(57)【要約】【課題】ガンビエロールの全合成への応用が可能で、比較的柔和な条件下で、収率高く、収束的にガンビエロールを合成する方法を提供する。【解決手段】次式（Ｉ）【化１】2004043384.tif 000041で表されるガンビエロールを製造する方法として、次式（ＩＩ）【化２】2004043384.tif 000042で表されるＺ−ビニルブロマイド化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＣｌ／ＬｉＣｌ触媒系の存在下で、次式（ＩＩＩ）【化３】2004043384.tif 000043で表されるＺ−ビニル錫とＳｔｉｌｌｅカップリング反応する。【選択図】　　図１
2004043384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
2004043384.tif 000031
で表されるガンビエロールを製造する方法であって、次式（ＩＩ）
【化２】
2004043384.tif 000032
で表されるＺ−ビニルブロマイド化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＣｌ／ＬｉＣｌ触媒系の存在下で、次式（ＩＩＩ）
【化３】
2004043384.tif 000033
で表されるＺ−ビニル錫とＳｔｉｌｌｅカップリング反応することを特徴とするガンビエロールの製造方法。
【請求項２】
次式（Ｉ）
【化４】
2004043384.tif 000034
で表されるガンビエロールを製造する方法であって、次式（ＩＶ）
【化５】
2004043384.tif 000035
で表される八員環ポリエーテル化合物を
脱アセチル化して得られるＣ３２一級アルコールを保護した後、
Ｃ３０二級アルコールを酸化してケトンとし、
このＣ３０ケトンをエノールトリメチルシリルエーテルとした後、
これをエノンに変換してＣ２８＝Ｃ２９二重結合を形成し、
さらに、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応によりＣ３０三級アルコールとし、
このＣ３０三級アルコールを保護した後、
さらに、脱ベンジル化して得られるＣ１一級アルコールとＣ６二級アルコールを各々保護し、
Ｃ３２一級アルコールを脱保護し
Ｃ３２一級アルコールを酸化して、
得られたＣ３２アルデヒドをＣＢｒ４−Ｐｈ３Ｐを用いてＣｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ反応することによりＣ３２＝Ｃ３３二重結合を形成してジブロモオレフィンとし、
このジブロモオレフィンを選択的に還元して
Ｃ１、Ｃ６、Ｃ３０アルコールを脱保護し、次式（ＩＩ）
【化６】
2004043384.tif 000036
で表されるＺ−ビニルブロマイド化合物とした後、
これをＰｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＣｌ／ＬｉＣｌ触媒系の存在下で次式（ＩＩＩ）
【化７】
2004043384.tif 000037
で表されるＺ−ビニル錫とＳｔｉｌｌｅカップリング反応し、
次式（Ｉ）
【化８】
2004043384.tif 000038
で表されるガンビエロールを得ることを特徴とするガンビエロールの製造方法。
【請求項３】
次式（Ｉ）
【化９】
2004043384.tif 000039
で表されるガンビエロールの合成中間体であって、次式（ＩＩ）
【化１０】
2004043384.tif 000040
で表されるＺ−ビニルブロマイド化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ガンビエロールの全合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、渦鞭毛藻から単離される天然毒素であるガンビエロールを立体選択性高く、高収率で合成する方法に関するものである。
【０００２】
【従来技術とその課題】
ガンビエロール（Ｉ）は、渦鞭毛藻類のＧａｍｂｉｅｒｄｉｓｃｕｓ　ｔｏｘｉｃｕｓから単離される毒素であり、そのＬＤ５０は、５０μｇ／ｋｇ　（ｍｉｃｅ，　ｉ．ｐ．）と極めて高い毒性を有することが知られている。ガンビエロールの複雑な立体構造は、ＮＭＲによる分析（Ｓａｔａｋｅ，　Ｍ．；　Ｍｕｒａｔａ，　Ｍ．；　Ｙａｓｕｍｏｔｏ，　Ｔ．　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　１９９３，　１１５，　３６１−３６２）やキラル異方性試薬（Ｍｏｒｏｈａｓｈｉ，　Ａ．；　Ｓａｔａｋｅ，　Ｍ．；　Ｙａｓｕｍｏｔｏ，　Ｔ．　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　１９９８，　３９，　９７−１００）により詳細に研究されている。
【０００３】
【化１１】
2004043384.tif 000003
【０００４】
しかし、ガンビエロールは天然物質であるため、調達および分離が非常に困難であり、分子レベルでの詳細な作用機構についてはこれまでのところ解明されていないのが実情である。そのため、食中毒原因毒素等としての作用機構の解明や、食物からの微量検出法の開発を実現するためには、実践的な化学合成による量的供給が不可欠とされている。
【０００５】
発明者らは、ガンビエロールに代表される、複雑な構造と１０００を超す分子量を有する巨大な化合物を、少ない工程数で、簡便に合成する方法として、これまでにパラジウム（０）触媒を用いてアルキルボランを環状エノールトリフラートとクロスカップリングさせる方法を見出し、報告している（Ｓａｓａｋｉ，　Ｍ．；　Ｆｕｗａ，　Ｈ．；　Ｉｎｏｕｅ，　Ｍ．；　Ｔａｃｈｉｂａｎａ，　Ｋ．　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３９，　１９９８，　９０２７−９０３０）。
【０００６】
また、発明者らは、七員環以上の大きな環状化合物にも適用が可能な、収束的に環状ポリエーテル骨格を合成する方法として、アルキルボランと環状エノールホスファートを塩基性水溶液存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を触媒としてクロスカップリングする環状ポリエーテル化合物の製造方法を明らかにし、報告している（特願２０００−１２２７７、Ｓａｓａｋｉ，　Ｍ．；　Ｆｕｗａ，　Ｈ．；　Ｉｓｈｉｋａｗａ，　Ｍ．；　Ｔａｃｈｉｂａｎａ，　Ｋ．　Ｏｒｇ．　Ｌｅｔｔ．
１９９９，　１，　１０７５−１０７７）。
【０００７】
さらに、発明者らは、アルキルボランと環状ケテンアセタールホスファートを塩基性水溶液存在下で、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウムを触媒としてクロスカップリングすることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の合成方法を報告し（特願２０００−１８２１４８）、ガンビエロールのＥＦＧＨ環の合成を可能とするとともに（Ｆｕｗａ，　Ｈ．；　Ｓａｓａｋｉ，　Ｍ．；　Ｔａｃｈｉｂａｎａ，　Ｋ．　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　２０００，　４１，　８３７１−８３７５；　Ｆｕｗａ，　Ｈ．；　Ｓａｓａｋｉ，　Ｍ．；　Ｔａｃｈｉｂａｎａ，　Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２００１，　５７，　３０１９−３０３３）、さらにガンビエロールのＡ〜Ｃ環を合成し、ＥＦＧＨ環とＢ−アルキル鈴木カップリングにより連結することで、ガンビエロールのコア化合物となる八員環ポリエーテル化合物を合成する方法について報告している（Ｆｕｗａ，　Ｈ．；　Ｓａｓａｋｉ，　Ｍ．；　Ｔａｃｈｉｂａｎａ，　Ｋ．　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　２００１，　３，　３５４９−３５５２）。
【０００８】
一方、天然ガンビエロール同様の活性を有するガンビエロールを得るためには、このような八員環ポリエーテル化合物の末端に不安定なＺ，Ｚ，Ｅ−トリエン側鎖を導入する必要があるが、複雑な八員環ポリエーテル化合物の立体配座を保持したままこのような側鎖を選択的に、収率高く導入する方法はこれまで知られていなかったのが実情である。
【０００９】
この出願の発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消し、ガンビエロールの全合成への応用が可能で、比較的柔和な条件下で、収率高く、収束的にガンビエロールを合成する方法を提供することを課題としている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、第１には、次式（Ｉ）
【００１１】
【化１２】
2004043384.tif 000004
【００１２】
で表されるガンビエロールを製造する方法であって、次式（ＩＩ）
【００１３】
【化１３】
2004043384.tif 000005
【００１４】
で表されるＺ−ビニルブロマイド化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＣｌ／ＬｉＣｌ触媒系の存在下で、次式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化１４】
2004043384.tif 000006
【００１６】
で表されるＺ−ビニル錫とＳｔｉｌｌｅカップリング反応することを特徴とするガンビエロールの製造方法を提供する。
【００１７】
また、第２には、この出願の発明は、次式（Ｉ）
【００１８】
【化１５】
2004043384.tif 000007
【００１９】
で表されるガンビエロールを製造する方法であって、次式（ＩＶ）
【００２０】
【化１６】
2004043384.tif 000008
【００２１】
で表される八員環ポリエーテル化合物を
脱アセチル化して得られるＣ３２一級アルコールを保護した後、
Ｃ３０二級アルコールを酸化してケトンとし、
このＣ３０ケトンをエノールトリメチルシリルエーテルとした後、
これをエノンに変換してＣ２８＝Ｃ２９二重結合を形成し、
さらに、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応によりＣ３０三級アルコールとし、
このＣ３０三級アルコールを保護した後、
さらに、脱ベンジル化して得られるＣ１一級アルコールとＣ６二級アルコールを各々保護し、
Ｃ３２一級アルコールを脱保護し
Ｃ３２一級アルコールを酸化して、
得られたＣ３２アルデヒドをＣＢｒ４−Ｐｈ３Ｐを用いてＣｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ反応することによりＣ３２＝Ｃ３３二重結合を形成してジブロモオレフィンとし、
このジブロモオレフィンを選択的に還元して
Ｃ１、Ｃ６、Ｃ３０アルコールを脱保護し、次式（ＩＩ）
【００２２】
【化１７】
2004043384.tif 000009
【００２３】
で表されるＺ−ビニルブロマイド化合物とした後、
これをＰｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＣｌ／ＬｉＣｌ触媒系の存在下で次式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化１８】
2004043384.tif 000010
【００２５】
で表されるＺ−ビニル錫とＳｔｉｌｌｅカップリング反応し、
次式（Ｉ）
【００２６】
【化１９】
2004043384.tif 000011
【００２７】
で表されるガンビエロールを得ることを特徴とするガンビエロールの製造方法を提供する。
【００２８】
そして、第３には、この出願の発明は、次式（Ｉ）
【００２９】
【化２０】
2004043384.tif 000012
【００３０】
で表されるガンビエロールの合成中間体であって、次式（ＩＩ）
【００３１】
【化２１】
2004043384.tif 000013
【００３２】
で表されるＺ−ビニルブロマイド化合物を提供する。
【００３３】
【発明の実施の形態】
この出願の発明者らは、前記のとおり、これまでに七員環以上の大きな環状化合物にも適用が可能な環状ポリエーテル骨格の合成方法を報告しており、また、ガンビエロールのコア化合物として次式
【００３４】
【化２２】
2004043384.tif 000014
【００３５】
で表される八員環ポリエーテル化合物を合成し、報告している。
【００３６】
そして、このような八員環ポリエーテル化合物から次式（Ｉ）
【００３７】
【化２３】
2004043384.tif 000015
【００３８】
で表されるガンビエロールを合成する最終ステップとしてＺ，Ｚ，Ｅ−トリエン側鎖の構築を目指し、Ｋａｄｏｔａらにより報告された改良Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応によるガンビエロールＨ環の合成方法（Ｋａｄｏｔａ，　Ｉ．；　Ｏｈｎｏ，　Ａ．；　Ｍａｔｓｕｋａｗａ，　Ｙ．；　Ｙａｍａｍｏｔｏ，　Ｙ．　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９９８，　３９，　６３７３−６３７６）に注目し、Ｃ３３−Ｃ３４結合の構築を検討してきた。しかし、後述の参考例にも示されるとおり、モデル化合物を用いてＺ−ビニルブロマイド化合物とＺ−ビニル錫の反応を行ったところ、報告されている触媒系（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３，　（２−ｆｕｒｙｌ）３Ｐ，　ＣｕＩ　ｉｎ　ＤＭＳＯ）では生成物の収率が極めて低かった。
【００３９】
そこで、この出願の発明者らは、さらなる鋭意研究を進めた結果、ガンビエロールの末端ジエン側鎖を導入する最適な方法を見出し、本願発明に至ったものである。
【００４０】
すなわち、この出願の発明のガンビエロールの全合成方法は、次式（ＩＩ）
【００４１】
【化２４】
2004043384.tif 000016
【００４２】
で表されるＺ−ビニルブロマイド化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＣｌ／ＬｉＣｌ触媒系の存在下で、次式（ＩＩＩ）
【００４３】
【化２５】
2004043384.tif 000017
【００４４】
で表されるＺ−ビニル錫とＳｔｉｌｌｅカップリング反応することを特徴とするものである。
【００４５】
このＰｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＣｌ／ＬｉＣｌ触媒系は、Ｃｏｒｅｙらにより、立体障害の大きな基質のカップリング反応に適用できるものとして報告されている（Ｈａｎ，　Ｘ．；　Ｓｔｏｌｚ，　Ｂ．Ｍ．；　Ｃｏｒｅｙ，　Ｅ．Ｊ．　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１９９９，　１２１，　７６００−７６０５）が、本発明のように、極めて大きな分子量と複雑な立体配座を有する環状ポリエーテル化合物のカップリング反応に適用された例はない。
【００４６】
このとき、使用される（ＩＩ）の化合物はどのような方法により合成されるものであってもよいが、好ましくは、発明者らが以前合成、報告している（Ｆｕｗａ，　Ｈ．；　Ｓａｓａｋｉ，　Ｍ．；　Ｔａｃｈｉｂａｎａ，　Ｋ．　Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．　２００１，　３，　３５４９−３５５２）次式（ＩＶ）
【００４７】
【化２６】
2004043384.tif 000018
【００４８】
で表される八員環ポリエーテル化合物を出発物質として合成されるものが例示される。なお、式中付した１〜３２の数字は、各反応ステップを理解しやすくするために化合物における炭素の番号を示したものである。したがって、以下、例えばＣ１とは式中１で示した炭素を意味する。
【００４９】
この八員環ポリエーテル化合物にＣ２８＝Ｃ２９二重結合とＣ３２＝Ｃ３３二重結合を形成する方法としては、公知の各種の有機化学的手法を適用することができるが、目的物のガンビエロールが天然物と同等の生理活性を有するためには、立体配座が保持されることが必須であるため、立体選択性高く（ＩＶ）から（ＩＩ）が合成される方法を選択しなければならない。
【００５０】
例えば、具体的には、前記の八員環ポリエーテル化合物（ＩＶ）を脱アセチル化して得られるＣ３２一級アルコールとＣ３０二級アルコールについて、まずＣ３２一級アルコールを保護し、次いでＣ３０二級アルコールを酸化してケトンとする。このＣ３０ケトンをエノールトリメチルシリルエーテルとした後（すなわち、Ｃ２９＝Ｃ３０二級結合とＣ３０−Ｏ−ＴＭＳを形成する）、これをエノンに変換することによりＣ２８＝Ｃ２９二重結合を形成できる。そして、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応によりＣ３０にメチル基を導入して三級アルコールとすることができる。
【００５１】
以上の合成ステップにおいて、使用される溶媒や保護基等の試薬あるいは触媒系はとくに限定されない。溶媒は反応物質や試薬、あるいは触媒系の溶解性等を考慮して適宜選択すればよい。また、反応温度や反応時間は、反応基質の安定性や生成物の収率を考慮して設定すればよい。
【００５２】
さらに、以上の合成ステップにより得られたＣ３０三級アルコールを保護し、脱ベンジル化反応により得られるＣ１一級アルコールとＣ６二級アルコールについても各々保護し、先に形成されたＣ３２一級アルコールを脱保護して酸化し、Ｃ３２アルデヒドを得る。このＣ３２アルデヒドをＣＢｒ４−Ｐｈ３Ｐを触媒として用いてＣｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ反応（Ｃｏｒｅｙ，　Ｅ．Ｊ．；　Ｆｕｃｈｓ，　Ｐ．Ｊ．　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　１９７２，　３６，３７６９−３７７２）することによりＣ３２＝Ｃ３３二重結合を形成してジブロモオレフィンが得られる。そして、このジブロモオレフィンを選択的に還元し、Ｃ１、Ｃ６、Ｃ３０アルコールを脱保護すれば、Ｚ−ビニルブロマイド化合物（ＩＩ）
【００５３】
【化２７】
2004043384.tif 000019
【００５４】
が得られる。
【００５５】
以上のとおりの合成ステップにおいても、使用される溶媒や保護基等の試薬あるいは触媒系はとくに限定されない。例えば保護基についても、各アルコールに対して同一のものとしてもよいし、合成ステップに応じて異なるものとしてもよい。もちろん、反応温度や反応時間についても、反応基質の安定性や生成物の収率を考慮して適宜選択できる。
【００５６】
このようにして得られたＺ−ビニルブロマイド化合物（ＩＩ）は、本発明においてガンビエロールの合成中間体として初めて提供される新規化合物である。本発明では、このＺ−ビニルブロマイド（ＩＩ）をＰｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＣｌ／ＬｉＣｌ触媒系の存在下で次式（ＩＩＩ）
【００５７】
【化２８】
2004043384.tif 000020
【００５８】
で表されるＺ−ビニル錫（Ｓｈｉｒａｋａｗａ　Ｅ．；　Ｙａｍａｓａｋｉ，　Ｋ．；　Ｙｏｓｈｉｄａ，　Ｈ．；　Ｈｉｙａｍａ，　Ｔ．　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１９９９，　１２１，　１０２２１−１０２２２；　Ｍａｔｓｕｋａｗａ，　Ｙ．；　Ａｓａｏ，　Ｎ．；　Ｋｉｔａｈａｒａ，　Ｈ．；　Ｙａｍａｍｏｔｏ，　Ｙ．　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　１９９９，　５５，　３７７９−３７９０）とＳｔｉｌｌｅカップリング反応させることにより、立体配座を保持しながら、かつ高い収率でガンビエロール（Ｉ）を得ることができる。このとき、カップリング反応において使用される溶媒や反応温度はとくに限定されない。例えばＴＨＦやＤＭＳＯを溶媒とし、室温〜６０℃で反応することが好ましい。発明者らの研究によれば、後述の実施例にも示したとおり、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ　（１：１）中、６０℃で反応したときに４３　％の収率が得られた。
【００５９】
以下、実施例を示してこの出願の発明についてさらに詳細に説明する。もちろん、この出願の発明は、以下の実施例に限定されるものではないことはいうまでもない。
【００６０】
【実施例】
以下の参考例および実施例において試薬および溶剤は、次のものを使用した。
ＴＢＳＣｌ，　ＮＭＯ，　４Å　ＭＳ，　ＬｉＨＭＤＳ，　ＭｅＭｇＢｒ，　ＴＢＤＰＳＣｌ，　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，　ＣｕＣｌ　ＨＦ・ｐｙｒｉｄｉｎｅ，　Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３，　ＣｕＩ：　Ａｌｄｒｉｃｈ社
ｉｍｉｄａｚｏｌｅ，　Ｅｔ３Ｎ，　Ｐｄ（ＯＡｃ）２，　ＰＰｈ３，　ＬｉＣｌ，　ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２，　溶媒：　関東化学株式会社
ＴＰＡＰ，　ＴＢＳＯＴｆ，　ＤＭＡＰ，　ＣＳＡ，　ＣＢｒ４，　ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ，　ＴＦＰ：　東京化成工業株式会社
ＴＭＳＣｌ：　ＡＣＲＯＳ社
ＣｕＴＣ：　Ｆｒｏｎｔｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社
なお、ＮａＯＭｅおよびＬｉＤＢＢは、各々文献記載の方法により合成したものを使用した（ＮａＯＭｅ：例えばＭＥＲＣＫ　１２，　８７８９，　１２，　８７８９；ＬｉＤＢＢ：例えばＣｏｈｅｎ，Ｔ．；　Ｊｅｏｎｇ，　Ｉ．Ｈ．；　Ｍｕｄｒｙｋ，　Ｂ．；　Ｂｈｕｐａｔｈｙ，　Ｍ．；　Ａｗａｄ，　Ｍ．Ｍ．Ａ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　１９９０，　５５，　１５２８−１５３６）。
＜参考例＞　トリエン鎖の構築方法
前記のとおり、発明者らは、これまでに次式
【００６１】
【化２９】
2004043384.tif 000021
【００６２】
に示した八員環ポリエーテル化合物（化合物２）の合成方法を報告している。
【００６３】
この化合物２からのガンビエロールの合成を実現するために、不安定なトリエン側鎖を構築する方法として、Ｋａｄｏｔａらによって報告されている改良Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（Ｋａｄｏｔａ，　Ｉ．；　Ｏｈｎｏ　Ａ．；　Ｍａｔｓｕｋａｗａ，　Ｙ．；　Ｙａｍａｍｏｔｏ，　Ｙ．　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　１９９８，　３９，　６３７３−６３７６）について検討した。
【００６４】
【表１】
2004043384.tif 000022
【００６５】
まず、表１に示したとおり、モデル化合物としてＺ−ビニルブロミド化合物３を用いて、ＤＭＳＯ中でＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、（２−ｆｕｒｙｌ）３Ｐ、およびＣｕＩの存在下、Ｚ−ビニル錫４（Ｓｈｉｒａｋａｗａ，　Ｅ．；　Ｙａｍａｓａｋｉ，　Ｋ．；　Ｙｏｓｈｉｄａ，　Ｈ．；　Ｈｉｙａｍａ，　Ｔ．　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１９９９，　１２１，　１０２２１−１０２２２；　Ｍａｔｓｕｋａｗａ，　Ｙ．；　Ａｓａｏ，　Ｎ．；　Ｋｉｔａｈａｒａ，　Ｈ．；　Ｙａｍａｍｏｔｏ，　Ｙ．　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　１９９９，　５５，　３７７９−３７９０）との反応を試みた。目的とする化合物５が得られたものの、その収率は著しく低かった（反応４）。
【００６６】
次に、一般的に知られる〔Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２／（２−ｆｕｒｙｌ）３Ｐ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｈ３Ａ〕触媒系を用いて反応を行ったが、十分な反応収率が得られなかった（反応１〜３）。
【００６７】
さらに、過剰の銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（ＣｕＴＣ：　Ａｌｌｒｅｄ，　Ｇ．Ｄ．；　Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ，　Ｌ．Ｓ．　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１９９６，　１１８，　２７４８）を用いて反応を行ったところ、反応が促進され、化合物５が収率高く得られた（反応５、６）。
【００６８】
また、立体障害の大きな基質間のＳｔｉｌｌｅ反応を効率的に進行させることが報告されているＰｄ（ＰＰｈ３）４／ＣｕＣｌ／ＬｉＣｌ系（Ｈａｎ，　Ｘ．；　Ｓｔｏｌｚ，　Ｂ．Ｍ．；　Ｃｏｒｅｙ，　Ｅ．Ｊ．　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１９９９，　１２１，　７６００−７６０５）を用いたところ、高い収率で化合物５が得られた（反応７、８）。
【００６９】
以下にこの反応の方法を説明する。
【００７０】
まず、脱気したＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１：１，　ｖ／ｖ，　２．２　ｍＬ）に、Ｚ−ビニルブロミド３（３５．１ｍｇ，　０．１１０　ｍｍｏｌ）とＺ−ビニルスタンナン４（７８．５　ｍｇ，　０．２２０　ｍｍｏｌ）を加え、さらにＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５．７　ｍｇ，　０．０２２２　ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（９９．９９５＋％純度、１１０．０　ｍｇ，　１．１１１　ｍｍｏｌ）、およびＬｉＣｌ（使用直前に直火乾燥、５５．０　ｍｇ，　１．３０　ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合溶液を６０℃で２日間攪拌し、室温に冷却した後、エーテルおよび３％　ＮＨ４ＯＨで希釈した。得られた混合溶液を室温下で３０分間激しく攪拌した後、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％エーテル／ヘキサン）で精製したところ、クロスカップリングされた化合物５が無色油として得られた（２７．４　ｍｇ，　８１％）。得られた化合物５の同定結果を表２に示した。
【００７１】
【表２】
2004043384.tif 000023
【００７２】
したがって、本願発明のガンビエロールの合成方法においても、表１反応８の条件が適用できることが示唆された。
＜実施例１＞　ガンビエロールの全合成
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２００１，　Ｖｏｌ．３，　Ｎｏ．２２，　３５４９−３５５２に記載の方法により、化合物２を合成し、この化合物２を原料として以下の反応式（Ａ）に従ってケトン６を合成した。
【００７３】
【化３０】
2004043384.tif 000024
【００７４】
すなわち、化合物２を室温下でメタノール／ジクロロメタン（１：１）中、ＮａＯＭｅと反応させ脱アセチル化した後、イミダゾールおよびＤＭＦの存在下、０℃でＴＢＳＣｌと反応させ、一級アルコールを選択的にシリル化し、さらにジクロロメタン中４Åモレキュラーシーブスの存在下、室温でＴＰＡＰ／ＮＭＯにより二級アルコール残渣を酸化して化合物６のケトンを収率６９％で得た。
【００７５】
さらに、次の反応式（Ｂ）に従い、ケトン６をＴＭＳＣｌおよびＥｔ３Ｎ存在下にＬｉＨＭＤＳと反応させ、エノールトリメチルシリルエーテルとした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のＣＨ３ＣＮ溶液で処理し、エノンを得た。これをＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（ＭｅＭｇＢｒ、トルエン、−７８℃）と反応することにより、三級アルコール７を唯一の生成物として９４％の収率で得た。
【００７６】
【化３１】
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【００７７】
次に、反応式（Ｃ）に従い、化合物７をシリル化し、ＬｉＤＢＢにより（ＴＨＦ中、まず−７８℃で、徐々に−４５℃まで昇温して）脱ベンジル化し、さらに一級アルコールを選択的にｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）で保護してアルコール８を収率高く得た。そして、Ｃ６の二級アルコールをさらにシリル化し、一級アルコールのＴＢＳ基を選択的に脱保護することにより、アルコール９を９３％の収率で得た。
【００７８】
【化３２】
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【００７９】
さらに、反応式（Ｄ）に従い、アルコール９をＴＰＡＰ／ＮＭＯで酸化し、Ｃｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　１９７２，　３６，　３７６９−３７７２）することによりジブロモオレフィンを得た。これをｎ−Ｂｕ３ＳｎＨおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４で立体選択的に還元し、Ｚ−ビニルブロミド１０を８２　％の収率で得た。
【００８０】
【化３３】
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【００８１】
さらに、反応式（Ｅ）に従い、Ｚ−ビニルブロミド１０を過剰のＨＦピリジンで処理（ＴＨＦ中、室温下、６日間）することにより、トリオール１２をほぼ定量的に得た。脱保護した１２（１０．１　ｍｇ，　０．０１３２　ｍｍｏｌ）を前記参考例１で明らかになった最適条件、つまり、脱気ＤＭＳＯ／ＴＨＦ　（１：１），　ｖ／ｖ，　２．０　ｍＬ中、ＣｕＣｌ（９９．９９５＋％純度，７８．４　ｍｇ，　０．７９２　ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（使用直前に直火乾燥、４０．５　ｍｇ，　０．９５５　ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．３　ｍｇ，　０．０１０６　ｍｍｏｌ）の存在下、Ｚ−ビニルスタンナン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１９９９，　１２１，　１０２２１−１０２２２；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　１９９９，　５５，　３７７９−３７９０）（１１４．６　ｍｇ，　０．３２０　ｍｍｏｌ）と反応させ、６０℃で２日間攪拌した後、５％　ＮＨ４ＯＨにより反応を停止した。
【００８２】
【化３４】
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【００８３】
水相をクロロホルムで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過した後、真空下で濃縮して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、５％　ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）ところ、ガンビエロール１をアモルファスな固体として得た（収量４．３　ｍｇ，　収率４３％）。
【００８４】
表３に得られたガンビエロール１の同定結果を示した。
【００８５】
【表３】
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【００８６】
さらに、図１にガンビエロール１およびＧａｍｂｉｅｒｄｉｓｃｕｓ　ｔｏｘｉｃｕｓから抽出単離された天然ガンビエロールの１Ｈ　ＮＭＲチャートを、図２にガンビエロール１の１３Ｃ　ＮＭＲチャートを示した。また、表４に本願発明の方法により全合成されたガンビエロール１と天然ガンビエロールの１３Ｃ　ＮＭＲの結果を比較して示した。
【００８７】
【表４】
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【００８８】
図１〜２および表３〜４の結果から、本願発明の方法により全合成された化合物は、天然ガンビエロールと同一の構造および活性を有するものであることが確認された。
【００８９】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明により、立体選択性高くガンビエロールを全合成により製造する方法が提供される。この発明のガンビエロールの製造方法により、天然では調達が極めて困難なガンビエロールを化学合成により供給することが可能となる。したがって、未だ明らかにされないガンビエロールの作用機構や検出方法、さらには毒性中和方法や食中毒予防方法に関する研究が急速に発展し、新たな知見が得られることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】ガンビエロールの１Ｈ　ＮＭＲチャートを示した図である。（ａ：全合成ガンビエロール、ｂ：天然ガンビエロール）
【図２】この出願の発明の実施例において合成されたガンビエロールの１３Ｃ　ＮＭＲチャートを示した図である。
【図１】
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【図２】
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