(57)【要約】【課題】高い活性物質の量を有し、例えばグリシンといったアミノ酸を含む必要なく製造するのに簡単な、安定したアルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤を提供する。【解決手段】アミノ酸フリーの安定なアルミニウム−ジルコニウム水溶液であって、無水固形分で約２０〜５５％の発汗抑制剤活性物質、約２０〜７５質量％の水、約１〜２０質量％の少なくとも２の炭素原子及び少なくとも２の水酸基を有する多価アルコールを含み、ジルコニウムに対するアルミニウムの原子比が約０．８〜１０、及びクロリドに対する金属の原子比が約０．８〜２．１である、アルミニウム−ジルコニウム水溶液。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸フリーの安定なアルミニウム−ジルコニウム水溶液であって、無水固形分で約２０〜５５％の発汗抑制剤活性物質、約２０〜７５質量％の水、約１〜２０質量％の少なくとも２の炭素原子及び少なくとも２の水酸基を有する多価アルコールを含み、ジルコニウムに対するアルミニウムの原子比が約０．８〜１０、及びクロリドに対する金属の原子比が約０．８〜２．１である、アルミニウム−ジルコニウム水溶液。
【請求項２】
無水固形分で約３５〜４５％のアルミニウムジルコニウム発汗抑制活性種、約３５〜５５質量％の水、及び約１０〜１５質量％の多価アルコールを含み、及びクロリドに対する金属の比が約０．８〜１．２、及びジルコニウムに対するアルミニウムの比が２．０〜９．０である請求項１の溶液。
【請求項３】
多価アルコールがプロピレングリコールである請求項１記載の溶液。
【請求項４】
該アルミニウムジルコニウム発汗抑制剤溶液が約２０〜７５％のＨＰＬＣのバンドＩＶ面積を有する、請求項２記載の溶液。
【請求項５】
該安定な溶液がＨＰＬＣのバンドＩＶ面積４５〜６５％を有する、請求項４記載の組成。
【請求項６】
該溶液が、約０〜約１０ｐｐｍの化学シフトの範囲に総面積１００％が含まれている２７Ａｌ　ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２記載の発汗抑制剤組成物。
【請求項７】
乾燥した請求項１記載の発汗抑制剤溶液。
【請求項８】
多価アルコールが２つの炭素原子及び２つの水酸基を有する請求項１記載の溶液。
【請求項９】
低分子量のアルミニウム種を高い割合で有することにより、強化された効力を有するアルミニウム−ジルコニウムの発汗抑制剤組成の安定な水溶液の製造方法であって、基礎となるアルミニウム塩の多価アルコール溶液をジルコニウム化合物と混合し１０５℃又はそれ以下の温度で透明な溶液が得られるまで反応させ、及び該溶液をろ過することを含む製造方法。
【請求項１０】
該多価アルコール溶液が式：
Ａｌ２（ＯＨ）６−ａＸａ・ｍＰ・ｎＨ２Ｏ
（式中、ａは０よりも大きく６．０未満の数値であり、Ｘはクロリド、ブロミド、ヨウ素、硝酸塩、過塩素酸塩、又は硫酸塩を表し、Ｐは少なくとも２の炭素原子及び少なくとも２の水酸基を有する多価アルコールを表し、ｍは約０．１〜約１．５の数値を有し、ｎは約０．５〜約４の数値を有する。）
を有するアルミニウム化合物を２０〜５５質量％を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ジルコニウム錯体が式：ＺｒＯ（ＯＨ）ｂＸ２−ｂ
（式中、ｂは０から１．３の数値であり、Ｘはクロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、過塩素酸塩、又は硫酸塩イオンからなる群の基である。）を有する請求項９記載の方法。
【請求項１２】
該水溶液が、０．９〜１．２のクロリドに対する金属の比を有する請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
強化された効力の該安定なアルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤溶液が約２０〜７５％のＨＰＬＣのバンドＩＶ面積を有する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該発汗抑制剤溶液が約４５〜６５％のＨＰＬＣのバンドＩＶ面積を有する請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
該溶液が、約０〜約１０ｐｐｍの化学シフトの範囲に総面積１００％が含まれている２７Ａｌ　ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
該安定な発汗抑制剤溶液が約０．８〜１０のＡｌ／Ｚｒ比を有する、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
ジルコニウム塩がジルコニウムオキシクロリドである請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
ろ過されて得られた溶液が乾燥される請求項９記載の方法。
【請求項１９】
ろ過された製品が噴霧乾燥される請求項９記載の方法。
【請求項２０】
該溶液が、先ずジルコニウム塩と多価アルコールとを溶液の形態に予備混合し、次いでこのように調製された溶液を基礎となるアルミニウム塩と反応させることによって調製される、請求項９記載の方法。
【請求項２１】
基礎となるアルミニウム塩溶液を多価アルコールと予備混合し、このように調製された溶液をジルコニウム化合物と溶液中で反応させる、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は強化された効力のアルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤溶液に関し、及びそれらを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルミニウムハロゲン化物又はアルミニウムハロゲン化水和物は、よく知られている発汗抑制剤の組成である。アルミニウム錯体へのジルコニウム化合物の添加は一般に、発汗抑制剤の効力を強化する。それはジルコニウムの存在下におけるアルミニウム種の解重合による。ジルコニウムの濃度が増えるにつれ、単量体及び低分子量のアルミニウムカチオンがより多く生成し、ポリマー構造の変化も観察される。
Ｚｒ４＋イオン加水分解錯体のより高い電荷／サイズ比及びより速い加水分解速度もまた、アルミニウムだけを含む発汗抑制剤の使用を超えたアルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤の改善点の説明となる。しかしながら、ジルコニウム種の存在は、対応するアルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤溶液の安定性を減じる。なぜならジルコニウムの加水分解種は、対応するアルニウム種と比べて比較的低いｐＨで析出するからである。アルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤溶液を安定化させるために、グリシンが一般的に添加される。ジルコニウムとグリシン間の錯体形成が、アルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤溶液を安定化させると考えられている。しかしながら、多すぎるグリシンの存在は、アルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤の発汗抑制力を減じる傾向がある。さらに、グリシンといったアミノ酸の使用は、発汗抑制剤の製造に追加の費用を導入することになる。
【０００３】
現在の市販されているアルミニウム−ジルコニウム−グリシン塩（ＺＡＧ）及び組成物は、グリシンを、ジルコニウム：グリシンの質量比が約１：１で含み、この類の組成物を開示する米国特許には、米国特許第４，７７５，５２８号明細書、米国特許第５，１１４，７０５号明細書、米国特許第５，２２５，１８７号明細書、米国特許第５，４８６，３４７号明細書、米国特許第５，５８９，１９６号明細書、米国特許第５，９５５，０６４号明細書、米国特許第６，０６６，３１４号明細書があり、多価アルコールを含む発汗抑制剤組成物に関して欧州特許出願公開第０　６５３　２０３号明細書がある。
【０００４】
米国特許第６，０７４，６３２号明細書は、水性多価アルコール溶液中で安定化した発汗抑制剤塩を開示している。該多価アルコールは３〜６の炭素原子及び３〜６の水酸基を有する。溶液中のＡｌ−Ｚｒ活性種の最も高い濃度は、無水固形含量で３６％である。
米国特許第５，９３９，０５７号明細書は、活性種が約２０〜５０質量％、水が約２〜１６質量％、及びジルコニウムに対するグリシンの比が約１．３：１から約４：１である透明な多価アルコール溶液を含む製品を開示している。強化された効力のアルミニウム−塩化ジルコニウム水和　グリシネートの製品は、ＨＰＬＣのピーク３に対するピーク４の比が少なくとも０．７である。そのような製品を製造する方法は、希釈及び加熱し、続いてジルコニウム　ヒドロキシル　クロリド　グリシネート溶液及び多価アルコールを加え、迅速に真空下で水を蒸発させることで、活性化されたアルミニウム発汗抑制剤溶液を作ることを必要とする。そのような方法は時間がかかって且つ経済的でない。
【０００５】
国際公開第０１／５６５３９号パンフレットは、アルミニウム塩の水溶液をジルコニウムオキシクロリド結晶、多価アルコール、金属アルミニウム及び任意にアミノ酸バッファーと直接反応させることによるＡｌ−Ｚｒ活性塩の多価アルコール溶液を作る方法に関連する。その反応温度は約１００℃〜１４０℃に維持されて、多価アルコール中にＡｌ−Ｚｒ錯体を無水固形含量約２０〜４０％の濃度で提供する。多価アルコールの量は最終発汗抑制剤溶液の２０〜７０質量％である。該製品はＨＰＬＣのバンドＩＩＩ及びＩＶを少なくとも６０％有し、Ａｌａはフェロン分析（Ｆｅｒｒｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ）で２５〜５５％である。その発明は直接法である。該製品は発汗抑制剤活性物を含まず、２０質量％より少ない多価アルコール含量である。
【０００６】
国際公開第０２／３４２１１号パンフレットは、クロリドに対する金属のモル比が０．９〜１．２：１の範囲にあり、ジルコニウムに対するグリシンのモル比が１．３：１よりも大きいアルミニウムジルコニウム塩を含んでいる。グリシンが望ましい製品を得るために存在することが必要である。
国際公開第０２／３４２２３号パンフレットは、強化された効力のアルミニウムジルコニウム発汗抑制剤塩の組成物が、クロリドに対する金属の比として約０．９〜約１．０を有することを開示している。そのような組成物は、ＨＰＬＣのピーク５の面積量を約３３％から少なくとも５５％示す。しかしながら、アミノ酸を存在させて強化された効力の発汗抑制剤塩を提供しなければならない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
公知の従来技術の状況から、高い活性物質の量を有し、例えばグリシンといったアミノ酸を含む必要なく製造するのに簡単な、安定したアルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤を提供することが望まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、無水固形分（Ａ．Ｓ．）で約２０〜５５％の発汗抑制剤活性物質、約２０〜７５質量％の水、約１〜２０質量％の多価アルコール、好ましくは少なくとも２の炭素原子及び少なくとも２の水酸基を有する多価アルコールを含む新規なアルミニウム−ジルコニウム（Ａｌ−Ｚｒ）組成物を提供する。本発明は、高い効力のアルミニウム−ジルコニウムの安定な発汗抑制剤溶液、すなわち、低分子量のアルミニウム種を高い割合で有し、アミノ酸安定剤の添加を要件としない溶液を製造する方法を提供する。本発明が企図する該溶液のジルコニウムに対するアルミニウムの比は、約０．８〜約１０のオーダーであり、好ましくは約２．０〜９．０である。本発明が企図する該溶液において、クロリドに対する該金属の原子比が約０．８〜２．１であり、好ましくは約０．８〜１．２である。
【０００９】
本発明の方法によれば、アルミニウム塩及び水から、さらに多価アルコール、好ましくは少なくとも２の炭素原子及び少なくとも２の水酸基を有する多価アルコールを含めて製造された水性アルミニウム塩溶液は、オキシ塩化ジルコニウム塩と混合する。得られた混合物は適当な時間、例えば約２０分間から約４時間、好ましくは約３０分から１時間、反応させる。該反応は室温で進行し、約１０５℃までの上昇させた温度で促進させることができ、その後、ろ過して透明な一般的に無色の溶液を得る。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の方法は、基礎となるアルミニウ塩の多価アルコール溶液をジルコニウム化合物、好ましくはジルコニウムオキシクロリド塩と、室温から１０５℃までの広範な温度で適当な時間、すなわち実質的に透明な溶液が得られるまで混合することを含む。
安定な溶液を、基礎となるアルミニウム塩を多価アルコールと混合して、その後、該混合物をジルコニウム塩と反応させることによっても、調製することができる。あるいは、該溶液は、先ずジルコニウム塩溶液を多価アルコールと混合して、次いで、この溶液を基礎となるアルミニウム塩に添加することによっても得られる。
【００１１】
好ましい溶液は４０％又はそれ以上の無水固形分を含み、２０％未満の低い多価アルコール含量を有する。この種の溶液は、粘着性が少なく、製造しやすく、高い含量の低分子量アルミニウム種を含み、及びグリシンといった比較的硬化なアミノ酸を添加する必要なく安定である。
水性の基礎となるアルミニウムの多価アルコール溶液は、多価アルコールを含む水中でアルミニウムクロリドといったアルミニウム塩から製造される。アルミニウム粉末はゆっくりと添加され、該反応混合物は約１〜２時間加熱され、ろ過されて透明な、一般的に無色の溶液が得られる。
【００１２】
好ましい基礎となるアルミニウム塩の多価アルコール溶液は、下記式：
Ａｌ２（ＯＨ）６−ａＸａ・ｍＰ・ｎＨ２Ｏ
（式中、ａは０よりも大きく６．０よりも小さい数値を有し、好ましくは約０．５〜約３の数値を有し、Ｘはクロリド、ブロミド、ヨウ素、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、過塩素酸塩（ｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ）、又は硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）であり、Ｐは多価アルコールを表し、ｍは約０．１〜約２の数値を有し、好ましくは約０．１〜約１．５の数値を有し、ｎは約０．５〜約４の数値を有する。）を有する。
【００１３】
該溶液中のアルミニウム塩の濃度は質量パーセンテージで、約２０〜約５５％で、好ましくは約３５〜約５０％であり、最も好ましくは約４０〜約４５％である。
上記溶液における多価アルコールの量は、所望されるアルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤溶液が２０質量％未満の多価アルコールを含むように調整される。
その後、式：ＺｒＯ（ＯＨ）ｂＸ２−ｂ
（式中、ｂは０から１．３の数値であり、Ｘはクロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、過塩素酸塩、又は硫酸塩イオンからなる群の基である。）を有するジルコニウム錯体が、該アルミニウム溶液に添加されて、その混合物が０．５〜２時間、約９０℃まで加熱されて、次いでろ過される。
ろ過された製品溶液は、例えば噴霧乾燥といった方法で乾燥してもよい。
【００１４】
得られたアルミニウム−ジルコニウム発汗抑制剤溶液は、高い無水固形分の活性物質を無水固形分で約２０〜５５％の範囲で、好ましくは約３５〜約５５％の範囲で、及び最も好ましくは約４０〜５０％の範囲で含む。
アルミニウム錯体の重合度は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定することができる。最も高い分子量のアルミニウム種が先ず最初に溶出され、バンドＩと表される。バンドＩＩ及びバンドＩＩＩは、中間分子量のアルミニウム錯体を表す。バンドＩＶは、最も低い分子量のアルミニウム錯体を表し、これはモノマー及びダイマーを包含する。１又はそれ以上のピークの相対面積は、生成したアルミニウム錯体における重合体種の分布を特徴付けるために測定される。
【００１５】
水和したアルミニウムクロリドの１０〜２０％濃度の水溶液は、バンドＩＶとして表されるアルミニウムが溶出した単一のピークのクロマトグラムを示す。５０質量％の基礎となるアルミニウムクロリドを酸化還元反応により調製するとき、バンドＩＶで示される単量体アルミニウム種は、当初約１００％の値から、反応が終了するときに５％以下にまで漸進的に減少する。２質量％のアルミニウムクロリド溶液を注入するとき、２つのピークが観察される。アルミニウムを含む種はバンドＩＶにあり、含まないものはバンドＶにあり、これは小さいサイズの、例えばクロリドといった非アルミニウム種を含むと考えられる。
【００１６】
本発明は、安定で高い効力を有するアルミニウム及びジルコニウムの発汗抑制剤溶液、すなわち比較的低い分子量のアルミニウム種を高い割合で有しながら、グリシンといったアミノ酸安定剤を除外することを可能にするアルミニウム及びジルコニウムの発汗抑制剤溶液の製造方法を提供する。
得られた高い固形分の発汗抑制剤溶液は、バンドＩＶ又は低分子量のアルミニウム錯体を高量で含む。バンドＩＶピーク面積のパーセントは、望ましくは約２０〜約７５％の範囲で、好ましくは約４５〜約６５％で、より好ましくは約５０〜約６０％である。
フェノミネックス（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）カラムを使用してＨＰＬＣクロマトグラフを得ることができる。Ａｌの２質量％溶液のサンプルを４５ミクロンフィルターを通してろ過し、０．０１Ｎの硝酸溶液を移動相として用いて５分以内でフロマトグラフィーにかける。
【００１７】
２７Ａｌ核磁気共鳴（ＮＭＲ）を採用して、Ａｌ−Ｚｒ発汗抑制剤中のアルミニウムの構造を決定する。該溶液の２７ＡｌＮＭＲスペクトルが、テクマグ　リブラ　システム（Ｔｅｃｍａｇ　Ｌｉｂｒａ　Ｓｙｓｔｅｍ）ＳＤＳ　３６０−１を使って集められた。データは約＋１６０から−１６０ｐｐｍで集められた。示唆されるのは、低分子量のアルミニウム種が多量に存在することである。
発汗抑制剤塩の質量パーセンテージはここで、無水固形分（％Ａ．Ｓ．）のパーセンテージとして示され、それは如何なる結合水もグリシンも除去される。これは、次の方程式：
％Ａ．Ｓ．＝％Ａｌ［２６．９８ｘ＋１７．０１（３ｘ−１）＋３５．４５３］／２６．９８ｘ
（式中、ｘ＝Ａｌ／Ｃｌ比）；又は
％Ａ．Ｓ．＝％Ａｌ｛２６．９８ｙ＋９２．９７＋１７．０１［３ｙ＋４−（ｙ＋１）／ｚ］＋３５．４５３（ｙ＋１）／ｚ｝／２６．９８ｙ
（式中、ｙ＝Ａｌ／Ｚｒ比　及び　ｚ＝金属／Ｃｌ比）
によって計算される。
【００１８】
次の比較は、本発明の方法と先にある標準の工業方法との間の発汗抑制剤の計算結果の差異を示したものである。
2004035553.tif 000002
＊後述の“基礎となるアルミニウムクロリドのプロピレングリコール溶液の調製”を参照のこと。
【００１９】
本発明で使用するのに適当な多価アルコールは、少なくとも２の炭素原子、好ましくは２〜１２の炭素原子を有し、そこへ少なくとも２の水酸基が結合しているものである。適当な具体例は、プロピレングリコール、ブチレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールなどを含む。使用する多価アルコールの量は、最終の発汗抑制剤溶液が２０質量％未満の多価アルコールを含むように調整される。
【００２０】
生成するアルミニウム−ジルコニウム活性種はＨＰＬＣによってモニターされ、それは大きさによって重合体アルミニウム種を分ける。よって、より大きな、高分子量の分子がバンドＩに溶出し、バンドＩＩ−ＩＶは徐々に小さい種となる。アルミニウム種の少なくとも６０％はバンドＩＩＩ及びＩＶに相当する。そのような溶液は、高分子量のＡｌポリマー種が存在するときよりも、有効な発汗抑制剤である。本発明はさらに、以下の実施例により説明される。これらの実施例において、部は質量部である。無水固形含量は％Ａ．Ｓ．と示される。
【００２１】
基礎となるアルミニウムクロリドのプロピレングリコール溶液の調製
成分Ａ
３６７部のアルミニウムクロリド、３３２部の水及び２００部のプロピレングリコール（ＰＧ）を還流凝縮器を備えたコニカルフラスコに入れて、該反応混合物を１００℃まで加熱した。１０１部のアルミニウム粉末を５０分間にわたって加えた。１時間後、反応混合物をろ過して透明な溶液を収集した。
この溶液の化学分析は：％Ａｌ、１２．２３；％Ｃｌ、８．５；％ＰＧ、２０．５　であった。
ＨＰＬＣデータ：％バンドＩ、１７．４；バンドＩＩ、５７．８；バンドＩＩＩ、１１．１；バンドＩＶ、１３．７であった。
成分Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを同様の態様で調整した。結果を以下の表１に示す。
【００２２】
【表１】
2004035553.tif 000003
【００２３】
例１
１３３部の成分Ａを１３８部のジルコニウムオキシクロリドと混合した。その混合物を３０分間９０℃に加熱して、次いでろ過した。透明な無色の溶液が得られた。該溶液は１年後も安定であった。
化学分析：％Ａｌ，　５．９９；％Ｚｒ，　１３．９６；％Ｃｌ，　１５．５８；％ＰＧ，　９．６５；％Ａ．Ｓ．，　４９．６。
フェロン分析：４６．６％Ａｌａ；ＨＰＬＣの結果：６４．５％バンドＩＶ。
２７Ａｌ　ＮＭＲを表１に示す。
【００２４】
例２−９
例１の操作に従って、得られた結果を表２にまとめる。表２にまとめられた各例２〜９において、表１に挙げた成分ＢからＧを表２の第１欄に示すように使用した。
【００２５】
【表２】
2004035553.tif 000004
【００２６】
例２〜５は良好な安定性を示し、すなわちゲル化することなく少なくとも６ヶ月の安定性を有した。グリシンの存在下でプロピレングリコールの不在下では、より高い濃度のＡｌ−Ｚｒ溶液はゲル化する傾向がある。グリシン及びプロピレングリコールを含む実施例６の溶液は、４ヶ月後にゲル化した。プロピレングリコールを除いた実施例７の溶液は、３ヶ月後にゲル化した。グリシンをより高い濃度で含む実施例８の溶液は、２ヶ月のうちにゲル化した。実施例８よりも少ないグリシンを含む実施例９の溶液は、ＰＧを含まず１ヶ月のうちにゲル化した。
【００２７】
２７Ａｌ　ＮＭＲスペクトルを集め、下記に示す。
2004035553.tif 000005
【００２８】
本発明の溶液の刺激性試験は、該溶液がヒトの皮膚を刺激しないことを示した。
本発明に従って製造したアルミニウム−ジルコニウム錯体の多価アルコール溶液は、強化された効力の発汗抑制剤として高度に望ましく、粘着性がなく、透明な発汗抑制剤製品として、またスティック状の製品として適当である。
本発明は具体的な態様によって説明されるが、本発明はこれらに限定されるこを意図しない。本発明の利点を得ながら、使用する組成及び割合を様々に変化させることができる。よって、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ、限定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従って得られた溶液の２７Ａｌ　ＮＭＲクロマトグラムを示す。
【図１】
2004035553.tif 000006