(57)【要約】【課題】結合剤及び崩壊剤、滑沢剤としての機能を持ち、かつ薬物あるいは食品用機能成分の安定性を改善できる、部分分解処理澱粉粒子を賦形剤として含有する固形剤を提供する。【解決手段】原料澱粉粒子に、その粒子構造を消失させることのない澱粉分解処理を施して得られる分解処理澱粉粒子を主要賦形剤成分として使用して製造されていることを特徴とする、医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分を含有する固形剤。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
原料澱粉粒子に、その粒子構造を消失させることのない澱粉分解処理を施して得られる部分分解処理澱粉粒子を主要賦形剤成分として使用して製造されていることを特徴とする、医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分を含有する固形剤。
【請求項２】
前記部分分解処理澱粉粒子は、水中に懸濁させた原料澱粉粒子に、該原料澱粉粒子の粒子構造が消失することのない条件で澱粉分解酵素を作用させる処理を施すことによって製造されていることを特徴とする、請求項１記載の医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分を含有する固形剤。
【請求項３】
前記原料澱粉粒子の粒子構造が消失することのない条件で澱粉分解酵素を作用させる処理は、原料澱粉粒子を水中に懸濁させ、該原料澱粉粒子の澱粉質成分の溶出温度以上でかつ該原料澱粉粒子の粒子構造が消失することのない温度に加温して澱粉分解酵素を作用させる処理であることを特徴とする、請求項２記載の医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分を含有する固形剤。
【請求項４】
前記原料澱粉粒子の粒子構造が消失することのない条件で澱粉分解酵素を作用させる処理は、原料澱粉粒子を水中に懸濁させ、該原料澱粉粒子に生澱粉分解酵素を作用させて原料澱粉粒子を分解させる処理であることを特徴とする、請求項２記載の医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分を含有する固形剤。
【請求項５】
前記固形剤は、前記部分分解処理澱粉粒子を主要賦形剤とする賦形剤粒子と医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分の粒子とを直接粉末圧縮法、湿式顆粒圧縮法及び乾式顆粒圧縮法から選ばれるいずれかによって圧縮成形して製造されている錠剤であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形剤。
【請求項６】
前記固形剤は、前記部分分解処理澱粉粒子を主要賦形剤とする賦形剤粒子と医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分の粒子とを押出し造粒することによって製造されている顆粒剤であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬用有効成分あるいは健康食品用の保健機能を有する成分を含有する錠剤や顆粒の形態の固形剤とその製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
錠剤や顆粒の形態の固形剤からなる医薬品や健康食品は多いが、これらの固形剤には、通常、かさを増したり、圧縮性を改善するための添加剤である賦形剤が用いられる。賦形剤としては、医薬用有効成分（以下「薬物」とする）、食品用保健機能を有する成分（以下「食品用機能成分」とする）、固形剤の種類、あるいはそれらの製造法に応じて、最も適切なものが選択使用されるが、一般的には、コーンスターチで代表される澱粉類や乳糖がよく使われている。
【０００３】
例えば、錠剤の製法には、直接粉末圧縮法（以下「直接打錠法」とする）、湿式顆粒圧縮法及び乾式顆粒圧縮法がある。
この中で、直接打錠法は、薬物あるいは食品用機能成分に賦形剤と、必要に応じて粉末状の結合剤や崩壊剤を加え、更に滑沢剤を加えて、直接圧縮成形する方法である。また、湿式顆粒圧縮法は、薬物あるいは食品用機能成分に賦形剤、崩壊剤などを加えた粉末に、水、エタノール、その他の有機溶媒からなる溶媒、又は、必要に応じて結合剤をこれらの溶媒に溶解した溶液を加えて造粒し、乾燥後整粒して得られる顆粒に、更に滑沢剤、必要に応じて崩壊剤を加えて、圧縮成形する方法である。また、乾式顆粒圧縮法は、薬物あるいは食品用機能成分単独あるいはそれらに賦形剤、崩壊剤、粉末状の結合剤など適当な添加剤を加えた混合粉末に滑沢剤を加え、これをスラッグマシン又はローラコンパクターを用いて圧縮体を製し、これを粉砕、整粒し、さらに必要に応じて再度滑沢剤を加え、成形圧縮する方法である。
【０００４】
これらの錠剤の製法において、添加剤は用途に基づいて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などの名称が付けられているが、実際に使われる添加剤がそれらのどれに属するかについては必ずしも明確な基準が存在するわけではない。例えば、前述のコーンスターチなどの澱粉類は賦形剤の他に崩壊剤としても利用されるが、このような複数の機能を持つ添加剤では、用途に基づいた分類をする場合、一般的には錠剤の中で利用されている主要な機能に基づいた呼び方がなされている。添加剤がこのような複数の機能を持つ場合、備わった機能全てが十分でないことが多い。それらを補うために、さらに別の成分の添加を必要とすることがあり、結局、同一の機能に対して２種類以上の添加剤を用いることがある。したがって、固形剤における添加剤としては複数の機能を持つばかりではなく、更にそれぞれの機能が十分であることが、添加剤の品目数を少なくする上での要件になる。
【０００５】
直接打錠剤法の場合、賦形剤は結合性に優れて低圧下でも十分な圧縮性を示し、更に粉末成分が杵や臼に付着することや、スティッキングなどの打錠障害を防止するなどの滑沢効果を示し、成形された錠剤に必要な硬度、耐摩損性及び崩壊性が付与されることが望ましい。また、錠剤における重量偏差や含量均一性の要件を満足させる見地から、流動性が高いことが不可欠である。しかしながら、そのような機能を全て備えた賦形剤は現実に存在せず、通常、賦形剤以外に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、更には流動性を改善するための流動化剤などの他の成分が用いられる。
【０００６】
具体的には賦形剤としては乳糖が用いられることが多いが、通常の結晶乳糖は、流動性が低く、また結合性も低いことから、これらが改善されているスプレードライ乳糖や造粒乳糖が使用される。しかし、これらでも結合性や崩壊性は必ずしも十分ではないため、それらを補うために、結合性の改善にいわゆる乾式の結合剤としての結晶セルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、また崩壊性の改善にコーンスターチ、カルメロースカルシウムなどが、また滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムなどが混合して用いられる。結晶セルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは賦形剤として用いられる場合があるが、一般に流動性が乏しいために、単独で賦形剤として用いるのには難点があり、またその場合には更に崩壊性が劣る問題がある。
【０００７】
湿式顆粒圧縮法の場合、造粒操作は流動性の改善と、必要によっては、結合性の改善や、低薬物含量の場合における含量均一性の改善が本来の目的である。ここに使用される賦形剤としては、単一物質の使用により得られる顆粒が滑沢性を持ち、また、得られる錠剤に要求される硬度、崩壊性及び耐摩損性が付与されることが望まれる。しかし、実用的にはそのような条件を満たす単一物質から成る賦形剤は見られず、通常、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤の添加は必要であり、得られる錠剤に硬度や耐摩損性を具備させるのには造粒に用いる結合剤溶液により、また崩壊性は崩壊剤の使用により改善を図るのが一般的である。
【０００８】
具体的には、湿式顆粒圧縮法においても、賦形剤には乳糖が汎用されており、結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース及び崩壊剤としてコーンスターチが組み合わされて用いられることが多い。崩壊剤としては、コーンスターチの他にカルメロースカルシウムなどが用いられることもあるが、これらをあらかじめ添加して造粒すると、錠剤の崩壊性が十分ではなく、それを回避するために、打錠の前に加えることが多い。このような後添加方式によれば、錠剤の含量均一性に対しては不利になることが免れない。結晶セルロースは賦形剤としても知られているが、水あるいは結合剤の水溶液を用いた造粒による湿式顆粒圧縮法に用いると、得られた顆粒は成形性が劣り、得られる錠剤は硬度が劣る問題があり、実用的ではない。
【０００９】
乾式顆粒圧縮法の場合、賦形剤としては、流動性が高く、結合性に優れ、滑沢性を持ち、成形された錠剤に必要な硬度、耐摩損性及び崩壊性が付与されることが望まれる。しかし、実用的には単独でそのような条件を満たすものは見出されず、一般的には、乳糖を主体とし、結合性の改善に結晶セルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、崩壊性の改善にコーンスターチが、また滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムなどが混合して用いられる。
【００１０】
また、顆粒の製造には、一般的に上記の湿式顆粒圧縮法における造粒の手法が利用されるが、賦形剤としては乳糖が利用されることが多い。しかし、乳糖単独では崩壊性が劣る問題があるので、コーンスターチなどの崩壊剤の添加が必要である。
【００１１】
澱粉をα−アミラーゼで加水分解して平均重合度３〜３０のデキストリンを含有する液を調製し、噴霧乾燥して見かけ比重０．３〜０．８、比重０．８〜１．５の粉末を得、これを滑沢剤の適当量と混合して直接打錠するという錠剤の乾式製法が提案されている（特許文献１参照）。また、直接打錠用の多糖類材料としてタップ密度が約０．０５ｇ／ｍｌ未満のデンプンを使用することも提案されている（特許文献２参照）。また、治療投与量の経口的に有効な薬剤と、任意成分である多糖類又はポリオールと、修飾架橋高アミロースデンプンとの混合物からなる固形の投薬単位も知られている（特許文献３参照）。
【００１２】
【特許文献１】
特公昭４３−２０５７０号公報
【特許文献２】
特開２００２−１２５５９号公報
【特許文献３】
特表２００２−５０４５０８号公報
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
前述したとおり、錠剤や顆粒の製造では、薬物又は食品用機能成分の他に賦形剤など各種の添加剤が使用されるが、その成分の数が多くなるほど、それら原料の受入れ、保管、品質管理のための経費が増すことになり、また、製造工程では原料のふるい分けや秤量などに必要な作業の量や工程管理の数が多くなるなど、同様にコスト上昇の要因になる問題がある。
【００１４】
また、崩壊剤は一般的に結合性に乏しいが、その添加量を多くすると錠剤硬度が低くなる問題があり、その改善に結合剤の量を多くするなどの対応が必要になることがある。このことから、結合性がその添加量に依存しない崩壊剤が望まれる。
【００１５】
さらに、滑沢剤として用いられるものの中には、その中に含まれている金属成分が薬物の安定性に影響するすることがあり、例えば、ステアリン酸マグネシウムがビタミンＣ錠剤の着色を著しく促進することが知られている。そのため、金属成分を含まない水素添加植物油などが使用されることがあるが、滑沢効果が劣る問題などがある。したがって、滑沢剤を必要としないか、あるいはその使用量を減少することが出来る賦形剤を使用することが望ましい。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる課題を解決するため、鋭意研究の結果、医薬用有効成分の粒子又は食品用保健機能を有する成分をの粒子を含有する固形剤に、粒子構造を消失させずに澱粉分解処理を行って得られる部分分解処理澱粉粒子（以下、分解処理澱粉粒子ともいう）が、結合剤及び崩壊剤、更には滑沢剤としての機能を兼備し、それらの機能がいずれも優れている賦形剤となることを見出し、本発明を完成した。
【００１７】
このような固形剤用の賦形剤としての各種機能を兼備した澱粉粒子を使用することにより、固形剤製造の際に、使用する添加剤の成分の種類を少なくして製造方法を簡略化することができて製造コストを削減することができ、また、薬物あるいは食品用機能成分が金属成分により安定性が損なわれるものである場合に、金属成分を含有する滑沢剤の使用を避けるか、あるいはその使用量を少なくすることができて、薬物あるいは食品用機能成分の安定性が改善されることを見出した。
本発明は、以下の各発明を包含する。
【００１８】
（１）原料澱粉粒子に、その粒子構造を消失させることのない澱粉分解処理を施して得られる部分分解処理澱粉粒子を主要賦形剤成分として使用して製造されていることを特徴とする、医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分を含有する固形剤。
【００１９】
（２）前記部分分解処理澱粉粒子は、水中に懸濁させた原料澱粉粒子に、該原料澱粉粒子の粒子構造が消失することのない条件で澱粉分解酵素を作用させる処理を施すことによって製造されていることを特徴とする、（１）記載の医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分を含有する固形剤。
【００２０】
（３）前記原料澱粉粒子の粒子構造が消失することのない条件で澱粉分解酵素を作用させる処理は、原料澱粉粒子を水中に懸濁させ、該原料澱粉粒子の澱粉質成分の溶出温度以上でかつ該原料澱粉粒子の粒子構造が消失することのない温度に加温して澱粉分解酵素を作用させる処理であることを特徴とする、（２）記載の医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分を含有する固形剤。
【００２１】
（４）前記原料澱粉粒子の粒子構造が消失することのない条件で澱粉分解酵素を作用させる処理は、原料澱粉粒子を水中に懸濁させ、該原料澱粉粒子に生澱粉分解酵素を作用させて原料澱粉粒子を分解させる処理であることを特徴とする、（２）記載の医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分を含有する固形剤。
【００２２】
（５）前記固形剤は、前記部分分解処理澱粉粒子を主要賦形剤とする賦形剤粒子と医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分の粒子とを直接粉末圧縮法、湿式顆粒圧縮法及び乾式顆粒圧縮法から選ばれるいずれかによって圧縮成形して製造されている錠剤であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれか１項に記載の固形剤。
【００２３】
（６）前記固形剤は、前記部分分解処理澱粉粒子を主要賦形剤とする賦形剤粒子と医薬用有効成分及び／又は食品用保健機能を有する成分の粒子とを押出し造粒することによって製造されている顆粒剤であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれか１項に記載の固形剤。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明における固形剤としては、錠剤又は顆粒が好ましいが、舌下錠、丸剤あるいはカプセル剤も挙げることができる。
【００２５】
固形剤が錠剤である場合の製造法としては、どのような方法でも差し支えなく、一般的に知られている直接打錠法（例えば、ロータリー型打錠機、単発打錠機などの打錠機を用いる方法）、湿式顆粒圧縮法（例えば、押出造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法など公知の方法により湿式造粒を行い、造粒物を乾燥した後、打錠に適した粒度分布をもつ粉粒体に粉砕、調粒し、更に調湿した後打錠する方法）、乾式顆粒圧縮法（例えば、ロール式高圧圧縮成型機を用いて圧縮し、密度の高い成型物とし、多段式ロール解砕機又は整粒機を通して不定形の顆粒状の造粒物とし、更に調湿した後打錠する方法）などが例示される。
【００２６】
固形剤が顆粒である場合の製造法としては、どのような方法でも差し支えないが、特に押出造粒法が好適である。
【００２７】
本発明の固形剤に使用できる分解処理澱粉粒子を製造するための原料澱粉粒子としては、具体的には、ハイアミロースコーンスターチ、コーンスターチ、ワキシコーンスターチ、米澱粉、モチ米澱粉、緑豆澱粉、エンドウ豆澱粉、小麦澱粉、甘藷澱粉、馬鈴薯澱粉、タピオカ澱粉、サゴ澱粉、アマランサス澱粉等が挙げられる。また、前記澱粉原料粒子を酸処理、酸化処理、エステル化、エーテル化又は架橋化したものも用いることができる。
【００２８】
本発明の固形剤に使用できる分解処理澱粉粒子の製造方法としては、澱粉粒子を水中に懸濁させ、澱粉質成分溶出温度以上でかつ澱粉粒子構造消失温度以下の温度に保持しながら澱粉分解酵素を作用させる方法、あるいは澱粉の水懸濁液に生澱粉分解酵素を作用させる方法等が挙げられる。
【００２９】
澱粉分解酵素として使用できる酵素としては、アルファアミラーゼ、ベータアミラーゼ、サイクロデキストリングルカノトランスフェラーゼ、プルラナーゼ、イソアミラーゼなどが挙げられ、生澱粉分解酵素としてはグルコアミラーゼなどが挙げられる。
【００３０】
澱粉分解酵素を作用させる場合、澱粉粒子の水懸濁液を澱粉質成分溶出温度以上で澱粉粒子消失温度未満の温度に加熱して行われる。澱粉の種類によって異なるが、概ね５５℃から１００℃の範囲に加熱しながら澱粉分解酵素を添加して、澱粉粒子を限定的（部分的）に分解処理する。澱粉分解酵素の使用量は、各種澱粉によって異なるが、澱粉粒から溶出した成分を分解出来る量であればよい。例えば、ハイアミロースコーンスターチを用いる場合は、澱粉粒子懸濁液を８０℃から８５℃に維持しながら、高温性アルファアミラーゼ〔商品名：エイチビィアイ（株）製　α―アミラーゼ　３Ａなど〕で反応させればよい。またコーンスターチや馬鈴薯澱粉を用いる場合は、澱粉懸濁液を５０℃から６０℃に維持しながら、中温性アルファアミラーゼ〔商品名：ノボザイム　ジャパン（株）製　ファンガミル８００Ｌなど〕で反応させればよい。また、酸（塩酸、硝酸、硫酸など）による分解処理も用いることができるが、好適には澱粉分解酵素を用いる方が良い。
【００３１】
また、生澱粉分解酵素を用いる場合、澱粉の水懸濁液を３０℃から５０℃に加温しながら生澱粉分解酵素を添加し、反応させていく。生澱粉分解酵素の使用量は、各種澱粉によって異なるが、酵素反応によって生じるグルコース質量が元の澱粉質量に対して２０質量％から６０質量％の範囲になるように反応時間、酵素量を調節すればよい。
【００３２】
澱粉分解酵素処理の後は、常法による酵素失活処理を行い、スプレードライヤー、ドラムドライヤー、エクストルーダー、あるいは流動乾燥による乾燥工程を行って、分解処理澱粉粒が得られる。
【００３３】
本発明の固形剤に使用される分解処理澱粉粒子の水分は、その効果が十分に得られ、粉体として必要な流動性が確保され、さらに、その水分による微生物の増殖、薬物や食品用機能成分の安定性への影響を回避する観点から、直接打錠法や、乾式造粒法に適用される場合は、５％から１４％、好ましくは７％から１２％がよい。
【００３４】
また、湿式顆粒圧縮法あるいは乾式顆粒圧縮法の場合、分解処理澱粉粒は混合物の状態で得られるものであることから、混合粉末が常温で相対湿度２０％から８０％のときの平衡含水率を有するか、あるいは水分活性（ａｗ　）が０．２から０．８の範囲にあることが望ましい。水分が低いと、打錠して得られる錠剤に十分な硬度が得られない問題がある。一方、水分が高いと、打錠時にスティッキングを起こしたり、粉体としての流動性が劣るようになり、また打錠に際して臼に粉末が均一に充填されなくなる問題がある。更に水分が高くなると、水分の影響を受けやすい薬物や食品用機能成分の安定性を低下させたり、微生物の増殖の懸念を生じる問題がある。製造の際の乾燥工程において条件を調節することにより、これら水分範囲に到達させるのが効率的であるが、予め目標水分範囲より多いかあるいは少ない状態まで乾燥させた酵素処理澱粉の粉末を得ておき、更に調湿工程を設けて目標の水分値に到達させる方法によってもよい。
【００３５】
調湿には種々の方法があるが、例えば、調湿された空気を供給して流動層装置内で単に流動させるか、同時に水をスプレーする、あるいは通気可能で密閉可能な構造の箱形又はタンク状の装置内に直接充填するかあるいはトレーに入れた状態のものを置き、同様に調湿された空気を送る方法がある。
【００３６】
本発明の固形剤には、従来から使用されている結合剤（結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、崩壊剤（カルメロースカルシウムなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、を併用してもよい。また本発明により得られる錠剤又は顆粒は、医薬用有効成分の味のマスキングや安定性の改善、あるいは外観を美しくするなどの目的で更にフィルムコーティングを行っても差し支えはない。
【００３７】
【実施例】
以下、実施例に従って本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００３８】
＜実施例１＞
表１記載の各種澱粉粒子を表１記載の酵素を用いて分解処理して得られた分解処理澱粉粒子を使用して実施例の錠剤を作成し、また、乳糖、部分アルファー化澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムを賦形剤として使用して比較例の錠剤を作成し、それぞれについての性能試験を行った。錠剤の成形には、油圧プレス式成型器を用い、圧縮圧２．９ｔで圧縮し、直径２０ｍｍ、１錠当たりの質量が２．０ｇの平型の錠剤を調製し、錠剤の硬度を測定した。この試験では、臼と杵の表面に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムの粉末を薄く塗布した後に粉末を充填した。なお、水分は澱粉とその誘導体では１０５℃、６時間、乳糖製品は８０℃、２時間の乾燥後の乾燥減量％を示し、錠剤硬度は錠剤硬度計（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製、錠剤硬度計６Ｄ）による測定値を示した。ただし、本錠剤硬度計を用いた測定可能な最大硬度は４００Ｎのため、それ以上は測定不能であった。表１に試験結果を示す。
【００３９】
【表１】
2004137230.tif 000002
【００４０】
本発明の分解処理澱粉粒を用いた場合は、どの澱粉あるいは加工澱粉に比べても、著しく硬度の高い錠剤が得られた。表中、直接打錠用造粒乳糖は、直接打錠における賦形剤として汎用されているものであるが、これに匹敵する硬度を得る観点からは、分解処理澱粉粒は水分値がおおむね５％を越えたものを用いることが必要と認められた。
【００４１】
＜実施例２＞
実施例１のハイアミロースコーンスターチを原料とし、高温性アルファアミラーゼで処理して得られた分解処理澱粉粒子〔日澱化学（株）製、商品名：ファイボース〕の異なるロットの水分値４．１％のもの５ｋｇを、流動層造粒コーティング装置、フローコーターＦＬＯ−５型〔フロイント産業（株）製〕に充填し、室内から２３−２７℃、相対湿度が６５−７５％の空気を取り入れて、７時間流動させ、水分値が９．６％に調湿された製品を得た。この調湿された分解処理澱粉粒子と、比較用に直接打錠用造粒乳糖、ダイラクトーズーＳ〔フロイント産業（株）製、商品名〕を賦形剤に、また、薬物にアセトアミノフェンの粉末を予め７５μｍのふるいでふるい分けたものを用い、直接打錠法による打錠試験を行った。打錠条件及び打錠試験結果は以下の通りである。
【００４２】
【表２】
2004137230.tif 000003
【００４３】
打錠条件：
打錠機：ロータリー打錠機、ＨＴ−Ｐ１５Ａ−３（畑鉄工所）
打錠圧：１００ＭＰａ、回転速度：３０ｒｐｍ
錠　剤：口径８ｍｍ、曲率半径１０ｍｍ、質量１８０ｍｇ
【００４４】
それぞれ６０分間打錠を行い、それぞれ約５ｋｇの錠剤を得た。また、この打錠試験中にいずれもキャッピングやスティッキングなどの打錠障害は観察されなかった。また、処方Ｂにおいてステアリン酸マグネシウムを除いた配合粉末を得て、打錠試験を行った場合には、直ちにスティッキングが発生し、外観が満足される錠剤は得られなかった。
【００４５】
【表３】
2004137230.tif 000004
【００４６】
本発明の方法では、滑沢剤を全く使用しないにもかかわらず、打錠障害は認められず、また、得られた錠剤の硬度は比較例よりも著しく高い値を示した。
また、一般に硬度が高くなると、それに対応して崩壊時間が長くなるが、本発明の方法で得られた錠剤は硬度が高いにもかかわらず、比較例よりも短い崩壊時間を示した。
【００４７】
＜実施例３＞
実施例２と同様の試験を、食品用機能成分としてのイチョウ葉エキス末を用いて行った。分解処理澱粉粒子は実施例２のハイアミロースコーンスターチを原料とし、高温性アルファアミラーゼで処理して得られたものと同一のもので、これに実施例２の調湿方法を適用して得られた水分値１０．１％のものを用いて試験を行った。打錠条件及び打錠試験結果は以下の通りである。
【００４８】
【表４】
2004137230.tif 000005
【００４９】
処方中、直接打錠用乳糖はフロイント産業（株）製、結晶セルロースは旭化成工業（株）製、カルボキシメチルセルロースカルシウムは五徳薬品興業（株）製、ショ糖脂肪酸エステルは三菱化学フーズ（株）製のものを入手して用いた。これらは、それぞれ賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤としての機能を持つものである。
【００５０】
打錠条件：
以下の点を除いて、実施例２と同じである。
打錠圧：７５ＭＰａ、錠剤：三角形錠剤、質量　２５０ｍｇ
それぞれ３０分間打錠を行い、それぞれ約３．５ｋｇの錠剤を得た。この打錠試験中にいずれもキャッピングやスティッキングなどの打錠障害は観察されなかった。
【００５１】
【表５】
2004137230.tif 000006
【００５２】
本発明の方法では、滑沢剤を全く使用しないにもかかわらず、打錠障害は認められず、また、得られた錠剤は、比較例に比べて成分数が少ないにもかかわらず、硬度はそれよりも高く、且つ崩壊時間は短かった。本発明によればこのように、成分数を削減出来、しかもより優れた錠剤の調製が可能である。
【００５３】
＜実施例４＞
実施例３と同様の試験を、食品用機能成分としてラクトフェリンを用いて行った。条件としては以下の点を除いて、実施例３と同じである。分解処理澱粉粒子には、原料の澱粉としてはコーンスターチを用いた。澱粉の水懸濁液に中温性アルファアミラーゼを作用させた後、硫酸で酵素を失活させ、水酸化ナトリウム液で中和し、更にスプレードライヤーにて乾燥して、平均粒子径が７９μｍの粉末製品を得た。この粉末の水分は３．４％であったが、実施例３に記載の調湿方法を適用して、水分値が９．８％に調整されたものを得た。処方及び試験結果は以下の通りである。
【００５４】
【表６】
2004137230.tif 000007
【００５５】
この打錠試験中いずれもキャッピングやスティッキングなどの打錠障害は観察されなかった。
【００５６】
【表７】
2004137230.tif 000008
【００５７】
本発明の方法では、滑沢剤は全く使用しないにもかかわらず、打錠障害は認められず、また得られた錠剤は、比較例に比べて成分数が少ないにもかかわらず、硬度はそれよりも高く、且つ崩壊時間は短かった。
【００５８】
＜実施例５＞
実施例２の分解処理澱粉粒子を用い、この分解処理澱粉粒子９０質量部を、あらかじめ７５μｍのふるいを用いてふるい分けしたアセトアミノフェンの粉末１０質量部と混合し、流動層造粒により造粒を行った。混合粉末４００ｇを流動層造粒装置、フローコーター、モデルＦＬ−ＬＡＢＯ〔フロイント産業（株）製〕に仕込み、コーンスターチの３質量％水溶液１５０ｇをスプレーすることにより造粒し、平均粒子径が２１０μｍの顆粒を得た。この顆粒の試料を、それぞれ底部に以下の表に記載の塩類の飽和溶液を入れることにより雰囲気の湿度を一定に調節したデシケーターに入れ、２５℃の恒温器中に放置した。１日毎に試料の質量を測定し、恒量になった時点で試料を取り出し、油圧プレス式成型器を用い、実施例１と同様の条件で錠剤を調製し、得られた錠剤の硬度を測定した。また、それぞれの湿度で調湿し、平衡吸湿量に達した顆粒の試料は１０５℃で６時間乾燥して乾燥減量による水分値を求め、また水分活性測定装置ＥＺ−１００〔フロイント産業（株）製〕により２５℃における水分活性（ａｗ）を測定した。表８に試験条件及び試験結果を示す。
【００５９】
【表８】
2004137230.tif 000009
【００６０】
造粒により得られた顆粒の試料は、相対湿度１０．２％において調湿して平衡吸湿に達したものは、錠剤の硬度は相対湿度３３．０％以上で調湿した場合に比べ著しく劣るものであった。また、試料の水分活性は調湿の際の雰囲気の相対湿度にほぼ対応するものであった。また、相対湿度９２．５％において調湿した顆粒の試料は、わずかに湿り気を持ち、錠剤成型後の臼杵に曇りが見られ、打錠には適さないことが認められた。
【００６１】
＜実施例６＞
湿式顆粒圧縮法により、ビタミンＣを１０％含有する錠剤を調製し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いる比較例の場合と、経時的着色変化の度合いを比較した。実施例２の分解処理澱粉粒子を用い、この分解処理澱粉粒子９０質量部をビタミンＣの粉末１０質量部と混合し、その５ｋｇを流動層造粒装置、フローコーター、ＦＬＯ−５型〔フロイント産業（株）製〕に充填し、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ−Ｌ〔日本曹達（株）製〕の８％水溶液１８７５ｇをスプレーすることにより造粒し、平均粒子径１９５μｍの顆粒を得た。この顆粒の２５℃における水分活性（ａｗ）は０．４８であった。比較のための顆粒試料として、ビタミンＣ　　１０質量部、２００メッシュ乳糖８２質量部、コーンスターチ５質量部を混合し、その５ｋｇを用いて同様に造粒し、平均粒子径２１０μｍの顆粒を得た。この顆粒の２５℃における水分活性（ａｗ）は０．４６であった。
分解処理澱粉粒子顆粒はそのまま、また比較例用顆粒試料はその９９．５質量部に０．５質量部のステアリン酸マグネシウムを混合し、実施例２における条件で打錠試験を行った。これらの打錠試験中にはいずれもキャッピングやスティッキングなどの打錠障害は認められなかった。また、これらの錠剤をガラス瓶に入れて密栓し、５０℃で４週間保存し、その間の色の変化を白色度を測定評価することにより評価した。試験結果を表９に示す。
【００６２】
【表９】
2004137230.tif 000010
【００６３】
本発明及び比較例では、ほぼ同じ水分活性の顆粒試料を用い、本発明では滑沢剤は無添加で、また、比較例では滑沢剤の添加は不可欠であることから、０．５％を添加した系で打錠した。安定性試験の結果、色変化に関して、本発明の錠剤ではほとんど変化がなかったのに対して、比較例の錠剤はステアリン酸マグネシウムの金属成分のマグネシウムに基づくと考えられる白色度に大きな変化が認められた。
【００６４】
＜実施例７＞
分解処理澱粉粒子に、ワキシコーンスターチを原料とし、生澱粉分解酵素で処理して得られたものを用い、実施例３の本発明の処方を適用し、打錠試験を行った。打錠の条件は実施例３と同一で、また分解処理澱粉粒子は表１で用いたものと同一のもので、調湿して得られた水分が８．６％のものを用いた。
この打錠試験中は、キャッピングやスティッキングなどの打錠障害は観察されず、得られた錠剤の硬度は平均で１８５Ｎ、また試験液に水を用いた崩壊時間は５分５０秒―６分２０秒であった。
【００６５】
＜実施例８＞
分解処理澱粉粒子に、ワキシコーンスターチを原料とし、生澱粉分解酵素で処理して得られたものを用い、湿式顆粒圧縮法により、滑沢剤を使用せずにビタミンＣを５０％含有する錠剤を得る試験を行った。分解処理澱粉粒子は表１で用いたものと同一のもので、この分解処理澱粉粒子５０質量部をビタミンＣの粉末５０質量部と混合し、その５ｋｇを流動層造粒装置フローコーター、ＦＬＯ−５型〔フロイント産業（株）製〕に充填し、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ−Ｌ〔日本曹達（株）製〕の８％水溶液１８７５ｇをスプレーすることにより造粒し、平均粒子径２１０μｍの顆粒を得た。この顆粒の２５℃における水分活性（ａｗ）は０．４５であった。この顆粒には滑沢剤は加えずに、そのままのものを用いて実施例２における条件で打錠試験を行った。この打錠試験中にはキャッピングやスティッキングなどの打錠障害は認められなかった。得られた錠剤の硬度は平均で６８Ｎ、また、試験液に水を用いた崩壊時間は３分２０―３分４０秒であり、十分に実用性を備えたものであった。
【００６６】
＜実施例９＞
イチョウ葉エキス末を含む、以下の表１０に示す組成の配合末を５Ｌのニーダーにそれぞれ１ｋｇ充填し、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ−Ｌ〔日本曹達（株）製〕の水溶液を固形分でそれぞれ配合末に対して３％を加えて練合し、練合物をスクリュー式造粒機を用い１．０ｍｍの細孔から押出して造粒し、乾燥して、柱状の顆粒を得た。分解処理澱粉粒子は実施例１のハイアミロースコーンスターチを原料とし、高温性アルファアミラーゼで処理して得られ、調湿処理を行わないもので水分値４．６％のものを用いた。得られた顆粒は、いずれも外観及び耐摩損性はほぼ同等であった。また、日本薬局方の顆粒剤の崩壊試験法を適用し、それぞれの補助筒内で顆粒が消失する時間を測定し、崩壊時間とした。
【００６７】
【表１０】
2004137230.tif 000011
【００６８】
比較例Ｊは乳糖のみを賦形剤に用い、比較例Ｋは賦形剤に乳糖、崩壊剤にコーンスターチを用い、また、本発明の実施例Ｉは分解処理澱粉粒子のみを賦形剤に用いた。本発明の顆粒は、比較例Ｊに比べ崩壊時間は短く、比較例Ｋの崩壊剤を用いた場合とほぼ同じであった。
【００６９】
＜実施例１０＞
実施例１で用いたハイアミロースコーンスターチを原料とし、高温性アルファアミラーゼで処理して得られた分解処理澱粉粒子を５０℃で乾燥するか、あるいは４０℃、相対湿度７５％の湿度雰囲気下で放置し、それぞれ時間を変えてサンプリングすることで各種の水分値を有する試料を調製し、それぞれ乾式造粒を行い、さらに、その造粒物を用いて打錠試験を行った。それぞれの試料９５質量部にエテンザミド５質量部を混合し、その１ｋｇをローラーコンパクターＴＦ−ＭＩＮＩ〔フロイント産業（株）製〕を用いたロールプレス法により成型し、得られたフレーク部分をスクリーン付き整粒機で粗砕し、更にロールグラニュレーターで整粒して顆粒を得た。この実験では、ロールプレス後の成型物は４０００μｍのふるいを通して、そのふるいに残留した部分を秤量し、全量に対するその比率をフレーク成型率とした。この成型率が高いほど成形性が良好であり、好ましいものである。得られた顆粒は、それぞれ実施例５に記載の条件で水分活性を測定し、更に実施例２に記載の条件で打錠試験を行った。この結果を下表に示す。
【００７０】
【表１１】
2004137230.tif 000012
【００７１】
水分が低いとフレーク率が低く、また、錠剤硬度が低くて実用的な硬度に達しなかった。また水分が高すぎるとロールへの付着があり、実用に供することが出来る成型物が得られなかった。この結果、試料番号３−６の本発明の条件で、滑沢剤を添加しない場合でも、ロール成型が可能で、また、錠剤は実用的な硬度を示した。
【００７２】
【発明の効果】
以上、詳述したように、本発明によれば、分解処理澱粉粒子を賦形剤に用いることにより、結合剤及び崩壊剤、更には、滑沢剤としての機能を持ち、それらの機能がいずれも優れていることが確認された。この結果から、固形剤製造の際に、使用する添加剤の成分の数を少なくし、製造方法を簡略化することによる製造コストの削減と、薬物あるいは食品用機能成分が金属成分により安定性が損なわれる場合に、金属成分を含有する滑沢剤の使用を避けるか、あるいはその使用量を少なくすることができ、薬物あるいは食品用機能成分の安定性が改善できることは明白である。
【００７３】
従来の澱粉類は、固形剤の添加剤としては賦形剤あるいは崩壊剤として広く利用されているが、結合性は十分ではないため、添加剤として単独で使用される例は無く、何らかの結合剤成分の併用が不可欠であったのに対して、本発明で使用される分解処理澱粉粒子は、通常の澱粉類とは異なり、著しく結合性に優れていることが明らかである。この正確な理由については明らかになっていないが、例えば、アミラーゼはアミロペクチンよりもアミロースを、また結晶部分よりも非晶質部分の方を分解し易いことが知られている。したがって、澱粉のアミロース又は非晶質部分の偏在している部分にアミラーゼが作用し、分解し、分解された部分から、結晶部分の非晶部分への変換が起こり、さらなるアミラーゼによる分解が生じ、澱粉に孔や表面のキズが生じると考えられる。このように、酵素処理により、澱粉粒子が部分的に水可溶性に変化し、それらが洗い流されて微細な空隙が生成し、それが粒子間結合力を増加させる要因となる塑性変形を起こしやすくしていることが考えられる。