(57)【要約】【課題】ＤＮＡマイクロアレイやスキャナーの構造等を根本的に見直し、ＤＮＡスポットを安定して短時間のうちに読み取り、解析結果が得られ、構成がシンプルで、極めて効率が高い低価格のシステムを提供する。【解決手段】基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記ＤＮＡスポットに含まれる蛍光体を励起させるための光学系と、前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、前記レーザ光の出力光を振幅変調する変調手段を備え、前記ＤＮＡマイクロアレイのＤＮＡスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置など。【選択図】      図１
2004333333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、
波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記ＤＮＡスポットに含まれる蛍光体を励起させるための光学系と、
前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、
前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、
前記レーザ光の出力光を振幅変調する変調手段を備え、
前記ＤＮＡマイクロアレイのＤＮＡスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置。
【請求項２】
基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、
波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記ＤＮＡスポットに含まれる蛍光体を励起させる光学系と、
前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、
前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、
前記照射した波長λ１のレーザ光が前記ＤＮＡスポットを配置した基板により反射した主として波長λ１の反射光を検出するための第２の光検出器と、
前記第２の光検出器の出力を入力として、前記対物レンズの前記基板に対する垂直方向の相対位置を検出するための位置検出手段と、
前記対物レンズを前記基板に対して垂直方向に変位させるためのアクチュエータと、
前記位置検出手段の出力を、前記対物レンズのアクチュエータを垂直方向に変位させるための駆動装置と、
前記ＤＮＡマイクロアレイのＤＮＡスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置。
【請求項３】
基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、
波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記ＤＮＡスポットに含まれる蛍光体を励起させる光学系と、
前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、
前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、
前記照射した波長λ１のレーザ光が前記ＤＮＡスポットを配置した基板により反射した主として波長λ１の反射光を検出するための第２の光検出器と、
前記第２の光検出器の出力を用い、前記対物レンズの前記基板に対する垂直方向の相対位置を検出するための位置検出手段と、
前記対物レンズを前記基板に対して垂直方向に変位させるためのアクチュエータと、
前記位置検出手段の出力を、前記対物レンズのアクチュエータを垂直方向に変位させるための駆動装置と、
前記波長λ１の反射光を少なくとも２分割の光検出器により検出し、前記２分割光検出器の各々の出力の差により前記対物レンズの基板に対して平行であるＸ方向の位置を制御し、前記レーザ光が前記ＤＮＡスポット列を追従するようにする制御装置を備え、
前記ＤＮＡマイクロアレイのＤＮＡスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置。
【請求項４】
前記対物レンズと基板の距離を検出するため、前記基板を照射するサーボ信号検出に用いる波長λ３の光源を、ＤＮＡスポットの蛍光体を励起するための波長λ１の光源と独立に設け、かつ前記サーボ信号検出用光源の波長λ３を前記蛍光体を励起しないような波長に選定したことを特徴とする請求項２記載の読取装置。
【請求項５】
前記対物レンズと基板の距離を検出するため、前記基板を照射するサーボ信号検出に用いる波長λ３の光源を、ＤＮＡスポットの蛍光体を励起するための波長λ１の光源と独立に設け、かつ前記サーボ信号検出用光源の波長λ３を前記蛍光体を励起しないような波長に選定し、
前記対物レンズに入射するＤＮＡスポットを照射する波長λ１の光束に対して実質的に開口制限を設け、サーボ信号検出用光源が前記基板上に形成するビームの大きさよりも、大きな径のビームとしたことを特徴とする請求項２記載の読取装置。
【請求項６】
前記対物レンズと基板の距離を検出するため、前記基板を照射するサーボ信号検出用の波長λ３の光源を、ＤＮＡスポットの蛍光体を励起するための光源と独立に設け、かつ前記サーボ信号検出用光源の波長を前記蛍光体を励起しないような波長に選定するとともに、
前記ＤＮＡスポットの蛍光体を励起するための光源から出力される光が前記基板により反射された波長λ１の反射光を用い、前記ＤＮＡスポットのＸ方向の位置を検出し、前記ＤＮＡスポットを照射する光を、前記ＤＮＡスポットを追従するように、前記対物レンズのＸ方向の位置を制御することを特徴とする請求項２記載の読取装置。
【請求項７】
前記対物レンズと基板の距離を検出するため、前記基板を照射するサーボ信号検出用光源を、ＤＮＡスポットの蛍光体を励起するための光源と独立に設け、かつ前記サーボ信号検出用光源の波長λ３を前記蛍光体を励起しないような波長に選定するとともに、
前記サーボ信号検出用の波長λ３の光源から出力される光が前記基板により反射された反射光を用い、前記ＤＮＡスポットを配置した基板の垂直方向の位置を検出するサーボ誤差検出器と、
前記ＤＮＡスポットを照射する波長λ１の光ビームが、前記ＤＮＡスポットを追従するように、前記対物レンズの位置を制御することを特徴とする請求項２記載の読取装置。
【請求項８】
前記対物レンズと基板の距離を検出するため、前記基板を照射するサーボ信号検出用光源を、ＤＮＡスポットの蛍光体を励起するための光源と独立に設け、かつ前記サーボ信号検出用光源の波長λ３を前記蛍光体を励起しないような波長に選定するとともに、
前記サーボ信号検出用の波長λ３の光源から出力される光が前記基板により反射された反射光を用い、前記ＤＮＡスポットを配置した基板の垂直方向の位置を検出するサーボ誤差検出器と、
前記ＤＮＡスポットを照射する波長λ１の光ビームが、前記ＤＮＡスポットを追従するように、前記対物レンズの位置を制御する制御系と備え、
前記サーボ誤差検出用の光ビームを前記ＤＮＡスポットを照射しないように設定したことを特徴とする請求項２記載の読取装置。
【請求項９】
前記対物レンズと基板の距離を検出するため、前記基板を照射するサーボ信号検出用光源を、ＤＮＡスポットの蛍光体を励起するための光源と独立に設け、かつ前記サーボ信号検出用光源を、前記蛍光体に照射したときに励起しないような波長に選定し、
前記サーボ用光源の出力光路に回折格子を挿入し、少なくとも前記出力光が前記基板上において、ＤＮＡスポット列上に、３つのビームスポットを形成するようになし、
前記３つのビームスポットのうち、２つのビームスポットの反射光を光検出器により検出し、前記光検出器の出力を差動アンプに入力し、差信号がＤＮＡスポット列の位置を示すように構成し、前記位置を示す差信号が所定の値になるように、ビームスポットを基板に照射する為の前記ＤＮＡスポット列に対して直角で、かつ基板に対して平行なＸ方向に対物レンズ位置を移動制御することを特徴とするＤＮＡスポット読取装置。
【請求項１０】
前記基板にプリグルーブを設け、前記プリグルーブの凸部または凹部にプローブＤＮＡを含む液滴を配置して、液滴の表面張力によってグルーブに垂直な方向の広がりを制限された状態でプリグルーブの接線方向に広がり、その状態でプローブＤＮＡが基板上に結合させていることを特徴とするＤＮＡマイクロアレイ基板。
【請求項１１】
前記基板にプリグルーブを設け、前記プリグルーブの凸部または凹部に前記プリグルーブの番地情報を設けたことを特徴とする請求項１０記載のＤＮＡマイクロアレイ基板。
【請求項１２】
前記基板上にはＤＮＡスポットをスパイラル状、あるいは同心円状に配置することを特徴とする請求項１１記載のＤＮＡマイクロアレイ基板。
【請求項１３】
ＤＮＡスポットを基板上に作成する際に、ＤＮＡスポットを作成する時の条件などの情報を、前記情報により変調されたスポットの列を作成し記録するための領域を設けたことを特徴とするＤＮＡマイクロアレイ基板。
【請求項１４】
前記ＤＮＡスポットを配置しない領域にレーザ光を照射することによりデータの記録を可能にする記録膜を設けた記録部を設けたことを特徴とするＤＮＡマイクロアレイ基板。
【請求項１５】
前記したＤＮＡマイクロアレイ基板におけるプリグルーブ状の凹凸が、幅５μｍ以上２００μｍ以下であることを特徴とするＤＮＡマイクロアレイ基板。
【請求項１６】
前記プリグルーブの凹凸を印刷により作成したことを特徴とするＤＮＡマイクロアレイ基板。
【請求項１７】
前記ＤＮＡマイクロアレイ基板におけるプローブＤＮＡの設置領域について、そのプリグルーブ上の接線方向の長さがそれに垂直な方向の幅に対して２倍以上であることを特徴とするＤＮＡマイクロアレイ基板。
【請求項１８】
基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、
波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記スポットに含まれる蛍光体を励起させる光学系と、
前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、
前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、
前記照射した波長λ１のレーザ光が前記スポットを配置した基板により反射した主として波長λ１の反射光を検出するための第２の光検出器と、
前記第２の光検出器の出力を入力として、前記対物レンズの前記基板に対する垂直方向の相対位置Ｚを検出するための位置検出手段と、
前記対物レンズを前記基板に対して垂直方向に変位させるためのアクチュエータと、
前記対物レンズを垂直方向に変位させる信号発生器と、前記信号発生器の出力を第１の入力とする駆動装置と、
前記位置検出手段の出力を第２の入力とする、前記対物レンズのアクチュエータをＺ方向に変位させるための前記駆動装置と、
前記Ｚ方向に変位させる信号と前記第２の光検出器の出力を位相検波し、位相検波器の出力を前記駆動装置に入力し、
前記ＤＮＡマイクロアレイのスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置。
【請求項１９】
基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、
波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記スポットに含まれる蛍光体を励起させる光学系と、
前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、
前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、
前記照射した波長λ１のレーザ光が前記スポットを配置した基板により反射した主として波長λ１の反射光を検出するための第２の光検出器と、
前記第２の光検出器の出力を入力として、前記対物レンズの前記基板に対する垂直方向の相対位置を検出するための位置検出手段と、
前記対物レンズを前記基板上のＤＮＡスポット列に対して垂直方向でかつ、前記基板に対しては平行なＸ方向に変位させるためのアクチュエータと、
前記対物レンズをＸ方向に変位させる信号発生器と駆動装置と、
前記Ｘ方向に変位させる信号と前記第２の光検出器の出力を位相検波し、位相検波器の出力を前記アクチュエータ駆動装置に入力し、
前記ＤＮＡマイクロアレイのスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＤＮＡマイクロアレイ基板の構成および測定装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＤＮＡマイクロアレイはスライドグラスなどの基板上に、数千個のＤＮＡプローブを固定したもので、蛍光分子等で標識した試料（ターゲット）を流し、プローブとハイブリタイズさせて、ハイブリッド形成による蛍光発光の強弱を測定して、試料に含まれる遺伝子の発現量を推定するものである。
これによって、多数の遺伝子の発現を同時に網羅的に分析できることから、生命科学や薬学、農学の分野の研究開発に基盤的な標準的機器として普及している。
たとえば、ある薬剤に反応するガン組織と反応しないガン組織からｍＲＮＡ（メッセンジャＲＮＡ）を抽出して、両者の発現量の差を全ヒト遺伝子の載ったＤＮＡマイクロアレイによって推定すれば、そのガン組織と薬剤に特異的な遺伝子発現が判明する。これを用いてその遺伝子をターゲットに発症機序の解明や創薬研究を効率的に実施することができる。
【０００３】
ポストゲノムシーケンスの時代に入って、遺伝子発現の網羅的計測の必要性は、いわゆるテーラメード医療や医学分野における臨床検査はもちろん、食品検査や生産品質管理などのニューバイオ産業に広がり、今後いわゆるＤＮＡマイクロアレイ市場はきわめて大きな拡大が予想されている。
主流となっている型式には、光リソグラフィ技術と固相法ＤＮＡ合成技術によりシリコン基板上にオリゴヌクレオチドを垂直に積み上げたアフィメトリックス型と、スライドグラス上にＤＮＡを貼り付けるいわゆるスタンフォード型の２つがある。前者はあらかじめ遺伝子を選択して発注設計製造依頼しなければならず高価であるが、後者は利用者が使用環境でスポットする遺伝子を自由に選べる利点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
現在のＤＮＡマイクロアレイは２次元格子状に配列されているＤＮＡスポットの蛍光をレーザ走査ないし映像計測手段によって画像化して読み取っている。２自由度の計測が必要で装置が複雑になり、また後処理として蛍光信号の補正や雑音軽減のための計算機画像解析処理が必要である。
スライドグラスの代わりにビーズを使ったものや、多孔性の媒質を用いた装置もあるが、扱える遺伝子数がせいぜい１００種類程度で網羅性にかける。
【０００５】
しかしながら、ＤＮＡマイクロアレイを解析するためのスポッター、ハイブリダイゼイション、およびスキャナーからなるシステムは、定量性と感度の点において課題の多いものである。
現在の課題を箇条書にすると、
１．蛍光測定の感度が悪い
２．読み取りに時間がかかる
３．２次元走査による画像化が必要
４．操作性が悪い
５．１枚のガラス基板に配置するＤＮＡスポット数が十分でない（高々１万スポット）
６．試料の性質や実験条件を同時に記録することが困難で、試料に番号を付加し、データシートを別々に用いていた。
などの課題があった。
【０００６】
本発明の課題はＤＮＡマイクロアレイやスキャナーの構造等を根本的に見直し、ＤＮＡスポットを安定して短時間のうちに読み取り、解析結果が得られ、構成がシンプルで、極めて効率が高い低価格のシステムを提供することにある。
現在Ｘ，Ｙの２次元格子状に配列されているＤＮＡマイクロアレイのスポットを１次元に配列させ、同時にガラス板を円盤形状に変更し、スポット位置を特定できる指標を設ける。スポットスキャナーの検出Ｓ／Ｎを向上させるための新規の光学系とサーボ系を提案し、計測の高速化と操作性の向上および低価格化を実現する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は例えば下記の発明に係る。
Ａ．基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、
波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記ＤＮＡスポットに含まれる蛍光体を励起させるための光学系と、
前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、
前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、
前記レーザ光の出力光を振幅変調する変調手段を備え、
前記ＤＮＡマイクロアレイのＤＮＡスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置。
【０００８】
Ｂ．基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、
波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記ＤＮＡスポットに含まれる蛍光体を励起させる光学系と、
前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、
前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、
前記照射した波長λ１のレーザ光が前記ＤＮＡスポットを配置した基板により反射した主として波長λ１の反射光を検出するための第２の光検出器と、
前記第２の光検出器の出力を入力として、前記対物レンズの前記基板に対する垂直方向の相対位置を検出するための位置検出手段と、
前記対物レンズを前記基板に対して垂直方向に変位させるためのアクチュエータと、
前記位置検出手段の出力を、前記対物レンズのアクチュエータを垂直方向に変位させるための駆動装置と、
前記ＤＮＡマイクロアレイのＤＮＡスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置。
【０００９】
Ｃ．基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、
波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記ＤＮＡスポットに含まれる蛍光体を励起させる光学系と、
前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、
前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、
前記照射した波長λ１のレーザ光が前記ＤＮＡスポットを配置した基板により反射した主として波長λ１の反射光を検出するための第２の光検出器と、
前記第２の光検出器の出力を用い、前記対物レンズの前記基板に対する垂直方向の相対位置を検出するための位置検出手段と、
前記対物レンズを前記基板に対して垂直方向に変位させるためのアクチュエータと、
前記位置検出手段の出力を、前記対物レンズのアクチュエータを垂直方向に変位させるための駆動装置と、
前記波長λ１の反射光を少なくとも２分割の光検出器により検出し、前記２分割光検出器の各々の出力の差により前記対物レンズの基板に対して平行であるＸ方向の位置を制御し、前記レーザ光が前記ＤＮＡスポット列を追従するようにする制御装置と、
前記レーザ光の出力光を振幅変調する変調手段を備え、
前記ＤＮＡマイクロアレイのＤＮＡスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置。
【００１０】
Ｄ．基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、
波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記スポットに含まれる蛍光体を励起させる光学系と、
前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、
前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、
前記照射した波長λ１のレーザ光が前記スポットを配置した基板により反射した主として波長λ１の反射光を検出するための第２の光検出器と、
前記第２の光検出器の出力を入力として、前記対物レンズの前記基板に対する垂直方向の相対位置Ｚを検出するための位置検出手段と、
前記対物レンズを前記基板に対して垂直方向に変位させるためのアクチュエータと、
前記対物レンズを垂直方向に変位させる信号発生器と、前記信号発生器の出力を第１の入力とする駆動装置と、
前記位置検出手段の出力を第２の入力とする、前記対物レンズのアクチュエータをＺ方向に変位させるための前記駆動装置と、
前記Ｚ方向に変位させる信号と前記第２の光検出器の出力を位相検波し、位相検波器の出力を前記駆動装置に入力し、
前記ＤＮＡマイクロアレイのスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置。
【００１１】
Ｅ．基板上にＤＮＡスポットを配置したＤＮＡマイクロアレイを読み取るための装置において、
波長λ１のレーザ光を前記ＤＮＡマイクロアレイに照射し前記レーザ光が前記スポットに含まれる蛍光体を励起させる光学系と、
前記励起された波長λ２の蛍光を集光する対物レンズと、
前記対物レンズによって集光した波長λ２の蛍光を電気信号に変換するための第１の光検出器と、
前記照射した波長λ１のレーザ光が前記スポットを配置した基板により反射した主として波長λ１の反射光を検出するための第２の光検出器と、
前記第２の光検出器の出力を入力として、前記対物レンズの前記基板に対する垂直方向の相対位置を検出するための位置検出手段と、
前記対物レンズを前記基板上のＤＮＡスポット列に対して垂直方向でかつ、前記基板に対しては平行なＸ方向に変位させるためのアクチュエータと、
前記対物レンズをＸ方向に変位させる信号発生器と駆動装置と、
前記Ｘ方向に変位させる信号と前記第２の光検出器の出力を位相検波し、位相検波器の出力を前記アクチュエータ駆動装置に入力し、
前記ＤＮＡマイクロアレイのスポットを読み取ることを特徴とする読み取り装置。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明においてはスポットスキャナーの検出Ｓ／Ｎを向上させるための光学系と、サーボ系を提案し、計測の高速化と操作性の向上および低価格化を実現する。そしてサーボ系を構成する光学系をＤＮＡスポットの読取光学系と独立に設け、サーボ誤差を検出するためのビームスポットがＤＮＡスポットに含まれる蛍光体を劣化させないようにする。また、ＤＮＡマイクロアレイの読み取りビーム光の位置制御を、サーボ機構を用いて精度良く行い、フォーカス、トラッキング方向の誤差を無くし、正確に走査する。
【００１３】
さらに現在２次元格子状に配列されているＤＮＡマイクロアレイのスポットを同心円状あるいはスパイラル状の１次元に配列させ、同時にガラス板を円盤形状に変更し、スポット位置を特定できる指標を設ける。具体的には、ガラスディスク上の指標を設けた場所に正確にスポッティングを行い、１次元方向に走査し、歪無くＤＮＡスポットを読み取る。
さらに、ＤＮＡマイクロアレイ上に記録可能なゾーンを設け、作成条件と測定結果を対象のＤＮＡマイクロアレイ上に記録する。これによって、従来ガラス板と作成時のデータが別に保管されていたのを一体的に保存でき、セキュリティが向上する。
また、読取レーザビームによる蛍光体の退色を防止し、ＤＮＡスポットの読取Ｓ／Ｎを向上させるため、読取レーザ光を高周波で振幅変調する。
【００１４】
【実施例】
以下本発明の実施をするための最良の形態を具体的に示した実施例について、図面とともに記載する。
以下、図１、図２、図３を用いて、本発明における第１の実施例の概略構成を図示する。
【００１５】
図１は、図２に示したＤＮＡマイクロディスク（ＤＮＡ−ＭＤと略す）を読み取る装置の構成を示すブロック図、図２はＤＮＡマイクロディスクである。
図１において、１はＤＮＡマイクロディスクで、２のディスクモータにより、回転制御される。３は対物レンズで、ＤＮＡマイクロディスク上に形成されたＤＮＡスポットにレーザビームを集光し、反射した光を集める。３の対物レンズは、４の対物レンズアクチュエータ、フォーカス素子４ａトラッキング素子４ｂ、により、ＤＮＡマイクロディスクの基板に対して垂直方向（３ｂのＺ方向）と、ＤＮＡスポット列にレーザビーム先を追従させるトラッキング方向（３ａのＸ方向）、に可動させることができる。
【００１６】
５は蛍光励起用光源（出力光波長λ１）で、この場合、６５０ｎｍの波長のレーザを用いている。６はコリメータレンズ１で、５のレーザの出力光を平行光、あるいは規定の角度をもった発散光に変換し、９のハーフミラー、１０のビームスプリッタ１を経由して、３の対物レンズにより、１のＤＮＡマイクロディスク上に焦点を結ぶ。規定の角度をもった発散光に変換する理由は、焦点を結んだ時のビームスポットの大きさを、ＤＮＡスポットの大きさと同程度にするためである。またこのとき波長λ１の光源から出射する光束は対物レンズに入射する前に開口制限が設けられ、対物レンズのＮＡを実質的に小さくなるようにしている。この開口制限は、図１において、コリメータレンズ８の出射側に設けることができる。例えば対物レンズのＮＡとして６．０のものを用いた時でも、波長λ１の光に対しては、ＮＡが５．０で、波長λ３のサーボ用の光に対しては、６．０となるようにした。このようにすることにより、サーボ誤差検出感度を高くでき、かつＤＮＡスポット読取ビーム径を大きくできる。
７はサーボ用光源（出力光波長λ３）であり、８のコリメータレンズ２，９のハーフミラーを経て、１０のビームスプリッタ１を経由して、３の対物レンズにより１のＤＮＡマイクロディスク上に焦点を結ぶ。  ＤＮＡマイクロディスクで反射された反射光は、３の対物レンズ、１０のビームスプリッタ１を経て、１４のビームスプリッタ２により、１５の集光レンズ２を経て、１６のサーボ誤差検出器上に導かれる。
【００１７】
一方、３の対物レンズにより、１のＤＮＡマイクロディスク上に集光した５の蛍光励起用光源（出力光波長λ１）の出力光は、１のＤＮＡマイクロディスク上のＤＮＡスポットに含まれる蛍光体を励起し、励起された波長λ２の光は３の対物レンズにより集められ、１０，１４のビームスプリッタを経て、１１の集光レンズ１で集光された後、１２の光学フィルタにより、励起された光の波長だけが選択されて１３の蛍光読取検出器に導かれる。この時、１０，１４のビームスプリッタ１，２は波長λ１のレーザで励起されたＤＮＡスポット中の蛍光体の発光波長λ２を通過させ、１４のビームスプリッタはサーボ用光源の出力波長λ３の光を反射し、１２の光学フィルタはλ２だけを透過させるように構成している。７のサーボ用光源の出力光は８のコリメータレンズ２により平行光に変換される。
【００１８】
そしてこのスポットの形状は、１７のシリンドリカルレンズにより、３の対物レンズで集光された時に、焦点前後において、集光したスポットの形状が変化する。すなわち、１６のサーボ誤差検出器上において、真円から楕円に変化する。この変化を１６の光検出器を４分割したサーボ誤差検出器により、測定する。検出器の中央にほぼ真円の状態にＤＮＡマイクロディスクから反射したビームが投影された時に、３の対物レンズが合焦点になったことを示す。同時に、サーボ用光源の出力光は、１８の回折格子により、１のＤＮＡマイクロディスク上のＤＮＡスポットあるいはプリグループ上に図４に示すように、対物レンズ３を出射した光ビームＳ１，Ｓ２，Ｓ３が形成される。このうちＳ１，Ｓ３で示した光ビームは、１６のサーボ誤差検出器のＤ１，Ｄ２により受光し、その出力の差がトラッキング誤差となる。
【００１９】
図２において、２１は基板で、ガラスや樹脂で作られる。２２は中心穴で、基板の中心に穴が設けられている。２３はＤＮＡスポットで、基板上にスパイラルあるいは同心円状に構成される。ここでいうＤＮＡスポットは、プローブＤＮＡを含む液滴（ＤＮＡスポットと称しハイブリダイズされた後のＤＮＡスポットも含む総称）を意味するものである。ここで、ＤＮＡスポットの直径は、２５０μｍ以下に設定する。
２４は第１のデータ記録部であり、ＤＮＡスポットを作成する時の条件などの情報を、ＤＮＡスポットを基板上に設けるときに、情報により変調されたスポットの列を作成し記録する。このときに用いることのできる変調方法としては、スポットを２値信号からなる情報信号に応じて、スポットの位置を変化させる方法、あるいは情報信号に応じて、スポットの周期を変化させる方法などを用いることが可能である。またスポットを構成する材料としては、有機材料あるいは、無機材料などから作られたインク等を使用できる。
【００２０】
尚、図示していないが、ＤＮＡスポットおよび２４のデータは、２１の基板上に設けられたプリグループ上に配置することもできる。
プリグルーブを作成する方法としては、基板を選択的にエッティングし作成することができる。また、プリグルーブの凸部を印刷により設けることもでき、印刷により作成した場合は、印刷のインクが付着しないプリグルーブに、ＤＮＡスポットを配置する。
このように構成した基板にＤＮＡスポットを設けたものをＤＮＡマイクロディスクと呼ぶ。なお、ＤＮＡスポットをＤＮＡマイクロディスクに設けた後、カートリッジに挿入し、その後、ＤＮＡマイクロディスクを読み取るときは、カートリッジに設けた読み取り用の窓から行うことにした。
【００２１】
また、前記データ記録部分はＤＮＡスポットの作成時にＤＮＡスポット列を変調し設けたが、この記録部分とは別に第２の記録可能部２５を基板上に設け、ＤＮＡスポットの読取を行った後に、読み取られたＤＮＡスポットの有する情報データを追記することも可能にした。
記録可能部分には、従来から記録可能光ディスクに用いられている色素あるいは、金属薄膜を基板上に蒸着あるいはスパッタ手段により形成することができる。第２のデータ記録部はプリグルーブ上に設け、かつ前記プリグルーブに番地情報を設け、他の部分と識別を容易にすることが望ましい。なお、この記録方法は図７を用いて後で説明する。前記した第１、第２の記録部は次に示す従来のＤＮＡマイクロアレイ基板上に付加することもできる。
【００２２】
図３は従来から使用されているＤＮＡマイクロアレイであり、基板２６の上にＤＮＡスポット列２５が２次元格子状に配置されている。２７はＤＮＡスポットを走査する方向を示している。
図１に示した読取装置は、図２、図３に示したＤＮＡマイクロディスク、およびＤＮＡマイクロアレイのいずれも、読み取ることができる用に構成した。ＤＮＡマイクロアレイを読み取る時は、２のディスクモータの代わりに、ＤＮＡマイクロアレイを平行に移動させるためのメカニズム（図示せず）を用いる。
【００２３】
図４はＤＮＡマイクロディスクと読取レーザビームおよびサーボ用レーザビームが形成するビームスポットの相対関係を示す原理図である。
図４において、３１はプリグループでＰ１，Ｐ２，Ｐ３で示している。プリグループの巾は５〜１００μｍ、高さは３〜１０μｍの凸または凹、プリグループの間隔は５〜１５０μｍ程度に設定する。３１のプリグルーブ上に３４のＤＮＡスポットが形成されている。３３はサーボ用ビームであり、３１のプリグルーブＰ２を照射した状態を示している。
サーボビームＳ１が図１に示すサーボ誤差検出器Ｄ１に、Ｓ２はＤ３に、Ｓ３はＤ２に照射する。
３２はＤＮＡスポット読取ビーム（波長λ１）であり、３４のＤＮＡスポットを照射し、３４のＤＮＡスポットに含まれる蛍光体を励起し、波長λ１による波長λ２の励起光は、図１の蛍光読取検出器１３により読み取られる。サーボ用光源（波長λ３）から形成されるサーボビームはＤＮＡスポットを照射するが、ＤＮＡスポットの蛍光体を励起できる波長にならないよう設定している（例えば７８０ｎｍ）ので、ＤＮＡスポットを退色させることはない。
【００２４】
図５は、図１に示した読取装置の制御系と信号測定系を示すブロック図である。全体の構成は図１に示す読取装置と同一であり、同じ構成要素は同じ番号を用いて表現している。
図５において、１６はサーボ誤差検出器であり、Ｄ３はフォーカス誤差検出用の４分割光検出器である。Ｄ３の対角線の光検出器を加算器４１，４５により、光出力を電気信号に変換する。４１，４５の加算器の出力は４２の差動アンプにより各々の出力の差が検出され、フォーカス誤差信号が得られる。この原理は、図６のフォーカス誤差信号の原理図により説明する。
４２の差動アンプの出力は、４３の位相補償器により、サーボ応答を適正にした後、４４の駆動アンプにより、４ｂのフォーカス素子を駆動し、３の対物レンズの垂直方向の位置を制御する。
また、光検出器Ｄ１，Ｄ２の出力を４６の差動アンプに入力し、４６の差動アンプ出力には、プリグルーブの信号あるいはＤＮＡスポット列の位置を示すトラッキング誤差が検出される。
４６の差動アンプの出力は４７の位相補償器を経由し、４８の駆動アンプに入力され、４ａのトラッキング素子の位置を制御する。
４９は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）であり、サーボ系の引き込み、監視、シーケンス制御、などの制御動作を行い、サーボ系全体をコントロールする。
【００２５】
図６はフォーカス誤差と対物レンズの位置の相関を示した図である。
図６において、サーボ誤差検出器の光検出器Ｄ３が示され、光検出器Ｄ３の上に投影される光の分布が表されている。５２は合焦点状態が示され、光検出器Ｄ３上の光の分布は、ほぼ円形であり、図５の差動アンプ４２の出力が０になる。
５１は対物レンズがＤＮＡマイクロディスクの基板に近くなった状態を示し、この時差動アンプ４２の出力はマイナスの電圧を出力し、５３は同じく遠い状態を示し、プラスの電圧が出力される。このように対物レンズ３と１のＤＮＡマイクロディスクの間隔が合焦点になるように、４ｂのフォーカス素子に電圧を与え、駆動制御することが可能になる。
また、５の蛍光励起用光源を例えば、４００ＭＨｚ程度の周波数で変調し、変調した光を１のＤＮＡマイクロディスク上のＤＮＡスポットに照射することにより、蛍光体の退色を軽減させることが可能であることがわかった。
このようにすることにより、蛍光体の発色のデューティを低下させることができるためである。また、光源のレーザを変調することにより、レーザに戻り光が入射したときのノイズ発生を抑圧できる。
【００２６】
図７のＤＮＡマイクロディスク上に、ＤＮＡマイクロディスク上のＤＮＡスポットの特性を測定したデータを追記するためのデータ記録系ブロック図を示す。
全体の構成は図１，図５に示す読取装置と同一であり、構成要素は同じ番号を用いて表現している。
データ記録は、１のＤＮＡマイクロディスクに設けられた第２のデータ記録部２５の記録膜に、データにより変調された記録レーザビームを照射し、記録を行うためのものである。図７において、６４はパーソナルコンピュータ（ＰＣ）で、記録するＤＮＡスポットの特性を測定したデータを用意し、インタフェース６３を経由して、６２のエンコーダにより、記録するデータをエンコードし、６１の変調器により、７のサーボ用光源の出力光あるいは蛍光励起用光源を振幅変調した上、記録膜に変調されたレーザ光を照射し、記録動作を行う。記録部を正確に検出するためには、記録部が設けられているプリグルーブの位置を、番地情報を読み取って、位置を定める。
【００２７】
記録膜は変調されたレーザ光により、物理的変化（膜に穴があくとか、変形すること）が起こり、データが記録される。記録されたデータを再生するためには、７のサーボ用光源の出力光のパワーを読取用の低パワーにし、記録膜からの反射光を１６のサーボ誤差検出器の出力を用いて行う。４１，４５の加算器の出力が、６６の加算器に供給され、６７のデコーダにより、加算器の出力信号を復調する。エンコードの方法としては例えば、データを記録スポットの位置により表現するＰＰＭ（ピットポジションモジュレーション）を用いる。
記録されたデータをよみとる時には、６７のデコーダで復調されたデータは６３のインタフェースを経て、６４のＰＣに送られ、誤り訂正が行われ、データが読み取られる。
【００２８】
図８はＤＮＡスポット列に読み取りビームを追従させるためのトラッキングサーボ系を示すウオブリングサーボ系ブロック図である。全体の構成は図１，図５に示す読取装置と同一であり、構成要素は同じ番号を用いて表現している。
７１は加算器でサーボ誤差検出器の出力を加算する。なお、サーボ誤差検出器のうちＤ３の光検出器だけを用いる。７２は発振器であり、４８の駆動アンプに入力し、４ａのトラッキング素子を微小（１μｍ程度）に振動させる。７４はフィルタであり、加算器７１の出力を入力し、７２の発振器の周波数成分のみを取り出し、７３の位相検波器に入力する。位相検波器の出力はトラッキング誤差を示し、４８の駆動アンプにより、４の対物レンズアクチュエータを構成する４ａのトラッキング素子を制御し１のＤＮＡマイクロディスク上のＤＮＡスポット列に追従する。
また、ＤＮＡマイクロアレイを用いた時には、ＤＮＡマイクロアレイ上のＤＮＡスポット列に対物レンズから照射したレーザビームが、前記ＤＮＡスポット列に追従するように対物レンズの位置を制御する。
【００２９】
図９は、図１に示した読取装置を一部変更した第２の実施例である。全体の構成は図１に示す読取装置と同一であり、同じ構成要素は同じ番号を用いて表現している。図１に示した実施例と異なる点は、トラッキング誤差信号を蛍光体励起用光源を用いて検出したことである。図１において用いた回折格子１８、およびサーボ誤差検出器の光検出器Ｄ１，Ｄ２を用いていない。その代わり、８１のビームスプリッタ３、８２の集光レンズ、８３の２分割光検出器を付加している。
図９において、５の蛍光励起用光源から出射した波長λ１の光は１０のビームスプリッタにより反射され、３の対物レンズを経て、１のＤＮＡマイクロディスクを照射し、反射光は１０，１４のビームスプリッタを透過し、８１のビームスプリッタにより反射され、８２の集光レンズにより８３の２分割光検出器に達する。８３の２分割光検出器にはＤＮＡマイクロディスク上のＤＮＡスポット列あるいはプリグルーブが投影され、８３の２分割光検出器のそれぞれの光検出器の差をとることにより、ＤＮＡスポット列あるいはプリグルーブの位置を示すトラッキング誤差が得られる。この技術は例えば発明者の特許である日本特許登録番号２１３４８８３等に開示されている。前記した差を図５に示すトラッキング誤差として用い、対物レンズの位置を制御することにより、５の蛍光励起用光源から出射した波長λ１の光ビームを１のＤＮＡマイクロディスクのＤＮＡスポット上に照射することができる。本実施例においては読み取りビームの波長をλ１の１種類にしているが、もちろん、さらに異なる波長の光源を追加し、同時にＤＮＡスポットを照射し、ＤＮＡスポットを読み取ることも可能である。その際には、複数の読取ビームのうちの１つを、サーボ用のビームとすることができる。
また、ＤＮＡスポット読取用のビームは、ＤＮＡマイクロアレイのＤＮＡスポットの大きさと同程度とするため、６のコリメータレンズの出射光に開口制限を挿入し、３の対物レンズの中心付近を通過する光のみがＤＮＡスポット上に焦点を結ぶようにする方がよい。一方、波長λ３のサーボビームは、サーボ誤差信号における対物レンズの位置検出感度を大きくするため、対物レンズに対して開口制限を行わないか、あるいは、読取ビームの開口制限よりも少なく設定した方が好ましい。
【００３０】
以上のごとく構成することにより、蛍光励起用の光源を用い、ＤＮＡスポット列の位置を検出し、対物レンズの位置を制御することが可能になるため、精度の高いトラッキングサーボが実現できる。
【００３１】
【発明の効果】
以上のように構成した本発明は、次に述べる効果を奏し、課題を解決することができる。ＤＮＡマイクロディスクあるいはＤＮＡマイクロアレイのＤＮＡスポットを照射するレーザビームを、サーボ用のレーザビームと読取用のレーザビームの両方をもたせることにより、ＤＮＡスポット上に正確に読取用レーザビームを位置決めでき、ＤＮＡスポットの蛍光体を効率よく励起でき、蛍光測定の感度を向上させた。もちろん、ＤＮＡマイクロスポットを配置する基板のそりなど変形、またＤＮＡスポットの配置位置のずれがあってもサーボにより、スポットの正確な位置が検出でき、読取ビームが正確にスポットを照射するようにできた。また、読取ビームを高周波で変調することにより、蛍光体の退色を防止し、従来よりも大きな読取レーザピークパワーを照射できるようになった。
特に、マイクロディスク基板を使用した場合は、読取ビームを１次元方向に走査すればよいので、読取速度を早くできる。そのため、ＤＮＡスポットを１回だけ走査すれば読取が完了し、従来の２次元走査による画像化を不要にした。
またＤＮＡスポットをＤＮＡマイクロディスクに設けた後、カートリッジに挿入したため、取り扱いが向上した。
さらに、基板にプリグルーブを設けたＤＮＡマイクロディスクを用いたため、基板上に従来より多くのＤＮＡスポットを設けることができ、例えば１０万スポット以上のＤＮＡスポットを有するＤＮＡマイクロディスクを作ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施例である読取装置の概略構成を示すブロック図である。
【図２】本発明のＤＮＡマイクロディスクの概略構成を示す図である。
【図３】従来のＤＮＡマイクロアレイの概略構成を示す図である。
【図４】ＤＮＡマイクロディスクにおける読取ビームとサーボビームの相対位置関係を示す図である。
【図５】読取装置サーボ系のブロック図である。
【図６】フォーカス誤差と対物レンズの位置の関係を示す原理図である。
【図７】データ記録系ブロック図である。
【図８】ウオブリング方式のトラッキング制御を示すブロック図である。
【図９】読取装置の第２の実施例である。
【符号の説明】
１      ＤＮＡマイクロディスク
２      ディスクモータ
３      対物レンズ
４      対物レンズアクチュエータ（４ａトラッキング素子、４ｂフォーカス素子）
５      蛍光励起用光源（出力光波長λ１）
６      コリメータレンズ１
７      サーボ用光源（出力光波長λ３）
８      コリメータレンズ２
９      ハーフミラー
１０    ビームスプリッタ１
１１    集光レンズ１
１２    光学フィルタ
１３    蛍光読取検出器
１４    ビームスプリッタ２
１５    集光レンズ２
１６    サーボ誤差検出器
１６    第２の光検出器
１７    シリンドリカルレンズ
１８    回折格子
２１    基板
２２    中心穴
２３    ＤＮＡスポット
２４    第１のデータ記録部
２５    第２のデータ記録部
２６    基板
２７    走査方向
３１    プリグループ
３２    ＤＮＡスポット読取ビーム（波長λ１）
３３    サーボ用ビーム
３４    ＤＮＡスポット
４１    加算器
４２    差動アンプ
４３    位相補償器
４４    駆動アンプ
４５    加算器
４６    差動アンプ
４７    位相補償器
４８    駆動アンプ
４９    ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）
６１    変調器
６２    エンコーダ
６３    インタフェース
６４    パーソナルコンピュータ（ＰＣ）
６６    加算器
６７    デコーダ
７１    加算器
７２    発振器
７３    位相検波器
８１    ビームスプリッタ３
８２    集光レンズ３
８３    ２分割光検出器
【図１】
2004333333.tif 000003
【図２】
2004333333.tif 000004
【図３】
2004333333.tif 000005
【図４】
2004333333.tif 000006
【図５】
2004333333.tif 000007
【図６】
2004333333.tif 000008
【図７】
2004333333.tif 000009
【図８】
2004333333.tif 000010
【図９】
2004333333.tif 000011