(57)【要約】【課題】両性型セフェム系抗生物質の安定性に優れた凍結乾燥製剤を提供すること。【解決手段】両性型セフェム系抗生物質および塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンを含有してなる凍結乾燥製剤、ならびに両性型セフェム系抗生物質に前記ハロゲン化物イオンを配合し凍結乾燥法により製造することを特徴とする安定な凍結乾燥製剤の製造方法、ならびに両性型セフェム系抗生物質に前記ハロゲン化物イオンを配合することを特徴とする凍結乾燥製剤の安定化方法。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セフタジジム五水和物、セフピロムもしくはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される両性型セフェム系抗生物質、および塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンの１種もしくはそれ以上を含有してなる、前記抗生物質の凍結乾燥製剤。
【請求項２】
塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンが、アルカリ金属ハロゲン化物として提供される、請求項１記載の凍結乾燥製剤。
【請求項３】
アルカリ金属ハロゲン化物が、塩化ナトリウム、臭化ナトリウムまたはヨウ化ナトリウムである、請求項２記載の凍結乾燥製剤。
【請求項４】
アルカリ金属ハロゲン化物の含有量が、モル比にして前記抗生物質の１〜７倍量である、請求項２記載の凍結乾燥製剤。
【請求項５】
セフタジジム五水和物、セフピロムもしくはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される両性型セフェム系抗生物質に、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンの１種もしくはそれ以上を配合し、凍結乾燥法により製造することを特徴とする、前記抗生物質の安定な凍結乾燥製剤の製造方法。
【請求項６】
塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンが、アルカリ金属ハロゲン化物として提供される、請求項５記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
【請求項７】
アルカリ金属ハロゲン化物が、塩化ナトリウム、臭化ナトリウムまたはヨウ化ナトリウムである、請求項６記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
【請求項８】
アルカリ金属ハロゲン化物の含有量が、モル比にして前記抗生物質の１〜７倍量である、請求項６記載の凍結乾燥製剤の製造方法。
【請求項９】
セフタジジム五水和物、セフピロムもしくはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される両性型セフェム系抗生物質に、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンの１種もしくはそれ以上を配合することを特徴とする、前記抗生物質の凍結乾燥製剤の安定化方法。
【請求項１０】
塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンが、アルカリ金属ハロゲン化物として提供される、請求項９記載の安定化方法。
【請求項１１】
アルカリ金属ハロゲン化物が、塩化ナトリウム、臭化ナトリウムまたはヨウ化ナトリウムである、請求項１０記載の安定化方法。
【請求項１２】
アルカリ金属ハロゲン化物の含有量が、モル比にして前記抗生物質の１〜７倍量である、請求項１０記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、両性型セフェム系抗生物質の安定な凍結乾燥製剤、特に、安定性を改善するために、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンを配合した、前記抗生物質の凍結乾燥製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
セフタジジムおよびセフピロムは、グラム陽性菌および陰性菌に対して強い抗菌力を示し、医薬として有用である。セフタジジム製剤は従来、粉末充填法により製造されてきた（例えば、特許文献１参照）。しかし、粉末充填製剤は、一製剤単位当たりの充填量を均一に保つのが難しく、特に一製剤当たりの充填量が少ない場合は至難の業である。また、粉末充填製剤は、無菌の原料を用い、かつ、ゴミなどの異物が混入しないような条件下で製造する必要があるため、製造設備やコストの面で大きな問題がある。そこで、セフタジジムまたはセフピロムの製剤化にあたり、常法により凍結乾燥することを試みたが、保存安定性が悪く、時間の経過と共に力価が顕著に低下した。
【０００３】
【特許文献１】
特開昭６１−３７７２８号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は前記従来技術に鑑みてなされたものであり、両性型セフェム系抗生物質の、安定性に優れた凍結乾燥製剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕  セフタジジム五水和物、セフピロムもしくはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される両性型セフェム系抗生物質、および塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンの１種もしくはそれ以上を含有してなる、前記抗生物質の凍結乾燥製剤、
〔２〕  セフタジジム五水和物、セフピロムもしくはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される両性型セフェム系抗生物質に、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンの１種もしくはそれ以上を配合し、凍結乾燥法により製造することを特徴とする、前記抗生物質の安定な凍結乾燥製剤の製造方法、ならびに
〔３〕  セフタジジム五水和物、セフピロムもしくはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される両性型セフェム系抗生物質に、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンの１種もしくはそれ以上を配合することを特徴とする、前記抗生物質の凍結乾燥製剤の安定化方法、に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンを配合することにより、安定性に優れた両性型セフェム系抗生物質の凍結乾燥製剤（以下、単に凍乾製剤ともいう）を得ることができるという利点を有する。
【０００７】
セフピロムの医薬的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、硫酸セフピロム、硝酸セフピロム、マレイン酸セフピロム、リン酸セフピロムなどが挙げられ、それらを単独で、または２種以上混合して用いても良い。
【０００８】
塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンは、特に限定されないが、アルカリ金属との塩、例えば、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウムとして提供されるのが好ましい。なかでも、安全性に優れた塩化ナトリウムとして提供されるのが特に好ましい。
【０００９】
セフタジジム凍結乾燥製剤におけるセフタジジム五水和物の含有量は、特に限定されないが、使用時の濃度が１００〜５００μｇ（力価）／ｍｌとなる量が好ましく、２５０〜３５０μｇ（力価）／ｍｌとなる量がより好ましく、３００μｇ（力価）／ｍｌとなる量が特に好ましい。
【００１０】
セフピロム凍結乾燥製剤におけるセフピロムまたはその医薬的に許容される塩の含有量は、特に限定されないが、皮内反応用製剤として使用する場合、使用時の濃度が１００〜５００μｇ（力価）／ｍｌとなる量が好ましく、２５０〜３５０μｇ（力価）／ｍｌとなる量がより好ましく、３００μｇ（力価）／ｍｌとなる量が特に好ましい。
【００１１】
セフピロム凍結乾燥製剤におけるセフピロムまたはその医薬的に許容される塩の含有量は、特に限定されないが、静注用製剤として使用する場合、一製剤単位中、０．１〜３ｇ（力価）が好ましく、０．３〜１．５ｇ（力価）がより好ましく、０．５〜１ｇ（力価）が特に好ましい。
【００１２】
本発明の両性型セフェム系抗生物質の凍結乾燥製剤におけるアルカリ金属ハロゲン化物の含有量は、特に限定されないが、本発明における前記抗生物質の凍結乾燥製剤の安定性が良好に得られ、凍結乾燥製剤の好ましい特性を得るために、モル比にして前記抗生物質の１〜７倍量が好ましく、２〜４倍量がより好ましく、３倍量が特に好ましい。
【００１３】
本発明の凍乾製剤には、注射用製剤に一般に使用される各種の等張化剤およびｐＨ調節剤などを任意に用いることができる。
【００１４】
等張化剤としては、例えばＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、グリセリンが挙げられ、必要に応じて添加してもよい。
【００１５】
ｐＨ調節剤としては、例えばクエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられ、必要に応じて添加してもよい。
【００１６】
本発明の凍乾製剤は、セフタジジム五水和物、セフピロムもしくはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される両性型セフェム系抗生物質、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンの１種もしくはそれ以上および各種任意成分を公知の方法で添加・混合することにより得ることができる。例えば、前記抗生物質とアルカリ金属ハロゲン化物とを水性媒体にとかして混合溶液とし、目的のｐＨに調節し、冷却して−１０〜−６０℃、好ましくは−２５〜−４０℃、で数分〜１０時間急速凍結したのち、要すれば昇華熱を供給しながら、５〜７２時間０．００５〜１ｍｂに保って所定含水量になるまで水分を昇華、除去し、要すれば窒素など不活性気体または乾燥空気を充填して、密栓する方法など、常法を利用するのが好ましい。
【００１７】
この凍結乾燥には、通常、トレー凍結乾燥、バイヤル凍結乾燥などの常法を採用できる。
【００１８】
本発明の凍乾製剤は水溶性が高く、環境衛生的、無菌的製造が容易であり、粉末充填製剤のような異物混入の心配もなく、各種注射用製剤などとしても好適である。また、バルク製品の長期保存形態としても適当である。
【００１９】
無菌的に製造した製剤は、注射用水もしくは生理食塩液等に用時溶解し、常法により静脈内投与、筋肉内注射、皮内反応用などに用いることができる。
【００２０】
前記のようにして得られる本発明の凍乾製剤は、安定化されたものである。従って、本発明により、セフタジジム五水和物、セフピロムもしくはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される両性型セフェム系抗生物質に、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンから選択されるハロゲン化物イオンの１種もしくはそれ以上を配合することを特徴とする、前記抗生物質の凍結乾燥製剤の安定化方法が提供される。
【００２１】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は係る実施例のみに限定されるものではない。
【００２２】
比較例１
セフタジジム五水和物３００ｍｇ（力価）にフッ化ナトリウムを表１記載のモル比で添加し、注射用水に溶解して全量を２００ｍｌとした。孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターにてろ過した後、ろ液の０．２ｍｌをガラスアンプル（直径１０．２ｍｍ、高さ７０．２ｍｍ）に注入した。これらガラスアンプルを凍結乾燥庫内で−４０℃で凍結させた後、温度４０℃、圧力０．０７５ｍｍＨｇで２０時間乾燥させることにより、凍結乾燥物を得た。
【００２３】
実施例１
フッ化ナトリウムに代えて塩化ナトリウムを用いる以外は比較例１と同様の操作を行い、塩化物イオン含有凍結乾燥物を得た。
【００２４】
実施例２
フッ化ナトリウムに代えて臭化ナトリウムを用いる以外は比較例１と同様の操作を行い、臭化物イオン含有凍結乾燥物を得た。
【００２５】
実施例３
フッ化ナトリウムに代えてヨウ化ナトリウムを用いる以外は比較例１と同様の操作を行い、ヨウ化物イオン含有凍結乾燥物を得た。
【００２６】
上記操作により得られた比較例１および実施例１〜３のセフタジジム凍結乾燥製剤を４０℃の恒温槽で一週間保存した後、各試料中のセフタジジム量を測定した。なお、セフタジジム量は、日本薬局方記載のセフタジジム定量法（高速液体クロマトグラフ法）により測定し、冷所保管品のセフタジジム含量に対する比として求めた。結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
2004269401.tif 000002
【００２８】
表１に示されるように、比較例１の凍乾製剤は、フッ化物イオンの有無にかかわらず安定なものであるとはいえず、フッ化物イオンには安定化作用はみられない。一方、実施例１〜３の塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン含有凍乾製剤は、比較例１の凍乾製剤に比べて安定であり、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンなど、イオン半径が塩化物イオン以上であるハロゲン化物イオンには安定化作用があることがわかる。
【００２９】
そこで、安定化作用のあるハロゲン化物イオンを提供するアルカリ金属ハロゲン化物のうち、安全性の面で最も優れている塩化ナトリウムについて、詳細に検討を行った。
【００３０】
実施例４、５および比較例２
セフタジジム五水和物７５０ｍｇ（力価）に塩化ナトリウムを表２記載のモル比で添加し、注射用水に溶解して全量を５００ｍｌとした。孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターにてろ過した後、ろ液の０．２ｍｌをガラスアンプル（直径１０．２ｍｍ、高さ７０．２ｍｍ）に注入した。これらガラスアンプルを凍結乾燥庫内で−４０℃で凍結させた後、温度４０℃、圧力０．０７５ｍｍＨｇで２０時間乾燥させることにより、凍結乾燥物を得た。
【００３１】
得られたセフタジジム凍結乾燥製剤を４０℃、５０℃または６０℃の恒温槽でそれぞれ一週間または二週間保存した後、各試料中のセフタジジム量を測定した。なお、セフタジジム量は、日本薬局方記載のセフタジジム定量法（高速液体クロマトグラフ法）により測定し、保存前のセフタジジム含量に対する比として求めた。結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
2004269401.tif 000003
【００３３】
表２に示されるように、実施例４、５の塩化物イオン含有凍乾製剤は、比較例２の凍乾製剤に比べて安定なものであり、塩化物イオンには安定化作用があることがわかる。また、塩化物イオンを提供する塩化ナトリウムの量は、モル比にして主剤の２倍量添加のものより３倍量添加のもののほうが、より安定であることがわかる。
【００３４】
実施例６および比較例３
硫酸セフピロム３００ｍｇ（力価）に塩化ナトリウムを表３記載のモル比で添加し、注射用水に溶解して全量を２００ｍｌとした。孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターにてろ過した後、ろ液の０．２ｍｌをガラスアンプル（直径１０．２ｍｍ、高さ７０．２ｍｍ）に注入した。これらガラスアンプルを凍結乾燥庫内で−４０℃で凍結させた後、温度４０℃、圧力０．０７５ｍｍＨｇで２０時間乾燥させることにより、凍結乾燥物を得た。
【００３５】
実施例７
塩化ナトリウムに代えて臭化ナトリウムを用いる以外は実施例６と同様の操作を行い、臭化物イオン含有凍結乾燥物を得た。
【００３６】
上記操作により得られた実施例６、７および比較例３のセフピロム凍結乾燥製剤を４０℃の恒温槽で１０日間保存した後、各試料中のセフピロム量を測定した。なお、セフピロム量は、日本薬局方記載のセフピロム定量法（高速液体クロマトグラフ法）により測定し、冷所保管品のセフピロム含量に対する比として求めた。結果を表３に示す。
【００３７】
【表３】
2004269401.tif 000004
【００３８】
表３に示されるように、実施例６、７の塩化物イオン、臭化物イオン含有凍乾製剤は、比較例３の凍乾製剤に比べて安定なものであり、塩化物イオン、臭化物イオンには安定化作用があることがわかる。
【００３９】
製剤例
硫酸セフピロム１００ｇ（力価）及び塩化ナトリウム２８．４ｇを秤量し、注射用水に溶解して全量を１０００ｍｌとした。孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターにてろ過した後、ろ液の１０ｍｌをガラスバイアル（直径３３ｍｍ、高さ６３ｍｍ）に注入した。これらガラスバイアルを凍結乾燥庫内で−４０℃で凍結させた後、温度２０℃、圧力０．０７５ｍｍＨｇで２０時間乾燥させることにより、凍結乾燥物を得た。
【００４０】
【発明の効果】
本発明により、両性型セフェム系抗生物質の安定性に優れた凍結乾燥製剤を得ることができるという効果を奏する。