(57)【要約】【課題】１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液に塩素化炭化水素を加えることなく、該水溶液を酸と反応させても、反応装置の表面に付着したジカルボン酸を簡便に剥離して得ることができるジカルボン酸の製造法を提供する。【解決手段】本発明の製造法は、１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を析出させた後、反応装置の表面に付着した１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を反応後の反応液と６５℃以上の温度で０．５時間以上接触させる。例えば水溶液はビス−ベンジルアミノ−コハク酸およびアルカリ金属化合物を水の存在下にホスゲンと反応させて得られた反応混合物である。反応中に反応混合物の温度が６５℃未満となる条件で反応させ、反応後の反応液のｐＨは７以下であり、反応液を攪拌しながら接触させる。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応装置を使用して１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を酸と反応させて１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を析出させた後、反応装置の表面に付着した１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を反応後の反応液と６５℃以上の温度で０．５時間以上接触させることを特徴とする１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の製造法。
【請求項２】
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液が、１ｋｇあたり０．２〜０．４モルの１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩を含む水溶液である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液が、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸およびアルカリ金属化合物を水の存在下にホスゲンと反応させて得られた反応混合物である請求項１または請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を酸と、反応中に反応混合物の温度が６５℃未満となる条件で反応させる請求項１〜請求項３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
反応後の反応液のｐＨが７以下である請求項１〜請求項４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
反応液を攪拌しながら、反応装置の表面に付着した１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を反応後の反応液と接触させる請求項１〜請求項５のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸（以下、ジカルボン酸と略称することもある。）は式（Ｉ）
【化１】
2004043306.tif 000002
で示される化合物であって、医薬中間体などとして有用である。かかるジカルボン酸の製造法として特開昭５５−１０２５７０号公報には、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩（以下、ジカルボン酸アルカリ金属塩と略称することもある。）の水溶液を塩素化炭化水素を加えた後に酸と反応させる方法により、ジカルボン酸が結晶として析出し、反応後の反応液から濾過などの方法によって目的のジカルボン酸が得られる旨が開示されている。同号報には、塩素化炭化水素を加えることなく酸と反応させると、ジカルボン酸が塊状となって析出する旨も記載されている。実際、塩素化炭化水素を加えることなく反応させると、塊状となって析出したジカルボン酸が、使用した反応装置の表面に付着してしまうという問題があった。付着したジカルボン酸を反応装置の表面から剥離して得るには、比較的多くの労力を必要とする。
【０００３】
しかし、塩素化炭化水素を加えなくても、反応装置の表面に付着したジカルボン酸を簡便に剥離して得ることができれば、塩素化炭化水素を加える必要がなく、経済的に有利にジカルボン酸を製造することができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは、塩素化炭化水素を加えることなく、ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を酸と反応させても、反応装置の表面に付着したジカルボン酸を簡便に剥離して得ることができるジカルボン酸の製造法を開発するべく鋭意検討した結果、反応装置の表面に付着したジカルボン酸を反応後の反応液と６５℃以上の温度で０．５時間以上接触させると、ジカルボン酸が結晶のまま剥離して反応液中に含まれ、反応液から濾過などの方法によって容易に取出せることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、反応装置を使用して１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を酸と反応させて１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を析出させた後、反応装置の表面に付着した１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸を反応後の反応液と６５℃以上の温度で０．５時間以上接触させることを特徴とする１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の製造法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸アルカリ金属塩は、ジカルボン酸とアルカリ金属との塩であって、式（ＩＩ）
【化２】
2004043306.tif 000003
〔式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。〕
で示される化合物である。かかる化合物において、アルカリ金属原子としては、例えばナトリウム原子、カリウム原子などが挙げられる。かかるジカルボン酸アルカリ金属塩としては、例えば１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジナトリウム、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジカリウムなどが挙げられる。かかるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液は、１ｋｇあたり通常０．２〜０．４モルのジカルボン酸アルカリ金属塩を含む水溶液である。水溶液のｐＨは通常９〜１４程度、好ましくは１０〜１２程度であり、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などのアルカリ金属化合物を含有していてもよい。
【０００７】
ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液は、例えばビス−ベンジルアミノ−コハク酸およびアルカリ金属化合物を水の存在下にホスゲン（ＣＯＣｌ２）と反応させて得られた反応混合物である（特公昭２７−１４２０号公報）。ここで、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸は、式（ＩＩＩ）
【化３】
2004043306.tif 000004
で示される化合物である。アルカリ金属化合物としては、例えば式（ＩＶ−１）
【化４】
2004043306.tif 000005
〔式中、Ｍは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるアルカリ金属水酸化物、式（ＩＶ−２）
【化５】
2004043306.tif 000006
〔式中、Ｍは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるアルカリ金属炭酸化物、式（ＩＶ−３）
【化６】
2004043306.tif 000007
〔式中、Ｍは前記と同じ意味を示す。〕
で示されるアルカリ金属炭酸水素化物などのような、アルカリ金属原子を有し塩基性の化合物が挙げられる。かかるアルカリ金属化合物として具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、その使用量はビス−ベンジルアミノ−コハク酸に対して、アルカリ金属原子に換算して、通常５〜３０モル倍、好ましくは１０〜２０モル倍程度である。水の使用量はビス−ベンジル−アミノコハク酸に対して通常２〜１０質量倍、好ましくは３〜６質量倍程度である。ホスゲンの使用量はビス−ベンジルアミノ−コハク酸に対して、通常２〜４モル倍である。
【０００８】
反応は疎水性有機溶媒の共存下に行なわれてもよい。疎水性有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられ、その使用量はビス−ベンジル−アミノコハク酸に対して通常１〜１０質量倍、好ましくは３〜７質量倍程度である。
【０００９】
反応させるには、水中で、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸、ホスゲンおよびアルカリ金属化合物を混合すればよく、疎水性有機溶媒の共存下に反応させる場合には、水および疎水性有機溶媒の混合物中でビス−ベンジルアミノ−コハク酸、ホスゲンおよびアルカリ金属化合物を混合すればよい。反応中の水のｐＨは９〜１４程度、さらには１２以下程度であることが好ましく、通常はホスゲンとアルカリ金属化合物とを併注することで、水のｐＨが上記範囲となるように調整される。反応温度は通常０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃程度である。なお、かかる反応によって得られるジカルボン酸はシス体である。
【００１０】
かくして、反応後の反応混合物としてジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を得る。疎水性有機溶媒の共存下に反応を行った場合には、反応後の反応混合物は通常、水層と疎水性有機溶媒層との２層に層分離しているが、分液して水層を得ることで、ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を得ることができる。
【００１１】
本発明の製造法は、かかるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液からジカルボン酸を製造する方法であり、先ず反応装置を使用してかかる水溶液を酸と反応させる。
【００１２】
反応装置としては、例えば反応中の反応混合物を収容する反応容器、反応混合物を攪拌するための攪拌棒および攪拌翼からなる攪拌機、反応混合物を効率よく攪拌するために反応容器の中に設置されたバッフル、温度計などを備えた反応装置が挙げられる。かかる反応装置は、反応中の反応混合物や、反応後の反応液と接触する面が、例えば無機ガラス、ステンレス鋼などで構成されたものが用いられ、反応容器としては、例えば無機ガラス製のフラスコ、ビーカーなどや、ステンレス製の反応容器の他、内面がガラスライニングされた鉄鋼製の反応容器などを用いることができる。攪拌棒および攪拌翼としては、例えば無機ガラス、ステンレス鋼などからなるものを用いることができる。バッフルとしては、無機ガラス製、ステンレス鋼製、表面がガラスライニングされた鉄鋼製のものを用いることができる。
【００１３】
酸としては、例えば塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの鉱酸が用いられ、これらの酸は通常、水溶液として用いられる。
【００１４】
反応装置を用いてジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を酸と反応させるには、例えば反応容器に酸を収容し、次いで攪拌機で攪拌しながらジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を投入すればよい。ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液は、例えば反応容器に収容された酸に滴下する方法で投入される。
【００１５】
反応温度は、通常０℃以上１００℃以下である。反応に際しては発熱するので、除熱しながら反応させることが好ましい。また局所的な発熱を防止するために、攪拌しながら反応させることが好ましい。反応中に反応混合物の温度が６５℃未満となると、反応装置の表面にジカルボン酸が付着する傾向にあるので、本発明の製造法は、反応中に反応混合物の温度が６５℃未満となる条件で反応させる場合に好ましく適用される。
【００１６】
水溶液を酸と反応させた後の反応液のｐＨは通常７以下、好ましくは２以下であり、通常は０以上である。酸は反応後の反応混合物のｐＨがこの範囲となるような量が用いられる。
【００１７】
かかる反応によってジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液が酸と反応してジカルボン酸が生成し、結晶として析出する。析出したジカルボン酸は、反応装置の表面、例えば反応容器の表面、攪拌棒および攪拌翼の表面などに大量に付着する。なお、ジカルボン酸アルカリ金属塩としてシス体を用いたときには、シス体のジカルボン酸が得られる。
【００１８】
本発明の製造法では、反応装置の表面の付着したジカルボン酸を反応後の反応液と、６５℃以上の温度、通常は１００℃以下の温度で、０．５時間以上、好ましくは０．７時間以上、通常は１０時間以下の間、接触させる。接触させるには、例えば反応させたのち反応装置を用いて、引き続いて上記温度で攪拌すればよい。反応液を攪拌しながら、付着したジカルボン酸を反応液と接触させることで、ジカルボン酸がより剥離しやすくなり、好ましい。
【００１９】
付着したジカルボン酸は、反応液と接触することで、反応装置の表面から容易に剥離する。剥離したジカルボン酸は結晶のまま反応液に含まれるので、濾過などの通常の方法で反応液から取出して得ることができる。得られたジカルボン酸は、水などで洗浄されてもよい。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、反応装置の表面に付着したジカルボン酸を簡便に剥離することができ、また剥離されたジカルボン酸は反応後の反応液に含まれるので、濾過などの通常の方法で容易に取出して得ることができるので、ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を酸と反応させる際に、水溶液にあらかじめ塩素化炭化水素を加える必要がなく、経済的に有利にジカルボン酸を製造することができる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はかかる実施例によって限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
ビス−ベンジルアミノ−コハク酸５５８質量部、水８１６質量部、４９％水酸化カリウム水溶液（１００ｇあたり水酸化カリウム４９ｇを含む水溶液）４８７質量部を混合し、トルエン２５４０質量部を加えた後、３２℃〜３３℃を維持すると共に２９％水酸化カリウム水溶液を滴下して加えることでｐＨ１０．８〜１１を維持しながらホスゲン５２３質量部を吹き込んで反応させ、次いで分液してトルエン層を除去して水層５６６３質量部を得た。得られた水層は１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジカリウム塩（以下、ジカルボン酸ジカリウム塩と略称することもある。）のシス体の水溶液であり、ジカルボン酸ジカリウム塩（シス体）の含有量は５６３質量部であった。
【００２３】
無機ガラス製の反応容器（フラスコ）と、無機ガラス製の攪拌棒と、この攪拌棒の先端に装着された無機ガラス製の攪拌翼と、無機ガラス製の棒状温度計とを備えた反応装置に２０％塩酸（１００ｇ中に塩化水素２０ｇを含む水溶液）８００質量部を投入し、攪拌翼で攪拌しながら上記で得たジカルボン酸ジカリウム塩（シス体）の水溶液１９５０質量部を３５℃で滴下して加えたところ、フラスコの内壁、攪拌棒、攪拌翼および棒状温度計にシス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の析出物（結晶）が付着した。
【００２４】
引続き、反応に用いたフラスコ内で、反応に用いた攪拌棒および攪拌翼を用いて反応後の反応液を攪拌しながら７０℃に昇温し同温度で１時間保温することで、フラスコの内壁、攪拌棒、攪拌翼および棒状温度計に付着したジカルボン酸（シス体）を反応液と接触させたところ、フラスコの内壁、攪拌翼および棒状温度計に付着したジカルボン酸は殆んどが剥離した。なお、攪拌棒のうち、液面より上部の反応液と接触しなかった部分には、僅かにジカルボン酸（シス体）の結晶が付着したままであった。
【００２５】
実施例２
実施例１と同様にして得たジカルボン酸カリウム塩の水溶液を５０℃で滴下する以外は実施例１と同様に操作したところ、フラスコの内壁、攪拌棒および攪拌翼にジカルボン酸（シス体）の結晶が付着した。
【００２６】
引続き、反応に用いたフラスコ内で、反応に用いた攪拌棒および攪拌翼を用いて反応後の反応液を攪拌しながら７０℃に昇温し同温度で１時間保温することで、フラスコの内壁、攪拌棒、攪拌翼および棒状温度計に付着したジカルボン酸（シス体）を反応液と接触させたところ、フラスコの内壁、攪拌翼および棒状温度計に付着したジカルボン酸（シス体）は殆んどが剥離した。なお、攪拌棒のうち、液面より上部の反応液と接触しなかった部分には、僅かにジカルボン酸（シス体）の結晶が付着したままであった。
【００２７】
比較例１
実施例１で用いたと同様の反応装置に２０％塩酸８００質量部を投入し、攪拌翼で攪拌しながら実施例１と同様にして得たジカルボン酸カリウム塩（シス体）の水溶液２００質量部を４０℃で滴下して加えたところ、フラスコの内壁、攪拌棒および攪拌翼にジカルボン酸（シス体）の結晶が付着した。
【００２８】
引続き、反応に用いたフラスコ内で、反応に用いた攪拌棒および攪拌翼を用いて反応後の反応液を攪拌しながら６０℃に昇温し同温度で１時間保温することで、フラスコの内壁、攪拌棒、攪拌翼および棒状温度計に付着したジカルボン酸（シス体）を反応液と接触させたところ、フラスコの内壁、攪拌翼、攪拌棒および棒状温度計には、ジカルボン酸（シス体）の結晶が付着したままであった。