(57)【要約】【課題】  本発明は消化管内での強度を十分に保ちつつ、さらに、体内への有効成分の放出度合を適度な状態として、単位製剤中の有効成分による効果を確実に発揮できる持続放出性複合単位製剤を提供することにある。【解決手段】  生理活性物質である5-｛2-［2-（Ｏ-エトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝-2-メトキシベンゼンスルフォンアミド・ハイドロクロリドに、単位成形物質を配合し、さらに溶出制御剤を加え造粒して得られる持続放出性複合単位製剤であって、前記単位成形物質は、乳糖と結晶セルロースとを主成分とし、さらに乳糖と結晶セルロースとの配合比率を、重量比において50:50から45:55の範囲内にしていることを特徴とする。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性物質である5-｛2-［2-（Ｏ-エトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝-2-メトキシベンゼンスルフォンアミド・ハイドロクロリドに、単位成形物質を配合し、さらに溶出制御剤を加え造粒して得られる持続放出性複合単位製剤であって、
前記単位成形物質は、乳糖と結晶セルロースとを主成分とし、さらに乳糖と結晶セルロースとの配合比率を、重量比において50:50から45:55の範囲内にしていることを特徴とする持続放出性複合単位製剤。
【請求項２】
前記5-｛2-［2-（Ｏ-エトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝-2-メトキシベンゼンスルフォンアミド・ハイドロクロリドの持続放出性を調整する制御物質は、アクリル酸系重合体の腸溶性被膜剤やセルロース誘導体の被膜剤を、水性懸濁剤、水性乳化剤または水含有有機溶媒のいずれかに混入した混合物であることを特徴とする請求項１記載の持続放出性複合単位製剤。
【請求項３】
前記5-｛2-［2-（Ｏ-エトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝-2-メトキシベンゼンスルフォンアミド・ハイドロクロリドは、単位製剤あたりの重量比率が5％未満であることを特徴とする請求項１又は２記載の持続放出性複合単位製剤。
【請求項４】
個々の単位製剤は、その直径が0.2ｍｍ〜1.0ｍｍであることを特徴とする請求項１、２又は３記載の持続放出性複合単位製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口医薬用の持続放出性複合単位製剤に関し、特に、前立腺肥大症による尿不全を改善するための単位製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺肥大症による尿不全の改善薬として、5-｛2-［2-（Ｏ-エトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝-2-メトキシベンゼンスルフォンアミド・ハイドロクロリド（以下、塩酸タムスロシンと記す。）を有効成分とする単位製剤が主流となっており、この単位製剤は一般的に、経口用の持続放出性複合単位製剤として広く市販されている。そして、この持続放出性複合単位製剤は、有効成分である生理活性物質と無効成分である単位成形物質との混合物に、溶出制御剤を加え造粒して得られる粒状物をなし、この粒状物は消化管内においてはほとんど崩壊しないが、単位製剤中の生理活性物質は消化管内へ徐々に放出されるものであった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、この種の持続放出性複合単位製剤において単位成形物質として広く用いられている結晶セルロースは、該単位製剤の強度を確保できる反面、その性質上、全体に占める結晶セルロース量が大きくなると、造粒時における水分量の変動が飛躍的に大きくなり、これによって、その表面積や或いは顆粒密度に影響を及ぼし、結果的に持続放出性の変動の大きな要因となるものであった。このことから、単位成形物質中に結晶セルロースを重量比率で50％以上含んだ単位製剤の場合には、消化管内での不意な溶出遅延が懸念されて、単位製剤服用後の体内への有効成分の放出が円滑に行なわれず、また反対に、結晶セルロースの配合割合が極端に少ない場合であっても、製剤の徐放性が著しく損なわれるので、結果的に単位製剤の有効成分による効能を十分に発揮できない不都合があった。
【０００４】
本発明は消化管内での強度を十分に保ちつつ、さらに、体内への有効成分の放出度合を適度な状態として、単位製剤中の有効成分による効能を確実に発揮できる持続放出性複合単位製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明のうち請求項１記載の発明は、生理活性物質である5-｛2-［2-（Ｏ-エトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝-2-メトキシベンゼンスルフォンアミド・ハイドロクロリドに、単位成形物質を配合し、さらに溶出制御剤を加え造粒して得られる持続放出性複合単位製剤であって、前記単位成形物質は、乳糖と結晶セルロースとを主成分とし、さらに乳糖と結晶セルロースとの配合比率を、重量比において50:50から45:55の範囲内にしていることを特徴とする。
【０００６】
ここで溶出制御剤としては、具体的に、この種のコーティング剤として主流となっているタルクを用いるものであるが、この他にステアリン酸カルシウムや、或いはステアリン酸マグネシウム等も使用できる。また、単位成形物質の原料として結晶セルロースの他に乳糖を選択したのは、この乳糖が、錠剤成形時に重要となる生理活性物質の吸湿性改善に優れていると共に、該生理活性物質への相互作用が少なく、しかも、様々な医薬品や健康食品に広く用いられており、その安全性が確認されているためである。
【０００７】
このように形成すると、単位製剤中の単位成形物質の構成成分において主たる割合を占める乳糖、結晶セルロース  の２つの成分の配合比率を、乳糖：結晶セルロースが50:50から45:55の範囲内とすることで、造粒後の単位製剤の成形物の物理的変動を制御することが可能となる。これにより、単位製剤が消化管内で容易に破壊されることなく、しかも、長時間持続しながら有効成分である塩酸タムスロシンを徐々に体内に放出していくことになる。
【０００８】
また本発明のうち請求項２記載の発明は、前記5-｛2-［２-（Ｏ-エトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝-2-メトキシベンゼンスルフォンアミド・ハイドロクロリドの持続放出性を調整する制御物質は、アクリル酸系重合体の腸溶性被膜剤やセルロース誘導体の被膜剤を水性懸濁剤、水性乳化剤または水含有有機溶媒のいずれかに混入した混合物であるので、消化管内と同様に、酸性溶液中において単位製剤を不溶性とすることができる。
【０００９】
さらに本発明のうち請求項３記載の発明は、前記5-｛2-［2-（Ｏ-エトキシフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝-2-メトキシベンゼンスルフォンアミド・ハイドロクロリドは、単位製剤あたりの重量比率が5％未満であり、また本発明のうち請求項４記載の発明は、個々の単位製剤が、直径0.2ｍｍ〜1.0ｍｍの大きさの球形顆粒とするものであるから、本製剤の強度と体内への塩酸タムスロシンの持続放出性とがバランス良く確保される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によって得られる塩酸タムスロシンを有効成分として含んだ持続放出性複合単位製剤は、例えば、水中に浸漬しても２週間以上は崩壊せずにそのままの形状を保ち、しかも、酸性溶液に対しても不溶性を示すことから、この単位製剤が消化管内においても容易に破壊されないことが推測され、このことから、持続性が高く且つ長時間有効成分の効果を発揮し続ける単位製剤を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の持続放出性複合単位製剤の実際の製造工程について、以下に詳細に説明する。
まずここで、本単位製剤の有効成分となる生理活性物質として用いる塩酸タムスロシンについて説明すると、この塩酸タムスロシンは、日本国において平成５年７月に前立腺肥大症の排尿障害改善薬として承認されたことから、一般に広く使用されることとなり、その性状は水に対する溶解度が低く、しかも、徐放性を有する単位製剤としての適性に大変優れたものである。
【００１２】
次に、本発明による持続放出性複合単位製剤について説明する。
上述のような性状を有する塩酸タムスロシンを有効成分とする本発明の持続放出性複合単位製剤を製造するための単位成形物質として、本発明では結晶セルロースを用いており、さらに、この結晶セルロースを可溶性の高い乳糖と配合する事によって、水分や高速撹拌造粒の過剰エネルギーによる締まり過ぎの状態を緩和して、顆粒密度の変動や表面積の変動の少ない徐放性を有する単位製剤を製造することが可能となり、これを実証するために、溶出試験法によって本単位製剤の有する塩酸タムスロシンの溶出性能を確認するものである。
【００１３】
また、前記高速撹拌によって造粒した粒状物の中に含まれる結晶セルロースから算出した比表面積は、造粒時の水添加量によって大きく異なるものである。さらに、塩酸タムスロシンの持続放出性を司る機構が、賦形剤との提携によるものと考えると、当該塩酸タムスロシンと結晶セルロースとの間の嵩密度、及び表面積の変化が塩酸タムスロシンの放出と密接な関係があると推測され、そこで本実施形態では、このような物理的変動を緩和するため、以下に示す様々な物質により検証を行なった。
【００１４】
ここで、本単位製剤が消化管内において容易に崩壊しない構造を形成するものとして、単位成形物質として結晶セルロースと結晶乳糖とを１:１の重量比割合で配合し、さらに、球状物一粒の大きさを350M程度とした。また、撹拌造粒工程時に、球状物の流動を速やかにするため、製剤総重量に対して約2〜10％重量部程度の滑沢剤を用いている。
尚、前記滑沢剤として本発明ではタルクを使用するものであるが、このタルクの他に例えば、ステアリン酸カルシウムや或いはステアリン酸マグネシウムを代用できる。
【００１５】
また、本発明で用いる溶出制御工程については、本単位製剤が消化管内で不溶性を示す必要があることから、この消化管内と同雰囲気である酸性溶液内において不溶性を示すアクリル酸系重合体、共重合体、エチルセルロースをはじめとするセルロース誘導体を水性懸濁液、水性乳化剤、水含有有機溶媒溶液を造粒添加液として投入し、さらに、前記造粒添加液によるスプレーコーティングを施して体内への溶出度合の調整を行っている。
【実施例】
【００１６】
以下に本単位製剤の性能について、各実験を行なって様々な観点から測定を行なった。
（１）粒度分布及び嵩密度
粒度分布試験    ：第１４改正日本薬局方粉体粒度測定法に従い、これを行った。
粗充填嵩密度試験：ABD粉体特性測定機（製造及び販売元：筒井理科学機器株式会社）を用いて行った。
（実施例１）
【表１】
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上記粉体３成分を高速撹拌造粒機に投入し、これを精密に混合した後、液体３成分を混合した溶液をスプレーしながら造粒を行なった。そして、出来上がった造粒物を14号篩に全通させた後に乾燥した。
＜対照例１＞
【表２】
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上記粉体２成分を高速撹拌造粒機に投入し、精密に混合した後、さらに液体３成分を混合した溶液をスプレーしながら球状物となるように造粒工程を行なった。そして、この造粒工程を経て出来上がった球状物を14号篩に全通させて乾燥した。
【表３】
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このことから、単位製剤としてのカプセル充填が容易な粒度である30〜60号onの収率は、対照例１とほぼ同じであるが、その中での分布は、前述の実施例１の方が分布幅は狭いと考えられる。
上記の結果を得て、次に粗充填嵩密度の測定値を以下に示す。
【表４】
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球状物の粒子径が大きい実施例１の方が対照例１に比べて嵩密度が低いことから、造粒後の球状物が閉まり過ぎていないことが測定結果から示唆された。
【００１７】
（２）溶出試験
日本薬局方の溶出試験法第２法パドル法により、パドル回転数５０rpm、そして試験液として日本薬局方第１液及び第２液を用いて、液体クロマトグラフ法により試験を行なった。
「液体クロマトグラフ測定法」
予め設定された各時間に採取した溶出液をフィルターで濾過し、内標準を添加後その100μlを、以下に記載する条件下で液体クロマトグラフに注入し、さらに、予め調製した標準とのピーク面積比較により、その濃度を算出した。
【表５】
2004269506.tif 000007
（実施例２）
【表６】
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上記の塩酸タムスロシンからタルクまでの４成分について精密に混合し、さらに、高速撹拌造粒機内に他の成分を混合溶解したものをスプレーコーティングしながら造粒工程を行なった。そして、造粒物を14号篩に全通することにより湿式整粒を行ない、ステンレスバットに広げて乾燥した。さらに乾燥後、まず22号篩を通過させ、次に、60号篩を通過しない粒についてカプセルに詰めて溶出試験を行った。
（実施例３）
前述の実施例２の段階で製造した顆粒剤について、以下の混合液に対し流動層内においてコーティングを施した。
【表７】
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「結果」
同様の処方により、コーティング量を2倍・3倍としたものをそれぞれ作り、その試料をpH6.8における溶出挙動を測定した結果、次に示すグラフのような結果となった。このグラフからコーティング量をフィルム固形分として10％以上とすると、約6時間以上は直線的な溶出挙動を示し、このことから、コーティング量によって徐放速度もコントロールされることが示唆された。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の持続放出性複合単位製剤において、コーティング量の変化による塩酸タムスロシンのpH6.8の水溶液中の経時濃度をそれぞれ比較したグラフである。
【図１】
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