(57)【要約】【課題】純度の高いＮ−置換イミダゾールカルボン酸類を収率良く得るための工業的有利な製造法を提供する。【解決手段】Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類をアルカリと水の共存下に貴金属触媒を用いて酸化し、好ましくはＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類を、アルカリと水の共存下に貴金属触媒を用いて酸化させて製造されるＮ−置換ホルミルイミダゾール類を酸化することによってＮ−置換イミダゾールカルボン酸を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類をアルカリと水の共存下に貴金属触媒を用いて酸化することを特徴とするＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法。
【請求項２】
有機溶媒中でＮ−置換ホルミルイミダゾール類を酸化することを特徴とする請求項１記載のＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法。
【請求項３】
アルカリの共存量が、Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類に対して０．５〜１．５倍モルであることを特徴とする請求項２記載のＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法。
【請求項４】
水の共存量が、Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類に対して１〜２０倍モルであることを特徴とする請求項２記載のＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法。
【請求項５】
水媒体中でＮ−置換ホルミルイミダゾール類を酸化することを特徴とする請求項１記載のＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法。
【請求項６】
アルカリの共存量が、Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類に対して０．５〜１．５倍モルであることを特徴とする請求項５記載のＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法。
【請求項７】
Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類を出発原料としたＮ−置換ホルミルイミダゾール類をアルカリと水の共存下で酸化することを特徴とするＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法。
【請求項８】
アルカリの共存量が、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して０．５〜１．５倍モルであることを特徴とする請求項７記載のＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法。
【請求項９】
水の共存量が、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して１〜２０倍モルであることを特徴とする請求項７記載のＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、利尿剤、降圧剤等医薬品の原料として有用性が期待されるＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造は、１−メチル−４，５−イミダゾールジカルボン酸を脱炭酸している（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
【非特許文献１】
ジョン　エフ　オーコーネル、他４名、「シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１９９８年、ｐ．７６７−７７１
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法においては、原料の１−メチル−４，５−イミダゾールジカルボン酸がかなり高価で、目的物の収率も７５％程度であり工業的規模での実施には問題が残り、Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸類の新規な製造方法の開発が要望されるところである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
しかるに、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類をアルカリと水の共存下に貴金属触媒を用いて酸化する場合、好ましくは該ホルミルイミダゾール類の原料としてＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類を用いて酸化を行う場合、その目的が達成でき、工業的有利にＮ−置換イミダゾールカルボン酸類が製造できることを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は下記（１）の反応式で示される。
【０００７】
【化１】
2004099454.tif 000002
【０００８】
ここでＲは水素又は炭素数１〜１５のアルキル基、置換アルキル基（アルキル基中の水素がシアノ基、アミノ基、ハロゲン等のいずれかで置換されたもの）、ベンジル基、アリール基、置換アリール基（アリール基中の水素がアルキル基または、ハロゲンで置換されたもの）、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基のいずれかである。
上記のホルミル基はイミダゾール環の２位、４位、５位の炭素のいずれに結合していても良い。更にホルミル基の結合していない炭素にはハロゲン、アルキル基、アリール基、ベンジル基等の置換基が結合していても良い。
【０００９】
Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類として具体的には、１−ベンジル−２−ホルミルイミダゾ−ル、１−ベンジル−４−ホルミルイミダゾ−ル、１−メチル−５−ホルミルイミダゾ−ル、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−ホルミルイミダゾール、１−ベンジル−４−メチル−５−ホルミルイミダゾ−ル、１−ｎ−プロピル−４−ホルミルイミダゾ−ル、１−ｎ−プロピル−５−ホルミルイミダゾ−ル、１−ｉｓｏ−プロピル−４−ホルミルイミダゾ−ル等が挙げられる。
また、上記Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類は塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等の無機あるいは有機酸塩の状態であっても良い。
【００１０】
本発明の製造方法は、上記の如きＮ−置換ホルミルイミダゾール類をアルカリと水の共存下に貴金属触媒を用いて酸化することを特徴とするもので、かかる酸化反応に当たっては、アルカリと水を共存させることが必須条件である。
本発明においてはＮ−置換ホルミルイミダゾール類がその置換基の種類によって水に溶解するものと水に溶解しないものとがある。水に溶解しない原料を使用する時に有機溶媒に溶解して反応が行われる。
【００１１】
かかるアルカリの種類としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメチラートなどのアルコラート類等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが用いられ、このときのアルカリの共存量は、Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類に対して０．５〜１．５倍モルが好ましく、０．５倍モル未満では未反応物が多く残存することがあり、１．５倍モルを超えても収率の向上は見られないことがあり好ましくない。
【００１２】
また、このときの水の共存量はＮ−置換ホルミルイミダゾール類に対して１〜２０倍モルであることが好ましく、更には３〜１０倍モルである。１倍モル未満ではＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の生成率が低下することがあり、一方２０倍モルを越えると反応速度が遅くなることがあり好ましくない。
【００１３】
有機溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類等が使用される。
溶媒量は特に制限されないが、通常Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類に対して１〜１００重量倍程度使用される。
【００１４】
又、水に溶解性のあるＮ−置換ホルミルイミダゾール類を原料とする時には水媒体が使用される。その量はＮ−置換ホルミルイミダゾール類に対して２〜８０重量倍程度であり、更にアルカリの種類や共存量は有機溶媒系での反応の場合と同様である。
【００１５】
本発明で使用する貴金属触媒は、白金、パラジウム、金やそれらの塩、酸化物等であり、その中でも白金及びパラジウムが実用的である。又かかる貴金属触媒には、助触媒としてビスマス、セリウム、鉛、インジウムやそれらの塩、酸化物等（特にはビスマス）を添加して使用することが好ましい。
貴金属触媒はそのまま、あるいは必要に応じて活性炭、シリカ、アルミナ等の担体に１〜２０重量％程度担持されて用いられる。
またかかる触媒は、発火することがあるので、通常３０〜７０重量％の含水状態で使用される。
【００１６】
貴金属触媒の使用量は原料のＮ−置換ホルミルイミダゾール類に対して０．００１〜５０モル％が好ましく、更には０．０１〜２０モル％である。かかる使用量が０．００１モル％未満では反応時間が長くなることがあり、５０モル％を超えても反応時間の短縮の効果がそれほど発揮できないことがあり好ましくない。上記の助触媒を併用する時は通常貴金属触媒に対して１０〜８０モル％程度使用される。
【００１７】
酸化反応に際しては、反応系内に酸素あるいは空気を導入して酸化したり、あるいは過酸化水素等の過酸化物で酸化してもよいが、取扱いが容易な点で酸素あるいは空気、好ましくは酸素で酸化する方法が好ましい。酸素あるいは空気を導入して酸化する方法では、系は常圧でも加圧でもよい。
酸素を導入する場合の酸素の導入速度は原料のＮ−置換ホルミルイミダゾール類１ｇに対して０．０１〜３．０ミリリットル（標準状態換算）／分〔以下単にミリリットル／分と略記する〕が好ましく、更には０．１〜２．０ミリリットル／分である。かかる導入速度が０．０１ミリリットル／分未満では酸化反応が充分に進まないことがあり、３．０ミリリットル／分を超えても酸化速度の向上が見られないことがあり好ましくない。
なお、空気を導入して酸化する時には、酸素の導入速度が上記の割合になるようにすればよい。
【００１８】
酸化反応を実施するに当たっては、通常反応器に上記のアルカリ、水、触媒、原料のＮ−置換ホルミルイミダゾール類、必要に応じて有機溶媒を仕込み、これに酸素あるいは空気を吹込めばよい。
各成分の仕込は、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込み、滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、酸素あるいは空気以外は一括仕込みが有利である。
反応温としては０℃〜還流温度が好ましく、更には１０〜８０℃である。０℃未満では反応速度が遅くなることがあり、還流温度を超えると不純物の副生が多くなることがあり好ましくない。
【００１９】
酸化反応時間は特に制限されず、原料のＮ−ホルミルイミダゾール類が消失して酸素の吸収が停止した時点で反応を終了させ、反応終了液から触媒を濾別する。
濾液には生成したＮ−置換イミダゾールカルボン酸類が塩として溶解しているので、塩酸や硫酸等で中和した後適宜抽出を行ったり、系を冷却してＮ−置換イミダゾールカルボン類の結晶を析出させ濾別するなど任意の方法で反応系から単離される。必要であれば更に活性炭処理、再結晶法等の精製が行われる。
本発明の方法によれば、Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸類の収率は、Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類に対して９０％以上とすることができる。
【００２０】
次に、本発明でＮ−置換イミダゾールカルボン酸類を製造する時に使用するＮ−置換ホルミルイミダゾール類の原料について述べる。かかる原料としては、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾ−ル類、Ｎ−置換イミダゾール類、Ｎ−置換イミダゾールジメチルアセタール類等が例示されるが、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾ−ル類を用いると、Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類を酸化する工程と同じ酸化方法でその合成が可能でＮ−置換イミダゾールカルボン類までの一貫生産が可能である点、安価である点、副生物が少ない点で好ましい。
以下にＮ−ヒドロキシメチルイミダゾール類を原料とするＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の一貫生産方法について説明する。
【００２１】
かかる方法はＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類を酸化して、中間体として生成するＮ−置換ホルミルイミダゾール類を経由してＮ−置換イミダゾールカルボン酸類を製造するもの〔下記（２）式で示す〕であり、中間体を単離したりする必要がないので反応工程の省力、反応時間の短縮が可能となり工業的に有利である。
【００２２】
【化２】
2004099454.tif 000003
【００２３】
上記のＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類において置換基Ｒの種類は、前述したＮ−置換ホルミルイミダゾール類の場合と同様であり、ヒドロキシメチル基はイミダゾール環の２位、４位、５位のいずれでも良く、更にヒドロキシメチル基の結合していない炭素にハロゲン基、アルキル基、アリール基、ベンジル基等の置換基が結合していても良い。具体的に例示すれば、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、１−ベンジル−４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、１−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、１−ｎ−プロピル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、１−ｉｓｏ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル等が挙げられる。
また、上記Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類は塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等の無機あるいは有機酸塩の状態であっても良い。
【００２４】
上記のＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類は例えば、ヒドロキシメチルイミダゾールを、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下にベンジルクロライド、ベンジルブロマイド、ｎ−プロピルクロライド、ｉｓｏ−プロピルクロライド、ｎ−プロピルブロマイド、ｉｓｏ−プロピルブロマイド等のアルキル化剤と反応して製造すればよい。
【００２５】
上記（２）式の反応もＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類を、アルカリ、水の共存下貴金属触媒を用いて酸化を行うことによって実施される。
Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類もＮ−置換ホルミルイミダゾール類と同様に水に可溶なものがあるので、〔００１４〕で説明したと同様の操作を行う。
貴金属触媒の種類や担持方法、助触媒の種類、アルカリの種類はいずれも、先にＮ−置換ホルミルイミダゾール類の酸化工程で述べた内容と同様である。
触媒の使用量、アルカリの共存量、水の共存量、溶媒の使用量もその基準をＮ−置換ホルミルイミダゾール類からＮ−置換ヒドロキシイミダゾール類に変更する以外は前記と同様である。
【００２６】
酸化反応に際しては、系は常圧でも加圧でもよく、系内に酸素あるいは空気、好ましくは酸素を導入する。
酸素の場合の導入速度は原料のＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類１ｇに対して０．０２〜５．０ミリリットル／分、更には０．２〜３．０ミリリットル／分である。かかる導入速度が０．０２ミリリットル／分未満では、酸化反応が充分に進まないことがあり、５．０ミリリットル／分を超えても酸化速度の向上は見られないことがある。
なお、空気を導入して酸化する時には、酸素の導入速度が上記の割合になるようにすればよい。
【００２７】
酸化反応を実施するに当たっては、通常反応器に上記のアルカリ、水、上記の触媒、原料のＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類、必要に応じて有機溶媒を仕込み、これに酸素あるいは空気を吹込めばよい。
各成分の仕込は、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込み、滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、酸素あるいは空気以外は一括仕込みが有利である。
【００２８】
反応温度は０℃〜還流温度が好ましく、更には１０〜８０℃、特に１５〜６０℃が適当である。反応温度が０℃未満では反応速度が遅くなることがあり、逆に還流温度を超えると不純物の副生が多くなることがある。
又反応時間は特に制限されず、原料のＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類や中間体として生成するＮ−置換ホルミルイミダゾール類が消失して酸素の吸収が停止した時点で反応を終了させ、反応終了液から触媒を濾別する。
かかる方法によればＮ−置換イミダゾールカルボン酸類の収率は、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して９０％以上とすることができる。
【００２９】
【実施例】
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。
実施例１
１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾール９．４ｇ（０．０５モル）をメタノール９０ｇに溶解した溶液、３０％水酸化ナトリウム水溶液７ｇ（０．０５２５モル）、白金−ビスマス系触媒１．８ｇ〔活性炭に白金５％（０．２３ミリモル）およびビスマス２％（０．０９モル）を担持、含水率５０％〕を反応器に仕込み酸素を該イミダゾール１ｇに対して、１．６ミリリットル／分の速度で吹き込んだ。その間反応液の温度を２０℃にして酸化反応を開始した。途中１−ベンジル−２−ホルミルイミダゾールの生成を確認し、２時間反応をつづけ、酸素の吸収が停止したので反応を終了した。反応生成液から触媒を濾別した。濾液を塩酸でｐＨ７にした後、メタノールを留去し析出した結晶を濾過して１−ベンジル−２−イミダゾールカルボン酸を９．８ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．８％、０．０４８４モル）得た〔収率９６．９％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ベンジル−２−イミダゾールカルボン酸であることを確認した。
【００３０】
実施例２
１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール５．６ｇ（０．０５モル）を水５０ｇに溶解した溶液、白金−ビスマス系触媒１．１ｇ〔活性炭に白金５％（０．１４ミリモル）およびビスマス２％（０．０５モル）を担持、含水率５０％〕、水酸化ナトリウム２．２ｇ（０．０５５モル）を反応器に仕込み、反応液の温度を３０℃にして酸素を該イミダゾール１ｇに対して１．８ミリリットル／分の速度で吹き込んで反応を開始した。途中１−メチル−５−ホルミルイミダゾールの生成を確認し、５時間反応をつづけ、酸素の吸収が停止したので反応を終了した。反応生成液から触媒を濾別し、濾液を塩酸でｐＨ７にした後、メタノールを留去し析出した結晶を濾過して１−メチル−５−イミダゾールカルボン酸を５．８５ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．３％、０．０４６４モル）得た〔収率９２．７％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−メチル−５−イミダゾールカルボン酸であることを確認した。
【００３１】
実施例３
実施例１において、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾール９．４ｇ（０．０５モル）に替えて、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール９．４ｇ（０．０５モル）を用いた以外は同様して、１−ベンジル−４−イミダゾールカルボン酸を９．５ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．５％、０．０４７２モル）得た〔収率９４．４％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ベンジル−４−イミダゾールカルボン酸であることを確認した。
【００３２】
実施例４
実施例１において、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾール９．４ｇ（０．０５モル）に替えて、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾールを１０．１ｇ（０．０５モル）を用いた以外は同様に実験して、１−ベンジル−５−メチル−４−イミダゾールカルボン酸を１０．３ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．７％、０．０４７４モル）得た〔収率９４．８％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ベンジル−５−メチル−４−イミダゾールカルボン酸であることを確認した。
【００３３】
実施例５
実施例１において、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾール９．４ｇ（０．０５モル）に替えて、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾールを１２．２ｇ（０．０５モル）を用い、更に、白金−ビスマス系触媒を２．４ｇ〔活性炭に白金５％（０．３１ミリモル）およびビスマス２％（０．１１ミリモル）を担持、含水率５０％〕に変更した以外は同様にして、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−イミダゾールカルボン酸を１２．３ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．８％０．４７８モル）得た〔収率９５．６％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−イミダゾールカルボン酸であることを確認した。
【００３４】
実施例６
実施例２において、１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール５．６ｇ（０．０５モル）を１−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール７．０ｇ（０．０５モル）に変更し、水の量を７０ｇ、白金−ビスマス系触媒の量を１．４ｇ〔活性炭に白金５％（０．１８ミリモル）およびビスマス２％（０．０７ミリモル）を担持、含水率５０％〕、水酸化ナトリウムを２．４ｇ（０．０６モル）に変更した以外は実施例２と同様にして、１−ｎ−プロピル−４−イミダゾールカルボン酸を７．５ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．６％、０．０４８８モル）得た〔収率９７．５％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ｎ−プロピル−４−イミダゾールカルボン酸であることを確認した。
【００３５】
実施例７
実施例２において、１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール５．６ｇ（０．０５モル）を１−ｎ−プロピル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール７．０ｇ（０．０５モル）に変更し、水を７０ｇ、白金−ビスマス系触媒の量を１．４ｇ〔活性炭に白金５％（０．１８ミリモル）およびビスマス２％（０．０７ミリモル）を担持、含水率５０％〕に、水酸化ナトリウムの量を２．４ｇ（０．０６モル）に変更した以外は実施例２と同様にして、１−ｎ−プロピル−５−イミダゾールカルボン酸を７．４ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．５％、０．０４８５モル）得た〔収率９７．１％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ｎ−プロピル−５−イミダゾールカルボン酸であることを確認した。
【００３６】
実施例８
実施例１において、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾール９．４ｇ（０．０５モル）を１−ベンジル−２−ホルミルイミダゾール９．３ｇ（０．０５モル）に、及び酸素の導入速度を該イミダゾール１ｇに対して１．０ミリリットル／分に変更した以外は、実施例１と同様にして１−ベンジル−２−イミダゾールカルボン酸を９．９ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．８％、０．０４９０モル）得た〔収率９８．１％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ベンジル−２−イミダゾールカルボン酸であることを確認した。
【００３７】
対照例１
実施例１で水酸化ナトリウム水溶液７ｇの替わりに水酸化ナトリウム２．２ｇ（０．０５５モル）を用いて反応を行ったが、１−ベンジル−２−イミダゾールカルボン酸は全く進行せず、系中には１−ベンジル−２−ホルミルイミダゾールのみが生成していた。
【００３８】
対照例２
実施例１で３０％水酸化ナトリウム水溶液７ｇの代わりに水７ｇを用いて２０℃で９時間反応を行ったが、反応は全く進まなかった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明では、Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類をアルカリと水の共存下に貴金属触媒を用いて酸化し、好ましくはＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類を、アルカリと水の共存下に貴金属触媒を用いて酸化させて製造されるＮ−置換ホルミルイミダゾール類を工業的有利に純度の高いＮ−置換イミダゾールカルボン酸類を収率良く得ることができる。