(57)【要約】【課題】工業的に入手の容易な物質を原料として、純度の高いフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を簡便に、かつ効率良く製造する。【解決手段】次の▲１▼と▲２▼で示される２工程によりフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を製造する。▲１▼クロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを触媒の存在下、金属フッ化物と反応させ、フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得る工程。▲２▼フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに無水酢酸と金属酢酸塩とを反応させ、目的物フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を得る工程。本発明によれば、分離の難しい副生物が生成しないため、反応後の精製操作に負荷がかからず、純度の高い目的物を得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2004149458.tif 000007
で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに、無水酢酸と金属酢酸塩を反応させることを特徴とする、一般式［２］
【化２】
2004149458.tif 000008
で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法。
【請求項２】
下記の２工程を少なくとも含んでなる一般式［２］
【化３】
2004149458.tif 000009
で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法。
▲１▼一般式［３］
【化４】
2004149458.tif 000010
で表されるクロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを触媒の存在下、金属フッ化物と反応させ、式［１］
【化５】
2004149458.tif 000011
で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得る工程。
▲２▼得られたフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに、無水酢酸と金属酢酸塩とを反応させ、一般式［２］で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を得る工程。
【請求項３】
請求項２における、クロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと金属フッ化物との反応において用いる触媒が、第四級ホスホニウム塩または第四級アンモニウム塩から選ばれた少なくとも１種のものと、クラウンエーテルまたはポリアルキレングリコールから選ばれる少なくとも１種のものを組み合わせたものであることを特徴とする、請求項２に記載の、フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３の何れかにおいて、フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと、無水酢酸および金属酢酸塩との反応を、キシレン中で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載のフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法。
【請求項５】
原料のフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドまたはクロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドがそれぞれ、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドまたは２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドである、請求項１乃至請求項４の何れかに記載の、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬の中間体として、また含フッ素基導入試薬として有用なフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トリフルオロメチル桂皮酸の製造方法として、３−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを原料として、これに酢酸パラジウム、ホスフィン類ならびに塩基の存在下、アクリル酸を作用させ、３−（トリフルオロメチル）桂皮酸を得る方法が知られている（非特許文献１）。また、活性の向上した含フッ素パラジウム錯化合物を触媒として（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを、塩基およびアクリル酸と混合し、反応させる方法が知られている（特許文献１）。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｍｅｔａｌｌｏｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，（ロシア），１９８９年，第２巻，第４号，ｐ．９１１〜９１４のケミカルアブストラクト
【特許文献１】
特開２０００−２２９９１２号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記、非特許文献１および特許文献１記載の方法によれば、目的とする（トリフルオロメチル）桂皮酸を効率よく合成できる。
【０００５】
しかしながら、これらの方法で原料に用いられる（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンには、芳香環上の置換基の位置の違いによる複数の異性体が存在する。（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンは、異性体の分離が難しい化合物であり、特定の異性体を高い純度で単離し、原料に供することは困難である。
【０００６】
ここで、（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの位置異性体の反応性はお互いに類似している。このため、非特許文献１および特許文献１の方法で（トリフルオロメチル）桂皮酸を製造すると、得られる（トリフルオロメチル）桂皮酸も、原料に対応する複数の異性体の混合物となる。得られた反応混合物の中から、特定の（トリフルオロメチル）桂皮酸の異性体のみを単離しようとすると、精製操作に過大な負荷がかかる。
【０００７】
すなわち、純度の高いフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を工業的に製造するためには、入手の容易な化合物を出発原料として、より効率良く製造する手段を見いだすことが必要課題であった。
【０００８】
【課題を解決するための具体的手段】
本発明者らはかかる課題を解決するために、高い純度のフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を工業的に容易に合成する方法につき、鋭意、検討を行った。
【０００９】
この結果、工業的に容易に入手可能なクロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを原料として、収率よくフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の得られる方法を見いだした。
【００１０】
本発明は、次の▲２▼に示される工程によりなる、または▲１▼〜▲２▼で示される２工程によりなる、フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法を提供するものである。
▲１▼一般式［３］
【００１１】
【化６】
2004149458.tif 000002
【００１２】
で表されるクロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを触媒の存在下、金属フッ化物と反応させ、一般式［１］
【００１３】
【化７】
2004149458.tif 000003
【００１４】
で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得る工程。
▲２▼一般式［１］で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに無水酢酸と金属酢酸塩とを反応させ、一般式［２］
【００１５】
【化８】
2004149458.tif 000004
【００１６】
で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を得る工程。
【００１７】
本発明の原料であるクロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドは、位置異性体を含有しない、純度の高いものが容易に入手できる。さらに本製造法によれば、各工程とも反応が円滑に進行し、フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸は高収率で得られ、分離の難しい不純物も生成しないため、反応終了後の精製も容易である。
【００１８】
本発明者らは更に、この反応をキシレンを溶媒として行うと特に円滑に実施できることを見いだし、本発明を完成したものである。
【００１９】
本発明の方法によれば、通常に入手できる化合物を出発原料として、９９％を超える純度のフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸をもごく容易に得ることができ、高純度のフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を製造するためには特に好適である。
【００２０】
本発明の反応をスキーム１にまとめる。
【００２１】
【化９】
2004149458.tif 000005
【００２２】
すなわち、本発明はフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに無水酢酸と金属酢酸塩とを混合し、反応させることを特徴とする、フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法を提供する。
【００２３】
また本発明は、下記の２工程を少なくとも含んでなるフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法を提供する。
【００２４】
▲１▼一般式［３］で表されるクロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを触媒の存在下、金属フッ化物と反応させ、一般式［１］で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得る工程。
【００２５】
▲２▼一般式［１］で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに無水酢酸と金属酢酸塩とを反応させ、一般式［２］で表されるフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を得る工程。
【００２６】
さらに本発明は、前記クロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと金属フッ化物との反応において用いる触媒が、第四級ホスホニウム塩または第四級アンモニウム塩から選ばれた少なくとも１種のものと、クラウンエーテルまたはポリアルキレングリコールから選ばれる少なくとも１種のものを組み合わせたものであることを特徴とする、前記フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法を提供する。
【００２７】
さらに本発明は、前記フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに、無水酢酸と金属酢酸塩とを反応させる工程を、キシレン中で行うことを特徴とする、前記フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法を提供する。
【００２８】
さらに本発明は、原料のフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドまたはクロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドがそれぞれ、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドまたは２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドである、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法を提供する。
【００２９】
【発明の実施の態様】
以下、本発明につき詳細に説明する。本発明の出発原料となるクロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとしては、具体的には２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが挙げられる。
【００３０】
これらは何れも既知化合物で、既知の方法を組み合わせることで製造できる。例えば２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドは、パラキシレンを側鎖塩素化して得られた４−トリクロロメチルベンザルクロリドをフッ化水素でフッ素化し、次いで得られた４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを塩素化し２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドとし、次いでこの２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを更に加水分解して得られる。３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドも、メタキシレン、オルトキシレンを原料として同様の手段により容易に製造できる。
【００３１】
まず本発明の第一番目の工程である、クロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドをフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに誘導する工程につき、説明する。本工程は、クロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを触媒の存在下、金属フッ化物により塩素−フッ素交換反応を生じさせてフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとすることからなっている。
【００３２】
この反応で用いる金属フッ化物は、アルカリ金属フッ化物などであり、特に限定されないが、例えばフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化ルビジウムなどが挙げられる。好ましくはフッ化カリウム、フッ化セシウムなどの化合物である。
【００３３】
金属フッ化物の使用量としては、通常、原料であるクロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜１０モル、さらに好ましくは１〜５モルである。反応は、通常無溶媒で行うが、反応溶媒を使用することもでき、例えばホルムアミド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの酸アミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチルスルホキシドなどのスルホキシド類などを挙げることができる。また、必要に応じて上記の酸アミド類、スルホキシド類などの反応溶媒と相溶性のある炭化水素類（キシレンなど）を加えることができる。反応温度は、通常  ０〜３００℃、好ましくは  ６０〜２５０℃で、さらに好ましくは  １５０〜２５０℃の範囲であり、反応時間は使用する金属フッ化物の種類により適宜選択されるが、通常は２４時間以内である。
【００３４】
この反応で用いる触媒としては、第四級ホスホニウム塩または第四級アンモニウム塩の中から選ばれた少なくとも１種のものを用いるのが好ましい。また、この際、さらにクラウンエ−テルまたはポリアルキレングリコ−ル類の中から選ばれた少なくとも１種の化合物を触媒として系内に共存させると特に反応が円滑に進行するため特に好ましい。
【００３５】
第四級ホスホニウム塩及び第四級アンモニウム塩としては、それぞれ一般式［４］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｐ＋Ｙ−                  ［４］
及び、一般式［５］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ＋Ｙ−                                        ［５］
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれアルキル基、アリール基またはアラルキル基であり、それらは同一であっても、互いに異なっていても良い。Ｙはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である。）で表される化合物を使用することができる。具体例としては、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロリド、エチルトリメチルアンモニウムクロリド、ブチルトリエチルアンモニウムクロリド、ラウリルトリエチルアンモニウムブロミド、エチルトリブチルアンモニウムブロミド、イソブチルトリブチルアンモニウムブロミド、ヘキシルトリブチルアンモニウムブロミド、オクチルトリブチルアンモニウムブロミド、ラウリルトリブチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムブロミド、テトラフェニルアンモニウムブロミド、テトラフェニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルトリオクチルアンモニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、トリブチルヘキシルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、ベンジルトリブチルホスホニウムブロミド、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミドなどが挙げられる。
【００３６】
クラウンエ−テルとしては、例えば１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５及びジベンゾ−２４−クラウン−８などが挙げられる。
【００３７】
また、ポリアルキレングリコ−ル類としては、
一般式［６］
【００３８】
【化１０】
2004149458.tif 000006
【００３９】
（式中、Ｒ６はアルキレン基、Ｒ５及びＲ７はそれぞれ水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基であって、それらは同一でも互いに異なっていても良く、ｍは２以上の整数である。）で表される化合物を用いることができる。例えば、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ジイソプロピレングリコール、ジプロピエングリコール、トリプロピレングリコール、テトラプロピレングリコール、テトラメチレングリコールなどのグリコール類、及びこれらグリコール類のモノメチル、モノエチル、モノプロピル、モノブチルエーテルなどのモノアルキルエーテル類、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ペンタエチレングリコールジメチルエーテルなどのジアルキルエーテル類、フェニルエーテル類、ベンジルエーテル類、ポリエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジブチルエーテルなどのポリアルキレングリコール類が挙げられる。
【００４０】
本発明では、触媒としてこれらのクラウンエーテルやポリアルキレングリコール類を前述の第四級ホスホニウム塩及び第四級アンモニウム塩と組み合わせて用いる場合、第四級ホスホニウム塩及び第四級アンモニウム塩１モルに対してクラウンエーテルまたはポリアルキレングリコール類が４モルを超えない範囲で用いることが望ましい。また、触媒の使用量としては、クロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに対して、通常  ５〜５０ｍｏｌ％、好ましくは  １０〜４０ｍｏｌ％が用いられる。
【００４１】
本発明に使用する金属酢酸塩としては酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムなどの汎用の金属酢酸塩が挙げられる。中でも酢酸カリウムは安価であり、取り扱いやすいことから特に好ましい。
【００４２】
次に、本発明の第二番目の工程である、フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドをフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸に誘導する工程について説明する。
【００４３】
本工程における各試薬の混合比に特別な制限はないが、各試薬の中ではフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが相対的に高価で、無水酢酸と金属酢酸塩は安価なことから、フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに対して無水酢酸と金属酢酸塩をやや過剰に用い、（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの反応転化率を高めるのが好ましい。具体的にはフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１モルに対し、無水酢酸と金属酢酸塩をそれぞれ１〜２モル用いることが好ましい。
【００４４】
溶媒には格段の制限はなく、無溶媒でも行うこともできる。しかし原料のフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが液体であるのに対し、目的物のフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸は１００℃以下では固体であるから、本反応系では反応の経過と共に系内に固体成分が増大する。したがって本発明の反応は溶媒中で実施する方が好ましい。ここで本発明者らは溶媒として、非水溶性の非プロトン性有機溶媒であって、かつ極性をもつものを用いると、各試薬が溶媒に適度に溶解し、反応が速く円滑に進み、好ましいことを見いだした。具体的にはトルエン、キシレン、エチルベンゼン、トリメチルベンゼン類、ジエチルベンゼン類、メチルシクロヘキサン、１−メチルシクロヘキセン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、塩化ベンジル、ベンゾトリフルオリド、ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン類など、本発明の反応条件で分解せず、沸点が概ね７０℃以上２００℃以下の溶媒が取扱いやすい。
【００４５】
特にキシレン中で反応を行うと、反応混合物が着色しにくいため、キシレンを溶媒として使用することが特に好ましい。キシレンとは、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、または工業用キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンおよびエチルベンゼンの約２０：４５：２０：１５の混合物）のことで、これらの何れも好適に用いることができる。このうちｏ−キシレン、ｍ−キシレン、および工業用キシレンは０℃付近でも固結することがなく、取扱いやすいので特に好ましい。キシレンを溶媒として用いる場合、その量はフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１ｋｇに対して、０．４ｋｇ〜５．０ｋｇが好ましく、０．５ｋｇ〜１．５ｋｇが特に好ましい。０．４ｋｇ未満であると、キシレン中にフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドやフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸が十分に溶解せず、敢えて溶媒を使用する効果が十分に得られないので好ましくない。また５．０ｋｇより多く用いても反応性はほとんど向上せず、経済的に不利であるから好ましくない。
【００４６】
反応温度（内部の液体の温度）は６０℃〜２００℃の範囲であるが、１００℃〜１５０℃が特に好ましい。６０℃未満であると反応が遅く、また溶媒を用いた場合、原料や生成物が十分な溶解性を示さず、取扱いにくく、また溶媒を使用する利点も十分得られないことから好ましくない。一方、２００℃を超えると反応混合物が着色しやすく、副生物も生じやすいから好ましくない。
【００４７】
本工程は、溶媒の存在下または非存在下で、上記フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、無水酢酸および金属酢酸塩を混合し、所定の温度で撹拌を継続することにより達せられる。各試薬は一時に混合してもよいが、フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、無水酢酸または金属酢酸塩のうちの何れか２種の試薬を予め混合した混合物に、残りの１種類の試薬を連続的、あるいは逐次的に添加する方が反応温度の制御がしやすく、好ましい。例えば、反応器にキシレン、無水酢酸、酢酸カリウムの所定量を予め投入し、撹拌しながら所定温度まで加熱した後に、フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを逐次的あるいは連続的に導入するのは好ましい方法である。
【００４８】
反応時間には特別な制限はなく、条件によって最適の反応時間は異なるので、薄相クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの方法で反応混合物の組成を測定しながら反応を行い、原料のフルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが十分に減少したことを確認後、終了するのが望ましい。キシレンを使用して１００〜１５０℃で反応を行い、フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが当初の５％に減少するまで反応を継続する場合、要する時間は典型的には２〜８時間である。
【００４９】
なお、本反応は空気中でも、窒素、ヘリウム、アルゴンなどの不活性気体中でも行うことができる。これらの気体の共存によって、反応性、着色などの挙動にほとんど差異が見られないので、通常、空気中で行えばよい。
【００５０】
反応終了後の精製操作は通常の方法によればよく、特別な制限はない。しかし、本反応系には無水酢酸、金属酢酸塩、副生物である酢酸が共存することから、反応混合物を水洗することが効果的である。この水洗操作は、室温付近まで冷却してフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を析出させた後、水／固体の不均一系として行うことができる。水洗は３回以上行うのが効果的であり、そのうちの１回は塩酸等、強酸での洗浄を行うと、金属酢酸塩の除去がより効果的に行える。前者の場合、水相の除去は２相分離によればよく、後者の場合は、吸引ろ過器や遠心分離器を用いたろ過法により、フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を含む固体を捕集すればよい。なお前者の場合、２相分離後に、得られた有機相を室温付近に冷却すれば、フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸が析出しスラリーが得られるので、これをろ過すれば、フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を主成分とする固体を捕集することができる。
【００５１】
上記、得られた固体中には、フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドその他の有機性不純物が含まれる。これらを除去するためには、キシレン等の有機溶媒で洗浄するか、再結晶を行えばよい。本反応系では再結晶を行わなくても、吸引ろ過を行いながら、ロート上でキシレン等の溶媒をかけて洗浄するだけでも９９％の純度を超えるフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を得られる場合が多い。
【００５２】
精製操作の終わった固体を減圧乾燥することにより、溶媒または水が除去され、フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の白色結晶が得られる。
【００５３】
本方法によって得られるフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸としては、具体的に、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）桂皮酸、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）桂皮酸、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）桂皮酸、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）桂皮酸、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）桂皮酸、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）桂皮酸、３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）桂皮酸が挙げられる。
【００５４】
これらのうち、その有用性の顕著なことから、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）桂皮酸は特に好ましい例である。
【００５５】
【実施例】
以下に、本発明を実施例を以て説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されない。
【００５６】
［実施例１］２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド  ３００．０ｇ（１．４４ｍｏｌ）、スプレードライフッ化カリウム（森田化学製）  １２５．５ｇ（２．１６ｍｏｌ）、テトラフェニルホスホニウムブロミド  ６０．４ｇ（０．１４４ｍｏｌ）、１８−クラウン−６  ３８．１ｇ（０．１４４ｍｏｌ）を、温度計、還流冷却器及び撹拌装置を備えた５００ｍｌ三口フラスコに入れ、窒素気流下、油浴温度２１５℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、トルエン３００ｇを加えよく攪拌した後、固形分を濾別し、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを含むトルエン溶液を得た。これを蒸留精製し、９９．７％の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから成る沸点５７．５〜６０．０℃／２９３０Ｐａの留分１５３．４ｇを得た。
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの物性］
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）σ（ｐｐｍ）：７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ３Ｆ、溶媒：ＣＤＣｌ３）σ（ｐｐｍ）：−６３．９７（ｓ，３Ｆ），−１２０．１２（ｔ，９．２Ｈｚ，１Ｆ）。
【００５７】
［実施例２］２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）桂皮酸の合成
撹拌器、還流冷却器、滴下ロ−ト、温度計を備えた、ガラス製の１００ｍｌの４口フラスコに酢酸カリウム  １３．１ｇ（０．１３３ｍｏｌ）、無水酢酸  １７．０ｇ（０．１６７ｍｏｌ）および工業用キシレン  １６ｇを投入し、撹拌しながら加熱した。混合物の内部温度が１２０℃となったところで、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド  ２０．０ｇ（０．１０４ｍｏｌ）を滴下ロ−トから３０分かけて滴下した（その間、反応液の内温は１２０〜１４０℃に維持した）。その後、反応液の内温１３０〜１４０℃にて５時間、撹拌を継続し、反応を終了した。
【００５８】
反応終了後、キシレンを１６ｇ追加し、続いて水２９ｇを逐次的に添加した。水の滴下完了後、液温を１００〜１３５℃に保ち２時間撹拌を継続した。室温まで放冷したところ次第に固体が析出し、スラリーが形成された。次いで、この混合物に３５％塩酸を１３．８ｇ加え、室温で１時間、撹拌を続けた。この混合物をろ過して固体を捕集した。この固体を２２ｇの工業用キシレン中に投入し、室温下１時間、撹拌を行った。
【００５９】
次いでこのキシレンとの２相混合物をろ過して、固体を捕集し、吸引ろ過を行いながら、ロート上で５ｇキシレン溶媒をかけて洗浄した。得られた固体を５５ｍｌの温水（８０℃）を加えて、１時間撹拌した後、ろ過し、固体を捕集した。
【００６０】
捕集された固体を６０℃、１３００Ｐａにて、２０時間、真空乾燥したところ、白色粉末１７．０ｇを得た。ガスクロマトグラフィーおよび液体クロマトグラフィーにより、この固体の組成を分析したところ、どちらの分析手段によっても２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）桂皮酸の純度は９９．９％であった。
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）桂皮酸の物性］
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）σ（ｐｐｍ）：６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ３Ｆ、溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）σ（ｐｐｍ）：−６１．１５（ｓ，３Ｆ），−１１３．３６（ｔ，１０．０Ｈｚ，１Ｆ）
【００６１】
【発明の効果】
本発明によれば、純度の高いフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を簡便に効率良く製造できる。