(57)【要約】【課題】薬物の組織移行性変化を迅速に予測するための薬学的分布診断法並びにそれに基づく薬物選択法及び治療法を開発すること。【解決手段】薬物に対する結合サイトを有している蛋白質含有液体と該蛋白質の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブとを接触せしめ、該処理された蛋白質含有液体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断する薬物の薬学的分布診断法、そのための薬物セット並びにそれら薬物を測定する測定試薬キット、該薬物セット並びに測定試薬キットに対応する改良型測定装置。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物に対する結合サイトを有している蛋白質含有液体と該蛋白質の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブとを接触せしめ、該処理された蛋白質含有液体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断することを特徴とする薬物の薬学的分布診断法。
【請求項２】
薬物に対する結合サイトを有している蛋白質の複数を対象として該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断することを特徴とする請求項１記載の薬物の薬学的分布診断法。
【請求項３】
蛋白質の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブの複数に関して、薬物に対する結合サイトを有している蛋白質含有液体と該サイト特異性プローブとを接触せしめ、該処理された蛋白質含有液体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、複数の測定結果に基づいて、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめることを特徴とする請求項１又は２記載の薬物の薬学的分布診断法。
【請求項４】
薬物に対する結合サイトを有している蛋白質が、血清蛋白質であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一記載の薬物の薬学的分布診断法。
【請求項５】
（ｉ）　下記　（Ａ）、（Ｂ）　及び（Ｃ）　を使用して、生物由来検体と該（Ａ）、（Ｂ）　及び（Ｃ）　から成る群から選ばれたものとを接触せしめ、該処理された検体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断する：
（Ａ）　ヒト血清アルブミン　（ＨＳＡ）の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（Ｂ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（Ｃ）　α１−酸性糖蛋白質　（ＡＧＰ）の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ；
（ｉｉ）　　下記　（ａ）、（ｂ）　及び（ｃ）　を使用して、生物由来検体と該　（ａ）、（ｂ）　及び（ｃ）　から成る群から選ばれたものとを接触せしめ、該処理された検体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断する：
（ａ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（ｂ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　及びＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（ｃ）　ＡＧＰ　の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ；　又は
（ｉｉｉ）　　　下記　（１）、（２）　、（３）　及び（４）　を使用して、生物由来検体と該　（１）、（２）　、（３）　及び（４）　から成る群から選ばれたものとを接触せしめ、該処理された検体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断する：
（１）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（２）　ＨＳＡ　の結合サイトＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（３）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　及びＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（４）　ＡＧＰ　の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一記載の薬物の薬学的分布診断法。
【請求項６】
薬物に対する結合サイトを有している蛋白質含有液体と該蛋白質の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブとを接触せしめ、該処理された蛋白質含有液体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断する薬物の薬学的分布診断法に使用されるサイト特異性プローブ又はそのセットであって、蛋白質の結合サイトに対して特異的結合性を有していることを特徴とするサイト特異性プローブ又はそのセット。
【請求項７】
（ｉ）　下記　（Ａ）、（Ｂ）　及び（Ｃ）　から成るセット：
（Ａ）　アルブミン　（ＨＳＡ）の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（Ｂ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（Ｃ）　α１−酸性糖蛋白質　（ＡＧＰ）の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ；
（ｉｉ）　　下記　（ａ）、（ｂ）　及び（ｃ）　から成るセット：
（ａ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（ｂ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　及びＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（ｃ）　ＡＧＰ　の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ；　又は
（ｉｉｉ）　　　下記　（１）、（２）　、（３）　及び（４）　から成るセット：
：
（１）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（２）　ＨＳＡ　の結合サイトＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（３）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　及びＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（４）　ＡＧＰ　の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
であって、生物由来検体と該セットのサイト特異性プローブとを接触せしめ、該処理された検体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断することのできるものであることを特徴とする請求項６記載のサイト特異性プローブ又はそのセット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬物の組織移行性変化を迅速に予測するための薬学的分布診断法並びにそれに基づく薬物選択法及び治療法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液は、体内を循環して体の隅々にまで必要な酸素や栄養素などを運搬するばかりでなく、老廃物を運ぶなどの重要な働きを行うが、そこには種々の血清蛋白質が含まれている。そうした様々な血清蛋白質はそれぞれが独特の性質・機能を有しており、種々の血清蛋白質にはそれぞれ薬物結合サイト（薬物結合部位）が存在している。例えば、血清蛋白質の代表的なものである、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）　やα１−酸性糖蛋白質　（ＡＧＰ）などは、薬物と結合することの知られた血清蛋白質である。
生体内における薬理効果の強弱は、標的組織や標的部位への薬物の移行量に大きく依存していることが認められる。その薬物の組織移行性（分布の度合い）の主要な調節因子の一つが血清蛋白結合である。血清蛋白質には、様々なものが知られているが、その中で主に薬物の蛋白結合を大きく左右するものに人血清アルブミン（ＨＳＡ）　及びα１−酸性糖蛋白質（ＡＧＰ）　等が挙げられる。そうした蛋白質にはそれぞれに蛋白分子上の薬物結合サイトが存在する。一般に、主な結合サイトの数は、例えば、ＨＳＡ　では４個程度、ＡＧＰ　では３個程度が存在するといわれている。
何らかの要因でそれらの結合サイトが阻害された場合、思いがけない薬効の増強が生じ、有害反応を引き起こす可能性が高い。
【０００３】
したがって、これらの蛋白分子上の結合サイトの薬物結合性を結合サイト特異性薬物（結合サイト特異性プローブ）でモニターすることができれば、こうした問題を防ぐことなどが可能であり有用である。
生体試料を含めた試験試料を自動的に分析・測定するシステム・装置が開発され、臨床上に利用されている。こうしたシステム・装置としては、アボットＩＭｘ　アナライザー、アボットＴＤｘ　アナライザー、アボットＴＤｘＦＬｘアナライザー（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，　Ａｂｂｏｔｔ　Ｐａｒｋ，　Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，　ＵＳＡ）　といった薬物血中濃度測定システム、自動免疫測定システムなどが挙げられる（米国特許第５，３５８，６９１　号明細書）。該自動測定機器は、多数の試験試料（検体）を処理することが可能であり、それを利用しての一層の臨床データの有効利用が求められている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
血清蛋白結合性が高い種々の薬物は、様々な蛋白の特定の結合サイトに結合するが、該薬物は、該蛋白の単一あるいは複数のサイトに結合する。そしてその結合状態などが変化すると、該薬物の薬効も変化する。特に重篤な肝・腎障害の時ほどその変化が大きくなる。
したがって、患者血清中の種々の血清蛋白質の薬物結合サイトの結合性を迅速に定量することが求められている。
しかしながら、多剤併用療法により多剤投与が施行されたり、重度の肝・腎障害により内因性物質が蓄積している患者の血清などにおいては、どの結合サイトに結合する薬物の遊離濃度の増大（結合阻害）がどの程度生じるのかは、血清中から直接簡便な方法で迅速に分析し予測を行うことは、現実には不可能であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、患者血清中の種々の血清蛋白質の薬物結合サイトの結合性を迅速に定量することを可能にする薬物セット並びにそれら薬物を測定する測定試薬キット、該薬物セット並びに測定試薬キットに対応する改良型測定装置に関する。
典型的な態様では、本発明は
〔１〕　　薬物に対する結合サイトを有している蛋白質含有液体と該蛋白質の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブとを接触せしめ、該処理された蛋白質含有液体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断することを特徴とする薬物の薬学的分布診断法；
〔２〕　　薬物に対する結合サイトを有している蛋白質の複数を対象として該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断することを特徴とする〔１〕記載の薬物の薬学的分布診断法；
【０００６】
〔３〕　　蛋白質の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブの複数に関して、薬物に対する結合サイトを有している蛋白質含有液体と該サイト特異性プローブとを接触せしめ、該処理された蛋白質含有液体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、複数の測定結果に基づいて、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめることを特徴とする〔１〕又は〔２〕記載の薬物の薬学的分布診断法；
〔４〕　　薬物に対する結合サイトを有している蛋白質が、血清蛋白質であることを特徴とする〔１〕〜〔３〕のいずれか一記載の薬物の薬学的分布診断法；
【０００７】
〔５〕　　（ｉ）　下記　（Ａ）、（Ｂ）　及び（Ｃ）　を使用して、生物由来検体と該　（Ａ）、（Ｂ）　及び（Ｃ）　から成る群から選ばれたものとを接触せしめ、該処理された検体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断する：
（Ａ）　ヒト血清アルブミン　（ＨＳＡ）の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（Ｂ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（Ｃ）　α１−酸性糖蛋白質　（ＡＧＰ）の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ；
（ｉｉ）　　下記　（ａ）、（ｂ）　及び（ｃ）　を使用して、生物由来検体と該　（ａ）、（ｂ）　及び（ｃ）　から成る群から選ばれたものとを接触せしめ、該処理された検体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断する：
（ａ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（ｂ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　及びＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（ｃ）　ＡＧＰ　の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ；　又は
（ｉｉｉ）　　　下記　（１）、（２）　、（３）　及び（４）　を使用して、生物由来検体と該　（１）、（２）　、（３）　及び（４）　から成る群から選ばれたものとを接触せしめ、該処理された検体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断する：
（１）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（２）　ＨＳＡ　の結合サイトＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（３）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　及びＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（４）　ＡＧＰ　の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
ことを特徴とする〔１〕〜〔４〕のいずれか一記載の薬物の薬学的分布診断法；
【０００８】
〔６〕　　薬物に対する結合サイトを有している蛋白質含有液体と該蛋白質の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブとを接触せしめ、該処理された蛋白質含有液体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断する薬物の薬学的分布診断法に使用されるサイト特異性プローブ又はそのセットであって、蛋白質の結合サイトに対して特異的結合性を有していることを特徴とするサイト特異性プローブ又はそのセット；及び
【０００９】
〔７〕　　（ｉ）　下記　（Ａ）、（Ｂ）　及び（Ｃ）　から成るセット：
（Ａ）　アルブミン　（ＨＳＡ）の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（Ｂ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（Ｃ）　α１−酸性糖蛋白質　（ＡＧＰ）の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ；
（ｉｉ）　　下記　（ａ）、（ｂ）　及び（ｃ）　から成るセット：
（ａ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（ｂ）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　及びＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（ｃ）　ＡＧＰ　の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ；　又は
（ｉｉｉ）　　　下記　（１）、（２）　、（３）　及び（４）　から成るセット：
：
（１）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（２）　ＨＳＡ　の結合サイトＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（３）　ＨＳＡ　の結合サイトＩ　及びＩＩに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
（４）　ＡＧＰ　の結合サイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブ
であって、生物由来検体と該セットのサイト特異性プローブとを接触せしめ、該処理された検体中の遊離のサイト特異性プローブを定量的に測定し、得られた遊離のサイト特異性プローブの量と該蛋白質の結合サイトにおける薬物の特異的結合性の程度とを相関せしめて該蛋白質の結合サイトの薬物に対する結合性を診断することのできるものであることを特徴とする〔６〕記載のサイト特異性プローブ又はそのセットを提供する。
【００１０】
かくして、本発明は、薬物の薬学的分布診断法並びにそれに使用する試薬、さらには試薬セットや試薬の組合せキットも提供される。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び／又は改変（あるいは修飾）をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
薬物に対する結合サイトを有する蛋白質の結合サイトについては、薬物とＨＳＡ　あるいはＡＧＰ　というように、単一の蛋白で研究されるにとどまり、例えば血清中で生ずる薬物蛋白結合性をサイト毎に正しく評価できなかった。これは、薬物は必ずしも単一の血清蛋白質のみと結合しているわけではないからである。例えば、ＨＳＡ　及びＡＧＰ　の両方に主に結合するような薬物では、たとえそのサイトが同定してあっても、そのような薬物の結合性は、それぞれの蛋白質の結合サイトの結合性を評価できなければ、正確な推測は不可能である。かくして、本発明では、こうしたＨＳＡ　及びＡＧＰ　の両方の結合サイトの結合性の程度を同時に比較検討することを可能にするものであり、これにより両蛋白質に結合する薬物の結合度合の推測をも可能にするものである。
【００１２】
こうしたことから、例えば、ＨＳＡ　分子上のサイトＩ　にしか結合しないことが判明している薬物では、どの程度の結合の変化があるかについて、その推測をかなりの程度正確になすことを可能にする。本発明では、結合サイトの不明な薬物についても、簡便にその結合サイトを同定できるキットを提供できる。
本発明では、種々の蛋白質の薬物結合サイトの結合性を血清そのもので同時に評価することを可能にしており、蛋白結合性の高い薬物の血清蛋白結合性を類推したり、評価することを可能にしている。また、本発明では、少なくともＨＳＡ　及びＡＧＰ　の両方の結合サイトの結合性の程度を同時に患者血清からモニターできるプローブ的薬物と最適な組み合わせを提供することを可能にしており、動態変化を捕らえるツールを提供するものである。
【００１３】
本明細書において「検体」としては、薬物に対する結合サイトを有している蛋白質を含有していることが予想される材料が挙げられる。該検体は、当該蛋白質の存在している生体試料から得られたものをそのまま使用してもよいし、予め前処理してその試料の性状などを変えたものであってもよい。検体としては、例えば血液、血清、血漿、リンパ液、唾液、髄液、尿、乳、腹水、細胞外浸出液、細胞ホモジュネート、組織ホモジュネート、細胞抽出液、組織抽出液などの細胞・組織由来のものを含めた生理的な体液などの生物学的な試料から得られたものが挙げられる。検体はその使用の前に前処理をされることができ、例えば血液から血清を調製するとか、粘性の高い液体を希釈するとか、組織・細胞から抽出液を作成するなどの処理をされていてよい。該処理としては、濾過、留去、濃縮、妨害物質の不活性化、試薬の添加などが挙げられる。
【００１４】
本明細書において「薬物」とは、生物学的な活性を期待されて利用されるものであればなんら制限はないが、例えば治療目的で投与されるものなどが挙げられる。該薬物としては、有機化合物、蛋白質、ペプチド、微生物、アミノ酸、核酸、ホルモン、ステロイド、ビタミン、抗生物質、治療薬、それらの代謝物などが挙げられる。該薬物としては、代表的には生体蛋白質に存在する結合サイトに結合する活性を有するものあるいは該結合サイトに結合する部位を少なくとも一つ有するものが挙げられる。該薬物としては、天然に存在する結合性を有する構成体に対する如何なるものであってもよいし、結合性を有する構成体を調製することが可能なものが好ましい。
本明細書において「薬物に対する結合サイトを有している蛋白質」としては、該薬物と結合する部位（サイト）を少なくとも一つ有するものが挙げられる。該結合サイト保有蛋白質は、特異的に当該薬物と結合する結合サイトを有するものが好ましく、該結合サイトは当該蛋白質中に一箇所あるいは複数の箇所存在していてよいし、該結合サイトのうちの一つは、複数の薬物とそれぞれ結合する活性を有しているものであってよい。該結合サイト保有蛋白質は、特に制限されないが、生体に存在するものが挙げられ、例えば血清蛋白質、血漿蛋白質、組織蛋白質、レセプター、膜蛋白質などが挙げられる。代表的な結合サイト保有蛋白質としては、ヒト血清アルブミン　（ＨＳＡ）、α１−酸性糖蛋白質　（ＡＧＰ）、ＩｇＧ，　ＩｇＡ，　ＩｇＭ　等のγ−グロブリンなどが挙げられる。　ＨＳＡには複数の薬物結合サイトが存在することが知られており、例えば以下のサイトに以下記載のような薬物が結合することが知られている：
【００１５】
ＨＳＡ　分子上の結合サイト
１）　　サイトＩ　：　ワルファリン、フェニルブタゾン、ダンシル−Ｌ−アスパラギン、フェニトイン、アザプロパゾン、バルプロ酸、ジクマロール、インドメタシンなど
２）　　サイトＩＩ　：ジアパム、Ｌ−トリプトファン、ダンシルサルコシン、イブプロフェン、バルプロ酸、サリチル酸、ジクマロール、インドメタシンなど
３）　　サイトＩＩＩ　：　ジギトキシンなど
４）　ビリルビンサイト：ビリルビンなど
また、ＡＧＰ　では、例えば以下のサイトに以下記載のような薬物が結合することが知られている：
ＡＧＰ　分子上の結合サイト
１）　　塩基性薬物結合サイト：　ベラパミル、クロルプロマジン、ジソピラミド、リドカインなど
２）　　酸性薬物結合サイト：　ジクマロールなど
３）　　酸・塩基共通サイト：　プロプラノロールなど
【００１６】
使用プローブ薬物としては、その薬物同志の交叉反応により当該測定に悪影響を与えないものを組み合わせることが好ましい。
代表的な場合、フェニトイン、バルプロ酸及びジソピラミドの組合せ、フェニトイン、バルプロ酸、ジアゼパム及びジソピラミドの組合せなどが挙げられる。
例えば、ＨＳＡ　分子上の結合サイト、すなわち、サイトＩ　、サイトＩＩ、サイトＩＩＩ　などに特異的に結合する薬物を任意に選択し、同様にＡＧＰ　分子上の結合サイトすなわち、塩基性薬物結合サイト、酸性薬物結合サイトなどに特異的に結合する薬物を任意に選択し、それらのうちの複数のものを使用し、好適には複数の結合サイトにつき、その結合性（結合阻害）を定量することが挙げられる。
薬物としては、公知のものであってもあるいは新規なものであってもよいが、生体に存在する結合サイトを有する蛋白質に結合するものが挙げられ、例えば、メルク・インデックス　（Ｓｕｓａｎ　Ｂｕｄａｖａｒｉ　（Ｅｄ．），　Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ：　ａｎ　ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，　ｄｒｕｇｓ，　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，　１３ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ　Ｓｔａｔｉｏｎ，　Ｎ．Ｊ．：　Ｍｅｒｃｋ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｅｒｃｋ，　２００１）　などに記載のものなどが挙げられる。
【００１７】
測定装置は、多数の検体を連続して自動化された操作で測定できるものが好ましく、例えばアボットＴＤｘＦＬｘアナライザー（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，　Ａｂｂｏｔｔ　Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，　ＵＳＡ）　といった薬物血中濃度測定システム、アボットＩＭｘ　アナライザーといった自動免疫測定システムなどが挙げられる、さらに米国特許第５，３５８，６９１　号明細書などに記載のものあるいはそれを改良したものが挙げられる（なお、米国特許第５，３５８，６９１　号明細書の記載内容は本明細書において援用され、該文献を参照することにより、本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである）。本明細書において測定装置は、血清から得られた濾液を分注できるものが好ましい。測定対象物は、微量であることから、低濃度のものも測定可能であることが好ましい。
【００１８】
本発明においては、米国特許第５，３５８，６９１　号明細書の記載あるいはその他の公知文献に記載と同様に、検知あるいは測定されるべき化合物あるいは組成物であって、少なくとも一つのエピトープあるいは結合サイトを有する化合物あるいは組成物をアナライトとしているアッセイが利用できる。該アナライトとしては、天然に存在する結合性を有するものに対するようないかなるものであってもよく、またそれに対して結合性を有するものを作成することができるようなものが挙げられる。該アッセイにおいては、アナライトのアナログ体も利用される。該アナライトのアナログ体は、アナライト自体より程度として大きいかあるいは少ないといった違いはあるが、アナライトに特異的に結合する性質を有するものと交叉反応するような物質である。該アナライトのアナログ体としては、修飾されたアナライト、アナライト分子から誘導されたフラグメントあるいはその一部を合成したものなどが挙げられ、当該アナライトに共通するエピトープサイトの少なくとも一部を有しているものが好ましい。
【００１９】
上記「結合性を有するもの」としては、結合対をなす一方のものを指し、例えば二つの異なる分子がある場合、その一方の分子がもう一方の分子に化学的あるいは物理的に特異的結合をするような関係のその一方の分子をいう。こうした結合対をなすものとしては、特に制限されないが、例えば抗原と抗体の結合対をなすもの、ビオチンとアビジン、糖類とレクチン、相補的なヌクレオチド配列、相補的なペプチド配列、エフェクター分子とレセプター分子、補酵素と酵素、酵素阻害剤と酵素、ペプチド配列とその配列あるいはその配列を含有する蛋白質に特異性を持つ抗体、酸性物質と塩基性物質、色素と蛋白質結合体、ペプチドとそれに特異的に結合する蛋白質などが挙げられる。該結合対をなすものとしては、さらに、その元々の結合性を有するもののアナログであるものであってもよく、例えば遺伝子組換え技術あるいはバイオエンジニアリング技術を駆使して作成されたものなどが挙げられる。該結合性を有するものとしては、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、キメラ抗体、組換え蛋白質、融合蛋白質、キメラ蛋白質、それらの混合物あるいは断片、当該分野で当業者に知られているものなどが挙げられる。
【００２０】
上記アッセイにおいては、検知可能なものを利用することができ、そうしたものとしては、例えば物理的あるいは化学的に検知することが可能な性質を持っているような基あるいは化合物のうちのいかなるものであってもよく、好適に上記結合性を有するものを標識して、それと一緒になったコンジュゲートを生成するものが挙げられる。こうした化学的に検知可能なものとしては、例えば酵素、酵素基質、補欠分子団、補酵素などの酵素学的に活性を有するもの、スピンラベル、蛍光物質あるいは蛍光源、発色物質あるいは発色源、化学発光剤や生物発光剤などの発光物質、ビオチン−アビジンなどの相互に結合可能なリガンド、トキシン類、ハプテン類、電気的あるいは磁気的に活性なもの、ＤＮＡ　、ＲＮＡ　、ポリサッカライド類、ポリペプチド類、リポソーム類、着色粒子、マイクロパーティクル、金属コロイド、無機コロイドなどが挙げられるが、それに限定されるものではない。
【００２１】
上記アッセイにおいては、当該分野で知られている様々な測定・検知システムを利用してそのアッセイを行うことができ、例えば分光光学的吸光度アッセイ、タービディメトリックアッセイ、ネフェロメトリックアッセイ、放射エネルギー中和アッセイ、イオン捕獲アッセイ、発色アッセイ、蛍光アッセイ、電気化学的検出システム、電圧あるいは電流検知システム、イムノアッセイなどが挙げられるが、それに限定されるものではない。イムノアッセイでは、例えば蛍光偏光イムノアッセイ　（ＦＰＩＡ）　、競合イムノアッセイ、サンドイッチイムノアッセイ、イムノメトリックアッセイなどが挙げられ、不均一系あるいは均一系を使用したアッセイ法が包含されるが、それに限定されるものではない。
【００２２】
本発明の薬学的分布診断法では、同時に、血清中の総蛋白、遊離脂肪酸（Ｆｒｅｅ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃｉｄ：　ＦＦＡ）、ＨＳＡ　濃度、ＡＧＰ　濃度などを測定できるものが好適に使用できる。また、薬物結合サイトの結合性測定キットは、以下の構成を有しているものが好ましい：
１）　ＨＳＡ及びＡＧＰ　（好ましくは容易に溶解可能な粉末状のもの）含有容器（例えば、プラスチックチューブなど）並びに所要のサイト特異性プローブの全部あるいは一つを含有する液とがセットとなっているもの；
２）　ＨＳＡ、ＡＧＰ　及びγ−　グロブリン（好ましくは容易に溶解可能な粉末状のもの）含有容器（例えば、プラスチックチューブなど）並びに所要のサイト特異性プローブの全部あるいは一つを含有する液とがセットとなっているもの；及び
３）　　上記１）あるいは２）の容器が限外濾過器であるものと所要のサイト特異性プローブの全部あるいは一つを含有する液とがセットとなっているもの。
【００２３】
本発明の特徴の一つは、病態の悪化している患者のＨＳＡ　及びＡＧＰ　における種々の結合サイトの蛋白結合阻害を的確に判断することで、蛋白結合依存性の高い薬物の投与量軽減のための投与タイミングを敏速に把握できることである。また、本発明の別の特徴は、患者血清から種々のサイトへの大きな結合阻害が見つかった場合、蛋白結合の特性上、その物質は多量に存在することになり、代謝阻害への関与の可能性をも予測することができることである。言い換えると、これまで、目的薬物（特定結合サイトのみ）の蛋白結合阻害だけを追った場合、当然、その他のサイトに結合しているものを感知できないために、未知の蛋白結合阻害物質は存在しないと判断してしまう。よって、未知の大量の代謝阻害物質を見逃すことにつながり、誤った薬物投与法を行う可能性が高くなる。
本発明にしたがえば、生体内蛋白質の結合サイトの薬物結合性を的確に診断できるので、当該薬物の投与量を最大限に軽減し、最適な効き目を患者に供与することを可能にする。このことは、難治性患者治療はもちろんのこと集中治療室で管理されている重症患者に対しても薬物の過量投与を防ぎ、一転して安全且つ有効性の高い前向きの投与設計につながることを意味する。
【００２４】
臨床での薬物の効き目や有害反応を考える場合、代謝を中心に考えなければならない。しかしながら、代謝能がほぼなくなっている重症な肝障害の段階においては、未変化体薬物の動態を考えることと同じになる。この様な病態時に、投与予定薬物の結合サイトに思いがけない結合阻害が生じている場合には薬効の増強に注意を払い慎重な薬物投与を行わねばならない。従って、蛋白結合性の高い薬物の組織移行性は蛋白結合の変化に大きく依存してくる可能性が高いため、その時の蛋白結合阻害を的確に血清から判断することは、重症患者に対する副作用を軽減し有効な薬物投与を行うための一助になる。
逆に、結合阻害薬を積極的に使用し、患者に対し効率よい薬物治療を行う場合に於いても、その最適な阻害タイミングがつかめるため、そのような結合阻害薬（補助薬）を最小量で最大の効果を生み出すための方法として使える。これはまさに画期的な薬学的分布診断法として、前向きな薬物投与設計を企図する場合に役立てることもできる。さらには、本診断を遂行することで、的確な代謝診断を行うことにもつながることは疑う余地がない。現在までのところ本診断法を用い患者個々の薬物の組織移行性を推測し投与設計を行う薬物治療法は皆無である。特に、本診断法は重篤な肝・腎障害を有する患者に対し、より有効な薬物投与設計を見出せる点において他に例を見ない特色を有する。
本発明に従えば、血清蛋白質と薬物との結合性の評価診断を可能にする。また、組織蛋白質と薬物との結合性の評価診断をも可能にする。かくして、患者血清中の種々の血清蛋白質の薬物結合サイトの結合性を迅速に定量評価する薬物の組合せ、それらの薬物を測定する試薬キット、例えばモノクローナル抗体を利用した試薬キット、さらにはそれに対応できる改良された測定機器が提供されることは明らかである。該キットは、上記した自動化された測定装置に適合できるようにされているもので、例えば検体を収容できる区画、測定試薬を収めた区画、希釈液などを収めた区画などを備えた容器に入れられているものであってよい。
さらに、複数の結合サイトについて測定を実施できる形態のもの、異なる結合サイトに対して特異的結合性を有している複数のサイト特異性プローブを使用するような形態のもの、ＨＳＡ　のサイトＩ　に対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブと該サイトＩ　とは異なるサイトに対して特異的結合性を有しているサイト特異性プローブとを使用することを可能にする形態のもの、異なるサイト間で、そのプローブの遊離物の量を比較評価できる形態のものなど、その目的に合致した形態とすることができ、それらも本発明の特徴と見なしてよい。
【００２５】
【実施例】
以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。
【００２６】
実施例１
患者血清中のＨＳＡ　及びＡＧＰ　の双方の結合サイトにおける結合性を決定する。
採取された患者血清の一定量をファルコンチューブに入れ、次にそれに一定濃度のサイト特異性プローブ薬物を混合する。サイト特異性プローブ薬物としては、バルプロ酸（ＨＳＡのサイト　Ｉ及びサイトＩＩ）　、フェニトイン（ＨＳＡのサイト　Ｉ）　、ジアゼパム（ＨＳＡのサイトＩＩ）　、及びジソピラミド（ＡＧＰの塩基性薬物結合サイト）　を使用した。得られた血清試料　０．５〜１　ｍｌを限外濾過器にかけて、処理した（限外濾過時間は　１０　〜１５分間とした）　。得られた濾液を測定装置　ＴＤＸＦＬＸ　（アボット社、米国）にセットし、測定を行った。なお、ジアゼパムのみは島津製作所製６ＡシリーズのＨＰＬＣにて測定した。測定試薬は、ＴＤＸＦＬＸ用の使用したサイト特異性プローブ薬物に対応した試薬（アボット社、米国）を当該測定装置にセットした。測定は同一の患者につき朝に採取した血清と夕方に採取した血清との両方につき行い、プローブ薬物の遊離濃度及び血清蛋白・ＦＦＡ　の濃度の変化を調べた。得られた結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
2004037283.tif 000002
【００２８】
結果、同一患者において、各サイトの薬物に対する結合性に変動が認められる。本例では、朝採取した血清と夕方採取した血清との間で、ＨＳＡ　のサイトＩＩのためのサイト特異性プローブ薬物であるバルプロ酸及びジアゼパムの遊離体の量が、変動していることが認められることから、この患者の場合、ＨＳＡ　のサイトＩＩにおけるサイト結合性をサイトＩＩ結合特異性プローブでモニターすることは薬学的分布診断において重要であると判断される。つまり、サイトＩＩ結合阻害時にＨＳＡ　のサイトＩＩに結合する治療薬（特に分布容積小さい、あるいはターゲッティング性の高い、あるいは代謝されない治療薬が望ましい。剤形としては注射や坐薬のような急激に血中に移行できるものが良い。）の効果を少量で上げることが可能になる。当然、投与量を軽減しているので、薬物の主な排泄臓器である肝・腎臓の障害を回避できる可能性が高くなる。
同様に、各種の血清蛋白の結合サイトに対するプローブ薬物を使用して、各結合サイトにおける薬物の結合性（結合阻害）の程度を測定することにより、それぞれの結合サイトにおける結合阻害度を推測できるばかりでなく、患者の種々の血清蛋白質の質的・量的変化や投与薬物の動態（薬物の組織移行性あるいは分布なども包含される）を把握することが可能となり、さらに結合性の高い内因性物質や投与薬物より誘導される結合性の高い未知の代謝物の存在量の変化、加えて患者の結合蛋白の変異体の存在に関しても、プローブの蛋白結合阻害の度合及び各種蛋白質・ＦＦＡ　等の変動を調べることで割り出すことが可能となる。
【００２９】
同時に、患者血清中の薬物の種類、総蛋白、ＦＦＡ　、ＨＳＡ　濃度、ＡＧＰ　濃度などを使用することができ、そうすることにより、より的確な診断データとなる。
患者血清中にその結合サイトに対するプローブ薬物の結合性に大きく関わる内因性物質や薬物及びその代謝物があまり存在しなければ、特にはＡＧＰ　の濃度変化のモニターに使用できて有用である。
また、ＨＳＡ　あるいはＡＧＰ　に結合する薬物によっては置換し難い新たな結合サイトを見いだすことを可能にせしめる。さらに、これら薬物の遊離濃度をモニターすることにより、ＨＳＡ　あるいはＡＧＰ　の正確な濃度変化をモニターすることも可能である（該薬物の遊離濃度は、常に、ＨＳＡ　あるいはＡＧＰ　の濃度に依存して変化する）。
【００３０】
実施例２
結合サイトの同定されていない薬物に関する、種々の蛋白におけるサイトの決定
蛋白組成が既知の血清（例えば、同一ロットのプール血清または同一の健常人より得られた血清など）の一定量（例えば、０．５　〜１　ｍｌ）　を、三つのファルコンチューブに入れ、次にそれに一定濃度の結合サイトの同定されていない薬物を混合する。さらに、これに一定濃度のサイト特異性プローブ薬物を混合する。サイト特異性プローブ薬物としては、バルプロ酸（ＨＳＡのサイト　Ｉ及びサイトＩＩ）　、フェニトイン（ＨＳＡのサイト　Ｉ）　、ジアゼパム（ＨＳＡのサイトＩＩ）　、及びジソピラミド（ＡＧＰの塩基性薬物結合サイト）　を使用した。得られた血清試料　０．４５　〜０．９５　ｍｌ　を限外濾過器にかけて、処理した（限外濾過時間は　１０　〜１５分間とした）　。得られた濾液を測定装置　ＦＬＸ（アボット社、米国）にセットし、測定を行った。なお、ジアゼパムのみは島津製作所製６ＡシリーズのＨＰＬＣにて測定した。測定試薬は、ＦＬＸ用の使用したサイト特異性プローブ薬物に対応した試薬（アボット社、米国）を当該測定装置にセットした。測定は結合サイトの同定されていない薬物の添加量毎に行い、プローブ薬物の遊離濃度の変化を調べた。得られた結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
2004037283.tif 000003
【００３２】
結果、本結合サイトの同定されていない薬物（サラゾスルファピリジン）の添加量が増大するにつれ、ＨＳＡ　のサイト　Ｉに特異性を有するサイト特異性プローブ薬物であるフェニトインの遊離量が増加することから、当然、サイトＩ　及びＩＩをモニターしているバルプロ酸の遊離量は増大し、本試験薬物の結合サイトは、ＨＳＡ　のサイト　Ｉあるいはその近傍と診断される。
【００３３】
実施例３
ＦＦＡ−ジクロフェナック坐薬療法
ＦＦＡ　は空腹時に上昇することより、その時のサイトＩＩの阻害度合を把握することでジクロフェナック坐薬（サイトＩＩ）の最適な投与設計ができる場合がある（食事時間の制限を一定時間帯に設けることでＦＦＡ　の濃度をある程度調節できる）。
年齢・性別：６８歳　女性
病名：慢性関節リウマチ（ＲＡ）、変形性膝関節症（左人工関節置換術）
主訴：全身関節痛およびリウマチ熱による発熱
経緯：整形外科入院中、ジクロフェナック坐薬（５０ｍｇ）を朝のこわばりと痛みに対し７：００と夕方近くに出るリウマチ熱のために１５：００　前後に投与していたが、リウマチ熱のおさまりが悪かった。
【００３４】
【表３】
2004037283.tif 000004
【００３５】
上述データからの薬学的分布診断を解説する。空腹時６：００はＦＦＡ　が上昇し、やや満腹時１０：００　はＦＦＡ　が低下している。本患者のＨＳＡ　値が比較的低かったことに起因してＦＦＡ　濃度の高低でサイトＩＩ領域（ジアゼパム及びバルプロ酸）の結合阻害が生じることが判明した。ジアゼパムの阻害程度は１．５　倍であった。従って、リウマチ熱発症前になるべく空腹になるように間食をなくしてもらうことで、ＦＦＡ　の増大が見込めジクロフェナック坐薬５０ｍｇを２５ｍｇに減量して投与してもジクロフェナックの組織移行性は増すことにより十分鎮痛効果はあるものと判断した。結果はジクロフェナック坐薬２５ｍｇでリウマチ熱を抑えるに至った。同時に早朝（空腹時）７：００のジクロフェナック坐薬の効き目に関してもＦＦＡ　上昇によりサイトＩＩが阻害されているためジクロフェナック坐薬５０ｍｇから２５ｍｇに減量しても良好な鎮痛効果を得るものと考え施行した結果、予測通りの効果を得るに至り疼痛コントロールができた。
本診断法を用いてジクロフェナック坐薬５０ｍｇを２個（朝及び夕方前に１個ずつ）から２５ｍｇを２個（朝及び夕方前に１個ずつ）に減量し、良好な鎮痛コントロールが可能となった。
ここで分かる通りフェニトイン（サイト　Ｉ）の阻害程度は低い。従ってサイトＩ　に関与する薬物は利用しにくい。
ＡＧＰ　塩基薬物結合サイトのプローブであるジソピラミド阻害濃度は０．３８〜０．８４μｇ／ｍｌと著しく増大されている。これはＡＧＰ　の濃度の２４２　から１５４　ｍｇ／ｄｌ　に減少したためである（このようにＡＧＰ　の濃度の増減も予測できる場合が多い。なぜならばＡＧＰ　の結合に生体内で影響を与える薬物や内因性物質は非常に少ないためである）。もしジソピラミド阻害濃度に変化がない場合、未知のＡＧＰ　塩基薬物結合サイトの阻害物質が６：００の血清中（サンプル）に存在することになる。
【００３６】
実施例４
ナブメトン−ＦＦＡ−　ジクロフェナック坐薬療法
ＦＦＡ　濃度の上昇のみのサイトＩＩ阻害効果だけでは鎮痛効果が十分でない場合に用いる。
年齢・性別：７３歳　女性
病名：慢性関節リウマチ（ＲＡ）、頸椎垂直性脱臼（後頭骨頸椎後方固定術）
主訴：手指および手足の四肢の痛み（ほぼ全身の痛み）
経緯：ジクロフェナック坐薬５０ｍｇと２５ｍｇを早朝と夕で投与しており、坐薬の効果がなくなってくると痛くなってくるという生活を続けていた（早朝・夕頃が痛い）。最近は坐薬を投与しても痛みが治まりにくいこともあった。また、坐薬を肛門内に挿入している時、坐薬５０ｍｇサイズも大きいこともあり肛門内挿入時の痛みも訴えられていた（挿入時痛いと挿入後数時間痛い）。
【００３７】
【表４】
2004037283.tif 000005
【００３８】
上述データからの薬学的分布診断を解説する。昼食後（１２：３０〜１３：００）ナブメトン錠２錠（８００ｍｇ）　を服用させた後４〜５時間経過時（１７：５０）　がナブメトンの活性代謝物（ナブメトン錠によるサイトＩＩ阻害効果はナブメトンの活性代謝物である６−メトキシ−２−　ナフチル酢酸（略号６ＭＮＡ）である）の最高血中濃度であることから、ジアゼパム（ＨＳＡ　のサイトＩＩ）の阻害程度をナブメトン錠２錠服用前（５：００）と比較すると明らかに２倍以上である。ここで注目すべきは、ＦＦＡ　の濃度が減少（ＦＦＡ　濃度の減少はサイトＩＩの阻害程度が下がる）しているにも関わらず６ＭＮＡの阻害効果は十分にでていることである。フェニトイン（ＨＳＡ　のサイト　Ｉ）の阻害（１７：５０）　も観察されるが　１．３倍程度でありサイトＩＩの結合阻害に着目すべきである。従って、これまで、朝５：００頃と夕方　１７：００〜１８：００　の間にそれぞれ２回投与されていたジクロフェナック坐薬５０ｍｇと２５ｍｇを２５ｍｇと１２．５ｍｇに減量しても組織移行性は増大することより痛みをコントロールできると判断し、ナブメトンジクロフェナック坐薬療法を施行した。その結果、徐々に痛みのコントロールがなされ、夕方近くまでの痛みが軽減されるに至った。本療法により、ジクロフェナック坐薬のサイズを大型のものから小型のものに変更でき肛門挿入時の痛みは若干改善され、当然のことながら坐薬の投与量を削減できた。
フェニトインの阻害程度が　１．３倍であることより、サイト　Ｉ系の多量の未知の結合物質が存在する可能性が高いと判断できる（ＴＰ、ＨＳＡ　、ＡＧＰ　の変動がないことと、ＦＦＡ　はこの濃度ではサイト　Ｉを阻害できない）。
ＡＧＰ　塩基薬物結合サイトのプローブであるジソピラミドの遊離濃度の変動がないことよりＡＧＰ　の濃度変動はないと判断できる（ＡＧＰ　の濃度の変動予測可能）。
ジクロフェナック坐薬の鎮痛効果は大きい。しかしながら長期高用量投与は主に肝臓・腎臓障害の副作用が出やすいので、一般に副作用の低い（安全性の高い）ナブメトン錠を用いてジクロフェナック坐薬の用量を下げた方がよい。
【００３９】
【発明の効果】
本発明は、血清蛋白の薬物結合サイトの阻害の程度を最適に評価する方法、それに使用する結合サイト特異性プローブ薬物、さらに自動血中薬物濃度測定装置を使用した薬学的分布診断法並びにそれに基づく薬物選択法及び治療法を提供している。本発明は、血清蛋白の薬物結合サイトの結合性をモニタリングできる試薬系をも提供し、結合サイト間での相互作用の検討、最適な結合サイト特異性プローブ薬物による薬物の組織移行性の迅速且つ簡便な予測法を提供する。本発明により、薬物の分布診断法を構築でき、適正な薬物療法を確立でき、治療診断を効率よく安全に行うことが可能となる。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。