(57)【要約】  【課題】口腔カンジダ症・食道カンジダ症の治療において、服用性が良好であり、且つ有効性を充分に発揮し、保存安定性に優れた製剤を提供する。  【解決手段】製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール系溶剤、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール系溶剤、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
【請求項２】
前記アルコール系溶剤が、グリセリン、プロピレングリコール、エタノールまたはそれら２種以上の組合わせである請求項１に記載の口腔用ゲル剤。
【請求項３】
前記アルコール系溶剤が、製剤全体量に対して２０〜４５質量％含有されるグリセリンである請求項２に記載の口腔用ゲル剤。
【請求項４】
前記陰イオン界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、胆汁酸またはその塩である請求項１ないし３のいずれかに記載の口腔用ゲル剤。
【請求項５】
前記陰イオン界面活性剤が、製剤全体量の０．０１〜０．２質量％含有される請求項１ないし４のいずれかに記載の口腔用ゲル剤。
【請求項６】
前記膨潤性粒子が、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、またはそれらの２種以上の組合わせである請求項１ないし５のいずれかに記載の口腔用ゲル剤。
【請求項７】
前記膨潤性粒子が、製剤全体量の０．２〜１．５質量％含有される請求項１ないし６のいずれかに記載の口腔用ゲル剤。
【請求項８】
前記水溶性増粘剤が、アルギン酸ナトリウムと他の水溶性増粘剤との組合せ、またはλ−カラギーナンと他の水溶性増粘剤との組合せ、である請求項１ないし７のいずれかに記載の口腔用ゲル剤。
【請求項９】
前記水溶性増粘剤が、製剤全体量の０．２〜６．０質量％含有される請求項１ないし８のいずれかに記載の口腔用ゲル剤。
【請求項１０】
前記アゾール系抗真菌剤が、ミコナゾールまたはその塩である請求項１ないし９のいずれかに記載の口腔用ゲル剤。
【請求項１１】
前記ミコナゾールまたはその塩が、製剤全体量の０．５〜２．５質量％含有される請求項１０に記載の口腔用ゲル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔に適用される抗真菌治療剤に関する。より詳細には、アゾール系抗真菌剤を主成分として、陰イオン性界面活性剤および製剤全体量に対して５０質量％以下のアルコール系溶剤を含み、服用性が改善され、口腔カンジダ症・食道カンジダ症治療に有用な口腔用ゲル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Candida albicansは健康人の口腔内からも検出される常在菌であるが、悪性腫瘍やＡＩＤＳ患者のように免疫機能が衰えた患者においては、しばしば重篤な口腔カンジダ症や食道カンジダ症を引き起こすことが知られている。また、寝たきりの高齢者が増加するに従い低栄養状態に陥り免疫機能の低下と共に感染の機会が増加し、深在性真菌症へ進展することも多い。さらに、最近では感染の危険因子の少ない高齢者や基礎疾患を欠く高齢者にも食道カンジダ症の報告がある（大分県医学会雑誌，第１６巻，１号６７−７０頁（１９９８年））。また、放射線治療を施した患者やシェーグレン症候群の患者などの唾液分泌機能が低下している患者では、唾液による口腔内の自浄作用の衰えから、口腔カンジダ症や食道カンジダ症の感染頻度が増加し、一旦感染すると治癒しにくいことが報告されている。口腔カンジダ症、食道カンジダ症に罹患すると嚥下障害や食欲不振を招き、患者のＱＯＬが低下するばかりでなく、これにより栄養状態が低下すると、免疫機能がさらに低下し、病態がさらに悪化するという悪循環をもたらすことが多い。また、高齢者では嚥下機能の低下に伴い、誤嚥することが多くなり、口腔カンジダ症から肺真菌症や深在性真菌症に移行することもあり、重篤な結果を招く。
【０００３】
口腔粘膜疾患に用いられる半固形製剤としては、口内炎用の粘膜付着型軟膏剤が知られているが、口腔内で適度な分散性と滞留性を持つような水性ゲル剤はあまり知られていない。従来から口腔・食道カンジダ症の治療に用いられているミコナゾール配合のゲル剤（フロリードTMゲル経口用（ＦＬＯ−Ｇ））は、口腔内に適用できる水性ゲル剤の数少ない例の一つであるが、口腔粘膜に用いられるこの製剤は滞留性が高く舌や喉に接触する時間が比較的長いにもかかわらず、味や刺激の点でそれを適用する患者にとって、必ずしも服用性が良好なものとは言えなかった。例えば、７０質量％以上の高濃度のグリセリンを成分中に含む口腔内適用水性ゲル剤では、グリセリン特有の甘味が強すぎて、患者によっては不快感や嘔吐感を覚える場合があるという問題点があった。特に、唾液分泌機能が低下し、口腔内が乾燥している患者に対しては、その刺激感は投与の支障になる可能性があり、服用性の改善が図られた水性ゲル剤が求められていた。
【０００４】
他方、口腔カンジダ症・食道カンジダ症治療に有用な口腔用ゲル剤においては、製剤を容器から出して塗布具あるいは洗浄した指に乗せた時に容易に流れない程度の粘度が必要であり、口腔内に塗布する際には展延性が高く、塗布後の口腔粘膜への適度な付着性および口腔内全体への適度な分散性を有することが好ましく、増粘剤の種類が検討される。しかしながら、その際、一般的な増粘多糖類等を用いて、容器から出した時に型崩れしないように粘稠性を増しただけの水性ゲル剤では、構造粘性が強くなり、まとまりが強すぎるために口腔粘膜全体に広がる前に嚥下され、口腔内の薬物滞留性が著しく悪くなるという問題点を生じる。さらに、この点を考慮して基剤の粘度および構造粘性を抑えた場合、保存中に製剤中の有効成分が沈降してしまうという問題点を新たに生ずることになる。従って、通常の増粘剤の組合わせだけで構造粘性を持たせた、従来から知られたような一般的な水性ゲル剤では、口腔あるいは食道カンジダ症を治療する為の薬として望ましい物性を得ることは難しい。
【０００５】
以上のことから、適用する患者にとって服用性が良好であり、且つ有効成分の薬効を十分に発揮しうるような口腔内適用抗真菌剤の開発が望まれていた。
アゾール系抗真菌剤の効力を高める技術としては、例えば、イミダゾール系抗真菌剤と４級アンモニウム塩を組み合わせた製剤（特許文献１）、アゾール系抗真菌剤とラクトフェリンを組合わせた製剤（特許文献２）、アゾール系抗真菌剤とリゾチームを組合わせた製剤（特許文献３）、またはイミダゾール系抗真菌剤とサリチル酸または安息香酸とを組合わせた製剤（特許文献４）等が知られている。また、クロトリマゾール（非特許文献１）、イトラコナゾール（非特許文献２）およびフルコナゾール（非特許文献３）については、in vitro試験において陰イオン界面活性剤との組み合わせで効力が増大することが報告されている。
【０００６】
しかしながら、これらの先行技術には、アゾール系抗真菌剤とアルコール系溶媒並びに陰イオン界面活性剤との組合せを開示したものはなく、その懸濁状態についても言及がない。特に、ミコナゾールにおいては陰イオン性界面活性剤との組合わせについては開示がなく、この組合わせで効力が増強することについても記述がない。
【０００７】
【特許文献１】特開平９−１１０６９０号公報
【特許文献２】特開平９−１６５３４２公報
【特許文献３】特開平９−２０６８０号公報
【特許文献４】特開昭６４−６６１２１号公報
【非特許文献１】Iwata K,Yamaguchi H,Antimicrob.Agents Chemother,12(2),206-212,1977
【非特許文献２】F.D.D'Auria,N.Simonetti,V.Strippoli,J Microb Methods,20(1),47-54,1994
【非特許文献３】N.Simonetti,F.D.D'Auria,V.Strippoli,Chemotherapy,37(1),32-37,1991
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、アゾール系抗真菌剤を有効成分とする口腔用ゲル剤において、アルコール味特有の不快感や嘔吐感等の、服用性が改善され、口腔カンジダ症・食道カンジダ症の治療に有用な口腔用ゲル剤を提供することである。この点に関しては、グリセリン等のアルコール系物質は有効成分の溶解補助剤や分散剤としての役目も有することから、服用性を良好にする為に、単にグリセリンの含量を低下させることも試みられたが、それだけでは、製剤中での有効成分の分散性や溶解性が低下したり、それによって、有効成分の効力そのものが低下するという新たな問題点が浮上する。また、前述の口腔用ゲル剤における口腔内の薬物滞留性や保存中の有効成分の沈降等の問題点も生ずる。
【０００９】
本発明の目的をより詳細に言えば、前述の問題点を解決し、(1) 高い効力を有しつつ、溶剤、例えば、グリセリンなどの特有の甘味が強すぎる為の患者の不快感や嘔吐感、あるいは唾液分泌機能が低下し、口腔内が乾燥している患者に対する刺激感等の服用性が改善され、(2) 口腔カンジダ症・食道カンジダ症の治療に有用な口腔用ゲル剤として、塗布がしやすく（適度な粘度を有し、展延性が高い）、適度な粘膜付着と分散性や薬剤の滞留性を有する物性を有し、且つ(3) 製剤保存中の有効成分の沈降および分離を抑えた安定な製剤を提供することである。
また、本発明の別の目的は、味および刺激性の点から、湿潤剤、粘稠化剤または溶剤として添加されるアルコール系溶剤の含量を低くした場合でも、抗真菌活性を維持する方法もしくは口腔用ゲル剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記目的を達成すべく、鋭意研究を重ねた結果、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール系溶剤、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有する口腔用ゲル剤が、(1) 高い効力を有しつつ、アルコール味特有の不快感や嘔吐感、あるいは刺激感等の服用性が改善されること、(2) 塗布がしやすく（適度な粘度を有し、展延性が高い）、適度な粘膜付着と分散性や薬剤の滞留性を有する物性を有すること、且つ(3) 製剤保存中の有効成分の沈降および分離を抑えた安定な製剤であることを見出した。
【００１１】
すなわち、より詳細には、ａ）製剤全体量に対して、アルコール系溶剤を５０質量％以下とし、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤を添加することで、抗真菌力を有しつつ、アルコール味特有の不快感や嘔吐感、あるいは刺激感を著しく低減できること、ｂ）アルギン酸ナトリウム又λ−カラギーナンのような構造粘性の低い水溶性増粘剤と膨潤性粒子とを組合わせて添加することで、水性ゲル剤の処方と製剤物性の関係において、塗布がしやすく（適度な粘度を有し、展延性が高い）、適度な粘膜付着と分散性や薬剤の適度な滞留性を有する物性が得られること、ｃ）さらに、このような製剤とすることにより、保存中のアゾール系抗真菌剤の沈降を抑えることができた保存安定の良い製剤とすることができることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
本発明の第１の態様は、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール系溶剤、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤である。必須成分および必要な場合に加えられる任意成分以外の成分は、好ましくは精製水である。本明細書中で使用する組成％は、特に断らない限り、質量（重量）単位であり、例えば、ある組成物または製剤の全質量当たり、該当成分がどれだけの質量を添加されているかの割合（添加率、製剤全体量における配合量）を表す。
【００１３】
本発明におけるアゾール系抗真菌剤には、イミダゾール系抗真菌剤として、アリコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、クロコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラトコナゾール、ロムバゾール、ミコナゾール、ネチコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾールおよびチオコナゾールまたはその塩等が挙げられ、トリアゾール系抗真菌剤として、アルテコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾ−ル、サペルコナゾールおよびテルコナゾールまたはその塩等が挙げられる。これらアゾール系抗真菌剤の塩の例としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類；酢酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、くえん酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸類等との塩が挙げられる。イミダゾール系抗真菌剤として、ミコナゾール、クロトリマゾールまたはその塩がより好ましく、トリアゾール系の抗真菌剤として、フルコナゾール、イトラコナゾールまたはその塩がより好ましい。とりわけ、ミコナゾールまたは製薬学的に許容されるその塩（例えば、硝酸ミコナゾール）が特に好ましい。本発明の口腔用ゲル剤におけるアゾール系抗真菌剤の配合量は、製剤全体量に対して、０．１〜７質量％が好適であるが、０．３〜３質量％であることがより好ましい。アゾール系抗真菌剤がミコナゾールまたはその塩である場合には製剤全体量に対して、０．１〜４質量％が好適であるが、０．５〜２．５質量％であることがより好ましい。
【００１４】
本発明における陰イオン界面活性剤とは、親水基に陰性荷電を有する界面活性剤のことを示し、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、胆汁酸またはその塩等であることが好ましい。これら陰イオン性界面活性剤は、製造においてアゾール系抗真菌剤を均一分散させる役割も担っており、製剤全体量に対して、その配合量は５質量％以下であり、０．０１〜２質量％であることが好ましく、０．０１〜１質量％であることがより好ましく、粘膜刺激性、製剤の味の悪化、味覚異常の原因などの観点から、０．０１〜０．４０質量％であることがより好ましく、０．０１〜０．２０質量％であることがさらに好ましい。陰イオン界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである場合には、０．０１〜１質量％であることが好ましく、０．０１〜０．２０質量％であることがより好ましい。
【００１５】
本発明の口腔用ゲル剤に用いられる陰イオン界面活性剤は、アゾール系抗真菌剤１質量部に対して、０．０１質量部〜１質量部で使用することが好ましく、０．０１〜０．１質量部で使用することがより好ましい。
【００１６】
本発明におけるアルコール系溶剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール等が挙げられる。味や刺激性の点から、製剤全体量に対して、５０質量％以下であることが好ましい。アルコール系溶剤がグリセリンである場合には、製剤全体量に対して、４５質量％以下であることが好ましく、２０〜４５質量％であることがより好ましい。プロピレングリコールである場合には、製剤全体量に対して、１０質量％以下であることが好ましく、１〜１０質量％であることがより好ましい。エタノールである場合には、製剤全体量に対して、２質量％以下であることが好ましく、１〜２質量％であることがより好ましい。また、製剤の抗菌力調節のために、これらのアルコール系溶剤を組み合わせて用いることができる。その場合、具体的には、グリセリンであれば２０〜４５質量％、プロピレングリコールであれば、１〜１０質量％、エタノールであれば１〜２質量％の添加範囲内で組み合わせて用いることが好ましい。組み合わせたアルコール系溶剤の総量が製剤全体量に対して５０質量％以下であることが好ましく、４５質量％以下であることがより好ましい。組み合わせて使用する場合の比率（質量比）は、例えば、グリセリン：プロピレングリコール：エタノール＝４５：１０：２、グリセリン：プロピレングリコール＝４５：１０、グリセリン：エタノール＝４５：２、プロピレングリコール：エタノール＝１０：２などが挙げられる。本明細書においてグリセリンとは、日本薬局方に記載のグリセリンおよび濃グリセリンを包含する。
【００１７】
本発明における水溶性増粘剤とは、常温で水に溶解あるいは膨潤して増粘効果を発揮する物質で、例えば、アルギン酸ナトリウム、λ−カラギーナン、キサンタンガム、グアガム、プルラン等の多糖類、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等の合成品が挙げられる。
これらの増粘剤の中で、展延性および口腔内での分散性を上げるために、構造粘性が低く、ニュートン流体に近い物性を示すアルギン酸ナトリウム、λ−カラギーナン、カルメロースナトリウムを主として用いることが好ましい。
【００１８】
本発明の水溶性増粘剤については、使用時に容器から取り出し口腔内にまんべんなく適用する際に、適度な展延性と分散性が得られるような製剤のレオロジカル的物性を得られれば、その配合量や組み合わせには特に制限はない。できる限り少量で目的とする製剤物性を得られることが望ましく、これら増粘剤の添加量や組み合わせを調節して、容器から出して塗布する際の適度な粘稠度を得ることができる。
【００１９】
アルギン酸ナトリウム、λ−カラギーナン、カルメロースナトリウムのようなニュートン流体に近い流動特性を持つ増粘剤の場合の配合量は、製剤全体量に対して、０．１〜５質量％が望ましく、さらに好ましくは０．２〜２．５質量％である。一方、降伏点を持つカルボキシビニルポリマーやキサンタンガムのような増粘剤の場合の配合量は、比率を多くしすぎるとゲル剤の分散性が著しく低下するため、製剤全体量に対して、０．１〜２．０質量％が望ましく、さらに好ましくは０．１〜１．０質量％である。
【００２０】
本発明の水溶性増粘剤は、任意の増粘剤を少量ずつ組み合わせて使用することも可能であるが、特に、アルギン酸ナトリウムまたはλ−カラギーナンを主として用い、その他の増粘剤と組み合わせることが好ましい。アルギン酸ナトリウムとキサンタンガム、アルギン酸ナトリウムとカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウムとカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウムとヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウムとポリアクリル酸ナトリウム、λ−カラギーナンとキサンタンガム、λ−カラギーナンとカルメロースナトリウム、λ−カラギーナンとカルボキシビニルポリマー、λ−カラギーナンとヒドロキシプロピルセルロース、λ−カラギーナンとポリアクリル酸ナトリウム或いはこれらにさらに他の水溶性増粘剤を組み合わせる場合などが挙げられる。アルギン酸ナトリウムとカルメロースナトリウム、λ−カラギーナンとカルメロースナトリウム或いはこれらにさらに他の水溶性増粘剤を組み合わせる場合が好ましく、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウムおよびポリアクリル酸ナトリウムの組み合わせ、λ−カラギーナンおよびカルメロースナトリウムまたはこれらにグアガム、プルランなどを添加した組み合わせ等がより好ましい。
【００２１】
本発明の水溶性増粘剤の口腔ゲル剤全体量における配合量は、０．１〜１０質量％であることが好ましく、０．２〜７．０質量％であることがより好ましく、０．２〜６．０質量％であることがさらに好ましい。２．０〜６．０質量％であることが特に好ましい。
上記のように適切に選ばれた増粘剤で調製されたゲル剤においても、さらに分散性を上げる必要を生じる場合がある。ここで選ばれる増粘剤のみで調製されたゲル剤は降伏点を持たないため、製剤保存中に有効成分が沈降してしまうという問題が生じる。そこで、膨潤性粒子を加えることで、これら増粘剤の添加量をそれほど増やさずとも粘度を上げることが可能となり、良好な分散性を付与し、有効成分が保存中に沈降および分離することを防ぐことが可能となる。
【００２２】
本発明における膨潤性粒子とは、水と接触させたときに、水を吸収して膨潤するが、その構成物質が水に不溶である為、粒子間のネットワークを形成せず、それ単独では、製剤の粘度を上昇させることがほとんどない粒子であり、経口固形製剤における崩壊剤や、液剤における懸濁化剤として用いられる物質、例えば、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、適宜組み合わせて使用することも可能である。本発明の膨潤性粒子としては、クロスカルメロースナトリウム、または結晶セルロース・カルメロースナトリウムであることが好ましい。クロスカルメロースナトリウムはカルメロースナトリウムを架橋して不溶化したものであり、Ac-di-sol （FMC Biopolymer）等の商標名が知られる。結晶セルロース・カルメロースナトリウムは水不溶性である結晶セルロース微粒子の表面にカルメロースナトリウムを吸着させ、その陰性荷電による反発によって高度に分散させたもので、アビセルRC-591NF（旭化成）等が知られる。
本発明における膨潤性粒子の製剤全体量における配合量は、０．１〜２．５質量％であるが、量が多くなるとざらつき感が生じるため、０．２〜１．５質量％であることが好ましい。
【００２３】
本発明における水溶性増粘剤が、アルギン酸ナトリウムおよびカルボキシビニルポリマーの組み合わせ、もしくはλ−カラギーナンおよびキサンタンガムの組み合わせである場合には、膨潤性粒子を添加しなくても（良好な分散性を付与し、）有効成分が保存中に沈降および分離することを防ぐことは可能である。
【００２４】
本発明の口腔用ゲル剤において、好ましい添加量、各必須成分またはそれらの好ましい組合せを、以下に態様として示す。
＜態様１−１＞
製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜２質量％の陰イオン界面活性剤、０．１〜７質量％のアゾール系抗真菌剤、０．１〜１０質量％の水溶性増粘剤および０．１〜２．５質量％の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
＜態様１−２＞
製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．４質量％の陰イオン界面活性剤、０．１〜４質量％のミコナゾールまたはその塩、０．１〜１０質量％の水溶性増粘剤および０．１〜２．５質量％の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
＜態様１−３＞
製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％の陰イオン界面活性剤、０．１〜４質量％のミコナゾールまたはその塩、０．１〜１０質量％の水溶性増粘剤および０．１〜２．５質量％の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
【００２５】
＜態様１−４＞
製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、０．５〜２．５質量％のミコナゾールまたはその塩、０．２〜７．０質量％の水溶性増粘剤および０．２〜１．５質量％のクロスカルメロースナトリウムを含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
＜態様１−５＞
製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、０．５〜２．５質量％のミコナゾールまたはその塩、および０．２〜１．５質量％のクロスカルメロースナトリウム、並びに、０．２〜７．０質量％のアルギン酸ナトリウムとその他の増粘剤との組合せまたはλ−カラギーナンとその他の増粘剤を組合せた水溶性増粘剤を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
【００２６】
本発明の第２の態様は、製剤全体量に対して、７０質量％以上のアルコール系溶媒に懸濁した状態で抗真菌活性を示すアゾール系抗真菌剤を、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール性溶剤に懸濁させ、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤を添加することを特徴とする、抗真菌活性を維持する方法である。
本発明の第３の態様は、製剤全体量に対して、７０質量％以上のアルコール系溶媒に懸濁した状態で抗真菌活性を示すアゾール系抗真菌剤を、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール性溶剤に懸濁させ、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤を添加することを特徴とする、ゲル状組成物である。
本発明の第２の態様および第３の態様に挙げられる抗真菌剤、アルコール性溶剤、陰イオン界面活性剤、あるいは好ましい具体例や添加率（質量％）は第１の態様と同様の意味を表す。必須成分および必要な場合に加えられる任意成分以外の成分は、好ましくは精製水である。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の口腔用ゲル剤、すなわち、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール系溶剤、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤を用いることにより、(1) 高い抗真菌力を有しつつ、溶剤による刺激性や味などの服用性が改善され、(2) 適度な粘性を有するため塗布がしやすく、適度な口腔内分散性が得られ、且つ(3) 製剤保存中の有効成分の沈降・分離を抑制でき、良好な保存安定性を得ることができる。従って、本発明の口腔用ゲル剤は、口腔カンジダ症・食道カンジダ症の治療において、適用する患者にとって服用性が良好であり、且つ有効性を充分に発揮し、保存安定性に優れた製剤として極めて有用である。
【００２８】
また、本発明の、製剤全体量に対して、７０質量％以上のアルコール系溶媒に懸濁した状態で抗真菌活性を示すアゾール系抗真菌剤を、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール性溶剤に懸濁させ、陰イオン界面活性剤を添加することで抗真菌活性を維持する方法、または製剤全体量に対して、７０質量％以上のアルコール系溶媒に懸濁した状態で抗真菌活性を示すアゾール系抗真菌剤を、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール性溶剤に懸濁させ、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤を添加することを特徴とするゲル状組成物を用いることにより、５０質量％以下のアルコール性溶剤に懸濁させたアゾール系抗真菌剤の抗真菌力の低下を防ぐことが可能である。したがって、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール性溶剤を用いて抗真菌剤を添加した医薬製剤を製造するにあたって、極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、さらに本発明を詳細に説明する。
本発明における口腔用ゲル剤とは、口腔内に適用されるゲル状の薬剤であり、医薬用の組成物をも包含する。本発明の口腔用ゲル剤は、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール系溶剤、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とし、さらに製薬学的に許容される担体を適宜含有していてもよい。本発明の口腔用ゲル剤は、アゾール系の抗真菌剤がゲル基剤中に懸濁していても溶解していても良いが、懸濁している場合がより好ましい。
【００３０】
本発明の口腔用ゲル剤のより好ましい態様として、
１）製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール系溶剤、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
２）製剤全体量に対して、５０質量％以下のグリセリン、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
３）製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール系溶剤、０．０１〜１質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
４）製剤全体量に対して、５０質量％以下のグリセリン、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
５）製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール系溶剤、０．０１〜１質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
６）製剤全体量に対して、５０質量％以下のグリセリン、０．０１〜１質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
７）製剤全体量に対して、５０質量％以下のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤である。
【００３１】
本発明の口腔用ゲル剤のさらに好ましい態様として、
１）製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
２）製剤全体量に対して、１〜１０質量％のプロピレングリコール、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
３）製剤全体量に対して、１〜２質量％のエタノール、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
【００３２】
４）製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
５）製剤全体量に対して、１〜１０質量％のプロピレングリコール、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
６）製剤全体量に対して、１〜２質量％のエタノール、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
７）製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜１質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
８）製剤全体量に対して、１〜１０質量％のプロピレングリコール、０．０１〜１質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
９）製剤全体量に対して、１〜２質量％のエタノール、０．０１〜１質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
【００３３】
１０）製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜１質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
１１）製剤全体量に対して、１〜１０質量％のプロピレングリコール、０．０１〜１質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
１２）製剤全体量に対して、１〜２質量％のエタノール、０．０１〜１質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
１３）製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
１４）製剤全体量に対して、１〜１０質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
１５）製剤全体量に対して、１〜２質量％のエタノール、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤である。
【００３４】
本発明の口腔用ゲル剤のよりさらに好ましい態様は、
１）アゾール系抗真菌剤、並びに、製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％の陰イオン界面活性剤、０．２〜７．０質量％の水溶性増粘剤および０．２〜１．５質量％の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
２）ミコナゾールまたはその塩、並びに、製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％の陰イオン界面活性剤、０．２〜７．０質量％の水溶性増粘剤および０．２〜１．５質量％の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
３）アゾール系抗真菌剤、並びに、製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、０．２〜７．０質量％の水溶性増粘剤および０．２〜１．５質量％の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
４）ミコナゾールまたはその塩、並びに、製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、０．２〜７．０質量％の水溶性増粘剤および０．２〜１．５質量％の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
【００３５】
５）アゾール系抗真菌剤、並びに、製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、０．２〜７．０質量％の水溶性増粘剤および０．２〜１．５質量％のクロスカルメロースナトリウムを含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
６）ミコナゾールまたはその塩、並びに、製剤全体量に対して、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、０．２〜７．０質量％の水溶性増粘剤および０．２〜１．５質量％のクロスカルメロースナトリウムを含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
７）製剤全体量に対して、０．５〜２．５質量％のアゾール系抗真菌剤、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、０．２〜７．０質量％の水溶性増粘剤および０．２〜１．５質量％のクロスカルメロースナトリウムを含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
８）製剤全体量に対して、０．５〜２．５質量％のミコナゾールまたはその塩、２０〜４５質量％のグリセリン、０．０１〜０．２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、および０．２〜１．５質量％のクロスカルメロースナトリウム、並びに、０．２〜６．０質量％のアルギン酸またはλ−カラギーナンおよびその他の増粘剤を組合せた水溶性増粘剤を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤である。
【００３６】
本発明の第２の態様は、製剤全体量に対して、７０質量％以上のアルコール系溶媒に懸濁した状態で抗真菌活性を示すアゾール系抗真菌剤を、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール性溶剤に懸濁させ、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤を添加することを特徴とする抗真菌活性を維持する方法である。
例えば、従来市販のフロリードTMゲル経口用は、製剤全体量に対して、７０質量％以上のグリセリンを含む基材にミコナゾールが懸濁した状態で配合されている製剤である。この製剤ではグリセリン特有の甘味が強すぎて患者によっては不快感や嘔吐感を覚える点があるが、この点を改良すべく、グリセリンがミコナゾールの溶解補助剤や分散剤として使用されていることを考慮して、単にグリセリンの含量を低下させてみると（５０％以下）、ミコナゾールの分散性や溶解性の低下だけでなく効力そのものも低下してしまう。そこで、グリセリンにミコナゾールが懸濁されている状態の処方に陰イオン界面活性剤を添加することで、抗真菌力を維持することができる。本態様において、抗真菌剤、アルコール性溶剤、陰イオン界面活性剤の定義および添加率（質量％）、好ましい態様等は前記本発明の第１の態様と同じである。
【００３７】
また、本発明の第３の態様は、製剤全体量に対して、７０質量％以上のアルコール系溶媒に懸濁した状態で抗真菌活性を示すアゾール系抗真菌剤を、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール性溶剤に懸濁させ、０．０１〜１質量％の陰イオン界面活性剤を添加することを特徴とするゲル組成物である。このゲル状組成物において、例えば、７０質量％以上のグリセリンを含む基材にミコナゾールが懸濁されている状態の処方における抗真菌力を、５０質量％以下のグリセリンを含む基材にミコナゾールを懸濁しても抗真菌力を維持することが可能である。本態様において、抗真菌剤、アルコール性溶剤、陰イオン界面活性剤の定義および添加率（質量％）、好ましい態様等は前記本発明の第１の態様と同じである。
【００３８】
本発明の口腔用ゲル剤の任意成分としては、
１）ｐＨ調整剤として、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、またはこれらの化学的に可能な塩や水酸化ナトリウム、リン酸緩衝液などの緩衝液等、
２）矯味剤として、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、トレハロース等、
３）香料として、ネーブルオレンジフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ペアーなどの柑橘系のフレーバー、或いはペパーミントオイル、ハッカ油等、
４）着色剤として、食用黄色４号、食用黄色５号などの食用色素など、
５）防腐剤として、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラベン類などが挙げられ、必須成分や薬学的に許容される担体などと適宜組み合わせて用いられる。
【００３９】
本発明の口腔用ゲル剤は、例えば、以下のようにして製造することができる。１）アゾール系抗真菌剤を陰イオン界面活性剤（場合によりプロピレングリコールを添加）を溶解した緩衝液に懸濁する。本発明の口腔用ゲル剤に使用されるアゾール系抗真菌剤は、口腔粘膜への分散性や保存時の懸濁安定性を考慮した場合には、ジェットミル等を用いてできる限り微細な粒子としたほうが好ましい。
２）増粘剤および膨潤性粒子をアルコール系溶剤に分散し、１）で調製した抗真菌剤の懸濁液に徐々に添加し、撹拌しながらゲル化する。
【００４０】
以下、試験例および実施例を挙げて本発明の効果を具体的に示すが、本発明は以下の試験例および実施例により限定されるものではない。
（試験例１）
本発明に使用されるアルコール系溶剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエタノールが挙げられ、それらの表１に示す質量％濃度の水溶液の官能試験（口中で不快感を感じない最大濃度の測定）を実施した結果を表１に示す。
【表１】
2004149528.tif 000003
以上の結果から、基本的に本発明に用いられるアルコール性溶剤だけであっても５０質量％を超えると、刺激性および味の点で、服用感が気になることが確認された。
【００４１】
（試験例２）
（１）供試菌株
供試菌株はC. albicans ATCC90028 を用いた。
（２）菌液の調製方法
C.albicans ATCC90028をサブローデキストロース（ＳＤ）寒天培地(Difco) に植菌し、３５℃で約２０時間静置培養を行い、さらにＳＤ寒天培地に継代し、３５℃で約２０時間静置培養を行った。増殖した菌を白金耳で掻き取り、滅菌生理食塩液（大塚) に懸濁および希釈後、菌数を血球計算盤でカウントした。カウント値に基づき滅菌生理食塩液で適当に希釈し、1 ×106colony forming unit(cfu)/mLの菌液を調製した。
（３）試験液の調製
抗真菌剤にミコナゾール（ＭＣＺ）、陰イオン界面活性剤にラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびアルコール系溶剤にグリセリンまたはプロピレングリコールを用いて試験液を調製した。
グリセリンまたはプロピレングリコールを用いてミコナゾール分散液を調製し、滅菌生理食塩液を用いてＳＤＳ溶液を調製した。ＳＤＳ溶液およびグリセリンまたはプロピレングリコールを種々の割合で混合し、この混液にミコナゾール分散液を添加し、表２または表３に示す試験液を調製した。
【００４２】
（４）試験方法
表２または表３に示す各組成の試験液に、（２）で調製した菌液を試験液中での濃度が１×１０5cfu/gとなるように接種し、３５℃で６０分間振とう培養した。培養後、試験液１mLをサンプリングしてGPLP液体培地（日本製薬) で 100〜1000倍希釈後、１mLを滅菌シャーレにとり、GPLP寒天培地（日本製薬）１９mLを添加して寒天平板混釈法により生菌数を測定した。生菌数測定は３５℃で２日間培養し、出現する集落数を計測した。
（５）評価および算出式
評価のパラメータとして、初発菌数に対する増殖率を下記の式で算出した。
増殖率（％）＝（接種後３０分および６０分後の各試験液における生菌数／初発生菌数）×100 
（６）試験結果
試験結果を表２、表３に示す。表２および表３から明らかなように、製剤全体量に対して５０質量％以下のアルコール系溶媒を含有する場合であっても、ミコナゾールと陰イオン性界面活性剤を組み合わせることで、増殖率を低下できることが示された。
【００４３】
【表２】
2004149528.tif 000004
【００４４】
【表３】
2004149528.tif 000005
【実施例】
【００４５】
以下、ゲル剤における実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されない。
（実施例１〜５および比較例）
表４、５、６に示す処方で、以下に示す製法に準じてゲル剤を調製した。
先ず、ミコナゾールを界面活性剤（場合によりプロピレングリコールを添加）を溶解したリン酸緩衝液に懸濁した。増粘剤および膨潤性粒子をアルコール系溶剤に分散し、ミコナゾール懸濁液に徐々に添加し、撹拌しながらゲル化し、ゲル剤を調製した。調製したゲル剤を用いて、以下の試験例３〜６の試験を行った。
【００４６】
（試験例３）
（１）供試菌株
供試菌株はC. albicans IFO1594 を用いた。
（２）菌液の調製方法
C. albicans IFO1594 をＳＤ液体培地(Difco) に植菌し、３７℃で約２０時間振とう培養を行い、菌数を血球計算盤でカウントした。カウント値に基づきＳＤ液体培地で適当に希釈し、１×１０7cfu/mL の菌液を調製した。
【００４７】
（３）試験方法
表４に示す各組成のゲル剤９ｇに、（２）で調製した菌液を濃度が１×１０6cfu/gとなるように接種し、３５℃で振とう培養した。培養１５分後に製剤１ｇをサンプリングしてＳＤ液体培地（Difco)で1000〜10000 倍希釈後、１mLを滅菌シャーレにとり、ＳＤ寒天培地（Difco)１９mLを添加して寒天平板混釈法により生菌数を測定した。生菌数測定は２５℃で５日間培養し、出現する集落数を計測した。
（４）試験結果
試験結果を表４に示す。表４から明らかなように、本発明の口腔用ゲル剤は陰イオン界面活性剤を含有しない比較例に比べて、顕著な殺菌効果を示した。また、市販のフロリードTMゲル経口用（ＦＬＯ−Ｇ）を同様に試験した結果、実施例１と同様な結果を得た。
【００４８】
【表４】
2004149528.tif 000006
【００４９】
（試験例４）
（１）供試菌株
供試菌株はC. albicans IFO1594 を用いた。
（２）菌液の調製方法
C. albicans IFO1594 をＳＤ寒天培地(Difco) に植菌し、３５℃で約２０時間静置培養を行い、さらにＳＤ寒天培地に継代し、３５℃で約２０時間静置培養を行った。増殖した菌を白金耳で掻き取り、滅菌生理食塩液（大塚) に懸濁および希釈後、菌数を血球計算盤でカウントした。カウント値に基づき滅菌生理食塩液で適当に希釈し、１×１０7cfu/mL の菌液を調製した。
【００５０】
（３）試験方法
表５に示す各組成の製剤９ｇに、（２）で調整した菌液を濃度が１×１０6cfu/gとなるように接種し、３５℃で振とう培養した。培養６０分後に製剤１ｇをサンプリングしてGPLP液体培地（日本製薬) で100 〜1000倍希釈後、１mLを滅菌シャーレにとり、GPLP寒天培地（日本製薬）１９mLを添加して寒天平板混釈法により生菌数を測定した。生菌数測定は３５℃で２日間培養し、出現する集落数を計測した。
（４）試験結果
試験結果を表５に示す。表５から明らかなように、本発明の口腔用ゲル剤は、陰イオン界面活性剤を含有しない比較例に比べて、顕著な殺菌効果を有することが示された。
【００５１】
【表５】
2004149528.tif 000007
【００５２】
（試験例５）ゲル剤の分散性評価
（１）試験方法
シリンジを縦に割って雨樋状にしたものにゲル剤を塗布し、塗布面を上にして約４°の傾きをつけて固定した。シリンジの上端に人工唾液を0.5mL/min で滴下して、ゲル表面を緩やかに流れるようにし、ゲルが崩壊してゆく様子を観察した。
（２）試験結果
試験結果を表６に示した。表６から明らかなように、本発明の口腔用ゲル剤では、徐々にゲルが崩壊したのに比べ、比較例ではラグタイムの後一気にゲルがシリンジを滑り落ちる現象が認められた。本発明の口腔用ゲル剤中の増粘剤（アルギン酸ナトリウムまたはλ−カラギーナン）と膨潤性粒子の組合わせにより、本発明の口腔用ゲル剤の良好な口腔内分散性が示された。
【００５３】
（試験例６）ミコナゾール粒子の沈降および分離に関する評価
（１）試験方法
ゲル剤をスクリュー栓付き試験管に入れ、６０℃で１０日間保存した。保存後、薬物粒子の沈降について目視で観察した。なお、製剤物性比較のために、レオメーターを用いて粘弾性を測定した。
（２）試験結果
試験結果を表６に示した。表６から明らかなように、本発明の口腔用ゲル剤では、製剤保存中のミコナゾールの沈降を顕著に抑制した。一方、比較例は粘弾性は実施例と同様に比較的高い値を示しているにもかかわらず、ミコナゾールの沈降を抑えることができなかった。従って、本発明の口腔用ゲル剤の優れた保存安定性が示された。
【００５４】
【表６】
2004149528.tif 000008
【００５５】
本発明の口腔用ゲル剤についての官能試験については、例えば、以下のような方法で行うことができる。
被験者に、本発明の口腔用ゲル剤約２ｇを舌上に塗布し、約１分保持した後、吐き出してもらい、その後、以下の判定項目について４段階で得点をつけてもらい、本発明の製剤を比較例の製剤と比較し、評価する。
・苦味              服用感悪い    ３−２−１−０  感じない
・甘味              服用感悪い    ３−２−１−０  感じない（好ましい）
・刺激（灼熱感等）  有り          ３−２−１−０  無し
・臭い              好ましくない  ３−２−１−０  無し
なお、判定項目は、上記以外の項目であってもよく、必要に応じて適宜選択することができる。
【００５６】
（試験例７）ゲル剤の服用性評価
ミコナゾール２．０％およびグリセリン３７．５％を含有し、実施例４に準じて調製した本発明のミコナゾール配合口腔用ゲル剤（本発明品）と、ミコナゾール２．０％およびグリセリン７０％以上を含有する口腔用ゲル剤（比較製剤）の服用性を、健常男子被験者２０名を対象にクロスオーバー法にて評価した。被験者には各々の製剤約５ｇを口に含ませ３分間保持後吐き出させ、製剤の服用感を判断するために設定した６項目（図１）について評価を求めた。評価においては、各項目毎に被験者の感覚を図１に示すスケールの適当な位置に縦線で記入させ、左端（服用性悪い）から縦線までの距離を得点に換算した。
更に、試験終了後に両製剤のどちらが好ましいかの嗜好性評価（２点嗜好法）を同時に実施した。
【００５７】
図２は、服用性評価の結果を示したレーダーチャートである。図２から明らかなように、全般的な味、甘味、刺激、後味の各項目に関して、本発明品は比較製剤に対して有意に高い得点を獲得した。また、各製剤のレーダーチャートの面積を比較したとき、本発明品は比較製剤に対し有意に面積が大きくなり（ｐ＜０．００５）、全般的な服用性が高いことが示された。
図３は、嗜好性評価の結果を示すグラフである。図３から明らかなように、嗜好性評価においては、７５％の被験者が本発明品を嗜好し、その嗜好性の差が統計的に有意であった。
【００５８】
以上の結果より、本発明の口腔用ゲル剤に、製剤全体量に対して５０質量％以下のアルコール性溶剤を用いれば、官能試験により刺激性および味において良好である。また、本発明の口腔用ゲル剤に、製剤全体量に対して５０質量％以下のアルコール性溶剤を用いた場合でも、陰イオン界面活性剤を用いることで、真菌の増殖率を抑制できることが示された。また、本発明の口腔用ゲル剤は、陰イオン界面活性剤の配合されていないゲル剤に比べ、顕著な殺菌作用を示すとともに、適度な粘弾性と口腔内分散性を示し、且つ製剤保存中のアゾール系抗真菌剤の分離・沈降を抑制することが示された。
【００５９】
また、本発明の口腔用ゲル剤は、官能試験において全般的な味、甘味、刺激、後味の各項目に関して、比較製剤に対して有意に高いスコアを示し、その結果をレーダーチャートに表し各製剤のチャート面積を比較したところ、本発明品は比較製剤に対し有意に面積が大きくなり、本発明品が比較製剤に比べ全般的な服用性が高いことが示された。苦味に関しては、比較製剤においても良好であったが、本発明の口腔用ゲル剤ではより一層改善されたことが示された。また、嗜好性評価においては、７５％の人が本発明品を嗜好し、その嗜好性の差は統計的に有意であることが示された。
【００６０】
従って、本発明の口腔内ゲル剤を用いれば、(1) 高い抗真菌力を有しつつ、溶剤による刺激性や味などの服用性が改善され、(2) 適度な粘性を有するため塗布がしやすく、適度な口腔内分散性が得られ、且つ(3) 製剤保存中の有効成分の沈降・分離を抑制でき、良好な保存安定性を得ることができる。
また、製剤全体量に対して、７０質量％以上のアルコール系溶媒に懸濁した状態で抗真菌活性を示すアゾール系抗真菌剤を、製剤全体量に対して、５０質量％以下のアルコール性溶剤に懸濁させ、陰イオン界面活性剤を添加することで抗真菌活性を維持することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１は、服用性評価に用いたスケールを示す。
【図２】図２は、服用性評価の結果を示すレーダーチャートである。
【図３】図３は、嗜好性評価の結果を示すグラフである。
【図１】
2004149528.tif 000009
【図２】
2004149528.tif 000010
【図３】
2004149528.tif 000011