(57)【要約】【解決手段】非重合体カテキン類（Ａ）を有効成分とする血中総ケトン体上昇剤。【効果】本発明によれば非重合体カテキン類を投与することによってヒトの血中総ケトン体濃度を上昇させ、脂質代謝亢進を促進させることができる。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非重合体カテキン類（Ａ）を有効成分とする血中総ケトン体濃度上昇剤。
【請求項２】
非重合体カテキン類（Ａ）及びカフェイン（Ｂ）を含有する血中総ケトン体濃度上昇剤。
【請求項３】
非重合体カテキン類（Ａ）とカフェイン（Ｂ）の含有重量比［（Ａ）／（Ｂ）］が０．３以上である請求項２記載の血中総ケトン体濃度上昇剤。
【請求項４】
非重合体カテキン類（Ａ）が、茶葉由来である請求項１〜３のいずれか１項記載の血中総ケトン体濃度上昇剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の血中総ケトン体濃度上昇剤を含有する脂質代謝亢進剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血中総ケトン体濃度を上昇させ、肝臓における脂質代謝を亢進させる薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
総ケトン体は、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、アセトンの総称である。これら一群の化合物は主として肝臓で脂肪酸のβ酸化によってアセチルＣｏＡを生成するが、脂肪酸からのアセチルＣｏＡが過剰になった時や、絶食、糖尿病などで生体内の糖の利用性が低下した時にその血中濃度が上昇する。特に病態時でない場合でも、糖代謝においてＴＣＡサイクルが低下した場合にも血中総ケトン体濃度が上昇することが知られている。生成した総ケトン体は、エネルギーの必要時には心臓や骨格筋において、エネルギー源としても利用される。つまり血中に存在するケトン体は、健常者であれば筋肉などの組織で酸化を受け、二酸化炭素と水になり体外へ排出されることとなる。
【０００３】
ＴＣＡサイクルが正常に機能しており、また糖代謝が正常に行われており、かつ生体外からの脂肪や糖が蓄積しない場合に、健康が維持されると考えられる。しかし、ＴＣＡサイクルや糖代謝は正常範囲内であるが、体外からの脂肪や糖の供給が慢性的に過剰になると肥満などの原因になると考えられる。
【０００４】
一方、肝臓におけるβ酸化による脂質代謝亢進の結果、脂肪由来の生成物であるケトン体が生成するため、血中総ケトン体濃度は肝臓における脂質代謝亢進の一つの指標になると考えられる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血中総ケトン体濃度を上昇させることにより、脂質代謝を亢進させる薬剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、血中総ケトン体濃度を上昇させ、かつ安全性の高い成分を探索してきたところ、カテキン等の非重合体カテキン類又はこれとカフェインとの組み合せが優れた血中総ケトン体上昇作用をすることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は非重合体カテキン類（Ａ）を有効成分とする血中総ケトン体濃度上昇剤を提供するものである。
また、本発明は非重合体カテキン類（Ａ）及びカフェイン（Ｂ）を含有する血中総ケトン体濃度上昇剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明に使用される非重合体カテキン類とは、具体的には、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレート、ガロカテキンガレートなどの非エピ体非重合体カテキン類とエピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレートなどのエピ体非重合体カテキン類をあわせての総称である。
【０００９】
本発明に使用する非重合体カテキン類としては、安全性、加工容易性の点から茶葉由来のものが好ましい。当該茶葉由来の非重合体カテキン類は、Ｃａｍｅｌｌｉａ属、例えばＣ．ｓｉｎｅｎｓｉｓ及びＣ．ａｓｓａｍｉｃａ、やぶきた種又はそれらの雑種から得られる茶葉から製茶された、煎茶、玉露、てん茶などの緑茶類；総称して烏龍茶と呼ばれる鉄観音、色種、黄金桂、武夷岩茶などの半発酵茶、紅茶と呼ばれるダージリン、アッサム、スリランカなどの発酵茶の茶葉から水や熱水により抽出して得られる。
【００１０】
本発明においては、抽出したものを更に濃縮して使用してもよい。茶抽出物の濃縮物とは、茶葉から熱水もしくは水溶性有機溶媒により抽出された抽出物を濃縮したものであって、特開昭５９−２１９３８４号公報、特開平４−２０５８９号公報、特開平５−２６０９０７号公報、特開平５−３０６２７９号公報などに詳細に例示されている方法で調製したものをいう。市販品としては東京テクノフード（株）「ポリフェノン」、伊藤園（株）「テアフラン」、太陽化学（株）「サンフェノン」、サントリー（株）「サンウーロン」などが挙げられる。
【００１１】
当該非重合体カテキン類の含有量の３０〜９８重量％、好ましくは４０〜９０重量％がエピガロカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピガロカテキン及びガロカテキンから選ばれたものであると、製剤としての呈味が更に優れ、無理なく連用できるため好ましい。
【００１２】
本発明の血中総ケトン体上昇剤においては、非重合体カテキン類（Ａ）だけでなくカフェイン（Ｂ）を含有させるのが、血中総ケトン体上昇効果が高く、体内の脂質代謝がより促進される点で更に好ましい。非重合体カテキン類（Ａ）とカフェイン（Ｂ）の含有重量比［（Ａ）／（Ｂ）］は、カフェインと非重合体カテキン類の相乗効果を維持しつつカフェインの持つ興奮作用などの副作用を抑える点で０．３以上、更に２．０〜１０．０、特に５．０〜１０．０が好ましい。
【００１３】
本発明の血中総ケトン体上昇剤の投与形態は、特に限定されないが経口投与製剤の形態が好ましい。当該形態としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤等が挙げられる。
これらの経口投与製剤は、製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。これのような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の湿潤剤等が用いられる。
【００１４】
非重合体カテキン類として茶葉抽出物を用いる場合には、上記製剤のうち、液剤が、製剤化のし易さ、連用のし易さの点から特に好ましい。当該液剤を製造するにあたっては、甘味料、増量剤、乳化剤、エマルジョン安定剤、酸化防止剤、等を添加することができる。また、当該液剤としては、ＰＥＴボトル、金属缶、ビン等の容器に充填した形態にするのがより好ましい。
【００１５】
このような血中総ケトン体上昇剤の液剤中の非重合体カテキン類（Ａ）の含有量は０．１〜０．５重量％、更に０．１〜０．２６重量％、特に０．１２〜０．２６重量％、殊更０．１２８〜０．１６重量％が好ましい。この量であると有効量の非重合体カテキン類の摂取が容易でありながら、強烈な苦味、渋味、強い収斂性も生じなく好ましい。
【００１６】
本発明の血中総ケトン体上昇剤の成人１日投与量は有効性と連用のし易さの点から非重合カテキン類として、３００ｍｇ〜８００ｍｇが好ましく、より好ましくは３００ｍｇ〜７００ｍｇ、更に好ましくは４００ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは４５０ｍｇ〜６５０ｍｇである。また、本発明の血中総ケトン体上昇剤のカフェインの成人１日投与量は、上記非重合体カテキン類の０．１〜０．５倍、特に０．１〜０．２倍が好ましい。
【００１７】
本発明によれば非重合体カテキン類等による血中総ケトン体濃度上昇作用に基づき、肝臓におけるβ酸化による脂質代謝亢進効果が得られる。ただし、それらの作用は一時的であり、ケト−シス等の副作用を示すものではない。従って、本発明の血中総ケトン体濃度上昇剤及び脂質代謝亢進剤は、連用しても安全であり、医薬品としてだけでなく、機能性食品、特定保健用食品等としても用いることができる。
【００１８】
【実施例】
非重合体カテキン類の測定
フィルター（０．８μｍ）で濾過した試験サンプルを、島津製作所製、高速液体クロマトグラフ（型式ＳＣＬ−１０ＡＶＰ）を用い、オクタデシル基導入液体クロマトグラフ用パックドカラム　Ｌ−カラムＴＭ　ＯＤＳ（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ：財団法人　化学物質評価研究機構製）を装着し、カラム温度３５℃でグラジエント法により行った。移動相Ａ液は酢酸を０．１ｍｏｌ／Ｌ含有の蒸留水溶液、Ｂ液は酢酸を０．１ｍｏｌ／Ｌ含有のアセトニトリル溶液とし、試料注入量は２０μＬ、ＵＶ検出器波長は２８０ｎｍの条件で行った。
【００１９】
試験サンプルの調製
試験サンプルは３４０ｍＬ缶とし、長期連用に耐えられる保存安定性を保つためにレトルト殺菌処理を施した。試験サンプル中の非重合体カテキン類とカフェインを調節する為に市販のカテキン製剤とカフェイン製剤を配合し、所望の濃度とした。表１に試験サンプルの対照群と試験群の非重合体カテキン類とカフェイン含有量を示す。
【００２０】
【表１】
2004035417.tif 000002
【００２１】
非重合体カテキン類の濃度は、対照群４．５ｍｇ／１００ｍＬ、試験群１７５．４ｍｇ／ｍＬ、カフェイン濃度は対照群、試験群共に２２．７ｍｇ／１００ｍＬとした。
【００２２】
試験方法
試験サンプルと対照サンプルの２群をダブルブラインドで１２週間、毎日夕食時に摂取する試験を行った。また１２週から１６週までの観察期間はサンプル摂取は行わずに血液分析のみを実施した。被験者はＢＭＩから判断して普通体重から肥満（１度）に属する２５〜５３歳までの健常男子６７名を対象とした。
摂取開始前５日以内に行った被験者のＢＭＩ、ＣＴ撮影により得られた内臓脂肪面積、ウエスト周囲長が同一になるよう２群に分けた。試験後の解析時においては中途脱落者を除外した３７名（対照群ｎ＝１７、試験群ｎ＝２０）について解析を行った。
試験期間中は個人の普段の平均カロリー量及び平均脂質量を提示し食事内容をその線に近づけるよう指導し、運動量は普段どおりを保つよう指導した。総ケトン体の検査は４週間毎に実施した。
【００２３】
血液学及び血清生化学項目の分析
各種血液生化学検査のため、採血の３日前から禁酒とし、前日２１：００以降から採血まで水以外の飲食を禁止した。採取した血液はエスアールエル（株）に分析依頼した。検査項目は総ケトン体（ＴＫ；酵素法）で実施した。
【００２４】
データ解析
総ケトン体の初期値及び１６週目の測定値に関してはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ検定で群間の比較を行った。群間の検定は０週目の測定値を０とした４週、８週、１２週の変化量に対し、繰り返しＡＮＯＶＡ検定を用いた、群内の検定は０週目の測定値に対する４週、８週、１２週、１６週目の測定値に対し、Ｐａｉｒｅｄ　ｔ検定を用いた。
【００２５】
食事状況
１２週目までの１日あたりの平均摂取カロリー及び平均脂質摂取量の平均値±標準誤差は対照群２１８２±５９ｋｃａｌ、６７．７±３．０ｇ、試験群２１６５±５７ｋｃａｌ、６３．４±２．２ｇとなり群間有意差は認められなかった。１２週目から１６週目についても同様に群間に有意差は認められなかった。また試験期間から試験後観察期間にわたり、両群とも群内に有意差は認められなかった。
【００２６】
【表２】
2004035417.tif 000003
【００２７】
試験結果
【００２８】
【表３】
2004035417.tif 000004
【００２９】
表３に０週目の総ケトン体測定値及びその変化量を示す。０週目の総ケトン体で群間差は認められなかった。０週目の値を０とした４週目以降の変化量に関しては、試験群が対照群に対し、０週目から１２週目にわたり群間で有意な増加を示し、更に１２週目においては試験群のみ０週目に対し有意差が認められた。１６週目において試験群の値が下がり、１６週目の値について群間有意差は認められなかった。また０週目の値に対しても各群内に有意差は認められなかった。
【００３０】
総ケトン体において、試験群の値の増加により群間に有意差が認められた。特に試験群においては０週目の値に対しても有意に増加していた。これは試験群の茶非重合体カテキン類摂取により、肝臓におけるβ酸化の脂質代謝亢進が関与していると思われた。また茶非重合体カテキン類摂取終了後には元に戻る傾向が見られ、茶非重合体カテキン類摂取は総ケトン体を慢性的な増加状態に保持させるものではなく、安全性が高いものと思われる。
また本試験でカテキンを長期３ヶ月摂取させた試験群において、総ケトン体基準値（２６．０〜１２２μｍｏｌ／Ｌ）を超えた被験者はいなかった。更に試験群の総ケトン体平均値の変化は、その基準値以内での変動であったことから、本カテキン摂取による総ケトン体の上昇効果は十分安全な範囲内での変動であるものと考える。
【００３１】
図１に試験０週から１２週目までの間の総ケトン体変化量と、血中遊離脂肪酸変化量との相関を示す。ピアソンの相関係数を用いた解析の結果、両者の間に明らかな相関が認められた。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば非重合体カテキン類を投与することによってヒトの血中総ケトン体濃度を上昇させ、脂質代謝亢進を促進させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】総ケトン体変化量と遊離脂肪酸変化量の相関を示す図である。
【図１】
2004035417.tif 000005