(57)【要約】【課題】水溶性基を持つアミド化合物を効率良く製造する。【解決手段】下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を酸アミド化反応によって製造するに当り、該反応を有機溶媒、水及び相間移動触媒を用いて行う水溶性アミド連結体の製造方法。【化１】2004292322.tif 000012式中、Ａ１及びＡ２はそれぞれアルキル基、アリール基又は芳香族ヘテロ環基を表し、Ｌはアリール基又は芳香族ヘテロ環基を表す。Ｘ及びＹはそれぞれ−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−を表し、−ＣＯＮＨ−基、−ＳＯ２ＮＨ−基のいずれの末端にＡ１又はＡ２基の結合するかは特に制限はない。但し、一般式（Ｉ）で表わされる分子内の置換基に−ＳＯ３Ｍなどの水溶性基（ここでＭは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム又はピリジニウムを表す。）を少なくとも２つ以上含有する。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を酸アミド化反応によって製造するに当り、該反応を有機溶媒、水及び相間移動触媒を用いて行うことを特徴とする水溶性アミド連結体の製造方法。
【化１】
2004292322.tif 000011
式中、Ａ１及びＡ２はそれぞれアルキル基、アリール基又は芳香族ヘテロ環基を表し、Ｌはアリール基又は芳香族ヘテロ環基を表す。Ｘ及びＹはそれぞれ−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−を表し、−ＣＯＮＨ−基、−ＳＯ２ＮＨ−基のいずれの末端にＡ１又はＡ２基の結合するかは特に制限はない。但し、一般式（Ｉ）で表わされる分子内の置換基に水溶性基を少なくとも２つ以上含有する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は水溶性基を持つアミド化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（Ｉ）で表せる化合物は、染料、写真、医薬用中間体として知られた化合物である。この化合物の合成方法は幾つか知られており、反応溶媒として水のみを用いる方法（例えば、非特許文献１参照）、や水−テトラヒドロフランを用いる方法（例えば、特許文献１参照）、などが知られている。しかし、これらの方法では反応が遅かったり、途中で止まったりするので、収率が悪く、副生成物も多いため、精製が困難である。
又、相間移動触媒を使用していないとエーテル‐水を用いていても反応操作が複雑になったりする（例えば、特許文献２参照）。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第９７／１９９１６号パンフレット
【特許文献２】
米国特許第４，１２９，５９１号明細書
【非特許文献１】
「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９３年，第３６巻，ｐ．１９９６
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来における問題を解決し、水溶性基を持つアミド化合物を効率良く製造する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
前記の課題は、以下の発明により解決された。すなわち、
下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を酸アミド化反応によって製造するに当り、該反応を有機溶媒、水及び相間移動触媒を用いて行うことを特徴とする水溶性アミド連結体の製造方法。
【０００６】
【化２】
2004292322.tif 000002
【０００７】
式中、Ａ１及びＡ２はそれぞれアルキル基、アリール基又は芳香族ヘテロ環基を表し、Ｌはアリール基又は芳香族ヘテロ環基を表す。Ｘ及びＹはそれぞれ−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−を表し、−ＣＯＮＨ−基、−ＳＯ２ＮＨ−基のいずれの末端にＡ１又はＡ２基の結合するかは特に制限はない。但し、一般式（Ｉ）で表わされる分子内の置換基に水溶性基を少なくとも２つ以上含有する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）について詳しく説明する。
Ａ１及びＡ２はそれぞれアルキル基、アリール基またはヘテロ環基を表し、アルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは、炭素数１〜１０の置換のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、２−スルホエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基が挙げられる。アリール基としては、炭素数６〜２０、好ましくは、炭素数６〜１０の置換のアリール基であり、例えば３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、３，５−ジカルボキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−スルホフェニル基、４−スルホフェニル基、５，７−ジスルホ−２−ナフチル基、３，６−ジスルホ−２−ナフチル基が挙げられ、好ましくは５，７−ジスルホ−２−ナフチル基、３，６−ジスルホ−２−ナフチル基が挙げられる。ヘテロ環基としては、炭素数２〜２０、好ましくは、炭素数２〜１０、更に好ましくは、炭素数２〜８の置換もしくは無置換の、５又は６員環のヘテロ環基であり、例えば２−フリル基、２−ピリミジニル基、２−ベンゾチアゾリル基が挙げられる。この中で、好ましくはアリール基またはヘテロ環基であり、更に好ましくはアリール基である。
【０００９】
Ｌはアリール基またはヘテロ環基を表し、アリール基としては、炭素数６〜２０、好ましくは、炭素数６〜１０の置換のアリール基であり、例えばフェニル基、ナフチル基、アンスラニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、３，５−ジカルボキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−スルホフェニル基、４−スルホフェニル基が挙げられる。ヘテロ環基としては、炭素数２〜２０、好ましくは、炭素数２〜１０、更に好ましくは、炭素数２〜８の置換もしくは無置換のヘテロ環基であり、例えば３，５−（１，２，４−トリアゾール）−ジイル基、３，５−イソチアゾールジイル基、２，６−ピリジンジイル基、２，６−ピラジンジイル基、２，６−ピリミジンジイル基、３，６−ピリダジンジイル基、１，４−フタラジンジイル基が挙げられる。この中で、好ましくはアリール基である。
【００１０】
Ｘ及びＹはそれぞれ−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−を表し、好ましくは−ＣＯＮＨ−である。
一般式（Ｉ）は水溶性基を２つ以上含有し、好ましくは２〜８個有する。水溶性基の好ましい例としては−ＳＯ３Ｍ又は−ＣＯ２Ｍがある。この水溶性基はフリー体でも塩でもよく、塩の場合の対塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはピリジニウムである。そのうちアルカリ金属、アルカリ土類金属が好ましく、特に好ましいのはＮａおよびＫである。アンモニウム基としては、例えばアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムが挙げられ、そのうちアンモニウムが好ましい。
【００１１】
以下に本発明の方法で合成出来る化合物の具体例を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。
【００１２】
【化３】
2004292322.tif 000003
【００１３】
【化４】
2004292322.tif 000004
【００１４】
【化５】
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【００１５】
【化６】
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【００１６】
【化７】
2004292322.tif 000007
【００１７】
【化８】
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【００１８】
【化９】
2004292322.tif 000009
【００１９】
本発明の製造方法は、相間移動触媒を用いた有機溶媒及び水の２層系での反応場でアミド化する方法で、好ましくは酸ハライド化合物とアミン化合物を用いる。
一般式（Ｉ）で表される水溶性アミド連結体は、例えば以下に示すスキーム▲１▼、▲２▼又は▲３▼で合成できる。
【００２０】
【化１０】
2004292322.tif 000010
【００２１】
上記式中Ａ１、Ａ２及びＬは一般式（Ｉ）と同じものを表わし、−ＳＯ３Ｍ、−ＣＯ２Ｍ基のような水溶性基を、化合物６、１３、２３中に合計で２個以上存在させる必要な数だけ有する。上記の各スキーム▲１▼〜▲３▼の化合物６及び１３の−ＮＨＣＯ−基と、化合物２３の−ＳＯ２ＮＨ−基が、それぞれ一般式（Ｉ）のＸ又はＹの一例を示す。
また上記▲１▼〜▲３▼中Ｚはハロゲン原子（塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子など）を示す。
また上記式から明らかなように、本発明における酸アミド化反応とは出発化合物中の−ＮＨ２基と−ＣＯＺ基もしくは−ＳＯ２Ｚ基の反応により−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ２ＮＨ−結合を形成することを意味する。
【００２２】
▲１▼のスキームにおいて、化合物１と化合物２とはモル比で、好ましくは１：０．９〜１：２、より好ましくは１：０．９５〜１：１．２とする。
また、化合物４と化合物５とはモル比で好ましくは１：０．９〜１：２、より好ましくは１：０．９５〜１：１．２とする。化合物３のニトロ基の還元は常法に従って行うことができる。
【００２３】
▲２▼のスキームにおいて化合物１０と化合物１１とはモル比で好ましくは１：１．８〜１：４、より好ましくは１：１．９５〜１：２．８である。
▲３▼のスキームにおいて化合物２０と化合物２１とは、好ましくは１：１．８〜１：４、より好ましくは１：１．９５〜１：２．８とする。
【００２４】
本発明の工程は、先ず、アミン化合物を有機溶媒と水の両方が入った容器に添加し、これに相間移動触媒と塩基を加え攪拌する。ここに酸ハライド化合物を有機溶媒に溶解させた溶液を添加又は滴下し、更に攪拌を続ける。相間移動触媒が無くても反応は進行するが、反応時間が長くなり、得られる化合物の収量及び純度が低下する。
反応終了後、冷却するか若しくは水層を取り出して水溶性有機溶媒を加えるかして析出させた結晶を濾過する。又は水層を取り出して脱塩し、水を留去するかそのまま水溶液として取り出す。
【００２５】
有機溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテルなどが用いられるが、非極性溶媒が好ましく、特にトルエンが好ましい。
有機溶媒の使用量としては、使用する酸ハライドを溶解させる量が必要であり、酸ハライドの重量に対し、１〜５０倍量使用する。精製のことを考慮すると、１〜２０倍量が好ましく、更に好ましくは１〜１０倍量である。
【００２６】
水としては、水道水、精製水が用いられるが、精製水が好ましい。
水の使用量としては、生成する化合物の重量に対し、１〜５０倍量使用する。精製のことを考慮すると、１〜２０倍量が好ましく、更に好ましくは１〜１０倍量である。
【００２７】
相間移動触媒としては、４級アミン塩類、ポリエーテル類が用いられ、４級アミン塩類としてはテトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラヘキシルアンモニウムクロライド、テトラヘキシルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロマイド、デカシルトリメチルアンモニウムブロマイドなどが挙げられる。ポリエーテル類としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、クリプタント［２．２．２］  などが挙げられる。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシプロピレングリコールが好ましく、特にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、が好ましい。
相間移動触媒の使用量としては、使用するアミン化合物の重量に対し、１／１００００〜１／１０倍量使用する。１／１００００〜１／１００倍量が好ましく、更に好ましくは１／２０００〜１／５００倍量である。
【００２８】
塩基としては、有機塩基、無機塩基が用いられ、有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアニリン、ピリジン、２，６‐ルチジン、テトラメチルグワニジン、酢酸ナトリウムなどが挙げられ、無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。
塩基の使用量としては、反応させるアミノ基のモル数と反応基質に含まれるスルホン酸とカルボン酸のモル数を合わせたモル数に対し０．８〜３倍モルが好ましくは０．９〜２倍モルが好ましいが、特に好ましくは、当量モルの塩基を使用する。
【００２９】
反応温度としては、０〜８０℃で行なうが、１０〜６０℃で行なうのが好ましい。
【００３０】
水溶性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
【００３１】
【実施例】
以下に、本発明による実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
実施例１
例示化合物６）の合成
アミノＪ酸ジナトリウム塩（１１．４ｇ）と酢酸ナトリウム（３．６ｇ）を水（３０ｍｌ）に溶解し、これにイソフタル酸クロライド（３．０ｇ）とポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（１０ｍｇ）を溶解したトルエン溶液（２５ｍｌ）を添加し、室温にて２時間激しく攪拌する。反応後、静置してから水層を取り出し、これに攪拌しながらエタノール（９０ｍｌ）を添加する。１時間攪拌後、濾過し、エタノールで洗浄、乾燥して例示化合物６）を１１．７ｇ（純度９３％）（収率８９％）得た。
【００３３】
比較例１
例示化合物６）の合成をポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを抜いて行なう。
アミノＪ酸ジナトリウム塩（１１．４ｇ）と酢酸ナトリウム（３．６ｇ）を水（３０ｍｌ）に溶解し、これにイソフタル酸クロライド（３．０ｇ）を溶解したトルエン溶液（２５ｍｌ）を添加し、室温にて２４時間激しく攪拌する。反応後、静置してから水層を取り出し、これに攪拌しながらエタノール（９０ｍｌ）を添加する。１時間攪拌後、濾過し、エタノールで洗浄、乾燥して例示化合物６）を８．５ｇ（純度８８％）（収率６１％）得た。
【００３４】
実施例２
例示化合物３０）の合成
アミノＲ酸モノナトリウム塩（１１．８ｇ）と酢酸ナトリウム（５．１ｇ）を水（９０ｍｌ）に溶解し、これにイソフタル酸クロライド（３．０ｇ）とポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（１０ｍｇ）を溶解したトルエン溶液（３０ｍｌ）を添加し、室温にて５時間激しく攪拌する。反応後、氷冷下で２時間攪拌し、攪拌後、濾過し、メタノールで洗浄、乾燥して例示化合物３０）を１０．２ｇ得た。
【００３５】
実施例３
例示化合物３４）の合成
アミノＲ酸モノナトリウム塩（１８．７ｇ）と酢酸ナトリウム（１０．１ｇ）を水（９０ｍｌ）に溶解し、これに２，５−チオフェンジカルボニルクロライド（５．５ｇ）とポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（１０ｍｇ）を溶解したトルエン溶液（４０ｍｌ）を添加し、室温にて４時間激しく攪拌する。反応後、濾過し、メタノールで洗浄、乾燥して例示化合物３４）を１５．３ｇ得た。
【００３６】
実施例４
例示化合物３５）の合成
アミノＲ酸モノナトリウム塩（６．３ｇ）と酢酸ナトリウム（３．４ｇ）を水（３０ｍｌ）に溶解し、これに３，５−ピラゾールジカルボニルクロライド（１．６ｇ）とポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（１０ｍｇ）を溶解したトルエン溶液（１５ｍｌ）を添加し、室温にて４時間激しく攪拌する。反応後、濾過し、メタノールで洗浄、乾燥して例示化合物３５）を４．８ｇ得た。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によって染料、写真、医薬用中間体として知られた水溶性基を持つアミド化合物を簡便に収率良くかつ効率的に製造することが出来る。