(57)【要約】【課題】非ステロイド系抗炎症薬剤を含む口腔薬理組成物及びその製造方法の提供。【解決手段】本発明は酢酸類の非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）、特にケトロラックを含む口腔薬理組成物及びその製造方法を提供する。本発明の医薬組成物は、コア、薬剤層（薬剤、結合剤、崩壊剤を含む）、保護層、腸溶性コーティング層を具えている。経口医薬組成物は特に患者の痛みの緩和に有効である。【選択図】　　　　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアと、
酢酸類の非ステロイド系抗炎症薬剤（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ　ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄｒｕｇ；ＮＳＡＩＤ）と結合剤と崩壊剤を含む薬剤層と、
保護層と、
腸溶性コーティング層と、を具えたことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物において、医薬組成物総重量に対し、重量でコアは約２５−４５％、薬剤層は約５−１５％、保護層は約５−１５％、腸溶性コーティング層は約１０−３５％をそれぞれ占めることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物において、医薬組成物総重量に対して、重量で酢酸類のＮＳＡＩＤが１−１５％を占めることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬組成物において、酢酸類のＮＳＡＩＤがケトロラック或いはその製薬上許容できる塩とされたことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の医薬組成物において、ケトロラックの製薬上許容できる塩がケトロラックトロメタミンとされたことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の医薬組成物において、コアが、サクロース、スターチ、タルク及びミクロクリスタリンセルロースを含む群より選択した少なくとも一つの材料を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層の結合剤が医薬組成物総重量に対して重量で約０．１−７％を占めることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層の結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）を含む群より選択した少なくとも一つのポリマーを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層の結合剤が、ＰＶＰ　Ｋ−３０とされたことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層の崩壊剤が、医薬組成物総重量に対して重量で約３−１５％を占めることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層の崩壊剤が、スターチとスターチグリコレートナトリウムを含む群より選択した少なくとも一つの材料をことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層がさらにラクトース、サクロース及びマニトースを含む群より選択した少なくとも一つの希釈剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の医薬組成物において、保護層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）を含む群より選択した少なくとも一つのポリマーを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の医薬組成物において、保護層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の医薬組成物において、保護層がさらに、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、トリアセチン、トリエチルシトレート、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む群より選択した少なくとも一つの可塑剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の医薬組成物において、腸溶性コーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセエテートフタレート（ＣＡＰ）、ユードラジット（登録商標）　Ｌ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ）及びユードラジット（登録商標）　Ｓ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ）を含む群より選択した少なくとも一つのポリマーと、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、トリアセチン、トリエチルシトレート、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む群より選択した少なくとも一つの可塑剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の医薬組成物の製造方法において、
コアを提供するステップと、
薬剤層をコアにスプレーして薬剤層含有コアを形成するステップと、
保護層を該薬剤層含有コアにスプレーして保護層含有薬剤粒を形成するステップと、
腸溶性コーティング層を保護層含有薬剤粒にスプレーして医薬組成物を形成するステップと、
を具えたことを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬組成物の製造方法において、薬剤層をケトロラックトロメタミンとすることを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の医薬組成物において、経口投与薬剤に形成されたことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２０】
上記医薬組成物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物の鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は酢酸類の非ステロイド系抗炎症薬剤（Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ
Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｄｒｕｇｓ；ＮＳＡＩＤｓ）のための経口医薬組成物（ｏｒａｌ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）に係り、特に、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）及びケトロラック形態の医薬的に受容される塩類に関する。ケトロラック形態の医薬的に受容される塩類はケトロラックトロメタミン（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ　ｔｏｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）である。本発明の医薬組成物は特に鋭い痛みの緩和に効果的である。この医薬組成物は不活性コア、薬剤層、保護層及び腸溶性コーティング層を具えている。薬剤層はＮＳＡＩＤｓ、結合剤、崩壊剤を含む。本発明はまた非ステロイド系抗炎症薬剤を含む経口医薬組成物の製造方法を含む。
【０００２】
【従来の技術】
手術前の痛みのコントロールは医療関係者が直面する最も難しい問題の一つである。現在、頻繁に使用されている鎮痛剤はおおまかに二種類に分けられる。すなわち、麻酔鎮痛剤（ｏｐｉｏｉｄｓ）、及び、非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤｓ）である。麻酔剤型の鎮痛剤は中枢神経システムに働きかけ、ひどい痛みを緩和する。ひどい痛みに対する処置に使用されて、それらは鎮痛剤として非常に効能があるが、耐性の増加、薬物中毒、肉体的及び精神的依存、禁断症状及び副作用の歴史があり、その使用についての論議がなされている。
【０００３】
非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤｓ）はこれに対して、軽い不快症状や病気及び風邪、痛み、軽い発熱、骨関節炎、リューマチ関節炎、鋭く酷い痛み等の多くの症状の処置に広く使用されている。現在、ＮＳＡＩＤｓは世界で最もよく処方される薬剤の一つであり、その年間セールスは６０億ドルを超える。
【０００４】
ＮＳＡＩＤｓは鎮痛性、解熱性、抗炎症性の作用を有する薬剤グループである。その作用は共通のメカニズム、即ちプロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、プロスタシクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）、及びトロンボクサン（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ）の生合成の臨界酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）の抑制に由来する。プロスタグランジンは赤み、痛み、発熱及び組織の腫れ等の炎症性反応をもたらす炎症性刺激に対する反応から自由であるため、ＮＳＡＩＤｓによるプロスタグランジンの抑制は無痛覚症を引き起こす。中枢神経システムにおいて、ＮＳＡＩＤｓは脊髄に対する直接作用を透過し抗痛覚過敏作用を有する。
【０００５】
ＮＳＡＩＤｓの一つであるケトロラックは、酢酸類ＮＳＡＩＤｓに属し、痛みの軽減に関して麻酔鎮痛剤に匹敵する。その塩形態であるケトロラックトロメタミンは穏やかな抗炎症作用を有する非麻酔型鎮痛剤である。それは、手術後の痛み、ガンの痛み、偏頭痛及び抜歯後の痛みのような広い範囲の原因から引き起こされる痛みの処置に有効である（例えば非特許文献１及び２参照）。
【０００６】
ケトロラックは麻薬よりも不利な副作用が少なく、麻酔鎮痛剤の有する副作用がなく、生理学上の習慣性の可能性がない。この薬剤は痛みの軽減のための優れた選択である。
【０００７】
ケトロラックはカルボン酸ピロリジンの誘導体であり構造的にトルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）とゾメピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）に関係する。ケトロラックの最も一般に使用されている形態は、ケトロラックトロメタミン（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ　ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）である。ケトロラックトロメタミンの化学名は、（±）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸　２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパネジオール（（±）−５−ｂｅｎｚｏｙｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　２−ａｍｉｎｏ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１，３−ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ）である。その化学構造式は以下のようである。
【化１】
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【０００８】
ケトロラックトロメタミンは３．５のｐＫａと０．２６のｎ−オクタノール／水分配係数（ｎ−ｏｃｔａｎｏｌ／ｗａｔｅｒ　ｐａｒｔｉｔｉｏｎ　ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）を有している。
【０００９】
ＮＳＡＩＤｓは非常に有効であるが、経口投与は重大な副作用を伴い、特に胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ（ＧＩ））システムに影響を及ぼす。
ＮＳＡＩＤｓに二つの主要な潰瘍誘発性の効果がある。即ち、（１）胃腸系の上皮の局部刺激性効果、及び、（２）ＧＩプロスタグランジン合成抑制である。近年、胃腸系へのダメージを減らした新たなＮＳＡＩＤｓの企画と開発の多くの試みがなされている。これらの努力は、ほとんどが不成功に終わっている。例えば、ＮＳＡＩＤｓの局部刺激特性を減らすために企画された腸溶性コーティング或いはゆっくり溶ける処方は、穿孔や出血を含む臨床の重要な副作用の発生率を減らすことはできなかった（例えば非特許文献３参照。）。
【００１０】
ＮＳＡＩＤｓを、ＮＳＡＩＤｓにより引き起こされる胃腸の副作用に対しそれを排除するか或いは耐える効果を有する薬剤と共に使用することを提案する者もいる（予防療法（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ　ｔｈｅｒａｐｙ）と称される。）。例えば、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）はＮＳＡＩＤｓにより引き起こされるプロスタグランジン欠乏を埋め合わせることができる。Ｈ２　拮抗剤或いはプロトンポンプ抑制剤のような胃酸分泌を抑制する薬剤もまた使用することができる。
【００１１】
【非特許文献１】
スアイブ（Ｓｕａｙｉｂ）等，アクタオンコロジカ（Ａｃｔａ　Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ），１９９７年，第３６巻，ｐ．２３１−２３２
【非特許文献２】
デアンドレード及びマスランカ（ＤｅＡｎｄｒａｄｅ　＆　Ｍａｓｌａｎｋａ），オーソペディクス（Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ），１９９４年，第１７巻，ｐ．１５７−１６６
【非特許文献３】
ワラス及びチン（Ｗａｌｌａｃｅ　ａｎｄ　Ｃｈｉｎ），ドラッグスオブトゥディ（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　Ｔｏｄａｙ），１９９７年，第３３巻，ｐ．１１５−１２２
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はＮＳＡＩＤｓ、特にケトロラックトロメタミンを含む新規な経口医薬組成物を提供する。これらの薬理組成物は不活性コア、薬剤層、保護層、腸溶性コーティング層を含む。保護層は薬剤を光線と湿気から守る。腸溶性コーティング層は患者を潰瘍誘発効果より保護する。
【００１３】
本発明の提供する医薬組成物は、（１）コア、（２）薬剤層（有効量の非ステロイド系抗炎症薬剤、即ちＮＳＡＩＤｓの酢酸類、結合剤、崩壊剤を含む）（３）保護層、及び、（４）腸溶性コーティング層を含むことを特徴とする。好ましくは、医薬組成物の全重量に対し、コアは約２５−４５％を占め、薬剤層は約５−１５％、保護層は約５−１５％、腸溶性コーティング層は約１０−３５％を占める。
【００１４】
ＮＳＡＩＤｓの酢酸類の例はケトロラックとジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）とされるが、これに限定されるわけではない。本発明で使用される好ましい薬剤はケトロラック、特に塩形態のケトロラック、ケトロラックトロメタミンとされる。
【００１５】
本発明の医薬組成物のコアは商業的に利用可能なソースから取得されるか或いは企業内で準備される。コア材料は、以下の化合物、即ち、ラクトース、スクロース、スターチ、タルク、及びミクロクリスタリン（微晶）セルロースの少なくとも一つを含むものとされるが、これに限定されるものではない。
【００１６】
ＮＳＡＩＤｓの酢酸類のほか、薬剤層は結合剤と崩壊剤とを含む。結合剤は全医薬組成物の重量の約０．１−７％を占める。崩壊剤は全医薬組成物の重量の約３−１５％を占める。
【００１７】
結合剤は、例えば、以下のポリマー、即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）の少なくとも一つとされるが、これに限定されるわけではない。好ましい結合剤はＰＶＰ　Ｋ−３０である。
【００１８】
崩壊剤は例えば、スターチとスターチグリコレートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｔａｒｃｈ　ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）の少なくとも一つとされるが、これに限定されるわけではない。
【００１９】
選択的に希釈剤が薬剤層に加えられる。希釈剤は例えばラクトース、サクロース、及びマニトース（ｍａｎｎｉｔｏｓｅ）の少なくとも一つとされるが、これに限定されるわけではない。
【００２０】
保護層は、以下のポリマー、即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）の少なくとも一つを含む。好ましいポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００２１】
ポリマーに加え、保護層には選択的に可塑剤が添加される。可塑剤として、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、トリアセチン、トリエチルシトレート、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の少なくとも一つが使用されるが、これに限定されるわけではない。好ましい可塑剤はポリエチレングリコール、特にＰＥＧ　６０００である。
【００２２】
また選択的に不透明剤（ｏｐａｑｕｅ　ａｇｅｎｔ）である二酸化チタン（Ｔｉ２　Ｏ）が保護層に添加される。不透明剤は薬剤を変色より保護する。
【００２３】
腸溶性コーティング層はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセエテートフタレート（ＣＡＰ）、ユードラジット（登録商標）　Ｌ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ）及びユードラジット（登録商標）　Ｓ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ）を含む群より選択した少なくとも一つのポリマーと、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、トリアセチン、トリエチルシトレート、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む群より選択した少なくとも一つの可塑剤とを含む。
【００２４】
本発明はまた医薬組成物の製造方法を提供する。この方法は以下のステップを含む。即ち、（１）製薬会社から購入するか或いは組織内で準備することによりコアを得るステップ、（２）薬剤層をコアにスプレーして薬剤含有コアを形成するステップ、（３）保護層を薬剤含有コアにスプレーして保護層被覆薬剤含有粒を形成するステップ、（４）電気コーティング層を保護層被覆薬剤含有粒をスプレーして医薬組成物を形成するステップ。コア、薬剤層、保護層及び電気コーティング層の形成の詳しいステップについては後述する。
【００２５】
最後に、本発明は痛みに苦しむ患者の治療に該医薬組成物を使用する方法を提供し、それは、患者に該医薬組成物の有効投薬量を経口投与することを含む。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
請求項１の発明は、コアと、
酢酸類の非ステロイド系抗炎症薬剤（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ　ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄｒｕｇ；ＮＳＡＩＤ）と結合剤と崩壊剤を含む薬剤層と、
保護層と、
腸溶性コーティング層と、を具えたことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項２の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、医薬組成物総重量に対し、重量でコアは約２５−４５％、薬剤層は約５−１５％、保護層は約５−１５％、腸溶性コーティング層は約１０−３５％をそれぞれ占めることを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項３の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、医薬組成物総重量に対して、重量で酢酸類のＮＳＡＩＤが１−１５％を占めることを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項４の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、酢酸類のＮＳＡＩＤがケトロラック或いはその製薬上許容できる塩とされたことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項５の発明は、請求項４に記載の医薬組成物において、ケトロラックの製薬上許容できる塩がケトロラックトロメタミンとされたことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項６の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、コアが、サクロース、スターチ、タルク及びミクロクリスタリンセルロースを含む群より選択した少なくとも一つの材料を含むことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項７の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層の結合剤が医薬組成物総重量に対して重量で約０．１−７％を占めることを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項８の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層の結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）を含む群より選択した少なくとも一つのポリマーを含むことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項９の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層の結合剤が、ＰＶＰ　Ｋ−３０とされたことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項１０の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層の崩壊剤が、医薬組成物総重量に対して重量で約３−１５％を占めることを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項１１の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層の崩壊剤が、スターチとスターチグリコレートナトリウムを含む群より選択した少なくとも一つの材料をことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項１２の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、薬剤層がさらにラクトース、サクロース及びマニトースを含む群より選択した少なくとも一つの希釈剤を含むことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項１３の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、保護層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）を含む群より選択した少なくとも一つのポリマーを含むことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項１４の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、保護層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項１５の発明は、請求項１４に記載の医薬組成物において、保護層がさらに、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、トリアセチン、トリエチルシトレート、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む群より選択した少なくとも一つの可塑剤を含むことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項１６の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、腸溶性コーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセエテートフタレート（ＣＡＰ）、ユードラジット（登録商標）　Ｌ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ）及びユードラジット（登録商標）　Ｓ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ）を含む群より選択した少なくとも一つのポリマーと、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、トリアセチン、トリエチルシトレート、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む群より選択した少なくとも一つの可塑剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項１７の発明は、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法において、
コアを提供するステップと、
薬剤層をコアにスプレーして薬剤層含有コアを形成するステップと、
保護層を該薬剤層含有コアにスプレーして保護層含有薬剤粒を形成するステップと、
腸溶性コーティング層を保護層含有薬剤粒にスプレーして医薬組成物を形成するステップと、
を具えたことを特徴とする、医薬組成物の製造方法としている。
請求項１８の発明は、請求項１７に記載の医薬組成物の製造方法において、薬剤層をケトロラックトロメタミンとすることを特徴とする、医薬組成物の製造方法としている。
請求項１９の発明は、請求項１に記載の医薬組成物において、経口投与薬剤に形成されたことを特徴とする、医薬組成物としている。
請求項２０の発明は、上記医薬組成物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物の鎮痛剤としている。
【００２７】
【発明の実施の形態】
非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤｓ）は鎮痛、解熱、及び抗炎症作用を有する。現在、６つのＮＳＡＩＤグループがある。即ち、アセチルサリチル酸、プロピオン酸、酢酸、アントラニル酸、ノンアシディック（ｎｏｎａｃｉｄｉｃ；非酸性）、及びオキシカム（ｏｘｉｃａｍ）グループである。
【００２８】
酢酸グループの薬剤の一つであるケトロラックはオピオイド（ｏｐｉｏｉｄ）レベルで有効な鎮痛作用を有し、ひどく鋭い痛みの緩和処置への使用の可能性を示す。オピオイドに対して、ケトロラックは比較的安全で、鎮痛に有効である。それはＭ．Ｋ．及びδオピオイド受容体に結合せず、中枢神経システムに影響を与えず、麻酔薬のような作用を示す。ケトロラックはまた同じ類の他の薬剤より優れており、これは内因性オピオイドを釈放し、及び、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ；ＮＭＤＡ）受容体とガマ−アミノブチル酸（ｇａｍａ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ；ＧＡＢＡ）インタニューロンを対抗させることによる。それは選択的にシクロオキシゲナーゼを抑制すると共に、炎症性痛み因子の形成をブロックする。
【００２９】
本発明は非麻酔性の鎮痛抗炎症特性を具えて鋭い痛みの治療に用いられる新規な医薬組成物を提供する。特に、本発明による該医薬組成物は、ケトロラック、特にケトロラックトロメタミンを活性医薬成分として含む。
【００３０】
ケトロラックトロメタミンはキラル薬剤であり二つのラセミ構造、即ち、〔−〕Ｓ及び〔＋〕Ｒケトロラック形態に分けられる。ケトロラックの生物学上の活動はＳ形態に関係する。ケトロラックとの用語はここでは、ケトロラックのＳ形態、Ｒ形態或いはラセミ混合物を指す。〔−〕Ｓ及び〔＋〕Ｒ異性体のケトロラックのラセミ混合物は口腔、目、静脈及び筋肉投与の市販の医薬製品に使用されている。
【００３１】
ケトロラックトロメタミンは優れた水溶性を持つ。それはメタノールに溶け易く、エタノール、無水エタノール、テトラヒドロフランに僅かに溶け、アセトンジクロロメタン、トルエン、エチルアセテート、ジオクサン、ヘキサン、ブチルアルコール、アセトニトライルには溶けない。ケトロラックトロメタミンの融点は１６２℃でその後速やかに分解する。ケトロラックトロメタミンの白からオフホワイトの結晶物質は光と湿気にさらされると変色しやすい。
【００３２】
本発明の提供する医薬組成物は、（１）コア、（２）薬剤層（３）保護層、及び、（４）腸溶性コーティング層を含む。コアはサクロース、スターチ或いはミクロクリスタリンセルロールのような不活性或いは中性の材料で形成される。ケトロラックトロメタミンは薬剤層に含まれ、薬剤層はコアにスプレーされている。さらに保護層と腸溶性コーティング層で被覆されて球形に形成され、光と湿気から保護されると共に、小腸に到達した時に吸収されやすいものとされている。
【００３３】
フィジシャンズデスクリファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）第５６版によると、本発明により形成されたケトロラックトロメタミンを空腹時に１０ｍｇ経口投与すると、ケトロラックトロメタミンは完全に吸収された（９５％以上）。吸収は酸中和物の存在による影響を受けない。平均最大プラズマ濃度（ｍｅａｎ　ｍａｘｉｍｕｍ　ｐｌａｓｍａ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）は約３０から６０分に達する。一旦循環すると、ケトロラックトロメタミンは生理学上のｐＨの下で分解して陰イオン形態となり、そのうち９９％はプラズマプロテインに結合する。安定状態での平均配分量は０．１１Ｌ／ｋｇである。排出相間の平均配分量は０．１７〜０．２５Ｌ／ｋｇである。平均排出半減期は５．３時間である。
【００３４】
プラズマ濃度−時間輪郭は二つ或いは三つの区分のモデルにより説明される。約９１％の投与薬剤はその原型のまま４８時間以内に尿中に排出され、そのうち約７５％は尿中に最初の７時間以内に排出された。投与薬剤の約６％は、その原型のまま、その糞便中に発見された。
【００３５】
ケトロラックトロメタミンはほとんどは肝臓で代謝される。ほとんどのケトロラック代謝物質はグルクロン酸と接合して不活性物質を形成し体内より排出される。ケトロラック代謝物質中、ｐ−ヒドロキシケトロラック（ｐ−ｈｙｄｒｏｘｙｋｅｔｏｒｏｌａｃ）の鎮痛効果はケトロラックトロメタミンの１／１００より小さく、抗炎症効果はケトロラックトロメタミンの１／５より小さい。生体外でのｐ−ヒドロキシケトロラック血小板凝集作用はケトロラックトロメタミンの１／２５であった。年配の患者或いは腎臓或いは肝臓を損なった患者に投与した時、プラズマ半減期は著しく延長され、総排除は減少した。その効果は肝臓疾患のある患者のほうが顕著でなかった。
【００３６】
本発明はケトロラックトロメタミンの経口医薬組成物に関する。該医薬組成物は、内側より、コア、薬剤層、保護層、及び腸溶性コーティング層を含むことを特徴としている。
【００３７】
本発明の該医薬組成物に使用される成分は大まかに、活性成分と、崩壊剤、結合剤、保護層成分、腸溶性コーティング層成分、可塑剤、不透明剤、及び溶剤に分けられる。ケトロラックトロメタミンは活性成分である。
【００３８】
崩壊剤は、スターチ、ラクトース、サクロース、マニトースとされうるが、これに限定されるわけではない。スターチ及びその誘導体は好ましい崩壊剤である。
【００３９】
（ａ）コア
コアは円形或いは球形の中性で、可食性の粒子で組成されている。コアは組織或いは企業内で流動ベッドグラニュレータ（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ　ｂｅｄ　ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）とドライヤー（即ちグラット（Ｇｌａｔｔ）マシン）を使用して形成するか、製薬会社から購入した標準可食コアを使用する。
通常、購入できるコアには三種類がある。
１．１００％精製した白砂糖の粒子化コア
２．精製白砂糖にスターチを加えた粒子化コア
３．ミクロクリスタリンセルロースの粒子化コア
コアの球状化材料は粒子化プロセスの間に球状粒子を形成できる特殊なタイプの賦形剤を含む。このようなフィラー材料としてサクロース、スターチ、タルク、及びミクロクリスタリンセルロースが使用されるが、これに限定されるわけではない。
【００４０】
（ｂ）薬剤層
薬剤層は少なくとも一つのＮＳＡＩＤ、結合剤、及び崩壊剤を含む。
ＮＳＡＩＤは酢酸類ＮＳＡＩＤ組成物、特にケトロラックト及びジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）を含む。好ましいＮＳＡＩＤはケトロラック、特にケトロラックトロメタミンである。本発明の医薬組成物に含まれるＮＳＡＩＤの量は医薬組成物総重量の約１−１５％であり、最も好ましくは重量で２−８％である。
本発明の医薬組成物中に使用される結合剤の量は、好ましくは医薬組成物総重量の約０．１−７％であり、最も好ましくは、重量で０．１−１％である。
結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とされるが、これに限定されるわけではない。ＰＶＰは一般にＫ値で特徴づけられ、それは役に立つポリメリック組成物の粘度の基準である。ＰＶＰはＴｏｋｙｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．より商品名ＰＶＰ　Ｋ１５、ＰＶＰ　Ｋ３０、ＰＶＰ　Ｋ６０及びＰＶＰ　Ｋ９０の製品を購入した。ケトロラックトロメタミンのための乾燥結合剤として使用するのに最も好ましいＰＶＰはＰＶＰ　Ｋ３０であり、それは平均分子量４０，０００を有する。ＰＶＰは湿った状態でも乾燥した状態でも使用できる。
本発明の医薬組成物に使用される崩壊剤の量は医薬組成物総重量の１−１５％であり、最も好ましくは重量で３−８％である。
崩壊剤としてスターチ及びスターチグリコレートナトリウムが使用可能であるが、これに限定されるわけではない。選択的に希釈剤が薬剤層に添加される。希釈剤として、サクロース、ラクトース及びマニトースが使用されうる。
【００４１】
（ｃ）保護層
保護層に使用されるポリマーは、
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
２．ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び又は
３．ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）
が使用されうるが、これに限定されるわけではない。
ＨＰＭＣが保護層に使用されるポリマーとして好ましい。
保護層を形成するのに使用される溶剤は、アセトン、アルコール、イソプロピルアルコール、及びメチレンクロライド、或いはそれらの水との混合物とされうるが、これに限定されるわけではない。
選択的に、保護層には一種類以上の可塑剤が添加されて安定性と製造しやすさを提供する。
保護層に使用される可塑剤として、
１．ジメチルフタレート
２．ジエチルフタレート
３．トリアセチン
４．トリエチルシトレート、及び又は、
５．ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
が使用されうるが、これに限定されるわけではない。
好ましい可塑剤はポリエチレングリコール、特にＰＥＧ　６０００である。ＰＥＧは酸化エチレンと水の縮合重合体の総称であり、化学式Ｈ（ＯＣＨ２　ＣＨ２　）ｎ　ＯＨで示され、そのうちｎは４以上である。この用語はおおよその平均分子量を示す数の接尾辞と組み合わされて使用される。ＰＥＧ　６０００のｎは１５８から２０４である。
また選択的に、二酸化チタンのような不透明剤が保護層に添加されうる。不透明剤は特に薬剤を露光による変色から保護する。
【００４２】
（ｄ）腸溶性コーティング層
腸溶性コーティング層を形成するのには少なくとも二種類の材料が必要とされる。それらは、ポリマーと可塑剤である。腸溶性コーティング層を形成するためのポリマーとしては、
１．ユードラジット（登録商標）　Ｌ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ）（メタクリル酸−カルボメトキシルメタクリル酸共重合体　Ｌ）
２．ユードラジット（登録商標）　Ｓ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）（メタクリル酸−カルボメトキシルメタクリル酸共重合体　Ｓ）
３．ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、及び又は、
４．セルロースアセエテートフタレート（ＣＡＰ）を使用可能であるが、これに限定されるわけではない。
ユードラジット（登録商標）シリーズは、ユードラジット（登録商標）−Ｅ，Ｌ，Ｓ，ＲＬ，ＲＳ，ＮＥを含み、ロームアンドハース社（Ｒｏｈｍ　＆　Ｈａａｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ）より購入することができる。それらはポリメタクリル酸−メタクリル酸共重合体である。本発明に使用される好ましいユードラジット（登録商標）ポリマーシリーズは、ユードラジット（登録商標）−Ｌ及びＳシリーズである。最も好ましいユードラジット（登録商標）はユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄである。
腸溶性コーティング層を形成するために使用される可塑剤として、
１．ジメチルフタレート
２．ジエチルフタレート
３．トリアセチン
４．トリエチルシトレート
５．ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が使用されうるが、これに限定されるわけではない。
【００４３】
保護層において、ＰＥＧ、特にＰＥＧ６０００は好ましい可塑剤とされる。
【００４４】
腸溶性コーティング層を形成するための有機溶剤として、アセトン、アルコール、イソプロピルアルコール、メチレンクロライド、或いはそれらの水との混合物が使用されうるが、これに限定されるわけではない。
【００４５】
【実施例】
実施例１：
本発明の医薬組成物の準備
材料：
医薬組成物は以下の成分を含む。
【表１】
2004035535.tif 000004
方法：
（１）コア
（ａ）ＰＶＰ　Ｋ−３０（４０ｇ）を３００ｍＬのイソプロピルアルコールに混ぜ、ＰＶＰ　Ｋ−３０が完全に溶けるまで攪拌した。それから純水（２００ｍＬ）を溶かしたＰＶＰ　Ｋ−３０に加え、完全に溶かして結合剤溶液を形成した。
（ｂ）スタート（８００ｇ）とタルク（９００ｇ）を均一に混合して崩壊剤混合物を形成した。
（ｃ）サクロース（４００ｇ）を流体化グラニュレータ（グラット（Ｇｌａｔｔ）或いはハットリン（Ｈｕｔｔｌｉｎ）マシン）中に置き、結合剤溶液をサクロースの上にスプレーしてサクロース−結合剤粒子を形成した。同時に、（ｂ）の崩壊剤混合物をサクロース−結合剤粒子に加えた。
（ｄ）得られた球体を乾燥させ、中性或いは差し込みコアを形成する。
（２）薬剤層
（ａ）純水（９６ｍＬ）をＰＶＰ　Ｋ−３０（９．６ｇ）に加え、完全に溶けるまで攪拌する。それから、９６ｍＬのエタノールを溶かしたＰＶＰ　Ｋ−３０溶液に加えて相同の（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）結合剤溶液が形成されるまで混合する。
（ｂ）ケトロラックトロメタミン（１２９．６ｇ）及びラクトース（１１５．２ｇ）を混合し続いて１５０メッシュのふるいに一度かけ、４０メッシュのふるいに二度かけて薬剤崩壊剤混合物を形成する。
（ｃ）（１）により形成したコアをグラニュレータ中に置き、（ａ）の結合剤溶液をスプレーする。同時に、薬剤崩壊剤混合物（ｂ）を加える。
（ｄ）得られた球体を乾燥させ、薬剤層具備球体を形成する。
（３）保護層
（ａ）ＨＰＭＣ（９６ｇ）及び純水（１３６８ｍＬ）を混合しかき混ぜると同時に、ＰＥＧ６０００を加える。ＨＰＭＣとＰＥＧ６０００がいずれも溶けるまでかき混ぜる。
（ｂ）二酸化チタンを１５０メッシュのふるいに一度かける。
（ｃ）（ａ）の溶液と（ｂ）の二酸化チタンを均一に混合する。
（ｄ）薬剤層具備球体をグラニュレータ内に置く。（ｃ）の混合物を（ｃ）の薬剤層具備球体にスプレーする。
（ｅ）（ｄ）で得られた球体を乾燥させえて保護層具備球体を得る。
（４）腸溶性コーティング層
（ａ）ユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ及びトリエチルシトレートを均一に混合して腸溶性コーティング混合物を形成する。
（ｂ）（３）で形成した保護層具備球体をグラニュレータ内に置き、（ａ）の腸溶性コーティング混合物を均一にその上にスプレーする。
（ｃ）（ｂ）で得られた球体を乾燥させて実施例１の医薬組成物を形成する。
【００４６】
実施例２：
本発明の医薬組成物の準備
材料：
医薬組成物は以下の成分を含む。
【表２】
2004035535.tif 000005
方法：
コア、薬剤層、保護層及び腸溶性コーティング層の準備及び操作手順は実施例１に従う。
【００４７】
実施例３：
本発明の医薬組成物の準備
材料：
医薬組成物は以下の成分を含む。
【表３】
2004035535.tif 000006
方法：
コア、薬剤層、保護層及び腸溶性コーティング層の準備及び操作手順は実施例１に従う。
【００４８】
実施例４：
本発明の医薬組成物の準備
材料：
医薬組成物は以下の成分を含む。
【表４】
2004035535.tif 000007
方法：
コア、薬剤層、保護層及び腸溶性コーティング層の準備及び操作手順は実施例１に従う。
【００４９】
実施例５：
本発明の医薬組成物の準備
材料：
医薬組成物は以下の成分を含む。
【表５】
2004035535.tif 000008
方法：
コア、薬剤層、保護層及び腸溶性コーティング層の準備及び操作手順は実施例１に従う。
【００５０】
実施例６：
本発明の医薬組成物の準備
材料：
医薬組成物は以下の成分を含む。
【表６】
2004035535.tif 000009
方法：
コア、薬剤層、保護層及び腸溶性コーティング層の準備及び操作手順は実施例１に従う。
【００５１】
実施例７：
本発明の医薬組成物の準備
材料：
医薬組成物は以下の成分を含む。
【表７】
2004035535.tif 000010
方法：
コア、薬剤層、保護層及び腸溶性コーティング層の準備及び操作手順は実施例１に従う。
【００５２】
実施例１−７の結果：
実施例１−７の医薬組成物を以下の表８に要約した。
【表８】
2004035535.tif 000011
ＵＰＳ　ＸＸＩＩ溶解試験は各実施例で形成されたケトロラックトロメタミン経口球体に対して実施された。結果は以下の表９に示されるとおりであった。
【表９】
2004035535.tif 000012
実施例７のケトロラックトロメタミン経口投薬量形式をさらに、各種媒体及び回転速度を使用したＵＳＰ　ＸＸＩＩ溶解試験要求に応じて分析した。表１０にその結果を示した。
【表１０】
2004035535.tif 000013
【００５３】
表１１と表１２は商業的に入手できるケトロラックトロメタミン錠剤（台湾のＹｕｎｇ−Ｓｈｉｎ　Ｐｈａｒｍａ　Ｉｎｄｕｓｔ．Ｌｔｄ．より入手）（表１１・・処方Ａ）と実施例７で説明されたケトロラックトロメタミン錠剤（表１２・・処方Ｂ）を健康な人のボランティアに処方したファーマコキネティック（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）結果（プラズマ濃度−時間）の比較研究を示す。１２人の健康な人（即ち処方Ａにおける１−Ａから１２−Ａと処方Ｂにおける１−Ｂから１２−Ｂ）が試験されそれらの平均プラズマ薬物濃度がそれぞれ計算された。処方Ａの平均プラズマ濃度−時間輪郭（黒丸）及び処方Ｂの平均プラズマ濃度−時間輪郭（白丸）は図１に示されている。
【表１１】
2004035535.tif 000014
【表１２】
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結果：
表９と表１０から実施例１−７の口腔投与形態のケトロラックトロメタミンは優れた溶解率を有することが分かる。
【００５４】
図１及び表１１及び表１２より、実施例７のケトロラックトロメタミン錠剤のファーマコキネティック輪郭は商業上入手できるケトロラック錠剤のものと比較されうる。
【００５５】
以上の実施例は本発明の実施範囲を限定するものではなく、本発明に基づきなしうる細部の修飾或いは改変は、いずれも本発明の請求範囲に属するものとする。
【００５６】
【発明の効果】
本発明は酢酸類の非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）、特にケトロラックを含む口腔薬理組成物及びその製造方法を提供する。本発明の医薬組成物は、コア、薬剤層（薬剤、結合剤、崩壊剤を含む）、保護層、腸溶性コーティング層を具えている。経口医薬組成物は特に患者の痛みの緩和に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】市販されているＫｅｔｏ（登録商標）錠剤（台湾のＹｕｎｇ−Ｓｈｉｎ　Ｐｈａｒｍａ　Ｉｎｄｕｓｔ．社製）を経口投与した後のケトロラックのプラズマ濃度（ｎｇ／ｍＬ）（処置Ａ；●で表示）と、Ｋｅｔｏ（登録商標）カプセル（実施例７で説明したように形成されたもの）を経口投与した後のケトロラックのプラズマ濃度（ｎｇ／ｍＬ）（処置Ｂ；○で表示）との比較図であり、値＝平均値±Ｓ．Ｄ．（Ｖａｌｕｅ＝Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）である。
【図１】
2004035535.tif 000016