(57)【要約】【課題】色調の良いインドールカルボン酸を、簡便な操作で合成する。【解決手段】一般式（１）【化１】2004099477.tif 000012（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基のいずれかを示し、Ｒ１、Ｒ２が同一でも、異なっていてもよい。）で表されるインドールカルボン酸誘導体を製造する際に、不活性溶媒中で、還元条件下にて処理することを特徴とする、インドールカルボン酸誘導体の精製法。還元条件下の処理としては、亜硫酸塩などの還元性無機化合物で処理する方法や、水素およびラネー金属などの遷移金属触媒で処理する方法が採用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004099477.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基のいずれかを示し、Ｒ１、Ｒ２が同一でも、異なっていてもよい。）で表されるインドールカルボン酸誘導体を製造する際に、不活性溶媒中で、還元条件下にて処理することを特徴とする、インドールカルボン酸誘導体の精製法。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
2004099477.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基のいずれかを示し、Ｒ１、Ｒ２が同一でも、異なっていてもよい。またＭはアルカリ金属を示す。）で表されるインドールカルボン酸のアルカリ金属塩誘導体の水溶液に、鉱酸を添加して一般式（１）
【化３】
2004099477.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基のいずれかを示し、Ｒ１、Ｒ２が同一でも、異なっていてもよい。）で表されるインドールカルボン酸誘導体を製造する際に処理を行うことを特徴とする、請求項１記載のインドールカルボン酸誘導体の精製法。
【請求項３】
還元条件下での処理が、還元性無機化合物の共存下での処理であることを特徴とする、請求項２記載のインドールカルボン酸誘導体の精製法。
【請求項４】
還元性無機化合物が、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、亜ジチオン酸塩から選択された少なくとも１種であることを特徴とする、請求項２〜３のいずれか１項記載のインドールカルボン酸誘導体の精製法。
【請求項５】
一般式（１）
【化４】
2004099477.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基のいずれかを示し、Ｒ１、Ｒ２が同一でも、異なっていてもよい。）で表されるインドールカルボン酸誘導体を、有機溶媒から晶析する際に処理を行うことを特徴とする、請求項１記載のインドールカルボン酸誘導体の精製法。
【請求項６】
還元条件下での処理が、還元性無機化合物の共存下での処理であることを特徴とする、請求項５記載のインドールカルボン酸誘導体の精製法。
【請求項７】
還元性無機化合物が、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、亜ジチオン酸塩から選択された少なくとも１種であることを特徴とする、請求項６
記載のインドールカルボン酸誘導体の精製法。
【請求項８】
一般式（１）
【化５】
2004099477.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基のいずれかを示し、Ｒ１、Ｒ２が同一でも、異なっていてもよい。）で表されるインドールカルボン酸誘導体を、水素および遷移金属触媒で処理したのち、有機溶媒から晶析することを特徴とする、請求項５記載のインドールカルボン酸誘導体の精製法。
【請求項９】
遷移金属触媒がラネー金属、炭素に担持されたパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、ロジウム（Ｒｈ／Ｃ）、白金（Ｐｔ／Ｃ）、ルテニウム（Ｒｕ／Ｃ）のいずれかであることを特徴とする、請求項８記載のインドールカルボン酸誘導体の精製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬原料として有用なインドールカルボン酸誘導体を精製する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドールカルボン酸誘導体は、医薬品や農薬の原料として有用な化合物である。これらは公知の方法により製造されるが、通常製造された粗インドールカルボン酸誘導体には、たとえば原料由来の、あるいはその製造過程で生じる微量の不純物や着色成分が含まれていることが多いため、得られた粗インドールカルボン酸誘導体を精製し、前記不純物を除去する必要がある。特に、従来法によりインドールカルボン酸誘導体を製造する際に、インドールカルボン酸エステルを塩基性化合物で処理して加水分解し、これを鉱酸で処理して単離する過程において、不純物に由来する着色が顕著となり、得られたインドールカルボン酸誘導体の色調が著しく悪化する。
【０００３】
従来法により製造されたインドールカルボン酸誘導体の精製方法としては、通常再結晶法が用いられるが、たとえばメタノール等のアルコール系溶媒や、酢酸等のカルボン酸系溶媒から再結晶を行っても、色調の改善に対する効果は低い。また、活性炭等の吸着脱色剤を用いる方法は工程が長くなるうえ、色調の改善に対して大きな効果は期待できない。さらには、粗インドールカルボン酸を前記の有機溶媒に溶解させた状態で空気中に放置しておくと空気中の酸素により酸化を受けて色調が悪化するため、前記の手法は工業的な製造法としては問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このようなことから、本発明者らはインドールカルボン酸誘導体の工業的に有利な精製方法について鋭意検討した結果、インドールカルボン酸誘導体を、不活性溶媒中で、還元条件下にて処理することにより、色調のきわめてよいインドールカルボン酸誘導体が得られることを見出し、本発明に到達した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【０００６】
【化６】
2004099477.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基のいずれかを示し、Ｒ１、Ｒ２が同一でも、異なっていてもよい。）で表されるインドールカルボン酸誘導体を製造する際に、不活性溶媒中で、還元条件下にて処理することを特徴とする、インドールカルボン酸誘導体の精製法を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明におけるインドールカルボン酸誘導体は、一般式（１）
【０００９】
【化７】
2004099477.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基のいずれかを示し、Ｒ１、Ｒ２が同一でも、異なっていてもよい。）で表されるインドールカルボン酸誘導体で表されるものが使用できるが、これらの化合物は、公知の方法により合成される。なかでも本発明は、一般式（３）
【００１１】
【化８】
2004099477.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基のいずれかを示し、Ｒ１、Ｒ２が同一でも、異なっていてもよい。またＲ３は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるインドールカルボン酸誘導体に、塩基性化合物を加えて加水分解した、一般式（２）
【００１３】
【化９】
2004099477.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基のいずれかを示し、Ｒ１、Ｒ２が同一でも、異なっていてもよい。またＭはアルカリ金属を示す。）で表されるインドールカルボン酸のアルカリ金属塩誘導体の水溶液に、鉱酸を添加して前記一般式（１）で表されるインドールカルボン酸誘導体を製造する際に、きわめて有用である。鉱酸で処理する前に、あらかじめ還元性無機化合物を共存させておくことで、鉱酸で処理することによって析出する、前記一般式（１）で表されるインドールカルボン酸誘導体への着色成分の付着が抑制され、色調のきわめてよいインドールカルボン酸誘導体が得られる。
【００１５】
鉱酸で処理する際に用いられる還元性無機化合物としては、水に溶解するものが好ましく、たとえば金属もしくはアンモニアと無機酸との塩が挙げられる。このような塩類としては、亜硫酸塩（たとえば亜硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ３、亜硫酸カリウムなどの亜硫酸アルカリ金属塩；亜硫酸アンモニウムなど）、亜硫酸水素塩（たとえば、亜硫酸水素ナトリウムＮａＨＳＯ３、亜硫酸水素カリウムなどの亜硫酸水素アルカリ金属塩；亜硫酸アンモニウムなど）、チオ硫酸塩（たとえば、チオ硫酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ３、チオ硫酸カリウムなどのチオ硫酸アルカリ金属塩；チオ硫酸アンモニウムなど）、亜ジチオン酸塩（亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４、亜ジチオン酸カリウムなどの亜ジチオン酸アルカリ金属塩；亜ジチオン酸アンモニウムなど）等が挙げられ、特に亜ジチオン酸アルカリ金属塩が好ましい。これらの還元性無機化合物は、単独でまたは２種以上組み合わせて使用できる。還元性無機化合物の使用量は、インドールカルボン酸誘導体の重量に対して０．００５〜０．５重量倍が好ましく、より好ましくは０．０１〜０．１重量倍である。この範囲であれば、着色の抑えられたインドールカルボン酸誘導体が析出する。
【００１６】
使用する鉱酸としては、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられ、特に塩酸、硫酸が好ましい。鉱酸の添加は空気中で行ってもよいが、酸化による着色を抑制するために、窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００１７】
以上の処理により、色調のきわめてよいインドールカルボン酸誘導体が製造できる。
【００１８】
また、上記一般式（１）のインドールカルボン酸誘導体は、有機溶媒から晶析する際に、還元条件下で処理することによっても精製することが可能である。ここで還元条件下での処理は、（ａ）還元性無機化合物の共存下での処理、（ｂ）水素および遷移金属触媒での処理が好ましく、いずれの方法によっても色調のよいインドールカルボン酸誘導体が製造される。
【００１９】
還元性無機化合物の共存下での処理において、用いられる還元性無機化合物としては、たとえば金属もしくはアンモニアと無機酸との塩が挙げられる。このような塩類としては、亜硫酸塩（たとえば亜硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ３、亜硫酸カリウムなどの亜硫酸アルカリ金属塩；亜硫酸アンモニウムなど）、亜硫酸水素塩（たとえば、亜硫酸水素ナトリウムＮａＨＳＯ３、亜硫酸水素カリウムなどの亜硫酸水素アルカリ金属塩；亜硫酸アンモニウムなど）、チオ硫酸塩（たとえば、チオ硫酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ３、チオ硫酸カリウムなどのチオ硫酸アルカリ金属塩；チオ硫酸アンモニウムなど）、亜ジチオン酸塩（亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４、亜ジチオン酸カリウムなどの亜ジチオン酸アルカリ金属塩；亜ジチオン酸アンモニウムなど）等が挙げられ、特に亜ジチオン酸アルカリ金属塩が好ましい。これらの還元性無機化合物は、単独でまたは２種以上組み合わせて使用できる。還元性無機化合物の使用量は、インドールカルボン酸誘導体に対して０．００５〜０．５重量倍が好ましく、より好ましくは０．０１〜０．１重量倍である。この範囲であれば、色調のよいインドールカルボン酸誘導体が析出する。
【００２０】
晶析の際には、インドールカルボン酸誘導体の回収率を上げるために、また、還元性無機化合物が溶解し効率よく働くために、含水溶媒中で行うことが好ましい。使用される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸、プロピオン酸などの有機カルボン酸など、水と混合する溶媒が好ましく使用できる。特に好ましくは水、メタノール、エタノールまたは酢酸、あるいはこれらの混合物である。
【００２１】
インドールカルボン酸を上記の溶媒に溶解させる温度は、常温から溶媒の沸点以下であることが好ましく、特に好ましくは５０〜８０℃である。この溶液を常温まで冷却することにより、インドールカルボン酸誘導体が結晶化するが、たとえばさらに冷却する、あるいは溶媒を常圧もしくは減圧下にて濃縮することにより、さらに多くのインドールカルボン酸誘導体を結晶化して取り出す方が好ましい。結晶化したインドールカルボン酸誘導体はろ過性にすぐれており、通常のろ過操作により容易に取り出すことができる。またこれらの操作は空気中で行ってもよいが、酸化による着色を抑制するために、窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００２２】
水素および遷移金属触媒での処理では、粗インドールカルボン酸誘導体をあらかじめ溶媒に溶解させた溶液を水素および遷移金属触媒で処理し、金属触媒をろ過したのち、この溶液を上記の晶析操作を行うことにより、色調のよいインドールカルボン酸誘導体が製造できる。
【００２３】
遷移金属触媒は、ラネー金属、炭素に担持されたパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、ロジウム（Ｒｈ／Ｃ）、白金（Ｐｔ／Ｃ）、ルテニウム（Ｒｕ／Ｃ）が好ましく使用でき、その使用量はインドールカルボン酸誘導体に対して０．００１〜０．２重量倍であり、触媒の除去操作の簡便さを考慮すると、０．００５〜０．１重量倍が好ましい。水素を添加する温度は０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは２０〜９０℃である。反応時間は条件によって異なるが、通常は１０分〜２時間である。
【００２４】
溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸、テトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素が好ましく使用できる。さらに好ましくは水、メタノール、エタノール、酢酸である。
【００２５】
以上の処理により、色調のきわめてよいインドールカルボン酸誘導体が製造できる。またこれらの操作は空気中で行ってもよいが、酸化による着色を抑制するために、窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお着色の度合いは、インドールカルボン酸誘導体３９．５〜４０．５ｍｇをメタノール５ｍｌで溶解した溶液の４００ｎｍおよび４２０ｎｍにおける透過率を分光光度計（セル長１ｃｍ）によって測定し、比較した。
【００２７】
また、実施例で使用した試薬は、市販の試薬１級グレード品を使用した。
【００２８】
参考例１
インドール−２−カルボン酸ナトリウムの合成
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２０００ｍｌの４口フラスコに、トルエン３１０ｇ、フェニルヒドラジン１０８．１ｇ（１．０モル）を仕込み、４５〜５０℃にて攪拌しながらピルビン酸エチル１１６．２ｇ（１．０モル）を添加し、３０分攪拌した。これを１６ｋＰａで減圧濃縮し、生成した水を除去した。留出したトルエンをフラスコに戻し、フェニルヒドラジン５４．１ｇ（０．５モル）を加えた。５５〜６０℃に昇温したのち、９５％硫酸１７６．８ｇと酢酸１７６．８ｇの混合溶液を２．５時間かけて滴下し、さらに１時間撹拌した。これに水８４．７ｇを加えて１５分間撹拌したのち、水層を分液した。トルエン層を７０〜７５℃に加熱し、さらに水３３０ｇで２回水洗を行った。トルエン層を１６ｋＰａで減圧濃縮したのち、水酸化ナトリウム３８．５ｇ（０．９６モル）と水１３００ｇを加えて２時間攪拌し、トルエン層を分液して、インドール−２−カルボン酸ナトリウムの水溶液１５４６ｇを得た（インドール−２−カルボン酸として８．５重量％）。
【００２９】
実施例１
インドール−２−カルボン酸の亜ジチオン酸ナトリウム添加による酸析精製
参考例１で製造されたインドール−２−カルボン酸ナトリウムの水溶液１５４６ｇ（インドール−２−カルボン酸として８．５重量％、１３０．７ｇ）を７５〜８０℃に昇温したのち、窒素気流下にて、亜ジチオン酸ナトリウム３．２ｇを水１９．３ｇに溶かした溶液を添加した。７５〜８０℃に保ちながら、この溶液に、窒素気流下で、３５％塩酸水９３．９ｇを４時間かけて添加した。この溶液は約５時間かけて室温まで冷却した。これを窒素気流下で遠心ろ過し、得られたケークを乾燥して、淡黄色のインドールー２−カルボン酸１２７．５ｇを得た。この透過率は、７９．４％（４２０ｎｍ）、７２．８％（４００ｎｍ）であった。
【００３０】
実施例２
インドール−２−カルボン酸の亜ジチオン酸ナトリウム添加による晶析精製
実施例１で製造されたインドール−２−カルボン酸１１５．０ｇにメタノール３０６．７ｇ、水１４０．６ｇ、および亜ジチオン酸ナトリウム１．２ｇを加え、窒素気流下で５０〜５５℃に昇温し、インドール−２−カルボン酸を溶解させた。この溶液を６５〜７０℃、減圧にて濃縮して、溶媒約２８０ｇを留出させた。２５℃までゆっくりと冷却した。析出した結晶を窒素気流下でろ過し、得られたケークを乾燥して、淡黄色のインドールー２−カルボン酸１０１．５ｇを得た。この透過率は、８８．６％（４２０ｎｍ）、８５．２％（４００ｎｍ）であった。
【００３１】
実施例３
インドール−２−カルボン酸の水素、ラネーニッケルによる晶析精製
参考例１と同様の方法で製造されたインドール−２−カルボン酸ナトリウムの水溶液１３７６ｇ（インドール−２−カルボン酸として９．５重量％、１３０．３ｇ）を７５〜８０℃に昇温したのち、３５％塩酸水１０６．４ｇを４時間かけて添加した。この溶液は約５時間かけて室温まで冷却した。析出したインドール−２−カルボン酸を遠心ろ過した。得られたケークにメタノール４７２．３ｇ、５０％含水ラネーニッケル６．３６ｇを加え、フラスコを水素で置換して室温にて１時間撹拌した。窒素気流下でろ過してラネーニッケルを除去したのち、この溶液を６５〜７０℃、微減圧にて濃縮して結晶を析出させた。２５℃までゆっくりと冷却し、析出した結晶を窒素気流下でろ過、減圧乾燥して、淡黄色のインドールー２−カルボン酸９２．４ｇを得た。この透過率は、８０．７％（４２０ｎｍ）、７５．６％（４００ｎｍ）であった。
【００３２】
比較例１
インドール−２−カルボン酸の酸析精製（未処理）
参考例１と同様の方法で製造されたインドール−２−カルボン酸ナトリウムの水溶液を、亜ジチオン酸ナトリウムを添加せずに、実施例２と同様の操作を行い、茶褐色のインドール−２−カルボン酸を得た。この透過率は、４５．２％（４２０ｎｍ）、３７．８％（４００ｎｍ）であった。
【００３３】
比較例２
インドール−２−カルボン酸の晶析精製（未処理）
比較例１と同様の方法で製造されたインドール−２−カルボン酸を、亜ジチオン酸ナトリウムを添加せずに、実施例２と同様の操作を行い、茶褐色のインドール−２−カルボン酸を得た。この透過率は、７４．１％（４２０ｎｍ）、６８．９％（４００ｎｍ）であった。
【００３４】
以上の結果を表１にまとめて示す。
【００３５】
【表１】
2004099477.tif 000006
【００３６】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬中間体として有用な光学活性インドールカルボン誘導体を製造する際に、不活性溶媒中で、還元条件下にて処理することにより、簡便な反応操作で、色調のきわめてよいインドールカルボン酸を製造できる。