(57)【要約】【構成】式（Ｉ）【化１】2004168718.tif 000004で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、頭痛の予防および／または治療剤。【効果】式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩（具体的には４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物（プランルカスト水和物））は、頭痛（片頭痛、群発頭痛、緊張型頭痛等）の予防および／または治療剤として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004168718.tif 000003
で示される、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、頭痛の予防および／または治療剤。
【請求項２】
有効成分が４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物である、請求項１記載の頭痛の予防および／または治療剤。
【請求項３】
有効成分の１日当たりの投与量が２５  ｍｇから２５００  ｍｇである、請求項１乃至２記載の頭痛の予防および／または治療剤。
【請求項４】
投与量が１１２．５  ｍｇから４５０  ｍｇである、請求項３記載の頭痛の予防および／または治療剤。
【請求項５】
投与量が２２５  ｍｇまたは４５０  ｍｇである、請求項３記載の頭痛の予防および／または治療剤。
【請求項６】
頭痛が、片頭痛、群発頭痛または緊張型頭痛である、請求項１乃至５記載の頭痛の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、頭痛の予防および／または治療剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
頭痛とは頭部に感じる深部痛の総称で、特定の器質的疾患による頭痛を除けば、そのほとんどは片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛である。これら頭痛はストレスや精神的緊張あるいは筋緊張などによって発症する機能性頭痛であり、脳の血行の低下、脳血管の拡張およびその周囲で起こる炎症などが原因と考えられている。その中でも片頭痛の痛みは発作的かつ慢性的に繰り返し、これら発作以外に悪心・嘔吐、音過敏、光過敏も随伴症状として見られる。日本では人口の６．０％が罹患している（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．，  １７，  １５−２２  （１９９７）参照）と報告されており、多くの片頭痛患者は日常生活に悪影響を来している。
【０００３】
片頭痛の正確な発症機序は未だ不明な点が多いが、従来から血管の収縮と拡張が生じて頭痛が起こるとする血管説が考えられてきた。その他にも大脳皮質の血管細胞の過剰興奮による神経説、さらに三叉神経と血管の関係を重視する三叉神経血管説が示された。これまでの研究から、少なくとも片頭痛の発症には血小板の活性化、血管の収縮や拡張、そして三叉神経からの神経ペプチドの遊離などを介して、局所の血管透過性亢進に依存した神経原性炎症が一つの原因になっていると考えられている。
【０００４】
近年、片頭痛にシステイニルロイコトリン（ＬＴＣ４，  ＬＴＤ４，  ＬＴＥ４；ｃｙｓＬＴｓ）が関与していることが示唆されている。すなわち、１）ＬＴＣ４は片頭痛の発作時に上昇すること（Ｈｅａｄａｃｈｅ．，  ２７，  ２１１−２１５  （１９８７）および３１，  ４０９−４１４  （１９９１）参照）、２）片頭痛の発作がｃｙｓＬＴ受容体拮抗剤で抑制されること（Ｈｅａｄａｃｈｅ．，  ４０，  １５８−１６３  （２０００）参照）が報告されている。したがって、ｃｙｓＬＴｓは片頭痛の発症に何らかの役割を果たしていると考えられる。システイニルロイコトリン（ｃｙｓＬＴｓ）はアラキドン酸から産生される生理活性物質であり、強力な気管支平滑筋収縮作用や血管透過性亢進作用を有している。したがって、ｃｙｓＬＴｓは片頭痛の発症機序の一つである脳血管の血管透過性を亢進すると思われ、受容体レベルでｃｙｓＬＴｓの作用を抑制することは片頭痛を治療する上で意義のあることと思われる。
【０００５】
【従来技術】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、ＳＲＳ（ロイコトリエン（ＬＴ）Ｃ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４）拮抗作用に基づく抗アレルギー作用を有することが知られている（ヨーロッパ特許出願公開第０１７３５１６号参照）。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物（一般名：プランルカスト水和物）は、気管支喘息治療剤およびアレルギー性鼻炎治療剤として市販されている。
【０００６】
また、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、掻痒症の治療剤（ＷＯ公開第９３１７７０９号）や副鼻腔炎の治療剤（ＷＯ公開第００１８３９９号）としても知られている。
【０００７】
また、ＷＯ公開第００２１５３６号明細書では、ＬＴＤ４拮抗剤を有効成分とする、再発性初期頭痛治療剤が記載されている。ＬＴＤ４拮抗剤として、モンテルカストナトリウム、プランルカスト水和物等が記載されており、モンテルカストナトリウムを使用した実験データも記載されている。しかしながら、プランルカスト水和物に関しては、実際に再発性初期頭痛治療剤としての効果は確認されていない。
【特許文献１】ヨーロッパ特許出願公開第０１７３５１６号明細書
【特許文献２】ＷＯ公開第９３１７７０９号明細書
【特許文献３】ＷＯ公開第００１８３９９号明細書
【特許文献４】ＷＯ公開第００２１５３６号明細書
【問題を解決するための手段】
本発明者らは頭痛の予防および／または治療剤を見出すべく鋭意研究を行なった結果、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩、具体的には４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物（プランルカスト水和物）が、頭痛、例えば、片頭痛に対し、実際に効果を有することを見出した。さらに、プランルカスト水和物がモンテルカストナトリウムよりも効果的に片頭痛に作用することも見出し、本発明を完成した。
【０００８】
【発明の開示】
本発明は、
（１）  式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
2004168718.tif 000002
【００１０】
で示される、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、頭痛の予防および／または治療剤、
（２）  有効成分が４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン・１／２水和物である、前項１記載の頭痛の予防および／または治療剤、および
（３）  有効成分の１日当たりの投与量が２５  ｍｇから２５００  ｍｇである、前項１乃至２記載の頭痛の予防および／または治療剤、
（４）  投与量が１１２．５  ｍｇから４５０  ｍｇである、前項３記載の頭痛の予防および／または治療剤、
（５）  投与量が２２５  ｍｇまたは４５０  ｍｇである、前項３記載の頭痛の予防および／または治療剤、
（６）  頭痛が、片頭痛、群発頭痛または緊張型頭痛である、前項１乃至５記載の頭痛の予防および／または治療剤に関する。
【００１１】
本発明化合物は、公知の方法で薬理学的に許容される塩に変換される。
【００１２】
薬理学的に許容される塩は、非毒性かつ水溶性のものが好ましい。
【００１３】
本発明化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【００１４】
本発明化合物の薬理学的に許容される塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
【００１５】
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
【００１６】
本明細書中、薬理学的に許容される塩としては、水和物塩が好ましい。
【００１７】
本明細書中、頭痛とは、片頭痛、群発頭痛または緊張型頭痛等を表わす。
【００１８】
【本発明に係る化合物の製造方法】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、ヨーロッパ特許出願公開第０１７３５１６号明細書記載の方法または公知の方法で製造することができる。
【００１９】
【医薬品への適用】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は頭痛（片頭痛、群発頭痛、緊張型頭痛等）の予防および／または治療剤として有用である。
【００２０】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）該化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００２１】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００２２】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【００２３】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の頭痛に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、β遮断薬、カルシウム拮抗剤、降圧剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗うつ剤、抗セロトニン薬、抗てんかん薬、トリプタン系薬剤等が挙げられる。
【００２４】
β遮断薬としては、例えば、アテノロール、ナドロール  、ニプラジロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール、マレイン酸チモロール、マロン酸ポピンドロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸ブクモロール、塩酸ブフェトロール、塩酸ブプラノロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、酒石酸メトプロロール、硫酸ペンブトロール等が挙げられる。
【００２５】
カルシウム拮抗剤としては、ニフェジピン、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸ベプリジル、ベシル酸アムロジピン、塩酸ロメリジン等が挙げられる。
【００２６】
降圧剤としては、塩酸クロニジン等が挙げられる。
【００２７】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【００２８】
抗うつ剤としては、塩酸イミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、アモキサピン、塩酸ドスレピン、マプロチリン、ミアンセリン、塩酸パロキセチン水和物などが挙げられる。
【００２９】
抗セロトニン薬としては、メシル酸ジメトチアジン、塩酸シプロヘプタジン等が挙げられる。
【００３０】
抗てんかん薬としては、フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、カルバマゼピン、アセタゾラミド、ジアゼパム、バルプロ酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３１】
トリプタン系薬剤としては、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン等が挙げられる。
【００３２】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容できる塩と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【００３３】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【００３４】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容できる塩の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００３６】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、２５  ｍｇから２５００  ｍｇ、好ましくは１１２．５  ｍｇから４５０  ｍｇ、さらにこのましくは２５０  ｍｇから４５０  ｍｇの範囲で、一日一回から数回経口投与されるか、または一日一回から数回、非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００３７】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【００３９】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００４０】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００４１】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００４２】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【００４３】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、
高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４４】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４５】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４６】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４７】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４８】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００４９】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第  ２，８６８，６９１  号および同第３，０９５，３５５  号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【００５０】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００５１】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
【００５２】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００５３】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【００５４】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【００５５】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００５６】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００５７】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【００５８】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００５９】
【実施例】
以下に、実施例として臨床薬理試験を示すが、本発明をよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
非盲検臨床試験
片頭痛患者に、本発明化合物であるプランルカスト水和物、および比較化合物としてモンテルカストナトリウムを投与し、発現する片頭痛発作回数の比較を行なった。
【００６０】
プランルカスト水和物の投与量は、気管支喘息やアレルギー性鼻炎治療剤の至適投与量として安全性が担保されている、２２５  ｍｇから４５０  ｍｇ／日を好んで用いた。
【００６１】
同じく、モンテルカストナトリウムについても、気管支喘息治療剤の至適投与量として安全性が担保されている、１０  ｍｇ／日を投与量とした。
【００６２】
プランルカスト水和物については、４５０  ｍｇ／日が投与された症例が４例、その半量２２５  ｍｇ／日が投与された症例が４０例、２２５または４５０  ｍｇ／日が投与された症例が１例、計４５名の片頭痛患者に投与された。
【００６３】
モンテルカストナトリウムについては、１７名の片頭痛患者に対し、１０  ｍｇ／日が投与された。
【００６４】
その結果、プランルカスト水和物の投与により（全４５例）、発作回数が５．８８回から２．１９回（変化率６２．８％）になった。それに対し、モンテルカストナトリウムの投与により（全１７例）、発作回数が６．２６から３．１２回（変化率５０．２％）になった（図１参照）。
【００６５】
重症度別に解析した結果、両投与群とも中等度に比べ重症の症例で効果の減弱が見られたが、モンテルカストナトリウムにおいては、重症症例（８例）の発作回数の変化率が４７．３％であるのに対し、プランルカスト水和物については重症症例（１２例）においても発作回数の変化率が５５．９％であり、５０％以上減らす結果であった。なお、中等度の症例における発作回数の変化率は、モンテルカストナトリウム投与群（９例）においては５３．５％、プランルカスト水和物投与群（３２例）においては６６．８％であり、プランルカスト水和物の効果がより高かった。
【００６６】
また、投与前の発作回数が最も多かった症例は、両方の投与群とも１４回の発作が出た症例（ともに重症例）であり、それぞれの投与群で１例ずつ見られた。これら症例の発作回数は、モンテルカストナトリウムの投与では減少しなかったが、プランルカスト水和物の投与では１０回に減少し、プランルカスト水和物の効果は投与前の発作回数に著しく影響を受けなかった（図１参照）。これらのことから、プランルカスト水和物がモンテルカストナトリウムより高い効果を示したのは、重症の症例の割合がモンテルカストナトリウムで多かったことや症例の背景の違いに起因したものではなく、効力に起因したものであると考えられた。
【００６７】
また、プランルカスト水和物投与群において、４５０  ｍｇ／日と２２５  ｍｇ／日が投与された症例で効果の比較を行った。その結果、４５０  ｍｇ／日、２２５  ｍｇ／日が投与された症例における発作回数の変化率はそれぞれ、７２．６％、６１．５％であり、４５０ｍｇ／日の効果がより高かった。
【００６８】
一方、モンテルカストナトリウムが投与された症例には、気管支喘息における至適投与量である１０  ｍｇ／日が投与されたが、片頭痛に対しては、プランルカスト水和物の気管支喘息における至適投与量の半量投与（２２５ｍｇ／日）より効果が低かった（発作回数の変化率でプランルカスト水和物が６１．５％、モンテルカストナトリウムが５０．２％）。
【００６９】
以上のことから、片頭痛に対しては、プランルカスト水和物の方がモンテルカストナトリウムよりも効果的に作用していることが明らかである。
【００７０】
【図面の簡単な説明】
【図１】プランルカスト水和物およびモンテルカストナトリウムの片頭痛発作に対する効果を示す。
【図１】
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