(57)【要約】【課題】種々の感受性細菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示し、ＭＲＳＡに対しても有効な広域セフェム化合物を提供する。【解決手段】式：【化１】2004043363.tif 000030（式中、ＸはＮ、ＣＨまたはＣＣｌ；Ｒ１は、アミノまたは保護アミノ；Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ３は、水素等；Ｒ４は、置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基等；Ｒ５は、水素等；波線は、シンもしくはアンチ、またはその混合を表す）で示される化合物、そのエステルもしくは製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004043363.tif 000029
（式中、
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＣｌ；
Ｒ１は、アミノまたは保護アミノ；
Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキル；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ４は、置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルまたは置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基；
Ｒ５は、水素、アミノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよい低級アルキルチオ；
波線は、シンもしくはアンチ、またはその混合を表す）
で示される化合物、そのエステルもしくは製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアミノである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素または置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：置換されてもよい低級アルキル）である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキル）である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
波線がシンを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＮまたはＣＨ；Ｒ１がアミノ；Ｒ２が水素または置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ３が水素；Ｒ４が置換されていてもよいアミノ低級アルキル、または置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基；Ｒ５が水素；波線がシンを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮ；Ｒ１がアミノ；Ｒ２がハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ３が水素；Ｒ４が置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキル）；Ｒ５が水素；波線がシンを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＮ；Ｒ１がアミノ；Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆまたは　−ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ３が水素；Ｒ４が−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｒ５が水素；波線がシンを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含有する、抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、種々の感受性細菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示す広域セフェム化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。本発明化合物は特に、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対しても有効である。
【０００２】
【従来の技術】
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有するいわゆる広域セフェム化合物として、近年、セフェム骨格の７位がアミノチアゾールまたはアミノチアジアゾールで、かつ３位が環状タイプの４級アンモニウムメチル基である化合物が注目されている。例えば７位がアミノチアゾールのものとしてはセフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ，ＵＳＰ　４，２５８，０４１）、塩酸セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ，ＵＳＰ　４，４０６，８９９）、硫酸セフピロム（ＵＳＰ　４，６０９，６５３，特開昭５７−１９２３９４）、硫酸セフォセリス（ｃｅｆｏｓｅｌｉｓ，特開平７−１９６６６５，ＷＯ９７／４１１２８）等が、また同位がアミノチアジアゾールのものとしてはセフクリジン（ｃｅｆｃｌｉｄｉｎ，ＵＳＰ　４，７４８，１７１）、塩酸セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ，ＵＳＰ　４，８６４，０２２，特開平６２−１４９６８２，特開平３−４７１８９）等が知られている。
しかしこれらのセフェム系化合物は、最近臨床の場において問題になっているＭＲＳＡに対してはほとんど抗菌活性を示さないか極めて弱い。
また同タイプのセフェム系化合物を開示した文献としては、上記以外にも、例えば特開昭５８−４７８９、特開昭６０−１５５１８３、特開昭６０−９７９８２、特開昭６０−９７９８３、特開昭５７−２４３８９、特開昭５８−５７３９０、特公平３−６５３５０、特公平４−１４１１７、特開昭６０−２３１６８４、特開昭６２−３０７８６、ＷＯ９２／２２５５６、特開平５−２２２０５８、特開平６−５６８４８、特開平６−１５７５４２、特開平７−１０１９５８、特開平７−１０１９６０、ＷＯ００／３２６０６等が知られている。
このうち特開平５−２２２０５８および特開平６−５６８４８には、適当な置換基を有していても良いピロロ［３，２−ｂ］ピリジニウムメチル基を３位に有するセフェム化合物が開示されている。しかし、適当な置換基としてアミノ（低級）アルキル基が記載されているが、該側鎖はいずれもピロロ［３，２−ｂ］ピリジニウム環の２位に置換されている。即ち、同文献中には、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニウムメチル基の１位にアミノ（低級）アルキル基を有するセフェム化合物は、何ら具体的に記載されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
臨床上、ＭＲＳＡに対しても充分な抗菌活性が期待される広域セフェム化合物の開発が要望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、セフェム化合物の３位側鎖のピロロ［３，２−ｂ］ピリジニウムメチル基の１位に置換されてもよいアミノ（低級）アルキル基等を導入すれば、広域な抗菌スペクトルを有しかつＭＲＳＡに対しても強い抗菌作用を発現し得る抗菌性化合物が得られることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
（１）式（Ｉ）：
【化２】
2004043363.tif 000002
（式中、
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＣｌ；
Ｒ１は、アミノまたは保護アミノ；
Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキル；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ４は、置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルまたは置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基；
Ｒ５は、水素、アミノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよい低級アルキルチオ；
波線は、シンもしくはアンチ、またはその混合を表す）
で示される化合物（Ｉ）、そのエステルもしくは製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物（以下、これらを総称して本化合物（Ｉ）ともいう）。
【０００５】
（２）ＸがＮである、本化合物（Ｉ）。
（３）Ｒ１がアミノである、本化合物（Ｉ）。
（４）Ｒ２が水素または置換されていてもよい低級アルキルである、本化合物（Ｉ）。
（５）Ｒ２がハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキルである、上記（４）記載の本化合物（Ｉ）。
（６）Ｒ３が水素である、本化合物（Ｉ）。
（７）Ｒ４が置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：置換されてもよい低級アルキル）である、本化合物（Ｉ）。
（８）Ｒ４が置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキル）である、上記（７）記載の本化合物（Ｉ）。
（９）Ｒ５が水素である、本化合物（Ｉ）。
（１０）波線がシンを表す、本化合物（Ｉ）。
（１１）ＸがＮまたはＣＨ；Ｒ１がアミノ；Ｒ２が水素または置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ３が水素；Ｒ４が置換されていてもよいアミノ低級アルキル、または置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基；Ｒ５が水素；波線がシンを表す、本化合物（Ｉ）。
（１２）ＸがＮ；Ｒ１がアミノ；Ｒ２がハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ３が水素；Ｒ４が置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：低級アルキル、またはヒドロキシ低級アルキル）；Ｒ５が水素；波線がシンを表す、本化合物（Ｉ）。
（１３）ＸがＮ；Ｒ１がアミノ；Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＣＨ３；
Ｒ３が水素；Ｒ４が−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ；Ｒ５が水素；波線がシンを表す、本化合物（Ｉ）。
（１４）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の本化合物（Ｉ）を含有する、医薬組成物。
（１５）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の本化合物（Ｉ）を含有する、抗菌剤。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本化合物（Ｉ）の各基の定義について以下に説明する。
（Ｒ１の定義）
保護アミノにおける保護基としては、当該分野で公知の保護基が適宜使用され、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル（例：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、サクシニル等）、Ｃ３〜Ｃ５アルケノイル（例：アクリロイル、クロトノイル、マレオイル、シンナモイル等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル（例：ベンゾイル、ナフトイル、ｐ−トルオイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル等）、複素環カルボニル基（該複素環の例：２−ピロリル、３−ピラゾリル、４−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２−フリル、３−チエニル、４−オキサゾリル、３−イソキサゾリル，２−ピロリジニル，３−ピリジル，４−ピリダジニル等）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル，エタンスルホニル等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等）、置換オキシカルボニル（例：メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−メタンスルホニルエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、ｐ−メチルフエノキシカルボニル、ｐ−メトキシフエノキシカルボニル、ｐ−クロロフエノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−プロペニルオキシカルボニル等）、置換シリル（例：トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）等が用いられる。Ｒ１としては抗菌活性の点からアミノが好ましい。
【０００７】
（Ｒ２の定義）
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、エチルである。
シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを包含し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が例示される。
上記の低級アルキルまたはシクロアルキルの置換基としては、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ、エチルチオ等）等が例示されるが、好ましくはハロゲン、特にＦである。
Ｒ２として好ましくは、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ等である。
【０００８】
（Ｒ３の定義）
ハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが例示される。
低級アルキルとしては、Ｒ２における前記低級アルキルが例示されるが、好ましくはメチルである。
低級アルコキシは、該低級アルキルが結合したオキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が例示される。
低級アルキルチオは、該低級アルキルが結合したチオを包含し、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が例示される。
該低級アルキル、低級アルコキシ、または低級アルキルチオの置換基としては、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ、エチルチオ等）等が例示される。
置換されていてもよいアミノの置換基としては、前記低級アルキル（メチル、エチル等）、前記のアミノ保護基等が例示される。
Ｒ３はピリジニウム環の２〜４位のいずれの位置に結合していてもよい。Ｒ３として好ましくは水素である。
【０００９】
（Ｒ４の定義）
アミノ低級アルキルおよびシクロアルキルは、前記Ｒ２の定義における低級アルキルおよびシクロアルキルと同様である。またシクロアルキル低級アルキルは、該シクロアルキルが結合した低級アルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、３−シクロヘキシルプロピル等が例示される。
低級アルケニルは、直鎖又は分枝状のＣ２〜Ｃ６アルケニルを包含味し、ビニル、アリル、１−プロペニル、ｉ−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等が例示されるが、好ましくはアリルである。
上記のアミノ低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキルにおける置換基としては、１）低級アルキル（メチル、エチル、プロピル等）、２）親水性置換基、例えば、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：メチル、エチル、プロピル等）、カルバモイルアルキル（アルキル：メチル、エチル、プロピル等）、カルバモイルオキシアルキル（アルキル：メチル、エチル、プロピル等）、ウレイドアルキル（アルキル：メチル、エチル、プロピル等）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＮＨ２（ｎ＝１〜３）、置換されていてもよいアミノ（置換基：低級アルキル（メチル、エチル、プロピル等）、スルファモイル、スルファモイルアルキル（アルキル：メチル、エチル、プロピル等）、スルファモイルアミノアルキル（アルキル：メチル、エチル、プロピル等）、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル（例：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル，２−ヒドロキシエチル等）等）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、アセトアミノアルキル（アルキル：メチル、エチル等）、アセトキシアルキル（アルキル：メチル、エチル等）、メトキシカルボニルオキシアルキル（アルキル：メチル、エチル等）、および、３）下記のＮ原子含有ヘテロ環基（好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル等）等が例示される。
【００１０】
Ｒ４におけるＮ原子含有ヘテロ環基としては、少なくともＮ原子を１個以上含有し、さらにＯまたはＳを含有していてもよい、脂肪族または芳香族のヘテロ環基を意味し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル等が例示されるが、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル等の４〜６員の脂肪族ヘテロ環基である。
該ヘテロ環基の置換基としては、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ等）、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル（例：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル等）、置換されていてもよいアミノ（置換基：低級アルキル（メチル、エチル、プロピル等）等）、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：メチル、エチル等）、低級アルキル（例：メチル、エチル等）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、イミノ低級アルキル（例：イミノメチル等）、ハロゲン化低級アルキル（例：トリフルオロメチル等）、エステル化されていてもよいカルボキシル、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ（例：メチルチオ等）、低級アルコキシアルコキシ（例：メトキシメトキシ、エトキシエトキシ等）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ等）等が例示される。
Ｒ４として好ましくは、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（該置換基は好ましくは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル等）、またはＮ原子含有ヘテロ環基であり、より好ましくは、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジルであり、特に好ましくは、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨである。
【００１１】
（Ｒ５の定義）
低級アルキルまたは低級アルキルチオの低級アルキルは、Ｒ２の定義における低級アルキルと同様である。
低級アルコキシは、該低級アルキルが結合したオキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が例示される。
該低級アルキル、低級アルコキシ、または低級アルキルチオにおける置換基としては、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ、エチルチオ等）等が例示される。　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ５として好ましくは、水素、メチル、メチルチオ等であり、特に好ましくは水素である。
【００１２】
本化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、プロカイン、２―フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。なお本化合物（Ｉ）の３位側鎖上の４級アンモニウムカチオンは、４位のＣＯＯ−と対になって分子内塩を形成するが、４位がＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ（Ｒはエステル残基）の場合には、対イオンを有する。
【００１３】
本化合物（Ｉ）のエステルは、４位カルボキシルにおけるエステルを包含し、具体的には合成中間体としても有用なエステルや代謝性エステルを含む。該エステル残基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル、ジＣ６−１０アリール−メチル、トリＣ６−１０アリール−メチル、置換シリルなどが用いられる。
該置換されていてもよいＣ１−６アルキルとしては、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が用いられ、それらは例えば、ベンジルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル等）、トリメチルシリル、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、アセチル、ニトロベンゾイル、メシルベンゾイル、フタルイミド、サクシンイミド、ベンゼンスルホニル、フェニルチオ、ジＣ１−４アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ等）、ピリジル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル（例：メチルスルフィニル等），シアノ等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、ベンジルオキシメチル、２ーメチルスルホニルエチル、２−トリメチルシリルエチル，２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−メシルベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、サクシンイミドメチル、ベンゼンスルホニルメチル、フェニルチオメチル、１−ジメチルアミノエチルなどが用いられる。
【００１４】
Ｃ２−６アルケニルとしてはビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，１−ジメチルアリル，３−メチル−３−ブテニルなどが用いられる。
Ｃ３−１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが用いられる。
Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキルとしてはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが用いられる。
Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル，α−ナフチル，β−ナフチル，ビフェニリル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ，ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素等）等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、ｐ−ニトロフェニル，ｐ−クロロフェニルなどが用いられる。
置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルとしてはたとえば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ，Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ等）、Ｃ１−４アルキル（例、メチル，エチル等）、ヒドロキシ等で置換されていてもよく、そのような基として例えば、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，５−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルなどが用いられる。
ジＣ６−１０アリール−メチルとしては、ベンズヒドリルなどが、トリＣ６−１０アリール−メチルとしてはトリチルなどが、また置換シリルとしてはトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどが用いられる。
【００１５】
本化合物の製法を以下に説明する。
（製法１）
式（ＩＩ）：
【化３】
2004043363.tif 000003
（式中、各記号は前記と同意義）で示される７−アミノ化合物、そのエステルまたはそれらの塩（以下、これらを総称して化合物（ＩＩ）という）と式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004043363.tif 000004
（式中、各記号は前記と同意義）で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体（以下、これらを総称して化合物（ＩＩＩ）という）とを反応させることにより本化合物（Ｉ）を合成できる。
【００１６】
化合物（ＩＩ）におけるエステルおよび塩としては、本化合物（Ｉ）の場合と同様のものが例示される。
化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては、無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステルなどが例示される。該無機塩基としてはアルカリ金属（例：Ｎａ、Ｋ等）、アルカリ土類金属（例：Ｃａ，Ｍｇ）などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが，活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル（例：ジエトキシリン酸エステル，ジフェノキシリン酸エステルなど）、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル（例：２−ピリジルチオールエステル）などが例示される。
【００１７】
上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いる。縮合剤としては例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイドなどが用いられる。
本反応における溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、ＴＨＦ（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水なとが例示される。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は化合物（ＩＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。反応は約−８０〜８０℃、好ましくは約−４０〜５０℃の温度範囲で行われる。
【００１８】
化合物（ＩＩ）は例えば、一般式（ＩＩ’）：
【化５】
2004043363.tif 000005
（式中、Ｒ６は脱離基（例：ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、カルバモイルオキシ、置換カルバモイルオキシ、アシルオキシ等））で表わされる化合物もしくはそのエステルまたはその塩（以下、これらを総称して化合物（ＩＩ’）という）と、式（ＩＶ）：
【化６】
2004043363.tif 000006
（式中、各記号は前記と同意義）で表わされるピロロ［３，２−ｂ］ピリジン化合物またはその塩（以下、これらを総称して化合物（ＩＶ）という）とを反応させることにより合成できる。
【００１９】
化合物（ＩＩ’）は文献（例：特開昭６０−２３１６８４、特開昭６２−１４９６８２等）記載の方法に準じて合成できる。Ｒ６におけるアシルオキシとしてはアセトキシ、クロロアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、３−オキソブチリルオキシ等が例示される。置換カルバモイルオキシとしてはメチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシなどが例示される。化合物（ＩＶ）の塩としては例えば、無機酸付加塩（例：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）または有機酸付加塩（ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）が例示される。
【００２０】
（製法２）
式（Ｖ）：
【化７】
2004043363.tif 000007
（式中、各記号は前記と同意義）で表わされる化合物、そのエステル、またはそれらの塩（以下、これらを総称して化合物（Ｖ）という）と、前記化合物（ＩＶ）とを反応させることにより、本化合物（Ｉ）が得られる。
【００２１】
化合物（Ｖ）の塩、エステルとしては本化合物（Ｉ）の場合と同様のものが例示される。
本反応に用いられる溶媒としては、前記製法（１）の場合と同様の溶媒が例示される。また化合物（ＩＶ）を溶媒として使用してもよい。
化合物（ＩＶ）の使用量は化合物（Ｖ）に対して通常、約１〜５倍モル、好ましくは約１〜３倍モルである。反応は通常、約０〜１００℃、好ましくは約１０〜８０℃の温度範囲で行なわれ、反応時間は、数十分〜数十時間の範囲内である。本反応には所望により、反応促進剤として臭化物（例：ＮａＢｒ，ＫＢｒ）、ヨウ化物（例：ＮａＩ、ＫＩ）またはチオシアン酸塩（例：チオシアン酸Ｎａ、チオシアン酸Ｋ）等を添加し得る。
またＲ６がヒドロキシの場合には、たとえば特開昭５８−４３９７９などに記載の通り、各種有機リン化合物の存在下に行う。
【００２２】
（製法３）
式（ＶＩ）：
【化８】
2004043363.tif 000008
（式中、各記号は前記と同意義）で表わされる化合物、そのエステル、またはそれらの塩（以下、これらを総称して化合物（ＶＩ）という）と、式：Ｒ２ＯＨ（Ｒ２は前記と同意義、但し水素ではない）で示される化合物またはその反応性誘導体を反応させることにより本化合物（Ｉ）（但しＲ２は水素でない）が得られる。
【００２３】
Ｒ２ＯＨの反応性誘導体としては、Ｒ２Ｚ（Ｚは、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等の脱離基）で表される化合物等が用いられる。
（３−１）Ｒ２ＯＨを使用する場合
適当な脱水剤を用いて化合物（ＶＩ）とＲ２ＯＨとを反応させる。脱水剤として、オキシ塩化リン、塩化チオニル、アゾジカルボン酸ジアルキル／ホスフィン、Ｎ，Ｎ′−ジシクロロヘキシルカルボジイミドなどが例示される。反応溶媒としては、前記エーテル類、炭化水素類などが使用される。化合物Ｒ２ＯＨは、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常、約１〜１．５モル用いられる。反応温度は通常、約０〜５０℃である。
（３−２）Ｒ２Ｚを使用する場合
Ｒ２Ｚと化合物（ＶＩ）とを、所望により塩基存在下、反応させる。溶媒としては前記エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ケトン類、ニトリル類、アルコール類、水などが例示される。塩基としては、アルカリ金属塩（例：炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）などが例示される。Ｒ２Ｚは、化合物（ＶＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル使用する。反応温度は約−３０〜１００℃、好ましくは約０〜８０℃の範囲である。
【００２４】
前記原料化合物（ＩＶ）は、公知又は新規である。新規化合物の場合でも、当業者周知の反応を利用して容易に合成可能である。代表的製法を以下に示す。
【化９】
2004043363.tif 000009
化合物（ＶＩＩ）に塩基（例：ＮａＨ、炭酸セシウム等）存在下、Ｒ４Ｘ’（Ｒ４は前記と同意義、但し水素を除く。Ｘ’は脱離基（例：Ｉ、メタンスルホニルオキシ等））を反応させればよい。またＲ４ＯＨ／アゾジカルボン酸ジアルキル／ホスフィン（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）等の条件でも反応は進行する。
溶媒としては、前記エーテル系溶媒、アミド系溶媒等が使用される。反応温度は、約−２０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃である。
なお得られた化合物（ＩＶ）を更に化学修飾して別の化合物（ＩＶ）を合成することもできる。
【００２５】
上記各製法の反応を行うに際しては、所望により、アミノ、イミノ、ヒドロキシ、カルボキシ等の官能基に対して、当業者周知の方法で保護反応を行ってもよい。
本化合物（Ｉ）はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染、尿路感染の予防又は治療のため使用され得る。本化合物（Ｉ）の特徴は次の通りである。
（１）　多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性を示す。
（２）　グラム陽性菌に対して高い活性を有している。
（３）　メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して高い活性を有している。
（４）　緑膿菌に対して顕著な効果を示す。
（５）　体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、組織移行性が顕著である。また代謝されにくく未変化体のまま高い尿中回収率を示す。
【００２６】
本化合物（Ｉ）は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇあたり、約０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／日を、所望により１日２〜４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤（例：デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、結晶セルロ−スなど）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）等である。
【００２７】
【実施例】
（略号）
ＨＰ−２０＝ＨＰ−２０ＳＳ（ダイヤイオン樹脂，三菱化学）；
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド；Ｍｓ＝メタンスルホニル；ＭｅＮＯ２＝ニトロメタン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＥＳ＝トリエチルシラン；
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロルメタン
参考例１
【化１０】
2004043363.tif 000010
化合物１（１．０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（４４１ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。その後、メシラート体（２．７８ｇ）を氷冷下加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷中にあけ酢酸エチルにて抽出した。水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフにて精製し、化合物２（１．４１ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，２００　ＭＨｚ）　δ：　１．４４　（９Ｈ，　ｓ），　２．０３　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　３．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　４．１８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　４．６０　（１Ｈ，　ｂｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）．参考例２
【化１１】
2004043363.tif 000011
化合物２（７９０ｍｇ）とブロム体（１．３７５ｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２２９ｍｇ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液を氷中にあけ酢酸エチルにて抽出、水洗、乾燥、濃縮した。残渣にＴＨＦ（１２ｍｌ）、水（４ｍｌ），酢酸（２．６４ｍｌ）を加え、
室温で３時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に重曹水を加え、酢酸エチル抽出　、水洗、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフにて精製し、化合物３（５０４ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，２００　ＭＨｚ）　δ：　１．４０　（９Ｈ，　ｓ），　２．１０　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　３．２０〜３．４０　（４Ｈ，　ｍ），　３．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　４．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　６．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）．
【００２８】
参考例３
参考例１と同様に化合物４を得た。
【化１２】
2004043363.tif 000012
（化合物４）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨｚ）　δ：　１．４３　（９Ｈ，　ｓ），　２．０６　（２Ｈ，　ｍ），　２．８２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（２Ｈ，　ｍ），　４．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　８　Ｈｚ，　５　Ｈｚ），　７．３９　（１Ｈ，　ｂｓ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）．
参考例４
【化１３】
2004043363.tif 000013
化合物１（１．１８ｇ）とアクリル酸エステル（４．３３ｍｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（３５０ｍｇ）を少しづつ加え、その後、２時間還流した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルと食塩水を加え、酢酸エチル層を水洗、乾燥、濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフにて精製し、化合物５（２．０８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨｚ）　δ：　１．１８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　２．８１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　６．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４　Ｈｚ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），７．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４　Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）．
【００２９】
参考例５
【化１４】
2004043363.tif 000014
化合物５（２．０５ｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に１Ｎ　ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。氷冷し、１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、反応液を濃縮乾固した。残渣をエタノールで抽出し、化合物６（１．８８ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００　ＭＨｚ）　δ：　２．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　６．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．１３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）．参考例６
【化１５】
2004043363.tif 000015
化合物６（１．８ｇ）の第３級ブタノール（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．７２ｍｌ）、次いで（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３（２．６６ｍｌ）を室温で加え、８０℃で９時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル抽出　、水洗、重曹水で洗った後、乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフにて精製し、化合物７（１．３８ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００　ＭＨｚ）　δ：　１．３１　（９Ｈ，　ｓ），　３．２７　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），４．２３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　６．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　６．９０　（１Ｈ，　ｂｒ．ｔ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），
８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）．
【００３０】
参考例７
参考例１と同様に化合物８を得た。
【化１６】
2004043363.tif 000016
（化合物８）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００　ＭＨｚ）δ：　０．９４　（６Ｈ，　ｓ），　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　２．７３　（２Ｈ，　ｓ），　３．５２　（２Ｈ，　ｍ），　４．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　６．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．５３〜７．６１　（１Ｈ，　ｍ），　７．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）．
【００３１】
参考例８
参考例４と同様に化合物９を得た。
【化１７】
2004043363.tif 000017
（化合物９）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，２００　ＭＨｚ）δ：　１．１３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　２．９８　（１Ｈ，　ｓｅｘｔｅｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．０５　（２Ｈ，　ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．１５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ，　１５　Ｈｚ），　４．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ，　１５　Ｈｚ），　６．７２　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ）　，　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）．参考例９
参考例５と同様に化合物１０を得た。
【化１８】
2004043363.tif 000018
（化合物１０）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００　ＭＨｚ）δ：　１．０１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　２．８８　（１Ｈ，　ｓｅｘｔｅｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ，　１４　Ｈｚ），　４．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ，　１４　Ｈｚ），６．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝３　Ｈｚ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）．参考例１０
【化１９】
2004043363.tif 000019
参考例６と同様に化合物１１を得た。
（化合物１１）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，２００　ＭＨｚ）δ：　１．１２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　１．４２　（９Ｈ，　ｓ），　３．９０〜４．５０　（４Ｈ，　ｍ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．１３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）．
【００３２】
実施例１
【化２０】
2004043363.tif 000020
化合物４（４３４ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に化合物１２（１．４８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）に注ぎ、生じた粉末（１．８１ｇ）を濾取した。この粉末にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＭｅＮＯ２（１０ｍｌ）を加え、−３０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（１．４ｇ）のアニソール（７ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、氷冷下、４５分間攪拌した。再び−３０℃に冷却後、反応液にメタノール（４０ｍｌ）と１Ｎ　ＨＣｌ（４０ｍｌ）の混合溶液を加え、ドライアイスーアセトンバスを除き、均一溶液になるまで攪拌した。更に水を加え、水層をエーテルで洗浄した。水層中の有機溶媒を減圧下除いた後、水層をＨＰ−２０　ＳＳのカラムクロマトグラフに付すことにより精製し、凍結乾燥後、化合物１３ａ（４６４ｍｇ）を２塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）　δ：　１．９５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　２．２５　（２Ｈ，ｍ），　２．５４　（３Ｈ，ｓ），　２．９２　（２Ｈ，ｍ），　３．２０　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　５．０５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．７０　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１１　Ｈｚ），　５．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　７．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，８　Ｈｚ），　８．１５　（２Ｈ，　ｓ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　８．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　９．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　９．５１　（１Ｈ，　ｓ）．
【００３３】
実施例１に準じて、実施例２〜実施例６の化合物１３ｂ〜１３ｆ：（塩酸塩）を得た。
実施例２〜実施例６の反応スキームおよび化合物１３ｂ〜１３ｆの物性を以下に示す。
【化２１】
2004043363.tif 000021
実施例２
（化合物１３ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）　δ：　１．２０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　２．１５　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ＝　６　Ｈｚ），　２．８１　（２Ｈ，　ｍ），　３．３３　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　４．１３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　５．１５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．７４　（２Ｈ，　ｓ），　５．８９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．８６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　８．１６　（２Ｈ，　ｂｓ），　８．２２　（２Ｈ，　ｂｓ），　８．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　８．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　９．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　９．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ）．実施例３
（化合物１３ｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）　δ：　１．２０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　２．２２　（２Ｈ，　ｍ），　２．９〜３．１　（４Ｈ，　ｍ），　３．３４　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　３．６８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　４．１３　（２Ｈ，ｑ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．６３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　５．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．７４　（２Ｈ，ｓ），　５．８９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．８６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　８．１６　（２Ｈ，　ｂｓ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　８．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　６　Ｈｚ），　９．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　９．２０　（２Ｈ，　ｂｓ），　９．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ）．
【００３４】
実施例４
（化合物１３ｄ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）　δ：　１．００　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　３．００　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　３．３０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　４．０２　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．４９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　４．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１５　Ｈｚ），　５．５４　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　６．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４　Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　７．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）．実施例５
（化合物１３ｅ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）　δ：　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　２．６４　（３Ｈ，　ｓ），　３．２０　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　３．５４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　５．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．５３　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１５　Ｈｚ），　５．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　６．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．６３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　８．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　８．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）．
実施例６
（化合物１３ｆ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）　δ：　１．２０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　１．２９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝７　Ｈｚ），　３．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７　Ｈｚ），　３．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１７　Ｈｚ），　３．７７　（１Ｈ，　ｍ），　４．１３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　４．６３　（２Ｈ，　ｍ），　４．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．６９　（２Ｈ，　ｓ），　５．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　７．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ　ｓ），　８．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　９．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）．
【００３５】
実施例１に準じて、実施例７および実施例８の化合物１５ａおよび１５ｂ：
（塩酸塩）を得た。
実施例７および実施例８の反応スキームおよび化合物１５ａおよび１５ｂの物性を以下に示す。
【化２２】
2004043363.tif 000022
実施例７
（化合物１５ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）　δ：　２．３２　（２Ｈ，ｍ），　２．６９　（３Ｈ，　ｓ），　３．０７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　３．３１　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　４．０５　（３Ｈ，　ｓ），　４．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　５．１７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．６３　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１５　Ｈｚ），　５．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　８．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３Ｈｚ），　８．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）．実施例８
（化合物１５ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）　δ：　３．２０　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　３．４８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　３．９３　（３Ｈ，　ｓ），　５．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．５４　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１５　Ｈｚ），　５．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　６．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　　８．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　８．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）．
【００３６】
実施例９
【化２３】
2004043363.tif 000023
化合物７（３９２ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に化合物１６（１．４８ｇ）を加え、室温で２時間半攪拌した。反応液をイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）に注ぎ、生じた粉末（１．８ｇ）を濾取した。この粉末にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）、ＭｅＮＯ２（１５ｍｌ）およびアニソール（７．５ｍｌ）を加え、−３５℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（１．５ｍｌ）を滴下した。０℃にて１時間攪拌後、再び−３０℃に冷却し、反応液にメタノール（４０ｍｌ）と１ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）の混合溶液を加えた。ドライアイスーアセトンバスを除き、攪拌し、更に水を加え、水層をエーテルで洗浄した。水層中の有機溶媒を減圧下留去した後、水層をＨＰ−２０　ＳＳのカラムクロマトグラフに付すことにより精製し、凍結乾燥後、化合物１７ａ（６５ｍｇ）を２塩酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）　δ：　３．２２　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１９　Ｈｚ），　３．４９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　５．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．５８　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　５．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５４　Ｈｚ），　５．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　６．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　８．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　８．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）．
実施例９に準じて、実施例１０および１１の化合物１７ｂおよび１７ｃ：
（塩酸塩）を得た。
実施例１０および１１の反応スキームおよび化合物１７ｂおよび１７ｃの物性を以下に示す。
【化２４】
2004043363.tif 000024
実施例１０
（化合物１７ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）　δ：　２．１８　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　２．８７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　３．２５　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　５．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．７２　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１６　Ｈｚ），　５．７７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５５　Ｈｚ），　５．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　７．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　８．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　８．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）．
実施例１１
（化合物１７ｃ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）　δ：　２．１８　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　２．５５　（３Ｈ，　ｓ），　２．９２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　３．３４　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　５．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５５　Ｈｚ），　５．７２　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝　１６　Ｈｚ），　５．８９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．８３　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　８．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）　，　８．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ）．
【００３７】
実施例１２
【化２５】
2004043363.tif 000025
化合物１６（１．４８ｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に化合物８（４１３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）に注ぎ、析出した粉末（１．８ｇ）を濾取した。酢酸（７．５ｍｌ）、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）および濃硫酸（０．８３ｍｌ）の混合溶媒に先に得た粉末（１．８ｇ）を氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。トルエンで混合溶媒を洗った後、水（３ｍｌ）を加え、析出した飴状物を溶かし、イソプロパノール（４５ｍｌ）に注いだ。析出した固体（１．１ｇ）を濾取し、その固体をＨＰ−２０　ＳＳのカラムクロマトグラフに付すことにより精製し、凍結乾燥後、化合物１７ｄ（５０３ｍｇ）を０．８硫酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）　δ：　２．７４　（３Ｈ，　ｓ），　３．３１　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１８　Ｈｚ），　３．６４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ），　５．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．６６　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　＝　１６　Ｈｚ），　５．８２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５４　Ｈｚ），　５．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　８　Ｈｚ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　８．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ）　，　８．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）．
実施例１３
実施例１２に準じて、実施例１３の化合物１７ｅ：（硫酸塩）を得た。
実施例１３の反応スキームおよび化合物１７ｅの物性を以下に示す。
【化２６】
2004043363.tif 000026
（化合物１７ｅ）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）　δ：　１．２８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　２．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝１７　Ｈｚ），　３．３６　（１Ｈ，　ｄ，　１７　Ｈｚ），　４．５９　（２Ｈ，　ｄ，　６　Ｈｚ），　５．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．７３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５６　Ｈｚ），　５．６０　−　５．８０　（３Ｈ，　ｍ），　７．４５　（１Ｈ，　ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ　ｓ），　７．８２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ，　９　Ｈｚ），　８．３０（１Ｈ，　ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ　ｓ），　８．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９　Ｈｚ），　９．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）．
【００３８】
実施例１４
実施例１２に準じて、実施例１４の化合物１９：（硫酸塩）を得た。
実施例１４の反応スキームおよび化合物１９の物性を以下に示す。
【化２７】
2004043363.tif 000027
（化合物１９）
１Ｈ−ＮＭＲ　（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）　δ：　１．３２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），　２．３１　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔｅｔ，　Ｊ　＝　８Ｈｚ），　３．０４　（２Ｈ，　ｔ，　８　Ｈｚ），　３．３２　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　１８　Ｈｚ），　４．３０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ），４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８　Ｈｚ），　５．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　５．６４　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　１５　Ｈｚ），　５．８４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５　Ｈｚ），　７．０１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　７．０６　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０　（１Ｈ，　ｔ，Ｊ　＝　７　Ｈｚ）　，　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３　Ｈｚ），　８．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）．
【００３９】
試験例
本化合物（Ｉ）の各種細菌に対するＭＩＣ値（最小発育阻止濃度）を、常法に従い寒天希釈法（ａｇａｒ　ｄｉｌｕｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）により求めた。結果を表１に示す。なお対照化合物としては、ＷＯ００／３２６０６に記載の化合物Ａを用いた。また表中、１３ａは、実施例１で得られた最終化合物を意味する。
【表１】
2004043363.tif 000028
上記結果は、本化合物（Ｉ）がＭＲＳＡ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ　ＳＲ３６３７）を含む各種細菌に対して強い抗菌作用を有することを示す。