(57)【要約】【課    題】本発明は、配合されているシロスタゾールの薬効、特に抗血栓効果を十分に発揮させることができるハイドロゲルを提供することを目的とする。【解決手段】シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン類を含有することを特徴とするハイドロゲル。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン類を含有することを特徴とするハイドロゲル。
【請求項２】
シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩が、ゲル中の水に溶解していることを特徴とする請求項１に記載のハイドロゲル。
【請求項３】
シクロデキストリン類が、シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル誘導体または／およびシクロデキストリンの糖結合誘導体である請求項１または２に記載のハイドロゲル。
【請求項４】
シクロデキストリン類が、ヘプタ置換スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、６−マンノシル−β−シクロデキストリン、ジ−α−マルトシル−β−シクロデキストリンならびに６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸およびその塩からなる群から選ばれる１種以上である請求項１または２に記載のハイドロゲル。
【請求項５】
シクロデキストリン類が、シロスタゾール１モルに対し２０〜７０倍モル含有されている請求項１〜４に記載のハイドロゲル。
【請求項６】
シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩が、０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液状態で含有されている請求項１〜５に記載のハイドロゲル。
【請求項７】
ハイドロゲルが、ポリアクリル酸ハイドロゲルである請求項１〜６に記載のハイドロゲル。
【請求項８】
請求項１〜７に記載のハイドロゲルを含有することを特徴とする医療用器具。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩を有効成分として含有するハイドロゲルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
例えば、血管の閉塞領域を拡張させるため、バルーンカテーテルのようなカテーテルを血管内に挿入する血管形成術は、アテローム性閉塞などを治療するため頻繁に使用される。そして、血管形成後の再狭窄および血管の再閉塞を防止するため、膨張可能なステンレス鋼の金網で出来た血管内ステントが使用されている。しかし、血管内ステントは血管の閉塞領域に長期にわたって留置されるために、血管壁が損傷し、血栓が生じて再狭窄を生じることがしばしば起きていた。そこで、ステントの内面が抗血小板剤を配合したハイドロゲルで被覆された状態にて該ステントが血管内に配置されるようにしたり（特許文献１）、ステントの表面に抗血小板剤を担持させたり（特許文献２）することが試みられている。
【０００３】
一方、シロスタゾールが、抗血小板剤として薬効および安全性に優れていることは知られている。そして、シロスタゾールを体内留置用医療器具における血栓防止に用いることも検討されている（特許文献３、特許文献４等）。ここで、血管内ステントにおける血栓の形成を防止するために、シロスタゾールを用いることが考えられる。しかし、シロスタゾールをそのままハイドロゲル中に配合しても、必ずしも十分な抗血栓効果を発揮させることができなかった。また、ステントの表面にシロスタゾールを担持させても、その抗血栓効果は満足できるものではなかった。
【０００４】
【特許文献１】
特表２００１−５０１５０６号公報
【特許文献２】
特開２００１−１９０６８７号公報
【特許文献３】
国際公開第９３／０７２１７号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第９５／０３０７５号パンフレット
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、有効成分であるシロスタゾールの薬効、特に抗血栓効果を十分に発揮させることができるハイドロゲルを提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく、鋭意研究を重ねた。シロスタゾールは水に難溶であるため、シロスタゾールをそのままハイドロゲル中に配合しても、ゲルからの放出量が少なすぎて、必ずしも十分な抗血栓効果を発揮することができない。しかし、ハイドロゲルにシロスタゾールとともにシクロデキストリン類を配合すれば、ハイドロゲル中においてシロスタゾールを溶解状態で保持することができ、シロスタゾールの抗血栓効果を十分に発揮させることができることを知見した。さらに、本発明者らは検討を重ね、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）  シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン類を含有することを特徴とするハイドロゲル、
（２）  シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩が、ゲル中の水に溶解していることを特徴とする前記（１）に記載のハイドロゲル、
（３）  シクロデキストリン類が、シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル誘導体または／およびシクロデキストリンの糖結合誘導体である前記（１）または（２）に記載のハイドロゲル、
（４）  シクロデキストリン類が、ヘプタ置換スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、６−マンノシル−β−シクロデキストリン、ジ−α−マルトシル−β−シクロデキストリンならびに６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸およびその塩からなる群から選ばれる１種以上である前記（１）または（２）に記載のハイドロゲル、
（５）  シクロデキストリン類が、シロスタゾール１モルに対し２０〜７０倍モル含有されている前記（１）〜（４）に記載のハイドロゲル、
（６）  シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩が、０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度の溶液状態で含有されている前記（１）〜（５）に記載のハイドロゲル、
（７）  ハイドロゲルが、ポリアクリル酸ハイドロゲルである前記（１）〜（６）に記載のハイドロゲル、
（８）  前記（１）〜（７）に記載のハイドロゲルを含有することを特徴とする医療用器具、
に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明にかかるハイドロゲルに含まれる有効成分であるシロスタゾールは、下記式で表される６−［４−（１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリルである。
【化１】
2004269370.tif 000002
【０００９】
上記シロスタゾールの薬理学的に許容され得る塩は、常法に従って、上記シロスタゾールに薬理学的に許容され得る酸を作用させることによって容易に形成され得る。該薬理学的に許容され得る酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸もしくは臭化水素酸等の無機酸、またはシュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくは安息香酸等の有機酸を挙げることができる。
【００１０】
本発明にかかるハイドロゲルに含まれるシクロデキストリン類は、シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩がゲル中の水に溶解している状態を維持する役割を果たす。ここで、シクロデキストリン類とは、シクロデキストリンもしくはその誘導体、またはそれらの薬理学的に許容され得る塩を示す。
本発明で用いるシクロデキストリンとは、６〜１２個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖をいう。また、本発明で用いるシクロデキストリンの誘導体とは、上記シクロデキストリンにおいてグルコースの２，３，６位の水酸基の一部または全てを他の官能基で置換した化合物をいう。該シクロデキストリンおよびその誘導体の具体例としては、下記一般式で表される化合物が挙げられる。
【００１１】
【化２】
2004269370.tif 000003
（式中、ｎは６〜１２を満足する整数を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、それぞれ水素、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、スルホアルキル基、カルボキシアルキル基または糖残基を示す。）
【００１２】
上記一般式において、Ｒ１〜Ｒ３で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ１−４アルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３で示されるモノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル等のモノヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３で示されるジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル等のジヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３で示されるスルホアルキル基としては、例えばスルホメチル、２−スルホエチル、スルホブチル等のスルホ−Ｃ１−４アルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３で示されるカルボキシアルキル基としては、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ−Ｃ１−４アルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３で示される糖残基としては、例えばＣ３−２４糖残基（例えば、エリスロシル、トレオシル、アラビノシル、リボシル、グルコシル、ガラクトシル、グリセロ−グルコ−ヘプトシル、マルトシル、ラクトシル、マルトトリオシル、マンノシル、ジマルトシル等）、好ましくはＣ６−２４糖残基（例えば、グルコシル、ガラクトシル、グリセロ−グルコ−ヘプトシル、マルトシル、ラクトシル、マルトトリオシル、ジマルトシル等）、より好ましくはＣ６−１２糖残基（例えば、グルコシル、ガラクトシル、グリセロ−グルコ−ヘプトシル、マルトシル、ラクトシル等）、さらに好ましくはグルコシル、マルトシル、マンノシルまたはジマルトシルなどが挙げられる。
【００１３】
本発明で用いるシクロデキストリン類としては、上記一般式において、ｎ＝６であるα−シクロデキストリンもしくはその誘導体、ｎ＝７であるβ−シクロデキストリンもしくはその誘導体、ｎ＝８であるγ−シクロデキストリンもしくはその誘導体またはｎ＝９であるδ−シクロデキストリンもしくはその誘導体を用いるのが好ましい。
【００１４】
上記シクロデキストリン誘導体のより好ましい例としては、シクロデキストリンのアルキル誘導体、ヒドロキシアルキル誘導体、スルホアルキルエーテル誘導体または糖結合誘導体などが挙げられる。
上記シクロデキストリンのアルキル誘導体としては、例えば、ジメチル−α−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−γ−シクロデキストリン等が挙げられる。
上記シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体としては、例えば、２−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、  ２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン等が挙げられる。
上記シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル誘導体としては、例えば、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン等が挙げられる。なかでも、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを用いるのがより好ましい。これらは、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩の形態で用いるのが好適である。なお、シクロデキストリンは、場合により腎毒性や溶血などの副作用が問題となることがあるが、上記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのうち特に、テトラ置換体（１分子中約４箇所がスルホブチルエーテルとなっている）やヘプタ置換体（１分子中約７箇所がスルホブチルエーテルとなっている）は、副作用が殆どない点でより好適である。中でもヘプタ置換体がとくに好ましい。
【００１５】
上記シクロデキストリンの糖結合誘導体としては、シクロデキストリン環の少なくとも１つのグルコース単位の６−Ｏ位に糖残基を有する誘導体がより好ましい。本発明で用いるシクロデキストリンの糖結合誘導体として、具体的には、例えば６−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−α，β，γ，δ−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル−α，β，γ，δ−シクロデキストリン、６−マンノシル−α，β，γ，δ−シクロデキストリン、ジ−α−マルトシル−α，β，γ，δ−シクロデキストリンまたはマルトトリオシル−α，β，γ，δ−シクロデキストリン等が挙げられる。本明細書において、「α，β，γ，δ−シクロデキストリン」は、「α−シクロデキストリン，β−シクロデキストリン，γ−シクロデキストリンまたはδ−シクロデキストリン」を意味する。これらの中で、６−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、６−マンノシル−β−シクロデキストリンまたはジ−α−マルトシル−β−シクロデキストリンがより好ましい。
【００１６】
本発明で用いるシクロデキストリンの糖結合誘導体としては、少なくとも１つのカルボキシル基を有している前記誘導体も好適な例として挙げられる。前記カルボキシル基は、遊離カルボキシル基である場合のみならず、アルカリ金属（例、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムなど）またはアルカリ土類金属（例、カルシウムもしくはマグネシウムなど）などとの塩を形成していてもよい。
シクロデキストリンの糖結合誘導体において、塩を形成していてもよいカルボキシル基の結合位置は特に限定されないが、シクロデキストリンに結合している糖残基のヒドロキシメチル基の少なくとも１つがカルボキシル基に酸化されている誘導体（以下、分岐デキストリン−カルボン酸誘導体とも称する。）またはその塩が好ましい。
【００１７】
少なくとも１つのカルボキシル基を有しているシクロデキストリンの糖結合誘導体としては、例えば、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルクロン酸、２−Ｏ−（６−シクロマルトヘキサオシル）−酢酸、２−Ｏ−（６−シクロマルトヘプタオシル）−酢酸、２−Ｏ−（６−シクロマルトオクタオシル）−酢酸、３−Ｏ−（６−シクロマルトヘプタオシル）−プロピオン酸、２−ヒドロキシ−３−Ｏ−（６−シクロマルトヘプタオシル）−プロピオン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、または７Ａ，７Ｃ−ジ−Ｏ−［α−Ｄ−グルクロニル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル］−（１→６）−マルトヘプタオースなどを例示できる。
【００１８】
上記６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸、および６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸は、それぞれα−シクロデキストリン（グルコース単位数６）、β−シクロデキストリン（グルコース単位数７）およびγ−シクロデキストリン（グルコース単位数８）のシクロデキストリン環の１つのグルコース単位にマルトースがα−（１→６）結合し、該マルトースの末端グルコースの６位ヒドロキシメチル基がカルボキシル基に酸化されてグルクロン酸が形成されている化合物である。
【００１９】
前記６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルクロン酸、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルクロン酸および６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルクロン酸は、それぞれα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンのシクロデキストリン環の１つのグルコース単位にグルコースがα−（１→６）結合し、さらに該分岐グルコースの６位ヒドロキシメチル基がカルボキシル基に酸化されてグルクロン酸が形成されている化合物である。
前記２−Ｏ−（６−シクロマルトヘキサオシル）−酢酸、２−Ｏ−（６−シクロマルトヘプタオシル）−酢酸、２−Ｏ−（６−シクロマルトオクタオシル）−酢酸は、それぞれα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンのシクロデキストリン環の１つのグルコース単位に分岐してカルボキシメチル基が結合している化合物である。
本発明においては、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸またはその塩（好ましくは、ナトリウム塩）を用いることが特に好ましい。
【００２０】
上記シクロデキストリンの誘導体は、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を混合して使用してもよい。また、シクロデキストリンの誘導体が塩を形成し得る置換基（例えば、カルボキシル基など）を有している場合、遊離の前記置換基を有するシクロデキストリンの誘導体と塩を形成している前記置換基を有するシクロデキストリンの誘導体が混合した状態で使用してもよい。
【００２１】
上記シクロデキストリンまたはその誘導体は、公知の方法により容易に製造できる。例えば、分岐デキストリン−カルボン酸誘導体またはその塩は、特開平７−７６５９４号公報に記載されており、該公報に記載の方法によって製造することができる。また、市販品を適宜用いてもよい。
【００２２】
本発明で用いるシクロデキストリン類として、上記シクロデキストリンまたはその誘導体の薬理学的に許容される塩を挙げることもできる。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸等）、有機酸（例えば、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等）、無機塩基（例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、カルシウムもしくはマグネシウム等のアルカリ土類金属等）または有機塩基化合物（例えば、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類）との塩が挙げられる。
【００２３】
本発明にかかるハイドロゲルを形成するハイドロゲルポリマーは、生体内に適用できるものであれば特に限定されない。例えば、ポリアクリル酸もしくはポリ２−ヒドロキシエチルメタクリレートなどのポリ酸；セルロース誘導体；アルギン酸もしくはアルギン酸塩；ヒアルロン酸等の多糖類；コラーゲン、ゼラチンもしくはアルブミン等のタンパク質；ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド等のポリオール；その他、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポリアクリルアミドなどから成る群から選択される素材を、水などの水生媒体で膨潤したものが挙げられる。なかでも、ポリアクリル酸ハイドロゲルを用いることが好ましい。
【００２４】
シロスタゾールまたはその薬理学的に許容される塩は、製剤の使用目的などにより異なるので一概には言えないが、その濃度が約０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬ程度、好ましくは約０．０５〜５ｍｇ／ｍＬ程度、より好ましくは約０．１〜３ｍｇ／ｍＬ程度、さらに好ましくは約０．５〜２ｍｇ／ｍＬ程度の溶液状態で本発明に係るハイドロゲルに含まれている。
本発明に係るハイドロゲルにおいてシクロデキストリン類の含有量は、製剤の使用目的または有効成分の含有量などにより異なるので一概には言えないが、シロスタゾール１モルに対し約２０〜７０倍モル程度、好ましくは約２５〜６５倍モル程度、より好ましくは約３０〜６０倍モル程度である。
【００２５】
本発明に係るハイドロゲルにおいては、上記（ａ）シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩および（ｂ）シクロデキストリン類の他に、さらに他の添加剤を含有させてもよい。そのような他の添加剤としては、ハイドロゲル製剤において、通常使用されている添加剤を適宜用いることができる。具体的には、他の添加剤として、後述する架橋結合剤などが挙げられる。また、他の添加剤としては、溶解補助剤も挙げられ、例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、サリチル酸アミド、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体などが用いられる。中でも、デキストランおよびポリビニルピロリドンから選ばれる少なくとも１種の溶解補助剤を配合すれば、本発明のハイドロゲルの溶解安定性（析出防止）をより向上させることができるので好ましい。これら溶解補助剤の配合量は特に限定されず、シロスタゾールの量やシクロデキストリン類の量に応じて適宜必要量を選択できる。さらに、本発明のハイドロゲルには、ｐＨを調整するために、当技術分野で通常用いられている種々のｐＨ調整剤が含有されていても良い。ｐＨ調整剤は、酸類であっても塩基類であってもよい。具体的には、酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。その他のｐＨ調整剤として、グリシン、ヒスチジン、ε−アミノカプロン酸などのアミノ酸類なども挙げられる。
【００２６】
本発明のハイドロゲルは常法により製造できる。例えば、まず、水性媒体に、本発明に係るハイドロゲルに含有される成分（以下、含有成分という）を溶解させる。含有成分の混合順序は特に問わず、全ての含有成分を同時に混合してもよいし、一部の含有成分のみを先に上記水性媒体に溶解し、その後、残りの含有成分を溶解させてもよい。より好ましくは、水性媒体にシクロデキストリン類を溶解し、これにシロスタゾールまたはその薬理学的に許容される塩を溶解するのが好ましい。さらに、所望により上述したような他の添加剤を混合してもよく、その混合順序は特に限定されない。ここで、水性媒体としては、水または水を含有する媒体が挙げられ、なかでも水を用いるのが好ましい。水としては、通常滅菌水、好ましくは発熱性物質が含有されていない滅菌水が使用される。水を含有する媒体としては、医薬製剤において用いられている公知の溶媒であればよく、例えば、生理食塩水、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）または乳酸配合リンゲル液などが挙げられる。
ついで、得られた水溶液に、上述したハイドロゲルを形成するハイドロゲルポリマーを加えることにより、本発明にかかるハイドロゲルを製造することができる。また、予め作製したハイドロゲルに、得られた水溶液を添加して本発明にかかるハイドロゲルを製造することもできる。
【００２７】
以上述べてきた本発明にかかるハイドロゲルは、血小板凝集抑制作用、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用および消炎作用を有し、これらの作用を活かした種々の用途に応用することができる。例えば、本発明にかかるハイドロゲルは、医療用器具、特に血液と直接接触する医療器具に塗布または含浸することにより、医療用器具に起因する血液凝固や血栓形成を防止または抑制することができる。前記医療用器具としては、例えば血管カテーテル、カニューラ、モニタリングチューブ、人工腎臓、人工肺、人工心臓、体外循環用血液回路、人工腎臓用Ａ−Ｖシャント、静脈内留置針、人工血管、人工心臓弁、血液の一時的バイパスチューブ、人工透析用血液回路、ステント、血液バッグ、血液成分分離装置のディスポーザブル回路、フィルム状もしくは中空状の透析膜などがあげられる。
【００２８】
医療用器具に対して本発明にかかるハイドロゲルを使用する方法としては、特に限定されず、例えば、医療用器具を使用する前に予め本発明にかかるハイドロゲルを医療用器具に塗布または含浸してもよいし、医療用器具の使用の際に、例えば患者の体内で本発明にかかるハイドロゲルを医療用器具に塗布または含浸してもよい。例えば、ステントに対しては、以下のように本発明にかかるハイドロゲル（以下、単にハイドロゲルという。）を使用することができる。（ａ）その少なくとも一部分がハイドロゲルで被覆されたバルーンを有するカテーテルと、収縮した状態にて前記バルーンに取り付けられている膨張可能なステントからなるカテーテル組立体を、体腔内、好ましくは血管内、より好ましくは閉塞動脈内に導入する。（ｂ）体腔内、好ましくは血管内の閉塞部位で、前記バルーンを膨張させることにより、ステントが膨張するとともに、バルーンの外側に付着していたハイドロゲルがステントの内面に圧着される。（ｃ）バルーンを収縮させ、カテーテルのみを体腔内から除去することにより、その内面がハイドロゲルで被覆されているステントが前記体腔内に配置される。
【００２９】
図面を用いてより詳しく説明すると、図１（ａ）に示すように、ハイドロゲル５２で被覆したバルーンカテーテル５１の上にステント５０を配置してなるカテーテル組立体を、血管５４内の閉塞部位５３に導入する。ついで、バルーン５１に圧力を導入することにより、ステント５０を直径方向に膨脹させる。その結果、閉塞部位５３を取り巻く血管壁５４は半径方向に膨脹される。同時に、バルーンを膨脹させる圧力は、ハイドロゲル５２をステント５０の内面に圧着させ、これによりステント内面を被覆することにもなる。ステント５０は、図１（ｂ）に示すように、膨脹状態にて所定位置に保持される。次に、バルーンから圧力を解放して、カテーテルを血管から引き出すと、図１（ｃ）に示すように、内面がハイドロゲル５２で被覆されたステントのみが血管内に残る。
【００３０】
カテーテルのバルーン部分やステント内面からハイドロゲル被覆が失われるのを最小にするため、ハイドロゲルポリマーを架橋結合させることができる。この架橋結合は物理的または化学的に行うことができる。例えば、架橋結合は、共有結合またはイオン結合、若しくはバンデルワールス力および水素結合のような、より弱い相互作用とすることができる。
例えば、寒天のようなアガロースまたはゼラチンなどのハイドロゲルポリマーは水素結合を介して架橋結合させることができる。かかるハイドロゲルにおいては、３７℃程度にて安定的に架橋結合を形成させることができる。まず、カテーテルのバルーン部分にハイドロゲルを被覆した後、前記ハイドロゲルにおいて架橋結合を形成させる。ついで、体腔内でバルーンを膨張させる前に、ハイドロゲルに熱を加えて、水素結合を破壊する。そうすることにより、バルーンを膨張したとき、水素結合が破壊されたハイドロゲルは、ステントの内面に容易に圧着される。次に、ハイドロゲルへの熱の付与を中断し、バルーンを収縮させ、カテーテルをその部位から引き抜く。ステントの内面に沈着したハイドロゲルは、体温、すなわち、約３７℃に戻り、再度、水素結合による架橋構造をとる。このような架橋結合に関わる可逆的な反応を円滑に進めるために、アガロースは、約０．５〜５％の濃度、好ましくは約１〜２％の濃度にて使用することが好ましい。
【００３１】
アルギン酸ハイドロゲルポリマーは２価カチオン存在下にて可逆的に架橋結合される。例えば、アルギン酸塩ハイドロゲルポリマーは、このハイドロゲルをグルコン酸カルシウムの溶液と接触させることで架橋結合させることができる。これら架橋結合は、ハイドロゲルをキレート試薬と接触させることで破壊することができる。これら試薬を用いることにより、下記のような操作でより効率的にハイドロゲルをステント内面に付与することができる。例えば、２価カチオンやグルコン酸カルシウムなどの架橋結合剤でバルーン上に被覆されたハイドロゲルを架橋結合する。これにより、カテーテルのバルーン部分からハイドロゲル被覆が失われるのを最小にすることができる。ついで、体腔内でバルーンを膨張させる前に、キレート試薬を用いてハイドロゲルの架橋結合を破壊する。これにより、バルーンを膨張したときに、ハイドロゲルはステント内部に容易に圧着することができるようになる。ついで、再び上記架橋結合剤を用いることにより、ステント内部に被覆されたハイドロゲルを架橋結合する。これにより、ステント内部からハイドロゲル被覆が失われるのを最小にすることができる。
【００３２】
以上は、ステントを患者の体腔内に配置させると同時にハイドロゲルでステント内面を被覆する方法であるが、すでに患者の体腔内に配置されているステントの内面をハイドロゲルで被覆することもできる。具体的には、少なくとも一部にハイドロゲルが被覆されたバルーンを有するカテーテルを体腔内に導入する工程と、バルーンがステントの内側の位置にくるまでカテーテルを体腔内に進める工程と、ステントの内側の位置でバルーンを膨張させ、バルーンの外側に付着しているハイドロゲルをステントの内面に圧着し、ライニングを形成させる工程とを備えている。この方法において使用するカテーテルでは、バルーンのハイドロゲル被覆部分の外側にシースを備えることができる。前記シースは通常バルーンを膨張させる前に除去される。
【００３３】
以上のようにバルーンをハイドロゲルで被覆するのではなく、ハイドロゲルをステントの内面に投与する供給ポートを有するカテーテルを用いても、ハイドロゲルによるステント内面の被覆を行うことができる。例えば、バルーンは、第一の層とカテーテルの供給ポートの上方にある第二の外側の開口付き層とを備えることができる。ハイドロゲルは、バルーンの外側の開口付き層を通じて投与し、ステントの内面に接触してライニングを形成する。ハイドロゲルをステントに付与した後、架橋結合剤をハイドロゲルに接触するように投与することにより、ハイドロゲルを架橋構造にすることができる。
【００３４】
以上のようなハイドロゲルによるステント内面の被覆は、ステント内面全体に行ってもよいし、一部分のみに行ってもよい。例えば、分岐したステント（ニチロール  デベロプメント  コーポレーション（Ｎｉｔｉｎｏｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））のような開放メッシュステントを動脈瘤領域に配置させ、動脈瘤付近または動脈瘤に隣接する領域をハイドロゲルにより被覆し、例えば、健全な組織、分岐領域または健全な末梢血管が入ったり出たりする領域はハイドロゲルにより被覆されないままにすることができる。その結果、動脈瘤への血流を減少または防止することができ、他の部分においては、血液が末梢血管へまたは末梢枝血管から流れるようにすることができる。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されないことは言うまでもない。
【００３６】
〔実施例１〕
注射用蒸留水に、まずヘプタ置換スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩（以下、ＳＢＥ７−β−ＣＤと記す）を３０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で溶解し、次にシロスタゾールを０．１％（Ｗ／Ｖ）の濃度で溶解し、シロスタゾール水溶液を調製した。続いてポリアクリル酸（商品名：カーボポール９７１Ｐ；米国グットリッチケミカル社製）を１０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で含み、水酸化ナトリウムで中和したハイドロゲルと、上記シロスタゾール水溶液を１：１の体積比で混合し、均一に攪拌して、無色透明の本発明ハイドロゲルを得た。
【００３７】
〔実施例２〕
ＳＢＥ７−β−ＣＤの代わりに６−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−β−シクロデキストリン１７．６％（Ｗ／Ｖ）を用いた他は実施例１と同様にして、無色透明の本発明ハイドロゲルを得た。
【００３８】
〔実施例３〕
ＳＢＥ７−β−ＣＤの代わりに６−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキストリン１９．７％（Ｗ／Ｖ）を用いた他は実施例１と同様にして、無色透明の本発明ハイドロゲルを得た。
【００３９】
〔実施例４〕
ＳＢＥ７−β−ＣＤの代わりに６−マンノシル−β−シクロデキストリン１２％（Ｗ／Ｖ）を用いた他は実施例１と同様にして、無色透明の本発明ハイドロゲルを得た。
【００４０】
〔実施例５〕
ＳＢＥ７−β−ＣＤの代わりにジ−α−マルトシル−β−シクロデキストリン２４％（Ｗ／Ｖ）を用いた他は実施例１と同様にして、無色透明の本発明ハイドロゲルを得た。
【００４１】
〔実施例６〕
注射用蒸留水に、まずＳＢＥ７−β−ＣＤを３０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で溶解し、次にシロスタゾールを０．２％（Ｗ／Ｖ）の濃度で溶解し、シロスタゾール水溶液を調製した。続いてポリアクリル酸（商品名：カーボポール９７１Ｐ；米国グットリッチケミカル社製）を１０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で含み、水酸化ナトリウムで中和したハイドロゲルと、上記シロスタゾール水溶液を１：１の体積比で混合し、均一に攪拌して、無色透明の本発明ハイドロゲルを得た。
【００４２】
〔比較例〕
注射用蒸留水にシロスタゾールを０．１％（Ｗ／Ｖ）の濃度で懸濁させた懸濁液と、ポリアクリル酸（商品名：カーボポール９７１Ｐ；米国グットリッチケミカル社製）を１０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で含み、水酸化ナトリウムで中和したハイドロゲルとを１：１の体積比で混合し、均一に攪拌した。得られたハイドロゲルは、白色に濁っており、室温で数カ月間保存しておくと、不溶のシロスタゾールが下方に徐々に沈殿する傾向にあった。
【００４３】
〔試験例〕
上記実施例１〜６および比較例で製造したハイドロゲルを、それぞれ１ｇずつ三角フラスコ中に入れ、それぞれに注射用蒸留水を１０ｍＬ加えて２０秒間左右に振った。
そして、水中のシロスタゾール濃度を、高速液体クロマトグラフィーで測定した。その結果を下表に示す。
結果より、実施例１〜６のものは、比較例のものより５倍以上の濃度でシロスタゾールを含有していた。
【００４４】
【表１】
2004269370.tif 000004
【００４５】
【発明の効果】
本発明のハイドロゲルにおいては、シクロデキストリン類が配合されており、水難溶性である有効成分のシロスタゾールまたはその薬理学的に許容される塩がゲル中の水に溶解した状態で保持されている。その結果、本発明のハイドロゲルは、シロスタゾールの薬効、特に抗血栓効果を十分に発揮させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】内面が本発明のハイドロゲルの被覆されているステントを閉塞した血管へ配置する過程を示す概略図である。
【符号の説明】
５０  ステント
５１  バルーンカテーテル
５２  ハイドロゲル
５３  閉塞部位
５４  血管
【図１】
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