(57)【要約】　　　（修正有）【課題】テザシタビンを含有する貯蔵安定性の良好な水性組成物の提供。【解決手段】ａ）水　ｂ）テザシタビン　ｃ）当該組成物のｐＨを約７以上に維持するための緩衝剤からなる組成物。ｐＨ調節のための緩衝剤は、具体的にはＴＲＩＳ、グリシン、グルタミン酸塩およびリン酸塩からなる群から選択される。組成物のｐＨは８〜１１，好ましくは８．５〜１０．０である。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性組成物であって、以下：
ａ）水；
ｂ）テザシタビン；および
ｃ）該組成物のｐＨを約７以上に維持する、緩衝剤、
を含有する、組成物。
【請求項２】
前記緩衝剤が、ＴＲＩＳ、グリシン、グルタミン酸塩およびリン酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記緩衝剤が８〜１１のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記緩衝剤が８．５〜１０．０のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物におけるテザシタビンの濃度が、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記水が滅菌水である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
テザシタビンの水溶液の貯蔵寿命を高めるための方法であって、該方法は、以下：
ａ）テザシタビンの水溶液を調製する工程；および
ｂ）上記ａ）において調製した該溶液に十分な量の緩衝剤を混合して、得られる溶液のｐＨを少なくとも７以上に維持する工程、
を包含する、方法。
【請求項８】
前記緩衝剤が、ＴＲＩＳ、グリシン、グルタミン酸塩、およびリン酸塩からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記緩衝剤が、前記得られる溶液のｐＨを８〜１１で提供するように選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記緩衝剤が、前記得られる溶液のｐＨを８．５〜１０で提供するように選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物におけるテザシタビンの濃度が、約２ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、安定な液体組成物を約４０℃未満の温度で貯蔵する工程をさらに包含する、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記温度が約２５℃である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、テザシタビン（ｔｅｚａｃｉｔａｂｉｎｅ）（（Ｅ）−２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン）（公知の抗癌ヌクレオシドアナログ）を含有する、安定な水性組成物に関する。本発明は、さらに、水性組成物が延長された貯蔵寿命を示すように、これらの組成物を調製および貯蔵する方法に関する。
【０００２】
（参考文献）
以下の参考文献が、本明細書中に、上付き番号として引用される：
【０００３】
【数１】
2004035408.tif 000002
上記の参考文献の全ては、その全体が本明細書中に参考として援用されると各個々の参考文献が具体的に個々に示されたと同程度に、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００４】
（従来の技術）
テザシタビン（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン、またはＦＭｄＣ）は、以下の構造：
【０００５】
【化１】
2004035408.tif 000003
を有する、抗癌ヌクレオシドアナログである。
【０００６】
これは、ＤＮＡの構築ブロックの１つである、天然に存在するヌクレオシドデオキシシチジンと、構造的に類似している。テザシタビンは、置換された糖の５員環に結合したシトシン（複素環式プリン環）からなる。
【０００７】
ヌクレオシドアナログは、血液学的癌（例えば、白血病）を処置するために伝統的に使用されて来た、ＤＮＡ合成に影響を与える薬物のクラスである。より最近は、新規なヌクレオシドアナログである、ゲムシタビンが、固体腫瘍の処置において有用であることが見出された。テザシタビンは、同様に、ヒトおよびげっ歯類の広範な腫瘍（肺、結腸、乳房（エストロゲン依存性とエストロゲン非依存性との両方）、前立腺、および膵臓の腫瘍、ならびに白血病およびリンパ腫を含む）に対する動物研究において、活性を示した。テザシタビンは、第Ｉ相臨床試験において処置された、固体腫瘍を罹患するヒト患者において、十分に寛用されることが示された。
【０００８】
患者に投与される場合に、テザシタビンは、癌細胞に入り、ここで、テザシタビンは、ＤＮＡ合成を妨害する以下の２つの活性な形態に代謝される：テザシタビンジホスフェートおよびテザシタビントリホスフェート。ジホスフェートは、リボヌクレオチドレダクターゼを阻害し、そしてトリホスフェートは、ＤＮＡの複製鎖に直接取り込まれ、ここで、早期の鎖終結を引き起こす３−５。
【０００９】
テザシタビンは、多くの抗癌剤と同様に、代表的に、この薬物の生理学的に適合性の水溶液の静脈内注射または注入によって、投与される。投与計画は、頻繁な基準に基づき得、例えば、５日間毎日に続いて１〜２週間の休止、次いで反復であるか、またはさほど頻繁ではない基準に基づき得、例えば、３週間ごとに１回であり得る。ヒトにおける用量の強度は、約２ｍｇ／ｍ２／週〜約１０００ｍｇ／ｍ２／週の範囲である。投薬量は、非常に計画依存性である：５日間毎日投与される場合には、より低い用量範囲が適切であり（例えば、１回の注射あたり約０．５〜１０ｍｇ／ｍ２）、一方でさほど頻繁には投与されない場合（例えば、２〜３週間に１回）には、より高い用量範囲が適切である（例えば、１回の注射あたり２００〜１０００ｍｇ／ｍ２）。
【００１０】
薬物は、代表的に、健康管理職員に、水溶液または使用直前の再構成のための粉末として、提供される。この溶液または再構成された溶液は、ボーラス注射またはゆっくりとした注入によって患者に直接投与され得るか、あるいは標準的な静脈内溶液（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射、５％ブドウ糖注射、乳酸加リンガー溶液など）に希釈され、そしてある期間にわたって注入され得る。注射または注入される溶液は、生理学的に適合性でなければならない。すなわち、滅菌され、非発熱性であり、ほぼ等張性であり、そして生理学的に適合性のｐＨ範囲内（例えば、約ｐＨ５とｐＨ９との間）であるものでなければならない。この溶液がゆっくりと投与される場合には、これが血流に入る際の急速な希釈に起因して、より広い範囲のｐＨおよび重量オスモル濃度が受容可能である。
【００１１】
健康管理職員に提供される種々の市販の薬物製品は、一般に、室温で（２０〜２５℃）または冷蔵して（２〜８℃）保存する場合には、１８ヶ月の最低貯蔵寿命を必要とする。貯蔵寿命は、代表的に、薬物製品の製造後にその薬物が約５〜１０％以下の分解を起こす、貯蔵時間として定義される。好ましい実施形態において、このような注射可能な薬物は、容易に注射可能な溶液として提供され、そして周囲温度で貯蔵される。逆に、水溶液中で周囲条件または冷蔵条件において、受容可能な貯蔵寿命を欠く薬物は、その代わりに、凍結乾燥された（フリーズドライ）組成物として処方され得、これは、使用時に溶液に再構成される。この薬物は乾燥状態で存在するので、このような凍結乾燥組成物は、一般に、溶液よりさらに安定である。
【００１２】
しかし、凍結乾燥された処方物は、多数の理由により、水性組成物ほどには所望されない。第一に、使用者の手による再構成の過剰の工程は、テザシタビンおよび他の抗癌剤のような細胞傷害性薬剤が含まれる場合には特に、不利である。この手順が時間を浪費するのみでなく、開業医が薬物へのさらなる職業的曝露の危険性を有する。第二に、凍結乾燥処方物の製造プロセスの開発は、溶液の単純な製造より困難かつ複雑である。そして最後に、これらの組成物の製造は、水性処方物に対して有意により高価である。さらに、溶液処方物は、使用がより簡単であり、一般に、健康管理職員に対して安全であり、そして製造がさほど困難ではなく、かつさほど高価ではない。
【００１３】
テザシタビンは、薬物の単純な水溶液としては非常に不安定である。特に、薬物が緩衝されていない水溶液中で室温で貯蔵される場合には、この溶液は、５日以内に、無色から、黄色〜淡褐色に変化し、これは分解を示す。急速な分解はまた、室温よりわずかに高い温度において観察される：３５℃において、９０％より多くの薬物の損失が４日以内に観察され（インタクトな未反応の薬物の量を決定するためにＨＰＬＣ法を使用）、同時にｐＨが大いに低下した（約７．２から約４．３へ）。水中の薬物の単純な水溶液は、受容可能な長期間の安定性を提供する観点で、明らかに不十分である。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、以下を提供する：
１．　水性組成物であって、以下：
ａ）水；
ｂ）テザシタビン；および
ｃ）この組成物のｐＨを約７以上に維持する、緩衝剤、
を含有する、組成物。
【００１５】
２．　上記緩衝剤が、ＴＲＩＳ、グリシン、グルタミン酸塩およびリン酸塩からなる群より選択される、項１に記載の組成物。
【００１６】
３．　上記緩衝剤が８〜１１のｐＨを有する、項１に記載の組成物。
【００１７】
４．　上記緩衝剤が８．５〜１０．０のｐＨを有する、項１に記載の組成物。
【００１８】
５．　上記組成物におけるテザシタビンの濃度が、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬである、項１に記載の組成物。
【００１９】
６．　上記水が滅菌水である、項１に記載の組成物。
【００２０】
７．　テザシタビンの水溶液の貯蔵寿命を高めるための方法であって、この方法は、以下：
ａ）テザシタビンの水溶液を調製する工程；および
ｂ）上記ａ）において調製した溶液に十分な量の緩衝剤を混合して、得られる溶液のｐＨを少なくとも７以上に維持する工程、
を包含する、方法。
【００２１】
８．　上記緩衝剤が、ＴＲＩＳ、グリシン、グルタミン酸塩、およびリン酸塩からなる群より選択される、項７に記載の方法。
【００２２】
９．　上記緩衝剤が、上記得られる溶液のｐＨを８〜１１で提供するように選択される、項７に記載の方法。
【００２３】
１０．　上記緩衝剤が、上記得られる溶液のｐＨを８．５〜１０で提供するように選択される、項８に記載の方法。
【００２４】
１１．　上記組成物におけるテザシタビンの濃度が、約２ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬである、項７に記載の方法。
【００２５】
１２．　上記方法が、安定な液体組成物を約４０℃未満の温度で貯蔵する工程をさらに包含する、項７に記載の方法。
【００２６】
１３．　上記温度が約２５℃である、項１２に記載の方法。
【００２７】
本発明は、水、テザシタビンおよび緩衝剤を含有する、水性組成物を提供する。この緩衝剤は、このテザシタビン組成物のｐＨを約７以上に維持する。
【００２８】
本発明の別の局面は、テザシタビンの水溶液の貯蔵寿命を高めるための方法を提供する。この貯蔵寿命を延長するための方法は、テザシタビンの水溶液を調製する工程、およびこのテザシタビン溶液に、得られる溶液のｐＨを少なくとも７以上に維持するに十分な量の緩衝剤を混合する工程を包含する。
【００２９】
好ましい実施形態において、この緩衝剤は、ｐＨを８と１１との間、そしてより好ましくは、８．５と９．０との間に維持する。別の実施形態において、この緩衝剤は、リン酸塩、グリシン、グルタミン酸塩、またはＴＲＩＳ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、またはトロメタミン）のような、薬学的に受容可能な緩衝剤である。なお別の実施形態において、組成物中のテザシタビンの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬである。さらに別の実施形態において、水は滅菌水である。さらに別の実施形態において、この方法はさらに、この液体組成物を、４０℃未満、より好ましくは約２５℃以下の温度で貯蔵する工程を包含する。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、周囲貯蔵条件下で長期間の貯蔵寿命を有する、テザシタビンの水性組成物を提供する。具体的には、本発明の組成物は、テザシタビンおよび緩衝剤を含有し、ここで、使用される緩衝剤は、７以上のｐＨを有する水溶液を提供する。驚くべきことに、このように緩衝される場合に、この組成物の貯蔵寿命は、約７未満のｐＨを有する緩衝されていない組成物または緩衝された組成物より有意に大きい。実施例１のデータは、この薬物が低ｐＨにおいては非常に不安定であるが、ｐＨが７または９に上昇するにつれて、次第により安定となることを実証する。
【００３１】
高ｐＨにおけるテザシタビンの安定性は、類似の構造の化合物を評価する場合には特に、予測されない。構造的に、テザシタビンは、シタラビン（これの分解は特徴付けられた１）に密接に類似する。シタラビンは、中性ｐＨ（７〜８）において最も安定であり、そしてより低いｐＨおよびより高いｐＨにおいては、ずっと安定性が低い。テザシタビンはまた、ゲムシタビン（これの分解もまた、特徴付けられた２）に密接に類似する。ゲムシタビンは、酸性条件下（低ｐＨ）においては比較的安定であるが、高ｐＨにおいては有意に安定性が低い。
【００３２】
【化２】
2004035408.tif 000004
分解したサンプルのＨＰＬＣクロマトグラムにおいて見られる、テザシタビンの主要な分解生成物は、シトシンである。このことに基づいて、しかしいかなる特定の理論にも制限されずに、分解の機構は、プリン環と糖環との間のグリコシド結合の加水分解を包含すると考えられる。この加水分解反応は、低ｐＨにおいて急速に起こるが、高ｐＨにおいてはさほど急速には起こらないと考えられる。遊離した糖部分は、引き続いて、ある範囲の生成物への急速な分解を起こすと考えられ、これらの生成物の１つ以上は、高度に酸性であり、そして有色である。シトシンはまた、酸生成種および／または色生成種にさらに分解し得る。従って、この分解は、自己触媒性になる性質を有する。なぜなら、遊離した酸種はｐＨを低下させる傾向があり、従って、それ以前には分解しなかったテザシタビン分子の分解を促進するからである。
【００３３】
これらの処方物におけるテザシタビンの濃度の上限は、所望の緩衝系におけるこの薬物の溶解度によって決定される。好ましくは、この濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【００３４】
テザシタビンの分解は、この薬物をその分解生成物から分離し、そして溶液中に残っているインタクトな薬物の量を定量する、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法の使用によって、容易にモニタリングされ得る。代表的に、このような研究は、種々のテザシタビン溶液のアリコートを適切な容器（例えば、ストッパー付きのガラスバイアルまたは目盛付きのアンプル）に充填し、そしてこれらのサンプルを種々の時間にわたって種々の貯蔵条件下で貯蔵することによって、実施される。目的の貯蔵条件は、周囲の室温（２０〜２５℃）または冷蔵（２〜８℃）であるが、安定性を確立することが必要とされる、１８ヶ月以上にわたる時間は、初期の処方設計研究に関しては実用的ではない、代表的に、このような安定性の研究は、分解がより急速に起こると予測される、より高い温度で実施される。種々の処方物が、このような条件下での相対的安定性を基準として、比較され得る。また、アレニウスの式のような速度論的モデルを使用して、より低い温度における安定性挙動を、促進された条件における結果から予測し得る。以下の実施例２は、本発明の特定の実施形態に対するこのような分析を提供する。以下の実施例３は、本発明の別の実施形態に対する、２５℃における所望の１８ヶ月前後の安定性を確認する。そして実施例２および４は、本発明における使用に適した、生理学的に適合性の広範な種々の緩衝系の例を提供する。
【００３５】
（実施例）
これらの実施例において、他に示さない限り、全ての温度は、セ氏の度であり、そして全ての百分率は、組成物の総重量に基づく重量％である。同様に、以下の略号が本明細書中において使用され、そして以下のように定義される。定義されない限り、使用される略号は、一般的に認容されるそれらの意味を有する。
【００３６】
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｍ＝モーラー（モル濃度）
ｍＭ＝ミリモーラー
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｎｍ＝ナノメートル
μｇ＝マイクログラム
μＬ＝マイクロリットル
μｍ＝ミクロン
ｖ／ｖ＝容量対容量
ｖ／ｖ／ｖ＝容量対容量対容量。
【００３７】
（実施例１）
本実施例において、ｐＨおよび貯蔵温度の、テザシタビン（ＦＭｄＣ）溶液の安定性に対する効果を評価した。ＦＭｄＣ溶液を、ｐＨが１、３、５、７および９の水性リン酸ナトリウム緩衝液中１ｍｇ／ｍＬで調製し、次いで密封されたガラスアンプルに充填し、そして５℃、２５℃、および４５℃で静置した。ＦＭｄＣ含有量を、ＨＰＬＣ法を使用して、種々の時点において評価した。カラムはＰＡＣＫ　ＯＤＳカラム（ＹＭＣ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）であり、移動相は５５／４０／５（ｖ／ｖ／ｖ）の０．０８６Ｍ　ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７）／０．０５Ｍ　１−ペンタンスルホン酸ナトリウム塩／アセトニトリルであった。２６８ｎｍのＵＶによって検出した。流速は１．５ｍＬ／分であり、そして注入容量は１０μＬであった。結果を以下の表１に示す。
【００３８】
【表１】
2004035408.tif 000005
これらの結果は、ＦＭｄＣが低ｐＨ（ｐＨ１および３）においては非常に不安定であり、冷蔵して貯蔵した場合でさえも急速に分解することを示す。ＦＭｄＣは、ｐＨ５においてはかなりずっと安定であるが、冷蔵下においてさえも、１０％以下の分解で所望の１８ヶ月の貯蔵を達成しないことが、明らかである。ｐＨ７において、この薬物は、１ヶ月の貯蔵時点において、かなりずっと安定である；５℃または２５℃において、分解はほとんど見られず、そしてこの時間におわたって有意な分解を生じさせるためには、促進された条件（４５℃）が必要である。この薬物は、明らかに、ｐＨ９において最も安定であり、このｐＨにおいては、促進された条件下（４５℃）においてさえ、１ヵ月後の分解はわずかである。
【００３９】
（実施例２）
本研究において、ｐＨ８．５〜９．５におけるグルタミン酸緩衝液およびグリシン緩衝液中のＦＭｄＣの安定性を、種々の貯蔵条件（５℃、２５℃、３５℃、４５℃、および５５℃）において評価した。ＦＭｄＣ溶液を、７．１ｍｇ／ｍＬのグルタミン酸一ナトリウム一水和物（３８ｍＭ）または２．８ｍｇ／ｍＬのグリシン（３７ｍＭ）中１ｍｇ／ｍＬで調製し、そして水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを目的値に調整した。溶液サンプルを、ストッパー付きのガラスバイアルに入れ、そして種々の温度で貯蔵した。ＦＭｄＣ含有量を、種々の時点において、実施例１と同様にＨＰＬＣ法を使用して評価した：カラムはＹＭＣ　Ｐａｃｋ５μｍ　ＯＤＳ−Ａカラムであり、そして移動相は９５／５（ｖ／ｖ）のリン酸ナトリウム（ｐＨ７）／アセトニトリルであった。２６８ｎｍのＵＶによって検出した。結果を以下の表２に示す：
【００４０】
【表２】
2004035408.tif 000006
これらのデータは、ＦＭｄＣが４つ全ての系において、５℃または２５℃においてほぼ６ヶ月間安定であることを示す。３５℃において２４週間後、ほんの少量の分解が存在し、ｐＨ８．５のグルタミン酸緩衝液において、非常にわずかに多くの分解が存在する。４５℃においては、系間の差異がより明らかとなり、ｐＨ８．５のグルタミン酸塩系は、他の３つより乏しい安定性を示す。この傾向はまた、５５℃においても実証され、そしてまた、ｐＨ９．５のグルタミン酸塩系が、２つのｐＨ９．０の系よりいくらかより安定であることが示される。興味深いことに、ｐＨ９．０のグルタミン酸塩系およびｐＨ９．０のグリシン系は、非常に類似した安定性挙動を示す。
【００４１】
より高温でのデータを、アレニウス分析によってさらに評価して、より低温における貯蔵寿命を予測し得る。一次速度定数を、以下の形式の式に濃度および時間のデータを当てはめることによって、決定する：Ｃ（ｔ）＝Ｃ（０）・ｅｘｐ（−ｋ・ｔ）；ここで、Ｃ（ｔ）は、時刻ｔにおける濃度であり、Ｃ（０）は、時刻０における濃度であり、ｔは、時間であり、そしてｋは、一次速度定数である。この速度定数を、次に、以下の形式の式に当てはめる：ｋ（Ｔ）＝Ａ・ｅｘｐ（−Ｅａ／ＲＴ）；ここで、ｋ（Ｔ）は、温度Ｔにおける速度定数であり、Ｅａは、活性化エネルギーであり、Ｒは、気体定数であり、Ｔは、絶対温度（°Ｋ（ケルビン）で表される）であり、そしてＡは、定数である。ｐＨ９．０の２つの緩衝系に関するデータに対するアレニウスプロット（ｌｎ　ｋ対１／Ｔ）は直線を与え、これは、外挿されて、２５℃における推定速度定数３．０・１０−４週−１を与え、これは、２５℃における数年間の貯蔵寿命（５％の分解が予測される時間）に対応する。
【００４２】
（実施例３）
本研究において、ｐＨ９の１００ｍＭリン酸ナトリウム中での種々の濃度におけるＦＭｄＣの安定性を研究した。ＦＭｄＣ溶液を調製し、そして水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを目的値に調整した。溶液サンプルを、ストッパー付きのガラスバイアルに入れ、そして種々の温度において貯蔵した。ＦＭｄＣ含有量を、実施例２のものと類似のＨＰＬＣ法を使用して、種々の時点において評価した：カラムはＹＭＣ　Ｐａｃｋ　５μｍ　ＯＤＳ−Ａカラムであり、そして移動相は９５／５（ｖ／ｖ）のリン酸ナトリウム（ｐＨ７）／アセトニトリルであった。流速は、１．０ｍＬ／分であった。ＦＭｄＣ溶液サンプルを移動相に希釈して、８０μｇ／ｍＬの見かけのＦＭｄＣ濃度にし、次いで、１０μＬの容量でカラムに注入した。２６８ｎｍのＵＶによって検出した。結果を以下の表３に示す：
【００４３】
【表３】
2004035408.tif 000007
これらのデータは、明らかに、これらの系が２５℃において１８ヶ月にわたって安定であり、そして恐らく、この温度において２年間を十分に超えて安定であることを実証する。
【００４４】
（実施例４）
本研究において、１０ｍｇ／ｍＬのＦＭｄＣ溶液の安定性を、種々の緩衝系において研究した。ＦＭｄＣ溶液を調製し、そして水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを目的値に調整した。溶液サンプルを、ストッパー付きのガラスバイアルに入れ、そして４０℃で貯蔵した。ＦＭｄＣ含有量を、上記実施例３において記載したＨＰＬＣ法を使用して、種々の時点において評価した。結果を以下の表４に示す：
【００４５】
【表４】
2004035408.tif 000008
これらのデータは、グリシンおよびＴＲＩＳが、同じ緩衝液濃度において、ＦＭｄＣを安定化する際に、リン酸塩より優れていることを示す。これらのデータはまた、より高い緩衝液濃度（例えば、１００ｍＭリン酸塩）が、より低濃度（例えば、２０ｍＭリン酸塩）より所望であり得ることを示す。
【００４６】
本発明は、長期間にわたって安定な、テザシタビン（（Ｅ）−２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン）処方物に関する。本発明はさらに、安定なテザシタビン処方物を処方する方法に関する。
【外国語明細書】
2004035408.tif 000009
2004035408.tif 000010
2004035408.tif 000011
2004035408.tif 000012
2004035408.tif 000013
2004035408.tif 000014
2004035408.tif 000015
2004035408.tif 000016
2004035408.tif 000017
2004035408.tif 000018
2004035408.tif 000019
2004035408.tif 000020
2004035408.tif 000021
2004035408.tif 000022
2004035408.tif 000023
2004035408.tif 000024
2004035408.tif 000025
2004035408.tif 000026