(57)【要約】【課題】優れた抗菌活性を示す１−メチルカルバペネム化合物を提供する。【解決手段】一般式【化１】2004043438.tif 000117［式中、Ｒ１は式ＣＯＯＲ３で表される基（Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等）、式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基（Ｒ４及びＲ５は水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基等）、シアノ基、式ＣＨ２ＯＲ６で表される基（Ｒ６は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等）または式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基（Ｒ７は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基等）；Ｒ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基；ｎは１、２または３；Ｘは硫黄原子または酸素原子を示す。］で表される１−メチルカルバペネム化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004043438.tif 000116
［式中、Ｒ１は、
（１）式ＣＯＯＲ３で表される基
［式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示す］、
（２）式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基
［式中、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（下記の置換基群Ａから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、３乃至６員複素環基またはＣ６−Ｃ１０アリール基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）を示すか、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３乃至６員含窒素複素環を形成する基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）を示す］、（３）シアノ基、
（４）式ＣＨ２ＯＲ６で表される基
［式中、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基］または、
（５）式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基
［式中、Ｒ７は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボニル基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、５又は６員芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基又はＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基を示すか、或いは、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になってサクシイミド基（フェニル基と縮環していてもよい）を示す］
を示し、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｎは、１、２または３を示し、
Ｘは、硫黄原子または酸素原子を示す。
置換基群Ａは、水酸基、アミノ基（１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群であり、
置換基群Ｂは、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、アミノＣ１−Ｃ４アルキル基（アミノ部分は１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、水酸基、アミノ基（１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群である。］
で表される１−メチルカルバペネム化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
請求項１において、Ｒ１が、式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基、シアノ基または式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基である医薬。
【請求項３】
請求項１において、Ｒ１が、式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基または式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基である医薬。
【請求項４】
請求項１において、Ｒ１が、式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基である医薬。
【請求項５】
請求項１乃至４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である医薬。
【請求項６】
請求項１乃至４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２が、水素原子である医薬。
【請求項７】
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項において、Ｒ３が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である医薬。
【請求項８】
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項において、Ｒ３が、水素原子、メチル基またはエチル基である医薬。
【請求項９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である医薬。
【請求項１０】
請求項１乃至８から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が水素原子、メチルまたはイソプロピル基である医薬。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項において、Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）または４乃至６員含窒素複素環基である医薬。
【請求項１２】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか１項において、Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基である医薬。
【請求項１３】
請求項１乃至８から選択されるいずれか１項において、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって４乃至６員含窒素複素環を形成する基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）である医薬。
【請求項１４】
請求項１乃至８から選択されるいずれか１項において、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ基（これらの基は置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）である医薬。
【請求項１５】
請求項１乃至１４から選択されるいずれか１項において、Ｒ６が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である医薬。
【請求項１６】
請求項１乃至１４から選択されるいずれか１項において、Ｒ６が、水素原子である医薬。
【請求項１７】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか１項において、Ｒ７が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である医薬。
【請求項１８】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか１項において、Ｒ７が、水素原子またはメチル基である医薬。
【請求項１９】
請求項１乃至１６から選択されるいずれか１項において、Ｒ７が、水素原子である医薬。
【請求項２０】
請求項１乃至１９から選択されるいずれか１項において、Ｒ８が、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−３アルカノイル基、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基またはピリジンカルボニル基である医薬。
【請求項２１】
請求項１乃至１９から選択されるいずれか１項において、Ｒ８が、水素原子、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、チオフェン−２−カルボニル基、フラン−２−カルボニル基またはピリジン−３−カルボニル基である医薬。
【請求項２２】
請求項１乃至２１から選択されるいずれか１項において、ｎが１である医薬。
【請求項２３】
請求項１乃至２２から選択されるいずれか１項において、Ｘが、酸素原子である医薬。
【請求項２４】
請求項１において、Ｒ１が式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基（式中、Ｒ４が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ５が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）または４乃至６員含窒素複素環基である）であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である医薬。
【請求項２５】
請求項１において、Ｒ１が式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基（式中、Ｒ４が水素原子、メチル又はイソプロピル基であり、Ｒ５が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基である）であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である医薬。
【請求項２６】
請求項１において、Ｒ１が式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基（式中、Ｒ４及びＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４乃至６員含窒素複素環を形成する基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）である）であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である医薬。
【請求項２７】
請求項１において、Ｒ１が式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基（式中、Ｒ４及びＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ基（これらの基は置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）である）であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である医薬。
【請求項２８】
請求項１において、Ｒ１がシアノ基であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である医薬。
【請求項２９】
請求項１において、Ｒ１が式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基（式中、Ｒ７は水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、Ｒ８が、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−３アルカノイル基、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基またはピリジンカルボニル基である）であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である医薬。
【請求項３０】
請求項１において、Ｒ１が式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基（式中、Ｒ７は水素原子またはメチル基であり、Ｒ８が、水素原子、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、チオフェン−２−カルボニル基、フラン−２−カルボニル基またはピリジン−３−カルボニル基である）であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である医薬。
【請求項３１】
下記の化合物群から選択される１−メチルカルバペネム化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬。
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（３−アミノアゼチジノ）カルボニル−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（３−アミノアゼチジノ）カルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジノ）カルボニル−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジノ）カルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸。
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペリジン―４−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペリジン―４−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（アゼチジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（アゼチジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｓ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｓ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（Ｎ−２−アミノ−エチル）−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（Ｎ−２−アミノ−エチル）−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（Ｎ−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（Ｎ−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アミノメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アミノメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【請求項３２】
請求項１乃至３１において、医薬が、細菌感染症を治療もしくは予防する抗菌剤である医薬。
【請求項３３】
請求項１乃至３１において、医薬が、呼吸器系への感染症を治療もしくは予防する抗菌剤である医薬。
【請求項３４】
請求項１乃至３１において、医薬が、細菌感染症を治療する抗菌剤である医薬。
【請求項３５】
請求項１乃至３１において、医薬が、呼吸器系への感染症を治療する抗菌剤である医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌活性を有する１−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）、その薬理学上許容される塩またはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体の開発が望まれている。特許文献１には本発明と類似する構造を有する１−メチルカルバペネム化合物が開示されている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平８−５３４５３号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
発明者等は、１−メチルカルバペネム化合物について永年にわたり種々検討した結果、本発明の化合物（Ｉ）が従来の１−メチルカルバペネム誘導体に比して抗菌力が強く、細菌感染症、特に呼吸器系への感染症を治療もしくは予防（特に治療）する抗菌剤として有効であることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
一般式
【０００６】
【化２】
2004043438.tif 000002
【０００７】
で表される１−メチルカルバペネム化合物またはその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
【０００８】
式中、Ｒ１は、
（１）式ＣＯＯＲ３で表される基
［式中、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示す］、
（２）式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基
［式中、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（下記の置換基群Ａから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、３乃至６員複素環基またはＣ６−Ｃ１０アリール基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）を示すか、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３乃至６員含窒素複素環を形成する基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）を示す］、
（３）シアノ基、
（４）式ＣＨ２ＯＲ６で表される基
［式中、Ｒ６は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基］または、
（５）式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基
［式中、Ｒ７は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボニル基（下記の置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、５又は６員芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基又はＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基を示すか、或いは、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になってサクシイミド基（フェニル基と縮環していてもよい）を示す］
を示し、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
ｎは、１、２または３を示し、
Ｘは、硫黄原子または酸素原子を示す。
【０００９】
置換基群Ａは、水酸基、アミノ基（１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群であり、
置換基群Ｂは、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、アミノＣ１−Ｃ４アルキル基（アミノ部分は１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、水酸基、アミノ基（１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群である。
上記において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、置換基群Ａ及び置換基群Ｂの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、置換基群Ａ及び置換基群Ｂにおいて、好適にはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、特に好適にはメチル基である。Ｒ４において好適にはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、特に好適にはメチルまたはイソプロピル基である。Ｒ５において好適にはＣ２−Ｃ６アルキル基であり、最適には１−メチル−２−メチルプロピル基である。
【００１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の定義における「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、炭素数３乃至６個の環状炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができ、好適にはシクロプロピル基である。
【００１１】
Ｒ４及びＲ５の定義における「３乃至６員複素環基」は、酸素、窒素及び硫黄原子を１または２個含む飽和複素環基であり、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル基等を挙げることができ、好適には４乃至６員含窒素複素環基であり、更に好適にはアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基である。
【００１２】
Ｒ４及びＲ５の定義における「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」並びにＲ８の定義における「（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボニル基」及び「Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基」の「Ｃ６−Ｃ１０アリール」部分としては、例えばフェニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができ、好適にはフェニル基である。
【００１３】
Ｒ４及びＲ５における「それらが結合する窒素原子と一緒になって３乃至６員含窒素複素環を形成する基」の「含窒素複素環」は、窒素原子を１または２個含み、酸素または硫黄原子を含んでいてもよい飽和複素環基であり、例えばアジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ基を挙げることができ、好適には４乃至６員含窒素複素環であり、更に好適にはアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ基である。
【００１４】
Ｒ８の定義における「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基」は炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルカノイル基を示し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル基を挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ３アルカノイル基であり、最も好適にはアセチル基である。
【００１５】
Ｒ８及び置換基群の定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」の定義における「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」部分は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基を挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ３アルコキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。
【００１６】
Ｒ８の定義における「５又は６員芳香族複素環カルボニル基」の「５又は６員芳香族複素環」部分は、酸素、窒素及び硫黄原子を１乃至３個含む芳香族複素環基であり、例えばピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン等を挙げることができる。好適にはフラン、チオフェン又はピリジンである。
【００１７】
置換基群Ｂにおける「ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基を挙げることができ、好適にはヒドロキシＣ１−Ｃ２アルキル基であり、もっとも好適にはヒドロキシメチル基である。
【００１８】
置換基群Ｂにおける「アミノＣ１−Ｃ４アルキル基」としては、例えばアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル基を挙げることができ、好適にはアミノＣ１−Ｃ２アルキル基であり、もっとも好適にはアミノメチル基である。
【００１９】
置換基群Ａは、好適には水酸基、アミノ基（１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基からなる群であり、もっとも好適にはアミノ基（１または２個のメチルまたはエチル基で置換されていてもよい）である。
【００２０】
置換基群Ｂは、好適にはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、アミノＣ１−Ｃ４アルキル基（アミノ部分は１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基アミノ部分は１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）、水酸基、アミノ基（１または２個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群であり、更に好適にはヒドロキシメチル基、アミノメチル基（アミノ部分は１または２個のメチルまたはエチル基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（アミノ部分は１または２個のメチルまたはエチル基で置換されていてもよい）、水酸基、アミノ基（１または２個のメチルまたはエチル基で置換されていてもよい）からなる群であり、より更に好適にはアミノメチル基またはアミノ基である。
化合物（Ｉ）の「薬学上許容されるエステル誘導体」とは、ヒトまたは動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物（Ｉ）またはその塩を生成する基によって化合物（Ｉ）のカルボキシル基または水酸基が保護されたエステル誘導体をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口または静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、もとの化合物（Ｉ）またはその塩を検出できることにより決定できる。
【００２１】
カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、例えばＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルカノイルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基から選択される１または２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイルオキシベンジル基、フタリジル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等を挙げることができる。
【００２２】
水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル基、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル基、アミノアシル基等をあげることができる。
【００２３】
上記の「Ｃ１−Ｃ１０アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等を挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、更に好適にはＣ２−Ｃ４アルキル基であり、最も好適にはエチル基である。
【００２４】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができ、好適にはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【００２５】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル基」としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基等を挙げることができ、好適にはシクロプロピルメチル基である。
【００２６】
「Ｃ２−１０アルカノイルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基」としては、例えば、アセトキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（アセトキシ）プロピル、１−（アセトキシ）ブチル、プロピオニルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、イソプロピオニルオキシメチル、１−（イソプロピオニルオキシ）エチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、バレリルオキシメチル、１−（バレリルオキシ）エチル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオキシ）エチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−（ヘキサノイルオキシ）エチル、オクタノイルオキシメチル、１−（オクタノイルオキシ）エチル、デカノイルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル基等を挙げることができ、好適にはＣ２−Ｃ６アルカノイルオキシメチルまたは１−（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ）エチル基である。
【００２７】
「（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｓ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｓ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（２−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（２−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（３−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（３−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、オクチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（オクチルオキシカルボニルオキシ）エチル、デシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（デシルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等を挙げることができ、好適には（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシメチルまたは１−｛（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ｝エチル基である。
【００２８】
「置換可フェニル基」としては、例えばフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキしフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−アセトキシフェニル、４−アセトキシフェニル基等を挙げることができ、好適には無置換のフェニル基である。
【００２９】
「Ｃ２−Ｃ１０アルカノイルオキシベンジル基」としては、例えば２−アセトキシベンジル、３−アセトキシベンジル、４−アセトキシベンジル、３−プロピオニルオキシベンジル、４−プロピオニルオキシベンジル、４−ブチリルオキシベンジル、４−バレリルオキシベンジル、４−ヘキサノイルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−デカノイルオキシベンジル基等を挙げることができ、好適には３‐または４―（Ｃ２−Ｃ４アルカノイルオキシ）ベンジル基である。
【００３０】
「Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル基を挙げることができ、好適にはＣ２−Ｃ６アルカノイル基である。
【００３１】
「（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボニル基」としては、例えばベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基を挙げることができ、好適にはベンゾイル基である。
【００３２】
「（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）カルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル基等が挙げられ、好適には（Ｃ２−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基である。
【００３３】
「アミノアシル基」としては、例えばグリシル、アラニル、β−アラニル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、ヒスチジル、アスパラギル、プロリル、リジルのようなアミノ酸基等が挙げられ、好適にはグリシル基である。
本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容されるエステルは、必要に応じて、「薬理上許容される塩」を形成することができる。
【００３４】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩及びエステル誘導体は、それらの水和物または溶媒和物を包含する。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の化合物が好適である。
（１）Ｒ１について
（１−１）Ｒ１が、式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基、シアノ基または式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基である化合物。
（１−２）Ｒ１が、式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基または式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基である化合物。
（１−３）Ｒ１が、式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基である化合物。
（２）Ｒ２について
（２−１）Ｒ２が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である化合物。
（２−２）Ｒ２が、水素原子である化合物。
（３）Ｒ３について
（３−１）Ｒ３が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である化合物。
（３−２）Ｒ３が、水素原子、メチル基またはエチル基である化合物。
（４）Ｒ４について
（４−１）Ｒ４が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である化合物。
（４−２）Ｒ４が水素原子、メチルまたはイソプロピル基である化合物。
（５）Ｒ５について
（５−１）Ｒ５が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）または４乃至６員含窒素複素環基である化合物。
（５−２）Ｒ５が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基である化合物。
（６）Ｒ４及びＲ５について
（６−１）Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって４乃至６員含窒素複素環を形成する基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）である化合物。
（６−２）Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ基（これらの基は置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）である化合物。
（７）Ｒ６について
（７−１）Ｒ６が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である化合物。
（７−２）Ｒ６が、水素原子である化合物。
（８）Ｒ７について
（８−１）Ｒ７が、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である化合物。
（８−２）Ｒ７が、水素原子またはメチル基である化合物。
（８−３）Ｒ７が、水素原子である化合物。
（９）Ｒ８について
（９−１）Ｒ８が、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−３アルカノイル基、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基またはピリジンカルボニル基である化合物。
（９−２）Ｒ８が、水素原子、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、チオフェン−２−カルボニル基、フラン−２−カルボニル基またはピリジン−３−カルボニル基である化合物。
（１０）ｎについて
（１０−１）ｎが１である化合物。
（１１）Ｘについて
（１１−１）Ｘが、酸素原子である化合物。
【００３６】
上記における好適な置換基を２またはそれ以上任意に組み合わせて得られる化合物は更に好適であり、例えば下記の化合物を挙げることができる。
（１２）Ｒ１が式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基（式中、Ｒ４が水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ５が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）または４乃至６員含窒素複素環基である）であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である化合物。
（１３）Ｒ１が式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基（式中、Ｒ４が水素原子、メチル又はイソプロピル基であり、Ｒ５が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（置換基群Ａから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基である）であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である化合物。
（１４）Ｒ１が式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基（式中、Ｒ４及びＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４乃至６員含窒素複素環を形成する基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）である）であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である化合物。
（１５）Ｒ１が式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される基（式中、Ｒ４及びＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ基（これらの基は置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）である）であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である化合物。
（１６）Ｒ１がシアノ基であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である化合物。
（１７）Ｒ１が式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基（式中、Ｒ７は水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、Ｒ８が、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−３アルカノイル基、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）カルボニル基、チオフェンカルボニル基、フランカルボニル基またはピリジンカルボニル基である）であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である化合物。
（１８）Ｒ１が式ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８で表される基（式中、Ｒ７は水素原子またはメチル基であり、Ｒ８が、水素原子、ベンゾイル基（置換基群Ｂから選択される同一又は異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、チオフェン−２−カルボニル基、フラン−２−カルボニル基またはピリジン−３−カルボニル基である）であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎが１であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子である化合物。
【００３７】
本発明の化合物（Ｉ）は、表１乃至５に具体的に例示することができる。なお、本発明の化合物（Ｉ）はこれらの例示化合物に限定されるものではない。
【００３８】
表１乃至５において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、ｉＰｒはイソプロピル基、Ｂｕはブチル基、Ｐｅｎはペンチル基、Ｈｅｘはヘキシル基、ｃＰｒはシクロプロピル基、ｃＢｕはシクロブチル基、ｃＰｅｎはシクロペンチル基、ｃＨｅｘはシクロヘキシル基、Ａｚｔはアゼチジニル基、Ｐｙｒはピロリジニル基、Ｐｉｐはピペリジニル基、Ｐｈはフェニル基を示す。また、ｐｏｓｉｔｉｏｎは硫黄原子の結合位置を示す。
［表１］
【００３９】
【化３】
2004043438.tif 000003
【００４０】
2004043438.tif 000004
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［表２］
【００４１】
【化４】
2004043438.tif 000010
【００４２】
2004043438.tif 000011
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［表３］
【００４３】
【化５】
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【００４４】
2004043438.tif 000053
［表４］
【００４５】
【化６】
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【００４６】
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［表５］
【００４７】
【化７】
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【００４８】
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上記の表に例示した化合物のうち、好適には
表１：化合物番号１、２、３、１３、１４、１５、２６、２７、２８、３８、３９、４０、５１、５２、５３、６３、６４、６５、７６、７７、７８、８８、８９、９０、１０１、１０２、１０３、１１３、１１４、１１５、１２６、１２７、１２８、１３８、１３９、１４０の化合物、
表２：化合物番号１、２、７、２２、２６、３１、３２、３４、３５、３９、４０、４４、４９、５０、５１、５２、５９、６２、６３、６４、６５、８９、９０、９５、１１０、１１４、１１９、１２０、１２２、１２３、１２７、１２８、１３２、１３７、１３８、１３９、１４０、１４７、１５０、１５１、１５２、１５３、１７７、１７８、１８３、１９８、２０２、２０７、２０８、２１０、２１１、２１５、２１６、２２０、２２５、２２６、２２７、２２８、２３５、２３８、２３９、２４０、２４１、２６５、２６６、２７１、２８６、２９０、２９５、２９６、２９８、２９９、３０３、３０４、３０８、３１３、３１４、３１５、３１６、３２３、３２６、３２７、３２８、３２９、３５３、３５４、３５９、３７４、３７８、３８３、３８４、３８６、３８７、３９１、３９２、３９６、４０１、４０２、４０３、４０４、４１１、４１４、４１５、４１６、４１７、４４１、４４２、４４７、４６２、４６６、４７１、４７２、４７４、４７５、４７９、４８０、４８４、４８９、４９０、４９１、４９２、４９９、５０２、５０３、５０４、５０５、５２９、５３０、５３５、５５０、５５４、５５９、５６０、５６２、５６３、５６７、５６８、５７２、５７７、５７８、５７９、５８０、５８７、５９０．５９１、５９２、５９３、６１７、６１８、６２３、６３８、６４０、６４７、６４８、６５０、６５１、６５５、６５６、６６０、６６５、６６６、６７５、６７８、６７９、６８０、６８１、７０５、７０６、７１１、７２６、７３０、７３５、７５３、７５４、７５５、７５６、７６３、７６６、７６７、７６８、７６９、７９３、７９４、７９９、８１４、８１８、８２３、８２４、８２６、８２７、８３１、８３２、８３６、８４１、８５１、８５４、８５５、８５６、８５７、８８１、８８２、８８７、９０２、９０６、９１１、９１２、９１４、９１５、９１９、９２０、９２４、９２９、９３０、９３１、９３２、９３９、９４２、９４３、９４４、９４５、９６９、９７０、９７５、９９０、９９４、９９９、１０００、１００２、１００３、１００７、１００８、１０１２、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２７、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０５７、１０５８、１０５９、１０６０、１０６３、１０６４、１０６５、１０６６、１０６７、１０６８、１０６９、１０７０、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７５、１０７６、１０７７、１０７８、１０８１、１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８７、１０８８、１０８９、１０９０、１０９１、１０９２、１０９３、１０９４、１０９５、１０９６、１０９９、１１００、１１０１、１１０２、１１０３、１１０４、１１０５、１１０６、１１０７、１１０８、１１０９、１１１０、１１１１、１１１２、１１１３、１１１４、１１１７、１１１８、１１１９、１１２０、１１２１、１１２２、１１２３、１１２４、１１２５、１１２６、１１２７、１１２８、１１２９、１１３０、１１３１、１１３２、１１３５、１１３６、１１３７、１１３８、１１３９、１１４０、１１４１、１１４２、１１４３、１１４４、１１４５、１１４６、１１４７、１１４８、１１４９、１１５０、１１５３、１１５４、１１５５、１１５６、１１５７、１１５８、１１５９、１１６０、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４の化合物、
表３：化合物番号１、３、５、７、９、１１の化合物、
表４：化合物番号１、２、１１、１２、２１、２２、３１、３２、４１、４２、５１、５２、６１、６２、７１、７２、８１、８２、９１、９２、１０１、１０２、１１１、１１２の化合物、及び、
表５：化合物番号１、２、４、７、８、１０、１２、１３、１４、１６、１７、１９、２２、２３、２５、２７、２８、２９、３１、３２、３４、３７、３８、４０、４２、４３、４４、４６、４７、４９、５２、５３、５５、５７、５８、５９、６１、６２、６４、６７、６８、７０、７２、７３、７４、７６、７７、７９、８２、８３、８５、８７、８８、８９、９１、９２、９４、９７、９８、１００、１０２、１０３、１０４、１０６、１０７、１０９、１１２、１１３、１１５、１１７、１１８、１１９、１２１、１２２、１２４、１２７、１２８、１３０、１３２、１３３、１３４、１３６、１３７、１３９、１４２、１４３、１４５、１４７、１４８、１４９、１５１、１５２、１５４、１５７、１５８、１６０、１６２、１６３、１６４、１６７、１６８、１７０、１７３、１７４、１７６、１７８、１７９、１８０、１８２、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６の化合物である。
【００４９】
更に好適には
表１：化合物番号３、２８、５３、７８、１０３、１２８の化合物、
表２：化合物番号１、２、７、２６、３１、３２、３４、３５、３９、４０、４４、４９、５０、５１、５２、５９、６２、６３、６４、６５、５２９、５３０、５３５、５５４、５５９、５６０、５６２、５６３、５６７、５６８、５７２、５７７、５７８、５７９、５８０、５８７、５９０、５９１、５９２、５９３、１０５７、１０５８、１０５９、１０６０、１０６３、１０６９、１０７０、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１１１１、１１１２、１１１３、１１１４、１１１７、１１２３、１１２４、１１２５、１１２６、１１２７、１１２８の化合物、
表３：化合物番号１、３、７、１１の化合物、
表４：化合物番号１、２、２１、２２、４１、４２、６１、６２、８１、８２、１０１、１０２の化合物、及び、
表５：化合物番号１、２、４、７、８、９１、９２、９４、９７、９８、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、３１４、３１５、３２０、３２１の化合物である。
【００５０】
最も好適には下記の化合物である。
【００５１】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（３−アミノアゼチジノ）カルボニル−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（３−アミノアゼチジノ）カルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジノ）カルボニル−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジノ）カルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸。
【００５２】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペリジン―４−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペリジン―４−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（アゼチジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（アゼチジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｓ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｓ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（Ｎ−２−アミノ−エチル）−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（Ｎ−２−アミノ−エチル）−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（Ｎ−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（Ｎ−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アミノメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アミノメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【００５３】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）で表される１−メチルカルバペネム誘導体は下記のＡ法及びＢ法に記載された方法によって製造することができる。
［Ａ法］
Ａ法は、式（ＩＩ）で表されるカルバペネム化合物と式（ＩＩＩ）で表されるメルカプト化合物を反応させ、次いで脱保護反応に付すことによって化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００５４】
【化８】
2004043438.tif 000073
【００５５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは前述と同意義であり、Ｌ１は脱離基を示し、Ｐ１はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ１ｐは保護基を有していてもよいＲ１を示す。
【００５６】
Ｐ１の「カルボキシル基の保護基」としては、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基（該置換基は、ニトロ、メチル、塩素またはメトキシである）；ベンズヒドリル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルのような２位に置換基を有してもよいアリル基（該置換基は、塩素またはメチルである）；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基をあげることができ、好適には置換基を有してもよいベンジル基（特に４−ニトロベンジル基）である。
【００５７】
Ｌ１の「脱離基」は、例えば式−ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２を有する基である。
【００５８】
Ｒ１１は、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルもしくはブタンスルホニル基のようなＣ１−Ｃ４アルカンスルホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもしくはナフチルスルホニルのようなＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチルホスホリル、ジペンチルホスホリルもしくはジヘキシルホスホリルのようなジＣ１−Ｃ６アルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリルもしくはジトリルホスホリルのようなジＣ６−Ｃ１０アリールホスホリル基を示し、好適にはジフェニルホスホリル基である。
【００５９】
Ｒ１２は、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルのようなＣ１−Ｃ４アルキル基；フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのようなハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基；２−アセチルアミノエチル基；２−アセチルアミノビニル基；置換基を有してもよいフェニルもしくはナフチルのようなＣ６−Ｃ１０アリール基（該アリール基は同一または異なる１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのようなＣ１−Ｃ４アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基またはシアノ基があげられる。）または置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジニルのような窒素原子を１または２個有してもよいヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は同一または異なる１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのようなＣ１−Ｃ４アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基またはシアノ基があげられる。）を示す。
【００６０】
Ｒ１ｐに含まれる「水酸基の保護基」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（該置換基は、ニトロ、メチル、塩素またはメトキシである）；アリルオキシカルボニル、２−クロロアリルオキシカルボニル、２−メチルアリルオキシカルボニルのような２位が置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基（該置換基は、塩素またはメチルである）；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリＣ１−Ｃ４アルキルシリル基；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基があげられ、好適にはトリＣ１−Ｃ４アルキルシリル基（特にｔ−ブチルジメチルシリル基）である。
【００６１】
Ｒ１ｐに含まれる「アミノ基の保護基」としては、例えば、アリルオキシカルボニル、２−クロロアリルオキシカルボニル、２−メチルアリルオキシカルボニルのような２位が置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基（該置換基は、塩素またはメチルである）；ベンジルオキシカルボニル、４−メチベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（該置換基は、メチル、メトキシ、塩素またはニトロである）があげられ、好適にはアリルオキシカルボニル基または４−ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、更に好適には４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である。
【００６２】
Ｒ１ｐに含まれる「カルボキシル基の保護基」としては、前述のＰ１として使用される保護基を使用することができる。
【００６３】
本方法は、式（ＩＩ）を有する化合物を塩基の存在下に式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて式（ＩＶ）を有する化合物を製造し（第Ａ１工程）、次いで保護基の除去反応に付して化合物（Ｉ）を製造する（第Ａ２工程）方法である。なお、Ｌ１が式−ＯＲ１１で表わされる基である場合、出発原料となる式（ＩＩ）を有する化合物は、Ｄ．Ｈ．Ｓｈｉｈ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２１，　２９　（１９８４）　に記載された方法またはそれに準ずる方法によって製造される。Ｌ１が式−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２で表わされる基である場合、原料化合物（ＩＩ）は、特開昭６２−３０７８１号に記載された方法またはそれに準ずる方法によって製造される。以下、各工程について説明する。
【００６４】
（第Ａ１工程）
第Ａ１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）と一般式（ＩＩＩ）を有するメルカプタン誘導体とを反応させることによって達成される。
【００６５】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類をあげることができ、好適にはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランであり、特に好適にはアセトニトリルである。
【００６６】
使用される塩基は、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基をあげることができ、好適には有機アミン類（特にジイソプロピルエチルアミン）である。
【００６７】
反応温度は、通常−２０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で行われる。反応時間は３０分乃至１０８時間（好適には１時間乃至１８時間）である。
【００６８】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＩＶ）は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物（ＩＶ）を単離することなく次の工程に付すこともできる。
【００６９】
（第Ａ２工程）
第Ａ２工程は、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｉ）に変換する工程であり、化合物（ＩＶ）に含まれる保護基を除去することによって達成される。
【００７０】
保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．　１９９１に記載された方法）によって達成される。
（１）保護基が、置換基を有してもよいベンジル基、ベンズヒドリル基または置換基を有してもよいベンジルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる。
【００７１】
使用される接触還元触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒、白金触媒、ロジウム−炭素触媒等を挙げることができ、好適にはパラジウム−炭素触媒である。
【００７２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適にはテトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
【００７３】
反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常５分間乃至１２時間（好適には３０分乃至４時間）である。
【００７４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
（２）保護基が置換されていてもよいアリル基または置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、パラジウム類の存在下にトリＣ１−Ｃ６アルキル錫ハイドライド類及び有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作用させることによって除去することができる。アリル基を捕捉する有機塩基又は有機物を添加しても良い。
【００７５】
パラジウム類としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが好適である。トリアルキル錫ハイドライド類としては、トリブチル錫ハイドライドが好適である。有機カルボン酸アルカリ金属塩類としては、２−エチルヘキサン酸カリウムまたは２−エチルヘキサン酸ナトリウムが好適である。アリル基を捕捉する有機塩基としてはモルホリンが好適であり、アリル基を捕捉する有機物としてはジメドンが好適である。
【００７６】
脱保護剤として好適な組み合わせは、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド及びトリブチル錫ハイドライドからなる組み合わせまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び２−エチルヘキサン酸カリウムからなる組み合わせである。
【００７７】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール若しくはプロパノールのようなアルコール類；水またはこれらの混合溶剤があげられ、好適には塩化メチレン、酢酸エチルまたはこれらの混合溶剤である。
【００７８】
反応温度は特に限定はないが通常−２０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至６０℃）で行われ、反応時間は通常３０分乃至４８時間（好適には３０分乃至１２時間）である。
【００７９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
（３）保護基がシリル系保護基である場合、この保護基は溶媒中、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
【００８０】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が緩和な条件下にて進行することがある。
【００８１】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００８２】
反応温度は、通常０℃乃至１００℃（好適には１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、特に限定はないが、通常１乃至２４時間（好適には１乃至４時間）である。
【００８３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（４）保護基がカルボキシル基または水酸基において薬理上許容されるエステルを形成する基である場合、これらの保護基は水または水と有機溶媒の混合溶媒中、加水分解酵素を作用させることによって除去される。
【００８４】
水と混合される有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノールのような水と混和するエーテル類またはアルコール類が好適である。
【００８５】
水または水と有機溶媒の混合溶媒には、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属塩を添加するか、リン酸緩衝液等のｐＨ緩衝液として、ｐＨを６乃至８に維持することが好ましい。
【００８６】
加水分解酵素としては、エステル結合を加水分解することができるものであれば特に限定はなく、例えばブタ肝臓由来エステラーゼを挙げることができる。
【００８７】
反応温度は、通常１０分乃至８時間（好適には３０分乃至２時間）であり、反応温度は１０乃至５０℃（好適には３０乃至４０℃）である。
【００８８】
反応終了後、目的化合物はイオン交換クロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等によって単離、精製することができる。
【００８９】
化合物（ＩＶ）が２種類以上の保護基を含む場合、上記の脱保護反応を順次組み合わせて行うことにより、目的化合物（Ｉ）を得ることができる。なお、化合物（Ｉ）の薬理上許容されるエステル誘導体を所望する場合には、保護基としての薬理上許容されるエステルを形成する基を除去する必要はない。
【００９０】
このようにして得られた化合物（Ｉ）は、必要に応じて、医薬品化学、特にβ−ラクタム系抗生物質の分野で知られている方法または技術に従って、薬理上許容される塩またはエステル誘導体に変換することができる。
【００９１】
化合物（Ｉ）のカルボキシル基における薬理上許容されるエステル誘導体は、化合物（Ｉ）に溶媒中、塩基の存在下に所望のエステル残基に対応するハロゲン化物を作用させることによって製造することができる。
【００９２】
使用されるハロゲン化物としては、塩化物、臭化物またはヨウ化物を挙げることができ、好適にはヨウ化物である。なお、塩化物または臭化物を使用する場合、反応液に触媒量のヨウ化ナトリウムを添加することによって反応を促進することができる。
【００９３】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機アミン類；及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類を挙げることができ、好適には有機アミン類（特に４−ジメチルアミノピリジン）である。
【００９４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルアセタミド）またはニトリル類（特にアセトニトリル）である。
【００９５】
反応温度は通常−２０乃至５０℃（好適には−１０乃至２０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【００９６】
なお、化合物（Ｉ）を塩基と反応させて塩として予め単離しておいたものを、上記のようにハライド類と反応させることもできる。
【００９７】
また、一方で、縮合剤及び塩基の存在下、所望のエステル残基に対応するアルコールを作用させることによっても製造することができる。
【００９８】
縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシラートのような光延試薬；ジフェニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合剤；ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミド系縮合剤；ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムのようなオニウム系縮合剤などを挙げることができる。
【００９９】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができる。
【０１００】
その他の添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類、１−ヒドロキシベンズトリアゾールのような活性エステル形成のためのアルコールを挙げることができる。
【０１０１】
溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；テトラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができる。
【０１０２】
これらの好適な組み合わせとしては、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン；ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムとトリブチルアミン又はトリエチルアミン；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジン又は１−ヒドロキシベンズトリアゾールを挙げることができる。
【０１０３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
［Ｂ法］
Ｂ法は、Ａ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩ）を製造する方法である。
【０１０４】
【化９】
2004043438.tif 000074
【０１０５】
上記において、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｘ及びｎは前述と同意儀である。Ｐ２はカルボキシル基の保護基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基のようなＣ１−Ｃ４アルキル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ４アルキル基（特に好適にはエチル基）である。Ｐ３は水酸基の保護基を示し、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルのようなシリル系保護基を挙げることができ、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリル基である。Ｌ２は脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基のようなフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基またはアルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができ、好適にはフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基である。Ｐ４はメルカプト基の保護基を示し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルのようなＣ１−Ｃ４アルカノイル基；ベンゾイル、トルオイル、アニソイルのような置換されていてもよいベンゾイル基を挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ４アルカノイル基（特にアセチル基）である。
【０１０６】
（第Ｂ１工程）
第Ｂ１工程は、化合物（Ｖ）の窒素原子に式Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ２で表されるアミド基を導入し、化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
（１）本工程は、化合物（Ｖ）に溶媒中、シアン酸塩またはチオシアン酸塩を作用させることによって達成される。
【０１０７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル類と水との混合溶媒（特にテトラヒドロフランと水との混合溶媒）である。
【０１０８】
シアン酸またはチオシアン酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；アンモニウム塩；又は、トリエチルアンモニウム塩のような有機アンモニウム塩を挙げることができるが、好適にはアルカリ金属塩（特にカリウム塩）である。
【０１０９】
また、シアン酸塩又はチオシアン酸塩を系内で相当する酸に変換する為に酸類を用いることもできる。このような酸としては、酢酸のような有機酸、塩酸のような鉱酸を挙げることができ、好適には酢酸若しくは塩酸である。
【０１１０】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃（好適には−１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１１１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）本工程は次の方法によっても達成することができる。本法は、化合物（Ｖ）から下記の化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程及び化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程からなる。
【０１１２】
【化１０】
2004043438.tif 000075
【０１１３】
式中、Ｘ、ｎは前述と同意義であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル基（好適にはエチル基）を示す。
【０１１４】
化合物（Ｖ）から化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程は、化合物（Ｖ）に溶媒中、式Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−ＣＯＯＲ９（式中、Ｘ及びＲ９は前述と同意義である）で表される化合物を作用させることによって達成される。
【０１１５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル類又はエーテル類と水との混合溶媒（特にテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランと水との混合溶媒）である。
【０１１６】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃（好適には−１０乃至５０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１１７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１１８】
化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程は、化合物（ＸＩＩＩ）に溶媒中、塩基を作用させることによって達成される。
【０１１９】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはアルコール類又はアルコール類と水との混合溶媒（特にエタノール又はエタノールと水との混合溶媒）である。
【０１２０】
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのような有機塩基を挙げることができ、好適には水酸化ナトリウムである。
【０１２１】
反応温度は通常−２０乃至１５℃（好適には−１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１２２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１２３】
（第Ｂ２工程）
第Ｂ２工程は、化合物（ＶＩ）のアミド基を閉環反応に付して化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
【０１２４】
本工程は、化合物（ＶＩ）に溶媒中、塩基の存在下に式Ｒ２ＣＨＬ３ＣＯＣＯＯＰ２（式中、Ｒ２及びＰ２は前述と同意義であり、Ｌ３は脱離基を示す）で表される化合物を作用させることによって達成される。Ｌ３の脱離基としては、ハロゲン原子が好適であり、特に好適には臭素原子である。
【０１２５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアルコール類（特にエタノール）である。
【０１２６】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機塩基（特にトリエチルアミン）である。
【０１２７】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃（好適には−１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１２８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１２９】
（第Ｂ３工程）
第Ｂ３工程は、化合物（ＶＩＩ）の水酸基に保護基Ｐ３を導入して化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。
【０１３０】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．　１９９１に記載された方法）によって達成することができる。
【０１３１】
シリル系保護基の導入は、化合物（ＶＩＩ）に溶媒中、塩基の存在下に所望の置換基を有するシリルハライド類又はシリルトリフラート類を作用させることによって達成される。
【０１３２】
シリルハライド類としては、例えばトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを挙げることができ、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドである。
【０１３３】
シリルトリフラート類としては、例えばトリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ｔ−ブチルジフェニルシリルトリフラートを挙げることができ、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリルトリフラートである。
【０１３４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）またはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１３５】
使用される塩基としては、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはイミダゾールまたは２，６−ルチジンである。
【０１３６】
反応温度は通常−２０乃至５０℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１３７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１３８】
（第Ｂ４工程）
第Ｂ４工程は、化合物（ＶＩＩＩ）の式ＣＯＯＰ２で表される基を所望のＲ１ｐに変換して化合物（ＩＸ）を製造する工程である。
【０１３９】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換反応を適用することによって達成することができる。詳細には下記の第Ｃ法乃至Ｈ法において記述する。
【０１４０】
（第Ｂ５工程）
第Ｂ５工程は、化合物（ＩＸ）の水酸基の保護基Ｐ３を除去して化合物（Ｘ）を製造する工程である。
【０１４１】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．　１９９１に記載された方法）によって達成することができる。
【０１４２】
水酸基の保護基Ｐ３がシリル系保護基である場合、その除去は第Ａ２工程（３）に記載した方法と同様にして達成される。
【０１４３】
（第Ｂ６工程）
第Ｂ６工程は、化合物（Ｘ）の水酸基を脱離基Ｌ２に変換して化合物（ＸＩ）を製造する工程である。
（１）脱離基Ｌ２が各種スルホニルオキシ基の場合
本工程は、化合物（Ｘ）に溶媒中、塩基の存在化にスルホニル化剤を作用させることによって達成される。
【０１４４】
使用されるスルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を挙げることができ、好適にはメタンスルホニルクロリドである。
【０１４５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１４６】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはトリエチルアミンである。
【０１４７】
反応温度は通常−２０乃至８０℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１４８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）脱離基Ｌ２がハロゲン原子の場合
本工程は、化合物（Ｘ）に溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることによって達成される。
【０１４９】
使用されるハロゲン化剤としては、例えば五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ヨウ素、四臭化炭素、四塩化炭素、Ｎ−クロロサクシイミド、Ｎ−ブロモサクシイミド、ジエチルアミノサルファートリフロリドを挙げることができ、好適には四臭化炭素である。
【０１５０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１５１】
使用される添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類を挙げることができ、好適にはトリフェニルホスフィンである。
【０１５２】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には−１０乃至５０℃）であり、反応時間は通常１０分乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０１５３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１５４】
（第Ｂ７工程）
第Ｂ７工程は、化合物（ＸＩ）の脱離基Ｌ２を保護されたメルカプト基に変換して化合物（ＸＩＩ）を製造する工程である。
【０１５５】
本工程は、化合物（ＸＩ）に溶媒中、メルカプト化剤を作用させることによって達成される。
【０１５６】
使用されるメルカプト化剤としては、例えばチオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオプロピオン酸ナトリウム、チオ安息香酸ナトリウムのようなチオカルボン酸のアルカリ金属塩または４‐メトキシベンジルメルカプタンのアルカリ金属塩を挙げることができ、好適にはチオ酢酸カリウムである。
【０１５７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルのような酢酸エステル類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【０１５８】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃（好適には０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１５９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１６０】
（第Ｂ８工程）
第Ｂ８工程は、化合物（ＸＩＩ）のメルカプト基の保護基Ｐ４を除去して化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
（１）保護基Ｐ４がアルカノイル基またはアリールカルボニル基である場合
本工程は、化合物（ＸＩＩ）に溶媒中、ヒドラジン化合物の塩を作用させることによって達成される。
【０１６１】
ヒドラジン化合物の塩としては、例えばヒドラジン・酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン・酢酸を使用することができ、好適にはヒドラジン・酢酸である。
【０１６２】
使用される溶剤としては、前述の第１工程で使用される溶剤を用いることができる。
【０１６３】
反応温度は、特に限定されないが、通常は−１０℃乃至４０℃（好適には１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異なるが、通常は３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至８時間）である。
【０１６４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１６５】
なお、ヒドラジン化合物の塩を脱保護剤として使用した場合、化合物（ＩＩＩ）は反応液から単離することなく前述の第Ａ１工程の原料として使用することができる。
【０１６６】
本工程は、化合物（ＸＩＩ）に溶媒中、塩基を作用させることによっても達成される。
【０１６７】
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属の塩を挙げることができるが、好適にはナトリウムメトキシドである。
【０１６８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアルコール類（特にメタノール）である。
【０１６９】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０１７０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）Ｐ４が４−メトキシベンジル基である場合
本工程は、化合物（ＸＩＩ）に溶媒中、酸を作用させることによって達成される。
【０１７１】
使用される酸としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類を使用することができ、好適にはトリフルオロメタンスルホン酸である。なお、アニソールまたはチオアニソールを共存させることによって反応を促進させることができる。
【０１７２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、酢酸、トリフルオロ酢酸のような置換されてよい酢酸類を挙げることができ、好適には置換されてよい酢酸類（特にトリフルオロ酢酸）である。
【０１７３】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には−１０乃至８０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０１７４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
［Ｃ法］
Ｃ法は化合物（ＶＩＩＩ）の保護されたカルボキシル基を変換して所望のエステル残基を有する化合物（ＩＸ−１）を製造する方法である。
【０１７５】
【化１１】
2004043438.tif 000076
【０１７６】
上記において、Ｒ２、Ｘ、ｎ、Ｐ２及びＰ３は前述と同意義であり、Ｒ３ｐは保護されていてもよいＲ３を示す。
（第Ｃ１工程）
第Ｃ１工程は、化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシルエステル基をヒドロキシメチル基に還元して化合物（ＸＩＶ）を製造する工程である。
【０１７７】
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）に溶媒中、還元剤を作用させることによって達成される。
【０１７８】
使用される還元剤は、カルボキシルエステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばリチウムアルミニウムハイドライドのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドのようなアルカリ金属ホウ素水素化物を挙げることができ、好適にはリチウムアルミニウムハイドライドである。
【０１７９】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフランである。
【０１８０】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至２４時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０１８１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（第Ｃ２工程）
第Ｃ２工程は、化合物（ＸＩＶ）のヒドロキシメチル基を酸化して化合物（ＸＶ）を製造する工程である。
【０１８２】
本工程は、化合物（ＸＩＶ）に溶媒中、酸化剤を作用させることによって達成され、ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程とアルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程からなる。
（１）ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程
使用される酸化剤は、ヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばピリジニウムクロロクロマート、オギザリルクロリド−ジメチルスルホキシド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド、活性二酸化マンガン、デスマーチン試薬を挙げることができ、好適には活性二酸化マンガンである。
【０１８３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には塩化メチレンである。
【０１８４】
反応温度は通常−１００乃至１００℃（好適には−１００乃至５０℃）であり、反応時間は通常３０分間乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１８５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）アルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程
使用される酸化剤は、アルデヒド基を酸化してカルボキシル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えば過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム（又はカリウム）−２−メチル−２−ブテンを挙げることができ、好適には亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム−２−メチル−２−ブテンである。
【０１８６】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ｔ−ブタノールのようなアルコール類及びそれらと水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフラン−塩化メチレン−水−ｔ−ブタノールの混合溶媒である。
【０１８７】
反応温度は通常−２０乃至５０℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０１８８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（第Ｃ３工程）
第Ｃ３工程は、カルボキシル化合物（ＸＶ）を別途製造する工程であり、化合物（ＶＩＩＩ）の保護基を除去することによって達成される。
【０１８９】
本工程は、Ａ法の第Ａ２工程と同様にして行うことができる。
（第Ｃ４工程）
第Ｃ４工程は、化合物（ＸＶ）のカルボキシル基をエステル化して化合物（ＩＸ−１）を製造する工程である。
（１）本工程は、化合物（ＸＶ）に溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式Ｒ３ｐＯＨで表されるアルコール化合物を作用させることによって達成される。
【０１９０】
使用される縮合剤としては、Ａ法第Ａ２工程に記載されたエステル形成の項で挙げたものを使用できる。また、本工程の縮合反応は、オギザリルクロリドを用い、酸クロリドを経由しても達成される。
【０１９１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１９２】
反応温度は通常−５０乃至１００℃（好適には−２０乃至５０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１９３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）なお、本工程は、化合物（ＸＶ）に溶媒中、塩基の存在下に所望の式Ｒ３ｐＬ３で表される化合物を作用させることによっても達成される。Ｌ３は脱離基を示し、好適にはハロゲン原子（特にヨウ素または臭素原子）である。
【０１９４】
使用される塩基としては、無機塩基または有機塩基を使用することができる。無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素塩を挙げることができ、好適には炭酸セシウムである。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような３級アミン；ＤＢＵ、ＤＢＮのような２環性有機塩基を挙げることができ、好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
【０１９５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【０１９６】
反応温度は通常−５０乃至１００℃（好適には−２０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０１９７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
［Ｄ法］
Ｄ法は化合物（ＸＶ）のカルボキシル基を変換して所望のアミド残基を有する化合物（ＩＸ−２）を製造する方法である。
【０１９８】
【化１２】
2004043438.tif 000077
【０１９９】
上記において、Ｒ２、Ｘ、ｎ及びＰ３は前述と同意義であり、Ｒ４ｐ及びＲ５ｐは保護されていてもよいＲ４及びＲ５を示す。
（第Ｄ１工程）
本工程は、化合物（ＸＶ）に溶媒中、縮合剤の存在下に所望の式ＨＮＲ４ｐＲ５ｐを有する化合物を作用させることによって達成される。
【０２００】
本工程は、前述のＣ法の第Ｃ４工程においてアルコール化合物Ｒ３ｐＯＨに代えてアミノ化合物ＨＮＲ４ｐＲ５ｐを使用することによって行うことができる。
【０２０１】
また、縮合剤としては、ジエチルホスホリルシアニドのようなリン酸エステル系の縮合剤、カルボニルジイミダゾールのようなカーボネート系の縮合剤も使用できる。好適には、ジエチルホスホリルシアニド、カルボニルジイミダゾールである。
［Ｅ法］
Ｅ法は化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシルエステル基を変換して所望のアミド残基を有する化合物（ＩＸ−２）を製造する方法である。
【０２０２】
【化１３】
2004043438.tif 000078
【０２０３】
上記において、Ｒ２、Ｘ、ｎ、Ｐ３、Ｒ４ｐ及びＲ５ｐは前述と同意義である。Ｐ２ａは前述のカルボキシル基の保護基Ｐ２のうちＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。
（第Ｅ１工程）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）に溶媒中、触媒の存在下に所望の式ＨＮＲ４ｐＲ５ｐで表されるアミノ化合物を作用させることによって達成される。
【０２０４】
使用される触媒としては、例えばトリメチルアルミニウムのようなトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アルミニウムを挙げることができ、好適にはトリメチルアルミニウムである。
【０２０５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、メシチレンのような芳香族系溶媒、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には芳香族系溶媒（特にベンゼンまたはトルエン）である。
【０２０６】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃（好適には−１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２０７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
［Ｆ法］
Ｆ法は化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシルエステル基を変換してシアノ化合物（ＩＸ−３）を製造する方法である。
【０２０８】
【化１４】
2004043438.tif 000079
【０２０９】
上記において、Ｒ２、Ｘ、ｎ、Ｐ３及びＰ２ａは前述と同意義である。
（第Ｆ１工程）
本工程は、前述のＥ法第Ｅ１工程において、アミノ化合物の代わりにアンモニウム塩を使用し、より高い反応温度で作用させることによって達成される。
【０２１０】
アンモニウム塩としては、塩化アンモニウムが好適であり、反応温度は−２０乃至１５０℃（好適には−１０乃至１００℃）で行われる。
［Ｇ法］
Ｇ法は化合物（ＸＩＶ）の水酸基に所望の置換基Ｒ６を導入して化合物（ＩＸ−４）を製造する方法である。
【０２１１】
【化１５】
2004043438.tif 000080
【０２１２】
本工程は、化合物（ＸＩＶ）に溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤を作用させるか、或いは、溶媒中、酸触媒の存在下、還元剤と所望のカルボニル化合物を作用させることにより達成される。
（１）塩基性条件下でのアルキル化方法
使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テルのようなエーテル類を挙げることができる。好適にはアミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【０２１３】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属ハイドライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基を挙げることができ、好適には、アルカリ金属ハイドライド（特に、水素化ナトリウム）である。
【０２１４】
使用されるアルキル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルに代表されるアルキルハライド、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸が挙げられる。好適には、アルキルハライド（特にヨウ化アルキル）である。
【０２１５】
反応温度は通常−５０乃至１００℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０２１６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）酸性条件下でのアルキル化方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２１７】
酸触媒としては、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートのようなトリアルキルシリルトリフラートを挙げることができ、好適にはトリメチルシリルトリフラートである。
【０２１８】
所望のカルボニル化合物としては、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキシルケトンのようなケトン類、アセトアルデヒド、プロピルアルデヒドのようなアルキルアルデヒドが挙げられ、好適にはケトン類である。
【０２１９】
還元剤としては、トリエチルシラン、ジフェニルメチルシランのようなトリアルキルシランが挙げられ、好適にはトリアルキルシラン（特にトリエチルシラン）である。
【０２２０】
反応温度は通常−５０乃至１００℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５乃至２４時間）である。
【０２２１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
［Ｈ法］
Ｈ法は化合物（ＸＩＶ）の水酸基を所望の式ＮＲ７ｐＲ８ｐで表される基に変換して化合物（ＩＸ−５）を製造する方法である。
【０２２２】
【化１６】
2004043438.tif 000081
【０２２３】
（第Ｈ１工程）
第Ｈ１工程は、化合物（ＸＩＶ）に脱離基Ｌ３を導入して化合物（ＸＶ）を製造する工程であり、前述のＢ法第Ｂ６工程と同様にして達成することができる。
（第Ｈ２工程）
第Ｈ２工程は、化合物（ＸＶ）からアミン化合物（ＩＸ−５ａ）を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物（ＩＸ−５ｂ）を製造する工程である。
（Ａ）アミン化合物（ＩＸ−５ａ）の製造工程
本工程は、化合物（ＸＶ）に、溶媒中、アミノ化剤を作用させることによって達成される。或いは、化合物（ＸＶ）に、溶媒中、アジド化剤を作用させてアジド化合物を製造し、次いで還元剤を作用させることによっても達成される。
（１）アミノ化剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルミアミド）である。
【０２２４】
使用されるアミノ化剤は、例えばメチルアミン、エチルアミンのような一級の置換されていてもよいアルキルアミン類；アニリン、アミノチアゾールのような置換されていてもよい芳香族アミン類；メチルエチルアミン、ジメチルアミンのような二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びそれらアミン類の塩（例えば塩酸塩）を挙げることができる。これらのうち好適には、一級または二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びその塩（特にメチルアミン塩酸塩またはジメチルアミン塩酸塩）である。
【０２２５】
反応温度は通常０乃至１５０℃（好適には１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２２６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（２）アジド化剤と還元剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルミアミド）である。
【０２２７】
アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムのようなアルカリ金属アジドが挙げられ、好適にはアルカリ金属アジドアジ化ナトリウム（特にアジ化ナトリウム）である。
【０２２８】
反応温度は通常０乃至１５０℃（好適には１０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２２９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２３０】
得られたアジド化合物は、還元反応によってアミン化合物（ＩＸ−５ａ）へと誘導される。
【０２３１】
使用される還元剤は、水素化リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン類、パラジウム−炭素、白金触媒のような金属触媒による接触水素還元剤が挙げられる。好適には接触水素還元剤（特に、パラジウム−炭素を触媒に用いた場合）である。
【０２３２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０２３３】
接触水素還元の場合は、使用される溶媒は、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはメタノールである。
【０２３４】
反応温度は通常−１０乃至１５０℃（好適には０乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２３５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（Ｂ）化合物（ＩＸ−５ｂ）の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物（ＩＸ−５ａ）に置換基を導入することによって化合物（ＩＸ−５ｂ）を製造する工程である。
【０２３６】
本工程は、アミン化合物（ＩＸ−５ａ）に溶媒中、塩基の存在下、所望のアシル化剤、スルホニル化剤、ホスホリル化剤、クロロギ酸エステルを作用させることによって達成される。
【０２３７】
アシル化剤としては、無水酢酸、無水安息香酸のような酸無水物、酢酸クロリド、安息香酸クロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、酸クロリド（特に、酢酸クロリド）である。
【０２３８】
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのような酸クロリド、無水メタンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホニルのような酸無水物を挙げることができ、好適には、酸クロリド（特に、メタンスルホニルクロリド）である。
【０２３９】
ホスホリル化剤としては、ジエチルホスホリルクロライド、ジメチルホスホリルクロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、ジエチルホスホリルクロライドである。
【０２４０】
クロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルのようなエステル化合物を挙げることができ、好適には、クロロギ酸エステル（特に、クロロギ酸メチル）である。
【０２４１】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基が挙げられ、好適には、有機塩基（特に、トリエチルアミン）である。
【０２４２】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０２４３】
反応温度は通常０乃至１００℃（好適には１０乃至５０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２４４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（第Ｈ３工程）
第Ｈ３工程は、化合物（ＸＩＶ）からアジド化合物を経てアミン化合物（ＩＸ−５ａ）を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物（ＩＸ−５ｂ）を製造する工程である。
（Ａ）アジド化合物の製造工程
本工程は化合物（ＸＩＶ）に溶媒中、アジド化剤（特にジフェニルホスホリルアジド）、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを作用させることによって行われる。
【０２４５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０２４６】
反応温度は通常０乃至５０℃（好適には１０乃至３０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２４７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
（Ｂ）アミン化合物の製造工程
本工程は、アジド化合物を還元してアミン化合物（ＩＸ−５ａ）を製造する工程であり、前述の第Ｈ２工程（Ａ）（２）の還元工程と同様にして行うことができる。
（Ｃ）化合物（ＩＸ−５ｂ）の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物（ＩＸ−５ａ）に置換基を導入することによって化合物（ＩＸ−５ｂ）を製造する工程であり、前述の第Ｈ２工程（Ｂ）と同様にして行うことができる。
Ｃ法乃至Ｈ法において得られた化合物（ＩＸ−１）乃至（ＩＸ−５）は、Ｂ法第Ｂ５工程以降の工程に従って、化合物（Ｉ）の２位側鎖の原料となる化合物（ＩＩＩ）に変換することができる。
［Ｉ法］
Ｉ法は、Ｂ法の合成中間体である化合物（ＩＸ）においてＸが酸素原子である化合物（ＩＸ−６）を別途製造する方法である。
【０２４８】
【化１７】
2004043438.tif 000082
【０２４９】
上記において、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｐ３、ｎは前述と同意義であり、Ｚはアミノ基の保護基を示し、好適にはベンジルオキシカルボニル基である。Ｐ５は水酸基の保護基であり、好適にはアセチル、ベンゾイル、ピバロイル基等のアシル系保護基であり、最も好適にはベンゾイル基である。
【０２５０】
（第Ｉ−１工程）
第Ｉ−１工程はアミノ基が保護されたアミノ酸化合物（ＸＶＩａ）のカルボキシル基を所望のＲ１ｐに変換して化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。
【０２５１】
本工程は前述のＣ法乃至Ｈ法から選ばれる方法に準じて行うことができる。なお、出発原料の化合物（ＸＶＩａ）においてＲ２が水素原子である化合物はセリンから、Ｒ２がメチル基である化合物はスレオニンから製造することができる。Ｒ２が水素原子、メチル基以外の化合物についても当業者周知の方法にて製造することができる。
【０２５２】
（第Ｉ−２工程）
第Ｉ−２工程は化合物（ＸＶＩ）の水酸基に保護基を導入し化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。
【０２５３】
本工程はＢ法第Ｂ３工程と同様にして行うことができる。なお、Ｐ３のシリル系保護基として好適にはｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０２５４】
（第Ｉ−３工程）
第Ｉ−３工程は、化合物（ＸＶＩＩ）のアミノ基の保護基を除去して化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
【０２５５】
本工程は、Ａ法第Ａ２工程（１）の方法に準じて行うことができる。好適な溶媒はメタノールである。
【０２５６】
（第Ｉ−４工程）
第Ｉ−４工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）のアミノ基をイソチオシアネート基に変換して化合物（ＸＩＸ）を製造する工程である。
【０２５７】
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に溶媒中、塩基の存在下に二硫化炭素及び脱硫化水素剤を作用させることによって達成される。
【０２５８】
溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（特に塩化メチレン）が好適である。
【０２５９】
脱硫化水素剤としては、ハロゲン化蟻酸エステル（特にクロロ蟻酸エチル）または４級窒素含有試薬（特にヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム又は２−クロロ−１−エチルベンゾキサゾリウム　テトラフルオロボレート）が好適である。
【０２６０】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような３級アミン類（特にトリエチルアミン）が好適である。
【０２６１】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には０乃至６０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至４８時間（好適には１乃至１２時間）である。
【０２６２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２６３】
（第Ｉ−５工程）
第Ｉ−５工程は、化合物（ＸＩＸ）に所望の環状アミンを反応させて化合物（ＸＸ）を製造する工程である。
【０２６４】
本工程は、Ｂ法第Ｂ１工程に準じて行うことができる。
【０２６５】
（第Ｉ−６工程）
第Ｉ−６工程は、化合物（ＸＸ）の水酸基にアシル系保護基Ｐ５を導入し、次いでシリル系保護基Ｐ３を除去して化合物（ＸＸＩ）を製造する工程である。
（１）アシル系保護基Ｐ５の導入工程
本工程は、Ｈ法第Ｈ２工程（Ｂ）の方法に準じて行うことができる。
（２）シリル系保護基Ｐ３の除去工程
本工程は、Ａ法第Ａ２工程に準じて行うことができる。
【０２６６】
（第Ｉ−７工程）
第Ｉ−７工程は、化合物（ＸＸＩ）を閉環反応に付して化合物（ＸＸＩＩ）を製造する工程である。
【０２６７】
本工程は、化合物（ＸＸＩ）に溶媒中、塩基の存在下に環化試薬（脱硫化水素試薬）を作用させることによって達成される。
【０２６８】
溶剤としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドのようなアミド類、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類が使用され、好適にはアセトニトリルである。
【０２６９】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような３級アミン類（特にトリエチルアミン）が好適である。
【０２７０】
環化（脱硫化水素）試薬としては、酸化水銀、塩化水銀等の水銀塩または４級窒素含有試薬（特にヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム又は２−クロロ−１−エチルベンゾキサゾリウム　テトラフルオロボレート）が好適である。
【０２７１】
反応温度は通常−２０乃至１００℃（好適には０乃至６０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至４８時間（好適には１乃至１２時間）である。
【０２７２】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２７３】
（第Ｉ−８工程）
第Ｉ−８工程は、化合物（ＸＸＩＩ）を脱水素反応に付して化合物（ＸＸＩＩＩ）を製造する工程である。
【０２７４】
本工程は、化合物（ＸＸＩＩ）に溶媒中、脱水素試薬を作用させることによって達成される。
【０２７５】
溶剤としては、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。
【０２７６】
脱水素試薬としては、二酸化マンガンのような酸化剤が使用される。
【０２７７】
反応温度は通常０乃至１００℃（好適には０乃至６０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至４８時間（好適には１乃至１２時間）である。
【０２７８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、不溶物をろ過して除き、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２７９】
（第Ｉ−９工程）
第Ｉ−９工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）のアシル系保護基Ｐ５を除去し、次いでシリル系保護基Ｐ３を導入して化合物（ＩＸ−６）を製造する工程である。
（１）アシル系保護基Ｐ５の除去工程
本工程は、Ｂ法第Ｂ１工程（２）、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する方法に準じて行うことができる。
（２）シリル系保護基Ｐ３の導入工程
本工程は、Ｂ法第Ｂ３工程に準じて行うことができる。
【０２８０】
［Ｊ法］
化合物（Ｉ）はＡ法とは別途、下記のＪ法によっても製造することができ、特にＲ１が式ＣＯＯＲ３または式ＣＯＮＲ４Ｒ５で表される化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−２）の製造に適用することができる。
【０２８１】
【化１８】
2004043438.tif 000083
【０２８２】
上記において、Ｒ１、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ３、Ｘ、Ｌ１及びｎは前述と同意義である。Ｐ３として好適にはｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０２８３】
（第Ｊ１工程）
第Ｊ１工程はシリル系保護基Ｐ３で保護された化合物（ＩＩ−１）とＲ１ｐがアリル基で保護されたカルボキシル基である化合物（ＩＩＩ−１）を縮合させて化合物（ＩＶ−１）を製造する工程である。
【０２８４】
本工程は前述のＡ法第Ａ１工程と同様にして行うことができる。なお、出発原料の化合物（ＩＩ−１）は化合物（ＩＩ）にシリル化剤を作用させることによって製造することができ、Ｂ法第Ｂ３工程に準じて行うことができる。化合物（ＩＩＩ−１）はＢ法によって製造することができる。
【０２８５】
（第Ｊ２工程）
第Ｊ２工程は化合物（ＩＶ−１）の保護基アリル基を除去して化合物（ＩＶ−２）を製造する工程である。
【０２８６】
本工程は前述のＡ法第Ａ２工程（２）に準じて行うことができる。
【０２８７】
（第Ｊ３工程）
第Ｊ３工程は化合物（ＩＶ−２）のカルボキシル基を修飾して化合物（ＩＶ−３）を製造する工程である。
【０２８８】
本工程は前述のＢ法第Ｂ４工程（特にＣ法及びＤ法）に準じて行うことができる。
【０２８９】
（第Ｊ４工程）
第Ｊ４工程は化合物（ＩＶ−３）の保護基Ｐ３及びＰ１を除去して化合物（Ｉ）を製造する工程である。
（１）保護基Ｐ３の除去
本工程は前述のＡ法第Ａ２工程（３）に準じて行うことができる。
（２）保護基Ｐ１の除去
本工程は前述のＡ法第Ａ２工程と同様にして行うことができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、たとえばブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸菌、肺炎桿菌、赤痢菌、変形菌、セラチア、エンテロバクター、緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデスフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を示し、特に呼吸器感染症の原因菌である肺炎球菌（ペニシリン耐性菌を含む）、ヘモフィラス・インフルエンザ（β−ラクタマーゼ産生菌を含む）に対して強い抗菌活性を有する。本発明の化合物（Ｉ）は、メタロ−β−ラクタマーゼを含むβ−ラクタマーゼに対する安定性が高い。本発明の化合物（Ｉ）は、受容者に対して経口的又は非経口的に投与されたとき、高い最高血中濃度及び長い血中濃度半減期を与えるなど体内動態に優れるので、これまでの薬剤と比較して少ない投与回数及び低い投与量でも感染治療効果が期待される。本発明の化合物（Ｉ）は、腎臓に対する毒性も弱い。従って、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩またはエステル誘導体は、例えば医薬として有用であり、特に種々の病原菌による細菌感染症、特に呼吸器感染症を治療もしくは予防（好適には治療）する抗菌剤として有用である。
【０２９０】
化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩またはエステル誘導体を医薬、特に抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。
【０２９１】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコ−ル；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類；チメロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト８０、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
【０２９２】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１０ｍｇ（好適には、５０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当たり下限１０ｍｇ（好適には１００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ（好適には、２０００ｍｇ）を、成人に対して１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【０２９３】
【実施例】
以下本発明を実施例、参考例、試験例および製剤例をあげてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。実施例および参考例中の核磁気共鳴スペクトルについては、重水中の測定にはトリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４を内部標準に用い、その他の溶剤ではテトラメチルシランを内部標準に用いて測定した。なお、重水中の測定において内部標準物質を使用しない場合には、重水中のプロトン（ＨＯＤ）のシグナル位置を４．６５ｐｐｍとした。
【０２９４】
実施例１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１で得られた３−アセチルチオ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン４８６　ｍｇ（１．７１　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド１５　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１７１．０　ｍｇ　（１．８６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．０２　ｇ　（１．７２　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン１．５　ｍｌ　（８．６１　ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として７５２ｍｇ，　収率７５％で得た。
【０２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５０　（１Ｈ，Ｓ），　５．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　４．５５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．４，　８．０Ｈｚ），　４．３６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．３５−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．２０−４．０５　（２Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．７，　２．４Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝１０．３，　８．３Ｈｚ），　１．８２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．４２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．４０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．２６
（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５８９　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例１（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート７４４　ｍｇ　（１．２６　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　４６　ｍｌ，　　蒸留水　２３　ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム　７３６　ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を１．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１０６　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％　アセトニトリル−蒸留水〜５％　アセトニトリル−蒸留水〜７％　アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　３７６　ｍｇ，　収率６３％で得た。
【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　４．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１２．６Ｈｚ），　４．４０−４．１０　（５Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｑ．　ａｔ　４．３０　ｐｐｍ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　４．１０−３．９５　（２Ｈ，　ｍ），　３．４５−３．３５　（１Ｈ，　ｍ），　３．３０−３．２５　（１Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ），　１．１５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４９，　１７２０，　１６０２，　１５４４，　１３９５，　１３１６　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４７６　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４７６．０９３８　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４７６．０９１２　（Ｃ１９Ｈ２３Ｏ６Ｎ３Ｓ２Ｎａ）
実施例２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２で得られた３−アセチルチオ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３８０　ｍｇ　（１．０　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１５　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１１５　ｍｇ　（１．２５　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま３時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６９５　ｍｇ　（１．１７　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．８４　ｍｌ　（４．８２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを褐色フォーム状固体として　３３６　ｍｇ収率　５０％で得た。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５７　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　４．５６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１５．７，　８．７Ｈｚ），　４．３１−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．１９−４．０５　（３Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．１，　２．９Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，　７．４Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　６９６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩実施例２（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３３０　ｍｇ　（０．４７４　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１６　ｍｌ，　　蒸留水　８　ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム　３２５　ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を１．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４５　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩を白色固体として　８６　ｍｇ，　収率　４１％で得た。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ　（ｐｐｍ）　７．１０　（１Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　４．２０−４．１０　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．９０−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．２５−３．２０　（１Ｈ，　ｍ），　３．１５−３．００　（１Ｈ，　ｍ），　１．１２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　１．００　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．２Ｈｚ）．ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４５，　１５９４，　１５４１，　１４００，　１３１６，　１２８２　ｃｍ−１．
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４７０　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３で得られた３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．１３　ｇ　（４．３９　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド５７　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　４８５　ｍｇ　（５．２７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２．６１　ｇ　（４．３９　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　１３０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　３．１　ｍｌ　（１７．６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、３時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン〜３％メタノール−塩化メチレン〜６％メタノール−塩化メチレン〜９％メタノール−塩化メチレン）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２．６１　ｇ，　収率９４％で得た。
【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４８　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５５　（１Ｈ，　ｂｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．５０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１６．０，　８．０Ｈｚ），　４．３１−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．２Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝１０．６，　８．０Ｈｚ），　１．８３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５６６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例３（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート２．２　ｇ　（３．９３　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　１１０　ｍｌ，　　蒸留水　１１０　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　２．２　ｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　３３０　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜６％アセトニトリル−蒸留水〜８％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１．１２　ｇ，　収率６４％　で得た。
【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．５４　（１Ｈ，　ｓ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　４．４０−４．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．５２　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　４．２１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），　４．０７　（２Ｈ，ｍ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．５Ｈｚ），　４．０７　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．６，　４．２Ｈｚ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．５Ｈｚ），　３．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１，　７．２Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４９，　１６７１，　１５９８，　１５４６，　１３９４，　１２８７　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４４７　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値　４４７．０７３４　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値　４４７．０７７３　（Ｃ１７Ｈ２０Ｏ５Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例４
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例４で得られた３−アセチルチオ−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン７６０　ｍｇ　（３．１８　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド３８　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　３５１　ｍｇ　（３．８１　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．８９　ｇ　（３．１８　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　９５　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン２．２１　ｍｌ　（１２．７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、４時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：酢酸エチル＝１　／　４〜酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　１．６５　ｇ，　収率　９６％で得た。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．２９　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．５４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１６．０，　８．０Ｈｚ），　４．３６−４．２４　（３Ｈ，　ｍ），　４．１２−４．０４　（２Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．９Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．４，　７．３Ｈｚ），　１．８０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５４２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例４（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６００　ｍｇ　（１．１１　ｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３０　ｍｌ，　　蒸留水３０　ｍｌ　に溶解し、１０％パラジウム炭素　６００　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　９３　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％ずつアセトニトリルを加える〜１８％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的物化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２８５　ｍｇ，　収率６０％　で得た。
【０３０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　４．５７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　４．４４−４．３２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　４．２１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），　４．０７　（２Ｈ，　ｄｔ，　８．２，　４．７Ｈｚ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．３Ｈｚ），　３．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　１．３１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　２２３１．　１７５０，　１５９９，　１５４９，　１４７０，　１３９７，　１３０７　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４２９　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４２９．０６６２　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４２９．０６６８　（Ｃ１７Ｈ１８Ｏ４Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５で得られた３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　５７０　ｍｇ　（２．１０ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２８　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩２９１　ｍｇ　（３．１６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート１．２５　ｇ　（２．１０　ｍｏｌ）のアセトニトリル２５　ｍｌ溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．８３　ｍｌ　（１０．５ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝２：３）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として７７４　ｍｇ，　収率６４％　で得た。
【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　４．４８　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１７．２，　８．９Ｈｚ），　４．３５−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．００（２Ｈ，　ｍ），　３．３５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　２．９６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　１．７０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例５（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート７６８　ｍｇ　（１．３４　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３８　ｍｌ，　　蒸留水１９　ｍｌ　に溶解し、２０％　水酸化パラジウム　７５７　ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を１．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１１５　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％アセトニトリル−蒸留水〜５％　アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　３９２　ｍｇ，　収率６４％で得た。
【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．３０　（１Ｈ，　ｓ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　４．３０−４．１８　（１Ｈ，　ｍ），　４．１８−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．９０−３．８５　（２Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　３．８　Ｈｚ），　３．２０−３．０５　（１Ｈ，　ｍ），　１．１８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．０６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７，２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４９，　１６５０，　１５９９，　１５５２，　１３９７，　１３１６　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）　４６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６で得られた３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　５６３　ｍｇ　（１．４９　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２８　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　２６４　ｍｇ　（２．８７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま３時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．１５　ｇ　（１．９４　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル２３　ｍｌ溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．７　ｍｌ　（９．７６　ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝２：３）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　７７７　ｍｇ，　収率６８　％　で得た。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．０９　（１Ｈ，　ｓ），　５．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．５Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．５Ｈｚ），　４．６０−４．４０　（２Ｈ，　ｍ），　４．３５−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．２０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．３２−３．２５　（１Ｈ，　ｍ），　３．２５−３．１２　（４Ｈ，　ｍ），　３．０５　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．５７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５８８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例６（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート７７２　ｍｇ　（１．３１　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３８　ｍｌ，　　蒸留水　１９　ｍｌ　に溶解し、２０％　水酸化パラジウム　７６８　ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を１．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１１２　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　３７５　ｍｇ，　収率　６０　％　で得た。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．００　（１Ｈ，　ｓ），　４．５６−４．３６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３１−４．２１　（１Ｈ，　ｍ），　４．２１−４．０６　（２Ｈ，　ｍ），　４．０１−３．９１　（２Ｈ，　ｍ），　３．４１−３．３２　（１Ｈ，　ｍ），　３．２１−３．１１　（１Ｈ，　ｍ），　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　２．９１　（３Ｈ，　ｓ），　１．２１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．１１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６１０，　１５４０，　１３９７，　１３０５　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４７５．１０８５　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４７５．１０８７　（Ｃ１９Ｈ２４Ｏ５Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例７
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例７で得られた３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　４５０　ｍｇ　（１．５８　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２３　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１７４　ｍｇ　（１．８９　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　９３９　ｍｇ　（１．５８　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル４７　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．１０ｍｌ　（６．３１　ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５　Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜１０％　メタノール−酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　７５３　ｍｇ，　収率　８１％　で得た。
【０３０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．４９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１６．１，　８．１Ｈｚ），　４．３２−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．４４　（２Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．３，　５．０Ｈｚ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３，　２．９Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．９，　７．３Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５８８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例７（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート７５０　ｍｇ　（１．２３　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３８　ｍｌ，　　蒸留水　３８　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　７５０　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を１．７時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１０３　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチルおよび蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％ずつアセトニトリルを加え〜２１％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　３８４　ｍｇ，　収率　６６　％　で得た。
【０３０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　４．６０−４．４８　（２Ｈ，　ｍ），　４．４０−４，２９　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１，　２．３Ｈｚ），　４．１２−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．３Ｈｚ），　３．３７　（３Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　３．３２−３．１８　（１Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６５９，　１６０４，　１５４８，　１３９４，　１３１５　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４７５．１０７０　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４７５．１０８６　（Ｃ１９Ｈ２４Ｏ５Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例８
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例８で得られた３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　４６０　ｍｇ　（１．６５　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２３　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１８２　ｍｇ　（１．９８　ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　９８１　ｍｇ　（１．６５　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　４９　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．１５　ｍｌ　（６．６０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜５％メタノール−酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　７９０　ｍｇ，　収率　８０％　で得た。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　６．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　４．４９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．６，　８．１Ｈｚ），　４．３２−３．４０　（５Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３，　２．９Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．３Ｈｚ），　１．６０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．３０−１．２０　（９Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　６０２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例７（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　７９０　ｍｇ　（１．３１　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　４０　ｍｌ，　　蒸留水　４０　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　７９０　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を１．７時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１１０　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜４％ずつアセトニトリルを加え〜２０％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　３８９　ｍｇ，　収率　６１％　で得た。
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　４．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　４．４０−４．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　４．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），　４．１４−４．０３　（３Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．４Ｈｚ），　３．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２３　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５１，　１６５７，　１５４８，　１４９２，　１４６９，　１３９３，　１３０３，　１２６３　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４８９　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４８９．１２３４　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４８９．１２４２　（Ｃ２０Ｈ２６Ｏ５Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例９
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例９で得られた３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　５５０　ｍｇ　（１．６７　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２８　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１８７　ｍｇ　（２．０３　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　９９３　ｍｇ　（１．６７　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　５０　ｍｌ溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．１６　ｍｌ　（６．６８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３４６　ｍｇ，　収率　３３％　で得た。
【０３１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，　Ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　５．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　４．４９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１５．６，　８．１Ｈｚ），　４．３８−４．２４　（３Ｈ，　ｍ），４．１０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．１Ｈｚ），　３．２２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．４，　８．３Ｈｚ），　２．１２−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　１．８１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．７８−１．４４　（６Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　６２８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例９（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３４０　ｍｇ　（０．５４２　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１７　ｍｌ，　　蒸留水　１７　ｍｌに溶解し、１０％　パラジウム炭素　３４０　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４６　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜４％ずつアセトニトリルを加え〜２８％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１５９　ｍｇ，　収率　５７％　で得た。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　４．５５　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．１，　１．３Ｈｚ），　４．４０−４．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．３０−４．１６　（３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｑ　ａｔ　４．２５，　Ｊ＝６．３Ｈｚ，　ａｎｄ　ｄｄ　ａｔ　４．１９，　Ｊ＝９．１，　２．６Ｈｚ），　４．１２−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．６Ｈｚ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．３Ｈｚ），　２．０６−１．９４　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．５０　（６Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５１，　１６５８，　１６０５，　１５４７，　１３９３，　１３１５　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５１５　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５１５．１３９８　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５１５．１３９９　（Ｃ２２Ｈ２８Ｏ５Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例１０
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１０で得られた３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１２１　ｍｇ　（１．０９　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１９　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１２１　ｍｇ　（１．３１　ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６４８　ｍｇ　（１．０９　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３２　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．７５９　ｍｌ　（４．３６　ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチル〜５％メタノール−酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として５９８　ｍｇ，　収率　８６％　で得た。
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．５Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．５Ｈｚ），　４．４９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１５．４，　８．８Ｈｚ），　４．３２−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．１１−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．９６−３．８０　（１Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．２Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．３Ｈｚ），　２．０１−１．１８　（１６Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，　ｄ　ａｔ　１．３８，　Ｊ＝５．９Ｈｚ　ａｎｄ　３Ｈ，　ｄ　ａｔ　１．２８，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　６４２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例１０（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート５９０　ｍｇ　（０．９１９　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３０　ｍｌ，　　蒸留水　３０　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　５９０　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を３時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　７７　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜４％ずつアセトニトリルを加え〜２８％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　３１８　ｍｇ，　収率　６６％　で得た。
【０３１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　４．５５　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．５，　１．９Ｈｚ），　４．４０−４．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　４．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　２．４Ｈｚ），　４．１０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．８０−３．７０　（１Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．４Ｈｚ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．１Ｈｚ），　１．９６−１．８４　（２Ｈ，　ｍ），　１．８３−１．７０　（２Ｈ，ｍ），　１．６９−１．５８　（１Ｈ，　ｍ），　１．４６−１．１０　（１１Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ，　ｄ，　ａｔ　１．３０，　Ｊ＝６．３Ｈｚ，　ａｎｄ　３Ｈ，　ｄ，　ａｔ　１．１９，　Ｊ＝７．１Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５１，　１６６０，　１６０５，　１５４５，　１４９２，　１３９３，　１３１０，　１２９６　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５２９　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５２９．１５７５　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５２９．１５５５　（Ｃ２３Ｈ３０Ｏ５Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例１１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１１で得られた３−アセチルチオ−１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン４１０　ｍｇ　（１．５０　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１３８　ｍｇ（１．５０　ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　７４３　ｍｇ　（１．２５　ｍｍｏｌ）　のアセト二トリル　３７　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．８７３　ｍｌ　（５．０１　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜１０％メタノール−酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　４８５　ｍｇ，　収率　６２％で得た。
【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．１９　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．５０　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１３．９，　８．１，　２．２Ｈｚ），　４．３５−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．９５−３．６０　（８Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．２Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．３Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　６３０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例１１（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４８０　ｍｇ　（０．７６２　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２４　ｍｌ，　　蒸留水　２４　ｍｌに溶解し、１０％　パラジウム炭素　４８０　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を１．３時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　６４　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％ずつアセトニトリルを加え〜１５％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２３６　ｍｇ，　収率　６０％　で得た。
【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．１５　（１Ｈ，　ｓ），　４．５６　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．４，　０．９Ｈｚ），　４．４２−４．３２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　４．２１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　２．３Ｈｚ），　４．０５　（２Ｈ，　ｍ），　３．９０−３．６０　（８Ｈ，　ｍ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．３Ｈｚ），　３．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．３Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７９９，　１６０８，　１５３６，　１３９２，　１３１１，　１２３６，　１１１３　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５１７　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５１７．１１８６　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５１７．１１９２　（Ｃ２１Ｈ２６Ｏ６Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例１２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１３で得られた４−アセチルチオ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　４００　ｍｇ　（１．２７　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１２　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１５２　ｍｇ　（１．６５　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま２．５時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　７５５　ｍｇ　（１．２７　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル２１　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．１１　ｍｌ　（６．３７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和食塩水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　淡黄色固体として　２９６　ｍｇ，　収率　３８％　で得た。
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．５１　（１Ｈ，　ｓ），　５．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　４．４０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．３９−４．３０　（２Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．６０−３．２０　（５Ｈ，　ｍ），　２．２０−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　１．９０−１．７０　（３Ｈ，　ｍ），　１．４３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ），　１．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．３６　（７．２Ｈｚ）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例１２（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２９１　ｍｇ　（０．５７８　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１４　ｍｌ，　　蒸留水　７　ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム　２９１　ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を１．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４２　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜５％アセトニトリル−蒸留水〜７％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　６９　ｍｇ，　収率　２９％　で得た。
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．６９　（１Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．３０−４．２０　（２Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｄｄ　ａｔ　４．２３，　Ｊ＝９．２，　２．５Ｈｚ），　４．００−３．８５　（２Ｈ，ｍ），　３．５５−３．２０　（５Ｈ，ｍ）　２．２０−２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．７５−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．３１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．２３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１７２９，　１６０３，　１５４０，　１４４８，　１３８５，　１３３７，　１２６５，　１２２３，　１２１０　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５０４　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５０４．１２４６　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５０４．１２３９　（Ｃ２１Ｈ２７Ｏ６Ｎ３Ｓ２Ｎａ）
実施例１３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１４で得られた４−アセチルチオ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　１５０　ｍｇ　（０．３５３　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　７．５　ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　４６　ｍｇ　（０．４９　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２００　ｍｇ　（０．３５３　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３．０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン０．０９ｍｌ　（０．５１７　ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　淡黄色固体として　２２０　ｍｇ，　収率　８９％で得た。
【０３１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５３　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　５．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　４．３５−４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　４．０５−３．９０　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．１０　（６Ｈ，　ｍ），　２．２０−１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　１．９０−１．５０　（３Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．３１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　７２４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾールー２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩実施例１３（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　５７０　ｍｇ　（０．７８８　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　３８　ｍｌ，　蒸留水　１９　ｍｌ　に溶解し、２０％　水酸化パラジウム　５７２　ｍｇ　存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１３２　ｍｇを加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩を白色固体として２８５　ｍｇ収率　７６％　得た。
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．２２　（１Ｈ，　ｓ），　４．３０−４．１０　（２Ｈ，　ｍ），　４．００−３．７８　（２Ｈ，　ｍ），　３．６０−３．０５　（５Ｈ，　ｍ），　２．１５−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．５５　（２Ｈ，　ｍ），　１．２６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．１８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４７，　１５９７，　１５３２，　１３９７，　１２８９　ｃｍ−１
実施例１４
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１５で得られた４−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　４００ｍｇ　（１．４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　２０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩１４２　ｍｇ　（１．５４　ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．２５　ｇ　（２．１０　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３７　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．６１　ｍｌ　（３．５０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−　カルバモイル　−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３４８　ｍｇ，　収率　４２％　で得た。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　５．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　４．３５−４．２０　（２Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｄｄ　ａｔ　４．２８，Ｊ＝９．７，　２．９Ｈｚ），　４．０４−３．８５　（３Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．１０　（６Ｈ，　ｍ），　２．２０−２．００　（２Ｈ，　ｍ），１．９５−１．７０　（３Ｈ，　ｍ），　１．３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．３１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５８７　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例１４（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４９３　ｍｇ　（０．８３９　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３０　ｍｌ，　　蒸留水　１５　ｍｌ　に溶解し、２０％　水酸化パラジウム　０．５０ｇ　存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　７１　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％アセトニトリル−蒸留水〜５％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１２７　ｍｇ，
収率　３２％　で得た。
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．７０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５０−４．３５　（２Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｄｄ　ａｔ　４．１８，　Ｊ＝９．２，　２．８Ｈｚ），　４．００−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．１０　（５Ｈ，　ｍ），　２．１５−１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　１．７５−１．５５　（２Ｈ，　ｍ），　１．２６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４９，　１６６７，　１５９４，　１５４７，　１３８６　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４７５　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４７５．１０７０　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４７５．１０８６　（Ｃ１９Ｈ２４Ｏ５Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例１５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１６で得られた４−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピぺリジン　１．２１　ｇ　（４．０４　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３６　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　４０８　ｍｇ（４．４３　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３．１２　ｇ　（５．２５　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　７２　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．７６　ｍｌ　（１０．１　ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　１．３３６　ｇ，　収率　５５％　で得た。
【０３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．１９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２．８Ｈｚ），　５．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２．８Ｈｚ），　４．４０−４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　４．００−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．１０　（５Ｈ，　ｍ），　２．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　２．１５−１．９０　（３Ｈ，　ｍ），　１．９０−１．７０　（２Ｈ，　ｍ），　１．３９　（３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．６Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　６０２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例１５（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート８５７　ｍｇ　（１．４２４　ｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　４０　ｍｌ，　　蒸留水　２０　ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム　８５３　ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１２０ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％アセトニトリル−蒸留水〜２％ずつアセトニトリルを加え〜９％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として３１７　ｍｇ，　収率　４６％　で得た。
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．３４　（１Ｈ，　ｓ），　４．２５−４．１０　（２Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｄｄ　ａｔ　４．１６，　Ｊ＝９．２，　２．２Ｈｚ），　３．９５−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．１０　（５Ｈ，　ｍ），　２．８４（３Ｈ，　ｓ），　２．１５−１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　１．７５−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　１．２４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．１７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６５４，　１６０２，　１５５３，　１３８５，　１２６６　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４８９　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４８９．１２５５　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４８９．１２４２　（Ｃ２０Ｈ２６Ｏ５Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例１６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１６で得られた４−アセチルチオ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　６２０　ｍｇ　（１．９８　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３５　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　２０１　ｍｇ　（２．１８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２．３５　ｇ　（３．９６　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　６５　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．４０　ｍｌ　（８．０４　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　４９５　ｍｇ，　収率　４１％　で得た。
【０３２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．０９　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　５．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　４．３５−４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　４．００−３．８５　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．００　（１２Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３Ｈ　ｘ２，ｅａｃｈ　ｂｒ　ｓ　ａｔ　３．２２　ａｎｄ　３．０７），　２．２０−１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　１．９３−１．７０　（３Ｈ，　ｍ），　１．３８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．３１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　６１６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例１６（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４８７　ｍｇ　（０．７９１　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２２　ｍｌ，　　蒸留水　１１　ｍｌ　に溶解し、２０％　水酸化パラジウム　４８５　ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を１．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　６７　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜５％アセトニトリル−蒸留水〜７％アセトニトリル−蒸留水〜９％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピペリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１８３　ｍｇ，　収率　４６　％で得た。
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．００　（１Ｈ，　ｓ），　４．３０−４．１０　（２Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｄｄ　ａｔ　４．１７，　Ｊ＝９．０，　２．３Ｈｚ），　３．９５−３．７５　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．１０　（５Ｈ，　ｍ），　３．０７（３Ｈ，　ｓ），　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５−１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．１８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６１２，　１５３８，　１３９５　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５０３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１８で得られた（３Ｓ）−３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン　２１０　ｍｇ　（０．７２１　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　８０ｍｇ　（０．８６５　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４２９　ｍｇ　（０．７２１　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．５０２　ｍｌ　（２．８８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン〜１０％メタノール−塩化メチレン）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　４１２　ｍｇ，収率　１００％　で得た。
【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　５．４８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　４．３６−４．２５　（２Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｄｄ　ａｔ　４．３２，Ｊ＝９．５，　２．２Ｈｚ），　３．７１−３．６０　（１Ｈ，　ｍ），　３．６０−３．４９　（２Ｈ，　ｍ），　３．４０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．２Ｈｚ），　２．６０−２．４５　（１Ｈ，　ｍ），　２．４０−２．０５　（１Ｈ，　ｍ），　１．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　１．３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．３１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例１７（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４１０　ｍｇ　（０．７１５　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１５　ｍｌ，　蒸留水　１５　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　４１０　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を１．７時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　６０　ｍｇを加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒；蒸留水〜３％ずつアセトニトリルを加え〜１２％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１５０　ｍｇ，　収率４６　％　で得た。
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　４．３５−４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　４．０５　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ），　３．９０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．８，　５．９Ｈｚ），　３．７５−３．６５　（１Ｈ，　ｍ），　３．６０−３．４０　（４Ｈ，　ｍ），　２．６０−２．４５　（１Ｈ，　ｍ），　２．２０−２．１５　（１Ｈ，　ｍ），　１．３１　（３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４９，　１６６９，　１５９９，　１５５７，　１３９１，　１２８９　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４６１．０９２６　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４６１．０９２９　（Ｃ１８Ｈ２２Ｏ５Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例１８
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−　１−（４−シアノ−１，３−チアゾールー２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１９で得られた（３Ｓ）−３−アセチルチオ−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン　１３７　ｍｇ　（０．５４１　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　７　ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　６０　ｍｇ　（０．６４９　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３２２　ｍｇ　（０．５４１　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　１６　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．３７６　ｍｌ　（２．１６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、２時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−　１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２５１　ｍｇ，　収率　８４％　で得た。
【０３２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．２１　（１Ｈ，　ｓ），　５．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　５．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．３５−４．２４　（２Ｈ，　ｍ），　３．９０　（２Ｈ，　ｍ），　３．７４−３．４５　（３Ｈ，　ｍ），　３．３８　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３，　２．９Ｈｚ），　２．６０−２．４８　（１Ｈ，　ｍ），　２．２４−２．１０　（１Ｈ，　ｍ），　１．６２−１．５０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．３１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−　１−（４−シアノ−１，３−チアゾールー２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例１８（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２５０　ｍｇ　（０．４５０　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１２　ｍｌ，　　蒸留水　１２　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　２５０　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　３８　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％ずつアセトニトリルを加え〜１５％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ）−１−（４−シアノ−１，３−チアゾールー２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１２８　ｍｇ，　収率６４％　で得た。
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．５６　（１Ｈ，　ｓ），　４．３２−４．２２　（２Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．００　（１Ｈ，　ｍ），　３．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．８，　５．９Ｈｚ），　３．７４−３．６２　（１Ｈ，　ｍ），　３．６２−３．５３　（１Ｈ，　ｍ），　３．５２−３．３８　（３Ｈ，　ｍ），　２．６０−２．４８　（１Ｈ，　ｍ），　２．１９−２．０８　（１Ｈ，　ｍ），　１．３１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．２４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　２２２９，　１７５１，　１６０４，　１５６０，　１３９１，　１３１０　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４４３　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４４３．０７９９　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４４３．０８２４　（Ｃ１８Ｈ２０Ｏ４Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例１９
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２０得られた（３Ｒ）−３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン　５００　ｍｇ　（１．８４　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２５　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　２０４　ｍｇ　（２．２１　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．０９　ｇ　（１．８４　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル　５５ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．２８　ｍｌ　（７．３６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン〜９％メタノール−塩化メチレン）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　９１７　ｍｇ，　収率　８７％　で得た。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．１Ｈｚ），　５．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．１Ｈｚ），　４．３５−４．２５　（２Ｈ，　ｍ），　４．０５−３．９０　（２Ｈ，　ｍ），　３．７０−３．６０　（１Ｈ，　ｍ），　３．６０−３．４０　（４Ｈ，　ｍ），　３．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．９，　２．９Ｈｚ），　２．６０−２．４０　（１Ｈ，　ｍ），　２．２０−２．０５　（１Ｈ，　ｍ），　１．９５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５７４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例１９（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート９１７　ｍｇ，　（１．６０　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　４５　ｍｌ，　　蒸留水　４５　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　９１７　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を１．７時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１３４　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％ずつアセトニトリルを加え〜１６％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　３３８　ｍｇ，　収率　４６　％で得た。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　４．３５−４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．００　（１Ｈ，　ｍ），　３．８９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．２，　６．７Ｈｚ），　３．７０−３．６０　（１Ｈ，　ｍ），　３．５８−３．４０　（４Ｈ，　ｍ），　２．６０−２．４５　（１Ｈ，　ｍ），　２．２０−２．１０　（１Ｈ，　ｍ），　１．３１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４８，　１６０８，　１５９７，　１５５９，　１３９１，　１２８９　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４６１　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４６１．０９３８　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４６１．０９２９　（Ｃ１８Ｈ２２Ｏ５Ｎ４Ｓ２Ｎａ）
実施例２０
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩（４）
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例１２で得られた３−アセチルチオ−１−（４−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン４１５　ｍｇ（１．１６　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド２０．８　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１３７．０　ｍｇ　（１．３９　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６９０　ｍｇ　（１．１６ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３４．４　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン１．３４　ｍｌ　（７．６９　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを黄色シロップ状として７１９　ｍｇ，　収率９４％で得た。
【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．４８　（１Ｈ，　ｓ），　５．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．６６　（２Ｈ，　ｓ），　４．４６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１５．４，　８．１Ｈｚ），　４．３２−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．０８−４．００（２Ｈ，　ｍ），　３．２８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．２Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．３Ｈｚ），　１．９５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９４　（９Ｈ，　ｓ），　０．１０　（６Ｈ，　ｓ）
（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例２０（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　７１９　ｍｇ　（１．０９　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　３６　ｍｌ　に溶解し、酢酸　０．１９　ｍｌ　（３．３　ｍｍｏｌ），　テトラｎ−ブチルアンモニウムフロライド−テトラヒドロフラン溶液　３．３　ｍｌ　（３．３　ｍｍｏｌ）　を順次氷冷下で加え、その後室温にて一晩撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作をし、水層をさらに酢酸エチルにて分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１５：１）にて精製し、目的化合物であるｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを黄色シロップ状として　４２６．２　ｍｇ，　収率　７２％　で得た。
【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　６．５０　（１Ｈ，　ｓ），　５．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　５．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　４．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　４．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　４．４７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　４．４１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　４．３２　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　４．２８−４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　４．０８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　５．４Ｈｚ），　３．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．４，　８．５Ｈｚ），　３．３０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　６．２，　２．７Ｈｚ），　３．２０４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，　７．３Ｈｚ），　１．３５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例２０（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４２６．２　ｍｇ　（０．７８　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２０　ｍｌ，　　蒸留水　１０　ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム　５３０　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を１．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　６５．５　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１５６　ｍｇ，　収率　４６　％で得た。
【０３３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，　Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　６．５０　（１Ｈ，　ｓ），　４．３６−４．２８　（４Ｈ，　ｍ），　４．１９−４．１０　（１Ｈ　，ｍ），　４．１０−３．９８　（２Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１Ｈ，　ｄｄ　ａｔ　４．０１，　Ｊ＝８．０，　３．０Ｈｚ），３．８８−３．６８　（２Ｈ　，ｍ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．９Ｈｚ），　３．１２−３．００　（１Ｈ，　ｍ），　１．１１（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．００　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３５７，　１７４８，　１６００，　１５２８，　１４７０，　１３９６，　１３１１　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４３４．０７９６　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４３４．０８２０　（Ｃ１７Ｈ２１Ｏ５Ｎ３Ｓ２Ｎａ）
実施例２１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２１で得られた３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン１４２　ｍｇ　（０．５６　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩６２　ｍｇ　（０．６７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３３３　ｍｇ　（０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン０．３９　ｍｌ　（２．２４　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として２７４　ｍｇ、収率８８％で得た。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．７７（１Ｈ，　ｓ），　７．６６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　６．７８（１Ｈ，　ｂｒｓ），　５．５１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ），　５．２５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），　４．５１（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．３０−４．２１（３Ｈ，　ｍ），　４．０８（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　８．１　Ｈｚ），　３．３０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　７．３　Ｈｚ），　３．２４，３．１６（１Ｈ，　ｍ），２．９４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　１．３８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　１．２６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例２１（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３４４　ｍｇ（０．６２　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン１７　ｍｌ，　蒸留水９　ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム３４４ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム５２　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％アセトニトリル／蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的物化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として１６６　ｍｇ、収率６０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）７．７３（１Ｈ，　ｓ），　４．４４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．２０−４．１３（１Ｈ，　ｍ），　４．１０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　４．０５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　３．９４（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　３．２８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　５．９　Ｈｚ），　３．０９（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　２．７３（３Ｈ，　ｓ），　１．１５（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．０４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３４１５，　１７５０，　１６２５，　１５３１，　１３８８　ｃｍ−１
高分解能　ｍａｓｓスペクトル　（ＦＡＢ＋）：実測値：４４５．１１６２　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：４４５．１１５７（Ｃ１８Ｈ２２Ｏ６Ｎ４ＳＮａ）
実施例２２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２２で得られた３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン２７５　ｍｇ　（１．１４　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１４　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩１２６ｍｇ　（１．３７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート６７７　ｍｇ　（１．１４　ｍｍｏｌ）のアセト二トリル１４　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン０．７９　ｍｌ　（４．５６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル：メタノール＝１０：１０：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として３１３　ｍｇ、収率５１％で得た。
【０３３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ）：　δ（ｐｐｍ）　８．０８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．７７（１Ｈ，　ｓ），　７．５５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．３２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ），　５．１４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ），　４．４３（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．２８−４．２０（１Ｈ，　ｍ），　４．１３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，９．５　Ｈｚ），　４．００（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．９０（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝４．４，　９．５　Ｈｚ），　３．２３−３．１８（２Ｈ，　ｍ），　１．１８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　１．０９（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩実施例２２（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３１３　ｍｇ（０．５８２　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン１６　ｍｌ，　蒸留水８　ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム３１３　ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム４９　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％アセトニトリル／蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的物化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として１１０　ｍｇ、収率４４％で得た。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．７９（１Ｈ，　ｓ），　４．４６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．２０−４．１６（１Ｈ，　ｍ），　４．１０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ），　４．０６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　９．５　Ｈｚ），　３．９５（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　３．２８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　５．９　Ｈｚ），　３．１２−３．０８（１Ｈ，　ｍ），　１．１５（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．０５（３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３６０，　１７４９，　１６７１，　１６２５，　１３８４，　１２７５　ｃｍ−１
高分解能　ｍａｓｓスペクトル　（ＦＡＢ＋）：実測値：４３１．１００８　［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値：４３１．０９９２
実施例２３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２３で得られた３−アセチルチオ−１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン１５６　ｍｇ　（０．７０　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩７７　ｍｇ　（０．８４　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４１６　ｍｇ　（０．７０　ｍｍｏｌ）のアセト二トリル８　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン０．４９　ｍｌ　（２．８０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として３０９　ｍｇ、収率８４％で得た。
【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．７４（１Ｈ，　ｓ），　７．６６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．５１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ），　５．２５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），　４．５６（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．２９−４．２２（３Ｈ，　ｍ），　４．１５−４．１０（２Ｈ，　ｍ），　３．３０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　７．３　Ｈｚ），　３．１９（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝７．３，　９．５　Ｈｚ），　１．３７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例２３（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（２１）３０９　ｍｇ（０．５９　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン１６　ｍｌ，　蒸留水８　ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム３０９　ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム５０　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％アセトニトリル／水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的物化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−シアノ−１，３−オキサゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として１５０　ｍｇ、収率６０％で得た。
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．９２（１Ｈ，　ｓ），　４．４５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．２０−４．１６（１Ｈ，　ｍ），　４．０９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　４．０５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　３．９５（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　３．２８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ）　，　３．０８（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　１．１４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．０３（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３７２，　１７５０，　１６２８，　１３９４，　１２８３　ｃｍ−１
高分解能　ｍａｓｓスペクトル　（ＦＡＢ＋）：実測値：４１３．０９２１［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：４１３．０８６０　（Ｃ１７Ｈ１８Ｏ５Ｎ４ＳＮａ）
実施例２４
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２４で得られた３−アセチルチオ−１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　２４７　ｍｇ　（　０．８３　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１２　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　９２　ｍｇ　（　１．０　ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４９３　ｍｇ　（　０．８３　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２５　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．５８　ｍｌ　（　３．３２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％　メタノール−酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３２１　ｍｇ，　収率　６５　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　４．５０−４．４０　（２Ｈ，　ｍ），　４．３５−４．１０　（５Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ２Ｈ，　ｔ　ａｔ　４．１７，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　４．０４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ），　４．０２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．５Ｈｚ），　３．１８　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．９，　７．３Ｈｚ），　２．３０　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．９５−１．５０　（ｄｕｌｌ　ｓ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１Ｈ　ｏｆ　ＯＨ　ｇｒｏｕｐ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　６００　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例２４（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３２１　ｍｇ　（０．５４　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１５　ｍｌ，　蒸留水　１５　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　３２１　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４５　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜５％アセトニトリルを加え〜１５％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として　１６２　ｍｇ，　収率　６５　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．３４　（１Ｈ，　ｓ），　４．９５−４．６５　（４Ｈ，　ｍ），　４．４０−４．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．３０−４．１３　（４Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ　ａｔ　４．２５，　Ｊ＝６．３Ｈｚ，　ａｎｄ　１Ｈ，　ｄｄ，　ａｔ　４．１９，　Ｊ＝１４．４，　７．２Ｈｚ），　４．１０−４．００　（２Ｈ　，ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．５Ｈｚ），　３．２６　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．３７　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６０７，　１５３８，　１４５５，　１４３５，　１３９３，　１３０８，　１２９２　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４８７　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２５で得られた３−アセチルチオ−１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　２０７　ｍｇ　（０．６２　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　８　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヒドラジン酢酸塩　６８．４ｍｇ　（０．７４　ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３７０．５　ｍｇ　（０．６２　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　１６　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．４３　ｍｌ　（２．４８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％　メタノール−酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（１、３−チアゾール−４−チオモルホリノカルボニル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２４６　ｍｇ，　収率　６１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．６７　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　４．６０−４．４０　（２Ｈ，　ｍ），　４．３５−４．２２　（３Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．００　（２Ｈ　，ｍ），　４．００−３．９０　（４Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．４，　２．６Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，　７．３Ｈｚ），　２．８０−２．６０　（４Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．５０　（ｄｕｌｌ　ｓ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１Ｈ　ｏｆ　ＯＨ　ｇｒｏｕｐ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　６４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例２５（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　５４３　ｍｇ　（０．８４　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３０　ｍｌ，　蒸留水　３０　ｍｌに溶解し、１０％　パラジウム炭素　５４３　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　７０．６　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜５％ずつアセトニトリルを加え〜２０％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として　２７７　ｍｇ，　収率　６２　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．１０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　４．４２−４．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　４．２１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），　４．１２−４．０２　（２Ｈ，　ｍ），　３．９６−３．８５　（２Ｈ，　ｍ），　３．８５−３．７５　（２Ｈ，　ｍ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．４Ｈｚ），　３．２６　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．９，　７．８Ｈｚ），　２．８６−２．７０　（２Ｈ，　ｍ），　２．７０−２．６０　（２Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４９，　１６０８，　１５３５，　１４５４　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５３３　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩　３５７　ｍｇ　（０．８０　ｍｍｏｌ）　をジメチルアセトアミド　５　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化エチル　３７４　ｍｇ　（２．４０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌し、さらに室温まで徐々に昇温させながら２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜２０％アセトニトリル−酢酸エチル〜４０％アセトニトリル−酢酸エチル〜６０％アセトニトリル−酢酸エチル）にて精製した。得られた精製物を塩化メチレンに溶解後、ジエチルエーテル、ヘキサンを順次加えることにより粉末化し、エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを無色粉末として　３８７　ｍｇ，　収率９５％で得た。
【０３４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４８　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．６１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　４．１９−４．４３　（４Ｈ，　ｍ），　４．０２−４．１３　（２Ｈ，ｍ），　３．２６　（２Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝７．１，　２．７Ｈｚ），　３．１０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．３Ｈｚ），　２．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８Ｈｚ），　１．３７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ），　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７７０，　１６６９，　１６０２，　１５４３，　１３２４，　１２８３　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４５３　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４５３．１２３５　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４７６．１２６７　（Ｃ１９Ｈ２５Ｏ５Ｎ４Ｓ２）
実施例２７
フェニル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩　１６２　ｍｇ　（０．３６　ｍｍｏｌ）　を水　１　ｍｌ　およびテトラヒドロフラン　１　ｍｌに溶解し、０℃にて１Ｍ塩酸　０．３３　ｍｌ　（０．３３　ｍｍｏｌ）　を加え、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル１０　ｍｌ　に溶解し、室温でフェノール　１０２　ｍｇ　（１．１　ｍｍｏｌ）、　ジメチルアミノピリジン　２２　ｍｇ　（０．１８　ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩　１３９　ｍｇ　（０．７３　ｍｍｏｌ）　を加え３０分攪拌後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩　１３９　ｍｇ　（０．７３　ｍｍｏｌ）　を追加し、さらに３０分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜２０％アセトニトリル−酢酸エチル〜４０％アセトニトリル−酢酸エチル〜６０％アセトニトリル−酢酸エチル）にて精製し、フェニル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを無色粉末として　６６　ｍｇ，　収率３６％で得た。
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４８　（１Ｈ，　ｓ），　７．３８−７．４３　（２Ｈ，　ｍ），７．２３−７．２８　（３Ｈ，　ｍ），　６．９９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．６０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４０−４．５５　（２Ｈ，　ｍ），４．２４−４．３６　（３Ｈ，　ｍ），　４．０３−４．１３　（２Ｈ，　ｍ），　３．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．６Ｈｚ），　３．２５（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，　７．３Ｈｚ），　２．０９　（１Ｈ，　ｂｒ），　１．３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７７１，　１６６８，　１５４２，　１１９５　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５０１　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５０１．１２６６　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５０１．１２６６　（Ｃ２３Ｈ２５Ｏ５Ｎ４Ｓ２）
実施例２８
ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩　４０２　ｍｇ　（０．９０　ｍｍｏｌ）　をジメチルアセトアミド　５　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチルピバレート　２６１　ｍｇ　（１．０８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル加えることにより粉末化し、ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを無色粉末として　４５０　ｍｇ，　収率９３％で得た。
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ（ｐｐｍ）　７．４７　（１Ｈ，　ｓ），　７．４３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．３２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．８９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　５．７４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　５．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ），　４．４２−４．５８　（３Ｈ，　ｍ），４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．４，　２．４Ｈｚ），　３．８９−４．０２　（３Ｈ，　ｍ），　３．３７　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．４Ｈｚ），　３．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．６Ｈｚ），　１．１４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．１３　（９Ｈ，　ｓ），　１．１１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７７８，　１７５４，　１６０２，　１５４５，　１２８２，　１１１８　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５３９　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５３９．１６３４　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５３９．１６３４　（Ｃ２３Ｈ３１Ｏ７Ｎ４Ｓ２）
実施例２９
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル　（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩　２４５　ｍｇ　（０．５５　ｍｍｏｌ）　をジメチルアセトアミド　５　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート　３１７　ｍｇ　（１．２１　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１．５時間攪拌し、さらに室温まで徐々に昇温させながら１．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、０．１　Ｍ　塩酸、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜２０％アセトニトリル−酢酸エチル〜４０％アセトニトリル−酢酸エチル〜６０％アセトニトリル−酢酸エチル）にて精製した。得られた精製物を塩化メチレンに溶解後、ジエチルエーテル、ヘキサンを順次加えることにより粉末化し、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル　（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを無色粉末として　２６６　ｍｇ，　収率８８％で得た。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４８　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８２−６．９２　（１Ｈ，　ｍ），　５．６５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．８４−４．９７　（１Ｈ，　ｍ），　４．４３−４．５２　（２Ｈ，　ｍ），４．１８−４．３９　（３Ｈ，　ｍ），　４．０２−４．０７　（２Ｈ，　ｍ），　３．２５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．５Ｈｚ），　３．１７（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．３，　７．３Ｈｚ），　２．１６　（１Ｈ，　ｂｒ），　１．６１，　１．５９　（３Ｈ，　ｄ＊２，　Ｊ＝５．５Ｈｚ），　１．１８−１．３９　（１２Ｈ，　ｍ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７６３，　１６６９，　１５４２，　１２７６，　１０７４　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５５５　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５５５．１５７０　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５５５．１５８４　（Ｃ２３Ｈ３１Ｏ８Ｎ４Ｓ２）
実施例３０
１−（３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル　（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩　４０２　ｍｇ　（０．９０　ｍｍｏｌ）　をジメチルアセトアミド　８　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて１−ヨードエチル−３−ペンチルカーボネート　５６８　ｍｇ　（１．９８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌し、さらに室温まで徐々に昇温させながら２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、０．１　Ｍ塩酸、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜２０％アセトニトリル−酢酸エチル〜４０％アセトニトリル−酢酸エチル〜６０％アセトニトリル−酢酸エチル）にて精製し、１−（３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを無色アモルファスとして　５０６　ｍｇ，　収率９６％で得た。
【０３４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４８　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８５−６．９３　（１Ｈ，　ｍ），　５．５８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．５７−４．６６　（１Ｈ，　ｍ），　４．４２−４．５２　（２Ｈ，　ｍ），４．１５−４．３２　（３Ｈ，　ｍ），　４．０２−４．１０　（２Ｈ，　ｍ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．１，　２．６Ｈｚ），　３．１７（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．３，　７．４Ｈｚ），　２．００　（１Ｈ，　ｂｒ），　１．５０−１．７２　（７Ｈ，　ｍ），　１．３４，　１．３６　（３Ｈ，　ｄ＊２，　Ｊ＝６．５Ｈｚ），　１．２４，　１．２５　（３Ｈ，　ｄ＊２，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．８４−０．９８　（６Ｈ，　ｍ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７６１，　１６７１，　１５４２，　１２６８，　１０７４　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５８３　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５８３．１９０７　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５８３．１８９６　（Ｃ２５Ｈ３５Ｏ８Ｎ４Ｓ２）
実施例３１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２６で得られた３−アセチルチオ−１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　２３５　ｍｇ（　０．８４　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１２　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１０３　ｍｇ（　１１０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　３　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４９９　ｍｇ　（　０．８４　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２５．ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．５６　ｍｌ　（　３．３６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　９：１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２４０　ｍｇ，　収率　４６　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．２８　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　４．４９　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１４．６，　８．５　Ｈｚ　），　４．３５　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０５　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．１　Ｈｚ），　４．０４　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．１　Ｈｚ），　３．７８　（　２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　），　３．６２　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　７．２，　２．５　Ｈｚ　），　３．２０　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　９．０，　７．３　Ｈｚ　），　１．８２　−　１．９８　（　４Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝　６．１　Ｈｚ　），１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例３１（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２４０　ｍｇ　（　０．３９　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１２　ｍｌ，　　蒸留水　１２　ｍｌに溶解し、７．５％パラジウム炭素　２４０　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　１．５　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　３３　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜　３　％　アセトニトリル−蒸留水〜　６　％　アセトニトリル−蒸留水　）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１１３　ｍｇ，　収率　６０　％で得た。
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４０　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５６　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．６　Ｈｚ　），４．４３　−　４．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．９，　２．４　Ｈｚ　），４．１０　−　３．９８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．６２　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．６　Ｈｚ　），　３．５４　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．６　Ｈｚ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．９，　７．４　Ｈｚ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．９，　２．４　Ｈｚ　），　２．０５　−　１．８５　　（　４Ｈ，　ｍ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），１．２７（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．４　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３７５．７，　１６０５．９，　１５３７，４，　１４６８．９，　１４２３．６，　１３９６．６，　１２９８．２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０１　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２７で得られた３−アセチルチオ−１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　２７６　ｍｇ　（　０．８５　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　９４．　ｍｇ　（　１．０２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　２　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　５０５　ｍｇ　（　０．８５　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．５９　ｍｌ　（　３．４０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　９：１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　４６４　ｍｇ収率　８７　％で得た。
【０３４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．０２　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　４．５１　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．１　Ｈｚ　），　４．５０　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．１　Ｈｚ），　　４．３２　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．０，　２．５　Ｈｚ　）），４．０７（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．７　Ｈｚ），　４．０５　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．７　Ｈｚ），　３．７２　−　３．５８　（　４Ｈ，　ｍ　），３．２８　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．８，　２．５　Ｈｚ　），　３．２０　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　８．４，　７．３　Ｈｚ　），　１．８０　−　１．４５　（　６Ｈ，　ｍ　），１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．８　Ｈｚ　），１．２６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．１　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例３２（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４６４ｍｇ　（０．７４　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２０　ｍｌ，　　蒸留水　２０　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　４６４　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　６２　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜　２　％　アセトニトリル−蒸留水〜　５　％　アセトニトリル−蒸留水〜　１０　％　アセトニトリル−蒸留水〜　２０　％　アセトニトリル−蒸留水〜　３０　％　アセトニトリル−蒸留水　）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１７１　ｍｇ，　収率　４５　％で得た。
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ　（ｐｐｍ）　７．０４　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．１０　−　４．００　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．４２　−　４．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　４．２１　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．０，　２．４　Ｈｚ　），　４．０５　（　２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝　８．３，　５．４，　２．７　Ｈｚ　），　３．６２　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．３　Ｈｚ　），　３．４９　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．３　Ｈｚ　），　３．４４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．２，　２．４　Ｈｚ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　７．７，　７．４　Ｈｚ　），　１．７０　−　１．６０　（　４Ｈ，　ｍ　），　１．６０　−　１．５０　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８２．５，　１７４７．７，　１６０５．９，　１５３８．４，　１４００．４，　１３１０．７，　１２４９．０　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５１５　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２８で得られた３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３４２　ｍｇ　（　１．１５　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１２ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１２７　ｍｇ　（　１．３８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６８４　ｍｇ　（　１．１５　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２５　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．８０　ｍｌ　（　４．６０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　９　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　６０６　ｍｇ，　収率　８８　％で得た。
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．４４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２３　（　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　４．４９　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１４．３，　７．６　Ｈｚ　），　４．３７　−　４．１９　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．９８　−　４．１２　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．３０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．２，　７．３　Ｈｚ　），　３．２０　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　９．２，　７．３　Ｈｚ　），　２．８０　−　２．９４　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　），　０．８５　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　０．８３　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ　），　０．５８　−　０．７０　（　２Ｈ，　ｍ　），
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例３３（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６０６　ｍｇ　（　１．０１　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　３０　ｍｌ，　　蒸留水　３０　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　６０６　ｍｇ存在下、３５　℃水浴にて接触水素還元を　２．５　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　８５　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜　５％　アセトニトリル−蒸留水　〜　１０％　アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２７５　ｍｇ，　収率　５６　％　で得た。
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４６　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５４　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．２　Ｈｚ　），　４．３８　−　４．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　４．１９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．９，　２．４　Ｈｚ　），　４．１０　−　４．１９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．９，　２．４　Ｈｚ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．４　Ｈｚ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．９，　７．３　Ｈｚ　），　２．７８　−　２．７０　　（　１Ｈ，ｍ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　），　０．８５　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．２　Ｈｚ　），　０．８４　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．２　Ｈｚ　），　０．７３　−　０．６１　（　２Ｈ，　ｍ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３９７．０，　１７５０．１，　１６０３．５，　１５４５．７，　１４８９．７，　１４７０．５，　１３９３．３，　１３１２．３　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　４６５　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例２９で得られた３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３９８　ｍｇ　（　１．２８　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１５　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１４１　ｍｇ　（　１．５３　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　２．５　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　７６１　ｍｇ　（　１．２８　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル　３０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．８８　ｍｌ　（　５．１２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　９　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　５７８　ｍｇ，　収率　７４　％で得た。
【０３５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６６（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．４１　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　４．６０　−　４．４２　（　３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．５２　（　２Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　７．８　Ｈｚ　）），　４．３６　−　４　２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．３０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．９，　２．５　Ｈｚ　），３．２１　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　９．２，　７．４　Ｈｚ　），　２．４７　−　２．３３　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．１０　−　１．９２　（　２Ｈ，　ｍ），１．８５　−　１．６５　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．３９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例３４（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　５７８　ｍｇ　（０．９４　ｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３０　ｍｌ，　　蒸留水　３０　ｍｌ　に溶解し、７．５　％パラジウム炭素　５７８　ｍｇ存在下、３５　℃水浴にて接触水素還元を　２．５　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　７９　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜５　％　アセトニトリル−蒸留水〜　１０　％　アセトニトリル−蒸留水　）にて精製し、凍結乾燥することによって目的物化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　３２２　ｍｇ，　収率　６８　％　で得た。
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４５　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５６　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　４．４４　−　４．２９　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．８，　２．４　Ｈｚ　），　４．１２　−　４．００　（　２Ｈ，　ｍ　），　　３．４４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．５　Ｈｚ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．８，　７．４　Ｈｚ　），　２．４１　−　２．２８　　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．１５　−　２．００　（　２Ｈ，　ｍ　），１．８７　−　１．７２　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．３１　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　１．２０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３９５．１，　１７５０．１，　１６５９．４，　１６０４．５，　１５４５．７，　１４９０．７，　１４７０．５，　１３９３．８，　１３１０．４，　１２５１．６　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０１　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾールー２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−　［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３０で得られた３−アセチルチオ−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　１．３５　ｇ　（　３．９７　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　４０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　４３８　ｍｇ　（　４．７６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２．３６　ｇ　（３．９７　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル　４０　ｍｌ溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　２．７７　ｍｌ　（　１５．９　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　１　：　５　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−　［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　８２８　ｍｇ，　収率　６０　％　で得た。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．１６　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　４．５０　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　４．９　Ｈｚ　），　４．４９　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　４．９　Ｈｚ），　　４．３３　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０６　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　４．９　Ｈｚ　），　４．０５　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　４．９　Ｈｚ　）　３．９９　−　３．７３　（　４Ｈ，　ｍ　），　　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　７．０，　２．５　Ｈｚ　），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　９．１，　７．３　Ｈｚ　），　２．７４　−　２．４８　（　４Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾールー２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例３５（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−　［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート５００　ｍｇ　（　０．７８　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２５　ｍｌ，　　蒸留水　２５　ｍｌ　に溶解し、７．５　％　パラジウム炭素　５００　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、この反応液に酢酸および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜　２　％　アセトニトリル−蒸留水〜　４　％　アセトニトリル−蒸留水〜　６　％　アセトニトリル−蒸留水〜　８　％　アセトニトリル−蒸留水〜　１０　％　アセトニトリル−蒸留水〜　１２　％　アセトニトリル−蒸留水　）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾールー２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１９２　ｍｇ，　収率　４９　％で得た。
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．２４　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５７　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ　），　４．３９　−　４．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．０，　２．４　Ｈｚ　），４．１５　−　３．０５　（　１２Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　　４．０４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．４，　４．９　Ｈｚ　），　３．４４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．６　Ｈｚ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　９．０，　７．０　Ｈｚ　）），　２．８８　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．１　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３９７．０，　１７５７．８，　１６０６．４，　１５３６．０，　１４５７．９，　１４２９．０，　１３８３．７，　１３１２．３　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０８　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：
実測値：　５０８．１６８０　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５０８．１６８８　（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ５Ｏ５Ｓ２Ｎａ）
実施例３６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３１で得られた３−アセチルチオ−１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン３５０ｍｇ　（１．０７ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１８ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１１８ｍｇ　（１．２８ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６３６ｍｇ　（１．０７ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル３２ｍｌ溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　７４６μｌ　（４．２８ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、６時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　６３６ｍｇ，　収率９４％　で得た。
【０３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），　４．７５−４．６９　（１Ｈ，　ｍ），　４．５１−４．４３　（２Ｈ，　ｍ），　４．４２−４．３７　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２−４．２０　（５Ｈ，　ｍ），　４．０４　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．１，　５．１　Ｈｚ），　３．３３　（３Ｈ，　ｓ），　　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６　Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，　７．３Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例３６（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート６３０ｍｇ　（１．００ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３２ｍｌ，　　蒸留水　３２ｍｌ　に溶解し、１０％パラジウム炭素　６３０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　８４ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィーにて精製し（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝９２：８）、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２３９ｍｇ，　収率　４６　％　で得た。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．３９（１Ｈ，　ｓ），　４．７６−４．６９　（１Ｈ，　ｍ），　４．５６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．４４−４．３１　（４Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．１，　６．４　Ｈｚ）　　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．１　Ｈｚ），　４．０９−３．９９　（３Ｈ，　ｍ），　３．４３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　６．１　Ｈｚ），　３．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．２　Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），１．２０
（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６０７，　１５３８，　１４４９，　１３９５，　１３０６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５３９　［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：
実測値：　５３９．１０２６　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　５３９．０１１１　（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ２）
元素分析　：　Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ・３／２Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４６．４８％　Ｈ，５．５３％　Ｎ，１０．６０％　Ｓ，１１．６６％
計算値　：　Ｃ，４６．４０％　Ｈ，５．１９％　Ｎ，１０．３１％　Ｓ，１１．８０％
実施例３７
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３２で得られた３−アセチルチオ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　８９３　ｍｇ　（　２．６８　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド４０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　２９６　ｍｇ　（　３．２１　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．５９　ｇ　（　３．２１　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　５３　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．８７　ｍｌ　（　１０．７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５　Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：　酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　９　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として１．２　ｇ，　収率　７１　％　で得た。
【０３５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２９　−　８．１８　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．７３　−　７．６２　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．６２　−　７．５０　（　１Ｈ，　ｍ　），　７．４２　−　７．８２　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．１８　−　７．０９　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　４．５４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１５．６，　７．８　Ｈｚ　），　４．４０　−　４．２１　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．２１　−　４．０８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．３１　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．９，　２．５　Ｈｚ　），　３．２３　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　９．１，　７．３　Ｈｚ　），　１．３９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例３７（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４００　ｍｇ　（　０．６３　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１２０　ｍｌ，　　蒸留水　１２０　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　４００　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　５３　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチルおよび蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜　４　％　アセトニトリル−蒸留水〜　８　％　アセトニトリル−蒸留水〜　１２　％　アセトニトリル−蒸留水〜　１６　％　アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾールー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２１１　ｍｇ，　収率　６４　％　で得た。
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．６０　−　７．５１　（　３Ｈ，　ｍ　），　７．５４　−　７．４２　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．３６　−　７．２７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６３　＝　４．５２　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．２９　−　４．３９　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝　９．０，　２．３　Ｈｚ　），　４．０９　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．８　Ｈｚ　），　　４．０８　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．８　Ｈｚ　），　　３．４４　（　１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝　６．６，　１．９　Ｈｚ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　６．３，　５．９　Ｈｚ　），　　１．３　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２０　（　３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　７．２，　２．４　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３６８．１，　１７５０．１，　１６７６．８，　１５９８．７，　１５３８．９，　１５０６．１，　１４７０．５，　１４４０．６，　１３９４．３，　１３２４．９，　１２９５．９，　１２４５．８　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０１　［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３３で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　３９８．２ｍｇ　（０．９６ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド２０ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩１１０ｍｇ　（１．１９ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート５６１．４ｍｇ　（０．９４ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル３８ｍｌ溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．７ｍｌ　（４．０２ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝２：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
を淡黄色シロップとして　６０５．３ｍｇ，　収率　８０％　で得た。
【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　　８．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　４．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　７．３Ｈｚ），　４．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　７．３Ｈｚ），　４．３２−４．２３　（３Ｈ，　ｍ），　４．０６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　５．９Ｈｚ），　４．０３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　５．９Ｈｚ），　３．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　３．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．０Ｈｚ），　３．２０８　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．４Ｈｚ），　１．９５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．７Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．０７　（６Ｈ，　ｓ）
（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３８（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート６０５．３ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸０．１５ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液２．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて１日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝２：３）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３８３．７ｍｇ，　収率　７５％　で得た。
【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．５３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．３Ｈｚ），　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　５．５０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　４．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　４．４８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　４．３２−４．２４　（３Ｈ，　ｍ），　４．０７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．６，　５．３Ｈｚ），　４．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ），　３．８０７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．３Ｈｚ），　３．５８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．３Ｈｚ），　３．２９５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．６，　２．３Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．６Ｈｚ），　２．７８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．９２　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ）
（３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例３８（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３８３．７ｍｇ　（０．６４ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２０ｍｌ，　　蒸留水　９．６ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素　４００ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を１時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　５３．４　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜３％アセトニトリル−蒸留水〜５％アセトニトリル−蒸留水〜１０％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１５２．２　ｍｇ，　収率　４９％　で得た。
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．２９　（１Ｈ，　ｓ），　４．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　４．２０−４．１０　（１Ｈ，　ｍ），　４．０５　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　４．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．９，　２．２Ｈｚ），　３．９０−３．８３　（２Ｈ，　ｍ），　３．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ），　３．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．２Ｈｚ），　３．０６　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝１０．９，　８．６Ｈｚ），　１．１１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．００　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３９６，　１７４８，　１６４９，　１５９９，　１５５１，　１３９５，　１３１５，　１２６５　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　４９１　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：
実測値：４９１．１０２４　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４９１．１０３５　（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｓ２Ｏ６Ｎａ）
実施例３９
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３４で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　６１０ｍｇ　（１．３７ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３０ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１５２ｍｇ　（１．６５ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　８１４ｍｇ　（１．３７ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　４０ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　９５５μｌ　（５．４８ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　９２８ｍｇ，　収率　８９％　で得た。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　７．４２−７．３８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９　Ｈｚ），　４．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．４５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　４．３１−４．２３　（２Ｈ，　ｍ），　４．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　２．６　Ｈｚ），　４．０７−１．０１　（２Ｈ，ｍ），　４．００−３．９４　（１Ｈ，　ｍ），　３．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．６　Ｈｚ），　３．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　４．０　Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３，　２．６　Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　６．６　Ｈｚ），　１．７２−１．５６　（２Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．７　Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　０．９５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　０．９０　（９Ｈ，　ｓ），　０．０６　（６Ｈ，ｓ）．
（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例３９（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート９２０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４６ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸２０８μｌ（３．６３ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液３．６３ｍｌ（３．６３ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて２日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　４３７ｍｇ，　収率　５６％　で得た。
【０３６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．４４（１Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．１９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ），　５．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ），　４．５０　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．８，　４．９　Ｈｚ），　４．３２−４．２４　（３Ｈ，　ｍ），　４．０７　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．８，　５．９　Ｈｚ），　４．０１−３．９３　（１Ｈ，　ｍ），　３．８１−３．７５（１Ｈ，ｍ），　３．７１−３．６４　（１Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．９　Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　６．８　Ｈｚ），　１．７５−１．６６　（１Ｈ，　ｍ），　１．６５−１．５５　（１Ｈ，　ｍ），　１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）　　１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）　　１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
（３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例３９（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４３０ｍｇ　（０．６８１ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２２ｍｌ，　　蒸留水　２２ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　４３０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を４時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　５７ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝９４：６）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２１２ｍｇ，　収率６０％　で得た。
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　４．５９−４．５２　（２Ｈ，　ｍ），４．３９−４．３１　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．８，６．３　Ｈｚ），　４．２１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　２．４　Ｈｚ），　４．１０−４．０３　（２Ｈ，　ｍ），　４．０１−３．９３　（１Ｈ，　ｍ），　３．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．７，　４．５　Ｈｚ），　３．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．７，　６．８Ｈｚ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．４Ｈｚ），　３．２６　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．２　Ｈｚ），　１．７３−１．６２　（１Ｈ，　ｍ），　１．５７−１．４４　（１Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６５０，　１６０２，　１５４７，　１３９３，　１３１３　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５１９　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：
実測値：　５１９．１３３９　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５１９．１３４８
元素分析　：　Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ・７／４Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４６．０７％　Ｈ，５．７８％　Ｎ，１０．２９％　Ｓ，１１．６１％
計算値　：　Ｃ，４５．８５％　Ｈ，５．５９％　Ｎ，１０．１８％　Ｓ，１１．６６％
実施例４０
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３５で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン６４５ｍｇ　（１．５０ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３２ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１６６ｍｇ　（１．８０ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　８９２ｍｇ　（１．５０ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　４５ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．０５ｍｌ　（６．０ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　９４９ｍｇ，　収率　８６％　で得た。
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４４−７．３８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　　４．５２−４．４２　（２Ｈ　，ｍ），　４．３３−４．２２　（３Ｈ，　ｍ），　４．２２−４．１４　（１Ｈ，　ｍ），　４．０４　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１４．０，　５．９，　２．９Ｈｚ），　３．６７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　４．４Ｈｚ），　３．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．９Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．２Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．３，　６．６Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９２　（９Ｈ，　ｓ），　０．０７　（６Ｈ，　ｓ）．
（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４０（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート９４０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４７ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸２２１μｌ（３．８５ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液３．８５ｍｌ（３．８５ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて３日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９９：１〜９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として４６２ｍｇ，　収率　５８％　で得た。
【０３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．１９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．５２−４．４６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３１−４．２４　（２Ｈ，　ｍ），　４．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　２．０Ｈｚ），　４．２２−４．１５　（１Ｈ，　ｍ），　４．０６　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．１，　５．１Ｈｚ），　３．７９−３．７１　（１Ｈ，　ｍ），　３．６６−３．５９　（１Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．２Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２８　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例４０（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４６０ｍｇ　（０．７４５ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２３　ｍｌ，　　蒸留水　２３　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　４６０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を３時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　６３　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝８２：１２）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１７９　ｍｇ，　収率　４８％　で得た。
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４８　（１Ｈ，　ｓ），　４．５６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　８．３Ｈｚ），　４．３９−４．３２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．３，　６．４Ｈｚ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１，　２．４Ｈｚ），　４．１８−４．１１　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．０３　（２Ｈ，　ｍ），　３．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ），　３．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．６，　６．７Ｈｚ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．４Ｈｚ），　３．２６（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　６．６Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．２２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４９，　１６５０，　１６０２，　１５４７，　１３９３，　１３１３，　１２９５ｃｍ−１Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０５　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：
実測値：　５０５．１１９６　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５０５．１１９１　（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ）
元素分析　：　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ・４／３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４５．６３％　Ｈ，５．３５％　Ｎ，１０．６６％　Ｓ，１１．９１％
計算値　：　Ｃ，４５．４５％　Ｈ，５．２８％　Ｎ，１０．６０％　Ｓ，１２．１３％
実施例４１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３６で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　５００ｍｇ　（１．０９ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２５ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１２１ｍｇ　（１．３１ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６４８ｍｇ　（１．０９ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３３ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　７５９μｌ　（４．３６ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　６９４ｍｇ，　収率　８４％　で得た。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４７−７．５２（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　５．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　４．５１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　４．４５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　４．２８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．３，　２．０Ｈｚ），　４．３１−４．２５　（２Ｈ，　ｍ），　４．０５　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝７．８，　５．６，　１．２Ｈｚ），　３．８６−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　３．９Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．０Ｈｚ），　３．２２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．３，　６．８Ｈｚ），　２．０５−１．９５　（１Ｈ，　ｍ），　１．３９（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．０６　（６Ｈ，　ｓ）．
（２）ｐ−ニトロベンジル　（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４１（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート６９０ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３５ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸１５７μｌ（２．７４ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液２．７４ｍｌ（２．７４ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて２日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３８８ｍｇ，　収率　６６％　で得た。
【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　７．３３−７．２８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．５０　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝８．１，　８．１，　３．７Ｈｚ），　４．３２−４．２４　（２Ｈ，　ｍ），　４．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　２．５Ｈｚ），　３．８８−３．７６　（２Ｈ，　ｍ），　３．７４　（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　６．６Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．５Ｈｚ），　３．２２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．２，　７．３Ｈｚ），　２．０６−１．９５　（１Ｈ，ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．０２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
（３）１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例４１（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３８０ｍｇ　（０．５８８ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１９ｍｌ，　蒸留水　１９ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　３８０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４９ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝７６：２４）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として１６４ｍｇ，　収率　５２％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４９（１Ｈ，ｓ），　４．６１−４．５３（２Ｈ，ｍ），　４．３９−４．３１（１Ｈ，　，　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．２，　６．３Ｈｚ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．１Ｈｚ），　４．１１−４．０４　（２Ｈ，　ｍ），　３．８７−３．８３（１Ｈ，ｍ），　３．８０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．８，　１１．７Ｈｚ），　３．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．５，　１１．７Ｈｚ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　６．２Ｈｚ），　３．２６　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．２Ｈｚ），　１．９７−１．８４　（１Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　０．９７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　１７４９，　１６５１，　１６００，　１５４７，　１４９３，　１４７０，　１３９３，　１３１５ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５５５　［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　　５３３．１４９７　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５３３．１５０５　（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ）
元素分析　：　　Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ・５／３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４６．８９％　Ｈ，５．８６％　Ｎ，１０．４１％　Ｓ，１１．１５％
計算値　：　Ｃ，４６．９６％　Ｈ，５．７９％　Ｎ，９．９６％　Ｓ，１１．４０％
【０３７０】
実施例４２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３７で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン４５０ｍｇ　（０．９５４ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２３ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１０５ｍｇ　（１．１４ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　５６７ｍｇ　（０．９５４ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２８ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　６６５μｌ　（３．８２ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　６４５ｍｇ，　収率　８７％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　　８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　７．３５−７．３０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．３１−４．２４　（３Ｈ，　ｍ），　４．２１−４．１３　（１Ｈ，　ｍ），　４．０６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　２．９Ｈｚ），　４．０３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　２．２Ｈｚ），　３．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．９Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３，　２．９Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．６，　７．３Ｈｚ），　１．６８−１．５７　（１Ｈ，　ｍ），　１．５２　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１４．６，　８．８，　５．９Ｈｚ），　１．４４　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１４．６，　８．８，　５．９Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９５　（６Ｈ，　　ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．０５　（６Ｈ，　ｓ）．
【０３７１】
（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３カルボキシレート
実施例４２（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート６４０ｍｇ（０．８２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３２ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸１４２μｌ（２．４８ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液２．４８ｍｌ（２．４８ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて２日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３０２ｍｇ，　収率　５５％　で得た。
【０３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．１４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　４．５３−４．４７　（２Ｈ，　ｍ），　４．３１−４．２５　（３Ｈ，　ｍ），　４．２０−４．１３　（１Ｈ，　ｍ），　４．０７　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．９，　４．９Ｈｚ），　３．８０−３．７４　（１Ｈ，　ｍ），　３．６６−３．６０　（１Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．８，　２．９Ｈｚ），　３．２２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．８，　６．８Ｈｚ），　２．７９−２．７４　（１Ｈ，　ｂｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．７４−１．６５　（１Ｈ，　ｍ），　１．５１　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１４．７，　８．８，　５．９Ｈｚ），　１．４３　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１４．７，　８．８，　５．９Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９Ｈｚ），　０．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
（３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例４２（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３００ｍｇ　（０．４５５ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１５ｍｌ，　蒸留水　１５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　３００ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　３８ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝７６：２４）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１３１ｍｇ，　収率　５３％　で得た。
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４５（１Ｈ，ｓ）　　４．６０−４．５３（２Ｈ，ｍ），　４．３９−４．３１　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．０，　６．４Ｈｚ），　４．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　９．１Ｈｚ），　４．１９−４．１３　（１Ｈ，　ｍ），　４．０６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．９，　８．４Ｈｚ），　３．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．７，　１１．６Ｈｚ），　３．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．７，　１１．６Ｈｚ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　６．０Ｈｚ），　３．２６　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．２Ｈｚ），　１．６９−１．５７（１Ｈ，　ｍ），　１．５０　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝４．５，　９．２，　１４．１Ｈｚ），　１．３９　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝４．５，　９．２，　１４．１Ｈｚ），　１．３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　０．９１　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６５１，　１６０４，　１５４７，　１４９２，　１４７０，　１３９０，　１３１１ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５４７　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５４７．１６７４　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５４７．１６６１
【０３７４】
実施例４３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３８で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　９１０ｍｇ　（１．９３ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　４６ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　２１３ｍｇ　（２．３１ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．１５ｇ　（１．９３ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　５８ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．３４ｍｌ　（７．７２ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　７６５ｍｇ，　収率　５１％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５０−７．４５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　５．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．３２−４．２４　（２Ｈ，　ｍ），　４．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　９．７Ｈｚ），　４．０７−４．０２　（２Ｈ，　ｍ），　３．９１−３．８５　（１Ｈ，　ｍ），　３．８３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　１０．３Ｈｚ），　３．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．７，　１０．３Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　７．０Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．７，　６．６Ｈｚ），　１．８８−１．８４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．８０−１．７０　（１Ｈ，　ｍ），　１．５８−１．５０　（１Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．２２−１．１０　（１Ｈ，　ｍ），　０．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．０５　（６Ｈ，　ｓ）．
【０３７５】
（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４３（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート７６０ｍｇ（０．９８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３８ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸１６９μｌ（２．９５ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液２．９５ｍｌ（２．９５ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて３日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３９０ｍｇ，　収率　６０％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，ｓ），　７．３３−７．２９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　４．５３−４．４６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３１−４．２８　（２Ｈ，　ｍ），　４．２８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　２．２Ｈｚ），　４．１０−４．０３　（２Ｈ，　ｍ），　３．９４−３．８７　（１Ｈ，　ｍ），　３．８５−３．７９　（１Ｈ，　ｍ），　３．７８−３．７２　（１Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　２．２Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３Ｈｚ），　１．８３−１．７２　（１Ｈ，　ｍ），　１．６１−１．４８　（１Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．２６−１．１４　（１Ｈ，　ｍ），　０．９９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０３７６】
（３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例４３（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３９０ｍｇ　（０．５９１ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２０ｍｌ，　　蒸留水　２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　３９０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　５０ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝７６：２４）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−［４−（（１Ｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１３６ｍｇ，　収率　４２％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　４．６１−４．５３　（２Ｈ，　ｍ），　４．３９−４．３１　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．２，　６．３Ｈｚ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　２．３Ｈｚ），　４．１１−４．０４　（２Ｈ，　ｍ），　３．９１　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝７．４，　３．６，　３．６Ｈｚ），　３．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．８，　３．６Ｈｚ），　３．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．８，　７．４Ｈｚ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．３Ｈｚ），　３．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　１．７６−１．６４　（１Ｈ，　ｍ），　１．５５−１．４４　（１Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．２２−１．１１　（１Ｈ，　ｍ），　０．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ），　０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　１７５０，　１６５１，　１６０２，　１５４７，　１４９３，　１４７０，　１３９４，　１３１１ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５４７　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　　５４７．１６４７　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５４７．１６６１
【０３７７】
実施例４４
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−　［　１−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−（１−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例３９で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［（２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−（１−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　７７０ｍｇ　（１．４５ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３９ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１６０ｍｇ　（１．７４ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　８６２ｍｇ　（１．４５ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　４３ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．０１ｍｌ　（５．７９ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−（１−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　９５１ｍｇ，　収率７６％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５７−７．５２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　５．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．４７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．６，　９．２Ｈｚ），　４．３１−４．２３　（２Ｈ，　ｍ），　４．０９−３．９９　（３Ｈ，　ｍ），　３．８６−３．８１　（１Ｈ，　ｍ），　３．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　９．５Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　７．０Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，　６．６Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．０７　（６Ｈ，　ｓ）．
【０３７８】
（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４４（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−（１−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート９５０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４８ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸３７８μｌ（６．６０ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液６．６０ｍｌ（６．６０ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて３日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９：１〜８５：１５）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　４９９ｍｇ，　収率　７２％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．７３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　７．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　５．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　４．８５−４．７７　（２Ｈ，　ｍ），　４．５７−４．４２　（３Ｈ，　ｍ），　４．２２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．７，　８．８Ｈｚ），　４．０１−３．９５　（２Ｈ，ｍ），　３．８９−３．８２　（１Ｈ，　ｍ），　３．５６−３．５０　（２Ｈ，　ｍ），　３．４９−３．４１　（２Ｈ，　ｍ），　３．４１−３．２７　（２Ｈ，　ｍ），　１．１６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．１４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０３７９】
（３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例４４（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４９０ｍｇ　（０．７７３ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２５　ｍｌ，　蒸留水２５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　４９０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　６５ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝９：１）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１８７ｍｇ，　収率４７％　で得た。
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　　７．５１　（１Ｈ，　ｓ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　４．３９−４．３１　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．３，　６．４Ｈｚ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．０Ｈｚ），　４．１９−４．１４　（１Ｈ，　ｍ），　４．０６　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝３．６，　４．９，　８．６Ｈｚ），　３．７８　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　１１．７Ｈｚ），　３．７２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　１１．７Ｈｚ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　６．３Ｈｚ），　３．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４８，　１６４９，　１５９９，１５４７，　１３９３，　１３１３ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５２１　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５２１．１１５５　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５２１．１１４１　（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ２Ｎａ）
元素分析　：　　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ７Ｓ２Ｎａ・４／３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４４．２１％　Ｈ，５．１２％　Ｎ，１０．３１％　Ｓ，１１．４６％
計算値　：　Ｃ，４４．１１％　Ｈ，５．１２％　Ｎ，１０．２９％　Ｓ，１１．７８％
【０３８１】
実施例４５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−［２−［（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例４０で得られた３−アセチルチオ−１−（４−［２−［（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３８４　ｍｇ　（０．８９　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１１　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　９９　ｍｇ　（　１．０７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　５．２９　ｍｇ　（　０．８９　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２２　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．６２　ｍｌ　（　３．５６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　９　：　１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−［２−［（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２６３　ｍｇ，　収率　５０　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），７．１４　（　０．６Ｈ，　ｓ　），　７．０３　（　０．４Ｈ，　ｓ　），　５．４８　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１．３　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１．３　Ｈｚ　），　４．５０　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　　４．２３　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　９．０　Ｈｚ　），　４．３１　−　４．１８　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０５　（　１Ｈ，　ｄｄ．，　Ｊ＝　８．３，　５．４　Ｈｚ　），　３．８９　−　３．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．８０　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７２　−　３．６３　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．６３　−　３．５１　（　１Ｈ，　ｍ　），３．２６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　７．１，　２．５　Ｈｚ　），　３．２６　（　１．８Ｈ，　ｓ　），　３．１８　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．３，　７．５　Ｈｚ　），３．０７　（　１．２Ｈ，　ｓ　），　１．３５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２２　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．９　Ｈｚ　），　０．８６　（　９Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　７．８，　１．４　Ｈｚ　），　０．２７（　６Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１２．４，　３．２　Ｈｚ　）
【０３８２】
（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４５（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−［２−［（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６２２　ｍｇ（　０．８５　ｍｍｏｌ　）をテトラヒドロフラン　３０　ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸　０．１５　ｍｌ（　２．５５　ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．５５　ｍｌ（　２．５５　ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　９　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２６３　ｍｇ，　収率　５０　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．２５　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５０　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１．４　Ｈｚ　），　５．２６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１．４　Ｈｚ　），　４．６２　−　４．４０　（　２Ｈ，　ｍ　），　　４．３６　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０８　（　１Ｈ，　ｔ．，　Ｊ＝　９．１　Ｈｚ　），　４．０６　（　１Ｈ，　ｔ．，　Ｊ＝　９．１　Ｈｚ　），　３．８４　（　２Ｈ，　ｔ．，　Ｊ＝　４．９　Ｈｚ　），　３．６３　（　２Ｈ，　ｄｄ．，　Ｊ＝　４．９　Ｈｚ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．４，　２．６　Ｈｚ　），　３．２１　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　７．５　Ｈｚ　），３．０８　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　１．２６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　）
【０３８３】
（３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例４５（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４０１　ｍｇ　（　０．６５　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２０　ｍｌ，　　蒸留水　２０　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　４０１　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　５　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜　２　％　アセトニトリル−蒸留水〜　４　％　アセトニトリル−蒸留水　）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１３４　ｍｇ，　収率　４１　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．３１　（　０．６Ｈ，　ｓ　），　７．１１　（　０．４Ｈ，　ｓ　），４．５６　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．２　Ｈｚ　），　４．４１　−　４．３１　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ　），　　４．２１　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．１，　２．４　Ｈｚ　），４．１２　−　４．００　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．８５　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．４　Ｈｚ　），　３．７４　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．４　Ｈｚ　），　３．７０　−　３．６０　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．２，　２．４　Ｈｚ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　９．１，　７．４　Ｈｚ　），３．０７　（　１．２Ｈ，　ｓ　），　３．０８　（　１．８Ｈ，　ｓ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　），　１．２０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３９７．０，　１７４９．１，　１６０６．４，　１５３８．９，　１４６９．５，　１３９８．１，　１３１１．４，　１２６６．０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０５　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５０５．１１８５　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　５０５．１１９１　（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ２）
【０３８４】
実施例４６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルボキシルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例４１（１０）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２０９．７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　１０ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸　０．０４２ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　０．７２ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて４日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝２：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　９４．５ｍｇ，　収率　５３％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．６０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．４７　（１Ｈ，　ｓ），　５．５０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　５．２５５　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　４．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　４．４０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　４．３２−４．２４　（４Ｈ，　ｍ），　４．０６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　６．２Ｈｚ），　４．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　６．２Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　３．１Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．４Ｈｚ），　１．９８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　Ｊ＝５．７Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０３８５】
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルボキシルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
実施例４６（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３３０．４ｍｇ　（０．３８ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１６．５　ｍｌ，　　蒸留水　８．３　ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素　３５０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　６３．９　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルボキシルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩を白色固体として　１５８．７ｍｇ，　収率　７９％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．８３　（１Ｈ，　ｓ），　４．４５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　４．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　４．２８−４．２１　（１Ｈ，　ｍ），　４．１２４　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　４．０８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　２．０Ｈｚ），　３．９９−３．９２　（２Ｈ，　ｍ），　３．８０　（２Ｈ，　ｓ），　３．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝５．９，　２．０Ｈｚ），　３．１４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　６．８Ｈｚ），　１．１８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．０８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８８，　１７４８，　１６０２，　１５５０，　１３９８，　１３１４，　１２６７ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５２７　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ７Ｓ２Ｎａ）
【０３８６】
実施例４７
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−　ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−　ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例４２（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　８５０ｍｇ（０．８７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４３ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸３０１μｌ（５．２７ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液５．２７ｍｌ（５．２７ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて１日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜塩化メチレン：メタノール＝９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−　ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３５５ｍｇ，　収率　６６％　で得た。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　４．８２−４．７７　（１Ｈ，　ｍ），　４．７１−４．６５　（１Ｈ，　ｍ），　４．５１−４．３６　（４Ｈ，　ｍ），　４．３１−４．２３（３Ｈ，ｍ），　４．０７−３．９６　（３Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　７．０Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−　ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］　−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例４７（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−　ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３５０ｍｇ　（０．５６８ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１８ｍｌ，　蒸留水１８ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　３５０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４８ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝９：１）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−　ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１１８ｍｇ，　収率　４２％　で得た。
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．３３　（１Ｈ，　ｓ），　４．７８−４．６７　（２Ｈ，　ｍ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　４．４５−４．３１　（３Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．３，　６．３Ｈｚ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．３，　９．０Ｈｚ），　４．１０−４．０３（２Ｈ，ｍ），　３．９７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．７，　１１．５Ｈｚ），３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．３，　６．３Ｈｚ），　３．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４９，　１６０３，　１５４０，　１４５２，　１３９４，　１３０６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０３（　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５０３．１０４０　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５０３．１０３５　（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ）
元素分析　：　　Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ・８／３Ｈ２Ｏ計算
実測値　：　Ｃ，４４．０４％　Ｈ，４．９３％　Ｎ，９．８６％　Ｓ，１１．３０％
計算値　：　Ｃ，４３．６３％　Ｈ，５．１９％　Ｎ，１０．１８％　Ｓ，１１．６５％
【０３８９】
実施例４８
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルボキシルメチル―メチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（メチル―ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例４３（３）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４―（メチル−ｐ−ニトロベンジルカルボニルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　９９７　ｍｇ（　１．１５　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　５０　ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸　０．２　ｍｌ（　３．４４　ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　３．４４　ｍｌ（　３．４４　ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて　２　日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　１９　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４―（メチル−ｐ−ニトロベンジルカルボニルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　４１３　ｍｇ，　収率　４７　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．３２　−　８．１０　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．７５　−　７．６０（　２Ｈ，　ｍ　），　７．６０　−　７．４５　（　２Ｈ，　ｍ　），７．７５　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　７．４１　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．６　Ｈｚ　），　５．３８　−　５．２０　（　３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　５．２６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６　Ｈｚ　）），　４．７５　−　３．７１　（　９Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．３６　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５６　−　４．４６　（１Ｈ．　ｍ　），　３．９３　−　３．８３　（　１Ｈ，　ｍ　）），３．４５　−　３．０５　（　４Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３．３６　（　０．９Ｈ，　ｓ　），　３．１６　（　２．１Ｈ，　ｓ　）），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．１　Ｈｚ　），　１．３３　−　１．２０　（　３Ｈ，　ｍ　）
【０３９０】
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４―（カルボキシルメチル−メチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
実施例４８（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４―（メチル−ｐ−ニトロベンジルカルボニルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４１３　ｍｇ　（　０．５４　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２０　ｍｌ，　　蒸留水　２０　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　４１３　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　９１　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４―（カルボキシルメチル−メチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩を白色固体として　１２６　ｍｇ，　収率　４３　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．１８　（　０．６Ｈ，　ｓ　），　７．０３　（　０．４Ｈ，　ｓ　），４．４１　−　４．３２　（　０．２Ｈ．　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　４．１５　−　３．９８　（４Ｈ，　ｍ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．２　Ｈｚ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　８．２　Ｈｚ　），　３．１１　（　１．２Ｈ，　ｓ　），　３．０６　（　１．８Ｈ，　ｓ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　７．１　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８９．３，　１７４８．２，　１６０５．４，　１５４１．８，　１４６９．５，　１３９４．３　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　ｍ／ｚ　：　５１９　［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５１９．０９５６　［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］＋，　計算値：　５１９．０９８４　（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ７Ｓ２Ｎａ）
【０３９１】
実施例４９
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−Ｎ−カルバモイルメチル―Ｎ’−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―メチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例４４（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―メチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　９３２　ｍｇ（　１．２７　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　５０　ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸　０．２２　ｍｌ（　３．８１　ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　３．８１　ｍｌ（　３．８１　ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて　２　日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　１０　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―メチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　４２４　ｍｇ，　収率　５３　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．８　Ｈｚ　），　　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．８　Ｈｚ　），　７．３６　（　０．２Ｈ，　ｓ　），　７．２４　（　０．８Ｈ，　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　４．５９　−　４．３９　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３９　−　３．９４　（　７Ｈ，　ｍ），　３．３６　（　０．６Ｈ，　ｓ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．９，　３．３　Ｈｚ　），　３．２５　−３．１４　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．１１　（　２．４Ｈ，　ｓ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．１　Ｈｚ　），　１．２６　（　３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝　７．１　Ｈｚ　）
【０３９２】
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―メチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
実施例４９（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―メチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４２４　ｍｇ　（　０．６７ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２０　ｍｌ，　　蒸留水　２０　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　４２４　ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　５７　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜　２　％　アセトニトリル−蒸留水〜　４％　アセトニトリル−蒸留水　）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―メチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１１５　ｍｇ，　収率　３３　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．２２　（　０．５Ｈ，　ｓ　），　７．２０　（　０．５Ｈ，　ｓ　），４．５５　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１７．４，　８．４　Ｈｚ　），　４．４１　−　４．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　４．２３　−　４．１８　（　３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．２２　（　２Ｈ，　ｓ　）），　４．０５　（　２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝　１７．３，　８．８，　４．９　Ｈｚ　），　３．４４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．２，　２．４　Ｈｚ　），　３．３１　−３．２０　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．１８　（　１．５Ｈ，　ｓ　），　３．０９　（　１．５Ｈ，　ｓ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２０　（　３Ｈ，　ｄ，　７．１　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８４．５，　１７４８．２，　１６８１．６，　１６０３．５，　１５３９．９，　１４６９．５，　１３９７　２，　１３１０．４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５１８　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５１８．１１６８　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５１８．１１４４　（Ｃ２０Ｈ２５　Ｎ５Ｏ６Ｓ２Ｎａ）
【０３９３】
実施例５０
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例４５（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４２８．６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　２１ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸　０．１１ｍｌ（１．９　ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　１．８ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて３日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝８：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３１０．５ｍｇ，　収率　８５％　で得た。
【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ（ｐｐｍ）　８．２４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．９６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．７Ｈｚ），　７．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５０　（１Ｈ，　ｓ），　７．４０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．０８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　４．５８−４．４０　（３Ｈ，　ｍ），　４．２２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　２．７Ｈｚ），　４．０１−３．９６　（３Ｈ，　ｍ），　３．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．７Ｈｚ），　３．４４−３．３０　（２Ｈ，　ｍ），　１．１６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．１４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例５０（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３１０．５ｍｇ　（　０．５ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１５．５　ｍｌ，　蒸留水　７．８ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素　３６０ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４２．３　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜５％アセトニトリル−蒸留水〜１０％アセトにトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１５７　ｍｇ，　収率　６２％　で得た。
【０３９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　４．４５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　４．２８−４．１８　（１Ｈ，　ｍ），　４．１３　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　４．０８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．３，　２．３Ｈｚ），　４．００−３．９２　（４Ｈ，　ｍ），　３．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　２．３Ｈｚ），　３．１４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．３，　７．８Ｈｚ），　１．１３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．０８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８４，　１７４８，　１６６０，　１６００，　１５４９，　１４９２，　１４７１，　１３９４，　１３１５，　１２６４　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　５０４　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５０４．１０１８　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：５０４．０９８８　（Ｃ１９Ｈ２３Ｏ６Ｎ５Ｓ２Ｎａ）
【０３９６】
実施例５１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）―１−カルボキシル―２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（１Ｓ）―２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボキシル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例４６（３）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ）―２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボキシル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．１５ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５８ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸２２２μｌ（３．８７ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液３．８７ｍｌ（３．８７ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて２日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（１Ｓ）―２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボキシル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３７７ｍｇ，　収率　３７％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５８−７．５５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．５Ｈｚ），　５．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．２６　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），　４．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　８．８Ｈｚ），　４．５３−４．４７　（２Ｈ，　ｍ），　４．３２−４．２６　（３Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．０５　（２Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　６．６Ｈｚ），　３．２２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　６．６Ｈｚ），　２．３２−２．２４　（１Ｈ，　ｍ），　１．３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．００　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０３９７】
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）―１−カルボキシル―２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
実施例５１（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（１Ｓ）―２−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボキシル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３７０ｍｇ　（０．４６５ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１９　ｍｌ，　　蒸留水　１９　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　３７０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を３時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　８０　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝９６：４）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）―１−カルボキシル―２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩を白色固体として　１６５　ｍｇ，　収率　６３％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．５１　（１Ｈ，　ｓ），　４．５９　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．０，　５．６Ｈｚ），　４．４０−４．３４　（１Ｈ，　ｍ），　４．２９−４．２３　（２Ｈ，　ｍ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．０Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝９．０，　５．２Ｈｚ），　３．４４（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　６．４Ｈｚ），　３．２７　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　２．２８−２．１６　（１Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　０．９８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４９，　１５９９，　１５４７，　１４９１，　１４７１，　１４００，　１３１４，　１２９２，　１２６４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　ｍ／ｚ　：　５９１　　［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５９１．０９５２　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　５９１．０９３６　（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ２Ｎａ２）
元素分析　：　　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ２Ｎａ２・８／３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４２．７８％　Ｈ，５．３３％　Ｎ，９．１４％　Ｓ，１０．１２％
計算値　：　　Ｃ，４２．８５％　Ｈ，５．１２％　Ｎ，９．０９％　Ｓ，１０．４０％
【０３９８】
実施例５２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）―１−カルバモイル―２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）―１−カルバモイル―２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例４７（３）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）―１−カルバモイル―２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　９３０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４７ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸２０６μｌ（３．６０ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液３．６０ｍｌ（３．６０ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて２日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）―１−カルバモイル―２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３８３ｍｇ，　収率　４８％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６１−７．５６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ），　６．０５−６．０１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．５Ｈｚ），　５．４３−５．３９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．５Ｈｚ），　４．５４−４．４７（２Ｈ，　ｍ），　４．３８−４．３３　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２−４．２５　（２Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．０４　（２Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．９Ｈｚ），　３．２２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３Ｈｚ），　２．３３−２．２４　（１Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．０３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１０．１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０３９９】
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）―１−カルバモイル―２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例５２（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）―１−カルバモイル―２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３８０ｍｇ　（０．５７７ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１９　ｍｌ，　蒸留水　１９　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　３８０ｍｇ存在下、室温にて接触水還元を３時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４８　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝８１：９）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（（１Ｓ）―１−カルバモイル―２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１７０　ｍｇ，　収率　５４％　で得た。
【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．５５　（１Ｈ，　ｓ），　４．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　４．４０−４．３４　（１Ｈ，　ｍ），　４．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．２，　６．４Ｈｚ），４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．０Ｈｚ），　４．０９　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝９．０，　４．６Ｈｚ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝２．４，　６．２Ｈｚ），　３．２６　（１Ｈ，　ｄｑ，Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　２．２６−２．１６　（１Ｈ，ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　０．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．０２　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４９，　１６６２，　１６０３，　１５４５，　１４９０，　１４７１，　１３９４，　１３１６，　１２９３，　１２６０　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５６８．１２７１　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　５６８．１２７６　（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏ６ＳＮａ２）
元素分析　：　Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏ６ＳＮａ・３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４４．１７％　Ｈ，６．１８％　Ｎ，１１．８４％　Ｓ，１０．６７％
計算値　：　Ｃ，４４．０７％　Ｈ，５．７２％　Ｎ，１１．６８％　Ｓ，１０．６９％
【０４０１】
実施例５３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルボキシルメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
（１）参考例４８で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［イソプロピル−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）―カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　３１２　ｍｇ（　０．６３　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　９　ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　７０　ｍｇ　（　０．７６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４５２　ｍｇ　（　０．７６　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．４４　ｍｌ　（　２．５２　ｍｍｏｌ）　を加え、　４　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　２０　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［イソプロピル−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）―カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　１９３　ｍｇ，　収率　３９　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（　４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．９　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．９　Ｈｚ　），７．５６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ　），　７．４３　−　７．３２　（　１．４Ｈ，　ｍ　），　７．１５　（　０．６Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　５．２８　（　１．２Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　５．２０　（　０．８Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　５．０５　−　４．６５　（　０．４Ｈ，　ｍ　），　４．８５　−　４．６５　（　０．６Ｈ，　ｍ　），　４．６５　−　３．９５　（　８Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．５０　（　２Ｈ，　ｔ．，　Ｊ＝　７．４　Ｈｚ　），　４．１１　（　２Ｈ，　ｔ．，　Ｊ＝　７．４　Ｈｚ　）），　　３．９３　−　３．７５　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．６，　２．０　Ｈｚ　），　３．２５　−　３．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．３５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　），　１．２０　（　６Ｈ，　ｂｒ　ｓ　）
【０４０２】
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルボキシルメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩
実施例５３（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−１−［４−［イソプロピル−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）―カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１９３　ｍｇ　（０．２４　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　９　ｍｌ，　　蒸留水　９　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　１９３　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　３　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４０　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルボキシルメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　２ナトリウム塩を白色固体として　６３　ｍｇ，　収率　４５　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．０８　（　０．６Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），７．０４　（　０．４Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），４．７０　−　４．６９　（　０．２Ｈ．　ｍ　），　４．５３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　４．４２　−　４．３１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．１８　−　４．０９　（　０．８Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　４．２０　（　１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝　９．１　Ｈｚ　），　４．０９　−　４．０２　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．９５　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　５．８　Ｈｚ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．４，　０．８　Ｈｚ　），３．２６　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　７．６　Ｈｚ　），　１．３１　（　３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２６　−　１．１０　（　９Ｈ，　ｍ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３９８．０，　１７４９．１，　１６０３．５，　１５３９．９，　１４６７．，　１４５３．１，　１３９２．４，　１３１０．４，１２７７．６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５６９　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５６９．１１１９　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５６９．１１１６　（Ｃ２２Ｈ２７Ｏ７Ｎ４Ｓ２Ｎａ２）
【０４０３】
実施例５４
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例４９で得られた３−アセチルチオ−１−［４−（カルバモイルメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　３４７　ｍｇ（０．９７　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１０８　ｍｇ　（　１．１７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート６９６　ｍｇ　（　１．１７　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．６８　ｍｌ　（　３．８８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝　１０　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３５９　ｍｇ，　収率　５６　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．６　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．６　Ｈｚ　），７．０５　−　６．７２　（　１Ｈ，　ｍ　）５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　５．２５（　１１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　４．８０　−　４．４５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４５　−　４．３５　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．３５　−　４．１７　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０３　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　７．０，　２．５　Ｈｚ　），　３．２５　−　３．０５　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　１．３３　−０．９８　（　９Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１．２５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．１　Ｈｚ　）　）
【０４０４】
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例５４（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３５９ｍｇ　（　０．５５　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１２　ｍｌ，　　蒸留水　１２　ｍｌに溶解し、７．５　％　水酸化パラジウム　３５９　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　３　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４６　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜　２％　アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（カルバモイルメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１９５　ｍｇ，　収率　６５　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．１７　（　０．２Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　７．１２　（　０．８Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　４．５６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１７．４，　９．０　Ｈｚ　），　４．４２　−　４．１６　（　４Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．２５　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　４．２１　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．４，　２．３　Ｈｚ　），　４．０９　−　３．９７　（２Ｈ，　ｍ　），　３．４４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．５　Ｈｚ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ　），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２５　−　１．０８　（　９Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝　６．７　Ｈｚ　））
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３４０４．７，　１７４９．１，　１６８１．６，　１６０５．４，　１５３８．０，　１４６８．５，　１４４８．３，　１３９５．２，　１３０６．５，　１２７７．６　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５４６　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５４６．１４５８　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５４６．１４５７　（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ２Ｎａ）
【０４０５】
実施例５５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（シアノメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（シアノメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５０で得られた３−アセチルチオ−１−［４−（シアノメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　３４４　ｍｇ（　１．０１　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１１２　ｍｇ　（　１．２２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　７２５　ｍｇ　（　１．２２　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピジイソプロピルエチルアミン　０．７０　ｍｌ　（　４．０４　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　１０　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（シアノメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２４５　ｍｇ，　収率　３９　％で得た。
【０４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６　（　２Ｈ，　，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．４８　−　７．１５　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１４．　０　Ｈｚ　），　５．２６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１４．　０　Ｈｚ　），　４．８６　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　）４．７２　−　３．７６　（　９Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　　４．５２　（　２Ｈ，　ｔ　Ｊ＝　８．１　Ｈｚ　），　４．２７　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．６，　２．５　Ｈｚ　）），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．９，　２．５　Ｈｚ　），　３．２１　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　９．３，　７．３　Ｈｚ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），
１．３５　−　１．２０　（　９Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１．２５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　））
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（シアノメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例５５（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（シアノメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２４５　ｍｇ　（　０．３９　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１２　ｍｌ　，蒸留水　１２　ｍｌに溶解し、７．５％パラジウム炭素　２４５　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　３３　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜６％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（シアノメチル―イソプロピル−カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　８７　ｍｇ，　収率　４２　％で得た。
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．２０　（　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　４．５８　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），４．４９　−　４．３１　（　３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．４１　（　２Ｈ，　ｓ　）），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　４．２１　（　１，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．０，　２．３　Ｈｚ　），　４．１９　−　３．８０　（　３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．０７　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．６，　４．９　Ｈｚ　），３．４４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．４　Ｈｚ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　９．０，　７．２　Ｈｚ　），１．４３　−　１．２５　（　９Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１．３１　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３９８．０，　１７５０．１，　１６０６．４，　１５３７．０，　１４６８．５，　１４２６．１，　１４０１．０，　１３７３．１，　１３３２．６，　１３１１．４，　１２７４．７　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５５０　［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５５０．１１７９　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　５５０．１１７１　（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｓ２Ｎａ２）
【０４０８】
実施例５６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペリジン―４−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５１で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン２６０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド１３ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　５５ｍｇ　（０．６００ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート２９７ｍｇ　（０．５００ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　１５ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン３４８μｌ　（２．００ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として３４８ｍｇ，　収率８５％で得た。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　７．０５−７．０１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２３　（２Ｈ，　ｓ），　４．５２−４．４６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３１−４．２５　（３Ｈ，　ｍ），　４．２３−４．０４　（３Ｈ，　ｍ），　４．０５　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．８，　５．９Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　７．３Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ），　３．１１−２．９５　（２Ｈ，　ｍ），　２．０７−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　１．５５−１．４１　（２Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペリジン―４−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
カルボン酸　ナトリウム塩
実施例５６（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（　１−［４−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３４０ｍｇ　（０．４１４ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１７ｍｌ，　　蒸留水　１７ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３４０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を４．５時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過、濾液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル８：２）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　７０ｍｇ，　収率３３％で得た。
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．５０　（１Ｈ，ｓ），　４．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　４．３６−４．２９　（１Ｈ，　ｍ），　４．２４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．２，　６．４Ｈｚ），　４．１７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　９．１Ｈｚ），４．１７−４．０８　（１Ｈ，　ｍ），　４．０３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．０，　８．３Ｈｚ），　３．５３　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１３．３，　３．１Ｈｚ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．２Ｈｚ），　３．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．２Ｈｚ），　３．１７　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１２．８，　２．９Ｈｚ），　２．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　１４．２Ｈｚ），　１．９３−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５４，　１６５８，　１６０２，　１５４５，　１３８５，　１３１５ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０８　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５０８．１６９３　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５０８．１６８８　（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ５Ｏ５Ｓ２）
元素分析　：　　Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓ２・３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４７．０７％　Ｈ，６．３８％　Ｎ，１２．３７％　Ｓ，１１．１４％
計算値　：　Ｃ，４７．０５％　Ｈ，６．２８％　Ｎ，１２．４７％　Ｓ，１１．４２％
実施例５７
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｓ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（３Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５２で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［（３Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン２８０ｍｇ（０．５５４ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド１４ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　６１ｍｇ　（０．６６５ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３２９ｇ　（０．５５４ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　１６ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン３５６μｌ　（２．２２ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（３Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として３９９ｍｇ，　収率８９％で得た。
【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　８．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　１３．７Ｈｚ），　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　７．１７−７．１２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．３０−５．１８　（２Ｈ，　ｍ），　４．６８−４．５９　（１Ｈ，　ｍ），　４．５４−４．４６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３２−４．２４　（３Ｈ，　ｍ），　４．０９−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．８４−３．７６　（１Ｈ，　ｍ），　３．６５−３．５３　（２Ｈ，　ｍ），　３．４６−３．４０　（１Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　６．８Ｈｚ），　３．２２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ），　２．３２−２．２２（１Ｈ，ｍ），　２．０９−１．９４　（１Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｓ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例５７（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（３Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３９０ｍｇ　（０．４８３ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２０ｍｌ，　　蒸留水　２０ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム　３９０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を４．５時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過、濾応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝７６：２４）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｓ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　９０ｍｇ，　収率３８％で得た。
【０４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　　７．５２　（１Ｈ，ｓ），　４．６９−４．６２　（１Ｈ，　ｍ），　４．５９−４．５０　（２Ｈ，　ｍ），　４．３７−４．３９　（１Ｈ，　ｍ），　４．２２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．４，　６．４Ｈｚ），　４．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．０Ｈｚ），　４．０７−４．０１　（２Ｈ，　ｍ），　３．６５−３．５５　（２Ｈ，　ｍ），　３．４８−３．３９　（３Ｈ，　ｍ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　２．５０−２．４０　（１Ｈ，　ｍ），　２．２３−２．１４　（１Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．１８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５４，　１６５４，　１５９７，　１５４５，　１３８６，　１３１３ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　４９４　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４９４．１５２９　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４９４．１５３２　（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ５Ｓ２）
元素分析　：　　　Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ２・７／３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４７．０４％　Ｈ，５．９５％　Ｎ，１３．０４％　Ｓ，１１．８３％
計算値　：　Ｃ，４７．０９％　Ｈ，５．９６％　Ｎ，１３．０８％　Ｓ，１１．９７％
【０４１３】
実施例５８
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（３Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５３で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［（３Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン２８０　ｍｇ（０．５５４ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド１４ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　６１ｍｇ　（０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３２９ｍｇ　（０．５５４ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　１６ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン３８６μｌ　（２．２２ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（３Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として４．６ｍｇ，　収率９３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　８．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　１５．６Ｈｚ），　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　７．１７　−　７．１１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８Ｈｚ），　５．３０　−　５．１８　（３Ｈ，ｍ），　４．６７　−　４．５８　（１Ｈ，　ｍ），　４．５３　−　４．４７　（２Ｈ，　ｍ），　４．３２　−　４．２３　（３Ｈ，　ｍ），　４．０６（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．８，　５．９Ｈｚ），　３．８１　−　３．７６　（１Ｈ，　ｍ），　３．６５　−　３．５３　（２Ｈ，　ｍ），　３．４７　−　３．４０　（１Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　６．８Ｈｚ），　３．２２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．８Ｈｚ），　２．３２　−　２．２５　（１Ｈ，　ｍ），　２．０９　−　１．９５　（１Ｈ，　ｍ），　１．３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０４１４】
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例５８（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［（３Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４１０ｍｇ　（０．５０８ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２１　ｍｌ，　　蒸留水　２１　ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム　４１０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を４．５時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過、濾液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝７６：２４）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　１０１ｍｇ，　収率４１％で得た。
【０４１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．５２　（１Ｈ，　ｓ），　４．６９−４．６２　（１Ｈ，　ｍ），　４．６０−４．５２　（２Ｈ，　ｍ），　４．３８−４．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．３，　６．３Ｈｚ），　４．１６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．３，　８．９Ｈｚ），　４．０９−４．０２　（２Ｈ，　ｍ），　３．６７−３．５４　（２Ｈ，　ｍ），　３．４９−３．４０　（３Ｈ，　ｍ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．９，　７．２Ｈｚ），　２．４９−２．４０　（１Ｈ，　ｍ），　２．２４−２．１４　（１Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５６，　１６５６，　１５９８，　１５４４，　１３８４，　１３１３ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　４９４　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４９４．１５１９　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４９４．１５３２　（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ５Ｓ２）
元素分析　：　　　Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓ２・３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４６．３５％　Ｈ，５．７５％　Ｎ，１２．８２％　Ｓ，１１．６８％
計算値　：　Ｃ，４６．０６％　Ｈ，６．０７％　Ｎ，１２．７９％　Ｓ，１１．７１％
【０４１６】
実施例５９
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（アゼチジン−３―イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５４で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン４００　ｍｇ（０．８１４ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド２０ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　９０ｍｇ　（０．９７７ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４８４ｍｇ　（０．８１４ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２５ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン５６８μｌ　（３．２６ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として４９６ｍｇ，　収率７７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５４　（１Ｈ，　ｓ），　８．２３　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５２−７．４７　（１Ｈ，　ｍ），　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　４．９０−４．８０　（１Ｈ，　ｍ），　４．５４−４．４７　（２Ｈ，　ｍ），　４．４７−４．３８　（２Ｈ，　ｍ），　４．４２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　８．８Ｈｚ），　４．１３−４．２５　（２Ｈ，　ｍ），　４．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　９．５Ｈｚ），　４．０９−３．９６　（４Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　７．０Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　６．６Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０４１７】
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（アゼチジン−３―イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例５９（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４９０ｍｇ　（０．６１７ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２５ｍｌ，蒸留水　２５ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム　４９０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を４．５時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過、濾液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝７６：２４）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（アゼチジン−３―イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　１４３ｍｇ，　収率４９％で得た。
【０４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　　７．５４　（１Ｈ，　ｓ），　４．９７−４．８７　（１Ｈ，　ｍ），　４．６０−４．５４（２Ｈ，ｍ），　４．４４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．９，　８．４Ｈｚ），　４．３９−４．３０　（３Ｈ，　ｍ），　４．２３　（１Ｈ，　ｑｄ，　Ｊ＝６．４，　６．２Ｈｚ），　４．１５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　２．４Ｈｚ），　４．１０−４．０３　（２Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．３，　２．４Ｈｚ），　３．２３　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５３，　１６５５，　１６００，　１５４５，　１３８７，　１３１４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　４８０　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４８０．１３９１　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４８０．１３７５　（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｓ２）
元素分析　：　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓ２・９／４Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４６．０６％　Ｈ，５．３８％　Ｎ，１３．７０％　Ｓ，１２．３３％
計算値　：　Ｃ，４６．１９％　Ｈ，５．７２％　Ｎ，１３．４７％　Ｓ，１２．３３％
【０４１９】
実施例６０
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５５で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　５４６　　ｍｇ（　１．０７　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１５　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にてヒドラジン酢酸塩　１１８　ｍｇ　（　１．２９　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６３６　ｍｇ　（　１．０７　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．２２　ｍｌ　（　１．２９　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１　：　２０　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２１５　ｍｇ，　収率　２９　％で得た。
【０４２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（　４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．５，　５．２　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．５２　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　）７．２２　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　５．２５　（　２Ｈ，　ｓ　），　４．５０　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　４．４９　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　４．３５　−　４．２０　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．０４　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．５　Ｈｚ　），　４．３１　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．５　Ｈｚ　），　３．９８　−　３．６９　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．６９　−　３．４８　（　４Ｈ，　ｍ　），３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．８，　２．６　Ｈｚ　），　３．２０　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　９．２，　７．２　Ｈｚ　），　１．３６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　１．２６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．５　Ｈｚ）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペラジノ−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例６０（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　５３９　ｍｇ　（　０．７９　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３０　ｍｌ，　　蒸留水　３０　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　５３９　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜６％アセトニトリル−蒸留水〜８％アセトニトリル−蒸留水〜１０％アセトニトリル−蒸留水〜１３％アセトニトリル−蒸留水〜１６％アセトニトリル−蒸留水〜２０％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ピペラジノ−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　を白色固体として　１０７　ｍｇ，　収率　２７　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．２３　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５６　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ　），　４．４０　−　４．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），４．２４　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．７，　２．２　Ｈｚ　），４．０３　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．７，　２．２　Ｈｚ　），　３．９５　（　４Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．２　Ｈｚ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．２，　２．４　Ｈｚ　），　３．４０　−　３．２９　（　４Ｈ，　ｍ　），３．２４　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．７，　７．３　Ｈｚ　），１．２９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．９　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３４１５．３，　１７５９．７，　１６２０．９，　１５３６．０，　１４５６．０，　１４３１．９，　１３８４．６，　１３１３．３，　１２４６．８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　４９４　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　４９４．１５２９　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４９４．２５３２　（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ５Ｓ２）
【０４２１】
実施例６１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５６で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　３３０．６　ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１７ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　８２ｍｇ　（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４２６ｍｇ　（０．７２ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２１ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．５ｍｌ　（２．９ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝１：２）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３４８．１ｍｇ，　収率　６６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　８．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．４７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　７．３８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．１８　（２Ｈ，　ｓ），　４．４８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　４．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　４．３２−４．２４　（３Ｈ，　ｍ），　４．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　５．６Ｈｚ），　４．０３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　５．６Ｈｚ），　３．５５　（２Ｈ，　ｄ，　６．３Ｈｚ），　３．４４　（２Ｈ，　ｑ，　６．３Ｈｚ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．９，　１．９Ｈｚ），　３．２２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　６．５Ｈｚ），　１．７３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例６１（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−［４−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３２８．４ｍｇ　（０．４２ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１６．４ｍｌ，　蒸留水　８．２ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム−炭素　３２８．４ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜５％アセトニトリル−蒸留水〜１０％アセトニトリル−蒸留水〜１５％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　９６．４ｍｇ，　収率４９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　４．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　４．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　４．２４−４．１６　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　４．００（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．９，　２．４Ｈｚ），　３．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　４．８Ｈｚ），　３．９０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　４．８Ｈｚ），　３．５７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　２．４Ｈｚ），　３．１２　（２Ｈ，ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．０８　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．９，　７．３Ｈｚ），　１．１６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．０５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８３，　１７５５，　１６５２，　１５９９，　１５４７，　１３８７，　１３１４　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　４６８　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４６８．１３６５　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４６８．１３６６　（Ｃ１９Ｈ２６Ｏ５Ｎ５Ｓ２）
実施例６２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５７で得られた３−アセチルチオ−１−［４−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン３９０　ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド２０ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　８８ｍｇ　（０．９５２ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４７１ｍｇ　（０．７９３ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２４ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン５５２μｌ　（３．１７ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９３：７）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として５８７ｍｇ，　収率９３％で得た。
【０４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４６　（２Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．４０−５．３７　（１Ｈ，　ｍ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２１　（２Ｈ，　ｓ），　４．９２−４．８６　（１Ｈ，ｍ），　４．５９−４．４２　（４Ｈ，　ｍ），　４．４０−４．３２　（１Ｈ，　ｍ），　４．３０−４．２３　（３Ｈ，　ｍ），　４．０４−３．９２　（３Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．３，　９．０Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−アミノ−アゼチジノ−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例６２（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛（　１−［４−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−アゼチジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート５８０ｍｇ　（０．７３１ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３０ｍｌ，　　蒸留水３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　５８０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝８：２）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　１３５ｍｇ，　収率３９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　４．９８−４．８５　（１Ｈ，　ｍ），　４．６４−４．４９　（４Ｈ，　ｍ），　４．３８−４．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．３１−４．１７　（４Ｈ，　ｍ），　４．０７−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　５．９Ｈｚ），　３．２４　（１Ｈ，　ｑｄ，　Ｊ＝７．２，　８．５Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５６，　１６０７，　１５３７，　１４４９，　１３８７，　１３０９，　１２９１，　１２６１ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０　［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５０２．１１７９　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　５０２．１１９５　（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓ２Ｎａ）
元素分析　：　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓ２・３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４４．２７％　Ｈ，５．２８％　Ｎ，１３．２６％　Ｓ，１２．６８％
計算値　：　Ｃ，４５．０２％　Ｈ，５．８６％　Ｎ，１３．１２％　Ｓ，１２．０２％
【０４２３】
実施例６３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−アミノ−エチル）―メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−［メチル−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５８で得られた３−アセチルチオ−１−（４−［メチル−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３４８．９ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１７．５ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　８５．２ｍｇ　（０．９３ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４２０．３ｍｇ　（０．７１ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２１ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．４９ｍｌ　（２．８ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝１：２）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−［メチル−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２６７．５ｍｇ，　収率４７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５６−７．４６　（３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，　ｄ，　ａｔ　７．４９　ｐｐｍ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．２２　（０，７Ｈ，　ｓ），　７．２１　（０．３Ｈ，　ｓ），　５．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．１７２　（２Ｈ，　ｓ），　４．５２−４．３８　（２Ｈ，　ｍ），　４．３２−４．１０　（３Ｈ，　ｍ），　４．１０−３．９８　（２Ｈ，ｍ），　３．７４−３．５８　（２Ｈ，　ｍ），　３．５６−３．４０　（２Ｈ，　ｍ），　３．３０−３．２６　（１Ｈ，　ｍ），　３．１６−３．０６　（１Ｈ，　ｍ），　３．２４　（０．９Ｈ，　ｓ），　３．０４　（２．１Ｈ，　ｓ），　１．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２２　（３Ｈ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−アミノ−エチル）―メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例６３（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−［メチル−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２６７．５ｍｇ　（０．３３ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１４　ｍｌ，　蒸留水　６．７　ｍｌに溶解し、２０％　水酸化パラジウム−炭素　３００ｍｇ存在下、３０℃水浴にて接触水素還元を１．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）溶液、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜５％アセトニトリル−蒸留水〜１０％アセトニトリル−蒸留水〜１５％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−［４−［（２−アミノ−エチル）―メチル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　８１．６ｍｇ，　収率５１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．１１　（０．４Ｈ，　ｓ），　７．０５　（０．６Ｈ，　ｓ），　４．４３（２Ｈ，．ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　４．２６−４．１８　（１Ｈ，　ｍ），　４．１２　（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　４．０８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　２．３Ｈｚ），　３．９１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．９Ｈｚ），　３．７０　（２Ｈ，　ｔ，　５．９Ｈｚ），　３．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　２．３Ｈｚ），　３．２３−３．１６　（２Ｈ，　ｍ），　３．１２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．８Ｈｚ），　３．００　（１．８Ｈ，　ｓ），　２．９４　（１．２Ｈ，　ｓ），　１．１７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．０７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３４１９，　２９６６，　１７５４，　１６０７，　１５４０，　１４７０，　１３９１，　１３１５　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　４８２　［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２４】
実施例６４
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）―イソプロピル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］―イソプロピル−カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例５９で得られた３−アセチルチオ−１−（４−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］―イソプロピル−カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　６１８　ｍｇ（　１．３５　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１４９　ｍｇ　（　１．６２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　９６３　ｍｇ　（　１．６２　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　６０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．９４　ｍｌ　（　５．４０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、８時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　１０　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛［　１−（４−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］―イソプロピル−カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３１０　ｍｇ，　収率　３０　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ　），　７．６４　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ　），７．１２　−　６．９０　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．４５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　４．６９　−　４．１８　（　６Ｈ，　ｍ　ｉｎｌｕｄｉｎｇ　４．４５　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９，　６．５　Ｈｚ　），　　４．２４　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），４．２２　（　１Ｈ，　ｄｄ．，　Ｊ＝　９．０，　２．５　Ｈｚ　）），　３．８９　−　３．７２　（　１Ｈ，　ｍ　），　３．７２　−　３．４６　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．４６　−　３．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），３．２６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．５　Ｈｚ　），　３．１７　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　９．０，　７．３　Ｈｚ　），１．３６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　１．３１　−　１．０９　（　９Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１．２５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）），　０．８７　（　９Ｈ，　ｓ　），　０．０６　（　６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　２．９　Ｈｚ　）
（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）―イソプロピル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例６４（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］―イソプロピル−カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　４．４７　ｇ（　５．８８　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　２２０　ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸　０．４０　ｍｌ（　７．０６　ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　７．０６　ｍｌ（　７．０６　ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて　１　日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　１０　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）―イソプロピル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　　１．７９　ｇ，　収率　４７　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），７．２０　（　０．６Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　７．０９　（　０．４Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　５．５０　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　５．２６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），４．６２　−　４．１８　（　６Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．４９　（　２Ｈ，　ｔ．，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ　），　４．２６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．３，　２．６　Ｈｚ　）），　　４．０４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．４，　５．４　Ｈｚ　），　３．８０　（　２Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　３．５６　（　２Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　３．２８　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　７．５，　２．５　Ｈｚ　），　３．１９　（　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　１．３５　（　３．６Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　１．２６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　），　１．２１　（　２．４Ｈ，　ｂｒ　ｓ　）
（３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）―イソプロピル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例６４（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）―イソプロピル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．７９　ｇ　（　２．７７　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　９０　ｍｌ，　　蒸留水　９０　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　１．７９　ｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　２３　ｍｇを加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％　アセトニトリル−蒸留水〜４％　アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）―イソプロピル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　８９７　ｍｇ，　収率　６１　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．０８　（　０．２Ｈ，　ｓ　），　７．０２　（　０．８Ｈ，　ｓ　），　４．５６（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　４．５０　−　４．４０　（　０．３Ｈ，　ｍ　），　４．４０　−　４．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　），　４．２１　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．４，　２．２　Ｈｚ　），　４．１６　−　４．０６　（　０．７Ｈ，　ｍ　），　４．０５　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．０，　４．８　Ｈｚ　），　３．６９　−　３．６０　（　０．５Ｈ，　ｍ　），　３．６０　−　３．５２　（　０．５Ｈ，　ｍ　），　３．５２　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．５，　２．４　Ｈｚ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ　），　１．４２　−　１．０７　ｉｎｃｌｄｉｎｇ　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　１．２０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．１　Ｈｚ　））
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８２．５，　１７５０．１，　１６０３．５，　１５３７．０，　１４６８．５，　１４５２．１，　１３９６．２，　１３１２．３，　１２８４．４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５３３　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５３３．１４８９　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５３３．１５０４　（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ５Ｓ２Ｎａ）
【０４２５】
実施例６５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［（２−アミノ−エチル）―イソプロピル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−｛イソプロピル−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシアミノ）−エチル］−カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６０で得られた３−アセチルチオ−１−（４−｛イソプロピル−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシアミノ）−エチル］−カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　７４６　ｍｇ（　１．４３　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド２２　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　　１５８　ｍｇ　（　１．７２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート１．０２　ｇ　（　１．７２　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　４５　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．００　ｍｌ　（　５．７２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、３時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　１０　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−｛イソプロピル−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシアミノ）−エチル］−カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　６１０　ｍｇ，　収率　５２　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２１　（　４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１１．０，　８．６　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．６Ｈｚ　），　７．５０　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．６Ｈｚ　），７．２５　−　６．９５（　１Ｈ，　ｍ　），５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．１９　（２Ｈ，　ｓ　），　４．６３　−　３．８８　（　８Ｈ，　ｍ　），　　３．９１　−　３．３５　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．８，　２．２　Ｈｚ　），　３．２５　−　３．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　１．３１　（　３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．２５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　），　１．２１　（　３Ｈ，　ｂｒ　ｓ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［（２−アミノ−エチル）―イソプロピル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例６５（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−｛イソプロピル−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシアミノ）−エチル］−カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６１０　ｍｇ　（　０．７４　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３０ｍｌ，　　蒸留水　３０　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　　６１０　　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜６％アセトニトリル−蒸留水〜８％アセトニトリル−蒸留水〜１０％アセトニトリル−蒸留水〜１２％アセトニトリル−蒸留水〜１４％アセトニトリル−蒸留水〜１６％アセトニトリル−蒸留水〜１８％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［（２−アミノ−エチル）―イソプロピル−カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　　１０４　ｍｇ，　収率　２８　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．０６　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５６　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ　），　４．４１　−　４．３１　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２９　−　４．０９　（　３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　　４．２４　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．９，　２．４　Ｈｚ　）），　４．０３　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．４，　４．８　Ｈｚ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．４　Ｈｚ　），　３．３７　−　３．１６　（　３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．９，　７．４　Ｈｚ　）），　１．２９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２５　−　１．１５　（　９Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．０　Ｈｚ　））
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８１．６，　１７５９．７，　１５９７．７，　１５３７．０，　１４６９．５，　１４２４．２，　１３８８．５，　１３７１．１，　１３１４．３，　１２８２．４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５１０　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５１０．１８２６　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５１０．１８４５　（Ｃ２２Ｈ３２Ｎ５Ｏ５Ｓ２Ｎａ）
【０４２６】
実施例６６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−｛（１Ｓ）−２―メチル−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］―プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６１で得られた３−アセチルチオ−１−（４−｛（１Ｓ）−２―メチル−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］―プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン７８０　ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド４０ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１６６ｍｇ　（１．８０ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート８９２ｍｇ　（１．５０ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　４５ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン１．０５ｍｌ　（６．００ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−｛（１Ｓ）−２―メチル−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］―プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として９５０ｍｇ，　収率７７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　　８．０９　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　７．４０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２Ｈｚ），　５．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２Ｈｚ），　５．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２Ｈｚ），　４．５１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．３２−４．２５　（３Ｈ，　ｍ），　４．０６−３．９６　（３Ｈ，　ｍ），　３．４５−３．３２　（２Ｈ，　ｍ），　３．３０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６Ｈｚ），　３．２１　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．３，　９．５Ｈｚ），　１．９３−１．８４　（１Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．００　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例６６（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−｛（１Ｓ）−２―メチル−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］―プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート９５０ｍｇ　（１．１５ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　４８　ｍｌ，　　蒸留水　４８　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　９５０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を３時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過、濾液に酢酸エチル−、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を前述の混合溶媒で洗浄後、減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝７６：２４）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（１Ｓ）―１−アミノメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　１０３ｍｇ，　収率１８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　　８．１８−８．０３　（１Ｈ，　ｍ），　７．５１　（１Ｈ，　ｓ），　４．４７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．２４−４．１４　（１Ｈ，　ｍ），　３．９９−３．８５　（４Ｈ，　ｍ），　３．８４−３．７７　（１Ｈ，　ｍ），　３．０９−２．８８　（４Ｈ，　ｍ），　１．９４−１．８４　（１Ｈ，ｍ），　１．１４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．０３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　０．８９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．８４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５２，　１６６０，　１６０５，　１５４５，　１４９４，　１４７１ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５１０　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５１０．１８４６　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５１０．１８４５　（Ｃ２２Ｈ３２Ｎ５Ｏ６Ｓ２）
元素分析　：　　Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓ２・１３／７Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４８．９２％　Ｈ，６．２９％　Ｎ，１２．６０％　Ｓ，１２．０４％
計算値　：　Ｃ，４８．６５％　Ｈ，６．４４％　Ｎ，１２．９０％　Ｓ，１１．８１％
【０４２７】
実施例６７
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アミノメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（ｐ−ニトロベンジルカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６２で得られた３−アセチルチオ−１−［４−（ｐ−ニトロベンジルカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　２６５．２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド１４ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　７６．４ｍｇ　（０．５ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま０．５時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３９０ｍｇ　（０．６６ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　１９ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．４４ｍｌ　（２．５ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝２：３）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（ｐ−ニトロベンジルカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２６８．４ｍｇ，　収率５９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．４５　（１Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．３７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２１　（２Ｈ，　ｓ），　４．４８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　４．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　４．３５−４．２０　（５Ｈ，　ｍ），　４．０３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．８，　４．９Ｈｚ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．５Ｈｚ），　３．２２　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．９，　７．３Ｈｚ），　１．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アミノメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例６７（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−１−［４−（ｐ−ニトロベンジルカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６６０　ｍｇ　（　０．８９　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３０　ｍｌ，　　蒸留水　３０　ｍｌに溶解し、７．５％パラジウム炭素　６０６　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜６％アセトニトリル−蒸留水〜８％アセトニトリル−蒸留水〜１０％アセトニトリル−蒸留水〜１３％アセトニトリル−蒸留水〜１５％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アミノメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　１２３　ｍｇ，　収率　３４　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　６．８５　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５４　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．１　Ｈｚ　），　４．３８　−　４．３０　（　１Ｈ，　ｍ　），４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．９，　２．５　Ｈｚ　），４．０７　（　２Ｈ，　ｓ　），　４．０２　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．１，　４．０　Ｈｚ　），３．４４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．５　Ｈｚ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．９，　７．３　Ｈｚ　），１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３６２．３，　１７５６．８，　１５８９．１，　１５２７．３，　１４６９．５，　１３８６．６，　１３０９．４，　１２８６．３，　１２５９．３ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　４１１　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　４１１．１１７３　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４１１．４１６１　（Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓ２）
【０４２８】
実施例６８
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６３で得られた３−アセチルチオ−１−［４−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　４４１　ｍｇ（　１．３９　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１３　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　　１５４　ｍｇ　（　１．６７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　９９３　ｍｇ　（　１．６７　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２６　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．９７　ｍｌ　（　５．５６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、３０分攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３０７　ｍｇ，　収率　５３　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），６．４５　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），４．４８　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　　４．４３　−　４．１８　（　５Ｈ，　ｍ　），　４．０９　−　３．９９　（　２Ｈ，　ｍ　），４．０９　−　３．９９　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．６９　（　３Ｈ，　ｓ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝　６．７，　２．７　Ｈｚ　），　３．２１　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　９．０，　７．３　Ｈｚ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．１Ｈｚ　），　１．２５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　），
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例６８（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３０７　ｍｇ　（　０．５２　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　１５　ｍｌ，　　蒸留水　１５　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　３０７　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４４　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル−、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜６％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（メトキシカルボニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１３５　ｍｇ，　収率　５３　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　６．５９　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５１　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．１　Ｈｚ　），　４．３８　−　４．２９　（　１Ｈ，　ｍ　），４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　　４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝　９．１，　２．５　Ｈｚ　），　４．１９　（　２Ｈ，　ｓ　），　４．０５　−　３．９８　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．６８　（　３Ｈ，　ｓ），３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．２，　２．４　Ｈｚ　），　３．２５　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　９．１，　７．４　Ｈｚ　），１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　１．２０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３５５．５，　１７４８．２，　１７２５．１，　１６００．６，　１５２５．４，　１４７０．５，　１３９５．２，　１３１１．４，　１２９０．１，　１２５４．５ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５１３　［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５１３．０８５０　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　５１３．０８５５　（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ５Ｓ２Ｎａ２）
【０４２９】
実施例６９
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６４で得られた３−アセチルチオ−１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　６９８　ｍｇ（　２．０１　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　２２２　ｍｇ　（　２．４１　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．４３　ｇ　（　２．４１　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　４０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．４０　ｍｌ　（　８．９４　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、２．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　２０　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　８５１　ｍｇ，　収率　６５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．８１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　）７．５６　−　７．３８　（３Ｈ，　ｍ　），　６．７９　（　１Ｈ，　ｂｓ　），　６．５２　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７　Ｈｚ　），　４．５３　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　５．３，　２．９　Ｈｚ　），　４．４７　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．３　Ｈｚ　），　４．３３　−　４．２２　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１０　−　３．９５　（　２Ｈ，　ｍ　），　３．２８　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．７，　２．６Ｈｚ），　３．１９　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　７．９，　６．４　Ｈｚ　），　１．３７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２６　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例６９（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　８５１　ｍｇ　（　１．３１　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　４０　ｍｌ，　　蒸留水　４０　ｍｌに溶解し、７．５％パラジウム炭素　８５１　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１１０　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜６％アセトニトリル−蒸留水〜８％アセトニトリル−蒸留水〜１０％アセトニトリル−蒸留水〜１５％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゾイルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１４４　ｍｇ，　収率　２０　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．８１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．４　Ｈｚ　），　７．７０　−　７．５５　（３Ｈ，　ｍ　），　６．６２　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．６　Ｈｚ　），　４．５２　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．９　Ｈｚ　），　４．４７　（　２Ｈ，　ｓ　），　４．３７　−　４．２８　（　１Ｈ，　ｍ　），　　４．２４　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），４．１９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．８，　２．２　Ｈｚ　），　４．０５　−　３．９７　（　２Ｈ，　ｍ　），　　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．２，　２．２　Ｈｚ　），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．８，　７．２　Ｈｚ　），１．２９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．１９（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３３６．２，　１７５０．２，　１６４５．９，　１６０１．６，　１５２６．４，　１４８８．８，　１４７０．５，　１３９６．２，　１３０８．５，　１２９４．０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５３７　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５３７．１２４６　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５３７．１２４３　（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ２Ｎａ）
【０４３０】
実施例７０
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６５で得られた３−アセチルチオ−１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　１．００　ｇ（　２．６８　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　２９６　ｍｇ　（　３．２１　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．７５　ｇ　（　２．９４　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　６０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．８７　ｍｌ　（　１０．７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、３時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　１．１３　ｇ，　収率　６１　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．８３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．５　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　）７．６０　−　７．４３　（３Ｈ，　ｍ　），　６．３３　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５８　（　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　５．５１　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　４．４８　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．８　Ｈｚ　），　４．４４　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．８　Ｈｚ　），　４．３６−　４．１８　（　３Ｈ，　ｍ　），　４．１３　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　），　４．０８　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１２．７，　６．０　Ｈｚ　），　４．０１　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．６，　５．６　Ｈｚ　），　３．９４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．６，　５．６Ｈｚ　），　　３．３０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．７，　２．６　Ｈｚ），　３．２１　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　８．９，　７．４　Ｈｚ　），　１．３７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　１．２３　（　３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　７．２，　１．２　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例７０（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．１３　ｇ　（　１．６５　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　５５　ｍｌ，　　蒸留水　５５　ｍｌに溶解し、　７．５　％パラジウム炭素１．１３　ｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１３９　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜８％アセトニトリル−蒸留水〜１２％アセトニトリル−蒸留水〜１６％アセトニトリル−蒸留水〜２０％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　６２７　ｍｇ，　収率　６６　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．７１　−　７．６８　（　３Ｈ，　ｍ　），　７．６１　−　７．５２　（　２Ｈ，ｍ　）．，　６．５２　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．３５　−　４．１８　（　５Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．２２　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．１，　２．４　Ｈｚ　）），４．１２　（　２Ｈ，　ｓ　），　　３．７８　−　３．６５　（　２Ｈ，　ｍ　），　　３．３６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．２，　２．４　Ｈｚ　），　３．２３　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．８，　７．２　Ｈｚ　），１．３１　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２１　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３２９３．８，　１７４８．２，　１５９７．７，　１５２８．３，　１４７０．５，　１４４７．３，　１３９７．２，　１３１４．３ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５７３　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５７３．０９１１　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５７３．００９３　（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ２Ｎａ）
【０４３１】
実施例７１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６６で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　４９０　ｍｇ（１．５２　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１５　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１６９　ｍｇ　（　１．８３　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．０９ｇ　（　１．８３　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．０６　ｍｌ　（　０．６８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、２時間半攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　９９７　ｍｇ，　収率　１００　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　８．０２　（　２Ｈ，　ｓ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　）７．４７　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　５．２　Ｈｚ　），　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　４．２　Ｈｚ　），　６．５５　（　１Ｈ，　ｓ　），５．５０　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　４．６７　−　４．５５　（　２Ｈ，　ｍ　），４．５１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　５．３　Ｈｚ　），　４．３５　−　４．２２　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．２２　−　４．０３　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．８，　２．６　Ｈｚ），　３．１８　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　９．０，　７．５　Ｈｚ　），　１．３７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），　１．２５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例７１（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　９９７　ｍｇ　（１．５２　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３５　ｍｌ，　　蒸留水　３５　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　９９７　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　１２８　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜８％アセトニトリル−蒸留水〜１２％アセトニトリル−蒸留水〜１５％アセトニトリル−蒸留水〜２０％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（チオフェン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２８７　ｍｇ，　収率　３５　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．７３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　２．７　Ｈｚ　），　７．１９　（　１Ｈ，　ｔ，Ｊ＝　４．４　Ｈｚ　），　６．５９　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　０．７　Ｈｚ　），　４．４９　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．５　Ｈｚ　），　４．４３（　２Ｈ，　ｓ　），　４．３５　−　４．２７　（　１Ｈ，　ｍ　），　　４．２４　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），４．１８　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．３，　２．４　Ｈｚ　），　３．９９　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　４．７　Ｈｚ　），　３．９７　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　４．７　Ｈｚ　），　３．４２　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．４　Ｈｚ　），　３．２２　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　８．３Ｈｚ　），１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．１８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．１　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３２４．７，　１７４９．１，　１５９９．７，　１５３０．２，　１４６９．５，　１４１８．４，　１３９６．２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５２１　［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５２１．０９９２　［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］＋，　計算値：　５２１．０９４２　Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ５Ｓ３）
【０４３２】
実施例７２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６７で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　３４１　ｍｇ（　１．１２　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１２３　ｍｇ　（　１．３４　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　７９７　ｍｇ　（１．３４ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　２０　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．７８　ｍｌ　（　４．４８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、３時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　６４１　ｍｇ，　収率　８９　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．８　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．８　Ｈｚ　）７．４５　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　３．５　Ｈｚ　），　６．５３　（　１Ｈ，　ｓ），　６．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　５．１　Ｈｚ　），５．４８　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　４．６０　−　４．４０　（　４Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．５１　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　５．６　Ｈｚ　）），　４．３５　−　４．２０　（　２Ｈ，　ｍ　），　４．２０　−　４．００　（　３Ｈ，　ｍ　），　３．２９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．９，　２．５　Ｈｚ），　３．１９　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　９．３，　７．３　Ｈｚ　），　１．３７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．２６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例７２（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６４０　ｍｇ　（　１．００　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３２　ｍｌ，　　蒸留水　３２　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　６４０　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　８４　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜６％アセトニトリル−蒸留水〜８％アセトニトリル−蒸留水〜１０％アセトニトリル−蒸留水〜１５％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（フラン−２−カルボニル−アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２１８　ｍｇ，　収率　４１　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．６９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１．７，　０．８　Ｈｚ　），　７．１９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　３．６，　０．７　Ｈｚ　），　６．６４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　３．６，　１．７　Ｈｚ　），　４．５１　（　２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝　８．２　Ｈｚ　），　４．４４　（　２Ｈ，　ｓ　），　４．３８　−　４．２８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），４．１９　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．９，　２．２　Ｈｚ　），　４．０２　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　５．０，　３．２　Ｈｚ　），　４．００　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　５．０，　２．９　Ｈｚ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．５　Ｈｚ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．９，　７．１Ｈｚ　），１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．１９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．１　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３６７．１，　１７４９．１，　１６５３．７，　１５９４．８，　１５２４．５，　１４７２．４，　１３９５．２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０５　［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５０５．１２０８　［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］＋，　計算値：　５０５．１２１６　（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ６Ｓ２）
【０４３３】
実施例７３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フタルイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フタルイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６８で得られた３−アセチルチオ−１−（４―フタルイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　５９９　ｍｇ（　１．６０　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１８　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１７７　ｍｇ　（１．９２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　１．１４　ｇ　（　１．９２　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３６　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．１１　ｍｌ　（　６．４０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、３０分攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−フタルイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　６４０　ｍｇ，　収率　５９　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．８８　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　５．５，　３．１　Ｈｚ　），　７．７３　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　５．５，　３．１　Ｈｚ　），　７．６５　（　２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　６．４１　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．４９　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．７　Ｈｚ　），　４．８０　（　２Ｈ，　ｓ　），　４．４６　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．１　Ｈｚ　），　４．４３　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．１　Ｈｚ　），　４．３２　−　４．１８　（　３Ｈ，　ｍ，　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．２４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．２，　２．４　Ｈｚ）　），４．０２　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　５．５，　２．８　Ｈｚ），　４．００　　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　５．５，　２．８　Ｈｚ），　３．２６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．９，　２．５　Ｈｚ　），　３．１９　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　９．２，　７．３　Ｈｚ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　１．２５　（　３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　７．３，　２．１　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４―フタルイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例７３（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−フタルイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６４０　ｍｇ　（　０．９５　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３２　ｍｌ，　　蒸留水　３２　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　６４０　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　８０　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水〜６％アセトニトリル−蒸留水〜８％アセトニトリル−蒸留水〜１０％アセトニトリル−蒸留水〜１５％アセトニトリル−蒸留水〜２０％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４―フタルイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２０２　ｍｇ，　収率　３８　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．９０　−　７．７８　（　４Ｈ，　ｍ　），　６．５６　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　２．７　Ｈｚ　），　４．７０　（　２Ｈ，　ｓ　），　４．４３　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．９　Ｈｚ　），　４．４２　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．９　Ｈｚ　），４．３１　−　４．１９　（　２Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．２４　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　）），４．１７　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．７，　２．０　Ｈｚ　），　３．９４　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ　），　３．９２　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ　），　３．１８　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．７，　７．２　Ｈｚ　），　１．２９　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．１５　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３４０９．５，　１７６８．４，　１７５０．１，　１７１７．３，　１６０１．６，　１５２８．３，　１４２５．１，　１３９３．３，　１３１３．３　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５６３　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５８５．０８６５　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　５８５．０８６４　（Ｃ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ２）
【０４３４】
実施例７４
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−サクシイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−サクシイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例６９で得られた３−アセチルチオ−１−（４―サクシイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　２３８　ｍｇ（　０．７３　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　７　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　８１　ｍｇ　（　０．８８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　５２３　ｍｇ　（　０．８８　ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　１４　ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　０．５１　ｍｌ　（　２．９２ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、２時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を０．５Ｍ　塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　２０　：　１　）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−サクシイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　２１１　ｍｇ，　収率　４６　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　７．６６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ　），　６．４２　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．５０　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　５．２５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１３．８　Ｈｚ　），　４．６１　（　２Ｈ，　ｓ　），　４．４６　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　４．４５　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　４．３２　−　４．１８　（　３Ｈ，　ｍ，　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．１，　２．３　Ｈｚ）　），４．０２　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　４．８　Ｈｚ），　４．００　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　４．８，　３．７　Ｈｚ），　３．２８（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．９，　２．５　Ｈｚ　），　３．２０　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ　＝　９．１，　７．３　Ｈｚ　），　２．７６　（　４Ｈ，　ｓ　），　１．３８　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　１．２７　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ　）
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４―サクシイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例７４（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−サクシイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　２１１　ｍｇ　（　０．３４　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１０　ｍｌ，　　蒸留水　１０　ｍｌに溶解し、７．５　％パラジウム炭素　２１１　ｍｇ存在下、３５℃水浴にて接触水素還元を　２　時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　２９　ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜２％アセトニトリル−蒸留水〜４％アセトニトリル−蒸留水）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４―サクシイミドメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　１１５　ｍｇ，　収率　６６　％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　６．５９　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５７　（　２Ｈ，　ｓ　），　４．５０　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．１　Ｈｚ　），４．３８　−　４．２９　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２５　（　１Ｈ，　ｑｕｉｎｔ．，　Ｊ＝　６．３　Ｈｚ　），４．２０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．７，　２．３　Ｈｚ　），４．０１　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．２　Ｈｚ　），　３．９９　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．２　Ｈｚ　），　３．４３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．３，　２．４　Ｈｚ　），　３．２４　（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝　８．７，７．４　Ｈｚ　），　２．４８　　（　４Ｈ，　ｓ），　１．３０　（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．４　Ｈｚ　），　１．１９（　３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ　）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３８１．６，　１７４９．１，　１７９４．８，　１６０１．６，　１５２６．４，　１４７０．５，　１４２４．２，　１３９９．１，　１３１２．３，　１２９５．０，　１１６８．７ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５１５　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　５１５．１０３４　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　５１５．１０３５　（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓ２Ｎａ）
【０４３５】
実施例７５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−オキサゾ−ルー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例７１で得られた３−アセチルチオ−１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン３３０ｍｇ　（１．１７ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド１７ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩１３０ｍｇ　（１．４１ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート６９６ｍｇ　（１．１７ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル３５ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン８１５μｌ　（４．６８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として６０５ｍｇ，　収率８９％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）　　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．５４−４．４７　（４Ｈ，　ｍ），　４．２９−４．１２　（２Ｈ，　ｍ），　４．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　９．５Ｈｚ），　４．０９（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　４．０７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６Ｈｚ），　３．１９　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３Ｈｚ），　２．３７−２．２７　（２Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例７５（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート６００ｍｇ　（１．０３ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン３０ｍｌ，蒸留水３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素６００ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム８６ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝９：１）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２７８ｍｇ，　収率　５８％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．８０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　４．４５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　４．３５−４．２７　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．２，　６．４Ｈｚ），４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．１Ｈｚ），　４．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　４．０８　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝９．２，　４．６Ｈｚ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　６．２Ｈｚ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．２Ｈｚ），　２．３９（１Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０、１６１９、１４６８、１４４３、１３８３ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　４９３　［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　４９３．１１６７　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　４９３．１１３３　（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ６ＳＮａ２）
元素分析　：　Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ６Ｓｎａ・Ｈ２Ｏ　として計算
実測値　：　Ｃ，４９．０４％　Ｈ，５．４６　％　Ｎ，１１．５７％　Ｓ，６．２９％
計算値　：　Ｃ，４９．１８％　Ｈ，５．１６％　Ｎ，１１．４７％　Ｓ，６．５６％
【０４３６】
実施例７６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−オキサゾ−ルー２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例７２で得られた３−アセチルチオ−１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン２６０ｍｇ　（０．８３５ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド１３ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩９２ｍｇ　（１．００ｍｍｏｌ）　　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４９６ｍｇ　（０．８３５ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル２５ｍｌ溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン５８２μｌ　（３．３４ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として５５２ｍｇ，　収率１００％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．７３　（１Ｈ，　ｓ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２Ｈｚ），　４．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．３１−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．１３−４．０６　（２Ｈ，　ｍ），　３．７６−３．６５（８Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ２．５，７．０Ｈｚ），　３．１９　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例７６（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート５５０ｍｇ　（０．８３５ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン２８ｍｌ，蒸留水２８ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５５０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム７０ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝９：１）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−オキサゾ−ル−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として１９３ｍｇ，　収率４６％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　７．７７　（１Ｈ，　ｓ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　４．３６−４．２８　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．１，　６．３Ｈｚ），　４．２１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　９．０Ｈｚ），　４．０９　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．９，　４．５Ｈｚ），　３．９０−３．６６　（８Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．１Ｈｚ），　３．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０、　１６１８、　１４５９、　１４４３、　１３８５、　１３０４　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５２３　［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５２３．１２３８　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　５２３．１２４０　（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ７ＳＮａ２）
元素分析　：　Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ７ＳＮａ／Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４８．４５％　Ｈ，５．４１％　Ｎ，１０．４５％　Ｓ，５．５５％
計算値　：　Ｃ，４８．６４％　Ｈ，５．２５％　Ｎ，１０．８１％　Ｓ，６．１８％
【０４３７】
実施例７７
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例７３で得られた３−アセチルチオ−１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン３３０ｍｇ　（１．０６ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１７ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩１１７ｍｇ　（１．２７ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　６３０ｇ　（１．０６ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル３２ｍｌ溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　７３９μｍｌ　（４．２４ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　５５０ｍｇ，　収率８５％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．７４　（１Ｈ，　ｓ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．２Ｈｚ），　４．７１−４．６３　（１Ｈ，　ｍ），　４．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．３８−４．２０　（６Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．０５　（２Ｈ，　ｍ），　４．０４−３．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６Ｈｚ），３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．２，　７．３Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例７７（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート５５０ｍｇ　（０．８９６ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　２８ｍｌ，　　蒸留水　２８ｍｌ　に溶解し、１０％パラジウム炭素　５５０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を２時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　７５ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィーにて精製し（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝９２：８）、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［　１−［４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩を白色固体として　２７６ｍｇ，　収率　６２　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．８４　（１Ｈ，　ｓ），　４．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．４，　１０．３Ｈｚ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　４．４６−４．３０　（４Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．２，　６．４Ｈｚ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．０Ｈｚ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝４．５Ｈｚ），　４．０４−３．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　６．２Ｈｚ），　３．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６２２，　１４５７，　１３８５ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　５２３　［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５２３．１２２７　［Ｍ＋Ｎａ］＋，　計算値：　５２３．１２３９　（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ７ＳＮａ２）
元素分析　：　Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ７Ｓｎａ・４／３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４８．０７％　Ｈ，５．６１％　Ｎ，１０．７８％　Ｓ，６．０３％
計算値　：　Ｃ，４８．０９％　Ｈ，５．３２％　Ｎ，１０．６８％　Ｓ，６．１１％
【０４３８】
実施例７８
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾ−ル−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−オキサゾ−ル−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例７４で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−オキサゾ−ル−２−イル｝アゼチジン　８６０ｍｇ　（１．６１ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　４３ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１７８ｍｇ　（１．９３ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　９５７ｍｇ　（１．６１ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　４８ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン　１．１２ｍｌ　（６．４４ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−オキサゾ−ル−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　１．２０ｇ，　収率　８９％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｓ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６４−７．５９　（４Ｈ，　ｍ），　７．４７−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．５Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．５Ｈｚ），　４．６５−４．５９　（１Ｈ，　ｍ），　４．６９−４．５０　（１Ｈ，　ｍ），　４．５０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．３９−４．３２　（１Ｈ，　ｍ），　４．３０−４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　４．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　９．５Ｈｚ），　４．１８−３．９９　（４Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　７．３Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．５，　７．３Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）．
（２）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾ−ル−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７８（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（　１−｛４−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−オキサゾ−ル−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート１．２０ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、氷冷下にて、酢酸２４０μｌ（４．３０ｍｍｏｌ）、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液４．３０ｍｌ（４．３０ｍｍｏｌ）を順次加え、その後室温にて４日攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜９：１）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾ−ル−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として　３２５ｍｇ，　収率　３８％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．７４　（１Ｈ，　ｓ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　４．８０−４．６８　（２Ｈ，　ｍ），　４．５０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　４．４３−４．２９　（２Ｈ，　ｍ），　４．２９−４．２０（３Ｈ，　ｍ），　４．１３−４．０５　（２Ｈ，　ｍ），　４．０２−３．９５　（１Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．７，　６．９Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．３，　７．３Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　１．２６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
（３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾ−ル−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　ナトリウム塩
実施例７８（２）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾ−ル−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　３２０ｍｇ　（０．５３４ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１６ｍｌ，　　蒸留水　１６ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　３２０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過、濾液に炭酸水素ナトリウム　４５ｍｇ　を加えた。この反応液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水〜蒸留水：アセトニトリル＝９：１）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾ−ル−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩を白色固体として　１４４ｍｇ，　収率　５６％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ，　ＴＳＰ）：　δ（ｐｐｍ）　　７．８４　（１Ｈ，　ｓ），　４．７５−４．６６　（２Ｈ，　ｍ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　４．４４−４．３８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３５−４．２３　（３Ｈ，　ｍ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．０Ｈｚ），　４．０９　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．９，　４．５Ｈｚ），　３．９８−３．９３　（１Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　６．２Ｈｚ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０，　１６２１，　１４７０，　１３８５，　１２９４，　１２７７ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　ｍ／ｚ　：　５０９　［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　５０９．１１０２［Ｍ＋Ｎａ］＋，計算値：　５０９．１０８３
元素分析　：実測値　：　Ｃ，４６．２５％　Ｈ，６．２３％　Ｎ，１１．０７％　Ｓ，５．９０％
計算値　：　Ｃ，４９．３８％　Ｈ，４．７７％　Ｎ，１１．５２％　Ｓ，６．５９％
【０４３９】
実施例７９
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−｛４−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−オキサゾ−ル−２−イル｝アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例７５で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−オキサゾ−ル−２−イル｝アゼチジン１９０ｍｇ（０．３８３ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド１０ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　４２ｍｇ　（０．４６０ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート２２８ｍｇ　（０．３８３ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　１１ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン２６８μｌ　（１．５３ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９３：７）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−｛４−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−オキサゾ−ル−２−イル｝アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として２５７ｍｇ，　収率８６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．７５　（１Ｈ，　ｓ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．３４−５．３１　（１Ｈ，　ｍ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２１　（２Ｈ，　ｓ），　４．８７−４．８２　（１Ｈ，ｍ），　４．６０−４．４２　（２Ｈ，　ｍ），　４．４９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　４．３８−４．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２８−４．２０　（３Ｈ，　ｍ），　４．０６　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．８，　４．９Ｈｚ），　４．００−３．９３　（１Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　６．８Ｈｚ），　３．１８　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　６．８Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例７９（１）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−｛４−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−アゼチジン−１−イルカルボニル］−１，３−オキサゾ−ル−２−イル｝アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート２５０ｍｇ　（０．３２１ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１３ｍｌ，　　蒸留水　１３ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　２５０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を３．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水￣蒸留水：アセトニトリル＝８２：１８）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（３−アミノ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　６８ｍｇ，　収率４６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．８８　（１Ｈ　，ｓ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　４．５７−４．４９　（２Ｈ，　ｍ），　４．３５−４．１６　（６Ｈ，　ｍ），　４．０８　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．６，　４．５Ｈｚ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．５，　６．２Ｈｚ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．０，　７．２Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１９　（３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５４，　１６２４，　１４５７，　１３８０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　ｍ／ｚ　：　４８６［Ｍ＋Ｎａ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　４６４．１６０９［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４６４．１６０３　（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ６Ｓ）
元素分析　：　Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ６Ｓ・１０／３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４５．８５％　Ｈ，５．６９％　Ｎ，１３．６２％　Ｓ，６．１８％
計算値　：　Ｃ，４５．８８％　Ｈ，６．１０％　Ｎ，１３．３８％　Ｓ，６．１２％
【０４４０】
実施例８０
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｓ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例７６で得られた３−アセチルチオ−１−｛４−［（３Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン５３０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド２７ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　１２０ｍｇ　（１．３０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート６４２ｇ　（１．０８ｍｍｏｌ）　のアセトニトリル　３２ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン７５３μｌ　（４．３２ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル￣酢酸エチル：メタノール＝９５：５）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として６５２ｍｇ，　収率７６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．７７　（１Ｈ，　ｓ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　６．８２−６．７８　（１Ｈ，　ｍ），　５．５１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ），　５．３０−５．１８　（２Ｈ，　ｍ），　４．６６−４．５８　（１Ｈ，　ｍ），　４．５７−４．４６　（２Ｈ，　ｍ），　４．１１−４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　４．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．８Ｈｚ），　４．１４−４．０４　（２Ｈ，　ｍ），　３．８２−３．７４　（１Ｈ，　ｍ），　３．６４−３．５５　（２Ｈ，　ｍ），　３．４６−３．４０（１Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　６．６Ｈｚ），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝８．８，　７．２Ｈｚ），　２．３０−２．２０　（１Ｈ，　ｍ），　２．１０−１．９２　（１Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｓ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例８０（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−｛４−［（３Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート６５０ｍｇ　（０．８２１ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　３３　ｍｌ，　　蒸留水　３３　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素　６５０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を４．５時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水￣蒸留水：アセトニトリル＝７６：２４）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｓ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　１２９ｍｇ，　収率３３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．９４　（１Ｈ，　ｓ），　４．６８−４．６０　（１Ｈ，　ｍ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　４．３５−４．２８　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．２，　６．４Ｈｚ），　４．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．１Ｈｚ），　４．０９　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．９，　４．４Ｈｚ），　３．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　１２．６Ｈｚ），　３．５８　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１２．０，　７．６Ｈｚ），　３．５０−２．９８　（３Ｈ，　ｍ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．２Ｈｚ），　２．４９−２．３９　（１Ｈ，　ｍ），　２．２２−２．１３　（１Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５５，　１６２６，　１５４３，　１３８６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　ｍ／ｚ　：　４７８　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　実測値：　４７８．１７６８　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４７８．１７６１　（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ６Ｓ）
元素分析　：　Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ・３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４７．３３％　Ｈ，５．５２％　Ｎ，１２．９％　Ｓ，５．９７％
計算値　：　Ｃ，４７．４５％　Ｈ，６．２６％　Ｎ，１３．１７％　Ｓ，６．０６％
【０４４１】
実施例８１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
（１）ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
参考例７７で得られた３−アセチルチオ−１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン２８０ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド１４ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩　６３ｍｇ　（０．６８６ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３４０ｇ　（０．５７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル　１７ｍｌ　溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン３９９μｌ　（２．２９ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま室温まで徐々に昇温させながら、４．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル￣酢酸エチル：メタノール＝９５：５）にて精製し、ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを淡黄色固体として３２３ｍｇ，　収率７３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　８．２２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　１２．７Ｈｚ），　７．７７　（１Ｈ，　ｓ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　１２．７Ｈｚ），　６．８２−６．７８　（１Ｈ，　ｂｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　５．２５−５．１９　（２Ｈ，　ｍ），　４．６６−４．５８　（１Ｈ，　ｍ），　４．５６−４．４９　（２Ｈ，　ｍ），　４．３０−４．２１　（３Ｈ，　ｍ），　４．１３−４．０４　（２Ｈ，　ｍ），　３．８０−３．７４　（１Ｈ，　ｍ），　３．６４−３．５３　（２Ｈ，　ｍ），　３．４４−３．３９　（１Ｈ，　ｍ），　３．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　６．８Ｈｚ），　３．２０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），　２．３０−２．２０　（１Ｈ，　ｍ），　２．１０−１．９４　（１Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
実施例８１（１）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３２０ｍｇ　（０．４０４ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　１６ｍｌ，　蒸留水１６　ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３２０ｍｇ存在下、室温にて接触水素還元を４時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチル、および蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いたクロマトグラフィー（溶出溶媒：蒸留水￣蒸留水：アセトニトリル＝７９：２１）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛　１−［４−（（３Ｒ）―ピロリジン―３−イルカルバモイル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アゼチジン−３−イル｝チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を白色固体として　８８ｍｇ，　収率４６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．９４　（１Ｈ，　ｓ），　４．６７−４．６０　（１Ｈ，　ｍ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　４．３５−４．２８　（１Ｈ，　ｍ），　４．２５　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝６．２，　６．４Ｈｚ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．１Ｈｚ），　４．０８　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．８，　４．５Ｈｚ），　３．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．０，　１２．６Ｈｚ），　３．５７　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１２．０，　７．６Ｈｚ），　３．４９−３．３７　（３Ｈ，　ｍ），　３．２４　（１Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝９．１，　７．２Ｈｚ），　２．４９−２．３８　（１Ｈ，　ｍ），　２．２２−２．１３（１Ｈ，ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５８，　１６２５，　１５４３，　１３８５ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　ｍ／ｚ　：　４７８　［Ｍ＋Ｈ］＋
高分解能　ｍａｓｓ　スペクトル　（ＥＳＩ＋）：　実測値：　４７８．１７３９　［Ｍ＋Ｈ］＋，　計算値：　４７８．１７６０　（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ６Ｓ）
元素分析　：　　Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ・３Ｈ２Ｏとして計算
実測値　：　Ｃ，４７．３０％　Ｈ，５．８８％　Ｎ，１３．１４％　Ｓ，６．０１％
計算値　：　Ｃ，４７．４５％　Ｈ，６．２６％　Ｈ，１３．１７％　Ｓ，６．０３％
【０４４２】
【化１９】
2004043438.tif 000084
【０４４３】
【化２０】
2004043438.tif 000085
【０４４４】
【化２１】
2004043438.tif 000086
【０４４５】
【化２２】
2004043438.tif 000087
【０４４６】
【化２３】
2004043438.tif 000088
【０４４７】
【化２４】
2004043438.tif 000089
【０４４８】
【化２５】
2004043438.tif 000090
【０４４９】
【化２６】
2004043438.tif 000091
【０４５０】
【化２７】
2004043438.tif 000092
【０４５１】
【化２８】
2004043438.tif 000093
【０４５２】
【化２９】
2004043438.tif 000094
【０４５３】
【化３０】
2004043438.tif 000095
【０４５４】
【化３１】
2004043438.tif 000096
【０４５５】
【化３２】
2004043438.tif 000097
【０４５６】
【化３３】
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【０４５７】
【化３４】
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【０４５８】
【化３５】
2004043438.tif 000100
【０４５９】
参考例１
３−アセチルチオ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオイル）カルバミン酸エチルエステル
Ｎ−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチヂン　２０　ｇ　（８３．６　ｍｍｏｌ）　をメタノール　６００　ｍｌ　に溶解し、１０％パラジウム炭素　２０　ｇ　存在下、１気圧、５０℃水浴中で　２時間接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、触媒を除去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと蒸留水を加え、分液抽出し、有機層を蒸留水で再度抽出を行った。得られた水層を減圧下濃縮し、赤褐色のオイル状の生成物を得た。続いて、先の化合物を減圧乾燥後、テトラヒドロフラン　１８０　ｍｌ，　蒸留水　６０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、エトキシカルボニルイソチオシアナート　１９．７　ｍｌ　（１６７　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後室温に戻し、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）にて精製し、黄色油状の（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオイル）カルバミン酸エチルエステルを　７．４　ｇ収率　４３　％　で得た。
【０４６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．８０−４．５０　（３Ｈ，　ｍ），　４．４０−４．００　（４Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，　ｑ，　ａｔ　４．１８，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．２８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．２９　（３Ｈ，　ｔ，　７．３Ｈｚ）
（２）１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例１（１）で得られた（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボチオイル）カルバミン酸エチルエステル１４．４　ｇ　（７０．５　ｍｍｏｌ）　をエタノール　７２　ｍｌ，　蒸留水　７２　ｍｌ　に溶解し、溶液中に水酸化ナトリウム　１４．１　ｇ　（３５３　ｍｍｏｌ）　を加え、１６時間加熱還流した。反応終了確認後、反応液を室温まで冷却し、その後氷冷下にて、４Ｎ−塩酸ガスージオキサン溶液　８８　ｍｌ　を加えた。続いて、系内にエチル−２−ブロモピルベート　１７．７　ｍｌ　（１４１　ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン　１９．８　ｍｌ　（１４１　ｍｍｏｌ）　を加え、再度１時間加熱還流した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝３：１〜１：１）にて精製し、淡褐色固体の１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを　８．５　ｇ収率　５３％　で得た。
【０４６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　４．８８−４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４２−４．３２　（４Ｈ，　ｍ），　４．０２　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　５．６，　１．５Ｈｚ），　２．０５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　７．３Ｈｚ）
（３）１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例１（２）で得られた１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　６７６　ｍｇ　（２．９６　ｍｍｏｌ）　を塩化メチレン　２０．５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．２８　ｍｌ　（３．６３　　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．４９５　ｍｌ　（３．５６　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　２時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にエタノールを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、淡褐色固体の１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　７４８　ｍｇ，　収率　８２％　で得た。
【０４６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５２　（１Ｈ，　ｓ），　５．５０−５．３０　（１Ｈ，　ｍ），　４．５１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　６．７Ｈｚ），　４．３７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．３２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．１，　３．７Ｈｚ），　３．０９　（３Ｈ，　ｓ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例１（３）で得られた１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　７４２　ｍｇ　（２．４２　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３７　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．１１　ｇ（９．７２　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて　６時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　４９４　ｍｇ，　収率　７１％　で得た。
【０４６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　４．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５０−４．３０　（３Ｈ，　ｍ，　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，　ｑ，　ａｔ　４．３６，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　５．７Ｈｚ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　２８７　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２
３−アセチルチオ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例１（２）で得られた１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　８．５　ｇ　（３７．２　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２５５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド１９．４　ｍｌ　（７４．５　ｍｍｏｌ），　イミダゾール　５．０７　ｇ　（７４．５　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　２．５時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にエタノール　２．５９　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと　１０％　食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水，飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝６：１〜２：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　１４．８５　ｇ，　収率　８６％　で得た。
【０４６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６４−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　４．７９−４．５０　（１Ｈ，　ｍ），　４．３５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．１３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　６．６Ｈｚ），　４．０６　（２Ｈ．　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　５．１Ｈｚ），　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（２）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　５．０　ｇ　（１０．７　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン　１００　ｍｌ　に溶解し、予め調整した水素化アルミニウムリチウム　１．２２　ｇ　（３２．１　ｍｍｏｌ）　の無水テトラヒドロフラン　２５０　ｍｌ　の懸濁液に窒素雰囲気下、氷冷にて滴下し、滴下終了後同条件下にて　１．５時間攪拌した。反応終了確認後、同条件下にて系内に硫酸マグネシウム１０水和物を徐々に加え、系内からの発泡がおさまったら、室温にて１時間攪拌した。その後系内に酢酸エチルを徐々に加え、続いて飽和食塩水を加えた。水層を酢酸エチルにて分液抽出したのち、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：２）にて精製し、白色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　３．８８　ｇ，　収率　８６％　で得た。
【０４６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６６−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３８　（６Ｈ，　ｍ），　６．４０　（１Ｈ，　ｓ），　４．７８−４．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．５３　（２Ｈ，　ｓ），　４．１０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　６．６Ｈｚ），　４．０１　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．２，　５．１，　１．３Ｈｚ），　２．２４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（３）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（２）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３．８８　ｇ　（９．１５　ｍｍｏｌ）　を無水塩化メチレン　１９４　ｍｌ　に溶解し、溶液中に活性二酸化マンガン　１９．４　ｇ　を加え、室温にて　７時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：　ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、白色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　３．５４　ｇ，　収率　９２％　で得た・
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　９．６９　（１Ｈ，　ｓ），　７．６４−７．５９−（４Ｈ，　，ｍ），　７．５０−７．３６　（７Ｈ，　ｍ），　４．８０−４．７２　（１Ｈ，　ｍ），　４．１６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６Ｈｚ），　４．０８　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．５，　５．１，　１．５Ｈｚ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（４）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキル−２−イル）アゼチジン
参考例２（３）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３．５　ｇ　（８．２８　ｍｍｏｌ）　を無水塩化メチレン　２１　ｍｌ　に溶解し、系内にｔ−ブタノ−ル　１０５　ｍｌ，　２Ｍ　２−メチル−２−ブテン　テトラヒドロフラン溶液　４１．４　ｍｌを加えた。続いて亜塩素酸ナトリウム　１．８８　ｇ　（１６．６　ｍｍｏｌ），　リン酸二水素ナトリウム　１．９９　ｇ　（１６．６　ｍｍｏｌ）の　２１　ｍｌ　水溶液を系内に氷冷下にて滴下し、１時間撹拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチル、１Ｍ−塩酸水　（ｐＨ：２から３）を加えた。水層を酢酸エチルにて分液抽出したのち、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜５％メタノール―酢酸エチル）にて精製し、褐色シロップ状の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　２．４３　ｇ，　収率　６７％　で得た。
【０４６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６２−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｓ），　７．４９−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　４．８１−４．７２　（１Ｈ，　ｍ），　４．１６−４．０８　（２Ｈ，　ｍ），　４．０４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　５．１Ｈｚ），　２．００　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ）
（５）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（４）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　２２４．８　ｍｇ　（０．５１　ｍｍｏｌ）　を無水塩化メチレン　１１．２　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてオギザリルクロリド　０．０６７　ｍｌ　（０．７６　ｍｍｏｌ）　触媒量のジメチルホルムアミド　０．０２２　ｍｌ　を系内に加えた。　２時間後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を　１時間減圧下乾燥した。この残渣を再度無水塩化メチレン　１１．２　ｍｌに溶解し、氷冷下、ｐ−ニトロベンジルアルコール　１５７　ｍｇ　（１．０　ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン　０．１４　ｍｌ　（１．０　ｍｍｏｌ）　を加え、　１時間攪拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、淡黄色シロップ状の３−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　９３　ｍｇ，　収率　３２％　で得た。
【０４６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．６４−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｓ），　７．４８−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　４．７９−４．７２　（１Ｈ，　ｍ），　４．１６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　６．８Ｈｚ），　４．０７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．８Ｈｚ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（６）１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例２（５）で得られた３−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　９３　ｍｇ　（０．１６　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　４．７　ｍｌ　に溶解し、酢酸０．０２８　ｍｌ　（０．４９　ｍｍｏｌ）、１Ｍ　　テトラブチルアンモニウムフロライド−テトラヒドロフラン溶液　０．４８　ｍｌ　（０．４８　ｍｍｏｌ）　を氷冷下にて加え、室温にて　２時間攪拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝２：１）にて精製し、淡黄色固体の１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを　４２．４　ｍｇ，　収率　８１％　で得た。
【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５３　（１Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　４．９０−４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３９−（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．７，　７．２Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．７，　５．１Ｈｚ），　２．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
（７）１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例２（６）で得られた１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　６４８　ｍｇ　（１．９３　ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン　２０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド０．３１　ｍｌ　（３．９５　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．５５　ｍｌ　（３．９５　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　３時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を　ｎ−へキサン―酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、白色固体の１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　７８９　ｍｇ，　収率　９９％　で得た。
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．５９　（１Ｈ，　ｓ），７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８，７Ｈｚ），　５．５０−５．４０　（３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１Ｈ，　ｓ　ａｔ　５．４４），　４．５２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　６．６Ｈｚ），　４．３２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　４．１Ｈｚ），　３．１０　（３Ｈ，　ｓ）
（８）３−アセチルチオ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（７）で得られた１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　７７６ｍｇ　（１．８８　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　３５　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　８６０　ｍｇ　（７．５３　ｍｍｏｌ）を加え、９０℃油浴にて　４時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：　ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　７３．８　ｍｇ，　収率　１１％　で得た。
【０４７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５５　（１Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　４．５９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　４．５０−４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　４．０４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　５．７Ｈｚ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ）
参考例３
３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　５．８５　ｇ　（１２．５　ｍｍｏｌ）をベンゼン　２９０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ塩化アンモニウム−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　５６．４　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、４０℃水浴中１７時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水１００ｍｌと酢酸エチル５０　ｍｌを加え、室温下にて２時間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝３：１〜１：２）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　４．９７　ｇ，　収率９１％　で得た。
【０４７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６６−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３８　（７Ｈ，　ｍ），　６．９９　（１Ｈ，　ｂｓ），　５．４８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．８０−４．７２　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　６．６Ｈｚ），　４．０１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．１Ｈｚ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例３（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　６．７　ｇ　（１５．３　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　２００　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　１８．４　ｍｌ　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜１０％メタノール―酢酸エチル）にて精製し、１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、２．７８　ｇ，　収率　９１％　で得た。
【０４７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．４７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．９０−４．８０　（１Ｈ，　ｍ），　４．３５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６Ｈｚ），　３．９７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　４．４Ｈｚ），　２．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．６Ｈｚ）
（３）１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例３（２）で得られた１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　１．０　ｇ　（５．０２　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　３０　ｍｌ，　ピリジン　５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．９６７　ｍｌ　（　１２．５　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　１．７５　ｍｌ　（１２．５　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　２．５時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノール　０．４０５　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、濾過し、淡黄色固体の１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　１．３０　ｇ，　収率　９４％　で得た。
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５０　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．６０−５．４０　（２Ｈ，　ｍ），　４．４６　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６，　１．５Ｈｚ），　４．２８　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．５，　４．４，　１．５Ｈｚ），　３．１１　（１Ｈ，　ｓ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例３（３）で得られた１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン３．０４　ｇ　（１１．０　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１５２　　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　７．５　ｇ　（６５．８　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて　１０時間攪拌した。反応終了確認後，反応系内に酢酸エチルと１０％　食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜４％メタノール―酢酸エチル）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　１．９７　ｇ，　収率　７０％　で得た。
【０４７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．５０−４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　３．９９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　５．１Ｈｚ），　２．３７　（３Ｈ，　Ｓ）
参考例４
３−アセチルチオ−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　７．７３　ｇ　（１６．６　ｍｍｏｌ）をベンゼン　３７０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ塩化アンモニウム−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　７５　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、５０℃水浴中１７時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水１００ｍｌを加え、さらに続いて反応系内に酢酸エチルを加え、室温下にて３０分間攪拌した。分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、淡黄色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　６．９８　ｇ　収率　７６％　で得た。
【０４７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　７．６４　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３７　（６Ｈ，　ｍ），　７．２０　（１Ｈ，　ｓ），　４．８０−４．７４　（１Ｈ，　ｍ），　４．１３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　６．８Ｈｚ），　４．０４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．９Ｈｚ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ）
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　２２３０，　１５３５，　１４６５，　１３１０，　１１１４　ｃｍ−１
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４２０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例４（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　２．３６　ｇ　（　５．６２　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　１１５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　６．７　ｍｌ　（６．７　ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、０．７８　ｇ，　収率　７７％　で得た。
【０４７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．２６　（１Ｈ，　ｓ），　４．９２−４．８６　（１Ｈ，　ｍ），　４．３７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　６．８Ｈｚ），　４．０２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　４．９Ｈｚ），　２．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ）
（３）１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例４（２）で得られた１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　０．７８　ｇ　（４．３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　４０　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　１．０　ｍｌ　（１２．９　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　１．８　ｍｌ　（１２．９　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま４０分間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノールを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、白色固体の１−（４−二トリル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　１．１２　ｇ，　収率１００％　で得た。
【０４７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３１　（１Ｈ，　ｓ），　５．５０−５．４０　（１Ｈ，　ｍ），　４．５０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　６．６Ｈｚ），　４．３１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　４．４Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−シアノ１、３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例３（３）で得られた１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン１．１２　ｇ　（４，３２　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　５６　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　３．８９　ｇ　（２７．０　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて　４時間攪拌した。反応終了確認後，反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　０．７６７　ｇ，　収率　７５％で得た。
【０４７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．２８　（１Ｈ，　ｓ），　４．５７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５０−４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　４．０３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　５．５Ｈｚ），　２．３９　（３Ｈ，　ｓ）
参考例５
３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１、２−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン（５）　５００ｍｇ　（１．０７　ｍｍｏｌ）をベンゼン　２５　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍメチルアミン塩酸塩−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　３．２１　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、１．５時間加熱還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水２５　ｍｌと酢酸エチル　５０　ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　４７９　ｍｇ，　収率　９９％　で得た。
【０４７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６５−７．５９　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３４　（７Ｈ，　ｍ），　７．１４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．８０−４．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　４．００　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．１Ｈｚ），　２．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例５（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン４．７４　ｇ　（１０．５　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　２４０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　１２．６　ｍｌ　（１２．６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま３０分間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、２．１０　ｇ，　収率　９６％　で得た。
【０４８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．８５−４．７５　（１Ｈ，　ｍ），　４．３１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．７，　６．４Ｈｚ），　３．９４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．７，　５．５Ｈｚ），　３．１０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．９６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル：　２１３　［Ｍ＋］
（３）１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例５（２）で得られた１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　２．１５　ｇ　（１０．１　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　４５　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　３．１２　ｍｌ　（４０．３　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　７．０４　ｍｌ　（５０．５　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　１．５時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノールを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、淡黄色フォーム状固体の１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン（１１ｃ）を　２．９５　ｇ，　収率　１００％で得た。
【０４８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５０−５．３９　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５　８２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．７，　６．６Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．７，　４．３Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．９７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　２９２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例５（３）で得られた１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　３．０　ｇ　（１０．３　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　１５０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　７．０７ｇ　（６１．９　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて　３時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：４〜１：１０）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　２．４１　ｇ，　収率　８６％　で得た。
【０４８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　４．５０−４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　４．５０−３．９５　（２Ｈ，　ｍ），　２．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　２７２　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６
３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　５００　ｍｇ　（１．０７　ｍｍｏｌ）をベンゼン　２５　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍジメチルアミン塩酸塩−トリメチルアルミ二ウム−ベンゼン溶液　３．２１　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、２時間加熱還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水　５０　ｍｌと酢酸エチル５０　ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：３）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　５００　ｍｇ，　収率　１００％　で得た。
【０４８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７０−７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　７．５２−７．４０　（６Ｈ，　ｍ），　７．００　（１Ｈ，　ｓ），　４．７９−４．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．１１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　７．５Ｈｚ），　４．０２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　５．０Ｈｚ），　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例６（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　５．１３　ｇ　（１０．７　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　２５０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　１２．０　ｍｌ　（１２．０ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま３０分間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを無色透明シロップとして、　２．４２　ｇ，　収率　１００％　で得た。
【０４８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．０３　（１Ｈ，　ｓ），　４．９０−４．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　３．９５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２，　４．５Ｈｚ），　３．２０　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．０５　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．８５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）
Ｍａｓｓ　スペクトル：　２２７　［Ｍ＋］
（３）１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例６（２）で得られた１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　２．５６　ｇ　（１０．７　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　５０　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　２．４　ｍｌ　（３１．０　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　７．４　ｍｌ　（５３．１　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　２．５時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノールを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、淡褐色オイル状の１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　３．２８　ｇ，　収率　１００％　で得た。
【０４８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．１３　（１Ｈ，　ｓ），　５．５０−５．３８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．７，　６．６Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．７，　４．３Ｈｚ），　３．２１　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．１０　（３Ｈ，　ｓ），　３．０７　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　３０６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ，Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例６（３）で得られた１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン３．４０　ｇ　（１１．１　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１７０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　７．６２　ｇ　（６６．７　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて　３時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：ｎ−へキサン＝４：１〜５：１〜７：１）にて精製し、褐色シロップ状の３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン２．７１　ｇ，　を収率　８５％　で得た。
【０４８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．０９　（１Ｈ，　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　７．９Ｈｚ），　４．５０−４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　３．９９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　５．５Ｈｚ），　３．２０　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．０６　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ）
参考例７
３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．０　ｇ　（２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍエチルアミン塩酸塩−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　６．４２　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、２時間加熱還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水５０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　９９７　ｍｇ，　収率　１００％　で得た。
【０４８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６６−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３７　（６Ｈ，　ｍ），　７．３５　（１Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．８０−４．７６　（１Ｈ，　ｍ），　４．１６−４．０６　（２Ｈ，　ｍ），　４．０１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．１Ｈｚ），　３．４３　（２Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．３，　５．６Ｈｚ），　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例７（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　９９０　ｍｇ　（２．１４　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　３０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．５６　ｍｌ　（２．５６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１．３攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜５％メタノール−酢酸エチル）にて精製し、１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、４６１　ｍｇ，　収率　９５％　で得た。
【０４８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．９０−４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　７．３Ｈｚ），　３．９６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　４．３Ｈｚ），　３．４４　（２Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．２，　５．４Ｈｚ），　２．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（３）１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例７（２）で得られた１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　４６０　ｍｇ　（２．０２　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　２３　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．４６９　ｍｌ　（６．０６　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．８４９　ｍｌ　（６．０６　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま１．３時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）、淡黄色固体の１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　５９８　ｍｇ，　収率　９７％　で得た。
【０４８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．４８−５．３８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６，　１．５Ｈｚ），　４．２７　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．５，　４．４，　１．５Ｈｚ），　３．４５　（２Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．３，　５．０Ｈｚ），　３．１０　（３Ｈ，　ｓ），　１．２４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例７（３）で得られた１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　５９０　ｍｇ　（１．９３　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．３２ｇ　（１１．６　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−エチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　４５３　ｍｇ，　収率　８２％　で得た。
【０４９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　４．４８−４．３８　（１Ｈ，　ｍ），　３．９８　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．６Ｈｚ），　３．４４　（２Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．３，　５．９Ｈｚ），　２．３７　（３Ｈ，ｓ），　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）参考例８
３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．０　ｇ　（２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍイソプロピルアミン塩酸塩−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　６．４２　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、２．５時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水５０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いてさらに反応系内に酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　１．０１　ｇ，　収率　９９％　で得た。
【０４９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６６−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　７．３４　（１Ｈ，　ｓ），　６．９８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．８０−４．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２６−４．１６　（１Ｈ，　ｍ），　４．１１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　７．３Ｈｚ），　４．０２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．４Ｈｚ），　１．２４　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例８（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．０１　ｇ　（２．１１　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　３０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．５３　ｍｌ　（２．５３　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま３０分間攪拌した。
反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）にて精製し、１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、　６８１　ｍｇ，　収率　１００％　で得た。
【０４９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　４．９０−４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　８．７Ｈｚ），　３．９７　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．９，　７．３，　１．７Ｈｚ），　２．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　１．２５　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ）
（３）１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例８（２）で得られた１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　４９０　ｍｇ　（２．０３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１５　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．４７１　ｍｌ　（６．０９　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン０．８５４　ｍｌ　（６．０９　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）にて精製し、淡黄色固体の１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　６８１　ｍｇ，　収率１００％　で得た。
【０４９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　５．４８−５．３８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６Ｈｚ），　４．３２−４．１８　（３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，　ｄｄ，　ａｔ　４．２８，　Ｊ＝９．５，　５．１Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　１．２５　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例８（３）で得られた１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　６８０　ｍｇ　（２．０３　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３５　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．３９　ｇ　（１２．２　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水，飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　４６１　ｍｇ，　を収率　８１％　で得た。
【０４９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　６．９８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．５４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　４．５０−４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　４．２６−４．１６　（１Ｈ，　ｍ），　３．９９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．９Ｈｚ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　１．２４　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ）
参考例９
３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．０　ｇ　（２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍシクロペンチルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　６．４２　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、５時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水５０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．０７　ｇ，　を収率　９９％　得た。
【０４９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６６−７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３８　（６Ｈ，　ｍ），　７．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．０８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．８０−４．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．３８−４．２６　（１Ｈ，　ｍ），　４．１１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．６Ｈｚ），　４．０２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．４Ｈｚ），　２．１２−２．２０　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．４０　（６Ｈ，　ｍ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例９（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン１．０７　ｇ　（２．１２　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　３２　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．５４　ｍｌ　（２．５４　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま４０分間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）にて精製し、１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、５２８　ｍｇ，　収率　９３　％　で得た。
【０４９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３６（１Ｈ，ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　４．８８−４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４０−４．２５　（３Ｈ，　ｍ），　３．９６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　４．４Ｈｚ），　２．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　２．１２−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．４４　（６Ｈ，　ｍ）
（３）１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例９（２）で得られた１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　５２０　ｍｇ　（１．９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１６　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．４５２　ｍｌ　（５．８４　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン０．８１８　ｍｌ　（５．８４　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）にて精製し、淡黄色固体の１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　６９１　ｍ，　収率　１００％　で得た。
【０４９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　５．４８−５．３８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．９，　６．６，　１．５Ｈｚ），　４．４０−４．２０　（３Ｈ，ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．９，　４．９，　１．５Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５−１．９８　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．４０　（６Ｈ，　ｍ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例９（３）で得られた１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン６７０　ｍｇ　（１．９５　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３４　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．３４　ｇ　（１１．７　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン５５０　ｍｇ，　を収率　８７％　で得た。
【０４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　６．９Ｈｚ），　４．４８−４．３８　（１Ｈ　，ｍ），　４．３８−４．２６　（１Ｈ　，ｍ），　３．９９（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　４．６Ｈｚ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２−２．０６　（２Ｈ　，ｍ），　１．８０−１．４０　（６Ｈ，ｍ）
参考例１０
３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン１．０　ｇ　（２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍシクロへキシルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　６．４２　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、２時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水５０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　１．０９　ｇ，　収率　９９％　で得た。
【０４９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６６−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３８　（６Ｈ，　ｍ），　７．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　４．８０−４．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．１１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　６．６Ｈｚ），　４．０２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．１Ｈｚ），　３．９８−３．８０　（１Ｈ，　ｍ），　２．０２−１．９４　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．７０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７０−１．１０　（６Ｈ，　ｍ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例１０（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．０９　ｇ　（２．１０　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン５５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．５２　ｍｌ　（２．５２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）にて精製し、１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、　５７０　ｍｇ，　収率　９７％　で得た。
【０５００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９９−４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　７．３Ｈｚ），　４．００−３．８０　（３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　４．４Ｈｚ），　２．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　２．０２−１．９２　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．７０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７０−１．１０　（６Ｈ　ｍ）
（３）１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例１０（２）で得られた１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　５７０　ｍｇ　（２．０３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１７　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．４７１　ｍｌ　（６．０８　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．８５２　ｍｌ　（６．０８　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　１７時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、濾過し、淡黄色固体の１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　７３９　ｍｇ，　収率　１００％　で得た。
【０５０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　５．４８−５．３９　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６，　１．５Ｈｚ），　４．２７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　５．１Ｈｚ），　３．９８−３．８４　（１Ｈ，　ｍ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０１−１．９４　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．７０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７０−１．１０　（６Ｈ，　ｍ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例１０（３）で得られた１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　７３０　ｍｇ　（２．０３　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３７　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．３９　ｇ　（１２．２　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて１５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　３７２　ｍｇ，　収率　５４％　で得た。
【０５０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．０６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　４．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　８．２Ｈｚ），　４．４８−４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　３．９９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，３．７Ｈｚ），　３．９５−３．８５　（１Ｈ，　ｍ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　２．０１−１．９６　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．１０　（８Ｈ，　ｍ）
参考例１１
３−アセチルチオ−１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．０　ｇ　（２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍモルホリン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　６．４２　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、２時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水　５０　ｍｌと酢酸エチル　１００　ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチルー３：１〜１：３）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　１．０５　ｇ，　収率　９７％　で得た。
【０５０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６４−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　７．１２　（１Ｈ，　ｓ），　４．８０−４．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．６，　８．０Ｈｚ），　４．００　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．６，　４．８Ｈｚ），　３．９６−３．６０　（８Ｈ，　ｍ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例１１（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．０５　ｇ　（２．０７　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　３２　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．４８　ｍｌ　（２．４８ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜１０％メタノール−酢酸エチル）にて精製し、１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、５４２　ｍｇ，　収率　９７％　で得た。
【０５０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．１５　（１Ｈ，　ｓ），　４．９０　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　７．３Ｈｚ），　３．９５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．４Ｈｚ），　４．００−３．６０　（８Ｈ，　ｍ），　２．４５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）
（３）１−（４−Ｎ−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例１１（２）で得られた１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　５４０　ｍｇ　（２．０１　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　２７　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．４６７　ｍｌ　（６．０３　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．８４５　ｍｌ　（６．０３　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノール−酢酸エチル）にて精製し、淡黄色固体の１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを６８８　ｍｇ，　収率　９９％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．２３　（１Ｈ，　ｓ），　５．４５−５．４０　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．５，　４．４，　１．５Ｈｚ），　４．００−３．６０　（８Ｈ，　ｍ），　３．１０　（３Ｈ，　ｓ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例１１（３）で得られた１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　６８０　ｍｇ　（１．９６　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　６７１　ｍｇ　（５．８７　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて　１８時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−モルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　４１１　ｍｇ，　収率　６４％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．２０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４８−４．３８　（１Ｈ，　ｍ），　３．９８　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　５．１Ｈｚ），　４．００−３．６０　（８Ｈ，　ｍ），　２．３６（３Ｈ，　ｓ）
参考例１２
３−アセチルチオ−１−（４−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例２（２）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　５４８．９　ｍｇ　（１．２９　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　２８　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　１．５６　ｍｌ　（１．５６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、２３０　ｍｇ，　収率　９６％で得た。
【０５０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ）：　δ（ｐｐｍ）　６．５４　（１Ｈ，　ｓ），　４．７６−４．６８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（２Ｈ，　ｓ），　４．３２−４．２４　（２Ｈ，　ｍ），　３．８８−３．８２　（２Ｈ　，ｍ）
（２）１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例１２（１）で得られた１−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　２２６．５　ｍｇ　（１．２２　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１１．５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド　２２０　ｍｇ　（１．４６　ｍｍｏｌ），　イミダゾール　１２０　ｍｇ　　（１．７６　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　５時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノール　２　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと　飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、白色固体の１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを　３００．４　ｍｇ，　収率　８２％　で得た。
【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　６．４３　（１Ｈ，　ｓ），　４．８６−４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．６６　（２Ｈ，ｓ），　４．３０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　７．０Ｈｚ），　３．９３　（２Ｈ　，ｄｄ　Ｊ＝９．５，　４．４Ｈｚ），　２．８０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　０．９４　（９Ｈ，　Ｓ），　０．１０　（６Ｈ，　ｓ）
（３）１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例１２（２）で得られた１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　３００．４　ｍｇ　（１．００　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１５　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．２　ｍｌ　（２．４９　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．３５　ｍｌ　（２．５１　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン―酢酸エチル＝１：１）にて精製し、黄色シロップ状の１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　３２６．５　ｍｇ，　収率　８６％　で得た。
【０５０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　６．５０　（１Ｈ，　ｓ），　５．４４−５．３８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　５．５Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　４．１Ｈｚ），　３．１０　（３Ｈ，　ｓ），　０．９０　（９Ｈ，　ｓ），　０．１０　（６Ｈ，　ｓ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例１２（３）で得られた１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン３２６．５　ｍｇ　（０．８６　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１６　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　７８０　ｍｇ　（５．４１　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて　２時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、褐色シロップ状の３−アセチルチオ−１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　１９１　ｍｇ，　収率　６２％　で得た。
【０５０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　６．４５　（１Ｈ，　ｓ），　４．６６　（２Ｈ，　ｓ），　４．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　３．９５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．６，　５．１Ｈｚ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　０．９３　（９Ｈ，　ｓ），　０．１０　（６Ｈ，　ｓ）
参考例１３
４−アセチルチオ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
（１）（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボチオイル）カルバミン酸エチルエステル
３−ヒドロキシピペリジン　１．０　ｇ　（９．８９　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン　５０　ｍｌに溶解し、氷冷下にて、エトキシカルボニルイソチオシアナート　１．４　ｍｌ　（１１．９　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後室温に戻し、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え分液抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、黄色油状の（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボチオイル）カルバミン酸エチルエステルを　２．３　ｇ　収率　１００％　で得た。
【０５０９】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　４．２６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．１９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　４．０６　（１Ｈ，　ｍ），　４．０−３．４　（３Ｈ，　ｄｕｌｌ　ｓ），　２．１０　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．６０　（４Ｈ，　ｍ），１．２９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（２）１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
参考例１３（１）で得られた（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボチオイル）カルバミン酸エチルエステル２．３　ｇ　（９．８９　ｍｍｏｌ）　をエタノール　２３　ｍｌ，　蒸留水　２３　ｍｌ　に溶解し、溶液中に水酸化ナトリウム　１．９８　ｇ　（４９．５　ｍｍｏｌ）　を加え、１５時間加熱還流した。反応終了確認後、反応液を室温まで冷却し、その後氷冷下にて、４Ｎ−塩酸ガスージオキサン溶液１２．４　ｍｌ　を加えた。続いて、系内にエチル−２−ブロモピルベート　２．５　ｍｌ　（１９．８　ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン　２．８　ｍｌ　（２０．１　ｍｍｏｌ）　を加え、再度１時間加熱還流した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色シロップ状の１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン　を　０．９９ｇ，　収率　３９％　で得た。
【０５１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　３．９６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８８　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１３．５，　３．０Ｈｚ），　３．３１　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１３．５，　９．０，　３．０Ｈｚ），　２．０４−１．９６　（２Ｈ，ｍ），　１．７４−１．５６　（３Ｈ，　ｍ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）Ｍａｓｓ　スペクトル：　２５６　［Ｍ＋］
（３）１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン
参考例１３（２）で得られた１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン　１２８　ｍｇ　（０．５０　ｍｍｏｌ）　を塩化メチレン　６．５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．０４３　ｍｌ　（０．５６　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン０．０８４　ｍｌ　（０．６０　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま３０分攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にエタノール１　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−　ｎ−へキサン＝５：１で再結晶し、白色固体の１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジンを　８１．０　ｍｇ，　収率４９％　で得た。
【０５１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ　（ｐｐｍ）　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　５．０１−４．９０　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　３．８０　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．６，　８．４，　４．２Ｈｚ），　３．５２　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．６，　８．４，　４．２Ｈｚ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　２．２０−１．９０　（４Ｈ，　ｍ），　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル：　３３４　［Ｍ＋］
（４）４−アセチルチオ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１３（３）で得られた１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン　７６　ｍｇ　（０．２３　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　４．０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１４５　ｍｇ　（１．３　ｍｍｏｌ）を加え、９０℃油浴にて８時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：　ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡褐色固体の４−アセチルチオ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　を　６７ｍｇ，　収率　９４％　で得た。
【０５１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　４．３４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　３．８８　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１３．４，　３．２Ｈｚ），　３．８０−３．６０　（１Ｈ，　ｍ），　３．３３　（ｄｄｄ，　Ｊ＝１３．６，　８．５，　３．２Ｈｚ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５−１．９５　（２Ｈ，ｍ），　１．８５−１．６５　（２Ｈ，　ｍ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　７．１Ｈｚ）
Ｍａｓｓ　スペクトル：　３１４　［Ｍ＋］
参考例１４
４−アセチルチオ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
（１）４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１３（２）で得られた１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン　１．００　ｇ　（３．９０　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　５０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド　１．２　ｇ　（７．９６　ｍｍｏｌ），　イミダゾール　０．６　ｇ　（８．８　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　１８時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にエタノールを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、淡黄色オイル状の４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　１．３８　ｇ，　収率　９５％　で得た。
【０５１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．０３−３．８９　（１Ｈ，　ｍ），　３．７０　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．４，　８．５，　３．７Ｈｚ），　３．４６　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　１２．４，　８．５，　３．７Ｈｚ），　１．９０−１．７７　（２Ｈ，　ｍ），　１．７１−１．５９　（２Ｈ，　ｍ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），　０．９０　（９Ｈ，　ｓ），　０．０８　（６Ｈ，　ｓ）
Ｍａｓｓ　スペクトル：　３７０　［Ｍ＋］
（２）４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１４（１）で得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　１．０　ｇ　（２．７　ｍｍｏｌ）をエタノール　２０　ｍｌ　に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液　５．４　ｍｌ　（５．４　ｍｍｏｌ）　を氷冷下にて加え、その後室温で３．５時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて２Ｎ−塩酸水　１．８　ｍｌを加えた。（系内ｐＨ：６−５）その後系内に酢酸エチルを徐々に加え、続いて飽和食塩水を加えた。水層を酢酸エチルにて分液抽出したのち、得られた有機層に無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール−酢酸エチルにて再結晶し、１次晶を白色結晶で　４７１　ｍｇ　を得た。次に母液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：２−プロパノ−ル：水＝１０：４：１〜５：２：１）にて精製し、白色固体の４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを　４４０ｍｇ，　を得、合計　９１１　ｍｇ，　収率　９９％　で得た。
【０５１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　７．３５　（１Ｈ，　ｓ），　４．１０−３．８５　（１Ｈ，ｍ），　３．７５−３．５０　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．２５　（２Ｈ，　ｍ），　１．９０−１．７０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７０−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　０．９０　（９Ｈ，　ｓ），　０．０７　（６Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　３４３　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１４（２）で得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　９０２　ｍｇ　（２．６３　ｍｍｏｌ）　を無水塩化メチレン　４０　ｍｌ　に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にてヒドロキシベンゾトリアゾール　７１０　ｍｇ（５．３　ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボヂイミド塩酸塩　（ＷＳＣ）　１．２５４　ｇ　（６．６　ｍｍｏｌ），ｐ−ニトロベンジルアルコール　７８８　ｍｇ　（５．２　ｍｍｏｌ））を加え、室温にて４時間攪拌した。反応終了確認後、反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、黄色固体の４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを９１６　ｍｇ，　収率　７３％　で得た。
【０５１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　７．６０　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　４．０５−３．９５　（１Ｈ，　ｍ），　３．７０　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．６，　８．６，　３．９Ｈｚ），　３．４８　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．６，　６．２，　４．２Ｈｚ），　１．９２−１．７６　（２Ｈ，　ｍ），　１．７５−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　０．９０　（９Ｈ，　ｓ），　０．０７　（６Ｈ，　ｓ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４７８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
参考例１４（３）で得られた４−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　３００ｍｇ　（０．６２８　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　１５　ｍｌ　に溶解し、酢酸　０．２２　ｍｌ　（３．８４　ｍｍｏｌ）、１Ｍ　テトラブチルアンモニウムフロライド−テトラヒドロフラン溶液　３．７６　ｍｌ　（３．７６　ｍｍｏｌ）　を氷冷下にて加え、室温にて２１時間攪拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、淡黄色固体の１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジンを　１２３　ｍｇ，　収率　５４％　で得た。
【０５１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．６０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．５０　（１Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　４．０２−３．９４　（１Ｈ，　ｍ），　３．８９　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１２．０，　４．０Ｈｚ），　３．３３　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．０，　８．０，　４．０Ｈｚ），　２．０５−１．９４　（２Ｈ，　ｍ），　１．７５−１．５５　（２Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル：　３６３　［Ｍ＋］
（５）４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１４（４）で得られた１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン　０．７５　ｇ　（２．０６　ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン　３８　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．１８　ｍｌ　（２．３３　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．３５　ｍｌ　（２．５１　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、無色固体の４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを　０．８７　ｇ，　収率　９６　％　で得た。
【０５１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　７．５９　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　５．０５−４．９５　（１Ｈ，　ｍ），　３．７９　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．２，　７．６，　４．０Ｈｚ），　３．５５　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．２，　７．２，　４．０Ｈｚ），　３．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．１８−２．０６　（２Ｈ，　ｍ），　２．００−１．８０　（２Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４４１　［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）４−アセチルチオ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１４（５）で得られた４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン１．２　ｇ　（２．７２　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　６０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　６２５　ｍｇ　（　５．４７　ｍｍｏｌ）を加え、９０℃油浴にて３．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡褐色固体の４−アセチルチオ−１−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを　７６９　ｍｇ，　収率　８８　％　で得た。
【０５１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．５９　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．５１　（１Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　３．９５−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．８０−３．６０　（１Ｈ，　ｍ），　３．３４　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１３．１，　９．９，　３．１Ｈｚ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　２．２５−１．９５　（２Ｈ，ｍ），　１．８５−１．６５　（２Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　４２２　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５
４−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
（１）４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１４（２）で得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　４．９９　ｇ　（１４．６　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１５０　ｍｌ　に溶解し、カルボニルジイミダゾ−ル　２．８０　ｇ　（１７．３ｍｍｏｌ）　を窒素雰囲気下、室温で加え、同条件にて１．５時間攪拌した。原料消失確認後、続いて系内に２８％アンモニア水８．７　ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応液を減圧濃縮後残査に酢酸エチル、飽和食塩水を加え分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色固体の４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを　２．９０　ｇ，　収率　５９　％で得た。
【０５１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．０５−３．９５　（１Ｈ，　ｍ），　３．６６　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．５，　８．６，　３．７Ｈｚ），　３．４３　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．５，　６．５，　４．２Ｈｚ），　１．９２−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　１．７５−１．５５　（２Ｈ，　ｍ），０．９０　（９Ｈ，　ｓ），　０．０８　（６Ｈ，　ｓ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　３４２　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
参考例１５（１）で得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　１．２２６　ｇ　（３．５９　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　３０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて酢酸　１．８５　ｍｌ　（３２．３　ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　３２．３　ｍｌ　（３２．３　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　２４時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジンを白色固体として、０．８２　ｇ，　収率１００　％　で得た。
【０５２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ）：　δ（ｐｐｍ）　７．３８　（１Ｈ，　ｓ），　３．９５−３．８０　（１Ｈ，　ｍ），　３．４０−３．２０　（２Ｈ，　ｍ），　２．００−１．８５　（２Ｈ，　ｍ），　１．７５−１．５０　（２Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　２２８　［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン
参考例１５（２）で得られた１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン　１．９３　ｇ　（８．４９　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１００　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　１０．０　ｍｌ　（１２９　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　１８．０　ｍｌ　（１２９　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　２４時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノールを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、淡黄色固体の１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン（３１ａ）を　１．５９　ｇ，　収率　６１　％で得た。
【０５２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ）：　δ（ｐｐｍ）　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　５．１０−４．９０　（１Ｈ，　ｍ），　３．７７（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１３．０，　７．４，　４．０Ｈｚ），　３．５３　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１３．０，　７．７，　４．０Ｈｚ），　３．１２（３Ｈ，　ｓ），　２．１８−２．０７　（２Ｈ，　ｍ），　２．００−１．８９　（２Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル：　３０５　［Ｍ＋］
（４）４−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１５（３）で得られた１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン（３１ａ）　１．５９　ｇ　（５．２１　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　８０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．１９　ｇ　（　１０．４　ｍｍｏｌ）を加え、９０℃油浴にて２．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１０：１）にて精製し、褐色固体の４−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを　１．０１　ｇ，　収率　６８　％で得た。
【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．９０−３．７８　（２Ｈ，　ｍ），　３．７８−３．６４　（１Ｈ，　ｍ），　３．３５−３．２５　（２Ｈ，　ｍ），２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　１，８０−１．６５　（２Ｈ　，ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　２８５　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６
４−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピぺリジン
（１）４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１４（２）で得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　２００　ｍｇ　（０．５８４　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　６．０　ｍｌ　に溶解し、カルボニルジイミダゾ−ル　１１４ｍｇ　（０．７０３　ｍｍｏｌ）　を窒素雰囲気下、室温で加え、５０℃油浴にて３時間攪拌した。原料消失確認後、続いて系内に　４０％メチルアミン水溶液０．２３　ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチル、飽和食塩水を加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝５：４）にて精製し、淡褐色固体の４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを　２０２．５　ｍｇ，　収率　９７　％　で得た。
【０５２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．１０−３．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．６８　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．６，　８．５，　３．７Ｈｚ），　３．４５　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．６，　６．４，　４．２Ｈｚ），　２．９９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８Ｈｚ），　１．９５−１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　１．７８−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　０．９３　（Ｈ，　ｓ），　０．１１　（６Ｈ，　ｓ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　３５６　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例１６（１）で得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン１．６９　ｇ　（４．７５　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　８５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、酢酸　１．３６　ｍｌ　（２３．８　ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液２３．８　ｍｌ（２３．８　ｍｍｏｌ）を加え、５０℃油浴にて１４．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジンを白色固体として、１．４８　ｇ，　収率　９７　％で得た。
【０５２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ　７．３５　（１Ｈ，　ｓ），　７．１８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．０５−３．９０　（１Ｈ，　ｍ），　３．７４　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．７，　４．７Ｈｚ），．　３．２８　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．７，　９．０，３．６Ｈｚ），　２．１０−１．９０　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．５０　（３Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル：　２４１　［Ｍ＋］
（３）４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１６（２）で得られた１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン　１．１４３　ｇ　（４．７４　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　３５　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．４４　ｍｌ　（５．６８　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．８６　ｍｌ　（５．６８　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　４時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノールを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、濾過し、淡黄色固体の４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを　１．４３８　ｇ，　収率　９５　％　で得た。
【０５２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３８　（１Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．０６−４．９３　（１Ｈ，　ｍ），　３．７４　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１３．２，　７．５，　４．２Ｈｚ），　３．４８　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１３．２，　７．２，　４．２Ｈｚ），　３．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．９７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　２．２０−１．９０　（４Ｈ，　ｍ）Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　３２０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）４−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１６（３）で得られた４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン１．４３８　ｇ　（４．５０　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　７２　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．０３　ｇ　（９．００　ｍｍｏｌ）を加え、９０℃油浴にて　２．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１０：１〜酢酸エチル）にて精製し、淡褐色固体の４−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを，　１．２２　ｇ，　収率　９１　％　で得た。
【０５２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３８　（１Ｈ，　ｓ），　７．１５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．８２　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１２．７，　４．８Ｈｚ），　３．７８−３．６３　（１Ｈ，　ｍ），　３．３０　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．７，　１１．１，　４．７Ｈｚ），　２．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５−１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　１．８５−１．３５　（２Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　３００　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７
４−アセチルチオ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１４（２）で得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　０．９８　ｇ　（２．８６　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　３０　ｍｌ　に溶解し、カルボニルジイミダゾ−ル　５５９　ｍｇ　（３．４５　ｍｍｏｌ）　を窒素雰囲気下、室温で加え、５０℃油浴にて３時間攪拌した。原料消失確認後、続いて系内に５０％ジメチルアミン水溶液１００ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：３）にて精製し、淡黄色オイル状の４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン）を、９９５　ｍｇ，　収率　９４％　で得た。
【０５２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．０４　（１Ｈ，　ｓ），　４．０５−３．９５　（１Ｈ，　ｍ），３．６７　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．６，　８．４，　４．３Ｈｚ），　３．４１　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．６，　７．０，　４．３Ｈｚ），３．２６　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．０７　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．９２−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　１．７２−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），０．９０　（９Ｈ，　ｓ），　０．０８　（６Ｈ，　ｓ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　３７０　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
参考例１７（１）で得られた４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　２．１３　ｇ　（５．７６　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　８５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、酢酸　１．６５　ｍｌ　（２８．８　ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液２８．８　ｍｌ　（２８．８　ｍｍｏｌ）を加え、５０℃油浴で１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジンを白色固体として、１．４７　ｇ，　収率　１００　％　で得た。
【０５２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．０７　（１Ｈ，　ｓ），　４．０３−３．８９　（１Ｈ，　ｍ），３．８３　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．０，　５．０Ｈｚ），　３．３５−３．２０　（５Ｈ，　ｍ），　３．０８　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．０５−１．９０　（２Ｈ，　ｍ），　１．９０−１．５５　（３Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル：　２５５　［Ｍ＋］
（３）１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン
参考例１７（２）で得られた１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン　１．４７　ｇ　（５．７６　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　６０　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．８２　ｍｌ　（１０．６　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　１．４８　ｍｌ　（１０．６　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノールを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、淡黄色固体の１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジンを１．３８　ｇ，　収率　７２　％　で得た。
【０５２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．１２　（１Ｈ，　ｓ），　５．０５−４．９０　（１Ｈ，　ｍ），３．８５−３．６５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６０−３．４０　（２Ｈ，　ｍ），　３．２３　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．０８　（６Ｈ，　ｂｒ　ｓ）　２．２０−１．９０　（４Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　３３４　［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）４−アセチルチオ−１−（４−Ｎ，Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
参考例１７（３）で得られた１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン　１．３３　ｇ　（３．９９　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　６６　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　９４０　ｍｇ　（８．２３　ｍｍｏｌ）を加え、９０℃油浴にて　３．０時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：ｎ−へキサン＝５：１〜７：１）にて精製し、淡褐色固体の４−アセチルチオ−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを　６２９　ｍｇ，　収率　５０％で得た。
【０５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．０７　（１Ｈ，　ｓ），　３．９０−３．７８　（３Ｈ，　ｍ），３．７５−３．６０　（２Ｈ，　ｍ），　３．４０−３．１５　（５Ｈ，　ｍ），　３．０８　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２−１．９８　（２Ｈ，　ｍ），　１．８２−１．６０　（２Ｈ，　ｍ）
Ｍａｓｓ　スペクトル　（ＦＡＢ＋）：　３１４　［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８
（３Ｓ）−３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
（１）｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボチオイル｝カルバミン酸エチルエステル
（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩　１５　ｇ　（１２１．４　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　４５０　ｍｌに溶解し、氷冷下にて、エトキシカルボニルイソチオシアナート　１５．７ｍｌ　を加え、１０分後室温に戻し、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−へキサンの混合溶媒で再結晶後濾取し、黄色結晶の｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボチオイル｝カルバミン酸エチルエステルを２４．６２　ｇ，　収率　９３％　で得た。
【０５３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３８−７．２５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．３５−３．６３　（５Ｈ，ｍ），　４．１６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．１９−２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）
（２）（３Ｒ）−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン
参考例１８（１）で得られた｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボチオイル｝カルバミン酸エチルエステル２４．６　ｇ　（１１３　ｍｍｏｌ）　をエタノール　１２５　ｍｌ，　蒸留水　１２５　ｍｌ　に溶解し、溶液中に水酸化ナトリウム　３１．６　ｇ　（７８９　ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応終了確認後、反応液を室温まで冷却し、その後氷冷下にて、４Ｎ−塩酸ガスージオキサン溶液を　ｐＨ　７　になるまで加えた。続いて、系内にエチル−２−ブロモピルベート　２８．４　ｍｌ　（２２６　ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン　３１．７　ｍｌ　（２２６　ｍｍｏｌ）を加え、再度１時間加熱還流した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝１：１〜１：２）にて精製し、淡褐色固体の　（３Ｒ）−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジンを１９．２６　ｇ，　収率　７０％　で得た。
【０５３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　４．６６−４．６１　（１Ｈ，　ｍ），　４．３６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．７２−３．６５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２−３．５６　（２Ｈ，　ｍ），　２．２３−２．１５　（１Ｈ，ｍ），　２．１４−２．０７　（１Ｈ，　ｍ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（３）（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
参考例１８（２）で得られた（３Ｒ）−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン３．０　ｇ　（１２．４　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　９０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド　６．４５　ｍｌ　（２４．８　ｍｍｏｌ），　イミダゾール　１．６９　ｇ　（２４．８　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にエタノール　０．８６　ｍｌ　を加え、室温下にて２時間攪拌した。
続いて反応系内に酢酸エチルと１０％　食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、淡褐色固体の　（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジンを　５．８５　ｇ，収率　９０％　で得た。
【０５３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６９−７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４８−７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　４．５６−４．５０　（１Ｈ，　ｍ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．７７−３．７０　（１Ｈ，ｍ），　３．５６−３．４６　（３Ｈ，　ｍ），　２．０６−１．９０　（２Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．０５　（９Ｈ，　ｓ）
（４）（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
参考例１８（３）で得られた（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン　３００ｍｇ　（０．６２４　ｍｍｏｌ）をエタノール　１２　ｍｌ、蒸留水　３　ｍｌ　に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液　１．５６　ｍｌ　（１．５６　ｍｍｏｌ）　を室温にて加え、その後室温で、６時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて１Ｎ−塩酸水を加えた。（系内ｐＨ：４−５）その後系内に酢酸エチルを徐々に加え、続いて飽和食塩水を加えた。水層を酢酸エチルにて分液抽出したのち、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮し、白色固体の（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジンを　３０５　ｍｇ，　収率　９７％　で得た。
【０５３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６８−７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４８−７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５７−４．５０　（１Ｈ，　ｍ），　３．７２−３．６２　（１Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．３６　（３Ｈ，　ｍ），２．１０−１．９２　（２Ｈ，　ｍ），　１．０５　（９Ｈ，　ｓ）
（５）（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
参考例１８（４）で得られた（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン　９１０　ｍｇ　（２．０１　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３０　ｍｌ　に溶解し、カルボニルジイミダゾ−ル　６５２　ｍｇ　（４．０２　ｍｍｏｌ）　を窒素雰囲気下、室温で加え、５０℃油浴にて４時間攪拌した。原料消失確認後、続いて系内に２８％　アンモニア水　２．７　ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと１０％　食塩水を加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡褐色固体の（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジンを　７３０　ｍｇ，　収率　８０％　で得た。
【０５３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７１−７．６４　（４Ｈ，　ｍ），　７．４８−７．３８　（６Ｈ，　ｍ），　７．０９−７．０５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５０−５．４４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．５７−４．５２　（１Ｈ，　ｍ），　３．７２−３．６６　（１Ｈ，　ｍ），　３．５１−３．４５　（１Ｈ，　ｍ），　３．４５−３．４３　（２Ｈ，　ｍ），　２．０９−２．０２　（１Ｈ，　ｍ），　２．０８−１．９３　（１Ｈ，　ｍ），　１．０８　（９Ｈ，　ｓ）
（６）（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン
参考例１８（５）で得られた（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　９５０　ｍｇ　（２．１０ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　２０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．５２　ｍｌ　（２．５２　ｍｍｏｌ）　を加え、室温に戻して　１．３時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜１０％　メタノール−酢酸エチル）にて精製し、（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジンを白色固体として、４２８　ｍｇ，　収率　９６％　で得た。
【０５３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ（ｐｐｍ）　７．４２−７．３６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．３０−７．２３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．２７　（１Ｈ，　ｓ），　５．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７Ｈｚ），　４．４２−４．３７　（１Ｈ，　ｍ），　３．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　４．４Ｈｚ），　３．９０−３．４３　（２Ｈ，　ｍ），　３．３０−３．２７　（１Ｈ，　ｍ），　２．１４−２．０１　（１Ｈ，　ｍ），　１．９９−１．８６　（１Ｈ，　ｍ）
（７）（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジンと（３Ｒ）−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン
参考例１８（６）で得られた（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン　２９０　ｍｇ　（１．３６　ｍｍｏｌ）　を塩化メチレン　９　ｍｌ　に懸濁させ、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド０．６８４　ｍｌ　（８．８５　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　１．２４　ｍｌ　（８．８５　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノール　０．３３　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：５％メタノール−酢酸エチル〜１０％メタノール−酢酸エチル）で精製し、淡黄色固体の（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを　１３０　ｍｇ，　収率　４５％　で、（３Ｒ）−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを淡黄色固体で　１４８　ｍｇ，　収率４０％　で得た。
（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン　（ａ）　１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　７．１０−６．９８　（１Ｈ，　ｂｓ），　５．６０−５．５２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５０−５．４０　（１Ｈ，　ｍ），　３．８８−３．７６　（２Ｈ，　ｍ），　３．６５−３．６０　（２Ｈ，　ｍ），　３．０８　（３Ｈ，　ｓ），　２．５０−２．４１　（１Ｈ，　ｍ），　２．３９−２．３２　（１Ｈ，　ｍ）
（３Ｒ）−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン　（ｂ）　１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．２３　（１Ｈ，　ｓ），５．４５−５．４２　（１Ｈ，　ｍ），　３．８８−３．７６　（２Ｈ，　ｍ），　３．６９−３．６２　（２Ｈ，　ｍ），　３．０８　（３Ｈ，　ｓ），　２．５５−２．４７　（１Ｈ，　ｍ），　２．４３−２．３２　（１Ｈ，　ｍ）
（８）（３Ｓ）−３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
参考例１８（７）で得られた（３Ｒ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン　１９０　ｍｇ　（０．６５２　ｍｍｏｌ）　をアセトニトリル　６　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　２２３　ｍｇ　（１．９６　ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜２％メタノール−酢酸エチル）にて精製し、淡褐色固体の　（３Ｓ）−３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジンを　１３５　ｍｇ，　収率　７７％　で得た。
【０５３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　７．０８−７．０２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５０−５．４４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．２６−４．１２　（１Ｈ，　ｍ），　３．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　６．６Ｈｚ），　３．６２−３．５０　（２Ｈ，　ｍ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　５．１Ｈｚ），　２．５４−２．４５　（１Ｈ，　ｍ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３−２．０４　（１Ｈ，　ｍ）
参考例１９
（３Ｓ）−３−アセチルチオ−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
参考例１８（７）で得られた（３Ｒ）−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン３００　ｍｇ　（１．１０　ｍｍｏｌ）　をアセトニトリル　９　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　３７６　ｍｇ　（３．３０　ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）にて精製し、淡褐色固体の（３Ｓ）−３−アセチルチオ−１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジンを１３７　ｍｇ，　収率　５０％で得た。
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．１９　（１Ｈ，　ｓ），　４．１９−４．１２　（１Ｈ，　ｍ），　３．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　６．６Ｈｚ），　３．６４−３．５３　（２Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　５．１Ｈｚ），　２．５５−２．４８　（１Ｈ，　ｍ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５−２．０６　（１Ｈ，　ｍ）
参考例２０
（３Ｒ）−３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
（１）（３Ｒ）−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン
参考例１８（２）で得られた（３Ｒ）−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン　９７０　ｍｇ　（４．００　ｍｍｏｌ）　を塩化メチレン　３０　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　１．２４　ｍｌ　（１６．０　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　２．２４　ｍｌ　（１６．０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にエタノール　０．８１　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝４：１〜１：１）で精製し、淡黄色固体の　（３Ｒ）−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを　１．００　ｇ，　収率　７８％　で得た。
【０５３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　５．４４−５．４１　（１Ｈ，　ｍ），　４．３６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１２．５，　１．５Ｈｚ），　３．８５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１２．５，　３．７Ｈｚ），　３．７２−３．６５（２Ｈ，　ｍ），　３．０６　（３Ｈ，　ｓ），　２．５２−２．４６　（１Ｈ，　ｍ），　２．４０−２．３１（１Ｈ　，ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），
（２）（３Ｓ）−３−アセチル−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
参考例２０（１）で得られた（３Ｒ）−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン　１．０　ｇ　（３．１２　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　３０　ｍｌ　に溶解し、室温下にて酢酸カリウム　９１９　ｍｇ　（９．３６　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて５．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水，飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝３：１〜１：１）にて精製し、淡褐色固体の（３Ｓ）−３−アセチル−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジンを　８７７　ｍｇ，　収率　９９％　で得た。
【０５４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　５．４５−５．４１　（１Ｈ，　ｍ），　４．３６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．７，　５．１Ｈｚ），　３．７０−３．６０　（３Ｈ，　ｍ），　２．３５−２．１７　（２Ｈ，　ｍ），　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　７．３Ｈｚ）
（３）（３Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン
実施例２０（２）で得られた　（３Ｓ）−３−アセチル−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン　５．０　ｇ　（１７．６　ｍｍｏｌ）　をエタノール１５０　ｍｌ　に溶解し、系内に６０　ｍｇ　（０．８７９　ｍｍｏｌ）　のナトリウムエトキシドを室温で加え、同条件下で一晩撹拌した。反応終了確認後、系内に４Ｎ−塩酸ガス−１，　４−ジオキサン　０．２２ｍｌを加え中和し、系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝１：１〜１：２）にて精製後、白色固体の（３Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジンを　４．１６　ｇ，　収率　９８％　で得た。
【０５４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　４．６７−４．６１　（１Ｈ，　ｍ），　４．３６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．７２−３．５６　（４Ｈ，　ｍ），　２．２４−２．０７　（２Ｈ，　ｍ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（４）　（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
参考例２０（３）で得られた（３Ｓ）−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン　４．１　ｇ　（１６．９　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１２０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド　８．８　ｍｌ　（３３．８　ｍｍｏｌ），　イミダゾール　２．３　ｇ　（３３．８　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にエタノール　１．１８　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと　１０％　食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水，飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン―酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、淡褐色固体の（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジンを　７．６０　ｇ，　収率　９４％　で得た。
【０５４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６８−７．６１　（４Ｈ，　ｍ），　７．５２−７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　４．５６−４．５１　（１Ｈ，　ｍ），　４．３６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．７７−３．６９　（１Ｈ，ｍ），　３．５８−３．４８　（３Ｈ，　ｍ），　２．０５−１．８８　（２Ｈ，　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．０５　（９Ｈ，　ｓ）
（５）（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
参考例２０（４）で得られた（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン５．０　ｇ　（１０．４　ｍｍｏｌ）　をエタノール　２００　ｍｌと蒸留水　５０　ｍｌ　に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２６．０　ｍｌ　（２６．０　ｍｍｏｌ）　を室温にて加え、そのまま７．５時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて１Ｎ−塩酸水を加えた。（系内ｐＨ：　４−５）その後系内に酢酸エチルを徐々に加え、続いて飽和食塩水を加えた。水層を酢酸エチルにて分液抽出したのち、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮し、白色固体の（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジンを　４．７１　ｇ，　収率　１００％　で得た。
【０５４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７０−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．５２−７．２５　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５７−４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　３．６８−３．５５　（１Ｈ，　ｍ），　３．４８−３．２４　（３Ｈ，　ｍ），２．０４−１．８６　（２Ｈ，　ｍ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ）
（６）（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
参考例２０（５）で得られた（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルボキシル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン　４．７　ｇ　（１０．４　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１４０　ｍｌ　に溶解し、カルボニルジイミダゾ−ル　３．３７　ｇ　（２０．８　ｍｍｏｌ）　を窒素雰囲気下、室温で加え、５０℃油浴にて３．５時間攪拌した。原料消失確認後、続いて系内に　２８％アンモニア水　１４　ｍｌを加え、室温下にて１時間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと　１０％　食塩水を加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝４：１〜２：１）にて精製し、淡褐色固体の（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジンを　３．１４　ｇ，　収率　６７％　で得た。
【０５４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６８−７．６２　（４Ｈ，　ｍ），　７．４８−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　７．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．０８−７．０５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．４９−５．４４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．５７−４．５１　（１Ｈ，　ｍ），　２．１０−１．９３　（２Ｈ，　ｍ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（７）（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン
参考例２０（６）で得られた　（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン　３．１　ｇ　（６．８６　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　９０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液８．２４　ｍｌ　（８．２４　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜１０％　メタノール―酢酸エチル）にて精製し、（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジンを白色固体として　１．４２　ｇ，　収率　９８％　で得た。
【０５４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３−７．３６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．７４−７．２２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．２７　（１Ｈ，　ｓ），　５．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７Ｈｚ），　４．４４−４．３８　（１Ｈ，　ｍ），　３．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　４．４Ｈｚ），　３．４９−３．４２　（２Ｈ，　ｍ），　３．３３−３．２８　（１Ｈ，　ｍ），　２．１５−２．０２　（１Ｈ，　ｍ），　１．９７−１．８９　（１Ｈ，　ｍ）
（８）（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン
参考例２０（７）で得られた（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン　１．４２　ｇ　（６．６６　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　４０　ｍｌ、ピリジン　９　ｍｌに懸濁させ、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　２．５８　ｍｌ　（３３．３　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　４．６７　ｍｌ　（３３．３　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノール　１．２　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：５％メタノール―酢酸エチル〜１０％メタノール―酢酸エチル）で精製し、淡黄色固体の（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを　１．１５　ｇ，　収率　６０％　で得た。
【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　７．０８−７．０２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５７−５．４６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．４５−５．４３　（１Ｈ，　ｍ），　３．８６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１２．５Ｈｚ），　３．８０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１２．５，　４．４Ｈｚ），　３．６８−３．６０　（２Ｈ，　ｍ），　３．０８　（３Ｈ，　ｓ），　２．５２−２．４０　（１Ｈ，　ｍ），　２．３９−２．３１　（１Ｈ，　ｍ）
（９）（３Ｒ）−３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン
参考例２０（７）で得られた（３Ｓ）−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン　１．１５　ｇ　（をアセトニトリル　３５　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．３５　ｇ　（１１．８　ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜２％メタノール―酢酸エチル）にて精製し、淡褐色固体の（３Ｒ）−３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジンを　９６２　ｍｇ，　収率　９０％　得た。
【０５４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１３−６．９９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．５９−５．４５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．１９−４．０９　（１Ｈ，　ｍ），　３．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　６．６Ｈｚ），　３．６１−３．５０　（２Ｈ，　ｍ），　３．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　５．１Ｈｚ），　２．５４＾２．４５　（１Ｈ，　ｍ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４−２．０５　（１Ｈ，　ｍ）
参考例２１
３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
（１）１−カルバモイル−３−ヒドロキシアゼチヂン
Ｎ−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチヂン５．３６ｇ　（２２．４　ｍｍｏｌ）　をメタノール２５０　ｍｌ　に溶解し、１０％水酸化パラジウム５．３６　ｇ　存在下、１気圧、５０℃水浴中で１時間接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過し、触媒を除去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと蒸留水を加え、分液抽出し、有機層を蒸留水で再度抽出を行った。
得られた水層を減圧下濃縮し、赤褐色のオイル状の生成物を得た。続いて、先の化合物を減圧乾燥後、酢酸１０　ｍｌ，　蒸留水２０　ｍｌ　に溶解し、室温にて、シアン酸ナトリウム２．９１　ｇの水溶液２０　ｍｌ　を加え、２時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を濃縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５：１）にて精製し、無色油状の１−カルバモイル−３−ヒドロキシアゼチヂンを得た。
【０５４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ）：　δ（ｐｐｍ）　４．５４−４．５０（１Ｈ，　ｍ），　４．１６−４．１２（２Ｈ，　ｍ），　３．７４（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．４，　９．７　Ｈｚ）
（２）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−カルバモイルアゼチヂン
参考例２１（１）で得られた１−カルバモイル−３−ヒドロキシアゼチヂンをジメチルホルムアミド１００　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド１８．０　ｍｌ　（６６．９　ｍｍｏｌ），　イミダゾール４．５５　ｇ　（６６．９　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にエタノール１　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。
続いて反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、白色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−カルバモイルアゼチヂンを１．４５　ｇ、２工程通算収率１８％で得た。
【０５４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６０（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４６−７．３６（６Ｈ，　ｍ），　４．５９−４．５４（１Ｈ，　ｍ），　４．２６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），　３．９６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　３．９１（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　８．８　Ｈｚ），　１．０６（９Ｈ，　ｓ）
（３）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２１（２）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−カルバモイルアゼチヂン３．４７　ｇ　（９．７９　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン１７０　ｍｌに溶解し、溶液中に炭酸水素ナトリウム４．１１　ｇ　（４８．９５　ｍｍｏｌ）、エチル−２−ブロモピルベート２．５　ｍｌ　（１９．５８　ｍｍｏｌ）　を加え、８時間加熱還流した。反応終了確認後、系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、白色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジンを２．９６　ｇ、収率４５％で得た。
【０５５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７６（１Ｈ，　ｓ），　７．６０（４Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．４６−７．３７（６Ｈ，　ｍ），　４．７１−４．６７（１Ｈ，ｍ），　４．３４（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　４．１４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．０９（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　９．８　Ｈｚ），　１．３４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　１．０５（９Ｈ，　ｓ）
（４）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２１（３）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン３２５ｍｇ（０．７２　ｍｍｏｌ）　をベンゼン７　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍメチルアミン−トリメチルアルミ二ウム−ベンゼン溶液２．７　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、１時間加熱還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水２０ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、白色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジンを２３６　ｍｇ、収率７５％で得た。
【０５５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７２（１Ｈ，　ｓ），　７．６１（４Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．４７−７．３８（６Ｈ，　ｍ），　６．８８（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．７４−４．６８（１Ｈ，　ｍ），　４．１０（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　４．０４（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．６，　８．８　Ｈｚ），　２．９２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．０　Ｈｚ），　１．０６（９Ｈ，　ｓ）
（５）１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２１（４）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン６６２　ｍｇ　（１．５２　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン３３　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液１．５　ｍｌ　（１．５　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジンを白色固体として、２１０　ｍｇ、収率７０％で得た。
【０５５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ）：　δ（ｐｐｍ）　７．８３（１Ｈ，　ｓ），　４．８６−４．６６（１Ｈ，　ｍ），　４．３３（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　８．１　Ｈｚ），　３．９３（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　８．８　Ｈｚ），　２．８５（３Ｈ，　ｓ）
（６）１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例２１（５）で得られた１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン２０９　ｍｇ　（１．０６　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌ，　ピリジン１５ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド０．４１　ｍｌ　（５．３０　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン０．７４　ｍｌ　（５．３０　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノール１　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。
反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを白色固体として、２５３　ｍｇ、収率８６％で得た。
【０５５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７８（１Ｈ，　ｓ），　６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），　５．４１−５．３５（１Ｈ，　ｍ），　４．４８（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　１０．３　Ｈｚ），　４．３０（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．４，　１０．３　Ｈｚ），　３．１０（３Ｈ，　ｓ），　２．９４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ）
（７）３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２１（６）で得られた１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン２５２　ｍｇ　（０．９２　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１２　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム０．６３　ｇ　（５．５２　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて７時間攪拌した。反応終了確認後反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジンを白色固体として、１３６　ｍｇ、収率５８％で得た。
【０５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７５（１Ｈ，　ｓ），　６．７９（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．５５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　４．４３−４．３７（１Ｈ，　ｍ），　４．０２（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．８，　８．９　Ｈｚ），　２．９４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　２．３６（３Ｈ，　ｓ）
参考例２２
３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２１（３）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン１．７０　ｇ（３．７７　ｍｍｏｌ）　をベンゼン３８　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍメチルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液１３．７　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、５０℃水浴中４時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水１００ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、白色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジンを０．８３　ｇ、収率５２％で得た。
【０５５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７５（１Ｈ，　ｓ），　７．６１（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７　Ｈｚ），　７．４７−７．３６（６Ｈ，　ｍ），　６．７２（１Ｈ，　ｂｒｓ），　５．６９（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．７４−４．６９（１Ｈ，　ｍ），　４．１２（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝６．７　Ｈｚ），　４．０５（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．０，　７．８　Ｈｚ），　１．０６（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン１．３０　ｇ　（３．０８　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン６０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液３．１　ｍｌ　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、０．４３　ｇ、収率７５％で得た。
【０５５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ）：　δ（ｐｐｍ）　７．８７（１Ｈ，　ｓ），　４．７０−４．６５（１Ｈ，　ｍ），　４．３４（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　９．５　Ｈｚ），　３．９４（２Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　９．５　Ｈｚ）
（３）１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例２２（２）で得られた１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン４２３　ｍｇ　（２．３１　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌ，　ピリジン３０ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド０．９０　ｍｌ　（１１．５５　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン１．６０　ｍｌ　（１１．５５ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノール１　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを白色固体として、４７０　ｍｇ、収率７８％で得た。
【０５５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤ３ＯＤ）：　δ（ｐｐｍ）　７．９１（１Ｈ，　ｓ），　５．４５−５．４２（１Ｈ，　ｍ），　４．５１（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　９．５　Ｈｚ），　４．２８（２Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝４．４，　９．５　Ｈｚ），　３．１６（３Ｈ，　ｓ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２２（３）で得られた１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン４６９　ｍｇ　（１．８０　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２３　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム１．２３　ｇ　（１０．８０　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて８時間攪拌した。反応終了確認後反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、３−アセチルチオ−１−（４−カルバモイル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジンを白色固体として、２７５　ｍｇ、収率６３％で得た。
【０５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７９（１Ｈ，　ｓ），　６．６９（１Ｈ，　ｂｒｓ），　５．６０（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．５６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．４４−４．３７（１Ｈ，　ｍ），　４．０３（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　８．８　Ｈｚ），　２．３６（３Ｈ，　ｓ）
参考例２３
３−アセチルチオ−１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２１（３）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン３５７ｍｇ（０．７９　ｍｍｏｌ）　をベンゼン８　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍメチルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液２．８　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、６０℃水浴中７時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水１０ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内に酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、無色油状の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジンを１３０　ｍｇ、収率４１％で得た。
【０５５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６６（１Ｈ，　ｓ），　７．６０（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４８−７．３８（６Ｈ，　ｍ），　４．７３−４．７０（１Ｈ，　ｍ），　４．１４（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　８．８　Ｈｚ），　４．０８（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１，　９．５　Ｈｚ），　１．０６（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例２３（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン０．６１　ｇ　（１．５１　ｍｍｏｌ）　をテトラヒドロフラン３０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液１．５　ｍｌ　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、０．２１　ｇ、収率８６％で得た。
【０５６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　　７．７０（１Ｈ，　ｓ），　４．８３−４．８１（１Ｈ，　ｍ），　４．４０（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　９．５　Ｈｚ），　４．０６（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．４，　８．８　Ｈｚ），　２．２６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９　Ｈｚ）
（３）１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例２３（２）で得られた１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン２１４　ｍｇ　（１．３０　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌ，　ピリジン５ｍｌ　に溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド０．５０　ｍｌ　（６．５０　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン０．９０　ｍｌ　（６．５０　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内にメタノール１　ｍｌ　を加え、室温下にて３０分間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、無色油状の１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを３１０　ｍｇ、収率９８％で得た。
【０５６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７６（１Ｈ，　ｓ），　５．４２−５．３６（１Ｈ，　ｍ），　４．５３（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　１１．０　Ｈｚ），　４．３４（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．４，　１１．０　Ｈｚ），　３．１１（３Ｈ，　ｓ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２３（３）で得られた１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン３０９　ｍｇ　（１．２７　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム０．８７ｇ　（７．６２　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて５時間攪拌した。反応終了確認後反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、無色油状の３−アセチルチオ−１−（４−シアノ−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジンを１５７　ｍｇ、収率５５％で得た。
【０５６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７２（１Ｈ，　ｓ），　４．６０（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．４５−４．３８（１Ｈ，　ｍ），　４．０７（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　８．８　Ｈｚ），　２．３７（３Ｈ，　ｓ）．
参考例２４
３−アセチルチオ−１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．０　ｇ　（２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍアゼチジン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　４．６　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、４時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水５０ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　０．６０　ｇ，　収率　５５　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６２　（４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．０，　１．４Ｈｚ），　７．５１−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　４．８０−４．６８　（１Ｈ　，ｍ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　４．１６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　４．０９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），
４．００　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．７，　４．９Ｈｚ），　２．２８　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例２４（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　０．６０　ｇ　（１．１８　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　２５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　１．４２　ｍｌ　（１．４２ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　３０分間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：　５％　メタノール−酢酸エチル）にて精製し、１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、２４２　ｍｇ，　収率　８６　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３５　（１Ｈ，　ｓ），　４．８６−４．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　４．３０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６Ｈｚ），　４．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　３．９３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　５．０Ｈｚ），　２．２９　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ）
１．９５−１．５　（ｄｕｌｌ　ｓ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　１Ｈ　ｏｆ　ＯＨ　ｇｒｏｕｐ）
（３）１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例２４（２）で得られた１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　２４２　　ｍｇ　（１．０１　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１０　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．４３　ｍｌ　（３．０４　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン０．２４　ｍｌ　（３．０４　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま３０分間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、濾過し、淡黄色固体の１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　３０２　ｍｇ，　収率　９４　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　５．４６−５．３８　（１Ｈ，　ｍ），　４．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　４．４３　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．６，　６．６，　１．０Ｈｚ），　４．２４　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．６，　４．６，　１．０Ｈｚ），　４．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　３．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．３０　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２４（３）で得られた１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　３０２　ｍｇ　（０．９５　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　０．６５　ｇ　（５．７０　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて６時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−アゼチジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　２４７　ｍｇ，　収率　８７％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　４．４６−４．３６　（１Ｈ，　ｍ），　４．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　３．９６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　５．３Ｈｚ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　２．２９　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０５６３】
参考例２５
３−アセチルチオ−１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．０　ｇ　（２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍチオモルホリン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　４．６　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、４時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水　５０　ｍｌと酢酸エチル　１００　ｍｌを加え、室温下にて３０分間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを１．１６ｇ，　収率９８％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３２　（４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９，　１．４Ｈｚ），　７．５４−７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　７．０７　（１Ｈ，　ｓ），　４．８０−４．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　６．５Ｈｚ），　４．１０−３．８６　（６Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，　ｄｄ　ａｔ　４．００，　Ｊ＝８．８，　４．８Ｈｚ），　２．８０−２．５５　（４Ｈ，　ｍ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（２）１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例２５（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（１、３−チアゾール−４−チオモルホリノカルボニル−２−イル）アゼチジン　１．１６　ｇ　（２．１０　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　３５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．５２　ｍｌ　（２．５２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま３０分間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、５９９　ｍｇ，　収率１００　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．０９　（１Ｈ，　ｓ），　４．８９−４．７７　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１，　６．７Ｈｚ），　４．１０−３．９０　（６Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，　ｄｄ　ａｔ　３．９６，　Ｊ＝９．１，　４．３Ｈｚ），　２．８０−２．５８　（４Ｈ，　ｍ），　２．５０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）
（３）１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例２５（２）で得られた１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　５９９　ｍｇ　（２．５０　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　３０　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．４９　ｍｌ　（６．３０　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．８８　ｍｌ　（６．３０　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま３０分間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％　メタノール−酢酸エチル）にて精製し、淡黄色固体の１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　７０９　ｍｇ，　収率　９３％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．１７　（１Ｈ，　ｓ），　５．４６−５．３８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．８，　６．７，　＜１．１Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝９．８，　４．４，　１．１Ｈｚ），　４．０８−３．９３　（４Ｈ，　ｍ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．８０−２．６０　（４Ｈ，　ｍ）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２５（３）で得られた１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　７０９　ｍｇ　（１．９５　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム１．３４　ｇ　（１１．７　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：ｎ−へキサン：塩化メチレン＝１：１：１）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−チオモルホリノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　４１３　ｍｇ，　収率　６４％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．１３　（１Ｈ，　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４８−４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　４．１３−３．８６　（６Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２Ｈ，　ｄｄ　ａｔ　３．９８，　Ｊ＝８．４，　５．２Ｈｚ），　２．８０−２．６０　（４Ｈ　，ｍ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ）
参考例２６
３−アセチルチオ−１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．００　ｇ　（　２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍピロリジン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　７．６　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、６　時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水　５０　ｍｌと酢酸エチル　１００　ｍｌを加え、室温下にて　２　時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　１　）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　７７５　ｍｇ，　収率　７８　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７０　−　７．５６　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．３５　−　７．５０（　６Ｈ，　ｍ　），　７．２１　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．８０　−　４．７０　（　１Ｈ，　ｍ　），４．１８　−　４．０６　（　２Ｈ，　ｍ　），４．００　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．６．　５．１　Ｈｚ　），　３．８０　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　），３．６０　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　），　１．８３　−　１．９８　（　４Ｈ，　ｍ　），　１．０６　（　９Ｈ，　ｓ　）
（２）３−ヒドロキシ―１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２６（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　７７５　ｍｇ　（　１．５８　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　３０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．０１　ｍｌ　（　２．０１　ｍｍｏｌ）　を加え、室温で　１　時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　２０　：　１　）にて精製し、３−ヒドロキシ―１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを白色固体として、　２９０　ｍｇ，　収率　７２　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４２　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．８８　−　４．７８　（　１Ｈ，　ｍ　），４．３２　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．０，　６．８　Ｈｚ　），　３．９５　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．０，　４．３　Ｈｚ　），　３．８２　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　），３．６１　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　），　２．４３　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．８　Ｈｚ　），　１．８３　−　１．９７　（　４Ｈ，　ｍ　）
（３）３−メタンスルホニルオキシ―１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２６（２）で得られた３−ヒドロキシ―１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　２９０　ｍｇ　（　１．１４　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　９　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．３０　ｍｌ　（　５．１２　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．７０　ｍｌ　（　５．１２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：酢酸エチル＝　１　：　１　〜酢酸エチル）にて精製し、淡黄色固体の３−メタンスルホニルオキシ―１―（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　３３５　ｍｇ，　収率　８９　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３３　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．４８　−　５．３８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４５　（　２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝　１０．１，　６．６，　１．２　Ｈｚ　），　４．２６　（　２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝　１０．１，　４．４，　１．１　Ｈｚ　），　３．８２　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．６　Ｈｚ　），　３．６２　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．６　Ｈｚ　），　３．１０　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．００　−　１．８３　（　４Ｈ，　ｍ　）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２６（３）で得られた３−メタンスルホニルオキシ―１―（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３３５　ｍｇ　（　１．０１　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１５　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．１０　ｇ　（　８．８０　ｍｍｏｌ）を加え、　９０　℃油浴にて　５　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−ピロリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　２３５　ｍｇ，　収率　７５　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．２８　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５２　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．４，　８．４　Ｈｚ），　４．３９　−　４．４８　（　１Ｈ，　ｍ　），３．９８　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．４，　５．２　Ｈｚ　），　３．８２　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　），　３．６１　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ　），２．３６　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．９８　−１．８２　（　４Ｈ，　ｍ　）
【０５６４】
参考例２７
３−アセチルチオ−１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．００　ｇ　（　２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍピペリジノ−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　７．３　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、　５　時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水　５０　ｍｌと酢酸エチル　１００　ｍｌを加え、室温下にて　２　時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　２　）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　６０７　ｍｇ，　収率　５６　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６１　（　４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　６．２　Ｈｚ　），　７．３５　−７．５０　（　６Ｈ，　ｍ　），　６．９５　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．７８　−　４．７０　（　１Ｈ，　ｍ　），４．１７　−　４．０５　（　２Ｈ，ｍ　），　４．０１　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．６．　４．９　Ｈｚ　），　３．６４　（　４Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．４　Ｈｚ　），１．７５　−　１．４８　（　６Ｈ，　ｍ　），　１．０６　（　９Ｈ，　ｓ　）
（２）３−ヒドロキシ―１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２７（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　６０７　ｍｇ　（　１．２０　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　２５　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　１．４０　ｍｌ　（　１．４０　ｍｍｏｌ）　を加え、室温で　１　時間攪拌した。
反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝　９　：　１　）にて精製し、３−ヒドロキシ―１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを白色固体として、　３１０　ｍｇ，　収率　９７　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　６．９７　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．８７　−　４．７７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３３　（　２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝　９．８，　６．６，　１．１　Ｈｚ　），　３．９６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．８，　４．４　Ｈｚ　），　３．５７　−　３．７２　（　４Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．４　Ｈｚ　），１．８１　−　１．４５　（　６Ｈ，　ｍ　）
（３）３−メタンスルホニルオキシ―１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２７（２）で得られた３−ヒドロキシ―１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３１０　ｍｇ　（　１．１６　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１０　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．２７　ｍｌ　（３．４８　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．４９　ｍｌ　（　３．４８　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、淡黄色固体の３−メタンスルホニルオキシ―１―（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　３４６　ｍｇ，　収率　８６　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．０６　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．３７　−　５．４７　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．８，　６．７　Ｈｚ　），　４．２７　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．８，　４．３　Ｈｚ　），　３．６５　（　４Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．２　Ｈｚ　），　３．１０　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ　），　１．７８　−　１．４７　（　６Ｈ，　ｍ　）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２７（３）で得られた３−メタンスルホニルオキシ―１―（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３４６　ｍｇ　（　１．００　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１５　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　６８７　ｍｇ　（　６．０１　ｍｍｏｌ）を加え、　９０　℃油浴にて　４　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−ピペリジノカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　２７６　ｍｇ，　収率　８５　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．０２　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．５　Ｈｚ），　４．３９　−　４．４９　（　１Ｈ，　ｍ　），３．９９　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．５，　５．４　Ｈｚ　），　３．６５　（　４Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．４　Ｈｚ　），２．３６　（　３Ｈ，　ｓ　），　１．９０　−　１．４０　（　６Ｈ，　ｍ　）
参考例２８
３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．００　ｇ　（　２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍシクロプロピルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　７．２０　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、　２　時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水　５０　ｍｌと酢酸エチル　１００　ｍｌを加え、室温下にて　２　時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　２　）　にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　９７９　ｍｇ，　を収率　９０　％　得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６２　−　７．６２　（　４Ｈ，　ｍ　），　７．３３　−　７．５０（　６Ｈ，　ｍ　），　７．３６　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．８０　−　４．６８　（　１Ｈ，　ｍ　），４．１８　−　４．０６　（　３Ｈ，　ｍ　），４．０２　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．２，　５．８　Ｈｚ　），　３．８０　−　３．７０　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．０６　（　９Ｈ，　ｓ　），０．８３　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．９　Ｈｚ　），　０．８２　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．９　Ｈｚ　），０．７０　−　０．５８　（　２Ｈ，　ｍ　）
（２）１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例２８（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　９０７　ｍｇ　（　１．９４　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　４０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．３０ｍｌ　（　２．３０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１　時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、　３６７　ｍｇ，収率　８１　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３７　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２３　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．６７　−　４．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３２　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．０，　６．７　Ｈｚ　），　３．９６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．０，　４．３　Ｈｚ　），　２．８２　−　２．７０　（　１Ｈ，　ｍ　），０．８４　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．１　Ｈｚ　），　０．８３　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．１　Ｈｚ　），　０．５５　−　０．７０　（　２Ｈ，　ｍ　）
（３）１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例２８（２）で得られた１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　３７６　ｍｇ　（　１．５７　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１０　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．３６　ｍｌ（　４．７１　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．６６　ｍｌ　（　４．７１　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま２　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　１　）にて精製し、淡黄色固体の１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　３４３　ｍｇ，収率　８８　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４５　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．１８　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．４８　−　５．３６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１０．２，　６．６　Ｈｚ　），４．２６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１０．２，　４．４　Ｈｚ　），　３．１１　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．９１　−　２．７９　（　１Ｈ，　ｍ　），　０．８５　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．９　Ｈｚ　），　０．８４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６．９　Ｈｚ　），　０．７２　−　０．６６　（　２Ｈ，　ｍ　）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２８（３）で得られた１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　４３３　ｍｇ　（　１．３１　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　２０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　８９５　ｍｇ　（　７．８４　ｍｍｏｌ）を加え、　９０　℃油浴にて５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　１　）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３４３　ｍｇ，　を収率　８８　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．１４　（　１Ｈ，　ｓ　），　７．２０　（　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），４．５２　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．６　Ｈｚ　），　４．４９　−　４．３８　（　１Ｈ，　ｍ　），３．９８　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．６，５．９　Ｈｚ　），　３．９８　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．６，　５．９　Ｈｚ　），　２，９０　−　２．８２　（　１Ｈ，　ｍ　），２．３６　（３Ｈ，　ｓ　），　　０．８４　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．０　Ｈｚ　），　　０．８３　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　７．０　Ｈｚ　），　０．７０　−０．５６　（　２Ｈ，　ｍ　）
【０５６５】
参考例２９
３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．００　ｇ　（　２．１４　ｍｍｏｌ）をベンゼン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍシクロブチルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　７．３０　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、　２　時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水　５０　ｍｌと酢酸エチル　１００　ｍｌを加え、室温下にて　２　時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　１　）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　９６５　ｍｇ，　を収率　８７　％　得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６２　（　４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　７．２８　−　７．３９　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．３４　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．７０　−　４．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），４．５８　−　４．４６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．１１　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．８，　６．５　Ｈｚ　），　４．０２　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．８，　４．０　Ｈｚ　），　２．３５　−　２．２０　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０５　−　１．９２　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．６９　−　１．８０　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．０７（　９Ｈ，　ｓ　），
（２）１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例２９（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン９６６　ｍｇ　（　１．８６　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　４０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．２０　ｍｌ　（　２．２０　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　１　〜酢酸エチル）にて精製し、１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジンを白色固体として、４３３　ｍｇ，　収率　９５　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３５　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．８９　−　４．７８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６０　−　４．４５　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．３４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．３，　６．７　Ｈｚ　），　３．９６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．３，　６．７　Ｈｚ　），　２．３２　−　２．４８　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．４８　−　２．３２　（　１Ｈ，　ｍ　），　１．７２−　１．６８　（　２Ｈ．　ｍ　）
（３）１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例２９（２）で得られた１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン　４３３　ｍｇ　（　１．７１　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　１０　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．３０　ｍｌ　（５．１２　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン０．７０　ｍｌ　（５．１２　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、淡黄色固体の１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　５６７　ｍｇ，　収率　１００　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．４８　−　５．３８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．６０　−　４．３８　（　３Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　　４．４７　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．６，　６．６　Ｈｚ　）），　４．２８　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．６，　４．６　Ｈｚ　），３．１１　（　３Ｈ，　ｓ　），　２．４８　−　２　３３　（　２Ｈ，　ｍ　），　２．０７　−　１．９２　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．８５　−　１．６８　（　２Ｈ，　ｍ　）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２９（３）で得られた１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン　５６７　ｍｇ　（　１．７１　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．１７　ｇ　（　１０．３　ｍｍｏｌ）を加え、　９０　℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　３　）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−Ｎ−シクロブチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　３１８　ｍｇ，　を収率　７５　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３３　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．６２　−　４．３７　（　４Ｈ，　ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　４．５４　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．６　Ｈｚ　），　４．００　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．６，　２．５　Ｈｚ　）），２，３１　−　２．４８　（　５Ｈ，ｍ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２．３７　（　３Ｈ，　ｓ　）），　２．０７　−　１．９３　（　２Ｈ，　ｍ　），　１．８４　−　１．６７　（　２Ｈ，　ｍ　）
【０５６６】
参考例３０
３−アセチルチオ−１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．００　ｇ　（　２．１４　ｍｍｏｌ）をトルエン　５０　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ　１―メチルピペラジン−トリメチルアルミニウム−トルエン溶液　７．４０　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、　３　時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水　５０　ｍｌと酢酸エチル１００　ｍｌを加え、室温下にて　２　時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝　１０　：　１　）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを　９４１　ｍｇ，　収率　８５％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６２　（　４Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．０，　１．４　Ｈｚ　），　７．５０　−　７．３６　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．０８　（　１Ｈ，　ｓ　），４．１０　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１０．３，　６．９　Ｈｚ　），　４．００　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１０．３，　５．０　Ｈｚ　）），　３．９８　−　３．６５　（　４Ｈ，　ｍ　），２．６３　−　２．４２　（　４Ｈ，　ｍ　），　２．３７　（　３Ｈ，　ｍ　），　１．０６　（　９Ｈ，　ｓ　）
（２）３−ヒドロキシ―１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３０（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　９４１　ｍｇ　（　１．８１　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　４７　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　２．１７　ｍｌ　（　２．１７　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝　３　：　１　）にて精製し、３−ヒドロキシ―１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを白色固体として、４２２　ｍｇ，　収率　８３　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．０１　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．８８　−　４．８０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．２６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．６，　７．１　Ｈｚ　），　３．９６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．６，　４．８　Ｈｚ　），　３．８９　−　３．６８　（　４Ｈ，　ｍ　），　　２．８０　−　２．５８　（　４Ｈ，　ｍ　），２．３１　（　３Ｈ，　ｓ　）
（３）３−メタンスルホニルオキシ―１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３０（２）で得られた３−ヒドロキシ―１−１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン　４２２　ｍｇ　（　１．４９　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　２１　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．１４　ｍｌ　（　１．７９　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．２５　ｍｌ　（　１．７９　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　１　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：メタノール＝　３　：　１　）にて精製し、淡黄色固体の３−メタンスルホニルオキシ―１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを　５３７　ｍｇ，　収率　１００　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３６　（　１Ｈ，　ｓ　），　５．４７　−　５．４０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．４６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１０．０，　６．６　Ｈｚ　），４．２７　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１０．０，　４．３　Ｈｚ　），　３．５６　−　３．４７　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．１１　（　３Ｈ，　ｓ　），２．９６　−　２．８６　（　４Ｈ，　ｍ　），　２．８１　（　３Ｈ，　ｓ　）
（４）３−アセチルチオ−１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例２６（３）で得られた３−メタンスルホニルオキシ―１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン５３７　ｍｇ　（　１．４９　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　１６　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．０２　ｇ　（　８．９４　ｍｍｏｌ）を加え、　９０　℃油浴にて　４　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝　１０　：　１　）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−［４−（４―メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを　２６１　ｍｇ，　収率　５１　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．１５　（　１Ｈ，　ｓ　），　４．５３　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　８．５　Ｈｚ），　４．４８　−　４．３８　（　１Ｈ，　ｍ　），３．９８　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．５，　５．４　Ｈｚ　），　３．９６　−　３．７４　（　４Ｈ，　ｍ　），　２．６３　−　２．４２　（　４Ｈ，　ｍ　），　３．４９　（　６Ｈ，　ｓ　）
【０５６７】
参考例３１
３−アセチルチオ−１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
（１）１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシアゼチヂン
１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン１０．０ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）　をメタノール３００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１０．０ｇ存在下、室温に接触水素還元を３時間行った。反応終了確認後、反応液を濾過、濾液にジ−ｔ−ブトキシカルボニルアンハイドライド１８．２ｇ（８３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応終了確認後、反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製し、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシアゼチヂン７．０５ｇ、収率９７％で得た。続いて、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシアゼチヂン２．５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１２５ｍｌに溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム（５５％　ｏｉｌ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）１．２７ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分後室温に戻し、そのまま０．５時間撹拌した。次に氷冷下にて反応系によう化メチル１．７９ｍｌ（２８．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分後室温に戻し、そのまま１時間撹拌した。反応終了確認後、氷冷下にて１０％酢酸水溶液を加え、そのまま３０分撹拌した。続いて、系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、無色油状の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシアゼチヂンを２．１８ｇ、収率８１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　４．１６　−　４．１０　（１Ｈ，　ｍ），　４．０９　−　４．０３　（２Ｈ，　ｍ），　３．８２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．２，　４．４Ｈｚ），　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　１．４４　（９Ｈ，　ｓ）
（２）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３１（１）で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシアゼチヂン２．６０ｇ　（１３．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２６ｍｌに溶解し、氷冷下にて４Ｎ−塩酸ガス−１，４−ジオキサン２６ｍｌを加え、その後室温にて一晩撹拌した。反応終了確認後、反応液を濾過し、得られた残査に酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルを加え濾過し、濾物をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、その後減圧乾燥して、白色結晶の３−メトキシアゼチジン塩酸塩を１．８４ｇ、収率１００％で得た。続いて、参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン５００ｍｇ　（１．０７ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ　３―メトキシアゼチジン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液３．２１ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、８０℃湯浴にて１時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水２０ｍｌと酢酸エチル５０ｍｌを加え、室温下にて１時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを３６６ｍｇ、収率６７％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６４　−　７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４９　−　７．３８　（６Ｈ，　ｍ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　４．７８　−　４．７０　（２Ｈ，　ｍ），　４．４２　−　４．３６　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２　−　４．２５　（１Ｈ，　ｍ），　４．２４　−　４．１８　（１Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．０３〜３．９６　（３Ｈ，　ｍ），　３．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ）
（３）３−ヒドロキシ―１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３１（２）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン８７０ｍｇ　（１．７１ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン４５ｍｌに溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液２．０６ｍｌ　（２．０６ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま０．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、３−ヒドロキシ―１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを白色固体として、４８１ｍｇ，　収率１００％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３８　（１Ｈ，　ｓ），　４．８５　−　４．７９　（１Ｈ，　ｍ），　４．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　５．９　Ｈｚ），　４．４１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　２．９　Ｈｚ），　４．３４−４．２５　（３Ｈ，　ｍ），　４．２２　（１Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ＝６．６，　４．４　Ｈｚ），　４．０１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．９　Ｈｚ），　３．９３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．４　Ｈｚ），　３．３２　（３Ｈ，　ｓ）
（４）３−メタンスルホニルオキシ―１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３１（３）で得られた３−ヒドロキシ―１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン４８０ｍｇ　（１．７１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド３９７μｌ　（５．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７１９μｌ　（５．１３ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９５：５）にて精製し、淡黄色固体の３−メタンスルホニルオキシ―１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを５６８ｍｇ、収率９６％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　５．４５　−　５．３９　（１Ｈ，　ｍ），　４．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．６，　６．２　Ｈｚ），　４．４７　−　４．３７　（３Ｈ，　ｍ），　４．３３　−　４．１９　（４Ｈ，　ｍ），　４．０４　−　３．９９　（１Ｈ，　ｍ），　３．３３　（３Ｈ，　ｓ），　３．１０　（３Ｈ，　ｓ）
（５）３−アセチルチオ−１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３１（４）で得られた３−メタンスルホニルオキシ―１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン５６０ｍｇ　（１．６１ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド２８ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム１．１０ｇ　（９．６７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて４．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９７：３）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−［４−（３―メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを３５６ｍｇ、収率６８％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　４．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　５．１Ｈｚ），　４．５１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　４．４６　−　４．３７　（２Ｈ，　ｍ），　４．３２　−　４．２６　（１Ｈ，　ｍ），　４．２１　（１Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ＝６．６，　４．４Ｈｚ），　４．００　−　３．９３　（２Ｈ，　ｍ），　３．７８　−　３．７２　（１Ｈ，　ｍ），　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ）
【０５６８】
参考例３２
３−アセチルチオ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
（１）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　２．００　ｇ　（　４．２９　ｍｍｏｌ）をトルエン　１００　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ　アニリン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　１４．６　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、　３　時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水　１００　ｍｌと酢酸エチル　２００　ｍｌを加え、室温下にて　３　時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　２　：　１　）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　２．２０　ｇ，　収率　１００　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７３　−　７．６１　（　６Ｈ，　ｍ　），　７．５１　−　７．３０（　９Ｈ，　ｍ　），７．１４　−　７．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．８２　−　４．７６　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．１４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１５．２，　８．２　Ｈｚ　），　４．０６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．９，　４．６　Ｈｚ　），　１．０８　（　９Ｈ，　ｓ　）
（２）３−ヒドロキシ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例３２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　２．２０　ｇ　（　４．２９　ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　１１０　ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　５．１５　ｍｌ　（５．１５　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　２　時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、３−ヒドロキシ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを白色固体として、　１．１８　ｇ，　収率　１００　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　９．０４　（　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　７．７６　−　７．６５　（　２Ｈ，　ｍ　），　７．５１　−　７．３７　（　３Ｈ，　ｍ　），７．１８　−　７．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．９０　−　４．８０　（　１Ｈ，　ｍ），４．３６　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．１，　６．６　Ｈｚ　），　３．９９　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　９．１，　４．３　Ｈｚ　）
（３）３−メタンスルホニルオキシ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例３２（２）で得られた３−ヒドロキシ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．１８　ｍｇ　（　４．２９　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　６０　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．５０　ｍｌ　（　６．４４　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．９０　ｍｌ　（　６．４４　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま　２　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：酢酸エチル＝　９　：　１　）にて精製し、淡黄色固体の３−メタンスルホニルオキシ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　１．３６　ｇ，　収率　８９　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　８．９８　（　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　７．６８　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　７．６　Ｈｚ　），　７．５５　（　１Ｈ，　ｓ　），７．３６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．０　Ｈｚ　），　７．１８　−　７．０８　（　１Ｈ，　ｍ　），　５．５０　−　５．４０　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５１　（　２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝　９．６，　６．６，　１．０　Ｈｚ　），　４．３２　（　２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝　９．６，　４．３，　１．０　Ｈｚ　），　　３．１２　（　３Ｈ，　ｓ　）
（４）３−アセチルチオ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例３２（３）で得られた３−メタンスルホニルオキシ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．２８　ｇ　（　３．８５　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド　４０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　２．６０　ｇ　（　２３．１　ｍｍｏｌ）を加え、　９０　℃油浴にて　３　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　２　）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−（４−フェニルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを　８９３　ｍｇ，　収率　７０　％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　９．０１　（　１Ｈ，　ｂｒ　ｓ　），　７．６８　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．６　Ｈｚ　），　７．３５　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ　），７．２０　−　７．２８　（　１Ｈ，　ｍ　），　４．５８　（　２Ｈ，ｔ，　Ｊ＝　８．５　Ｈｚ　），　４．５２　−　４．０２　（　１Ｈ，　ｍ　），４．０４　（　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　８．５，　５．３　Ｈｚ　），　２．８３　（　３Ｈ，　ｓ　）
【０５６９】
参考例３３
３−アセチルチオ−１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
（１）［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
アミノエタノール　２．０ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　６０ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸ベンジル　５．６ｍｌ（４１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン　５．５ｍｌ（３９．５ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、その後室温にて１時間撹拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチル、飽和食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝３：２）にて精製し、白色固体の（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを　５．３７ｇ、収率８４％で得た。続いて得られた（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノエタノール　５．３７ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　１６０ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン　８．６ｍｌ（３３．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール　２．３ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて一晩撹拌した。反応終了確認後、系内にエタノールを加え、２時間撹拌した。次に系内に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、無色透明シロップの［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを　１１．９３ｇ、収率１００％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６４　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　７．４６−７．２８　（１２Ｈ，　ｍ），　５．１０　（２Ｈ，　ｓ），　３．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．９Ｈｚ），　３．３５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝４．９Ｈｚ），　１．０５　（９Ｈ，　ｓ）
（２）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［（２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン
参考例３３（１）で得られた［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル　３．０１ｇ（６．９ｍｍｏｌ）をメタノール　１５０ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素　３．０ｇ存在下、室温にて接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製し、淡褐色シロップの２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチルアミンを　１．４９ｇ、収率７２％で得た。続いて、参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　１．１６　ｇ　（２．４９ｍｍｏｌ）をベンゼン　５８　ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ　２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液　８．５　ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、５時間還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水　５０　ｍｌと酢酸エチル　２００　ｍｌを加え、室温下にて１時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジンを　１．６８　ｇ，　収率　９４％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｔ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ），　７．６７　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　７．６０　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　７．４２−７．３２　（１３Ｈ，　ｍ），　４．７８−４．６８　（１Ｈ，ｍ），　４．０８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　４．０３−３，９８　（２Ｈ，　ｍ），　３．７９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ），　３．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ），　１．０８　（９Ｈ，　ｓ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ）
（３）３−ヒドロキシ―１−（４−ヒドロキシエチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン
参考例３３（２）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼチジン　１．６８　ｇ　（２．３３ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン　７５ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液　５．６ｍｌ　（５．６　ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、３−ヒドロキシ―１−（４−ヒドロキシエチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジンを白色固体として、４８１．２ｍｇ，　収率　８５％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＭｅＯＨ−ｄ４）：　δ（ｐｐｍ）　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　７．０Ｈｚ），　３．８９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　４．８Ｈｚ），　３．６７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ）
（４）１−［４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例３３（３）で得られた３−ヒドロキシ―１−（４−ヒドロキシエチルカルバモイル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン　４８１．２ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド　２４．０ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジメチルシラン　３５２ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール１１６．３ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加え、同じく氷冷下にて４時間撹拌した。反応終了確認後、系内にメタノールを加え、３０分撹拌した。次に系内に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：酢酸エチル＝２：３）にて精製し、無色透明シロップの１−［４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジンを　５３１．１ｍｇ、収率　７５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　７．３５　（１Ｈ，　ｓ），　４．８８−４．７６　（１Ｈ，　ｍ），　４．３０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　７．８Ｈｚ），　３．９３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　４．９Ｈｚ），　３．７５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　２．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９２　（９Ｈ，　ｓ），　０．０８　（６Ｈ，　ｓ）
（５）１−［４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン参考例３３（４）で得られた１−［４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン　５３１．１ｍｇ　（１．４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　２６．６ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド　０．３ｍｌ　（３．９　ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン　０．５２　ｍｌ　（３．７　ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま　　　　　　　時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内にメタノールを加え、３０分撹拌した。その後、酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色固体の１−［４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを　６４７．１ｍｇ，　収率　１００％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　５．４６−５．３９　（１Ｈ，　ｍ），　４．４３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．７，　６．８Ｈｚ），　４．２４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．７，　３．９Ｈｚ），　３．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　０．９３　（９Ｈ，　ｓ），　０．０８　（６Ｈ，　ｓ）
（６）３−アセチルチオ１−［４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３３（５）で得られた１−［４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン６４７．１ｍｇ　（１．４９ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド３２．０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．２８ｍｇ　（８．９　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて　４時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、淡褐色固体の３−アセチルチオ−１−［４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを　３９８．２ｍｇ，　収率　６５％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｔ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　７．８Ｈｚ），　４．４８−４．４０　（１Ｈ，　ｍ），　３．９６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．９Ｈｚ），　３．７５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ），　３．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　０．９２　（９Ｈ，　ｓ），　０．０８　（６Ｈ，　ｓ）
【０５７０】
参考例３４
３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
（１）［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｌ−エチルグリシノ−ル２．００ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸ベンジル３．８４ｍｌ（２６．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．７７ｍｌ（２６．９ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、その後室温にて２時間撹拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し無色油状の［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルを４．２７ｇ、収率８５％で得た。続いて［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル４．２７ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１２８ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン５．９７ｍｌ（２２．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール１．５６ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて一晩撹拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１）にて精製し、白色結晶の［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルを９．４８ｇ、収率１００％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６５　−　７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４４　−　７．２９　（１１Ｈ，　ｍ），　５．０９　（２Ｈ，　ｓ），　４．９２　−　４．８６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　３．７１　−　３．４７　（３Ｈ，　ｍ），　１．６８　−　１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　１．０５　（９Ｈ，　ｓ），　０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（２）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３４（１）で得られた［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル３．７０ｇ（８．００ｍｍｏｌ）をメタノール１８５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３．７０ｇ存在下、室温にて４時間、接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：メタノール＝９：１）にて精製し、無色油状の（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピルアミンを２．３２ｇ、収率８８％で得た。続いて、参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン２．００　ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ　　　　（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液１２．９ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、一晩還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水１００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加え、室温下にて１時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜２：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを２．５２ｇ、収率７９％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５７　−　７．６９　（８Ｈ，　ｍ），　７．２８　−　７．４６　（１２Ｈ，　ｍ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　４．６９　−　４．７４　（１Ｈ，　ｍ），　３．７６　−　４．１１　（５Ｈ，　ｍ），　３．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．９Ｈｚ），　３．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　４．１Ｈｚ），　１．０８　（９Ｈ，　ｓ），　１．０５（９Ｈ，　ｓ），　０．９３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（３）３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３４（２）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン２．５２ｇ　（３．５０ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン１２６ｍｌに溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液８．４０ｍｌ　（８．４０ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、淡黄色油状の３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを、９４７ｍｇ、収率１００％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　４．８６　−　４．７５　（１Ｈ，　ｍ），　４．３３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　６．６Ｈｚ），　４．０２　−　３．９１　（３Ｈ，　ｍ），　３．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　１．２Ｈｚ），　３．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　６．６Ｈｚ），　３．１９　−　３．１０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．０２　−　２．９７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．７３　−　１．６４　（２Ｈ，　ｍ），　１．００　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（４）１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例３４（３）で得られた３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン９４０ｍｇ（３．５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４７ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジメチルシラン６３３ｍｇ（４．２０ｍｍｏｌ）、イミダゾール２８６ｍｇ（４．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：３）にて精製し、淡黄色油状の１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジンを１．００ｇ、収率７４％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５０　−　７．４４（１Ｈ，　ｍ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），４．８６　−　４．７９　（１Ｈ，　ｍ），　４．３３　−　４．２７　（２Ｈ，　ｍ），　４．０１　−　３．９２　（３Ｈ，　ｍ），　３．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　２．６Ｈｚ），　３．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　４．０Ｈｚ），　１．７０　−　１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　０．９５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９２　（９Ｈ，　ｓ），　０．０６　（６Ｈ，　ｓ）
（５）１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル−］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例３４（４）で得られた１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル−］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン
１．００ｍｇ　（２．５９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド６０２μｌ　（７．７８ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン１．０９ｍｌ　（７．７８ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま３時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、淡黄色油状の１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル−］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを１．０２ｇ、収率８５％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　７．４４　−　７．３８　（１Ｈ，　ｍ），　５．４５　−　５．３９　（１Ｈ，　ｍ），　４．４７　−　４．４０　（２Ｈ，　ｍ），　４．２９　−　４．２１　（２Ｈ，　ｍ），　４．０２　−　３．９５　（１Ｈ，　ｍ），　３．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．９Ｈｚ），　３．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　４．４Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　０．９５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９２　（９Ｈ，　ｓ），　０．０６　（６Ｈ，　ｓ）
（６）３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル−］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３４（５）で得られた１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル−］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン１．０２ｇ　（２．２０ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド５０ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム１．５１ｍｇ　（１３．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製し、淡褐色油状の３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−プロピルカルバモイル−］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを　６１８ｇ、収率６３％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３　−　７．３９　（１Ｈ，　ｍ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５３　−　４．４７　（２Ｈ，　ｍ），　４．４６　−　４．４１　（１Ｈ，　ｍ），　４．００　−　３．９３　（３Ｈ，　ｍ），　３．７４　−　３．７０　（１Ｈ，　ｍ），　３．６７　−　３．６２　（１Ｈ，　ｍ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　１．７２　−　１．５６　（２Ｈ，　ｍ），　０．９５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．０６　（６Ｈ，　ｓ）
【０５７１】
参考例３５
３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
（１）　［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｌ−アラニノ−ル２．００ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸ベンジル４．５７ｍｌ（３２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．４８ｍｌ（３２．０ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、その後室温にて一晩撹拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し白色結晶の　［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを４．６１ｇ、収率８３％で得た。続いて　［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシシメチル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル４．６１ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン６．８７ｍｌ（２６．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール１．８０ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて６時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜６：１）にて精製し、無色油状の　［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを１０．７ｇ、収率１００％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６７　−　７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２　−　７．２９　（１１Ｈ，　ｍ），　５．１０　（２Ｈ，　ｓ），　４．９６　−　４．８５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．９１　−　３．８０　（１Ｈ，　ｍ），　３．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．６Ｈｚ），　３．５６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　３．７Ｈｚ），　１．５５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　１．０９　（９Ｈ，　ｓ）
（２）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３５（１）で得られた　［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル６．７１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をメタノール３４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素６．７１ｇ存在下、室温にて２．５時間、接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン〜塩化メチレン：メタノール＝８５：１５）にて精製し、淡黄色油状の（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチルアミンを３．９３ｇ、収率８４％で得た。続いて、参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン２．０ｇ　（４．２９ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ　　　　（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液１２．９ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、一晩還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水１００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加え、室温下にて１時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜２：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを２．７７ｇ、収率８８％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６９　−　７．６５　（４Ｈ，　ｍ），　７．６１　−　７．５７　（４Ｈ，　ｍ），　７．４６　−　７．３０　（１２Ｈ，　ｍ），　７．３５　（１Ｈ，　ｓ），　４．７５　−　４．６８　（１Ｈ，　ｍ），　４．２８　−４．１８　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０　−　４．０３　（Ｈ，ｍ），　４．０３　−　３．９７　（２Ｈ，　ｍ），　３．７２　（１Ｈ，　ｄｄ．　Ｊ＝９．９，　４．１Ｈｚ），　３．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　３．３Ｈｚ），　１．３１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　１．０９　（９Ｈ，　ｓ），　１．０５　（９Ｈ，　ｓ）
（３）３−ヒドロキシ−１−［４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３５（２）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン２．７７ｇ　（３．７７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１４０ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液９．０６ｍｌ　（９．０６ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま３．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、３−ヒドロキシ−１−［４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを白色固体として、９１１ｍｇ、収率９４％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６　−　７．１０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．８６　−　４．７７　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　６．６Ｈｚ），　４．２４　−　４．１２　（１Ｈ，ｍ），　３．９９　−　３．９２　（２Ｈ，　ｍ），　３．７９　−　３．７１　（１Ｈ，　ｍ），　３．６６　−　３．５８　（１Ｈ，　ｍ），　３．２８　−３．２１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．９９　−　２．９２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（４）１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例３５（３）で得られた３−ヒドロキシ−１−［４−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン９１０ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４６ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジメチルシラン５８６ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ）、イミダゾール２６５ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）にて精製し、淡黄色油状の１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジンを９３５ｍｇ、収率７１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４８　−　７．４２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　４．８６　−　４．７９　（１Ｈ，　ｍ），　４．３０　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１５．６，　５．９，　２．９Ｈｚ），　４．３４　−　４．２７　（１Ｈ，　ｍ），　３．９７　−　３．９１　（２Ｈ，　ｍ），　３．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　４．４Ｈｚ），　３．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　２．９Ｈｚ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９３　（９Ｈ，ｓ），　０．０７（６Ｈ，ｓ）
【０５７２】
（５）１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例３５（４）で得られた１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン９３０ｍｇ　（２．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４７ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド４８０μｌ　（６．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン８６９μｌ　（６．２０ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、淡黄色油状の１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを１．１６ｇ、収率１００％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３　（１Ｈ，　ｓ）　７．４３　−　７．３９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．４４　−　５．３９（１Ｈ，　ｍ），　４．４３　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝６．６，　５．９，　１．５Ｈｚ），　４．２７　−　４．２１　（２Ｈ，　ｍ），　４．２１　−　４．１３　（１Ｈ，　ｍ），　３．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　４．４Ｈｚ），　３．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　２．９Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　１．２５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９３　（９Ｈ，　ｓ），　０．０７　（６Ｈ，　ｓ）
（６）３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３５（５）で得られた１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン１．１６ｇ　（２．５０ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド６０　ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム１．７１ｍｇ　（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製し、淡褐色油状の３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メチル−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを７０９ｍｇ、収率６０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４５　−　７．４０　（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　４．５４　−　４．４７　（２Ｈ，　ｍ），　４．４６　−　４．４１　（１Ｈ，　ｍ），　４．２０　−　４．１５　（１Ｈ，　ｍ），　４．００　−　３．９３　（２Ｈ，　ｍ），　３．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　４．４Ｈｚ），　３．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝１０．３，　３．７Ｈｚ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　１．２４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９２　（９Ｈ，　ｓ），　０．０７　（６Ｈ，　ｓ）
【０５７３】
参考例３６
３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
（１）［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｌ−バリノ−ル２．００ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸ベンジル３．３２ｍｌ（２３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．２７ｍｌ（２３．３ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、その後室温にて４．５時間撹拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し白色結晶の　［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルを４．５６ｇ、収率９９％で得た。続いて［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル４．５６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン６．００ｍｌ（２３．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール１．５７ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて４時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜６：１）にて精製し、白色結晶の［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルを１０．１ｇ、収率１００％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６５　−　７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５　−　７．２９　（１１Ｈ，　ｍ），　５．０９　（２Ｈ，　ｓ），　４．９２　−　４．８４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ），　３．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　４．４Ｈｚ），　３．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　４．４Ｈｚ），　３．５５　−　３．４６　（１Ｈ，　ｍ），　１．９９　−１．８７　（１Ｈ，　ｍ），　１．０５　（９Ｈ，　ｓ），　０．８９　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（２）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３６（１）で得られた　［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル７．１４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をメタノール２１５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素７．１４ｇ存在下、室温にて３時間、接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：メタノール＝９８：２〜９：１）にて精製し、無色油状の（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルアミンを３．７３ｇ、収率７３％で得た。続いて、参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン２．０ｇ　（４．２９ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ　　　　（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液１２．９ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、一晩還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水１００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加え、室温下にて１時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを１．９８ｇ、収率６１％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６９　−　７．５６　（８Ｈ，　ｍ），　７．４４　−　７．３１（１２Ｈ，ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　４．７４　−　４．６７　（１Ｈ，　ｍ），　４．０９　−　３．９４　（４Ｈ，　ｍ），　３．８７　−　３．７８　（１Ｈ，　ｍ），　３．８５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．１Ｈｚ），　３．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　３．９Ｈｚ），２．１７　−　２．０５　（１Ｈ，　ｍ），　１．０９　（９Ｈ，　ｓ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ），　０．９９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）
（３）３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３６（２）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン１．９８ｇ　（２．６０ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液６．２３ｍｌ　（６．２３ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）にて精製し、無色油状の３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを７５５ｍｇ，収率１００％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．３５　−　７．３１　（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　４．８４　−　４．７５　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２　２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　６．８Ｈｚ），　３．９７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．４Ｈｚ），　３．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．４Ｈｚ），　３．８７　−　３．７７　（２Ｈ，　ｍ），　３．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．７，　６．８Ｈｚ），　３．３３　−　３．２１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．２４　−　２．９４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．９８　（１Ｈ，　ｓｅｐｔｅｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　１．０１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）
（４）１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例３６（３）で得られた３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン７５０ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３８ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジメチルシラン４７０ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）、イミダゾール２１２ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）を加え、同じく氷冷下にて２時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：３）にて精製し、淡黄色油状の１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジンを７００ｍｇ、収率６７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５４　−　７．５０（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．８Ｈｚ），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　４．８６　−　４．８０　（１Ｈ，　ｍ），　４．３５　−　４．２７　（２Ｈ，　ｍ），　３．９８　−　３．９２　（２Ｈ，　ｍ），　３．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　２．９Ｈｚ），　３．８４　−　３．７９　（１Ｈ，　ｍ），　３．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　３．９Ｈｚ），　２．００　（１Ｈ，　ｓｅｐｔｅｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．０６　（６Ｈ，　ｓ）
（５）１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例３６（４）で得られた１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン７００ｍｇ　（１．７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３５　ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド４０６μｌ　（５．２５ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン７３６μｌ　（５．２５ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま１時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチルー２：１〜１：２）にて精製し、淡黄色油状の１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを８９５ｍｇ、収率１００％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５０　−　７．４５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　５．４５　−　５．３９　（１Ｈ，　ｍ），　４．４３　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　６．６，　１．５Ｈｚ），　４．２４　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　４．４，　１．５Ｈｚ），　３．８３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．７，　２．６Ｈｚ），　３．８４　−　３．７９　（１Ｈ，　ｍ），　３．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．７，　４．８Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０４　−　１．９４　（１Ｈ，　ｍ），　０．９８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．０６　（６Ｈ，　ｓ）
（６）３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３６（５）で得られた１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン８９０ｍｇ　（１．７５ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド４５ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム１．２０ｇ　（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、淡褐色油状の３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを５０２ｍｇ、収率６３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５０　−　７．４５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　４．５４　−　４．４３　（２Ｈ，　ｍ），　４．４７　−　４．４０　（１Ｈ　，ｍ），　４．００　−　３．９３　（２Ｈ，ｍ），　３．８６　−　３．７８　（２Ｈ，　ｍ），　３．６４　−　３．５９　（１Ｈ，　ｍ），　２．０４　−　１．９４　（１Ｈ，　ｍ），　０．９８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．０５　（６Ｈ，　ｓ）
【０５７４】
参考例３７
３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
（１）［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｌ−ロイシノ−ル１．００ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸ベンジル１．４６ｍｌ（１０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．４３ｍｌ（１０．２ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、その後室温にて３日間撹拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し無色油状の　［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを２．３１ｇ、収率１００％で得た。続いて［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル４．８４ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１４５ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン６．０１ｍｌ（２３．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール１．５７ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて８時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に、酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜７：１）にて精製し、無色油状の［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを９．２２ｇ、収率９８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６５　−　７．６１　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５　−　７．３２　（１１Ｈ　，ｍ），　５．０９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．９Ｈｚ），　４．８５　−　４．８０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　３．８６　−３．７７　（１Ｈ，　ｍ），　３．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　２．９Ｈｚ），　３．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　２．９Ｈｚ），１．６３　−　１．５４　（１Ｈ，　ｍ），　１．４３　−　１．３７　（２Ｈ，　ｍ），　１．０６　（９Ｈ，　ｓ），　０．９１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．８９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）
（２）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３７（１）で得られた［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル７．３５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をメタノール２２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素７．３５ｇ存在下、室温にて４時間、接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：メタノール＝９８：２〜９：１）にて精製し、無色油状の（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルアミンを４．５０ｇ、収率８４％で得た。続いて、参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン２．００ｇ　（４．２９ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ　（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液１２．９ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、一晩還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水１００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加え、室温下にて０時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを２．１４ｇ、収率６４％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６８　−　７．６２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６２　−　７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　７．４６　−　７．２８　（１２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　４．７４　−　４．６９　（１Ｈ，　ｍ），　４．２４　−４．１６　（１Ｈ，　ｍ），　４．１１　−　４．０３　（２Ｈ，　ｍ），　１．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．７，　４．９Ｈｚ），　３．９８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．７，　４．９Ｈｚ），　３．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　３．９Ｈｚ），　３．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　２．９Ｈｚ），　１．６５　−　１．４６　（３Ｈ，　ｍ），　１．０８　（９Ｈ，　ｓ），　１．０５　（９Ｈ，　ｓ），　０．９４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　０．９２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ）
（３）３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３７（２）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン２．１４ｇ　（３．７２ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン１０７ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液８．９４ｍｌ　（８．９４ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま４時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、淡黄色油状の３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを８２５ｍｇ、収率７４％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　７．２４　−　７．１７　（１Ｈ，　ｂｒｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　４．８５　−　４．７７　（１Ｈ，　ｍ），　４．３２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　７．３Ｈｚ），　４．２０　−　４．１２　（１Ｈ，　ｍ），　３．９６　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝８．８，　８．８，　４．４Ｈｚ），　３．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．９，　１．３Ｈｚ），　３．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．９，　５．９Ｈｚ），　３．１７　−　３．０８　（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　３．０８　−　２．９５　（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　１．７５　−　１．６５　（１Ｈ，　ｍ），　１．５５　−　１．４６　（１Ｈ，　ｍ），　１．４６　−　１．３７　（１Ｈ，　ｍ），０．９５　（３Ｈ，　ｄ　，Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ）
（４）１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例３７（３）で得られた３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン８２０ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４１ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジメチルシラン４９５ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）、イミダゾール２２４ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）を加え、同じく氷冷下にて一晩撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、淡黄色油状の１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジンを７３１ｍｇ、収率６５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４０　−　７．３７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．３６　（１Ｈ，ｓ），　４．８７　−　４．７９　（１Ｈ，　ｍ），　４．３１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１５．０，　８．４Ｈｚ），　４．２１　−　４．１２　（１Ｈ，ｍ），　３．９８　−　３．９２　（２Ｈ，　ｍ），　３．６８　−　３．６５　（２Ｈ，　ｍ），　１．６８　−　１．６０　（１Ｈ，　ｍ），　１．５６−　１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　０．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９２　（９Ｈ，ｓ，），　０．０６　（６Ｈ，　ｓ）
（５）１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例３６（４）で得られた１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン７３０ｍｇ　（１．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３７ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド４０９μｌ　（５．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７４１μｌ　（５．２９ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、淡黄色油状の１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを８４６ｍｇ、収率９８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　７．３６　−　７．３０　（１Ｈ，　ｂｒｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ），　５．４５　−　５．３９　（１Ｈ，　ｍ），　４．４７　−　４．３９　（２Ｈ，　ｍ），　４．２８　−　４．２０　（２Ｈ，ｍ），　４．２０　−　４．１４　（１Ｈ，　ｍ），　３．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　１．７０　−　１．５８　（１Ｈ，　ｍ），　１．５３　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１３．９，　８．８，　５．９Ｈｚ），　１．４４　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１３．９，　８．８，　５．９Ｈｚ），　０．９５　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　０．９２　（９Ｈ，　ｓ），　０．０９　（６Ｈ，　ｓ）
（６）３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３７（５）で得られた１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン８４０ｍｇ　（１．７１ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド４２ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム１．１７ｍｇ　（１０．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、淡褐色油状の３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを４５２ｍｇ、収率５６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　７．３６　　７．３１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ），　４．５４　−　４．３９　（３Ｈ，　ｍ），　４．２０　−　４．１２　（１Ｈ，　ｍ），　３．９７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　３．９６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　３．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．７Ｈｚ），　１．７０　−　１．６０　（１Ｈ，　ｍ），　１．５８　−　１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　０．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．０５（６Ｈ，ｓ）
【０５７５】
参考例３８
３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
（１）［（１Ｓ，　２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｌ−イソロイシノ−ル２．２０ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６６ｍｌに溶解し、クロロ蟻酸ベンジル３．２２ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．１５ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、その後室温にて１．５時間撹拌した。反応終了確認後、系内に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し無色油状の［（１Ｓ，　２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを４．１７ｇ、収率８８％で得た。続いて（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノ−３−メチルブタノ−ル４．１７ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１２５ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン５．１８ｍｌ（１９．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール１．３５ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて４時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜５：１）にて精製し、無色結晶の　［（１Ｓ，　２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを６．７２ｇ、収率８３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６５　−　７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５　−　７．３０　（１１Ｈ，　ｍ），　５．０９　（２Ｈ，　ｍ），　４．９３　−　４．８４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　３．７４　−　３．６０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６０　−　３．５２　（１Ｈ，　ｍ），　１．７４　−　１．６４　（１Ｈ，　ｍ），　１．５３　−　１．４４　（１Ｈ，　ｍ），　１．１４　−　１．０６　（１Ｈ，　ｍ），　１．０４　（９Ｈ，　ｓ），　０．９２〜０．８　（６Ｈ，　ｍ）
（２）３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３８（１）で得られた　［（１Ｓ，　２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル６．７２ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素６．７２ｇ存在下、室温にて２時間、接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：メタノール＝９８：２〜９：１）にて精製し、無色油状の（１Ｓ，　２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルアミンを４．０４ｇ、収率８３％で得た。続いて、参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン２．００ｇ　（４．２９ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ　　　　（１Ｓ，　２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液１２．９ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、一晩還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加え、室温下にて０．５時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜１：３）にて精製し、淡褐色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを１．８９ｇ、収率５７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７０　−　７．５７　（８Ｈ，　ｍ），　７．４６　−　７．２６　（１２Ｈ，　ｍ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　４．７３　−　４．６７　（１Ｈ，　ｍ），　４．０９　−　３．９４　（４Ｈ，　ｍ），　３．９３　−３．８６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．７，　２．０Ｈｚ），　３．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．７，　３．４Ｈｚ），　１．９０　−　１．８２　（１Ｈ，　ｍ），　１．２２　−　１．１１　（１Ｈ，　ｍ），　１．０７　（９Ｈ，　ｓ），　１．０４　（９Ｈ，　ｓ），０．９３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ），　０．９０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（３）３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン参考例３８（２）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン１．８９ｇ　（２．４５ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン９５ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液５．８７ｍｌ　（５．８７ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま一晩攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、淡黄色油状の３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
を、８１１ｍｇ、収率１００％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　７．３５　−　７．３１　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　４．８７　−　４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　６．６Ｈｚ），　４．００　−　３．９３　（２Ｈ，ｍ），　３．９２　−　３．８６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８６　−　３．７８　（１Ｈ，　ｍ），　３．７８　−　３．７０　（１Ｈ，　ｍ），　３．０５−　２．９８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．７５　−　２．７１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．８０　−　１．７０　（１Ｈ，　ｍ），　１．５９　−　１．５０　（１Ｈ，　ｍ），　１．２７　−　１．１３　（１Ｈ，　ｍ），　０．９８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
（４）３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３８（３）で得られた３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン１．３４ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６７ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジメチルシラン８１０ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）、イミダゾール５２７ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）を加え、同じく氷冷下にて２．５時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン：アセトニトリル＝５：１〜３：１）にて精製し、淡黄色油状の３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを１．３５ｇ、収率９７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５７　−　７．５１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　４．８６　−　４．７９　（１Ｈ，　ｍ），　４．３４　−　４．２６　（２Ｈ，　ｍ），　３．９８　−　３．９１　（２Ｈ，ｍ），　３．９０　−　３．８４　（１Ｈ，　ｍ），　３．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　２．４Ｈｚ），　３．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　３．９Ｈｚ），　２．６３　−　２．５９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　１．８０　−　１．７１　（１Ｈ，　ｍ），　１．６０　−１．５１　（１Ｈ，　ｍ），　１．２０　−　１．１２　（１Ｈ，　ｍ），　０．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），０．９０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．０５（６Ｈ，ｓ）
（５）１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例３８（４）で得られた３−ヒドロキシ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン１．３５ｇ　（３．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６８ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド７５８μｌ　（９．７９ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン１．３７ｍｌ　（９．７９ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、淡黄色油状の１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを１．５５ｇ、収率９７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５０　−　７．４６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．８Ｈｚ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　５．４５　−　５．３９　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　６．８Ｈｚ），　４．４２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　６．８Ｈｚ），　４．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　３．９Ｈｚ），　４．２３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　３．９Ｈｚ），　３．９１　−　３．８５　（１Ｈ，　ｍ），　３．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．４Ｈｚ），　３．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　３．４Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　１．８０　−　１．７１　（１Ｈ，　ｍ），　１．５９　−　１．５１　（１Ｈ，　ｍ），　１．２２　−　１．１２　（１Ｈ，　ｍ），　０．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．８Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．９１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．０５　（６Ｈ，　ｓ）
（６）３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３８（５）で得られた１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン１．５５ｇ　（３．１５ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド７８ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム２．１６ｇ　（１８．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、淡褐色油状の３−アセチルチオ−１−［４−［（１Ｓ、２Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−メチル−ブチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジンを９１０ｍｇ、収率６１％　で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５２　−　７．４６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ），　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　４．５４　−　４．４０　（３Ｈ，　ｍ），　４．００　−　３．９２　（２Ｈ，　ｍ），　３．９１　−　３．８４　（１Ｈ，ｍ），　３．８３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．２Ｈｚ），　３．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　３．７Ｈｚ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　１．８１　−　１．７０　（１Ｈ，　ｍ），　１．５８　−　１．５０　（１Ｈ，　ｍ），　１．２０　−　１．０９　（１Ｈ，　ｍ），　０．９５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９１　（９Ｈ，　ｓ），　０．９０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．０５　（６Ｈ，　ｓ）
【０５７６】
参考例３９
３−アセチルチオ−１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］　アゼチジン
（１）ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン　メチルエステル
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン４．０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）をベンゼン２００ｍｌ、メタノ−ル５０ｍｌに溶解し、氷冷下にて２Ｍ−トリメチルシリルジアゾメタン　ヘキサン溶液１０．９ｍｌ（２１．７ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて３時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）にて精製し無色油状のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン　メチルエステルを４．４０ｇ、収率１００％で得た。続いて、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン　メチルエステル４．４０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２１０ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン５．２０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール１．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて３日撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜６：１）にて精製しｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリンメチルエステルを８．１８ｇ、収率９９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６１　−　７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５　−　７．３１　（１１Ｈ，　ｍ），　５．６９　−　５．６２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　５．１２　（２Ｈ，　ｓ），　４．４５　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝８．１，　２．９Ｈｚ），　４．０９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．９Ｈｚ），　３．９０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　２．９Ｈｚ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ）
（２）［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
参考例３９（１）で得られたｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン　メチルエステル１１．５ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１１５ｍｌ、エタノール２３０ｍｌに溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム１．８８ｇ　（４９．６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．１０ｇ（４９．６ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて一晩撹拌した。反応終了確認後、系内に塩化メチレン、１０％酢酸水を加え、分液操作を行った。水層を塩化メチレンで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し無色油状の　［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを９．２６ｇ、収率８１％で得た。続いて　［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル９．２６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２８０ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン７．７９ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール２．０４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて４時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％食塩水を加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１）にて精製し、無色油状の　［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
を１３．６ｇ、収率９７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．６５　−　７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．４４　−　７．２９　（１７Ｈ，　ｍ），　５．０５　（２Ｈ，　ｓ），　４．９９　−　４．９３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　３．９４　−　３．８７　（１Ｈ，　ｍ），　３．８５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　３．９Ｈｚ），　３．７６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　５．９Ｈｚ），　１．０２　（１８Ｈ，ｓ）
（３）３−ｔ−ブチルジフェニルオキシ−１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］　アゼチジン
参考例３９（２）で得られた　［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル１３．６ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）をメタノール４１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１３．６ｇ存在下、室温にて３．５時間、接触水素還元を行った。反応終了確認後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン：メタノール＝９８：２〜９：１）にて精製し、無色油状の２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチルアミンを９．３４ｇ、収率８４％で得た。続いて、参考例２（１）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−（４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン２．００ｇ　（４．２９ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌ　に溶解し、０．６７Ｍ　　　　２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチルアミン−トリメチルアルミニウム−ベンゼン溶液１２．９ｍｌ　を窒素雰囲気下、室温で加え、一晩還流した。反応終了確認後、氷冷下にて系内に１０％酢酸水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加え、室温下にて３時間攪拌した。続いて反応系内にさらに酢酸エチルを加え、分液操作を行い、水層を酢酸エチルにて分液抽出を行った。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１）にて精製し、淡黄色固体の３−ｔ−ブチルジフェニルオキシ−１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］　アゼチジンを３．１９ｇ、　収率７５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．７０　−　７．６５　（８Ｈ，　ｍ），　７．５９　−　７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．４４　−　７．２８　（１８Ｈ，　ｍ），　７．３３　（１Ｈ，　ｓ），　４．７１　−　４．６４　（１Ｈ，　ｍ），　４．３１　−４．２２　（１Ｈ，　ｍ），　４．０４　−　３．９７　（４Ｈ，　ｍ），　３．９４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　４．４Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　６．２Ｈｚ）
【０５７７】
（４）３−ヒドロキシ−１−｛４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］　アゼチジン
参考例３９（３）で得られた３−ｔ−ブチルジフェニルオキシ−１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］　アゼチジン３．１９ｇ　（３．２３ｍｍｏｌ）　を無水テトラヒドロフラン１６０ｍｌ　に溶解し、氷冷下にて、１．０Ｍ　テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液１１．６ｍｌ　（１１．６ｍｍｏｌ）　を加え、そのまま２時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９：１〜８：２）にて精製し、３−ヒドロキシ−１−｛４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］　アゼチジンを白色固体として、１．２１ｇ、収率１００％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ（ｐｐｍ）　７．４７　−　７．４１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　５．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　４．８０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ），　４．６６　−　４．５８　（１Ｈ，　ｍ），　４．２８　−　４．２１　（２Ｈ，　ｍ），　３．８８　−　３．８１　（１Ｈ，　ｍ），　３．８０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　４．４Ｈｚ），　３．５３　（２Ｈ，　ｍ），　３．４５　（２Ｈ，　ｍ）
（５）１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン
参考例３９（４）で得られた３−ヒドロキシ−１−｛４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］　アゼチジン７５０ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３８ｍｌに溶解し、氷冷下にて塩化ｔ−ブチルジメチルシラン９５１ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ）、イミダゾール４３０ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ）を加え、同じく氷冷下にて一晩撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル、１０％酢酸エチルを加え、分液操作を行った。水層を酢酸エチルで分液抽出し、得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、淡黄色結晶の１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジンを９７０ｍｇ、収率７１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　，ＤＭＳＯ−ｄ６）：　δ（ｐｐｍ）　７．６２　−　７．５７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３８　（１Ｈ，　ｓ），　４．８７　−　４．７８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３，　６．６Ｈｚ），　４．１２　−　４．０４　（１Ｈ，　ｍ），　３．９３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　４．４Ｈｚ），　３．８４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　３．７Ｈｚ），　３．６２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６Ｈｚ），　２．２６　−　２．２２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．９２　（１８Ｈ，　ｓ），　０．０８　（１２Ｈ，　ｓ）
（６）１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン
参考例３９（５）で得られた１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシアゼチジン１．２７ｇ　（２．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６４ｍｌに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド５８７μｌ　（７．５９ｍｍｏｌ），　トリエチルアミン１．０６ｍｌ　（７．５９ｍｍｏｌ）　を加え、１０分後、反応系を室温に戻し、そのまま１．５時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：２）にて精製し、淡黄色結晶の１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンを１．５６ｇ、収率１００％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ（ｐｐｍ）　７．５８　−　７．５３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　５．４３　−　５．３８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　６．６Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　５．９Ｈｚ），　４．１２　−　４．０３　（１Ｈ，　ｍ），　３．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　２．９Ｈｚ），　３．６４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．５，　５．９Ｈｚ），　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　０．９１　（１８Ｈ，　ｓ），　０．０７　（１２Ｈ，　ｓ）
（７）３−アセチルチオ−１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン
参考例３９（６）で得られた１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−エチルカルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン１．５６ｇ（２．５３　ｍｍｏｌ）　をジメチルホルムアミド７８ｍｌ　に溶解し、室温下にてチオ酢酸カリウム　１．７３ｇ　（１５．２　ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴にて一晩攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルと１０％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯钼볯醼胣銼볯醼볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣ꆷꓨ늉鯥鎽臣鎼裢ꊂ苣膃菣膃苣銈볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃苣鞼볯鎼뷯螽볯肀迥螎胣閼볯薼胣ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯肀볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯肀듎볯邽뷯趽볯肀볯躼볯馼胣銈胣鞼볯閼볯肀볯醼볯貼胣芽뷯肀뷯貼胣ꪼ볯颼볯颼볯骽볯貼胣鞼볯钼볯肀볯醼볯貼胣鎽볯貼胣钼볯閼볯肀裢肀볯躼볯銼胣袼볯ꢼ볯肀뷯覼볯肀볯躼볯醼胣銈胣钼볯邼볯肀볯醼볯貼胣趽볯貼胣鎼볯馼볯肀볯銼볯貼胣蒽뷯貼胣ꪼ볯颼볯钼볯肀볯躼볯ꢼ뷯覼볯肀볯躼볯鎼胣袼볯ꢼ볯肀뷯蒽볯肀볯鶼볯躼볯貼胣鎼볯鎼볯骽볯貼胣鎼볯隼볯肀볯銼볯貼胣蒽뷯貼胣ꪼ볯馼볯閼볯肀볯躼볯ꢼ뷯覼볯肀볯躼볯鞼胣袼볯ꢼ볯肀뷯覼볯肀볯躼볯醼胣袼볯颼볯貼胣鎽볯貼胣邼볯邼볯肀볯醼볯ꢼ볯肀뷯覼戼㹲邀볯閼볯颼胣㲑牢ਾ迥莀뻤钼볯㲐牢ਾ볯銈苣뮂菣ꮃ菣ꪂ裢醼裢袼볯銈뷯肀볯銼裢袼뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃戼㹲袼볯覼볯銼裢袼뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈苣膃菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꮂ菣邃菣뎃藩馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ볯銈菣膃菣ꊂ菣躃苣뾂菣벃菣肀볯躼볯邼胣趽뷯肀볯肀볯閼볯邼胣趽뷯辽뷯覼苣ꦡ賥ꆃ菣것菣肀볯隼胣趽뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀苣궃菣뮟藩馃菣뢂菣肀볯躼볯隼胣趽뷯袼胣醼볯躼볯肀뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃胣銼볯閼볯肀뷯貽볯肀볯颼볯邼胣趽뷯辽뷯覼苣랰蛥许臣ꚁ諥袁胣鶁臣貾껥ꦸ臣ꚁ胣鎼胣芙雩릒详鞁臣芀迥鲿뗧蚺ꋧ趪뻥膀돧薆臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣붣鋥趇鯦뒰苣ꂊ臣膀裥늶鏦鲽苣財臣龁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ裥늶諦몇臣膀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꮁ臣鞴뗦膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥ骼藩뢅苣膃菣覼臣ꚁ닧붣臣膀럦蒻觨릲諧꺁볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ苣肀볯躼볯肀뷯膀迥螎胣馼볯肀볯ꞁ뻥龁胣骶臣ꚁ볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯躼볯銼胣螽볯肀볯鎼볯閼胣趽뷯辽뷯覼苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣肀볯閼胣趽뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀냦랆룤ꮁ臣ꦡ賥钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣뎃胣钼볯銼볯肀뷯貽볯肀볯隼볯銼胣趽뷯辽뷯覼胣ꒂ菣肃苣벃菣肀볯躼볯邼胣螽볯肀볯隼볯銼胣趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁뻥꒮룦ꮁ臣肀볯肀駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥芵뫤몢ꫨ貾胣뮳蛥ꮁ菣뾂菣벃菣銂諥袁胣鎼볯蚈鋦貋臣龁胣ꆬ臣뮳蛥ꮁ藩뢅苣膃菣膀ꏩ貒蟩릛냦銂諥袁胣蚈뛦趓뷤銂ꇨꎁ臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣蚈뛦붊蟥鞁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣ꚁ듦蒵胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩膀뿦늶苣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣鶼胣馼胣骼胣醼胣覼臣ꚁ닧붣臣膀럦蒻觨몛뷤꺁胣뮼볯銈볯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣龃菣뢅菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ苣肀볯躼볯肀뷯膀迥螎胣馼볯肀볯ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼胣캀袼뷯邽뷯覼胣鞼볯鞼볯肀볯肀볯ꢼ볯肀뷯蒽볯肀볯鶼胣鞼볯钼볯肀볯躼볯肀볯骽胣覼볯肀볯躼볯鞼胣銈胣鞼볯銼볯肀볯肀볯醼볯貼胣趽胣覼볯肀볯躼볯钼胣袼胣钼볯貼胣钽볯肀볯鶼胣隼볯醼胣ꢼ뷯肀볯貼胣閼볯醼볯肀볯肀볯ꢼ볯肀뷯肀볯貼胣閼볯邼볯肀볯醼볯貼胣鎽胣覼볯肀볯躼볯邼胣袼胣醼볯貼胣钽볯肀볯鶼胣閼볯閼胣ꢼ뷯肀볯貼胣鎼볯鞼볯肀볯肀볯ꢼ볯肀뷯貼胣ꪼ볯肀볯躼볯肀볯骽胣覼볯鎼볯钼볯肀볯肀볯ꢼ볯肀뷯貼胣ꪼ볯肀볯躼볯肀볯骽胣覼볯肀볯躼볯醼胣袼胣醼볯貼胣钽볯肀볯鶼胣閼볯隼胣ꢼ뷯肀볯銼볯馼볯肀볯肀볯ꢼ볯肀뷯肀볯貼胣醼볯邼볯肀볯肀볯ꢼ볯肀뷯肀볯㲉牢ਾ볯銼볯鎼裢钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钼裢鮽胣뮼볯銈볯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃戼㹲芏胨设볯邼볯醼볯ꞁ뻥覂苣龁볯銼裢袼뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈苣膃菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꮂ菣邃菣뎃藩馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣肀볯躼볯肀뷯袼胣醼볯躼볯肀뷯趽뷯貽볯銂菣뾂菣벃菣肀볯颼볯肀뷯貽臣뚺꟨鞁胣醼볯薼냦뢅賥醃菣뢂苣ꂃ胣閼볯鞼胣螽귥ꢜ룤膀껥ꦸ臣ꚁ軦ꚧ냦ꂴ苩莅苣財臣龁胣趏뿥芵뫤몢ꫨ貾胣趏뿥늶苣뺿臩膀뿦늶苣鮸鳥莿룧鞁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦몇뫦銪볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯肀볯馼胣骼胣銼胣鲀藩뢅苣膃菣骼菣뾂菣벃菣鶼胣醼胣骼胣醼胣覼臣ꚁ닧붣臣膀胩躘닦뚊臣肀볯銼裢袼뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈苣膃菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣뎃苣肀볯躼볯鞼胣螽胣躏軧肀볯馼胣薼臣鞾臣芀뛧蒁臣膀迥莀뻤銼볯醼볯ꞁ뻥覂苣龁볯銈뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂裢醼裢袼볯銈苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃胣醼볯馼볯肀뷯肀볯肀볯躼볯馼胣趽뷯辽뷯覼苣馃菣벂菣肀볯邼볯肀뷯貽胣ꮁ뫦ꎧ臣膀볯躼볯鞼볯肀볯銼裢袼뷯銈菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈苣膃菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣뎃裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃苣ꂃ裢馃菣벂菣뚺뛦肀볯鎼볯隼胣趽뷯肀苣銪듧낛鯥鞰룤膀껥ꦸ臣ꂊ臣膀룤ꦙ苩膵臣龁胣趏뿥芵뫤몢ꫨ貾胣랰蛥许臣ꚁ돧薆臣醼볯薼藩뢅냦肀볯邼볯肀뷯貽臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ胣醼볯邼胣趽뷯銂諥袁胣꒮룦许臣ꚁ胣銼胣芙雩ꪔ详鞁臣芀뛧蒁臣趏뿥뮳蛥ꮁ臣覂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣膀裥늶鏦鲽苣財臣膀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣ꚁ裥늶諦몇苣財臣龁胣鞾苣貂臣覜ꧦ꒱苣붣鋥趇鯦뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣ꚁ듦蒵뻥膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뚺蟥뚺ꫥ骼菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯肀볯肀볯肀볯肀볯ꮁ臣뺲ꏨ鞁胣ꆷꓨ늉鯥鎽臣鎼裢钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钼裢鮽胣뮼볯銈볯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃苣肀볯躼볯钼胣肀뷯貼胣躏軧肀볯閼胣薼胣ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼胣캀袼뷯邽뷯覼胣鞼볯鞼볯肀裢肀볯躼볯閼胣袼胣颼볯貼胣趽胣覼볯肀볯躼볯邼胣銈胣鞼볯鎼볯袼胣醼볯ꢼ볯肀뷯肀볯貼胣鞼볯邼볯肀볯肀볯ꢼ볯肀뷯肀볯貼胣钼볯鞼볯肀裢肀볯躼볯钼胣袼胣醼볯貼胣趽胣覼볯肀胣钼볯邼볯肀裢肀볯躼볯馼胣袼胣鞼볯貼胣趽볯肀胣覽뷯莽뷯閽뷯覽뷯螽胣钼볯颼볯肀裢肀볯躼볯邼胣袼胣銼볯貼胣趽胣覼볯肀볯躼볯閼胣銈胣鎼볯鞼볯肀볯肀볯ꢼ볯肀뷯肀볯覼볯肀볯躼볯鞼胣袼胣邼볯鎼胣ꢼ볯肀뷯肀볯貼胣鎼볯邼볯肀볯肀볯躼볯肀볯貼胣鎽胣覼볯肀볯躼볯隼胣袼胣馼볯貼胣鎽胣覼볯肀볯躼볯銼胣袼胣馼볯貼胣鎽胣覼戼㹲袼볯覼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈뷯钼裢뮼볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢ꆃ菣ꮃ裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼裢醼볯鎼裢膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣鶽苣벂菣뢂菣㲳牢ਾ迥莀뻤钼볯袼볯覼臣鞾苣貂臣鎼裢钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钼裢鮽胣뮼볯銈볯钽裢隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃胣銼볯銼볯肀뷯肀볯肀볯躼볯閼胣趽뷯辽뷯覼胣銂蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣肀볯邼胣趽뷯肀臣뚺꟨鞁胣랰蛥许臣ꚁ胣醼볯邼볯肀菣袃菣銈뷯銈菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣閃菣ꪃ菣銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣뚺뛦肀볯躼볯銼胣趽뷯肀볯肀볯躼볯銼胣趽뷯辽뷯覼胣銂諥袁胣鶁臣뺁臣肀볯肀駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥芵뫤몢ꫨ貾胣趏뿥늶苣鮸鳥许뿦꺸臣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