(57)【要約】【課題】本発明の目的は、保存剤を添加しない水難溶性薬物含有水性懸濁製剤を提供することである。【解決手段】水難溶性薬物を含有し、オートクレーブにより滅菌された、無菌水性懸濁製剤。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性薬物を含有し、オートクレーブにより滅菌された、無菌水性懸濁製剤。
【請求項２】
該水難溶性薬物が、ステロイド類、抗生物質類、または制癌剤からなる群より選ばれる１種以上である請求項１に記載の無菌水性懸濁製剤。
【請求項３】
該ステロイド類がプロピオン酸フルチカゾンおよび／またはフルオロメトロンである請求項２に記載の無菌水性懸濁製剤。
【請求項４】
さらに湿潤剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する請求項１に記載の無菌水性懸濁製剤。
【請求項５】
該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０である請求項４に記載の無菌水性懸濁製剤。
【請求項６】
さらに懸濁基剤を含有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の無菌水性懸濁製剤。
【請求項７】
該懸濁基剤が水不溶性物質、結晶セルロースと分散剤、およびカルメロースナトリウムとの複合体である請求項６に記載の無菌水性懸濁製剤。
【請求項８】
細菌等の混入を防ぐ構造の容器に充填された請求項１〜７のいずれか一項に記載の無菌水性懸濁製剤。
【請求項９】
該容器が無菌製剤用点鼻投与器である請求項８に記載の無菌水性懸濁製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は水難溶性薬物を活性成分とするオートクレーブ滅菌された無菌水性懸濁製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水性懸濁製剤は、水難溶性の薬物（活性成分）を水性媒体に均一に懸濁分散させ、その一定量を投与または噴霧することができる剤形である。また、チキソトロピー性を有する懸濁基剤を用いることにより、保存中の製剤の安定性に加え、投与部位、例えば鼻腔局所での高い滞留性が得られる。これらのことから、水性懸濁製剤は有用な剤形の一つとして認識されており、すでに多くの水性懸濁製剤が上市されている。
【０００３】
これらの水難溶性薬物の水性懸濁製剤は、通常、微粒子化された該薬物を懸濁基剤とともに、水中に均一に懸濁分散させることによって製造される。該懸濁基剤には通常、水不溶性物質と分散剤との複合体が使用され、複合体中の分散剤が三次元的に相互作用をしてマトリックスを形成して懸濁剤の基剤となる。該薬物は、この基剤中に分散することにより、均一にかつ長期間安定して製剤中に懸濁分散することができる。しかし懸濁基剤単独では分散力が不十分で、時間が経過すると主薬が分離して沈降あるいは浮遊する等のことが往々にあるため、安定な水性懸濁製剤を製造するためには、通常、更に湿潤剤を添加し、主薬の懸濁基剤中の懸濁分散を容易にする。こうして懸濁基剤と湿潤剤と主薬とを含んでなる水性懸濁医薬品製剤が製造される。
【０００４】
一方、水性懸濁製剤は、水性であるため細菌などが繁殖しやすく、市場に供給するためには保存剤の添加が必須である。保存剤として一般に、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェニルエチルアルコール、またはパラオキシ安息香酸エステル類などが使用される。しかしながら、これら保存剤には粘膜組織などに対する副作用が報告されているため好ましくない。
【０００５】
そこで、水性製剤において保存剤を添加せずに保存中の細菌等の繁殖を防ぐ目的で、現状では一般的に以下の方法が使用されている。
【０００６】
すなわち、
１．滅菌して無菌とした各成分を原料として無菌的に製剤を製造する方法と、
２．滅菌処理していない通常の各成分から製剤を製造し、容器等に充填する前又は後で滅菌する方法である。
【０００７】
これらのうち、前者「１．」については、例えばＫａｒｌｓｓｏｎら（ＷＯ９９−２５３５９号明細書）が主薬のステロイドを粉末状態で乾熱滅菌した製剤を報告している。しかしながら、無菌水性懸濁製剤として供するには、滅菌されたステロイドの無菌状態を保持したまま水性媒体中に懸濁させる必要があり、大掛かりな製造設備が必要となる。
【０００８】
一方、より簡便な後者「２．」は、その滅菌法として更にいくつかの方法が提案されている。
【０００９】
第一に濾過滅菌であるが、この滅菌法は水性懸濁製剤には不溶性粒子の存在のため適用することは困難である。
【００１０】
第二は放射線滅菌であり、例えばＩｌｌｕｍら（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ．　Ｓｃｉ．，Ｅｄ．２，１９７４，ｐｐ．１６７−１７４）はβ線照射もしくはγ線照射によるステロイドを主薬とする水性懸濁製剤の滅菌処理を推奨している。しかしながら、β線照射もしくはγ線照射によってステロイドをはじめ多くの薬物が分解することが知られているおり、またこの分解生成物の安全性を保証するのは困難であるため、医薬品の滅菌法として現実的ではない。
【００１１】
第三に、製剤の汎用的滅菌操作であるオートクレーブがある。本方法は、通常１２１℃に加熱されるため、水存在下で不安定な薬物に適用することは不可能である。
【００１２】
しかし、この第三の方法は、加熱時の安定性の問題さえクリアできれば水性懸濁製剤の製造法としては最も採用しやすい方法である。
【００１３】
ところが、たとえオートクレーブ操作中に水難溶性薬物が化学的に安定であっても処理により水難溶性薬物の含量均一性が低下することが公知である。この現象は加熱により一部溶解した水難溶性薬物が冷却されて析出する時に粒子径の制御ができず、大きな粒子や小さな粒子となって析出し、懸濁基剤中に再分散するため、懸濁製剤の場所により薬物の含量に差が出ると説明されている。そして、この含量不均一化を防止する方法として、Ｏ’Ｎｅｉｌｌら（ＵＳ３９６２４３０号明細書）は、飽和濃度の塩化ナトリウムを添加する方法を提案している。しかし、水相に飽和食塩水を使用すると、水性懸濁製剤の浸透圧が著しく高くなる、あるいは高イオン濃度のため水素結合等からなる懸濁基剤のマトリクス構造を変化させ懸濁状態の不安定化をもたらすという問題がある。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、保存剤を添加しない水難溶性薬物含有無菌水性懸濁製剤を提供することである。
【００１５】
さらに本発明の目的は、保存剤を添加せず、水難溶性薬物の含量均一性（均一分散性）を維持可能な水性懸濁製剤を提供することである。
【００１６】
本発明者らは上記目的に鑑み鋭意研究した結果、水難溶性薬物を含有する水性懸濁製剤をオートクレーブ処理によって滅菌してもその薬物含量は低下しない、すなわち水難溶性薬物がオートクレーブ処理によっても分解しないことを発見して本発明に到達した。
【００１７】
さらに本発明者らは、湿潤剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることにより、水難溶性薬物含有水性懸濁製剤をオートクレーブ処理によって滅菌しても、その薬物の含量均一性（均一分散性）を維持できることを発見して本発明に到達した。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、水難溶性薬物を含有し、オートクレーブにより滅菌された、無菌水性懸濁製剤を提供するものである。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の水難溶性薬物としては、水への溶解度が約１０ｍｇ／ｍＬ以下の薬物であり、無菌製剤として臨床で使用される必要があるか使用されることが望ましい薬物であり、かつオートクレーブ処理に安定であるものであれば何れでもよい。これらの薬物としては点眼剤、点鼻剤、注射剤などに使用されるステロイド類、抗生物質類、あるいは注射剤などに使用される抗癌剤などが挙げられる。ステロイド類としてはプロピオン酸フルチカゾン、フルオロメトロン、酢酸ヒドロコーチゾン、プレドニゾロンなどが挙げられる。抗生物質類としてはテトラサイクリンなどが挙げられる。また制癌剤としてはダカルバジン、エノシタビン、シスプラチン、塩酸イリノテカン、塩酸ピラルビシンなどが挙げられる。
【００２０】
本発明において水難溶性薬物の水性懸濁製剤中の濃度は特に限定されないが、好ましい濃度は、製剤全体量に対して０．０１％ｗ／ｗ以上１０％ｗ／ｗ以下であり、さらに好ましくは０．０１％ｗ／ｗ以上３％ｗ／ｗ以下である。
【００２１】
本発明の湿潤剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）はセルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルであり製剤の添加物として通常使用されている。メトキシル基とヒドロキシプロポキシル基の量によりいくつかのグレードがあるがそれらの何れでもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が挙げられそれぞれ商品名メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨなどとして販売されている。これらのグレードの中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０がより好ましい。該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの本水性懸濁製剤中の濃度は、製剤全体に対して０．０１％ｗ／ｗ以上５％ｗ／ｗ以下であることが好ましく、さらに好ましくは０．０５％ｗ／ｗ以上１％ｗ／ｗ以下である。
【００２２】
また、本発明の湿潤剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、飽和食塩水添加によらずに、オートクレーブ処理による水難溶性薬物の含量均一性の低下を防止するために有効である。後述のように、通常湿潤剤として使用される界面活性剤に比して、本発明の湿潤剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、オートクレーブ処理による水難溶性薬物の含量均一性の低下を防止する効果が優れている。
【００２３】
尚、セルロースエーテル類としては他にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルメロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）などが挙げられるが、ヒドロキシプロピルセルロースでは含量均一性低下は防止できてもオートクレーブ処理によりヒドロキシプロピルセルロース自身がゲル化して不均一となり懸濁製剤の外観を著しく損なうため好ましくない。また、カルメロースナトリウムでは含量均一性低下防止が十分でないことなどの欠点があるため好ましくない。
【００２４】
本発明の懸濁基剤は水不溶性物質と分散剤との複合体である。通常使用される水不溶性物質としては結晶セルロースが挙げられる。また通常使用される分散剤としてはカルメロースナトリウムやキサンタンガムなどが挙げられる。これらの中でも結晶セルロースとカルメロースナトリウムとの複合体（一般名：結晶セルロース・カルメロースナトリウム）が好ましい。本複合体はアビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦという商品名で旭化成株式会社より販売されている。
【００２５】
該懸濁基剤の本水性懸濁製剤中の濃度は、製剤全体量に対して０．１％ｗ／ｗ以上１０％ｗ／ｗ以下であることが好ましく、さらに好ましくは０．５％ｗ／ｗ以上５％ｗ／ｗ以下である。
【００２６】
本発明において、水難溶性薬物、湿潤剤、および懸濁基剤とを混合し均一に懸濁分散させる際には、通常の混合攪拌機、あるいは乳化機等の従来公知の装置を用いることができる。好ましくは、懸濁分散時に発生する気泡を除去するため減圧操作が可能な真空乳化機を用いるのがよい。懸濁分散条件は薬物が均一に分散してチキソトロピー性が最大となる条件を設定するのが好ましい。
【００２７】
本発明のオートクレーブ処理とは、高圧蒸気滅菌器中で加熱蒸気により滅菌処理する方法のことである。通例、オートクレーブ処理は加熱蒸気の温度が１１５℃の場合３０分間、１２１℃の場合２０分間、あるいは１２６℃の場合１５分間行うが、高圧蒸気滅菌器および製剤のスケールに応じて適当な条件を設定することができる。また、懸濁分散に使用した機器に入れたままオートクレーブ処理してもよいし、分散懸濁後の懸濁製剤を個別の容器に移した後に該容器をオートクレーブ処理してもよい。前者の場合には懸濁分散と高圧蒸気滅菌とを同一機器で実施するため特殊な設備となる。
【００２８】
本発明の水難溶性薬物含有無菌水性懸濁製剤は、上記に記載した方法で製造（滅菌含）した後、細菌などの混入を防ぐ構造の容器に充填することが必要である。かかる細菌などの混入を防ぐ構造としては、製剤が噴霧あるいは滴下された後に空気が容器内に進入（逆流）する際に、フィルターなどで細菌などをろ過する構造、容器先端部分に残った製剤を銀線などで殺菌する構造、あるいはこれらの組合せが適当である。これらの構造を有する点鼻剤用の容器の実例としてはプリザーバティブ・フリー・システム（ファイファー社）が挙げられる。
【００２９】
本発明の水難溶性薬物含有無菌水性懸濁製剤は、点鼻以外の径路でも投与可能である。具体例として、点眼投与、経皮投与、経口投与などを挙げることができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明により、保存剤を含有しない水難溶性薬物の無菌水性懸濁製剤を提供することができる。また、本発明により、含量均一性の良好な水難溶性薬物の無菌水性懸濁製剤が簡便な方法で製造され提供される。これらの無菌製剤により保存剤による副作用のおそれのない製剤が治療に提供されることは極めて意義深い。
【００３１】
【実施例】
以下に本発明を実施例により説明する。
【００３２】
本実施例において、結晶セルロース・カルメロースナトリウムは旭化成工業株式会社製のＡｖｉｃｅｌＴＭ　ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０は信越化学工業株式会社製のＴＣ−５ＲＷをそれぞれ用いた。乳化機（ホモミキサー）は特殊機化工業株式会社製のロボミクスＴＭを用いた。オートクレーブは、株式会社千代田製作所製の卓上型高圧蒸気滅菌器ＩＳＴ−１５０型を用いた。
【００３３】
［実施例１］
プロピオン酸フルチカゾンを含有する水性懸濁製剤の調製
下記の成分を５００ｍＬのガラス製容器に入れ混合した後、ホモミキサー処理し（６０００回転／分、３０分間）白色均一の外観である水性懸濁製剤（実施例１）を調製した。
（組成）
プロピオン酸フルチカゾン　　　　　　　　　　　　　０．１％ｗ／ｗ
結晶セルロース・カルメロースナトリウム　　　　　　１．７％ｗ／ｗ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０　　　　０．１％ｗ／ｗ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００ｍＬ
次に上記（組成）欄のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、０．１％ｗ／ｗの替わりに下記の湿潤剤を用いて比較例１〜５のプロピオン酸フルチカゾン水性懸濁製剤を同様に調製した。なお、ここで用いた湿潤剤は、Ｔｗｅｅｎ８０はニッコールＴＯ−１０Ｍ（日光ケミカルズ製）、Ｔｗｅｅｎ６０はニッコールＴＳ−１０（日光ケミカルズ製）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０はニッコールＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ製）、ヒドロキシプロピルセルロースはヒドロキシプロピルセルロース（信越化学製）、　カルメロースナトリウムはセロゲン（第一工業製薬製）を使用した。
【００３４】
比較例１：Ｔｗｅｅｎ８０　　　　　　　　　　　　０．０２５％ｗ／ｗ
比較例２：Ｔｗｅｅｎ６０　　　　　　　　　　　　０．０２５％ｗ／ｗ
比較例３：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　　０．２％ｗ／ｗ
比較例４：ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　０．１％ｗ／ｗ
比較例５：カルメロースナトリウム　　　　　　　　０．１５％ｗ／ｗ
これらの製剤を調製後３時間放置後製剤中の固体粒子の分散状態を観察した。また、該ガラス容器内容物の上層、中層、下層よりそれぞれ３個所の懸濁製剤をサンプリングし別の容器に取り分けてその中のプロピオン酸フルチカゾン含量を定量し、各部の含量均一性を測定した。
【００３５】
表１にオートクレーブ前の製剤外観、プロピオン酸フルチカゾン含量の均一性を示す。
【００３６】
【表１】
2004035441.tif 000002
【００３７】
表の説明
実施例１、比較例１〜５いずれのプロピオン酸フルチカゾン水性懸濁製剤とも、外観は白色の均一な懸濁製剤であった。また、プロピオン酸フルチカゾン含量の均一性も良好であった。
【００３８】
次にこれらの実施例及び比較例の水性懸濁製剤を蓋付の５００ｍＬガラス製容器に入れ、オートクレーブ処理（１２１℃　２０分）により滅菌し、次いで該５００ｍＬガラス容器を高圧蒸気滅菌機より取り出し３時間放置後製剤中の固体粒子の分散状態を観察した。また、該ガラス容器の蓋を取り、内容物の上層、中層、下層よりそれぞれ３個所の懸濁製剤をサンプリングし別の容器に取り分けてその中のプロピオン酸フルチカゾン含量を定量し、各部の含量均一性を測定した。表２にオートクレーブ後の製剤外観変化（オートクレーブ前との比較）、プロピオン酸フルチカゾン含量の均一性を示す。
【００３９】
【表２】
2004035441.tif 000003
【００４０】
表の説明
実施例１のプロピオン酸フルチカゾン水性懸濁製剤は、オートクレーブ処理によっても外観は変化せず含量均一性にも異常は認められなかった。一方比較例１〜３では外観に変化は認められないものの含量均一性が著しく低下した。また比較例４では含量均一性には問題はないもののヒドロキシプロピルセルロースのゲル化に基づくものと思われる大形状の固形物が認められた。また比較例５では外観に変化は認められないものの含量均一性が著しく低下した。