(57)【要約】【課題】副作用を伴うことなく少用量で効果的に作用してＮＳＡＩＤ惹起性胃粘膜傷害等の消化性潰瘍の病態を改善し得る新規な消化性潰瘍の予防および治療剤を提供する。【解決手段】下記一般式（１）【化１】2004269460.tif 000010（ただし、式中、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  およびＲ４  は同一または異なる水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ５  は水素原子、低級アルキル基または低級アシル基を表し、Ｘは糖残基中の水酸基の水素原子が低級アルキル基または低級アシル基で置換されていてもよい単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、ｎは０〜６の整数であり、およびｍは１〜６の整数である）で表されるクロマノール配糖体を含有してなる消化性潰瘍の予防および治療剤である。【選択図】              なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2004269460.tif 000009
（ただし、式中、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  およびＲ４  は同一または異なる水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ５  は水素原子、低級アルキル基または低級アシル基を表し、Ｘは糖残基中の水酸基の水素原子が低級アルキル基または低級アシル基で置換されていてもよい単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、ｎは０〜６の整数であり、およびｍは１〜６の整数である）で表されるクロマノール配糖体を含有してなる消化性潰瘍の予防および治療剤。
【請求項２】
前記クロマノール配糖体は２−（α−Ｄ−グルコピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オールである請求項１記載の消化性潰瘍の予防および治療剤。
【請求項３】
水性製剤である請求項１または２記載の消化性潰瘍の予防および治療剤。
【請求項４】
前記消化性潰瘍は、非ステロイド系抗炎症剤惹起性消化性潰瘍である請求項１〜３のいずれか１項に記載の消化性潰瘍の予防および治療剤。
【請求項５】
前記消化性潰瘍は、非ステロイド系抗炎症剤惹起性胃粘膜傷害である請求項１〜４のいずれか１項に記載の消化性潰瘍の予防および治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な消化性潰瘍の予防および治療剤に関する。詳しくは、水溶性のクロマノール配糖体を有効成分とする消化性潰瘍の予防および治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
胃潰瘍等の消化性潰瘍の主要因として、アスピリンやインドメタシン等の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）による胃粘膜傷害がある。ＮＳＡＩＤ惹起性胃粘膜傷害の作用機序としては、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害による胃粘膜内の内因性プロスタグランジン（ＰＧ）の欠乏、重炭酸イオンの分泌低下、粘膜血流低下等の要因が従来より考えられてきた。これに加え、最近、血管内外での好中球の動態および炎症がＮＳＡＩＤ惹起性胃粘膜傷害の成因として重要視されてきており、内因性ＰＧの低下により、ロイコトリエン（ＬＴ）／ＰＧバランスが崩壊し、血管攣宿により虚血再還流類似の病態が出現し、また、アスピリンやインドメタシンそのものやＬＴＢ４  による好中球上への接着分子ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８の発現増強と活性化、およびＴＮＦαを介した白血球および血管内皮細胞上の接着分子の発現増強による両細胞間の接着および相互作用によって内皮障害、白血球塞栓、好中球の血管外遊走等の様々な機序を通して粘膜損傷が生じるものと考えられている（非特許文献１参照）。
【０００３】
現在、ＮＳＡＩＤ惹起性消化性潰瘍の治療剤としては、シメチジン等のヒスタミンＨ２  受容体拮抗剤、オメプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤、ミソプロストール等のプロスタグランジン製剤等が用いられているが、より効果的で安全な消化性潰瘍の予防および治療剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、本発明に用いられるクロマノール配糖体は既知の化合物である（特許文献１、特許文献２および特許文献３参照）。該クロマノール配糖体は、代表的なビタミンＥであるα−トコフェロールのクロマン環の２位のフィチル基をアルコールで置換し、さらに糖を結合させて得られるものであり、高い水溶性と優れた抗酸化作用を有する。しかし、該クロマノール配糖体を上述の消化性潰瘍の予防および治療剤に利用することは知られていない。
【０００５】
【非特許文献１】
吉田憲正、「ＮＳＡＩＤ起因性胃粘膜傷害と好中球−内皮間相互作用」、消化器科、（発行者）、（発行年月日）、第３１巻、第２号、ｐ．１２１−１２８
【特許文献１】
特開平７−１１８２８７号公報
【特許文献２】
特開平９−２４９６８８号公報
【特許文献３】
特開平１１−２１２９１号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記従来技術の有する問題点に鑑みなされたものであり、その目的とするところは、副作用を伴うことなく少用量で効果的に作用してＮＳＡＩＤ惹起性胃粘膜傷害等の消化性潰瘍の病態を改善し得る新規な消化性潰瘍の予防および治療剤を提供することにある。
【０００７】
本発明の他の目的は、有効成分を高濃度で含有する水性製剤とすることができ、安定性、吸収性に優れた新規な消化性潰瘍の予防および治療剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＮＳＡＩＤ惹起性胃粘膜傷害について鋭意研究を重ねた結果、前記クロマノール配糖体が、極めて効果的にＮＳＡＩＤ惹起性胃粘膜傷害を治療し得ることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は、下記一般式（１）
【００１０】
【化２】
2004269460.tif 000002
【００１１】
（ただし、式中、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  およびＲ４  は同一または異なる水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ５  は水素原子、低級アルキル基または低級アシル基を表し、Ｘは糖残基中の水酸基の水素原子が低級アルキル基または低級アシル基で置換されていてもよい単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、ｎは０〜６の整数であり、およびｍは１〜６の整数である）で表されるクロマノール配糖体を含有してなる消化性潰瘍の予防および治療剤である。
【００１２】
本発明はまた、前記クロマノール配糖体は２−（α−Ｄ−グルコピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オールである前記消化性潰瘍の予防および治療剤である。
【００１３】
本発明はさらに、水性製剤である前記消化性潰瘍の予防および治療剤である。
【００１４】
本発明はさらに、前記消化性潰瘍は、非ステロイド系抗炎症剤惹起性消化性潰瘍である前記消化性潰瘍の予防および治療剤である。
【００１５】
本発明はさらに、前記消化性潰瘍は、非ステロイド系抗炎症剤惹起性胃粘膜傷害である前記消化性潰瘍の予防および治療剤である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の消化性潰瘍の予防および治療剤は、前記一般式（１）で表されるクロマノール配糖体を有効成分とすることを特徴とするものである。
【００１７】
前記一般式（１）において、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  、Ｒ４  およびＲ５  の低級アルキル基としては、炭素原子数が１〜８、好ましくは１〜６の低級アルキル基がよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。これらの中では、メチル基またはエチル基が好ましい。また、Ｒ５  の低級アシル基としては、炭素原子数が１〜８、好ましくは１〜６の低級アシル基がよく、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル等が挙げられる。これらの中では、アセチル基、プロピオニル基またはブチリル基が好ましい。また、Ｘの単糖残基としては、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、マンノース、ラムノース、フルクトース、アラビノース、リキソース、リボース、アロース、アルトロース、イドース、タロース、デオキシリボース、２−デオキシリボース、キノボース、アベクオース等の糖残基が挙げられる。Ｘのオリゴ糖残基としては、上記単糖が２〜４個結合したもの、例えばマルトース、ラクトース、セロビオース、ラフィノース、キシロビオース、スクロースの糖残基等が挙げられる。これらの中ではグルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、ラムノース、マンノース、フルクトース等の単糖残基が好ましい。また、Ｘの糖残基中の水酸基の水素原子は低級アルキル基、好ましくは炭素原子数が１〜８の低級アルキル基、または低級アシル基、好ましくは炭素原子数が１〜１０の低級アシル基で置換されていてもよい。さらに、ｎは０〜６、好ましくは１〜４の整数であり、ｍは１〜６、好ましくは１〜３の整数である。一般式（１）で表されるクロマノール配糖体の好ましい例としては、２−（α−Ｄ−グルコピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、２−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、２−（β−Ｌ−フコピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、２−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、２−（β−Ｄ−キシロピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、２−（β−Ｄ−フルクトフラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール、２−（α−Ｄ−マンノピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール等が挙げられる。
【００１８】
本発明に用いられるクロマノール配糖体は、例えば特開平７−１１８２８７号公報、特開平９−２４９６８８号公報、特開平１１−２１２９１号公報に記載の方法により、下記一般式（２）：
【００１９】
【化３】
2004269460.tif 000003
【００２０】
（ただし、式中、Ｒ１  ，Ｒ２  ，Ｒ３  、Ｒ４  、Ｒ５  およびｎは前記と同義である）で表される２−置換アルコールおよびオリゴ糖類を相当する糖転位作用を触媒する酵素の存在下に反応させ、２−置換アルコールの２位の水酸基に対して特異的に糖の特定の水酸基を結合させることからなる酵素反応によって製造される（酵素法）。
【００２１】
上記反応において原料として用いられる一般式（２）で表される２−置換アルコール（以下、単に「２−置換アルコール」という）は公知の物質であり、例えば、特公平１−４３７５５号公報や特公平１−４９１３５号公報等に開示された方法により得ることができる。また、例えば、一般式（２）中、Ｒ１  、Ｒ２  、Ｒ３  およびＲ４  がメチル基、Ｒ５  が水素原子であり、ｎが１である２−置換アルコールは、α−トコフェロールのクロマン環の２位のフィチル基がカルボキシル基で置換された構造を有する６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（商品名「トロロックス（Ｔｒｏｌｏｘ）」）を水素化リチウムアルミニウムの存在下においてジエチルエーテル中で加熱還流処理すること等により容易に得ることができる。
【００２２】
また、本発明に用いられるクロマノール配糖体は、特願平１０−７５５９９号に記載の方法により、前記２−置換アルコールの６位の水酸基を保護基で保護したもの（以下「糖受容体」という）とアノマー位に脱離基を導入し他の水酸基を保護基で保護した糖の誘導体（以下、「糖供与体」という）とを縮合反応させることによっても製造できる（有機合成法）。
【００２３】
上記反応において使用される糖供与体糖供与体は、周知の方法により糖の全ての水酸基へ保護基を導入し、次いでアノマー位を脱離基に置換することにより容易に調製することができる。
【００２４】
上記酵素法または有機合成法により得られたクロマノール配糖体は、一般的に、極めて高い水溶性（約１００ｇ／１００ｍｌ）を有し、かつ油溶性にも富む（オクタノール／水系分配係数＞３）両親媒性分子である。いいかえると、本発明によるクロマノール配糖体は、高い脂質親和性を備えた水溶性ビタミンＥであるということができる。したがって、本発明によるクロマノール配糖体は、従来の水に不溶性あるいは貧溶性のビタミンＥ誘導体とは異なり、水に溶解して使用しても高い脂質親和性を保つので、細胞膜を透過しさらに細胞内にも入ることができ、消化性潰瘍を飛躍的に改善する。また、上記反応により得られたクロマノール配糖体は、熱安定性およびｐＨ安定性に関してもトコフェロール、トロロックスまたは２−置換アルコールに比べて著しく向上するものである。
【００２５】
本発明の消化性潰瘍の予防および治療剤は、前記クロマノール配糖体を製薬上許容される担体と配合したまたは製薬上許容される溶剤に溶解もしくは懸濁した組成物として、経口的または非経口的に患者に投与することにより、食道潰瘍（逆流性）、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、空腸潰瘍等の消化性潰瘍、特にＮＳＡＩＤ惹起性消化性潰瘍の予防および治療剤として利用することができる。
【００２６】
本剤を経口投与用とする場合には、前記クロマノール配糖体を単体で、または適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ糖、マンニット、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセルーロースカルシウム、カルボシキメチルセルーロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填剤または希釈剤等と適宜混合して、錠剤、散剤（粉末）、丸剤、および顆粒剤等の固形製剤にすることができる。また、硬質または軟質のゼラチンカプセル等を用いてカプセル剤としてもよい。さらに、前記クロマノール配糖体を、精製水、生理食塩水等の一般的に用いられる不活性希釈剤に溶解して、必要に応じて、この溶液に浸潤剤、乳化剤、分散助剤、界面活性剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加することにより、シロップ剤、エリキシル剤等の液状製剤とすることもできる。
【００２７】
また、本発明の消化性潰瘍の予防および治療剤を非経口投与用とする場合には、前記クロマノール配糖体を精製水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液、生理的食塩水、リンガー溶液、ロック溶液等の生理的塩類溶液、エタノール、グリセリンおよび慣用される界面活性剤等と適当に組み合わせた滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁液、リポソームまたはエマルジョンとして、好ましくは注射用滅菌水溶液として、静脈内、皮下、筋肉内等に投与される。この際、液状製剤は、生理学的なｐＨ、好ましくは６〜８の範囲内のｐＨを有することが好ましい。上述したうち、好ましい製剤や投与形態等は、担当の医師によって選択される。
【００２８】
本発明の消化性潰瘍の予防および治療剤に含まれるクロマノール配糖体の濃度は、投与形態、疾病の種類や重篤度や目的とする投与量などによって様々であるが、一般的には、原料の全質量に対して０．１〜１００質量％、好ましくは１〜９０質量％である。特に、本発明の製剤が経口投与される場合には、原料の全質量に対して１〜１００質量％、好ましくは５〜９０質量％であり、非経口投与される場合には、原料の全体積に対して０．１〜９０体積％、好ましくは１〜８０体積％であることが好ましい。この際、クロマノール配糖体の濃度が前記上限値を超えると過剰な投与量に見合った改善効果が得られず、前記下限値未満であると改善効果が十分に期待できずいずれも好ましくない。
【００２９】
本発明の消化性潰瘍の予防および治療剤の上記投与量は、患者の年齢、体重及び症状、目的とする投与形態や方法、治療効果、および処置期間等によって異なり、正確な量は医師により決定されるものであるが、通常、本剤が経口投与される場合には、クロマノール配糖体の投与量換算で、０．１〜１００００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の範囲であり、１日１〜３回に分けて投与される。この際、１日当たりの経口投与量が多い場合には、１回に複数個の錠剤等の製剤を投与してもよい。また、本発明の消化性潰瘍の予防および治療剤を非経口投与する場合には、クロマノール配糖体の投与量換算で、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量になるように１日１〜３回に分けて投与される。
【００３０】
【実施例】
本発明の消化性潰瘍の予防および治療剤の消化性潰瘍の改善効果を、以下に述べる薬理試験により確認した。
【００３１】
クロマノール配糖体として、特開平７−１１８２８７号公報の実施例１に記載の方法で製造した下記式（３）で示される２−（α−Ｄ−グルコピラノシル）メチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール（ＴＭＧ）を用いた。
【００３２】
【化４】
2004269460.tif 000004
【００３３】
胃粘膜傷害改善効果確認試験
ラットにアスピリン（ＡＳＰ）を経口投与することにより、アスピリン惹起性ラット胃粘膜傷害モデルを作製し、胃粘膜障害の指標としてびらんおよび潰瘍面積（ｅｒｏｓｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）、胃粘膜の脂質過酸化の指標としてチオバルビツール酸反応物質（ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ：ＴＢＡ−ＲＳ）量、胃粘膜内好中球集積の指標としてミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ：ＭＰＯ）活性、および胃粘膜内炎症性サイトカインとしてＣＩＮＣ−１量についてそれぞれ評価した。
【００３４】
８週令の雄性ＳＤ系ラット（１群３〜８匹、体重１８０〜２００ｇ）を用い、１８時間絶食後、ＡＳＰ２００ｍｇ／ｋｇおよび０．１５Ｎ塩酸０．５ｍｌ／２００ｇを経口投与した。ＴＭＧを生理食塩水にて所定濃度に調整後、ＡＳＰ投与３０分前に腹腔内投与した。ＡＳＰ投与３時間後に脱血屠殺して胃を摘出し各評価に供した。なお、ＡＳＰとＴＭＧのいずれも投与しなかった群をノーマル群とした。
（１）びらんおよび潰瘍面積
摘出したラットの胃の出血性びらん病変の面積を、スクエア−グリッドを用いてｍｍ２  単位で測定した。結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
2004269460.tif 000005
【００３６】
（２）ＴＢＡ−ＲＳ量
＜ＴＢＡ−ＲＳの測定法＞
Ｏｈｋａｗａ法により測定した（Ｈ．Ｏｈｋａｗａ，ｅｔ  ａｌ．：Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９５（１９７９）３５１−３５８）。胃を摘出後、大弯にて切開し、胃粘膜を２枚のスライドグラスで剥離し、１．５ｍｌの１０ｍＭ酸緩衝液＋３０ｍＭ塩化カリウム溶液でホモジネートした。そのうち０．２ｍｌに蒸留水０．６ｍｌおよび８．１％ナトリウムジサルフェート０．２ｍｌを加え、ｐＨ３．５の２０％酢酸緩衝液１．５ｍｌ、０．８％ＴＢＡ１．５ｍｌおよび１％ＢＨＴ４０μｌを加え、９５℃で１時間加熱した後１０分間冷却した。さらに、蒸留水１．０ｍｌおよびブタノールピリジン（ブタノール：ピリジン＝１５：１）５．０ｍｌを加え攪拌した。これを室温で３，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、得られた上清を波長５３５ｎｍにて分光光度計で吸光度を測定した。胃粘膜ホモジネート０．２ｍｌおよび蒸留水０．６ｍｌの代わりに蒸留水０．８ｍｌとしたものをブランク、蒸留水０．３ｍｌおよびＴＥＰ０．５ｍｌとしたものを標準として、両者から検量曲線を得て検体のＴＢＡ−ＲＳを測定した。
【００３７】
【表２】
2004269460.tif 000006
【００３８】
（３）ＭＰＯ活性
＜ＭＰＯ活性測定法＞
Ｏ−ジアニシジン−過酸化水素反応により測定した（Ｊ．Ｅ．Ｋｒｒａｗｉｓｚ，ｅｔ  ａｌ．：Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，８７（１９８４）１３４４−１３５０）。胃を摘出後、大弯にて切開し、胃粘膜を２枚のスライドグラスで剥離し、１．５ｍｌの１０ｍＭリン酸緩衝液＋３０ｍＭ塩化カリウム溶液でホモジネートした。そのうち１．０ｍｌを４℃、４０，０００ｇで１５分間遠心分離し、得られた沈澱物に３００μｌの０．５％ＨＴＡＢ（５０ｍＭリン酸緩衝液）を加え再溶解させ、これをさらに４℃、４０，０００ｇで１５分間遠心分離し、得られた上清を検体とした。ｐＨ６．０の５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液に０１６．７ｍｇのＯ−ジアニシジンジヒドロクロライドを溶解し、さらに０．５％過酸化水素水１００μｌを混合して調製した反応溶液９５０μｌに、検体５０μｌを加え、波長４６０ｎｍにおける吸光度変化を分光光度計で測定した。２５℃で１分間あたり１μｍｏｌの過酸化水素水を変化させるＭＰＯの量を１単位（Ｕ）とした。
【００３９】
【表３】
2004269460.tif 000007
【００４０】
（４）ＣＩＮＣ−１量
＜ＣＩＮＣ−１測定法＞
胃を摘出後、大弯にて切開し、胃粘膜を２枚のスライドグラスで剥離し、１．５ｍｌの１０ｍＭリン酸緩衝液＋３０ｍＭ塩化カリウム溶液でホモジネートした。このホモジネートを４℃、４０，０００ｇで１５分間遠心分離し、得られた上清を検体とし、Ｒａｔ  ＧＲＯ／ＣＩＮＣ−１測定キット−ＩＢＬ（免疫生物研究所製）を用いてＣＩＮＣ−１を測定した。
【００４１】
【表４】
2004269460.tif 000008
【００４２】
表１の結果より、アスピリン負荷による胃粘膜の傷害は、ＴＭＧの前投与により用量依存的に有意に抑制されることがわかった。
【００４３】
また、表２および表３の結果より、脂質過酸化の指標である胃粘膜内ＴＢＡ−ＲＳ、および好中球集積の指標である胃粘膜内ＭＰＯ活性は、アスピリン投与により優位に上昇し、ＴＭＧの前投与により有意に抑制されることがわかった。
【００４４】
さらに、表４の結果より、胃粘膜内炎症性サイトカインを測定したところ、ＣＩＮＣ−１はアスピリン投与により有意な上昇を示し、ＴＭＧの前投与により有意に抑制されることがわかった。
【００４５】
急性毒性試験
本発明の消化性潰瘍の予防および治療剤について急性毒性試験を行い、その安全性を確認した。４〜５週令のＩＣＲ系マウスを１群３匹として用い、クロマノール配糖体として上記と同じＴＭＧを５％アラビアゴム液に懸濁した後、ＴＭＧ換算で５００ｍｇ／ｋｇを経口投与して１週間観察した。この際、対照群として５％アラビアゴム液を０．３ｍｌ経口投与した。その結果、いずれの投与群においてもマウスの死亡例は認められなかった。
【００４６】
製剤例１
ＴＭＧ１００ｇ、乳糖８００ｇおよびトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合して散剤を得た。
【００４７】
製剤例２
ＴＭＧ１００ｇ、乳糖４５０ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３５０ｇを加えて混練した。これを押出し造粒機を用いて造粒、乾燥して顆粒剤を得た。
【００４８】
製剤例３
ＴＭＧ１００ｇ、乳糖５５０ｇ、トウモロコシデンプン２１５ｇ、結晶セルロース１３０ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠して錠剤を得た。
【００４９】
製剤例４
ＴＭＧ１０ｇ、乳糖１１０ｇ、トウモロコシデンプン５８ｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに１８０ｍｇずつ充填してカプセル剤を得た。
【００５０】
製剤例５
ＴＭＧ２００ｍｇおよびグルコース１００ｍｇを精製水２ｍｌに溶解した後濾過し、濾液を２ｍｌアンプルに分注、封入した後滅菌して注射剤を得た。
【００５１】
製剤例６
ＴＭＧ１ｇ、エタノール３ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．２ｇおよびパラオキシ安息香酸メチル０．１ｇを精製水１００ｍｌに混合溶解してローション剤を得た。
【００５２】
【発明の効果】
上述したように、本発明の消化性潰瘍の予防および治療剤は、水溶性のクロマノール配糖体を有効成分とするので、ＮＳＡＩＤ惹起性胃粘膜傷害等の消化性潰瘍の病態を飛躍的に改善することができるとともに、副作用を伴わないので極めて安全に使用することができる。
【００５３】
また、本発明の本発明の消化性潰瘍の予防および治療剤は、高い水溶性を有するクロマノール配糖体を有効成分とするので、有効成分を高濃度で含有する水性製剤とすることができ、保存安定性が高いうえ、少用量で効果的に作用して消化性潰瘍を予防および治療することができる。