(57)【要約】      （修正有）【課題】サイトカインの阻害及びサイトカイン介在疾患の治療を必要とする哺乳動物における該阻害及び該治療法を提供する。【解決手段】式（ＩＩ）で表される新規化合物、およびその製造方法。さらに式（ＩＩ）の化合物と医薬上許容される稀釈剤または担体とからなる医薬組成物。式（ＩＩ）の化合物として、例えば、４−フルオロフェニル−トリルチオメチルイソシアニドが例示される。2004149541.tif 000011【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004149541.tif 000009
［式中、ｐは０、１または２であり；
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ４は、フェニル、ナフト−１−イルはナフト−２−イルであり、これらは１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、かかる置換基は、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ１６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍＣＯＲ１２、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１６または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍＮＲ１０Ｒ２０であり、他の位置で置換されている場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｚ）ＯＲ３、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍＣＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＯＲ３、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ３、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、ＺＣ（Ｚ）Ｒ３または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍＮＲ１３Ｒ１４であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｍ’は、１または２であり；
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒ３は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ７Ｒ１７である：ただし、ＳＲ５基がＳＮＲ７Ｒ１７である場合、およびＳＯＲ５がＳＯＨである場合を除く；
Ｒ７およびＲ１７は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ７およびＲ１７はそれらが結合している窒素で一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４であり；ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；ＮＲ７Ｒ１７；Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；置換されていてもよいアリール；または置換されていてもよいアリールアルキルにより置換されていてもよく、ここに、置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基は、１または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；ＮＲ７Ｒ１７；アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ１１または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルであり、ここに、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基に対する任意の置換基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；ＮＲ７Ｒ１７；Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルであり、ここに、置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基は、１回または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；ＮＲ７Ｒ１７；アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＲ１６であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素で一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し；ここに、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基に対する置換基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；ＮＲ７Ｒ１７；Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルであり、ここに、置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基は、１または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；ＮＲ７Ｒ１７基；アルキルまたはＣＦ３により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｒ１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１８は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである：
ただし、ＡｒＳ（０）ｐがトシルである場合、Ｒ４は置換フェニル以外である］
で示される化合物。
【請求項２】
ｐが０である請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物。
【請求項３】
ｐが２である請求項１記載の式（ＩＩ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ４が置換フェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
フェニルが３または４位で一置換されているか、または３，４位で二置換されている請求項４記載の化合物。
【請求項６】
フェニルがハロゲン、トリフルオロメチル、ＳＲ５またはＳ（Ｏ）Ｒ５により置換されている請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＣ１−２アルキルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
フェニルがＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
フェニルがクロロまたはフルオロにより置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
４−フルオロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；
３−メチルチオフェニル−（トリルチオ）メチルイソシアニド；
４−フルオロフェニル−トシルメチルイソシアニド；
３−クロロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；
４−トリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；
３−トリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；
３，４−ジクロロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；または
３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＶ）：
【化２】
2004149541.tif 000010
［式中、Ａｒ、Ｒ４およびｐは上記（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物を脱水して、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを含む請求項１記載の化合物（ＩＩ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１２】
４−フルオロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；
３−メチルチオフェニル−（トリルチオ）メチルイソシアニド；
４−フルオロフェニル−トシルメチルイソシアニド；
３−クロロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；
４−トリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；
３−トリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；
３，４−ジクロロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；または
３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド；
を製造する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）で示される化合物が：
４−フルオロフェニル−トリルチオメチルホルムアミド；
Ｎ−［３−メチルチオフェニル−（トリルチオ）メチル］ホルムアミド；
４フルオロフェニル−トシルメチルホルムアミド；
３−クロロフェニル−トリルチオメチルホルムアミド；
４−トリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルホルムアミド；
３−トリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルホルムアミド；
３，４−ジクロロフェニル−トリルチオメチルホルムアミド；または
３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルホルムアミド；
である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
ｐが２である請求項１記載の化合物の製造方法であって、式：
Ｒ４ＣＨ２ＮＣ
［式中、Ｒ４は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、強塩基の存在下、式：
ＡｒＳＯ２Ｌ１
［式中、Ｒ４およびＡｒは、式（ＩＩ）の記載と同意義であり、Ｌ１は脱離基である］
で示される化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１５】
強塩基がアルキルリチウム試薬である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
アルキルリチウム薬剤がブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドである請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な一群のイミダゾール化合物、その製法、サイトカイン介在疾患の治療におけるその使用およびこのような療法において用いるための医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壞死因子（ＴＮＦ）は単球またはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ−１は免疫抑制および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられる種々の生物学的活性を媒介することが証明されている［例えば、ディナレロ（Dinarello）ら、レビュー・オブ・インフェクシャス・ディジーズ（Rev.Infect.Disease）、６、５１（１９８４）参照］。ＩＬ−１の多くの公知の生物学的活性は、Ｔヘルーパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性相蛋白質の誘発および血漿中鉄レベルの抑制を包含する。
【０００３】
過度または未調整のＩＬ−１産生が病気の悪化および／または発生に関与する多くの病気がある。これらの病気は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応などの他の急性または慢性炎症性疾患または炎症性腸疾患；結核、アテローム硬化症、筋肉退化、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急性滑膜炎を包含する。最近の証拠もまた、ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞と関連付けている。
【０００４】
ディナレロ（Dinarello）は、ジャーナル・オブ・クリニカル・イムノロジー（J.Clinical Immunology）、５（５）、２８７〜２９７（１９８５）において、ＩＬ−１に帰因する生物学的活性を検討している。これらの効果のうちいくつかは、他の人によりＩＬ−１の間接的効果として記載されていることを留意すべきである。
【０００５】
過度または未調整のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcoisosis)、骨再吸収症、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発するカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多くの病気の媒介または悪化に関与する。
【０００６】
ＡＩＤＳはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染する結果起こる。少なくとも３タイプまたは菌株のＨＩＶ、即ちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が確認されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ−細胞介在免疫性が損なわれ、感染した個体は重篤な日和見感染および／または異常な腫瘍を呈する。ＨＩＶがＴリンパ球中に入り込むためにはＴリンパ球が活性化されなければならない。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２などの他のウイルスは、Ｔ細胞活性化の後にＴリンパ球に感染し、このようなウイルス性蛋白質発現および／または複製はこのようなＴ細胞活性化により媒介されるかまたは維持される。活性化されたＴリンパ球が、一旦、ＨＩＶに感染すると、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製のためにＴリンパ球は活性化状態を継続しなければならない。モノカイン、特にＴＮＦはＴリンパ球活性化を維持することにおいて役割を果たすことにより活性化したＴ細胞媒介ＨＩＶ蛋白質発現および／またはウイルス複製に関与する。したがって、ＨＩＶ感染した個体において、モノカイン、特にＴＮＦの産生を阻害することによるようなモノカイン活性の干渉はＴ細胞活性化の維持を制限し、それによりＨＩＶ感染性の未感染細胞への進行が減少し、その結果ＨＩＶ感染により起こる免疫機能不全の進行が遅延または消失する。単球、マクロファージ、ならびに星細胞および神経膠細胞などの関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持に関与する。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウイルス複製を目的とし、ウイルス複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する。［ローゼンバーグ（Rosenberg）ら、ジ・イムノパソゲネシス・オブ・エッチ・アイ・ヴイ・インフェクション（The Immunopathogenesis of HIV Infection）、アドバンセス・イン・イムノロジー（Advances in Immunology）、第５７巻（１９８９）参照］。ＴＮＦなどのモノカインは単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することがわかっている［ポリ（Poli）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、８７：７８２：７８４（１９９０）参照］。したがって、モノカイン産生または活性の阻害はＴ細胞に関して前記したようにＨＩＶ進行を制限することを助成する。
【０００７】
ＴＮＦはまた、前記と同様の理由により、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染症に色々な役割で関与している。
【０００８】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は１９８７年に初めて同定され、特質化された化学走性因子である。ＩＬ−８は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケタイノサイトを含む数種の細胞により産生される。その内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖類（ＬＰＳ）により誘発される。ヒトＩＬ−８はマウス、モルモット、ラットおよびウサギ好中球に作用することが示されている。好中球誘引物質／活性化蛋白質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球化学走性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ細胞リンパ球化学走性因子のような多くの異なる名称がＩＬ−８に適用されている。
【０００９】
ＩＬ−８はin vitroの種々の機能を刺激する。好中球、Ｔリンパ球および好塩基球に関して化学誘引性を有することが示されている。加えて、これは正常およびアトピー性個体の両方に由来する好塩基球からのヒスタミン放出を誘発し、ならびに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸器系バーストを誘発する。ＩＬ−８はまた、新たに蛋白質を合成することなく、好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが示されており、これは好中球の血管内皮細胞への接着性の増加に寄与しているかもしれない。多くの疾患が塊状好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加に付随する症状（好中球の炎症部位への化学走性が原因である）にはＩＬ−８産生を抑制する化合物が有益であろう。
【００１０】
ＩＬ−１およびＴＮＦは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびにサイトカイン由来の他の白血球は、広範囲に及ぶ疾患および症状の重要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これらの疾患の多くを調節、軽減ならびに緩和するのに有用である。
この分野において、サイトカイン抑制抗炎症薬、即ち、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦなどのサイトカインを阻害しうる化合物が必要とされている。
【００１１】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、および式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される希釈剤または担体とからなる医薬組成物に関する。
本発明はまたサイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必要とする哺乳動物における該阻害および該治療法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。
本発明は、さらに詳細には、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。
【００１２】
本発明は、さらに詳細には、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。
本発明は、さらに詳細には、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物における該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。
【００１３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2004149541.tif 000002
［式中、
Ｒ１は４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであって、そのヘテロアリール環は、所望により、独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１０Ｒ２０、または５ないし７員環であり、所望により酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される別のヘテロ原子を含有してもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４はフェニル、ナフト−１−イルもしくはナフト−２−イル、またはヘテロアリールであって、所望により１または２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、各々、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基の場合、それはハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ７Ｒ１７、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ１６、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍＣＯＲ１２、ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１６、または−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍＮＲ１０Ｒ２０であり、他の位置の置換基の場合、ハロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ３、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍＣＯＲ３、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ３、−ＯＲ３、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ３、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍＲ８、−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍ'ＮＲ７Ｒ１７、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ３または−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ２はＣ１−１０アルキルＮ３、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ'ＯＲ９、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ'ＳＯ２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍ'ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、５−(Ｒ１８)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ１２)−５−(Ｒ１８Ｒ１９)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり（ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は所望により置換されていてもよい）；
ｎは１〜１０の整数であり；
ｎ'は０または１ないし１０の整数であり；
ｍは０、または１または２の整数であり；
Ｚは酸素または硫黄であり；
ｍ'は１または２であり；
Ｒ３はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ７Ｒ１７であり（ただし、−ＳＲ５が−ＳＮＲ７Ｒ１７であり、−ＳＯＲ５が−ＳＯＨである場合を除く）；
Ｒ６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ１−１０アルカノイルであり；
Ｒ７およびＲ１７は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ７およびＲ１７はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成してもよく；
Ｒ８はＣ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、所望により置換されていてもよい；
Ｒ９は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ１１または所望により置換されてもよいＣ１−１０アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、所望により置換されてもよいアリール、または所望により置換されてもよいアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１２は水素またはＲ１６であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、水素または所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されてもよいアリールＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成してもよく；
Ｒ１５はＲ１０またはＣ(Ｚ)−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１６はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１８はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１９は水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはアリールを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１４】
発明の詳細な記載
式（Ｉ）の新規化合物はまた、サイトカイン阻害または産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関しても用いられる。特に、動物にて治療的または予防的に処置するためのサイトカイン介在疾患は、本明細書中、治療法の項目において記載されるような病状を包含するが、特にウイルス性感染症が挙げられる。このようなウイルスは、例えば、限定されるものではないが、レンチウイルス感染症、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエジウイルス、あるいはレトロウイルス感染症、例えば、限定されるものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルス、あるいは他のレトロウイルス感染症を包含する。
【００１５】
式（Ｉ）において、適当なＲ１基は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−−キノリル、６−イソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび１−ベンズイミダゾリルであり、そのうち４−ピリジル、４−ピリミジニルおよび４−キノリルが好ましい。所望により置換されていてもよい４−ピリミジニルおよび所望により置換されていてもよい４−ピリジルがより好ましく、所望により置換されていてもよいピリミジニル環が最も好ましい。
【００１６】
Ｒ１ヘテロアリール環についての適当な置換基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、ＮＲ１０Ｒ２０、または５ないし７員であり、所望により、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有してもよいＮ−ヘテロサイクリル環である。すべてのＲ１基についての好ましい置換基は、Ｃ１−４アルキル、特にメチル、およびＮＲ１０Ｒ２０であり、好ましくはＲ１０およびＲ２０は水素またはメチル、さらに好ましくはＲ１０およびＲ２０は水素である。さらに好ましい置換基はＮＲ１０Ｒ２０基である。４−ピリジル誘導体で、Ｒ１置換基の好ましい環置換は、２−メチル−４−ピリジルのように、２−位である。４−ピリミジニル上の好ましい環置換もまた、２−メチルピリミジンまたは２−アミノピリミジンのように２位である。
【００１７】
適当には、Ｒ４はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、あるいはヘテロアリールであり、所望により１または２個の置換基により置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ４はフェニルまたはナフチル環である。Ｒ４が４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル基である場合、Ｒ４についての適当な置換基は、独立して、ハロゲン、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ６、ＣＦ３または−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍＮＲ１０Ｒ２０から選択される１または２個の置換基であり、これら環上の置換が他の位置である場合、好ましい置換基はハロゲン、−Ｓ(Ｏ)ｍＲ３、−ＯＲ３、ＣＦ３、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｍＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ３および-ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍＲ３である。フェニルおよびナフト−１−イルの４−位およびナフト−２−イルの５−位にある好ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素および塩素、ならびに−ＳＲ５および−ＳＯＲ５（ここに、Ｒ５は、好ましくは、Ｃ１−２アルキル、さらに好ましくはメチルである）を包含する。そのうち、フッ素および塩素がより好ましく、最も好ましくはフッ素である。フェニルおよびナフト−１−イルの３−位にある好ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素および塩素；−ＯＲ３、特にＣ１−４アルコキシ；ＣＦ３；ＮＲ１０Ｒ２０、例えばアミノ；−ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ３、特に−ＮＨＣＯ(Ｃ１−１０アルキル）；−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍＲ８，特に−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−１０アルキル）、ならびに−ＳＲ３および−ＳＯＲ３（ここに、Ｒ３は、好ましくはＣ１−２アルキル、さらに好ましくはメチルである）を包含する。フェニル環がジ置換されている場合、それは、好ましくは、２種の独立するハロゲン基、例えば、フッ素および塩素、好ましくはジ塩素、さらに好ましくは３,４−位にある。
【００１８】
好ましくは、Ｒ４基は非置換または置換フェニル基である。さらに好ましくは、Ｒ４はフェニルまたは４−位でフッ素で置換されたフェニルおよび／または３−位でフッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで置換されたフェニルであるか、またはＲ４は３,４−位で塩素またはフッ素で、さらに好ましくは塩素でジ置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒ４は４−フルオロフェニルである。
式（Ｉ）において、適当には、Ｚは酸素である。
【００１９】
適当には、Ｒ２はＣ１−１０アルキルＮ３、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ'ＯＲ９、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＯ２、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ'ＳＯ２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍ'ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ１１ＯＲ９、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮ(ＯＲ６)Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１９)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ１０、５−(Ｒ１８)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ１２)−５−(Ｒ１８Ｒ１９)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり（ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキル基は所望により置換されていてもよい）；ここに、ｎは１ないし１０の整数であり；ｍは０あるいは１または２の整数であり；ｎ'は０または１ないし１０の整数であり；ｍ'は１または２である。好ましくはｎは１ないし４である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ２は、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル環、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１基、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１１、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ１１、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)Ｒ１１基である。
【００２１】
Ｒ２が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、環は、好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である。環が所望により置換されていてもよい場合、置換基は、ピペリジニル基またはピロール環にある遊離窒素に、あるいは環それ自体で直接結合してもよい。好ましくは環はピぺリジンまたはピロール、より好ましくはピペリジンである。ヘテロサイクリル環は、所望により、１ないし４回、Ｃ１−４アルキル；アリール（例、フェニル）；アリールアルキル（例、ベンジル）（ここに、アリールまたはアリールアルキル基それ自体が、（以下のセクションに記載するように）所望により置換されていてもよい）；Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１（例、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基）；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍC１−４アルキル（ここに、ｍは０、１または２）、ＮＲ１０Ｒ２０（ここに、Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル）で置換されていてもよい。
【００２２】
好ましくは、環がピペリジンである場合、該環は４位でイミダゾールに結合し、置換基は直接的に利用可能な窒素上にある。即ち、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンである。環がアルキル基により置換されており、該環が４位で結合している場合、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジンのように２または６位あるいは両方で置換されているのが好ましい。同様に、環がピロールである場合、該環は３位でイミダゾールに結合し、置換基は直接的に利用可能な窒素上にある。
【００２３】
Ｒ２が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基である場合、環は好ましくはモルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である。好ましくは、このアルキル基の炭素数は、１〜４、より好ましくは３または４、最も好ましくはプロピル基にあるように３である。好ましいヘテロサイクリルアルキル基は、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロピル、およびピペリジニルプロピル基を包含するが、これに限定されない。本明細書中のヘテロサイクリック環はまた、所望により、ヘテロサイクリルの直接結合について前記したと同様の方法にて置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ２が所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、または所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキルである場合、該シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ５ないしＣ６環であり、この環は、所望により、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；メトキシまたはエトキシなどのＣ１−１０アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ(Ｏ)ｍアルキル（ここに、ｍは０、１または２である）；アミノ、モノおよびジ置換アミノ（例、ＮＲ７Ｒ１７基にあるようなアミノ）；またはＲ７Ｒ１７がそれらが結合している窒素と一緒になって環化され、所望により、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるもう１個別のヘテロ原子を有する５ないし７員環を形成したもの；Ｃ１−１０アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）；ハロ置換アルキル（例、ＣＦ３）；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１（例、遊離酸またはメチルエステル誘導体）；所望により置換されていてもよいアリール（例、フェニル）；所望により置換されていてもよいアリールアルキル（例、ベンジルまたはフェネチル）；さらにこれらのアリール基がハロゲンにより１ないし２回置換されているもの；ヒドロキシ；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；アミノ、モノおよびジ置換アミノ（例、ＮＲ７Ｒ１７基にあるようなアミノ）；アルキルまたはハロ置換アルキルにより、独立して１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ２が(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４である場合、Ｒ１３およびＲ１４は式（Ｉ）において定義したとおりであり、すなわち、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成する。ある場合には、また適当なＲ２可変基である、前記したヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基と同じ基を形成しうることがわかる。好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、好ましくはメチル、またはベンジルである。ｎは、好ましくは、１〜４、より好ましくは３または４、最も好ましくは、プロピル基にあるように３である。好ましい基は、アミノプロピル、(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル、(Ｎ−フェニルメチル)アミノ−１−プロピルまたはジエチルアミノプロピルを包含するが、これに限定されない。
【００２６】
Ｒ２が(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ１１基である場合、Ｒ１１は、適当には、水素、Ｃ１−４アルキル、特にメチルである。ｎは好ましくは１〜４、より好ましくは、エチルまたはプロピルにあるように２または３である。好ましい基は、カルボキシメチル−１−ブチル、カルボキシ−１−プロピルまたは２−アセトキシエチルを包含するが、これに限定されない。
【００２７】
Ｒ２が(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１８基である場合、ｍは０、１または２であり、Ｒ１８は、好ましくは、アリール、特にフェニル、またはＣ１−１０アルキル、特にメチルである。ｎは、好ましくは、１〜４、より好ましくは、エチルまたはプロピル基にあるように２または３である。
【００２８】
Ｒ２が(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ１３基である場合、Ｒ１１は、適当には、水素、アリール、特にフェニル、またはＣ１−１０アルキル、特にメチルまたはエチルである。ｎは、好ましくは、１〜４、より好ましくは、エチルまたはプロピル基にあるように２または３である。
【００２９】
Ｒ２が(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８基である場合、Ｒ１８は、適当には、アルキル、特にメチルである。ｎは、好ましくは、１〜４、より好ましくは、エチルまたはプロピルにおけるように２または３である。
【００３０】
Ｒ２が所望により置換されていてもよいアリールである場合、このアリールは好ましくはフェニルである。アリール環は、所望により、１回またはそれ以上、好ましくは、１または２回、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、特にフッ素または塩素、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ１１、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ１０Ｒ２０、特にアミノあるいはモノまたはジアルキルアミノ−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ２５（ここに、ｍは０、１または２）；−ＳＨ−、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ３（例、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−１０アルキル））；−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍＲ８（例、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−１０アルキル））（ｔは０または１ないし４の整数）より独立して選択される置換基により置換されていてもよい。好ましくは、フェニルは３または４位で−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ１８により置換され、Ｒ１８はＣ１−１０アルキル、特にメチルであるのが好ましい。
【００３１】
Ｒ２が所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である場合、環は所望により１回またはそれ以上、好ましくは、１または２回、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、特にフッ素または塩素、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ１１、−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ１０Ｒ２０、特にアミノあるいはモノまたはジアルキルアミノ−(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ１８（ここに、ｍは０、１または２）；−ＳＨ−、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ３（例、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−１０アルキル））；−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)ｍＲ８（例、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−１０アルキル））；ｔは０または１〜４の整数から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
Ｒ２が(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ１１、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ１３Ｒ１４基、あるいは同様に置換された基である場合、ｎは好ましくは少なくとも２であれば、安定した化合物を合成できることが当業者であれば容易に理解できるであろう。
【００３３】
好ましくは、Ｒ２はＣ１−４アルキル（分枝および非分枝）、特にメチル、メチルチオプロピル、メチルスルフィニルプロピル、アミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノプロピル基、ジエチルアミノプロピル、シクロプロピルメチル、モルホリニルブチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルエチル、ピペリジンまたは置換ピペリジンである。  
【００３４】
さらに好ましくは、Ｒ２はメチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、メチルチオプロピルまたはメチルスルフィニルプロピル、モルホリノプロピル、モルホリニルブチル、ハロゲン置換のフェニル、チオアルキルまたはスルフィニルアルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル基；ピペリジニル、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、または１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンである。
【００３５】
本明細書中、置換基としてアルケニルまたはアルキニル基がある場合はいつでも、不飽和結合、すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合は、例えば、ＯＲ３またはＲ２基における、窒素、酸素または硫黄部に直接結合していないことが好ましい。
本明細書中、「所望により置換されていてもよい」とは、特記しない限り、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ（例、メトキシまたはエトキシ）；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル（ここに、ｍは０、１または２）（例、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル）；アミノ、モノおよびジ置換アミノ（例、ＮＲ７Ｒ１７基にあるようなアミノ）；またはＲ７Ｒ１７が結合する窒素と一緒になって環化し、所望により、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるもう一つ別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成するもの；Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等、またはシクロプロピルメチル）；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル（例、ＣＦ３）；所望により置換されていてもよいアリール（例、フェニル）、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル（例、ベンジルまたはフェネチル）（ここに、これらのアリール基はまた、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル；アミノ、モノおよびジ置換アミノ（例、ＮＲ７Ｒ１７基にあるようなアミノ）；アルキルまたはＣＦ３により１または２回置換されていてもよい）のような置換基で置換されることを意味する。
【００３６】
式（Ｉ）の好ましい下位群の化合物は、Ｒ１が４−ピリジル、２−アルキル−４−ピリジル、４−キノリル、４−ピリミジニル、または２−アミノ−４−ピリミジニル；Ｒ２がモルホリニルプロピル、アミノプロピル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジン、またはＮ−メチル−４−ピペリジン；およびＲ４はフェニルまたはフッ素、塩素、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドにより１または２回置換されたフェニルである化合物である。
【００３７】
適当な医薬上許容される塩は当該分野における当業者に周知であり、無機および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はまた、例えば、置換基がカルボキシ基からなる場合、医薬上許容されるカチオンで形成されていてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当該分野における当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第四級アンモニウムカチオンを包含する。
【００３８】
本明細書にて用いる場合、以下の用語は、次のとおりである：
・「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、ハロゲン：塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を包含する。
・「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、共に、炭素鎖を限定しない限り、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基をいい、メチル、エチル、ｎ-プロピル、iso-プロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
・「シクロアルキル」なる語は、本明細書中、好ましくは、炭素数３〜８の環状基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を意味するのに用いるが、これらに限定されるものではない。
・「シクロアルケニル」なる語は、本明細書中、好ましくは、炭素数５〜８の環状基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を意味するのに用いるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
・「アルケニル」なる語は、本明細書中いずれの場合であっても、炭素鎖を限定しない限り、炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルを意味するが、これらに限定されるものではない。
・「アリール」は、例えば、フェニルおよびナフチルを意味する。
【００４１】
・「ヘテロアリール」（それ単独で、または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のような組み合わせにおける）は、例えば、１またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香族環系をいい、限定されるものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールを包含する。
【００４２】
・「ヘテロサイクリック」（それ単独で、または「ヘテロサイクリルアルキル」のような組み合わせにおける）は、例えば、１またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１またはそれ以上ヘテロ原子を含有する飽和または一部不飽和の４〜１０員環系をいい、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンを包含する。
【００４３】
・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」は、本明細書中、特に限定しない限り、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記のＣ１−４アルキルを意味するのに用いる。
・「スルフィニル」は、例えば、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)を意味し、「チオ」なる語はスルフィドをいい、「スルホニル」なる語は完全に酸化されたＳ(Ｏ)２基をいう。
【００４４】
・「アロイル」は、例えば、Ｃ(Ｏ)Ａrをいい、ここに、Ａrはフェニル、ナフチルまたは前記したアリールアルキル誘導体を意味し、かかる基は、限定されるものではないが、ベンジルおよびフェネチルを包含する。
・「アルカノイル」は、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキル（ここに、アルキルは前記と同意義である）を意味する。
【００４５】
本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ体および光学活性形態にて存在してもよい。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。
【００４６】
式（Ｉ）の代表的化合物は、以下のとおりである：
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−(３−アジドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−(３−アミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−(３−メチルスルホンアミドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(Ｎ−フェニルメチル)アミノプロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−メチル)アミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−(３−ジエチルアミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(１−ピペリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
【００４７】
１−[３−(メチルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[２−(４−モルホリニル)エチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル)−４−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル)−４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
【００４８】
１−[２−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[２−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−シクロプロピルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−tert−ブチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−(２,２−ジエトキシエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−ホルミルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−ヒドロキシイミニルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
【００４９】
１−シアノメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルピリド−４−イル)イミダゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(２−クロロピリジン−４−イル)イミダゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(２−アミノ−４−ピリジニル)イミダゾール；
１−(４−カルボキシメチル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−(４−カルボキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−(３−カルボキシメチル)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−(３−カルボキシ)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール；
【００５０】
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)イミダゾール；
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２−プロピル)イミダゾール；
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(シクロプロピルメチル)イミダゾール；
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−カルボキシエチル−４−ピペリジニル)イミダゾール；
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ピペリジニル)イミダゾール；
１−メチル−４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−メチル−４−[３-(クロロフェニル)]−５−[４−ピリジニル]イミダゾール;
１−メチル−４−(３-メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール;
１−メチル−４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
（＋／−)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(メチルスルフィニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
【００５１】
４−(４−フルオロフェニル)−１−[(３−メチルスルホニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
１−(３−フェノキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
１−[３−(フェニルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−キノリル)イミダゾール；
（＋／−)−１−(３−フェニルスルフィニルプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
１−(３−エトキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
１−(３−フェニルスルホニルプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−クロロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール；
４−[４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(ピリミド−２−オン−４−イル)イミダゾール；
【００５２】
４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)−４−ピリミジニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルフィニル)−４−ピリミジニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール；
（Ｅ)−１−(１−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
１−(２−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
５−[(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール；
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール；
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール；
１−(シクロプロピルメチル)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
１−(シクロプロピルメチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
１−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルピリド−４−イル)イミダゾール；
【００５３】
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−(３,５−ビストリフルオロメチルフェニル)イミダゾール；
５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２−カルボキシ−２,２−ジメチルエチル)イミダゾール；
１−(１−ホルミル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール；
５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチル−４−ピペリジニル)イミダゾール；
１−(２,２−ジメチル−３−モルホリン−４−イル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(２−アセトキシエチル)イミダゾール；
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−ベンジルピロリン−３−イル)イミダゾール；
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イミダゾール。
【００５４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
５−[４−(２−アミノ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(４−Ｎ−モルホリノ−１−プロピル)イミダゾール；
５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−ベンジル−４−ピペリジニル)イミダゾール；
５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ピペリジニル)イミダゾール；
５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチル−４−ピペリジニル)イミダゾールを包含する。
【００５５】
本発明の別の態様は、化合物、すなわち、４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾールに関する。本発明の別の態様は、担体または希釈体と、有効量の４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾールとからなる医薬組成物に関する。本発明のさらに別の態様は、サイトカイン介在病状の治療を必要とする哺乳動物にいて、有効量の４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾールを用いる、該病状の新規治療法に関する。
【００５６】
本明細書中、その用量範囲、処方および製法は、式(Ｉ)の化合物と類似する。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキームＩおよびＶに示す合成操作に従うことにより得ることができる。これらのスキームに示される合成法は、本明細書中に概説する反応と適合するように、反応性を有し、適当に保護されている任意の置換基を用いる種々のＲ１、Ｒ２およびＲ４基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用できる。その場合、その後に脱保護し、一般に開示されている特性の化合物を得る。一旦、イミダゾール核が確立されると、式（Ｉ）の化合物は、当該分野において周知の、官能基を相互変換することについての標準技法を用いて製造される。
【００５７】
例えば：触媒量のシアン化金属と共にまたはなしで、例えば、ＣＨ３ＯＨ中、ＮａＣＮおよびＨＮＲ１３Ｒ１４を加熱することによる、−ＣＯ２ＣＨ３から−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４への変換；例えば、ピリジン中のＣlＣ(Ｏ)Ｒ３を用いた、−ＯＨから−ＯＣ(Ｏ)Ｒ３への変換；アルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸を用いた、−ＮＨＲ１０から−ＮＲ１０−Ｃ(Ｓ)ＮＲ１３Ｒ１４への変換；クロロギ酸アルキルを用いた、−ＮＨＲ６から−ＮＲ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６への変換；イソシアネート（例、ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ１０Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との処理による、−ＮＨＲ１０から−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４への変換；ピリジン中のＣl−Ｃ(Ｏ)Ｒ３との処理による、−ＮＨＲ１０から−ＮＲ１０−Ｃ(Ｏ)Ｒ３への変換；Ｈ３ＮＲ３＋ＯＡc−と共にアルコール中で加熱することによる、−Ｃ(ＮＲ１３Ｒ１４)ＳＲ３から−Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ１３Ｎ１４への変換；不活性溶媒、例えばアセトン中、Ｒ６−Ｉを用いる、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ１３Ｒ１４から−Ｃ(ＮＲ１３Ｒ１４)ＳＲ３への変換；無水アルコール中にて加熱することによる、ＨＮＲ１３Ｒ１４を用いる、−Ｃ(Ｓ)ＮＨ２から−Ｃ(Ｓ)ＮＲ１３Ｒ１４（ただし、Ｒ８またはＲ９は水素以外の基である）への変換、ＮＨ２ＣＮを用いる、−Ｃ(＝ＮＲ１３Ｒ１４)−ＳＲ３から−Ｃ(＝ＮＣＮ)−ＮＲ１３Ｒ１４への変換、別法として、ＥtＯＨ中、ＢrＣＮおよびＮａＯＥtでの処理による、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ１３Ｒ１４からの変換；(Ｒ８Ｓ)２Ｃ＝ＮＣＮでの処理による、−ＮＨＲ１０から−ＮＲ１０−Ｃ(＝ＮＣＮ)ＳＲ８への変換；ピリジン中にて加熱することによる、ＣlＳＯ２Ｒ３での処理による−ＮＨＲ１０から−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ３への変換；ローソン試薬（Lawesson's reagent）［２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］での処理による、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ８から−ＮＲ１０Ｃ(Ｓ)Ｒ３への変換；無水トリフルオロメタンスルホン酸および塩基を用いる、−ＮＨＲ６から−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３への変換；
（ただし、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は式（Ｉ）における記載と同意義である）。
【００５８】
【化２】
2004149541.tif 000003
【００５９】
スキームＩに関して、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより適宜製造し［式中、ｐは０、１または２であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同意義であるか、またはＲ１、Ｒ２およびＲ４基の先駆体であり、Ａrは所望により置換されていてもよいフェニル基である］、その後、要すれば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４先駆体をＲ１、Ｒ２およびＲ４基に変換する。
【００６０】
適当には、Ａrは、所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロにより置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ａrはフェニルまたは４−メチルフェニルである。適当には、該反応を外界温度で、または冷却（例、−５０℃ないし１０℃）しながら、不活性溶媒（例、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジメトキシエタン）中、適当な塩基（例、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはグアニジン塩基（例、１,５,７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−５−エン（ＴＢＤ）の存在下で行う。適当には、ｐは０または２、好ましくは、ｐは０であり、その場合、式（ＩＩ）の中間体は非常に安定しており、長期間貯蔵できる。
【００６１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４基の先駆体は、官能基を相互変換するための標準技法を用いることにより相互変換できる。例えば、Ｒ２がハロ置換のＣ１−１０アルキルである化合物は、適当なアジド塩と反応させることにより、対応するＣ１−１０アルキルＮ３誘導体に変換でき、その後、所望により、対応するＣ１−１０アルキルＮＨ２化合物に還元でき、それを順次、Ｘがハロ（例、クロロ）であるＲ１８Ｓ(Ｏ)２Ｘと反応させ、対応するＣ１−１０アルキルＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１８化合物を得ることができる。
【００６２】
また、Ｒ２がハロ置換Ｃ１−１０アルキルである式（Ｉ）の化合物は、アミン：Ｒ１３Ｒ１４ＮＨと反応させて対応するＣ１−１０アルキルＮＲ１３Ｒ１４化合物を得ることができ、またはＲ１８ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて対応するＣ１−１０アルキルＳＲ１８化合物と得ることができる。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、前記した式（ＩＩ）の化合物（ただし、ＡrＳ(Ｏ)ｐがトシルである場合、Ｒ４は非置換フェニル以外の基である）を提供する。
【００６４】
スキームＩにおける式（ＩＩ）の化合物は、ヴァン・ロイセン（Van Leusen）ら、ＪＯＣ、４２、１１５３（１９７７）の方法により製造してもよい。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ａr、Ｒ４およびｐは本明細書にて定義したとおりである）の化合物を脱水することにより製造してもよい。
適当な脱水剤は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下にある、オキシ塩化リン、塩化オキサリルまたは塩化トシルを包含する。
【００６５】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）（式中、Ｒ４は本明細書にて定義したとおりである）の化合物を、ＡrＳ(Ｏ)ｐＨおよびホルムアミドと、脱水条件下、外界温度または高温（例、３０℃ないし１５０℃）で、都合よくは還流温度で、所望により酸触媒の存在下にて反応させることにより製造してもよい。また、酸触媒の代わりに塩化トリメチルシリルを用いることができる。酸触媒は、例えば、樟脳−１０−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸を包含する。
【００６６】
ｐが２である式（ＩＩ）の化合物はまた、強塩基の存在下、式（ＶＩ）：Ｒ４ＣＨ２ＮＣの化合物を、式（ＶＩＩ）：ＡrＳＯ２Ｌ１（式中、Ｒ４およびＡrは本明細書にて定義したとおりであり、Ｌ１はハロのような離脱基（例、フルオロ）である）の化合物と反応させることにより製造してもよい。
適当な強塩基は、アルカリリチウム（例、ブチルリチウム）またはリチウムジイソプロピルアミドを包含する。
【００６７】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：Ｒ４ＣＨ２ＮＨ２の化合物を、アルキルホルメート（例、ギ酸エチル）と反応させて中間体のアミドを得、適当な塩基（例、トリエチルアミン）の存在下、脱水剤（例、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化トシル）と反応させることにより所望のイソニトリルに変換することにより製造してもよい。
【００６８】
また、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、相間移動触媒の下、水性ジクロロメタン中、クロロホルムおよび水酸化ナトリウムと反応させることにより式（ＶＩ）の化合物に変換してもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、式：Ｒ１ＣＨＯの化合物を、第一級アミン：Ｒ２ＮＨ２と反応させることにより製造できる。
式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物は知られているか、または官能基相互変換の標準的方法を用いて、対応するアルコール、オキシムまたはアミドから製造できる。
【００６９】
さらに別の方法において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【化３】
2004149541.tif 000004
［式中、Ｔ１は水素であり、Ｔ４はＲ４であるか、またはＴ１はＲ１であり、Ｔ４はＲ４である（ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同意義である）］
で示される化合物の適当な誘導体を：（ｉ）Ｔ１が水素である場合、環カップリング条件下、ヘテロアリール環Ｒ１Ｈの適当な誘導体とカップリングさせ、ヘテロアリール環Ｒ１をイミダゾール核に５位でカップリングさせるか；（ｉｉ）Ｔ４が水素である場合、環カップリング条件下、アリール環Ｒ４Ｈの適当な誘導体とカップリングさせ、アリール環Ｒ４をイミダゾール核に４位でカップリングさせることにより製造してもよい。
【００７０】
このようなアリール／ヘテロアリールカップリング反応は当該分野における当業者に周知である。一般に、一成分のアニオンの有機金属合成等価物を別成分の反応性誘導体と、適当な触媒の存在下で結合させる。アニオン等価物は、式（ＩＸ）のイミダゾール（この場合、アリール／ヘテロアリール化合物により反応性誘導体が得られる）、あるいはアリール／ヘテロアリール化合物（この場合、イミダゾールにより反応性誘導体が得られる）から形成される。したがって、式（ＩＸ）の化合物の適当な誘導体またはアリール／ヘテロアリール環は、有機マグネシウム、有機亜鉛、有機錫などの有機金属誘導体およびボロン酸誘導体を包含し、適当な反応性誘導体は、ブロモ、ヨード、フルオロスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート誘導体を包含する。適当な方法は、ＷＯ９１／１９４９７号に記載されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。
【００７１】
式（ＩＸ）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、環カップリング触媒（例、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒）の存在下、クマダ（Kumada）らの方法［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters)、２２、５３１９（１９８１）］に従って、ヘテロアリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまたはトリフレート誘導体と反応させる。適当なかかる触媒は、所望により塩化リチウムおよび塩基（例、トリエチルアミン）の存在下にある、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびＰdＣl２［１,４−ビス−(ジフェニルホスフィノ)ブタン］を包含する。加えて、ニッケル（ＩＩ）触媒、例えばＮi（ＩＩ）Ｃl２（１,２−ビフェニルホスフィノ）エタンをプリジェン（Pridgen）の方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem）、１９８２、４７、４３１９）に従って、アリール環のカップリングに用いてもよい。適当な反応溶媒は、ヘキサメチルホスホルアミドを包含する。ヘテロアリール環が４−ピリジルである場合、適当な誘導体は、４−ブロモ−および４−ヨード−ピリジンおよび４−ヒドロキシピリジンのフルオロスルホネートおよびトリフレートエステルを包含する。同様に、アリール環がフェニルである場合の適当な誘導体は、ブロモ、フルオロスルホネート、トリフレートを、好ましくはヨード−誘導体を包含する。適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体は、式（ＩＸ）の化合物またはそのブロモ誘導体をアルキルリチウム化合物で処理して、各々、脱プロトン化または金属交換反応により対応するリチウム試薬を得る。ついで、このリチウム中間体を過剰のハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛で処理して、対応する有機金属試薬を得てもよい。
【００７２】
式（ＸＩ）の化合物のトリアルキルスズ誘導体を、好ましくは１０％のヘキサメチルホスホルアミドを含有する不活性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、適当なカップリング触媒（例えば、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム（０）触媒）の存在下、スティル（Stille）により、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Amer.Chem.Soc.）、１９８７、１０９、５４７８）、米国特許第４７１９２８１号および第５００２９４２号に記載の方法によって、あるいは、所望によりトリエチルアミンなどの塩基を添加してもよい塩化リチウムの存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、パラジウム（ＩＩ）触媒を用いることによって、アリールまたはヘテロアリール環化合物のブロミド、フルオロスルホネート、トリフレート、または好ましくは、ヨージド誘導体で処理してもよい。トリアルキルスズ誘導体は対応する式（ＩＸ）の化合物は、都合よくは、テトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒中、ｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどのリチオ化剤を用いて金属化するか、または対応する式（ＩＸ）の化合物のブロモ誘導体を、アルキルリチウムで処理し、その各々の場合、つづいてトリアルキルスズハライドで処理することにより得られる。別法として、式（ＩＸ）の化合物のブロモ誘導体をテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下、前記と類似の条件下で適当なヘテロアリールまたはアリールトリアルキルスズ化合物と反応させてもよい。
【００７３】
ボロン酸誘導体もまた有用である。したがって、式（ＩＸ）の化合物の適当な誘導体、例えばブロモ、ヨード、トリフレートまたはフルオロスルホネート誘導体を、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはＰdＣl２［１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン］などのパラジウム触媒の存在下、還流条件下で、ジメトキシエタンなどの溶媒中、ヘテロアリールまたはアリールボロン酸と反応させる（フィッシャーおよびハビニガ（FischerおよびHaviniga）、レク・トラブ・シム・ペイ・バス（Rec.Trav.Chim.Pays Bas）、８４、４３９、１９６５；スニエクス・ブイ（Snieckus,V.）、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、２９、２１３５、１９８８およびテラシミア・エム（Terashima,M.）、ケム・ファーム・ブル（Chem.Pharm.Bull.）、１１、４７５５、１９８５）参照）。非水性条件、例えば約１００℃の温度で、Ｐd（ＩＩ）触媒の存在下でＤＭＦなどの溶媒も用いられる（トンプソン・ダブリュー・ジェイ（Thompson W J）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J Org Chem）、４９，５２３７，１９８４）参照）。適当なボロン酸誘導体は、マグネシウムまたはリチウム誘導体を、標準方法にしたがって、トリエチル、トリイソプロピルまたはトリブチルボレートなどのトリアルキルボレートエステル誘導体で処理することにより調製してもよい。
【００７４】
このようなカップリング反応において、式（ＩＸ）の化合物に存在する官能基に関して注意すべきであることは容易に理解される。したがって、一般に、アミノおよび硫黄置換基は、非酸化または保護されていなければならない。
【００７５】
式（ＩＸ）の化合物はイミダゾールであり、本明細書において式（Ｉ）の化合物の調製に関して既に記載されているいずれかの方法により得られる。特に、α−ハロ−ケトンまたは他の適当に活性化されたケトンＲ４ＣＯＣＨ２Ｈａl（Ｔ１が水素である式（ＩＸ）の化合物に関して）またはＲ１ＣＯＣＨ２Ｈａl（Ｔ４が水素である式（ＩＸ）の化合物に関して）を、式：Ｒ２ＮＨ−Ｃ＝ＮＨ（式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義）のアミジンまたはその塩と、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えばクロロホルムなどの不活性溶媒中、いくらか高温で、必要ならば、塩基などの適当な縮合剤の存在下で反応させる。適当なａ−ハロ−ケトンの調製はＷＯ９１／１９４９７に記載されている。適当な反応性エステルは、強有機酸（例、低級アルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えば、メタンまたはｐ−トルエンスルホン酸）のエステルを包含する。アミジンは、塩として、適当には塩酸塩として用いるのが好ましく、反応性エステルがクロロホルムのような有機溶媒中にあり、該塩が水相中にある２相系を用い、その中に２モル量の水性塩基の溶液がゆっくりと加え、激しく撹拌することにより、系内で遊離アミジンに変換される。適当なアミジンは、例えば、ガリジパチ・アール（Garigipati R.）、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、１９０、３１、１９８９の標準技法により得ることができる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物はまた、米国特許第４８０３２７９号、米国特許第４７１９２１８号および米国特許第５００２９４２号に開示されている方法にしたがって、Ｔ１が水素である式（ＩＸ）の化合物をＮ−アシルヘテロアリール塩と反応させて、ヘテロアリール環がイミダゾール核に結合し、その１,４−ジヒドロ誘導体として存在する中間体を得、ついでこの中間体を酸化的脱アシル化条件に付すことからなる方法により調製してもよい（スキームＩＩ）。ヘテロアリール塩、例えばピリジニウム塩を予め形成させるか、またはより好ましくは系内で置換カルボニルハライド（例、アルハライド、アロイルハライド、アリールアルキルハロホルメートエステル、または好ましくは、アルキルハロホルメートエステル、例えばアセチルブロミド、ベンゾイルクロリド、ベンジルクロロホルメート、または好ましくはエチルクロロホルメート）を、式（ＩＸ）の化合物のヘテロアリール化合物Ｒ１Ｈまたは不活性溶媒（例、塩化メチレン；予めヘテロアリール化合物を添加しておいたもの）中溶液に添加することにより調製する。適当な脱アシル化および酸化条件は、米国特許第４８０３２７９号、第４７１９２１８号および第５００２９４２号に記載されており、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。適当な酸化系は、還流条件下、不活性溶媒または溶媒混合物（例、デカリン、デカリンとジグライム、ｐ−シメン、キシレンまたはメシチレン中の硫黄、または好ましくは、乾燥空気または酸素を含むｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシドを包含する。
【００７７】
【化４】
2004149541.tif 000005
【００７８】
以下のスキームＩＩＩに示される、さらに別のプロセスにおいて、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を、加熱または環化剤（例、オキシ塩化リンまたは五塩化リン）を用いて処理することにより製造してもよい（エンゲルおよびステグリッヒ（EngelおよびSteglich）、リービッグス・アン・ケム（Liebigs Ann Chem）、１９７８、１９１６）およびストルチブニー（Strzybny）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J Org Chem）、１９６３、２８，３３８１）参照のこと）。式（Ｘ）の化合物は、例えば、対応するａ−ケト−アミンを、活性化ホルメート誘導体（例、対応する無水物）で、標準的アシル化条件下、アシル化し、つづいてＲ２ＮＨ２でイミンを形成させることにより得ることができる。アミノケトンは、オキシム化および還元操作により親ケトンより誘導してもよく、必須のケトンは、酢酸アリール（ヘテロアリール）エステルをＲ１ＣＯＸ成分と縮合させることで得られるベーターケトエステルを脱カルボキシ化することにより、製造してもよい。
【００７９】
【化５】
2004149541.tif 000006
【００８０】
以下に示すスキームＩＶにおいて、２つの異なる経路はいずれも、式（Ｉ）の化合物を調製するのにケトン（式ＸＩ）を用いる。ヘテロサイクリックケトン（ＸＩ）は、４−メチルキノリン（アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムでの処理により調製）のようなアルキルヘテロサイクリルのアニオンを、Ｎ−アルキル−Ｏ−アルコキシベンズアミド、エステル、または同じ酸化状態の他の適宜活性化された誘導体に加えることにより調製する。また、アニオンを、ベンズアルデヒドと縮合してアルコールを得、ついでそれをケトン（ＸＩ）に酸化する。
【００８１】
【化６】
2004149541.tif 000007
【００８２】
さらなる方法において、式（Ｉ）のＮ−置換化合物は、式（ＸＩＩ）：
Ｒ１ＣＨ２ＮＲ２ＣＯＨ                     （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である）
で示されるアミドのアニオンを：
（ａ）式（ＸＩＩＩ）：
Ｒ４ＣＮ                                 （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ４は前記と同意義である）
で示されるニトリル、または
（ｂ）過剰の式（ＸＩＶ）：
Ｒ４ＣＯＨａl                             （ＸＩＶ）
（式中、Ｒ４は前記と同意義であり、Ｈａlはハロゲンを意味する）
で示されるハロゲン化アシル、例えば塩化アシル、または対応する無水物と反応させることにより、ビス−アシル化中間体を得、ついでこれを酢酸アンモニウムなどのアンモニア源で処理する。
【００８３】
【化７】
2004149541.tif 000008
【００８４】
この方法の１の変形を上記のスキームＶに示す。第一級アミン（Ｒ２ＮＨ２）を、式：Ｒ１ＣＨ２Ｘのハロメチルヘテロサイクリルと反応させて第二級アミンを得、ついで該アミンを標準技法によりアミドに変換する。また、アミドを、スキームＶに示すように、ホルムアミドをＲ１ＣＨ２Ｘでアルキル化することにより製造してもよい。このアミドを強アミド塩基（例、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミド）で脱保護し、つづいて過剰量のアロイルクロリドを加えてビスアシル化した化合物を得、ついで該化合物を、酢酸アンモニウム含有の酢酸中にて加熱することにより、式（Ｉ）のイミダゾール化合物に閉鎖する。また、アミドのアニオンを置換アリルニトリルと反応させ、式（Ｉ）のイミダゾールを直接的に生成してもよい。
【００８５】
ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素に関して用いる適当な保護基は当該分野において周知であり、多くの文献、例えば、「有機合成における保護基」（Protecting Groups in Organic Synthesis）、グリーン・ティー・ダブリュ（Greene T W）、ウィリー・インターサイエンス（Wiley-Interscience）、ニューヨーク（New York）、１９８１）に記載されている。ヒドロキシル保護基の適当な例は、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えば種々の結合によりアルキル鎖に結合したメチル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎを包含する。イミダゾール窒素保護基の適当な例は、テトラヒドロピラニルを包含する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、公知方法にて、例えば、適当な溶媒の存在下、適量の酸で処理することにより得ることができる。
実施例中、すべての温度は摂氏（℃）である。質量分析は、特記しない限り、高速原子衝撃法を用い、ＶＧ Ｚａｂ質量スペクトロメーターで行った。１Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）分析は、２５０ＭＨzで、Ｂruker ＡＭ２５０またはＡｍスペクトロメーターを用いて記録した。多重度は：Ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、およびｂｒはブロードシグナルを示す。飽和は飽和溶液を示し、当量は主反応体に対する試薬のモル当量の割合を示す。
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍerck Ｓilica gel ６０（２３０〜４００メッシュ）で操作する。
【００８７】
合成例
本発明を以下の実施例において説明するが、それは単に例示にすぎず、本発明の範囲を何ら制限するものではない。特に記載しない限り、温度はすべて摂氏であり、溶媒はすべて入手しうる最高の純度であり、反応はすべて、アルゴン雰囲気の無水条件下で行う。
【００８８】
実施例１
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ４−フルオロフェニル−トリルチオメチルホルムアミド
ｐ−フルオロベンズアルデヒド（１３.１ｍＬ、１２２ミリモル）、チオクレゾール（１６.６４ｇ、１２２ミリモル）、ホルムアミド（１５.０ｍＬ、４５５ミリモル）およびトルエン（３００ｍＬ）の溶液を合し、Ｈ２Ｏを共沸蒸留で除去するのにトルエン還流温度で１８時間加熱した。冷却反応物をＥtＯＡc（５００ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３×１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣl（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣を石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥し、白色固体として標記化合物（２８.５０ｇ）を得た（８５％）。融点＝１１９−１２０℃。
【００８９】
ｂ）  ４−フルオロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド
ＣＨ２Ｃl２（３００ｍＬ）中の実施例１(ａ)の化合物（２５ｇ、９１ミリモル）を−３０℃に冷却し、機械撹拌して温度を−３０℃以下に維持しながらＰＯＣl３（１１ｍＬ、１１０ミリモル）を滴下し、つづいてＥt３Ｎ（４５ｍＬ、３２０ミリモル）を滴下した。−３０℃で３０分間、そして５℃で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃl２（３００ｍＬ）で希釈し、５％水性Ｎａ２ＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、５００ｍＬに濃縮した。この溶液を大焼結式ガラス漏斗のシリカのシリンダー（１２×１６ｃｍ）を介してＣＨ２Ｃl２で濾過し、明褐色ワックス状固体として純粋なイソニトリル（１２.５ｇ、５３％）を得た。
ＩＲ（ＣＨ２Ｃl２）２１３０ｃｍ−１。
【００９０】
ｃ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド［４−モルホリニルプロプ−３−イル]イミン
ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（２１.４ｇ、２０ミリモル）、４−(３−アミノプロピル)モルホリン（２.８８ｇ、２０ミリモル）、トルエン（５０ｍＬ）およびＭgＳＯ４（２ｇ）を合し、アルゴン下で１８時間撹拌した。該ＭgＳＯ４を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃl２より再び濃縮し、１Ｈ ＮＭＲによれば、アルデヒドを５％未満で含有する黄色油として標記化合物（４.５２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：ｄ 8.69（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、8.28（ｓ,1Ｈ）、7.58（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、3.84（ｍ,6Ｈ）、2.44（ｍ,6Ｈ）、1.91（ｍ,2Ｈ)。
【００９１】
ｄ）  １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
実施例１(ｂ)の化合物（１.４１ｇ、５.５ミリモル）、実施例１(ｃ)の化合物（１.１７ｇ、５.０ミリモル）およびＣＨ２Ｃl２（１０ｍＬ）を５℃に冷却した。１.５.７−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−５−エン（以下、ＴＢＤという）（０.７１ｇ、５.０ミリモル）を加え、その反応物を５℃で１６時間保持し、
ＥtＯＡc（８０ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄した。該ＥtＯＡcを１Ｎ ＨＣl（３×１５ｍＬ）で抽出し、酸相をＥtＯＡc（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＥtＯＡc（２５ｍＬ）で層状とし、pＨ８.０までＫ２ＣＯ３固体を、ついでｐＨ１０まで１０％ＮａＯＨを添加して塩基性にした。相を分離し、水相をさらにＥtＯＡc（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濃縮し、残渣をアセトン／ヘキサンから結晶化させ、標記化合物（０.９４ｇ、５１％）を得た。融点＝１４９−１５０℃。
【００９２】
実施例２
１−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（３−クロロプロピル)イミン
３−クロロプロピルアミンＨＣl（１５.１ｇ、０.１２０モル）およびＨ２Ｏ
（１００ｍＬ）に、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（９.５５ｍＬ、０.１００モル）を、ついでＫ２ＣＯ３（８.２８ｇ、０.０６０モル）を、さらに
ＣＨ２Ｃl２（１００ｍＬ）を加え、その混合物を４０分間撹拌した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃl２（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して１７.１ｇ（９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：ｄ 8.69（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、8.32（ｓ,1Ｈ）、8.28（ｓ,1Ｈ）、7.58（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、3.71
（ｍ,2Ｈ）、3.63（ｔ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、2.24（ｔ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲは９％のアルデヒドの存在を示した。
【００９３】
ｂ）  １−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
実施例１(ｂ)の化合物（６.８５ｇ、２６.６ミリモル）、実施例２(ａ)の化合物（６.３２ｇ、３４.６ミリモル）、ＣＨ２Ｃl２（７０ｍＬ）およびＴＢＤ（４.０７ｇ、２８.４ミリモル）を実施例１(ｄ）の操作に従って反応させ、３.１９ｇ（３８％）を得た。融点＝１３９−１４０℃。
【００９４】
実施例３
１−(３−アジドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
実施例２(ｂ)の化合物（２５０ｍｇ、０.７９ミリモル）およびＤＭＦ
（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＮ３（２５６ｍｇ、３.９５ミリモル）およびＮａＩ（１２ｍｇ、０.０８ミリモル）を加え、ｔｌｃ分析（ＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ（１９：１））に基づき反応が完了するまで、該混合物を９０℃に加熱した。冷却反応物を５％水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）に加え、ＥtＯＡc（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した抽出液をＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃl２中０〜１％ＭeＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー（２.２×１０ｃｍカラム）に付し、白色固体として標記化合物（２５４ｍｇ、１００％）を得た。融点＝６４−６５℃。
【００９５】
実施例４
１−(３−アミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
前記の実施例３に記載した化合物（２５４ｍｇ、０.７９ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ中１Ｎ ＬiＡlＨ４（１.２ｍＬ、１.２ミリモル）の０℃溶液に滴下し、０℃で１５分間撹拌し、ＥtＯＡc（４ｍＬ）を慎重に加え、混合物を氷冷１０％ＮａＯＨ（１５ｍＬ）に加え、生成物をＥtＯＡc（４×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濃縮してワックス状固体（１７５ｍｇ、７５％）にした。融点＝８１〜８２℃。
【００９６】
実施例５
１−(３−メチルスルホンアミドプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ＣＨ２Ｃl２（０.５ｍＬ）中の前記の実施例４に記載の化合物（７９ｍｇ、０.２６ミリモル）に、Ｅt３Ｎ（７２μＬ、０.５２ミリモル）を加え、ついで塩化メタンスルホニル（２５μＬ、０.３１ミリモル）を加えた。反応物は短時間にＣＨ２Ｃl２還流温度まで発熱した。ｔｌｃ（ＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ（１９：１））によれば、反応は１分以内に完了し、それを１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥtＯＡc（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣl（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、ＣＨ２Ｃl２中０〜８％ＭeＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１×１０ｃｍシリカ）に付し、６３ｍｇ（６５％）を得た。融点＝１８６〜１８７℃。
【００９７】
実施例６
１−[３−(Ｎ−フェニルメチル)アミノプロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
求核剤としてベンジルアミンを用いる以外、前記実施例３の操作に従って、粗生成物を熱ヘキサンでトリチュレートして精製し、標記化合物を白色固体（収率３２％）として調製した。融点＝１２５〜１２６℃。
【００９８】
実施例７
１−[３−(Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−メチル)アミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
求核剤としてＮ−ベンジルメチルアミンを用いる以外、前記実施例３の操作に従って、粗生成物を熱ヘキサンでトリチュレートして精製し、標記化合物を白色固体（収率４２％）として調製した。融点＝９０〜９１℃。
【００９９】
実施例８
１−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
求核剤としてピロリジンを用いる以外、前記実施例３の操作に従って、粗生成物を熱ヘキサンでトリチュレートして精製し、標記化合物を白色固体（収率３５％）として調製した。融点＝１０５〜１０７℃。
【０１００】
実施例９
１−(３−ジエチルアミノプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
求核剤としてジエチルアミンを用いる以外、実施例３の操作に従って、ジエチルエーテルで抽出して生成物を単離し、標記化合物を白色固体（収率２１％）として調製した。融点＝９４〜９５℃。
【０１０１】
実施例１０
１−[３−(１−ピペリジニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
求核剤としてピペリジンを用いる以外、実施例３の操作に従って、粗生成物を熱ヘキサンでトリチュレートして精製し、標記化合物を白色固体（収率６３％）として調製した。融点＝１０５〜１０８℃。
【０１０２】
実施例１１
１−[３−(メチルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
求核剤としてナトリウム チオメタンを用い、ヨウ化ナトリウムを省く以外、実施例３の操作に従って、つづいて粗生成物を熱ヘキサンでトリチュレートして精製し、標記化合物を白色固体（収率５０％）として調製した。融点＝８５〜８６℃。
【０１０３】
実施例１２
１−[２−(４−モルホリニル)エチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド−[２−(４−モルホリニル)エチル]イミン
アミンとして４−(２−アミノエチル)モルホリンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、標記化合物を、１Ｈ ＮＭＲに基づきアルデヒドを１０％未満で含有する明黄色油（１００％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：ｄ 8.68（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8.28（ｓ,1Ｈ）、7.58（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、3.82（ｍ,2Ｈ）、3.72（ｍ,4Ｈ）、2.72（ｍ,2Ｈ）、2.55（ｍ,4Ｈ）。
【０１０４】
ｂ）  １−[２−(４−モルホリニル)エチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
イミンとして実施例２０(ａ)の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（２１％）を得た。融点＝１１４〜１１５℃。
【０１０５】
実施例１３
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  Ｎ−[３−メチルチオフェニル−(トリルチオ)メチル]ホルムアミド
アルデヒドとしてｍ−メチルチオベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１
(ａ)の操作に従って、標記化合物を白色固体(73%)として調製した。融点＝１０３〜１０４℃。
【０１０６】
ｂ）  ３−メチルチオフェニル−(トリルチオ)メチルイソシアニド
ホルムアミドとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｂ)の操作に従って、明褐色油として標記化合物（７７％）を調製した。ＩＲ（ＣＨ２Ｃl２）２１２０ｃｃｍ−１。
【０１０７】
ｃ）  １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
イソニトリルとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（３１％）を得た。融点＝１０５〜１０６℃。
【０１０８】
実施例１４
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
実施例１３(ｃ)の化合物（２００ｍｇ、０.４９ミリモル）をＨＯＡc（４ｍＬ）に溶かした。Ｈ２Ｏに溶かしたＫ２Ｓ２Ｏ８（１５１ｍｇ、０.５６ミリモル）を加え、その溶液を１６時間撹拌し、１０％水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）（得られた溶液のpＨは＞１０）中に注ぎ、ＥtＯＡc（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濃縮し、残りの油をアセトン／ヘキサンから結晶化し、白色固体（８７ｍｇ、４２％）を得た。融点＝１１７〜１１８℃。
【０１０９】
実施例１５
１−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル]−４−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド ３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノプロピル)イミン
アミンとして３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン)プロピルアミン（ウエダ・ティー；イシザキ・ケイ（Ueda,T；Ishizaki,K.）；Chem.Pharm.Bull.  １９６７、１５、２２８−２３７）を用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、１Ｈ ＮＭＲに基づき１０％未満のアルデヒドを含有する明黄色油として標記化合物（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：ｄ 8.65（ｄ,Ｊ＝7Ｈz,2Ｈ）、8.21（ｓ,1Ｈ）、7.54（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、7.52（ｍ,5Ｈ）、3.69（ｔ,Ｊ＝
11Ｈz,2Ｈ）、3.48（ｓ,2Ｈ）、2.44（ｔ,Ｊ＝11Ｈz,2Ｈ）、2.18（ｓ,3Ｈ）、
1.91（ｍ,2Ｈ）。
【０１１０】
ｂ）  １−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル]−４−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
イソニトリルとして実施例１３(ｂ)の化合物、およびイミンとして前記工程にて調製した化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体の標記化合物（３６％）を得た。融点＝８７〜８８℃。
【０１１１】
実施例１６
１−[３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル]−４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
スルフィドとして実施例１５(ｂ)の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に従って、白色固体の標記化合物（９７％）を得た。融点＝８４〜８５℃。
【０１１２】
実施例１７
１−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド （４−メチルチオフェニル)イミン
アミンとして４−(メチルチオ)アニリンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、１Ｈ ＮＭＲに基づき検出可能な量のアルデヒドを含まない明黄色油（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：ｄ 8.75（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8.47（ｓ,1Ｈ）、7.74（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、7.30（ｄ,Ｊ＝8Ｈz,2Ｈ）、7.22（ｄ,Ｊ＝8Ｈz,2Ｈ）、2.52（ｓ,3Ｈ）。
【０１１３】
ｂ）  １−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
イミンとして前記工程にて調製した化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（２７％)を得た。融点＝１７２〜１７３℃。
【０１１４】
実施例１８
１−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
スルフィドとして実施例１７(ｂ)の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に従って、白色固体の標記化合物（６７％）を得た。融点＝２０２〜２０３℃。
【０１１５】
実施例１９
１−[３−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド （３−メチルチオフェニル)イミン
アミンとして３−(メチルチオ)アニリンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、１Ｈ ＮＭＲに基づき約２.５％のアルデヒドを含む明黄色油（９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）:ｄ 8.76（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8.44（ｓ,1Ｈ)、7.74（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、7.30（ｄ,Ｊ＝8Ｈz,2Ｈ）、7.34-6.98（ｍ,4Ｈ）、2.52（ｓ,3Ｈ）。
【０１１６】
ｂ）  １−[３−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
イミンとして前記工程にて調製した化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体の標記化合物（４２％）を得た。融点＝１５５〜１５６℃。
【０１１７】
実施例２０
１−[３−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
スルフィドとして実施例１９(ｂ)の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に従って、白色固体の標記化合物（６７％）を得た。融点＝２３３〜２３４℃。
【０１１８】
実施例２１
１−[２−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド （２−メチルチオフェニル)イミン
アミンとして２−(メチルチオ)アニリンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、１Ｈ ＮＭＲに基づき約８％のアルデヒドを有する明黄色油（９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：ｄ 8.75（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8.41（ｓ,1Ｈ）、7.79（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、7.36-7.00（ｍ,4Ｈ）、2.47（ｓ,3Ｈ）。
【０１１９】
ｂ）  １−[２−(メチルチオ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、ＣＨ２Ｃl２中０〜１％ＭeＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、非結晶性白色泡沫体の標記化合物（５３％）を得た。融点＝５９〜６０℃。
【０１２０】
実施例２２
１−[２−(メチルスルフィニル)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
スルフィドとして実施例２１(ｂ)の化合物を用い、ＣＨ２Ｃl２中０〜４％ＭeＯＨでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する以外、実施例１４の操作に従って、非結晶性白色泡沫体として標記化合物（５２％）を得た。融点＝６０〜１６５℃。（この不明確な融点は、おそらく、該化合物の１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルで明瞭に示されている構造異性体の混合物によるものである。）
【０１２１】
実施例２３
１−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
（また、別の製法に関する前記の実施例２参照のこと）
ａ）  ４−フルオロフェニル−トシルメチルホルムアミド
トルエンスルフィン酸ナトリウム塩水和物（１２０ｇ）の水（７５０ｍＬ）中溶液に、濃硫酸（１６ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、有機層および水層を分離し；水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固し、スルフィン酸固体（７１.７９ｇ、０.４６モル）を得た。これをｐ−フルオロベンズアルデヒド（５７.０４ｇ、０.４６モル）およびホルムアミド（６２.１ｇ、１.３８モル）に加え、得られた混合物を、窒素下、６０〜６５℃で１０−ショウノウスルホン酸（２１.３ｇ、０.０９２モル）と一緒に２２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（３３.６ｇ、０.４０モル）の水（４００ｍｌ）中溶液を、粉砕した氷冷固体生成物に加え、３０分間撹拌した。粗生成物を収集し、アセトン（２２０ｍＬ）ついでエーテル（３×２２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、所望の生成物（９１.５ｇ、６４.８％）を得た。
【０１２２】
ｂ）  ４−フルオロフェニル−トシルメチルイソシアニド
−１０℃で撹拌した前記工程の化合物（３.２２ｇ、１０.５ミリモル）のジメトキシエタン（２１ｍｌ）中懸濁液に、オキシ塩化リン（２.３６ｍＬ、２５.３ミリモル）を５分間にわたって滴下した。ついで、トリエチルアミン（７.３５ｍＬ、５２.５ミリモル）を１０分間にわたって滴下し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、油状生成物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出液を蒸発させて黒色油（３.５１ｇ）を得、それをジクロロメタンを用いるグレードＩＩＩ塩基性アルミナ（６０ｇ）で溶出した。合した生成物フラクションを蒸発させ、エーテルを加え、所望の生成物を結晶化させた（１.７３５ｇ、５７％）。
【０１２３】
ｃ）  １−(３−クロロプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
前記工程の化合物（１.１８３ｇ、４.０９ミリモル）および実施例２(ａ)の化合物（１.１２２ｇ、６.１５ミリモル）のジメトキシエタン（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０.６７ｍＬ、４.５１ミリモル）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）中溶液を室温で１０分間にわたって滴下した。該反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、ついで蒸発させて油状物を得、それをグレードＩＩＩ塩基性アルミナ（１００ｇ）より溶出し、所望の生成物（１.０９６ｇ、８５％）を得た。
【０１２４】
実施例２４
１−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ４−(４−モルホリノ)ブチル−１−フタルイミド
４−ブロモブチル−１−フタルイミド（５.０ｇ、１７.７ミリモル）およびモルホリン（２０ｍＬ）を合し、３時間撹拌し、Ｅt２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。その固体をさらにＥt２Ｏで洗浄し、合した濾液を３Ｎ ＨＣl（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した酸性相をＥt２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＥtＯＡcと層を形成させ、発泡が止むまでＫ２ＣＯ３固体を添加することで塩基性とし、ついでそのpＨが＞１０となるまで１０％水性ＮａＯＨを添加した。ＥtＯＡc（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）して濃縮し、まずＣＨ２Ｃl２中０〜４％ＭeＯＨで、ついでＣＨ２Ｃl２中４％ＭeＯＨおよび１％Ｅt３Ｎで生成物を溶出するフラッシュ濾過１Ｌシリカ洗浄に付し、白色固体として標記化合物（５.５２ｇ、５４％）を得た。
【０１２５】
ｂ）  ４−(４−モルホリノ)ブチルアミン
実施例２４(ａ)の化合物（１.０ｇ、３.４７ミリモル）、ヒドラジン・モノ水和物（１９０μＬ、３.８２ミリモル）およびＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）を合し、２３℃で一夜撹拌した。ＣＨ３ＯＨを真空下で除去し、残渣をＥtＯＨから蒸発乾固させた。残渣を２Ｎ ＨＣl（２０ｍＬ）と合し、２時間撹拌し、濾過し、該固体をＨ２Ｏで洗浄した。合した濾液を真空下で濃縮し、ＥtＯＨより再び２回濃縮して白色泡沫体を得、それをＣＨ２Ｃl２／ＣＨ３ＯＨ（３：１）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３と一緒に５分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して褐色油（０.５３５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：3.7-3.2（ｍ,6Ｈ）、2.7-2.2（ｍ,6Ｈ）、1.6-1.3（ｍ,6Ｈ）。
【０１２６】
ｃ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド ［４−(４−モルホリニル)ブチル]イミン
アミンとして実施例２４(ｂ)の化合物を用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、１Ｈ ＮＭＲに基づきアルデヒド３０％を含む明黄色油として標記化合物（１００％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：8.60（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8.19（ｓ,1Ｈ）、7.51（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、3.7-3.2（ｍ,6Ｈ）、2.5-2.2（ｍ,6Ｈ）、1.7-1.4（ｍ,4Ｈ）。
【０１２７】
ｄ）  １−[４−(４−モルホリニル)ブチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
イミンとして実施例２４(ｃ)の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、標記化合物（３８％）を得た。融点＝１０３〜１０４℃。
【０１２８】
実施例２５
１−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド シクロプロピルイミン
１００％過剰量の揮発性シクロプロピルアミンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、標記化合物（１００％）を明黄色油として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：8.65（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、8.40（ｓ,1Ｈ）、7.51（ｄ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、3.07（ｍ,1Ｈ）、1.01（ｍ,4Ｈ）。
【０１２９】
ｂ）  １−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
前記工程の化合物（２０ミリモル）、実施例１(ｂ)の化合物（５.６５ｇ、２２ミリモル）の化合物およびＣＨ２Ｃl２（２０ｍＬ）を０℃に冷却し、ＴＢＤ(２.８４ｇ、２０ミリモル）を加えた。５℃で２時間、２３℃で４８時間撹拌し、３時間還流した。粗反応物を、ＣＨ２Ｃl２中０〜４％ＣＨ３ＯＨで溶出する、シリカ（１Ｌのシリカ）を充填した焼結ガラス漏斗を介してフラッシュ濾過した。ヘキサン／アセトンからの結晶を８３９ｍｇ（１５％）得た。融点＝１２９.０〜１２９.５℃。
【０１３０】
実施例２６
１−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド イソプロピルイミン
アミンとしてイソプロピルアミンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、標記化合物を明黄色油（１００％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：8.67（ｄ,Ｊ＝4.4Ｈz,2Ｈ）、8.27（ｓ,1Ｈ）、7.59（ｄ,Ｊ＝4.43Ｈz,2Ｈ）、3.59（ｍ,1Ｈ）、1.27（ｄ,Ｊ＝6.3Ｈz,６Ｈ）。
【０１３１】
ｂ）  １−イソプロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
前記工程のイミンと置換し、実施例１(ｄ)の操作に従って、粗反応物をシリカ（ＣＨ２Ｃl２中０〜４％ＣＨ３ＯＨ）を介する修飾したフラッシュ濾過の後処理に付して化合物を調製した。ヘキサン／アセトンから２回結晶化し、黄褐色針状晶の標記化合物（３０％）を得た。融点＝１７９.０〜１７９.５℃。
【０１３２】
実施例２７
１−シクロプロピルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド シクロプロピルメチルイミン
アミンとしてシクロプロピルメチルアミンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、標記化合物を明黄色油（１００％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：8.69（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、8.27（ｓ,1Ｈ）、7.61（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、3.55（ｄ,Ｊ＝6.7Ｈz,2Ｈ）、1.15（ｍ,1Ｈ）、0.57（ｍ,2Ｈ）、0.27（ｍ,2Ｈ）。
【０１３３】
ｂ）  １−シクロプロピルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
前記工程のイミンと置換し、実施例１(ｄ)の操作に従って、粗反応物をシリカ（ＣＨ２Ｃl２中０〜４％ＣＨ３ＯＨ）を介する修飾したフラッシュ濾過の後処理に付して化合物を調製した。ヘキサン／アセトンから結晶化し、白色フレーク状物質として標記化合物（６２％）を得た。融点＝１６２.０〜１６２.５℃。
【０１３４】
実施例２８
１−tert−ブチルー４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド tert−ブチルイミン
アミンとしてtert−ブチルアミンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、標記化合物を明黄色油（１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）: 8.67（ｄ,Ｊ＝4.4Ｈz,2Ｈ）、8.22（ｓ,1Ｈ）、7.61（ｄ,Ｊ＝4.4Ｈz,2Ｈ）、1.30（ｓ,9Ｈ）。
【０１３５】
ｂ）  １−tert−ブチルー４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
前記工程のイミンを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、粗反応物をシリカ（ＣＨ２Ｃl２中０〜４％ＣＨ３ＯＨ）を介する修飾したフラッシュ濾過の後処理に付して化合物を調製し、黄褐色粉末として標記化合物（１６％）を得た。融点＝１９９.０〜２００.０℃。
【０１３６】
実施例２９
１−(２,２−ジエトキシエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド ２,２−ジエトキシエチルイミン
アミンとして２,２−ジエトキシエチルアミンを用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、標記化合物を明黄色油（１００％）として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）: 8.69（ｄ,Ｊ＝4.4Ｈz,2Ｈ）、8.28（ｓ,1Ｈ）、7.60（ｄ,Ｊ＝4.4Ｈz,2Ｈ）、4.82（ｔ,Ｊ＝5.1Ｈz,1Ｈ）、3.82（ｄ,Ｊ＝5.1Ｈz,1Ｈ）、3.72（ｍ,2Ｈ）、3.57（ｍ,2Ｈ）、1.21（ｔ,Ｊ＝7.3Ｈz,6Ｈ）。
【０１３７】
ｂ）  １−(２,２−ジエトキシエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
前記工程のイミンを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、粗反応物をシリカ（ＣＨ２Ｃl２中０〜４％ＣＨ３ＯＨ）を介する修飾したフラッシュ濾過の後処理に、つづいてヘキサン中２５〜１００％ＥtＯＡcでシリカを介するフラッシュクロマトグラフィーに付し、得られたガム状物をヘキサンでトリチュレートし、白色粉末として標記化合物（４７％）を得た。融点＝６９.５〜７０.０℃。
【０１３８】
実施例３０
１−ホルミルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
実施例２９(ｂ)の生成物（４００ｍｇ、１.１３ミリモル）、水（１０ｍＬ）、アセトン（１０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を合し、２４時間還流した。大部分のアセトンを真空下で除去し、その残渣を５％水性Ｎａ２ＣＯ３と合し、ＥtＯＡcで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮してアセトンから結晶化し、白色粉末として標記化合物（４７％）を得た。融点＝１１８.５〜１１９.０℃。
【０１３９】
実施例３１
１−ヒドロキシイミニルメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
実施例３０の生成物（３１７ｍｇ、１.１３ミリモル）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（３１７ｍｇ）、ピリジン（３１７μＬ）およびＥtＯＨ（３.８ｍＬ）を合し、３時間還流し、５％水性Ｎａ２ＣＯ３中に注ぎ、ＥtＯＡcで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ＣＨ２Ｃl２中０〜４％ＭeＯＨにてフラッシュ濾過に付し、白色粉末として標記化合物（２６１ｍｇ、７８％）を得た。融点＝１８４.０〜１８５.０℃。
【０１４０】
実施例３２
１−シアノメチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
実施例３１の生成物（２５０ｍｇ、０.８４ミリモル）およびＣuＳＯ４を合し、２時間還流した。冷却した反応物をＣＨ２Ｃl２中０〜４％ＭeＯＨにてフラッシュ濾過に付し、白色粉末の標記化合物１２９ｍｇ（５５％）を得た。融点＝１３２.０〜１３３.０℃。
【０１４１】
実施例３３
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルピリド−４−イル)イミダゾール
ａ）  ４−ホルミル−２−メチルピリジン
４−シアノ−２−メチルピリジンを、文献操作（ヤマナカ・エッチ；アベ・エッチ；サカモト・ティー；ヒデトシ・ヒラヌマ・エッチ；カマタ・エイ（Yamanaka,H.；Abe,H.；Sakamoto,T.；Hidetoshi,Hiranuma,H.；Kamata,A.），Chem.Pharm.Bull.２５（７）、１８２１−１８２６）に従って、２,６−ルチジンより調製した。４−シアノ−２−メチルピリジン（０.３６７ｇ、３.１１ミリモル）およびトルエン（３.５ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ（３.６ｍＬ、３.６ミリモル）をシリンジポンプを介して滴下した（Ｔ＜−６５℃）。反応物を５℃に加温し、５分間撹拌し、−７８℃に再び冷却し、ＣＨ３ＯＨ（３.５ｍＬ）を加え（Ｔ＜−４０℃）、５℃に加温し、５分間撹拌し、ついで２５％水性ロシェル（Rochell）塩を加え、３分間撹拌し、ついで１０％水性Ｈ２ＳＯ４で＜pＨ１.０まで酸性化した。Ｋ２ＣＯ３固体を添加することにより該水溶液を塩基性にし、ＥtＯＡcで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカ（ＣＨ２Ｃl２中２％ＭeＯＨ）を介して濾過し、アルデヒド（２５３ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：10.05（ｓ,1Ｈ）、8.74（ｄ,Ｊ＝7Ｈz,1Ｈ）、7.51（ｓ,1Ｈ）、7.30（ｄ,Ｊ＝7Ｈz,1Ｈ）、2.68（ｓ,3Ｈ）。
【０１４２】
ｂ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド ［３−(４−モルホリニル)プロピル]イミン
前記工程の生成物および４−(３−アミノプロピル)モルホリンを実施例１(ｃ)の操作により反応させ、１Ｈ ＮＭＲに基づきアルデヒドを含まない、黄色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：ｄ 8.57（ｄ,Ｊ＝5.0Ｈz,1Ｈ）、8.25（ｓ,1Ｈ）、7.46（ｓ,1Ｈ）、7.36（ｄ,Ｊ＝5.0Ｈz,1Ｈ）、3.71（ｍ,6Ｈ)、2.60（ｓ,1Ｈ)、2.35（ｍ,6Ｈ）、1.90（ｍ,2Ｈ）。
【０１４３】
ｃ）  １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルピリド−４−イル)イミダゾール
前記工程の化合物、実施例１(ｂ)の化合物を実施例１(ｄ)の操作により反応させ、白色固体として標記化合物［３３(ａ)より５１％］を得た。融点＝１１６〜１１７℃。
【０１４４】
実施例３４
４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(２−クロロピリジン−４−イル)イミダゾール
ａ）  ２−クロロピリジン−４−カルボキシアルデヒド ［３−(４−モルホリニル)プロピル]イミン
２−クロロピリジン−４−カルボキシアルデヒドを、内容を出典明示により本明細書の一部とする、特許文献（WPI Acc.No.88-258820／37）の記載に従って調製した。このアルデヒドを実施例１(ｃ)の操作に従って４−(３−アミノプロピル)モルホリンと反応させ、黄色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：δ 8.45（ｄ,Ｊ＝5.1Ｈz,1Ｈ）、8.24（ｓ,1Ｈ）、7.63（ｓ,1Ｈ)、7.51（ｄ,Ｊ＝5.1Ｈz,1Ｈ）、3.72（ｍ,6Ｈ）、2.44（ｍ,6Ｈ)、1.91（ｍ,2Ｈ）。
【０１４５】
ｂ）  ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(２−クロロ−４−ピリジニル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（９３％）を得た。融点＝９７.０〜９７.５℃。
【０１４６】
実施例３５
４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(２−アミノ−４−ピリジニル)イミダゾール
ａ）  ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(２−ヒドラジニル−４−ピリジニル)イミダゾール
実施例３４(ｂ)の化合物（８７２ｍｇ、２.１８ミリモル）および９８％ヒドラジン水和物（９ｍＬ）を１１５℃（浴温度）に２０時間加熱し、２３℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）と合し、ＥtＯＡc（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した抽出液をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ＣＨ２Ｃl２中０〜８％ＣＨ３ＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記化合物（５４７ｍｇ、６３％）を得た。
【０１４７】
ｂ）  ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(２−アミノ−４−ピリジニル)イミダゾール
前記工程の化合物（１００ｍｇ、０.２５ミリモル）、無水ＥtＯＨ（１５ｍＬ）およびラネーＮi（０.４ｍＬ）を、Ｈ２（４５ｐｓｉ）下で４時間振盪した。
ＣＨ２Ｃl２中０〜８％ＣＨ３ＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記化合物（３４ｍｇ、３７％）を得た。融点＝１８６〜１８７℃。
【０１４８】
実施例３６
１−(４−カルボキシメチル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド （４−カルボキシメチルブチル)イミン
ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを、実施例１(ｃ)の操作に従ってメチル−４−アミノブチラートと反応させ、黄色油の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤ３Ｃl）：δ 8.69（ｄ,Ｊ＝5.8Ｈz,2Ｈ）、8.27（ｓ,1Ｈ）、7.56（ｄ,Ｊ＝5.8Ｈz,2Ｈ）、3.70（ｍ,2Ｈ）、2.31（ｔ,Ｊ＝8.0Ｈz,2Ｈ）、2.08（ｍ,2Ｈ）。
【０１４９】
ｂ）  １−(４−カルボキシメチル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体の標記化合物（３５％）を得た。融点＝６９.０〜７０.０℃。
【０１５０】
実施例３７
１−(４−カルボキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
実施例３６の化合物（１００ｍｇ、０.２９ミリモル）、ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１.５ｍＬ）を合し、得られた溶液をＬiＯＨ（６２ｍｇ、１.５ミリモル）のＨ２Ｏ（１.５ｍＬ）中溶液で処理し、その溶液を４時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、Ｈ２Ｏに再び溶かし、溶出液が中性となるまでＨ２Ｏで、ついで２５％水性ＭeＯＨで溶出するＨＰ−２０を介するクロマトグラフィーに付し、リチウム塩として標記化合物（６５ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３２６（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例３８
１−(３−カルボキシメチル)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド （３−カルボキシメチル)エチル  イミン
ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを実施例１(ｃ)の操作に従ってβ−アラニンメチルエステルと反応させ、黄色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）：δ 8.68（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、8.33（ｓ,1Ｈ）、7.57（ｄ,Ｊ＝4.5Ｈz,2Ｈ）、3.93（ｔ,Ｊ＝6.7Ｈz,2Ｈ）、3.68（ｓ,3Ｈ）、2.76（ｔ,Ｊ＝6.7Ｈz,2Ｈ）。
【０１５２】
ｂ）  １−(３−カルボキシメチル)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール ＳＢ−２１９３０２
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（アミンより４０％）を得た。融点＝１１９.０〜１２０.０℃。
【０１５３】
実施例３９
１−(３−カルボキシ)エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
実施例３８(ｂ)の化合物を実施例３７の操作により加水分解し、リチウム塩として標記化合物（７１％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３１２（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例４０
１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド （１−ベンジルピペリジン−４−イル)イミン
ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを、実施例１(ｃ)の操作により４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジンと反応させて黄色油として標記化合物を得た。
【０１５５】
ｂ）  １−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（アミンより９％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４１３（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例４１
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール
ａ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ジメチル アセタール
ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール（５５ｍＬ、０.４１モル）およびピルビンアルデヒド ジメチル アセタール（５０ｍＬ、０.４１モル）を合し、１００℃に１８時間加熱した。メタノールを真空下で除去し、油を得た。
ＮａＯＨ（１８ｇ、０.４５モル）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のグアニジンＨＣl（４３ｇ、０.４５モル）に加え、得られた溶液を前記した油に加えた。得られた混合物を２３℃で４８時間撹拌した。濾過して標記化合物（２５ｇ、５０％）を得た。
【０１５７】
ｂ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド
前記工程の化合物（１.６９ｇ、１０ミリモル）および３Ｎ ＨＣl（７.３ｍＬ、22ミリモル）を合し、４８℃に１４時間加熱し、冷却し、ＥtＯＡc（５０ｍＬ）と層を形成させ、ＮａＨＣＯ３（２.１ｇ、２５ミリモル）を少しずつ添加して中和した。水相をＥtＯＡc（５×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して標記化合物（０.７９３ｇ、６４％）を得た。
【０１５８】
ｃ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ［３−(４−モルホリニル)プロピル]イミン
前記工程の化合物および４−(３−アミノプロピル)モルホリンを実施例１(ｃ)の操作に従って反応させ、黄色油として標記化合物を得た。
【０１５９】
ｄ）  ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール  ＳＢ２１６３８５
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃl）δ 8.15（ｄ,Ｊ＝5.4Ｈz,1Ｈ）、7.62（ｓ,1Ｈ）、7.46（ｄｄ,2Ｈ）、7.00（ｔ,Ｊ＝8.6Ｈz,2Ｈ)、6.50（ｄ,Ｊ＝5.4Ｈz,1Ｈ）、5.09（brd.ｓ,2Ｈ）、4.34（ｔ,Ｊ＝7.0Ｈz,2Ｈ）、3.69（ｍ,4Ｈ）、2.35（brd.ｓ,4Ｈ）、2.24（ｔ,Ｊ＝4.6Ｈz,2Ｈ）、1.84（ｍ,2Ｈ）。
【０１６０】
実施例４２
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)イミダゾール
ａ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド （１−ベンジルピペリジン−４−イル)イミン
２−アミノピリジン−４−カルボキシアルデヒドおよび４−アミノベンジルピペリジンを実施例１(ｃ)の操作により反応させ、黄色油として標記化合物を得た。
【０１６１】
ｂ）  ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（アミンから３１％）を得た。融点＝２２７〜２２９℃（分解）。
【０１６２】
実施例４３
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２−プロピル)イミダゾール
ａ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド  （２−プロピル)イミン
２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび２−プロピルアミンを実施例１(ｃ)の操作により反応させ、黄色油として標記化合物を得た。
【０１６３】
ｂ）  ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２−プロピル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（２−アミノピリミジンアルデヒドから３２％）を得た。融点＝２０１〜２０２℃。
【０１６４】
実施例４４
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(シクロプロピルメチル)イミダゾール
ａ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド （シクロプロピルメチル)イミン
２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび２−シクロプロピルメチルアミンを実施例１(ｃ)の操作により反応させ、黄色油として標記化合物を得た。
【０１６５】
ｂ）  ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(シクロプロピルメチル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（２−アミノピリミジンアルデヒドより３８％）を得た。融点＝１８７〜１８８℃。
【０１６６】
実施例４５
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−カルボキシエチル−４−ピペリジニル)イミダゾール
ａ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド （１−カルボキシエチル−４−ピペリジニル)イミン
２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび１−カルボキシエチル−４−アミノピペリジンを実施例１(ｃ)の操作により反応させ、黄色油として標記化合物を得た。
【０１６７】
ｂ）  ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−カルボキシエチル−４−ピペリジニル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（２−アミノピペリジンアルデヒドより２６％）を得た。融点＝２１６〜２１８℃（分解）。
【０１６８】
実施例４６
５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ピペリジニル)イミダゾール
ａ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド （１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジニル)イミン
実施例４１にて調製した２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン（マック・アール・エッチ（Mａch R.H.）ら、J.Med.Chem.、３６、３７０７〜３７１９、１９９３）を実施例１(ｃ)の操作により反応させ、黄色油として標記化合物を得た。
【０１６９】
ｂ）  ５−[４−(２−アミノ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（２−アミノピペリジンアルデヒドより２７％）を得た。
ｃ）  ５−[４−(２−アミノ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ピペリジニル)イミダゾール  ＳＢ−２２００２５
前記工程の化合物をジオキサン（５ｍＬ）中にて４Ｎ ＨＣlと合し、１０分間撹拌し、ＥtＯＡcで希釈し、液相をデカントした。固体をＥt２Ｏ（２５ｍＬ）で２回洗浄し、液相をデカントした。さらにＥtＯＨ（無水）で、ついでＥt２Ｏでトリチュレートし、真空下、５０℃で１６時間乾燥し、トリ塩酸として標記化合物（４１％）を得た。融点＝２６５〜２７５℃（分解）。
【０１７０】
実施例４７
１−メチル−４−フェニル−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ベンゾニトリルを用いる以外、実施例４８(ｂ)の操作に従って、白色固体として標記化合物を得た。融点＝１６１〜１６２℃。
【０１７１】
実施例４８
１−メチル−４−[３−(クロロフェニル)]−５−[４−ピリジニル]イミダゾール
ａ）  Ｎ−(４−ピリジニルメチル)−Ｎ'−メチルホルムアミド
４−ピコリルクロリド−ＨＣl（１５ｇ、９１.４ミリモル）およびＮ−メチルホルムアミド（５３.４ｍＬ、９１４ミリモル）の撹拌し、アルゴンをパージしたＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、室温で８０％ＮａＨ（５.４８ｇ、１８３ミリモル）の懸濁液を２０分間にわたって少しずつ加えた。氷を添加して１８時間後に反応物をクエンチし、塩化メチレンと水の間に分配し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ４）し、蒸発乾固させて暗色油を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、淡黄色油として標記化合物（１０.５ｇ、７６％）を得た。ＴＬＣ；シリカゲル（９：１ ＣＨＣl／ＭeＯＨ）Ｒf＝０.５４。
【０１７２】
ｂ）  １−メチル−４−[３−(クロロフェニル)]−５−[４−ピリジニル]イミダゾール
リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡという）（ヘキサン中２.５Ｍ ｎ−ＢuＬi（３１.９ｍＬ）を添加することにより、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという）（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１１.２ｍＬ）から調製）の撹拌し、アルゴンをパージした−７８℃溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の前記反応生成物（１０ｇ、６６.５ミリモル）を滴下した。得られた赤褐色溶液の撹拌を−７８℃で４０分間続け、その時点でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−クロロベンゾニトリル（１８.３ｇ１３３ミリモル）を２０分間にわたって滴下した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、１２時間加熱還流した。反応物を冷却し、前記反応と同様の方法にて後処理した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して油（２.１５ｇ）を得、加熱しながら酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かして結晶化させた。結晶化に付した後、固体を収集し、洗浄し、乾燥（０.４ｍｍＨｇ）し、明黄褐色固体として標記化合物（１.４３ｇ、８％）を得た。融点＝１１９〜１２１℃。
【０１７３】
実施例４９
１−メチル−４−(３−メチルチオフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
アリールニトリルとして実施例１３(ｂ)の化合物を用いる以外、実施例４８(ｂ)の操作に従って、白色固体の標記化合物を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２８１（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例５０
１−メチル−４−(３−メチルスルフィニルフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
スルフィドとして実施例４９の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に従って、白色固体の標記化合物を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２９７（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例５１
（＋／−)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(メチルスルフィニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
スルフィドとして実施例１１の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に従って、飽和水性ＮＨ４ＯＨでクエンチし、白色固体として標記化合物（０.８７ｇ、８０％）を得た。融点＝１２２〜１２３℃。
【０１７６】
実施例５２
４−(４−フルオロフェニル)−１−[(３−メチルスルホニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
実施例５１の化合物（０.５０８７ｇ、１.４８ミリモル）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０.１２ｍＬ）を添加し、つづいてＣＨ２Ｃl２（１０ｍＬ）に溶かしたメタクロロペルオキシ安息香酸（０.２３ｇ、２.２２ミリモル）を滴下した。１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２ＯとＥtＯＡcの間に分配し、水相を２Ｎ ＮａＯＨを添加して塩基性にした。有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ４）して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して精製し、標記化合物（０.３７ｇ、６９％）を得た。融点＝１４６〜１４７℃。
【０１７７】
実施例５３
１−(３−フェノキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
実施例２(ｂ)の化合物（０.２２ｇ、０.７０ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.１９ｇ、１.４０ミリモル）およびフェノール（０.１０ｇ、１.０５ミリモル）を加えた。７０℃で２４時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付し、つづいてヘキサンにて再結晶して精製し、白色固体の標記化合物（０.０２ｇ、８％）を得た。融点＝９５〜９６℃。
【０１７８】
実施例５４
１−[３−(フェニルチオ)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
求核剤としてチオフェノールを用いる以外、実施例３の操作に従って、Ｋ２ＣＯ３（２.２当量）を添加し、ＮａＩを省いた。冷却反応物を１０％ＮａＯＨで希釈し、生成物をエーテルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー、つづいてヘキサンからの再結晶に付し、白色針状晶の標記化合物（０.１３ｇ、５３％）を得た。融点＝９８〜９９℃。
【０１７９】
実施例５５
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−キノリル)イミダゾール
ａ）  キノイル−４−カルボキシアルデヒド ［３−(４−モルホリニル)プロピル]イミン
キノイル−４−カルボキキシアルデヒドおよび４−(３−アミノプロピル)モルホリンを実施例１(ｃ)の操作に従って反応させ、黄色油として標記化合物を得た。
【０１８０】
ｂ）  １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−キノリル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（アミンより４８％）を得た。融点＝１３９.５〜１４０.０℃。
【０１８１】
実施例５６
（＋／−)−１−(３−フェニルスルフィニルプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
スルフィドとして実施例５４の化合物を用いる以外、実施例１４の操作に従って、飽和水性ＮＨ４ＯＨでクエンチし、白色固体の標記化合物を得た。融点＝１４６.５〜１４８℃。
【０１８２】
実施例５７
１−(３−エトキシプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
実施例２(ｂ)の化合物のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（０.８ｍＬ、エタノール中２１重量％）を加えた。１６時間還流した後、混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥtＯＡcで抽出した。溶媒を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して精製し、標記化合物（０.０５ｇ、１２％）を得た。融点＝８５〜８６℃。
【０１８３】
実施例５８
１−(３−フェニルスルホニルプロピル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
スルホキシドとして実施例５６の化合物を用いる以外、実施例５２の操作に従って、ヘキサンから再結晶し、クロマトグラフィーに付して白色固体の標記化合物を得た。融点＝１０９〜１１０℃。
【０１８４】
実施例５９
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−クロロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
ａ）  ３−クロロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド
アルデヒド成分として３−クロロベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１(ａ，ｂ)の操作に従って、標記化合物を調製した。
【０１８５】
ｂ）  １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３−クロロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
前記工程にて調製したイソシアニドを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、標記化合物を調製した。ＭＳ−ＤＣＩ ＮＨ３＝３８３［Ｍ＋Ｈ｝。
【０１８６】
実施例６０
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール
実施例６７(ａ)にて調製したイソシアニドを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、標記化合物を調製した。融点＝１０６℃。
【０１８７】
実施例６１
４−[４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(ピリミド−２−オン−４−イル)イミダゾール
ａ）  ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ［３−(４−モルホリニル)プロピル]イミン
２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド［ブレッドレック・エッチ（Bredereck H.）ら、Chem.Ber. １９６４、３４０７］を用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、黄色油の標記化合物を得た。
【０１８８】
ｂ）  ４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(ピリミド−２−オン−４−イル)イミダゾール
濃縮した水性水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルフィニル)−４−ピリミジニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール（０.１４ｇ、０.３７ミリモル）［実施例６３にて調製］に加え、反応混合物を１５０℃に１８時間加熱した。外界温度に冷却した後、水酸化アンモニウムをデカントした。残渣をジクロロメタン中４％および１０％メタノールで連続的に溶出し、つづいてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（９０／１０／１および７０／３０／３）で連続的に溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。エーテルでトリチュレートし、灰白色固体として標記化合物（０.０３５ｇ、２４％）を得た。
ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例６２
４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)−４−ピリミジニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール
２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド［３−(４−モルホリニル)プロピル]イミン［実施例６１(ａ)にて調製］を用いる以外、１(ｄ)の操作に従って、黄色油として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ 8.31（ｄ,Ｊ＝7Ｈz,1Ｈ）、7.64（ｓ,1Ｈ）、7.46（ｄｄ,2Ｈ）、7.05（ｔ,Ｊ＝8Ｈz,2Ｈ）、6.81（ｄ,Ｊ＝5Ｈz,1Ｈ）、4.42（ｔ,Ｊ＝7.5Ｈz,2Ｈ）、3.71（ｔ,Ｊ＝5Ｈz,4Ｈ）、2.58（ｓ,3Ｈ）、2.37（brd.ｓ,4Ｈ）、2.27（ｔ,Ｊ＝6Ｈz,2Ｈ）、1.85（ｍ,2Ｈ）。
【０１９０】
実施例６３
４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルフィニル)−４−ピリミジニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール
Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０.２０ｇ、０.７３ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を、氷酢酸（１０ｍＬ）中の４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルチオ)−４−ピリミジニル]−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール（０.２０ｇ、０.４８ミリモル）に加えた。外界温度で７２時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、濃水性水酸化アンモニウムで中和し、ジクロロメタンで４回抽出した。有機相を合し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中１％、２％、４％および１０％メタノールで連続的に溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、透明油として標記化合物（０.１５ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ 8.57（ｄ,Ｊ＝7Ｈz,1Ｈ）、7.77（ｓ,1Ｈ）、7.47（ｄｄ,2Ｈ）、7.18（ｄ,Ｊ＝5Ｈz,1Ｈ）、7.09（ｔ,Ｊ＝9Ｈz,2Ｈ）、4.56（ｍ,2Ｈ）、3.72（ｔ,Ｊ＝5Ｈz,4Ｈ）、3.00（ｓ,3Ｈ）、2.40（brd.ｓ,4Ｈ）、2.33（ｔ,Ｊ＝8Ｈz,2Ｈ）、1.94（ｍ,2Ｈ）。
【０１９１】
実施例６４
（Ｅ)−１−(１−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
ａ）  ピリジン−４−カルボキシアルデヒド （２−プロペニル)イミン
実施例１(ｃ)の操作に従って、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドと２−プロペニルアミンを反応させ、黄色油の標記化合物を得た。
【０１９２】
ｂ）  （Ｅ)−１−(１−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、標記化合物と１−(２−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾールの混合物を得た。該混合物をヘキサン中０〜５０％ＥtＯＡcでのクロマトグラフィーに付し、標記化合物（４３％）を得た。融点＝１７３.５〜１７４℃。
【０１９３】
実施例６５
１−(２−プロペニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
実施例６４(ｂ)の混合物をさらにクロマトグラフィーに付し、標記化合物（５４％）を得た。融点＝１１６.０〜１１７.０℃。
【０１９４】
実施例６６
５−[(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]イミダゾール
水性ジメチルアミンを用いる以外、実施例６１(ｂ)の操作に従って、黄色ガラス状体として標記化合物を得た。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例６７
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール
ａ）  ４−トリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド
アルデヒド成分として４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１(ａ，ｂ)の操作に従って、標記化合物を調製した。
【０１９６】
ｂ）  １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール
実施例１(ｃ)にて調製したイミンを、前記工程にて調製したイソシアニドと実施例１(ｄ)の操作を用いて反応させ、標記化合物を調製した。融点＝１３３℃。
【０１９７】
実施例６８
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール
ａ）  ３−トリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド
アルデヒド成分として３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１(ａ，ｂ)の操作に従って、標記化合物を調製した。
【０１９８】
ｂ）  １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾール
実施例１(ｃ)にて調製したイミンを、前記工程にて調製したイソシアニドと実施例１(ｄ)の操作を用いて反応させ、標記化合物を調製した。ＥＳＭＳ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９９】
実施例６９
１−(シクロプロピルメチル)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
ａ）  ３,４−ジクロロフェニル−トリルチオメチルイソシアニド
アルデヒド成分として３,４−ジクロロベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１(ａ，ｂ)の操作に従って、標記化合物を調製した。
【０２００】
ｂ）  １−(シクロプロピルメチル)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
実施例２７(ａ)にて調製したイミンおよび実施例６８(ａ)にて調製したイソシアニドを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、標記化合物を調製した。融点＝１４５.５℃。
【０２０１】
実施例７０
１−(シクロプロピルメチル)−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
実施例２７(ａ)にて調製したイミンおよび実施例６８(ａ)にて調製したイソシアニドを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、標記化合物を調製した。融点＝１０５.５℃。
【０２０２】
実施例７１
１−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルピリド−４−イル)イミダゾール
ａ）  ２−メチルピリジン−４−カルボキシアルデヒド （シクロプロピルメチル)イミン
４−ホルミル−２−メチルピリジン［実施例３３(ａ)にて調製］およびシクロプロピルメチルアミンを実施例１(ｃ)の操作に従って反応させ、黄色油として標記化合物を得た。
【０２０３】
ｂ）  １−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルピリド−４−イル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（２−アミノピリミジンより６２％）を得た。融点＝１４１.０〜１４１.５℃。
【０２０４】
実施例７２
１−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−(３,５−ビストリフルオロメチルフェニル)イミダゾール
ａ）  ３,５−ビストリフルオロメチルフェニル−トリルチオメチルイソシアニド
アルデヒド成分として３,５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１(ａ，ｂ)の操作に従って、標記化合物を調製した。
【０２０５】
ｂ）  １−[３−(４−モルホリニル)プロピル]−５−(４−ピリジニル)−４−(３,５−ビストリフルオロメチルフェニル)イミダゾール
実施例１(ｃ)にて調製したイミンおよび前記工程にて調製したイソシアニドを代わりに用い、実施例１(ｄ)の操作に従って、標記化合物を調製した。融点＝１３６.５〜１３７.５℃。
【０２０６】
実施例７３
５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２−カルボキシ−２,２−ジメチルエチル)イミダゾール
ａ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド （エチル ３−アミノ−２,２−ジメチルプロピオナート)イミン
２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよびエチル ３−アミノ−２,２−ジメチルプロピオネートを実施例１(ｃ)の操作により反応させて黄色油の標記化合物を得た。
【０２０７】
ｂ）  ５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２−カルボキシエチル−２,２−ジメチルプロピル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体の標記化合物（アミンより１１％）を得た。
【０２０８】
ｃ）  ５−[４−(２−アミノピリミジニル)]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(２−カルボキシ−２,２−ジメチルエチル)イミダゾール・リチウム塩
実施例７３(ｃ)の化合物を、実施例３７の操作に従って加水分解し、リチウム塩として標記化合物（６７％）を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３５６。
【０２０９】
実施例７４
１−(１−ホルミル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジニル)イミダゾール
１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール（１００ｍｇ；実施例４０にて調製）を、アルゴン下、１０％ギ酸／メタノールに溶かし、１０％ギ酸／メタノール中に混合したパラジウム黒（１００ｍｇ）を加えた。該反応物を、アルゴン下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ／酢酸エチル中に混合させて、pＨを１０にした。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／塩化メチレン／メタノール）に付して灰白色固体の標記化合物を得た。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３５１（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例７５
５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチル−４−ピペリジニル)イミダゾール
ａ）  ４−アミノ−１−メチルピペリジン
１−メチルピペリジン−４−オン（４.２２ｇ、３７ミリモル）およびＥt２Ｏ中１Ｎ ＨＣlの氷冷溶液（３７ｍＬ、３７ミリモル）を合した。トリチュレートを行い、つづいてアルゴン流の下、２３℃でＥt２Ｏを蒸発させて塩酸塩を得た。ＭeＯＨ（１１４ｍＬ）、無水ＮＨ４ＯＡc（２８.７ｍＬ、３７３ミリモル）および３Åモレキュラーシーブを加えた。１０分間撹拌し、ついでＮａＣＮＢＨ３（２.３３ｇ、３７ミリモル）を加え、混合物を１時間撹拌した。濃ＨＣlで＜pＨ１に酸性化し、Ｅt２Ｏで洗浄した。得られた混合物を５０％水性ＮａＯＨで塩基性とし、ＥtＯＡcで抽出し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、蒸溜（沸点＝５５〜６０℃、１５ｍｍ）し、標記化合物（３.８８ｇ、８８％）を得た。
【０２１１】
ｂ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド （１−メチルピペリジン−４−イル)イミン
２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび前記工程の化合物を実施例１(ｃ)の操作により反応させて黄色油の標記化合物を得た。
【０２１２】
ｃ）  ５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、シリカ上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭeＯＨおよび０〜１％Ｅt３Ｎ／ＣＨ２Ｃl２）に付して精製し、つづいてＥt２Ｏを含むＭeＯＨから分別沈殿させ、黄色固体として標記化合物（アミンから２０％）を得た。融点＝２３５〜２３７℃（分解）。
【０２１３】
実施例７６
１−(２,２−ジメチル−３−モルホリン−４−イル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール
ａ）  Ｎ−(１−アミノ−２,２−ジメチルプロピル)モルホリン
２,２−ジメチル−３−Ｎ−モルホリニル プロピオンアルデヒド（チェニー・エル・エル（Cheney,L.L.）、J.Amer.Chem.Soc.、１９５１、７３、６８５〜６８６頁；８５５ｍｇ、５.０ミリモル）をＥt２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、Ｅt２Ｏ中１Ｎ ＨＣl（５ｍＬ、５ミリモル）を加えた。５分間撹拌し、アルゴン流下でＥt２Ｏを蒸発させた。固体を無水ＭeＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、つづいて無水ＮＨ４ＯＡc（３.８５ｇ、５０ミリモル）および３Åモレキュラーシーブを加えた。５分間撹拌し、ついでＮａＣＮＢＨ３（０.３１４ｇ、４.０ミリモル）を加えた。４５分間撹拌し、反応混合物のpＨが＜１になるまで濃ＨＣlを加えた。ＭeＯＨを真空下で除去し、残りの混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶かし、Ｅt２Ｏ（２５ｍＬ）で抽出した。水相を別のＥt２Ｏと一緒にして層状とし、＞pＨ１０まで５０％水性ＮａＯＨを添加して塩基性にした。Ｅt２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濃縮して標記化合物（８６％）を得た。
【０２１４】
ｂ）  ２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ［３−(４−モルホリニル)−２,２−ジメチルプロピル]イミン
２−アミノピリミジン−４−カルボキシアルデヒドおよび前記工程の化合物を、実施例１(ｃ)の操作により反応させて黄色油として標記化合物を得た。
【０２１５】
ｃ）  １−(２,２−ジメチル−３−モルホリン−４−イル)プロピル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−アミノ−４−ピリミジニル)イミダゾール
イミンとして前記工程の化合物を用いる以外、実施例１(ｄ)の操作に従って、白色固体として標記化合物（アミンより１６％）を得た。融点＝２４２〜２４５℃（分解）。
【０２１６】
実施例７７
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−１−(２−アセトキシエチル)イミダゾール
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール（５００ｍｇ）を、真空下、５０℃で一夜乾燥し、乾燥した（シーブ）ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（２０ｍＬ）含有のフラスコに加え、ＮａＨと（０℃で）反応させ、ついで室温で撹拌し、２−アセトキシエチルブロミドを滴下した。３日後、混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレン中に抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下でストリッピングした。残渣をＣＨ２Ｃl２−アセトン（８５：１５）を用い、０から１０％まで増加するＣＨ３ＯＨで溶出するシリカ上でフラッシュした。２つの主生成物フラクションを得、純粋なカット成分を合し、遅く溶出するフラクションと速く溶出する異性体を得た。これらの異性体をストリッピングし、ＥtＯＡc−ヘキサンから再結晶し、副異性体（遅く移動する）と、速い主異性体（標記化合物）を得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl３）は、δ ４.１ｐｐｍで非常に明瞭な一重線としてＣＨ２Ｃl２を、６.９ｐｐｍで三重線としてＦに対してオルト位のＨを示す。元素分析：計算値、Ｃ，６６.６０；Ｈ，４.８６；Ｎ，１２.９２；測定値、Ｃ，６７.１０，６７.０３；Ｈ，５.０７，４.９４；Ｎ，１３.０８，１３.０９。ＩＲ（ヌジョール）は１７４０ｃｍ−１（明確な、エステル）を示す。
【０２１７】
治療法
式(Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物において、限定されるものではないが、単球および／またはマクロファージのような前記哺乳動物の細胞による過度または未調整のサイトカイン産生により悪化または発病する、病状の予防または治療用医薬の製造に用いることができる。
【０２１８】
式(Ｉ）の化合物は前炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害能を有し、したがって治療において有用である。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範囲の細胞および組織に影響し、これらのサイトカイン、ならびに他の白血球由来のサイトカインは広範囲に及ぶ病状および症状の重要な限界的炎症媒体である。これらの前炎症性サイトカインの阻害は、これらの多くの病状の抑制、軽減および緩和に有用である。
【０２１９】
したがって、本発明は有効なサイトカイン干渉量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなるサイトカイン介在疾患の治療法を提供する。
特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒト、またはヒト以外の哺乳動物において、限定されるものではないが、単球および／またはマクロファージのような前記哺乳動物の細胞による過度または未調整のＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生により悪化または発病する、病状の予防または治療において有用である。
【０２２０】
したがって、別の態様において、本発明は、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。
【０２２１】
過度または未調整のＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多くの病状がある。これらの病状は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、他の急性または慢性炎症性疾患、例えば内毒素により誘発される炎症反応または炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化症、筋肉の退化、カヘキシー、骨再吸収症、乾癬性関節炎、ライター症候群
（Reiter's syndrome）、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。最近はまた、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアルツハイマー病に関連することが証明されている。
【０２２２】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。
【０２２３】
過度または未調整のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症のような骨再吸収症、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性に続発するカヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発するカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多くの病気の媒介または悪化に関与する。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物はまた、ウイルスがＴＮＦによる調整に感受性であるかまたはin vivoでのＴＮＦ産生を惹起するウイルス性感染症の治療にて有用である。本明細書にて治療の対象となるウイルスは、感染の結果、ＴＮＦを産生するもの、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化合物による直接または間接的複製の減少などの阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスは、限定されるものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス群のウイルス（限定されるものではないが、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペス）を包含する。したがって、さらに別の態様において、本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した哺乳動物の治療方法であって、このような哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関しても用いられる。動物において治療または予防的に処置するためのＴＮＦ介在疾患は、前記した病状を包含するが、特にウイルス性感染症を包含する。このようなウイルスは、例えば、レンチウイルス感染症（例、ウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルス）、あるいはレトロウイルス感染症（例、ネコ免疫不全ウイルス(ＦＩＶ)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルス）を包含するが、これに限定されない。
【０２２６】
式（Ｉ）の化合物はまた、各々、ＩＬ−１またはＴＮＦによるような過度のサイトカイン産生により媒介されるかまたは悪化する局所疾患、例えば、炎症を起こした関節、湿疹、乾癬および日焼けなどの他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む眼の炎症性症状；炎症に伴う熱、痛みおよび他の症状の治療または予防において局所的に用いられる。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生を阻害することが示されている。したがって、さらに別の態様において、本発明は、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるその産生の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。
【０２２８】
過度または未調整のＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多くの病状がある。これらの病状は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、大きな好中球浸潤により特徴付けられる。これらの症状はすべて炎症性部位への好中球化学走性が原因であるＩＬ−８産生の増加に付随する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦＩおよびＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球化学走性および活性化を促進する独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−８産生の阻害により、好中球浸潤が直接減少する。
【０２２９】
式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を阻害し、通常のレベル、または場合によってはそれレベル以下に調整して、病状を改善または予防するのに十分な量投与される。例えば、本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦに結合した細胞；または（ｉｉｉ）各々、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦが産生される細胞または組織にて基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのｍＲＮＡの存在からなる。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害物質であるとの知見は、本明細書において記載するin vitro分析におけるＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の影響に基づく。
【０２３１】
本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害する」なる語は、
ａ）単球またはマクロファージに限定されるものではないが、これを含むすべての細胞によるサイトカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のin vivo放出の阻害による、ヒトにおけるサイトカインの過度のin vivoレベルの正常または正常レベル以下への減少；
【０２３２】
ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過度のin vivoレベルの、ゲノムレベルでの、正常または正常レベル以下への調節；
ｃ）翻訳後の事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の直接合成を阻害することによる下方調節；または
ｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過度のin vivoレベルの、翻訳レベルでの、正常または正常レベル以下への下方調節を意味する。
【０２３３】
本明細書において用いる「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自身の産生、または限定されるものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８のような、別のモノカインの放出を惹起することにより役割を果たすあらゆる病状をいう。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病状は、したがって、ＴＮＦにより媒介される病状であると考えられる。
【０２３４】
本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドをいう。サイトカインは、限定されるものではないが、いずれの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含する。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファージおよび／または単球により産生または分泌されるものをいう。しかし、多くの他の細胞もまた、天然のキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインは、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を包含するが、これに限定されない。
【０２３５】
本明細書において用いる「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量」なる語は、過度または未調整のサイトカイン産生により悪化または発病する病状の予防または治療のために患者に投与した場合、サイトカインのin vivoレベルを正常または正常レベル以下へ減少させる式（Ｉ）の化合物の有効量をいう。
【０２３６】
本明細書において用いる場合、「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いる、サイトカインの阻害」なるフレーズにあるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製および／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉の退化のようなサイトカイン介在疾患に関連する問題に関与するサイトカインを意味する。
【０２３７】
ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても公知）はＴＮＦ−α（カヘクチンとしても公知）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同じ細胞レセプターに対して同様の生物学的応答を誘発し、結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発明の化合物により阻害され、したがって本明細書において特記しないかぎりまとめて「ＴＮＦ」と称する。
【０２３８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために、通常、これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。本発明はまた、したがって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤からなる医薬組成物に関する。
【０２３９】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は、薬剤投与に通常用いられるいかなる経路、例えば、経口、局所、非経口または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、常套手段に従って式（Ｉ）の化合物を標準的医薬担体と組み合わせることにより調製される通常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はまた公知の第二の治療的に活性な化合物と組合せて通常の投与形態で投与できる。これらの操作は、成分を、適宜、所望の調製物に混合し、造粒しおよび圧縮しまたは溶解することを包含する。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成分の量、投与経路および他の周知変数に依存すると考えられる。担体は、処方の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容される」でなければならない。
【０２４０】
用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体は、例えば、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体は、例えば、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、当該分野において周知の、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。
【０２４１】
広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、調製物は、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中にいれて錠剤にしたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広く変化するが、好ましくは約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可能な液体または非水性液体懸濁剤の形態にされる。
【０２４２】
式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、式（Ｉ）の化合物の外部から表皮または口腔内への塗布、およびこのような化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないようにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０２４３】
局所投与に適した処方は、炎症部位の皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏およびペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所投与に関しては、処方の０.００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば１％から２重量％である。しかし、処方の１０％ｗ／ｗであってもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％〜１％ｗ／ｗである。
【０２４４】
本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメントはまた、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油などの油のような保湿剤を含んでもよい。
【０２４５】
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するためのの活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独でまたは水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、硬、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシまたはオリーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸などを、アルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルと一緒に含んでもよい。処方は、アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤のような適当な界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質（例、ケイソウ土）および他の成分（例、ラノリン）がまた含まれていてもよい。
【０２４６】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤、および好ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される。ついで得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、ついでこれを密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。また、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤は、例えば、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、ベンザルコニウムクロリド（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。このような投与に適当な投与形は通常の技術により調製される。式（Ｉ）の化合物はまた、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても投与できる。エアロゾル処方または計量吸入器などのこのような投与に適した投与形は、通常の技術により調製される。
【０２４８】
式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示されるあらゆる使用方法について、一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは約０.２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.５ｍｇ〜１５ｍｇである。一日の非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは約０.２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は、好ましくは約０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できることは当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により決定できることも、当業者には理解できるであろう。
【０２４９】
本発明を以下に示す生物学的実施例を用いて説明するが、該実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２５０】
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を、以下のin vitro検定により測定した：
インターロイキン−１（ＩＬ−１）：
ヒト末梢血液単球を、コロッタ（Colotta）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J Immunol）、１３２、９３６（１９８４）の方法に従って、供血者からの新鮮な血液調製物、または血液銀行のバフィーコートより単離し、精製した。これらの単球（１×１０６）を２４ウェルプレートに１ウェル当たり１〜２×１０６／ｍｌの濃度でプレートした。細胞を２時間付着させ、その後非付着細胞を穏やかに洗浄することにより除去した。ついで、試験化合物をリポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に細胞に加え、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートした。この期間の最後に、培養上清を除去し、細胞およびすべての組織片を清澄化した。ついで、培養上清をサイモン（Simon）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（J.Immunol.Methods）、８４、８５（１９８５）の方法（Ａ２３１８７イオノフォアと共同してインターロイキン２産生細胞系（ＥＬ−４）を刺激してＩＬ−２を分泌するＩＬ−１の能力に基づく））またはリー（Lee）ら、ジャーナル・オブ・イムノセラピー（J.Immuno Therapy)、６（１）、１−１２（１９９０）（ＥＬＩＳＡ検定））のいずれかによりＩＬ−１生物学的活性について直ちに検定した。実施例１〜２４に示される、式（Ｉ）の化合物はヒト単球によりin vitroにて産生されたＩＬ−１の阻害物質であることがわかった。
【０２５１】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）：
ヒト末梢血単球を、コロッタ・アール（Colotta,R）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J Immunol）、１３２（２）、９３６（１９８４）の方法に従って、血液銀行のバッフィーコートまたは血小板フェレーシス残渣から単離し、精製した。単球を１×１０６細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェルマルチディッシュにプレートした。細胞を１時間付着させ、その後上清を吸引し、１％ウシ胎仔血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ｍｌ）を含有する新鮮培地（１ｍｌ、ＲＰＭＩ−１６４０、ホイッティカー・バイオメディカル・プロダクツ（Whitaker Biomedical Products）、ホイッティカー、ＣＡ）を添加した。細胞を１ｎＭ〜１０ｍＭの用量範囲（培地中の最終溶媒濃度が０.５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールになるように、化合物をジメチルスルホキシド／エタノール中に溶解する）の試験化合物の存在下または非存在下で４５分間インキュベートした。細菌リポ多糖類（イー・コリ（E.coli）０５５：Ｂ５［ＬＰＳ］、シグマ・ケミカルズ社（Sigma Chemicals Co.）より入手）を添加し（１０ｍｌリン酸緩衝セイライン中１００ｎｇ／ｍｌ）、培養物を１６〜１８時間３７℃で５％ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心分離して、細胞片を除去した。上清を次に放射イムノまたはＥＬＩＳＡ検定のいずれかでＷＯ９２／１０１９０およびベッカー（Becker）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J Immunol）１９９１、１４７、４３０７）により記載されているようにしてＴＮＦ活性について試験した。実施例１〜２４に示される、式（Ｉ）の化合物は，in vitro ＴＮＦ産生の阻害物質であることが示された。
【０２５２】
ＩＬ−１およびＴＮＦ阻害活性は、式（Ｉ）の化合物のアラキドン酸代謝阻害を媒介する性質と相関するとは考えられない。さらに有効なシクロオキシゲナーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ抑制活性を有する非ステロイド系抗炎症剤によるプロスタグランジンの産生および／またはロイコトリエン合成を阻害する能力は、化合物がまた必然的に非毒性量でＴＮＦまたはＩＬ−１産生を阻害することを意味するものではない。
【０２５３】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）：
ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（セルシステムズ（Cell Systems）、キールランド、Ｗａ）を１５％ウシ胎仔血清およびａＦＧＦおよびヘパリンからなる１％ＣＳ−ＨＢＧＦを補足した培地中で維持する。ついで、細胞をゲル化コート９６ウェルプレート中にプレート（２５０μｌ）する前に２０倍に希釈する。使用前に、培地を新たな培地（２００μｌ）と換える。緩衝液または試験化合物（２５μｌ、１および１０μＭの間の濃度）を４組のウェルの各ウェルに添加し、プレートを、加湿インキュベータ中、６時間３７℃で５％ＣＯ２雰囲気下でインキュベートする。インキュベーション期間の最後に上清を除去し、Ｒ＆Ｄシステム（ミネアポリス、ＭＮ）から入手したＩＬ−８ ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度について試験する。すべてのデータを標準曲線に基づいて複数のサンプルの平均値（ｎｇ／ｍｌ）で示す。ＩＣ５０を、適宜、非直線回帰解析より得る。
【０２５４】
サイトカイン特異性結合蛋白質検定
放射性競合結合検定を行い、構造活性研究について高度に再現可能なスクリーンを行う。この検定は、サイトカイン源として新しく単離したヒト単球を用いる従来の生物検定およびこれを定量するＥＬＩＳＡ検定より多くの利点を有する。ずっと簡易な検定である以外に、該結合検定は生物検定の結果と高度に相関することが確認されている。特異的かつ再現可能なＣＳＡＩＤＴＭサイトカイン阻害剤結合検定をＴＨＰ.１細胞および放射標識化合物からの可溶性サイトゾルフラクションを用いて行った。例えば、ＣＳＡＩＤＴＭサイトカイン阻害物質の適当な放射標識化合物は４−(フルオロフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ２)−５−(４−ピリジル)イミダゾールである。簡単には、ＴＨＰ.１サイトゾルを、窒素空洞化、つづいて１０Ｋ×ｇ低速および１００Ｋ×ｇ高速遠心分離に付して得られる細胞溶解物から慣用的に調製し、その上清をサイトゾルフラクションと称した。ＴＨＰ.１サイトゾルを適宜希釈した放射リガンドと共に室温で所定の時間インキュベートし、結合を平衡化させた。サンプルをＧ−１０カラムに添加し、２０ｍｍ ＴＲＮ、５０ｍＭｂ−メルカプトエタノール、ＮａＮ３で溶出した。空隙体積を含め、フラクションを収集し、放射活性を液体シンチレーション計数により評価した。放射活性シグナルは、培養混合物中の過剰の冷リガンドの存在により、またはサイトゾルフラクションが存在しない場合、阻害されるので、これを測定し、放射リガンドの結合を反映させた。種々の用量の式（Ｉ）の化合物を結合検定に加え、放射標識の結合の阻害を得た。ＩＣ５０ならびにＫi値を、各々、回帰分析およびスカッチャードプロット分析により測定した。一般に、結合検定および生物検定の両方において試験した化合物のＩＣ５０の間には優れた相関関係があり、多くの場合に変換して用いることができる。
【０２５５】
特許出願ＵＳＳＮ０８／１２３１７５号（リー（Lee）ら、１９９３年９月出願）は、サイトカイン特異性結合蛋白質（以下、ＣＳＢＰという）と相互作用し、結合する化合物を同定するための薬剤の前記スクリーニング法を記載しており、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。しかし、本発明の目的のために、結合蛋白質は溶液中単離形態であるかまたは固定化形態であってもよく、あるいは遺伝子操作を行い、ファージディスプレーシステム中にあるような、または融合蛋白質として組み換え宿主細胞の表面上で発現させてもよい。また、全細胞またはＣＳＢＰを含むサイトゾルフラクションをスクリーニングプロトコルにおいて用いてもよい。結合蛋白質の形態にかかわらず、化合物／結合蛋白質の複合体を形成するのに十分な条件下、複数の化合物を結合蛋白質と接触させ、該複合体を形成、強化または干渉できる化合物を検出する。
【０２５６】
より詳細には、結合検定を以下のように行う：
物質：
インキュベーション緩衝液：２０ｍＭ Ｔris、１ｍＭ ＭgＣl２、２０ｍＭＨepes、０.０２％ ＮａＮ３を、４℃で保存する。溶出緩衝液：２０ｍＭ Ｔris、５０ｍＭ２−メルカプトエタノール、ＮａＮ３を、４℃で保存する。Ｇ−１０セファデクス：セファデクスＧ−１０（Pharmacia，Uppsala，スウェーデン）（１００ｇ）を４００ｍＬ ｄｄＨ２Ｏに添加し、室温で２時間膨潤させる。微細物をデカンテトし、３回洗浄する。ＮａＮ３を適量添加し、ｄｄＨ２Ｏで５００ｍＬにし、４℃で保存する。
【０２５７】
集成カラム：ストローカラム、フィルターフリットおよびチップ（コンテス
（Knotes）、ＳＰ４２０１６０−０００、４２０１６２−００２）、ローソルブチューブ（Nunc）を結合反応に用いた。ＴＨＰ.１サイトゾルを１５０００rpmで５分間回転させて清澄化させた。ＴＨＰ.１サイトゾルを、細胞催眠処理および窒素中の減圧処理による溶解により調製した。核および膜フラグメントを分別遠心分離（１００００ｇで１時間および１０００００ｇで１時間）により除去した。
【０２５８】
化合物：非放射活性化合物Ｉ＋対応するＥtＯＨ対照（培養緩衝液で希釈する）および３Ｈ−化合物Ｉ（培養緩衝液中希釈）
【０２５９】
方法：
Ａ．カラム調製
１．反応混合物の予想される溶出前３０分に始める
２．３ｍＬのＧ−１０スラリーを１.５ｍｌのベッド体積のカラムに添加する
３．７ｍＬの溶出緩衝液ですすぐ（カラムの頂部まで満たす）
４．カラムを切断する
【０２６０】
Ｂ．サンプルインキュベーション
１．４℃で１５分インキュベーション
２．結合反応混合物：１００μＬサイトゾル、１０μＬ冷化合物ＩまたはＥｔＯＨ対照、１０μＬ ３Ｈ−化合物Ｉ（モル濃度は研究の種類による）
３．「フリー」な対照＝サイトゾル調製物のかわりに１００μＬインキュベーション緩衝液
【０２６１】
Ｃ．サンプル溶出
１．４℃で溶出
２．全反応物をＧ−１０カラムに添加
３．４００μＬの溶出緩衝液をカラムに添加し、溶出液を捨てる
４．５００μＬの緩衝液をカラムに添加し、溶出物を２０ｍｌシンチレーションバイアル中に集める
５．１５ｍＬのレディーセーフシンチレーション液体を添加する
６．液体シンチレーションカウンター中で５分間回転させ、計測する。
「全入力量カウントコントロール」を含む（標識リガンド１０μＬ）
【０２６２】
Ｄ．データ分析
１．ＤＰＭＳを出力量としてグラフにてプロットし、ＩＣ５０およびＫd／Ｋiを決定するために、各々、回帰分析および「ランドン・リガンド・バインディング（Lundon ligand binding）」ソフトウェアにより分析する。
２．生物検定における試験化合物のＩＣ５０をランク付けし、結合検定により得られたものと比較し、相関曲線を確立する。
結合検定をさらにＴＨＰ.１サイトゾルが放射標識化合物の飽和および特異性結合を示す範疇にしたがって確認する。
【０２６３】
４−(フルオロフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ２)−５−(４−ピリジル)イミダゾール（化合物Ｉ）の調製
２.９ｍｇ（０.００５９ミリモル）の２−(３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)イミダゾール、化合物Ｉ（ｐ）を小さな磁気撹拌棒を備えた２.４ｍＬの丸底フラスコの乾燥
ＤＭＦ（０.９５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.０５ｍＬ）中に溶解した。１.７ｍｇの５％Ｐd／Ｃ（エンゲルハード（Engelhard）ロット２８８４５）を添加し、フラスコをステンレス鋼トリチウムマニホールドに取り付けた。混合物を凍結−ポンプ−解凍サイクルに４回かけて脱気し、トリチウムガス（５.３Ｃi、０.０９１ミリモル）を導入した。反応混合物を室温まで加温し、２０時間激しく撹拌した。混合物を液体窒素中で凍結させ、残留するトリチウムガス（２.４Ｃi）を除去し、フラスコをマニホールドから除去した。リンス液としてメタノール（３×１ｍＬ）を用いて、反応混合物を１０ｍＬ丸底フラスコ中に移し、静的真空トランスファーにより溶媒を除去した。１.５ｍＬのメタノールを残渣に添加し、静的真空トランスファーにより除去した。後者のプロセスを繰り返した。最終的に、残渣を１.５ｍＬエタノール中に懸濁させ、シリンジチップミリポアフィルター（０.４５ミクロン）を通して濾過し、３×約１ｍＬエタノールでリンスした。全濾液体積を３.９ｍＬとし、全放射能を９４.２ｍＣiとした。溶液を３.９ｍＬとし、全放射能を９４.２ｍＣiとした。濾液のＨＰＬＣ分析（Ｐartisil ５ ＯＤＳ−３、４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.×２.５ｃｍ、１ｍＬ／分７０：３０：１  水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸、ラジオマチック Ｆlo−Ｏne ベータラジオ検出器３ｍＬ／分  Ｅcoscint−Ｈカクテル  ０.７５ｍＬ細胞）は化合物Ｉの存在を示し（Ｒｔ＝６０分、全放射能約３７％）、別の中間体は化合物Ｉａのモノブロモ誘導体であると推定される（Ｒｔ＝１１.８分、約９％）。
濾液を窒素気流を用いてほぼ蒸発乾固させ、残渣を約１.２ｍＬのＨＰＬＣ移動層中に溶解した。溶液を以下に示すようにしてＨＰＬＣにより分離し、化合物ＩおよびＩａおよびＳＢに対応するピークを別々に集めた。
【０２６４】
ＨＰＬＣ法
カラム            Ａltex Ｕltrasphere
１０ｍｍ  Ｉ.Ｄ.×２５ｃｍ
移動相            ７０：３０：０.１
水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
流速              ５ｍＬ／分
ＵＶ検出          ２１０ｎｍ
注入容積          ０.０５〜０.４ｍ
保持時間          ７.８分  化合物Ｉ
２４分  化合物Ｉａ
【０２６５】
プールした化合物Ｉフラクションは合計容積が３２ｍＬであり、放射活性濃度は１.５２ｍＣi／ｍＬ（合計４８.６ｍＣi）であった。プールしたＳＢ化合物
Ｉａ［３Ｈ］フラクション（合計１０.１ｍＣi）を蒸発乾固させて、３.８ｍＬの無水エタノールを用いて以下の分析のために残渣を定量的にガラスバイアル中に移した。
８ｍＬ（１２.２ｍＣi）の化合物Ｉを真空下、＜３５℃で蒸発乾固させ、０.５ｍＬの移動相中に再溶解させた。全体積を前記のＨＰＬＣシステム中に注入し、適当なピークを集めた。集めた溶出液を真空下、＜３５℃で蒸発させ、黄色残渣を無水エタノールでバイアル中に移して、化合物Ｉの溶液（３.８ｍＬ、２.４４ｍＣi／ｍＬ）を得た。ＮＭＲ分析に用いたこの溶液の一部をまず窒素気流を用いて蒸発乾固させ、次にＣＤ３ＯＤ中に溶かした。
【０２６６】
４−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ２)−５−(４−ピリジル)イミダゾール、化合物Ｉの分析
ＨＰＬＣによる放射化学純度
方法
カラム            Ｕltrasphere Octyl ５ｍｍ、４.６ｍｍ
Ｉ.Ｄ.×２５ｃｍ、ベックマン
移動相            ３５０：１５０：０.５（ｖ／ｖ／ｖ）
水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
流速              １.０ｍＬ／分
質量検出          ＵＶ検出  ２１０ｎｍ
放射能検出        ラモナ−Ｄ放射能流検出器
シンチレーター    Ｔru−Ｃount（Tru-Lab Supply Co.）
流速              ５.０ｍＬ／分
細胞容積          ０.７５ｍＬ
保持時間          ７.７分
結果 ９８.７
【０２６７】
シンチレーションカウントによる放射能濃度
方法
シンチレーター    Ｒeady Ｓafe（Beckman Instruments,Inc.）
装置              ＴＭ分析型６８８１
効率              クエンチ曲線から自動化ＤＰＭ計算
結果                ２.４４ｍＣi／ｍＬ
【０２６８】
質量分析による特異活性
方法                ＣＩ−ＭＳ、ＮＨ３試薬ガス
結果                ２０.０Ｃi／ミリモル
３Ｈ分布：
未標識        ４４％
シングル標識  ４３％
ダブル標識    １３％
【０２６９】
３Ｈ ＮＭＲ９
方法
装置              Ｂrunker ＡＭ４００
実験              プロトンデカップルド３Ｈ ＮＭＲ
プロトン非デカップルド３Ｈ ＮＭＲ
プロトン非デカップルド３Ｈ ＮＭＲ
ピーク            メタノールの溶媒ピークｄ３.３
溶媒              メタノール−ｄ４
結果              トリチルリチウムが排他的に芳香族ヒドロキシル基に対してオルトの炭素原子上に取りこまれる
【０２７０】
分析の要約
検定 結果
ＨＰＬＣにより決定される放射化学純度              ９８.７％
シンチレーションカウントにより決定される放射能    ２.４４ｍＣi／ｍＬ
量分析により決定される特異活性                    ２０.０Ｃi／ミリモル３Ｈ ＮＭ  提案された構造と一致する
【０２７１】
実施例１ないし７７の式（Ｉ）の代表的化合物（実施例２の化合物については試験せず、実施例７２の化合物を除く）はこの結合検定においてすべて正の阻害活性を示す。
前記載事項は好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明細書に開示した具体例の修正および改良は以下の請求項の範囲に含まれる。当業者は前記載事項を用いてさらに努力することなく本発明を十分に活用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に例示的であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。