(57)【要約】【課題】上部消化管炎症の緩和【解決手段】　本発明は、上部消化管炎症を引き起こす活性成分を投与するための医薬組成物に関する。該投与形態は、炎症性活性成分およびイオン交換樹脂を含む。該投与形態は、口腔、咽頭、食道、および胃を、該組織への炎症性活性成分の暴露による侵食および潰瘍形成から保護する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　（ａ）５〜７５重量％の、上部消化管炎症を起こす活性成分と；
　（ｂ）２５〜９５重量％のイオン交換樹脂と；
を含む医薬組成物。
【請求項２】
　（ａ）５〜７５重量％の、食道炎症を起こす活性成分と；
　（ｂ）２５〜９５重量％のイオン交換樹脂と；
を含む医薬組成物。
【請求項３】
　活性成分がポリホスホン酸である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
　ポリホスホン酸がリセドロネートである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
　（ａ）５〜７５重量％の、食道炎症を起こす活性成分と；
　（ｂ）２５〜９５重量％のアニオン交換樹脂と；
を含む医薬組成物。
【請求項６】
　（ａ）５〜７５重量％の、食道炎症を起こす活性成分と；
　（ｂ）２５〜９５重量％のカチオン交換樹脂と；
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
　上部消化管炎症（ｕｐｐｅｒ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｔｒａｃｔ　ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を引き起こす活性成分は、患者のコンプライアンスに関する問題を提示する。この問題を持つ活性成分のあるクラスの具体例は、ポリホスホン酸（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）およびその薬学的に許容される塩である。それらは、ヒトまたは他の哺乳類に影響し、カルシウムならびにリン酸塩代謝に関与し得る多数の病的症状の治療ならびに予防における使用に提示されている。そのような症状は２つの広範なカテゴリーに分けられる：
１．全身的または特定の骨低減あるいは体液中の過剰に高いカルシウムレベルを引き起こすカルシウムおよびリン酸塩の異常な動員を特徴とする症状。そのような症状は場合により本明細書では、病的硬組織脱塩と呼ばれる。
２．体内での異常なカルシウムおよびリン酸塩の沈着により起因または発生する症状。これらの症状は場合により本明細書では、病的石灰沈着と呼ばれる。
【０００２】
　第一のカテゴリーは、骨粗鬆症、すなわち骨硬組織が新たな硬組織の発達に対して不均衡に失われる症状を含む。骨髄および骨の空間が大きくなり、繊維結合が減少し、緻密骨が脆弱になる。骨粗鬆症は更年期性、老人性、薬物誘導性（たとえば、ステロイド治療で起こりえるような、アドレノコルチコイド）、疾患誘導性（たとえば関節炎および腫瘍）に細分化できる。しかし、兆候は本質的に同一である。第一のカテゴリーにおける別の症状は、パジェット病（変形性骨炎）である。この疾患では、正常骨の分解が生じ、次にでたらめに柔軟な、無機物の少ない組織によって置換され、骨が特に脛骨および大腿骨などにおいて体重負荷圧から変形するようになる。副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、および骨溶解性骨転移（ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ　ｂｏｎｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）も第一のカテゴリーに含まれる。
【０００３】
　異常なカルシウムおよびリン酸塩沈着によって明示される症状を含む、第二のカテゴリーは、進行性骨化性筋炎、全身性石灰沈着症（ｃａｌｃｉｎｏｓｉｓ　ｕｎｉｖｅｒｓａｌｉｓ）、ならびに関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎（ｔｅｎｄｏｎｉｔｉｓ）、および関係する組織にリン酸カルシウムの沈着を被りやすくする他の炎症性症状をはじめとする疾患を含む。
【０００４】
　特に、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＡＰＤ）、およびジクロロメタンジホスホン酸などのポリホスホン酸塩は、本領域における多くの研究成果のテーマであった。パジェット病および異所性骨化は近年、ＥＨＤＰによってうまく治療されている。ジホスホン酸塩は骨組織の再吸収を阻害する傾向があり、重度の骨損失に悩む患者には有益である。しかしＥＨＤＰ、ＡＰＤおよび多くの他の先行技術のジホスホン酸塩は、高用量レベルで投与したときに、骨石灰化を阻害する傾向がある。
【０００５】
　化合物リセドロネートおよびアレンドロネートは、低用量レベルで投与できる生物学的により有効なポリホスホン酸塩化合物である。これらのより低い用量レベルは、より広い安全性限界を生じ、鉱質化阻害をほとんどまたは全く引き起こさない。鉱質化阻害は主に関連する生理化学効果の集まりであるが、これに対して再吸収阻害は細胞との生物学的相互作用から生じるので、低用量レベルによって示される骨石灰化の阻害の低下が生じると考えられる。さらに、場合によりポリホスホン酸塩類の経口投与に関連する悪心、下痢および腹痛などの胃腸不快感を回避するためにも、低用量レベルは望ましい。
【０００６】
　リセドロネートおよびアレンドロネートによって可能な低用量レベルにもかかわらず、これらの化合物の経口投与は場合により、投与直後に患者の不具合を生じさせることがある。このような不具合は患者により通常、胸やけ、食道やけ（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　ｂｕｒｎｉｎｇ）、苦痛および／もしくは嚥下困難、ならびに／または胸骨後および／もしくは胸骨中に存在する苦痛として特徴付けられる。これらの不具合は上部消化管、すなわち一般に口から食道、最も一般的には食道の上皮および粘膜組織の糜爛、潰瘍形成もしくは他の刺激作用のようなものによって引き起こされる食道炎または食道性炎症に起因すると考えられる。この炎症はこれらの上皮および粘膜組織に直接接触して、その局所炎症を発生させる、ポリホスホン酸活性成分から生じることが仮定される。
【０００７】
　したがって、該組織の領域におけるポリホスホン酸化合物の放出を防止するポリホスホン酸化合物の経口投与形態を開発することが望ましい。該経口投与形態は、ポリホスホン酸化合物の放出開始を小腸または大腸内のある地点に達するまで遅延させ、それによって口、咽頭および食道の組織の保護を与える。本技術はこれらの問題に取り組むことを意図してきた。たとえば米国特許第６，０９６，３４２号は、リセドロネート、ならびにラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウム等の賦形剤を含む、リセドロネート用の腸溶性経口投与形態を開示している。米国特許第６，３３３，３１６号は、週１回、週２回、２週に１回または月２回の投与スケージュールで投与される、ヒスタミンＨ２受容体ブロッカーまたはプロトンポンプ阻害剤およびビスホスホネートを含む経口アレンドロネート投与形態を開示している。
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，０９６，３４２号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０９６，３４２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
　ここで、出願人は食道炎症を引き起こす活性成分を安全に投与するさらなる技術に寄与している。特に出願人の発明は、アニオンまたはカチオン交換樹脂を含む、食道炎症を引き起こす活性成分の経口投与形態に関する。出願人の投与形態は該化合物の経口投与に関連する問題を緩和する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
　以下の用語は本明細書で以下の意味を持つ：
【００１１】
　本明細書で使用される「上部消化管炎症を引き起こす活性成分」という用語は、これに限定されるわけではないが以下の活性成分：アレンドロネートおよびリセドロネートなどの骨代謝に影響するポリホスホン酸；テロジリンＨＣｌおよび臭化エメプロニウム（ｅｍｅｐｒｏｎｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ）などの抗ムスカリン剤およびドキシサイクリンなどの抗生剤を含む。
【００１２】
　本明細書で使用される「消化管」という用語は、消化管（ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ　ｃａｎａｌ）、すなわち口から肛門まで伸びる長さ約３０フィートの筋結織膜管に関する。本明細書で使用される「上部消化管」という用語は口腔、咽頭、食道、および胃を意味する。本明細書で使用される「下部消化管」という用語は小腸および大腸を意味する。
【００１３】
　「口腔（ｂｕｃｃａｌ　ｃａｖｉｔｙ）」という用語は口または口腔（ｏｒａｌ　ｃａｖｉｔｙ）を意味し、唇の外皮および咽頭の粘膜内層と連続した粘膜層によって内側を覆われている。
【００１４】
　「咽頭」という用語は、鼻、口および喉頭の後に位置する上部消化管の部分に関する。長さ約４インチの粘膜層管であり、前方は口と、後方は食道と隣接し、粘膜層、繊維層および筋肉層より成る。
【００１５】
　本明細書で使用される「食道」という用語は、咽頭から胃まで伸びる長さ約９インチの筋肉管である。食道は３つの層：管腔を包囲する内部粘膜層、中間疎性結合層（ｍｉｄｄｌｅ　ａｒｅｏｌａｒ　ｃｏａｔ）、および外部筋層を持つ。
【００１６】
　本明細書で使用される「胃」という用語は、食道と小腸との間の消化管の一部を意味する。
【００１７】
　本明細書で使用される「小腸」という用語は、十二指腸、空腸、および回腸よりなる下部消化管の部分、すなわち胃底の十二指腸括約筋のすぐ末端から、大腸に隣接する腸管の部分を意味する。
【００１８】
　本明細書で使用される「大腸」という用語は、盲腸から始まり、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、および直腸を含む、小腸のすぐ末端から下部消化管の部分を含む。
【００１９】
　本明細書で使用される「食道炎症」という用語は、上部消化管の任意の部分の炎症を意味する。
【００２０】
　「医薬組成物」という用語は、上部消化管炎症を引き起こす活性成分の安全かつ有効な量および薬学的に許容される賦形剤を含んでなる投与形態を意味する。
【００２１】
　本明細書で使用される「安全かつ有効な量」という用語は、正常な医療判断の範囲内で、治療される症候および／または症状を有意に上向きに改善するのに十分多いが、重篤な副作用を回避するのに十分少ない（合理的な利益／危険比の）、化合物または組成物の量を意味する。本明細書の発明の方法で使用される活性成分の安全かつ有効な量は、治療されている特定の症状、治療されている患者の年齢および身体的状態、症状の重症度、治療の期間、併用療法の性質、採用されている特定の活性成分、利用される薬学的に許容される賦形剤、ならびに主治医の知識および経験の範囲内の同様の要素によって変化する。
【００２２】
　本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、使用のために選択された特定の活性成分の物理的および化学的特性と適合する、当業者に既知である生理的に不活性であり、薬理学的に不活性な物質を含む。薬学的に許容される賦形剤はこれに限定されるわけではないが、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、潤滑剤、溶媒、共溶媒、緩衝剤系、界面活性剤、保存料、甘味料、香料添加剤、薬学グレードの染料または顔料、および増粘剤を含む。本明細書で述べる医薬組成物に含まれる薬学的に許容される賦形剤のすべてまたは一部は、本明細書で述べる新規経口投与形態で利用される腸溶コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｉｎｇ）を作成するのに使用される。
【００２３】
　本明細書で使用される「経口投与形態」という用語は、個人の消化管に、該個人の口を経由して投与されるための任意の医薬組成物を意味する。
【００２４】
　本発明は：
　（ａ）５〜７５重量％の、上部消化管炎症を起こす活性成分と；
　（ｂ）２５〜９５重量％のイオン交換樹脂と；
を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
　本発明は：
　（ａ）５〜７５重量％の、上部消化管炎症を起こす活性成分と；
　（ｂ）２５〜９５重量％のイオン交換樹脂と；
を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
　食道炎症を引き起こす活性成分はこれに限定されるわけではないが、アレンドロネートおよびリセドロネートなどの、骨代謝に影響するポリホスホン酸；テロジリンＨＣｌおよび臭化エメプロニウムなどの抗ムスカリン剤およびドキシサイクリンなどの抗生剤を含む。
【００２７】
　骨代謝に影響するポリホスホン酸活性成分は、本発明の実施において特に好ましい。本発明の実施において有用なポリホスホン酸活性成分はこれに限定されるわけではないが、米国特許第５，８５６，３１４号；第５，８５３，７５９号；第５，８２４，６６１号；第５，７７０，５８６号、第５，７５３，６３４号；第５，７３１，２９９号；第５，５８３，０１６号；第５，５７４，０２４号；第５，５３２，２２６号；第５，５２７，９４０号；第５，５１９，０１３号；第５，５０８，２７３号；第５，３９３，７４８号；第５，３９３，７４６号；第５，３９１，７４３号；第５，３３４，５８６号；第５，１３７，８８０号；第５，１０４，８６３号；第５，０７１，８４０号；第４，９３９，１３１号；第４，９０２，６７９号；第４，８６８，１６４号；第４，６８７，７６８号；第４，９２２，００７号；第５，０１９，６５１号；および第５，５１０，５１７号で述べられているものを含む。
【００２８】
　本発明の実施に有用な最も好ましいポリホスホン酸活性成分は：
　アレンドロネート−（４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン）ビスホスホネート；
　シマドロネート−（［（シクロヘプチルアミノ）メチレン］ビスホスホネート；
　クロドロネート−（（ジクロロメチレン）ビスホスホネート；
　ＥＢ−１０５３−（［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］ビスホスホネート；
　エチドロネート−（（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホネート；
　イバンドロネート−（［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］ビスホスホネート；
　ネリドロネート−（（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホスホネート；
　オルファドロネート−（［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−プロピリデン］ビスホスホネート；
　パミドロネート−（（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホネート；
　リセドロネート−（［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］ビスホスホネート；
　チルドロネート−（［［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン］ビスホスホネート；
　ＹＨ５２９−（［１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２ａ）ピリジン−３−イルエチリデン］ビスホスホネート；および
　ゾレンドロネート−（［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］ビスホスホネート；
からなる群より選択される。
【００２９】
　上部消化管炎症を引き起こす活性成分は、本発明の医薬組成物において５〜７５重量パーセント、好ましくは１０〜７０重量パーセント、および最も好ましくは１５〜６５重量パーセントのレベルで使用される。
【００３０】
　本発明の実施で有用なイオン交換樹脂は、アニオンおよびカチオン交換樹脂である。好ましくは該樹脂は、ヒトによる摂取に適している。
【００３１】
　好ましいアニオン交換樹脂はこれに限定されるわけではないが、ヒトおよび動物による摂取に適した、０．１〜１５ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、４級アミン官能基を備えたスチレン系強塩基性アニオン交換樹脂、および０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、１級、２級、または３級アミン官能基を備えたスチレン系弱塩基性アニオン交換樹脂、および０．１〜１２ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、４級アミン官能基を備えたアクリルまたはメタクリル系強塩基性アニオン交換樹脂、および０．１〜１２ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、１級、２級、または３級アミン官能基を備えたアクリルまたはメタクリル系弱塩基性アニオン交換樹脂、および０．１〜２４ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、１級、２級、または３級アミン官能基を備えたアリルまたはビニル系弱塩基性アニオン交換樹脂が挙げられる。
【００３２】
　最も好ましいアニオン交換樹脂はこれに限定されるわけではないが、ヒトおよび動物による摂取に適した、０．１〜６ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、４級アミン官能基を備えたスチレン系アニオン交換樹脂、および０．１〜１２ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、３級アミン官能基を備えたアクリル系アニオン交換樹脂を含む。
【００３３】
　好ましいカチオン交換樹脂はこれに限定されるわけではないが、ヒトおよび動物による摂取に適した、０．１〜８ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、スルホン酸またはホスホン酸官能基を備えたスチレン系強酸性カチオン交換樹脂；および０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、カルボン酸またはフェノール酸官能基を備えたスチレン系弱酸性カチオン交換樹脂；および０．１〜１４ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、カルボン酸またはフェノール酸官能基を備えたアクリルまたはメタクリル系弱酸性カチオン交換樹脂を含む。
【００３４】
　最も好ましいカチオン交換樹脂はこれに限定されるわけではないが、０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、フェノール性官能基を備えたスチレン系弱酸性カチオン交換樹脂；および０．１〜８ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、スルホン酸官能基を備えたスチレン系強酸性カチオン交換樹脂；および０．１〜１２ｍｅｑ／ｇの重量容量を有する、カルボン酸官能基を備えたメタクリル系弱酸性カチオン交換樹脂を含む。
【００３５】
　本発明で有用なイオン交換樹脂は、０％から該樹脂の保水容量の間の含水率を有する。
【００３６】
　本発明で有用なイオン交換樹脂は、粉末またはホールビーズ形態である。
【００３７】
　本発明の実施に有用な強酸性および弱酸性カチオン交換樹脂は、酸形態または塩形態または部分的な塩形態である。
【００３８】
　本発明の実施に有用な強塩基性アニオン交換樹脂は、塩形態である。
【００３９】
　本発明は、レジネートとしても既知の、上部消化管炎症を引き起こす活性成分／イオン交換複合体を形成して、適切な賦形剤と混合することによって調製できる。
【００４０】
　本発明の実施に有用な該イオン交換樹脂は、２５〜９５重量パーセント、好ましくは３０〜９０重量パーセント、および最も好ましくは３５〜８５重量パーセントのレベルで使用される。
【００４１】
　薬学的に許容される賦形剤はこれに限定されるわけではないが、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、潤滑剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、保存料、甘味料、香料添加剤、緩衝剤系、薬学グレードの染料または顔料、および増粘剤が挙げられる。
【００４２】
　本明細書で有用なこれらの中の香料添加剤は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、ｐｐ．１２８８−１３００に述べられているものを含む。本発明で有用なこれらものの中の染料または顔料は、参照により本明細書に組み込まれる、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　＆　ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂｒｉｔａｉｎによる、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、ｐｐ．８１−９０、１９８６に述べられているものを含む。
【００４３】
　好ましい緩衝剤系はこれに限定されるわけではないが、酢酸カリウム、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン、グルコン酸、グルタル酸、およびグルタミン酸系が挙げられる。特に好ましくはリン酸、酒石酸、クエン酸および酢酸カリウム系である。
【００４４】
　好ましい界面活性剤はこれに限定されるわけではないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルおよびラノリンエステルおよびエーテルを含む。
【００４５】
　好ましい保存料はこれに限定されるわけではないが、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロルブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール（ｎｉｔｒｏｍｅｒｓｏｌ）、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、およびプロピルパラベンを含む。特に好ましいのは、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、およびプロピルパラベンである。
【００４６】
　好ましい甘味料はこれに限定されるわけではないが、スクロース、グルコース、サッカリン、およびアスパルテームを含む。特に好ましいのは、スクロースおよびサッカリンである。
【００４７】
　好ましい増粘剤はこれに限定されるわけではないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポビドン、アカシア（ａｃａｃｉａ）、グアーガム、キサンタンガム、およびトラガカントを含む。特に好ましいのはメチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【００４８】
　好ましい充填剤はこれに限定されるわけではないが、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースを含む。
【００４９】
　好ましい可塑剤はこれに限定されるわけではないが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジブチルフタレート、およびヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、およびトリアセチンを含む。
【００５０】
　好ましいポリマーはこれに限定されるわけではないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ−３０−Ｄ．ＲＴＭ．、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ−１００−５５．ＲＴＭ．、およびＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ．ＲＴＭ．１００（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨ、Ｗｅｉｄｅｒｓｔａｄｔ、Ｗｅｓｔ　Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｃｏｔｔｅｒｉｃ、およびＣｏｌｏｎｃｏｎ、Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ　Ｐｏｉｎｔ、ＰＡの両方で製造されている）を含む。
【００５１】
　好ましい潤滑剤はこれに限定されるわけではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクを含む。
【実施例】
【００５２】
　本発明の投与形態は、以下の非限定的な実施例によって調製される：
【００５３】
　実施例１
　アニオン交換樹脂のリセドロネートレジネートの調製
　リセドロン酸１０ｇを水１リットルに溶解させる。次にコレスチラミンＵＳＰ２０ｇを別の容器中の１Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍｌに加えて、スラリーを２時間振盪する。スラリーを次に濾過して、樹脂を水ですすぐ。さらに樹脂をリセドロン酸溶液に加え、一晩振盪する。次にｐＨが８〜１０の範囲になるまで、５％塩酸を撹拌しながら非常にゆっくり加える。このスラリーを濾過し、レジネートを水で洗浄して、真空中で６０℃にて６時間乾燥させる。リセドロネートレジネートは約３５重量％のリセドロネートアニオンを含む。レジネート１ｇはリセドロン酸ナトリウム０．３８ｇ当量を含む。
【００５４】
　実施例２
　アニオン交換樹脂のアレンドロネートレジネートの調製
　アレンドロン酸１５ｇを水１リットルに溶解させる。次に、重量容量が約１０．１ｍｅｑ／ｇの弱塩基性アニオン交換樹脂２５ｇをアレンドロン酸溶液に加え、一晩振盪する。このスラリーを濾過し、レジネートを水で洗浄して、真空中で６０℃にて６時間乾燥させる。アレンドロネートレジネートは約３７．５重量％のアレンドロネートアニオンを含む。レジネート１ｇはアレンドロン酸一ナトリウム三水和物０．４９ｇ当量を含む。
【００５５】
　実施例３
　カチオン交換樹脂のテロジリンレジネートの調製
　テロジリン遊離塩基２．４ｇを５０パーセントエタノール水溶液３５０ｍｌに溶解させる。次に、重量容量が約１０．６ｍｅｑ／ｇの、水素形の弱酸性カチオン交換樹脂粉末２．９ｇを溶液に加え、スラリーを一晩混合した。スラリーを次に濾過し、湿潤ケークを２回、それぞれエタノール水溶液５ｇを用いて洗浄する。次に湿潤ケークを６０℃にて４時間乾燥させる。テロジリンレジネートは約４５重量パーセントのテロリジン遊離塩基を含む。レジネート１ｇは臭化水素酸テロリジン０．６ｇ当量を含む。