(57)【要約】【課題】本発明は、グラム陽性菌及び耐性グラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有するピラゾール骨格を有する化合物を提供する。【解決手段】本発明のピラゾール骨格を有する化合物は、次式（Ｉ）で示される。【化１】2004137198.tif 000028（式中、Ｒ１は、低級アルキル基であり、Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ３は、フェニル基又はベンジル基であり、そしてＸは、水素原子又は、以下の式、【化２】2004137198.tif 000029で示される基である。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で示されるピラゾール骨格を有する化合物又はその塩。
【化１】
2004137198.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ３は、フェニル基又はベンジル基であり、そして
Ｘは、水素原子又は、以下の式、
【化２】
2004137198.tif 000022
で示される基である。
但し、Ｒ３がフェニル基である場合には、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素原子
又はメチル基、Ｘが水素原子である場合を除く。）
【請求項２】
以下の式（Ｉ）で示されるピラゾール骨格を有する化合物又はその塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【化３】
2004137198.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ３は、フェニル基又はベンジル基であり、そして
Ｘは、水素原子又は、以下の式、
【化４】
2004137198.tif 000024
で示される基である。）
【請求項３】
抗菌剤である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載のピラゾール骨格を有する化合物又はその塩を製造する方法であって、次式（ＩＩ）、
【化５】
2004137198.tif 000025
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基であり、そして
Ｒ３は、フェニル基又はベンジル基である。）
で示されるピラゾリン−５−オンを、ローソン試薬と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
次式（Ｉ−１）、
【化６】
2004137198.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基であり、そして
Ｒ３は、フェニル基又はベンジル基である。）
で示されるピラゾール骨格を有する化合物を製造する方法であって、
次式（Ｉ−２）、
【化７】
2004137198.tif 000027
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、上記定義の通りである。）
で示される化合物を酸化することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌作用を発揮する、新規なピラゾール骨格を有する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
耐性グラム陽性菌、例えば、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）や、ＶＲＥ（バンコマイシン耐性腸球菌）は、既存の抗菌剤の治療に抵抗性を有する。このため、このような耐性グラム陽性菌に強い抗菌活性を有する抗菌剤の開発が望まれている。
本発明のようなピラゾール骨格を有する各種の化合物について、抗カビ剤や、殺虫剤、農薬等に関連して、広く検討されているが、ピラゾール骨格を有する抗菌性化合物は、これまで知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規なピラゾール骨格を有する抗菌剤を提供することを目的とする。
本発明は、以下の式（Ｉ）で示されるピラゾール骨格を有する化合物又はその塩に関するものである。
【０００４】
【化８】
2004137198.tif 000002
【０００５】
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ３は、フェニル基又はベンジル基であり、そして
Ｘは、水素原子又は、以下の式、
【０００６】
【化９】
2004137198.tif 000003
【０００７】
で示される基である。
但し、Ｒ３がフェニル基である場合には、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素原子
又はメチル基、Ｘが水素原子である場合を除く。）
また、本発明は、以下の式（Ｉ）で示されるピラゾール骨格を有する化合物又はその塩を含有することを特徴とする抗菌剤等の医薬組成物に関する。
【０００８】
【化１０】
2004137198.tif 000004
【０００９】
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ３は、フェニル基又はベンジル基であり、そして
Ｘは、水素原子又は、以下の式、
【００１０】
【化１１】
2004137198.tif 000005
【００１１】
で示される基である。）
また、本発明は、ピラゾール骨格を有する化合物又はその塩を製造する方法であって、次式（ＩＩ）、
【００１２】
【化１２】
2004137198.tif 000006
【００１３】
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基であり、そして
Ｒ３は、フェニル基又はベンジル基である。）
で示されるピラゾリン−５−オンを、ローソン試薬と反応させることを特徴とする方法に関する。
更に、本発明は、次式（Ｉ−１）、
【００１４】
【化１３】
2004137198.tif 000007
【００１５】
（式中、
Ｒ１は、低級アルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基であり、そして
Ｒ３は、フェニル基又はベンジル基である。）
で示されるピラゾール骨格を有する化合物を製造する方法であって、
次式（Ｉ−２）、
【００１６】
【化１４】
2004137198.tif 000008
【００１７】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、上記定義の通りである。）
で示される化合物を酸化することを特徴とする方法に関する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳述する。
本発明のピラゾール骨格を有する化合物又はその塩（以下、単に、「本発明の化合物」という）は、その殆どのものが、新規な化学構造を有する化合物である。本発明の化合物は、不斉中心を有さず、ナトリウム塩等の塩を作ることができる。
本発明の化合物は、グラム陽性菌に強い抗菌活性を示す。また、本発明は、耐性グラム陽性菌に強い抗菌活性を示す。
本明細書において、低級アルキル基は、例えば、１〜８個、好ましくは、１〜５個、更に好ましくは、１〜３個の炭素数を有する飽和アルキル基であり、直鎖状又は分岐鎖状であってもよい。具体的には、低級アルキル基としては、例えば、メチル基や、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はペンチル基等の低級アルキル基が好適に挙げられる。なお、低級アルキル基は、化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、任意の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子が含まれる。ここで、ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が含まれる。
【００１９】
フェニル基又はベンジル基には、そのベンゼン環において、化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、任意の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子や、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基等が含まれる。アルキル基としては、上記低級アルキル基とともに、それよりも炭素原子数の大きいアルキル基が含まれる。アルコキシ基は、上記アルキル基と結合した酸素原子からなるアルコキシ基である。具体的には、低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基又はペンチルオキシ基等の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルコキシ基が挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物は、基本的には、例えば、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２４頁（１９６８）（Ａｃａｄｅｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ）に記載されたピラゾロン合成法に従って、又はＴｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　第４１巻、５０６１（１９８５）記載のローソン試薬を用いたチオカルボニル化反応に従い合成することができる。例えば、本発明の化合物（但し、Ｒ２が水素の場合）は、以下のスキーム１に従って合成することができる。例えば、化合物ＩＩＩのようなβ−ケト酸のエステルと、フェニルヒドラジンのようなヒドラジン誘導体との混合物を加熱した後、ジエチルエーテルのような溶媒を加えて、冷却することにより化合物ＩＶのピラゾロン誘導体を得ることができる。次に、この化合物ＩＶと、ローソン試薬とを、トルエン中加熱還流した後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製し、目的の化合物Ｉを得ることができる。ここで、ローソン試薬は、以下の式で示される化合物である。
【００２１】
【化１５】
2004137198.tif 000009
【００２２】
ローソン試薬
【００２３】
【化１６】
2004137198.tif 000010
【００２４】
スキーム１
【００２５】
上記スキーム１において、出発物質である化合物ＩＩＩは、公知化合物であり、市場において容易に入手可能であるか、又は合成可能である。
本発明の化合物の具体例を挙げると以下の通りである。
【００２６】
【表１】
表１
2004137198.tif 000011
【００２７】
表中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１における置換基である。
上記具体例の化合物について、得られた化合物のＮＭＲデータを以下の表２に示す。
【００２８】
【表２】
2004137198.tif 000012
【００２９】
本発明の化合物は、塩として使用することができる。このような塩は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムや、カリウム等）や、アルカリ土類金属（カルシウムや、マグネシウム等）等の塩が含まれる。
本発明は、更に、以下の式（Ｉ−１）で示される化合物にも関する。
【００３０】
【化１７】
2004137198.tif 000013
【００３１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、上記の通りである。）
上記化合物は、上記式（Ｉ−２）で示される化合物を酸化することによって容易に製造することができる。
【００３２】
【化１８】
2004137198.tif 000014
【００３３】
例えば、酸化反応は、極性の高い溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）や、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール等に溶解し、放置するだけで形成することができる。反応温度としては、例えば、−２０　〜１００℃、好ましくは、０〜５０℃である。
具体的には、以下の化合物Ｉ−１−１〜Ｉ−１−３が好適に挙げられる。
【００３４】
【化１９】
2004137198.tif 000015
【００３５】
【化２０】
2004137198.tif 000016
【００３６】
【化２１】
2004137198.tif 000017
【００３７】
上記具体例の化合物について、得られた化合物のＭＳ及びＮＭＲデータを以下の表３に示す。
【００３８】
【表３】
表３
2004137198.tif 000018
【００３９】
本発明の化合物は、例えば、グラム陽性菌や、耐性グラム陽性菌等によって引き起こされる人間や動物の局所性感染症や、全身性感染症を治療するのに有用な抗菌剤である。
グラム陽性菌としては、例えば、黄色ブドウ球菌や、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、化膿性連鎖球菌等が挙げられる。また、本発明の化合物は、これらの耐性菌、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等にも効果を有する。
本発明の化合物は、単独で、もしくは医薬上許容され得る補助剤や、希釈剤、結合剤等とともに、例えば、錠剤や、糖衣錠、カプセル剤、注射剤、クリーム、軟膏剤、液剤、パウダー剤等のような一般的な医薬組成物の形で使用することができる。本発明の化合物は、単独で、あるいは複数の異なる化合物の混合物としても使用可能である。
【００４０】
注射剤にあっては、水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等）、ｐＨ調節剤（例えば、無機又は有機の酸あるいは塩基）、等張化剤（例えば、食塩、ブドウ糖、グリセリン等）、安定化剤等の製剤成分が使用される。
経口剤にあっては、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール等）、基剤（例えば、ポリエチレングリコール、ハードファット等）等の製剤用成分が使用される。
【００４１】
また、外用剤にあっては、例えば、軟膏剤や、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（例えば、白色ワセリン、マクロゴール、グリセリン、流動パラフィン、綿布等）が使用される。
本発明の化合物は、例えば、症状や、年齢、体重等によって変動するが、全身的投与の場合には、通常成人１日当たり、体重１ｋｇにつき、例えば、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは、０．５〜３０ｍｇを投与することができる。
一方、局所的治療における有効成分の濃度は、例えば、０．１〜２０質量％、好ましくは、０．５〜１０質量％が最適である。
もちろん、本発明の化合物は、殺菌消毒剤として使用することができる。このような場合、本発明の化合物は、例えば、水や、エタノール等の媒体中に、例えば、０．０１〜１０質量％、好ましくは、０．０５〜５質量％の量で使用することができる。
なお、本発明の化合物は、医療分野における使用だけではなく、農薬の分野においても使用することができる。
本発明について、実施例及び参考例により、更に詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例及び参考例によって何ら限定されるものではない。
【００４２】
【実施例】
合成例１
３−オキソバレリン酸エチルエステル（５ｇ）と、フェニルヒドラジン（４．１３ｇ）との混合物を１００℃、６時間加熱した後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えて、氷冷した。生じた結晶を濾取し、４．５ｇの３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを得た。
【００４３】
合成例２
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（０．５ｇ）と、ローソン試薬（５３７ｍｇ）とを、トルエン（１５ｍｌ）に溶解し、３時間加熱還流した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物として３−エチル−１−フェニルピラゾール−５−チオール（化合物３）（２７５ｍｇ）を得た。
上記合成例１及び２と同様にして、化合物１、２、４〜１４を合成した。
【００４４】
合成例３
３−メチル−１−フェニルピラゾール−５−チオール（２００ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、８時間室温で攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、淡黄色油状物として５，５´−ジチオビス［（３−メチル−１−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール］（化合物Ｉ−１−１）（８０ｍｇ）を得た。
上記合成例３と同様にして、化合物Ｉ−１−２及びＩ−１−３を合成した。
【００４５】
試験例１
抗菌試験方法（最小発育阻止濃度、ＭＩＣの測定）
日本化学療法学会標準法［Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　３８：１０２　（１９９０）］に従い、カルシウムイオン、マグネシウムイオンを加えたミューラー・ヒントン培地を用いた微量液体希釈法で３５℃、２０時間培養後、ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した。
結果を以下の表４に示す。なお、使用した化合物番号は、上記表１及び３に記載した通りである。
【００４６】
【表４】
表４
2004137198.tif 000019
【００４７】
【表５】
表４（続き）
2004137198.tif 000020
【００４８】
上記表４に示されたデータから分かるように、本発明の化合物は、グラム陽性菌並びに耐性グラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有する。