(57)【要約】【課題】医薬用生分解セラミックスの提供。【解決手段】本発明による医薬用生分解セラミックスは、表面が有機分子で修飾されたりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）を具えている。該有機分子はヘキサメチレンジイソシアネート（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔｅ；ＨＭＤＩ）とされて、共有結合方式で該りん酸水素カルシウムにグラフト（ｇｒａｆｔ）されている。本発明はまた医薬用生分解セラミックスの製造方法を提供する。このほか、該医薬用生分解セラミックスは骨格組織補修に用いられる。これにより、本発明はまた骨格組織修復の方法及び装置と、骨格組織修復薬物のデリバリーシステムを提供する。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面が有機分子で修飾されたりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）を具え、該有機分子がヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）とされたことを特徴とする、医薬用生分解セラミックス。
【請求項２】
請求項１記載の医薬用生分解セラミックスにおいて、有機分子が共有結合方式でりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）にグラフトされたことを特徴とする、医薬用生分解セラミックス。
【請求項３】
医薬用生分解セラミックスの製造方法において、
（Ａ）粒径が約０．０１から１．０μｍのりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）粉末を５から２０ｇ提供する
（Ｂ）該りん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）粉末を無水有機溶剤中に溶かし、無水雰囲気下で約０．５から２．０時間攪拌する
（Ｃ）３から１２ｍｌのヘキサメチレンジイソシアネートを加え、並びに無水雰囲気下で１から６時間、反応温度２０から７０℃の間で反応させる
以上の（Ａ）から（Ｃ）のステップを具えたことを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法。
【請求項４】
請求項３記載の医薬用生分解セラミックスの製造方法において、（Ｂ）のステップで使用する有機溶剤として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）或いは塩素炭素化合物（ＣＣ）からなる群より少なくとも一種類を選択することを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法。
【請求項５】
請求項３記載の医薬用生分解セラミックスの製造方法において、（Ｃ）のステップの反応温度を４０℃から６０℃の間とすることを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法。
【請求項６】
請求項３記載の医薬用生分解セラミックスの製造方法において、（Ｃ）のステップの反応温度を５０℃とすることを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法。
【請求項７】
請求項３記載の医薬用生分解セラミックスの製造方法において、（Ｃ）のステップで、反応中に触媒を加えることを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法。
【請求項８】
請求項７記載の医薬用生分解セラミックスの製造方法において、（Ｃ）のステップで、触媒をジブチリンジラウレート（ｄｉｂｕｔｙｌｉｎｄｉｌａｕｒａｔｅ）とすることを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法。
【請求項９】
生分解性のデリバリーシステムにおいて、表面が有機分子で修飾されたりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）を具え、該有機分子がヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）とされたことを特徴とする、生分解性のデリバリーシステム。
【請求項１０】
請求項９記載の生分解性のデリバリーシステムにおいて、デリバリーシステムが骨組織の再生或いは修復に用いられることを特徴とする、生分解性のデリバリーシステム。
【請求項１１】
請求項９記載の生分解性のデリバリーシステムにおいて、デリバリーシステムが骨組織自身の生長因子或いは骨生長誘導因子の伝導及び又は吠えん治療用の薬物の伝導に用いられることを特徴とする、生分解性のデリバリーシステム。
【請求項１２】
請求項１１記載の生分解性のデリバリーシステムにおいて、前記薬物が生長因子或いは骨生長誘導因子とされたことを特徴とする、生分解性のデリバリーシステム。
【請求項１３】
請求項１２記載の生分解性のデリバリーシステムにおいて、前記有機分子が共有結合方式でりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）にグラフトされたことを特徴とする、生分解性のデリバリーシステム。
【請求項１４】
生分解性の骨組織修復装置において、表面が有機分子で修飾されたりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）を具え、該有機分子がヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）とされたことを特徴とする、生分解性の骨修復装置。
【請求項１５】
請求項１４記載の生分解性の骨組織修復装置において、有機分子が共有結合方式でりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）にグラフトされたことを特徴とする、生分解性の骨修復装置。
【請求項１６】
骨組織修復方法において、表面が有機分子で修飾されたりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）を修復する骨組織部分に投与し、該有機分子をヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）とすることを特徴とする、骨組織修復方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の骨組織修復方法において、りん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）が生分解性とされたことを特徴とする、骨組織修復方法。
【請求項１８】
請求項１６記載の骨組織修復方法において、有機分子が共有結合方式でりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）にグラフトされたことを特徴とする、骨組織修復方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一種の医薬用生分解セラミックス及びその製造方法に係り、特に、骨格組織修復に適用される医薬用生分解セラミックス及びその製造方法に関する。本発明はまた、一種の骨格組織修復の方法及び装置、及び一種の骨格組織修復薬物のデリバリーシステムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでの研究から、新骨形成（ｎｅｏ−ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）の由来には三種類があることが分かり、第１種は活骨細胞移植で、第２種は骨欠損区の周囲の骨細胞を移植体の構造に成長させる骨伝導（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）、第３種は、間質細胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｃｅｌｌ）にある生長因子の影響を受けさせて分化させて骨母細胞となし、骨組織を発生させる骨誘導（ｏｓｔｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）である。
【０００３】
一般に、骨欠損の治療では、適当な物質を充填して、欠損部分付近の組織の物理状態を維持する。最も適合する充填物質は自体移植物であり、それは骨伝導（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）と、骨誘導（ｏｓｔｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）の作用を共に有するためである。しかし、移植物の由来と数量はいずれも制限される。このため、ここ数年、この領域の科学者は、骨代替物となる新材料の開発研究に力を注いできた。現在、りん酸カルシウムと生体活性ガラスがいずれも生体親和性と生体活性を有して骨と化学結合を形成可能であることがわかっており、並びに既に臨床での骨欠損補修と骨組織の拡張に応用されて成功している。しかし、これらの医薬用骨セラミックスは骨伝導（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）の能力しかなく、骨誘導（ｏｓｔｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）がないため、自体移植物のような二相式修復メカニズムを具備しえない。この二相式修復メカニズムは、骨母細胞を直接移植物（ｇｒａｆｔ）に転移させ、及び誘導と生長因数を移植物の骨基質中より釈放させて、骨母細胞に更に骨組織を生成させることを含む。
【０００４】
これにより、現在医薬用骨セラミックスに対する要求の重点は、良好なデリバリーシステムを求め、最も好ましくは該骨セラミックス自身を良好なデリバリーシステムとなし、骨セラミックスに組織自身の生長因子或いは外からの骨生長薬物を受け取らせ、骨誘導（ｏｓｔｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）能力を具備させることにある。
【０００５】
このほか、骨格組織修復用の骨セラミックスは生分解性或いは生物により吸収可能な性質を有し、修復されるべき組織の生成後に、二次手術によりそれを取り出す必要がない。現在使用されているモノリシックブロック（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ　ｂｌｏｃｋ）とディスク（ｄｉｓｋ）システムは生分解性のデリバリーシステムとされる。しかし、モノリシックブロックは骨髄の空隙を塞ぎうるが、その部分はちょうど骨前駆細胞含有量が豊富な部分であり、このため骨組織修復の効果が大幅に減らされた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
これにより、現在、良好なデリバリーシステムとされ得て、骨伝導と骨誘導の能力を具備する新たな骨セラミックス材料が求められている。この材料はまた生分解性を具え、顆粒寸法が骨髄の空隙を塞がず、骨母細胞或いは骨髄基質細胞の生長に適合するものとされる。また、二次手術不要で、並びに十分に骨組織自体の再生機能を利用でき、快速な骨再生効果を達成できるものとされる。
【０００７】
本発明の主要な目的は、一種の医薬用生分解セラミックスを提供することにあり、それは、骨細胞の足場となる材料であるｓｃａｆｆｏｌｄ材となすことができ、骨母細胞或いは骨髄基質細胞の生長に適合し、骨伝導（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）と骨誘導（ｏｓｔｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）能力を共に有して、異なる形状と大きさに形成できて各種の骨欠損の再生補修に応用できるものとする。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、一種の医薬用生分解セラミックスの製造方法を提供することにあり、それは、セラミックスに適当な有機分子を結合させて、良好なデリバリーシステムとなす方法であるものとする。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、一種の生分解性のデリバリーシステムを提供することにあり、該デリバリーシステムは骨組織の再生或いは修復に適用され、骨組織中の生長因子或いは骨生長誘導因子、及び骨治療用の薬物を骨母細胞或いは骨髄基質細胞の生長部分、或いは修復を待つ骨組織部分に伝導するものとする。
【００１０】
本発明のさらにまた別の目的は、一種の骨組織修復の方法、及び生分解性の骨組織修復装置を提供することにあり、それは、二次手術を必要とせず、十分に骨組織自身の再生能力を利用し迅速で有効な骨再生と修復効果を達成できる方法及び装置であるものとする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
請求項１の発明は、表面が有機分子で修飾されたりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）を具え、該有機分子がヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）とされたことを特徴とする、医薬用生分解セラミックスとしている。
請求項２の発明は、請求項１記載の医薬用生分解セラミックスにおいて、有機分子が共有結合方式でりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）にグラフトされたことを特徴とする、医薬用生分解セラミックスとしている。
請求項３の発明は、医薬用生分解セラミックスの製造方法において、
（Ａ）粒径が約０．０１から１．０μｍのりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）粉末を５から２０ｇ提供する
（Ｂ）該りん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）粉末を無水有機溶剤中に溶かし、無水雰囲気下で約０．５から２．０時間攪拌する
（Ｃ）３から１２ｍｌのヘキサメチレンジイソシアネートを加え、並びに無水雰囲気下で１から６時間、反応温度２０から７０℃の間で反応させる
以上の（Ａ）から（Ｃ）のステップを具えたことを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法としている。
請求項４の発明は、請求項３記載の医薬用生分解セラミックスの製造方法において、（Ｂ）のステップで使用する有機溶剤として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）或いは塩素炭素化合物（ＣＣ）からなる群より少なくとも一種類を選択することを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法としている。
請求項５の発明は、請求項３記載の医薬用生分解セラミックスの製造方法において、（Ｃ）のステップの反応温度を４０℃から６０℃の間とすることを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法としている。
請求項６の発明は、請求項３記載の医薬用生分解セラミックスの製造方法において、（Ｃ）のステップの反応温度を５０℃とすることを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法としている。
請求項７の発明は、請求項３記載の医薬用生分解セラミックスの製造方法において、（Ｃ）のステップで、反応中に触媒を加えることを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法としている。
請求項８の発明は、請求項７記載の医薬用生分解セラミックスの製造方法において、（Ｃ）のステップで、触媒をジブチリンジラウレート（ｄｉｂｕｔｙｌｉｎ　ｄｉｌａｕｒａｔｅ）とすることを特徴とする、医薬用生分解セラミックスの製造方法としている。
請求項９の発明は、生分解性のデリバリーシステムにおいて、表面が有機分子で修飾されたりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）を具え、該有機分子がヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）とされたことを特徴とする、生分解性のデリバリーシステムとしている。
請求項１０の発明は、請求項９記載の生分解性のデリバリーシステムにおいて、デリバリーシステムが骨組織の再生或いは修復に用いられることを特徴とする、生分解性のデリバリーシステムとしている。
請求項１１の発明は、請求項９記載の生分解性のデリバリーシステムにおいて、デリバリーシステムが骨組織自身の生長因子或いは骨生長誘導因子の伝導及び又は吠えん治療用の薬物の伝導に用いられることを特徴とする、生分解性のデリバリーシステムとしている。
請求項１２の発明は、請求項１１記載の生分解性のデリバリーシステムにおいて、前記薬物が生長因子或いは骨生長誘導因子とされたことを特徴とする、生分解性のデリバリーシステムとしている。
請求項１３の発明は、請求項１２記載の生分解性のデリバリーシステムにおいて、前記有機分子が共有結合方式でりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）にグラフトされたことを特徴とする、生分解性のデリバリーシステムとしている。
請求項１４の発明は、生分解性の骨組織修復装置において、表面が有機分子で修飾されたりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）を具え、該有機分子がヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）とされたことを特徴とする、生分解性の骨修復装置としている。
請求項１５の発明は、請求項１４記載の生分解性の骨組織修復装置において、有機分子が共有結合方式でりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）にグラフトされたことを特徴とする、生分解性の骨修復装置としている。
請求項１６の発明は、骨組織修復方法において、表面が有機分子で修飾されたりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）を修復する骨組織部分に投与し、該有機分子をヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）とすることを特徴とする、骨組織修復方法としている。
請求項１７の発明は、請求項１６記載の骨組織修復方法において、りん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）が生分解性とされたことを特徴とする、骨組織修復方法としている。
請求項１８の発明は、請求項１６記載の骨組織修復方法において、有機分子が共有結合方式でりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）にグラフトされたことを特徴とする、骨組織修復方法としている。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明による医薬用生分解セラミックスは、表面が有機分子で修飾されたりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）を具えている。該有機分子はヘキサメチレンジイソシアネート（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔｅ；ＨＭＤＩ）とされて、共有結合方式で該りん酸水素カルシウムにグラフト（ｇｒａｆｔ）されている。
【００１３】
該医薬用生分解セラミックスの製造方法は、以下のとおりである。（Ａ）粒径が約０．０１から１．０μｍのりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）粉末を５から２０ｇ提供する。（Ｂ）該りん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）粉末を無水有機溶剤中に溶かし、無水雰囲気下で約０．５から２．０時間攪拌する。（Ｃ）３から１２ｍｌのヘキサメチレンジイソシアネートを加え、並びに無水雰囲気下で１から６時間、反応温度２０から７０℃の間で反応させる。
【００１４】
前述したように、骨組織補修には三大要素、即ち、ｓｃａｆｆｏｌｄ材、細胞、及び生長因子（ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ）がある。ｓｃａｆｆｏｌｄ材は細胞の付着増殖及び分化の位置を提供すると共に、組織体構造の安定を維持する。現在組織工程中に応用されるものの多くはカルシウムを含むセラミックスとされ、特に多孔性ハイドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ；ＨＡ）は外骨膜或いは骨髄腔細胞が培養する骨母細胞の生長に適合する。このほか、多孔性ハイドロキシアパタイトは生分解性を有し、骨組織のｓｃａｆｆｏｌｄ材として非常に適している。しかし、従来の技術の欄において述べたように、多孔性ハイドロキシアパタイトを使用するだけでは骨伝導（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）の能力しか具備せず、骨誘導（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）能力を具備せず、骨母細胞に生長因子を受け取らせて更に分化させることができない。このため、多孔性ハイドロキシアパタイトの表面に更に有機基グループを連接させて、それを良好な生長因子デリバリーシステムとなす必要がある。一般には、有機分子で多孔性ハイドロキシアパタイトの表面を修飾するのに二種類の方式が利用されうる。常用される方法の一つは、表面吸着方式とされ、物理性作用力を利用し、有機分子を多孔性ハイドロキシアパタイトの表面に吸着させる。しかしこのような吸引力は強くなく、有機基グループが整理環境下でそぎ取られてしまい、デリバリー作用を失いやすい。もう一種類の方式は、有機基グループとハイドロキシアパタイトのＯＨ基を結合させて共有結合を形成させる方法である。
【００１５】
本発明は第２種の結合方式を利用し、特殊な有機基グループとハイドロキシアパタイトのＯＨ基を結合させて共有結合を形成させる。本発明はヘキサメチレンジイソシアネート（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔｅ；ＨＭＤＩ）上のＣＮ基とハイドロキシアパタイトのＯＨ基を結合させて共有結合を形成させる。その製造方法は、５から２０ｇのりん酸水素カルシウム粉末を無水有機溶剤中に溶かし、この無水有機溶剤は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）或いは塩素炭素化合物（ＣＣ）とするのが好ましい。このりん酸水素カルシウム粉末の粒径は約０．１μｍとするのが好ましい。その後、無水雰囲気下、例えば窒素ガス或いは慣性ガス環境下で、約１時間攪拌する。りん酸水素カルシウム粉末が完全に有機溶剤中に溶けたところで、５から２０ｇのヘキサメチレンジイソシアネート（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔｅ；ＨＭＤＩ）を加え、並びに無水雰囲気下、例えば窒素ガス或いは慣性ガス環境下で、１から１０時間、好ましくは４時間反応させる。反応温度は２０から７０℃とし、好ましくは６０℃とし、更に好ましくは５０℃とする。反応中に必要に応じて適当な触媒を加え、この触媒は好ましくはジブチリンジラウレート（ｄｉｂｕｔｙｌｉｎ　ｄｉｌａｕｒａｔｅ）とする。このとき、表面が修飾されたりん酸水素カルシウムを具備させることができる。このりん酸水素カルシウム粉末をろ過し、並びにＤＭＦで洗浄して余分のＨＭＤＩ−多体を除去する。表面が修飾されたりん酸水素カルシウムをアセトンで三度洗浄し、余剰のＤＭＦを除去し、並びにこれを乾燥させる。
【００１６】
該りん酸水素カルシウムの表面にはヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）が連接され、骨組織中の生長因子或いは誘導因子がＨＭＤＩ基グループを経由して該りん酸水素カルシウム表面を被覆し生長する骨母細胞に伝導される。これにより、本発明はもう一つの観点によると、生分解性のデリバリーシステムを提供し、それは表面をヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）で修飾したりん酸水素カルシウムを含む。このデリバリーシステムは骨組織の再生或いは修復に適用され、且つ骨組織自身の生長因子或いは骨生長誘導因子の伝導に用いられるか、或いは外から加えられる骨治療用薬物の伝導に用いられる。該薬物は好ましくは生長因子（ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）或いは骨生長誘導因子とされる。
【００１７】
該りん酸水素カルシウム自身は良好な医療用セラミックス材料とされるため、表面がヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）で修飾された後に、良好なデリバリーシステムとなる。これにより本発明はもう一つの観点によると、生分解性の骨組織修復装置を提供し、それは上述の、表面がヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）で修飾されたりん酸水素カルシウムを含む。本発明はまた別の観点によると、骨組織修復の方法を提供し、それは表面をヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）で修飾したりん酸水素カルシウムの、修復する骨組織部分への投与を含む。
【００１８】
【実施例】
Ａ．製造と実施例
材料準備：
ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）をＡｌｄｒｉｈより購入し、更なる純化を行うことなく直接実験に用いた。りん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）の製造はりん酸水素カルシウム二水化物（ＣａＨＰＯ４　・２Ｈ２　Ｏ）を２００℃下で８時間加熱し、並びに先にＦＴＩＲとＸ線屈折グラフ鑑定する。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は蒸留方式で純化し並びに４Å分子スクリーンに放置する。ジブチリンジラウレート（ｄｉｂｕｔｙｌｉｎ　ｄｉｌａｕｒａｔｅ）はＡｃｒｏｓより購入し純化せずに直接使用する。
実施例１：
平均粒径が０．１μｍの１２．０グラムの乾燥りん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　）粉末、１５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と０．１２ｍｌのジブチリンジラウレート（ｄｉｂｕｔｙｌｉｎ　ｄｉｌａｕｒａｔｅ）を２５０ｍｌのフラスコ中に入れる。このシステム中、ジブチリンジラウレート（ｄｉｂｕｔｙｌｉｎ　ｄｉｌａｕｒａｔｅ）は触媒とされる。窒素ガス環境下で１時間攪拌する。その後、６ｍｌのヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）を加え、２０℃で、窒素ガス環境下で４時間続けて反応させ、表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）沈殿を得る。このＭＣＨＰ沈殿をろ過して取り出し、並びにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で三度洗浄して余分のＨＭＤＩを除去する。その後、アセトンで三度洗浄し、残ったジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を除去し、並びに乾燥させる。
実施例２、３、４、５、６：
反応過程はほぼ実施例１と同じであるが、ＨＭＤＩ加入の後の反応温度をそれぞれ以下のようにする。
実施例　：　反応温度
実施例２：　３０℃
実施例３：　４０℃
実施例４：　５０℃
実施例５：　６０℃
実施例６：　７０℃
Ｂ．性質分析
分析例１　熱力学分析
本実施例は熱重量分析（ｔｈｅｒｍａｌ　ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ；ＴＧＡ）と熱差分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｔｈｅｒｍａｌ
ａｎａｌｙｓｉｓ；ＤＴＡ）を以て熱分析データとし、測定機器はＳＤＴ２９６０（ＴＡ機器社）を使用する。この実験中、分析温度は室温から６００℃までとされ、温度上昇速度は２０℃／分とされる。ＣＨＰ或いはＭＣＨＰをアルミ坩堝中に入れ、並びに１０ｍｇのα−Ａｌ２　Ｏ３　を参考物質として加える。ＣＨＰにグラフトされるＨＭＤＩ寮は加熱過程中に損失される質量と同じと仮定し、並びに総粉末重量に対する重量％を以て表示する。結果は図１と図２に示されるとおりである。
図１はりん酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４　；ＣＨＰ）の熱重量分析（ＴＧＡ）と熱差分析（ＤＴＡ）グラフである。図１のａ（熱差分析；ＤＴＡ）はＣＨＰの吸熱ピークが４５５．８℃に出現することを示している。このときＣＨＰはＣａ２　Ｐ２　Ｏ７　に変換しうる。図１のｂ（熱重量分析；ＴＧＡ）は４４５−４８２℃の間で明らかな質量損失があることを示し、それはＣＨＰがＣａ２　Ｐ２　Ｏ７　に変換されたことにより散逸した水分子の質量とされる。
図２は本発明の表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）の熱重量分析（ＴＧＡ）と熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。図２のａ（熱差分析；ＤＴＡ）はＭＣＨＰが二つの吸熱ピークを有することを示し、それはそれぞれ４２２．２℃と２９４．６℃で出現している。図１のａと比較すると分かるが、４２２．２℃で出現するピークはＣＨＰ自身が変換を行うことにより引き起こされたものであり、２９４．６℃のピークはＨＭＤＩの燃焼により引き起こされたものである。図２のｂ（熱重量分析；ＴＧＡ）もまた２段の質量損失を示し、図１のｂと比較すると分かるように、後段の質量損失はＣＨＰ自身が有するもので、前段の質量損失はＨＭＤＩ燃焼により損失する重量である。
以上から分かるように、ＭＣＨＰの熱差分析（ＤＴＡ）には二つの吸熱ピークが出現しうる。熱重量分析（ＴＧＡ）もまた二つの変化区間を有し得る。ＨＭＤＩ燃焼により引き起こされる変化は第１個の吸熱ピークと第１の変化区間に出現する。我々はＣＨＰにグラフトされたＨＭＤＩ量が加熱過程中に損失される質量と同じであると仮定し、ゆえに、ＨＭＤＩの燃焼により引き起こされる損失の質量（第１の変化区間の差の値）が大きくなるほど、ＨＭＤＩが連接されたパーセンテージが高くなることを示す。
図３は本発明の各実施例で製造した表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）の熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。図に示される全ての曲線はいずれも二段の変化区間を有する。即ち、全ての実施例が有効に表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）を製造できる。図３より分かるように、異なる温度下で製造したＭＣＨＰは、その表面のＨＭＤＩ含有量が異なり、そのうち６０℃で製造したＭＣＨＰの含有するＨＭＤＩ量が最高で、ＭＣＨＰ重量の１８．１重量％に達する。同様の結果はまた図４において示され、図４は、本発明の各実施例で製造された表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）の熱差分析（ＤＴＡ）グラフである。
以上から分かるように、本発明の方法によると、有効に表面をＨＭＤＩで修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）を製造することができる。
２．ＮＭＲ分析
ＭＣＨＰの表面の結合状況は３１Ｐ−ＮＭＲグラフ（図５）と１３Ｃ−ＮＭＲグラフ（図６）で分析する。３１Ｐ−ＮＭＲグラフ（図５）から分かるように、ＣＨＰ表面のりん原子はＨＭＤＩの炭素原子と、酸素原子を透過して共有結合を形成し、即ちＣＨＰ表面のりん酸基のＯＨ基がＨＭＤＩのＣＮ基と化学反応を行ない供給結合を形成する。
図６の１３Ｃ−ＮＭＲグラフには５０℃下（実施例４）と６０℃下（実施例５）で製造したＭＣＨＰの、表面のＨＭＤＩ分子とＣＨＰの結合状況を示している。図６中、ａは純ＨＭＤＩの１３Ｃ−ＮＭＲグラフとされ、ｂは反応温度が５０℃（実施例４）で製造されたＭＣＨＰの１３Ｃ−ＮＭＲグラフ、ｃは反応温度が６０℃（実施例５）で製造されたＭＣＨＰの１３Ｃ−ＮＭＲグラフである。図６の表示結果は図５と同様に、ＣＨＰ表面のりん酸基のＯＨ基がＨＭＤＩのＣＮ基と化学反応により共有結合を形成したことを実証する。且つ図６のｂとｃを比較すると、反応温度が６０℃の時、その表面のＨＭＤＩ分子は続けてＨＭＤＩ分子と結合を形成しうる。このため、最良の状況は、反応温度を５０℃に以上した状況である。
以上から分かるように、本発明の表面のＨＭＤＩ修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）は、その表面のＨＭＤＩが共有結合方式でＣＨＰに連結され、結合能力と結合効率はいずれも相当に良好である。ＣＨＰ自身は生分解性を有すると共に生物により吸収可能であり、有機分子ＨＭＤＩが連接された後、良好な伝導特性を具えた骨セラミックスとされ、該ＨＭＤＩ分子が有効に骨生長因子を伝導し、ＭＣＨＰに骨伝導と骨誘導能力を共に付与させる。このような特性によりＭＣＨＰは骨母細胞或いは骨髄基質細胞の生長のｓｃａｆｆｏｌｄ材とされるだけでなく、そのＨＭＤＩ分子が有効に骨生長因子をこの部分に伝導し、これらの前駆細胞を更に分化発育させて骨組織となす。
応用例：
実施例４で製造した材料をコンダイル（ｃｏｎｄｙｌｅ）位置の直径６ｍｍの欠陥にインプラントしたところ、二週間後にもとの欠陥がすでに新生骨組織に置き換わり、完全に修復されたことが分かった。これは図７に示されるとおりである。
【００１９】
【発明の効果】
総合すると、本発明の医薬用生分解セラミックスは、生分解性を有し、インプラント後に二次手術により取り出す必要がなく、且つその顆粒の大きさは骨髄空隙を塞がず、骨母細胞或いは骨髄基質細胞生長に適合する。このほか、その表面にＨＭＤＩ分子を有し、良好なデリバリーシステムとされ得て、骨生長に必要な因子を有効に細胞生長部分に伝送する。さらに、ＭＣＨＰが骨伝導（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）と骨誘導（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）能力を具備する。実験により証明されたことは、本発明の医薬用生分解セラミックスは有効に骨の生長と修復を助ける。この特性により、本発明の医薬用生分解セラミックスは、骨組織修復の方法、及び生分解性の骨組織修復装置に応用されて、二次手術により取り出す必要がなく、並びに十分に骨組織自身の再生能力を利用し、迅速、有効な骨の再生と修復の効果を達成する。
【図面の簡単な説明】
【図１】りん酸水素カルシウム（ＣＨＰ）の熱重量分析（ＴＧＡ）と熱差分析（ＤＴＡ）グラフである。
【図２】本発明による表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）の熱重量分析（ＴＧＡ）と熱差分析（ＤＴＡ）グラフである。
【図３】本発明の各実施例により製造された表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）の熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。
【図４】本発明の各実施例により製造された表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）の熱差分析（ＤＴＡ）グラフである。
【図５】本発明により製造された表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）の３１Ｐ−ＮＭＲグラフである。
【図６】本発明により製造された表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）の１３Ｃ−ＮＭＲグラフであり、そのうち（ａ）は純ＨＭＤＩの１３Ｃ−ＮＭＲグラフであり、（ｂ）は５０℃下（実施例４）で製造されたＭＣＨＰの１３Ｃ−ＮＭＲグラフであり、（ｃ）は６０℃下（実施例４）で製造されたＭＣＨＰの１３Ｃ−ＮＭＲグラフである。
【図７】本発明により製造された表面を修飾したりん酸水素カルシウム（ＭＣＨＰ）をコンダイル（ｃｏｎｄｙｌｅ）位置にインプラントした後の骨組織新生状況表示図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年6月18日(2003.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
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