(57)【要約】【課題】光学活性な化合物（ＶＩＩＩ）を選択的に効率良く製造することを課題とする。【解決手段】最終目的化合物（ＶＩＩＩ）と同じ立体配位を有する光学活性な化合物（Ｉ）を出発物質として用いることにより、光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩＩＩ）を製造する。【化１】2004149477.tif 000055【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2004149477.tif 000025
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意味する］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）またはその塩に、一般式：
【化２】
2004149477.tif 000026
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］
で表されるエポキシド化合物（ＶＩＩ）を反応させて、一般式：
【化３】
2004149477.tif 000027
［式中、Ｒ１、ＡおよびＸはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）またはその塩を得ることを特徴とするベンゾシクロヘプテン誘導体の製造法。
【請求項２】
一般式：
【化４】
2004149477.tif 000028
［式中、Ｒ３は低級アルキル基、Ｒ４はアリール基をそれぞれ意味する］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）またはその塩を基  −ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４の脱離反応に付して、式：
【化５】
2004149477.tif 000029
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩ）またはその塩とし、この化合物（ＩＩ）またはその塩をアミノ保護基の導入反応に付して、一般式：
【化６】
2004149477.tif 000030
［式中、Ｒ２はアミノ保護基を意味する］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩ）またはその塩とし、この化合物（ＩＩＩ）またはその塩に、一般式：
【化７】
Ｘ’−Ａ−ＣＯ２Ｒ１        （ＩＶ）
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ａは低級アルキレン基、Ｘ’は酸残基をそれぞれ意味する］
で表される化合物（ＩＶ）を反応させて、一般式：
【化８】
2004149477.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（Ｖ）とし、この化合物（Ｖ）をアミノ保護基の脱離反応に付して、一般式：
【化９】
2004149477.tif 000032
［式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）またはその塩とし、この化合物（ＶＩ）またはその塩に、一般式：
【化１０】
2004149477.tif 000033
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］
で表されるエポキシド化合物（ＶＩＩ）を反応させて、一般式：
【化１１】
2004149477.tif 000034
［式中、Ｒ１、ＡおよびＸはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）またはその塩を得ることを特徴とするベンゾシクロヘプテン誘導体の製造法。
【請求項３】
一般式：
【化１２】
2004149477.tif 000035
［式中、Ｒ３は低級アルキル基、Ｒ４はアリール基をそれぞれ意味する］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）またはその塩に、一般式：
【化１３】
Ｘ’−Ａ−ＣＯ２Ｒ１        （ＩＶ）
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ａは低級アルキレン基、Ｘ’は酸残基をそれぞれ意味する］
で表される化合物（ＩＶ）を反応させて、一般式：
【化１４】
2004149477.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＸ）またはその塩とし、この化合物（ＩＸ）またはその塩を基−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４の脱離反応に付して、一般式：
【化１５】
2004149477.tif 000037
［式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）またはその塩とし、この化合物（ＶＩ）またはその塩に、一般式：
【化１６】
2004149477.tif 000038
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］
で表されるエポキシド化合物（ＶＩＩ）を反応させて、一般式：
【化１７】
2004149477.tif 000039
［式中、Ｒ１、ＡおよびＸはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）またはその塩を得ることを特徴とするベンゾシクロヘプテン誘導体の製造法。
【請求項４】
式：
【化１８】
2004149477.tif 000040
で表されるベンゾシクロヘプテノン化合物（Ｘ）またはその塩を触媒の存在下に還元反応に付して、式：
【化１９】
2004149477.tif 000041
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩ）またはその塩とし、この化合物（ＸＩ）またはその塩に塩基およびアミノ保護基の導入試剤の存在下にアジド化合物を反応させて、一般式：
【化２０】
2004149477.tif 000042
［式中、Ｒ２はアミノ保護基を意味する］
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩａ）またはその塩とし、この化合物（ＩＩＩａ）またはその塩に、一般式：
【化２１】
Ｘ’−Ａ−ＣＯ２Ｒ１        （ＩＶ）
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ａは低級アルキレン基、Ｘ’は酸残基をそれぞれ意味する］
で表される化合物（ＩＶ）を反応させて、一般式：
【化２２】
2004149477.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（Ｖａ）とし、この化合物（Ｖａ）をアミノ保護基の脱離反応に付して、一般式：
【化２３】
2004149477.tif 000044
［式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩａ）またはその塩とし、この化合物（ＶＩａ）またはその塩に、一般式：
【化２４】
2004149477.tif 000045
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］
で表されるエポキシド化合物（ＶＩＩ）を反応させて、一般式：
【化２５】
2004149477.tif 000046
［式中、Ｒ１、ＡおよびＸはそれぞれ上記のとおりである］
で表されるベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩａ）またはその塩を得ることを特徴とするベンゾシクロヘプテン誘導体の製造法。
【請求項５】
式：
【化２６】
2004149477.tif 000047
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩ）またはその塩をエステル化反応に付し、次いで反応生成物をヒドラジンと反応させて、式：
【化２７】
2004149477.tif 000048
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩＩ）またはその塩とし、この化合物（ＸＩＩ）またはその塩を亜硝酸塩と反応させ、次いで反応生成物にアミノ保護基の導入試剤を反応させて、一般式：
【化２８】
2004149477.tif 000049
［式中、Ｒ２はアミノ保護基を意味する］
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩａ）またはその塩とし、この化合物（ＩＩＩａ）またはその塩に、一般式：
【化２９】
Ｘ’−Ａ−ＣＯ２Ｒ１        （ＩＶ）
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ａは低級アルキレン基、Ｘ’は酸残基をそれぞれ意味する］
で表される化合物（ＩＶ）を反応させ、次いで反応生成物をアミノ保護基の脱離反応し付して、一般式：
【化３０】
2004149477.tif 000050
［式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩａ）またはその塩とし、この化合物（ＶＩａ）またはその塩に、一般式：
【化３１】
2004149477.tif 000051
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］
で表されるエポキシド化合物（ＶＩＩ）を反応させて、一般式：
【化３２】
2004149477.tif 000052
［式中、Ｒ１、ＡおよびＸはそれぞれ上記のとおりである］
で表されるベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩａ）またはその塩を得ることを特徴とするベンゾシクロヘプテン誘導体の製造法。
【請求項６】
式：
【化３３】
2004149477.tif 000053
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩ）またはその塩。
【請求項７】
光学活性体（６Ｓ）である請求項６に記載のベンゾシクロヘプテン化合物。
【請求項８】
一般式：
【化３４】
2004149477.tif 000054
［式中、Ｒ２はアミノ保護基、Ｒ６は水素原子または一般式：
【化３５】
−Ａ−ＣＯ２Ｒ１
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意味する］
をそれぞれ意味する］
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩＩＩ）。
【請求項９】
光学活性体（６Ｓ）である請求項８に記載のベンゾシクロヘプテン化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、一般式：
【化３６】
2004149477.tif 000002
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ａは低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ意味する］
で表されるベンゾシクロヘプテン誘導体またはその塩の製造法、およびその製造法における新規中間体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
本発明の最終目的化合物であるベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）は、β３アドレナリン受容体アゴニスト（以下、「β３アゴニスト」という）活性および抗頻尿作用を有することが知られている［例えば、特表平６−５０６９５５号公報（特許文献１）および特開平７−２２８５４３号公報（特許文献２参照）］。
【０００３】
このベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）の製造法は、特許文献１に記載されているが、光学活性な化合物は、該公報に記載の方法により得られるラセミ体を光学分割して得られており、その結果、目的とする光学活性な化合物の収率が低下するという問題があり、さらに、高価な原料を用いるので製造コスト上の問題があった。
【０００４】
【特許文献１】
特表平６−５０６９５５号公報
【特許文献２】
特開平７−２２８５４３号公報
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者らは、ベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）の光学活性体を選択的に効率良く製造する方法を開発すべく鋭意研究の結果、光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）または光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＸ）を経ることにより、光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）またはその塩が選択的に効率よく得られることを見出した。
なお、本発明のベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＩＸ）ならびにベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）において用いられている「光学活性」という用語は、ベンゾシクロヘプテン環に置換しているアミノ基がＳ配置またはＲ配置のいずれか一方の配置であることをいい、さらに、ベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）においては、アミノ基に置換しているフェニルエチル基がＳ配置またはＲ配置のいずれか一方の水酸基を有することをいう。
【０００６】
本発明によれば、一般式：
【化３７】
2004149477.tif 000003
［式中、Ｒ３は低級アルキル基、Ｒ４はアリール基をそれぞれ意味する］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）またはその塩を基  −ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４の脱離反応に付し、式：
【化３８】
2004149477.tif 000004
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩ）またはその塩とし、この化合物（ＩＩ）またはその塩をアミノ保護基の導入反応に付して、一般式：
【化３９】
2004149477.tif 000005
［式中、Ｒ２はアミノ保護基を意味する］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩ）またはその塩とし、この化合物（ＩＩＩ）またはその塩に、一般式：
【化４０】
Ｘ’−Ａ−ＣＯ２Ｒ１        （ＩＶ）
［式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ上記のとおりであり、Ｘ’は酸残基を意味する］で表される化合物（ＩＶ）を反応させて、一般式：
【化４１】
2004149477.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（Ｖ）とし、この化合物（Ｖ）をアミノ保護基の脱離反応に付して、一般式：
【化４２】
2004149477.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）またはその塩とし、この化合物（ＶＩ）またはその塩に、一般式：
【化４３】
2004149477.tif 000008
［式中、Ｘは上記のとおりである］
で表されるエポキシド化合物（ＶＩＩ）を反応させて、一般式：
【化４４】
2004149477.tif 000009
［式中、Ｒ１、ＡおよびＸはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）またはその塩を得ることからなるベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）の製造法（以下、製造法（１）という）、ならびにこの製造法（１）において中間体として用いられる新規化合物（ＩＩＩ）および（Ｖ）が提供される。
【０００７】
また、本発明によれば、上記製造法（１）における中間体であるベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）の製造法も提供される。
すなわち、本発明によれば、前記の一般式：
【化４５】
2004149477.tif 000010
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）またはその塩に、一般式：
【化４６】
Ｘ’−Ａ−ＣＯ２Ｒ１        （ＩＶ）
［式中、Ｒ１、ＡおよびＸ’はそれぞれ上記のとおりである］
で表される化合物（ＩＶ）を反応させて、一般式：
【化４７】
2004149477.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＸ）またはその塩とし、この化合物（ＩＸ）またはその塩を基  −ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４の脱離反応に付して、一般式：
【化４８】
2004149477.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表される光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）またはその塩の製造法（以下、製造法（２）という）が提供される。
この化合物（ＶＩ）またはその塩を上記の製造法（１）と同様に処理して、光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
【０００８】
また、本発明によれば、前記の製造法（１）において中間体として用いられるベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩ）のラセミ体（ＩＩＩａ）を経ることによりベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）のラセミ体（ＶＩＩＩａ）製造法も提供される。
すなわち、本発明によれば、式：
【化４９】
2004149477.tif 000013
で表されるベンゾシクロヘプテノン化合物（Ｘ）またはその塩を触媒の存在下に還元反応に付して、式：
【化５０】
2004149477.tif 000014
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩ）またはその塩とし、この化合物（ＸＩ）またはその塩に塩基およびアミノ保護基の導入試剤の存在下にアジド化合物を反応させて、一般式：
【化５１】
2004149477.tif 000015
［式中、Ｒ２は上記のとおりである］
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩａ）またはその塩を得ることからなるベンゾシクロヘプテン誘導体（ＩＩＩａ）の製造法（以下、製造法（３）という）、ならびにこの製造法（３）における新規ラセミ化合物（ＸＩ）および（ＩＩＩａ）が提供される。
【０００９】
この製造法（３）で得られるベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩａ）を、前記の製造法（１）における化合物（ＩＩＩ）と同様に処理し、かつ適当な段階で光学分割することにより、光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
なお本発明において、光学分割は、当該技術分野において公知の方法により、またはその方法に準じて行なうことができる。
具体的には、例えば、特許文献１に記載の方法に準じておこなうことができる。
【００１０】
さらに、本発明によれば、前記製造法（１）において中間体として用いられるベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）のラセミ体（ＶＩａ）の別の製造法も提供される。
すなわち、本発明によれば、上記の式：
【化５２】
2004149477.tif 000016
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩ）またはその塩をエステル化反応に付し、次いで反応生成物をヒドラジンと反応させて、式：
【化５３】
2004149477.tif 000017
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩＩ）またはその塩とし、この化合物（ＸＩＩ）またはその塩を亜硝酸塩と反応させ、次いで反応生成物にアミノ保護基の導入試剤を反応させて、一般式：
【化５４】
2004149477.tif 000018
［式中、Ｒ２は上記のとおりである］
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩａ）またはその塩とし、この化合物（ＩＩＩａ）またはその塩を、一般式：
【化５５】
Ｘ’−Ａ−ＣＯ２Ｒ１        （ＩＶ）
［式中、Ｒ１、ＡおよびＸ’はそれぞれ上記のとおりである］
で表される化合物（ＩＶ）と反応させて、一般式：
【化５６】
2004149477.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（Ｖａ）とし、この化合物（Ｖａ）をアミノ保護基の脱離反応に付して、一般式：
【化５７】
2004149477.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＡはそれぞれ上記のとおりである］
で表されるベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩａ）またはその塩を得ることからなるベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩａ）の製造法（以下、製造法（４）という）、ならびにこの製造法（４）における中間体である新規ラセミ化合物（Ｖａ）も提供される。
【００１１】
この製造法（４）で得られるベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩａ）を前記の製造法（１）における化合物（ＶＩ）と同様に処理し、かつ適当な段階で光学分割することにより、光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の各一般式におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、およびＸ’の定義の好ましい例について、以下に詳細に説明する。
【００１３】
Ｒ１およびＲ３で表される「低級アルキル基」およびＡで表される「低級アルキレン基」における「低級」とは、特に断りのないかぎり、１〜６の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の基を意味する。
【００１４】
Ｒ１およびＲ３で表される「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどの、直鎖状または分枝鎖状の、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基が挙げられ、なかでも好ましいのはメチルまたはエチルである。
【００１５】
Ｒ２で表される「アミノ保護基」としては、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｍ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、２−フェニルイソプロポキシカルボニル、ｐ−ビフェニルイソプロポキシカルボニル、３，５−ジメトキシ−α，α−ジメチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルフェニルイソプロポキシカルボニル、トリフェニルメチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、メチルスルホニルエトキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ジフェニルホスフィノチオイル、ジメチルホスフィノチオイル基などが挙げられる。なかでも容易に脱保護されるｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
【００１６】
Ｒ４で表される「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、クメニルなどが挙げられ、なかでも好ましいのはフェニルである。
【００１７】
Ａで表される「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレンなどの、直鎖状または分枝鎖状の、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキレン基が挙げられ、なかでも好ましいのはメチレンである。
【００１８】
Ｘで表される「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでも好ましいのは塩素または臭素である。
【００１９】
Ｘ’で表される「酸残基」としては、上記のようなハロゲン、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシのようなアレーンスルホニルオキシ、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシのようなアルカンスルホニルオキシなどが挙げられ、なかでも好ましいのはハロゲンである。
【００２０】
本発明の製造法（１）を反応式で示すと、次のとおりである。
製造法（１）：
【化５８】
2004149477.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ＸおよびＸ’はそれぞれ前記のとおりである］
【００２１】
上記の製造法（１）を工程順に以下に説明する。
第１工程：
第１工程の反応は、ベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）またはその塩を、基  −ＣＨ（Ｒ２）Ｒ３の脱離反応に付すことにより行われる。
上記の基  −ＣＨ（Ｒ２）Ｒ３の脱離は、化合物（Ｉ）またはその塩を例えば化学還元または接触還元することにより行われる。
【００２２】
化学還元は、通常、溶媒中で冷却下ないし加熱下に行われ、溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロベンゼン、ブロモベンゼンなど、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
還元剤としては、例えば錫、亜鉛、鉄などの金属もしくは塩化クロム、酢酸クロムなどの金属化合物と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸もしくは塩酸、臭化水素酸などの無機酸との組合せ、および金属ナトリウム―液体アンモニアなどが好ましい。なお、化学還元に使用する上記の酸が液状である場合には、その酸を溶媒を兼ねて使用することもできる。
【００２３】
接触還元は、通常、溶媒中で冷却下ないし加熱下に行われ、溶媒としては、例えば上記の化学還元で用いられる溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合溶媒が挙げられる。これら溶媒に塩酸、ギ酸、酢酸などを添加して反応を促進することもできる。
接触還元に使用される好適な触媒としては、例えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線などの白金触媒、海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなどのパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、還元コバルト、ラネーコバルトなどのコバルト触媒、還元鉄、ラネー鉄などの鉄触媒、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅などの銅触媒などが挙げられる。
また、例えばパラジウム黒、パラジウム炭などのパラジウム触媒とギ酸もしくはギ酸アンモニウムなどとの組合せも、接触還元の触媒として用いることができる。
なお、この工程で用いたベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）またはその塩は、特許文献１の製造例１４または製造例７３に記載の方法に従って得られるベンゾシクロヘプテン化合物を、例えば（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンと反応させ、この反応生成物を還元反応に付すことにより得ることができる。
【００２４】
第２工程：
第２工程の反応は、上記で得られるベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩ）またはその塩をアミノ保護基の導入反応に付すことにより得られる。
この反応は、通常、塩基の存在下に、溶媒中、氷冷下ないし室温下で、アミノ保護基の導入試剤を用いて行なわれる。
この反応で用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンのようなルイス塩基などが挙げられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの不活性溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００２５】
この反応におけるアミノ保護基の導入試剤としては、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロライド、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルクロライド、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニルクロライド、ｍ−クロロベンジルオキシカルボニルクロライド、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニルクロライド、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブトキシカルボニルクロライド、ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン、２−ｔ−ブトキシカルボニル−オキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル、Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジメチル−２−チオピリミジン、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、イソボルニルオキシカルボニルクロライド、２−フェニルイソプロポキシカルボニルクロライド、ｐ−ビフェニルイソプロポキシカルボニルクロライド、３，５−ジメトキシ−α，α−ジメチルベンジルオキシカルボニルクロライド、ｐ−メチルフェニルイソプロポキシカルボニルクロライド、トリフェニルメチルクロライド、９−フルオレニルメトキシカルボニルクロライド、メチルスルホニルエトキシカルボニルクロライド、イソニコチニルオキシカルボニルクロライド、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルクロライド、２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルクロライド、ｏ−ニトロフェニルスルフェニルクロライド、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロライド、ジフェニルホスフィニルクロライド、ジフェニルホスフィノチオイルクロライド、ジメチルホスフィノチオイルクロライドなどが挙げられる。なかでも容易に脱保護されるｔ−ブトキシカルボニル基を有するものが好ましい。
【００２６】
第３工程：
第３工程の反応は、上記で得られるベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩ）またはその塩に化合物（ＩＶ）を反応させることにより行われる。
この反応は、通常、溶媒中で冷却下ないし加熱下に行われる。
溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化アルキル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、酢酸エチル、およびベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。なお、化合物（ＩＶ）が液状である場合には、この化合物（ＩＶ）を溶媒を兼ねて使用することもできる。
また、この反応は芳香族炭化水素またはハロゲン化アルキルのような有機溶媒と水との２相系で行うこともできる。
【００２７】
この反応は、ヒドロキシ基の活性化剤の存在下に行うのが好ましい。ヒドロキシ基の活性化剤としては、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、水酸化リチウムのような水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、水素化カルシウムなどの水素化アルカリ土類金属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキサイド、マグネシウムメトキサイド、マグネシウムエトキサイドなどのアルカリ土類金属アルコキサイドなどの塩基、あるいはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ化アルカリ金属などが挙げられる。
また、この反応を上記のような２相系で行なうときには、例えば臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたは塩化ベンジルトリエチルアンモニウムのような相間移動触媒の存在下に反応を行うと、反応が円滑に進行するので好ましい。
【００２８】
第４工程
第４工程の反応は上記で得られるベンゾシクロヘプテン化合物（Ｖ）をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより行なわれる。
この反応は、通常、溶媒中で接触還元反応、液体アンモニア中で金属ナトリウムによる還元反応、または溶媒中で酸の存在下における加水分解反応により行なわれる。
接触還元により脱保護を行なう場合の触媒としては、上記の第１工程に記載のような触媒が挙げられ、溶媒としては、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、ギ酸、酢酸、液体アンモニア、ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００２９】
また、酸の存在下に加水分解反応により脱保護を行なう場合の酸としては、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、臭化水素酸、フッ化水素酸のような無機酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸、ボロントリフルオライドエーテル錯体のようなルイス酸が挙げられる。これら酸は単独で、またはこれらの混酸として溶媒を兼ねて、あるいは上記の接触還元におけるような溶媒と共に用いることができる。
とりわけ、ベンゾシクロヘプテン化合物（Ｖ）のアミノ保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、この反応は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中で塩化トリメチルシランを添加するか、または、塩化水素を溶解させた溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中で行われる。
【００３０】
第５工程：
第５工程の反応は、上記で得られるベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）またはその塩をエポキシド化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより行われる。
この反応は、通常、溶媒中で、冷却下ないし加熱下に行われる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。
【００３１】
この反応は、Ｎ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンなどのシリル化剤でシリル化後、エポキシド化合物（ＶＩＩ）と反応させるのが好ましい。
また、この反応は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどの炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピコリンなどの塩基、あるいは塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、四塩化スズ、四塩化チタン、イットリウムトリフラート、スカンチウムトリフラートのようなルイス酸の存在下に行うこともできる。
【００３２】
上記の一連の方法で中間体として得られる化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）ならびに最終目的化合物（ＶＩＩＩ）またはそれらの塩は、常法により単離、精製できるが、中間体化合物はいずれも単離、精製することなく次の反応に用いてもよい。
最終目的化合物（ＶＩＩＩ）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
また、中間体化合物（ＩＩ）および（ＶＩ）の塩としても、上記と同様のものが挙げられる。
【００３３】
また、本発明によれば、前記の製造法（１）における中間体、ベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）は、次の製造法（２）によっても製造することができる。
製造法（２）：
【化５９】
2004149477.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸ’はそれぞれ前記のとおりである］
【００３４】
上記の製造法（２）を工程順に以下に説明する。
第１工程：
第１工程の反応は、上記の製造法（１）の第３工程と同様の方法で、ベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）またはその塩に化合物（ＩＶ）を反応させることにより行われる。
【００３５】
第２工程：
第２工程の反応は、前記の製造法（１）の第１工程と同様の方法で、上記の化合物（ＩＸ）またはその塩を、基  −ＣＨ（Ｒ２）Ｒ３の脱離反応に付すことにより行われる。
上記の工程で中間体として得られる化合物（ＩＸ）および化合物（ＶＩ）は、常法により単離、精製できるが、いずれも単離、精製することなく次の反応に用いてもよい。この中間体（ＩＸ）の塩としては、上記の製造法（１）の最終目的化合物（ＶＩＩＩ）の塩として挙げられたものが挙げられる。
【００３６】
また、本発明によれば、前記の製造法（１）の中間体として用いられるベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩ）のラセミ体（ＩＩＩａ）は、次の製造法（３）によって製造することができる。
製造法（３）：
【化６０】
2004149477.tif 000023
［式中、Ｒ２は前記のとおりである］
【００３７】
上記の製造法（３）を工程順に以下に説明する。
第１工程
第１工程は、ベンゾシクロヘプテン化合物（Ｘ）またはその塩を触媒と共に水素雰囲気下、常圧または加圧下で還元反応に付すことにより行なわれる。
この工程の還元反応を触媒の存在下に行う際の触媒としては、例えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線のような白金触媒、海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムのようなパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルのようなニッケル触媒、還元コバルト、ラネーコバルトのようなコバルト触媒、還元鉄、ラネー鉄のような鉄触媒、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅のような銅触媒などが挙げられる。
【００３８】
この反応は、酸の存在下または非存在下に行うことにより促進される。この反応を酸の存在下に行う際の酸としては、有機酸、無機酸が挙げられる。有機酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられ、無機酸としては硫酸、塩酸などが挙げられ、なかでも塩酸が特に好ましい。
この還元反応は、通常、溶媒中で冷却下ないし加温下に行われる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００３９】
第２工程：
第２工程の反応は、クルチウス転位反応に準じて行なわれる。
この工程は、上記で得られるベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩ）またはその塩に、塩基およびアミノ保護基の導入試剤の存在下にアジド化合物を作用させることにより行なわれる。
この反応は、通常、溶媒中で冷却下ないし加熱下に行われる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどの不活性溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または炭酸アルカリ金属などの無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなルイス塩基が挙げられる。
【００４０】
この反応におけるアミノ保護基の導入試剤としては、ｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコール、ｐ−メチルベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｐ−クロロベンジルアルコール、ｍ−クロロベンジルアルコール、ｐ−ブロモベンジルアルコール、イソボルネオール、２−フェニルイソプロピルアルコール、２−フェニルイソプロパノール、ｐ−ビフェニルイソプロパノール、３，５−ジメトキシ−α，α−ジメチルベンジルアルコール、ｐ−メチルフェニルイソプロパノール、９−フルオレニルマタノール、メチルスルホニルエタノール、メチルスルホニルエタノール、４−ピリジンメタノール、２，２，２−トリクロロエタノール、２−（トリメチルシリル）エタノールなどが挙げられる。
アジド化合物としては、ジフェニルリン酸アジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。
【００４１】
上記の方法で中間体として得られる化合物（ＸＩ）および化合物（ＩＩＩａ）またはそれらの塩は、常法により単離、精製できるが、これらの化合物はいずれも単離、精製することなく次の反応に用いてもよい。これらの中間体（ＸＩ）および（ＩＩＩａ）の塩としては、上記の製造法（１）の最終目的化合物（ＶＩＩＩ）の塩として挙げられたものが挙げられる。
なお、この製造法（３）で出発物質として用いられる化合物（Ｘ）は新規化合物であり、後記の製造例に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
【００４２】
さらに本発明によれば、前記の製造法（１）の中間体として用いられるベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）のラセミ体（ＶＩａ）を、次の製造法（４）に従って製造することもできる。
製造法（４）：
【化６１】
2004149477.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸ’は上記のとおりである］
【００４３】
この製造法（４）を工程順に以下に説明する。
第１工程：
第１工程および第２工程はクルチウス転位反応に準じて行われる。
第１工程の反応は、ベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩ）またはその塩をエステル化することにより活性化し、得られる反応生成物をヒドラジンと反応させることにより行なわれる。
第一段階の反応は、通常、酸の存在下にアルコールと共に４０℃〜溶媒の沸点の間の温度で加熱することにより行なわれる。
【００４４】
この反応で用いられる酸としては、塩酸、硫酸のような無機酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコールなどが挙げられる。これらのアルコールを溶媒として用いることができるが、ベンゼン、トルエンのような非水和性の溶媒を併用してもよい。この反応では、生成する水をディーン・スタークまたはモレキュラーシーブなどを用いて反応系から除去することもできる。
【００４５】
第２段階の反応は、第１段階の反応生成物を無水ヒドラジンまたはヒドラジンの水和物と反応させることにより行なわれる。
この反応は、通常、冷却下ないし加熱下に行なわれる。この反応では、上記の第１段階の反応混合物をそのまま無水ヒドラジンまたはヒドラジンの水和物と反応させることができる。上記の第１段階の反応生成物を単離した場合には、この反応は単離した生成物をメタノール、エタノールなどのアルコール中で、無水ヒドラジンまたはヒドラジンの水和物と反応させることにより行なわれる。
【００４６】
第２工程
第２工程の反応は、上記の工程で得られるベンゾシクロヘプテンのヒドラジド化合物（ＸＩＩ）またはその塩を、亜硝酸塩と反応させてベンゾシクロヘプテンのアジド化合物とし、次いでこの化合物をアミノ保護基の導入試剤と反応させることにより行なわれる。
第１段階の反応は、通常、溶媒中で酸の存在下に、冷却下ないし室温下で亜硝酸塩を用いて行われる。
この反応で用いられる溶媒としては、水、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。
この反応で用いられる酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸が挙げられ、亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウムなどが挙げられる。
【００４７】
第２段階の反応は、第１段階で得られる化合物を溶媒中で、アミノ保護基の導入試剤と共に加熱することにより行われる。アミノ保護基の導入試剤としては、前記の製造法（３）の第２工程で用いられるものと同様のものが挙げられる。
溶媒としては、エーテル、ベンゼン、トルエンおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。
あるいは、第２工程の反応は、上記の第１段階で得られる化合物を溶媒中で加熱し、次いで前記のようなアミノ保護基の導入試剤と共に、酸の存在下に加熱することにより行なわれる。
この反応で用いられる溶媒としては、酢酸エチル、ベンゼン、トルエンおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。
この反応で用いられる酸としては、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
またこの第２工程の反応は、上記の第１段階および第２段階に用いるすべての反応試剤を最初から用いて、ワンポット反応で行なうこともできる。
【００４８】
第３工程
第３工程の反応は、前記の製造法（１）の第３工程と同様の方法で、上記の第２工程で得られる化合物（ＩＩＩａ）を、化合物（ＩＶ）と反応させ（第１段階）、次いでその反応生成物（Ｖａ）を、前記の製造法（１）の第４工程と同様にして、アミノ保護基の脱離反応に付す（第２段階）ことにより行なわれる。
なお、この第１段階の反応生成物（Ｖａ）は常法により単離することができるが、単離せずに第２段階の反応に付してもよい。
【００４９】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００５０】
製造例１
（１’Ｓ，６Ｓ）−３−メトキシ−６−（１−フェニルエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩の製造
３−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（５．０ｇ）および（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（３．１８ｇ）をｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０５ｇ）の存在下にトルエン（４０ｍＬ）中で、生成する水を留去しながら約６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に留去した後、残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、この溶液にラネーニッケル（川研ファインケミカル（株）、ＮＤＴ−９０）（８ｍＬ）を加え、水素置換後、水素圧３．５〜４．５ｋｇｆ／ｃｍ２の水素雰囲気下、室温で約５時間撹拌した。反応終了後、ラネーニッケルをろ別し、残渣をメタノール、次いで５０％含水メタノールで洗浄し、洗液をろ液と合わせ、減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した後、溶液量が半分になるまで減圧濃縮した。得られた溶液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた後、これに４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を室温で撹拌下に滴下して、（１’Ｓ，６Ｓ）−３−メトキシ−６−（１’−フェニルエチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩の結晶（６．３０ｇ）を７２．２％の収率で得た。
得られた生成物の６位におけるジアステレオマーの比率を液体クロマトグラフィーで分析したところ、６Ｓ体：６Ｒ体の生成比は、９３．３：６．７であり、所望の６Ｓ体すなわち標記化合物のジアステレオマー過剰率は８６．６％であった。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．７０−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｈ＝８．３Ｈｚ），７．３１−７．７６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ−ＨＣｌ＋１］＋
【００５２】
製造例２
（１’Ｓ，６Ｓ）−３−メトキシ−６−（１−フェニルエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン  Ｄ−酒石酸塩の製造
（１’Ｓ，６Ｓ）−３−メトキシ−６−（１−フェニルエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩（１０２．０ｋｇ）に酢酸エチル（５１０Ｌ）および水（５１０Ｌ）を加えて撹拌した。この混液に室温で撹拌下に２８％アンモニア水（２０４Ｌ）を加えた。この混合物を同温度で約２０分間撹拌し、結晶が完全に溶解したのを確認し、静置した後、酢酸エチル層を分取した。水相を酢酸エチル（３０６Ｌ）で抽出し、この抽出液を先に分取した有機相に合わせ、１０％（Ｗ／Ｖ）食塩水（２５５Ｌ）で２回洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物質を、ｎ−プロパノール（１５３０Ｌ）に溶解した後、Ｄ−酒石酸（５０．７４ｋｇ）を加えて、約９０℃で均一な溶液となるまで撹拌した。この溶液を一時間かけて液温が３０〜４０℃になるまで緩やかに冷却した。この混液をさらに氷温まで冷却し、氷冷下に一時間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶をｎ−プロパノールで洗浄後、乾燥して標記化合物（９０．９０ｋｇ）を６６．４％の収率で得た。この化合物のジアステレオマー過剰率は９９．４％以上であった。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．５７−６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０−７．５３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ−酒石酸＋１］＋
【００５４】
製造例３
（１’Ｓ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−（１−フェニルエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン臭化水素酸塩の製造
（１’Ｓ，６Ｓ）−３−メトキシ−６−（１−フェニルエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン酒石酸塩（９０．０ｋｇ）、酢酸エチル（３６０Ｌ）および水（４５０Ｌ）の混合物に、約１５℃で２４％水酸化ナトリウム水溶液（２０７Ｌ）を撹拌下に加えた。この混合物を同温度で約２０分間撹拌し、結晶が溶解したのを確認し、１０分以上静置した後、酢酸エチル層を分取した。水相を酢酸エチル（１８０Ｌ）で抽出し、この抽出液を先に分取した有機相と合わせ、飽和食塩水（１８０Ｌ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状残渣を塩化メチレン（２７０Ｌ）に溶解した。
一方、三臭化ホウ素（１０１．２ｋｇ）の塩化メチレン（４０５Ｌ）溶液を約１０℃に冷却下に調製した。この溶液を窒素雰囲気下に液温約５℃とし、先に得た油状物質の塩化メチレン溶液に、−１３〜０℃に冷却下、滴下した。滴下終了後、反応混合物を約−３℃で１時間撹拌した。反応混合物を１５℃以下で、予め約１０℃以下に冷却した水（９００Ｌ）へ撹拌下に滴下した。滴下終了後、反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、さらに同温度で一夜静置した。
析出した結晶をろ取し、約３５℃で真空乾燥し、標記化合物（７５．２３ｋｇ）を９７．５％の収率で得た。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３−７．６９（５Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ−ＨＢｒ＋１］＋
【００５６】
製造例４
（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシベンジリデン）グルタル酸の製造
約５℃に冷却したカリウムｔ−ブトキシド（１１４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｇ）およびグルタル酸ジメチル（７２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を撹拌下に滴下して、室温で一夜静置した。反応混合物に水（１００ｍＬ）および水酸化ナトリウムの２４％水溶液（５０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え撹拌して静置した。分取した下層に、トルエン（５０ｍＬ）を加え、６０℃で加熱撹拌下に濃塩酸（１１７ｍＬ）を滴下し、さらに１時間撹拌した。この混合物を２０℃に冷却し、一夜静置した。析出物をろ取し、トルエン（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、真空乾燥して、淡黄色結晶として標記化合物（６６．９ｇ）を６９．２％の収率で得た。
【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３７−２．４９（２Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．７０（２Ｈ，  ｍ），  ６．７６−６．８６（３Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．２７（１Ｈ，  ｍ），  ７．５２（１Ｈ，  ｓ），  ９．６１（１Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  １２．４（２Ｈ，  ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：２３５．１［Ｍ−１］−
【００５８】
製造例５
８−カルボキシ−２−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンの製造
（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシベンジリデン）グルタル酸（２０．００ｇ）およびメタンスルホン酸（６０ｍＬ）の混合物を、約６０℃で約６時間加熱撹拌し、反応終了後、反応混合物を４０℃まで冷却した。この反応混合物に、４０〜６０℃の温度範囲で水（８０ｍＬ）を撹拌下に滴下し、反応混合物を２０℃まで冷却し、一夜静置した。析出物をろ取し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、褐色結晶として標記化合物（１５．７５ｇ）を８５．２％の収率で得た。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４６−２．６８（２Ｈ，  ｍ），  ２．７３−２．７９（２Ｈ，  ｍ），  ６．８５−６．９１（２Ｈ，  ｍ），  ７．８８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ），  １０．５１（１Ｈ，  ｓ），  １２．８（１Ｈ，  ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：２１７．２［Ｍ−１］−
【００６０】
実施例１
（６Ｓ）−６−アミノ−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの製造
（１’Ｓ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−（１−フェニルエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（１．０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニウム（０．５２ｇ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、０．１ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。反応終了後、この反応混合物を室温に冷却し、触媒をろ別し、触媒をメタノールで洗浄し、ろ液と洗液を合わせ減圧下に濃縮した。得られた濃縮残渣に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、この塩基性混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、さらに酢酸エチル（５ｍＬ）で６回抽出した。有機相を合わせ、減圧下に濃縮し、白色結晶の標記化合物（３４０ｍｇ）を７７．３％の収率で得た。
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−２．１５（４Ｈ，  ｍ），  ２．１８（３Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ２．６５−２．７２（２Ｈ，  ｍ），  ２．８２−２．９２（２Ｈ，  ｍ），  ３．０２−３．１８（１Ｈ，  ｍ），  ６．５９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ２．６Ｈｚ），  ６．７０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ），  ６．９６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：１７８．３［Ｍ＋１］＋
【００６２】
実施例２
（６Ｓ）−６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの製造
（６Ｓ）−６−アミノ−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１２３ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、この反応混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および飽和食塩水（各２ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を減圧下に濃縮して、標記化合物を無色のアモルファスとして定量的に得た。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．５５−１．６８（２Ｈ，  ｍ），  １．８２−１．９８（２Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．７２（２Ｈ，  ｍ），  ２．８２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  ８．０Ｈｚ），    ２．９２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  １．６Ｈｚ），３．７２−３．９２（１Ｈ，  ｍ），  ４．３５−４．４８（１Ｈ，  ｍ），  ５．３５（１Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ６．６４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ２．６Ｈｚ），  ６．６４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：２７６．２［Ｍ−１］−
【００６４】
実施例３
（６Ｓ）−６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの製造
（６Ｓ）−６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（３５０ｍｇ）、粉砕した炭酸カリウム（５８０ｍｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（６０ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（３３５ｍｇ）および酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を、４０℃で４時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、水および飽和食塩水（各１．５ｍＬ）で順次洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物質をｎ−ヘプタン−酢酸エチル混液（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、減圧下に濃縮し、標記化合物（３３７ｍｇ）を淡黄色のアモルファスとして７３．４％の収率で得た。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．４９（９Ｈ，ｓ），  １．５２−１．６８（２Ｈ，  ｍ），  １．８２−１．９６（２Ｈ，  ｍ），  ２．６５−２．７５（２Ｈ，  ｍ），  ２．７６−３．０４（２Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．９５（１Ｈ，  ｍ），  ４．２７（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．３２（１Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ４．５９（２Ｈ，  ｓ），  ６．６５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．７Ｈｚ），  ６．７４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），  ７．００（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：３８６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００６６】
実施例４
（６Ｓ）−６−アミノ−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの製造
（６Ｓ）−６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（１４０ｍｇ）のエタノール（１．４ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．１４ｍＬ）を室温で加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、減圧下に濃縮乾固した。濃縮残渣に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、標記化合物（８７ｍｇ）を無色結晶として８６％の収率で得た。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．３８−１．６２（１Ｈ，  ｍ），  １．８２−２．０４（２Ｈ，  ｍ），  ２．１１−２．３０（１Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．８０（２Ｈ，  ｍ），  ２．９２−３．３２（３Ｈ，  ｍ），  ４．２６（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．３０（２Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ４．５７（２Ｈ，  ｓ），  ６．６５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．７Ｈｚ），  ６．８２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），  ７．０１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：２６４．２［Ｍ＋１］＋
【００６８】
実施例５
（１’Ｓ，６Ｓ）−３−エトキシカルボニルメトキシ−６−（１−フェニルエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩の製造
（１’Ｓ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−（１−フェニルエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン臭化水素酸塩（７５．０ｋｇ）、塩化メチレン（７５０Ｌ）、水（３７５Ｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（９．３７ｋｇ）、炭酸カリウム（１７１．６ｋｇ）およびブロモ酢酸エチル（５２．０ｋｇ）の混合物を、９時間撹拌還流した。反応終了後、反応混合物を室温で一夜静置し、水（３７５Ｌ）を加え、撹拌後静置して有機層を分取した。水相を塩化メチレン（３７５Ｌ）で抽出し、先に得た塩化メチレン相と合わせ、１０％（Ｗ／Ｖ）食塩水（３７５Ｌ）で洗浄し、減圧下に濃縮し、油状物質を得た。油状物質の酢酸エチル（９００Ｌ）溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（５１．９Ｌ）を約１５℃で滴下した。この混合物をさらに同温度で約３０分間撹拌した後、撹拌下に約３０分間加熱還流した。混合物を約０℃までゆっくりと冷却し、氷温下で約１時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を冷酢酸エチル（３７５Ｌ）で洗浄し、約４０℃で真空乾燥して、標記化合物（７４．１９ｋｇ）を収率９３．８％で得た。この化合物のＨＰＬＣ純度は９８．０％以上であった。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．７５−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１−７．７６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ−ＨＣｌ＋１］＋
【００７０】
実施例６
（６Ｓ）−６−アミノ−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩の製造
（１’Ｓ，６Ｓ）−３−エトキシカルボニルメトキシ−６−（１−フェニルエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩（１００ｇ）、エタノール（１０００ｍＬ）、ギ酸アンモニウム（４６．８ｇ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、５ｇ）の混合物を、撹拌下、２時間加熱還流して、室温に冷却した。触媒をろ別し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液と合わせた。ろ液を減圧下に濃縮乾固した。濃縮残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を、減圧下に濃縮乾固して、エタノール（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩化トリメチルシラン（５３．７９ｇ）を撹拌下に加え、十分に混合して、減圧下に濃縮乾固した。濃縮残渣に酢酸エチル（８００ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌して、析出物をろ取し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄後、真空乾燥し、無色結晶の標記化合物（４５．８０ｇ）を６１．７％の収率で得た。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．１２（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．７２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＡＳＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：２６４．２［Ｍ−ＨＣｌ＋１］＋
【００７２】
実施例７
（６Ｓ）−６−アミノ−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの製造
（６Ｓ）−６−アミノ−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩（２０ｇ）、酢酸エチル（４００ｍＬ）の混合物に、撹拌下、水（４０ｍＬ）と水酸化ナトリウムの２４％水溶液（１１．１２ｇ）の混液を滴下し、撹拌を継続した。反応終了後、有機相を分取し、水相を酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄し、先の有機相と合わせ、減圧下に濃縮乾固した。濃縮残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、再度濃縮乾固することにより、標記化合物（１８．３ｇ）を無色の結晶として定量的に得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．３８−１．６２（１Ｈ，  ｍ），  １．８２−２．０４（２Ｈ，  ｍ），  ２．１１−２．３０（１Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．８０（２Ｈ，  ｍ），  ２．９２−３．３２（３Ｈ，  ｍ），  ４．２６（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．３０（２Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ４．５７（２Ｈ，  ｓ），  ６．６５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．７Ｈｚ），  ６．８２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），  ７．０１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：２６４．２［Ｍ＋１］＋
【００７４】
実施例８
（２’Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩の製造
（６Ｓ）−６−アミノ−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（２６０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（１４３ｍｇ）を室温で加え、同温度で３０分間撹拌した。反応終了後、この反応混合物に（Ｒ）−ｍ−クロロスチレンオキシド（１６０ｍｇ）を加え、６０℃で２４時間加熱撹拌して、室温に冷却した。この反応混合物に水（１ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１．２ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、この反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。この有機相に濃塩酸（０．１ｍＬ）を撹拌下に加え、減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−エタノール混液（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１６０ｍｇ）を無色結晶として３５．７％の収率で得た。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．３６（１Ｈ，  ｍ），  １．１９（３Ｈ，  ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．７５−２．０８（２Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．４０（１Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．７８（２Ｈ，  ｍ），  ２．９０−３．２４（５Ｈ，  ｍ），  ４．１５（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．７１（２Ｈ，  ｓ），  ４．９８−５．１０（１Ｈ，  ｍ），  ６．３４（１Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ６．６７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ２．６Ｈｚ），  ６．８８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ），  ７．０３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ７．３５−７．５５（４Ｈ，  ｍ），  ８．９７（２Ｈ，  ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：４１８．３［Ｍ−ＨＣｌ＋１］＋
【００７６】
実施例９
（２’Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩の製造
（６Ｓ）−６−アミノ−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（２５０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素（２１３ｍｇ）を室温で加え、６０℃で３０分間加熱撹拌した。反応終了後、この反応混合物に、（Ｒ）−ｍ−クロロスチレンオキシド（１５５ｍｇ）を加え、６０℃で２４時間加熱撹拌し、室温に冷却した。この反応混合物に、１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、この反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮し、標記化合物（１９４ｍｇ）を無色アモルファスとして４５％の収率で得た。この物質は酢酸エチル−イソプロピルエーテル−水の混液から結晶化した。
この物質の１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）のそれぞれのデータは実施例８で得られた物質のものと完全に一致した。
【００７７】
実施例１０
６−カルボキシ−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの製造
８−カルボキシ−２−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（１２．０ｇ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に、室温で濃塩酸（４ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、１．２ｇ）を加え、水素ガスで置換し、水素加圧下（０．４５ＭＰａ）に、室温で約１７時間接触還元を行った。反応終了後、触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエン（２４ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮する操作を３回繰り返した。得られた濃縮残渣を水（３６ｍＬ）および水酸化ナトリウムの２４％水溶液（１４．４ｍＬ）の混液に溶解し、６０℃で３０分間加熱撹拌した。反応液を冷却し、濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、この抽出液を、酢酸エチルを溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出溶液を減圧下に濃縮した。得られた濃縮残渣をトルエン（４０ｍＬ）に分散し、減圧下に濃縮する操作を２回繰り返して結晶化させた。この結晶性物質をトルエン（４０ｍＬ）に再度懸濁し、６０℃で３０分間加熱撹拌後、室温に冷却し、さらに２時間撹拌した。得られた析出物をろ取し、真空乾燥して、淡褐色結晶の標記化合物（９．９９ｇ）を８８．１％の収率で得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．４０（１Ｈ，  ｍ），  １．６２−１．９５（２Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．１０（１Ｈ，  ｍ），  ２．１８−２．３２（１Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．６６（２Ｈ，  ｍ），  ２．８２−２．９２（２Ｈ，  ｍ），  ６．４６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ２．５Ｈｚ），  ６．５５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ），  ６．８６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ９．０６（１Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  １２．１（Ｈ，  ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：２０５．３［Ｍ−１］−
【００７９】
実施例１１
６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの製造
６−カルボキシ−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（１００ｍｇ）を、トルエン（１ｍＬ）、ｔ−ブチルアルコール（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（４９ｍｇ）の混液に溶解し、１２０℃で加熱撹拌下にジフェニルリン酸アジド（１３３ｍｇ）を滴下した。反応混合物を撹拌下に１２時間加熱還流し、室温に冷却した。反応液に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下に濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘプタン−酢酸エチル混液（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、粗生成物（１１４ｍｇ）を得た。この粗生成物をｎ−ヘプタン−酢酸エチル混液（２：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに再度付し、淡黄色アモルファスの標記化合物（７６ｍｇ）を５６．５％の収率で得た。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．５５−１．６８（２Ｈ，  ｍ），  １．８２−１．９８（２Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．７２（２Ｈ，  ｍ），  ２．８２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  ８．０Ｈｚ），  ２．９２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  １．６Ｈｚ），  ３．７２−３．９２（１Ｈ，  ｍ），  ４．３５−４．４８（１Ｈ，  ｍ），  ５．３５（１Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ６．６４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ２．６Ｈｚ），  ６．６４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ），  ６．９４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：２７６．２［Ｍ−１］−
【００８１】
実施例１２
６−（Ｎ−アミノカルバモイル）−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの製造
６−カルボキシ−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（２５．０ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）および濃塩酸（２．５ｍＬ）の混合物を４５℃で６時間加熱撹拌し、反応終了後、室温に冷却した。この反応混合物にヒドラジン一水和物（８０％、５０ｍＬ）を室温で撹拌下に滴下した。滴下終了後、室温で２０時間撹拌を継続した。反応終了後、反応混合物に水（１２５ｍＬ）を室温で撹拌下に加え、同温度で２時間撹拌後して５℃に冷却し、同温度で２時間撹拌した。析出物をろ取し、水（１２５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥して、白色結晶の標記化合物（２３．０ｇ）を８６．１％の収率で得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．００−１．２８（１Ｈ，  ｍ），  １．６５−２．１０（４Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．７５（３Ｈ，  ｍ），  ２．９１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．９，  １０．７Ｈｚ），  ４．１５（２Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ６．４５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ２．５Ｈｚ），  ６．５１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．５），  ６．８６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ９．０６（１Ｈ，  ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：２４３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００８３】
実施例１３
６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテンの製造
６−（Ｎ−アミノカルバモイル）−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（２２．０ｇ）を、氷冷下、水（１１０ｍＬ）に撹拌懸濁し、同温度で濃塩酸（１９．９ｍＬ）を滴下した。この反応混合物に亜硝酸ナトリウム（８．２７ｇ）の水（６６ｍＬ）溶液を氷冷撹拌下に１時間にわたり滴下し、次いで同温度で１時間撹拌を継続した。反応混合物にトルエン（４４０ｍＬ）および酢酸エチル（８８ｍＬ）を１０℃以下で加え、同温度で抽出し有機層を分離した。有機相を、水、炭酸水素ナトリウムの９％水溶液および飽和食塩水（各１１０ｍＬ）で順次洗浄した。この有機相の約１／３量を撹拌下に８０℃で加熱し、ガスの発生の開始後、残りの有機相を撹拌下に、ガスの発生を維持するように滴下した。ガスの発生の終了後、反応液を約１２０℃まで加熱し、約３／４の容量まで常圧で濃縮し、次いで約７０℃まで冷却した。この反応液にｔ−ブチルアルコール（２２０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６６ｇ）を加え、撹拌下に３時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。この反応液を炭酸水素ナトリウムの９％水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮乾固した。得られた濃縮残渣をｎ−ヘプタン（１１０ｍＬ）に溶解し、減圧下に濃縮乾固し、残渣をｎ−ヘプタンから結晶化した。析出物をろ取し、真空乾燥して、淡黄色結晶の標記化合物（２４．１ｇ）を８７．０％の収率で得た。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，  ｓ），  １．５５−１．６８（２Ｈ，  ｍ），  １．８２−１．９８（２Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．７２（２Ｈ，  ｍ），  ２．８２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  ８．０Ｈｚ），  ２．９２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１３．７，  １．６Ｈｚ），  ３．７２−３．９２（１Ｈ，  ｍ），  ４．３５−４．４８（１Ｈ，  ｍ），  ５．３５（１Ｈ，  ｂｒ．ｓ），  ６．６４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ２．６Ｈｚ），  ６．６４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ），  ６．９４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：２７６．２［Ｍ−１］−
【００８５】
実施例１４
６−アミノ−３−エトキシカルボニルメトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩の製造
６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（３０．０ｇ）、粉砕した炭酸カリウム（４４．８５ｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４．９３ｇ）、クロロ酢酸エチル（２６．５ｇ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物を、２時間撹拌還流し、室温に冷却した。反応混合物を水（９０ｍＬ）で２回洗浄し、有機相を減圧下に濃縮した。油状の濃縮残渣にエタノール（３０ｍＬ）を加え、減圧下に再度濃縮し、ラセミ混合物の化合物（ＶＩ）を油状の形態で得た。この化合物のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、塩化トリメチルシラン（２３．５ｇ）を加え、還流下に１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた油状の濃縮残渣に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、室温で、１時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、白色結晶の標記化合物（２５．７７ｇ）を７９．５％の収率で得た。
【００８６】
この物質の１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）のそれぞれのデータは実施例６で得られた物質のものと完全に一致した。
【００８７】
【発明の効果】
本発明によれば、最終目的化合物（ＶＩＩＩ）と同じ立体配位を有する光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）またはその塩を出発物質とすることにより、一般的な合成法でベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）を経て、ベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）から光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）を効率よく製造することができる。
また、本発明によれば、光学活性なベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ）またはその塩を出発物質とすることにより、ベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＸ）を経てベンゾシクロヘプテン化合物（ＶＩ）に導くことにより、光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）を効率よく製造することができる。
さらに、本発明によれば、より安価な原料から製造できるベンゾシクロヘプテン化合物（ＸＩ）のカルボキシル基を、クルチウス転位反応に付した後アミノ基の保護を行なうことにより、最終目的化合物（ＶＩＩＩ）の製造の鍵となる中間体であるベンゾシクロヘプテン化合物（ＩＩＩ）のラセミ化合物（ＩＩＩａ）を、効率よくかつ安価に製造することができる。また、この製造過程の適当な段階で光学分割することにより、光学活性なベンゾシクロヘプテン誘導体（ＶＩＩＩ）を効率よくかつ安価に製造することができる。