(57)【要約】【課題】ゲラニルアリールスルホンの製造法を提供すること。【解決手段】一般式（３）2004137244.tif 000007（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）で示されるアリルハライド化合物と一般式（２）ＡｒＳＯ２Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　（２）（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を表わし、Ｍはナトリウムまたはカリウム原子を示す。）で示されるアリールスルフィン酸塩とを、相間移動触媒および無機塩の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）2004137244.tif 000008（式中、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）で示されるゲラニルアリールスルホンの製造法。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（３）
2004137244.tif 000005
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるアリルハライド化合物と一般式（２）
ＡｒＳＯ２Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　（２）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を表わし、Ｍはナトリウムまたはカリウム原子を示す。）
で示されるアリールスルフィン酸塩とを、相間移動触媒および無機塩の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）
2004137244.tif 000006
（式中、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるゲラニルアリールスルホンの製造法。
【請求項２】
一般式（３）で示されるアリルハライド化合物と一般式（２）で示されるアリールスルフィン酸塩とを
ａ）　四級アンモニウムヨウ化物、四級ホスホニウムヨウ化物もしくはスルホニウムヨウ化物から選ばれる相間移動触媒と無機塩の存在下に、あるいは
ｂ）四級アンモニウム塩化物、臭化物もしくは硫酸水素化物、四級ホスホニウム塩化物、臭化物もしくは硫酸水素化物；スルホニウム塩化物、臭化物もしくは硫酸水素化物から選ばれる相間移動触媒と、アルカリ金属ヨウ化物および無機塩の存在下に、
反応させることを特徴とする一般式（４）で示されるゲラニルアリールスルホンの製造法。
【請求項３】
一般式（２）で示されるアリールスルフィン酸塩が、一般式（１）
ＡｒＳＯ２Ｃｌ　　　　　　　　　　　（１）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリールスルホニルクロライドを還元して得られたアリールスルフィン酸塩である請求項１または２に記載の一般式（４）で示されるゲラニルアリールスルホンの製造法。
【請求項４】
一般式（１）で示されるアリールスルホニルクロライドを還元し、一般式（２）で示されるアリールスルフィン酸塩を得、それを単離することなく、一般式（３）で示されるアリルハライド化合物と反応させることを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（４）で示されるゲラニルアリールスルホンの製造法。
【請求項５】
水溶媒中で行なう請求項１〜４のいずれかに記載のゲラニルアリールスルホンの製造法。
【請求項６】
一般式（３）で示されるアリルハライド化合物と一般式（２）で示されるアリールスルフィン酸塩との反応を、水および疎水性有機溶媒二相系で行なう請求項１〜４のいずれかに記載のゲラニルアリールスルホンの製造法。
【請求項７】
一般式（１）で示されるアリールスルホニルクロライドを還元し、一般式（２）で示されるアリールスルフィン酸塩を得る反応を、水中、還元剤および塩基の存在下に行なう請求項３または４に記載のゲラニルアリールスルホンの製造法。
【請求項８】
還元剤として一般式（５）
Ｍ２ＳＯ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（５）
（式中、Ｍはナトリウムまたはカリウム原子を示す。）
で示される亜硫酸塩もしくは一般式（６）
ＭＨＳＯ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（６）
（式中、Ｍはナトリウムまたはカリウム原子を示す。）
で示される亜硫酸水素塩を用いる請求項７に記載のゲラニルアリールスルホンの製造法。
【請求項９】
塩基がアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩である請求項７に記載のゲラニルアリールスルホンの製造法。
【請求項１０】
無機塩がアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物または臭化物である請求項１から９のいずれかに記載のゲラニルアリールスルホンの製造法。
【請求項１１】
アルカリ金属の塩化物が塩化ナトリウムである請求項１０に記載のゲラニルアリールスルホンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、飼料添加物、食品添加物などとして用いられるビタミンＡ誘導体や種々のテルペン化合物の原料となるゲラニルアリールスルホンの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らは、すでにアリールスルフィン酸塩よりも安価なアリールスルホニルクロライドを水溶媒中、還元し、アリールスルフィン酸塩を系中で生成させ、単離することなく該反応混合物に下記アリルハライド化合物（３）を加えることによって、ゲラニルアリールスルホン（４）がワンポットで得られることを見出している（特許文献１参照。）。本方法では、アリールスルホニルクロライドの還元工程で使用する水溶媒が、次のアリルハライド化合物（３）との反応時に存在してもゲラニルアリールスルホン（４）を与える。しかしながら、工業的観点や経済的観点から更なる収率の向上が必要であった。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００１−２１３８６０
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは更なる収率の向上を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、相間移動触媒に無機塩を共存させ、アリールスルフィン酸塩をアリルハライド化合物（３）と反応させることにより収率が向上することを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、
［１］：一般式（３）
2004137244.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるアリルハライド化合物と一般式（２）
ＡｒＳＯ２Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　（２）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を表わし、Ｍはナトリウムまたはカリウム原子を示す。）
で示されるアリールスルフィン酸塩とを、相間移動触媒および無機塩の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）
2004137244.tif 000003
（式中、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるゲラニルアリールスルホンの製造法；および
［２］：一般式（３）で示されるアリルハライド化合物と一般式（２）で示されるアリールスルフィン酸塩とを
ａ）　四級アンモニウムヨウ化物、四級ホスホニウムヨウ化物もしくはスルホニウムヨウ化物から選ばれる相間移動触媒と無機塩の存在下に、あるいは
ｂ）四級アンモニウム塩化物、臭化物もしくは硫酸水素化物、四級ホスホニウム塩化物、臭化物もしくは硫酸水素化物；スルホニウム塩化物、臭化物もしくは硫酸水素化物から選ばれる相間移動触媒と、アルカリ金属ヨウ化物および無機塩の存在下に、
反応させることを特徴とする一般式（４）で示されるゲラニルアリールスルホンの製造法；ならびに
［３］：一般式（２）で示されるアリールスルフィン酸塩が、一般式（１）
ＡｒＳＯ２Ｃｌ　　　　　　　　　　　（１）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリールスルホニルクロライドを還元して得られるアリールスルフィン酸塩である上記［１］または［２］に記載の一般式（４）で示されるゲラニルアリールスルホンの製造法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下本発明を詳細に説明する。
本発明の一般式（１）、（２）および（４）で示される化合物におけるＡｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分枝状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル基）、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分枝状のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ｎ−、ｔ−、ｎｅｏ−ペンチルオキシ基、）、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨ−ドフェニル、ｍ−ヨ−ドフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０００７】
また、一般式（３）で示されるアリルハライド化合物における置換基Ｘはハロゲン原子を示し、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本発明において用いるアリールスルフィン酸塩は、例えば、一般式（１）で示されるアリールスルホニルクロライドを還元することにより得ることができ、該還元反応は、還元剤および塩基の存在下に水溶媒中で行なうことが好ましい。還元剤としては、亜硫酸塩もしくは亜硫酸水素塩が好ましく、具体的には、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなどが挙げられる。その使用量はアリールスルホニルクロライド（１）に対して通常１〜２．５モル倍、好ましくは１．０２〜２モル倍程度の範囲である。
【０００８】
上記反応において、ｐＨが酸性側になると、フリー体のスルフィン酸が不均化反応によりチオスルホネートを副生するため、収率が低下する。これを避けるために、塩基を共存させ、系内を約ｐＨ８以上の塩基性に保つことが有効である。共存させる塩基としてはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などが好ましく、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。その使用量は、アリールスルホニルクロライド（１）に対して通常１〜５モル倍、好ましくは１．０２〜２．５モル倍程度の範囲である。反応温度は通常０℃〜１００℃の範囲であるが、好ましくは２０℃〜７０℃程度の範囲である。また、反応時間は１時間から２４時間程度の範囲である。
【０００９】
反応終了後、濃縮等により単離してもよいが、後処理することなく、得られた水溶媒の反応混合物に一般式（３）で示されるアリルハライド化合物を加え反応させることによって一般式（４）で示されるゲラニルアリールスルホンが得られる。加えるアリルハライド化合物（３）の使用量は、アリールスルホニルクロライド（１）に対して通常０．３〜１．２モル倍、好ましくは０．７〜１モル倍程度の範囲である。
該反応は相間移動触媒存在下、無機塩を共存させ、水―疎水性有機溶媒二相系もしくは水溶媒のみで行なうことが好ましい。
二相系で行なう場合、疎水性有機溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、１−クロロブタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン系溶媒、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチルなどのカルボニル系溶媒、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔ―ブチルエーテルなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
【００１０】
用いる相間移動触媒としては、四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩、スルホニウム塩などが挙げられる。四級アンモニウム塩としては、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラデシルアンモニウム、塩化トリデシルメチルアンモニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、塩化テトラドデシルアンモニウム、塩化トリドデシルメチルアンモニウム、塩化ジドデシルジメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化オクタデシルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化１，４―ジメチルピリジニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、あるいはこれらの塩化物が、それぞれ対応する臭化物、ヨウ化物、硫酸水素となった化合物が挙げられる。
四級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラオクチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、あるいはこれらの塩化物が、それぞれ対応する臭化物、ヨウ化物となった化合物が挙げられる。
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ベンジルメチルエチルスルホニウム、塩化ベンジルジメチルスルホニウム、塩化ベンジルジエチルスルホニウム、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、塩化トリブチルスルホニウム、あるいはこれらの塩化物が、それぞれ対応する臭化物、ヨウ化物となった化合物が挙げられる。
これらの相間移動触媒のなかでもヨウ化物が好ましく、特にヨウ化四級アンモニウム塩が好ましい。硫酸水素化物、塩化物や臭化物を使用する場合は、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムなどアルカリ金属ヨウ化物を共存させるのが好ましい。
かかる相間移動触媒およびアルカリ金属ヨウ化物の使用量は、それぞれアリルハライド化合物（３）に対して０．００１〜０．２モル倍、好ましくは０．０１〜０．１モル倍程度の範囲である。
【００１１】
本発明では、相間移動触媒、特に高価なヨウ化四級アンモニウムなどの使用量の削減、反応性の向上のために無機塩の添加が有効である。
かかる無機塩としてはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物もしくは臭化物が挙げられ、具体的には、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム等が挙げられる。かかる無機塩の使用量は、前工程の水溶媒の量にも依存し、前工程であるアリールスルホニルクロライドの還元工程が攪拌効率、反応収率などの面で問題ない最低水量の時、アリルハライド化合物（３）に対して２０〜３００重量％、好ましくは５０〜２００重量％の範囲である。
反応温度は通常３０℃〜１１０℃の範囲であるが、好ましくは５０℃〜１００℃程度の範囲である。また、反応時間は１時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、得られたゲラニルアリールスルホン（４）は抽出、洗浄、晶析、各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００１２】
【発明の効果】
かくして本発明の方法によれば安価なアリールスルホニルクロライドからワンポットでゲラニルアリールスルホン（４）を高収率で製造することができる。本法は安価な原料が使用できる上、相間移動触媒、特に高価なヨウ化四級アンモニウムの使用量が削減でき、水溶媒のみでも高収率で生成物を与えるため工業的に有利な方法である。
【００１３】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
（実施例１）
ｐ−トルエンスルホニルクロライド　４００　ｍｇ（２．１　ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム３００ｍｇ（２．３　ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム　２４４　ｍｇ　（２．３　ｍｍｏｌ）を水　２　ｍｌに懸濁し、５０℃で２時間撹拌した。次いで該反応混合物にヨウ化テトラブチルアンモニウム　１４．８　ｍｇ　（０．０４　ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）および塩化ナトリウム３４５ｍｇを加え、さらにゲラニルクロライド（純度９５．５％）３６１　ｍｇ　（２．０　ｍｍｏｌ）を加え、９６℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液に少量の水を加えトルエンにて抽出し、ガスクロマトグラフィーにて分析したところゲラニルｐ−トリルスルホンの収率は９２％（対ゲラニルクロライド）であった。
【００１４】
（比較例１）
塩化ナトリウムを加えない以外は、実施例１と同様に反応を行い、ガスクロマトグラフィーにて分析したところゲラニルｐ−トリルスルホンの収率は７８％（対ゲラニルクロライド）であった。
【００１５】
（実施例２〜４）
塩化ナトリウムの量を６９０ｍｇとし、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの量を下表の如く変えた以外は、実施例１と同様に反応を行い、ガスクロマトグラフィーにて分析し、下表の如き収率でゲラニルｐ−トリルスルホンを得た。
【表１】
2004137244.tif 000004
【００１６】
（実施例５）
ｐ−トルエンスルホニルクロライド　４００　ｍｇ（２．１　ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム３００ｍｇ（２．３　ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム　２４４　ｍｇ　（２．３　ｍｍｏｌ）を水　２　ｍｌに懸濁し、５０℃で２時間撹拌した。次いで該反応混合物に臭化テトラブチルアンモニウム　１２．９　ｍｇ　（０．０４　ｍｍｏｌ，　２ｍｏｌ％）、ヨウ化ナトリウム　１５ｍｇ　（０．１　ｍｍｏｌ，　５ｍｏｌ％）および塩化ナトリウム６９０ｍｇを加え、さらにゲラニルクロライド（純度９５．５％）３６１　ｍｇ　（２．０　ｍｍｏｌ）を加え、９６℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に少量の水を加えトルエンにて抽出し、ガスクロマトグラフィーにて分析したところゲラニルｐ−トリルスルホンの収率は９３％（対ゲラニルクロライド）であった。
【００１７】
（実施例６）
臭化テトラブチルアンモニウムの添加量を３２．２　ｍｇ　（０．１ｍｍｏｌ，　５ｍｏｌ％）とした以外は、実施例５と同様に反応を行い、ガスクロマトグラフィーにて分析したところゲラニルｐ−トリルスルホンの収率は９６％（対ゲラニルクロライド）であった。
【００１８】
（実施例７）
塩化ナトリウムを加えない以外は、実施例６と同様に反応を行い、ガスクロマトグラフィーにて分析したところゲラニルｐ−トリルスルホンの収率は８６％（対ゲラニルクロライド）であった。
【００１９】
（実施例８）
臭化テトラブチルアンモニウムの代わりに、硫酸水素テトラブチルアンモニウムを１３．６　ｍｇ　（０．０４　ｍｍｏｌ，　２ｍｏｌ％）加える以外は、実施例５と同様に反応を行い、ガスクロマトグラフィーにて分析したところゲラニルｐ−トリルスルホンの収率は９２％（対ゲラニルクロライド）であった。
【００２０】
（実施例９）
ｐ−トルエンスルホニルクロライド　４００　ｍｇ（２．１　ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム３００ｍｇ（２．３　ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム　２４４　ｍｇ　（２．３　ｍｍｏｌ）を水　２　ｍｌに懸濁し、５０℃で２時間撹拌した。次いで該反応混合物にヨウ化テトラブチルアンモニウム　７．５　ｍｇ　（０．０２　ｍｍｏｌ，　１ｍｏｌ％）および塩化ナトリウム７７６ｍｇを加え、さらにゲラニルクロライド（純度８９％）３８８　ｍｇ　（２．０　ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン２ｍｌに溶解した溶液を加え、８５〜９０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水を加えて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで溶媒を留去し、得られた油状物をガスクロマトグラフィーにて分析したところゲラニルｐ―トリルスルホンの収率は９７％（対ゲラニルクロライド）であった。
【００２１】
（比較例２）
塩化ナトリウムを加えない以外は、実施例９と同様に反応を行い、ガスクロマトグラフィーにて分析したところゲラニルｐ−トリルスルホンの収率は７１％（対ゲラニルクロライド）であった。
【００２２】
（実施例１０）
ｐ−トルエンスルホニルクロライド　４００　ｍｇ（２．１　ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム３００ｍｇ（２．３　ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム　２４４　ｍｇ　（２．３　ｍｍｏｌ）を水　２　ｍｌに懸濁し、５０℃で２時間撹拌した。次いで該反応混合物にヨウ化テトラブチルアンモニウム　２２．２　ｍｇ　（０．０６　ｍｍｏｌ，　３ｍｏｌ％）および塩化ナトリウム６９０ｍｇを加え、さらにゲラニルクロライド（純度９５．５％）３６１　ｍｇ　（２．０　ｍｍｏｌ）をトルエン２　ｍｌに溶解した溶液を加え、９６℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に少量の水を加えトルエンにて抽出し、ガスクロマトグラフィーにて分析したところゲラニルｐ―トリルスルホンの収率は９１％（対ゲラニルクロライド）であった。