(57)【要約】【課題】アリルアミン系抗真菌剤の活性を増強する。【解決手段】アリルアミン系抗真菌剤とメントールを配合した抗真菌活性増強型組成物及びアリルアミン系抗真菌剤にメントールを配合する抗真菌活性増強方法。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリルアミン系抗真菌剤とメントールを含有する抗真菌活性増強型組成物。
【請求項２】
アリルアミン系抗真菌剤が、テルフィナビン又はナフチフィンである、請求項１記載の抗真菌活性増強型組成物。
【請求項３】
アリルアミン系抗真菌剤が、テルフィナビンである、請求項１記載の抗真菌活性増強型組成物。
【請求項４】
皮膚真菌症に用いることを特徴とする、請求項１乃至３から選ばれるひとつの請求項に記載された抗真菌活性増強型組成物。
【請求項５】
皮膚に適用することを特徴とする、請求項１乃至３から選ばれるひとつの請求項に記載された抗真菌活性増強型組成物。
【請求項６】
液剤、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤であることを特徴とする、請求項１乃至３から選ばれるひとつの請求項に記載された抗真菌活性増強型組成物。
【請求項７】
メントールを含有することを特徴とする、アリルアミン系抗真菌剤の抗真菌活性増強方法。
【請求項８】
アリルアミン系抗真菌剤が、テルフィナビン又はナフチフィンである、請求項７記載の抗真菌活性増強方法。
【請求項９】
アリルアミン系抗真菌剤が、テルフィナビンである、請求項７記載の抗真菌活性増強方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アリルアミン系抗真菌剤とメントールを含有する抗真菌活性増強型組成物、及び、メントールを含有することを特徴とする、アリルアミン系抗真菌剤の抗真菌活性増強方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在の抗真菌剤の種類は、１）チオカルバメート系、２）イミダゾール系、３）アリルアミン系、４）モルフィリン系、の４系統におおよそ分類される。
【０００３】
アリルアミン系の抗真菌薬としては、例えばテルフィナビン又はナフチフィンが挙げられる。
【０００４】
アリルアミン系抗真菌剤について、その配合剤又は併用剤についての公知の事実としては、例えば以下のものが挙げられる。
１）アゾール耐性真菌に対し、テルビナフィンと、フルコナゾール及び／又はイトラコナゾールの組合せ剤が抗菌活性を有すること（例えば特許文献１参照）、
２）アリルアミン系抗真菌剤とトリアゾール系抗真菌剤との併用により、低濃度で顕著な抗菌活性が発現すること（例えば特許文献２参照）、
３）アリルアミン系抗真菌剤とイミダゾール系抗真菌剤との併用により、低濃度で顕著な抗菌活性が発現すること（例えば特許文献３参照）、
といった、２種の抗真菌剤の併用により有用性を高めたものがあり、また、
４）角質親和性の高い抗真菌剤に、クロタミトン等を配合すると抗真菌剤の角質浸透性・貯留性が高まること（例えば特許文献４及び特許文献５参照）が知られている。
【０００５】
【特許文献１】
特表平１１−５０４９３１号公報（表１乃至表３）
【特許文献２】
特開平３−３８５２１号公報（表３及び表４）
【特許文献３】
特開平３−３８５２２号公報（表５乃至表１４）
【特許文献４】
特許第３０８１７６６号公報（表１）
【特許文献５】
米国特許第６０１７９２０号明細書（Ｔａｂｌｅ    １）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、アリルアミン系抗真菌剤に併用可能な種々の医薬及び添加剤につき鋭意検討した。その結果、アリルアミン系抗真菌剤に、メントールを併用すれば、抗真菌活性が増強することを見出して、本発明を完成させた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）アリルアミン系抗真菌剤とメントールを含有する抗真菌活性増強型組成物、
（２）アリルアミン系抗真菌剤が、テルフィナビン又はナフチフィンである、（１）記載の抗真菌活性増強型組成物、
（３）アリルアミン系抗真菌剤が、テルフィナビンである、（１）記載の抗真菌活性増強型組成物、
（４）皮膚真菌症に用いることを特徴とする、（１）乃至（３）から選ばれるひとつに記載された抗真菌活性増強型組成物、
（５）皮膚に適用することを特徴とする、（１）乃至（３）から選ばれるひとつに記載された抗真菌活性増強型組成物、
（６）液剤、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤であることを特徴とする、（１）乃至（３）から選ばれるひとつに記載された抗真菌活性増強型組成物、
（７）メントールを含有することを特徴とする、アリルアミン系抗真菌剤の抗真菌活性増強方法、
（８）アリルアミン系抗真菌剤が、テルフィナビン又はナフチフィンである、（７）記載の抗真菌活性増強方法、又は、
（９）アリルアミン系抗真菌剤が、テルフィナビンである、（７）記載の抗真菌活性増強方法である。
【０００８】
本発明において、テルビナフィンとは、テルビナフィンまたは塩酸テルビナフィン等のテルビナフィンの塩をしめす。
【０００９】
本発明において、ナフチフィンとは、ナフチフィンまたは塩酸ナフチフィン等のナフチフィンの塩をしめす。
【００１０】
本発明において、メントールとは、Ｌ−メントール又はＤＬ−メントールをしめす。
【００１１】
【発明の実施の形態】
塩酸テルビナフィンは、Ｄｅｒｉｖａｄｏｓ  Ｑｕｉｍｉｃｏｓ  Ｓ．Ａ．（スペイン）等から入手でき、塩酸ナフチフィンは、Ｍｅｒｚ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（ドイツ）等から入手できる。
また、Ｌ−メントールは日本薬局方に収載されており容易に入手できる。
【００１２】
本発明の組成物中に含有される、アリルアミン系抗真菌剤の重量％は通常、０．１乃至１０％であり、好適には、０．５乃至３％であり、メントールの重量％は通常、０．００１乃至５０％であり、好適には、０．０１乃至２０％である。
【００１３】
本発明において、上記成分の他、必要に応じて他系統の抗真菌剤、角質軟化剤、殺菌剤、防腐剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、局所麻酔剤、生薬などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００１４】
本発明の組成物の具体的な剤形としては、例えば、液剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル剤、貼付剤、粉剤、スプレー剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００１５】
【実施例】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１  軟膏剤
（１）成分
【００１６】
【表１】
2004149508.tif 000002
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「軟膏剤」の項に準じて軟膏剤を製した後、気密容器に充てんして軟膏剤を製する。
実施例２  液剤
（１）成分
【００１７】
【表２】
2004149508.tif 000003
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製する。実施例３  クリーム剤
（１）成分
【００１８】
【表３】
2004149508.tif 000004
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「軟膏剤」の項に準じてクリーム剤を製した後、気密容器に充てんしてクリーム剤を製する。
実施例４  ゲル剤
（１）成分
【００１９】
【表４】
2004149508.tif 000005
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「軟膏剤」の項に準じてゲル剤を製した後、気密容器に充てんしてゲル剤を製する。
試験例  抗真菌活性
（１）被験物質
塩酸テルビナフィンはジメチルスルホキシド、Ｌ−メントールはエタノールで溶解し、各溶媒を用い２倍希釈系列を調製した。
（２）測定方法
薬剤感受性測定方法は、日本医真菌学会標準化委員会提案微量液体希釈法（日本医真菌学会雑誌  Ｖｏｌ．４０，  １９９９  ｐ．２３９−２５７）にて行った。
【００２０】
上記２倍希釈系列の各被験物質を、ＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ製）にｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＭＯＰＳ）（ナカライテスク製）を０．１６５（ｍｏｌ／Ｌ）となるように添加したＭＯＰＳ−ＲＰＭＩ１６４０培地に添加し、目的濃度となるように希釈した。なお、溶媒の最終濃度は１％未満とした。
【００２１】
対象菌株として白癬菌標準株（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ＩＦＭ４５６２６及びＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ＩＦＯ５８０７）及び臨床分離株（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ臨床分離株５及びＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ臨床分離株６）を用い、菌量が約１０５／ｍＬとなるように測定用培地に接種後、酸化還元試薬Ａｌａｍａｒ  ＢｌｕｅＴＭ液（和光純薬）を１０％となるように添加した。なお、培養は２７℃、高湿度条件下で実施した。
【００２２】
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅによる色調変化を目視により判定した。すなわち、発育コントロールが明らかに赤変した時点で判定し、陰性コントロールと同様の青色または青色を帯びた色調を示すウエルのうちの最小濃度をＭＩＣ（最大発育阻止濃度）とした。
（４）試験結果
白癬菌標準株Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ＩＦＭ４５６２６及びＩＦＯ５８０７に対する、塩酸テルビナフィンとＬ−メントールの各単剤および組合せにおけるＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）値の結果を表５〜６に示す。
【００２３】
【表５】白癬菌標準株Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ＩＦＭ４５６２６の結果
成分名                  単剤ＭＩＣ      Ｌ−メントール併用時ＭＩＣ
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸テルビナフィン          ０．０１５            ０．００８
Ｌ−メントール              ＞１２８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００２４】
【表６】白癬菌標準株Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ＩＦＯ５８０７の結果
成分名                  単剤ＭＩＣ      Ｌ−メントール併用時ＭＩＣ
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸テルビナフィン          ０．０１５            ０．００８
Ｌ−メントール              ＞１２８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
白癬菌Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ臨床分離株５及び６に対する、塩酸テルビナフィンとＬ−メントールの各単剤および組合せにおけるＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）値の結果を表７〜８に示す。
【００２５】
【表７】白癬菌Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ臨床分離株５の結果
成分名                  単剤ＭＩＣ      Ｌ−メントール併用時ＭＩＣ
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸テルビナフィン          ０．００４            ０．００２
Ｌ−メントール              ＞１２８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００２６】
【表８】白癬菌Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ臨床分離株６の結果
成分名                  単剤ＭＩＣ      Ｌ−メントール併用時ＭＩＣ
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸テルビナフィン          ０．００４            ０．００２
Ｌ−メントール              ＞１２８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
以上、塩酸テルビナフィンとＬ−メントールを組み合わせることにより、抗真菌活性が増強した。
【００２７】
【発明の効果】
本発明のアリルアミン系抗真菌剤とメントールを併用することにより、アリルアミン系抗真菌剤の抗真菌活性を増強することが出来る。