(57)【要約】【課題】アルツハイマー型痴呆における日常生活動作能力改善剤を提供することを目的とする。【解決手段】イピダクリン（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサハイドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン）若しくはその水和物又はこれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするアルツハイマー型痴呆における日常生活動作能力の改善剤。【効果】これらの化合物、特に塩酸イピダクリン水和物は、副作用が少なく、アルツハイマー型痴呆の治療剤、好ましくは軽度及び中等度のアルツハイマー型痴呆における痴呆の改善剤または進行抑制剤として、特に同患者の日常生活動作能力の改善剤として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イピダクリン（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサハイドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン）若しくはその水和物又はこれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするアルツハイマー型痴呆における日常生活動作能力の改善剤。
【請求項２】
塩酸イピダクリン水和物（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサハイドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン一塩酸塩一水和物）を有効成分とするアルツハイマー型痴呆における日常生活動作能力の改善剤。
【請求項３】
日常生活動作能力が在宅のアルツハイマー型痴呆患者を対象とした日常生活動作能力である請求項１又は請求項２記載の改善剤。
【請求項４】
日常生活動作能力が在宅のアルツハイマー型痴呆患者を対象とした日常生活動作能力であり、行為あるいは行動を開始することの障害、つまり自発性の障害、行為・行動の計画と段取りをつけることの障害、及び行為・行動を有効に行うことの障害の３つの要素からなるものである請求項３記載の改善剤。
【請求項５】
日常生活動作能力がＤＡＤ（痴呆のための障害評価票）による評価に基づいたものである請求項３記載の改善剤。
【請求項６】
有効成分の服用量が１日３回投与で１回当たり２５ｍｇ〜５０ｍｇである請求項１〜請求項５記載の改善剤。
【請求項７】
有効成分の服用量が１日３回投与で１回当たり２５ｍｇである請求項６記載の改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イピダクリン（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサハイドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン）若しくはその水和物又はこれらの薬理学的に許容される塩、好ましくは塩酸イピダクリン水和物（９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサハイドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン一塩酸塩一水和物）を有効成分とするアルツハイマー型痴呆における日常生活動作能力の改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、先進国等の老人の比率が高い国では、アルツハイマー型痴呆になる人も相当数になっている。アルツハイマー型痴呆は、脳の萎縮を伴うものであり、現時点ではこの病気を根本的に治療できる薬剤は存在しない。
【０００３】
アルツハイマー型痴呆は、脳のコリン作動性神経伝達の現象に起因すると主張されていることから、治療のためにコリン刺激剤、アセチルコリン前駆体、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を用いる方法等が種々試みられている。
【０００４】
現在、アルツハイマー型痴呆を含む老年期痴呆に対する治療薬は大きく二つに分けられている。▲１▼記憶力の低下を抑え痴呆症状の進行を抑制するものと、▲２▼周辺症状（自発性低下、情緒障害、行動異常、意欲減退等）を改善するものとに大別される。前者に、塩酸ドネペジル、塩酸タクリン等に代表されるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤が数種類存在し、後者として脳代謝賦活薬、抗うつ薬及び抗不安薬等が使用されている。しかし、抗うつ薬及び抗不安薬の多くは抗コリン作用を有し、痴呆症状を呈する患者にはその使用が制限されている。また、脳代謝賦活剤の多くは１９９８年６月に有効性の面からその販売が中止されている。
【０００５】
塩酸タクリン（ＴＨＡ）、塩酸ドネペジルは、最近アルツハイマー型痴呆治療剤として用いられるようになった。しかしながら、塩酸タクリンは副作用として肝臓に少なからぬ悪影響を与えるため、長期の使用には相当の注意を払う必要があり、日本では認可されていない。また、塩酸ドネペジルは、消化器系副作用の発現を抑える目的で、有効量でない１日１回３ｍｇから開始し、１〜２週間後に有効量の５ｍｇに増量し、経口投与する必要があるため、投与に慎重を要する欠点がある。
【０００６】
塩酸イピダクリン水和物は、学習促進・記憶増強用薬剤として有用であり、アルツハイマー型老人痴呆の治療剤として有用であることが報告されている（特公平３−５４９２２号公報）。また、この化合物は、アセチルコリンエステラーゼの抑制作用、筋肉及び神経繊維に対する直接作用などによって末梢神経系統における興奮伝導の刺激剤として有用であることも知られている（特公昭６３−３５６１１号公報）。
【０００７】
更に、塩酸イピダクリン水和物は、ソ連邦保健省により、アミリジンとして認可され、効能・効果は「アミリジンは成人では、末梢神経系疾患（神経炎、多発性神経炎、多発性神経症、多発性神経根神経症）球麻痺および不全麻痺、運動機能障害を伴う中枢神経系器質性障害の回復期、筋無力症と各種筋無力症候群、脱髄性疾患の総合療法、アルツハイマー病およびアルツハイマー型老年痴呆、また産科では人工破水または分娩前羊水流出後の陣痛促進にも用いられている。」とされている。
【０００８】
ソ連邦（ロシア）におけるアミリジンの用法・用量は、「アルツハイマー病、およびその他の原因による記憶障害の治療では、０．０１〜０．０２ｇを２〜３回に分けて投与する。一日最大用量は０．１０〜０．１２ｇである。治療期間は４〜８週間とする。」とされている。
【０００９】
この様な知見に基づき、日本において塩酸イピダクリン水和物のアルツハイマー型痴呆に対する有効性を確認すべく、種々臨床試験を行った。しかしながら、今までの臨床試験では塩酸イピダクリン水和物はプラセボに比べて効果が認められるものの、統計的に有意差ありとの結果は得られていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記の如き欠点のない、即ち二重盲検による臨床試験においてプラセボと比べて有意差のある薬剤を提供することにある。
【００１１】
【発明が解決するための手段】
本発明者等は、塩酸イピダクリン水和物の有用性を確認すべく、臨床試験（第ＩＩ相用量反応試験）を行った結果、塩酸イピダクリン水和物がアルツハイマー型痴呆における日常生活動作能力を有意に改善できるとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【００１２】
本発明は、塩酸イピダクリン水和物を有効成分とするアルツハイマー型痴呆における日常生活動作能力、好ましくは在宅のアルツハイマー型痴呆患者を対象とした日常生活動作能力の改善剤である。本発明における、日常生活動作能力の改善とは、在宅のアルツハイマー型痴呆患者を対象とした日常生活動作能力の改善に関するものであり、行為あるいは行動を開始することの障害、つまり自発性の障害、行為・行動の計画と段取りをつけることの障害、及び行為・行動を有効に行うことの障害の３つの要素からなる尺度に基づく改善である。従って、本発明はこれら３要素からなる尺度に基づく日常生活動作能力の改善剤である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明における日常生活動作能力の改善とは、具体的には、老年精神医学雑誌第７巻第２号、ｐ２０１−２０９（１９９６．２）に記載のＤＡＤ（痴呆のための障害評価票）による評価に基づいたものである。この評価票は、衛生、着衣、排泄、摂食、食事の用意、電話をかける、外に出かける、金銭の取り扱いと通信、服用、余暇と家事の各項目に分かれている。一例として、摂食を例にとると、１）「・食べようとする（行動の開始）」、２）「・食べるときに適切な食器と調味料を選ぶ（計画・段取り）」、３）「・普通のペースで適切なマナーで食べる（有効な遂行）」の３つの設問があり、何れの項目も、「過去２週間の間に被験者は手助けをしたり，指示することなしに以下の行為をしましたか」との問いに対し、「はい＝１、いいえ＝０、該当せず＝×」として評価している。
ここに、１）は行為あるいは行動を開始することの障害、つまり自発性の障害の評価であり、２）は行為・行動の計画と段取りをつけることの障害の評価であり、３）は行為・行動を有効に行うことの障害の評価に該当する。
【００１４】
尚、日常生活動作能力は、アルツハイマー型痴呆の症状としては、前述の▲２▼周辺症状（自発性低下、情緒障害、行動異常、意欲減退等）に関係が深いものであり、この様な能力の改善は、下記試験例で示す通り塩酸イピダクリン水和物が有する、精神刺激作用、特にモノアミン作動性神経の活性化作用と関連を有するものである。
【００１５】
精神刺激剤は、一般的に大脳皮質、辺緑系、視床下部及び脳幹等において、特にドーパミン作動神経の活性化作用を介して、覚醒・意欲の増進、気分高揚及び疲労倦怠感除去等の効果を示すことが知られている。また、モノアミン酸化酵素やモノアミン再取込みの阻害作用を有する抗うつ薬は、精神運動抑制等の意欲障害や不安や焦燥等の感情障害を改善することが広く知られている。現在、このような薬剤が前述した様にアルツハイマー型痴呆の周辺症状の治療に用いられている。一方、アルツハイマー型痴呆での中枢神経において、その基質及び機能的な変化としてアセチルコリン作動性神経の機能低下以外にもドーパミン及びノルアドレナリン等のモノアミン作動性神経の機能低下も多数報告されており、痴呆症状以外にこれら神経の機能低下と周辺症状との関連性も考察されている。従って、ドーパミン又はノルアドレナリン等のモノアミン作動性神経を活性化する薬剤は老年期痴呆の周辺諸症状を改善することが想定される。また、このようなモノアミン作動性神経を活性化する薬剤は本来の作用として、うつ、不安、パーキンソン、精神遅滞、器質性精神病、気分障害、ナルコレプシーを含む過眠症、多動性症候群、知的機能障害のような中枢神経系疾患及び肥満等の病態に対しても有用であると考えられる。しかしながら、一般的に精神刺激剤の多くは口渇、胃腸障害、頭痛及び不眠等の副作用が発現することからその使用には注意が必要である。
【００１６】
塩酸イピダクリン水和物は、前述の如く末梢神経系統における興奮伝導の刺激作用を有することが知られている（特公昭６３−３５６１１号公報）。しかしながら、塩酸イピダクリン水和物の末梢神経系統での興奮伝導の刺激作用は、実験に用いた材料がラット座骨神経であり、この神経は神経伝達物質をアセチルコリンとするアセチルコリン作動性の運動神経系の一種である。従って、塩酸イピダクリン水和物の脳内中枢神経系、特にモノアミン作動性神経に対する作用の有無は一切検討されていない。また、これまでアルツハイマー型痴呆治療薬として用いられている塩酸ドネペジル及び塩酸タクリン等のＡＣｈＥ阻害剤が脳内モノアミン作動性神経を活性化することも知られていない。
【００１７】
本発明者等は、塩酸イピダクリン水和物が脳切片からの電気刺激によるドーパミン遊離を促進すること、メタンフェタミンで誘発するラット常同行動を増強すること及びレセルピン低体温に拮抗することを明らかにした。
一般的に、ドーパミン又はノルエピネフリンの作動薬や再取り込み阻害剤は、メタンフェタミン誘発常同行動に対して増強作用を示し、レセルピン低体温に対しても拮抗作用を有することが報告されている（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ（１９７２）４３，６９−７４、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７５）２７，２４２−２４７、臨床精神医学（１９８１）１０，１２２５−１２３９））。
【００１８】
従って、これら動物及び脳切片を用いた実験結果から、塩酸イピダクリン水和物が脳内において、ドーパミン及びノルアドレナリン作動神経等のモノアミン神経系に対して神経伝達を促進することと結論した。即ち、塩酸イピダクリン水和物はモノアミン作動性神経、特にドーパミン作動性神経及びノルエピネフリン作動性神経を活性化する作用を有する。
【００１９】
更に、塩酸イピダクリン水和物は、従来公知のアセチルコリンエステラーゼ抑制作用、筋肉及び神経繊維に対する直接作用などによる末梢神経系統における興奮伝導の刺激作用のみならず、下記試験例で示す通り神経細胞数を増加させる作用、即ち神経栄養因子的作用をも有するためアルツハイマー型痴呆の治療剤として極めて有用である。
【００２０】
塩酸イピダクリン水和物は、後記試験例で示すとおり、線維芽細胞（ＰＣ１２）にＮＧＦ（神経成長因子）を添加して神経細胞への分化を誘導する際、同化合物を添加することにより神経細胞数を増加する作用を有する。即ち、塩酸イピダクリンの存在下では１０日後の細胞数が無添加の場合よりも多くなった。一方、アルツハイマー型痴呆治療薬として用いられている塩酸ドネペジルにはこの作用は無く、むしろ生存細胞数を減少させた。
【００２１】
従って、塩酸イピダクリン水和物は、ＡＣｈＥ阻害作用のみならず神経栄養因子的作用を有する化合物であるため、神経変性疾患（例えば、老年期痴呆、アルツハイマー型痴呆、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパチー等）、あるいは脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷等に伴う神経障害の症状の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００２２】
本発明ではイピダクリンは、好ましくは一塩酸塩一水和物として、即ち、塩酸イピダクリン水和物として使用される。また、イピダクリンは、薬理学的に許容される他の塩として使用することもできる。具体的には、臭化水素酸、硫酸、重亜硫酸、リン酸等の無機酸の塩、及びギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。更に、本発明ではこれらの塩の水和物も使用することができる。
【００２３】
塩酸イピダクリン水和物は、一般的に経口投与される。経口投与製剤としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等に調製することができる。その他の投与経路としては、一般に注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、点滴剤、外用剤（経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤等）、坐剤等が挙げられる。
【００２４】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる公知の方法により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造方法について詳述する。
【００２５】
経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（乳糖、白糖、デンプン、マンニトール、結晶化セルロース等）、崩壊剤（炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、または滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００等）などを添加して圧縮成型し、ついで必要により味のマスキング、腸溶性あるいは持続性のため公知の方法でコーティングすることにより製造される。
【００２６】
注射剤は、有効成分を、例えば分散剤（ツイーン８０（アトラスパウダー製）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）、保存剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖等）、などと共に水性溶剤（蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等）あるいは油性溶剤（オリーブ油、ゴマ油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。
【００２７】
外用剤は、有効成分を固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造される。例えば上記固状の組成物は、有効成分をそのまま、あるいは賦形剤（ラクトース、マンニトール、デンプン等）、増粘剤（天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等）などを添加、混合して粉状とすることにより製造される。上記液状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状の物がよい。これらの組成物は、いずれもｐＨ調整剤、防腐剤などを含んでいてもよい。
【００２８】
坐剤は、有効成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド、中級脂肪酸、植物油などが挙げられる。水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００２９】
塩酸イピダクリン水和物は、通常、成人一人当たり１日３回、１回当たり１５〜５０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ〜５０ｍｇ、特に好ましくは２５ｍｇずつ経口投与される。投与量を１日３回、１回当たり１５ｍｇずつにした場合にも、アルツハイマー型痴呆の治療剤として効果があることは、本出願人のこれまでの臨床試験により確認されているが、統計的に有意差がでるまでには至っていない。
【００３０】
尚、１日３回、１回当たり２５ｍｇずつの経口投与量は、公知の投与量からは若干外れた投与量であり、この点でも本発明は新規性を有する。即ち、前記特公平３−５４９２２号公報では、必ずしも一定ではないと断っているが、経口投与又は皮下・筋肉内・静脈内投与の場合では成人１日当たり０．１−２０ｍｇ、好ましくは０．５−１０ｍｇであると記載され（公報第３頁右欄）、また、ソ連邦保健省では、０．０１〜０．０２ｇを２〜３回に分けて投与すると記載してある。
【００３１】
【実施例】
以下に、実施例（製剤例および試験例）をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は、これらにより限定されるものではない。
【００３２】
製剤例１
（１）塩酸イピダクリン水和物７５０ｇ、乳糖２９７３ｇ、ステアリン酸マグネシウム９ｇを均一に混合し、乾式造粒法により造粒する。造粒後、整粒して１４メッシュ以下の顆粒を調製する。次に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５０ｇ、含水二酸化ケイ素９ｇを顆粒と共に混合し、ロータリー式打錠機にて重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍの糖衣型錠剤を得た。
（２）塩酸イピダクリン水和物は特有の苦みを有するため、苦みのマスキングを次の工程で行った。あらかじめエチルセルロース５２ｇを精製水１０００ｇに懸濁後、別にヒドロキシプロピルセルロース２８５ｇをエタノール２４００ｇに懸濁したものと混合して溶解後、マクロゴールド６０００  ３０ｇを溶解してコーティング液とした。
（３）（１）で得られた錠剤に（２）で得られたコーティング液を全自動フィルムコーティング装置にてスプレー圧１３０ｋｇ／ｃｍ２、液流速１２０ｍＬ／ｍｉｎでコーティングし、苦みをマスキングした錠剤（塩酸イピダクリン水和物２５ｍｇ含有）を得た。
【００３３】
製剤例２
塩酸イピダクリン水和物７５０ｇ、乳糖３６００ｇ、結晶セルロース１１４０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６０ｇを均一に混合した後、全自動カプセル充填機（ＫＦＭ−ＮＩ−２００、新潟機械）にて３号カプセルに１８５ｍｇ充填し、カプセル剤を得た。
【００３４】
試験例１（ＤＡＤ（痴呆のための障害評価票）によるアルツハイマー型痴呆患者に対する塩酸イピダクリン水和物の効果）
目的：
アルツハイマー型痴呆患者に対する塩酸イピダクリン水和物の有効性並びに用量反応性を並行群間二重盲検法により比較検討する。
対象患者：
▲１▼ＦＡＳＴ  ｓｔａｇｉｎｇ：  ステージ４又は５に該当している患者（※１）
▲２▼ＭＭＳＥ：  評価点が１０点以上２３点以下の患者（※２）
▲３▼外来患者
※１：軽度又は中等度のアルツハイマー型痴呆に該当
Ｒｅｉｓｂｅｒｇ  Ｂ，Ｆｅｒｒｉｓ  ＳＨ．ｅｔ  ａｌ，  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｔｙｐｅ．  Ａｎｎａｌｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．４３５：４８１−４８３，１９８４．参照
※２：軽度又は中等度のアルツハイマー型痴呆に該当
Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ＭＦ，Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ＳＥ．，ＭｃＨｕｇｈ  ＰＲ．，  ”Ｍｉｎｉ−ｍｅｎｔａｌ  ｓｔａｔｅ”．  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．  Ｒｅｓ．，  １２（３）：１８９−１９８，１９７５．参照
主な除外患者：
抗精神病薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬及び睡眠薬を継続して服用することが必要な患者
例数及び評価時期：
上記の対象患者及び主な対象除外患者を基準に１８２例（プラセボ群６２例、４５ｍｇ群５９例、７５ｍｇ６１例）に薬剤を投与し０、４、８、１２週後にＤＡＤによる評価を行った。
試験デザイン：
プラセボを対照とした、下記の３群による並行群間二重盲検法
▲１▼塩酸イピダクリン水和物  ７５ｍｇ／日群（２５ｍｇ錠×３回／日）
▲２▼塩酸イピダクリン水和物  ４５ｍｇ／日群（１５ｍｇ錠×３回／日）
▲３▼プラセボ群  （プラセボ錠×３回／日）
解析方法：
評価項目４０項目について「該当されない」とされた項目数を引き、これを１００として合計得点の割合を算出する。
投与直前と最終時点との合計得点の割合変化について平均値の差の検定により群間比較を行うとともに、傾向性検定により用量反応性の検討を行う。
安全性：
概括安全度、有害事象について評価を行った。
【００３５】
試験結果
１）ＤＡＤによる評価結果を図１に示した。
図１より明らかな通り、７５ｍｇ群は４週、８週、１２週と改善を示し、プラセボ群との群間比較による対比較検定で有意差が認められ、また、用量反応性についても傾向性検定で有意差が認められた。投与前と最終時を比較したＤＡＤの変化量はプラセボ群−０．１１±１．１０、４５ｍｇ群０．２１±０．９６、７５ｍｇ群３．５４±１．１０であった。
尚、７５ｍｇ群は、評価の対象患者からＭＭＳＥが２１点以上、または２２点以上の極軽度のアルツハイマー型痴呆患者を除いて、有意差検定を行った場合にも群間比較でプラセボとの間に有意差が認められた。
【００３６】
２）安全性について
ａ）概括安全度
安全性に問題なしと評価された割合は、プラセボ群８７％、４５ｍｇ群７８％、７５ｍｇ群９２％で、傾向性検定の結果からも用量の増加と安全性との間に有意な差は認められなかった。
ｂ）有害事象
有害事象の発現率（件数／全件数＝１０１）は、プラセボ群３１．７％、４５ｍｇ群３７．６％、７５ｍｇ群３０．７％で、副作用の発現率は、プラセボ群６．９％、４５ｍｇ群１１．９％、７５ｍｇ群６．９％であった。副作用は、プラセボ群では、妄想、頭重感、易怒性、混乱、下痢、食欲低下、食思不振が各１件（１．０％）認められた。４５ｍｇ群では、易怒、食欲不振が各２件（２．０％）、攻撃性、妄想、せん妄、腹痛（萎縮性胃炎）、嘔気・嘔吐、赤血球数増加、ヘマトクリット増加、薬疹が各１件（１．０％）認められた。７５ｍｇでは、食欲不振が３件（３．０％）、下痢、腹痛・下痢、食欲不振・全身けん怠感、嘔吐が各１件（１．０％）認められた。
重篤な有害事象は合計で６件発現し、内訳は４５ｍｇでせん妄、急性肺炎、食欲不振が各１件、７５ｍｇ群で脱水症状、肺炎、性欲亢進が各１件であった。重篤とされた理由はいずれの症例においても「治療のための入院」であり、このうち副作用と認められたのは、せん妄と食欲不振のみであった。なお、この副作用は、重篤性の分類において「死亡・死亡のおそれ」ではなく「その他重篤」に分類された。
【００３７】
試験例２
塩酸イピダクリン水和物を健康な成人男子（５人）に５０ｍｇ単回投与した場合、安全性及び忍容性に加え薬物動態も問題となる挙動は認められなかった。
【００３８】
試験例３
塩酸イピダクリン水和物を健康な成人男子（８人）に９０ｍｇ単回投与した場合、８人中７人に軽度ではあるが胃部不快感、下痢、頭痛、腹痛等の有害事象が認められた。
【００３９】
試験例４（ラット脳切片からの電気刺激によるドーパミン遊離促進作用）
電気刺激用チェンバー内（容量：０．１７ｍＬ）に約１０ｍｇ湿重量のラット線条体切片（０．４×１．０×１．０ｍｍ）を入れ、転倒回転（１回／１０秒）し、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２で飽和したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ緩衝液（ｐＨ７．４、３７℃）を０．２ｍＬ／ｍｉｎの流速で灌流した。電気刺激の条件は、定電流電気刺激装置から２０ｍＡで持続時間が５ｍｓｅｃの方形波を用い、２８ｍｓｅｃの休止期を置いた双極性に、約１５Ｈｚ（３０ｐｕｌｓｅｓ／ｓｅｃ）の頻度で、灌流開始５０分後より１０分間切片を刺激（２秒間の刺激と２秒間の休みの繰り返し）した。塩酸イピダクリン水和物、塩酸ドネペジル及び塩酸タクリンは緩衝液に溶解し、終濃度で１×１０−６〜１×１０−９Ｍとなるように灌流開始４５分より灌流終了時まで添加した。尚、灌流液は予め０．５Ｎ塩酸を含むサンプルチューブに５分毎に採取した。灌流液中のドーパミン濃度は、電気化学検出器付き高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
その結果、塩酸イピダクリン水和物（１×１０−６Ｍ、１×１０−７Ｍ）は添加５分後より１５分後まで電気刺激によるドーパミン遊離を促進した（表１）。しかし、塩酸ドネペジル及び塩酸タクリンではその作用が認められなかった（表２）。尚、塩酸イピダクリン水和物はいずれの用量においても電気刺激前のＤＡ遊離には影響しなかった（表１）。
【００４０】
【表１】
2004292316.tif 000002
【００４１】
【表２】
2004292316.tif 000003
【００４２】
試験例５（メタンフェタミン誘発常同行動に対する作用）
恒温・恒湿条件で飼育した８〜９週齢のウィスター系雄性ラット（日本エスエルシー）を用いた。ラットにメタンフェタミン６ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、６０分後及び９０分後に個別ケージ（２０×２０×３０ｃｍ）に入れて２分間常同行動（ｌｉｃｋｉｎｇ）の発現を観察した。塩酸イピダクリン水和物（０．１、０．３、１ｍｇ／ｋｇ）はメタンフェタミンの投与直後に経口投与し、フィゾスチグミン（０．１、０．３、１ｍｇ／ｋｇ）は同様に腹腔内投与した。尚、対照群には経口投与では精製水を、腹腔内投与では生理食塩液をそれぞれ用いた。
その結果、精製水を投与した溶媒対照群では６０分後に１０例中４〜６例、９０分後に１０例中２〜３例にそれぞれｌｉｃｋｉｎｇが発現した（表３）。この時、塩酸イピダクリンは用量依存的にｌｉｃｋｉｎｇの発現を増強した（表３）。一方、フィゾスチグミンでは０．３ｍｇ／ｋｇ以上の用量でｌｉｃｋｉｎｇの発現を抑制した（表３）。尚、結果には示していないが塩酸イピダクリン水和物の単独投与では何ら異常行動は認められなかった。
【００４３】
【表３】
2004292316.tif 000004
【００４４】
試験例６  レセルピン低体温に対する作用
恒温・恒湿条件で飼育した５〜６週齢のｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー）を用いた。マウスにレセルピン２．５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、絶食下で個別ケージ（７×１９×１０ｃｍ）内で飼育した。レセルピン投与１５時間後、塩酸イピダクリン水和物（１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）及び塩酸タクリン（０．３、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ）は経口投与し、フィゾスチグミン（０．０３、０．１、０．３ｍｇ／ｋｇ）は腹腔内投与した。対照群には経口投与では精製水を、腹腔内投与では生理食塩液をそれぞれ用いた。また、体温測定は被験物質投与３時間後に直腸体温を測定した。尚、レセルピンを投与したマウスは、被験物質投与３０分前に３０℃未満の低体温であることを確認し試験に用いた。
その結果、レセルピン投与した溶媒対照群ではレセルピン非投与対照群と比較して約６℃体温の低下が見られた（表４）。この時、塩酸イピダクリン水和物は用量依存的に体温の上昇が認められ、３０ｍｇ／ｋｇの用量において有意であった（表４）。一方、塩酸タクリン及びフィゾスチグミンでは体温への影響は見られなかった（表４）。
【００４５】
【表４】
2004292316.tif 000005
【００４６】
試験例７（ＰＣ１２細胞の分化・成長に及ぼす影響）
ＲＰＭＩ１６４０培地（日水製薬）［ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（ＧＩＢＣＯ社））５％、Ｈｏｒｓｅ  ｓｅｒｕｍ１０％を含む］培地中にＰＣ１２細胞を１２穴プレートに一穴あたり５×１０３個ずつまき、翌日にＮＧＦ（Ｎｅｒｖｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ７Ｓ（ＧＩＢＣＯ社））を２０ｎｇ／ｍＬの濃度で添加して分化誘導した。その後、２、３日ごとにＮＧＦを添加し１０日間細胞を分化・成長させた。細胞分化に対する塩酸イピダクリン水和物および塩酸ドネペジルの作用を調べるために、分化誘導時にそれぞれ１０μＭの濃度となるよう培養液中に添加して１０日後の細胞数をコールターカウンターで測定した。
試験は２回行い、結果は表５に平均値で示した。
分化誘導後１０日目の細胞数は、無添加と比較して塩酸イピダクリン水和物を添加した場合１２５％、塩酸ドネペジルを添加した場合４１．７％であった。
【００４７】
【表５】
2004292316.tif 000006
【００４８】
【本発明の効果】
塩酸イピダクリン水和物は、アセチルコリンエステラーゼの阻害作用のみならず、モノアミン作動性神経の活性化作用及び神経栄養因子的作用を有す。また、塩酸イピダクリン水和物は、アルツハイマー型痴呆における臨床試験においてＤＡＤ（痴呆のための障害評価票）の改善効果に有意差が認められた最初の薬物であるため、アルツハイマー型痴呆の治療剤、好ましくは軽度及び中等度のアルツハイマー型痴呆における痴呆の改善剤または進行抑制剤、特にアルツハイマー型痴呆症における日常生活動作能力の改善剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＤＡＤによる評価結果を示した図である。
【図１】
2004292316.tif 000007