(57)【要約】【課題】製品の貯蔵期間を通して許容し得る味を持つとともに微生物により汚染されにくい液状制酸製剤を提供する。【解決手段】ａ）カルシウム含有化合物、アルミニウム含有化合物、マグネシウム含有化合物、およびこれらの混合物から選択される活性酸中和化合物、およびｂ）液状制酸製剤の全重量に対して、２重量％より多く１５重量％より少ない量のプロピレングリコール、約１５重量％〜約２０重量％の量のグリセリン、および約３重量％〜約１０重量％の量のプロピレングリコールと約３重量％〜約１０重量％の量のグリセリンとの組合せからなる群から選ばれる抗微生物アジュバントを含む液状制酸製剤である。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）カルシウム含有化合物、アルミニウム含有化合物、マグネシウム含有化合物、およびこれらの混合物から選択される活性酸中和化合物、およびｂ）液状制酸製剤の全重量に対して、２重量％より多く１５重量％より少ない量のプロピレングリコール、約１５重量％〜約２０重量％の量のグリセリン、および約３重量％〜約１０重量％の量のプロピレングリコールと約３重量％〜約１０重量％の量のグリセリンとの組合せからなる群から選ばれる抗微生物アジュバントを含む液状制酸製剤。
【請求項２】
ａ）水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの混合物から本質的になる活性酸中和化合物、およびｂ）液状制酸製剤の全重量に対して、約３重量％〜約１０重量％の量のプロピレングリコールと約３重量％〜約１０重量％の量のグリセリンとの組合を含む抗微生物アジュバントを含む液状制酸製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は少なくとも一種の酸中和化合物と、プロピレングリコール、またはグリセリンあるいはそれら２種の組み合わせとを含む液状制酸製剤に関する。これらの製剤は微生物汚染に対する耐性が向上している。
【背景技術】
【０００２】
制酸製剤は胃の内容物から酸を中和しまたは除去する薬剤である。制酸製剤は種々の胃腸障害たとえば消化性潰瘍や胃炎の治療に広く用いられている。制酸製剤は酸消化、胸やけ、消化不良、胃酸の食道への逆流等を緩和するのにも使用される。これら制酸製剤は胃酸を中和し、胃の内容物のｐＨを上昇させる能力を持つため、臨床に使用されている。
【０００３】
今日使用されている制酸製剤は種々の活性酸中和化合物、たとえば炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、マグネシウム塩類およびアルミニウム塩類から調製される。水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムがもっとも有効なマグネシウムおよびアルミニウム化合物であり、これらは併用されることが多い。加えて、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、燐酸アルミニウム、マガルドレートおよび三珪酸マグネシウムも用いられる。
【０００４】
制酸製剤は典型的には固形剤形だけでなく懸濁液として入手可能である。一般に、錠剤や粉末よりも懸濁液の方が好まれているが、これは懸濁液がより迅速かつ効果的に可溶化され胃酸と反応してこれを中和する能力がより大きいためである。
【０００５】
液状制酸製剤は微生物による汚染を受けやすいが、微生物により汚染は一般に製剤のｐＨを調整することによりまたは一種または二種以上の保存剤を添加することにより抑えられている。しかしながら、ｐＨによっては保存剤は溶液中で分解することがあることが知られている。この問題に対する対策の一つはより多量の保存剤を添加することである。しかしながら、これは製剤の味を損ねることになる。というのは、保存剤は一般に苦い味がするからである。このことと活性酸中和化合物の味もよくないこととが重なって、患者による服薬は十分ではない。したがって、製品の貯蔵期間を通して許容し得る味を持つとともに微生物により汚染されにくい液状制酸製剤に対する需要が存在する。
【０００６】
酸性製薬エリクシルおよび液（３．０〜５．５程度のｐＨを持つ）にプロピレングリコールまたはグリセリンを添加することが知られている。そのような製品中に用いられる場合、プロピレングリコールやグリセリンの抗微生物保存剤として機能するために推奨される添加量のレベルはそれぞれ１５重量％〜３０重量％および２０重量％を超える量である（非特許文献１）。
【０００７】
特許文献１は液状制酸組成物であって、（ａ）炭酸カルシウム、（ｂ）ｐ−ヒドロキシ安息香酸の短鎖アルキルエステル、（ｃ）ベンジルアルコール、（ｄ）任意的であるが、しかし好ましくはビス−ビグアニド化合物または制約的に許容し得る塩類、エステル類、異性体類、およびこれらの混合物、および（ｅ）他の賦形剤を含む組成物に関するものである。他の賦形剤を用いて組成物中の可溶性固形分含有量を増加させて保存効果を向上させてもよい。それら他の賦形剤は当該組成物の約６０重量％〜約９５重量％であってもよい。プロピレングリコールおよびグリセリンはこれら他の賦形剤の例として示される。しかしながら、いずれの化合物についても特に有用であると教示されている量はない。
【文献１】
国際特許出願第ＷＯ　９４／２７５７７号公報
【文献１】
ハンドブック・オブ・ファーマシューティカル・エクシピエンツ、第２版、アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション（１９９４年）（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ１９９４）
【考案の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は製品の貯蔵期間を通して許容し得る味を持つとともに微生物により汚染されにくい液状制酸製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は特定の低量のプロピレンまたはグリセリンを液状制酸製剤に添加すると優れた保存効果が得られることを見出した。
【００１０】
本発明者はさらに、これらの特定の低量のプロピレングリコールおよびグリセリンを用いて保存剤を実質的に含まない、優れた保存効果をもつ液状制酸製剤を処方できることを発見した。
【００１１】
本発明は、ａ）カルシウム含有化合物、アルミニウム含有化合物、マグネシウム含有化合物、およびこれらの混合物から選択される活性酸中和化合物、およびｂ）液状制酸製剤の全重量に対して、２重量％より多く１５重量％より少ない量のプロピレングリコール、約１５重量％〜約２０重量％の量のグリセリン、および約３重量％〜約１０重量％の量のプロピレングリコールと約３重量％〜約１０重量％の量のグリセリンとの組合せからなる群から選ばれる抗微生物アジュバントを含む液状制酸製剤を提供する。プロピレングリコールをグリセリンと併用する実施形態では、プロピレングリコールの量は約３重量％〜約１０重量％が好ましく、例えば約４重量％〜約７重量％である。特に好ましい実施形態では、プロピレングリコールの量は５％である。本発明はまた、ａ）水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの混合物から本質的になる活性酸中和化合物、およびｂ）液状制酸製剤の全重量に対して、約３重量％〜約１０重量％の量のプロピレングリコールと約３重量％〜約１０重量％の量のグリセリンとの組合を含む抗微生物アジュバントを含む液状制酸製剤を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明者により、製品の貯蔵期間を通して許容し得る味を持つとともに微生物により汚染されにくい液状制酸製剤が提供され、特に特定の低量のプロピレンまたはグリセリンを液状制酸製剤に添加することにより、優れた保存効果が得られる。また、これらの特定の低量のプロピレングリコールおよびグリセリンを用いて保存剤を実質的に含まない、優れた保存効果をもつ液状制酸製剤を処方できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
制酸剤は製品の薬用量当り少なくとも５ミリ当量（ｍＥｑ）の酸を中和する製薬製品である。有効な活性酸中和化合物としてはカルシウム含有化合物、アルミニウム含有化合物、マグネシウム含有化合物、およびそれらの混合物である。具体的な例としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、三珪酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ジヒドロキシアルミニウム・ナトリウム・ハイドロタルサイトおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましい例としては、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、並びにそれらの混合物が挙げられる。特に好ましいのは、水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム混合物である。活性酸中和化合物はそれぞれの粉末、例えば微粉末として、または無定形ゲルとして使用することができる。好ましい活性酸中和化合物はゲル状の水酸化アルミニウム１３％と水酸化マグネシウム９８％である。
【００１４】
制酸製剤中の活性酸中和化合物の量は、例えば組成物の約２％〜約７０％（ｗ／ｖ）の範囲内である。また、制酸製剤中の活性酸中和化合物の全量が組成物の約１４％〜約４５％（ｗ／ｖ）であるのが好ましい。水酸化アルミニウム１３％と水酸化マグネシウム９８％とを使用する場合、水酸化アルミニウム１３％の水酸化マグネシウム９８％に対する重量比は約１０：９０〜約９０：１０の範囲内が好ましく、５０：５０であるのがさらに好ましい。
【００１５】
プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物から選ばれる抗微生物アジュバントは制酸製剤中のその全量が約２％〜約２０％の範囲内である。
【００１６】
プロピレングリコールが唯一の抗微生物アジュバントである実施形態の場合、プロピレングリコールは制酸製剤の全重量の２重量％より多く１５重量％よりも少ない量で制酸製剤中に存在する。これらの実施形態において、制酸製剤が約３重量％〜約１１重量％のプロピレングリコールを含んでいるのが好ましく、約４重量％〜約６．２５重量％のプロピレングリコールを含んでいるのがさらに好ましい。プロピレングリコールをグリセリンと併用する実施形態では、プロピレングリコールの量は約３％〜約１０％、例えば約４％〜約７％であるのが好ましく、特に好ましくはプロピレングリコールの量は５％である。
【００１７】
これら特定の低量のプロピレングリコールとグリセリンは液状制酸製剤に優れた保存効果を与える。プロピレングリコールは、例えば酸性処方中に存在する場合、従来１５重量％以上の量で用いて抗微生物剤として機能していることから、このことは予想外である。本発明の制酸製剤の保存効果は貯蔵寿命にわたって維持される。米国薬局方＜５１＞抗微生物有効性試験に従って測定される。
【００１８】
制酸製剤中に約２０重量％以下のグリセリンが存在しているのが好ましい。グリセリンが唯一の抗微生物アジュバントである実施形態では、グリセリンの量は約１５重量％〜約２０重量％であるのが好ましい。グリセリンをプロピレングリコールと併用する実施形態では、グリセリンの量は約３重量％〜約１０重量％、例えば約４重量％〜約７重量％であるのが好ましい。一実施形態ではグリセリンの量は４重量％である。特にグリセリンは制酸製剤の味をよくすることが見出されている。
【００１９】
本発明の特に好ましい制酸製剤はプロピレングリコール約４重量％〜約６．２５重量％とグリセリン約３重量％〜約７重量％とを用いる。この組合せが優れた保存効果と味を提供することが見出されている。
【００２０】
制酸製剤のｐＨは約７〜約１２であるのが好ましく、さらに好ましくは約７〜約１１、特に好ましくは約７〜約９である。
【００２１】
本発明の液状組成物は経口投与用の水性懸濁液中に典型的に見出される製薬的に許容し得る賦形剤中に上記活性成分を含有する水性懸濁液である。このような賦形剤は適当な懸濁剤、例えば、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、キサンタンガム、イナゴマメガム、およびセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの混合物であってもよい。また、ソルビタンエステル類またはレシチンのような分散剤または湿潤剤、ゲル化防止添加剤、表面改質剤、水性または非水ベヒクル、例えばソルビトール溶液、エチルアルコールもしくは分留植物油、あるいは希釈剤も挙げられる。
【００２２】
制酸製剤は抗微生物保存剤を一種または二種以上含んでいてもよい。例えば、パラヒドロキシ安息香酸（パラベン類、例えばブチルパラベン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）のアルキルエステル類が好ましく、これらは単独で使用してもよくまたは併用してもよい。一般に、パラベン類は約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。他の抗微生物保存剤としてはビス−ビグアニド類およびソルビン酸が挙げられる。
【００２３】
一実施形態において、制酸製剤はパラベン類もしくはビス−ビグアニド類、その他の従来の抗微生物保存剤を実質的に含まないものであってもよい。この実施形態は製品の味に点で好適であるが、これは抗微生物保存剤、特にパラベン類は嫌な味を製品に与えることが知られているからである。従って、そのような保存剤は制酸製剤に保存効果を与えるのに必要最低限の量を用いるのが望ましい。
【００２４】
制酸製剤はまた香料、着色剤および／または甘味料を適宜含有していてもよい。好適な香料としては果実フレイバー、ペパーミント、甘草または風船ガムフレイバーが挙げられる。甘味料は例えば未精製の甘味料またはポリオール類（例えばマルチトール、ソルビトール）および／または強力甘味料、例えばスクラロース、サッカリン、アスパルテームまたはアセスルファムＫであってもよい。
【００２５】
他の活性成分を制酸製剤に添加してもよい。例えば、抗膨満剤、鎮痛剤、下痢止め剤、Ｈ２リセプター拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤、鎮痙剤並びに他の胃腸薬を胃腸の機能障害の治療に従来用いられている薬用量で添加してもよい。好適な胃腸薬の例としてはＨ２リセプター拮抗剤、例えばファモタジン、ラニチジン、シメタジン、ニザチジン；プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾールまたはランソプラゾール；胃腸細胞保護剤、例えばスクラルフェートおよびミソプロストール；胃腸機能促進剤、例えばプルカロプライド；Ｈ．ピロリ菌用の抗生物質、例えばクラリスロマイシン、アモキシシリン、テトラサイクリンおよびメトロニダゾール；下痢止め剤、例えばジフェノキシレートおよびロペラミド；グリコピロレート；制吐薬、例えばオンダンセトロン；並びに鎮痛薬、例えばメサラミンが挙げられる。一実施形態において、追加の活性成分はシメチコン、ビサコジル、ファモタジン、ラニチジン、シメチジン、プルカロプライド、ジフェノキシレート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸剤、並びにそれらの製薬的に許容し得る塩類、エステル類、異性体類、およびそれらの混合物から選択してもよい。特に好適な一実施形態において、追加の活性成分はシメチコンである。
【００２６】
本明細書において使用されているように、「シメチコン」という用語はポリジメチルシロキサンの広義の分類を指し、限定されないが、シメチコンとジメチコンを含む。限定されないが、ジメチコンとシメチコンを含む好適なポリジメチルシロキサンの例としては、米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号および同第６，１０３，２６０公報明細書に開示されているものが挙げられる。これらの公報明細書の内容は本明細書において明示的に参照されることにより、本発明の一部をなす。
【００２７】
本発明の液状制酸製剤は製薬工業において周知の技術を使用して製造することができる。例えば、活性酸中和化合物、抗微生物アジュバントおよびその他の所望の賦形剤および成分を混合し水性ベヒクル中に分散し、当技術において知られている装置および方法を用いてホモジナイズすることができる。
【００２８】
本発明の液状制酸製剤は、例えば１日１回〜４回投与することができる。薬用量は使用する活性酸中和化合物、措置する状態、および患者の年齢および体重によって決まる。典型的な薬用量としては液状制酸製剤約５ｍｌ〜３０ｍｌである。水酸化アルミニウム１３％／水酸化マグネシウム９８％混合物を含む制酸製剤の好適な薬用量の範囲は５ｍｌ当り約１７０ｍｇ〜約１，２００ｍｇであり、５ｍｌ当り約２００ｍｇ〜約７００ｍｇがさらに好ましい。
【００２９】
本発明の制酸製剤の酸中和能力は一服当り少なくとも約５ｍＥｑ、好ましくは一服当り少なくとも約１０ｍＥｑである。本発明の典型的処方では、酸中和能力は２０ｍｌ当り少なくとも約５ｍＥｑ、好ましくは２０ｍｌ当り少なくとも約１０ｍＥｑである。
【００３０】
さらに本発明およびその利点を説明するために、以下の具体的な実施例を述べるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定することなく、説明のみを意図したものであることが了解される。
【実施例１】
【００３１】
本発明による液状制酸製剤を下記の成分を含有する懸濁液として調製した。すなわち、水酸化アルミニウムＵＳＰ（米国薬局方、以下同様）、水酸化マグネシウムＵＳＰ、プロピレングリコールＵＳＰ、プロピルパラベンＮＦ、グリセリンＵＳＰ、ブチルパラベンＮＦ、ソルビトール溶液ＵＳＰ　７０％、ヒドロキシエチルセルロースＮＦ、精製水ＵＳＰ、シメチコンエマルジョンＵＳＰ　３０％、サッカリンナトリウムＵＳＰ、色素および香料。これら懸濁液は、まずプロピレングリコールおよび／またはグリセリン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン、ソルビトール溶液、ヒドロキシエチルセルロース、精製水およびシメチコンエマルジョンを装入混合した。次いで、水酸化アルミニウムを導入した。次に、水酸化マグネシウムを装入した。次いで、サッカリンナトリウムを添加した後、色素を添加した。最後に、香料を添加し、各バッチを最終の３０分間の混合工程で完成した。完成したバッチをそれぞれ５００Ｐ．Ｓ．Ｉ．（１．２１Ｎ）でホモジナイザーを通した。
【００３２】
各バッチからのサンプルの保存効果を米国薬局方２４、＜５１＞に従って分析した。試験は各バッチからの最初のサンプルについて素早く行った。サンプルはすべて２８日間の試験後、米国薬局方抗微生物有効性基準を満たすものであった。これらのサンプルは、パラベンの量を製品有効期限の終期に予想される量に調整して処方した。従って、これら製品は貯蔵寿命（有効期間）の終期において米国薬局方抗微生物有効性基準を満たしていると結論することができる。
【００３３】
【表１】
2004035551.tif 000002
実例７および実例８はグリセリンを唯一の抗微生物アジュバントとして使用した実施形態を示す。これらの結果は約１５％〜約２０％の量では、グリセリンはプロピレングリコールを含むことなく製品に許容し得る保存効果を与えることを示している。
本発明の制酸製剤は優れた保存効果を示した。
【実施例２】
【００３４】
本発明の液状制酸製剤の味を市販のレギュラー・ストレングス・ミランタ（ＲｅｇｕｌａｒＳｔｒｅｎｇｔｈＭｙｌａｎｔａ（登録商標））オリジナル・リキッドと比較した。本発明の制酸製剤の組成は下記の通りである。
【表２】
2004035551.tif 000003
【００３５】
プロト−モナディック（ｐｒｏｔｏ―ｍｏｎａｄｉｃ）デザインを使用して、２４１名の被験者に一つの製品の少量（約５ｍｌ）を嚥下するよう指示した。被験者を４つの快楽属性、３つの強度属性、および３つの「ちょうどよい（ｊｕｓｔｒｉｇｈｔ）」属性の基準により等級付けした。次いで、被験者に第２のサンプルを味わうよう指示した。第２のサンプルを味わったのち、被験者に全体的な好ましさの選択をするように指示した。２つの製品は無作為のバランスのとれた順序で分布させた。
本発明の制酸製剤の味が等しくレギュラー・ストレングス・ミランタ（ＲｅｇｕｌａｒＳｔｒｅｎｇｔｈＭｙｌａｎｔａ（登録商標））オリジナル・リキッド、４９％〜５１％よりも好まれた。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によれば、製品の貯蔵期間を通して許容し得る味を持つとともに微生物により汚染されにくい液状制酸製剤が提供される。
【００３７】
本発明の好適な実施形態は次の通りである。ただし、本発明はこれらの好適な実施形態に限定されない。
（１）前記活性酸中和化合物は炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、三珪酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムおよびそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１記載の製剤。
（２）前記活性酸中和化合物は水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの混合物である請求項１記載の製剤。
（３）前記活性酸中和化合物は１服当り少なくとも約５ミリ当量である請求項１記載の製剤。
（４）前記活性酸中和化合物の酸中和能力は２０ｍｌ当り少なくとも約５ミリ当量である請求項１記載の製剤。
（５）パラベン類を実質的に含まない請求項１記載の製剤。
【００３８】
（６）ベンジルアルコールを実質的に含まない請求項１記載の製剤。
（７）ビス−ビグアニド類を実質的に含まない請求項１記載の製剤。
（８）ｐＨが約７〜約１２の範囲内である請求項１記載の製剤。
（９）懸濁液状の請求項１記載の製剤。
（１０）さらにシメチコンを含む請求項１記載の製剤。
【００３９】
（１１）前記抗微生物アジュバントはプロピレングリコールであり、前記プロピレングリコールは前記製剤の約３重量％〜約１１重量％である請求項１記載の製剤。
（１２）前記抗微生物アジュバントはプロピレングリコールとグリセリンの組合せであり、前記プロピレングリコールは前記製剤の約４重量％〜約７重量％である請求項１記載の製剤。
（１３）前記抗微生物アジュバントはプロピレングリコールとグリセリンの組合せであり、前記グリセリンは前記製剤の約４重量％〜約７重量％である請求項１記載の製剤。
（１４）さらにシメチコンを含む請求項２記載の製剤。
【外国語明細書】
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2004035551.tif 000005
2004035551.tif 000006
2004035551.tif 000007
2004035551.tif 000008
2004035551.tif 000009
2004035551.tif 000010
2004035551.tif 000011
2004035551.tif 000012
2004035551.tif 000013
2004035551.tif 000014
2004035551.tif 000015
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