(57)【要約】【課題】テロメラーゼに関わる疾患の治療および／または改善剤などの医薬品として有用な化合物を提供することにある。【解決手段】式（１）で示されるパラフェニレンジアミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。2004035486.tif 000010【効果】本発明のパラフェニレンジアミン誘導体を医薬品として用いることで、細胞増殖に関わる様々な疾患の治療や予防が可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）［化１］
【化１】
2004035486.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン基、置換されてもよいスルホニル基を（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素原子にならない）、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜５の置換されてもよいアルキル基またはベンジル基を表す）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ９がＯＲ５で表される請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ２およびＲ３がＯＲ５で表される請求項１または２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
式（２）［化２］
【化２】
2004035486.tif 000009
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれか一項に示される化合物を少なくともひとつ以上含有する医薬品。
【請求項６】
請求項１から請求項４のいずれか一項に示される化合物を少なくともひとつ以上含有する制癌剤。
【請求項７】
請求項１から請求項４のいずれか一項に示される化合物を少なくともひとつ以上含有するテロメラーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なパラフェニレンジアミン誘導体によるテロメラーゼ阻害作用に基づく医薬品への利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テロメアは真核生物の染色体末端に存在し、染色体を安定化するために重要な役割を果たしている。通常の細胞では、細胞分裂を行うごとにテロメアが５０−２００ｂａｓｅ短縮し、ある長さ以下に短縮すると細胞分裂を停止するため、細胞の寿命を決定する役割を果たしていると考えられている。そのため、通常の細胞は無限に増殖を続けることはない。たとえば、ｐ５３などの癌抑制遺伝子に変異が生じ、細胞が異常に分裂を続けるようになっても、分裂に伴いテロメアが短縮することにより、増殖停止あるいは細胞死がおこるため、癌になることはない。しかし、それらの細胞がテロメアを延長する酵素テロメラーゼを発現すると、不死化し癌細胞となることが知られている。
【０００３】
そこで、テロメラーゼの阻害剤により癌細胞の無限増殖を抑えることができれば、毒性の低い新しい制癌剤となることが期待されている。実際、カテキン類（Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍｕｎ．、　２４９、　ｐ３９１−３９６、　１９９８）、ポルフィリン誘導体（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．、　１２０、　３２６１−３２６２、　１９９８）、核酸誘導体（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　３５、　１５６１１、　１９９６）、アントラキノン誘導体（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．、　４０、　２１１３、　１９９７）などがテロメラーゼ阻害剤として報告されている。さらに、２、４−ジオキソチアゾリジン誘導体（特開２００１−７２５９２）、フラボマンナン（特開２００１−３１５６４公報）、Ｓｐｉｒｏ［ｂｅｎｚｏ［１、２−ｂ：５、４−ｃ’］ｄｉｐｙｒａｎ−２（３Ｈ）−ｎａｐｈｔｏｆｕｒａｎ］誘導体（特開２００１−８１０２９公報）、ピリジン誘導体（特開平１１−４９６７６号公報、１１−４９６７８号公報、１１−４９７６９号公報、１１−４９７７７号公報）、トリアジン誘導体（特開平１１−６０５７３号公報）などの特許が知られている。
【０００４】
また、癌以外の細胞増殖に関わる様々な疾患においても、テロメラーゼが関与していることが知られており、テロメラーゼの阻害薬は広い可能性を持つ薬剤として期待されている。しかし、多くの研究が行われているにも関わらず、テロメラーゼを阻害して様々な疾患を治療できる、有効な薬剤は見いだされていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、テロメラーゼに関わる疾患の治療および／または改善剤などの医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、パラフェニレンジアミン誘導体に、強いテロメラーゼ阻害活性を見いだし、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］一般式（１）［化３］
【０００８】
【化３】
2004035486.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン基、置換されてもよいスルホニル基を（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素原子にならない）、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜５の置換されてもよいアルキル基またはベンジル基を表す）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［２］　一般式（１）において、Ｒ９がＯＲ５で表される［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［３］　一般式（１）において、Ｒ２およびＲ３がＯＲ５で表される［１］または［２］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［４］　式（２）［化４］
【００１０】
【化４】
2004035486.tif 000003
【００１１】
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［５］　［１］から［４］のいずれか一項に示される化合物を少なくともひとつ以上含有する医薬品であり、
［６］　［１］から［４］のいずれか一項に示される化合物を少なくともひとつ以上含有する制癌剤であり、
［７］　［１］から［４］のいずれか一項に示される化合物を少なくともひとつ以上含有するテロメラーゼ阻害剤である。
【００１２】
【発明実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ５基における水酸基の保護基とは、フェノール性あるいはアルコール性の水酸基を保護するような置換基であれば良い。また、置換基においては脂溶性、水溶性、体内への移行性、腸管での吸収性をコントロールするような種々の部分構造を加える事ができる。Ｒ５基における置換基の例としては、他の官能基により置換されても良いアルキル基、他の官能基により置換されても良いシリル基、他の官能基により置換されても良いアルキルアシル基、他の官能基により置換されても良い芳香族アシル基、他の官能基により置換されても良いヒドロキシカルボニル基、他の官能基により置換されても良いアミノカルボニル基などがあげられる。
【００１３】
他の官能基により置換されても良いアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、トリメチルシリルオキシエチル基などがあげられる。他の官能基により置換されても良いアルキルアシル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−ペンテノイル基、ｎ−ヘキサノイル基、ｎ−ヘプタノイル基、ｎ−オクタノイル基、メトキシプロピオニル基、フェニルアセチル基があげられる。また、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、メチオニンなどのアミノ酸のエステル類があげられる。他の官能基により置換されても良い芳香族アシル基の例としては、ベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、２−ヒドロキシベンゾイル基、３−ヒドロキシベンゾイル基、４−ヒドロキシベンゾイル基、ピリジン−２−イルカルボニル基、ピリジンー３−イルカルボニル基、ピリジンー４−イルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、４−アミノベンゾイル基などがあげられる。他の官能基により置換されても良いヒドロキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキしカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、フェニルメチルオキシカルボニル基、などがあげられる。他の官能基により置換されても良いアミノカルボニル基の例としては、アミノカルボニル基、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−フェニルアミノカルボニル基、Ｎ−ベンジルアミノカルボニル基などがあげられる。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１の例において、アルキル基で置換されても良いアミノ基とは、アミノ基上の窒素原子にアルキル基が置換されても良い事をあらわす。具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基などがあげられる。アルコキシカルボニル基の例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基などがあげられる。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をあらわす。置換されても良いスルホニル基の例としてはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基などがあげられる。
【００１５】
Ｒ６の例としては具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基、メトキシエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基などをあげる事ができる。
【００１６】
薬学的に許容される化合物の塩とは、この分野で常用されるリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基、アンモニアなどの無機塩基との塩を化合物の塩として挙げることができる。
【００１７】
また一般式（１）の化合物がアミノ基などの塩基性を有する場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸の他、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩も化合物の塩として挙げることができる。
【００１８】
一般式（１）で表される化合物は医薬品として用いるために水酸基やアミノ基などをマスクする事でプロドラッグとして用いる事も出来る。
【００１９】
一般式（１）で表される化合物において不斉炭素を有する場合は、異なった立体異性形態またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することができる。すなわち、本発明はこのように規定した種々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物として用いることができる。
【００２０】
有効成分として含有するとは、製剤中に一般式（１）で表される化合物を一つまたは複数含有することである。
【００２１】
医薬品とは、テロメラーゼに関係する疾病の治療および／または改善剤として有用である。より具体的には、細胞の増殖に関わる疾患や生体の恒常性に関わる疾患、すなわち悪性腫瘍、自己免疫性疾患、皮膚病、感染症、血管性疾患、血液性疾患、アレルギー性疾患、消化管傷害、ホルモン性疾患、代謝性疾患、糖尿病などの治療および／または改善剤として有用である。
【００２２】
悪性腫瘍とは急性白血病、慢性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症などの造血器腫瘍の他、大腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫などの固形腫瘍が挙げられる。
【００２３】
自己免疫性疾患とはリウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫性リンパ球増殖性リンパ節症、免疫芽細胞性リンパ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎などが挙げられる。
【００２４】
皮膚病とは乾せん、アクネ、湿疹、アトピー性皮膚炎、寄生性皮膚疾患、脱毛症、化膿性皮膚疾患、皮膚硬化症などが挙げられる。
【００２５】
感染症とは、様々な細菌、ウィルスあるいは寄生虫などの感染によって引き起こされる疾患を意味する。
血管性疾患とは、動脈硬化症などが挙げられる。
また、本発明のポリヒドロキシ基を有する薬物は、抗酸化作用も有することから、さらに広い医薬品としての利用が挙げられる。
なお、本発明の対象疾患はこれらに限定されることはない。
【００２６】
さらに、医薬品ばかりでなく動物用薬、健康を維持するための食品や機能性食品としても有用であり、食品への添加やそれ自体を医療用製剤と同様な形態で用いられる。
製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）および坐剤等が挙げられる。
【００２７】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来からよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロピルアルコール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、カルメロースカルシウム、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用することができる。さらに錠剤については、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶性被包錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００２８】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来この分野で公知のものを広く使用できる。その例としては、例えば結晶セルロース、乳糖、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等が挙げられる。
【００２９】
カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００３０】
さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
本発明のこれらの医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量は、特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
【００３１】
以下、本発明の式［１］で示される化合物の代表的構造を表−１に具体的に例示する。
【００３２】
【表１】
2004035486.tif 000004
【００３３】
【表２】
2004035486.tif 000005
【００３４】
【表３】
2004035486.tif 000006
【００３５】
一般式（１）で表される化合物は、薬理的に許容される塩基と容易に塩を形成しうる。その塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミンなどの有機塩基を挙げることができる。これらの塩もまた分子体の一般式（１）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として用いることができる。
【００３６】
一般式（１）で表される化合物は、反応混合物から通常の分離手段、例えば抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの方法により単離精製することができる。
【００３７】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩は、薬理学的に効果を示す投与量において毒性を示さない。
【００３８】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００３９】
実施例１
化合物番号２２の化合物の合成
（１−１）　３、４、５−トリス（ベンジルオキシ）安息香酸（８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に、オキザリルクロリド（０．７３ｍｌ、　９．０ｍｍｏｌ）を加え、さらにＤＭＦ一滴を加えた後４０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去したのち、１０ｍｌのジクロロメタンを加え、酸クロリドジクロロメタン溶液を調製した。１、４−フェニレンジアミン（０．１５ｇ、　１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（１ｍｌ）を加え、氷冷下先に調製した酸クロリドのジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩反応させた。水を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒留去して得られた残さにメタノールおよびジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ、Ｎ’−ビス−（３、４、５−トリス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−１、４−フェニレンジアミン（１．０９ｇ、８２％）を得た。
【００４０】
（１−２）Ｎ、Ｎ’−ビス−（３、４、５−トリス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−１、４−フェニレンジアミン（０．９６ｇ、　１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）懸濁液に、窒素気流下１０％　Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、　０．２４ｇ）を加え、水素気流下、室温で２時間攪拌した。窒素置換した後触媒をろ過し、濃縮してえられた残さにジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取することにより、Ｎ、Ｎ’−ビス−（３、４、５−トリヒドロキシベンゾイル）−１、４−フェニレンジアミンを得た。収率７１％。
融点　＞２５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　６．９５（４Ｈ、ｓ）、　７．６６（４Ｈ、ｓ）、　９．０（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　９．８６（２Ｈ、ｂｒｓ）．
【００４１】
同様の方法にて、以下の化合物を合成した。以下に物性値を記す。
化合物番号１５の化合物
収率２１％；融点　＞２５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　７．３４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ）、　７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　７．６８（４Ｈ、ｓ）、　９．４（４Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　９．８９（２Ｈ、ｂｒｓ）．
【００４２】
実施例２
テロメラーゼ阻害作用
化合物の評価
化合物の活性評価は、Ｕ９３７細胞を用い、既知のＴＲＡＰ法（Ｋｉｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６６：２０１１（１９９４）、およびＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｒｅｓ．　２５：　２５９５−２５９７、　１９９７））により行ない、ＩＣ５０値を算出し、下の表−２にまとめた。
【００４３】
【表４】
2004035486.tif 000007
【００４４】
【発明の効果】
本発明により、テロメラーゼ阻害作用を有する化合物及びその薬理的に許容される塩、及びそれらを含有するテロメラーゼ阻害剤が提供される。本発明に係る化合物はテロメラーゼに関わる疾患の治療及び／又は改善に効果を示すため、それら疾患の治療のための医薬組成物、特に制癌剤として有用である。