(57)【要約】【課題】　生体利用性が高く鎮痛薬として有用な８−置換ベンズアゾシン誘導体を提供すること。【解決手段】　痛みを治療又は予防するための医薬の製造における一般式１【化１】2004137288.tif 000026で表される８−置換−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン誘導体であって、Ａがカルボキサミド、チオカルボキサミド、ヒドロキシアミジン及びホルムアミドから選択されるものの使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛みを治療又は予防するための医薬の製造における下記の化学式
【化１】
2004137288.tif 000025
上式中、
　Ａがカルボキサミド、チオカルボキサミド、ヒドロキシアミジン及びホルムアミドから選ばれ、
　Ｒ3 が水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ベンジル及びヒドロキシアルキルから選ばれ、
　Ｒ5 が低級アルキルであり、そして
　Ｒ6 が低級アルキルである、
で表される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、カルボキサミド、ホルムアミド、チオカルボキサミド及びヒドロキシアミジン等のオピオイド受容体結合性化合物に関する。これらの化合物は、鎮痛薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、鎮咳薬、抗コカイン薬及び抗薬物依存薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
　１８０５年のモルヒネの単離以来、麻酔薬は激しい研究の対象とされてきており、そして麻酔薬活性又は麻酔薬様活性を有する数千の化合物が同定されてきた。ヒトにおいて痛覚脱失を起こさせるために用いる化合物（モルヒネ等）及び薬物依存の治療に用いる化合物（ナルトレキソン及びシクラゾシン等）等のオピオイド受容体相互作用性化合物の多くは、経口投与による生体利用性が乏しく、そして体内から消失する速度が極めて大きいことから、有用性には限界があった。これが、ベンゾモルファン〔例えば、シクラゾシン及びＥＫＣ（エチルケトシクラゾシン）〕としても知られている２，６−メタノ−３−ベンズアゾシンの８位のヒドロキシル基（ＯＨ）及びモルフィナン（モルヒネ等）の対応する３位のＯＨ基の存在によるものであることは多くの実例中で示されてきた。
【０００３】
【化１】
2004137288.tif 000002
　これらのヒドロキシル基の高い極性によって、親分子の経口吸収が遅らされることになる。さらに、８−（又は３−）ＯＨ基はスルホン化及びグルクロン化（第二段階の代謝）を受けやすい。これらのいずれもが活性化合物の急速な排出を促進し、活性化合物の半減期が短くなるという都合の悪い結果を導く。過去７０年における本技術分野の一貫した経験は、残念ながら、８−（又は３−）ＯＨ基の除去又は置換が薬理学的に不活性な化合物に導くというものであった。
【特許文献１】記載なし
【非特許文献１】記載なし
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　本発明は、ベンズアゾシンの８位のヒドロキシル基（ＯＨ）及びモルフィナン（モルヒネ等）の対応する３位のＯＨ基を変換して、生体内代謝を受け難くしかも親化合物と同等の麻酔薬活性を保持する薬物を開発することを目的とする。
【０００５】
　　　　　　　　　　　　　　　発明の概要
　本発明者らは、８−（又は３−）ヒドロキシル基を、小さくて極性を有する中性の幾つかの残基、例えばカルボキサミド基、チオカルボキサミド基、ヒドロキシアミジン基及びホルムアミド基等、によって置換しうることを見出した。ベンゾモルファンだけでなく、意外にもモルフィナンカルボキサミドがオピオイド受容体に対して高い親和性を有し、ＯＨの代わりにこれらの基を持つ化合物は第二段階の代謝を遙に受け難く、従って該化合物は一般的に経口投与による生体利用性がより高い。それゆえに、本発明の化合物は鎮痛薬、痒み止め薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、鎮咳薬、食欲抑制薬として有用であり、そして痛覚過敏、薬物依存症、呼吸抑制、運動障害、（神経障害性の痛みを含む）痛み、過敏性腸症候群及び胃腸の運動障害の治療に有用である。本明細書で使用するとき薬物依存症とは、アルコール依存症及びニコチン依存症を含む。本化合物は免疫抑制剤及び抗炎症剤としても有用であり、虚血性障害を軽減し（そして心臓を保護する）のにも有用であり、学習と記憶を改善するのにも有用であり、そして尿失禁の治療にも有用である、という証拠が文献に記載されている。
【０００６】
　一つの側面において、本発明は次式で表される２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボキサミド及び２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボキシレートエステルに関する。
【０００７】
【化２】
2004137288.tif 000003
　式中、
　Ａは−ＣＨ2 −Ｚ、−ＮＨＳＯ2 −（低級アルキル）、
【０００８】
【化３】
2004137288.tif 000004
から選ばれ、
　ＱはＯ、Ｓ及びＮＲ17から選ばれ、
　ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ17及びＮＯＨから選ばれ、
　ＺはＯＨ、ＳＨ及びＮＨ2 から選ばれ、
　Ｒ1 は水素、低級アルコキシ、フェニル及び−ＮＨＲ8 から選ばれ、
　Ｒ2 及びＲ2aは共に水素であるか又はＲ2 とＲ2aが一緒になって＝Ｏであり、
　Ｒ3 は水素、低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ベンジル及びヒドロキシアルキルから選ばれ、
　Ｒ4 は水素、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ20のアルキル及びヒドロキシ又はカルボニルで置換されたＣ1 〜Ｃ20のアルキルから選ばれ、
　Ｒ5 は低級アルキルであり、
　Ｒ6 は低級アルキルであり、
　Ｒ7 は水素であるか、又は
　Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が一緒になって、任意の付加的な置換を有する１〜３個の環を形成しても良く、
　Ｒ8 は水素、−ＯＨ、−ＮＨ2 及び−ＣＨ2 Ｒ15から選ばれ、
　Ｒ15は水素、アルキル、アリール、置換されたアリール及びアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換されたアルキルから選ばれ、
　Ｒ16は水素及びＮＨ2 から選ばれ、そして
　Ｒ17は水素、アルキル、アリール及びベンジルから選ばれるが、
（１）Ｒ2 及びＲ2aが水素であり、Ｒ3 が水素又はシクロプロピルであり、Ｒ4 がヒドロキシであり、そしてＲ5 、Ｒ6 及びＲ7 が一緒になって、スピロジオキソランで置換された２個の環を形成する場合、Ａは−ＣＯＯＣＨ3 又はＮＨＳＯ2 ＣＨ3 とはなり得ないこと、（２）Ｒ2 及びＲ2aが水素であり、Ｒ3 が水素又はシクロプロピルであり、Ｒ4 がヒドロキシであり、そしてＲ5 、Ｒ6 及びＲ7 が一緒になってオキシモルホン及びナルトレキソンの環系を形成する場合、ＡはＮＨＳＯ2 ＣＨ3 とはなり得ないこと、そして（３）Ｒ2 、Ｒ2a、Ｒ4 及びＲ7 が水素であり、Ｒ3 がシクロプロピルであり、そしてＲ5 及びＲ6 がメチルである場合、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈとはなり得ないことを条件とする。この明示の条件は開示され、インビトロ又はインビボにおいて活性を持たない（マックカーディら、Org. Lett. 2, 819-821 (2000)）オキシモルホン及びナルトレキソン−３−スルホンアミド、及び米国特許第 3,957,793号、第 4,032,529号及び第 4,205,171号で合成の中間体として開示されたシクラゾシンホルムアミドを除外する。
【０００９】
　上記の構造の下位に分類されるものには、次のものが挙げられる。
II. 　上記の構造の２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン。ここで、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は付加的な環を形成しない。
III.　Ｒ5 とＲ6 とが一つの環を形成するモルフィナン、
IV.   Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が二つの環を形成するモルフィナン、
Ｖ又はVI．　Ｒ4 とＲ11が飽和又は不飽和の六番目の環をさらに形成するモルフィナン。
【００１０】
【化４】
2004137288.tif 000005
【００１１】
【化５】
2004137288.tif 000006
【００１２】
【化６】
2004137288.tif 000007
【００１３】
【化７】
2004137288.tif 000008
　下位に分類される主要なものに加えて、下記のような化合物がある。
【００１４】
【化８】
2004137288.tif 000009
　これらの化合物は、主要な下位分類化合物と近縁であると当業者が認めるが、通常のマーカッシュ構造で容易に記述できない
　別の一側面において、本発明は、オピオイド受容体と相互作用する第一の化合物が知られている場合における、オピオイド受容体と相互作用する第二の化合物を調製する方法に関する。この第一の化合物がフェノール性ヒドロキシルを有する場合、この方法はフェノール性ヒドロキシルを上記の可変のＡに記載された群から選ばれる残基に変換する工程を含む。
【００１５】
　別の一側面において、本発明はオピオイド受容体において相互作用する化合物の代謝速度を低下させる方法に関する。この第一の化合物がフェノール性ヒドロキシルを有する場合、この方法はフェノール性ヒドロキシルを上記の可変のＡに記載された群から選ばれる残基に変換する工程を含む。
【００１６】
　別の一側面において、本発明はオピオイド受容体によって媒介される応答を阻害する方法、誘導する方法又は増強する方法であって、
(a) オピオイド受容体の応答を阻害するか、誘導するか又は増強する第一の化合物を提供する工程、
(b) 第一の化合物上のフェノール性ヒドロキシル基を上でＡとして記述した残基に変換することによりオピオイド受容体と相互作用する第二の化合物を調製する工程、及び
(c) 第二の化合物をオピオイド受容体と接触させる工程、
を含む方法に関する。
【００１７】
　別の一側面において、本発明はオピオイド受容体によって媒介される応答を変えることによって病気を治療する方法に関する。この方法は、オピオイド受容体と、下記の式を持つ化合物
【００１８】
【化９】
2004137288.tif 000010
及びオピオイド受容体によって媒介される応答を変える既知の化合物であってこの式を持つものとを接触させる工程を含む。
【００１９】
　別の一側面において、本発明はオピオイド結合性フェノール即ちベンゾモルファン若しくはモルフィナン上のフェノールをカルボキサミドに変換する方法に関する。このカルボキサミド変換方法は、
(a) このフェノールをある試薬と反応させて、該フェノールをＣＮ- によって置換できる基に変換する工程、
(b) Ｐｄ（０）触媒の存在下で該基をＺｎ（ＣＮ）2 と反応させてニトリルを形成させる工程、及び
(c) このニトリルを加水分解してカルボキサミドにする工程、又は、
(a) このフェノールをある試薬と反応させて、該フェノールをトリフラートに変換する工程、
(b) Ｐｄ（ＩＩ）塩及びＰｄ（０）触媒の存在下でこのトリフラートを一酸化炭素及びアンモニアと反応させて、カルボキサミドを形成させる工程、又は、
(a) このフェノールをある試薬と反応させて、該フェノールをトリフラートに変換する工程、
(b) Ｐｄ（ＩＩ）塩及びＰｄ（０）触媒の存在下でこのトリフラートを一酸化炭素及びヘキサメチルジシラザンと反応させて、シリル化カルボキサミド前駆体を形成させる工程、及び
(c) このシリル化カルボキサミド前駆体を加水分解してカルボキサミドを形成させる工程、
のいずれかを含む。
【００２０】
　上記のニトリルにヒドロキシルアミンを反応させてヒドロキシアミジンを形成させる工程、又は上記のカルボキサミドに五価のリン−硫黄試薬を反応させてチオアミドを形成させる工程による同様の方法も、フェノールをアミジン及びチオアミドに変換する。本発明の目的のためには、「オピオイド結合性フェノール」とは、25 nM 以下でオピオイド受容体への結合性を示すものである。
【００２１】
　　　　　　　　　　　　　　発明の詳細な説明
　長年にわたるSAR 研究から、モルフィナン及びベンゾモルファンのヒドロキシルはアヘン受容体の特定の部位と相互作用することが分かっている。フェノール性ヒドロキシル以外の官能基についてのこの部位の許容範囲の調査は既に行われており、全くと言ってよいほど一様に、オピオイド結合性が完全に喪失するか、又はほとんど失われるという結果であった。ところが本発明者らは、このヒドロキシルが幾つかの生物学的等配電子体(bioisosteres)のうちの一つによって置き換えられ得るという驚くべき事実を見出した。第一級及び第二級のカルボキサミド、並びにカルボキシレート、アミノメチル、ヒドロキシメチル、さらにはジヒドロイミダゾリルといったかなり広い範囲のものが、25ナノモル濃度より低い好ましい範囲で結合性を示すものの、最適活性はカルボキサミド基、チオカルボキサミド基、ヒドロキシアミジノ基又はホルムアミド基で観察される。
【００２２】
　ベンゾモルファン及びモルフィナンのヒドロキシル官能基は、下記に示す単純で、柔軟性に富みかつ便利な経路によって化学的にアミドに変換することができるため、そしてチオカルボキサミド化合物、ヒドロキシアミジノ化合物及びホルムアミド化合物も以下に示すように容易に合成されるため、その活性がオピオイド結合に依存する事実上全ての既知の及び新規の薬剤の生体利用性を改良するための扉は開かれている。さらに、この受容体はＡのα−炭素を超えての幾つかの変更を許容するようなので、Ａのアルキル置換基又はアリール置換基の性質を変化させることによって、受容体特異性、親和性及び組織分布をさらに調節することも期待しうる。好ましいＡ残基としては、-COOCH3 、-COOEt、-CONH2、-C(=S)NH2 、-C(0)NHOH 、-C(0)NHNH2、-CONHCH3、-CONHBn 、-CONHCH2(4-MeOC6H4) 、２−（４，５−ジヒドロイミダゾリル）、-C(=NOH)NH2 、-CH2NH2 、CH20H 、-COC6H5 、-C(=NOH)C6H5、-NHCHO、-NHCHS、及び-NHSO2CH3 がある。最も好ましいものは、-CONH2、-C(=S)NH2 、-C(=NOH)NH2 及び-NHCHOである。
【００２３】
　μアゴニスト、δアゴニスト及びκアゴニストの化合物は鎮痛活性を示し、選択的μアゴニストの化合物は下痢止め活性を示し運動障害の治療に有用であり、μアゴニスト及びκアゴニストはヘロイン依存、コカイン依存、アルコール依存及びニコチン依存の治療に有用であり、κアゴニストは痒み止め薬でもありかつ痛覚過敏の治療に有用であることが当分野で知られている。一般的に、上記のタイプIII のモルフィナンの右旋性異性体は鎮咳薬及び抗痙攣薬として有用である。
【００２４】
　高い親和性を持つことが知られているオピオイド受容体リガンドは、次のチャート１及びチャート２に示されている。これらの化合物中のＯＨの交換によって、同様の活性とより優れた生体利用性を示す化合物が得られる。
（外１）
2004137288.tif 000011
（外２）
2004137288.tif 000012
（外３）
2004137288.tif 000013
（外４）
2004137288.tif 000014
（外５）
2004137288.tif 000015
　他のオピオイド受容体リガンドは、バージャーズ・メディシナル・ケミストリー・アンド・ドラッグ・ディスカバリー、Ｍ．Ｅ．ウォルフ編、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、１９９６年、３２１−４４頁中の「鎮痛薬」（アルドリッチ，Ｊ．Ｖ．）に開示されている。この開示内容は参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００２５】
　本発明者らは、オピオイド受容体と相互作用する公知化合物の一連のアナログのオピオイド受容体結合性について検討を行った。これら化合物のＯＨは表１〜４に示されるＲ−基によって置換されている。標準は表５に示されている。
（外６）
2004137288.tif 000016
（外７）
2004137288.tif 000017
（外８）
2004137288.tif 000018
（外９）
2004137288.tif 000019
（外１０）
2004137288.tif 000020
（外１１）
2004137288.tif 000021
　例４について、独立した試験を数回行い、Ｋｉを確認した。表１の結果を検討したところ、本発明の化合物において親和性が保存されているだけではなく、その受容体の選択性が調節できることが示されている。
【００２６】
　これらの本発明の化合物の親和性は、ウェントランドら、Biorgan. Med. Chem. Lett. 9. 183-187 (2000) に記載された方法を用いて求める。侵害刺激抑制活性は、ジャングら[J. Pharmacol. Exp. Ther. 264, 1O21-1027 (1993),1022頁] に記載の方法によって評価する。酢酸をi.c.v.投与するマウス苦痛テスト（mouse writhing test)を行った場合、化合物４のED50は0.21ナノモルであることが分かった。この化合物の「親の」シクラゾシンの i.c.v. でのED50は2.9 ナノモルを示した。マウス苦痛テストにおける抗侵害刺激の形成の時間的経過が、化合物４とシクラゾシンとの間で比較された。マウスには、1.0mg/kgの化合物４又はシクラゾシンのいずれかが腹腔内投与により注射された。約２時間〜１５時間にわたって、シクラゾシンと比べて化合物４についての作用の持続時間の延長が見られた。
【００２７】
　　　　　　　　　　　　　　　定義
　この明細書全体を通して、用語及び置換基は以下の定義を保持するものとする。
【００２８】
　アルキルとは直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素構造及びそれらの組合せを含むものとする。低級アルキルとは炭素原子が１〜６のアルキル基のことである。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及びシクロブチル等が挙げられる。好ましいアルキル基は、C20 又はそれ以下のものである。シクロアルキルはアルキルの下位集合の一つであり、炭素原子が３〜８の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル等が挙げられる。
【００２９】
　アルコキシ又はアルコキシルとは、酸素を介して親構造に結合している、炭素原子が１〜８の、直鎖状、分岐鎖状、環状の立体配置及びそれらの組合せの基を意味する。具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級−アルコキシとは、１〜４個の炭素を含む基をいう。
【００３０】
　アリール及びヘテロアリールとは、５−又は６−員の芳香環又はＯ、Ｎ又はＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む５−又は６−員のヘテロ芳香環、９−又は１０−員の二環性の芳香環系又はＯ、Ｎ又はＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む９−又は１０−員の二環性のヘテロ芳香環系、又は１３−又は１４−員の三環性の芳香環系又はＯ、Ｎ又はＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む１３−又は１４−員の三環性のヘテロ芳香環系を意味する。芳香性の６−〜１４−員の炭素環には、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン及びフルオレンが含まれ、５−〜１０−員のヘテロ芳香環には、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが含まれる。
【００３１】
　アリールアルキルとは、一つのアリール環に一つのアルキル残基が結合したものを意味する。具体例としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。ヘテロアリールアルキルとは、一つのヘテロアリール環に一つのアルキル残基が結合したものを意味する。具体例としては、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられる。
【００３２】
　ヘテロシクリル（複素環）とは、一つ又は二つの炭素が酸素、チッ素又は硫黄等のヘテロ原子で置換されているシクロアルキル残基又はアリール残基をいう。ヘテロアリールはヘテロシクリルの下位集合を形成する。本発明の範囲内に含まれるヘテロシクリルの具体例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として現れる場合、通常、メチレンジオキシフェニルと呼ばれる。）、テトラゾール、モルフォリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００３３】
　置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルとは、それぞれの残基において三つの水素原子までがハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、カルボニル、-NO2、-NR1R2で置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル、又はアルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アクリルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、又は置換されたフェニル、置換されたベンジル、置換されたヘテロアリール、置換されたフェノキシ、置換されたベンジルオキシ、置換されたヘテロアリールオキシを意味する。
【００３４】
　本明細書で開示される事実上全ての化合物は一つ以上の不斉中心を有し、そしてそれ故に、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び原子の絶対的立体化学の用語で(R)-又は(S)-として定義されるその他の立体異性体を生じさせ得る。本発明は、これらの存在し得る異性体の全てと、それらのラセミ体及び光学的に純粋なものを含むことを意図する。モルフィナン及びベンゾモルファンの左旋性異性体はより強力な侵害刺激抑制薬であるが、それに対し、右旋性異性体は鎮咳薬又は抗痙攣薬として有用でありうることが一般的に知られている。光学活性な(R)-異性体及び(S)-異性体については、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製しうるし、あるいは通常の技術を用いて光学分割しうる。本明細書に開示された化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何的不斉中心を含む場合であって、他に特に断らない限り、その化合物はＥ及びＺの幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、全ての互変異性型も含まれるものとする。
【００３５】
　　　　　　　　　　　　　　　略号
　次の略号及び用語は全体を通して指示された意味を持つ。
Ac＝アセチル
BNB ＝４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸
Boc ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Bu＝ブチル
c-＝シクロ
DAMGO ＝Tyr-Ala-Gly-NMePhe-NHCH20H
DBU ＝ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデ−７−セン
DCM ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝CH2Cl2
DEAD＝アゾジカルボン酸ジエチル
DIC ＝ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP＝4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF ＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
DPPF＝1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
DVB ＝1,4-ジビニルベンゼン
EEDQ＝２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
Fmoc＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
GC＝ガスクロマトグラフィー
HATU＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル) −１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
HOAc＝酢酸
HOBt＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me＝メチル
mesyl ＝メタンスルホニル
MTBE＝メチルｔ−ブチルエーテル
NMO ＝N-メチルモルフォリンオキサイド
PEG ＝ポリエチレングリコール
Ph＝フェニル
PhOH＝フェノール
PfP ＝ペンタフルオロフェノール
PPTS＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
PyBroP＝ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
rt＝室温
sat'd ＝飽和
s-＝第二級
t-＝第三級
TBDMS ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
TFA ＝トリフルオロ酢酸
THF ＝テトラヒドロフラン
TMOF＝オルトギ酸トリメチル
TMS ＝トリメチルシリル
tosyl ＝ｐ−トルエンスルホニル
Trt ＝トリフェニルメチル
U69,593 ＝
【００３６】
【化１０】
2004137288.tif 000022
　下記の一般的な方法において、フェノールをＣＮ- で置換され得る基に変換するための好ましい試薬はトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、通常これは塩基の存在下で用いられる。フェノールをシアンアニオンで置換できる基に変換するものとして当業者に知られている他の試薬もある。トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いる方法の利点としては、対象となるほとんどの化合物種において該分子の残りの部分の破壊を避けるのに十分穏やかな条件下で置換が可能である点である。他の試薬も使用することはできるが、ある具体的な場合において関心があるものよりも頑丈な基質を必要とする。どれを用いるかについて検討することは、熟達者の技量の範疇である。シアン化亜鉛での置換に用いるのに好ましいＰｄ（０）触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン) パラジウムである。一酸化炭素及びアンモニア又はアンモニア同等物を用いて直接置換する際には、好ましいＰｄ（０）触媒は、Pd(OAc)2又はPdCl2 及び１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ) フェロセンから反応槽内で形成される。他のＰｄ（０）リガンドには、DPPF、DPPP、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、BINAP 及びキサントフォス(xantphos)が含まれる。カルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための、好ましい五価のリン−硫黄試薬としてはローソン試薬及び五硫化リンである。
【００３７】
　対象の基質中の残基は、フェノールを所望の生物学的等配電子体に変換させる間、保護と脱保護が必要になるかもしれない。「保護すること」、「脱保護すること」及び「保護された」官能基に関する用語は、この出願全体を通して見出される。このような用語は当業者に十分理解されており、そして一連の試薬による逐次的な処理を含む方法の文脈において用いられている。この文脈において、保護基とは、保護しなければ官能基が反応をするであろうが、その反応は望ましくない方法中の工程の間、該官能基を遮蔽するために用いられる基を指す。この保護基はその工程での反応を妨害するものの、その後に除去されて元の機能性が露出する。除去即ち「脱保護」は、その反応又はその官能基が妨害するであろう幾つかの反応の完了後に行なう。それゆえに、本発明の方法のように、試薬の順序が特定されると、当業者は「保護基」として好ましい基を容易に想定することができる。この目的に適した基は、例えば、T. W. グリーンによる有機合成における保護基[John Wiley & Sons, New York, 1991] などの化学分野の標準的な教科書で論じられている。上の教科書の記載は参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００３８】
　本発明のこの化合物は、下記の経路のうちの一つにより合成される。
（外１２）
2004137288.tif 000023
（外１３）
2004137288.tif 000024
　プロトンNMR 〔バリアンユニティ-500 (500 MHz) NMR〕のデータ、ダイレクトインサーションプローブ(DIP) 化学イオン化質量スペクトル（シマヅGC-17A GC-MS質量分析計）及び赤外線スペクトル（パーキン−エルマーParagon 1000 FT-IR分光光度計）は、全ての試験化合物及び中間体の割り当てられた構造と矛盾しなかった。1H NMR多重度データはｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）及びｂｒ（ブロード）で示されている。
【００３９】
　結合定数はヘルツである。全ての新規な標的についての炭素、水素及びチッ素の元素分析は、ニュージャージ州ホワイトハウスのクォンティタティブ・テクノロジーズ・インコーポレーティッドが実施し、特に言及したもの以外は理論値から±0.4 ％の範囲内にあり、水の存在は、プロトンNMR で確認した。融点はメルテンプ・キャピラリー融点測定装置上で求め、補正しなかった。旋光度のデータはパーキン−エルマー241 旋光計から得た。反応は、一般にN2雰囲気下で行った。Pdを触媒とするアミン化反応で用いたアミン及びラセミ体の−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル(BINAP) はアルドリッチ・ケミカル・カンパニーから購入し、特に断らない限り、受け取った通りの状態で使用した。トリス（ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム (0)[Pd2(dba)3] 、Pd(OAc)2、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(DPPF)はストレム・ケミカルズ・インコーポレーティッドから購入した。トルエン及びEt2Oは金属ナトリウムから蒸留した。THF をナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ピリジンをKOH から蒸留した。塩化メチレンをCaH2から蒸留した。DMF 及びDMSOは減圧下でCaH2から蒸留した。メタノールは使用する前に、３Åの分子篩にかけて乾燥した。シリカゲル（ボッドマン・インダストリーズ、ICN SiliTech 2-63D 60A, 230-400 メッシュ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用した。
【００４０】
　（±）−３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボニトリル〔１〕。
【００４１】
　ウェントランドらの方法[Bioorgan. Med. Chem. Lett. 9, 183-187 (2000)]により得たシクラゾシン〔３５〕のトリフラート〔３６〕(470 mg, 1.166 mmol)を20mLのDMF 中に溶解し、Ｚｎ（ＣＮ）2 (272.6 mg,2.322 mmol) 及びPd(PPh3)4 (53.9 mg, 0.0466 mmol)を加えた。120 ℃で２時間加熱した後、この反応物を25℃で一晩攪拌した。次いで、EtOAc とNaHCO3溶液の混合物を加えた。有機相を塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥して、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、無色の油１を得た（260 mg, 80％）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (b, 1H), 7.37 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.1, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.96(d, J=19.0 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), 0.82 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.10 (m, 2H) 。IR（フィルム）2961, 2918, 2225cm-1。CI-MS, m/z（相対強度）281 (M+1, 100 ％) 。元素分析 (C19H24N2・0.125H2O) 計算値：C,80.78; H,8.59; N,9.92 。実測値：C,80.75; H,8.63; N,9.89 。
【００４２】
　（±）−３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボキサミド〔４〕。
【００４３】
　化合物１(80 mg, 0.286 mmol) を約1 mLの t−ブチルアルコールに溶解した。KOH(58.8 mg, 1.05 mmol) を次いで加えた。この反応混合物を還流させながら約20分間攪拌し、溶媒を蒸発し、そしてCH2Cl2とMeOH及びNaCl溶液を加えた。有機相を塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固して白色泡状の４(80 mg, 95％) を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ　7.81 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.36 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 0.84 (d, J=7.O Hz, 3H), 0.54 (m, 2H), 0.16 (m, 2H)。13C-NMR (500 MHz, CD3OD)  δ 172.71, 143.32, 142.34, 133.01, 128.61, 126.61, 126.18, 60.67, 58.09, 46.92, 42.74, 42.38, 37.69, 25.92, 25.07, 14.62, 9.67, 4.64, 4.52。IR (フィルム) 1654.2cm-1。CI-MS, m/z（相対強度）299 (M+1, 100 ％) 。元素分析（C19H26N2O ・0.25 H2O）計算値： C,75.37; H,8.76; N,9.26。実測値：C,75.27; H,9.02; N,9.03 。
【００４４】
　（±）−３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボキサミド〔１〕（別の手法）。
【００４５】
　トリフラート36 (100 mg) 、Pd(OAc)2 (10.2 mg)及び1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン(DPPF, 25 mg) が入ったフラスコをアルゴンで満たした。このアルゴンをガス状のCOで置換し、そして反応容器を外気から密閉した。乾燥したDMSO(1.25 mL) を注射器を使って添加し、そして得られた混合物に、カニューレを用いてガス状のアンモニアを添加した。追加した容積を含ませるために風船が使われた。この混合物を70℃で17時間攪拌し、その後25℃まで冷却した。この反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物をNaHCO3水溶液で洗浄したあと、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮して 90 mgの粗生成物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(25:1:0.1 − CH2Cl2:MeOH: 濃NH4OH ）で精製し、４７ｍｇ (65.3％) の化合物４を得た。
【００４６】
　（±）−３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボン酸メチルエステル〔３〕。
【００４７】
　公知の手法（カッシ，S.、シアッチニ，P.G.、モレラ，E.、オーター，G. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3931-3934）の変法をこの調製に用いた。アルゴン雰囲気下で、DMF (1 mL)中のシクラゾシン〔３６〕の８−トリフラートエステル(0.403 g, 1.0 mmol) 、酢酸パラジウム (0.0068 g, 0.03 mmol)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン (0.00166 g, 0.03 mmol) 及びメタノール(1 mL, 22.2 mmol) からなる混合物にトリエチルアミン (0.30 mL, 2.15 mmol) を添加した。この溶液を一酸化炭素で１５分間かけて瀑気し、 CO 風船の下で70℃で５時間攪拌した。この反応混合物を20mLの酢酸エチル中に移し取って、飽和重炭酸ナトリウム溶液と水とで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて茶色の油状の粗生成物を得た。CH2Cl2:MeOH:（濃）NH4OH /40:1:0.1 を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、無色の油として所望の化合物３(0.235 g, 86.6％) を得た： 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J= 1.7Hz, 1H), 7.76 (dd, J1= 1.7Hz, J2=7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.46 (dd, J1 =7.3 Hz, J2= 12.4Hz, 1H), 2.31 (dd, J1= 6.6Hz, J2= 12.4Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.83 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.51 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 0.11 (m, 2H)。IR (フィルム) νmax 2916, 1720, 1270 cm -1。MS (CI) m/z314 (M + H)+ 。元素分析(C20H27NO2) 計算値：C, 76.64; H,8.68; N, 4.47 。実測値：C, 76.37; H, 8.93; N, 4.38。
【００４８】
　（±）−〔３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−イル〕−メタノール〔１６〕。
【００４９】
　N2ガスでのシールの下０℃で、凝縮装置と攪拌子を備える一首丸底フラスコに、（±）−３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボン酸メチルエステル〔３〕 (0.1062 g, 0.34mmol) 、LiAlH4粉末(0.0258 g, 0.68mmol)及び乾燥THF (0.77 mL) を入れた。氷水浴を取り除き、反応物を２４時間還流下で攪拌した。この混合物を２５℃に冷却し、そして発泡が終わるまで水を滴下して、反応を止めた。次いでこの混合物を10％硫酸で処理し、25℃で３時間攪拌した。次いでこの混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を減圧で除去した。CH2Cl2:MeOH/10:1を溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、所望の生成物〔１６〕 (0.0557 g,57 ％) を淡い黄色の油として得た： 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.24 (d, J=17 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J=21.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.91 (d, J=18.5 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.92 (m, 6H), 1.34 (m, 3H), 0.84 (d, J=7.1 Hz), 0.50 (m, 2H), 0.11 (m, 2H)。元素分析 (C19H27NO) 計算値：C, 79.95; H, 9.53; N, 4.91。実測値：C, 79.70; H, 9.50; N,4.68 。
【００５０】
　（±）−３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−N −ヒドロキシ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボキサミジン〔１４〕。
【００５１】
　公知の手法（ジェンドララ、H.; シューリング、B.; ハーチェン、J. ;クリッチャー、B. ;ブンナー、J. Tetrahedron 1995, 51, 12047-12068) の変法をこの調製に用いた。 1 mL の無水エタノール中の（±）−３−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボニトリル〔１〕 (0.230 g, 0.82 mmol) 、塩酸ヒドロキシアミン(0.100 g, 1.44 mmol)及びトリエチルアミン (0.30 mL, 2.15 mmol) の混合物をアルゴン雰囲気下で５時間にわたって還流しながら攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を15mLのCH2Cl2中に溶解し、水で洗浄した。その有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて粗生成物を得た。CH2Cl2:MeOH:（濃）NH4OH/25:1:0.1を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、白色の泡状の所望の化合物１４(0.216g, 84 ％) を得た：1HNMR (500 MHz, CDCl3)  δ 9.48 (br, s, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1= 1.5 Hz, J2=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.94 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.48 (dd, J1 =6.3 Hz, J2= 12.5 Hz, 1H), 2.34 (dd, J1=6.6 Hz, J2=12.5 Hz, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (d, J=11.4Hz, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.84 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.12 (m, 2H) 。IR (フィルム) νmax 3365, 2921, 1634, 1577cm -1 。MS (CI) m/z314 (M + H) +。元素分析（C19H27N3O ）計算値：C, 72.81; H, 8.68; N, 13.47 。実測値：C, 72.96; H, 8.67; N, 13.18 。
【００５２】
　（±）−３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−6,11−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−チオカルボキサミド〔５〕。
【００５３】
　公知の手法 (バルマ、R. S.;クマー、D. Organic Lett. 1999, 1, 697-700)の変法を用いてこの調製を行った。1mL トルエン中の（±）−３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボキサミド〔４〕 (0.0298 g, 0.1 mmol) 及びローソンの試薬 (0.0320 g, 0.08 mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下でガラス製試験管中で密封した。このガラス製試験管を電子レンジに入れ、７分間照射した。さらにローソンの試薬 (0.0160 g, 0.04 mmol)を追加し、そしてさらに７分間この反応物に照射を行った。この反応混合物を10mLのCH2Cl2中に溶解し、水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。CH2Cl2:MeOH:（濃）NH4OH/40:1:0.1を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、黄色の結晶状の固体として所望の化合物５(0.022 g , 70.1 ％) を得た。融点は171-173 ℃。 1HNMR(500 MHz, CDCl3)δ 7.78 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.64 (br, s, 1H), 7.60 (dd, J1 = 1.9 Hz,J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (br, s, 1H), 7.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.95 (d, J= 19.OHz, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.46 (dd, J1 =6.1 Hz, J2 = 12.4Hz, 1H), 2.32 (dd, J1=6.3 Hz, J2=12.4 Hz, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), 0.83 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.10 (m, 2H) 。IR（フィルム）v max 3172, 2920, 1617, 1424cm -1 。 MS (CI) m/z 315 (M + H)+ 。元素分析（C19H26N2S ・0.75H2O ）計算値：C, 69.58; H, 8.45; N, 8.54。実測値：C, 69.54; H, 8.15; N,8.26 。
【００５４】
　（±）−〔３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−イル〕−メチルアミン〔１５〕。
【００５５】
　（±）−３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−カルボニトリル〔１〕 (0.154g, 0.55mmol) をEt2O (1.1 mL) に溶解させて、0.5 M 溶液を得た。この溶液を、激しく攪拌している１．０Ｍの LiAlH4 の Et2O (1.1 mL, 1.1 mmol)溶液にシリンジを用いて０℃で滴下した。１０分間室温で攪拌した後、水を滴下して反応を停止させた。次いで、得られた溶液を EtOAcで数回抽出し、EtOAc 層を一まとめにして乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過した。この溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2:MeOH:Et3N/10:1:0.2)により精製して、褐色の油として所望の生成物１５ (0.105 g, 67 ％) を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.16 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.91 (d, J= 8.3Hz, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.92 (m, 5H), 1.39 (m, 4H), 0.85 (m,4H), 0.51 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 0.11 (m, 2H) 。 IR ( フィルム) νmax 3075, 2962, 2917, 2814, 1574, 1499, 1462, 1428, 1380, 1333, 1218, 1101, 1075, 1018, 963cm -1。元素分析（C19H28N2・0.5H2O）計算値：C, 77.77; H, 9.96; N, 9.54。実測値：C, 78.18; H, 10.17; N, 9.39 。
【００５６】
　（±）−Ｎ−〔３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−イル〕−ホルムアミド〔１９〕。
【００５７】
　公知の手法（チャクラバトリー、M.; カンスノビス、S.; ハリガヤ、Y.; キンダ、 Y. Synthetic Comm. 2000, 30, 187-200.）の変法を用いてこの調製を行った。（±）−３−（シクロプロピルメチル) −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シス−６，１１−ジメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−８−アミン〔３７〕 (0.091 g, 0.337 mmol)を96％ギ酸(20mL)で処理し、100 ℃で14時間加熱した。次いでこの溶液を砕いた氷上に注ぎ、固体のNaHCO3で塩基性化した。この有機物質をEtOAc 中に３回抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。減圧下で濃縮した後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH/10:1:0.05) で精製して、褐色の油として所望の生成物１９を得た (0.065 g, 65 ％) 。 1HNMR(500MHz, CDCl3) δ　8.62 (d, J= 11.5 Hz, 0.5H,一方のロトマー(rotomer) のCHO ）, 8.34 (d, J= 1.7 Hz, 0.5H, 他方のロトマーの CHO), 8.17 (d, J=10.5 Hz, 0.5H,  一方のロトマーのNH), 7.57 (br, s, 0.5H, 他方のロトマーのNH), 7.36 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.89(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2,72(m, 2H), 2.47(m,1H), 2.32(m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.32 (m, 4H), 0.85 (m, 4H), 0.51 (m, 2H), 0.11 (m, 2H)。ＩＲ（フィルム）νmax 3265, 2963, 2922, 1694, 1682, 1614, 1538, 1503, 1462, 1402, 1380, 1311, 1218, 1100, 1074, 1020, 964, 888, 808cm -1。 MS (CI) m/z 299 (M+ H) + 。元素分析（C19H26N2O ・ 0.125H2O ）計算値：C, 75.90; H, 8.88; N, 9.32。実測値：C,76.00; H, 8.95; N,9.13。
【００５８】
　表１の例８以外の残りの化合物は同様の方法で調製した。例８はＣＯ／パラジウム経路によって調製したが、気体のＣＨ3 ＮＨ2 の代わりにＴＨＦ中の２．０ＭのＣＨ3 ＮＨ2 を用い、そしてＤＭＳＯの代わりにＤＭＦを用いるという少し変えた方法により実施した。融点は１５５〜１５６℃、収率は２５．６％であった。２４：〔（±）−８−ＣＯＮＨ2 エチルケトシクラゾシンの類似体 (Ｒ2 及びＲ2a＝Ｏ、Ｒ6 ＝Ｅｔ）〕をニトリル加水分解経路により調製した、融点は１９４〜１９６℃、工程１は８９．１％、工程２は８１．４％。２３：〔ケトシクラゾシンの（±）−８−ＣＯＮＨ2 類似体（Ｒ2 及びＲ2a＝Ｏ、Ｒ6 ＝Ｍｅ）〕をニトリル加水分解経路により調製した、融点は２０６〜２０７℃、工程１は９９．７％、工程２は９４．２％であった。これは、ＣＯ／Ｐｄ経路でも調製した、収率は３４．７％であった。
【００５９】
　一般的に、上述の化学は、公知のコア構造上に多様な官能基が存在する場合に機能する。例外はモルヒネ及び６−ＯＨがフリーの同族のものであり、この６−ＯＨはTBDPS （ｔ−ブチルジフェニルシリル）基で保護することができる〔ウェントランドら、J. Med. Chem. 43, 3558-3565 (2000)を参照〕。