(57)【要約】【課題】本発明は、用時希釈などの調製が不要であり、医療現場において細菌感染や異物混入の恐れがなく、使いがっての良い長期保存安定性に優れた等張化されたミコナゾールまたはその医薬上許容しうる塩を含有する水性注射剤に関する。【解決手段】製剤全体量に対して、１．０質量％以下のミコナゾール、１０質量％以下の溶解補助剤、ｐＨ調節剤及び等張化剤を含有し、等張化され密封容器に充填された水性注射剤であって、密封容器中の残存酸素量をミコナゾール２００ｍｇ当たり１．５ｍＬ以下に調整され、且つ溶液のｐＨ  が４．２〜５．２であることを特徴とする、長期保存安定なミコナゾール含有水性注射剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤全体量に対して、１．０質量％以下のミコナゾール、１０質量％以下の溶解補助剤、ｐＨ調節剤及び等張化剤を含有し、等張化され密封容器に充填された水性注射剤であって、密封容器中の残存酸素量をミコナゾール２００ｍｇ当たり１．５ｍＬ以下に調整され、且つ溶液のｐＨ  が４．２〜５．２であることを特徴とする、長期保存安定なミコナゾール含有水性注射剤。
【請求項２】
前記残存酸素量の調整を容器空隙中の空気を不活性ガスで置換することで行うことを特徴とする、請求項１に記載の注射剤。
【請求項３】
前記不活性ガスが窒素であることを特徴とする、請求項２に記載の注射剤。
【請求項４】
前記溶解補助剤が、ポリオキシエチレン硬化ひまし油６０であることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれかに記載の注射剤。
【請求項５】
前記等張化剤が、製剤全体量の０．８５〜０．９５質量％含有される塩化ナトリウムである請求項１ないし４のいずれかに記載の注射剤。
【請求項６】
前記ミコナゾールが製剤全体量の０．２〜０．３質量％、ポリオキシエチレン硬化ひまし油６０が２．０〜３．０質量％含有される請求項５に記載の注射剤。
【請求項７】
前記ｐＨ調節剤が、製剤全体量の０．０２〜０．０３質量％含有される乳酸である請求項１ないし６のいずれかに記載の注射剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、用時希釈などの調製が不要であり、医療現場において細菌感染や異物混入の恐れがなく、使いがっての良い長期保存安定性に優れた等張化されたミコナゾールまたはその医薬上許容しうる塩を含有する水性注射剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ミコナゾールは１９６９年ベルギーのヤンセン・ファーマスーティカ社で開発された１−フェネチル−イミダゾール系の抗真菌薬で、クリプトコッカス、カンジダ、アスペルギルス等に幅広い抗菌力を有しており、深在性真菌症の治療剤  （注射剤）として、アメリカ、ドイツ、フランス、ベルギー等ほとんど全ての先進国で許可され臨床に供されてきた。我が国においては、１９８５年にミコナゾール注射液（１％）が、「フロリードＦ注ＴＭ」の名称で製造承認され広く臨床に供されている。
【０００３】
深在性真菌症を発症する患者には、白血病、悪性リンパ腫、腎不全や肝不全、重度外傷、大手術後、広範囲熱傷など免疫不全を引き起こす重篤な基礎疾患を有する患者も多い（大沢秀樹：深在性真菌症の臨床的、病理学的検討．感染症学雑誌，６５（２）；２００，１９９１、川名林治：日和見感染の病院内管理．治療学，１３（４），４６２，１９８４、福嶋孝吉：真菌症．金原出版（東京），Ｐ７０，１９９２）。これらの患者では摂食能力の低下に対し、経中心静脈的高カロリー輸液が不可欠であり（藤井眞  他：高カロリー輸液の目的と手技及び効用．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，７，１０１，１９９０、吉野正曠  他：癌患者の輸液法．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，７，３１０，１９９０）、加えて重篤な感染症の合併に対する複数の抗生剤の投与や頻回の輸血、さらに一過性の乏尿や血圧低下時の補正輸液まで加えると、輸液過剰になりがちであり、それが臨床上問題となる場合が少なくない。このため、通常２００ｍｇあたり２００ｍＬ以上等で使われていたが、１９９０年に輸液量が制限される場合の用法として、ミコナゾールとして２００ｍｇあたり５０ｍＬ以上の生理食塩液または５％ブドウ糖注射液で希釈して点滴静注する方法が承認されている。
【０００４】
ところで、近年、安全面、衛生面、作業効率、保管及び経済性等の理由により、予め薬剤が希釈調製されている点滴注射剤が開発され、米国（堀岡正義：塩酸ドパミンのキット製品．ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ，７（１２），１８９６，１９８９）及び本邦（幸保文治：注射薬投与法の基本と工夫．メディカルトリビューン，Ｐ５３，Ｐ９３，２００１、黒山征一  他：注射用キット製剤の現状とその評価（第１回）．ＰＨＡＲＭ  ＴＥＣ  ＪＡＰＡＮ，１５（７），１０９，１９９９）においてもその有用性が評価され医療の現場で使用されている。
【０００５】
こうした製剤は感染症の治療分野においても開発され、本剤と同じ抗真菌剤であるフルコナゾール製剤（５０ｍｇ／５０ｍＬ、１００ｍｇ／５０ｍＬ及び２００ｍｇ／１００ｍＬ）も上市されている。ミコナゾールについても、総合的に治療の質を高められることから、調製済みで直ちに投与可能な製剤の開発が強く望まれていた。
【０００６】
抗真菌剤の注射剤に関する技術としては、例えば、等張化剤として塩化ナトリウムを用いたトリアゾール系抗真菌剤を含有する静脈注射剤において、等張化剤として塩化ナトリウムを用いた場合の主薬の不安定性に対する対策として、水溶液のｐＨを特定の値に調整することで、加熱滅菌による分解物の生成量が少なくなり、滅菌後の分解物の生成が認められなくなり、経時的にも安定な注射剤が得られること（特許文献１）が知られている。
【０００７】
また、ミコナゾールの安定性について、６０のオキシエチレン基を含む水素添加ひまし油自動酸化のミコナゾールの分解に与える効果に関する報告がある（非特許文献１）が、溶解補助剤を含む場合の検討はされていない。
しかながら、これらの先行技術には、溶解補助剤および等張化剤を含有し、且つ希釈調製が不要なミコナゾール水性注射剤における長期安定性や製剤調製時の密封容器中の残存酸素量については記述が無い。
【０００８】
【特許文献１】
国際公開第９９／３３４６４号明細書
【非特許文献１】
西川三喜男、他１名，“Ｃｈｅｍｉｃａｌ．Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ．  ”，１９９１年，第３９巻，第９号，ｐ．２４０８−２４１１
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、用時希釈などの調製が不要であり、医療現場において細菌感染や異物混入の恐れがなく、使いがっての良い長期保存安定性に優れた等張化されたミコナゾールまたはその医薬上許容しうる塩を含有する水性注射剤を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討したところ、製剤全体量に対して、１．０質量％以下のミコナゾール、１０質量％以下の溶解補助剤、ｐＨ調節剤及び等張化剤を含有し、等張化され密封容器に充填された水性注射剤であって、密封容器中の残存酸素量をミコナゾール２００ｍｇ当たり１．５ｍＬ以下に調整され、且つ溶液のｐＨ  が４．２〜５．２であるミコナゾール含有水性注射剤とすることで、滅菌後の長期保存中のミコナゾールの分解物の生成を抑え及び／または加熱滅菌時のミコナゾールの分解が少なくなる、または着色も防止でき、長期保存安定な製剤を得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
本発明の第一態様は、製剤全体量に対して、１．０質量％以下、好ましくは０．２〜１．０質量％のミコナゾール、１０質量％以下の溶解補助剤、好ましくは、２．０〜１０質量％の溶解補助剤、ｐＨ調節剤及び等張化剤を含有し、等張化され密封容器に充填された水性注射剤であって、密封容器中の残存酸素量がミコナゾール２００ｍｇ当たり１．５ｍＬ以下、好ましくは１．０ｍＬ以下に調整され、且つ溶液のｐＨ  が４．２〜５．２であることを特徴とする、長期保存安定なミコナゾール含有水性注射剤である。
前記残存酸素量の調整は、容器空隙中の空気を不活性ガスで置換することが好ましく、窒素ガスで置換することがより好ましい。
前記溶解補助剤は、ポリオキシエチレン硬化ひまし油（以下、ＨＣＯ−６０と略記する）、ポリソルベート８０、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、ショ糖脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤が挙げられ、ＨＣＯ−６０、ポリソルベート８０が好ましく、ＨＣＯ−６０が特に好ましい。ＨＣＯ−６０であれば、ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、６〜１５質量部を用いることが好ましく、１０質量部用いることがより好ましい。
【００１２】
前記等張化剤が、製剤全体量の０．８５〜０．９５質量％含有される塩化ナトリウムであることが好ましく、０．９質量％含有される塩化ナトリウムであることがより好ましい。
前記ミコナゾールが製剤全体量の０．２〜０．３質量％、ＨＣＯ−６０が２．０〜３．０質量％含有されることが好ましい。
前記ｐＨ調節剤が、製剤全体量の０．０２〜０．０３質量％含有される乳酸であることが好ましい。
本明細書中で使用する％は、特に断らない限り、質量（重量）単位であり、例えば、ある組成物または製剤の全質量当たり、該当成分がどれだけの質量で添加されているかの割合（添加率、製剤全体量における配合量）を表す。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、さらに本発明を詳細に説明する。
本発明の水性注射剤の構成成分は、ミコナゾールまたはその医薬上許容し得る塩、等張化剤、溶解補助剤およびｐＨ調節剤であり、その他の任意成分を含有しうる。
本発明に用いられるミコナゾールの医薬上許容し得る塩としては、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
ミコナゾールまたはその塩は、製剤全体量に対して、１．０質量％以下で用いられるが、０．２〜１．０質量％が好ましく、０．２〜０．３質量％であることがより好ましい。
【００１４】
本発明の水性注射剤に含まれる等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、キシリトール、果糖、グリセリン、及びグリシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、バリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ロイシンなどのアミノ酸等、一般的に輸液に含まれる種々の成分を単独であるいは組み合わせて用いることができる。等張化剤は通常ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、１〜１０質量部で使用される。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖が好ましく、特に塩化ナトリウムが好ましい。前記等張化剤が塩化ナトリウムである場合には、製剤全体量の０．８５〜０．９５質量であることが好ましく、０．９質量％であることがより好ましい。
【００１５】
本発明の水性注射剤に含まれる溶解補助剤は、ＨＣＯ−６０（ヒマシ油に水素添加して得られた硬化油に酸化エチレンを付加させた非イオン界面活性剤）、ポリソルベート８０、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、ショ糖脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤を単独であるいは組み合わせて用いることができる。溶解補助剤は通常ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、１〜２０質量部で使用される。溶解補助剤としては、ＨＣＯ−６０、ポリソルベート８０が好ましく、特にＨＣＯ−６０が好ましい。ＨＣＯ−６０であれば、ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、６〜１５質量部を用いることが好ましく、１０質量部用いることがより好ましい。製剤全体量に対して、ミコナゾールが０．２〜０．３質量％である場合には、ＨＣＯ−６０であれば２．０〜３．０質量％であることがより好ましい。
【００１６】
また、本発明の水性注射剤に含まれるｐＨ調節剤は、クエン酸、リン酸、乳酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、酒石酸などの弱酸が挙げられ、これらを単独であるいは組み合わせて用いることが可能である。これらのｐＨ調節剤は有効且つ薬理学的に許容される量で使用されうるが、通常ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、０．０５〜０．２質量部で使用される。例えば、乳酸の場合は、ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、０．０５〜０．２質量部で用いれられ、０．１質量部用いられることが好ましい。製剤全体量に対して、ミコナゾールが０．２〜０．３質量％である場合には、乳酸は０．０２〜０．０３質量％であることが好ましい。
【００１７】
本発明の注射剤のｐＨは、４．２〜５．２に調整することが好ましい。この範囲であると他の必須成分と共同して主薬の安定性が優れるからである。
【００１８】
本発明の水性注射剤は、滅菌時の安定性及び室温における水溶液中のミコナゾールの長期安定性を保つために、例えば、注射液を充填した容器を密封する際に、容器の空隙中の空気を不活性ガスに置換し、密封容器中の残存酸素量をコントロールすることが必要である。
【００１９】
ここで密封容器中の「残存酸素量」とは、製造された本発明の注射剤の密封容器中に存在する酸素量を表し、注射液中に溶存している酸素量及び容器空隙中に存在する酸素量の合計を意味し、この残存酸素量は、酸素ガスに換算した体積（ｍＬ  ）又はμｍｏｌ  で表される。残存酸素量をコントロールするには、注射剤の容器を密封する際に、容器空隙中の空気を不活性なガスで置換する場合の他、本発明の注射剤の製造工程中、例えば、使用する水の製造、注射液の調製などの各製造工程をすべて不活性ガス置換しても行うことが可能である。通常使用される注射用蒸留水の溶存酸素量は無視し得ることから、容器内の残存酸素量に占める比率の高い空隙酸素量のみを一定値以下とすることにより容器内の残存酸素量を一定値以下とすることが可能である。従って容器内の残存酸素量に占める比率の高い空隙酸素量のみをコントロールすることにより容器内の残存酸素量をコントロールすることも可能である。
【００２０】
本発明に用いられる不活性ガスは、注射溶液に含有される成分に変化を与えなければ特に制限はないが、窒素ガス、アルゴン等が好ましく、窒素ガスがより好ましい。窒素ガスの種類としては、ガス中の酸素濃度を３％以下に抑えたものを使用することが望ましく、酸素濃度を１％以下に抑えたものを使用することがより望ましい。
【００２１】
残存酸素量は、通常ミコナゾールまたはその塩１質量部に対し、７．５容積部以下  （１ｇに対し７．５ｍＬ）であることが好ましく、５容積部以下であることが特に好ましい。より具体的には、ミコナゾールまたはその塩２００ｍｇ（４８０μｍｏｌ）に対して、２５℃において、残存酸素量１．５ｍＬ（６０μｍｏｌ）以下であることが好ましく、１ｍＬ（４０μｍｏｌ）以下であることが特に好ましい。より具体的には、１．５ｍＬ〜０．００１ｍＬであることが好ましく、１．０ｍＬ〜０．００１ｍＬであることが特に好ましい。０．００１ｍＬ未満にすることも可能であるが、製造上あまり実用的ではない。
【００２２】
上述した必須成分以外には、抗酸化剤が、製剤の安定化の理由でさらに加えられてもよい。残存酸素量を適切範囲とするためには、原材料中から不要な酸素が混入することを避けるため構成成分が少ないことが工程上好ましく、必須成分のみであるのも好ましい。
【００２３】
本発明の水性注射剤は、溶解補助剤にミコナゾールまたはその塩及びｐＨ調節剤を溶解後に注射用水に溶解し、さらに等張化剤を溶解した後、通常の方法に従い、例えばメンブランフィルター濾過を行いバイアル瓶に充填することによって製造することができる。次いで、十分な窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓した後、フィリップオフキャップまたはアルミシールで巻き締めし、蒸気滅菌（例えば１００〜１３０℃で約２０〜４０分間）、冷却後に振とう均一化することによって長期保存安定性のよい最終製品として得ることができる。
【００２４】
本発明の水性注射剤は、静脈投与注射剤としてクリプトコッカス属、カンジダ属、アスペルギルス属、コクシジオイデス属のうち本剤感染菌による真菌血症、肺真菌症、消化管真菌症、尿路真菌症及び真菌髄膜炎などの感染症などの治療に用いることができる。
【００２５】
本発明の水性注射剤を静脈投与する場合は、通常、成人には本化合物として初回２００ｍｇより開始し、以後１回２００〜４００ｍｇを１日１〜３回、３０〜６０分かけて点滴静注するのが好ましい。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例及び比較例ならびに実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例１
ＨＣＯ−６０（１３２ｇ）にミコナゾール（１３．２ｇ）及び乳酸（１．３２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（４４．５５ｇ）を溶解し、注射用水を加えて４．９５Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量９９ｍＬ、空隙容積３１ｍＬになるように充填した。次いで、純窒素で十分に窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．９３）。
【００２７】
実施例２
ＨＣＯ−６０（１３２ｇ）にミコナゾール（１３．２ｇ）及び乳酸（１．３２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（４４．５５ｇ）を溶解し、注射用水を加えて４．９５Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量９９ｍＬ、空隙容積３１ｍＬになるように充填した。次いで、０．５％酸素含有窒素で十分に窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．９０）。
【００２８】
実施例３
ＨＣＯ−６０（１３２ｇ）にミコナゾール（１３．２ｇ）及び乳酸（１．３２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（４４．５５ｇ）を溶解し、注射用水を加えて４．９５Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量９９ｍＬ、空隙容積３１ｍＬになるように充填した。次いで、１．０％酸素含有窒素で十分に窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．９０）。
【００２９】
実施例４
ＨＣＯ−６０（８０ｇ）にミコナゾール（８ｇ）及び乳酸（０．８ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（２７ｇ）を溶解し、注射用水を加えて３Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量約７６ｍＬ、空隙容積約２６ｍＬになるように充填した。次いで、２．０％酸素含有窒素で十分に窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．８１）。
【００３０】
実施例５
ＨＣＯ−６０（８０ｇ）にミコナゾール（８ｇ）及び乳酸（０．８ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（２７ｇ）を溶解し、注射用水を加えて３Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量約７６ｍＬ、空隙容積約２６ｍＬになるように充填した。次いで、３．０％酸素含有窒素で十分に窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．８１）。
【００３１】
比較例１
ＨＣＯ−６０（１３２ｇ）にミコナゾール（１３．２ｇ）及び乳酸（１．３２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらに塩化ナトリウム（４４．５５ｇ）を溶解し、注射用水を加えて４．９５Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量９９ｍＬ、空隙容積３１ｍＬになるように充填した。次いで、窒素置換せずに専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．８１）。
【００３２】
実施例６
ＨＣＯ−６０（４００ｇ）にミコナゾール（４０ｇ）及び乳酸（４ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらにブドウ糖（７５０ｇ）を溶解し、注射用水を加えて１５Ｌとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に充填量約７５ｍＬずつ充填した。次いで純窒素置換を施した後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．３１）。
【００３３】
実施例７
ＨＣＯ−６０（２０ｇ）にミコナゾール（２ｇ）及び乳酸（０．２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらにブドウ糖（１８．７５ｇ）及び塩化ナトリウム（３．３８ｇ）を溶解し、注射用水を加えて７５０ｍＬとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に７５ｍＬずつ充填した。次いで、純窒素置換後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た（最終ｐＨ４．６８）。
【００３４】
実施例８
ＨＣＯ−６０（１０ｇ）及びプロピレングリコール（１０ｇ）にミコナゾール（２ｇ）及び乳酸（０．２ｇ）を溶解後に適量の注射用水に溶解し、さらにブドウ糖（３７．５ｇ）を溶解し、注射用水を加えて７５０ｍＬとした。得られた溶液をメンブランフィルター濾過し、バイアル瓶に７５ｍＬずつ充填した。次いで、純窒素置換後に専用ゴム栓で打栓及びフィリップオフキャップで巻き締めし、１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。冷却後に振とう均一化することによって１バイアルあたりミコナゾール２００ｍｇを含有する水性注射剤を得た。
【００３５】
実施例および比較例の製剤を用いて窒素置換の必要量に関する検討実験を行った。
実験例：残存酸素量の検討
実施例１から８及び比較例１に示す製剤（一容器あたり充填量約７６ｍＬ、空隙容積２６ｍＬの比になるように充填）の空隙酸素濃度を以下の方法で測定し、１２１℃３０分滅菌後に６０℃１ヶ月間保存後の分解物量を以下の方法で高速液体クロマトグラフィーを用いて測定し、分解物生成量を算出した。結果を表１に示した。
【００３６】
＜空隙酸素濃度の測定＞
実施例及び比較例の各製品に、酸素濃度測定装置のサンプラー針部分を刺し、製品容器内のガスを吸引し、酸素濃度測定を行った。
試験条件
・使用機器：微量酸素分析計（隔膜形ガルバニ電池式）
ＲＯ−１０２−ＳＤＰ（飯島電子工業（株）製）
・サンプラー内ガス置換：１  回のガス置換量を１〜３ｍＬとし、酸素濃度表示値が一定になるまで少なくとも２回以上の置換操作（吸入）を行い、酸素濃度を測定する。
【００３７】
＜分解物量の定量法＞
実施例及び比較例を被験品として、各々５ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１０ｍＬ（２倍希釈）とし、試料溶液とする。別にミコナゾール標準品約０．０２ｇを精密に量り、移動相を加えて溶かして正確に１００ｍＬとし、更に、このミコナゾール液２ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に３０ｍＬとし標準溶液とする（試料溶液中のミコナゾール量の１％となるように調整）。
試料溶液及び標準溶液各々１０μＬずつを正確に採取し、以下の条件で液体クロマトグラフ法により分析を行い、試料溶液を中の分解物のピーク面積を、標準液のミコナゾール面積で割った値を分解物（％）とする。
【００３８】
測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：ＤｅｖｅｌｓｉｌＯＤＳ−５  （φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）
（野村化学（株））
カラム温度：２５℃
移動相：メタノール：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素アンモニウム溶  液混液（１７：３）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ．
【００３９】
表１
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【００４０】
表１から明らかなように、本発明の注射剤は、等張化剤として塩化ナトリウムを用い、種々の空隙酸素濃度に調整した製剤を１２１℃で３０分滅菌した場合、容器中の残存酸素量をミコナゾール２００ｍｇ当たり１ｍＬ以下に調整することで、滅菌後の長期保存中のミコナゾールの分解物の生成を抑え、加熱滅菌時のミコナゾールの分解が少なくなることが認められ、本発明の注射剤の優れた保存安定性が示された。また、本発明の製品は着色も認められなかった。
【００４１】
次に、ミコナゾール２００ｍｇに対する残存酸素量（ｍＬ  ）と分解物との関係を表１で得られた結果から検討した。
この結果から、ミコナゾール２００ｍｇあたりの残存酸素量が１．５ｍＬ  以下であれば、分解物の量を十分に抑制できると考えられ、残存酸素量を１ｍＬ以下のコントロールすることがより好ましいことが示された。
従って、以上の結果より、本発明の注射剤、すなわち、製剤全体量に対して、１．０質量％以下のミコナゾール、１０質量％以下の溶解補助剤、ｐＨ調節剤及び等張化剤を含有し、等張化され密封容器に充填された水性注射剤であって、密封容器中の残存酸素量をミコナゾール２００ｍｇ当たり１．５ｍＬ以下に調整され、且つ溶液のｐＨ  が４．２〜５．２であるミコナゾール含有水性注射剤とすることで、滅菌後の長期保存中のミコナゾールの分解物の生成を抑え及び／または加熱滅菌時のミコナゾールの分解が少なくなる、または着色も防止でき、長期保存安定な製剤を得ることが可能である。
【００４２】
【発明の効果】
本発明の水性注射剤、すなわち、製剤全体量に対して、１．０質量％以下のミコナゾール、１０質量％以下の溶解補助剤、ｐＨ調節剤及び等張化剤を含有し、等張化され密封容器に充填された水性注射剤であって、密封容器中の残存酸素量をミコナゾール２００ｍｇ当たり１．５ｍＬ以下に調整され、且つ溶液のｐＨが４．２〜５．２であるミコナゾール含有水性注射剤を用いることにより、滅菌後の長期保存中のミコナゾールの分解物の生成を抑えおよび／または加熱滅菌時のミコナゾールの分解が少なくなる、または着色も防止でき、長期保存安定な製剤を得ることができる。従って、本発明の水性注射剤は、用時希釈などの調製が不要であり、医療現場において細菌感染や異物混入の恐れがなく、使いがっての良い長期保存安定性に優れた等張化されたミコナゾールまたはその医薬上許容しうる塩を含有する製剤として極めて有用である。