このステントについて実施例１と同様の方法で生物学的生理活性物質（ＳＶ）放出量に測定を行なった。結果を図６に示す。
【００８４】
図６に示すように、ヒト血漿内に浸漬した後、２０日間はＳＶの放出がされなかった。その後、ポリ乳酸の分解によりＳＶの放出が見られたが、ヒト血漿内に浸漬してから６０日経過しても、ＳＶの放出量は５０％であった。
【００８５】
（比較例３）
外径１．８ｍｍ、長さ３０ｍｍの円筒状の図１に示すステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）の外面に、抗高脂血症薬であるシンバスタチン（以下ＳＶ）をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させたＳＶの濃度が２０ｗｔ％である溶液をハンドスプレー（ＨＰ−Ｃ　ＩＷＡＴＡ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約５００μｇのＳＶがステント本体外面に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質層の形成）。このときの生物学的生理活性物質層の厚さは、平均３μｍであった。そして、ポリ乳酸（分子量３万）（以下ＰＬＬＡ３００００）をジクロロメタン（以下ＤＣＭ）に総ポリマー濃度が１０ｗｔ％となるように溶解した溶液を同型のハンドスプレーにて塗布し、真空下にて乾燥させることによって溶媒であるジクロロメタンを完全に揮発させ、ポリマー層が生物学的生理活性物質層を完全に覆ったことを確認した（ポリマー層の形成）。ステントにコートされたポリマー重量は１ｍｇであった。また、ポリマー層の厚さは平均５０μｍであった。
【００８６】
そして、このステントについて実施例１と同様の方法で生物学的生理活性物質（ＳＶ）放出量の測定を行なった。結果を図６に示す。
【００８７】
図６に示すように、ヒト血漿内に浸漬した後、１０日間はＳＶの放出がほとんど見られなかった。
【００８８】
以上の結果より、ＳＶの初期放出がポリエチレングリコールの溶出によるものであること、また生分解性ポリマーの分子量を変化させることでＳＶの２次放出を制御できることがぞれぞれ確認された。
【００８９】
【発明の効果】
以上述べた様に本発明のステントは、生体内の管腔に留置するためのステントであって、ステント本体と、前記ステント本体の表面に設けられた、少なくとも一種類の生物学的生理活性物質により形成された生物学的生理活性物質層と、前記生物学的生理活性物質層を完全に覆った、生分解性ポリマーからなるポリマー層と、前記ポリマー層中に分散状態で含有された、生体内で溶出する水溶性物質とを有し、前記水溶性物質の溶出により前記ポリマー層に細孔が形成され、前記細孔によって前記生物学的生理活性物質の初期放出をコントロールし、前記ポリマー層の分解によって前記生物学的生理活性物質の２次放出をコントロールすることを特徴とするため、生物学的生理活性物質は外気に曝されることがなく、また、生物学的生理活性物質とポリマーは混在した状態ではなく生物学的生理活性物質層とそれを覆うポリマー層の界面でしか接触しないため、生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こることがなく、安定した状態でステント本体に担持させることが可能である。そして、ポリマー層を形成するポリマー及び水溶性物質の組成あるいは分子量等を選択することにより、炎症過程を抑制する１０日以内と平滑筋細胞増殖を抑制する３０〜６０日の両期間に生物学的生理活性物質の放出ピークを持つよう設計することが可能である。またさらには、ポリマー層は最終的には生体内で完全に分解吸収され、異物として生体内に残らない。
【００９０】
なお、前記ステント本体が金属材料で形成されていることを特徴とする場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。
【００９１】
なお、前記ステント本体が高分子材料で形成されていることを特徴とする場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
【００９２】
なお、前記生物学的生理活性物質層が、生物学的生理活性物質層のみより形成されていることを特徴とする場合は、簡易的な方法で生物学的生理活性物質層を設けることが可能である。
【００９３】
なお、前記生物学的生理活性物質層が、生物学的生理活性物質層と低分子の水溶性材料との混合物より形成されていることを特徴とする場合、生物学的生理活性材料が水溶性であるときは生物学的生理活性物質のステント本体への粘着力を向上させることが可能である。
【００９４】
なお、前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする場合は、再狭窄を抑制することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のステントの一様態を示す正面図である。
【図２】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図２の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図である。
【図４】図３のステントについて、水溶性物質がポリマー層から溶出し始めた状態を示す部分拡大縦断面図である。
【図５】図３のステントについて、ポリマー層に細孔が形成された状態を示す部分拡大縦断面図である。
【図６】ヒト血漿中に溶出したシンバスタチンのパーセントと経日変化の関係を示すグラフである。
【符号の説明】
１…ステント、
２…ステント本体、
３…生物学的生理活性剤層、
４…ポリマー層、
５…凹凸、
６…細孔。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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