(57)【要約】【課題】生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法、特に熱傷、出血性ショック、多臓器不全、全身性炎症反応（ＳＩＲＳ）等により代謝性アシドーシスを併発した場合の、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法を提供する。【解決手段】アルカリ化剤として炭酸水素ナトリウムが配合されている炭酸水素イオン含有製剤は、アシドーシス補正効果を速やかに発現し、また投与を中止することにより、アシドーシス補正効果は速やかに消失するから、代謝性アルカローシスを惹起したり、投与終了後のアルカローシスを惹起する恐れもなく、高ナトリウム血症を来すこともない。炭酸水素イオン含有製剤を２〜６０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒの速度で持続投与することにより、安全かつ有効に、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理することができる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナトリウムイオン１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、炭酸水素イオン２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸イオン１〜７ｍＥｑ／Ｌおよびブドウ糖０〜５ｇ／Ｌを含有する注射液を２〜６０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒの速度で持続投与することを特徴とする、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法。
【請求項２】
血液ガス分析による測定値を指標として、請求項１に示す投与速度を変更、または投与中止することを特徴とする、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法。
【請求項３】
血中のＨＣＯ３−濃度を２２〜２６ｍＥｑ／Ｌの範囲内に保つことを目的に投与速度を調節することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
代謝性アシドーシスを併発した患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
熱症患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項６】
出血性ショック患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する請求項１〜３に記載の方法。
【請求項７】
多臓器不全患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する請求項１〜３に記載の方法。
【請求項８】
全身性炎症反応患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する請求項１〜３に記載の方法。
【請求項９】
手術患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する請求項１〜３に記載の方法。
【請求項１０】
脱水症状を呈する患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する請求項１〜３に記載の方法。
【請求項１１】
ナトリウムイオン１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、炭酸水素イオン２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸イオン１〜７ｍＥｑ／Ｌおよびブドウ糖０〜５ｇ／Ｌを含有する、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡管理剤。
【請求項１２】
血中のＨＣＯ３−濃度を２２〜２６ｍＥｑ／Ｌの範囲内に保つことを目標に、２〜６０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒの投与速度を調節するための、請求項１１に記載の生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡管理剤。
【請求項１３】
クエン酸イオンの供給源がクエン酸ナトリウムであり、炭酸ガスでｐＨ６．５〜７．４に調整されていることを特徴とする請求項１１、１２に記載の生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡管理剤。
【請求項１４】
ガス不透過性フィルムで包装した炭酸ガス透過性プラスチック容器またはガス不透過性プラスチック容器に充填されていることを特徴とする請求項１１〜１３に記載の生体の水電解質代謝および酸塩基平衡管理剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの体液の液性は炭酸水素イオンで調整されている。人体に用いる輸液等は炭酸水素イオンでｐＨ調整するのが理想であるが、炭酸水素イオンはカルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンと結合して不溶性の塩を生成するため、これらの混合は禁忌とされ、これらを同時に含有する、長期間にわたって安定な製剤を作ることは難しいとされている（例えば、非特許文献１〜３）。
そこで、乳酸ナトリウムが体内では代謝されて、等モルの炭酸水素イオンを生成することが見出されたことから、これを炭酸水素ナトリウムの代わりに配合することによって、製剤的に安定な「乳酸リンゲル液」の処方が確立され、外科領域における手術時の第一選択の細胞外液補充液として多用されるようになった（例えば、非特許文献１）。しかし、肝障害やショック等の肝血流量低下時には乳酸代謝が不十分となり、アルカリ化効果の低下や乳酸の蓄積が問題視されるようになった。この問題解決のため、骨格筋を含め全身で代謝され、等モルの炭酸水素イオンを生成する「酢酸ナトリウム」を配合した「酢酸リンゲル液」が開発され、現在も、麻酔科、外科及び救命救急等の領域で、乳酸リンゲル液と酢酸リンゲル液の双方が、使用されている。（例えば、非特許文献１、２）
また、熱症、出血性ショック、多臓器不全、全身性炎症反応（ＳＩＲＳ）等により代謝性アシドーシスを呈した場合には、高濃度の炭酸水素ナトリウム液や乳酸ナトリウム液等の市販のアルカリ化剤を静注するのが一般的な方法である。しかし、現在市販されている炭酸水素ナトリウム液は７％と８．４％であり、このように、高濃度で高張な溶液を大量に急速投与した場合、細胞外液浸透圧が急激に上昇し、細胞外液が増加して循環不可となり、呼吸管理が不十分な場合、血中ＣＯ２ガスが大量発生し、細胞内アシドーシスを引き起こすこともある。また、同時にナトリウムも投与することになるので、高ナトリウム血症を来すという危険性もある（例えば、非特許文献３）。
【０００３】
【非特許文献１】
中野光郎、山下文雄著、「小児科からみた複合電解質液」、臨床水電解質、真興交易医書出版、１９８５年３月、ｖｏｌ．３、ｐ．２１７−２２０
【非特許文献２】
越川昭三著、「陰イオンとくに重炭酸イオン、燐酸」、最新医学、最新医学社、１９７１年２月、ｖｏｌ．２６、Ｎｏ．２、ｐ．２７４−２８０
【非特許文献３】
越川昭三、高山公洋著「重曹」、臨床水電解質、真興交易医書出版、１９８６年３月、ｖｏｌ．５、ｐ．２３９−２４５
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法、特に熱傷、出血性ショック、多臓器不全、全身性炎症反応（ＳＩＲＳ）等により代謝性アシドーシスを併発した場合の、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明はこのような問題点を解決するために鋭意検討した結果、完成されたものであって、長期間にわたって沈殿の生じない、安定な炭酸水素イオン含有製剤を投与することにより、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理できることを見い出した。
つまり、アルカリ化剤として炭酸水素ナトリウムが配合されている炭酸水素イオン含有製剤は、生体内で代謝されて炭酸水素イオンを生成する乳酸ナトリウムや酢酸ナトリウムとは異なり、炭酸水素イオンそのものを供給できるため、アシドーシス補正効果の速やかな発現と速やかな消失が可能となる。また、乳酸ナトリウム等の有機酸塩は投与終了後も代謝されて炭酸水素イオンを産生することから、代謝性アルカローシスを惹起する恐れがあることが知られているが、炭酸水素イオン含有製剤では、アシドーシス補正効果が速やかに消失することから、投与終了後のアルカローシスを惹起する心配はなくなる。また、バランスよく電解質を含有している炭酸水素イオン含有製剤では、高ナトリウム血症を来すこともない。
【０００６】
すなわち、本発明は、
１．  ナトリウムイオン１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、炭酸水素イオン２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸イオン１〜７ｍＥｑ／Ｌおよびブドウ糖０〜５ｇ／Ｌ含有する注射液を２〜６０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒの速度で持続投与することを特徴とする、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法、
２．  血液ガス分析による測定値を指標として、請求項１に示す投与速度を変更、または投与中止することを特徴とする、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法、
３．  血中のＨＣＯ３−濃度を２２〜２６ｍＥｑ／Ｌの範囲内に保つことを目的に投与速度を調節することを特徴とする、請求項２に記載の方法、
４．  代謝性アシドーシスを併発した患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する、請求項１〜３に記載の方法、
５．  熱症患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する、請求項１〜３に記載の方法、
６．  出血性ショック患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する請求項１〜３に記載の方法、
７．  多臓器不全患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する請求項１〜３に記載の方法、
８．  全身性炎症反応患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する請求項１〜３に記載の方法、
９．  手術患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する請求項１〜３に記載の方法、
１０．  脱水症状を呈する患者の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する請求項１〜３に記載の方法、
１１．  ナトリウムイオン１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、炭酸水素イオン２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸イオン１〜７ｍＥｑ／Ｌおよびブドウ糖０〜５ｇ／Ｌ含有する、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡管理剤、
１２．  血中のＨＣＯ３−濃度を２２〜２６ｍＥｑ／Ｌの範囲内に保つことを目標に、２〜６０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒの投与速度を調節するための、請求項１１に記載の生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡管理剤、
１３．  クエン酸イオンの供給源がクエン酸ナトリウムであり、炭酸ガスでｐＨ６．５〜７．４に調整されていることを特徴とする請求項１１、１２に記載の生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡管理剤、
１４．  ガス不透過性フィルムで包装した炭酸ガス透過性プラスチック容器またはガス不透過性プラスチック容器に充填されていることを特徴とする請求項１１〜１３に記載の生体の水電解質代謝および酸塩基平衡管理剤、
を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は、この電解質バランスの優れた炭酸水素イオン含有製剤を持続投与することによって、つまり、この炭酸水素イオン含有製剤を２〜６０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒ、好ましくは５〜２０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒ、より好ましくは５〜１５ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒの速度で、持続投与することによって、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理するものである。本願の炭酸水素イオン含有製剤では炭酸水素イオンそのものを供給するため、アシドーシス補正効果の速やかな発現と速やかな消失が可能となる。
【０００８】
本発明では、血液ガス分析による測定値を指標として、投与速度を変更したり、または投与を中止することにより、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理することができる。すなわち、血液ガス分析による測定において、血液ｐＨを７．３〜７．５、血中ＨＣＯ３−濃度を２２〜２６ｍＥｑ／Ｌに保つことを目標として、炭酸水素含有製剤の投与速度を調節し、あるいは中止する。炭酸水素イオン含有製剤はアシドーシス補正効果を速やかに発現し、また投与を中止することにより、アシドーシス補正効果は速やかに消失するから、代謝性アルカローシスを惹起したり、投与終了後のアルカローシスを惹起する恐れもなく、高ナトリウム血症を来すこともなく、安全に投与できる。
【０００９】
さらに、本願の炭酸水素イオン含有製剤には、細胞外液のマグネシウムの維持・補正効果も優れていることが明らかになった。術中は輸液剤の投与による血液希釈のため、血清マグネシウムが低下し、低マグネシウム血症を呈し、テタニー、不整脈、けいれんが誘発されやすくなることが知られている。これに対して、術中の血漿マグネシウム濃度を維持することにより、術後、マグネシウムの追加投与なしに血漿マグネシウム濃度を維持し、ＱＴ延長、不整脈の発現率を低下させることができる。術後のＩＣＵ患者で最も頻度が高く発生する頻拍性不整脈として、術後性の心房細動と心房粗動がみられ、血清電解質（マグネシウム、カリウム）の以上が示唆されており、この心房細動と心房粗動の予防として、マグネシウムの静注は安全且つ有効である。すなわち、術中、細胞外液のマグネシウム濃度を維持することは臨床上重要であり、細胞外液のマグネシウムの維持・補正効果が優れている炭酸水素イオン含有製剤の投与により、様々な病体の原因となる低マグネシウム血症を予防することができる。
【００１０】
なお、実施例中にもあるＢＥ（過剰塩基）とは、酸塩基平衡における代謝性因子の変化を表現する指標であり、ＢＥの低下は代謝性アシドーシスの進行を意味するものである。代謝性アシドーシスが進行すると、心筋収縮力の低下、末梢血管の拡張が起こり、この結果うっ血性心不全・低血圧・組織血流量低下を起こす。さらに、心室細動を起こす閾値が低下することから、致死的な不整脈を起こすことがある。このような致命的な状態を回避するためにも、代謝性アシドーシスの進行を速やかに改善することが、臨床的に重要である。
【００１１】
実施例２のイヌ出血性ショックモデルにおいて、本願製剤は、対照製剤であるリンゲル液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液と比較して、ＨＣＯ３−及びＢＥを速やかに上昇させ、アシドーシス補正効果が最も優れていることが明らかとなった。また、対照製剤では、ＨＣＯ３−及びＢＥが投与終了後も維持あるいは上昇したのに対し、本願製剤では投与終了後に速やかに低下した。同様に、ウサギ部分肝切除モデルにおいて、対照製剤である酢酸リンゲル液、乳酸リンゲル液及びリンゲル液では、投与中からＨＣＯ３−及びＢＥの低下が認められたのに対し、本願製剤では投与中は維持され、投与終了後に低下した。これらのことから、本願製剤は他のリンゲル液と比較して、アシドーシス補正効果が最も優れており、部分肝切除によるアシドーシスの進行を遅延させたと言うことができる。
【００１２】
本発明で使用する炭酸水素イオン含有製剤は、炭酸水素ナトリウムをアルカリ化剤として、２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２２〜３０ｍＥｑ／Ｌ配合した液剤である。また、同時に電解質として、ナトリウムイオン１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸イオン１〜７ｍＥｑ／Ｌ、およびブドウ糖０〜５ｇ／Ｌを含有することが好ましい。これら電解質成分は必要に応じ、特に制限なく使用することができ、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、乳酸カリウム、グリセロリン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リンゴ酸カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウム等が用いられる。
特に好ましい炭酸水素イオン含有製剤の成分は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ブドウ糖である。
【００１３】
細胞外液の酸塩基平衡を司る重要な塩基である炭酸水素イオンの供給源である炭酸水素ナトリウムは、カルシウムやマグネシウムと反応し、不溶性の炭酸カルシウムや炭酸マグネシウムを析出すること、また、炭酸水素ナトリウム水溶液を放置又は加熱すると炭酸ガスを放出し、ｐＨが上昇する性質を持つこと等から、製剤的に安定な炭酸水素イオン含有製剤を得ることは非常に困難であった。したがって、本発明の炭酸水素イオン含有製剤は用時調製、または炭酸水素ナトリウム液と電解質液との２剤の組み合わせ、またはこれらを二室容器に充填した製剤等でもあってもよいが、特に一剤化されたものが、使用時の利便性等からも好ましい。
【００１４】
【実施例】
次に、実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１５】
（実施例１）  ＨＣＯ３−濃度を２０．０、２２．５、２５．０、２７．５及び３０．０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合した５種類の製剤を作製し、酢酸リンゲル液を対照として、ウサギ出血性ショックモデル及び、ウサギ部分肝切除モデルを用いて検討を行った。
まず、表１のような処方に沿って輸液製剤を調製した。各配合成分を水に溶かして１０Ｌとし（ｐＨ実測値：８．０）、炭酸ガスをバブリングしてｐＨを６．９に調整した後、ろ過後、５００ｍＬ宛ガラスバイアルに充填した。これを１１５℃で１５分間高圧蒸気滅菌を行い、これにより、ＨＣＯ３−濃度を２０．０、２２．５、２５．０、２７．５及び３０．０ｍＥｑ／Ｌとした５種類の製剤を得た。対照製剤の酢酸リンゲル液として、市販のヴィーンＦ注（日研化学（株）製）を用いた。
【００１６】
【表１】
2004149495.tif 000002
【００１７】
これら、ＨＣＯ３−濃度が２０．０、２２．５、２５．０、２７．５及び３０．０ｍＥｑ／Ｌとした５種類の製剤について、開始時と室温３箇月保存時のｐＨ、不溶性異物検査、不溶性微粒子数、各成分含量、空間部の炭酸ガス濃度を測定した。これらの結果を表２に示した。保存前後で変化は認められず、保存後においても、成分の分解も、沈殿もなく、安定であった。
【００１８】
【表２】
2004149495.tif 000003
【００１９】
ウサギ出血性ショックモデルは以下の手順で作製した。日本白色種雄性ウサギをα−クロラロース及びウレタンにて併用麻酔後、右大腿動脈に血圧測定用カニューレ、左大腿動脈に脱血用及び採血用カニューレを挿入した。血圧及び心拍数が安定した後、平均血圧が約４０ｍｍＨｇとなるまで脱血し、４０ｍｍＨｇになった直後から、各製剤または酢酸リンゲル液を６０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒの速度で９０分間持続投与した。それぞれの投与群について、脱血前、投与前、投与開始後１５分、３０分、６０分、９０分（投与終了）、投与後３０分における、血中ｐＨ、血中ＨＣＯ３−濃度、また、酸塩基平衡における代謝性因子の変化を表現する指標であるＢＥ（過剰塩基）を測定した。これらの結果を図１〜３に示した。
【００２０】
ｐＨは３０．０以外の投与群では投与中１５〜３０分において投与前値より低下し、それ以降、２０．０及び酢酸リンゲル液投与群はほぼ一定の値で推移した。２２．５、２５．０及び２７．５投与群は上昇傾向を示し、ほぼ脱血前値まで回復した。３０．０投与群は脱血前値以上に上昇した。血中ＨＣＯ３−濃度は、２０．０及び酢酸リンゲル液投与群は投与中ほとんど変化はなく、上昇はみられなかった。それ以外の２２．５、２５．０、２７．５及び３０．０投与群では、製剤中のＨＣＯ３−濃度にほぼ依存して上昇した。ＢＥは血中ＨＣＯ３−濃度とほぼ同様の変化を示した。
これらから、ウサギ出血性ショックモデルにおいて、ＨＣＯ３−濃度が２２．５、２５．０、２７．５及び３０．０ｍＥｑ／Ｌの製剤では、アシドーシス補正効果が認められた。
【００２１】
次に、ウサギ部分肝切除モデルを用いて、同様の検討を行った。
ウサギ部分肝切除モデル作製及び各薬剤の投与は、以下のように行った。日本白色種雄性ウサギをペントバルビタールにて麻酔導入後、気管にカニューレを挿入し、イソフルレンにより麻酔を維持し、呼吸管理下で実験を行った。血圧及び心拍数が安定したのち、各製剤または酢酸リンゲル液を４０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒの速度で９０分間持続投与した。投与開始と同時に開腹手術を開始し、手術開始後２５分に部分肝切除（約７５％）を行った。それぞれの投与群について、投与開始、投与開始後３０分、６０分、９０分（投与終了）、投与後１５分、３０分における、血中ｐＨ、血中ＨＣＯ３−濃度及びＢＥを測定した。これらの結果を図４〜６に示した。
【００２２】
その結果、ｐＨは３０．０投与群では投与中において投与前値以上の値で推移した。一方、２０．０及び酢酸リンゲル液投与群は投与中６０〜９０分において投与前値以下まで低下した。２２．５、２５．０及び２７．５投与群はこれらの中間の値で推移した。血中ＨＣＯ３−濃度は、各投与群では製剤中のＨＣＯ３−濃度に依存した推移を示したが、投与中、２０．０投与群では酢酸リンゲル液投与群と同様に漸次低下し、投与前値以下の値で推移した。２２．５、２５．０及び２７．５投与群は投与中緩やかに低下したが、投与終了時においてはほぼ投与前値の値であった．３０．０投与群は投与前値と比較してやや高値で推移した。ＢＥは血中ＨＣＯ３−濃度とほぼ同様の変化を示した。
以上、ウサギ部分肝切除モデルにおいて、ＨＣＯ３−濃度が２２．５、２５．０、２７．５及び３０．０ｍＥｑ／Ｌの製剤では、アシドーシス補正効果が認められた。
【００２３】
（実施例２）  本願製剤と、酢酸リンゲル液、乳酸リンゲル液及びリンゲル液を対照製剤として、イヌ出血性ショックモデル及びウサギ部分肝切除モデルにおける比較実験を行った。
次のような処方に沿って本願製剤を調製した。すなわち、塩化ナトリウム６１．４ｇ、塩化カリウム２．９８ｇ、塩化カルシウム二水和物２．２１ｇ、塩化マグネシウム六水和物１．０２ｇ、炭酸水素ナトリウム２１．０ｇ、クエン酸ナトリウム４．９０ｇを水に溶かして１０Ｌとし（ｐＨ実測値：８．０）、炭酸ガスをバブリングしてｐＨを６．７に調整した後、ろ過後、５００ｍＬ宛ガラスバイアルに充填した。これを１１５℃で１５分間高圧蒸気滅菌を行い、本願製剤を得た。
対照製剤としては、酢酸リンゲル液は、市販のヴィーンＦ注（日研化学（株）製）を、乳酸リンゲル液は市販のソリタ「シミズ」（清水製薬（株）製）を、リンゲル液は、日本薬局方リンゲル液（大塚製薬（株）製）を用いた。
【００２４】
本願製剤の保存開始時と２５℃、６０％ＲＨ、１４箇月保存時について、そのｐＨ、不溶性微粒子数、各成分含量、空間部の炭酸ガス濃度を測定し、また、目視により沈殿の有無を観察した。これらの結果を表５に示した。保存前後で変化は認められず、保存後においても、成分の分解も、沈殿もなく、安定であった。
【００２５】
【表３】
2004149495.tif 000004
【００２６】
（イヌ出血性ショックモデル）  雄性ビーグル犬をペントバルビタールにて麻酔後、混合ガス（７０％Ｎ２＋３０％Ｏ２）にて呼吸管理を行った。次に外頸静脈に留置したカニューレより１ｍＬ／Ｋｇ／ｍｉｎの速度で平均血圧が約４０ｍｍＨｇになるまで脱血し、この血圧を維持するように適宜脱血し、出血性ショックモデルとした。脱血により動脈血ＢＥが約−１３ｍＥｑ／Ｌになった時点から、本願製剤または対照製剤（酢酸リンゲル液、乳酸リンゲル液、リンゲル液）を６０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒの速度で９０分間持続投与した。それぞれの投与群について、脱血前、脱血直後、投与開始、投与開始後１５分、３０分、６０分、９０分（投与終了）、投与後３０分、６０分における、血中ＨＣＯ３−濃度及びＢＥを測定した。結果を図７、８に示した。
【００２７】
本願製剤の血圧及び血流量を指標とした循環動態改善効果は、対照製剤と同等若しくはそれ以上であった。アシドーシス補正効果は本願製剤が最も優れており、他のリンゲル製剤と比較してＨＣＯ３−及びＢＥを速やかに上昇させアシドーシスを速やかに補正した。また、この効果は投与終了後に速やかに消失した。血清中マグネシウム濃度の低下については、本願製剤では対照製剤と比較して軽度であった。
【００２８】
（ウサギ部分肝切除モデル）  日本白色種雄性ウサギをペントバルビタールにて麻酔導入後、気管にカニューレを挿入し、イソフルレンにより麻酔を維持し、呼吸管理下で実験を行った。血圧及び心拍数が安定したのち、本願製剤または対照製剤（酢酸リンゲル液、乳酸リンゲル液、リンゲル液）を４０ｍＬ／Ｋｇ／ｈｒの速度で９０分間持続投与した。投与開始と同時に開腹手術を開始し、手術開始後２５分に部分肝切除（約７５％）を行った。それぞれの投与群について、投与開始、投与開始後３０分、６０分、９０分（投与終了）、投与後１５分、３０分における、血中ＨＣＯ３−濃度及びＢＥを測定した。これらの結果を図９、１０に示した。
【００２９】
アシドーシス補正効果は本願製剤が最も優れており、対照製剤投与群ではＨＣＯ３−及びＢＥの低下が投与中からみられたのに対し、本願製剤投与群では投与終了後より認められ、アシドーシスの進行を遅延させた。血漿中マグネシウム濃度は、対照製剤投与群では低下したが、本願製剤投与群では維持された。
【００３０】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明はアルカリ化剤として炭酸水素ナトリウムが配合されている炭酸水素イオン含有製剤によって、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法、特に熱傷、出血性ショック、多臓器不全、全身性炎症反応（ＳＩＲＳ）等により代謝性アシドーシスを併発した場合の、生体の水電解質代謝および血中の酸塩基平衡を管理する方法を提供するものである。すなわち、生体内で代謝されて炭酸水素イオンを生成する炭酸水素ナトリウムを含有する製剤では、乳酸ナトリウムや酢酸ナトリウムを含有する製剤とは異なり、炭酸水素イオンそのものを供給できるため、アシドーシス補正効果の速やかな発現と速やかな消失が可能となる。また、乳酸ナトリウム等の有機酸塩は投与終了後も代謝されて炭酸水素イオンを産生することから、代謝性アルカローシスを惹起する恐れがあることが知られているが、炭酸水素イオン含有製剤では、アシドーシス補正効果が速やかに消失することから、投与終了後のアルカローシスを惹起する心配はなくなる。また、バランスよく電解質を含有している炭酸水素イオン含有製剤では、高ナトリウム血症を来すこともない。さらに、本願の炭酸水素イオン含有製剤は、細胞外液のマグネシウムの維持・補正効果も優れていることが明らかになった。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１のウサギ出血性ショックモデルにおける血中ｐＨの推移
【図２】実施例１のウサギ出血性ショックモデルにおける血中ＨＣＯ３−の推移
【図３】実施例１のウサギ出血性ショックモデルにおけるＢＥの推移
【図４】実施例１のウサギ部分肝切除モデルにおける血中ｐＨの推移
【図５】実施例１のウサギ部分肝切除モデルにおける血中ＨＣＯ３−の推移
【図６】実施例１のウサギ部分肝切除モデルにおけるＢＥの推移
【図７】実施例２のイヌ出血性ショックモデルにおける血中ＨＣＯ３−の推移
【図８】実施例２のイヌ出血性ショックモデルにおけるＢＥの推移
【図９】実施例２のウサギ部分肝切除モデルにおける血中ＨＣＯ３−の推移
【図１０】実施例２のウサギ部分肝切除モデルにおけるＢＥの推移
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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