(57)【要約】【課題】アセトアミノフェンを含有する安定な水性医薬組成物を提供する。【解決手段】アセトアミノフェン及びピロ亜硫酸ナトリウムなどのピロ亜硫酸塩類を含み、例えば注射剤又はシロップ剤などの形態の水性の医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトアミノフェン及びピロ亜硫酸塩類を含む水性の医薬組成物。
【請求項２】
注射剤の形態である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
シロップ剤の形態である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ピロ亜硫酸塩がピロ亜硫酸ナトリウムである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
さらにＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンを含む請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アセトアミノフェンを含む水溶液の安定化剤であって、ピロ亜硫酸塩類を含む安定化剤。
【請求項７】
アセトアミノフェンを含む水溶液の安定化方法であって、上記水溶液にピロ亜硫酸塩類を添加する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアセトアミノフェンを含有する安定な水性医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アセトアミノフェン（パラセタモールと呼ばれる場合もある）は成人はもちろん小児に対しても安全に使用できる有用なパラアミノフェノール系の解熱鎮痛剤であり、頭痛、筋肉痛、月経痛、歯痛、歯科治療後の疼痛などの鎮痛及び急性上気道炎における解熱や鎮痛に汎用されている。アセトアミノフェンは通常は経口投与で用いられ、錠剤のほか、液剤としてシロップ剤が用いられている（例えば小児用解熱剤として「カロナールシロップ」（昭和薬品化工株式会社製造販売）が提供されており、マレイン酸クロルフェニラミン、無水カフェインなどの薬剤も含む総合感冒剤としては「ＬＬシロップ」（和光堂株式会社販売）、「レパロンシロップ」（大洋薬品工業株式会社製造販売）などが用いられている）。また、ヨーロッパ諸国、特にフランス国では軽度から中等度の急性疼痛と発熱の治療に静脈注射剤として使用されている。
【０００３】
しかしながら、アセトアミノフェンは水溶液中で不安定であり、加水分解して橙色から褐色に着色してしまうという問題がある（例えば、薬局，  Ｖｏｌ．２９，  １１６１，  １９７８；  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．５０，  １１３，  １９６１）。水溶液におけるアセトアミノフェンの安定性を改善すべく鋭意研究が行われているが（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｖｏｌ．１７，  １０７，  １９９２）、着色などの問題を十分に解決できる安定化剤は提供されていない。例えば、アセトアミノフェンと安定剤として遊離ラジカル捕集剤とを含む液体組成物が提案されているが（特表平１１−５１４０１３号公報）、この液体組成物の安定性も満足すべきものとは言えない。
【０００４】
一方、ピロ亜硫酸ナトリウムはメタ重亜硫酸ナトリウムとも呼ばれ、医薬品添加物事典（薬事日報社発行、２０００年）には安定（化）剤、抗酸化剤としての記載がある。しかしながら、ピロ亜硫酸ナトリウムなどのピロ亜硫酸塩類がアセトアミノフェンの水溶液での不安定性を改善できることは従来知られていない。特開２００２−３００５４号公報には、アセトアミノフェンの製造工程においてＮ−メチル−ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドの生成を抑制するためにピロ亜硫酸ナトリウムが用いられているが、この刊行物にはピロ亜硫酸ナトリウムがアセトアミノフェン自体を安定化することは示唆ないし教示されていない。特開平１１−２０９２８８号公報にはメキタジン水溶液の安定性を高めるためにアセトアミノフェン及びピロ亜硫酸塩などから選ばれる物質をメキタジン液製剤に配合することが開示されているが、この刊行物にもピロ亜硫酸塩類がアセトアミノフェンを安定化することは示唆ないし教示されていない。
【特許文献１】特開２００２−３００５４号公報
【特許文献２】特開平１１−２０９２８８号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明は、アセトアミノフェンを有効成分として含む水溶液を安定化する手段を提供することを課題としている。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ない、種々の安定化剤や抗酸化剤をアセトアミノフェンの水溶液に添加して安定化作用を検討していたが、種々の亜硫酸塩類のなかでも特にピロ亜硫酸塩類がアセトアミノフェンに対して極めて優れた安定化作用を有していることを発見した。亜硫酸塩類は抗酸化剤あるいは安定化剤として医薬の製造に汎用されているが、例えば亜硫酸ナトリウムはアセトアミノフェンに対してほとんど安定化作用を有していない。従って、亜硫酸塩類のうちピロ亜硫酸塩類が特異的にアセトアミノフェンを安定化できることは極めて驚くべきことである。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【０００６】
すなわち、本発明は、アセトアミノフェン及びピロ亜硫酸塩類を含む水性の医薬組成物を提供するものである。この水溶液は長期保存においても安定であり、着色などの品質劣化が生じないという優れた効果を有している。
本発明の好ましい態様によれば、注射剤の形態である上記の医薬組成物；シロップ剤の形態である上記の医薬組成物；ピロ亜硫酸塩がピロ亜硫酸ナトリウムである上記の医薬組成物；及び、さらにＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンを含む上記の医薬組成物が提供される。
【０００７】
別の観点からは、本発明により、アセトアミノフェンを含む水溶液の安定化剤であって、ピロ亜硫酸塩類を含む安定化剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、上記水溶液が注射剤又はシロップ剤の形態である上記の安定化剤；及びピロ亜硫酸塩がピロ亜硫酸ナトリウムである上記の安定化剤が提供される。さらに別の観点からは、アセトアミノフェンを含む水溶液の安定化方法であって、上記水溶液にピロ亜硫酸塩類を添加する工程を含む方法が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、上記水溶液が注射剤又はシロップ剤の形態である上記の方法；及びピロ亜硫酸塩がピロ亜硫酸ナトリウムである上記の方法が提供される。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物は水性の医薬組成物であり、有効成分であるアセトアミノフェンとアセトアミノフェンの安定化剤であるピロ亜硫酸塩類とを含むことを特徴としている。アセトアミノフェン〔Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕は第１４改正日本薬局方に収載された医薬品であり、容易に入手可能な医薬品である。ピロ亜硫酸塩類としてはピロ亜硫酸ナトリウム又はピロ亜硫酸カリウムなどを用いることができるが、医薬品添加物としての安全性の観点から、第１４改正日本薬局方に収載されたピロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｙｒｏｓｕｌｆｉｔｅ）を用いることが好ましい。ピロ亜硫酸ナトリウムは医薬品添加物や食品添加物として汎用されており、市販品を容易に入手できる（例えば医薬品添加物事典、日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社発行２０００年の２１７〜２１８頁に医薬品添加物としての規格や商品名が記載されている）。
【０００９】
アセトアミノフェンを有効成分として含む水溶液の有効成分濃度は特に限定されないが、例えば、０．１〜５重量％程度であり、例えば注射剤として調製する場合には０．１〜２重量％程度であり、経口投与用のシロップ剤として調製する場合には０．１〜４重量％程度である。アセトアミノフェンに対するピロ亜硫酸塩類の添加量は、例えば、アセトアミノフェン１重量部に対して０．０１〜０．１重量部程度であり、好ましくは０．０３〜０．１重量部程度である。もっとも、有効成分濃度やアセトアミノフェンに対するピロ亜硫酸塩類の添加量は医薬組成物の形態や使用目的などの種々の条件に応じて当業者が適宜選択可能であることは言うまでもない。また、本発明の医薬組成物には、アセトアミノフェンの安定化をさらに高めるために、ピロ亜硫酸塩と組み合わせてＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンを添加することが好ましい。Ｌ−グルタミン酸Ｌ−リジンの使用量は特に限定されないが、例えば、アセトアミノフェン１重量部に対して０．０１〜０．１重量部程度であり、好ましくは０．０３〜０．１重量部程度である。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、皮下投与、筋肉内投与、又は静脈内投与用の注射剤あるいは静脈内投与用の点滴剤として調製することができる。また、経口投与用のシロップ剤として調製することも好ましい。また、本発明の医薬組成物は、水性の組成物を封入したソフトカプセルなどの形態であってもよい。本発明の医薬組成物には、他の医薬の有効成分を１種又は２種以上配合することも可能である。例えば、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤やカフェインなどの解熱剤などを注射剤又はシロップ剤の形態の医薬組成物に配合することもでき、このような他の医薬の種類と配合量は当業者に適宜選択可能である。本発明の医薬の投与量は、有効成分であるアセトアミノフェンの通常の投与量に従って決定することが可能である。
【００１１】
本発明の医薬組成物の調製にあたっては、医薬組成物の製造に通常用いられる製剤添加物の１種又は２種以上を用いることができる。本明細書において「水性」という用語は医薬組成物を構成する液状媒体が水を含んでいることを意味しており、通常は液状媒体の大部分又は全体が水からなる。水以外の液状媒体としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなどのグリコール類、グリセリン、エタノールなどのアルコール類などを用いることができるが、これらに限定されることはない。液状媒体としては、蒸留水や注射用蒸留水のほか、生理食塩水又は緩衝液などを用いることもできる。本発明の医薬組成物に用いられる製剤用添加物としては、例えば、ｐＨ調節剤（無機又は有機の酸又は塩基など），等張化剤（塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリンなど）、甘味剤などの矯味剤などを用いることができるが、これらに限定されることはなく、医薬組成物の形態に応じて当業者が適宜選択可能である。
【００１２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１
アセトアミノフェン１ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム４０ｍｇ、塩化ナトリウム７００ｍｇを注射用蒸留水８０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨ６に調整した後、全量を１００ｍＬになるように注射用蒸留水を加えて静脈内投与用注射剤を製造した。
実施例２
アセトアミノフェン０．５ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム４０ｍｇ、塩化ナトリウム７００ｍｇを注射用蒸留水８０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨ６に調整した後、全量を１００ｍＬになるように注射用蒸留水を加えて静脈内投与用注射剤を製造した。
【００１３】
実施例３
アセトアミノフェン１ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム４０ｍｇ、Ｌ−グルタミン酸Ｌ−リジン６００ｍｇ、塩化ナトリウム４００ｍｇを注射用蒸留水８０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨ６に調整した後、全量を１００ｍＬになるように注射用蒸留水を加えて静脈内投与用注射剤を製造した。
実施例４
マクロゴール４００  ８ｇにアセトアミノフェン２ｇを加え、プロピレングリコール３ｇを加えて混合溶解してＩ液とした。別にＤ−ソルビト−ル２０ｇにポビドンｋ３０  １ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム０．０５ｇを加えて混合溶解しＩＩ液とした。Ｉ液とＩＩ液を混合して全量を１００ｍＬになるように精製水を加えてシロップ剤を製造した。
実施例５
マクロゴール４００  ８ｇにアセトアミノフェン２ｇを加え、プロピレングリコール３ｇを加えて混合溶解しＩ液とした。別にＤ−ソルビト−ル２０ｇにポビドンｋ３０  １ｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム０．０７５ｇを加えて混合溶解しＩＩ液とした。Ｉ液とＩＩ液を混合して全量を１００ｍＬになるように精製水を加えてシロップ剤を製造した。
【００１４】
比較例１
アセトアミノフェン１ｇを注射用蒸留水８０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨ６に調整した後、全量を１００ｍＬになるように注射用蒸留水を加えて静脈内投与用注射剤を製造した。
比較例２
アセトアミノフェン１ｇ、亜硫酸ナトリウム６０ｍｇを注射用蒸留水８０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨ６に調整した後、全量を１００ｍＬになるように注射用蒸留水を加えて静脈内投与用注射剤を製造した。
【００１５】
比較例３
マクロゴール４００  ８ｇにアセトアミノフェン２ｇを加え、プロピレングリコール３ｇを加えて混合溶解しＩ液とした。別にＤ−ソルビト−ル２０ｇにポビドンｋ３０  １ｇを加えて混合溶解しＩＩ液とした。Ｉ液とＩＩ液を混合して全量を１００ｍＬになるように精製水を加えてシロップ剤を製造した。
比較例４
マクロゴール４００  ８ｇにアセトアミノフェン２ｇを加え、プロピレングリコール３ｇを加えて混合溶解しＩ液とした。別にＤ−ソルビト−ル２０ｇにポビドンｋ３０  １ｇ、亜硫酸ナトリウム０．７５ｇを加えて混合溶解しＩＩ液とした。Ｉ液とＩＩ液を混合して全量を１００ｍＬになるように精製水を加えてシロップ剤を製造した。
【００１６】
試験例１
実施例及び比較例で調製した各静脈内投与用注射剤２０ｍＬをそれぞれバイアル瓶に充填し、４０℃で７５％  ＲＨの保存条件下に１２日間または４２日間保存して外観の観察を行った。シロップ剤については各１００ｍＬをそれぞれバイアル瓶に充填し、４０℃で７５％  ＲＨの保存条件下６箇月間保存した際の外観観察を行った。結果を表１（注射剤）及び表２（シロップ剤）に示す。これらの結果から、ピロ亜硫酸ナトリウムを含む本発明の組成物では安定性が極めて優れており、着色が全く認められないこと、及び安定化剤として汎用されている亜硫酸ナトリウムを含む組成物では安定性が悪く、着色が認められることが分かる。亜硫酸ナトリウムで十分な安定化作用が得られないアセトアミノフェンに対してピロ亜硫酸ナトリウムが顕著な安定化効果を奏することは極めて驚くべきことである。また、ピロ亜硫酸ナトリウムとともにＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンを含む実施例３の組成物を同様の条件下で８９日保存しても組成物は無色澄明であったが、同様の保存条件では実施例１及び２の組成物にかすかに着色が認めらた。この結果から、ピロ亜硫酸ナトリウムとＬ−グルタミン酸Ｌ−リジンとを組み合わせた場合に極めて高い安定化効果が達成されることが分かった。
【００１７】
【表１】
2004269363.tif 000002
【００１８】
【表２】
2004269363.tif 000003
【００１９】
【発明の効果】
アセトアミノフェンを有効成分として含む本発明の水性組成物は長期間保存しても着色が認められず極めて安定である。また、本発明の組成物に含まれるピロ亜硫酸塩は医薬品や食品の添加物として汎用されている物質であり、安全性が高いことが確認されていることから、本発明の医薬組成物は安全な医薬として利用できる。