(57)【要約】    【課題】  スルホン酸塩を含有するビニルモノマーと水溶性の架橋性モノマーとを水性媒体中で重合することにより得られ、水に対して親和性が高く、すなわち、腸管内でのカリウムイオンとの接触機会が多く、かつ、カリウムイオン吸着量が大きい共重合体を主成分とするカリウムイオン吸着剤及び製造方法を提供する。    【解決手段】  スルホン酸塩を含有するビニルモノマーと水溶性の架橋性モノマーとからなる共重合体を主成分とし、該共重合体の水中における膨潤度が１０倍以上であることを特徴とするカリウムイオン吸着剤。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホン酸塩を含有するビニルモノマーと水溶性の架橋性モノマーとからなる共重合体を主成分とし、該共重合体の水中における膨潤度が１０倍以上であることを特徴とするカリウムイオン吸着剤。
【請求項２】
スルホン酸塩を含有するビニルモノマーがアクリルアミドターシャリーブチルスルホン酸である請求項１記載のカリウムイオン吸着剤。
【請求項３】
スルホン酸塩を含有するビニルモノマーと水溶性の架橋性モノマーとを水性媒体中で水溶性重合開始剤の存在下で攪拌しながら重合させて共重合体を得る第１の工程、及び該共重合体の対イオンを、カリウムイオン以外のアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンに変換する第２の工程とからなることを特徴とするカリウムイオン吸着剤の製造方法。
【請求項４】
請求項１又は２に記載のカリウムイオン吸着剤を主成分とする高カリウム血症治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホン酸塩を含有するビニルモノマーと水溶性の架橋性モノマーとを重合させてなる高膨潤性を有する共重合体を主成分としたカリウムイオン吸着剤、その製造方法、及び該カリウムイオン吸着剤を主成分とした高カリウム血症治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎機能障害患者においては尿中への代謝老廃物や水分等の排泄障害が認められ、これらの中に含まれるイオンの排泄機能が弱体化しているため、本来、尿中に溶解して排泄されるカリウムイオンが体内に蓄積されて高カリウム血症になる。一般に血液透析患者に見られる高カリウム血症は、発熱、感染、食事不良等による細胞質や自己タンパクの崩壊により細胞外にカリウムイオンが移行し、食事などによるカリウムの摂食を行わずとも容易に発症することが知られている。高カリウム血症になると、嘔吐、四肢知覚障害、下痢、乏尿、筋脱力感、弛緩性筋麻痺、呼吸筋麻痺、呼吸困難、不整脈等の症状が発現する可能性があるため、血液透析に加えて、カリウムイオン吸着剤を併用するのが一般的である。このカリウムイオン吸着剤として現在用いられている薬剤は陽イオン交換樹脂が一般的である。
【０００３】
特許文献１（特開平１０−５９８５１号公報）では、アクリル系の吸水性陽イオン交換樹脂を用いたカリウムイオン吸着剤が報告されている。この樹脂は高膨潤性のため、腸管内での樹脂の比表面積が大きく、カリウムイオンとの接触機会が多いが、吸着部位のアニオン性基がカルボン酸であるため、スルホン酸基などの強酸性官能基に比較して、その静電的吸着能が弱いという欠点を有している。
【０００４】
また、特許文献２（特開２０００−１０３７３９号公報）や特許文献３（特開平１１−２９２７６９号公報）では、ポリスチレンスルホン酸を主鎖とする陽イオン交換樹脂を主成分としたカリウムイオン吸着剤が報告されている。これらの報告には、服用時の不快感（樹脂のジャリジャリ感）を軽減するため、ゲル化剤や甘味剤の添加を行うことも記載されている。これらの陽イオン交換樹脂は、アニオン性基がスルホン酸であるため、強い静電的吸着能を有している。
【０００５】
しかしながら、カリウムイオンを効果的に吸着するにはカリウムイオンと樹脂が効果的に接触する必要がある。すなわち、樹脂表面が親水性で、さらに比表面積が大きいことが重要と考えられるが、上記陽イオン交換樹脂は、スルホン酸基以外の部分の疎水性が高く、また、非膨潤または低膨潤性のため、腸管内での樹脂の比表面積も小さく、腸内環境において、カリウムイオンとの接触機会が少ないと言える。そのため、血中カリウムイオンの濃度の顕著な減少を図るには、高服用量となりコンプライアンスが悪くなるという欠点を有している。
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−５９８５１号公報
【特許文献２】特開２０００−１０３７３９号公報
【特許文献３】特開平１１−２９２７６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、カリウムイオンを効果的に、かつ、低用量で吸着するためには、カリウムイオンが樹脂に接触しやすい、すなわち、水と親和性の高い陽イオン交換樹脂であり、かつ、強酸性の官能基を有する陽イオン交換樹脂を設計する必要がある。
【０００８】
本発明者らは、上記のような陽イオン交換樹脂を構成する特定のモノマーと特定の水溶性モノマーとの組み合わせによる共重合体が上記問題点を解決できると考え、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、スルホン酸塩を含有するビニルモノマーと水溶性の架橋性モノマーとを水性媒体中で重合することにより得られ、水に対して親和性が高く、すなわち、腸管内でのカリウムイオンとの接触機会が多く、かつ、カリウムイオン吸着量が大きい共重合体を主成分とするカリウムイオン吸着剤及びその製造方法を提供することを目的とする。これにより、患者の大きな負担となっていた高服用量の問題を解決し、コンプライアンスの優れた高カリウム血症治療剤を提供することが可能となる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明１は、スルホン酸塩を含有するビニルモノマーと水溶性の架橋性モノマーとからなる共重合体を主成分とし、該共重合体の水中における膨潤度が１０倍以上であることを特徴とするカリウムイオン吸着剤である。
【００１０】
本発明２は、上記本発明１のカリウムイオン吸着剤を主成分とすることを特徴とする高カリウム血症治療剤である。
【００１１】
以下に本発明１及び２（単に本発明ともいう）について詳説する。
本発明で用いられるスルホン酸塩を含有するビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリルアミドターシャリーブチルスルホン酸、（メタ）アクリロイロオキシエチルスルホン酸、（メタ）アクリロイロオキシプロピルスルホン酸等が挙げられるが、より好適に用いられるのは、アクリルアミドターシャリーブチルスルホン酸である。また、上記モノマーは、単独で用いても、複数種を組み合わせて用いてもかまわない。
【００１２】
また、本発明で用いられる水溶性の架橋性モノマーとしては、例えば、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスアクリルアミド、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ノナエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラデカエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等が挙げられるが、好適には、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドが用いられる。上記モノマーは、単独で用いても、複数種を組み合わせて用いてもかまわない。
【００１３】
本発明で用いられる共重合体は、上記スルホン酸塩を含有するビニルモノマーと架橋性モノマーとを、水性媒体中で重合することにより得られる。
【００１４】
上記スルホン酸塩を含有するビニルモノマーと架橋性モノマーとの重合時におけるモル比は、スルホン酸塩を含有するビニルモノマー／架橋性モノマーが１〜１００となるように用いるのが好ましく、より好ましくは、２〜２０である。
また、水性媒体の量は、上記スルホン酸塩を含有するビニルモノマーの濃度が０．５〜１０モル／リットル（ｍｏｌ／ｌ）になるように用いればよい。
【００１５】
上記水性媒体は、重合反応を損なわず、重合性のモノマーを溶解できる水がもっとも好ましいが、必要に応じて水と均一に混じり得る有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールなどの低級アルコール類、アセトン等を適宜用いてもかまわない。
【００１６】
本発明のカリウムイオン吸着剤の製造方法は、水性媒体中で、スルホン酸塩を含有するビニルモノマーと水溶性の架橋性モノマーとを水溶性重合開始剤の存在下で攪拌しながら重合させて共重合体を得る第１の工程と、該共重合体の対イオンをカリウムイオン以外のアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンに変換する第２の工程とからなる。
【００１７】
第１の工程で共重合体を得る方法としては、特に限定されず、従来公知の方法が使用可能であるが、特にラジカル重合による製造方法が好ましい。ラジカル重合方法では、水性媒体中にスルホン酸塩を含有するビニルモノマー及び架橋性モノマーを溶解させた後、水溶性重合開始剤を添加してラジカル重合させることにより、共重合体を得ることができる。
【００１８】
上記水溶性重合開始剤としては、特に限定されず、従来公知の水溶性ラジカル重合開始剤が用いられる。例えば、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス［２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロライド、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミド］等の水溶性アゾ化合物が挙げられる。
【００１９】
なお、上記水溶性重合開始剤として、過硫酸アンモニウムを用いる場合は、適宜Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの重合促進剤を使用してもよい。
【００２０】
具体的に重合工程を説明すると、第１の工程で、水性媒体中にスルホン酸塩を含有するビニルモノマーと架橋性モノマーを加えて十分に攪拌し溶解させる。ついで、過硫酸アンモニウム及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを加えて攪拌を続け、所定時間ラジカル重合を行い共重合体を得る。
【００２１】
第２の工程では、上記共重合体を水酸化ナトリウム水溶液や塩化ナトリウム水溶液などで洗浄して、該共重合体の対イオンをナトリウムイオンなどのカリウムイオン以外のアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンに変換してカリウムイオン吸着剤を得る。
【００２２】
なお、対イオンはナトリウムイオンに限定されず、薬理学上、問題がなければリチウムイオンやカルシウムイオン、マグネシウムイオンなどのアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンでもよい。
【００２３】
また、上記カリウムイオン吸着剤は、特定の大きさの上記共重合体を主成分とするのが好ましい。特定の大きさの共重合体は、得られた共重合体から特定の大きさのものを分取する方法、上記第１の工程において、大きさを制御しながら重合を行う方法等が挙げられる。
【００２４】
特定の大きさの共重合体を分取する方法としては、例えば、洗浄が終了した共重合体の水分を除去したあと、小型ミルで微粉砕し、ふるいを用いて適当な大きさのものを分取するという方法が挙げられる。共重合体粒子の大きさとしては、小さすぎると体内に吸収される可能性があり、大きすぎると腸管内での分布が狭くなり、カリウムイオン吸着能力が低下する可能性が考えられるため、その径が５〜３００μｍが好ましく、より好ましくは１０〜２５０μｍである。
尚、上記共重合体粒子の径は、共重合体粒子が接して収まる球を想定した場合のその球の直径である。
【００２５】
また、上記共重合体粒子の形状も特に限定はされず、上記粉砕物をそのまま用いてもよいし、球状などに加工してもよい。
【００２６】
本発明で用いられる共重合体の水中における膨潤度は、表面積を大きくし、カリウムイオンの吸着性を高くするために１０倍以上である必要がある。
【００２７】
上記膨潤度は、共重合体の乾燥体積（Ｘ）、水中で平衡に達した共重合体の膨潤体積（Ｙ）とし、次式により算出する。
膨潤度（倍）＝Ｙ／Ｘ
【００２８】
カリウムイオン吸着剤は、上記共重合体を主成分とするものであり、その製剤化に当たっては、製剤学上の技術分野に周知の方法である、錠剤、顆粒剤、散剤などに調整することができる。
【００２９】
（作用）
本発明のカリウムイオン吸着剤は、水性媒体中に溶解できるモノマーから重合された共重合体であるため、水に対しての親和性が高く、また、水中で高膨潤性を示すため、腸管内でも高度に膨潤してその比表面積が大きくなり、カリウムイオンに接触する機会が多くなる。また、カリウムイオン吸着部位が強酸性官能基であるスルホン酸塩であるため、カリウムイオン吸着能力が高い。このため、多くの共存物質が存在する腸内環境においても、カリウムイオンと効果的に接触し、高いカリウムイオン吸着能を発現することができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明のカリウムイオン吸着剤は、水中で高度に膨潤する共重合体を主成分としているため、比表面積が大きく、かつ静電的相互作用も高いのでカリウムイオンを効果的に吸着することができる。従って、該カリウムイオン吸着剤を主成分とする本発明の高カリウム血症治療剤は、従来の陽イオン交換樹脂を用いた高カリウム血症治療剤に比べ、服用量の低下を図ることができ、コンプライアンスの優れた治療薬として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下に、実施例にて本発明を詳説するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３２】
（実施例１）
２００ｍｌサンプル瓶に水３０ｍｌを入れ、この中に、アクリルアミドターシャリーブチルスルホン酸６．２２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド０．４６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌混合した。その後、窒素雰囲気下で、４０％過硫酸アンモニウム水溶液１．０ｍｌを加え、約１０分攪拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．６ｍｌを加え、水溶液全体が固化するまで攪拌を継続した。更に、固化した後、室温で１日放置した。
【００３３】
得られた共重合体をスパチュラで細かく粉砕して、メタノール１００ｍｌで洗浄後、ろ過回収した。その後、１Ｎ塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで１時間攪拌し、ろ過回収という作業を３回繰り返して、最後に蒸留水で十分に洗浄した後、真空下４０℃で一晩乾燥した。得られた乾燥物を小型ミルで微粉砕した後、ふるいを用いて１０〜２００μｍの粒子を採取し、共重合体を調整した。
【００３４】
（実施例２）
アクリルアミドターシャリーブチルスルホン酸の代わりにアクリロイロオキシエチルスルホン酸５．４１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を添加した以外は、実施例１と同様にして共重合体を調整した。
【００３５】
（実施例３）
Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドの代わりにノナエチレングリコールジメタクリレート１．６５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を添加した以外は、実施例１と同様にして共重合体を調整した。
【００３６】
（比較例１）
アクリルアミドターシャリーブチルスルホン酸の代わりにメタクリル酸２．５８ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様にして共重合体を調整した。
【００３７】
（比較例２）
市販のポリスチレンスルホン酸カルシウムを主成分とする高カリウム血症治療剤「カリメート散剤」をそのまま用いた。
【００３８】
（膨潤度評価）
実施例１〜３及び比較例１〜２で得られた共重合体のサンプル（乾燥）４００ｍｇを各々２０ｍｌメスシリンダーに入れて、その体積（Ｘ）を計測した。さらに、水約２０ｍｌをメスシリンダーに加えて、激しく攪拌した後、室温で２４時間放置した。平衡に達した重合体の膨潤体積（Ｙ）を計測した後、膨潤度を次式により算出した。結果を表１に示す。
膨潤度（倍）＝Ｙ／Ｘ
【００３９】
（カリウムイオン吸着量評価）
５０ｍｌの試験管に５ｍｍｏｌ／ｌ塩化カリウム水溶液２０ｍｌを加え、更に、実施例１〜３及び比較例１〜２で得られた共重合体を各々１０ｍｇ添加した後、３７℃の恒温槽で１時間インキュベートした。続いてフィルター（０．４５μｍ）で共重合体を除去し、水溶液中のカリウムイオンの濃度をイオン電極法により測定し、その値から、共重合体１ｇ当たりに吸着したカリウムイオンのモル数によって、吸着したカリウムイオンの量を算出した。その結果を表１に示した。
【００４０】
【表１】
2004149525.tif 000002
【００４１】
上記膨潤度評価において、実施例のサンプルはいずれも１０倍以上の高い膨潤度を有していた。一方、比較例のサンプルは低い膨潤度であることが認められた。また上記カリウムイオン吸着量評価において、実施例のサンプルは、いずれも市販の高カリウム血症治療剤「カリメート散剤」（比較例２）と比較して極めて高いカリウムイオン吸着能を示した。また、実施例において、スルホン酸基より弱いアニオン性官能基であるカルボン酸基を用いた比較例１と比較すると、すべての実施例で高いカリウムイオン吸着量を示した。これは、カリウムイオンの吸着に静電的相互作用の強さが影響することを示唆する結果といえる。