(57)【要約】【課題】優れたアルギニンバソプレシン拮抗作用を有する化合物を有効成分とする医薬の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）で示される新規な１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンズアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。【化】2004043456.tif 000019（式中、環Ｄはフェニレン又はピリジンジイルを、Ｘ及びＹは同一又は異なってＣＨ又はＮを、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン又は低級アルキルを意味する。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【化１】
2004043456.tif 000018
（式中の記号は以下の意味を示す。
環Ｄ：フェニレン又はピリジンジイル。
Ｘ及びＹ：同一又は異なってＣＨ又はＮ。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン又は低級アルキル。）
【請求項２】
環Ｄが１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイル若しくはピリジン−３，６−ジイルである、請求項１記載の医薬。
【請求項３】
Ｘ及びＹがＣＨであり、Ｒ１が水素原子である、請求項２記載の医薬。
【請求項４】
環Ｄが１，４−フェニレンであり、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子である、請求項３記載の医薬。
【請求項５】
Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
２’−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］−２−ピリジル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］−３−ピリジル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、請求項１記載の医薬。
【請求項６】
アルギニンバソプレシン受容体拮抗薬である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
心不全治療若しくは低ナトリウム血症治療のための、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、殊にアルギニンバソプレシン受容体拮抗薬として有用な新規１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は、視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミノ酸からなるペプチドの抗利尿ホルモンであり、腎臓の遠位尿細幹での水の再吸収を促進し、血管を収縮させ、血圧を上昇させる作用を有すること、また脳内では神経伝達物質などとしても作用することが知られている。
ＡＶＰの受容体には、Ｖ１Ａ、Ｖ１Ｂ及びＶ２の３種のサブタイプが知られており、ＡＶＰのＶ１及び／又はＶ２受容体に対する結合を競合的に阻害するＡＶＰ受容体拮抗薬は、血管平滑筋の収縮を抑制し、昇圧を抑制する薬剤等、あるいは腎集合管における水再吸収を制御する薬剤等、あるいはこれらの作用を併せ持つ薬剤等として期待されている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
一方、医療の多様化、高齢化に伴い、薬物が単独で使用されることの方が稀となり、多くの場合は複数の薬物が同時にあるいは時間をずらして投与されている。これは、ＡＶＰ受容体拮抗薬の分野においても同様である。薬物は、肝臓において薬物代謝酵素の作用を受けて不活性化され、代謝産物へと変換されるが、この薬物代謝酵素の中でも最も重要であるのが、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）である。ＣＹＰには多数の分子種が存在するが、同じ分子種のＣＹＰにより代謝される複数の薬物がその代謝酵素上で競合すると、その薬物のＣＹＰへの親和性により異なるものの、何らかの代謝阻害を受けることが考えられる。その結果、血中濃度上昇や血中半減期延長等の薬物相互作用が発現する。
このような薬物相互作用は、相加作用、相乗作用を意図して使用される場合を除き、好ましくないものであり、予期せぬ副作用を呈する場合がある。従って、ＣＹＰに対する親和性が低く、薬物相互作用の懸念の小さい医薬の創製が望まれている。
【０００４】
従来、前記のＡＶＰ受容体拮抗薬としては、ペプチドタイプの化合物と非ペプチドタイプの化合物が合成されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７参照）。
このうち特許文献５には、下記一般式を有する縮合ベンゾアゼピン誘導体又はその塩がＡＶＰ受容体拮抗薬として有用であることが記載されている。
【化２】
2004043456.tif 000002
（式中の記号は該公報参照）
即ち、該公報には、いくつかの縮合ベンゾアゼピン誘導体又はその塩が開示されているが、本発明化合物である、環Ｂが置換基を有していてもよく、少なくとも１つの窒素原子を有し、さらに酸素または硫黄原子を１つ有していてもよい、含窒素芳香族５員環で、Ｒ１が水素原子で、Ａが−ＮＨＣＯ−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−で、ｎが０で、Ｃ環が置換基を有していてもよいベンゼン環である化合物については、何ら具体的開示はない。また、当該公報の化合物は、ＡＶＰのＶ１及び／又はＶ２受容体拮抗作用については記載があるものの、薬物代謝酵素ＣＹＰに対する阻害活性については言及されていない。
【０００５】
【非特許文献１】「日本臨床　高血圧（下）」、２０００年、第５８巻増刊、ｐ．２９２−２９６
【特許文献１】特開平２−３２０９８号公報
【特許文献２】国際公開第９１／０５５４９号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開ＥＰ０３８２１８５号明細書
【特許文献４】国際公開第９３／０３０１３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９５／０３３０５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９５／０６０３５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／１５５５６号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下、薬物代謝酵素ＣＹＰ阻害に基づく副作用がなく、優れたアルギニンバソプレシン拮抗作用を有する薬剤の開発が切望されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ＡＶＰ受容体に対して拮抗作用を有する化合物について、更に鋭意研究したところ、本発明の医薬の有効成分である新規な１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体がＡＶＰ受容体に対して優れた拮抗作用を有し、さらに薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対しても、より低い阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させたものである。
【０００８】
よって、本発明は、ＡＶＰ受容体拮抗薬として有用な、下記一般式（Ｉ）で示される新規な１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
【化３】
2004043456.tif 000003
（式中の記号は以下の意味を示す。
環Ｄ：フェニレン又はピリジンジイル。
Ｘ及びＹ：同一又は異なってＣＨ又はＮ。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン又は低級アルキル。
以下同様。）
【０００９】
好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイル若しくはピリジン−３，６−ジイルである化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。より好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイル若しくはピリジン−３，６−ジイルであり、Ｘ及びＹがＣＨであり、Ｒ１が水素原子である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。さらに好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレンであり、Ｘ及びＹがＣＨであり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
【００１０】
特に好ましくは、
Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
２’−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］−２−ピリジル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］−３−ピリジル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
【００１１】
さらには、上記一般式（Ｉ）で示される新規な１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体；好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイル若しくはピリジン−３，６−ジイルである化合物；より好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイル若しくはピリジン−３，６−ジイルであり、Ｘ及びＹがＣＨであり、Ｒ１が水素原子である化合物；さらに好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、環Ｄが１，４−フェニレンであり、Ｘ及びＹがＣＨであり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子である化合物；特に好ましくは、
Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
２’−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛５−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］−２−ピリジル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］−３−ピリジル｝ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド；
又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするアルギニンバソプレシン受容体拮抗薬である医薬、あるいは心不全治療若しくは低ナトリウム血症治療のための医薬に関する。
【００１２】
本発明の医薬の有効成分であり、ＡＶＰ受容体に対する拮抗作用を有する新規な１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体は、２位に窒素を有する６員環芳香環が、イミダゾベンゾアゼピン環の２位に置換した点に構造上の特徴を有し、この特徴により薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対する親和性の低減が達成される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬の有効成分である化合物についてさらに説明すると、次の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」なる語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖（Ｃ１−６）を意味し、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、Ｃ１−３アルキルのメチル、エチル、イソプロピルであり、特に好ましくは、メチル、エチルである。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられる。
上記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれの環のいずれの位置に結合していてもよいが、Ｒ３はオルト位又はパラ位に結合していることが望ましい。
【００１４】
一般式（Ｉ）で示される化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを有効成分とする医薬のすべてを包含する。また、一般式（Ｉ）で示される化合物には、ベンゾアゼピン環に縮合したイミダゾールに基づく位置異性体が考えられる。本発明は、これらの位置異性体の混合物や単離されたものを有効成分とする医薬のすべてを包含する。
【００１５】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて、本発明の医薬の有効成分として本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などの有機酸との酸付加塩等が挙げられる。さらに、本発明は本発明の医薬の有効成分である化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質を有効成分とする医薬もすべて包含する。なお、本発明には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグを有効成分とする医薬もすべて包含される。本発明の医薬の有効成分の化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．　Ｍｅｄ．　５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻　分子設計１６３−１９８に記載されている基が挙げられる。
【００１６】
（製造法）
本発明の医薬の有効成分である化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基などを挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
また、その他の方法として、例えば、水酸基のベンジルエーテル保護体において、トリフルオロ酢酸などの強酸性溶液中、ペンタメチルベンゼンを作用させて脱保護する方法を挙げることができる。
【００１７】
（第一製法）
【化４】
2004043456.tif 000004
本製法は、式（ＩＩ）で示される保護されていてもよい置換芳香族カルボン酸又はその反応性誘導体と、式（ＩＩＩ）で示される保護されていてもよいベンゾアゼピン誘導体又はその塩とを、常法によりアミド化し、必要により保護基を除去することにより、本発明の医薬の有効成分である化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００１８】
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物が挙げられる。
また、化合物（ＩＩ）を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルを単離せずに反応させるときなどは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を使用するのが好適である。
【００１９】
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどの反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。
【００２０】
なお、反応に際して、化合物（ＩＩ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジン　ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。この場合、ベンゾアゼピンに縮合したイミダゾール環と強酸が塩を形成し、遊離の弱塩基が触媒となる。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基、又はピリジン塩酸塩等の塩の存在下に反応させるのが好適である。
【００２１】
（第二製法）
【化５】
2004043456.tif 000005
（式中、Ｙ１とＹ２、Ｙ３とＹ４の一方はオキソ基を（＝Ｏ）、
2004043456.tif 000006
を意味する。）
本製法は、式（ＩＶ）で示される保護されていてもよいハロケトンと、式（Ｖ）で示される保護されていてもよいアミジン類又はその塩とを常法により環化させ、必要により保護基を除去することにより、本発明の医薬の有効成分である化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００２２】
本反応では、対応するアミジンが酸との間で塩を形成している場合がある。また、反応を促進するために、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基若しくは弱塩基と強酸との塩、又はピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン等の有機塩基の存在下に行うことがある。反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒が好ましく、反応温度は、室温乃至溶媒の還流温度において行うのが好ましい。また、反応は、場合によっては加圧下に行われる。
【００２３】
なお、この反応においてオキサゾール類が生成することがある。この場合、アンモニア気流中、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、ホルムアミド類添加等の条件下に反応を行うとイミダゾール類を主生成物として与えることができる。
【００２４】
この反応に用いられる原料化合物（ＩＶ）は、下記反応式で示されるように、保護されていてもよい芳香族カルボン酸（ＶＩ）又はその反応性誘導体と、保護されていてもよいベンゾアゼピン誘導体（ＶＩＩ）又はその塩とを、第一製法と同様にアミド化し、次いでこれにハロゲン化剤を作用させることにより製造できる（必要なら任意の段階で保護基を除去する）。なお、芳香族カルボン酸（ＶＩ）は、対応する保護されていてもよい２−フェニル安息香酸（ＩＸ）又はその反応性誘導体と対応する保護されていてもよいアミノ芳香族カルボン酸（Ｘ）又はその塩とを第一製法と同様にアミド化する事により製造できる。
【００２５】
【化６】
2004043456.tif 000007
（式中、Ｙ５とＹ６、Ｙ７とＹ８の一方がオキソ基を（＝Ｏ）、
2004043456.tif 000008
を意味する。）
前段のアミド化について反応性誘導体の種類、反応条件などは第一製法と同様である。
【００２６】
ハロゲン化の行程で用いられるハロゲン化剤としては、飽和環状ケトンのハロゲン化に通常用いられるハロゲン化剤であればいずれでもよいが、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）などのハロゲン化銅（ＩＩ）等の金属試薬、ジオキサンジブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミドなどのピリジン、α−ピロリドン、４級アンモニウム、ジオキサン等の過臭化物等が好適に用いられるが、塩素、臭素などのハロゲン単体や塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素酸を用いることもできる。
金属試薬や、過臭化物を用いる反応は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）とこのハロゲン化剤とをジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、酢酸エチルなどの反応に不活性な有機溶媒又は水又はこれらの混合溶媒中、必要により少量のハロゲン化水素などの触媒の存在下で、室温乃至加熱下に実施するのが有利である。
【００２７】
また、ハロゲン化剤としてハロゲン単体を用い、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素若しくはエチレングリコール若しくは酢酸などの反応に不活性な溶媒中において、化合物（ＶＩＩＩ）に作用させるか、又は、ハロゲン化剤としてハロゲン化水素を用い、その酸性溶液若しくは水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性溶液中において化合物（ＶＩＩＩ）に作用させることにより得ることもできる。このときの反応温度は−３０℃乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
【００２８】
このようにして製造された本発明の医薬の有効成分である化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
【００２９】
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法などの一般的なラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００３０】
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）で示される化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用単体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は座剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００３１】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００３２】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトースのような安定剤、例えばグルタミン酸やアスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００３３】
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重あたり約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、さらに好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は体重あたり約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００３４】
【実施例】
次に、実施例、試験例及び製造例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等により何ら制限されるものではない。
【００３５】
実施例１　　注射剤
製造例６の化合物１．０ｍｇ、プロピレングリコール３００ｍｇ、エタノール１００ｍｇを混合し、全量１ｍＬになるように注射用水を加え、注射剤とすることができる。
【００３６】
実施例２　　カプセル剤
製造例６の化合物　１部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ５−Ｅ）　３．５部及びポリソルベート　０．５部を、塩化メチレン／メタノール（８／２）　４５部に溶解し、噴霧乾燥法にて固体分散体を調製した。この固体分散体１００　ｍｇに、乳糖１６０　ｍｇ、炭酸水素ナトリウム４０　ｍｇを添加し、ゼラチンカプセル（サイズ：１号）に充填することにより、製造例６の化合物２０　ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【００３７】
本発明の医薬の有効成分である化合物の薬理作用は以下の試験例により確認された。
【００３８】
試験例１　　Ｖ１Ａ受容体結合実験（Ｖ１Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｓｓａｙ）
ナカムラらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ　２５８，　Ｎｏ．　１５，　ｐｐ．９２８３−９２８９，　１９８３）に準じてラット肝臓膜標本を調製した。ラット肝臓膜標本３０μｇを［３Ｈ］−Ａｒｇ−バソプレシン（以下、単に［３Ｈ］−バソプレシンという）（０．５　ｎＭ，　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ＝７５　Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および試験化合物（１０−１０〜１０−６　Ｍ）と共に、１０　ｍＭ　塩化マグネシウム、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する５０　ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量２５０　μｌ中で６０分間２５℃でインキュベーションした。その後、セルハーベスターを用いて遊離型［３Ｈ］−バソプレシンと受容体結合型［３Ｈ］−バソプレシンを分離し、ユニフィルタープレートＧＦ／Ｂガラスフィルター上に受容体結合型［３Ｈ］−バソプレシンを吸着させた。十分に乾燥させた後、マイクロプレートシンチレーションカクテルと混合し、受容体結合型［３Ｈ］−バソプレシン量をトップカウントを用いて測定し、阻害率を次式より算出した。
阻害率（％）＝１００−（Ｃ１−Ｂ１）／（Ｃ０−Ｂ１）×１００
Ｃ１：既知濃度の試験化合物と［３Ｈ］−バソプレシンとが共存して受容体膜標本と処理するとき、［３Ｈ］−バソプレシンが膜標本と結合する量
Ｃ０：　試験化合物非存在下で、［３Ｈ］−バソプレシンと受容体膜標本とを処理するとき、［３Ｈ］−バソプレシンが膜標本と結合する量
Ｂ１：　過剰量のバソプレシン（１０−６　Ｍ）と［３Ｈ］−バソプレシンとが共存して受容体膜標本と処理するとき、［３Ｈ］−バソプレシンが膜標本と結合する量
上記式より阻害率が５０％となる試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、これから試験化合物の受容体に対する親和性、即ち解離定数（Ｋｉ）を次式より算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
［Ｌ］：［３Ｈ］−バソプレシンの濃度
Ｋｄ：飽和結合実験より求めた［３Ｈ］−バソプレシンの受容体に対する解離定数
上記式にて算出されたＫｉ値の対数をとって、その負の値をｐＫｉ値とした。
その結果を表１に示す。
【００３９】
試験例２　　Ｖ２受容体結合実験（Ｖ２　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｓｓａｙ）
キャンベルらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ　２４７，　Ｎｏ．　１９，　ｐｐ．６１６７−６１７５，　１９７２）に準じてラット腎臓髄質膜標本を調製した。ラット腎臓髄質膜標本２００　μｇを［３Ｈ］−バソプレシン（０．５　ｎＭ，　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ＝７５　Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および試験化合物（１０−１０〜１０−６　Ｍ）と共に前述したＶ１Ａ受容体結合実験と同様の方法にて処理して同様の測定を行い、ｐＫｉ値を求めた。
その結果を表１に示す。
【００４０】
試験例３　　Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０（３Ａ４）酵素阻害実験（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０　３Ａ４　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ａｓｓａｙ）
Ｃｒｅｓｐｉらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　２４８，　１８８−１９０，　１９９７）に従って実験を行った。９６ウェルプレートを用いて、基質としてＢＦＣ（５×１０−５　Ｍ）、試験化合物（９．１×１０−８〜２×１０−５　Ｍ）および酵素（１０−８　Ｍ）を、１．３　ｍＭ　ＮＡＤＰ＋、３．３　ｍＭ　ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈａｒｐａｈｔｅ、３．３　ｍＭ塩化マグネシウムおよび０．４　Ｕｎｉｔｓ／ｍｌ　ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅを含む２０　ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量１００　μｌ中で、３０分間３７℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル８０％含有１００　ｍＭトリス緩衝液を加えて反応を停止させ、蛍光プレートリーダーで蛍光強度（励起波長；４０９　ｎｍ、蛍光波長；５３０　ｎｍ）を測定した。阻害率を次式より算出し、阻害率が５０％となる試験化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。
阻害率（％）＝１００−（Ｃ１−Ｂ１）／（Ｃ０−Ｂ１）×１００
Ｃ１：既知濃度の試験化合物と酵素および基質存在下での蛍光強度
Ｃ０：試験化合物非存在下、酵素および基質存在下での蛍光強度
Ｂ１：ブランクウェルの蛍光強度
その結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
2004043456.tif 000009
１）　Ｎ−［４−（２−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル）フェニル］ビフェニル−２−カルボキサミド　塩酸塩（国際公開第９５／０３３０５号公報記載の実施例２２の化合物、ただし塩酸塩）
２）　Ｎ−［４−（２−シクロプロピル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル）フェニル］ビフェニル−２−カルボキサミド　塩酸塩（国際公開第９５／０３３０５号公報記載の実施例２３の化合物、ただし塩酸塩）
【００４２】
表１に示すように、本発明の医薬の有効成分である化合物はＶ１Ａ受容体及びＶ２受容体に対して優れた受容体結合活性を有し、かつ、公知の１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体に比べて、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対して低い阻害活性を有することが明らかとなった。
【００４３】
本発明の医薬の有効成分である化合物は、以下の製造法に従って製造された。なお、製造例において使用される原料化合物の製造法を参考製造例として説明する。
【００４４】
製造例１
Ｎ−［４−（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−１−カルボニル）フェニル］ビフェニル−２−カルボキサミド１．０　ｇをテトラヒドロフラン３０　ｍｌに溶解し、これにフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド０．９０２　ｇを加え、室温にて１５０分間攪拌した。反応液の不溶物を濾去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム３０　ｍｌに溶解し、これに２−アミジノピリジニウム塩酸塩水和物１．７０　ｇ及び炭酸カリウム２．１　ｇを加え９時間加熱還流した。反応液を冷却後に水洗し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（７０：１）で溶出した。その溶出部に対し、クロロホルム中、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液０．９　ｍｌを加え、溶媒留去後に得られる残渣をアセトニトリルから再結晶を行い、０．８３０　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド
塩酸塩を得た。
【００４５】
以下、上記製造例１の方法と同様にして表２に示す製造例２〜４の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
なお、表中以下に示す略号を用いる（以下同様）。
Ｐｎ：製造例番号、Ｒｐｎ：参考製造例番号、ｓａｌｔ：塩（無記載：フリー体；ＨＣｌ：塩酸塩；Ｈ２Ｏ：水和物）、Ｄａｔａ：物理化学的データ、ＭＳ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ−：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−、ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ｐｐｍ）、ｍ．ｐ．：融点（℃）。
【００４６】
【表２】
2004043456.tif 000010
【００４７】
参考製造例１
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−１−ベンゾアゼピン−５−オン２．０　ｇを３０　ｍｌのクロロホルムに溶解し、室温にて臭素０．３３　ｍｌをクロロホルム１０　ｍｌに溶解した溶液を滴下した。室温にて１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を３０　ｍｌのクロロホルムに溶解した後、２−アミジノピリジニウム塩酸塩水和物５．０　ｇ及び炭酸カリウム５．３　ｇを加え１０時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。得られた残渣に１Ｍ塩酸水溶液３０　ｍｌを加え析出した固体を濾取した。得られた固体をクロロホルムに懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後に得られた残渣をエタノールから再結晶を行い１．７０　ｇの２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ２．１２（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３３（４Ｈ，ｂｒ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
【００４８】
参考製造例２
参考製造例１の化合物２．９３　ｇを硫酸９　ｍｌ及び酢酸４．３　ｍｌに溶解した後に７０℃の湯浴中にて９０分加熱攪拌した。反応液を１００　ｍｌの氷水中に注ぎ、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、２００　ｍｌのメチルエチルケトンを加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化を行い、析出した結晶を濾取後、乾燥して１．０３８　ｇの２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２０−３．２６（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７３−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１２．６７（１Ｈ，ｓ）．
【００４９】
参考製造例３
２−フェニル安息香酸０．６６　ｇ、テトラヒドロフラン７　ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴の溶液に氷冷下塩化チオニル０．２９　ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン３　ｍｌを加えて再び減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム３　ｍｌに溶解し、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル０．５６　ｇ、ジメチルアニリン０．６３　ｍｌのクロロホルム溶液（６　ｍｌ）に、氷冷下滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｍ塩酸水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出し、１．００　ｇの４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸メチルを得た。
【００５０】
以下、上記の参考製造例３の方法と同様にして表３に示す参考製造例４〜７の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００５１】
【表３】
2004043456.tif 000011
【００５２】
参考製造例８
参考製造例３の化合物１．００　ｇをエタノール１０　ｍｌに溶解し、これに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．３５　ｍｌを加えた。反応液を室温にて２日間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨを６とし、析出した固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶を行い、０．７７　ｇの４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸を得た。
【００５３】
以下、上記の参考製造例８の方法と同様にして表４に示す参考製造例９〜１２の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００５４】
【表４】
2004043456.tif 000012
【００５５】
製造例５
４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］安息香酸３．６０　ｇ、テトラヒドロフラン１００　ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴の懸濁液に氷冷下塩化チオニル１．２１　ｍｌを加え、反応液を室温にて２時間３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン５　ｍｌを加えて再び減圧下濃縮した。得られた残渣に参考製造例２の化合物２．８４　ｇのアセトニトリル溶液（９０　ｍｌ）を加え、８０℃の湯浴中にて１７時間３０分加熱攪拌した。反応液を室温にて冷却した後析出した沈殿を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた固体を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して４．９２１　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド　１水和物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ２．６１−３．３０（３Ｈ，ｍ），４．９３−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．５６（１３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｓ），１３．０５（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；５６２．
元素分析；Ｃ３６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２．Ｈ２Ｏとして、
（計算値）Ｃ：　７４．５９％；　Ｈ：　５．０４％；　Ｎ：　１２．０８％；　Ｏ：　８．２８％．
（実測値）Ｃ：　７４．８９％；　Ｈ：　５．０１％；　Ｎ：　１２．１５％．
【００５６】
製造例６
製造例５の化合物１．０　ｇにアセトニトリル２０　ｍｌを加え、９５℃の油浴中にて３５分間加熱攪拌した。懸濁液を室温にて冷却した後沈殿を濾取し、アセトニトリル６　ｍｌで洗浄して０．８５　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ２．９７−３．２６（３Ｈ，ｍ），４．９７−５．００（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４−７．５７（１３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１３．０３（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；５６２．
融点；２４０−２４２℃．
元素分析；Ｃ３６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２として、
（計算値）Ｃ：　７６．９９％；　Ｈ：　４．８５％；　Ｎ：　１２．４７％；　Ｏ：　５．７０％．
（実測値）Ｃ：　７７．０８％；　Ｈ：　４．９３％；　Ｎ：　１２．３９％．
【００５７】
製造例７
４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］安息香酸０．６０５　ｇ、テトラヒドロフラン１０　ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴の懸濁液に氷冷した塩化チオニル０．１６７　ｍｌを加え、反応液を室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン５　ｍｌを加えて再び減圧下濃縮した。得られた残渣に参考製造例２の化合物０．３８５　ｇのアセトニトリル溶液（２５　ｍｌ）を加え、８０℃の湯浴中にて４時間加熱攪拌した。反応液を室温にて冷却した後析出した沈殿を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた固体を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（４９：１）で溶出した。その溶出部を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化して０．５６６　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミドを得た。得られた結晶を酢酸エチル−メタノールの混液に懸濁し、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液０．２７７　ｍｌを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール２０　ｍｌに懸濁し、８０℃の湯浴中にて１０分間加熱攪拌した。懸濁液を室温にて冷却した後沈殿を濾取し、エタノールで洗浄して、０．３５０　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド　塩酸塩を得た。
製造例７の物理化学的データは、製造例１と同じであった。
【００５８】
以下、上記の製造例７の方法と同様にして、表５、６に示す製造例８〜１１の化合物及び参考製造例１３の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
【００５９】
製造例１２
参考製造例１３の化合物０．５２５　ｇをトリフルオロ酢酸６　ｍｌに溶解し、これにペンタメチルベンゼン０．４６６　ｇを加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、再び反応液にペンタメチルベンゼン０．２３３　ｇを加え、反応液をさらに室温で２１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン３　ｍｌを加え再び減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム１０　ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０　ｍｌを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチル中、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液０．２０　ｍｌを加え、溶媒を留去した後に得られる残渣をエタノールから再結晶を行い、０．３００　ｇのＮ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド　塩酸塩を得た。
【００６０】
【表５】
2004043456.tif 000013
【００６１】
【表６】
2004043456.tif 000014
【００６２】
製造例１３
製造例５の化合物１．０　ｇに７０％アセトン水４０　ｍｌを加え６０℃にて加熱攪拌した。これにマレイン酸８２６　ｍｇを加え３０分間加熱還流した。反応液を室温にて冷却した後、２４時間攪拌した。得られた沈殿を濾取し１．１０７　ｇのＮ−｛４−［２−（２−ピリジル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニル］フェニル｝ビフェニル−２−カルボキサミド　１マレイン酸塩　１水和物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ２．９６−３．３０（３Ｈ，ｍ），４．９２−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．２５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．５７（１３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；５６２．
元素分析；Ｃ３６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２．Ｃ４Ｈ４Ｏ４．Ｈ２Ｏとして、
（計算値）Ｃ：６９．０５％；Ｈ：４．７８％；Ｎ：１０．０７％；Ｏ：１６．１０％
（実測値）Ｃ：６８．９１％；Ｈ：４．６７％；Ｎ：９．９０％
【００６３】
以下、表７〜表９に本発明の医薬の有効成分の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や製造例記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。
なお、表中Ｎｏは化合物番号を示す。
【００６４】
【表７】
2004043456.tif 000015
【００６５】
【表８】
2004043456.tif 000016
【００６６】
【表９】
2004043456.tif 000017
【００６７】
【発明の効果】
本発明の医薬の有効成分である化合物及びその塩はアルギニンバソプレシンＶ１Ａ及びＶ２受容体に対して優れた拮抗作用を有する。
従って、本発明の医薬は、これらの作用に基づくプロフィールの水利尿作用、尿素排泄促進作用、第ＶＩＩＩ因子分泌抑制作用、血管拡張作用、心機能亢進作用、メサンギウム細胞収縮抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、肝糖新生抑制作用、血小板凝集抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、中枢性血圧調節作用、レニン分泌調節作用、記憶調節作用、体温調節作用、プロスタグランジン産生調節作用等を有し、特徴的な水利尿剤、尿素排泄促進剤、血管拡張剤、降圧剤、抗心不全剤、抗腎不全剤、血液凝固抑制剤として有用であり、心不全、低ナトリウム血症、バソプレシン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）、腎疾患（ネフローゼ、腎炎、糖尿病性腎症、慢性もしくは急性腎不全）、脳浮腫、腹水、肝硬変等の予防及び／又は治療に有効である。
【００６８】
また、本発明の医薬の有効成分である化合物及びその塩は薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用がきわめて小さいため、ＣＹＰ３Ａ４を介して代謝される他の薬物への薬物相互作用の懸念が公知の１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体に比べて少なく、他剤との併用療法にも安全に使用できる点で優れている。ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物としては、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、ミダゾラム、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルジピンなどが挙げられる（総合臨床，　４８（６），　１４２７−１４３１，　１９９９）。