(57)【要約】【課題】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物（Ｉ）またはその塩の新規工業的製造法を提供する。【解決手段】式：【化１】2004149412.tif 000015（式中、Ｒ１は有機基、Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意味する）で示される７−アミノ−３−セフェム化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式：【化２】2004149412.tif 000016（式中、Ｒ３は低級アルキル基、Ｘはハロゲンを意味する）で示される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式：【化３】2004149412.tif 000017（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味）で示される７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物またはその塩の製造法。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004149412.tif 000011
（式中、Ｒ１は有機基、Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意味する）
で示される７−アミノ−３−セフェム化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式：
【化２】
2004149412.tif 000012
（式中、Ｒ３は低級アルキル基、Ｘはハロゲンを意味する）で示される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式：
【化３】
2004149412.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味）
で示される７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物またはその塩の製造法。
【請求項２】
式
【化４】
2004149412.tif 000014
（式中、Ｒ３は低級アルキル基、Ｘはハロゲンを意味する）で示される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物またはその塩の製造法に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、この発明は、下記一般式で示される７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物またはその塩の、対応する７−アミノ−３−セフェム化合物またはその塩および２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセチルハロゲン化物又はその塩からの高収率での新規製造法に関する。
【０００３】
【化５】
2004149412.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ１は有機基、Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ３は低級アルキル機を意味する）。
【０００５】
すなわちこの発明の目的は７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物（Ｉ）またはその塩の新規工業的製造法を提供することである。
【０００６】
従来、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物（Ｉ）は、例えば下記の方法により製造されていた。
【０００７】
方法１：
【化６】
2004149412.tif 000003
【０００８】
方法２：
【化７】
2004149412.tif 000004
【０００９】
しかしながら、方法１に関しては、二つの余分な工程、すなわち、アミノ保護基の導入およびアミノ保護基の脱離が必要であり、従って目的セフェム化合物の総収率がそれ程高くない。
【００１０】
方法２に関しては、高価なセフェム化合物を初期に使用しなければならず、従って最終化合物を得るのに非常にコスト高となり、さらにこの方法ではオキシム部分におけるアンチ異性体も生成するので、さらに追加してアンチ異性体の分離工程も必要となる。
【００１１】
この発明の発明者等は、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物の工業的製造のため種々の方法を鋭意研究し、その結果として２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アルコキシカルボニルメトキシイミノアセチルハロゲン化物またはその酸付加塩を安定的な形で分離して、この発明の新規製造法を完成することに成功した。
【００１２】
この発明の製造法は、式：
【化８】
2004149412.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示される７−アミノ−３−セフェム化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式：
【００１３】
【化９】
2004149412.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ３およびＸは前と同じ意味）で示される２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセチルハロゲン化物またはその塩と反応させて、式：
【００１５】
【化１０】
2004149412.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味）で示される７−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド）−３−セフェム化合物を得ることを特徴とする。
【００１７】
原料化合物（ＩＩ）および目的化合物（Ｉ）の好適な塩としてはセファロスポリンおよびペニシリン分野で使用される常用の塩が挙げられ、無機塩基との塩、その例として、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩；有機塩基との塩、その例として、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩；例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩等のような塩基との塩または酸付加塩が挙げられ、原料化合物（ＩＩＩ）の好適な塩としては上記で例示したような酸付加塩が挙げられる。
【００１８】
この発明の製造法は下記反応式によって示される。
【化１１】
2004149412.tif 000008
【００１９】
【化１２】
2004149412.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同じ意味）。
【００２０】
原料化合物２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセチルハロゲン化物（ＩＩＩ）には新規化合物が含まれており、これらは下記反応式で示す方法によって製造することができる。
【００２１】
【化１３】
2004149412.tif 000010
（式中、Ｒ３およびＸはそれぞれ前と同じ意味）。
【００２２】
この発明の製造法によって得られる目的化合物（Ｉ）のＲ３を脱離することによって得られる７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム化合物は強い抗菌作用を発揮して、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、抗菌薬として有用である。
【００２３】
この明細書の上記記載におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３の定義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。
この明細書で使用する「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個を有する基を意味するものとする。
【００２４】
好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。
【００２５】
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、ペニシリンまたはセファロスポリン化合物においてそれらの３位または４位に常用されるエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。
【００２６】
「エステル化されたカルボキシ基」の好適な「エステル部分」としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル、例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、例えばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨウドエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル、例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキシプロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばメチルメシルエステル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル、例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置換基１個以上を有していてもよいモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルのような置換基１個以上を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル、例えばフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエステル等の適当な置換基１個以上を有していてもよいアリールエステル、例えばフタリジルエステル等の複素環エステル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリルのようなトリ置換シリル、例えばトリフェニル等のトリアリールシリル、例えばトリベンジルシリル等のトリアル（低級）アルキルシリル等が挙げられる。
【００２７】
好適な「有機基」としてはセファロスポリン化合物の三位に常用される基が挙げられ、脂肪族基、芳香族基および複素環基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基；
例えばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１または２または３または４−ペンテニル、１または２または３または４または５−ヘキセニル等の低級アルケニル基；
例えばフェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル等のアリール基；
例えばフリルチオメチル、チアゾリルチオメチル、チアジアゾリルチオメチル、テトラゾリルチオメチル等の複素環チオメチル基；
例えば１−メチルピロリジニオメチル、１−エチルピロリジニオメチル、１−メチル−２−ヒドロキシメチルピロリジニオメチル、１−メチル−２−カルバモイルオキシメチルピロリジニオメチル等のような１−低級アルキルピロリジニオメチル等の第四級窒素原子を有する複素環メチル基がその例として挙げられる。
【００２８】
好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、沃素等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の好ましい実施態様は下記のとおりである。
Ｒ１は例えばビニル等の低級アルケニル基；または複素環チオメチル基、好ましくは例えば１，２，４−チアジアゾリル等のイオウ原子１個および窒素原子１個ないし２個を含む５員芳香族複素環基；
Ｒ２はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基、好ましくはトリ（低級）アルキルシリルオキシカルボニル基、好ましくは例えばトリメチルシリルオキシカルボニル等のトリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルオキシカルボニル基；
Ｒ３は低級アルキル基、好ましくはメチル等のＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００３０】
この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明する。
製造法１
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アルコキシカルボニルメトキシイミノアセチルハロゲン化物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体が挙げられる。
【００３１】
化合物（Ｉ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したような塩が挙げられる。
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。
【００３２】
反応はアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩基を存在させて行ってもよいし、存在させずに行ってもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常温で反応が行われる。
この反応において、Ｒ２のカルボキシ保護基が反応中またはこの製造法の後処理中に脱離される場合も、その範囲内に包含される。
この反応に使用される化合物（ＩＩＩ）またはその塩はこの発明の発明者等によって初めて安定な形で単離され、それによって反応は高収率で進行し、副生成物の回収工程が不必要となるので非常に便利になり、反応物の量を最良の条件で容易に管理することができる。
【００３３】
出発物質の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセチルハロゲン化物（ＩＩＩ）またはその塩の製造法を以下に説明する。
出発化合物（ＩＩＩ）またはその塩は化合物（ＩＩＩａ）をハロゲン化剤と反応させて製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）の好適な塩は塩基との塩であり、化合物（ＩＩＩａ）の好適な塩は化合物（Ｉ）について例示したような塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。
化合物（ＩＩＩａ）は後述の製造法で記された方法または常用の方法によって製造することができる。
【００３４】
この反応で使用される好適なハロゲン化剤は五塩化燐、オキシ塩化燐、塩化チオニル、ホスゲン等のカルボン酸を酸ハロゲン化物に変換できる常用のものが挙げられる。
反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム等のような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常温で反応が行われる。
化合物（ＩＩＩ）の塩酸塩のような酸付加塩は安定な結晶形で単離されることができ、特に本発明の反応には好ましい。
【００３５】
以下この発明を実施例に従って説明する。
実施例１
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル塩酸塩（４ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に蟻酸（１．２ｍｌ）とメタンスルホン酸（１．３４ｇ）を加え、３０分間反応する。冷水（４０ｍｌ）を加え、０〜５℃で攪拌し、安水を用いてｐＨ８．５に調整した後静置する。分液しジクロロメタンを除き水層を希塩酸でｐＨ４．５に調整し、次いで五酸化二燐存在下、真空乾燥して、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（２．０５ｇ）（収率９７％）を得る。
ＩＲ（ヌジョール）：２６２０，  ２０５０，  １８１０，  １７９０，  １６４０，  １６１０  ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．５１，  ３．８２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１１Ｈｚ）
【００３６】
実施例２
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（６８．８ｇ）のジクロロメタン（３５０ｍｌ）溶液に五塩化燐（５８．０ｇ）を加え−２５〜−３０℃で６０分間攪拌を続ける。反応液にジイソプロピルエーテル（１２４０ｍｌ）を６０分かけて加える。生成する沈殿を濾過してジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで五酸化二燐存在下真空乾燥して２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩（シン異性体）（８３．４ｇ）を得る。
ＩＲ（ヌジョール）：３３７５，  ３２００，  １７８０，  １７５０，  １６５０，  １６３０，  １６００，  １５８０  ｃｍ−１ｍｐ：９１℃
【００３７】
実施例３
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（３０．０ｇ）とＮ，Ｎ−ビストリメチルシリル尿素（５４．２ｇ）をジクロロメタン（４５０ｍｌ）に懸濁し、９０分間還流しシリル化して溶解する。反応液を−２０℃に冷却し、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（シン異性体）を加え、３０分間反応する。反応液に冷水（４５０ｍｌ）を加え、１０％炭酸ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨ６〜７になるまで滴下し析出した結晶を溶解する。ジクロロメタン層を分液して取り除き、水層を希塩酸でｐＨ３．０に調整し、次いで０〜５℃で３０分間攪拌する。沈殿を濾取して冷水で洗浄し、次いで五酸化二燐存在下真空乾燥して７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（５５．５５ｇ）を得る（収率８９．６％）。
ＩＲ（ヌジョール）：３５７５，  ３２５０，  １７６０，  １７３０，  １６６０，  １５５０  ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．５７，３．８５  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ３．６８  （３Ｈ，ｓ），  ４．６９  （２Ｈ，ｓ），  ５．２０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ５．７９  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１８Ｈｚ），  ７．２７  （２Ｈ，ｓ），  ９．６３  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００３８】
実施例４
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（３５．４ｇ）を水（４００ｍｌ）に懸濁し０〜５℃で攪拌する。１０％炭酸ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨ７とし、結晶を溶解する。メタノール（１５０ｍｌ）を加え、−１２℃まで冷却する。２４％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１４として５分間攪拌する。反応終了後、濃塩酸を用いてｐＨを５にする。水（４５０ｍｌ）を加え、２０℃で攪拌下、希塩酸を用いてｐＨを２．２とする。０〜５℃で攪拌後、沈殿物を濾過し、水洗し、次いで五酸化二燐存在下真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（３２．９ｇ）（収率９５．９％）で得る。
ＩＲ（ヌジョール）：３４５０，  ３２７５，  ３１８０，  １７８０，  １６６０，  １６２０，  １５４０  ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．５７，  ３．８５  （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ４．５９  （２Ｈ，ｓ），  ５．２１  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），  ５．８１  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），  ６．８１  （（１Ｈ，ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ）  ７．２７  （２Ｈ，ｓ），  ９．５６  （１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ））
【００３９】
実施例５
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル塩酸塩（５０．０ｇ）をアセトン（７５０ｍｌ）に懸濁し、０〜５℃で攪拌する。２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセチルクロリド−塩酸塩（シン異性体）（７３．２４ｇ）を加え、２０％炭酸ソーダ水溶液を用いてｐＨ６〜７に保持する。反応終了後、冷水（２００ｍｌ）を添加し、反応液中のアセトンを減圧下、留去する。留去液に水（３００ｍｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌する。沈殿物を慮取して冷水で洗浄し、次いで五酸化二燐で真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（７０．０ｇ）（９４．７％）を得る。
ＩＲ（ヌジョール）：１７８０，  １７５０，  １７３０，  １７１０，  １６７０，  １６２０，  １５３０  ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．６２，  ３．９１  （２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ３．６８  （３Ｈ，ｓ），  ４．６９  （２Ｈ，ｓ），  ５．２８  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），  ５．６６  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），  ６．７５  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１８Ｈｚ），  ６．８１  （１Ｈ，ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，ｓ），  ７．２７−７．５０  （１２Ｈ，ｍ），  ９．６７  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【００４０】
実験例６
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（４８．０ｇ）をアニソール（１５０ｍｌ）に懸濁し、−２０℃で攪拌する。三弗化ホウ素エーテル錯塩（３７．６ｇ）を加え反応する。反応終了液を水（４５０ｍｌ）に注ぎ入れ、２４％水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨ７とする。反応液を分液し、水層を希塩酸でｐＨ３とし、０〜５℃で１時間攪拌する。沈殿物を濾取し、水洗後、次いで五酸化二燐存在下真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（３３．６ｇ）（収率９５％）を得る。
ＩＲ（ヌジョール）：３５７５，  ３２５０，  １７６０，  １７３０，  １６６０，  １５５０  ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．５７，  ３．８５  （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ３．６８  （３Ｈ，ｓ），  ４．６９  （２Ｈ，ｓ），  ５．２０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ５．３２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），  ５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），  ５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），  ６．８０（１Ｈ，ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１８Ｈｚ），  ７．２７  （２Ｈ，ｓ），  ９．６３  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）