(57)【要約】【課題】心臓弁の簡便な製造法を提供する。【解決手段】中央部に２つまたは３つの膨出部（４ａ）を有し、中心部に芯金挿入室（７）を有するバルサルバ洞成型用型（４）の周囲に生体内分解吸収性樹脂からなるフィルム層（５）を形成する工程、生体内分解吸収性樹脂からなる外筒体（６）を該フィルム層（５）の外側に被せた後、膨出部（４ａ）に対応する２つまたは３つの凹部（１）を有する成型用金型（２）を、バルサルバ洞形成用型の膨出部（４ａ）が成型用金型の凹部（１）に対応するように装着する工程、フィルム層（５）を構成する樹脂は溶融するが、外筒体（６）を構成する樹脂は溶融しない温度で加熱処理する工程を包含する人工心臓弁本体補強材の製造方法。【選択図】図１
2004049772.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中央部に２つまたは３つの膨出部（４ａ）を有し、中心部に芯金挿入室（７）を有するバルサルバ洞成型用型（４）の周囲に生体内分解吸収性樹脂からなるフィルム層（５）を形成する工程、
生体内分解吸収性樹脂からなる外筒体（６）を該フィルム層（５）の外側に被せた後、膨出部（４ａ）に対応する２つまたは３つの凹部（１）を有する成型用金型（２）を、バルサルバ洞形成用型の膨出部（４ａ）が成型用金型の凹部（１）に対応するように装着する工程、
フィルム層（５）を構成する樹脂は溶融するが、外筒体（６）を構成する樹脂は溶融しない温度で加熱処理する工程
を包含する人工心臓弁本体補強材の製造方法。
【請求項２】
生体内分解吸収性樹脂からなる内筒体（１５）の先端を弁尖成型用型（１３）の弁尖金型挿入部（１３ａ）に挿入し、弁尖成型用型（１３）の孔（１１）から引き出した状態で弁尖金型（１６）を内筒体（１５）の内側から弁尖金型の弁尖部（１６ａ）と弁尖成型用型の孔（１１）が合うように装着する工程、
弁尖成型用型（１３）内に弁尖金型（１６）および内筒体（１５）を装着した状態で熱処理する工程
を包含する二または三尖弁補強材（１８）の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法により得られた人工心臓弁本体補強材（１９）の内部に請求項２に記載の方法により得られた二または三尖弁補強材（１８）を装着し、これらを一体化する工程、
人工心臓弁本体補強材（１９）と二または三尖弁補強材（１８）の一体化物を生体内分解吸収性樹脂溶液に浸漬し、これら補強材を覆う発泡体層（２０）を形成する工程を包含する人工心臓弁の製造方法。
【請求項４】
発泡体層（２０）の内部に生体内分解吸収性樹脂からなる人工心臓弁本体補強材（１９）および生体内分解吸収性樹脂からなる二または三尖弁補強材（１８）を有し、人工心臓弁本体補強材（１９）が外筒体（６）及びその周囲を覆うフィルム層（５ａ）を有する二または三尖弁を有する人工心臓弁。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、人工心臓弁、人工心臓弁本体補強材あるいは二または三尖弁補強材の製造方法及び人工心臓弁に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】
人工心臓弁としては、例えば特開２００１−２３８９００に記載されるものが知られている。該公報は、人工心臓弁本体（外筒）の外側に血液漏出防止層縫合により複合化して三尖弁を得る方法を記載している。
【０００３】
しかしながら、該方法では、わずかながら血液の漏出が起こる不具合があった。
【０００４】
本発明は、改良した人工心臓弁の簡便な製造法に関する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の発明に関する。
項１．　中央部に２つまたは３つの膨出部（４ａ）を有し、中心部に芯金挿入室（７）を有するバルサルバ洞成型用型（４）の周囲に生体内分解吸収性樹脂からなるフィルム層（５）を形成する工程、
生体内分解吸収性樹脂からなる外筒体（６）を該フィルム層（５）の外側に被せた後、膨出部（４ａ）に対応する２つまたは３つの凹部（１）を有する成型用金型（２）を、バルサルバ洞形成用型の膨出部（４ａ）が成型用金型の凹部（１）に対応するように装着する工程、
フィルム層（５）を構成する樹脂は溶融するが、外筒体（６）を構成する樹脂は溶融しない温度で加熱処理する工程
を包含する人工心臓弁本体補強材の製造方法。
項２．　生体内分解吸収性樹脂からなる内筒体（１５）の先端を弁尖成型用型（１３）の弁尖金型挿入部（１３ａ）に挿入し、弁尖成型用型（１３）の孔（１１）から引き出した状態で弁尖金型（１６）を内筒体（１５）の内側から弁尖金型の弁尖部（１６ａ）と弁尖成型用型の孔（１１）が合うように装着する工程、
弁尖成型用型（１３）内に弁尖金型（１６）および内筒体（１５）を装着した状態で熱処理する工程
を包含する二または三尖弁補強材（１８）の製造方法。
項３．　項１に記載の方法により得られた人工心臓弁本体補強材（１９）の内部に項２に記載の方法により得られた二または三尖弁補強材（１８）を装着し、これらを一体化する工程、
人工心臓弁本体補強材（１９）と二または三尖弁補強材（１８）の一体化物を生体内分解吸収性樹脂溶液に浸漬し、これら補強材を覆う発泡体層（２０）を形成する工程を包含する人工心臓弁の製造方法。
項４．　発泡体層（２０）の内部に生体内分解吸収性樹脂からなる人工心臓弁本体補強材（１９）および生体内分解吸収性樹脂からなる二または三尖弁補強材（１８）を有し、人工心臓弁本体補強材（１９）が外筒体（６）及びその周囲を覆うフィルム層（５ａ）を有する二または三尖弁を有する人工心臓弁。
【０００６】
なお、本発明の人工心臓弁は、三尖弁補強材と３つのバルサルバ洞を備えた人工心臓弁本体補強材を例に取り以下に説明するが、二尖弁補強材と２つのバルサルバ洞を備えた人工心臓弁も同様に製造、使用することができる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
人工心臓弁本体補強材の製造
以下においては、３つのバルサルバ洞を有する人工心臓弁本体補強材の製造について説明するが、２つのバルサルバ洞を有する人工心臓弁本体補強材についても、２つの膨出部を有するバルサルバ洞成型用型を用いて、同様に製造することができる。
【０００８】
本発明において、人工心臓弁本体補強材（１９）は、例えば以下の方法により製造するのが好ましい。
【０００９】
先ず、図１に示すように中央部にバルサルバ洞に対応する凹部（１）を備えた３分割可能な成形用金型（２）に液状シリコンゴム（常温硬化型または１００℃以下で硬化可能な低温硬化型、１剤型であっても２剤型であってもよい）を流し込む。このとき、液状シリコンゴムは予め脱泡処理したものを使用するのが好ましい。
【００１０】
次に、真空脱泡によりさらに脱泡した後、芯金（３）を挿入し、さらに脱泡操作を行う。この状態で、室温で６〜２４時間程度放置し、さらに６０〜１００℃程度の温度下に６時間から２４時間程度加熱処理してシリコンゴムからなるバルサルバ洞形成用型（４）を作製する。
【００１１】
金型（２）からバルサルバ洞形成用型（４）を取り出し、芯金（３）をバルサルバ洞形成用型（４）から抜き取ることにより、抜き取った芯金（３）に対応する芯金挿入室（７）を有し、バルサルバ洞に対応する膨出部（４ａ）を有するバルサルバ洞成形用型（４）を得ることができる。
【００１２】
得られたバルサルバ洞形成用型（４）の外側に生体内分解吸収性高分子からなるフィルム層（５）を形成する。該フィルム層は、３〜５重量％程度の生体内分解吸収性高分子溶液にバルサルバ洞形成用型を浸漬し、４〜５分間程度冷風で乾燥することにより得ることができ、該工程は所望の厚みのフィルムを得るまで繰り返すことが可能である。或いは、０．１〜０．３ｍｍの膜厚の生体内分解吸収性高分子フィルムチューブをバルサルバ洞形成用型に被せるか、或いは０．１〜０．３ｍｍの膜厚を有し、所定の幅を有する生体内分解吸収性高分子テープを巻き付けることにより、フィルム層を形成してもよい。該フィルム層（５）は、後の加熱工程で溶融して外筒体（６）に絡みつき、外筒体と一体となって心臓弁本体の補強材（１９）として機能する。即ち、フィルム層（５）の外側に生体内分解吸収性樹脂からなる外筒体（６）を被せる。図３Ｂ．の斜線部は、溶融したフィルム層（５ａ）を示す。該心臓弁に細胞を播種する場合には、人工心臓弁本体内のフィルムの内側に細胞を播種することで、細胞は移植後に血液から栄養分を摂取でき、且つ血液の漏出は防止される。フィルムの外側は、細胞を播種する必要はないが、内側とともに外側についても細胞を播種することは差し支えない。
【００１３】
次に該外筒体（６）を被せたバルサルバ洞形成用型（４）を成型用金型（２）（バルサルバ洞形成用型に使用したものと同一であっても異なっていてもよい）に装着し芯金挿入室（７）に芯金（３）を挿入後、１２０℃の設定温度になるまで加熱し、約５分維持した後、冷却し、金型（２）から取り出して冷却し、バルサルバ洞（１９ａ）を有する人工心臓弁本体補強材（１９）（発泡体を有しない）を得る。この加熱工程において、金型を予め加熱しておくことで、加熱時間を短縮することができる。
二または三尖弁の製造
以下においては、三尖弁の製造について説明するが、二尖弁についても同様に製造することができる。
【００１４】
本発明において、人工心臓弁本体補強材（１９）の内部に装着される三尖弁補強材（１８）は、例えば以下の方法により製造するのが好ましい。
【００１５】
先ず、図２Ｂに示すように、三尖弁に対応する先端部の孔（１１）を有する容器（１２）に上記と同様に脱泡した液状シリコンゴムを流し込み、真空脱泡し、弁尖金型（１６）を挿入し、真空脱泡し、室温で６〜２４時間硬化させた後６０〜１００℃の温度下に６〜２４時間硬化させ、三尖弁製造用の弁尖成型用型（１３）を得る。該型（１３）は、シリコンゴム以外の素材で形成してもよい。
【００１６】
次に、図２Ｃに示すようにガイド用パイプ（１４）に三尖弁を構成する生体内分解吸収性の内筒体（１５）を外嵌し、さらにガイド用パイプ（１４）に弁尖金型（１６）を内嵌する。この状態で、内筒体（１５）のＡ端（１５ａ）を把持した状態でガイド用パイプ（１４）を引き抜き、弁尖金型（１６）に内筒体（１５）を外嵌する（図２Ａ）。該内筒体（１５）は、外筒体（６）と同様に、不織布、織物、編物、メッシュ状、円筒状等の任意の形状のものでよいが、メッシュ状の編物であるのが好ましい。
【００１７】
内筒体（１５）のＡ端（１５ａ）と反対側から弁尖成型用型（１３）に入れてその先端部を３つの弁尖に対応する先端部の孔（１１）から引き出し、弁尖金型（１６）を弁尖部がぴったり合うように挿入する。
【００１８】
この状態で１２０℃の設定温度になるまで加熱し、約５分維持した後冷却し金型より取り出して三尖弁補強材（１８）を得る。
【００１９】
人工心臓弁の製造
上記で得られた二または三尖弁補強材及び人工心臓弁本体補強材を縫合等により一体化する。即ち、心臓弁本体補強材に弁尖を挿入して一体化した後、全体を生体内分解吸収性樹脂溶液（１〜１０重量％）に浸漬後、凍結乾燥することにより全体を発泡材層（２０）で覆い、人工心臓弁を得る。もちろん、三尖弁補強材及び人工心臓弁本体補強材の一方或いは両方を発泡材層で覆い、その後縫合等により一体化させ、必要に応じてさらに発泡材層を形成してもよい。
【００２０】
発泡体又はフィルム層としては、柔軟で外筒体が溶融しない条件下に溶融する低温溶融性の樹脂が好ましく、好ましくはＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体（Ｐ（ＬＡ／ＣＬ））が例示される。
【００２１】
二または三尖弁補強材及び人工心臓弁本体補強材（外筒体及び内筒体）を構成する生体吸収性材料としては、ポリグリコール酸、ポリラクチド（Ｄ体，Ｌ体、ＤＬ体）、ポリカプロラクトン、グリコール酸−乳酸（Ｄ体，Ｌ体、ＤＬ体）共重合体、グリコール酸−カプロラクトン共重合体、乳酸（Ｄ体，Ｌ体、ＤＬ体）−カプロラクトン共重合体、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、乳酸−トリメチレンカーボネート共重合体等の合成生体吸収性高分子やコラーゲン、変性コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン等の天然高分子等が挙げられる。好ましい材料はポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）である。
【００２２】
本発明の製造法で作製した心臓弁はエチレンオキサイドガス滅菌し、さらに生体細胞（内皮細胞と線維芽細胞等）を心臓弁本体の内側及び弁尖に播種し、人工心臓弁の内面、バルサルバ洞及び弁尖を覆うように内皮細胞化させた後、心臓弁移植に用いることができる。なお、人工心臓弁の内面、バルサルバ洞及び弁尖は、内皮細胞及び繊維芽細胞でほぼ覆われていればよいが、完全に覆われているのがより好ましい。
【００２３】
本発明で得られた心臓弁は、ヒトや動物の成人だけでなく、特に乳幼児あるいは子供への移植に使用することができる。
【００２４】
発泡体の孔径は細胞が適当に接着し、増殖すると同時に心臓弁として移植した際に血液漏れしないことが好ましく、その孔径は通常１ｍｍ以下、好ましくは５〜１００μｍである。発泡後の心臓弁の厚みは吸収期間あるいは縫合のしやすさから決定され、通常５ｍｍ以下、好ましくは５００μｍから２ｍｍである。
【００２５】
発泡体の作製方法としては、以下の方法が例示できる。
（１）凍結乾燥法
人工心臓弁本体補強材及び／又は二ないし三尖弁補強材を生体内分解吸収性樹脂溶液に浸漬後凍結し、凍結乾燥する。凍結温度、ポリマーの濃度によって種々の空孔径を有する発泡体が得られる。
（２）溶出法
水溶性物質を含有する生体内分解吸収性樹脂溶液に混合し、乾燥後、当該水溶性物質を水洗によって洗い流す。水溶性物質の粒子に応じた径を有する発泡体が得られる。本例においては水溶性物質としてシュクロースが好適に使用できる。
【００２６】
補強材は発泡体より強度が大きい必要があり、繊維状、不織布状、フィルム状、織物、編物等から選択できる。好ましくは編物（メッシュ）である
【００２７】
【発明の効果】
本発明によれば、人工心臓弁を簡便に製造することができる。
【００２８】
【実施例】
以下、本発明を実施例を用いてより詳細に説明する。
実施例１
人工心臓弁本体補強材（１９）の製造
図１に示すように中央部に３つのバルサルバ洞（１９ａ）に対応する凹部（１）を備えた３分割可能な成形用金型（２）に常温硬化型の２剤型液状シリコンゴムを流し込み、真空脱泡する。
【００２９】
次に、芯金（３）を挿入し、さらに脱泡操作を行う。この状態で、室温で１２時間放置し、さらに８０℃で１２時間加熱処理してシリコンゴムからなるバルサルバ洞形成用型（４）を作製する。
【００３０】
芯金を抜き取ったバルサルバ洞形成用型（４）の外側に厚さ０．２ｍｍ、幅１５〜２０ｍｍのＰ（ＬＡ／ＣＬ）（５０：５０、モル比）テープを巻き付け、フィルム層を形成する。このフィルム層の外側に円筒状のＰＬＬＡメッシュを被せる。
【００３１】
次に、これを１２０℃に加熱した成型用金型（２）に装着し芯金（３）挿入後、１２０℃で５分間加熱して熱セットし、冷却後金型（２）から取り出す。なお、熱セット時にＰ（ＬＡ／ＣＬ）（５０：５０、モル比）フィルムは溶融してＰＬＬＡメッシュに絡みつき、メッシュ内に移行する（図３Ｂ参照）。
三尖弁補強材（１８）の製造
先ず、図２Ｂに示すように、三尖弁に対応する先端部の孔（１１）を有する容器（１２）に上記と同様に脱泡した液状シリコンゴムを流し込み、真空脱泡し、弁尖金型を挿入し、真空脱泡し、室温で１２時間硬化させた後８０℃で１２時間硬化させ、三尖弁成型用の弁尖成型用型（１３）を得る。
【００３２】
次に、図２Ｃに示すようにガイド用パイプ（１４）に三尖弁を構成する円筒状のＰＬＬＡ製メッシュ（１５）を外嵌し、さらにガイド用パイプ（１４）に弁尖金型（１６）を内嵌する。この状態で、ＰＬＬＡ製メッシュ（１５）のＡ端（１５ａ）を把持した状態でガイド用パイプ（１４）を引き抜き、弁尖金型（１６）にＰＬＬＡ製メッシュ（１５）を外嵌する（図２Ａ）。ＰＬＬＡ製メッシュのＡ端と反対側を弁尖成型用型の先端部の３つの弁尖に対応する孔（１１）から引き出し、弁尖金型（１６）の弁尖部（１６ａ）が孔（１１）がぴったり合うように挿入する。
【００３３】
この状態で１２０℃で５分間熱処理し、冷却後金型より取り出し三尖弁補強材（１８）を得る。
【００３４】
人工心臓弁の製造
上記で得られた三尖弁補強材（１８）を図３Ａで示すように人工心臓弁本体補強材（１９）に挿入し、ＰＬＬＡ縫合糸により縫合した後、全体をＰ（ＬＡ／ＣＬ）（５０：５０、モル比）のジオキサン溶液（５重量％）に浸漬後、凍結乾燥することにより外筒体（６）及び溶融したフィルム層（５ａ）全体を発泡材層（２０）で覆い、人工心臓弁を得る。得られた人工心臓弁を図４に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】バルサルバ洞形成用型の製造を示す図である。
【図２】三尖弁の製造法を表す。
【図３】Ａ．は、人工心臓弁本体に三尖弁補強材を挿入することを示す概略図であり、Ｂ．は、発泡体層（２０）を有する外筒体（６）の周囲に、溶融後のフィルム（５ａ）が存在することを示す図である。
【図４】発泡体層を有する本発明の人工心臓弁の一例を示す。
【符号の説明】
１　凹部
２　成型用金型
３　芯金
４　バルサルバ洞成型用型
４ａ　膨出部
５　フィルム層
５ａ　溶融後のフィルム層
６　外筒体
７　芯金挿入室
１１　孔
１２　容器
１３　弁尖成型用型
１３ａ　弁尖金型挿入部
１４　ガイド用パイプ
１５　内筒体
１５ａ　Ａ端
１６　弁尖金型
１６ａ　弁尖部
１８　三尖弁補強材
１９　人工心臓弁本体
１９ａ　バルサルバ洞
２０　発泡体層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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