(57)【要約】【課題】血液の長期保存により、細胞外へ遊出するＫが原因となって受血者に副作用を発現することのない、輸血用血液または血液製剤に添加する血液鮮度液およびその製造方法を提供すること。【解決手段】深度の異なる少なくとも２種類の海洋深層水と多糖類と精製水を混合してあり、海洋深層水は、０．０１〜０．００１重量％であり、多糖類は、０．０１〜０．００１重量％であり、輸血用血液または血液製剤への添加によってこれらの保存期間を延長可能とした、血液鮮度液およびその製造方法。【選択図】　　　　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
深度の異なる少なくとも２種類の海洋深層水と多糖類と精製水を混合してあり、
海洋深層水は、０．０１〜０．００１重量％であり、多糖類は、０．０１〜０．００１重量％であり、
輸血用血液または血液製剤への添加によってこれらの保存期間を延長可能とした、血液鮮度液。
【請求項２】
請求項１に記載の血液鮮度液において、
第１海洋深層水は、深度６００ｍの海洋深層水であり、０．００８〜０．０００５重量％であり、第２海洋深層水は、深度１４００ｍの海洋深層水であり、０．００８〜０．０００５重量％であることを特徴とする、血液鮮度液。
【請求項３】
請求項１に記載の血液鮮度液において、精製水で希釈して使用されることを特徴とする、血液鮮度液。
【請求項４】
輸血用血液または血液製剤への添加によって、これらの保存期間を延長可能とした血液鮮度液の製造方法において、
深度の異なる少なくとも２種類の海洋深層水を調合し、
調合した海洋深層水と精製水を調合して希釈し、
希釈した海洋深層水を多糖類で調合することを特徴とする、血液鮮度液の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は生体組織成分、中でも赤血球に関与し、添加によって輸血用血液または血液製剤等の保存期間を延長可能とした血液鮮度液およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
保存血液の使用期限は、かつて採血後３週間であった。
その後、血液の有効利用という観点から使用期限の延長、および同一の使用期限においてもより新鮮な赤血球の供給などを目的としてＭＡＰ液が開発され、これによって保存血液の使用期限は、採血後最大６週間まで認められた。
しかし、血液の長期保存は、細菌エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ　ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）などによるエンドトキシンショックを引き起こす原因となったり、また赤血球内からカリウム（以下、Ｋと略す。）を遊出し赤血球外のＫ濃度を上昇することによって、受血者（特に腎不全、小児または新生児）に高カリウム血症の出現・憎悪をきたしてきた。
この結果、一旦６週間まで引き延ばされた使用期限も、再び３週間へと短縮された。
しかし、高齢化と少子化に伴い献血者が減少する中、今後さらに血液の不足が予想される現状においては、やはり長期に亘って保存でき使用可能である保存血液が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
以上、前記したように従来の保存血液にあっては、長期保存によって細菌感染や赤血球外のＫ濃度上昇により受血者に副作用を引き起こす問題があった。
【０００４】
【発明の目的】
本発明は以上の点に鑑みてなされたもので、保存血液の長期保存によって細胞からのＫの遊出を抑制し、ひいては受血者に副作用を生じさせない、輸血用血液または血液製剤への添加剤である、血液鮮度液およびその製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記のような目的を達成するために、本発明の血液鮮度液は、深度の異なる少なくとも２種類の海洋深層水と多種類と精製水を混合してあり、海洋深層水は、０．０１〜０．００１重量％であり、多糖類は、０．０１〜０．００１重量％であり、輸血用血液または血液製剤への添加によってこれらの保存期間を延長可能としたことを特徴とするものである。
ここで、輸血用血液または血液製剤等の保存期間を延長可能とした、とは、これらの長期保存によって受血者に副作用を生じさせる要因のうち、ひとつでも取り除いたものをいう。
【０００６】
また、前記の血液鮮度液において、第１海洋深層水は、深度６００ｍの海洋深層水であり、０．００８〜０．０００５重量％であり、第２海洋深層水は、深度１４００ｍの海洋深層水であり、０．００８〜０．０００５重量％であることを特徴としたものである。
【０００７】
また、前記の血液鮮度液において、精製水で希釈して使用されることを特徴としたものである。
【０００８】
また、本発明の血液鮮度液の製造方法は、輸血用血液または血液製剤への添加によって、これらの保存期間を延長可能とした血液鮮度液の製造方法であって、深度の異なる少なくとも２種類の海洋深層水を調合し、調合した海洋深層水と精製水を調合して希釈し、希釈した海洋深層水を多糖類で調合することを特徴としたものである。
【０００９】
また、本発明は、輸血用血液または血液製剤などの保存血液に前記の血液鮮度液を添加したことを特徴とした添加済保存血液である。
【００１０】
また、本発明は、ＡＣＤ−Ａ液または／およびＭＡＰ液等の血液保存液に前記の血液鮮度液を添加したことを特徴とした添加済血液保存液である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下図面を参照しながら本発明の実施の形態について説明する。
【００１２】
＜イ＞全体構成
本発明の血液鮮度液は、高度な貧血や外傷などによる大量出血時に輸血される保存血液（輸血用血液、血液製剤など）へ添加する液体であって、保存血液の使用期限を延長可能とするものである。
ここで輸血用血液または血液製剤（保存血液）とは、採血した血液にアデニン、Ｄ−マンニトール等を含有するＡＣＤ−Ａ液または／およびＭＡＰ液等の血液保存液（赤血球保存液を含む）を添加して保存用に調合したものである。
また、本発明の血液鮮度液を保存血液に添加して添加済保存血液としてもよい。
また、本発明の血液鮮度液を血液保存液（赤血球保存液を含む）に添加して添加済血液保存液としてもよい。
なお、保存血液に含有する添加剤（に添加する血液保存液）は上記に限定されることなく、他の添加剤（他の血液保存液）であってもよい。
【００１３】
＜ロ＞血液鮮度液
血液鮮度液の原液の成分の割合は、海洋深層水は、０．０１〜０．００１重量％であり、多糖類は、０．０１〜０．００１重量％である。
血液鮮度液は、必要に応じて原液を精製水で希釈して使用する。その場合、海洋深層水と多糖類の濃度比は、原液と同じであり、精製水の割合が多くなる。
【００１４】
＜ハ＞海洋深層水
海洋深層水は、２００ｍより深い深度の海洋水であり、たとえば、表１に示されるように、深度に応じて海水に含まれる成分の割合が変化している。そこで、少なくとも２種類の深度の異なる海洋深層水を調合することにより、採取した深層水とは異なった所望の成分濃度の深層水を製造できる。
深度が異なる海洋深層水とは、含まれている成分の割合が実質的に異なっている海水である。成分の割合が実質的に異なっている２種類以上の深層水を合わせるので、調合された深層水は、同一深度の深層水に比べて異なった成分割合を得ることができる。
【００１５】
【表１】
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【００１６】
なお、この海洋深層水については様々な分野に亘ってその効果が確認されており、たとえば、本出願人は水産生物処理水及び水産生物処理氷として、水産生物の死後の鮮度保持に関する出願（特開２０００−１２５７５９号公報）、また鮮度液の出願（特願２００１−１０３９２４号）、また海洋深層水を使用する皮膚外用剤の出願（特開２０００−２１２０２７号公報）を行っている。
【００１７】
＜ニ＞深層水及び鮮度液の含有微量元素
深層水は、生物学的にも化学的にも環境化学物質の汚染が無くクリーンであり、物理学的な安定性、特に安定な水温や大きい水分子クラスターから形成されていることなどからくる安定性が知られている。更に、化学的にも多種多様な元素やミネラル成分が多く含まれており、無機栄養塩を中心とした豊かな栄養性が保証されている。
【００１８】
人体的には種々の多様な元素が存在し、多量なものから微量なもの、超微量なものまであり、栄養学的にはこれらが必須でありミネラルの欠乏による様々な健康障害、疾病が知られている。細胞内に取り込まれたミネラルは、タンパク質（酵素など）やビタミン等と結合し、配合団となり重要な生理反応や触媒反応、運搬、浸透圧イオンの円滑な維持に不可欠な役割を持っており、生体のホメオスタシスの物質的基盤と言える。
酵素を運搬するヘモグロビンにＦｅが不可欠であることや、ビタミンＢ１２の分子構造の中心にＣｏが必要なことなどが良く知られている。ミネラルは、対外から結合性のトランスポート系によって小腸の粘膜性上皮細胞に取り込まれるが、この時、血液や体液中に溶解され各臓器に吸収されるものと見られる。
【００１９】
深度の異なる深層水を混ぜることにより成分割合が調整され、血液鮮度液中に含まれる多種多様なミネラル元素が、日常の栄養学的要求量よりもかなり低い含量であるが、化学的な意義における人体の生理学的機能を円滑にし、かつ生体のホメオスタシスを維持することに有効であると考えられる。
【００２０】
＜ホ＞深層水の栄養の調査
深層水の栄養を調べるために、沖縄の糸満沖の約３０ｋｍ付近で海ヤカラ１号により取水された深度６００ｍと１４００ｍの２種類の深層水と、表層水を使用して試験を行った。
【００２１】
試験方法は、それぞれの海水２リットルを過熱蒸発させて２０倍に濃縮した。それぞれの飽和海水を振とう後１時間静置し、上澄み液を採取して試験試料とした。
水分については、常圧過熱乾燥法、タンパク質についてはケルダー法（タンパク質換算係数は６．２５）、脂質分についてはエーテル抽出法によった。炭水化物は、含有量の残余を仮に全て炭水化物として算入した計算値とした。灰分は、直接灰化法によった。総カロリーは、この場合、炭水化物（ｇ）に係数４を相乗した計算値とした。
これらの試験は、食品保険対策室長通知（営業改善法に基づく衛新第３号、平成１１年４月２６日、厚生省生活衛生局食品保健課）の方法を採用した。このようにして得られた表層水、深度６００ｍ、深度１４００ｍの深層水栄養学的組成を表２に示す。
【００２２】
【表２】
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【００２３】
これらの試験結果から、炭水化物は、表層水から深層水に至るに従って、１３．１ｇから７．９ｇに減少している現象が見られ、炭水化物に関連する有機物には深層に行くに従い減少し、深層水がクリーンであることを示している。
また、灰分の測定では、濃縮された表層水１００ｇ中に２１．４ｇ含有されているのに対し、深度６００ｍの海水では２３．０ｇ、深度１４００ｍの海水では２３．３ｇの含有量を示し、深度が増すにつれて次第に灰分が増加している。このことは、深層水が重要なミネラルなどの栄養素を充分に含んでいることを示している。
【００２４】
＜ヘ＞血液鮮度液の原液の調合
血液鮮度液の原液の製造方法の例を図１に示す。深度の異なる少なくとも２種類の第１海洋深層水（Ｓ１）と第２海洋深層水（Ｓ２）を調合して第１調合液を製造する（第１調合（Ｓ５））。ここで、第１海洋深層水と第２海洋深層水の比率は、実質的に各深層水の成分が混合すればよく、２対８〜８対２の範囲にする。なお、３種類以上の深層水を調合する場合も、実質的に各深層水の成分が混合されるように比率を求める。
第１調合液を濾過し、熱処理する（Ｓ６）。濾過と熱処理された第１調合液に、精製水（Ｓ３）を混合して第２調合液を製造する（第２調合（Ｓ７））。ここで、第１調合液を精製水で約１０，０００倍に希釈する。精製水とは、真水、自然湧水や水道水など、人間が飲料にできる水でよい。第２調合液にグルコースなどの多糖類（Ｓ４）を混合して第３調合液を製造する（第３調合（Ｓ８））。なお、ステップＳ７とステップＳ８を一緒に行っても、又は順序を逆にしても良い。第３調合液を殺菌処理して（Ｓ９）、血液鮮度液の原液を製造する（Ｓ１０）。なお、殺菌処理は、前の工程で行っても良い。このようにして得られた血液鮮度液の原液の成分割合は、海洋深層水０．０１〜０．００１重量％であり、多糖類０．０１〜０．００１重量％の範囲になる。
【００２５】
例えば、糸満沖の約３０ｋｍ付近の深度６００ｍの深層水と深度１４００ｍの深層水を３対７の割合で調合して第１調合液を製造する。第１調合液を精製水で１０，０００倍に希釈して第２調合液を製造する。第２調合液にグルコース０．０１重量％を混合して、第３調合液を製造して、殺菌処理して血液鮮度液の原液を製造する。
【００２６】
以下、保存血液に血液鮮度液を添加した影響についての試験を説明する。
＜イ＞赤血球保存の試験目的
血液鮮度液が、血液に与える影響を検討した。
【００２７】
＜ロ＞試験の方法
健常成人男性の静脈血（Ｓ１１）４００ｍｌを採血用バッグ（血液バッグＭＡＰ液）に採血し、６０ｍｌのＡＣＤ−Ａ液（Ｓ１２）と混合して第Ａ１調合液を製造する（第Ａ１調合（Ｓ１３））。
つぎに、該調合液にＭＡＰ液（Ｓ１４）が１７％になるように無菌的に調整し、添加、混合して第Ａ２調合液をつくる（第Ａ２調合（Ｓ１５））。
図１の工程で得られた血液鮮度液（Ｓ１０）の原液を０、１、２、４、８重量％になるようそれぞれ無菌調整し、第Ａ２調合液へ添加、混合して５つの試験体をつくる。
得られた試験体は、それぞれ滅菌スピッツに分注して４℃で保存する（Ｓ１６）。なお、ステップ１３とステップ１５は同時に行っても、又は順序を逆にしてもよい。
１、２、３、４、５、６、１２週間後に各試験体を冷蔵庫から取り出し、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を分離した後、それぞれについてＫ値を測定する（Ｓ１７）。
なお、Ｋ値の測定には、公知の方法を使用する。
【００２８】
＜ハ＞試験結果
試験結果を図３および図４に示す。
図３は血液鮮度液濃度（％）と上清中のＫ濃度（ｍＥｑ／ｌ）との関係を示すもので、合わせてＫ濃度の経時的変化も示している。
【００２９】
投与０日目では、Ｋ濃度は血液鮮度液の濃度に関わらずほぼ同じ値を示している。
その後、時が経つにつれてＫ濃度は上昇する。
Ｋ濃度が上昇する推移は血液鮮度液の濃度によって異なっており、血液鮮度液濃度が高くなるにつれてＫ濃度の変化量は小さくなる。
Ｋ濃度の上昇といった変化は、細胞内からＫが遊出し、細胞外のＫ濃度が上昇したことを示すものである。つまり血液鮮度液濃度が高いほど細胞内から遊出するＫの量は抑制されている。
すなわち、この抑制効果は、血液鮮度液濃度が高くなるに従って現れ、特に８％のときに有意な差が見られた。
【００３０】
図４に血液鮮度液濃度８％とコントロール（血液鮮度液濃度０％のもの）との経時的変化を比較したものを示した。
両者ともに、日数が経つにつれてＫ濃度は上昇する。しかし、それぞれのＫ濃度の推移には差があり、血液鮮度液濃度８％のＫ濃度はコントロールと比べて小さい。
血液鮮度液濃度８％とコントロールとのＫ濃度の差は次第に広がり、血液鮮度液濃度８％が同レベルのＫ濃度に達するまで、２１日目で約１週間、４２日で約１０日も延長している。
【００３１】
＜ニ＞知見
Ｋは赤血球内に多く残存することによって、円板状の特殊な型Ｄｉｓｃｏｃｙｔｅ（円板型）を維持する。
細胞からＫの遊出が抑制されることによって、円板状は維持されると共に、細胞外のＫ濃度は低くなり、輸血用血液または血液製剤の投与による高カリウム血症等の副作用の発現可能性が小さくなる。
つまり、血液鮮度液の投与によって、細胞内からＫの遊出は抑制され、細胞外のＫ濃度の上昇が抑制されることによって、血液の長期保存によるＫを起因とした副作用の発現が抑制でき、これは試験結果より約１週間から１０日間の保存期間を延長可能であることを示している。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の血液鮮度液およびその製造方法は以上説明したようになるから次のような効果を得ることができる。
血液保存液への添加によって細胞内からＫが遊出するのを抑制する。その結果、血液の長期保存によってＫが起因となる受血者への副作用の発現を抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】血液鮮度液の製法の説明図。
【図２】血液鮮度液を血液に添加する調合の工程。
【図３】血液鮮度液濃度（％）と上清中のＫ濃度（ｍＥｑ／ｌ）との関係を示す図である。
【図４】８％の血液鮮度液を添加した場合の時間とＫ濃度との関係を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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