(57)【要約】【課題】優れた耐酸化性、機械的強度及び耐磨耗性を備えたポリマー材料、例えばＵＨＭＷＰＥを製造する方法を提供すること。【解決手段】該方法は、ポリマーを架橋させるために少なくとも２回の別々の照射、引き続く同数の熱処理を利用し、フリーラジカルを減じて、高架橋ポリマー材料を製造する。各照射線量は比較的低量であるが、合計線量は、材料の架橋のために十分な量である。この工程は、予備成形材料に適用するか又は完成ポリエチレン部品に適用してよい。完成部品に適用の際には、照射及びアニールは、酸素濃度１％以上で酸素と接触しないで行う。予備成形物に適用する際には、インプラントに機械加工され、かつ酸素に曝される前に、アニールを行う。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
改良された耐磨耗性を有する医療用のインプラントをその後に製造するための予備成形された材料であって、照射により少なくとも２回架橋され、各照射後にアニールすることにより熱的に処理されたポリエチレンを含む予備成形材料。
【請求項２】
前記材料が約２〜約１００ＭＲａｄの全放射線量により架橋された請求項１記載の予備成形材料。
【請求項３】
全放射線量が約５〜約１０ＭＲａｄである請求項２記載の予備成形材料。
【請求項４】
３つの放射線量が各照射において段階的線量で適用され、各照射における段階的線量が約２〜約５ＭＲａｄである請求項３記載の予備成形材料。
【請求項５】
３つの放射線量が各照射において段階的線量で適用され、各照射における段階的線量が約２〜約５ＭＲａｄである請求項１記載の予備成形材料。
【請求項６】
全放射線量が約５〜約１０ＭＲａｄである請求項５記載の予備成形材料。
【請求項７】
前記ポリエチレンが４００，０００より大きい重量平均分子量を有する請求項１記載の整形外科用に予備成形された材料。
【請求項８】
前記アニールが２５℃より高い温度で空気中で行われた請求項１記載の予備成形材料。
【請求項９】
前記アニールが、アレニウスの式（１４）で定義される前記照射された材料の５０℃、１４４時間の加熱に少なくとも相当するように選択された時間及び温度で行われた請求項８記載の予備成形材料。
【請求項１０】
前記材料が少なくとも約４時間加熱された請求項９記載の予備成形材料。
【請求項１１】
前記ポリエチレンが照射毎に室温に保持された請求項１記載の整形外科用に予備成形された材料。
【請求項１２】
前記ポリエチレンは、照射により３回架橋され、各照射後に２５℃〜１３５℃の温度で少なくとも４時間アニールすることにより熱的に処理された請求項１記載の予備成形材料。
【請求項１３】
予備成形されたポリエチレンの耐摩耗性を増加させる方法であって、固体状態の予備成形されたポリエチレンに少なくとも２回照射し、各照射後に予備成形されたポリエチレンをアニールすることを含む方法。
【請求項１４】
前記材料を約１〜約１００ＭＲａｄの全放射線量により架橋させる請求項１３記載の耐摩耗性の増加法。
【請求項１５】
全放射線量が約５〜約１０ＭＲａｄである請求項１４記載の耐摩耗性の増加法。
【請求項１６】
各照射における段階的線量が約２〜約５ＭＲａｄである請求項１５記載の耐摩耗性の増加法。
【請求項１７】
各照射における段階的線量が約２〜約５ＭＲａｄである請求項１６記載の耐摩耗性の増加法。
【請求項１８】
全放射線量が約４〜約１０．５ＭＲａｄである請求項１７記載の耐摩耗性の増加法。
【請求項１９】
前記ポリエチレンの重量平均分子量が４０００００より大きい請求項１８記載の耐摩耗性の増加法。
【請求項２０】
前記アニ―ルを２５℃より高い温度で行う請求項１９記載の耐摩耗性の増加法。
【請求項２１】
前記アニ―ルを１１０℃〜１３５℃で行う請求項１９記載の耐摩耗性の増加法。
【請求項２２】
前記アニールを、アレニウスの式（１４）で定義される前記照射された材料の５０℃、１４４時間の加熱に少なくとも相当するように選択された時間及び温度で行う請求項２０記載の耐摩耗性の増加法。
【請求項２３】
前記材料を少なくとも約４時間加熱する請求項２３記載の耐摩耗性の増加法。
【請求項２４】
前記予備成形されたポリエチレンを医療用インプラントに機械加工する工程を更に含む請求項１３記載の方法。
【請求項２５】
前記材料のポリエチレンを、照射により３回架橋し、各照射後に２５℃〜１３５℃の温度で少なくとも約４時間アニールすることにより熱的に処理する請求項１３記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも２回照射され、各照射後に材料の融点より低い温度でアニールされたポリエチレン材料を含む医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超高分子量ポリエチレンなどのポリマー材料から形成され、連続的な照射及びアニール工程により製造される優れた耐酸化性及び耐磨耗性を備えた医療用のインプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
種々のポリマー系が、生医学的使用、特に整形外科適用のための人工プロテーゼの製造のために使用されている。その中で、超高分子量ポリエチレンは、膝関節、股関節及び他の関節の人工的な代替物の関節表面に広く使用されている。超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）は、デカヒドロナフタレン中、１３５℃、溶液濃度０．０５％において相対粘度２．３以上を有する線状ポリエチレンと定義されている。理論上の重量平均分子量は、少なくとも４００，０００から１０，０００，０００までであり、通常３００万〜６００万である。製造工程は、微粉末として供給されたポリマーで開始し、ラム押出し又は圧縮成形を使用して、ロッド及び平板などの種々の形状に固める。その後、固められたロッド又は平板は、整形外科用のインプラント部品の最終形状へと機械加工される。あるいは、この部品は、ＵＨＭＷＰＥ樹脂粉末の圧縮成形により製造することもできる。
【０００３】
次いで、全部品は、使用前に、しかし通常は包装後に、殺菌工程を通過させねばならない。医療適用のために利用できる幾つかの殺菌法としては、例えば、酸化エチレン、ガスプラズマ、熱又は放射線がある。しかしながら、熱を包装済みのポリマー医療製品に適用すると、包装材料の完全性（特に、殺菌段階後に包装品中にバクテリアが侵入するのを防ぐシール）又は製品そのものを破壊することもある。
【０００４】
放射線のタイプと無関係に、高エネルギービームは、放射線によりポリマー中にフリーラジカルの生成を引き起こすことが認められている。フリーラジカルの量又は数は、ポリマーにより受容された放射線量に依存し、ポリマーインプラント中でのフリーラジカルの分布は、部品のジオメトリー、ポリマーのタイプ、線量率及び放射線ビームのタイプに依存することも認められている。フリーラジカルの生成は、以下の反応（説明のためにポリオレフィン及びγ線照射を使用）により記述することができる。
2004043798.tif 000002
（式中、ｒ・は一次フリーラジカルを示す。）
＊（Ｃ−Ｃ鎖切断又はＣ−Ｈ切断による。）
【０００５】
酸素が存在するか否かに依存して、一次フリーラジカルｒ・は、Ｒｏｇｅｒ　Ｌ．Ｃｌｏｕｇｈ　ａｎｄ　Ｓｈａｌａｂｙ　Ｗ．　Ｓｈａｌａｂｙ編集、“Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ発行、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、１９９１年に記載される以下の反応により、酸素及びポリマーと反応する。
【０００６】
2004043798.tif 000003
【０００７】
空気中での放射線において、一次フリーラジカルｒ・は酸素と反応してペルオキシフリーラジカルｒＯ２・を形成し、次いで、これは、ポリオレフィン（例えばＵＨＭＷＰＥ）と反応して酸化鎖切断反応（反応２から６）を開始する。これらの反応により、分子量、引張特性及び耐磨耗性などのプラスチックの材料特性が低下する。
【０００８】
反応３及び５により形成されたヒドロペルオキシド（ｒＯＯＨ及びＰＯＯＨ）は、反応７に示されるように、ゆっくりと分解して、放射線放射後の分解が開始することが判明した。反応８及び９は、フリーラジカルの停止反応を表し、エステル又は炭素―炭素架橋を形成する。ポリマーのタイプに依存し、反応８及び９の程度（ｅｘｔｅｎｔ）は、反応２から７までに関連して変化しうる。照射されたＵＨＭＷＰＥにおいて、架橋に対する鎖切断の割合として０．３の値が得られ、このことは、たとえ架橋が主要なメカニズムであっても、重大な量の鎖切断が照射されたポリエチレンで起こることを示す。
【０００９】
不活性雰囲気中で放射線を適用することにより、酸化剤が存在しないので、一次フリーラジカルｒ・又は二次フリーラジカルＰ・は、他の隣接するフリーラジカルとのみ反応して、後述の反応１０〜１２により、炭素−炭素架橋結合を形成することができる。フリーラジカル全てが反応１０〜１２で反応する場合は、鎖切断は無く、分子量減少もないであろう。更に、架橋の程度は、照射前の元のポリマーにより増加されている。他方、形成された全てのフリーラジカルが、反応１０、１１及び１２により結合されない場合は、幾つかのフリーラジカルが、プラスチック部品中に残留する。
【００１０】
不活性雰囲気中で
ｒ・＋ポリオレフィン――――――――――Ｐ・　　（１０）
２ｒ・――――――――――ｒ−ｒ（Ｃ−Ｃ架橋）　　（１１）
２Ｐ・――――――――――Ｐ−Ｐ（Ｃ−Ｃ架橋）　　（１２）
【００１１】
フリーラジカルが少ないほど、ポリマーは、その物理特性を時の経過にわたりより良く保有する。フリーラジカルの数が多いほど、分子量の程度及びポリマー特性の減少がより大きく起こる。フリーラジカル架橋反応の完了の範囲は、反応速度及び反応を起こすために与えられた期間に依存することを、出願人は発見した。
【００１２】
ＵＨＭＷＰＥは、通常、人工股関節などの関節用プロテーゼを製造するのに使用される。近年、壊死組織及び境界面骨溶解が、ＵＨＭＷＰＥ磨耗破片に反応して起こり得ることが判明した。例えば、人工股関節のＵＨＭＷＰＥの寛骨臼カップの磨耗は、周囲組織中に極微の磨耗粒子の侵入を起こしうる。
【００１３】
ＵＨＭＷＰＥソケットの耐摩耗性の改良及びそのことによる磨耗破片生成の割合を減じることは、人工関節の有効寿命を延ばし、これを若い患者に成功裏に使用することを可能にする。その結果として、ＵＨＭＷＰＥの物理特性における多くの修正が、その耐摩耗性を改良するために提案されてきた。
【００１４】
超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）は、高エネルギー放射線、例えばγ放射線を用いて、不活性雰囲気又は真空中での照射により架橋できることが、当技術分野で公知である。ＵＨＭＷＰＥのγ線照射への露出は、多数のフリーラジカル反応をポリマー中に誘発する。これらの１つが架橋である。この架橋は、３次元ネットワークをポリマー中に製造し、接着磨耗に対し、多方向でのより大きい抵抗性をポリマーに付与する。ＵＨＭＷＰＥへの照射時に形成されるフリーラジカルは、酸化にも関与して、鎖切断を介してポリマーの分子量を減じ、物理特性の劣化、脆化及び磨耗率の著しい増加をもたらす。フリーラジカルは非常に長い寿命を有するので（８年より長い）、酸化は非常に長い期間にわたり続き、インプラントの寿命期間にわたる酸化の結果として、磨耗率が増加する。
【００１５】
ここに引用することで本明細書の一部をなすものとするＳｕｎらの米国特許第５４１４０４９号は、放射線の使用によりフリーラジカルを形成し、加熱して、酸化前にフリーラジカル間に架橋結合を形成することを広く開示している。
【００１６】
Ｈｙｕｎらの米国特許第６１６８６２６号は、不活性ガス又は真空中で、高エネルギー放射線の低線量での照射により、材料を低い程度に架橋させ、照射材料を、圧縮変形が可能となる温度、有利には融点付近又は以上の温度にまで加熱し、かつ圧縮変形を遂行し、その後、材料を冷却及び凝固させて、人口関節使用用の延伸（ｏｒｉｅｎｔｅｄ）ＵＨＭＷＰＥ材料を形成する方法に関する。延伸ＵＨＭＷＰＥ材料は、耐摩耗性が改良されている。医療用インプラントは、延伸材料から機械加工されるか、又は圧縮変形段階の間に直接に成形することができる。延伸材料は、その異方性性質のため、インプラントへの機械加工後、変形しやすい。
【００１７】
ここに引用することで本明細書の一部をなすものとするＳａｌｏｖｅｙらの米国特許第６２２８９００号は、融液へ照射して、ポリマーを架橋させることにより、ＵＨＭＷＰＥを含むポリマーの耐摩耗性を強化させる方法に関する。
【００１８】
Ｓａｕｍらの米国特許第６３１６１５８号は、照射を使用し、その後、１５０℃より高い温度でポリエチレンを熱処理して、架橋結合を再結合させて、フリーラジカルを除去するＵＨＭＷＰＥの処理方法に関する。
【００１９】
幾つかの他の先行技術特許は、ＵＨＭＷＰＥの物理特性の強化法を提供する試みを行っている。欧州特許出願第０１７７５２２８１号は、ＵＨＭＷＰＥ粉末を加熱圧縮して、ＵＨＭＷＰＥ粉末粒子の粒子の痕跡を残さずに、増強されたモジュラス及び強度を有する均一に融解された結晶化形態にすることに関する。米国特許Ｎｏ．５０３７９２８は、１％未満のクリープ抵抗（１０００ｐｓｉの圧縮下で、温度２３℃及び相対湿度５０％に２４時間曝す）を含む特性の組合せを示すＵＨＭＷＰＥを、引張特性及び曲げ特性を犠牲にせずに製造するために規定された加熱及び冷却法に関する。英国特許出願ＧＢ２１８０８１５Ａは、放射／殺菌後に、殺菌バッグ中にシールされる医療装置を、照射後の酸化防止のために還元剤と一緒に、酸素不透過性材料の包装部材中に密封してシールする包装方法に関する。
【００２０】
米国特許第５１５３０３９号は、酸素バリヤー性を有する高密度ポリエチレン製品に関する。米国特許第５１６０４６４号は、真空ポリマー照射工程に関する。
【考案の開示】
【００２１】
本発明の課題は、優れた耐酸化性、機械的強度及び耐磨耗性を備えたＵＨＭＷＰＥなどのポリマー材料を製造する方法を提供することである。説明の目的のために、ＵＨＭＷＰＥを本発明を記述するための例として使用する。しかしながら、この後に記載の理論及び工程の全ては、他に記載が無ければ、他のポリマー材料、例えば、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、ポリ炭化水素、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン、ポリカーボネート及びポリ（メチルメタクリレート）にも適用することができる。本方法は、一連の相対的に低い放射線量の使用と、各線量後のアニール工程とを含むものである。
【００２２】
前記したように、ＵＨＭＷＰＥポリマーは、非常に安定であり、かつ強い酸化性の酸を除き、攻撃的な媒体に非常に良好な耐性を有する。照射時に、フリーラジカルが形成され、これが、ＵＨＭＷＰＥを化学反応及び物理的変化に対し活性化させる。可能性のある化学反応は、酸素、水、体液及び他の化学化合物との反応を含む一方、物理的変化は、密度、結晶度、色及び他の物理特性を含む。本発明において、連続的な放射及びアニール工程は、同じ全放射線量を１ステップで適用した場合と比べて、ＵＨＭＷＰＥの物理特性を大きく改良する。更に、この工程は、安定剤、抗酸化剤又は生医学又は整形外科適用で逆の効果を潜在的に有しうる任意の他の化学化合物を使用しない。
【００２３】
相対的に低い線量レベル（＜５ＭＲａｄｓ）の照射で、残余のフリーラジカルは、大抵結晶域にトラップされるが、一方、大抵のフリーラジカルが、非晶域で架橋することは公知でもある。結晶−非晶境界を横切る急勾配のフリーラジカル濃度勾配があり、これは、フリーラジカルにとり、非晶域へと拡散する重要な推進力を提供し、この非晶域で、引き続くアニールの際に架橋することができる。しかしながら、ポリエチレンが、アニールで中断されずに、より高い放射線量を連続的に蓄積することを許されるならば、非晶域の分子は、架橋の増加のために、どんどん剛性化していく。結果として、非晶域は、ますますフリーラジカルをトラップする。これは、結晶−非晶境界に渡るフリーラジカル勾配を減らし、それにより、後続のアニール時にフリーラジカル拡散のための推進力を減じる。５ＭＲａｄｓ以下、有利には３．５ＭＲａｄｓ以下に段階的線量（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌｄｏｓｅ）を限定し、その後にアニールすることにより、相対的に高いフリーラジカル拡散推進力が保持でき、アニールの際に、一層有効なフリーラジカルの減少を可能にする。より高い放射線量を使用すると、鎖をたたんだ結晶表面で架橋が起こることもある。これはフリーラジカルを結晶域から非晶域へと移動するのを妨げ得る。
【００２４】
ポリエチレン結晶度は、鎖切断のために、放射線量の増加と共に連続的に増加することが判明している（放射前にほぼ５５％、３．０ＭＲａｄｓで６０％まで増加、１０ＭＲａｄｓで６５％まで増加）。
【００２５】
結晶度が、放射線量の増加と共に増加するので、より多い残余のフリーラジカルが製造され、余分の結晶域に保管され、このことは、融点以下のアニールにより、フリーラジカルを除去することをますます一層困難にする。しかしながら、融点以上での処理（再融解）は、結晶度及び結晶形態を著しく変えてしまい、機械特性、例えば降伏強さ及び極限引張応力及びクリ−ク抵抗の著しい減少をもたらす。これらの特性はインプラントの構造的一体性（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）にとり重要である。
【００２６】
整形外科用の予備成形された材料、例えばロッド、バー又は圧縮成形シートは、照射により少なくとも２回架橋され、各照射後のアニールにより熱的に処理されたポリエチレン材料から製造される。その後、この予備成形材料から、改良された耐磨耗性を備えた医療用インプラント、例えば寛骨臼又は脛骨のインプラントが生産される。材料は、全放射線量約２ＭＲａｄｓ〜１００ＭＲａｄｓ、有利に５ＭＲａｄｓ〜１０ＭＲａｄｓにより架橋される。
【００２７】
各照射での段階的線量は、約２ＭＲａｄｓ〜約５ＭＲａｄｓである。材料の重量平均分子量は、４０００００以上である。
【００２８】
アニールは、２５℃より高い温度、有利に１１０℃〜１３５℃であるが、融点より低い温度で行う。アニールは、一般に、アレニウスの式（１４）により定義される照射された材料の５０℃、１４４時間の加熱に少なくとも相当するように選択された時間及び温度で行われる。材料は、少なくとも約４時間加熱し、次いで、引き続いての一連の照射のために室温まで冷却する。
【００２９】
段階的線量を５ＭＲａｄｓ以下、有利に３．５ＭＲａｄｓ以下に限定し、引き続いてアニールすることにより、結晶度は５５％〜６０％（５５〜６５％のかわりに）で変動し、この故に鎖切断の量及び残余フリーラジカル濃度の両方が著しく減じうる。
【００３０】
本発明のポリエチレンは、予備成形されたロッド又はシートの形であってよく、引き続いて、改良された耐摩耗性を備えた医療用インプラントが製造される。予備成形されたロッド又はシートは、照射により少なくとも２回架橋され、各放射後にアニールにより熱的に処理される。各放射のための段階的線量は、有利には約２〜約５ＭＲａｄｓであり、全線量は２〜１００ＭＲａｄｓ、有利には５〜１０ＭＲａｄｓである。
【００３１】
予備成形された材料は、各照射後に、空気中又は不活性雰囲気中で２５℃より高い温度で、有利には１３５℃又は融点より低い温度でアニールする。有利には、アニールは、アレニウスの式（１４）により定義される照射された材料の５０℃、１４４時間の加熱に少なくとも相当するように選択された時間及び温度で行われる。一般に、各熱処理は、少なくとも４時間、有利には約８時間続く。
【００３２】
次いで、予備成形されたポリエチレン材料は、医療用インプラント又は他の装置に機械加工される。照射工程が空気中で行われるならば、医療用インプラント又は他の装置へ機械加工される前に、約２ｍｍ深さまでの外側スキン全体を、予備成形物から除去する。この工程が真空中又は窒素のような不活性雰囲気中で行われたならば、外側スキンは保持してよい。
【００３３】
鎖切断及びフリーラジカル濃度を減少させることより、最終結果として、機械特性及び耐酸化性を改良することができ、かつ耐摩耗性を強化することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本出願では、ＵＨＭＷは超高分子量の略語として、ＵＨＭＷＰＥは超高分子量ポリエチレンの略語として、ＨＭＷは高分子量の略語として、ＨＭＷＰＥは高分子量ポリエチレンの略語として使用する。
【００３５】
本発明は、ポリマーの架橋（好ましくはポリマーの軸受面（ｂｅａｒｉｎｇｓｕｒｆａｃｅ））とその後の熱的な処理により、ポリマーの耐摩耗性を改良する方法及びそれにより得られるポリマーを提供するものである。有利には、最も酸化されたポリマー表面を除去する。また、製品を製造するためにポリマー組成物を使用する方法及び生じた製品、例えば生体内で使用されるインプラントを提供する。
【００３６】
本発明の方法は、ポリマーを架橋させるために少なくとも２回の別々の照射、その後の同数の熱処理を利用し、フリーラジカルを減じて、完全に処理されて成形された又は予備成形されたポリマー組成物を製造する。用語「予備成形されたポリマー組成物」は、ポリマー組成物が、最終の所望の形状になっていない（即ち最終製品ではない）ことを意味する。例えば、予備成形されたポリマー組成物の最終製品が、寛骨臼カップである場合、ポリマーの少なくとも２回の照射及び熱処理が、寛骨臼カップの形状前で実施でき、すなわち、予備成形されたポリマー組成物が固体バー又はブロックの形状である時に実施される。もちろん、本発明の工程は、酸素が減じられた雰囲気中でインプラントを用いてなされるならば、完全に成形されたインプラントに適用することができる。
【００３７】
本発明では、ポリマーの耐摩耗性は架橋により改良される。架橋は、当技術分野で公知の種々の方法により、例えばγ線源又は電子ビームからの照射又は光架橋により達成できる。ポリマーを架橋する有利な方法は、γ線照射による。ポリマーは、有利には、押出しバー又は成形ブロックの形で架橋される。
【００３８】
有利な方法では、架橋ポリマーは、例えばアニールにより熱処理を施され（即ち架橋ポリマーの融点を超えて、融点で、又は融点未満で加熱される）、予備成形されたポリマー組成物を製造する。
【００３９】
本発明の有利な態様では、生じた予備成形されたポリマー組成物の外部層は除去される。この外部層は、一般に最も酸化され、最も少なく架橋され、従って、最小の耐摩耗性を有する。例えば、予備成形されたポリマー組成物の軸受面は内側から仕上げることができ、一例として、照射及び熱処理された組成物の表面を、インプランなどの最終製品に仕上げる前又は仕上げる間に、機械で除去することができる。軸受面とは、相互に擦り合う（ｓｌｉｄｉｎｇ）、旋回する（ｐｉｖｏｔｉｎｇ）又は回転する関係のような可動的な接触にある表面である。
【００４０】
高分子量（ＨＭＷ）及び超高分子量（ＵＨＭＷ）のポリマーが好ましく、例えば、ＨＭＷポリエチレン（ＨＭＷＰＥ）、ＵＨＭＷポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）及びＵＨＭＷポリプロピレンなどがある。ＨＭＷポリマーは、モル当たり約１０５ｇから丁度１０６ｇ以下までの範囲の分子量を有する。ＵＨＭＷポリマーは、モル当たり１０６ｇ以上、有利には１０６ｇから約１０７ｇの分子量を有する。ポリマーは、一般に、モル当たり約４０００００ｇ〜約１０００００００ｇであり、有利には、ポリオレフィン材料である。
【００４１】
インプラントのために好ましいポリマーは、耐摩耗性を有し、かつ非常に優れた耐薬品性を有するものである。ＵＨＭＷＰＥは、その特性が公知であり、完全な股関節部プロテーゼ用の寛骨臼カップ及び他の関節代替物の部品を製造するために、現在広く使用されている最も好ましいポリマーである。ＵＨＭＷＰＥの例は、モル当たり約１〜８×１０６ｇの範囲の分子量を有するものであり、例えば、モル当たり約５〜６×１０６ｇの重量平均分子量を有するＧＵＲ１１５０又は１０５０（Ｈｏｅｃｈｓｔ−Ｃｅｌａｎｅｓｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｅａｇｕｅ　Ｃｉｔｙ、Ｔｅｘ．）や、３〜４×１０６ｇの重量平均分子量を有するＧＵＲ１１３０、３〜４×１０６ｇの重量平均分子量を有するＧＵＲ１１２０又は１０２０、４×１０６ｇの重量平均分子量を有するＲＣＨ１０００（Ｈｏｅｃｈｓｔ−Ｃｅｌａｎｅｓｅ　Ｃｏｒｐ．）、２〜４×１０６ｇの重量平均分子量を有するＨｉＦａｘ１９００（ＨｉＭｏｎｔ、Ｅｌｋｔｏｎ、Ｍｄ．）がある。歴史的に、インプラントを製造する会社は、寛骨臼カップの製造のために、ＨＩＦＡＸ１９００、ＧＵＲ１０２０ＧＵＲ１０５０、ＧＵＲ１１２０及びＧＵＲ１１５０のようなポリエチレンを使用してきた。
【００４２】
殺菌法。全ポリマー製品は、ヒトの体内に移植する前に好適な方法により殺菌せねばならない。本発明の架橋され熱的に処理されて成形されたポリマー組成物（即ち最終製品）については、追加的なフリーラジカルの架橋及び／又は酸化を、予め処理され、予備成形されたポリマー組成物に、引き起こさないために、放射線を基礎としない方法、例えば酸化エチレン又はガスプラズマにより製品を殺菌するのが有利である。放射線殺菌と比較すると、非放射線殺菌法は、製品の他の重要な物理特性への影響が少ない。
【００４３】
結晶度の程度は、当技術で公知の方法を使用して、例えば示差走査熱量計（ＤＳＣ）により決定することができる。示差走査熱量計は、ポリマーの結晶度及び融解特性を評価するために一般に使用されている。Ｗａｎｇ，Ｘ．＆Ｓａｌｏｖｅｙ，Ｒ．，Ｊ．Ａｐｐ．Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉ．，３４：５９３〜５９９（１９８７）。
【００４４】
生じたポリマーからの広角Ｘ線散乱も、ポリマーの結晶度の程度を更に確認するために使用することができる。このことは、例えば、Ｓｐｒｕｉｅｌｌ，Ｊ．Ｅ．，＆Ｃｌａｒｋ，Ｅ．Ｓ．，“Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ−Ｐｈｙｓｉｃｓ”，Ｌ．Ｍａｒｔｏｎ＆Ｃ．Ｍａｒｔｏｎ，Ｅｄｓ．，Ｖｏｌ．１６，Ｐａｒｔ　Ｂ，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８０）に記載されている。生じたポリマーの結晶度の程度を決定するための他の方法は、例えば、“Ｆｏｕｒｉｅｒ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ　Ｉｎｆｒａｒｅｄ　Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ　Ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｔｏ　Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９８２）に記載されているフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）及び密度測定（ＡＳＴＭ　Ｄ１５０５−６８）を含む。ゲル含有量及び膨潤の測定が、一般に、ポリマー中の架橋結合の分布の特性を表すのに使用される。その手順は、Ｄｉｎｇ，Ｚ．Ｙ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｃｈｅｍ．，２９：１０３５−３８（１９９０）に記載されている。ＦＴＩＲは、酸化の深さ特性並びに他の化学的変化、例えば不飽和を評価するために使用することもできる（Ｎａｇｙ，Ｅ．Ｖ．＆Ｌｉ，Ｓ．，¨Ａ　Ｆｏｕｒｉｅｒ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍ　ｉｎｆｒａｒｅｄ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ　ｂｅａｒｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ¨，Ｔｒａｎｓ．Ｓｏｃ．ｆｏｒ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１３：１０９（１９９０）；Ｓｈｉｎｄｅ，Ａ．＆Ｓａｌｏｖｅｙ，Ｒ．，Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉ．，Ｐｏｌｍ．Ｐｈｙｓ．Ｅｄ．，２３：１６８１〜１６８９（１９８５））。
【００４５】
本発明の他の態様では、本発明の予備成形ポリマー組成物を使用してインプランを製造する方法を提供する。予備成形ポリマー組成物は、当技術分野で公知の方法を使用して、適切なインプラントに造形し、例えば機械加工することができる。有利には、造形工程、例えば機械加工、組成物の酸化表面の除去を行う。
【００４６】
本発明の予備成形されたポリマー組成物は、特にＵＨＭＷＰＥなどのポリマーが要求される任意の状態で、特に、高耐磨耗性が所望される状態で、使用することができる。より詳細には、これらの予備成形されたポリマー組成物は、インプラント製造に有用である。
【００４７】
本発明の重要な１つの態様では、前記予備成形ポリマー組成物を用いて、又は明細書中に提供された方法により製造されたインプラントを提供する。特に、インプラントは、ＵＨＭＷＰＥ製の予備成形されたポリマー組成物から製造され、これは、少なくとも２回照射及び架橋され、次いで各場合に、その後アニールされ、次いで、酸化表面層を除去し、最終形状に製作される。本発明の予備成形ポリマー組成物は、寛骨臼カップ又はカップのインサート又はライナー、又はトラニオンベアリング（例えばモジュール式のヘッドと股関節軸部（ｈｉｐｓｔｅｍ）との間）を製造するために使用することができる。膝関節、脛骨プラトー（大腿脛骨関節：ｆｅｍｏｒｏ―ｔｉｂｉａｌａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ）、膝蓋骨ボタン（膝蓋大腿関節：ｐａｔｅｌｌｏ―ｆｅｍｏｒａｌａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ）及び／又は他のベアリング部品において、これらは人工膝関節のデザインに依存する。これらは、脛骨インサートと脛骨トレーとの間の接合が起こる可動ベアリング膝への適用を含む。肩では、工程は、関節窩部品に使用することができる。足関節では、予備成形ポリマー組成物は、距骨表面（脛足根の関節：ｔｉｂｉｏｔａｌａｒａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ）及び他のベアリング部品を製造するのに使用することができる。肘関節では、予備成形ポリマー組成物は、橈骨−上腕骨関節、尺骨−上腕骨関節及び他のベアリング部品を製造するのに使用することができる。脊椎では、予備成形ポリマー組成物は、椎骨円板代替物及び椎間関節代替物を製造するのに使用することができる。予備成形ポリマー組成物は、側頭下顎関節（顎）及び指関節に加工することもできる。前記のものは、例のためのものであり、限定することを意味しない。
【００４８】
以下に、本発明の第一の側面及び第二の側面について一層詳細に議論する。
【００４９】
本発明の第一の側面：増加された耐磨耗性を備えたポリマー組成物。
【００５０】
本発明の第一の側面では、生体内インプラント製造に有用である耐摩耗性の予備成形ポリマー組成物を提供する。この側面において、一般にポリマー、更に有利にはＵＨＭＷ及びＨＭＷポリマー、最も有利にはＵＨＭＷＰＥ及びＨＭＷＰＥに対しては、少なくとも２回の段階的照射線量が、有利には約１〜約１００ＭＲａｄ、更に有利には約２〜約５ＭＲａｄである。この最も有利な範囲は、改良された耐磨耗性と、他の重要な物理特性の最小の減少との間の合理的な釣り合いをとる点に基づいている。全線量は、２〜１００ＭＲａｄ、更に有利には５〜約１０ＭＲａｄである。
【００５１】
本発明の生体内インプラントにおいて、即ち、前記線量範囲内で照射されたインプラントが、機械的破損を起こさず生体内で機能すると期待される。Ｏｏｎｉｓｈｉ等（Ｒａｄｉａｔ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．，３９：４９５〜５０４（１９９２））により使用されたＵＨＭＷＰＥ寛骨臼カップは、１００ＭＲａｄ照射され、２６年の臨床での使用の間、機械的破損は報告されず、生体内で機能していた。更に、実施例で示されるように、本発明により、予備成形ポリマー組成物から製造されるが、１００ＭＲａｄよりはるかに少なく照射された寛骨臼カップは、Ｏｏｎｉｓｈｉ等から報告されたものよりはるかに高い耐磨耗性を示した。
【００５２】
他方、ユーザーが主に磨耗性を減じることに関心をもち、他の物理特性が二次的関心事である場合は、前記規定の最も有利な範囲（例えば５〜１０ＭＲａｄ）よりも高い線量を適切であるとしてよく、逆もまた同様である（以下のセクションで詳細な例で説明するように）。最適な放射線量は、有利には、最終製品のベアリング表面のレベルで受容された全線量に基づいている。γ線が好ましい。
【００５３】
各連続照射後の有利なアニール温度は、ＵＨＭＷＰＥの融点以下であり、一般に１３５℃以下である。
【００５４】
アニール温度は、有利には約室温から照射ポリマーの融点以下までである。更に有利には、約９０℃から照射ポリマーの融点の約１度以下まで、最も有利には、約１１０℃から約１３０℃までである。例えば、ＵＨＭＷＰＥは、約２５℃〜約１４０℃、有利に約５０℃〜約１３５℃、更に有利に約８０℃〜約１３５℃、最も有利に１１０℃〜１３０℃で、アニールすることができる。アニールの期間は、有利には約２時間〜約７日、更に有利には約７時間〜約５日、最も有利には約１０時間〜約２４時間である。
【００５５】
放射線量の前記範囲を基準として使用する代わりに、熱処理後の膨潤の程度、ゲル含有量又は架橋結合の間の分子量に基づいて、架橋の適切な量を決定することもできる。このもう１つの選択は、これらの物理パラメーターの有利な範囲以内にあるＵＨＭＷＰＥから製造された寛骨臼カップが、減じられた又は探知不能の磨耗を有するという、出願人の発見（以下に詳細）に基づく。これらの物理パラメーターの範囲は以下のもの１つ以上を含む。約１．７〜約５．３の膨潤度、約４００〜約８４００ｇ／ｍｏｌの架橋結合間の分子量、及び約９５〜約９９％のゲル含有率。有利なポリマー又は最終製品は、前記特性の１つ以上、有利には全てを有する。これらのパラメーターは、耐摩耗性における改良と他の所望の物理的又は化学的特性、例えばポリマー強度又は剛性との間を均衡させる所望の放射線量を決定するために、本発明の第二の側面（以下でフローチャートにより説明され、議論されるように）での出発点として使用することもできる。
【００５６】
架橋及び熱処理の後に、有利には、予備成形ポリマー組成物の最も酸化された表面を除去する。予備成形ポリマー組成物の酸化の深さ特性は、当技術分野で公知の方法により、例えばＦＴＩＲにより決定することができる。一般に、空気中に曝された予備成形ポリマー組成物の最も酸化された表面は、予備成形ポリマー組成物が、最終製品へと仕上げられる間に又はその前に、機械加工により除去される。酸素はポリエチレンを通って時と共に拡散するので、連続的照射／アニールは、有利には、酸素が（最終部品がそこから製造される）予備成形物域へと、高濃度で拡散する前に完了させるべきである。
【００５７】
前記したように、架橋放射のための全線量の最も有利な範囲は（即ち、５〜１０ＭＲａｄ）、Ｗａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．“Ｔｒｉｂｏｌｏｇｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ”Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１２３（１９９８）ｐｐ．１７〜３５に基づいた。空気中での照射後、アニールの前の時間間隔は、有利には７日であるが、インプラントがそこから製造されるロッドの領域になんらかの酸素が拡散する、少なくとも前である。酸素が表面層を通って拡散するには少なくとも７日かかることが判明していた。
【００５８】
照射段階で生じたフリーラジカルは、酸素に露出される前に、アニールにより認容できるレベルまで減じるべきである。インプラントがそれから製造される材料部分は、フリーラジカルを含有し、製造工程後に、空気又は他の酸化剤に曝されると、酸化が起こるであろう。インプラントがそこから製造され得るポリマーのバルク部分（ｂｕｌｋｐｏｒｔｉｏｎ）は、規定された時間の間に酸素と接触しないうちに、高められた温度でアニールすべきである。なぜならば、次の一般式
ｄｒ・／ｄｔ＝ｋ１［ｒ・］及びｄＰ・／ｄｔ＝ｋ２［Ｐ・］　　（１３）
により、フリーラジカル反応（反応１０〜１２）の速度が温度の上昇と共に増加するからである。
【００５９】
室温と比較すると、高められた温度は、反応速度定数ｋ１及びｋ２を増加させるのみならず、フリーラジカルｒ・及びＰ・をプラスチックマトリックス内に移動させ、他の隣接するフリーラジカルと会わせて架橋反応を起こすのを助ける。一般に、所望の上昇させた温度は、室温とポリマーの融点との間の温度である。ＵＨＭＷＰＥについては、この温度範囲は約２５℃〜約１４０℃である。より高い温度が使用されると、フリーラジカルを結合させるのに必要な時間はより短くなることに、注目すべきである。更に、ＵＨＭＷＰＥ融液の高粘度のために、成形されたＵＨＭＷＰＥは、成形工程の最終段階である冷却工程の間の不完全な緩和により引き起こされた残留（内部）応力を、しばしば含む。ここに記載のアニール工程は、残留応力を排除又は減じる助けともなる。プラスチックマトリックス中に含まれる残留応力は、寸法不安定を引き起こし得、一般に好ましくない。
【００６０】
有利な態様では、連続照射及び各照射後引き続いての連続アニールは、空気中で、予備成形物、例えば、ポリエチレン、有利にはＵＨＭＷＰＥから製造された押出しロッド、バー又は圧縮成形シート、に実施される。明らかに、最後の連続アニールは、最終部品又はインプラントのバルク材料が空気に曝される前に、行われなければならない。通常、大気の酸素がポリエチレンの外層を通って、ロッド、バー又はシートへと十分に深く拡散して、最終部品を形成する塊状ポリエチレンに影響するのに少なくとも７日かかる。そのため、一続きのアニールのうちの最終アニールは、酸素がロッド内部に深く拡散するのに要する時間より前に行うべきである。連続照射及びアニール工程の終了をより長時間待つ程、完成品を得るのに、機械除去すべき材料が多くなるのは当然のことである。
【００６１】
連続照射／アニール工程が、機械加工後に、最終製品、例えば寛骨臼カップに実施されるならば、ポリマー部品は、有利には酸化剤不含雰囲気中で、即ち、単位容積当たりの容積（ｖ／ｖ）１％未満で、気密包装で包装されているのが有利である。従って、全ての空気及び湿気は、シール段階前に包装品から除去すべきである。これを成し遂げる機械は、市販のもの、例えばＯｒｉｃｓ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｌｅｇｅ　Ｐｏｉｎｔ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，からのものであり、これは、パッケージを選択した不活性ガスでフラッシュし、容器を真空にし、容器を二回目にフラッシュし、次いで容器を蓋で熱シールした。一般に、０．５％（ｖ／ｖ）未満の酸素濃度を、一貫して得ることができる。好適な酸化剤不透過性（気密）包装材料の例は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）である。酸化剤不透過性包装材料の他の例は、ポリ（エチレンビニルアルコール）及びアルミホイルであり、その酸素及び水蒸気透過度は、本質的にゼロである。これらの材料全ては、市販されている。幾つかの他の好適な市販の包装材料は、層構造を利用して、優れた酸素及び湿気バリヤー特性を備えた複合材料を形成する。このタイプの例は、ポリプロピレン／ポリ（エチレンビニルアルコール）／ポリプロピレンからなる積層複合材料である。
【００６２】
最終製品については、各照射段階に続いて、熱処理又はアニール段階が実施され、その間、インプラントは酸素に接触させないか又は不活性雰囲気中にある。そうして、上昇させた温度で、フリーラジカルに作用して、酸化させずに、架橋を形成する。適切な包装材料及び工程が使用され、酸化剤の透過度が最小ならば、酸化剤不含雰囲気が、包装中に保持され、殺菌後に、空気循環を備えた通例のオーブンを、熱処理のために使用することができる。包装品中へ酸化剤が漏れないことを絶対的に確実にするために、オーブンを真空下で操作するか、又は不活性ガスでパージして操作するとよい。一般に、より高温が使用されるならば、耐酸化性及び架橋の規定レベルに達するのに要求される時間は、より短い。多数の場合に、反応温度と反応速度との間の関係は、公知のアレニウスの式
ｋ１又はｋ２＝Ａ＊ｅｘｐ（−ΔＨ／Ｔ）　　（１４）
［式中、ｋ１及びｋ２は、反応１３及び１４からの反応速度定数であり、Ａは、反応に依存する定数であり、ΔＨは、反応の活性化エネルギーであり、Ｔは、絶対温度（Ｋ）である］に従う。
【００６３】
フリーラジカルの数を、熱処理により、最小又は許容レベルまで減じることを確実にすることは大変重要である。酸化剤の存在は、先在するフリーラジカルの酸化を起こすのみならず、反応２から７までにより、新しいフリーラジカルの形成も引き起こすからである。フリーラジカルの数が増大すると、酸化の範囲及び酸化の割合は、次式
ｄｒ・／ｄｔ＝ｋ３［ｒ・］［Ｏ２］及びｄＰ・／ｄｔ＝ｋ４［Ｐ・］［Ｏ２］（１５）
により増加するであろう。
【００６４】
フリーラジカルｒ・及びＰ・が、酸化剤の存在下で数が増えると、順番に、酸化率が増加する。酸化反応速度定数ｋ３及びｋ４が、ｋ１及びｋ２と同様に、温度が上昇すると共に増加することにも注目すべきである。それゆえ、ある一定レベルの残余フリーラジカルを認容できるか否かを決定するために、プラスチックサンプルを適用温度で、ある期間貯蔵又は老化させた後で、固有材料特性を評価することが要求される。但し、前記ある期間は、プラスチック部品の適用のために意図された期間と等しいか又はそれより長い期間のことである。老化作用を評価する他の方法は、プラスチックサンプルの老化温度をより短期間上昇させることである。これは、反応速度定数ｋ３及びｋ４を著しく増加させ、老化時間を短縮する。整形外科のインプラントに使用されるＵＨＭＷＰＥに関して、残余フリーラジカルの許容レベルは１．０×１０１７／ｇであることが判明した。
【実施例１】
【００６５】
前記したように、超高分子量ポリエチレン押出しロッドに、２〜５ＭＲａｄ（２０〜５０ｋＧｙ）の累積される段階的線量を十分な時間照射する。この照射段階の後、この押出しロッドを空気中で融点以下の温度、有利には１３５℃未満で、更に有利に１１０℃〜１３０℃でアニールする。次いで、この照射及びアニール段階を、全放射線量が４〜１５ＭＲａｄ（５０〜１５０ｋＧｙ）となるように、２回以上繰り返す。この例では、ロッドに合計線量３ＭＲａｄで照射し、次いで１３０℃で２４時間アニールし、室温に冷却されるままにし、３日間放置し、次いで、線量３．０ＭＲａｄ（合計線量６ＭＲａｄ）で再照射し、１３０℃、２４時間で、再びアニールし、室温に冷却されるままにし、更に３日間放置し、次いで、線量３．０ＭＲａｄ（合計線量９ＭＲａｄ）で３回目の照射をし、次いで、１３０℃、２４時間で、再びアニールした。ロッドを室温まで冷却し、次いで、整形外科のインプラントを機械加工により形成する製造工程に移動させる。
【００６６】
前記例は、圧縮成形されたシートにも適用でき、例えば、連続照射及びアニールされた材料から製造される脛骨部品がある。
【００６７】
有利な態様では、合計放射線量は、５と１５ＭＲａｄとの間のどの値であってもよく、前記例では、合計放射は、９ＭＲａｄであった。連続照射の間の時間の長さは、有利には３〜７日である。アニール段階を、有利には、照射段階後に実施する一方、ロッドをアニール温度まで加熱し、これを、加熱状態で、引き続き照射することが可能である。ロッドは、線量と線量との間、冷却されるままにしてもよいか又は線量の全シリーズの間、上昇した温度に保持することもできる。
【実施例２】
【００６８】
その最終形状に機械加工された脛骨インプラントを、酸素濃度１％（ｖ／ｖ）未満の、酸素を減じた雰囲気中で包装する。次いで、包装されたインプラントは、実施例１に記載されるように、一連の３回の照射（前記されるように合計放射線量は９ＭＲａｄである）及びアニールサイクルにより加工される。次いで、インプラントを箱に入れ、最後の積み出し及び使用のために準備した。
【実施例３】
【００６９】
２つの超高分子量ポリエチレンロッド（１つは圧縮成形されたＧＵＲ１０２０及び他は、ラム押出しされたＧＵＲ１０５０）を使用した。ＧＵＲ１０２０は、断面特性２．５インチ×３．５インチを有し、ＧＵＲ１０５０は、３．５インチ直径を有する。これらのロッドの長さを１８インチ長さに切断した。３つの１８インチロッド（小さい紙箱により交互にずらされ、分離されている）を、連続放射工程前に、紙のカートンに包装した。包装及び交互にずらすのは、工程の間、それぞれのロッドへの放射線（ガンマ線）を妨害する可能性を減じるためであった。
【００７０】
ロッドは、空気中で以下の連続工程を受けた。
１．各ロッドは３０ｋＧｙの公称線量のγ線を受けた。
２．次いで、各ロッドは１３０℃で８時間アニールした。
３．段階１及び２を更に２回繰り返した。有利には、反復段階は、それぞれ３日以内に行った。
【００７１】
工程を空気中で行ったが、不活性雰囲気、例えば窒素中で実施することもできた。
【００７２】
ロッドは、前記連続工程の完了後に、ガンマ線の合計線量公称９０ｋＧｙを受けた。ＧＵＲ１０２０ロッドは、サンプル「Ａ」とし、ＧＵＲ１０５０ロッドは、サンプル「Ｂ」とする。空気中で実施した場合、各ロッドの全外側面を、全工程が完了した後で、除去する。
【００７３】
対照　―　次の材料／工程を、「対照」として選択した。
１．慣用的（窒素中又は真空中：Ｎ２ＶＡＣ）に処理された成形ＧＵＲ１０２０及び押出しＧＵＲ１０５０ロッドは、単一線量３０ｋＧｙのγ線を受け、窒素中で殺菌され、アニールは行わなかった。それぞれサンプル「Ｃ」及び「Ｄ」とした。
２．合計線量９０ｋＧｙ（不連続で）を受け取ったＧＵＲ１０５０に、引き続き１３０℃で８時間アニールし、サンプル「Ｅ」とした。
【００７４】
引張試験
ＡＳＴＭＤ６３８タイプＩＶ試料を、サンプルＡ〜Ｅの引張特性の評価のために使用した。引張特性は、試料６個の平均から決定した。この評価を行うために、インストロンモデル４５０５試験システム（ＩｎｓｔｒｏｎＭｏｄｅｌ４５０５ＴｅｓｔＳｙｓｔｅｍ）を使用した。クロスヘッド速度は５．０ｍｍ／分であった。結果は表１にまとめた。
【００７５】
フリーラジカル濃度測定
加速老化処置の前に、全てのフリーラジカル測定を行った。試料は、直径３ｍｍ、長さ１０ｍｍのシリンダーである。この評価は、メンフィス大学、物理学部（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｅｍｐｈｉｓ，ＰｈｙｓｉｃｓＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ）で実施した。フリーラジカル濃度を測定し、３つの試料の平均から計算した。フリーラジカル測定は、電子スピン共鳴技術を使用して実施した。これは、固体及び水性媒体中のフリーラジカルを直接検出できる唯一の技術である。ＥＳＲ分光計（ＢｒｕｋｅｒＥＭＸ）を、この評価に使用した。
【００７６】
耐酸化性測定
ＡＳＴＭ　Ｆ２００３によるプロトコル（７０℃で１４日間、Ｏ２圧５ａｔｍ）を使用する加速老化処置の後に、酸化指数／特性測定を、ロッドの中心から９０×２０×１０ｍｍの厚い方形ブロックに機械加工した試料に実施した。酸化分析は、開口１００μｍ×１００μｍ及び２５６スキャンを使用するＡＳＴＭ　Ｆ２１０２−０１によるＮｉｃｏｌｅｔモデル７５０Ｍａｇｎａ−ＩＲＴＭ分光計で、実施した。酸化指数は、カルボニルピーク領域（１６６０〜１７９０ｃｍ―１）対１３７０ｃｍ―１ピーク領域（１３３０〜１３９０ｃｍ―１）の割合により決定した。厚さ通し（ｔｈｒｏｕｇｈ―ｔｈｅ―ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ：１０ｍｍ）の酸化指数特性は、３つの試料の平均から得られる。０と１０の深さは、試料の上面と下面を表す。各試料の最大酸化指数は、著しい差があった場合に、決定するために使用した。
【００７７】
統計的分析　―　スチューデントのｔ試験　―　有意性の試験
スチューデントのｔ試験（２−テイル（２―ｔａｉｌ）、無対）を行って、信頼レベル９５％（ｐ＜０．０５）で統計的有意性を測定した。
【００７８】
引張試験の結果
【表１】
2004043798.tif 000004
【００７９】
サンプル「Ａ」及び「Ｂ」の連続工程は、（それらの各対照物サンプルＣ及びＤと比較すると）引張降伏及び極限強さの両方を保持する。その結果として、連続工程が引張強さを保持する（ｐ＝０．００１）というゼロ仮説が、証明された。結果は、放射架橋されたＧＵＲ１０５０において、連続工程が、９０ｋＧｙを供給する単一線量（不連続）により架橋を製造し、１３０℃で８時間アニールした（サンプルＥ）工程より１９％（ｐ＝０．００１）だけ破断点伸びを改良したことも示した。
【００８０】
連続架橋は、放射架橋済みＧＵＲ１０２０及び１０５０のフリーラジカル濃度を、それらの各、Ｎ２ＶＡＣＴＭ工程対照物の、サンプルＣ及びＤと比較すると、それぞれ８７％（ｐ＝０．００１）及び９４％（ｐ＝０．００１）減じる。連続架橋工程は、また、放射架橋済みＧＵＲ１０５０において、９０ｋＧｙを供給する単一回線量（不連続）により架橋を製造し、１３０℃で８時間アニールした（サンプルＥ）工程より８２％（ｐ＝０．００１）だけフリーラジカル濃度を減じる。
【００８１】
連続架橋工程は、放射架橋済みＧＵＲ１０２０及び１０５０の最大酸化指数を、（対照サンプルＣ及びＤと比較して）それぞれ８２％（ｐ＝０．００１）及び８６％（ｐ＝０．００１）減じる。工程は、また、放射架橋済みＧＵＲ１０５０について、９０ｋＧｙを供給する単一回線量（不連続）により架橋を製造し、１３０℃で少なくとも８時間アニールした（サンプルＥ）工程より７４％（ｐ＝０．００１）だけ最大酸化指数を減じる。連続的照射及びアニール工程は、最初の引張降伏及び極限強さの両方を保持し、フリーラジカル濃度を減じ、耐酸化性を改良する。連続架橋は、単一線量工程より、より穏やかな工程であると信ずる。
【００８２】
更に、この工程は、９０ｋＧｙを供給する単一線量（不連続）及び１３０℃で８時間アニールした工程より少なくとも３つのエリアで著しい利点を有する。第一に、より低いフリーラジカル濃度、第二に、より良好な耐酸化性、第三により良好な引張伸びがある。
【００８３】
３回の３０ｋＧｙの連続的適用、各場合に、その後、１３０℃で８時間のアニールを行うのが有利な工程であるが、他方、３０ｋＧｙから４５ｋＧｙまでの放射線を２回適用し、各場合に、その後、１３０℃で約８時間のアニールを行う２段階工程も使用することができる。
【００８４】
超高分子量ポリエチレン予備成形部品又は包装された最終部品に連続照射及びアニールを行った後に追加的な殺菌段階を施すことが望ましいならば、部品は、不照射法、例えば酸化エチレン又はガスプラズマを介して殺菌し、次いで標準的な方法で包装又は再包装され、積み出される。
【実施例４】
【００８５】
＜連続架橋線量が、ＵＨＭＷＰＥの物理特性に及ぼす影響＞
材料と方法
重量平均分子量５×１０６Ｄａｌｔｏｎ及び直径８３ｍｍの医療等級ＵＨＭＷＰＥ押出しバー（ＧＵＲ１０５０、ＰｅｒｐｌａｓＭｅｄｉｃａｌ）を全ての連続処理のために使用した。ＧＵＲ１０５０バーは、元々は、全長５ｍを有し、同じポリマー及び押し出しロットから押出された。これらのバーは、４６０ｍｍ長さの部分に切断し、室温で、大気中でガンマ線を照射した。
【００８６】
これらの材料の処理を表２にまとめた。用語「１×」は、照射及びアニールの１サイクルを意味し、「２×」と「３×」は、材料が連続的架橋工程を、それぞれ２回及び３回受けることを示す。これらの材料は、放射の各段階の間、公称線量３．０ＭＲａｄを受けた。アニールは、各放射線量後、１３０℃で８時間行った。
【００８７】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
ＤＳＣサンプルは、機械加工された１ｍｍ厚さのシートから切断された。試料（〜４ｍｇ）を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　ＤＳＣ　７で、５０℃から、加熱速度１０Ｃ／分で１７５℃まで加熱した。融点は、融解吸熱のピークから決定した。融解熱は、６０℃から１４５℃の間の融解吸熱下の範囲の積分により計算した。結晶度は、理想ポリエチレン結晶の融解熱である２８８Ｊ／ｇで割った前記融解熱を使用して計算した。
【００８８】
結果と議論
測定された融点と結晶度を表２にまとめた。３つの一連の連続架橋工程の後、合計３．０、６．０及び９．０ＭＲａｄのγ線を受けた材料は、０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄのγ線を受けた材料と比較すると、結晶度に変化を示さなかったが、他方、再融解は、５７％から４８％への結晶度の著しい減少を引き起こした。
【表２】
2004043798.tif 000005
【実施例５】
【００８９】
＜連続架橋線量が、ＵＨＭＷＰＥの引張特性に及ぼす影響＞
材料と方法
引張特性評価のための材料は、実施例４に記載の物理特性材料と同じである。６個の引張試料を、ＡＳＴＭ　Ｆ６４８、タイプＩＶにより、直径８３ｍｍのバー中心から１ｍｍ厚さで機械加工した。引張特性評価は、電気機械インストロンモデル４５０５一般テスト枠で５０ｍｍ／インチの速度で実施した。これらの材料の処理は表３にまとめた。
【００９０】
結果と議論
引張特性（降伏強さ、極限強さ及び破断点伸び）を表３に示した。連続架橋工程は、各処理に従い、引張降伏強さを増加させた。０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄのγ線を受けたサンプルと比較すると、この工程も、架橋ＵＨＭＷＰＥで極限引張強さを保持するが、他方、再融解工程は降伏及び極限強さの両方を著しく減じた。
【表３】
2004043798.tif 000006
【実施例６】
【００９１】
＜連続架橋線量が、ＵＨＭＷＰＥ寛骨臼カップの耐摩耗性に及ぼす影響＞
材料と方法
２タイプのＵＨＭＷＰＥ材料、ラム押出しＧＵＲ１０５０バー（直径８３ｍｍ）及び圧縮成形ＧＵＲ１０２０シート（断面５１ｍｍ×７６ｍｍ）を処理した。連続架橋工程をＧＵＲ１０５０材料に２又は３回実施し、ＧＵＲ１０２０材料には３回のみ実施した。各放射／アニールサイクルのための公称放射線量は３．０ＭＲａｄであった。０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄのγ線放射下に殺菌された現行の規格製品、三叉デザイン（ＴｒｉｄｅｎｔＴＭｄｅｓｉｇｎ）３２ｍｍ寛骨臼カップ（ＧＵＲ１０５０バーストックから、ＨｏｗｍｅｄｉｃａＯｓｔｅｏｎｉｃｓＣｏｒｐ．により製造された）を、対照材料として使用した。
【００９２】
全ての寛骨臼カップを、三叉デザイン（ＴｒｉｄｅｎｔＴＭｄｅｓｉｇｎ）３２ｍｍインサートについてのプリント（ＨｏｗｍｅｄｉｃａＯｓｔｅｏｎｉｃｓＣｏｒｐ．Ｃａｔ．Ｎｏ．６２０―０―３２Ｅ）により製造した。標準コバルトクロム大腿ヘッド（６２６０−５−１３２）が得られ、これらの大腿ヘッドは、インサート内径３２ｍｍに適合する直径を有した。
【００９３】
ＭＴＳ　８―ステーション（ＭＴＳ８―ｓｔａｔｉｏｎ）股関節部シミュレータを磨耗テストの実施のために使用した。カップを生体内でのように金属シェルにインサートした。次いでシェルをポリエチレンホルダー中に固定し、これは、ついで、ステンレススチール差込口に取り付けた。各ヘッドは、液体血清媒質を含むレザバーの部分であるステンレススチールテーパ上に搭載されていた。血清レザバーは、２３°に傾いたブロック上に搭載されていた。１Ｈｚで０．６４及び２．５ｋＮの２つのピーク荷重の間の標準生理的繰り返し荷重（ｓｔａｎｄａｒｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｙｃｌｉｃｌｏａｄ）が、全てのカップに適用された。この繰り返し荷重は、カップ、ヘッド及びブロックの中心軸を通って適用された。
【００９４】
このテストのために使用された血清は、合計蛋白がリットル当たり約２０ｇの生理的に重要な値まで希釈された胎児−置換（ｆｅｔａｌ―ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ）α子牛血清分画（ａｌｐｈａｃａｌｆｆｒａｃｔｉｏｎｓｅｒｕｍ：ＡＣＦＳ）であった。保存薬（ＥＤＴＡ）約０．１容積％を、バクテリア分解を最小にするために添加した。各レザバーは、ＥＤＴＡと共に前記ＡＣＦＳを約４５０ｍｌ含有した。２５００００サイクル毎に、レザバー中のこの液体をＥＤＴＡを有する新鮮ＡＣＦＳと交換した。液体交換工程の間、サンプルを機械から除去し、洗浄し、秤量した。
【００９５】
結果と議論
各処置での磨耗率は、表４で説明した。記載の測定単位は、１００万サイクル当たりの立法ミリメートル（ｍｍ３／ｍｃ）である。磨耗率は液体吸収の影響のために訂正した。２×及び３×連続架橋工程を施されたカップは、０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄのγ線を受けたカップと比較すると、ＵＨＭＷＰＥ寛骨臼カップの磨耗率を、８６％から９６％まで著しく減じた。
【表４】
2004043798.tif 000007
【実施例７】
【００９６】
＜連続架橋線量が、ＵＨＭＷＰＥ中のフリーラジカル濃度に及ぼす影響＞
材料と方法
フリーラジカル濃度を評価するための材料：
１．０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄを受けたＧＵＲ１０５０（対照材料）。
２．２×（６．０ＭＲａｄ）連続的な架橋を受け、アニールされたＧＵＲ１０５０。
３．３×（９．０ＭＲａｄ）連続的な架橋を受け、アニールされたＧＵＲ１０５０。
４．架橋放射線１回全線量９．０ＭＲａｄを受け、１３０℃で８時間アニールされたＧＵＲ１０５０。
【００９７】
試料は前記部材から製造された直径３ｍｍ、長さ１０ｍｍのシリンダである。この評価は、メンフィス大学物理学部（ＰｈｙｓｉｃｓＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｍｅｍｐｈｉｓ，ＴＮ）で実施された。フリーラジカル濃度は、測定され、３つの試料の平均から計算された。フリーラジカル測定は、電子スピン共鳴技術を使用して実施した。これは、固体及び水性媒体中のフリーラジカルを直接検出できる唯一の技術である。最高級のＥＳＲ分光計（ＢｒｕｋｅｒＥＭＸ）を、この評価に使用した。
【００９８】
結果と議論
材料中のフリーラジカル濃度を表５に示した。記載の測定単位はグラム当たりのスピンである（スピン／ｇ）。０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄのγ線を受けたＧＵＲ１０５０と比較すると、２×及び３×連続架橋工程を施された材料は、フリーラジカル濃度で約９４％〜９８％の著しい減少を示した。また、合計線量９．０ＭＲａｄのγ線を受け、１３０℃で８時間アニールされたＧＵＲ１０５０材料と比較すると、２×及び３×連続架橋工程を施された材料は、フリーラジカル濃度で約８２％〜９２％の著しい減少を示した。
【表５】
2004043798.tif 000008
【実施例８】
【００９９】
＜連続架橋線量が、ＵＨＭＷＰＥの耐酸化性に及ぼす影響＞
材料と方法
耐酸化性を評価するための材料：
１．０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄを受けたＧＵＲ１０５０（対照材料）。
２．３×（９．０ＭＲａｄ）連続的な架橋とアニールを受けたＧＵＲ１０５０。
３．架橋放射線の１回全線量９．０ＭＲａｄを受け、１３０℃で８時間アニールされたＧＵＲ１０５０。
【０１００】
ＡＳＴＭ　Ｆ２００３による加速老化プロトコール（５気圧酸素圧、７０℃で１４日間）をＥｘｐｏｎｅｎｔ　Ｆａｉｌｕｒｅ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）で実施した。試料は、９０×２０×１０ｍｍに機械加工された方形ブロックであった。酸化分析を開口１００μｍ×１００μｍ及び２５６スキャンを使用するＡＳＴＭ　Ｆ２１０２−０１によるＮｉｃｏｌｅｔモデル７５０Ｍａｇｎａ−ＩＲＴＭ分光計で、実施した。酸化指数は、カルボニルピーク領域（１６６０〜１７９０ｃｍ―１）対１３７０ｃｍ―１ピーク領域（１３３０〜１３９０ｃｍ―１）の割合により定義した。厚さ通し（ｔｈｒｏｕｇｈ―ｔｈｅ―ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ：１０ｍｍ）の酸化指数特性は、試料３つの平均から得られた。０と１０の深さは、試料の表面を表す。各試料の最大酸化指数は、著しい差があった場合に、決定するために使用した。
【０１０１】
結果と議論
酸化指数特性及び最大酸化指数は、図１及び表６にそれぞれ示した。３×連続架橋工程を受けたＧＵＲ１０５０材料は、酸化指数特性及び最大酸化指数の両方で著しい減少を示した。０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄのγ線を受けたＧＵＲ１０５０材料と比較すると、３×連続架橋工程は、ＧＵＲ１０５０の最大酸化指数を８６％まで減じた。また、合計線量９．０ＭＲａｄのγ線を受け、１３０℃で８時間アニールされたＧＵＲ１０５０材料と比較すると、３×連続架橋工程を施されたＧＵＲ１０５０材料は、最大酸化指数の著しい減少、７２％を示した。
【表６】
2004043798.tif 000009
【実施例９】
【０１０２】
＜連続架橋線量が、直接圧縮成形されたＵＨＭＷＰＥ脛骨インサートの耐磨耗性に及ぼす影響＞
材料及び方法
直接圧縮成形（ＤＣＭ）され、かつ機械加工された、Ｓｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳ（Ｈｏｗｍｅｄｉｃａ　Ｏｓｔｅｏｎｉｃｓ　Ｃｏｒｐ．）脛骨インサートは、全て、ＧＵＲ１０２０ＵＨＭＷＰＥから製作された。ＤＣＭ　Ｓｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳ直接成形脛骨インサートを、連続架橋工程（放射及びアニール）で２回処理した。放射の各段階の間の公称線量は、４．５ＭＲａｄであった。これらの部品へのγ線の合計蓄積量は、９．０ＭＲａｄであった。これらの部品は、０．５％未満の酸素を有する空気不透過性の袋に包装した。Ｓｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳ脛骨インサート（Ｈｏｗｍｅｄｉｃａ　Ｏｓｔｅｏｎｉｃｓ　Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ．Ｎｏ．７２−３−０７０８）は、圧縮成形ＧＵＲ１０２０材料から機械加工され、企業内オーダー（ｉｎ―ｈｏｕｓｅｏｒｄｅｒ）で得られた。ついで、これらの部品は、酸素０．５％未満の容器中で公称線量３．０ＭＲａｄで、γ線殺菌を受けた。磨耗試験は、ＩＳＯ標準１４２４３パート３による、ＭＴＳ膝シミュレータで実施した。
【０１０３】
結果と議論
磨耗試験の結果は表７に示した。記載の測定単位は、１００万サイクル当たりの立法ミリメートル（ｍｍ３／ｍｃ）である。磨耗率は液体吸収の影響のために訂正した。２×（４．５ＭＲａｄ）連続架橋工程を施されたＤＣＭ　Ｓｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳ脛骨インサートは、０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄのγ線を受けたＳｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳ脛骨インサートと比較すると、ＵＨＭＷＰＥ脛骨インサートの磨耗率を、８８％まで著しく減じた。
【表７】
2004043798.tif 000010
【実施例１０】
【０１０４】
＜連続架橋線量が、直接圧縮成形されたＵＨＭＷＰＥ脛骨インサート中のフリーラジカル濃度に及ぼす影響＞
材料と方法
フリーラジカル濃度評価のための材料は、実施例９に記載の磨耗試験材料と同じである。試料は、前記部材から製造された直径３ｍｍ、長さ１０ｍｍのシリンダである。この評価は、メンフィス大学物理学部（Ｐｈｙｓｉｃｓ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｍｅｍｐｈｉｓ，ＴＮ）で実施された。フリーラジカル濃度は、測定され、３つの試料の平均から計算された。フリーラジカル測定は、電子スピン共鳴技術を使用して実施した。これは、固体及び水性媒体中のフリーラジカルを直接検出できる唯一の技術である。最高級のＥＳＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ　ＥＭＸ）を、この評価に使用した。
【０１０５】
結果と議論
材料中のフリーラジカル濃度は、表８に示した。記載の測定単位はグラム当たりのスピンである（スピン／ｇ）。０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄのγ線殺菌を受けた、圧縮成形ＧＵＲ１０２０から機械加工されたＳｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳと比較すると、２×（４．５ＭＲａｄ）連続架橋工程を施されたＤＣＭ　Ｓｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳ脛骨インサートは、９７％のフリーラジカル濃度の著しい減少を示した。
【表８】
2004043798.tif 000011
【実施例１１】
【０１０６】
＜連続架橋線量が、直接圧縮成形されたＵＨＭＷＰＥ脛骨インサートの耐酸化性に及ぼす影響＞
材料及び方法
耐酸化性評価のための材料は、実施例９に記載の磨耗試験材料と同じものである。ＡＳＴＭ　Ｆ２００３による加速老化プロトコール（酸素圧５ａｔｍ、７０℃で１４日間）をＨｏｗｍｅｄｉｃａ　Ｏｓｔｅｏｎｉｃｓ（Ｍａｈｗａｈ，ＮＪ）で実施した。試料は、機械加工され、連続的に２回架橋された（４．５ＭＲａｄ）ＤＣＭ　Ｓｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳ脛骨インサートであった。酸化分析を開口１００μｍ×１００μｍ及び２５６スキャンを使用するＡＳＴＭ　Ｆ２１０２−０１によるＮｉｃｏｌｅｔモデル７５０Ｍａｇｎａ−ＩＲＴＭ分光計で、実施した。酸化指数は、カルボニルピーク領域（１６６０〜１７９０ｃｍ―１）対１３７０ｃｍ―１ピーク領域（１３３０〜１３９０ｃｍ―１）の割合により定義した。厚さ通し（ｔｈｒｏｕｇｈ―ｔｈｅ―ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ：約６ｍｍ）の酸化指数特性は、試料３つの平均から得られた。０と６ｍｍ深さは、試料の関節（ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｎｇ）面と裏面を表す。各試料の最大酸化指数は、著しい差があった場合に、決定するために使用した。
【０１０７】
結果と議論
酸化指数特性及び最大酸化指数は、図２及び表９にそれぞれ示した。２×（４．５ＭＲａｄ）連続架橋工程を受けたＤＣＭ　Ｓｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳ脛骨インサートは、酸化指数特性及び最大酸化指数で著しい減少を示した。０．５％未満の酸素を有する容器中で３．０ＭＲａｄのγ線殺菌を受けた圧縮成形ＧＵＲ１０２０から機械加工されたＳｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳと比較すると、連続架橋工程は、２×（４．５ＭＲａｄ）のＤＣＭ　ＧＵＲ１０２０Ｓｃｏｒｐｉｏ（登録商標名）ＰＳ脛骨インサートの最大酸化指数を９０％減じた。
【表９】
2004043798.tif 000012
【０１０８】
明細書中の発明は特別な態様に関して記載されているが、これらの態様は、本発明の原理と適用を説明するだけであると理解すべきである。それゆえ、多数の変更が、態様の説明のためになされ、かつ添付クレームにより定義される本発明の精神及び範囲から逸脱せずに他のアレンジメントを考案してよいことは理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】実施例８の試料の酸化指数特性を示すグラフである。
【図２】実施例１１の試料の酸化指数特性を示すグラフである。
【図１】
2004043798.tif 000013
【図２】
2004043798.tif 000014
【外国語明細書】
2004043798.tif 000015
2004043798.tif 000016
2004043798.tif 000017
2004043798.tif 000018
2004043798.tif 000019
2004043798.tif 000020
2004043798.tif 000021
2004043798.tif 000022
2004043798.tif 000023
2004043798.tif 000024
2004043798.tif 000025
2004043798.tif 000026
2004043798.tif 000027
2004043798.tif 000028
2004043798.tif 000029
2004043798.tif 000030
2004043798.tif 000031
2004043798.tif 000032
2004043798.tif 000033
2004043798.tif 000034
2004043798.tif 000035
2004043798.tif 000036
2004043798.tif 000037
2004043798.tif 000038
2004043798.tif 000039
2004043798.tif 000040
2004043798.tif 000041
2004043798.tif 000042
2004043798.tif 000043
2004043798.tif 000044
2004043798.tif 000045
2004043798.tif 000046
2004043798.tif 000047
2004043798.tif 000048
2004043798.tif 000049
2004043798.tif 000050
2004043798.tif 000051
2004043798.tif 000052
2004043798.tif 000053
2004043798.tif 000054
2004043798.tif 000055
2004043798.tif 000056
2004043798.tif 000057
2004043798.tif 000058
2004043798.tif 000059