(57)【要約】【課題】骨組織および軟組織中の局所的な細菌による感染を治療するために、ヒト医学および獣医学のための、抗生物質−デポー製剤としての、遅延する作用物質放出を有する消炎薬−抗生物質の組合せ物としての製薬的調剤を開発する【解決手段】塩を含有し、この場合、この塩のカチオン性成分は、抗生物質であるゲンタマイシン、クリンダマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの少なくとも１種の代表物であり、かつこの塩のアニオン性成分は、消炎薬であるイブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、デキサメタゾン−２１−ホスフェート、デキサメタゾン−２１−スルフェート、トリアムシノロン−２１−ホスフェートおよびトリアムシノロン−２１−スルフェートの少なくとも１種の代表物であることを特徴とする製薬的調剤。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬的調剤において、この製薬的調剤が塩を含有しており、この場合、この塩のカチオン性成分は、抗生物質であるゲンタマイシン、クリンダマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの少なくとも１種の代表物であり、かつこの塩のアニオン性成分は、消炎薬であるイブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、デキサメタゾン−２１−ホスフェート、デキサメタゾン−２１−スルフェート、トリアムシノロン−２１−ホスフェートおよびトリアムシノロン−２１−スルフェートの少なくとも１種の代表物であることを特徴とする製薬的調剤。
【請求項２】
製薬的調剤が、塩であるゲンタマイシン−イブプロフェン、ゲンタマイシン−ナプロキセン、ゲンタマイシン−インドメタシン、ゲンタマイシン−デキサメタゾン−２１−ホスフェート、ゲンタマイシン−トリアムシノロン−２１−ホスフェート、テトラサイクリン−インドメタシン、テトラサイクリン−インドメタシン、ネオマイシン−インドメタシン、クリンダマイシン−インドメタシン、ストレプトマイシン−ナプロキセン、テトラサイクリン−ナプロキセン、クリンダマイシン−ナプロキセン、ストレプトマイシン−イブプロフェンを含有している、請求項１記載の製薬的調剤。
【請求項３】
塩が、成形体、ペレット、粉末、顆粒、繊維体、ハチの巣様体、編目様体およびフリース様体の中に導入されている、請求項１または２記載の製薬的調剤。
【請求項４】
塩が、成形体、粉末、顆粒、繊維体、ハチの巣様体、編目様体およびフリース様体に塗布されている被覆体の成分である、請求項１または２記載の製薬的調剤。
【請求項５】
製薬的調剤が堅固な凝集状態にある混合物を含有しており、この場合この混合物は、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリンおよび／またはロリテトラサイクリンの少なくとも１種の水中で易可溶性の塩と、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、デキサメタゾン−２１−ホスフェート、デキサメタゾン−２１−スルフェート、トリアムシノロン−２１−ホスフェートおよび／またはトリアムシノロン−２１−スルフェートの少なくとも１種の水中で易可溶性の塩と、無機的な製薬的助剤および／または有機的な製薬的助剤の少なくとも１種とから形成されており、かつペレットおよび／または成形体の形で存在していることを特徴とする製薬的調剤。
【請求項６】
請求項３または５記載の製薬的調剤の製造法において、ペレットおよび／または成形体に対する水または水性環境の作用により、水中で僅かに可溶性である消炎性の抗生物質塩をペレットおよび／または成形体中に形成し、この場合、このペレットおよび／または成形体は消炎薬／消炎薬−抗生物質／抗生物質−デポー製剤を形成することを特徴とする、請求項３または５記載の製薬的調剤の製造法。
【請求項７】
請求項１記載の製薬的調剤の、抗生物質−デポー製剤としての使用。
【請求項８】
請求項３から５までのいずれか１項記載の製薬的調剤の、永久的もしくは一時的な埋没体のためか、または永久的もしくは一時的な埋没体としての使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、製薬的調剤、該製薬的調剤の製造法、および局所的な細菌による感染を治療および予防するためのヒト医学および獣医学のための該製薬的調剤の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒト医学および獣医学における、軟組織および硬組織の局所的な細菌による感染の治療には、感染された組織領域中の局所的な高い抗生物質濃度が必要とされる。抗生物質の全身的な投与が一連の問題を有することは久しく公知である。全身的な投与の場合、極めて高い抗生物質投与量を使用することがしばしば必要とされ、それにより、感染された組織中で抗菌性の作用を有する抗生物質濃度が達成される。それにより、殊にアミノグルコシド系抗生物質の場合、その腎毒性および聴器毒性に基づき、生体の重大な損傷を招き得る。従って、抗生物質を局所的に投与可能な放出系中で使用するか、または抗生物質を適当なデポー製剤形（Ｄｅｐｏｔｆｏｒｍ）に移行させるという思想は自然と導き出されるものであった。さらに、殊に、局所的な細菌による感染プロセスが、感染された組織の特徴的な炎症プロセスと関連していることは一般に公知であり、この場合、この炎症プロセスは感染された生体の付加的な損傷を招き得る。従って、局所的な細菌による感染の場合、細菌の病原体に対して抗生物質による処置を行うだけでなく、同時に炎症性プロセスを治療することは有利である。
【０００３】
局所的な感染を治療するための、抗生作用物質の遅延された放出のためのデポー製剤系は、多数の刊行物および特許文献の対象である。遅延作用が本質的に吸着効果および拡散プロセスに由来している物理的な遅延系に加え、僅かに可溶性である抗生物質塩および抗生物質錯体をベースとする遅延系のいくつかも公知である。従来、アミノグリコシド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質およびリンコサミド系抗生物質の難溶性塩がデポー製剤の製造のために顧慮されることは比較的僅かであった。テトラサイクリン系抗生物質の難溶性塩または錯体の形成は、久しく一般的な公知技術水準である。例えば、抗生物質による治療のためのスルファミン酸テトラサイクリンの使用が提案された（Ａ．　Ｊｕｒａｎｄｏ　Ｓｏｌｅｒ，　Ｊ．　Ｍ．　Ｐｕｉｇｍａｒｔｉ　Ｃｏｄｉｎａ：　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　ｓｕｌｆａｍａｔｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．　１９７０．１０．２７，　米国特許第３５３６７５９号明細書；　Ａｎｏｎｙｍ：　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　ａｌｋｙｌｓｕｌｆａｍａｔｅｓ．　１９６９．１０．１６，　スペイン国特許第３５４１７３号明細書；　Ｃ．　Ｃｉｕｒｏ，　Ａ．　Ｊｕｒａｄｏ：　Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ａ　ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ．　Ａｆｉｎｉｄａｄ　２８　（２９２）　１９７１，　１３３３−５．）。アミノグリコシド系抗生物質の場合、同様に一連の難溶性塩は原則的に公知である。従って、ゲンタマイシンの場合、より高級な脂肪酸、アリールアルキルカルボン酸、アルキル硫酸塩およびアルキルスルホン酸塩をベースとする難溶性の塩の製出が記載された（Ｇ．　Ｍ．　Ｌｕｅｄｅｍａｎｎ，　Ｍ．　Ｊ．　Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ：　Ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．　１９６２．７．１６，　米国特許第３０９１５７２号明細書　）。このために、例示的にラウリン酸のゲンタマイシン塩、ステアリン酸のゲンタマイシン塩、パルミチン酸のゲンタマイシン塩、オレイン酸のゲンタマイシン塩、フェニル酪酸のゲンタマイシン塩、ナフタレン−１−カルボン酸のゲンタマイシン塩、ラウリル硫酸のゲンタマイシン塩およびドデシルベンゼンスルホン酸のゲンタマイシン塩が挙げられる。これらの塩はガレヌス製剤としての使用を阻害するロウ状の疎水性物質であるため、何倍も不利であることが判明した。それにもかかわらず、ゲンタマイシンの脂肪酸塩およびエタマイシンの脂肪酸塩は遊離塩基またはそれらの塩から５０〜８０℃の水中で合成された（Ｈ．　Ｖｏｅｇｅ，　Ｐ．　Ｓｔａｄｌｅｒ，　Ｈ．　Ｊ．　Ｚｅｉｌｅｒ，　Ｓ．　Ｓａｍａａｎ，　Ｋ．　Ｇ．　Ｍｅｔｚｇｅｒ：　Ｓａｐｒｉｎｇｌｙ−ｓｏｌｕｂｌｅ　ｓａｌｔｓ　ｏｆ　ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ　ａｎｄ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅｍ　ｗｉｔｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ−ｒｅｌｅａｓｅ．　１９８２．１２．２８．　ドイツ連邦共和国特許第３２４８３２８号明細書）。これらの抗生物質脂肪酸塩は、注射製剤として適当であるはずであった。ドデシル硫酸ゲンタマイシンの製造、およびこのドデシル硫酸ゲンタマイシンの軟膏剤およびクリーム剤への使用が同様に記載された（Ａ．　ＪｕｒａｄｏＳｏｌｅｒ，　Ｊ．　Ｐｕｉｇｍａｒｔｉ　Ｃｏｄｉｎａ，　Ｊ．　Ａ．　Ｏｒｔｉｚ　Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ：　Ｎｅｕｅ　Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎｄｅｒｉｖａｔｅ，　Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ　ｚｕｒ　Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ　ｄｅｒｓｅｌｂｅｎ　ｕｎｄ　ｄｉｅｓｅ　ｅｎｔｈａｌｔｅｎｄｅ　ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｍｉｔｔｅｌ．　１９７５．４．２１，　ドイツ連邦共和国特許第２５１７６００号明細書）。リンコサミド系抗生物質の場合にも、難溶性の塩、例えばパルミチン酸グリンダマイシンは公知である（Ｍ．　Ｃｉｍｂｏｌｌｅｋ，　Ｂ．　Ｎｉｅｓ，　Ｒ．　Ｗｅｎｚ，　Ｊ．　Ｋｒｅｕｔｅｒ：　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ　ｈｅａｒｔ　ｖａｌｖｅ　ｓｅｗｉｎｇ　ｒｉｎｇｓ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ．　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．　４０（６）　（１９９６）１４３２−１４３７）。難溶性のアミノグリコシド−フラボノイド−ホスフェートはより新しく開発されたものである（Ｈ．　Ｗａｈｌｉｇ，　Ｅ．　Ｄｉｎｇｅｌｄｅｉｎ，　Ｒ．　Ｋｉｒｃｈｌｅｃｈｎｅｒ，　Ｄ．　Ｏｒｔｈ，　Ｗ．　Ｒｏｇａｌｓｋｉ：　Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｓａｌｔｓ　ｏｆ　ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．１９８６．１０．１３，　米国特許第４６１７２９３号明細書）。ヒドロキシフラバンの誘導体のリン酸半エステルの塩、ヒドロキシフラベンの誘導体のリン酸半エステルの塩、ヒドロキシフラバノンの誘導体のリン酸半エステルの塩、ヒドロキシフラボンの誘導体のリン酸半エステルの塩およびヒドロキシフラビリウムの誘導体のリン酸半エステルの塩が記載されている。フラバノンの誘導体およびフラボンの誘導体は殊に好ましい。これらの難溶性の塩はデポー製剤として使用されるはずである。従って、例えばこれらの塩はコラーゲンフリース（Ｋｏｌｌａｇｅｎｖｌｉｅｓｅ）中に導入される（Ｈ．　Ｗａｈｌｉｇ，　Ｅ．　Ｄｉｎｇｅｌｄｅｉｎ，　Ｄ．　Ｂｒａｕｎ：　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｌｙ　ｕｓｅｆｕｌ，　ｓｈａｐｅｄ　ｍａｓｓ　ｏｆ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｏｄｙ．　１９８１．０９．２２，　米国特許第４２９１０１３号明細書）。
【０００４】
ステロイド系消炎薬および非ステロイド系アリールアルキルカルボン酸の群からなる消炎薬と、抗生物質であるゲンタマイシン、クリンダマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの少なくとも１種とから形成されている水中で僅かに可溶性である塩をベースとする抗生消炎性調剤に関する刊行物は、従来公知ではなかった。
【０００５】
【特許文献１】
米国特許第３５３６７５９号明細書
【特許文献２】
スペイン国特許第３５４１７３号明細書
【特許文献３】
米国特許第３０９１５７２号明細書
【特許文献４】
ドイツ連邦共和国特許第３２４８３２８号明細書
【特許文献５】
ドイツ連邦共和国特許第２５１７６００号明細書
【特許文献６】
米国特許第４６１７２９３号明細書
【特許文献７】
米国特許第４２９１０１３号明細書
【非特許文献１】
Ａ．　Ｊｕｒａｎｄｏ　Ｓｏｌｅｒ，　Ｊ．　Ｍ．　Ｐｕｉｇｍａｒｔｉ　Ｃｏｄｉｎａ：　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　ｓｕｌｆａｍａｔｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．　１９７０．１０．２７
【非特許文献２】
Ａｎｏｎｙｍ：　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　ａｌｋｙｌｓｕｌｆａｍａｔｅｓ．　１９６９．１０．１６
【非特許文献３】
Ｃ．　Ｃｉｕｒｏ，　Ａ．　Ｊｕｒａｄｏ：　Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ａ　ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ．　Ａｆｉｎｉｄａｄ　２８　（２９２）　１９７１，　１３３３−５
【非特許文献４】
Ｇ．　Ｍ．　Ｌｕｅｄｅｍａｎｎ，　Ｍ．　Ｊ．　Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ：　Ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．１９６２．７．１６
【非特許文献５】
Ｈ．　Ｖｏｅｇｅ，　Ｐ．　Ｓｔａｄｌｅｒ，　Ｈ．　Ｊ．　Ｚｅｉｌｅｒ，　Ｓ．　Ｓａｍａａｎ，　Ｋ．　Ｇ．　Ｍｅｔｚｇｅｒ：　Ｓａｐｒｉｎｇｌｙ−ｓｏｌｕｂｌｅ　ｓａｌｔｓ　ｏｆ　ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ　ａｎｄ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅｍ　ｗｉｔｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ−ｒｅｌｅａｓｅ．　１９８２．１２．２８
【非特許文献６】
Ａ．　Ｊｕｒａｄｏ　Ｓｏｌｅｒ，　Ｊ．　Ｐｕｉｇｍａｒｔｉ　Ｃｏｄｉｎａ，　Ｊ．　Ａ．　Ｏｒｔｉｚ　Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ：　Ｎｅｕｅ　Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎｄｅｒｉｖａｔｅ，　Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ　ｚｕｒ　Ｈｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ　ｄｅｒｓｅｌｂｅｎ　ｕｎｄ　ｄｉｅｓｅ　ｅｎｔｈａｌｔｅｎｄｅ　ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｍｉｔｔｅｌ．　１９７５．４．２１
【非特許文献７】
Ｍ．　Ｃｉｍｂｏｌｌｅｋ，　Ｂ．　Ｎｉｅｓ，　Ｒ．　Ｗｅｎｚ，　Ｊ．　Ｋｒｅｕｔｅｒ：　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ　ｈｅａｒｔ　ｖａｌｖｅ　ｓｅｗｉｎｇ　ｒｉｎｇｓ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ．　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．　４０（６）　（１９９６）１４３２−１４３７
【非特許文献８】
Ｈ．　Ｗａｈｌｉｇ，　Ｅ．　Ｄｉｎｇｅｌｄｅｉｎ，　Ｒ．　Ｋｉｒｃｈｌｅｃｈｎｅｒ，　Ｄ．　Ｏｒｔｈ，　Ｗ．　Ｒｏｇａｌｓｋｉ：　Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｓａｌｔｓ　ｏｆ　ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．　１９８６．１０．１３
【非特許文献９】
Ｈ．　Ｗａｈｌｉｇ，　Ｅ．　Ｄｉｎｇｅｌｄｅｉｎ，　Ｄ．　Ｂｒａｕｎ：　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｌｙ　ｕｓｅｆｕｌ，　ｓｈａｐｅｄ　ｍａｓｓ　ｏｆｃｏｌｌａｇｅｎ　ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｏｄｙ．　１９８１．０９．２２
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、骨組織および軟組織中の局所的な細菌による感染を治療するために、ヒト医学および獣医学のための、抗生物質−デポー製剤としての、遅延する作用物質放出を有する消炎薬−抗生物質の組合せ物としての製薬的調剤を開発するという課題に基づく。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記課題は独立請求項の特徴により解決される。有利な実施態様は従属請求項に記載されている。
【０００８】
【発明の実施の形態】
ゲンタマイシン、クリンダマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンは頻繁に使用されるカチオン性抗生物質であり、この場合このカチオン性抗生物質のアミノ基は塩形でプロトン化されており、かつ通常の陰イオン、例えば硫酸塩陰イオンおよび塩化物陰イオンと共に、水中で易可溶性の塩を形成する。消炎薬であるイブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、デキサメタゾン−２１−ホスフェート、デキサメタゾン−２１−スルフェート、トリアムシノロン−２１−ホスフェートおよびトリアムシノロン−２１−スルフェートのアルカリ塩形は、同様に水中で易可溶性である。
【０００９】
上記の組合せ物は、水性環境中で数日の期間に亘り、制御された抗生物質放出のみならず消炎薬放出をも示す。遅延された作用物質放出の機序は本質的に担持材料とは無関係であり、かつ担持材料の表面上の吸着効果に由来するものではない。消炎薬−抗生物質の組合せ物は、作用物質の遅延を維持しながら、種々の構造の吸収可能な助剤および種々の構造の吸収不可能な助剤を用いて埋没体へと加工されることができる。さらに、作用物質の組合せ方法は特別な抗生物質のためのみに適用可能であるというわけではなく、むしろ同様の構造の一連の抗生物質のために適当である。
【００１０】
本発明は、カチオン性成分が、抗生物質であるゲンタマイシン、クリンダマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの１種の代表物であり、かつアニオン性成分が、消炎薬であるイブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、デキサメタゾン−２１−ホスフェート、デキサメタゾン−２１−スルフェート、トリアムシノロン−２１−ホスフェートおよびトリアムシノロン−２１−スルフェートの１種の代表物である塩は、水中で僅かに可溶性であるという驚異的な結果に基づく。
【００１１】
これらの塩は、互変塩交換（ｒｅｚｉｐｒｏｋｅｎ　Ｓａｌｚａｕｓｔａｕｓｃｈ）により、抗生物質であるゲンタマイシン、クリンダマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの水溶性の塩、および消炎薬であるイブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、デキサメタゾン−２１−ホスフェート、デキサメタゾン−２１−スルフェート、トリアムシノロン−２１−ホスフェートおよびトリアムシノロン−２１−スルフェートの水溶性のアルカリ塩から形成され得る。製造は、水中に溶解された抗生物質塩と水中に溶解された消炎薬塩とを混合することにより行われ、その際、水中で僅かに可溶性の消炎性抗生物質塩は固体または油状物として析出する。
【００１２】
塩であるゲンタマイシン−イブプロフェン、ゲンタマイシン−ナプロキセン、ゲンタマイシン−インドメタシン、ゲンタマイシン−デキサメタゾン−２１−ホスフェート、ゲンタマイシン−トリアムシノロン−２１−ホスフェート、テトラサイクリン−インドメタシン、テトラサイクリン−インドメタシン、ネオマイシン−インドメタシン、クリンダマイシン−インドメタシン、ストレプトマイシン−ナプロキセン、テトラサイクリン−ナプロキセン、クリンダマイシン−ナプロキセン、ストレプトマイシン−イブプロフェンが好ましく使用されることは有利である。
【００１３】
さらに、消炎性抗生物質塩が、本発明により永久的もしくは一時的な埋没体として使用される成形体、ペレット、粉末、顆粒、繊維体、ハチの巣様体、編目様体およびフリース様体の中に導入されることは合理的である。これは、消炎性抗生物質塩がペレット、粉末、顆粒、繊維体、ハチの巣様体、編目様体およびフリース様体中に、製薬的に活性な作用物質の組合せ物として組込まれることを意味する。
【００１４】
塩が、本発明により永久的もしくは一時的な埋没体として使用される成形体、粉末、顆粒、繊維体、ハチの巣様体、編目様体およびフリース様体に塗布される被覆体の成分であることは合理的である。これらの被覆体は、消炎性抗生物質塩自体からなってもよいし、ポリマーの層形成剤との組合せ物からなってもよい。
【００１５】
本発明は、堅固な凝集状態にある混合物が抗生物質−デポー製剤を形成し、この場合この混合物は、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの少なくとも１種の水中で易可溶性の塩と、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、デキサメタゾン−２１−ホスフェート、デキサメタゾン−２１−スルフェート、トリアムシノロン−２１−ホスフェートおよびトリアムシノロン−２１−スルフェートの少なくとも１種の水中で易可溶性の塩と、無機的な製薬的助剤および／または有機的な製薬的助剤の少なくとも１種とから形成されているという、もう１つの驚異的な結果に基づく。これらの組合せ物は、圧縮されて例えばペレットまたは成形体にされてもよい。驚異的にも、これらのペレットおよび成形体は遅延された作用物質放出を水性環境中で示すことが見出された。この結果は、ペレットおよび成形体を導入した後に、水性環境中で、水に僅かに可溶性である消炎性の塩の作用により形成されることに起因し得る。これは、ペレットおよび成形体を製造するために、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの少なくとも１種の水中で易可溶性の塩と、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、デキサメタゾン−２１−ホスフェート、デキサメタゾン−２１−スルフェート、トリアムシノロン−２１−ホスフェートおよびトリアムシノロン−２１−スルフェートの少なくとも１種の水中で易可溶性の塩と、無機的な製薬的助剤および／または有機的な製薬的助剤の少なくとも１種とからなる本発明による混合物を使用することにより、消炎性の抗生物質塩の費用のかさむ合成は節減され得ることを意味する。この驚異的な結果は、極めて廉価なペレットおよび成形体を製造するために本質的なことである。
【００１６】
本発明の対象は、以下の例１〜５をもとに詳説されるはずであるが、本発明はこれに制限されるものではない。
【００１７】
【実施例】
例１　ゲンタマイシン−デキサメタゾンホスフェートの製造
硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ　６２８）１５０ｍｇを、２回蒸留を行った水１ｍｌ中に溶解させ、別個で、デキサメタゾン−２１−ホスフェートナトリウム塩（Ｆｌｕｋａ）１２０ｍｇを同様に蒸留水２ｍｌ中に溶解させる。引き続き、攪拌しながら、デキサメタゾン−２１−ホスフェートナトリウム塩溶液を硫酸ゲンタマイシン溶液に滴下する。微細な粘性の沈殿物が析出する。さらなる沈殿物がもはや析出しなくなるまでデキサメタゾン−２１−ホスフェートナトリウム塩溶液をさらに滴加する。沈殿物を蒸留水で数回洗浄し、引き続き質量が一定となるまで乾燥する。
【００１８】
収量：１６３ｍｇ；融点〜２３５（分解）；ＩＲ　（ｃｍ−１）：３６００〜３０００（ＯＨ）；２９４３（ＣＨ）；２８７１（ＣＨ）；１７１６（ＣＯ）；１６６４（芳香族化合物）；１６２０；１４６６；１３９４；１３０２；１２４５；１１００；９８３；８９０；８５１；５２９。
【００１９】
例２
硫酸カルシウム二水和物（Ｆｌｕｋａ）１０００．０ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ〜１００００ｇ／モル）２５０．０ｍｇ、硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ　６２８）４９．７ｍｇおよびデキサメタゾン−２１−ホスフェートナトリウム塩（Ｆｌｕｋａ）２４．９ｍｇからなる混合物を粉砕する。この混合物の各２００ｍｇをプレスを用いて５トンの圧力で２分以内で圧縮し、１３ｍｍの直径を有する円板状の成形体にする。
【００２０】
例３
硫酸カルシウム二水和物（Ｆｌｕｋａ）１０００．０ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ〜１００００ｇ／モル）２５０．０ｍｇ、硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ　６２８）４９．７ｍｇおよびナプロキセン−ナトリウム塩（ナプロキセンの中和により製造されたもの（Ｆｌｕｋａ））８６．８ｍｇからなる混合物を粉砕する。この混合物の各２００ｍｇをプレスを用いて５トンの圧力で２分以内で圧縮し、１３ｍｍの直径を有する円板状の成形体にする。
【００２１】
例４
硫酸カルシウム二水和物（Ｆｌｕｋａ）１０００．０ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ〜１００００ｇ／モル）２５０．０ｍｇ、硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ　６２８）４９．７ｍｇおよびイブプロフェン−ナトリウム塩（イブプロフェンの中和により製造されたもの（Ｆｌｕｋａ））７８．５ｍｇからなる混合物を粉砕する。この混合物の各２００ｍｇをプレスを用いて５トンの圧力で２分以内で圧縮し、１３ｍｍの直径を有する円板状の成形体にする。
【００２２】
例５
硫酸カルシウム二水和物（Ｆｌｕｋａ）１０００．０ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ〜１００００ｇ／モル）２５０．０ｍｇ、硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ　６２８）４９．７ｍｇおよびインドメタシン−ナトリウム塩（中和により製造されたもの（Ｆｌｕｋａ））１３０．７ｍｇからなる混合物を粉砕する。この混合物の各２００ｍｇをプレスを用いて５トンの圧力で２分以内で圧縮し、１３ｍｍの直径を有する円板状の成形体にする。
【００２３】
抗生物質放出試験
例２〜５で製造された成形体をｐＨ７．４のセーレンセン緩衝液中に導入し、この緩衝液中で３７℃で、２週間の期間に亘り放置した。毎日試料の採取を行い、その際、放出媒体を交換した。抗生物質の定量を、寒天内拡散試験で、枯草菌ＡＴＣＣ６６３３を試験病原体として使用しながら行った。結果は表に記載されている。
【００２４】
表：３７℃でセーレンセン緩衝液中で放置された時間の関数としての、例２〜５の試料体からの累積されたゲンタマイシンの放出量（ゲンタマイシンベースとして）
【００２５】
【表１】
2004043464.tif 000002