(57)【要約】　　　（修正有）【課題】抗炎症疾患、ＨＩＶー１および遺伝的に関係のあるレトロウィルス感染症の治療および予防剤。【解決手段】ケモカイン活性のモジュレーターとして有用である、化学式１，２等で表されるピペリジン誘導体を含有する医薬製剤。化学式１2004099618.tif 000491化学式２2004099618.tif 000492【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
候補のＨＩＶレトロウイルス変異体を、抗−ＨＩＶ治療剤に対する抵抗性について評価する方法であって、前記候補の変異体ウイルスをそのインビトロ培養物もしくはそのインビボ動物感染モデルから、または、患者試料から単離することを含み、前記患者が式（Ｉ）：
　　　　［Ｒegionα］−［Ｒegionβ］−［Ｒegionγ］−［Ｒegionδ］
　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）
　[式中、
　［Ｒegionα］は式（２．０．０）：
【化１】
2004099618.tif 000485
〔式中：記号“★”は、式（２．０．０）で表される部分のＲegionβへの結合点を示し；
　Ｒ4は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
　Ｒ6は、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−ＣＮ；−ＯＨまたは−ＣＯＮＨ2 であり；
　Ａはフルオロ、クロロ、−ＣＯ2 Ｒ4 、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ4aＲ4b、−ＮＲ4aＲ4b、−ＮＲ4aＣＯＲ4b、−ＮＲ4aＣＯ2Ｒ4b、−ＮＲ4aＳ（Ｏ）pＲ4b、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ4aＲ4b、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニルオキシから各々独立に選択される４個までの置換基で場合により置換されていてよいフェニルであり；該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは、フルオロ及びクロロから各々独立に選択される３個までの置換基で場合により置換されていてよく；
　ｐは、０、１または２であり；
　Ｒ4aおよびＲ4bは、各々独立にＨまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
　Ｒ27は、
　　(i) （Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり；これらの基は各々場合により３個までの置換基Ｒ28で置換されていてよく；または
　　(ii)  −（ＣＨ2）n−（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキルであり；ここで、
　　　(a) （Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキル部分は、場合により３個までの置換基Ｒ28で置換されていてよく；
　　　(b) ｎは、０、１または２であり；
　　　(c) ｎが０の場合、（Ｃ3 −Ｃ7）シクロアルキル部分のα−炭素は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニルは、各々場合により−ＣＨ3 、−ＯＣＨ3 、−ＯＨおよび−ＮＨ2 から選択される置換基１または２個で置換されていてよく；そして、
　　　(d) ｎが１または２の場合、生じるメチレンまたはエチレンは、フルオロ、−ＮＨ2 、−Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−ＯＨ、−ＯＣＨ3 、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニルから選択される置換基１個で場合により置換されていてよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニルは、各々場合により−ＣＨ3 、−ＯＣＨ3 、−ＯＨおよび−ＮＨ2 から選択される置換基１または２個で置換されていてよく；または
　　（iii）フェニル；フリル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニルまたはキノキサリニルであり；但し、これらの基は各々、場合により下記の置換を有してよく；
　　　(a) そのいずれか1個以上の炭素原子上の、置換基Ｒ28３個までによる置換；または
　　　(b) 前記ヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれか1個以上の窒素原子上の、置換基Ｒ13b３個までによる置換；または
　　　(c) 前記ヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれかの硫黄原子上の、酸素原子２個までによる置換；
　Ｒ28は、フェニル；ＦまたはＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−ＣＯ2Ｒ29；−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＣＯＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29ＣＯＲ30；−ＮＲ29ＣＯ2Ｒ30；−ＮＲ29Ｓ（Ｏ）pＲ30または−ＳＯ2ＮＲ29Ｒ30であり；
　Ｒ29およびＲ30は、各々独立して、Ｈであるかまたは、ＦおよびＣｌからなる群より選択される置換基３個までで場合により置換されてよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
　Ｒ13bは、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルであり；前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルは、Ｒ11置換基２個までにより場合により置換されていてよく；
　Ｒ11は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＣＯＲ4b；−ＮＲ4aＣＯ2Ｒ4b；−ＮＲ4aＳＯpＲ4b；−ＳＯpＮＲ4aＲ4b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル、または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシであり；ここで、前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは、各々ＦおよびＣｌから独立に選択される置換基３個までによって場合により置換されていてよい〕
で表される部分であり、
　［Ｒegionβ］は部分式（３．０．０）：
【化２】
2004099618.tif 000486
〔式中、“★”は、式（３．０．０）で表される部分のＲegionαに対する結合点を表す記号であり；
　“→”は、式（３．０．０）で表される部分のＲegionγに対する結合点を表す記号であり；
　Ｒ40およびＲ41は、両方とも、Ｈ；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−ＯＨまたは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである〕
で表されるアルキルブリッジ要素であり：
　［Ｒegionγ］は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンであり、これらの各々は、環窒素原子によりＲegionβに結合し且つ環炭素原子のいずれかによってＲegionδに結合しており、そして、該アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンの各々は、環炭素原子上で、ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、−ＣＦ3 、−ＣＯ2Ｒ4 、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ4aＲ4b、−ＮＲ4aＲ4b、−ＮＲ4aＣＯＮＲ4b、−ＮＲ4aＣＯ2ＮＲ4b、−ＮＲ4aＳ（Ｏ）pＲ4b、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ4aＲ4b、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてよく、そして環窒素原子上で置換基Ｒ46により場合により置換されていてもよく、
　Ｒ46は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはＯであり、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシおよび−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、上記定義した通りである。）から独立に選択される１個の置換基で場合により置換されていてよく；
　［Ｒegionδ］は、
−１．　部分式（５．３．０）：
【化３】
2004099618.tif 000487
〔式中、記号“★”は、部分式（５．３．０）のＲegionγに対する結合点を示し；Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳであり；および、
　該部分式（５．３．０）は、
　　ａ．　合計５−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該員の１つは窒素であり；前記員の第2はＯおよびＳから選択され；前記Ｓは、所望により、スルホネート形であってもよく；前記ヘテロ環基はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群より選択されるか；または、
　　ｂ．　合計５−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該員の２つは窒素であり；前記員の第3または第4はＮ、ＯおよびＳから独立に選択され；前記Ｓは、所望により、スルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；前記ヘテロ環基はトリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より独立に選択され；および、
　Ｒ90aおよびＲ90bは、各々、Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニル）および−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ1）からなる群より独立に選択される員であり；ｎは、０，１および２から独立に選択される整数であり；前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびＨＥＴ1基は、０−３個の置換基Ｒ91で独立に置換され；
　ｊは０、１または２であり；
　　　ＨＥＴ1は、チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロ環基であり；
　　　Ｒ91は−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ93；−オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ93Ｒ94；−ＮＲ93Ｒ94；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）Ｒ94；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ94；−ＮＲ93Ｓ（＝Ｏ）Ｒ94；−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ93Ｒ94；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、ＦおよびＣｌから独立に選択される０−３個の置換基で独立に置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より選択され；
　　　Ｒ93およびＲ94は、各々、Ｈ；および、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より独立に選択される員である〕
で表されるヘテロ環部分；および、
−２．　部分式（５．４，０）：
【化４】
2004099618.tif 000488
〔式中、Ｒ90a；Ｒ90b；および、ｊは、上記したと同一の意味を有し、そしてＱはＮ、ＯまたはＳである〕
で表されるヘテロ環部分；
からなる群より選択される（置換された）−ヘテロ環部分である。]
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の単独投与、または該化合物もしくは塩とＨＩＶ感染症を治療または予防するための１つ以上の治療剤との任意の組合せによる投与を含む、最適または亜最適治療を受けている上記方法。
【請求項２】
式（Ｉ）中のＲ6がＨである、請求項１の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）中のＡがフェニルである、請求項１の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）中のＲ27がメチル、エチル、イソプロピル、第三ブチルまたはアリルであり、これらの基がＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ3 、メチル、メトキシ、−ＣＮ、−ＮＨ2 、−ＮＨ（ＣＨ3 ）、−Ｎ（ＣＨ3 ）2 、−ＮＨＣＯＣＨ3 および−Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＯＣＨ3 からなる群から選択される１個の置換基で場合により置換されていてよい、請求項１の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）中のＲ27がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプルピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピルメチルまたはシクロペンチルメチルであり、これら各々が請求項１で定義されたように場合により置換されていてよい、請求項１の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）中のＲ27がテトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、これらの各々がＲ28置換基３個までによって場合により置換されていてよい、請求項１の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）中の［Ｒegionβ］が、未置換エチレンである、請求項１の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）中のＲ46が存在しない、請求項１の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）中の［Ｒegionγ］を形成するヘテロ環が、どの炭素原子にも置換基を有しない、請求項１の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）中の［Ｒegionδ］が下記の群：
【化５】
2004099618.tif 000489
（式中、記号“★”は、ＲegionδのＲegionγに対する結合点を示す）
から選択される部分式で表される、請求項１の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）中の［Ｒegionδ］が下記の群：
【化６】
2004099618.tif 000490
（式中、記号“★”は、ＲegionδのＲegionγに対する結合点を示す）
から選択される部分式で表される、請求項１の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物もしくは塩が、
N−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[１−フェニル−３−〔４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[３−〔４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[３−〔４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[３−〔４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[１−フェニル−３−〔４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[１−フェニル−３−〔４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[３−〔４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−（３−[４−〔３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[３−〔４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[１−フェニル−３−〔４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[３−〔４−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[３−〔４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[１−フェニル−３−〔４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[３−〔４−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−（３−フルオロフェニル）プロピル]−２−シクロプロピルアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド（ＵＫ−３８３２９０−５１）；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−〔（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−（３−フルオロフェニル）プロピル〕シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
４−[〔５−(１−[（３Ｓ）−３−〔（シクロブチルカルボニル）アミノ〕−３−フェニルプロピル]−４−ピペリジニル〕−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕メチル]ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（２，５−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド（ＵＫ−３８４６４４−５１）；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド（ＵＫ−３８４６４７−５１）；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−[４−〔３−（３−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]プロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−[４−〔３−（４−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]プロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−[４−〔３−（２−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]プロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（３−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−３−（４−[３−〔４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]−１−ピペリジニル）プロピル〕シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]プロパンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]アセトアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミド；
１−アセチル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−３−アゼチジンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミド；
１−アセチル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−３−アゼチジンカルボキサアミド；
１−（アセチルアミノ）−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロペンタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−１−メトキシシクロブタンカルボキサアミド；
３−[〔５−（１−[（３Ｓ）−３−〔（シクロブチルカルボニル）アミノ〕−３−フェニルプロピル]−４−ピペリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕メチル]ベンズアミド；
エチル４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−１−[（３Ｓ）−３−〔（シクロブチルカルボニル）アミノ〕−３−フェニルプロピル]−４−ピペリジンカルボキシレート；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−シアノ−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−〔（１Ｓ）−３−（４−[３−〔３−（アミノスルホニル）ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル〕シクロブタンカルボキサアミド；
１−[（３Ｓ）−３−〔（シクロブチルカルボニル）アミノ〕−３−フェニルプロピル]−４−〔３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミド；
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）プロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−〔３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−シアノ−４−〔３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−シアノ−４−〔３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）−２−シクロプロピルアセトアミド；
１−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−シアノ−４−〔３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）−３−アゼチジンカルボキサアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−[４−シアノ−４−〔３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−１−ピペリジニル]−１−フェニルプロピル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
Ｎ−〔（１Ｓ）−３−（４−[３−〔４−（アミノスルホニル）ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]−１−ピペリジニル）−フェニルプロピル〕シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−３−フランカルボキサアミド；
Ｎ−〔（１Ｓ）−３−（４−[３−〔（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル〕−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル〕シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−３−フランカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−〔３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]アセトアミド；
Ｎ−[３−〔４−（３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−〔（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル〕−シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[３−〔４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−（[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]アセトアミド；
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−[４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕ベンジル]−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]プロパンアミド；
Ｎ−（１Ｓ）−[３−〔４−（３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロブタンカルボキサアミド；
４−[〔１−（１−[（３Ｓ）−３−フェニル−３−〔（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ〕プロピル]−４−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕メチル]ベンズアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−３−フランカルボキサアミド；
１−アミノ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロペンタンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−３−フランカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミド；
１−アミノ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]シクロペンタンカルボキサアミド；
１−アセチル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−３−アゼチジンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサアミド；
１−アセチル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−３−アゼチジンカルボキサアミド；
Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサアミド；
１−アセチル−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]−３−アゼチジンカルボキサアミド；
２−メトキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]アセトアミド；
３−メトキシ−Ｎ−[（１Ｓ）−３−〔４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニルプロピル]プロパンアミド；および
上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩；
からなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項の方法で調製された変異ＨＩＶウイルスまたはその構成成分。
【請求項１４】
変異ＨＩＶウイルスの完全なエンベロープタンパク質または感染性フラグメントである、請求項１３の構成成分。
【請求項１５】
変異ＨＩＶウイルスに対する活性を有するケモカインモジュレータの存在の発見および／または活性の確認のために、該発見および／または確認を行うためのプローブとして、請求項１３の変異ウイルス構成成分を使用する方法。
【請求項１６】
変異体ＨＩＶウイルスによる感染症について治療される患者に対し、治療処方を選択および／または経過を予想するために使用される診断剤であって、請求項１３に記載の変異体ＨＩＶウイルスまたはその構成成分を含む診断剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、新しい薬品化合物に関する。これら化合物は、それだけに限定されるというわけではないが、特に、医薬品として使用され、とりわけ、ＣＣＲ５モジュレータとして使用される。
【０００２】
　本発明は、また、これら化合物を含む配合物または剤形に、これら化合物の医薬品配合物または剤形の製造における使用に、および、処置法、とりわけ、抗炎症性疾患および状態の処置法に、ならびに、ＨＩＶ−１および遺伝的に関係のあるレトロウイルス感染症の治療および予防に関する。
【背景技術】
【０００３】
　本発明の化合物は、ケモカインＣＣＲ５レセプター、特に、ヒト体内のある種の細胞の表面上に生ずるレセプターの活性モジュレータ、とりわけ、アンタゴニストである。ＣＣＲ５レセプターのモジュレータは、種々の炎症性疾患および状態の治療および予防において有用であり、ＨＩＶ−１および遺伝的に関係のあるレトロウイルスによる感染症の治療および予防において有用である可能性がある。
【０００４】
　“ケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）”という名称は、“ケモタクチックサイトカイン（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）”の短縮語である。ケモカイン類は、共通して重要な構造的特徴を有し、白血球を引きつける能力を有する蛋白質の大きな族を含む。白血球走化性因子（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒｓ）として、ケモカイン類は、白血球を身体の種々の組織へと牽引するのになくてはならない役割を演じ、そのプロセスは、炎症と感染に対する体の応答との両方にとって不可欠なプロセスである。ケモカイン類およびそれらのレセプターは、炎症性および感染性疾患の病態生理学にとって重要であるので、ケモカイン類およびそれらのレセプターの活性を調節、好ましくは、拮抗させるのに活性な薬剤が、このような炎症性および感染性疾患の治療処置に有用である。
【０００５】
　ケモカインレセプターＣＣＲ５は、炎症性および感染性疾患の治療に関して特に重要性を有する。ＣＣＲ５は、ケモカイン類に対して、とりわけ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βと称されるマクロファージ炎症性蛋白質（ＭＩＰ）に対して、および、活性化を制御する蛋白質に対するレセプターであり、正常なＩ−細胞が発現され、分泌される（ＲＡＮＴＥＳ）。ＣＣＲ５活性を有するモジュレータ、とりわけ、アンタゴニストと、炎症およびＨＩＶ感染症の治療における治療的な有効性との間の関係；および、そのような関係を立証する方法は、さらに、以下において、より詳細に説明する。
【０００６】
　ケモカインレセプター活性の種々の類のモジュレータ、とりわけ、ＣＣＲ５ケモカインレセプターのモジュレータについての実質的な研究は、当分野において現在進行中である。典型的な開示は、ケモカインレセプター活性のモジュレータとしての置換されたアリールピペラジン類に関するＭｉｌｌｓ　ｅｔ　ａｌ．，のＷＯ　９８／２５６１７である。しかし、その中に記載されている組成物は、本発明の組成物とは同一ではなく、また、示唆するものでもない。さらなる開示は：ＷＯ　９８／０２５６０５；ＷＯ　９８／０２５６０４；ＷＯ　９８／００２１５１；ＷＯ　９８／００４５５４およびＷＯ　９７／０２４３２５である。
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
【０００７】
　本発明は、式（Ｉ）：
　［Ｒegionα］−［Ｒegionβ］−［Ｒegionγ］−［Ｒegionδ］
　　　　　　　　　　　　（Ｉ）
で表される化合物の左側から右側に向かって読み、４つの独立した可変領域：Ｒegionα、Ｒegionβ、ＲegionγおよびＲegionδを有すると便宜上考えられる化合物；および、それらの薬学的に許容可能な塩類；ならびに、それらのプロドラッグ誘導体に係る。本発明の化合物は、選択的なＣＣＲ５レセプターアンタゴニストであってもよく、構造において、非−ペプチジルである。
【０００８】
　式（Ｉ）によって例として挙げられる化合物は、１つ以上の立体的な中心（ｓｔｒｅｏｇｅｎｉｃ　ｃｅｎｔｅｒｓ）を含有してもよく、本発明は、それらの分離した形および分離しない形の両方において、列挙される化合物を含む。分離した形は、慣用的な手段、例えば、不斉合成によるか、キラルな固定相を使用する高性能液体クロマトグラフィーを使用することによるか、または、安定な塩類または誘導体の形成による化学的な分割により得ることができる。本発明の組成物の分離した光学的に活性な形は、それらのラセミ混合物と同様、酵素、レセプター等の活性部位のキラリティ依存性配置により、それらの生物学的性質が通常変化するであろうことが理解されるであろう。
【０００９】
　以下の記載は、各前記Ｒegionを含む個々の部分の詳細を記載する。その詳細を秩序立って、かつ、紙面を節約して表すために、各領域における各主要群は、１つの点線（“−”）で記載し、前記各群の中の続く各亜群は、必要に応じて、２つ、３つ等の点線で記載する。
【００１０】
　本明細書および特許請求の範囲において、基の表す範囲または類、例えば、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの参照事項は、異性体を含め、その範囲または類の各員を明白に開示し、かつ、参照するものと理解するべきである。
【００１１】
　本発明に従えば、式（Ｉ）で表される化合物：
　［Ｒegionα］−［Ｒegionβ］−［Ｒegionγ］−［Ｒegionδ］　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（Ｉ）
　[式中：
　［Ｒegionα］は：
−Ａ．
−−１．　部分式（１．０．０）：
【００１２】
【化１８】
2004099618.tif 000002
【００１３】
〔−−−式中：記号“★”は、以降に定義するような部分式（１．０．０）で表される部分のＲegionβへの結合点を示し；
−−−Ｒ5は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ4−および−Ｓ（＝Ｏ）p−からなる群より選択される員であり；ここで：
−−−−Ｒ4は、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである；
−−−Ｒ6は、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−ＣＮ；−ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2からなる群より選択される員であり；
−−−ｊは、０、１および２から選択される整数であり；
−−−ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
−−−Ｒ7およびＲ8は、各々、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＲ4b−；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4b−；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4b；−ＮＲ4aＳ（＝Ｏ）pＲ4b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4aＲ4b；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、ＦおよびＣｌから独立に選択される0−3個の置換基で置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より選択される員であり；ここで：
−−−−ｐは、０、１および２から選択される整数であり；
−−−−Ｒ4aおよびＲ4bは、各々、水素および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから独立に選択される；
−−−部分式（１．０．０）において部分式（１．０．１）：
【００１４】
【化１９】
2004099618.tif 000003
【００１５】
によって表される部分は、単環式ヘテロ環基；または、前記ヘテロ環基を含有する２環式ベンゾ縮合環システムを表し；前記ヘテロ環基は、合計５−または６−員を含有し、該員の１つまたは２つは、窒素であり、所望による第2の窒素原子の存在は、“［Ｎ］”によって表され；前記ヘテロ環基または環システムは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル、ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；インドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キノリニル；ｉｓｏ−キノリニルおよびキナゾリニルからなる群より選択され；ここで：
−−−−Ｒ12aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり；前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０−２個の置換基Ｒ9で置換され；ここで：
−−−−−Ｒ9は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＲ4b−；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4b；−ＮＲ4aＳ（＝Ｏ）pＲ4b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4aＲ4b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、ＦおよびＣｌから独立に選択される０−３個の置換基で独立に置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に選択される員である；および、
−−−−Ｒ12bは、存在しないか；または、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり；前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０−２個の置換基Ｒ9で置換され；Ｒ9は、それがそれらより独立に選択される以外は、上記と同じ意味を有する〕
で表されるヘテロ−フェニルメチレン部分；および、
−−２．　部分式（１．１．０）：
【００１６】
【化２０】
2004099618.tif 000004
【００１７】
〔−−−式中：記号“★”、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｊおよびｍは、上記列挙した置換基の全てが上記それらの選択とは独立に選択される以外は、さらに、上記定義した通りであり；
−−−部分式（１．１．０）において部分式（１．１．１）：
【００１８】
【化２１】
2004099618.tif 000005
【００１９】
で表される部分は、
−−−−ａ．　合計５または６員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該員の１つは、窒素であり；Ｑは、ＯおよびＳから選択され；前記Ｓは、所望により、スルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；前記ヘテロ環基は、オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；ｉｓｏ−チアゾリル；モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択されるか；または、
−−−−ｂ．　合計５−または６−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該員の2つは、窒素であり；前記員の第3または第4は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択され；前記Ｓは、所望により、スルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；前記ヘテロ環基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリルからなる群より選択される；および、
−−−Ｒ13aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され；前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０−２個の置換基Ｒ11で置換され；ここで：
−−−−Ｒ11は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4b；−ＮＲ4aＳ（＝Ｏ）pＲ4b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4aＲ4b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、ＦおよびＣｌから独立に選択される０−３個の置換基で独立に置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より選択される員であり；および、
−−−Ｒ13bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり；前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０−２個の置換基Ｒ11で置換され；Ｒ11は、それが独立に選択される以外は、上記におけると同一の意味を有する〕
で表されるヘテロ−フェニルメチレン部分；
からなるアリールヘテロ環置換基構成部分；および、
−Ｂ．
−−１．　部分式（２．０．０）：
【００２０】
【化２２】
2004099618.tif 000006
【００２１】
〔−−−式中：記号“★”；Ｒ4およびＲ6は、上記列挙した置換基の全てが上記それらの選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであり；
−−−Ａは、
−−−−１．　部分式（２．０．３）：
【００２２】
【化２３】
2004099618.tif 000007
【００２３】
（−−−−−式中：記号Ｒ7；Ｒ8およびｍは、上記列挙した置換基の全てが上記それらの選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであり；記号：“★”は、部分Ａが部分式（２．０．０）で表される残りの部分に対して結合する点を示す）で表される部分；
−−−−２．　部分式（２．０．４）：
【００２４】
【化２４】
2004099618.tif 000008
【００２５】
で表され；
　それは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニルからなる群より選択される単環式ヘテロ環基を表し；記号Ｒ12aおよびＲ12bは、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであり；記号“★”は、部分Ａの部分式（２．０．０）で表されるその他残る部分に対する結合点を示す部分；
−−−−３．　部分式（２．０．５）：
【００２６】
【化２５】
2004099618.tif 000009
【００２７】
で表され；
　それは、
−−−−−ａ．　その合計５−員を含有する単環式ヘテロ芳香族基を表し；該員の１つは、窒素であり；Ｑは、ＯおよびＳから選択され、前記Ｓは、所望により、スルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリルおよびｉｓｏ−チアゾリルからなる群より選択されるか；または、
−−−−−ｂ．　その合計５−または６−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該員の2つは、窒素であり；前記員の第3または第4は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択され；前記Ｓは、所望により、スルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択される；および、
−−−−−−式中：Ｒ13a、Ｒ13bおよびｊは、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであり；記号“★”は、部分Ａの部分式（２．０．２）で表されるその他残る部分に対する結合点を示す部分；
−−−−Ｒ5aは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群より選択される員であり；
−−−−Ｗ1は、（１．）直接結合であるか；（２．）Ｒ5aが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2である場合に、Ｗ1は、直接結合または−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−であり；そのいずれか１つの炭素原子は、０−２個の置換基Ｒ23で置換され；Ｒ23は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり；前記アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０−２個の置換基Ｒ11で置換され；前記Ｒ11は、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記定義した通りであるか；または、（３．）以下の：
【００２８】
【化２６】
2004099618.tif 000010
【００２９】
を含む、部分式（２．０．６）−（２．０．１６）で表される部分からなる群より独立に選択される員であり；
−−−−式中：記号“→”は、部分Ｗ1の部分式（２．０．０）における窒素原子に対する結合点を示し；記号“★”は、部分Ｗ1の部分式（２．０．０）で表されるその他残る部分に対する結合点を示し；Ｒ4は、さらに上記定義した通りであるが、独立的な基準に基づき選択され；
−−−−−Ｒ24は、水素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選択される；および、
−−−−Ｒ25およびＲ26は、各々、−ＯＨ；ＦおよびＯＨから選択される０−３個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；および、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシからなる群より選択され；および、
−−−Ｒ27は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルからなる群より選択され；前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルであるＲ27は、０−３個の置換基Ｒ28で置換され；ここで：
−−−−Ｒ28は、フェニル；ＦまたはＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30；−ＮＲ29Ｓ（＝Ｏ）pＲ30および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ29Ｒ30からなる群より選択され；ここで：
−−−−−Ｒ29およびＲ30は、各々、水素；および、ＦおよびＣｌからなる群より選択される0−3個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より独立に選択される員である部分；
からなる群より選択される員である〕
で表されるアルキル−、アルケニル−およびアルキニル−置換された−アミド−アリール部分；
−−２．　部分式（２．１．０）：
【００３０】
【化２７】
2004099618.tif 000011
【００３１】
〔−−−式中：Ａ；Ｗ1；記号“★”；Ｒ4；Ｒ5aおよびＲ6は、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記したのと同一の意味を有し；および、
−−−Ｒ32は、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ここで、ｎは、０、１および２から選択される整数であり；ｎが０である場合、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルのα−炭素原子は、0または1個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルで置換され；前記アルキルまたはフェニルは、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨまたはＮＨ2の０、１または2個で置換され；ｎが１または２である場合、生ずるメチレンまたはエチレンは、Ｆ；ＮＨ2；Ｎ（ＣＨ3）2；ＯＨ；ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルの0個または1個によって置換され；前記アルキルおよびフェニルは、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨおよびＮＨ2の０、１または2個で置換され；さらに、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、０−３個の置換基Ｒ28で置換され；Ｒ28は、さらに上記定義した通りであるが、独立に選択される〕
で表されるシクロアルキル置換された−アミド−アリール部分；または、
−−３．　部分式（２．２．０）：
【００３２】
【化２８】
2004099618.tif 000012
【００３３】
〔−−−式中：Ａ；Ｗ1；記号“★”；Ｒ4；Ｒ5aおよびＲ6は、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記したと同一の意味を有し；および、
−−−Ｒ35は、フェニル；フリル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニルおよびキノキサリニルからなる群より選択され；（１．）前記Ｒ35基は、０−３個の置換基Ｒ28でその1個以上のいずれかの炭素原子上を置換されていてもよく；Ｒ28は、それが独立に選択される以外は、上記定義した通りであり；（２．）前記基Ｒ35は、前記アリールまたはヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれか1個以上の窒素原子に関して、０−３個の置換基Ｒ13bで置換され；Ｒ13bは、それが独立に選択される以外は、上記定義した通りであり；および、（３．）前記ヘテロ環部分の結合点ではないそのいずれかの硫黄原子に関する前記基Ｒ35は、０−２個の酸素原子で置換されている〕
で表されるアリールおよびヘテロ環−置換されたアミド−アリール部分；
からなる群より選択される（置換された）−アミド−アリールまたはヘテロ環部分からなる群より選択され；
　［Ｒegionβ］は：
部分式（３．０．０）：
【００３４】
【化２９】
2004099618.tif 000013
【００３５】
〔式中：
−−“★”は、部分式（３．０．０）で表される部分のＲegionαに対する結合点を表す記号であり；
−−“→”は、部分式（３．０．０）で表される部分のＲegionγに対する結合点を表す記号であり；
−−Ｒ40およびＲ41は、両方とも、水素；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシからなる群より選択される〕
で表されるアルキルブリッジ要素であり：
　［Ｒegionγ］は：
部分式（４．０．０）：
【００３６】
【化３０】
2004099618.tif 000014
【００３７】
〔−−式中：
−−“★”は、部分式（４．０．０）で表される部分の式（Ｉ）で表される化合物のＲegionβに対する結合点を表す記号であり；
−−“→”は、部分式（４．０．０）で表されるアザ単環式部分のいずれかの炭素原子をＲegionδに結合させる共有結合を表す記号であり；
−−部分式（４．０．０）において部分式（４．０．１）：
【００３８】
【化３１】
2004099618.tif 000015
【００３９】
で表される部分は、合計４−ないし７−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該員の１つは、窒素であり；前記ヘテロ環基は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニルおよびアゼピニルから本質的になる群より独立に選択される員であり；
−−Ｒ45は、存在しないか、または、ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ＣＦ3；−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、上記定義した通りである。）；オキソ；−ＯＨ；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4b；−ＮＲ4aＳ（＝Ｏ）pＲ4b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4aＲ4b；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから本質的になる群より独立に選択される員であって、部分式（４．０．０）で表される部分の１つの炭素原子に結合する置換基であり；ここで：
−−−Ｒ4aおよびＲ4bは、各々、水素および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから独立に選択され；
−−Ｒ46は、存在しないか、または、水素；および、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシおよび−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、上記定義した通りである。）から独立に選択される0または1個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；および、Ｏから本質的になる群より独立に選択される員であり；置換基Ｒ46が不在以外であると選択される場合、それは、前記窒素原子および部分式（４．０．０）で表される前記部分が第4級形になる結果をもたらすと理解される〕
で表されるアザ単環式部分であり；
　［Ｒegionδ］は：
−−１．　部分式（５．３．０）：
【００４０】
【化３２】
2004099618.tif 000016
【００４１】
〔−−式中：記号“★”は、部分式（５．３．０）のＲegionγに対する結合点を示し；Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳであり；および、
−−部分式（５．３．０）は、
−−−ａ．　合計５−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該員の１つは、窒素であり；前記員の第2は、ＯおよびＳから選択され；前記Ｓは、所望により、スルホネート形であってもよく；前記ヘテロ環基は、オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリルおよびｉｓｏ−チアゾリルからなる群より選択されるか；または、
−−−ｂ．　合計５−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該２つの員は、窒素であり；前記員の第3または第4は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択され；前記Ｓは、所望により、スルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；前記ヘテロ環基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より独立に選択される；および、
−−Ｒ90aおよびＲ90bは、各々、水素；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニル）および−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ1）からなる群より独立に選択される員であり；ｎは、０，１および２から独立に選択される整数であり；前記（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびＨＥＴ1基は、０−３個の置換基Ｒ91で独立に置換され；ここで：
−−−ｊは、上記と同一の意味を有するが、それらから独立した基準で選択され；
−−−ＨＥＴ1は、チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロ環基であり；ここで：
−−−−Ｒ91は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ93Ｒ94；−ＮＲ93Ｒ94；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）Ｒ94；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ94；−ＮＲ93Ｓ（＝Ｏ）Ｒ94；−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ93Ｒ94；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、ＦおよびＣｌから独立に選択される０−３個の置換基で独立に置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より選択され；ここで：
−−−−−Ｒ93およびＲ94は、各々、水素；および、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より独立に選択される員である〕
で表されるヘテロ環部分；および、
−−２．　部分式（５．４，０）：
【００４２】
【化３３】
2004099618.tif 000017
【００４３】
〔−−−式中、Ｒ90a；Ｒ90b；および、ｊは、上記したと同一の意味を有するが、独立に選択される〕
で表されるヘテロ環部分；
からなる群より選択される（置換された）−ヘテロ環部分である。]
が提供される。
【００４４】
　我々の同時継続出願ｎｏｓＰ６０１６２ＷＯおよびＰ６０１９１ＷＯにも注意が引かれる。
　本発明の重要な態様は、Ｒegionδに対する制限である。同時継続のケースは、式（Ｉ）で表される別の制限に係る。
【００４５】
　本発明は、また、活性成分として式Ｉで表される化合物を含む医薬配合物および剤形を提供する。配合物または剤形の製造における式Ｉで表される化合物の使用および処置法もまた提供される。
【００４６】
　［Ｒegionα］は、本発明のＣＣＲ５レセプターモジュレータの左側端部にある。Ｒegionαと称される領域は、置換基構成成分の数種の類から選択される部分を含んでもよいが、しかし、それらの全てが存在すると考えられ、好ましくは、相互に、等量式である。
【００４７】
　Ｒegionα置換基構成成分の（Ａ．の下）第１の類は、さらに以下に説明するように、ヘテロ環式フェニルメチレン部分である。ヘテロ環フェニルメチレン部分の実施態様（Ａ．１．の下）の好ましい群は、部分式（１．０．０）：
【００４８】
【化３４】
2004099618.tif 000018
【００４９】
で表されるヘテロフェニルメチレン部分からなる群を含む。
　置換基Ｒ5は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ4−および−Ｓ（＝Ｏ）p−（ここで、Ｒ4は、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。）からなる群より独立に選択される員である。
【００５０】
　置換基Ｒ6は、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2；−ＣＮおよび−ＯＨからなる群より独立に選択される員である。最も好ましくは、Ｒ6は、水素であり、この位置に置換基は、存在しない。
【００５１】
　部分式（１．０．０）のうちには、示されていないその位置異性体が含まれるが、それは、所望による置換基Ｒ7およびＲ8が異なる場合に生ずる。置換基Ｒ7およびＲ8は、“（Ｒ7）m”および“（Ｒ8）m”（ここで、ｍは、０、１および２から選択される整数であると定義される。）のようなそれらの表現によって示される通り、１回もしくは２回存在するか、または、全く存在しない。本発明の最も好ましい実施態様において、ｍは、０であるが、これとは別の実施態様においては、ｍは、１である。
【００５２】
　置換基Ｒ7およびＲ8は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＲ4b−；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4b−；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4b；−ＮＲ4aＳ（＝Ｏ）pＲ4b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4aＲ4b；ジメチルえを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、−Ｆおよび−Ｃｌから独立に選択される0−3個の置換基で独立に置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシを含む。置換基Ｒ4aおよびＲ4bは、したがって、水素および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択される。Ｒ7およびＲ8置換基群に関して、それらが存在しない（ｍ＝０）か、それらが存在する場合には、それらがメチル；シクロプロピル；シクロブチル；メトキシ；−ＣＯＯＨ；−ＯＨ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたは−ＣＦ3であることが好ましい。これらの選択のうち、Ｒ7およびＲ8についてのさらに好ましい置換基選択は、それらが存在しないか、または、それらが−Ｆまたは−Ｃｌであることである。
【００５３】
　式（１．０．０）によって定義したＲ5は、好ましくは、直接結合である。部分Ｒ5は、これとは別に、−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ4−(ここで、Ｒ4は、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。）；および、−Ｓ（＝Ｏ）p−から選択することもできる。
【００５４】
　部分式（１．０．０）において、置換基Ｒ12aの存在は、下付き文字“ｊ”によって決定され、これは、０，１および２から独立に選択される整数である。したがって、ｊが０である場合、置換基Ｒ12aは、存在しないであろう。ｊが１または２である場合、１つまたは２つの置換基Ｒ12aが存在してもよく、これらは、部分式（１．０．０）中のいずれの利用可能な炭素原子と結合していてもよい。
【００５５】
　Ｒ12aは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、既に上記定義した通り、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。）；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＨ2；−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択される員であり；前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニル基は、０−２個の置換基Ｒ9で置換され；ここで、Ｒ9は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。）；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4b；−ＮＲ4aＳ（＝Ｏ）pＲ4b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4aＲ4b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、ＦおよびＣｌから独立に選択される０−３個の置換基で独立に置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に選択される員である。
【００５６】
　Ｒ12a置換基が存在し、かつ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルまたはフェニル基からなる場合、それは、所望により、上記列挙した群から独立に選択されるさらなる置換基Ｒ9によって一−または二−置換されていてもよい。これとしては、特に、ＦおよびＣｌから独立に選択される１−３個の置換基によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルが挙げられる。したがって、置換基−ＣＦ3は、部分式（１．０．０）で表される化合物におけるＲ9の好ましい定義である。
【００５７】
　Ｒ12b置換基は、部分式（１．０．０）で表されるヘテロ環基の窒素原子に直接結合し、その存在は、下付き文字“ｊ”によって決定され、ｊは、０、１および２から独立に選択される整数である。したがって、ｊが０である場合、置換基Ｒ12bは存在しない。その場合、窒素原子は、共有二重結合によって部分式（１．０．０）で表されるヘテロ環基の隣接する原子に結合する。ｊが１または２である場合、部分式（１．０．０）で表されるヘテロ環基の窒素原子に結合する１つまたは２つの置換基Ｒ12bが存在するであろう。このような２つのＲ12b置換基が結合する場合、窒素原子は、第４級形である。置換基Ｒ12bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからなる群より独立に選択され；前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０−２個の置換基Ｒ9で置換され；Ｒ9は、それがそれらより独立に選択される以外は、上記定義したＲ9におけると同じ意味を有する。
【００５８】
　部分式（１．０．１）：
【００５９】
【化３５】
2004099618.tif 000019
【００６０】
によって表される基は、単環式ヘテロ環基；または、前記ヘテロ環基を含有する２環式ベンゾ縮合環システムを表し；前記ヘテロ環基は、合計５−または６−員を含有し、該員の１つまたは２つは、窒素であり、所望による第2の窒素原子の存在は、“［Ｎ］”によって表され；前記ヘテロ環基または環システムは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル、ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；インドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キノリニル；ｉｓｏ−キノリニルおよびキナゾリニルからなる群より選択される。
【００６１】
　部分式（１．０．０）で表されるＮ−含有ヘテロ環部分は、例えば、
【００６２】
【化３６】
2004099618.tif 000020
【００６３】
のような部分式（１．０．４）−（１．０．１０）によって表される幾つかのＲegionαの好ましい実施態様をもたらす。
　（Ａ．２の下）Ｎ−含有ヘテロ環フェニルメチレン部分のさらなる群は、部分式（１．１．０）：
【００６４】
【化３７】
2004099618.tif 000021
【００６５】
　〔式中、記号“★”およびＲ5；Ｒ6；Ｒ7；Ｒ8；ｊおよびｍは、上記定義した通りであり；
　Ｒ13aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択される員であり；前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０−２個の置換基Ｒ11で置換され；ここで、Ｒ11は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4b；−ＮＲ4aＳ（＝Ｏ）pＲ4b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4aＲ4b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、各々、ＦおよびＣｌから独立に選択される０−３個の置換基で独立に置換される。）；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に選択される員であり；Ｒ13bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびフェニルからなる群より選択され；前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０−２個の置換基Ｒ11で置換され；Ｒ11は、それがそれらより独立に選択される以外は、上記におけると同一の意味を有する〕
に入る数種の亜群を含む。
【００６６】
　部分式（１．１．１）：
【００６７】
【化３８】
2004099618.tif 000022
【００６８】
で表される部分は、とりわけ、合計５−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し、該員の１つは、窒素であり、Ｑは、ＯおよびＳから選択される。
　ヘテロ環基は、オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；ｉｓｏ−チアゾリル；モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択することができる。
【００６９】
　部分式（１．１．１）の基を含有する部分式（１．１．０）で表される部分は、部分式（１．１．３）−（１．１．９）：
【００７０】
【化３９】
2004099618.tif 000023
【００７１】
によって表されるＲegionαの好ましい実施態様をもたらす。
　これとは別の好ましい実施態様において、ヘテロ環基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択することができる。
【００７２】
　Ｒegionαのさらに好ましい実施態様は、例えば：
【００７３】
【化４０】
2004099618.tif 000024
【００７４】
の部分式（１．１．２０）−（１．１．２４）によって表される。
　(Ｂの下）Ｒegionα部分のもう１つの類は、以下に詳細に説明するように、数種の基から独立に選択することのできる（置換された）−アミド−アリールまたは−ヘテロ環部分である。
【００７５】
　Ｒegionαの（置換された）−アミド−アリールまたは−ヘテロ環部分の第１のこのような類は、基のアミド−アリールまたは−ヘテロ環部分が、部分式（２．０．０）：
【００７６】
【化４１】
2004099618.tif 000025
【００７７】
　〔式中、Ａのさらなる定義中の記号“★”およびＲ4およびＲ6；および、ｍ、Ｒ7およびＲ8は、上記列挙した置換基が全て独立に選択される以外は、上記部分式で定義した通りである。〕
によって表されるように、アルキル−、アルケニル−またはアルキニルによって置換されているものである。
【００７８】
　部分式（２．０．０）における部分Ａは、以下に考察するように、部分の数種の異なる類からなる群より独立に選択される員である。部分式（２．０．３）：
【００７９】
【化４２】
2004099618.tif 000026
【００８０】
　〔式中、記号Ｒ7；Ｒ8およびｍは、上記列挙した置換基の全てが上記した前記部分式におけるそれらの選択とは独立に選択される以外は、上記部分式で定義した通りであり；記号“★”は、部分式（２．０．０）のその他残りの部分に対する部分Ａの結合点を示す〕
によって表される第１の類は、本発明の好ましい実施態様である。
【００８１】
　部分Ａのさらなる実施態様は、部分式（２．０．４）および（２．０．５）によって表される。部分式（２．０．４）は：
【００８２】
【化４３】
2004099618.tif 000027
【００８３】
であり；それは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される単環式ヘテロ環基を表す。部分式（２．０．３）の部分において、記号Ｒ12aおよびＲ12bならびにそれらの存在を決定する下付き文字“ｊ”は、ｊが０または１であり、上記列挙した置換基が全て上記それらの選択とは独立に選択される以外は、上記部分式で定義した通りであり；記号“★”は、部分式（２．０．０）のその他残りの部分に対する部分Ａの結合点を示す。
【００８４】
　部分Ａのさらなる実施態様は、部分式（２．０．５）：
【００８５】
【化４４】
2004099618.tif 000028
【００８６】
によって表され；
　それは、合計５−員を含有する単環式ヘテロ芳香族基を表し；該員の１つは、窒素であり；Ｑは、ＯおよびＳから選択され、前記Ｓは、所望により、スルホネート形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよい。前記ヘテロ環基は、オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；および、ｉｓｏ−チアゾリル；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択することができる。記号Ｒ13aおよびＲ13bならびにそれらの存在を決定する下付き文字“ｊ”は、ｊが０または１であり、上記列挙した置換基が全て上記した前記部分式におけるそれらの選択とは独立に選択される以外は、上記部分式で定義した通りであり；記号“★”は、部分式（２．０．０）のその他残りの部分に対する部分Ａの結合点を示す。
【００８７】
　基Ｒ5aは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される。本発明の好ましい実施態様において、Ｒ5aは、直接結合である。しかし、それは、Ｒ5aが−ＣＯ−または−ＳＯ2−である場合には、２価部分Ｗ1が、直接結合である意味をさらに含むように定義される。
【００８８】
　部分式（２．０．０）において、Ｒ27は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルからなる群より選択される員であり；前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含むＲ27は、０−３個の置換基Ｒ28で置換されていてもよく；ここで、Ｒ28は、Ｆ；Ｃｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30；−ＮＲ29Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ30および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ29Ｒ30からなる群より選択され；ここで、Ｒ29およびＲ30は、各々、水素；および、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選択される。
【００８９】
　部分Ｗ1は、以下の：
【００９０】
【化４５】
2004099618.tif 000029
【００９１】
を含む、部分式（２．０．６）−（２．０．１６）で表される２価部分からなる群より独立に選択される員であり；式中：記号“→”は、部分式（２．０．０）における窒素原子に対する部分Ｗ1の結合点を示し；記号“★”は、部分式（２．０．０）で表される残る部分を表す部分Ｒ27に対する部分Ｗ1の結合点を示し；Ｒ25およびＲ26は、各々、水素；ＦおよびＯＨから独立に選択される０または１個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；および、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシからなる群より独立に選択される員である。
【００９２】
　ブリッジ要素−Ｎ（Ｒ4）−Ｗ1−は、これとは別に、数種の異なる官能基を構成または含有することができる。これらのうち、第一かつ最も好ましいものは、アミド官能基であり、これは、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−として表すことができる。その他の官能基のタイプとしては、部分式（２．０．６）−（２．０．１６）の範囲に入るスルホンアミドおよびウレイド部分が挙げられる。
【００９３】
　好ましいアルキルおよびアルケニル基Ｒ27としては、メチル；エチル；ｉｓｏ−プロピル；ｔ−ブチルおよびプロペニル（アリル）が挙げられる。これらアルキルおよびアルケニル基は、０−３個の置換基Ｒ28で置換されていてもよい。置換基が存在する場合、それは、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；ＣＦ3；ＣＨ3；ＯＣＨ3；ＣＮ；ＮＨＣＨ3；Ｎ（ＣＨ3）2；ＮＨＣＯＣＨ3；ＮＣＨ3（ＣＯＣＨ3）およびＮＨ2から独立に選択される１つの置換基であることが好ましい。したがって、Ｒegionαを構成する本発明の好ましい実施態様である部分式（２．０．０）で表される基としては、例えば：
【００９４】
【化４６】
2004099618.tif 000030
【００９５】
のような部分式（２．０．３０）−（２．０．３６）で表される部分が挙げられる。
　（置換された）−アミド−アリール部分の第２の類を含むＲegionαは、基のアミド−アリール部分が、部分式（２．１．０）：
【００９６】
【化４７】
2004099618.tif 000031
【００９７】
〔式中：Ａ；Ｗ1；記号“★”；Ｒ4；Ｒ5a；Ｒ6；および、Ａのさらなる定義におけるｍ、Ｒ7およびＲ8は、上記部分式において、上記列挙した置換基の全てがそれらの上記選択とは独立に選択される以外は、上記したのと同一の意味を有する〕
によって表されるように、−（シクロアルキル）または−アルキル（シクロアルキル）で置換されているものである。Ｒ32は、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ここで、ｎは、０、１および２から選択される整数であり；ｎが０である場合、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルのα−炭素原子は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルで置換され；前記アルキルまたはフェニルは、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨまたはＮＨ2の１個または2個で置換され；ｎが１または２である場合、生ずるメチレンまたはエチレン基は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＮＨ2；Ｎ（ＣＨ3）2；ＯＨ；ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい。基本的な（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を含むＲ32は、また、０−３個の置換基Ｒ28で置換され；Ｒ28は、部分式（２．０．０）の下の基Ｒ27に対する置換基に関してさらに上記定義したのと同一の意味を有するが、それらより独立に選択されることに注意する必要があるであろう。
【００９８】
　Ｒ32の範囲内の典型的なシクロアルキルおよびアルキルシクロアルキル基としては、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルエチル；シクロペンチルプロプメチルおよびシクロペンチルメチルが挙げられる。これらシクロアルキルおよびアルキルシクロアルキル基についてのさらに好ましい１つの置換基としては、Ｆ；ＣｌおよびＣＮが挙げられ、とりわけ、ＯＨ；ＯＣＨ3およびＮＨ2が挙げられる。したがって、Ｒegionαの好ましい実施態様である部分式（２．１．０）で表される基としては、部分式（２．１．３）−（２．１．１０）：
【００９９】
【化４８】
2004099618.tif 000032
【０１００】
が挙げられる。
　Ｒegionαの（置換された）−アミド−アリール部分の第３の類は、その基のアミド−アリール部分が、部分式（２．２．０）：
【０１０１】
【化４９】
2004099618.tif 000033
【０１０２】
〔式中：Ａ；Ｗ1；記号“★”；およびＲ4；Ｒ5a；Ｒ6；および、Ａの定義におけるｍ、Ｒ7およびＲ8は、上記列挙した置換基の全てが独立に選択される以外は、上記したのと同一の意味を有する〕
で表されるアリール−およびヘテロ環−置換された−アミド−アリール部分で置換されているものである。
【０１０３】
　部分Ｒ35は、フェニル；フリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；３Ｈ−インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズオキゾリル；ベンズイソオキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンゾキシジアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニルおよびキノキサリニルからなる群より選択することができる。
【０１０４】
　Ｒ35の好ましい意味は、フェニル；ピロリル；オキサゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；トリアゾリル；インドリル；ベンズイミダゾリル；ベンゾトリアゾリル；キノリニル；チエニル；フルフリル；ベンゾフラニル；チアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；および、ベンゾオキサゾリル；ならびに、ベンゾオキサジアゾリルである。テトラヒドロピラニル；オキセタニル；アゼチジニルおよびテトラヒドロフラニルが最も好ましい。基Ｒ35は、３個の置換基Ｒ28で置換されていてもよく；この場合、Ｒ28は、上記定義したと同一の意味を有するが、独立に選択される。
【０１０５】
　Ｒ35の範囲に入るこれとは別のアリールおよびヘテロアリール基としては、フェニル；ピロリル；イミダゾリル；ピリジル；オキサゾリル；フリルおよびベンゾフラニルが挙げられる。これらの基に対する好ましい１個または２個の置換基としては、−ＣＮ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯＮＨ2；−ＣＨ3；−ＣＦ3および−ＯＣＨ3が挙げられる。
【０１０６】
　したがって、Ｒegionαの好ましい実施態様である部分式（２．２．０）で表される基としては、部分式（２．２．３）−（２．２．１４）：
【０１０７】
【化５０】
2004099618.tif 000034
【０１０８】
が挙げられる。
　［Ｒegionβ］は、上記したＲegionαと以下に記載するＲegionγとの間のブリッジ要素を含む。
【０１０９】
　Ｒegionβのアルキルブリッジ要素は、部分式（３．０．０）：
【０１１０】
【化５１】
2004099618.tif 000035
【０１１１】
　〔式中：記号“★”は、部分式（３．０．０）で表されるアルキルブリッジ要素部分の式（Ｉ）で表されるモジュレータ化合物のＲegionαに対する結合点を表し；記号“→”は、部分式（３．０．０）で表されるアルキルブリッジ要素部分の式（Ｉ）で表されるモジュレータ化合物のＲegionγに対する結合点を表す〕
で表される部分を含む。置換基Ｒ40およびＲ41は、両方とも、水素；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒドロキシおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシからなる群より独立に選択されるが、ただし、Ｒ40およびＲ41の一方のみが、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシまたはヒドロキシであってもよく、Ｒ40およびＲ41の他方の１つは、水素；および、ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択される。
【０１１２】
　したがって、Ｒ40およびＲ41は、水素；メチル；エチル；ジメチル、すなわち、Ｒ40またはＲ41が結合する１つの炭素原子に結合する２つのメチル基；ヒドロキシ；メトキシ；エトキシまたはプロポキシであってもよい。
【０１１３】
　部分式（３．０．０）で表されるアルキルブリッジ要素の幾つかの典型的な実施態様としては、例えば：
【０１１４】
【化５２】
2004099618.tif 000036
【０１１５】
の部分式（３．０．１）−（３．０．７）で表される部分が挙げられる。
　本発明のモジュレータ化合物の最も好ましい実施態様においては、Ｒ40およびＲ41の両方ともが水素であり；部分式（３．０．０）で表されるアルキルブリッジ要素は、未置換のエチレンである。好ましい実施態様においては、１つのメチル；ヒドロキシまたはメトキシ置換基が存在してもよく；部分式（３．０．８）−（３．０．１０）：
【０１１６】
【化５３】
2004099618.tif 000037
【０１１７】
で表されるもののようなアルキルブリッジ要素をもたらす。
　［Ｒegionγ］は、部分式（４．０．０）：
【０１１８】
【化５４】
2004099618.tif 000038
【０１１９】
　〔式中：記号“★”は、部分式（４．０．０）で表されるアザ単環式部分のＲegionβに対する結合点を表し；記号“→”は、Ｒegionδに対する結合点を表す記号である〕
で表される部分からなる群より選択される員である。部分式（４．０．０）で表される部分において、窒素原子は、前記ヘテロ環部分をＲegionβに共有結合させることに注意することが必要であろう。
【０１２０】
　部分式（４．０．０）の一部を構成する部分式（４．０．１）：
【０１２１】
【化５５】
2004099618.tif 000039
【０１２２】
で表されるヘテロ環部分は、合計４−ないし７−員を含有する単環式ヘテロ環基を表し；該員の１つは、窒素であり；前記ヘテロ環基は、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニルおよびアゼピニルから本質的になる群より独立に選択される員であり；前記基は、ホモピペリジニルとも称すことができる。Ｒegionγを定義する部分式（４．０．０）で表される部分に関して、部分式（４．０．２）−（４．０．５）：
【０１２３】
【化５６】
2004099618.tif 000040
【０１２４】
によって表される基が含まれる。
　部分式（４．０．０）で表される上記定義した部分は、所望により、Ｒ45で一置換され；Ｒ45は、存在しないか、または、ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−ＣＦ3；−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、上記定義した通りである。）；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＲ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）Ｒ4b；−ＮＲ4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4b；−ＮＲ4aＳ（＝Ｏ）pＲ4b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4aＲ4b（ここで、Ｒ4aおよびＲ4bは、各々、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから独立に選択される。）から本質的になる群より独立に選択される員である。部分式（４．０．０）で表される部分において、置換基Ｒ45が上記したヘテロ環基の１つの炭素原子に結合されることが理解されるであろう。Ｒ45が（Ｃ１）アルキルとして定義される場合、メチル置換基は、ヘテロ環基の１つの炭素原子上に２回生じてもよく；すなわち、ジメチル置換基であってもよいことがさらに理解される必要があろう。
【０１２５】
　置換基Ｒ46は、存在しないか、または、水素；および、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシおよび−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、上記定義した通りである。）から独立に選択される0または1個の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；および、→Ｏから本質的になる群より独立に選択される員である。置換基Ｒ46が不在以外であると選択される場合、それは、前記窒素原子および部分式（４．０．０）で表される前記部分が第4級形になる結果をもたらすであろうと理解されるだろう。しかし、概して、本発明の化合物の第４級形は、非第４級の対応形ほど好ましくはないが、当業者であれば、幾つかの具体的な実施態様がその非−第４級形よりもその第４級形においてさらに有益な性質を有するかもしれないことを容易に予想することができるかもしれない。
【０１２６】
　部分式（４．０．０）で表される部分は、未置換のまま、すなわち、Ｒ45が存在しないことが好ましいが、本発明の好ましい実施態様の範囲に含まれる置換された部分の幾つかの例は、例えば、
【０１２７】
【化５７】
2004099618.tif 000041
【０１２８】
の部分式（４．０．６）−（４．０．１３）で表されるものである。
　［Ｒegionδ］は、式（Ｉ）で表される化合物の右端を構成し、上記したＲegionγに直接結合される。式（Ｉ）で表される化合物のＲegionδは、（置換された）−ヘテロ環部分の２つの亜類を含む。
【０１２９】
　このようなヘテロ環部分の第一の亜類は、部分式（５．３．０）：
【０１３０】
【化５８】
2004099618.tif 000042
【０１３１】
〔式中：記号“★”は、部分式（５．３．０）のＲegionγに対する結合点を示し；Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ｒ90aおよびＲ90bは、水素；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニル）および−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ1）からなる群より独立に選択され；ｎは、０，１および２から選択される整数である。〕
で表されるものから選択される。さらに、ｊは、上記と同一の意味を有するが、しかし、独立に選択される。ｊが０であると、その場合、Ｒ90b置換基が存在せず、さらに好ましい。しかし、本発明の好ましい実施態様は、また、ｊが１であり；Ｒ90bがメチルであるものを含む。
【０１３２】
　ヘテロ環基ＨＥＴ1は、チエニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニルおよびモルホリニルからなる群より選択することができる。
【０１３３】
　上記したアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環基は、所望により、Ｆ；Ｃｌ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ93；−オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＣＯＮＲ93Ｒ94；−ＮＲ93Ｒ94−；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）Ｒ94；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ94；−ＮＲ93Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ94；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ93Ｒ94（ここでＲ93およびＲ94は、各々、水素；および、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より独立に選択される員である）；（各々、ＦおよびＣｌから独立に選択される１−３個の置換基で置換されている）ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシからなる群より独立に選択される３個以下の置換基Ｒ91で置換されている。
【０１３４】
　部分式（５．３．０）の部分の一部を構成するヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳの２つ以上を含有する５員環単環基、例えば、オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；ｉｓｏ−チアゾリル；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルであってもよい。
【０１３５】
　好ましい実施態様としては、式（５．３．５）−（５．３．９）：
【０１３６】
【化５９】
2004099618.tif 000043
【０１３７】
が挙げられる。
　したがって、以下は、部分式（５．３．１５）−（５．３．２６）：
【０１３８】
【化６０】
2004099618.tif 000044
【０１３９】
によって表されるように、部分式（５．３．０）に従い、Ｒegionδを定義する部分を含む本発明の化合物の好ましい実施態様である。
　Ｒegionδを定義する（Ｃ．２．下）部分の第２の亜類は、部分式（５．４．０）：
【０１４０】
【化６１】
2004099618.tif 000045
【０１４１】
　〔式中、Ｑ；Ｒ90aおよびＲ90bは、上記定義したと同一の意味を有するが、独立に選択される〕
で表されるものから選択することができる。
【０１４２】
　ヘテロ環基は、窒素原子が結合点である以外は、式（５．３．０）におけると同一であってもよい。したがって、式（５．４．５）−（５．４．８）：
【０１４３】
【化６２】
2004099618.tif 000046
【０１４４】
がもたらされる。
　Ｒegionδの好ましい実施態様は、部分式（５．４．１０）−（５．４．１７）：
【０１４５】
【化６３】
2004099618.tif 000047
【０１４６】
によって表される。
　本発明の化合物は、酸、エステルまたはその他の化学的な誘導体の形で使用することができる。当分野周知の方法に従い、種々の有機および無機酸および塩基から誘導される薬学的に許容可能な塩類の形でこれら化合物を使用することもまた本発明の範囲内である。本明細書で使用する“薬学的に許容可能な塩”という表現は、その塩の形で使用される式（Ｉ）で表される化合物を含む活性成分であり、とりわけ、前記活性成分またはその他先に開示した塩形と比較して、前記塩形が前記活性成分に薬物動態学的性質の改良を生ずる場合を意味することを意図する。
【０１４７】
　前記活性成分の薬学的に許容可能な塩形は、また、先に有しなかった所望される薬物動態学的性質を前記活性成分に始めて付与することができ、その体内における治療学的活性に関して前記活性成分の薬力学に決定的にさえ影響を及ぼすことができる。
【０１４８】
　好ましい影響を及ぼすことのできる前記活性成分の薬物動態学的性質としては、例えば、前記活性成分が細胞膜を横切って移動する様式が挙げられ、ひいては、前記活性成分の吸収、分配、生体内変化または排泄に直接かつ決定的な影響を及ぼすことができる。医薬組成物の投与ルートが重要であり、かつ、種々の解剖学的、生理学的および病理学的因子が生物利用性に決定的に影響を及ぼしうるものの、前記活性成分の溶解度は、通常、使用されるその個々の塩形の特性に依存する。さらに、水溶液は、活性成分の処置される患者の体内への最も迅速な吸収を生じうるが、脂質溶液および懸濁液は、固体剤形と同様に、より遅い吸収をもたらしうる。前記活性成分の経口摂取は、安全性、便宜性および経済性の理由により、最も好ましい投与ルートであるが、このような経口剤形の吸収は、物理的特性、例えば、極性；胃腸粘膜の刺激によって生ずる嘔吐；消化酵素および低いｐＨによる分解；食物またはその他薬剤の存在における不規則な吸収または振せん麻痺；および、粘膜、腸内細菌叢または肝臓の酵素による代謝によって悪影響を受けるかもしれない。前記活性成分の種々の薬学的に許容可能な塩形への配合は、経口剤形の吸収の際に遭遇する上記列挙した問題点の１つ以上を克服または軽減するのに有効であるかもしれない。
【０１４９】
　周知の薬学的に許容可能な塩類としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレート、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタノエート、グルコネート、グリセロホスフェート、ヘミコハク酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒップレート、塩酸塩、臭酸塩、ヨード酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イセチオネート、乳酸塩、ラクトバイオネート、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、オレイン酸塩、パーモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ホスホネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、ナトリウムホスフェート、ステアレート、スクシネート、硫酸塩、スルホサリチレート、酒石酸塩、チオシアネート、チオマレエート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
　本発明の化合物の塩基塩類としては、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム；有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）との塩類；および、アミノ酸、例えば、アルギニン、リシン等との塩類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピルおよびｔ−ブチルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド；ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルサルフェート、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミルサルフェート；（Ｃ10−Ｃ18）アルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド；および、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハライド、例えば、ベンジルクロライドおよびフェネチルクロライドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような塩類は、本発明の水溶性および油溶性化合物の両方ともを製造可能とする。
【０１５１】
　上記列挙した薬学的な塩類のうち、好ましいものとしては、酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、ヘミスクシネート、ヒップレート、塩酸塩、臭酸塩、イセチオネート、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホネート、ピバレート、ナトリウムホスフェート、ステアレート、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマレート、トシレートおよびトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５２】
　本発明の化合物がこのような薬学的に許容可能な塩類を形成することのできる２つ以上の基を含有する多重塩形も本発明の範囲に含まれる。典型的な多重塩形の例としては、ビタートレート、ジアセテート、ジフマレート、ジメグルミン、ジホスフェート、ジナトリウムおよびトリ塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５３】
　本発明の化合物は、単独で投与することもできるが、投与および標準薬学実施の意図するルートに関して選択される、概して、１つ以上の適当な薬学的賦形剤、希釈剤または担体を添加して投与されるであろう。
【０１５４】
　例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、錠剤、カプセル、小卵、エリキシル、溶液または懸濁液の形で、経口または舌下投与することができ、これらは、即時または制御しつつ放出される用途のために、香味剤または着色剤を含有してもよい。
【０１５５】
　このような錠剤は、賦形剤、例えば、微結晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ジカルシウムホスフェートおよびグリシン；崩壊剤、例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカ澱粉）；アルギン酸およびある種の複合体シリケート；および、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、シュクロース、ゼラチンおよびアカシアを含有することができる。また、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが挙げられる。
【０１５６】
　同タイプの固体組成物も、また、ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。これに関する好ましい賦形剤としては、ラクトースまたは乳糖、および、高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性の懸濁液および／またはエリキシルについては、式（Ｉ）で表される化合物は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または染料と、乳化剤および／または懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンと、および、これらの組合せと合わせることができる。
【０１５７】
　式（Ｉ）で表される化合物は、また、非経口的に、例えば、静脈内、腹腔内、鞘内、心室内、イントラステルナリー（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、頭蓋内、筋肉内または皮下注射することができるか、または、それらは、注入技術によって投与することができる。それらは、その他の物質、例えば、溶液を血液と等張とするために十分な塩類またはグルコースを含有することのできる滅菌水溶液の形で最もよく使用される。水溶液は、必要とあらば、（好ましくは、ｐＨ３−９に）適当に緩衝される。滅菌条件下での適当な非経口配合物の調製は、当業者周知の標準薬学技術によって容易に達成される。
【０１５８】
　ヒト患者に対する経口および非経口投与について、式（Ｉ）で表される化合物の日投薬レベルは、通常、１マイクログラム／ｋｇ−２５ｍｇ／ｋｇ（一回または分割投与）であろう。
【０１５９】
　かくして、式（Ｉ）で表される化合物の錠剤またはカプセルは、適当には、単一または一時に２以上の投与について、０．０５ｍｇ−１．０ｇの活性化合物を含有することができる。いずれの場合においても、医師が、個々の患者についての最も適当と思われる実際の投薬を決定するであろうし、それは、個々の患者の年齢、体重および応答とともに変化させられるであろう。上記投薬は、平均的な場合の例である。当然のことながら、より高いかまたはより低い投薬範囲がメリットである個々の例が存在しうるが、このような場合も、本発明の範囲内である。
【０１６０】
　式（Ｉ）で表される化合物は、鼻腔内投与または吸入によっても投与することができ、適当な圧縮不活性ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン；ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ　１３４ａ）；二酸化炭素またはその他の適当なガスを使用して、加圧容器またはネブライザーから乾燥粉末インハラーまたはエアロゾルスプレー供与の形で供給するのが便利である。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を供給するためにバルブを設けることによって決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、例えば、溶剤としてエタノールおよび圧縮不活性ガスの混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を収容することができ、これは、さらに、滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有してもよい。インハラーまたはインスフレータで使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、式（Ｉ）で表される化合物の粉末ミックスおよび適当な粉末基材、例えば、ラクトースまたは澱粉を含有するように配合することができる。
【０１６１】
　エアロゾルまたは乾燥粉末配合物は、好ましくは、各計量用量または“パフ（ｐｕｆｆ）”が患者に供給するための式（Ｉ）で表される化合物の２０μｇ−２０ｍｇを含有するように用意される。エアロゾルでの全体としての日用量は、２０μｇ−２０ｍｇの範囲であり、これは、また、単一投与で、さらに通常は、一日を通して分割した用量で投与することができる。
【０１６２】
　これとは別に、式（Ｉ）で表される化合物は、座剤またはペッサリーの形で投与することができ、または、それらは、ローション、溶液、クリーム、軟膏またはパウダーの形で局所的に適用することができる。式（Ｉ）で表される化合物は、また、スキンパッチの使用によって経皮投与することができる。これらは、また、特に、眼の神経疾患を治療するために、接眼ガラスルートによって投与することができる。
【０１６３】
　眼での使用については、化合物は、等張、ｐＨ調整された滅菌サリン中超微粉砕した懸濁液として配合することができ、好ましくは、等張、ｐＨ調整された滅菌サリンの溶液として、所望により、保存剤、例えば、ベンジルアルコニウムクロライドと組合せて配合することができる。これとは別に、それらは、軟膏、例えば、ペトロラタムに配合することができる。
【０１６４】
　皮膚に対する局所的な適用については、式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の：鉱油、液体ペトラタム、白色ペトラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン配合物、乳化ワックスおよび水の１つ以上との混合物をその中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当な軟膏として配合することができる。これとは別に、それらは、以下の：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート　６０、セチルエステルズワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１つ以上の混合物に懸濁または溶解させた適当なローションまたはクリームとして配合することができる。
【０１６５】
　式（Ｉ）で表される化合物は、それらがＣＣＲ５ケモカインレセプター活性を調節することができるように生物学的活性を有すると本明細書で記載され、したがって、または、関連する病原プロセスは、ＣＣＲ５レセプターおよびそのリガンドによって続いて媒介される。本明細書で使用する“ＣＣＲ５ケモカインレセプター活性を調節する”という表現は、ＣＣＲ５ケモカインレセプターおよびそれらのリガンドを含む基本的な生理学的プロセスおよび媒介の処置を称することを意図する。個々の患者に見られるいずれの組織、および、それらが位置することのできるこれら組織を含む細胞のいずれかの成分の中または上のＣＣＲ５レセプターの全てのタイプおよびサブタイプがこの意図する意味の範囲内に含まれる。最も一般的には、ＣＣＲ５レセプターは、単核細胞のような特定の細胞タイプの細胞膜上に位置する。ＣＣＲ５レセプターは、それらが天然に結合する種々の内因性リガンドとともに、それらがケモカインのような薬剤のそれら細胞および組織の内外への運動を行使する影響によって重要な細胞および組織機能をコントロールするシグナル経路に関与し、それを定義する。
【０１６６】
　ＣＣＲ５レセプターおよびそれらのリガンドの基本的な機能は、多数の方法で調節することであり、本発明の範囲は、いずれの特定の既存または仮説された経路またはプロセスに関して限定するものではない。かくして、処置される患者に導入される合成的に誘導されたモジュレータ、例えば、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の使用は、ＣＣＲ５ケモカインレセプターの調節を意図する意味内に含まれる。これらの外因性薬剤は、天然リガンドが置換され、それらの固有の機能が混乱させられる競争結合としてのこのような周知の機構によってＣＣＲ５レセプター活性を調節することができる。しかし、本発明は、いずれかのこのような特異な作用機構またはモードに限定されるものではない。かくして、本明細書で使用する“調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）”は、好ましくは、アンタゴニズムを包含することを意図するが、アゴニズム、部分アンタゴニズムおよび／または部分アゴニズムをも包含することを意味する。対応して、“治療学的に有効な量”という用語は、探求されている組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘いだす本化合物の量を意味する。
【０１６７】
　明細書における“患者”という用語は、特に、ヒトを指す。しかし、本発明の化合物、方法および医薬組成物は、動物の処置においても使用することができる。
　それらがＣＣＲ５ケモカインレセプター活性；および、ＣＣＲ５レセプターおよびそのリガンドによって続けて媒介される結果または関連の病原プロセスを調節することのできる生物学的活性を有する式（Ｉ）で表される化合物の代謝物または残渣も、さらに、本発明の範囲内に入る。一度合成すると、本発明に従う式（Ｉ）で表される化合物のＣＣＲ５ケモカインレセプター調節活性および特異性は、以下にさらに詳述するインビトロおよびインビボ検定を使用して、決定することができる。
【０１６８】
　式（Ｉ）で表される化合物の望ましい生物学的活性は、また、化合物の現存の生物学的性質を高める適当な官能性をそれに付加することによって改良することができ、現存の生物学的活性に対する化合物の選択性を改良するか、または、現存の生物学的活性に、さらに望ましい生物学的活性を付加する。このような変更は、当分野で公知であり、所定の生物学的システム、例えば、血液、リンパシステムおよび中枢神経システムへの生物学的浸透を増大するものが挙げられ；経口使用性を増大し；注射による投与を可能とする溶解度を増大し；物質代謝を変化させ；式（Ｉ）で表される化合物の排泄速度を変化させる。
【０１６９】
　本明細書に記載するように、ＣＣＲ５ケモカインレセプター活性の調節によって媒介されるか、または、付随する患者の病気および状態を治療または予防するのに有効な式（Ｉ）で表される化合物の投薬および投与量は、前記患者にその結果好ましい影響を及ぼすためと同様に、式（Ｉ）で表される化合物の治療的有効量を投与することを含む本発明の処置法に従い、活性成分の性質、患者のサイズ、治療の目的、治療される病理の性質、使用される個々の医薬組成物、患者が受ける同時治療および治療医師の観察および結論のような種々の因子に依存するであろう。
【０１７０】
　しかし、概して、患者に投与される式（Ｉ）で表される化合物の有効な治療用量は、１日当たり体重の約１０μｇ（０．０１ｍｇ）／ｋｇと約６０．０ｍｇ／ｋｇとの間であり、好ましくは、１日当たり体重の約１００μｇ（０．１ｍｇ）／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇとの間、さらに好ましくは、１日当たり体重の約１．０ｍｇ／ｋｇと約６．０ｍｇ／ｋｇとの間であり、最も好ましくは、式（Ｉ）で表される活性成分の１日当たり体重の約２．０ｍｇ／ｋｇと約４．０ｍｇ／ｋｇとの間である。
【０１７１】
　活性成分としての本発明の化合物以外に、さらなる治療剤および活性成分を、同時投与すること；および、含有する組成物を含む実施態様は、本発明の範囲内に含まれる。このような多重薬剤処方は、組合せ療法と称されることが多く、ＣＣＲ５ケモカインレセプター調節によって媒介されるかまたは関連する病気または状態、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症を治療および予防するのに使用することができる。治療剤のこのような組合せ使用は、治療の必要がある患者またはこのような患者となる危険性を冒すもののうち、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および関連する病原性のレトロウイルスの感染および増加を治療および予防することに関してとりわけ適切である。前記患者に投与されたいずれかの単一療法に対して抵抗性の菌株に、比較的短時間内に現れるこのようなレトロウイルス病原体の能力は、技術文献において周知である。
【０１７２】
　式（Ｉ）で表されるＣＣＲ５ケモカインレセプター調節化合物に加えて、活性剤の使用を必要とするかもしれない治療学的効能の必要性以外に、付加療法を表す活性成分、すなわち、本発明のＣＣＲ５ケモカインレセプター調節化合物によって演じられる機能を補足および補充する活性成分等の薬剤の組合せ使用を強いるかまたは高度に推奨するさらなる根本的な理由が存在するかも知れない。補助処置のために使用されるこのような補助治療剤としては、ＣＣＲ５ケモカインレセプター調節によって媒介されるかまたは関連する病気または状態を直接治療または予防する代わりに、基本的または基礎となるＣＣＲ５ケモカインレセプター調節病気または状態より直接もたらされるか、または、間接的に付随する病気または状態を治療する薬剤が挙げられる。例えば、基本的なＣＣＲ５ケモカインレセプター調節病気または状態がＨＩＶ感染および増加である場合、日和見の感染；腫瘍；および、免疫寛容状態の結果として生ずるその他の状態を治療することが必要であるかまたは少なくとも望ましいかもしれない。その他の活性剤は、例えば、免疫刺激を生じさせるか、または、初期かつ基礎となるＨＩＶ感染症に付随する痛みおよび炎症を治療するために、式（Ｉ）で表される化合物とともに使用することができる。
【０１７３】
　かくして、本発明の処置方法および医薬組成物は、単一療法の形で式（Ｉ）で表される化合物を使用することができるが、前記方法および組成物は、また、式（Ｉ）で表される１つ以上の化合物が１つ以上の公知治療剤、例えば、明細書にさらに記載するものと組合せて同時投与される多重療法の形で使用することもできる。
【０１７４】
　本発明は、また、前記医薬組成物を患者に投与する処置法を提供する。このような方法は、ＣＣＲ５ケモカインレセプター活性；および、それが相互作用または結合するＣＣＲ５レセプターおよび活性リガンドによって続いて媒介される結果としてまたは関連して起こる病原性プロセスを調節することによって病気または状態を治療または予防することに係る。ＣＣＲ５レセプター；および、その他のケモタクチックサイトカイン、すなわち、ケモカインのレセプターは、動物体内で生ずる多数のプロセスをコントロールする鍵となる役割を演ずる。４０種より多くの種が４つの族に分割されるケモカインレセプターは、存在することが現在公知であり；一般に多数の構造的特徴を有する蛋白質であり；これらは、化学的シグナルを介して作用する。ケモカインのα族において、１つのアミノ酸（Ｘ）は、第１の２つのシステイン残基を分離するが、他方、β−ケモカインにおいては、第１の２つのシステイン残基は、相互に、（Ｃ−Ｃ）隣接する。したがって、これら２つの族は、それぞれ、ＣＸＣおよびＣＣケモカインと同定される。ケモカインは、それらが結合するケモカインの類、続いて“Ｒ”および数に従い命名される“ケモカインレセプター”と称されるＧ−蛋白質−結合７−膜透過ドメイン蛋白質の族に属する特異的な細胞表面レセプターを結合する。かくして、“ＣＣＲ５”は、Ｃ−Ｃケモカインレセプターである。さらなる詳細については、Ｈｏｒｕｋ，　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．１５，１５９−１６５（１９９４）を参照。かくして、ＣＣＲ５は、β−ケモカインレセプター族に属し、これは、現在のところ、８つの員、ＣＣＲ１−ＣＣＲ８を含有することが公知である。
【０１７５】
　ケモカインレセプターのＣＣタイプは、種々のシグナル蛋白質、例えば、単核細胞、化学走性誘引蛋白質ＭＣＰ−１、−２、−３、−４−および−５；エオタキシン−１；マクロファージ炎症性蛋白質ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β；および、正常なＴ−細胞発現および分泌ＲＡＮＴＥＳである活性化の際に調節されるものと相互作用する。ケモカインレセプターのＣＣＲ５タイプは、特に、単核細胞、活性化されたＴ細胞、樹状細胞および天然のキラー細胞中のＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β；および、ＲＡＮＴＥＳと相互作用することが知られている。これらβ−ケモカイン類は、好中球に作用しないが、しかし、むしろ、単核細胞、好酸球、好塩基球およびリンパ球を種々の選択度合いで誘引する。
【０１７６】
　本発明は、ＨＩＶ感染症を治療または予防するのに有用な式（Ｉ）で表される化合物；および、治療方法；ならびに、活性成分としてこのような化合物を含有する医薬組成物に係る。本明細書で使用する“ＨＩＶ”という用語は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を称し、これは、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の病原体であり；免疫システムの進行性破壊、および、中枢および末梢神経システムの退化をもたらす病気である。いくつかのＨＩＶ複製阻害剤がＡＩＤＳに対する治療または予防剤として現在使用されており、その他多数も現在検討中である。
【０１７７】
　細胞表面ＣＤ４以外に、標的細胞に入るために、ヒト免疫不全ウイルスは、とりわけ、ケモカインレセプター、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ−４を、ウイルス原発レセプターＣＤ４と同様に必要とすることが、最近、示されている。原発マクロファージ−刺激性菌株のエンベロープグリコ蛋白質によって媒介されるＨＩＶエントリーのための重要な補助因子は、ＣＣＲ５であり；これは、既に記載した通り、β−ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βについてのレセプターである。ＣＣＲ５媒介ＨＩＶエントリーについてのさらなる記載については、Ｄｅｎｇ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３８１，　６６１−６６６（１９９６）を参照。
【０１７８】
　ＨＩＶは、そのエンベロープ蛋白質ｇｐ１２０の領域を介して細胞上のＣＤ４分子に結合し、ｇｐ１２０は、マルチ−サブユニット複合体の一部であり、最も好ましくは、ｇｐ１６０のトリマー、すなわち、ｇｐ１２０＋ｇｐ４１である。ＨＩＶのｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位が細胞表面上のＣＤ４分子と相互作用し、トリマーを横切るコンホメーションの変化をトリガーし、これにより、それをもう１つの細胞表面レセプター、例えば、ＣＣＲ５と結合可能とする。これは、ひいては、ｇｐ４１をして、細胞膜との融合を誘発させ、ウイルス心（ｖｉｒａｌ　ｃｏｒｅ）の細胞へのエントリーを可能とする。また、マクロファージ刺激性ＨＩＶおよびＳＩＶエンベロープ蛋白質は、ＣＣＲ５を介するＣＤ４＋細胞上のシグナルを誘発することが示されており、これにより、ウイルスの複製が高められる。この現象についての説明は、Ｗｅｉｓｓｍａｎ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３８９，　９８１−９８５（１９９７）参照。さらに、Ｗｕ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３８４，　１７９−１８３（１９９６）；および、Ｔｒｋｏｌａ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３８４，　１８４−１８７（１９９６）に記載されているように、ｇｐ１２０と溶解性のＣＤ４との複合体がＣＣＲ５と特異的に相互作用し、天然のＣＣＲ５リガンドの結合を阻害することが示されている。β-ケモカインおよび関連分子、例えば、（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳが細胞膜に対するＨＩＶ融合および続く感染を、Ｄｒａｇｉｃ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３８１，　６６７−６７３（１９９６）に記載されているように、両方とも、インビトロで、および、動物モデルで予防することがさらに立証されている。最後に、ＣＣＲ５が存在しないと、Ｎａｔｕｒｅ，　３８２，　６６８−６６９（１９９６）に記載されているように、ＨＩＶ−１感染からの保護を生じないようである。特に、ＣＣＲ５遺伝子，△３２で継承されるフレームシフト変異は、インビトロでの遺伝子の機能的発現をなくすることが示されており、突然変異に対して同型の個体は、ＨＩＶ感染を受けないようであり、他方、同時に、それらは、この変異体により免疫反応を十分に発揮しえないようである。さらに、ＨＩＶにより感染されたこれら同型個体は、さらに緩やかに進行し、成熟しきった臨床ＡＩＤＳとなる。ＨＩＶの感染サイクルにおけるＣＣＲ５の役割を立証する以外に、上記観察は、ＣＣＲ５が成熟した生体において重要でないことを示唆する。
【０１７９】
　現在まで研究されている大部分のＨＩＶ−１単離集団は、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ−４を使用するが、少なくとも９つのその他ケモカインレセプターまたは構造的に関連する分子が、また、ＨＩＶ−１外皮媒介（ｅｎｖ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）膜融合またはインビトロでのウイルス侵入（ｖｉｒａｌ　ｅｎｔｒｙ）を支持すると記載されている。これらとしては、ＣＣＲ２ｂ、ＣＣＲ３、ＢＯＢ／ＧＰＲ１５、Ｂｏｎｚｏ／ＳＴＲＬ３３／ＴＹＭＳＴＲ、ＧＰＲ１、ＣＣＲ８、ＵＳ２８、Ｖ２８／ＣＸ３ＣＲ１、ＬＴＢ−４およびＡＰＪが挙げられる。ＣＣＲ３がインビトロで、ＨＩＶ−１単離集団の有意な画分により有効に使用されうるというりっぱな証拠が存在するが、ただし、この蛋白質は、トランスフェクトされた細胞（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ　ｃｅｌｌ）内で過剰発現される。にもかかわらず、一致する証拠は、ケモカインレセプターを標的とする抗−ＨＩＶ薬剤がこの可変性により免疫反応を十分に発揮しえないことを示す。事実、ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＳＤＦ−１は、原発ＨＩＶ単離集団の複製を抑制することが示されている。ＲＡＮＴＥＳの誘導体（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳは、単核細胞におけるＣＣＲ５機能のサブナノモルアンタゴニストである。ＣＣＲ５に対するモノクロナール抗体は、インビトロでのＨＩＶによる細胞の感染をブロックすることが報告されている。ＣＸＣＲ４の小分子アンタゴニストは、ＡＭＤ３１００と同定され、原発および実験室適合されたＨＩＶウイルス依存性ＣＸＣＲ４により感染しやすい培養物の感染を抑制することが報告されており、他方、ＴＡＫ７７９と称されるもう１つの小さな分子は、ＣＣＲ５−刺激性菌株の侵入をブロックする（Ｂａｂａ，　ｅｔ　ａｌ．，　ＰＮＡＳ，　９６（１０），　５６９８−５７０３（１９９９）。また、病気の早期および後期段階からの原発菌株の大半は、専らまたはその他のケモカインレセプターに加えてＣＣＲ５を使用するが、ＣＣＲ５依存性感染が宿主においてもたらされるＨＩＶ感染の開始および持続に欠かせない役割を演ずることが示されている。したがって、正常なケモカインレセプターを有する哺乳動物、および、とりわけ、ヒトを含め、患者ににおいてＣＣＲ５をブロックする作用物質は、当然のことながら、健康な個体においては、感染を予防し、感染した患者においては、ウイルスの進行を遅くするかまたは停止させる。
【０１８０】
　したがって、本発明は、ヒト免疫不全ウイルスの標的細胞への侵入（ｅｎｔｒｙ）を阻害し、それゆえ、ＨＩＶによる感染の予防および／または治療、および、もたらされる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に重要性を有する。本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物がＣＣＲ５依存性融合の選択的な遮断（ｂｌｏｃｋａｄｅ）を介してウイルスの侵入を阻害するという事実を立証する証拠がもたらされうる。したがって、本発明は、また、活性成分として式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物；および、単独の作用物質として、または、ＨＩＶによる感染およびもたらされるＡＩＤＳの予防および治療のための他の作用物質との共同における式（Ｉ）で表される化合物を使用する対応する方法に係る。
【０１８１】
　ＨＩＶ感染症の阻害剤としての本発明の式（Ｉ）で表される化合物の有用性は、当分野公知のいずれか１つ以上の方法、例えば、Ｄｉｍｉｔｒｏｖ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．　２８，　７３４−７３７（１９９０）に記載されているＨＩＶマイクロ培養検定、および、Ｃｏｎｎｏｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　２０６（２），９３５−４４（１９９５）に記載されている擬似タイプの（ｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｄ）ＨＩＶレポーター検定によって立証することができる。特に、好ましい実施態様として本明細書に開示する式（Ｉ）で表される特異な化合物は、ｐ２４の生産を阻害し、続いて、原発血液リンパ球（ｂｌｏｏｄ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ）（ＰＢＬｓ）中の実験室適合（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−ａｄａｐｔｅｄ）および原発ＨＩＶ菌株；および、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ−４の両方を刺激するウイルス、例えば、ＰＭ−１およびＭＯＬＴ４−クローン８の複製を補助することが公知のクローン細胞系統の複製を阻害することが示される。ＣＣＲ５を使用することが公知のウイルス性菌株のみが阻害されることが示されるのに対して、ＣＸＣＲ−４刺激性ウイルスの複製は、影響を受けないことが示され、本明細書で開示する式（Ｉ）で表される化合物がＣＣＲ５依存性融合の選択的な遮断を介するウイルスの侵入を予防することができることを示すことに注意するべきである。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＣＲ５依存性菌株（ＡＤＡ）からのエンベロープと擬似タイプのキメラＨＩＶレポーターウイルスの侵入を阻害することが示される。最後に、式（Ｉ）で表される化合物は、感染した患者の血液から単離されるＨＩＶによる原発細胞の感染を阻害することが示される。この抗−ＨＩＶ機構のさらなる確認は、以下に概説する実験によって提供される。
【０１８２】
　ケモカインレセプター活性を調節する式（Ｉ）で表される化合物の能力は、例えば、Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｌｅｕｋｏｃ．　Ｂｉｏｌ．　６０，　１４７−５２（１９９６）に開示されている方法に従うＣＣＲ５結合のための検定；および／または、上記と同一の著者によって記載されている細胞内カルシウム可動化検定のような当分野公知の方法によって立証される。関心のあるレセプターを発現する細胞系統としては、レセプターを天然に発現するもの、例えば、ＰＭ−１またはＩＬ−２刺激された末梢血液リンパ球（ＰＢＬ）；または、ＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１．２またはＨＥＫ−２９３のような組換えレセプターを発現するように設計された細胞が挙げられる。特に、本明細書に開示された式（Ｉ）で表される化合物は、上記した結合検定において、ＣＣＲ５に対する全ての公知ケモカインリガンドの結合を防止するのに活性を有することが示される。また、本明細書に開示された式（Ｉ）で表される化合物は、内因性アゴニストに応答する細胞内カルシウム可動化を防止することが示され、これは、ＣＣＲ５アンタゴニストとしてのそれらの官能化と一致する。ＨＩＶによる感染の処置および／またはもたらされる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置については、アンタゴニストであることが示されている式（Ｉ）で表される化合物は、アゴニストであることが示されている式（Ｉ）で表される化合物より好ましい。
【０１８３】
　本発明は、その好ましい実施態様の１つにおいて、レトロウイルス、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療；および、ＡＩＤＳに限定するつもりはないが、ＡＩＤＳを含め、結果として生ずる病理学的状態の治療および／またはその開始の遅延のための本明細書に開示する式（Ｉ）で表される化合物の使用に係る。本明細書で使用する“ＡＩＤＳを治療または予防する”という表現および“ＨＩＶによる感染を予防または治療する”という表現は、ＨＩＶ感染の広範囲の状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連群）、症候性および無症候性の両方とも、および、ＨＩＶへの実際または潜在的な暴露の処置を意味することを意図する。しかし、引用符で囲んだ表現は、列挙した処置に限定することを意図するものではなく、むしろ、ＡＩＤＳを引き起こす作用物質に起因する状態にかかわるすべての有益な使用を含むと考えられる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液の交換、セックス、かみ傷、針刺しまたは患者の血液への暴露によるＨＩＶへの疑わしい過去の暴露後のＨＩＶによる感染を治療するのに有用である。また、式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＩＶによる感染の予防；および、例えば、セックス前または後の予防におけるＡＩＤＳの予防のために使用することができるか、または、胎児、または誕生時、授乳の間の乳児、子供への母親からのＨＩＶウイルスの伝達の予防または上記したその他のいずれかにおける予防において使用することができる。
【０１８４】
　本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、ヒト免疫不全ウイルスのケモカインレセプター、例えば、ＣＣＲ５と結合するのを阻害する方法であって、ウイルスがケモカインレセプターと結合するのを阻害するのに有効な式（Ｉ）で表される化合物の治療学的に有効量と標的細胞を接触させることを含む方法に使用することができる。本発明のこれら好ましい方法によって処置される対象は、哺乳類、好ましくは、ヒト、雄または雌であり、対象において、ケモカインレセプター活性の調節が所望され、かつ、効能があると考えられる。既に指摘したように、本明細書で使用する“調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）”という用語は、好ましくは、アンタゴニズムを含むことを意図するが、しかし、また、アゴニズム、部分アンタゴニズムおよび／または部分アゴニズムを含むことを意図する。また、本明細書で使用する“治療学的に有効な量”という表現は、求められる組織、システムまたは動物、とりわけ、ヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本明細書に開示する式（Ｉ）で表される化合物の量を意味することを意図する。
【０１８５】
　本発明のもう１つの好ましい実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、本明細書に開示する式（Ｉ）で表される化合物を含め、抗−ＨＩＶ治療剤に対して抵抗性であると考えられる推定されるレトロウイルス、とりわけ、ＨＩＶ突然変異体を評価するために使用することができる。突然変異体ウイルスは、当分野公知の方法によってインビトロ培養物から単離することができるが、しかし、また、当分野で開示されているインビボ動物感染モデルから単離することもできる。さらに有意には、突然変異ウイルスは、最適または亜最適な処置を受ける患者の試料から単離することができ、式（Ｉ）で表される化合物の投与、または、その他公知または将来発見されるであろう治療剤とのそのいずれかの組合せ投与を含む。このような突然変異ウイルスまたはそれらの構成成分、特に、それらのエンベロープ蛋白質は、幾つかの有益な目的のために使用することができ、例えば、以下の：（ｉ）　このような突然変異ウイルスに対する活性の改良を有する新規ケモカインモジュレータまたはその他の薬剤の評価および／または開発；および、（ｉｉ）　患者についての治療処方および／または結果予測の選択において医師またはその他の臨床家（ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ）を補助することのできる診断剤の開発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８６】
　本発明のさらに好ましい実施態様において、本明細書に開示する式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＩＶおよびＳＩＶ、または、これらの構成成分、とりわけ、これらのエンベロープ蛋白質を含め、レトロウイルスのコレセプター親和性を測定するための手段として使用される。この親和性データは、幾つかの有益な目的のために使用することができ、例えば、抗−レトロウイルス療法剤を投与する前に、例えば、所定のウイルス集団を表現型とする（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）ことが挙げられるが、これに限定するものではない。親和性データは、また、含まれるウイルス集団による感染の進行および結果を予知するために使用することもできる。
【０１８７】
　本発明のもう１つの好ましい実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、ケモカイン、とりわけ、ＣＣＲ５レセプターの活性を調節する化合物を製造し、スクリーニング検定を実行するのに使用される。例えば、本明細書に開示する式（Ｉ）で表される化合物は、レセプター突然変異体を単離するために有用であり、ついで、これは、当分野周知の方法に従い、さらになお強力な化合物を発見するためのスクリーニング手段とすることができる。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表されるもの以外の化合物およびウイルスエンベロープ蛋白質を含め、他のリガンドの、例えば、競争的な阻害により、ケモカインレセプターに対する結合部位を確定または特性決定するのに有用である。式（Ｉ）で表される化合物は、また、種々のケモカインレセプターの推定される特異的なモジュレータを評価するのに有用である。当業者であれば理解されると思うが、上記したケモカインレセプターの特異的なアゴニストおよびアンタゴニストの完全な評価は、非−ペプチジル、すなわち、これらレセプターについての高い結合親和性を有する代謝抵抗性の化合物の欠如によって妨害されていた。かくして、式（Ｉ）で表される化合物は、これらおよび他の有益な目的のために、商業的に利用することのできる生産物として有用である。
【０１８８】
　ＡＩＤＳの予防または治療に有用な１つ以上の治療剤との式（Ｉ）で表される化合物の組合せも本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の化合物は、ＨＩＶに対する暴露前および／または暴露後のいずれかの時点で、公知ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫モジュレータ、抗感染剤または当業者にとってなじみのワクチンと組合せて、有効に投与することができる。式（Ｉ）で表される化合物を含むこのような組合せの範囲は、上記列挙したリストに限定されるものではなく、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの予防または治療に有用であるもう１つの薬学的に活性な薬剤とのいずれかの組合せをまた含む。
【０１８９】
　本発明の好ましい組合せとしては、式（Ｉ）で表される化合物と、１つ以上のＨＩＶプロテアーゼの阻害剤；および／または、好ましくは、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）類から選択されるＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤とによる同時または逐次処置が挙げられ、例えば、ネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツが挙げられるがこれらに限定されるものではなく；ヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤のうちからジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビルおよびアデフォビルジピボキシルが挙げられるがこれらに限定されるものではなく；プロテアーゼ阻害剤のうちから、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビルおよびアンプレナビルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明の上記した好ましい実施態様の組合せで有用なその他の薬剤としては、阻害剤の上記類のいずれかからの現在および将来にむけて検討中の薬剤が挙げられ、例えば、ＦＴＣ；ＰＭＰＡ；フォジブジンチドキシル；タルビラリン；Ｓ−１１５３；ＭＫＣ−４４２；ＭＳＣ−２０４；ＭＳＨ−３７２；ＤＭＰ４５０；ＰＮＵ−１４０６９０；ＡＢＴ−３７８およびＫＮＩ−７６４が挙げられるがこれらに限定されるものではない。補助治療の目的のために使用される補助治療剤との式（Ｉ）で表される化合物の組合せもまた本発明の好ましい実施態様の範囲内に含まれ、前記補助治療剤は、増殖阻害剤、例えば、ヒドロキシ尿素；免疫モジュレータ、例えば、サルグラモスチム；インターフェロンまたはインターフェロン誘導体の種々の形；融合阻害剤、例えば、ＡＭＤ３１００、Ｔ−２０、ＰＲＯ−５４２、ＡＤ−３４９またはＢＧ−１００１０およびその他のケモカインレセプターアゴニスト／アンタゴニスト；インテグラーゼ阻害剤、例えば、ＡＲ１７７；ＲＮａｓｅＨ阻害剤；ウイルス転写およびＲＮＡ複製の阻害剤；および、ウイルス感染症を阻害し、種々の機構を介してＨＩＶ−感染個体の状態または経過を改善するその他の薬剤からなる群より独立に選択される１つ以上の員を含む。
【０１９０】
　ＨＩＶ感染症の予防；または、ＨＩＶに潜在的にまたは有効に感染した非ウイルス血症および無症候性対象の治療のための本発明の処置の好ましい方法は、（ｉ）　本明細書に開示する式（Ｉ）で表される範囲内の化合物；（ｉｉ）　（ｉ）の化合物以外の１つのＮＮＲＴＩ；（ｉｉｉ）　（ｉ）の化合物以外の２つのＮＲＴＩ；（ｉｖ）　（ｉｉ）の組合せ以外の１つのＮＲＴＩ；および、（ｖ）　（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の組合せのＮＲＴＩの代わりに使用されるプロテアーゼ阻害剤の類より選択される化合物からなる群より独立に選択される員を投与することを含むが、これに限定されるものではない。
【０１９１】
　検出可能なウイルス血症または異常に低いＣＤ４カウントを有するＨＩＶ−感染した個体を治療するための本発明の好ましい方法は、選択される員として、（ｖｉ）　例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，　Ｊ．　Ｇ．，“１９９８　Ｍｅｄｉｃａｌ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＩＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，　Ｊｏｈｎｓ　Ｈｏｐｋｉｎｓ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　ＩＳＢＮ　０−９２４４−２８０９−０に記載されているように、確立されたＨＩＶ感染症を治療するための標準的に推奨される初期処方以外に、上記（ｉ）に従う処置をさらに含む。このような標準的な処方としては、２つのＮＲＴＩｓと組合せたプロテアーゼ阻害剤の類からの薬剤；および、（ｖｉｉ）　例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，　Ｊ．　Ｇ．，“１９９８　Ｍｅｄｉｃａｌ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＩＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，　Ｊｏｈｎｓ　Ｈｏｐｋｉｎｓ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　ＩＳＢＮ　０−９２４４−２８０９−０に記載されているように、確立されたＨＩＶ感染症を治療するための標準的に推奨される初期処方であり、プロテアーゼ阻害剤成分またはＮＲＴＩｓの一方もしくは両方が、本明細書に開示する式（Ｉ）で表される範囲内の化合物によって置き換えられる処方が挙げられるがこれらに限定されるものではない。抗−ウイルス治療に失敗したＨＩＶ感染した個体を治療するための本発明の好ましい方法は、選択される員として、（ｖｉｉｉ）　例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，　Ｊ．　Ｇ．，“１９９８　Ｍｅｄｉｃａｌ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＩＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，　Ｊｏｈｎｓ　Ｈｏｐｋｉｎｓ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　ＩＳＢＮ　０−９２４４−２８０９−０に記載されているように、このような患者を治療するために標準的に推奨される処方以外に、上記（ｉ）に従う処置；および、（ｉｘ）　例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，　Ｊ．　Ｇ．，“１９９８　Ｍｅｄｉｃａｌ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＩＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，　Ｊｏｈｎｓ　Ｈｏｐｋｉｎｓ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　ＩＳＢＮ　０−９２４４−２８０９−０に記載されているように、抗レトロウイルス治療に失敗した患者を治療するための標準的に推奨される初期処方であり、プロテアーゼ阻害剤成分の１つまたはＮＲＴＩｓの一方もしくは両方が、本明細書に開示する式（Ｉ）で表される範囲内の化合物によって置き換えられる処方がさらに挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明の上記した好ましい実施態様の組合せにおいて、式（Ｉ）で表される化合物およびその他の治療学的な活性剤は、別個にまたは相互に共同した剤形で、それらの投与時間的には順次または同時に投与することができる。かくして、１つの成分薬剤の投与は、他の成分薬剤の投与前であるか、投与と同時であるか、または、投与に続いてもよい。式（Ｉ）で表される化合物は、一日当たり１−４回、好ましくは、一日当たり一回もしくは２回、処方に従い投与することができる。個々の患者についての個々の用量レベルおよび投薬の頻度は、変更することができ、使用される個々の化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用時間；年齢；体重；おおよその健康；性別；ダイエット；投与モードおよび時間；排泄速度；薬剤の組合せ；個々の状態の重度；および、治療を受ける宿主等の種々の因子に依存するであろう。しかし、レトロウイルス感染症の、および、さらに詳しくは、ＨＩＶの治療は、治療薬剤の投与の開始過程または開始前のウイルスを遺伝子型（ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）および表現型（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）とすることによって誘導することができる。このように、レトロウイルス、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防または治療のために式（Ｉ）で表される化合物を投与する時、用量処方および効能を最適化することが可能である。
【０１９２】
　本発明の化合物は、呼吸疾患、例えば、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、ぜん息、気腫、鼻炎および副鼻腔炎の治療のために使用することができる。
【０１９３】
　本発明を実施例によってさらに説明するが、いかなる意味でも制限するものではない。以下の一般的な合成経路を用いた。
　本発明の化合物を製造する方法
　　　　　　　　　　　　　　　　合成Ｉ
【０１９４】
【化６４】
2004099618.tif 000048
【０１９５】
　ｎ＝０または１
　式ＩＩＩの化合物は、トリエチルアミン等の第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、０℃と室温との間で、式Ｉのアミノ酸誘導体を式ＩＩの酸塩化物とカップリングさせることによって製造することができる。式ＩＶの化合物は、適切な還元剤、好ましくは、ジクロロメタン中において−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する式ＩＩＩの化合物の還元によって製造することができる。
【０１９６】
　式ＶＩのアミンからの窒素保護基（ここでＰは保護基であり、一般的にはベンジル、Ｂｏｃ、ＣＢｚまたはトリフルオロアセテートである）の除去を、標準的な方法を使用して実現して、式Ｖのアミンを与えることができる。例えば、Ｂｏｃを、プロトン分解の条件下で、塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用して、ジクロロメタン、メタノールまたはテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、室温で２〜１５時間除去することができる。ベンジルまたはＣＢｚ基の除去は、移動接触水素化（transfer catalytic hydrogenation）の条件下で、Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒等の触媒を使用して、過剰のギ酸アンモニウムの存在下で、エタノール等の適切な溶媒中、還流条件下で実現することができる。他に、ベンジル基を、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、０℃と室温との間で、１−クロロエチルクロロホーメートを用いた処理によって除去することができる。
【０１９７】
　トリフルオロアセテート保護基を、塩基性加水分解の条件下で、過剰の水酸化ナトリウム等の適切な塩基を使用して、一般的にはメタノールまたはエタノールであるアルコール性溶媒中、室温で除去することができる。
【０１９８】
　一般式ＶＩＩの化合物は、式ＩＶのアルデヒドを用いた式Ｖの適切なアミンの還元的アルキル化によって製造することができる。この反応は、過剰の適切な還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下で、プロトン性溶媒系（ジクロロメタンまたは１，１，１−トリクロロエタン中の酢酸）中、室温で３０分〜１８時間実行することができる。
【０１９９】
　他に、式ＶＩＩの化合物は、上記に説明した方法を使用して、式ＶＩの化合物から窒素保護基を脱保護し、中間体アミンＶと式ＩＶのアルデヒドとを還元的アルキル化の条件下で反応させることによって、「ワンポット法」で製造することができる。
【０２００】
　式Ｉの化合物を単一鏡像異性体として必要な場合、これを、Davies et al. (J. Chem. Soc. Perk: Trans. I; 9; 1994; 1129)の方法に従って得ることができる。
　　　　　　　　　　　　　　　　合成ＩＩ
【０２０１】
【化６５】
2004099618.tif 000049
【０２０２】
【化６６】
2004099618.tif 000050
【０２０３】
　アミノ酸誘導体Ｉからの式ＶＩＩＩの化合物の製造（ここでＰは適切な保護基である（好ましくは、ＢＯＣ））は、例えば、水性水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって実現することができる。式ＩＸの化合物は、合成Ｉにおいて説明した方法に従って、式ＶＩＩＩの化合物の還元によって製造することができる。合成Ｉにおいて説明した方法に従った、式ＩＸのアルデヒドを用いた式Ｖのアミンの還元的アルキル化は、式Ｘの化合物を与えることができる。
【０２０４】
　引き続いての窒素保護基の除去を、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用して、メタノールまたはジクロロメタン等の溶媒中、室温で１〜６０時間行って、式ＸＩの化合物を与えることができる。一般式ＶＩＩの化合物は、従来のアミド結合形成法を使用して、式ＸＩのアミンを酸（Ｒ１ＣＯ2Ｈ）とカップリングさせることによって製造することができる。例えば、こうした酸は、３−（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）−１−エチルカルボジイミド等のカルボジイミドを使用して、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下で活性化することができる。こうした反応は、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、所望によりトリエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミン等の第三級アミンの存在下で、ほぼ室温で実行することができる。
　　　　　　　　　　　　　　　合成ＩＩＩ
【０２０５】
【化６７】
2004099618.tif 000051
【０２０６】
【化６８】
2004099618.tif 000052
【０２０７】
　一般式ＸＩＩＩの化合物は、先に合成ＩＩにおいて説明した方法を使用して、式ＸＩのアミンを式ＸＩＩの保護されているアミノ酸（Ｐは保護基であり、一般的にはＢＯＣである）とカップリングさせることによって製造することができる。先に説明した方法に従って、トリフルオロ酢酸を使用したプロトン分解等の標準的な方法を使用した窒素保護基の除去は、式ＸＩＶの化合物を与える。
【０２０８】
　他に、一般式ＸＩＶのアミンは、先に説明した方法を使用して、式ＸＩのアミンを式ＸＩＩの酸とカップリングさせ、続いて、得られた中間体を脱保護することによって、「ワンポット法」で形成することができる。
【０２０９】
　式ＸＶの化合物は、合成ＩＩにおいて説明した方法に従って、式ＸＩＶのアミンを酸（Ｒ３ＣＯ2Ｈ）とカップリングさせることによって製造することができる。
　　　　　　　　　　　　　　　　合成ＩＶ
【０２１０】
【化６９】
2004099618.tif 000053
【０２１１】
【化７０】
2004099618.tif 000054
【０２１２】
　一般式ＸＶＩＩの化合物は、先に説明した方法に従って、一般式ＩＸのアルデヒド（ここでＰ１は好ましくはＢｏｃである）を用いた、保護されているアミンＸＶＩ（ここでＰ２は好ましくはベンジルである）の還元的アルキル化によって製造することができる。先に説明した条件を使用した、窒素保護基であるＰ１の除去は、一般式ＸＶＩＩＩのアミンを与える。式ＸＩＸの化合物は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等の第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、室温で、式ＸＶＩＩＩのアミンを酸塩化物（Ｒ１ＣＯＣｌ）とカップリングさせることによって製造することができる。標準的な方法を使用した、式ＸＩＸの化合物からの酸素保護基の除去は、式ＸＸの酸を与える。一般的に、ベンジル基の除去は、接触水素化条件下で、炭素担持パラジウム等の触媒を使用して、好ましくはエタノールであるアルコール性溶媒中、水素圧力約１atm、室温で実現することができる。
【０２１３】
　式ＸＸＩＩの化合物は、従来の技術を使用して式ＸＸＩの化合物から製造することができる。例えば、５倍過剰の一般的には炭酸ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである塩基の存在下で、水性メタノール等の適切な溶媒中、室温で、５倍過剰の塩酸ヒドロキシルアミンを用いた式ＸＸＩのニトリルの処理は、式ＸＸＩＩの化合物を与えることができる。
【０２１４】
　式ＶＩＩの化合物は、従来のアミド結合形成法を使用して、式ＸＸの酸を式ＸＸＩＩの適切なアミドキシムとカップリングさせ、続いて中間体生成物をインシトゥ縮合環化することによって製造することができる。
【０２１５】
　例えば、こうした酸は、３−（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）−１−エチルカルボジイミド等のカルボジイミドを使用して、所望によりＮ−ジメチルアミノピリジンの存在下で活性化することができる。こうした反応は、ジクロロメタン等の溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミン等の第三級アミンの存在下で、ほぼ室温で実行することができる。他に、酸は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（J.A.C.S. 1995; 117(19); 5401）等のフッ素化剤を使用して、ジクロロメタン等の適切な溶媒中のＮ−エチルジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で、室温で活性化することができる。得られた中間体の縮合環化は、引き続いて、ジオキサンまたはトルエン等の適切な溶媒中、高温（例えば１３０℃）で４〜１５時間加熱することによって実現することができる。
【０２１６】
　他に、式ＶＩＩの化合物は、上記に説明した方法に従って、式ＸＸＩのニトリルから式ＸＸＩＩのアミドキシムを製造し、次に、得られた中間体を式ＸＸの酸とカップリングさせ、環化することによって、「ワンポット法」で形成することができる。
　　　　　　　　　　　　　　　　合成Ｖ
【０２１７】
【化７１】
2004099618.tif 000055
【０２１８】
　ｎは独立して０または１である。
　式ＶＩの化合物は、式ＸＸＶの保護されているアミノ酸（ここでＰは保護基であり、好ましくはトリフルオロアセテートである）を式ＸＸＩＩのアミドキシムとカップリングさせ、続いて、得られた中間体を環化することによって製造することができる。酸アミンカップリングは、先に合成ＩＶにおいて説明した方法を使用して実現することができる。得られた式ＸＸＶＩのＯ−アシルアミドキシム中間体を環化して式ＶＩの化合物を与えることは、ジオキサンまたはトルエン等の適切な溶媒中、高温（１１０℃）で約１８時間加熱することによって実現することができる。
【０２１９】
　他に、この「ワンポット」法の変形において、Ｏ−アシルアミドキシムを単離し、次に上記に説明した方法を使用して環化することができる。
　　　　　　　　　　　　　　　　合成ＶＩ
【０２２０】
【化７２】
2004099618.tif 000056
【０２２１】
　ｎ＝独立して０または１
　式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、標準的な方法を使用して、式ＸＸＶＩＩの保護されているニトリル（ここでＰは一般的にはＢｏｃである）から製造することができる。一般的にニトリルを、過剰の重炭酸ナトリウム等の適切な塩基の存在下で、適切な溶媒（例えば水性メタノール）中、還流温度で約５時間、過剰の塩酸ヒドロキシルアミンを用いて処理する。式ＶＩの化合物は、合成Ｖにおいて説明した方法に従って、式ＸＸＶＩＩＩのアミドキシムを酸（Ｒ4ＣＯ2Ｈ）とカップリングさせ、得られた中間体を環化することによって製造することができる。
　　　　　　　　　　　　　　　合成ＶＩＩ
【０２２２】
【化７３】
2004099618.tif 000057
【０２２３】
【化７４】
2004099618.tif 000058
【０２２４】
Ｒａｌｋ＝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２
Ｎ＝独立して０または１
　アミンＸＸＩＸからの式ＸＸＸの化合物の製造（ここでＰは適切な保護基である（好ましくは、ＢＯＣ））は、例えば、水性水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって実現することができる。式ＸＸＸＩのヒドラジドは、標準的な方法を使用して、式ＸＸＸの化合物から製造することができる。例えば、式ＸＸＩＸのアルキルエステルを、メタノール等のアルコール性溶媒中、混合物の還流温度で、過剰のヒドロキシルアミンを用いて処理することができる。式ＶＩの化合物は、エタノール等の適切な溶媒中、還流温度で約１８時間、式ＸＸＸＩのヒドラジドを、過剰のイミノエーテル（ＲａｌｋＯＣ（ＮＨ）Ｒ４）を用いて縮合することによって製造することができる。
　　　　　　　　　　　　　　　合成ＶＩＩＩ
【０２２５】
【化７５】
2004099618.tif 000059
【０２２６】
【化７６】
2004099618.tif 000060
【０２２７】
　一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、上記に説明したように、従来のアミド結合形成法を使用して、式ＸＸＩＩのヒドロキシルアミンを式ＸＸＸＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例えばＺ＝Ｃｌ）（Ｙはカルボン酸由来の官能基であり、例えばＣＯ2Ｅｔ、ＣＮ）とカップリングさせることによって製造することができる。
【０２２８】
　他に、式ＸＸＸＩＩの塩化アシルは、トリエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミン等の第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、約１０℃からほぼ室温で、式ＸＸＩＩのヒドロキシルアミンと反応させることができる。
【０２２９】
　合成Ｖにおいて説明した方法に従った、式ＸＸＸＩＩＩの化合物の縮合環化は、式ＸＸＸＩＶの化合物を与えることができる。
　さらなる変形において、式ＸＸＸＩＶの化合物は、上記に説明した方法に従って、式ＸＸＩＩのヒドロキシルアミンを式ＸＸＸＩＩの酸誘導体とカップリングさせ、得られた中間体を環化することによって、「ワンポット」法で形成することができる。式ＸＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＸＩＶの化合物と式ＸＸＸＶのアルキル化剤（ここでＰは保護基であり好ましくはベンジル、Ｌは脱離基であり例えばハロ、好ましくはクロロ）との反応によって製造することができる。この反応は、２−メチルピロリジン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の過剰の塩基の存在下で、さらにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド等の触媒の存在下で、高温（例えば６０℃）で実行できる。
【０２３０】
　式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、標準的な方法を使用して官能基変換によって式ＸＸＸＶＩの化合物から製造することができる。例えば、メチルアミド（Ｙ’＝ＣＯＮＨＭｅ）は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、密閉された容器中で、高温（例えば１００℃）で、メチルアミンを用いた処理によって式ＸＸＸＶＩの対応するエチルエステルから製造することができる。
　　　　　　　　　　　　　　　　合成ＩＸ
【０２３１】
【化７７】
2004099618.tif 000061
【０２３２】
　式ＸＸＸＶＩＩＩの保護されているアミノ酸（ここでＰは適切な保護基であり、好ましくはＢｏｃである）からの式ＸＸＸＩＸの化合物の製造は、例えば、トリエチルアミン等の第三級アミンの存在下で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中でクロロギ酸エチルと反応させ、続いて室温でアンモニア水を加えることによって実現することができる。式ＸＸＸＸの化合物は、ジクロロメタン等の溶媒中、室温で、過剰のトリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスファート等の適切なアルキル化剤を使用して式ＸＸＸＩＸの化合物をアルキル化することによって製造することができる。式ＶＩの化合物は、トリエチルアミン等の第三級アミンの存在下で、トルエン等の適切な溶媒中、室温で約１時間、式ＸＸＸＸの化合物と一般的には塩化アシル（Ｒ４ＣＯＣｌ）であるアシル化剤との反応によって製造することができる。得られた中間体と適切なヒドラジン（Ｒ５ＮＨＮＨ2）との反応を、５〜１８時間、室温で行って、式ＶＩの化合物を与えることができる。
　　　　　　　　　　　　　　　　合成Ｘ
【０２３３】
【化７８】
2004099618.tif 000062
【０２３４】
【化７９】
2004099618.tif 000063
【０２３５】
　式ＸＸＸＸＩＩの化合物は、上記に説明した方法に従って、保護されているヒドラジン（Ｐ２ＮＨＮＨ2）（ここでＰ２は好ましくはＢｏｃである）を用いた、式ＸＸＸＸＩの保護されているカルボニル化合物（Ｐは一般的にはベンジルである）の還元的アルキル化によって製造することができる。先に説明した方法に従って、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用したプロトン分解等の標準的な方法を使用した引き続いての窒素保護基の除去は、式ＸＸＸＸＩＩＩの化合物を与えることができる。
【０２３６】
　式ＸＸＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＩのニトリル化合物から、最初に、ジエチルエーテル等の適切な溶媒中の塩酸を使用してプロトン分解し、得られた中間体を、好ましくはメタノールであるアルコールを用いて室温で処理することによって製造することができる。
【０２３７】
　他に、式ＸＸＸＸＩＶのイミダートは、アセトニトリル等の溶媒中、室温で、例えば過剰の１，１，３，３−テトラメチルグアニジン及びアセトンシアノヒドリンを用いた処理によって、対応するブロモ化合物から製造することができる。
【０２３８】
　式ＶＩの化合物は、ジクロロメタンまたはメタノール等の適切な溶媒中、式ＸＸＸＸＩＩＩのヒドラジンを式ＸＸＸＸＩＶのイミダートとカップリングさせ、得られた中間体を、一般的にはオルト酢酸トリエチルまたはオルトギ酸トリエチルである適切なオルトエステルの存在下で、還流温度で環化することによって製造することができる。
【０２３９】
　他に、式ＶＩの化合物は、上記に説明した方法に従って、式ＸＸＸＸＩＩＩの化合物から、窒素基であるＰ２の脱保護、生成物と式ＸＸＸＸＩＶのイミダートとのカップリング、次に中間体の環化によって、「ワンポット」法で製造することができる。
【０２４０】
　式ＶＩの化合物はまた、現在利用可能な多数の方法の１つに従って製造することができる。例えば、Lin et. al.の方法（J. Org. Chem. 44; 23; 1979; 4160）は、式ＸＸＸＩＸの化合物から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及び適切なヒドラジンとの反応によって１，２，４−トリアゾールを与える。他に、Bull et al.の方法（WO 9732873）に従って、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬を用いた式ＸＸＸＩＸの化合物の処理、続いて得られたチオアミド中間体と適切なヒドラジドとの反応もまた、式ＶＩの化合物を与えることができる。
【０２４１】
　さらなる変形において、窒素保護されている４−ピペリジンアミン（例えば１−ベンジル−４−ピペリジンアミン）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（J.A.C.S. 1995; 117; 5951）を用いて処理して、式ＶＩの化合物を与える。この反応は、トルエン等の適切な溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下で、室温で約２４時間実行することができる。
【０２４２】
　製造例１
メチル３−アミノ−３−フェニルプロパノアートヒドロクロリド
【０２４３】
【化８０】
2004099618.tif 000064
【０２４４】
　３−フェニル−β−アラニン（１３．０g、７８．８mmol）をメタノール性塩酸（２００ml、２．２５M）中に溶解させた。反応を還流下で１８時間加熱し、次に、冷却した混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物（１６．９g）として与えた。
【０２４５】
【化８１】
2004099618.tif 000065
【０２４６】
　製造例２
メチル３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノアート
【０２４７】
【化８２】
2004099618.tif 000066
【０２４８】
　シクロブタンカルボニルクロリド（６．９１ml、８６．７mmol）を、ジクロロメタン（２００ml）中の製造例１の標題化合物（１６．９g、７８．８mmol）とトリエチルアミン（２４．２ml、１７３．４mmol）との０℃の溶液に滴下した。反応混合物を、５６時間、室温で撹拌し、その後、混合物を、水、次にブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色の油状物（２０．８g）として与えた。
【０２４９】
【化８３】
2004099618.tif 000067
【０２５０】
　製造例３
Ｎ−（３−オキソ−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０２５１】
【化８４】
2004099618.tif 000068
【０２５２】
　水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１．０M溶液の４２．１ml、４２．１mmol）を、ジクロロメタン（１００ml）中の製造例２の標題化合物（５．０g、１９．１mmol）の−７８℃の溶液に滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に、−７８℃に予め冷却したメタノール（５ml）を加えた。混合物を室温に温め、２Mの塩酸、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の油状物（３．３g）として与えた。
【０２５３】
【化８５】
2004099618.tif 000069
【０２５４】
　製造例４
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノアート
【０２５５】
【化８６】
2004099618.tif 000070
【０２５６】
　２．２５Mのメタノール性塩酸（１００ml）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノアート（５．０４g、２２．９mmol）の溶液を、還流下で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてpH８に塩基性化し、各相を分離した。水性層を、ジクロロメタン（４×）を用いて抽出し、合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３．９７g）を与えた。
【０２５７】
【化８７】
2004099618.tif 000071
【０２５８】
　製造例５
メチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノアート
【０２５９】
【化８８】
2004099618.tif 000072
【０２６０】
　テトラヒドロフラン（５０ml）と２Nの水酸化ナトリウム溶液（２５ml）との中の製造例４から得た標題化合物（５．３８g、３０mmol）とジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．７２g、４０mmol）とを、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、各層を分離し、水性相を、酢酸エチル（２×）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（８．３９g）として与えた。
【０２６１】
【化８９】
2004099618.tif 000073
【０２６２】
　製造例６
メチル（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノアート
【０２６３】
【化９０】
2004099618.tif 000074
【０２６４】
　製造例２におけるものと同様の手順を使用して、製造例４の標題化合物とシクロブタンカルボニルクロリドとから茶色の固体として収率８２％で得た。
【０２６５】
【化９１】
2004099618.tif 000075
【０２６６】
　製造例７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルカルバメート
【０２６７】
【化９２】
2004099618.tif 000076
【０２６８】
　水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１M、６０ml、６０mmol）を−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（１５０ml）中の製造例５から得た標題化合物（８．３９g、３０mmol）の−７８℃の溶液に滴下した。反応を９０分間撹拌し、次にメタノール（−７８℃に予め冷却した）（４０ml）を加えた。混合物を室温に温め、２Mの塩酸（２００ml）中に注いだ。各層を分離し、水性相を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（６．７２g）として与えた。
【０２６９】
【化９３】
2004099618.tif 000077
【０２７０】
　製造例８
Ｎ−［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０２７１】
【化９４】
2004099618.tif 000078
【０２７２】
　製造例７におけるものと同様の手順を使用して、製造例６の標題化合物から茶色の油状物として収率８２％で得た。
【０２７３】
【化９５】
2004099618.tif 000079
【０２７４】
　製造例９
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペノアート
【０２７５】
【化９６】
2004099618.tif 000080
【０２７６】
　テトラヒドロフラン（３５０ml）中の３−フルオロベンズアルデヒド（１０．０g、８０mmol）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２７．６g、７３mmol）を１gずつ３０分間にわたって加えた。加え終わると同時に、混合物を還流下で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、固体残留分をペンタン（×２）と共に粉砕した。ペンタン抽出物を合わせ、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：２）を溶離剤として使用してシリカゲルのプラグを通したろ過によって精製して、標題化合物を無色の油状物（１６．２g）として与えた。
【０２７７】
【化９７】
2004099618.tif 000081
【０２７８】
　製造例１０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパノアート
【０２７９】
【化９８】
2004099618.tif 000082
【０２８０】
　テトラヒドロフラン（１００ml）中の（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−１−エタンアミン（２３．１g、１０９mmol）の−１０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６M溶液の６６ml、１０５mmol）を１滴ずつ加えた。紫色の溶液を１５分間撹拌し、−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１００ml）中の製造例９の標題化合物（１８．６g、８４mmol）の溶液を滴下した。３０分間撹拌した後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ml）を用いてクエンチし、撹拌して室温にした。混合物を、ジエチルエーテル（×２）を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分をジエチルエーテル中に溶解させ、１Mのクエン酸（×２）、次に水を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。淡黄色の油性の残留分を、ジエチルエーテル：ヘキサン（０：１００〜５：９５）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色の油状物（２３．０g）として与えた。
【０２８１】
【化９９】
2004099618.tif 000083
【０２８２】
　製造例１１
メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパノアート
【０２８３】
【化１００】
2004099618.tif 000084
【０２８４】
　製造例１０の標題化合物（２３．０g、５３mmol）とギ酸アンモニウム（３３．５g、５３１mmol）と炭素担持２０％水酸化パラジウム（１２．５g）との混合物を、還流下、エタノール（５００ml）中で３０分間加熱した。反応を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分（１６．３g、６８mmol）を還流下で１時間、メタノール性塩酸（１００ml、２．２５M）中で加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルと共に粉砕して、標題化合物を白色の固体（４．４０g）として与えた。
【０２８５】
【化１０１】
2004099618.tif 000085
【０２８６】
　製造例１２
メチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロパノアート
【０２８７】
【化１０２】
2004099618.tif 000086
【０２８８】
　テトラヒドロフラン（５０ml）中の製造例１１の標題化合物（３．８１g、１６．３mmol）の懸濁液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２６g、１９．５mmol）と２Mの水性水酸化ナトリウム（２０ml）とを加えた。混合物を１６時間、室温で撹拌した。混合物を、水を用いて希釈し、ジエチルエーテル（×３）を用いて抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ヘキサンからの再結晶によって精製して、標題化合物を白色の固体（４．１０g）として与えた。
【０２８９】
【化１０３】
2004099618.tif 000087
【０２９０】
　製造例１３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジンカルボン酸
【０２９１】
【化１０４】
2004099618.tif 000088
【０２９２】
　ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０２g、１３．８mmol）を、水（１８ml）とジオキサン（１８ml）との中の３−アゼチジンカルボン酸（１．００g、１０．０mmol）と炭酸カリウム（１．８０g、１３．０mmol）との０℃の懸濁液に加え、室温に温めた。反応を１５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留分をpH４に酸性化するために１Mのクエン酸溶液を加え、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（２．１０g）として与えた。
【０２９３】
【化１０５】
2004099618.tif 000089
【０２９４】
　製造例１４
１−アセチル−３−アゼチジンカルボン酸
【０２９５】
【化１０６】
2004099618.tif 000090
【０２９６】
　３−アゼチジンカルボン酸（２．２５g、２２．２mmol）と無水酢酸（８０ml）とを、酸の全てが溶解するまで穏やかに加熱した。反応を室温で１８時間撹拌し、次に無水酢酸を減圧下で除去した。水を加え、減圧下で蒸発させた。残留分を高温の酢酸エチル中に溶解させ、高温の間にろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（１．５４g）として与えた。
【０２９７】
【化１０７】
2004099618.tif 000091
【０２９８】
　製造例１５
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸
【０２９９】
【化１０８】
2004099618.tif 000092
【０３００】
　１−アミノシクロペンタンカルボン酸（１．００g、７．７４mmol）とジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８５g、１７．６mmol）と炭酸カリウム（２．２８g、１６．５mmol）とを一緒に、１６時間、室温で、ジオキサン（２０ml）と水（２０ml）との中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、１Mのクエン酸溶液を用いて酸性化し、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、油状物を与え、これを放置して結晶させ、さらにこれをヘキサンと共に粉砕して、標題化合物を白色の固体（１．２６g）として与えた。
【０３０１】
【化１０９】
2004099618.tif 000093
【０３０２】
　製造例１６
４−（メトキシメチレン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０３０３】
【化１１０】
2004099618.tif 000094
【０３０４】
　テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．００g、５０mmol）をテトラヒドロフラン（２５０ml）中に溶解させ、氷水浴中で冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５M溶液の２４ml、６０mmol）を加え、次に反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次いでこれを０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１０ml）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２５．６g、７５mmol）の溶液を加え、反応を３０分間撹拌した。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、残留分をジエチルエーテル（１０×）と共に粉砕し、毎回上澄みを傾瀉した。合わせた上澄みを次に、減圧下で蒸発させた。残留分を、ペンタン：酢酸エチル（９５：５〜９０：１０）の溶離勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．８０g）を与えた。
【０３０５】
【化１１１】
2004099618.tif 000095
【０３０６】
　製造例１７
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【０３０７】
【化１１２】
2004099618.tif 000096
【０３０８】
　アセトン（３０ml）中の製造例１６の標題化合物（１．８０g、１４．０mmol）の撹拌中の溶液に、１Mの塩酸（１ml）を室温で加え、混合物を３時間撹拌した。溶液を次に、追加のアセトンを用いて希釈し、溶液が永続的に茶色になるまでＪｏｎｅｓ’試薬を加えた。反応混合物を次に減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エチル：ペンタン（７５：２５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（１．１８g）として与えた。
【０３０９】
【化１１３】
2004099618.tif 000097
【０３１０】
　製造例１８
１−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
【０３１１】
【化１１４】
2004099618.tif 000098
【０３１２】
　ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５M溶液の９６ml、２４０mmol）を、ジイソプロピルアミン（３４ml、２４０mmol）の−７８℃のテトラヒドロフラン（４００ml）溶液に滴下した。反応を０℃に温め、テトラヒドロフラン（１００ml）中のシクロペンタンカルボン酸（６．６４g、６６mmol）の溶液を滴下した。反応を室温に温め、６時間撹拌した。反応を１０℃に冷却し、酸素を１５分間通気し、１時間撹拌し、次に１０％水性亜硫酸ナトリウムを一度に（in one portion）加え、反応を室温に温めた。反応を、水（２００ml）を用いて希釈し、エーテル（５×）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（１．１６g）として与えた。
【０３１３】
【化１１５】
2004099618.tif 000099
【０３１４】
　製造例１９
１−メトキシシクロブタンカルボン酸
【０３１５】
【化１１６】
2004099618.tif 000100
【０３１６】
　水素化ナトリウム（油中の６０％分散系、１．２０g、３０mmol）を、製造例１８の標題化合物（１．１６g、１０mmol）とヨードメタン（１．８６ml、３０mmol）との０℃のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液に一度に加えた。反応を室温に温め、５日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、２Mの塩酸（１００ml）を加えた。水性混合物を、ジエチルエーテル（３×）を用いて抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、透明な油状物を与えた。この油状物を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９０：１０：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオレンジ色の固体（１．１１g）として与えた。
【０３１７】
【化１１７】
2004099618.tif 000101
【０３１８】
　製造例２０
１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−ピペリジンカルボン酸
【０３１９】
【化１１８】
2004099618.tif 000102
【０３２０】
　トリフルオロ酢酸無水物（３２．５g、１５５mmol）をジクロロメタン（９００ml）中の４−ピペリジンカルボン酸（１６．７g、１３０mmol）の０℃の懸濁液に滴下し、１２時間撹拌した。反応混合物を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（１０．０g）として与えた。
【０３２１】
【化１１９】
2004099618.tif 000103
【０３２２】
　製造例２１
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−エタノン
【０３２３】
【化１２０】
2004099618.tif 000104
【０３２４】
　製造例２０から得た標題化合物（１．００g、４．４４mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）中のＮ−ヒドロキシ−アセトアミド（３６２mg、４．８８mmol）［Chem. Ber., (1884), 17, 2746］と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．０２g、５．３３mmol）との溶液に加え、反応を室温で１８時間撹拌した。混合物を次に、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、透明な油状物を与えた。この中間体をトルエン（３０ml）中に溶解させ、還流下で、水を連続的に除去しながら１８時間加熱した。冷却した溶液を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（５８０mg）として与えた。
【０３２５】
【化１２１】
2004099618.tif 000105
【０３２６】
　製造例２２
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−エタノン
【０３２７】
【化１２２】
2004099618.tif 000106
【０３２８】
　製造例２１におけるものと同様の手順を使用して、製造例２０の標題化合物とＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド［Tetrahedron, (1997), 53(5), 1787-1796］とから茶色の油状物として収率８２％で得た。
【０３２９】
【化１２３】
2004099618.tif 000107
【０３３０】
　製造例２３
１−｛４−［（｛アミノ（４−メトキシフェニル）メチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝−２，２，２−トリフルオロ−１−エタノン
【０３３１】
【化１２４】
2004099618.tif 000108
【０３３２】
　Ｎ−メチルモルホリン（０．３２ml、２．９２mmol）と４−ジメチルアミノピリジン（８１mg、０．６６mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３０６mg、１．５９mmol）とを、ジクロロメタン（２０ml）中の製造例２０から得た標題化合物（２９９mg、１．３３mmol）とＮ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン［Chem. Ber., (1889), 22, 2791］（２６８mg、１．３３mmol）との懸濁液に加え、反応を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を、１Mのクエン酸溶液、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の泡状物（３２０mg）として与えた。
【０３３３】
【化１２５】
2004099618.tif 000109
【０３３４】
　製造例２４
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジニル］−１−エタノン
【０３３５】
【化１２６】
2004099618.tif 000110
【０３３６】
　トルエン（６５ml）中の製造例２３の標題化合物（３１７mg、０．８５mmol）の溶液を、還流下で、水を連続的に除去しながら１８時間加熱し、冷却した混合物を減圧下で濃縮した。残留分を、ペンタン：ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（５０：５０：０：０〜０：９８：１：０．３）の溶離勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物（１９７mg）として与えた。
【０３３７】
【化１２７】
2004099618.tif 000111
【０３３８】
　製造例２５
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−エタノン
【０３３９】
【化１２８】
2004099618.tif 000112
【０３４０】
　製造例２１におけるものと同様の手順を使用して、製造例２０の標題化合物と製造例５６の標題化合物とから油状物として収率１１％で得た。
【０３４１】
【化１２９】
2004099618.tif 000113
【０３４２】
　製造例２６
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−エチル−１，４−ピペリジンジカルボキシラート
【０３４３】
【化１３０】
2004099618.tif 000114
【０３４４】
　１Mの水酸化ナトリウム溶液（５０ml、５０．０mmol）を、ジオキサン（５０ml）中のエチル４−ピペリジンカルボキシラート（１０．０g、６３．６mmol）とジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．７g、７６．３mmol）との溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、２Mの塩酸を用いて酸性化した。水溶液を、酢酸エチル（×３）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色の油状物（１６．７g）として与えた。
【０３４５】
【化１３１】
2004099618.tif 000115
【０３４６】
　製造例２７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０３４７】
【化１３２】
2004099618.tif 000116
【０３４８】
　ヒドラジン一水和物（５ml）を、メタノール（５０ml）中の製造例２６の標題化合物（４．９６g、１９．３mmol）の溶液に加え、反応を還流下で４８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エチル：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の結晶（３．７２g）として与えた。
【０３４９】
【化１３３】
2004099618.tif 000117
【０３５０】
　製造例２８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
【０３５１】
【化１３４】
2004099618.tif 000118
【０３５２】
　水（４０ml）とメタノール（４０ml）との中のｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシラート（２．６９g、１２．８mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（４．４５g、６４mmol）と炭酸ナトリウム（６．７８g、６４mmol）との混合物を、還流下で５時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残存している水溶液を、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（２．６０g）として与えた。
【０３５３】
【化１３５】
2004099618.tif 000119
【０３５４】
　製造例２９
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛アミノ［（ベンゾイルオキシ）イミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０３５５】
【化１３６】
2004099618.tif 000120
【０３５６】
　Ｎ−メチルモルホリン（１．０８ml、９．８６mmol）と安息香酸（１．１０g、９．０４mmol）と４−ジメチルアミノピリジン（５０２mg、４．１１mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．８９g、９．８６mmol）とを、ジクロロメタン（１００ml）中の製造例２８の標題化合物（２．００g、８．２２mmol）の溶液に加え、反応を室温で１６時間撹拌した。混合物を、１Mのクエン酸溶液、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の泡状物（１．８４g）として与えた。
【０３５７】
【化１３７】
2004099618.tif 000121
【０３５８】
　製造例３０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノ｛［（２−フェニルアセチル）オキシ］イミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０３５９】
【化１３８】
2004099618.tif 000122
【０３６０】
　製造例２９におけるものと同様の手順を使用して、製造例２８の標題化合物とフェニル酢酸とから白色の泡状物として収率６９％で得た。
【０３６１】
【化１３９】
2004099618.tif 000123
【０３６２】
　製造例３１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０３６３】
【化１４０】
2004099618.tif 000124
【０３６４】
　氷酢酸（０．６７ml、１１．７mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２．４６g、１２．８mmol）と４−ジメチルアミノピリジン（６３５mg、５．５４mmol）とＮ−メチルモルホリン（１．４１ml、１２．８mmol）とを、ジクロロメタン（１００ml）中の製造例２８の標題化合物（２．６０g、１０．７mmol）の溶液に加え、反応を室温で１時間撹拌した。反応を、１Mのクエン酸溶液、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、水を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。トルエン（３０ml）中のこの生成物の溶液を、還流下で２４時間加熱し、次に冷却した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物（１．１０g）として与えた。
【０３６５】
【化１４１】
2004099618.tif 000125
【０３６６】
　製造例３２〜３３
　以下の表の製造例の化合物：
【０３６７】
【化１４２】
2004099618.tif 000126
【０３６８】
を、製造例２４において説明したものと同様の方法を使用して、対応するアミドキシムエステルから製造した。
【０３６９】
【表１】
2004099618.tif 000127
【０３７０】
１＝カラムクロマトグラフィー無しで単離した
　製造例３４
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０３７１】
【化１４３】
2004099618.tif 000128
【０３７２】
　エチルアセトイミダートヒドロクロリド（２．３５g、１９．０mmol）を、エタノール（３０ml）中の製造例２７の標題化合物（１．８３g、７．６０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を還流下で１８時間加熱し、次に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１〜９５：５：０．０．５）の溶離勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物（１．６２g）として与えた。
【０３７３】
【化１４４】
2004099618.tif 000129
【０３７４】
　製造例３５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０３７５】
【化１４５】
2004099618.tif 000130
【０３７６】
　製造例３４におけるものと同様の手順を使用して、製造例２７の標題化合物とエチルベンゾイミダートヒドロクロリドとから白色の固体として収率６９％で得た。
【０３７７】
【化１４６】
2004099618.tif 000131
【０３７８】
　製造例３６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０３７９】
【化１４７】
2004099618.tif 000132
【０３８０】
　製造例３４におけるものと同様の手順を使用して、製造例２７の標題化合物とエチル２−フェニルアセトイミダートとから油状物として収率９９％で得た。
【０３８１】
【化１４８】
2004099618.tif 000133
【０３８２】
　製造例３７
４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【０３８３】
【化１４９】
2004099618.tif 000134
【０３８４】
　エタノール（１０ml）中の製造例２２の標題化合物（５２０mg、１．６０mmol）と水酸化ナトリウム（９６mg、２．４０mmol）との混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を減圧下で蒸発させ、残留分を、酢酸エチルとジクロロメタンと共に粉砕した。懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（３４０mg）として与えた。
【０３８５】
【化１５０】
2004099618.tif 000135
【０３８６】
　製造例３８
４−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン
【０３８７】
【化１５１】
2004099618.tif 000136
【０３８８】
　製造例３７におけるものと同様の手順を使用したがただし生成物を粉砕せずに単離して、製造例２４の標題化合物から定量的収率で得た。
【０３８９】
【化１５２】
2004099618.tif 000137
【０３９０】
　製造例３９
４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【０３９１】
【化１５３】
2004099618.tif 000138
【０３９２】
　製造例３７におけるものと同様の手順を使用して、製造例２５の標題化合物から油状物として収率９９％で得た。
【０３９３】
【化１５４】
2004099618.tif 000139
【０３９４】
　製造例４０
４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジンヒドロクロリド
【０３９５】
【化１５５】
2004099618.tif 000140
【０３９６】
　塩化水素ガスを、ジクロロメタン（３０ml）中の製造例３１の標題化合物（１．１０g、４．１２mmol）の氷冷した溶液を通して３０分間通気した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体をエーテルと共に粉砕した。固体をろ過し、乾燥して、標題化合物を白色の固体（６７０mg）として与えた。
【０３９７】
【化１５６】
2004099618.tif 000141
【０３９８】
　製造例４１〜４４
　以下の表の製造例の化合物：
【０３９９】
【化１５７】
2004099618.tif 000142
【０４００】
を、製造例４０において説明したものと同様の方法を使用して、対応するｔｅｒｔ−ブチルピペリジンカルボキシラートから製造した。
【０４０１】
【表２】
2004099618.tif 000143
【０４０２】
　製造例４５
４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン
【０４０３】
【化１５８】
2004099618.tif 000144
【０４０４】
　標題化合物を、製造例４０と同様の方法によって製造例３５の標題化合物から製造した。粗生成物を、０．８８アンモニアを用いて塩基性化し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：１〜９０：１０：１）の溶媒勾配を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（３００mg）として与えた。
【０４０５】
【化１５９】
2004099618.tif 000145
【０４０６】
　製造例４６
２−（３−アミノフェニル）アセトニトリル
【０４０７】
【化１６０】
2004099618.tif 000146
【０４０８】
　酢酸エチル（１２５ml）中の３−ニトロフェニルアセトニトリル（６．８７g、４２mmol）と塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５０g、２２０mmol）とを、室温で７２時間撹拌した。反応を、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加えた。得られた沈殿物を濾別し、ろ液を、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡黄色の油状物（５．３３g）として与えた。
【０４０９】
【化１６１】
2004099618.tif 000147
【０４１０】
　製造例４７
Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０４１１】
【化１６２】
2004099618.tif 000148
【０４１２】
　メタンスルホニルクロリド（３．２２ml、４１．６mmol）を、ジクロロメタン（３０ml）中の４−アミノベンジルシアニド（５．００g、３７．８mmol）とトリエチルアミン（５．７９ml、４１．６mmol）との溶液に滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次に水の上に注ぎ、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を淡いオレンジ色の固体（６．５０g）として与えた。
【０４１３】
【化１６３】
2004099618.tif 000149
【０４１４】
　製造例４８〜４９
　以下の表の製造例の化合物：
【０４１５】
【化１６４】
2004099618.tif 000150
【０４１６】
を、製造例４７において説明したものと同様の方法を使用して、対応するアニリンから製造した。
【０４１７】
【表３】
2004099618.tif 000151
【０４１８】
　製造例５０
３−（シアノメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４１９】
【化１６５】
2004099618.tif 000152
【０４２０】
　濃塩酸（１３ml）と氷酢酸（３８ml）との中の製造例４６の標題化合物（５．００g、３７．８mmol）の溶液を０℃に冷却し、水（４ml）中の亜硝酸ナトリウム（２．８０g、４０．５mmol）を滴下した。加え終わった後に、氷酢酸（３０ml）中の塩化銅（Ｉ）（１．５０g、１５．０mmol）と二酸化硫黄（１０．０g）との懸濁液を加え、反応を１時間、０℃で撹拌した。反応を氷の上に注ぎ、黄色の固体をろ過によって集め、０．８８アンモニア（３０ml）中に溶解させ、１時間撹拌した。標題化合物を黄色の固体としてろ過によって集め、真空下で乾燥した（５．８０g）。
【０４２１】
【化１６６】
2004099618.tif 000153
【０４２２】
　製造例５１
メチル−３−（シアノメチル）ベンゾアート
【０４２３】
【化１６７】
2004099618.tif 000154
【０４２４】
　１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３．２１ml、２５．６mmol）を、アセトニトリル（４０ml）中のメチル３−ブロモメチルベンゾアート（２．８０g、１２．２mmol）とアセトンシアノヒドリン（１．５９ml、１８．３mmol）との溶液に室温で滴下した。反応を３日間撹拌し、溶媒を次に減圧下で除去した。得られた茶色の油状物を、酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物（１．８０g）として与えた。
【０４２５】
【化１６８】
2004099618.tif 000155
【０４２６】
　製造例５２
３−（シアノメチル）安息香酸
【０４２７】
【化１６９】
2004099618.tif 000156
【０４２８】
　水酸化ナトリウム（８２２mg、２０．６mmol）を、テトラヒドロフラン（６ml）と水（２ml）との中の製造例５１の標題化合物（１．８０g、１０．３mmol）の溶液に室温で一度に加えた。反応を５時間撹拌し、次に２Mの塩酸（２０ml）の上に注ぎ、水性層を、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（１．４５g）として与えた。
【０４２９】
【化１７０】
2004099618.tif 000157
【０４３０】
　製造例５３
メチル−４−（シアノメチル）ベンゾアート
【０４３１】
【化１７１】
2004099618.tif 000158
【０４３２】
　製造例５１におけるものと同様の手順を使用して、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾアートから黄色の固体として収率７７％で得た。
【０４３３】
【化１７２】
2004099618.tif 000159
【０４３４】
　製造例５４
４−（シアノメチル）安息香酸
【０４３５】
【化１７３】
2004099618.tif 000160
【０４３６】
　製造例５２におけるものと同様の手順を使用して、製造例５３の標題化合物から黄色の固体として収率９７％で得た。
【０４３７】
【化１７４】
2004099618.tif 000161
【０４３８】
　製造例５５
４−（シアノメチル）ベンズアミド
【０４３９】
【化１７５】
2004099618.tif 000162
【０４４０】
　製造例５４の標題化合物（９．６６g、６０mmol）をジクロロメタン（２５０ml）中に溶解させ、０℃に冷却した。塩化オキサリル（５．３４ml、６１mmol）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ml）を１滴ずつ加えた。反応を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させて、黄色の固体を与えた。この残留分をテトラヒドロフラン（１００ml）中に溶解させ、０．８８アンモニア（５ml）を滴下した。さらに１０分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾別して、標題化合物を白色の固体（６．７４g）として与えた。
【０４４１】
【化１７６】
2004099618.tif 000163
【０４４２】
　製造例５６
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド
【０４４３】
【化１７７】
2004099618.tif 000164
【０４４４】
　フェニルアセトニトリル（２０g、１７０mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（６０g、８５０mmol）と炭酸ナトリウム（７１g、８５０mmol）とを、還流下、メタノール（３００ml）と水（３００ml）との中で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させ、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色の固体（１５．５g）として与えた。
【０４４５】
【化１７８】
2004099618.tif 000165
【０４４６】
　製造例５７〜６３
　以下の表の製造例の化合物：
【０４４７】
【化１７９】
2004099618.tif 000166
【０４４８】
を、製造例５６において説明したものと同様の方法を使用して、対応する市販のニトリルから製造した。
【０４４９】
【表４】
2004099618.tif 000167
【０４５０】
　製造例６４
２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド
【０４５１】
【化１８０】
2004099618.tif 000168
【０４５２】
　製造例５６におけるものと同様の手順を使用して、４−（シアノメチル）ベンゼンスルホンアミド［J. Med. Chem., (1965), 8, 548］と塩酸ヒドロキシルアミンとから固体として収率７％で得た。
【０４５３】
【化１８１】
2004099618.tif 000169
【０４５４】
　製造例６５
２−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド
【０４５５】
【化１８２】
2004099618.tif 000170
【０４５６】
　製造例５６におけるものと同様の手順を使用して、製造例５０の標題化合物と塩酸ヒドロキシルアミンとから固体として収率５２％で得た。
【０４５７】
【化１８３】
2004099618.tif 000171
【０４５８】
　製造例６６
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エタンイミドアミド
【０４５９】
【化１８４】
2004099618.tif 000172
【０４６０】
　製造例５６におけるものと同様の手順を使用して、製造例４９の標題化合物と塩酸ヒドロキシルアミンとから固体として収率２１％で得た。
【０４６１】
【化１８５】
2004099618.tif 000173
【０４６２】
　製造例６７
２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド
【０４６３】
【化１８６】
2004099618.tif 000174
【０４６４】
　製造例５６におけるものと同様の手順を使用して、２−（１−ベンゾフラン−５−イル）アセトニトリル［Chim. Ther. (1972), 7(4), 337］と塩酸ヒドロキシルアミンとから固体として収率３１％で得た。
【０４６５】
【化１８７】
2004099618.tif 000175
【０４６６】
　製造例６８
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）アセトニトリル
【０４６７】
【化１８８】
2004099618.tif 000176
【０４６８】
　クロロアセトニトリル（１４．７ml、２３４mmol）を、トルエン（２００ml）中の炭酸ナトリウム（３２g、３００mmol）とアセチルピペラジン（３０g、２３０mmol）との良く撹拌した懸濁液に徐々に加えた。混合物を、還流下で３時間加熱した。反応を冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を黄色の固体（１８．６g）として与えた。
【０４６９】
【化１８９】
2004099618.tif 000177
【０４７０】
　製造例６９
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド
【０４７１】
【化１９０】
2004099618.tif 000178
【０４７２】
　ナトリウムメトキシド（６．６g、６７mmol）を、メタノール（２００ml）中の製造例６８の標題化合物（１８．６g、１１１mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（８．５g、１２２mmol）とに加えた。混合物を、還流下で１５時間加熱した。反応を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（２３．８g）として与えた。
【０４７３】
【化１９１】
2004099618.tif 000179
【０４７４】
　製造例７０
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０４７５】
【化１９２】
2004099618.tif 000180
【０４７６】
　ジクロロメタン（５ml）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸（２５０mg、１．０９mmol）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ml、２．７０mmol）を用いて処理した。ジクロロメタン（５ml）中のビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（４１３mg、１．３１mmol）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の製造例６３の標題化合物（３０７mg、１．３１mmol）とジイソプロピルエチルアミン（０．２３ml、１．０９mmol）とを加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次に５０℃に加熱して、溶液を濃縮した。ジオキサン（１０ml）を加え、溶液を３時間、１２０℃に加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液及び１Mのクエン酸溶液を用いて洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、酢酸エチル：ペンタン（２５：７５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（３０６mg）として与えた。
【０４７７】
【化１９３】
2004099618.tif 000181
【０４７８】
　製造例７１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジンカルボキシラート
【０４７９】
【化１９４】
2004099618.tif 000182
【０４８０】
　製造例７０におけるものと同様の手順を使用して、製造例６７の標題化合物から透明な油状物として収率４３％で得た。
【０４８１】
【化１９５】
2004099618.tif 000183
【０４８２】
　製造例７２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（４−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジンカルボキシラート
【０４８３】
【化１９６】
2004099618.tif 000184
【０４８４】
　製造例７０におけるものと同様の手順を使用して、（４−クロロフェニル）アセトアミドキシム［Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(7), 833］から透明な油状物として収率６３％で得た。
【０４８５】
【化１９７】
2004099618.tif 000185
【０４８６】
　製造例７３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０４８７】
【化１９８】
2004099618.tif 000186
【０４８８】
　イソバレロニトリル（１４．１g、１７０mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（６０g、８５０mmol）とを、還流下、メタノール（３００ml）と水（３００ml）との中で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体炭酸ナトリウムを注意深く加え、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体（１５．５g）を与えた。別のフラスコ中で、ジクロロメタン（５ml）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸（２５０mg、１．０９mmol）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ml、２．７０mmol）を用いて処理した。ジクロロメタン（５ml）中のビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（４１３mg、１．３１mmol）を溶液に加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の中間体である白色の固体の一部分（１５０mg、１．３１mmol）とジイソプロピルエチルアミン（０．２３ml、１．０９mmol）とを加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次に５０℃に加熱して、溶液を濃縮した。ジオキサン（１０ml）を加え、溶液を３時間、１２０℃に加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液及び１Mのクエン酸溶液を用いて洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、酢酸エチル：ペンタン（２５：７５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（２０９mg）として与えた。
【０４８９】
【化１９９】
2004099618.tif 000187
【０４９０】
　製造例７４
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［２，５−ジフルオロベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０４９１】
【化２００】
2004099618.tif 000188
【０４９２】
　製造例７０におけるものと同様の手順を使用して、製造例５９の標題化合物から透明な油状物として収率３４％で得た。
【０４９３】
【化２０１】
2004099618.tif 000189
【０４９４】
　製造例７５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［３，５−ジフルオロベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０４９５】
【化２０２】
2004099618.tif 000190
【０４９６】
　製造例７０におけるものと同様の手順を使用して、製造例６０の標題化合物から透明な油状物として収率２４％で得た。
【０４９７】
【化２０３】
2004099618.tif 000191
【０４９８】
　製造例７６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［２，６−ジフルオロベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０４９９】
【化２０４】
2004099618.tif 000192
【０５００】
　製造例７０におけるものと同様の手順を使用して、製造例６１の標題化合物から透明な油状物として収率３９％で得た。
【０５０１】
【化２０５】
2004099618.tif 000193
【０５０２】
　製造例７７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−メチルベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０５０３】
【化２０６】
2004099618.tif 000194
【０５０４】
　製造例７３におけるものと同様の手順を使用して、４−メチルベンジルシアニドから油状物として収率６０％で得た。
【０５０５】
【化２０７】
2004099618.tif 000195
【０５０６】
　製造例７８
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−トリフルオロメチルベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０５０７】
【化２０８】
2004099618.tif 000196
【０５０８】
　製造例７０におけるものと同様の手順を使用して、（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドキシム［Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(7), 833］から透明な油状物として収率４９％で得た。
【０５０９】
【化２０９】
2004099618.tif 000197
【０５１０】
　製造例７９
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジンカルボキシラート
【０５１１】
【化２１０】
2004099618.tif 000198
【０５１２】
　製造例７０におけるものと同様の手順を使用して、製造例６２の標題化合物から透明な油状物として収率７３％で得た。
【０５１３】
【化２１１】
2004099618.tif 000199
【０５１４】
　製造例８０
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５１５】
【化２１２】
2004099618.tif 000200
【０５１６】
　水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２８g、６．０２mmol）を、ジクロロメタン／酢酸（４０ml、１０％溶液）中の製造例７の標題化合物（１．００g、４．０１mmol）と製造例３９の標題化合物（１．０７g、４．４１mmol）との溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、溶液を、飽和炭酸ナトリウムを使用して塩基性化し、生成物を、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（１．０４g）として与えた。
【０５１７】
【化２１３】
2004099618.tif 000201
【０５１８】
　製造例８１
（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピルアミン
【０５１９】
【化２１４】
2004099618.tif 000202
【０５２０】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例８０の標題化合物（５６０mg、１．１７mmol）の０℃の撹拌中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ml）を加えた。反応を室温に温め、９０分間撹拌した。混合物を次に濃縮し、飽和炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮して、標題化合物を黄色の油状物（３１４mg）として与えた。
【０５２１】
【化２１５】
2004099618.tif 000203
【０５２２】
　製造例８２
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０５２３】
【化２１６】
2004099618.tif 000204
【０５２４】
　製造例４７の標題化合物（１０．０g、４７mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（１６．５g、２３８mmol）と炭酸ナトリウム（２５g、２３８mmol）とを、還流下、メタノール（２００ml）と水（２００ml）との中で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させ、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体（８．０g）を与えた。このアミドキシム（５．００g、２０．６mmol）の一部分と１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸（５．１８g、２２．６mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４．７１g、２４．６mmol）とを、ジクロロメタン（１００ml）中で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、茶色の油状物をジオキサン（５０ml）中に溶解させ、還流下で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を酢酸エチル（２００ml）中に溶解させ、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。標題化合物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の泡状物（３．４０g）として与えた。
【０５２５】
【化２１７】
2004099618.tif 000205
【０５２６】
　製造例８３
Ｎ−（４−｛［５−（４−ピペリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【０５２７】
【化２１８】
2004099618.tif 000206
【０５２８】
　製造例８２の標題化合物（３．２０g、７．３３mmol）をメタノール性塩酸（１００ml、２．５M）中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色の固体（２．５０g）として与えた。
【０５２９】
【化２１９】
2004099618.tif 000207
【０５３０】
　製造例８４
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−エタノン
【０５３１】
【化２２０】
2004099618.tif 000208
【０５３２】
　製造例２１におけるものと同様の手順を使用して、製造例２０の標題化合物と製造例５７の標題化合物とから油状物として収率１５％で得た。
【０５３３】
【化２２１】
2004099618.tif 000209
【０５３４】
　製造例８５
４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン
【０５３５】
【化２２２】
2004099618.tif 000210
【０５３６】
　製造例３７におけるものと同様の手順を使用して、製造例８４の標題化合物から油状物として収率７５％で得た。
【０５３７】
【化２２３】
2004099618.tif 000211
【０５３８】
　製造例８６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジンカルボキシラート
【０５３９】
【化２２４】
2004099618.tif 000212
【０５４０】
　製造例２１におけるものと同様の手順を使用して、製造例１３の標題化合物と製造例５６の標題化合物とから油状物として収率７２％で得た。
【０５４１】
【化２２５】
2004099618.tif 000213
【０５４２】
　製造例８７
５−（３−アゼチジニル）−３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール
【０５４３】
【化２２６】
2004099618.tif 000214
【０５４４】
　製造例８１におけるものと同様の手順を使用して、製造例８６の標題化合物から油状物として収率７２％で得た。
【０５４５】
【化２２７】
2004099618.tif 000215
【０５４６】
　製造例８８
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５４７】
【化２２８】
2004099618.tif 000216
【０５４８】
　水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２８g、６．０２mmol）を、ジクロロメタン／酢酸（４０ml、１０％溶液）中の製造例７の標題化合物（１．００g、４．０１mmol）と製造例８３の標題化合物（１．６５g、４．４１mmol）との溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、溶液を、飽和炭酸ナトリウムを使用して塩基性化し、生成物を、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（１．３０g）として与えた。
【０５４９】
【化２２９】
2004099618.tif 000217
【０５５０】
　製造例８９
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５５１】
【化２３０】
2004099618.tif 000218
【０５５２】
　製造例８０におけるものと同様の手順を使用して、製造例７の標題化合物と製造例８５の標題化合物とから油状物として収率８１％で得た。
【０５５３】
【化２３１】
2004099618.tif 000219
【０５５４】
　製造例９０
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５５５】
【化２３２】
2004099618.tif 000220
【０５５６】
　製造例８０におけるものと同様の手順を使用して、製造例７の標題化合物と製造例８７の標題化合物とから油状物として収率６４％で得た。
【０５５７】
【化２３３】
2004099618.tif 000221
【０５５８】
　製造例９１
Ｎ−｛４−［（５−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−ピペリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミドヒドロクロリド
【０５５９】
【化２３４】
2004099618.tif 000222
【０５６０】
　製造例８８の標題化合物（１．２０g、２．１０mmol）をメタノール性塩酸（３０ml、２．５M）中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色の固体（１．０４g）として与えた。
【０５６１】
【化２３５】
2004099618.tif 000223
【０５６２】
　製造例９２
（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピルアミン
【０５６３】
【化２３６】
2004099618.tif 000224
【０５６４】
　製造例８１におけるものと同様の手順を使用して、製造例８９の標題化合物から油状物として収率８１％で得た。
【０５６５】
【化２３７】
2004099618.tif 000225
【０５６６】
　製造例９３
（１Ｓ）−３−［３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル］−１−フェニル−１−プロパンアミン
【０５６７】
【化２３８】
2004099618.tif 000226
【０５６８】
　製造例８１におけるものと同様の手順を使用して、製造例９０の標題化合物から油状物として収率９２％で得た。
【０５６９】
【化２３９】
2004099618.tif 000227
【０５７０】
　製造例９４
エチル３−（｛［１−アミノ−２−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）−３−オキソプロパノアート
【０５７１】
【化２４０】
2004099618.tif 000228
【０５７２】
　ジクロロメタン（５ml）中のエチルマロニルクロリド（３．３０ml、２４mmol）の溶液を、ジクロロメタン（４５ml）中の製造例５６の標題化合物（３．３４g、２２mmol）とジイソプロピルエチルアミン（４．２７ml、２４mmol）との１０℃の撹拌中の溶液に滴下した。反応混合物を撹拌し、１時間にわたって室温に温め、次にブラインを用いて洗浄し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物（１．１５g）として与えた。
【０５７３】
【化２４１】
2004099618.tif 000229
【０５７４】
　製造例９５
３−（｛［１−アミノ−２−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）−３−オキソプロパンニトリル
【０５７５】
【化２４２】
2004099618.tif 000230
【０５７６】
　ジクロロメタン（１００ml）中の製造例５６の標題化合物（１２．３g、８２mmol）の撹拌中の溶液に、シアノ酢酸（６．９７g、８２mmol）と３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（１５．７g、８２mmol）とを加えた。反応混合物を、９６時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をエーテルと共に粉砕して、標題化合物を淡黄色の固体（１．７１g）として与えた。
【０５７７】
【化２４３】
2004099618.tif 000231
【０５７８】
　製造例９６
３−（｛［１−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）−３−オキソプロパンニトリル
【０５７９】
【化２４４】
2004099618.tif 000232
【０５８０】
　製造例９５におけるものと同様の手順を使用して、製造例５７の標題化合物からオレンジ色の固体として収率２８％で得た。
【０５８１】
【化２４５】
2004099618.tif 000233
【０５８２】
　製造例９７
エチル２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセテート
【０５８３】
【化２４６】
2004099618.tif 000234
【０５８４】
　ジオキサン（１１０ml）中の製造例９４の標題化合物（８．０９g、３０mmol）の溶液を、還流下で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存している油状物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（４．８５g）として与えた。
【０５８５】
【化２４７】
2004099618.tif 000235
【０５８６】
　製造例９８
エチル２−［５−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセテート
【０５８７】
【化２４８】
2004099618.tif 000236
【０５８８】
　ジクロロメタン（５０ml）中のエチルマロニルクロリド（１５ml、１１０mmol）の溶液を、ジクロロメタン（１５０ml）中の製造例５７の標題化合物（１６．０g、１００mmol）とジイソプロピルエチルアミン（２０ml、１１０mmol）との撹拌中の懸濁液に、氷浴で冷却しながら滴下した。反応物を雰囲気温度で一晩撹拌し、次に水を用いて洗浄し、濃縮してガムにした。
【０５８９】
　このガムをジオキサン（１５０ml）中に溶解させ、還流下で１２時間加熱した。予備吸着シリカを冷却した溶液に加え、これを濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（２２．８g）として与えた。
【０５９０】
【化２４９】
2004099618.tif 000237
【０５９１】
　製造例９９
２−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトニトリル
【０５９２】
【化２５０】
2004099618.tif 000238
【０５９３】
　製造例９７におけるものと同様の手順を使用して、製造例９５の標題化合物から残留ジオキサン中の油状物として得た。
【０５９４】
【化２５１】
2004099618.tif 000239
【０５９５】
　製造例１００
２−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アセトニトリル
【０５９６】
【化２５２】
2004099618.tif 000240
【０５９７】
　製造例９７におけるものと同様の手順を使用して、製造例９６の標題化合物から油状物として収率５９％で得た。
【０５９８】
【化２５３】
2004099618.tif 000241
【０５９９】
　製造例１０１
エチル１−ベンジル−４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−ピペリジンカルボキシラート
【０６００】
【化２５４】
2004099618.tif 000242
【０６０１】
　１−メチルピロリジン−２−オン（１０ml）中の製造例９７の標題化合物（４．８５g、１９．７mmol）の溶液を、１−メチルピロリジン−２−オン（３０ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系、２．４０g、６０mmol）の撹拌中の懸濁液に加えた。反応混合物を、４５分間、室温で撹拌し、その後、ビス−（２−クロロエチル）ベンジルアミンヒドロクロリド（５．００g、１８．６mmol）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．５０g、１．５mmol）とを加えた。反応混合物を、２４時間、６０℃で撹拌し、次に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。各層を分離し、有機相を、ブライン（３×）を用いて洗浄した。有機抽出物を分離し、シリカゲル上に予備吸着させ、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（４．７６g）として与えた。
【０６０２】
【化２５５】
2004099618.tif 000243
【０６０３】
　製造例１０２
エチル１−ベンジル−４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−ピペリジンカルボキシラート
【０６０４】
【化２５６】
2004099618.tif 000244
【０６０５】
　製造例１０１におけるものと同様の手順を使用して、製造例９８の標題化合物から油状物として収率２２％で得た。
【０６０６】
【化２５７】
2004099618.tif 000245
【０６０７】
　製造例１０３
１−ベンジル−４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−ピペリジンカルボニトリル
【０６０８】
【化２５８】
2004099618.tif 000246
【０６０９】
　製造例１０１におけるものと同様の手順を使用して、製造例９９の標題化合物から油状物として収率１０％で得た。
【０６１０】
【化２５９】
2004099618.tif 000247
【０６１１】
　製造例１０４
１−ベンジル−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジンカルボニトリル
【０６１２】
【化２６０】
2004099618.tif 000248
【０６１３】
　製造例１０１におけるものと同様の手順を使用して、製造例１００の標題化合物から油状物として収率２２％で得た。
【０６１４】
【化２６１】
2004099618.tif 000249
【０６１５】
　製造例１０５
エチル１−ベンジル−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジンカルボキシラート
【０６１６】
【化２６２】
2004099618.tif 000250
【０６１７】
　エタノール（２０ml）中の製造例１０２の標題化合物（１．５０g、３．５０mmol）とメチルアミン（テトラヒドロフラン中の２M溶液の２０ml、４０mmol）との溶液を、オートクレーブ中、１００℃で５時間撹拌した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（２９５mg）として与えた。
【０６１８】
【化２６３】
2004099618.tif 000251
【０６１９】
　製造例１０６
エチル４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−ピペリジンカルボキシラート
【０６２０】
【化２６４】
2004099618.tif 000252
【０６２１】
　ジクロロメタン（１ml）中の１−クロロエチルクロロホーメート（０．２８ml、２．６mmol）の溶液を、ジクロロメタン（９ml）中の製造例１０１の標題化合物（８２０mg、２mmol）の０℃の溶液に加えた。反応混合物を、３時間、室温で撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、残存している油状物をメタノール（１０ml）中に溶解させた。溶液を、還流下で１時間加熱した。溶液を冷却し、シリカゲル上に予備吸着させ、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、標題化合物を油状物（１９５mg）として与えた。
【０６２２】
【化２６５】
2004099618.tif 000253
【０６２３】
　製造例１０７
４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−ピペリジンカルボニトリル
【０６２４】
【化２６６】
2004099618.tif 000254
【０６２５】
　製造例１０６におけるものと同様の手順を使用して、製造例１０３の標題化合物から油状物として収率５９％で得た。
【０６２６】
【化２６７】
2004099618.tif 000255
【０６２７】
　製造例１０８
４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジンカルボニトリル
【０６２８】
【化２６８】
2004099618.tif 000256
【０６２９】
　製造例１０６におけるものと同様の手順を使用して、製造例１０４の標題化合物から油状物として収率４４％で得た。
【０６３０】
【化２６９】
2004099618.tif 000257
【０６３１】
　製造例１０９
４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド
【０６３２】
【化２７０】
2004099618.tif 000258
【０６３３】
　製造例１０６におけるものと同様の手順を使用して、製造例１０５の標題化合物から油状物として収率６８％で得た。
【０６３４】
【化２７１】
2004099618.tif 000259
【０６３５】
　製造例１１０
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−｛４−シアノ−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピルカルバメート
【０６３６】
【化２７２】
2004099618.tif 000260
【０６３７】
　製造例８０におけるものと同様の手順を使用して、製造例７の標題化合物と製造例１０８の標題化合物とから油状物として収率５４％で得た。
【０６３８】
【化２７３】
2004099618.tif 000261
【０６３９】
　製造例１１１
１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジンカルボニトリル
【０６４０】
【化２７４】
2004099618.tif 000262
【０６４１】
　製造例８１におけるものと同様の手順を使用して、製造例１１０の標題化合物から油状物として収率６８％で得た。
【０６４２】
【化２７５】
2004099618.tif 000263
【０６４３】
　製造例１１２
ベンジル１−［（３Ｓ）−３｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−３−フェニルプロピル］−４−ピペリジンカルボキシラート
【０６４４】
【化２７６】
2004099618.tif 000264
【０６４５】
　製造例８０におけるものと同様の手順を使用して、製造例７の標題化合物とベンジル４−ピペリジンカルボキシラートとから油状物として収率６７％で得た。
【０６４６】
【化２７７】
2004099618.tif 000265
【０６４７】
　製造例１１３
ベンジル１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］−４−ピペリジンカルボキシラート
【０６４８】
【化２７８】
2004099618.tif 000266
【０６４９】
　製造例８１におけるものと同様の手順を使用して、製造例１１２の標題化合物から油状物として収率８８％で得た。
【０６５０】
【化２７９】
2004099618.tif 000267
【０６５１】
　製造例１１４
ベンジル１−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−ピペリジンカルボキシラート
【０６５２】
【化２８０】
2004099618.tif 000268
【０６５３】
　ジクロロメタン（２００ml）中の製造例１１３の標題化合物（１０．３g、２９．２mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（５．７２ml、３２．１mmol）とシクロブタンカルボニルクロリド（３．６６ml、３２．１mmol）とを用いて処理した。混合物を、室温、窒素下で１８時間撹拌し、次に、炭酸ナトリウム溶液を用いて希釈し、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４．６３g）を与えた。
【０６５４】
【化２８１】
2004099618.tif 000269
【０６５５】
　製造例１１５
１−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−ピペリジンカルボン酸
【０６５６】
【化２８２】
2004099618.tif 000270
【０６５７】
　エタノール（３００ml）中の製造例１１４の標題化合物（７．６３g、１７．６mmol）の溶液を、１気圧で１２時間、室温で、炭素担持１０％パラジウムを触媒（７００mg）として使用して水素化した。この触媒を、ガラス繊維フィルターを通したろ過によって除去し、次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の結晶（６．０４g）として与えた。
【０６５８】
【化２８３】
2004099618.tif 000271
【０６５９】
　製造例１１６
１−ベンジル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０６６０】
【化２８４】
2004099618.tif 000272
【０６６１】
　１−ベンジル−４−ピペリジンアミン（６１７mg、３．２５mmol）を、トルエン（３０ml）中のＮ−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（５５０mg、３．９０mmol）［J.Am.Chem.Soc, (1995), 117(22), 5951］とｐ−トルエンスルホン酸（６２mg、０．３３mmol）との溶液に加えた。反応混合物を、２４時間、室温で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（５６０mg）として与えた。
【０６６２】
【化２８５】
2004099618.tif 000273
【０６６３】
　製造例１１７
１−ベンジル−４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０６６４】
【化２８６】
2004099618.tif 000274
【０６６５】
　Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ試薬（１１．６９g、２８．９mmol）を、テトラヒドロフラン（１００ml）中のＮ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）アセトアミド（６．１g、２６．３mmol）［J.Med.Chem, (1996), 39(19), 3769］の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９３：７：０．３）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物（２．８g）を与えた。
【０６６６】
　アセチルヒドラジド（９１９mg、１２．４mmol）を、ブタノール（５０ml）中の中間体チオアミドと酸化第二水銀（２．４４g、１１．３mmol）との溶液に加えた。反応混合物を還流下で２４時間加熱し、次に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．８０g）を与えた。
【０６６７】
【化２８７】
2004099618.tif 000275
【０６６８】
　製造例１１８〜１１９
　以下の表の製造例の化合物：
【０６６９】
【化２８８】
2004099618.tif 000276
【０６７０】
を、製造例１１７において説明したものと同様の方法を使用して、対応するヒドラジドから製造した。
【０６７１】
【表５】
2004099618.tif 000277
【０６７２】
　製造例１２０
４−（３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０６７３】
【化２８９】
2004099618.tif 000278
【０６７４】
　製造例１１９の標題化合物（１．００g、３．００mmol）をエタノール（３０ml）中に溶解させ、炭素担持２０％w／w水酸化パラジウム（５００mg）とギ酸アンモニウム（０．９５g、１５．０mmol）とを加えた。反応を還流下で１時間加熱し、冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８０：２０：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色の油状物（４００mg）として与えた。
【０６７５】
【化２９０】
2004099618.tif 000279
【０６７６】
　製造例１２１
４−（３−ベンジル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０６７７】
【化２９１】
2004099618.tif 000280
【０６７８】
　製造例１２０におけるものと同様の手順を使用して、製造例１１８の標題化合物から油状物として収率６６％で得た。
【０６７９】
【化２９２】
2004099618.tif 000281
【０６８０】
　製造例１２２
１−ベンジル−Ｎ−［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−ピペリジンカルボキサミド
【０６８１】
【化２９３】
2004099618.tif 000282
【０６８２】
　Ｎ−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド（２．４９g、１１．４mmol）［J.A.C.S. (1997), 99(6), 1858］とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ml）との混合物を１７０℃に加熱し、溶媒を連続的に除去し、混合物を１０分間撹拌した。反応を次に１２０℃に冷却し、９０分間撹拌し、続いてさらに１８時間、室温で撹拌した。得られた結晶を濾別し、ペンタンを用いて洗浄して、標題化合物を白色の結晶（１．７５g）として与えた。
【０６８３】
【化２９４】
2004099618.tif 000283
【０６８４】
　製造例１２３
１−ベンジル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン
及び
　製造例１２４
１−ベンジル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
【０６８５】
【化２９５】
2004099618.tif 000284
【０６８６】
　製造例１２２から得た標題化合物（１．８９g、６．９１mmol）を、酢酸（２０ml）中のメチルヒドラジン（０．４ml、７．６０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、９２℃に４時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、炭酸水素ナトリウムを使用して塩基性化し、生成物を、酢酸エチル（×４）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を油状物（２．７４g）として与えた。
【０６８７】
【化２９６】
2004099618.tif 000285
【０６８８】
　製造例１２５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０６８９】
【化２９７】
2004099618.tif 000286
【０６９０】
　クロロギ酸エチル（４．６ml、４８．３mmol）を、ジクロロメタン（１００ml）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸（１g、４３．６mmol）の０℃で撹拌中の溶液に徐々に加えた。トリエチルアミン（７．６ml、５２．３mmol）を、撹拌しながら２分間にわたって加えた。０．８８アンモニア溶液（４０ml）を加え、混合物を撹拌しながら室温に温めた。混合物を、水、１Mのクエン酸溶液及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（８．９４g）として与えた。
【０６９１】
【化２９８】
2004099618.tif 000287
【０６９２】
　製造例１２６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［エトキシ（イミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシラート
【０６９３】
【化２９９】
2004099618.tif 000288
【０６９４】
　ジクロロメタン（３０ml）中の製造例１２５の標題化合物（２．８０g、１２．２mmol）の溶液を、ジクロロメタン（２０ml）中のトリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスファート（３．３０g、１３．３mmol）に室温で徐々に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、次にジクロロメタン（×２）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を濃厚な黄色の油状物（２．９０g）として与えた。
【０６９５】
【化３００】
2004099618.tif 000289
【０６９６】
　製造例１２７
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０６９７】
【化３０１】
2004099618.tif 000290
【０６９８】
　フェニルアセチルクロリド（２．２６ml、１７．０mmol）を、トルエン（２６ml）中の製造例１２６の標題化合物（４．００g、１５．６mmol）とトリエチルアミン（２．５ml、１．６０mmol）との溶液に加え、室温で９０分間撹拌した。ヒドラジン一水和物（０．９１ml、１９．０mmol）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を酸性化するために１Mのクエン酸溶液を加え、酢酸エチル（×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発した。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．７０g）を与えた。
【０６９９】
【化３０２】
2004099618.tif 000291
【０７００】
　製造例１２８
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０７０１】
【化３０３】
2004099618.tif 000292
【０７０２】
　トルエン（２０ml）中の製造例１２６の標題化合物（２．９０g、１１．３０mmol）とトリエチルアミン（１．７ml、１２．３mmol）との溶液を、フェニルアセチルクロリド（１．６ml、１２．１mmol）を用いて処理し、室温で１時間撹拌した。メチルヒドラジン（０．６６ml、１２．５mmol）を滴下し、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酸性化するために１Mのクエン酸溶液を加え、酢酸エチル（×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与えた。ジクロロメタン：メタノール（９９：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによるこの残留分の精製は、標題化合物（１．１０g）を与えた。
【０７０３】
【化３０４】
2004099618.tif 000293
【０７０４】
　製造例１２９
４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジントリフルオロアセテート
【０７０５】
【化３０５】
2004099618.tif 000294
【０７０６】
　ジクロロメタン（５ml）中の製造例１２７の標題化合物（５３０mg、１．５０mmol）の０℃の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ml）を用いて処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２０ml）を加え、減圧下で除去して、標題化合物を黄色の油状物（１．０９g）として与えた。
【０７０７】
【化３０６】
2004099618.tif 000295
【０７０８】
　製造例１３０
４−（５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジン
【０７０９】
【化３０７】
2004099618.tif 000296
【０７１０】
　製造例８１におけるものと同様の手順を使用して、製造例１２８の標題化合物から油状物として収率４６％で得た。
【０７１１】
【化３０８】
2004099618.tif 000297
【０７１２】
　製造例１３１
ベンジル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］−１−ピペリジンカルボキシラート
【０７１３】
【化３０９】
2004099618.tif 000298
【０７１４】
　ベンジル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシラート（１０．０g、４２．９mmol）とｔｅｒｔ−ブチル−１−ヒドラジンカルボキシラート（５．７０g、４２．９mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３．６g、６４．１mmol）とを一緒に、４時間、室温で、ジクロロメタン／酢酸（４０ml、１０％溶液）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色のガム（１４．２g）として与えた。
【０７１５】
【化３１０】
2004099618.tif 000299
【０７１６】
　製造例１３２
ベンジル４−ヒドラジノ−１−ピペリジンカルボキシラート
【０７１７】
【化３１１】
2004099618.tif 000300
【０７１８】
　ジクロロメタン（２５０ml）中の製造例１３１の標題化合物（１．００g、３７．８mmol）を０℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（３０ml、３９０mmol）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（×４）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）の溶離剤を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色のガム（４．２５g）として与えた。
【０７１９】
【化３１２】
2004099618.tif 000301
【０７２０】
　製造例１３３
ベンジル４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０７２１】
【化３１３】
2004099618.tif 000302
【０７２２】
　フェニルアセトイミダート（２．０g、１０．８mmol）と製造例１３２の標題化合物（３．１g、１０．８mmol）とを、ジクロロメタン（１００ml）中、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、還流下で２時間、オルトギ酸トリエチル（５０ml）中で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、水（×２）を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、油状物を与え、これを放置して急速に結晶させた。残留分を、酢酸エチルからの再結晶によって精製して、標題化合物を白色の固体（１．７３g）として与えた。
【０７２３】
【化３１４】
2004099618.tif 000303
【０７２４】
　製造例１３４
４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０７２５】
【化３１５】
2004099618.tif 000304
【０７２６】
　製造例１２０におけるものと同様の手順を使用して、製造例１３３の標題化合物から油状物として収率８８％で得た。
【０７２７】
【化３１６】
2004099618.tif 000305
【０７２８】
　製造例１３５
メチル４−（２−イミノ−２−メトキシエチル）ベンゾアート
【０７２９】
【化３１７】
2004099618.tif 000306
【０７３０】
　アセトニトリル（２００ml）中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾアート（５．００g、２１．８mmol）とアセトンシアノヒドリン（３ml、３２．７mmol）との室温で撹拌中の溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５．８ml、４５．８mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留分をジエチルエーテル（×３）と共に粉砕し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分を、シリカのパッドを通したろ過によって精製し、ジエチルエーテルを用いて溶出して、無色の油状物（４．０g）を与えた。この油状物を２００mlのジエチルエーテル中に溶解させ、０℃で撹拌しながら、ガス状塩化水素を飽和するまで溶液を通して通気した。メタノール（１．５ml、３７．２mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色の油状物（４．２０g）として与えた。
【０７３１】
【化３１８】
2004099618.tif 000307
【０７３２】
　製造例１３６
ナトリウム４−｛［１−（１−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝ベンゾアート
【０７３３】
【化３１９】
2004099618.tif 000308
【０７３４】
　製造例１３２の標題化合物（３．５０g、１４．０４mmol）と製造例１３５の標題化合物（２．９０g、１４．０４mmol）とを一緒に、１時間、室温、メタノール（５０ml）中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留分をオルトギ酸トリエチル（５０ml）中に溶解させ、還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）の溶離剤を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留分（４．００g、９．１８mmol）とギ酸アンモニウム（４．００g、８２．４９mmol）と炭素担持２０％w／w水酸化パラジウム（４００mg）とを、還流下で３０分間、エタノール（１００ml）中で加熱した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。
【０７３５】
　残留分（２．５０g、８．３２mmol）と製造例７の標題化合物（２．００g、８．３２mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．５０g、１２．４８mmol）とを、室温で１時間、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、泡状物（２．５０g）として与えた。残留分（１．００g、１．８７mmol）と水酸化ナトリウム（１５０mg、３．７４mmol）とを、２時間、５０℃で、ジオキサン：水（５：１）の混合物中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体（９９３mg）を与えた。
【０７３６】
【化３２０】
2004099618.tif 000309
【０７３７】
　製造例１３７
Ｎ−｛４−［（１−｛１−［１−（ベンジルオキシ）ビニル］−４−ピペラジニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０７３８】
【化３２１】
2004099618.tif 000310
【０７３９】
　製造例１３１の標題化合物（１．９０g、９．０４mmol）を、室温、ジエチルエーテル：メタノール（１００ml、４：１）中で撹拌しながら、塩化水素ガスを飽和するまで溶液を通して通気した。混合物を１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
【０７４０】
　別のフラスコ中で、製造例４７の標題化合物（１．００g、４．７６mmol）を２０mlのジエチルエーテル中に溶解させ、０℃で撹拌しながら、ガス状塩化水素を飽和するまで溶液を通して通気した。メタノール（１．５ml、３７．２mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。未精製のヒドラジン（５９５mg、２．４６mmol）と中間体アミドキシム（６００mg、２４１mmol）とを一緒に、室温で３時間、４０mlのメタノール中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留分をオルト酢酸トリエチル（３０ml）中に溶解させ、還流下で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物（５６０mg）として与えた。
【０７４１】
【化３２２】
2004099618.tif 000311
【０７４２】
　製造例１３８
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０７４３】
【化３２３】
2004099618.tif 000312
【０７４４】
　製造例１３７の標題化合物（５００mg、１．０６mmol）とギ酸アンモニウム（５００mg、７．９３mmol）と炭素担持２０％w／w水酸化パラジウム（５０mg）とを、還流下、エタノール（２０ml）中で、ガス発生が止むまで加熱した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１〜８０：２０：４）の勾配溶離を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留分（３００mg、０．８９mmol）と製造例７の標題化合物（２２２mg、０．８８mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８５mg、１．３４mmol）とを一緒に、室温で３０分間、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）の混合物中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（４０７mg）として与えた。
【０７４５】
【化３２４】
2004099618.tif 000313
【０７４６】
　製造例１３９
ベンジル４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシラート
【０７４７】
【化３２５】
2004099618.tif 000314
【０７４８】
　塩化水素ガスを、メタノール（５０ml）中の製造例１３１の標題化合物（３．００g、８．５９mmol）の溶液を通して、０℃で１時間通気した。溶媒を減圧下で除去し、残留分をジクロロメタン（５０ml）中に溶解させ、トリエチルアミン（２．５１ml、１８．００mmol）とフェニルアセトイミダートヒドロクロリド（１．５９g、８．５９mmol）とを加えた。反応を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留分をオルト酢酸トリエチル（２０ml）中に溶解させ、還流下で１２時間加熱した。反応を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色の油状物（２．２０g）として与えた。
【０７４９】
【化３２６】
2004099618.tif 000315
【０７５０】
　製造例１４０
４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン
【０７５１】
【化３２７】
2004099618.tif 000316
【０７５２】
　製造例１２０におけるものと同様の手順を使用して、製造例１３９の標題化合物から油状物として収率１００％で得た。
【０７５３】
【化３２８】
2004099618.tif 000317
【０７５４】
　製造例１４１
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０７５５】
【化３２９】
2004099618.tif 000318
【０７５６】
　製造例８０におけるものと同様の手順を使用して、製造例７の標題化合物と製造例１４０の標題化合物とから油状物として収率５９％で得た。
【０７５７】
【化３３０】
2004099618.tif 000319
【０７５８】
　製造例１４２
（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニル−１−プロパンアミン
【０７５９】
【化３３１】
2004099618.tif 000320
【０７６０】
　製造例１４１の標題化合物（１．７０g、３．５０mmol）をメタノール性塩酸（３０ml、２．５M）中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、飽和炭酸ナトリウムを加えた。水性層を、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を透明な油状物（１．４０g）として与えた。
【０７６１】
【化３３２】
2004099618.tif 000321
【０７６２】
　製造例１４３
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７６３】
【化３３３】
2004099618.tif 000322
【０７６４】
　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１７７mg、０．９３mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）中の製造例１３の標題化合物（１８６mg、０．９３mmol）と製造例１４２の標題化合物（３００mg、０．７６mmol）との撹拌中の溶液に加えた。１時間後、トリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応を１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物（２００mg）として与えた。
【０７６５】
【化３３４】
2004099618.tif 000323
【０７６６】
　製造例１４４
１−ベンジルＮ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド
【０７６７】
【化３３５】
2004099618.tif 000324
【０７６８】
　Ｎ−ベンジル４−ピペリジンカルボン酸（５．００g、２２．８mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（５．２５g、２７．４mmol）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．８４g、２５．１mmol）とを、ジクロロメタン（１００ml）中のメチルアミン（テトラヒドロフラン中の２．０M溶液の１１．４ml、２２．８mmol）の溶液に加えた。混合物を、１時間、室温で撹拌し、次に、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、淡黄色の固体（３．５０g）を与えた。
【０７６９】
【化３３６】
2004099618.tif 000325
【０７７０】
　製造例１４５
１−ベンジル−４−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
【０７７１】
【化３３７】
2004099618.tif 000326
【０７７２】
　Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（６．７６g、１６．７mmol）を、トルエン（１００ml）中の製造例１４４の標題化合物（３．５０g、１５．２mmol）の溶液に一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルの短いプラグを通してろ過し、ジクロロメタン（１００ml）を用いて洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の泡状物（５．００g）を与えた。泡状物をｎ−ブタノール（１００ml）中に溶解させ、酸化水銀（ＩＩ）（４．８１g、２２．２mmol）とフェニル酢酸ヒドラジド（phenylacetic hydrazide）（３．０２g、２０．２mmol）とを加えた。反応を還流下で１２時間加熱し、冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のプラグを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色の油状物（０．８５g）として与えた。
【０７７３】
【化３３８】
2004099618.tif 000327
【０７７４】
　製造例１４６
４−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
【０７７５】
【化３３９】
2004099618.tif 000328
【０７７６】
　製造例１２０におけるものと同様の手順を使用して、製造例１４５の標題化合物から油状物として収率４１％で得た。
【０７７７】
【化３４０】
2004099618.tif 000329
【０７７８】
　製造例１４７
｛１−ベンジル−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−ピペリジニル｝メタノール
【０７７９】
【化３４１】
2004099618.tif 000330
【０７８０】
　水素化ホウ素ナトリウム（１６０mg、４．２０mmol）を、メタノール（１５ml）中の製造例１０２の標題化合物（１．３５g、３．５３mmol）の撹拌中の溶液に加え、反応物を雰囲気温度で２時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残留分を、ジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（８６０mg）として与えた。
【０７８１】
【化３４２】
2004099618.tif 000331
【０７８２】
　製造例１４８
１−ベンジル−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（メトキシメチル）ピペリジン
【０７８３】
【化３４３】
2004099618.tif 000332
【０７８４】
　無水アセトニトリル（８ml）中の製造例１４７の標題化合物（４９５mg、１．３１mmol）の撹拌中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８４mg、１．５６mmol）とメチルトシラート（２９６mg、１．５６mmol）とを加え、この溶液を雰囲気温度で５日間撹拌した。溶液を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、メタノール：ジクロロメタン（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（２７０mg）として与えた。
【０７８５】
【化３４４】
2004099618.tif 000333
【０７８６】
　製造例１４９
４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（メトキシメチル）ピペリジン
【０７８７】
【化３４５】
2004099618.tif 000334
【０７８８】
　１−クロロエチルクロロホーメート（０．９６ml、０．８７mmol）を、ジクロロメタン（５ml）中の製造例１４８の標題化合物（２６５mg、０．６７mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、２４時間、雰囲気温度で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残存している油状物をメタノール（５ml）中に溶解させ、反応混合物を還流下で２時間加熱した。シリカゲルを、冷却した溶液に加え、これを減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガム（１６０mg）として与えた。
【０７８９】
【化３４６】
2004099618.tif 000335
【０７９０】
　製造例１５０
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０７９１】
【化３４７】
2004099618.tif 000336
【０７９２】
　製造例８０におけるものと同様の手順を使用して、製造例７の標題化合物と製造例１４９の標題化合物とから油状物として収率９３％で得た。
【０７９３】
【化３４８】
2004099618.tif 000337
【０７９４】
　製造例１５１
（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニル−１−プロパンアミン
【０７９５】
【化３４９】
2004099618.tif 000338
【０７９６】
　製造例８１におけるものと同様の手順を使用して、製造例１５０の標題化合物から油状物として収率９８％で得た。
【０７９７】
【化３５０】
2004099618.tif 000339
【０７９８】
　実施例１
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０７９９】
【化３５１】
2004099618.tif 000340
【０８００】
　製造例３９の標題化合物（２００mg、０．８２mmol）と製造例８の標題化合物（２８５mg、１．２３mmol）とを、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０９mg、０．９８mmol）と一緒に、ジクロロメタン：酢酸（１０ml、１０％）中で４時間、室温で撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、生成物を、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、酢酸エチル：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、塩化水素ガスで飽和させたジエチルエーテル中に溶解させた。蒸発乾固によって、標題化合物を塩酸塩（６０mg）として与えた。
【０８０１】
【化３５２】
2004099618.tif 000341
【０８０２】
　実施例２
Ｎ−｛１−フェニル−３−［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル］プロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８０３】
【化３５３】
2004099618.tif 000342
【０８０４】
　製造例１１６の標題化合物（５６０mg、２．３１mmol）をエタノール（２０ml）中に溶解させ、炭素担持２０％w／w水酸化パラジウム（５００mg）とギ酸アンモニウム（７２８mg、１１．５mmol）とを加えた。反応を還流下で１時間加熱し、冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のプラグを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮してから、得られた油状物と製造例３の標題化合物とを使用し、実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を製造した。反応混合物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（５０mg）として与えた。
【０８０５】
【化３５４】
2004099618.tif 000343
【０８０６】
　実施例３〜５
　一般式：
【０８０７】
【化３５５】
2004099618.tif 000344
【０８０８】
を有する以下の表の実施例の化合物を、実施例２と同様の方法を使用して、製造例３の標題化合物と対応するベンジルアミンとから製造した。
【０８０９】
【表６】
2004099618.tif 000345
【０８１０】
１＝塩酸塩として得られた生成物
　実施例６
Ｎ−｛１−フェニル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］プロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８１１】
【化３５６】
2004099618.tif 000346
【０８１２】
　エタノール（２０ml）中の製造例２１の標題化合物（５６６mg、２．２７mmol）と水酸化ナトリウム（１３６mg、３．４１mmol）との混合物を、２時間、室温で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この中間体と製造例３の標題化合物とを次に使用し、実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を製造した。反応混合物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をメタノール性塩酸（３ml、２．５M）中に溶解させ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（８５mg）を与えた。
【０８１３】
【化３５７】
2004099618.tif 000347
【０８１４】
　実施例７
Ｎ−｛１−フェニル−３−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］プロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８１５】
【化３５８】
2004099618.tif 000348
【０８１６】
　製造例３の標題化合物と製造例３７の標題化合物とを使用し、実施例１と同様の方法を使用して、標題化合物を製造した。反応混合物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２１８mg）を与えた。
【０８１７】
【化３５９】
2004099618.tif 000349
【０８１８】
　実施例８〜１５
　一般式：
【０８１９】
【化３６０】
2004099618.tif 000350
【０８２０】
を有する以下の表の実施例の化合物を、実施例１と同様の方法を使用して、製造例３の標題化合物と対応するアミンとから製造した。
【０８２１】
【表７】
2004099618.tif 000351
【０８２２】
【表８】
2004099618.tif 000352
【０８２３】
１＝塩酸塩として得られた生成物
　実施例１６
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］−２−シクロプロピルアセトアミド
【０８２４】
【化３６１】
2004099618.tif 000353
【０８２５】
　水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１．０M溶液の４２．１ml、４２．１mmol）を、ジクロロメタン（１００ml）中の製造例１２の標題化合物（５．７g、１９．１mmol）の−７８℃の溶液に滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に、−７８℃に予め冷却したメタノール（５ml）を加えた。混合物を室温に温め、２Mの塩酸、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、アルデヒドを黄色の油状物（３．３g）として与えた。この油状物（４８５mg、１．８１mmol）と製造例３９の標題化合物（４２０mg、１．８１mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７８mg、２．７３mmol）とを一緒に、７２時間、室温で、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分（７００mg、１．４２mmol）を、１時間、室温で、ジクロロメタン（１４ml）とトリフルオロ酢酸（１４ml）との中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留分の一部分（１００mg、０．２５mmol）と２−シクロプロピル酢酸（２８mg、０．２８mmol）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１mg、０．３mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（６３mg、０．３３mmol）とトリエチルアミン（４６μl、０．３３mmol）とを、２時間、室温でジクロロメタン（２０ml）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（９７mg）として与えた。
【０８２６】
【化３６２】
2004099618.tif 000354
【０８２７】
　実施例１７
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０８２８】
【化３６３】
2004099618.tif 000355
【０８２９】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７７の標題化合物（２００mg、０．５６mmol）を、トリフルオロ酢酸（４ml）を用いて処理した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１３１mg、０．５１mmol）と製造例８の標題化合物（１３０mg、０．５６mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６２mg、０．７６mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取ＨＰＣＬ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（３８mg）を与えた。
【０８３０】
【化３６４】
2004099618.tif 000356
【０８３１】
　実施例１８
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０８３２】
【化３６５】
2004099618.tif 000357
【０８３３】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７８の標題化合物（２２１mg、０．５４mmol）を、トリフルオロ酢酸（４ml）を用いて処理した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１６４mg、０．５３mmol）と製造例８の標題化合物（１３４mg、０．５８mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６８mg、０．７０mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（４０mg）を与えた。
【０８３４】
【化３６６】
2004099618.tif 000358
【０８３５】
　実施例１９
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド（UK-383290-51）
【０８３６】
【化３６７】
2004099618.tif 000359
【０８３７】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７９の標題化合物（２５８mg、０．６７mmol）を、トリフルオロ酢酸（４ml）を用いて処理した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１７５mg、０．４４mmol）と製造例８の標題化合物（１１３mg、０．４９mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４１mg、０．６６mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（３１mg）を与えた。
【０８３８】
【化３６８】
2004099618.tif 000360
【０８３９】
　実施例２０
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０８４０】
【化３６９】
2004099618.tif 000361
【０８４１】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７５の標題化合物（１００mg、０．２６mmol）を、トリフルオロ酢酸（４ml）を用いて処理した。この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（６９mg、０．２５mmol）と製造例８の標題化合物（６３mg、０．２７mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７９mg、０．３７mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（３９mg）を与えた。 
【０８４２】
【化３７０】
2004099618.tif 000362
【０８４３】
　実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０８４４】
【化３７１】
2004099618.tif 000363
【０８４５】
　水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１．０M溶液の４２．１ml、４２．１mmol）を、ジクロロメタン（１００ml）中の製造例１２の標題化合物（５．７g、１９．１mmol）の−７８℃の溶液に滴下した。反応混合物を７８℃で１時間撹拌し、次に、−７８℃に予め冷却したメタノール（５ml）を加えた。混合物を室温に温め、２Mの塩酸、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の油状物（３．３g）として与えた。この油状物（４８５mg、１．８１mmol）と製造例３９の標題化合物（４２０mg、１．８１mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７８mg、２．７３mmol）とを一緒に、７２時間、室温で、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分（７００mg、１．４２mmol）を、１時間、室温で、ジクロロメタン（１４ml）とトリフルオロ酢酸（１４ml）との中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留分の一部分（１００mg、０．２５mmol）とシクロブタンカルボン酸（２８mg、０．２８mmol）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１mg、０．３mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（６３mg、０．３３mmol）とトリエチルアミン（４６μl、０．３３mmol）とを、２時間、室温でジクロロメタン（２０ml）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガムとして与え、これを放置して凝固させた（１０８mg）。
【０８４６】
【化３７２】
2004099618.tif 000364
【０８４７】
　実施例２２
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８４８】
【化３７３】
2004099618.tif 000365
【０８４９】
　メタノール（１００ml）と水（１００ml）との中の製造例４７の標題化合物（６．５０g、３０．９mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（１０．７g、１５４mmol）と炭酸ナトリウム（１６．３g、１５４mmol）とを、還流下で５時間加熱した。反応を冷却し、ろ過し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残存している水性層を、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡いオレンジ色の固体を与えた。この固体とカルボニルジイミダゾール（１５８mg、０．９７mmol）とを次に、既に室温で１時間撹拌済みの、ＤＭＦ（２ml）中のカルボニルジイミダゾール（１５８mg、０．９７mmol）と製造例１１５の標題化合物との溶液に加えた。反応を１１５℃で６時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡いオレンジ色の油状物として与え、これを水／アクリロニトリルから凍結乾燥して、淡いオレンジ色の泡状物（４３mg）を与えた。
【０８５０】
【化３７４】
2004099618.tif 000366
【０８５１】
　実施例２３
４−｛［５−（１−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−ピペリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ベンズアミド
【０８５２】
【化３７５】
2004099618.tif 000367
【０８５３】
　メタノール（１００ml）と水（１００ml）との中の製造例５５の標題化合物（７．００g、４３．８mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（１５．２g、２１８mmol）と炭酸ナトリウム（２３．１g、２１８mmol）とを、還流下で５時間加熱した。反応を冷却し、ろ過し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残存している水性層を、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡いオレンジ色の固体を与えた。この固体とカルボニルジイミダゾール（１５８mg、０．９７mmol）とを次に、既に室温で１時間撹拌済みの、ＤＭＦ（２ml）中のカルボニルジイミダゾール（１５８mg、０．９７mmol）と製造例１１５の標題化合物との溶液に加えた。反応を１１５℃で６時間加熱し、室温に冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物として与え、これを水／アクリロニトリルから凍結乾燥して、白色の固体（１２mg）を与えた。
【０８５４】
【化３７６】
2004099618.tif 000368
【０８５５】
　実施例２４
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（２，５−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０８５６】
【化３７７】
2004099618.tif 000369
【０８５７】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７４の標題化合物（１４２mg、０．３７mmol）を、トリフルオロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１０７mg、０．３８mmol）と製造例８の標題化合物（９７mg、０．４２mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２２mg、０．５９mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（９mg）を与えた。
【０８５８】
【化３７８】
2004099618.tif 000370
【０８５９】
　実施例２５
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０８６０】
【化３７９】
2004099618.tif 000371
【０８６１】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７６の標題化合物（１６３mg、０．４３mmol）を、トリフルオロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１１８mg、０．４２mmol）と製造例８の標題化合物（１０７mg、０．４７mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４３mg、０．６３mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（１０mg）を与えた。
【０８６２】
【化３８０】
2004099618.tif 000372
【０８６３】
　実施例２６
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛４−［３−（３−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝プロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０８６４】
【化３８１】
2004099618.tif 000373
【０８６５】
　ジクロロメタン（２０ml）中の製造例１１５の標題化合物（３００mg、０．８７mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ml、２．０９mmol）とビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（３３１mg、１．０５mmol）とを用いて処理した。１時間後、Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エタンイミドアミド［WO 9600720］（１７１mg、１．１３mmol）を加え、撹拌を１２時間続けた。反応を、ジオキサン（３０ml）を用いて希釈し、次に、１２０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を、ジクロロメタン（１００ml）を用いて希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９４．５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた油状物をジクロロメタン（１０ml）中に溶解させ、ジオキサン（４ml）中の１Mの塩酸を用いて処理し、減圧下で蒸発させた。水／アセトニトリルからの凍結乾燥によって、標題化合物を黄色の固体（１９１mg）として与えた。
【０８６６】
【化３８２】
2004099618.tif 000374
【０８６７】
　実施例２７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛４−［３−（４−ピペリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝プロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０８６８】
【化３８３】
2004099618.tif 000375
【０８６９】
　ジクロロメタン（２０ml）中の製造例１１５の標題化合物（３００mg、０．８７mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ml、２．０９mmol）とビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（３３１mg、１．０５mmol）とを用いて処理した。１時間後、Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニル）エタンイミドアミド［WO 9600720］（１７１mg、１．１３mmol）を加え、撹拌を１２時間続けた。反応を、ジオキサン（３０ml）を用いて希釈し、次に、１２０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を、ジクロロメタン（１００ml）を用いて希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９４．５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。水／アセトニトリルからの凍結乾燥によって、標題化合物を黄色の泡状物（１２１mg）として与えた。
【０８７０】
【化３８４】
2004099618.tif 000376
【０８７１】
　実施例２８
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８７２】
【化３８５】
2004099618.tif 000377
【０８７３】
　メタノール（１００ml）と水（１００ml）との中の製造例４８の標題化合物（５．６０g、２８．５mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（９．９g、１４２mmol）と炭酸ナトリウム（１５．１g、１４２mmol）とを、還流下で５時間加熱した。反応を冷却し、ろ過し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残存している水性層を、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、赤色の固体を与えた。この固体とカルボニルジイミダゾール（１５８mg、０．９７mmol）とを次に、既に室温で１時間撹拌済みの、ＤＭＦ（２ml）中のカルボニルジイミダゾール（１５８mg、０．９７mmol）と製造例１１５の標題化合物との溶液に加えた。反応を１１５℃で６時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明な油状物として与え、これを水／アクリロニトリルから凍結乾燥して、白色の固体（２４mg）を与えた。
【０８７４】
【化３８６】
2004099618.tif 000378
【０８７５】
　実施例２９
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛４−［３−（２−ピリジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝プロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０８７６】
【化３８７】
2004099618.tif 000379
【０８７７】
　ジクロロメタン（２０ml）中の製造例１１５の標題化合物（３００mg、０．８７mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ml、２．０９mmol）とビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（３３１mg、１．０５mmol）とを用いて処理した。１時間後、Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エタンイミドアミド［WO 9600720］（１７１mg、１．１３mmol）を加え、撹拌を１２時間続けた。反応を、ジオキサン（３０ml）を用いて希釈し、次に、１２０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を、ジクロロメタン（１００ml）を用いて希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９４．５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた油状物をジクロロメタン（１０ml）中に溶解させ、ジオキサン（４ml）中の１Mの塩酸を用いて処理し、減圧下で蒸発させた。水／アセトニトリルからの凍結乾燥によって、標題化合物を緑色のガム（９５mg）として与えた。
【０８７８】
【化３８８】
2004099618.tif 000380
【０８７９】
　実施例３０
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８８０】
【化３８９】
2004099618.tif 000381
【０８８１】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７３の標題化合物（３０５mg、０．９８mmol）を、トリフルオロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１６１mg、０．７６mmol）と製造例８の標題化合物（２１３mg、０．９２３mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２４４mg、１．１５mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で２週間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（５２mg）を与えた。
【０８８２】
【化３９０】
2004099618.tif 000382
【０８８３】
　実施例３１
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（３−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０８８４】
【化３９１】
2004099618.tif 000383
【０８８５】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７２の標題化合物（２６０mg、０．６８mmol）を、トリフルオロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１４５mg、０．５２mmol）と製造例８の標題化合物（１４５mg、０．６２mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６６mg、０．７８mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で２週間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（９mg）を与えた。
【０８８６】
【化３９２】
2004099618.tif 000384
【０８８７】
　実施例３２
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０８８８】
【化３９３】
2004099618.tif 000385
【０８８９】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７１の標題化合物（１７６mg、０．４５mmol）を、トリフルオロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配し、水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（１３０mg、０．４５mmol）と製造例８の標題化合物（１２７mg、０．５５mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４６mg、０．６８mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で２週間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（４４mg）を与えた。
【０８９０】
【化３９４】
2004099618.tif 000386
【０８９１】
　実施例３３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−３−（４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジニル）プロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０８９２】
【化３９５】
2004099618.tif 000387
【０８９３】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例７０の標題化合物（３０６mg、０．７１mmol）を、トリフルオロ酢酸（４ml）を用いて処理し、この溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配し、水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留分（２０４mg、０．６２mmol）と製造例８の標題化合物（１７３mg、０．７４mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９８mg、０．９３mmol）とを、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％）中、室温で２週間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。水性層を、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製して、標題化合物（３８mg）を与えた。
【０８９４】
【化３９６】
2004099618.tif 000388
【０８９５】
　実施例３４
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８９６】
【化３９７】
2004099618.tif 000389
【０８９７】
　ジクロロメタン（１０ml）中の製造例６６の標題化合物（２２０mg、０．９１mmol）の溶液に、製造例１１５の標題化合物（３４０mg、０．９９mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（２１０mg、１．０９mmol）とトリエチルアミン（１．０８ml、７．１２mmol）とを加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、次に水を加え、各層を分離した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。トルエン（２５ml）を加え、この溶液を還流下で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。未精製の材料を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を茶色の油状物として与えた。これを水／アセトニトリルから凍結乾燥して、標題化合物を茶色の泡状物（１００mg）として与えた。
【０８９８】
【化３９８】
2004099618.tif 000390
【０８９９】
　実施例３５
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０９００】
【化３９９】
2004099618.tif 000391
【０９０１】
　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４９mg、０．２５mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中の３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（２９mg、０．２３mmol）と製造例９１の標題化合物（１００mg、０．２１mmol）との撹拌中の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物（５５mg）として与えた。
【０９０２】
【化４００】
2004099618.tif 000392
【０９０３】
　実施例３６
２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０９０４】
【化４０１】
2004099618.tif 000393
【０９０５】
　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４９mg、０．２５mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中のシクロプロピル酢酸（２４mg、０．２３mmol）と製造例９１の標題化合物（１００mg、０．２１mmol）との撹拌中の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物（７５mg）として与えた。
【０９０６】
【化４０２】
2004099618.tif 000394
【０９０７】
　実施例３７
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０９０８】
【化４０３】
2004099618.tif 000395
【０９０９】
　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４９mg、０．２５mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中の製造例１７の標題化合物（３０mg、０．２３mmol）と製造例９１の標題化合物（１００mg、０．２１mmol）との撹拌中の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物（４５mg）として与えた。
【０９１０】
【化４０４】
2004099618.tif 000396
【０９１１】
　実施例３８
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０９１２】
【化４０５】
2004099618.tif 000397
【０９１３】
　ジクロロメタン（３ml）中の製造例９１の標題化合物（１００mg、０．２１mmol）の溶液に、製造例１４の標題化合物（３５mg、０．２３mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（５０mg、０．２５mmol）とを加えた。反応を室温で１時間撹拌した。未精製の材料を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（１０２mg）として与えた。
【０９１４】
【化４０６】
2004099618.tif 000398
【０９１５】
　実施例３９
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０９１６】
【化４０７】
2004099618.tif 000399
【０９１７】
　製造例８１の標題化合物（７７mg、０．２０mmol）と製造例１７の標題化合物（２６mg、０．２０mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５１mg、０．２６mmol）とを、ジクロロメタン（１０ml）中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（５７mg）として与えた。
【０９１８】
【化４０８】
2004099618.tif 000400
【０９１９】
　実施例４０
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０９２０】
【化４０９】
2004099618.tif 000401
【０９２１】
　製造例８１の標題化合物（５８mg、０．１５mmol）と製造例１４の標題化合物（３３mg、０．２３mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４４mg、０．２３mmol）とを、ジクロロメタン（１０ml）中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（２３mg）として与えた。
【０９２２】
【化４１０】
2004099618.tif 000402
【０９２３】
　実施例４１
１−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド
【０９２４】
【化４１１】
2004099618.tif 000403
【０９２５】
　製造例８１の標題化合物（５８mg、０．１５mmol）と１−（アセチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸［Bull. Soc. Chim. Fr., (1965), 2942］（２６mg、０．１５mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３８mg、０．２０mmol）とを、ジクロロメタン（１０ml）中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次に減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（４２mg）として与えた。
【０９２６】
【化４１２】
2004099618.tif 000404
【０９２７】
　実施例４２
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１−メトキシシクロブタンカルボキサミド
【０９２８】
【化４１３】
2004099618.tif 000405
【０９２９】
　製造例８１の標題化合物（５８mg、０．１５mmol）と製造例１９の標題化合物（２０mg、０．１５mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３８mg、０．２０mmol）とを一緒に、ジクロロメタン（１０ml）中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の油状物（３１mg）として与えた。
【０９３０】
【化４１４】
2004099618.tif 000406
【０９３１】
　実施例４３
３−｛［５−（１−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−ピペリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ベンズアミド
【０９３２】
【化４１５】
2004099618.tif 000407
【０９３３】
　塩化オキサリル（０．８６ml、９．９０mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）とジメチルホルムアミド（３滴）との中の製造例５２の標題化合物（１．４５g、９．００mmol）の０℃の溶液に滴下した。反応を室温に温め、１２時間撹拌し、次に０．８８アンモニア（１ml）を注意深く加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を与えた。黄色の固体をメタノール（３０ml）と水（３０ml）との中に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン（３．１５g、４５．０mmol）と炭酸ナトリウム（４．７７g、４５．０mmol）とを加えた。反応を還流下で５時間加熱し、次に冷却し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。黄色の油状物をジオキサン（１０ml）中に溶解させ、製造例１１５から得た標題化合物（３４４mg、１．００mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（２１０mg、１．１０mmol）とを加え、反応を還流下で１２時間加熱した。反応を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（１６mg）として与えた。
【０９３４】
【化４１６】
2004099618.tif 000408
【０９３５】
　実施例４４
エチル４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−ピペリジンカルボキシラート
【０９３６】
【化４１７】
2004099618.tif 000409
【０９３７】
　製造例１０６の標題化合物（１９５mg、０．６２mmol）と製造例８の標題化合物（２１５mg、０．９３mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０７mg、０．９３mmol）との懸濁液を、１８時間、ジクロロメタン：酢酸（１０ml、１０％）中、室温で撹拌し、次に飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機抽出物を分離し、シリカゲル上に予備吸着させ、濃縮し、酢酸エチルを溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（１７０mg）として与えた。
【０９３８】
【化４１８】
2004099618.tif 000410
【０９３９】
　実施例４５
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−シアノ−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０９４０】
【化４１９】
2004099618.tif 000411
【０９４１】
　水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９４mg、１．３２mmol）を、ジクロロメタン：酢酸（１０ml、１０％）中の製造例１０７の標題化合物（２３６mg、０．８８mmol）と製造例８の標題化合物（３０５mg、１．３２mmol）との溶液に加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと飽和水性炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物（１５０mg）として与えた。
【０９４２】
【化４２０】
2004099618.tif 000412
【０９４３】
　実施例４６
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛３−［３−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０９４４】
【化４２１】
2004099618.tif 000413
【０９４５】
　製造例１１５の標題化合物（４００mg、１．１６mmol）と製造例６５の標題化合物（３２０mg、１．３０mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（２６７mg、１．３９mmol）とを、ジオキサン（３０ml）中、室温で１時間撹拌した。反応を次に還流下で１２時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物を酢酸エチル（１００ml）中に溶解させ、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油状物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物（２５０mg）として与えた。
【０９４６】
【化４２２】
2004099618.tif 000414
【０９４７】
　実施例４７
１−｛（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド
【０９４８】
【化４２３】
2004099618.tif 000415
【０９４９】
　水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５９mg、０．７１mmol）を、ジクロロメタン：酢酸（１０ml、１０％）中の製造例１０９の標題化合物（１５３mg、０．４８mmol）と製造例８の標題化合物（１６４mg、０．７１mmol）との溶液に加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと飽和水性炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機抽出物を分離し、濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物（６０mg）として与えた。
【０９５０】
【化４２４】
2004099618.tif 000416
【０９５１】
　実施例４８
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０９５２】
【化４２５】
2004099618.tif 000417
【０９５３】
　製造例９２の標題化合物（１５０mg、０．３８mmol）と製造例１７の標題化合物（５９mg、０．４５mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８７mg、０．４５mmol）とを一緒に、ジクロロメタン（１０ml）中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（１１３mg）として与えた。
【０９５４】
【化４２６】
2004099618.tif 000418
【０９５５】
　実施例４９
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）プロパンアミド
【０９５６】
【化４２７】
2004099618.tif 000419
【０９５７】
　製造例９２の標題化合物（１５mg、０．３８mmol）と３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（５８mg、０．４５mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８７mg、０．４５mmol）とを一緒に、ジクロロメタン（１０ml）中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次に、ブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（１００mg）として与えた。
【０９５８】
【化４２８】
2004099618.tif 000420
【０９５９】
　実施例５０
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−［３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０９６０】
【化４２９】
2004099618.tif 000421
【０９６１】
　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１９０mg、０．９１mmol）を、ジクロロメタン（３０ml）中のトリエチルアミン（０．１５ml、０．９３mmol）と製造例１１５の標題化合物（３００mg、０．９１mmol）との溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。製造例５８の標題化合物（１４０mg、０．８８mmol）を加え、混合物を２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留分をジオキサン（３０ml）中に溶解させ、還流下で１５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留分を飽和水性炭酸ナトリウム溶液中に吸収させ、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（４０mg）として与えた。
【０９６２】
【化４３０】
2004099618.tif 000422
【０９６３】
　実施例５１
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−シアノ−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０９６４】
【化４３１】
2004099618.tif 000423
【０９６５】
　ジクロロメタン（２ml）中の製造例１１１の標題化合物（６８mg、０．１６mmol）の撹拌中の溶液に、製造例１７の標題化合物（２５mg、０．１９mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（３６mg、０．１９mmol）とを加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（３１mg）として与えた。
【０９６６】
【化４３２】
2004099618.tif 000424
【０９６７】
　実施例５２
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−シアノ−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）−２−シクロプロピルアセトアミド
【０９６８】
【化４３３】
2004099618.tif 000425
【０９６９】
　ジクロロメタン（２ml）中の製造例１１１の標題化合物（６８mg、０．１６mmol）の撹拌中の溶液に、シクロプロパン酢酸（１９mg、０．１９mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（３６mg、０．１９mmol）とを加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（３５mg）として与えた。
【０９７０】
【化４３４】
2004099618.tif 000426
【０９７１】
　実施例５３
１−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−シアノ−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）−３−アゼチジンカルボキサミド
【０９７２】
【化４３５】
2004099618.tif 000427
【０９７３】
　ジクロロメタン（２ml）中の製造例１１１の標題化合物（６８mg、０．１６mmol）の撹拌中の溶液に、製造例１４の標題化合物（２７mg、０．１９mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（３６mg、０．１９mmol）とを加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（３３mg）として与えた。
【０９７４】
【化４３６】
2004099618.tif 000428
【０９７５】
　実施例５４
Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛４−シアノ−４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−ピペリジニル｝−１−フェニルプロピル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
【０９７６】
【化４３７】
2004099618.tif 000429
【０９７７】
　ジクロロメタン（２ml）中の製造例１１１の標題化合物（６８mg、０．１６mmol）の撹拌中の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（２４mg、０．１９mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（３６mg、０．１９mmol）とを加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機抽出物を分離し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（３９mg）として与えた。
【０９７８】
【化４３８】
2004099618.tif 000430
【０９７９】
　実施例５５
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０９８０】
【化４３９】
2004099618.tif 000431
【０９８１】
　ジオキサン（２５ml）中の製造例６４の標題化合物（１７５mg、０．７７mmol）と製造例１１５の標題化合物（２９０mg、０．８５mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１７６mg、０．９２mmol）との溶液を、７２時間、室温で撹拌し、次に還流下で５時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（１０mg）として与えた。
【０９８２】
【化４４０】
2004099618.tif 000432
【０９８３】
　実施例５６
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド
【０９８４】
【化４４１】
2004099618.tif 000433
【０９８５】
　製造例９３の標題化合物（１５０mg、０．４３mmol）を、ジクロロメタン中のテトラヒドロ−３−フロ酸（５０μl、０．５０mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１００mg、０．５２mmol）との溶液に加え、４時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（９０mg）として与えた。
【０９８６】
【化４４２】
2004099618.tif 000434
【０９８７】
　実施例５７
Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛３−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−ピペリジニル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０９８８】
【化４４３】
2004099618.tif 000435
【０９８９】
　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（３０５mg、１．６１mmol）を、ジクロロメタン（２５ml）中のトリエチルアミン（０．２２ml、１．６３mmol）と製造例１１５の標題化合物（５００mg、１．４５mmol）との溶液に加え、１０分間撹拌した。製造例６９の標題化合物（３５０mg、１．８１mmol）を加え、混合物を２時間撹拌し、次に混合物を減圧下で濃縮した。残留分をジオキサン（２５ml）中に溶解させ、還流下で１５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留分を飽和水性炭酸ナトリウム溶液中に吸収させ、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（４５mg）として与えた。
【０９９０】
【化４４４】
2004099618.tif 000436
【０９９１】
　実施例５８
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アゼチジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド
【０９９２】
【化４４５】
2004099618.tif 000437
【０９９３】
　製造例９３の標題化合物（１５０mg、０．４３mmol）を、ジクロロメタン中のテトラヒドロ−３−フロ酸（５０μl、０．５２mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１００mg、０．５２mmol）との溶液に加え、４時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９０mg）を与えた。
【０９９４】
【化４４６】
2004099618.tif 000438
【０９９５】
　実施例５９
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−［３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０９９６】
【化４４７】
2004099618.tif 000439
【０９９７】
　製造例１５１の標題化合物（８８mg、０．２mmol）の撹拌中の溶液に、塩化アセチル（１６μl、０．２２mmol）とトリエチルアミン（３１μl、０．２２mmol）とを加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（４５mg）として与えた。
【０９９８】
【化４４８】
2004099618.tif 000440
【０９９９】
　実施例６０
Ｎ−｛３−［４−（３−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【１０００】
【化４４９】
2004099618.tif 000441
【１００１】
　水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５２５mg、２．４７mmol）を、ジクロロメタン／酢酸（１０ml、１０％溶液）中の製造例１２０の標題化合物（４００mg、１．６５mmol）と製造例３の標題化合物（４１９mg、１．８２mmol）との溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、溶液を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、生成物を、ジクロロメタン（３×）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．３）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物として与え、これを水／アクリロニトリルから凍結乾燥して、白色の固体（１３０mg）を与えた。
【１００２】
【化４５０】
2004099618.tif 000442
【１００３】
　実施例６１
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【１００４】
【化４５１】
2004099618.tif 000443
【１００５】
　製造例１２１の標題化合物（５００mg、１．９５mmol）と製造例８の標題化合物（９０２mg、３．９１mmol）とをジクロロメタン（２０ml）中に溶解させ、５分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６２０mg、２．９３mmol）を次に加え、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（３３０mg）として与えた。
【１００６】
【化４５２】
2004099618.tif 000444
【１００７】
　実施例６２
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【１００８】
【化４５３】
2004099618.tif 000445
【１００９】
　水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１８mg、１．５０mmol）を、ジクロロメタン：酢酸（１０ml、１０％溶液）中の製造例１４６の標題化合物（２５６mg、１．００mmol）と製造例８の標題化合物（２３１mg、１．００mmol）との溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、溶液を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性化し、生成物を、ジクロロメタン（３×）を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油状物を与えた。これを、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（７０mg）として与えた。
【１０１０】
【化４５４】
2004099618.tif 000446
【１０１１】
　実施例６３
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−シクロブタンカルボキサミド
【１０１２】
【化４５５】
2004099618.tif 000447
【１０１３】
　水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９０mg、０．９２mmol）を、ジクロロメタン：酢酸（２０ml、１０％溶液）中の製造例１３４の標題化合物（２２０mg、０．６１mmol）と製造例８の標題化合物（２００mg、０．８２mmol）との溶液に加え、室温で１５時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。これは茶色の油状物を与え、さらに、トルエン：酢酸エチル：ジエチルアミン（９０：１０：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（１０６mg）として与えた。
【１０１４】
【化４５６】
2004099618.tif 000448
【１０１５】
　実施例６４
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【１０１６】
【化４５７】
2004099618.tif 000449
【１０１７】
　水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９０mg、１．４０mmol）を、ジクロロメタン：酢酸（１０ml、１０％溶液）中の製造例８の標題化合物（３１０mg、１．３４mmol）と製造例１３０の標題化合物（２３０mg、０．９３mmol）との溶液に加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を塩基性化するために飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、トルエン：酢酸エチル：ジエチルアミン（８０：２０：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２１０mg）を与えた。
【１０１８】
【化４５８】
2004099618.tif 000450
【１０１９】
　実施例６５
Ｎ−｛３−［４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【１０２０】
【化４５９】
2004099618.tif 000451
【１０２１】
　水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４９０mg、２．３２mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）中の製造例１２９の標題化合物（１．０９mg、１．５５mmol）と製造例８の標題化合物（７１７mg、３．０１mmol）との溶液に加え、室温で１５時間撹拌した。混合物を塩基性化するために飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１９０：１０：１）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、不純な材料を与え、これをさらに、分取ＨＰＬＣ（phenomonex magellenC18（２）水性ＴＦＡ０．１％：アセトニトリル　１：１９〜１９：１）によって精製し、アクリロニトリル：水から凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物（７５mg）として与えた。
【１０２２】
【化４６０】
2004099618.tif 000452
【１０２３】
　実施例６６
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【１０２４】
【化４６１】
2004099618.tif 000453
【１０２５】
　製造例１３８の標題化合物（１３５mg、０．２４mmol）を、１時間、３７℃、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（４ml、１０：１）の混合物中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（６×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分（９０mg、０．１９mmol）と製造例１７の標題化合物（２５mg、０．１９mmol）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９mg、０．２１mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４４mg、０．２３mmol）とを一緒に、３時間、室温、ジクロロメタン（５ml）中で撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルと共に粉砕して固体を与え、これをエタノール／イソプロピルアルコールから再結晶して、標題化合物を結晶（６０mg）として与えた。
【１０２６】
【化４６２】
2004099618.tif 000454
【１０２７】
　実施例６７
２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【１０２８】
【化４６３】
2004099618.tif 000455
【１０２９】
　標題化合物を、実施例６６において説明したものと同様の手順を使用して、製造例１３８の標題化合物と２−シクロプロピル酢酸とから収率３５％で製造し、イソプロピルアルコール／酢酸エチルから再結晶した。
【１０３０】
【化４６４】
2004099618.tif 000456
【１０３１】
　実施例６８
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【１０３２】
【化４６５】
2004099618.tif 000457
【１０３３】
　標題化合物を、実施例６６において説明したものと同様の手順を使用して、製造例１３８の標題化合物と３，３，３−トリフルオロプロピオン酸とから収率３５％で製造し、酢酸エチルから再結晶した。
【１０３４】
【化４６６】
2004099618.tif 000458
【１０３５】
　実施例６９
Ｎ−（１Ｓ）−｛３−［４−（３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【１０３６】
【化４６７】
2004099618.tif 000459
【１０３７】
　ヨウ化メチル（０．４１ml、６．４２mmol）を、アセトニトリル（２０ml）中の製造例１２７の標題化合物（１．００g、２．９０mmol）と炭酸カリウム（４８０mg、３．５１mmol）との懸濁液に加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留分を水（１００ml）中に吸収させ、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を与えた。トリフルオロ酢酸（２ml）を、ジクロロメタン（１０ml）中の白色の固体の０℃の溶液に加え、混合物を室温に１５時間温めた。混合物を減圧下で蒸発させ、残留分を飽和水性炭酸ナトリウム溶液中に吸収させ、ジクロロメタン（×３）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、淡黄色の油状物を与えた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２０mg、２mmol）を、ジクロロメタン（１５ml）中のピペリジンと酢酸（０．１０ml、５．７０mmol）と製造例８の標題化合物（３１０mg、１．３２mmol）との溶液に加え、室温で１５時間撹拌した。混合物を、２Mの塩酸（１ml）を用いて処理した。混合物を塩基性化するために飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９２：８：１）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、未精製の材料を与え、これをさらに、ＨＰＣＬ（phenomonex Lunac C8及びphenomonex MagellenC18（２）、酢酸アンモニウム溶液とアセトニトリルとの溶離剤を使用）によって精製し、水／アクリロニトリルから凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物（４０mg）として与えた。
【１０３８】
【化４６８】
2004099618.tif 000460
【１０３９】
　実施例７０
４−｛［１−（１−｛（３Ｓ）−３−フェニル−３−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］プロピル｝−４−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝ベンズアミド
【１０４０】
【化４６９】
2004099618.tif 000461
【１０４１】
　製造例１３６の標題化合物（７００mg、１．３５mmol）と塩化シアヌル（１２５mg、０．６７mmol）とトリエチルアミン（０．２３ml、１．３５mmol）とを一緒に、室温で１時間、アセトン（３０ml）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分をテトラヒドロフラン（１０ml）中に溶解させ、０．８８アンモニア（１０ml）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体（２８０mg）を与えた。固体（２８０mg、０．５４mmol）を２時間、室温、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１）の１０ml混合物中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（×６）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分（７０mg、０．１７mmol）と３，３，３−トリフルオロプロパン酸（２１mg、０．１７mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（３５mg、０．１８mmol）とトリエチルアミン（２８μl、０．２０mmol）とを一緒に、１６時間、室温、ジクロロメタン（５ml）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題化合物を結晶（２１mg）として与えた。
【１０４２】
【化４７０】
2004099618.tif 000462
【１０４３】
　実施例７１
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【１０４４】
【化４７１】
2004099618.tif 000463
【１０４５】
　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（５９mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中の製造例１７の標題化合物（４０mg、０．３１mmol）と製造例１４２の標題化合物（１００mg、０．２５mmol）との撹拌中の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物（９８mg）として与えた。
【１０４６】
【化４７２】
2004099618.tif 000464
【１０４７】
　実施例７２
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド
【１０４８】
【化４７３】
2004099618.tif 000465
【１０４９】
　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（５９mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中のテトラヒドロ−３−フロ酸（３６mg、０．３１mmol）と製造例１４２の標題化合物（１００mg、０．２５mmol）との撹拌中の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物（１０７mg）として与えた。
【１０５０】
【化４７４】
2004099618.tif 000466
【１０５１】
　実施例７３
１−アミノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド
【１０５２】
【化４７５】
2004099618.tif 000467
【１０５３】
　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１１８mg、０．６２mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）中の製造例１５の標題化合物（１４１mg、０．６２mmol）と製造例１４２の標題化合物（２００mg、０．５０mmol）との撹拌中の溶液に加えた。１時間後、トリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応を１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を、シリカのカラムの上に直接に負荷させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて溶出して、標題化合物を白色の泡状物（１７０mg）として与えた。
【１０５４】
【化４７６】
2004099618.tif 000468
【１０５５】
　実施例７４
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド
【１０５６】
【化４７７】
2004099618.tif 000469
【１０５７】
　製造例１３４の標題化合物（１．１７g、４．８３mmol）と製造例７の標題化合物（１．２０g、４．８３mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５３g、７．２４mmol）とを一緒に、３０分間、室温、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分（２．３g、４．８３mmol）を、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（３０ml、５：１）の混合物中で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分の一部分（２００mg、０．５３mmol）とテトラヒドロ−３−フランカルボン酸（６５mg、０．５３mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１２５mg、０．６５mmol）とを一緒に、１時間、室温、ジクロロメタン（５ml）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガム（１８３mg）として与えた。
【１０５８】
【化４７８】
2004099618.tif 000470
【１０５９】
　実施例７５
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【１０６０】
【化４７９】
2004099618.tif 000471
【１０６１】
　標題化合物を、実施例７４に関して説明したものと同様の方法を使用して、製造例１３４の標題化合物、製造例７の標題化合物及び製造例１７の標題化合物から収率６７％で得た。
【１０６２】
【化４８０】
2004099618.tif 000472
【１０６３】
　実施例７６
１−アミノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド
【１０６４】
【化４８１】
2004099618.tif 000473
【１０６５】
　製造例１３４の標題化合物（１．１７g、４．８３mmol）と製造例７の標題化合物（１．２０g、４．８３mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５３g、７．２４mmol）とを一緒に、３０分間、室温、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分（２．３g、４．８３mmol）を、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（３０ml、５：１）の混合物中で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分の一部分（２００mg、０．５３mmol）と製造例１５の標題化合物（１２１mg、０．５３mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１２５mg、０．６５mmol）とを一緒に、１時間、室温、ジクロロメタン（５ml）中で撹拌し、次にトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応を１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガム（５８mg）として与えた。
【１０６６】
【化４８２】
2004099618.tif 000474
【１０６７】
　実施例７７
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【１０６８】
【化４８３】
2004099618.tif 000475
【１０６９】
　標題化合物を、実施例７４に関して説明したものと同様の方法を使用して、製造例１３４の標題化合物、製造例７の標題化合物及び製造例１４の標題化合物から収率４８％で得た。
【１０７０】
【化４８４】
2004099618.tif 000476
【１０７１】
　実施例７８
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【１０７２】
【化４８５】
2004099618.tif 000477
【１０７３】
　製造例１３４の標題化合物（１．１７g、４．８３mmol）と製造例７の標題化合物（１．２０g、４．８３mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５３g、７．２４mmol）とを一緒に、３０分間、室温、ジクロロメタン：酢酸（３０ml、１０％）中で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分（２．３g、４．８３mmol）を、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（３０ml、５：１）の混合物中で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、飽和水性炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分の一部分（２００mg、０．５３mmol）と製造例１３の標題化合物（１０６mg、０．５３mmol）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１２５mg、０．６５mmol）とを一緒に、１時間、室温、ジクロロメタン（５ml）中で撹拌し、次にトリフルオロ酢酸（５ml）を加え、反応を１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させて、油状物を与えた。この油状物（１００mg、０．２２mmol）とトリエチルアミン（３６μl、０．２６mmol）との溶液に、塩化プロピオニル（２０μl、０．２４mmol）を撹拌しながら室温で加えた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を酢酸エチル中に溶解させ、飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次に水を用いて洗浄した。有機化合物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガム（４１mg）として与えた。
【１０７４】
【化４８６】
2004099618.tif 000478
【１０７５】
　実施例７９
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【１０７６】
【化４８７】
2004099618.tif 000479
【１０７７】
　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（９６mg、０．５０mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）中の酢酸（２８μl、０．５０mmol）と製造例１４３の標題化合物（２００mg、０．４２mmol）との撹拌中の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として用いて、シリカのカラムの上に直接に負荷させて、標題化合物を白色の泡状物（１０２mg）として与えた。
【１０７８】
【化４８８】
2004099618.tif 000480
【１０７９】
　以下の化合物を、上記に説明したものと同様の方法を使用して製造した：
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【１０８０】
【化４８９】
2004099618.tif 000481
【１０８１】
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【１０８２】
【化４９０】
2004099618.tif 000482
【１０８３】
２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【１０８４】
【化４９１】
2004099618.tif 000483
【１０８５】
３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［４−（３−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【１０８６】
【化４９２】
2004099618.tif 000484