(57)【要約】【課題】優れたＰＡＲＰ阻害作用を有する４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩、その製造方法およびその医薬組成物を提供する。【解決手段】一般式（１）2004043458.tif 000087［式中Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２）2004043458.tif 000088、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］で表される４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004043458.tif 000064
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２）
2004043458.tif 000065
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩。
【請求項２】
一般式（１−ａ）
2004043458.tif 000066
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２−ａ）
2004043458.tif 000067
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表し、かつＲ２、Ｒ３及びＲ４のいずれかひとつ以上が水素原子以外の基を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、またはは置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される請求項１に記載の４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩。
【請求項３】
一般式（１−ｂ）
2004043458.tif 000068
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表し、かつＲ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかひとつ以上が水素原子以外の基を表す］
で表される請求項１に記載の４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩。
【請求項４】
一般式（１−ｃ）
2004043458.tif 000069
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒ２は置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される請求項１に記載の４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩。
【請求項５】
一般式（３）
2004043458.tif 000070
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２−ｄ）
2004043458.tif 000071
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表し、Ｒ５は低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、またはアシル基を表す］
で表される請求項１に記載の４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩を製造するための合成中間体。
【請求項６】
一般式（４）
2004043458.tif 000072
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２−ｄ）
2004043458.tif 000073
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表し、Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基、またはアシル基を表す］
で表される請求項１に記載の４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩を製造するための合成中間体。
【請求項７】
一般式（５）
2004043458.tif 000074
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ７はハロゲン原子を表す］
で表される請求項１に記載の４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩を製造するための合成中間体。
【請求項８】
請求項７記載の一般式（５）
2004043458.tif 000075
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ７はハロゲン原子を表す］
で表される化合物に、
一般式（６）
2004043458.tif 000076
［式中、環Ａｒは一般式（２）
2004043458.tif 000077
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表し、Ｒ８およびＲ９は同一または相異なって、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、またはＢ、Ｒ８およびＲ９で相成って、５−７員の複素環を構成するために必要な元素を表す］
で表されるアリールホウ素誘導体を、パラジウム錯体触媒下で反応させ、請求項６記載の一般式（４）
2004043458.tif 000078
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２）
2004043458.tif 000079
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される合成中間体を得、次いで、５位水酸基上の置換基を脱離して請求項５記載の一般式（３）
2004043458.tif 000080
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２）
2004043458.tif 000081
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される合成中間体を得、これを脱アルキル化、または脱アシル化することを特徴とする請求項１記載の４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体の製造方法。
【請求項９】
請求項７記載の一般式（５）
2004043458.tif 000082
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ７はハロゲン原子を表す］
で表される化合物に、
一般式（６）
2004043458.tif 000083
［式中、環Ａｒは一般式（２）
2004043458.tif 000084
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表し、Ｒ８およびＲ９は同一または相異なって、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、またはＢ、Ｒ８およびＲ９で相成って、５−７員の複素環を構成するために必要な元素を表す］
で表されるアリールホウ素誘導体を、パラジウム錯体触媒下で反応させ、請求項６記載の一般式（４）
2004043458.tif 000085
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２）
2004043458.tif 000086
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される合成中間体を得、これを脱アルキル化、または脱アシル化することを特徴とする請求項１記載の４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
請求項１ないし４に記載の４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩を少なくとも一種以上有効成分として含有することを特徴とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
【請求項１１】
請求項１ないし４に記載の４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩を少なくとも一種以上有効成分として含有することを特徴とする、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷または癌の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたＰＡＲＰ阻害作用を有する新規４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体とその付加塩およびその製造方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；以下、「ＰＡＲＰ」と略す）は、核内ＤＮＡ機能調節タンパク質であり、ＤＮＡの損傷を認識することで活性化を受け、細胞内必須構成要素であるＮＡＤ（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　ａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を酵素基質として、ポリ（ＡＤＰ−リボース）をＤＮＡ−ポリメラーゼ等のアクセプタータンパク質に逐次結合させる酵素である。従って、ＰＡＲＰの過剰な活性化は、電子伝達系に必須なＮＡＤの枯渇に基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、細胞死を招くと考えられている（Ｃ．　Ｓｚａｂｏ，　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ．，　２１，　８５５（１９９６））。また、ＰＡＲＰがインターロイキン−１β変換酵素様プロテアーゼファミリーの一つであるカスパーゼ−３の基質となって限定分解されることから、アポトーシス関連酵素としても注目を集めている。
【０００３】
更に、ＰＡＲＰ−ノックアウトマウスを用いた実験で、このノックアウトマウスの脳より採取された培養神経細胞が、一酸化窒素およびＮＭＤＡ（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）等の興奮性アミノ酸による障害に対して抵抗性を示すこと、更にこのノックアウトマウスは脳虚血により引き起こされる脳梗塞巣を約８０％以上抑制する驚異的な保護効果を示すことが報告された（Ｍ．Ｊ．Ｌ．　Ｅｌｉａｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄ．，３，　１０８９（１９９７））。これらのことからＰＡＲＰ阻害剤は、脳梗塞や神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）に有効であると考えられている。これら以外にも、糖尿病、心筋梗塞や急性腎不全等の虚血あるいは虚血−再潅流による疾患、敗血症性ショック等の循環器系疾患、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症といった炎症性疾患にも有効であるとの報告がある（Ｃ．　Ｓｚａｂｏ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｒｅｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ．，　１９，　２８７（１９９８））。またＰＡＲＰ阻害剤は、ＨＩＶを含む抗レトロウイルス剤（Ｇ．　Ａ．　Ｃｏｌｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　１８０，　５０４（１９９１））や抗癌療法の増感剤（Ｃ．　Ａｒｕｎｄｅｌ−Ｓｕｔｏ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｒａｄｉａｔ．　Ｒｅｓ．，　１２６，　３６７（１９９１）；Ｓ．　Ｂｏｕｌｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｒ．　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ，　７２，　８４９（１９９５））としても有用であることが報告されている。
【０００４】
以上のことから、ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物は、ＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【０００５】
【従来の技術】
ところで、現在知られているＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物としては表１記載の式（Ａ）〜（Ｐ）
【０００６】
【表１】
2004043458.tif 000002
が知られているが、いずれもイソキノリノン誘導体ではなく、本発明化合物とは構造を異にする。また、開示されているＰＡＲＰ阻害活性も十分とはいえない。
また、ＰＡＲＰ阻害活性を有するイソキノリノン構造を有する化合物としては、特開平２−１２４８７４号には式（Ｑ）
2004043458.tif 000003
［式中、ＲはＯＲ１、低級アルキル基、ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ＣＯＯＸ２、ＣＮ、またはＣＯＸ２（式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、低級アルカノイル基、または（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＨ）ｙ（ＣＨ２）ｍＡ（式中ｎは１〜４の整数を表し、ｙは０、または１の整数を表し、ｍは０〜５の整数を表し、ＡはＯＲ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
2004043458.tif 000004
2004043458.tif 000005
2004043458.tif 000006
または
2004043458.tif 000007
を表す）を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、Ｘ２は低級アルキル基、アリール基、またはアラアルキル基を表す）を表し、Ｘは独立して、ＯＲ１、Ｃ１〜４のＳ−アルキル基、またはＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４およびＲ５は独立して、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、低級アルカノイル基、または（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＨ）ｙ（ＣＨ２）ｍＱ（式中ＱはＮ（ＣＨ３）２、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２を表す）を表す）を表し、Ｚは−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ６＝ＣＲ３−、または−ＣＲ３＝Ｎ−（式中Ｒ３は水素原子、アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、塩素原子、臭素原子、またはＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素原子または低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｚが−ＣＲ３＝Ｎ−である場合、ＺのＮは環Ｎに結合する］で表される化合物が、ＷＯ９９１１６２４号には式（Ｒ）
2004043458.tif 000008
［式中、Ｘは二重結合の酸素原子、または水酸基を表し、Ｒ７は水素原子、または低級アルキル基を表し、Ｙは独立して、５−６員環からなる単環式、ニ環式または三環式の炭化水素環、または複素環である縮合環を成すのに必要な原子を表し、Ｚは−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−（式中Ｒ２およびＲ３は独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、またはアラアルキル基を表す）、−Ｒ６Ｃ＝ＣＲ３−（式中Ｒ３およびＲ６は独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８（式中Ｒ８は水素原子、またはＣ１−Ｃ９のアルキル基を表す）を表し、Ｒ６とＲ３で独立して、５−６員環の芳香環を構成してもよい）、−Ｒ２Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ２（ＯＨ）−ＮＲ７、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−を表す］で表される化合物が知られている。しかしながら、これら特許出願明細書中には本発明化合物の特徴である５位に水酸基を有し、かつ４位にアリール基を有するイソキノリノンは開示されておらず、さらに合成法およびＰＡＲＰ阻害活性の記載もない。また、これらにおいて開示されている化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分とはいえない。
【０００７】
また、表２に記載の式（Ｓ）
【表２】
2004043458.tif 000009
2004043458.tif 000010
で表される化合物が知られているが、これら特許出願明細書中において開示されているイソキノリノン誘導体は５−ニトロソイソキノリノンのみであり、本発明化合物の特徴である５位に水酸基を有し、かつ４位にアリール基を有するイソキノリノン誘導体に関しては、記載が無い。
さらに、ＰＡＲＰ阻害活性を有する構造類似化合物としては、ＷＯ００４４７２６号には式（Ｚ）
2004043458.tif 000011
［式中、Ｒ１は水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、または−Ａ１−Ａ２−Ａ３（式中Ａ１は−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ５ＳＯ２−等を表し、Ａ２はＣ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、Ｃｙｃ１等を表し、Ａ３は水素原子、−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃｙｃ２、−ＯＲ１９等を表す）を表す］（置換基の説明は一部を抜粋した）で表される化合物が、ＷＯ００６７７３４号には式（ＡＡ）
2004043458.tif 000012
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、直鎖および分岐のＣ１−Ｃ６−アルキル基、水酸基、ニトロ基、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、またはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（式中Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル基、またはフェニル基を表す）を表し、Ａ１は直鎖または分岐のＣ０−Ｃ６−アルキレンを表し、Ａ２はＮＲ２、ＮＲ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｏ等を表し、Ａ３は置換基を有してもよい５−６員の単環またはニ環式の芳香環またはヘテロ芳香環を表す］（置換基の説明は一部を抜粋した）で表される化合物が知られているが、これらはいずれもフタラジノン誘導体であり、イソキノリンノン誘導体である本発明化合物とは構造を異にする上、イソキノリノンの５位に相当する部位、すなわちフタラジノンの５位に水酸基を有している化合物は開示されていない。
また、４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体の構造類似化合物としては、ＵＳ４８９７３９１号には抗アレルギー、抗炎症および異常増殖抑制作用を有する化合物として、式（ＢＢ）
2004043458.tif 000013
［式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アリールメチル基等を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基等を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリールメチル基、アリール基等を表し、Ｒ４およびＲ６は独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ８（式中Ｒ８は独立して、水素原子、またはアルキル基を表す）等を表し、Ｒ４およびＲ６の内、少なくとも一つは−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ８等を表し、Ｒ５およびＲ７は独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＦ３等を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られているが、この特許出願明細書中に記載の化合物はすべてイソキノリノン環の５位と７位に同一の置換基を有しており、本発明化合物のように５位のみに水酸基を有した化合物は開示されていない上、開示されている製造法では本発明化合物のような５位のみに水酸基を有した化合物を製造することは困難である。さらに、４位のアリール基に関してもフェニル基のみの開示であり、置換基を有したフェニル基およびヘテロアリール基については開示されていない。また、ＰＡＲＰ阻害活性に関しても全く記載されていない。
【０００８】
また、表３に記載の式（ＣＣ）
【表３】
2004043458.tif 000014
2004043458.tif 000015
で表される化合物が知られているが、いずれも２位に水素原子以外の置換基を有している上、５位に水酸基を有する化合物は開示されておらず、本発明化合物とは構造を異にする。また、ＰＡＲＰ阻害活性に関しては全く記載されていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたＰＡＲＰ阻害活性を有し、上記した公知の化合物とは化学構造が異なる新規イソキノリノン誘導体を提供することにある。さらには、このような新規イソキノリノン誘導体の製造法およびその合成中間体を提供することにもある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新規なＰＡＲＰ阻害活性を有する治療および予防薬の開発を目的として、鋭意研究をを重ねた結果、イソキノリノン骨格の５位に水酸基を有し、かつ４位にアリール基またはヘテロアリール基を有することを構造的特徴とする新規イソキノリノン誘導体に優れたＰＡＲＰ阻害作用のあることを見いだした。
すなわち、本発明は一般式（１）
2004043458.tif 000016
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２）
2004043458.tif 000017
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体、
一般式（１−ａ）
2004043458.tif 000018
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒは一般式（２−ａ）
2004043458.tif 000019
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表し、かつＲ２、Ｒ３及びＲ４のいずれかひとつ以上が水素原子以外の基を表す）、置換基を有してもよいナフチル基、またはは置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体、
一般式（１−ｂ）
2004043458.tif 000020
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子または水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、チオール基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアラアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表し、かつＲ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかひとつ以上が水素原子以外の基を表す］
で表される４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体、
および
一般式（１−ｃ）
2004043458.tif 000021
［式中、Ｒ１は水素原子、またはハロゲン原子を表し、環Ａｒ２は置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環を表す］
で表される４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその付加塩に優れたＰＡＲＰ阻害作用を見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１１】
本発明化合物の一般式（１）において、好ましくはＲ１が水素原子であり、環Ａｒは一般式（２）、置換基を有してもよいナフチル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環である化合物が挙げられる。
これら好ましい化合物として以下に示す化合物、すなわち、
４−（３−アセトアミドフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アセトアミドフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アセチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アセチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−（ｔ−ブチル）フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−（ｔ−ブチル）フェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−ブロモメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−ブロモメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−カルバモイルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−カルバモイルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−カルボキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−カルボキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−クロロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−クロロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−シアノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−シアノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，４−ジアミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，５−ジアミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１，２−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，４−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−イソプロピルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（ビフェニル−３−イル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（ビフェニル−４−イル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（２−ピリジル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−ピリジル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−ピリジル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−（４−ピリドン−１−イル）フェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−（４−ピリドン−１−イル）フェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（２−キノリル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−キノリル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（６−キノリル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（７−キノリル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（２−チエニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−チエニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）イソキノリン等が挙げられる。
さらに好ましくは、一般式（１−ａ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、または置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環及びその縮合環である化合物および一般式（１−ｂ）において、好ましくは、Ｒ１が水素原子であり、環Ａｒ２がナフチル基、ピリジル基、チエニル基である化合物が挙げられる。
これらさらに好ましい化合物として以下に示す化合物、すなわち、
４−（３−アセチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アセトアミドフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−アミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−アミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−ブロモメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−カルバモイルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−クロロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３−シアノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（４−シアノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，５−ジアミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−４−（４−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−イソプロピルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１−オキソイソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（ビフェニル−４−イル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−ピリジル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−（４−ピリドン−１−イル）フェニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−チエニル）イソキノリン、
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）イソキノリン等が挙げられる。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の文中において『置換基を有してもよいアラアルキル基』、『置換基を有してもよいフェニル基』、『置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環』および『置換基を有してもよいナフチル基』における『置換基』とはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられ、『ハロゲン原子』とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、『低級アルキル基』とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『低級アルコキシ基』とはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『低級アルキルチオ基』とはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられる。
【００１３】
さらに文中において『置換基を有してもよい５員もしくは６員の複素環およびその縮合環』における『複素環』とは、飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を１個以上含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチル、ピリドニル等が挙げられ、『その縮合環』とは、上記『複素環』とベンゼンとの縮合環または『複素環』どうしの縮合環であり、例えばインドリル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリル等が挙げられる。
本発明化合物の一般式（１）は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でもよい。薬理的に許容し得る塩としては、無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩等）および塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）が挙げられる。また、本発明化合物の一般式（１）およびその付加塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等でもよい。
【００１４】
本発明化合物は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
即ち、　一般式（１）で表される化合物は、一般式（３）
2004043458.tif 000022
［式中、Ｒ１および環Ａｒは前述のとおりを表し、Ｒ５は低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基、またはアシル基を表す］で表される合成中間体を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノールあるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等、または適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用いて２０〜１２０℃で１〜７２時間反応させて合成することができる。
また、一般式（１）で表される化合物は、一般式（４）
2004043458.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ５および環Ａｒは前述のとおりを表し、Ｒ６は低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基、またはアシル基を表す］で表される合成中間体の内、Ｒ６が低級アルキル基、または置換基を有してもよいアラアルキル基である化合物を適当な溶媒、例えば水、酢酸あるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等、または適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用いて２０〜１２０℃で５〜７２時間反応させて合成することができる。また、これら適当な酸および脱アルキル化剤を段階的に２度にわたって反応させても合成することができる。
このようにして得られる一般式（１）で表された化合物のうち、環Ａｒが一般式（２）であって、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がＣＨ２ＯＨである化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させて合成することができる。
また、一般式（１）で表される化合物のうち、環Ａｒが一般式（２）であって、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が水酸基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルあるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等、または適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用い、０〜１２０℃で３〜７２時間反応させて合成することができる。
また、一般式（１）で表される化合物のうち、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がアセトアミド基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がアミノ基である化合物を、適当な溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルあるいはこれらの混液等中、適当なアセチル化剤、例えば無水酢酸、塩化アセチル等を用い、無塩基、または適当な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下、０〜１００℃で０．５〜１０時間反応させて合成することができる。
【００１５】
合成中間体である一般式（３）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物の内、Ｒ６がアシル基である化合物を適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等を用い、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物の内、Ｒ６が置換基を有してもよいベンジル基である化合物を適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、たとえばパラジウム炭素等を用い、常圧、または加圧下において、２０〜８０℃で２〜７２時間水素添加させて合成することができる。また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がＣＨ２ＯＨである化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物のうち、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が水酸基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物を、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルあるいはこれらの混液等中、適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用い、０〜１２０℃で３〜７２時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がアミノ基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がニトロ基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させるか、あるいは適当な触媒、たとえばパラジウム炭素等を用い、常圧、または加圧下において、２０〜８０℃で２〜７２時間水素添加させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が低級アルコキシカルボニル基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物を、適当なアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール等中、適当なシアン化塩、例えばシアン化ナトリウム等、および適当な酸化剤、例えば二酸化マンガン等を用いて０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がカルボキシ基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４が低級アルコキシカルボニル基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いて０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させて合成させるか、あるいは、一般式（４）で示される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ６がアシル基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いて０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させて合成することができる。また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がカルバモイル基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がシアノ基である化合物に、適当な溶媒、例えば水、エタノールあるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、硫酸等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させて合成させるか、あるいは一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がカルボキシ基である化合物に、アンモニア、またはアンモニア等価体、例えば塩化アンモニウム等を、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等を用い、無塩基、または適当な塩基、例えばトリエチルアミン等の存在下、０〜１２０℃で１〜４８時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がアミノメチル基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物に、アンモニア、またはアンモニア等価体、例えば塩化アンモニウム等を、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中、−２０〜８０℃で１〜４８時間反応させた後、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を用い、０〜８０℃で２〜８時間反応させて合成させるか、あるいは一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物を、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を用い、０〜８０℃で０．５〜８時間反応させた後、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等中、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、三臭化りん等と０〜８０℃で０．５〜４時間反応させた後、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールあるいはこれらの混液等中、アンモニア、またはアンモニア等価体、例えば塩化アンモニウム等を０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させて合成することができる。
また、一般式（３）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が置換基を有してよい４−ピリドン−１−イル基、またはピロール−１−イル基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がアミノ基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、無触媒、または適当な酸、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の存在下、対応する試薬、例えばジヒドロピラン−４−オン、または２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン等を用いて２０〜１２０℃で０．５〜４８時間反応させて合成することができる。
【００１６】
合成中間体である一般式（４）で表される化合物は、一般式（５）
2004043458.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は前述のとおりを表し、Ｒ７はハロゲン原子を表す］で表される化合物に、一般式（６）
2004043458.tif 000025
［式中、環Ａｒは前述のとおりを表し、Ｒ８およびＲ９は同一または相異なって、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、またはＢ、Ｒ８およびＲ９で相成って、５−７員の複素環を構成するために必要な元素を表す］で表されるアリールホウ素誘導体を、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、たとえば（テトラキス（トリフェニルホスフィン））パラジウム（０）、（ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン））ジクロロパラジウム（ＩＩ）等および適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム等の存在下、２０〜１４０℃で２〜７２時間反応させて合成することができる。
また、一般式（４）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がＣＨ２ＯＨである化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がホルミル基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させて合成することができる。
また、一般式（４）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がアミノ基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４がニトロ基である化合物を、適当な溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させるか、あるいは適当な触媒、たとえばパラジウム炭素等を用い、常圧、または加圧下において、２０〜８０℃で２〜７２時間水素添加させて合成することができる。
また、一般式（４）で表される化合物の内、環Ａｒが一般式（２）であり、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４がハロゲン原子で置換されたアルキル基である化合物は、相当するＲ２、Ｒ３、またはＲ４が対応する水酸基で置換されたアルキル基である化合物を、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルあるいはこれらの混液等中、対応する適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、三臭化りん等を用いて０〜８０℃で０．５〜１０時間反応させて合成することができる。
原料化合物である一般式（５）で表される化合物は、一般式（７）
2004043458.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は前述のとおりを表す］で表される化合物を、無溶媒、または適当な溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドあるいはこれらの混液等中、適当なハロゲン化剤、例えば臭素、Ｎ−ブロモスクシイミド、Ｎ−クロロスクシイミド等を用いて−２０〜１２０℃で２〜７２時間反応させて合成することができる。
ここで、一般式（７）で示される化合物は、下記スキームに示す方法により合成することができる。
2004043458.tif 000027
［式中、Ｒ１およびＲ６は前述のとおりを表す］
すなわち、一般式（８）で表される化合物を、
式Ｒ６−Ｘ１
（式中Ｒ６は前述のとおりを表し、Ｘ１はハロゲン原子を表す）
で表される化合物と、無溶媒、または適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な銀塩、例えば酸化銀、トリフルオロ酢酸銀等、または適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下、２０〜１４０℃で２〜４８時間反応させて一般式（９）とし、これを、適当な溶媒、例えばベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、アセトニトリル等中、適当な過酸化物、例えばｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム等を用い、０〜８０℃で４〜７２時間反応させて一般式（１０）とし、これを、無溶媒、または適当な溶媒、例えば酢酸、酢酸エチル、トルエン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な酸無水物、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等を用い、４０〜１２０℃で２〜４８時間反応させた後、無溶媒、または適当な溶媒、例えば酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリルあるいはこれらの混液等中、水を用い、２０〜１２０℃で２〜７２時間反応させて一般式（１１）とし、これを、
式Ｒ５−Ｘ１（式中Ｒ５およびはＸ１前述のとおりを表す）
で表される化合物と、無溶媒、または適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な銀塩、例えば酸化銀、トリフルオロ酢酸銀等、または適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下、２０〜１４０℃で２〜４８時間反応させて合成することができる。
また一般式（７）表される化合物は、一般式（１１）で示される化合物を無溶媒、または適当な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等中、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化りん等を用い、２０〜１４０℃で２〜４８時間反応さた後、無溶媒、または適当な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、
式Ｒ５−ＯＨ
（式中Ｒ５は前述のとおりを表す）
で表される化合物を用い、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の存在下、０〜１４０℃で２〜４８時間反応させて合成することができる。
また、一般式（７）で示される化合物の内、Ｒ５およびＲ６が同一である一般式（７−ａ）
2004043458.tif 000028
［式中、Ｒ１は前述のとおりを表し、Ｒ１０は低級アルキル基、置換基を有してもよいアラアルキル基を表す］
で表される化合物は、一般式（１２）
2004043458.tif 000029
［式中、Ｒ１は前述のとおりを表す］
で表される化合物を、無溶媒、または適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、
式Ｒ１０−Ｘ１（式中Ｘ１およびはＲ１０前述のとおりを表す）
で表される化合物を用い、適当な銀塩、例えば酸化銀、トリフルオロ酢酸銀等、または適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下、２０〜１４０℃で２〜４８時間反応させて合成することができる。
【００１７】
【実施例】
本発明化合物の参考例、実施例を記載し、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、これによって本発明を限定するものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００１８】
＜参考例１＞
５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
2004043458.tif 000030
５−ヒドロキシイソキノリン（１５．０　ｇ、１０３　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００　ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０．９　ｇ、１０８　ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。撹拌下ベンゾイルクロライド（１５．２　ｇ、１０８　ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温させた。室温にて６時間撹拌後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。淡褐色液体の表題化合物、２６．６　ｇを得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　７．６８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　７．７９−７．８５　（３Ｈ，　ｍ），　８．１２−８．１６　（１Ｈ，　ｍ），　８．２８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　８．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　９．４５　（１Ｈ，　ｓ）．
【００１９】
＜参考例２＞
５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン　Ｎ−オキシド
2004043458.tif 000031
参考例１の化合物（１．９２　ｇ、７．７０　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００　ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（６５％、２．４５　ｇ、９．２４　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。淡褐色粉末の表題化合物、２．３５　ｇを得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　７．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．７５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．８２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．８６−７．８８　（２Ｈ，　ｍ），　８．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　８．２６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．０７　（１Ｈ，　ｓ）．
【００２０】
＜参考例３＞
１，２−ジヒドロ−１−オキソ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
2004043458.tif 000032
参考例２の化合物（２９．９　ｇ、０．１２３　ｍｍｏｌ）に無水酢酸（１００　ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、エタノール、水を加え３０分間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣にエタノールを加えた。析出粉末を濾取し、エタノールにて洗浄後、乾燥した。褐色粉末の表題化合物、１９．０　ｇを得た。収率６４％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．２１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．３），　７．５７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６４−７．７２　（３Ｈ，　ｍ），　７．８１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　１１．４５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００２１】
＜参考例４＞
５−アセトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソイソキノリン
2004043458.tif 000033
５−ヒドロキシイソキノリン（５．００　ｇ、３４．４　ｍｍｏｌ）のピリジン（３０　ｍＬ）溶液に無水酢酸（５　ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、褐色液体６．７０　ｇを得た。これにジクロロメタン（８０　ｍＬ）およびｍ−クロロ過安息香酸（６５％、１１．０　ｇ、４１．３　ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて１０回抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に無水酢酸（５０　ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエタノール、水を加え８０℃にて３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にエタノールを加えた。析出粉末を濾取し、エタノール洗浄後、乾燥した。褐色粉末の表題化合物、２．９３　ｇを得た。収率４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．４０　（３Ｈ，　ｓ），　６．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．２０（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．８），　７．４９−７．５１　（２Ｈ，　ｍ），　８．０９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　４．４），　１１．４１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００２２】
＜参考例５＞
１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
2004043458.tif 000034
参考例３の化合物（２２．１　ｇ、８３．３　ｍｍｏｌ）のトルエン（３００　ｍＬ）溶液に酸化銀（Ｉ）（５７．９　ｇ、２５０　ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３０　ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　２０：１→１０：１）で精製した。白色粉末の表題化合物、９．８３　ｇを得た。収率４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１０　（３Ｈ，　ｓ），　７．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．８），　７．６６−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　７．８２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　８．０５　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　５．８），　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．２６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３）．
【００２３】
＜参考例６＞
５−アセトキシ−１−メトキシイソキノリン
2004043458.tif 000035
参考例４の化合物（２．９０　ｇ、１４．３　ｍｍｏｌ）を用い、参考例５と同様の方法にて白色粉末の表題化合物、２．２３　ｇを得た。収率６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．４５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．３），　７．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　８．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．３），
８．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００２４】
＜実施例１＞
４−ブロモ−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
2004043458.tif 000036
参考例５の化合物（９．８３　ｇ、３５．２　ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００　ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、撹拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３９　ｇ、３５．９　ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０℃にて３０分間撹拌した後、室温に昇温させ、１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　２０：１→１０：１）で精製した。白色粉末の表題化合物、１１．６　ｇを得た。収率９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１０　（３Ｈ，　ｓ），　７．６６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．７７−７．８２　（３Ｈ，　ｍ），　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　８．２６　（１Ｈ，　ｓ），　８．２８−８．３２　（１Ｈ，　ｍ）．
【００２５】
＜実施例２＞
５−アセトキシ−４−ブロモ−１−メトキシイソキノリン
2004043458.tif 000037
参考例６の化合物（９８０　ｍｇ、４．５１　ｍｍｏｌ）を用い、実施例１同様の方法にて、白色粉末の表題化合物、１．１０　ｇを得た。収率８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．４２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　８．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．２５　（１Ｈ，　ｓ）．
【００２６】
＜実施例３＞
１−メトキシ−４−フェニル−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
2004043458.tif 000038
実施例１の化合物（１．０１　ｇ、２．８２　ｍｍｏｌ）のトルエン（５０　ｍＬ）溶液にフェニルホウ酸（６８８　ｍｇ、５．６４　ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルフォスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０６　ｍｇ、０．２８２　ｍｍｏｌ）、２　ｍｏｌ／Ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（２．８２　ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液をセライト濾過後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　２０：１）で精製した。白色粉末の表題化合物、９５３　ｍｇを得た。収率９５％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．７９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．８），　７．０５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．５８−７．６４　（２Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．７８　（２Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００２７】
＜実施例４〜２８＞
実施例１の化合物および下表Ａ記載の任意のフェニルホウ酸を用い、実施例３と同様の方法にて下表Ｂ記載の化合物を得た。
【００２８】
［表Ａ］
2004043458.tif 000039
【００２９】
［表Ｂ］
2004043458.tif 000040
【００３０】
《実施例４の化合物》
１−メトキシ−４−（３−メチルフェニル）−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．０３　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　６．９２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　６．９８　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６０−７．６３　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３−７．７７　（２Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３）．
【００３１】
《実施例５の化合物》
１−メトキシ−４−（４−メチルフェニル）−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　１．８７　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），７．６０−７．６２　（２Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７２　（１Ｈ，　ｓ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　９．３）．
【００３２】
《実施例６の化合物》
４−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１４　（３Ｈ，　ｓ），　６．５２−６．５６　（１Ｈ，　ｍ），　７．０４−７．０９　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５９−７．６７　（４Ｈ，　ｍ），　７．７５−７．７９　（２Ｈ，　ｍ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００３３】
《実施例７の化合物》
４−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．８２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．８），　７．２１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５９−７．６５　（４Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．７８　（２Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８）．
【００３４】
《実施例８の化合物》
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　７．００−７．０３　（２Ｈ，　ｍ），　７．２７−７．３２　（１Ｈ，　ｍ），　７．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．６５−７．７０　（４Ｈ，　ｍ），　７．７６−７．８０　（２Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００３５】
《実施例９の化合物》
１−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．５２　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　６．７１　（１Ｈ，　ｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　６．９５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．８），　７．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６２−７．６３　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３−７．７７　（２Ｈ，　ｍ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００３６】
《実施例１０の化合物》
１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．４１　（３Ｈ，　ｓ），　４．１２　（３Ｈ，　ｓ），　６．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５８−７．６３　（４Ｈ，　ｍ），　７．７２−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００３７】
《実施例１１の化合物》
１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．１１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６６　（６Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　６．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．５９−７．６８　（４Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７９　（１Ｈ，　ｓ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８）．
【００３８】
《実施例１２の化合物》
１−メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．３１−７．３７　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．６９−７．７２　（２Ｈ，　ｍ），　７．８０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．８４　（１Ｈ，　ｓ），　８．０３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　２．０），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００３９】
《実施例１３の化合物》
１−メトキシ−４−（４−ニトロフェニル）−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４８−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．３），　７．７９−７．８７　（４Ｈ，　ｍ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００４０】
《実施例１４の化合物》
４−（３−アミノフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１２　（３Ｈ，　ｓ），　４．８９　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　５．９９　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　７．８），　６．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　６．４４　（１Ｈ，　ｓ），　６．５９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５８−７．６３　（４Ｈ，　ｍ），　７．７１−７．７５　（２Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００４１】
《実施例１５の化合物》
４−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．５７　（６Ｈ，　ｓ），　４．１２　（３Ｈ，　ｓ），　６．３４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　６．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．３５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．５７−７．５９　（４Ｈ，　ｍ），　７．７０−７．７４　（２Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００４２】
《実施例１６の化合物》
４−（３−ホルミルフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３３　（４Ｈ，　ｍ），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．５４−７．６１　（２Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　７．７４　（１Ｈ，　ｓ），　７．７７−７．８０　（２Ｈ，　ｍ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　８．３），　９．７８　（１Ｈ，　ｓ）．
【００４３】
《実施例１７の化合物》
４−（４−ホルミルフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．３０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．５０−７．５５　（５Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．７７−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．５９　（１Ｈ，　ｓ）．
【００４４】
《実施例１８の化合物》
４−（３−シアノフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１４　（３Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５５−７．５９　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７０　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　８．３）．
【００４５】
《実施例１９の化合物》
４−（４−シアノフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１４　（３Ｈ，　ｓ），　７．３９−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７．５７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．６６−７．７０　（２Ｈ，　ｍ），　７．７７−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００４６】
《実施例２０の化合物》
１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５０−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．６８　（２Ｈ，　ｍ），　７．７６−７．８０　（２Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００４７】
《実施例２１の化合物》
１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．３４−７．３９　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．６０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ１．５，　７．８），　７．７７−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　８．３）．
【００４８】
《実施例２２の化合物》
１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシ−４−（ビフェニル−３−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１４（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．２２−７．２７　（３Ｈ，　ｍ），　７．３３−７．３５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．４７　（７Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．８４　（１Ｈ，　ｓ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００４９】
《実施例２３の化合物》
１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシ−４−（ビフェニル−４−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３２　（９Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．３９　（３Ｈ，　ｍ），　７．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．８１　（１Ｈ，　ｓ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８）．
【００５０】
《実施例２４の化合物》
１−メトキシ−４−（２−ナフチル）−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１６　（３Ｈ，　ｓ），　６．８８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．２０−７．２３　（３Ｈ，　ｍ），　２．８４−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　７．８），　７．７３−７．８０　（３Ｈ，　ｍ），　７．８５　（１Ｈ，　ｓ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　８．３）．
【００５１】
《実施例２５の化合物》
１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシ−４−（ピリジン−３−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１５　（３Ｈ，　ｓ），　７．００−７．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　４．９，７．８），　７．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６２−７．７１　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　７．９５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　４．９），　８．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　８．３），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　２．４）．
【００５２】
《実施例２６の化合物》
１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシ−４−（チオフェン−３−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１２　（３Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　４．９），　７．１３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．９，　４．９），　７．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　２．９），　７．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．６３−７．７１　（２Ｈ，　ｍ），　７．７２−７．７８　（４Ｈ，　ｍ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００５３】
《実施例２７の化合物》
１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシ−４−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソインデン−５−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（１Ｈ，　ｓ），　５．８７　（１Ｈ，　ｓ），　６．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　６．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．０，　７．８），　６．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　２．０），　７．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６２−７．６８　（４Ｈ，　ｍ），　７．７３−７．７７　（２Ｈ，　ｍ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄｄ，
Ｊ　１．０，　８．３）．
【００５４】
《実施例２８の化合物》
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１８　（３Ｈ，　ｓ），　６．８９　（１Ｈ　，ｓ），　６．９７−７．００　（２Ｈ，　ｍ），　７．０５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．３５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．８２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　８．１３　（１Ｈ，　ｓ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００５５】
＜実施例２９＞
４−（４−アミノフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
2004043458.tif 000041
実施例１３の化合物（７６．２　ｍｇ、０．１９８　ｍｍｏｌ）のメタノール（３０　ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１５．０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気、１９６ｋＰａ圧力下、常温にて５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液の溶媒を留去した。褐色粉末の表題化合物、７０．４　ｍｇを得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１１　（３Ｈ，　ｓ），　４．６９　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．２８　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ　８．３），　６．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５６−７．６２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３）．
【００５６】
＜実施例３０＞
５−アセトキシ−４−（３−ホルミルフェニル）−１−メトキシイソキノリン
2004043458.tif 000042
実施例２の化合物（３００　ｍｇ、１．０１　ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルホウ酸（２２８　ｍｇ、１．５２　ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の方法にて白色粉末の表題化合物、２６２　ｍｇを得た。収率８１％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　１．２８　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７０−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　７．８３　（１Ｈ，　ｓ），　７．８５　（１Ｈ，　ｓ），　７．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　１０．１０　（１Ｈ，　ｓ）．
【００５７】
＜実施例３１＞
５−アセトキシ−１−メトキシ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）イソキノリン
2004043458.tif 000043
実施例２の化合物（２００　ｍｇ、０．６７５　ｍｍｏｌ）および４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（１８２　ｍｇ、１．０１　ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様の方法にて白色粉末の表題化合物、１９２　ｍｇを得た。収率８１％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　１．２９　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　７．４７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．８０　（１Ｈ，　ｓ），　８．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８）．
【００５８】
＜実施例３２＞
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−フェニルイソキノリン
2004043458.tif 000044
実施例３の化合物（９５３　ｍｇ、２．６８　ｍｍｏｌ）のエタノール（３０　ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（１５０　ｍｇ）の水（１０　ｍＬ）溶液を加え、２時間加熱還流した。エタノールを留去し、残渣に水を加えた。析出粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。白色粉末の表題化合物、６４４　ｍｇを得た。収率９６％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　７．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２８−７．３６　（５Ｈ，　ｍ），　７．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８７　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００５９】
＜実施例３３〜５８＞
実施例４〜２９の化合物を用い、実施例３２と同様の方法にて下表Ｃ記載の化合物を得た。
【００６０】
［表Ｃ］
2004043458.tif 000045
【００６１】
《実施例３３の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（３−メチルフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．３），　７．０７−７．１２　（３Ｈ，　ｍ），　７．２２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６２　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　９．８３　（１Ｈ，　ｓ）．
【００６２】
《実施例３４の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（４−メチルフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０５　（３Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），７．６１　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６３】
《実施例３５の化合物》
４−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１２−７．１６　（３Ｈ，　ｍ），　７．３４−７．４０　（１Ｈ，　ｍ），　７．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６７　（１Ｈ，　ｓ），　７．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．９９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６４】
《実施例３６の化合物》
４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．１５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．８），　７．３３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　５．９，　８．８），　７．６４　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
８．３），　９．９３　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６５】
《実施例３７の化合物》
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１３−７．１６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３５−７．４２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　７．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　１０．０４　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６６】
《実施例３８の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（３−メトキシフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　６．８５−６．８９　（３Ｈ，　ｍ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．２４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．６５　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．８７　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６７】
《実施例３９の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　４．０５　（３Ｈ，　ｓ），　６．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），７．６１　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６８】
《実施例４０の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．７０　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（６Ｈ，　ｓ），　４．０６　（３Ｈ，　ｓ），　６．５９　（２Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７０−７．２０　（２Ｈ，　ｍ），　９．８９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６９】
《実施例４１の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０９　（３Ｈ，　ｓ），　７．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７５−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．１４　（１Ｈ，　ｓ），　８．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　１０．１３　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７０】
《実施例４２の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（４−ニトロフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．７２　（１Ｈ，　ｓ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），８．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　１０．１６　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７１】
《実施例４３の化合物》
４−（３−アミノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９７　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．４５　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　７．８），　６．５０−６．５２　（２Ｈ，　ｍ），　６．９５−７．０１　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５９　（１Ｈ．　ｓ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７２】
《実施例４４の化合物》
４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２，９２　（６Ｈ，　ｓ），　４．０４　（３Ｈ，　ｓ），　６．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），７．６０　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　９．７１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７３】
《実施例４５の化合物》
４−（３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７０　（１Ｈ，　ｓ），７．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．８６−７．８８　（２Ｈ，　ｍ），　１０．０２　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１０．０６　（１Ｈ，　ｓ）．
【００７４】
《実施例４６の化合物》
４−（４−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０４　（３Ｈ，ｓ），　６．６１　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２５　（１Ｈ，　ｂｒｔ），　７．４２　（１Ｈ，　ｂｒｄ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．５５　（１Ｈ，　ｓ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　１０．０６　（１Ｈ，　ｓ）．
【００７５】
《実施例４７の化合物》
４−（３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４　（３Ｈ，　ｓ），　７．４７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．６６−７．６９　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７７−７．７９　（２Ｈ，　ｍ），　１０．１０　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７６】
《実施例４８の化合物》
４−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４８（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　１０．０９　（１Ｈ，　ｓ）．
【００７７】
《実施例４９の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４７（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５７−７．７０　（５Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　１０．０５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７８】
《実施例５０の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．４７（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６９−７．７４　（４Ｈ，　ｍ），　１０．０６　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００７９】
《実施例５１の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（ビフェニル−３−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．３２−７．４３　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．５９−７．６２　（２Ｈ，　ｍ），　７．６９−７．７５　（４Ｈ，　ｍ），　９．９６　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８０】
《実施例５２の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（ビフェニル−４−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．３６−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．７０−７．７５　（４Ｈ，　ｍ），　１０．００　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８１】
《実施例５３の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（２−ナフチル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０９　（３Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　７．３），　７．４５−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　７．８２−７．８４　（２Ｈ，　ｍ），　７．９２−７．９４　（２Ｈ，　ｍ），　９．９０　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８２】
《実施例５４の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（ピリジン−３−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．３８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　４．９，　７．８），　７．４７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６９−７．７５　（３Ｈ，　ｍ），　８．５０−８．５３
（２Ｈ，　ｍ），　１０．０８　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８３】
《実施例５５の化合物》
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（チオフェン−３−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０５　（３Ｈ，ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．９），　７．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　２．０），　７．４２−７．４６　（２Ｈ，　ｍ），　７．６９−７．７１　（２Ｈ，　ｍ），　９．９５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８４】
《実施例５６の化合物》
４−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソインデン−５−イル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０５　（３Ｈ，　ｓ），　６．０３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　７．８），　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　１．５），　６．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ７．８），　７．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８７　（１Ｈ，
ｂｒｓ）．
【００８５】
《実施例５７の化合物》
４−（ベンゾフラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．１１　（３Ｈ，　ｓ），　６．８８　（１Ｈ，　ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．３），　７．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．０１　（１Ｈ，　ｓ），　１０．１２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８６】
《実施例５８の化合物》
４−（４−アミノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．０３　（３Ｈ，　ｓ），　４．９９　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．５４　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ　８．３），　６．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．４１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．５７　（１Ｈ，　ｓ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．６１　（１Ｈ，　ｓ）．
【００８７】
＜実施例５９＞
５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）イソキノリン
2004043458.tif 000046
実施例３０の化合物（２６２　ｍｇ、０．８４７　ｍｍｏｌ）のメタノール（５　ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（２０８　ｍｇ、４．２４　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に活性二酸化マンガン（８３７　ｍｇ、８．４７　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣に飽和食塩水を加え、ジクロロメタンを用い抽出し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　２０：１→５：１）にて精製した。白色粉末の表題化合物、１３９　ｍｇを得た。収率５３％。１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．４５−７．５３　（２Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．８８　（１Ｈ，　ｓ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　１０．００　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００８８】
＜実施例６０＞
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン
2004043458.tif 000047
実施例３２の化合物（６４０　ｍｇ、２．５５　ｍｍｏｌ）の酢酸（１０　ｍＬ）溶液に４７％臭化水素酸（１　ｍＬ）、水（１　ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。析出粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡黄色粉末の表題化合物（０．２水和物）、６１２　ｍｇを得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．９），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２５−７．３４　（６Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６４　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２８　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２３７．０８２０　（＋０．３　ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ．：　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ２・０．２Ｈ２Ｏ　Ｃ　７４．８０，　Ｈ　４．７７，　Ｎ　５．８２；　ｆｏｕｎｄ　Ｃ　７４．７７，　Ｈ　４．６５，　Ｎ　５．８６．
【００８９】
＜実施例６１〜８３＞
実施例３１、３３〜３９、４１、４２、４５〜５３、５５〜５７、５９の化合物を用い、実施例６０と同様の方法にて下表Ｄ記載の化合物を得た。
【００９０】
［表Ｄ］
2004043458.tif 000048
【００９１】
《実施例６１の化合物》
４−（４−カルボキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８２　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　５．４），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３３−７．４０　（３Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．７９　（１Ｈ，ｂｒｓ），　１１．３８　（１Ｈ，　ｂｒｄ），　１２．８２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２８１．０６７８　（−１．０　ｍｍｕ）．
【００９２】
《実施例６２の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．４），　７．００（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．０４−７．０８　（２Ｈ，　ｍ），　７．１８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．８），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　９．６１　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．２６　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５１．０９５０　（＋０．４　ｍｍｕ）．
【００９３】
《実施例６３の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．５８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．２５　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５１．０９５６　（＋１．０　ｍｍｕ）．
【００９４】
《実施例６４の化合物》
１，２−ジヒドロ−４−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．４），　７．０３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　３．４，　７．８），　７．０７−７．１２　（３Ｈ，　ｍ），　７．２９−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．７６
（１Ｈ，　ｓ），　１１．３５　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５５．０７１０　（＋１．５　ｍｍｕ）．
【００９５】
《実施例６５の化合物》
１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．７５　（１Ｈ，　ｓ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１１（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．８），　７．２７−７．３４　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６９　（１Ｈ，　ｂｒｓ），１１．３１　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５５．０７０１　（＋０．６　ｍｍｕ）．
【００９６】
《実施例６６の化合物》
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−　１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．４），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０９−７．１２　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３７　（３Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８０　（１Ｈ，　ｓ），　１１．３６　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２７３．０６０４　（＋０．３　ｍｍｕ）．
【００９７】
《実施例６７の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．７５　（３Ｈ，　ｓ），　６．７６−６．８５　（３Ｈ，　ｍ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．２７　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２６７．０８９７　（＋０．２　ｍｍｕ）．
【００９８】
《実施例６８の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｓ），　６．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．５８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．２４　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２６７．０９０４　（＋０．８　ｍｍｕ）．
【００９９】
《実施例６９の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．９３　（１Ｈ，　ｓ），　７．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．３６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．１０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　２．０），　８．１４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．０，　７．８），　９．９０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．４６　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２８２．０６０３　（−３．８　ｍｍｕ）．
【０１００】
《実施例７０の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェニル）−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．９２　（１Ｈ，　ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３７（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　９．９２　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．４９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２８２．０６０３　（−３．８　ｍｍｕ）．
【０１０１】
《実施例７１の化合物》
１，２−ジヒドロ−４−（３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．９），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．５３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７９−７．８２　（３Ｈ，　ｍ），　９．７９　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１０．０４　（１Ｈ，　ｓ），　１１．４０　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２６５．０７４７　（＋０．８　ｍｍｕ）．
【０１０２】
《実施例７２の化合物》
１，２−ジヒドロ−４−（４−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８６　（１Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　９．８３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１０．０３　（１Ｈ，　ｓ），　１１．４３　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２６５．０７５０　（＋１．１　ｍｍｕ）．
【０１０３】
《実施例７３の化合物》
４−（３−シアノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８７　（１Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７１−７．７４　（２Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．４２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２６２．０７５０　（＋０．８　ｍｍｕ）．
【０１０４】
《実施例７４の化合物》
４−（４−シアノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７４−７．８０　（３Ｈ，　ｍ），　９．８８　（１Ｈ，　ｓ），　１１．４４　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２６２．０７２２　（−２．１　ｍｍｕ）．
【０１０５】
《実施例７５の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８６　（１Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．３５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５１−７．６３　（４Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　９．８２　（１Ｈ，
ｂｒｓ），　１１．４１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　３０５．０６５７　（−０．７　ｍｍｕ）．
【０１０６】
《実施例７６の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８５　（１Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．４１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　３０５．０６５７　（−０．７　ｍｍｕ）．
【０１０７】
《実施例７７の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（ビフェニル−３−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．９），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３１−７．４０　（３Ｈ，　ｍ），　７．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５３−７．５５　（２Ｈ，　ｍ），　７．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　９．７２　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．３３　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　３１３．１１２９　（＋２．６　ｍｍｕ）．
【０１０８】
《実施例７８の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（ビフェニル−４−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３２−７．３８　（４Ｈ，　ｍ），　７．４８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．７４　（１Ｈ，　ｓ），　１１．３３　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　３１３．１１２　（＋１．０　ｍｍｕ）．
【０１０９】
《実施例７９の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．４），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．４３−７．５２　（３Ｈ，　ｍ），　７．７８−７．８２　（３Ｈ，　ｍ），　７．８９−７．９１　（２Ｈ，　ｍ），　９．６７　（１Ｈ，　ｓ），　１１．３５　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２８７．０９４９　（＋０．３　ｍｍｕ）．
【０１１０】
《実施例８０の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（チオフェン−３−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８１　（１Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．９），　７．２８−７．３３　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．９，　４．９），　７．７６　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　７．８），　９．７０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．２８　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２４３．０３５４　（＋０．０　ｍｍｕ）
【０１１１】
《実施例８１の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソインデン−５−イル）−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．００　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０−６．７２　（２Ｈ，　ｍ），　６．８１　−６．８４　（２Ｈ，　ｍ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６４　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２４　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２８１．０６７６　（−１．２　ｍｍｕ）．
【０１１２】
《実施例８２の化合物》
４−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．７９　（１Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２１−７．２８　（３Ｈ，　ｍ），　７．３６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ２．０，　７．３），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．８５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．５２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：　２７７．０７５０　（＋１．１　ｍｍｕ）．
【０１１３】
《実施例８３の化合物》
４−（３−カルボキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７８−７．８５　（３Ｈ，　ｍ），　９．７７　（１Ｈ，　ｓ），　１１．３５　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２８１．０６７６　（−１．２　ｍｍｕ）．
【０１１４】
＜実施例８４＞
４−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004043458.tif 000049
実施例４３の化合物（５５．３　ｍｇ、０．２０８　ｍｍｏｌ）の酢酸（２　ｍｌ）溶液に４７％臭化水素酸（０．２５　ｍｌ）、水（０．２５　ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。析出粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡褐色粉末の表題化合物、４１．１　ｍｇを得た。収率７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．９３　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　６．４６−６．４７　（２Ｈ，　ｍ），　６．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．４），　６．９４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．３），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．４６　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．１８　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５２．０８８５　（−１．４　ｍｍｕ）．
【０１１５】
＜実施例８５〜８７＞
実施例４４、５４、５８の化合物を用い、実施例８４と同様の方法にて下表Ｅ記載の化合物を得た。
【０１１６】
［表Ｅ］
2004043458.tif 000050
【０１１７】
《実施例８５の化合物》
１，２−ジヒドロ−４−（３−ジメチルアミノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．９０　（６Ｈ，　ｓ），　６．６６−６．６８　（３Ｈ，　ｍ），　６．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．８），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．４６　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．１９　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２８０．１２１７　（＋０．５　ｍｍｕ）．
【０１１８】
《実施例８６の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　２．０），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３１−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．６７−７．７０　（１Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　４．９），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　２．０），　９．８４　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．４２　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２３８．０７１１　（−３．１　ｍｍｕ）．
【０１１９】
《実施例８７の化合物》
４−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．９９　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　６．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　６．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．４），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．３５　（１Ｈ，　ｓ），　１１．１５　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５２．０９０５　（＋０．６　ｍｍｕ）．
【０１２０】
＜実施例８８＞
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイソキノリン
2004043458.tif 000051
実施例３８の化合物（５０．０　ｍｇ、０．１７８　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５　ｍＬ）溶液に１．０　ｍｏｌ／Ｌ−三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．７８　ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。析出した粉末を濾取し、水洗後、減圧乾燥した。得られた粉末に、酢酸（２　ｍＬ）、４７％臭化水素酸（０．２５　ｍＬ）および水（０．２５　ｍＬ）を順次加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。析出した粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡褐色粉末の表題化合物、３０．９　ｍｇを得た。収率６９％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．６５−６．７２　（４Ｈ，　ｍ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），７．０７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．２２　（１Ｈ，　ｓ），　９．６１　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２３　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５３．０７４５　（＋０．６　ｍｍｕ）．
【０１２１】
＜実施例８９〜９１＞
実施例３９、４０、５６の化合物を用い、実施例８８と同様の方法にて下表Ｆ記載の化合物を得た。
【０１２２】
［表Ｆ］
2004043458.tif 000052
【０１２３】
《実施例８９の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（４−ヒドロキシフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．６６−６．６９　（３Ｈ，　ｍ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），７．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．３），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．２３　（１Ｈ，　ｓ），　９．５２　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２０　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２５３．０７６４　（＋２．５　ｍｍｕ）．
【０１２４】
《実施例９０の化合物》
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）イソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．１６　（２Ｈ，　ｓ），　６．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．４），　６．９９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．９５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．７０　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　９．２４　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．１３　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２８５．０６５８　（＋２．０　ｍｍｕ）．
【０１２５】
《実施例９１の化合物》
１，２−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　６．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．０，　７．８），　６．６３−６．６６　（３Ｈ，　ｍ），　６．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　８．７１　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．７４　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　９．４３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．１６　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２６９．０６６６　（−２．２　ｍｍｕ）．
【０１２６】
＜実施例９２＞
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソイソキノリン
2004043458.tif 000053
実施例７１の化合物（２０．０　ｍｇ、０．０７５４　ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２　ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．８５　ｍｇ、０．０７５４　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えた。析出した粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。白色粉末の表題化合物、６．４４　ｍｇを得た。収率３２％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　５．１６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　５．９），　６．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．８），　７．１９−７．２６　（３Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３），　９．６４　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２７　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２６７．０９２１　（＋２．６　ｍｍｕ）．
【０１２７】
＜実施例９３＞
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソイソキノリン
2004043458.tif 000054
実施例７２の化合物（２０．０　ｍｇ、０．０７５４　ｍｍｏｌ）を用い、実施例９２と同様の方法にて白色粉末の表題化合物、１８．２　ｍｇを得た。収率９０％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　４．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　５．１７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　５．９），　６．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９　），　７．０１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　７．２０−７．２５　（４Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　７．８），　９．６２　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２７　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２６７．０８９４　（−０．１　ｍｍｕ）．
【０１２８】
＜実施例９４＞
４−（３−アセトアミドフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004043458.tif 000055
実施例８４の化合物（８．００　ｍｇ、０．０３１７　ｍｍｏｌ）の酢酸（２　ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０４　ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。析出した粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡褐色粉末の表題化合物、６．４４　ｍｇを得た。収率６９％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）：　２．０３　（３Ｈ，　ｓ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．９），　６．９４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．２０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．３３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　９．６８　（１Ｈ，　ｓ），　９．８８　（１Ｈ，　ｓ），　１１．２７　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
ＨＲＭＳ：　２９４．０９８２　（−２．２　ｍｍｕ）．
【０１２９】
＜実施例９５＞
４−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
2004043458.tif 000056
実施例１の化合物　（１．７９　ｇ，　５．００　ｍｍｏｌ）　のトルエン　（５０　ｍＬ）　溶液に４−フルオロ−３−ホルミルフェニルホウ酸　（１．０１　ｇ，　６．００　ｍｍｏｌ）、２　ｍｏｌ／Ｌ−炭酸ナトリウム水溶液　（５．００　ｍＬ，　１０．０　ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）　（２０４　ｍｇ，　０．２５０　ｍｍｏｌ）　を加え、５時間加熱還流した。冷後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　４：１）で精製した。無色粉末の表題化合物、１．５８　ｇを得た。収率７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　４．１４　（３Ｈ，　ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　７．９，　１０．４），７．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．９），　７．５４−７．６９　（６Ｈ，　ｍ），　７．７７−７．８０　（２Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，
Ｊ　８．６），　９．９２　（１Ｈ，　ｓ）．
【０１３０】
＜実施例９６＞
４−（５−ホルミル−２−チエニル）−１−メトキシ−５−フェニルカルボニルオキシイソキノリン
2004043458.tif 000057
実施例１の化合物　（１．００　ｇ，　２．７９　ｍｍｏｌ）　の無水１，４−ジオキサン　（６０　ｍＬ）　溶液に５−ホルミル−２−チオフェンホウ酸　（１．３１　ｇ，　８．３８　ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン　（１．１７　ｍＬ，　８．３８　ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）　（２２８　ｍｇ，　０．２８０　ｍｍｏｌ）　を加え、９時間加熱還流した。冷後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（４：１→３：１）］にて精製した。淡黄色粉末の表題化合物、９９０　ｍｇを得た。収率９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　４．１９　（３Ｈ，　ｓ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．９），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．４），　７．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　８．３），　７．５５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．６６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　８．３），　７．８２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　８．３），　７．９３　（１Ｈ，　ｓ），８．３５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．５，　８．３），　９．３８　（１Ｈ，　ｓ）．
【０１３１】
＜実施例９７＞
４−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004043458.tif 000058
実施例９５の化合物　（１．５８　ｇ，　３．９３　ｍｍｏｌ）　のエタノール　（８０　ｍＬ）　溶液に炭酸水素ナトリウム　（９９１　ｍｇ，　１１．８　ｍｍｏｌ）　を加え、８時間加熱還流した。冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジクロロメタンを加えて濾取し、乾燥した。淡黄色粉末の表題化合物、７６５　ｍｇを得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル　＝　４：１）にて精製し、更に１５５　ｍｇを得た。総収量９２０　ｍｇ。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　４．０７　（３Ｈ，　ｓ），　７．０４−７．０６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　７．９，　１０．４），　７．４７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．９），　７．６８−７．７７　（４Ｈ，　ｍ），　１０．０５　（１Ｈ，　ｓ），　１０．２８　（１Ｈ，　ｓ）．
【０１３２】
＜実施例９８＞
４−（５−ホルミル−２−チエニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004043458.tif 000059
実施例９６の化合物　（９８０　ｍｇ，　２．５２　ｍｍｏｌ）　のエタノール　（３０　ｍＬ）　溶液に炭酸水素ナトリウム　（６３４　ｍｇ，　７．５５　ｍｍｏｌ）　を加え、８時間加熱還流した。冷後、水　（５０　ｍＬ）、飽和食塩水　（５０　ｍＬ）　を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、乾燥した。淡黄色粉末の表題化合物、６９７　ｍｇを得た。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　４．１８　（３Ｈ，　ｓ），　５．５４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．８），　７．５１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．８），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．９），　７．９３　（１Ｈ，　ｓ），　７，９７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．０，　８．３），　９．９７　（１Ｈ，　ｓ）．
【０１３３】
＜実施例９９＞
１，２−ジヒドロ−４−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004043458.tif 000060
実施例９７の化合物　（５０．０　ｍｇ，　０．１６８　ｍｍｏｌ）　の酢酸　（３　ｍＬ）　溶液に、４７％臭化水素酸　（０．３　ｍＬ）、水　（０．３ｍＬ）　を加え、３時間加熱還流した。反応液に水を加え、析出粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡黄色粉末の表題化合物（０．２水和物）、　４６．４　ｍｇを得た。収率９６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．５），　７．０３−７．０５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３１−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．６８　（１Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　２．４，　６．７），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．９），　９．８２　（１Ｈ，　ｓ），　１０．２５　（１Ｈ，　ｓ），　１１．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　４．９）．
ＨＲＭＳ：　２８３．０６６７　（＋２．２　ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ．：　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１６Ｈ１０ＦＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏ　Ｃ　６６．９９，　Ｈ　３．６５，　Ｎ　４．８８；　ｆｏｕｎｄ　Ｃ　６６．９７，　Ｈ　３．６５，　Ｎ　４．８８．
【０１３４】
＜実施例１００＞
１，２−ジヒドロ−４−（５−ホルミル−２−チエニル）−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004043458.tif 000061
実施例９８の化合物　（１５０　ｍｇ，　０．５２６　ｍｍｏｌ）　の酢酸　（５　ｍＬ）　溶液に、４７％臭化水素酸　（０．５　ｍＬ）、水　（０．５ｍＬ）　を加え、２時間加熱還流した。冷後、減圧濃縮し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出粉末を濾取し、水洗後、乾燥した。淡黄色粉末の表題化合物、　１３４　ｍｇを得た。収率９４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　７．０３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．９），　７．０７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．７），　７．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．９），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．９），　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．７），　９．８９　（１Ｈ，　ｓ）．
ＨＲＭＳ　：　２７１．０３２５　（＋２．２　ｍｍｕ）．
【０１３５】
＜実施例１０１＞
１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシメチル−２−チエニル）−１−オキソイソキノリン
2004043458.tif 000062
実施例１００の化合物　（５０．０　ｍｇ，　０．１８４　ｍｍｏｌ）　のイソプロピルアルコール　（３　ｍＬ）　溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム　（９．１０　ｍｇ，　０．２２１　ｍｍｏｌ）　を加え３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて濾取し、乾燥した。褐色粉末の表題化合物、２９．１　ｍｇを得た。収率５８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，　４００　ＭＨｚ，　δ）　：　４．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．５），　５．４０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　５．５），６．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．７），　６．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　３．７），　６．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　６．１），　７．０３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．２，　７．９），　７．３２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７．９），　７．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　１．２，　７．９），　９．７６（１Ｈ，　ｓ），　１１．３５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　５．５）．
ＨＲＭＳ　：　２７３．０４６４　（＋０．４　ｍｍｕ）．
【０１３６】
＜試験例１＞
ＰＡＲＰ活性に対する阻害実験
ＰＡＲＰ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ　４６６７−０５０−０１）、５０　ｍｍｏｌ／Ｌ−トリス塩酸塩（ｐＨ　７．８）、１００　ｍｍｏｌ／Ｌ−塩化カリウムおよび１　ｍｍｏｌ／Ｌ−ジチオスレイトールから成る緩衝液を３５倍希釈して実験に用いた。
１１７．６　ｍｍｏｌ／Ｌ−トリス・塩酸塩（ｐＨ　８．０）、１１．８　ｍｍｏｌ／Ｌ−塩化マグネシウム、５．９　ｍｍｏｌ／Ｌ−ジチオスレイトールおよび０．４　ｍｍｏｌ／Ｌ−ＮＡＤより成る緩衝液０．０７６５　ｍＬ、［１４Ｃ］−ＮＡＤ（ＮＥＮ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，　Ｉｎｃ．　ＮＥＣ　７４３、３７０　ｋＢｑ／ｍＬ）０．０２．５　ｍＬ、活性化ＤＮＡ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ　４６６７−５０−０６）０．００１　ｍＬ、被験化合物、または被験化合物溶液０．０１０　ｍＬおよび３５倍希釈したＰＡＲＰ溶液０．０１０　ｍＬをプラスティック試験管に入れ、よく混合した後、水浴中にて２５℃に加温した。１０分後、氷冷した２０％トリクロロ酢酸１　ｍＬの添加により反応を中止し、試験管を氷上に一夜静置した。吸引濾過により、沈殿をガラス繊維フィルター上に集め、５％トリクロロ酢酸水溶液で５回洗浄した。フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。被験化合物非存在下における酵素活性を１００％とし、これを５０％に低下させる被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出した。（Ｋｏｉｚｕｍｉ　　Ｊ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊｐｎ．　Ｊ．　Ｓｔｒｏｋｅ，　１９８６，　８，　１）
【０１３７】
［結果］
活性表１には被検化合物（対照化合物および上記実施例で得られた化合物のうち代表的化合物）のＩＣ５０値を示す。
【０１３８】
＜活性表１＞
2004043458.tif 000063
上記結果から、本発明４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体が優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することが分かる。
【０１３９】
【発明の効果】
本発明化合物は、新規な４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体およびその塩であり、優れたＰＡＲＰ阻害活性を示した。
従って、本発明化合物は種々の虚血性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、糖尿病等の予防および／または治療薬として有用である。