(57)【要約】【課題】ジクロロメタンやクロロホルムなどの塩素系溶媒を使用せずに、生分解性ポリマーをマトリックスとするマイクロカプセルを製造する技術を提供する。【解決手段】生分解性ポリマーを、これを溶解しない液体中で加熱融解させ、撹拌下該生分解性ポリマーの分散系を調整した後、更に該生分解性ポリマーの固化温度以下に冷却することによって、これまで用いらざるを得なかった塩素系溶媒を使用しないで、生分解性マイクロカプセルを製造することができる。【選択図】　　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ポリマーを、これを溶解しない液体中で加熱融解させ、撹拌下該生分解性ポリマーの分散系を調整した後、更に該生分解性ポリマーの固化温度以下に冷却することを特徴とする、生分解性マイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
生分解性ポリマーと徐放化する薬剤を一緒に加熱融解させる、請求項１記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
【請求項３】
生分解性ポリマーを溶解しない液体が、ポリビニルアルコールを添加したエチレングリコール溶液である、請求項１記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
【請求項４】
エチレングリコールに含まれるポリビリルアールコールの濃度が、０．５〜１０ｗｔ％である、請求項３記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
【請求項５】
撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍである、請求項１記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
【請求項６】
生分解性ポリマーが、ポリーβーヒドロキシ酪酸、ポリブチレンサクシネート、ポリエステルカーボネートの何れかである、請求項１記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
【請求項７】
徐放化する薬剤がヨウ素である、請求項２記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
【請求項８】
請求項１記載の生分解性マイクロカプセルを、徐放化する薬剤を含有した溶液に浸漬し該薬剤をマトリックス中に取り込ませることを特徴とする、生分解性マイクロカプセルの製造方法。
【請求項９】
徐放化する薬剤が酢酸銀とチオ硫酸ナトリウムとの反応により生成した銀錯体である、請求項８記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生分解性ポリマーを、これを溶解しない液体中で加熱融解し分散させ、更に冷却する工程を取ることによって、塩素系溶媒を用いることなく生分解性ポリマーよりなるマイクロカプセルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、徐放性を有するマイクロカプセルとしては、多くのものが開発されているが、非生分解性樹脂を用いているため、自然界あるいは生体内で分解されずに残存するという問題点を有している。そこで、これを解決する方法として、生分解性ポリマーをマトリックスとしたマイクロカプセルの製造方法が検討されているが、その方法は溶媒としてジクロロメタンかクロロホルムなどを用いる液中乾燥法によっている。しかしながら、これらの方法で用いられる溶媒は、ハロゲン元素を含む物質であることから、環境汚染および人体への影響が懸念されるために使用が制限されている。また、製造されるマイクロカプセル中に残留するこれらの溶媒を完全に除去する必要があり、その為に新たなプロセスを設けることが不可欠となる。更に実際上、完全除去は不可能に近い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
塩素系溶媒を使用せずに、生分解性ポリマーをマトリックスとするマイクロカプセルを製造する技術を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。本発明の要旨は、生分解性ポリマーを、これを溶解しない液体中で加熱融解させ、撹拌下該生分解性ポリマーの分散系を調整した後、更に該生分解性ポリマーの固化温度以下に冷却することを特徴とする、生分解性マイクロカプセルの製造方法である。
【０００５】
徐放性を有するマイクロカプセルは薬剤の持続的放出が求められる分野で有用なものであり、農薬、肥料、除菌剤、香料はもちろん医薬など多分野において開発が進められている。しかし、非生分解性樹脂でできたマイクロカプセルは薬剤徐放後、自然界に放置されると非分解であるがゆえに環境に負荷を与え、さらに、医薬材料として用いられる場合は人体中に残存するという問題点を有している。
【０００６】
この非生分解性の問題を解決する方法として、使用するポリマーとして生分解性ポリマーを用い、マイクロカプセル化においてジクロロメタンやクロロホルムなどを溶媒として使用する液中乾燥法による製造方法が検討されている。しかしながら、この方法では用いられる溶媒がハロゲン元素を含む物質であることから、環境汚染および人体への影響が懸念されるため使用が制限されている。また、製造されるマイクロカプセル中に残留するこれらの溶媒を完全に除去するためにも、新たなプロセスを付与することが不可欠となるし、さらに完全除去は不可能に近い。このようなことから、塩素系の溶媒を用いないで、生分解性ポリマーをマトリックスとするマイクロカプセルを製造する方法を開発することが切望されている。
【０００７】
つまり、本発明はこれらの問題点を解決したものであり、下記の（１）〜（９）に示す、塩素系有機溶媒を用いないで、徐放性を有する生分解性ポリマーをマトリックスとするマイクロカプセルの製造方法に関する。
（１）生分解性ポリマーを、これを溶解しない液体中で加熱融解させ、撹拌下該生分解性ポリマーの分散系を調整した後、更に該生分解性ポリマーの固化温度以下に冷却することを特徴とする、生分解性マイクロカプセルの製造方法。
（２）生分解性ポリマーと徐放化する薬剤を一緒に加熱融解させる、（１）記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
（３）生分解性ポリマーを溶解しない液体が、ポリビニルアルコールを添加したエチレングリコール溶液である、（１）記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
（４）エチレングリコールに含まれるポリビリルアールコールの濃度が、０．５〜１０ｗｔ％である、（３）記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
（５）撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍである、（１）記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
（６）生分解性ポリマーが、ポリーβーヒドロキシ酪酸、ポリブチレンサクシネート、ポリエステルカーボネートの何れかである、（１）記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
（７）徐放化する薬剤がヨウ素である、（２）記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
（８）（１）記載の生分解性マイクロカプセルを、徐放化する薬剤を含有した溶液に浸漬し該薬剤をマトリックス中に取り込ませることを特徴とする、生分解性マイクロカプセルの製造方法。
（９）徐放化する薬剤が酢酸銀とチオ硫酸ナトリウムとの反応により生成した銀錯体である、（８）記載の生分解性マイクロカプセルの製造方法。
本発明の完成により、生分解性でかつ塩素系溶媒を使用しないマイクロカプセルを安定的に提供することが可能となり、薬剤の徐放を必要とする農薬、肥料、除菌剤、香料さらに医薬分野で広く使用することが可能となった。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明で使用される生分解性ポリマーとしては、研究開発が進められている各種のポリマーが使用可能であるが、特に微生物生産脂肪族ポリエステルであるポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシアルカネート（３−ヒドロキシ酪酸と３−ヒドロキシ吉草酸の共重合体、３−ヒドロキシ酪酸と中鎖ヒドロキシアルカン酸の共重合体など）および化学合成脂肪族ポリエステル（ポリカプロラクトン、ポリブチレンサクシネート、ポリ（ブチレンサクシネートアジペート）、ポリエステルカーボネート、ポリエチレンサクシネート、ポリ（ブチレンサクシネート／テレフタレート）などが好ましい。
【０００９】
これらの生分解性ポリマーを、これらを溶解しない液体中で加熱融解させて分散系を調整した後に、冷却してマイクロカプセルを作製するが、その際用いる溶媒および量、加熱温度、融解時の撹拌速度を種々選択することにより、種々の大きさおよび比表面積のマイクロカプセルを得ることができる。
【００１０】
使用する溶媒として、ポリビニルアルコールを添加したエチレングルコール溶液を用いる場合、ポリビニルアルコール濃度は特に制限はないが、マイクロカプセルの作成にとって０．５〜１０ｗｔ％が好ましく、特に１．０〜７．０ｗｔ％が好ましい。しかし、使用する溶媒としてはポリビニルアルコールを含むエチレングリコールに限定されるものではない。加熱温度は用いる生分解性ポリマーによって異なり、その生分解生ポリマーの融点以上の温度でかつそのポリマーの分解温度以下で、マイクロカプセル化に最適な温度が選定される。撹拌は、分散系を作成するために必要な回転速度であれば特に制限はないが、１００〜１０００ｒｐｍが好ましい。
このような基本操作の元で、初期分散液滴径を調整するときの撹拌速度を１００ｒｐｍから５００ｒｐｍまで変化させることにより、また、分散安定剤であるポリビニルアルコール濃度を１．０ｗｔ％から５．０ｗｔ％まで変化させることにより、マイクロカプセルの平均粒径を２５０ミクロンから１２００ミクロンまでの範囲で変化させることができる。
【００１１】
生分解性マイクロカプセルのカプセル内に封じ込む薬剤としては、農薬、肥料、除菌剤、香料、医薬などに用いられる薬剤で、自然界あるいは人体に使用され、薬剤の徐放性が求められるものであれば特に制限はない。封じ込む物質により、マイクロカプセルの作製時に薬剤を封入する方法、あるいはマイクロカプセル化した後に薬剤をカプセル内に入れる方法のいずれかの方法が選択される。このように作製されたマイクロカプセルは、各種の薬剤を芯物質としてマトリックス中に均一に分散させたマトリックス型マイクロカプセルであることから、マトリックスである生分解性ポリマーを分解しつつ芯物質である各薬剤を放出するという特徴を有す。
【００１２】
このように、撹拌下、生分解性ポリマーの融点以上に加熱して分散系を調整することにより、これまでのマイクロカプセル製造に使用せざる得なかったような塩素系の溶媒を使用しないで、マイクロカプセルおよび複合体微粒子を製造することができる。このように薬剤を封入した生分解性を有するマイクロカプセルは、製造時に塩素系の有機溶剤を使用しない点から環境に優しく、かつ安全なマイクロカプセルを提供することができる。つまり、このマイクロカプセルを自然界あるいは人体において使用した場合、物理的な拡散およびマイクロカプセルの生分解と共に薬剤が徐々に放出され、かつ放出された後のマイクロカプセルは自然界あるいは人体中から消滅するという利点を有する。
【００１３】
【発明の効果】
本発明により、製造および使用時に環境に負荷をかけず安全なマイクロカプセルを得ることができる。このマイクロカプセルに各種の薬剤を封入することにより、安全で環境に負荷を与えずに薬剤を徐々に放出できる徐放剤を得ることができる。
【００１４】
【実施例】
次に実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】
実施例１
マントルヒーターに設置した５００ｍｌの３ツ口セパラブルフラスコに、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）１０ｇ、エチレングリコール２５０ｍｌ及び分散安定剤である所定量のポリビニルアルコールを入れて１８０℃に昇温した。その後、直径５ｃｍの６枚羽ディスクタービン翼により所定の速度で撹拌を１０分間継続することにより、ＰＨＢを溶融させると共にエチレングリコールが連続相であり、ＰＨＢが分散相である液・液分散系を調整した。次いで、分散相であるＰＨＢの滴径を調整するために所定の撹拌速度に変化させて１０分撹拌を継続してから、２時間かけてＰＨＢの固化温度以下まで徐々に冷却することによりマイクロカプセルを調製した。
初期滴径調整撹拌速度１００ｒｐｍ、分散安定剤濃度２．０ｗｔ％の条件で調製したマイクロカプセルの顕微鏡写真を図１，２に、ＳＥＭ写真を図３，４に示す。また、このＰＨＢからなるマイクロカプセルの比表面積は０．８ｃｍ２／ｇであった。
【００１６】
実施例２
生分解性ポリマーとしてポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）を用い、溶融温度を１５０℃に、初期滴径調整撹拌速度を２５０ｒｐｍから１０００ｒｐｍまで変化させ、分散安定剤であるポリビニルアルコールの濃度を１．０ｗｔ％から７．０ｗｔ％まで変化させた以外は、実施例１と同じ条件で実施した。その結果、１３０ミクロンから１２６０ミクロンまでの径を有するＰＢＳのマイクロカプセルを製造することができた。初期滴径調整撹拌速度５００ｒｐｍ、分散安定剤濃度１．０ｗｔ％の条件で調製した場合の顕微鏡写真を図５，６に、ＳＥＭ写真を図７，８に示す。このＰＢＳからなるマイクロカプセルの比表面積は１．０ｃｍ２／ｇであった。
【００１７】
実施例３
生分解性ポリマーとしてポリエステルカーボネート（ＰＥＣ）を用いた以外は、実施例２と同じように行った。この場合には、マイクロカプセル径は１２０ミクロンから８００ミクロンまで変化させることができる。初期滴径調整撹拌速度７５０ｒｐｍ、分散安定剤濃度７．０ｗｔ％の条件で調製したマイクロカプセルの顕微鏡写真を９，１０に、ＳＥＭ写真を図１１，１２に示す。このＰＥＣからなるマイクロカプセルの比表面積は０．７ｃｍ２／ｇであった。
【００１８】
実施例４
ＰＨＢ、ＰＢＳ、ＰＥＣのヨウ素含有マイクロカプセルを作成した。つまり、各ポリマー１０ｇにヨウ素（和光純薬製）２ｇを加え加熱により溶解し、混合したものを用いた以外はＰＨＢは実施例１、ＰＢＳは実施例２、ＰＥＣは実施例３と同様に行い、ヨウ素含有マイクロカプセルを調製した。ＰＢＳとＰＥＣは１５０℃で融解したことから、ヨウ素を高濃度で含有させることができた。一方ＰＨＢは１８０℃で融解したためにヨウ素の昇華が顕著であったことから最終的なヨウ素の含有量は低かった。マイクロカプセルに含有されたヨウ素の含有量は、エタノール抽出法により以下のようにして測定した。すなわち調製したマイクロカプセルの一定量（０．５ｇ）をエタノール中で機械的に粉砕してヨウ素をエタノールにより抽出・溶解させた。このエタノール溶液の吸光度を光電比色計（波長８７０ｎｍ）により求め、この値をあらかじめ作成しておいた吸光度−ヨウ素濃度との校正曲線と比較することにより、エタノール中のヨウ素濃度、すなわち、マイクロカプセル中のヨウ素含有量（マイクロカプセルの単位質量当たりのヨウ素重量）を算出した。表１にＰＢＳマイクロカプセルおよびＰＥＣマイクロカプセルのヨウ素含有量を示す。
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【００１９】
実施例５
ＰＨＢ、ＰＢＳ、ＰＥＣの銀含有マイクロカプセルを作成した。つまり、実施例１で作成したＰＨＢマイクロカプセル、実施例２で作成したＰＢＳマイクロカプセル、及び実施例３で作成したＰＥＣマイクロカプセルをそれぞれ酢酸銀とチオ硫酸ナトリウムとの反応により生成した銀錯体溶液中に１２時間含浸させ、その後マイクロカプセルを回収し１時間風乾させることにより銀系抗菌剤を担持したマイクロカプセルを調製した。マイクロカプセルに含有された銀系抗菌剤の含有量はＸＭＡ（エックス線マイクロアナライザー）により以下のようにして測定した、すなわち、調製したマイクロカプセルの一定量（１．０ｇ）を微粉砕し、この試料をＸＭＡにより分析し、銀の特性Ｘ線のピークの高さを求めた。この値をあらかじめ作成しておいたピーク高さと銀系抗菌剤の既知濃度との校正曲線と比較することにより、マイクロカプセルに含有された銀系抗菌剤の含有量（マイクロカプセルの単位質量当たりの銀系抗菌剤の質量）を算出した。このようにして測定した銀系抗菌剤の測定結果を表２に示す。
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【図面の簡単な説明】
【図１】ＰＨＢのマイクロカプセルの顕微鏡写真（実施例１）
【図２】ＰＨＢのマイクロカプセルの顕微鏡写真（実施例１）
【図３】ＰＨＢのマイクロカプセルのＳＥＭ写真（実施例１）
【図４】ＰＨＢのマイクロカプセルのＳＥＭ写真（実施例１）
【図５】ＰＢＳのマイクロカプセルの顕微鏡写真（実施例２）
【図６】ＰＢＳのマイクロカプセルの顕微鏡写真（実施例２）
【図７】ＰＢＳのマイクロカプセルのＳＥＭ写真（実施例２）
【図８】ＰＢＳのマイクロカプセルのＳＥＭ写真（実施例２）
【図９】ＰＥＣのマイクロカプセルの顕微鏡写真（実施例３）
【図１０】ＰＥＣのマイクロカプセルの顕微鏡写真（実施例３）
【図１１】ＰＥＣのマイクロカプセルのＳＥＭ写真（実施例３）
【図１２】ＰＥＣのマイクロカプセルのＳＥＭ写真（実施例３）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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