(57)【要約】【課題】本発明は、入手容易で安価な原料を用い、経済性や効率性に優れ工業的に適した光学活性アミノアルコール類、特にトランス体の光学活性アミノアルコール類の製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、入手が容易なβ−ケトエステル類を不斉水素化して得られるトランス体の光学活性ヒドロキシエステル類にヒドラジンを作用させ、対応する光学活性ヒドラジノカルボニルアルコール類となし、次いでアルコールの存在下、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応を行い光学活性アルコキシカルボニルアミノアルコール類を得、更にアミノ基の保護基を脱保護することからなる、光学活性アミノアルコール類の製造方法に関する。本発明の製造方法によれば、目的物質を高い光学純度で、且つ高収率で得ることができる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（４）
【化１】
2004149511.tif 000018
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、また、Ｒ２又はＲ３とＲ４又はＲ５とが互いに結合し、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。Ａ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ａ２は−（ＣＨ２）ｎ−表す（但し、ｍ及びｎはそれぞれ０〜３の整数を表し、ｍ＋ｎは１〜３である。）。＊は不斉炭素原子を表す。また、＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニル基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルにヒドラジンを作用させて下記一般式（３）
【化２】
2004149511.tif 000019
（式中、Ｒ２〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同様の意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びヒドラジノカルボニル基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸ヒドラジド化合物を調製し、次いで下記一般式（６）
Ｒ６ＯＨ            （６）
（式中、Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）
で表されるアルコールの存在下、クルチウス反応を行い下記一般式（２）
【化３】
2004149511.tif 000020
（式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニルアミノ基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性アルコキシカルボニルアミノアルコールを調製し、次いでアミノ基の保護基を脱保護することを特徴とする、下記一般式（１）
【化４】
2004149511.tif 000021
（式中、Ｒ２〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアミノ基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性アミノアルコール又はその塩の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（４）
【化５】
2004149511.tif 000022
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同様の意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニル基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルにヒドラジンを作用させ下記一般式（３）
【化６】
2004149511.tif 000023
（式中、Ｒ２〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同様の意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びヒドラジノカルボニル基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸ヒドラジド化合物を調製し、次いで下記一般式（６）
Ｒ６ＯＨ            （６）
（式中、Ｒ６は前記と同様の意味を表す。）
で表されるアルコールの存在下、クルチウス反応を行うことを特徴とする、下記一般式（２）
【化７】
2004149511.tif 000024
（式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニルアミノ基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性アルコキシカルボニルアミノアルコールの製造方法。
【請求項３】
下記一般式（４）
【化８】
2004149511.tif 000025
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同様の意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニル基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルが、下記一般式（５）
【化９】
2004149511.tif 000026
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す）
で表されるβ−ケトエステルを、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下、不斉水素化して得られるものである、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ６が置換基を有していてもよいベンジル基である、請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ６がベンジル基である、請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品や農薬などの合成中間体や機能性材料等に有用な光学活性アミノアルコール類の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性アミノアルコールを合成する方法としては、例えば、シクロヘキセンオキシドにトリアルキルアルミニウムの存在下、光学活性なフェネチルアミンを付加し、次いで脱保護して製造する方法（非特許文献１参照）や、シクロヘキセンオキシドにアジドを付加させ、得られた２−アジドシクロアルカノールをリパーゼで光学分割した後、アジドを還元して製造する方法（非特許文献２参照）、更には、２−オキソシクロアルカンカルボン酸エステルを、ベーカーイースト（ｂａｋｅｒ’ｓ  ｙｅａｓｔ）で還元し、得られた光学活性−シス−２−ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸エステルを、ヒドラジドに導いた後、亜硝酸と反応させオキサゾリジノンとし、次いで水酸化リチウム水溶液で鹸化して製造する方法（非特許文献３参照）などが知られている。
しかしながら、従来の方法では経済性や効率性の面から未だ工業的に適した製造方法とは言えず、工業的に適した光学活性アミノアルコール類の製造方法の開発が望まれていた。
【０００３】
【非特許文献１】
エル・イー・オーバーマン（Ｌ．Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ）他著、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９８５年，  第５０巻，  ｐ．４１５４−４１５５
【非特許文献２】
アミ・エイイチ（Ｅｉ’ｉｃｈｉ  Ａｍｉ）他著、Ｂｉｏｓｃｉ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９９年，  第６３巻  第１２号，  ｐ．２１５０−２１５６
【非特許文献３】
エム・ベルタウ（Ｍ．Ｂｅｒｔａｕ）他著，テトラへドロン：アシメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）  ２００１年，  第１２巻，  ｐ．２１０３−２１０７
【０００４】
【発明の解決しようとする課題】
本発明の目的は、入手容易で安価な原料を用い、経済性や効率性に優れ工業的に適した光学活性アミノアルコール類、特にトランス体の光学活性アミノアルコール類の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような事情において、本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意研究を行ってきた。その結果、入手が容易なβ−ケトエステル類を不斉水素化して得られるトランス体の光学活性ヒドロキシエステル類にヒドラジンを作用させ、光学活性ヒドラジノカルボニルアルコール類となし、次いでアルコールの存在下、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応を行い、光学活性アルコキシカルボニルアミノアルコール類を得、更にアミノ基の保護基を脱保護することにより、光学活性アミノアルコール類が高い光学純度で、高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００６】
即ち、本発明は、下記一般式（４）
【化１０】
2004149511.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、また、Ｒ２又はＲ３とＲ４又はＲ５とが互いに結合し、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。Ａ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ａ２は−（ＣＨ２）ｎ−表す（但し、ｍ及びｎはそれぞれ０〜３の整数を表し、ｍ＋ｎは１〜３である。）。＊は不斉炭素原子を表す。また、＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニル基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルにヒドラジンを作用させて下記一般式（３）
【化１１】
2004149511.tif 000003
（式中、Ｒ２〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同様の意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びヒドラジノカルボニル基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸ヒドラジド化合物を調製し、次いで下記一般式（６）
Ｒ６ＯＨ            （６）
（式中、Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）
で表されるアルコールの存在下、クルチウス反応を行い下記一般式（２）
【化１２】
2004149511.tif 000004
（式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニルアミノ基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性アルコキシカルボニルアミノアルコールを調製し、次いでアミノ基の保護基を脱保護することを特徴とする、下記一般式（１）
【化１３】
2004149511.tif 000005
（式中、Ｒ２〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアミノ基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性アミノアルコール又はその塩の製造方法に関する。
【０００７】
また、本発明は、下記一般式（４）
【化１４】
2004149511.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同様の意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニル基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルにヒドラジンを作用させ下記一般式（３）
【化１５】
2004149511.tif 000007
（式中、Ｒ２〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同様の意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びヒドラジノカルボニル基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸ヒドラジド化合物を調製し、次いで下記一般式（６）
Ｒ６ＯＨ            （６）
（式中、Ｒ６は前記と同様の意味を表す。）
で表されるアルコールの存在下、クルチウス反応を行うことを特徴とする、下記一般式（２）
【化１６】
2004149511.tif 000008
（式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニルアミノ基の相対配置はトランスである。）
で表される光学活性アルコキシカルボニルアミノアルコールの製造方法に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について更に詳細に説明する。
本発明における光学活性アミノアルコール類の製造方法を反応スキームで示すと大略以下のようになる。
【０００９】
【化１７】
2004149511.tif 000009
【００１０】
（上記反応スキーム中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、また、Ｒ２又はＲ３とＲ４又はＲ５とが互いに結合し、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を表す。Ａ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ａ２は−（ＣＨ２）ｎ−表す（但し、ｍ及びｎはそれぞれ０〜３の整数を表し、ｍ＋ｎは１〜３である。）。＊は不斉炭素原子を表す。また、＊の付された隣接する不斉炭素原子上の置換基の相対配置はトランスである。）
【００１１】
即ち、光学活性ヒドロキシカルボン酸エステル（４）にヒドラジンを作用させ、光学活性ヒドロキシカルボン酸ヒドラジド（３）となし、次いでアルコールの存在下、クルチウス転位反応を行い、光学活性アルコキシカルボニルアミノアルコール（２）を得、更にアミノ基の保護基を脱保護することにより、光学活性環状アミノアルコール（１）が形成され、また、脱保護反応又はその後処理時に系内に必要量の酸を存在させればその塩が形成される。
【００１２】
本発明の製造方法における原料物質である光学活性ヒドロキシカルボン酸エステル（４）は、例えば、下記一般式（５）
【００１３】
【化１８】
2004149511.tif 000010
【００１４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す）
で表されるβ−ケトエステルを、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下、不斉水素化することにより製造することができる。
上記反応スキームには、これらの一連の反応が示されている。
【００１５】
本発明の原料物質となる光学活性ヒドロキシカルボン酸エステル（４）は公知物質であり、種々の方法により製造することができるが、前記したようにβ−ケトエステル（５）を、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下、不斉水素化することにより製造することが好ましい。その反応を以下に示す。
【化１９】
2004149511.tif 000011
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同様の意味を表す。但し、一般式（４）において、＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニル基の相対配置はトランスである。）
【００１６】
上記一般式（４）及び（５）において、Ｒ１で表されるアルキル基としては、例えば炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基が好ましいものとして挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。
上記一般式（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）において、Ｒ２〜Ｒ５で表される低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができる。
また、Ｒ２〜Ｒ５で表される置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、反応に関与しない基であれば特に制限されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等の低級アルコキシ基；例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
これらの置換基は、１〜５個の何れでも良く、また、複数ある場合それらが全て同じである必要はない。
【００１７】
また、Ｒ２又はＲ３とＲ４又はＲ５とが互いに結合し、隣接する炭素原子と一緒になって環を形成している場合の環としては、脂肪族、芳香族何れの環でも良い。  脂肪族の環としては、例えば、炭素数３〜６のポリメチレン環が挙げられ、具体例としては、トリメチレン環、テトラメチレン環、ペンタメチレン環、ヘキサメチレン環などを挙げることができる。また、これらの環は、反応に関与しない置換基を有していてもよく、そのような置換基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの低級アルキル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などの低級アルコキシ基；例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子などを挙げることができる。
Ｒ２又はＲ３とＲ４又はＲ５とが互いに結合し、隣接する炭素原子と一緒になって芳香環を形成している場合の具体例としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、フェナントレン環、フラン環、チオフェン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ピロール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、インドール環、イソインドール環、キノリン環、イソキノリン環などを挙げることができる。また、これら芳香環は、反応に関与しない置換基を有していてもよく、そのような置換基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの低級アルキル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などの低級アルコキシ基；例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子などを挙げることができる。
【００１８】
上記一般式（２）及び（６）において、Ｒ６で表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。
また、置換基を有していてもよいベンジル基としては、１個又は２個以上の置換基を有していてもよいベンジル基が挙げられる。ベンジル基の置換基としては、反応に関与しない基であれば特に制限されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロキシ基などのアルコキシ基；例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、ニトロ基、フェニル基などを挙げることができる。置換される位置としては、ベンゼン環及びメチレン基の何れであってもよい。
Ｒ６が、置換基を有していてもよいベンジル基の場合の具体例としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メチルフェニルメチル基、ｐ−エチルフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、３，５−ジメチルフェニルメチル基、ｐ−フルオロフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、２，６−ジクロロフェニルメチル基、α−フェニルエチル基、ｏ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−シアノフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基などを挙げることができる。より好ましい具体例としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メチルフェニルメチル基、ｐ−エチルフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、３，５−ジメチルフェニルメチル基、３，５−ジメトキシフェニルメチル基、ｐ−フルオロフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、α−フェニルエチル基などを挙げることができる。更に好ましくは、ベンジル基を挙げることができる。
【００１９】
一般式（１）〜（５）において、Ａ１は−（ＣＨ２）ｍ−を表し、Ａ２は−（ＣＨ２）ｎ−表し、ｍ及びｎはそれぞれ０〜３の整数を表すが、ｍ＝０のときは、Ａ１は単結合（結合手）となり、ｎ＝０のときは、Ａ２は単結合（結合手）となる。
【００２０】
上記一般式（５）で表されるβ−ケトエステルとしては、５〜７員の炭素環を有し、（置換）アルコキシカルボニル基及びβ−オキソ基を有する化合物であり、オキソ基の還元反応の反応条件において反応性の官能基を有さないものであれば特に制限はない。そのようなβ−ケトエステルの具体例としては、例えば、２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル、２−オキソシクロペンタンカルボン酸ブチル、２−オキソシクロペンタンカルボン酸ヘキシル、３，４−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、３−エチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、３，４−ジブチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル、３，４，４−トリメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、３−フェニル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、３，４−ジフェニル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、３−（ｐ−トリル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸ブチル、３−（ｏ−トリル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、３，４−ジ（４−フルオロフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、３−（４−クロロフェニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル、１−オキソ−２−インダンカルボン酸メチル、５−メチル−１−オキソ−２−インダンカルボン酸メチル、６−フルオロ−１−オキソ−２−インダンカルボン酸メチル、５−メチル−１−オキソ−２−インダンカルボン酸メチル、１−オキソ−２−ペルヒドロインダンカルボン酸メチル、５−メトキシ−１−オキソ−２−ペルヒドロインダンカルボン酸メチル、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸ヘキシル、３−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル、３−ブチル−４−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル、３，４，４−トリメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル、３，４−ジフェニル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸ヘキシル、３−（４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル、４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチル、６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンカルボン酸エチル、１−オキソペルヒドロナフタレンカルボン酸メチル、６−フルオロ−１−オキソペルヒドロナフタレンカルボン酸メチル、２−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル、２−オキソシクロヘプタンカルボン酸エチル、２−オキソシクロヘプタンカルボン酸ブチル、３−メチル−２−オキソシクロヘプタンカルボン酸エチル、３−ブチル−４−メチル−２−オキソシクロヘプタンカルボン酸エチル、３−フェニル−２−オキソシクロヘプタンカルボン酸エチル、２−オキソインダンカルボン酸メチル、５−メチル−２−オキソインダンカルボン酸メチル、６−フルオロ−２−オキソインダンカルボン酸メチル、５−メチル−２−オキソインダンカルボン酸メチル、２−オキソペルヒドロインダンカルボン酸メチル、５−メトキシ−２−オキソペルヒドロインダンカルボン酸メチル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンカルボン酸エチル、３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチル、６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンカルボン酸エチル、２−オキソペルヒドロナフタレンカルボン酸メチル、３−オキソペルヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル、６−フルオロ−２−オキソペルヒドロナフタレンカルボン酸メチル、１−オキソペルヒドロアズレン−２−カルボン酸メチル等を挙げることができる。
【００２１】
本発明の製造方法の好ましい態様としては、一般式（５）で表されるβ−ケトエステル類を、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下、不斉水素化することにより一般式（４）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルを得る方法が挙げられる。
この不斉水素化反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物としては、例えば、下記一般式（７）
【化２０】
2004149511.tif 000012
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。）
で表される光学活性ホスフィン化合物が挙げられる。
【００２２】
上記一般式（７）において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０で表される、置換基を有していても良いアリール基のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が好ましいものとして挙げられる。また、炭素数３〜８のシクロアルキル基の具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる
これらアリール基、シクロアルキル基の置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基；例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの炭素数１〜４のアルコキシ基；例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基などのハロゲン化アルキル基、ベンジルオキシ基などを例示することができる。
好ましいＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の具体例としては、フェニル基、４−トリル基、３−トリル基、４−メトキシフェニル基、３，５−キシリル基、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル基、４−メトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、ナフチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００２３】
上記一般式（７）で表される光学活性ホスフィン化合物の好ましい具体例としては、例えば、特開昭６１−６３６９０号公報、特開昭６２−２６５２９３号公報等に記載されている第３級ホスフィン化合物等が挙げられる。それら好ましい具体例を以下に列挙する。
【００２４】
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル。
【００２５】
また、本発明に係る不斉水素化反応に用いられる他の光学活性ホスフィン化合物としては、例えば、下記一般式（８）
【化２１】
2004149511.tif 000013
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。）
で表される光学活性ホスフィン化合物が挙げられる。
【００２６】
上記一般式（８）において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で表される置換基を有していても良いアリール基及び置換基を有していても良い炭素数３〜８のシクロアルキル基の具体例等は、前述したＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０におけるそれらと同じである。
上記一般式（８）で表される光学活性ホスフィン化合物の好ましい具体例としては、例えば、特開平４−１３９１４０号公報等に記載されている第３級ホスフィン化合物等が挙げられる。それら好ましい具体例を以下に列挙する。
【００２７】
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ジ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル。
【００２８】
更に、本発明に係る不斉水素化反応に用いられる他の光学活性ホスフィン化合物としては、例えば、下記一般式（９）
【化２２】
2004149511.tif 000014
（式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い炭素数３〜８のシクロアルキル基を示し、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、メトキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基を示し、また、Ｒ２１とＲ２３又はＲ２２とＲ２４とが一緒になってメチレンジオキシ基を形成していてもよい。）
で表される光学活性ホスフィン化合物が挙げられる。
【００２９】
上記一般式（９）において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８で表される置換基を有していても良いアリール基及び置換基を有していても良い炭素数３〜８のシクロアルキル基の具体例等は、前述したＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０におけるそれらと同じである。
上記一般式（９）で表される光学活性ホスフィン化合物の好ましい具体例としては、例えば、特開平１０−１８２６７８号、特開平１１−２６９１８５号、特開２０００−１６９９７号等に記載されている第３級ホスフィン化合物等が挙げられる。それら好ましい具体例を以下に列挙する。
【００３０】
［（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル］  ビス（ジフェニルホスフィン）、［（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル］ビス［ジ（ｐ−トリル）ホスフィン］、［（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル］ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィン］、［（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル］  ビス［ジ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］、
［（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル］ビス［ジ（４−メトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン］、［（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル］ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）。
【００３１】
また、上記以外で、一般式（９）で表される光学活性ホスフィン化合物に該当するものとして、以下の化合物を挙げることができる。
２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ（４−メトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−６，６’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジ（４−メトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメトキシ−６，６’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−３，３’−ジクロロ−４，４’−ジメチル−６，６’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−３，３’−ジクロロ−４，４’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−３，３’−ジクロロ−４，４’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ジメチル−３，３’−ジクロロ−４，４’−ジメチル−６，６’−ビス（ジ（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル。
【００３２】
本発明に係る一般式（４）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルの好ましい製造法においては、上述した一般式（７）、（８）又は（９）で表される光学活性ホスフィン化合物の１種又は２種以上とルテニウムとからなる錯体で、一般式（５）で表されるβ−ケトエステル類を不斉水素化する。
これらの光学活性ホスフィン化合物は、何れも（Ｒ）−体及び（Ｓ）−体が存在するので、目的とする光学活性ヒドロキシカルボン酸エステル（４）の絶対配置に応じて何れかを選択すればよい。
この不斉水素化反応において用いられるルテニウム錯体の製造方法としては、例えば、文献（Ｋ．  Ｍａｓｈｉｍａら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １２０８  （１９８９））に記載の方法に準じて、［Ｒｕ（アリール）Ｘ２］２（Ｘは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。）と、Ｌ（Ｌは、前記した光学活性ホスフィン化合物である。）とを有機溶媒（例えば、塩化メチレンとエタノールの混合溶媒等）中、加熱撹拌することにより調製することができる。
このようにして調製されるルテニウム錯体の具体例としては、例えば、以下の如きものを挙げることができる。
【００３３】
［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ｌ）］Ｃｌ、
［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（Ｌ）］Ｂｒ、
［ＲｕＩ（ベンゼン）（Ｌ）］Ｉ、
［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（Ｌ）］Ｃｌ、
［ＲｕＢｒ（ｐ−シメン）（Ｌ）］Ｂｒ、
［ＲｕＩ（ｐ−シメン）（Ｌ）］Ｉ、
［ＲｕＣｌ（メシチレン）（Ｌ）］Ｃｌ、
［ＲｕＢｒ（メシチレン）（Ｌ）］Ｂｒ、
［ＲｕＩ（メシチレン）（Ｌ）］Ｉ、
［ＲｕＣｌ（ヘキサメチルベンゼン）（Ｌ）］Ｃｌ、
［ＲｕＢｒ（ヘキサメチルベンゼン）（Ｌ）］Ｂｒ、
［ＲｕＩ（ヘキサメチルベンゼン）（Ｌ）］Ｉ、
［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２Ｍｅ２］、
［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２Ｅｔ２］、
［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２Ｐｒ２］、
［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２（ｉ−Ｐｒ）２］。
【００３４】
本発明に係る一般式（４）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルの好ましい製造法において用いられる、前記光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体のより好ましいものとしては、［（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル］ビス（ジフェニルホスフィン）類（ＳＥＧＰＨＯＳ類；以下、「ＳＥＧＰＨＯＳｓ」と略記することもある）を光学活性ホスフィン化合物として用いた、以下のものを挙げることができる。
【００３５】
［ＲｕＣｌ（ベンゼン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｃｌ、
［ＲｕＢｒ（ベンゼン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｂｒ、
［ＲｕＩ（ベンゼン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｉ、
［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｃｌ、
［ＲｕＢｒ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｂｒ、
［ＲｕＩ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｉ、
［ＲｕＣｌ（メシチレン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｃｌ、
［ＲｕＢｒ（メシチレン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｂｒ、
［ＲｕＩ（メシチレン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｉ、
［ＲｕＣｌ（ヘキサメチルベンゼン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｃｌ、
［ＲｕＢｒ（ヘキサメチルベンゼン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｂｒ、
［ＲｕＩ（ヘキサメチルベンゼン）｛（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ｝］Ｉ、
［｛ＲｕＣｌ〔（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ〕｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２Ｍｅ２］、
［｛ＲｕＣｌ〔（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ〕｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２Ｅｔ２］、
［｛ＲｕＣｌ〔（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ〕｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２Ｐｒ２］、
［｛ＲｕＣｌ〔（Ｒ）又は（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ〕｝２（μ−Ｃｌ）３］［ＮＨ２（ｉ−Ｐｒ）２］。
【００３６】
本発明に係る不斉水素化反応を実施するには、一般式（５）で表されるβ−ケトエステル類を、光学活性ホスフィン化合物を配位子とするルテニウム錯体の存在下で、不斉水素化反応に付すことにより行われる。
本発明に係る不斉水素化反応は、有機溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジブロモメタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類などを挙げることができる。これらは単独で用いても、また二種以上の混合溶媒として用いてもよい。これらの溶媒の中でより好ましい溶媒としてはアルコール類が挙げられ、メタノール、エタノールが特に好ましい。
また、これらの溶媒の使用量は、原料化合物（基質）に対して、約０．１〜１０倍容量、好ましくは約０．５〜３倍容量の範囲である。
【００３７】
本発明の不斉水素化反応に用いられるルテニウム錯体の量は、原料化合物（基質）１モルに対して１／２００００〜１／１０モル程度、好ましくは１／１０００〜１／１００モル程度の範囲で使用される。
水素圧は、０．５〜１０ＭＰａ程度、好ましくは１〜５ＭＰａ程度の範囲である。
反応温度は、３０〜１００℃程度、好ましくは５０〜９０℃程度の範囲が採用され、前記の温度を保ちながら約０．５〜１００時間、好ましくは１〜２４時間反応させることにより、不斉水素化反応を円滑に行うことができる。
上記の反応によって得られた反応液から、公知の方法、例えば、溶媒抽出、蒸留、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどによって、一般式（４）で表される化合物を得ることができる。
【００３８】
本発明に係る一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸ヒドラジドの製造方法は、光学活性ヒドロキシカルボン酸エステル、好ましくは上述した方法により得られる一般式（４）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルに有機溶媒中、ヒドラジン又はその水和物を作用させることにより行われる。  その反応式を以下に示す。
【化２３】
2004149511.tif 000015
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同様の意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニル基、水酸基及びヒドラジノカルボニル基の相対配置はトランスである。）
【００３９】
本反応において使用される有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジブロモメタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類などを挙げることができる。これらは単独で用いても、また二種以上の混合溶媒として用いてもよい。これらの溶媒の中でより好ましい溶媒としてはアルコール類が挙げられ、メタノール、イソプロパノールが特に好ましい。
また、これらの溶媒の使用量は、基質である一般式（４）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルに対して、約０．１〜１０倍容量、好ましくは約０．５〜３倍容量の範囲である。
本反応に用いられるヒドラジン又はヒドラジン水和物の量は、基質１モルに対して１〜５モル程度、好ましくは１．１〜１．５モル程度の範囲で使用される。
反応温度は、一般には０〜１２０℃程度、好ましくは５０〜１００℃程度の範囲が採用される。
上記の反応によって得られた反応液から、公知の方法、例えば、溶媒抽出、蒸留、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどによって、一般式（３）の化合物を得ることができる。
【００４０】
本発明に係る光学活性アルコキシカルボニルアミノアルコール（２）の製造方法は、一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸ヒドラジドをアルコールの存在下にてクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応させることにより製造するものである。その反応式を以下に示す。
【化２４】
2004149511.tif 000016
（式中、Ｒ２〜Ｒ６、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びヒドラジノカルボニル基、水酸基及びアルコキシカルボニルアミノ基の相対配置はトランスである。）
【００４１】
本発明に係る上記転位反応を実施するには、一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸ヒドラジドを有機溶媒中、アルコールの存在下で亜硝酸塩を作用させること、又は亜硝酸塩を作用させた後にアルコールを反応させることにより行われる。
本反応で用いられるアルコールとしては、下記一般式（６）
Ｒ６ＯＨ            （６）
（式中、Ｒ６は前記と同じ意味である。）
で表されるアルコールが挙げられる。
【００４２】
本反応で用いられる上記一般式（６）で表されるアルコールの具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール類；ベンジルアルコール、ｐ−メチルフェニルメタノール、ｐ−エチルフェニルメタノール、ｐ−メトキシフェニルメタノール、３，５−ジメチルフェニルメタノール、ｐ−フルオロフェニルメタノール、ｐ−クロロフェニルメタノール、２，６−ジクロロフェニルメタノール、α−メチルベンジルアルコール、ｏ−ニトロフェニルメタノール、ｐ−ニトロフェニルメタノール、ｐ−シアノフェニルメタノール、ジフェニルメタノール、トリフェニルメタノール、ナフチルメタノール、ナフチルジフェニルメタノール、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメタノールなどのベンジルアルコール類などを挙げることができる。
より好ましい具体例としてはベンジルアルコール、ｐ−メチルフェニルメタノール、ｐ−エチルフェニルメタノール、ｐ−メトキシフェニルメタノール、３，５−ジメチルフェニルメタノール、３，５−ジメトキシフェニルメタノール、ｐ−フルオロフェニルメタノール、ｐ−クロロフェニルメタノール、α−メチルベンジルアルコールなどを挙げることができる。更に好ましくは、ベンジルアルコール、ｐ−メチルフェニルメタノール、ｐ−メトキシフェニルメタノール、α−メチルベンジルアルコールを挙げることができる。
アルコールの使用量は、一般式（３）で表される化合物１モルに対し１モル以上、好ましくは、２モル〜３モル程度の範囲で使用される。
【００４３】
本反応で用いられる亜硝酸塩の具体例としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどを挙げることができる。
亜硝酸塩の使用量は、一般式（３）で表される化合物（基質）１モルに対し、１〜２モル、好ましくは１．１モル〜１．５モルの範囲で使用される。
【００４４】
本発明に係る転位反応は、酸存在下で行うことが好ましい。転位反応で用いられる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等を挙げることができ、好ましくは、塩酸、硫酸、酢酸等を挙げることができる。
本反応は、有機溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジブロモメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類などを挙げることができる。
これらは単独で用いても、また二種以上の混合溶媒として用いてもよい。溶媒として好ましくは芳香族炭化水素類、より好ましくは、トルエンを挙げることができる。
また、これらの溶媒の使用量は、基質に対して、約０．１〜１０倍容量、好ましくは約０．５〜３倍容量の範囲である。
【００４５】
反応温度は、一般には―２０〜１００℃程度、好ましくは−１０〜６０℃程度の範囲が採用される。
上記の反応によって得られた反応液から、公知の方法、例えば、溶媒抽出、蒸留、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどによって、一般式（２）で表される化合物を得ることができる。
なお、本発明の方法によれば、原料化合物（３）の立体構造は保持されたまま、光学活性な化合物（２）を得ることができる。
【００４６】
本発明の光学活性アミノアルコール又はその塩（１）の製造方法は、一般式（２）で表される光学活性アルコキシカルボニルアミノアルコールの窒素原子上の保護基であるアルコキシカルボニル基を脱保護することにより行われる。その反応式を以下に示す。
【化２５】
2004149511.tif 000017
（式中、Ｒ２〜Ｒ５、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を表す。但し＊の付されたそれぞれの不斉炭素原子上の水酸基及びアルコキシカルボニルアミノ基、水酸基及びアミノ基の相対配置はトランスである。）
【００４７】
本発明に係る脱保護反応を実施するには、一般式（２）で表される光学活性アルコキシカルボニルアミノアルコールを、例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，３１５〜３４１ページ「６  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｃａｒｂａｍａｔｅｓ」に記載の方法に準じて行うことができる。即ち、Ｒ６がメチル基やエチル基といったアルキル基の場合は、例えば臭化水素／酢酸のような酸触媒、あるいは水酸化カリウム／水／アルコールといったアルカリ性触媒を用いることによって脱保護を行うことができる。また、置換基を有していてもよいベンジル基の場合は、例えばパラジウム−炭素のような触媒を用い水素ガス等で脱保護を行うことができる。
また、脱保護の別法として、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，１，１１０６−１１１１に記載のように、カリウムトリメチルシラノレートのようなトリメチルシラノールのアルカリ金属化合物によっても脱保護を行うことができる。
このようにして得られた、光学活性アミノアルコールは、酸によりアミン塩としても得ることができる。アミン塩とするには、得られた光学活性アミノアルコールを所望の酸と反応させることによって行われるが、脱保護を酸触媒を用いて行う場合に、酸を過剰に（アミン塩を形成するに十分な量）用いて脱保護反応を行えば、光学活性アミノアルコールは塩として得られるので、そのようにしてアミン塩を得ることも可能である。得られたアミン塩は晶析、再結晶、溶媒濃縮等の通常用いられる操作によって単離することができる。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例を用いて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これら実施例により何ら限定されるものではない。
なお、実施例中での生成物の測定に用いた機器装置類は次の通りである。
核磁気共鳴スペクトル：
▲１▼ＤＲＸ５００（ＢＲＵＫＥＲ  ＪＡＰＡＮ  ＣＯ．ＬＴＤ．）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、１３Ｃ−ＮＭＲ。
▲２▼Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００（Ｖａｒｉａｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）：
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０−ＩＩ
【００４９】
実施例１  （Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチルの合成
１Ｌオートクレーブに［Ｍｅ２ＮＨ２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）｝（μ−Ｃｌ）３］０．４１９  ｇ（０．５０９  ｍｍｏｌ）を加え、２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル７２．４１ｇ（５０９．３  ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２５３ｍＬ及びメタノール３６ｍＬの混合液を加え、水素圧１ＭＰａで、４０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水素を放出し、溶剤を回収して濃縮物１００．３ｇを得、これを減圧蒸留（７０〜８０℃／９３．３Ｐａ）して標題化合物７１．１５ｇを得た。収率８８％。この化合物のエナンチオマー過剰率（以下、％ｅｅとする）及びジアステレオマー過剰率（以下、％ｄｅとする）をガスクロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＳＩＬ  ＤＥＸ−ＣＢ）で分析したところ、それぞれ９９．３％ｅｅ、９６．７％ｄｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）：１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．７（ｂｒ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ）。
【００５０】
実施例２  （Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチルの合成
１００ｍＬオートクレーブに［｛ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌ  ９６．９  ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、予め脱気した２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル３．００ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１５．７ｍＬ及びメタノール２．３ｍＬの混合液を加え、水素圧５ＭＰａで、６０℃で１８時間撹拌した。冷却後、水素を放出し、溶剤を回収して濃縮物３．０５ｇを得、これをクーゲルロールで蒸留を行って（９３．９Ｐａ）、標題化合物２．３３ｇを得た。収率７３％。得られた生成物を実施例１と同様に分析、測定したところ、９９．３％ｅｅ、９４．２％ｄｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）：１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．７（ｂｒ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ）。
【００５１】
実施例３  （Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
１Ｌオートクレーブに［｛ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌ  ０．５３９ｇ（０．５８８  ｍｍｏｌ）を加え、あらかじめ脱気しておいた２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル１００．０ｇ（５８７．５ｍｍｏｌ）と塩化メチレン４００ｍＬの混合液を窒素雰囲気下加え、水素圧２ＭＰａで、４０℃で２２時間、次いで６０℃で９１時間撹拌した。冷却後、水素を放出して溶剤を回収し濃縮物１２３．９１ｇを得、これを減圧蒸留（８０〜９０℃／９３．３Ｐａ）して標題化合物９９．３７ｇを得た。収率９８％。得られた生成物を実施例１と同様に分析、測定したところ、９７．５％ｅｅ、８７．５％ｄｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，３Ｈ），２．０  （ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），４．２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【００５２】
実施例４  （Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ヒドラジドの合成
２００ｍＬ４つ口フラスコに（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル１８．４７ｇ（１２８．１ｍｍｏｌ）と２−プロパノール７５ｍＬを加え、撹拌を開始した。そこにヒドラジン一水和物１２．８３ｇ（２５６．２ｍｍｏｌ）を２０℃にて１時間３０分を要して滴下した。滴下終了後、８５℃で１５時間撹拌した。反応終了後、加熱を停止して室温まで放冷し、結晶を析出させた。結晶を濾取し、数ｍＬの２−プロパノールで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、標題化合物１０．８９ｇを得た。収率５９％。この化合物のアンチ体とシン体の比率は高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ）により測定したところ、アンチ／シン＝９９／１以上であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ（ＣＤ３ＯＤ）：１．５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．７−１．８（ｍ，３Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）。
【００５３】
実施例５  （Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ヒドラジドの合成
５０ｍＬ４つ口フラスコに（Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル２．３３ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）と２−プロパノール９．３ｍｌを加え、撹拌を開始した。そこにヒドラジン一水和物１．６２ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）を２３℃にて３０分を要して滴下した。滴下終了後、８５℃で１５時間撹拌した。反応終了後、加熱を停止して室温まで放冷し、結晶を析出させた。結晶を濾取し、少量の２−プロパノールで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、標題化合物１．５０ｇを得た。収率６３％。この化合物のアンチ体とシン体の比率を実施例４と同様にして測定したところ、アンチ／シン＝９９／１以上であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤ３ＯＤ）：１．５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．７−１．８（ｍ，３Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）。
【００５４】
実施例６  （Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドの合成
１Ｌの４つ口フラスコに（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル１０２．５ｇ（５９５ｍｍｏｌ）と２−プロパノール４００ｍＬを投入し、撹拌を開始した。そこにヒドラジン一水和物４４．７ｇ（８９３ｍｍｏｌ）を１３℃にて３０分を要して滴下した。滴下終了後、８０℃で９．５時間撹拌した。反応終了後、加熱を停止して室温まで放冷し、結晶を析出させた。結晶を濾取し、少量の２−プロパノールで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、標題化合物３０．１０ｇを得た。収率３２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１−１．２（ｍ，３Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，３Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）。
【００５５】
実施例７  （Ｒ，Ｒ）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタノールの合成
５０ｍＬ反応フラスコに（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ヒドラジド０．５００ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）、トルエン１．５ｍＬ及び水０．５ｍＬを加え、濃硫酸０．３７５ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）を３℃で３０分を要して滴下した。次に、ベンジルアルコール１ｍＬ（９．７１ｍｍｏｌ）を加えた後、亜硝酸ナトリウム０．２６３ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ水溶液を３℃で１時間を要して滴下した。滴下終了後、１時間撹拌した。この反応容器から有機相だけを分取して、予め５５℃に加熱しておいたトルエン入りの反応フラスコに、５５℃で滴下した。滴下終了後、２時間撹拌した。反応液を分液し、有機相を５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相からｎ−ブタノール２ｍＬで抽出したものを有機相に合わせた後、溶剤回収を行い、得られた粗製物０．９８  ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ＝  １：１）で分離精製し、標題化合物０．４３５ｇを得た。収率５０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）：１．２−１．８（ｍ，４Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．９（ｂｒ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【００５６】
実施例８  （Ｒ，Ｒ）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタノールの合成
実施例７において濃硫酸を３５％塩酸に代えた以外は実施例７と同様に操作して、収率４６％で標題化合物を得た。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは実施例７のデータと一致した。
【００５７】
実施例９  （Ｒ，Ｒ）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタノールの合成
実施例７において濃硫酸を酢酸に代えた以外は実施例７と同様に操作して、収率１６％で標題化合物を得た。得られた化合物のＮＭＲスペクトルは実施例７のデータと一致した。
【００５８】
実施例１０  （Ｒ，Ｒ）−２−Ｎ−イソプロピルオキシカルボニルアミノシクロペンタノールの合成
１００ｍＬ反応フラスコに（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ヒドラジド１０．００ｇ（６９．３６ｍｍｏｌ）、トルエン２０ｍＬ及び水２５ｍＬを加え、３５％塩酸７．７ｍＬ（７６．３ｍｍｏｌ）を３℃で３０分を要して滴下した。次に、２−プロパノール１０ｍＬ（１３１ｍｍｏｌ）を加えた後、亜硝酸ナトリウム５．２６ｇ（７６．３  ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ水溶液を２℃で１時間を要して滴下した。滴下終了後、１時間撹拌し、この反応液から有機相を取り出し、予め５５℃に加熱しておいたトルエン入りの反応フラスコに、１時間を要して滴下した。滴下終了後、２時間撹拌して、反応液を分液した。水相からｎ−ブタノール１０ｍＬで抽出したものを有機相に合わせた後、エバポレータにて溶剤回収を行った。得られた粗製物４．１７ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し、標題化合物５．５１ｇを得た。収率４０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）：１．２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），３．７  （ｍ，２Ｈ），３．９−４．０（ｍ，１Ｈ），４．９（ｂｒ，１Ｈ）。
【００５９】
実施例１１  （Ｒ，Ｒ）−２−Ｎ−エチルオキシカルボニルアミノシクロペンタノールの合成
５０ｍＬ反応フラスコに（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ヒドラジド１．００ｇ（６．９４ｍｍｏｌ）、トルエン２ｍＬ及び水２．５ｍＬを加え、３５％塩酸０．７６ｍＬ（７．６３ｍｍｏｌ）を３℃で３０分を要して滴下した。次にエタノール２ｍＬ（２６．３ｍｍｏｌ）を加えた後、亜硝酸ナトリウム０．５２６ｇ（７．６３ｍｍｏｌ）の１ｍＬ水溶液を２℃で１時間を要して滴下した。滴下終了後、１時間撹拌し、この反応液から有機相だけを分取して、予め５５℃に加熱しておいたトルエン入りの反応フラスコに、１時間を要して滴下した。滴下終了後、２時間撹拌し、反応液を分液した。水相からｎ−ブタノール２ｍＬで抽出したものを有機相に合わせた後、エバポレータにて溶剤回収を行った。得られた粗製物１．１２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し、標題化合物０．４６ｇを得た。収率３６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３−１．８（ｍ，４Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．８（ｂｒ，１Ｈ）。
【００６０】
実施例１２  （Ｓ，Ｓ）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタノールの合成
５０ｍＬ反応フラスコに（Ｓ，Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ヒドラジド１．４０ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）、トルエン３ｍＬ及び水３．５ｍＬを加え、３５％塩酸１．１ｍＬ（１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で１５分を要して滴下した。次に、ベンジルアルコール１．４ｍＬ（１３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、亜硝酸ナトリウム０．７３７ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の１．４ｍＬ水溶液を２℃で１時間を要して滴下した。滴下終了後、１時間撹拌し、この反応液から有機相だけを分取して、予め５５℃に加熱しておいたトルエン入りの反応フラスコに、１時間を要して滴下した。滴下終了後、２時間撹拌し、反応液を分液した。エバポレータにて溶剤回収を行い、得られた粗製物２．１２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し、標題化合物０．９０ｇを得た。収率３９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）：１．２−１．８（ｍ，４Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．９（ｂｒ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【００６１】
実施例１３  （Ｒ，Ｒ）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタノールの合成
５０ｍＬ反応フラスコに（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ヒドラジド０．５００ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）、トルエン１．５ｍＬ及び水０．５ｍＬを加え、濃塩酸０．３９８ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）を３℃で３０分を要して滴下した。次に亜硝酸ナトリウム０．２６３ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ水溶液を３℃で１時間を要して滴下した。滴下終了後、１時間撹拌した。この反応液から有機相だけを分取して、予め５５℃に加熱しておいたベンジルアルコールとトルエン入りの反応フラスコに、６０℃で滴下した。滴下終了後、２時間撹拌した後、反応液を分液し、有機相を５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。エバポレータにて溶剤回収を行い、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し、標題化合物０．４９８ｇを得た。収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）：１．２−１．８（ｍ，４Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．９（ｂｒ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【００６２】
実施例１４  （Ｒ，Ｒ）−２−アミノシクロペンタノールの合成
１００ｍＬオートクレーブに（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタノール５．８５ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素２．３４ｇを加え、予め脱気しておいたメタノール２９ｍＬを窒素雰囲気下に加え、水素圧２ＭＰａで、５０℃で３時間撹拌した。セライトでパラジウム−炭素を濾別後、濾液をエバポレータで濃縮し、粗製物２．６０ｇを得た。得られた粗製物をクーゲルロールで蒸留精製し、標題化合物１．４２ｇを得た。収率４５％。  この化合物のエナンチオマー過剰率はガスクロマトグラフィー（カラム：ＣｈｉｒａｌＤｅｘ  Ｇ−ＰＮ）で分析したところ、９９％ｅｅ以上であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）：１．２−１．３（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｂｒ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ）。
【００６３】
実施例１５  （Ｓ，Ｓ）−２−アミノシクロペンタノールの合成
５０ｍＬオートクレーブに（Ｓ，Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタノール０．９００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素０．３６ｇを加え、予め脱気しておいたメタノール４．５ｍＬを窒素雰囲気下に加え、水素圧２ＭＰａで、５０℃で３時間撹拌した。セライトでパラジウム−炭素を濾別後、濾液をエバポレータで濃縮し、標題化合物０．５９ｇを得た。このもののエナンチオマー過剰率は９９％ｅｅ以上であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）：１．２−１．３（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｂｒ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ）。
【００６４】
実施例１６  （Ｒ，Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩の合成
１００ｍＬオートクレーブに（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタノール１５ｇ（７０．７ｍｍｏｌ）と５％パラジウム−炭素０．３ｇを加え、予め脱気しておいたメタノール４５ｍＬを窒素雰囲気下に加え、水素圧２ＭＰａで、５０℃で３時間撹拌した。セライトでパラジウム−炭素を濾別後、濃塩酸をｐＨ＝３になるまで加えた。水相を濃縮し標題化合物（塩酸塩）７．９ｇを得た。収率７９．２％。
【００６５】
実施例１７  （Ｒ，Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩の合成
３０ｍＬ反応フラスコに（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロペンタノール１ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）とカリウムトリメチルシラノレート（ＫＯＳｉＭｅ３）１．８ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン５ｍＬを加え７０℃で３時間撹拌した。メタノール５ｍｌを加え、濃塩酸をｐＨ＝３になるまで滴下した。溶媒を留去後メタノールを加え、不溶物をろ去後、メタノールを留去して、標題化合物（塩酸塩）０．４０ｇを得た。収率７０．０％。
【００６６】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、工業的に入手容易なβ−ケトエステル類の不斉水素化により得られる光学活性ヒドロキシカルボン酸エステルから、短工程で且つ高収率で、光学純度の高い光学活性アミノアルコールを製造することができる。
本発明の製造方法は、従来の製造方法と比較して、煩雑な合成経路を経ることもなく、経済的に優れ、工業的にも有利な方法である。