(57)【要約】【課題】ヒドロキシ化合物とトリアルキルシリルハライド化合物などのシリルハライド化合物とを反応させてシリルエーテル化合物を高収率かつ簡便に製造する方法を提供する。【解決手段】ヒドロキシ化合物とシリルハライド化合物とを反応させてシリルエーテル化合物を製造する方法であって、該反応を塩基の非存在下にジメチルスルホキシドを含む溶媒中、例えば実質的にジメチルスルホキシドからなる溶媒中又は実質的にジメチルスルホキシドとヘキサンとからなる溶媒中で行うことを特徴とする方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシ化合物とシリルハライド化合物とを反応させてシリルエーテル化合物を製造する方法であって、該反応を塩基の非存在下にジメチルスルホキシドを含む溶媒中で行うことを特徴とする方法。
【請求項２】
該溶媒が実質的にジメチルスルホキシドからなる溶媒であるか、又は該溶媒が実質的にジメチルスルホキシドとヘキサンとからなる溶媒である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該溶媒が実質的にジメチルスルホキシドとヘキサンとからなり、ジメチルスルホキシドとヘキサンとの容量比が５：１である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ヒドロキシ基をシリル基で保護する方法であって、ヒドロキシ基にシリルハライド化合物を反応させる工程を含み、該反応を塩基の非存在下にジメチルスルホキシドを含む溶媒中で行うことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒドロキシ化合物とトリアルキルシリルハライド化合物などのシリルハライド化合物とを反応させてシリルエーテル化合物を高収率かつ簡便に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
有用な生理活性を持つ天然物の全合成を行う場合、同一分子内に共存する種々の官能基を選択的に化学変換させるために保護基は必要不可欠である。なかでもシリルエーテルは緩和な条件下でその保護および脱保護反応が進行することから、ヒドロキシ保護基として最も頻繁に用いられている保護基のひとつである。ヒドロキシ基へのシリルエーテルの導入方法として、種々の方法が知られている（例えば、Ｃｏｒｅｙ，　Ｅ．Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　９４，　６１９０，　１９７２；　Ｍｏｒｉｔａ，　Ｔ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　２１，　８３５，　１９８０；　Ｙ．　Ｋｉｔａ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　４３１１，　１９７９に記載されたシリルエーテル化など。総説としてＬａｌｏｎｄｅ，　Ｍ．，Ｃｈａｎ，　Ｔ．Ｈ．，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　８１７−８４５，　１９８５なども参照のこと）。
【０００３】
これらのうちで、シリルクロライド化合物を塩基の存在下でヒドロキシ化合物に反応させる方法が一般的である。しかしながら、この方法では、他の官能基や保護基に対して反応系内の塩基が影響を及ぼす可能性を考慮に入れなければならず、反応の適用範囲が狭いという問題があった。また、塩基と塩素イオンにより生成する塩酸塩などの副生成物を除くための処理が必要であり、収率が低下するという問題もあった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明の課題は、ヒドロキシ化合物とトリアルキルシリルハライド化合物などのシリルハライド化合物とを緩和な条件下で反応させてシリルエーテル化合物を高収率かつ簡便に製造する方法を提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ヒドロキシ化合物とシリルハライド化合物とを反応させてシリルエーテル化合物を製造するにあたり、ジメチルスルホキシドを含む溶媒中で塩基の非存在下に反応を行うことにより、緩和な条件で極めて高収率にシリルエーテル化合物を製造できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００５】
すなわち、本発明は、ヒドロキシ化合物とシリルハライド化合物とを反応させてシリルエーテル化合物を製造する方法であって、該反応を塩基の非存在下にジメチルスルホキシドを含む溶媒中で行うことを特徴とする方法を提供するものである。この発明の好ましい態様によれば、該溶媒が実質的にジメチルスルホキシドからなる溶媒である上記の方法；該溶媒が実質的にジメチルスルホキシドとヘキサンとからなる溶媒である上記の方法；該溶媒が実質的にジメチルスルホキシドとヘキサンとからなり、ジメチルスルホキシドとヘキサンとの容量比が５：１である上記の方法が提供される。
【０００６】
別の観点からは、上記の製造方法により得ることができるシリルエーテル化合物が本発明により提供される。さらに本発明により、ヒドロキシ基をシリル基で保護する方法であって、ヒドロキシ基にシリルハライド化合物を反応させる工程を含み、該反応を塩基の非存在下にジメチルスルホキシドを含む溶媒中で行うことを特徴とする方法が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
ヒドロキシ化合物とシリル化合物とを反応させてシリルエーテル化合物を製造する反応は当業者によく知られている。本発明の方法では、該方法を行うにあたり、該反応を塩基の非存在下にジメチルスルホキシドを含む溶媒中で行うことを特徴としている。
【０００８】
本発明の方法に用いるヒドロキシ化合物の種類は特に限定されず、１級、２級、又は３級ヒドロキシ化合物、あるいは多価ヒドロキシ化合物などのいずれであってもよい。本明細書において用いられる「ヒドロキシ化合物」という用語は、少なくとも１個のヒドロキシ基を有する化合物を意味しているが、いかなる意味においてもこの語を限定的に解釈してはならない。例えば、フェノール性ヒドロキシ基を有する化合物も本発明の方法でシリル化することが可能であり、ヒドロキシ基はアルコール性又はフェノール性のどちらであってもよい。本発明の方法を好適に適用可能なヒドロキシ基はアルコール性のヒドロキシ基である。
【０００９】
該ヒドロキシ化合物は、ヒドロキシ基以外の官能基を１又は２個以上有していてもよい。また、該ヒドロキシ化合物は１又は２個以上の不斉炭素を有していてもよく、純粋な形態の光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などであってもよい。さらに、該ヒドロキシ化合物は塩の形態であってもよく、遊離形態の化合物又はその塩の水和物又は溶媒和物などであってもよい。
【００１０】
シリルハライド化合物の種類は特に限定されず、当業界で用いられるものはいずれも本発明の方法に使用できる。例えば、トリアルキルシリルハライド化合物、モノアルキルジアリールシリルハライド化合物、トリアリールシリルハライド化合物などを用いることができる。シリルハライド化合物がアルキル基を有する場合には、アルキル基として、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基などを用いることができる。これらのうち、メチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。シリルハライド化合物がアリール基を有する場合にはフェニル基などを用いることができる。シリルハライド化合物を構成するハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などを用いることができ、塩素原子を用いることが好ましい。シリルハライド化合物として、より具体的には、トリメチルシリルクロライド（トリメチルクロロシランと呼ばれる場合もある。以下の化合物についても同様である）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド、トリフェニルシリルクロライドなどを挙げることができる。
【００１１】
本発明の方法を行うにあたり、溶媒としてはジメチルスルホキシドを単独で用いてもよいが、ジメチルスルホキシドと他の有機溶媒とを組み合わせて用いてもよい。他の有機溶媒としては、炭化水素系有機溶媒が好ましく、ｎ−ヘキサンなどを特に好適に用いることができる。例えば、ジメチルスルホキシドとｎ−ヘキサンとを５：１（容量比）で含む混合溶媒を好ましく用いることができる。また、例えばｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒中にジメチルスルホキシドを適宜の量添加して反応を行ってもよい。溶媒の量は特に限定されないが、溶媒中に含まれるジメチルスルホキシドの量はヒドロキシ化合物に対して少なくとも１モル以上、好ましくは数モル以上である。例えば、ｎ−ヘキサン中にジメチルスルホキシドを添加して反応を行う場合には、１〜数モル程度のジメチルスルホキシドを添加することが好ましい。本発明の方法を行うにあたっては、溶媒は無水溶媒であることが好ましい。
【００１２】
シリルハライド化合物とヒドロキシ化合物の割合は特に限定されないが、例えば、ヒドロキシ化合物１モルに対して１〜数モル、好ましくは１〜２モル、特に好ましくは２モル程度のシリルハライド化合物を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常は室温で十分に反応が進行する。必要に応じて加温下又は氷冷下で反応を行うことも可能である。反応時間は通常は数分から数日程度である。なお、本明細書において「塩基の非存在下」という用語は、シリルハライド化合物とヒドロキシ化合物との反応で生成するハロゲンイオンを捕捉するために従来添加されていたトリエチルアミンなどの塩基化合物を反応系内に添加しないことを意味しており、例えば、本発明の方法において用いられるヒドロキシ化合物が塩基性官能基を有する場合を本発明の範囲から排除するものと解釈してはならない。
【００１３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されることはない。
例１：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−フェニルプロピルオキシ）シラン
アルゴン雰囲気下、３−フェニル−１−プロパノール（４０．９　ｍｇ，　０．３０　ｍｍｏｌ）のヘキサン（０．５　ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（６４．０　μｌ，　０．９０　ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。引き続きｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６７．８　ｍｇ，　０．４５　ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去してシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離液　：　ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／２０）で精製してｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−フェニルプロピルオキシ）シラン（７０．６　ｍｇ，　収率９４　％）を得た（収率は単離収率として示す。以下同様である）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，　δ）　７．２９−７．２７（ｍ，　２Ｈ），　７．２０−７．１５（ｍ，　３Ｈ），　３．６３（ｔ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ，２Ｈ），　２．６７（ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），　０．９１（ｓ，　９Ｈ），　０．０５（ｓ，　６Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　δ）　１４２．２９，　１２８．４５，　１２８．２６，　１２５．６５，　６２．３７，　３４．４５，　３２．１０，　２５．９５，　１８．３２，　−５．２８
ＩＲ（ｎｅａｔ，　ｃｍ−１）　２９３０，　２８５０，　１４６０，　１２５０，　１１００，　８３０，　７７０，　６９０
【００１４】
例２
３−フェニル−１−プロパノールに対して１．２当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを用いて室温で３０分反応させることにより、例１と同様にしてｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−フェニルプロピルオキシ）シランを製造した。ただし、溶媒として下記表１に示す溶媒を単独で用いた。この結果、ジメチルスルホキシドのみが高い収率を与えた。
【表１】
2004099495.tif 000002
【００１５】
例３
３−フェニル−１−プロパノールに対して２．０当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを用い、ジメチルスルホキシドのみを溶媒として用いて室温で３０分反応させることにより、例１と同様にしてｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−フェニルプロピルオキシ）シランを収率９０％で得た。
【００１６】
例４
３−フェニル−１−プロパノールに対して２．０当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを用い、ジメチルスルホキシドとｎ−ヘキサンの混合溶媒（ジメチルスルホキシド：ｎ−ヘキサン＝５：１）を溶媒として用いて室温で１時間反応させることにより、例１と同様の後処理を行ってｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−フェニルプロピルオキシ）シランを収率９５％で得た。
【００１７】
例５
例４の方法と同様にして下記の表２に示すヒドロキシ化合物を用いてシリル化を行った（Ｎｏ．２の化合物については３．０当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを用いた）。立体障害のないアルコール性ヒドロキシ化合物はいずれも高い収率でシリルエーテルを与えた。また、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを用い立体障害の高いヒドロキシ基（Ｎｏ．６）及びフェノール性ヒドロキシ基もシリル化できることが示された。
【００１８】
【表２】
2004099495.tif 000003
【００１９】
例６
例１の方法と同様にして下記の表３及び４に示すヒドロキシ化合物を用いてシリル化を行った（Ｎｏ．２の化合物については３．０当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを用いた）。立体障害のないアルコール性ヒドロキシ化合物はいずれも高い収率でシリルエーテルを与えた。また、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを用い立体障害の高いヒドロキシ基（Ｎｏ．６）及びフェノール性ヒドロキシ基もシリル化することができ、ヒドロキシ基以外の種々の官能基に対して本発明の反応が影響を与えないことが示された。
【００２０】
【表３】
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【００２１】
【表４】
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【００２２】
例７
例４の方法と同様にして３−フェニル−１−プロパノールに対して２．０当量のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランを反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（３−フェニルプロピルオキシ）シランを収率９７％で得た。
【００２３】
例８
例１の方法と同様にして３−フェニル−１−プロパノールに対してそれぞれ１．５当量のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン及びトリフェニルシランを反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（３−フェニルプロピルオキシ）シラン及びトリフェニル（３−フェニルプロピルオキシ）シランをそれぞれ９０％及び８７％の収率で得た。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、塩基や触媒などを用いることなくヒドロキシ化合物からシリルエーテル化合物を製造することができる。本発明の方法は、塩基や触媒を用いる従来のシリル化に比べて反応原価の観点で有利であり、さらに、緩和な条件で高収率でシリルエーテル化合物を得ることができ、しかも塩酸塩などの反応副生物がなく反応後の処理が容易であるという優れた利点を有する。