(57)【要約】【課題】従来、工業的に実用可能な製造が困難であった２−デオキシリボースを初めとするフラノース類の効率的な製造方法を提供する。【解決手段】分解反応を生じないｐＨ７．１〜８．０に保ちながら加熱することにより、収率良く２−デオキシリボースを初めとするフラノース類が製造できる。【効果】これまで工業的なスケールでの製造が困難であった２−デオキシリボースを初めとするフラノース類を大スケールで安定に高収率で得ることが可能になった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔１〕［化１］
【化１】
2004043394.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい水酸基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい水酸基を表し、Ｘは脱離基を表す）で表される化合物を、ｐＨ７．１〜８．０の範囲で反応させることを特徴とする一般式〔２〕［化２］
【化２】
2004043394.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述と同義である）で表されるフラノース誘導体の製造法。
【請求項２】
一般式〔１〕および一般式〔２〕中、Ｒ１およびＲ３が水酸基であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素原子で表される化合物である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
一般式〔１〕および一般式〔２〕中、Ｘがメタンスルフォニルオキシ基である請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
反応温度が５０℃〜８０℃の範囲である請求項１から３の何れか一項に記載の製造法。
【請求項５】
反応のｐＨをｐＨ７．１から８．０に制御する際、アルカリ塩基として炭酸水素塩を用いる請求項１から４の何れか一項に記載の製造法。
【請求項６】
炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムである請求項５に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はフラノースおよびその誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、本発明は、２−デオキシリボース類の製造方法に関する。２−デオキシリボース類は、近年開発されつつある核酸型抗ウイルス剤やアンチセンス医薬などの製造原料として有用な化合物である。また、光学活性な化合物を合成するための原料となる不斉素子としても有用である。
【０００２】
【従来の技術】
２−デオキシリボースの合成法としては、グルコースをアルカリと加熱した後に得たカルシウム塩を過酸化水素と鉄（ＩＩＩ）塩で酸化する方法（米国特許３３１２６８３号公報）、エポキシドをチタニウムで開環する反応を鍵反応として段階的に不斉点を構築していく方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，ｐ２５０９，１９９３）や３−Ｏ−メシルグルコースあるいは３−Ｏ−トシルグルコースを強アルカリで処理して減炭反応する方法（Ｃｈｅｍ．＆Ｉｎｄ．，ｐ９２，１９５５、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４０，ｐ１８１５，１９５７）が知られている。収率や反応上の安全性などの工業的な実用面から３−Ｏ−メシルグルコースあるいは３−Ｏ−トシルグルコースを経るルートが特に有用と考えられている。
【０００３】
減炭反応としては、３−Ｏ−メシルグルコースを水酸化ナトリウムで処理（室温でｐＨ９を超えないように添加して行う。）する方法（Ｃｈｅｍ．＆Ｉｎｄ．，ｐ９２，１９５５、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４０，ｐ１８１５，１９５７：収率４８−５５％）、３−Ｏ−メシルグルコースあるいは３−Ｏ−トシルグルコースをソーダライム（水酸化ナトリウムと水酸化カルシウムの混合物）と室温で処理する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４０，ｐ１８１５，１９５７：収率６５−７６％）、炭酸ナトリウムで処理（ｐＨ８．６〜８．９、室温）する方法（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４３，ｐ１６５３，１９６０：収率４５％）が知られている。何れも強アルカリを用いて室温でｐＨを制御しながら行っている。実際に行うと、ｐＨの調整は非常に困難で、すぐに使用している強アルカリのｐＨ１２以上に到達してしまう。また、数１０ｇ程の製造スケールでも工業上実用的な濃度で行うとアルカリの添加に数１０時間を要し、収率も４５％を超えることはなかった。ｐＨの制御を行わずに一度に添加して反応を行った場合、収率は１７％と非常に低く、かつ反応液が暗赤色の着色が激しかったことから、必要以上に高いｐＨでは分解反応が進行していることが推定された。
【０００４】
このように本減炭反応は強アルカリで行う方法以外は知られておらず、実用的な収率を得るためには室温で強アルカリの滴下速度を注意深く制御しながら行う必要があった。これら従来の方法では非常に長時間を要し、さらに報告されている最高収率でも７６％と低く、工業的な実用性に乏しかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従来の問題点を鑑み、本願発明の目的は、高収率で安定的に目的物を得られ、スケールアップ可能な２−デオキシリボース誘導体の減炭反応を利用した製造法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題について鋭意検討した結果、炭酸水素ナトリウムを初めとする炭酸水素塩を用いて加熱反応することで、２−デオキシリボース誘導体を高収率で得ることが可能なことを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
［１］一般式〔１〕［化３］
【０００７】
【化３】
2004043394.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい水酸基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい水酸基を表し、Ｘは脱離基を表す）で表される化合物を、ｐＨ７．１〜８．０の範囲で反応させることを特徴とする一般式〔２〕［化４］
【０００９】
【化４】
2004043394.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前述と同義である）で表されるフラノース誘導体の製造法であり、
［２］一般式〔１〕および〔２〕中、Ｒ１およびＲ３が水酸基であり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素原子で表される化合物である［１］に記載の製造法であり、
［３］一般式〔１〕および〔２〕中、Ｘがメタンスルフォニルオキシ基である［１］又は［２］に記載の製造法であり、
［４］反応温度が５０℃〜８０℃の範囲である［１］から［３］の何れか一項に記載の製造法であり、
［５］ｐＨ７．１〜８．０の範囲に制御する際、アルカリ塩基として炭酸水素塩を用いる［１］から［５］の何れか一項に記載の製造法であり、
［６］炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムである［５］に記載の製造法である。
【００１１】
【発明実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式〔１〕で表される糖類の立体配置としては、好ましくはフコース、ラムノース、ジギトキソース、オレアンドロース、キノボースのような６−デオキシ糖類、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースのようなヘキソース類、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、ペンツロースのようなケトース類といったＤ系列もしくはＬ系列よりなる天然型単糖由来の立体配置が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
一般式〔２〕で表される糖類の立体配置としては、好ましくはリボース、アラビノース、キシロース、リキソースのようなペントース類といったＤ系列もしくはＬ系列よりなる天然型単糖由来のの立体配置が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
Ｒ１からＲ５における低級アルキル基とはアルキル基が直鎖上でも分岐していてもよく、また環を形成していてもかまわない。またアルキル基上に別の置換基が置換していてもかまわない。具体的にはたとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、アミル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１４】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５におけるハロゲン基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。
【００１５】
Ｒ１からＲ５における置換された水酸基とは、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、エーテル、ウレタン、シリル基などの一般的な水酸基の保護基となりうる置換基により置換された水酸基を表す。水酸基の保護基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、ベンゾイルオキシメチル基、ベンゾイルオキシエチル基、メトキシエトキシエチル基、プロパルギル基、アリル基等のアルキル基またはアルキル基の先にさらに置換されたアルキル基、フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フェニルフェニル基、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基等のアリール基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基などのアシル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基などのウレタン基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、２−メチルベンゼンスルホニル基、３−メチルベンゼンスルホニル基、４−メチルベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トリクロロメタンスルホニル基等のスルホン酸エステル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ３の置換された水酸基の例としてはたとえば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、３−メトキシベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−メチルベンジルオキシ基、３−メチルベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、メトキシエチルオキシ基、エトキシエチルオキシ基、ベンジルオキシメトキシ基、ベンジルオキシエトキシ基、アセトキシメトキシ基、アセトキシエトキシ基、ベンゾイルオキシメトキシ基、ベンゾイルオキシエトキシ基、メトキシエトキシエトキシ基、プロパルギルオキシ基、アリルオキシ基、フェニルオキシ基、２−メトキシフェニルオキシ基、３−メトキシフェニルオキシ基、４−メトキシフェニルオキシ基、４−フェニルフェニルオキシ基、２−ピリジニルオキシ基、３−ピリジニルオキシ基、４−ピリジニルオキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−メトキシベンゾイルオキシ基、３−メトキシベンゾイルオキシ基、４−メトキシベンゾイルオキシ基、２−メチルベンゾイルオキシ基、３−メチルベンゾイルオキシ基、４−メチルベンゾイルオキシ基、２−ニトロベンゾイルオキシ基、３−ニトロベンゾイルオキシ基、４−ニトロベンゾイルオキシ基、４−フェニルベンゾイルオキシ基、２−クロロベンゾイルオキシ基、３−クロロベンゾイルオキシ基、４−クロロベンゾイルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、フェニルアミノカルボニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、２−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、３−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などが挙げられる。
【００１７】
Ｘにおける脱離基とは、一般的な脱離反応に用いられるものであれば制限されないが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子類、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基などの硫酸エステル類、ジフェニルフォスフォニルオキシ基、ジエチルフォスフォニルオキシ基などのリン酸エステル類などが挙げられる。
【００１８】
アルカリ塩基としては、滴下速度などの物理的な制御なしにｐＨ７．１から８．０に調整できれば特に限定されないが、好ましくは炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素トリエチルアンモニウム、炭酸水素アンモニウムなどの炭酸水素塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸トリエチルアンモニウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸アンモニウムなどのギ酸塩、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素トリエチルアンモニウム、リン酸水素アンモニウムなどのリン酸水素塩などが挙げられる。特に好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムである。また、ｐＨ７．１から８．０に調整する目的で、これら塩類にギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸などの酸を加えることもできる。
【００１９】
アルカリ塩基の当量としては、化合物〔１〕のモル数に対して１．９当量から５当量が好ましい。特に好ましくは２．０当量から３．０当量である。但し、化合物〔１〕を酸性水溶液として用いることが好ましい場合には、酸を中和するのに必要な分だけアルカリ塩基を余計に加えることができる。
【００２０】
反応溶媒としては、反応を阻害しない限り限定されないが、少なくとも水を含有する水性媒体を用いることが出来、水を用いるのが好ましい。出発原料の溶解度を上げるため、極性溶媒を水に添加することができる。極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール類、ジメチルフォルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−１−オンなどのアミド類、ジメチルスルフォキシド、スルフォランなどのスルフォキシド類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。
【００２１】
反応温度としては、室温から溶媒の沸点まで可能だが、５０℃から８０℃が好ましい。反応時間はアルカリ塩基の当量や反応温度により変化するが、通常１時間から１５時間である。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２３】
参考例１
３−Ｏ−メシルグルコースの製造
１，２，５，６−ジイソプロピリデン−３−Ｏ−メシルグルコース（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１５３，ｐ２８５，１９３９記載の方法で製造できる。）１９５ｇの５８９ｇトルエン溶液に５％硫酸１３８ｍＬ（０．１２当量）を加えて、５０℃で１７時間攪拌した。反応終了後、トルエン層を除き、表題化合物１４２ｇを含む水溶液２９３ｇ（硫酸０．０７モルを含む。）を得た。収率９５％［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：Ｄｅｖｅｒｏｓｉｌ　ＯＤＳ　ＭＧ−５　２５０ｍｍ×φ４．６
流動層：水　　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ　　カラム温度：４０℃
検出器：ＥＬＳＤ　ＳＥＤＥＸ７５　検出温度：４０℃　圧力：３．５ｂａｒ
【００２４】
実施例１
２−デオキシリボースの製造
３−Ｏ−メシルグルコース３．８ｇの水溶液８．３ｇ（硫酸１．９ｍｍｏｌを含む）に炭酸水素ナトリウムを１．７当量、２．０当量および２．３当量（３−Ｏ−メシルグルコースに対して）加えて５０℃、６０℃および７０℃にて加熱した結果を［表１］に示す。
【００２５】
【表１】
2004043394.tif 000004
【００２６】
実施例２
２−デオキシリボースの製造
３−Ｏ−メシルグルコース１１７ｇの水溶液３１５ｇ（硫酸０．０７モルを含む）を炭酸水素ナトリウム１０２ｇ（３−Ｏ−メシルグルコースに対して２．７当量：約０．１当量は硫酸の中和に消費される。）の水２００ｇ懸濁液に室温で添加した後、６８℃で５．５時間加熱した。この間、ｐＨは７．３〜７．９の間に安定に保たれた。分解が進行したような着色はなく、薄い黄色溶液であった。反応終了後、２−デオキシリボース含量を定量したところ、５８．２ｇ含有していた。収率９６％
【００２７】
［実施例１および２で用いたＨＰＬＣ分析条件］
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ　Ｓｕｇａｒ　３００ｍｍ×φ８．０
流動層：水　　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ　　カラム温度：８０℃
検出器：ＥＬＳＤ　ＳＥＤＥＸ７５　検出温度：４０℃　圧力：３．５ｂａｒ
【００２８】
比較例１
２−デオキシリボースの製造（ｐＨを制御せずに水酸化ナトリウムを添加して行った。）
３−Ｏ−メシルグルコース１４２ｇの水溶液２９３ｇ（硫酸０．０７モルを含む：３−Ｏ−メシルグルコースに対して約０．１当量）に２０％水酸化ナトリウム２３３ｇ（３−Ｏ−メシルグルコースに対して２．１当量）を４〜７℃で２時間かけて滴下し、一晩室温で攪拌した。暗赤色の着色が激しかったが、反応が終了したので２−デオキシリボース含量を実施例１、２と同様の条件で定量したところ、１２．７ｇ含有していた。収率１７％
【００２９】
比較例２
２−デオキシリボースの製造（ｐＨを制御しながら水酸化ナトリウムを滴下して行った。）
３−Ｏ−メシルグルコース１３．８ｇの水溶液３０ｇ（硫酸０．００６ｍｍｏｌを含む：３−Ｏ−メシルグルコースに対して約０．１当量）に２０％水酸化ナトリウム２２．８ｇ（３−Ｏ−メシルグルコースに対して２．１当量）を２２〜２７℃で滴下した。２０％水酸化ナトリウムを１滴（約２０ｍｇ）加えるとｐＨ９まで上昇し、反応が進んでｐＨ７．１まで戻るのに１時間を要した。途中、滴下量によっては最大でｐＨ１１．６まで上昇したが、３−Ｏ−メシルグルコースが完全に消費する必要量を滴下し終わるのに６０時間を要した。反応が進むに従って暗赤色の着色が激しくなった。反応終了後、２−デオキシリボース含量を実施例１、２と同様の条件で定量したところ、３．２ｇ含有していた。収率４５％
【００３０】
【発明の効果】
本発明により、大量製造可能な方法を用いて、従来の方法に比べて効率的に高収率のフラノース類を製造することができるようになった。