(57)【要約】【課題】疼痛処置用薬剤の提供。【解決手段】４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−ピペラジニル）チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジンまたはその塩を有効成分として使用する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−ピペラジニル）チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジンまたはその塩を有効成分とする疼痛処置用薬剤。
【請求項２】
塩が塩酸塩一水和物である、請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
疼痛が侵害受容性疼痛である、請求項１または２記載の薬剤。
【請求項４】
疼痛が神経障害性疼痛である、請求項１または２記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は既知化合物の新規な治療用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−ピペラジニル）チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジン塩酸塩一水和物は既知であり（ＵＳ−Ａ−４６９５５６８参照）、抗うつ剤として活性を示す。該化合物は、セロトニンおよびノルアドレナリン作用性再摂取阻害特性を有し、これらが該化合物の抗うつ剤としての活性のメカニズムであると言える。該化合物はまた、５ＨＴ−３阻害活性を有する。
【０００３】
【特許文献１】
米国特許第４６９５５６８号明細書
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
疼痛（Ｐａｉｎ）は、軽度、中程度または重度と特徴づけられ得る。実際には急性または慢性がある。急性疼痛は数分または数日内に解消する傾向にあるが、２週間以上続くならば、大抵慢性と呼ばれる。疼痛には外傷または炎症によるものがあり、これは大抵侵害受容性（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）疼痛と呼ばれる。しかしながら、疼痛は単にこれらの原因によるものだけではなく、主に神経機能障害または感覚刺激の機能障害性過程による疼痛は、しばしば神経障害性（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ）または神経因性（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ）疼痛と呼ばれる。
【０００５】
急性侵害受容性疼痛は痛みが軽度または緩和であれば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェンやアスピリンで充分に処理される。中程度の疼痛については、トラマドールやコデインが有用である。重度の疼痛については、モルヒネなどのアヘン剤が良く効く。
【０００６】
炎症による軽度から中程度の慢性侵害受容性疼痛は通常、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２抑制剤でよく処理されるが、これらの薬剤は重篤な胃潰瘍および胃における出血を引き起こすことがある。トラマドールもまた非常に効果的であるが、悪心、嘔吐および便秘を引き起こすことがある。中程度の侵害受容性疼痛については、オキシコドンやコデインのようなアヘン剤が有用であるが、これらの薬剤は便秘を引き起こす。重度の侵害受容性疼痛については、呼吸抑制および中毒の危険性があるにもかかわらずモルヒネのようなアヘン剤が治療の中心である。
【０００７】
神経障害性疼痛については適切な治療薬が少なく、ギャバペンチンのみがこの目的のために認可されている。神経障害性疼痛のための新たな薬剤が緊急に求められている。また、侵害受容性疼痛についてもより安全でより強力な鎮痛薬が必要とされている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の要約
驚くべきことに、上記の既知化合物（以下「ＭＣＩ−２２５」として引用する）が疼痛の治療に活性を有することが分かった。セロトニンおよびノルアドレナリン作用性再摂取阻害と５ＨＴ−３受容体阻害との組合せが、疼痛における活性を生み出すことはこれまで確認されていなかった。さらに、疼痛の治療に有効な用量において、ＭＣＩ−２２５は、選択的なセロトニン再摂取抑制剤の臨床使用に関連していることが通常知られている副作用のいくつか、例えば悪心や嘔吐の発症または性的機能不全の誘発の発生を起し難い。例えば、選択的なセロトニン再摂取抑制剤の典型的な例であるパロキセチンやフルボキサミンは、その有効量でしばしば悪心や嘔吐を引き起こすが、ＭＣＩ−２２５はその有効量でそのような副作用はほとんど示さない。本発明は、上記の発見に基づくものであるから、有効成分であるＭＣＩ−２２５自体に代えて、そのいずれかの適切な形態、例えば塩の形態、プロドラッグまたは活性代謝産物として使用する場合も本発明の技術的範囲に包含されることが理解されるべきである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の説明
本発明によりＭＣＩ−２２５を活性化合物として使用することにより、疼痛を治療、例えば抑制または防止することができる。この目的のために活性化合物は従来の希釈剤または担体とともにいずれかの適切な方法で製剤化され得る。活性化合物は好ましくは経口で投与される；他の適切な投与経路には、舌下／口腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、直腸、腸管外、皮下、肺および局所が含まれる。活性剤の有効量は、病気の性質および程度、患者の年齢および状態および当業者が知りうる他の要因に依存する。典型的な一日量は０．１ｍｇ〜５ｇである。
【００１０】
有効成分を含有する医薬組成物は舌下錠またはパッチ（ｐａｔｃｈ）の形態であってもよい。経口で使用するのに適切な組成物には、錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、散剤または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。適切な添加剤には、甘味料、着香料、着色料および保存料が含まれる。錠剤は非毒性の薬学的に許容される賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性の希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤または崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤と混合されて、有効成分を含有する。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて長期間活性を持続させるために既知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。それらはまた、コーティングされて徐放のための浸透性治療錠剤を形成することもある。硬カプセルには、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体の希釈剤が含まれていてもよい；軟カプセルには、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイルなどの水性または油性媒体が含まれていてもよい。
【００１１】
【実施例】
下記の研究は炎症性疼痛のインビボモデルにおける経口用量３０ｍｇ／ｋｇでのＭＣＩ−２２５の鎮痛活性を示す。その効果を関節痛などの慢性疼痛に幅広く使用されるＮＳＡＩＤである、インドメタシン（１ｍｇ／ｋｇ）の効果に匹敵するものであった。
【００１２】
研究
３つのグループのラットに賦形剤、インドメタシンまたはＭＣＩ−２２５を与えた。ラットは各グループに１３匹であった。改良ランドール・セリット（Ｒａｎｄａｌｌ  Ｓｅｌｉｔｔｏ）法の後に炎症性疼痛が誘発され、炎症を起こした足の疼痛の閾値を足圧鎮痛測定器（ｐａｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎａｌｇｅｓｉｏｍｅｔｅｒ）を用いて測定した。投与後１時間および３時間で足の離脱症状の閾値をグラムで測定した。結果を下記の表に示す。
【００１３】
【表１】
2004168692.tif 000002
【００１４】
【表２】
2004168692.tif 000003
ｓｄ＝標準偏差
賦形剤処理されたグループとの相違の統計学的有意性：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１
【００１５】
【発明の効果】
結果からＭＣＩ−２２５が疼痛閾値を１時間で３２．３ｇ、３時間で６６．９ｇ上昇し得たことは明らかである。同じ時間間隔でこれらの値と賦形剤の値との間に統計学的に有意な差がある。このことに基づいて、ＭＣＩ−２２５は炎症および他の疼痛の治療に有用である。