(57)【要約】【課題】本発明の目的は夾雑物のない高品質の塩酸エピナスチンの製造方法を提供することにある。【解決手段】下記式Ｉで表される３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを再結晶、クロマトグラフィー、抽出などを使用し精製した後、塩酸塩とすることを特徴とする下記式ＩＩで示される３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩（塩酸エピナスチン）の製造方法。【化１】2004292364.tif 000006【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを精製した後、塩酸塩とすることを特徴とする下記式ＩＩで示される塩酸エピナスチンの製造方法。
【化１】
2004292364.tif 000005
【請求項２】
前記３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを再結晶した後、塩酸塩とすることを特徴とする塩酸エビナスチンの製造方法。
【請求項３】
前記３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンをアルコール類から再結晶することを特徴とする請求項２に記載の塩酸エピナスチンの製造方法。
【請求項４】
３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを除去することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の塩酸エピナスチンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗アレルギーおよび抗ヒスタミン作用によって特徴付けられる治療学的に有用な塩酸エピナスチンの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩（以下、塩酸エピナスチンと称する）の製造方法としては、６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを臭化シアン（ブロモシアノーゲン）と反応せしめた後、生成する３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・臭化水素酸塩をフリー化して得られる３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを、塩化水素と反応せしめ塩酸塩とする製造方法が知られている（特許文献１）。
【０００３】
この方法においては塩酸エピナスチンをジメチルホルムアミドから結晶化すると同時に精製を行うという方法が記載されているが、３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩などの夾雑物が精製されずに結晶中に残存してしまう。また、この方法により得られた塩酸エビナスチン結晶を更に精製する方法では、純度の向上が僅かであり、精製法が限られる上、高品質の塩酸エビナスチンを得ることが出来ない。
【０００４】
【特許文献１】
特開平４−３４６９８８号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は夾雑物のない高品質の塩酸エピナスチンの製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決する為の手段】
本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討を行った結果、上記目的は、以下の手段により達成されることを見いだした。
（１）前記式Ｉで表される３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを精製した後、塩酸塩とすることを特徴とする前記式ＩＩで示される塩酸エビナスチンの製造方法。
（２）前記３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを再結晶した後、塩酸塩とすることを特徴とする塩酸エビナスチンの製造方法。
（３）前記３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンをアルコール類から再結晶することを特徴とする前記２に記載の塩酸エビナスチンの製造方法。
（４）３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを除去することを特徴とする前記１〜３のいずれか１項に記載の塩酸エピナスチンの製造方法。
【０００７】以下本発明を詳細に説明する。
３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンは特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法により製造できる化合物であり、塩酸エピナスチンは前記３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを、やはり前記特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法により塩酸塩とすることで製造される。
【０００８】本発明者らは、塩酸エピナスチン結晶を精製することでは除去し難い夾雑物は３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン中の不純物が原因であり、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン中に含有される式ＩＩＩで表される３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンが、塩酸エピナスチンの形成過程で、やはり塩酸塩として塩酸エピナスチンに混入してしまうことによることを見いだした。
【０００９】
【化２】
2004292364.tif 000002
【００１０】一旦塩酸塩として、塩酸エピナスチン中に３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン塩酸塩が夾雑物として混入すると、塩酸エピナスチンを再結晶等により精製を繰り返しても簡単に取り除けない。
【００１１】３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを一旦、精製した後、塩化水素と反応せしめ塩酸塩とすることで、前記夾雑物が除去された高品質の塩酸エビナスチンが製造できる。
【００１２】３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン（以下７−クロル体と略称する）の混入の原因は、前記特開平４−３４６９８８号公報に記載の塩酸エピナスチン製造における原料物質である、６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（１）の更に源流の原料由来であると推定される。抗アレルギーおよび抗ヒスタミン作用を有する塩酸エピナスチン原体にとってはこれらの夾雑物は少ないことが望ましく、高品質の塩酸エピナスチンが望まれている。
【００１３】前記特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法による塩酸エピナスチンにおいては、この夾雑物が、後述するＨＰＬＣを用いた純度測定方法による値で、０．１％以上という比較的高い濃度で含まれる。
前記特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法によれば、塩酸エピナスチンの原料である３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン（前記式Ｉ）は、具体的には、６−フタルイミドメチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（１）を、接触還元し、６−フタルイミドメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（２）を得た後、ヒドラジン分解し、アミノ体（３）を形成した後、連続してブロモシアノーゲンを作用させることで得ている。
【００１４】
【化３】
2004292364.tif 000003
【００１５】また、ＥＰ００３５７４９等に記載の方法においても、ブロモシアノーゲンの代わりに、Ｏ−アルキルイソ尿素、Ｓ−アルキルイソチオ尿素、Ｎ−アルコキシカルボニル化Ｏ−アルキルイソ尿素等を用いるほかは同様に製造している。
【００１６】これら６−フタルイミドメチル−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（１）等の共通原料をもちいる方法においては前記の夾雑物は同様に含まれている。
【００１７】塩酸エピナスチンの製造は、具体的には、得られた３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンを、塩化水素ガスを溶解したジメチルホルムアミド中に加熱溶解し、溶媒を一部留去、濃縮した後、冷却して、析出する結晶を濾過して得ている。塩酸塩形成、そして精製のための、溶媒としてアルコール等の溶媒を用いると、塩酸エピナスチンの形成過程で、分解がおこることが知られているが、ジメチルホルムアミドは、分解もなく、適度な溶解度を有し、塩酸エピナスチン製造、特にその精製に適した溶媒であり、この方法により高い収率で（例えば９０％程度）で塩酸エピナスチンが得られる。
【００１８】しかしながら、この過程で、原料の３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン中に混入した前記７−クロル体が、塩酸エピナスチンの製造過程において、塩酸塩として共析してしまい、前記７−クロル体に関していえば、以後の精製を繰り返しても精製効果があまりなく、純度的によいものが得られない。
【００１９】本発明果による、分解のない、高純度、高品質の塩酸エピナスチンの製造方法は、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの塩酸塩形成と精製を一度で行わず、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの精製を一旦行って、（そこで、７−クロル体の含量が著しく低下する）、その後、精製を行った原料を用いて、塩化水素により塩酸塩の形成を行うことにある。この方法によれば著しい純度の上昇がみられる。
【００２０】従って、本発明においては、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの精製を何らかのかたちで、一旦行えばよく、それにより，塩酸塩ではないフリーの７−クロル体が充分除去されるため、夾雑物としての７−クロル体が少ない３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンが得られる。
【００２１】精製法としては再結晶、クロマトグラフィー、抽出などを使用することが出来る。
しかしながら、精製の方法としては、再結晶が好ましく、再結晶溶媒としては炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル類、ケトン、アルコール類、エステル類、アミン類、極性非プロトン性溶媒、水、またはその混合溶媒等種々の溶媒が使用できる。
【００２２】なかでも好ましいのはエチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、エチレングリコールモノエチルエーテル（セロソルブ）、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、等のケトン類、メタノールの、アルコール、イソプロパノール、等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性非プロトン性溶媒、水、またはその混合溶媒であり、なかでも特に好ましい溶媒として、メタノール、アルコール、イソプロパノール等アルコール類があげられる。
【００２３】特に、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの前記塩酸塩形成および精製を同時に行う塩酸エビナスチンの製造において、分解が起こることが知られているメタノールのごときアルコール類を使用することが、精製をおこなう観点から特に好ましいということは意外な効果であった。
【００２４】本発明においては、塩酸エピナスチンの原料である３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの再結晶による精製時に、必要に応じて吸着剤（例えば活性炭等）を添加し、濾過で吸着剤を除いてから結晶化してもよい。
本発明によれば、純度の高い塩酸エピナスチンの製造が、容易に、設備上の大きな負荷なく行え、製造プロセス上、利点が大きい。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２６】また、実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ  ｓｅｒｉｅｓ（日本分光株式会社）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３
移動層：２０ｍｍｏｌ−ＫＨ２ＰＯ４（リン酸にてｐＨ＝２．５に調整）水溶液／アセトニトリル＝４０／６０の混合液に、更に２０ｍｍｏｌ濃度となる様にオクタンスルホン酸ナトリウムを加えたもの。
検出波長：２４０ｎｍ
調製例
【００２７】３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は下記の一連の工程により合成した。
【００２８】
【化４】
2004292364.tif 000004
【００２９】また、前記特開平４−３４６９８８号公報に記載の方法と同じ方法により、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン結晶を得た。融点２０５℃。
【００３０】また、比較例１の方法で塩酸エピナスチンを得た。
【００３１】前記液体クロマトグラフィー条件で、また、いくつかのカラムで前記の３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は塩酸エビナスチンの夾雑物ピークとリテンション・タイムが一致し、夾雑物が３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩であることを確認した。
【００３２】比較例１
上記方法により得られた３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン、１１．５ｇを塩化水素含有のジメチルホルムアミドに溶解させた後、氷水冷却して、スラリー状となった内容物を濾過、乾燥して塩酸エビナスチン１０．１ｇを得た。前記条件での液体クロマトグラフィー純度９９．２１面積％、３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．１９面積％であった。
また、得られた塩酸エビナスチン１０．１ｇを、更に５．５倍のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から再結晶した。その結果、７．２ｇの塩酸エビナスチンが得られた。同様に液体クロマトグラフィーにより純度を測定したところ、前記３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．１５面積％であった。収率が低下したほどには、純度が向上していないことがわかる。
【００３３】実施例１
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌのフラスコに、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン１１．５ｇ、エタノール５３ｍｌを加えた後、３０分間還流し、結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エビナスチン８．８ｇを得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９６面積％、３−アミノ−７−クロロ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．０１面積％であった。尚、得られた塩酸エビナスチンの融点は２７２℃（日本薬局方  融点測定法；第１法）
【００３４】実施例２
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌフラスコに３−アミノー９，１３ｂ−ジヒドロー１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン１１．５ｇ、メタノール５３ｍＬを加えた後、３０分間還流し結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン９．０ｇを得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９６面積％、３−アミノ−７−クロロ９，１３ｂ−ジヒドロー１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．０１面積％であった。
【００３５】実施例３
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌフラスコに３−アミノー９，１３ｂ−ジヒドロー１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン１１．５ｇ、メタノール４２ｍＬ、水１１ｍＬを加えた後、３０分間還流し結晶を溶解させた。氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン９．１ｇを得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９５面積％、３−アミノ−７−クロロ９，１３ｂ−ジヒドロー１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．０１面積％
【００３６】実施例４
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌフラスコに３−アミノー９，１３ｂ−ジヒドロー１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン１１．５ｇ、メタノール５３ｍＬ、活性炭１ｇを加えた後、３０分間還流し結晶を溶解させた。溶解後に熱時濾過し活性炭を除去後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過し白色結晶を得た。塩化水素含有のジメチルホルムアミドに白色結晶を溶解させた後、氷水冷却してスラリー状となった内容物を濾過、乾燥し塩酸エピナスチン９．０ｇを得た。液体クロマトグラフィー純度９９．９７面積％、３−アミノ−７−クロロ９，１３ｂ−ジヒドロー１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩は０．０１面積％であった。
【００３７】以上、本発明の方法により、飛躍的に（一桁）夾雑物の濃度が低下し、純度が大きく上がることが示された。
【００３８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば夾雑物の除去された高品質の塩酸エピナスチンの製造が容易となり、製造プロセス上の価値が大きい。