(57)【要約】【課題】医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の工業的な製造方法を提供する。【解決手段】トリフルオロメチル置換フェナシルハライドを酸性または中性条件下、低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、または、トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、トリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールに変換し、次いで酸性または中性条件下、低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する。この方法によりトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体が従来よりも格段に簡便に得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2004269425.tif 000037
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを酸性または中性条件下、一般式［２］
【化２】
2004269425.tif 000038
［式中、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示される低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、一般式［３］
【化３】
2004269425.tif 000039
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
一般式［４］
【化４】
2004269425.tif 000040
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを酸性または中性条件下、メタノールの含水溶液と反応させることにより、式［５］
【化５】
2004269425.tif 000041
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法。
【請求項３】
一般式［６］
【化６】
2004269425.tif 000042
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを、一般式［７］
【化７】
2004269425.tif 000043
［式中、ｎは２から４の整数を表す］で示されるアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、一般式［８］
【化８】
2004269425.tif 000044
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、ｎは２から４の整数を表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールに変換し、次いで酸性または中性条件下、一般式［２］
【化９】
2004269425.tif 000045
［式中、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示される低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、一般式［３］
【化１０】
2004269425.tif 000046
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法。
【請求項４】
式［９］
【化１１】
2004269425.tif 000047
で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンをエチレングリコールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、式［１０］
【化１２】
2004269425.tif 000048
で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールに変換し、次いで酸性または中性条件下、メタノールの含水溶液と反応させることにより、式［５］
【化１３】
2004269425.tif 000049
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明で対象とするトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体は医薬および農薬の重要中間体となる化合物で、この内、３’−トリフルオロメチル−２−メトキシアセトフェノンと４’−トリフルオロメチル−２−メトキシアセトフェノンのみが知られている。これらの製造方法は、▲１▼メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドとフェニルリチウムから発生させたイリドと４−トリフルオロメチルベンゾニトリルを反応させる方法（非特許文献１）、▲２▼メトキシアセトニトリルと３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロマイドまたは４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロマイドを反応させる方法（非特許文献２）、▲３▼４’−トリフルオロメチル−２−ジアゾアセトフェノンとメタノールを反応させる方法（非特許文献３）に限られており、高価な試薬を過剰に用いたり、爆発の恐れのある試薬を用いる必要があり（非特許文献４）、工業的な製造方法とは言い難いものであった。
【０００３】
トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するためには、原料の工業的入手が容易であること、試薬の安全性が比較的高いことから、フェナシルハライドと金属アルコキシドを反応させて２−アルコキシアセトフェノン誘導体を得る方法が特に有望な方法と考えられる。例えば、非特許文献５には、４−メトキシフェナシルブロマイドまたは４−ブロモフェナシルブロマイドとナトリウムメトキシド（ＣＨ３ＯＮａ）の反応例が報告されている。しかし、本発明で対象とするトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを基質とする反応例は未だ報告されていない。
【０００４】
また、本発明に関連する技術として、アルキルフェノン類を低級アルコール中で臭素と反応させ、得られた反応液を酸で処理することを特徴とするα−ブロモアルキルフェノン類の製造法が報告されている（特許文献１）。メタノール等の低級アルコールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより生成したα−ブロモアルキルフェノン類を、反応系中でジアルキルアセタール側に平衡をずらし、過剰反応によるα，α−ジブロモアルキルフェノン類の副生を抑えるというものである。特許文献１の発明の詳細な説明には、低級アルコールとして具体的にメタノール、エタノールおよびプロパノールが挙げられているのみで、実際にはメタノールを用いた実施例が報告されているのみである。本発明で対象とする、トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することによりトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールを製造する方法は未だ報告されていない。
【０００５】
【特許文献１】
特開２００１−７２６３８号公報
【非特許文献１】
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（独国），１９９９年，第１９９９巻，第９号，ｐ．１５５８−１５６０
【非特許文献２】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（英国），１９７９年，第３５巻，第１５号，ｐ．１８０７−１８１５
【非特許文献３】
Ｊ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，（米国），１９７０年，第９２巻，ｐ．３１１−３２０
【非特許文献４】
Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（オランダ），１９９０年，第３９０巻，ｐ．２７５−２９２
【非特許文献５】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（英国），１９９４年，第５０巻，第３５号，ｐ．１０５３９−１０５４８
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００７】
本発明者らは当初、非特許文献５の方法にならい、トリフルオロメチル置換フェナシルハライドと金属アルコキシドの反応につき、その反応条件を詳細に検討した。しかしながらこの方法では目的とする生成物は殆ど得られず（比較例１、比較例２）、当反応はフェナシルハライドのアリール基上の置換基の種類によって大きく影響されることが判明した。強力な電子求引性基であるトリフルオロメチル基が置換した基質では、金属アルコキシドによるカルボニル基への求核攻撃や、強い塩基性によるカルボニル基のα位での脱プロトン化が優先して起こっているものと推測された。
【０００８】
このように、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するための効率的な手段を見出すことが望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、トリフルオロメチル基が置換したフェナシルハライドを基質とする場合には、金属アルコキシドとの反応のように反応系が強い塩基性になる反応条件を採用するのではなく、酸性または中性条件下、低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、目的とする置換反応が非常に良好に進行するようになり、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体が従来よりも格段に簡便に得られることを見出した。中性条件下で反応させるとは、トリフルオロメチル置換フェナシルハライドと低級アルコールの含水溶液だけを反応させることを意味するが、反応の進行に伴いハロゲン化水素酸が副生し、反応系が自ずと酸性側に傾く。本発明の重要なポイントは、このように液性を酸性〜中性の範囲に維持しつつ、反応を行うことである（実施例２  ｖｓ  比較例７）。またもう１つ重要なポイントは、低級アルコールの含水溶液を用いることにある。含水溶液を用いることによりトリフルオロメチル置換アセトフェノン（脱ブロモ体＝還元体）の副生が有意に抑制できる（実施例２  ｖｓ  比較例６）。
【００１０】
このように本方法のポイントは、（１）酸性または中性条件下で行うこと、（２）低級アルコールと共に水を添加すること、の２点である。この２つの条件が満たされるとき、脱ブロモ体の生成が抑制され、目的物が特に効率よく得られる。これにより、金属アルコキシドを用いることなく、より安価な低級アルコールにより目的物を製造できるようになった。以下、上記の本発明の第一の方法を「Ａ法」と呼ぶ。
【００１１】
また、本発明者らは、トリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールを原料とし、これを酸性または中性条件下、低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、環状アセタールの脱保護と低級アルコールによる置換反応が連続して起こり、目的とするトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体が一挙にワンポット反応として得られることも見出した（実施例６、実施例７、実施例８、実施例９、実施例１０）。以下、上記の本発明の第二の方法を「Ｂ法」と呼ぶ。中性条件下で反応させるとは、トリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールと低級アルコールの含水溶液だけを反応させることを意味するが、反応の進行に伴いハロゲン化水素酸が副生し、反応系が自ずと酸性側に傾く。
【００１２】
ここで重要なポイントは、中性条件下で反応させても環状アセタールの脱保護がスムーズに進行することにある（実施例９）。酸性条件下で反応を開始する方がより選択的に進行し（実施例６、実施例７、実施例８、実施例１０  ｖｓ  実施例９）、目的物を得る上で特に有利である。
【００１３】
さらに、本発明者らは、上記Ｂ法の原料であるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールが、トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、過剰反応によるトリフルオロメチル置換アセトフェノンのα，α−ジブロモ体の副生を殆ど伴わずに、高い化学純度で収率良く得られることも見出した。
【００１４】
ここで重要なポイントは、上記の特許文献１で開示されたメタノール等の低級アルコールを用いた場合に比べて、アルキレンジオールを用いた場合には平衡が格段に環状アセタール側に偏っているという点にある。特許文献１のアルキルフェノン類を低級アルコール中で臭素と反応させる方法では、メタノール等の低級アルコールを用いた場合、この平衡は完全にはジアルキルアセタール側に偏っておらず、酸で処理する前の反応液には１５〜１７％のα−ブロモアルキルフェノン類が存在することが示されている。特に、Ｂｒ２はその物性のため取り扱いが容易ではなく、仕込量を正確にコントロールすることができず、収率を上げる目的でＢｒ２を過剰量用いて反応を行うことが多い。このようにＢｒ２を過剰量用いた場合には、上記の特許文献１で開示されたメタノール等の低級アルコールを用いても、反応系に相当量のα−ブロモアセトフェノン類が存在するため、もはやα，α−ジブロモアセトフェノン類の副生を制御することはできない。一方、本発明のようにアルキレンジオールを用いた場合には、平衡が格段に環状アセタール側に偏っているため、反応系中にはα−ブロモアセトフェノン類が殆ど含まれず、Ｂｒ２を過剰量用いてもα，α−ジブロモアセトフェノン類が殆ど副生しない。すなわち、本方法はトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールを製造するための、工業化に適した手段を提供するものであると言える（テーブル１参照、テーブル１のＲｕｎ１は比較例３の結果を、Ｒｕｎ２は実施例１の結果を纏めたものである）。
【００１５】
また、アルキレンジオール、特にエチレングリコールを過剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせて反応を行った場合には、反応終了液が二層に分かれ、目的生成物であるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールが下層として収率良く分液回収でき、水洗や乾燥等の簡単な後処理操作を経て、次工程に供することができる。上記の特許文献１で開示されたメタノール等の低級アルコールを用いた場合には、ここで示したような後処理操作における簡略化を期待することができず、アルキレンジオールを用いた場合のメリットと言える（実施例５）。
【００１６】
このようにトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールは容易に単離でき後処理操作も簡便で、種々の低級アルコールの含水溶液と反応させることができるため、種々のトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する上での重要な共通中間体になり得る。
【００１７】
また、共通中間体という観点から見た場合、次反応の環状アセタールの脱保護で副生するアルキレンジオールは低級アルコールによる置換反応と殆ど競合しないため、目的とするトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を選択的に生成できる。一方、上記の特許文献１で得られる低級アルコールからなる臭素化ジアルキルアセタール体では、脱離、副生した低級アルコールの反応性が、置換反応に用いられる低級アルコールの反応性と同様であるため、目的とする低級アルコールによる置換反応と競合し、目的物の収率、化学純度を低下させるという不都合が生ずる。このように、トリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールは次工程の反応に特に適した基質であると言える。
【００１８】
このように、本発明者らはトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する２つの新規な方法（Ａ法およびＢ法）を見出し、発明を完成させた。本発明の２つの製造方法は、金属アルコキシド等の試薬を必要としない上に、各反応工程ともに選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど生じないことから、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するための極めて有用な方法である。
【００１９】
【化１４】
2004269425.tif 000002
【００２０】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００２１】
【化１５】
2004269425.tif 000003
【００２２】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを酸性または中性条件下、一般式［２］
【００２３】
【化１６】
2004269425.tif 000004
【００２４】
［式中、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示される低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、一般式［３］
【００２５】
【化１７】
2004269425.tif 000005
【００２６】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、一般式［４］
【００２８】
【化１８】
2004269425.tif 000006
【００２９】
［式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを酸性または中性条件下、メタノールの含水溶液と反応させることにより、式［５］
【００３０】
【化１９】
2004269425.tif 000007
【００３１】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【００３２】
また、本発明は、一般式［６］
【００３３】
【化２０】
2004269425.tif 000008
【００３４】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとる］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを、一般式［７］
【００３５】
【化２１】
2004269425.tif 000009
【００３６】
［式中、ｎは２から４の整数を表す］で示されるアルキレンジオールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、一般式［８］
【００３７】
【化２２】
2004269425.tif 000010
【００３８】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、ｎは２から４の整数を表す］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールに変換し、次いで酸性または中性条件下、一般式［２］
【００３９】
【化２３】
2004269425.tif 000011
【００４０】
［式中、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示される低級アルコールの含水溶液と反応させることにより、一般式［３］
【００４１】
【化２４】
2004269425.tif 000012
【００４２】
［式中、ｍは１または２の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒは炭素数１から４のアルキル基を表す］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【００４３】
また、本発明は、式［９］
【００４４】
【化２５】
2004269425.tif 000013
【００４５】
で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンをエチレングリコールの存在下、Ｂｒ２を用いて臭素化することにより、式［１０］
【００４６】
【化２６】
2004269425.tif 000014
【００４７】
で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールに変換し、次いで酸性または中性条件下、メタノールの含水溶液と反応させることにより、式［５］
【００４８】
【化２７】
2004269425.tif 000015
【００４９】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【００５０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法についてさらに詳細に説明する。本発明はスキーム１で示されるように、▲１▼Ａ法、▲２▼Ｂ法の二つの製造方法からなる。
【００５１】
【化２８】
2004269425.tif 000016
【００５２】
まず、Ａ法の製造方法について詳細に説明する。出発原料である一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドとしては、２−クロロ−２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−３’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−３’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−３’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−４’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ブロモ−４’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２−ヨード−４’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノンが挙げられる。ここで示した化合物の中には新規化合物も含まれるが、２−クロロ誘導体と２−ブロモ誘導体はＷＯ  ０１／１７９６２号公報および特許文献１等と同一の方法で、アリール基上のトリフルオロメチル基の置換位置の異なる原料基質を用いることにより、製造することができる。また、２−ヨード誘導体は２−クロロ誘導体または２−ブロモ誘導体をハロゲン交換反応に付すことにより製造することができる。
【００５３】
一般式［２］で示される低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられる。
【００５４】
一般式［２］で示される低級アルコールの使用量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライド１モルに対して、１モル以上使用すればよく、通常は３〜１０００モルが好ましく、特に５〜５００モルがより好ましい。
【００５５】
一般式［２］で示される低級アルコールの含水溶液の含水量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライド１モルに対して、０．０１モル以上使用すればよく、通常は０．０３〜５００モルが好ましく、特に０．０５〜３００モルがより好ましい。
【００５６】
低級アルコールと水の混合比（モル比）としては、１００：１〜１：１００の範囲であり、通常は５０：１〜１：５０の範囲が好ましく、特に２５：１〜１：２５がより好ましい。水のモル比が前記の範囲よりも多すぎるとヒドロキシ体が多く副生し、少なすぎると還元体（脱ブロモ体）が多く副生するため、いずれも好ましくない。ここでヒドロキシ体とはアルコキシ化の代わりにヒドロキシル化された化合物を指す。
【００５７】
Ａ法の置換反応は、酸性または中性条件下、低級アルコールの含水溶液と反応させることにより達する。酸性条件下で反応を開始する方がより選択的に進行するため、酸性物質を添加して反応を行うことができる。
【００５８】
一方、中性条件下で反応を開始しても、反応の進行に伴いハロゲン化水素酸が副生し、反応系が自ずと酸性側に傾くため、反応容器の材質を保護する目的で塩基性物質を予めまたは逐次添加し、副生するハロゲン化水素酸を中和しながら反応を行うこともできる。但し、この場合に注意しなければならない点は、如何に弱い塩基性条件下であっても副反応が優先するため、常に反応液の液性を弱酸性から中性に制御する必要がある。
【００５９】
本明細書において、「弱い塩基性条件」とは“ｐＨ７より大きい〜ｐＨ１０未満”、「弱酸性」とは“ｐＨ３以上〜ｐＨ７未満”、「中性」は“ｐＨ７”、「酸性」は“ｐＨ７未満”をそれぞれ意味する。
【００６０】
酸性物質としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸、酢酸、ギ酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸および硫酸が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸および硫酸がより好ましい。
【００６１】
酸性物質の使用量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライド１モルに対して触媒量以上使用すればよく、通常は０．０１〜１００モルが好ましく、特に０．０３〜５０モルがより好ましい。
【００６２】
本反応で、反応液の液性を弱酸性から中性に制御する目的で添加する塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等が挙げられる。
【００６３】
塩基性物質の使用量としては、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドから副生するハロゲン化水素酸１モルに対して１モル以下使用すればよく、反応液の液性を弱酸性から中性に制御する範囲であれば特に制限はない。
【００６４】
反応溶媒としては、特に制限はないが、通常は、一般式［２］で示される低級アルコールの含水溶液を過剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせる。
【００６５】
温度条件としては、５０〜３００℃であり、通常は７５〜２５０℃が好ましく、特に１００〜２００℃がより好ましい。一般式［２］で示される低級アルコールの含水溶液の沸点以上の温度条件を必要とする場合には耐圧反応容器を用いることができる。
【００６６】
反応時間としては、通常は０．１〜４８時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６７】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液を減圧下濃縮し、残渣に水や食塩水等を注ぎ、トルエンや酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、回収有機層を水酸化ナトリウム水溶液や炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水や食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。必要に応じて、粗生成物を、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の一般式［３］で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【００６８】
次に、Ｂ法の製造方法について詳細に説明する。まず、Ｂ法の第一工程の臭素化について詳細に説明する。出発原料である一般式［６］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンとしては、２’−トリフルオロメチルアセトフェノン、３’−トリフルオロメチルアセトフェノン、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，３’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、２’，６’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、３’，４’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、３’，５’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノンが挙げられる。ここで示した化合物の中には新規化合物も含まれるが、特許文献１およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｎｏ．５３，  ｐｐ．４６４７−４６５０，  （１９７０年）等を参考にして、アリール基上のトリフルオロメチル基の置換位置の異なる原料基質を用いることにより、同様に製造することができる。
【００６９】
一般式［７］で示されるアルキレンジオールとしては、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオールが挙げられる。その中でも、エチレングリコールおよび１，３−プロパンジオールが好ましく、特にエチレングリコールがより好ましい。
【００７０】
一般式［７］で示されるアルキレンジオールの使用量としては、一般式［６］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノン１モルに対して、１モル以上使用すればよく、通常は１〜３０モルが好ましく、特に１〜２０モルがより好ましい。
【００７１】
Ｂｒ２の使用量としては、一般式［６］で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノン１モルに対して、１モル以上使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００７２】
Ｂｒ２は必要に応じて希釈溶媒に希釈して取り扱うことができる。かかる希釈溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ハロゲン化炭化水素系およびカルボン酸系が好ましく、特にハロゲン化炭化水素系がより好ましい。
【００７３】
Ｂｒ２の添加方法としては、特に制限はないが、通常はトリフルオロメチル置換アセトフェノンとアルキレンジオールを含む混合溶液にＢｒ２またはＢｒ２の希釈溶液を滴下する。
【００７４】
反応溶媒としては、Ｂｒ２の希釈溶媒に記載したものを使用することができるが、通常は一般式［７］で示されるアルキレンジオールを過剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせる。
【００７５】
温度条件としては、−２０〜＋１５０℃であり、通常は−１０〜＋１２５℃が好ましく、特に０〜＋１００℃がより好ましい。
【００７６】
反応時間としては、通常は０．１〜４８時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００７７】
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液を水や食塩水等に注ぎ、トルエンや酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、回収有機物を無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。また、アルキレンジオール、特にエチレングリコールを過剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせて反応を行った場合には、反応終了液が二層に分かれ、目的生成物であるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールが下層として収率良く分液回収でき、水洗や乾燥等の簡単な後処理操作を経て、次工程に供することができる。また、必要に応じて、粗生成物を、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の一般式［８］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールを高い化学純度で得ることができる。
【００７８】
次に、Ｂ法の第二工程の置換反応について詳細に説明する。Ｂ法の置換反応に採用する反応条件では、環状アセタールの脱保護も起こるため、環状アセタールの脱保護と低級アルコールによる置換反応がワンポット反応として行える。
【００７９】
Ｂ法の第二工程の置換反応は、Ａ法の製造方法と同様に行うことができる。この場合に、一般式［１］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを、一般式［８］で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールに読み替えて行う。
【００８０】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００８１】
［比較例１］  メトキシカリウム−１
耐圧ガラス容器に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  １．００ｇ（３．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３０％ＣＨ３ＯＫのメタノール溶液  ４．３８ｇ（１８．７４ｍｍｏｌ、５．０１ｅｑ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８２】
【化２９】
2004269425.tif 000017
【００８３】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物  ０．９４ｇを得た。粗生成物をＧＣおよび１Ｈ，１９Ｆ−ＮＭＲにより分析したところ、原料は殆ど消失しているにも拘わらず（変換率＞９５％）、１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により定量した収率は５％未満であった。
【００８４】
［比較例２］  メトキシカリウム−２
耐圧ガラス容器に、２−クロロ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  １．００ｇ（４．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と３０％ＣＨ３ＯＫのメタノール溶液  ５．２５ｇ（２２．４６ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８５】
【化３０】
2004269425.tif 000018
【００８６】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物  ０．８９ｇを得た。粗生成物をＧＣおよび１Ｈ，１９Ｆ−ＮＭＲにより分析したところ、原料は殆ど消失しているにも拘わらず（変換率＞９５％）、１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法により定量した収率は５％未満であった。
【００８７】
［比較例３］  Ｂｒ２−メタノール
メタノール  ５．６ｍｌに、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ２．８２ｇ（１４．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、内温を２６〜２７℃に制御しながら、Ｂｒ２  ３．６０ｇ（２２．５３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のメタノール溶液（希釈量  １．４ｍｌ）を加え、内温２６〜２８℃で２４時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーにより３．５時間後および２４時間後の反応の進捗状況を追跡した。分析結果を下表に示す。
【００８８】
【化３１】
2004269425.tif 000019
【００８９】
［実施例１］  Ｂｒ２−エチレングリコール−１
エチレングリコール  ７．５ｍｌ（８．３５ｇ、１３４．５３ｍｍｏｌ、８．９７ｅｑ）に、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ２．８２ｇ（１４．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、内温を２５〜２８℃に制御しながら、Ｂｒ２  ３．６０ｇ（２２．５３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のクロロホルム溶液（希釈量２．２ｍｌ）を加え、内温２５〜２６℃で２４時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーにより３．５時間後および２４時間後の反応の進捗状況を追跡した。分析結果を下表に示す。
【００９０】
【化３２】
2004269425.tif 000020
【００９１】
［比較例４］  ＭｅＯＨ−１
硝子容器に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とメタノール  ９．４ｍｌ（２３２ｍｍｏｌ、１２４ｅｑ）を加え、還流条件下で１９時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【００９２】
【化３３】
2004269425.tif 000021
【００９３】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、２．９％、８０％と４％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。
【００９４】
以上のように、水を添加せずメタノールの還流温度で反応させた場合、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノンのジメチルアセタールが主生成物になった。
【００９５】
［比較例５］  ＭｅＯＨ−２
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とメタノール  ９．４ｍｌ（２３２ｍｍｏｌ、１２４ｅｑ）を加え、１００℃で１７．５時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【００９６】
【化３４】
2004269425.tif 000022
【００９７】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、９．８％、８７％と１１％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは５−６であった。
【００９８】
以上のように、水を添加せず１００℃で反応させた場合、４’−トリフルオロメチルアセトフェノンが副生した。
【００９９】
［比較例６］  ＭｅＯＨ−３
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とメタノール  ９．４ｍｌ（２３２ｍｍｏｌ、１２４ｅｑ）を加え、１４０℃で１９時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１００】
【化３５】
2004269425.tif 000023
【０１０１】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、３０．６％、１００％と３１％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは５−６であった。
【０１０２】
以上のように、水を添加せず１４０℃で反応させた場合、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の生成量は増加したが、４’−トリフルオロメチルアセトフェノンの副生量も増加した。
【０１０３】
［実施例２］  ＭｅＯＨａｑ．−１
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メタノール  ９．０ｍｌ（２２２ｍｍｏｌ、１１９ｅｑ）と水  １．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、２９ｅｑ）を加え、１４０℃で１９時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１０４】
【化３６】
2004269425.tif 000024
【０１０５】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、６９．４％、１００％と７０％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは１以下であった。
【０１０６】
以上のように、水を添加して１４０℃で反応させた場合、４’−トリフルオロメチルアセトフェノンの副生量が抑えられ、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体が主生成物として得られた。
【０１０７】
［実施例３］  ＭｅＯＨａｑ．−２
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム  ０．０５ｇ（０．６０ｍｍｏｌ、０．３２ｅｑ）、メタノール  ９．０ｍｌ（２２２ｍｍｏｌ、１１９ｅｑ）と水  １．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、２９ｅｑ）を加え、１３５℃で１６時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１０８】
【化３７】
2004269425.tif 000025
【０１０９】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、７２．１％、１００％と７２％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは３であった。
【０１１０】
以上のように、水と、反応終了液のｐＨが３になるように炭酸水素ナトリウムを添加して１３５℃で反応させた場合、実施例２に比べて４’−トリフルオロメチルアセトフェノンの副生量が抑えられ、選択率がさらに若干改善した。
【０１１１】
［実施例４］  ＭｅＯＨａｑ．−３
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム  ０．１６ｇ（１．９０ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）、メタノール  ９．０ｍｌ（２２２ｍｍｏｌ、１１９ｅｑ）と水  １．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、２９ｅｑ）を加え、１３５℃で１５時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１１２】
【化３８】
2004269425.tif 000026
【０１１３】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、３７．８％、１００％と３８％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは４−５であった。
【０１１４】
以上のように、水と、反応終了液のｐＨが４−５になるように炭酸水素ナトリウムを添加して１３５℃で反応させた場合、実施例２に比べて選択率が低下した。
【０１１５】
［比較例７］  ＭｅＯＨａｑ．−４
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  ０．５０ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム  ０．３１ｇ（３．６９ｍｍｏｌ、１．９７ｅｑ）、メタノール  ９．０ｍｌ（２２２ｍｍｏｌ、１１９ｅｑ）と水  １．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、２９ｅｑ）を加え、１３５℃で１５時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１１６】
【化３９】
2004269425.tif 000027
【０１１７】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、０％、１００％と０％であった。詳細なデータは下記のテーブル２に纏めた。また、反応終了液のｐＨは８であった。
【０１１８】
以上のように、水と、反応終了液のｐＨが８になるように炭酸水素ナトリウムを添加して１３５℃で反応させた場合、実施例２に比べて選択率が著しく低下し、トリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の生成を確認することができなかった。
【０１１９】
［実施例５］  Ｂｒ２−エチレングリコール−２
エチレングリコール  ２８１ｍｌ（３１３ｇ、５．０４ｍｏｌ、９．００ｅｑ）に、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン  １０６ｇ（０．５６ｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、内温を２８〜３２℃に制御しながら、Ｂｒ２  １０８ｇ（０．６８ｍｏｌ、１．２１ｅｑ）のクロロホルム溶液（希釈量  ５６ｍｌ）を加え、内温２９〜３２℃で１５時間撹拌した。反応終了液を分液し、上層と下層に分けた。下層は、２％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空乾燥し、下記式
【０１２０】
【化４０】
2004269425.tif 000028
【０１２１】
で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物  １６５ｇを得た。収率は９４％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィーによる分析結果と１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの帰属を下に示す。
【０１２２】
【化４１】
2004269425.tif 000029
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．６４（Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）．
また、上層を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、上記式で示されるトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物  ６ｇを得た。収率は３％であった。
【０１２４】
［実施例６］  ＭｅＯＨａｑ．−５
耐圧ＳＵＳ容器（内筒：ポリテトラフルオロエチレン）に、実施例５で製造したトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物の一部  １．２４ｇ（３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸  ０．２４ｇ（４．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、メタノール  ８．０ｍｌ（１９７ｍｍｏｌ、４９ｅｑ）と水  ０．８ｍｌ（４４ｍｍｏｌ、１１ｅｑ）を加え、１４０℃で１９時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１２５】
【化４２】
2004269425.tif 000030
【０１２６】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、６５．６％、１００％と６６％であった。詳細なデータは下記のテーブル３に纏めた。
【０１２７】
以上のように、水と酢酸を添加して１４０℃で反応させた場合、トリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールを基質に用いても反応は良好に進行した。
【０１２８】
［実施例７］  ＭｅＯＨａｑ．−６
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、実施例５で製造したトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物の一部  １．２４ｇ（３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸  ０．２４ｇ（４．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、メタノール  ４．０ｍｌ（９９ｍｍｏｌ、２５ｅｑ）と水  ０．４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、１４０℃で１８時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１２９】
【化４３】
2004269425.tif 000031
【０１３０】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、６５．８％、１００％と６６％であった。詳細なデータは下記のテーブル３に纏めた。
【０１３１】
以上のように、実施例６に比べてメタノールの含水溶液量を半分に減らしても反応は同様に良好に進行した。
【０１３２】
［実施例８］  ＭｅＯＨａｑ．−７
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、実施例５で製造したトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物の一部  １．２４ｇ（３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、濃硫酸  ０．２０ｇ（２．０４ｍｍｏｌ、０．５１ｅｑ）、メタノール  ４．０ｍｌ（９９ｍｍｏｌ、２５ｅｑ）と水  ０．４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、１４０℃で１８時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１３３】
【化４４】
2004269425.tif 000032
【０１３４】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、６１．５％、１００％と６２％であった。詳細なデータは下記のテーブル３に纏めた。
【０１３５】
以上のように、酸性物質として濃Ｈ２ＳＯ４を用いた場合、実施例７に比べて選択率が若干低下した。
【０１３６】
［実施例９］  ＭｅＯＨａｑ．−８
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、実施例５で製造したトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物の一部  １．２４ｇ（３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、メタノール  ４．０ｍｌ（９９ｍｍｏｌ、２５ｅｑ）と水  ０．４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、１４０℃で１８時間撹拌した。反応終了液をガスクロマトグラフィーで分析した。下記式
【０１３７】
【化４５】
2004269425.tif 000033
【０１３８】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、５９．６％、１００％と６０％であった。詳細なデータは下記のテーブル３に纏めた。
【０１３９】
以上のように、中性条件下で反応を開始した場合、実施例７に比べて選択率が若干低下した。
【０１４０】
［実施例１０］  ＭｅＯＨａｑ．−９
耐圧ＳＵＳ容器（内筒ポリテトラフルオロエチレン）に、実施例５で製造したトリフルオロメチル置換フェナシルブロマイドの環状アセタールの粗生成物の一部  ０．６２ｇ（１．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸  ０．１１ｇ（１．８３ｍｍｏｌ、０．９２ｅｑ）、メタノール  ９．６ｍｌ（２３７ｍｍｏｌ、１１９ｅｑ）と水  １．０ｍｌ（５５ｍｍｏｌ、２８ｅｑ）を加え、１３５℃で１８時間撹拌した。反応終了液を減圧下濃縮し、残査に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１４１】
【化４６】
2004269425.tif 000034
【０１４２】
で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物  ０．３７ｇを得た。収率は８６％であった。粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析した。上記式で示されるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体のガスクロエリア％、変換率および選択率はそれぞれ、７１．８％、１００％と７２％であった。詳細なデータは下記のテーブル３に纏めた。
【０１４３】
以上のように、メタノールの含水溶液量を増やして１３５℃で反応させた場合、選択率が改善した。
【０１４４】
また、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの帰属を下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ３）、δ  ｐｐｍ：３．５２（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４５】
【化４７】
2004269425.tif 000035
【０１４６】
【化４８】
2004269425.tif 000036
【０１４７】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換２−アルコキシアセトフェノン誘導体の効率的な製造方法を提供する。