(57)【要約】【課題】良好な噴霧性状を有し、血管収縮薬をはじめ他の有効成分の放出性には影響を及ぼさず、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミンを選択的に徐放化し、その効果を持続させた点鼻剤を提供すること。【解決手段】マレイン酸クロルフェニラミン、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。または、マレイン酸クロルフェニラミン、血管収縮薬、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。さらにカチオン応答型高分子を配合し、鼻腔内付着滞留性を高めたことを特徴とする前記点鼻剤組成物。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マレイン酸クロルフェニラミン、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。
【請求項２】
マレイン酸クロルフェニラミン、血管収縮薬、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。
【請求項３】
さらにカチオン応答型高分子を配合し、鼻腔内付着滞留性を高めたことを特徴とする請求項１又は２記載の点鼻剤組成物。
【請求項４】
シクロデキストリンの配合量が、マレイン酸クロルフェニラミンの１モルに対して０．４モル以上である請求項１又は２記載の点鼻剤組成物。
【請求項５】
シクロデキストリンがα型シクロデキストリン又はβ型シクロデキストリンである請求項１又は２記載の点鼻剤組成物。
【請求項６】
血管収縮薬がテトラヒドロゾリン又はナファゾリンである請求項２記載の点鼻剤組成物。
【請求項７】
カチオン応答型高分子がジェランガム、ペクチン及びアルギン酸ソーダの少なくとも１種である請求項３記載の点鼻剤組成物。
【請求項８】
カチオン応答型高分子が点鼻組成物全体の０．０１〜２．０質量％である請求項３記載の点鼻剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミンを含有する点鼻剤組成物に関し、さらに詳しくはシクロデキストリンを配合し、マレイン酸クロルフェニラミンの鼻腔内での放出性を選択的に制御した持効性の点鼻剤組成物に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来の点鼻剤は、水溶性の薬物を液剤の形態で調製し、噴霧器を使用して鼻腔内に噴霧投与するのが一般的であった。そのため、水溶性薬物が鼻粘膜表層に直接作用し、薬効の発現が速いという長所を有していたが、反面、薬物の吸収が速く、その効果が持続しないという短所があった。
【０００３】
ところで、近年は、花粉症等の増加により、点鼻剤を使用する人の数が増えているが、従来の点鼻剤では薬効が持続せず、短時間に再投与が必要となり、人前では使用しにくい製剤ということもあって、効果持続型の点鼻剤の開発が望まれていた。
【０００４】
これに対して、薬物の放出を制御し、その薬効が持続する点鼻剤もいくつか報告されている。例えば、Ｏ／Ｗ型にすることにより有効成分の鼻粘膜内の放出を制御し、薬効の持続化を図った製剤が開示されている（特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、この製造方法は複雑で、それは直ちに製造コストの上昇という形で跳ね返り、実用化には今一歩適していなかった。
【０００６】
【特許文献１】
特開平７−２５８０６９号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
鼻アレルギー症状の作用メカニズムから推察するに、点鼻剤の持効化には、薬物を鼻粘膜表層に滞留させ、鼻粘膜に吸収され難くすることが一つのポイントになると思われる。
【０００８】
しかし、澄明な一液相である点鼻剤では、有効成分たる水溶性薬物の放出が極めて速く、さらに局所用薬物の分子量が比較的小さいため、速やかに鼻粘膜から吸収されてしまう。よって、即効性は得やすいが、薬物を鼻粘膜表層に滞留させて持効化を図るにはもともと不向きといえる。
【０００９】
端的には、ヒドロキシプロピルセルロースやカルメロースナトリウムといった水溶性高分子を配合し、鼻粘膜への付着性を上げるといった方法もあるが、点鼻液の粘度も上昇するため、噴霧性の悪化を招来するという問題がある。また、この方法ではすべての有効成分が一様に持効化されてしまうため、即効性が減退し、点鼻剤とするメリットが小さくなってしまう。特に、血管収縮薬は鼻閉改善に重要な役割を担っていることから、抗ヒスタミン薬の作用を選択的に持効化した点鼻剤こそが望ましいといえる。
【００１０】
したがって、本発明は、良好な噴霧性状を有し、血管収縮薬をはじめ他の有効成分の放出性には影響を及ぼさず、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミンを選択的に徐放化し、その効果を持続させた点鼻剤を提供することを課題とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミン及び血管収縮薬（テトラヒドロゾリン、ナファゾリン）を含有する点鼻剤にシクロデキストリンを配合すると、マレイン酸クロルフェニラミンの放出のみ遅延し、血管収縮薬の放出性には影響を及ぼさないことを見出した。
【００１２】
さらに、カチオン応答型高分子を配合することにより、鼻粘膜への付着滞留性は向上するが、点鼻液の粘度にはほとんど影響せず、噴霧性を損なわないことも確認した。
【００１３】
かかる知見に基づき完成した本発明の態様の一つは、マレイン酸クロルフェニラミン、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物である。
【００１４】
本発明の他の態様は、マレイン酸クロルフェニラミン、血管収縮薬、及びマレイン酸クロルフェニラミンの作用を持効化させるためのシクロデキストリンを配合したことを特徴とする点鼻剤組成物である。
【００１５】
本発明の他の態様は、さらにカチオン応答型高分子を配合し、鼻腔内付着滞留性を高めたことを特徴とする前記点鼻剤組成物である。
【００１６】
本発明の他の態様は、シクロデキストリンの配合量が、マレイン酸クロルフェニラミンの１モルに対して０．４モル以上である前記点鼻剤組成物である。
【００１７】
本発明の他の態様は、シクロデキストリンがα型シクロデキストリン又はβ型シクロデキストリンである前記点鼻剤組成物である。
【００１８】
本発明の他の態様は、血管収縮薬がテトラヒドロゾリン又はナファゾリンである前記点鼻剤組成物である。
【００１９】
本発明の他の態様は、カチオン応答型高分子がジェランガム、ペクチン及びアルギン酸ソーダの少なくとも１種である前記点鼻剤組成物である。
【００２０】
本発明の他の態様は、カチオン応答型高分子が点鼻剤組成物全体の０．０１〜２．０質量％である前記点鼻剤組成物である。
【００２１】
本発明における「マレイン酸クロルフェニラミン」の「作用」としては、ヒスタミン受容体に結合し、ヒスタミンと拮抗することによる、鼻掻痒、くしゃみ、鼻汁分泌等の抑制が挙げられ、本発明においてはそれらの作用が持効化される。
【００２２】
マレイン酸クロルフェニラミンの配合量は、点鼻剤組成物全体に対して０．０４〜０．５質量％が好ましい。
【００２３】
本発明において使用する「シクロデキストリン」とは、Ｄ−グルコピラノース単位がα−１，４−グルコシド結合で環状に結合した王冠状の化合物で、デンプンに　Ｂａｃｉｌｌｕｓ　からとれたアミラーゼを作用させて得られる。グルコース単位の数が６、７及び８のものが知られており、α型、β型及びγ型シクロデキストリンと呼ばれている。環の中に種々のカチオンや有機化合物を取り込んで包接化合物を形成する。シクロデキストリンは１種だけでなく、２種以上を用いてもよい。また、シクロデキストリンは誘導体であってもかまわない。抗ヒスタミン薬の持効化の点ではα型シクロデキストリン又はβ型シクロデキストリンが好ましい。
【００２４】
シクロデキストリンの配合量はマレイン酸クロルフェニラミンの１モルに対して０．４モル以上であり、マレイン酸クロルフェニラミンの持効化の点で、０．８〜１．５モルが好ましく、１．０〜１．２モルがさらに好ましい。
【００２５】
本発明において使用する「血管収縮薬」とは、血管収縮を来す薬物であって、例えば、エピネフリン、エフェドリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリンが挙げられ、これらには塩が含まれる。本発明においては、テトラヒドロゾリン塩又はナファゾリン塩が好ましい。塩としては、塩酸塩、硝酸塩などが挙げられる。
【００２６】
血管収縮薬の「作用」としては、血管を収縮し、血流を減じることによる、うっ血の解消と鼻閉の改善が挙げられ、本発明においてはシクロデキストリンの配合によりその作用に影響を及ぼさない。
【００２７】
血管収縮薬の配合量は、点鼻剤組成物全体に対して０．０１〜０．１質量％が好ましい。
【００２８】
本発明において使用する「カチオン応答型高分子」とは、鼻粘膜又は鼻粘膜液中のカチオンに応答してゲル化する高分子であり、例えば、ジェランガム、ペクチン、アルギン酸ソーダが挙げられるが、好ましいのは、ジェランガムである。「カチオン応答型高分子」の配合量は、点鼻剤組成物全体に対して、０．０１〜２．０質量％であり、鼻粘膜への付着滞留性と点鼻剤液の噴霧性のバランスの点からは０．１〜０．５質量％が好ましい。
【００２９】
本発明において「持効化」とは、薬物の薬効の発現を遅くしたり、徐々に薬物を放出するように制御して、その薬理作用がある程度持続するように調整することをいう。「徐放化」、「持続化」などと同義である。
【００３０】
【発明の実施の形態】
本発明の点鼻剤組成物は、マレイン酸クロルフェニラミン、シクロデキストリン、その他血管収縮薬、カチオン応答型高分子を精製水に溶解することにより調製できる。そして、これを点鼻剤用の噴霧器に充填することにより点鼻剤として提供できる。
【００３１】
その際、本発明の効果を損なわない範囲で、他の有効成分として、抗炎症剤、局所麻酔剤、殺菌剤、収れん剤等を配合することができる。また、ｐＨ調節剤、清涼化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤等の公知の添加剤を配合してもよい。
【００３２】
【実施例】
以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【００３３】
（実施例１）
塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　０．１ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
α−シクロデキストリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３４】
（実施例２）
塩酸ナファゾリン　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン　　　　　　　０．５ｇ
塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
α−シクロデキストリン　　　　　　　　　　１．２５ｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３５】
（実施例３）
塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
α−シクロデキストリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｇ
ジェランガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水にジェランガムを分散させ、溶解させた後、予め塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びα−シクロデキストリンを溶解させた水溶液を混合し、ｐＨを５．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３６】
（実施例４）
塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
α−シクロデキストリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｇ
Ｌ−メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１ｇ
ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｍＬ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン及び塩化ベンゼトニウムを精製水に溶解させた後、Ｌ−メントールを溶解させたポリソルベート８０のエタノール混合水溶液を加え、ｐＨ４．０、全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３７】
（実施例５）
塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　０．１ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
β−シクロデキストリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３８】
（実施例６）
塩酸ナファゾリン　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン　　　　　　　０．５ｇ
塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
β−シクロデキストリン　　　　　　　　　　１．２５ｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３９】
（実施例７）
塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
β−シクロデキストリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｇ
ジェランガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水にジェランガムを分散させ、溶解させた後、予め塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン及びβ−シクロデキストリンを溶解させた水溶液を混合し、ｐＨを５．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００４０】
（実施例８）
塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
β−シクロデキストリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｇ
Ｌ−メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１ｇ
ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｍＬ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン及び塩化ベンゼトニウムを精製水に溶解させた後、Ｌ−メントールを溶解させたポリソルベート８０のエタノール混合水溶液を加え、ｐＨ４．０、全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００４１】
（試験例１）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　薬物放出性試験（図１及び２）
［検体］検体には、実施例１で調製した点鼻剤液を用いた。また、比較検体には実施例１の処方からα−シクロデキストリンを除いて調製した点鼻剤液（図１及び２における比較対照例１）を用いた。
【００４２】
［試験方法］点鼻剤液からの薬物放出性を　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　系で評価するため、溶出試験器を用いた日本薬局方記載のパドル法を応用し、放出性試験を実施した。すなわち、予め精製水で充分に水和したセルロース膜（ｄｉａｌｙｓｉｓ　ｍｅｍｂｒａｎｅ，ｓｉｚｅ　３６：和光純薬社製）に検体を封入し、これを３７℃の疑似鼻汁液（組成は下記）に浸した。そして、セルロース膜を透過した薬物の量を時間を追って測定した。結果を図１及び２に示す。
【００４３】
〔疑似鼻汁液の組成〕
ＮａＣｌ　　　　　　　　　６．８１ｇ
ＫＣｌ　　　　　　　　　　１．９１ｇ
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ　　　　０．５９ｇ
ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ　　　　０．１３ｇ
精製水　　　　　　　　　全１０００ｍＬ
【００４４】
なお、上記疑似鼻汁液は、佐分利保雄ら「鼻汁によるスギ花粉の破裂」（日本公衆衛生誌　　第３９巻　　第６号　Ｐ３４１〜Ｐ３４６）に記載されている「人工鼻汁」の組成を参考に調製したものである。
【００４５】
［結果］実施例１の処方において、塩酸テトラヒドロゾリンの放出性には変化がなかったが、マレイン酸クロルフェニラミンの放出性は抑制された。
【００４６】
（試験例２）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　薬物放出性試験（図３〜６）
［検体］検体には、実施例３及び実施例７で調製した点鼻剤液を用いた。また、比較検体には実施例３の処方からα−シクロデキストリンを除いて調製した点鼻剤液（図３〜６における比較対照例２）を用いた。
【００４７】
［試験方法］試験例１と同様の方法で放出試験を実施し、薬物量を測定した。結果を図３〜６に示す。
【００４８】
［結果］カチオン応答型高分子であるジェランガムを配合した場合にも、シクロデキストリンを配合した実施例３及び実施例７の処方において、塩酸テトラヒドロゾリンの放出性には変化がなかったが、マレイン酸クロルフェニラミンの放出性は抑制された。
【００４９】
（試験例３）ラット鼻粘膜付着性試験
［検体］検体には、実施例３で調製した点鼻剤液を用いた。また、比較検体には実施例３の処方からジェランガムを除いて調製した点鼻剤液（下表１の比較対照例３）を用いた。
【００５０】
［試験方法］鼻腔内における薬物滞留性を評価する目的で、ラットを用い、鼻粘膜付着性試験を実施した。具体的には、ラットの鼻腔内にマイクロピペットを使って検体を１匹あたり２５μＬずつ滴下し、一定時間経過後に生理食塩水で鼻粘膜を洗浄した。洗浄液を回収し、その中に含まれる薬物量（鼻腔内残留薬物量）を測定した。その結果を、滴下したときの薬物量に対する残留薬物量の割合（質量％）として表１に示す。
【００５１】
【表１】鼻粘膜付着性試験（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
2004099591.tif 000002
【００５２】
［結果］表１より、ジェランガムを配合することにより、薬物の鼻粘膜への付着性が高まった。
【００５３】
また、実施例１〜８で調製した各点鼻剤の噴霧性は何れも良好であった。
【００５４】
【発明の効果】
本発明により、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミンと血管収縮薬を配合した場合には、マレイン酸クロルフェニラミンを選択的に徐放化し、その効果を持続させ、噴霧性良好な点鼻剤を提供することが可能となった。
【００５５】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１及び比較対照例１におけるマレイン酸クロルフェニラミンの放出性を示すグラフである。
【図２】実施例１及び比較対照例１における塩酸テトラヒドロゾリンの放出性を示すグラフである。
【図３】実施例３及び比較対照例２におけるマレイン酸クロルフェニラミンの放出性を示すグラフである。
【図４】実施例７及び比較対照例２におけるマレイン酸クロルフェニラミンの放出性を示すグラフである。
【図５】実施例３及び比較対照例２における塩酸テトラヒドロゾリンの放出性を示すグラフである。
【図６】実施例７及び比較対照例２における塩酸テトラヒドロゾリンの放出性を示すグラフである。
【図１】
2004099591.tif 000003
【図２】
2004099591.tif 000004
【図３】
2004099591.tif 000005
【図４】
2004099591.tif 000006
【図５】
2004099591.tif 000007
【図６】
2004099591.tif 000008