(57)【要約】【課題】性的機能不全の治療に有用な化合物の同定方法、肥満症の治療に有用な化合物を含む医薬組成物、及びキットを提供する。【解決手段】同定方法は、（１）化合物が、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかを決定する工程；（２）化合物が、α−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかを決定する工程；及び（３）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を選択する工程を含む。医薬組成物及びキットは、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を含む。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療に有用な化合物の同定方法であって、
（１）化合物が、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかを決定する工程；
（２）化合物が、α−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかを決定する工程；及び
（３）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を選択する工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
化合物がアグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかの決定を、競合的結合アッセイを用いて実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物がα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかの決定を、競合的結合アッセイを用いて実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
化合物がアグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかの決定を、競合的結合アッセイを用いて実施し、そして化合物がα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかの決定を、競合的結合アッセイを用いて実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン−３レセプター又はメラノコルチン−４レセプターである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン−４レセプターである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
（１）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物；及び（２）メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
（１）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物であって、肥満症、性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用を治療するのに有用な化合物；（２）メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物；及び（３）肥満症、性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療に有用な第二の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
（１）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物であって、肥満症、性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用を治療するのに有用な化合物；及び（２）肥満症、性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療に有用な第二の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
肥満症、性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療用キットであって、
（ａ）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を含む第一の医薬組成物；
（ｂ）肥満症、性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療に有用な第二の化合物を含む第二の医薬組成物；及び
（ｃ）第一の組成物及び第二の組成物のための容器
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性（ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　ａｂｕｓｅ）の治療方法であって、前記疾患又は状態の一つに罹病しているか又は罹病する危険のある患者に、アグーチ関連（ａｇｏｕｔｉ−ｒｅｌａｔｅｄ）タンパク質のメラノコルチン（ｍａｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）レセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０００２】
また、本発明は、肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療に有用な化合物の同定方法であって、（１）化合物が、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合に作用するかを決定する工程；（２）化合物が、α−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合に作用するかを決定する工程；及び（３）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を選択する工程を含む、前記方法を提供する。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
肥満症は破壊的な疾患である。肥満症は、身体的な健康を害するのに加えて、肥満症は自尊心に悪影響を与え、そのことが最終的には他人と社会的に交流するための個人の能力に悪影響を与えることがあるため、精神的な健康を破壊することがある。残念なことに、肥満症は十分に理解されておらず、肥満症に関する社会的な固定観念及び思い込みは、その疾患の心理的影響を悪化させるだけの傾向にある。肥満症は、個人及び社会に対して影響力があるので、肥満症を治療する方法を見つけ出すために多くの努力が払われてきたが、肥満症の長期間の治療及び／又は予防においては、わずかな成功しか達成されていない。
【０００４】
アグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）と称するタンパク質が過剰発現することの結果として肥満症になることが発見された。アグーチ関連タンパク質は、体重調節に関与しているメラノコルチン−３（ＭＣＲ−３）及びメラノコルチン−４（ＭＣＲ−４）レセプターの、強力で選択的な内因性のアンタゴニストであることが示された。トランスジェニックマウスにおけるヒトＡＧＲＰの偏在的な発現が肥満症に至ることも示された。対照的に、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）は、食物摂取を減少させ、そして、ＭＣＲ−４及びＭＣＲ−３の内因性のアゴニストである。メラノコルチン−４レセプター上のα−ＭＳＨ及びＡＧＲＰに対する結合部位は異なっているが部分的に重複していることがあると考えられている。或る態様において、本発明は、肥満症を治療するのに有用な化合物であって、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物群から選択される前記化合物を、同定する方法を提供する。
【０００５】
性的機能不全は男性及び女性に起こり、例えば、不活発な（ｈｙｐｏａｃｔｉｖｅ）性欲障害、性的快感消失症、及び性交疼痛症を挙げることができる。不活発な性欲障害は、性的活動に対する欲望及び性的空想が、持続的に又は繰り返し減少していくか又はなくなる障害であり、著しい苦悩又は人間関係の不和を引き起こす。不活発な性欲障害の症状又は徴候としては、通常ならば性欲をかき立てられる状況におかれてもセックスに興味がわかないと訴える患者を挙げることができる。この障害は、通常、性的活動が少ないことと関連しており、しばしば配偶者間に深刻な葛藤を引き起こす。性的快感消失症は、性的活動における楽しさを減らすか又は失わせる。楽しさを失うことは、典型的には、欲望を失うことになるので、性的快感消失症は、ほとんど常に、不活発な性欲障害に分類される。性交疼痛症は、痛みを伴う性交又は性交試み（ａｔｔｅｍｐｔｅｄ　ｃｏｉｔｕｓ）である。
【０００６】
勃起不全は、性的機能不全の別の例である。勃起不全は、肥満症と同様に、重い感情的な苦悩に至ることがある別の状態である。勃起不全に罹っている人は、ペニスの勃起を具現及び／又は維持することができない。歴史的に、勃起不全は、生物学的及び心理学的要素を有していると考えられてきており、その状態の心理学的要素の治療に多くの努力が注がれているようである。ごく最近、バイアグラ（Ｖｉａｇｒａ：商標）の導入により、この状態を有する人に経口的な医薬的治療の期待が与えられた。本明細書中の教示により、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物は、性的機能不全（勃起不全を含む）を治療するのに有用である。
【０００７】
肥満症及び性的機能不全に加えて、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物は、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用を治療するのに有用である。
【０００８】
インスリンが初期に発見され、続いてその使用が糖尿病治療へ広く普及しており、そして、後に、経口的な血糖低減剤（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔ）として、スルホニル尿素、ビグアニド、及びチアゾリデンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｅｎｅｄｉｏｎｅ）、例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、又はピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）が発見され、使用されているにもかかわらず、糖尿病の治療は満足というにはおぼつかないままである。
【０００９】
現在、インスリンの使用は、通常は自己注射によって、一日に複数回の投与を必要としている。インスリンの適正な投与量の決定には、尿又は血液中の糖を頻繁に測定することを必要とする。インスリンの過剰量の投与は、血中グルコースの軽度の異常から昏睡、又は更に致死に亘る影響を伴う低血糖症を引き起こす。インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）の治療は、通常、ダイエット、運動、経口的血糖低減剤（例えば、チアゾリデンジオン、及びより重篤な場合には、インスリン）の組み合わせからなる。しかしながら、臨床的に利用することができる血糖低減剤は、それらの使用を限定する副作用を有していることがあるか、又は特定の患者には薬剤が有効でないことがある。インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）の場合には、インスリンは、通常、主要な治療方法である。副作用がより少ないか、又は他の手段では失敗する場合でも成功させる血糖低減剤が必要とされている。
【００１０】
動脈の疾患であるアテローム性動脈硬化症は、米国及び西ヨーロッパにおいて、主要な死因となると認識されている。アテローム性動脈硬化症及び閉塞性の心臓病に至る病理的順序は周知である。この順序における最も初期の段階は、頚動脈、冠状動脈、及び大脳動脈中の、並びに大動脈中の「脂肪線条（ｆａｔｔｙ　ｓｔｒｅａｋｓ）」の形成である。これらの病巣は、主に、平滑筋細胞内、並びに動脈及び大動脈の内膜層のマクロファージ中に見出される脂質沈着物の存在によって、黄色を帯びている。更に、脂肪線条内に見出されるコレステロールの大部分は、続いて、「繊維性プラク（ｆｉｂｒｏｕｓ　ｐｌａｑｕｅｓ）」を進行させる。なお、前記の繊維性プラクは、脂質を伴う蓄積内膜平滑筋細胞からなり、そして細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン、及びプロテオグリカンによって囲まれている。細胞及び基質マトリックスは、繊維性のキャップを形成し、そのキャップは、細胞片のより深い沈着物及びより細胞外の脂質を覆う。その脂質は、主として、遊離の及びエステル化されたコレステロールである。繊維性プラクは、ゆっくりと形成され、おそらく次第に石灰化及び壊死を起こして、「合併した病変（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ　ｌｅｓｉｏｎ）」に進行することになる。この合併病変は、進行したアテローム性動脈硬化症を特徴付ける動脈の筋痙攣及び壁在血栓症への傾向、並びに動脈の閉塞の原因となる。
【００１１】
高脂血症が、アテローム性動脈硬化症により心臓血管の疾患（ＣＶＤ）を引き起こす場合の主要な危険因子であることが、疫学的証拠によって確立された。最近数年間に、医薬業界のリーダー達は、ＣＶＤ予防の本質的段階として、血漿コレステロールレベル、特に、低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることを新たに重要視するようになった。「正常」の上限は、従来認識されていた値より有意に低いことが今や公知である。その結果として、西洋（Ｗｅｓｔｅｒｎ）の人々の大部分は、現在、特に高い危険があることを認識している。そのような独立した危険因子としては、例えば、グルコース不耐性、左心室肥大、高血圧症、及び男性であることを挙げることができる。糖尿病患者の間では、これらの人々に複数の独立した危険因子の存在することが、少なくとも部分的な理由となって、心臓血管疾患が特に優勢である。従って、一般人における、及び特に糖尿病患者における高脂血症の治療の成功は、医学的に非常な重要性を有している。
【００１２】
高血圧症（又は高血圧）は、ヒトにおける、種々の他の障害、例えば、腎動脈狭窄症、褐色細胞腫、又は内分泌障害に対する二次的な症状として生じる状態である。しかしながら、高血圧症は、原因となる因子や障害が不明である多くの患者においても明確に表れている。このような「本質的」高血圧症は、しばしば、肥満症、糖尿病、及び高トリグリセリド血症などの障害と関連しているが、これらの障害との関係は解明されていない。更に、多くの患者が、疾患又は障害の他のいかなる徴候も全くないまま、高血圧の症状を示している。
【００１３】
高血圧症は、心不全、腎不全、及び発作（脳出血）を、直接もたらすことがあることが知られている。これらの状態は、患者に死を引き起こすことがある。また、高血圧症は、アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈疾患の進行に関係することもある。これらの状態は、患者を次第に弱らせ、死に至らすことがある。
【００１４】
本態性高血圧症の正確な原因は知られていないが、多くの要因がこの疾患の開始に関与していると考えられている。前記要因としては、ストレス、制御されない感情、調節されないホルモン放出（レニン、アンギオテンシン、アルドステロン系）、腎臓の機能不全による過剰の塩及び水、狭窄された血管を生じる脈管構造の壁の肥厚及び肥大、並びに遺伝的要因を挙げることができる。
【００１５】
本態性高血圧症の治療は、前記の要因を念頭に置きながら実施されてきた。こうして、広範囲のβ遮断剤、血管収縮剤、アンギオテンシン転換酵素阻害剤などが開発され、抗高血圧症剤として市販されてきた。これらの化合物を用いる高血圧症の治療は、短い間隔での死、例えば、心不全、腎不全、及び脳出血の予防に有益であることが判っている。
【００１６】
高血圧症は、高い血中インスリンレベル（高インスリン血症として知られる状態）に関連付けられてきた。インスリンは、ペプチドホルモンであり、その主要な作用はグルコース利用、タンパク質合成、及び中性脂質の形成及び貯蔵を促進することである。とりわけ、脈管の細胞生長を促進し、そして腎臓のナトリウム貯留を増加させる作用もある。これら後者の機能は、グルコースレベルに影響を与えることなく果たされることができ、高血圧症の公知の原因である。末梢の脈管系の増殖は、例えば、末梢の毛細管の狭窄を引き起こすことがあり、一方、ナトリウム貯留は血液量を増加させる。このように、高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃｓ）においてインスリンレベルを低下させることは、高いインスリンレベルによって引き起こされる腎臓のナトリウム貯留及び異常な脈管増殖を防止することができ、それによって高血圧症を軽減することができる。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、肥満症の治療方法であって、肥満症に罹病している患者又は肥満症を罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００１８】
また、本発明は、肥満症の治療方法であって、肥満症に罹病している患者又は肥満症を罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００１９】
また、本発明は、性的機能不全の治療方法であって、性的機能不全に罹病している患者又は性的機能不全に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００２０】
また、本発明は、性的機能不全の治療方法であって、性的機能不全に罹病している患者又は性的機能不全に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
性的機能不全の治療方法の好ましい態様において、性的機能不全は、勃起不全である。
【００２１】
また、本発明は、糖尿病の治療方法であって、糖尿病に罹病している患者又は糖尿病に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００２２】
また、本発明は、糖尿病の治療方法であって、糖尿病に罹病している患者又は糖尿病に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
糖尿病の治療方法の好ましい態様において、糖尿病は、インスリン非依存性糖尿病である。
【００２３】
また、本発明は、インスリン抵抗性の治療方法であって、インスリン抵抗性に罹病している患者又はインスリン抵抗性に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００２４】
また、本発明は、インスリン抵抗性の治療方法であって、インスリン抵抗性に罹病している患者又はインスリン抵抗性に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００２５】
また、本発明は、高インスリン血症の治療方法であって、高インスリン血症に罹病している患者又は高インスリン血症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００２６】
また、本発明は、高インスリン血症の治療方法であって、高インスリン血症に罹病している患者又は高インスリン血症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００２７】
また、本発明は、Ｘ症候群の治療方法であって、Ｘ症候群に罹病している患者又はＸ症候群に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００２８】
また、本発明は、Ｘ症候群の治療方法であって、Ｘ症候群に罹病している患者又はＸ症候群に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００２９】
また、本発明は、副腎機能不全の治療方法であって、副腎機能不全に罹病している患者又は副腎機能不全に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００３０】
また、本発明は、副腎機能不全の治療方法であって、副腎機能不全に罹病している患者又は副腎機能不全に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００３１】
また、本発明は、高血圧症の治療方法であって、高血圧症に罹病している患者又は高血圧症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００３２】
また、本発明は、高血圧症の治療方法であって、高血圧症に罹病している患者又は高血圧症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００３３】
また、本発明は、高コレステロール血症の治療方法であって、高コレステロール血症に罹病している患者又は高コレステロール血症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００３４】
また、本発明は、高コレステロール血症の治療方法であって、高コレステロール血症に罹病している患者又は高コレステロール血症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００３５】
また、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、アテローム性動脈硬化症に罹病している患者又はアテローム性動脈硬化症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００３６】
また、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、アテローム性動脈硬化症に罹病している患者又はアテローム性動脈硬化症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００３７】
また、本発明は、高リポタンパク血症の治療方法であって、高リポタンパク血症に罹病している患者又は高リポタンパク血症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００３８】
また、本発明は、高リポタンパク血症の治療方法であって、高リポタンパク血症に罹病している患者又は高リポタンパク血症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００３９】
また、本発明は、高トリグリセリド血症の治療方法であって、高トリグリセリド血症に罹病している患者又は高トリグリセリド血症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００４０】
また、本発明は、高トリグリセリド血症の治療方法であって、高トリグリセリド血症に罹病している患者又は高トリグリセリド血症に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００４１】
また、本発明は、物質乱用の治療方法であって、物質乱用をしている患者、物質乱用をしていた患者又は物質乱用の危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
【００４２】
また、本発明は、物質乱用の治療方法であって、物質乱用をしている患者、物質乱用をしていた患者又は物質乱用の危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法に用いることができる。
物質乱用の治療方法の好ましい態様において、物質はアルコールである。
【００４３】
前記の各方法の好ましい態様において、メラノコルチンレセプターは、メラノコルチン−３及び／又はメラノコルチン−４レセプターである。
前記の各方法のより好ましい態様において、メラノコルチンレセプターは、メラノコルチン−４レセプターである。
【００４４】
また、本発明は、肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療に有用な化合物の同定方法であって、
（１）化合物が、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかを決定する工程；
（２）化合物が、α−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかを決定する工程；及び
（３）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を選択する工程
を含む、前記方法に関する。
【００４５】
化合物の前記同定方法の好ましい態様では、化合物がアグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかに関する決定は、競合的結合アッセイを用いて実施する。
化合物の前記同定方法の好ましい態様では、化合物がα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかに関する決定は、競合的結合アッセイを用いて実施する。
【００４６】
化合物の同定方法のより好ましい態様では、化合物がアグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかに関する決定は、競合的結合アッセイを用いて実施し、そして化合物がα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかに関する決定は、競合的結合アッセイを用いて実施する。
【００４７】
化合物の同定方法の好ましい態様では、メラノコルチンレセプターは、メラノコルチン−３及び／又はメラノコルチン−４レセプターである。
化合物の同定方法のより好ましい態様では、メラノコルチンレセプターは、メラノコルチン−４レセプターである。
【００４８】
また、本発明は、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を含む医薬組成物に関する。
【００４９】
また、本発明は、（１）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物、及び（２）メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物を含む医薬組成物に関する。
【００５０】
また、本発明は、（１）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物であって、肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用を治療するのに有用な化合物；（２）メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物；及び（３）肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療に有用な第二の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００５１】
また、本発明は、（１）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物であって、肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用を治療するのに有用な化合物；及び（２）肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療に有用な第二の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
また、本発明は、肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療用キットであって、
（ａ）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を含む第一の医薬組成物；
（ｂ）肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療に有用な第二の化合物を含む第二の医薬組成物；及び
（ｃ）第一の組成物及び第二の組成物のための容器
を含むキットに関する。
【００５３】
【発明の実施の形態】
本発明は、肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療方法であって、前記疾患又は状態に罹病している患者又は前記疾患又は状態に罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記治療方法に用いることができる。好ましいレセプターとしては、メラノコルチン−３レセプター及び／又はメラノコルチン−４レセプターを挙げることができる。より好ましいレセプターとしては、メラノコルチン−４レセプターを挙げることができる。
【００５４】
また、本発明は、肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療に有用な化合物の同定方法であって、（１）化合物が、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかを決定する工程；（２）化合物が、α−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合に影響を与えるかを決定する工程；及び（３）アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を選択する工程を含む、前記同定方法を提供する。前記方法の好ましい実施態様において、メラノコルチンレセプターは、メラノコルチン−３レセプター及び／又はメラノコルチン−４レセプターであり、より好ましくは、メラノコルチンレセプターは、メラノコルチン−４レセプターである。
【００５５】
用語「治療有効量」は、或る特定の疾患又は状態の症状１種以上を改善、緩和、又は除去するか、あるいは或る特定の疾患又は状態の症状１種以上の開始を予防又は遅延する化合物の量を意味する。
用語「患者」は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ガチョウ、及びヒトなどの動物を意味する。特に好ましい患者は、哺乳類であり、雌雄を問わない。
用語「薬剤学的に許容することのできる」は、その物質又は組成物が、製剤中の他の成分と適合性があり、患者にとって無害でなければならないことを意味する。
【００５６】
ＡＧＲＰ又はα−ＭＳＨ結合の阻害に関する用語「弱める（ａｔｔｅｎｕａｔｅ）」は、化合物が、ＡＧＲＰ又はα−ＭＳＨのメラノコルチンレセプターへの結合を妨げること、あるいはＡＧＲＰのメラノコルチンレセプターへの結合親和性を減じることを意味する。ＡＧＲＰ結合を弱める場合には、試験される化合物が、ＡＧＲＰ結合の２５％を阻害することが好ましい。前記化合物が、ＡＧＲＰのメラノコルチンレセプターへの結合を、５０％阻害することがより好ましく、そして７５％を超えて阻害することが最も好ましい。同様に、α−ＭＳＨのメラノコルチンレセプターへの結合に関しては、好ましい化合物によるα−ＭＳＨ結合への遮断は５０％未満である。前記化合物によるα−ＭＳＨ結合への遮断が２５％未満であることがより好ましい。より好ましい実施態様では、試験される化合物は、ＡＧＲＰ結合を７５％を超えて阻害し、そしてα−ＭＳＨ結合を２５％未満で遮断する。結合の阻害パーセントは、本明細書の記載を参照し、競合アッセイ及び他の阻害アッセイによって、当業者によって容易に決定することができる。前記の遮断は、競合的、無競合的（ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）、非競合的（ｕｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）、又は組み合わせであることができる。好ましい態様では、結合を弱めることを、ＭＣＲ−３及び／又はＭＣＲ−４に関して測定し、より好ましくは、ＭＣＲ−４に関して測定する。
【００５７】
用語「反応不活性溶媒」又は「不活性溶媒」は、反応の所望の生成物に対して悪影響を与える方法において、出発材料、試薬、中間体、又は生成物と相互作用することの無い溶媒又は溶媒の混合物を意味する。
用語「治療する」、「治療」、「治療すること」は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）〔例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）〕治療及び緩和的治療を含む。
【００５８】
用語「本発明によって同定される化合物」及びその文法的に変形した用語は、アグーチ関連タンパクのメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合を弱めない化合物、又は前記化合物の立体異性体、前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩、前記化合物のプロドラッグ、若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩を意味する。また、本発明によって同定される化合物と組み合わせて使用する医薬的に活性な全ての追加的化合物も、前記付加的活性化合物の立体異性体、前記付加的活性化合物の塩、前記付加的活性化合物のプロドラッグ、又は前記プロドラッグの塩であることができるものと理解されたい。
【００５９】
用語「アグーチ関連タンパクのメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物」は、前記化合物の立体異性体、前記化合物の塩、前記化合物のプロドラッグ、及び前記プロドラッグの塩を含む。
【００６０】
アテローム性動脈硬化症の危険性のある患者の特徴は、当業者には周知であり、例えば、家族の病歴に心臓血管疾患（高血圧症及びアテローム性動脈硬化症を含む）がある患者；肥満症患者；滅多に運動しない患者；高コレステロール血症、高脂血症、及び／又は高トリグリセリド血症の患者；ＬＤＬ又はＬｐ（ａ）のレベルが高い患者；ＨＤＬのレベルが低い（低アルファリポタンパク血症）患者などを含む。
【００６１】
糖尿病を発現する危険性のある患者としては、家族の病歴に糖尿病歴を有する患者；肥満症患者；滅多に運動しない患者；多嚢胞卵巣症候群、グルコース耐性の悪化、又はインスリン抵抗性の悪化を有する患者；及び妊娠性肥満であるか妊娠性肥満であった患者を挙げることができる。本発明によって同定される化合物によって治療される糖尿病の好ましいタイプは、ＩＩ型糖尿病又はＮＩＤＤＭとしても知られているインスリン非依存性糖尿病である。また、糖尿病に関連する合併症、例えば、神経障害、腎症、網膜症、白内障なども、本明細書に開示された方法を通じて治療することができることにも注意されたい。
【００６２】
また、本発明によって同定される化合物は、物質乱用の治療にも用いることができる。用語「物質乱用」は、中枢神経系抑圧剤（例えば、アルコール）；バルビツレート；エチクロルビノール；グルテチミド；メタクワロン；メトプリロン（ｍｅｔｈｐｒｙｌｏｎ）；オピオイド又は合成オピオイド；抗不安剤（例えば、アルプラゾラム、オキサゼパム、テマゼパン、クロルジアゼポキシド、又はジアゼパム）；刺激剤（例えば、アンフェタミン、コカイン、又はメトアンフェタミン）；及び幻覚剤（例えば、ＬＳＤ、マリファナ、メスカリン、又はペヨーテ）などの物質の社会的に望ましくない使用を意味する。物質のその他の例としては、ニコチン、ヘロイン、及びエクスタシーを挙げることができる。典型的には、ある物質を乱用する人はその物質に依存的になり、そしてその使用を停止するには困難を伴う。乱用される最も典型的な物質は、アルコールである。
【００６３】
本発明によって同定される化合物は、治療有効量で患者に投与される。これらの化合物は、単独で投与することもできるし、薬剤学的に許容することのできる組成物の一部として投与することもできる。更に、これらの化合物又は組成物は、例えば、ボーラス注射によって全てを一度で投与することも可能であるし、例えば、一連の錠剤によって何回にも分けて投与することも可能であるし、又は例えば、経皮的投与を用いて、ある時間に亘って実質的に均一に投与することも可能である。また、化合物の投与量を、時間をかけて変化させることができることも注意されたい。
【００６４】
更に、本発明によって同定される化合物は、単独で投与することもできるし、本発明によって同定される別の化合物と組み合わせて、あるいは別の医薬的に活性な化合物と組み合わせて投与することもできる。前記の別の医薬的に活性な化合物は、本発明によって同定される化合物と同じ疾患又は状態の治療を意図するものであることもできるし、別種の疾患又は状態の治療を意図するものであることもできる。患者が複数の医薬的に活性な化合物を受けようとしているか、受けている場合には、それらの化合物は、同時に投与することも可能であるし、任意の順序で連続的に投与することも可能である。例えば、錠剤の場合であれば、活性化合物を、一つの錠剤に存在させることもできるし、別々の錠剤に存在させることも可能であり、これは、一度で投与するか、あるいは任意の順序で連続的に投与することが可能である。更に、組成物が、種々の形態をとりうることも理解されたい。例えば、化合物一種以上を、錠剤により投与し、一方で、別の化合物を、注射又はシロップとして経口的に投与することができる。全ての組み合わせ、デリバリー方法、及び投与順序は、本発明の範囲に含まれるものと理解されたい。
【００６５】
本発明の或る観点では、別々に投与することができる医薬的に活性な薬剤の組合せによって前記疾患／状態を治療することが含まれるので、本発明は、更に、キット形態で別々の医薬組成物を組み合わせることにも関する。例えば、本発明によるキットは、二種類の別々の医薬組成物（すなわち、本発明によって同定される化合物；及び第二の医薬的に活性な化合物）を含むことができる。本発明によるキットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば、分割されたビン又は分割されたホイル容器を含む。容器の別の例としては、注射器、箱、かばんなどを挙げることができる。典型的には、本発明によるキットは、別々の成分の投与についての指示書を含んでいる。キットの形態は、別々の成分を異なった投与形態で（例えば、経口及び非経口）投与することが好ましくて、それらを異なった投与間隔で投与する場合、又は処方する医師がその組合せの個々の成分を点滴することを望む場合に特に有利である。
【００６６】
キットの一例として、ブリスターパックを挙げることができる。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、医薬的単位投与形態（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般的に、比較的固い材料のシートと、それを覆う好ましくは透明なプラスチック材料製のホイルとからなる。包装の過程において、前記プラスチックホイル中に窪みが形成される。前記の窪みは、包装される錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有している。次に、錠剤又はカプセルを前記窪みの中に置き、そして前記の比較的硬い材料製のシートを、前記の窪みが形成されているのと反対方向のホイルの面において、前記プラスチックホイルで密封する。その結果、錠剤又はカプセルは、前記プラスチックホイルと前記シートとの間の窪み中に密封される。前記シートの強度は、好ましくは、手で窪みに圧力を加えることによって、シートの窪みの位置に開放部を形成して、ブリスターパックから錠剤又はカプセルを取り出すことができる強度である。こうして、錠剤又はカプセルは、形成された開放孔から取り出すことができる。
【００６７】
キットには、例えば、錠剤又はカプセルを摂取するように特定されたレジメンの日付に相当することによる次の錠剤又はカプセルの数字の形態で、記憶補助（ｍｅｍｏｒｙ　ａｉｄ）を提供することが好ましい。前記記憶補助の他の例は、カード上に印刷したカレンダー、例えば「第１週：月曜日、火曜日、・・・中略・・・・第二週：月曜日、火曜日、・・・」などである。記憶補助の別のバリエーションは、自明であろう。「１日の投与量」は、その日に摂取すべき単独の錠剤若しくはカプセル、又は複数の丸薬若しくはカプセルにすることができる。また、本発明によって同定される化合物の１日の投与量を、１つの錠剤又はカプセルからなるようにし、一方で、第二の化合物の１日の投与量を、複数の錠剤又はカプセルからなるようにすることができる。また、その逆も同様である。前記記憶補助は、このことを反映し、そして活性薬剤の正確な投与を補助することが好ましい。
【００６８】
本発明の別の具体的な態様では、意図した用途順に、１日の投与量を１度で投薬（ｄｉｓｐａｒｓｅ）するように設計した投薬器（ｄｉｓｐａｒｓｅｒ）を提供する。前記の投薬器には、記憶補助を装備させると、より容易にレジメンに従うことができるので好ましい。前記記憶補助は、例えば、投薬された１日の投与量の数を表示する計数機械である。前記記憶補助の他の例は、例えば、最後の「１日の投与量」が摂取される日を読み取り、及び／又はいつ次の投与量を摂取すべきかを通知する、液晶読取装置又は可聴通知信号と組み合わせた、電池で作動するマイクロチップメモリーである。
【００６９】
本発明によって同定される化合物及び他の医薬的に活性な化合物は、所望により、経口、直腸経由、非経口（例えば静脈内、筋肉内、又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（例えば粉末、軟膏、又はドロップ）、又は口腔内若しくは鼻腔内噴霧のいずれかの経路によって患者に投与することができる。
【００７０】
非経口注射に適した組成物としては、生理学的に許容することができる滅菌した水性又は非水性の、溶液、分散液、懸濁液、又は乳液、及び滅菌した投与可能な溶液又は分散液に再構成するための滅菌した粉末を挙げることができる。適当な水性及び非水溶液の、担体、希釈剤、溶媒、又はベヒクルとしては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適当な混合物、トリグリセリド〔植物油（例えば、オリーブ油）を含む〕、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を挙げることができる。好ましい担体は、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ：商標）である。適度な流動性を、例えば、レシチンのような被覆剤を使用することによるか、分散液の場合であれば必要な粒度を維持することによるか、あるいは界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【００７１】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような助剤を含むことができる。これらの組成物の微生物による汚染防止は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより保証することができる。また、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含ませることが望ましいことがある。吸収を遅らせることができる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を用いることによって、注射用医薬組成物の吸収を引き延ばすことができる。
【００７２】
経口投与用の固形状投与形態としては、カプセル、錠剤、粉末、及び顆粒を挙げることができる。このような固形状投与形態では、活性化合物を、少なくとも一種の通常の不活性な賦形剤（又は担体）、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、あるいは（ａ）充填剤若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴム；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、及び炭酸ナトリウム；（ｅ）溶液遅延化剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｒｅｔａｒｄｅｒ）、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト；及び／又は（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形状ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合する。カプセル及び錠剤の場合には、投与形態中に緩衝剤を含むことができる。
【００７３】
また、同様なタイプの固形状の組成物も、充填剤、例えば、ラクトース（又は乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質充填ゼラチンカプセル又は硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
【００７４】
錠剤、糖剤、カプセル、顆粒のような固形状の投与形態は、コーティングや殻（例えば、腸溶性コーティング及び当業者に周知の別のコーティング）を用いて調製することができる。これらは不透明化剤も含んでいることができ、また、活性な化合物を遅延方法で放出する組成物の一部であることもできる。使用することのできる包埋組成物は、例えば、重合体及びワックスである。また、活性な化合物は、可能であれば、前記賦形剤を一種以上用いて、マイクロカプセル化形態に成形することもできる。
【００７５】
経口投与用の液体投与形態としては、薬剤学的に許容することのできる乳液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエキシリル剤を挙げることができる。前記の液状投与形態は、活性化合物の他に、当業界で普通に用いられる不活性な希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒；溶解剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油脂類、特に、綿実油、ピーナツ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、並びにソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの混合物などを含有することができる。
【００７６】
前記不活性希釈剤の他に、本発明の組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香辛料、及び芳香剤などの助剤を含有することができる。
懸濁液は、本発明の活性化合物の他に、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、並びにトラガント、又はこれらの物質の混合物などを含有することができる。
【００７７】
直腸投与用又は膣投与用の組成物は、座剤が好ましく、これは、普通の室温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸や膣内で溶けて活性成分を放出する適当な無刺激の賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤用ロウと、本発明の化合物とを混合して調製することができる。
本発明の化合物の局所投与用投与形態としては、軟膏、粉末、スプレー、及び吸入剤を挙げることができる。活性化合物は、生理学的に許容することができる坦体及び必要とされることのある任意の保存剤、緩衝液、又は噴射剤を用いて、滅菌した条件下で混合することができる。点眼剤、眼用軟膏、眼用粉末、及び眼用溶液も、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００７８】
本発明によって同定される化合物を患者に投与する場合には、一日当たり約０．７〜約７，０００ｍｇの範囲内の投与量レベルで投与する。体重約７０ｋｇの健康な成人には、典型的に、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲内の投与量で十分である。使用することのできる具体的な投与量及び投与量範囲は、患者の要請、治療する状態又は疾患の重篤度、及び投与する化合物の薬理活性を含む多数の要因に従って変化する。特定の患者に対する投与量範囲及び最適な投与量の決定は、特に本明細書の開示を考慮すれば、当業者における通常の技術の範囲内に十分含まれる。
【００７９】
以下の段落において、人間以外の動物に有用な典型的な製剤や投与量などを記載する。医薬的に活性な化合物の投与は、経口的又は非経口的に、例えば注射によって実施することができる。本発明の化合物の投与量は、有効投与量が受け入れられる程度であり、動物に経口的に投与する場合の一日当たりの量は、一般的に、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１〜５０ｍｇである。本発明による化合物は、飲料水中に担持させて、日々の水分補給と一緒に治療投与量の化合物を接種することができ、便利である。前記委化合物は、好ましくは液体か水溶性濃縮物（例えば、水溶性塩の溶液）の形態で、飲料水中に直接計り入れることができる。また、前記化合物は、飼料自体に直接添加するか、あるいはプレミックス又は濃縮物（コンセントレート）と称することもある動物飼料供給物の形態であることもでき、便利である。担体中の前記化合物のプレミックス又は濃縮物は、飼料中の薬剤の含有物としてより一般的に用いられる。適当な担体は、所望により液体又は固体であり、例えば、水、種々の挽き割り粉（ミール）（例えば、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、コーン穂軸ミール、及びコーンミール）、糖蜜、尿素、ボーンミール、及び鉱物混合物（例えば、家禽飼料に広く用いられる鉱物混合物）である。特に有効な担体は、それぞれの動物飼料そのもの、すなわち、前記の飼料の少量の一部分である。担体は、プレミックスを混合した最終的な飼料において前記化合物が均一に分散することを助ける。前記化合物は、プレミックス中に完全に混合し、続いて飼料中にも完全に混合することが重要である。これに関連して、前記化合物を、適当な油状ベヒクル（例えば、大豆油、コーン油、綿実油など）又は揮発性有機溶媒中に分散又は溶解し、次いで担体と混合することもできる。最終飼料中の活性化合物の量は、適当な比率でプレミックスを飼料と混合することによって調整することにより所望な化合物レベルを得ることができるので、濃縮物中の化合物の比率は幅広く変化させることができることが理解されよう。
【００８０】
高い能力を有する濃縮物は、飼料製造者によって、前記のように、タンパク質担体（例えば、大豆油ミール及び他のミール）と混合されて、動物に直接給餌するのに適した濃縮サプリメントとなることができる。この場合、動物は、通常通りに食事をすることができる。あるいは、前記濃縮サプリメントを、直接飼料に添加して、治療有効レベルの本発明の化合物を含む栄養上バランスの取れた最終飼料を製造することができる。混合物は、標準的な手法により（例えば、ツインシェルブレンダー中で）完全に混合して、完全な均一性を保証する。
【００８１】
これは、同様に、サプリメントが飼料の上部に対するドレッシングとして用いられる場合においても、ドレッシングされた飼料の上部に亘って化合物が均一に分散していることを保証する助けとなる。
ブタ、ウシ、ヒツジ、及びヤギ用の医薬を添加した好ましい飼料は、一般的に、飼料１トン当たり活性化合物１〜４００ｇを含み、これらの動物に最適な量は、通常、飼料１トン当たり約５０〜３００ｇである。
【００８２】
家禽及び家庭内ペット用の好ましい飼料は、通常、飼料１トン当たり活性化合物を約１〜４００ｇ、好ましくは１０〜４００ｇを含む。
動物における非経口投与用に、本発明の化合物を、ペースト又はペレットの形態で調製して、インプラントとして、通常、動物の頭や耳の皮下に投与することができる。
【００８３】
一般的に、非経口投与は、動物に、活性成分が１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇになるのに十分な量の本発明の化合物を注射することを含む。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、家庭内ペットに対する好ましい投与量は、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
ペースト製剤は、本発明の化合物を、ピーナツ油、ゴマ油、コーン油などの薬剤学的に許容することのできる油脂中に分散させることにより調製することができる。
【００８４】
活性化合物を有効量含有するペレットは、前記化合物と希釈剤（例えば、カーボワックス、カルバナロウなど）とを混合することにより調製することができ、また、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム）を添加してペレット化工程を改良することもできる。
当然のことながら、ペレットを１種よりおおく動物に投与して、所望の投与レベルを達成することができることが理解されよう。更に、動物の体内における活性薬剤のレベルを適切なレベルに維持するために、動物の治療期間に亘って、インプラントを周期的に実施することができることが分かっている。
【００８５】
用語「薬剤学的に許容することのできる塩又はプロドラッグ」は、安全な医学的判断の範囲内において、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに患者に使用するのに適しており、利益と危険性とが合理的につり合っており、そして意図する用途に有効な化合物の塩又はプロドラッグを意味し、また、可能な場合には、本発明の化合物の対イオン形態であることもできる。
【００８６】
用語「塩」は、化合物の無機塩及び有機塩を意味する。これらの塩類は、化合物の最終的な単離又は精製の間にその場で調製するか、あるいは、遊離塩基形態の精製された化合物を、適当な有機酸又は無機酸と別々に反応させ、そして形成される塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレート）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などを挙げることができる。これらとしては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属系のカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミン、例えば、以下に限定されずに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどのカチオンを挙げることができる。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，　６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。
【００８７】
用語「プロドラッグ」は、イン・ビボで変換されて、活性化合物を生じる化合物を意味する。この変換は、血液中での加水分解などの種々メカニズムによって発生することができる。プロドラッグの使用に関する論説は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ　ａｎｄ　Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓ、及び“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ”Ｅｄｗａｒｄ　Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，１９８７．により得られる。
【００８８】
例えば、活性化合物がカルボン酸官能基を有している場合には、プロドラッグとしては、その酸基の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル基、炭素原子数４〜９個の１−（アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原子数５〜１０個の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原子数３〜６個のアルコキシカルボニルオキシメチル基、炭素原子数４〜７個の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子数５〜８個の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭素原子数３〜９個のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル基、炭素原子数４〜１０個の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル基、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル基、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基〔例えば、ベータ−ジメチルアミノエチル基〕、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、ピペリジノ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、プロリジノ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基、及びモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基などの基で置換することによって形成されるエステルを挙げることができる。
【００８９】
同様に、活性化合物がアルコール官能基を有している場合には、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル基、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル基、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニオキシメチル基、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル基、スクシノイル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル基、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、アリルアシル基及びα−アミノアシル基又はα−アミノアシル−α−アミノアシル基〔ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立して選択したものである〕、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２基、又はグリコシル基〔この基は、ヘミアセタール形態の炭水化物から水酸基を除去することにより得られる〕などの基で置換することによって形成することができる。
【００９０】
活性化合物がアミン官能基を有している場合には、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、Ｒ−カルボニル基、ＲＯ−カルボニル基、ＮＲＲ’−カルボニル基〔ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、又はベンジル基であるか、あるいはＲ−カルボニル基は、天然α−アミノアシル基、又は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル基である〕、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ基〔ここで、Ｙは、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又はベンジル基である〕、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１基〔ここで、Ｙ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、そしてＹ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル基、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル基である〕、又は−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３基〔ここで、Ｙ２は水素原子又はメチル基であり、そしてＹ３はモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジン−１−イル基、又はピロリジン−１−イル基である〕などの基で置換することによって形成することができる。
【００９１】
本発明によって同定される化合物は、不整中心又はキラル中心を含んでいることがあり、従って、種々の立体異性形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性形態及びそれらの混合物（ラセミ異性体を含む）は、本発明の一部を構成するものとする。更に、本発明は全て幾何異性体と位置異性体を包むものとする。例えば、或る化合物が二重結合を含有する場合は、シス体及びトランス体、並びにそれらの混合物も包むものとする。
【００９２】
立体異性体を含む異性体の混合物は、それらの物理的化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分割結晶化によって、それらの個々の異性体に分割することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えばアルコール）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分割し、そして個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分割することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、これらも本発明の一部と見なされたい。
【００９３】
本発明によって同定される化合物は、非溶解化形態で存在することもできるが、薬剤学的に許容することのできる溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒化した形態で存在することもできる。本発明は、溶媒化形態及び非溶媒化形態の両方とも意図するものであり本発明に包むものとする。
【００９４】
また、本発明によって同定される化合物は、異なった互変異性体形態で存在することもできる。本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明に含まれるものと理解されたい。例えば、イミダゾール部分の全ての互変異性形は、本発明に包含される。また、例えば本発明の化合物の全てのケト−エノール形態又はイミン−エナミン形態も、本発明に包含される。
【００９５】
当業者であれば、本明細書に記載の化合物名が、化合物の特定の互変異性体に基づいている場合があることが認められよう。特定の互変異性体に対する名称のみが用いられて場合があるが、特定の互変異性体の名称によって全ての互変異性体が包含され、そして全ての互変異性体は、本発明の一部であると考えられているものと理解されたい。
【００９６】
また、本明細書に開示される本発明は、実験室技術（例えば、合成化学者には周知の技術）を用いてイン・ビトロで合成される化合物；又は、イン・ビボ技術（例えば、代謝、発酵、消化など）を用いて合成される化合物を含むものと理解されたい。また、イン・ビトロ技術とイン・ビボ技術とを組み合わせて使用して合成することができる化合物も、本発明に含められるものとする。
【００９７】
また、本発明は、１個又はそれ以上の原子が、天然に通常最も多く見いだされる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除けば本明細書に記載の化合物と同一である同位体で標識した化合物も含む。本発明によって同定される化合物中に包含されることができる同位体としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１３５Ｉ、及び３６Ｃｌを挙げることができる。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明によって同定される化合物、それらのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬剤学的に許容することができる塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性同位体（例えば、３Ｈ及び１４Ｃ）を含むもの〕は、薬剤及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム（すなわち、２Ｈ）による置換は、代謝安定性がより大きくなるという或る治療的有利性（例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少）を得ることができ、従って、いくつかの状況において好ましいことがある。同位体標識化合物は、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手することができる同位体標識試薬に換えることによって調製することができる。
【００９８】
アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプター（特に、メラノコルチン−４レセプター）への結合を弱めるが、α−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合を弱めない化合物は、例えば、８，１６−ビス−（４−ニトロフェニル）−５，６，８，８ａ，１３，１４，１６，１６ａ−オクタヒドロ−［１，２，４，５］テトラジノ［６，１−ａ；３，４−ａ’］ジイソキノリンであり、これは、Ｄｅｙｒｕｐ，Ｊ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２４，２１９１−２（１９７１）、又はＧｒａｓｈｅｙ，Ｒ．ら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，７４（８），２９２−２９３（１９６２）に従って合成することができる。
【００９９】
本発明の治療の方法は、組合せ治療方法であって、肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、物質乱用、又はその他の疾患若しくは状態の治療に有用な医薬的に活性な別の薬剤を、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない本発明によって同定される化合物と組み合わせて用いる、前記の組合せ治療方法も含むことができる。例えば、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を、肥満症の治療に用いられる他の化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１００】
追加的な抗肥満症薬剤は、以下に限定されるものでなく、好ましくは、β３−アドレナリン作用レセプターアゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用剤、セロトニン作用剤、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニスト又は模倣剤、メラノサイト刺激ホルモンレセプター類似体、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーセ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙのアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ−１又はＮＰＹ−５）、甲状腺模倣剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイドレセプターのアゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、及び毛様体神経栄養因子（ｃｉｌｉａｒｙ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ）からなる群から選択した薬剤である。
【０１０１】
特に好ましい抗肥満症薬剤としては、シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、及び｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸からなる群から選択した化合物を挙げることができる。
【０１０２】
同様に、性的機能不全、特に勃起不全の治療に用いることのできる化合物、例えばバイアグラも、本発明によって同定される化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１０３】
別の観点では、本発明によって同定される化合物を、高血圧症を治療することが知られている他の化合物と組み合わせて投与することもできる。高血圧症の治療に用いることができる化合物類としては、例えば、カルシウム遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、アンギオテンシンＩＩレセプター遮断剤、β−遮断剤、及びα−アドレナリン遮断剤を挙げることができる。更に、前記分類に含まれる化合物の組合せも、高血圧症の治療に用いられている。本発明によって同定される化合物と組み合わせて用いることのできる具体的な化合物のいくつかの例として、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）（そのベシレート塩を含む）、ニフェジピン、ドキサゾシン（そのメシレート塩を含む）、及びプラゾシン（その塩酸塩を含む）を挙げることができる。
【０１０４】
或る観点では、本発明は、グルコース耐性の悪化、インスリン抵抗性、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、及びインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ又はＩＩ型）を含む糖尿病の治療に関する。また、糖尿病合併症、例えば、神経障害、腎症、網膜症、又は白内障も、糖尿病の治療に包含されるものとする。
【０１０５】
糖尿病は、（Ｉ型又はＩＩ型の）糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース耐性の悪化、又はなんらかの糖尿病合併症（例えば、神経障害、腎症、網膜症、又は白内障）に罹病している患者に、本発明によって同定される化合物を治療有効量で投与することにより治療することができる。また、本発明によって同定される化合物を、糖尿病の治療に用いることができる他の薬剤と一緒に投与することによって糖尿病を治療することも、本発明に包含されるものとする。
【０１０６】
糖尿病の治療に用いることができる代表的な薬剤としては、以下に限定されるものでなく、インスリン及びインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素及びその類似体、すなわち、クロルプロパミド、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド、すなわち、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン、すなわち、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；その他のインスリンの分泌促進剤、すなわち、リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６；グリタゾン、すなわち、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；脂肪酸酸化阻害剤、すなわち、クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤、すなわち、アカーボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アンタゴニスト、すなわち、ＢＲＬ−３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、Ｒｏ１６−８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤、すなわち、Ｌ−３８６，３９８；脂質低下剤、すなわち、ベンフロレックス；抗肥満剤、すなわち、フェンフルラミン及びオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）；バナデート及びバナジウム錯体〔例えば、Ｎａｇｌｉｖａｎ（商標）〕及びペロキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤、すなわち、ニコチン酸、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）、ＷＡＧ９９４；及びグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えば、ＷＯ９６／３９３８５及びＷＯ９６／３９３８４に開示されているものを挙げることができる。また、酢酸プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ　ａｃｅｔａｔｅ）〔Ｓｙｍｌｉｎ（商標）〕及びナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）も、本発明の化合物と組み合わせる化合物として包含される。全ての薬剤又は薬剤の組み合わせは、前記のとおりに投与することができる。
【０１０７】
更に、本発明によって同定される化合物は、コレステロール生合成阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ及びシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸シークエステラント（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒａｎｔ）、フィブレート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、抗酸化剤、並びにニコチン酸（ニアシン）のような他の医薬剤と組み合わせて投与することができる。また、本発明によって同定される化合物は、血漿コレステロールレベルを低下するように作用する天然化合物と組み合わせて投与することもできる。これら天然化合物は、一般に、ニュートラシューチカル（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）と称され、例えば、ニンニク抽出物、Ｂｅｎｅｃｏｌ（商標）、ニアシンなどを挙げることができる。
具体的なコレステロール吸収阻害剤及びコレステロール生合成阻害剤を、以下で詳細に説明する。追加的なコレステロール吸収阻害剤は、当業者に公知であり、例えば、ＷＯ９４／００４８０に記載されている。
【０１０８】
本発明による組み合わせ治療方法においては、任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、追加的化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａからメバロン酸へのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素によって触媒される生体内変化を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的アッセイ〔例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，７１：４５５−５０９（１９８１）及びその中の参考文献〕に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々のこれらの化合物が、文献に記載されているので、以下を参照されたい。ＵＳＰ４，２３１，９３８は、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属に属する微生物の培養後に単離される或る種の化合物、例えば、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）を開示している。また、ＵＳＰ４，４４４，７８４は、前記化合物の合成誘導体、例えば、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）を開示している。更に、ＵＳＰ４，７３９，０７３は、或る置換インドール、例えば、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）を開示している。更に、ＵＳＰ４，３４６，２２７は、ＭＬ−２３６Ｂ誘導体、例えば、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）を開示している。更に、ＥＰ４９１，２２６は、或る種のピリジルジヒドロキシヘプテン酸、例えば、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）を教示している。また、ＵＳＰ４，６４７，５７６は、或る６−［２−（置換ピロール−１−イル）−アルキル］−ピラン−２−オン、例えば、アトルバラスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）を開示している。その他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も、当業者に公知となろう。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む市販の製品であって、本発明の化合物と組み合わせて使用することができるものとしては、Ｂａｙｃｏｌ（商標）、Ｌｅｓｃｏｌ（商標）、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｍｅｖａｃｏｒ（商標）、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（商標）、及びＺｏｃｏｒ（商標）を挙げることができる。
【０１０９】
任意のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も、本発明に関する組み合わせ治療方法における第二の化合物として使用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、アセチル−補酵素Ａ及びアセトアセチル−補酵素ＡからＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ酵素によって触媒して、ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａを生合成することを阻害する化合物を意味する。前記の阻害は、標準的アッセイ〔例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，３５：１５５−１６０（１９７５）：及びＭｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１０：１９−２６（１９８５）及びその中の参考文献〕に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々のこれらの化合物が、文献に記載されているので、以下を参照されたい。ＵＳＰ５，１２０，７２９は、或るベータラクタム誘導体を開示している。ＵＳＰ５，０６４，８５６は、微生物ＭＦ５２５３を培養することによって得られる或るスピロラクトン誘導体を開示している。ＵＳＰ４，８４７，２７１は、或るオキセタン化合物、例えば、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸誘導体を開示している。その他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も、当業者に公知となろう。
【０１１０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減少させる任意の化合物も、本発明に関する組み合わせ治療方法における追加的化合物として使用することができる。これらの薬剤は、ＤＮＡ転写を遮断するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤、又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡをタンパク質に翻訳することを妨げる翻訳阻害剤であることができる。これらの阻害剤は、転写又は翻訳に直接作用することができるか、あるいはコレステロール生合成カスケードにおいて酵素１種以上により前記の属性（ａｔｔｒｉｂｕｔｅ）を有するか又は前記活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積に至ることがある化合物に、生体内変化されることができる。このような調節は、標準的アッセイ〔Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１０：９−１９（１９８５）〕に従って、当業者によって容易に測定することができる。これらの化合物のいくつかが、文献に記載されているので、以下を参照されたい。しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の他の阻害剤も、当業者に公知となろう。ＵＳＰ５，０１４，４３２は、或る１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの生合成を抑制する他の酸化されたステロールが、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ〔Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅａｓ．，３２：３５７−４１６（１９９３）〕によって検討されている。
【０１１１】
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する任意の化合物も、本発明に関する組み合わせ治療方法における第二の化合物として使用することができる。ＣＥＴＰ阻害剤という用語は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）が媒介する、種々のコレステリルエステル及びトリグリセリドをＨＤＬからＬＤＬ及びＶＬＤＬへ輸送することを阻害する化合物を意味する。種々のこれらの化合物が、文献に記載されているので、以下を参照されたい。しかしながら、他のＣＥＴＰ阻害剤も、当業者に公知となろう。ＵＳＰ５，５１２，５４８は、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する或るポリペプチド誘導体を開示している。一方、或るＣＥＴＰ阻害性ロゼノノラクトン（ｒｏｓｅｎｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）誘導体及びコレステリルエステルのホスフェート含有類似体が、それぞれ、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４９（８）：８１５−８１６（１９６６）及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；６：１９５１−１９５４（１９９６）に開示されている。本発明によって同定される化合物と組み合わせて用いることができる他のＣＥＴＰ阻害剤は、ＷＯ９９／２０３０２、ＥＰ７９６８４６、ＥＰ８１８１９７、ＥＰ８１８４４８、ＷＯ９９／１４２０４、ＷＯ９９／４１２３７、ＷＯ９５／０４７５５、ＷＯ９６／１５１４１、ＷＯ９６／０５２２７、ＤＥ１９７０４２４４、ＤＥ１９７４１０５１、ＤＥ１９７４１３９９、ＤＥ１９７０４２４３、ＤＥ１９７０９１２５、ＤＥ１９６２７４３０、ＤＥ１９８３２１５９、ＤＥ１９７４１４００、ＪＰ１１０４９７４３、及びＪＰ０９０５９１５５に開示されている。本発明によって同定される化合物と組み合わせて用いることができる好ましいＣＥＴＰ阻害剤としては、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；及び
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステルを挙げることができる。
【０１１２】
任意のＡＣＡＴ阻害剤も、本発明に関する組み合わせ治療方法における追加的化合物として使用することができる。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼという酵素により食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を意味する。前記阻害は、標準的アッセイ〔例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２４：１１２７（１９８３）に記載のＨｅｉｄｅｒらの方法〕に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々のこれらの化合物が、文献に記載されているので、以下を参照されたい。しかし、他のＡＣＡＴ阻害剤も、当業者に公知となろう。ＵＳＰ５，５１０，３７９は、或るカルボキシスルホネートを開示している。一方、ＷＯ９６／２６９４８及びＷＯ９６／１０５５９は、共に、ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。
【０１１３】
スクアレンシンテターゼ阻害活性を有する任意の薬剤も、本発明に関する組み合わせ治療方法における追加的化合物として使用することができる。スクアレンシンテターゼ阻害剤という用語は、ファルネシルピロホスフェート２分子を縮合してスクアレンを生成する、スクアレンシンテターゼ酵素によって触媒される反応を阻害する物質を意味する。前記の阻害は、標準的方法論〔例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１５：３９３−４５４（１９６９）；及びＭｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１０：３５９−３７３（１９８５）；及びそれらの中の参考文献〕に従って、当業者によって容易に測定することができる。スクアレンシンテターゼ阻害剤の概要は、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，８６１−４（１９９３）中の記載に従うものとされてきた。ＥＰ０５６７０２６Ａ１は、スクアレンシンテターゼ阻害剤としての或る４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体、及び高コレステロール血症の治療や抗真菌剤へのそれらの使用を開示している。ＥＰ０６４５３７８Ａ１公報は、スクアレンシンテターゼ阻害剤としての或る７員又は８員の複素環式化合物、及び高コレステロール血症及び真菌感染の治療及び予防におけるそれらの使用について開示している。ＥＰ０６４５３７７Ａ１公報は、或るベンゾオキサゼピン誘導体を、高コレステロール血症及び冠動脈硬化症の治療に有用なスクアレンシンテターゼ阻害剤として開示している。ＥＰ０６１１７４９Ａ１公報は、腎動脈硬化症の治療に有用な或る置換されたアミド酸誘導体を開示している。ＥＰ０７０５６０７Ａ２公報は、、抗高トリグリセリド血症剤として有用な或る縮合した７員又は８員の複素環式化合物を開示している。ＰＣＴ公報ＷＯ９６／０９８２７は、コレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害剤（ベンゾオキサゼピン誘導体及びベンゾチアゼピン誘導体を含む）との或る組み合わせを開示している。ＥＰ０７０１７２５Ａ１公報は、血漿中のコレステロール及びトリグリセリドを低下させる活性を有する或る光学活性化合物（ベンゾオキサゼピン誘導体を含む）の製造方法を開示している。高脂血症（高コレステロール血症を含む）用に市販されていて、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療を意図しているその他の化合物としては、胆汁酸シークエストラント（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、例えば、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（商標）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（商標）；並びにフィブリック酸（ｆｉｂｒｉｃ　ａｃｉｄ）誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（商標）、Ｌｏｐｉｄ（商標）、及びＴｒｉｃｏｒ（商標）を挙げることができる。また、これらの化合物も、本発明によって同定される化合物と組み合わせて使用することができる。
また、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール、コレステロールエステル、又はグルコースが過剰に存在することに起因する状態、例えば、特に肥満症、高脂血症、高リポタンパク血症、Ｘ症候群などの治療に典型的に用いられるリパーゼ阻害剤及び／又はグルコシダーゼ阻害剤と一緒に、本発明の化合物を投与することも本発明に含まれるものとする。
【０１１４】
本発明によって同定される化合物と組み合わせて、任意のリパーゼ阻害剤又はグルコシダーゼ阻害剤も使用することができる。好ましいリパーゼ阻害剤としては、胃又は膵臓リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）を挙げることができる。好ましいグルコシダーゼ阻害剤としては、アミラーゼ阻害剤を挙げることができる。
【０１１５】
リパーゼ阻害剤は、食物トリグリセリドを遊離脂肪酸とモノグリセリドとに代謝開裂することを阻害する化合物である。正常な生理学的条件下では、脂質の分解は、活性化されたセリン部分を酵素リパーゼによってアシル化することを含む２段階の工程を経て進行する。これは、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の生成をもたらす（これは、続いて開裂することによってジグリセリドを放出する）。更にデアシル化し、続いて、リパーゼ−脂肪酸中間体を開裂して、遊離リパーゼ、モノグリセリド、及び脂肪酸を得る。得られた遊離脂肪酸及びモノグリセリドを、胆汁酸−リン脂質ミセル中に入れる（これは、続いて、小腸の刷子縁のレベルで吸収される）。前記ミセルは、最終的に、カイロミクロンとして末梢循環に入る。従って、摂取された脂肪前駆体の吸収を選択的に制限又は阻害するリパーゼ阻害剤などの化合物は、肥満症、高脂血症、高リポタンパク血症、Ｘ症候群などの状態の治療に有用である。
【０１１６】
膵臓のリパーゼは、トリグリセリドから脂肪酸への１−及び３−炭素の位置における代謝的開裂を媒介する。摂取された脂肪の代謝の主要な位置は、膵臓リパーゼによる十二指腸及び近位空腸であり、このリパーゼは、通常、上部小腸において脂肪の分解に必要な量より大過剰に分泌される。膵臓リパーゼは食物のトリグリセリドの吸収に要求される主要な酵素であるので、その阻害剤は、肥満症やその他の関連する状態の治療に有用である。
【０１１７】
胃のリパーゼは、食物脂肪の消化の約１０〜４０％を受け持つ免疫学的に別異のリパーゼである。胃のリパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪の多い食事、又は交感神経作用剤に応じて分泌される。摂取された脂肪の胃における脂質分解は、腸内における膵臓リパーゼの引き金を引くのに必要な脂肪酸の供給において生理学的な重要性が有り、また、膵臓不全に関連する種々の生理学的及び病理学的状態における脂肪吸収においても重要性がある。例えば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９２，１２５（１９８７）を参照されたい。
【０１１８】
当業者には、種々のリパーゼ阻害剤が公知である。しかしながら、本発明の方法、医薬組成物、及びキットを実施するに当たって、全般的に好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラスチン（ｅｓｔｅｒａｓｔｉｎ）、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７からなる群から選択した阻害剤である。
【０１１９】
前記膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチン、すなわち、２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン及びテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、すなわち、２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトン、及び種々の置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体、並びにそれらの立体異性体が、ＵＳＰ４，５９８，０８９に開示されている。
【０１２０】
前記膵臓リパーゼ阻害剤ＦＬ−３８６、すなわち、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン及びそれに関連する種々の置換されたスルホン酸誘導体が、ＵＳＰ４，４５２，８１３に開示されている。
【０１２１】
前記膵臓リパーゼ阻害剤ＷＡＹ−１２１８９８、すなわち、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート及びその種々のカルバミン酸エステル、並びにそれらに関連する薬学的に許容することができる塩が、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、及びＵＳＰ５，６０２，１５１に開示されている。
【０１２２】
前記リパーゼ阻害剤Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、すなわち、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素及びそれに関連する種々の尿素誘導体が、ＵＳＰ４，４０５，６４４に開示されている。
【０１２３】
前記膵臓リパーゼ阻害剤バリラクトン、及びアクチノミセテス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその製造方法が、Ｋｉｔａｈａｒａら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０（１１），１６４７−１６５０（１９８７）に開示されている。
【０１２４】
前記リパーゼ阻害剤エステラシン、及びストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）菌株ＡＴＣＣ３１３３６の微生物培養によるその製造方法が、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示されている。
【０１２５】
前記膵臓リパーゼ阻害剤エベラクトンＡ及びエベラクトンＢ、並びにアクチノミセテス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるそれらの製造方法が、Ｕｍｅｚａｗａら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，１５９４−１５９６（１９８０）に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡ及びエベラクトンＢの使用が、特開平０８−１４３４５７（１９９６年６月４日公開）に開示されている。
【０１２６】
前記リパーゼ阻害剤ＲＨＣ８０２６７、すなわち、シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム、及びそれに関連する種々のビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ　Ａｎｎａｌｅｎ，５６２，２０５−２２９（１９４９）に記載されているとおりに調製することができる。心筋リポタンパク質リパーゼの活性を阻害するＲＨＣ８０２６７の能力が、Ｃａｒｒｏｌｌら，Ｌｉｐｉｄｓ，２７，ｐｐ．３０５−３０７（１９９２）及びＣｈｕａｎｇら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ．，２２，１００９−１０１６（１９９０）に開示されている。
【０１２７】
グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシドヒドロラーゼ（例えば、アミラーゼ又はマルターゼ）によって複合炭水化物が、単純な糖、例えば、グルコースへ酵素的に加水分解することを阻害する。グルコシダーゼが行う素早い代謝作用により、特に高レベルの炭水化物を摂取した後は、食事性高血糖症の状態となり、この状態は、脂肪症及び糖尿病の対象において、インスリン分泌の増大、脂肪合成の増加、及び脂肪分解の減少をもたらす。高血糖症の後では、存在するインスリンレベルが増加しているので、しばしば低血糖症が発生する。更に、低血糖症及び胃の中に残っているキームは、いずれも、胃液の生成を促進し、これは、胃炎又は十二指腸潰瘍の発達を開始させたり促進させたりする。従って、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物が胃を通過することを加速し、腸からのグルコースの吸収を阻害することに有用であることが知られている。従って、更に、炭水化物が脂肪組織中の脂質に変換すること、及び続いて食事脂肪が脂肪組織沈積物へ取り込むことも、減少するか遅延する。このことには、その結果生じる有害な異常を減少又は予防するという利益が付随する。
【０１２８】
本発明によって同定される化合物と組み合わせて、任意のグルコシダーゼ阻害剤も使用することができる。しかしながら、全般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤としては、アミラーゼ阻害剤を挙げることができる。アミラーゼ阻害剤は、例えば、デンプン又はグリコーゲンをマルトースに酵素的に分解することを阻害する阻害剤である。前記の酵素的分解の阻害は、生物学的に利用可能な糖（例えば、グルコース及びマルトース）の量、及びそれにより発生する付随的な有害な状態を減少することに有益である。
【０１２９】
種々のグルコシダーゼ及びアミラーゼ阻害剤が、当業者に公知である。しかしながら、本発明の方法や医薬組成物を実施する場合に、全般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカーボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース、テンダミステート（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔｅ）、ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラジミシン−Ｑ、及びサルボスタチンからなる群から選択した阻害剤である。
【０１３０】
前記グルコシダーゼ阻害剤アカーボース、すなわち、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−［［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］アミノ］−α−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコース、それに関連する種々のアミノ糖誘導体、及びアクチノプラーネス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ）菌株ＳＥ５０（ＣＢＳ９６１．７０）、ＳＢ１８（ＣＢＳ９５７．７０）、ＳＥ８２（ＣＢＳ６１５．７１）、ＳＥ５０／１３（６１４．７１）、及びＳＥ５０／１１０（６７４．７３）の微生物培養によるそれらの製造方法が、それぞれ、ＵＳＰ４，０６２，９５０及び４，１７４，４３９に開示されている。
【０１３１】
前記グルコシダーゼ阻害剤アジポシン（アジポシン１型及びアジポシン２型を含む）が、ＵＳＰ４，２５４，２５６に開示されている。更に、アジポシンの製造及び精製方法が、Ｎａｍｉｋｉら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３５，１２４３−１２３６（１９８２）に開示されている。
【０１３２】
前記グルコシダーゼ阻害剤ボグリボース、すなわち、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、及びそれに関連する種々のＮ−置換シュードアミノ糖誘導体が、ＵＳＰ４，７０１，５５９に開示されている。
【０１３３】
前記グルコシダーゼ阻害剤ミグリトール、すなわち、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、及びそれに関連する種々の３，４，５−トリヒドロキシピペリジンが、ＵＳＰ４，６３９，４３６に開示されている。
【０１３４】
前記グルコシダーゼ阻害剤エミグリテート、すなわち、エチルｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−ベンゾエート、それに関連する種々の誘導体及びそれらの薬剤学的に許容することのできる酸付加塩が、ＵＳＰ５，１９２，７７２に開示されている。
【０１３５】
前記グルコシダーゼ阻害剤ＭＤＬ−２５６３７、すなわち、２，６−ジオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連する種々のホモジサッカライド、及びそれらの薬剤学的に許容することのできる酸付加塩が、ＵＳＰ４，６３４，７６５に開示されている。
【０１３６】
前記グルコシダーゼ阻害剤カミグリボース、すなわち、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキハイドレート、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン（ｄｅｏｘｙ−ｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）誘導体、それらの薬剤学的に許容することのできる酸付加塩、及びそれらの製造に関する合成方法が、ＵＳＰ５，１５７，１１６及び５，５０４，０７８に開示されている。
【０１３７】
前記アミラーゼ阻害剤テンダミステート（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、それに関連する種々の環状ペプチド、ストレプトミセス・テンダエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｔｅｎｄａｅ）菌株４１５８又はＨＡＧ１２２６を用いたそれらの製造方法が、ＵＳＰ４，４５１，４５５に開示されている。
【０１３８】
前記アミラーゼ阻害剤ＡＩ−３６８８、それに関連する種々の環状ポリペプチド、及びストレプトミセス・アウレオファシエンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓａｕｒｅｏｆａｃｉｅｎｓ）菌株ＦＨ−１６５６の微生物培養によるそれらの製造方法が、ＵＳＰ４，６２３，７１４に開示されている。
【０１３９】
トレスタチンＡ、トレスタチンＢ、トレスタチンＣの混合物からなる前記アミラーゼ阻害剤トレスタチン、それに関連する種々のトレハロース含有アミノ糖、及びストレプトミセス・ジモルフォゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｉｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓ）菌株ＮＲ−３２０−ＯＭ７ＨＢ及びＮＲ−３２０−ＯＭ７ＨＢＳの微生物培養によるそれらの製造方法が、ＵＳＰ４，２７３，７６５に開示されている。
【０１４０】
前記グルコシダーゼ阻害剤プラジミシン−Ｑ、及びアクチノマデューラ・ベルコスポラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ　ｖｅｒｒｕｃｏｓｐｏｒａ）菌株Ｒ１０３−３又はＡ１０１０２の微生物培養によるその製造方法が、それぞれ、ＵＳＰ５，０９１，４１８及び５，２１７，８７７に開示されている。
【０１４１】
前記グルコシダーゼ阻害剤サルボスタチン、それに関連する種々のシュードサッカライド、それらの薬剤学的に許容することのできる種々の酸付加塩、及びストレプトミセス・アルブス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｌｂｕｓ）菌株ＡＴＣＣ２１８３８の微生物培養によるそれらの製造方法が、ＵＳＰ５，０９１，５２４に開示されている。
【０１４２】
好ましいリパーゼ阻害剤としては、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、ＲＨＣ８０２６７、それらの立体異性体、並びに前記化合物及び異性体の薬剤学的に許容することのできる塩からなる群から選択した化合物を挙げることができる。テトラヒドロリプスタチンと称する化合物が特に好ましい。
【０１４３】
好ましいグルコシダーゼ阻害剤としては、アカーボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース、パラジミシン−Ｑ、及びサルボスタチンからなる群から選択した化合物を挙げることができる。特に好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカーボースである。特に好ましいグルコシダーゼ阻害剤には、更に、テンダミステート、ＡＩ−３６８８、及びトレスタチンからなる群から選択したアミラーゼ阻害剤が含まれる。
【０１４４】
更に、本発明は、本発明によって同定される化合物をアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤と組み合わせて使用することにも関する。
【０１４５】
多種類のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤が当業者に公知である。本発明の方法及び医薬組成物を実施するには、任意のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤を使用することができるが、全般的に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤としては、例えば欧州特願公開ＥＰ６４３０５７、ＥＰ７１９７６３、ＥＰ７５３５１７、ＥＰ７６４６４７、ＥＰ７６５８７８、ＥＰ７７９２７６、ＥＰ７７９２７９、ＥＰ７９９８２８、ＥＰ７９９８２９、ＥＰ８０２１８６、ＥＰ８０２１８８、ＥＰ８０２１９２、及びＥＰ８０２１９７；ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／１３４９９、ＷＯ９６／３３１９３、ＷＯ９６／４０６４０、ＷＯ９７／２６２４０、ＷＯ９７／４３２５５、ＷＯ９７／４３２５７、ＷＯ９８／１６５２６、及びＷＯ９８／２３５９３；並びにＵＳＰ５，５９５，８７２；ＵＳＰ５，６４６，１６２；ＵＳＰ５，６８４，０１４；ＵＳＰ５，７１２，２７９；ＵＳＰ５，７３９，１３５及びＵＳＰ５，７８９，１９７に開示されている化合物を挙げることができる。
【０１４６】
特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤としては、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／４０６４０及びＷＯ９８／２３５９３に開示されたビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミド誘導体を挙げることができる。ＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／４０６４０及びＷＯ９８／２３５９３に開示されており、本発明の方法及び医薬組成物において有用な、特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１Ｈ−（１，２，４）トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドである。
【０１４７】
特に好ましい別のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の群が、ＵＳＰ５，５９５，８７２；ＵＳＰ５，７２１，２７９；ＵＳＰ５，７３９，１３５及びＵＳＰ５，７８９，１９７に開示されている。
【０１４８】
ＵＳＰ５，５９５，８７２；ＵＳＰ５，７２１，２７９；ＵＳＰ５，７３９，１３５及びＵＳＰ５，７８９，１９７中に開示されていて、本発明の方法及び医薬組成物において有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、９−（４−｛４−［４’トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド、及び９−｛４−［４−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−イル−］ブチル｝−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドである。
【０１４９】
特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の別の群は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／１６５２６に開示されている。
ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／１６５２６に開示されており、そして本発明の方法及び医薬組成物に有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、［１１ａ−Ｒ］−８−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−２−シクロペンチル−７−（プロプ−２−エニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオン及び［１１ａ−Ｒ］−シクロペンチル−７−（プロプ−２−エニル）−８−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ｛１，２ｂ｝イソキノリン−１，４−ジオンなどがある。
【０１５０】
特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の別の群は、ＵＳＰ５，６８４，０１４に開示されている。
【０１５１】
ＵＳＰ５，６８４，０１４に開示されており、そして本発明の方法及び医薬組成物において有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル−メチル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アセトアミドがある。
【０１５２】
特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の更に別の群は、ＵＳＰ５，６４６，１６２に開示されている。
ＵＳＰ５，６４６，１６２に開示されており、本発明の方法及び医薬組成物において有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、２−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセトアミドである。
【０１５３】
本発明によって同定される化合物と組み合わせて用いることができるさらなるアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤が、１９９９年１１月１１日に出願された米国仮特許出願６０／１６４，８０３に開示されている。この出願に開示された特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤としては、例えば、
７−アミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド，ビス−エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニルピリジン−２−イル−メチル）−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニルピリジン−２−イル−メチル）−アミド，エタンスルホネート；
（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニルピリジン−２−イル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニルピリジン−２−イル−メチル）−アミド，エタンスルホネート；
（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニルピリジン−２−イル−メチル）−アミド，ビス−エタンスルホネート；
（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニルピリジン−２−イル−メチル）−アミド；
（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニルピリジン−２−イル−メチル）−アミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニルピリジン−２−イル−メチル）−アミド，ビス−エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸プロピルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−フェニル−プロピル）−アミド；
（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド，エタンスルホネート；
（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルアミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ブチルアミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（Ｒ）−７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド，エタンスルホネート；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸イソプロピル−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−メチル−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２−クロロベンジルアミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−キノリン−７−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−キノリン−７−イル］−アミド；
７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ジエチルアミド；及び
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−キノリン−７−イル］−アミドを挙げることができる。
【０１５４】
別の実施態様では、本発明は、肥満症、性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療方法であって、肥満症に罹病している患者、肥満症を罹病する危険性のある患者、あるいは性的機能不全（勃起不全を含む）、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用に罹病しているか又は罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターのアゴニストである別の化合物と組み合わせて投与することを含む前記方法に用いることができる。
【０１５５】
特に好ましいメラノコルチンレセプターアゴニストは、メラノコルチン−４レセプターアゴニストである。メラノコルチン−４レセプターアゴニストとしては、例えば、メラノコルチンＩＩ（ＭＴＩＩ）、α−ＭＳＨ、及びＮＤＰ−ＭＳＨを挙げることができる。
以下に記載の実施例は、本発明の具体的な態様を説明することを意図するものであり、いかなる意味においても、特許請求の範囲を含む本明細書の範囲を制限するものではない。
【０１５６】
【実施例】
ＡＧＲＰのメラノコルチンレセプター（特に、メラノコルチン３レセプター及び／又はメラノコルチン４レセプターへの結合を弱めるがα−ＭＳＨのメラノコルチンレセプターへの結合を弱めない化合物を同定するために、一連の２種の放射性リガンド結合アッセイを用いることができる。第一の放射性リガンド結合アッセイは、［１２５Ｉ］ＡＧＲＰ競合結合アッセイである。このアッセイでは、［１２５Ｉ］ＡＧＲＰ又はＡＧＲＰの結合を弱める化合物が検出されることになる。化合物が、メラノコルチン３レセプター及び／又はメラノコルチン４レセプターに結合するか、あるいはＡＧＲＰ自体に結合することによって、ＡＧＲＰのメラノコルチン３レセプター及び／又はメラノコルチン４レセプターへの結合を弱めることができることに注意されたい。第二の放射性リガンド結合アッセイは、放射能標識メラノコルチンリガンド、例えば［１２５Ｉ］ノルロイシンＤ−フェニルアラニンメラノサイト刺激ホルモン（［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨ）を用いるアッセイである。前記放射性リガンド結合では、メラノコルチン３レセプター又はメラノコルチン４レセプターのいずれかを発現する細胞から調製した膜を使用する。［１２５Ｉ］ＡＧＲＰ及び［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨの調製方法及び使用方法は、当該分野で周知である。例えば、Ｄａｎｇら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３，１４８−１５５（１９９９）を参照されたい。更に、メラノコルチン３レセプター又はメラノコルチン４レセプターのいずれかを発現する細胞由来の膜の調製方法及び使用方法も当該分野で周知である。Ｂａｓｓら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５０、７０９−７１５（１９９６）を参照されたい。
【０１５７】
【放射性リガンド結合アッセイ】
《［１２５Ｉ］ＡＧＲＰ競合結合アッセイ》
［１２５Ｉ］ＡＧＲＰの特異的活性は、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅである。［１２５Ｉ］ＡＧＲＰの最終濃度は、１００ｐＭである。従って、結合緩衝液を調製するには、２ｎＭ（２０×）原液が必要である。［１２５Ｉ］ＡＧＲＰの濃度は、４０〜６０ｎＭの範囲で変化する。［１２５Ｉ］ＡＧＲＰは、Ｎｅｗ　ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ社、ボストン、マサチューセッツ州から入手することができる。
【０１５８】
この競合アッセイは、９６ウエルプレートを用いて実施することができる。９６ウエルプレートの最後の列（Ｈ列）は、結合（Ｈ１，２）、１μＭ　ＡＧＲＰ（Ｈ３，４）、１μＭ　ＮＤＰ−ＭＳＨ（Ｈ５，６）、及びフィルター対照（結合緩衝液のみ、膜無し；Ｈ７，８）に関する１分間当たりの合計（「合計」）計数（ｃｐｍ）であることが好ましい。他の列（Ａ−Ｇ）は、試験化合物用であることが好ましい。９６ウエル形式の７点競合曲線において、化合物を７種まで試験することができる。各化合物用の最初の６列は、２重に、６種の濃度の化合物６種に対して使用することができる。或る単一の化合物に対する例を以下にまとめた。次の化合物は、Ａ〜Ｆ列のカラム３及び４に入れることになる。７番目の化合物は、Ｇ列の１〜１２に入れることができる。
【０１５９】
サンプルは、結合緩衝液中に、以下の原液濃度で製造する：１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８Ｍ。最終濃度は、１桁低い濃度（１０−４〜１０−９）になるであろう。化合物の原液濃度は通常２５ｍＭなので、２５：１の希釈が必要となる。−４から−９までのラベルを付けた試験管６本を製造する。各試験管に、結合緩衝液１００μＬを入れる。−４のラベルの試験管に濃度２５ｍＭ原液４μＬを加える。攪拌し、その−４のサンプル１１μＬを取り、そして−５の試験管に加える。その操作を繰り返して、前記の希釈全てを製造する。各列に対する化合物は以下の通りである。
Ａ１，２　　−９（１ｎＭ）
Ｂ１，２　　−８（１０ｎＭ）
Ｃ１，２　　−７（１００ｎＭ）
Ｄ１，２　　−６（１μＭ）
Ｅ１，２　　−５（１０μＭ）
Ｆ１，２　　−４（１００μＭ）
【０１６０】
〈各ウエルに添加する順序〉
“合計”のウエル（Ｈ１，２）に、結合緩衝液２０μＬ
ウエルＨ３，４に、１０μＭのＡＧＲＰ２０μＬ
ウエルＨ５，６に、１０μＭのＮＤＰ−ＭＳＨ２０μＬ
ウエルＨ７，８に、結合緩衝液１７０μＬ
全てのウエルに、２ｎＭの［１２５Ｉ］ＡＧＲＰ１０μＬ
Ｈ７，８を除く全てのウエルに、結合緩衝液１７０μＬ当たり５μｇになるよう希釈した膜溶液１７０μＬ
【０１６１】
〈手順〉
（１）９６ウエル濾過システム〔Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（商標）ＧＦ／Ｃ（商標），Ｐａｃｋａｒｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ，メリデン，コネチカット州〕に分析物をセットする。
（２）室温で振とうしながら９０〜１２０分間培養する。
（３）細胞収穫器を用いてサンプルを調査ヘッド中へ吸い出す。予備含浸（０．３％ポリエチレンイミン）フィルターを使用。
（４）冷たい洗浄用緩衝液で４回洗浄する。
（５）プレートを乾燥し、各ウエルにシンチレーション液２５μＬを加える。
（６）サンプルを計数する。
【０１６２】
〈結合緩衝液〉
５０ｍＭヘペス／１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２；ｐＨ７．４（１０倍原液から製造）
０．２％ＢＳＡ（フラクションＶ）
プロテアーゼ阻害剤（１００倍原液から製造）
１００μｇ／ｍＬ　バシトラシン
１００μｇ／ｍＬ　ベンズアミジン
５μｇ／ｍＬ　アプロチニン
５μｇ／ｍＬ　ロイペプチン
【０１６３】
前記プロテアーゼ阻害剤は、Ｓｉｇｍａ社，セントルイス，ミズーリ州から入手することができる。
【０１６４】
〈洗浄用緩衝液〉
５０ｍＭヘペス／１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２；ｐＨ７．４；氷冷（１０倍原液から製造）
上記アッセイにより化合物８，１６−ビス−（４−ニトロフェニル）−５，６，８，８ａ，１３，１４，１６，１６ａ−オクタヒドロ−［１，２，４，５］テトラジノ［６，１−ａ；３，４−ａ’］ジイソキノリンの活性を測定した結果、Ｋｉ＝５．５μＭであった。
【０１６５】
《［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨの競合結合アッセイ》
［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨの特異的活性は、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅである。［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨの最終濃度は、２５０ｐＭである。従って、結合緩衝液を製造するのに５ｎＭ（２０×）の原液が必要である。［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨの濃度は、４０〜６０ｎＭの範囲で変化する。［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨは、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ社、ボストン、マサチューセッツ州から入手することができる。
【０１６６】
競合分析は、９６ウエルプレートを用いて実施することができる。９６ウエルプレートの最後の列（Ｈ列）は、結合（Ｈ１，２）、１μＭ　ＡＧＲＰ（Ｈ３，４）、１μＭ　ＮＤＰ−ＭＳＨ（Ｈ５，６）、及びフィルター対照（結合緩衝液のみ、膜無し；Ｈ７，８）に関する合計ｃｐｍであることが好ましい。他の列（Ａ−Ｇ）は、試験化合物用であることが好ましい。９６ウエル形式の７点競合曲線において、化合物を７種まで試験することができる。各化合物用の最初の６列は、２重に、６種の濃度の化合物６種に対して使用することができる。或る単一の化合物に対する例を以下にまとめた。次の化合物は、Ａ〜Ｆ列のカラム３及び４に入れることになる。７番目の化合物は、Ｇ列の１〜１２に入れることができる。
【０１６７】
サンプルは、結合緩衝液中で、以下の原液濃度で製造する：１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８Ｍ。最終濃度は、１桁低い濃度（１０−４〜１０−９）になるであろう。化合物の原液濃度は通常２５ｍＭなので、２５：１の希釈が必要となる。−４から−９までのラベルを付けた試験管６本を製造する。各試験管に、結合緩衝液１００μＬを入れる。−４のラベルの試験管に濃度２５ｍＭ原液４μＬを加える。撹拌し、その−４のサンプル１１μＬを取り、そして−５の試験管に加える。その操作を繰り返して、前記の希釈全てを製造する。各列に対する化合物は以下の通りである。
Ａ１，２　　−９
Ｂ１，２　　−８
Ｃ１，２　　−７
Ｄ１，２　　−６
Ｅ１，２　　−５
Ｆ１，２　　−４
【０１６８】
〈各ウエルに添加する順序〉
“合計”のウエル（Ｈ１，２）に、結合緩衝液２０μＬ
ウエルＨ３，４に、１０μＭのＡＧＲＰ２０μＬ
ウエルＨ５，６に、１０μＭのＮＤＰ−ＭＳＨ２０μＬ
ウエルＨ７，８に、結合緩衝液１７０μＬ
全てのウエルに、２ｎＭの［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨ１０μＬ
Ｈ７，８を除く全てのウエルに、結合緩衝液１７０μＬ当たり５μｇになるよう希釈した膜溶液１７０μＬ
【０１６９】
〈手順〉
（１）９６ウエル濾過システム〔Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（商標）ＧＦ／Ｃ（商標），Ｐａｃｋａｒｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ，メリデン，コネチカット州〕に分析物をセットする。
（２）室温で振とうしながら９０〜１２０分間培養する。
（３）細胞収穫器を用いてサンプルを調査ヘッド中へ吸い出す。予備含浸（０．３％ポリエチレンイミン）フィルターを使用。
（４）冷たい洗浄用緩衝液で４回洗浄する。
（５）プレートを乾燥し、各ウエルにシンチレーション液２５μＬを加える。
（６）サンプルを計数する。
【０１７０】
〈結合緩衝液〉
５０ｍＭヘペス／１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２；ｐＨ７．４（１０倍原液から製造）
０．２％ＢＳＡ（フラクションＶ）
プロテアーゼ阻害剤（１００倍原液から製造）
１００μｇ／ｍＬ　バシトラシン
１００μｇ／ｍＬ　ベンズアミジン
５μｇ／ｍＬ　アプロチニン
５μｇ／ｍＬ　ロイペプチン
【０１７１】
〈洗浄用緩衝液〉
５０ｍＭヘペス／１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２；ｐＨ７．４；氷冷（１０倍原液から製造）
上記アッセイにより化合物８，１６−ビス−（４−ニトロフェニル）−５，６，８，８ａ，１３，１４，１６，１６ａ−オクタヒドロ−［１，２，４，５］テトラジノ［６，１−ａ；３，４−ａ’］ジイソキノリンの活性を測定した結果、１０μＭまでのどの用量においても競合結合を示さなかった。
【０１７２】
また、本発明の別の態様は、以下の通りである。
（１）肥満症の治療方法であって、肥満症に罹病している患者又は肥満症を罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法。
（２）前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン−４レセプター又はメラノコルチン−３レセプターである、前項（１）に記載の方法。
（３）前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン−４レセプターである、前項（１）に記載の方法。
【０１７３】
（４）肥満症の治療方法であって、肥満症に罹病している患者又は肥満症を罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法。
（５）前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン−４レセプター又はメラノコルチン−３レセプターである、前項（４）に記載の方法。
（６）前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン−４レセプターである、前項（４）に記載の方法。
【０１７４】
（７）性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療方法であって、性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用に罹病している患者又は罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物を治療有効量で投与する工程を含む、前記方法。
（８）前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン−４レセプター又はメラノコルチン−３レセプターである、前項（７）に記載の方法。
（９）前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン−４レセプターである、前項（７）に記載の方法。
【０１７５】
（１０）性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用の治療方法であって、性的機能不全、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｘ症候群、副腎機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、又は物質乱用に罹病している患者又は罹病する危険性のある患者に、アグーチ関連タンパク質のメラノコルチンレセプターへの結合を弱めるがα−メラノサイト刺激ホルモンのメラノコルチンレセプターへの結合は弱めない化合物の治療有効量を、メラノコルチンレセプターアゴニストである化合物と組み合わせて投与する工程を含む、前記方法。
（１１）前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン−４レセプター又はメラノコルチン−３レセプターである、前項（１０）に記載の方法。
（１２）前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン−４レセプターである、前項（１０）に記載の方法。
【０１７６】
（１３）前記糖尿病が、インスリン非依存性糖尿病である、前項（７）に記載の方法。
（１４）前記糖尿病が、インスリン非依存性糖尿病である、前項（１０）に記載の方法。
【０１７７】
（１５）前記物質が、アルコールである、前項（７）に記載の方法。
（１６）前記物質が、アルコールである、前項（１０）に記載の方法。
【０１７８】
（１７）前記性的機能不全が、勃起不全である、前項（７）に記載の方法。
（１８）前記性的機能不全が、勃起不全である、前項（１０）に記載の方法。