(57)【要約】【課題】極めて小さい微細粉末を能率よく製造する。【解決手段】複合微細粉末の製造方法は、難水溶性物を第１の溶媒に溶解した第１の液体と、第１の液体の難水溶性物よりも速やかに水に溶解される良水溶性物を第２の溶媒に溶解した第２の液体とを、噴射方向が交差するそれぞれ別の経路を経て、加圧気体により液状微粒子の状態で噴霧し、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子とが対向衝突するように仕向け、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子との複合微粒子を生成し、第１の溶媒と第２の溶媒を気化して除去して、難水溶性物と良水溶性物との複合微細粉末を製造する。【選択図】  図２
2004292398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
難水溶性物を第１の溶媒に溶解した第１の液体と、
第１の液体の難水溶性物よりも速やかに溶解される良水溶性物を第２の溶媒に溶解した第２の液体とを、
噴射方向が交差するそれぞれ別の経路を経て、加圧気体により液状微粒子の状態で噴霧し、
第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子とが対向衝突するように仕向け、
第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子との複合微粒子を生成し、
第１の溶媒と第２の溶媒を気化して除去して、
難水溶性物と良水溶性物との混合体からなる複合微細粉末を製造する複合微細粉末の製造方法。
【請求項２】
第１の溶媒に、第２の溶媒よりも速やかに気化する溶媒を使用する請求項１に記載される複合微細粉末の製造方法。
【請求項３】
複合微細粉末に含まれる難水溶性物の平均粒径が１μｍ以下である請求項１に記載される微細粉末の製造方法。
【請求項４】
尖鋭なエッジ（７Ａ）を境界としてその両面に設けられた第１の傾斜面（８Ａ）と第２の傾斜面（８Ｂ）に空気を高速流動させ、第１の傾斜面（８Ａ）と第２の傾斜面（８Ｂ）を流動する空気をエッジ（７Ａ）で衝突させて空気振動を発生させ、さらに、第１の傾斜面（８Ａ）に第１の液体を供給して、第２の傾斜面（８Ｂ）には第２の液体を供給して、
第１の傾斜面（８Ａ）と第２の傾斜面（８Ｂ）に供給された第１の液体と第２の液体を、傾斜面（８）に沿って高速流動させる空気流で薄く引き伸ばして薄膜流としてエッジ（７Ａ）まで移送し、エッジ（７Ａ）から気体中に噴射される第１の液体と第２の液体を、エッジ先端から液状微粒子の状態で噴射し、この液状微粒子に含まれる第１の溶媒と第２の溶媒を気化させて除去して、良水溶性物と難水溶性物の混合体であって、良水溶性物に難水溶性物を分散させてなる複合微細粉末を製造する請求項１に記載される複合微細粉末の製造方法。
【請求項５】
難水溶性物を第１の溶媒に溶解した第１の液体と、第１の液体の難水溶性物よりも速やかに溶解される良水溶性物を第２の溶媒に溶解した第２の液体とを、加圧気体で液状微粒子の状態で噴霧するノズル（１）と、このノズル（１）から噴霧された液状微粒子を乾燥する乾燥機構（４）と備え、
ノズル（１）が、第１の液体と第２の液体を交差する方向に噴射して、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子とを対向衝突させて、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子との複合微粒子として噴霧し、
乾燥機構（４）が液状微粒子に含まれる第１の溶媒と第２の溶媒を気化させて除去して、難水溶性物と良水溶性物との混合体からなる複合微細粉末を製造する複合微細粉末の製造装置。
【請求項６】
ノズル（１）が、尖鋭なエッジ（７Ａ）を境界としてその両面に設けられた第１の傾斜面（８Ａ）と第２の傾斜面（８Ｂ）を有する傾斜壁（７）を備え、第１の傾斜面（８Ａ）には第１の液体を供給し、第２の傾斜面（８Ｂ）には第２の液体を供給し、第１の傾斜面（８Ａ）と第２の傾斜面（８Ｂ）に供給された第１の液体と第２の液体を、傾斜面（８）に沿って高速流動させる空気流でエッジ（７Ａ）から噴霧して、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子とを対向衝突させて、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子との複合微粒子を生成する請求項５に記載される複合微細粉末の製造装置。
【請求項７】
傾斜壁（７）がリング状又は直線状である請求項６に記載される微細粉末の製造装置。
【請求項８】
第１の傾斜面（８Ａ）と第２の傾斜面（８Ｂ）のいずれか又は両方に、難水溶性物と良水溶性物と異なる第３の薬物を溶媒に溶解してなる第３の液体を供給する請求項６に記載される複合微細粉末の製造装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、複数の薬物を極めて小さい微細粉末の状態で含んでいる複合微細粉末の製造方法と製造装置に関し、とくに水に溶けにくい難水溶性薬物を、極めて微細なナノ粒子の状態で含む複合微細粉末の製造に最適な製造方法と製造装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、様々な産業分野でナノテクノロジー、特にナノ粒子が注目されている。たとえば、難水溶性薬物は、１μｍ以下のナノ粒子の微細粉末に加工して、体内で速やかに溶解できる特長がある。しかしながら、従来からマイクロサイズの粒子の調製に利用されてきた、各種粉砕機による粉砕、相分離法あるいは油中、水中乾燥法などの調製法では、マイクロサイズの微細粒子を容易に大量製造することは困難であることが知られている。
【０００３】
ナノ粒子を製造する技術に関しては、高速湿式粉砕、液中硬化法、ミセル化などの方法がこれまでに提唱されている。特許文献１の公報には、親水性有機溶剤とともに高速湿式粉砕することによるナノサイズの粒子の調製法が開示されている。また、特許文献２及び３の公報には、高分子化合物を乳化したのち硬化させる液中硬化法によるナノ粒子化が開示されている。また、特許文献４の公報には、透析、超音波処理により難水溶性薬物を封入したサブミクロンの大きさの高分子ミセルが得られると述べられている。
【０００４】
【特許文献１】
特開平０７−１６５４２０号公報
【特許文献２】
特開平０５−０５８８８２号公報
【特許文献３】
特開平０９−２２１５０２号公報
【特許文献４】
特開平１１−３３５２６７号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
高速湿式粉砕のような機械的力で微粒子化した場合、製造物はペースト状またはスラリー状となり、粒子の付着凝集性が大きく、これを防ぐためには界面活性剤などの添加が必要で、一般に得られたままのナノ粒子での粉末化が難しく、取り扱いは極めて困難である。液中で製造する方法では、球形で粒度分布がシャープな微粒子が調製できるが、篩下による分取は困難で、超遠心分離機による分取では粒子同士の凝集・合一が避けがたく、工程は複雑となる。また、一般にスケールが小さく、大量に固体の微粒子として調製することは困難である。
【０００６】
本発明は、このような欠点を解決することを目的に開発されたものである。本発明の重要な目的は、極めて小さい微細粉末を能率よく製造できる複合微細粉末の製造方法と製造装置を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の請求項１に記載する複合微細粉末の製造方法は、難水溶性物を第１の溶媒に溶解した第１の液体と、第１の液体の難水溶性物よりも速やかに水に溶解される良水溶性物を第２の溶媒に溶解した第２の液体とを、噴射方向が交差するそれぞれ別の経路を経て、加圧気体により液状微粒子の状態で噴霧し、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子とが対向衝突するように仕向け、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子との複合微粒子を生成し、第１の溶媒と第２の溶媒を気化して除去して、難水溶性物と良水溶性物との混合体からなる複合微細粉末を製造する。
【０００８】
本発明の複合微細粉末の製造方法は、第１の溶媒に、第２の溶媒よりも速やかに気化する溶媒を使用することができる。たとえば、第１の溶媒と第２の溶媒の組み合せは、エタノールと水、アセトンと水、メタノールと水、メタノール・アセトン混液と水、アセトンとエタノール、メタノールとエタノール、アセトンとメタノールとすることができる。第１の溶媒が第２の溶媒よりも速やかに気化することは、難水溶性物をより微細な粒子とすることに効果がある。この特徴は、現実に試作した複合微細粉末の電子顕微鏡写真から確認されている。その理由は、液状微粒子から噴射された液状微粒子から第１の溶媒が先に気化消失すると、難水溶性物が先に凝固して微細粉末となり、この微細粉末が後で凝固する良水溶性物の表面に析出するように付着するからである。また、本発明の製造方法は、第１の溶媒と第２の溶媒に、互いに溶解しない溶媒、たとえば水とジクロロメタンを使用することもできる。
【０００９】
本発明の複合微細粉末の製造方法は、好ましくは、複合微細粉末に含まれる難水溶性物の平均粒径を１μｍ以下とする。
【００１０】
さらに、本発明の請求項４の複合微細粉末の製造方法は、尖鋭なエッジ７Ａを境界としてその両面に設けられた第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに空気を高速流動させ、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂを流動する空気をエッジ７Ａで衝突させて空気振動を発生させ、さらに、第１の傾斜面８Ａに第１の液体を供給して、第２の傾斜面８Ｂには第２の液体を供給して複合微細粉末を製造する。この方法は、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに供給された第１の液体と第２の液体を、傾斜面８に沿って高速流動させる空気流で薄く引き伸ばして薄膜流としてエッジ７Ａまで移送する。エッジ７Ａから気体中に噴射される第１の液体と第２の液体は、エッジ先端から液状微粒子の状態で噴射される。噴射された液状微粒子に含まれる第１の溶媒と第２の溶媒は気化して除去される。溶媒が除去された液状微粒子は、難水溶性物と良水溶性物との混合体であって、良水溶性物に難水溶性物を分散させてなる複合微細粉末となる。
【００１１】
第１の液体に含まれる難水溶性物は、第１の溶媒に溶解されて液体となり、凝固して固体となり、かつ凝固した固体を水等の溶媒に溶解できるもので、たとえば難水溶性薬物、脂質、タンパク質、高分子化合物のいずれかを含む薬物とすることができる。本明細書において「難水溶性薬物」とは、溶媒を水とした場合に第１４改正日本薬局方通則の性状の項の溶解性において、「溶けにくい」「極めて溶けにくい」「ほとんど溶けない」に相当する薬物をいう。すなわち固形の粉末１ｇを水中に入れ、２０±０．５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶かすのに必要な水の量が１００ｍリットル以上のものをいう。また、本明細書において「水に可溶な」とは難水溶性薬物よりも水に溶けやすいものをいう。
【００１２】
難水溶性物である難水溶性薬物は、たとえば解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮静剤、抗精神剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、強心剤、降圧剤、利尿剤、抗喘息剤、抗消化潰瘍剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤、抗生物質、抗腫瘍剤のいずれかである。また、これ等の難水溶性薬物は、たとえばエテンザミド、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプリフェン、ナプロキセン、ロラゼパム、ジアゼパム、グロマゼパム、フルニトラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ハロペリドール、ペルフェナジン、レセルピン、スルピリド、カルバマゼピン、フェニトイン、プリミドン、フェノバルビタール、バクロフェン、フェンプロバメート、テルフェナジン、プランルカスト水和物、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、デスラノシド、プロシタラジン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ユビデカレノン、メチルドパ、レシナミン、フロセミド、アゾセミド、トラセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アセタゾラミド、ツロブテロール、テオフィリン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、スクラルファート、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミドなどが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロゲステロン、ジドロゲステロン、ノルエチステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、セフロキサジン、セフタジジム、セフィキシム、セフジニル、セフチブテン、セフジトレンピボキシル、アズトレオナム、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、キタサマイシン、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、メルファラン、ブスルファン、メトトレキサート、メルカプトプリン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
難水溶性物である脂質としては、特に限定はされないが、レシチン、コレステロール、ジステアロイルホスファジチルコリン（ＤＳＰＣ）、ジミリストイルホスファジチルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファジチルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルグリセロホスファエタノールアミン（ＤＳＰＣ）などが挙げられる。
【００１４】
難水溶性物は、高分子化合物とすることもできる。この高分子化合物は、たとえば、ポリ乳酸とポリグリコール酸とポリ乳酸／グリコール酸とポリクエン酸とポリリンゴ酸とポリ乳酸カプロラクトンのいずれかであるポリ脂肪酸エステル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ジメチルポリシロキサン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、アクリル酸とメタアクリル酸との共重合物、無水マレイン酸系共重合物が挙げられる。
【００１５】
良水溶性物は、第２の溶媒に溶解されて液体となり、凝固して固体となり、かつ固体に凝固する状態では第１の液体に含まれる難水溶性物よりも速やかに水等の溶媒に溶解されるもので、たとえば水に可溶な高分子化合物である。この高分子化合物は、たとえば、マンニトール、乳糖、デンプン、キシリトール、ソルビトール、デキストリン、白糖、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、カンテン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリエチレングリコール、アラビアゴムなどが挙げられる。さらに、良水溶性物は、複合微細粉末の機能性付加のための正電荷の添加物として、特に限定はしないが、ＤＯＴＭＡ（Ｎ−［（１，２，３−ｄｉｏｌｅｏｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＤＯＴＡＰ（１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌｏｘｙ−３−（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏ）ｐｒｏｐａｎｅ）、ＴＭＡＧ（Ｎ−（α−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏａｃｅｔｙｌ）−ｄｉｄｏｄｅｃｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＤＯＰＥ（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ＤＯＴＡＰ／ＤＯＰＥなどのカチオン脂質、あるいはキトサン、ポリエチレンイミン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−オルニチンなどが挙げられる。
【００１６】
本発明の複合微細粉末の製造装置は、難水溶性物を第１の溶媒に溶解した第１の液体と、第１の液体の難水溶性物よりも速やかに溶解される良水溶性物を第２の溶媒に溶解した第２の液体とを、加圧気体で液状微粒子の状態で噴霧するノズル１と、このノズル１から噴霧された液状微粒子を乾燥する乾燥機構４と備える。ノズル１は、第１の液体と第２の液体の交差する方向に噴射して、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子とを対向衝突させて、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子との複合微粒子として噴霧する。さらに、この装置は、液状微粒子に含まれる第１の溶媒と第２の溶媒を乾燥機構４で気化させて除去して、難水溶性物と良水溶性物との混合体からなる複合微細粉末を製造する。
【００１７】
さらに、本発明の請求項６の複合微細粉末の製造装置は、ノズル１が、尖鋭なエッジ７Ａを境界としてその両面に設けられた第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂを有する傾斜壁７を備える。この製造装置は、第１の傾斜面８Ａに第１の液体を供給し、第２の傾斜面８Ｂに第２の液体を供給し、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに供給された第１の液体と第２の液体を傾斜面８に沿って高速流動させる空気流でエッジ７Ａから噴霧して、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子とを対向衝突させて、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子との複合微粒子を生成する。
【００１８】
本発明の複合微細粉末の製造装置は、傾斜壁７をリング状又は直線状とすることができる。また、本発明の複合微細粉末の製造装置は、第２の溶媒よりも速やかに気化する第１の溶媒の第１の液体を第１の傾斜面８Ａに供給して、難水溶性物をより微細な状態で含む複合微細粉末とすることができる。
【００１９】
本発明の複合微細粉末の製造装置は、難水溶性物として、難水溶性薬物、脂質、タンパク質、高分子化合物のいずれかを含む薬物とする第１の液体を第１の傾斜面８Ａに供給することができる。また、本発明の複合微細粉末の製造装置は、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂのいずれか又は両方に、難水溶性物と良水溶性物と異なる第３の薬物を溶媒に溶解してなる第３の液体を供給することもできる。この複合微細粉末の製造装置は、難水溶性物と良水溶性物と第３の薬物が混在する複合微細粉末を製造できる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施例を図面に基づいて説明する。ただし、以下に示す実施例は、本発明の技術思想を具体化するための複合微細粉末の製造方法と製造装置を例示するものであって、本発明は製造方法と製造装置を下記のものに特定しない。
【００２１】
さらに、この明細書は、特許請求の範囲を理解し易いように、実施例に示される部材に対応する番号を、「特許請求の範囲の欄」、および「課題を解決するための手段の欄」に示される部材に付記している。ただ、特許請求の範囲に示される部材を、実施例の部材に特定するものでは決してない。
【００２２】
図１に示す複合微細粉末の製造装置は、液体を微細な液状微粒子として噴霧するノズル１と、加圧された空気をノズル１に供給する加圧空気源２と、ノズル１に液体を供給する液体供給機３と、ノズル１から噴霧された液状微粒子を乾燥する乾燥機構４とを備える。
【００２３】
図の製造装置は、ノズル１を閉鎖チャンバ５の内部に配置して、閉鎖チャンバ５でノズル１から噴霧される液状微粒子を乾燥する。したがって、図の装置は、閉鎖チャンバ５を液状微粒子の乾燥機構４としている。ただし、本発明の製造装置は、必ずしも乾燥機構を閉鎖チャンバに特定しない。図示しないが、乾燥機構には、例えばサイクロン等も使用できる。この製造装置は、ノズルから噴霧された液状微粒子を、空気を搬送媒体として乾燥機構であるサイクロンに移送し、サイクロンの内部で乾燥して凝固し、凝固された複合微細粉末を空気から分離して補集することができる。
【００２４】
図１の閉鎖チャンバ５は、水平断面形状を円形とした円筒状である。閉鎖チャンバ５は、下部の周囲にフィルターシート６を張設している。フィルターシート６は、閉鎖チャンバ５内から外側に空気を通過させて、液状微粒子が乾燥された複合微細粉末を濾過して表面に付着させる。このフィルターシート６に空気を通過させるために、閉鎖チャンバ５は上端部に空気の供給口５Ａを開口している。ノズル１から液体を噴霧する状態で、空気の供給口５Ａから乾燥用の空気が供給される。この空気は、ノズル１から噴霧される液状微粒子を乾燥して複合微細粉末とし、複合微細粉末をフィルターシート６の表面に付着させる。
【００２５】
ノズル１は、難水溶性物を第１の溶媒に溶解した第１の液体と、第１の液体の難水溶性物よりも速やかに溶解される良水溶性物を第２の溶媒に溶解した第２の液体とを、加圧空気源２から供給される加圧気体で液状微粒子の状態で噴霧する。ノズル１は、第１の液体と第２の液体の交差する方向に噴射して、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子とを対向衝突させて、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子との複合微粒子として噴霧する。ノズル１から噴霧された複合微粒子は、第１の溶媒と第２の溶媒が乾燥機構４で気化して除去されて、難水溶性物と良水溶性物との混合体であって良水溶性物に難水溶性物を分散させてなる複合微細粉末となる。
【００２６】
ノズル先端の拡大図を図２に示す。この図のノズル１は、尖鋭なエッジ７Ａを境界としてその両面に設けられた第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂを有する傾斜壁７を備える。このノズル１は、第１の傾斜面８Ａに第１の液体を供給し、第２の傾斜面８Ｂに第２の液体を供給し、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに供給された第１の液体と第２の液体を傾斜面８に沿って高速流動させる空気流でエッジ７Ａから噴霧する。エッジ７Ａから噴霧される第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子は対向衝突して、第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子との複合微粒子が生成される。図のノズル１は、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに液体を供給する液体の供給口９を開口している。さらに、ノズル１は、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂとに空気を吹き付けて空気を高速流動させるための空気口１０を開口している。
【００２７】
図２に示すノズル１は、先端部分に傾斜壁７を設けている中間リング１２と、この中間リング１２の内側に配置している内側リング１１と、中間リング１２の外側に配置している外側リング１３を備える。さらに、中間リング１２は内側に位置して先端部分に傾斜壁７を設けているメイン中間リング１２Ａと、そのメイン中間リング１２Ａの外側にあるサブ中間リング１２Ｂとを備える。リング状のメイン中間リング１２Ａは、内側面と外側面にテーパー状の傾斜面８を設けてその先端を尖鋭なエッジ７Ａとしている。
【００２８】
さらにこのノズル１は、内側リング１１と中間リング１２の間に第１の液体を供給する第１の供給口９Ａを設け、メイン中間リング１２Ａとサブ中間リング１２Ｂとの間には第２の液体を供給する第２の供給口９Ｂを設けている。内側リング１１の中心にアトマイズエアーの空気路１４を設け、中間リング１２と外側リング１３の間にもアトマイズエアーの供給路１５を設けている。
【００２９】
内側リング１１は外形を円柱状とし、中間リング１２は内形を円柱状に加工し、内側リング１１と中間リング１２の間に、所定の幅のスリット状の第１の供給口９Ａを設けている。メイン中間リング１２Ａも外形を円柱状とし、サブ中間リング１２Ｂは内形を円柱状に加工し、メイン中間リング１２Ａとサブ中間リング１２Ｂの間に、所定の幅のスリット状の第２の供給口９Ｂを設けている。これらの供給口９はリング状に形成されており、スリット幅は液体が詰まらない幅に設計される。ノズル１は、供給口９から液体を薄膜にして送り出す必要がない。液体は傾斜面８で薄く引き伸ばされて微粒子となって噴射されるからである。したがって、供給口９のスリット幅は、送り出される液体の流量、傾斜面８の長さ、傾斜面８に噴射されるアトマイズエアーの流速、供給口９の内径等を考慮して最適値に設計される。たとえば、供給口９のスリット幅は、０．２〜１．５ｍｍ、好ましくは０．４〜１ｍｍ、最適には約０．８ｍｍに設計される。
【００３０】
供給口９の直径は、噴射する液体の流量、スリット幅の寸法等を考慮して最適値に設計される。供給口９の直径は、たとえば、１０００ｇ／分の液体を噴射するノズルにおいて、約５０ｍｍφに設計される。供給口９は、流量が多くなると直径を大きく、流量が少なくなると直径を小さく設計する。
【００３１】
メイン中間リング１２Ａの先端面に設けている傾斜壁７は、内側に第１の傾斜面８Ａを、外側に第２の傾斜面８Ｂを設けている。第１の傾斜面８Ａは、中間リング１２の傾斜壁７と内側リング１１の先端部とに設けている。すなわち、中間リング１２と内側リング１１の先端部分をテーパー状に切削加工して、第１の傾斜面８Ａとしている。第１の傾斜面８Ａは、内側リング１１の傾斜面８に沿って噴射される流動する空気が、内側リング１１と中間リング１２の境界で乱流とならないように、中間リング１２と内側リング１１の傾斜面８を同一面に形成している。第１の傾斜面８Ａが同一平面となるとは、内側リング１１と中間リング１２の傾斜面８に段差ができず、内側リング１１の傾斜面８から中間リング１２の傾斜面８に直線的に空気が流動される状態を意味する。
【００３２】
第２の傾斜面８Ｂは、メイン中間リング１２Ａの傾斜壁７とサブ中間リング１２Ｂの先端部とに設けている。すなわち、メイン中間リング１２Ａとサブ中間リング１２Ｂの先端部分をテーパー状に切削加工して、第２の傾斜面８Ｂとしている。第２の傾斜面８Ｂも、サブ中間リング１２Ｂの傾斜面８に沿って噴射される流動する空気が、サブ中間リング１２Ｂとメイン中間リング１２Ａの境界で乱流とならない構造としている。すなわち、サブ中間リング１２Ｂとメイン中間リング１２Ａの傾斜面８に段差ができず、サブ中間リング１２Ｂの傾斜面８からメイン中間リング１２Ａの傾斜面８に直線的に空気が流動される状態としている。
【００３３】
第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂは、ここに沿って流動する液体が乱流とならないように、液体の流動方向に沿って平滑面となっている。図に示すノズル１の傾斜面８は、円錐状で全体を平滑面に仕上げている。
【００３４】
内側リング１１と中間リング１２に第１の傾斜面８Ａを設けて、第１の傾斜面８Ａの中間に第１の液体の供給口９を開口している。また、メイン中間リング１２Ａとサブ中間リング１２Ｂに第２の傾斜面８Ｂを設けて、第２の傾斜面８Ｂの中間に第２の液体の供給口９を開口している。第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂの傾斜角αは、液体の供給口９の傾斜面８に対する角度が鈍角となるように、たとえば、１００〜１７０度、好ましくは１２０〜１６０度、さらに好ましくは１３０〜１６０度、最適には約１５０度に設計される。傾斜角αは大きい方が液の流出が安定する。しかしスリット幅により傾斜角αは最適値が変わる。傾斜角αは、好ましくは、傾斜面８における供給口９の開口幅が２ｍｍを越えないように設計される。
【００３５】
図のノズル１は、内側リング１１の内側に中心リング１６を配設して、中心リング１６と内側リング１１との間に、第１の傾斜面８Ａに空気を噴射する第１の空気口１０Ａを開口している。また、サブ中間リング１２Ｂの外側に外側リング１３を配設して、サブ中間リング１２Ｂと外側リング１３との間に、第２の傾斜面８Ｂに空気を噴射する第２の空気口１０Ｂを開口している。中心リング１６は、図示しないが、内側リング１１に固定して所定の位置に配設されている。中心リング１６は、外周面を内側リング１１の傾斜面８に沿うテーパー状に加工している。中心リング１６と内側リング１１の間に形成される空気口１０はスリット状で、ここから加圧空気を層流状態に噴射して、第１の傾斜面８Ａに沿って高速流動させる。
【００３６】
外側リングは、中間リング１２の外側に固定される。外側リング１３は、内周面をサブ中間リング１２Ｂの傾斜面８に沿うテーパー状に加工している。外側リング１３とサブ中間リング１２Ｂの間に形成される空気口１０はスリット状で、ここから加圧空気を層流状態に噴射して、第２の傾斜面８Ｂに沿って高速流動させる。
【００３７】
空気口１０に連結される空気路１４と供給路１５は、加圧空気源２に連結されている。空気口１０は傾斜面８に沿って流動するアトマイズエアーを噴射する。加圧空気源２は、たとえば３〜２０ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは４〜１５ｋｇ／ｃｍ２、さらに好ましくは４〜１０ｋｇ／ｃｍ２、最適には約６．５ｋｇ／ｃｍ２の空気を空気口１０に供給する。アトマイズエアーの空気圧を高くすると、傾斜面８に沿って高速流動する空気の流速が速くなって、液体をより効果的に薄く引き伸ばして液体を小さい微粒子の液滴にできる。ただ、空気圧を高くすると特殊なコンプレッサーを必要とし、さらに消費エネルギーも大きくなるので、要求される液滴の粒子径と、消費エネルギーとを考慮して最適値に設計される。
【００３８】
図２に示すノズル１は、メイン中間リング１２Ａの内側と外側の両面に、それぞれ第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂを設け、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに異なる液体を供給している。ノズル１は、図３の断面図に示すように、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂの途中に複数の供給口９を設けることもできる。この構造のノズル１は、傾斜面８に開口している複数の供給口９から異質の液体を供給して、同時に噴霧することができる。
【００３９】
さらに、図４と図５は、より微細な微粒子にできるノズル１を示す。これ等の図に示すノズル１は、図２に示すノズル１と同じように、中間リング１２を、メイン中間リング１２Ａとサブ中間リング１２Ｂの二重管構造としている。このノズル１は、中間リング１２と内側リング１１との間に第１の液体の供給口９を設けて、メイン中間リング１２Ａとサブ中間リング１２Ｂの間に第２の液体の供給口９を設けている。リング状のメイン中間リング１２Ａは、内側面と外側面の両面にテーパー状の第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂを設けてその先端を尖鋭なエッジ７Ａとしている。サブ中間リング１２Ｂの先端部もテーパー状に加工して第２の傾斜面８Ｂの一部としている。
【００４０】
第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂの拡大図を図６に示す。この図に示すように、メイン中間リング１２Ａの傾斜面８は、供給口９の近傍において、その両側に位置するサブ中間リング１２Ｂと内側リング１１の傾斜面８の延長線に対して多少段差を設けて低く設計している。この形状の傾斜面８を有するノズル１は、矢印で示すように傾斜面８に沿って流動する高速空気流が、供給口９から液体をスムーズに排出する特長がある。それは、メイン中間リング１２Ａの傾斜面８が、両側の傾斜面８から突出しないからである。図示しないが、メイン中間リングの傾斜面が、両側に位置する傾斜面の延長線から突出すると、突出部に空気が衝突してスムーズに液体を排出できなくなる。
【００４１】
さらに、図６の拡大図に示すノズル１は、メイン中間リング１２Ａの両側に設けている第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂを湾曲させて、先端部分を、隣接する傾斜面８の延長線から突出するように形成している。この形状をしているメイン中間リング１２Ａの傾斜面８は、傾斜面８に沿って矢印の方向に高速流動する空気流が、先端部分で傾斜面８に強く押し付けられて、傾斜面８を流動する液体の薄膜流をより薄く引き延ばしできる。このため、この構造のノズル１は、液体を極めて微細な、たとえば１〜５μｍの微粒子として噴射できる特長がある。
【００４２】
この図に示すノズル１は、サブ中間リング１２Ｂと、メイン中間リング１２Ａと、内側リング１１の先端の角度を図５に示すように設計すると、液体をホロコーンで噴射できる。
【００４３】
さらに、図７は、ホロコーンとフルコーンの両方に微粒子を噴射できるノズル１を示す。この図のノズル１の先端部の要部拡大図を図８に示す。このノズル１も、図２に示すノズル１と同じように、中間リング１２を、メイン中間リング１２Ａとサブ中間リング１２Ｂの二重管構造としている。メイン中間リング１２Ａとサブ中間リング１２Ｂの間に第２の液体の供給口９を設けている。リング状のメイン中間リング１２Ａは、内側面と外側面の両面にテーパー状の傾斜面８を設けてその先端を尖鋭なエッジ７Ａとしている。サブ中間リング１２Ｂの先端面はストレートな傾斜面８としている。
【００４４】
メイン中間リング１２Ａに設けた傾斜面８の拡大図を図９に示す。この図に示すノズル１も、図６に示すノズル１と同じように、メイン中間リング１２Ａの傾斜面８を、供給口９の近傍において、その両側に位置するサブ中間リング１２Ｂと内側リング１１の傾斜面８の延長線に対して多少段差を設けて低く設計している。この形状の傾斜面８を有するノズル１も、矢印で示すように傾斜面８に沿って流動する高速空気流が、供給口９から液体をスムーズに排出する。
【００４５】
さらに、図９に示すノズル１は、メイン中間リング１２Ａの傾斜面８の傾斜角を途中で変更して、先端部分を、隣接する傾斜面８の延長線から突出するように形成している。この形状をしているメイン中間リング１２Ａの傾斜面８は、傾斜面８に沿って矢印の方向に高速流動する空気流が、先端部分で傾斜面８に強く押し付けられて、傾斜面８を流動する液体の薄膜流を薄く引き延ばしできる。このため、この構造のノズル１は、液体をより微細な微粒子として噴射できる特長がある。
【００４６】
さらに、この図に示すノズル１は、外側リング１３と、サブ中間リング１２Ｂと、メイン中間リング１２Ａと、内側リング１１の先端の角度を図に示すように設計して、液体をホロコーンとフルコーンの両方で噴射できる。液体をホロコーンに噴射させるには、中心リング１６と内側リング１１の間の空気口１０から噴射されるアトマイズエアーの噴射圧を、サブ中間リング１２Ｂと外側リング１３との間の空気口１０から噴射するアトマイズエアーの噴射圧よりも強くする。反対に、サブ中間リング１２Ｂと外側リング１３との間の空気口１０から噴射するアトマイズエアーの噴射圧を、中心リング１６と内側リング１１の間の空気口１０から噴射されるアトマイズエアーの噴射圧よりも強くすると、液体をフルコーン状態に噴射できる。
【００４７】
図４と図７に示すノズル１は、空気口１０を構成する中心リング１６と外側リング１３の先端部分を通気性部材１８として、中心リング１６と外側リング１３の表面にミストが付着するのを防止している。
【００４８】
以上のノズルは、複数のリングを組み合わせて先端部の形状をリング形状としており、リング状のエッジから液体を円形に噴射する構造としている。ただ、ノズルは、必ずしもエッジをリング状とする必要はなく、図１０に示すように、エッジを直線状とすることもできる。この図に示すノズル１は、先端部分に傾斜壁７を設けている中心壁２１と、この中心壁２１の両側に配設している一対の中間壁２２と、中間壁２２の両外側に配設している一対の外側壁２３と、中心壁２１と中間壁２２と外側壁２３の両端面に配設している隔壁２４とを備える。この図のノズル１は、傾斜壁７の先端に尖鋭な直線状のエッジ７Ａを有し、このエッジ７Ａを境界として、その両面に第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂとを設けている。さらに、図のノズル１は、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに液体を供給する液体の供給口９を開口すると共に、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂとに空気を吹き付けて空気を高速流動させるための空気口１０を開口している。
【００４９】
供給口９は、中心壁２１と中間壁２２の間に設けている。図に示すノズル１は、中心壁２１と第１中間壁２２Ａとの間に、第１の液体を供給する第１の供給口９Ａを設け、中心壁２１と第２中間壁２２Ａメイン中間リング１２Ａとサブ中間リング１２Ｂとの間に、第２の液体を供給する第２の供給口９Ｂを設けている。これらの供給口９は、所定の幅のスリット状としている。スリット幅は、液体が詰まらない幅に設計している。
【００５０】
空気口１０は、中間壁２２と外側壁２３の間に開口している。図に示すノズル１は、第１中間壁２２Ａと第１外側壁２３Ａとの間に、第１の傾斜面８Ａに空気を噴射する第１の空気口１０Ａを設け、第２中間壁２２Ｂと第２外側壁２３Ｂとの間に第２の傾斜面８Ｂに空気を噴射する第２の空気口１０Ｂを設けている。これらの空気口１０は、所定の幅のスリット状としている。さらに、図に示すノズル１は、第１中間壁２２Ａと第１外側壁２３Ａの間に第１の空気口１０Ａに連通するアトマイズエアーの空気路１４を設け、第２中間壁２２Ａと第２外側壁２３Ｂとの間に第２の空気口１０Ｂに連通するアトマイズエアーの供給路１５を設けている。空気路１４と供給路１５には、それぞれ加圧空気源２から、加圧された空気が供給される。
【００５１】
さらに、図に示すノズルは、中心壁２１と中間壁２２と外側壁２３の端面に隔壁２４を固定している。この隔壁２４は、中心壁２１と中間壁２２と外側壁２３の両端面に密着状態で固定されている。隔壁２４は、中心壁２１と中間壁２２と外側壁２３の間にできる液体及び空気の供給路である隙間を閉塞して、供給口９に供給される液体、および空気口１０に供給される空気が外部に漏れないようにしている。
【００５２】
以上のように、エッジ７Ａを直線状とするノズル１は、液体の噴射量や加圧空気源２の出力が最適となるように、エッジ７Ａの長さを設計することができる。ただ、ノズルは、必ずしもエッジを直線状とする必要はなく、多少は湾曲した形状とすることもできるのは言うまでもない。
【００５３】
以上のノズル１は、下記の状態で液体を微粒子の液体にして噴射する。
（１）  空気口１０に連結している空気路１４と供給路１５に、加圧空気源２から加圧したアトマイズエアーを供給して、液体供給機３から第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに液体を供給する。第１の傾斜面８Ａには第１の液体が供給され、第２の傾斜面８Ｂには第２の液体が供給される。
【００５４】
第１の液体と第２の液体に用いられる溶媒は、特に限定しないが、沸点がそれほど高くなく、通常、工業的に溶媒として用いられるものであって、目的の物質を溶解するものであればよい。この溶媒としては、たとえば、水、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸エチル、クロロホルム、ジオキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタンなどが用いられる。異なる流路からの噴射には、同一の溶媒でも、異なる溶媒でも、互いに混じり合う溶媒でも、混じり合わない溶媒でもいいが、さらに微細なナノ粒子を得るには互いに混和する溶媒を用いる方が好ましい。
【００５５】
第１の液体は、第１の溶媒に溶解されて液体となり、凝固して固体となり、かつ凝固した固体を水に溶解できる難水溶性物を第１の溶媒に溶解してなる液体である。第１の溶媒は、第２の溶媒よりも速やかに気化する溶媒が使用される。したがって、第１の溶媒と第２の溶媒は、エタノールと水、アセトンと水、メタノールと水、メタノール・アセトン混液と水等が使用される。ただし、第１の溶接と第２の溶媒には、アセトンとエタノール、メタノールとエタノール、アセトンとメタノールの組み合わせとすることもできる。
【００５６】
第１の液体に含まれる難水溶性物は、難水溶性薬物、脂質、タンパク質、高分子化合物のいずれか、あるいはこれ等の混合体である。第１の液体の難水溶性薬物は、たとえば難水溶性薬物が、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、鎮静剤、抗精神剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、筋弛緩剤、抗アレルギー剤、強心剤、降圧剤、利尿剤、抗喘息剤、抗消化潰瘍剤、糖尿病治療剤、ホルモン剤、抗生物質、抗腫瘍剤のいずれかである。また、これ等の難水溶性薬物は、エテンザミド、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプリフェン、ナプロキセン、ロラゼパム、ジアゼパム、グロマゼパム、フルニトラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ハロペリドール、ペルフェナジン、レセルピン、スルピリド、カルバマゼピン、フェニトイン、プリミドン、フェノバルビタール、バクロフェン、フェンプロバメート、テルフェナジン、プランルカスト水和物、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、デスラノシド、プロシタラジン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ユビデカレノン、メチルドパ、レシナミン、フロセミド、アゾセミド、トラセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アセタゾラミド、ツロブテロール、テオフィリン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、スクラルファート、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミドなどが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロゲステロン、ジドロゲステロン、ノルエチステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、セフロキサジン、セフタジジム、セフィキシム、セフジニル、セフチブテン、セフジトレンピボキシル、アズトレオナム、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、キタサマイシン、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、メルファラン、ブスルファン、メトトレキサート、メルカプトプリン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン等である。
【００５７】
難水溶性物である脂質は、レシチン、コレステロール、ジステアロイルホスファジチルコリン（ＤＳＰＣ）、ジミリストイルホスファジチルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファジチルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルグリセロホスファエタノールアミン（ＤＳＰＣ）などが挙げられる。また、難水溶性物である高分子化合物は、ポリ乳酸とポリグリコール酸とポリ乳酸／グリコール酸とポリクエン酸とポリリンゴ酸とポリ乳酸カプロラクトンのいずれかであるポリ脂肪酸エステル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ジメチルポリシロキサン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−γ−メチル−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、アクリル酸とメタアクリル酸との共重合物、無水マレイン酸系共重合物等である。
【００５８】
第２の液体は、第２の溶媒に溶解されて液体となり、凝固して固体となり、かつ固体に凝固する状態では第１の液体に含まれる難水溶性物よりも速やかに水に溶解される良水溶性物を第２の溶媒に溶解してなる液体である。良水溶性物は、水に可溶な高分子化合物であって、たとえば、マンニトール、乳糖、デンプン、キシリトール、ソルビトール、デキストリン、白糖、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、カンテン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリエチレングリコール、アラビアゴムなどが挙げられる。さらに、良水溶性物は、複合微細粉末の機能性付加のための正電荷の添加物として、ＤＯＴＭＡ（Ｎ−［（１，２，３−ｄｉｏｌｅｏｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＤＯＴＡＰ（１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌｏｘｙ−３−（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏ）ｐｒｏｐａｎｅ）、ＴＭＡＧ（Ｎ−（α−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏａｃｅｔｙｌ）−ｄｉｄｏｄｅｃｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ＤＯＰＥ（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ＤＯＴＡＰ／ＤＯＰＥなどのカチオン脂質、あるいはキトサン、ポリエチレンイミン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−オルニチンなどが挙げられる。
【００５９】
（２）  第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに供給される第１の液体と第２の液体は、傾斜面８に沿って高速流動するアトマイズエアーで薄く引き伸ばされて薄膜流となる。
【００６０】
たとえば、傾斜面８に沿ってアトマイズエアーをマッハ１．５の流速で流動させて供給口９に液体を送り出し、薄膜流の先端部での流速をアトマイズエアーの１／２０とすれば、２５．５ｍ／ｓとなる。傾斜面８の先端に設けたエッジ７Ａの直径を５０ｍｍとすれば、液体を１リットル／分で供給して薄膜流の膜圧は４μｍとなる。
【００６１】
（３）  ４μｍの薄膜流は、傾斜面８のエッジ７Ａを過ぎると薄すぎて膜状態でいられなくなり、表面張力で粉々にちぎられて微粒子の液状微粒子となる。
【００６２】
（４）  第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂから移送されてエッジ７Ａから噴射される第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子は、エッジ７Ａで互いに衝突し、空気振動されてさらに小さい複合微粒子となる。
【００６３】
（５）  第１の液体の液状微粒子と第２の液体の液状微粒子から生成された複合微粒子は、エッジ７Ａから放射されるアトマイズエアーで閉鎖チャンバ５の内部に噴射される。図２ないし図９に示すように、リング状のエッジ７Ａを有するノズル１では、生成された複合微粒子が放射状に噴射される。この状態をホロコーンという。ホロコーンのコーン角度は第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂの角度で決定されるが、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに供給する空気の噴射圧でも調整できる。図９に示すように、直線状のエッジ７Ａを有するノズル１では、生成された複合微粒子が面状に噴射される。
【００６４】
ホロコーン状態または面状に噴射された複合微粒子は、液体に含まれる溶媒が気化されて、微粒子の複合微細粉末となる。
【００６５】
【実施例】
［実施例１］
第１の液体は、難水溶性薬物であるフルルビプロフェン（以下ＦＰと略称）を溶媒に溶解して製作される。この第１の液体は、ＦＰ１０ｇを第１の溶媒であるエタノール５０ｍリットルに溶解した２０％（ｗ／ｖ）エタノール溶液である。第２の液体は、水溶性薬物を良水溶性物として、これを第２の溶媒である水に溶解して調製される。すなわち、第２の液体は、水溶性薬物のサリチル酸ナトリウム（以下ＳＳと略称）を蒸留水に溶解して製作される。この第２の液体は、２０ｇ、３０ｇ、４０ｇのＳＳを、それぞれ蒸留水５０ｍリットルに溶解して、４０％、６０％、８０％（ｗ／ｖ）水溶液として調製する。第１の液体と第２の液体を、図４と図５に示す構造のノズル１の第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに別々に送液して、複合微細粉末を得る。ただし、閉鎖チャンバ５には、入り口温度が１００℃で出口温度が６３〜６８℃となる乾燥用の空気を供給する。第１の液体と第２の液体の送液速度は２．５ｍリットル／分、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに、加圧空気源２から供給する空気の流量は２０リットル／分、圧力は８．０  ｋｇｆ／ｃｍ２とする。閉鎖チャンバ５に供給する乾燥空気の流量は０．８６ｍ３／分とする。以上のようにして、ＦＰ／ＳＳ組成比が１／２、１／３、１／４となる処方の複合微細粉末が調製される。
【００６６】
［比較例１］
この比較例は、良水溶性物を使用しないで難水溶性薬物であるＦＰのみで微細粉末を調製する。この比較例は、以下のようにして、ＦＰ微細粉末を調製する。ＦＰ１０ｇをエタノール５０ｍリットルに溶解している、２０％（ｗ／ｖ）エタノール溶液を使用して微細粉末を調製する。この比較例は、第１の液体と第２の液体を、難水溶性薬物を溶媒であるエタノールに溶解した同じ液体として、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに供給する以外、実施例１と同じようして、ＦＰの噴霧乾燥粒子を調製する。
【００６７】
溶媒に溶解する以前のＦＰの原末の平均粒径は１．６μｍ、比較例１で調製してなるＦＰ噴霧乾燥粒子の平均粒子径は８．０μｍとなる。これに対して、実施例１で調製される、ＦＰ／ＳＳ組成比が１／２、１／３、１／４とする処方の複合微細粉末の平均粒子径はそれぞれ、順番に８．８μｍ、８．１μｍ、５．１μｍとなる。ＦＰ／ＳＳ複合微細粉末の５ｍｇに含まれるＦＰ／ＳＳ組成比を吸光度から定量した結果、ＦＰ／ＳＳ組成比が１／２、１／３、１／４の処方の複合微細粉末において、それぞれ、１／２．０４、１／２．９５、１／４．００となる。１個の粒子について粒子表面の元素マッピングから得られた粒子表面のＦＰ／ＳＳ組成比を算出した。ＦＰ／ＳＳ組成比が１／２、１／３、１／４の処方の複合微細粉末の粒子表面の元素マッピングから算出したＦＰ／ＳＳ組成比は、それぞれ、１／２．０２、１／２．８０、１／３．６３であり、処方時の組成比にほぼ近い薬物成分複合微細粉末が大量に調製可能となる。さらに複合微細粉末１ｍｇをとり、１／２、１／３、１／４の処方の複合微細粉末の薬物組成比を定量すると、組成比はそれぞれ、１／１．９９、１／３．０２、１／３．８４となる。
【００６８】
溶出液に蒸留水を用い、実施例で得られるＦＰ／ＳＳ複合微細粉末からのＦＰおよびＳＳのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出性を測定すると以下のようになる。図１１は、ＦＰおよびＳＳが時間が経過すると共に溶出される挙動を示す。この図の左側のグラフ示すように、実施例で得られるいずれの複合微細粉末もＳＳは易溶解性のため複合微細粉末からも速やかに溶出した。また、この図の右側のグラフに示すように、実施例の複合微細粉末に含まれるＦＰは、ＦＰ原末、および比較例１で調製されるＦＰ噴霧乾燥粒子に比べていずれの複合微細粉末についてもＦＰの溶解速度は著しく増大した。このグラフは、ＦＰ／ＳＳ組成比を１／２、１／３、１／４とする実施例の複合微細粉末のＦＰが溶出する状態を、それぞれ曲線Ａ、Ｂ、Ｃで示している。ＦＰ原末と、比較例のＦＰ噴霧乾燥粒子の溶出する状態を、それぞれ曲線Ｄ、Ｅで示している。Ａ〜Ｅの曲線が示すように、本発明の実施例の複合微細粉末は、たとえば６０分経過後に約８０％が溶解されるのに対し、ＦＰ原末と、比較例のＦＰ噴霧乾燥粒子は、６０分経過後に２０％以下しか溶解しない。このことから、本発明の実施例の複合微細粉末は、全体の平均粒径が大きくても、難水溶性薬物を極めて速やかに溶解できることが明らかとなる。とくに比較例１のＦＰ噴霧乾燥粒子は、実施例１と同じような処理をしながら、ＦＰ原末に対してほとんど溶出特性が改善されない。
【００６９】
さらに、図１２に、ＦＰ／ＳＳ組成比が１／４である複合微細粉末から超純水でＳＳを溶解して除去した後、乾燥した残存物の電子顕微鏡写真を示す。複合微細粉末から水溶性のＳＳを溶出させた後に残存した、難水溶性薬物であるＦＰ粒子は、形状が左図（Ａ）で示すように多孔質構造であり、また右図（Ｂ）のように一部はナノサイズの粒子として分散する。
【００７０】
以上のことから、本発明の方法で製造される複合微細粉末は、両者が混和可能でそれぞれの良溶媒の異なる難水溶性薬物と良水溶性薬物の組み合わせにおいて、２成分の複合微細粉末を大量に調製可能であり、複合微細粉末に含まれる難水溶性薬物の溶出性を著しく改善できる。さらに、複合微細粉末から水溶性成分を除去することで、多孔質構造を有する粒子およびナノサイズの粒子を得ることができる。
【００７１】
［実施例２］
第１の液体は、難水溶性薬物であるエテンザミド（以下ＥＺと略称）を溶媒に溶解して調製される。この第１の液体は、４ｇのＥＺを、エタノール５０ｍリットルに溶解した、８％（ｗ／ｖ）エタノール溶液である。第２の液体は、水溶性添加剤を良水溶性物として、これを第２の溶媒に溶解して調製される。第２の液体は、良水溶性物である水溶性賦形剤のマンニトール（以下Ｍａｎと略称）１２ｇを、蒸留水５０ｍリットルに溶解した２４％（ｗ／ｖ）水溶液である。第１の液体と第２の液体を、図４と図５に示す構造のノズル１の第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに別々に送液して、実施例１と同じように、ＥＺ／Ｍａｎの組成比を１／３とする処方の複合微細粉末を調製する。
【００７２】
また、ＥＺ３ｇをエタノール１００ｍリットルに溶解した３％（ｗ／ｖ）エタノール溶液を第１の液体とし、Ｍａｎ２７ｇを蒸留水１００ｍリットルに溶解した２７％（ｗ／ｖ）水溶液を第２の液体として、ＥＺ／Ｍａｎ組成比が１／９の処方の複合微細粉末も調製する。以上のようにして製作される、ＥＺ／Ｍａｎ組成比が１／３、１／９の処方の複合微細粉末は、平均粒子径が３．５μｍ、２．３μｍとなる。
【００７３】
［比較例２］
この比較例も、良水溶性物を使用しないで、難水溶性薬物であるＥＺのみで微細粉末を調製する。この比較例は、ＥＺ４ｇをエタノール５０ｍリットルに溶解した８％（ｗ／ｖ）エタノール溶液を使用して微細粉末を調製する。この比較例も、第１の液体と第２の液体を、難水溶性薬物を溶媒であるエタノールに溶解した同じ液体として、第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに供給する以外、実施例１と同じようして、ＥＺ微細粉末を調製する。得られたＥＺ微細粉末の平均粒径は４．９μｍとなる。
【００７４】
実施例２の複合微細粉末と、比較例２の微細粉末を、溶出液に蒸留水を用いて、ＥＺの溶出性を測定すると、図１３に示すようになる。この図は、実施例２で得られるＥＺ／Ｍａｎ組成比の複合微細粉末における、ＥＺの溶出特性を曲線ＦとＧで示し、比較例２で得られるＥＺ噴霧乾燥粒子の溶出特性をＨで示す。この図は溶媒に溶解する以前のＥＺの原末の溶出特性をＩで示している。この図から明らかなように、実施例２の複合微細粉末は１０分経過後に８０％以上のＥＺが溶解するのに対し、比較例２のＥＺ噴霧乾燥粒子と、ＥＺ原末は３０〜４０％しか溶解されない。とくに比較例２のＥＺ噴霧乾燥粒子は、実施例２と同じような処理をしながら、ＥＺ原末に対してほとんど溶出特性は改善されない。
【００７５】
さらに、ＥＺ／Ｍａｎ組成比が１／９の複合微細粉末から超純水でＭａｎを溶解して除去した後、乾燥した残存物の電子顕微鏡写真を図１４に示す。この図において、ＥＺはＥＺ／Ｍａｎ複合微細粉末中にナノオーダーの粒子として分散していたことが認められる。以上のように、水溶性賦形剤中に難水溶性薬物のナノ粒子が分散したマイクロオーダーの複合微細粉末が容易に調製可能であり、同時に難水溶性薬物の溶解性を顕著に改善できる。
【００７６】
［実施例３］
第１の液体は、難水溶性薬物である乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸：７５／２５、重量平均分子量１４．４００、以下ＰＬＧＡと略称）を溶媒に溶解して調製される。この第１の液体は、２ｇのＰＬＧＡを、第１の溶媒であるメタノール・アセトン混液（１：２）１２０ｍリットルに溶解して１．６７％（ｗ／ｖ）溶液とする。第２の液体は、良水溶性物であるＭａｎ（マンニトール）２０ｇを、第２の溶媒である蒸留水１２０ｍリットルに溶解して１６．７％（ｗ／ｖ）水溶液として調製する。第１の液体と第２の液体を、図４と図５に示す構造のノズル１の第１の傾斜面８Ａと第２の傾斜面８Ｂに別々に送液して、実施例１と同じようにして、ＰＬＧＡ／Ｍａｎ組成比が１／１０の処方の複合微細粉末を調製する。ただし、この実施例においては、閉鎖チャンバ５に供給する乾燥空気の入り口温度を６０℃とする。
【００７７】
この実施例で得られたＰＬＧＡ／Ｍａｎ複合微細粉末は、図１５の電子顕微鏡写真で示すように、球形のマイクロ粒子となる。さらに、ＰＬＧＡ／Ｍａｎ複合微細粉末を超純水に投入し、Ｍａｎを溶解させたＰＬＧＡサスペンションの粒度分布を図１６に示す。この図に示すグラフは、粒子径に対する頻度分布をヒストグラフで示し、累積分布を曲線で示している。この図からわかるように、Ｍａｎを除去したＰＬＧＡの平均粒径は０．４９μｍであり、１μｍ以下のナノ粒子となる。さらに、図１７は、Ｍａｎを溶解して除去した後、乾燥した残存物の電子顕微鏡写真を示す。この電子顕微鏡写真からも明らかなように、ＰＬＧＡ粒子は球形のナノ粒子となる。以上のように、この実施例において、ＰＬＧＡナノ粒子を含有する複合微細粉末が調製できる。
【００７８】
さらに、以上の実施例３に使用する第２の液体である、Ｍａｎ１６．７％（ｗ／ｖ）水溶液１２０ｍリットルに、２０％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミン（以下ＰＥＩと略称）水溶液５ｍＬを加えて別の第２の液体を調製し、この第２の液体と、前述の第１の液体とを使用して複合微細粉末を製作する。このようにして得られた複合微細粉末を、超純水中に分散させたＰＬＧＡナノ粒子と、ＰＥＩを添加したＰＬＧＡ−ＰＥＩナノ粒子のゼータ電位を表１に示す。この表から明らかなように、ＰＬＧＡナノ粒子のゼータ電位は負に荷電しているのに対し、ＰＬＧＡ−ＰＥＩナノ粒子のゼータ電位は正に荷電しており、同時、所定のＤＮＡあるいはＲＮＡを添加吸着させて遺伝子導入製剤とすることが可能である。このことは、正電荷をもつナノ粒子を含有した粒子を調製でき、将来、遺伝子を導入させるベクターの調製に有用である。
【００７９】
【表１】
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【００８０】
［実施例４］
ＰＬＧＡを溶解する第１の溶媒にジクロロメタンを用いる以外、実施例３と同様にしてＰＬＧＡ／Ｍａｎ複合微細粉末を調製する。この実施例で得られたＰＬＧＡ／Ｍａｎ複合微細粉末を超純水に投入し、Ｍａｎを溶解させたＰＬＧＡサスペンションの粒度分布を図１８に示す。この図に示すグラフも、粒子径に対する頻度分布をヒストグラフで示し、累積分布を曲線で示している。この図からわかるように、互いに混和しない溶媒の場合にも平均粒径が０．６５７μｍのナノ粒子を調製することができる。
【００８１】
以上のように、本発明では、難水溶性物として難水溶性薬物を用いることにより、難水溶性薬物の溶解性を改善した難水溶性薬物／良水溶性物からなる複合微細粉末が得られ、難水溶性薬物／水溶性添加剤の組成比を変えることにより、難水溶性薬物をナノ粒子として分散させること、および多孔性粒子として製造することができる。これによって、難溶性薬物の消化管での溶解速度の増大による吸収速度、吸収率の向上が得られる。また、ナノ粒子化することによって可溶化することなく皮下、筋肉内あるいは静脈投与が可能となる。このため、静脈内に投与できる注射剤の開発などに用いることができる。同様に、難水溶性物である難水溶性物担体の中に良水溶性物である水溶性薬物をナノ粒子あるいは多孔性粒子として分散させることも可能である。これによって、水溶性薬物の溶解速度の制御が可能で血液中濃度の持続化が可能となる。
【００８２】
さらに、高分子化合物や脂質のナノ粒子を水溶性賦形剤中に分散させた複合微細粉末を調製することで、微粒子の取り扱いが容易となる。また、脂質や高分子化合物と混和する正電荷化合物の添加によって正電荷を有するナノ粒子が容易に調製可能であり、遺伝子を導入させるベクターとして利用できる粒子を大量に製造できる。
【００８３】
【発明の効果】
以上のように本発明は、難水溶性薬物や脂質あるいは高分子化合物を極めて微細なナノ粒子として含む複合微細粉末を大量に調製することができ、これまで非常に難しいとされていた、難水溶性薬物の溶解性を改善できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施例にかかる複合微細粉末の製造装置の概略構成図
【図２】ノズルの一例を示す拡大断面図
【図３】ノズルの他の一例を示す拡大断面図
【図４】ノズルの他の一例を示す断面図
【図５】図４に示すノズルの拡大断面図
【図６】図４に示すノズルの要部拡大断面図
【図７】ノズルの他の一例を示す断面図
【図８】図７に示すノズルの拡大断面図
【図９】図７に示すノズルの要部拡大断面図
【図１０】ノズルの他の一例を示す断面斜視図
【図１１】本発明の実施例１のＦＰ／ＳＳ複合微細粉末のＦＰおよびＳＳの溶出特性を示すグラフ
【図１２】本発明の実施例１のＦＰ／ＳＳ複合微細粉末からＳＳを除去した残存物の電子顕微鏡写真
【図１３】本発明の実施例２のＥＺ／Ｍａｎ複合微細粉末のＥＺの溶出特性を示すグラフ
【図１４】本発明の実施例２のＥＺ／Ｍａｎ複合微細粉末からＭａｎを除去した残存物の電子顕微鏡写真
【図１５】本発明の実施例３のＰＬＧＡ／Ｍａｎ複合微細粉末の電子顕微鏡写真
【図１６】本発明の実施例３のＰＬＧＡ／Ｍａｎ複合微細粉末からＭａｎを溶解させたＰＬＧＡサスペンションの粒度分布を示すグラフ
【図１７】本発明の実施例３のＰＬＧＡ／Ｍａｎ複合微細粉末からＭａｎを除去した残存物の電子顕微鏡写真
【図１８】本発明の実施例４のＰＬＧＡ／Ｍａｎ複合微細粉末からＭａｎを溶解させたＰＬＧＡサスペンションの粒度分布を示すグラフ
【符号の説明】
１…ノズル
２…加圧空気源
３…液体供給機
４…乾燥機構
５…閉鎖チャンバ        ５Ａ…供給口
６…フィルターシート
７…傾斜壁              ７Ａ…エッジ
８…傾斜面              ８Ａ…第１の傾斜面
８Ｂ…第２の傾斜面
９…供給口              ９Ａ…第１の供給口
９Ｂ…第２の供給口
１０…空気口            １０Ａ…第１の空気口
１０Ｂ…第２の空気口
１１…内側リング
１２…中間リング        １２Ａ…メイン中間リング
１２Ｂ…サブ中間リング
１３…外側リング
１４…空気路
１５…供給路
１６…中心リング
１８…通気性部材
２１…中心壁
２２…中間壁            ２２Ａ…第１中間壁
２２Ｂ…第２中間壁
２３…外側壁            ２３Ａ…第１外側壁
２３Ｂ…第２外側壁
２４…隔壁
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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