(57)【要約】【課題】種々の炎症、免疫及び血栓症などの予防または治療に利用することができる新たな血小板活性化因子抑制剤を提供することにあり、さらには、この血小板活性化因子抑制剤を含んでなる化粧品および医薬品を提供することを目的とする。【解決手段】キサントン、ベンゾフェノン及びスチルベン類の少なくとも一種以上を含む構成とした。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
キサントン、ベンゾフェノン及びスチルベン類の少なくとも一種以上を含む血小板活性化因子抑制剤。
【請求項２】
請求項１に記載の血小板活性化因子抑制剤を含有している化粧品。
【請求項３】
請求項１に記載の血小板活性化因子抑制剤を含有している医薬品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、種々の炎症、免疫及び血栓症などの予防または治療に有用な血小板活性化因子抑制剤、この血小板活性化因子抑制剤を含有する化粧品、および医薬品に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血小板活性化因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ：以下、「ＰＡＦ」と記す。）は、刺激に応じて好中球、単球、好塩基球、血管内皮細胞などの種々の細胞によって産生される。
このＰＡＦは、生理作用として血小板活性化、気管支などの平滑筋収縮、血管透過性亢進および好中球、単球、マクロファージ、抗酸球などの遊走、活性化などが知られている。
【０００３】
以上のことから、ＰＡＦは、炎症や血栓症を誘発する原因となる生理活性物質であるといえる。
従って、ＰＡＦを抑制または阻害することにより、炎症や血栓症を予防または治療できると考えられている。
【０００４】
また、身体に炎症が起きると、血管内細胞膜からＰＡＦが放出され身体の自己免疫を活性化し、外部から進入した異物を排除するための防衛反応をひきおこすが、このＰＡＦが過剰に出過ぎるとアレルギー反応を起こすことも知られている。よって、ＰＡＦを抑制または阻害することにより、免疫疾患を予防または治療できるとも考えられている。
【０００５】
したがって、これらの考えをもとに、現在種々のＰＡＦ抑制剤やＰＡＦ阻害剤が開発されており、たとえば、特開平５−４３４５６号公報には、血小板活性化因子産生阻害剤について提案されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、まだまだ血小板活性化因子抑制剤は、改良の余地があり、より高い効果を有しているとともに、工業的に製造し易い血小板活性化因子抑制剤が求められている。
そこで、本発明は上記問題点に鑑みてなされ、種々の炎症、免疫及び血栓症などの予防または治療に利用することができる新たな血小板活性化因子抑制剤を提供することにあり、さらには、この血小板活性化因子抑制剤を含んでなる化粧品および医薬品を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者は鋭意研究を行った結果、特定の生薬またはその抽出物に、ＰＡＦに対する抑制作用があることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明の請求項１にかかる血小板活性化因子抑制剤（以下、「請求項１のＰＡＦ抑制剤」という。）は、キサントン、ベンゾフェノン及びスチルベン類の少なくとも一種以上を含む構成とした。
【０００８】
上記構成において、キサントン、ベンゾフェノン及びスチルベン類は、化学的に合成することによって得るようにしても構わないが、天然由来のものを使用することが好ましい。
この理由としては、近年における数々の深刻な薬禍、薬害の発生に対する合成医薬品への不信感の増加、慢性病に対する漢方薬治療の成果などから、天然薬物への関心が高まってきていることや、複雑な構造の天然薬物は天然原料に依存せざるを得ない現状も少なからずあることなどが挙げられる。
【０００９】
また、天然物由来のキサントンならびにベンゾフェノンは、特に限定されないが、たとえば、オトギリソウ科（Ｇｕｔｔｉｆｅｒａｅ）、リンドウ科（Ｇｅｎｔｉａｎａｃｅａｅ）、クワ科（Ｍｏｒａｃｅａｅ）、ヒメハギ科（Ｐｏｌｙｇａｌａｃｅａｅ）、ユリ科（Ｌｉｌｉａｃｅａｅ）などの高等植物、ウメノキゴケ科（Ｐａｒｍｅｌｏａｃｅａｅ）、トリハダゴケ科（Ｐｅｒｔｕｓａｒｉａｃｅａｅ）、コウジカビ科（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌａｃｅａｅ）、バッカクキン科（Ｃｌａｖｉｃｉｐｉｔａｃｅａｅ）などの地衣類、菌類に含有され、これらの植物及び菌類から抽出し、単離することにより得られるキサントン誘導体やベンゾフェノン誘導体から得ることができる。
また、天然から単離したキサントン誘導体ならびにベンゾフェノン誘導体を化学的にその構造を修飾することによっても得ることができる。
【００１０】
一方、天然物由来のスチルベン類は、特に限定されないが、たとえば、マメ科（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）、ブドウ科（Ｖｉｔａｃｅａｅ）、フタバガキ科（Ｄｉｐｔｅｒｏｃａｒｐａｃｅａｅ）、タデ科（Ｐｏｌｙｇｏｎａｃｅａｅ）などの植物から抽出し、単離することにより得ることができる。
また、天然から単離したスチルベン類を化学的にその構造を修飾することによっても得ることができる。
【００１１】
請求項１のＰＡＦ抑制剤は、そのまま使用してもよいが、本発明の請求項２にかかる化粧品（以下、「請求項２の化粧品」と記す。）のように化粧品に含ませて使用しても良いし、本発明の請求項３にかかる化粧品（以下、「請求項３の化粧品」と記す。）のように医薬品に含ませて使用しても良い。
【００１２】
また、請求項１のＰＡＦ抑制剤は、化粧品や医薬品以外にも、たとえば、通常の食品や医薬部外品などに用いられる成分と混合して種々の炎症、免疫及び血栓症などの予防または治療などに用いることができる。
【００１３】
また、請求項２の化粧品や請求項３の医薬品の場合、種々の炎症、免疫、腎疾患及び血栓症などの予防または治療剤の全組成中に、たとえば、キサントン誘導体として０．０００１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％配合するのが好ましい。
【００１４】
また、請求項１のＰＡＦ抑制剤は、請求項２の化粧品や請求項３の医薬品のような形で使用する場合も含めて、経口投与、静脈投与、経腸投与、塗布投与など様々な投与方法が挙げられるが、種々の炎症、免疫及び血栓症などの予防または治療剤とする場合、また、請求項２の化粧品や請求項３の医薬品のような形で使用する場合、経口投与、局所投与などの様々な方法で投与することができるが、皮膚外用剤に配合して、皮膚に塗布するようにすることが最も簡便であり好ましい。
ここで、皮膚外用剤としては、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤などの薬用外用剤、シャンプー、トリートメント、コンディショナー、クリーム、化粧水、乳液、ファンデーション、油性化粧料、パック剤、皮膚洗浄剤などの化粧料などが挙げられる。
【００１５】
また、経口投与を行う場合は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤などの形で投与することが挙げられ、静脈投与を行う場合は、注射剤などの形で投与することが挙げられ、経腸投与を行う場合は、座剤などの形で投与することが挙げられる。
【００１６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
１．マウスの飼育状況
ｄｄＹ系の６週齢雄性マウス（ＳＰＦグレード）は日本ＳＬＣ株式会社より購入し、動物飼育装置内（温度２４±２℃，湿度６０±５％）で飼育した。実験直前まで水及び餌（ＣＥ−２，日本クレア株式会社）は自由に与えた。
【００１７】
２．ＰＡＦ試液の調整と投与方法
天然型（アルキル鎖Ｃ１６またはＣ１８）の血小板活性化因子（ＰＡＦ）をフナコシ株式会社より購入し、これを生理食塩水で１０μｇ／ｍｌ濃度となるように溶解して調整したものをＰＡＦ試液として使用した。
ＰＡＦ試液をマウスの体重１０ｇ当たり１０μｌとなるように、すなわち、最終投与量が１０μｇ／ｋｇとなるようにマウスの尾静脈に静脈内投与した。
【００１８】
３．試験化合物溶液の調整と投与方法
下記の化学式１〜９で表されるキサントン、ベンゾフェノン、スチルベン類の１９種類を試験化合物として使用した。
各試験化合物は、蒸留水で１０ｍｇ／ｍｌ濃度に溶解または懸濁し、試験溶液として調整した。各試験溶液はゾンデを用いてマウスの体重１０ｇ当たり０．１ｍｌすなわち、最終投与量が１０ｍｇ／ｋｇとなるように上記ＰＡＦ投与の１時間前に経口投与を行った。
【００１９】
４．血圧測定方法
マウスを１匹ずつ専用ホルダーに固定、安静後、尾の付け根付近にセンサーを装着し、無加温型非観式血圧測定装置（ＭＫ−２０００：室町機械株式会社製）を用いて収縮期の尾動脈圧を測定した。
【００２０】
５．ＰＡＦ阻害作用の確認・検討
無処置のｄｄＹ系の６週齢雄性マウス（ＳＰＦグレード）に１０μｇ／ｋｇのＰＡＦを静脈内投与し、最も血圧が低下する４〜８分後の血圧をコントロール値とする。これに対し、ＰＡＦ投与の１時間前に試験化合物１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合の低下血圧値を比較して、コントロールの血圧低下値への阻害率（％）を算出した。有意差検定にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔを用いた（１群５匹）。
また、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で有意な活性を示した試験化合物については、投与量を変更した実験を追加して、用量−作用曲線からＩＣ５０（μｍｏｌ／ｋｇ）を算出した。また、別に、無処置マウスに試験化合物を投与し１時間後の血圧を測定することで、試験化合物がマウスの平常血圧に与える影響も検討した。
【００２１】
実施例１〜実施例５は、以下の化学式１及び表１に記載されている化合物（キサントン）である。
【００２２】
【化１】
2004137210.tif 000002
尚、式中、Ｒ１〜Ｒ４は、表１に示した通りである。
【００２３】
【表１】
2004137210.tif 000003
【００２４】
実施例６〜実施例１１は、以下の化学式２及び表２に記載されている化合物（キサントン）である。
【００２５】
【化２】
2004137210.tif 000004
尚、式中、Ｒ１〜Ｒ６は、表２に示した通りである。
【００２６】
【表２】
2004137210.tif 000005
【００２７】
実施例１２および実施例１３は、以下の化学式３及び表３に記載されている化合物（キサントン）である。
【００２８】
【化３】
2004137210.tif 000006
尚、式中、Ｒ１およびＲ２は、表３に示した通りである。
【００２９】
【表３】
2004137210.tif 000007
【００３０】
実施例１４は、以下の化学式４に記載されている化合物（キサントン）である。
【００３１】
【化４】
2004137210.tif 000008
【００３２】
実施例１５は、以下の化学式５に記載されている化合物（キサントン）である。
【００３３】
【化５】
2004137210.tif 000009
【００３４】
実施例１６は、以下の化学式６に記載されている化合物（キサントン）である。
【００３５】
【化６】
2004137210.tif 000010
【００３６】
実施例１７は、以下の化学式７に記載されている化合物（ベンゾフェノン）である。
【００３７】
【化７】
2004137210.tif 000011
【００３８】
実施例１８は、以下の化学式８に記載されている化合物（スチルベン）である。
【００３９】
【化８】
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【００４０】
実施例１９は、以下の化学式９に記載されている化合物（スチルベン）である。
【００４１】
【化９】
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【００４２】
以上の実験結果を表４に示す。
なお、表４中、Ｐは有意水準であり、＊は０．０５（５％）以下の有意差、＊＊は０．０１（１％）以下の有意差、＊＊＊は０．００１（０．１％）以下の有意差であることを示す。また、カッコの中はコントロールと比較した試験を３回行い、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定で有意差検定を行ったことを意味する。
【００４３】
【表４】
2004137210.tif 000014
【００４４】
表４から分かるように、実施例１〜実施例１９の全てについて、ＰＡＦ抑制効果が見られたが、特に、キサントン類の実施例１、実施例２、実施例６〜１０、実施例１２が有意な抑制作用を示し，実施例３、実施例４、実施例１１、実施例１３には有意差が見られるまでには至らなかったことから、１位の水酸基が活性に関与すること、イソプレニル基は活性を高めるが、１，１‐ジメチルアリル基は活性を低下させる傾向にあることが示唆された。
【００４５】
以上のことから、本発明にかかるキサントン、ベンゾフェノン、およびスチルベン類を含有するＰＡＦ抑制剤は、高いＰＡＦ抑制効果を有し、種々の炎症、免疫および血栓症などの予防や治療に貢献するものと考えられる。
また、このＰＡＦ抑制剤を化粧品や医薬品に配合させることにより、今までアレルギーなどに悩まされてきた人でも使用可能な化粧品や医薬品を提供することが可能となる。
【００４６】
【発明の効果】
本発明にかかる血小板活性化因子抑制剤、化粧品、および医薬品は、以上のように構成されているので、血小板活性化因子を抑制することにより、この血小板活性化因子が原因となっていた種々の炎症、免疫および血栓症などの予防や治療を効率良く行うことができる。