(57)【要約】【課題】　ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療薬を提供する。【解決手段】　下記一般式［１］で表される化合物またはその塩類を有効成分とするリウマチ治療薬である。式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリールオキシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基またはカルボキシル基を示し、Ｘはアリール基または複素環を示し、Ｙは直接結合または低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基は同基内に酸素原子を含んでいてもよく、Ｚは直接結合または低級アルキレン基をそれぞれ示す。　　【化１】2004137267.tif 000006【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］で表される化合物またはその塩類を有効成分とするリウマチ治療薬。
【化１】
2004137267.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリールオキシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基またはカルボキシル基を示し、Ｘはアリール基または複素環を示し、Ｙは直接結合または低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基は同基内に酸素原子を含んでいてもよく、Ｚは直接結合または低級アルキレン基をそれぞれ示す。］
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が水素原子である請求項１記載のリウマチ治療薬。
【請求項３】
Ｒ3がアミノ基である請求項１記載のリウマチ治療薬。
【請求項４】
Ｘにおいて、アリール基が置換または無置換のフェニル基であり、複素環が窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換または無置換の単環式複素環である請求項１記載のリウマチ治療薬。
【請求項５】
アリール基がフェニル基またはイミダゾリル基で置換されたフェニル基であり、複素環がピリジル基である請求項１記載のリウマチ治療薬。
【請求項６】
Ｙが直接結合、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ2ＯＣＨ2−である請求項１記載のリウマチ治療薬。
【請求項７】
Ｚが直接結合またはメチレン基である請求項１記載のリウマチ治療薬。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が水素原子、Ｒ3がアミノ基、Ｘがフェニル基、イミダゾリル基で置換されたフェニル基またはピリジル基、Ｙが直接結合、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ2ＯＣＨ2−、Ｚが直接結合またはメチレン基である請求項１記載のリウマチ治療薬。
【請求項９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）ベンズアミド、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）ベンジル］オキシカルボニルアミノメチル｝ベンズアミド、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド若しくはＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミドまたはその塩類を有効成分とする請求項１記載のリウマチ治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明はベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
　リウマチは、関節滑膜を病変の主座とする難治性の慢性炎症性疾患であるが、その発症原因については不明なところも多く、また症状もさまざまである。このリウマチの病態の特徴の１つとして、滑膜の異常増殖およびそれに引き続く軟骨や骨の破壊がみられる。リウマチの治療は主として薬物療法によるが、その薬物として古くからステロイド剤や非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）がリウマチの症状を改善する目的で用いられてきた。さらに、近年になってリウマチ患者には自己抗体産生を初めとする全身性の免疫異常が認められることがわかり、免疫抑制剤、免疫調節剤（ＤＭＡＲＤｓ）等も用いられている。
【０００３】
　一方、本発明の有効成分であるベンズアミド誘導体は、分化誘導作用やヒストン脱アセチル化酵素阻害作用に基づく癌や自己免疫疾患等の治療剤として有用であることが開示されている（特許文献１および２参照）。これらの特許文献には、化学構造が多岐にわたる膨大な組み合わせのベンズアミド誘導体が開示されている。そしてこれらの特許文献に記載された発明は、癌疾患の治療を目的とするものである。また、これらの特許文献には適用可能性のある疾患として数多くの疾患名が羅列されているが、具体的な薬理効果を示す記載はなく、特にリウマチに対する具体的効果についての記載は全くない。
【０００４】
また、どのような基本化学構造を有するベンズアミド誘導体がリウマチに対し有用であるかについては全く示唆もされていない。
【特許文献１】特開平１０−１５２４６２。
【特許文献２】特開平１１−３０２１７３。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
　したがって、これらの多数の公知ベンズアミド誘導体の中から、リウマチの治療薬として有用な化合物を見出すことは非常に興味のある課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
　そこで、本発明者等は、リウマチ治療におけるベンズアミド誘導体の効果を鋭意研究した。
【０００７】
　リウマチに対する治療効果を動物モデルを用いて評価検討する方法は、種々報告されている。例えば、コラーゲン誘発関節炎モデルを用いる方法（Nature, 283, 666-668 (1980)）等がある。本発明では、この動物モデルに準じてリウマチに対するベンズアミド誘導体の効果を評価検討した。詳細な試験方法および結果は、後述の実施例（薬理試験の項）で説明するが、下記一般式［１］で表される基本化学構造を有する化合物群（以下、本化合物とする）は、顕著な関節炎抑制効果を示した。
【化１】
2004137267.tif 000002
【０００８】
　この結果は、本化合物が、リウマチ治療薬として非常に有用であることを示すものである。
【発明の効果】
【０００９】
　本発明により、ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
　本発明は、下記一般式［１］で表される化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を有効成分とするリウマチ治療薬に関する。
【化２】
2004137267.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリールオキシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基またはカルボキシル基を示し、Ｘはアリール基または複素環を示し、Ｙは直接結合（すなわち単結合）または低級アルキレン基を示し、該低級アルキレン基は同基内に酸素原子を含んでいてもよく、Ｚは直接結合または低級アルキレン基をそれぞれ示す。以下、同じ］
　上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し、低級アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示し、アリールとは、フェニル、ナフチル等の単環式芳香族環または縮合環式芳香族環を示し、低級アルキレンとはメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示し、複素環とは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１〜４個を含む５員環または６員環の単環式複素環、または、キノリン、イソキノリン、ナフチジン、フロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジン、チアゾロピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール等の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を１〜４個を含む縮合環式複素環を示す。
【００１２】
　アリール基は、置換基を有していてもよく、その置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリールオキシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基または複素環が挙げられる。
【００１３】
　複素環は、置換基を有していてもよく、その置換基としてはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリール低級アルキル基、アリールオキシ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、カルボキシル基または複素環が挙げられる。
【００１４】
　基内に酸素原子を含む低級アルキレン基とは、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−等の炭素数１〜６の直鎖または分枝の低級アルキレン鎖の中に１個または複数個の酸素原子を含む基が挙げられる。
【００１５】
　また、前述のアミノ基またはヒドロキシ基は汎用される保護基で保護されていてもよい。この保護基の例としては、アセチル基等の低級アルカノイル基やベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。
【００１６】
　さらに、前述のカルボキシル基は、エステルの形に変換されていてもよい。このエステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル等の低級アルキルエステル、フェニルエステル等のアリールエステル、ベンジルエステル等のアリール低級アルキルエステルが挙げられる。
【００１７】
　一般式[１]におけるＲ1およびＲ2の好ましい例としては、水素原子が挙げられる。
【００１８】
　一般式[１]におけるＲ3の好ましい例としては、アミノ基が挙げられる。
【００１９】
　一般式[１]におけるＸの好ましい例としては、置換または無置換のフェニル基または窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換または無置換の単環式複素環が挙げられ、特に好ましい例として、フェニル基、またはイミダゾリル基で置換されたフェニル基またはピリジル基が挙げられる。
【００２０】
　一般式[１]におけるＹの好ましい例としては、直接結合、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ2ＯＣＨ2−が挙げられる。
【００２１】
　一般式[１]におけるＺの好ましい例としては、直接結合またはメチレン基が挙げられる。
【００２２】
　一般式[１]における各置換基の好ましい組み合わせとして、Ｒ1およびＲ2が水素原子、Ｒ3がアミノ基、Ｘがフェニル基、イミダゾリル基で置換されたフェニル基またはピリジル基、Ｙが直接結合、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ2ＯＣＨ2−、Ｚが直接結合またはメチレン基の組み合わせが挙げられる。
【００２３】
　本化合物の特に好ましい具体例として、下記化学式で示されるＮ−（２−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）ベンズアミド［２］、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−｛Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）ベンジル］オキシカルボニルアミノメチル｝ベンズアミド［３］、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド［４］、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド［５］若しくはＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミド［６］またはその塩類が挙げられる。
【化３】
2004137267.tif 000004
【００２４】
　上記の塩類とは、医薬として許容される塩類であれば特に制限はなく、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミンとの塩が挙げられる。
【００２５】
　本化合物には光学異性体が存在する場合もあるが、それらも本発明に含まれる。さらに、本化合物は溶媒和物、例えば水和物の形態をとっていてもよい。
【００２６】
　本化合物を投与するための製剤の調製には、特別な技術は必要でなく、汎用されている技術を用いて製剤を調製すればよい。剤形としては、注射剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の全身投与製剤、塗布剤、局所注入剤等の局所投与製剤が挙げられる。
【００２７】
　錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の固形剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース　カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーテイング剤を必要に応じて使用し、調製することができる。
【００２８】
　注射剤、局所注入剤等の液剤は、注射用精製水、生理食塩水、リンゲル液、植物油等の溶剤、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の溶解補助剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等の安定化剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、ポリソルベート８０等の懸濁化剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、レシチン等の乳化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤、塩酸プロカイン、ベンジルアルコール、クロロブタノール等の無痛化剤、パラオキシ安息香酸エステル等の保存剤を必要に応じて使用し、調製することができる。
【００２９】
　これらの製剤は、特開平１０−１５２４６２や特開平１１−３０２１７２に記載されたものであってもよいが、さらに後述の実施例（製剤例の項）のものであってもよい。無論、この製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００３０】
　本化合物の投与量は通常１日当り０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇで１日１回または数回に分けて投与することが出来る。
【００３１】
　これらの投与量、投与回数は患者の症状、年令、投与経路等に応じて適宜増減できる。
【００３２】
　以下に、実施例として薬理試験および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３３】
［薬理試験］
１）タイプIIコラーゲン誘発関節炎に対する作用
　タイプIIコラーゲン誘発関節炎モデルは薬物のリウマチに対する効果を評価する動物モデルとして汎用されている（Nature, 283, 666-668 (1980)）。そこで、このモデルに準じて本化合物の関節炎抑制効果を評価検討した。
【００３４】
（実験方法）
　ウシ関節軟骨由来タイプIIコラーゲンの０．０５Ｎ酢酸溶液（２ｍｇ／ｍｌ）と等量のフロインド不完全アジュバントを混合してエマルジョンを調製した（最終濃度：１ｍｇ／ｍｌ）。
【００３５】
　一次感作として、このエマルジョンをラット（雌、７週齢、体重約１３０〜１６０ｇ）背部皮内５箇所に各々１００μｌ（計５００μｌ：タイプIIコラーゲンとして５００μg／ラットに相当）注入した。一次感作から７日後、再びこのエマルジョンをラット尾根部皮内に１００μｌ注入した（二次感作）。
【００３６】
　被験化合物溶液０．５ｍｌ／ｋｇ（被験化合物は基剤としての５％カルボキシメチルセルロース溶液に溶解）を１次感作の直前、７日目および１４日目に経口投与した。尚、各被験化合物の投与量は、夫々６ｍｇ／ｋｇとした。
【００３７】
　被験化合物としてＮ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド［化学式４，被験化合物１］、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド［化学式５，被験化合物２］またはＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミド［化学式６，被験化合物３］を用いた。
【００３８】
　コントロールとして被験化合物を含まない基剤のみを上記と同様にして投与した。
【００３９】
（結果）
　試験結果は、一群８例の平均値で図１に示す。図１から明らかなように、コントロール群においては、二次感作後、３日目（一次感作より１０日目）より後肢容積の増大が開始し、７日目（一次感作より１４日目）に後肢容積は最大に達した。
【００４０】
　一方、被験化合物投与群では、いずれもこの後肢容積の増大が顕著に抑制され、特に、被験化合物２を投与した場合、後肢容積の増大は全く見られず、正常ラット（無処置群）とほとんど同じであった。
【００４１】
［製剤例］
カプセル剤（１カプセル当りの成分量）
　　　　本化合物　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１４９ｍｇ
【００４２】
　上記、本化合物の量およびその他の添加物の量の混合比を適宜変更することにより、所望の配合量のカプセル剤を調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、ラットのタイプIIコラーゲン誘発関節炎における後肢容積の経日変化を示すグラフである。□は被験化合物１の、■は被験化合物２の、△は被験化合物３の、夫々６ｍｇ／ｋｇ投与群の経日変化を示す。○は無処置群を、◎はコントロール群の経日変化を示す。
【図１】
2004137267.tif 000007