(57)【要約】【課題】薬物として消炎鎮痛剤を外用剤として保持させたものを長期間使用してもかぶれ症状など起こさず、低皮膚刺激性である貼付剤組成物を提供する。【解決手段】下記ａ）１〜５０重量％、ｂ）１〜５０重量％、およびｃ）０．０１〜５．０質量％を含有することを特徴とする貼付剤組成物。ａ）  式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体【化１】Ｒ１Ｏ−［（ＡＯ）ｍ（ＥＯ）ｎ］−Ｒ２      （Ｉ）（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０であり、オキシエチレン基の割合が２０〜８０重量％である。Ｒ１およびＲ２は炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）ｂ）  多価アルコールｃ）  非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記ａ）１〜５０重量％、ｂ）１〜５０重量％、およびｃ）０．０１〜５．０質量％を含有することを特徴とする貼付剤組成物。
ａ）  式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体
【化１】
2004292394.tif 000004
（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ炭素数３〜４のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０であり、オキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合が、２０〜８０重量％である。オキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっていてもよい炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
ｂ）  多価アルコール
ｃ）  非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分
【請求項２】
請求項１に記載の貼付剤組成物において、ａ）のアルキレンオキシド誘導体が、オキシアルキレン基とオキシエチレン基がランダム状に付加しているアルキレンオキシド誘導体からなることを特徴とする貼付剤組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の貼付剤組成物において、ａ）／ｂ）の割合が質量比で１／４〜４／１であることを特徴とする貼付剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は貼付剤、特に消炎鎮痛剤に起因するかぶれ症状、皮膚刺激性の改善に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドメタシンに代表される非ステロイド性消炎鎮痛剤はその効果が優れており、整形外科領域で一般に使用されている。しかしながら、非ステロイド性消炎鎮痛剤を経口投与した場合には消化器障害を起こすことから、その副作用の軽減を図るべく、軟膏剤、ローション剤、貼付剤等の経皮投与製剤、特に貼付剤の形態での開発がさかんにおこなわれている。
【０００３】
しかし、貼付剤はその形態故に長時間皮膚に接触している必要があること、また、本来外部から体内への侵入を防ぐ役目を持つ皮膚を通して薬効成分を体内に入れる必要があること等の理由により、効果が長時間持続しない等の他、貼付剤の基剤や薬効成分等の皮膚に対する刺激、すなわち貼付部位でのかぶれや炎症が効果に対する副作用として存在している。
【０００４】
そこでこれらの症状の緩和法として種々の方法が報告されてきた。例えば、粘着付与性樹脂及びその溶解剤、吸油性無機性粉末を含有した低皮膚刺激性の貼付剤（例えば、特許文献１参照）、ポリオキシアルキレングリコールおよびその誘導体を含有した低皮膚刺激性の貼付剤（例えば、特許文献２，３参照）が提案されている。しかし、これらの技術においても、前述の問題点は十分に解決されていないのが現状であった。
【０００５】
【特許文献１】特開平６−１４５０５３号公報
【特許文献２】特開平６−２５６１８３号公報
【特許文献３】特開２００２−２０２７４号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記課題を解決し、薬物として消炎鎮痛剤を外用剤として保持させたものを長期間使用してもかぶれ症状など起こさず、低皮膚刺激性である貼付剤組成物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明の貼付剤組成物は、（１）下記ａ）１〜５０重量％、ｂ）１〜５０重量％、およびｃ）０．０１〜５．０質量％を含有することを特徴とする。
ａ）  式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体
【化２】
Ｒ１Ｏ−［（ＡＯ）ｍ（ＥＯ）ｎ］−Ｒ２      （Ｉ）
（式中、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ＥＯはオキシエチレン基、ｍおよびｎはそれぞれ炭素数３〜４のオキシアルキレン基、オキシエチレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０であり、オキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合が、２０〜８０重量％である。オキシアルキレン基とオキシエチレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっていてもよい炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
ｂ）  多価アルコール
ｃ）  非ステロイド性消炎鎮痛剤の有効成分
【０００８】
また、前記貼付剤組成物において、ａ）のアルキレンオキシド誘導体が、オキシアルキレン基とオキシエチレン基がランダム状に付加しているアルキレンオキシド誘導体からなることが好適である。
また、前記貼付剤組成物において、ａ）／ｂ）の割合が質量比で１／４〜４／１であることが好適である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるａ）成分、式（Ｉ）で示されるアルキレンオキシド誘導体において、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、例として、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。好ましくは、オキシプロピレン基、オキシブチレン基が挙げられる。
【００１０】
ｍは炭素数３〜４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であり、１≦ｍ≦７０、好ましくは２≦ｍ≦２０である。ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、１≦ｎ≦７０、好ましくは２≦ｎ≦２０である。炭素数３〜４のオキシアルキレン基またはオキシエチレン基が１以下もしくは７０を越えるとであるとかぶれ症状を低減する効果が十分得られない。
【００１１】
また、炭素数３〜４のオキシアルキレン基とオキシエチレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０〜８０重量％である。オキシエチレン基の割合が２０重量％以下もしくは８０重量％以上であるとかぶれ症状を低減する効果が十分得られない。
エチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドの付加する順序は特に指定はない。またオキシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。好ましくはランダム状に付加されているものが挙げられる。
【００１２】
Ｒ１およびＲ２は炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子で、炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基である。炭素数５以上の炭化水素基では吸水性が低下する。Ｒ１、Ｒ２は同一であっても異なっていても良い。
【００１３】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ１種のみを用いても、炭素数１〜４の炭化水素基と水素原子とが混在しても、炭素数１〜４の炭化水素基が混在しても良い。ただし、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基のうち、炭化水素基と水素原子の存在割合は、炭化水素基の数（Ｘ）に対する水素原子の数（Ｙ）の割合Ｙ／Ｘが０．１５以下、好ましくは０．０６以下である。Ｙ／Ｘの割合が０．１５を越えると、かぶれ症状を低減する効果が十分得られない。
【００１４】
本発明のアルキレンオキシド誘導体は公知の方法で製造することができる。例えば、水酸基を有している化合物にエチレンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドを付加重合した後、ハロゲン化アルキルをアルカリ触媒の存在下にエーテル反応させることによって得られる。
【００１５】
本発明で用いるアルキレンオキシド誘導体としては、例えば、ＰＯＥ（９）ＰＯＰ（２）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１４）ＰＯＰ（７）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（６）ＰＯＰ（１４）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１５）ＰＯＰ（５）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（２５）ＰＯＰ（２５）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（９）ＰＯＢ（２）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１４）ＰＯＢ（７）ジメチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジエチルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジプロピルエーテル、ＰＯＥ（１０）ＰＯＰ（１０）ジブチルエーテル等のランダムポリマー又はブロックポリマーが挙げられる。
【００１６】
本発明の貼付剤中へのアルキレンオキシド誘導体の配合量は、通常１〜５０重量％程度、好ましくは３〜３０重量％程度配合される。
本発明で用いるｂ）成分、多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの二価アルコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、などの三価アルコール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセリンなどの四価アルコール、キシリトールなどの五価アルコール、ソルビトール、ジペンタエリスリトールなどの六価アルコール、グルコース、マンノース、ショ糖、ソルビタン、トレハロース、アルキルグリコシドなどの糖類、ポリエチレングリコール、ポリグリセリンなどの重合物、およびこれら多価アルコールの炭素数２〜４のアルキレンオキシド付加物などが挙げられる。好ましくはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールである。
【００１７】
さらに、本発明の多価アルコールの配合量は、１〜５０重量％、好ましくは３〜３０重量％程度である。
また、本発明のａ）アルキレンオキシド誘導体とｂ）多価アルコールは任意の割合で配合できるが、かぶれ症状などを効果的に抑制するためには、ａ）／ｂ）が質量比で１／４〜４／１、さらに好ましくは１／３〜３／１であることが好ましい。
【００１８】
本発明で用いるｃ）成分、非ステロイド性消炎鎮痛剤としては、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカム、フェルビナクイブプロフェン、スプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、フェノプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アセメタシン、エトドラク、スリンダク、サリチル酸、ジフルニサル、フルフェナム酸、メフェナム酸、アルクロフェナク、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェルビナク、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、チアプロフェン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン等が挙げられ、この中から選ばれる１種もしくは複数種を用いることができる。ｃ）成分としては、特にインドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ピロキシカムを用いることが好ましい。
【００１９】
本発明の貼付剤中への非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量は、有効成分当たり通常０．０１〜５．０重量％程度、好ましくは０．１〜３．０重量％程度配合される。０．０１重量％以下だと効果が得られず、５．０重量％以上では効果はこれ以上上がらない。
【００２０】
本発明の貼付剤の剤形としては、パップ剤、硬膏剤などの製剤があげられる。これらにはその剤形に応じて、既知の配合成分を含有させることができる。
例えばパップ剤は、粘着剤、可塑剤、架橋剤、賦形剤、界面活性剤および水などを用いて膏体を形成する。粘着剤としてはポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等の水溶性高分子化合物および天然ゴムやＳＢＲ（スチレンブタジエンゴム）、ＳＩＳ（スチレンイソプレンブロック共重合体ゴム）、ポリイソブチレンゴム、ポリイソプレンゴムなどの合成ゴムが使用される。可塑剤としてはミリスチン酸、ラウリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、ラノリン、流動パラフィン、ポリブチレンなどが使用される。架橋剤としては水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが使用される。賦形剤としてはカオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸などが使用される。界面活性剤としてはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどが使用される。
【００２１】
また、硬膏剤は、粘着剤、粘着付与剤、賦形剤、可塑剤等を用いて膏体を形成する。粘着剤としては天然ゴムやＳＢＲ、ＳＩＳ、ポリイソブチレンゴム、ポリイソプレンゴムなどの合成ゴムが使用される。アクリル酸エステル、メタアクリル酸エステル等のアクリル系粘着剤、シリコーンゴムなどのシリコン系粘着剤などが使用される。粘着付与剤としてはロジンエステルなどが使用される。賦形剤としてはカオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸などが使用される。可塑剤としてはミリスチン酸、ラウリン酸、オレイン酸などの脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、流動パラフィン、ポリブチレンなどが使用される。
【００２２】
さらに、上記成分に加えて、佐薬としてカンフル、メントール、ハッカ油、ビタミンＥアセテート、黄柏、楊梅皮等が、ｐＨ調製剤として、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸等が、安定化剤としてはジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどが配合できる。
【００２３】
【実施例】
次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。本発明はこれによって限定されるものではない。なお、配合量は全て質量％で示す。まず始めに各実施例及び比較例で用いた評価法について説明する。
【００２４】
＜ヒト皮膚刺激性試験＞
（３．０×３．０ｃｍ）のパップ剤の試験片をポリプロピレンフィルムを除去し、これを被験者１０名の上腕部に貼り付け、４８時間後の皮膚の状態を確認した。判定は以下の評価基準で行い、評価点を１０人の平均で表した。１．０以下を皮膚刺激性が低いと判断した。
０・・・紅斑が全くない様子
１・・・やっと確認できるくらいの弱い紅斑ができている様子
２・・・確認できるくらいの紅斑ができている様子
３・・・やや強い紅斑ができている様子
４・・・強い紅斑ができている様子
【００２５】
次に、本発明にかかるアルキレンオキシド誘導体の合成例について示す。
合成例１  ブロックポリマーの合成
ポリオキシエチレン（１０モル）ポリオキシプロピレン（１０モル）ジメチルエーテル
【化３】
ＣＨ３Ｏ（ＥＯ）５（ＰＯ）１０（ＥＯ）５ＣＨ３
【００２６】
プロピレングリコール７６ｇと触媒として水酸化カリウム３．１ｇをオートクレーブ中に仕込み、オートクレーブ中の空気を乾燥窒素で置換した後、攪拌しながら１４０℃で触媒を完全に溶解した。次に滴下装置によりプロピレンオキシド５２２ｇを滴下させ、２時間攪拌した。ひきつづき滴下装置によりエチレンオキシド４４０ｇを滴下させ、２時間攪拌した。次に、水酸化カリウム２２４ｇを仕込み、系内を乾燥窒素で置換した後、塩化メチル１８８ｇを温度８０〜１３０℃で圧入し５時間反応させた。その後オートクレーブより反応組成物を取り出し、塩酸で中和してｐＨ６〜７とし、含有する水分を除去するため減圧−０．０９５ＭＰａ（５０ｍｍＨｇ）、１００℃で１時間処理した。更に処理後生成した塩を除去するため濾過を行い、前記化３に示すアルキレンオキシド誘導体を得た。
塩化メチルを反応させる前にサンプリングし、精製したものの水酸基価が１１０、化合物１の水酸基価が０．３、末端メチル基数に対する水素原子数の割合は０．００３であり、ほぼ完全に水素原子がメチル基に変換されている。
【００２７】
合成例２  ランダムポリマーの合成例
ポリオキシエチレン（１０モル）ポリオキシプロピレン（１０モル）ジメチルエーテル
【化４】
ＣＨ３Ｏ［（ＥＯ）１０／（ＰＯ）１０］ＣＨ３
【００２８】
なお、以下の実施例において、ＥＯはオキシエチレン基、ＰＯはオキシプロピレン基、［（ＥＯ）／（ＰＯ）］はランダム状結合を表す。
プロピレングリコール７６ｇと触媒として水酸化カリウム３．１ｇをオートクレーブ中に仕込み、オートクレーブ中の空気を乾燥窒素で置換した後、攪拌しながら１４０℃で触媒を完全に溶解した。次に滴下装置によりエチレンオキシド４４０ｇとプロピレンオキシド５２２ｇの混合物を滴下させ、２時間攪拌した。次に、水酸化カリウム２２４ｇを仕込み、系内を乾燥窒素で置換した後、塩化メチル１８８ｇを温度８０〜１３０℃で圧入し５時間反応させた。その後オートクレーブより反応組成物を取り出し、塩酸で中和してｐＨ６〜７とし、含有する水分を除去するため減圧−０．０９５ＭＰａ（５０ｍｍＨｇ）、１００℃で１時間処理した。更に処理後生成した塩を除去するため濾過を行い、前記化４に示すアルキレンオキシド誘導体を得た。
【００２９】
塩化メチルを反応させる前にサンプリングし、精製したものの水酸基価が１０７、化合物１の水酸基価が０．４、末端メチル基数に対する水素原子数の割合は０．００４であり、ほぼ完全に水素原子がメチル基に変換されている。
【００３０】
実施例１〜６、比較例１〜４
本発明者らは、以上の各製造例に準じて各種アルキレンオキシド誘導体を調製し、下記表２に記載した配合組成よりなる実施例１〜６及び比較例１〜４のパップ剤組成物を調製し、その特性について前記評価方法により評価を行なった。
実施例及び比較例の試験結果を表２に併せて示す。
なお、組成物に配合するａ成分（アルキレンオキシド誘導体）としては、下記表１に示すものを用いた。
【００３１】
【表１】
2004292394.tif 000002
【００３２】
【表２】
2004292394.tif 000003
【００３３】
上記の結果から、本発明のアルキレンオキシドａ−１〜ａ−３を配合している実施例１〜６のパップ剤は、皮膚刺激性試験結果が０．５〜０．９であり、アルキレンオキシドを配合していない比較例１（皮膚刺激性＝２．９）と比べて、皮膚刺激性が著しく改善されている。
一方で、エチレンオキシド、プロピレンオキシドのみからなるａ−４、ａ−５を配合している比較例２、３では、皮膚刺激性が１．８〜２．１と劣っているものであった。また、ａ−６を配合することによって、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基数に対する水素原子数の割合が約０．２である比較例４でも、皮膚刺激性が１．３と十分でなかった。
【００３４】
【発明の効果】
本発明の貼付剤組成物は、特定のアルキレンオキシド誘導体をともに配合していることによって、薬物として消炎鎮痛剤を配合していても、皮膚への刺激性が低減されているものである。