(57)【要約】【課題】本発明は、保存中に安定な式（１）【化１】2004043309.tif 000061（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体（特にｎが２の場合）とその製造方法、利用方法を課題とする。【解決手段】ハロゲン型ヒダントイン誘導体と硫化剤を反応させ、還元、更に酸化処理することにより、式（１）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を製造することが可能となった。また、該誘導体のうちｎが２であるジスルフィド型誘導体を提供できたことにより医農薬の原料、中間体等として有用であるが不安定な式（３）【化２】2004043309.tif 000062（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を用事に調製し、利用することが可能となった。【選択図】　　　　　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004043309.tif 000039
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表されることを特徴とする（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【請求項２】
式（１）中のｎが２である、式（２）
【化２】
2004043309.tif 000040
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体である請求項１に記載の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【請求項３】
式（３）
【化３】
2004043309.tif 000041
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を酸化処理することにより、式（２）
【化４】
2004043309.tif 000042
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およぶＲ４は、上記と同じ意味を表す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体とすることを特徴とするジスルフィド型ヒダントイン誘導体の製造方法。
【請求項４】
酸化処理を酸化剤を使用して行うことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
酸化剤が酸素、過酸化水素、ジ亜ハロゲン酸、ハロゲン、有機過酸および過硫酸塩から選ばれる一種または二種以上であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
酸化処理を６０℃以下で行うことを特徴とする請求項３〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
式（１）
【化５】
2004043309.tif 000043
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体、および／または、式（４）
【化６】
2004043309.tif 000044
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記と同じ意味を示す。）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を、還元処理することにより、式（３）
【化７】
2004043309.tif 000045
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を製造することを特徴とする製造方法。
【請求項８】
式（１）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体および／または式（４）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体が、式（２）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体であることを特徴とする請求項７に記載の式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を製造することを特徴とする製造方法。
【請求項９】
還元処理が塩基を使用して電解還元する方法であることを特徴とする請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１０】
塩基がアンモニア、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる一種または二種以上の塩基であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
電解還元に際し、陽極側に鉱酸溶液、陰極側に塩基と還元処理される前記ヒダントイン誘導体溶液を使用し、その電極間をイオン交換膜で隔離することを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
鉱酸が塩酸、硫酸、硝酸であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項８〜１２に記載の製造方法において、還元後の反応液を反応に関与しない不活性ガスの存在下で中和、濃縮し、単離することにより式（３）
【化８】
2004043309.tif 000046
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を製造することを特徴とする製造方法。
【請求項１４】
不活性ガスが窒素ガスであることを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
式（５）
【化９】
2004043309.tif 000047
（但し、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるハロゲン型ヒダントイン誘導体に、硫化剤を反応させ、式（１）
【化１０】
2004043309.tif 000048
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体、および／または、式（４）
【化１１】
2004043309.tif 000049
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記と同じ意味を示す。）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を製造することを特徴とする製造方法。
【請求項１６】
硫化剤が水硫化ナトリウムであることを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
水硫化ナトリウムをハロゲン型ヒダントイン誘導体に対して３〜１５倍モル使用することを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
硫化剤が硫化ナトリウムと硫黄であることを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１９】
硫化ナトリウムと硫黄の使用量がハロゲン型ヒダントイン誘導体に対して、それぞれ硫化ナトリウムが１〜５倍モル、硫黄が１〜１０倍モルであることを特徴とする請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
反応温度が４５℃を超える温度であることを特徴とする請求項１５〜１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
反応温度が６０〜１５０℃であることを特徴とする請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
請求項１５〜２１に記載の製造方法により得られた反応液に酸を加えてｐＨ７以下とすることにより晶析し、得られた結晶を単離し、式（１）
【化１２】
2004043309.tif 000050
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を製造することを特徴とする（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体の製造方法。
【請求項２３】
ｐＨ調整を反応装置の下部から空気または不活性ガスを供給しながら行うことを特徴とする請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
ｐＨ調整を減圧下に行うことまたはｐＨ調整後に反応液を減圧下にすることを特徴とする請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
ｐＨ調整を硫酸、塩酸および硝酸から選ばれる一種または二種以上を使用して行うことを特徴とする請求項２２〜２４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２６】
ｐＨ調整前ないしは調整後に反応液中に酸化剤を加え、反応させることを特徴とする請求項２２〜２５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２７】
酸化剤が酸素、過酸化水素、ジ亜ハロゲン酸、ハロゲン、有機過酸および過硫酸塩から選ばれる一種または二種以上であることを特徴とする請求項２６に記載の製造方法。
【請求項２８】
反応温度が６０℃以下であることを特徴とする請求項２６または２７に記載の製造方法。
【請求項２９】
式（５）
【化１３】
2004043309.tif 000051
（但し、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるハロゲン型ヒダントイン誘導体に、硫化剤を反応させ、式（１）
【化１４】
2004043309.tif 000052
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体、および／または、式（４）
【化１５】
2004043309.tif 000053
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記と同じ意味を示す。）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を製造する工程（Ａ）とそれらを酸化した後、式（１）
【化１６】
2004043309.tif 000054
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体とする工程（Ｂ）と式（１）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を還元処理して式（３）
【化１７】
2004043309.tif 000055
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体とする工程（Ｃ）とを含むことを特徴とするチオール型ヒダントイン誘導体の製造方法。
【請求項３０】
式（３）
【化１８】
2004043309.tif 000056
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を酸化処理することにより式（２）
【化１９】
2004043309.tif 000057
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体とし、精製単離する工程（Ｄ）と該ジスルフィド型ヒダントイン誘導体を還元処理して式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体とする工程（Ｅ）を含むことを特徴とするチオール型ヒダントイン誘導体の製造方法。
【請求項３１】
液体クロマトグラフィー分析により判別されるヒダントイン誘導体成分中で、式（３）
【化２０】
2004043309.tif 000058
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体が８５％以上であることを特徴とするチオール型ヒダントイン誘導体溶液。
【請求項３２】
式（３）
【化２１】
2004043309.tif 000059
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を式（２）
【化２２】
2004043309.tif 000060
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体である安定化誘導体とすることを特徴とするチオール型ヒダントイン誘導体の安定化方法。
【請求項３３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする請求項３〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする請求項３〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする請求項３〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする請求項７〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする請求項７〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする請求項７〜１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする請求項１５〜２１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする請求項１５〜２１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする請求項１５〜２１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする請求項２２〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする請求項２２〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする請求項２２〜２８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする請求項２９に記載の製造方法。
【請求項４６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする請求項２９に記載の製造方法。
【請求項４７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする請求項２９に記載の製造方法。
【請求項４８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする請求項３０に記載の製造方法。
【請求項４９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする請求項３０に記載の製造方法。
【請求項５０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする請求項３０に記載の製造方法。
【請求項５１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする請求項１または２に記載の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【請求項５２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【請求項５３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【請求項５４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４がメチル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【請求項５５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする請求項３１に記載のチオール型ヒダントイン誘導体溶液。
【請求項５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする請求項３１に記載のチオール型ヒダントイン誘導体溶液。
【請求項５７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする請求項３１に記載のチオール型ヒダントイン誘導体溶液。
【請求項５８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４がメチル基であることを特徴とする請求項３１に記載のチオール型ヒダントイン誘導体溶液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬の原料、中間体等として有用な、側鎖のα位に硫黄原子が結合した５−置換ヒダントイン誘導体に関し、特に酸化に対して不安定なチオール型ヒダントイン誘導体を安定化したジスルフィド型ヒダントイン誘導体または（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体とその中間体に関する。
【０００２】
また、ジスルフィド型ヒダントイン誘導体を経ることによる高純度のチオール型ヒダントイン誘導体に関する。
【０００３】
本発明は、側鎖のα位に硫黄原子が結合した５−置換ヒダントイン誘導体を側鎖のα位にハロゲン原子を有する５−置換ヒダントイン誘導体と硫化剤との反応により製造する方法に関する。
【０００４】
すなわち、医農薬の原料、中間体等として有用な、チオール型ヒダントイン誘導体の製造方法に関する。
【０００５】
【従来の技術】
これまでに一置換型の５−（１−メルカプトアルキル）ヒダントイン類の製造法として反応性のチオール基を保護してヒダントイン環を形成するＳ保護法が知られている。その方法によるとブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールとベンジルメルカプタンから容易に得られるベンジルチオアセトアルデヒドをＢｕｃｈｅｒｅ法により５−（ベンジルチオメチル）ヒダントインとし、引き続きＢｉｒｃｈ還元により５−（１−メルカプトメチル）ヒダントインを製造している（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９，７１，８２３２）。
【０００６】
上記の方法では、原料価格が高いことに加えてベンジル基の除去に固体の金属ナトリウムや金属リチウムを液体アンモニア中にて使用するなど工業的実施において現実的でない。
【０００７】
また、本発明の側鎖のα位に硫黄原子が結合した５−置換ヒダントイン誘導体をα位にハロゲン原子を有する５−置換ヒダントイン誘導体と硫化剤を直接反応させて得る方法で、工業的に利用しうる製造法は知られていない。
【０００８】
さらに、５位の置換基がメルカプトメチル基の様なチオール型ヒダントイン誘導体は、空気酸化等を受けやすく、不安定であり、保存し難い等の問題がある。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規化合物である側鎖のα位に硫黄原子が結合した５−置換ヒダントイン誘導体を提供することを課題の一つとする。特に、保存中安定な式（２）
【化２３】
2004043309.tif 000002
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基示す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体を提供することを課題の一つとする。
【００１０】
式（２）
【化２４】
2004043309.tif 000003
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体は、医農薬の原料として有用な誘導体であるが、酸化を受けやすく、単離、保存し難い。本発明では、この様なチオール型ヒダントイン誘導体の安定化方法を課題の一つとする。
【００１１】
側鎖のα位に硫黄原子が結合した５−置換ヒダントイン誘導体を安価な原料から製造する方法を提供することを課題の一つとする。
【００１２】
チオール型ヒダントイン誘導体の製造方法を提供することを課題の一つとし、その中間体である（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体並びに／若しくはヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体およびそれらの製造方法を提供することを課題の一つする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
式（５）
【化２５】
2004043309.tif 000004
（但し、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表される側鎖のα位にハロゲン原子を有する結合した５−置換ヒダントイン誘導体であるハロゲン型ヒダントイン誘導体と硫化剤を反応させることにより、側鎖のα位に硫黄原子が結合した５−置換ヒダントイン誘導体を得られることを見出し、更に、ジスルフィド型ヒダントイン誘導体とすることにより、安定化され、保存、取り扱いが容易となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、例えば、次の事項にからなる。
【００１５】
［１］　式（１）
【化２６】
2004043309.tif 000005
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表されることを特徴とする（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【００１６】
［２］　式（１）中のｎが２である、式（２）
【化２７】
2004043309.tif 000006
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体である［１］に記載の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【００１７】
［３］　式（３）
【化２８】
2004043309.tif 000007
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を酸化処理することにより、式（２）
【化２９】
2004043309.tif 000008
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およぶＲ４は、上記と同じ意味を表す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体とすることを特徴とするジスルフィド型ヒダントイン誘導体の製造方法。
【００１８】
［４］　酸化処理を酸化剤を使用して行うことを特徴とする［３］に記載の製造方法。
【００１９】
［５］　酸化剤が酸素、過酸化水素、ジ亜ハロゲン酸、ハロゲン、有機過酸および過硫酸塩から選ばれる一種または二種以上であることを特徴とする［４］に記載の製造方法。
【００２０】
［６］　酸化処理を６０℃以下で行うことを特徴とする［３］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
【００２１】
［７］　式（１）
【化３０】
2004043309.tif 000009
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体、および／または、式（４）
【化３１】
2004043309.tif 000010
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記と同じ意味を示す。）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を、還元処理することにより、式（３）
【化３２】
2004043309.tif 000011
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を製造することを特徴とする製造方法。
【００２２】
［８］　式（１）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体および／または式（４）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体が、式（２）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体であることを特徴とする［７］に記載の式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を製造することを特徴とする製造方法。
【００２３】
［９］　還元処理が塩基を使用して電解還元する方法であることを特徴とする［７］または［８］に記載の製造方法。
【００２４】
［１０］　塩基がアンモニア、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる一種または二種以上の塩基であることを特徴とする［９］に記載の製造方法。
【００２５】
［１１］　電解還元に際し、陽極側に鉱酸溶液、陰極側に塩基と還元処理される前記ヒダントイン誘導体溶液を使用し、その電極間をイオン交換膜で隔離することを特徴とする［１０］に記載の製造方法。
【００２６】
［１２］　鉱酸が塩酸、硫酸、硝酸であることを特徴とする［１１］に記載の製造方法。
【００２７】
［１３］　［８］〜［１２］に記載の製造方法において、還元後の反応液を反応に関与しない不活性ガスの存在下で中和、濃縮し、単離することにより式（３）
【化３３】
2004043309.tif 000012
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を製造することを特徴とする製造方法。
【００２８】
［１４］　不活性ガスが窒素ガスであることを特徴とする［１３］に記載の製造方法。
【００２９】
［１５］　式（５）
【化３４】
2004043309.tif 000013
（但し、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるハロゲン型ヒダントイン誘導体に、硫化剤を反応させ、式（１）
【化３５】
2004043309.tif 000014
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体、および／または、式（４）
【化３６】
2004043309.tif 000015
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記と同じ意味を示す。）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を製造することを特徴とする製造方法。
【００３０】
［１６］　硫化剤が水硫化ナトリウムであることを特徴とする［１５］に記載の製造方法。
【００３１】
［１７］　水硫化ナトリウムをハロゲン型ヒダントイン誘導体に対して３〜１５倍モル使用することを特徴とする［１６］に記載の製造方法。
【００３２】
［１８］　硫化剤が硫化ナトリウムと硫黄であることを特徴とする［１５］に記載の製造方法。
【００３３】
［１９］　硫化ナトリウムと硫黄の使用量がハロゲン型ヒダントイン誘導体に対して、それぞれ硫化ナトリウムが１〜５倍モル、硫黄が１〜１０倍モルであることを特徴とする［１８］に記載の製造方法。
【００３４】
［２０］　反応温度が４５℃を超える温度であることを特徴とする［１５］〜［１９］に記載の製造方法。
【００３５】
［２１］　反応温度が６０〜１５０℃であることを特徴とする［２０］に記載の製造方法。
【００３６】
［２２］　［１５］〜［２１］に記載の製造方法により得られた反応液に酸を加えてｐＨ７以下とすることにより晶析し、得られた結晶を単離し、式（１）
【化３７】
2004043309.tif 000016
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を製造することを特徴とする（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体の製造方法。
【００３７】
［２３］　ｐＨ調整を反応装置の下部から空気または不活性ガスを供給しながら行うことを特徴とする［２２］に記載の製造方法。
【００３８】
［２４］　ｐＨ調整を減圧下に行うことまたはｐＨ調整後に反応液を減圧下にすることを特徴とする［２３］に記載の製造方法。
【００３９】
［２５］　ｐＨ調整を硫酸、塩酸および硝酸から選ばれる一種または二種以上を使用して行うことを特徴とする［２２］〜［２４］のいずれかに記載の製造方法。
【００４０】
［２６］　ｐＨ調整前ないしは調整後に反応液中に酸化剤を加え、反応させることを特徴とする［２２］〜［２５］のいずれかに記載の製造方法。
【００４１】
［２７］　酸化剤が酸素、過酸化水素、ジ亜ハロゲン酸、ハロゲン、有機過酸および過硫酸塩から選ばれる一種または二種以上であることを特徴とする［２６］に記載の製造方法。
【００４２】
［２８］　反応温度が６０℃以下であることを特徴とする［２６］または［２７］に記載の製造方法。
【００４３】
［２９］　式（５）
【化３８】
2004043309.tif 000017
（但し、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるハロゲン型ヒダントイン誘導体に、硫化剤を反応させ、式（１）
【化３９】
2004043309.tif 000018
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体、および／または、式（４）
【化４０】
2004043309.tif 000019
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記と同じ意味を示す。）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を製造する工程（Ａ）とそれらを酸化した後、式（１）
【化４１】
2004043309.tif 000020
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体とする工程（Ｂ）と式（１）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を還元処理して式（３）
【化４２】
2004043309.tif 000021
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体とする工程（Ｃ）とを含むことを特徴とするチオール型ヒダントイン誘導体の製造方法。
【００４４】
［３０］　式（３）
【化４３】
2004043309.tif 000022
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を酸化処理することにより式（２）
【化４４】
2004043309.tif 000023
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体とし、精製単離する工程（Ｄ）と該ジスルフィド型ヒダントイン誘導体を還元処理して式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体とする工程（Ｅ）を含むことを特徴とするチオール型ヒダントイン誘導体の製造方法。
【００４５】
［３１］　液体クロマトグラフィー分析により判別されるヒダントイン誘導体成分中で、式（３）
【化４５】
2004043309.tif 000024
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体が８５％以上であることを特徴とするチオール型ヒダントイン誘導体溶液。
【００４６】
［３２］　式（３）
【化４６】
2004043309.tif 000025
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を式（２）
【化４７】
2004043309.tif 000026
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体である安定化誘導体とすることを特徴とするチオール型ヒダントイン誘導体の安定化方法。
【００４７】
［３３］　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする［３］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
【００４８】
［３４］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする［３］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
【００４９】
［３５］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする［３］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
【００５０】
［３６］　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする［７］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。
【００５１】
［３７］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする［７］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。
【００５２】
［３８］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする［７］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。
【００５３】
［３９］　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする［１５］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法。
【００５４】
［４０］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする［１５］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法。
【００５５】
［４１］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする［１５］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法。
【００５６】
［４２］　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする［２２］〜［２８］のいずれかに記載の製造方法。
【００５７】
［４３］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする［２２］〜［２８］のいずれかに記載の製造方法。
【００５８】
［４４］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする［２２］〜［２８］のいずれかに記載の製造方法。
【００５９】
［４５］　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする［２９］に記載の製造方法。
【００６０】
［４６］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする［２９］に記載の製造方法。
【００６１】
［４７］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする［２９］に記載の製造方法。
【００６２】
［４８］　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする［３０］に記載の製造方法。
【００６３】
［４９］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする［３０］に記載の製造方法。
【００６４】
［５０］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基であることを特徴とする［３０］に記載の製造方法。
【００６５】
［５１］　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする［１］または［２］に記載の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【００６６】
［５２］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする［１］または［２］に記載の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【００６７】
［５３］　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする［１］または［２］に記載の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【００６８】
［５４］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４がメチル基であることを特徴とする［１］または［２］に記載の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体。
【００６９】
［５５］　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基であることを特徴とする［３１］に記載のチオール型ヒダントイン誘導体溶液。
【００７０】
［５６］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする［３１］に記載のチオール型ヒダントイン誘導体溶液。
【００７１】
［５７］　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であり、Ｒ４が炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基であることを特徴とする［３１］に記載のチオール型ヒダントイン誘導体溶液。
【００７２】
［５８］　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４がメチル基であることを特徴とする［３１］に記載のチオール型ヒダントイン誘導体溶液。
【００７３】
【発明の実施の形態】
以下本発明の詳細について説明する。
【００７４】
本発明では、式（１）
【化４８】
2004043309.tif 000027
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体、式（２）
【化４９】
2004043309.tif 000028
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体、式（３）
【化５０】
2004043309.tif 000029
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体および式（４）
【化５１】
2004043309.tif 000030
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記と同じ意味を示す。）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体等を総称して、側鎖のα位に硫黄原子が結合した５−置換ヒダントイン誘導体と呼ぶ。
【００７５】
式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体は、医農薬の原料、中間体等として有用であるにも係わらず、これまでそれほど知られていない。特に式（３）
【化５２】
2004043309.tif 000031
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体のうち、５，５−二置換ヒダントイン誘導体は知られていない。
【００７６】
本発明の製造法によれば、式（２）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を製造することも可能であり、有用な方法であるが、このようなチオール型ヒダントイン誘導体は、空気等による酸化を受けやすく、不安定であり、合成用の原料として使用するには保存、輸送が困難であり、取り扱いづらいものであることが分かった。
【００７７】
本発明で見出した、新規な式（２）
【化５３】
2004043309.tif 000032
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体は、チオール型ヒダントイン誘導体と異なり、安定であり、保存、輸送がし易い。従って、側鎖のα位に硫黄原子の結合した５−置換ヒダントイン誘導体を本発明のジスルフィド型ヒダントイン誘導体の形で、取得しておくならば、必要なときに還元処理をして、チオール型誘導体とすることにより、有用な物質であるチオール型ヒダントイン誘導体を容易に用事調製することが可能である。
【００７８】
すなわち、式（２）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体は、チオール型ヒダントインを安定化した誘導体として用いることができる。しかも、ジスルフィド型としておくことで、還元処理で硫黄等の副生成物を生成させずにチオール型ヒダントイン誘導体とすることができる。
【００７９】
本発明の化合物の製造方法およびその中間体等の製造方法を述べる。
本発明の化合物は、下記の工程のいずれかまたは全てを組み合わせて使用することにより製造することができる。
【００８０】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、式（５）
【化５４】
2004043309.tif 000033
（但し、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基示す。）で表されるハロゲン型ヒダントイン誘導体を硫化剤と反応して、中間体である式（１）
【化５５】
2004043309.tif 000034
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示し、ｎは１〜７の整数を示す。）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体、および／または、式（４）
【化５６】
2004043309.tif 000035
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同じ意味を示す。）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を得る工程である。
＜工程Ｂ＞
工程Ａで得られた（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体および／またはヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体は、単離するときには酸化することによりヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を（ポリ）スルフィド型誘導体としておくことが好ましい。この工程を工程Ｂとする。
【００８１】
（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体とヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体の混合物またはそれらから（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を単離除去した後のヒドロ（ポリ）スルフィド誘導体を酸化することによって（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体として単離することもできる。
【００８２】
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体および／またはヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を、反応液のままか単離後溶媒に溶解または懸濁し、還元処理することにより式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を得る工程である。
【００８３】
＜工程Ｄ＞
工程Ｄは、チオール型ヒダントイン誘導体を、単離後溶媒に溶解するか、硫化水素を除去した反応液のまま、酸化処理することにより、本発明の式（２）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体を得る工程である。ジスルフィド型ヒダントイン誘導体は、安定であり、再結晶等により、精製することができる。
【００８４】
＜工程Ｅ＞
さらに、工程Ｄで得られるジスルフィド型ヒダントイン誘導体は、必要により還元して、式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体として、利用することができる。この工程を工程Ｅとする。
【００８５】
工程Ｄを経て、工程Ｅによりチオール型ヒダントイン誘導体を得ることにより、高純度のチオール型ヒダントイン誘導体を得ることができる。
【００８６】
それぞれの工程をより詳細に説明する。
工程Ａは、式（５）で表されるハロゲン型ヒダントイン誘導体を溶媒に溶解または懸濁状態とした液に硫化剤を加えて反応させる。
【００８７】
溶媒は、水が好ましいが、反応に影響がない限り、原料の溶解性を向上させる目的で、親水性溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール類、ジメチルスルフォキシド、ジメチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル等の溶媒を使用することもできる。
【００８８】
硫化剤としては、水硫化ナトリウムまたは硫化ナトリウムと硫黄の組み合わせが好ましい。
【００８９】
水硫化ナトリウムを使用する場合は、原料であるハロゲン型ヒダントイン誘導体に対して３〜１５倍モル使用するのが好ましく、更に好ましくは５〜１３倍モルである。水硫化ナトリウムは、水和物や水溶液なども使用可能である。使用量が、少ない場合には反応が進行し難く、多い場合には工業生産上のメリットが小さくなる。
【００９０】
この混合液を加熱する事で反応を開始させる。加熱温度は、４５℃を超える温度が必要であるが、６０℃〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは、８５℃〜１３０℃である。６０℃未満の温度、とりわけ、４５℃以下では反応の進行が遅く、１５０℃より高い場合には、ヒダントイン環の分解などを含む副反応により収率が低下する。本反応は、常圧、加圧のいずれの設備においても実施可能である。これらの原料の混合順序は特に規定する必要がなく、いずれの原料から加えても問題はない。
【００９１】
硫化剤として硫化ナトリウムと硫黄を使用する場合は、原料であるハロゲン型ヒダントイン誘導体に対して硫化ナトリウムを１〜５倍モル使用するのが好ましく、更に好ましくは、２〜４倍モルである。硫黄は１〜１０倍モル使用するのが好ましく、更に好ましくは３〜７倍モルである。
【００９２】
硫化ナトリウムと硫黄を使用する場合は、全ての原料を一括で混合する方法も適応可能であり、硫化ナトリウム水溶液と硫黄を予め混合した液と一つのハロゲン型ヒダントイン誘導体を含む液を混合する方法も適応可能である。
【００９３】
硫化ナトリウムと硫黄を使用する場合の反応開始の加熱温度も４５℃を超える温度が必要であり、６０℃〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは、８５℃〜１３０℃である。
【００９４】
反応終了後に反応液をｐＨ調整することで式（１）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体および／または式（４）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体、通常はそれらの誘導体の混合物としてを固体または結晶として取得することができる。
【００９５】
ｐＨ調整は、硫酸、塩酸、硝酸などの鉱酸により行い、これらの酸の一種または二種以上の混合液を使用しても良い。
【００９６】
ｐＨの低下に伴い生成する硫化水素を減圧下または反応装置下部から窒素などの不活性ガスを吹き込むことに拠って除去することで副反応を最小限にすることが好ましい。減圧、ガスの吹き込み両方を併用することで、より効率的に除去可能である。
【００９７】
ｐＨの調整は７以下とすることが好ましく、更に好ましくは５以下である。ｐＨ調整により白色の固体が析出してくる。析出した固体を遠心分離器やフィルター濾集することで固体を取得する事ができる。
【００９８】
式（１）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体および／または式（４）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体は、工程Ｂにより、ヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を酸化し、（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体として単離するのが好ましい。
【００９９】
式（４）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体は、比較的高い水溶性を示すので、中和の前後、いずれかにおいて酸化処理を行い、式（１）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体とすることで、回収率を向上することもできる。その際の酸化剤としては、空気、酸素、過酸化水素、ジ亜ハロゲン酸、ハロゲン、有機過酸、過硫酸塩などを使用することができる。通常は、充分空気で酸化可能であるので、空気を使用することが好ましい。生成する（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体の結晶は、酸性水溶液に対して溶解性が低いので回収率が向上する。
【０１００】
酸化処理は、ｐＨ処理の前後いずれでも可能である。酸化の温度は、高すぎると硫黄原子やヒダントイン環の酸化が起こる虞があるので、６０℃以下が好ましく、より好ましくは３０℃以下であり、殊更好ましくは１０℃以下である。低い方の温度は、反応液が凝固しない温度であれば問題はない。
【０１０１】
酸化処理の時間は、特に制限はなく、反応温度によっても異なるが、通常３０分から２時間で充分である。
【０１０２】
更に回収率を向上させる目的で溶媒濃縮後に分離回収を行うことが好ましい。反応液の濃縮は、中和の前後いずれの場合に実施しても結晶回収率の向上することができる。
【０１０３】
工程Ｃは、式（１）で表される（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体および／または式（４）で表されるヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を還元処理することにより、式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体とする。このとき、（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体またはヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体は、特に制限は受けず、第１の工程の反応液をそのまま使用することも可能であり、単離または別法で合成した（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体またはヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体を使用することも可能である。
【０１０４】
還元処理としては、通常ポリスルフィドを還元可能な方法であれば、可能である。還元剤としては、例えば、亜鉛−硫酸系、錫−硫酸系、リチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロンハイドライド、トリフェニルフォスフィン−含水アルコール系等があげられるが、還元剤として使用した反応物が不純物として残存しないこと等から、電解還元法が好ましい。
【０１０５】
電解のための設備は、陽極セルと陰極セルからなる装置を使用してセル間を電解膜により隔離する。電解膜としてはガラスフィルター、イオン交換膜などが使用可能である。陽極側の電極材質は、鉛、白金、白金被覆チタン、黒鉛、過酸化鉛などにより、陰極側の電極材質は、鉛、亜鉛、黒鉛、銀などが適している。
【０１０６】
（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体またはヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体は、ｐＨ７以下の溶液として電解可能であるがこの領域では、溶解度が低いために生産性が低くなる。一方、ｐＨ７より高いｐＨ領域では（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体またはヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体が容易に溶解可能であることから生産性の上で好ましい。すなわち、塩基でアルカリ性にして電解還元するのが好ましい。用いる塩基としては、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましく使用でき、これらの塩基は一種または二種以上を混合して使用することも可能である。
【０１０７】
原料である（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体またはヒドロ（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体のアルカリ溶液を陰極液として使用する。陽極液は、水素イオン以外のカチオンを含まない塩酸、硫酸などの鉱酸を用いるのがよい。陰極液、陽極液とも循環装置を設置することで連続的に電解還元することも可能である。
【０１０８】
電解還元は、通常実施する温度で実施可能であり、好ましくは室温以下である。通電量は、電解還元の装置等によっても異なるが、液体クロマトグラフィで分析することにより、ポリスルフィド型ヒダントイン誘導体が希望量より減少したことを確認する。但し、後に述べる第３の工程の反応を実施するならば、ジスルフィド型ヒダントイン誘導体は、残留していても問題はない。
【０１０９】
電解還元完了後の反応液は、窒素などの雰囲気下にて硫酸、塩酸、硝酸などでｐＨ４以下とした後に（減圧）濃縮することで、式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体の結晶を得ることができる。必要に応じて再結晶やイオン交換樹脂などにより精製結晶を取得可能であるが、酸化を受けやすいため操作中空気に接触することにより、ジスルフィド型ヒダントイン誘導体が生成してくる。
【０１１０】
工程Ｄは、式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体を酸化処理することにより、式（２）で表されるジスルフィド型ヒダントイン誘導体を製造する。
【０１１１】
この酸化処理には、チオール型ヒダントイン誘導体を溶媒に溶解して使用することが可能である。溶媒は水が好ましく、必要によりｐＨをアルカリ側にすることにより、溶解性を増加して行うことができる。反応の邪魔をしない限り、アルコール等の他の溶媒を使用することも可能である。
【０１１２】
工程Ｄの反応は、工程Ｃの反応で電解した後のｐＨ調整、酸化処理等の前の反応液をそのまま使用することも可能であるが、この場合は、窒素等の不活性ガスを導入し、残留している硫化水素を追い出しておくことが好ましい。硫化水素が残留していると、ジスルフィド型ヒダントイン誘導体だけでなく、ポリスルフィド型ヒダントイン誘導体が、生成してくる。
【０１１３】
酸化反応は、非常に進みやすく、空気中の酸素でも充分に酸化できる。その他の酸化剤使用も可能であり、酸素、過酸化水素、ジ亜ハロゲン酸、ハロゲン、有機過酸、過硫酸塩等が例示できる。酸化力が強すぎるとヒダントイン環や硫黄を酸化する虞があるため、空気の導入も含めて、酸化剤の添加、酸化反応は、できるだけ低温で行うことが好ましい、具体的には、６０℃以下が好ましく、更に好ましくは３０℃以下、殊更好ましくは１０℃以下である。反応温度の下限は、反応液が凝固しない範囲であれば問題はない。
【０１１４】
反応の終了は、液体クロマトグラフィ等で確認できるが、反応時間としては、温度により異なるが、通常３０分から２時間で充分である。
【０１１５】
ジスルフィド型ヒダントイン誘導体の単離は、反応液を酸性とすることにより可能である。回収率を増す目的で、当然、濃縮、冷却することも可能である。この操作だけでも、８０％以上の純度のジスルフィド型ヒダントイン誘導体が得られ、不純物は主にトリスルフィド、テトラスルフィド体である。このジスルフィド型ヒダントイン誘導体は、精製することを目的として、水を加えて、一度８０℃以上に加熱し、完全に溶解してから室温以下に冷却し、遠心分離等で単離することにより、９５％以上の純度とすることができる。
【０１１６】
工程Ｄで得られるジスルフィド型ヒダントイン誘導体は、還元することにより、チオール型ヒダントイン誘導体として、用事に調製して、利用することが可能である。この工程を工程Ｅとする。工程Ｅの還元条件は、工程Ｃの還元条件と同一の条件で可能である。
【０１１７】
本発明の式（３）で表されるチオール型ヒダントイン誘導体の具体的化合物を例示すると、５−メチル−５−メルカプトメチル−ヒダントイン、５−メチル−５−（１−メルカプトエチル）−ヒダントイン、５−エチル−５−メルカプトメチル−ヒダントイン、５−エチル−５−（１−メルカプトエチル）−ヒダントイン、５−メチル−５−（１−メチル−１−メルカプトエチル）−ヒダントイン、５−ターシャリーブチル−５−メルカプトメチル−ヒダントイン、５−ベンジル−５−メルカプトメチル−ヒダントイン、５−フェニル−５−メルカプトメチル−ヒダントイン、５−メルカプトメチル−ヒダントイン、５−（１−メルカプトエチル）−ヒダントイン、５−（１−ベンジル−１−メルカプトメチル）−ヒダントインがあげられる。式（２）で表されるジスルフィド型のヒダントイン誘導体はこれらから得ることができる。
【０１１８】
本発明の原料である式（５）
【化５７】
2004043309.tif 000036
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるハロゲン型ヒダントイン誘導体は公知の方法で製造したものを使用することができる。
【０１１９】
例えば、α−ハロゲノケトンと青酸またはその塩をｐＨを５〜９に調整しながら反応し、シアンヒドリンを生成させた後、生成したシアンヒドリンと炭酸アンモニウム塩類とを反応させることにより得られる。
【０１２０】
また、式（６）
ＣＲ１Ｒ２（Ｘ）Ｃ（ＮＨＲ３）Ｒ４（ＣＮ）　　　　　（６）
（但し、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数７〜９のアラルキル基、または、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルキル基、炭素数１〜４の枝分かれしていてもよいアルコキシ基若しくはハロゲン原子で置換していてもよいアリール基を示す。）で表されるアミノアセトニトリル誘導体とシアン酸塩を反応させる方法によって、得ることもできる。
【０１２１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【０１２２】
また、本実施例では、高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣ）分析を行っているが分析条件は以下の通りである。
【０１２３】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：昭和電工株式会社製　Ｓｈｏｄｅｘョ　ＮＮ−Ｇ　＋　ＮＮ−８１６
（ＮＮ−Ｇ：ガードカラム、長さ６ｃｍ、内径０．６ｃｍ）
（ＮＮ−８１６：長さ２５ｃｍ、内径０．８ｃｍ）
カラム温度条件：４０℃
溶離液：０．１％Ｈ３ＰＯ４＋０．００８ＭＫＨ２ＰＯ４
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＲＩ、ＵＶ（検出波長　２１０ｎｍ）
【０１２４】
また、実施例中では化合物については下記の様に略記することがある。
2004043309.tif 000037
【０１２５】
＜実施例１＞
５００ｍＬの４つ口フラスコに冷却管、撹拌翼、温度計をセットし、５−クロロメチル−５−メチルヒダントイン５０ｇ（０．３１モル）と精製水１３８ｇ、７０％水硫化ナトリウム２４６ｇ（３．１モル）を加えて懸濁状態とした。撹拌しながら反応容器を１００℃となるように加熱し、１００℃となってから３時間撹拌した。反応液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣにより分析したところ、原料の５−クロロメチル−５−メチルヒダントインは認められず（転化率１００％）、液中成分濃度からの収率は以下の通りであった。
【０１２６】
液中成分　　　　　　収率　　　　選択率
チオール体　　　　　８１％　　　８１％選択率
スルフィド体　　　　１２％　　　１２％選択率
ジスルフィド体　　　　２．６％　　２．６％選択率
トリスルフィド体　　　４．３％　　４．３％選択率
【０１２７】
＜実施例２＞
５００ｍＬの４つ口フラスコに冷却管、撹拌翼、温度計をセットし、５−クロロメチル−５−メチルヒダントイン５０ｇ（０．３１モル）と精製水１３８ｇ、７０％水硫化ナトリウム２４．６ｇ（０．３１モル）を加えて懸濁状態とした。撹拌しながら反応容器を１００℃となるように加熱し、１００℃となってから３時間撹拌した。反応液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣにより分析したところ液中成分濃度からの収率は以下の通りであった。原料クロロ体の転化率は４５％であった。
【０１２８】
液中成分　　　　　　収率　　　　選択率
チオール体　　　　　３７％　　　８２％選択率
スルフィド体　　　　　５．４％　１２％選択率
ジスルフィド体　　　　１．４％　　３％選択率
トリスルフィド体　　　１．０％　　２％選択率
【０１２９】
＜実施例３＞
実施例１の反応温度を４５℃とした以外は、実施例１に従い反応した。液中成分濃度からの収率は以下の通りであった。原料クロロ体の転化率は５％であった。
【０１３０】
液中成分　　　　　　収率　　　　選択率
チオール体　　　　　　４．８％　９５％選択率
スルフィド体　　　　　０．１％　　２％選択率
【０１３１】
＜実施例４＞
５００ｍＬの４つ口フラスコに冷却管、撹拌翼、温度計をセットし、５−クロロメチル−５−メチルヒダントイン５０ｇ（０．３１モル）と精製水３１９．６ｇ、硫黄２９．３ｇ（固形、０．９１モル）、硫化ナトリウム９水和物９５．９ｇ（０．４７モル）を加えて懸濁状態とした。反応容器を１００℃となるように加熱し、１００℃となってから４時間撹拌した。反応液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣにより分析したところ、原料の５−クロロメチル−５−メチルヒダントインは認められず（転化率１００％）、液中成分の収率は以下の通りであった。
【０１３２】
液中成分　　　　　　収率　　　　選択率
チオール体　　　　　１５％　　　１５％選択率
スルフィド体　　　　　１．２％　　１．２％選択率
ジスルフィド体　　　５１％　　　５１％選択率
トリスルフィド体　　２９％　　　２９％選択率
テトラスルフィド体　　３．８％　　３．８％選択率
【０１３３】
＜実施例５＞
５００ｍＬの４つ口フラスコに冷却管、撹拌翼、温度計をセットし、５−クロロメチル−５−メチルヒダントイン５０ｇ（０．３１モル）と精製水１６９．６ｇを加えて懸濁状態とした。冷却管、撹拌翼、温度計をセットした３００ｍＬの４つ口フラスコにて、硫黄２９．３ｇ（固形、０．９１モル）と硫化ナトリウム９水和物９５．９ｇ（０．４７モル）、精製水１５０ｇを加えて４０℃にて０．５時間撹拌して調整した懸濁液を上記の５００ｍＬフラスコに４０℃にて加えた。反応容器を１００℃となるように加熱し、１００℃となってから４時間撹拌した。反応液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣにより分析したところ、原料の５−クロロメチル−５−メチルヒダントインは認められず（転化率１００％）、液中成分の収率は以下の通りであった。
【０１３４】
液中成分　　　　　　収率　　　　選択率
チオール体　　　　　１４％　　　１４％選択率
スルフィド体　　　　　０．８％　　０．８％選択率
ジスルフィド体　　　５３％　　　５３％選択率
トリスルフィド体　　２９％　　　２９％選択率
テトラスルフィド体　　３．０％　　３．０％選択率
【０１３５】
＜実施例６＞
実施例１の反応液を用いて晶析を実施した。反応液の入った５００ｍＬの４つ口フラスコを２５℃まで冷却し、反応器下部からグラスフィルター付きのガラス管より窒素を吹き込みながらｐＨ３となるように９５％硫酸を加えた。酸性化処理した後に反応液を半量以下に濃縮、結晶を吸引ろ過したところ、８３％の回収率であり各成分の比率は、下記の通りであった。
【０１３６】
結晶中成分　　　　　　成分比率
チオール体　　　　　　　　０．３％
スルフィド体　　　　　　　０．９％
ジスルフィド体　　　　　６１．６％
トリスルフィド体　　　　３３．７％
テトラスルフィド体　　　　３．５％
【０１３７】
＜比較例１＞
実施例６でのｐＨ調整を８としたところ、結晶の析出は見られず均一な溶液のままであった。
【０１３８】
＜実施例７＞
実施例１の反応液を用いて晶析を実施し、窒素の吹き込みと微減圧を併用しながらｐＨ調整を行った以外は、実施例６に従って実施したところ、８２％の回収率であり各成分の比率は、下記の通りであった。
【０１３９】
結晶中成分　　　　　　成分比率
チオール体　　　　　　　　０．２％
スルフィド体　　　　　　　０．９％
ジスルフィド体　　　　　６５．０％
トリスルフィド体　　　　３１．３％
テトラスルフィド体　　　　２．６％
【０１４０】
＜実施例８＞
実施例１の反応液に室温にて空気を吹き込みながら５時間反応した。反応後の液を減圧下に濃縮して約半量とした。濃縮後の操作は、実施例６と同様の操作を行い、ｐＨ調整後の反応液から吸引ろ過により結晶を取得した。９１％の回収率であり各成分の比率は、下記の通りであった。
【０１４１】
結晶中成分　　　　　　成分比率
チオール体　　　　　　　　０．１％
スルフィド体　　　　　　　１．０％
ジスルフィド体　　　　　７０．１％
トリスルフィド体　　　　２６．７％
テトラスルフィド体　　　　２．１％
【０１４２】
＜実施例９＞
実施例１の反応液に室温にて３０％過酸化水素水（１．１倍モル対チオール体モル数）を加えて５時間反応した。反応後の液を減圧下に濃縮して約半量とした。濃縮後の操作は、実施例６と同様の操作を行い、ｐＨ調整後の反応液から吸引ろ過により結晶を取得した。９１％の回収率であり各成分の比率は、下記の通りであった。
【０１４３】
結晶中成分　　　　　　成分比率
チオール体　　　　　　　　０．１％
スルフィド体　　　　　　　０．８％
ジスルフィド体　　　　　７０．０％
トリスルフィド体　　　　２６．９％
テトラスルフィド体　　　　２．２％
【０１４４】
＜実施例１０＞
実施例４の反応液を冷却し、反応液中のスラリーを吸引ろ過により除去した。スラリー除去後のろ液を減圧下に濃縮して約半量とした。濃縮後の操作は、実施例７と同様の操作を行い、ｐＨ調整後の反応液から吸引ろ過により結晶を取得した。９０％の回収率であり各成分の比率は、下記の通りであった。
【０１４５】
結晶中成分　　　　　　成分比率
チオール体　　　　　　　　１．２％
スルフィド体　　　　　　　１．０％
ジスルフィド体　　　　　６１．５％
トリスルフィド体　　　　３２．０％
テトラスルフィド体　　　　４．３％
【０１４６】
＜実施例１１＞
実施例６と同様にして、取り上げた結晶をアンモニア水に溶解して１０％溶液とした。この溶液を電解槽の陰極側にセットし、陽極側に３％硫酸を加えた。陰極側には銀電極、陽極側には白金電極を使用して、両セル間をイオン交換樹脂（旭硝子社製　セレミオン膜）により隔離した。電解槽全体を約１５℃以下を保つように冷却しながら電極間に１５Ｖ加電圧したところ１．５Ａの初期電流値を示していた。通電を約１５時間実施した。陰極液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣ分析を実施したところ以下のような結果であった。
【０１４７】
液中成分　　　　　　転化率
ジスルフィド体　　　　　９８％
トリスルフィド体　　　１００％
テトラスルフィド体　　１００％
【０１４８】
液中成分　　　　　　　収率
チオール体　　　　　　　９２％
ジスルフィド体　　　　　　８％
（収率は、（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体の総モル数基準）
【０１４９】
＜実施例１２＞
実施例６と同様にして、取り上げた結晶をアンモニア水に溶解して１０％溶液とした。この溶液をもちいて実施例１１と同様の方法により通電を約５時間実施した。陰極液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣ分析を実施したところ以下のような結果であった。
【０１５０】
液中成分　　　　　　転化率
トリスルフィド体　　　１００％
テトラスルフィド体　　１００％
【０１５１】
液中成分　　　　　　　収率
チオール体　　　　　　　１２％
ジスルフィド体　　　　　８８％
（収率は、（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体の総モル数基準）
【０１５２】
＜実施例１３＞
実施例６と同様にして、取り上げた結晶を２５％水酸化ナトリウムに溶解して１０％溶液とした。この溶液をもちいて実施例１１と同様の方法により通電を約１５時間実施した。陰極液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣ分析を実施したところ以下のような結果であった。
【０１５３】
液中成分　　　　　　転化率
ジスルフィド体　　　　　９８％
トリスルフィド体　　　１００％
テトラスルフィド体　　１００％
【０１５４】
液中成分　　　　　　　収率
チオール体　　　　　　　９０％
ジスルフィド体　　　　　１０％
（収率は、（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体の総モル数基準）
【０１５５】
＜実施例１４＞
実施例１１と同様に行った電解還元後の反応液１５０ｇを２００ｍｌ４つ口フラスコに入れて、反応装置下部から窒素ガスを吹き込み反応系内の硫化水素の除去を行った。
【０１５６】
除去操作の後に、反応液を９５％硫酸にてｐＨ３に調整した後に３０％過酸化水素水（１倍モル対チオール体のモル数）を１０℃以下を保ちながら滴下し、１０℃にて３０分間撹拌した。この反応液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣ分析したところ、反応液中のチオール体のピーク消失が確認できた。
【０１５７】
処理液を減圧下に３倍濃縮した後に析出した結晶を吸引濾集、結晶の１．５倍重量の精製水で結晶洗浄を行った所、結晶の回収率は８８％であり、乾燥後の結晶は、以下の様な組成であった。
【０１５８】
結晶中成分　　　　　　成分比率
ジスルフィド体　　　　　９６．３％
トリスルフィド体　　　　　２．５％
テトラスルフィド体　　　　１．２％
【０１５９】
得られた結晶を液中濃度５％となるように精製水に加え、８０℃にて加熱して３０分間撹拌することで完全に溶解した。この液を減圧下に４倍濃縮した後に２５℃まで徐々に冷却を行った。冷却により析出してくる結晶を吸引濾集、結晶の１．５倍重量の精製水で結晶洗浄を行ったときの結晶の回収率は７１％であり、ジスルフィド体のみが含まれていた（赤外吸収スペクトル（単位ｃｍ−１）３８００−２８００（ブロード）、１７６８、１７３１、１７１５、１４０２、１２９６、１２５８、１１７７、１１０１、１０１８、８７０、７７１、６５０、５７３）。
【０１６０】
＜実施例１５＞
実施例１１と同様に行った電解還元後の反応液１５０ｇを２００ｍｌ４つ口フラスコに入れて、９５％硫酸にてｐＨ３に調整した後に３０％過酸化水素水（１倍モル対チオール体のモル数）を１０℃以下を保ちながら滴下し、１０℃にて３０分間撹拌した。この反応液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣ分析したところ、反応液中のチオール体のピーク消失が確認できた。
【０１６１】
処理液を減圧下に３倍濃縮した後に析出した結晶を吸引濾集、結晶の１．５倍重量の精製水で結晶洗浄を行った所、結晶の回収率は８９％であり、乾燥後の結晶は、以下の様な組成であった。
【０１６２】
結晶中成分　　　　　　成分比率
ジスルフィド体　　　　　７９．５％
トリスルフィド体　　　　１１．５％
テトラスルフィド体　　　　９．０％
【０１６３】
＜実施例１６＞
実施例１１と同様に行った電解還元後の下記の様な液中比率の反応液１５０ｇを２００ｍｌ４つ口フラスコに入れて、
【０１６４】
液中成分　　　　　空気処理前の比率
チオール体　　　　　　　９２％
ジスルフィド体　　　　　　８％
【０１６５】
反応装置下部から２５℃にて１５時間、空気を吹き込んだ。反応液を９５％硫酸にてｐＨ３に調整した後に、この反応液の一部をサンプリングしてＨＰＬＣ分析したところ、液中の各成分の比率は、以下の通りであった。
【０１６６】
結晶中成分　　　　　成分比率
チオール体　　　　　　　６．０％
ジスルフィド体　　　　８２．２％
トリスルフィド体　　　　６．５％
テトラスルフィド体　　　５．３％
【０１６７】
処理液を減圧下に３倍濃縮した後に析出した結晶を吸引濾集、結晶の１．５倍重量の精製水で結晶洗浄を行った所、結晶の回収率は８４％であり、乾燥後の結晶は、以下の様な組成であった。
【０１６８】
結晶中成分　　　　　　成分比率
チオール体　　　　　　　　０．１％
ジスルフィド体　　　　　８７．１％
トリスルフィド体　　　　　６．９％
テトラスルフィド体　　　　５．６％
【０１６９】
得られた結晶を液中濃度５％となるように精製水に加え、８０℃にて加熱して３０分間撹拌することで完全に溶解した。この液を減圧下に２倍濃縮した後に２５℃まで徐々に冷却を行った。冷却により析出してくる結晶を吸引濾集、結晶の１．５倍重量の精製水で結晶洗浄を行ったときの結晶の回収率は４４％であり乾燥後の結晶は以下の様な組成であった。
【０１７０】
結晶中成分　　　　　　成分比率
ジスルフィド体　　　　　９８．３％
テトラスルフィド体　　　　１．７％
【０１７１】
＜ＬＣ−Ｍａｓｓ分析による物質の確認＞
本発明の（ポリ）スルフィド型ヒダントイン誘導体は、下記の液体クロマトグラフィー質量分析により確認可能である。結果は表１に示す。
溶離液流速　　１ｍｌ／ｍｉｎ．
試料濃度　　　約１００ｐｐｍ
試料注入量
ＵＶ検出波長　２００−３６０ｎｍ
（フォトダイオードアレイ検出器使用）
質量分析計　　Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓ社　ＬＣＱ　Ａｄｖａｎｔａｇｅ
イオン化法　　エレクトロスプレーイオン化法
スキャン範囲　ｍ／ｚ５０−１０００
ＭＳ／ＭＳコリジョンエネルギー　３５％
【０１７２】
【表１】
2004043309.tif 000038
【０１７３】
【発明の効果】
本発明により、医農薬の原料、中間体等として、有用な新規なジスルフィド型のヒダントイン誘導体が提供できた。
【０１７４】
医農薬の原料、中間体等として直接的には、チオール型のヒダントイン誘導体が有用であるが、チオール型の誘導体は酸化を受けやすく、保存、輸送に不便である。しかるに、本発明のジスルフィド型ヒダントイン誘導体は、安定に保存、輸送できるため、必要なときに還元処理することにより有用なチオール型ヒダントイン誘導体を用事に調製し、利用することができる。
【０１７５】
また、側鎖のα位にハロゲン原子を有するヒダントイン誘導体と硫化剤を反応させることにより、側鎖のα位に硫黄原子が結合した種々のヒダントイン誘導体を製造することが可能となった。その様な側鎖のα位に硫黄原子が結合したヒダントイン誘導体を還元処理し、更に酸化することにより、ジスルフィド型ヒダントイン誘導体を製造可能になった。