(57)【要約】【課題】経済的に有利なハロゲン化フェノール類とアクリル酸又はそのエステルを原料として、しかも触媒の回収と再使用が容易で工業的に有利なヒドロキシ桂皮酸類の製造方法を提供すること。【解決手段】ハロゲン化フェノール類と、アクリル酸又はアクリル酸エステルを、パラジウム化合物を担持した触媒の存在下で反応させることを特徴とするヒドロキシ桂皮酸類の製造方法を提供するものである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
担体にパラジウム化合物を担持してなる触媒の存在下に、一般式（Ｉ）
【化１】
2004149438.tif 000007
（式中、Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシル基、Ｘはハロゲン原子、ｎは０又は１を示す。）
で表されるハロゲン化フェノール類と、アクリル酸又はアクリル酸エステルを反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【化２】
2004149438.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ及びｎは前記と同じである。）
で表されるヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【請求項２】
触媒の担体が、ゼオライト、シリカ及び架橋ポリスチレンの中から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項１記載のヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化フェノール類が、ｐ−クロロフェノール，ｐ−沃化フェノール，２−メトキシ−４−クロロフェノール，２−メトキシ−４−ブロモフェノール又は２−メトキシ−４−沃化フェノールであることを特徴とする請求項１記載のヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【請求項４】
パラジウム化合物が、テトラアンミンパラジウム（ＩＩ）イオン〔Ｐｄ（ＮＨ３）４〕２＋、アリルパラジウムクロライドダイマー〔Ｐｄ（Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ〕２ 、酢酸パラジウム（ＩＩ）〔Ｐｄ（ＯＡｃ）２〕及びパラジウム−トリフェニルフォスフィン〔Ｐｄ−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３〕の中から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項１記載のヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【請求項５】
アクリル酸エステルが、アクリル酸と炭素数１〜８のアルコールからなるエステルであることを特徴とする請求項１記載のヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒドロキシ桂皮酸類の製造方法に関し、詳しくは、特定の触媒を用いることによりハロゲン化フェノール類とアクリル酸又はそのエステルからヒドロキシ桂皮酸類を効率よく製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒドロキシ桂皮酸類は、農医薬中間体として有用であり、さらには紫外線吸収能，ラジカル捕捉能，酸化防止能，活性酸素消去能などを有しており、抗酸化剤，農産物鮮度保持剤，抗菌剤，色素の褪色防止剤，サンスクリーン剤など幅広い分野での使用が期待される化合物であり、その応用例は数多く提案されている（例えば。特許文献１参照）。特に、紫外線吸収能，ラジカル捕捉能，酸化防止能などで優れた性能を示すためには、一般に桂皮酸構造のパラ位置に水酸基が存在するｐ−ヒドロキシ桂皮酸や４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸が有用なことは知られている。
このようなヒドロキシ桂皮酸又は４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸は、それぞれクマリン酸又はフェルラ酸として、植物に広く分布しているが、その存在量は少ない。このため、例えば米糠より加水分解工程を経て抽出する方法などが提案されている（特許文献２参照）。また、これらの合成例として、ヒドロキシ桂皮酸の例（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）や４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸の例（例えば、非特許文献３及び非特許文献４参照）は知られているが、これらの方法では、製造工程が多段にわたり、かつ収率が低いなどから望ましいものではない。
【０００３】
近年、パラジウムを触媒に用いたハライド化合物のビニル化反応（Ｈｅｃｋの方法）として、フェニルブロマイド又はフェニルイオダイドと、エチレンやスチレンなどのビニル化合物を反応した例はあるが、ヒドロキシ桂皮酸類の合成例はない。また、このＨｅｃｋの方法では一般的に、触媒と生成物の溶解性が同じであるために、パラジウム触媒の回収・再使用は困難である。
【０００４】
さらに、イオドブロムベンゼンとアクリル酸との反応（非特許文献５参照）、フェニルブロマイドとアクリル酸との反応及びｏ−イオドフェノール又はｍ−イオドフェノールとアクリル酸メチルとの反応（非特許文献６参照）、ｐ−クロロフェノールとスチレンとの反応（非特許文献７参照）などが知られている。しかしながら、これらの方法においては、やはり触媒の回収・再使用が困難である。また、最近では、活性なフロロブロモベンゼンを、パラジウム化合物をゼオライトに担持した触媒を用いて、スチレンと反応させることが提案されているが（非特許文献８参照）、この文献においては、ヒドロキシ桂皮酸類の合成例についての記載はない。
以上のように、産業上有用なヒドロキシ桂皮酸類を工業的に有利に製造する方法は未だ知られていないのが実状である。
【０００５】
【特許文献１】
特開昭６３−２８３５５２号公報
【特許文献２】
特開平５−３３１１０１号公報
【非特許文献１】
Ｅｇｅｌ；Ｂｅｒ．２０，２５２８（１８８７）
【非特許文献２】
Ｋｏｎｅｋ；Ｂｅｒ．５１，８５６（１９１８）
【非特許文献３】
Ｖｏｒｓａｔｓ；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１４５、２６５（１９３６）
【非特許文献４】
Ｐｅａｒｌ、Ｂａｙｅｒ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１６，２１９（１９５１）
【非特許文献５】
Ｊ．Ｅ．Ｐｌｅｖｙａｋ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，４０７８（１９７９）
【非特許文献６】
Ｂ．Ａ．Ｐａｔｅｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，３９０３（１９７７）
【非特許文献７】
Ｍ．Ｊｕｌｉａ他；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒ．，２７９１（１９７３）
【非特許文献８】
Ｌ．Ｄｊａｋｏｖｉｃｈ他；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３，５９９０（２００１）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような状況下、従来方法及び触媒回収の問題点を解消し、経済的に有利なハロゲン化フェノール類とアクリル酸又はそのエステルを原料として、しかも触媒の回収と再使用が容易である、工業的に有利なヒドロキシ桂皮酸類の製造方法を提供することを目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、鋭意研究の結果、ハロゲン化フェノール類とアクリル酸又はそのエステルをパラジウム化合物を担持する触媒を用いて反応させることが有効であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、担体にパラジウム化合物を担持してなる触媒の存在下に、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
2004149438.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシル基、Ｘはハロゲン原子、ｎは０又は１を示す。）
で表されるハロゲン化フェノール類と、アクリル酸又はアクリル酸エステルを反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化４】
2004149438.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ及びｎは前記と同じである。）
で表されるヒドロキシ桂皮酸類の製造方法を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明のヒドロキシ桂皮酸類の製造方法においては、原料として、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化５】
2004149438.tif 000004
【００１４】
で表されるハロゲン化フェノール類が用いられる。
この一般式（Ｉ）において、Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシル基を示す。前記低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、各種プロピル基、各種ブチル基などを好ましく挙げることができる。一方、低級アルコキシル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシル基、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、各種プロポキシ基、各種ブトキシ基などを挙げることができる。
Ｘはフッ素、塩素、臭素、沃素のハロゲン原子を示し、ｎは０又は１である。
【００１５】
前記一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化フェノール類としては、例えばｏ−クロロフェノール、ｍ−クロロフェノール、ｐ−クロロフェノール、２−メチル−４−クロロフェノール、３−メチル−４−クロロフェノール、４−メチル−３−クロロフェノール、４−メチル−２−クロロフェノール、２−メトキシ−４−クロロフェノール、３−メトキシ−４−クロロフェノール、４−メトキシ−３−クロロフェノール、４−メトキシ−２−クロロフェノールなど、及びこれらのクロロフェノール類に対応するブロモフェノール類や沃化フェノール類などを挙げることができる。これらのハロゲン化フェノール類の中で、特にｐ−クロロフェノール、ｐ−沃化フェノール、２−メトキシ−４−クロロフェノール、２−メトキシ−４−プロモフェノール及び２−メトキシ−４−沃化フェノールが好適である。
【００１６】
次に、もう一つの原料であるアクリル酸又はアクリル酸エステルのうちのアクリル酸エステルは、アクリル酸と炭素数１〜８の直鎖又は分岐アルコールからなるエステルが好ましい。具体的な化合物としては、アクリル酸メチルエステル，アクリル酸エチルエステル，アクリル酸プロピルエステル，アクリル酸ブチルエステルなどである。
一方、本発明で用いられる触媒としては、担体にパラジウム化合物が担持されていることが必要である。このような触媒を用いることにより、触媒の回収・再使用が容易であると共に、効率よくヒドロキシ桂皮酸類を製造することができる。
【００１７】
本発明で用いるパラジウム化合物は、パラジウムの酸化状態が０価又は２価の化合物が好ましく、特に好ましいものとしてテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）イオン〔Ｐｄ（ＮＨ３）４〕２＋、アリルパラジウムクロライドダイマー〔Ｐｄ（Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ〕２ 、酢酸パラジウム（ＩＩ）〔Ｐｄ（ＯＡｃ）２〕、パラジウム−トリフェニルフォスフィン〔Ｐｄ−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３〕などである。これらのパラジウム化合物は、一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
前記パラジウム化合物を担持させる担体としては、原料の細孔内への移動及び表面積を大きくするため大きな細孔を有するものが好ましく、この観点から、例えばゼオライト，シリカ，モレキュラーシーブ，架橋ポリスチレン、中でも、ゼオライトが好ましく、特にＮａＹ型ゼオライトが好適に使用される。これらは、一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の方法において用いる触媒の量は、特に制限はないが、例えば原料であるハロゲン化フェノール類１００モルに対して、パラジウムとして０．００００５〜０．０２モル、好ましくは０．００１〜０．０１モルである。また、触媒担体中には、パラジウムとして０．０５〜３質量％を含むものが好ましい。
【００１８】
本発明においては、前記ハロゲン化フェノール類とアクリル酸又はアクリル酸エステルの反応は、通常、反応を阻害しない溶媒中で行う。反応を阻害しない溶媒の例としては、１，  ４−ジオキサン；テトラヒドロフラン；ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン；四塩化炭素等の塩素化合物、ベンゼン；トルエン等の芳香族炭化水素およびジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミド等のアミド類などがある。
ハロゲン化フェノール類とアクリル酸又はそのエステルの使用割合としては特に制限はないが、通常アクリル酸又はそのエステルを、化学量論的量よりも多く用いることが好ましく、具体的にはハロゲン化フェノール類１モルに対し、アクリル酸又はそのエステルを１．１〜２．０モルの割合で用いるのが有利である。
反応温度は、通常、３０〜２００℃で、好ましくは５０〜１８０℃である。あまり高温では収率が低下する場合があり、また低温下では、反応速度が低下して実用的でない。反応圧力は、常圧で行なうことが好ましいので製造が容易で、かつ経済的にも有利である。本発明における反応は、不活性ガス、特に窒素中で行うことが好ましい。反応時間は、特に制限はないが、３０分〜１０時間程度が好ましい。
このようにして、一般式（ＩＩ）
【００１９】
【化６】
2004149438.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ及びｎは前記と同じである。）
で表されるヒドロキシ桂皮酸類が、使用する原料の種類に対応して、効率よく得られる。一般式（ＩＩ）において、Ｒ１のうちのアルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が好ましい。
本発明の方法においては、例えばハロゲン化フェノール類としてｐ−ハロゲン化フェノールを用い、これをアクリル酸と反応させた場合には、下式により、４−ヒドロキシ桂皮酸が生成する。
【００２１】
【化７】
2004149438.tif 000006
【００２２】
なお、４−ヒドロキシ桂皮酸の中でｃｉｓ体はクマリン酸（ｃｏｕｍａｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）と呼ばれ、ｔｒａｎｓ体はクマル酸（ｃｏｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）と呼ばれている。
また、２−メトキシ−４―ハロゲン化フェノールとアクリル酸とを反応させた場合には、３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸が生成する。なお、３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸はフエルラ酸（ｆｅｕｌｉｃ  ａｃｉｄ）と呼ばれている．
本発明において、反応終了後の触媒の回収は、例えば触媒を担持する担体を濾別した後、ジメチルアセトアミド、トルエン、塩化メチレンなどの溶媒で洗浄して乾燥させることにより容易に行うことができる。また、このように回収したパラジウム（化合物）担持触媒を再使用してもヒドロキシ桂皮酸類の収率は殆ど低下しないので何度も繰り返し使用することが可能である。
【００２３】
【実施例】
次に、本発明を実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。
＜触媒の調製＞
（１）〔Ｐｄ（ＮＨ３）４ 〕２＋担持ゼオライト触媒（Ａ）の調製
ＰｄＣｌ２とアンモニア水溶液から０．１モル／リットル濃度の〔Ｐｄ（ＮＨ３）４〕Ｃｌ２溶液を調製した。次にＮａＹ型ゼオライト１０．０ｇを２回蒸留した水１リットルに攪拌しながら懸濁させ、０．１モル／リットル濃度の〔Ｐｄ（ＮＨ３）４〕Ｃｌ２溶液９．５ミリリットルを滴下して、さらに室温で２４時間攪拌した。その後、イオン交換したゼオライトを濾取し、蒸留水で数回、洗浄水中に塩素イオンが検出されなくなるまで先浄した。ゼオライトを室温で乾燥させて、わずかに黄色の色がついたゼオライトを得た。このゼオライトは分析の結果、１．０質量％のＰｄを含んでいることが分かった。
【００２４】
（２）〔Ｐｄ（ＯＡｃ）２〕担持ゼオライト触媒（Ｂ）の調製
２２０．４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を、９．９ｇのＮａＹ型ゼオライトと２００ミリリットルのＴＨＦからなる懸濁液に滴下した。滴下終了後さらに室温で３日間攪拌を続けた。次に、Ｐｄ担持のゼオライトを濾取しＴＨＦで先浄した。数回洗浄して濾液の中にＰｄ化合物が含まれていないことを確認して室温で乾燥した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２を担持したゼオライトは、わずかに茶色の物質であり、分析の結果、０．６質量％のＰｄを有していることが分かった。
【００２５】
（３）〔Ｐｄ（Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ〕担持ゼオライト触媒（Ｃ）の調製
１７２ｍｇの〔Ｐｄ（Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ〕を有するＴＨＦ１０ミリリットルをＮａＹ型ゼオライト９．９ｇのＴＨＦ２００ミリリットル懸濁液に滴下し、室温で３日間攪拌を続けた。ゼオライトを濾取しＴＨＦで数回洗浄した。洗浄液にＰｄ化合物が含まれないことを確認して、濾取したゼオライトを室温で乾燥させ黄色のＰｄ錯体を担持したゼオライトを得た。分析の結果、このゼオライト中にはＰｄを０．６質量％有していることが分かった。
【００２６】
実施例１（４−ヒドロキシ桂皮酸の合成）
ｐ−ブロモフェノール１７．２９ｇ（０．１モル）、アクリル酸１０．８ｇ（０．１５モル）、酢酸ナトリウム２４．６ｇ（０．３０モル）、〔Ｐｄ（ＮＨ３）４ 〕２＋担持ゼオライト触媒（前記Ａ）２．１ｇ（０．２ミリモル）、ジメチルアセトアミド１６ミリリットルを含む混合物を窒素中１４０℃で１０時間加熱攪拌した。反応終了後、固体を濾別し、溶液中に塩酸水溶液を加え、析出した固体をエタノールで再結晶して白色固体１３．３ｇ（収率８１％）を得た。この生成物は、ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）及び核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）での分析の結果、４−ヒドロキシ桂皮酸であることを確認した。
【００２７】
実施例２（４−ヒドロキシ桂皮酸の合成）
ｐ−クロロフェノール１２．８５ｇ（０．１モル）、アクリル酸１０．８ｇ（０．１５モル）、酢酸ナトリウム２４．６（０．３０モル）、〔Ｐｄ（ＯＡｃ）２〕担持ゼオライト触媒（前記Ｂ）８．８ｇ（０．５ミリモル）、ジメチルアセトアミド１６ミリリットルを含む混合物を窒素中１７０℃で１０時間加熱攪拌した。反応終了後、固体を濾別し、溶液中に塩酸水溶液を加え、析出した固体をエタノールで再結晶して白色固体７．７０ｇ（収率４７％）を得た。この生成物は、ＧＬＣ及び  １Ｈ−ＮＭＲでの分析の結果、４−ヒドロキシ桂皮酸であることを確認した。
【００２８】
実施例３（４−ヒドロキシ桂皮酸ブチルの合成）
ｐ−ブロモフェノール１７．２９（０．１モル）、アクリル酸ブチル１９．２ｇ（０．１５モル）、酢酸ナトリウム１２．３（０．１５モル）、〔Ｐｄ（Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ〕担持ゼオライト（前記Ｃ）３．５ｇ（０．２ミリモル）、ジメチルアセトアミド１６ミリリットルを含む混合物を窒素中１４０℃で１０時間加熱攪拌した。反応終了後、固体を濾別し、溶液中に塩酸水溶液を加え、析出した固体をエタノールで再結晶して白色固体１８．９ｇ（収率８６％）を得た。この生成物は、ＧＣＬ及び  １Ｈ−ＮＭＲでの分析の結果、４−ヒドロキシ桂皮酸ブチルであることを確認した。
【００２９】
実施例４（４−ヒドロキシ桂皮酸ブチルの合成）
実施例３において、再生触媒を用いたこと以外は、実施例３と同様に行った。即ち、実施例３で用いた〔Ｐｄ（Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ〕担持ゼオライトを濾別した後、ジメチルアセトアミド、トルエン、塩化メチレンの順に洗浄して室温で乾燥させた。この回収したＰｄ化合物担持触媒を使用して、実施例３と同じ操作を繰り返し行い４−ヒドロキシ桂皮酸ブチルを合成した。その結果、４−ヒドロキシ桂皮酸ブチルの収量は１９．８ｇ（収率９０％）であった。
【００３０】
実施例５（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸の合成）
２−メトキシ−４−クロロフェノール１５．８５（０．１モル）、アクリル酸１０．８（０．１５モル）、トリブチルアミン５５．６ｇ（０．３０モル）、〔Ｐｄ（ＮＨ３）４ 〕２＋担持ゼオライト触媒（前記Ａ）１０．６４（１ミリモル）、ジメチルアセトアミド１６ミリリットルを含む混合物を窒素中１７０℃で１０時間加熱攪拌した。反応終了後、固体を濾別し、溶液中に塩酸水溶液を加え、析出した固体をエタノールで再結晶して白色固体９．３１ｇ（収率４８％）を得た。この生成物は、ＧＣＬ及び  １Ｈ−ＮＭＲでの分析の結果、３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸（フェルラ酸）であることを確認した。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、経済的に有利なハロゲン化フェノール類とアクリル酸又はそのエステルを原料として、しかも、触媒の回収と再使用が容易な方法で、ヒドロキシ桂皮酸類を製造することが可能である。したがって、各種用途への利用が期待されるヒドロキシ桂皮酸類を工業的に有利に製造することができる。