(57)【要約】【課題】新規な病原性プリオンタンパク質生成阻害剤を提供すること。【解決手段】病原性プリオンタンパク質生成阻害剤は、キノリン環やナフチリジン環などの含窒素複素環の２位あるいは４位にキノリン環やキニクリジン環やピリジン環などの含窒素複素環式基、または脂肪族アミノ基や芳香族アミンやヒドラゾンなどの含窒素側鎖を持つ化合物からなる。ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症や、動物のスクレイピーやウシ海綿状脳症（狂牛病）などのプリオン病の治療に使用することができる。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2004099553.tif 000013
［式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、ピリジル基、キノリル基、ナフチジル基またはピリジルメチルヒドラゾノ基を意味し、
Ｒ２は、水素原子、ジメチルアミノエチルアミノ基、ジメチルアミノスチリル基または一般式［ＩＩ］：
【化２】
2004099553.tif 000014
（式中、Ｙ１は、ビニル基またはエチル基を意味し、
Ｙ２は、水素原子またはビニル基を意味し、
Ｙ３は、単結合または水素原子を意味し、
Ｙ４は、単結合、水素原子、アセチル基、エトキシカルボニル基、キノリル基、キニニルアントラキノニル基またはキニジニルアントラキノニル基を意味し、ただし、Ｙ３とＹ４とが結合した場合、Ｙ３とＹ４とは一緒になって単結合を形成する）で表されるキニクリジニルメチル基を意味し、
Ｒ３は、水素原子またはメトキシ基を意味し、
Ｚは、窒素原子または−ＣＲ４−基（式中、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基またはキノリルメチルヒドラゾノ基を意味する）を意味する］
で表されるキノリン誘導体またはナフチリジン誘導体からなることを特徴とする病原性プリオンタンパク質生成阻害剤。
【請求項２】
請求項１に記載する病原性プリオンタンパク質生成阻害剤において、前記キノリン誘導体が、一般式［ＩＩＩ］：
【化３】
2004099553.tif 000015
（式中、Ｒ１’は、水素原子、ヒドロキシ基、ピリジル基、キノリル基、ナフチジル基またはピリジルメチルヒドラゾノ基を意味し、
Ｒ２’は、水素原子、ジメチルアミノエチルアミノ基またはジメチルアミノスチリル基を意味し、
Ｒ３’は、水素原子を意味し、
Ｚ１は、−ＣＲ４−基（式中、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基またはキノリルメチルヒドラゾノ基を意味する）
で表されることを特徴とする病原性プリオンタンパク質生成阻害剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載する病原性プリオンタンパク質生成阻害剤において、前記キノリン誘導体が、キノリンジオール、ピリジニルキノリン、ビキノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−ピリジン−４−イル−キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミンジヒドロブロマイド（ＤＭＥＤＡＰＱ）、８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒド８−キノリルヒドラゾン（ＱＣＱＨ）、ピリジン−２−カルボキシアルデヒド−２−キノリルヒドラゾン（ＰＣＱＨ）またはジメチルアミノスチリルキノリンからなることを特徴とする病原性プリオンタンパク質生成阻害剤。
【請求項４】
請求項１に記載する病原性プリオンタンパク質生成阻害剤において、前記キノリン誘導体が、一般式［ＩＶ］：
【化４】
2004099553.tif 000016
［式中、Ｒ１”は、水素原子を意味し、
Ｒ２”は、一般式［ＩＩ］：
【化５】
2004099553.tif 000017
（式中、Ｙ１は、ビニル基またはエチル基を意味し、
Ｙ２は、水素原子またはビニル基を意味し、
Ｙ３は、単結合または水素原子を意味し、
Ｙ４は、単結合、水素原子、アセチル基、エトキシカルボニル基、キノリル基、キニニルアントラキノニル基またはキニジニルアントラキノニル基を意味し、ただし、Ｙ３とＹ４とが結合した場合、Ｙ３とＹ４とは一緒になって単結合を形成する）で表されるキニクリジニルメチル基を意味し、
Ｒ３は、水素原子またはメトキシ基を意味し、
Ｚ２は、−ＣＲ４−基（式中、Ｒ４は、水素原子を意味する）を意味する］
で表されることを特徴とする病原性プリオンタンパク質生成阻害剤。
【請求項５】
請求項１または４に記載する病原性プリオンタンパク質生成阻害剤において、前記キノリン誘導体が、キニン、キニジン、ハイドロキニン、シンコニン、シンコニジン、ハイドロキニジン　メチルキノリルエーテル、｛（６−メトキシ−４−キノリル）　（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）メチル｝エチルカルボネート（ＭＱＡＣ）、（６−メトキシ−４−キノリル）　（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）メチル］アセテート（ＭＱＡＡ）、（６−メトキシキノリン−４−イル）　（６−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）メタノン（ＭＡＭ）、ハイドロキニン　アントラキノン−１，４−ジイル　ジエーテル［（ＤＨＱ）２ＡＧＮ］またはハイドロキニジン　アントラキノン−１，４−ジイル　ジエーテル［（ＤＨＱＤ）２ＡＧＮ］からなることを特徴とする病原性プリオンタンパク質生成阻害剤。
【請求項６】
請求項１に記載する病原性プリオンタンパク質生成阻害剤において、前記ナフチリジン誘導体が、一般式［Ｖ］：
【化６】
2004099553.tif 000018
（式中、Ｒ１’”は、ピリジル基またはナフチジル基を意味し、
Ｒ２’”は、水素原子を意味し、
Ｒ３’”は、水素原子を意味し、
Ｚ３は、窒素原子を意味する）
で表されることを特徴とする病原性プリオンタンパク質生成阻害剤。
【請求項７】
請求項１または６に記載する病原性プリオンタンパク質生成阻害剤において、前記ナフチリジン誘導体が、ピリジニルナフチリジンまたはビナフチリジンであることを特徴とする病原性プリオンタンパク質生成阻害剤。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載する病原性プリオンタンパク質生成阻害剤を用いて病原性プリオンタンパク質の生成を阻害することを特徴とする病原性プリオンタンパク質生成阻害方法。
【請求項９】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載する病原性プリオンタンパク質生成阻害剤を病原性プリオンタンパク質生成阻害のために使用することを特徴とする病原性プリオンタンパク質生成阻害剤の使用方法
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、病原性プリオンタンパク質生成阻害剤およびそれを用いた病原性プリオンタンパク質生成阻害方法に関するものである。更に詳細には、この発明は、キノリン誘導体またはナフチリジン誘導体からなる病原性プリオンタンパク質生成阻害剤およびそれを用いた病原性プリオンタンパク質生成阻害方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症や、動物のスクレイピーやウシ海綿状脳症（狂牛病）などのプリオン病は、病原因子プリオン、すなわち病原性プリオンタンパク質により中枢神経系が障害され発症するが、発症後の経過は速く必ず死の転帰をとる神経難病であり、これまでに有効な治療法はない。プリオン病の生前診断は比較的困難であり、ましてや発症前あるいは発症早期の早期診断は不可能である。実験的には末梢からの感染において感染以前あるいは感染早期（すなわち病原因子が中枢神経系に到達する以前）であれば有効性がみられるとの報告のある化合物はあるが、中枢神経系が病原因子で侵され症状が出現した以降の投与で延命効果が期待されるような実際の臨床で使用できるような治療薬剤の報告はなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、プリオン病化学療法剤開発の基礎研究として、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてプリオン病の病原因子の本体である病原性プリオンタンパク質の生成を阻害する化合物、すなわちプリオン病治療候補化合物を臨床応用可能な薬剤の中から探索してきた。そこで、実際の臨床で使用することを想定して中枢神経系が病原因子で侵されてからも治療効果があるかどうかを検討するｉｎ　ｖｉｖｏ薬剤評価システムを開発して、候補化合物を髄腔内投与して罹患個体の延命が得られるかどうかを検討した。
その結果、キノリン環などの含窒素複素環を有する化合物がプリオン病の細胞培養モデルにおいて病原型プリオン蛋白産生を阻害する活性があることを見出し、それらの化合物がプリオン病治療薬剤として実用性のある病原性プリオンタンパク質生成阻害剤として使用することができることを見出した。
【０００４】
したがって、この発明は、キノリン誘導体またはナフチリジン誘導体からなる病原性プリオンタンパク質生成阻害剤を提供することを目的とする。
また、この発明は、病原性プリオンタンパク質生成阻害剤を用いて病原性プリオンタンパク質の生成を阻害することからなる病原性プリオンタンパク質生成阻害方法を提供することを別の目的とする。
更に、この発明は、病原性プリオンタンパク質生成阻害剤を病原性プリオンタンパク質生成阻害のために使用することからなる病原性プリオンタンパク質生成阻害剤の使用方法を提供することを別の目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、この発明は、キノリン誘導体またはナフチリジン誘導体からなる病原性プリオンタンパク質生成阻害剤を提供する。
また、上記別の目的を達成するために、この発明は、キノリン誘導体またはナフチリジン誘導体からなる病原性プリオンタンパク質生成阻害剤を使用して、病原性プリオンタンパク質の生成を阻害することからなる病原性プリオンタンパク質生成阻害方法を提供する。
上記更に別の目的を達成するために、この発明は、キノリン誘導体またはナフチリジン誘導体からなる病原性プリオンタンパク質生成阻害剤を病原性プリオンタンパク質生成阻害のために使用することからなる病原性プリオンタンパク質生成阻害剤の使用方法を提供する。
【０００６】
【発明の実施の態様】
この発明に係る病原性プリオンタンパク質生成阻害剤は、一般式［Ｉ］：
【０００７】
【化７】
2004099553.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、ピリジル基、キノリル基、ナフチジル基またはピリジルメチルヒドラゾノ基を意味し、
Ｒ２は、水素原子、ジメチルアミノエチルアミノ基、ジメチルアミノスチリル基または一般式［ＩＩ］：
【０００９】
【化８】
2004099553.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｙ１は、ビニル基またはエチル基を意味し、
Ｙ２は、水素原子またはビニル基を意味し、
Ｙ３は、単結合または水素原子を意味し、
Ｙ４は、単結合、水素原子、アセチル基、エトキシカルボニル基、キノリル基、キニニルアントラキノニル基またはキニジニルアントラキノニル基を意味し、ただし、Ｙ３とＹ４とが結合した場合、Ｙ３とＹ４とは一緒になって単結合を形成する）で表されるキニクリジニルメチル基を意味し、
Ｒ３は、水素原子またはメトキシ基を意味し、
Ｚは、窒素原子または−ＣＲ４−基（式中、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基またはキノリルメチルヒドラゾノ基を意味する）を意味する］
で表されるキノリン誘導体またはナフチリジン誘導体から構成されている。
【００１１】
上記一般式［Ｉ］において、ピリジル基としては、例えば、２−ピリジル基、４−ピリジル基などの非置換ピリジル基や、置換ピリジル基が挙げられる。キノリル基としては、例えば、２−キノリル基などの非置換キノリル基、８−ヒドロキシ−２−キノリル基などの置換キノリル基などがあげられる。また、ナフチジル基としては、例えば、２−ナフチジル基などが挙げられる。更に、ピリジルメチルヒドラゾノ基としては、例えば、２−ピリジルメチルヒドラゾノ基などが挙げられる。
また、フェニルビニル基としては、例えば、１−フェニル−２−ビニル基などの非置換フェニルビニル基や、１−（４−ジメチルアミノ）フェニル−２−ビニル基などの置換フェニルビニル基などが挙げられる。
【００１２】
上記一般式［ＩＩ］において、キノリル基としては、例えば、２−キノリル基などの非置換キノリル基や、４−メチル−２−キノリル基などの置換キノリル基などが挙げられる。
上記一般式［ＩＩ］において、キニニルアントラキノニル基のキニニルは、例えば、キニン残基、つまり、キニン［（６−メトキシ−４−キノリル）（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）ヒドロキシメタン］のヒドロキシ基がオキソとなっているキニン残基を意味している。更に、上記キニニルアントラキノニル基のアントラキノニルは、１，４−ジヒドロキシアントラキノンのジヒドロキシがいずれもオキソとなっているアントラキノン残基を意味している。したがって、ここで使用するキニニルアントラキノニル基とは、４−［（６−メトキシ−４−キノリル）（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）メトキシ］アントラキノン−１−オキソを意味する。
また、上記一般式［ＩＩ］において、キニジニルアントラキノニル基のキニジニルは、例えば、上記キニニルアントラキノニル基のキニニルと同様に、キニンの光学異性体であるキニジン残基、つまり、キニジン［（６−メトキシ−４−キノリル）（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）ヒドロキシメタン］のヒドロキシ基がオキソとなっているキニジン残基を意味している。更に、上記キニジニルアントラキノニル基のアントラキノニルは、上記と同様に、１，４−ジヒドロキシアントラキノンのジヒドロキシがいずれもオキソとなっているアントラキノン残基を意味している。したがって、ここで使用するキニジニルアントラキノニル基とは、４−［（６−メトキシ−４−キノリル）（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）メトキシ］アントラキノン−１−オキソを意味する。
【００１３】
従って、上記一般式［ＩＩ］で表されるキニクリジニルメチル基のキニクリジニルは、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イルメチルからなる残基であって、その含窒素複素環式基の５位または６位にエチル基もしくはビニル基を置換基として有する側鎖を意味している。
【００１４】
この発明の好ましい態様として、一般式［１］で表される病原性プリオンタンパク質生成阻害剤は、一般式［ＩＩＩ］：
【００１５】
【化９】
2004099553.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ１’は、水素原子、ヒドロキシ基、ピリジル基、キノリル基、ナフチジル基またはピリジルメチルヒドラゾノ基を意味し、
Ｒ２’は、水素原子、ジメチルアミノエチルアミノ基またはジメチルアミノスチリル基を意味し、
Ｒ３’は、水素原子を意味し、
Ｚ１は、−ＣＲ４−基（式中、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基またはキノリルメチルヒドラゾノ基を意味する）
で表されるキノリン誘導体から構成されている。
【００１７】
この発明の別の好ましい態様として、一般式［１］で表される病原性プリオンタンパク質生成阻害剤は、一般式［ＩＶ］：
【００１８】
【化１０】
2004099553.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ１”は、水素原子を意味し、
Ｒ２”は、一般式［ＩＩ］：
【００２０】
【化１１】
2004099553.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｙ１は、ビニル基またはエチル基を意味し、
Ｙ２は、水素原子またはビニル基を意味し、
Ｙ３は、単結合または水素原子を意味し、
Ｙ４は、単結合、水素原子、アセチル基、エトキシカルボニル基、キノリル基、キニニルアントラキノニル基またはキニジニルアントラキノニル基を意味し、ただし、Ｙ３とＹ４とが結合した場合、Ｙ３とＹ４とは一緒になって単結合を形成する）で表されるキニクリジニルメチル基を意味し、
Ｒ３は、水素原子またはメトキシ基を意味し、
Ｚ２は、−ＣＲ４−基（式中、Ｒ４は、水素原子を意味する）を意味する］
で表されるキノリン誘導体から構成されている。
【００２２】
この発明の更に別の好ましい態様として、一般式［Ｉ］で表される病原性プリオンタンパク質生成阻害剤は、一般式［Ｖ］：
【００２３】
【化１２】
2004099553.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｒ１’”は、ピリジル基またはナフチジル基を意味し、
Ｒ２’”は、水素原子を意味し、
Ｒ３’”は、水素原子を意味し、
Ｚ３は、窒素原子を意味する）
で表されるナフチリジン誘導体から構成されている。
【００２５】
更に具体的には、一般式［ＩＩＩ］で表されるキノリン誘導体としては、例えば、下記に例示するキノリン誘導体を挙げることができる。
【００２６】
【化１３】
2004099553.tif 000008
【００２７】
また、一般式［ＩＶ］で表されるキノリン誘導体としては、例えば、下記に例示するキノリン誘導体を挙げることができる。
【００２８】
【化１４】
2004099553.tif 000009
【００２９】
【化１５】
2004099553.tif 000010
【００３０】
更に、一般式［Ｖ］で表されるナフチリジン誘導体としては、例えば、下記に例示するナフチリジン誘導体を挙げることができる。
【００３１】
【化１６】
2004099553.tif 000011
【００３２】
【実施例】
この発明に係る病原性プリオンタンパク質生成阻害剤について、実施例によって更に詳細に説明する。
上記〔化１３〕、〔化１４〕、〔化１５〕および〔化１６〕にて例示した化合物について、ＩＣ５０および細胞毒性濃度（ＴＣ）について調べた。
【００３３】
細胞毒性濃度（ＴＣ）
細胞毒性濃度は、細胞増殖に影響の出る化合物濃度を示していて、対照群の細胞がｃｏｎｆｌｕｅｎｔ（フラスコの底にびっしり一面に生えた状態）になった状態で、試験化合物を入れた細胞群の数を数え、対照群よりも少ない場合に細胞増殖毒性があると判断し、その時の濃度である。
つまり、米国ＮＩＨロッキー山脈研究所で樹立されたプリオン持続感染神経芽細胞腫細胞を１０％　Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ加Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕｍで培養した。ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ細胞数の１０分の１の細胞を播き、様々な濃度の化合物を培地中に加え、４日間培養を続けた。細胞をＰｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ　Ｓａｌｉｎｅ　（ＰＢＳ）で洗浄した後、生細胞数を数え、対照（溶媒のみ）群の細胞数と比較することにより化合物の細胞増殖への影響を調べ、化合物の細胞増殖を阻害する毒性濃度（ＴＣ）を求めた。
【００３４】
ＩＣ５０
上記細胞毒性試験において、対照（溶媒のみ）群と比べ生細胞数に変化のない試薬濃度群について、以下の病原型プリオン蛋白解析を行った。
培養細胞を細胞溶解バッファー　（０．５％　ＮＰ−４０，　０．５％　Ｎａ　ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ，　ＰＢＳ）で溶かし、ＤＮＡなどの不溶性成分を低速遠心で除いた。２５　μｇ／ｍｌ　Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　Ｋを加え、３７℃　３０分反応させＰｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ　Ｆｌｕｏｒｉｄｅで反応を止めたのち、３３０，０００×ｇ，　２０℃，　１時間遠心し、得られた沈殿をＳＤＳ−ＰＡＧＥ，　Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ法で解析した。抗体はマウスプリオン蛋白のＡＡ８９−１０３，　ＡＡ２１８−２３２の合成ポリペプチドを兎に免疫して得られた２種を用いた。シグナル検出は化学発光法を用いた。得られたシグナルをデンシトメーターで測定し、病原型プリオン蛋白のシグナルの強さを５０％に減少させる化合物濃度をＩＣ５０として求めた。
【００３５】
表１は、この発明に係る試験化合物について、ＩＣ５０と細胞毒性濃度（ＴＣ）を調べた結果を示す。
【００３６】
【表１】
2004099553.tif 000012
【００３７】
上記実験の結果、ＭＱＡＣ、ＭＱＡＡ、ＭＡＭなどのように、キノリン環とその側鎖にあるキニクリジン（ｑｕｉｎｉｃｌｉｄｉｎｅ）基の間にカルボニル基を有する化合物は、高い有効性を示し、ＩＣ５０は１μＭで、高いＴＣ値を持ち有効濃度域は広く有効な化合物であるといえる。さらに、キニジンやその構造類似体であるキニンの化学構造をアントラキノンの両側に有する（ＤＨＱ）２ＡＧＮや（ＤＨＱＤ）２ＡＧＮは、さらに高い有効性を示し、ＩＣ５０は０．０５μＭと極めて低い値を示し、有効濃度域も広く極めて有効な化合物であるといえる。これらの化合物は、含窒素複素環式基であるキニクリジン基を含む側鎖をキノリン環の４位にもつ点で共通しているが、ＤＭＥＤＡＰＱや４，（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｔｙｒｙｌ）　ｑｕｉｎｏｌｉｎｅは、キノリン環の４位に含窒素複素環式基の代わりに、脂肪族アミノ基あるいは芳香族アミンを有する化合物であるが、これらは各々５μＭ、０．０１μＭのＩＣ５０値を示した。特に４，（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｔｙｒｙｌ）　ｑｕｉｎｏｌｉｎｅは、表中において最も低いＩＣ５０値であり、毒性濃度とは１０００倍の濃度差があるなど極めて広い有効濃度域を示し、最も有効な化合物であるといえる。
一方、キノリン環の２位に含窒素側鎖を持つ化合物についても検討し、上表に示すように２，２’−ｂｉｑｕｉｎｏｌｉｎｅや２−（２−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ、ＱＣＱＨ、ＰＣＱＨのようにキノリン環の２位にキノリン環やピリジン環のような含窒素複素環式基やヒドラゾンなどの含窒素側鎖を持つものも有効であった。ＩＣ５０は０．０１〜０．２５μＭと低い値を示し、ＴＣは比較的高い値を持ち広い有効濃度域を持っていた。この化合物のキノリン環をナフチジリン環に代えた２−（２−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）−１，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅや２，２’−ｂｉ（１，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ）でもＩＣ５０は２５〜５０μＭと高くなるものの同様に有効性を示した。
【００３８】
【発明の効果】
前述したように、この発明によれば、キノリン環などの含窒素複素環を有する化合物がプリオン病の細胞培養モデルにおいて病原型プリオン蛋白産生を阻害する活性があることを発見した。有効化合物には、この含窒素複素環の２位あるいは４位に含窒素側鎖を有すると云う共通点があった。この含窒素側鎖には、キニクリジン環やピリジン環のような含窒素複素環式基を持つものや、含窒素複素環式基のかわりに脂肪族アミノ基あるいは芳香族アミンを持つものがあった。また、ＩＣ５０値が高くなるものの含窒素複素環がキノリン環からナフチリジン環に換わっても病原型プリオン蛋白産生を阻害する活性があった。
以上のことから、これらの有効化合物に共通している点は、キノリン環あるいはナフチリジン環といった含窒素複素環の窒素原子と含窒素側鎖中の窒素原子がある一定の距離を保って存在することである。孤立電子対を有するこれらの窒素原子の一定距離をおいた配列が、病原型プリオン蛋白産生阻害活性にとっては好ましいと考えられる。