(57)【要約】　　　（修正有）【課題】比較的低い投与量範囲のヌクレオシドを使用する。【解決手段】疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を選択的に調節するヌクレオシドおよび他の化合物の投与が、主要薬剤が投与される用量を減少させる。他の側面において、サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグループの反応を増加させるヌクレオシドまたは他の化合物の投与によって、治療される。さらに他の側面において、Ｔｈ２の活性を有意に減少させずにＴｈ１の活性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。さらに他の側面において、制御放出投与形態等により、Ｔｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に、患者のＧＴＰプールを有意に減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が患者に投与される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リバビリンとステロイドの組合わせに応答性の疾患を治療するためにステロイドと組合せて使用する組成物の製造におけるリバビリンの使用。
【請求項２】
ステロイドおよびリバビリンの少なくとも一方が静脈内投与用に製剤されている請求項１に記載の使用。
【請求項３】
単一治療剤である静脈内投与製剤の製造におけるリバビリンの使用であって、リバビリンが状態の治療のためにステロイドと組合せて後続的に使用されることを特徴とする前記使用。
【請求項４】
状態が急性ウイルス性疾患である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
急性ウイルス性疾患が、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、　Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、陰部疱疹ウイルス、ヘルペス脳炎ウイルスまたは帯状ヘルペスウイルスが原因である請求項４に記載の使用。
【請求項６】
状態が慢性ウイルス性疾患である請求項３に記載の使用。
【請求項７】
慢性ウイルス性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ハンタウイルス（出血熱）またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が原因である請求項６に記載の使用。
【請求項８】
ステロイドと組合せて使用した場合に患者においてＴｈ１サイトカインおよびＴｈ２サイトカインのすくなくとも一方の発現を変化させるための静脈投与用製剤の製造におけるリバビリンの使用。
【請求項９】
前記発現の変化が、Ｔｈ１サイトカイン発現がＴｈ２サイトカイン発現に比較して亢進することである請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、（１）１９９７年４月２３日出願の仮出願第６０／０２８，５８６号、（２）１９９７年４月２３日出願の仮出願第６０／０４３，９７４号、（３）１９９７年８月１２日出願の仮出願第６０／０５５，４８７号、および（４）１９９７年１月１４日出願の仮出願第６０／０３６，０９４号の優先権を主張する。
【０００２】
【発明の分野】
本発明はヌクレオシドの分野に関する。
【０００３】
【発明の背景】
哺乳類の免疫系は、主要な２種のリンパ細胞を含む：骨髄に起源するＢリンパ細胞（Ｂ細胞）；および胸腺に起源するＴリンパ細胞（Ｔ細胞）。Ｂ細胞は主として体液性免疫（即ち、抗体生産）に関与し、Ｔ細胞は主として細胞仲介免疫に関与する。
【０００４】
Ｔ細胞は一般に、ヘルパーＴ細胞と細胞傷害性Ｔ細胞の２種類に分類されると考えられる。ヘルパーＴ細胞は、細胞仲介免疫に関与するサイトカインと呼ばれる可溶性タンパク質仲介物質を放出することによって、Ｂ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含む他のリンパ細胞、ならびにマクロファージを活性化する。本明細書で使用されるリンホカインはサイトカインのサブセットである。
【０００５】
ヘルパーＴ細胞も、一般に、Ｔｈ１およびＴｈ２の２種類に分類される。Ｔｈ１細胞（１型細胞としても既知である）は、インターロイキン２（ＩＬ−２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を生産し、および、遅延型過敏症および抗ウイルス免疫のような細胞仲介免疫に主に関与している。これと対照的に、Ｔｈ２細胞（２型細胞としても既知である）は、インターロイキン（ＩＬ４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３）を生産し、および、アレルゲンへの反応に見られるような体液性免疫反応の補助、例えば、ＩｇＥおよびＩｇＧ４抗体アイソタイプスイッチ、に主に関与している（Ｍｏｓｍａｎｎ，１９８９，Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，７：１４５−１７３）。
【０００６】
本明細書で使用されるＴｈ１およびＴｈ２「反応」という用語は、Ｔｈ１およびＴｈ２リンパ細胞の誘発からそれぞれ生じる全ての範囲の効果を包含することを意味する。特に、そのような反応は、転写、翻訳、分泌、および他の機構による、対応するサイトカインの生産における変化、対応するリンパ細胞の増殖の増加、ならびに運動効果（ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ｅｆｆｅｃｔｓ）を含む、サイトカインの生産増加に付随する他の効果、を包含する。
【０００７】
参照により本明細書に取り込まれる優先権出願は、種々のヌクレオシド（本明細書において天然ヌクレオシドの誘導体および類似体を含むものとして定義される）の、リンパ細胞反応を互いに関して選択的に調節することにおける効果に関する、我々の最近の発見の側面に関係している。特に、Ｔｈ１またはＴｈ２反応のどちらかが選択的に抑制される一方で、他方が誘発されるかまたは比較的影響を受けないままにすることができること、およびＴｈ１またはＴｈ２反応のどちらかが選択的に誘発される一方で、他方が抑制されるかまたは比較的影響を受けないままにすることができることを、我々は示した。Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節することにおけるヌクレオシドの有効性が、二形式の効果を有する傾向があるという驚くべき事実を、我々は見い出した。特に、比較的高い用量において一般にＴｈ１およびＴｈ２活性の両方を抑制または誘発する傾向があるヌクレオシドは、比較的低い用量において、Ｔｈ１およびＴｈ２を選択的に調節する傾向がある。
【０００８】
ヌクレオシドおよび他の化合物が、Ｔｈ１およびＴｈ２反応を互いに関して選択的に調節するメカニズムは、未だ明らかにされていない。本願発明者らによって考えられる１つの可能性は、有効なヌクレオシドがグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の貯蔵量を変化させ、次にこのことがサイトカインが生産される割合に影響を及ぼす。この理論において、利用可能なＧＴＰの相対的に大きい変化が、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの両方の濃度に影響を及ぼすのに必要である一方、利用可能なＧＴＰの比較的小さい変化が、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの濃度に、異なる程度に影響を及ぼす傾向がある。
【０００９】
２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カルボキサミド（チアゾフリン）、合成Ｃ−ヌクレオシド類似体の、ＧＴＰ濃度への影響が、この考えを支持している。腫瘍細胞は、高レベルのイノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰ　ＤＨ）活性を特徴とし、ＩＭＰ　ＤＨが、ＧＴＰ生合成の律速酵素であることが既知である。Ｗｅｂｅｒ，Ｇ．，ＩＭＰ　Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｚｅ　ａｎｄ　ＧＴＰ　ａｓ　Ｔａｒｇｅｔｓ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ＡＤＶ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３０９Ｂ：２８７−２９２（１９９１）。チアゾフリンは、ＩＭＰ　ＤＨ活性を選択的にブロックし、グアニンヌクレオチド貯蔵を枯渇させ、次にこれによって種々の腫瘍を寛解させる。Ｗｅｂｅｒ，Ｇ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｉｓｓｕｅｓ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｗｉｔｈ　Ｔｈｉａｚｏｆｕｒｉｎ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌ．２９：７５−９５（１９８９）。チアゾフリンの典型的な初期用量は約４，４００ｍｇ／ｍ２であり、統合用量は１１００〜３３００ｍｇ／ｍ２である。このようなレベルにおいて、Ｔｈ１およびＴｈ２の両反応の合成が大きく減少し、それによって、免疫系の大部分が本質的に封鎖される。本発明の１つの側面において、前記用量の１／２〜１／１０の範囲の非常に少ないチアゾフリンが、Ｔｈ１の反応またはＴｈ２の反応を、他方の反応を大きく減少させずに、特異的に抑制するのに充分であると考えられる。
【００１０】
１−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（リバビリン）の効果も、本発明の理論を支持している。リバビリンは、有効な、広いスペクトルの抗ウイルス剤であり、ＩＭＰ　ＤＨを阻害することも示されている。Ｙａｍａｄａ，Ｙ．ら、Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｃｔｉｖｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ　ｏｆ　Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ　ａｎｄ　Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ　ｏｎ　Ｐｕｒｉｆｉｅｄ　ＩＭＰ　Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７：２１９３−２１９６（１９８８）。しかし、リバビリンは、ＩＭＰ　ＤＨの阻害において、チアゾフリンと異なるメカニズムにおいて進行し、酵素分子の異なる部位で作用する。リバビリンはその活性代謝物質、リバビリン−モノホスフェート（ＲＭＰ）に転化され、これがＩＭＰ　ＤＨのＩＭＰ−ＸＭＰ部位において酵素を阻害する。チアゾフリンと同様に、リバビリンの活性形態の酵素への親和性は、天然代謝物質の親和性よりも高い。約２２００ｍｇ／ｍ２または成人に対して約１２００〜１５００ｍｇ／日の比較的高い用量において、リバビリンは、Ｔｈ１およびＴｈ２の両反応が阻害される程度に、ＩＭＰ　ＤＨ活性を減少させる。約６００〜１０００ｍｇ／日の比較的低い投与量において、リバビリンは、Ｔｈ１の反応を促進し、Ｔｈ２の反応を抑制する。
【００１１】
未解明メカニズムの存在にもかかわらず、Ｔｈ１およびＴｈ２反応の互いに関して選択的な調節から、非常に有効な利点が引き出されることを我々は見い出した。例えば、Ｔｈ２に対するＴｈ１の特異的調節が、感染、侵襲、腫瘍および過敏症から自己免疫疾患に及ぶ広範囲な症状および疾患の治療に有効であるとの結論に我々は達した。
【００１２】
前記の多くの疾患に関する現在の治療法が、限られた有効性、重大な副作用、またはその両方を有するので、これらの発見は特に重要である。例えば、自己免疫疾患の治療は、一時的軽減法、毒性抗体の除去（例えば、重症筋無力症における）、ならびにコルチコステロイド、クロロキン誘導体、抗代謝または抗腫瘍剤、および免疫系細胞を標的とするシクロスポリンのような薬剤を包含する有害な薬剤の投与、に限定されることが多い。
【００１３】
【発明の概要】
本出願は、疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節するために、比較的低い投与量範囲のヌクレオシドを使用することに関する。本発明の１つの側面において、ヌクレオシドまたは他の化合物の投与は、主要薬剤の投与量を減少させる。本発明の他の側面において、サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、治療される。本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２の活性を有意に減少させずに、Ｔｈ１の活性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。本発明のさらに他の側面において、他方の反応を有意に減少させずにＴｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に患者のＧＴＰプールを減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が患者に投与される。制御放出投与形態は特に、そのような結果を得ることを意図している。
【００１４】
このような方法において有効であると考えられるヌクレオシドの例は、（ａ）式１、１−Ａ〜１−Ｆのいずれかに対応する二環式ヌクレオシド；および（ｂ）式２〜５のいずれかに対応する単環式ヌクレオシド；のＤ−およびＬ−形態である。
【００１５】
このような方法において有効であると考えられる主要薬剤の例は、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびＡＺＴＴＭのような抗ウイルス剤；トルナフテート、ＦｕｎｇｉｚｏｎｅＴＭ、ＬｏｔｒｉｍｉｎＴＭ、ＭｙｃｅｌｅｘＴＭ、ナイスタチン、およびアムホテラシンのような抗菌剤；ＭｉｎｔｅｚｏｌＴＭ、ＮｉｃｌｏｃｉｄｅＴＭ、ＶｅｒｍｏｘＴＭ、およびＦｌａｇｙｌＴＭのような抗寄生虫剤；ＩｍｍｏｄｉｕｍＴＭ、ＬｏｍｏｔｉｌＴＭ、およびＰｈａｚｙｍｅＴＭのような腸薬；ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎＴＭ、ＣｙｔｏｘａｎＴＭ、ＩｍｕｒａｎＴＭ、メトトレキセート、ＭｉｔｈｒａｃｉｎＴＭ、ＴｉａｚｏｆｕｒｉｎＴＭ、ＴａｘｏｌＴＭのような抗腫瘍剤；ＡｃｌｏｖａｔｅＴＭ、ＣｙｃｌｏｃｏｒｔＴＭ、ＤｅｎｏｒｅｘＴＭ、ＦｌｏｒｏｎｅＴＭ、ＯｘｓｏｒａｌｅｎＴＭ、コールタール、およびサリチル酸のような皮膚薬；エルゴタミン化合物のような偏頭痛薬；シクロスポリン、ＤｉｐｒｏｓｏｎｅＴＭ、ヒドロコルチゾン、ＦｌｏｒｏｎＴＭ、ＬｉｄｅｘＴＭ、トピコート、およびバリソンを包含する前記に記載されていないステロイドおよび免疫抑制剤；ならびにインシュリンのような代謝剤である。
【００１６】
定義
　下記の用語が本明細書において使用される場合、それらは、下記の定義のように使用される。
【００１７】
「α」および「β」という用語は、記載されている化学構造式における不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学配置を意味する。
【００１８】
「異常」という用語は、疾患に付随する症状を意味する。従って、本明細書においては、自己免疫疾患から生じるＴｈ１及び／又はＴｈ２の反応は、たとえそのようなサイトカインの反応が通常その疾患から生じるものであったとしても、対応するサイトカインの異常であると見なされる。
【００１９】
「アリール」という用語は、ヒドロキシル、低級アルキル、クロロ、及び／又はシアノで任意に置換されていてもよい１つの環（例えば、フェニル）または２つの縮合環（例えば、ナフチル）を有する一価不飽和芳香族炭素環ラジカルを意味する。
【００２０】
「有効量」という用語は、免疫機能を正常レベルに回復させるか、または感染を排除するために免疫機能を正常レベルより高いレベルに増加させる式（１）の化合物の量を意味する。
【００２１】
「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である１対の立体異性体を意味する。１対の鏡像異性体の１：１の比の混合物は、「ラセミ」混合物である。
【００２２】
「複素環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子を有する一価飽和または不飽和炭素環ラジカルを意味し、環において、環の可能な各位置がそれぞれ、例えば、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロ、及び／又はシアノで任意に置換されていてもよい。
【００２３】
「免疫調節剤」という用語は、刺激または抑制によって、正常または異常免疫系を改質することができる天然または合成生成物を意味する。
【００２４】
「異性体」という用語は、同じ式を有する異なる化合物を意味する。「立体異性体」は、原子の空間での配置の仕方においてのみ異なる異性体である。
【００２５】
「Ｌ−配置」という用語は、本明細書全体にわたって、核塩基（ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅｓ）に結合した化合物のリボフラノシル成分の化学配置を記述するために使用されている。本発明の化合物の糖成分のＬ−配置は、シチジン、アデノシン、チミジン、グアノシン、およびウリジンのような天然ヌクレオシドのリボース糖成分のＤ−配置と対照的である。
【００２６】
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｉ−プチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。この語はさらに、環状、分岐鎖または直鎖の１〜６個の炭素原子を意味する。
【００２７】
「単環式」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｅまたはＰのような少なくとも１つのヘテロ原子を有する一価飽和炭素環ラジカルを意味し、環において、環の可能な各位置がそれぞれ、例えば、糖成分あるいはブロモ、クロロ及び／又はシアノのような他の成分で任意に置換されて、それによって単環系が最終的に芳香族化されてもよい。
【００２８】
「ヌクレオシド」という用語は、複素環の特定位置、またはプリン（９位）またはピリミジン（１位）の自然位置、または式１、１−Ａ〜１−Ｆ、および式２〜５に示されている窒素二環式および単環式複素環のＤ−およびＬ−形態を特に包含する類似体における相当位置に、結合しているペントースまたは修飾ペントース成分を含んで成る化合物を意味する。
【００２９】
「Ｃ−ヌクレオシド」という用語は、本明細書全体にわたって、リボース糖成分と複素環塩基との間に形成される結合型を記述するために使用されている。Ｃ−ヌクレオシドにおいて、結合が、リボース糖成分のＣ−１位から起こり、複素環塩基の炭素と結合する。Ｃ−ヌクレオシドにおいて形成される結合は、炭素−炭素型である。
【００３０】
「Ｄ−ヌクレオシド」という用語は、Ｄ−リボース糖成分（例えば、アデノシン）を有するヌクレオシド化合物を意味する。
【００３１】
「Ｌ−ヌクレオシド」という用語は、Ｌ−リボース糖成分を有するヌクレオシド化合物を意味する。
【００３２】
「Ｎ−ヌクレオシド」という用語は、本明細書全体にわたって、リボース糖成分と複素塩基との間に形成される結合型を記述するために使用されている。Ｎ−ヌクレオシドにおいて、結合が、リボース糖成分のＣ−１位から起こり、複素環塩基の窒素と結合する。Ｎ−ヌクレオシドにおいて形成される結合は、炭素−窒素型である。
【００３３】
「ヌクレオチド」という用語は、ヌクレオシドの５’位で置換されている燐酸エステルを意味する。
【００３４】
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機および有機酸または塩基から誘導される塩を意味する。
【００３５】
「保護基」という用語は、酸素または窒素が配置されている分子中の他の成分の誘導体化の間に、酸素または窒素原子に、それの反応を防止するために付加される化学基を意味する。酸素または窒素の種々の保護基が、有機合成の当業者に既知である。
【００３６】
「プリン」という用語は、式１、１−Ａ〜１−Ｆに示されている窒素二環式複素環を意味する。
【００３７】
「ピリミジン」という用語は、式２〜５に示されている窒素単環式複素環を意味する。
【００３８】
「腫瘍」という用語は、あらゆる種類の新生物および癌を包含する、悪性になる場合もあり、ならない場合もあるあらゆる種類の組織の自立的疾患性成長を、広義に意味する。
【００３９】
疾患を「治療する」または「治療」という用語は、疾患の徴候または症状を軽減するために、１種またはそれ以上の薬剤を患者に投与することを含むプロトコルの実施を意味する。従って、「治療する」または「治療」とは、徴候または症状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要とせず、特に、患者への最低限の効果のみを有するプロトコルが含まれる。
【００４０】
組み合せおよび方法
　本発明の１つの側面において考えられる組み合せは一般に、主要または「第一」薬剤と、他のまたは「第二」薬剤を含み、考えられる方法は、組合せ療法において第一および第二薬剤を選択し組み合わせることを含む。好ましい実施態様において、患者において少なくとも１種のサイトカインの異常を生じることが既知な疾患が同定され、第一薬剤が、単一療法投与量において疾患を治療することが立証されている化合物の中から選択され、および本明細書に記載されるような二形式のヌクレオシド調節剤であってもよい第二薬剤が、所定の投与量範囲で投与された場合に疾患によって生じるまさにその異常を悪化させることが既知の化合物の中から選択される。次に、第一薬剤が単一療法投与量より少ない量で投与され、第二薬剤が、異常を悪化させる投与量範囲外の投与量において投与される。第二薬剤は、関心の持たれているサイトカインの少なくとも数種に関して二形式の活性を有するので、組み合わせは疾患を治療するのになお有効であり、第二薬剤の投与は、主要または第一薬剤の投与量を減少させる。
【００４１】
式１、１−Ａ〜１−Ｆ、および式２〜５から選択される調節剤との組み合わせにおいて有効であると考えられる主要薬剤の例は、インターフェロンαおよびγを包含するがそれらに限定されないインターフェロン、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびＡＺＴＴＭのような抗ウイルス剤；トルナフテート、ＦｕｎｇｉｚｏｎｅＴＭ、ＬｏｔｒｉｍｉｎＴＭ、ＭｙｃｅｌｅｘＴＭ、ナイスタチン、およびアムホテラシンのような抗菌剤；ＭｉｎｔｅｚｏｌＴＭ、ＮｉｃｌｏｃｉｄｅＴＭ、ＶｅｒｍｏｘＴＭ、およびＦｌａｇｙｌＴＭのような抗寄生虫剤；ＩｍｍｏｄｉｕｍＴＭ、ＬｏｍｏｔｉｌＴＭ、およびＰｈａｚｙｍｅＴＭのような腸薬；インターフェロンαおよびガンマ、ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎＴＭ、ＣｙｔｏｘａｎＴＭ、ＩｍｕｒａｎＴＭ、メトトレキセート、ＭｉｔｈｒａｃｉｎＴＭ、ＴｉａｚｏｆｕｒｉｎＴＭ、ＴａｘｏｌＴＭのような抗腫瘍剤；ＡｃｌｏｖａｔｅＴＭ、ＣｙｃｌｏｃｏｒｔＴＭ、ＤｅｎｏｒｅｘＴＭ、ＦｌｏｒｏｎｅＴＭ、ＯｘｓｏｒａｌｅｎＴＭ、コールタール、およびサリチル酸のような皮膚薬；エルゴタミン化合物のような偏頭痛薬；シクロスポリン、ＤｉｐｒｏｓｏｎｅＴＭ、ヒドロコルチゾン、ＦｌｏｒｏｎＴＭ、ＬｉｄｅｘＴＭ、トピコート、およびバリソンを包含する前記に記載されていないステロイドおよび免疫抑制剤；およびインシュリンのような代謝剤；ならびに、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１０およびＩＬ１２のようなサイトカインを包含する前記の分類に適当に当てはまらない他の薬剤である。特に好ましい主要薬剤は、ＡＺＴ、３ＴＣ、８−置換グアノシン類似体、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ、ＩαＢ−インターフェロンのようなインターフェロン、ツカレソル、レバミソール、イソプリノシンおよびシクロリグナンである。
【００４２】
本発明に有効であると考えられる第二薬剤の例は、（ａ）一般式１および１−Ａ〜１−Ｆに対応する二環式ヌクレオシド、および（ｂ）式２〜５に対応する単環式ヌクレオシドの、Ｄ−およびＬ−形態である。本発明に有効な他のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド化合物は、ＩＬ−２、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４およびＩＬ−５への効果に関してｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてそのような化合物をスクリーニングすることによって、容易に同定される。
【００４３】
式Ｉの化合物は、下記構造を有するプリンヌクレオシドである：
【００４４】
【化１】
2004035546.tif 000002
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２’およびＲ３’はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’２、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ”、ＮＯ２、−ＮＲ”２、ＳＲ”、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”２から選択され、Ｒ’およびＲ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルであり；
Ｗ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、Ｓｅ；
Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ、Ｎ、Ｃ、ＣＨから選択され；
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５はそれぞれ、−ＣＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｓ＝Ｏ、−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−から成る群から選択され、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’２、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＯＨ）−ＮＨ２、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＲ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、ここで置換基は、Ｈ、−ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”２、−ＯＲ”、−ＮＲ”２、−ＳＲ”、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２から選択され、Ｒ’、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルであり；
Ｚ３およびＺ４、またはＺ４およびＺ５の化学結合は、Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｃ＝Ｎ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｃ−Ｓ、Ｎ−Ｓから選択され；
ＸおよびＹはそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−Ｓ−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’２、−ＯＲ’、−ＮＲ’２、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ”、ＮＯ２、−ＮＲ”２、ＳＲ”、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨから選択され、Ｒ’、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルである。］
【００４５】
式１−Ａの化合物は、下記構造を有する８−置換α−またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシン類似体である：
【００４６】
【化２】
2004035546.tif 000003
［式中：
Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ−から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＮＨＮＲ’２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’２から選択され、Ｒ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ３から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；および
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ２）ＯＨから選択される。］
【００４７】
式１−Ｂの化合物は、下記構造を有する７−デアザ−７，８−モノ−またはジ置換α−またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシン類似体である：
【００４８】
【化３】
2004035546.tif 000004
［式中：
Ｘ２は、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、―ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ−から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＮＨＮＲ’２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’２から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ３から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、―ＳＲ、−ＮＲ２、から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ１は、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、―ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＯＲであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ２）ＯＨから選択される。］
【００４９】
式１−Ｃの化合物は、下記構造を有する７−置換−８−オキソ−α−またはβ−Ｌ−グアノシン類似体である：
【００５０】
【化４】
2004035546.tif 000005
［式中：
Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ−から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＮＨＮＲ’２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’２から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ３から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ２）ＯＨから選択される。］
【００５１】
式１−Ｄの化合物は、下記構造を有する７−デアザ−８−アザ−７−置換α−またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシン類似体である：
【００５２】
【化５】
2004035546.tif 000006
［式中：
Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａから選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、ＳＲ’、−ＮＲ’２、−ＮＨＮＲ’２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’２から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ３から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２から選択され、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ２）ＯＨから選択される。］
【００５３】
式１−Ｅの化合物は、下記構造を有するチアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジンα−またはβ−Ｌ−またはＤ−ヌクレオシドである：
【００５４】
【化６】
2004035546.tif 000007
［式中：
Ｘ１は、Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ２、＝ＮＨＯＨ、＝ＮＲであり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アシルから選択され、
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、またはＳｅであり；
Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ２）ＯＨから選択される。］
【００５５】
式１−Ｆの化合物は、下記構造を有するβ−Ｌ−またはＤ−プリンヌクレオシドである：
【００５６】
【化７】
2004035546.tif 000008
［式中：
Ｘは、Ｈ、Ｒ、−ＳＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は独立して、Ｃ、Ｎ、ＣＨから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ２）ＯＨから選択される。］
【００５７】
式２の化合物は下記構造を有する：
【００５８】
【化８】
2004035546.tif 000009
［式中：
Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され；
Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ１、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣＨ３、Ｃ−Ｒ２、またはＰから選択され；Ｒ１は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ３、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；
Ｄは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ１、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣＨ３、Ｃ−Ｒ２、Ｐ、または不存在から選択され；Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ３、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アリキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；
Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲであり；Ｒは、ＣＯＣＨ３であり；
Ｒ１およびＲ４は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、全てが同時に置換されず；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈのとき、Ｒ７およびＲ８は、水素または不存在であり；
Ｒ１、Ｒ４、またはＲ５が置換されているとき、Ｒ７＝Ｒ８＝ＨおよびＲ２＝Ｒ３＝ＯＨであり；
Ｒ２またはＲ３が置換されているとき、Ｒ７およびＲ８は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ７またはＲ８が置換されているとき、Ｒ２およびＲ３は、ＨまたはＯＨであり
Ｒ７およびＲ８がヒドロキシルであるとき、Ｒ２およびＲ３は、ＯＨではなく；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ２；Ｅが、ＣＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であるとき、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、アリール、アリールオキシ、または複素環ではなく；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ２；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ３であるとき、Ｒ２は、ＨまたはＯＨではなく；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ３；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ３；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、またはＣ−ＣＯＮＨ２；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ２であるとき、Ｒ２は、ＨまたはＯＨではなく；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯ、またはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−ＯＣＨ３；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣＯ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ２は、ＨまたはＯＨではなく；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ２；Ｅが、ＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ２は、ＨまたはＯＨではなく；および
Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳ、またはＣ−ＮＨ２；Ｅが、ＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ２は、ＨまたはＯＨではない。］
【００５９】
式３の化合物は下記構造を有する：
【００６０】
【化９】
2004035546.tif 000010
［式中：
Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲであり；ＲはＣＯＣＨ３であり；Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、複素環、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈのとき、Ｒ７およびＲ８は、水素または不存在である。］
式３の化合物において、好ましくはＲ’はカルボキサミドまたはＣＮであり、Ｒ”は水素またはハロゲンであり；Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、およびＲ２＝Ｒ３＝ＯＨであり、好ましくはＸは酸素である。
【００６１】
式４の化合物は下記構造を有する：
【００６２】
【化１０】
2004035546.tif 000011
［式中：
Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され；
Ｂ、Ｃ、Ｅ、およびＦはそれぞれ、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ１、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣＨ３、Ｃ−Ｒ２、またはＰから選択され；Ｒ１は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ３、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；
Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲであり；Ｒは、ＣＯＣＨ３であり；
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；および
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＰｈ、アルケニル、アリル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであるとき、Ｒ７およびＲ８は水素または不存在であり；
Ａが炭素であり；Ｂ＝Ｅ＝Ｎ；ＣがＮ−Ｐｈであるとき、ＦはＣＨではなく；Ａ＝Ｎ；ＣがＣＨであり；Ｂ＝Ｅ＝Ｃ−ＣＨ３であるとき、Ｆは窒素ではなく；および
Ａが炭素であり；Ｂ＝Ｎ；Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ２；Ｅ＝ＣＨ；Ｆ＝Ｓであるとき、ＸはＣＨ２ではない。］
【００６３】
式４の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルまたはアリルであるのが好ましく；Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、またはＣ（＝ＮＨ）ＯＭｅであるのが好ましく；およびＲ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈであるとき、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨであるのが好ましく、Ｘは酸素であるのが好ましい。
【００６４】
式５の化合物は下記構造を有する：
【００６５】
【化１１】
2004035546.tif 000012
［式中：
Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され；
Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆはそれぞれ、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ１、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣＨ３、Ｃ−Ｒ２、またはＰから選択され；Ｒ１は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ３、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；
Ｄは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ１、ＣＣＯＮＨ２、ＣＣＨ３、Ｃ−Ｒ２、Ｐ、または不存在から選択され；Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ３、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；
Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲであり；ＲはＣＯＣＨ３であり；Ｒ１およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＨ２ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；および
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであるとき、Ｒ７およびＲ８は水素または不存在であり；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ２；Ｅが、ＣＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ２であるとき、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ３、アリール、アリールオキシ、または複素環ではなく；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ２；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ３であるとき、Ｒ２は、ＨまたはＯＨではなく；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ３；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ３；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ３またはＣ−ＣＯＮＨ２；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ２であるとき、Ｒ２は、ＨまたはＯＨではなく；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ３；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣＯ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ２は、ＨまたはＯＨではなく；
Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ２；Ｅが、ＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ２は、ＨまたはＯＨではなく；
Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳまたはＣ−ＮＨ２；Ｅが、ＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ２は、ＨまたはＯＨではない。］
【００６６】
本発明の他の側面において、サイトカインの１グループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、治療される。従って、例えば、一般的な即時型アレルギーが、異常に高いＴｈ２反応を生じさせる。その異常は、リバビリンを、Ｔｈ反応が減少される用量である６００ｍｇ／日〜１，０００ｍｇ／日（一般成人の場合）において、投与することによって治療される。この場合、Ｔｈ１およびＴｈ２がシーソー（ｔｅｅｔｅｒ−ｔｏｔｔｅｒ）型関係を有し、そのためにＴｈ２反応が抑制されるので、この治療は有効である。
【００６７】
本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２活性を有意に減少させずにＴｈ１活性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。例えば、この予防措置は、患者を、器官または組織移植に対して、または予期されるアレルゲンとの接触に対して、備えさせる。
【００６８】
本発明のさらに他の側面においては、他方の反応を有意に減少させずにＴｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に、ＧＴＰ貯蔵量を減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が投与される。制御放出投与形態、特に血清中の該化合物の用量を所望範囲に維持する製剤が、このような結果を生じると考えられる。例えばリバビリンの場合、血清濃度が約２μＭ〜約５μＭに維持されなければならない。送達速度において、制御放出製剤が、ＵＳＰＰａｄｄｌｅ　Ｍｅｔｈｏｄによって９００ｍＬ緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２）において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５〜４０重量％の化合物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に約５０〜７０重量％の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、生体内溶解速度を有するのが好都合である。
【００６９】
使用
　本発明の組み合わせを、種々の症状、実際的には１種またはそれ以上のそのような組み合わせ投与に積極的に反応する症状、を治療するのに使用することが考えられる。特に、そのような組み合わせを、感染、侵襲、腫瘍、過敏症、または自己免疫疾患を治療するのに使用することが考えられる。
【００７０】
本発明の化合物を用いて治療することが考えられる感染症は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型ウイルス性肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型ウイルス性肝炎（ＨＣＶ）、単純疱疹１および２型、陰部疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹状脳炎、帯状ヘルペス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザＡ型ウイルス、ハンタン（ｈａｎｔａｎｎ）ウイルス（出血熱）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、麻疹、および真菌を包含する。特に、本発明で請求される組み合わせが、ＨＩＶ、結核、ライ病等を含む慢性ウイルスおよび細菌感染症を治療するのに有用であると考えられる。
【００７１】
本発明の化合物を用いて治療することが考えられる侵襲は、細胞内原生動物侵襲、ならびに蠕虫および他の寄生虫侵襲を包含する。ここでもまた、特に本発明で請求される組み合わせが、慢性侵襲を治療するのに有用であると考えられる。
【００７２】
治療することが考えられる腫瘍はウイルスによって生じる腫瘍を包含し、その効果は、ウイルス感染細胞の新生物状態への変質を阻害し、変質細胞から他の正常細胞へのウイルスの拡散を阻害し、及び／又はウイルス変質細胞の増殖を抑止することを包含する。
【００７３】
治療することが考えられる過敏症は、あらゆる種類のアレルギーを包含し、ＩｇＥおよびＩｇＧアレルギー、高ＩｇＥ症候群、およびアトピー性皮膚炎のような皮膚症状が包含される。本発明で請求される組み合わせを、移植拒絶反応（移植細胞対宿主病）および移植反応を治療するのにも使用できると考えられる。
【００７４】
自己免疫疾患は、非器官特異性または器官特異性のどちらかに分類することができる。非器官特異性自己免疫疾患は、慢性関節リウマチ、通風および通風性関節炎、全身性紅斑性狼よう（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、硬皮症、多発性筋炎および皮膚性筋炎、硬直脊椎炎、ならびにリウマチ熱を包含する。器官特異性自己免疫疾患は事実上、全ての器官において知られており、インシュリン依存型糖尿病、甲状腺疾患（バセドウ病および橋本甲状腺炎）、アジソン病、およびアレルギーおよび喘息を含むいくつかの腎臓および肺疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、ブドウ膜炎、乾せん症、肝炎および硬変の形態、腹腔疾患、炎症性腸疾患、ならびに数種の男性および女性の不妊症を包含する。自己免疫過程は、ＨＩＶウイルスを含むウイルス感染によって刺激される場合もあり、移植拒絶反応から生じる場合もあり、ある種の腫瘍に関係する場合もあり、またはある種の化学物質への曝露によって促進される場合もある。
【００７５】
サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常は、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドを投与することによって治療することができることも考えられる。従って、例えば、一般的ＩｇＥアレルギーは主にＴｈ２の反応に関係しているので、Ｔｈ１の反応を増加させるリバビリンを、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の低い投与量において用いることによって、アレルギーを治療することができる。
【００７６】
本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２活性を有意に減少させずにＴｈ１活性を選択的に減少させる化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。予防的治療は、器官または組織移植のような将来的な事象から予期される望ましくない影響を減少させることができ、または春の浮遊花粉の増加の開始のような予期される肺への襲撃から生じる徴候を減少させることもできる。
【００７７】
投与
　本発明の化合物は、適切な医薬処方において、適切なプロトコル下に、投与されることが意図される。前記のように、主要または「第一」治療剤が使用される場合、好ましい単一治療投与量およびそのような薬剤のためのプロトコルは、ＰＤＲに記載されており、または少なくとも製造者または販売者から入手可能である。本明細書に記載の二形式ヌクレオシドのような「第二」薬剤のための好ましい投与量およびプロトコルは、特定の患者に関する実験によって確定されるのが最も好ましい。そのような実験は広範囲におよぶ必要はなく、本明細書に記載されるヌクレオシドを含んで成る「第二」薬剤は、約１００ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日において投与される。
【００７８】
当然のことであるが、治療有効量が、治療される感染または症状、その重篤度、使用される治療法、使用される薬剤の薬物動態、ならびに治療される患者（動物またはヒト）によって変化することが、当業者によって理解される。従って、有効投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ未満〜２５ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上の範囲に及ぶ。一般に、「第二」薬剤の治療的に有効な量は、使用される化合物、治療される症状または感染および投与経路に依存して、１ｍｇ／ｋｇ患者体重より僅かに少ない量〜約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重またはそれ以上に及ぶと考えられる。この投与量範囲は一般に、約０．０４〜約１００マイクログラム／ｃｃ患者血液の範囲の、活性化合物の有効血中レベル濃度を生じる。しかし、少量を投与し、次に、副作用が過度に有害になるかまたは意図する効果が得られるまで、その量を増加させることによって、適切な患者特異的治療法が展開されると考えられる。
【００７９】
本発明の化合物の投与は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴法を包含する）、吸入スプレー、または直腸的、局部的などによって、通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤を含有する用量単位製剤において、行うことができる。
【００８０】
本発明の化合物は、医薬的に許容される担体と混合して処方することができると考えられる。例えば、本発明の化合物は、薬理的に許容される塩として経口投与することができる。本発明の化合物は、主として水溶性であるので、生理食塩水（例えば、ｐＨ約７．２〜７．５に緩衝）中おいて静脈内投与することできる。燐酸塩、炭酸水素塩、またはクエン酸塩のような通常の緩衝液を、この目的に使用することができる。当然のことであるが、当業者は、本明細書の開示の範囲内において製剤を改質して、本発明の組成物を不安定化したりそれらの治療的活性を損なうことなく、特定の投与経路のための種々の製剤を提供することができる。特に、水または他の賦形剤中においてより可溶性にする本発明の化合物の改質は、例えば、当業者に既知の僅かな改質（塩配合、エステル化等）によって容易に行うことができる。患者において最大限に有利な効果を得るための本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定化合物の投与経路および投与法を変更することも当業者の理解の範囲である。
【００８１】
ある種の医薬投与形態において、本発明の化合物のアシル化（アセチル化等）誘導体、ピリジンエステル、および種々の塩形態を特に包含する、投与化合物のプロドラッグ形態が好ましい。宿主生物または患者の標的部位への活性化合物の送達を容易にするプロドラッグ形態に、本発明の化合物をいかにして容易に改質するかを当業者は理解する。当業者は、化合物の意図する効果を最大限にするために、宿主生物または患者の標的部位への本発明化合物の送達において、プロドラッグ形態の好都合な薬物動態パラメーターも適用できる場合には利用する。
【００８２】
さらに、本発明の組み合わせに含まれる化合物は、別々にまたは一緒に投与することができ、別々に投与される場合には、どのような順序で投与してもよい。有効成分および医薬的に活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的時機は、所望の組み合わせ治療効果を得るように選択される。
【００８３】
本発明の化合物の投与経路は、連続（静脈内点滴）から、１日に数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）に及び、経口、局部、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過強化剤を含む場合がある）、口内、および坐薬投与などを包含する。
【００８４】
本発明の治療法を準備するために、用量を製造するための通常の医薬配合技術によって、治療的に有効な量の化合物を、医薬的に許容される担体と完全に混合するのが好ましい。経口または非経口などの投与に所望される製剤形態に依存して、担体は種々の形態をとることができる。経口投与形態の医薬組成物の製造において、通常の医薬媒体を使用することができる。従って、懸濁剤、エリキシル、および液剤のような液体経口製剤に関しては、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料などを包含する適切な担体および添加剤を使用することができる。散剤、錠剤、カプセルのような固形経口製剤、および坐薬のような固形製剤に関しては、澱粉、糖担体、例えば、ブドウ糖、マンニトール、乳糖、および関連する担体、稀釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する適切な担体および添加剤を使用することができる。所望であれば、錠剤またはカプセルを、標準法によって、腸溶性被覆するか、または持続放出性にすることもできる。
【００８５】
非経口製剤に関しては、担体は通常、滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を含んで成るが、分散を補助する他の成分を含んでもよい。当然のことであるが、滅菌水が使用され、滅菌状態で維持される場合には、組成物および担体も滅菌しなければならない。注射懸濁液も調製することができ、この場合には、適切な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。
【００８６】
一般に、本発明の最も好ましい使用は、活性化合物が、非標的宿主細胞に対しては比較的低い細胞傷害性であり、標的に対しては比較的高い活性であるような使用であることも理解される。これに関して、Ｌ−ヌクレオシドがＤ−ヌクレオシドよりも高い安定性を有することも好都合であり、このことは、より良好な薬物動態に導く。Ｌ−ヌクレオシドが酵素によって認識されず、従って、より長い半減期を有するので、このような結果が得られる。
【００８７】
疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに対して選択的に調節するヌクレオシドおよび他の化合物を使用する治療法が開示された。特定の実施態様が本明細書に開示されたが、本発明の範囲は、請求の範囲の解釈による以外は、限定されるものではない。
【外国語明細書】
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