(57)【要約】      （修正有）【課題】ラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の工業的合成方法を提供する。【解決手段】特定式で示される化合物を出発物質とし、これをメタノール中、モルホリンの存在下でマノロニトリルと反応させ，次いでこれをイオウと反応させ，反応混合物を還流下で加熱し、これを水の存在下で沈殿させ濾過し単離することにより式（ＩＩＩ）2004149516.tif 000029を得、これを中間体として使用してラネックス酸ストロンチウム及びその水和物を合成する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004149516.tif 000015
で示されるラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の工業的合成方法であって、
式（ＩＶ）：
【化２】
2004149516.tif 000016
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物を、
メタノール中、
式（ＩＶ）の化合物１mol当たり０．９５molを超える量のモルホリンの存在下で、式（Ｖ）：
【化３】
2004149516.tif 000017
で示されるマロノニトリルと反応させて、式（ＶＩ）：
【化４】
2004149516.tif 000018
（式中、Ｒは、上に記載のとおりである）
で示される化合物を得、次いでこれを、式（ＩＶ）の化合物１mol当たり０．９５molを超える量のイオウと反応させ、
次いでこの反応混合物を還流下で加熱し、
このようにして得られた化合物を、水の存在下で沈殿させ、続いて濾過することにより単離し、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2004149516.tif 000019
（式中、Ｒは、上に記載のとおりである）
で示される化合物を得、これを、
触媒量のＣ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物の存在下、及び
炭酸カリウムの存在下、
有機溶媒の還流下で、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2004149516.tif 000020
（式中、Ｒ′は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物と反応させ、
次にこの反応混合物を濾過し、
次いでこの混合物を蒸留により濃縮し、
次いで共溶媒を加え、
反応混合物を冷却し、濾過し、
このようにして得られた粉末の乾燥後、式（ＩＩ）：
【化７】
2004149516.tif 000021
（式中、Ｒ及びＲ′は、上に記載のとおりである）
で示される化合物を得、これを、
水の還流下で、
少なくとも５時間、
式（ＩＩ）の化合物１mol当たり２mol以上の量の水酸化ストロンチウムと反応させ、
次いで得られた沈殿を、熱いうちに濾過し、
得られたケーキを沸騰水で洗浄し、
このようにして得られた粉末の乾燥後、式（Ｉ）の化合物及びその水和物を得ることを特徴とし、
Ｃ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物が、式（Ａ）：
【化８】
2004149516.tif 000022
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なってもよく、それぞれ（Ｃ8〜Ｃ10）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
で示される化合物又は式（Ａ）の化合物の混合物であると理解される方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
2004149516.tif 000023
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物の工業的合成方法であって、
式（ＩＶ）：
【化１０】
2004149516.tif 000024
（式中Ｒは、上に記載のとおりである）
で示される化合物を、
メタノール中、
式（ＩＶ）の化合物１mol当たり０．９５molを超える量のモルホリンの存在下で、
式（Ｖ）：
【化１１】
2004149516.tif 000025
で示されるマロノニトリルと反応させて、式（ＶＩ）：
【化１２】
2004149516.tif 000026
（式中、Ｒは、上に記載のとおりである）
で示される化合物を得、
次いでこれを、式（ＩＶ）の化合物１mol当たり０．９５molを超える量のイオウと反応させ、
次いでこの反応混合物を還流下で加熱し、
このようにして得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、水の存在下で沈殿させ、続いて濾過することにより単離することを特徴とする方法。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化１３】
2004149516.tif 000027
で示されるラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の工業的合成方法であって、
式（ＩＩ）：
【化１４】
2004149516.tif 000028
（式中、Ｒ及びＲ′は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物を、
水の還流下で、
少なくとも５時間、
式（ＩＩ）の化合物１mol当たり２mol以上の量の水酸化ストロンチウムと反応させ、
次いで得られた沈殿を熱いうちに濾去し、
得られたケーキを沸騰水で洗浄し、
このようにして得られた粉末の乾燥後、式（Ｉ）の化合物及びその水和物を得るこを特徴とする方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物の合成に使用されるメタノールの量が、式（ＩＶ）の化合物１ｇ当たり１〜３mlであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の合成方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応の温度が５０℃未満であることを特徴とする、請求項１、２及び４のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項６】
式（ＶＩ）の化合物と硫黄との間の反応のための還流時間が、１時間３０分から３時間の間であることを特徴とする、請求項１、２、４及び５のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物の合成に使用される炭酸カリウムの量が、式（ＩＩＩ）の化合物１mol当たり２〜３molであることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）の化合物の量が、式（ＩＩＩ）の化合物１mol当たり２〜３molであることを特徴とする、請求項１又は７に記載の合成方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応に使用される有機溶媒の初期体積が、式（ＩＩＩ）の化合物１ｇ当たり６〜１２mlであることを特徴とする、請求項１、７、及び８のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応に使用される有機溶媒が、アセトン又はアセトニトリルであることを特徴とする、請求項１及び７〜９のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物の単離に使用される共溶媒が、メタノールであることを特徴とする、請求項１、７〜１０のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１２】
得られる式（ＩＩ）の化合物が、９８％を超える化学純度を有することを特徴とする、請求項１及び７〜１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物と水酸化ストロンチウムとの反応に使用される水の量が、式（ＩＩ）の化合物１ｇ当たり８ml以上である、請求項１又は３に記載の合成方法。
【請求項１４】
水酸化ストロンチウムの量が、式（ＩＩ）の化合物１mol当たり２〜２．５molである、請求項１、３及び１３のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１５】
Ｒがメチル基を示し、Ｒ′がメチル又はエチル基を示す、請求項１、３、及び７〜１４のいずれか１項に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１５】
2004149516.tif 000002
【０００３】
で示されるラネリック酸ストロンチウム（５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のジストロンチウム塩）及びその水和物の工業的合成方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ラネリック酸ストロンチウムは、非常に有用な薬理学的特性及び治療特性、特に顕著な抗骨粗鬆症特性を有するため、この化合物は、骨疾患の処置に有用である。
【０００５】
ラネリック酸ストロンチウム、その製法及びそれらの治療的使用は、特許文献（特許文献１参照）に記載されている。
【０００６】
しかし、ラネリック酸ストロンチウム等の化合物の工業的製造は、最適な収量を得るために、全ての反応工程並びに出発物質、試薬及び溶媒の選択に関する詳細な研究を必要とする。
【０００７】
本出願人は、このような条件を組み合わせ、結果として特に有益な方法及び手順群を全て使用することになる、式（Ｉ）のラネリック酸ストロンチウムの合成方法を開発した。
【０００８】
上記特許明細書は、式（ＩＩａ）：
【０００９】
【化１６】
2004149516.tif 000003
【００１０】
で示されるエチルテトラエステルから出発するラネリック酸ストロンチウムの合成について説明しており、このエチルテトラエステル自身、式（ＩＩＩａ）：
【００１１】
【化１７】
2004149516.tif 000004
【００１２】
で示されるエチルジエステルから出発して得られる。
【００１３】
エタノール中、モルホリン又はジエチルアミンの存在下で、３−オキソグルタル酸ジエチル、マロノニトリル及びイオウの間の反応による、式（ＩＩＩａ）の中間体の合成は、出版物（非特許文献１及び２参照）に記載されている。
【００１４】
その方法は、入手しやすい出発物質を使用し、簡単に実行されるという利点を有するが、数百キログラムという規模に移すとき、７０％を超える収率で式（ＩＩＩａ）の化合物を得ることはできない。
【特許文献１】欧州特許明細書ＥＰ  ０４１５８５０
【非特許文献１】Bull. Soc. Chim. France 1975, pp.1786-1792
【非特許文献２】J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, pp.39-46
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
式（Ｉ）のラネリック酸ストロンチウムを工業的に合成するために、本出願人は、式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化１８】
2004149516.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される中間体を、工業規模で再現可能な、９７％を超える純度及び７７％の収率で得ることを可能にする効果的な工業的合成方法を開発した。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
さらに詳細には、式（Ｉ）のラネリック酸ストロンチウムの工業的合成のために、本出願人により開発された式（ＩＩＩ）のジエステルの工業的合成は、出発物質として、式（ＩＶ）：
【００１９】
【化１９】
2004149516.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｒは、上に記載のとおりである）
で示される化合物を使用し、これをメタノール中、式（ＩＶ）の化合物１mol当たり０．９５molを超える量のモルホリンの存在下で、式（Ｖ）：
【００２１】
【化２０】
2004149516.tif 000007
【００２２】
で示されるマロノニトリルと反応させて、式（ＶＩ）：
【００２３】
【化２１】
2004149516.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒは、上に記載のとおりである）
で示される化合物を得、次いでこれを、式（ＩＶ）の化合物１mol当たり０．９５molを超える量のイオウと反応させ、
次いでこの反応混合物を還流下で加熱し、
このようにして得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、水の存在下で沈殿させ、続いて濾過することにより単離する。
【発明の効果】
【００２５】
こうした非常に特定的な条件の使用及び特に、所望ならば単離することができる式（ＶＩ）の化合物の中間体形成により相応して改良された本方法は、優れた純度で、かつ数百キログラムという規模で再現可能な少なくとも７７％の収率で、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを可能にし、これは、製造されるラネリック酸ストロンチウムのトン数の多いことを考慮すると、収量の際立った増加を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
メタノールの量は、好ましくは、式（ＩＶ）の化合物１ｇ当たり１〜３mlである。
【００２７】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との間の反応の温度は、好ましくは５０℃未満である。
【００２８】
イオウ添加後の還流下での反応時間は、好ましくは１時間３０分から３時間までである。
【００２９】
本出願人により開発された式（Ｉ）のラネリック酸ストロンチウムの工業的合成方法における第２工程は、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）：
【００３０】
【化２２】
2004149516.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｒは、上に記載のとおりであり、Ｒ′は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物に転換することを含む。
【００３２】
雑誌（非特許文献１参照）には、炭酸カリウムの存在下で５−アミノ−３−（カルボキシメチル）−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸をブロモ酢酸エチルと反応させ、続いて非常に希薄な水性有機媒体中で単離することにより、式（ＩＩａ）の化合物（Ｒ＝Ｒ′＝エチルである式（ＩＩ）の化合物の特殊な場合）を得ることについて記載されている。
【００３３】
しかし、その反応は収率が低く（６５％）、その反応によって多量の塩を含む水性廃棄物が発生し、とりわけ、反応時間が非常に長い（５日）ため、工業規模でその反応を使用することが不可能であった。
【００３４】
式（Ｉ）のラネリック酸ストロンチウムを工業的に合成するために、本出願人は、式（ＩＩ）の化合物を、非常に良好な収率で、かなり短い反応時間及び優れた純度で得ることを可能にし、かつ塩を含む水性廃棄物が全く生じないようにする、簡単な工業的合成方法を開発した。
【００３５】
さらに詳細には、式（Ｉ）のラネリック酸ストロンチウムの工業的合成のために、本出願人により開発された式（ＩＩ）のテトラエステルの工業的合成は、出発物質として、式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化２３】
2004149516.tif 000010
【００３７】
（式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物を使用し、これを
触媒量のＣ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物の存在下、及び
炭酸カリウムの存在下、
有機溶媒の還流下で、式（ＶＩＩ）：
【００３８】
【化２４】
2004149516.tif 000011
【００３９】
（式中、Ｒ′は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
で示される化合物と反応させ、
次にこの反応混合物を濾過し、
次いでこの混合物を蒸留により濃縮し、
次いで共溶媒を加え、
反応混合物を冷却し、濾過し、
このようにして得られた粉末の乾燥後、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００４０】
Ｃ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物は、式（Ａ）：
【００４１】
【化２５】
2004149516.tif 000012
【００４２】
（式中、Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なってもよく、それぞれ（Ｃ8〜Ｃ10）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
で示される化合物又は式（Ａ）の化合物の混合物であると理解される。
【００４３】
Ｃ8〜Ｃ10型第四級アンモニウム化合物は、好適には触媒アドジェン（Ａｄｏｇｅｎ）４６４（登録商標）及びアリクォット（Ａｌｉｑｕａｔ）３３６（登録商標）である。
【００４４】
意外なことに、下表に示すとおり、他のタイプの第四級アンモニウム化合物と対照的に、Ｃ8〜Ｃ10型の第四級アンモニウム化合物を使用するだけで、大幅に減少した反応時間でかつ極めて選択的に、式（Ｉ）の化合物を得ることが可能になる。
【００４５】
【表１】
2004149516.tif 000013
【００４６】
さらに、開発された特定の条件を用いることにより、幾らか簡素化された単離（沈殿工程に続く濾過に取って代わる、反応混合物の単なる濾過）で、非常に良好な収率（８９％）のみならず、優れた純度（９８％より大きい）で式（ＩＩ）の化合物を得ることが可能になり、同時に塩を含む水性廃棄物が意味する環境への負荷を回避することができる。
【００４７】
炭酸カリウムの量は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物１mol当たり２〜３molである。
【００４８】
式（ＶＩＩ）の化合物の量は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物１mol当たり２〜３molである。
【００４９】
有機溶媒の初期体積は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物１ｇ当たり６〜１２mlである。
【００５０】
反応に好適な有機溶媒は、アセトン及びアセトニトリルである。
【００５１】
単離に好適な共溶媒は、メタノールである。
【００５２】
本出願人により開発された式（Ｉ）のラネリック酸ストロンチウムの工業的合成方法における第３工程及び最終工程は、式（ＩＩ）のテトラエステルを対応する四酸（tetraacid）のジストロンチウム塩に転換することを含む。
【００５３】
特許文献（特許文献１参照）には、３通りの転換方法が記載されている。記載されている第３の方法は、式（ＩＩ）の化合物の特例である式（ＩＩａ）の化合物を、水性アルコール性媒体中で、水酸化ストロンチウムと加熱し、次いでエタノールを留去し、式（Ｉ）の化合物を沈殿により単離することを含み、極めて簡単に実施されるという利点を有する。
【００５４】
しかし、第３の方法に関して記載されている条件で実施したが、本出願人は、収率８０％及び純度８７％でラネリック酸ストロンチウムを得たに過ぎなかった。
【００５５】
ラネリック酸ストロンチウムがほとんどの溶媒に不溶性であることを考慮すると、その後の精製は極めて困難である。従って、このような方法は、９８％以上の純度を必要とする医薬品の有効成分としてのラネリック酸ストロンチウムの使用に適合しない。
【００５６】
本出願人は、医薬品の有効成分として使用する前にさらなる処理を必要としない優れた化学純度のみならず、優れた収率で、ラネリック酸ストロンチウムを得ることを可能にする工業的合成方法を開発した。
【００５７】
より詳細には、本出願人により開発された式（Ｉ）のラネリック酸ストロンチウムの工業的合成方法における最終工程は、式（ＩＩ）：
【００５８】
【化２６】
2004149516.tif 000014
【００５９】
（式中、Ｒ及びＲ′は、同じであっても異なってもよく、それぞれ、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒは、好ましくはメチル基を表し、Ｒ′は、好ましくはメチル基又はエチル基を表す）
で示される化合物を使用し、これを、
水の還流下で、
少なくとも５時間、
式（ＩＩ）の化合物１mol当たり２mol以上の量の水酸化ストロンチウムと反応させ、
次いで得られた沈殿を、熱いうちに濾去し、
得られたケーキを沸騰水で洗浄し、
このようにして得られた粉末の乾燥後、式（Ｉ）の化合物及びその水和物を得る。
【００６０】
意外なことに、エタノール／水混合物を水のみと取り替えることにより、得られるラネリック酸ストロンチウムの純度のみならず収率も劇的に向上する。
【００６１】
さらに、エタノール蒸留工程を省くことにより、本方法はさらに簡単になる。
【００６２】
反応混合物中の水の量は、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物１ｇ当たり８ml以上である。
【００６３】
水酸化ストロンチウムの量は、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物１mol当たり２〜２．５molである。
【実施例】
【００６４】
下記の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を多少なりとも制限するものではない。
【００６５】
実施例１Ａ及び１Ｂは、本出願人のラネリック酸ストロンチウムの工業的合成方法における第１工程を例示し、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ及び２Ｄは、本方法の第２工程を例示し、最後に、実施例３は、本方法の第３工程及び最終工程を例示する。
【００６６】
実施例１Ａ
５−アミノ−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
３−オキソグルタル酸ジメチル４００kg、マロノニトリル１５８kg及びメタノール５６０リットルを反応器に導入し、次いで、反応混合物の温度を４０℃未満に維持しながら、モルホリン１９９．６kgを導入した。
【００６７】
次いで、イオウ７３．６kgを導入し、次に混合物を還流させた。
【００６８】
２時間反応させた後、還流を止め、沈殿が生じるまで水を加えた。得られた沈殿を濾去し、洗浄し、乾燥させた。
【００６９】
その結果、５−アミノ−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルが、収率７７％及び化学純度９８％で得られた。
【００７０】
実施例１Ｂ
５−アミノ−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
３−オキソグルタル酸ジメチル４００kg、マロノニトリル１５８kg及びメタノール５６０リットルを反応器に導入し、次いで、反応混合物の温度を４０℃未満に維持しながら、モルホリン１９９．６kgを導入した。
【００７１】
このようにして得られた式（ＶＩ）の化合物、又は３−（ジシアノメチレン）−５−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−ペンテン酸メチルとモルホリンとの付加塩を、混合物の冷却後、濾過によって単離し、次いでメタノール中でイオウ７３．６kgと反応させた。
【００７２】
次いで、この混合物を還流させた。
【００７３】
２時間反応させた後、還流を止め、沈殿が生じるまで水を加えた。得られた沈殿を濾去し、洗浄し、乾燥させた。
【００７４】
実施例２Ａ
５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
５−アミノ−３−（カルボキシメチル）−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸４００kg、炭酸カリウム４７８kg、アセトン２８１０リットル、アドジェン（Ａｄｏｇｅｎ）４６４（登録商標）１６kg及びブロモ酢酸メチル５２９．６kgを反応器に導入した。
【００７５】
温度を６０℃にした。５時間還流させた後、反応混合物を冷却し、次いで濾過した。得られた濾液を濃縮した。
【００７６】
メタノールを加え、冷却し、得られた懸濁液を濾過し、次いで粉末を乾燥させた。
【００７７】
その結果、５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルが、８５％を超える収率及び９８％を超える化学純度で得られた。
【００７８】
実施例２Ｂ
５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
実施例１と同じ方法で、但しアドジェン（Ａｄｏｇｅｎ）４６４（登録商標）をアリクォット（Ａｌｉｑｕａｔ）３３６（登録商標）に置き換えて、５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルが得られた。
【００７９】
実施例２Ｃ
５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
実施例１と同じ方法で、但しアセトンをアセトニトリルに置き換えて、５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルが得られた。
【００８０】
実施例２Ｄ
５−〔ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
実施例１と同じ方法で、但しブロモ酢酸メチル５２９．６kgをブロモ酢酸エチル５７８．１kgに置き換えて、５−〔ビス（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルが得られた。
【００８１】
実施例３
５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸ジストロンチウム塩八水和物
水酸化ストロンチウム７７０kg、及び水５，５００リットルを反応器に導入し、次いで５−〔ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ〕−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル５５０kgを導入した。加熱還流し、最低５時間還流を続け、次いで反応混合物を熱いうちに濾過し、ケーキを沸騰水で洗浄し、得られた粉末を乾燥させた。
【００８２】
その結果、５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸ジストロンチウム塩八水和物が、収率９６％及び化学純度９８％で得られた。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
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2. Detailed Description of Invention
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1. Abstract
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2. Representative Drawing
None