(57)【要約】【課題】各種の薬剤的に活性な化合物に対応する一定の多層型の生理学的に許容される経口投薬形態を提供する。【解決手段】上記投薬形態は一定の中心コア、一定の中間層、および一定の外側外殻層を備えており、これらの少なくとも一つは少なくとも１種類の薬剤的に活性な物質を含有している。上記コアの直径を変更することにより、異なる中間層の容積が一定の固定された外側外殻層の寸法の範囲内において得られる。このことにより、再配合の作業を必要とせずに１種類の組成物に対応する異なる投薬強度を得る能力が提供される。この経口投薬形態は上記コアを上記中間層および外側外殻層により被覆することによる単一工程の連続的な処理において製造される。【選択図】　　　　図１
2004035547.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤的に活性な物質に対応する多層型の経口投薬形態において、一定容積を有する一定の中心コア、当該コアを囲む一定の中間層、および一定の外側外殻層を備えており、これらの中心コア、中間層および外側外殻層の少なくとも１個が少なくとも１種類の薬剤的に活性な物質を含有しており、前記中心コアの容積が所定寸法の前記外側外殻層の中における一定の所望容積の前記中間層を得るために選択される投薬形態。
【請求項２】
薬剤的に活性な物質に対応する一定の多層型の経口投薬形態を製造するための方法において、当該形態の外側の寸法が固定されていて、一定の中間層の容積が選択的に変更可能であり、当該方法が
一定の選択された容積を有する一定のコアを供給する工程、
前記中間層により前記コアを被覆する工程を含み、この場合に、前記コアおよび前記中間層の合計の組み合わされた容積が所定の容積であり、さらに、
前記固定された外側の寸法を得るように一定の外側外殻層により前記中間層を被覆する工程を含み、この場合に、前記コア、中間層および外側外殻層の少なくとも１個が少なくとも１種類の薬剤的に活性な物質を含有している方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は薬剤的に活性な各種の化合物の多層型で生理学的に許容されている経口投与用の錠剤および当該錠剤の作成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の錠剤の製造方法は一定のバッチ式の様式で行なわれる多数の工程を含む。従来において、錠剤を形成する方法は異なる混合工程を含み、結果として、一定の湿潤状態の顆粒化工程、錠剤の圧縮工程および皮膜塗布工程が組み合わされている。最近において、溶融押出法が各種の錠剤を製造するための単一の簡単な連続的工程に上記の各工程を組み合わせるために製薬業界において導入されている。
【０００３】
例えば、特許文献１および特許文献２（クリメッシュ（Ｋｌｉｍｅｓｃｈ）他に発行）は共に一定の溶融押出装置により一定の薬剤的に活性な化合物を１種類以上の熱可塑性ポリマーと共に混合して溶融することにより各種の錠剤が２本のベルト、一定のベルトと一定のローラー、あるいは２個のローラーの間のライン上において形成され、これらのベルトまたはローラーは反対方向にそれぞれ引き動かされている連続的な処理方法を記載している。
【０００４】
また、特許文献３（ゼッター（Ｚｅｔｔｅｒ）他に発行）は一定の溶融押出装置により一定の薬剤的に活性な化合物を１種類以上の熱可塑性のポリマーと共に混合する連続的な処理方法を記載している。各種の錠剤が２種類の工程でライン上において形成され、その第１の工程において押出成形物が成形された各物品に分解され、第２の工程においてこれらの成形された物品が丸く整形される。
【０００５】
特許文献４（イングル（Ｅｎｇｌｅ）他に発行）は一定の方法により製造された各種薬品に対応する一定の多層型の提供形態に関連しており、この方法により、一定のコア成分および一定の被膜成分がこの被膜成分によりコア成分を完全に被覆する一定の様式で一定の共有型の工作キャビティの中に注入される。この方法においては、２個の押出装置が上記共有型の工作キャビティの中に２種類の溶融物の流れを注入するために用いられている。
【０００６】
また、特許文献５（ブライテンバッハ（Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ他に発行）は多層型の薬剤を製造するための方法を記載しており、この方法により、少なくとも１種類が一定の薬剤的に活性な物質を含有している少なくとも２種類の熱可塑性の高分子物質が同時押出され、この同時押出された多層型の材料が成形されて所望の薬剤に形成される。この薬剤における異なる層は所望の放出、すなわち、その層の厚さおよびポリマーの選択により薬剤的に活性な物質の放出が定められることを目的としている。
【０００７】
特許文献６（オドノグー（Ｏ’Ｄｏｎｏｇｈｕｅ）他に発行）は一定のコア材料を塗布してその被覆構造をさらに下流側において圧縮および密封するための方法を提供している。この塗布処理は好ましくは一定の押出装置により行なわれ、これにより、上記コア材料はその押出装置の端部における一定のノズルを通して導入される。このコア材料は一定の錠剤、ゲル、ペースト、粉末等の多数の物理的形態を採ることができる。この被膜の目的は薬理学的に活性な材料の放出の調整および遅延を行なうことである。
【０００８】
上述の技術は旧来のバッチ式の錠剤製造に比して薬剤投薬形態の製造における連続的な処理方法を記載している。さらに、異なる投与量で一定の薬剤的に活性な物質の投薬形態を製造することが望まれる場合が多い。このことは臨床的な追跡において異なる投与量の効果を試験するために必要であり、用途に応じた市販の投薬形態においても必要であると考えられる。さらに、多くの場合において、このような投薬形態は異なる投薬強度において同一の寸法を有することが必要である。例えば、二重盲検式の臨床調査において、その調査において試験される一組の投与量の全体において同一の寸法および公称重量を有する各種の錠剤を提供する必要がある。
【０００９】
【特許文献１】
米国特許第４，８８０，５８５号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，０７３，３７９号明細書
【特許文献３】
米国特許第６，０５１，２５３号明細書
【特許文献４】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ　９９／０２１３６号明細書
【特許文献５】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ　９７／１５２９３号明細書
【特許文献６】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ　９８／２７９２７号明細書
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように錠剤の寸法および公称重量を同一に維持しながら投薬強度を変えることはその薬物物質のその他の賦形剤（充填剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤）に対する比率が変化することを意味する。このことにより、異なる錠剤の特性および錠剤の性能が生じる。許容可能な錠剤の特徴を得るために、その組成を再配合することが必要になる。このことは、供給される全ての投与量について、その錠剤の調製がバッチ様式で行なわれるか、上記のような連続的な処理方法により行なわれるかの如何によらず、時間のかかる再配合の作業が必要になることを意味する。それゆえ、投薬量を変更する手段が組成の再配合あるいは各種の錠剤の寸法または公称重量における変化を必要としない錠剤、ならびに、これらの錠剤を製造するための方法が要望されている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は薬剤的に活性な物質における多層型の生理学的に許容されている経口投薬形態に関する。この多層型の投薬形態は以下の３種類の層、すなわち、一定の中心コア、一定の中間層、および一定の外殻層を含み、これらの内の少なくとも１個が少なくとも１種類の薬剤的に活性な物質を含有している。上記コアの直径を変更することにより、異なる中間層の容積が一定の外殻層の寸法の範囲内において得られる。それゆえ、投薬強度は上記コアの直径のみを変更することにより調節可能になる。すなわち、このことは上記の中心コア、中間層、または外殻層に対する時間のかかる再配合作業の必要を伴わずに異なる投薬強度を得る能力を提供する。さらに、この経口投薬形態は一定の簡単な単一工程の連続的な塗布処理において製造され、この場合に、上記コアは上記の中間層および外殻層により被覆される。この中心コアは溶融押出または溶液スピニングにより製造できる。さらに、上記塗布処理は押出または浸漬により行なうことができる。また、上記のコア、中間層、および外殻層に対応する各種の材料は所望の薬物放出特性を得るためにそれぞれ選択できる。加えて、高速放出の投薬形態ならびに低速放出の投薬形態の両方を得ることができる。
本発明の新規な特徴は以下の図面と共に本発明の詳細な説明を読むことによりさらに容易に明瞭になり、この場合に、異なる図面中における同一の各種の要素は同一の参照番号または符号により示されている。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の多層型の経口投薬形態は経口用途における各種の長円形の錠剤、各種の錠剤形状、カプセル形状および被覆錠剤を含む各種の錠剤の形態で製造される。
【００１３】
図１および図２において、本発明に従って調製した経口投薬形態１０は少なくとも３種類の層、すなわち、一定のコア１２、一定の被覆層１６、および一定の外殻層１８により構成されている。これらの層の少なくとも１個は少なくとも１種類の薬剤的に活性な薬物物質を含有している。
【００１４】
好ましくは、上記薬物物質は被覆層１６内に含まれており、コアは不活性である。しかしながら、この薬物物質はコア１２および被覆層１６の両方に含まれることも可能である。このことは被覆層１６からの薬物物質の一定の高速放出様式およびコア１２からの薬物物質の一定の低速放出様式を可能にすると考えられる。
【００１５】
図２において円形の断面により概略的に示されているが、当該技術分野における熟練者であれば、この経口投薬形態１０における各層が楕円形または丸みを付けた長方形等の別の断面形状の層として想像することができる。加えて、この開示は３個の層を説明しているが、多数の被覆層１６を含む一定の構造を想像することも可能である。さらに、これらの多くの薬物を含有する被覆層１６は種々の薬物物質濃度において異なる薬物物質を含有することが可能である。
【００１６】
上記被覆層１６は一般的に一定の薬物物質および一定のキャリヤーにより構成されている。この被覆層１６におけるキャリヤーは数種の成分により構成できる。これらの成分は一定の熱可塑性の薬理学的に許容可能なポリマーまたはワックス、あるいは、これらポリマーおよびワックスの一定の混合物を含む。これらのポリマー、ワックス、または混合物は室温に液体または半液体状であることが必要であり、あるいは、加熱時に溶融または軟質化することが必要である。さらに、このキャリヤーは各種の非高分子の液体等の別の成分により構成することもできる。これらの成分は各種の油分、脂肪、または界面活性剤を含むがこれらに限らず、各種の賦形剤も含むことができる。また、これらの成分または上記被覆層１６における各種の薬物物質のいずれの劣化温度よりも低い温度でこのキャリヤーの溶解または軟質化が生じることが重要である。
【００１７】
コア１２は上述したような一定のキャリヤーにより構成されており、一定の薬物物質を含有することも可能である。このコア１２のキャリヤーは一定の熱可塑性の薬理学的に許容可能な固体ポリマーまたはこれらポリマーの混合物を含む数種の成分により構成することができ、これらのポリマーは加熱時に溶融または軟質化する。また、このキャリヤーは各種の賦形剤等の別の成分も含有できる。上記コア１２の製造において、上記のポリマーまたはポリマー混合物はその他の成分またはコア１２内に存在している薬物物質のいずれの劣化温度よりも低い温度で溶融または軟質化することが必要である。さらに、このコア１２に対して上記の被覆層１６および外殻層１８を供給するための処理中において、その処理の処理条件の範囲内においてこのコア１２が溶融または軟質化しないことが重要である。それゆえ、このコア１２におけるキャリヤーのポリマーまたはポリマー混合物の成分は５０℃乃至３５０℃の範囲内、好ましくは１５０℃乃至２５０℃の範囲内で溶融または軟質化する必要がある。
【００１８】
外殻層１８は上述したような一定のキャリヤーにより構成されており、一定の薬物物質を含むことも可能である。この外殻層１８におけるキャリヤーは一定の熱可塑性の薬理学的に許容可能な固体ポリマーまたはこれらポリマーの混合物を含む数種の成分により構成することができ、これらのポリマーは加熱時に溶融または軟質化する。また、このキャリヤーは各種の賦形剤等の別の成分も含むことができる。この場合においても、溶融または軟質化の温度はこの外殻層１８における各種の成分のいずれの劣化温度よりも低いことが必要である。それゆえ、この外殻層１８におけるポリマーまたはポリマー混合物は５０℃乃至３５０℃の範囲内、好ましくは６０℃乃至２５０℃の範囲内において溶融または軟質化することが必要である。この外殻層１８は経口投薬形態１０の表面仕上状態を改善することができ、あるいは、被覆層１６からの薬物放出を遅延できる。
【００１９】
上記経口投薬形態１０の全ての層におけるキャリヤーは結晶質、非晶質または非晶質および結晶質の両方の相の混合物とすることができる。上記のコア１２、被覆層１６、および外殻層１８におけるそれぞれの適当な薬理学的に許容可能なキャリヤーの例はメチルセルロースおよびエチルセルロース等のセルロース・エーテル、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシエチル・メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル・メチルセルロース等のヒドロキシアルキル・アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルセルロース・エステル、セルロース・アセテート・フタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート等のセルロース・フタレート、デンプン、熱可塑性デンプン、デンプン誘導体、マンニトール等の糖アルコール、ナトリウム・カルボキシメチルアミロペクチン等のペクチン、キトサン等のキチン誘導体、アルギン酸、そのアルカリ金属塩およびアンモニウム塩、カラジーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビア・ゴム、グアー・ゴムおよびキサンタン・ガム等の多糖類、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（ユードラジット型（ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｔｙｐｅｓ））、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレート・コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンおよび酢酸ビニル等のビニル・エステルのコポリマー、ポリエチレン・オキシドおよびポリプロピレン・オキシド等のポリアルキレン・オキシドおよびエチレン・オキシドおよびプロピレン・オキシドのコポリマー（ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、プロルニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ））、ポリエチレン・グリコール、ポリプロピレン・グリコール等のポリアルコール、ポリオキシエチレン・カスター・オイル（クレモホア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ））、ポリオキシエチレン・ステアレート、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、ゴマ油、カルナウバ蝋、モノ−およびジ−グリセリド、Ｃ１２−、Ｃ１４−、Ｃ１６−およびＣ１８−脂肪酸のトリグリセリド、ポリエチレンおよびポリプロピレン等のポリアルキレン、ポリビニリデン、ポリ弗化ビニリデン等のフルオロポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリカプロラクトンのコポリマー、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクトンおよびポリグリコール酸のコポリマー、ポリジオキサノン、ポリジオキサノンおよびポリグリコリドのコポリマー、およびポリジオキサンおよびポリカプロラクトンのコポリマーを含むがこれらに限らない。
【００２０】
上記コア１２において好ましいキャリヤーはポリ（弗化ビニリデン）である。
【００２１】
上記被覆層１６において好ましいキャリヤーは２００Ｄａ（ダルトン）乃至２０，０００Ｄａの一定分子量を有するポリエチレン・グリコールである。
【００２２】
上記外殻層１８において好ましいキャリヤーはヒドロキシアルキルセルロース、ポリメタクリレート、およびポリビニルピロリドンおよび酢酸ビニル等のビニル・エステルのコポリマーである。
【００２３】
既に述べたように、上記において説明されている各層はさらに、例えば、可塑剤、潤滑剤、香味料、着色剤、安定化剤、錯生成剤、界面活性剤、崩壊剤等のような１種類以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含有できる。これらの成分は熱感応性でないことが必要である。すなわち、これらは上記の経口投薬形態１０を形成するための処理中にその各層が曝される温度の範囲内において何らかの認識可能な崩壊または分解を示さないことが必要である。
【００２４】
例えば、可塑剤はそのポリマーのガラス転移点よりも低い温度で添加することができ、このことは各成分の一つが制限されている熱的安定性を有する場合に有利である。適当な薬剤的に許容可能な可塑剤はエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、１，２−ブチレン・グリコール、２，３−ブチレン・グリコール、スチレン・グリコール、ジエチレン・グリコール、トリエチレン・グリコール、テトラエチレン・グリコール等のポリエチレン・グリコールを含む低分子量ポリアルコール、ポリプロピレン・グリコール、ポリエチレン−プロピレン・グリコール、モノプロピレン・グリコール・モノイソプロピル・エーテル、プロピレン・グリコール・モノエチル・エーテル、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、芳香族カルボン酸エステル（例えば、ジアルキル・フタレート、トリメリット酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）、脂肪族ジカルボン酸エステル（例えば、クエン酸エステル、酒石酸エステル）等のエステル型可塑剤、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等を含むがこれらに限らない。これらの内で、各種の低分子量ポリエチレン・グリコールが好ましい。この可塑剤の濃度はその関連の層の一般的に３０重量％以下、好ましくはその関連の層の０．５重量％乃至１５重量％である。
【００２５】
界面活性剤および錯生成剤は薬物物質を含有している各層のいずれかにおける薬物物質の溶解度を高めるために添加できる。例えば、適当な薬剤的に許容可能な界面活性剤はポリオキシエチレン・カスター・オイルである。また、適当な錯生成剤はヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン等のようなシクロデキストリンである。
【００２６】
上述した層の内の少なくとも１個は少なくとも１種類の薬剤的に活性な薬物物質を含有している。好ましくは、この薬物物質は被覆層１６の中に存在している。主に、上記処理条件下において分解しない任意の薬剤的に活性な薬物物質が本発明と共に使用できる。適当な活性成分は一定の局所的な生理学的作用を示す成分であると共に、経口投与後において一定の全身系の作用を示す成分である。これらの例は、
−鎮痛性および抗炎症性の薬物（ＮＳＡＩＤｓ、フェンタニール、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、トラマドール、セレコキシブおよびロフェコキシブ等のＣＯＸ−２抑制因子）、
−抗不整脈性の薬物（プロカイナミド、キニジン、ベラパミル）、
−抗菌性および抗原生動物性の物質（アモキシリン、アンピシリン、ベンザチン、ペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セファプロジル、セフロキシム・アキセチル、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、フルクロキサシリン・ナトリウム、ハロファントリン、イソニアジド、硫酸ケナマイシン、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリン・ナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、フェノキシメチル−ペニシリン・カリウム、ピリメタミン−サルファドキシム、ストレプトマイシン）、
−抗凝固剤（ワルファリン、レパリン）、
−抗うつ薬（アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、フルオキセチン、レボキセチン、アミネプチン、セレジリン、ジェピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）、
−抗糖尿秒性の薬物（グリベンクラミド、メトフォルミン）、
−抗てんかん性の薬物（カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビトン、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・サルファメート、バルプロミド、ビガバトリン）、
−抗真菌性の物質（アンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、ボリコナゾール）、
−抗ヒスタミン薬（アステミゾール、シンナリジン、シプロヘプタジン、デカルボエトキシルオラタジン、フェキソフェナジン、フルナリジン、レボカバスチン、ロラタジン、ノラステミゾール、オキサトミド、プロメタジン、テルフェナジン）、
−抗高血圧性の薬物（カプトプリル、エナラプリル、ケタンセリン、リシノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル、レセルピン、テラゾシン）、
−抗ムスカリン性の物質（硫酸アトロピン、ヒオスシン）、
−抗腫瘍性物質および代謝拮抗物質（シスプラチン、カルボプラチン等の白金化合物、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン等のテカン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビノレルビン等のビンカ・アルカロイド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、メトトレキセート等のヌクレオシド誘導体および葉酸拮抗湿、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、クロルメチン、ィホスファミド、メルファラン等のナイトロジェン・マスタード、あるいは、例えば、カルムスチン、ロムスチン等のニトロソウレア、あるいは、例えば、ブスルファン、デカルバジン、プロカルバジン、チオテパ等のその他のアルキル化剤を含むアルキル化剤、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトマイシン等の抗生物質、トラスツズマブ等のＨＥＲ２抗体、エトポシド、テニポシド等のポドフィロトキシン誘導体、ファルネシル・トランスフェラーゼ抑制因子、ミトザントロン等のアントラキノン誘導体）、
−抗偏頭痛性の薬物（アルニジタン、ナラトリプタン、スマトリプタン）、
−抗パーキンソン病性の薬物（ブロモクリプチン・メシレート、レボドパ、セレジリン）、
−抗精神病性、催眠性および鎮静性の物質（アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、９−ヒドロキシリスペリドン、ロラゼパム、マザペルチン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパムペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、セルフォテル、セロクエル、セルチンドール、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドン、ゾルピデム）、
−抗発作性の物質（ルベルゾール、酸化ルベルゾール、リルゾール、アプチガネル、エリプロジル、レマセミド）、
−鎮咳薬（デキストロメトルファン、ラエボドロプロピジン）、
−抗ウイルス薬（アシクロビル、ガンシクビル、ロビリド、チビラピン、ジドブジン、ラミブジン、ジドブジン＋ラミブジン、ジドブジン＋ラミブジン＋アバカビル、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ロピナビル、ロピナビル＋リトナビル、アムプレナビル、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アデフォビル、ヒドロキシウレア）、
−ベータ−アドレナリン受容体遮断薬（アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール、プロパノロール）、
−強心薬（アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ミルリノン）、
−コルチコステロイド（ベクロメタゾン・ジプロピオネート、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）、
−殺菌薬（クロルヘキシジン）、
−利尿薬（アセタゾラミド、フルセミド、ヒドロクロロチアジド、イソソルビド）、
−各種酵素、
−エッセンシャル・オイル（アニソール、アニス油、キャラウエー、カルダモン、桂皮油、シネオール、シナモン油、チョウジ油、コリアンダー油、脱メントール化ミント油、ヒメウイキョウ油、ユーカリ油、オイゲノール、ショウキョウ、レモン油、マスタード油、ネロリ油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テルピネオール、タイム）、
−胃腸薬（シメチジン、シサプリド、クレボプリド、ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、酸化ロペラミド、メサラジン、メトクロプラミド、モサプリド、ニザチジン、ノルシサプリド、オルサラジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール、プルカロプリド、ラベプラゾール、ラニチジン、リドグレル、サルファサラジン）、
−免疫抑制物質（ラパマイシン）、
−止血薬（アミノカプロン酸、トロンビン）、
−脂質調整物質（アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、シンバスタチン）、
−局所麻酔薬（ベンゾカイン、リドカイン、ブピバオカイン）、
−オピオイド鎮痛薬（ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモルアミド、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルヒネ）、
−副交感神経作用性および痴呆抑制性の薬物（ＡＩＴ−０８２、エプタスチグミン、ガランタミン、メトリフォネート、ミラメリン、ネオスチグミン、フィソスチグミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、サブコメリン、タルサクリジン、キサノメリン、メマンチン、ラザベミド）、
−各種のペプチドおよびタンパク質（各種抗体、ベカプレルミン、シクロスポリン、エリスロポイエチン、イムノグロブリン、インスリン）、
−性ホルモン（エストロゲン、共役エストロゲン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン、プロゲストゲン、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、１７−デアセチル・ノルゲスチメート、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジドロゲステロン、二酢酸エチノジオール、ゲストデン、３−ケト・デソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシ−プロゲステロン、メゲストロール、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール）、
−刺激薬（シルデナフィル）、
−血管拡張薬（アムロジピン、ブフロメジル、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、トリニトログリセリン、イソソルビド・ジニトレート、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリン、四硝酸ペンタエリスリトール）、および
これらのＮ−オキシド類、これらの薬剤的に許容可能な酸または塩基の付加塩類およびこれらの立体化学的に異性体の形態である。
【００２７】
上記の薬剤的に活性な薬物物質は被覆層１６のキャリヤー内に懸濁または溶解できる。このキャリヤーが上述したように一定の固体のポリマーまたはワックスである場合に、用語の固体分散（ｓｏｌｉｄ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）が用いられる。この固体分散は少なくとも２種類の成分を含む一定の固体の状態における一定のシステムまたは系を定めており、この場合に、１種類の成分が別の１種類以上の成分の全体の中にさらに均一性が高くまたは低く分散している。さらに、この固体分散が、そのシステムまたは系が全体に化学的および物理的に均一または均質であり、あるいは、分子レベルにおいて単一の相により構成されているような状態である時にこのような固体分散を一定の固体溶液と言う。これらの固体溶液はその中の各成分が一定の比較的に高い水溶性を示し、結果としてこれらの成分が投与される各種の微生物に対して一定の高い生体に対する有効性を示すので、水溶性の低い各種の薬物に対して好ましい物理的なシステムである。さらに、この用語の固体分散は固体溶液よりも全体に均質性の低い分散状態も含む。このような分散状態は全体に化学的および物理的に均一ではなく、あるいは、これらは２種類以上の相を含む。例えば、この用語の固体分散は２種類以上の非晶質の相、一定の結晶相を伴う一定の非晶質相、または２種類以上の結晶相を含むがこれらに限らない別の組み合わせにも関連している。
【００２８】
上記の薬物物質の放出は各層における各種の材料の適当な選択により変更可能である。このことは当該技術分野における一定の熟練者において明らかであり、このような異なる可能性が以下に記載されていることに限らないことが当然に理解されると考える。
【００２９】
例えば、一定の高速の放出様式が水性媒体中に迅速に溶解する被覆層１６および外殻層１８により得ることができる。一定の高速放出様式を得るための被覆層１６における好ましい材料はＰＥＧ２００およびＰＥＧ１０，０００（アルドリッチ・ケミカルズ社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ミルウオーキー、ウィスコンシン州により販売されている）等のような２００Ｄａ乃至２０，０００Ｄａの範囲内の分子量を有するポリエチレン・グリコールである。また、一定の高速放出様式を得るための外殻層１８における好ましい材料はドイツ国ダルムシュタットのロームＧｍｂＨ社（Ｒｏｈｍ　ＧｍｂＨ）により商品名ユードラジットＥ１００（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｅ１００）として販売されているような、各種のポリメタクリレート（ｐＨ＜５）およびドイツ国ルードウィッヒシャフェンのＢＡＳＦ社（ＢＡＳＦ）により商品名コリドンＶＡ６４（ＫＯＬＬＩＤＯＮ　ＶＡ　６４）として販売されているような、各種のポリビニルピロリドンおよびビニル・エステルのコポリマーである。
【００３０】
また、一定の低速放出様式は、例えば、外殻層１８を低速で溶解することにより得ることができる。一定の低速放出様式を得るために外殻層１８において好ましい材料はヘルクレス・インコーポレイテッド社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、アクアロン・ディビジョン（Ａｑｕａｌｏｎ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、ウイルミントン、デラウエア州により商品名ＫＬＵＣＥＬ　ＥＦ（ＫＬＵＣＥＬ　ＥＦ）として販売されているＨＰＣ１５０−７００ｃｐｓのようなヒドロキシアルキルセルロースである。
【００３１】
被覆層１６およびコア１２の両方において薬物物質を分散することも可能である。このことは被覆１６からの高速放出性の一定の成分（高速で溶解する外殻層１８を伴う）と、コア１２からの低速放出性の一定の成分を可能にする。この目的のために、被覆層１６において好ましい材料は２００Ｄａ乃至２０，０００Ｄａの範囲内の分子量を有するポリエチレン・グリコールであり、コア１２においては、ポリ（弗化ビニリデン）すなわちＰＶＤＦが好ましい。
【００３２】
本発明の別の実施形態により、一定の低速放出性の経口投薬形態１０を得ることも可能である。この場合に、水に不溶性の外殻層１８およびコア１２が用いられる。図３はこのような実施形態において用いることのできるコア１２の斜視図を示している。この図において示されているように、コア１２は中空であり、各孔１４によりその長さ全体にわたり孔あけされている。このコア１２はさらにその投薬形態１０における一方または両方の端面部分において開口端部を有することも可能である。このことにより、胃液または腸液がこの孔あけしたコア１２の中を通り投薬形態１０の中に入ることが可能になる。さらに、薬物は各孔１４の中を通る拡散により放出され、その放出速度は各孔１４の寸法および数により決まる。これらの孔１４は、例えば、一定のレーザー・ビームの使用により得ることができる。これらの水に不溶性の外殻層１８およびコア１２において適当な薬剤的に許容可能なポリマーはポリエチレンおよびポリプロピレン等の各種のポリアルキレン、ポリウレタン、およびフルオロポリマーを含む。
【００３３】
上記において記載されているような多層型の経口投薬形態１０は一定の塗布処理により製造することができ、これにより、そのコア１２は被覆層１６および外殻層１８により被覆される。この塗布処理は押出または浸漬により行なえる。
【００３４】
好ましくは、上記塗布処理は押出により行なわれ、これにより、一定の塗布ダイがコア１２、被覆層１６、および外殻層１８を結合するために用いられる。図４は上記塗布処理の概略的な表現を示している図である。特に、図４は以下のように一組のダイ２２，２４の中を移動するコア１２を示している。コア１２は先ず被覆層塗布ダイ２２の中を通過し、この場所において、被覆層１６がコア１２の上に堆積する。その後、このコア１２／被覆層１６の結合体は外殻層塗布ダイ２４の中を通過し、この場所において、外殻層１８が被覆層１６の上に堆積する。これら被覆層１６および外殻層１８におけるそれぞれの材料は、それぞれ、押出機３２および押出機３４により被覆層塗布ダイ２２および外殻層塗布ダイ２４の各領域に供給される。なお、これらの被覆層塗布ダイ２２および外殻層塗布ダイ２４が、外殻層１８および皮膚層１６が同時にコア１２の上に堆積するように、構成可能であることに注意する必要がある。
【００３５】
上記の各塗布ダイ２２，２４は一般的にそれぞれ開口部を環状ノズルであり、異なる流れを１本のストランド構造に結合することを可能にする。これらのダイの開口部の直径は、その温度および生産量と共に、上記経口投薬形態１０における各層の最終的な直径を決定する。
【００３６】
コア１２は溶融押出または溶液スピニングにより製造できる。好ましくは、このコア１２は一定の溶融押出法により製造される。すなわち、この溶融押出は一定の無溶媒の処理方法であるので有利である。このような溶融押出は一定の溶融押出機により行なわれ、以下のような工程が採用できる。
−一定の計量型ポンプにより各成分（重量計量供給装置）または一定の予備混合物を押出機または溶融コンテナに供給して、この混合物を一定の均質な溶融物が得られるまで加熱する、
−一定のダイの中を通して上記溶融物を送給する、
−上記溶融物を固化するまで冷却する。
【００３７】
用語の溶融（ｍｅｌｔ）または溶融処理（ｍｅｌｔｉｎｇ）は広く解釈するべきである。本発明者の目的において、これらの用語は一定の固体状態から一定の液体状態への変化を意味するだけでなく、各種材料における一定のガラス質の状態から一定のゴム質の状態、あるいは一定の軟化状態への転移も意味する。上記ダイ開口部の寸法または直径はコア１２の最終的な直径を決める。一定の円形断面の場合に、コア１２の直径は好ましくは０．１ｍｍ乃至１０ｍｍ、最も好ましくは０．５ｍｍ乃至６ｍｍである。上記塗布処理の目的において、固化したコア１２はさらに塗布工程に案内され、ダイ２２およびダイ２４のそれぞれの内側の開口部の中において引き動かされる。
【００３８】
被覆層１６がコア１２の上に堆積する前に、その薬剤的に活性な物質、キャリヤーおよび随意的な添加物を混合して一定の均質な混合物を得る必要がある。このことは押出機３２の中に各成分（例えば、重量計量供給装置による）または予備混合物を供給し、これらの成分を一定の均質な溶融物が得られるまで混合して、この被覆層１６に対応する各成分の混合物を被覆層塗布ダイ２２の領域に供給することにより押出機３２内において行なうことができる。
【００３９】
上記被覆層塗布ダイ２２の内径は薬物を含有している被覆層１６の外径を決定する。一定の円形断面の場合に、この薬物含有の被覆層１６の外径は好ましくは０．１ｍｍ乃至１０ｍｍ、さらに好ましくは３ｍｍ乃至８ｍｍである。このように直径は任意の被覆層塗布ダイ２２に対応して固定されるが、被覆層１６の外径はさらに任意の一組の処理条件に対応して固定される。このようにして、異なる直径のコア１２を被覆層塗布ダイ２２の中を通して引き動かすことにより、異なる被覆層１６の容積を得ることができるようになり、さらに、被覆層１６における同一の各種成分において異なる投薬強度が得られる。
【００４０】
外殻層１８を外殻層塗布ダイ２４の中に導入する前に、そのポリマーおよび随意的な各種の添加物を混合して一定の均質な混合物を得る必要がある。このことは押出機３４の中に各成分（重量計量供給装置）または予備混合物を供給し、これらの成分を一定の均質な溶融物が得られるまで混合および／または加熱して、この外殻層１８に対応する各成分の混合物を外殻層塗布ダイ２４の領域に供給することにより押出機３４内において行なうことができる。
【００４１】
上記外殻層塗布ダイ２４の内径は外殻層１８の外径を決定する。この場合に、上記多層型の経口投薬形態１０の寸法が一定のヒトまたはその他の哺乳類動物が飲み込むことを可能にするために十分に小さいことが必要であることに注意する必要がある。一定の円形断面の場合に、外殻層１８の外径は好ましくは０．１ｍｍ乃至１０ｍｍ、最も好ましくは３ｍｍ乃至８ｍｍである。
【００４２】
各塗布ダイ２２，２４の中を強制的にまたはポンプにより送給された後に、その多層型のストランド構造体は一定の冷却用コンベアの上において冷却される。この冷却は一定のエア−ナイフまたはコンベアの中において循環している一定の冷却用の液体により行なうことができる。一部の場合において、急冷処理が必要になる可能性があり、別の場合において、自然な空気冷却で十分な場合もある。
【００４３】
その後、まだ変形可能な状態の上記の多層型ストランド構造は所望の経口投薬形態１０にライン上において成形および切断できる。好ましくは、この投薬形態１０は錠剤またはカプセル様の形状に成形される。このことは当業界において報告されている多数の異なる方法で行なうことができる。
【００４４】
以下の非制限的な実施例は本発明を明らかにしている。上記コア材料の実行可能性を試験するために、異なるコア、被覆層および外殻層により構成されている各種の概念的な偽薬錠剤および薬物含有の錠剤を調製した。この内の概念的偽薬錠剤の形成が実施例１および実施例２において説明されている。一方、薬物含有錠剤の形成およびその薬物放出が実施例３において説明されている。
【００４５】
実施例１
　この実施例において調製した概念的偽薬錠剤は一定のコア、被覆層、および外殻層により構成されている。このコアは９０／１０（重量／重量）の比率におけるクルセルＥＦ（Ｋｌｕｃｅｌ　ＥＦ）（ＨＰＣ１５０−７００ｃｐｓ、アクアロン社（Ａｑｕａｌｏｎ）、ツイユンドレヒト、オランダ国）およびメチルパラベン、またはメチル・４−ヒドロキシベンゾエート（アルドリッチ・ケミカルズ社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ミルウオーキー、ウィスコンシン州）の一定の物理的な混合物により構成されている。また、被覆層はＰＥＧ２００（アルドリッチ・ケミカルズ社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ミルウオーキー、ウィスコンシン州）であり、外殻層はユードラジットＥ１００（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ１００）（ローム・ファーマ社（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ）、ダルムシュタット、ドイツ国）であった。
【００４６】
上記コアは一定の一軸スクリュー押出機（プラスチコーダー（Ｐｌａｓｔｉｃｏｒｄｅｒ）、Ｃ．Ｗ．ブラベンダー社（Ｃ．　Ｗ．　Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ）、ハッケンサック、ニュージャージー州）により調製した。このスクリューは０．７５インチ（約１．９ｃｍ）の直径、２５：１のＬ／Ｄ比および２．５：１の定常的な圧縮比率を有している。一定の塗布ダイ（Ｂ＆Ｈツール社（Ｂ＆Ｈ　Ｔｏｏｌ　Ｃｏ．）、サン・マルコス、カリフォルニア州）を１．４ｍｍの外径を有する一定の閉鎖状の先端部分と共に上記押出機の出口に備え付けた。このバレルを３種類の異なる加熱領域（Ｔ１　＝２０，Ｔ２　＝１６０，Ｔ３　＝１８０℃）およびそのダイ（Ｔｄｉｅ　＝１８０℃）において電気的に加熱した。さらに供給領域を水により冷却した。その他の可変のパラメーターはスクリュー速度（Ｖ＝２０ｒｐｍ）である。これらのパラメーターの設定に基づいて、トルク（Ｐ）における１４Ｐａ（パスカル）の一定の値が得られた。
【００４７】
押出処理の後に、上記コアを一定のコンベア（Ｃ．Ｗ．ブラベンダー社（Ｃ．　Ｗ．　Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ）、ハッケンサック、ニュージャージー州）上において一定のエア・ナイフ（エクセア社（Ｅｘａｉｒ）、シンシナティー、オハイオ州）により冷却し、一定のローラー−プラー（ハレル社（Ｈａｒｒｅｌ）、イリノイ州）により取り出した。このコアの最終的な直径はその塗布ダイ（１．４ｍｍ）の直径および上記ローラー−プラーの取出速度（１４フィート（約４．２７ｍ）／分）３０．４８センチにより決定された。上記ローラー−プラーからの取り出し後に、そのコアを一定のスプール（プログレッシブ・マシン・カンパニー社（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｍａｃｈｉｎｅ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、リングウッド、ニュージャージー州）に巻き付けた。
【００４８】
さらに、被覆層および外殻層を上記コアの上に同時に塗布した。上記の押出機を用いた。この押出機の出口に、５ｍｍの外側リング径および２．４ｍｍの内径の一定の開口状の先端部分を有する一定の塗布ダイ（Ｂ＆Ｈツール社（Ｂ＆Ｈ　ＴｏｏｌＣｏ．）、サン・マルコス、カリフォルニア州）を備え付けた。上記コアをこの塗布ダイにおける２．４ｍｍ直径の開口状の先端部分の中を通して供給した。さらに、上記ＰＥＧの被覆層を７．５ｒｐｍ（０．５８４ｃｃ／回転）において一定のポンプ（モデル番号１、ゼニス社（Ｚｅｎｉｔｈ）、サンフォード，ノース・カロライナ州）により上記塗布ダイの開口状の先端部分の中に供給した。その後、溶融状態の外殻層を上記押出機によりそのダイの外側リングの中にポンプにより送給した。さらに、この押出機のバレルを３種類の異なる加熱領域（Ｔ１　＝１２０，Ｔ２　＝１３５，Ｔ３　＝１３５℃）およびそのダイ（Ｔｄｉｅ　＝１３５℃）において電気的に加熱した。さらに供給領域を水により冷却した。また、スクリュー速度（Ｖ）を２０ｒｐｍとし、これにより、トルク（Ｐ）について８０Ｐａ乃至８５Ｐａの一定の値が得られた。
【００４９】
上記塗布ダイを出る時に、その多層型のストランド構造体を上記冷却用のコンベア上においてエア・ナイフにより冷却した。その後、まだ変形可能な状態の多層型ストランド構造体を一定の埋め込み型の切断ロールにより錠剤に整形した。この切断を十分に進行して、各錠剤をその両端面において密封した。
【００５０】
実施例２
　この実施例において調製した各種の概念的偽約錠剤は一定のコア、被覆層、および外殻層により構成されている。これらの被覆層および外殻層は上記実施例１と同じであった。一方、このコアはエシコン・インコーポレイテッド社（Ｅｔｈｉｃｏｎ　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、サマービル、ニュージャージー州からのポリ弗化ビニリデン（ＰＶＤＦ）（直径０．５ｍｍ）の０．５ｍｍ直径のストランド材であった。
【００５１】
上記実施例１と同様に、上記被覆層および外殻層を上記コアの上に同時に塗布した。このコアを上記塗布ダイにおける２．４ｍｍ直径の開口状の先端部分の中を通して供給した。さらに、ＰＥＧ２００の被覆層を一定の加圧容器からの０．２Ｐａの一定の過剰圧力により上記塗布ダイにおける開口状の先端部分の中に供給した。また、溶融状態の外殻層を押出機によりこのダイの外側リングの中にポンプ送給した。この押出機のバレルを３種類の異なる加熱領域（Ｔ１　＝１２５，Ｔ２　＝１３５，Ｔ３　＝１３５℃）およびそのダイ（Ｔｄｉｅ　＝１３５℃）において電気的に加熱した。さらに供給領域を水により冷却した。また、スクリュー速度（Ｖ）を２０ｒｐｍとし、これにより、トルク（Ｐ）について６５Ｐａの一定の値が得られた。
【００５２】
上記塗布ダイを出る時に、その多層型のストランド構造体を実施例１において説明されている冷却用のコンベア上においてエア・ナイフにより冷却した。その後、まだ変形可能な状態の多層型ストランド構造体を一定の埋め込み型の切断ロールにより錠剤に整形した。この切断を十分に進行して、各錠剤をその両端面において密封した。
【００５３】
実施例３
　各錠剤を含む２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・サルファメートの形成およびその薬物放出がこの実施例において説明されている。この実施例において調製した各種の錠剤は一定のコア、被覆層、および外殻層により構成されている。このコアは上記実施例２において説明されている同一のＰＶＤＦの０．５ｍｍ直径のストランド材であった。一方、被覆層はＰＥＧ２００、ＰＥＧ１００００（アルドリッチ・ケミカルズ社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ミルウオーキー、ウィスコンシン州）、およびＤ−２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｂ−フルクトピラノース・サルファメートの一定の混合物であった。また、外殻層はユードラジットＥ１００（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ１００）であった。
【００５４】
上記被覆層を以下のように調整した。先ず、５０ｇのＰＥＧ１００００を１００℃において一定のホット・プレート上で一定のガラス・ビーカーの中において溶融した。その後、５０ｇの２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・サルファメートを一定のマグネチック・バーにより攪拌しながら加えた。この薬物を溶融状態のＰＥＧ１００００の中に溶解した後に、２００ｇのＰＥＧ２００を透明な溶液が得られるまで一定のマグネチック・バーにより混合しながら加えた。その後、この被覆層を一定の溶融コンテナに移した。
【００５５】
上記実施例１と同様に、被覆層および外殻層を上記コアの上に同時に塗布した。このコアを上記塗布ダイにおける２．４ｍｍ直径の開口状の先端部分の中に供給した。被覆層の厚さを変化するために、２種類の試行を行なった。第１に、１個の０．５ｍｍ直径のＰＶＤＦのストランド材を上記塗布ダイの中に供給した。第２に、３個の０．５ｍｍ直径のＰＶＤＦのストランド材を上記塗布ダイの中に供給した。
【００５６】
さらに、上記被覆層を１５ｒｐｍ（０．５８４ｃｃ／回転）において、実施例１のゼニス社（Ｚｅｎｉｔｈ）のモデル番号１のポンプにより１００℃において上記塗布ダイの開口状の先端部分の中に供給した。その後、溶融状態の外殻層を上記押出機によりそのダイの外側リングの中にポンプにより送給した。さらに、この押出機のバレルを３種類の異なる加熱領域（Ｔ１　＝１２０，Ｔ２　＝１３５，Ｔ３　＝１３５℃）およびそのダイ（Ｔｄｉｅ　＝１３５℃）において電気的に加熱した。さらに供給領域を水により冷却した。また、スクリュー速度（Ｖ）を２０ｒｐｍとし、これにより、トルク（Ｐ）について５５Ｐａ乃至６５Ｐａの一定の値が得られた。
【００５７】
上記塗布ダイを出る時に、その多層型のストランド構造体を実施例１において説明されている冷却用のコンベア上においてエア・ナイフにより冷却した。その後、まだ変形可能な状態の多層型ストランド構造体を一定の埋め込み型の切断ロールにより錠剤に整形した。この切断を十分に進行して、各錠剤をその両端面において密封した。
【００５８】
上記両方の試行は約３ｍｍの厚さに各錠剤を作成したので、これら両方の試行による各錠剤の寸法は類似していた。各錠剤における２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・サルファメートの投与量を決定するために、その錠剤を１０ｍｌのＨ２　Ｏ／０．１規定塩酸（９／１（容量／容量））中に溶解した。その後、２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・サルファメートの濃度をＨＰＬＣ（ミレニアム・ソフトウェア２６９０アライアンス（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ２６９０　Ａｌｌｉａｎｃｅ）を伴うウォーターズ・システム（Ｗａｔｅｒｓ　Ｓｙｓｔｅｍ）、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、ミルフォード、マサチューセッツ州）により分析した。５０μＬの一定サンプルをゾルバクス・エクリプス（Ｚｏｒｂａｘ　Ｅｃｌｉｐｓｅ）（ＨＰ社（ＨＰ）、パロ・アルト・カリフォルニア州）カラム（ＸＤＢ−Ｃ８、４．６＊１５０ｍｍ、Ｐ／Ｎ：９９３９６７．９０６）の中に注入した。この移動相は１．５ｍＬ／分の一定流速におけるＨ２　Ｏ／メタノール（６８／３２（重量／重量））により構成されている。その後、この濃度を一定の屈折率検出装置（感度３２）により決定した。最大の保持時間は６．７分であり、この実験は１４分かかった。
【００５９】
投薬量の分析により、上記試行１（コアとしての１本のＰＶＤＦのストランド材）は平均で１３．９ｍｇの２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・サルファメートであり、上記試行２（コアとしての３本のＰＶＤＦのストランド材）の錠剤は平均で１０．７ｍｇの２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・サルファメートであることが分かった。これらの結果から、異なるコアの直径を使用すると、一定の匹敵する厚さを有するが異なる投薬量である錠剤が得られることが分かった。
【００６０】
上記の実施例において作成した各錠剤の生体外における放出もまた決定した。上記試行２による４個の錠剤を３７℃における２５０ｍｌの０．１規定塩酸を入れた一定のＵＳＰＩＩ型装置（ＳＲ８プラス（ＳＲ８　Ｐｌｕｓ）、ハンソン社（Ｈａｎｓｏｎ）、チャットワース、カリフォルニア州）の中に入れて一定のパドルにより５０ｒｐｍで回転した。この溶解を１時間続け、サンプルをその５分後、１５分後、３０分後および６０分後にそれぞれ採取した。５ｍｌの一定の分量をＰＴＦＥ０．２ミクロン・フィルターにより濾過した。その後、このサンプルは新しい溶媒により置き換わることはなかった。さらに、上述したように２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・サルファメートの濃度をＨＰＬＣにより分析した。
【００６１】
この溶解の調査により、５分後において、約４％の２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・サルファメートが放出していることが分かった。さらに、１５分までに、約４８％が放出しており、完全な放出は３０分までに行なわれていた。
【００６２】
従って、薬剤的に活性な物質に対応する一定の多層型の経口投薬形態およびこれを製造するための一定の方法を開示した。以上において、例示的な各種の実施形態が開示されているが、これら開示されている各実施形態に対する種々の変更が可能であること、および本発明が本明細書において記載されている特許請求の範囲のみにより限定されることが理解されると考える。
【００６３】
本発明の実施態様は以下の通りである。
（１）前記中心コアが一定の中実の円筒体である請求項１に記載の形態。
（２）前記コアが一定の中空の円筒体である請求項１に記載の形態。
（３）前記中空の円筒体が孔あけされている実施態様（２）に記載の形態。
（４）前記中心コアが前記少なくとも１種類の薬剤的に活性な物質を含有している請求項１に記載の形態。
（５）前記中間層が前記少なくとも１種類の薬剤的に活性な物質を含有している請求項１に記載の形態。
【００６４】
（６）前記外側外殻層が前記少なくとも１種類の薬剤的に活性な物質を含有している請求項１に記載の形態。
（７）前記コアが加熱時に溶融または軟化する一定の熱可塑性の薬理学的に許容可能な固体ポリマー、加熱時に溶融または軟化する熱可塑性の薬理学的に許容可能な各種ポリマーの一定の混合物、および各種の賦形剤から成る群から選択される少なくとも１種類の化合物の一定のキャリヤーを含む請求項１に記載の形態。
（８）前記キャリヤーがポリ（弗化ビニリデン）である実施態様（７）に記載の形態。
（９）前記外殻層が加熱時に溶融または軟化する一定の熱可塑性の薬理学的に許容可能な固体ポリマー、加熱時に溶融または軟化する熱可塑性の薬理学的に許容可能な各種ポリマーの一定の混合物、および各種の賦形剤から成る群から選択される少なくとも１種類の化合物の一定のキャリヤーを含む請求項１に記載の形態。
（１０）前記キャリヤーがヒドロキシアルキルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドンのコポリマー、およびビニル・エステルから成る群から選択される実施態様（９）に記載の形態。
【００６５】
（１１）前記中間層が加熱時に溶融または軟化する一定の熱可塑性の薬理学的に許容可能なポリマー、加熱時に溶融または軟化する熱可塑性の薬理学的に許容可能な各種ポリマーの一定の混合物、加熱時に溶融または軟化する一定の熱可塑性の薬理学的に許容可能なワックス、加熱時に溶融または軟化する熱可塑性の薬理学的に許容可能な各種ワックスの一定の混合物、これらのポリマーおよびワックスの一定の混合物、各種の非高分子質の液体、および各種の賦形剤から成る群から選択される少なくとも１種類の化合物の一定のキャリヤーを含む請求項１に記載の形態。
（１２）前記キャリヤーが約２００Ｄａ乃至約２０，０００Ｄａの範囲内の一定の分子量を有する一定のポリエチレン・グリコールである実施態様（１１）に記載の形態。
（１３）前記少なくとも１種類の薬剤的に活性な物質が鎮痛薬および抗炎症薬、抗不整脈薬、抗菌薬および抗原虫薬、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬および代謝拮抗物質、抗偏頭痛薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、催眠薬および鎮静薬、抗発作薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、強心薬、コルチコステロイド、利尿薬、酵素、エッセンシャル・オイル、胃腸薬、免疫抑制薬、止血薬、脂質調整薬、局所麻酔薬、オピオイド麻酔薬、副交感神経作用薬および抗痴呆薬、ペプチドおよびタンパク質、性ホルモン、刺激薬および血管拡張薬から成る群から選択される請求項１に記載の形態。
（１４）前記熱可塑性の薬理学的に許容可能な固体の１種類以上のポリマーがセルロース・エーテル、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、セルロース・フタレート、デンプン、熱可塑性デンプン、デンプン誘導体、糖アルコール、ペクチン、キチン誘導体、多糖類およびこれらのアルカリ金属塩およびアンモニウム塩、カラジーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビア・ゴム、グアー・ゴムおよびキサンタン・ガム、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（ユードラジット型（ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｔｙｐｅｓ））、ポリアクリル酸およびこれらの塩、ポリメタクリル酸およびこれらの塩、メタクリレート・コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのコポリマー、ビニル・エステル、ポリアルキレン・オキシドおよびエチレン・オキシドおよびプロピレン・オキシドのコポリマー、ポリアルコール、ポリオキシエチレン・カスター・オイル、ポリオキシエチレン・ステアレート、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、ゴマ油、カルナウバ蝋、モノ−およびジ−グリセリド、Ｃ１２−、Ｃ１４−、Ｃ１６−およびＣ１８−の各種脂肪酸のトリグリセリド、ポリアルキレン、ポリビニリデン、フルオロポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリカプロラクトンのコポリマー、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクトンおよびポリグリコール酸のコポリマー、ポリジオキサノン、ポリジオキサノンおよびポリグリコリドのコポリマー、およびポリジオキサンおよびポリカプロラクトンのコポリマーから成る群から選択される少なくとも１種類の化合物である実施態様（７）、実施態様（９）または実施態様（１１）のいずれか１項に記載の形態。
（１５）前記賦形剤が可塑剤、潤滑剤、香味料、着色剤、安定化剤、錯生成剤、界面活性剤および崩壊剤から成る群から選択される少なくとも１種類の化合物である実施態様（７）、実施態様（９）または実施態様（１１）のいずれか１項に記載の形態。
【００６６】
（１６）前記塗布工程の内の少なくとも一つが押出成形処理を含む請求項２に記載の方法。
（１７）前記塗布工程の内の少なくとも一つが浸漬処理を含む請求項２に記載の方法。
（１８）前記一定のコアを供給する工程が当該コアを溶融押出法により供給する工程を含む請求項２に記載の方法。
（１９）前記一定のコアを供給する工程が当該コアを溶液スピニング法により供給する工程を含む請求項２に記載の方法。
【００６７】
【発明の効果】
従って、本発明によれば、投薬量を変更する手段が組成の再配合あるいは各種の錠剤の寸法または公称重量における変化を必要としない錠剤、ならびに、これらの錠剤を製造するための方法が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】一定の中心コア、中間層、および外殻層により構成されている本発明の多層型経口投薬形態の概略図である。
【図２】平面２−２に沿う図１において示されている本発明の多層型経口投薬形態の断面図である。
【図３】本発明の別の実施形態の中央コア部分の斜視図である。
【図４】本発明の多層型経口投薬形態を形成するための一定の塗布処理方法についての概略図である。
【符号の説明】
１０　経口投薬形態
１２　コア
１６　被覆層（中簡層）
１８　外殻層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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【図１】2004035547.tif 000042
【図２】2004035547.tif 000043
【図３】2004035547.tif 000044
【図４】2004035547.tif 000045