(57)【要約】【課題】優れたβセクレターゼ阻害作用、Ａβ産生・分泌・凝集阻害作用を有する新規化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）【化１】2004149429.tif 000026〔式中、Ｒ１はハロゲン原子または置換基を有していてもよい環状基を、Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基を、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｗは２価の低級炭化水素基を、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004149429.tif 000025
〔式中、Ｒ１はハロゲン原子または置換基を有していてもよい環状基を、Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基を、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｗは２価の低級炭化水素基を、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して、それぞれ置換基を有していてもよいアリール基またはヘテロアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｗがメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立して、それぞれ置換基を有していてもよいアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ３が水素原子であり、かつＷがメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がそれぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基またはヘテロアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１４員のヘテロアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項１０】
アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
βセクレターゼ阻害剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害、（ｉｖ）精神疾患または（ｖ）ミオパシーの予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１３】
アミロイドβ蛋白（１−４０）またはアミロイドβ蛋白（１−４２）の産生・分泌・凝集の阻害剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１４】
アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１５】
配列番号：９のアミノ酸配列を有し、１番目のセリン残基が最大発光波長約５６２ｎｍの蛍光ドナーで標識され、かつ９番目のリジン残基が最大吸光波長約６４４ｎｍの蛍光クエンチャーで標識されているペプチド。
【請求項１６】
（ｉ）請求項１５記載のペプチド、βセクレターゼ、被験化合物および含ＤＭＦ溶媒を混合すること、および（ｉｉ）前記（ｉ）で得られる混合液の蛍光強度を、５１０〜５６０ｎｍの範囲内の励起波長および５４０〜６３０ｎｍの範囲内の測定波長において測定することを含む、被験化合物のβセクレターゼ阻害活性測定方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたアミロイドβ蛋白産生・分泌・凝集阻害作用を有する置換アミノ化合物およびアミロイドβ蛋白に起因する疾患、例えば神経変性疾患（例、アルツハイマー病、老年性痴呆症、ダウン症、パーキンソン病など）、アミロイドアンジオパシー、脳血管障害時の神経細胞障害などの予防・治療に有効な剤等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルツハイマー病は、神経細胞変性・脱落と共に、老人斑の形成および神経原線維変化を特徴とする神経変性疾患である。アルツハイマー病に最も特徴的な老人斑は、アミロイドβ蛋白（以下、Ａβと略記することもある）を主成分として（例えば、下記の非特許文献１参照。）、生体成分が脳内に沈着したものである。アミノ酸４０または４２個からなるＡβ（以下、それぞれＡβ１−４０およびＡβ１−４２と略記する。）は、神経細胞に対して毒性を示し、神経原線維変化を惹起することが知られている。
また、家族性アルツハイマー病患者の中にはＡＰＰ（Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）遺伝子に変異が認められる場合もあり、この変異遺伝子を導入した細胞では、Ａβの産生・分泌量の増加が指摘されている（例えば、下記の非特許文献２〜４参照。）。
このため、Ａβの産生・分泌を阻害する薬剤はＡβに起因する疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症など）の予防・治療に有効である。
一方、分泌型ＡＰＰは、神経栄養因子様作用を有することが報告されている（例えば、下記の非特許文献５参照。）。かかる神経栄養因子様作用としては、（１）神経細胞の生存・維持作用、（２）シナプスの形成促進作用、（３）神経細胞死保護作用、（４）海馬での長期増強作用などが挙げられる。このため、分泌型ＡＰＰの分泌を促進する薬剤には、上記作用を介して、（１）神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、老年期痴呆、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症など）、（２）脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血など）、による、頭部外傷による、または脊髄損傷による神経障害の予防・治療に有用である。
また、下記の特許文献１には、プロテアーゼ阻害作用を有し、細胞レベルでＡβ産生阻害作用を有するペプチド誘導体が開示されている。
このＡβの産生は、その前駆体蛋白であるＡＰＰ（Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）より、βセクレターゼとγセクレターゼにより切り出される。最近、いくつかの研究所より、βセクレターゼのｃＤＮＡの単離が報告され、実体が明らかとなった（例えば、下記の非特許文献６〜８参照。）。家族性アルツハイマー病患者の中にはＡＰＰ遺伝子に変異が認められる場合もあり、この変異遺伝子を導入した細胞では、Ａβの産生・分泌量の増加が指摘されている（例えば、下記の非特許文献２〜４参照。）。したがって、特に家族性アルツハイマー病などの遺伝的にＡβに起因する疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症など）に罹患する可能性が高い患者、外傷などにより脳内でＡβ蛋白の増加を起こす患者等、脳内でＡβ蛋白の増加している患者に対して、βセクレターゼを阻害する薬剤はＡβの産生・分泌・凝集を阻害し、該疾患の予防・治療薬として有用であると考えられる。
【０００３】
一方、ピペラジン環を有するインドール化合物は、Ｘａ因子阻害剤として下記の特許文献２に、神経弛緩薬として下記の非特許文献９に、心室の原線維形成閾値を増加させる化合物として下記の非特許文献１０に、および抗菌・抗真菌として下記の非特許文献１１に開示されている。
【０００４】
【特許文献１】
欧州特許出願公開第６５２００９号明細書
【特許文献２】
国際公開第０１／０７４３６号パンフレット
【非特許文献１】
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ，１９８４年，１２２巻，ｐ．１１３１
【非特許文献２】
Ｎａｔｕｒｅ，１９９２年，３６０巻，ｐ．６７２
【非特許文献３】
Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３年，２５９巻，ｐ．５１４
【非特許文献４】
Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４年，２６４巻，ｐ．１３３６
【非特許文献５】
ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ），１９９３年，１０巻，ｐ．２４３−２５４
【非特許文献６】
Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年，２８６巻，ｐ．７３５
【非特許文献７】
Ｎａｔｕｒｅ，１９９９年，４０２巻，ｐ．５３３
【非特許文献８】
Ｎａｔｕｒｅ，１９９９年，４０２巻，ｐ．５３７
【非特許文献９】
Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，１９８３年，１７（９），ｐ．１０６６−７２
【非特許文献１０】
Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，１９８３年，１７（８），ｐ．９４０−６
【非特許文献１１】
Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，１９７９年，１３（２），ｐ．３２−５
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたβセクレターゼ阻害作用またはＡβ産生・分泌・凝集阻害作用を有する新たな化合物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、βセクレターゼ阻害作用、Ａβ産生・分泌・凝集阻害作用を有する化合物につき、種々検討した結果、以下の式（Ｉ）で表されるインドール化合物が、優れたβセクレターゼ阻害作用、Ａβ産生・分泌・凝集阻害作用を有することを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は
（１）  式（Ｉ）
【化２】
2004149429.tif 000002
〔式中、Ｒ１はハロゲン原子または置換基を有していてもよい環状基を、Ｒ２は置換基を有していてもよい環状基を、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｗは２価の低級炭化水素基を、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩、
（２）  Ｒ１およびＲ２が独立して、それぞれ置換基を有していてもよいアリール基またはヘテロアリール基である上記（１）記載の化合物、
（３）  Ｒ３が水素原子である上記（１）記載の化合物、
（４）  Ｗがメチレン基である上記（１）記載の化合物、
（５）  Ｒ１およびＲ２が独立して、それぞれ置換基を有していてもよいアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ３が水素原子であり、かつＷがメチレン基である上記（１）記載の化合物、
（６）  Ｒ１がそれぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基またはヘテロアリール基である上記（１）記載の化合物、
（７）  Ｒ２が置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１４員のヘテロアリール基である上記（１）記載の化合物、
（８）  上記（１）記載の化合物のプロドラッグ、
（９）  上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬、
（１０）  アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤である上記（９）記載の医薬、
（１１）  βセクレターゼ阻害剤である上記（９）記載の医薬、
（１２）  （ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害、（ｉｖ）精神疾患または（ｖ）ミオパシーの予防・治療剤である上記（９）記載の医薬、
（１３）  アミロイドβ蛋白（１−４０）またはアミロイドβ蛋白（１−４２）の産生・分泌・凝集の阻害剤である上記（９）記載の医薬、
（１４）  アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である上記（９）記載の医薬。
（１５）  配列番号：９のアミノ酸配列を有し、１番目のセリン残基が最大発光波長約５６２ｎｍの蛍光ドナーで標識され、かつ９番目のリジン残基が最大吸光波長約６４４ｎｍの蛍光クエンチャーで標識されているペプチド。
（１６）  （ｉ）上記（１５）記載のペプチド、βセクレターゼ、被験化合物および含ＤＭＦ溶媒を混合すること、および（ｉｉ）前記（ｉ）で得られる混合液の蛍光強度を、５１０〜５６０ｎｍの範囲内の励起波長および５４０〜６３０ｎｍの範囲内の測定波長において測定することを含む、被験化合物のβセクレターゼ阻害活性測定方法等を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本明細書中、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。
【０００９】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族環状炭化水素基、および非芳香族複素環基が挙げられる。当該「環状基」として好ましくは、アリール基、またはヘテロアリール基である。
当該「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル）等が挙げられる。好ましくは、フェニルなどである。
前記「ヘテロアリール基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を、１〜４個含む単環、２環または３環式の５〜１４員（好ましくは５〜１０員）芳香族複素環から水素原子１個を除いて形成される基等が挙げられる。当該「５〜１４員（好ましくは５〜１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが挙げられる。当該「ヘテロアリール基」として好ましくは、例えば２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−または４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、および２−または３−インドリル等である。
前記「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、炭素数３〜１０の非芳香族環状炭化水素基等が挙げられる。当該「炭素数３〜１０の非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル等が挙げられる。Ｃ３−１０シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシルを包含する。Ｃ３−１０シクロアルケニルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル、シクロオクテニルを包含する。Ｃ４−１０シクロアルカジエニルの例は、シクロヘプタジエニル、シクロペンタジエニル（例、２，４−シクロペンタジエン−１−イル）、シクロヘキサジエニル（例、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル）を包含する。
前記「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜７員の非芳香族単環式複素環基または非芳香族縮合複素環基が挙げられる。ここで、非芳香族縮合複素環基としては、例えばこれら５〜７員の非芳香族単環式複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。当該「非芳香族複素環基」の例は、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオホルホリノ、１−ピペラジニル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−３−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル、および２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イルを包含する。
【００１０】
これらの中で、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基が好ましい。一方、Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１〜４個含む５〜１４員のヘテロアリール基が好ましい。
【００１１】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアミノ基および式Ｂ１−、Ｂ１−Ｌ１−Ｂ２−または式Ｂ１−Ｌ１−Ｂ２−Ｌ２−Ｂ３−（式中、Ｂ１は置換基を有していてもよい環状基を、Ｂ２およびＢ３は独立して２価の環状基を、Ｌ１およびＬ２は独立してスペーサーまたは結合手を示す。）で示される基等が挙げられる。当該「環状基」は、このような置換基を１〜３個（好ましくは１個）有していてもよい。
Ｒ１およびＲ２で示される置換基を有していてもよい環状基の置換基としての「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における「鎖状炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル）、およびＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル）等が挙げられる。当該「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、アシル基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。当該「鎖状炭化水素基」は、このような置換基を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
当該「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）等が挙げられる。その具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
前記「アシル基」としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、Ｃ１−４アルコキシ−スルホニル基（例、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル）、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、およびモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル）、Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル）、アミノ−Ｃ１−３アルキル基、およびモノ−またはジ−Ｃ１−３アルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル基（例、ジメチルアミノ−メチル、ジメチルアミノ−エチル）等が挙げられる。当該「アミノ基」は、このような置換基を１または２個有していてもよい。
【００１２】
Ｒ１およびＲ２で示される置換基を有していてもよい環状基の置換基としての「アシル基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における「置換基」としてのアシル基と同様の基が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２で示される置換基を有していてもよい環状基の置換基としての「置換基を有していてもよいアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）等が挙げられる。当該「置換基を有していてもよいアルコキシ基」における「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における「置換基」と同様の基が挙げられる。当該「アルコキシ基」は、このような置換基を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
Ｒ１およびＲ２で示される置換基を有していてもよい環状基の置換基としての「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」における「アルキルチオ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ）等が挙げられる。当該「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」における「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における「置換基」と同様の基が挙げられる。当該「アルキルチオ基」は、このような置換基を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよい。
Ｒ１およびＲ２で示される置換基を有していてもよい環状基の置換基としての「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」と同様の基が挙げられる。当該「アミノ基」は、このような置換基を１または２個有していてもよい。
【００１３】
Ｂ１で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、飽和もしくは不飽和の脂環式単環式炭化水素、芳香族単環式炭化水素、芳香族単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の非芳香族単環式複素環（脂肪族複素環）から水素原子１個を除いて形成される基、ならびにこれらの単環から選ばれる２〜３個（好ましくは、２個）の同一または異なった環が縮合して形成する縮合環から水素原子１個を除いて形成される基が挙げられる。
当該「飽和もしくは不飽和の脂環式単環式炭化水素」としては、例えば、５〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和又は不飽和の脂環式単環式炭化水素が挙げられる。その例は、Ｃ５−８シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等）、Ｃ５−８シクロアルケン（例、１−シクロペンテン、２−シクロペンテン、３−シクロペンテン、２−シクロヘキセン、３−シクロヘキセン等）、Ｃ５−８シクロアルカジエン（例、２，４−シクロペンタジエン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン等）等を包含する。
前記「芳香族単環式炭化水素」としては、例えば、６員の芳香族単環式炭化水素（例、ベンゼン）が挙げられる。
前記「芳香族単環式複素環」としては、例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５〜８員の芳香族単環式複素環が挙げられる。その例は、５〜８員（好ましくは５〜６員）の芳香族単環式複素環（例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）を包含する。
前記「飽和もしくは不飽和の非芳香族単環式複素環（脂肪族複素環）」としては、例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５〜８員の飽和もしくは不飽和の非芳香族単環式複素環（脂肪族複素環）が挙げられる。その例は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、ピラン、オキセピン、チエピン、アゼピン等の５〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和もしくは不飽和の単環式非芳香族複素環（脂肪族複素環）、ならびに前記した芳香族単環式複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した５〜８員の非芳香族複素環を包含する。
前記「これらの単環から選ばれる２〜３個（好ましくは、２個）の同一または異なった環が縮合して形成する縮合環」としては、飽和の縮合環、部分的に不飽和結合を有する縮合環、芳香縮合環の何れであってもよい。かかる縮合環の好ましい例としては、同一または異なった２個の複素環（好ましくは、１個の複素環と１個の芳香族複素環、さらに好ましくは、同一または異なった２個の芳香族複素環）が縮合した環；１個の複素環と１個の同素環（好ましくは、１個の複素環と１個のベンゼン環、さらに好ましくは、１個の芳香族複素環と１個のベンゼン環）が縮合した環；等が挙げられ、このような縮合環の具体例としては、例えば、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン等が挙げられる。
【００１４】
Ｂ１で示される「置換基を有していてもよい環状基」おける「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。当該「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」、「アシル基」、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」、および「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として例示したものと同様の基が挙げられる。当該「環状基」はこのような置換基を１〜３個（好ましくは１個）有していてもよい。
Ｂ２およびＢ３で示される「２価の環状基」としては、例えば、Ｂ１で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」について例示した単環または縮合環から水素原子２個を除いて形成される基が挙げられる。
Ｌ１およびＬ２で示されるスペーサーとしては、例えば、直鎖部分の原子数が１〜４である２価の鎖状基が挙げられる。当該鎖状基としては、例えば、Ｃ１−４アルキレン（例、メチレン、エチレン）、Ｃ２−４アルケニレン（例、ビニレン）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、および−ＮＲ４−（式中、Ｒ４は水素またはＣ１−２アルキル基を示す）、ならびにこれらの２価の基から選択される１〜４個の同一または異なった２価の基が連結して形成される、直鎖部分の原子数が１〜４である２価の基が挙げられる。このような２価の基の例は、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−Ｏ−を包含する（方向は任意である）。
【００１５】
前記式（Ｉ）において、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。当該「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば脂肪族鎖式（非環式）炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基およびアリール基などが挙げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
当該「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。なかでも直鎖状または分枝状アルキル基が好ましい。当該アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２、２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチルなどのＣ１−７アルキルが挙げられ、なかでも、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチルなどのＣ１−５アルキルが好ましく、特にイソブチル、ネオペンチルなどが好ましい。当該アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニルが挙げられ、なかでもビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好ましい。当該アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニルが挙げられ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が特に好ましい。
前記「非芳香族環状炭化水素基」および「アリール基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としての「非芳香族環状炭化水素基」および「アリール基」と同様の基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、およびオキソ基が挙げられる。当該「炭化水素基」はこのような置換基を１〜３個有していてもよい。
【００１７】
前記式（Ｉ）において、Ｗは２価の低級炭化水素基を示す。当該「２価の低級炭化水素基」としては、直鎖状または分枝鎖状の、２価の炭素数１〜４の飽和または非飽和炭化水素基が挙げられる。当該「２価の低級炭化水素基」の例は、メチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、およびエチルエチレン等の２価の飽和炭化水素基、ならびにビニレン、およびプロピニレン等の２価の不飽和炭化水素基を包含する。なかでも、メチレンが好ましい。
【００１８】
前記式（Ｉ）において、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。当該「置換基を有していてもよいベンゼン環」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。当該「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」、「アシル基」、「置換基を有していてもよいアルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」、および「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基として例示したものと同様の基が挙げられる。なかでも好ましくは、ハロゲン原子である。当該「ベンゼン環」はこのような置換基を１〜４個（好ましくは１〜２個、さらに好ましくは１個）有していてもよい。
【００１９】
本発明で用いられる式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明で用いられる式（Ｉ）で表される化合物は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。また、本発明で用いられる式（Ｉ）で表される化合物が、コンフィグレーショナル・アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、自体公知の分離・精製手段でそれぞれを単離することができる。また、本発明で用いられる式（Ｉ）で表される化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により、（Ｓ）体、（Ｒ）体に分離することができ、各々の光学活性体ならびにラセミ体のいずれについても、本発明に包含される。
【００２０】
本発明で用いられる式（Ｉ）で表される化合物またはその塩［以下、まとめて単に化合物（Ｉ）と称することがある。］はプロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００２１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製造法を以下に示す。なお、以下の製造法で示す原料物質および中間体は、上述した式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様な塩を形成していてもよい。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示す方法によって製造することができる。
スキーム１
【化３】
2004149429.tif 000003
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｗ’は結合手あるいは２価の低級炭化水素基を示し、Ｗ’’は水素または２価の低級炭化水素基を示す。ここで、Ｗ、Ｗ’およびＷ’’は、Ｗが−Ｗ’−ＣＨＷ’’−である関係を有する。その他の記号は上記と同意義を示す。］
式（ＩＩ）であらわされる化合物またはその塩は、たとえばＣｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １９８８年、３６巻、２２４８〜２２５２頁等の公知文献に記載の方法に準じて製造することができる。
式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を、Ｒ１のボロン酸またはそのエステル体もしくは無水物と、溶媒中塩基性条件下において遷移金属触媒の存在下で反応させて製造することができる。用いる溶媒としては例えば水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。これらの溶媒は単独または必要に応じて二種またはそれ以上多種類を適当割合混合して用いてもよい。用いる塩基としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等が挙げられる。用いる遷移金属触媒としては例えばパラジウム触媒［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等］などが挙げられる。このとき式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、Ｒ１のボロン酸またはそのエステル体もしくは無水物は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられ、遷移金属触媒はは０．０１ないし１モル当量、好ましくは０．０５ないし０．２モル当量用いられる。このとき反応温度は、０ないし２００℃、好ましくは５０ないし１００℃であり、反応時間は０．５ないし４８時間好ましくは１ないし２４時間である。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩と、式（ＩＶ）で表されるピペラジン誘導体またはその塩とを用いて、還元的アミノ化反応の条件により製造することができる。還元的アミノ化反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等）アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩と、式（ＩＶ）で表されるピペラジン誘導体またはその塩とを、金属水素錯化合物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下反応することにより製造することができる。このとき式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、式（ＩＶ）で表されるピペラジン誘導体またはその塩を０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられ、金属水素錯化合物は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、０ないし２００℃、好ましくは２０ないし１００℃であり、反応時間は０．５ないし９６時間好ましくは１ないし２４時間である。
【００２２】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、スキーム２に示す方法によっても製造することができる。
スキーム２
【化４】
2004149429.tif 000004
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
式（Ｖ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と、式（ＩＶ）で表されるピペラジン誘導体またはその塩とを用いて、還元的アミノ化反応の条件により製造することができる。この反応は前記スキーム１の式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩から式（Ｉ）で表される化合物またはその塩への反応について例示したものと同様の条件等を用いる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式（Ｖ）で表される化合物またはその塩を、Ｒ１のボロン酸またはそのエステル体もしくは無水物と、溶媒中塩基性条件下において遷移金属触媒の存在下で反応させて製造することができる。この反応は前記スキーム１の式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩から式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩への反応について例示したものと同様の条件等を用いる。
【００２３】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、スキーム３に示す方法によっても製造することができる。
スキーム３
【化５】
2004149429.tif 000005
［式中、Ｒ１’はＲ１で示される置換基を有していてもよい環状基における置換基を示す。その他の記号は上記と同意義を示す。］
式（ＶＩ）であらわされる化合物またはその塩は、たとえばジャーナルオブケミカルソサイエティー、ケミカルコミュニュケイションズ  １９９３年、８９１〜８２１頁等の公知文献に記載の方法に準じて製造することができる。
式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩は、式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩と、式（ＩＶ）で表されるピペラジン誘導体またはその塩とを用いて、還元的アミノ化反応の条件により製造することができる。この反応は前記スキーム１の式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩から式（Ｉ）で表される化合物またはその塩への反応について例示したものと同様の条件等を用いる。
式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩は、式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩を、Ｒ１’のボロン酸またはそのエステル体もしくは無水物と、溶媒中塩基性条件下において遷移金属触媒の存在下で反応させて製造することができる。この反応は前記スキーム１の式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩から式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩への反応について例示したものと同様の条件等を用いる。
式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩は、前記スキーム１に示す反応の順序を入れ替えたスキーム２を用いても製造できることと同様に、スキーム３に示す反応の順序を入れ替えて製造することもできる。
上記いずれかにより得られた化合物（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３はさらに自体公知の方法によりそれぞれに置換基を導入あるいは変換することができる。
【００２４】
上記いずれかにより得られた化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００２５】
化合物（Ｉ）は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害作用、とりわけ優れたβ−セクレターゼ阻害作用を有し、さらにアミロイドβ蛋白産生・分泌・凝集阻害作用を有し、かつ毒性が低いので医薬として有用である。したがって、化合物（Ｉ）は、（１）神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症等）、（２）脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（３）記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）または（４）精神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）（５）ミオパシー（筋疾患、筋症）等の予防・治療に有用である。
また、化合物（Ｉ）は軽度認識障害（軽症記憶障害）やアミロイドアンジオパシーの予防・治療にも有用である。
化合物（Ｉ）は上記の治療・予防に他の医薬と併用してもよい。このような併用薬としては、例えばアルツハイマー病治療薬（例えばドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等のコリンエステラーゼ阻害剤やイデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬）、抗パーキンソン薬（例えばＬ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミド等）、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬（例えばリルゾール、メカセルミン、ガバペンチン等）、神経栄養因子、抗うつ薬（例えばフルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン等）、精神分裂病治療薬（例えばオランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等）、抗不安薬（例えばアルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等）、睡眠薬（例えばブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム等）、抗高脂血症薬（例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例えばカプトプリル、デラプリル、エナラプリル、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン等）、抗血小板薬（例えばチクロピジン、ヘパリン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例えばリノレン酸、アスコルビン酸、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、トコフェロール等）、ビタミン類（例えばトコフェロール、アスコルビン酸等）、性ホルモン（例えばエストロゲン、エストロン、エストラジオール等）、抗炎症薬（例えばプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、非ステロイド性抗炎症薬（例えばインドメタシン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ等）、脳循環代謝改善薬（例えばニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル等）、抗痙攣薬（例えばカルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等）およびこれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられる。
【００２６】
化合物（Ｉ）は、自体公知の手段に従って製剤化することができ、化合物（Ｉ）そのまま、あるいは薬理学的に許容される担体を製剤化工程において適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の医薬組成物中、化合物（Ｉ）の含有量は、剤全体の０．１〜１００重量％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えばアルツハイマー病治療薬として、成人（約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１回当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇであり、１日１〜数回に分けて投与することができる。
本発明の組成物の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００２７】
【実施例】
以下に、実施例、製剤例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは単なる例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００２８】
下記実施例においてＬＣ−ＭＳスペクトルは以下の条件により測定した。
測定機器：ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ−１２０  ＯＤＳ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ９０  ／  １０）、  ２．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ５  ／  ９５）、  ２．７５分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ５  ／  ９５）、２．７６分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ９０  ／  １０）、３．４５分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ９０  ／  １０）
注入量：２  μｌ、流速：０．５  ｍｌ  ／  分、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
【００２９】
下記実施例において１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは以下の条件により測定した。
測定機器：Ｇｅｍｉｎｉ−２００  （Ｖａｒｉａｎ社、２００ＭＨｚ）もしくはＭｅｒｃｕｒｙ−３００（Ｖａｒｉａｎ社、３００ＭＨｚ）
内部標準：テトラメチルシラン
【００３０】
下記実施例において分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ（ＹＭＣ社、２０  ｍｍ  ｉ．ｄ．  ｘ  ５０  ｍｍ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクルは下記のサイクル１〜３のいずれかを用いた。
サイクル１：０．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ９８  ／  ２）、  ４．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ５  ／  ９５）、７．９５分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ５  ／  ９５）、８．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ９８  ／  ２）、９．００分（Ａ液／  Ｂ液  ＝  ９８  ／  ２）
サイクル２：０．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ９０  ／  １０）、  ４．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ５  ／  ９５）、  ７．９５分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ５  ／  ９５）、８．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ９０  ／  １０）、９．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ９０  ／  １０）
サイクル３：０．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ７０  ／  ３０）、  ４．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ０  ／  １００）、  ７．９５分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ０  ／  １００）、８．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ７０  ／  ３０）、９．００分（Ａ液  ／  Ｂ液  ＝  ７０  ／  ３０）
注入量：１０００  μｌ、流速：２５  ｍｌ  ／  分、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
【００３１】
実施例１
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  四トリフルオロ酢酸塩
１）  ３−（４−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
２−ホルミル−３−ヨードインドール  （８．２  ｇ，  ３０  ｍｍｏｌ）と１，４−ベンゼン−ジホウ酸  （２ｇ，  １２  ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．７５  ｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン  （６０  ｍｌ）と２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液  （６０  ｍｌ）の混合物を８０℃で２４  時間攪拌した。反応混合物を水（６０  ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチル（５０  ｍｌ）を加え、析出物を濾取した。濾取物に対し、テトラヒドロフラン（２０  ｍｌ）とジエチルエーテル（４０  ｍｌ）を加え、超音波を２０分間あてた。析出物を濾取し、水、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテル（１  ：  ２，  ｖ  ／  ｖ）を用いて順に洗浄し、標記化合物（３．５７ｇ，  ８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．３９−７．５８  （４Ｈ，  ｍ），７．８５−７．９０  （６Ｈ，  ｍ），  ９．９５  （２Ｈ，  ｓ），  １２．１９  （２Ｈ，  ｂｒ．）．
２）  ２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  四トリフルオロ酢酸塩
３−（４−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド  （３６  ｍｇ，  １００  μｍｏｌ）と４−ピペラジンインドール  ２塩酸塩  （８２  ｍｇ，  ３００  μｍｏｌ）とトリエチルアミン（８２  ｍｌ，  ６００  μｍｏｌ）とトリアセトキシボロン酸ナトリウム  （８５  ｍｇ，  ４００  μｍｏｌ）とジクロロメタン（３  ｍｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３  ｍｌ）の混合物を室温下、２４時間攪拌した。反応系に１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液  （６  ｍｌ）とジクロロメタン（３  ｍｌ）を加え、１０分間攪拌し、有機層のみを得た後、真空下、溶媒を除去した。残渣を分取  ＨＰＬＣを用いて精製し、標記化合物（２５
ｍｇ，  ２１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ７３５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７９ｍｉｎ）
【００３２】
実施例２
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  四トリフルオロ酢酸塩（２５  ｍｇ，  ２．１  μｍｏｌ）を酢酸エチルおよび飽和重曹水に分配した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去し、標記化合物（１２  ｍｇ，  ７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８０−２．８４  （８Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．３４（８Ｈ，  ｍ），  ３．９４  （４Ｈ，  ｓ），  ６．５０−６．５２  （２Ｈ，  Ｍ），  ６．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．０２−７．２４  （１０Ｈ，  ｍ），  ７．４２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．６１  （４Ｈ，  ｓ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ８．１３  （２Ｈ，  ｂｒ），  ８．８１  （２Ｈ，  ｂｒ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ７３５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７９ｍｉｎ）
【００３３】
実施例３
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
１）  ２−（４−ブロモベンジル）−３−オキソブタン酸メチル
アセト酢酸メチルエステル  （２３．２  ｇ，  ２００  ｍｍｏｌ）と塩化トリメチルシリル  （１２６  ｍｌ，  １  ｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム  （１５０  ｇ，  １  ｍｏｌ）をアセトニトリル  （１  ｌ）に懸濁させ、氷冷下、４−ブロモベンズアルデヒド  （３７  ｇ，  ２００  ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温下、６時間攪拌し、その後、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させた後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０００  ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２０００  ｍｌ）で抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去し、オイル状の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０，  ３００  ｇ，  １−２０％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（３８．３  ｇ，  ６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１１（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ３．７１−３．７９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．３９  （２  Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  ６．６  Ｈｚ）．
２）  ３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
アニリン（１２．３  ｍｌ，  １３４  ｍｍｏｌ）と濃塩酸（７０  ｍｌ）  の混合物に、２．４５  Ｍ  ＮａＮＯ２水溶液（１４７  ｍｍｏｌ，  ６０  ｍｌ）を氷冷下、滴下した。氷冷下、１時間攪拌した後、化合物５  （３８．３  ｇ，  １３４  ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム  （２６．５  ｇ，  ４７３  ｍｍｏｌ）と氷（２５０  ｇ）のエタノール（１５０  ｍｌ）−水（６０  ｍｌ）懸濁液に注ぎ込んだ。反応系を室温下、２時間攪拌し、ジエチルエーテル（４００  ｍｌ）で二回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣に、メタノール（４００  ｍｌ）と濃硫酸（１８  ｍｌ）を加え、加温し、１６時間還流させた。反応系を室温まで冷却した後、析出物を濾取し、少量のメタノールで洗浄することにより標記化合物（１７．６  ｇ，  ４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１３−７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５７−７．６０  （３Ｈ，  ｍ）．  ８．９８  （１Ｈ，  ｂｒ）．
３）  ３−［４−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（８．２５  ｇ，  ２５  ｍｍｏｌ）とビスピナコレートジボロン  （７．１９  ｇ，  ２８．３  ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム  （７．３６  ｇ，  ７５  ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  （９１５  ｍｇ，  １．２５  ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド  （７５  ｍｌ：  反応に用いる前、窒素で置換する）の混合物を、窒素雰囲気下８０℃に加温し、３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去し、ボロン体を得た。得られたボロン体に対し、２−ホルミル−３−ヨードインドール  （１３．６  ｇ，  ５０  ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム  （２．８８  ｇ，  ２．５  ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン  （１５０  ｍｌ）と２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（１５０  ｍｌ）を順に加え、窒素雰囲気下、７０℃に加温し２４時間攪拌した。反応混合物を５０℃まで冷却した後、有機層を集めた。集めた有機層を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０，  ２５０  ｇ，  ５０％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（８．５３  ｇ，  ８６％）を粗生成物として得た。（ピナコール由来の物質が混入していた。）次の反応には、さらなる精製をせずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度７９％、ｍ／ｚ  ３９５  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．１６ｍｉｎ）
４）  ３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３−［４−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（８．５３  ｇ，  ２１．６  ｍｍｏｌと４‐ピペラジン‐１‐イル‐１Ｈ‐インドール  二塩酸塩  （５．９２  ｇ，  ２１．６  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン  （７．３  ｍｌ，  ５１．８  ｍｍｏｌ）とトリアセトキシボロン酸ナトリウム  （９．１６  ｇ，  ４３．２  ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２５０  ｍｌ）の混合物を室温下１６時間攪拌し、飽和重曹水に注ぎ込んだ。酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０，  ３００  ｇ，  ２５−７５％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（６．１  ｇ，  ４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７８−２．８３  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  ６．６Ｈｚ），  ７．０８−７．２６  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．７２  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７８−７．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．８３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．９９  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【００３４】
実施例４
（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
８０％  ＬｉＡｌＨ４  （４４８  ｍｇ，  ９．４４  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン  （７０  ｍｌ）懸濁液に対し、３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（３．７  ｇ，  ６．３８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン  （１８０  ｍｌ）溶液を緩やかに還流がおこる程度の速度で、攪拌しながら、滴下した。  反応系を５０℃に加温した後、１Ｎ  水酸化ナトリウム  水溶液（１０  ｍｌ）をゆっくりと滴下し、生じた粘性物を濾過して除去した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去し、標記化合物（３．５０  ｇ，  １００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７６−２．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２５−３．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．０４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５１−６．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  ７．２  Ｈｚ），７．０５−７．２６  （７Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５６−７．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７７−７．８６  （２Ｈ，ｍ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．８６  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【００３５】
実施例５
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（２．０  ｇ，  ３．６２  ｍｍｏｌ）と８５％ＭｎＯ２  （４．０  ｇ）をジクロロメタン（１００  ｍｌ）に懸濁させ、室温下２４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下溶媒を除去することにより標記化合物（１．３８  ｇ，  ６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７５−２．８１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５８−６．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０３−７．２６  （６Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６５−７．７９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．９０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．３５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．９９  （１Ｈ，  ｓ）．
【００３６】
実施例６
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１．０  ｇ，  １．７３  ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン  （１０  ｍｌ）と１Ｎ  水酸化ナトリウム  水溶液（１０  ｍｌ）  の混合物を７０℃に加温し、３６時間攪拌した。反応系を１Ｎ  ＨＣｌ  を用いてｐＨ５にした後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン  （３  ：  １）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去し、標記化合物（８２２  ｍｇ，  ８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．６２−２．６８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．１８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．３２−６．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９０−７．２１  （６Ｈ，  ｍ），  ７．４７−７．８０  （９Ｈ，  ｍ），  １１．００  （１Ｈ，  ｂｒ），  １１．５２  （１Ｈ，  ｂｒ），  １１．６６  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【００３７】
実施例７
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  四トリフルオロ酢酸塩
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（５５  ｍｇ，  １００  μｍｏｌ）とテトラヒドロフラン  （３  ｍｌ）とＮ−メチルピペラジン  （２０  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とトリアセトキシボロン酸ナトリウム  （８４  ｍｇ，  ４００  μｍｏｌ）の混合物を室温下４８時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水  （６  ｍｌ）とジクロロメタン  （６  ｍｌ）を加え、１０分間攪拌し有機層のみを得た後、真空下、溶媒を除去した。残渣を分取  ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標記化合物（４５  ｍｇ，  ４１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９９％、ｍ／ｚ  ６３４  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６７ｍｉｎ）
【００３８】
実施例７と同様にして以下の化合物を合成した。
【００３９】
実施例８
Ｎ−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン  酸トリフルオロ酢酸塩
収量３２  ｍｇ，  ３５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度１００％、ｍ／ｚ  ５７９  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６７ｍｉｎ）
【００４０】
実施例９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アミン  三トリフルオロ酢酸塩
収量４０  ｍｇ，  ４２％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９９％、ｍ／ｚ  ６０７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７１ｍｉｎ）
【００４１】
実施例１０
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  四トリフルオロ酢酸塩
収量４０  ｍｇ，  ３５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９６％、ｍ／ｚ  ６９６  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８０ｍｉｎ）
【００４２】
実施例１１
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  六トリフルオロ酢酸塩
収量４５  ｍｇ，  ３３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９４％、ｍ／ｚ  ６９８  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７３ｍｉｎ）
【００４３】
実施例１２
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  五トリフルオロ酢酸塩
収量４９  ｍｇ，  ３９％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９０％、ｍ／ｚ  ６９７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６７ｍｉｎ）
【００４４】
実施例１３
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  三トリフルオロ酢酸塩
収量４１  ｍｇ，  ４３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９３％、ｍ／ｚ  ６２１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６８ｍｉｎ）
【００４５】
実施例１４
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  三トリフルオロ酢酸塩
収量４３  ｍｇ，  ４５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９６％、ｍ／ｚ  ６１９  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７２ｍｉｎ）
【００４６】
実施例１５
Ｎ−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン  三トリフルオロ酢酸塩
収量３９  ｍｇ，  ３９％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９９％、ｍ／ｚ  ６４７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７７ｍｉｎ）
【００４７】
実施例１６
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  三トリフルオロ酢酸塩
収量４１  ｍｇ，  ４１％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度１００％、ｍ／ｚ  ６４９  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７２ｍｉｎ）
【００４８】
実施例１７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアミン  三トリフルオロ酢酸塩
収量２８  ｍｇ，  ２８％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９９％、ｍ／ｚ  ６５５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７７ｍｉｎ）
【００４９】
実施例１８
Ｎ−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン  三トリフルオロ酢酸塩
収量３９  ｍｇ，  ３９％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９９％、ｍ／ｚ  ６６９  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７９ｍｉｎ）
【００５０】
実施例１９
１−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−４−ピペリジンカルボキサミド三トリフルオロ酢酸塩
収量４２  ｍｇ，  ４２％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９５％、ｍ／ｚ  ６６２  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６６ｍｉｎ）
【００５１】
実施例２０
１−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−ピペリジンカルボキサミド  三トリフルオロ酢酸塩
収量４３  ｍｇ，  ４３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９４％、ｍ／ｚ  ６６２  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６８ｍｉｎ）
【００５２】
実施例２１
２−（（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  三トリフルオロ酢酸塩
収量４７  ｍｇ，  ４７％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９０％、ｍ／ｚ  ６６２  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６７ｍｉｎ）
【００５３】
実施例２２
Ｎ−（１−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−ピロリジニル）アセトアミド  三トリフルオロ酢酸塩
収量５０  ｍｇ，  ５０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９５％、ｍ／ｚ  ６６２  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６７ｍｉｎ）
【００５４】
実施例２３
Ｎ−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）エタンアミン  四トリフルオロ酢酸塩
収量４５  ｍｇ，  ４０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９２％、ｍ／ｚ  ６７０  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６８ｍｉｎ）
【００５５】
実施例２４
Ｎ−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ，１−ジメチル−４−ピペリジンアミン  四トリフルオロ酢酸塩
収量２７  ｍｇ，  ２４％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８８％、ｍ／ｚ  ６６２  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．５６ｍｉｎ）
【００５６】
実施例２５
１−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン  四トリフルオロ酢酸塩
収量２６  ｍｇ，  ２４％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９０％、ｍ／ｚ  ６４８  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６８ｍｉｎ）
【００５７】
実施例２６
Ｎ−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ，１−ジメチル−３−ピロリジンアミン  四トリフルオロ酢酸塩
収量２６  ｍｇ，  ２４％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８２％、ｍ／ｚ  ６４８  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６１ｍｉｎ）
【００５８】
実施例２７
Ｎ−（（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン  四トリフルオロ酢酸塩
収量４９  ｍｇ，  ４５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８６％、ｍ／ｚ  ６３６  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６８ｍｉｎ）
【００５９】
実施例２８
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール  三トリフルオロ酢酸塩
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５７  ｍｇ，  １００  μｍｏｌ）と４‐ピペラジン‐１‐イル‐１Ｈ‐インドール  二塩酸塩（５５  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とトリエチルアミン  （５６  μｌ，  ４００  μｍｏｌ）と１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩  （３８  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とＮ‐ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）  （２７  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とジクロロメタン  （３  ｍｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド  （３  ｍｌ）の混合物を室温下１６時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（６  ｍｌ）とジクロロメタン（６  ｍｌ）を加え、室温下１０分間攪拌し有機層のみを得た後、真空下、溶媒を除去した。残渣を分取  ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標記化合物（４９  ｍｇ，  ４５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８６％、ｍ／ｚ  ７４９  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８９ｍｉｎ）
【００６０】
実施例２９
３−（４−ブロモフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
１）  ３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
８０％  ＬｉＡｌＨ４  （４４５  ｍｇ，  ９．３８  ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ  （５０  ｍｌ）懸濁液に、３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（３．０  ｇ，  ８．９３  ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ−  テトラヒドロフラン  （３０  ｍｌ−３０ｍｌ）溶液を、ゆるやかに還流する程度の速さで滴下し、３０分間還流させた後、室温まで冷却した。水（１０  ｍｌ）を注意深くゆっくりと加えた後、粘性物を濾過して除去した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣に、８５％  二酸化マンガン  （５．０  ｇ）とジエチルエーテル  （１００  ｍｌ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下溶媒を除去することにより標記化合物（１．７８  ｇ，  ６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１９−７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．６４−７．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  ８．４Ｈｚ），  ９．１３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ）．
２）  ３−（４−ブロモフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１．５  ｇ，  ５．０  ｍｍｏｌ）と４‐ピペラジン‐１‐イル‐１Ｈ‐インドール  二塩酸塩（１．３７  ｇ，  ５．０  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．７  ｍｌ，  １２  ｍｍｏｌ）とトリアセトキシボロン酸ナトリウム  （２．１  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン  （５０  ｍｌ）の混合物を室温下１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去し、３−（４−ブロモフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドールを粗精製物として得た（２．３２  ｇ，  ９６％）。次の反応にはさらなる精製をせずに用いた。また、少量（５０  ｍｇ）を分取  ＨＰＬＣを用いて精製し、標記化合物（４４  ｍｇ，  ５８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８６％、ｍ／ｚ  ４８６  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８７ｍｉｎ）
【００６１】
実施例３０
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール
水素雰囲気下、  ３−（４−ブロモフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール（２４３  ｍｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）と１０％  パラジウム炭素  （２４  ｍｇ）のメタノール懸濁液（１０  ｍｌ）を室温下６４時間激しく攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、メタノール  −トリエチルアミン  （１０  ：  １，  ｖ  ／  ｖ）で洗浄し、濾液を減圧下除去する。残渣を分取  ＨＰＬＣを用いて精製し、標記化合物（１６６  ｍｇ，  ５２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４０７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７８ｍｉｎ）
【００６２】
実施例３１
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２’−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール  四トリフルオロ酢酸塩
１）  ３−（２’−ホルミル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル  （４．９５  ｇ，  １５  ｍｍｏｌ）とビスピナコレートジボロン  （４．３  ｇ，  １７  ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム  （４．４２  ｇ，  ４５  ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  （５４９  ｍｇ，  ０．７５  ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド  （４５  ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下８０℃に加温し、３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去し、ボロン体を得た。得られたボロン体に対し、２−ブロモベンズアルデヒド（５．５５  ｇ，  ３０  ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム  （８６７  ｍｇ，  ０．７５  ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン  （９０  ｍｌ）と２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（９０  ｍｌ）を順に加え、窒素雰囲気下、７０℃に加温し２４時間攪拌した。反応混合物を５０℃まで冷却した後、有機層を集めた。集めた有機層を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０，  ２００  ｇ，  １０−５０％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（４．５５  ｇ，  ８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１７−７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．５８  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６５−７．７２  （４Ｈ，  ｍ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  ７．８Ｈｚ），  ９．０２  （１Ｈ，  ｂｒ），  １０．１３  （１Ｈ，  ｓ）．
２）  ３−（２’−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３−（２’−ホルミル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（３．５５  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）と４‐ピペラジン‐１‐イル‐１Ｈ‐インドール  二塩酸塩  （２．７４ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン  （３．５  ｍｌ，  ２５  ｍｍｏｌ）とトリアセトキシボロン酸ナトリウム  （４．２  ｇ，  ２０  ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン  （１２０  ｍｌ）の混合物を室温下１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２００  ｇ，  ２５−５０％  酢酸エチル‐ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（４．１０  ｇ，  ７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６６−２．７０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．４４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６２  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ６．５０−６．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  ７．２Ｈｚ），  ７．００−７．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．４７  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５３−７．６０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  ７．２Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｂｒ）．
３）  （３−（２’−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
８０％  水素化リチウムアルミニウム  （９７８  ｍｇ，  ２０．６  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（６０  ｍｌ）に、３−（２’−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（４．０  ｇ，  ７．４４  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１４０  ｍｌ）をゆるやかに還流が起こる程度の速度で滴下し、１時間還流させた後、５０℃まで冷却した。１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３０  ｍｌ）を注意深くゆっくりと加え、粘性物を濾過して除去した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去し、標記化合物（３．７８  ｇ，  ９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６４−２．７１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１９−３．２４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５１−６．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  ７．０Ｈｚ），  ７．０２−７．２８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．６４  （９Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｂｒ）．
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  ５１３  ［Ｍ＋１］．
４）  ３−（２’−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
（３−（２’−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（３．８  ｇ，  ７．４１  ｍｍｏｌ）と８５％  二酸化マンガン  （８．０  ｇ）のジクロロメタン懸濁液（２００  ｍｌ）を室温下２４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチル  −ジクロロメタン  （１  ：  １，  ｖ  ／  ｖ）で洗浄し、濾液を減圧化濃縮し、標記化合物（２．９７  ｇ，  ７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６６−２．７１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２１−３．２６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５１−６．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０６−７．２７  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．６６  （５Ｈ，  ｍ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．２９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．９８  （１Ｈ，  ｓ）．
５）  ２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２’−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール  四トリフルオロ酢酸塩
３−（２’−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（５２  ｍｇ，  １００  μｍｏｌ）と４‐ピペラジン‐１‐イル‐１Ｈ‐インドール  二塩酸塩  （５５  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とトリエチルアミン  （８４  μｌ，  ６００  μｍｏｌ）とトリアセトキシボロン酸ナトリウム  （８４  ｍｇ，  ４００  μｍｏｌ）とテトラヒドロフラン  （３  ｍｌ）の混合物を室温下、１６時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（６  ｍｌ）とジクロロメタン（６  ｍｌ）を加え、室温下１０分間攪拌し有機層のみを得た後、真空下、溶媒を除去した。残渣を分取  ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標記化合物（４１  ｍｇ，  ３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ２．９５−３．４８  （８Ｈ，  ｍ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ６．２８−６．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ６．８１−６．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．１７  （５Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．７９  （１０Ｈ，  ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度１００％、ｍ／ｚ  ６９６  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７１ｍｉｎ）
【００６３】
実施例３２
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−チエニル）フェニル）−１Ｈ−インドール２−ブロモベンズアルデヒドのかわりに３−ブロモチオフェン‐２−カルボキシアルデヒドを原料に用い、実施例３１と同様にして標記化合物を合成した。
収量  ３８  ｍｇ，  ３３％
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．０１−３．５８  （８Ｈ，  ｍ），  ４．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．２６−６．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ６．８７−６．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．１６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．７６  （８Ｈ，  ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度１００％、ｍ／ｚ  ７０２  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７１ｍｉｎ）
【００６４】
実施例３３
４’−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸エチル
１）  ４’−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸エチル
３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（４．５  ｇ，  １５  ｍｍｏｌ）とビスピナコレートジボロン  （４．３  ｇ，  １７  ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム  （４．４２  ｇ，  ４５  ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  （５４９  ｍｇ，  ０．７５  ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド  （４５  ｍｌ  ：  反応に用いる前、窒素で置換する）の混合物を、窒素雰囲気下８０℃に加温し、３６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去し、ボロン体を得た。得られたボロン体に対し、２−ヨード安息香酸エチルエステル  （８．２８  ｇ，  ３０  ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム  （８６７  ｍｇ，  ０．７５  ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン  （９０  ｍｌ）と２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（９０  ｍｌ）を順に加え、窒素雰囲気下、７０℃に加温し２４時間攪拌した。反応混合物を５０℃まで冷却した後、有機層を集める。集めた有機層を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０，  ２００  ｇ，  １０−２０％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（２．０１  ｇ，  ３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），  ７．１９−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．６５  （８Ｈ，  ｍ），  ７．８３−７．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ９．０６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．９２  （１Ｈ，  ｂｒ）．
２）  ４’−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸エチル
４’−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸エチル（１．９８  ｇ，  ５．３６  ｍｍｏｌ）と４‐ピペラジン‐１‐イル‐１Ｈ‐インドール  二塩酸塩  （１．４７  ｇ，  ５．３６  ｍｏｌ）とトリエチルアミン  （１．８８  ｍｌ，  １３．４  ｍｍｏｌ）とトリアセトキシボロン酸ナトリウム  （２．２７  ｇ，  １０．７  ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン  （６０  ｍｌ）の混合物を室温下、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０，２００  ｇ，  ２５−５０％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（２．１１  ｇ，  ７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．０２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ），  ２．７３−２．７８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０８−４．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５０−６．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  ７．２Ｈｚ），  ７．０４−７．２４  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．５８  （８Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．８２−７．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．７７  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【００６５】
実施例３４
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−２−チオフェンカルボン酸エチル
１）  ３−（４−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−２−チオフェンカルボン酸エチル
２−ヨード安息香酸エチルエステルのかわりに、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例３３の１）と同様の方法で、標記化合物（１．７  ｇ，  ３０％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２３−１．３２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １４．４Ｈｚ），  ７．１６−７．６４  （９Ｈ，  ｍ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  ８．１Ｈｚ），  ９．１０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．９２  （１Ｈ，  ｓ）．
２）  ３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−２−チオフェンカルボン酸エチル
３−（４−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−２−チオフェンカルボン酸エチルを用い、実施例３３の２）と同様の方法で、標記化合物（１．０４  ｇ，  ４２％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．７２−２．７９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．３３  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １４．４Ｈｚ），  ６．４８−６．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  ６．９Ｈｚ），  ７．０６−７．２３  （７Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．５４−７．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．８２  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【００６６】
実施例３５
（４’−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−２−イル）メタノール
８０％  水素化リチウムアルミニウム  （４７４  ｍｇ，  １０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（３０  ｍｌ）に、４’−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸エチル（２．０  ｇ，  ３．６１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７０  ｍｌ）をゆるやかに還流が起こる程度の速度で滴下し、１時間還流させた後、５０℃まで冷却した。１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３０  ｍｌ）を注意深くゆっくりと加え、粘性物を濾過して除去した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去し、標記化合物（１．８３  ｇ，  ９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６０−２．７１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１９−３．２４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５１−６．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  ８．０Ｈｚ），  ７．０２−７．２９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．６４  （９Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【００６７】
実施例３６
（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−２−チエニル）メタノール
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−２−チオフェンカルボン酸エチルを用い、実施例５２と同様の方法で、標記化合物（８５８  ｍｇ，  ９５％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７６−２．８５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．３１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９４  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５０−６．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  ６．６Ｈｚ），  ７．０９−７．２６  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （４Ｈ，  ｓ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．８８  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【００６８】
実施例３７
４’−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボアルデヒド
（４’−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１’−ビフェニル−２−イル）メタノール（１．８３  ｇ，  ３．５８  ｍｍｏｌ）と８５％  二酸化マンガン  （９．０  ｇ）のジクロロメタン懸濁液（１００  ｍｌ）を室温下４８時間攪拌する。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチル  −ジクロロメタン  （１  ：  １，  ｖ  ／  ｖ）で洗浄し、濾液を減圧化濃縮し、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０，  ５０  ｇ，  ２５−５０％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１９７  ｍｇ，  １１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７８−２．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２５−３．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  ７．０Ｈｚ），  ７．０４−７．２９  （６Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．７８  （９Ｈ，  ｍ），  ８．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．０Ｈｚ，  ７．８Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｂｒ），８．９３  （１Ｈ，  ｂｒ），  １０．１５  （１Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ｍ／ｚ  ５１１  ［Ｍ＋１］．
【００６９】
実施例３８
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−２−チオフェンカルボアルデヒド）
（３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−２−チエニル）メタノールを用い、実施例５４と同様の方法で、標記化合物（３７２  ｍｇ，  ４７％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７６−２．８１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２９−３．３４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５２−６．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  ６．６Ｈｚ），  ７．０６−７．８０  （１３Ｈ，ｍ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．８８  （１Ｈ，  ｂｒ），  １０．０３  （１Ｈ，  ｓ）．
【００７０】
実施例３９
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド  二トリフルオロ酢酸塩
３−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５７  ｍｇ，  １００  μｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１１  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とトリエチルアミン  （２８  μｌ，  ２００  μｍｏｌ）と１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩  （３８  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とＮ‐ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）  （２７  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とジクロロメタン  （３  ｍｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド  （３  ｍｌ）の混合物を室温下１６時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（６  ｍｌ）とジクロロメタン（６  ｍｌ）を加え、室温下１０分間攪拌し有機層のみを得た後、真空下、溶媒を除去した。残渣を分取  ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標記化合物（２９  ｍｇ，  ３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．００−３．６６  （８Ｈ，  ｍ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．６Ｈｚ，  ３．０Ｈｚ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．０５−７．１８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９−７．５７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６４−７．７２  （５Ｈ，  ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ５６５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８３ｍｉｎ）
【００７１】
実施例４０
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール
２−ｆｏｒｍｙｌ−３−ｉｏｄｏｉｎｄｏｌｅ  （２．７１  ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）と４‐ピペラジン‐１‐イル‐１Ｈ‐インドール  二塩酸塩  （２．７４  ｇ，  １０  ｍｏｌ）とトリエチルアミン  （５．６２  ｍｌ，  ４０  ｍｍｏｌ）とトリアセトキシボロン酸ナトリウム  （４．２３  ｇ，  ２０  ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン  （２００  ｍｌ）の混合物を室温下、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣に酢酸エチル（２０  ｍｌ）とヘキサン（４０  ｍｌ）を加え、スパーテルでよくほぐし超音波に１０分間あてた。固形物を濾取し、少量の溶媒（酢酸エチル−ヘキサン，  ２  ：  １，  ｖ  ／  ｖ）で洗浄し、標記化合物（３．３７  ｇ，  ７４％）を得た。
【００７２】
実施例４１
３−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アニリン  三トリフルオロ酢酸塩
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール（４６  ｍｇ，  １００  μｍｏｌ）と３−アミノベンゼンボロン酸  （２８  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム  （５．８  ｍｇ，  ５  μｍｏｌ）とジメトキシエタン  （６００  μｌ）と２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（６００  μｌ）を順に加え、窒素雰囲気下、７０℃に加温し２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（３  ｍｌ）とジクロロメタン（３  ｍｌ）を加え、室温下１０分間攪拌し有機層のみを得た後、真空下、溶媒を除去した。残渣を分取  ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標記化合物（２．８  ｍｇ，  ４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８１％、ｍ／ｚ  ４２２  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．４５ｍｉｎ）
【００７３】
実施例４１と同様にして以下の化合物を合成した。
【００７４】
実施例４２
Ｎ−（３−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）アセトアミド  二トリフルオロ酢酸塩
収量４．３  ｍｇ，  ６％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９５％、ｍ／ｚ  ４６４  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６６ｍｉｎ）
【００７５】
実施例４３
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１０．１  ｍｇ，  １４％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８０％、ｍ／ｚ  ４７５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９５ｍｉｎ）
【００７６】
実施例４４
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量７．８  ｍｇ，  １１％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８７％、ｍ／ｚ  ４９１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９６ｍｉｎ）
【００７７】
実施例４５
３−（４−（エチルチオ）フェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１２．７  ｍｇ，  １９％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８６％、ｍ／ｚ  ４６７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９５ｍｉｎ）
【００７８】
実施例４６
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量７．４  ｍｇ，  １０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９１％、ｍ／ｚ  ４８５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６７ｍｉｎ）
【００７９】
実施例４７
３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１０．３  ｍｇ，  １４％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９０％、ｍ／ｚ  ４８３  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．００ｍｉｎ）
【００８０】
実施例４８
Ｎ−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン  三トリフルオロ酢酸塩
収量６．０ｍｇ，  ８％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９０％、ｍ／ｚ  ４５０  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．５４ｍｉｎ）
【００８１】
実施例４９
３−（４−エチルフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１０．２ｍｇ，  １５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ４３５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９３ｍｉｎ）
【００８２】
実施例５０
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量２１ｍｇ，  ２７％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ５４３  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．０３ｍｉｎ）
【００８３】
実施例５１
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１７．８ｍｇ，  ２６％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ４７５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９６ｍｉｎ）
【００８４】
実施例５２
３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１９．７ｍｇ，  ２８％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度１００％、ｍ／ｚ  ４７５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９６ｍｉｎ）
【００８５】
実施例５３
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１０．３ｍｇ，  １５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度１００％、ｍ／ｚ  ４５７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９３ｍｉｎ）
【００８６】
実施例５４
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１２．４ｍｇ，  １９％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９９％、ｍ／ｚ  ４１３  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７９ｍｉｎ）
【００８７】
実施例５５
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１３．５ｍｇ，  ２２％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４１３  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７９ｍｉｎ）
【００８８】
実施例５６
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール  三トリフルオロ酢酸塩
収量１３．６ｍｇ，  １８％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９１％、ｍ／ｚ  ４３８  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７１ｍｉｎ）
【００８９】
実施例５７
３−（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  四トリフルオロ酢酸塩
収量２５．１ｍｇ，  ２７％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ４６９  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６８ｍｉｎ）
【００９０】
実施例５８
３−（２，４−ビス（ベンジロキシ）−５−ピリミジニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  四トリフルオロ酢酸塩
収量１７．４ｍｇ，  １６％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８０％、ｍ／ｚ  ６２１  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．０１ｍｉｎ）
【００９１】
実施例５９
３−（４−（ベンジロキシ）フェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１２．２ｍｇ，  １６％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９６％、ｍ／ｚ  ５１３  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９９ｍｉｎ）
【００９２】
実施例６０
３−（３−クロロフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１３．７ｍｇ，  ２１％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９０％、ｍ／ｚ  ４４１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８８ｍｉｎ）
【００９３】
実施例６１
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１３．４ｍｇ，  １８％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度１００％、ｍ／ｚ  ４７５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９２ｍｉｎ）
【００９４】
実施例６２
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１１．３ｍｇ，  １５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ４９０  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９４ｍｉｎ）
【００９５】
実施例６３
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール（４６  ｍｇ，  １００  μｍｏｌ）と２−メチルベンゼンボロン酸（２７  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム  （５．８  ｍｇ，  ５  μｍｏｌ）とジメトキシエタン  （６００  μｌ）と２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（６００  μｌ）を順に加え、窒素雰囲気下、７０℃に加温し２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（３  ｍｌ）とジクロロメタン（３  ｍｌ）を加え、室温下１０分間攪拌し有機層のみを得た後、真空下、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０，  ６  ｇ，  １０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、さらに、分取  ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標記化合物（６．５  ｍｇ，  １０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４２１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８４ｍｉｎ）
【００９６】
実施例６３と同様にして以下の化合物を合成した。
【００９７】
実施例６４
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１５．４ｍｇ，  ２３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９１％、ｍ／ｚ  ４３７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７９ｍｉｎ）
【００９８】
実施例６５
１−（２−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）エタンオン  二トリフルオロ酢酸塩
収量３．７ｍｇ，  ５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４４９  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７４ｍｉｎ）
【００９９】
実施例６６
（２Ｅ）−３−（２−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）アクリル酸メチル  二トリフルオロ酢酸塩
収量２．４ｍｇ，  ３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ４９１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８４ｍｉｎ）
【０１００】
実施例６７
２−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゼンカルボン酸エチル  二トリフルオロ酢酸塩
収量２．１ｍｇ，  ３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９４％、ｍ／ｚ  ４７９  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８２ｍｉｎ）
【０１０１】
実施例６８
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量７．５ｍｇ，  １１％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９４％、ｍ／ｚ  ４５２  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８１ｍｉｎ）
【０１０２】
実施例６９
（２Ｅ）−３−（３−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）アクリル酸メチル  二トリフルオロ酢酸塩
収量５．１ｍｇ，  ９％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９５％、ｍ／ｚ  ４９１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８５ｍｉｎ）
【０１０３】
実施例７０
３−（４−フルオロフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１６．９ｍｇ，  ２６％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９２％、ｍ／ｚ  ４２５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８２ｍｉｎ）
【０１０４】
実施例７１
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１４．３ｍｇ，  ２２％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４２１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８７ｍｉｎ）
【０１０５】
実施例７２
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１４．９ｍｇ，  ２２％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４５３  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８１ｍｉｎ）
【０１０６】
実施例７３
３−（４−エトキシフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１４．８ｍｇ，  ２２％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９９％、ｍ／ｚ  ４５１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８７ｍｉｎ）
【０１０７】
実施例７４
１−（４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）エタンオン  二トリフルオロ酢酸塩
収量９．１ｍｇ，  １３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ４４９  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７４ｍｉｎ）
【０１０８】
実施例７５
３−（４−クロロフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量６．５ｍｇ，  １０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４４１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８９ｍｉｎ）
【０１０９】
実施例７６
４−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル  二トリフルオロ酢酸塩
収量９．５ｍｇ，  １４％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ４３２  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７７ｍｉｎ）
【０１１０】
実施例７７
３−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量６．９ｍｇ，  １０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９４％、ｍ／ｚ  ４６３  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８４ｍｉｎ）
【０１１１】
実施例７８
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−ｙｌ）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量８．０ｍｇ，  ９８％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４５１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７９ｍｉｎ）
【０１１２】
実施例７９
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１７．７ｍｇ，  ２７％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９２％、ｍ／ｚ  ４４６  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８８ｍｉｎ）
【０１１３】
実施例８０
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ，１’Ｈ−３，５’−ビインドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１２．３ｍｇ，  １８％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９９％、ｍ／ｚ  ４４６  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７３ｍｉｎ）
【０１１４】
実施例８１
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール  三トリフルオロ酢酸塩
収量２．７ｍｇ，  ４％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８０％、ｍ／ｚ  ４０８  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．３２ｍｉｎ）
【０１１５】
実施例８２
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール  三トリフルオロ酢酸塩
収量７．６ｍｇ，  １０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９１％、ｍ／ｚ  ４０８  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．３４ｍｉｎ）
【０１１６】
実施例８３
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−イソブチルフェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量２０．６ｍｇ，  ３０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９２％、ｍ／ｚ  ４６３  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．０４ｍｉｎ）
【０１１７】
実施例８４
３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量６．８ｍｇ，  １０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８１％、ｍ／ｚ  ４６３  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９２ｍｉｎ）
【０１１８】
実施例８５
３−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量３１．５ｍｇ，  ４４％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９４％、ｍ／ｚ  ４８９  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．１２ｍｉｎ）
【０１１９】
実施例８６
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１４．４ｍｇ，  ２２％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４３７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８０ｍｉｎ）
【０１２０】
実施例８７
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量２６．６ｍｇ，  ４０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４３７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８０ｍｉｎ）
【０１２１】
実施例８８
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（３−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−インドール  三トリフルオロ酢酸塩
３−（４−ブロモフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩（４９  ｍｇ，  １００  μｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸  （５０  ｍｇ，  ４００  μｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム  （５．８  ｍｇ，  ５  μｍｏｌ）とジメトキシエタン  （６００  μｌ）と２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（６００  μｌ）を順に加え、窒素雰囲気下、７０℃に加温し１２０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（３  ｍｌ）とジクロロメタン（３  ｍｌ）を加え、室温下１０分間攪拌し有機層のみを得た後、真空下、溶媒を除去した。残渣を分取  ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標記化合物（５．０  ｍｇ，  ６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８５％、ｍ／ｚ  ４８４  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．５０ｍｉｎ）
【０１２２】
実施例８９
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−インドール  三トリフルオロ酢酸塩
３−ピリジンボロン酸のかわりに４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を用いて実施例８８と同様にして標記化合物（２５．８  ｍｇ，  ３０％）を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度８１％、ｍ／ｚ  ５１４  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８７ｍｉｎ）
【０１２３】
実施例９０
３−（２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゼンカルボン酸  二トリフルオロ酢酸塩
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール（９２  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）と３−カルボキシエチルベンゼンボロン酸  （７６  ｍｇ，  ４００  μｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム  （１２  ｍｇ，  １０  μｍｏｌ）とジメトキシエタン  （２  ｍｌ）と２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（２  ｍｌ）を順に加え、窒素雰囲気下、７０℃に加温し７２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（６  ｍｌ）とジクロロメタン（６  ｍｌ）を加え、室温下１０分間攪拌し有機層のみを得た後、真空下、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０，  ６  ｇ，  １０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、さらに、分取  ＨＰＬＣを用いて精製し、カップリング化合物を得た。これに、テトラヒドロフラン  （２  ｍｌ）と１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２  ｍｌ）を加え、７０℃に加温し７２時間攪拌した後、減圧下溶媒を除去した。残渣を分取  ＨＰＬＣを用いて精製し、標記化合物（１０．７  ｍｇ，  １６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ４５１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６９ｍｉｎ）
【０１２４】
実施例９１
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
１）  ６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
８０％  水素化リチウムアルミニウム  （７４９  ｍｇ，  １５．８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（８０  ｍｌ）に、６−メトキシインドール−２−カルボン酸メチルエステル  （３．０  ｇ，  １４．６  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０  ｍｌ）をゆるやかに還流が起こる程度の速度で滴下し、３０分間還流させた後、５０℃まで冷却した。水  （１６０  ｍｌ）を注意深くゆっくりと加え、粘性物を濾過して除去した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣に８５％  二酸化マンガン  （９．０  ｇ）とジエチルエーテル  （１８０  ｍｌ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧化濃縮し、溶媒を除去し、標記化合物（１．７７  ｇ，  ６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ６．８２−６．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５８−７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ９．７３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．７４  （１Ｈ，  ｓ）．
２）  ３−ヨード−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１．５  ｇ，  ８．５６  ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．７３  ｇ，  ３０．８  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド懸濁液（１６  ｍｌ）に、ヨウ素（２．１７ｇ，  ８．５６  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（２  ｍｌ）を氷冷下、３０分間かけて加える。混合物を室温下２時間攪拌し、硫酸水素ナトリウム  （２  ｇ）と２５％アンモニア水（２５  ｍｌ）を含む水（２８０  ｍｌ）に注ぎ込んだ。析出物を濾取して水で洗浄し、標記化合物（２．３８  ｇ，  ９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．１Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．１Ｈｚ，  ９．０Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ９．２０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．７１  （１Ｈ，  ｓ）．
３）  ２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
３−ヨード−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（９０３  ｍｇ，  ３  ｍｍｏｌ）と４‐ピペラジン‐１‐イル‐１Ｈ‐インドール  二塩酸塩  （８２３  ｍｇ，  ３  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン  （１  ｍｌ，  ７．２  ｍｍｏｌ）とトリアセトキシボロン酸ナトリウム  （１．２７  ｇ，  ６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン  （３０  ｍｌ）の混合物を室温下、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ６０，  ３０  ｇ，  ２５−１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（８４８  ｍｇ，  ５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７６−２．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  ６．９Ｈｚ），  ６．７９−６．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．７３  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【０１２５】
実施例９２
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
１）  ４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
６−メトキシインドール−２−カルボン酸メチルエステルのかわりに４−メトキシインドール−２−カルボン酸メチルエステルを原料に用い、実施例９１‐１）と同様の方法で、標記化合物（１．３７  ｇ，  ８０％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ７．０３−７．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ９．３５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．７９  （１Ｈ，  ｓ）．
２）  ３−ヨード−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを用い、実施例９１‐２）と同様の方法で、標記化合物（１．６  ｇ，  ８５％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．６Ｈｚ，  ８．４Ｈｚ），  ７．２６−７．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ９．３８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．７７  （１Ｈ，  ｓ）．
３）  ２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
３−ヨード−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを用い、実施例９１‐３）と同様の方法で、標記化合物（６３４  ｍｇ，  ４３％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７６−２．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ６．５２−６．６０  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９８−７．１６  （５Ｈ，  ｍ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．８５  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【０１２６】
実施例９３
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
１）  ５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
６−メトキシインドール−２−カルボン酸メチルエステルのかわりに５−メトキシインドール−２−カルボン酸メチルエステルを原料に用い、実施例９１‐１）と同様の方法で、標記化合物（３．５６  ｇ，  ７８％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ７．０６−７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  ２．１Ｈｚ），  ７．３６−７．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ９．３２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．８１  （１Ｈ，  ｓ）．
２）  ３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを用い、実施例９１−２）と同様の方法で、標記化合物（２．３６  ｇ，  ９１％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ９．０Ｈｚ），  ７．２６−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ９．２８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．７９  （１Ｈ，  ｓ）．
３）  ２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを用い、実施例９１‐３）と同様の方法で、標記化合物（８０４  ｍｇ，  ５５％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７７−２．８０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ６．５４−６．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５８−６．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  ６．９Ｈｚ），  ６．８５−６．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０６−７．２６  （５Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．７６  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【０１２７】
実施例９４
５−フルオロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール
１）  ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
６−メトキシインドール−２−カルボン酸メチルエステルのかわりに５−フルオロインドール−２−カルボン酸メチルエステルを原料に用い、実施例９１‐１）と同様の方法で、標記化合物（３．６８  ｇ，  ８１％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９１−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ９．３８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．８５  （１Ｈ，  ｓ）．
２）  ５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを用い、実施例９１−２）と同様の方法で、標記化合物（２．５３  ｇ，  ９３％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１８−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ９．３０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ）．
３）  ５−フルオロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール
５−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを用い、実施例９１‐３）と同様の方法で、標記化合物（８４４  ｍｇ，  ５９％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７７−２．８１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．３１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  ６．９Ｈｚ），  ６．９２−６．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．２６  （５Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．８７  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【０１２８】
実施例９５
５−クロロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール
１）  ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
６−メトキシインドール−２−カルボン酸メチルエステルのかわりに５−クロロインドール−２−カルボン酸メチルエステルを原料に用い、実施例９１‐１）と同様の方法で、標記化合物（２．７２  ｇ，  ６８％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４−７．３９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  １．８Ｈｚ），  ９．１０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．８６  （１Ｈ，  ｓ）．
２）  ５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを用い、実施例９１−２）と同様の方法で、標記化合物（２．２４  ｇ，  ８８％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．２３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．８３  （１Ｈ，  ｓ）．
３）  ５−クロロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを原料に用い、実施例９１‐３）と同様の方法で、標記化合物（９６８  ｍｇ，  ６６％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．７７−２．８２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．５２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５３−６．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５８−６．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．３９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．９２  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【０１２９】
実施例９６
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（４９  ｍｇ，  １００  μｍｏｌ）と３，４−ジクロロベンゼンボロン酸  （３８  ｍｇ，  ２００  μｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム  （５．８  ｍｇ，  ５  μｍｏｌ）とジメトキシエタン  （１．２  ｍｌ）と２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（１．２  ｍｌ）を順に加え、窒素雰囲気下、７０℃に加温し２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（３  ｍｌ）とジクロロメタン（３  ｍｌ）を加え、室温下１０分間攪拌し有機層のみを得た後、真空下、溶媒を除去した。残渣を分取  ＨＰＬＣを用いて精製することにより、標記化合物（１３．５  ｍｇ，  １８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．００ｍｉｎ）
【０１３０】
実施例９６と同様にして以下の化合物を合成した。
【０１３１】
実施例９７
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−６−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量７．２ｍｇ，  １０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９２％、ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９７ｍｉｎ）
【０１３２】
実施例９８
３−（４−（ベンジロキシ）フェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１．９ｍｇ，  ２％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ５４３  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．０１ｍｉｎ）
【０１３３】
実施例９９
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−６−メトキシ−３−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量９．４ｍｇ，  １３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９５％、ｍ／ｚ  ５１５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６７ｍｉｎ）
【０１３４】
実施例１００
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−６−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量８．７ｍｇ，  １３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ４３７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８２ｍｉｎ）
【０１３５】
実施例１０１
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−４−メトキシ−１Ｈ−インドールを用いて実施例９６と同様の方法で標記化合物（１３．８  ｍｇ，  １９％）を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９８％、ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９７ｍｉｎ）
【０１３６】
実施例１０１と同様にして以下の化合物を合成した。
【０１３７】
実施例１０２
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１１．２ｍｇ，  １５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９０％、ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９５ｍｉｎ）
【０１３８】
実施例１０３
３−（４−（ベンジロキシ）フェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量２．３ｍｇ，  ３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度１００％、ｍ／ｚ  ５４３  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９９ｍｉｎ）
【０１３９】
実施例１０４
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−４−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１８．８ｍｇ，  ２５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９４％、ｍ／ｚ  ４３７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８１ｍｉｎ）
【０１４０】
実施例１０５
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−５−メトキシ−１Ｈ−インドールを用いて実施例９６と同様の方法で標記化合物（１３．９  ｍｇ，  １９％）を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９５％、ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９７ｍｉｎ）
【０１４１】
実施例１０５と同様にして以下の化合物を合成した。
【０１４２】
実施例１０６
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−５−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量９．７ｍｇ，  １３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９２％、ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９２ｍｉｎ）
【０１４３】
実施例１０７
３−（４−（ベンジロキシ）フェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１２．１ｍｇ，  １６％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９６％、ｍ／ｚ  ５４３  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９９ｍｉｎ）
【０１４４】
実施例１０８
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−５−メトキシ−３−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１４．７ｍｇ，  ２０％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９３％、ｍ／ｚ  ５１５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．６６ｍｉｎ）
【０１４５】
実施例１０９
２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−５−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１１．９ｍｇ，  １８％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度１００％、ｍ／ｚ  ４３７  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８２ｍｉｎ）
【０１４６】
実施例１１０
３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
５−フルオロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドールを用いて実施例９６と同様の方法で標記化合物（１５．３  ｍｇ，  ２１％）を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ４９３  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．０２ｍｉｎ）
【０１４７】
実施例１１０と同様にして以下の化合物を合成した。
【０１４８】
実施例１１１
５−フルオロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１４ｍｇ，  １９％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９５％、ｍ／ｚ  ４９３  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．００ｍｉｎ）
【０１４９】
実施例１１２
３−（４−（ベンジロキシ）フェニル）−５−フルオロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１８．５ｍｇ，  ２４％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ５３１  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．０５ｍｉｎ）
【０１５０】
実施例１１３
５−フルオロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１０．２ｍｇ，  １４％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９０％、ｍ／ｚ  ５０３  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７０ｍｉｎ）
【０１５１】
実施例１１４
５−フルオロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１４．４ｍｇ，  ２２％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９５％、ｍ／ｚ  ４２５  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．８５ｍｉｎ）
【０１５２】
実施例１１５
５−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
５−クロロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドールを用いて実施例９６と同様の方法で標記化合物（１３．２  ｍｇ，  １８％）を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９９％、ｍ／ｚ  ５０９  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．１２ｍｉｎ）
【０１５３】
実施例１１５と同様にして以下の化合物を合成した。
【０１５４】
実施例１１６
５−クロロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１１．４ｍｇ，  １５％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ５０９  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．０８ｍｉｎ）
【０１５５】
実施例１１７
３−（４−（ベンジロキシ）フェニル）−５−クロロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量２４．７ｍｇ，  ３２％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９３％、ｍ／ｚ  ５４７  （Ｍ＋１）  （保持時間：２．１０ｍｉｎ）
【０１５６】
実施例１１８
５−クロロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１３．６ｍｇ，  １８％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９９％、ｍ／ｚ  ５１９  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．７０ｍｉｎ）
【０１５７】
実施例１１９
５−クロロ−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール  二トリフルオロ酢酸塩
収量１５．５ｍｇ，  ２３％
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）分析：純度９７％、ｍ／ｚ  ４４１  （Ｍ＋１）  （保持時間：１．９２ｍｉｎ）
【０１５８】
実施例１〜１１９の化合物の構造式を次表に示す。
【表１】
2004149429.tif 000006
【表２】
2004149429.tif 000007
【表３】
2004149429.tif 000008
【表４】
2004149429.tif 000009
【表５】
2004149429.tif 000010
【表６】
2004149429.tif 000011
【表７】
2004149429.tif 000012
【表８】
2004149429.tif 000013
【表９】
2004149429.tif 000014
【０１５９】
2004149429.tif 000015
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、錠剤機により打錠し、錠剤を得た。
【０１６０】
実験例１（βセクレターゼ阻害作用の測定）
大腸菌を用いての遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｌｏｎｉｎｇ）に記載されている方法に従った。
（１）ヒトβセクレターゼ発現用プラスミドの構築
βセクレターゼをコードする遺伝子の塩基配列において、Ｂｅｎｎｅｔｔらの報告（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６，７３５−７４１（１９９９））している塩基配列と比較して、クローン番号ＦＧ０４０８７（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＢ０３２９７５、かずさＤＮＡ研究所）の塩基配列に１塩基の挿入（第１０２番目）があったため、変換を行い、さらに精製が容易なようにＣ末端側にＦｌａｇペプチド（Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（配列番号：８））をコードする塩基配列（５’−ＧＡＴＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＣＧＡＴＡＡＧ−３’（配列番号：１））を付加した。まず、クローン番号ＦＧ０４０８７の遺伝子を鋳型に、Ｂｅｎｎｅｔｔらが報告しているβ−セクレターゼ遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット：５’−ＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＡＣＣＴＴＣＧＴ−３’（配列番号：２）とＦｌａｇペプチドをコードする塩基配列を含む５’−ＧＧＴＡＣＣＴＡＣＴＴＡＴＣＧＴＣＧＴＣＡＴＣＣＴＴＧＴＡＡＴＣＣＴＴＣＡＧＣＡＧＧＧＡＧＡＴＧＴＣＡＴＣＡＧ−３’（配列番号：３）とを各２０ｐｍｏｌ  ずつ添加し、ＫＯＤ（東洋紡）を使用してＰＣＲ反応をＭｉｎｉＣｙｃｌｅｒＴＭ（ＭＪ  ＲＥＳＥＲＣＨ社）にて行った（反応条件：９４℃で２分間を１サイクル、９８℃で１５秒間、７２℃で２秒間、７４℃で１０秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６８℃で２秒間、７４℃で１０秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６４℃で２秒間、７４℃で１０秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６０℃で２秒間、７４℃で１０秒間を２８サイクル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約７００ｂ  のＤＮＡ断片を回収した。その断片をＺｅｒｏ  Ｂｌｕｎｔ  ＴＯＰＯ  ＰＣＲ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、クローニングした。得られたプラスミドを制限酵素ＡｐａＩ（宝酒造）とＫｐｎＩ（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約２５０ｂのＤＮＡ断片を回収した。クローン番号ＦＧ０４０８７を含むプラスミドをＡｐａＩで消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約１．２ｋｂ  のＤＮＡ断片を回収した。これらＤＮＡ断片とＡｐａＩとＫｐｎＩ  で消化した動物細胞用発現プラスミド  ｐｃＤＮＡ３．１（−）（フナコシ）を混合し、  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｈｉｇｈ（東洋紡）を用いて連結し、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド  ｐＢＡＣＥ１を得た。次に１塩基挿入の変換を行うために、クローン番号ＦＧ０４０８７の遺伝子を鋳型に、Ｂｅｎｎｅｔｔらが報告しているβ−セクレターゼ遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット：５’−ＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧ−３’（配列番号：４）と５’−ＧＧＣＧＣＣＣＣＣＣＡＧＡＣＣＡＣＴＴＣＴＣＡＧ−３’（配列番号：５）を各２０ｐｍｏｌ  ずつ添加し、ＫＯＤ（東洋紡）を使用して、ＰＣＲ反応をＭｉｎｉＣｙｃｌｅｒＴＭ（ＭＪ  ＲＥＳＥＲＣＨ社）にて行った（反応条件：９４℃で２分間を１サイクル、９８℃で１５秒間、７２℃で２秒間、７４℃で１０秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６８℃で２秒間、７４℃で５秒間を３サイ���ル、９８℃で１５秒間、６４℃で２秒間、７４℃で５秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６０℃で２秒間、７４℃で５秒間を２８サイクル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約１７０ｂ  のＤＮＡ断片を回収した。その断片をＺｅｒｏ  Ｂｌｕｎｔ  ＴＯＰＯＰＣＲ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、クローニングした。得られたプラスミドを制限酵素ＡｐａＩ（宝酒造）とＢｂｅＩ（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約１２０ｂ  のＤＮＡ断片を回収した。ｐＢＡＣＥ１を同様の制限酵素で消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約１．１ｋｂ  のＤＮＡ断片を回収した。さらにｐＢＡＣＥ１をＡｐａＩで消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約５．７ｋｂのＤＮＡ断片を回収した。これらの３つの断片をＬｉｇａｔｉｏｎ  Ｈｉｇｈ（東洋紡）を用いて連結し、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド  ｐＢＡＣＥ２を得た。得られたｃＤＮＡ断片は、配列番号：６で表わされる塩基配列を有しており、その塩基配列の第１番目〜第１５２７番目に配列番号：７で表わされるアミノ酸配列がコードされていた。
【０１６１】
（２）組換え型ヒトβセクレターゼのＣＯＳ７細胞での発現と精製
１０％ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むＤ−ＭＥＭ培地（日研生物医学研究所）を用いてテイッシュカルチャーフラスコ１５０ｍｌ（ベクトンディキンソン）で生育させたＣＯＳ７細胞に１５μｇのヒトβ−セクレターゼ発現用プラスミドｐＢＡＣＥ２と４５μｌのＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス）、１．５ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地を１５分間、室温で放置したものを添加した。２日間培養後、細胞を回収し、５ｍｌの縣濁用緩衝液（０．０１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）を添加後、超音波破砕機（トミー精工ＵＲ−２００Ｐ）（破砕条件：アウトプット５、５秒間）を用いて破砕した。その破砕液を遠心分離（５００ｇ、１０分間）し、その上清をさらに超遠心分離（１００，０００ｇ、４５分間）し、その沈殿物を０．５ｍｌの可溶化用緩衝液（０．０１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）、０．０５Ｍ  オクチル−β−グルコシド１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）で可溶化（４℃、２．５時間）した後、超遠心分離（１００，０００ｇ、４５分間）した。その上清を１００μｌの抗Ｆｌａｇ抗体（シグマ）を用いて精製した。その結果、目的の約７０ｋＤａの組換え型ヒトβセクレターゼを４μｇ取得できた。
【０１６２】
（３）βセクレターゼ阻害作用の測定
９６穴プレート（黒色プレート、コーニング社）に２５μｌの０．０５Ｍ  酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）、１０μｌの１２５ｎＭ  基質ペプチド、上記（２）で得られた１０μｌの組換え型βセクレターゼ（０．００５ｍｇ／ｍｌ）、５μｌの被験化合物  ５％Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液を添加し、対照には５μｌの５％Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドをそれぞれ添加し、３７℃にて５時間反応した。反応終了後、蛍光強度（励起波長５３５ｎＭ、測定波長５９５ｎＭ）をファーサイト（アマシャム  バイオサイエンス社）を用いて測定した。基質ペプチドは、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号：９）のアミノ酸配列を有し、１番目のＳｅｒが蛍光ドナー（Ｃｙ３、最大発光波長約５６２ｎｍ）で、９番目のＬｙｓが蛍光クエンチャー（Ｃｙ５Ｑ、最大吸光波長約６４４ｎｍ）でそれぞれ標識されている。当該基質ペプチドの合成はアマシャム社に依頼した。このようにデザインした基質を用いることで、初めて化合物（Ｉ）がβセクレターゼ阻害作用を有することを確認できた。
試験結果を次表に示す。
2004149429.tif 000016
【０１６３】
実験例２
ヒト・ニューロブラストーマＩＭＲ−３２細胞におけるＡβ（１−４０）産生・分泌抑制作用、Ａβ（１−４２）産生・分泌抑制作用を調べた。参考文献：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２６４巻，１３３６頁（１９９４）、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）３４巻，１０２７２頁（１９９５）等）。
（方法）
ａ）実験材料
ヒト・ニューロブラストーマＩＭＲ−３２細胞：（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）製）
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ，  ＤＭＥＭと略記）：日研生物医学研究所社製
牛胎児血清（Ｆｅｔａｌ  ｃａｌｆ  ｓｅｒｕｍ，  ＦＣＳと略記）およびペニシリン（５０００  Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液：バイオホワイタッカー社製
リン酸／生理食塩水緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ，  ＰＢＳと略記）：フローラボラトリーズ社製
ブロックエース（Ｂｌｏｃｋ  Ａｃｅ）（商品名）：大日本製薬社製
牛血清アルブミン（ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ；ＢＳＡと略記）：シグマ社製
培養用フラスコ：ファルコン社製
４８ウェルプレート：住友ベークライト社製
９６ウェルプレート：グライナー社製
Ａβ（１−４０）標準品およびＡβ（１−４２）標準品：バッケム社製
他の試薬：市販の特級品を使用。
【０１６４】
ｂ）実験方法
（１）ＩＭＲ−３２細胞の培養
ＩＭＲ−３２細胞を、１０％  ＦＣＳ／ＤＭＥＭ培養液含有フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ，７５０ｍＬ）中、１０％  二酸化炭素／９０％  空気中、３７℃でコンフルエント状態（満杯状態）になるまで培養した。培養後、ＩＭＲ−３２細胞を、１．２×１０５細胞／ウェルとなるように、４８ウェルプレートに播種し、さらに３日間、同条件で培養後、培養液を吸引除去した。
被験物含有Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液を０．２％  ＢＳＡ／ＤＭＥＭ  ０．７５  ｍＬに溶解し、上記プレートに添加し、さらに２４時間培養した。コントロールとしては、被験物を含まないＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液を０．２％  ＢＳＡ／ＤＭＥＭ  ０．７５  ｍＬに溶解したものを用いた。上清を採取し、Ａβ（１−４０）、Ａβ（１−４２）の測定サンプルとした。
（２）Ａβの酵素免疫測定（ＥＩＡ）
一次抗体として、ＢＮＴ−７７抗体を用いた。Ａβ（１−４０）を測定する場合、二次抗体としてＢＡ−２７抗体を用いた。Ａβ（１−４２）を測定する場合、二次抗体としてＢＣ−０５抗体を用いた。
０．１Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ  ９．６）に５μｇ／ｍＬの濃度で溶解したＢＮＴ−７７抗体を、９６ウェルプレートに、７５μＬずつそれぞれ添加し、４℃で一晩放置した。ＰＢＳでプレート表面を３回洗浄後、ブロック液（２５％  ブロックエース／０．２５％  スラオフＣＡ／ＰＢＳ）１２５μＬを添加した。この状態で上記（１）の上清添加時まで、４℃で保存した。
上清添加直前に、プレート表面をＰＢＳで３回洗浄後、一次反応用緩衝液（２０  ｍＭリン酸緩衝液，ｐＨ  ７．０；４００  ｍＭ  ＮａＣｌ；２  ｍＭ  ＥＤＴＡ；１０％  ブロックエース；０．２％  ＢＳＡ；０．２５％  スラオフＣＡ）２５μＬを添加した。さらに、１００μＬの上清および一次反応用緩衝液に希釈したＡβ（１−４０）またはＡβ（１−４２）標準品（濃度が、それぞれ１０００，  ２００，４０，  ８および１．６  ｐｇ／ｍＬとなるよう希釈）１００μＬを添加し、４℃で一晩放置した。
プレートをＰＢＳにて３回洗浄し、二次反応用緩衝液（２０  ｍＭ  リン酸緩衝液，ｐＨ  ７．０；４００  ｍＭ  ＮａＣｌ：２  ｍＭ  ＥＤＴＡ；１％  ＢＳＡ）に溶解したＨＲＰ標識二次抗体（ＢＡ−２７抗体またはＢＣ−０５抗体，ＨＲＰ：西洋ワサビペルオキシダーゼ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ））１００μＬを添加した。Ａβ（１−４０）は６時間室温にて放置した後、ＰＢＳで６回洗浄し、着色反応液（ＴＭＢ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（商品名），Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂ．製）７５μＬを加えた。室温で、５〜１０分放置し、１Ｍ  リン酸溶液７５μＬをプレートに添加し反応を止め、プレートリーダー（［Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ｃｏｕｎｔｅｒ  （Ａｍｅｒｓｈａｍｂｉｏｔｅｃｈ社）］にて比色定量（測定波長：４５０ｎｍ）した。Ａβ（１−４２）は６時間室温にて放置した後、ＰＢＳで６回洗浄し、蛍光基質液（ＱｕａｎｔａＢｌｅ  Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，Ｐｉｅｒｃｅ社）７５μＬを添加し室温にて１５〜２０時間放置後、キット停止液７５μＬをプレートに添加し反応を止め、同機器を用いて励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍで定量した。
【０１６５】
（３）結果
薬物１濃度につき、４  ｗｅｌｌを用いた。実施例４３で得られた化合物（３μＭ）のＡβ（１−４０）、Ａβ（１−４２）産生・分泌に対する阻害作用を対照群に対する割合（％）で表した。結果を表３に示す。
【０１６６】
2004149429.tif 000017
【０１６７】
この結果より、本発明化合物（Ｉ）は、優れたβセクレターゼ阻害作用及びアミロイドβ蛋白（１−４０）産生・分泌・凝集抑制作用、アミロイドβ蛋白（１−４２）産生・分泌・凝集抑制作用を有することが確認された。
【０１６８】
【発明の効果】
化合物（Ｉ）は、優れたβセクレターゼ阻害作用を有し、さらにアミロイドβ蛋白（１−４０）産生・分泌・凝集抑制作用、アミロイドβ蛋白（１−４２）産生・分泌・凝集抑制作用を有するので、（１）神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、（２）脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（３）記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）、（４）精神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）および（５）ミオパシー等の予防・治療に有用である。
【０１６９】
【配列表フリーテキスト】
配列番号：１  Ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ＦＬＡＧ  ｐｅｐｔｉｄｅ
配列番号：２  Ｐｒｉｍｅｒ
配列番号：３  Ｐｒｉｍｅｒ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ＤＮＡ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  Ｆｌａｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ
配列番号：４  Ｐｒｉｍｅｒ
配列番号：５  Ｐｒｉｍｅｒ
配列番号：８  ＦＬＡＧ  ｐｅｐｔｉｄｅ
配列番号：９  Ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｆｏｒβｓｅｃｒｅｔａｓｅ
【０１７０】
【配列表】
2004149429.tif 000018
2004149429.tif 000019
2004149429.tif 000020
2004149429.tif 000021
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