(57)【要約】【課題】口腔内で崩壊又は溶解して服用する鎮咳用固形製剤において、咳のひどい状態に服用したとしても、喉にいがらっぽさや咳の誘発がなく、喉の炎症を悪化させるおそれのない固形製剤を提供する。【解決手段】鎮咳薬とともに、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース及びエリスリトールからなる群から選択される少なくとも一種、並びにセルロース誘導体を含有する口腔内で崩壊又は溶解して服用する鎮咳用固形製剤を提供する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）鎮咳薬、
ｂ）マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース及びエリスリトールからなる群から選択される少なくとも一種、並びに
ｃ）ヒドロキシプロポキシ基の置換度が２０〜９０％であるセルロース誘導体を含有する口腔内で崩壊又は溶解して服用する鎮咳用固形製剤。
【請求項２】
鎮咳薬が、塩酸アロクラミド、塩酸クロスペラチン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロスペラチン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸ノスカピン、ジメモルファン又はその塩、オキセラジン又はその塩、塩酸エプラジノン、塩酸クロブチノール、クエン酸イソアミル、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、麻黄、南天実、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸トリメトキノール、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸イソプレナリン、硫酸へキソプレナリン、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸プロブテロール、フマル酸フォルモテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸マブテロール及び塩酸ピルブテロールから選択される少なくとも１種以上である請求項１に記載の鎮咳用固形製剤。
【請求項３】
ａ）ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、グアイフェネシン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、塩酸クロペラスチン、塩酸トリメトキノール、リン酸ジヒドロコデイン及び塩酸メチルエフェドリンからなる群より選択される少なくとも一種、
ｂ）マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース及びエリスリトールからなる群から選択される少なくとも一種、並びに
ｃ）ヒドロキシプロポキシ基の置換度が２０〜９０％であるセルロース誘導体を含有する口腔内で崩壊又は溶解して服用する鎮咳用固形製剤。
【請求項４】
セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１乃至３のいずれかに記載の鎮咳用固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内で崩壊又は溶解させて服用する鎮咳用固形製剤において、服用時喉に不快感がなく咳の誘発・喉の炎症の悪化を引き起こすことのない固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
咀嚼錠や速崩錠、速溶錠、速崩顆粒等の口腔内で崩壊又は溶解させて服用する固形製剤は、水が無くても服用できるため携帯に便利であり、また手間なく服用できるという利点がある。しかし、水と共に服用しない場合に、咳のひどい状態や咽頭部に炎症を起こした状態の患者が口腔内で崩壊又は溶解させて服用する鎮咳用固形製剤を服用すると、喉にいがらっぽさを感じたり咳を誘発したりすることがあった。咳は喉の粘膜に刺激を与えることにより起こるが、咳により粘膜に傷がつくと刺激に対して敏感になることから、更に続けて咳が起こるという悪循環をも生じ喉の炎症を悪化させるという問題が起こり得る。そのため、鎮咳効果を有する薬物を口腔内で溶解又は崩壊する固形製剤中に含有する鎮咳用固形製剤を設計することは困難であった。
【０００３】
ところで、口腔内で崩壊又は溶解させて服用する固形製剤においては、苦味等を呈する薬物を含有するために、味を改善する方法が開発されてきた。例えば、鎮咳効果を有する薬物である塩酸ノスカピン，リン酸ジヒドロコデイン又は臭化水素酸デキストロメトルファンの苦味をスクラロース及びカルボニル基を有する香料成分がマスキングして、苦味が軽減したチュアブル錠や顆粒剤等の経口用組成物とできること（特許文献１）、塩酸ノスカピン，ノスカピン又は臭化水素酸デキストロメトルファン等等の苦味等をステビアが改良して味が改善された感冒用組成物とできること（特許文献２）、塩酸メチルエフェドリン，ノスカピン又は臭化水素酸デキストロメトルファン等の苦味をエリスリトールが改善して苦味を軽減した経口液剤とすることができること（特許文献３）が報告されている。
【０００４】
しかしながら、これら公知の方法によって口腔内で崩壊又は溶解させて服用する鎮咳用固形製剤について、味の改良がなされてはいるものの、喉のいがらっぽさや咳の誘発を防止するという課題は未だ解決されていない。そこで、咳のひどい状態に服用したとしても、喉にいがらっぽさや咳の誘発がなく、喉の炎症を悪化させるおそれのない鎮咳用固形製剤が求められていた。  
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−１０６６３９号公報
【特許文献２】特開平９−５２８４９号公報
【特許文献３】特開平１０−０３６２９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、鎮咳薬を含有する口腔内で崩壊又は溶解して服用する鎮咳用固形製剤において、喉のいがらっぱさが無く咳を誘発することのない固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、前記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、鎮咳薬を含有する口腔内で崩壊又は溶解して服用する鎮咳用固形製剤において、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース及びエリスリトールからなる群から選択される少なくとも一種、並びにヒドロキシプロポキシ基の置換度が２０〜９０％であるセルロース誘導体を含有することによって、服用時の喉の不快感が顕著に改善することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記（Ａ）乃至（Ｄ）に掲げる鎮咳用固形製剤である。
（Ａ）、ａ）鎮咳薬、ｂ）マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース及びエリスリトールからなる群から選択される少なくとも一種、並びにｃ）ヒドロキシプロポキシ基の置換度が２０〜９０％であるセルロース誘導体を含有する口腔内で崩壊又は溶解して服用する鎮咳用固形製剤、
（Ｂ）、鎮咳薬が、塩酸アロクラミド、塩酸クロスペラチン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロスペラチン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸ノスカピン、ジメモルファン又はその塩、オキセラジン又はその塩、塩酸エプラジノン、塩酸クロブチノール、クエン酸イソアミル、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、麻黄、南天実、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸トリメトキノール、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸イソプレナリン、硫酸へキソプレナリン、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸プロブテロール、フマル酸フォルモテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸マブテロール及び塩酸ピルブテロールから選択される少なくとも１種以上である（Ａ）に記載の鎮咳用固形製剤、
（Ｃ）、ａ）ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、グアイフェネシン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、塩酸クロペラスチン、塩酸トリメトキノール、リン酸ジヒドロコデイン及び塩酸メチルエフェドリンからなる群より選択される少なくとも一種、ｂ）マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース及びエリスリトールからなる群から選択される少なくとも一種、並びにｃ）ヒドロキシプロポキシ基の置換度が２０〜９０％であるセルロース誘導体を含有する口腔内で崩壊又は溶解して服用する鎮咳用固形製剤、
（Ｄ）、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである（Ａ）乃至（Ｃ）のいずれかに記載の鎮咳用固形製剤。
なお、本明細書において、特に記載がない限り「％」は、「ｗ／ｗ％」を意味するものとする。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の口腔内で崩壊又は溶解して服用する鎮咳用固形製剤は、咳のひどい状態に服用したとしても、喉にいがらっぽいなどの不快感がなく咳を誘発することのない固形製剤である。本発明によれば、服用時の喉の不快感が顕著に改善し喉の炎症を悪化させるおそれがない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明において鎮咳薬は、咳を抑える効果を有する薬物であり、咳発作の生じる複雑な機構に直接的又は間接的に作用して咳を抑える薬物をいう。気管支拡張作用を有する薬物や中枢又は末梢神経系に関与する薬物等があり、例えば、延髄の咳中枢を鎮静するリン酸コデイン等、咳反射経路を抑えるノスカピン等、肺の伸展受容器の麻酔薬であるベンゾナテート等、交感神経興奮薬であるエフェドリン等がある。より具体的には、塩酸アロクラミド、塩酸クロスペラチン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロスペラチン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸ノスカピン、ジメモルファン又はその塩、オキセラジン又はその塩、塩酸エプラジノン、塩酸クロブチノール、クエン酸イソアミル、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、麻黄、南天実、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸トリメトキノール、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸イソプレナリン、硫酸へキソプレナリン、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸プロブテロール、フマル酸フォルモテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸マブテロール及び塩酸ピルブテロールから選択される少なくとも１種が挙げられる。これらの薬物はｄ体、ｌ体、ｄｌ体でもよく、水和物であってもよい。
なかでも好ましくは、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、グアイフェネシン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、塩酸クロペラスチン、塩酸トリメトキノール、リン酸ジヒドロコデイン及び塩酸メチルエフェドリンからなる群より選択される少なくとも一種である。
【００１０】
本発明における鎮咳薬の鎮咳用固形製剤全体に対する含有量は、各薬物の常用量を勘案して、製剤の形態（大きさや剤形）等によって適宜選択することができる。例えば、ヒベンズ酸チペピジンの場合、好ましくは０.８〜５０％、より好ましくは、０.８〜２５％、クエン酸チペピジンの場合には、好ましくは０.７〜４０％、より好ましくは、０.７〜２０％、臭化水素酸デキストロメトルファンの場合には、好ましくは０.７〜４０％、より好ましくは、０.７〜２０％、フェノールフタリン酸デキストロメトルファンの場合には、好ましくは１.０〜６０％、より好ましくは、１.０〜３０％、グアイフェネシンの場合には、好ましくは３.５〜９５％、より好ましくは、３.５〜９０％、塩酸ノスカピンの場合には、好ましくは０.７〜４０％、より好ましくは、０.７〜２０％、ノスカピンの場合には、好ましくは０.７〜４０％、より好ましくは、０.７〜２０％、塩酸クロペラスチンの場合には、好ましくは０.７〜４０％、より好ましくは、０.７〜２０％、塩酸トリメトキノールの場合には、好ましくは０.０７〜４％、より好ましくは、０.７〜２％、リン酸ジヒドロコデインの場合には、好ましくは０．３〜２０％、より好ましくは、０．３５〜１０％、塩酸メチルエフェドリンの場合には、好ましくは０.８〜５０％、より好ましくは、０.８〜２５％が例示できる。
【００１１】
本発明の鎮咳用固形製剤は、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース及びエリスリトールからなる群から選択される少なくとも一種を含有する。好ましくは、マンニトール、キシリトール、マルトース、トレハロース及びエリスリトールであり、特に好ましくは、マンニトール、キシリトール、マルトースである。これらは医薬品に用いられるものであれば特に制限されず市販品等を用いることもできる。これらの固形製剤全体に対する含有量は、製剤の形態（大きさや剤形）等によって適宜選択することができるが、通常０.０１〜９９.３％、より好ましくは０.１〜９９％、特に好ましくは３０〜９８％含有する。また、これらは２種以上含有するのがより好ましい。２種以上含有する場合には、これらの総量が固形製剤全体に対して、好ましくは０.０１〜９９.３％、より好ましくは０.１〜９９％、特に好ましくは３０〜９８％含有する。
【００１２】
本発明の鎮咳用固形製剤は、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が２０〜９０％であるセルロース誘導体を含有することを特徴とする。本発明のセルロース誘導体は、セルロースの水酸基の一部がヒドロキシプロポキシ基に置換された誘導体であり、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の公知の化合物が挙げられる。特に好ましいのは、ヒドロキシプロピルセルロースである。本発明のセルロース誘導体は、天然のセルロースを原料にして酸化プロピレンと反応させて製することができ、あるいは信越化学株式会社や日本曹達株式会社等から市販品を購入することもできる。
【００１３】
本発明のセルロース誘導体において、ヒドロキシプロポキシル基の置換度は２０〜９０％であるが、より好ましくは４０〜９０％、特に好ましくは５０〜８０％である。セルロース誘導体の鎮咳用固形製剤全体に対する含有量は、製剤の形態（大きさや剤型）等によって適宜選択することができるが、通常０.０１〜４０％、好ましくは、０．０１〜３０％より好ましくは０.０５〜２０％、特に好ましくは０.１〜１０％含有する。これ以上のセルロース誘導体を含有した場合は、口腔内で崩壊又は溶解しにくくなる傾向があり、喉の不快感を軽減する効果も弱くなりやすい。また、これ以下のセルロース誘導体を含有した場合は、固形製剤の成形が困難となりやすい傾向があり、喉の不快感を軽減する効果も弱くなりやすい。
【００１４】
本発明の鎮咳用固形製剤には、甘味剤または矯味剤を加えると、口腔内で崩壊又は溶解して服用する鎮咳用固形製剤の味や風味の改善をして服用感を高めることができるのでさらに好適である。
具体的には、甘味剤としては、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、デオキシリボース、スクロース、ラクトース、ラクツロース、ラフィノース、白糖、精製白糖、精製白糖球状顆粒、乳糖、グルコース−６−リン酸、ガラクツロン酸、グルクロン酸、マンヌロン酸、アスパルテーム、アマチャ、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液糖、高果糖液糖、ブドウ糖果糖液糖、高ブドウ糖水アメ、水アメ、還元麦芽糖水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、カンゾウ粗エキス、カンゾウ末、グリシン、グリセリン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、黒砂糖、サッカリン、サッカリンナトリウム、ハチミツ、精製ハチミツ、単シロップ、異性化糖、粉糖などが挙げられる。
【００１５】
矯味剤としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アセンヤク末、アマチャ、アミノエチルスルホン酸、ＤＬ−アラニン、５´−イノシン酸二ナトリウム、ウイキョウ、ウイキョウチンキ、ウイキョウ末、ウイキョウ油、エタノール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、オイゲノール、オウバク末、オウヒエキス、オウレン、オウレン末、オレンジ、オレンジ油、カカオ末、カラメル、カルバコール、乾燥酵母、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、希塩酸、５´−グアニル酸二ナトリウム、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グルコノ−δ−ラクトン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クロレラエキス、クロレラ末、ケイヒチンキ、ケイヒ末、ケイヒ油、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、コンブ末、酢酸、サフラン、サフランチンキ、サリチル酸メチル、サンショウチンキ、サンショウ末、β−シクロデキストリン、シュクシャ末、Ｄ−酒石酸、酒石酸、酒石酸水素カリウム、ＤＬ−酒石酸ナトリウム、ショウキョウチンキ、ショウキョウ末、食用ニンジン末、シンナムアルデヒド、ステアリン酸、センブリ、ソヨウ末、ダイズ油、タイソウ末、脱脂粉乳、炭酸水素ナトリウム、タンニン酸、チモール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、チョウジチンキ、チョウジ油、チンピチンキ、トウガラシ、トウガラシチンキ、銅クロロフィリンナトリウム、トウヒチンキ、トウヒ末、ニガキ末、乳酸、梅肉エキス、ハッカ水、ハッカ油、氷酢酸、ピロリン酸四ナトリウム、ブドウ酒、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、ペパーミントパウダー、ペルーバルサム、ポビドン、ｄ−ボルネオール、マルツエキス、ミルラ流エキス、無水エタノール、無水クエン酸、無水ピロリン酸ナトリウム、メチルセルロース、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール、メントールパウダー、ユーカリ油、リュウノウ、リュウノウ末、リンゲル液、リンゴ果汁、ｄｌ−リンゴ酸、ｄｌ−リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酢、リンゴ濃縮果汁、レモン油、ローズ油、ローヤルゼリーなどが挙げられる。
【００１６】
これらの甘味剤、矯味剤は、１種単独で使用しても、２種以上を適宜組み合わせて含有しても良い。これらの甘味剤、矯味剤の鎮咳用固形製剤中の含有量は特に限定されず、鎮咳用固形製剤の用途または剤型、化合物の種類などに応じて、適宜選択することができるが、医薬品添加物として許容される範囲であることが好ましい。
【００１７】
本発明の鎮咳用固形製剤は、必要に応じて種々の薬効成分を組み合わせることができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、解熱鎮痛成分、鎮静催眠成分、抗炎症成分、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、去痰成分、殺菌成分、健胃成分、制酸成分、粘膜修復成分、消化成分、細胞賦活成分、生薬成分などが例示できる。
【００１８】
本発明の鎮咳用固形製剤は、口腔内で咀嚼して崩壊又は溶解してか、口腔内で咀嚼しなくても速やかに溶解又は崩壊して服用するものであればよい。口腔内速崩壊錠、口腔内速溶解錠、チュアブル錠（咀嚼錠）、グミ錠、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドロップ剤、散剤等の剤形とするのが好ましい。
【００１９】
本発明の鎮咳用固形製剤は、上記成分の他にも医薬部外品や医薬品に通常使用される成分を適宜配合しても良い。配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、防腐・抗菌剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤の他、コーティング剤、崩壊補助剤、安定化剤、懸濁化剤、流動化剤、乳化剤、粘稠化剤、緩衝剤、香料、着色剤、分散剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤などが挙げられる。
【００２０】
本発明の鎮咳用固形製剤は、当該技術分野で慣用の方法をそのまま、又は適宜応用して製造することができる。例えば、チュアブル錠（咀嚼錠）では、当該技術分野で慣用の造粒法（例えば、押し出し造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）、打錠法（例えば、湿式打錠法、直接打錠法など）などを目的に応じて適宜組み合わせて製造できる。
【実施例】
【００２１】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２２】
試験例１  喉の不快感及び苦味改善の官能試験  
日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じてチュアブル錠（咀嚼錠）を製造した。具体的には、表１に記載した処方に従って各成分を秤量し、まずステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテーム以外の成分を十分に攪拌混合した後、この混合粉末に適量のエタノール水溶液を添加して攪拌造粒した。次にステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームを加えて攪拌混合して、ロータリー式打錠機（菊水製作所、「Correct１９K」）で打錠してチュアブル錠（錠剤の直径１０mm、１錠あたり４００ｍｇ、約１０００錠）を得た。
このようにして製造した各実施例及び各比較例は、風邪のため喉に炎症を生じ咳がでる被験者３０名に服用してもらって、その服用感の評価をしてもらった。各被験者には、チュアブル錠を１錠服用し、口の中で５回咀嚼後に嚥下してもらい、嚥下直後に下記５段階評価基準に従って服用感を採点してもらった。各被験者の評価の平均値を結果を表１に示す。
【００２３】
服用時に感じる喉のいがらっぽさの評価基準  
５  喉のいがらっぽさがなく服用しやすい
４  喉のいがらっぽさが少なく服用しやすい
３  喉のいがらっぽさを感じる
２  ひどく喉がいがらっぽく感じる
１  咳を誘発した
苦味の評価基準  
５  苦味が消失した
４  苦味が改善した
３  苦味がやや改善した
２  苦味があり服用しづらい
１  苦味が強く服用できない
【００２４】
【表１】
2004269513.tif 000002
【００２５】
本発明のｄｌ−塩酸メチルエフェドリンを含有する鎮咳用固形製剤（実施例１）では、喉に炎症を生じている被験者が服用した場合においでも、服用時の喉のいがらっぽさがなく咳を誘発することもなかった。また、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンの苦味も軽減されており服用しやすい鎮咳用固形製剤であった。一方、比較例１又は比較例２では、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３〜７８％のセルロース誘導体を含有しているが、服用時の喉の不快感が改善されておらず、咳を誘発する被験者もいた。また、比較例３〜５では、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が低いヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルスターチ及びマンニトールを含有した鎮咳用固形製剤では、苦味の抑制効果は認められるものの喉のいがらっぽさが改善されず、被験者によっては咳を誘発する者もいた。
【００２６】
試験例２  官能試験  
日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じてチュアブル錠（咀嚼錠）を製造した。具体的には、表２に記載した処方に従って各成分を秤量し、まずステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテーム以外の成分を十分に攪拌混合した後、この混合粉末に適量のエタノール水溶液を添加して攪拌造粒した。次にステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームを加えて攪拌混合して、ロータリー式打錠機（菊水製作所、「Correct１９K」）で打錠してチュアブル錠（錠剤の直径１０mm、１錠あたり４００ｍｇ、約１０００錠）を得た。
このようにして製造した各実施例は、風邪のため喉に炎症を生じ咳がでる被験者１８名に服用してもらって、その服用感の評価をしてもらった。各被験者には、チュアブル錠を１錠服用し、口の中で５回咀嚼後に嚥下してもらい、嚥下直後に下記５段階評価基準に従って服用感を採点してもらった。各被験者の評価の平均値を結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
2004269513.tif 000003
【００２８】
実施例２〜実施例７の臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸クロペラスチン、グアイフェネシン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸トリメトキノール、塩酸ノスカピンを含有する鎮咳用固形製剤では、喉のいがらっぽさがなく咳を誘発することがないことが確認された。
また、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸クロペラスチン、グアイフェネシンは、強烈な苦味を呈することが知られているが、本発明の実施例では苦味が改善されていることがわかった。さらに、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸トリメトキノール、塩酸ノスカピンは、打錠して口腔内で崩壊又は溶解して服用する固形製剤として服用すると苦味を呈するが、本発明の実施例では苦味が改善されており服用しやすい製剤であることが確認された。
したがって、本発明の鎮咳用固形製剤は、鎮咳薬の中でも苦味を呈する薬物であるヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、フェノールフタリン酸デキストロメトルファン、グアイフェネシン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、塩酸クロペラスチン、塩酸トリメトキノール、リン酸ジヒドロコデイン及び塩酸メチルエフェドリンからなる群より選択される少なくとも一種を含有する鎮咳用固形製剤に特に有用である。
【００２９】
以下に製剤実施例を挙げるが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。
【００３０】
実施例８（咀嚼錠）
塩酸トリメトキノール                  ２ｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン      ２ｇ
キシリトール                      １３０ｇ
マンニトール                      ２５９ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ２ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
軽質無水ケイ酸                        ２．６ｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｇ
香料                                  適量    
合    計                      ４００ｇ
日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じ、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した後打錠して１錠が４００ｍｇの咀嚼錠を約１０００錠製した。この咀嚼錠は成人一日当たり３錠服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００３１】
実施例９（顆粒剤）
フェノールフタリン酸デキストロメトロファン  ３０ｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン                ２５ｇ
塩酸ノスカピン                              ２０ｇ
キキョウ末                                  ７０ｇ
セネガ末                                    ５０ｇ
無水カフェイン                            １００ｇ
結晶セルロース                            ２４５ｇ
マンニトール                              ３５１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ４．５ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
軽質無水ケイ酸                                ３．６ｇ
香料                                          ０．９ｇ    
合    計                            ９００ｇ
日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した。一包あたり９００ｍｇの顆粒剤を約１０００包製した。この顆粒剤は成人一日当たり３包服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００３２】
実施例１０（咀嚼錠）
ヒベンズ酸チペピジン              ２５ｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン      ２０ｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム    ３０ｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン    ２ｇ
キシリトール                    ５００ｇ
マンニトール                    ７９５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２５ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
軽質無水ケイ酸                      ２ｇ
香料                                １ｇ    
合    計          １４００ｇ
日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じ、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した後打錠して１錠が１４００ｍｇの錠剤を約１０００錠（咀嚼錠）を製した。この錠剤（咀嚼錠）は成人一日当たり３錠服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００３３】
実施例１１（顆粒剤）
塩酸トリメトキノール              ２５ｇ
キキョウ末                        ７０ｇ
マルチトール                      ６０ｇ
マンニトール                    ３７１．５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２０ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
軽質無水ケイ酸                      ２ｇ
アスパルテーム                      １ｇ
香料                                ０．５ｇ    
合  計      ５５０ｇ
日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した。一包あたり５５０ｍｇの顆粒剤を約１０００包製した。この顆粒剤は成人一日当たり３包服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００３４】
実施例１２（顆粒剤）
塩酸クロペラスチン                ２０ｇ
ｌ−塩酸メチルエフェドリン        ２５ｇ
キキョウ末                        ７０ｇ
セネガ末                          ５０ｇ
キシリトール                    ２９０ｇ
トレハロース                    ２３６．５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２５ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
軽質無水ケイ酸                      ２．８ｇ
香料                                ０．７ｇ    
合    計              ７２０ｇ
日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した。一包あたり７２０ｍｇの顆粒剤を約１０００包製した。この顆粒剤は成人一日当たり３包服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００３５】
実施例１３（咀嚼錠）
臭化水素酸デキストロメトロファン  １０ｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン      ２５ｇ
キキョウ末                        ７０ｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン    ２ｇ
エリスリトール                  ２３５ｇ
マンニトール                    ２４７．３ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ３ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
ステアリン酸マグネシウム            ３ｇ
アスパルテーム                      １ｇ
軽質無水ケイ酸                      ２．４ｇ
ｌ−メントール                      ０．７ｇ
香料                                ０．６ｇ    
合    計                ６００ｇ
日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じ、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した後打錠して１錠が６００ｍｇの錠剤を約１０００錠（咀嚼錠）を製した。この錠剤（咀嚼錠）は成人一日当たり３錠服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００３６】
実施例１４（口腔内速崩壊錠）
クエン酸チペピジン                ２０ｇ
ノスカピン                        ２０ｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン    ２ｇ
マンニトール                      ８５．６ｇ
アメ粉                          ２５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２０ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
香料                                ０．４ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２ｇ    
合    計                      ４００ｇ
日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じ、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した後打錠して１錠が４００ｍｇの口腔内速崩壊錠を約１０００錠製した。この口腔内速崩壊錠は、成人一日当たり３錠服用して用いたところ喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００３７】
実施例１５（咀嚼錠）
ヒベンズ酸チペピジン            ２５ｇ
ノスカピン                      １０ｇ
緑茶末                          １０ｇ
キキョウ末                      ６６．７ｇ
キシリトール                  １７０ｇ
マンニトール                    ９１．１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ２０ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
軽質無水ケイ酸                    ２．６ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｇ
アスパルテーム                    １ｇ
ｌ−メントール                    １ｇ
香料                              ０．４ｇ
銅クロロフィリンナトリウム        ０．２ｇ    
合    計                  ４００ｇ
日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じ、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した後打錠して１錠が４００ｍｇの錠剤を約１０００錠（咀嚼錠）を製した。この錠剤（咀嚼錠）は成人一日当たり３錠服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００３８】
実施例１６（顆粒剤）
リン酸ジヒドロコデイン          １０ｇ
塩酸ノスカピン                  ２０ｇ
無水カフェイン                １００ｇ
アミノフィリン                  ７０ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン          ３０ｇ
マンニトール                  ３２２ｇ
エリスリトール                ３００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ９５ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
軽質無水ケイ酸                    ２ｇ
ｌ−メントール                    １ｇ    
合    計                    ９５０ｇ
日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した。一包あたり９５０ｍｇの顆粒剤を約１０００包製した。この顆粒剤は成人一日当たり３包服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００３９】
実施例１７（顆粒剤）
塩酸メトキシフェナミン                      ５０ｇ
キキョウ末                                  ５０ｇ
フェノールフタリン酸デキストロメトロファン  ２０ｇ
エリスリトール                            ２９７．５ｇ
トレハロース                              １００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                ２０ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
軽質無水ケイ酸                                ２ｇ
香料                                          ０．５ｇ    
合    計                            ５４０ｇ
日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した。一包あたり５４０ｍｇの顆粒剤を約１０００包製した。この顆粒剤は成人一日当たり３包服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００４０】
実施例１８（口腔内速溶解錠）
塩酸ノスカピン                      ２０ｇ
グアイフェネシン                  １００ｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン    ２０ｇ
セネガ末                            ５０ｇ
エリスリトール                    １２０ｇ
マンニトール                      ５６１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ２０ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
ステアリン酸マグネシウム              ９ｇ    
合    計                      ９００ｇ
日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じ、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した後打錠して１錠が４５０ｍｇの口腔内速溶解錠を約２０００錠製した。この口腔内速溶解錠は成人一日当たり２錠ずつ３回（計６錠）服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００４１】
実施例１９（口腔内速崩壊錠）
塩酸ノスカピン                      ２０ｇ
安息香酸ナトリウムカフェイン      １００ｇ
グアイフェネシン                    ３０ｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン    ２０ｇ
アスパラギン酸カリウム              ２０ｇ
塩酸ブロムヘキシン                    ４ｇ
キシリトール                      １１４ｇ
マンニトール                        ９０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ２０ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
ステアリン酸マグネシウム              ２ｇ    
合    計                      ４２０ｇ
日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じ、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した後打錠して１錠が２１０ｍｇの口腔内速崩壊錠を約２０００錠製した。この口腔内速崩壊錠は成人一日当たり２錠ずつ３回（計６錠）服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。
【００４２】
実施例２０（咀嚼錠）
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン      １０ｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン    ２ｇ
アメ粉                          ２９１ｇ
マンニトール                      ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ４０ｇ
（製品名「ＨＰＣ−Ｌ」日本曹達株式会社）
軽質無水ケイ酸                      ２．６ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２ｇ
アスパルテーム                      １ｇ
ｌ−メントール                      １ｇ
香料                              微量      
合    計                    ４００ｇ
日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じ、上記各成分を秤量し混合した後、混合粉末を造粒した後打錠して１錠が４００ｍｇの咀嚼錠を約１０００錠製した。この咀嚼錠は成人一日当たり３錠服用して用いたところ、喉の不快感もなく咳の誘発も認められなかった。