(57)【要約】【課題】優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を示す新規化合物を提供する。【解決手段】一般式【化１】2004043429.tif 000498（式中、ｍは０または１を、ｎは０を、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ水素原子を、Ｘは置換されていてもよいアルキニル基、アリール基などを、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基などを意味する。）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004043429.tif 000479
〔式中ｍは０を意味し、ｎは０または１を意味する；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ水素原子を意味する；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、
置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、
置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６脂肪族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１８芳香族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基または一般式
【化２】
2004043429.tif 000480
（ここでａは、０ないし４を意味する；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい
水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７脂肪族アシル基、置換基を有していてもよいＣ７−１９芳香族アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７脂肪族アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ７−１９アリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６脂肪族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１８芳香族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、シアノ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６脂肪族スルフォニル基または置換基を有していてもよいＣ６−１８芳香族スルフォニル基（また、Ｒ３およびＲ４は、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）で示される基を意味する（また、Ｒ５およびＲ６は、互いに結合を形成してもよい）；
Ｒ７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシ基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールオキシ基または
式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、前記定義に同じ基を示す。）で示される基を意味する。）で示される基を意味する；
Ｘは、Ｃ３−６アルキニル基または置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。〕で示される化合物（ただし、一般式（Ｉ）においてｎが０かつ、Ｘが２−プロピニル基かつ、Ｒ１がメチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物は除く）もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
ＸがＣ３−６アルキニル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｘが２−ブチニル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｘが置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｘが、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、エテニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、シアノ基、ホルミル基およびＣ２−７脂肪族アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる基を、フェニル基の２位に有していてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
ｎが０である請求項１〜５いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールオキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基または一般式
【化３】
2004043429.tif 000481
（ここでａは１ないし３を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する（また、Ｒ５およびＲ６は、互いに結合を形成してもよい。）；Ｒ７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基（また、Ｒ３およびＲ４は、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基である請求項１〜６いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基または一般式
【化４】
2004043429.tif 000482
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基を意味する；Ｒ７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基または置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基（また、Ｒ３およびＲ４は、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）を意味する。）で示される基である請求項１〜６いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ１が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシＣ１−６アルキル基または一般式
【化５】
2004043429.tif 000483
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、ともに水素原子を意味する；Ｒ７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）を意味する。）で示される基である請求項１〜８いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルキニル基、シアノメチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシエチル基または一般式
【化６】
2004043429.tif 000484
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、ともに水素原子を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）で示される基である請求項１〜８いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素原子、メチル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シアノメチル基、フェネチル基、フェノキシエチル基または一般式
【化７】
2004043429.tif 000485
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、ともに水素原子を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基である請求項１〜８いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、一般式
【化８】
2004043429.tif 000486
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−６アルキニル基またはＣ６−１２アリール基（また、Ｒ３およびＲ４は、互いに結合を形成して、１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化９】
2004043429.tif 000487
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｒ２が置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、一般式
【化１０】
2004043429.tif 000488
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−６アルキニル基またはＣ６−１２アリール基（また、Ｒ３およびＲ４は、互いに結合を形成して、１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化１１】
2004043429.tif 000489
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、一般式
【化１２】
2004043429.tif 000490
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化１３】
2004043429.tif 000491
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１５】
Ｒ２がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、一般式
【化１４】
2004043429.tif 000492
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化１５】
2004043429.tif 000493
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１６】
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、エトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
【化１６】
2004043429.tif 000494
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基または一般式
【化１７】
2004043429.tif 000495
（式中、Ｙは−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子を意味する。）を意味する。）で示される基である請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１７】
Ｒ２がエトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
【化１８】
2004043429.tif 000496
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基または一般式
【化１９】
2004043429.tif 000497
（式中、Ｙは−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子を意味する。）を意味する。）で示される基である請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１８】
化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）　７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミド、（２８）７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２９）７−（２−ブチニル）−１−エチル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３０）７−（２−ブチニル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３１）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３２）２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（３３）４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル、
（３４）３−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル、
（３５）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３６）２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
（３７）７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３８）７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３９）７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４０）７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４１）７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４２）７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４３）［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン　−１−イル］アセトニトリル、
（４４）７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４５）７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４６）７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４７）７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
（４８）　２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−４−ヒドロキシブチリックアシッド、
（４９）２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−アセトアミド、
（５０）［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（５１）［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（５２）［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（５３）２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド、
（５４）７−（２−ブチニル）−３−ベンジル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５５）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド、
（５６）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５７）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５８）［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（５９）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（６０）［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニルフェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステルおよび
（６１）［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニルフェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸から選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１９】
化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）　７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミドから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２０】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とするジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤。
【請求項２１】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物と製剤化補助剤からなる医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病疾患の予防または治療剤。
【請求項２３】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、糖尿病、肥満、高脂血症、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、消化管障害、血管新生、不妊症、炎症性疾患、アレルギー性疾患またはガンの予防または治療剤。
【請求項２４】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする免疫調整剤。
【請求項２５】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とするホルモン調節剤。
【請求項２６】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗リウマチ剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有する新規キサンチン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ　ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ：ＤＰＰＩＶ）は、ポリペプチド鎖の遊離Ｎ末端から−Ｘ−Ｐｒｏ（Ｘはいかなるアミノ酸でもよい）のジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。
食後に腸管より分泌されるグルコース依存的インスリン分泌刺激ホルモン、つまり、インクレチン（ＧＬＰ−１；Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ−１　ａｎｄ　ＧＩＰ；Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ　Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）は、ＤＰＰＩＶによって、速やかに分解、不活性化される。このＤＰＰＩＶによる分解を抑制することで、インクレチン（ＧＬＰ−１及びＧＩＰ）による作用は増強され、グルコース刺激による膵β細胞からのインスリン分泌は亢進する。その結果、経口糖負荷試験後の高血糖を改善することが明らかにされている（非特許文献１参照）。また、ＧＬＰ−１が食欲、摂食量抑制効果への関与、またＧＬＰ−１の膵β細胞の分化、増殖促進作用にもとづくβ細胞保護作用も明らかにされている。
これらのことよりＤＰＰＩＶ阻害剤が、肥満、糖尿病などのＧＬＰ−１、ＧＩＰが関与する疾患に対する有用な治療剤、予防剤となりうることが期待できる。
【０００３】
さらに、以下に記す様々な疾患とジペプチジルペプチダーゼＩＶの関連性が報告されており、これらのことからもＤＰＰＩＶ阻害剤がそれらの治療剤となりうることが期待できる。
（１）ＡＩＤＳの予防、治療剤（非特許文献２参照）
（２）骨粗鬆症の予防、治療剤（非特許文献３参照）
（３）消化管障害（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の予防、治療剤（非特許文献４参照）
（４）糖尿病、肥満、高脂血症の予防、治療剤（非特許文献５，６参照）
（５）血管新生の予防、治療剤（非特許文献７参照）
（６）不妊症の予防、治療剤（特許文献１参照）
（７）炎症性疾患、自己免疫疾患、慢性関節リウマチの予防、治療剤（非特許文献８参照）
（８）ガンの予防、治療剤（非特許文献９、１０参照）
【０００４】
ＤＰＰＩＶ阻害剤としては、特許文献２〜１５等に開示されているが、構造的に本発明とは明らかに異なっている。
特許文献１６および１７には、ある種のキサンチン誘導体にＤＰＰＩＶ阻害作用があること、糖尿病治療剤としての用途が記載されている。しかし、特許文献１６における実施例記載のほとんどの化合物は７位がベンジル基または置換基を有するベンジル基であり、しかも阻害活性が開示されていないため、実用に耐えるキサンチン誘導体の構造は明らかにはなっていない。また、特許文献１７における実施例記載のほとんどの化合物は７位が３−メチル−２−ブテン−１−ニル基かつ、８位が３−アミノピペリジン−１−イル基であり、本発明において開示されている化合物とは明らかに異なっている。
【０００５】
［非特許文献１］
Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ　１９９９　Ｎｏｖ；４２（１１）：１３２４−３１［非特許文献２］
Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２６２，　２０４５−２０５０，　１９９３．
［非特許文献３］
Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　３４，　２４９９−２５０１，　１９８８．［非特許文献４］
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，　１４１，　４０１３−４０２０，　２０００．［非特許文献５］
Ｄｉａｂｅｔｅｓ，　４７，　１６６３−１６７０，　１９９８，
［非特許文献６］
Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ；６６（２）：９１−１０３，　２０００
［非特許文献７］
Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ａｃｔｉｏｎｓ，　３２，　１２５−１２７，　１９９１．［非特許文献８］
２００１，　１６６，　２０４１−２０４８，　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．［非特許文献９］
Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　１９９９　Ｍａｒ；７９（７−８）：１０４２−８，
［非特許文献１０］
Ｊ　Ａｎｄｒｏｌ　２０００　Ｍａｒ−Ａｐｒ；２１（２）：２２０−６
【０００６】
［特許文献１］
国際公開第００／５６２９６号パンフレット
［特許文献２］
国際公開第９５／２９６９１号パンフレット
［特許文献３］
国際公開第９７／４０８３２号パンフレット
［特許文献４］
国際公開第９９／６１４３１号パンフレット
［特許文献５］
国際公開第９９／６７２７９号パンフレット
［特許文献６］
国際公開第００／３４２４１号パンフレット
［特許文献７］
米国特許第６０１１１５５号明細書
［特許文献８］
米国特許第６３０３６６１号明細書
［特許文献９］
国際公開第０２／１４２７１号パンフレット
［特許文献１０］
国際公開第０２／３０８９０号パンフレット
［特許文献１１］
国際公開第０２／３８５４１号パンフレット
［特許文献１２］
国際公開第０２／０５１８３６号パンフレット
［特許文献１３］
国際公開第０２／０６２７６４号パンフレット
［特許文献１４］
国際公開第０２／０７６４５０号パンフレット
［特許文献１５］
国際公開第０２／０８３１２８号パンフレット
［特許文献１６］
国際公開第０２／０２５６０号パンフレット
［特許文献１７］
国際公開第０２／０６８４２０号パンフレット
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記のごとく、医薬として有用なＤＰＰＩＶ阻害作用を有する化合物の提供が切望されている。しかしながら、優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を示し、かつ、医薬としても有用性が高く臨床で有効に作用する化合物は未だ見出されていない。すなわち、本発明の目的は、糖尿病疾患などの治療・予防・改善剤として有用なＤＰＰＩＶ阻害作用を有する化合物を探索し、見出すことにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、ある種のキサンチン誘導体が優れたＤＰＰＩＶ阻害作用と経口有効性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は
＜１＞一般式（Ｉ）
【化２０】
2004043429.tif 000002
【００１０】
〔式中ｍおよびｎはそれぞれ同一または異なっていてもよく、０または１を意味する；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−７脂肪族アシル基、置換基を有していてもよいＣ７−１９芳香族アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７脂肪族アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ７−１９アリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６脂肪族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１８芳香族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基、式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、シアノ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６脂肪族スルフォニル基または置換基を有していてもよいＣ６−１８芳香族スルフォニル基（また、Ｒ３およびＲ４は、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い）を意味する。）で示される基、一般式
【化２１】
2004043429.tif 000003
（ここでａは、０ないし４を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７脂肪族アシル基、置換基を有していてもよいＣ７−１９芳香族アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７脂肪族アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ７−１９アリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６脂肪族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１８芳香族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、前記定義に同じ基を示す）で示される基を意味する（また、Ｒ５およびＲ６は、互いに結合を形成してもよい）；Ｒ７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシ基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールオキシ基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、前記定義に同じ基を意味する。）で示される基を意味する（また、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２のいずれか２つは、結合していてもよい）；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６脂肪族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１８芳香族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基または一般式
【化２２】
2004043429.tif 000004
（ここでａ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、前記定義に同じ基を示す。）で示される基を意味する；
Ｘは、置換基を有していてもよいＣ３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基（また、ＸはＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のいずれか１つと結合を形成しても良い）を意味する。〕で示される化合物（ただし、一般式（Ｉ）においてｍおよびｎが共に０を表し、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、それぞれ水素原子を表し、なおかつ
（１）Ｘが２−プロペニル基かつ、Ｒ１がメチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（２）Ｘが２−プロペニル基かつ、Ｒ１が水素原子かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物、
（３）Ｘが２−メチル−２−プロペニル基かつ、Ｒ１が水素原子かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（４）Ｘが２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１が水素原子かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（５）Ｘが３−クロロ−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１が水素原子かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（６）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１がメチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（７）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１がフェネチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（８）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１がフェナシル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（９）Ｘが２，３−ジメチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１がメチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（１０）Ｘが（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１がメチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（１１）Ｘが（Ｚ）−２−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１がメチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（１２）Ｘが２−プロピニル基かつ、Ｒ１がメチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
一般式（Ｉ）においてｍが０を、ｎが１を表し、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ水素原子を表し、なおかつ
（１３）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１がメチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（１４）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１がフェネチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
（１５）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１がフェナシル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
一般式（Ｉ）においてｍが０を、ｎが１を表し、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２が、それぞれ水素原子を表し、Ｒ３５およびＲ３６のいずれか一方が水素原子、他方がアミノ基を表し、なおかつ
（１６）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ１がメチル基かつ、Ｒ２がメチル基を表す化合物；
上記（１）〜（１６）の化合物は除く）もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１１】
＜２＞ＸがＣ３−６アルキニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１２】
＜３＞Ｘが２−ブチニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１３】
＜４＞Ｘが１以上の置換基を有していてもよいＣ３−６アルケニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１４】
＜５＞Ｘが２−プロペニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１５】
＜６＞Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１６】
＜７＞Ｘが置換基を有していてもよいフェニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１７】
＜８＞Ｘが、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、エテニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、シアノ基、ホルミル基およびＣ２−７脂肪族アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる基を、フェニル基の２位に有していてもよいフェニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１８】
＜９＞ｍが０でｎが１であり、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２がすべて水素原子である＜１＞〜＜８＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１９】
＜１０＞ｍおよびｎが共に０であり、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２がすべて水素原子である＜１＞〜＜８＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２０】
＜１１＞Ｒ１およびＲ２が、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールオキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基または一般式
【化２３】
2004043429.tif 000005
【００２１】
（ここでａは１ないし３を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する（また、Ｒ５およびＲ６は、互いに結合を形成してもよい。）；Ｒ７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基（また、Ｒ３およびＲ４は、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１０＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２２】
＜１２＞Ｒ１およびＲ２が、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基または一般式
【化２４】
2004043429.tif 000006
【００２３】
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基を意味する；Ｒ７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基または置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基（また、Ｒ３およびＲ４は、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１０＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２４】
＜１３＞Ｒ１が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ２−７シアノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールオキシＣ１−６アルキル基または一般式
【化２５】
2004043429.tif 000007
【００２５】
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、ともに水素原子を意味する；Ｒ７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２６】
＜１４＞Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルキニル基、シアノメチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシエチル基または一般式
【化２６】
2004043429.tif 000008
【００２７】
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、ともに水素原子を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１２＞いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２８】
＜１５＞Ｒ１が水素原子、メチル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シアノメチル基、フェネチル基、フェノキシエチル基または一般式
【化２７】
2004043429.tif 000009
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、ともに水素原子を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２９】
＜１６＞Ｒ２が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、一般式
【化２８】
2004043429.tif 000010
【００３０】
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−６アルキニル基またはＣ６−１２アリール基（また、Ｒ３およびＲ４は、互いに結合を形成して、１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化２９】
2004043429.tif 000011
【００３１】
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００３２】
＜１７＞Ｒ２が置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリールＣ１−６アルキル基、一般式
【化３０】
2004043429.tif 000012
【００３３】
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−６アルキニル基またはＣ６−１２アリール基（また、Ｒ３およびＲ４は、互いに結合を形成して、１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化３１】
2004043429.tif 000013
【００３４】
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００３５】
＜１８＞Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、一般式
【化３２】
2004043429.tif 000014
【００３６】
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化３３】
2004043429.tif 000015
【００３７】
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００３８】
＜１９＞Ｒ２がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、一般式
【化３４】
2004043429.tif 000016
【００３９】
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化３５】
2004043429.tif 000017
【００４０】
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子、またはＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００４１】
＜２０＞Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、エトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
【化３６】
2004043429.tif 000018
【００４２】
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基または一般式
【化３７】
2004043429.tif 000019
（式中、Ｙは−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００４３】
＜２１＞Ｒ２がエトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
【化３８】
2004043429.tif 000020
【００４４】
（ここでａは１を意味する；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基またはフェニル基を意味する；Ｒ７は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基または一般式
【化３９】
2004043429.tif 000021
（式中、Ｙは−ＮＲ８（ここでＲ８は水素原子を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜２２＞化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）　７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミド、
（２８）７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２９）７−（２−ブチニル）−１−エチル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３０）７−（２−ブチニル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３１）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３２）２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（３３）４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル、
（３４）３−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル、
（３５）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３６）２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
（３７）７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３８）７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３９）７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４０）７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４１）７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４２）７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４３）［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン　−１−イル］アセトニトリル、
（４４）７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４５）７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４６）７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４７）７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
（４８）　２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−４−ヒドロキシブチリックアシッド、
（４９）２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド、
（５０）［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（５１）［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（５２）［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（５３）２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド、
（５４）７−（２−ブチニル）−３−ベンジル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５５）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド、
（５６）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５７）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５８）［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（５９）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（６０）［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニルフェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステルおよび
（６１）［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニルフェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸から選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００４５】
＜２３＞化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）　７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミドから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００４６】
＜２４＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とするジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤：
【００４７】
＜２５＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物と製剤化補助剤からなる医薬組成物：
【００４８】
＜２６＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病疾患の予防または治療剤：
【００４９】
＜２７＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、糖尿病、肥満、高脂血症、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、消化管障害、血管新生、不妊症、炎症性疾患、アレルギー性疾患またはガンの予防または治療剤：
【００５０】
＜２８＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする免疫調整剤：
【００５１】
＜２９＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とするホルモン調節剤：
【００５２】
＜３０＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗リウマチ剤：
に関する。
【００５３】
以下に、本明細書において記載する用語、記号などの意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００５４】
なお本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずるすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、軸異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては特に限定されず、いずれの場合も含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一または混合物であってもよく、また、無水物であっても水和物であってもどちらでもよい。
【００５５】
本明細書において表わされる「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基である。
【００５６】
本明細書において表される「Ｃ１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられ、好ましくはメチレン基、エチレン基である。
【００５７】
本明細書において表される「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基である。
【００５８】
本明細書において表される「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ｓｅｃ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、ｉ−ヘキシルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１，２，２−トリメチルプロピルチオ基、１−エチル−１−メチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基などが挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基である。
【００５９】
本明細書において表される「Ｃ１−６ハイドロキシアルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位が水酸基で置換された基を示す。具体的には例えばハイドロキシメチル基、２−ハイドロキシエチル基、１−ハイドロキシエチル基などが挙げられる。
【００６０】
本明細書において表される「Ｃ１−６ハイドロキシアルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」において、置換可能な部位が水酸基で置換された基を示す。具体的には例えばハイドロキシメトキシ基、２−ハイドロキシエトキシ基、１−ハイドロキシエトキシ基などが挙げられる。
【００６１】
本明細書において表される「Ｃ１−６ハイドロキシアルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキルチオ基」において、置換可能な部位が水酸基で置換された基を示す。具体的には例えばハイドロキシメチルチオ基、２−ハイドロキシエチルチオ基、１−ハイドロキシエチルチオ基などが挙げられる。
【００６２】
本明細書において表される「Ｃ１−６アミノアルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位がアミノ基で置換された基を示す。具体的には例えばアミノメチル基、２−アミノエチル基、１−アミノエチル基などが挙げられる。
【００６３】
本明細書において表される「Ｃ１−６アミノアルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」において、置換可能な部位がアミノ基で置換された基を示す。具体的には例えば２−アミノエトキシ基、２−アミノプロポキシ基、３−アミノプロポキシ基などが挙げられる。
【００６４】
本明細書において表される「Ｃ１−６アミノアルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキルチオ基」において、置換可能な部位がアミノ基で置換された基を示す。具体的には例えばアミノメチルチオ基、２−アミノエチルチオ基、１−アミノエチルチオ基などが挙げられる。
【００６５】
本明細書において表される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００６６】
本明細書において表される「Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位が１以上のハロゲン原子で置換された基を示す。具体的には例えばフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１−フルオロエチル基などが挙げられる。
【００６７】
本明細書において表される「Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」において、置換可能な部位が１以上のハロゲン原子で置換された基を示す。具体的には例えばフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１−フルオロエトキシ基などが挙げられる。
【００６８】
本明細書において表される「Ｃ１−６ハロゲン化アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキルチオ基」において、置換可能な部位が１以上のハロゲン原子で置換された基を示す。具体的には例えばフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、２−フルオロエチルチオ基、１−フルオロエチルチオ基などが挙げられる。
【００６９】
本明細書において表される「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。具体的には例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−エトキシエチル基などが挙げられる。
【００７０】
本明細書において表される「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。具体的には例えばメトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、１−メトキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、１−エトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基などが挙げられる。
【００７１】
本明細書において表される「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキルチオ基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。具体的には例えばメトキシメチルチオ基、エトキシメチルチオ基、１−メトキシエチルチオ基、２−メトキシエチルチオ基、１−エトキシエチルチオ基、２−エトキシエチルチオ基などが挙げられる。
【００７２】
本明細書において表される「Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ１−６アルキルチオ基」で置換された基を示す。具体的には例えばメチルチオメチル基、エチルチオメチル基、１−メチルチオエチル基、２−メチルチオエチル基、１−エチルチオエチル基、２−エチルチオエチル基などが挙げられる。
【００７３】
本明細書において表される「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えばエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘキサンジエニル基等が挙げられ、好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基である。
【００７４】
本明細書において表される「Ｃ３−６アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数３〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘキサンジエニル基等が挙げられ、好ましくは１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基である。
【００７５】
本明細書において表される「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ２−６アルケニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えばエテニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘキサンジエニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはエテニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基である。
【００７６】
本明細書において表される「Ｃ２−６アルケニルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ２−６アルケニル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えばエテニルチオ基、１−プロペニルチオ基、２−プロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、２−メチル−１−プロペニルチオ基、ペンテニルチオ基、ヘキセニルチオ基、ヘキサンジエニルチオ基等が挙げられ、好ましくはエテニルチオ基、１−プロペニルチオ基、２−プロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、２−メチル−１−プロペニルチオ基である。
【００７７】
本明細書において表される「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘキサンジイニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基である。
【００７８】
本明細書において表される「Ｃ３−６アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数３〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘキサンジイニル基等が挙げられ、好ましくは１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基である。
【００７９】
本明細書において表される「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ２−６アルケニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基、ヘキサンジイニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基である。
【００８０】
本明細書において表される「Ｃ２−６アルキニルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ２−６アルケニル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えばエチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、１−ブチニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基、ペンチニルチオ基、ヘキシニルチオ基、ヘキサンジイニルチオ基等が挙げられ、好ましくはエチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、１−ブチニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基である。
【００８１】
本明細書において表される「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７個の環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００８２】
本明細書において表される「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ３−７シクロアルキル基」で置換された基を示す。具体的には例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルエチル基が挙げられる。
【００８３】
本明細書において表される「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３−７シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
【００８４】
本明細書において表される「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロプロピル−ｎ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｉ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｎ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｉ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｓｅｃ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロプロピル−ｎ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｉ−プロポキシ基である。
【００８５】
本明細書において表される「Ｃ３−７シクロアルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ３−７シクロアルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基が挙げられる。
【００８６】
本明細書において表される「Ｃ３−７シクロアルケニル基」とは、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基が挙げられ、好ましくはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基である。
【００８７】
本明細書において表される「Ｃ６−１２アリール基」とは、炭素数６〜１２の芳香族性の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基である。
【００８８】
本明細書において表される「Ｃ６−１２アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、インデニルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基である。
【００８９】
本明細書において表される「Ｃ６−１２アリールチオ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１２アリール基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基、インデニルチオ基、アズレニルチオ基、ヘプタレニルチオ基等が挙げられ、好ましくはフェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基である。
【００９０】
本明細書において表される「Ｃ６−１２アリールＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ６−１２アリール基」で置換された基を示す。具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基、フェネチル基である。
【００９１】
本明細書において表される「Ｃ６−１２アリールＣ１−６アルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１２アリールＣ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基、１−ナフチルエチルオキシ基、２−ナフチルエチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基である。
【００９２】
本明細書において表される「Ｃ６−１２アリールＣ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１２アリールＣ１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、ベンジルチオ基、フェネチルチオ基、３−フェニルプロピルチオ基、１−ナフチルメチルチオ基、２−ナフチルメチルチオ基、１−ナフチルエチルチオ基、２−ナフチルエチルチオ基等が挙げられ、好ましくはベンジルチオ基、フェネチルチオ基である。
【００９３】
本明細書において表される「Ｃ６−１２アリールオキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ６−１２アリールオキシ基」で置換された基を示す。具体的には例えば、フェノキシメチル基、１−ナフチルオキシメチル基、２−ナフチルオキシメチル基、インデニルオキシメチル基、アズレニルオキシメチル基、ヘプタレニルオキシメチル基、フェノキシエチル基、１−ナフチルオキシエチル基、２−ナフチルオキシエチル基、インデニルオキシエチル基、アズレニルオキシエチル基、ヘプタレニルオキシエチル基等が挙げられ、好ましくはフェノキシエチル基、１−ナフチルオキシエチル基、２−ナフチルオキシエチル基である。
【００９４】
本明細書において表される「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。
【００９５】
本明細書において表される「５〜１４員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５ないし１４であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体的には例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、インドリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等が挙げられ、好ましくはフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基である。
【００９６】
本明細書において表される「５〜１４員ヘテロアリールオキシ基」とは、前記定義の「５〜１４員ヘテロアリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、シンノリルオキシ基、キナゾリルオキシ基、キノキサリルオキシ基、インドリルオキシ基、インダゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基、ベンゾフリルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基等が挙げられる。
【００９７】
本明細書において表される「５〜１４員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「５〜１４員ヘテロアリール基」で置換された基を示す。具体的には例えば、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基、ベンゾフリルメチル基、ベンゾチエニルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基、ベンゾフリルエチル基、ベンゾチエニルエチル基等が挙げられ、好ましくはチエニルメチル基、ピリジルメチル基、ピロリルエチル基である。
【００９８】
本明細書において表される「５〜１４員ヘテロアリールオキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「５〜１４員ヘテロアリールオキシ基」で置換された基を示す。具体的には例えば、フリルオキシメチル基、チエニルオキシメチル基、ピロリルオキシメチル基、ピリジルオキシメチル基、キノリルオキシメチル基、ベンゾフリルオキシメチル基、ベンゾチエニルオキシメチル基、フリルオキシエチル基、チエニルオキシエチル基、ピロリルオキシエチル基、ピリジルオキシエチル基、キノリルオキシエチル基、ベンゾフリルオキシエチル基、ベンゾチエニルオキシエチル基等が挙げられ、好ましくはチエニルオキシメチル基、ピリジルオキシメチル基、ピロリルオキシエチル基である。
【００９９】
本明細書において表される「脂肪族Ｃ２−７アシル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」または「Ｃ２−６アルキニル基」において、その末端にカルボニル基が結合したものが相当し、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基であり、より好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基であり、さらに好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基であり、もっとも好ましくはアセチル基、プロピオニル基である。
【０１００】
本明細書において表される「芳香族Ｃ７−１９アシル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１２アリール基」において、その末端にカルボニル基または前記定義の「脂肪族Ｃ２−７アシル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される基が結合したものが相当し、具体的には例えばベンゾイル基、シンナモイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基等が挙げられ、好ましくはベンゾイル基、シンナモイル基であり、より好ましくはベンゾイル基である。
【０１０１】
本明細書において表される「脂肪族Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」、「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」または「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」において、その末端にカルボニル基が結合したものが相当し、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メタリルオキシカルボニル基、クロチルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基であり、より好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基である。
【０１０２】
本明細書において表される「Ｃ７−１９アリールオキシカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１２アリールオキシ基」において、その末端にカルボニル基または前記定義の「脂肪族Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される基が結合したものが相当し、具体的には例えばフェノキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはフェノキシカルボニル基である。
【０１０３】
本明細書において表される「脂肪族Ｃ１−６スルフォニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ２−６アルキニル基」または「Ｃ３−７シクロアルキル基」において、その末端にスルフォニル基が結合したものが相当し、具体的には例えばメタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、プロパンスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ブタンスルフォニル基、シクロプロパンスルフォニル基、シクロブタンスルフォニル基、シクロペンタンスルフォニル基、シクロヘキサンスルフォニル基等が挙げられる。好ましくはメタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、プロパンスルフォニル基、シクロプロパンスルフォニル基、シクロブタンスルフォニル基、シクロペンタンスルフォニル基であり、より好ましくはメタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基である。
【０１０４】
本明細書において表される「芳香族Ｃ６−１８スルフォニル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１２アリール基」において、その末端にスルフォニル基または前記定義の「脂肪族Ｃ１−６スルフォニル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される基が結合したものが相当し、具体的には例えばベンゼンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基、ｍ−トルエンスルフォニル基、ｐ−フルオロベンゼンスルフォニル基、１−ナフタレンスルフォニル基、２−ナフタレンスルフォニル基などが挙げられる。好ましくはベンゼンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基であり、より好ましくはベンゼンスルフォニル基である。
【０１０５】
本明細書において表される「Ｃ２−７シアノアルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位にシアノ基が結合したものが相当し、具体的には例えばシアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基、１−メチル−１−シアノエチル基、１，１−ジメチル−１−シアノエチル基、１−シアノプロピル基、２−シアノプロピル基、３−シアノプロピル基、シアノブチル基等が挙げられ，好ましくはシアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基である。
【０１０６】
本明細書において表される「３〜１０員ヘテロ環」とは、
▲１▼環を構成する原子の数が３ないし１０であり、
▲２▼環を構成する原子中に１から２個のヘテロ原子を含有し、
▲３▼環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく
▲４▼環中にカルボニル基を１〜３個含んでいてもよい
▲５▼単環または二環である非芳香族性の環を意味する。
具体的には例えば、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピリドン環、フタルイミド環、スクシンイミド環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、γ−ブチロラクトン環、γ−バレロラクトン環、ピロリドン環、ピペリドン環などが挙げられ、好ましくはピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロフラン環、ブチロラクトン環、ピロリドン環である。
【０１０７】
本明細書において表される「３〜１０員ヘテロ環式基」とは、前記定義の「３〜１０員ヘテロ環」から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。
【０１０８】
本明細書において表される「３〜１０員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「３〜１０員ヘテロ環」で置換された基を示す。
【０１０９】
本明細書において表される「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」と同意義である。当該置換基とは具体的には例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオール基、
（４）ニトロ基、
（５）シアノ基、
（６）アジド基、
（７）ホルミル基、
（８）カルボキシル基、
（９）アミノ基または
（１０）式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｔ２は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルフォニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＴ１−、式−ＣＯ−ＮＲＴ１−、式−ＮＲＴ１−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表わされる基を意味する；Ｔ３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１２アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１０員ヘテロ環式基または式−Ｎ（ＲＴ２）（ＲＴ３）で表わされる基を意味する；ＲＴ１、ＲＴ２およびＲＴ３は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。ただし、Ｔ３におけるＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ６−１２アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基および３〜１０員ヘテロ環式基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。
＜置換基群＞
ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１２アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基）
で表わされる基などをあげることができる。
【０１１０】
本明細書において「Ｒ３およびＲ４が、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していてもよい」という場合、１以上のヘテロ原子を有する環とは、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、モルフォリン環、チオモルフォリン環などが挙げられる。好ましくはアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、モルフォリン環であり、より好ましくはピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環である。
【０１１１】
本明細書において「Ｒ５およびＲ６が、互いに結合を形成してもよい」という場合、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどの環を形成することを言う。
【０１１２】
本明細書において「Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１および、Ｒ４２のいずれか２つは、結合していてもよい」という場合、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２のいずれか２つは一緒になって、環構造を形成し、
【０１１３】
例えば、一般式
【化４０】
2004043429.tif 000022
〔式中の記号は前記定義に同じである。〕であらわされるような化合物を表す。
【０１１４】
本明細書において「ＸはＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のいずれか１つと結合を形成してもよい」とは、ＸはＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４のいずれか１つと一緒になって環構造を形成し、
【０１１５】
例えば一般式
【化４１】
2004043429.tif 000023
〔式中の記号は前記定義に同じである。〕であらわされるような化合物を表す。
【０１１６】
本明細書において表される「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。酸、塩基は、当該化合物１分子に対し０．１〜５分子の適宜な比で塩を形成する。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸などとの塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【０１１７】
本明細書において表される「製剤化補助剤」としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等が挙げられる。
【０１１８】
【発明実施の形態】
本発明にかかる化合物の製造方法としては種々の方法が考えられるが、代表的な方法としては、たとえば以下の方法があげられる。
【０１１９】
【一般的合成法】
一般式（Ｉ）で表される化合物は一般に以下の方法で合成される。
【０１２０】
以下、製造方法における各記号の意味について説明する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１〜Ｒ４２、ｍ、ｎおよびＸは、前記定義と同意義を意味する。
Ｐｒｏ１、Ｐｒｏ２およびＰｒｏ３は、それぞれ独立してピバリルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基などの−ＮＨ基の保護基を示す。
Ｕ１およびＨａｌは、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基等の脱離基を示す。
Ｕ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基、−Ｂ（ＯＨ）２、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル基、式−Ｓｎ（Ｒｚ）３（式中、ＲｚはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
Ｒ５１〜Ｒ５７は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１２アリール基を意味する。
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基またはＣ６−１２アリール基を意味する。
【０１２１】
製造方法Ａ
【化４２】
2004043429.tif 000024
【０１２２】
［工程Ａ１］
化合物（１ａ）に化合物（２ａ）を反応させ、化合物（３ａ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノ−ル、エタノ−ル、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは、無溶媒で、（１ａ）および（２ａ）を混合し、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１２３】
［工程Ａ２］
化合物（３ａ）と化合物（３ａ−２）を置換反応させることにより、化合物（３ａ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（４ａ）を得る工程である。化合物（３ａ−２）としては、具体的に例えば、ヨ−ドメタン、ヨ−ドエタン、ヨ−ドプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドを用いることができる。
置換反応の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１２４】
導入するＸが置換基を有していてもよいＣ６−１２アリ−ル基または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリ−ル基の場合、化合物（３ａ−２）としては、具体的に例えば、アリ−ルボロン酸または、ヘテロアリ−ルボロン酸など用いて反応を行うことができる。
この場合、ジクロロメタン、クロロフォルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基および、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、よう化銅（ＩＩ）等の銅触媒の存在下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１２５】
［工程Ａ３］
化合物（４ａ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（５ａ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、用いた保護基によって、方法は異なるが、例えばｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、無水塩化水素メタノ−ル溶液、無水塩化水素エタノ−ル溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸等を用いて脱保護することができる。
【０１２６】
製造方法Ｂ
【化４３】
2004043429.tif 000025
【０１２７】
［工程Ｂ１］
化合物（１ｂ）と化合物（１ｂ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｂ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（２ｂ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１２８】
［工程Ｂ２］
化合物（２ｂ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｂ）を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、具体的には例えば、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド等をあげることができる。
ハロゲン化の反応条件としては、特に制限される物ではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１２９】
［工程Ｂ３］
化合物（３ｂ）に化合物（４ｂ）を反応させた後にＰｒｏ３を脱保護し、化合物（５ｂ）を得る工程である。
カップリングの反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１３０】
製造方法Ｃ
【化４４】
2004043429.tif 000026
【０１３１】
［工程Ｃ１］
化合物（１ｃ）と化合物（１ｃ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｃ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（２ｃ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１３２】
［工程Ｃ２］
化合物（２ｃ）に化合物（３ｃ）を反応させ、化合物（４ｃ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
【０１３３】
［工程Ｃ３］
化合物（４ｃ）と化合物（４ｃ−２）を置換反応させることにより、化合物（４ｃ）の化合物の１位の窒素原子に置換基を導入した後、Ｐｒｏ３を脱保護し、化合物（５ｃ）を得る工程である。
化合物（４ｃ−２）としては、式Ｒ１−Ｕ１（式中、Ｒ１およびＵ１は前記定義とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされるアルキルハライド等の求電子試薬であればかまわないが、好適例としては具体的には、ヨ−ドメタン、ヨ−ドエタン、ヨ−ドプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドなどをあげることができる。
置換反応の条件としては、特に制限される物ではないが、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１３４】
［工程Ｃ４］
化合物（４ｃ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（６ｃ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１３５】
製造方法Ｄ
【化４５】
2004043429.tif 000027
【０１３６】
［工程Ｄ１］
化合物（１ｄ）と化合物（１ｄ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｄ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（２ｄ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１３７】
［工程Ｄ２］
化合物（２ｄ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｄ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ｂの［工程Ｂ２］の条件と同様に行う。
【０１３８】
［工程Ｄ３］
化合物（３ｄ）に化合物（４ｄ）を反応させ、化合物（５ｄ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
【０１３９】
［工程Ｄ４］
化合物（５ｄ）の１位をアルキル化した後にＰｒｏ３を脱保護し、化合物（６ｄ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、製造方法Ｃの［工程Ｃ３］の条件と同様に行う。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４０】
製造方法Ｅ
【化４６】
2004043429.tif 000028
［式中、各記号は、前記定義に同じ基を、ｓは１ないし４を、ＡｌｋｙｌはＣ１−６アルキル基を示す。］
【０１４１】
［工程Ｅ１］
化合物（１ｅ）の１位をアルキル化した後、加水分解して化合物（２ｅ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル等の式（１ｅ−２）で示される化合物を、０℃から１５０℃の温度で、反応させて得ることができる。
加水分解の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの水溶液等を、０℃から１５０℃の温度で反応させて得ることができる。
【０１４２】
［工程Ｅ２］
化合物（２ｅ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（３ｅ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４３】
［工程Ｅ３］
化合物（２ｅ）をアミド化して、化合物（４ｅ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のアシル化剤を反応させた後、対応するアミンを０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
【０１４４】
［工程Ｅ４］
化合物（４ｅ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（５ｅ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４５】
［工程Ｅ５］
化合物（５ｅ）をアルキル化した後にＰｒｏ３を脱保護し、化合物（６ｅ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、製造方法Ｃの［工程Ｃ３］の条件と同様に行う。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４６】
［工程Ｅ６］
化合物（２ｅ）をアミド化した後にＰｒｏ３を脱保護し、化合物（６ｅ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中で縮合剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、シアノホスホン酸ジエチル等で処理することにより行うことができる。また必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応温度としては０℃から１５０℃で行うことができる。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４７】
製造方法Ｆ
【化４７】
2004043429.tif 000029
【０１４８】
［工程Ｆ１］
化合物（１ｆ）をヒドロキシイミノ化し、生成したヒドロキシル基をスルフォニル化して脱離させた後にＰｒｏ３を脱保護し、化合物（２ｆ）を得る工程である。
ヒドロキシイミノ化の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させて得られる。
スルフォニル化の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばジクロロメタン、クロロフォルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、メタンスルフォニルクロリド、トシルクロリド、４−ニトロベンゼンスルフォニルクロリド等を、０℃から１５０℃の温度で、反応させて得ることができる。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
［工程Ｆ２］
化合物（１ｆ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（３ｆ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４９】
製造方法Ｇ
【化４８】
2004043429.tif 000030
【０１５０】
［工程Ｇ１］
化合物（１ｇ）を還元して、化合物（２ｇ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等または、それらの混液中、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等の還元剤を０℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
【０１５１】
［工程Ｇ３］
化合物（２ｇ）をアルキル化して、化合物（４ｇ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキルを作用させて得られる。
【０１５２】
［工程Ｇ５］
化合物（２ｇ）をフッ素化して、化合物（６ｇ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリスジエチルアミノスルファートリフルオリド等のフッ素化剤を−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
【０１５３】
［工程Ｇ７］
化合物（１ｇ）をフッ素化して、化合物（８ｇ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリスジエチルアミノスルファートリフルオリド等のフッ素化剤を−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
【０１５４】
［工程Ｇ９］
化合物（２ｇ）をオレフィン化反応に付して、化合物（１０ｇ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム第三ブトキシド、ブチルリチウム等の塩基の存在下、フォスフォニウム塩、フォスフォン酸エステル等の試薬を、−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
【０１５５】
［工程Ｇ１１］
化合物（１０ｇ）を還元して、化合物（１２ｇ）を得る工程である。
還元反応等の条件としては、特に制限されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
【０１５６】
［工程Ｇ２］［工程Ｇ４］［工程Ｇ６］［工程Ｇ８］［工程Ｇ１０］［工程Ｇ１２］
化合物（２ｇ）、（４ｇ）、（６ｇ）、（８ｇ）、（１０ｇ）、（１２ｇ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（３ｇ）、（５ｇ）、（７ｇ）、（９ｇ）、（１１ｇ）、（１３ｇ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１５７】
製造方法Ｈ
【化４９】
2004043429.tif 000031
【０１５８】
［工程Ｈ１］
化合物（１ｈ）を加水分解して、化合物（２ｈ）を得る工程である。
加水分解の反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
【０１５９】
［工程Ｈ３］
化合物（２ｈ）をアミド化して、化合物（４ｈ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、製造方法Ｅの［工程Ｅ６］の条件と同様に行う。
【０１６０】
［工程Ｈ２］［工程Ｈ４］
化合物（２ｈ）、（４ｈ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（３ｈ）、（５ｈ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１６１】
製造方法Ｉ
製造方法Ｄの（２ｄ）製造の別法である。
【化５０】
2004043429.tif 000032
【０１６２】
［工程Ｉ１］
化合物（１ｉ）の７位の−ＮＨ基を保護して、化合物（２ｉ）を得る工程である。
用いる−ＮＨ基の保護基、反応条件等は、特に制限されるものではないが、例えば保護基がベンジル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
【０１６３】
［工程Ｉ２］
化合物（２ｉ）の１位を保護して、化合物（３ｉ）を得る工程である。
用いる−ＮＨ基の保護基、反応条件等は、特に制限されるものではないが、例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、クロロメチルピバレート等のアルキル化剤を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
【０１６４】
［工程Ｉ３］
化合物（３ｉ）の７位の−ＮＨ基の保護基を脱保護して、化合物（４ｉ）を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えばベンジル基の場合、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
【０１６５】
［工程Ｉ４］
化合物（４ｉ）と化合物（４ｉ−２）を置換反応させることにより、化合物（４ｉ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（５ｉ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１６６】
［工程Ｉ５］
化合物（５ｉ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（６ｉ）を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノール、またはメタノールとテトラヒドロフランの混液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ジアザビシクロウンデック−７−エン等の塩基を０℃から１５０℃の温度で作用させて得ることができる。
【０１６７】
製造方法Ｊ
【化５１】
2004043429.tif 000033
【０１６８】
［工程Ｊ１］
化合物（１ｊ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（２ｊ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ｂの［工程Ｂ２］の条件と同様に行う。
【０１６９】
［工程Ｊ２］
化合物（２ｊ）に化合物（３ｊ）を反応させ、化合物（４ｊ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
【０１７０】
［工程Ｊ３］
化合物（４ｊ）の７位の−ＮＨ基の保護基を脱保護して、化合物（５ｊ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ３］の条件と同様に行う。
【０１７１】
［工程Ｊ４］
化合物（５ｊ）と化合物（５ｊ−２）を置換反応させることにより、化合物（５ｊ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（６ｊ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１７２】
［工程Ｊ５］
化合物（６ｊ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（７ｊ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ５］の条件と同様に行う。
【０１７３】
［工程Ｊ６］
化合物（７ｊ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（８ｊ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１７４】
製造方法Ｋ
【化５２】
2004043429.tif 000034
【０１７５】
［工程Ｋ１］
化合物（１ｋ）の１位および３位を保護して、化合物（２ｋ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ２］の条件と同様に行う
【０１７６】
［工程Ｋ２］
化合物（２ｋ）の７位の−ＮＨ基の保護基を脱保護して、化合物（３ｋ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ３］の条件と同様に行う。
【０１７７】
［工程Ｋ３］
化合物（３ｋ）と化合物（３ｋ−２）を置換反応させることにより、化合物（３ｋ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（４ｋ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１７８】
［工程Ｋ４］
化合物（４ｋ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（５ｋ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ｂの［工程Ｂ２］の条件と同様に行う。
【０１７９】
［工程Ｋ５］
化合物（５ｋ）に化合物（６ｋ）を反応させ、化合物（７ｋ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
【０１８０】
［工程Ｋ６］
化合物（７ｋ）の３位の保護基を脱保護して、化合物（８ｋ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ５］の条件と同様に行う。
【０１８１】
［工程Ｋ７］
化合物（８ｋ）と化合物（８ｋ−２）を置換反応させることにより、化合物（８ｋ）の３位に置換基を導入し、化合物（９ｋ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１８２】
［工程Ｋ８］
化合物（９ｋ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（１０ｋ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ５］の条件と同様に行う。
【０１８３】
［工程Ｋ９］
化合物（１０ｋ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（１１ｋ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１８４】
［工程Ｋ１０］
化合物（１０ｋ）と化合物（１０ｋ−２）を置換反応させることにより、化合物（１０ｋ）の１位に置換基を導入した後、Ｐｒｏ３を脱保護し、化合物（１２ｋ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１８５】
製造方法Ｌ
【化５３】
2004043429.tif 000035
【０１８６】
［工程Ｌ１］
化合物（１ｌ）［ＣＡＳ　Ｎｏ．５６１６０−６４−６］とアミノ基保護試薬を反応させることにより、化合物（１ｌ）の３位の−ＮＨ基に保護基を導入し、式（２ｌ）の化合物を得る工程である。
アミノ基保護試薬としては、一般的にアミノ基への保護基の導入に用いられ試薬を用いることができるが、具体的には例えば、クロロメチルピバレ−ト等を用いることができる。反応条件は、用いるアミノ基保護試薬に合わせて、その試薬で一般的に用いられている保護基導入の反応条件下で行うことができる。
反応溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを用いて反応を行うことができる。反応中、塩基を加えても加えなくても行うことができ、塩基としては例えば、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃で行うことができる。
【０１８７】
［工程Ｌ２］
化合物（２ｌ）と化合物（２ｌ−２）を置換反応させることにより、化合物（２ｌ）の化合物の１位の窒素原子に置換基を導入し、化合物（３ｌ）を得る工程である。
置換反応の条件としては、製造方法Ｃの［工程Ｃ３］の条件と同様に行う。
【０１８８】
［工程Ｌ３］
化合物（３ｌ）の７位の−ＮＨ基のベンジル基を脱保護して化合物（４ｌ）を得る工程である。
反応条件は、Ｎ−ベンジル基のベンジル基の脱保護反応に一般的に用いられている条件を用いることができる。具体的には例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネ−ニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１８９】
［工程Ｌ４］
化合物（４ｌ）と化合物（４ｌ−２）を置換反応させることにより、化合物（４ｌ）の化合物の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（５ｌ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１９０】
［工程Ｌ５］
化合物（５ｌ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（６ｌ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ｂの［工程Ｂ２］の条件と同様に行う。
【０１９１】
［工程Ｌ６］
化合物（６ｌ）に化合物（７ｌ）を反応させて、化合物（８ｌ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
【０１９２】
［工程Ｌ７］
化合物（８ｌ）の３位の保護基を脱保護により、化合物（９ｌ）を得る工程である。反応条件は、脱保護させる−ＮＨ基の保護基に合わせて、その保護基で一般的に用いられている脱保護の条件下で反応を行うことができる。
例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノ−ル、またはメタノ−ルとテトラヒドロフランの混液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ジアザビシクロウンデック−７−エン等の塩基を０℃から１５０℃の温度で作用させて、反応を行うことができる。
また、保護基がトリメチルシリルエトキシメチル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリド等の試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて、反応を行うことができる。
【０１９３】
［工程Ｌ８］
化合物（９ｌ）と化合物（９ｌ−２）を置換反応させることにより、化合物（９ｌ）の３位に置換基を導入し、化合物（１０ｌ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１９４】
［工程Ｌ９］［工程Ｌ１０］
化合物（９ｌ）、（１０ｌ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（１１ｌ）、（１２ｌ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１９５】
製造方法Ｍ
【化５４】
2004043429.tif 000036
【０１９６】
［工程Ｍ１］
化合物（１ｍ）をエステル化した後、スルフォニル化して化合物（２ｍ）を得る工程である。
エステル化の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライドを、０℃から１５０℃の温度で、反応させて得ることができる。
スルフォニル化の反応条件については、製造方法Ｆの［工程Ｆ１］の条件と同様に行う。
【０１９７】
［工程Ｍ２］
化合物（２ｍ）を還元した後、スルフォニル化して化合物（３ｍ）を得る工程である。
還元反応の条件については、製造方法Ｇの［工程Ｇ１］の条件と同様に行う。スルフォニル化の反応条件については、製造方法Ｆの［工程Ｆ１］の条件と同様に行う。
【０１９８】
［工程Ｍ３］
化合物（３ｍ）にアミンを反応させて、化合物（４ｍ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは、無溶媒で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の塩基の存在下、両基質を混合し、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
【０１９９】
［工程Ｍ４］
化合物（４ｍ）のＰｒｏ２を脱保護し、化合物（５ｍ）を得る工程である。
Ｐｒｏ２の脱保護反応の条件については、用いた保護基によって、方法は異なるが、例えば第三ブトキシカルボニル基の場合は、無水塩化水素メタノール溶液、無水塩化水素エタノール溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸等を用いて脱保護することができる。また、例えばベンジル基の場合はメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
【０２００】
［工程Ｍ５］
化合物（５ｍ）に化合物（６ｍ）を反応させた後、Ｐｒｏ１を脱保護し、化合物（７ｍ）を得る工程である。
化合物（５ｍ）と化合物（６ｍ）とのカップリング反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
Ｐｒｏ１の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０２０１】
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇであり１〜数回に分けて投与する。本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。即ち、例えば、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）や経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤）、経皮吸収製剤、点眼剤、点鼻剤、坐剤とすることができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【０２０２】
注射剤を製造する場合には、本発明化合物もしくはその塩又はそれらの水和物、あるいは溶媒和物に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤、等張化剤などを添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としても良い。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、有機酸又は無機酸及び／又はその塩や、水酸化ナトリウム、メグルミン等を、懸濁化剤としては例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸などが挙げれれるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
【０２０３】
経口用固形製剤を製造する場合には、本発明化合物もしくはその塩又はそれらの水和物、あるいは溶媒和物に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤、溶解補助剤などを添加し、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。
賦形剤は、例えば、デンプン、コーンスターチ、デキストリン、ブドウ糖、乳糖、白糖、糖アルコール、硬化油、マンニトール、結晶セルロース、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、第二リン酸カルシウムなどが挙げられ、結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウムなどが用いられるが、もちろん、これらに限定される訳ではない。また、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられるが、これらに限定されない。尚、着色剤、着香料等を添加しても良く、また、錠剤、顆粒剤、散剤は必要に応じて皮膜コーティングを施しても良い。
【０２０４】
【実施例】
本発明にかかる化合物は、たとえば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
【０２０５】
実施例１．　７−アリル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
ａ）　８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化５５】
2004043429.tif 000037
３−メチルキサンチン１０ｇの酢酸１８０ｍｌ懸濁液に、１００℃にて硝酸９ｍｌをゆっくりと滴下し、得られた白色懸濁液を１００℃で３０分間、１４０℃で２０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下６０℃で溶媒留去し黄色固形物を得た。得られた黄色固形物を水洗後、０．５Ｍ塩酸水溶液から再結晶し淡黄色固形物を得た。この固形物の濃塩酸５００ｍｌ懸濁液を１１０℃で１５分間攪拌した後、反応液を室温まで冷却後、減圧下溶媒留去し黄白色固形物を得た。得られた固形物を水から再結晶し標記化合物６．７５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．３２　（ｓ，　３Ｈ）　１１．２３　（ｓ，　１Ｈ）　１４．２０　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
【０２０６】
ｂ）　７−アリル−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化５６】
2004043429.tif 000038
８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン８６８ｍｇと炭酸カリウム６２８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、アリルブロミドを滴下した。反応混合物を室温にて１７時間攪拌した後、得られた白色懸濁液を酢酸エチル３０ｍｌと水４ｍｌで希釈し、この懸濁液を濾取して白色固形物を得た。この固形物を水および酢酸エチルで洗浄して標記化合物７９７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．３２　（ｓ，　３Ｈ）　４．８８　（ｄｄ，　Ｊ＝３．６，　１．６Ｈｚ，　２Ｈ）　４．９８　（ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２２　（ｄ，　Ｊ＝１０．２Ｈｚ，　１Ｈ　）　５．９２−６．０３　（ｍ，　１Ｈ）　１１．３１　（ｓ，　１Ｈ）
【０２０７】
ｃ）　４−（７−アリル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化５７】
2004043429.tif 000039
７−アリル−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン４２０ｍｇと１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル９７５ｍｇを１５０℃にて５０分間攪拌した。室温に冷却した後、得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より標記化合物５８４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　３．２３　（ｔ，　Ｊ＝５．０Ｈｚ，　４Ｈ）　３．４９　（ｓ，　３Ｈ）　３．５６　（ｔ，　Ｊ＝５．０Ｈｚ，　４Ｈ）　４．７１−４．７３　（ｍ，　２Ｈ）　５．１２　（ｄ，　Ｊ＝１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２８　（ｄ，　Ｊ＝１０．４Ｈｚ，　１Ｈ）　６．０２−６．１２　（ｍ，　１Ｈ）　７．８８　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
【０２０８】
ｄ）　７−アリル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化５８】
2004043429.tif 000040
４−（７−アリル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１５０ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２９４μｌを滴下し、反応混合物を室温下で１時間３０分攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をトルエン共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−酢酸エチル（１：１０）溶出分画より標記化合物８５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　２．９８−３．０１　（ｍ，　４Ｈ）　３．２４−３．２６　（ｍ，　４Ｈ）　３．４９　（ｓ，　３Ｈ）　４．６９−４．７１　（ｍ，　２Ｈ）　５．１２　（ｄ，　Ｊ＝１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２６　（ｄ，　Ｊ＝１０．４Ｈｚ，　１Ｈ）　６．０１−６．０９　（ｍ，　１Ｈ）
【０２０９】
実施例２．　３−メチル−７−（２−ペンチニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化５９】
2004043429.tif 000041
８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンおよび１−ブロモ−２−ペンチンを用いて、実施例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３１７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２１０】
実施例３．８−（〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）８−クロロ−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化６０】
2004043429.tif 000042
３−メチルキサンチンおよび４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンを用いて、実施例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　１．７０　（ｓ，　３Ｈ）　１．７９　（ｓ，　３Ｈ）　３．３０　（ｓ，　３Ｈ）　４．８７　（ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ，　２Ｈ）　５．２２−５．３０　（ｍ，　１Ｈ）　１１．３０　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
【０２１１】
ｂ）　８−（〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化６１】
2004043429.tif 000043
８−クロロ−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン４０ｍｇと１−ホモピペラジンカルボン酸第三エステル８７μｌを１４０℃で１時間攪拌し、この反応混合物にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えて、室温下３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下溶媒留去した後、残渣を逆相系のカラムで、溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物４６．８ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２１２】
実施例４．７−（２−ブチニル）−８−（〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−３−メチル−３，７−プリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化６２】
2004043429.tif 000044
８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンおよび１−ブロモ−２−ブチンを用いて、実施例１−ｂおよび３−ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３１７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２１３】
実施例５．［８−（〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化６３】
2004043429.tif 000045
８−クロロ−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１００ｍｇと炭酸カリウム１０３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁し、ヨード酢酸エチル６６μｌを加え、１２０℃で２時間３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、この混合物を酢酸エチルにて抽出し、水洗後、有機層から溶媒を減圧留去して茶色固形物を得た。得られた茶色固形物３０ｍｇと１−ホモピペラジンカルボン酸第三エステル４９μｌを１４０℃で１時間攪拌し、この反応混合物にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えて、室温下３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下溶媒留去した後、残渣を逆相系のカラムで、溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２１．２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２１４】
実施例６．［７（２−ブチニル）−８−（〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化６４】
2004043429.tif 000046
８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンおよび１−ブロモ−２−ブチンを用いて、実施例１−ｂと同様に処理し、さらに実施例５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２１５】
実施例７．７−アリル−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
７−アリル−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化６５】
2004043429.tif 000047
８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１０．７ｇ、臭化アリル５．２ｍｌ、無水炭酸カリウム１０．３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌの混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルを通してろ過、酢酸エチルで洗って減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル５０ｍｌ、ヘキサン１００ｍｌから再結晶して標記化合物１０．５７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　３．４０　（ｓ，　３Ｈ）　３．５６（ｓ，　３Ｈ）　４．９７　（ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　２Ｈ）　５．１８　（ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２９　（ｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，　１Ｈ）　５．９６　（ｄｄｔ，　Ｊ＝１０，　１７，　６Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２１６】
４−（７−アリル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化６６】
2004043429.tif 000048
７−アリル−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．０ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．１ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）　０．５９ｍｌ、１−メチルピロリジン−２−オン２ｍｌの混合物を窒素雰囲気下１４０℃の油浴中２時間過熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を１０〜２０％（２０％　２−プロパノール／酢酸エチル）／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　３．２２　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．５３　（ｓ，　３Ｈ）　３．５６　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　４．７５　（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　２Ｈ）　５．１１　（ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２７　（ｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，　１Ｈ）
６．０８　（ｄｄｔ，　Ｊ＝１０，　１７，　５Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２１７】
７−アリル−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化６７】
2004043429.tif 000049
４−（７−アリル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．５ｇ、トリフルオロ酢酸３ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水１０ｍｌ、５モル炭酸カリウム水溶液５ｍｌを加え、ジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標記化合物７５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　３．００　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．２４　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．５５　（ｓ，　３Ｈ）　４．７４　（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　２Ｈ）　５．１１　（ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２６　（ｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，　１Ｈ）　６．０８　（ｄｄｔ，　Ｊ＝１０，　１７，　５Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２１８】
実施例８．１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化６８】
2004043429.tif 000050
実施例７と同様に、臭化アリルに替えて３−ブロモプロピンを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　２．４１　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　１Ｈ）　３．０４　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．３６　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．４０　（ｓ，３Ｈ）　３．５４　（ｓ，　３Ｈ）　４．９２　（ｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）
【０２１９】
実施例９．　７−アリル−８−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化６９】
2004043429.tif 000051
７−アリル−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン２００ｍｇ、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン１０７ｍｇと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１２８μｌの１−メチル−２−ピロリドン２ｍｌ懸濁液を１５０℃にて５０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。水層をクロロホルムで抽出し、全有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して茶色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−酢酸エチル（１：１０）溶出分画より標記化合物１１１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．０９　（ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ，　６Ｈ）　２．５６−２．６１　（ｍ，　２Ｈ）　３．０２−３．０９　（ｍ，　２Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．４３　（ｄｄ，　Ｊ＝１２，　１．６Ｈｚ，　２Ｈ）　３．５４　（ｓ，　３Ｈ）　４．７１　（ｄｄ，　Ｊ＝３．４，　１．８Ｈｚ，　２Ｈ）　５．１２　（ｄｄ，　Ｊ＝１７．２，　１．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２７　（ｄｄ，　Ｊ＝１０．４，　０．８Ｈｚ，　１Ｈ）　６．０４−６．１４　（ｍ，　１Ｈ）
【０２２０】
実施例１０．７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
ａ）　４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化７０】
2004043429.tif 000052
８−クロロテオフィリン４．９ｇおよび炭酸カリウム５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−２−ブチン２．４ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．８ｇを得た。次いで得られた７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．８ｇおよび１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル３．７ｇを１５０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より標記化合物１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３３−３．３６　（ｍ，　４Ｈ）　３．４０　（ｓ，　３Ｈ）　３．５２　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８−３．６１　（ｍ，　４Ｈ）　４．８８　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
【０２２１】
ｂ）　７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化７１】
2004043429.tif 000053
４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．５ｇをトリフルオロ酢酸１５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＮＨシリカゲル（アミノ基で表面処理をされたシリカゲル：富士シリシア化学製　ＮＨ−ＤＭ２０３５）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より標記化合物１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．１３−３．１６　（ｍ，　４Ｈ）　３．４０　（ｓ，　３Ｈ）　３．４６−３．４８　（ｍ，　４Ｈ　）　３．５２　（ｓ，　３Ｈ）　４．８７　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
【０２２２】
実施例１１．　７−アリル−８−（２−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−ヒドロキシメチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル
【化７２】
2004043429.tif 000054
−１０℃でピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１，４−ジ−第三ブチルエステル１６．５２ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液にトリエチルアミン６．０６ｇおよびクロロギ酸イソブチル７．５１ｇを順次加え、３時間攪拌した。反応液をろ過し、再び−１０℃で水素化ホウ素ナトリウム７．７２ｇの２０ｍｌ水溶液で処理した。１時間攪拌した後、酢酸エチル５００ｍｌおよび水２００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水溶液で過剰な水素化ホウ素ナトリウムを処理した。有機層を水２００ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より標記化合物１０．８７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４６　（ｓ，　９Ｈ）　１．４７　（ｓ，　９Ｈ）　２．７０−３．１２　（ｍ，　３Ｈ）　３．４４−３．７０　（ｍ，　２Ｈ）　３．７７−３．９０　（ｍ，　１Ｈ）　３．９１−４．０５　（ｍ，　１Ｈ）　４．１５−４．２３　（ｍ，　１Ｈ）
【０２２３】
ｂ）３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化７３】
2004043429.tif 000055
２−ヒドロキシメチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ第三ブチルエステル１０．８７ｇのエタノール３００ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム５．４２ｇを加え、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル４００ｍｌおよび水５０ｍｌに溶解した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、標記化合物８．４６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４７　（ｓ，　９Ｈ）　２．４８−３．０６　（ｍ，　５Ｈ）　３．５２　（ｄｄ，　　Ｊ＝１１．３，８．１Ｈｚ，　１Ｈ）　３．６８　（ｄｄ，　Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ，　１Ｈ）　３．８２−４．０７　（ｍ，２Ｈ）
【０２２４】
ｃ）４−（７−アリル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化７４】
2004043429.tif 000056
３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．１６ｇを用いて実施例１ｃ）と同様に処理し、標記化合物０．２２４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　２．７２−２．８９　（ｍ，　１Ｈ）　２．８４−３．０６　（ｍ，　１Ｈ）　３．２５−３．４１　（ｍ，　２Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．５２　（ｓ，３Ｈ）　３．６６−３．７４　（ｍ，　１Ｈ）　３．８３−３．９６　（ｍ，　２Ｈ）　４．０５−４．１７　（ｍ，　２Ｈ）　４．７３　（ｄｄ，　Ｊ＝１６．２，５．２Ｈｚ，　１Ｈ）　４．８４　（ｄｄ，　Ｊ＝１６．２，３．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．１２　（ｄ，　Ｊ＝１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２８　（ｄ，　Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）　６．０６　（ｄｄｄｄ，　Ｊ＝１７．２，１１．０，５．２，３．２Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２２５】
ｄ）７−アリル−８−（２−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化７５】
2004043429.tif 000057
４−（７−アリル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例１ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２２６】
実施例１２．　７−（２−シクロプロピリデンエチル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）８−クロロ−７−（２−シクロプロピリジンエチル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化７６】
2004043429.tif 000058
ビスジベンジリデンアセトンパラジウム０．０２８８ｇおよびビスジフェニルフォスフィノエタン０．０２３９ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液にトルエン−４−スルフォン酸１−ビニル−シクロプロピルエステル０．２６２ｇのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液を加えた。更に８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンのナトリウム塩０．４７６ｇを加え、２４時間攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、セライト濾過をした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：７）溶出分画より標記化合物０．０７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　０．９３−０．９９　（ｍ，　２Ｈ）　１．０６−１．１４　（ｍ，２Ｈ）　３．４１　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８　（ｓ，　３Ｈ）　５．０９　（ｍ，　２Ｈ）　５．９８　（ｍ，　１Ｈ）
【０２２７】
ｂ）４−［７−（２−シクロプロピリデンエチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化７７】
2004043429.tif 000059
８−クロロ−７−（２−シクロプロピリデンエチル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン０．０７７ｇを用いて実施例１ｃ）と同様に処理し、標記化合物０．０６０ｇを得た。これをそのまま次の反応に用いた。
【０２２８】
ｃ）　７−（２−シクロプロピリデンエチル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2004043429.tif 000060
４−［７−（２−シクロプロピリデンエチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例１ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２２９】
実施例１３．１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（プロプ−１，２−ジエニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
４−［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（プロプ−１，２−ジエニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化７９】
2004043429.tif 000061
４−［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル０．４０２ｇのジメチルスルフォキシド５ｍｌ溶液にｔ−ブタノール０．１ｍｌおよびカリウムｔ−ブトキシド０．０１５ｇを加え、１６時間室温で攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液５ｍｌを加え、反応液を酢酸エチル５０ｍｌおよび水３０ｍｌに注いだ。有機層を酢酸１０％水溶液５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：７）溶出分画より標記化合物０．１７６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４９　（　ｓ，　９Ｈ）　３．３２−３．３５　（ｍ，　４Ｈ）　３．３９　（ｓ，　３Ｈ）　３．５４　（ｓ，　３Ｈ）　３．３５−３．３９　（ｍ，　４Ｈ）　５．４９　（ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ，　２Ｈ）　７．４５　（ｔ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２３０】
１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（プロプ−１，２−ジエニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2004043429.tif 000062
４−［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（プロプ−１，２−ジエニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例１ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ：　３．３２　（ｓ，　３Ｈ）　３．３７−３．４０　（ｍ，　４Ｈ）　３．５０　（ｓ，　３Ｈ）　３．６２−３．６５　（ｍ，　４Ｈ）　５．６３　（ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ，　２Ｈ）　７．４６　（ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２３１】
実施例１４．７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
ａ）　４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化８１】
2004043429.tif 000063
３−メチルキサンチン１．１ｇを　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．０ｇおよび１−ブロモ−２−ブチン０．６４ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．３ｇを得た。次いで得られた７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下Ｎ−クロロスクシンイミド０．８９ｇを加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．１ｇを得た。さらに得られた７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．４ｇおよび１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル２．８ｇを１５０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より標記化合物１．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３５−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．４７　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８−３．６１　（ｍ，　４Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　７．７３　（ｓ，　１Ｈ）
【０２３２】
ｂ）　７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化８２】
2004043429.tif 000064
４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例１０−ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．０２−３．０５　（ｍ，　４Ｈ）　３．３７−３．３９　（ｍ，　４Ｈ）　３．４８　（ｓ，　３Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
【０２３３】
実施例１５．　［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩　
【化８３】
2004043429.tif 000065
４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１５ｍｇおよび炭酸カリウム７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。溶媒を留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物６．９　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２３４】
実施例１６．　［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化８４】
2004043429.tif 000066
ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２３５】
実施例１７．　７−（２−ブチニル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化８５】
2004043429.tif 000067
２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２３６】
実施例１８．　７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化８６】
2004043429.tif 000068
２−ブロモエチルエチルエーテルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２３７】
実施例１９．　７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化８７】
2004043429.tif 000069
【０２３８】
プロパルギルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２３９】
実施例２０．　１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化８８】
2004043429.tif 000070
１−ブロモ−２−ブチンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２４０】
実施例２１．　［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化８９】
2004043429.tif 000071
ブロモアセトニトリルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２４１】
実施例２２．　７−（２−ブチニル）−１−エチル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９０】
2004043429.tif 000072
ヨウ化エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２４２】
実施例２３．　７−（２−ブチニル）−１−イソプロピル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９１】
2004043429.tif 000073
ヨウ化イソプロピルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２４３】
実施例２４．　４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酪酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化９２】
2004043429.tif 000074
エチル　４−ブロモブチレートを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２４４】
実施例２５．　７−（２−ブチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９３】
2004043429.tif 000075
２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２４５】
実施例２６．　１−ベンジル−７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９４】
2004043429.tif 000076
ベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２４６】
実施例２７．　７−（２−ブチニル）−１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９５】
2004043429.tif 000077
４−クロロベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２４７】
実施例２８．　７−（２−ブチニル）−１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９６】
2004043429.tif 000078
３−クロロベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２４８】
実施例２９．　７−（２−ブチニル）−１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９７】
2004043429.tif 000079
２−クロロベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２４９】
実施例３０．　７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９８】
2004043429.tif 000080
２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２５０】
実施例３１．　７−（２−ブチニル）−１−［［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ］エチル］−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９９】
2004043429.tif 000081
２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２５１】
実施例３２．　７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−オキソプロピル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１００】
2004043429.tif 000082
ブロモアセトンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２５２】
実施例３３．　１−（２−ベンジルオキシエチル）−７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１０１】
2004043429.tif 000083
ベンジル２−ブロモエチルエーテルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２５３】
実施例３４．　７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１０２】
2004043429.tif 000084
２−フェノキシエチルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２５４】
実施例３５．　７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１０３】
2004043429.tif 000085
（１−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２５５】
実施例３６．　７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−オキソブチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１０４】
2004043429.tif 000086
１−ブロモ−２−ブタノンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２５６】
実施例３７．　４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１０５】
2004043429.tif 000087
４−シアノベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２５７】
実施例３８．　３−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１０６】
2004043429.tif 000088
３−シアノベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２５８】
実施例３９．　２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１０７】
2004043429.tif 000089
２−シアノベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２５９】
実施例４０．　４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１０８】
2004043429.tif 000090
４−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２６０】
実施例４１．　３−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１０９】
2004043429.tif 000091
３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２６１】
実施例４２．　７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１１０】
2004043429.tif 000092
（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２６２】
実施例４３．　７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
2004043429.tif 000093
３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２６３】
実施例４４．　７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１１２】
2004043429.tif 000094
４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２６４】
実施例４５．　酢酸２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化１１３】
2004043429.tif 000095
４−［３−メチル−７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル０．３０ｇおよび炭酸カリウム０．２１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０．２３ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にエタノール１０ｍｌおよびピリジニウムｐ−トルエンスルフォネート６０ｍｇを加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル　（１：５）溶出分画より、標記化合物０．１４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３４−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．５１　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８−３．６０　（ｍ，　４Ｈ）　３．８７　（ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２８　（ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
【０２６５】
ｂ）　　酢酸２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１１４】
2004043429.tif 000096
４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１４μｌ、ジメチルアミノピリジン５ｍｇおよびアセチルクロリド４μｌを加え、室温にて２時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物４．９　ｍｇを得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２６６】
実施例４６．　安息香酸２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１１５】
2004043429.tif 000097
ベンゾイルクロリドを用いて実施例４５−ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２６７】
実施例４７．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
ａ）　４−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化１１６】
2004043429.tif 000098
３−メチルキサンチンおよび１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて実施例１４ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．７４　（ｓ，　３Ｈ）　１．７５　（ｓ，　３Ｈ）　３．１７−３．２０　（ｍ，　４Ｈ）　３．４７　（ｓ，　３Ｈ）　３．５６−３．５８　（ｍ，　４Ｈ）　４．７０　（ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　５．３８　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　１Ｈ）　７．７１　（ｓ，
１Ｈ）
【０２６８】
ｂ）　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化１１７】
2004043429.tif 000099
４−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例１０ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．６７　（ｓ，　３Ｈ）　１．６８　（ｓ，　３Ｈ）　２．９４−２．９６　（ｍ，　４Ｈ）　３．１４−３．１６　（ｍ，　４Ｈ）　３．４２　（ｓ，　３Ｈ）　４．６１　（ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　５．３３　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２６９】
実施例４８．　１−エチル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１１８】
2004043429.tif 000100
ヨウ化エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２７０】
実施例４９．　１−アリル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１１９】
2004043429.tif 000101
アリルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２７１】
実施例５０．　１−ベンジル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２０】
2004043429.tif 000102
ベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２７２】
実施例５１．　１，３−ジメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
2004043429.tif 000103
ヨウ化メチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２７３】
実施例５２．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１−プロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２２】
2004043429.tif 000104
ヨウ化プロピルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２７４】
実施例５３．　３−メチル−１，７−ビス−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２３】
2004043429.tif 000105
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２７５】
実施例５４．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２４】
2004043429.tif 000106
プロパルギルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２７６】
実施例５５．　［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１２５】
2004043429.tif 000107
ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２７７】
実施例５６．　１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２６】
2004043429.tif 000108
２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２７８】
実施例５７．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−オキソプロピル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２７】
2004043429.tif 000109
ブロモアセトンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２７９】
実施例５８．　２−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１２８】
2004043429.tif 000110
２−ブロモアセトアミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２８０】
実施例５９．　１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２９】
2004043429.tif 000111
２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２８１】
実施例６０．［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１３０】
2004043429.tif 000112
ブロモアセトニトリルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２８２】
実施例６１．　１−［２−（４−ジエチルアミノフェニル）−２−オキソエチル］−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３１】
2004043429.tif 000113
２−ブロモ−４’−（ジエチルアミノ）アセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２８３】
実施例６２．　１−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３２】
2004043429.tif 000114
２−ブロモ−２’，５’−ジメトキシアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４９７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２８４】
実施例６３．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−［２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３３】
2004043429.tif 000115
２−ブロモ−４’−（ピロリジン−１−イル）アセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２８５】
実施例６４．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−［２−（２−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３４】
2004043429.tif 000116
２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２８６】
実施例６５．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３５】
2004043429.tif 000117
２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２８７】
実施例６６．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−パラトリルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３６】
2004043429.tif 000118
２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２８８】
実施例６７．　１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３７】
2004043429.tif 000119
２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２８９】
実施例６８．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−［２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３８】
2004043429.tif 000120
２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２９０】
実施例６９．　１−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３９】
2004043429.tif 000121
２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４９７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２９１】
実施例７０．　４−［２−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセチル］ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１４０】
2004043429.tif 000122
４−シアノフェナシルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２９２】
実施例７１．　１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４１】
2004043429.tif 000123
２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２９３】
実施例７２．　１−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４２】
2004043429.tif 000124
２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２９４】
実施例７３．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４３】
2004043429.tif 000125
２−ブロモ−１−（３−チエニル）−１−エタノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２９５】
実施例７４．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−［２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４４】
2004043429.tif 000126
３−（ブロモアセチル）ピリジンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２９６】
実施例７５．　１−ベンゼンスルフォニルメチル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４５】
2004043429.tif 000127
クロロメチルフェニルスルフォンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２９７】
実施例７６．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４６】
2004043429.tif 000128
（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２９８】
実施例７７．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４７】
2004043429.tif 000129
４−ニトロフェネチルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０２９９】
実施例７８．　１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４８】
2004043429.tif 000130
１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３００】
実施例７９．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（１−メチル−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４９】
2004043429.tif 000131
２−ブロモ−１−フェニルプロパンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３０１】
実施例８０．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１−［２−（ピロロ−１−イル）エチル］−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５０】
2004043429.tif 000132
１−（２−ブロモエチル）ピロールを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３０２】
実施例８１．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（１−オキソインダン−２−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５１】
2004043429.tif 000133
２−ブロモ−１−インダノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３０３】
実施例８２．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（３−フェニルプロピル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５２】
2004043429.tif 000134
１−ブロモ−３−フェニルプロパンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３０４】
実施例８３．　４−［２−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］エチル］安息香酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１５３】
2004043429.tif 000135
４−（２−ブロモエチル）安息香酸を用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３０５】
実施例８４．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５４】
2004043429.tif 000136
２−フェノキシエチルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３０６】
実施例８５．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（３−フェノキシプロピル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５５】
2004043429.tif 000137
３−フェノキシプロピルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３０７】
実施例８６．　２−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１５６】
2004043429.tif 000138
α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３０８】
実施例８７．　１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５７】
2004043429.tif 000139
４−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３０９】
実施例８８．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−ニトロベンジル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５８】
2004043429.tif 000140
２−ニトロベンジルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３１０】
実施例８９．　１−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５９】
2004043429.tif 000141
２−フルオロベンジルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３１１】
実施例９０．　１−（２−クロロエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１６０】
2004043429.tif 000142
１−ブロモ−２−クロロエタンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３１２】
実施例９１．　１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１６１】
2004043429.tif 000143
ベンジル３−ブロモプロピルエーテルを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３１３】
実施例９２．　１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１６２】
2004043429.tif 000144
１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３１４】
実施例９３．　３−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］プロピオン酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１６３】
2004043429.tif 000145
エチル３−ブロモプロピオネートを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３１５】
実施例９４．　［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸ベンジルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１６４】
2004043429.tif 000146
ブロモ酢酸ベンジルエステルを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３１６】
実施例９５．　１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−ブロモ−１−フェニルエタノール
【化１６５】
2004043429.tif 000147
２−ブロモアセトフェノン１ｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させ、ボラン−ジメチルアミン３２６ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液を室温下加えた。反応混合物を室温で６０時間攪拌後、メタノール１ｍｌおよび１Ｍ塩酸水溶液５ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）溶出分画より標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　２．６３　（ｄ，　Ｊ＝３．２Ｈｚ，　１Ｈ）　３．５２−３．５７　（ｍ，　１Ｈ）　３．６３−３．６６　（ｍ，　１Ｈ）　４．９１−４．９４　（ｍ，　１Ｈ）　７．３２−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）
【０３１７】
ｂ）　１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１６６】
2004043429.tif 000148
２−ブロモ−１−フェニルエタノールを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３１８】
実施例９６．　４−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酪酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１６７】
2004043429.tif 000149
エチル４−ブロモブチレートを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３１９】
実施例９７．　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１６８】
2004043429.tif 000150
α−ブロモ−γ−ブチロラクトンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３２０】
実施例９８．　安息香酸２−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化１６９】
2004043429.tif 000151
２−ブロモエチルベンゾエートを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３２１】
実施例９９．　２−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１７０】
2004043429.tif 000152
メチル２−ブロモプロピオネートを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３２２】
実施例１００．　７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７１】
2004043429.tif 000153
３−プロピルキサンチンおよび１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて実施例１４ａ）と同様に処理し、４−［７−（３−メチルブト−２−エニル）−３−プロピル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た後、実施例１０ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３２３】
実施例１０１．１，３−ジメチル−７−（２−メチルアリル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７２】
2004043429.tif 000154
８−クロロテオフィリンおよび３−ブロモ−２−メチルプロペンを用いて実施例１０ａ）に引き続き、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３１９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３２４】
実施例１０２．　７−アリル−１−エチル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７３】
2004043429.tif 000155
ヨウ化エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３１９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３２５】
実施例１０３．　１，７−ジアリル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７４】
2004043429.tif 000156
アリルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３２６】
実施例１０４．　７−アリル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７５】
2004043429.tif 000157
プロパルギルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３２９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３２７】
実施例１０５．　７−アリル−１−ベンジル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７６】
2004043429.tif 000158
ベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３２８】
実施例１０６．　［７−アリル−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１７７】
2004043429.tif 000159
ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３２９】
実施例１０７．　２−［７−アリル−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１７８】
2004043429.tif 000160
２−ブロモアセトアミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３３０】
実施例１０８．　７−アリル−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７９】
2004043429.tif 000161
２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３３１】
実施例１０９．　７−アリル−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１８０】
2004043429.tif 000162
２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３３２】
実施例１１０．　［７−アリル−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１８１】
2004043429.tif 000163
ブロモアセトニトリルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３０（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３３３】
実施例　１１１．　７−アリル−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１８２】
2004043429.tif 000164
フェナシルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た．ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５３　［（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）＋　−ＣＦ３ＣＯＯＨ］
【０３３４】
実施例１１２．　［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１８３】
2004043429.tif 000165
４−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル７０ｍｇおよび炭酸カリウム２８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸エチル２２μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残渣にエタノール１．５ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、２Ｎ塩酸にて中和した。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を濃縮し、４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル７５ｍｇを得た。次いで得られた４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物５．９　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３３５】
実施例１１３．　４−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］ブタン酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１８４】
2004043429.tif 000166
４−ブロモブタン酸エチルを用いて実施例１１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３３６】
実施例１１４．　４−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−２−ブテン酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１８５】
2004043429.tif 000167
４−ブロモクロトン酸エチルを用いて実施例１１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３３７】
実施例１１５．　［７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）　−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１８６】
2004043429.tif 000168
ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１１２と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３３８】
実施例１１６．　Ｎ−ベンジル−２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１８７】
2004043429.tif 000169
４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ベンジルアミン６μｌ、シアノホスホン酸ジエチル９μｌおよびトリエチルアミン８μｌを加え、室温で５時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物０．７７ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５０（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３３９】
実施例１１７．　２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１８８】
2004043429.tif 000170
４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２５ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、アニリン５μｌ、１，１−カルボニルジイミダゾール９ｍｇおよびトリエチルアミン８μｌを加え、６０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２．７４ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３４０】
実施例１１８．　Ｎ−メチル−２−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１８９】
2004043429.tif 000171
４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル３８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、氷冷下クロロ炭酸エチル８．４μｌおよびトリエチルアミン１２μｌを加え、１０分間攪拌した後、４０％メチルアミン水溶液を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２．９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９０（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３４１】
実施例１１９．　Ｎ−エチル−２−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１９０】
2004043429.tif 000172
２モルエチルアミンテトラヒドロフラン溶液を用いて実施例１１８と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３４２】
実施例１２０．　Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１９１】
2004043429.tif 000173
４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル３８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、氷冷下クロロ炭酸エチル８．４μｌおよびトリエチルアミン１２μｌを加え、１０分間攪拌した後、４０％メチルアミン水溶液を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２０ｍｇおよびヨウ化メチル２０μｌを加え、室温にて終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。溶媒を留去し、得られた残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物１．７ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３４３】
実施例１２１．　［７−アリル−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１９２】
2004043429.tif 000174
ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３４４】
実施例１２２．　Ｎ−メチル−２−［７−アリル−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１９３】
2004043429.tif 000175
ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１１２と同様に処理し、４−［７−アリル−１−カルボキシメチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た後、実施例１１８と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３４５】
実施例１２３．７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸　第三ブチルエステル
【化１９４】
2004043429.tif 000176
８−クロロテオフィリン３．５ｇとピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１１．６９ｇを混合し１１０°Ｃで、終夜攪拌した後、酢酸エチル、水にて希釈し、不溶の白色固体をろ取した。酢酸エチルにて洗浄し、標記化合物３．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．５４−３．５７　（ｍ，　７Ｈ）　３．６６−３．６９　（ｍ，　４Ｈ）　１１．５８　（ｓ，　１Ｈ）
【０３４６】
ｂ）　７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１９５】
2004043429.tif 000177
４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１１ｍｇ、２−メトキシフェニルボロン酸１５ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）　１０ｍｇを、無水テトラヒドロフラン０．５ｍｌにけん濁し、ピリジン０．１ｍｌを加え、室温にて５日間攪拌した。反応液を、ＮＨシリカゲルを充填したショートカラムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を濃縮した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．５３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　３．０５−３．２０　（ｍ，　４Ｈ）　３．２９　（ｓ，　３Ｈ）　３．５０−３．５１　（ｍ，　７Ｈ）　３．８１　（ｓ，　３Ｈ）　７．０４−７．０７　（ｍ，　２Ｈ）　７．２６−７．３０　（ｍ，　１Ｈ）　７．４７　（ｄｔ，　Ｊ＝２．０，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３４７】
実施例１２４．７−フェニル−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１９６】
2004043429.tif 000178
フェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３４８】
実施例１２５．７−（２−エトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１９７】
2004043429.tif 000179
２−エトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３４９】
実施例１２６．　７−（２−メチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１９８】
2004043429.tif 000180
２−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３５０】
実施例１２７．１，３−ジメチル−７−（ナフタレン−１−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１９９】
2004043429.tif 000181
１−ナフタレンボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３５１】
実施例１２８．７−（２，５−ジメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２００】
2004043429.tif 000182
２，５−ジメチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３５２】
実施例１２９．７−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０１】
2004043429.tif 000183
２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３５３】
実施例１３０．　７−（２−メトキシカルボニルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０２】
2004043429.tif 000184
２−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３５４】
実施例１３１．　７−（２−アセチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０３】
2004043429.tif 000185
２−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１３２．　７−（３−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【０３５５】
【化２０４】
2004043429.tif 000186
【０３５６】
３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３５７】
実施例１３３．　７−（３−チオフェン）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０５】
2004043429.tif 000187
３−チオフェンボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３５８】
実施例１３４．　７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０６】
2004043429.tif 000188
３−ベンゾチオフェンボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３５９】
実施例１３５．　　１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（キノリン−８−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０７】
2004043429.tif 000189
８−キノリンボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３６０】
実施例１３６．　　７−（２−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０８】
2004043429.tif 000190
（２−ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて実施例１２３と同様に処理し、４−［７−（２−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。このものをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３６１】
実施例１３７．　　７−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０９】
2004043429.tif 000191
実施例１３６の４−［７−（２−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを１０％パラジウム炭素−水素／テトラヒドロフラン−メタノールで脱ベンジル化し、以後は同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３６２】
実施例１３８．　　７−（２−カルボキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２１０】
2004043429.tif 000192
２−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例１３０と同様に処理し、４−［７−（２−メトキシカルボニルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。このもの１．６３ｇをエタノール２０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えた。室温にて終夜攪拌し、１Ｎ−塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−（２−カルボキシフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．４３ｇを得た。このもの１５ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物９．０９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３６３】
実施例１３９．　２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル）ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化２１１】
2004043429.tif 000193
４−［７−（２−カルボキシフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１５ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、に溶解し、トリエチルアミン７μｌ、クロロ炭酸エチル４μｌを加えた。３０％アンモニア水０．１ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物７．０９ｍｇを得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３６４】
実施例１４０．　　［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　７−ベンジル−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２１２】
2004043429.tif 000194
８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン２００ｍｇと炭酸カリウム１５２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、ベンジルブロミドを滴下した。反応混合物を自然昇温して室温で１３時間攪拌した後、得られた白色懸濁液を酢酸エチルと水で希釈し、この懸濁液を濾取して標記化合物１３３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．３２　（ｓ，　３Ｈ）　５．４９　（ｓ，　２Ｈ）　７．２５−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）　１１．３７　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
【０３６５】
ｂ）　４−（７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２１３】
2004043429.tif 000195
７−ベンジル−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１３０ｍｇと１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル２５０ｍｇを１５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた懸濁液を濾過して白色固形物を得た。この固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より標記化合物１９０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　１．４０　（ｓ，　９Ｈ）　３．０９　（ｓ，　３Ｈ）　３．２５−３．４２　（ｍ，　８Ｈ）　５．３５　（ｓ，　２Ｈ）　７．１８−７．３８　（ｍ，　５Ｈ）　１０．９７　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
【０３６６】
ｃ）　４−［７−ベンジル−１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２１４】
2004043429.tif 000196
４−［７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１カルボン酸第三ブチルエステル１８２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９０ｍｇ、ブロモ酢酸エチル０．０６ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物を得た。
【０３６７】
ｄ）　４−［１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２１５】
2004043429.tif 000197
４−［７−ベンジル−１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを酢酸に溶解し、水酸化パラジウム約１０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物１１１ｍｇを得た。
【０３６８】
ｅ）　　４−［７−（２−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２１６】
2004043429.tif 000198
４−［１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、２−メトキシフェニルボロン酸６０ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）　２００ｍｇを無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、ピリジン０．２ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を、ＮＨシリカゲルを充填したショートカラムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物１８ｍｇを得た。
【０３６９】
ｆ）　　［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化２１７】
2004043429.tif 000199
４−［７−（２−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．９２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３７０】
実施例１４１．　　［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−メトキシフェニル）−１−（カルボキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２１８】
2004043429.tif 000200
４−［７−（２−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル９ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加えた。室温にて５時間放置し、１Ｎ−塩酸にて中和した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物３ｍｇを得た。
【０３７１】
ｂ）　［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化２１９】
2004043429.tif 000201
４−［７−（２−メトキシフェニル）−１−（カルボキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル３ｍｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．１４ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３７２】
実施例１４２．　７−（２−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２２０】
2004043429.tif 000202
４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２２６ｍｇ、２−ホルミルフェニルボロン酸２００ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）　２００ｍｇを、無水テトラヒドロフラン５ｍｌにけん濁し、ピリジン０．２ｍｌを加え、室温にて５日間攪拌した。反応液を、シリカゲルを充填したショートカラムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物５１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４２　（ｓ，　９Ｈ）　３．１０−３．１４　（ｍ，　４Ｈ）　３．２５−３．３４　（ｍ，　７Ｈ）　３．６０　（ｓ，　３Ｈ）　７．５３　（ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６３−７．６７　（ｍ，　１Ｈ）　７．７３−７．７８　（ｍ，　１Ｈ）　８．０２−８．０４　（ｍ，　１Ｈ）　９．８６　（ｓ，　１Ｈ）
【０３７３】
ｂ）　　７−（２−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２１】
2004043429.tif 000203
４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１３ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１０ｍｇをエタノール１ｍｌ、水０．２ｍｌに溶解し、酢酸カリウム約１０ｍｇを加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−［２−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。このものを、ジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン約０．０５ｍｌ、メタンスルフォニルクロリド０．０５ｍｌを加え、室温にて０．５時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．１４ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３７４】
実施例１４３．　７−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２２】
2004043429.tif 000204
【０３７５】
実施例１４４．　７−（２−トリフルオロアセトキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２３】
2004043429.tif 000205
４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２７ｍｇを、無水テトラヒドロフラン０．５ｍｌ、エタノール０．５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２８ｍｇを得た。このもの８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、７−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩１．６０ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、７−（２−トリフルオロアセトキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩０．４６ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を得た。
【０３７６】
実施例１４５．　７−（２−フルオロメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２４】
2004043429.tif 000206
４−［７−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリスジエチルアミノスルファートリフルオリド０．０１ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．２８ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３７７】
実施例１４６．　７−（２−メトキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２５】
2004043429.tif 000207
４−［７−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、よう化メチル０．１ｍｌ、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．１１ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３７８】
実施例１４７．　７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２６】
2004043429.tif 000208
カリウム第三ブトキシド９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、メチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド３１ｍｇを加え、室温にて３０分攪拌した。４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶解液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇ得た。このもの１２ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．３８ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３７９】
実施例１４８．　７−（２−エチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２７】
2004043429.tif 000209
４−［７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２８ｍｇをテトラヒドロフラン０．５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物９．５４ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３８０】
実施例１４９．　７−［２−（１−プロペニル）フェニル］−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２８】
2004043429.tif 000210
エチルトリフェニルフォスフォニウムブロミドを用いて、実施例１４７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８１　（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３８１】
実施例１５０．　　３−［２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル）−フェニル］アクリル酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化２２９】
2004043429.tif 000211
トリエチルフォスフォノアセテートを用いて、実施例１４７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３９　（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３８２】
実施例１５１．　７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２３０】
2004043429.tif 000212
【０３８３】
実施例１５２．　７−（２−ジフルオロメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２３１】
2004043429.tif 000213
４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリスジエチルアミノスルファートリフルオリド０．１ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩４．５６ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、７−（２−ジフルオロメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩０．３２ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳＩ）　３９１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］　を得た。
【０３８４】
実施例１５３．　７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
ａ）　　７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２３２】
2004043429.tif 000214
テオフィリン５１０ｍｇ、２−クロロフェニルボロン酸１ｇ、酢酸銅（ＩＩ）　２２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌにけん濁し、ピリジン１ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、３０％アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレーションし、標記化合物１４７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　３．７２　（ｓ，　３Ｈ）　３．６８　（ｓ，　３Ｈ）　７．４３−７．５１　（ｍ，　３Ｈ）　７．５７−７．６０　（ｍ，　１Ｈ）　７．６８　（ｓ，　１Ｈ）
【０３８５】
ｂ）　　８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２３３】
2004043429.tif 000215
７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１３８ｍｇ、Ｎ−クロロスクシイミド７８ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌにけん濁し、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物１５１ｍｇを得た。
【０３８６】
ｃ）　　４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２３４】
2004043429.tif 000216
８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１４２ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５００ｍｇを混合し１５０°Ｃで、４時間攪拌した後、酢酸エチル、にて希釈し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル２：３溶出分画より、標記化合物１４３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４３　（ｓ，　９Ｈ）　３．２１−３．２３　（ｍ，　４Ｈ）　３．３０　（ｓ，　３Ｈ）　３．３１−３．３５　（ｍ，　４Ｈ）　３．５８　（ｓ，　３Ｈ）　７．４２−７．５１　（ｍ，　３Ｈ）　７．５５−７．５７　（ｍ，　１Ｈ）
【０３８７】
ｄ）　７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２３５】
2004043429.tif 000217
４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０２ｍｇをトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をＮＨ−シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−メタノール　９：１　溶出分画より、標記化合物１０９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　２．７７　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　４．８Ｈｚ，　４Ｈ）　３．２４　（ｔ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ，　４Ｈ）　３．３０　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８　（ｓ，　３Ｈ）　７．４１−７．４４　（ｍ，　２Ｈ）　７．４８−７．５１　（ｍ，　１Ｈ）　７．５５−７．５６　（ｍ，　１Ｈ）
【０３８８】
実施例１５４．　　７−（２−クロロフェニル）−８−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　２−（ヒドロキシメチル）−４−（メタンスルフォニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２３６】
2004043429.tif 000218
４−（メタンスルフォニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸　１−第三ブチルエステル　２−メチルエステル１．９７２ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素リチウム３００ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。水素化ホウ素リチウム１０００ｍｇを更に加え室温にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物１．７１５ｇを得た。
【０３８９】
ｂ）　２−（メタンスルフォニルオキシメチル）−４−（メタンスルフォニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２３７】
2004043429.tif 000219
２−（ヒドロキシメチル）−４−（メタンスルフォニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．７１５ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、メタンスルフォニルクロリド０．６ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物２ｇを得た。
【０３９０】
ｃ）　　５−ベンジル−２，５−（ジアザ−ビジクロ［２．２．１］ヘプタン）−２−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２３８】
2004043429.tif 000220
２−（メタンスルフォニルオキシメチル）−４−（メタンスルフォニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．８８ｇをベンジルアミン１０ｍｌに溶解し、６０°Ｃにて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル　１：２　溶出分画より、標記化合物１．２２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４６　（ｓ，　９Ｈ）　１．６０−１．７４　（ｍ，　１Ｈ）　１．８６　（ｂｒｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ，　１Ｈ）　２．５４，　２．７３　（ｅａｃｈ　ｄ，　Ｊ＝９．６Ｈｚ，　１Ｈ）　２．８５−２．９３　（ｍ，　１Ｈ）　３．１１−３．１９　（ｍ，　１Ｈ）　３．４５　（ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ，　１Ｈ）　３．５０，　３．６３　（ｅａｃｈ　ｄ，　Ｊ＝１０．０　ａｎｄ　１０．４Ｈｚ，　１Ｈ）　３．７３　（ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２４，　４．３８　（ｅａｃｈ　ｓ，　１Ｈ）　７．２２−７．３５　（ｍ，　５Ｈ）
【０３９１】
ｄ）　２，５−（ジアザ−ビジクロ［２．２．１］ヘプタン）−２−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２３９】
2004043429.tif 000221
５−ベンジル−２，５−（ジアザ−ビジクロ［２．２．１］ヘプタン）−２−カルボン酸第三ブチルエステル１．２２１ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加えて、水素雰囲気下、室温にて３日間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮、標記化合物８２０ｍｇを得た。
【０３９２】
ｅ）　　７−（２−クロロフェニル）−８−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２４０】
2004043429.tif 000222
２，５−（ジアザビジクロ［２．２．１］ヘプタン）−２−カルボン酸第三ブチルエステル５０ｍｇ、８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１０ｍｇを混合し、１５０°Ｃで３時間攪拌した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物５．１０ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３９３】
実施例１５５．　７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２４１】
2004043429.tif 000223
２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１５３ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　３．３７　（ｓ，　３Ｈ）　３．６６　（ｓ，　３Ｈ）　３．８１　（ｓ，　３Ｈ）　７．０５−７．０９　（ｍ，　２Ｈ）　７．３５　（ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ，　１Ｈ）　７．４６　（ｄｔ，　Ｊ＝２．０，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６８　（ｓ，　１Ｈ）
【０３９４】
ｂ）　８−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２４２】
2004043429.tif 000224
７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例１５３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０３９５】
ｃ）　８−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２４３】
2004043429.tif 000225
８−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例１５４ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０３９６】
実施例１５６．　　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　７−ベンジル−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２４４】
2004043429.tif 000226
３−メチルキサンチン２．８８２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム３ｇ、ベンジルブロミド２．５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物３．１８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．３２　（ｓ，　３Ｈ）　５．４２　（ｓ，　２Ｈ）　７．２７−７．３５　（ｍ，　５Ｈ）　８．２１　（ｓ，　１Ｈ）　１１．１３　（ｓ，　１Ｈ）
【０３９７】
ｂ）　　２，２−ジメチルプロピオン酸　７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル
【化２４５】
2004043429.tif 000227
７−ベンジル−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．１８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム２．６ｇ、クロロメチルピバレート２．１５ｍｌを加え、４０゜Ｃにて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル１：３溶出分画より、標記化合物４．２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　３．５８　（ｓ，　３Ｈ）　５．４８　（ｓ，　２Ｈ）　６．０４　（ｓ，　２Ｈ）　７．３２−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）
７．５８　（ｓ，　１Ｈ）
【０３９８】
ｃ）　　２，２−ジメチルプロピオン酸　３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル
【化２４６】
2004043429.tif 000228
２，２−ジメチルプロピオン酸　７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル４．２６ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１．５ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物２．９８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　３．６６　（ｓ，　３Ｈ）　６．１２　（ｓ，　２Ｈ）　７．８６　（ｓ，　１Ｈ）
【０３９９】
ｄ）　２，２−ジメチル−プロピオン酸　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル
【化２４７】
2004043429.tif 000229
２，２−ジメチルプロピオン酸　３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステルを用いて、実施例１５３ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０４００】
ｅ）　　８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２４８】
2004043429.tif 000230
２，２−ジメチル−プロピオン酸　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル１４４ｍｇをメタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルにてトリチュレーチションし、７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　７２ｍｇを得た。このものをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド３５ｍｇを加えた。室温にて終夜攪拌し、反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物５８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　３．５９　（ｓ，　３Ｈ）　７．４２　（ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．４７　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　９．２Ｈｚ，　１Ｈ）７．５４　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６１　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．９３　（ｂｒ，　１Ｈ）
【０４０１】
ｆ）　　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２４９】
2004043429.tif 000231
８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン５８ｍｇ、１−（第三ブトキシカルボニル）ピペラジン１５０ｍｇを混合し、１５０゜Ｃにて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、標記化合物４４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４１　（ｓ，　９Ｈ）　３．１７−３．２４　（ｍ，　４Ｈ）　３．２５−３．４１　（ｍ，　４Ｈ）　３．５３　（ｓ，　３Ｈ）　７．４１−７．５１　（ｍ，　３Ｈ）　７．５５　（ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６６　（ｂｒ，　１Ｈ）
【０４０２】
ｇ）　　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化２５０】
2004043429.tif 000232
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．８６ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　２．７６　−２．７９　（ｍ，　４Ｈ）　３．２３−３．２６　（ｍ，　４Ｈ）　３．５３　（ｓ，　３Ｈ）　７．４０−７．４３　（ｍ，　２Ｈ）　７．４８−７．５３　（ｍ，　２Ｈ）
【０４０３】
実施例１５７．　［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化２５１】
2004043429.tif 000233
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル０．１ｍｌ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物８．７９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４０４】
実施例１５８．　［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化２５２】
2004043429.tif 000234
【０４０５】
実施例１５９．　２−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化２５３】
2004043429.tif 000235
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモアセトニトリル０．１ｍｌ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルイオジド０．０５ｍｌを加えた。室温にて１時間攪拌し、メタノールを加えた。反応液を濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン　−１−イル］−アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩７．４３ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４００　（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン　−１−イル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩３．７１ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ
（ＥＳＩ）　４１８　（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］　を得た。
【０４０６】
実施例１６０．　　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２５４】
2004043429.tif 000236
２−フェネチルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４０７】
実施例１６１．　　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２５５】
2004043429.tif 000237
２−フェノキシエチルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４０８】
実施例１６２．　　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２５６】
2004043429.tif 000238
フェナシルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４０９】
実施例１６３．　　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−シアノベンジル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２５７】
2004043429.tif 000239
２−シアノベンジルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４１０】
実施例１６４．　　　７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２５８】
2004043429.tif 000240
２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１５６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４１１】
実施例１６５．　　［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化２５９】
2004043429.tif 000241
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４１２】
実施例１６６．　［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化２６０】
2004043429.tif 000242
【０４１３】
実施例１６７．　２−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化２６１】
2004043429.tif 000243
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例１５８、１５９と同様に処理し、［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、２−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１４　（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を得た。
【０４１４】
実施例１６８．　７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２６２】
2004043429.tif 000244
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４１５】
実施例１６９．　７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２６３】
2004043429.tif 000245
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４１６】
実施例１７０．　２−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化２６４】
2004043429.tif 000246
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルとα−ブロモ−ｏ−トルニトリルを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４１７】
実施例１７１．　７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２６５】
2004043429.tif 000247
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと２−フェノキシエチルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４１８】
実施例１７２．　７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２６６】
2004043429.tif 000248
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルとプロパルギルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４１９】
実施例１７３．　７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２６７】
2004043429.tif 000249
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと（１−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４２０】
実施例１７４．　７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
ａ）　　４−［７−ベンジル−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸　第三ブチルエステル
【化２６８】
2004043429.tif 000250
２，２−ジメチルプロピオン酸　７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステルを用いて、実施例１５６ｅ），　ｆ）　と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０４２１】
ｂ）　４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸　第三ブチルエステル
【化２６９】
2004043429.tif 000251
４−［７−ベンジル−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸　第三ブチルエステル２．２２７ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物１．８９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．０９　（ｓ，　９Ｈ）　１．４１　（ｓ，　９Ｈ）　３．３６　（ｓ，　３Ｈ）　３．３７−３．４２　（ｍ，　４Ｈ）　３．４５−３．５０　（ｍ，　４Ｈ）　５．８２　（ｓ，　２Ｈ）
【０４２２】
ｃ）　　４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２７０】
2004043429.tif 000252
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸　第三ブチルエステルを用いて実施例１４２、実施例１４７と同様に処理し、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１５　（ｓ，　９Ｈ）　１．５８　（ｓ，　９Ｈ）　３．１８　（ｂｒ，　４Ｈ）　３．３０　（ｂｒ，　４Ｈ）　３．５８　（ｓ，　３Ｈ）　５．３２　（ｄ，　Ｊ＝１１．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．７５　（ｄ，　Ｊ＝１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　６．３９　（ｄｄ，　Ｊ＝１０．８，　１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　７．３４　（ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．４０　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　７．４６　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６９　（ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）
【０４２３】
ｄ）　７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２７１】
2004043429.tif 000253
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８７ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１４ｍｇを加えた。室温にて終夜攪拌し、反応液を１Ｎ−塩酸にて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル３：２溶出分画より、４−［３−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０８ｍｇを得た。このものをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルにて精製し、酢酸エチル　　メタノール１５：１溶出分画より、標記化合物８４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　２．７３　（ｔ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ，　４Ｈ）　３．１９　（ｔ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ，　４Ｈ）　３．５４　（ｓ，　３Ｈ）　５．３２　（ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　１０．８Ｈｚ，　１Ｈ）　５．７４　（ｄ，　Ｊ＝０．８，　１７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　６．４１　（ｄｄ，　Ｊ＝１０．８，　１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　７．３３　（ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　６．０Ｈｚ，　１Ｈ）　７．３８　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．４５　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６８　（ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）
【０４２４】
実施例１７５．　　７−（２−クロロフェニル）−３−エチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
ａ）　２−アミノ−７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン　塩酸塩
【化２７２】
2004043429.tif 000254
グアノシン１００ｇのジメチルスルフォキシド５００ｍｌ懸濁液に室温でベンジルブロミド１００ｍｌを滴下し、得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。さらに濃塩酸２５０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物をメタノール３Ｌ中に注ぎ一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗った後６０℃で２４時間通風乾燥して標記化合物８２．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　５．２３　（ｓ，　２Ｈ）　７．３２−７．４２　（ｍ，　５Ｈ）　８．９２　（ｓ，　１Ｈ）
【０４２５】
ｂ）　７−ベンジル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２７３】
2004043429.tif 000255
２−アミノ−７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン　塩酸塩１２．８８ｇの酢酸３２０ｍｌと水３２ｍｌの白色懸濁液を１１０℃にて１０分間、５０℃で１０分間攪拌した後、この反応混合液に亜硝酸ナトリウム１２．８８ｇの水溶液３２ｍｌを５０℃にてゆっくりと滴下した。得られた反応混合物を５０℃にて１５時間攪拌し、得られた淡茶色懸濁液を濾取して標記化合物４．２７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　５．３９　（ｓ，　２Ｈ）　７．２７−７．３５　（ｍ，　５Ｈ）　８．１１（ｓ，　１Ｈ）　１０．８６　（ｓ，　１Ｈ）　１１．５７　（ｓ，　１Ｈ）
【０４２６】
ｃ）　２，２−ジメチル−プロピオニック　アシッド　［７−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチル　エステル
【化２７４】
2004043429.tif 000256
７−ベンジルキサンチン９．５４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１７ｇ、クロロメチルピヴァレート１４．２ｍｌを加え、５０゜Ｃで終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル３：２溶出分画より、標記化合物１２．８ｇを得た。
【０４２７】
ｄ）　２，２−ジメチルプロピオン酸　［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル
【化２７５】
2004043429.tif 000257
２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−ベンジル−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−１−イル］メチル　エステルを用いて実施例１７４ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０４２８】
ｅ）　２，２−ジメチルプロピオニックアシッド［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル
【化２７６】
2004043429.tif 000258
２，２−ジメチルプロピオニックアシッド　［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステルを用いて、実施例１５６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１６　（ｓ，　９Ｈ）　１．２２　（ｓ，　９Ｈ）　５．９９　（ｓ，　２Ｈ）　６．１９　（ｓ，　２Ｈ）　７．４２−７．５２　（ｍ，　３Ｈ）　７．５８−７．６１　（ｍ，　１Ｈ）　７．７３　（ｓ，　１Ｈ）
【０４２９】
ｆ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２７７】
2004043429.tif 000259
２，２−ジメチルプロピオニックアシッド　［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステルを用いて実施例１５６ｅ）、ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１６　（ｓ，　９Ｈ）　１．２３　（ｓ，　９Ｈ）　１．４４　（ｓ，　９Ｈ）　３．２０−３．３５　（ｍ，　４Ｈ）　３．３２−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　５．９２　（ｓ，　２Ｈ）　６．０９　（ｓ，　２Ｈ）　７．４１−７．４９　（ｍ，　２Ｈ）　７．５２−７．５７　（ｍ，　２Ｈ）
【０４３０】
ｇ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２７８】
2004043429.tif 000260
４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．２２７ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ、メタノール２０ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン０．５１８ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。１Ｎ−塩酸を加え、析出した固体をろ過、乾燥し、標記化合物１．０２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１６　（ｓ，　９Ｈ）　１．４４　（ｓ，　９Ｈ）　３．２２−３．２４　（ｍ，　４Ｈ）　３．３３−３．３５　（ｍ，　４Ｈ）　５．９０　（ｓ，　２Ｈ）　７．４３−７．４７　（ｍ，　２Ｈ）　７．５１−７．５７　（ｍ，　２Ｈ）　８．７１　（ｂｒｓ，　１Ｈ）
【０４３１】
ｈ）　７−（２−クロロフェニル）−３−エチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化２７９】
2004043429.tif 000261
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、ヨードエタン０．０５ｍｌ、炭酸カリウム２０ｍｇを加え、５０゜Ｃにて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．４９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４３２】
実施例１７６．７−（２−クロロフェニル）−３−プロピル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８０】
2004043429.tif 000262
ヨードプロパンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４３３】
実施例１７７．７−（２−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８１】
2004043429.tif 000263
２−ヨードプロパンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４３４】
実施例１７８．７−（２−クロロフェニル）−３−シクロプロピルメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８２】
2004043429.tif 000264
ブロモメチルシクロプロパンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４３５】
実施例１７９．７−（２−クロロフェニル）−３−シクロブチルメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８３】
2004043429.tif 000265
ブロモメチルシクロブタンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４３６】
実施例１８０．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８４】
2004043429.tif 000266
２−ブロモメチルテトラヒドロフランを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４３７】
実施例１８１．７−（２−クロロフェニル）−３−シクロブチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８５】
2004043429.tif 000267
シクロブチルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４３８】
実施例１８２．７−（２−クロロフェニル）−３−シクロペンチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８６】
2004043429.tif 000268
シクロペンチルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４３９】
実施例１８３．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８７】
2004043429.tif 000269
２−ブロモエタノールを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４４０】
実施例１８４．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８８】
2004043429.tif 000270
３−ブロモプロパノールを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４４１】
実施例１８５．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−フルオロエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８９】
2004043429.tif 000271
２−ブロモフルオロエタンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４４２】
実施例１８６．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−フルオロプロピル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９０】
2004043429.tif 000272
３−ヨードフルオロプロパンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４４３】
実施例１８７．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９１】
2004043429.tif 000273
２−エトキシエチルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４４４】
実施例１８８．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９２】
2004043429.tif 000274
２−フェノキシエチルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４４５】
実施例１８９．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−ブテニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９３】
2004043429.tif 000275
クロチルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４４６】
実施例１９０．７−（２−クロロフェニル）−３−ベンジル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９４】
2004043429.tif 000276
ベンジルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４４７】
実施例１９１．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９５】
2004043429.tif 000277
フェナシルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４４８】
実施例１９２．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソテトヒドロフラン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９６】
2004043429.tif 000278
【０４４９】
実施例１９３．　２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−４−ヒドロキシブチリックアシッド　トリフルオロ酢酸塩
【化２９７】
2004043429.tif 000279
α−ブロモ−γ−ブチロラクトンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−４−ヒドロキシブチリックアシッドトリフルオロ酢酸塩　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］　を得た。
【０４５０】
実施例１９４．　２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化２９８】
2004043429.tif 000280
２−ブロモアセトアミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　２．９７−３．０４　（ｍ，　４Ｈ）　３．２２−３．３４　（ｍ，　４Ｈ）　４．４３　（ｓ，　２Ｈ）　７．１８　（ｂｒｓ，　１Ｈ）　７．４９−７．５９　（ｍ，　２Ｈ）　７．６２　（ｓ，　１Ｈ）　７．６６−７．７１　（ｍ，　２Ｈ）　１０．９０　（ｓ，　１Ｈ）ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４５１】
実施例１９５．　２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化２９９】
2004043429.tif 000281
２−ブロモアセトニトリルを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４５２】
実施例１９６．　７−（２−クロロフェニル）−３−フェニル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３００】
2004043429.tif 000282
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、フェニルボロン酸１５ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）　１０ｍｇ、ピリジン０．０５ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液をシリカゲルを充填したショートカラムを通してろ過した。ろ液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮、残渣を残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．３９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４５３】
実施例１９７．　７−（２−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０１】
2004043429.tif 000283
４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４５４】
実施例１９８．　７−（２−クロロフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０２】
2004043429.tif 000284
３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４５５】
実施例１９９．　７−（２−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０３】
2004043429.tif 000285
４−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４５６】
実施例２００．　７−（２−クロロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０４】
2004043429.tif 000286
３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４５７】
実施例２０１．　７−（２−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０５】
2004043429.tif 000287
４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４５８】
実施例２０２．　７−（２−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０６】
2004043429.tif 000288
３−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４５９】
実施例２０３．　７−（２−クロロフェニル）−３−（４−シアノフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０７】
2004043429.tif 000289
４−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４６０】
実施例２０４．　７−（２−クロロフェニル）−３−（３−メトキシカルボニルフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０８】
2004043429.tif 000290
３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４６１】
実施例２０５．　７−（２−クロロフェニル）−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０９】
2004043429.tif 000291
４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４６２】
実施例２０６．　７−（２−クロロフェニル）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３１０】
2004043429.tif 000292
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４６３】
実施例２０７．　［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３１１】
2004043429.tif 000293
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル０．０２５ｍｌ、炭酸カリウム５０ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を濃縮し標記化合物１３９ｍｇを得た。
【０４６４】
ｂ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３１２】
2004043429.tif 000294
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１３９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。１Ｎ−塩酸を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し、４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１００ｍｇを得た。このものをＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ、ヨウ化メチル０．０２ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し、標記化合物１０８ｍｇを得た。
【０４６５】
ｃ）　［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３１３】
2004043429.tif 000295
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２６ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物８．０９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．１５−３．１８　（ｍ，　４Ｈ）　３．２５　（ｓ，　３Ｈ）　３．４５−３．４８　（ｍ，　４Ｈ）　３．８０　（ｓ，　３Ｈ）　４．８６　（ｓ，　２Ｈ）　７．５１−７．６０　（ｍ，　２Ｈ）　７．６４−７．６８　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４６６】
実施例２０８．　［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３１４】
2004043429.tif 000296
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８７ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し、標記化合物を得た。
【０４６７】
ｂ）　［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化３１５】
2004043429.tif 000297
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２６ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１０．７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．１５−３．１８　（ｍ，　４Ｈ）　３．２６　（ｓ，　３Ｈ）　３．４６−３．４９　（ｍ，　４Ｈ）　４．８０　（ｓ，　２Ｈ）　７．５０−７．５９　（ｍ，　２Ｈ）　７．６３−７．６８　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４６８】
実施例２０９．　２−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−アセトアミド−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３１６】
2004043429.tif 000298
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５３ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、クロロ炭酸エチル０．０１５ｍｌを加えた。室温にて１５分攪拌し、３０％アンモニ水溶液０．１ｍｌを加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し標記化合物５３ｍｇを得た。
【０４６９】
２−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化３１７】
2004043429.tif 000299
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−アセトアミド−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５３ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２３．３１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．１５−３．１８　（ｍ，　４Ｈ）　３．２６　（ｓ，　３Ｈ）　３．４５−３．４８　（ｍ，　４Ｈ）　４．７６　（ｓ，　２Ｈ）　７．５０−７．５９　（ｍ，　２Ｈ）　７．６２−７．６８　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４７０】
実施例２１０．　［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３１８】
2004043429.tif 000300
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０７ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４７１】
実施例２１１．　［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化３１９】
2004043429.tif 000301
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０８ａ），　ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４７２】
実施例２１２．　［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３２０】
2004043429.tif 000302
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ、２−フェネチルブロミド０．０３ｍｌを加え、５０゜Ｃにて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し標記化合物５２ｍｇを得た。
【０４７３】
ｂ）　　［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３２１】
2004043429.tif 000303
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０７ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４７４】
実施例２１３．　［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化３２２】
2004043429.tif 000304
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０８ａ），ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４７５】
実施例２１４．　２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化３２３】
2004043429.tif 000305
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０９ａ），ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４７６】
実施例２１５．［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）］−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化３２４】
2004043429.tif 000306
７−ベンジルキサンチン８．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１．５７ｇ、クロロメチルピヴァレート７．７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物２．６６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８　（ｓ，　９Ｈ）　５．４５　（ｓ，　２Ｈ）　６．０６　（ｓ，　２Ｈ）　７．３４−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）　７．５８　（ｓ，　１Ｈ）８．１８　（ｓ，　１Ｈ）
【０４７７】
ｂ）　２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化３２５】
2004043429.tif 000307
２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．６ｇ、ヨードメタン１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をトルエンでトリチュレーションし、標記化合物２．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８　（ｓ，　９Ｈ）　３．４１　（ｓ，　３Ｈ）　５．４９　（ｓ，　２Ｈ）　６．１１　（ｓ，　２Ｈ）　７．２６−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）７．５７　（ｓ，　１Ｈ）
【０４７８】
ｃ）　２，２−ジメチルプロピオン酸　［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化３２６】
2004043429.tif 000308
２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例１７５ｄ）と同様に処理し、標記化合物２．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　３．４８　（ｓ，　３Ｈ）　６．１７　（ｓ，　２Ｈ）　７．８３　（ｓ，　１Ｈ）
【０４７９】
ｄ）　　２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化３２７】
2004043429.tif 000309
２，２−ジメチルプロピオン酸　［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例１７５ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０４８０】
ｅ）　　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３２８】
2004043429.tif 000310
２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例１７５ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０４８１】
ｆ）　　４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３２９】
2004043429.tif 000311
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例１５６ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．３５　（ｓ，　９Ｈ）　３．０４　（ｓ，　３Ｈ）　３．０６−３．１２　（ｍ，　４Ｈ）　３．１７−３．２２　（ｍ，　４Ｈ）　７．４８　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．５３　（ｄｔ，　Ｊ＝２．０，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６３　（ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．０Ｈｚ，１Ｈ）　７．６５　（ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）
【０４８２】
ｇ）　　７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３３０】
2004043429.tif 000312
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０９ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　２．９５−３．０３　（ｍ，　４Ｈ）　３．１４　（ｓ，　３Ｈ）　３．２３−３．３４　（ｍ，　４Ｈ）　７．４９−７．６２　（ｍ，　２Ｈ）　７．６６−７．７１　（ｍ，　２Ｈ）　１０．９０　（ｓ，　１Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４８３】
実施例２１６．７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
２，２−ジメチルプロピオン酸　　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化３３１】
2004043429.tif 000313
２，２−ジメチルプロピオン酸　［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル１．８７１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．５ｇ、２−ブチニルブロミド０．７ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル３：２溶出分画より、標記化合物２．１２ｇを得た。
【０４８４】
ｂ）　　７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化３３２】
2004043429.tif 000314
２，２−ジメチルプロピオン酸　　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例２１５ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．９１　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３９　（ｓ，　３Ｈ）　５．１０　（ｓ，　２Ｈ）　７．９３　（ｓ，　１Ｈ）　１０．６２　（ｓ，　１Ｈ）
【０４８５】
ｃ）　　４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３３３】
2004043429.tif 000315
７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例２１５ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３７　（ｓ，　３Ｈ）　３．３７−３．３９　（ｍ，　４Ｈ）　３．５８−３．６０　（ｍ，　４Ｈ）　４．８７　（ｓ，　２Ｈ）　９．６８　（ｓ，　１Ｈ）
【０４８６】
ｄ）　　７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３３４】
2004043429.tif 000316
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４８７】
実施例２１７　７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３３５】
2004043429.tif 000317
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３０３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４８８】
実施例２１８．７−（２−ブチニル）−３−ベンジル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３３６】
2004043429.tif 000318
ベンジルブロミドを用いて実施例２１６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．０３−３．０６　（ｍ，　４Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．３８−３．４１　（ｍ，　４Ｈ）　４．８４　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　５．２１　（ｓ，　２Ｈ）　７．２６−７．３０　（ｍ，　３Ｈ）　７．５２−７．５４　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４８９】
実施例２１９．［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３３７】
2004043429.tif 000319
ブロモ酢酸メチルを用いて実施例２１６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．００−３．０３　（ｍ，　４Ｈ）　３．３４−３．３６　（ｍ，　４Ｈ）　３．４０　（ｓ，　３Ｈ）　３．７９　（ｓ，　３Ｈ）　４．７８　（ｓ，　２Ｈ）　４．８４　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４９０】
実施例２２０．　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化３３８】
2004043429.tif 000320
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１３ｍｇをエタノール１．０ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、２Ｎ塩酸にて中和した。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物４．０　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４９１】
実施例２２１．７−（２−ブチニル）−３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３３９】
2004043429.tif 000321
４−クロロベンジルブロミドを用いて実施例２１６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４９２】
実施例２２２．７−（２−ブチニル）−３−シクロブチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４０】
2004043429.tif 000322
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇ、シクロブチルブロミド０．０１ｍｌを加え、５０゜Ｃにて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物３．７２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４９３】
実施例２２３．　７−（２−ブチニル）−３−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４１】
2004043429.tif 000323
１−ブロモ−２−ブチンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４９４】
実施例２２４．７−（２−ブチニル）−３−シアノメチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４２】
2004043429.tif 000324
ブロモアセトニトリルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４９５】
実施例２２５．７−（２−ブチニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４３】
2004043429.tif 000325
２−ヨードエタノールを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４９６】
実施例２２６．　７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４４】
2004043429.tif 000326
２−ブロモメチルテトラヒドロフランを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．７０−１．７７　（ｍ，　１Ｈ）　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８８−１．９３　（ｍ，　１Ｈ）　１．９７−２．０６　（ｍ，　２Ｈ）　３．０１−３．０４　（ｍ，　４Ｈ）　３．３４−３．３６　（ｍ，　４Ｈ）　３．３９　（ｓ，　３Ｈ）　３．７７　（ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　１４．０Ｈｚ，　１Ｈ）　３．９２−３．９７　（ｍ，　２Ｈ）　４．１９　（ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　１３．６Ｈｚ，　１Ｈ）　４．４５−４．５０　（ｍ，　１Ｈ）　４．８３　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４９７】
実施例２２７．　７−（２−ブチニル）−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４５】
2004043429.tif 000327
イソブチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４９８】
実施例２２８．　７−（２−ブチニル）−３−シクロブチルメチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４６】
2004043429.tif 000328
シクロブチルメチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８５−１．９１　（ｍ，　１Ｈ）　１．９８−２．０５　（ｍ，　２Ｈ）　２．８１−２．８７　（ｍ，　１Ｈ）　３．０２＾３．０５　（ｍ，　４Ｈ）　３．３６−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　４．０９　（ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０４９９】
実施例２２９．　７−（２−ブチニル）−３−（３−トリフルオロメチルプロピル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４７】
2004043429.tif 000329
３−トリフルオロメチルプロピルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５００】
実施例２３０．　７−（２−ブチニル）−３−（３−フルオロプロピル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４８】
2004043429.tif 000330
３−フルオロ−１−ブロモプロパンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５０１】
実施例２３１．　７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４９】
2004043429.tif 000331
２，２−ジフルオロエチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５０２】
実施例２３２．　７−（２−ブチニル）−３−（２−フルオロエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５０】
2004043429.tif 000332
１−ヨード−２−フルオロエタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５０３】
実施例２３３．　７−（２−ブチニル）−３−シクロプロピルメチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５１】
2004043429.tif 000333
ブロモメチルシクロプロパンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５０４】
実施例２３４．　７−（２−ブチニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５２】
2004043429.tif 000334
１−ヨード−２，２，２−トリフルオロエタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５０５】
実施例２３５．　７−（２−ブチニル）−３−［（２−オキソ−２−（４−クロロフェニル）エチル）］−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５３】
2004043429.tif 000335
４−クロロフェナシルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５０６】
実施例２３６．　２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化３５４】
2004043429.tif 000336
２−ブロモアセトアミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．６８　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．１５−３．１９　（ｍ，　４Ｈ）　３．２３　（ｓ，　３Ｈ）　３．４６−３．５１　（ｍ，　４Ｈ）　４．５５　（ｓ，　２Ｈ）　４．７１　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　６．００　（ｂｒ，　１Ｈ）　６．９１　（ｂｒ，　１Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６０（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５０７】
実施例２３７．　７−（２−ブチニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５５】
2004043429.tif 000337
３−ヨードプロパノールを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５０８】
実施例２３８．　７−（２−ブチニル）−３−（２−ベンジルオキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５６】
2004043429.tif 000338
２−ベンジルオキシエチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５０９】
実施例２３９．　２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオナミド　トリフルオロ酢酸塩
【化３５７】
2004043429.tif 000339
２−ブロモプロピオナミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５１０】
実施例２４０．［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３５８】
2004043429.tif 000340
２−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．０２−３．０５　（ｍ，　４Ｈ）　３．３６−３．３８　（ｍ，　４Ｈ）　３．３７　（ｓ，　３Ｈ）　３．８０　（ｓ，　３Ｈ）　４．８２　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　６．５０　（ｓ，　１Ｈ）　７．３０−７．３２　（ｍ，　３Ｈ）　７．６５−７．６７　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５１１】
実施例２４１．　７−（２−ブチニル）−３−（２−ジエチルアミノエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５９】
2004043429.tif 000341
（２−ジエチルアミノ）エチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５１２】
実施例２４２．　７−（２−ブチニル）−３−アリル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６０】
2004043429.tif 000342
アリルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５１３】
実施例２４３．　７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６１】
2004043429.tif 000343
ヨードプロパンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５１４】
実施例２４４．　７−（２−ブチニル）−３−ブチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６２】
2004043429.tif 000344
ヨードブタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５１５】
実施例２４５．　７−（２−ブチニル）−３−シクロヘキシル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６３】
2004043429.tif 000345
ヨードシクロヘキサンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５１６】
実施例２４６．　７−（２−ブチニル）−３−（２−ブテニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６４】
2004043429.tif 000346
１−ヨード−２−ブテンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５１７】
実施例２４７．　７−（２−ブチニル）−３−（２−メチルブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６５】
2004043429.tif 000347
２−ヨードペンタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５１８】
実施例２４８．　７−（２−ブチニル）−３−（３−シアノプロピル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６６】
2004043429.tif 000348
４−ブロモブチロニトリルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７０（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５１９】
実施例２４９．　７−（２−ブチニル）−３−（２−フェノキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６７】
2004043429.tif 000349
２−フェノキシエチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．０１−３．０４　（ｍ，　４Ｈ）　３．３５−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．４０　（ｓ，　３Ｈ）　４．３２　（ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ，　２Ｈ）　４．４６　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　６．９１−６．９５　（ｍ，　３Ｈ）　７．２３−７．２７　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５２０】
実施例２５０．　７−（２−ブチニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６８】
2004043429.tif 000350
１−ブロモ−２−プロパノールを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５２１】
実施例２５１．　７−（２−ブチニル）−３−（３−クロロベンジル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６９】
2004043429.tif 000351
３−クロロベンジルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５２２】
実施例２５２．　７−（２−ブチニル）−３−（１−メチルプロピル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７０】
2004043429.tif 000352
２−ブロモブタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５２３】
実施例２５３．　７−（２−ブチニル）−３−シクロペンチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７１】
2004043429.tif 000353
ブロモシクロペンタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５２４】
実施例２５４．　７−（２−ブチニル）−３−（２−プロピニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７２】
2004043429.tif 000354
プロパルギルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５２５】
実施例２５５．　７−（２−ブチニル）−３−（２−クロロベンジル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７３】
2004043429.tif 000355
２−クロロベンジルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５２６】
実施例２５６．　７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７４】
2004043429.tif 000356
フェナシルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．８５　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９６−２．９９　（ｍ，　４Ｈ）　３．２８−３．３１　（ｍ，　４Ｈ）　３．４１　（ｓ，　３Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　５．４８　（ｓ，　２Ｈ）　７．５０−７．５４　（ｍ，　２Ｈ）　７．６１−７．６５　（ｍ，　１Ｈ）　８．０２−８．０５　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５２７】
実施例２５７．　２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３７５】
2004043429.tif 000357
２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．２３　（ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　３Ｈ）　１．７０　（ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．００−３．０３　（ｍ，　４Ｈ）　３．３３−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　４．１５−４．２５　（ｍ，　２Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　５．４３　（ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　１Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５２８】
実施例２５８．　７−（２−ブチニル）−３−（３−ブテニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７６】
2004043429.tif 000358
１−ブロモ−３−ブテンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５２９】
実施例２５９．　７−（２−ブチニル）−３−シクロヘキシルメチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７７】
2004043429.tif 000359
ヨードメチルシクロヘキサンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５３０】
実施例２６０．　７−（２−ブチニル）−３−（３−シクロヘキセニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７８】
2004043429.tif 000360
３−ブロモシクロヘキセンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５３１】
実施例２６１．　２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−ブチリックアシッドエチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３７９】
2004043429.tif 000361
２−ブロモブタン酸エチルエステルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５３２】
実施例２６２．　７−（２−ブチニル）−３−（２−メトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８０】
2004043429.tif 000362
２−メトキシエチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５３３】
実施例２６３．　７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８１】
2004043429.tif 000363
α−ブロモ−γ−ブチロラクトンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　２．５９−２．６８　（ｍ，　１Ｈ）　２．６９−２．９１　（ｍ，　１Ｈ）　３．０１−３．０３　（ｍ，　４Ｈ）　３．３４−３．３７　（ｍ，　５Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　４．３９−４．４５　（ｍ，　１Ｈ）　４．６８　（ｄｔ，　Ｊ＝２．８，　９．２Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８４　（ｂｒ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５３４】
実施例２６４．　７−（２−ブチニル）−３−（１−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８２】
2004043429.tif 000364
１−フェネチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５３５】
実施例２６５．　７−（２−ブチニル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８３】
2004043429.tif 000365
１−ブロモプロパン−２，３−ジオールを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５３６】
実施例２６６．　７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８４】
2004043429.tif 000366
２−エトキシエチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１６　（ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．０１−３．０６　（ｍ，　４Ｈ）　３．３３−３．４６　（ｍ，　４Ｈ）　３．３９　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８　（ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　２Ｈ）　３．７７　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２６　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５３７】
実施例２６７．　７−（２−ブチニル）−３−（２−メチル−２−プロペニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８５】
2004043429.tif 000367
２−メチル−２−プロペニルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５３８】
実施例２６８．　７−（２−ブチニル）−３−（２−エチルブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８６】
2004043429.tif 000368
２−エチルブチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５３９】
実施例２６９．　４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−２−ブテン酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３８７】
2004043429.tif 000369
４−ブロモ−２−ブテン酸エチルエステルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５４０】
実施例２７０．　　７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８８】
2004043429.tif 000370
２−ヨードプロパンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４５　（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５４１】
実施例２７１．　　７−（２−ブチニル）−３−（３−メチル−２−ブテニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８９】
2004043429.tif 000371
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７１　（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５４２】
実施例２７２．　７−（２−ブチニル）−３−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９０】
2004043429.tif 000372
２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノンを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５４３】
実施例２７３．　３−（３−ベンジルオキシプロピル）−７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９１】
2004043429.tif 000373
ベンジル　３−ブロモプロピルエーテルを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５４４】
実施例２７４．　７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９２】
2004043429.tif 000374
１−ブロモピナコロンを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５４５】
実施例２７５．　２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イルメチル］ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化３９３】
2004043429.tif 000375
α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５４６】
実施例２７６．　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸第三ブチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３９４】
2004043429.tif 000376
ブロモ酢酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５４７】
実施例２７７．　７−（２−ブチニル）−３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９５】
2004043429.tif 000377
２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノンを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５４８】
実施例２７８．　７−（２−ブチニル）−３−（２−クロロエチル）−　１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９６】
2004043429.tif 000378
１−ブロモ−２−クロロエタンを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５４９】
実施例２７９．　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３９７】
2004043429.tif 000379
ブロモ酢酸エチルエステルを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５５０】
実施例２８０．　７−（２−ブチニル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９８】
2004043429.tif 000380
３−ブロモ−２，２−ジメチル−１−プロパノールを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５５１】
実施例２８１．　７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３−［２−（ピロロ−１−イル）エチル］−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９９】
2004043429.tif 000381
１−（２−ブロモエチル）ピロールを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５５２】
実施例２８２．　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸ベンジルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４００】
2004043429.tif 000382
ブロモ酢酸ベンジルエステルを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５５３】
実施例２８３．　７−（２−ブチニル）−３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０１】
2004043429.tif 000383
４−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジンを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５５４】
実施例２８４．　７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　塩酸塩
【化４０２】
2004043429.tif 000384
３−ブロモ−２−オキソピロリジンを用いて、実施例２２２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８０　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．３２−２．４８　（ｍ，　２Ｈ）　３．１７　（ｓ，　３Ｈ）　３．２０−３．５５　（ｍ，　１０Ｈ）４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　５．１４　（ｔ，　Ｊ＝１０Ｈｚ）　７．９４　（ｂｒｓ，　１Ｈ）　９．０４　（ｂｒｓ，　２Ｈ）
【０５５５】
実施例２８５．　７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　塩酸塩
【化４０３】
2004043429.tif 000385
３−ブロモ−１−メチル−２−オキソピロリジンを用いて実施例２２２と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８１　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．２８−２．３６　（ｍ，　２Ｈ）　２．７７　（ｓ，　３Ｈ）　３．１６　（ｓ，　３Ｈ）　３．２０−３．５４　（ｍ，　１０Ｈ）　４．９６　（ｂｒｓ，　２Ｈ）　５．２１　（ｔ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　１Ｈ）　９．０４　（ｂｒｓ，　２Ｈ）
【０５５６】
実施例２８６．　　７−（２−ブチニル）−３−フェニル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０４】
2004043429.tif 000386
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１２ｍｇ、フェニルボロン酸１０ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）１０ｍｇ、ピリジン０．０２ｍｌをＮ，Ｎ−イメチルホルムアミド０．２ｍｌに懸濁し、室温にて、３日間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルを充填したショートカラムを通し、ろ液を酢酸エチルにて希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２．１６ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７９　（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５５７】
実施例２８７．　　７−（２−ブチニル）−３−（２−メチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０５】
2004043429.tif 000387
２−メチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物１．７４ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５５８】
実施例２８８．　　７−（２−ブチニル）−３−（３−メチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０６】
2004043429.tif 000388
３−メチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．１１ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５５９】
実施例２８９．　　７−（２−ブチニル）−３−（４−メチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０７】
2004043429.tif 000389
４−メチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物５．９６ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５６０】
実施例２９０．　　７−（２−ブチニル）−３−（２，３−ジメチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０８】
2004043429.tif 000390
２，３−ジメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物０．９３ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５６１】
実施例２９１．　　７−（２−ブチニル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０９】
2004043429.tif 000391
２，５−ジメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物１．２１ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５６２】
実施例２９２．　　７−（２−ブチニル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１０】
2004043429.tif 000392
３，４−ジメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物５．８８ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５６３】
実施例２９３．　　７−（２−ブチニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１１】
2004043429.tif 000393
３，５−ジメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物８．０９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５６４】
実施例２９４．　　７−（２−ブチニル）−３−（２−アセチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１２】
2004043429.tif 000394
２−アセチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物０．５２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５６５】
実施例２９５．　　７−（２−ブチニル）−３−（３−アセチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１３】
2004043429.tif 000395
３−アセチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．７０　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５６６】
実施例２９６．　　７−（２−ブチニル）−３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１４】
2004043429.tif 000396
４−アセチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．７１　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５６７】
実施例２９７．　　７−（２−ブチニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１５】
2004043429.tif 000397
３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物６．７９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５６８】
実施例２９８．　　７−（２−ブチニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１６】
2004043429.tif 000398
４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物６．７９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５６９】
実施例２９９．　　７−（２−ブチニル）−３−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１７】
2004043429.tif 000399
３，５−ビストリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．７２　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５１５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５７０】
実施例３００．　　７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１８】
2004043429.tif 000400
２−エトキシフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物１．１２　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５７１】
実施例３０１．　　７−（２−ブチニル）−３−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１９】
2004043429.tif 000401
３−エトキシフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．８３　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５７２】
実施例３０２．　　７−（２−ブチニル）−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２０】
2004043429.tif 000402
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物５．０９　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５７３】
実施例３０３．　　７−（２−ブチニル）−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２１】
2004043429.tif 000403
３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物５．０８　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５７４】
実施例３０４．　　７−（２−ブチニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２２】
2004043429.tif 000404
４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物４．５８　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５７５】
実施例３０５．　　７−（２−ブチニル）−３−（３−ビフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２３】
2004043429.tif 000405
３−ビフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．７４
ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５７６】
実施例３０６．　　７−（２−ブチニル）−３−（４−ビフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２４】
2004043429.tif 000406
４−ビフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物４．２８
ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５７７】
実施例３０７．　　７−（２−ブチニル）−３−（３−フリル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２５】
2004043429.tif 000407
３−フリルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物１．８１ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５７８】
実施例３０８．　　７−（２−ブチニル）−３−（３−チエニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２６】
2004043429.tif 000408
３−チエニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物８．３９　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５７９】
実施例３０９．　　７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２７】
2004043429.tif 000409
４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、４−メチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物２．００　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５８０】
実施例３１０．　［７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）２，２−ジメチルプロピオン酸［８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル
【化４２８】
2004043429.tif 000410
２，２−ジメチルプロピオン酸［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル２．３１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ｍｌに溶解し、氷冷下でＮ−クロロスクシンイミド９７３ｍｇを加え、氷冷下で１０分、室温で２０時間攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、へキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より標記化合物１．６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．２０　（ｓ，　９Ｈ）　６．０４　（ｓ，　２Ｈ）　６．０５　（ｓ，　２Ｈ）
【０５８１】
ｂ）　２，２−ジメチルプロピオン酸［８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル
【化４２９】
2004043429.tif 000411
２，２−ジメチルプロピオン酸［８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル６００ｍｇおよび炭酸カリウム６３０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁させ、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン１８３μｌを室温で加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶出分画より標記化合物４７０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１８　（ｓ，　９Ｈ）　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．５８　（ｓ，　６Ｈ）　４．９５　（ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　２Ｈ）　５．３２　（ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ，　１Ｈ）　６．０３　（ｓ，　２Ｈ）　６．０４　（ｓ，　２Ｈ）
【０５８２】
ｃ）　４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４３０】
2004043429.tif 000412
２，２−ジメチルプロピオン酸［８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル４７０ｍｇおよび１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル２１８ｍｇをＮ−メチルピロリドン４ｍｌに溶解させ、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン１６０μｌを加え、１５０℃で６．５時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過後、クロロホルムにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より標記化合物２７７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１８　（ｓ，　９Ｈ）　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．７５　（ｓ，　６Ｈ）　３．１９　（ｔ，　Ｊ＝５．０Ｈｚ，　４Ｈ）　３．５６　（ｔ，　Ｊ＝５．０Ｈｚ，　１Ｈ）　４．７２　（ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ，　２Ｈ）　５．３８−５．４４　（ｍ，　１Ｈ）　６．０３（ｓ，　２Ｈ）　６．０４　（ｓ，　２Ｈ）
【０５８３】
ｄ）　４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４３１】
2004043429.tif 000413
【０５８４】
４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２７７ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌおよびメタノール６ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム２１ｍｇを加え、室温下で１時間１０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去して標記化合物２１４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．７５　（ｓ，　６Ｈ）　３．１５−３．２１　（ｍ，　４Ｈ）　３．５３−３．５９　（ｍ，　４Ｈ）　４．６７−４．７３　（ｍ，　２Ｈ）　５．３７−５．４２　（ｍ，　１Ｈ）　６．００　（ｓ，　２Ｈ）
【０５８５】
ｅ）　４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−エトキシカルボニルメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４３２】
2004043429.tif 000414
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４３ｍｇおよび炭酸カリウム１３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに懸濁させ、ブロモ酢酸エチル９．６μｌを加えた。反応混合物を室温で１３時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去して標記化合物４４ｍｇを得た。
δ：　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．２３−１．５１　（ｍ，　３Ｈ）　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．７４　（ｓ，　６Ｈ）　３．１４−３．２０　（ｍ，　４Ｈ）　３．５２−３．５８　（ｍ，　４Ｈ）　４．１７−４．２７　（ｍ，　２Ｈ）　４．６８−４．７２　（ｍ，　２Ｈ）　４．７５　（ｓ，　２Ｈ）　５．３７−５．４２　（ｍ，　１Ｈ）　６．０３　（ｓ，　２Ｈ）
【０５８６】
ｆ）　４−［３−エトキシカルボニルメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４３３】
2004043429.tif 000415
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−エトキシカルボニルメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４４ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌおよびメタノール２ｍｌの混合溶媒に溶解させ、室温下、水素化ナトリウム４ｍｇを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物から減圧下溶媒留去した後、残渣を逆相系のカラムで、溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４９１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５８７】
ｇ）　［７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４３４】
2004043429.tif 000416
４−［３−エトキシカルボニルメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇおよび炭酸カリウム４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、２−ブロモアセトフェノン５ｍｇを加えた。反応混合物を６０で５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈後、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去し、得られた４−［３−エトキシカルボニルメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルの１／４相当量をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物から溶媒留去後、残さを逆相系のカラムで、溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物０．２３ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５８８】
実施例３１１．　２−［７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセタミド　トリフルオロ酢酸塩
【化４３５】
2004043429.tif 000417
２−ブロモアセタミドと２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８０（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５８９】
実施例３１２．　２−［７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセタミド　トリフルオロ酢酸塩
【化４３６】
2004043429.tif 000418
２−ブロモアセタミドと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５９０】
実施例３１３．　７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４３７】
2004043429.tif 000419
テトラヒドロフルフリルブロミドと２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５９１】
実施例３１４．　７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４３８】
2004043429.tif 000420
テトラヒドロフルフリルブロミドと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４９３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５９２】
実施例３１５．　１−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４３９】
2004043429.tif 000421
テトラヒドロフルフリルブロミドとヨウ化メチルを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５９３】
実施例３１６．　３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４４０】
2004043429.tif 000422
１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノンと２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５２１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５９４】
実施例３１７．　３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４４１】
2004043429.tif 000423
１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノンと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５９５】
実施例３１８．　［７−（２−ブチニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４４２】
2004043429.tif 000424
２，２−ジメチルプロピオン酸１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−３−イルメチルエステルを用いて実施例１４−ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１８　（ｓ，　１８Ｈ）　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３５−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．５７−３．５９　（ｍ，　４Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　６．０２　（ｓ，　２Ｈ）　６．０３　（ｓ，　２Ｈ）
【０５９６】
ｂ）　４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４４３】
2004043429.tif 000425
４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．９ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌおよびメタノール１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム０．３１ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を濃縮し、標記化合物１．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３７−３．４０　（ｍ，　４Ｈ）　３．５８−３．６０　（ｍ，　４Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　８．００　（ｓ，　１Ｈ）　９．３３　（ｓ，　１Ｈ）
【０５９７】
ｃ）　　［７−（２−ブチニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４４４】
2004043429.tif 000426
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇおよび炭酸カリウム２１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル１５μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２．２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５９８】
実施例３１９．　７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４４５】
2004043429.tif 000427
２−ブロモエチルエチルエーテルを用いて実施例３１８−ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０５９９】
実施例３２０．　［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−ブチニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４４６】
2004043429.tif 000428
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５０ｍｇおよび炭酸カリウム２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、氷冷下ブロモ酢酸メチル１４μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル　（１：１）溶出分画より標記化合物２６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３２−３．３５　（ｍ，　４Ｈ）　３．５６−３．５８　（ｍ，　４Ｈ）　３．７８　（ｓ，　３Ｈ）　４．７３　（ｓ，　２Ｈ）　４．８４　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　７．８０　（ｓ，　２Ｈ）
【０６００】
ｂ）　　［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４４７】
2004043429.tif 000429
４−［７−（２−ブチニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１３ｍｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２．４　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０６０１】
実施例３２１．　７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４４８】
2004043429.tif 000430
２，２−ジメチルプロピオン酸［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．０ｇ、１−ブロモ−２−ブチン０．２８ｍｌ、無水炭酸カリウム０．７３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．０６ｇを得た。
この全量、Ｎ−クロロコハク酸イミド３９０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．１８ｇを得た。
この全量、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．４ｇの混合物を１５０℃の油浴中３０分加熱攪拌した。反応液を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１．３４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１８　（ｓ，　１８Ｈ）　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３６　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．５８　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ）　４．８６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　６．０２　（ｓ，　２Ｈ），　６．０３　（ｓ，　２Ｈ）
【０６０２】
ｂ）　４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４４９】
2004043429.tif 000431
４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル０．６３ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌおよびメタノール２ｍｌの混合溶媒に溶解し、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン０．１８ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル　（１：５）溶出分画より標記化合物０．２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３７−３．３９　（ｍ，　４Ｈ）　３．５８−３．６０　（ｍ，　４Ｈ）　４．８６　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　６．００　（ｓ，　２Ｈ）　９．０８　（ｓ，　１Ｈ）
【０６０３】
ｃ）　７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４５０】
2004043429.tif 000432
４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５０ｍｇおよび炭酸カリウム１５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに溶解し、２−ブロモエチルエチルエーテル１２μｌを加えた。６０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。次いで得られた４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルをテトラヒドロフラン１．０ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルの１／４相当量をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物３．２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０６０４】
実施例３２２．　［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４５１】
2004043429.tif 000433
実施例３２１−ｃ）で得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルの１／４相当量および炭酸カリウム７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物３．２　ｍｇを得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０６０５】
実施例３２３．　７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４５２】
2004043429.tif 000434
２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例３２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０６０６】
実施例３２４．　［７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４５３】
2004043429.tif 000435
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．１ｇおよび炭酸カリウム０．４３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下クロロメチルピバレート０．６０ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）混液にて洗浄し、標記化合物０．５７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．１８　（ｓ，　９Ｈ）　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３３−３．３６　（ｍ，　４Ｈ）　３．５７−３．５９　（ｍ，　４Ｈ）　４．８４　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　５．９９　（ｓ，　２Ｈ）　７．７２　（ｓ，　１Ｈ）
【０６０７】
ｂ）　　［７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４５４】
2004043429.tif 000436
４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇおよび炭酸カリウム１７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、２−ブロモエチルエチルエーテル１４μｌを加えた。６０℃で５時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。次いで得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルをテトラヒドロフラン１．０ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇおよびブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物６．２ｍｇを得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０６０８】
実施例３２５．　［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４５５】
2004043429.tif 000437
２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例３２４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
【０６０９】
実施例３２６．　［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル　塩酸塩（７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル）酢酸エチルエステル
【化４５６】
2004043429.tif 000438
７−ベンジル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．０ｇ、無水炭酸カリウム２．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を４０℃の油浴中加熱攪拌し、ブロモ酢酸エチル１．５ｇを加え、同温で４時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−４０％（２０％２−プロパノール／酢酸エチル）／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．２８　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　４．２３　（ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．７８　（ｓ，　２Ｈ）　５．０４　（ｓ，　２Ｈ）　７．３１−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）　７．５１　（ｓ，　１Ｈ）　８．０１　（ｂｒ．ｓ，　１Ｈ）
【０６１０】
［７−ベンジル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル
【化４５７】
2004043429.tif 000439
（７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル）酢酸エチルエステル３００ｍｇ、無水炭酸カリウム２５０ｍｇ、２−ブロモエチルベンゼン０．２５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を５０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を１０−２０％（２０％２−プロパノール／酢酸エチル）／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３６６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．２９　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９５　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２２　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２４　（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８３　（ｓ，　２Ｈ）　５．４８　（ｓ，　２Ｈ）　７．１７−７．３９　（ｍ，　１０Ｈ）　７．４９　（ｓ，　１Ｈ）
【０６１１】
［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル
【化４５８】
2004043429.tif 000440
［７−ベンジル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル３６６ｍｇ、酢酸１０ｍｌの混合物に触媒量の１０％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下一晩室温攪拌した。触媒をろ過して除いた後減圧濃縮し残渣３２０ｍｇを得た。この濃縮残渣全量、無水炭酸カリウム２６０ｍｇ、１−ブロモ−２−ブチン０．１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２９０ｍｇ油状物質を得た。この油状物質全量、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１２０ｍｇの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物２７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．３１　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９４　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２１　（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２５　（ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．７８　（ｓ，　２Ｈ）　５．０９　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９−７．２４　（ｍ，　１Ｈ），　７．２６−７．３３　（ｍ，　４Ｈ）
【０６１２】
４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４５９】
2004043429.tif 000441
［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル２７３ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル３６０ｍｇの混合物を１５０℃の油浴中３０分加熱した。反応液を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．３０　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）　３．３３　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．５７　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　４．１９　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２５　（ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．７６　（ｓ，　２Ｈ）　４．８６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　１Ｈ）　７．２５−７．３４　（ｍ，　４Ｈ）
【０６１３】
［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル　塩酸塩
【化４６０】
2004043429.tif 000442
４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２７ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．２５ｍｌの混合物を３０分室温で攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸を含む）を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　１．２２　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．８０　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２２−３．２８　（ｍ，　４Ｈ）　３．４６−３．５１　（ｍ，　４Ｈ）　４．０５　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．１７　（ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．６９（ｓ，　２Ｈ）　４．９６（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９−７．２４　（ｍ，　３Ｈ）　７．３０　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）
【０６１４】
実施例３２７．　［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸　塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４６１】
2004043429.tif 000443
４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１９０ｍｇ、エタノール３ｍｌ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を５０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液を０．５５ｍｌ加え、酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して標記化合物１６６ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．３４　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）　３．５８　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　４．１９　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８２　（ｓ，　２Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　１Ｈ）　７．２４−７．３３　（ｍ，　４Ｈ）
【０６１５】
［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸　塩酸塩
【化４６２】
2004043429.tif 000444
４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２２ｍｇを用いて、実施例３２６ｅ）と同様に標記化合物２．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．８０　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２３−３．２８　（ｍ，　４Ｈ）　３．４６−３．５３（ｍ，　４Ｈ）　４．０５　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．５９　（ｓ，　２Ｈ）　４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９−７．２５　（ｍ，　３Ｈ）　７．３０　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）
【０６１６】
実施例３２８．　７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　塩酸塩
【化４６３】
2004043429.tif 000445
４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇ、ジエチル燐酸シアニド８μｌ、トリエチルアミン１０μｌ、ピロリジン２０μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌの混合物を室温３日間放置した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で３０分反応した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸を含む）を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．７６−１．８４　（ｍ，　５Ｈ）　１．９５　（ｑｕｉｎｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７９　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２２−３．３４　（ｍ，　６Ｈ）　３．４５−３．５２　（ｍ，　４Ｈ）　３．５５　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．０３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．６８　（ｓ，　２Ｈ）　４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１８−７．２６　（ｍ，　３Ｈ）　７．３１　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）
【０６１７】
実施例３２９．　２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド　塩酸塩
【化４６４】
2004043429.tif 000446
メチルアミン水溶液を用いて実施例３２８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．６１　（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　３Ｈ）　２．７９　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２０−３．２８（ｍ，　４Ｈ）　３．４４−３．５２　（ｍ，　４Ｈ）　４．０３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．４８　（ｓ，　２Ｈ）　４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９−７．２６　（ｍ，　３Ｈ）　７．３１　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　８．０９　（ｂｒｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　１Ｈ）
【０６１８】
実施例３３０．　２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド　塩酸塩
【化４６５】
2004043429.tif 000447
シクロプロピルアミンを用いて実施例３２８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：０．３９−０．４４　（ｍ，　２Ｈ）　０．６０−０．６６　（ｍ，　２Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．６０−２．６８　（ｍ，１Ｈ）　２．７９　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２０−３．３０　（ｍ，　４Ｈ）　３．４４−３．５４　（ｍ，　４Ｈ）　４．０３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．４４　（ｓ，　２Ｈ）　４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９−７．２７　（ｍ，　３Ｈ）　７．３１　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　８．２７　（ｄ，　Ｊ＝４Ｈｚ，　１Ｈ）
【０６１９】
実施例３３１．　２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド　塩酸塩
【化４６６】
2004043429.tif 000448
アニリンを用いて実施例３２８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．８１　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２０−３．３０　（ｍ，　４Ｈ）　３．４４−３．５４　（ｍ，　４Ｈ）　４．０５　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．７４　（ｓ，　２Ｈ），　４．９８　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．０６　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　１Ｈ）　７．１８−７．３５　（ｍ，　７Ｈ）　７．５６　（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　９．０１　（ｂｒｓ，　２Ｈ）　１０．３９　（ｓ，　１Ｈ）
【０６２０】
実施例３３２．　２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン