(57)【要約】【課題】殺菌剤組成物【解決手段】  （ａ）置換および非置換２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−４−イソチアゾリン−３−オンから選択される少なくとも一つの非ハロゲン化２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン；および（ｂ）２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンの少なくとも一つを含有する殺菌剤組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）置換および非置換２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−４−イソチアゾリン−３−オンから選択される少なくとも一つの非ハロゲン化２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン；および
（ｂ）２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンの少なくとも一つ
を含む殺菌剤組成物。
【請求項２】
前記の少なくとも一つの非ハロゲン化２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オンの、前記の２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンの少なくとも一つに対する重量比が７５０：１〜１：２０である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記の２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンの少なくとも一つが２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）であり、前記重量比が３７５：１〜１：２０である請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記の少なくとも一つの非ハロゲン化２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オンが２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンである請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記重量比が１００：１〜１：２０である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記の２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンの少なくとも一つが２−メチルベンズイソチアゾロンであり、前記重量比が７５０：１〜１：６である請求項２記載の組成物。
【請求項７】
前記の少なくとも一つの非ハロゲン化２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オンが２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンである請求項６記載の組成物。
【請求項８】
前記重量比が１２５：１〜１：６である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
５０ｐｐｍから５００ｐｐｍの相乗殺菌剤組成物を含む塗料組成物であって；前記相乗殺菌剤組成物が：
（ａ）２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン；および
（ｂ）２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンの少なくとも１つを含み；
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンの、前記の２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンの少なくとも一つに対する重量比が３７５：１〜１：６である塗料組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、個々の殺菌剤について観察されるよりも優れた活性を有する選択された殺菌剤の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの場合において、商業的な殺菌剤は、例えばある殺菌剤に対して耐性のものなどのある種の微生物に対する活性が弱いために、高い使用濃度でさえも微生物を有効に抑制できない。特定の最終使用環境において微生物を全体的に抑制するために異なる殺菌剤の組み合わせが用いられる場合がある。例えば、２−メチルイソチアゾリン−３−オンと１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの組み合わせは、米国特許第６，３６１，７８８号に記載されている。しかしながら、迅速かつ長時間持続する微生物の有効な制御を提供するために、様々な種類の微生物種に対して向上された活性を有する殺菌剤のさらなる組み合わせが必要とされている。本発明により取り扱われる問題は、このような微生物のさらなる組み合わせを提供することである。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第６，３６１，７８８号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は：（ａ）置換および非置換２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−４−イソチアゾリン−３−オンから選択される少なくとも一つの非ハロゲン化２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン；および
（ｂ）２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンの少なくとも一つを含む殺菌剤組成物に関する。
【０００５】
一具体例において、本発明は、５０ｐｐｍから５００ｐｐｍの相乗的殺菌剤組成物を含む塗料組成物に関する。相乗殺菌剤組成物は：（ａ）２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン；および（ｂ）２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンの少なくとも一つを含む第二の殺菌剤を含む。２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと第二の殺菌剤の重量比は３７５：１〜１：６である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
「ＤＴＢＭＡ」は２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）であり、これは次の構造を有する：
【化１】
2004292449.tif 000002
「ＭＢＩ」は２−メチルベンズイソチアゾロンであり、これは次の構造を有する：
【化２】
2004292449.tif 000003
「ＭＩ」は２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンであり、２−メチル−３−イソチアゾロンともいう。
【０００７】
本発明において用いられる場合、次の用語は特に明記しない限り表示した定義を有する。「殺菌剤」なる用語は、ある対象（ｌｏｃｕｓ）で微生物の成長を阻害できるかまたは成長を制御できる化合物を意味し、殺菌剤は、殺細菌剤、殺真菌剤および殺藻剤を包含する。「微生物」なる用語は、たとえば、真菌（例えば、酵母およびカビ）、バクテリアおよび藻類を包含する。「対象（ｌｏｃｕｓ）」なる用語は、微生物による汚染にさらされる工業システムまたは製品を意味する。次の略語を本明細書全体にわたって使用する：ｐｐｍ＝１００万分の１重量部（重量／重量）、ｍＬ＝ミリリットル、ＡＴＣＣ＝アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ＭＩＣ＝最小阻止濃度。特に記載しない限り、温度は摂氏度（℃）であり、百分率（％）については重量百分率である。「無塩」とは、組成物が組成物の重量に基づいて０から０．５％まで、好ましくは０から０．１％まで、さらに好ましくは０から０．０１％までの金属塩を含有することを意味する。
【０００８】
本発明の組成物は意外にも、個々の殺菌剤よりも少ない組み合わせた活性成分量で向上された殺菌効果を提供することが判明した。本発明の殺菌剤組成物は、実質的にハロゲン化３−イソチアゾロンを含まない；すなわち、ハロゲン化３−イソチアゾロンと２−メチル−３−イソチアゾロンの合わせた重量に基づいて、０から３％まで、好ましくは０から１％まで、さらに好ましくは０から０．５％までのハロゲン化３−イソチアゾロンが存在し得る。ハロゲン化３−イソチアゾロンの存在に依存する殺菌剤組成物は、化学的分解を受けやすく、さらなる安定剤成分、たとえば前記金属塩安定剤を必要とし；塩安定剤は時々最終処方において許容できない性質をもたらしうる。この理由から、ハロゲン化３−イソチアゾロンが実質的に存在しないが、それでもハロゲン化３−イソチアゾロンによりもたらされる程度の抗微生物防御をもたらす殺菌剤配合物を提供することが望ましい。金属安定剤を必要としない２−メチル−３−イソチアゾロンベースの本発明の殺菌剤組成物がそれである。
【０００９】
本発明の組成物における第一の殺菌剤は、少なくとも一つの非ハロゲン化２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オンを含む。第一殺菌剤は、２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物を含む第二の殺菌剤と組み合わせられる。少なくとも一つの非ハロゲン化２−アルキル−４−イソチアゾリン−３−オンは、置換および非置換２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−４−イソチアゾリン−３−オンからなる群から選択され、好ましくは非置換２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−４−イソチアゾリン−３−オン、最も好ましくは２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オンである。置換２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−４−イソチアゾリン−３−オンは、イソチアゾロン環の４位および５位の一方または両方に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を含み得る。
【００１０】
好ましくは、第一殺菌剤の、第二殺菌剤、すなわち、２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）および２−メチルベンズイソチアゾロンの少なくとも一つに対する重量比は、７５０：１〜１：２０であり、さらに好ましくは３７５：１〜１：２０であり、最も好ましくは１００：１〜１：６である。第二の殺菌剤が２−メチルベンズイソチアゾロンである場合、重量比は好ましくは７５０：１〜１：６であり、さらに好ましくは１２５：１〜１：６である。第二の殺菌剤が２，２’−ジチオビス（Ｎ−メチルベンズアミド）である場合、重量比は好ましくは３７５：１〜１：２０であり、さらに好ましくは１００：１〜１：２０である。
【００１１】
第一の殺菌剤は本発明の相乗混合物において用いることができ、「そのまま」使用でき、またはまず溶媒または固体担体と配合されることができる。適当な溶媒としては、例えば、水；グリコール、たとえばエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；グリコールエーテル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、フェネチルアルコールおよびフェノキシプロパノール；ケトン、たとえばアセトンおよびメチルエチルケトン；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、クエン酸トリアセチル、およびグリセロールトリアセテート；カーボネート、たとえばプロピレンカーボネートおよびジメチルカーボネート；およびその混合物が挙げられる。溶媒は水、グリコール、グリコールエーテル、エステルおよびその混合物から選択されるのが好ましい。適当な固体担体としては、例えば、シクロデキストリン、シリカ、珪藻土、ワックス、セルロース性物質および木炭が挙げられる。第一殺菌剤を水中で配合するのが好ましい。
【００１２】
水溶性が低い第二殺菌剤成分を溶媒中で配合する場合、配合物は任意に界面活性剤を含有しても良い。このようは配合物が界面活性剤を含む場合、これらは一般に乳化性濃縮物、エマルジョン、ミクロ乳化性濃縮物、またはミクロエマルジョンの形態である。乳化性濃縮物は十分な量の水を添加するとエマルジョンを形成する。ミクロ乳化性濃縮物は十分な量の水を添加するとミクロエマルジョンを形成する。このような乳化性およびミクロ乳化性濃縮物は、一般に当該分野においてよく知られており；このような配合物は界面活性剤を含まないのが好ましい。様々なミクロエマルジョンおよびミクロ乳化性濃縮物の調製に関するさらなる一般的および具体的詳細については、米国特許第５，４４４，０７８号を参照できる。
【００１３】
水溶性が低い第二の殺菌剤成分は、分散液の形態においても配合できる。分散液の溶媒成分は、有機溶媒または水、好ましくは水でありうる。このような分散液は、アジュバント、例えば補助溶剤、増粘剤、凍結防止剤、分散剤、フィラー、顔料、界面活性剤、安定剤、スケール抑制剤および防食添加剤を含むことができる。
【００１４】
第一の殺菌剤の任意の配合物を本発明の相乗混合物中第二の殺菌剤成分の任意の配合物と共に使用することができる。第一の殺菌剤成分と第二の殺菌剤成分が両方ともそれぞれまず溶媒を用いて処方される場合、第一殺菌剤に用いられる溶媒は、他の商業的殺菌剤を処方するために用いられる溶媒と同一であってもよいし、異なってもよい。２つの溶媒は混和性であるのが好ましい。別法として、第一の殺菌剤および他の殺菌剤を直接組み合わせ、次いで溶媒を混合物に添加することができる。
【００１５】
当業者らは、本発明の第一の殺菌成分および第二の殺菌成分を対象に逐次的に、同時に添加することができるか、または対象に添加する前に組み合わせることができることを認めるであろう。第一の殺菌成分および第二の殺菌成分を対象に同時に添加するか、または対象に添加する前に組み合わせるのが好ましい。殺菌剤を対象に添加する前に組み合わせる場合、このような組み合わせは任意にアジュバント、例えば溶媒、増粘剤、凍結防止剤、着色剤、金属イオン封鎖剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン二コハク酸およびイミノジコハク酸、並びにこれらの塩）、分散剤、界面活性剤、安定剤、スケール防止剤および防食添加剤を含有する。
【００１６】
本発明の殺菌剤組成物は、殺菌上有効量の組成物を、微生物の攻撃を受ける対象上、対象中、または対象へ導入することにより、微生物の成長を阻害するために用いることができる。適当な対象としては、例えば：冷却塔；エアウォッシャー；ボイラー；ミネラルスラリー；廃水処理；装飾用噴水；逆浸透濾過；限外濾過；バラスト水；蒸発凝縮器；熱交換器；パルプおよび紙加工液；プラスチック；エマルジョン；分散液；塗料；ラテックス；コーティング、例えばワニス；建築用製品、たとえばマスチック、コーキング、およびシーラント；建築用接着剤、たとえばセラミック接着剤、カーペット裏地接着剤、ラミネート用接着剤；工業用または家庭用接着剤；写真用薬品；印刷液；家庭用品、たとえば、浴室および台所用クリーナー；化粧品；洗面用化粧品；シャンプー；石けん；洗剤；工業用クリーナー；フロアポリッシュ；洗濯用すすぎ水；金属加工用液；コンベヤー潤滑剤；作動液；皮革および皮革製品；織物；織物製品；木材および木製品、たとえば合板、チップボード、フレークボード、積層ビーム、延伸ストランドボード、ハードボード、およびパーティクルボード；石油精製液；燃料；油田液、たとえば噴射水、破壊液、および掘削泥水；農業用アジュバント保存；界面活性剤保存；医療機器；診断用試薬保存；食品保存、たとえばプラスチックまたは紙製食品包装材；プール；および温泉が挙げられる。
【００１７】
好ましくは、本発明の殺菌剤組成物は、エマルジョン、分散液、塗料、ラテックス、家庭用品、化粧品、洗面用化粧品、シャンプー、石けん、洗剤および工業用クリーナーの１以上から選択される対象での微生物の成長を阻害するために使用される。特に、殺菌剤組成物は、エマルジョン、分散液、塗料およびラテックスにおいて有用である。
【００１８】
本発明の相乗組成物がパーソナルケア組成物において用いられる場合、配合された組成物は、紫外線吸収剤、界面活性剤、レオロジー改良剤または増粘剤、芳香剤、保湿剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、コンディショニング剤、乳化剤、帯電防止助剤、顔料、色素、毛髪染料、着色剤、酸化防止剤、還元剤、酸化剤から選択される１以上の成分をも含み得る。
【００１９】
対象における微生物の成長の阻害または制御に必要な特定の量の相乗組み合わせは、組み合わせにおける特定の化合物および保護される特定の対象に応じて変わる。典型的には、対象における微生物の成長を制御するための本発明の相乗組み合わせの量は、対象において０．１〜１００００ｐｐｍの相乗混合物の活性成分を提供するならば十分である。相乗混合物が対象において少なくとも０．５ｐｐｍの量において存在するのが好ましく、少なくとも１ｐｐｍがさらに好ましく、少なくとも１０ｐｐｍがさらに好ましく、少なくとも５０ｐｐｍの量において存在するのが最も好ましい。相乗混合物が対象において５０００ｐｐｍ以下の量で存在するのが好ましく、３０００ｐｐｍ以下がさらに好ましく、１０００ｐｐｍ以下がさらに好ましく、５００ｐｐｍ以下が最も好ましい。
【実施例】
【００２０】
広範囲の濃度および比の化合物を試験することにより本発明の組み合わせの相乗作用を証明した。
【００２１】
Ｋｕｌｌ，Ｆ．Ｃ．；Ｅｉｓｍａｎ，Ｐ．Ｃ．；Ｓｙｌｗｅｓｔｒｏｗｉｃｚ，Ｈ．Ｄ．ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．，ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ９：５３８−５４１（１９６１）により記載された工業的に承認された方法により、式：
Ｑａ／ＱＡ＋Ｑｂ／ＱＢ＝相乗指数（ＳＩ）
（式中、
ＱＡ＝単独で作用する場合に終点を提供する化合物Ａ（第一成分）の濃度（化合物ＡのＭＩＣ）（ｐｐｍ）
Ｑａ＝混合物において終点を提供する化合物Ａの濃度（ｐｐｍ）
ＱＡ＝単独で作用する場合に終点を提供する化合物Ｂ（第二成分）の濃度（化合物ＢのＭＩＣ）（ｐｐｍ）
Ｑａ＝混合物において終点を提供する化合物Ｂの濃度（ｐｐｍ））
により決定される比を用いて、相乗作用を確認した。
【００２２】
Ｑａ／ＱＡとＱｂ／ＱＢの合計が１より大きい場合、拮抗作用が示唆される。合計が１に等しい場合、相加作用が示唆され、１より小さい場合、相乗作用が立証される。ＳＩが低いほど、特定の混合物により示される相乗作用は大きくなる。殺菌剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は添加された微生物の成長を防止する特定の条件の組み合わせのもとで試験された最低の濃度である。
【００２３】
相乗試験は、試験微生物の最適成長のために設計された培地を用いて標準的マイクロタイタープレート分析を用いて行った。０．２％グルコースおよび０．１％酵母エキスを補足した最小塩培地（Ｍ９ＧＹ培地）を、バクテリアを試験するために使用した：ジャガイモデキストロースブロス（ＰＤＢ培地）を酵母およびカビを試験するために使用した。この方法において、高分解能ＭＩＣ分析を様々な濃度のＭＩの存在下で行うことにより広範囲の殺菌剤の組み合わせを試験した。さまざまに変化する量の殺菌剤をマイクロタイタープレートの一列に添加し、自動液体処理システムを用いて続いて１０倍希釈を行って、２ｐｐｍから１００００ｐｐｍの範囲の活性成分の一連の終点を得ることにより、高分解能ＭＩＣを決定した。本発明の組み合わせの相乗作用を２種のバクテリア、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ−−ＡＴＣＣ＃６５３８）またはシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ−−ＡＴＣＣ＃１５４４２）、酵母、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ−−ＡＴＣＣ１０２３１）、およびカビ、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）（Ａ．ｎｉｇｅｒ−−ＡＴＣＣ１６４０４）について測定した。バクテリアは、１ｍＬあたり約５×１０６バクテリアの濃度で使用し、酵母およびカビは１ｍＬあたり５×１０５の濃度で使用した。これらの微生物は多くの消費者および工業的用途における自然の汚染菌の代表例である。プレートを微生物の成長（濁度）について目視で評価して、２５℃（酵母およびカビ）または３０℃（バクテリア）で様々なインキュベーション時間の後のＭＩＣを決定した。
【００２４】
本発明の殺菌剤の組み合わせの相乗作用を示す試験結果を表に示す。各試験において、第一成分（Ａ）はＭＩであり、第二成分（Ｂ）はＤＴＢＭＡまたはＭＢＩのいずれかであった。「ＮＧ」は、成長が観察されなかったことを意味する。各表は、ＭＩと第二成分の特定の組み合わせ；インキュベーション時間に関して試験された微生物に対する結果；ＭＩ単独について（ＱＡ）、第二成分単独について（ＱＢ）、混合物中のＭＩについて（Ｑａ）および混合物中の第二成分について（Ｑｂ）のＭＩＣにより測定された終点活性（ｐｐｍ）；計算されたＳＩ値；および試験された各組み合わせについての相乗比の範囲（ＭＩ／第二成分またはＡ／Ｂ）を示す。
【００２５】
【表１】
2004292449.tif 000004
【００２６】
【表２】
2004292449.tif 000005
【００２７】
ＤＴＢＭＡについての結果は、少なくとも１：２０（１５ｐｐｍ  ＭＩ：３００ｐｐｍ  ＤＴＢＭＡ  対Ｐ．エルジノーサ）から３７５：１（１５０ｐｐｍ  ＭＩ：０．４ｐｐｍ  ＤＴＢＭＡ  対Ｃ．アルビカンス）の範囲のＭＩ：ＤＴＢＭＡ比についての相乗作用を示す。ＭＢＩについての結果は、少なくとも１：６（１０ｐｐｍ  ＭＩ：６０ｐｐｍ  ＭＢＩ  対Ｐ．エルジノーサ）から７５０：１（１５０ｐｐｍ  ＭＩ：０．２ｐｐｍ  ＭＢＩ  対Ｃ．アルビカンス）の範囲のＭＩ：ＭＢＩ比についての相乗作用を示す。
【００２８】
拡大された相乗データ
【表３】
2004292449.tif 000006
【００２９】
【表４】
2004292449.tif 000007
【表５】
2004292449.tif 000008
【表６】
2004292449.tif 000009
【００３０】
【表７】
2004292449.tif 000010
【表８】
2004292449.tif 000011
【００３１】
【表９】
2004292449.tif 000012
【表１０】
2004292449.tif 000013
【表１１】
2004292449.tif 000014
【００３２】
【表１２】
2004292449.tif 000015
【００３３】
【表１３】
2004292449.tif 000016
【表１４】
2004292449.tif 000017
【００３４】
【表１５】
2004292449.tif 000018
【表１６】
2004292449.tif 000019
【００３５】
【表１７】
2004292449.tif 000020
【表１８】
2004292449.tif 000021
【００３６】
塗料における相乗的組み合わせの試験
８．５〜８．８のｐＨを有する塗料配合物を、アクリル系バインダー、セルソース系増粘剤、カオリン、配合物ための添加剤、および水から調製した。５０グラムの塗料サンプルに、汚染された塗料から単離された微生物を、接種物の濃度を上昇させながら繰り返し接種する。この処置を１週間に１回行う。各接種の６日後に、栄養培地上に適用することにより各サンプルにおいて生存する微生物を評価する。これらの縞状物（ｓｔｒｅａｋ−ｏｕｔ）を最高７日までのインキュベーション時間（２７±２℃、８５〜９５％相対大気湿度）の後に評価する。試験されるシステムの保存されなかったサンプルを微生物の成長の感受性をチェックするために使用する。接種サイクルを５回行い、かくして６週間の試験期間に至る。微生物成長の評価のための評価尺度は次の通りである：
０＝成長なし
１＝若干成長
２＝中程度の成長
３＝著しい成長
【００３７】
結果を以下の表に示す。
【表１９】
2004292449.tif 000022
【外国語明細書】
2004292449000001.pdf
2004292449000002.pdf
2004292449000003.pdf