(57)【要約】【課題】遺伝子発現等の検体の解析結果を用いて、的確な診断を行えるようにする。【解決手段】遺伝子発現等の解析結果を表す解析情報を、解析制御部５において生成する。メモリ６には解析情報により表される病気の進行度に応じたサンプルの状態を表す複数の解析画像データが記憶されている。解析制御部５は、解析情報に応じたサンプルの状態を表す解析画像データをメモリ６から読み出し、解析情報とともにモニタ７に表示する。【選択図】　　　　　図１
2004125495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板上の所定の複数位置に互いに異なる複数の既知の特異的結合物質が配置された試験片における前記特異的結合物質に、検体の標識物質で標識された生体由来物質を結合させ、該結合させた前記生体由来物質の標識物質から放出される標識信号を取得し、
該標識信号に基づいて、前記検体の解析結果を表す解析情報を取得し、
該解析情報に応じた前記検体の状態を表す解析画像を取得し、
前記解析情報および前記解析画像を同時に再生することを特徴とする生化学解析方法。
【請求項２】
基板上の所定の複数位置に互いに異なる複数の既知の特異的結合物質が配置された試験片における前記特異的結合物質に、検体の標識物質で標識された生体由来物質を結合させ、該結合させた前記生体由来物質の標識物質から放出される標識信号を取得する検出手段と、
該標識信号に基づいて、前記検体の解析結果を表す解析情報を取得する解析情報取得手段と、
該解析情報に応じた前記検体の状態を表す解析画像を取得する解析画像取得手段と、
前記解析情報および前記解析画像を同時に再生する再生手段とを備えたことを特徴とする生化学解析装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、標識物質により標識された生体由来物質を、試験片の基板上の所定位置に複数配置された特異的結合物質と結合させ、これにより生体由来物質の標識物質から放出された標識信号に基づいて生体由来物質の解析を行う生化学解析方法および装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
生体内の遺伝情報はＤＮＡ塩基配列として保存されており、遺伝子の発現を解析することは各種疾病の予防、早期診断治療、オーダーメイド医療等に有効である。このような遺伝子の発現を解析するシステムとして、スライドガラスやメンブレンフィルタ、金属等の基板表面の異なる位置に、細胞、ウィルス、抗体、抗原、その他のタンパク質、核酸等、生体由来の物質と特異的に結合可能で、かつ、塩基配列や塩基の長さ、組成等が既知の特異的結合物質をスポッタ装置を用いて滴下して、多数の独立した固定領域（特異的結合物質が固定された領域、以下スポットとも称する）を形成した生化学解析用ユニットを使用し、次いで、細胞、ウィルス、抗体、抗原、その他のタンパク質、核酸等、抽出、単離等によって生体から採取され、化学発光基質と接触させることによって化学発光を生じさせる酵素等の標識物質によって標識された生体由来の物質を、生化学解析用ユニット上の特異的結合物質にハイブリダイズ等の特異的結合反応を利用して結合させ、さらに標識物質を化学発光基質と接触させ、その際放出される化学発光を光電的に検出して遺伝子情報等の生体由来の物質に関する情報を得るようにした生化学検査システムが知られている。
【０００３】
このようなシステムによれば、基板表面上の異なる位置に、数多くの特異的結合物質のスポットを高密度に形成して、標識物質によって標識された生体由来の物質をハイブリダイズ等の特異的結合反応を利用して結合させることにより、短時間で生体由来の物質を解析することが可能になるという利点がある。
【０００４】
また、上記生化学検査システムにおいて取得された標識信号を解析して、検体においてどのような生体由来物質がどの程度発現しているかを表す発現データを取得し、この発現データを解析結果としてモニタに表示あるいはプリント出力する生化学解析装置も提案されている。このような生化学解析装置によれば、検体の生体由来物質がどの特異的結合物質と結合したかを数値として認識することができるため、特に遺伝子の発現の解析に有効である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、解析結果を用いて検体の状態を把握する医師は、従来は生体から検出した組織を顕微鏡により拡大した画像を用いて病気の進行や治癒の程度を診断していたため、数値のみで表された解析結果を用いての診断には違和感がある。また、数値を読み違えてしまうと、的確な診断を行えない場合もある。
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、遺伝子発現の解析結果等、検体の解析結果を用いて、的確な診断を行えるようにすることを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明による生化学解析方法は、基板上の所定の複数位置に互いに異なる複数の既知の特異的結合物質が配置された試験片における前記特異的結合物質に、検体の標識物質で標識された生体由来物質を結合させ、該結合させた前記生体由来物質の標識物質から放出される標識信号を取得し、
該標識信号に基づいて、前記検体の解析結果を表す解析情報を取得し、
該解析情報に応じた前記検体の状態を表す解析画像を取得し、
前記解析情報および前記解析画像を同時に再生することを特徴とするものである。
【０００８】
また、本発明による生化学解析装置は、基板上の所定の複数位置に互いに異なる複数の既知の特異的結合物質が配置された試験片における前記特異的結合物質に、検体の標識物質で標識された生体由来物質を結合させ、該結合させた前記生体由来物質の標識物質から放出される標識信号を取得する検出手段と、
該標識信号に基づいて、前記検体の解析結果を表す解析情報を取得する解析情報取得手段と、
該解析情報に応じた前記検体の状態を表す解析画像を取得する解析画像取得手段と、
前記解析情報および前記解析画像を同時に再生する再生手段とを備えたことを特徴とするものである。
【０００９】
「基板」とは、特異的結合物質を安定に結合、点着できるものであればよく、例えば平板状の基板主部に多数の孔を形成し、この孔に特異的結合物質を固定することができる吸着性材料を配してなるものを用いることができる。なお、基板主部の材質としては、銅、銀、金、亜鉛、鉛、アルミニウム、チタン、スズ、クロム、鉄、ニッケル、コバルト、タンタル等の金属や、ステンレス鋼、黄銅等の合金、アルミナ、ジルコニア等のセラミックスを用いることができる。
【００１０】
「特異的結合物質」とは、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ等であって、生体由来物質と特異的に結合可能な物質を意味する。「既知の」とは、特異的結合物質によって異なるが、例えば核酸であればその塩基配列や塩基の長さ等が、タンパク質であればアミノ酸の組成等が分かっていることを意味する。ここで、基板の所定の複数位置に配置される特異的結合物質は、各位置毎に１種類の特異的結合物質が配置されていることを意味する。
【００１１】
「生体由来物質」とは、基板上の所定の位置に配置された既知の特異的結合物質と特異的に結合する物質であって、生体から抽出、単離等された物質を意味するが、生体から直接抽出されたものだけでなく、これらを化学処理、化学修飾等したものも含まれる。例えばホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ等の物質である。
【００１２】
「標識物質」とは、生体由来物質から情報を得るためにこれらの一部を改変し、あるいはこれらに直接付加される、目印となる物質を意味する。標識物質は、標識物質から放出される標識信号が検出でき、かつ生体由来物質に取り込まれる規則性が予め分かっているものであれば特に限定されるものではない。例えばサイバーグリーンＩＩ、Ｃｙ５、フルオレセインイソチオシアネート等の蛍光色素や３２Ｐ、３３Ｐ等の放射性同位体を用いることが好ましい。
【００１３】
なお、化学発光用の標識物質としては、ハプテン／抗体の組み合わせの例として、ジゴキシゲニン／抗ジゴキシゲニン抗体、テオフィリン／抗テオフィリン抗体、フルオロセイン／抗フルオロセイン抗体等を用いることができる。また、ハプテン／抗体に代えて、ビオチン／アヴィジンや抗原／抗体等の組み合わせを利用することも可能である。
【００１４】
「標識信号」とは、例えば標識物質が蛍光色素である場合には蛍光、標識物質が放射性同位体である場合には放射線のように、標識物質から放出、あるいは出力されるものを光検出器あるいは放射線検出器において検出することにより得られる信号のことをいう。
【００１５】
「生体由来物質を特異的結合物質に結合」とは、例えばＤＮＡやＲＮＡ等で見られる相補的なヌクレオチド配列の間に安定な二重鎖が形成されるような場合（ハイブリダイゼーション）や、抗原と抗体、ビオチンとアビジン等のように、特定の物質とのみ選択的に反応する極めて特異性の高い結合を意味する。
【００１６】
「解析情報」とは、標識信号を解析することにより得られた情報であり、例えば生体由来物質の特定の特異的結合物質への結合量を表す数値、数値を特異的結合物質毎に並べた一覧、およびこれらの値に基づいて解析された遺伝子疾患の進行や治癒の程度を表す数値や記号等を用いることができる。
【００１７】
「解析画像」とは、解析情報に応じて推測される検体の状態を画像として表したものである。この解析画像は、例えば、種々の解析結果に対応する複数の解析画像を予め用意しておき、その複数の解析画像の中から解析情報により表される解析結果に対応するものを選択する、解析結果に応じて作成する、多数の患者の生体組織の画像と解析結果とを対応付けて保管したデータベースを参照して、取得された解析情報により表される解析結果に最も近い生体組織の画像をデータベースから読み出す等により取得することができる。
【００１８】
「同時に再生する」とは、解析情報と解析画像とを同時に参照できる態様であれば、必ずしも同時に出力されるものに限定されない。例えば、解析情報と解析画像とをモニタに同時に表示する、解析情報と解析画像とを同時にプリント出力することはもちろんであるが、解析情報と解析結果とを切り替え表示可能にモニタに表示したり、解析情報と解析結果とを別個の用紙にプリント出力することも「同時に再生する」に含むものである。
【００１９】
【発明の効果】
本発明によれば、標識信号に基づいて検体の解析結果を表す解析情報が取得され、解析情報に応じた検体の状態を表す解析画像が取得される。そして、取得された解析情報および解析画像が同時に再生される。このため、検体の状態を従来より観察に慣れている解析画像とともに数値や記号等の解析情報として把握することができる。したがって、医師が解析結果を使用して診断を行う際においても、違和感なく診断を行うことができ、これにより検体の状態の理解が容易となる。また、解析画像を用いて診断を行うことができるため、解析情報の数値や記号を読み違えることによる診断ミスを防ぐこともできる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下図面を参照して本発明の実施形態について説明する。図１は本発明の実施形態による生化学解析装置の構成を示す概略ブロック図、図２は本実施形態に用いられる生化学解析用ユニットの基板の構成を示す斜視図である。
【００２１】
図２に示すように、本実施形態に用いられる生化学解析用ユニットの基板１１は、光を減衰させる性質を有するアルミニウム等の金属板（基板主部）１２に多数の略円形の貫通孔１３が高密度に形成され、これらの多数の貫通孔１３の内部に酢酸セルロース等の多孔質材料１４が充填されてなるものである。
【００２２】
図１に示すように、本実施形態による生化学解析装置は、各種検査項目に応じた特異的結合物質がそれぞれの貫通孔１３の多孔質材料１４に滴下されて形成されたスポット（特異的結合物質が固定されているスポット状の固定領域）を有する生化学解析用ユニット１に、化学発光基質と接触させることにより化学発光を生じさせる標識物質により標識された解析対象となるサンプル（生体由来の物質）を投与し、生化学解析用ユニット１のスポットを形成する特異的結合物質と選択的に結合させて標識する（ハイブリダイズする）ハイブリダイズ装置２と、ハイブリダイズされた生化学解析用ユニット１に化学発光基質を接触させることにより化学発光を発生させるリアクタ３と、発せられた化学発光を光電的に読み取って検出結果を表す標識信号を出力する検出装置４と、ハイブリダイズ装置２にハイブリダイズ条件を、リアクタ３に発光条件を、検出装置４に検出条件をそれぞれ入力するとともに、オペレータにより入力された生化学解析用ユニット１のスポットの特異的結合物質の種類および各特異的結合物質のスポット位置並びに検出装置４から出力された検出結果を表す標識信号に基づいて生化学解析を実行して解析情報を生成し、さらに、複数の解析情報に対応する複数の解析画像を表す解析画像データが記録されたメモリ６を参照して解析情報に対応する解析画像データを取得し、解析情報および解析画像をモニタ７に同時に出力する解析制御部５とを備える。なお、解析制御部５が解析情報取得手段および解析画像取得手段に対応する。
【００２３】
また、本実施形態においては、特異的結合物質として特定の疾病に発現する遺伝子のＤＮＡを用いるものとする。
【００２４】
次いで、本実施形態による生化学解析装置の動作について説明する。
【００２５】
生化学解析用ユニット１がハイブリダイズ装置２に入るに当たって、まず、オペレータが検査項目に応じた生化学解析用ユニット１を選択し、選択した生化学解析用ユニット１のスポット情報（スポット位置や特異的結合物質の種類等）や投与するサンプル情報（サンプルとなる生体由来の物質）を解析制御部５に入力する。解析制御部５は、オペレータが入力したスポット情報を記憶しておき、後の解析に利用する。
【００２６】
生化学解析用ユニット１は、ハイブリダイズ装置２により、解析制御部５から送信されたハイブリダイズ条件（投与するサンプルの種類、ハイブリダイズする時間等）に基づいてハイブリダイズされ、化学発光基質と接触させることによって化学発光を生じさせる標識物質により標識されたサンプルによりスポットが選択的に標識される。
【００２７】
次いで、ハイブリダイズ装置２によりハイブリダイズ済みの生化学解析用ユニット１がリアクタ３に入り、解析制御部５から送信された発光条件（発光時間等）に基づいて化学発光基質と接触され、これにより、生化学解析用ユニット１が発光する。発光した生化学解析用ユニット１は検出装置４に送信される。
【００２８】
検出装置４は、生化学解析用ユニット１における化学発光基質の発光した位置および発光量を光電的に読み取り、その結果を表す標識信号を解析制御部５に送信する。
【００２９】
解析制御部５は、検出装置４から送信された標識信号により表される検出結果、例えばユニット１上のどのスポットがどれだけ発光したかに基づいて、すでに記憶されているスポット情報（各スポットにおける特異的結合物質の種類の情報）と対応付けて生化学解析を行い、解析結果を表す解析情報を生成する。
【００３０】
具体的には、解析対象となるサンプルのユニット１上のスポットに配置された特異的結合物質との結合数を算出し、例えば下記の式（１）に示す病気の進行度を算出する解析ロジックの演算式に結合数を入力することにより進行度を算出する。ここで、進行度は数値として算出されるが、さらに、数値範囲に応じたＩ〜ＩＶのローマ数字で進行度が表示される。例えば、進行度の範囲が０〜１０、１１〜２０、２１〜３０、３１〜４０の場合のそれぞれに、Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶのローマ数字が対応付けられる。そして、特異的結合物質であるＤＮＡに対応する遺伝子の種類と結合数とを対応付けた一覧および進行度が解析情報として生成される。なお、遺伝子の種類と結合数とを対応付けた一覧には、結合物質の結合数の正常範囲の数値も含まれる。
進行度＝ｋ１・ａ＋ｋ２・ｂ＋ｋ３・ｃ　　　（１）
ａ，ｂ，ｃ：遺伝子Ａ，Ｂ，Ｃに対応する特異的結合物質との結合数
ｋ１，ｋ２，ｋ３：重み係数
【００３１】
一方、メモリ６には解析情報の進行度に応じたサンプルの状態を表す複数の解析画像データが記憶されており、解析制御部５は解析情報に含まれる進行度に基づいて、病気の進行度に応じたサンプルの状態を表す解析画像データをメモリ６から読み出す。
【００３２】
以上のようにして解析制御部５により取得された解析情報および解析画像はモニタ７に同時に表示される。図３は、モニタ７に表示された解析情報および解析画像の表示画面を示す図である。図３に示すように表示画面には、図面上左側に解析画像が、右側に解析情報が表示される。
【００３３】
このように、本実施形態においては、サンプルの解析結果を表す解析情報および解析情報に応じたサンプルの状態を表す解析画像をモニタ７に同時に表示するようにしたため、サンプルの状態を従来より観察に慣れている解析画像とともに数値や記号等の解析情報としても得ることができる。このため、医師が解析結果を使用して診断を行う際においても、違和感なく診断を行うことができ、これによりサンプルの状態の理解が容易となる。さらに、解析画像を用いることにより、解析情報の数値や記号を読み違えることによる診断ミスを防ぐこともできる。
【００３４】
また、解析情報に特異的結合物質との結合数の正常範囲の数値を含めることにより、解析情報に含まれる特異的結合物質とサンプルとの結合数が正常範囲にあるか否かを一見して把握できるため、解析情報を用いてより的確な診断を行うことができる。
【００３５】
なお、上記実施形態においては、メモリ６に解析情報の進行度に対応するサンプルの状態を表す複数の解析画像データを記憶しておき、生成された解析情報の進行度に応じた解析画像データをメモリ６から読み出しているが、解析制御部５において進行度に応じた解析画像データを生成してもよい。例えば、病気の進行度に応じて生体の細胞および細胞に含まれる核の形状や大きさは異なる。このため、形状や大きさが異なる細胞および核を表すパーツ画像をメモリ６に記憶しておき、進行度に応じた細胞および核のパーツ画像をメモリ６から読み出し、読み出された細胞および核のパーツ画像から解析画像を生成すればよい。
【００３６】
また、多数の患者の生体組織の顕微鏡画像を表す顕微鏡画像データと解析結果とを対応付けて保管したデータベースに解析制御部５を接続し、解析制御部５において生成された解析情報により表される解析結果に最も近い顕微鏡画像を表す顕微鏡画像データをデータベースから読み出し、読み出した顕微鏡画像データを解析画像データとして用いてもよい。
【００３７】
また、解析画像に代えて、色、形状および大きさが病気の進行度に応じて異なる抽象的な図形や記号を用いて、解析結果に応じたサンプルの状態を表現してもよい。
【００３８】
さらに、解析画像に代えて、視覚以外の五感に訴える表現方法（例えば、音、臭い、手触り等）を用いて解析結果に応じたサンプルの状態を表現してもよい。
【００３９】
また、上記実施形態においては、解析情報および解析画像をモニタ７に同時に表示しているが、解析情報および解析画像を別個の表示画面としてモニタ７に表示し、不図示のキーボード等の入力手段の操作により、解析情報の表示画面および解析画像の表示画面を切り替えるようにしてもよい。
【００４０】
また、解析情報および解析画像をプリンタからプリント出力してもよい。この場合、解析情報および解析画像を１枚の用紙にプリント出力してもよいが、それぞれ別個の用紙にプリント出力してもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施形態による生化学分析装置の構成を示す概略ブロック図
【図２】本実施形態に用いられる生化学解析用ユニットの基板の構成を示す斜視図
【図３】モニタに表示された解析情報および解析画像の表示画面を示す図
【符号の説明】
１　　生化学検査用ユニット
２　　ハイブリダイズ装置
３　　リアクタ
４　　検出装置
５　　解析制御部
６　　メモリ
７　　モニタ
１１　　基板
１２　　基板主部
１３　　貫通孔
１４　　多孔質材料
【図１】
2004125495.tif 000003
【図２】
2004125495.tif 000004
【図３】
2004125495.tif 000005