(57)【要約】【課題】塩素化炭化水素を加えることなく、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＩ）2004043412.tif 000008の水溶液を酸と反応させても、目的のジカルボン酸（Ｉ）2004043412.tif 000009を反応容器の壁面などに付着させることなく析出させて製造できる方法を提供する。【解決手段】６５℃以上の温度を維持しながら前記水溶液を酸と反応させて、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸（Ｉ）を析出させる。例えば水溶液は１ｋｇあたり０．２〜０．４モルのジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＩ）を含む。水溶液はビス−ベンジルアミノ−コハク酸（ＩＩＩ）2004043412.tif 000010を水中でアルカリ金属水酸化物の存在下にホスゲンと反応させて得た反応混合物である。酸は鉱酸である。水溶液を酸と反応させた後の反応混合物のｐＨは７以下である。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
６５℃以上の温度を維持しながら１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を酸と反応させることを特徴とする１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
前記水溶液が、１ｋｇあたり０．２〜０．４モルの１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩を含む水溶液である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記水溶液が、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸およびアルカリ金属化合物を水中でホスゲンと反応させて得た反応混合物である請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
酸が鉱酸である請求項１〜請求項３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記水溶液を酸と反応させた後の反応混合物のｐＨが７以下である請求項１〜請求項４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸（以下、ジカルボン酸と略称することもある。）は式（Ｉ）
【化１】
2004043412.tif 000002
で示される化合物であって、医薬中間体などとして有用である。かかるジカルボン酸の製造方法として特開昭５５−１０２５７０号公報には、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩（以下、次カルボン酸アルカリ金属塩と略称することもある。）の水溶液に塩素化炭化水素を加えた後に５０℃以下の温度で酸と反応させる方法により、目的のジカルボン酸が析出物として得られる旨が開示されている。同号報には、塩素化炭化水素を加えることなく酸と反応させると、ジカルボン酸が塊状となって析出する旨も記載されており、実際、析出したジカルボン酸の多くは塊状となって反応容器の壁面などに強固に付着する。
【０００３】
しかし、塩素化炭化水素を加えることなく酸と反応させても、析出したジカルボン酸が反応容器の壁面などに付着しなければ、塩素化炭化水素を加える必要がなく、経済的有利にジカルボン酸を製造することができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者は、塩素化炭化水素を共存させることなく酸と反応させても、ジカルボン酸の析出物が反応容器の壁面などに付着することのないジカルボン酸の製造方法を開発するべく鋭意検討した結果、６５℃以上の温度を維持しながらジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を酸と反応させると、ジカルボン酸が反応容器の壁面などに付着することなく析出することを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、６５℃以上の温度を維持しながら１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を酸と反応させることを特徴とする１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩は、ジカルボン酸とアルカリ金属との塩であって、式（ＩＩ）
【化２】
2004043412.tif 000003
〔式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。〕
で示される化合物である。かかる化合物において、アルカリ金属原子としては、
例えばナトリウム原子、カリウム原子などが挙げられる。かかるジカルボン酸アルカリ金属塩としては、例えば１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジナトリウム、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジカリウムなどが挙げられる。かかるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液は、１ｋｇあたり通常０．２〜０．４モルのジカルボン酸アルカリ金属塩を含む。水溶液のｐＨは通常９〜１４程度、好ましくは１０〜１２程度であり、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などのアルカリ金属化合物を含有していてもよい。
【０００７】
ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液は、例えばビス−ベンジルアミノ−コハク酸およびアルカリ金属化合物を水の存在下にホスゲン（ＣＯＣｌ２）と反応させて得られた反応混合物である（特公昭２７−１４２０号公報）。ここで、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸は、式（ＩＩＩ）
【化３】
2004043412.tif 000004
で示される化合物である。アルカリ金属化合物としては、例えば式（ＩＶ−１）
【化４】
2004043412.tif 000005
〔式中、Ｍは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるアルカリ金属水酸化物、式（ＩＶ−２）
【化５】
2004043412.tif 000006
〔式中、Ｍは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるアルカリ金属炭酸化物、式（ＩＶ−３）
【化６】
2004043412.tif 000007
〔式中、Ｍは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるアルカリ金属炭酸水素化物などのような、アルカリ金属原子を有し塩基性の化合物が挙げられる。かかるアルカリ金属化合物として具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、その使用量はビス−ベンジルアミノ−コハク酸に対して、アルカリ金属原子に換算して、通常５〜３０モル倍、好ましくは１０〜２０モル倍程度である。水の使用量はビス−ベンジル−アミノコハク酸に対して通常２〜１０質量倍、好ましくは３〜６質量倍程度である。ホスゲンの使用量はビス−ベンジルアミノ−コハク酸に対して、通常２〜４モル倍である。
【０００８】
反応は疎水性有機溶媒の共存下に行なわれてもよい。疎水性有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられ、その使用量はビス−ベンジル−アミノコハク酸に対して通常１〜１０質量倍、好ましくは３〜７質量倍程度である。
【０００９】
反応させるには、水中で、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸、ホスゲンおよびアルカリ金属化合物を混合すればよく、疎水性有機溶媒の共存下に反応させる場合には、水および疎水性有機溶媒の混合物中でビス−ベンジルアミノ−コハク酸、ホスゲンおよびアルカリ金属化合物を混合すればよい。反応中の水のｐＨは９〜１４程度、さらには１２以下程度であることが好ましく、通常はホスゲンとアルカリ金属化合物とを併注することで、水のｐＨが上記範囲となるように調整される。反応温度は通常０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃程度である。なお、かかる反応によって得られるジカルボン酸はシス体である。
【００１０】
かくして、反応後の反応混合物としてジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を得る。疎水性有機溶媒の共存下に反応を行った場合には、反応後の反応混合物は通常、水層と疎水性有機溶媒層との２層に層分離しているが、分液して水層を得ることで、ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を得ることができる。
【００１１】
本発明の製造方法は、かかるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液からジカルボン酸を製造する方法であり、６５℃以上の温度、通常は１００℃以下の温度を維持しながら、かかる水溶液を酸と反応させる方法である。
【００１２】
酸としては、例えば塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの鉱酸が用いられ、これらの酸は通常、水溶液として用いられる。
【００１３】
反応は、例えば酸の水溶液にジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を滴下して加えればよい。反応に用いる反応容器としては通常、反応混合物と接触する面が無機ガラス、ステンレス鋼などからなるものが用いられる。反応に際して発熱するので、通常は除熱しながら反応させることで、本発明で規定する温度に維持しながら反応させることができる。水溶液を酸と反応させた後の反応混合物のｐＨは通常７以下、好ましくは２以下であり、通常は０以上であり、酸は反応後の反応混合物のｐＨがこの範囲となるような量が用いられる。
【００１４】
反応によってジカルボン酸が生成する。生成したジカルボン酸は反応混合物において析出するが、かかるジカルボン酸は、例えば用いた反応容器の壁面などに付着することなく析出する。
【００１５】
反応後の反応混合物から析出物を濾取することで、目的のジカルボン酸を得ることができる。本発明の方法によれば、ジカルボン酸は壁面などに付着することなく析出するので、濾過などの通常の方法により容易に目的のジカルボン酸を取り出して得ることができる。得られたジカルボン酸は、水などで洗浄されてもよい。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、塩素化炭化水素を加えなくても、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸をそのアルカリ金属塩の水溶液から、反応容器の壁面などに付着させることなく析出させて製造することができるので、塩素化炭化水素を用いる必要がなく、経済的有利に１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を製造することができる。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はかかる実施例によって限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
水２０２質量部、４９％水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム濃度が質量分率で４９％）１２０質量部およびビス−ベンジルアミノ−コハク酸１３８質量部を混合した混合物にトルエン５８０質量部を加え、２５℃〜３５℃の温度を維持すると共に、４９％水酸化カリウム水溶液および水を滴下して加えることでｐＨ１０〜１１を維持しながら、ホスゲン１３５質量部を吹き込んだ。４９％水酸化カリウム水溶液の滴下量は５４０質量部であり、水の滴下量は３６１質量部であった。ホスゲンの吹き込みを終了した後、更に同温度で３０分間攪拌して反応させた。反応後の反応混合物を静置し、分液して水層を取り出して、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジカリウム（以下、ジカルボン酸ジカリウムと略称することもある。）の水溶液１４９３質量部を得た。この水溶液には、ジカルボン酸ジカリウム（シス体）が１４９質量部含まれていた。
【００１９】
内面がガラスライニングされた鉄鋼製の反応容器に２０％塩酸（塩化水素濃度が質量分率で２０％の塩化水素水溶液）５７６質量部を入れ、この塩酸に上記で得た水溶液１４９３質量部を６５℃〜７２℃の温度を維持しながら滴下して加えたところ、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸が析出した。なお、ジカルボン酸は反応容器の壁面に付着することなく析出した。
【００２０】
比較例１
実施例１と同様に操作して得たジカルボン酸ジカリウムの水溶液１４９３質量部を２０％塩酸５７６質量部に滴下して加えた。滴下時の温度は６８℃以下を維持したが、過度に除熱したため、度々６４℃となることがあった。滴下することでシス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸が析出したが、ガラスライニングされた反応容器の壁面には、析出したジカルボン酸が多量に付着していた。