(57)【要約】【課題】　ニプラジロール若しくはその塩を含有してなる眼科用剤において、防腐剤として用いる第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合をなくすか、配合するとしてもその量を大幅に減らした、眼に安全でしかも優れた製剤防腐効果を持つ眼科用剤を提供すること。【解決手段】　ニプラジロール若しくはその塩並びにトロメタモールとを含有することを特徴とする眼科用剤。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　低分子薬理活性化合物とトロメタモールとを含有することを特徴とする眼科用剤であって、低分子薬理活性化合物がニプラジロール若しくはこの塩である眼科用剤。
【請求項２】
　製剤のｐＨが６〜９に調整された請求項１記載の眼科用剤。
【請求項３】
　更に第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤を０.００３質量％〜０.００００５質量％の範囲で含む請求項１または２記載の眼科用剤。
【請求項４】
　更にクエン酸を配合してなる請求項１ないし３のいずれかの項記載の眼科用剤。
【請求項５】
　緑内障及び／もしくは高眼圧症の治療に用いられるものである請求項１ないし４のいずれかの項記載の眼科用剤。
【請求項６】
　アレルギー性眼科疾患の治療に用いられるものである請求項１ないし４のいずれかの項記載の眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、眼科用剤に関し、更に詳細には、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤を配合しないかあるいは極めて少量の配合であっても十分な製剤防腐効果を有する眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
　一般に眼科用剤の構成成分は、薬理活性物質、防腐剤及びその他の添加剤に分類することができる。このうち、薬理活性成分は眼科用剤の目的に応じて適宜選択されるものであり、通常、必須成分である。同様に防腐剤も眼科用剤の無菌性を担保するために、一回使いきりの容器や滅菌フィルタを内蔵した容器のような特殊な容器を用いない限り、通常、必須とされる成分である。
【０００３】
　ところで、眼科用剤に一般に用いられる防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムを始めとする第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤があげられる。しかしながら第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤を含む眼科用剤は、これを長期連用したり、角膜に傷がある人や、ドライアイ症状等を示す涙液の動態が正常でない人に点眼すると、角膜障害をきたすことが知られており、問題となっている。特に、緑内障及び／もしくは高眼圧症用の眼科用剤や、アレルギー性眼科疾患の治療のための眼科用剤である場合には、投与期間が長くなるため、上述の問題が顕著である。
【０００４】
　一方、眼科用剤の薬理活性成分としてペミロラストカリウムが配合した場合、製剤中にナトリウムイオンが存在すると沈殿を生じ、これが析出してしまうことが知られている。一般に眼科用剤にはリン酸系やホウ酸系の緩衝剤を配合することが多いが、これらの緩衝剤には通常ナトリウムイオンが含まれているため、ペミロラストカリウムを配合する眼科用剤には、これらの緩衝剤の配合は困難とされていた。また、ペミロラストカリウムは、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム等の第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の存在により白濁や析出を起こすことが知られており（特許文献１）、ペミロラストカリウムを含有する眼科用剤の製剤化を難しいものとしていた。
【０００５】
　このようなことから、眼科用剤において、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤等の配合をなくすか、極めて少なくすることが求められている。
【特許文献１】特開平１−１２５３２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
　従って、本発明の目的は、薬理活性化合物を含有してなる眼科用剤において、防腐剤として用いる第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合をなくすか、配合するとしてもその量を大幅に減らした、眼に安全でしかも優れた製剤防腐効果を持つ眼科用剤を提供することにある。
【０００７】
　また本発明は、薬理活性化合物としてペミロラストカリウムを配合した眼科用剤において、防腐剤として用いる第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合量を大幅に減じた、眼に安全でしかも優れた製剤防腐効果を持ち、かつ、白濁・沈殿を生じない処方を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、低分子薬理活性化合物を配合した眼科用剤は、これにトロメタモールを配合することにより、防腐剤として必要とされる第４級アンモニウム性界面活性剤をなくしたり、あるいはその配合量を大幅に減らすことができることおよび当該眼科用剤は、製剤的に安定であり、目に安全でかつ優れた製剤防腐効力を持つことを見出した。また更に、上記眼科用剤のｐＨの調節の際にクエン酸を配合することにより、より防腐力が向上することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
　すなわち本発明は、低分子薬理活性化合物とトロメタモールとを含有することを特徴とする眼科用剤であって、低分子薬理活性化合物がニプラジロール若しくはこの塩である眼科用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
　本発明によれば、防腐剤として必要とされる第４級アンモニウム性界面活性剤をなくしたり、あるいはその配合量を大幅に減らすことができる。また、当該眼科用剤は、製剤的に安定であり、目に安全でかつ優れた製剤防腐効力を持つ。また更に、上記眼科用剤のｐＨの調節の際にクエン酸を配合することにより、より防腐力を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
　本発明の眼科用剤における低分子薬理活性化合物としては、種々の眼科科疾患の治療に対し利用できる、分子量１万以下、好ましくは５０００以下の薬物が挙げられる。具体的な低分子薬理活性化合物（以下、「薬理活性化合物」という）としては、ペミロラスト、プロカテロール、アパファント、イブジラスト、レボカバスチン、チモロール、ベフノロール、ベタキソロール、カルテオロール、ブナゾシン、ニプラジロール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、グルタチオン、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、エピネフリン、ジピベフリン、アプラクロニジン、ドルゾラミド、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ミクロノマイシン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、ミコナゾール、アシクロビル、ＩＤＵ（イオドデオキシウリジン）、ガンシクロビル、トリフルオロサイミジン、リボフラビン、ＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、インドメタシン、プラノプロフェン、ジクロフェナク、アズレン、アズレンスルホン酸、トロピカミド、シクロペントレート、ネオスチグミン、クロルフェニラミン、トラニラスト、クロモグリク酸、ケトチフェン、イブジラスト、レボカバスチン、テトラヒドロゾリン、タウリン、シアノコバラミン及びこれらの塩等を例示することができる。
【００１２】
　中でも、治療薬の長期連用が強いられることの多い緑内障及び／もしくは高眼圧症や、アレルギー性眼科疾患の治療に対して特に有用である。このうち、緑内障及び／もしくは高眼圧症用の眼科用剤に配合される薬理活性化合物の例として、チモロール、ベフノロール、ベタキソロール、カルテオロール、ブナゾシン、ニプラジロール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、エピネフリン、ジピベフリン、アプラクロニジン、ドルゾラミド及びこれらの塩等が挙げられ、また、アレルギー治療薬に配合される薬理活性化合物の例として、ペミロラスト、ペロカテロール、アパファント、イブジラスト、レボカバスチン、クロモグリク酸、トラニラスト及びこれらの塩等が挙げられる。
【００１３】
　一方、本発明における他の配合成分であるトロメタモールは、次の式
【化１】
2004043516.tif 000002
で表される化合物であり、緩衝剤としての作用を有し、かつ弱アルカリ性を示す化合物である。
【００１４】
　このトロメタモールについては、特開平１０−２０３９６０号公報において、カルボキシル基を含む高分子薬理活性化合物であるヒアルロン酸と組合せ配合した点眼液組成物が開示されている。この特許自体は、防腐剤の配合量を減ずる技術ではあるが、上記公報において、トロメタモールは緩衝剤の一例に過ぎず、また、ホウ酸系緩衝剤でも効果のあることが示されている点や、キレート化剤の配合を必須としていること、さらに必須構成成分とされる高分子多糖類として例示されているヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸は、製剤設計において複雑な挙動を示す高分子化合物であることから、当該文献に記載された発明の化学的機序は、本発明のものとは全く別の機序によるものと考えられる。
【００１５】
　本発明の眼科用剤における、薬理活性化合物の配合量は、使用される化合物毎に異なり、特に限定されるものではないが、一般的には０．００１から２０質量％（以下、単に「％」で示す）、好ましくは０．００５から１０％である。また、本発明におけるトロメタモールの配合量としては、０．００１から２０％であり、好ましくは、０．００５から５％、より好ましくは、０．０１から２％である。
【００１６】
　本発明の眼科用剤においては、防腐剤を配合しなくてもよいが、防腐力を確実なものとするために、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤を少量配合することが好ましい。配合される第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の例として塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムを挙げることができる。
【００１７】
　この第４級アンモニウム性陽イオン界面活性を配合する場合の配合量は、０.００３％〜０.００００５％であり、これは眼科用剤において一般的に配合される量の３０％以下の量である。すなわち、本発明の眼科用剤では、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤を配合するとしても、その配合量を大幅に減少させることが可能となるのである。
【００１８】
　本発明の眼科用剤では、上記した各成分の他、必要に応じ、防腐効力、安全性および安定性を損なわない範囲で、清涼化剤、等張化剤、安定化剤、粘稠剤等の一般に点眼剤に使用されうる添加剤を配合することができる。
【００１９】
　また、本発明の眼科用剤は、ｐＨを６〜９の範囲、更には、６．５〜９の範囲とすることが好ましく、更に好ましくは７〜８．５の範囲にすることが好ましい。そのためのｐＨの調整にあたっては、クエン酸を含む緩衝剤を用いることが好ましい。
【００２０】
　かくして得られる本発明の眼科用剤は、点眼剤、眼軟膏、洗眼剤などの形態とすることができ、最もふさわしい形態としては、点眼剤が挙げられる。
【００２１】
　このようにして調製された本発明の眼科用剤は、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合量を従来の３０％以下に抑えることができるため、角膜障害のリスクを大幅に減じたものである。特に本発明の眼科用剤は、緑内障及び／または高眼圧症の治療のような長期連用が避けられない状況下で利用される場合に、当該リスクの減少による利益が最大となると考えられる。
【作用】
【００２２】
　本発明は、トロメタモールが有する緩衝剤としての作用と、アルカリ剤としての性質を利用したものである。すなわち、眼科用剤にトロメタモールを配合することにより、一般にｐＨ緩衝のために必要とされるホウ酸ナトリウムやリン酸ナトリウムの配合を避けることが可能となり、また、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合をなくしたり、その配合量を大幅に減ずることができるのである。
【００２３】
　従って、例えば、薬理活性成分としてペミロラストカリウムを配合する眼科用剤においては、ナトリウムイオンの存在による沈殿の析出を避けることができるのである。また、トロメタモールが一定の抗菌作用を有すると考えられるため、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合量を大幅に減ずることができ、当該界面活性剤とペミロラストカリウムとを同時に配合するときに懸念される白濁や析出をも避けることができるのである。
【実施例】
【００２４】
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
参 考 例 １
　ペミロラストカリウム１００ｍｇ、トロメタモール３００ｍｇ、グリセリン２０００ｍｇおよび塩化ベンザルコニウム０.５ｍｇを精製水に溶解した。この溶液にクエン酸１００ｍｇを加え、更に精製水を添加し、全量を１００ｍｌとして眼科用剤（参考品１）を得た。
【００２６】
　この眼科用剤は、ｐＨ８.０６であり、その浸透圧比は０.７８の無色透明なものであった。
【００２７】
参 考 比 較 例 １
　ペミロラストカリウム１００ｍｇ、リン酸水素二ナトリウム１２水和物３２０ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物８ｍｇ、濃グリセリン１８００ｍｇおよび塩化ベンザルコニウム０.５ｍｇを精製水に溶解した。この溶液に更に精製水を添加し、全量を１００ｍｌとして眼科用剤（参考比較品１）を得た。
【００２８】
　この眼科用剤は、ｐＨ８.２０であり、その浸透圧比は０.８０の無色透明なものであった。
【００２９】
試 験 例　１
　参考品１と参考比較品１の抗菌力比較：
　各種微生物について、参考品１の抗菌力を日本薬局方の保存効力試験法により調べた。この結果を表１に示す。また、これら微生物のうちの一部について、参考比較品１の抗菌力を同様に調べた結果を表２に示す。
【００３０】
　表１と表２の対比から明らかなように、本発明品１においては微生物の接種１日目でほとんどの微生物が、また、接種４日目では全ての微生物が死滅し、この状態が接種２８日目まで続くことが示された。一方、比較品１では、接種７日目においても一部の微生物が残存しており、接種１４日目には増加する傾向が認められた。このことから、本発明の眼科用剤は、すぐれた防腐作用があることが明らかとなった。
【００３１】
【表１】
2004043516.tif 000003
【００３２】
【表２】
2004043516.tif 000004
【００３３】
実 施 例 １
　参考実施例１および参考比較例１に準じて、下記表３の処方で本発明品および比較品の眼科用剤を調製した。
【００３４】
　これらの眼科用剤のうち、本発明品と比較品について抗菌作用を調べた結果を表１４に示す。
　上記の結果から明らかなように、トロメタモールを含有する本発明品は、これを含有しない比較品に比べ、すぐれた防腐作用を有していた。
【００３５】
参 考 例 ２
　参考品３、４、５と参考比較品３、４、５について抗菌作用を調べた結果を表１５から表１９に、参考品６と比較品６について抗菌作用を調べた結果を表２０から表２４、参考品７、８、９と参考比較品７、８、９について抗菌作用を調べた結果を表２５から表２９に、参考品１０、１１、１２と参考比較品１０、１１、１２について抗菌作用を調べた結果を表３０から表３４にそれぞれ示す。
【００３６】
　＜ 処　方 ＞
【表３】
2004043516.tif 000005
【００３７】
【表４】
2004043516.tif 000006
【００３８】
【表５】
2004043516.tif 000007
【００３９】
【表６】
2004043516.tif 000008
【００４０】
【表７】
2004043516.tif 000009
【００４１】
【表８】
2004043516.tif 000010
【００４２】
【表９】
2004043516.tif 000011
【００４３】
【表１０】
2004043516.tif 000012
【００４４】
【表１１】
2004043516.tif 000013
【００４５】
【表１２】
2004043516.tif 000014
【００４６】
【表１３】
2004043516.tif 000015
【００４７】
　＜ 結　果 ＞
【表１４】
2004043516.tif 000016
【００４８】
【表１５】
2004043516.tif 000017
【００４９】
【表１６】
2004043516.tif 000018
【００５０】
【表１７】
2004043516.tif 000019
【００５１】
【表１８】
2004043516.tif 000020
【００５２】
【表１９】
2004043516.tif 000021
【００５３】
【表２０】
2004043516.tif 000022
【００５４】
【表２１】
2004043516.tif 000023
【００５５】
【表２２】
2004043516.tif 000024
【００５６】
【表２３】
2004043516.tif 000025
【００５７】
【表２４】
2004043516.tif 000026
【００５８】
【表２５】
2004043516.tif 000027
【００５９】
【表２６】
2004043516.tif 000028
【００６０】
【表２７】
2004043516.tif 000029
【００６１】
【表２８】
2004043516.tif 000030
【００６２】
【表２９】
2004043516.tif 000031
【００６３】
【表３０】
2004043516.tif 000032
【００６４】
【表３１】
2004043516.tif 000033
【００６５】
【表３２】
2004043516.tif 000034
【００６６】
【表３３】
2004043516.tif 000035
【００６７】
【表３４】
2004043516.tif 000036
【００６８】
　上記の結果から明らかなように、トロメタモールを含有するものは、これを含有しないものに比べ、すぐれた防腐作用を有していた。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
　低分子薬理活性化合物とトロメタモールとを含有する本発明の眼科用剤は、一般的な眼科用剤で使用される第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤が配合されないか、その配合量が大幅に減少しているものであるため、眼に安全なものである。
【００７０】
　しかもトロメタモールの作用により、極めて少ない第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合であっても優れた製剤防腐効果を得ることができ、実用的な眼科用剤を提供することができる。
【００７１】
　従って、本発明の眼科用剤は、長期連用が強いられることの多い緑内障及び／もしくは高眼圧症用の眼科用剤や、アレルギー性眼科疾患用の眼科用剤として極めて有用なものである。
【００７２】
　また、従来、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の存在により白濁や析出を起こすことが知られており、眼科用剤の製剤化が難しいとされていたペミロラストカリウムについても、本願発明によれば、眼科用剤に配合することが可能となり、新しい眼科用剤を提供することができる。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　以　　上