(57)【要約】      （修正有）【課題】骨疾患の処置に有用なラネリック酸の二価塩類の合成方法を提供する。【解決手段】式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（ＩＶ）で示される化合物とをＣ８〜Ｃ１０型第四級アンモニウム化合物、及び炭酸カリウムの存在下、有機溶媒の還流下で反応させ、濾過、濃縮し、共溶媒を加え、冷却、濾過し、５−［ビス（カルボキシルメチル）アミノ］−３−カルボキシルメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のエトラエステルを得る。2004269496.tif 0000202004269496.tif 000021【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004269496.tif 000014
（式中、Ｒ及びＲ′は、同じであっても異なってもよく、それぞれ直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物の工業的合成方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2004269496.tif 000015
（式中、Ｒは、上に記載のとおりである）
で示される化合物を、
触媒量のＣ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物の存在下、及び
炭酸カリウムの存在下、
有機溶媒の還流下で、式（ＩＶ）：
【化３】
2004269496.tif 000016
（式中、Ｒ′は、上に記載のとおりである）
で示される化合物と反応させ、
次にこの反応混合物を濾過し、
次いでこの混合物を蒸留により濃縮し、
次いで共溶媒を加え、
この反応混合物を冷却し、濾過し、
このようにして得られた粉末の乾燥後、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とし、
Ｃ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物が、式（Ａ）：
【化４】
2004269496.tif 000017
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なってもよく、それぞれ（Ｃ8〜Ｃ10）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
で示される化合物又は式（Ａ）の化合物の混合物であると理解される合成方法。
【請求項２】
Ｒがメチル基を表し、Ｒ′がエチル基を表す式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
Ｒ及びＲ′がそれぞれメチル基を表す式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項４】
Ｃ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物が、アドジェン４６４（登録商標）又はアリクォット３３６（登録商標）であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
炭酸カリウムの量が、式（ＩＩＩ）の化合物１mol当たり２〜３molであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物の量が、式（ＩＩＩ）の化合物１mol当たり２〜３molであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項７】
有機溶媒の初期体積が、式（ＩＩＩ）の化合物１ｇ当たり６〜１２mlであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項８】
反応に使用される有機溶媒が、アセトン又はアセトニトリルであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項９】
単離中に使用される共溶媒が、メタノールであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１０】
得られる式（Ｉ）の化合物が、９８％を超える化学純度を有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１１】
５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル。
【請求項１２】
５−〔ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化５】
2004269496.tif 000018
（式中、Ｒ及びＲ′は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物から出発する、ラネリック酸、そのストロンチウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩及び前記塩類の水和物の合成方法であって、
式（Ｉ）の化合物が、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の合成方法で得られることを特徴とする方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化６】
2004269496.tif 000019
（式中、Ｒ及びＲ′は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物から出発するラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の合成方法であって、
式（Ｉ）の化合物が、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の合成方法で得られることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のテトラエステルの工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の工業的製造におけるその応用に関する。
【０００２】
さらに詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【０００３】
【化７】
2004269496.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ及びＲ′は、同じであっても異なってもよく、それぞれ直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物の新規な工業的合成方法に関する。
【０００５】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物は、ラネリック酸、式（ＩＩ）：
【０００６】
【化８】
2004269496.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｍはストロンチウム、カルシウム又はマグネシウムを表す）
で示されるそのストロンチウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩、及び上記塩類の水和物の合成に有用である。
【背景技術】
【０００８】
ラネリック酸の二価塩類は非常に有用な薬理学的特性及び治療特性、特に顕著な抗骨粗鬆症特性を有するため、これらの化合物は、骨疾患の処置に有用である。
【０００９】
ラネリック酸の二価塩類、特にラネリック酸ストロンチウム、それらの製法及びそれらの治療的使用は、特許文献（特許文献１参照）に記載されている。
【００１０】
この化合物の薬学的関心を考慮すると、式（Ｉ）の化合物を、良好な収率でかつ優れた純度で得られることを可能にするのみならず、工業規模に容易に移せる、効果的な工業的合成方法を使用することにより、式（Ｉ）の中間体を合成できることは重要であった。
【００１１】
雑誌（非特許文献１参照）には、炭酸カリウムの存在下で５−アミノ−３−（カルボキシメチル）−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸をブロモ酢酸エチルと反応させ、続いて非常に希薄な水性有機媒体中で単離することにより、式（Ｉ）（Ｒ＝Ｒ′＝エチル）の化合物を得ることについて記載されている。
【００１２】
しかし、その反応は収率が低く（６５％）、その反応によって多量の塩を含んだ水性廃棄物が発生し、とりわけ、反応時間が非常に長い（５日）ため、工業規模でその反応を使用することが不可能であった。
【特許文献１】欧州特許明細書ＥＰ０４１５８５０
【非特許文献１】Bull. Soc. Chim. France 1975, pp.1786〜1792
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本特許出願人は、式（Ｉ）の化合物を、非常に良好な収率で、かなり短い反応時間及び優れた純度で得ることを可能にし、かつ塩を含んだ水性廃棄物が全く生じないようにする、簡単な工業的合成方法を開発した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
さらに詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の工業的合成方法に関し、この方法は式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化９】
2004269496.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物を、
触媒量のＣ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物の存在下、及び
炭酸カリウムの存在下、
有機溶媒の還流下で、式（ＩＶ）：
【００１７】
【化１０】
2004269496.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ′は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物と反応させ、
次にこの反応混合物を濾過し、
次いでこの混合物を蒸留により濃縮し、
次いで共溶媒を加え、
この反応混合物を冷却し、濾過し、
このようにして得られた粉末の乾燥後、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【００１９】
Ｃ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物は、式（Ａ）：
【００２０】
【化１１】
2004269496.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なってもよく、それぞれ（Ｃ8〜Ｃ10）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
で示される化合物又は式（Ａ）の化合物の混合物であると理解される。
【００２２】
Ｃ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物は、好適には触媒アドジェン（Ａｄｏｇｅｎ）４６４（登録商標）及びアリクォット（Ａｌｉｑｕａｔ）３３６（登録商標）である。
【００２３】
意外なことに、下表に示すとおり、他のタイプの第四級アンモニウムと対照的に、Ｃ8〜Ｃ10型の第四級アンモニウム化合物を使用するだけで、大幅に減少した反応時間でかつ極めて選択的に、式（Ｉ）の化合物を得ることが可能になる。
【００２４】
【表１】
2004269496.tif 000007
【００２５】
さらに、開発された特定の条件を用いることにより、幾らか簡素化された単離（沈殿工程に続く濾過に取って代わる、反応混合物の単なる濾過）で、非常に良好な収率（８９％）のみならず、優れた純度（９８％より大きい）で式（Ｉ）の化合物を得ることが可能になり、同時に塩を含んだ水性廃棄物が意味する環境への負荷を回避する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
炭酸カリウムの量は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物１mol当たり２〜３molである。
【００２７】
式（ＩＶ）の化合物の量は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物１mol当たり２〜３molである。
【００２８】
有機溶媒の初期体積は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物１ｇ当たり６〜１２ｍｌである。
【００２９】
反応に好適な有機溶媒は、アセトン及びアセトニトリルである。
【００３０】
単離に好適な共溶媒はメタノールである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の特定のかつ好適な事例である、５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル及び５−〔ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルは、化学工業又は製薬工業における、特にラネリック酸ストロンチウムの合成における、合成中間体として有用な新しい化合物であり、従って、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００３２】
下記の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を多少なりとも制限するものではない。
【実施例１】
【００３３】
５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
５−アミノ−３−（カルボキシメチル）−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸４００kg、炭酸カリウム４７８kg、アセトン２８１０リットル、アドジェン（Ａｄｏｇｅｎ）４６４（登録商標）１６kg及びブロモ酢酸メチル５２９．６kgを反応器に導入した。
【００３４】
温度を６０℃にした。５時間還流させた後、反応混合物を冷却し、次いで濾過した。得られた濾液を濃縮した。
【００３５】
メタノールを加え、冷却し、得られた懸濁液を濾過し、次いで粉末を乾燥させた。
【００３６】
その結果、５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルが、８５％を超える収率及び９８％を超える化学純度で得られた。
【実施例２】
【００３７】
５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
実施例１と同じ方法で、但しアドジェン（Ａｄｏｇｅｎ）４６４（登録商標）をアリクォット（Ａｌｉｑｕａｔ）３３６（登録商標）に置き換えて、５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルが得られた。
【実施例３】
【００３８】
５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
実施例１と同じ方法で、但しアセトンをアセトニトリルに置き換えて、５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルが得られた。
【実施例４】
【００３９】
５−〔ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
実施例１と同じ方法で、但しブロモ酢酸メチル５２９．６kgをブロモ酢酸エチル５７８．１kgに置き換えて、５−〔ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルが得られた。
【００４０】
本発明は、以下に関する。
【００４１】
１．式（Ｉ）：
【００４２】
【化１２】
2004269496.tif 000008
【００４３】
（式中、Ｒ及びＲ′は、同じであっても異なってもよく、それぞれ直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物の工業的合成方法であって、式（ＩＩＩ）：
【００４４】
【化１３】
2004269496.tif 000009
【００４５】
（式中、Ｒは、上に記載のとおりである）
で示される化合物を、
触媒量のＣ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物の存在下、及び
炭酸カリウムの存在下、
有機溶媒の還流下で、式（ＩＶ）：
【００４６】
【化１４】
2004269496.tif 000010
【００４７】
（式中、Ｒ′は、上に記載のとおりである）
で示される化合物と反応させ、
次にこの反応混合物を濾過し、
次いでこの混合物を蒸留により濃縮し、
次いで共溶媒を加え、
この反応混合物を冷却し、濾過し、
このようにして得られた粉末の乾燥後、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とし、
Ｃ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物が、式（Ａ）：
【００４８】
【化１５】
2004269496.tif 000011
【００４９】
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なってもよく、それぞれ（Ｃ8〜Ｃ10）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
で示される化合物又は式（Ａ）の化合物の混合物であると理解される合成方法。
【００５０】
２．Ｒがメチル基を表し、Ｒ′がエチル基を表す式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする、上記１に記載の合成方法。
【００５１】
３．Ｒ及びＲ′がそれぞれメチル基を表す式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする、上記１に記載の合成方法。
【００５２】
４．Ｃ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物が、アドジェン４６４（登録商標）又はアリクォット３３６（登録商標）であることを特徴とする、上記１〜３のいずれか１に記載の方法。
【００５３】
５．炭酸カリウムの量が、式（ＩＩＩ）の化合物１mol当たり２〜３molであることを特徴とする、上記１〜４のいずれか１に記載の合成方法。
【００５４】
６．式（ＩＶ）の化合物の量が、式（ＩＩＩ）の化合物１mol当たり２〜３molであることを特徴とする、上記１〜５のいずれか１に記載の合成方法。
【００５５】
７．有機溶媒の初期体積が、式（ＩＩＩ）の化合物１ｇ当たり６〜１２mlであることを特徴とする、上記１〜６のいずれか１に記載の合成方法。
【００５６】
８．反応に使用される有機溶媒が、アセトン又はアセトニトリルであることを特徴とする、上記１〜７のいずれか１に記載の合成方法。
【００５７】
９．単離中に使用される共溶媒が、メタノールであることを特徴とする、上記１〜８のいずれか１に記載の合成方法。
【００５８】
１０．得られる式（Ｉ）の化合物が、９８％を超える化学純度を有することを特徴とする、上記１〜９のいずれか１に記載の合成方法。
【００５９】
１１．５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル。
【００６０】
１２．５−〔ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル。
【００６１】
１３．式（Ｉ）：
【００６２】
【化１６】
2004269496.tif 000012
【００６３】
（式中、Ｒ及びＲ′は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物から出発する、ラネリック酸、そのストロンチウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩及び前記塩類の水和物の合成方法であって、
式（Ｉ）の化合物が、上記１〜１０のいずれか１に記載の合成方法で得られることを特徴とする方法。
【００６４】
１４．式（Ｉ）：
【００６５】
【化１７】
2004269496.tif 000013
【００６６】
（式中、Ｒ及びＲ′は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物から出発するラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の合成方法であって、
式（Ｉ）の化合物が、上記１〜１０のいずれか１に記載の合成方法で得られることを特徴とする方法。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2004269496.tif 000022
2. Detailed Description of Invention
2004269496.tif 000023
2004269496.tif 000024
2004269496.tif 000025
2004269496.tif 000026
2004269496.tif 000027
2004269496.tif 000028
The present inventions relate to the followings:
2004269496.tif 000029
2004269496.tif 000030
2004269496.tif 000031
2004269496.tif 000032
2004269496.tif 000033
2004269496.tif 000034
2004269496.tif 000035
2004269496.tif 000036
1. Abstract
2004269496.tif 000037
2. Representative Drawing
None