(57)【要約】【課題】プロテアソーム阻害活性を示す新しい分子骨格を有する化合物を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）2004137220.tif 000044（式中、Ｒ１はアルキル基、アリール基およびその他を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素またはアルキル基を示す）で表される化合物であるチロペプチンＡ類縁体、もしくはその製薬学的に許容できる塩が合成された。これらはプロテアソーム阻害活性を有する新規化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004137220.tif 000033
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルメチル基、あるいは置換されていてもよいアラルキル基、あるいは置換されてもよいアリール基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子またはアルキル基を示すが、但しＲ２とＲ３とが同時に水素原子である時はＲ１はイソブチル基を示さない〕で表される化合物である、チロペプチンＡ類縁体、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）において、Ｒ１であるアルキル基は、置換されていてもよい炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖状アルキル基であり、Ｒ１であるシクロアルキルメチル基は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルメチル基であり、Ｒ１であるアラルキル基は、置換されていてもよいフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、好ましくはベンジル基またはフェネチル基、あるいは置換されていてもよい１−または２−ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、あるいはＲ１である置換されてもよいアリール基はフェニル基またはナフチル基であり、またＲ２および（または）Ｒ３であるアルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、請求項１に記載の類縁体。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がイソブチル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチル基である化合物、すなわち次式（Ｉａ）
2004137220.tif 000034
の化合物であって、チロペプチンＡ２と命名される、請求項１に記載の類縁体。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がヘキシル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子である化合物、すなわち次式（Ｉｂ）
2004137220.tif 000035
の化合物であって、チロペプチンＡ３と命名される、請求項１に記載の類縁体。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がシクロヘキシルメチル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子である化合物、すなわち次式（Ｉｃ）
2004137220.tif 000036
の化合物であって、チロペプチンＡ４と命名される、請求項１に記載の類縁体。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がベンジル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子である化合物、すなわち次式（Ｉｄ）
2004137220.tif 000037
の化合物であって、チロペプチンＡ５と命名される、請求項１に記載の類縁体。
【請求項７】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が１−ナフチルメチル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子である化合物、すなわち次式（Ｉｅ）
2004137220.tif 000038
の化合物であって、チロペプチンＡ６と命名される、請求項１に記載の類縁体。
【請求項８】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が１−ナフチルメチル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチル基である化合物、すなわち次式（Ｉｆ）
2004137220.tif 000039
の化合物であって、チロペプチンＡ７と命名される、請求項１に記載の類縁体。
【請求項９】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が２−ナフチルメチル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子である化合物、すなわち次式（Ｉｇ）
2004137220.tif 000040
の化合物であって、チロペプチンＡ８と命名される、請求項１に記載の類縁体。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が１−ナフチルメチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子である化合物、すなわち次式（Ｉｈ）
2004137220.tif 000041
の化合物であって、チロペプチンＡ９と命名される、請求項１に記載の類縁体。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が１−ナフチルメチル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基である化合物、すなわち次式（Ｉｉ）
2004137220.tif 000042
の化合物であって、チロペプチンＡ１０と命名される、請求項１に記載の類縁体。
【請求項１２】
請求項１に示される一般式（Ｉ）のチロペプチンＡ類縁体の少くとも一つ、もしくはその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有し、また製薬学的に許容できる担体を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
抗腫瘍剤組成物である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に示される一般式（Ｉ）のチロペプチンＡ類縁体、もしくはその製薬学的に許容できる塩からなるプロテアソーム阻害剤。
【請求項１５】
次の一般式（ＩＶ−１）
2004137220.tif 000043
〔式中、Ｘ２とＸ３はそれぞれヒドロキシル保護基である〕で表される中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロテアソーム阻害活性を有し且つ抗腫瘍活性を示す新規な生理活性化合物であるチロペプチンＡ類縁体およびその製造法に関する。さらに本発明は、該チロペプチンＡ類縁体を有効成分とする医薬組成物に関する。本発明の新規化合物はプロテアソーム阻害活性を有し、プロテアソームが関与する病気の治療剤、例えば抗リウマチ薬、抗炎症薬、免疫調節薬、抗腫瘍薬、あるいは蛋白質分解亢進に基づく病態の軽減薬などとして使用される生理活性物質として期待される。
【０００２】
【従来の技術】
チロペプチンＡは、本発明者らによって、放線菌の一種である　キタサトスポラ属に属するチロペプチンＡ生産菌　キタサトスポラ・エスピー（Ｋｉｔａｓａｔｏｓｐｏｒａ　ｓｐ．）ＭＫ９９３−　ｄＦ２株（経済産業省生産技術総合研究所生命工学工業技術研究所に寄託番号ＦＥＲＭ　Ｐ−１８２３３で寄託された　）の培養物より単離された新規化合物であり、次の構造式（Ａ）を有する。
2004137220.tif 000002
チロペプチンＡはプロテアソーム阻害活性を有し且つ抗腫瘍活性を示す生理活性化合物である（特願２００１−１３８７６２号、２００１年５月９日、出願）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
チロペプチンＡは、Ｎ末端にアシル基としてイソバレリル基が結合している化合物である。チロペプチンＡのイソバレリル基を種々のアシル基に変換してなるチロペプチンＡ類縁体、もしくはチロシン残基およびチロシナール残基のフェニル核上の水酸基の片方もしくは両方を、種々のＯ−アルキル基に変換したチロペプチンＡ類縁体、もしくはそれらの組み合わせによるチロペプチンＡ類縁体を新らたに合成して且つ検索することによって、チロペプチンＡより強い阻害活性を有する新しい生理活性物質を発見できる可能性があることを、本発明者らは予見した。また、前記のようなチロペプチンＡ類縁体はプロテアソーム以外の種々の酵素阻害活性、および種々の生理活性を有する化合物の検索にも適した化合物群であるとも予想された。本発明の目的はそのような新しい一群のチロペプチンＡ類縁体を提供することにある。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】
本発明者らは、上記の要望に応えることができるチロペプチンＡ類縁体の開発と研究を促進してきた。その結果、既知の化合物のチロシノールから出発して、合成化学的手法により、チロペプチンＡのＮ末端のイソバレリル基を種々のアシル基に変換した類縁体、もしくはチロシン残基およびチロシナール残基の水酸基の片方もしくは両方を種々のＯ−アルキル基に変換した類縁体、もしくはそれらの組み合わせによる類縁体を数工程で製造することができたことを知見し、またこれらはチロペプチンＡよりも強いプロテアソーム阻害活性を有することを見いだした。本発明は、上記知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
すなわち、第１の本発明においては、一般式（Ｉ）
2004137220.tif 000003
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルメチル基、あるいは置換されていてもよいアラルキル基、あるいは置換されてもよいアリール基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子またはアルキル基を示すが、但しＲ２とＲ３とが同時に水素原子である時はＲ１はイソブチル基を示さない〕で表される化合物である、チロペプチンＡ類縁体、もしくはその製薬学的に許容できる塩が提供される。
【０００６】
第１の本発明による一般式（Ｉ）において、Ｒ１であるアルキル基は、置換されていてもよい炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖状アルキル基であり、Ｒ１であるアラルキル基は、置換されていてもよいフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、好ましくはベンジル基またはフェネチル基、あるいは置換されていてもよい１−または２−ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ１であるシクロアルキルメチル基は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルメチル基であり、あるいは置換されてもよいアリール基はフェニル基またはナフチル基であり、またＲ２および（または）Ｒ３であるアルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であることができる。
【０００７】
一般式（Ｉ）のチロペプチンＡ類縁体は、そのフェノール性水酸基のところで製薬学的に許容できるアルカリ金属、例えばナトリウムとの塩を形成できる。
【０００８】
第１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の具体例としては、以下の記載に限定されるものではないが、たとえば以下に示す９種の化合物が挙げられる。
（１）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がイソブチル基であり、Ｒ２およびＲ３がメチル基である化合物、すなわち前記の式（Ｉａ）の化合物であるチロペプチンＡ２。
（２）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がヘキシル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物、すなわち前記の式（Ｉｂ）の化合物であるチロペプチンＡ３。
（３）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がシクロヘキシルメチル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物、すなわち前記の式（Ｉｃ）の化合物であるチロペプチンＡ４。
（４）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がベンジル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物、すなわち前記の式（Ｉｄ）の化合物であるチロペプチンＡ５。
（５）一般式（Ｉ）において、Ｒ１が１−ナフチルメチル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物、すなわち前記の式（Ｉｅ）の化合物であるチロペプチンＡ６。
【０００９】
（６）一般式（Ｉ）において、Ｒ１が１−ナフチルメチル基であり、Ｒ２およびＲ３がメチル基である化合物、すなわち前記の式（Ｉｆ）の化合物であるチロペプチンＡ７。
【００１０】
（７）一般式（Ｉ）において、Ｒ１が２−ナフチルメチル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である化合物、すなわち前記の式（Ｉｇ）の化合物であるチロペプチンＡ８。
【００１１】
（８）一般式（Ｉ）において、Ｒ１が１−ナフチルメチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子である化合物、すなわち前記の式（Ｉｈ）の化合物であるチロペプチンＡ９。
（９）一般式（Ｉ）において、Ｒ１が１−ナフチルメチル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がメチル基である化合物、すなわち前記の式（Ｉｉ）の化合物であるチロペプチンＡ１０。
【００１２】
本発明による一般式（Ｉ）で表されるそれぞれの具体例化合物の融点、比旋光度、ＴＬＣのＲｆ値、質量分析、高分解能質量分析、赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルは後記の実施例の項に示す。
【００１３】
さらに本発明のチロペプチンＡ類縁体のプロテアソーム阻害活性を次に記載する。
本発明による一般式（Ｉ）のチロペプチンＡ類縁体はプロテアソーム阻害活性を有する。このプロテアソーム阻害活性は、以下の方法によって測定した。即ち、マウス肝臓から調製したプロテアソームを含む画分を酵素として用い、基質としてはキモトリプシン様活性測定用の蛍光基質（Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＭＣＡ、ペプチド研究所製）を使用した。これらの酵素と基質とを、ドデシル硫酸ナトリウムとともに本発明による供試化合物（チロペプチンＡ類縁体）の存在下、もしくは非存在下で３７℃にて２０分間反応させた。
【００１４】
その反応終了後、プロテアソームにより遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍光の強さを蛍光光度計にて測定した。対照実験として、測定した検体すなわち本発明の供試化合物の非存在下で酵素反応を行った場合のＡＭＣの蛍光の強さと、その検体の存在下で酵素反応を行った場合の試験で測定されたＡＭＣの蛍光の強さとを比較することによって、プロテアソームの活性を５０％阻害する検体（本発明のチロペプチンＡ類縁体）の濃度ＩＣ５０（ｎｇ／ｍｌ）を測定した。
2004137220.tif 000004
【００１５】
表１の結果から明らかなように、本発明による一般式（Ｉ）のチロペプチンＡ類縁体は、プロテアソームに対して強い阻害活性を有す。本発明によるチロペプチンＡ６、Ａ８およびＡ１０はチロペプチンＡに比べて極めて強い阻害活性を示した。また本発明のチロペプチンＡ類縁体は既知のプロテアソーム阻害物質ＭＧ−１３２より、さらに強い阻害活性を示した。
【００１６】
さらに本発明のチロペプチンＡ類縁体の癌細胞増殖抑制活性を次に記載する。
本発明による一般式（Ｉ）で表されるチロペプチン類縁体のヒト大腸ガン細胞ＨＣＴ−８に対する増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）を、ＭＴＴ法（「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ」　６５巻、５５−６０頁（１９８３年）参照）で測定した。その結果を表２に示す。
2004137220.tif 000005
【００１７】
表２の結果から明らかなように、本発明による一般式（Ｉ）のチロペプチンＡ類縁体は、チロペプチンＡに比べ、ヒト大腸ガン細胞ＨＣＴ−８の増殖を強く抑制することから抗腫瘍剤として有用である。
【００１８】
前記の一般式（Ｉ）のチロペプチンＡ類縁体は、上記したようにプロテアソーム阻害活性をもつことから、プロテアソームが関与する疾病の治療または診断に有用であると期待され、また癌細胞増殖を抑制する活性を有する。
【００１９】
従って、第２の本発明においては、一般式（Ｉ）のチロペプチンＡ類縁体の少くとも一つもしくはその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有し、また製薬学的に許容できる担体を含有することを特徴とする医薬組成物が提供される。この医薬組成物は抗腫瘍剤組成物であることができる。
【００２０】
この医薬組成物においては、有効成分としての一般式（Ｉ）のチロペプチン類縁体あるいはその塩は製薬学的に許容できる常用の固体または液体担体、例えばエタノール、水、デンプン等と混和されている形の組成物であることができる。
【００２１】
さらに、第３の本発明においては、前記の一般式（Ｉ）のチロペプチンＡ類縁体、もしくはその製薬学的に許容できる塩からなるプロテアソーム阻害剤が提供される。
【００２２】
次に、第１の本発明の一般式（Ｉ）で表されるチロペプチンＡ類縁体の製造法について説明する。
【００２３】
次の一般式（Ｉ）
2004137220.tif 000006
のチロペプチンＡ類縁体において、式中のＲ１は、置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキルメチル基、アラルキル基またはアリール基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子もしくはアルキル基を示すものである。
【００２４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２とＲ３とが共に水素原子である場合（ｉ）と、Ｒ２とＲ３とが共にアルキル基である場合（ｉｉ）と、Ｒ２が水素原子でＲ３がアルキル基である場合（ｉｉｉ）と、Ｒ２がアルキル基でＲ３が水素原子である場合（ｉｖ）とがあり、このことに応じて、一般式（Ｉ）のチロペプチンＡ類縁体は、下記の４つの場合に区分されて一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）および（Ｉ−４）でそれぞれ表される化合物を包含する。
【００２５】
（１）一般式（Ｉ−１）
2004137220.tif 000007
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）におけると同じ意味をもつ）の化合物。
（２）一般式（Ｉ−２）
2004137220.tif 000008
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味をもち、Ｒ２ａおよびＲ３ａは共にアルキル基である）の化合物。
（３）一般式（Ｉ−３）
2004137220.tif 000009
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味をもち、Ｒ３ａはアルキル基である）の化合物。
（４）一般式（Ｉ−４）
2004137220.tif 000010
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味をもち、Ｒ２ａはアルキル基である）の化合物。
【００２６】
（ａ）先ず、一般式（Ｉ−１）で表されるチロペプチンＡ類縁体の製法を具体的に説明する。
【００２７】
（ｉ）次式（Ｂ）
2004137220.tif 000011
のチロシノール、好ましくはＬ−チロシノールのアミノ基をアミノ保護基（Ｘ１）で常法により保護し、さらに常法により水酸基をヒドロキシル保護基（Ｘ２）で保護して下記の一般式（ＩＩ）の化合物すなわちＮ，Ｏ−保護チロシノールを調製する。
【００２８】
2004137220.tif 000012
【００２９】
一般式（ＩＩ）の式中のＸ１は通常ペプチド合成で用いられるアミノ保護基であり、アルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基（ベンジル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシロキシ基、ニトロ基、ハロゲンなどで置換されてもよい）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基などのカルバメート型のアミノ保護基、あるいはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどのアミド型のアミノ保護基、フタロイルなどのイミド型のアミノ保護基であることができ、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）であることができる。また、Ｘ２は通常ペプチド合成に用いられる水酸基のヒドロキシル保護基であり、アラルキル基、例えばベンジル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシロキシ基、ニトロ基、ハロゲンなどで置換されてもよい）、あるいは低級アルカノイル基、例えばアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブチル基であることができ、好ましくはベンジル基もしくはアセチル基であることができる。
【００３０】
（ｉｉ）次に、一般式（ＩＩ）のＮ，Ｏ−保護チロシノールのアミノ保護基を脱離し、得られたＯ−保護チロシノールに対して、続いて一般的なペプチド結合形成法により縮合剤の存在下に、Ｎ−保護バリンを縮合することにより下記の一般式（ＩＩＩ）の化合物を調製する。
2004137220.tif 000013
一般式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ一般式（ＩＩ）と同じアミノ保護基およびヒドロキシル保護基である。式（ＩＩ）の化合物のアミノ保護基（Ｘ１）の脱離方法は、それぞれアミノ保護基の種類によって異なるが、いずれも公知の方法である。例えばアミノ保護基としてのｔ−ブトキシカルボニル基は酸により、ベンジルオキシカルボニル基は接触還元により、９−フルオレニルメトキシカルボニル基は塩基により脱離することができる。
【００３１】
一般式（ＩＩ）の化合物からのアミノ保護基を脱離して得られたＯ−保護チロシノールと、Ｎ−保護バリンとの縮合の反応は、ペプチド合成に通常用いられる溶媒（例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、または反応に関与しないあらゆる溶媒）中で、ペプチド合成に通常よく用いられる縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドまたはその塩、等のカルボジイミド類、またはそれらと縮合補助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドなどの組み合わせ）の存在下に行う。
【００３２】
（ｉｉｉ）次に、一般式（ＩＩＩ）のＮ，Ｏ−保護−バリル−チロシノールのアミノ保護基（Ｘ１）を脱離し、得られたＯ−保護−バリル−チロシノールに対して、Ｎ，Ｏ−保護チロシン誘導体を縮合することにより下記の一般式（ＩＶ）の化合物を調製する。
2004137220.tif 000014
一般式（ＩＶ）で表されるＮ，Ｏ−保護−チロシル−バリル−チロシノールにおいて、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ一般式（ＩＩ）の化合物におけると同じアミノ保護基およびヒドロキシル保護基である。前記のＮ，Ｏ−保護チロシン誘導体のＸ３は通常ペプチド合成に用いられるヒドロキシル保護基であり、例えばベンジル基（低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシロキシ基、ニトロ基、ハロゲンなどで置換されてもよい）、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブチル基であり、好ましくはベンジル基もしくはアセチル基である。Ｘ３はＸ２と別種の脱離反応で脱離できる種類のものが便利である。一般式（ＩＩＩ）の化合物からアミノ保護基を脱離して得られた前記のＯ−保護−バリル−チロシノールに対するＮ，Ｏ−保護−チロシン誘導体の縮合反応は常法で行われる。
【００３３】
（ｉｖ）次に一般式（ＩＶ）で表される化合物のアミノ保護基（Ｘ１）を常法で脱離する。得られたＯ−保護−チロシル−バリル−チロシノールに対して、次式（Ｖ）
Ｒ１−ＣＯＯＨ　　　（Ｖ）
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）におけると同じ意味をもつ）のカルボン酸を縮合する。このことにより下記の一般式（ＶＩ）の化合物を生成する。
2004137220.tif 000015
【００３４】
式（ＶＩ）の化合物において、式中、Ｘ２およびＸ３は一般式（ＩＶ）の場合と同じヒドロキシル保護基であり、Ｒ１はアルキル基（水酸基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アシロキシ基、ニトロ基、ハロゲンなどの置換基で置換されてもよい）、例えば（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基または置換されてもよい低級アルキル基、あるいはシクロアルキルメチル基または置換シクロアルキルメチル基であり、あるいはアラルキル基、例えばベンジル基、もしくはアリール基（水酸基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシロキシ基、ニトロ基、ハロゲンなどの置換基で置換されてもよい）、例えばフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基であることができる。この場合の縮合反応は一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製と同様に行い、式（Ｖ）のカルボン酸、例えば置換基を有してもよい低級アルキルカルボン酸、例えばイソ酪酸、あるいはヘプタン酸、シクロヘキシル酢酸、フェニル酢酸、１−ナフチル酢酸、２−ナフチル酢酸等を縮合させる。
【００３５】
（ｖ）次に、一般式（ＶＩ）で表される化合物のヒドロキシル保護基Ｘ２およびＸ３を常法で脱離することにより、下記の一般式（ＶＩＩ）の化合物を調製する。
2004137220.tif 000016
式（ＶＩＩ）の化合物において、式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）のＲ１と同じアルキル基もしくはアリール基などである。本脱離反応においてヒドロキシル保護基の脱離方法はそれぞれヒドロキシル保護基の種類によって異なるが、いずれも公知の方法である。例えばベンジル基は接触還元により、アセチル基は塩基により、ｔ−ブチル基は酸により脱離することができる。
【００３６】
（ｖｉ）次に、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物すなわちＮ−アシル−チロシル−バリル−チロシノールの末端水酸基を、酸化剤で酸化することにより下記の一般式（Ｉ−１）の化合物を調製する。
2004137220.tif 000017
式（Ｉ−１）のＮ−アシル−チロシル−バリル−チロシナールにおいて、式中のＲ１は一般式（Ｉ）のＲ１と同じアルキル基もしくはアリール基などである。上記の反応で用いる酸化剤としてはアルコール性水酸基をカルボニル基に酸化することができる既知の試薬を用いることができ、例えばジメチルスルホキシド−触媒（例えば三酸化硫黄ピリジン錯体、無水酢酸、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド）、クロロクロム酸ピリジウム、二クロム酸ピリジウムであり、好ましくはジメチルスルホキシド−三酸化硫黄ピリジン錯体を用いる。溶媒はジメチルスルホキシドとし、又は反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。この酸化の反応は０〜１００℃、好ましくは１８〜２０℃の温度で行う。このようにして一般式（Ｉ−１）で表される型の目的の化合物を得ることができる。
【００３７】
（ｂ）次に、上記の一般式（Ｉ−２）の化合物の製法を説明する。
（ｉ）前記（ａ）項の（ｖ）で調製された式（ＶＩＩ）の化合物を出発化合物として用いる。
一般式（ＶＩＩ）で表される化合物のフェノール性水酸基を、アルキル化剤を用いてアルキル化し、これにより下記の一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する。
2004137220.tif 000018
式（ＶＩＩＩ）の化合物において式中のＲ１は一般式（Ｉ）のＲ１と同じアルキル基およびアリール基などであり、またＲ２ａおよびＲ３ａはアルキル基、例えば低級アルキル基であるが、ベンジル基であることもできる。このアルキル化反応は塩基の存在下、例えばジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムの存在下に、アルキル化剤としては、例えばトリメチルシリルジアゾメタン、ジアゾメタン、アルキルハライド、アルキルスルホネートを作用させる。溶媒はベンゼン、メタノール、塩化メチレン、クロロホルムとし、又は反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できる。アルキル化反応は０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃の温度で行う。
【００３８】
（ｉｉ）次に、前項（ａ）の（ｖｉ）における一般式（ＶＩＩ）の化合物の酸化反応と同様に、上記の一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を酸化剤で酸化して下記の一般式（Ｉ−２）の化合物を生成する。
2004137220.tif 000019
式（Ｉ−２）の化合物において、式中のＲ１は一般式（Ｉ）のＲ１と同じアルキル基もしくはアリール基などである。Ｒ２ａとＲ３ａは一般式（Ｉ）におけるＲ２ａおよびＲ３ａが共にアルキル基である場合の、そのアルキル基と同じアルキル基である。本反応は前項（ａ）における一般式（ＶＩＩ）の化合物の酸化反応と同様に行う。このようにして一般式（Ｉ−２）で表される型の目的の化合物を得ることができる。
【００３９】
（ｃ）更に、上記の一般式（Ｉ−３）の化合物の製法を説明する。
（ｉ）前項（ａ）の（ｉｉｉ）で得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を出発化合物として用い、これのヒドロキシル保護基Ｘ２（Ｘ３と別種のヒドロキシル保護基）を常法で脱離することにより、下記の一般式（ＩＸ）の化合物を調製する。
【００４０】
2004137220.tif 000020
式（ＩＸ）の化合物において、式中のＸ１およびＸ３はそれぞれ一般式（ＩＶ）の化合物におけると同じアミノ保護基およびヒドロキシル保護基である。脱離反応は前項（ａ）の（ｖ）における一般式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護反応と同様に行い、ヒドロキシル保護基Ｘ２を脱離することができる。
【００４１】
（ｉｉ）次に、前項（ｂ）の（ｉ）における一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の生成のためのアルキル化反応と同様に、一般式（ＩＸ）の化合物のフェノール性水酸基を、アルキル化する。これによって下記の一般式（Ｘ）の化合物を生成する。
2004137220.tif 000021
式（Ｘ）の化合物において、式中のＸ１およびＸ３はそれぞれ一般式（ＩＶ）の化合物と同じアミノ保護基およびヒドロキシル保護基であり、Ｒ３ａは前記の一般式（ＶＩＩＩ）と同じアルキル基である。本アルキル化反応は一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の生成のためのアルキル化反応と同様に行い、式（ＩＸ）のフェノール性水酸基をアルキル基Ｒ３ａでアルキル化することができる。
【００４２】
（ｉｉｉ）次に、前項（ａ）の（ｉｉ）におけるアミノ保護基の脱離反応と同様に、一般式（Ｘ）で表される化合物のアミノ保護基を脱離する。得られたＯ−保護−チロシル−バリル−Ｏ−アルキル−チロシノールに対して、前記の式（Ｖ）のカルボン酸を前項（ａ）の（ｉｖ）に説明したと同様に縮合する。これにより下記の一般式（ＸＩ）の化合物を調製する。
2004137220.tif 000022
式（ＸＩ）の化合物において式中のＸ３は一般式（ＩＶ）と同じヒドロキシル保護基であり、Ｒ１は一般式（Ｉ）のＲ１と同じアルキル基もしくはアリール基などである。Ｒ３ａ　は一般式（Ｉ−３）のＲ３ａのと同じアルキル基である。式（Ｖ）のカルボン酸との縮合反応は、前項（ａ）の（ｉｖ）で説明したと同様に実施する。
（ｉｖ）次に、一般式（ＸＩ）の化合物のヒドロキシル保護基Ｘ３を脱離すると、これにより、下記の一般式（ＸＩＩ）の化合物を生成する。
【００４３】
2004137220.tif 000023
式（ＸＩＩ）の化合物において、式中のＲ１は一般式（Ｉ）と同じアルキル基もしくはアリール基などである。Ｒ３ａは一般式（Ｉ−３）と同じアルキル基である。前記の（ａ）の（ｉｖ）の説明と同様に常法でヒドロキシル保護基Ｘ３を脱離することができる。
【００４４】
（ｖ）次に、前項（ａ）の（ｖｉ）で説明された、一般式（ＶＩＩ）の化合物の酸化反応と同様に、一般式（ＸＩＩ）の化合物を酸化剤で酸化して下記の一般式（Ｉ−３）の化合物を生成する。
2004137220.tif 000024
式（Ｉ−３）の化合物において、式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）のＲ１と同じアルキル基もしくはアリール基などであり、Ｒ３ａは一般式（Ｉ−３）のＲ３ａと同じアルキル基である。このようにして一般式（Ｉ−３）で表される型の目的の化合物を得ることができる。
【００４５】
（ｄ）更に、上記の一般式（Ｉ−４）の化合物の製法を具体的に説明する。
（ｉ）前項（ａ）の（ｉｉｉ）で調製された一般式（ＩＶ）の化合物を出発化合物として用いる。一般式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシル保護基Ｘ３を常法で脱離することにより、下記の一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する。
2004137220.tif 000025
式（ＸＩＩＩ）の化合物において、式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ一般式（ＩＩ）と同じアミノ保護基およびヒドロキシル保護基である。脱離反応は前項（ａ）の（ｖ）と同様に一般式（ＶＩ）の化合物からのヒドロキシル脱保護反応と同様に行うことができる。これによってヒドロキシル保護基Ｘ３を脱離することができる。
【００４６】
（ｉｉ）次に、前項（ｂ）の（ｉ）で説明したように一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の生成のためのアルキル化反応と同様に、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物のフェノール性水酸基をアルキル化して下記の一般式（ＸＩＶ）の化合物を生成する。
2004137220.tif 000026
式（ＸＩＶ）の化合物において、式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ一般式（ＩＩ）と同じアミノ保護基およびヒドロキシル保護基であり、Ｒ２ａは一般式（Ｉ−４）のＲ２ａと同じアルキル基である。本アルキル化反応は一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の生成のためのアルキル化反応と同様に行い、式（ＸＩＩＩ）のフェノール性水酸基をアルキル基Ｒ２ａでアルキル化することができる。
【００４７】
（ｉｉｉ）次に、常法で一般式（ＸＩＶ）の化合物のアミノ保護基を脱離する。得られたＯ−アルキル−チロシル−バリル−ジ−Ｏ−保護−チロシノールに対して、式（Ｖ）のカルボン酸を前項（ａ）の（ｉｖ）で説明したと同様に縮合する。これにより下記の一般式（ＸＶ）の化合物を生成する。
2004137220.tif 000027
式（ＸＶ）の化合物において、式中、Ｘ２は一般式（ＩＩ）と同じヒドロキシル保護基であり、Ｒ１は一般式（Ｉ）のＲ１と同じアルキル基もしくはアリール基などである。Ｒ２ａは一般式（Ｉ−４）のＲ２ａと同じアルキル基である。
【００４８】
（ｉｖ）次に、一般式（ＸＶ）で表される化合物のヒドロキシル保護基Ｘ２を常法で脱離することにより、下記の一般式（ＸＶＩ）の化合物を生成する。
2004137220.tif 000028
式（ＸＶＩ）の化合物において、式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）と同じアルキル基もしくはアリール基などである。Ｒ２ａは一般式（Ｉ−４）のＲ２ａと同じアルキル基である。
【００４９】
（ｖ）次に、前項（ａ）の（ｖｉ）で説明した酸化反応と同様に、一般式（ＸＶＩ）の化合物の末端水酸基を酸化して下記の一般式（Ｉ−４）の化合物とする。
2004137220.tif 000029
一般式（Ｉ−４）の化合物において、式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）と同じアルキル基もしくはアリール基などであり、Ｒ２ａは一般式（Ｉ）のＲ２がアルキル基である場合のそのアルキル基と同じアルキル基である。上記の酸化反応によって、一般式（Ｉ−４）で表される型の目的の化合物を得ることができる。
【００５０】
なお、前項（ａ）の（ｉｉｉ）で生成された一般式（ＩＶ）の化合物は新規化合物である。また、一般式（ＩＶ）の化合物の保護された末端アミノ基からアミノ保護基を脱離して得られる前記のＯ−保護−チロシル−バリル−チロシノールは、次の一般式（ＩＶ−１）
2004137220.tif 000030
〔式中、Ｘ２とＸ３はそれぞれヒドロキシル保護基である〕で表される化合物も、新規な化合物である。この一般式（ＩＶ−１）の化合物から常法でヒドロキシル保護基（Ｘ２）を脱離すると、新規化合物として、チロシル−バリル−チロシノールを収得できる。また、式（ＩＶ−１）の化合物の末端アミノ基をアシル化し且つその後にヒドロキシル保護基（Ｘ２およびＸ３）を脱離して得られる前記の一般式（ＶＩＩ）の化合物は、本発明による一般式（Ｉ−１）の化合物の前駆体である。従って、前記の一般式（ＩＶ−１）の化合物は、本発明の化合物を合成するための方法の重要な中間体である。
【００５１】
よって、第４の本発明においては、新規な中間体化合物として、前記の一般式（ＩＶ−１）で表されるＯ−保護−チロシル−バリル−チロシノールが提供される。Ｘ２、Ｘ３であるヒドロキシル保護基は、前述した種類のヒドロキシル保護基でありうる。
【００５２】
【発明の実施の形態】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。また、以下で室温とは１０〜３０℃の温度を示す。
【００５３】
実施例１　イソバレリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉａ）のチロペプチンＡ２のステレオマー〕の合成
（ａ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシノールの合成
Ｌ−チロシノール・塩酸塩（５．０　ｇ、２４．８　ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０　ｍｌ）に溶解し、その溶液に氷冷下で１規定水酸化ナトリウム水溶液（４９．６　ｍｌ、４９．６　ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチリルジカルボネート（５．５　ｇ、２５．２　ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を、室温で３時間撹拌下に反応した（ＢＯＣによるアミノ基の保護反応）。反応液から溶媒を減圧下に留去した後、残渣に５％クエン酸水溶液（５０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０　ｇ、展開溶媒ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製し、表題の目的物（４．６　ｇ）を透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　１．４２　（９Ｈ，　ｓ），　２．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　３．５４　（１Ｈ，　ｍ），　３．６４　（１Ｈ，　ｍ），　３．８１　（１Ｈ，　ｂｒ），　４．８０　（１Ｈ，　ｍ），　６．０１　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　２６６　（Ｍ−Ｈ）−．
【００５４】
（ｂ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルの合成
上記（ａ）で得た化合物（４．６　ｇ、１７．０　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４５　ｍｌ）に溶解し、その溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（２．４　ｇ、５０．９　ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１０分間撹拌して反応させた。次に氷冷下で反応液に臭化ベンジル（６．４　ｇ、３７．４　ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間撹拌して反応させた。溶媒を反応液から減圧下に留去した後、残渣に５％クエン酸水溶液（２００　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層は水洗の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０　ｇ、展開溶媒ヘキサン−酢酸エチル、１０：１）で精製し、表題の目的物（５．６　ｇ）を透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　１．４２　（９Ｈ，　ｓ），　２．８１　（２Ｈ，　ｍ），　３．３８　（２Ｈ，　ｓ），３．９０　（１Ｈ，　ｍ），　４．４８　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．６，　２４．０　Ｈｚ）　４．８６　（１Ｈ，　ｂｒ），　５．０３　（２Ｈ，　ｓ），　６．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２５−７．４５　（１０Ｈ，　ｍ）．ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４４８　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５５】
（ｃ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルの合成
上記（ｂ）で得た化合物（２．０　ｇ、４．５　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０　ｍｌ）に溶解し、その溶液に氷冷下でトリフルオロ酢酸（５　ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌して反応させた。反応液から溶媒はトルエン共沸により減圧下に留去した。生成されたＯ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルを含む残渣を塩化メチレン（２０　ｍｌ）に溶解した。これに氷冷下でトリエチルアミン（４９８　ｍｇ、４．９　ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン（１．１　ｇ、４．９　ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１．０　ｇ、６．７　ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩（１．１　ｇ、５．８　ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１８時間撹拌して反応させた（アミド縮合反応）。この反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００　ｍｌ）を加え、クロロホルム（２５０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を４％クエン酸水溶液および水で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０　ｇ、展開溶媒トルエン−アセトン、５０：１）で精製し、表題の目的物（２．０　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．８４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ），　０．９１　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ），　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　２．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　３．３７　（２Ｈ，　ｓ），　３．８６　（１Ｈ，　ｍ），　４．２３　（１Ｈ，　ｍ），　４．４７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．８，　１７．８　Ｈｚ），　５．００　（１Ｈ，　ｂｒ），　５．０２　（２Ｈ，ｓ），　６．２０　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．３０−７．４５　（１０Ｈ，　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５４７　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５６】
（ｄ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルの合成
上記（ｃ）で得た化合物（２．０　ｇ、３．６　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８　ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下でトリフルオロ酢酸（２　ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌して反応した（ＢＯＣ基の脱離）。その反応液から溶媒をトルエン共沸により減圧下に留去し、生成されたＬ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルを含む残渣を塩化メチレン（２０　ｍｌ）に溶解した。これに氷冷下でトリエチルアミン（３９７　ｍｇ、３．９　ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン（１．５　ｇ、３．９　ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（８２３　ｍｇ、５．４　ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩（８５４　ｍｇ、４．６　ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１８時間撹拌して反応させた（アミド縮合反応）。
【００５７】
この反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００　ｍｌ）を加え、クロロホルム（２５０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００　ｇ、展開溶媒クロロホルム）で精製し、表題の目的物（２．６　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．７８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．４１　（９Ｈ，　ｓ），　２．０８　（１Ｈ，　ｍ），　２．７９　（２Ｈ，　ｂｒ），　２．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　３．３６　（２Ｈ，　ｂｒ），　４．１３　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（２Ｈ，　ｍ），　４．４８　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．８，　１７．８　Ｈｚ），　４．９７　（２Ｈ，　ｓ），　４．９９　（２Ｈ，　ｓ），　６．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　６．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　６．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ），　７．２５−７．４５　（１５Ｈ，　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　８０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５８】
（ｅ）イソバレリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルの合成
上記（ｄ）で得た化合物（８２０　ｍｇ、１．１　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８　ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下でトリフルオロ酢酸（２　ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した（ＢＯＣの脱離）。その反応液から溶媒をトルエン共沸により減圧下に留去し、残渣をジメリルホルムアミド（１０　ｍｌ）に溶解した。
得られた溶液は次式（ＩＶ−１−ａ）
2004137220.tif 000031
（但しＢｎはベンジル基を示す）の化合物を含有する。これに氷冷下でトリエチルアミン（１１７　ｍｇ、１．２　ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（２３７　ｍｇ、２．３　ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２４３　ｍｇ、１．６　ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩（２５２　ｍｇ、１．４　ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１８時間撹拌して反応した（Ｎ−イソバリル化反応）。
【００５９】
この反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２８０　ｍｌ）を加え、クロロホルム（２５０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を４％クエン酸水溶液および水で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０　ｇ、展開溶媒クロロホルム）で精製し、表題の目的物（４１１　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．７７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　０．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　１．９８−２．０９　（４Ｈ，　ｍ），　２．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　２．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２），　３．３７　（２Ｈ，　ｓ），　４．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．４，　８．４　Ｈｚ），　４．２３　（１Ｈ，　ｍ），　４．４７　（２Ｈ，　ｓ），　４．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　１４．２　Ｈｚ），　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　４．９８　（２Ｈ，　ｓ），　５．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　６．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　６．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　６．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　６．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．２５−７．４５　（１５Ｈ，　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　７８４　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６０】
（ｅ）イソバレリル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシノールの合成
上記（ｄ）で得た化合物（３８１　ｍｇ，　０．４９　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０　ｍｌ）に溶解し、これに触媒量の１０％パラジウム炭素触媒を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌して反応させた（ベンジル基の脱離）。その反応液から触媒をセライトにより濾別したのち、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、表題の目的物（２４１　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　０．８２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　０．８７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　０．８９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　１．９２　（１Ｈ，　ｍ），　１．９９（１Ｈ，　ｍ），　２．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．６，　１２．０　Ｈｚ），　２．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　１４．２　Ｈｚ），　２．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．４，　１３．８　Ｈｚ），　３．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．０，　１４．０　Ｈｚ），　３．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ），　４．０２　（１Ｈ，　ｍ），　４．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．２，　９．６　Ｈｚ），　６．６７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　ＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）５１４　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６１】
（ｆ）イソバレリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシノールの合成
上記（ｅ）で得た化合物（１０８．９　ｍｇ、０．２１　ｍｍｏｌ）をメタノール（２　ｍｌ）に溶解し、これにクロロホルム（２　ｍｌ）、Ｎ，　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．８　ｍｇ、０．１１　ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルジアゾメタン（２００　ｍｇ、１．７５　ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１８時間撹拌して反応させた（フェノール性水酸基のメチル化）。この反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、５０：１）で精製することにより、表題の目的物（９９．８　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　０．８３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　０．８７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．８９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．９２　（１Ｈ，　ｍ），　１．９８　（１Ｈ，　ｍ），　２．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　２．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．０，　１４．０　Ｈｚ），　２．７３−２．８７　（２Ｈ，　ｍ），　３．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．４，　１４．２　Ｈｚ），　３．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ），　３．６９　（３Ｈ，　ｓ），　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　４．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．６１　（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝５．２，　９．６　Ｈｚ），　６．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１３　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５４２　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６２】
（ｇ）イソバレリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉａ）のチロペプチンＡ２のステレオマー〕の合成
上記（ｆ）で得た化合物（１０　ｍｇ、０．０１９　ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．２　ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（７．５　ｍｇ、０．０７４　ｍｍｏｌ）を加えた。更に三酸化硫黄・ピリジン複合体（１１．８　ｍｇ、０．０７４　ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．１　ｍｌ）溶液を氷冷下でゆっくり滴下し、室温で３時間撹拌して反応させた（アルコール性水酸基の酸化）。
【００６３】
この反応液に４％クエン酸水溶液（２０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、１００：１）で精製し、表題の目的物（３　ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＰ（融点）１５８−１６１℃．　［α］Ｄ２４　−２８．０°（ｃ　０．２５，　ＭｅＯＨ）．　Ｒｆ　０．４１　（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５４０　（Ｍ＋Ｈ）＋，　５３８　（Ｍ−Ｈ）−．　ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ４２Ｏ６Ｎ３，　５４０．３０７４；　ｆｏｕｎｄ，　５４０．３１０９　（Ｍ＋Ｈ）＋．　ＩＲ　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　３２８０，　２９６０，　１７３０，　１６４０，　１５５０，　１５１０，　１２５０，　１０４０．　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　０．７９　（３Ｈ，　ｍ），　０．８６　（３Ｈ，　ｍ），　０．８７　（３Ｈ，　ｍ），　０．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　２．０３　（２Ｈ，　ｂｒ），　２．０４　（１Ｈ，　ｍ），　２．１３　（１Ｈ，　ｍ），　２．７８　（１Ｈ，　ｍ），　２．９７−３．０６　（３Ｈ，　ｍ），　３．７６　（６Ｈ，　ｓ），　４．２１　（１Ｈ，　ｍ），　４．６２　（１Ｈ，　ｍ），　４．６４　（１Ｈ，　ｍ），　５．９９　（１Ｈ，　ｍ）６．４４　（１Ｈ，　ｍ），　６．７８−６．８６　（４Ｈ，　ｍ），　７．０６−７．１８　（４Ｈ，　ｍ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　１７．５，　１９．１，　２２．３，　２２．４，　２６．１，　３０．３，　３４．２，　３６．８，　４５．８，　５４．６，５５．３，　５５．４，　５８．６，　５９．８，　１１４．２，　１１４．３，　１２７．５，　１２８．２，　１３０．２，　１３０．３，　１５８．７，　１５８．８，　１７０．７，　１７１．３，　１７３．０，　１９８．９．
【００６４】
実施例２　ヘプタノイル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｂ）のチロペプチンＡ３のステレオマー〕の合成
（ａ）ヘプタノイル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルの合成
実施例１の（ｄ）で得たｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテル（３０　ｍｇ、３７．５　μｍｏｌ）を塩化メチレン（０．６　ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．２　ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌して反応させた（ＢＯＣの脱離）。その反応液から溶媒をトルエン共沸により減圧下に留去した後、得られた残渣（Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルを含有する）をジメチルホルムアミド（０．７５　ｍｌ）に溶解した。この溶液に氷冷下でトリエチルアミン（１１．４　ｍｇ、１１３　μｍｏｌ）、ｎ−ヘプタン酸（１４．６　ｍｇ、１１３　μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（８．６　ｍｇ、５６．３　μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩（９．３　ｍｇ、４８．８　μｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１８時間撹拌して反応させた（Ｎ−ヘプタノイル化反応）。
【００６５】
その反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を４％クエン酸水溶液および水で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより、表題の目的物（２８．３　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．７９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．２３　（６Ｈ，　ｍ），　１．５５　（２Ｈ，　ｍ），　２．０６　（１Ｈ，　ｍ），２．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　２．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．　６　Ｈｚ），　２．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　４．１４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．４，　８．４　Ｈｚ），　４．２３　（１Ｈ，　ｍ），　４．４７　（２Ｈ，　ｓ），　４．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　１４．０　Ｈｚ），　４．９４　（２Ｈ，　ｓ），　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　６．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　６．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　６．８３　（２Ｈ，　ｄ，　８．２　Ｈｚ），　６．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．０６　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．２８−７．３８　（１５Ｈ，　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　８１２　（Ｍ＋Ｈ）＋，　８１０　（Ｍ−Ｈ）−．
【００６６】
（ｂ）ヘプタノイル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシノールの合成
上記（ａ）で得た化合物（２８．３　ｍｇ，　３４．９　μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３　ｍｌ）に溶解し、これに触媒量の１０％パラジウム炭素触媒を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌して反応した（ベンジル基の脱離）。その反応液から触媒をセライトによりろ別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、２５：１）で精製し、表題の目的物（１５．９　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．８４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　０．８９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．２５　（６Ｈ，　ｍ），　１．５２　（２Ｈ，　ｍ），　２．０４　（１Ｈ，　ｍ），　２．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　２．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．２，　１３．６　Ｈｚ），　２．７８−２．８４（２Ｈ，　ｍ），　３．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．８，　１４．２　Ｈｚ），　３．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　５．４　Ｈｚ），　４．０２　（１Ｈ，　ｍ），　４．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．５８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　８．８　Ｈｚ），　６．７３　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　５４２　（Ｍ＋Ｈ）＋，
５４０　（Ｍ−Ｈ）−．
【００６７】
（ｃ）ヘプタノイル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｂ）のチロペプチンＡ３のステレオマー〕の合成
上記（ｂ）で得た化合物（１７．５　ｍｇ、３２．０　μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．２　ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（１６．２　ｍｇ、１６０　μｍｏｌ）を加えた。更に三酸化硫黄・ピリジン複合体（２０　ｍｇ、１２８　μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．２　ｍｌ）溶液を氷冷下でゆっくり滴下した後、室温で２時間撹拌した（アルコール性水酸基の酸化反応）。この反応液に４％クエン酸水溶液（２０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、５０：１および２５：１）で精製し、目的物（１６．３　ｍｇ）を白色固体として得た。
【００６８】
ＭＰ　１３５−１４２℃．　［α］Ｄ２５　−３２．６°（ｃ　０．３８，　ＭｅＯＨ）．　Ｒｆ　０．３２　（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　１０／１）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５４０　（Ｍ＋Ｈ）＋，　５３８　（Ｍ−Ｈ）−．　ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ４２Ｏ６Ｎ３，　５４０．３０７４；　ｆｏｕｎｄ，　５４０．３０８０　（Ｍ＋Ｈ）＋．　ＩＲ　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　３２８０，　２９６０，　１７３０，　１６４０，　１５４０，　１５１５，　１２３０，　８２５．　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．８６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．１０−１．３０　（６Ｈ，　ｍ），　１．４５　（２Ｈ，　ｍ），　１．９５　（１Ｈ，　ｍ），　２．１２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．６２　（１Ｈ，　ｍ），　２．７２　（１Ｈ，　ｍ），　２．８９　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．４，　１４．０　Ｈｚ），　４．０４　（１Ｈ，　ｍ），　４．１２　（１Ｈ，　ｍ），　４．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．０，　６．８　Ｈｚ），　４．５８　（１Ｈ，　ｍ），　６．６０−６．７０　（４Ｈ，　ｍ），　６．９９−７．０８　（４Ｈ，　ｍ）．　１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　１４．４，　１８．６，　１９．７，　２３．６，　２７．０，　２９．８，　３２．２，　３２．７，　３５．３，　３６．９，　３７．８，　５６．０，　５６．６，　６０．２，　９８．７，　１１６．２，　１２９．３，　１３０．４，　１３１．３，　１３１．４，　１５６．８，　１５７．２，　１７３．１，　１７３．９，　１７６．３．
【００６９】
実施例３　シクロヘキシルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｃ）のチロペプチンＡ４のステレオマー〕の合成
実施例１の（ｄ）で得たｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルを原料に用い、実施例２（ａ）と同様の方法に従い、ＢＯＣを脱離し、またｎ−ヘプタン酸の代わりにシクロヘキシル酢酸を使用し、シクロヘキシルアセチル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルを合成した。さらに実施例２（ｂ）〜（ｃ）と同様にしてベンジル基を脱離してシクロヘキシルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシノールを経て、表題の目的物、シクロヘキシルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナールを合成した。
【００７０】
ＭＰ　１５３−１５５℃．　［α］Ｄ２５　−３３．３°（ｃ　０．３３，　ＭｅＯＨ）．　Ｒｆ　０．３２　（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　１０／１）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５５２　（Ｍ＋Ｈ）＋，　５５０　（Ｍ−Ｈ）−．　ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ４２Ｏ６Ｎ３，　５５２．３０７４；　ｆｏｕｎｄ，　５５２．３０８０　（Ｍ＋Ｈ）＋．　ＩＲ　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　３２８０，　２９３０，　１７３０，　１６４０，　１５４０，　１５１５，　１２３０，　８２５．　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．６４−０．８３　（２Ｈ，　ｍ），　０．８６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．１０−１．２０　（３Ｈ，　ｍ），　１．３７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．８　Ｈｚ），　１．５０−１．５５　（２Ｈ，　ｍ），　１．５６−１．６５（３Ｈ，　ｍ），　１．９７　（１Ｈ，　ｍ），　１．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．６２　（１Ｈ，　ｍ），　２．７２　（１Ｈ，　ｍ），　２．８９　（１Ｈ，　ｍ），　２．９９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．４，　１４．４　Ｈｚ），　４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　４．１２　（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝３．４，　７．４　Ｈｚ），　４．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．０，　７．２　Ｈｚ），　４．６０　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝２．８，４．４，　１０．４　Ｈｚ），　６．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．６７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　１８．６，　１９．７，　２７．２，　２７．３，　２７．３，　３２．２，　３３．９，　３４．１，　３５．３，　３６．９，　３７．８，　４４．９，　５６．０，　５６．６，　６０．２，　９８．８，　１１６．２，　１１６．２，　１２９．４，　１３０．４，　１３１．３，　１３１．４，　１５６．９，　１５７．３，　１７３．２，　１７３．９，　１７５．５．
【００７１】
実施例４　フェニルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｄ）のチロペプチンＡ５のステレオマー〕の合成
（ａ）フェニルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナールの合成
実施例１の（ｄ）で得たｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシノールベンジルエーテルを原料に用い、実施例２（ａ）と同様の方法に従い、ＢＯＣ基を脱離し、またｎ−ヘプタン酸の代わりにフェニル酢酸を使用し、フェニルアセチル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシナールベンジルエーテルを合成した。さらに実施例２（ｂ）〜（ｃ）と同様にしてフェニルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシノールを経て、表題の目的物、フェニルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナールを合成した。
【００７２】
ＭＰ　１０３−１０７℃．　［α］Ｄ２６　−３７．４°（ｃ　０．２７，　ＭｅＯＨ）．　Ｒｆ　０．２９　（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　１０／１）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５４６　（Ｍ＋Ｈ）＋，　５４４　（Ｍ−Ｈ）−．　ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ３６Ｏ６Ｎ３，　５４６，２６０４；　ｆｏｕｎｄ，　５４６，２６２５　（Ｍ＋Ｈ）＋．　ＩＲ　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　３３００，　２９６０，　１７３０，　１６４０，　１５５０，　１５１５，　１２４０，　８３０．　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．８１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８５　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　６．８　Ｈｚ），　１．９２−２．００　（１Ｈ，　ｍ），　２．７４　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝２．３，　１０．１，　１４．２　Ｈｚ），　２．８９　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．６，　１４．２　Ｈｚ），　３．４５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２．４　Ｈｚ），　４．０４　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．８，　７．２　Ｈｚ），　４．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．２，　６．６　Ｈｚ），　４．６０　（１Ｈ，　ｍ），　６．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　６．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　６．９６−７．０８　（５Ｈ，　ｍ），　７．２１　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．　１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　１８．６，　１９．７，　３２．２，　３５．４，　３７．８，　４３．６，　５６．１，　５６．７，　６０．３，　９８．７，　１１６．２，　１１６．３，　１２７．９，　１２９．１，　１２９．６，　１３０．１，　１３０．５，　１３１．３，１３１．４，　１３６．６，　１５６．８，　１５７．３，　１７３．１，　１７３．６，　１７４．０．
【００７３】
実施例５　１−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｅ）のチロペプチンＡ６のステレオマー〕の合成
（ａ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートの合成
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシノール（５．２　ｇ、１９．５　ｍｍｏｌ）をピリジン（６０　ｍｌ）に溶解し、その溶液に氷冷下で無水酢酸（３０　ｍｌ、３１９　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した（水酸基のアセチル化反応）。続いてこの反応液に氷冷下でメタノール６０　ｍｌを加え、５分間撹拌した。反応後、溶媒をトルエン共沸により減圧下に留去し、表題の目的物（５．３　ｇ）を透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　１．４２　（９Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．２９　（３Ｈ，　ｓ），２．８１　（２Ｈ，　ｍ），　４．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．０　Ｈｚ），　４．０７　（１Ｈ，　ｂｒ），　４．６６　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　３５２　（Ｍ＋Ｈ）＋，　３５０　（Ｍ−Ｈ）−．
【００７４】
（ｂ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートの合成
上記（ａ）で得た化合物（１５．５　ｇ、４４．０　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２０　ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下でトリフルオロ酢酸（３０　ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した（ＢＯＣ基の脱離反応）。反応後、溶媒をトルエン共沸により減圧下に留去し、残渣を塩化メチレン（１５０　ｍｌ）に溶解した。得られたＯ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートを含有する溶液に氷冷下でトリエチルアミン（４．９　ｇ、４８．４　ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン（１０．５　ｇ、４８．４　ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．５　ｇ、６６．０　ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩（１１．０　ｇ、５７．２　ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１８時間撹拌して反応させた（アミド縮合反応）。
【００７５】
この反応液に４％クエン酸水溶液（２００　ｍｌ）を加え、クロロホルム（２００　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００　ｇ、展開溶媒トルエン−アセトン、１０：１）で精製し、表題の目的物（１０．０　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．８６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．９１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．４５　（９Ｈ，　ｓ），　２．０６　（１Ｈ，　ｍ），　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　２．８３　（２Ｈ，ｍ），　３．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．４，　８．８　Ｈｚ），　４．０６　（２Ｈ，　ｍ），　４．４２　（１Ｈ，　ｍ），　５．０２　（１Ｈ，ｂｒ），　６．２４　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　４５１　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７６】
（ｃ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートの合成
上記（ｂ）で得た化合物（１０．０　ｇ、２２．２　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８０　ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下でトリフルオロ酢酸（２０　ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した（ＢＯＣ基の脱離）。溶媒はトルエン共沸により減圧下に留去し、残渣を塩化メチレン（５０　ｍｌ）に溶解した。これに氷冷下でトリエチルアミン（４．５　ｇ、４４．４　ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン（１６．５　ｇ、４４．４　ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．５　ｇ、３３．３　ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩（５．５　ｇ、２８．９　ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１８時間撹拌した（アミド縮合反応）。
【００７７】
この反応液に４％クエン酸水溶液（３００　ｍｌ）を加え、クロロホルム（２５０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００　ｇ、展開溶媒クロロホルム）で精製し、表題の目的物（８．４　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．７６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．４１　（９Ｈ，　ｓ），　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（１Ｈ，　ｍ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　２．７８　（２Ｈ，ｍ），　３．０３　（２Ｈ，　ｍ），　４．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ），　４．１４　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｍ），　４．４２　（１Ｈ，　ｍ），　４．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　５．０２　（２Ｈ，　ｓ），　６．４１　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　６．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　６．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．１８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．３０−７．４５　（５Ｈ．　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳｍ／ｚ　７０４　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７８】
（ｄ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートの合成
上記（ｃ）で得た化合物（２．３　ｇ、３．３　ｍｍｏｌ）をメタノール（３０　ｍｌ）に溶解し、これに酢酸エチル（１０　ｍｌ）および触媒量の１０％パラジウム炭素触媒を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した（ベンジル基の脱離反応）。反応液から触媒をセライトにより濾別した後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、５０：１）で精製し、表題の目的物（９２７．１　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．８９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．３９　（９Ｈ，　ｓ），　２．０４　（１Ｈ，　ｍ），　２．０６　（３Ｈ，　ｓ），　２．２５　（３Ｈ，　ｓ），　２．７０−２．８５　（３Ｈ，　ｍ），　２．９９　（１Ｈ，　ｄｄ，　５．４，　１３．７　Ｈｚ），　３．９７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３，　１１．０Ｈｚ），　４．０９　（２Ｈ，　ｄｄ，　８．２，　１４．７　Ｈｚ），　４．２４　（１Ｈ，　ｍ），　４．３７　（１Ｈ，　ｍ），　６．７４　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．２３　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６１４　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７９】
（ｅ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートの合成
上記（ｄ）で得た化合物（６００　ｍｇ、０．９８　ｍｍｏｌ）をピリジン（５　ｍｌ）に溶解し、これに無水酢酸（２．５　ｍｌ、２６．６　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した（フェノール性水酸基のアセチル化）。この反応液の溶媒をトルエン共沸により減圧下に留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８　ｇ、展開溶媒クロロホルム）で精製し、表題の目的物（５４２．２　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．７９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　０．８６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．４１　（９Ｈ，　ｓ），　２．０７　（３Ｈ，　ｍ），　２．１５　（１Ｈ，　ｍ），　２．２６　（６Ｈ，　ｓ），　２．７６　（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝８．０，　１３．６　Ｈｚ），　２．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．４，　１３．６　Ｈｚ），　３．０９　（２Ｈ，　ｍ），　４．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ），　４．１４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　４．２９　（１Ｈ，　ｍ），　４．４１　（１Ｈ，　ｍ），　４．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　６．４２　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６５６　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８０】
（ｆ）１−ナフチルアセチル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートの合成
上記（ｅ）で得た化合物（５２１．９　ｍｇ、０．８　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４　ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下でトリフルオロ酢酸（１　ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した（ＢＯＣ基の脱離）。その反応液から溶媒はトルエン共沸により減圧下に留去し、残渣を塩化メチレン（１４　ｍｌ）に溶解した。得られたＯ−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートを含む溶液に氷冷下でトリエチルアミン（２４２　ｍｇ、２．４　ｍｍｏｌ）、１−ナフチル酢酸（４４７　ｍｇ、２．４　ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６３．９　ｍｇ、１．２１　ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩（２０１．１　ｍｇ、１．０５　ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１８時間撹拌した（アミド縮合反応）。この反応液に４％クエン酸水溶液（８０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（８０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１３　ｇ、展開溶媒クロロホルム）で精製し、表題の目的物（２９９．５　ｍｇ）を白色固体として得た。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．７４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ）、１．９３　（１Ｈ，　ｍ），　２．０５　（３Ｈ，　ｍ），　２．２４　（３Ｈ，　ｓ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　２．７５−２．８０　（３Ｈ，　ｍ），　２．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．４，　１４．２　Ｈｚ），　３．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．９８　（２Ｈ，　ｓ），　４．０７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．４，　１１．２　Ｈｚ），　４．３７　（１Ｈ，　ｍ），　４．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９，　１３．２　Ｈｚ），　６．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　６．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　６．９７　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２），　７．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．４９　（２Ｈ，　ｍ），　７．８１−７．９０　（３Ｈ，　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　７２４　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８２】
なお、上記のＯ−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートは次式（ＩＶ−１−ｂ）
2004137220.tif 000032
（但しＡｃはアセチル基）の化合物である。
【００８３】
（ｇ）１−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシノールの合成上記（ｆ）で得た化合物（２９３　ｍｇ、０．４０　ｍｍｏｌ）をメタノール（１５　ｍｌ）に溶解し、これに炭酸カリウム（３００　ｍｇ、２．１７　ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌して反応させた（脱アセチル化）。この反応液の溶媒を減圧下で濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を４％クエン酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、２５：１）で精製し、表題の目的物（１８４．２　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ）、１．９３　（１Ｈ，　ｍ），　２．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．６，　１４．０　Ｈｚ），　２．７６　（２Ｈ，　ｍ），　２．９５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．０，　１４．０　Ｈｚ），　３．４５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ），　３．９７　（２Ｈ，　ｓ），　４．０８　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．８，　９．２　Ｈｚ），　６．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　７．３８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．４５　（２Ｈ，　ｍ），　７．７５−７．８８　（３Ｈ，　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５９８　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８４】
（ｈ）１−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｃ）のチロペプチンＡ６ステレオマー〕の合成
上記（ｇ）で得た化合物（７６　ｍｇ、０．１３　ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．８　ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（５１．０　ｍｇ、０．５１　ｍｍｏｌ）を加えた。更に三酸化硫黄・ピリジン複合体（８０．８　ｍｇ、０．５１　ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．８　ｍｌ）溶液を氷冷下でゆっくり滴下した後、室温で３時間撹拌した（アルコール性水酸基の酸化反応）。この反応液に４％クエン酸水溶液（２０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、２５：１）で精製し、表題の目的物（４２．０ｍｇ）を白色固体として得た。
【００８５】
ＭＰ　１５４−１５６℃．　［α］Ｄ２３　−１８．２°（ｃ　０．３３，　ＭｅＯＨ）．　Ｒｆ　０．４５　（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　１０／１）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５９６　（Ｍ＋Ｈ）＋，　５９４　（Ｍ−Ｈ）−．　ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３５Ｈ３８Ｏ６Ｎ３，　５９６．２７６１；　ｆｏｕｎｄ，　５９６．２７６４　（Ｍ＋Ｈ）＋．　ＩＲ　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　３４１０，　３２９０，　１７２０，　１６４０，　１５４０，　１５２０，　１２３０，　７８０．　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７４　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．２，　６．６Ｈｚ），　０．８１　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．２，　６．６Ｈｚ），　１．９４　（１Ｈ，　ｍ），　２．６３−２．７９　（２Ｈ，　ｍ），　２．８４−２．９１　（２Ｈ，　ｍ），　３．９７　（２Ｈ，　ｓ），　４．０３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　９．２Ｈｚ），　４．１３　（１Ｈ，　ｍ），　４．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ），　４．５５　（１Ｈ，　ｍ），　６．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　６．７１　（４Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．０２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．２，　８．４Ｈｚ），　７．２７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．４１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．４９　（２Ｈ，　ｍ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．　１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）　δ　１８．０，　１９．２，　３１．１，　３４．８，　３６．９，　４０．９，　５５．０，　５５．７，　５９．６，　９７．７，　１１５．６，　１１５．７，　１２３．９，　１２６．０，　１２６．４，　１２７．１，　１２７．４，　１２８．５，　１２８．６，　１２９．２，　１２９．３，　１３０．４，　１３０．６，１３１．１，　１３２．５，　１３４．４，　１５５．８，　１５６．１，　１７２．０，　１７２．６，　１７２．７．
【００８６】
実施例６　１−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｆ）のチロペプチンＡ７のステレオマー〕の合成
（ａ）１−ナフチルアセチル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシノールの合成
実施例５（ｇ）で得た１−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−　Ｌ−チロシノール（１０８．２　ｍｇ、０．１８　ｍｍｏｌ）をメタノール（４　ｍｌ）に溶解し、これにクロロホルム（２　ｍｌ）、Ｎ，　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．８　ｍｇ、０．１１　ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルジアゾメタン（１００　ｍｇ、１．７５　ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１８時間撹拌した（Ｏ−メチル化反応）。この反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、５０：１）で精製することにより、表題の目的物（９０．３　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．７４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ）、１．９３　（１Ｈ，　ｍ），　２．０５　（３Ｈ，　ｍ），　２．２４　（３Ｈ，　ｓ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　２．７５−２．８０　（３Ｈ，　ｍ），　２．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．４，　１４．２　Ｈｚ），　３．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．９８　（２Ｈ，　ｓ），　４．０７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．４，　１１．２　Ｈｚ），　４．３７　（１Ｈ，　ｍ），　４．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９，　１３．２　Ｈｚ），　６．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　６．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　６．９７　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２），　７．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．４９　（２Ｈ，　ｍ），　７．８１−７．９０　（３Ｈ，　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　７２６　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８７】
（ｂ）１−ナフチルアセチル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｆ）の化合物のステレオマー〕の合成
上記（ａ）で得た化合物（１１５．７　ｍｇ、０．１９　ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．３　ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（７４．６　ｍｇ、０．７４　ｍｍｏｌ）を加えた。更に三酸化硫黄・ピリジン複合体（１１８　ｍｇ、０．７４　ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．３　ｍｌ）溶液を氷冷下でゆっくり滴下した後、室温で３時間撹拌した（アルコール性水酸基の酸化反応）。この反応液に４％クエン酸水溶液（１５０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、１００：１）で精製し、表題の目的物（７４．８　ｍｇ）を白色固体として得た。
【００８８】
ＭＰ　１９２−１９４℃．　［α］Ｄ２８　−１２．０°（ｃ　０．２５，　ＤＭＦ）．　Ｒｆ　０．６２　（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　１０／１）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６２４　（Ｍ＋Ｈ）＋，　６２２　（Ｍ−Ｈ）−．　ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３７Ｈ４２Ｏ６Ｎ３，　６２４．３０７４；　ｆｏｕｎｄ，　６２４．３０６５　（Ｍ＋Ｈ）＋．　ＩＲ　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　３２８０，　２９６０，　１７３０，　１６４０，　１５４０，　１５１０，　１２５０，　１０４０，　７８０．　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７６　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．８，　６．０Ｈｚ），　０．８２　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．８，　６．０Ｈｚ），　１．９５　（１Ｈ，　ｍ），　２．６６−２．７３　（２Ｈ，　ｍ），　２．８０−２．９６　（２Ｈ，　ｍ），　３．６８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ），　３．７４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０Ｈｚ），　３．９６　（２Ｈ，　ｓ），　４．００　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　４．０３−４．１８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０Ｈｚ），　４．５８　（１Ｈ，　ｍ），　６．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．７６（４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ），　７．２０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．２，　８．８Ｈｚ），　７．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．４１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．４５−７．５２　（２Ｈ，　ｍ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）　δ　１８．１，　１９．２，　３０．９，　３４．７，　３６．９，　４１．２，　５４．７，　５５．３，　５５．４，　５５．５，　５９．６，　９７．６，　１１４．１，　１１４．２，　１２３．９，　１２５．９，　１２６．３，　１２７．０，　１２８．４，　１２８．５，　１２８．６，　１２９．１，　１３０．３，　１３０．４，　１３０．５，　１３１．０，　１３２．４，　１３４．４，　１５８．５，　１５８．７，　１７１．９，　１７２．４，　１７２．５．
【００８９】
実施例７　２−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｇ）のチロペプチンＡ８のステレオマー〕の合成
実施例５の（ｅ）で得たｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートを原料として用い、実施例５（ｆ）と同様な方法に従い、ＢＯＣ基を脱離し、また１−ナフチル酢酸の代わりに２−ナフチル酢酸を使用し、２−ナフチルアセチル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−　Ｌ−チロシノールアセテートを合成した。さらに実施例５（ｇ）〜（ｈ）と同様にして２−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシノールを経て、表題物質の２−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナールを合成した。
【００９０】
ＭＰ　１７６−１８１℃．　［α］Ｄ２６　−３８．８°（ｃ　０．４，　ＭｅＯＨ）．　Ｒｆ　０．５０　（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　１０／１）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５９６　（Ｍ＋Ｈ）＋，　５９４　（Ｍ−Ｈ）−．　ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒＣ３５Ｈ３８Ｏ６Ｎ３，　５９６．２７６１；　ｆｏｕｎｄ，　５９６．２７５６　（Ｍ＋Ｈ）＋．　ＩＲ　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　３２８０，　２９６５，　１７２５，　１６４０，　１５４０，　１５１５，　１２３０，　８２５．　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８２　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　６．８　Ｈｚ），　１．８８−１．９５　（１Ｈ，　ｍ），　２．６２　（１Ｈ，　ｍ），　２．７６　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝２．４，　１０．０，　１４．０　Ｈｚ），　２．８８　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．４，　１４．０　Ｈｚ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ９．４　Ｈｚ），　４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　７．４　Ｈｚ），　４．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．２，　６．２　Ｈｚ），　４．６２　（１Ｈ，　ｍ），　６．６０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．６　Ｈｚ），　６．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．２，　８．６　Ｈｚ），７．０１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．４　Ｈｚ），　７．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４１−７．４６　（２Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｓ），　７．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．７４−７．８１　（２Ｈ，　ｍ）．　１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　１８．６，　１９．７，　３２．２，　３４．９，　３７．７，　４３．８，　５６．２，　５６．７，　６０．３，９８．７，　１１６．２，　１１６．３，　１２６．８，　１２７．１，　１２８．３，　１２８．６，　１２８．８，　１２９．１，　１２９．２，　１３０．３，　１３０．５，　１３１．３，　１３１．４，　１３３．９，　１３４．１，　１３５．０，　１５６．８，　１５７．３，　１７３．１，　１７３．６，　１７３．９．
【００９１】
実施例８　１−ナフチルアセチル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｈ）のチロペプチンＡ９のステレオマー〕の合成
（ａ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートの合成
実施例５の（ｄ）で得たｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテート（３００　ｍｇ、０．４９　ｍｍｏｌ）をメタノール（３　ｍｌ）に溶解し、これにクロロホルム（３　ｍｌ）、Ｎ，　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．３　ｍｇ、０．１７　ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルジアゾメタン（１００　ｍｇ、０．８８　ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１８時間撹拌した（Ｏ−メチル化反応）。この反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０　ｇ、展開溶媒ヘキサン−クロロホルム、１：４）で精製することにより、表題の目的物（１２２．３　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　０．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．４１　（９Ｈ，　ｓ），　２．０７　（３Ｈ，　ｍ），　２．１５　（１Ｈ，　ｍ），　２．２７　（３Ｈ，　ｓ），　２．７３−２．８５　（２Ｈ，　ｍ），　３．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　４．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　４．１３　（２Ｈ，　ｄｄ，　６．６，　７．４　Ｈｚ），　４．２４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．４，　１４．０　Ｈｚ），　４．４１　（１Ｈ，　ｍ），　４．９０　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．３６　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．８３　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６２８　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９２】
（ｂ）１−ナフチルアセチル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートの合成
上記（ａ）で得た化合物（２４２．９　ｍｇ、０．３９　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６　ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下でトリフルオロ酢酸（１．５　ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した（ＢＯＣ基の脱離）。溶媒をトルエン共沸により減圧下に留去し、残渣を塩化メチレン（１４　ｍｌ）に溶解した。得られたＯ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテートを含有する溶液に氷冷下でトリエチルアミン（１１８　ｍｇ、１．１７　ｍｍｏｌ）、１−ナフチル酢酸（２１８　ｍｇ、１．１７　ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７９．２　ｍｇ、０．５９　ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩（９７．９　ｍｇ、０．５１　ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１８時間撹拌した（Ｎ−アシル化反応）。この反応液に４％クエン酸水溶液（９０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（９０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１１　ｇ、展開溶媒クロロホルム）で精製し、表題の目的物（１８７．４　ｍｇ）を白色固体として得た。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．５９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．７４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　２．０７　（３Ｈ，　ｍ），　２．０８　（１Ｈ，　ｍ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　２．７６−２．９０　（４Ｈ，　ｍ），　３．７３　（３Ｈ，　ｓ），　３．９９　（２Ｈ，　ｓ），　４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　４．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　４．４４　（２Ｈ，ｍ），　５．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　６．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０　Ｈｚ），　６．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０　Ｈｚ），　６．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　６．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．４０−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．８９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６９６　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９４】
（ｃ）１−ナフチルアセチル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシノールの合成
上記（ｂ）で得た化合物（１８３．２ｍｇ、０．２６　ｍｍｏｌ）をメタノール（２０　ｍｌ）に溶解し、これに炭酸カリウム（１８０　ｍｇ、１．３　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した（脱アセチル化反応）。この反応液の溶媒は減圧下で濃縮し、残渣に４％クエン酸水溶液（５０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、５０：１）で精製し、表題の目的物（６２．１　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８１　（３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．９７　（１Ｈ，　ｍ），　２．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．２，　１４．０　Ｈｚ），　２．７２−２．８１　（２Ｈ，　ｍ），　２．９１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．８，　１４．２　Ｈｚ），　３．４９　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝４．８，　９．４，　１４．４　Ｈｚ），　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９９　（２Ｈ，　ｓ），　４．００　（１Ｈ，　ｍ），　４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　４．５８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．２，　８．０　Ｈｚ），　６．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　６．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　６．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．８０−７．９０　（４Ｈ，　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６１２　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９５】
（ｄ）１−ナフチルアセチル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｈ）の化合物のステレオマー〕の合成
上記（ｃ）で得た化合物（５９．１　ｍｇ、０．１０　ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．７ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（３９．０　ｍｇ、０．３９　ｍｍｏｌ）を加えた。さらに三酸化硫黄・ピリジン複合体（６１．５　ｍｇ、０．３９　ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．６　ｍｌ）溶液を氷冷下でゆっくり滴下した後、室温で３時間撹拌した（アルコール性水酸基の酸化反応）。この反応液に４％クエン酸水溶液（７０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（７０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、５０：１）で精製し、表題の目的物（２５．６　ｍｇ）を白色固体として得た。
【００９６】
ＭＰ　１５０−１５３℃．　［α］Ｄ２３　−１８．２°（ｃ　０．１７，　ＭｅＯＨ）．　Ｒｆ　０．４５　（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　１０／１）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６１０　（Ｍ＋Ｈ）＋，　６０８　（Ｍ−Ｈ）−．　ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３６Ｈ４０Ｏ６Ｎ３，　６１０．２９１７；　ｆｏｕｎｄ，　６１０．２９０１　（Ｍ＋Ｈ）＋．　ＩＲ　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　３２７０，　２９６０，　１７４０，　１６４０，　１５４０，　１５１０，　１２５０，　７８０．　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７５　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．０，　６．８　Ｈｚ），　０．８１　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．０，　６．８　Ｈｚ），　１．９５　（１Ｈ，ｍ），　２．６０−２．９２　（４Ｈ，　ｍ），　３．７３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　３．９７　（２Ｈ，　ｓ），　４．０２　（１Ｈ，ｍ），　４．０３−４．０８　（１Ｈ．　ｍ），　４．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０　Ｈｚ），　４．５９　（１Ｈ，　ｍ），　６．５６　（２Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　１０．８　Ｈｚ），　６．７２　（４Ｈ，　ｍ），　７．０３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．２，　８．８　Ｈｚ），　７．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．４１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．４５−７．５３　（２Ｈ，　ｍ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．　１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）　δ１８．０，　１９．１，　３０．９，　３４．８，　３６．８，　４１．０，　５４．７，　５５．３，　５５．６，　５９．３，　９７．６，　１１４．１，　１１５．５，　１２３．８，　１２５．９，　１２６．３，　１２７．０，　１２８．２，　１２８．５，　１２８．６，　１２８．９，　１２９．０，　１３０．２，　１３０．４，　１３０．８，　１３２．３，　１３４．３，　１５５．６，　１５８．６，　１７１．８，　１７２．３，　１７２．４．
【００９７】
実施例９　１−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｉ）のチロペプチンＡ１０のステレオマー〕の合成
（ａ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシノールの合成
実施例５の（ｃ）で得たｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシノールアセテート（４００　ｍｇ、０．５７　ｍｍｏｌ）をメタノール（２０　ｍｌ）に溶解し、これに４％炭酸水素ナトリウム水溶液（６　ｍｌ）を加え、室温で４２時間撹拌した（脱アセチル化反応）。この反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣にクエン酸水溶液（５０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、表題の目的物（３００　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．９０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．３７　（９Ｈ，　ｓ），　１．９９　（１Ｈ，　ｍ），　２．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．６，　１３．４　Ｈｚ），　２．７６　（２Ｈ，　ｍ），　３．０２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．４，　１３．７　Ｈｚ），　３．４７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ），　４．０１　（１Ｈ，ｍ），　４．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．２，　８．８Ｈｚ），　５．００　（２Ｈ，　ｓ），　６．６７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　６．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．１３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（５Ｈ．　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６２０　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９８】
（ｂ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシノールの合成
上記（ａ）で得た化合物（３００　ｍｇ、０．４８　ｍｍｏｌ）をメタノール（３　ｍｌ）に溶解し、これにクロロホルム（３　ｍｌ）、Ｎ，　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．６　ｍｇ、０．３４　ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルジアゾメタン（２４０　ｍｇ、２．１　ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５日間撹拌した（Ｏ−メチル化反応）。この反応液を減圧下で濃縮乾固し、表題の目的物（２９３．７　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．７５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．４３　（９Ｈ，　ｓ），　２．２３　（１Ｈ，　ｍ），　２．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　１３．７　Ｈｚ），　２．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．０，　１３．７　Ｈｚ），　２．９８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　１４．２　Ｈｚ），　３．０６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　１４．２　Ｈｚ），　３．５０　（１Ｈ，　ｍ），　３．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　２．５，　１１．２　Ｈｚ），　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（２Ｈ，　ｄｄ，　４．９，　７．３　Ｈｚ），　４．２３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．１，　１２．０　Ｈｚ），　４．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９　Ｈｚ），　５．０３　（２Ｈ，　ｓ），　６．３５　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．５５　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　６．９３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．１２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．３０−７．４０　（５Ｈ．　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６３４　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９９】
（ｃ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシノールの合成
上記（ｂ）で得た化合物（２９０　ｍｇ、０．４６　ｍｍｏｌ）をメタノール（１０　ｍｌ）に溶解し、これに触媒量の１０％パラジウム炭素触媒を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した（Ｏ−ベンジル基の脱離反応）。触媒をセライトにより濾別した後、濾液を減圧下で濃縮乾固し、表題の目的物（２４６．３　ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．８７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．９０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．３７　（９Ｈ，　ｓ），　２．００　（１Ｈ，　ｍ），　２．６７　（２Ｈ，　ｍ），　２．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．２，　１４．２　Ｈｚ），　２．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．４，　１４．２　Ｈｚ），　３．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ），　３．６９　（３Ｈ，ｓ），　４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　４．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　４．２２　（１Ｈ，　ｄｄ，　４．９，　９．３　Ｈｚ），　６．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　６．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．１２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　５４４　（Ｍ＋Ｈ）＋，　５４２　（Ｍ−Ｈ）−．
【０１０１】
（ｄ）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシノールアセテートの合成
上記（ｃ）で得た化合物（２４０　ｍｇ、０．４４　ｍｍｏｌ）をピリジン（５　ｍｌ）に溶解し、これに無水酢酸（２．５　ｍｌ、２６．６　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した（アセチル化反応）。この反応液の溶媒はトルエン共沸により減圧下に留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８　ｇ、展開溶媒クロロホルム）で精製し、表題の目的物（２６５　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．７９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．８６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４２　（９Ｈ，　ｓ），　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４　（１Ｈ，　ｍ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　２．７０　（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝８．０，　１４．０　Ｈｚ），　２．８０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　１４．０　Ｈｚ），　３．０８　（２Ｈ，　ｍ），　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　４．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ），　４．１３　（１Ｈ，　ｍ），　４．２８−４．４１　（２Ｈ，　ｍ），　４．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　６．２５　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．０９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６２８　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０２】
（ｅ）１−ナフチルアセチル−Ｏ−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシノールアセテートの合成
上記（ｄ）で得た化合物（１８８　ｍｇ、０．３０　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２　ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．５　ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した（ＢＯＣ基の脱離反応）。この反応液の溶媒をトルエン共沸により減圧下に留去し、残渣を塩化メチレン（２　ｍｌ）に溶解した。得られたＯ−アセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシノールアセテートを含む溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（９１．１　ｍｇ、０．９　ｍｍｏｌ）、１−ナフチル酢酸（１６８　ｍｇ、４４．４　ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１　ｍｇ、０．４５　ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩（７５　ｍｇ、０．３９　ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１８時間撹拌した（Ｎ−アシル化反応）。
【０１０３】
この反応液に４％クエン酸水溶液（１００　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、５０：１）で精製し、表題の目的物（１９２．７　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．６４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．７６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　２．０５　（１Ｈ，　ｍ），　２．０６　（３Ｈ，　ｓ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　２．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．８，　１４．２　Ｈｚ），　２．７８−２．８４　（３Ｈ，　ｍ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　４．００　（２Ｈ，　ｓ），　４．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　４．０３　（１Ｈ，　ｍ），　４．３８　（１Ｈ，　ｍ），　４．５５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．７，　１２．９　Ｈｚ），　５．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　６．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　６．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　７．４０−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．８０−７．９０　（３Ｈ，　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６９６　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０４】
（ｆ）１−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシノールの合成
上記（ｅ）で得た化合物（１８２　ｍｇ、０．２６　ｍｍｏｌ）をメタノール（１０　ｍｌ）に溶解し、これに炭酸カリウム（３５９　ｍｇ、２．６　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した（脱アセチル化反応）。この反応液の溶媒を減圧下で濃縮し、残渣に４％クエン酸水溶液（５００　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５００　ｍｌ）で抽出した。有機溶媒層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製し、表題の目的物（１５７．２　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．８１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．９６　（１Ｈ，　ｍ），　２．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　１３．７　Ｈｚ），　２．７６　（２Ｈ，　ｍ），２．８６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．３，　１４．２　Ｈｚ），　３．４９　（２Ｈ，　ｍ），　３．７１　（３Ｈ，　ｓ），　３．９８　（２Ｈ，　ｓ），　４．０１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　６．８　Ｈｚ），　４．０３　（１Ｈ，　ｍ），　４．５５　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１．５，　５．４，８．３　Ｈｚ），　６．５７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４８　（２Ｈ，　ｍ），　７．８４　（３Ｈ，　ｍ）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６１２　（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０５】
（ｇ）１−ナフチルアセチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−バリル−Ｏ−メチル−ＤＬ−チロシナール〔式（Ｉｉ）の化合物のステレオマー〕の合成
上記（ｆ）で得た化合物（２４１．１　ｍｇ、０．３９　ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．５　ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（１６０　ｍｇ、１．５８　ｍｍｏｌ）を加えた。さらに三酸化硫黄・ピリジン複合体（２５１　ｍｇ、１．５８　ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド（２．６　ｍｌ）溶液を氷冷下でゆっくり滴下した後、室温で３時間撹拌した（アルコール性水酸基の酸化反応）。この反応液に４％クエン酸水溶液（８０　ｍｌ）を加え、酢酸エチル（８０　ｍｌ）で２回抽出した。有機溶媒層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル７　ｇ、展開溶媒クロロホルム−メタノール、５０：１）で精製し、表題の目的物（１０４．０　ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１０６】
ＭＰ　２０８−２１０℃．　［α］Ｄ２６　−２７．４°（ｃ　０．１９，　ＭｅＯＨ）．　Ｒｆ　０．４７　（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　１０／１）．　ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　６１０　（Ｍ＋Ｈ）＋，　６０８　（Ｍ−Ｈ）−．　ＨＲＦＡＢ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）　ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ３６Ｈ４０Ｏ６Ｎ３，　６１０．２９１７；　ｆｏｕｎｄ，　６１０．２９３０　（Ｍ＋Ｈ）＋．　ＩＲ　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　３２８０，　２９６０，　１７３０，　１６４０，　１５４０，　１５１０，　１２５０，　７８０．　１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）　δ　０．７５　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　６．８　Ｈｚ），　０．８２　（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　６．８　Ｈｚ），　１．９４　（１Ｈ，ｍ），　２．６４−２．７２　（２Ｈ，　ｍ），　２．８１−２．９７　（２Ｈ，　ｍ），　３．６６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．２　Ｈｚ），　３．９６　（２Ｈ，　ｓ），　４．０３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　４．１２　（１Ｈ，　ｍ），　４．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　４．０　Ｈｚ），　４．５６　（１Ｈ，　ｍ），　６．５７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．６，　８．６　Ｈｚ），　６．７６　（４Ｈ，　ｍ），　７．１０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．６　Ｈｚ），　７．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．４０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．４８　（２Ｈ，　ｍ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．　１３Ｃ−ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）　δ　１８．２，　１９．３，　３１．２，　３４．８，　３７．２，　４１．２，　５５．３，　５５．５，　５５．８，　５９．８，　９８．０，　１１４．４，　１１６．０，　１２４．１，　１２６．１，　１２６．５，　１２７．２，　１２７．７，　１２８．７，　１２８．８，　１２９．３，　１３０．７，　１３０．８，　１３０．９，　１３１．４，　１３２．８，　１３４．７，　１５６．４，　１５８．９，　１７２．３，　１７２．５，　１７２．８．