(57)【要約】【課題】プロキラルな環状ケトン類から高いエナンチオ選択性で不斉バイヤー・ビリガー酸化を行い、光学純度の高いラクトン化合物を製造する方法を提供する。【解決手段】Ｐｄ及びＰｔの何れか一方を中心金属とし、特定の化合物を配位子とする錯体を触媒として使用し、環状ケトン化合物を過酸化水素、尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)及びアルキルヒドロペルオキシドからなる群から選択される少なくとも一種の酸化剤でバイヤー・ビリガー酸化することを特徴とする光学活性なラクトン化合物の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐｄ及びＰｔの何れか一方を中心金属とし、下記式(I)、式(II)、式(III)及び式(IV)の何れかで表される化合物又はその鏡像異性体を配位子とする錯体を触媒として使用し、環状ケトン化合物を過酸化水素、尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)及びアルキルヒドロペルオキシドからなる群から選択される少なくとも一種の酸化剤でバイヤー・ビリガー酸化することを特徴とする光学活性なラクトン化合物の製造方法。
【化１】
2004269490.tif 000036
（式中、Ｒ1は、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基で、該アルキル基中の水素原子はｔ-ブチルジメチルシロキシ(ＯＴＢＳ)基で置換されていてもよい。）
【化２】
2004269490.tif 000037
（式中、Ｒ2は、炭素数６〜１０のアリール基、又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基である。）
【化３】
2004269490.tif 000038
（式中、Ｒ3は、それぞれ独立して炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基で、該アルキル基中の水素原子はｔ-ブチルジメチルシロキシ(ＯＴＢＳ)基で置換されていてもよい。）
【化４】
2004269490.tif 000039
（式中、Ｒ4は、それぞれ独立して炭素数７〜１１のアラルキル基、又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基である。）
【請求項２】
前記錯体が、ＳｂＦ6-及びＢＦ4-の何れか一方を対イオンとすることを特徴とする請求項１に記載のラクトン化合物の製造方法。
【請求項３】
前記錯体は、前記中心金属がＰｄであることを特徴とする請求項１に記載のラクトン化合物の製造方法。
【請求項４】
前記錯体は、前記式(I)で表され且つ式(I)中のＲ1がｉ-プロピル基若しくは１-メチル-１-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル基である化合物又はその鏡像異性体を配位子とすることを特徴とする請求項１に記載のラクトン化合物の製造方法。
【請求項５】
前記錯体は、前記式(II)で表され且つ式(II)中のＲ2がフェニル基若しくはｔ-ブチル基である化合物又はその鏡像異性体を配位子とすることを特徴とする請求項１に記載のラクトン化合物の製造方法。
【請求項６】
前記錯体は、前記式(III)で表され且つ式(III)中のＲ3がｔ-ブチルジメチルシロキシメチル基若しくは１-メチル-１-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル基である化合物又はその鏡像異性体を配位子とすることを特徴とする請求項１に記載のラクトン化合物の製造方法。
【請求項７】
前記錯体は、前記式(IV)で表され且つ式(IV)中のＲ4がベンジル基若しくはｔ-ブチル基である化合物又はその鏡像異性体を配位子とすることを特徴とする請求項１に記載のラクトン化合物の製造方法。
【請求項８】
前記錯体は、Ｐｄを中心金属とし、前記式(I)で表され且つ式(I)中のＲ1がｉ-プロピル基である化合物又はその鏡像異性体を配位子とし、ＳｂＦ6-を対イオンとすることを特徴とする請求項４に記載のラクトン化合物の製造方法。
【請求項９】
前記環状ケトン化合物が、下記式(V)、式(VI)及び式(VII)の何れかで表されることを特徴とする請求項１に記載のラクトン化合物の製造方法。
【化５】
2004269490.tif 000040
（式中、Ｒ5は、炭素数１〜２０の置換若しくは非置換のアルキル基、又は炭素数６〜１５の置換若しくは非置換のアリール基を示す。）
【化６】
2004269490.tif 000041
（式中、Ｒ6は、それぞれ独立して炭素数１〜２０の置換若しくは非置換のアルキル基、又は炭素数６〜１５の置換若しくは非置換のアリール基を示す。）
【化７】
2004269490.tif 000042
【請求項１０】
前記環状ケトン化合物が、３-フェニルシクロブタノン、３-(ｐ-クロロフェニル)シクロブタノン、３-(ｐ-メトキシフェニル)シクロブタノン、３-(２-ナフチル)シクロブタノン及び３-オクチルシクロブタノンの何れかであることを特徴とする請求項９に記載のラクトン化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記ラクトン化合物が下記式(VIII)、(IX)及び(X)の何れかで表されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【化８】
2004269490.tif 000043
（式中、Ｒ5は上記と同義である。）
【化９】
2004269490.tif 000044
（式中、Ｒ6は上記と同義である。）
【化１０】
2004269490.tif 000045
【請求項１２】
前記ラクトン化合物が、β-フェニル-γ-ブチロラクトン、β-(ｐ-クロロフェニル)-γ-ブチロラクトン、β-(ｐ-メトキシフェニル)-γ-ブチロラクトン、β-(２-ナフチル)-γ-ブチロラクトン及びβ-オクチル-γ-ブチロラクトンの何れかであることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
少なくとも一種の有機溶媒中で行うことを特徴とする請求項１に記載のラクトン化合物の製造方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒が、１,２-ジクロロエタン、ジクロロメタン、１,４-ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、１,２-ジメトキシエタン(ＤＭＥ)及びテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)の何れかであることを特徴とする請求項１３に記載のラクトン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なラクトン化合物の製造方法に関し、より詳細には、特定の配位子を有するＰｄ又はＰｔ錯体を触媒として使用し、環状ケトン化合物を酸化剤でバイヤー・ビリガー酸化することを特徴とする光学活性なラクトン化合物の製造方法に関する。このような光学活性なラクトン化合物は医農薬品の合成に有用である。
【背景技術】
【０００２】
バイヤー・ビリガー酸化は、カルボニル化合物をラクトン又はエステルへ転換するための有力な手段であり、有機合成において広く利用されている。そして、その不斉合成版である不斉バイヤー・ビリガー酸化は、キラルなビルディングブロックとして有効な光学活性なラクトン化合物の合成方法として有用であると考えられる。そのため、昨今、不斉バイヤー・ビリガー酸化の研究が非常に盛んである。
【０００３】
1994年、Bolmら及びStrukulらは、それぞれ金属を媒介した不斉バイヤー・ビリガー酸化反応を報告した（Bolm C., Schlingloff G. 及び Weickhardt K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1848-1849）、（Gusso A., Baccin C., Pinna F., 及びStrukul G., Organometallics, 1994, 13, 3442-3451）。これ以降、幾つかの触媒を用いた不斉バイヤー・ビリガー酸化が報告されたが、少数の例外（非特許文献１〜３参照）を除いて、満足のいくエナンチオ選択性は達成されていない。
【０００４】
【非特許文献１】ボルム(Bolm)，ルオング(Luong)及びシュリングロフ(Schlingloff)，シンレット(Synlett)，１９９７年，ｐ．１１５１〜１１５２
【非特許文献２】パネゲッティ(Paneghetti)，ガバグニン(Gavagnin)，ピンナ(Pinna)及びストルクル(Strukul)，オルガノメタリクス(Organometallics)，１９９９年，１８巻，ｐ．５０５７
【非特許文献３】ボルム(Bolm)，ベックマン(Beckmann)，コスプ(Cosp)及びパラッチ(Palazzi)，シンレット(Synlett)，２００１年，ｐ．１４６１〜１４６３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明の目的は、プロキラルな環状ケトン類から高いエナンチオ選択性で不斉バイヤー・ビリガー酸化を行い、光学純度の高いラクトン化合物を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を達成するために鋭意研究を行った結果、Ｐｄ及びＰｔの何れか一方を中心金属とし、特定構造の化合物を配位子とする錯体を触媒として用い、特定の酸化剤を用いて環状ケトン化合物をバイヤー・ビリガー酸化することにより、光学純度の高いラクトン化合物を製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
即ち、本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法は、Ｐｄ及びＰｔの何れか一方を中心金属とし、下記式(I)、式(II)、式(III)及び式(IV)の何れかで表される化合物又はその鏡像異性体を配位子とする錯体を触媒として使用し、環状ケトン化合物を過酸化水素、尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)及びアルキルヒドロペルオキシドからなる群から選択される少なくとも一種の酸化剤でバイヤー・ビリガー酸化することを特徴とする。
【化１】
2004269490.tif 000002
（式中、Ｒ1は、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基で、該アルキル基中の水素原子はｔ-ブチルジメチルシロキシ(ＯＴＢＳ)基で置換されていてもよい。）
【化２】
2004269490.tif 000003
（式中、Ｒ2は、炭素数６〜１０のアリール基、又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基である。）
【化３】
2004269490.tif 000004
（式中、Ｒ3は、それぞれ独立して炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基で、該アルキル基中の水素原子はｔ-ブチルジメチルシロキシ(ＯＴＢＳ)基で置換されていてもよい。）
【化４】
2004269490.tif 000005
（式中、Ｒ4は、それぞれ独立して炭素数７〜１１のアラルキル基、又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基である。）
【０００８】
本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法の好適例においては、前記錯体が、ＳｂＦ6-及びＢＦ4-の何れか一方を対イオンとする。
【０００９】
本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法の他の好適例においては、前記錯体は、前記中心金属がＰｄである。
【００１０】
本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法の他の好適例においては、前記錯体は、前記式(I)で表され且つ式(I)中のＲ1がｉ-プロピル基若しくは１-メチル-１-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル基である化合物又はその鏡像異性体を配位子とする。ここで、式(I)中のＲ1は、ｉ-プロピル基であるのが特に好ましい。
【００１１】
本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法の他の好適例においては、前記錯体は、前記式(II)で表され且つ式(II)中のＲ2がフェニル基若しくはｔ-ブチル基である化合物又はその鏡像異性体を配位子とする。
【００１２】
本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法の他の好適例においては、前記錯体は、前記式(III)で表され且つ式(III)中のＲ3がｔ-ブチルジメチルシロキシメチル基若しくは１-メチル-１-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル基である化合物又はその鏡像異性体を配位子とする。
【００１３】
本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法の他の好適例においては、前記錯体は、前記式(IV)で表され且つ式(IV)中のＲ4がベンジル基若しくはｔ-ブチル基である化合物又はその鏡像異性体を配位子とする。
【００１４】
本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法の他の好適例においては、前記環状ケトン化合物が、下記式(V)、式(VI)及び式(VII)の何れかで表される。
【化５】
2004269490.tif 000006
（式中、Ｒ5は、炭素数１〜２０の置換若しくは非置換のアルキル基、又は炭素数６〜１５の置換若しくは非置換のアリール基を示す。）
【化６】
2004269490.tif 000007
（式中、Ｒ6は、炭素数１〜２０の置換若しくは非置換のアルキル基、又は炭素数６〜１５の置換若しくは非置換のアリール基を示す。）
【化７】
2004269490.tif 000008
【００１５】
ここで、前記環状ケトン化合物として、具体的には、３-フェニルシクロブタノン、３-(ｐ-クロロフェニル)シクロブタノン、３-(ｐ-メトキシフェニル)シクロブタノン、３-(２-ナフチル)シクロブタノン及び３-オクチルシクロブタノンが挙げられる。
【００１６】
本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法の他の好適例においては、前記ラクトン化合物が下記式(VIII)、(IX)及び(X)の何れかで表される。
【化８】
2004269490.tif 000009
（式中、Ｒ5は上記と同義である。）
【化９】
2004269490.tif 000010
（式中、Ｒ6は上記と同義である。）
【化１０】
2004269490.tif 000011
【００１７】
ここで、前記ラクトン化合物として、具体的には、β-フェニル-γ-ブチロラクトン、β-(ｐ-クロロフェニル)-γ-ブチロラクトン、β-(ｐ-メトキシフェニル)-γ-ブチロラクトン、β-(２-ナフチル)-γ-ブチロラクトン及びβ-オクチル-γ-ブチロラクトンが挙げられる。
【００１８】
本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法の他の好適例においては、上記バイヤー・ビリガー酸化反応を少なくとも一種の有機溶媒中で行う。ここで、該有機溶媒として、具体的には、１,２-ジクロロエタン、ジクロロメタン、１,４-ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、１,２-ジメトキシエタン(ＤＭＥ)及びテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)が挙げられる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の製造方法によれば、光学活性なラクトン化合物の両鏡像異性体を製造することができ、該光学活性なラクトン化合物は、医農薬品の合成における、キラルなビルディングブロックとして有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明の光学活性なラクトン化合物の製造方法は、Ｐｄ及びＰｔの何れか一方を中心金属とし、上記式(I)、式(II)、式(III)及び式(IV)の何れかで表される化合物又はその鏡像異性体を配位子とする錯体を触媒として使用し、環状ケトン化合物を過酸化水素、尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)及びアルキルヒドロペルオキシドからなる群から選択される少なくとも一種の酸化剤でバイヤー・ビリガー酸化することを特徴とする。該方法においては、有機溶媒中でＰｄ及びＰｔの何れか一方を含む化合物と配位子とから錯体を調製し、該錯体を有機溶媒から分離することなく、該錯体を含有する有機溶媒中に環状ケトン化合物及び酸化剤を更に加えて、バイヤー・ビリガー酸化してもよい。この場合、製造プロセスの短縮化及び製造コストの低減が可能となる。
【００２１】
本発明の製造方法で利用するバイヤー・ビリガー酸化は、バイヤー・ビリガー反応又はバイヤー・ビリガー転位とも呼ばれ、ケトンの過酸あるいは過酸化物による酸化でエステルを生成する反応である。この反応を環状ケトン化合物に対して行うことによりラクトン化合物が得られる。また、プロキラルな環状ケトン化合物に対しエナンチオ選択的に該反応を行うと、光学活性なラクトン化合物が得られる。
【００２２】
上記バイヤー・ビリガー酸化は２段階反応であり、即ち、(i)カルボニル基への過酸化物の求核的付加がクリーギー(Criegee)付加体を生成する段階と、(ii)Ｃ-Ｃ結合が過酸化物ユニットの隣接する酸素原子を攻撃してクリーギー付加体がエステル（又はラクトン）に変換する段階とからなる。
【００２３】
ここで、Ｃ-Ｃ結合のσ-軌道がＯ-Ｏ結合のσ＊-軌道と相互作用する場合に、不可逆反応で且つ律速段階であるクリーギー付加体のラクトンへの変換が、スムーズに進行する。従って、２つのσ-結合の一方がσ＊-結合とエナンチオ場選択的に相互作用する場合に、エナンチオ選択性の高いバイヤー・ビリガー酸化が達成されるものと考えられる。
【００２４】
上記クリーギー付加体は、η2配位子の一種で、空いたシス配位座を隣接して２個有する金属イオンとキレートを形成する。従って、クリーギー付加体が適切なキラル配位子を有する金属イオンとキレートを形成する場合、該クリーギー付加体の立体配座が制限され、エナンチオ場選択的なσ-σ＊相互作用が可能になると考えられる。本発明の製造方法においては、後述する特定の配位子を有するＰｄ錯体又はＰｔ錯体を用いるため、キレート配位したクリーギー付加体の立体配座が制御され、エナンチオ場選択的なσ-σ＊相互作用が可能となり、光学活性なラクトン化合物が得られる。
【００２５】
本発明で触媒として使用する錯体は、Ｐｄ及びＰｔの何れか一方を中心金属とし、上記式(I)、式(II)、式(III)及び式(IV)の何れかで表される化合物又はその鏡像異性体を配位子とする。ここで、配位子として、式(I)〜(IV)の化合物とその鏡像異性体とを使い分けることによって、光学活性なラクトンの両鏡像異性体が得られる。
【００２６】
上記式(I)において、Ｒ1は、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基で、該アルキル基中の水素原子はｔ-ブチルジメチルシロキシ基(ＯＴＢＳ)で置換されていてもよい。ここで、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基としては、ｉ-プロピル基、メチル基、シクロヘキシル基、ｉ-ブチル基、ｎ-ペンチル基等が挙げられる。なお、式(I)において、Ｒ1としては、ｉ-プロピル(ｉ-Ｐｒ)基及び１-メチル-１-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル[ＣＭｅ2(ＯＴＢＳ)]基が好ましく、ｉ-プロピル基が特に好ましい。
【００２７】
上記錯体が式(II)で表される化合物を配位子とする場合、該錯体は具体的には、下記式(II-M)で表される。
【化１１】
2004269490.tif 000012
【００２８】
上記式(II)及び式(II-M)において、Ｒ2は、炭素数６〜１０のアリール基、又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基である。ここで、炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、ｐ-トリル基、ｐ-(トリフルオロメチル)フェニル基、ｐ-クロロフェニル基、３,５-ジメチルフェニル基等が挙げられ、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基としては、ｔ-ブチル基、ｉ-プロピル基、メチル基、ｉ-ブチル基等が挙げられる。なお、式(II)及び式(II-M)において、Ｒ2としては、フェニル(Ｐｈ)基及びｔ-ブチル(ｔ-Ｂｕ)基が好ましく、ｔ-ブチル基が特に好ましい。
【００２９】
上記式(III)において、Ｒ3は、それぞれ独立して炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基で、該アルキル基中の水素原子はｔ-ブチルジメチルシロキシ(ＯＴＢＳ)基で置換されていてもよい。ここで、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基としては、メチル基、ｉ-プロピル基、シクロヘキシル基、ｉ-ブチル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基等が挙げられる。なお、式(III)において、Ｒ3としては、ｔ-ブチルジメチルシロキシメチル基及び１-メチル-１-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル基が好ましい。
【００３０】
上記錯体が式(IV)で表される化合物を配位子とする場合、該錯体は具体的には、下記式(IV-M)で表される。
【化１２】
2004269490.tif 000013
【００３１】
上記式(IV)及び式(IV-M)において、Ｒ4は、それぞれ独立して炭素数７〜１１のアラルキル基、又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基である。ここで、炭素数７〜１１のアラルキル基としては、ベンジル基、２,４,６-トリメチルフェニルメチル基、４-メチルフェニルメチル基、３,５-ジメチルフェニルメチル基等が挙げられ、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐のアルキル基としては、ｔ-ブチル基、ｉ-プロピル基、メチル基、ｉ-ブチル基等が挙げられる。なお、式(IV)及び式(IV-M)において、Ｒ4としては、ベンジル(ＣＨ2Ｐｈ)基及びｔ-ブチル(ｔ-Ｂｕ)基が好ましい。
【００３２】
また、上記式(II-M)及び式(IV-M)において、ＭはＰｔ又はＰｄを示し、Ｘ-は一価の非配位性陰イオン（対イオン）を示す。ここで、Ｍとしては、Ｐｄが好ましく、一方、Ｘ-としては、ＳｂＦ6-及びＢＦ4-が好ましく、ＳｂＦ6-が特に好ましい。本発明における上記触媒の使用量は、基質の環状ケトンのモル量に対し、1〜10mol％、好ましくは4〜6mol％の範囲である。
【００３３】
本発明の製造方法においては、上記配位子が、錯体の中心金属に結合した酸化剤の酸素原子が基質のカルボニル基の炭素原子を求核攻撃する際の面選択性と、該求核攻撃によって生じたクリーギー(Criegee)付加体の立体配座を規制して転位の際のエナンチオ場選択とを制御し、光学活性な生成物を与える。
【００３４】
本発明で使用する環状ケトン化合物は、プロキラルな環状ケトン化合物であり、バイヤー・ビリガー酸化により不斉炭素を生じ、例えば、上記式(V)、式(VI)、式(VII)等で表される化合物が挙げられる。ここでプロキラルな環状ケトン化合物とは、反応により不斉炭素を生じる環状ケトンを意味する。
【００３５】
式(V)中のＲ5におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２-エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、イソトリデシル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、イコシル、ドコシル等が例示できる。
【００３６】
また、式(V)中のＲ5におけるアリール基としては、フェニル、トルイル、キシリル、クメニル、メシチル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル、ペンチルフェニル、ヘキシルフェニル、ヘプチルフェニル、オクチルフェニル、ノニルフェニル、１-ナフチル、２-ナフチル等が例示できる。
【００３７】
上記アルキル基及びアリール基は、ハロゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基等で置換されていてもよい。
【００３８】
式(VI)中のＲ6におけるアルキル基及びアリール基としては、上記式(V)中のＲ5におけるアルキル基及びアリール基として例示したものが同様に挙げられる。これらのアルキル基及びアリール基も、ハロゲン、炭素数１〜４のアルコキシ基等で置換されていてもよい。
【００３９】
本発明で使用する酸化剤は、尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)、過酸化水素及びアルキルヒドロペルオキシドの少なくとも一種である。ここで、アルキルヒドロペルオキシドとしては、ｔ-ブチルヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド等が挙げられる。これらの酸化剤の中でも、本発明の製造方法においては、尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)及び過酸化水素が好ましく、尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)が特に好ましい。これらの酸化剤は、上述した錯体の中心金属に配位し、基質のカルボニル基を攻撃して、キレート化したクリーギー付加体を生成する。これらの酸化剤の使用量は、基質の環状ケトンに対し1〜2当量(eq)、好ましくは1.2〜1.3当量(eq)の範囲である。
【００４０】
本発明における生成物である光学活性なラクトン化合物は、上述したプロキラルな環状ケトン化合物を不斉バイヤー・ビリガー酸化することによって製造される。該光学活性なラクトン化合物は、前記した環状ケトンに対応するものであり、例えば、上記式(VIII)、式(IX)、式(X)等で表される化合物が例示できる。
【００４１】
本発明で光学異性体の純度の尺度として用いる光学純度は、以下の式で表される。
【数１】
2004269490.tif 000014
式中、[α]Dは試料の比旋光度を、[α]Dmaxは光学的に純粋な物質の比旋光度を、Ｒは試料中に占めるＲ体の割合を、Ｓは試料中に占めるＳ体の割合を示す。従って、光学純度は、鏡像体過剰率と一致する。Ｒ体とＳ体の割合が同じ場合、即ちラセミ体の場合は、光学純度は0％eeとなる。生成物の光学純度（鏡像体過剰率）は、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により測定することができる。
【００４２】
本発明の製造方法は、通常有機溶媒中で行う。該有機溶媒としては、１,２-ジクロロエタン、ジクロロメタン(ＣＨ2Ｃｌ2)等のハロゲン化炭化水素；１,４-ジオキサン、ジエチルエーテル(Ｅｔ２Ｏ)、１,２-ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)等のエーテル類；酢酸エチル(ＡｃＯＥｔ)等のエステル化合物；メタノール、エタノール(ＥｔＯＨ)及びイソプロパノール等の炭素数１〜３のアルコール類；アセトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等のアミド類が例示できる。これらの中でも、生成物の鏡像体過剰率を向上させる観点からは、１,２-ジメトキシエタン(ＤＭＥ)及びテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)が好ましい。上記有機溶媒の使用量は、基質の環状ケトン1mmolに対し1〜10ml、好ましくは4〜5mlの範囲である。
【００４３】
本発明の製造方法は、室温で行うことができる。但し、室温以下、例えば-20℃〜-80℃で反応を行うと、反応速度が遅くなるものの、鏡像体過剰率が向上するため、生成物の光学純度を上げる観点からは好ましい。
【００４４】
本発明では、環状ケトン化合物、酸化剤、有機溶媒及び触媒の混合溶液を撹拌することにより、光学活性なラクトン化合物を製造することができる。撹拌方法は、混合溶液の均一性を確保できさえすれば特に限定されず、公知の方法が適用できる。また、反応時間は特に限定されず、上記反応温度に合わせて適宜選択される。反応温度が高い場合は反応時間を短く、反応温度が低い場合は反応時間を長くすることが好ましい。
【００４５】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４６】
（実施例１）
１,５-シクロオクタジエン白金ジクロライド[(COD)PtCl2](2.2mg, 5.0μmol)を１,２-ジクロロエタン(0.4mL)に溶解させた溶液に、前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物(2.3mg, 5.5μmol)を窒素下で加え、室温で1時間撹拌した。該混合液を、予め窒素下でテトラフルオロホウ酸銀[AgBF4](1.9mg, 10μmol)が仕込まれた別のフラスコに加え、室温で更に1時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、錯体の溶液として調製した。なお、該錯体は、下記式(Ia-1)で表される。
【化１３】
2004269490.tif 000015
【００４７】
上記で得られた溶液に、３-フェニルシクロブタノン(15.2mg, 0.1mmol)を加えた。次に、該溶液に尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)(12.2mg, 0.13mmol)を加え、室温で更に24時間撹拌した。撹拌終了後、得られた混合液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(=9/1)混合液を用いシリカゲルでクロマトグラフ分離し、β-フェニル-γ-ブチロラクトン(13.3mg, 収率79％)を得た。この生成物の鏡像体過剰率をダイセル・キラルパックAD-H（DAICEL CHIRALPAK AD-H）及びヘキサン/イソプロパノール(=95/5)を用い高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分析したところ、鏡像体過剰率は7％eeであった。なお、生成物の立体配置は、標品の溶出時間との比較から決定した（Uchida T., Katsuki T., Ito K., Akashi S., Ishii A., and Kuroda T., Helv. Chim. Acta., 2002, 85, 3078参照）。結果を表１に示す。
【００４８】
（実施例２）
尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)(12.2mg, 0.13mmol)の代わりに30％の過酸化水素(Ｈ2Ｏ2)水溶液(15μl, 過酸化水素含有量0.13mmol)を用いた以外は実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。
【００４９】
（実施例３）
ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライド(1.9mg, 5.0μmol)を１,２-ジクロロエタン(0.4mL)に溶解させた溶液に、前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物(2.3mg, 5.5μmol)を窒素下で加え、室温で1時間撹拌した。該混合液を、予め窒素下でテトラフルオロホウ酸銀[AgBF4](1.9mg, 10μmol)が仕込まれた別のフラスコに加え、室温で更に1時間撹拌し、実施例１と同様に錯体の溶液として調製し、下記式(Ia-2-1)で表される錯体を合成した。
【化１４】
2004269490.tif 000016
【００５０】
上記の溶液に３-フェニルシクロブタノン(15.2mg, 0.1mmol)を加えた。次に、該溶液に尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)(12.2mg, 0.13mmol)を加え、室温で更に20時間撹拌し、得られた混合液を実施例１と同様にして分析した。結果を表１に示す。
【００５１】
（実施例４）
テトラフルオロホウ酸銀[AgBF4](1.9mg, 10μmol)の代わりに、ヘキサフルオロアンチモン酸銀[AgSbF6](3.4mg, 10μmol)を用いた以外は、実施例３と同様にして下記式(Ia-2-2)で表される錯体を合成した。また、反応時間を2時間とする以外は、実施例１と同じ条件で反応を行い、生成物の分析を行った。結果を表１に示す。
【化１５】
2004269490.tif 000017
【００５２】
（実施例５）
式(Ia-2-1)で表される錯体を触媒とし、30％の過酸化水素(Ｈ2Ｏ2)水溶液(15μl, 過酸化水素含有量0.13mmol)を酸化剤として用い、反応時間を20時間とする以外は実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。
【００５３】
（実施例６）
前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物(2.3mg, 5.5μmol)に代えて、式(I)で表されＲ1が１-メチル-１-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル基である化合物(3.0mg, 5.5μmol)を配位子として用いる以外は実施例３と同様にして下記式(Ib)で表される錯体を合成した。また、該錯体を触媒とし、反応時間を45時間とする以外は、実施例１と同じ条件で反応を行い、生成物の分析を行った。結果を表１に示す。
【化１６】
2004269490.tif 000018
【００５４】
（実施例７）
前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物(2.3mg, 5.5μmol)に代えて、式(II)で表されＲ2がフェニル基である化合物(1.9mg, 5.5μmol)を配位子として用いる以外は実施例３と同様にして下記式(IIa)で表される錯体を合成した。また、該錯体を触媒とし、反応時間を17時間とする以外は、実施例１と同じ条件で反応を行い、生成物の分析を行った。結果を表１に示す。
【化１７】
2004269490.tif 000019
【００５５】
（実施例８）
前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物(2.3mg, 5.5μmol)に代えて、式(II)で表されＲ2がｔ-ブチル基である化合物(2.1mg, 5.5μmol)を配位子として用いる以外は実施例３と同様にして下記式(IIb)で表される錯体を合成した。また、該錯体を触媒とし、反応時間を18時間とする以外は、実施例１と同じ条件で反応を行い、生成物の分析を行った。結果を表１に示す。
【化１８】
2004269490.tif 000020
【００５６】
なお、カウンターアニオンは異なるものの上記式(IIa)及び式(IIb)の錯体とほぼ同様の配位子よりなるＰｄ錯体の合成例が、J. Sprinz, M. Kiefer, G. Helmchen, M. Reggelin, G. Huttner, O. Walter, and L. Zscinal, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 1523-1526.に記載されている。
【００５７】
（実施例９）
前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物(2.3mg, 5.5μmol)に代えて、式(III)で表されＲ3が総て１-メチル-１-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル基である化合物(3.2mg, 5.5μmol)を配位子として用いる以外は実施例３と同様にして下記式(IIIa)で表される錯体を合成した。また、該錯体を触媒とし、反応時間を89時間とする以外は、実施例１と同じ条件で反応を行い、生成物の分析を行った。結果を表１に示す。
【化１９】
2004269490.tif 000021
【００５８】
（実施例１０）
前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物(2.3mg, 5.5μmol)に代えて、式(IV)で表されＲ4が総てベンジル基である化合物(2.0mg, 5.5μmol)を配位子として用いる以外は実施例３と同様にして下記式(IVa)で表される錯体を合成した。また、該錯体を触媒とし、反応時間を12時間とする以外は、実施例１と同じ条件で反応を行い、生成物の分析を行った。結果を表１に示す。
【化２０】
2004269490.tif 000022
【００５９】
なお、カウンターアニオンは異なるものの上記錯体と同様の配位子よりなるＰｄ錯体を溶液中で調製し反応に用いた例が、J. M. Zenner and R. C. Larock, J. Org. Chem., 1996, 64, 7312-7322.に記載されている。
【００６０】
（実施例１１）
前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物(2.3mg, 5.5μmol)に代えて、式(IV)で表されＲ4が総てｔ-ブチル基である化合物(1.6mg, 5.5μmol)を配位子として用いる以外は実施例３と同様にして下記式(IVb)で表される錯体を合成した。また、該錯体を触媒とし、反応時間を70時間とする以外は、実施例１と同じ条件で反応を行い、生成物の分析を行った。結果を表１に示す。
【化２１】
2004269490.tif 000023
【００６１】
なお、カウンターアニオンは異なるものの上記錯体と同様の配位子よりなるＰｄ錯体を反応に用いた例が、K. Ito, R. Kashiwagi, K. Iwasaki, and T. Katsuki, Synlett. 1999, 1563-1566.に記載されている。
【００６２】
（参考例１）
前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物(2.3mg, 5.5μmol)に代えて、下記式(XI)で表される化合物(3.4mg, 5.5μmol)を配位子として用いる以外は実施例３と同様にして下記式(XIa)で表される錯体を合成した。また、該錯体を触媒とし、反応時間を3時間とする以外は、実施例１と同じ条件で反応を行い、生成物の分析を行った。結果を表１に示す。
【化２２】
2004269490.tif 000024
【化２３】
2004269490.tif 000025
【００６３】
（参考例２）
尿素-過酸化水素付加物(ＵＨＰ)(12.2mg, 0.13mmol)の代わりに30％の過酸化水素(Ｈ２Ｏ２)水溶液(15μl, 過酸化水素含有量0.13mmol)を用いた以外は参考例１と同様に行った。結果を表１に示す。
【００６４】
【表１】
2004269490.tif 000026
【００６５】
表１の実施例１〜１１及び参考例１及び２に対応する反応式を下記に示す。
【化２４】
2004269490.tif 000027
【００６６】
表１から、上述の錯体を触媒とし、ＵＨＰ又はＨ2Ｏ2を酸化剤として環状ケトンをバイヤー・ビリガー酸化することにより、光学活性なラクトン化合物が得られることが分かる。また、実施例１と３、並びに実施例２と５との比較から、中心金属としては、ＰｔよりもＰｄが好ましいことが分かる。また、実施例３と４との比較から、対イオンとしては、ＢＦ4-よりもＳｂＦ6-が好ましいことが分かる。更に、実施例３及び６〜１１から、配位子としては、前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物及び式(II)で表されＲ2がｔ-ブチル基である化合物が好ましく、前記式(I)で表されＲ1がイソプロピル基である化合物が特に好ましいことがわかる。また更に、実施例１と２、並びに実施例３と５との比較から、鏡像体過剰率の観点から、酸化剤としては、Ｈ2Ｏ2よりもＵＨＰが好ましいことが分かる。
【００６７】
（実施例１２〜２５）
触媒として上記式(Ia-2-2)で表される錯体を用い、表２に示す溶媒、反応温度、反応時間で実施例１と同様に３-フェニルシクロブタノンの酸化を行った。結果を表２に示す。
【００６８】
【表２】
2004269490.tif 000028
【００６９】
表２の実施例１２〜２５に対応する反応式を下記に示す。
【化２５】
2004269490.tif 000029
【００７０】
表２から、鏡像体過剰率の観点から、溶媒としては、ＤＭＥ及びＴＨＦが特に好ましいことが分かる。また、室温よりも更に低温で反応させた方が生成物の光学純度が向上するものの、低温過ぎると光学純度が低下することが分かる。
【００７１】
（実施例２６）
３-フェニルシクロブタノン(0.1mmol)の代わりに３-(ｐ-クロロフェニル)シクロブタノン(0.1mmol)を用い、反応時間を208時間とする以外は実施例２４と同様に行った。その結果、β-フェニル-γ-ブチロラクトンの代わりにβ-(ｐ-クロロフェニル)-γ-ブチロラクトンを生成物として得た。なお、生成物の立体配置を、標品の溶出時間との比較から決定したところ、Ｒ体が主であった（Uchida T., Katsuki T., Ito K., Akashi S., Ishii A., and Kuroda T., Helv. Chim. Acta., 2002, 85, 3078参照）。結果を表３に示す。また、反応式を下記に示す。
【化２６】
2004269490.tif 000030
【００７２】
（実施例２７）
３-フェニルシクロブタノン(0.1mmol)の代わりに３-(ｐ-メトキシフェニル)シクロブタノン(0.1mmol)を用い、反応時間を208時間とする以外は実施例２４と同様に行った。その結果、β-フェニル-γ-ブチロラクトンの代わりにβ-(ｐ-メトキシフェニル)-γ-ブチロラクトンを生成物として得た。結果を表３に示す。また、反応式を下記に示す。
【化２７】
2004269490.tif 000031
【００７３】
（実施例２８）
３-フェニルシクロブタノン(0.1mmol)の代わりに３-(２-ナフチル)シクロブタノン(0.1mmol)を用い、反応時間を211時間とする以外は実施例２４と同様に行った。その結果、β-フェニル-γ-ブチロラクトンの代わりにβ-(２-ナフチル)-γ-ブチロラクトンを生成物として得た。結果を表３に示す。また、反応式を下記に示す。
【化２８】
2004269490.tif 000032
【００７４】
（実施例２９）
３-フェニルシクロブタノン(0.1mmol)の代わりに３-オクチルシクロブタノン(0.1mmol)を用い、反応時間を211時間とする以外は実施例２４と同様に行った。その結果、β-フェニル-γ-ブチロラクトンの代わりにβ-オクチル-γ-ブチロラクトンを生成物として得た。なお、生成物の鏡像体過剰率は、生成物をUchida T., Katsuki T., Ito K., Akashi S., Ishii A., and Kuroda T., Helv. Chim. Acta., 2002, 85, 3078に記載の手法に従い、対応するγ-ヒドロキシベンジルアミドに変換した後、ダイセル・キラルセルOD-H（DAICEL CHIRALCEL OD-H）及びヘキサン/イソプロパノール(=90/10)溶離液を用い高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分析した。結果を表３に示す。また、反応式を下記に示す。
【化２９】
2004269490.tif 000033
【００７５】
（実施例３０）
３-フェニルシクロブタノン(0.1mmol)の代わりに前記式(VII)で表される化合物(0.1mmol)を用い、反応時間を44時間とする以外は実施例２３と同様に行った。その結果、β-フェニル-γ-ブチロラクトンの代わりに前記式(X)で表される化合物を生成物として得た。なお、生成物は、（１Ｓ, ４Ｒ, ７Ｒ, １０Ｓ）体が大部分であった。結果を表３に示す。また、反応式を下記に示す。
【化３０】
2004269490.tif 000034
【００７６】
【表３】
2004269490.tif 000035
【００７７】
表３から、種々の環状ケトンに対し本発明の製造方法が適用できることが分かる。また、鏡像体過剰率の観点から、式(V)中のＲ5としてはアリール基が好ましいことが分かる。更に、三環系の環状ケトンに対して本発明の方法を実施することで、著しく光学純度の高いラクトンが得られることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明の製造方法で得られる光学活性なラクトン化合物は、医農薬品の合成における、キラルなビルディングブロックとして有効である。