(57)【要約】【課題】塩素化炭化水素の非存在下にジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）2004043338.tif 000013の水溶液を酸と反応させて得られたジカルボン酸（ＩＩＩ）2004043338.tif 000014の結晶から、比較的純度のよいジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）2004043338.tif 000015を製造し得る方法を提供する。【解決手段】本発明の製造方法は、塩素化炭化水素の非存在下に反応させて得ジカルボン酸（Ｉ）の結晶を酸およびアルコール（ＩＩ）2004043338.tif 000016と反応させてジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）を含む反応混合物を得、この反応混合物を３０℃以上でアルカリ性水溶液と混合してジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）を析出させる。ジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液は、例えばビス−ベンジルアミノ−コハク酸（Ｖ）2004043338.tif 000017およびアルカリ金属化合物を水の存在下にホスゲンと反応させて得た反応混合物である。析出後、２５℃以下に冷却する。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）
【化１】
2004043338.tif 000010
〔式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。〕
で示されるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を塩素化炭化水素の非存在下に酸と反応させて１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶を得、得られた１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶を酸および式（ＩＩ）
【化２】
2004043338.tif 000011
〔式中、Ｒはアルキル基を示す。〕
で示されるアルコールと反応させて式（Ｉ）
【化３】
2004043338.tif 000012
〔式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるジカルボン酸ジアルキルエステルを含む反応混合物を得、得られた反応混合物を３０℃以上でアルカリ性水溶液と混合して前記ジカルボン酸ジアルキルエステルを析出させることを特徴とする前記式（Ｉ）で示されるジカルボン酸ジアルキルエステルの結晶の製造方法。
【請求項２】
ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液が、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸およびアルカリ金属化合物を水の存在下にホスゲンと反応させて得られた反応混合物である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記ジカルボン酸ジアルキルエステルを析出させたのち、２５℃以下の温度に冷却する請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジカルボン酸ジアルキルエステルの結晶の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（Ｉ）
【化４】
2004043338.tif 000002
〔式中、Ｒはアルキル基を示す。〕
で示されるジカルボン酸ジアルキルエステルは、医薬中間体などとして有用である。かかるジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の製造方法として特開昭６０−１５２４６９号公報には、式（ＩＶ）
【化５】
2004043338.tif 000003
〔式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。〕
で示されるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を塩素化炭化水素の存在下に酸と反応させて１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸（以下、ジカルボン酸と称することもある。）の結晶を析出させ、得られたジカルボン酸の結晶を硫酸および式（ＩＩ）
【化６】
2004043338.tif 000004
〔式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるアルコールと反応させる方法が開示されおり、反応後の反応混合物をアルカリ性水溶液と混合することによって、目的のジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）が結晶として得られる旨も開示されている。かくして得られるジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶は、純度のよいものであることが好ましいが、かかる従来の方法によって得られるジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶は、実際、純度の高いものである。
【０００３】
ところで、塩素化炭化水素を用いることなくジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と反応させてジカルボン酸の結晶を得、得られた結晶を硫酸およびアルコール（ＩＩ）と反応させて、純度よくジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶を製造することができれば、塩素化炭化水素を使用する必要がなく、経済的に有利である。
【０００４】
しかし、塩素化炭化水素の非存在下にジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と反応させて得たジカルボン酸の結晶を酸およびアルコール（ＩＩ）と反応させ、得られた反応混合物をアルカリ水溶液と混合して得られるジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶は、純度が低いものであるという問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者は、塩素化炭化水素の非存在下にジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と反応させて得られたジカルボン酸の結晶から、比較的純度のよいジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶を製造し得る方法を開発するべく鋭意検討した結果、ジカルボン酸の結晶をアルコール（ＩＩ）と反応させたのちの反応混合物を３０℃以上の温度でアルカリ性水溶液と混合して得られるカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶は、比較的純度がよいことを見出し、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、前記式（ＩＶ）で示されるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を塩素化炭化水素の非存在下に酸と反応させて１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶を得、
得られた１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶を酸および前記式（ＩＩ）で示されるアルコールと反応させて前記式（Ｉ）で示されるジカルボン酸ジアルキルエステルを含む反応混合物を得、
得られた反応混合物を３０℃以上でアルカリ性水溶液と混合して前記ジカルボン酸ジアルキルエステルを析出させる
ことを特徴とする前記式（Ｉ）で示されるジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
式（ＩＶ）で示されるジカルボン酸アルカリ金属塩において、Ｍで示されるアルカリ金属原子としては、例えばナトリウム原子、カリウム原子などが挙げられる。かかるジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）としては、例えば１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジナトリウム、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジカリウムなどが挙げられる。かかるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液は、１ｋｇあたり通常０．２〜０．４モルのジカルボン酸アルカリ金属塩を含む水溶液である。水溶液のｐＨは通常９〜１４程度、好ましくは１０〜１２程度であり、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などのアルカリ金属化合物を含有していてもよい。
【０００８】
ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液は、例えばビス−ベンジルアミノ−コハク酸およびアルカリ金属化合物を水の存在下にホスゲン（ＣＯＣｌ２）と反応させて得られた反応混合物である（特公昭２７−１４２０号公報）。ここで、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸は、式（Ｖ）
【化７】
2004043338.tif 000005
で示される化合物である。アルカリ金属化合物としては、例えば式（ＶＩ−１）
【化８】
2004043338.tif 000006
〔式中、Ｍは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるアルカリ金属水酸化物、式（ＶＩ−２）
【化９】
2004043338.tif 000007
〔式中、Ｍは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるアルカリ金属炭酸化物、式（ＶＩ−３）
【化１０】
2004043338.tif 000008
〔式中、Ｍは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるアルカリ金属炭酸水素化物などのような、アルカリ金属原子を有し塩基性の化合物が挙げられる。かかるアルカリ金属化合物として具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、その使用量はビス−ベンジルアミノ−コハク酸（Ｖ）に対して、アルカリ金属原子に換算して、通常５〜３０モル倍、好ましくは１０〜２０モル倍程度である。水の使用量はビス−ベンジル−アミノコハク酸（Ｖ）に対して通常２〜１０質量倍、好ましくは３〜６質量倍程度である。ホスゲンの使用量はビス−ベンジルアミノ−コハク酸（Ｖ）に対して、通常２〜４モル倍程度である。
【０００９】
反応は疎水性有機溶媒の共存下に行なわれてもよい。疎水性有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられ、その使用量はビス−ベンジル−アミノコハク酸に対して通常１〜１０質量倍、好ましくは３〜７質量倍程度である。
【００１０】
反応させるには、水中で、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸（Ｖ）、ホスゲンおよびアルカリ金属化合物を混合すればよく、疎水性有機溶媒の共存下に反応させる場合には、水および疎水性有機溶媒の混合物中でビス−ベンジルアミノ−コハク酸（Ｖ）、ホスゲンおよびアルカリ金属化合物を混合すればよい。反応中の水のｐＨは９〜１４程度、さらには１２以下程度であることが好ましく、通常はホスゲンとアルカリ金属化合物とを併注することで、水のｐＨが上記範囲となるように調整される。反応温度は通常０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃程度である。なお、かかる反応によって得られるジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）はシス体である。
【００１１】
かくして、反応後の反応混合物としてジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を得る。疎水性有機溶媒の共存下に反応を行った場合には、反応後の反応混合物は通常、水層と疎水性有機溶媒層との２層に層分離しているが、分液して水層を得ることで、ジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を得ることができる。
【００１２】
本発明の製造方法は、かかるジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液からジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶を製造する方法である。本発明の製造方法では、先ず、かかる水溶液を酸と反応させる。酸としては、例えば塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの鉱酸が用いられ、これらの酸は通常、水溶液として用いられる。
【００１３】
ジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と反応させるには、例えばジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と混合すればよく、具体的には酸にジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を加えればよい。ジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液は、例えば滴下する方法で加えられる。反応温度は、通常０℃以上１００℃以下である。反応に際しては発熱するので、除熱しながら反応させることが好ましい。また局所的な発熱を防止するために、攪拌しながら反応させることが好ましい。水溶液を酸と反応させた後の反応液のｐＨは通常７以下、好ましくは２以下であり、通常は０以上である。酸は反応後の反応混合物のｐＨがこの範囲となるような量が用いられる。この反応は塩素化炭化水素の非存在下に行われ、反応に際して塩素化炭化水素は用いない。
【００１４】
かかる反応によってジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液が酸と反応してジカルボン酸が生成し、結晶として析出する。このジカルボン酸は、式（ＩＩＩ）
【化１１】
2004043338.tif 000009
で示される化合物である。析出したジカルボン酸（ＩＩＩ）の結晶は通常の方法、例えば濾過などの方法により、反応後の反応混合物から分離して得ることができる。
【００１５】
本発明の製造方法では、かくして得られたジカルボン酸（ＩＩＩ）の結晶を前記式（ＩＩ）で示されるアルコールと反応させる。反応は酸の存在下に行われる。酸としては、例えば硫酸が用いられ、その使用量はジカルボン酸（ＩＩＩ）に対して通常０．０７５モル倍以上０．７５モル倍以下、好ましくは０．１モル倍以上０．５モル倍以下である。酸として硫酸を用いる場合、通常は濃硫酸（９８％硫酸）が用いられる。
【００１６】
式（ＩＩ）で示されるアルコールにおいて、Ｒで示されるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４程度のアルキル基が挙げられ、かかるアルコール（ＩＩ）としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが挙げられる。かかるアルコール（ＩＩ）の使用量はジカルボン酸（ＩＩＩ）に対して、化学量論的には２モル倍以上であればよいが、通常は溶媒量が用いられ、具体的にはジカルボン酸（ＩＩＩ）に対して４０モル倍以上が用いられる。かかるアルコール（ＩＩ）の使用量はジカルボン酸（ＩＩＩ）に対して通常は１０質量倍以下、好ましくは５質量倍以下である。
【００１７】
反応させるには、例えばジカルボン酸（ＩＩＩ）、酸およびアルコール（ＩＩ）を混合すればよい。反応温度は通常５０℃以上１２０℃以下、好ましくは６０℃以上１００℃以下である。
【００１８】
かかる反応により、ジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）および副生物の水が生成して、このジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）を含む反応混合物が得られる。かかる反応混合物において、ジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）はアルコール（ＩＩ）に溶解した状態で存在している。
【００１９】
本発明の製造方法は、かくして得られた反応混合物をアルカリ性水溶液と混合してジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）を析出させる。反応混合物をアルカリ性水溶液と混合する温度は、通常３０℃以上であり、通常は１００℃以下の温度であってアルコール（ＩＩ）および水の共沸点以下の温度である。
【００２０】
アルカリ性水溶液としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩などの弱アルカリ性無機化合物の水溶液などが挙げられる。アルカリ性水溶液における弱アルカリ性無機化合物の濃度は質量分率で通常５％以上２５％以下程度、好ましくは１０％以上２０％以下程度である。アルカリ性水溶液は、反応に用いた酸を中和し得る量が用いられる。
【００２１】
反応混合物をアルカリ性水溶液と混合するには、例えばアルカリ性水溶液に反応混合物を加えればよい。アルカリ性水溶液には予めジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の種晶を少量加えておいてもよい。
【００２２】
反応混合物をアルカリ性水溶液と混合することで、ジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）が析出する。析出後、冷却することが好ましく、冷却する場合、通常は０℃以上２５℃以下に冷却する。析出したジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）は通常の方法、例えば濾過などの方法によって、取出して得ることができる。得られたジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）は更に精製されてもよい。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、塩素化炭化水素の非存在下にジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と反応させて得られたジカルボン酸（ＩＩＩ）の結晶から、酸およびアルコール（ＩＩ）と反応させて、比較的純度のよいジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）を得ることができる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はかかる実施例によって限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
ビス−ベンジルアミノ−コハク酸５５８質量部、水８１６質量部、４９％水酸化カリウム水溶液（１００ｇあたり水酸化カリウム４９ｇを含む水溶液）４８７質量部を混合し、トルエン２５４０質量部を加えた後、３２℃〜３３℃を維持すると共に２９％水酸化カリウム水溶液を滴下して加えることでｐＨ１０．８〜１１を維持しながらホスゲン５２３質量部を吹き込んで反応させ、次いで分液してトルエン層を除去して水層５６６３質量部を得た。得られた水層は１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジカリウム塩（以下、ジカルボン酸ジカリウム塩と略称することもある。）のシス体の水溶液であり、ジカルボン酸ジカリウム塩（シス体）の含有量は５６３質量部であった。
【００２６】
２０％塩酸（１００ｇ中に塩化水素２０ｇを含む水溶液）８００質量部に上記で得たジカルボン酸ジカリウム塩（シス体）の水溶液１９５０質量部を３５℃で滴下して加えたところシス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の析出物（結晶）が析出した。この析出物を濾取して、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶を得た。
【００２７】
上記で得たシス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶のうち３０．４１ｇを用い、これをメタノール１３４．６ｇと混合したのち９８％硫酸８．６ｇを滴下して加え、次いで昇温して６７℃〜６８℃で１２時間、加熱還流させて、反応混合物を得た。
【００２８】
１７．２％炭酸水素カリウム水溶液（１００ｇあたり炭酸水素カリウムを１７．２ｇ含む水溶液）１１９．５ｇにシス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの種晶を少量加え、次いで上記で得た反応混合物を３５℃で１時間かけて滴下して加え、その後２０℃に冷却して同温度で濾過して、結晶を得た。得られた結晶は、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの結晶であった。この結晶を高速液体クロマトグラフ法にて分析したところ、純度は９７．６％（面積百分率）であった。
【００２９】
比較例１
実施例１で得た反応混合物を１０℃で炭酸水素カリウム水溶液に加える以外は実施例１と同様に操作して、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの結晶を得た。この結晶を高速液体クロマトグラフ法にて分析したところ、クロマトグラフには不純物ピークが８本現れ、純度は９４．６％（面積百分率）であった。