(57)【要約】【課題】優れた抗腫瘍剤としての用途が期待される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体およびその製造中間体を提供する。【解決手段】下記一般式（１）【化１】2004035497.tif 000030（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３，１１−ジオール誘導体およびその製造中間体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004035497.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３，１１−ジオール誘導体。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
2004035497.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示される５−（２，６−ジオキシベンジル）−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体。
【請求項３】
一般式（３）
【化３】
2004035497.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）で示される１−（２，６−ジオキシベンジル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体。
【請求項４】
一般式（４）
【化４】
2004035497.tif 000027
（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表す。）で示される５，５，８ａ−トリメチル−１−メチレン−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体と、一般式（５）
【化５】
2004035497.tif 000028
（式中、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）で示される２−ブロモレゾルシノール誘導体を反応させることを特徴とする、一般式（３ａ）
【化６】
2004035497.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）で示される１−（２，６−ジオキシベンジル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な抗腫瘍剤としての用途が期待される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌は、癌細胞が無限に増殖し、全身に広がり、人間を死に至らしめる恐ろしい病気である。細胞の癌化は、その増殖や分化を調節する遺伝子の変異が大きな要因になっていることが明確になりつつあり、今日では、変異した遺伝子の実体が癌遺伝子あるいは癌抑制遺伝子であると考えられるようになってきた。中でも、ｒａｓ遺伝子群は代表的な癌遺伝子の一つであり、点突然変異によって活性化されたｒａｓ遺伝子はさまざまなヒト腫瘍組織から検出されている。ｒａｓ遺伝子産物であるＲａｓタンパク質は機能的には未成熟（不活性型）であり、いくつかの酵素的化学修飾を受けて初めて成熟型（活性型）になる。そして、化学修飾を受けた活性型Ｒａｓタンパク質は細胞膜の内側に結合し、そこで他のタンパク質と相互作用して、細胞増殖のシグナル伝達を開始する。プロテインファルネシルトランスフェラーゼ（ＰＦＴａｓｅ）は、ｒａｓ遺伝子産物であるＲａｓタンパク質前駆体のＣ末端側から４番目のシステインのチオール基にファルネシル基を結合させる酵素であり、この化学修飾はＲａｓタンパク質の成熟化にとって必須な条件である。したがって、ＰＦＴａｓｅ阻害剤は、ｒａｓ遺伝子の発現する機能タンパク質を制御するものであり、新しい作用機序を有する抗腫瘍剤としての可能性が強く示唆されている（日経サイエンス，１９９６年１２月号，　ｐｐ．１５２−１５９；実験医学，１９９６，　１４，　２６９−２７１）。式（６）〜（８）で示されるカンパノールＡ〜Ｃは、１９９８年、子嚢菌（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ　ｋａｍｐａｌｅｎｓｉｓ）から単離・構造決定された、優れたＰＦＴａｓｅ阻害活性を有する非ペプチド性低分子有機化合物群であり、世界的に注目されている（Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．，　１９９８，　８，　２０７１−２０７６）。これらカンパノール類の化学構造上の大きな特徴として、デカリン環（ＡＢ環）にベンゾフラン環（ＣＤ環）が縮環したデカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン骨格（ＡＢＣＤ環システム）を有する点があげられる。
【０００３】
【化７】
2004035497.tif 000002
【０００４】
【化８】
2004035497.tif 000003
【０００５】
【化９】
2004035497.tif 000004
【０００６】
一般に化合物の抗腫瘍活性と抗腫瘍スペクトルは、その化合物の化学構造に大きく依存することが知られている。したがって、上記カンパノール類すべてに共通する四環性構造（ＡＢＣＤ環システム）である一般式（１）
【０００７】
【化１０】
2004035497.tif 000005
【０００８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体は、抗腫活性発現のための重要な基本構造であると考えられ、新規な抗腫瘍剤としての用途が大いに期待される。しかしながら、このような４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体は文献未記載の新規化合物であり、また、当然のことながら、その化学合成法も知られていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、抗腫瘍剤としての用途が期待される新規化合物である４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体、並びにその製造中間体を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、新規な化学構造を有する下記発明化合物が、新しい作用機序を有する抗腫瘍剤としての用途が期待されることを見いだし、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は下記一般式（１）
【００１１】
【化１１】
2004035497.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体、下記一般式（２）
【００１３】
【化１２】
2004035497.tif 000007
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示される５−（２，６−ジオキシベンジル）−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体、下記一般式（３）
【００１５】
【化１３】
2004035497.tif 000008
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）で示される１−（２，６−ジオキシベンジル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体、下記一般式（４）
【００１７】
【化１４】
2004035497.tif 000009
【００１８】
（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表す。）で示される５，５，８ａ−トリメチル−１−メチレン−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体と、下記一般式（５）
【００１９】
【化１５】
2004035497.tif 000010
【００２０】
（式中、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）で示される２−ブロモレゾルシノール誘導体を反応させることを特徴とする、一般式（３ａ）
【００２１】
【化１６】
2004035497.tif 000011
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）で示される１−（２，６−ジオキシベンジル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体の製造方法を提供するものである。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明において、「水酸基の保護基」としては、ホルミル基；アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基等のアシル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基等の置換アルキル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基があげられる。これらの水酸基の保護基の導入と脱保護は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００２４】
前記一般式（１）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体は、例えば下記の合成工程（第一工程〜第九工程）により製造することができる。なお、本発明の化合物は、複数の不斉炭素を有しており光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの混合物も本発明に包含されるものである。
【００２５】
【化１７】
2004035497.tif 000012
【００２６】
【化１８】
2004035497.tif 000013
【００２７】
【化１９】
2004035497.tif 000014
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）
【００２９】
（第一工程）
本工程は、前記式（９）で表される２−ブロモレゾルシノールの二つの水酸基のうち一つを保護し、前記一般式（１０）で表される２−ブロモフェノール誘導体を製造するものである。
【００３０】
本工程の原料である前記式（９）で表される２−ブロモレゾルシノールは、公知の方法（Ｃａｎ．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．，　１９８９，　６７，　３３５−３４４）により製造することができる　　化合物である。また、本工程の水酸基の保護は、公知の方法に従い行うことがで　　きる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００３１】
（第二工程）
本工程は、前記一般式（１０）で表される２−ブロモフェノール誘導体の水酸基を保護し、前記一般式（５）で表される２−ブロモベンゼン誘導体を製造するものである。
【００３２】
本工程の水酸基の保護は、公知の方法に従い行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００３３】
（第三工程）
本工程は、前記一般式（５）で表される２−ブロモベンゼン誘導体からグリニャール試薬を調製し、前記一般式（４）で表される５，５，８ａ−トリメチル−１−メチレン−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体とカップリング反応を行ない、前記一般式（３）で表される１−置換ベンジル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体を製造するものである。
【００３４】
本工程の原料である前記一般式（４）で表される５，５，８ａ−トリメチル−１−メチレン−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体は、公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　１９９７，　３８，　２０８１−２０８４）により製造することができる化合物である。グリニャール試薬の調製は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、金属マグネシウムを作用させて行うことができる。また、カップリング反応は、溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒が用いられ、また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、−７８℃から溶媒還流温度の間で行うことができる。
【００３５】
（第四工程）
本工程は、前記一般式（３）で表される１−置換ベンジル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体の２位のカルボニル基に、メチルトリフェニルホスホニウム塩と塩基により調製したイリドを作用させることによりオレフィン化し、前記一般式（２）で表される５−置換ベンジル−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体を製造するものである。
【００３６】
本工程で用いられるホスホニウム塩としては、例えば、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムクロリドがあげられ、用いる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基をあげることができる。反応は、溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が用いられ、また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、−７８℃から溶媒還流温度の間で行うことができる。
【００３７】
（第五工程）
本工程は、前記一般式（２）で表される５−置換ベンジル−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体の５位の置換ベンジル基上の二つの水酸基の保護基のうち、一つだけを脱保護し、前記一般式（２ａ）で表される５−置換ベンジル−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体を製造するものである。
【００３８】
本工程の水酸基の脱保護は、公知の方法に従い行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，
Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００３９】
（第六工程）
本工程は、前記一般式（２ａ）で表される５−置換ベンジル−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体を分子内エーテル環化し、前記一般式（１）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体を製造するものである。
【００４０】
反応は、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のプロトン酸存在下、あるいは、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化ロジウム、塩化アルミニウム、アルミニウムメチルジクロリド、アルミニウムメチルジクロリド、アルミニウムエチルジクロリド、アルミニウムジエチルクロリド等のルイス酸存在下で行うことができる。また、本反応は、臭素あるいはヨウ素等のハロゲン化試薬を用いるハロエーテル環化反応とそれに続く脱ハロゲン化反応、あるいは、Ｎ−（フェニルセレノ）フタルイミドを用いるセレノエーテル環化反応とそれに続く脱セレノ化反応等を用いても行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が用いられ、また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、−７８℃から溶媒還流温度の間で行うことができる。
【００４１】
（第七工程）
本工程は、前記一般式（１）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体の二つの水酸基の保護基を同時に脱保護し、前記式（１ａ）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３，１１−ジオ−ルを製造するものである。
【００４２】
本工程の水酸基の脱保護は、公知の方法に従い行うことができる（Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００４３】
（第八工程）
本工程は、前記式（１ａ）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３，１１−ジオ−ルの二つの水酸基を同時に保護し、前記一般式（１ｂ）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体を製造するものである。
【００４４】
本工程の水酸基の保護は、公知の方法に従い行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００４５】
（第九工程）
本工程は、前記一般式（１ｂ）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体のフェノール性水酸基の保護基を選択的に脱保護し、前記一般式（１ｃ）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３−オキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−１１−オール誘導体を製造するものである。
【００４６】
本工程の水酸基の保護基の脱保護は、公知の方法に従い行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２４５）。
【００４７】
以下、実施例、参考例で本発明を詳細に説明が、本発明はこれらに限定されるものでないことは言うまでもない。
【００４８】
【実施例】
【００４９】
実施例１
【００５０】
【化２０】
2004035497.tif 000015
【００５１】
アルゴン雰囲気下にて、マグネシウム（粉末状）（１３２ｍｇ，　５．４３ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル懸濁液（１．００ｍｌ）にエチレンジブロミド（７９．０μｌ，　０．９１ｍｍｏｌ）を加え発泡させた後、２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシブロモベンゼン（１．２８ｇ，　３．６２ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル溶液（５．００ｍｌ）を加えて穏やかに加熱し、反応が開始したら室温で１時間攪拌した。その後、０℃まで冷却し、（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−６β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５，８ａβ−トリメチル−１−メチレン−３，４，４ａα−５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オン（２０３ｍｇ，　０．６０ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル溶液（４．００ｍｌ）を加え、同温度にて５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（４．００ｍｌ）を加え、有機物を酢酸エチル（２０．０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を２％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により分離精製し、（４ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−１β−（２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシメチル−ベンジル）−６β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５，８ａβ−トリメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オン（３４９ｍｇ，　９５％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　０．０２（６Ｈ，　ｓ），　０．７９（３Ｈ，　ｓ），　０．８７−０．９０　（１Ｈ，　ｍ），　０．８８　（１２Ｈ，　ｓ），　０．９６（３Ｈ，　ｓ），　１．１８−１．３０（２Ｈ，　ｍ），　１．４０−１．５３（２Ｈ，　ｍ），　１．６０−１．８７（２Ｈ，　ｍ），　１．８８−１．９８（１Ｈ，　ｍ），　２．１５−２．３２（１Ｈ，　ｍ），　２．３２−２．４５（１Ｈ，　ｍ），　２．５８−２．７３（２Ｈ，　ｍ），　３．１３−３．２８（２Ｈ，　ｍ），　３．４９（３Ｈ，　ｓ），　４．７０（２Ｈ，　ｓ），　５．１７（２Ｈ，　ｓ），　５．２８（２Ｈ，　ｓ），　６．７５（１Ｈ，　ｄ），　６．８２（１Ｈ，　ｄ），　７．０５（１Ｈ，　ｄｄ），　７．２６−７．３６（５Ｈ，　ｍ）．
【００５２】
実施例２
【００５３】
【化２１】
2004035497.tif 000016
【００５４】
アルゴン雰囲気下にて、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３３０ｍｇ，　２．８６ｍｍｏｌ）の脱水ベンゼン溶液（５．００ｍｌ）にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．０４ｇ，　２．８６ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。その後、（４ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−１β−（２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシメチル−ベンジル）−６β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５，８ａβ−トリメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オン（３４９ｍｇ，　０．５７１ｍｍｏｌ）の脱水ベンゼン溶液（５．００ｍｌ）を加え、さらに１３時間加熱還流した。その後、室温まで冷却して反応混合物に水（５．００ｍｌ）を加えた。反応混合物をジエチルエーテル（２０．０ｍｌ）で４回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により分離精製し、（４ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−１β−（２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシメチル−ベンジル）−６β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５，８ａβ−トリメチル−２−メチレン−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン（３３８ｍｇ，　９７％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　０．０４（６Ｈ，　ｓ），　０．７６（３Ｈ，　ｓ），　０．８５（３Ｈ，　ｓ），　０．８９（９Ｈ，　ｓ），　０．９０（３Ｈ，　ｓ），　０．８０−０．９０（１Ｈ，　ｍ），　１．０９（１Ｈ，　ｄｄ），　１．３０−１．４０（１Ｈ，　ｍ），　１．４０−１．４８（１Ｈ，　ｍ），　１．５７−１．７７（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．９８（２Ｈ，　ｍ），　２．２４−２．３８（１Ｈ，　ｍ），　２．５０−２．５９（１Ｈ，　ｍ），　２．７８（１Ｈ，　ｄｄ），　２．９２（１Ｈ，　ｄｄ），　３．２０（１Ｈ，　ｄｄ），　３．５０（３Ｈ，　ｓ），　４．７０（１Ｈ，　ｓ），　４．７３（２Ｈ，　ｓ），　４．９９（１Ｈ，　ｓ），　５．１８（２Ｈ，　ｓ），　５．３０（２Ｈ，　ｓ），　６．７５（１Ｈ，　ｄ），　６．８２（１Ｈ，　ｄ），　７．０５（１Ｈ，　ｄｄ），　７．２６−７．３８（５Ｈ，　ｍ）．
【００５５】
実施例３
【００５６】
【化２２】
2004035497.tif 000017
【００５７】
アルゴン雰囲気下にて、金属リチウム（１１６ｍｇ，　１６．７ｍｍｏｌ）の液体アンモニア溶液（２０．０ｍｌ）を室温にて還流し、（４ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−１β−（２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシメチル−ベンジル）−６β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５，８ａβ−トリメチル−２−メチレン−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン（３３８ｍｇ，　０．５６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（７．００ｍｌ）を加え、１時間還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍｌ）をゆっくり加え、室温にして液体アンモニアを気化させた。反応混合物を酢酸エチル（２０．０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により分離精製し、（１Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−［６β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−５，５，８ａβ−トリメチル−２−メチレン−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１β−イルメチル］−３−メトキシメトキシフェノール（２５８ｍｇ，　９５％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　０．０３（３Ｈ，　ｓ），　０．０４（３Ｈ，　ｓ），　０．７６（３Ｈ，　ｓ），　０．８２（３Ｈ，　ｓ），　０．８８（９Ｈ，　ｓ），　０．８９（３Ｈ，　ｓ），　１．１１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．７，　１２．５Ｈｚ），　１．２２−１．３３（１Ｈ，　ｍ），　１．３５−１．４６（１Ｈ，　ｍ），　１．５０−１．５６（１Ｈ，　ｍ），　１．５８−１．６８（１Ｈ，　ｍ），　　１．７０−１．７９（１Ｈ，　ｍ），　１．８８−２．０１（２Ｈ，　ｍ），　２．３０−２．４１（２Ｈ，　ｍ），　２．７６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　１４．６Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．７，　１４．６Ｈｚ），　３．２０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．５，　１１．４Ｈｚ），　３．５０（３Ｈ，　ｓ），　４．８２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．１Ｈｚ），　４．８９（１Ｈ，　ｓ），　５．０４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．１Ｈｚ），　５．１７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　５．２０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　６．４３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝０．８，８．２Ｈｚ），　６．６６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝０．８，　８．２Ｈｚ），　６．９８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２，　８．２Ｈｚ）．
ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ，　ｃｍ−１）：　３４２０，　２９３６，　２８５５，　１７１９，　１６４７，　１５９５，　１４６６，　１３８５，　１２５４，１１９４，　１１５４，　１０９４，　１０４４，９４１，　８８７，　８３５，　７７４，　７３１，　６６４．ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４８８（５７，　Ｍ＋），　４３１（１８），　４５（１００）．
【００５８】
実施例４
【００５９】
【化２３】
2004035497.tif 000018
【００６０】
アルゴン雰囲気下にて、（１Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−［６β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−５，５，８ａβ−トリメチル−２−メチレン−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１β−イルメチル］−３−メトキシメトキシフェノール（１１．４ｍｇ，　２３μｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液（０．８０ｍｌ）を‐７８℃に冷却し、Ｎ−（フェニルセレノ）フタルイミド（８．６０ｍｇ，　２８μｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液（１．０ｍｌ）および四塩化スズ（１．０Ｍｉｎ　ＣＨ２Ｃｌ２，　２５μｌ，　２５μｍｏｌ）を加え同温度にて１時間反応させた。その後、溶媒を減圧下留去し、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により分離精製し、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１１−メトキシメトキシ−４，４，１２ｂβ−トリメチル−６ａα−フェニルセレニルメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（１１．９ｍｇ，　７９％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　０．０４（３Ｈ，　ｓ），　０．０５（３Ｈ，　ｓ），　０．６９（３Ｈ，　ｓ），　０．７４（３Ｈ，　ｓ），　０．８８（９Ｈ，　ｓ），　０．８９−０．９２（１Ｈ，　ｍ），　０．９４（３Ｈ，　ｓ），　１．０１−１．１２（１Ｈ，　ｍ），　１．４５−１．５３（１Ｈ，　ｍ），　１．５５−１．６１（２Ｈ，　ｍ），　１．６１−１．７５（２Ｈ，　ｍ），　１．７５−１．８８
（２Ｈ，　ｍ），　２．１５−２．２４（１Ｈ，　ｍ），　２．４４（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　１８．７Ｈｚ），　２．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１８．７Ｈｚ），　３．０９（２Ｈ，　ｍ），　３．２３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．７，　１１．３Ｈｚ），　３．４５（３Ｈ，　ｓ），　５．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．６Ｈｚ），　６．４３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝０．８，　８．２Ｈｚ），　６．５６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝０．８，
８．２Ｈｚ），　６．９８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２，　８．２Ｈｚ），　７．１４−７．２３（３Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４７（２Ｈ，　ｍ）．ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　６４３（５，　Ｍ＋），　４８８（２），　４７３（１００），　４５（４２）．
上記で得られた（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１１−メトキシメトキシ−４，４，１２ｂβ−トリメチル−６ａα−フェニルセレニルメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（７９．１ｍｇ，　０．１２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン溶液（３．００ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下にて、水素化ｎ‐トリブチルスズ（６８．０μｌ，　０．２５ｍｍｏｌ）および２，２’‐アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１．００ｍｇ，　６．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を液体窒素で凍結し、減圧することにより脱気した。その後、室温に上昇し溶媒を解凍した後、６時間加熱還流した。反応容器を室温に戻し、再度、水素化ｎ‐トリブチルスズ（３４．０μｌ，　２３μｍｏｌ）および２，２’‐アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１．００ｍｇ，　６．０μｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去し、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→２０：１）により分離精製し、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１１−メトキシメトキシ−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（４７．０ｍｇ，　７８％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　０．０４（６Ｈ，　ｓ），　０．６９（３Ｈ，　ｓ），　０．７４（３Ｈ，　ｓ），　０．８４−０．９１（１Ｈ，　ｍ），　０．８８（９Ｈ，　ｓ），　０．９３（３Ｈ，　ｓ），　０．９７−１．１０（１Ｈ，　ｍ），　１．１６（３Ｈ，　ｓ），　１．３２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　１．４５−１．６３（４Ｈ，　ｍ），　１．６４−１．７４（１Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．８９（１Ｈ，　ｍ），　２．１１−２．２１（１Ｈ，　ｍ），　２．６３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２，　１８．５Ｈｚ），　２．８０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１８．５Ｈｚ），　３．２０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．６，　１１．４Ｈｚ），　３．４９（３Ｈ，　ｓ），　５．２０（２Ｈ，　ｓ），　６．４４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　６．５６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２，　８．２Ｈｚ）．ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４８８（１００，Ｍ＋），　４７３（５），　４３１（３５），　４５（６７）．
【００６１】
実施例５
【００６２】
【化２４】
2004035497.tif 000019
【００６３】
（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１１−メトキシメトキシ−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（１０６ｍｇ，　０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４．００ｍｌ）に６Ｍ塩酸水溶液（０．３６ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間反応させた。反応混合物に飽和食塩水（３．００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０．０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により分離精製し、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３β，１１−ジオール（６０．６ｍｇ，　８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　０．７１（３Ｈ，　ｓ），　０．７９（３Ｈ，　ｓ），　０．８９−０．９５（１Ｈ，　ｍ），　１．０３（３Ｈ，　ｓ），　１．０４−１．１２（１Ｈ，ｍ），　１．１７（３Ｈ，　ｓ），　１．３７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　１．５５−１．６２（３Ｈ，　ｍ），　１．６２−１．７５（２Ｈ，　ｍ），　１．９２（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝３．６，３．６，　１３．０Ｈｚ），　２．１４−２．２１（１Ｈ，　ｍ），　２．１７（１Ｈ，　ｓ），　２．６５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．７，　１７．８Ｈｚ），　２．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１７．８Ｈｚ），　３．２１−３．２７（１Ｈ，　ｍ），　４．６３（１Ｈ，　ｓ），　６．３０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．０，　８．１Ｈｚ），　６．３７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．０，　８．１Ｈｚ），　６．９２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　８．１Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　１４．０，　１４．１，　１５．６，　１７．４，　１７．９，　２６．９，　２７．０，　２８．５，　３８．１，　３８．２，　３８．８，　４０．６，　４８．８，　５４．３，　７５．０，　７９．１，　１０６．２，　１０９．５，　１２６．５，　１５３．５，　１５５．８．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）：　３４３９，　２９２８，　１６１６，　１５９３，　１４６６，　１３７０，　１２７３，　１１６９，　１１３４，　１０２６，　９０３，　７７５．
【００６４】
実施例６
【００６５】
【化２５】
2004035497.tif 000020
【００６６】
アルゴン雰囲気下にて、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３β，１１−ジオール（６０．４ｍｇ，　０．１８ｍｍｏｌ）に無水酢酸（０．１７ｍｌ，　１．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．００ｍｌ）及び４‐ジメチルアミノピリジン（１１．０ｍｇ，　０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させた。反応混合物を酢酸エチル（１５．０ｍｌ）で希釈し、有機層を２％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により分離精製し、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β，１１−ビスアセトキシ−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（６１．９ｍｇ，　８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　０．７２（３Ｈ，　ｓ），　０．８５（３Ｈ，　ｓ），　０．９０（３Ｈ，　ｓ），　０．９６−１．０１（１Ｈ，　ｍ），　１．０７−１．１５（１Ｈ，　ｍ），　１．１７（３Ｈ，　ｓ），　１．３３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　１．５４−１．６３（２Ｈ，　ｍ），　１．６３−１．７７（３Ｈ，　ｍ），　１．８３（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝３．６，３．６，　１３．１Ｈｚ），　２．０５（３Ｈ，　ｓ），　２．１４−２．２１（１Ｈ，　ｍ），　２．３２（３Ｈ，　ｓ），　２．５６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１８．１Ｈｚ），　２．６３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．８，　１８．１Ｈｚ），　４．４９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．８，　１１．６Ｈｚ），　６．５６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．０，　８．１Ｈｚ），　６．６５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．０，　８．１Ｈｚ），　７．０７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　８．１Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　１４．１，　１６．８，　１７．７，　１７．８，　２０．８，　２１．３，　２３．４，　２６．８，　２８．４，　３７．７，　３７．８，　３７．９，　４０．４，　４８．６，　５４．４，　７５．３，　８０．７，　１１３．１，　１１４．８，１１５．７，　１２６．７，　１４８．９，　１５５．７，　１６９．１，　１７１．０．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）：　２９７１，　２９３２，　２８８６，　１７５３，　１７２３，　１６１５，　１５８４，　１４６６，　１３７２，　１３１８，　１２５２，　１２０９，　１１６５，　１１３６，　１０８６，　１０３０，　１００９，　９７４，　９１６，　８９３，　８７６，　８４９　，　８０４，　７８５，　７２５，　７０６，　６５８，　５９８，　５５７，　５２７．
【００６７】
実施例７
【００６８】
【化２６】
2004035497.tif 000021
【００６９】
アルゴン雰囲気下にて、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β，１１−ビスアセトキシ−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（６１．９ｍｇ，　０．１４９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５：１）の混合溶液（３．００ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５１．７ｍｇ，　０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間反応させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（４．００ｍｌ）を加え、次いで酢酸エチル（１５．０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を２％塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）により分離精製し、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β−アセトキシ−１１−ヒドロキシ−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（３４．５ｍｇ，　６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　０．７４（３Ｈ，　ｓ），　０．８６（３Ｈ，　ｓ），　０．９０（３Ｈ，　ｓ），　０．９７−１．０３（１Ｈ，　ｍ），　１．０９−１．２１（１Ｈ，　ｍ），　１．１８（３Ｈ，　ｓ），　１．３８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　１．４９−１．７７（５Ｈ，　ｍ），　１．９１（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝３．５，　３．５，　１３．２Ｈｚ），　２．０５（３Ｈ，　ｓ），　２．１２−２．２１（１Ｈ，　ｍ），　２．６６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．５，　１７．９Ｈｚ），　２．７２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１７．９Ｈｚ），　４．５０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．７，　１１．７Ｈｚ），　４．７７（１Ｈ，　ｓ），　６．３０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝０．８，　８．０Ｈｚ），　６．３７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　６．９２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．０，　８．０Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　１４．２，　１６．８，　１７．４，　１７．８，　２１．３，　２３．４，　２６．８，　２８．４，　３７．７，　３７．８，　３８．０，　４０．５，　４８．７，　５４．４，　７５．０，　８１．１，　１０６．２，　１０９．５，　１０９．８，　１２６．６，　１５３．５，　１５５．８，　１７１．４．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）：　３４４７，　２９４６，　２３６１，　１６９９，　１６１６，　１５９５，　１４６８，　１３７７，　１２７７，　１１６９，　１１３６，　１０８４，　１０３０，　９７２，　９０５，　７７７，　５６１．
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　３７２（１００，　Ｍ＋），　３１２（６），　２９７（１３），　４３（５８）．
【００７０】
【参考例】
【００７１】
参考例１
【００７２】
【化２７】
2004035497.tif 000022
【００７３】
アルゴン雰囲気下にて、２−ブロモレソルシノール（４００ｍｇ，　２．１２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液（７．００ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍｌ，　２．１２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（０．１６ｍｌ，　２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。その後、反応混合物に２％塩酸水溶液を加え弱酸性にした後、反応混合物を酢酸エチル（３０．０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により分離精製し、２−ブロモ−３−メトキシメトキシフェノール（２１５ｍｇ，　４４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　３．５２（３Ｈ，　ｓ），　５．２５（２Ｈ，　ｓ），　５．６２（１Ｈ，　ｓ），　６．６９−６．７４（２Ｈ，　ｍ），　７．１５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　８．３Ｈｚ）．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）：　３４２６，　２９３２，　１５９３，　１４６６，　１３８５，　１３２１，　１２６０，　１１９０，　１１５４，　１０８８，　１０３４，　９２６，　７７２，　　５８１．
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　２３４　（５７，　Ｍ＋＋１），　２３３（５，　Ｍ＋），　２３２（５７），　４５（１００）．
【００７４】
参考例２
【００７５】
【化２８】
2004035497.tif 000023
【００７６】
アルゴン雰囲気下にて、２−ブロモ−３−メトキシメトキシフェノール（２１５ｍｇ，　０．９２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液（４．０ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍｌ，　１．５７ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロメチルエーテル（０．２１ｍｌ，　１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（４．０ｍｌ）を加え、有機物を酢酸エチル（３０．０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を２％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により分離精製し、２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシブロモベンゼン（２８３ｍｇ，　８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：　δ　３．５３（３Ｈ，　ｓ），　４．７７（２Ｈ，　ｓ），　５．２６（２Ｈ，　ｓ），　５．３７（２Ｈ，　ｓ），　６．８５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　８．３Ｈｚ），　６．９１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　８．３Ｈｚ），　７．１９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　８．３Ｈｚ），　７．３３−７．４０（５Ｈ，　ｍ）．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）：　２９０５，　１７２１，　１５９３，　１４６６，　１３８５，　１２４６，　１２０６，　１１５５，　１０８６，　１０４２，　８９１，　７７２，　７３９，　６９８，　６０６．
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　３５４　（１，　Ｍ＋＋１），　３５２（１），　３２２（１０），　９１（１００），　４５（２３）．