(57)【要約】【課題】　　　安定化されたガバペンチン含有固形製剤の製造方法の提供。【解決手段】　ガバペンチンに、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール、グリセリンおよびグリセリンの低級脂肪酸エステルから選ばれる一または二以上の化合物からなる保水剤、ならびに必要によって製剤化のための助剤を配合することからなる、安定化されたガバペンチン含有固形製剤の製造方法である。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　ガバペンチンに、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール、グリセリンおよびグリセリンの低級脂肪酸エステルから選ばれる一または二以上の化合物からなる保水剤、ならびに必要によって製剤化のための助剤を配合することからなる、安定化されたガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
【請求項２】
　保水剤が、エチレングリコールである請求項１記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
【請求項３】
　保水剤が、プロピレングリコールである請求項１記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
【請求項４】
　保水剤が、ブチレングリコールである請求項１記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
【請求項５】
　保水剤が、ソルビトールである請求項１記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
【請求項６】
　保水剤が、グリセリンまたはその低級脂肪酸エステルである請求項１記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
【請求項７】
　保水剤の合計量がガバペンチンに対して０.０１〜２５重量％である請求項１記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
【請求項８】
　ガバペンチン含有固形製剤が、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固形製剤である請求項１記載のガバペンチン含有固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、ガバペンチン、すなわち４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の安定化された固形組成物、およびその安定化された固形組成物の調製方法に関する。
　また本発明は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の安定化された固形組成物からなる４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製剤、および安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製剤の製造方法に関する。
　そしてより特定的には本発明はガバペンチンの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　次の構造式：
【化１】
2004043506.tif 000002
で示される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の一つである１−（アミノメチル）シクロヘキサン−酢酸は、米国特許第４０２４１７５号（＝特許文献１）および同第４０８７５４４号明細書（＝特許文献２）に開示されており、γ−アミノ酪酸(γ−butyric acid(GABA))との化学構造上の関連からガバペンチンの一般名で呼ばれ、その脳関門を容易に通過する性質から、ある種の脳疾患の治療に有用な化合物であって、ある種の病態の癲癇、失神発作、運動機能減少および頭蓋外傷の治療に、また脳機能の改善のために老人患者の治療に使用される薬剤である。
　さらに、米国特許第５０８４４７９号（＝特許文献３）においてはこの化合物が、神経変性障害例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症の治療に使用することの開示がなされており、また米国特許第５０２５０３５号（＝特許文献４）においてはこの化合物が鬱病の治療に使用することの開示が、また米国特許第５５１０３８１号（＝特許文献５）にはこの化合物が躁病および双極性障害の治療に使用することの開示が、さらにまたこの化合物が鎮痛作用を有し、鎮痛剤として使用されうることも期待され、癲癇などの脳疾患以外の上記した疾病または疾患または症状に対する治療剤としての有用性が増大している。
【特許文献１】米国特許第４０２４１７５号明細書
【特許文献２】米国特許第４０８７５４４号明細書
【特許文献３】米国特許第５０８４４７９号明細書
【特許文献４】米国特許第５０２５０３５号明細書
【特許文献５】米国特許第５５１０３８１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
　ガバペンチンは上記したように癲癇などの脳疾患その他に極めて有効な薬剤であり、またきわめて毒性の低い薬剤であるが、期待する効果を維持するためには、成人に対して通常１日当たり９００〜１８００mgの量を、そして場合によっては２４００mgまでの量を３回に分けて投与される。したがって、１回当たりの投与量としては３００mg〜６００mgの量、そして場合によっては８００mgまでの量となる。
【０００４】
　このガバペンチンは非常に苦みを有する薬物であり、更にその流動性も極めて乏しく、散剤としての投与にはその投与量の多さも含め困難がある。そしてガバペンチンの製剤化はその不安定な特性により極めて困難であるため、現在ガバペンチンと必要な助剤を単純にドライブレンドしたものをハードカプセルに収納したカプセル剤として諸外国にて上市されている。
【０００５】
　しかしながら、一回投与量が上記したようにガバペンチン３００mg〜６００mg、または場合によって８００mgまでの様な量であることから、カプセル剤は大型化し（たとえば内容量４００mgのカプセル剤の場合には０号のカプセルとなる）その服用には成人でも困難を伴い、ましてや小児の場合にはその服用に多大の困難を伴うものである。
【０００６】
　従ってガバペンチンのカプセル剤が市販されるに至った現在においても、ガバペンチンの投与にあたっては服薬順守（コンプライアンス）と服用の容易化のための改善が不可欠であり、その製剤の小型化が臨床の場から求められている所である。
【０００７】
　ガバペンチンは圧縮成型性および流動性が共に極めて乏しい粉末状の医薬材料である。通常、この様な粉体特性を有する医薬材料を小型化または流動化するために行われる圧縮成形または顆粒化は、製剤学上の助剤を用いる成形特性の改善を必要とする。しかしながら成形のために用いる多くの助剤はガバペンチンと経時的に反応し、そしてガバペンチンの分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応を促進して４−シクロヘキシルピロリドン（ラクタム体）を形成させることになる。この脱水反応はガバペンチン粉末が圧密状態になればなるほどより加速される。またガバペンチンとこれらの助剤との経時的な反応は、製剤化における水または有機溶媒の使用により更に加速される。
【０００８】
　ところで市販のガバペンチンカプセル剤では、安全性の観点から使用期間中のラクタム体の含有許容量は１.０％以下とされている。したがってガバペンチンの製剤化には、ガバペンチンの分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応を抑制してラクタム体の形成を抑える必要がある一方で、上記したように服用の容易化のために剤型の小型化が要請されている。それゆえに多年にわたり多くの方法が試みられたが、いずれの方法においても、多量の助剤の使用による剤型の大型化か、またはラクタム体の生成量の増加かのいずれかまたは両方の理由によってこれらの方法による製剤化の試みは成功していなかった。
【０００９】
　このガバペンチンの製剤化に際しての不安定性は、ガバペンチンとは化学構造的に近似した他の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体であって、その３−位置の置換基がガバペンチンと同様に嵩高い構造を有する化合物にあっても認められている。
【００１０】
　例えば次の構造式
【化２】
2004043506.tif 000003
で示される４−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）ブタン酸すなわちバクロフェンの一般名で呼ばれる化合物、および次の構造式
【化３】
2004043506.tif 000004
で示される５−メチル−３−アミノメチル−ヘキサン酸すなわちプレガバリンの一般名で呼ばれる化合物も、ガバペンチンと同様に圧縮成型性および流動性に乏しい医薬材料であって、これを小型化または流動化するために行われる圧縮成形または顆粒化は、製剤学上の助剤を用いる成形特性の改善を必要とする。しかしながら成形のために用いる多くの助剤はこれらの化合物と経時的に反応し、そしてその分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応を促進して４−シクロヘキシルピロリドン（ラクタム体）を形成させることになる。この脱水反応はこれら化合物が圧密状態になればなるほどより加速されることおよびこれらの製剤化における水または有機溶媒の使用により更に加速されることはガバペンチンの場合と同様であり、この自己縮合による劣化のメカニズムは４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体であって、その３−位置の置換基が嵩高い構造を有する化合物に特有のものであるということができる。
【００１１】
　これに対して３−位置に置換基を有しないかまたは３−位置に嵩高くない置換基を有するγ−アミノ酪酸や４−アミノ−３−ヒドロキシ−ブタン酸のようなγ−アミノ酪酸は、乾燥状態で例えば１０５℃の温度で２〜３時間保持しても脱水反応は起こらず４−シクロヘキシルピロリドン（ラクタム体）の生成は認められない。すなわち４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体であって、その３−位置の置換基が嵩高い構造を有する化合物はその分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応が起こりやすいのである。
【００１２】
　このような背景から、ガバペンチンを含めて４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体であって、その３−位置の置換基が嵩高い構造を有する化合物である医薬材料について、これを錠剤または顆粒剤のように剤型を小型化または流動化することが可能で、かつ市販のガバペンチンカプセル剤を含む一般の市販製剤と同等の貯蔵安定性に優れた４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤とその調製方法の新たな解明が求められていたのである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
　本発明者らは上記した課題解明のために鋭意研究の結果、製剤化の過程および貯蔵期間中におけるガバペンチンを含む４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体のラクタム形成による劣化は、その製剤の製造方法の如何に関わらず、製剤化により調製された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物に残留する僅かな水の揮発に伴う移動を阻止することによって防止することができ、そしてこの劣化に対する安定剤として保水剤を添加することが有効であること、そしてこのように保水剤によって安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物は勿論のこと、この組成物を用いた錠剤および顆粒剤などの固形製剤も貯蔵安定性に優れたものであることを見いだして本発明を完成させたのである。
【００１４】
　すなわち、本発明は、ガバペンチンに、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール、グリセリンおよびグリセリンの低級脂肪酸エステルから選ばれる一または二以上の化合物からなる保水剤、ならびに必要によって製剤化のための助剤を配合することからなる、安定化されたガバペンチン含有固形製剤の製造方法である。
　また、本発明は、上記製造方法において、保水剤の合計量がガバペンチンに対して０.０１〜２５重量％であることを特徴とし、また、ガバペンチン含有固形製剤が、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固形製剤であることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１５】
　４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤に限らず、一般的に固形製剤中における過剰の水分の残留は、変色、分解、打錠障害等が起こり得るとの理由で好ましくないと考えられていた。本発明の最大の特徴点は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製剤の安定化に、上記した製剤上の好ましくない障害の誘発が懸念される水分の残留作用を有する保水剤を４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製剤に加えることで、予想に反してこの製剤の安定性を著しく向上し得たところにある。したがって、本発明によって多年にわたり課題とされてきた製剤学的に不安定なガバペンチン製剤を含む４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に対する安定化のための手段と、安定化の原理が解明されたのである。そして本発明によれば、極端に成形性に乏しいガバペンチンに対して、投与に当たり患者に対する服用の容易性を与える製剤の小型化に汎用される、水を用いる湿式造粒法が、ガバペンチンの劣化を受けることなくなし得られたことは、本発明の著しい効果と言うことが出来る。またこの発明によって安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤の今後の開発に大いに貢献することが期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
　本発明は、次の一般式：
【化４】
2004043506.tif 000005
（上記式中、
　Ｒ1は水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、またはエチル基を示し；
　Ｒ2はそれぞれ一価の以下の基：
　炭素数３〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基；
　炭素数３〜８の直鎖または分枝鎖アルキレン基；
　ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された炭素数３〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基；
　炭素数３〜８のシクロアルキル基；
　ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基；
　炭素数４〜８のシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基；
　炭素数４〜８のシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基であって、そのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基であって、そのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基；
　−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基が結合した炭素数３〜８のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基；
　−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基が結合した炭素数３〜８のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であって、
そのシクロアルキル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基；
　炭素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された基；
　炭素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され、そして置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され、そして置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された基；
　炭素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基；
　炭素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合しており、このフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された縮合環基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された炭素数５〜８シクロアルケニル基またはシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された炭素数５〜８のシクロアルケニル基またはシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合しており、このフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された縮合環基；
　−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基が結合した炭素数５〜８のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された基；
　−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基と結合した炭素数５〜８のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され、そして置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基；
　フェニル基またはナフチル基；
　メチレンジオキシ基で置換されたフェニル基；
　ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、フェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換されたフェニルメトキシ基、シクロアルキル環部分が炭素数５〜８のシクロアルキルメトキシ基、シクロアルケニル環部分が炭素数５〜８のシクロアルケニルメトキシ基、シクロアルカンジエニル環部分が炭素数５〜８のシクロアルカンジエニルメトキシ基、炭素数５〜８のシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルキルメトキシ基、炭素数５〜８のシクロアルケニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルケニルメトキシ基、炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルカンジエニルメトキシ基、シクロアルキル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数５〜８のシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルキルメトキシ基、シクロアルケニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数５〜８のシクロアルケニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルケニルメトキシ基、またはシクロアルカンジエニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルカンジエニルメトキシ基で、モノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニル基またはナフチル基；
　−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基と結合したアルキルフェニル基；
　−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−を介して炭素数１〜４のアルキレン基と結合したアルキル−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−フェニル基；
　−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−フェニル基；
　ジフェニルアミノ基；
　ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換された、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基と結合したアルキルフェニル基；
　ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換された、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−を介して炭素数１〜４のアルキレン基と結合したアルキル−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−フェニル基；
　ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換されたＯ−、−Ｓ−または−ＳＳ−フェニル基；または
　Ｒ1およびＲ2はこれらが結合する炭素原子と一緒になってそれぞれ二価の以下の基：
　炭素数５〜８のシクロアルキリデン基；
　ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、フェニル基、アミノ基、ニトロ基もしくはカルボキシル基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された炭素数５〜８のシクロアルキリデン基；
　炭素数５〜８のシクロアルキリデン基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された基；
　炭素数５〜８のシクロアルキリデン基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され、そのシクロアルキル環中の置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたはそれ以上がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基；
　ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、フェニル基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、　　−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基またはシクロアルカンジエニリデン基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基またはシクロアルカンジエニリデン基であって、シクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中の置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたはそれ以上がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、 アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された基；
　炭素数４〜８のシクロアルキリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基；
　炭素数４〜８のシクロアルキリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基であってそのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基；
　炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基にフェニル環がとオルト縮合してなる縮合環基であってそのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基またはカルボアルコキシ基でモノまたはジ置換された縮合環基；
を示すものとする）
で示される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体と、保水剤および必要によって製剤化
のための助剤からなる、安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物に関する。
【００１７】
　本発明はまた、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固形製剤である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物に関する。
【００１８】
　本発明はまた、次の一般式：
【化５】
2004043506.tif 000006
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記した意味を有する）で示される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に保水剤と必要によって製剤化のための助剤とを配合することからなる４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物の製造方法に関する。
　本発明は更にまた、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固形製剤である４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物の製造方法に関する。
　本発明はまた、中性アミノ酸がさらに配合された安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物にも関する。
【００１９】
　本発明で安定化される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体には、次の表１および表２で示される化合物が含まれる。
【００２０】
【表１】
2004043506.tif 000007
【００２１】
【表２】
2004043506.tif 000008
【００２２】
【表３】
2004043506.tif 000009
【００２３】
【表４】
2004043506.tif 000010
【００２４】
【表５】
2004043506.tif 000011
【００２５】
【表６】
2004043506.tif 000012
【００２６】
【表７】
2004043506.tif 000013
【００２７】
【表８】
2004043506.tif 000014
【００２８】
【表９】
2004043506.tif 000015
【００２９】
【表１０】
2004043506.tif 000016
【００３０】
【表１１】
2004043506.tif 000017
【００３１】
【表１２】
2004043506.tif 000018
【００３２】
【表１３】
2004043506.tif 000019
【００３３】
【表１４】
2004043506.tif 000020
【００３４】
【表１５】
2004043506.tif 000021
【００３５】
【表１６】
2004043506.tif 000022
【００３６】
【表１７】
2004043506.tif 000023
【００３７】
【表１８】
2004043506.tif 000024
【００３８】
　本発明は、上記した３−位置に嵩高い置換基を有する４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体を製剤化するのに際して極めて有効な安定化手段を提供するもので、ガバペンチンの製剤化にあたって、この化合物の安定化にきわめて有効である。
【００３９】
　本発明に於いて４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に配合して用いる保水剤は、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトールならびに
グリセリンおよびその脂肪酸エステルから選ばれる化合物の一または二以上の組み合わせから選ばれるものである。
【００４０】
　グリセリンの脂肪酸エステルの具体例としては、グリセリンの低級脂肪酸エステル、例えばモノアセチルグリセリド、ジアセチルグリセリド、トリアセチルグリセリド（トリアセチン）、中鎖長脂肪酸モノグリセリド、例えばモノヘキサノイルグリセリド、モノオクタノイルグリセリド、モノデカノイルグリセリド、および中鎖長脂肪酸のポリグリセリンエステル、例えばモノラウリン酸ポリグリセリド、モノミリスチン酸ポリグリセリドなどが挙げられる。
【００４１】
　本発明の固形製剤は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体のガバペンチンの原薬粉末に、安定化剤である保水剤さらに製剤化に必要な助剤を添加して造粒機にて粒状化する造粒工程、得られた粒状粉末をカプセル充填機によって圧縮充填するカプセル充填工程、または得られた粒状粉末を打錠機によって圧縮する錠剤化工程、そして必要に応じて得られた粒状粉末、顆粒または錠剤の表面をコーティングするコーティング工程を順次おこなうことによって、散剤、顆粒剤、表面コート顆粒剤、カプセル剤、錠剤、表面コート錠剤として得られるものである。
【００４２】
　上記した４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤のガバペンチン製剤の製造過程で行われる４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の造粒化には、造粒化方法として、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造粒法（melting granulation）などの公知の手段を採用することが出来るが、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末に安定化剤を効果的に付着させるためには、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末を流動状態にしてこれに安定化剤を吹き付ける形式の流動造粒法が好ましい。この際に安定化剤は水またはアルコール類などの有機溶媒に溶解させた溶液の形で加えられるので、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末の表面に少量の適用で斑なく付着させることが出来る。
【００４３】
　この流動造粒法による造粒化工程では、上記した安定化剤の溶液と共に、必要に応じて結合剤として、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルセルロース）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（例えばKollidon-K30やKollidon-K25)、コポリビドン(例えばKollidon-VA64)、コーンスターチを溶液または懸濁液の状態で４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末に加えて造粒または顆粒化が行われる。
【００４４】
　この４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末への上記した安定化剤の溶液の適用は、結合剤またはその他の製剤化助剤を用いる造粒化の前に予め行い、その後で結合剤を用いる造粒化を行ってもよい。またこの造粒化工程では必要に応じてマンニトール、キシリトール等の甘味剤またはその他の製剤化のための助剤を加えることができる。
【００４５】
　このようにして得られる粒状粉末は、そのまま４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤として用いることもまたカプセルに圧縮充填して４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体カプセル剤として用いることも出来るが、これを更に圧縮成形して錠剤とすることも可能である。
【００４６】
　すなわち、上記のようにして得られた４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体粒状粉末は次いで打錠機で圧縮成形されて錠剤にすることができる。この圧縮成形の工程に於いては通常の製剤と同様に滑沢剤の使用が不可欠である。しかしながら医薬品の圧縮成形工程で幾つかの通常用いられる滑沢剤は、これらを使用して圧縮成形した４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤の経時安定性に影響を与え、さらに溶出の遅延が見られ、その使用は好ましくない場合のあることが見出されている。
【００４７】
　しかしながら、本発明者らは圧縮成形化の滑沢剤として、通常は医薬品の圧縮成形化に際して殆ど使用されることのない、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−バリン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシン、ＤＬ−バリンまたはこれらの混合物が４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体錠剤例えばガバペンチン錠剤の圧縮成形時に、滑沢剤として著しい効果を発揮し、しかも得られた錠剤は本発明である安定化剤による経時安定性および溶出性に影響を与えないことも見いだしたのである。
【００４８】
　従って、この圧縮成形化の工程では、得られた造粒物に滑沢剤としてＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−バリン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシン、ＤＬ−バリンまたはこれらの混合物、さらに必要に応じて製剤化のための助剤例えば、セルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロース）、結晶セルロース、コーンスターチ、部分アルファー化澱粉、乳糖の様な結合剤、崩壊剤などを、適当な混合機例えばＶ−ブレンダーなどの乾式混合機を用いて混合し、ついで得られた混合物を打錠機で圧縮成形して錠剤化されるのである。
【００４９】
　このようにして得られた粒状粉末、顆粒または錠剤には、必要によって表面コーティングが施される。この錠剤の表面コーティングの工程は、任意の付加工程であって、必須の工程ではないが、ガバペンチン錠剤の場合にはガバペンチンが強い苦みを有する薬物であるので、服用を容易化するためこの表面コーティングを施すことが好ましい。そしてこの表面コーティングには、フィルム形成材料としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、Kollidon-VA64、オイドラギットなどの高分子基剤などがフィルム形成材料として、マンニトール、キシリトール、アスパルテームなどが甘味剤として用いられる。
【００５０】
　このフィルム形成材料にも、必要によって保水剤のプロピレングリコール、グリセリン、トリアセチンなど、および中性アミノ酸のＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシン、ＤＬ−バリン、ＤＬ−アラニンおよびグリシンを添加することができる。ここでフィルム形成材料に添加されたプロピレングリコール、グリセリン、トリアセチンなどは保水剤としての作用の外にコーティングフィルムの可塑剤としての作用をも有し、またＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−バリン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシンおよびＤＬ−バリンはコーティングフィルムの改質剤としての作用を有し、そしてグリシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニンおよびＤＬ−アラニンは４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体がガバペンチンである場合の苦味を緩和する緩衝剤としての作用を有するものである。そして粒状粉末、顆粒または錠剤の表面コーティングは流動床または回転パンを用いる公知の方法などで粒状粉末、顆粒または錠剤表面に施すことで行われる。
【００５１】
　本発明の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物において、保水剤は４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に対して合計量で０.０１〜２５重量％または４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体および製剤化のために添加しうる助剤との合計量に対して０.０１〜２５重量％の量で使用される。この使用量は、用いる保水剤の種類によるか、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物の具体的な剤型、すなわち錠剤であるか、散剤であるか、顆粒剤であるか、またはカプセル剤であるかによるか、更に製剤化のために添加しうる助剤の種類およびその配合量によっても異なり得るが、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤を保水することにより４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体を安定化するのに有効である量でなければならない。そして多くの場合につい
て保水剤の合計量は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に対して好ましくは０.０２〜２０重量％の範囲で、また４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体および製剤化のために添加しうる助剤との合計量に対して好ましくは０.０２〜２０重量％の範囲で用いられる。ただしソルビトールを他の保水剤と併用する場合は上記使用量に限定されない。
【００５２】
　また、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の表面コート錠剤を製造する場合の、この表面コーティングの工程で用いられる保水剤は、コーティング材料の合計量に対して０.１〜５０重量％の量で添加して用いられる。
【００５３】
　さらに本発明者らは、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製剤の製造時において通常製剤化のために使用される助剤を、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシン、ＤＬ−バリン、ＤＬ−アラニンおよびグリシンを含む中性アミノ酸で置き換えることによって、本発明の安定化剤である保水剤の効果を妨げることなく製剤化できること、すなわち安定化助剤としての働きを有することを見いだした。そしてこれらの中性アミノ酸は一種単独でもまた二種以上を組み合わせて用いることもでき、そしてこれらの中性アミノ酸は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤製造の粒状化工程を含めたいずれの段階においても配合が可能である。ガバペンチン固形製剤の場合は、ガバペンチンに対して合計量０.０５〜４０重量％の割合で用いられる。
【００５４】
　本発明の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製剤の製造方法は、例えば、上記したように、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末に安定化剤である保水剤と、製剤化に必要な結合剤および助剤を添加して造粒機にて粒状化する造粒工程、得られた粒状粉末への滑沢剤等の添加混合、打錠機によって圧縮する錠剤化工程、錠剤の表面をコーティングするコーティング工程よりなるものあるが、粒状化段階で得られた粒状粉末を打錠工程を行うことなくそのまま散剤または顆粒剤の形で４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤とすることもでき、さらに造粒工程で得られた顆粒を上記した表面コーティングの工程に付すこともできる。また造粒工程で得られた顆粒に滑沢剤等を添加混合し、カプセル充填機によってゼラチンハードカプセルに圧縮充填しカプセル剤とすることもできる。このようにして得られる４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製剤は、ガバペンチンの場合に圧密または流動状態にあるために、これを人に経口的に投与する場合にその服用が容易化されている。
【００５５】
　ついで本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明をこれら実施例に限定して解してはならないものとする。
【実施例】
【００５６】
実施例１
　１) ガバペンチン粒状粉末Ａの調製
　水７２ｇを流動床造粒装置（フロイント産業(株)製ＳＦＣ−Ｌａｂｏ）を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇに噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Ａを得た。
　２) ガバペンチン粒状粉末Ｂの調製
　プロピレングリコール５ｇを水６７ｇに溶解した溶液を流動床造粒装置を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇに噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Ｂを得た。
　１）および２）で得られたガバペンチン粒状粉末ＡおよびＢについて、次の表３に示された条件下に保存した後で、各粒状粉末中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定した。
　本実施例および以下の実施例において、ラクタム含量はガバペンチンを基準にして重量％で表される。
【００５７】
【表１９】
2004043506.tif 000025
【００５８】
　上記した結果から、プロピレングリコールの添加により、ガバペンチン原薬粉末は経時劣化（ラクタムの生成）が阻止されていることが分かる。
【００５９】
実施例２
　１) ガバペンチン粒状粉末Ｃの調製
　水７２ｇを流動床造粒装置（フロイント産業(株)製ＳＦＣ−Ｌａｂｏ）を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇに噴霧し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水５８ｇに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Ｃを得た。
　２) ガバペンチン粒状粉末Ｄの調製
　プロピレングリコール５ｇを水６７ｇに溶解した溶液を流動床造粒装置（フロイント産業(株)製ＳＦＣ−Ｌａｂｏ）を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇに噴霧し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水５８ｇに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Ｄを得た。
　３) ガバペンチン粒状粉末Ｅの調製
　トリアセチン５ｇを水６７ｇに溶解した溶液を流動床造粒装置を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇに噴霧し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水５８ｇに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Ｅを得た。
　４) ガバペンチン粒状粉末Ｆの調製
　プロピレングリコール２.５ｇおよびトリアセチン２.５ｇを水６７ｇに溶解した溶液を流動床造粒装置（フロイント産業(株)製ＳＦＣ−Ｌａｂｏ）を用いてガバペンチン原薬粉末２５０ｇに噴霧し、引き続きヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水５８ｇに溶解した溶液を噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末Ｆを得た。
　１)〜４)で得られたガバペンチン粒状粉末Ｃ〜Ｆについて、次の表４に示された条件下に保存した後で、各粒状粉末中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定した。
【００６０】
【表２０】
2004043506.tif 000026
【００６１】
　上記した結果から、プロピレングリコール、トリアセチンまたは両者の添加により、ガバペンチン原薬粉末は経時劣化（ラクタムの生成）が阻止されていることが分かる。
【００６２】
実施例３
　１) ガバペンチン顆粒の調製
　コポリピドン１４ｇおよびプロピレングリコール１４ｇを水２５２ｇに溶解した溶液を流動床造粒装置（フロイント産業(株)製ＳＦＣ−Ｍｉｎｉ）を用いてガバペンチン原薬粉末７００ｇに噴霧し、乾燥後ガバペンチン粒状粉末を得た。
　２) 錠剤成形
　上記１）で得られた乾燥顆粒に顆粒の７重量％の量のＬ−バリンを混合し、回転打錠機（(株)菊水製作所製）により、直径９mm重量３３６mgの錠剤に圧縮した。このようにして得られた錠剤はガバペンチン３００mgを含有し、６〜１０kgの硬度を有した。
　３) 錠剤の表面コーティング
　上記２）で得られた錠剤を次の表５に記載の組成のコーティング液を用いてその表面にコーター（フロイント産業(株)製ハイコーターＨＣＴ−３０）を用いてフィルムコートを行った。
【００６３】
【表２１】
2004043506.tif 000027
【００６４】
　上記２)および３)で得られた裸錠(１)、フィルムコート錠(２)および市販のガバペンチンカプセル剤(３)について次の表６に示された条件下に保存した後で、各錠剤およびカプセル剤中の生成ラクタム含量を測定した。
【００６５】
【表２２】
2004043506.tif 000028
【００６６】
　上記の試験結果からフィルムコート錠剤にラクタムの著しい増加が見られず、ドライブレンドによるガバペンチンカプセル剤と同等の優れた経時安定性を有することが証明された。
　また上記フィルムコート錠について、第１３改正日本薬局方に規定された溶出試験法（水９００ml、パドル法５０rpm）によってその溶出試験を行った。試験条件と結果を次の表７に示す。表中の数値は、溶出量を％で表したものである。
【００６７】
【表２３】
2004043506.tif 000029
【００６８】
　上記した試験結果から本発明方法で製造されたガバペンチンフィルムコート錠剤は溶出試験においても良好な溶出性を示し、また溶出性における優れた経時安定性を有することが証明された。
【００６９】
実施例４（参考例）
　１) バクロフェン粉末試料Ｇの調製
　バクロフェン結晶２００mgに水０.０４mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてバクロフェン粉末試料Ｇを調製した。
　２) バクロフェン粉末試料Ｈの調製
　バクロフェン結晶２００mgに２０％プロピレングリコール水溶液０.０４mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてバクロフェン粉末試料Ｈを調製した。
　このようにして得られた試料Ｇおよび試料Ｈ、並びに未処理のバクロフェン結晶について、つぎの表８に示される条件下に保存した後に、各試料中に生成した脱水縮合体の含有量をＨＰＬＣで測定した。本実施例において、脱水縮合体含量はバクロフェンを規準にして重量％で表される。
【００７０】
【表２４】
2004043506.tif 000030
【００７１】
　上記した結果から、バクロフェンが水を用いた粒状化により、経時劣化（脱水縮合）が促進されていることが分かり、そしてこの経時劣化は保水剤のプロピレングリコールの添加により阻止されることが分かった。
【００７２】
実施例５（参考例）
　１) プレガバリン粉末試料Ｉの調製
　プレガバリン結晶１ｇに水０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Ｉを調製した。
　２) プレガバリン粉末試料Ｊの調製
　プレガバリン結晶１ｇに１％モノラウリン酸デカグリセリル水溶液０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Ｊを調製した。
　３) プレガバリン粉末試料Ｋの調製
　プレガバリン結晶１ｇに１０％ブチレングリコール水溶液０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Ｋを調製した。
【００７３】
　このようにして得られた試料Ｉ、試料Ｊおよび試料Ｋ、並びに未処理のプレガバリン結晶について、つぎの表９に示される条件下に保存した後に、各試料中に生成した脱水縮合体含量をＨＰＬＣで測定した。本実施例および以下の実施例において、脱水縮合体含量はプレガバリンを基準にして重量％で表される。
【００７４】
【表２５】
2004043506.tif 000031
【００７５】
　上記した結果から、プレガバリンが水を用いた粒状化により、経時劣化（脱水縮合）が促進されていることが分かり、その経時劣化は保水剤のモノラウリン酸デカグリセリルおよびブチレングルコールの添加により阻止されることが分かる。
【００７６】
実施例６（参考例）
　１) プレガバリン粉末試料Ｌの調製
　プレガバリン結晶１ｇに１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Ｌを調製した。
　２) プレガバリン粉末試料Ｍの調製
　プレガバリン結晶１ｇに１０％のヒドロキシプロピルセルロース及び１０％のプロピレングリコールを含有する水溶液０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させてプレガバリン粉末試料Ｍを調製した。
【００７７】
　このようにして得られた試料Ｌおよび試料Ｍについて、つぎの表１０に示される条件下に保存した後に、各試料中に生成した脱水縮合体含量をＨＰＬＣで測定した。
【００７８】
【表２６】
2004043506.tif 000032
【００７９】
　上記した結果から、プレガバリンが保水剤のヒドロキシプロピルセルロースおよびプロピレングリコールの添加により、経時劣化(脱水縮合)が阻止されていることが分かる。