(57)【要約】【課題】安定性、安全性、価格に優れたインスリン受容体に関連する疾患、例えば糖尿病及び糖尿病に伴う合併症に対する予防又は治療のための組成物を提供すること。【解決手段】ケール又はその抽出物を含有する、インスリンが関与する疾患、特にインスリン受容体に関する障害により引き起こされる、糖尿病及び糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、動脈硬化、糖尿病ケトアシドーシスなどのその合併症のような疾患に有用な組成物及びそれらを含有する経口又は非経口組成物、食品、医薬。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケール又はその抽出物を含有することを特徴とするインスリン受容体作動剤。
【請求項２】
ケール又はその抽出物を含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。
【請求項３】
ケール又はその抽出物を含有することを特徴とする糖尿病に伴う合併症の予防又は治療剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の剤を含有する経口用又は非経口用組成物。
【請求項５】
食品の形態である請求項４記載の経口用組成物。
【請求項６】
医薬の形態である請求項４記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、インスリンが関与する疾患、特に　インスリン受容体に関する障害により引き起こされる疾患に有用な組成物及びそれらを含有する経口又は非経口組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病患者数は増加の一途をたどっており、深刻な問題となっている。糖尿病には、インスリンの分泌が不足する１型（インスリン依存型）糖尿病とインスリンの効果が低下する２型（インスリン非依存型）糖尿病がある。近年は、運動不足、脂肪の多い食生活などのライフスタイルの変化によって、この２型（インスリン非依存型）糖尿病患者が大幅に増加しており、全患者数の８割以上を占めている。
【０００３】
膵臓のβ細胞から分泌されるインスリンは、肝臓、筋肉や脂肪細胞の表面に存在するインスリン受容体のαサブユニットに結合する。そのシグナルがインスリン受容体のβサブユニットのチロシンキナーゼの働きを促進させ、細胞内に伝達され種々のインスリン作用が発揮される。
【０００４】
インスリン非依存型では、このチロシンキナーゼの活性が低下していることが明らかとなっており、これがインスリン抵抗性の成因の一部とも考えられている。（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４１（４），４７６−８３，１９９２、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ　４１，２５７，１９９８、Ｎｉｐｐｏｎ　Ｒｉｎｓｈｏ，　５８（２），　３７０−３７５，２０００等）
【０００５】
現在、インスリン依存型糖尿病の患者はインスリンを使用して処置されているが、インスリン非依存型糖尿病患者においては、β細胞からのインスリン分泌を促進させるスルホニル尿素系薬剤、肝臓での糖の放出抑制並びに脂肪、筋肉等の末梢組織における糖の取り込みを促進させるビグアナイド剤、インスリンに対するレセプターの感受性を増強させたり、肝臓における糖新生を抑制するインスリン抵抗性改善薬、消化管からの糖質の吸収を遅らせることにより食後の高血糖を改善するα−グルコシダーゼ阻害剤などが使用されている。
【０００６】
しかし、これら薬剤には投薬量に伴い、激しい空腹感、冷や汗、動悸、手足の震え、頭痛などの低血糖症状を引き起こすことが知られている。従って、より有効性が高く、安全性・価格面において優れた薬剤の提供は、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ）をさらに改善するうえで必要となっている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、安定性、安全性、価格に優れたインスリン受容体に関連する疾患、例えば糖尿病及び糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、動脈硬化、糖尿病ケトアシドーシスなど糖尿病に伴う合併症に対する予防又は治療のための組成物を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ケールがインスリン受容体作動作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、ケール又はその抽出物を含有することを特徴とする、インスリン受容体作動作用を有する剤、これらを含有する経口用組成物、非経口用組成物、さらに、食品、医薬の形態であるこれらの組成物に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明で使用されるケール（Ｂｒａｓｓｉｃａ　ｏｌｅｒａｃｅａ　ｖａｒ．ａｃｅｐｈａｌａ　ＤＣ．）には、キッチンケール、マローケール、ブッシュケール、ツリーケール、コラード、緑葉カンランなどがある。アブラナ科の植物でもともと南ヨーロッパ原産の野菜であり、キャベツの原種といわれている。使用するケールは、葉など通常食用として供されているもので構わないし、栽培方法や栽培地も特に限定されるものでもない。
【００１１】
ケール、その抽出物としては、ケール自身を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、圧搾汁、水あるいはアルコール、エーテル、アセトンなどの有機溶媒による粗抽出物、および粗抽出物を分配、カラムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的に精製して得られた抽出物画分など、全てを含む。これらは単独で用いても良く、また２種以上混合して用いても良い。
【００１２】
例えば、ケールの葉、茎、花や根などの乾燥物１Ｋｇに９９．５％エタノール抽出液３Ｌを加え、室温で一晩浸漬することにより得た抽出液を、そのまま使用しても良いし、その抽出液を各種クロマトグラフィーを組み合わせて、精製したものを使用しても良い。
【００１３】
抽出されたケール抽出物の溶液中の抽出物濃度は特に制限はないが、１５〜７０質量％、好ましくは２０〜６０質量％程度が好ましい。この濃度が１５質量％未満では、乾燥時に多量のエタノールや水などの溶液を蒸発させる必要があり、７０質量％を超えると溶液の粘度が高くなり過ぎ、加工適性が悪くなる恐れがある。
【００１４】
ケール又はその抽出物は、インスリン受容体作動作用を有するので、β細胞からのインスリン分泌促進やインスリン抵抗性の改善作用等によって、それに関る疾患、例えば糖尿病やそれに伴う合併症の予防又は治療に有効である。
【００１５】
本発明のケール又はその抽出物を含有するインスリン受容体作動作用を有する組成物は、経口用の食品、経口用あるいは非経口用の医薬として製造することができる。
【００１６】
医薬としての適用方法は、経口投与又は非経口投与のいずれも採用することができる。投与に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することができる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【００１７】
食品としては、ケール乾燥物又は抽出物などをそのまま、又は種々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめて、インスリンの関与する疾患の治療及び予防に有用な保健用食品又は食品素材として使用できる。例えば、澱粉、乳糖、麦芽糖、植物油脂粉末、カカオ脂末、ステアリン酸などの適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成形して食用に供してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージなどの食肉加工食品、かまぼこ、ちくわなどの水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵乳製品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、清涼飲料などの飲料に添加して使用してもよい。
【００１８】
本発明の配合量は、当該食用組成物の種類や状態等により適宜設定される。本発明のケール又はその抽出物の有効投与量は、患者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態などにより、適宜決定することができ、例えば、ケール抽出物の経口投与の場合、乾燥重量として、通常成人換算で０．１ｇ／体重ｋｇ以上である。１日に数回に分けて投与してもよい。
【００１９】
本発明のケール又はその抽出物は、天然物であるためその毒性は低く、有害な副作用など報告されていない。また、ケールは栽培により入手できる野菜類であるから、ケール、又はその抽出物を有効成分とする本発明の組成物は、安全であるとともに、価格面においても問題のない優れたものである。
【００２０】
【実施例】以下に実施例を挙げて具体的に説明するが、これに限定されるものではない。
【００２１】
［製造例１］ケール抽出物
ケールの葉を９０℃で乾燥させ、苦みの渋味成分となる酵素を失活させた。なお、ケール葉乾燥方法については、特に限定されるものではない。その粉砕物４ｋｇを電熱式水浴機で加熱還流しながら、９９．５％エタノール（和光純薬工業）２０Ｌを用いて抽出を行い、ケール抽出物８０ｇを得た。
【００２２】
［実施例１］インスリン受容体結合阻害試験
インスリン受容体結合阻害試験は、Ｕｌｒｉｃｈ　Ｗｅｂｅｅｒらの方法（Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓＺ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｄ．，３６２，Ｓ．３４７−３５１，１９８１）を参考に行った。ラットの肝臓を摘出し、膜粗画分を調製した後、界面活性剤であるＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００　を用いてインスリン受容体膜画分を精製した。さらに、コンカナバリンＡで処理を行い膜標品とした。それから各試験管に、製造例１で得られたケール抽出物（最終濃度：５００μｇ／ｍｌ）とインスリン受容体の作動剤である［１２５Ｉ］　インスリン（最終濃度０．０３　ｎＭ）及び受容体膜標品（３００〜５００μｇの蛋白質を含む）を加えて反応液（総量３００　μｌ）とし、反応の開始は膜標品の添加により行った。なお、反応液には、０．１％アルブミン、０．０５％トリトンを含むリン酸緩衝液を用いた。４℃、２０時間のインキュベーションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）を用いてワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０　ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５　ｍｌで３回洗浄した。次いで、フィルター上の放射能活性をγ−カウンターにより測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した１０　μＭインスリン存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。
【００２３】
結果を表１に示す。ここで示す阻害率（％）は、次式により算出した。
阻害率（％）＝１００−〔（Ｃ１−Ｂ１）／（Ｃ２　−Ｂ１）〕×１００
（式中、Ｃ１は、既知量のサンプルと［１２５Ｉ］　インスリンが共存している状態での［１２５Ｉ］　インスリンの膜画分に対する結合量を表わし、Ｃ２は、サンプルを除いた時の［１２５Ｉ］　インスリンの膜画分に対する結合量を表わし、Ｂ１は、過剰のインスリン（１０μＭ）存在下での［１２５Ｉ］インスリンの膜画分に対する結合量を表わす。）なお、本反応系におけるポジティブコントロールとして、インスリンのＩＣ５０値（インスリン受容体結合を５０％阻害する濃度）は、３６　ｎＭであった。表１から、本発明のケール抽出物が、インスリン受容体作動作用を有するので、β細胞からのインスリン分泌促進やインスリン抵抗性の改善作用等によって、それに関る疾患、例えば糖尿病やそれに伴う合併症の予防又は治療に有効であることがわかる。
【００２４】
【表１】
2004043379.tif 000002
【００２５】
以下に処方例を示す。
［ジュースの製造］
製造例１で得られたケールのエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成のジュースを製造した。
2004043379.tif 000003
【００２６】
［錠剤の製造］
製造例１で得られたケールのエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成の錠剤を製造した。
2004043379.tif 000004
【００２７】
【発明の効果】本発明のケール又はその抽出物は、インスリン受容体作動作用を有することから、糖尿病及び糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、動脈硬化、糖尿病ケトアシドーシスなど糖尿病に伴う合併症に有効に使用される。本発明によりインスリン受容体作動剤、糖尿病及びそれに伴う合併症などの予防治療に有効なインスリン受容体関連疾患治療剤が提供され、インスリン受容体関連疾患に有用な食品、医薬として提供される。これらは、安全性、安定性、価格に優れたものである。