(57)【要約】【課題】この発明は、肝臓組織細胞の環境を向上させる栄養食品であって、特にγアミノ酪酸が多量に含有され、代謝機能向上、肝臓ガン抑制効果にもすぐれた肝臓ガン抑制組成物を提供することを目的としている。【解決手段】混合素材の１０重量％〜１００重量％の生米糠から加水分解によりγアミノ酪酸を合成抽出する工程と、該γアミノ酪酸抽出液に生玄米表皮と、生玄米胚芽とを主材とした混合素材を浸し、膨潤させてから蒸す工程と、蒸しあがった混合素材に麹菌を混合して、前記各素材の細胞膜を構成するアラビノキシランの５０％〜９５％の範囲を、製麹中に麹菌の分泌する分解酵素で分解させて、フェルラ酸を分離させながら製麹し、製麹後に培養床における麹自体の温度を、４４℃〜４６℃の範囲の温熱に保持して、乾燥させて麹菌を死滅させる工程からなる、肝臓ガン発症抑制組成物の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合素材の１０重量％〜１００重量％の生米糠から加水分解によりγアミノ酪酸を合成抽出する工程と、該γアミノ酪酸抽出液に生玄米表皮と、生玄米胚芽とを主材とした混合素材を浸し、膨潤させてから蒸す工程と、蒸しあがった混合素材に麹菌を混合して、前記各素材の細胞膜を構成するアラビノキシランの５０％〜９５％の範囲を、製麹中に麹菌の分泌する分解酵素で分解させて、フェルラ酸を分離させながら製麹し、製麹後に培養床における麹自体の温度を、４４℃〜４６℃の範囲の温熱に保持して、乾燥させて麹菌を死滅させる工程からなること、を特徴とする肝臓ガン発症抑制組成物の製造方法。
【請求項２】
玄米表皮５７重量％と、米胚芽３３重量％と、玄米１０重量％とを、混合した混合素材を製麹した麹の加工物であって、製麹後に、麹菌が産生した各種酵素が失活しない低温で、含有水分３．５〜３．６％に乾燥させて麹菌を死滅させ、粉体としてなることを特徴とする肝臓ガン発症抑制組成物。
【請求項３】
玄米表皮５５重量％〜５７重量％と、米胚芽３３重量％〜３５重量％と、玄米１０重量％とを主素材とする混合素材を、水で膨潤させた後、製麹した麹の加工物であって、前記各素材の細胞膜を構成するアラビノキシランの５０〜９５％の範囲が、麹菌の分泌する分解酵素で分解されて、分離されたフェルラ酸を、組成物１００ｇ当り０．０６ｇ〜０．０８ｇの範囲で含有し、含有水分２．８％〜３．８％の範囲に乾燥されて麹菌は死滅し、麹菌が産生した各種酵素は失活されていないこと、を特徴とする肝臓ガン発症抑制組成物。
【請求項４】
米糠を主成分とし、これに玄米が１０重量％混合された混合素材を製麹した麹の加工物であって、フェルラ酸を組成物１００ｇあたり０．１ｇ〜８ｇ含有し、含有水分２．８％〜３．８％の範囲に乾燥されて麹菌は死滅し、麹菌が産生した各種酵素は失活されていないこと、を特徴とする肝臓ガン発症抑制組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、肝臓ガン抑制組成物の製造方法並びに組成物に係り、特に肝臓組織細胞の環境を向上させる栄養食品であって、特にγアミノ酪酸、フェルラ酸が豊富に含まれている、肝臓ガン抑制にもすぐれた肝臓ガン発症抑制組成物の製造方法並びに組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、悪性腫瘍のすべてを総称してガンという。上皮性細胞からなるものを癌腫（狭義の癌）という。非上皮性細胞からなるものを肉腫という。
癌腫は、発症する位置によって、舌癌、喉　頭癌、子宮癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌などがある。
【０００３】
癌の原因としては、化学的刺激（無機物、有機化合物、内分泌物質）、物理的刺激（打撲や外傷、Ｘ線、紫外線、ラジウム、寒熱）、生物的刺激（ウイルス、寄生虫）等が挙げられている。
【０００４】
癌と栄養とは密接な関係があり、「高脂肪食、高カロリー」の欧米形では、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、結腸癌（大腸）、膵臓癌、肺癌が多い。
逆に「栄養欠乏、低カロリー食」のアジア・アフリカ形では、胃癌、肝臓癌、食道癌、子宮頚癌等が多い。
【０００５】
肝臓は、右肺の下部に位置する大きな臓器であり、１ｋｇ〜１．５ｋｇの重量を有している。
肝臓の機能としては、消化腺としての働き、各種栄養物を貯蔵し、必要に応じて栄養物を放出する機能、各種の有毒物質を解毒し、無害なものにして排出する機能を有しており、重要な臓器の一っである。
【０００６】
肝臓癌は、肝臓の組織からできる原発性肝癌と、ほかの臓器のガンが肝臓へ転移して発症する転移性肝癌がある。
原発性肝癌には、肝細胞から発症したもの（ヘパトーマ）、胆管に由来したもの（コランジオール）と、両方の混ったものもある。
【０００７】
日本では、肝硬変に伴って生じる肝臓癌が多く、性別では男の方が女性の３〜６倍という多さを占めている。
肝硬変症は、間質の結合組織が増殖し、瘢痕（ハンコン＝傷跡）化して実質が萎縮し、硬くなるもので、いろいろな原因により生じるが、一般的なのはアルコール性肝硬変、細菌性肝硬変、脂肪性肝硬変、中毒性肝硬変などである。
【０００８】
肝臓癌の症状としては、みずおちの右側や背部の痛み、肝臓の腫瘤、腹水などで、高熱や低血糖も見られ、末期には黄疸が現れる。症状が出てから６か月以内に肝不全、消化管からの出血などで死亡する。
治療法としては、肝癌の発生部位と広がり、肝機能障害の程度により、肝臓の部分切除を行う。切除不能の場合は、抗癌剤投与、放射線療法も行うが、効果は期待できず、一時的な症状の軽快、生命の延命を図る保存的な意味しかない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
前記のように、肝臓癌の症状が判るようになってからでは、実質的に手遅れということがいえるわけで、肝臓の部分切除ができないときは、救われない。
これがためには、肝臓癌に対する予防手段が求められる。
肝臓癌発症抑制手段として、食品があれば好都合であり、また食品によって肝細胞の環境が向上するなら、免疫療法として効果が生じる。
【００１０】
この発明は、前記実情に鑑みて、肝臓癌と関係の深い肝硬変の予防も欠かせないことに注目し、アルコール代謝、脂肪代謝、細菌に対するキラー細胞の活性化と栄養に優れ、併せて肝臓癌発症抑制に効果のある栄養素を有する組成物を、提供することを目的としている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
この発明は、前記課題を解決するために、次のような技術的手段を講じた。発明の背景として、次のことが検討された。
【００１２】
玄米の表皮は、玄米の果皮、種皮からなっており、その細胞膜の構成物質である多糖類アラビノキシランは、フェルラ酸（ポリフェノールの１種、４−オキシ３−メトキシケイ皮酸）が結合したもので、フェルラ酸はガンマーオリザノール（フェルラ酸とアルコールのエステル）の主成分である。
【００１３】
前記ガンマーオリザノールは、また米糠１００ｇ当り約１８ｇ含まれている米糠脂肪に約２％ほど含まれている。
このガンマーオリザノールは、肝機能障害、メニエル、卵巣欠落、皮膚の老化防止、抗高脂血症、抗ストレス、成長促進、など他の油に見られない生理活性物質を含む特有の成分である。
【００１４】
前記アラビノキシランは、米麹菌の産生する分解酵素によって分解されて、結合しているフェルラ酸が切離される。
前記フェルラ酸（Ｃ１０Ｈ１０Ｏ）は、抗酸化力がガンマーオリザノールより優れ、また体内のナチュラルキラー細胞を活性化させ、抗癌作用をすることが、米国癌学会で報告されている。従ってフェルラ酸は単独で存在する方が効果が高い。
【００１５】
前記フェルラ酸は、脂質の酸化を強く抑制する。加熱しても抗酸化性はほとんど消失しない。自立神経失調（胃潰瘍）の改善、脳機能改善効果（脳内グルコース取込量を増加させる）、血漿板凝集抑制作用などの作用がある。
【００１６】
また、生玄米胚芽の蛋白質中の、グリアジン（グルタミン酸が多く含まれた蛋白質の混合物）の約４０％は酸性αアミノ酸である。
生玄米の胚芽に水を加えると、その中に含まれている酸性αアミノ酸から、自己の有する解脱水酵素による反応で、急速に、しかも大量にγアミノ酪酸（分子内に炭素を４っ有する脂肪酸の酪酸＝不飽和脂肪酸の１＝の端の炭素にアミノ基がついたアミノ酸。頭文字をとってＧＡＢＡと略称）が合成されて抽出されることが判った。
【００１７】
このギャバ（ＧＡＢＡ＝ＮＨ２（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ）は、生体内で神経伝達物質として働き、脳の血流、代謝を改善する。腎臓、肝臓の血流を増加させ、腎臓、肝臓機能を活性化する、腎臓機能を活性化する。高血圧、不眠、抑欝、頭痛、脳卒中、などの抑制効果があること等が知られている。
【００１８】
神経細胞同士、あるいは神経と筋肉の接合部位であるシナプスに、刺激が伝わると、シナプス前部からギャバ（γアミノ酪酸）が放出され、酵素の働きでクエン酸回路に取込まれる。クエン酸回路は、糖、脂肪酸、アミノ酸などの代謝を完全なものにする。
【００１９】
また、生玄米胚芽を水に漬込むと、９ヒドロキシ酸が抽出される。該９ヒドロキシ酸は、ガン細胞の増殖を抑制することが知られており、これを摂取することで、白血病、乳ガン、肉腫では２〜３倍の延命効果があることが知られている。
【００２０】
また玄米の胚芽中に多く含まれているビタミンＥは、８０％が生理活性の高いアルファ型が占めている。
このアルファ型ビタミンＥは、酸化防止能だけでなく、抗腫瘍効果が報告されている。胚芽を水に漬けると、このアルファ型ビタミンＥは水に抽出される。
【００２１】
この発明は、生米糠から水で抽出されるγアミノ酪酸や９ヒドロキシ酸を、玄米の表皮、胚芽に付加して、胚芽、表皮の持つ一般的栄養価と、前記肝臓に対する特別な作用を利用して、肝臓における細胞の環境の向上と、併せて肝臓癌の発症抑制をすることのできる、肝臓癌発症抑制組成物を提供することを目的としている。
発明の具体的な内容は次の通りである。
【００２２】
（１）　　混合素材の１０重量％〜１００重量％の生米糠から加水分解によりγアミノ酪酸を合成抽出する工程と、該γアミノ酪酸抽出液に生玄米表皮と、生玄米胚芽とを主材とした混合素材を浸し、膨潤させてから蒸す工程と、蒸しあがった混合素材に麹菌を混合して、前記各素材の細胞膜を構成するアラビノキシランの５０％〜９５％の範囲を、製麹中に麹菌の分泌する分解酵素で分解させて、フェルラ酸を分離させながら製麹し、製麹後に培養床における麹自体の温度を、４４℃〜４６℃の範囲の温熱に保持して、乾燥させて麹菌を死滅させる工程からなる、肝臓ガン発症抑制組成物の製造方法。
【００２３】
（２）　玄米表皮５７重量％と、米胚芽３３重量％と、玄米１０重量％とを、混合した混合素材を製麹した麹の加工物であって、製麹後に、麹菌が産生した各種酵素が失活しない低温で、含有水分３．５〜３．６％に乾燥させて麹菌を死滅させ、粉体としてなる、肝臓ガン発症抑制組成物。
【００２４】
（３）　玄米表皮５５重量％〜５７重量％と、米胚芽３３重量％〜３５重量％と、玄米１０重量％とを主素材とする混合素材を、水で膨潤させた後、製麹した麹の加工物であって、前記各素材の細胞膜を構成するアラビノキシランの５０〜９５％の範囲が、麹菌の分泌する分解酵素で分解されて、分離されたフェルラ酸を、組成物１００ｇ当り０．０６ｇ〜０．０８ｇの範囲で含有し、含有水分２．８％〜３．８％の範囲に乾燥されて麹菌は死滅し、麹菌が産生した各種酵素は失活されていない、肝臓ガン発症抑制組成物。
【００２５】
（４）　米糠を主成分とし、これに玄米が１０重量％混合された混合素材を製麹した麹の加工物であって、フェルラ酸を組成物１００ｇあたり０．１ｇ〜８ｇ含有し、含有水分２．８％〜３．８％の範囲に乾燥されて麹菌は死滅し、麹菌が産生した各種酵素は失活されていない、肝臓ガン発症抑制組成物。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の形態例を説明する。
まず、生米糠７００ｋｇに、水２００ｋｇを加えて３時間放置する。前記添加水の温度は、分解酵素が活性化される２０℃〜３５℃前後が好ましい。
この水分によって生米糠が膨潤されて、生米糠の蛋白質に含まれているグリアジンの酸性αアミノ酸が、生米糠に含まれている解脱水酵素と反応して、大量のγアミノ酪酸が合成されて抽出される。
【００２７】
次に、素材として、（１）　生玄米の表皮　　５６重量％〜５７重量％
（２）　生玄米の胚芽　　３３重量％〜３４重量％
を混合する。この混合素材７００ｋｇに、前記γアミノ酪酸抽出水を２００ｋｇ加えて、３０分〜１２０分の間充分に膨潤させる。
【００２８】
γアミノ酪酸抽出水を造るために使用した米糠は７００ｋｇなので、膨潤された混合素材に含まれているγアミノ酪酸は、γアミノ酪酸抽出水を使用しないものに対して、およそ２倍のγアミノ酪酸を含んでいる。
γアミノ酪酸抽出水を製造する米糠の量は、γアミノ酪酸の増加させたい量に応じて選択するもので、混合素材の量に対して、１０重量％〜１００重量％の範囲で選択される。
【００２９】
膨潤された混合素材を蒸器に入れて、１００℃前後で５０分〜６０分間蒸す。これとは別に、生玄米を０．９重量％〜１０重量％ほど膨潤させ、蒸し器で蒸す。この生玄米を前記表皮、胚芽と混合して膨潤させ、蒸してもかまわない。
【００３０】
蒸しあがった前記混合素材は、培養床に移し、これに焼酎菌の育成（増殖）用のデンプンを全体の１．２重量％と、米麹（糖化酵素生産菌を繁殖させた米）並びに焼酎菌（焼酎用に適した種麹）を混ぜて、培養器を密封し、温度３５℃〜３７℃、湿度８５％ＲＨ〜１００％ＲＨに保持して、麹菌の培養をさせる。
【００３１】
使用される種麹の割合は、例えば米麹菌７０％、焼酎菌３０％。この焼酎菌はペクチナーゼをよく産生し、デンプン質の醗酵を促す。
培養によって、米麹菌は、自から脂肪分解酵素リパーゼ、蛋白質分解酵素プロテアーゼ、デンプン分解酵素アミラーゼ、ペクチナーゼ（多糖類ペクチン質分解）などを産生して、前記混合素材を分解し、増殖する。
【００３２】
培養床では、米麹菌と焼酎菌の培養により、醗酵熱で混合素材の温度は徐々に上昇して行くため、３８℃〜４１℃をめどに、培養床の混合素材を撹拌して適温を維持させて製麹させる。
この間、前記混合素材の細胞壁は、麹菌の産生するペクチナーゼなど分解酵素によって分解され、細胞膜の構成物質アラビノキシランから、フェルラ酸が切り離される。また脂肪の分解により、ガンマーオリザノールからフェルラ酸が分離される。
【００３３】
製麹の時間は、一般的には４１〜４２時間であるが、アラビノキシランの分解は麹菌の産生する分解酵素によって生じるので、分解酵素が充分産生されてから、撹拌することによって、均等に分解酵素を混合素材間に分散させる必要があり、製麹中の素材の温度４１℃をめどに撹拌すると、全体に３０℃前後まで温度が降下して麹菌の活動が鈍化するので、アラビノキシランを９５％の範囲に分解させるには、余分に製麹時間を必要とする。
【００３４】
すなわち、熟成、製麹の後、まだ熱を持っている培養床における混合素材の熟成した麹の温度は、４４℃〜４６℃の範囲になるように、時々撹拌して調整し９時間維持し、含有水分２．８％〜３．８％に乾燥させる。米麹菌、焼酎菌、その他の菌類はこの熱で死滅する。
【００３５】
これによって、麹菌は完全に死滅するが、この過程の温度では、麹菌が産生した各種の分解酵素は活性が保持されていて、前記アラビノキシラン、ガンマーオリザノールを充分に分解させて、フェルラ酸が分離され、組成物１００ｇあたり０．０６ｇ〜０．０８ｇの範囲で含有される。また、水分が減少するに従って、麹菌が産生した各種酵素の活性は停止する。
【００３６】
この乾燥した混合素材の麹を、＃３０メッシュ〜＃５０メッシュの微粉末にして、肝臓ガン発症抑制組成物が得られる。
この肝臓ガン発症抑制組成物は、通常の米麹よりもγアミノ酪酸が多く含まれており、フェルラ酸が分離して含まれている。
【００３７】
次に、素材として、（１）　生玄米の表皮　　５６重量％
（２）　生玄米の胚芽　　３４重量％
（３）　生玄米　　　　　１０重量％
を混合する。この混合素材７００ｋｇに、普通の水を２００ｋｇ加えて、３０分間充分に膨潤させる。これを蒸器に入れて、１００℃前後で６０分間蒸す。
【００３８】
蒸しあがった混合素材を培養床に移して、これに焼酎菌３０％と、米麹７０％とを混ぜて、密封し、温度３５℃〜３７℃、湿度８５％ＲＨ〜１００％ＲＨに保持して、麹菌の培養をさせた。４３時間経過後、製麹されたものを前記同様に９時間かけて水分３．６重量％に乾燥させて麹菌を死滅させ、麹菌が産生した各種酵素の活性はそのままとして、粉末として肝臓ガン発症抑制組成物を得た。
【００３９】
この肝臓ガン発症抑制組成物による、肝細胞腫瘍抑制について、岐阜大学医学部の協力により、ジェチルニトロソアミン（ｄｉｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｏａｍｉｎ＝ＤＥＮ）誘発の、ラット肝発癌モデルを用いて検討した。
【００４０】
「方法」
５週齢Ｆ３４４ラットを１３群に分けた。
６週齢時より１−８群に対して、前記ＤＥＮ２００ｍｇ／ｋｇ体重を、各週で３回、皮下投与を行った。
９−１３群はＤＥＮ無処置群として、同量の生理食塩水を皮下投与した。
１−５群および９−１１群には、プロモーション期にフェノバビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｉ）を、５００ｐｐｍの濃度にて飲水投与を加えた。
１群には基礎食（ＣＥ−２）を、２群、４群には、イニシェーション期（実験開始後ＤＥＮ投与終了後１週まで）に本組成物を、それぞれ５％，１０％の濃度にて基礎食に混餌投与した。
７，１０群には実験経過中、それぞれ５％の本組成物を、８，１０，１１群には１０％の本組成物を混餌投与した。
１３群は無処置群とした。
実験開始後２５週（３０週齢）にて全匹を屠殺し、腫瘍発生率および腫瘍多発性を、病理組織学的に検討した。
【００４１】
「結果」
肝腫瘍は、ＤＥＮ処置群（１−８群）において認められ、フェノバビタール投与によって高頻度に腫瘍発生を来たした。
本組成物投与群（３−５群）の腫瘍発生率において、１群に比較して、肝腺腫にて３−５群のいずれもが、肝癌にて３，５群が、１群に比して有意に小さかった。
【００４２】
「結論」
本組成物のイニシェーション期投与においては、１０％の濃度で、ＤＥＮ誘発肝癌の発生を、発生率、腫瘍多発性ともに有意に抑制した。
本組成物のプロモーション期投与では、５％，１０％ともに肝腫瘍の発生を肝腺腫の多発性、肝癌の発生率および腫瘍多発性において有意に抑制した。
【００４３】
本組成物は、ヒト肝発癌における化学予防物質の一っとして有望と考えられる。　ヒトに対して本組成物は、１日当り２０ｇ〜５０ｇの範囲で継続して摂取することで充分目的を達することができる。
【００４４】
このように、本組成物は、イニシェーション期でも、プロモーシヨン期でも、肝腫瘍、肝癌発生に対して抑制する効果があることが動物実験で認められた。
本組成物に含まれている特定の何という物質が、肝腫瘍、肝癌発生に対して、抑制する効果があったのかは、現段階では確認することができない。
【００４５】
しかし、本組成物の持つ多数の栄養素が、肝細胞並びに全身の細胞の環境の向上に効果のあること、また本組成物に含まれている特定の抗癌成分として知られている成分、などに加えて、肝臓機能活性化に加効するγアミノ酪酸の増加、あるいは、単体で抗癌作用に優れているフェルラ酸などの相乗的な作用効果が認められる。
【００４６】
なお、フェルラ酸のもつガン抑制効果をはっきりと向上させるために、米糠を主素材とする麹粉に、組成物１００ｇ当り０．１ｇ〜８ｇのフェルラ酸を添加することができる。
勿論この量は必要に応じて増加させることができる。この場合、フェルラ酸は、混合素材を蒸して、培養床で麹菌を混合させる時に混合して、麹菌の培養をさせる。あるいは、米糠を主素材とした麹を製麹し、乾燥させて、粉末にする時にフェルラ酸を混合させる。
【００４７】
【発明の効果】
以上のように構成されたこの発明は、次のような優れた効果を有している。
【００４８】
（１）　請求項１に記載された発明の製法は、生米糠から加水分解によりγアミノ酪酸を抽出して、混合素材をγアミノ酪酸抽出液に浸し、膨潤させてから蒸すので、加水分解する米糠の量を選定することによって、混合素材に含まれているγアミノ酪酸１００に対しての配分率を容易に決定することができる。
一般的な製麹後に、培養床における熟成した麹自体の温度を、４４℃〜４６℃の範囲の温熱に保持して乾燥させるので、混合素材の細胞膜を構成するアラビノキシランの５０％〜９５％の範囲を、麹菌の分泌する分解酵素で分解させて、フェルラ酸を充分分離することができ、この分離により、フェルラ酸の持つ抗癌作用をより向上させることができる効果がある。乾燥させて麹菌を死滅させるので、組成物は麹としての機能を有していないので保存性に優れている。
本組成物の持つ多数の栄養素が肝細胞並びに全身の細胞の環境の向上に効果のあること、また本組成物に含まれている特定の抗癌成分として知られている成分、などに加えて、肝臓機能活性化に加効するγアミノ酪酸の増加、あるいは、単体で抗癌作用に優れているフェルラ酸などの相乗的な効果が認められる。
動物実験から、本組成物のイニシェーション期投与でもプロモーション期投与でも、肝腫瘍の発生、肝腺腫の多発性、肝癌の発生率および腫瘍多発性において有意に抑制し、ヒト肝発癌における化学予防物質の一っとして有望な組成物を製造することができるという効果がある。
【００４９】
（２）　請求項２に記載された発明の組成物は、麹菌が産生した酵素が失活されていないので、胃腸において、酵素作用が活発となり、胚芽、表皮、玄米のもつ栄養素が相乗的に活性化されて、組織細胞の環境の向上促進に効果がある。同時に栄養素の持つ抗癌物質が、有効に作用して、肝臓ガン発症抑制作用を得ることができる効果がある。
【００５０】
（３）　請求項３に記載された発明の組成物は、混合素材で製麹した麹の加工物であって、アラビノキシランから分離されたフェルラ酸が、組成物１００ｇ当たり０．０６ｇ〜０．０８ｇの範囲で含有されているので、ガンマーオリザノールに結合しているものより抗癌作用に優れているという効果がある。
【００５１】
（４）　請求項４に記載された発明の組成物は、米糠を主成分とする麹粉に、フェルラ酸が組成物１００ｇあたり０．１ｇ〜８ｇ添加されているので、フェルラ酸の持つ抗癌作用を増強することができる効果がある。