(57)【要約】【課題】投薬計画に対する患者の服薬遵守を監視するための、視覚的マーカーを含有する組成物および方法。【解決手段】マーカーを、迅速溶解層と共に処方し、経口投与可能な薬物に付着させるか、これと共に摂取する。摂取されると、マーカーは放出されて、患者の口腔および/または咽頭腔内に検出可能なマーカー誘発性を生じる。患者の口腔および/または咽頭腔および患者に付随する部位を検査することにより、この特性の有無をもとに、薬剤が摂取されたかどうかを決定することができる。さらに組成物は、摂取されなかった薬剤の位置を追跡するために使用することもできる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与可能な薬物上に配置され、唾液にさらされると、迅速溶解層から少なくとも1種のマーカーを放出するようにされた、迅速溶解層と共に配合された少なくとも1種の検出可能なマーカーを含む組成物。
【請求項２】
ウェブ、シート、ストリップ、ドット、マイクロドット、テープドットおよび多層ドットからなる群から選択される形態をした、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記迅速溶解層の上にある第1の層をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
前記第1の層が、組成物を可視化するために着色されている、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記第1の層が、薬剤として許容されるフィルムである、請求項3に記載の組成物。
【請求項６】
前記迅速溶解層が唾液中に溶解して、少なくとも1種のマーカーを放出する、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物を前記薬物に付着させるために、前記迅速溶解層の上に接着剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
前記接着剤が、薬剤として許容される物質である、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
前記迅速溶解層とは反対側の表面で、前記接着剤に付着している剥離ライナーをさらに含有する、請求項7に記載の組成物。
【請求項１０】
前記剥離ライナーが、医療用品質である、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
前記剥離ライナーが、目打ち入り表面の一部となっている、請求項9に記載の組成物。
【請求項１２】
前記迅速溶解層が、少なくとも1種のマーカーに結合している粘膜接着剤をさらに含有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも1種のマーカーが、染料、蛍光化合物、視覚的に観察可能な固体、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも1種のマーカーが、透明である、請求項1に記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも1種のマーカーが、着色されている、請求項1に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも1種のマーカーが、インジゴカルミン、カルミンレッド、メチレンブルー、タルトラジン、ラッカイン酸、β-カロチン、FD&Cブルー1、FD&Cブルー2、FD&Cグリーン3、FD&Cレッド3、FD&Cレッド40、FD&Cイエロー6およびリボフラビンからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項１７】
複数のマーカーをさらに含有し、各マーカーが、口腔および/または咽頭腔の一部の着色を生じるのに十分な量である、請求項1に記載の組成物。
【請求項１８】
前記マーカーのうちの1種が、前記マーカーのうちの他のものとは異なる検出可能な着色を生じる、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
前記マーカーのうちの1種が、可視光で検出可能な着色を生じ、前記マーカーのうちの他のものが、蛍光を生じる光で検出可能な着色を生じる、請求項17に記載の組成物。
【請求項２０】
複数のマーカーが、蛍光を生じる光で検出可能であり、前記マーカーのうちの1種が、他のマーカーが生じる蛍光着色とは異なる蛍光着色を生じる、請求項17に記載の組成物。
【請求項２１】
薬物の患者の服薬遵守のために、摂取可能な薬物およびその上に含まれる検出可能なマーカーを含み、前記マーカーが迅速溶解層と共に配合されている、薬物処方物。
【請求項２２】
前記薬物とは反対側で、迅速溶解層の上にある第1の層をさらに含む、請求項21に記載の処方物。
【請求項２３】
前記第1の層が、組成物を可視化するために着色されている、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
前記第1の層が、薬剤として許容されるフィルムである、請求項22に記載の組成物。
【請求項２５】
前記迅速溶解層が、接着剤により前記薬物に接着している、請求項21に記載の処方物。
【請求項２６】
前記接着剤が、薬剤として許容される物質である、請求項25に記載の処方物。
【請求項２７】
前記迅速溶解層が唾液にさらされると、前記マーカーが放出される、請求項21に記載の処方物。
【請求項２８】
前記迅速溶解層が、唾液中で可溶性である、請求項21に記載の処方物。
【請求項２９】
前記マーカーが、染料、蛍光化合物、視覚的に観察可能な固体、およびこれらの組合せからなる群から選択される物質である、請求項21に記載の処方物。
【請求項３０】
前記マーカーが、インジゴカルミン、カルミンレッド、メチレンブルー、タルトラジン、ラッカイン酸、β-カロチン、FD&Cブルー1、FD&Cブルー2、FD&Cグリーン3、FD&Cレッド3、FD&Cレッド40、FD&Cイエロー6およびリボフラビンからなる群から選択される、請求項21に記載の処方物。
【請求項３１】
前記薬物が、丸剤、錠剤、カプセルおよび軟質ゲルカプセルからなる群から選択される固体である、請求項21に記載の処方物。
【請求項３２】
哺乳動物体内での前記マーカーの半減期が、哺乳動物体内での前記薬物の半減期と同等である、請求項21に記載の処方物。
【請求項３３】
前記マーカーが、透明である、請求項21に記載の処方物。
【請求項３４】
前記マーカーが、着色されている、請求項21に記載の処方物。
【請求項３５】
前記迅速溶解層が、前記マーカーに結合している粘膜接着剤をさらに含む、請求項21に記載の処方物。
【請求項３６】
前記マーカー含有迅速溶解層が、前記薬物の表面に接着している組成物内に配合されている、請求項21に記載の処方物。
【請求項３７】
前記組成物が、組成物を薬物に接着させるための薬剤として許容される接着剤をさらに含む、請求項36に記載の処方物。
【請求項３８】
前記組成物が、前記迅速溶解層の上にある薬剤として許容される第1の層をさらに含む、請求項36に記載の処方物。
【請求項３９】
前記薬物の製造の後に、前記組成物が前記薬物に接着される、請求項36に記載の処方物。
【請求項４０】
前記薬物を包装する前に、前記組成物が前記薬物に接着される、請求項39に記載の処方物。
【請求項４１】
前記薬物を包装した後に、前記組成物が前記薬物に接着される、請求項39に記載の処方物。
【請求項４２】
前記薬物を経口投与する時点で、前記組成物が前記薬物に接着される、請求項39に記載の処方物。
【請求項４３】
薬物の表面上に配置され、唾液にさらされるとマーカーを放出するようにされた組成物中に、迅速溶解層と共に配合されたマーカーを含む、薬物の投与に対する患者の服薬遵守を監視するためのキット。
【請求項４４】
経口投与可能な薬物をさらに含む、請求項43に記載のキット。
【請求項４５】
前記組成物が、前記迅速溶解層の表面上に薬剤として許容される接着剤をさらに含む、請求項43に記載のキット。
【請求項４６】
前記組成物が、前記迅速溶解層の上にある第1の層をさらに含む、請求項43に記載のキット。
【請求項４７】
前記組成物の前記第1の層が、組成物を可視化するために着色されている、請求項43に記載のキット。
【請求項４８】
前記第1の層が、薬剤として許容されるフィルムである、請求項43に記載のキット。
【請求項４９】
前記組成物が、前記迅速溶解層とは反対側の接着剤の面上に、医薬等級の剥離ライナーをさらに含む、請求項45に記載のキット。
【請求項５０】
前記迅速溶解層が、唾液中で可溶性である、請求項43に記載のキット。
【請求項５１】
前記組成物が、ウェブ、シート、ストリップ、ドット、マイクロドット、テープドットおよび多層ドットからなる群から選択される形態である、請求項43に記載のキット。
【請求項５２】
前記マーカーが、染料、蛍光化合物、視覚的に観察可能な固体およびこれらの組合せからなる群から選択される検出可能な物質である、請求項43に記載のキット。
【請求項５３】
前記薬物が、丸剤、錠剤、カプセルおよび軟質ゲルカプセルからなる群から選択される固体である、請求項43に記載のキット。
【請求項５４】
唾液活性化迅速溶解層と共に配合される服薬遵守マーカーを含有する摂取用の薬物を患者に与えるステップと、
マーカー誘発性に関して前記患者を検査して、前記薬物を追跡するステップ
とを含む、摂取可能な薬物を追跡する方法。
【請求項５５】
マーカー誘発性に関して、患者に付随する部位を検査することをさらに含む、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
前記部位が、衣服である、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記部位が、体の一部である、請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
患者に薬物を与える前に、迅速溶解層を薬物に付着させることをさらに含む、請求項54に記載の方法。
【請求項５９】
薬物を製造した後に、迅速溶解層を薬物に付着させる、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
薬物を包装する前に、迅速溶解層を薬物に付着させる、請求項58に記載の方法。
【請求項６１】
前記マーカーが、染料、蛍光化合物、視覚的に観察可能な固体およびこれらの組合せからなる群から選択される検出可能な物質である、請求項54に記載の方法。
【請求項６２】
マーカーを含有する前記迅速溶解層が、ウェブ、シート、ストリップ、ドット、マイクロドット、テープドットおよび多層ドットからなる群から選択される形態である、請求項54に記載の方法。
【請求項６３】
薬物を包装した後に、迅速溶解層を薬物に付着させる、請求項54に記載の方法。
【請求項６４】
前記薬物が、丸剤、錠剤、カプセルおよび軟質ゲルカプセルからなる群から選択される固体である、請求項54に記載の方法。
【請求項６５】
前記迅速溶解層が、迅速溶解層の上にある色コーティングされた第1層をさらに含有する、請求項54に記載の方法。
【請求項６６】
前記第1層が、脆性である、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
患者の検査が、可視光、紫外光、赤外光、X線および蛍光からなる群から選択される光で、患者を視覚的に検査することを含む、請求項54に記載の方法。
【請求項６８】
介護者、看護士、医師又は医療従事者が、前記薬物を患者に与える、請求項54に記載の方法。
【請求項６９】
唾液活性化迅速溶解層と共に配合される服薬遵守マーカーを含有する摂取用の薬物を患者に与えるステップと、
マーカー誘発性に関して、患者の口腔および/または咽頭腔を検査して、薬物の摂取を調べるステップ
とを含む、薬物の患者摂取を監視する方法。
【請求項７０】
薬物を患者に与える前に、迅速溶解層を薬物に付着させることをさらに含む、請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
薬物を製造した後に、迅速溶解層を薬物に付着させる、請求項70に記載の方法。
【請求項７２】
薬物を包装する前に、迅速溶解層を薬物に付着させる、請求項70に記載の方法。
【請求項７３】
薬物を包装した後に、迅速溶解層を薬物に付着させる、請求項70に記載の方法。
【請求項７４】
前記マーカーが、染料、蛍光化合物、視覚的に観察可能な固体およびこれらの組合せからなる群から選択される検出可能な物質である、請求項69に記載の方法。
【請求項７５】
マーカーを含有する前記迅速溶解層が、ウェブ、シート、ストリップ、ドット、マイクロドット、テープドットおよび多層ドットからなる群から選択される形態である、請求項69に記載の方法。
【請求項７６】
前記方法が、投薬計画に対する服薬遵守を監視する、請求項69に記載の方法。
【請求項７７】
前記薬物が、別々の特性を有する複数のマーカーを含有する、請求項69に記載の方法。
【請求項７８】
前記マーカー誘発性が、色、強度、蛍光およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
【請求項７９】
患者の検査が、可視光、紫外光、赤外光、X線および蛍光からなる群から選択される光で、患者の口腔および/または咽頭腔を視覚的に検査することを含む、請求項69に記載の方法。
【請求項８０】
マーカー含有迅速溶解層および前記迅速溶解層の上にある脆性の第1層を有する薬物を患者に与えるステップと、
マーカー誘発性に関して、患者および患者に付随する部位の少なくとも1種を検査して、前記薬物の位置を決定するステップと
を含む、薬物の位置を追跡する方法。
【請求項８１】
マーカー誘発性を検出することをさらに含む、請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
前記マーカー誘発性を、衣料の上で検出する、請求項81に記載の方法。
【請求項８３】
前記マーカー誘発性を、体の一部の上で検出する、請求項81に記載の方法。
【請求項８４】
前記検査が、可視光、紫外光、赤外光、X線および蛍光からなる群から選択される光で視覚的に検査することを含む、請求項80に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には、化合物の摂取を監視すること、特には患者を監視して、投薬計画に対する患者の服薬遵守(compliance)を決定するために使用される組成物および方法に関する。
【０００２】
本出願は、その開示を、全体的に本出願に援用することができる2001年1月17日に提出された同時係属中の出願番号第09/765151号の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００３】
医療の実施および特に、薬物療法における「服薬遵守」との用語は、「患者の行動が臨床処方と一致する程度」と定義される(Litt, I.F. and Chuskey, W.R., Compliance with medical regimens during adolescence, Pediatric Clin North Am, 27:3, 1980)。
【０００４】
特定の患者のために薬剤を選択する場合、薬剤の有効性プロファイル、安全性プロファイル、投与経路、価格および薬剤を摂取する際の患者の服薬遵守を含めた多くの要素が考慮される。薬剤を、1日1回よりも多く摂取しなければならない場合、服薬遵守は、薬物を選択する際の重要な要素の1つになる。それというのも、指示されたように薬剤を摂取しなかった場合に、薬剤の薬理学的有効性が、より不利な影響を受けるためである。処方された投薬計画に対する非服薬遵守の問題が深刻になってきたため、このような問題に応じて、製薬工業は、持続作用型の多くの薬剤を開発してきた。
【０００５】
非服薬遵守の問題は、一定の患者群で特に顕著である。これらの群には:(1)小児患者、特に、介護者又は教師によって薬剤が与えられる保育施設または学校にいる小児;(2)間欠的にしか介護者が存在しない老人患者;(3)独立して暮らしているか、間欠的にしかその介護者が存在しない精神障害を負っている人;および(4)アルコール依存、薬物依存、発作、一定の精神状態、心臓血管疾患、高血圧又は他の状態を患っている患者を含めた疾患又は障害の特定群が含まれる。
【０００６】
したがって、非服薬遵守は、社会に広く存在する問題である。調査によって、患者は、医者によって実際に配合されている薬剤の半分しか摂取していないことが判明している(Haynes, R.B., Taylor, D.W., and Sackett, D.L., Compliance in Health Care, Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1979)。他の研究によって、投薬計画の93%までが、処方どおりではないことが判明している(Greenberg, R.N., Overview of patient compliance with medication dosing:A literature review, Clin Ther, 6:592-599, 1984)。言語的困難などの社会的および文化的障壁が存在するか、記憶喪失などの認識的理解の低下が、指示の実行を邪魔する場合に、配合された薬剤を摂取しない人の割合が、最も高い。さらに、服薬遵守は、治療される疾患、症状に伴う苦痛の程度、投薬計画の複雑さ、疾患の期間および副作用の程度に伴って変化する(Del Boca, F.K., Kranzler, H.R., Brown, J., and Korner, P.F., Assessment of medication compliance in alcoholics through UV light detection of a riboflavin tracer, Alcohol Clin Exp Res, 20(8):1412-1417, 1996;Babiker, I.E., Cooke, P.R., and Gillett, M.G., How useful is riboflavin as a tracer of medication compliance?, J Behav Med, 12:25-38, 1989)。
【０００７】
したがって、非服薬遵守は、通常は医療において、かつ特にいくつかの疾患では、重要な問題である。例えば、精神分裂病は、11%から50%、平均では33%の非服薬遵守率を伴う(Maarjberg, K., Aagaard, J., and Vestergard, P., Adherence to lithium prophylaxis: 1.Clinical predictors and Patient's reasons for non adherence, Pharmacopsychiatry 21:121-125, 1988;Kane, J.M.and Borenstein, M., Compliance in long-term treatment of schizophrenia, Psychopharmacol Bull, 21:23-27, 1985;Van Putten, T., Why do schizophrenic patients refuse to take their drugs?, Arch Gen Psychiatry, 31:67-72, 1974;Babiker, I.E., Noncompliance in schizophrenia, Psychiat Dev, 4:329-337, 1986)。その結果、多くの領域の医療で、服薬遵守に関する広範で特定の方法論的試験が行われている。例えば、尿中のリボフラビン蛍光の使用が、様々な状態および疾患での服薬遵守を試験するために使用されている。これらには、精神分裂病、臨床薬物試験、アルコール依存、鉄欠乏、三環系抗うつ薬治療、高血圧薬剤、青年期での経口避妊薬の使用、抗てんかん薬の使用および心臓血管疾患が含まれる(Babiker, et al., How useful is riboflavin as a tracer of medication compliance?, J Behav Med, 12:25-38, 1989;Anton, New methodologies for pharmacological treatment for alcohol dependence, Alcohol Clin Exp Res, 20(7 Suppl):3A-9A, 1996;Cromer et al., Psychosocial determinants of compliance in adolescents with iron deficiency, Am J Dis Child, 143(1):55-58, 1989;Gilmore et al., A study of drug compliance, including the effect of a treatment card in elderly patients following discharge home from hospital, Aging(Milano), 1(2):153-158, 1989;Perel, Compliance during tricyclic antidepressant therapy:pharmacokinetic and analytical issues, Clin Chem, 34(5):881-887, 1988;Sullivan, et al., Compliance among heavy alcohol users in clinical drug trials, J Subst Abuse, 1(2):183-194, 1988-1989;Tinguely et al., Determination of compliance with riboflavin in an antidepressive therapy, Arzneimittelforschung, 35(2):536-538, 1985;Durant, et al., Influence of psychosocial factors on adolescent compliance with oral contraceptives, J Adolesc Health Care, 5(1):1-6, 1984;Jay et al., Ribofravin, self-report, serum norethindrone, Comparison of their use as indicators of adolescent compliance with oral contraceptives, Am J Dis Child, 138(1):70-73, 1984)。
【０００８】
投薬計画への服薬遵守を決定する他の方法には、患者の臨床的観察およびその身体からの排泄物の分析が含まれる。投薬計画への服薬遵守に関して患者を監視するための一般的な方法の1つは、医者による個々のカウンセリングおよび緊密な個人監督を含めた臨床観察である。例えば、医者は、服薬遵守又は非服薬遵守を示す患者の生理的徴候および症状を観察することができる。これらの徴候および症状には、疾患の残留徴候も含まれうる。あるいは、苦痛から開放された度合いを、患者から聞き取ることもできる。さらに医者は、患者の生理学的変化を評価することもできる。しかしながら臨床観察は、時間がかかり、したがって、費用がかかる。さらに、これは、医者の主観的な意見に依存しており、したがって、間違われる可能性がある。
【０００９】
服薬遵守情報を得るさらに他の方法には、定性的尿監視法が含まれる。例の1つは、酵素増幅免疫測定法(EMIT)として知られている標準的な実験室手順である。任意のカットオフ値を利用すると、これらの方法により、患者の尿中に親薬物又はその代謝産物が存在するか又はしないかの簡単な陽性又は陰性指標が、臨床医に与えられる。尿監視法も、薬剤の摂取の定性的分析を得るために使用することができる。しかしながら、定性的であるか、定量的であるかにかかわらず、これらの分析方法には、いくつかの欠点が存在する。
【００１０】
第一に、これらの分析法および試験は、時間および労働集約的で、往々にして、分析で複雑な装置を使用することを必要とし、したがって、薬剤投与の時間間隔が短い場合には、特に有効ではない。第二に、これらの方法は通常、分析を行うために熟練した技術者を必要とする。第三に、この分析は往々にして、試料が得られた位置から離れた場所で行われる。最後に、例えば、尿試料を得るというような試料収集自体が、患者にとっては高度の干渉を意味する。結果として、これらの方法は、服薬遵守の迅速で、より干渉的でない、その場での評価には適していない。
【００１１】
先行技術の監視方法に関する前記で検討した問題のいくつかを改善する試みでは、マーカーを使用して、対象の体内での薬剤の存在が決定されてきた。例えば、臨床マーカー又はラベルを、薬剤の活性成分又は他の成分に合成により結合させている。しかしながら、こうするためには、製造者は、その合成手順、処方技術および/または製造装置を変更して、最終市販薬剤を製造しなければならない。加えて、このような方法でのマーカーの含有は、最終薬剤を使用に関して承認されうる前に、広範な確認、安定性試験および他の調整要求を引き起こす。したがって、これらのマーカーは、薬剤の価格が上がること、市場に薬剤を輸送する時間の増大および薬剤摂取による副作用の可能性を含めた欠点を有する。加えて、投薬計画に対する患者の服薬遵守を監視するためにこのようなマーカーを検出することはさらに、患者の尿又は便を熟練した専門家が検査することを必要とする。したがって、慣用の監視方法に付随する時間および複雑さを若干は低減するが、これらの検査はまだ、「ホーム]検査として使用することはできず、高い度合いで時間、労働力および費用を必要とし、患者に経験される干渉を全く低減しない。
【特許文献１】出願番号第09/765151号
【非特許文献１】Litt, I.F. and Chuskey, W.R., Compliance with medical regimens during adolescence, Pediatric Clin North Am, 27:3, 1980年
【非特許文献２】Haynes, R.B., Taylor, D.W., and Sackett, D.L., Compliance in Health Care, Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1979年
【非特許文献３】Geenberg, R.N., Overview of patient compliance with medication dosing:A literature review, Clin Ther, 6:592-599, 1984年
【非特許文献４】Del Boca, F.K., Kranzler, H.R., Brown, J., and Korner, P.F., Assessment of medication compliance in alcoholics through UV light detection of a riboflavin tracer, Alcohol Clin Exp Res, 20(8):1412-1417, 1996年
【非特許文献５】Babiker, I.E., Cooke, P.R., and Gillett, M.G., How useful is riboflavin as a tracer of medication compliance?, J Behav Med, 12:25-38, 1989年
【非特許文献６】Maarjberg, K., Aagaard, J., and Vestergard, P., Adherence to lithium prophylaxis;1.Clinical predictors and Patient's reasons for non adherence, Pharmacopsychiatry 21:121-125, 1988年
【非特許文献７】Kane, J.M.and Borenstein, M., Compliance in long-term treatment of schizophrenia, Psychopharmacol Bull, 21:23-27, 1985年
【非特許文献８】Van Putten, T., Why do schizophrenic patients refuse to take their drugs?, Arch Gen Psychiatry, 31:67-72, 1974年
【非特許文献９】Babiker, I.E., Noncompliance in schizophrenia, Psychiat Dev, 4:329-337, 1986年
【非特許文献１０】Anton, New methodologies for pharmacological treatment for alcohol dependence, Alcohol Clin Exp Res, 20(7 Suppl):3A-9A, 1996年
【非特許文献１１】Cromer et al., Psychosocial determinants of compliance in adolescents with iron deficienc, Am J Dis Child, 143(1):55-58, 1989年
【非特許文献１２】Gilmore et al., A study of drug compliance, including the effect of a treatment card in elderly patients following discharge home from hospital, Aging(Milano), 1(2):153-158, 1989年
【非特許文献１３】Perel, Compliance during tricyclic antidepressant therapy:pharmacokinetic and analytical issues, Clin Chem, 34(5):881-887, 1988年
【非特許文献１４】Sullivan, et al., Compliance among heavy alcohol users in clinical drug trials, J Subst Abuse, 1(2):183-194, 1988-1989年
【非特許文献１５】Tinguely et al., Determination of compliance with riboflavin in an antidepressive therapy, Arzneimittelforschung, 35(2):536-538, 1985年
【非特許文献１６】Durant, et al., Influence of psychosocial factors on adolescent compliance with oral contraceptives, J Adolesc Health Care, 5(1):1-6, 1984年
【非特許文献１７】Jay et al., Ribofravin, self-report, serum norethindrone, Comparison of their use as indicators of adolescent compliance with oral contraceptives, Am J Dis Child, 138(1):70-73, 1984年
【非特許文献１８】Miller and Anderson, Silent Regurgitation in day case Gynecological Patients, Anaesthesia, 43(4):321-323, 1988年
【非特許文献１９】Read, et al., Transit of a Meal through the Stomach, Small Intestine, and Colon in Normal Subjects and its Role in the Pathogenesis of Diarrhea, Gastroenterology, 79(6);1276-1282, 1980年
【非特許文献２０】Higgs et al., Assessment of Simple Methods of Measuring Intestinal Transit Times in Children with Gastroenteritis, Gut, 16(6):458-461, 1975年
【非特許文献２１】Hallagan, et al., The Safety and Regulatory Status of Food, Drug and Cosmetics Colour Additives Exempt from Certification, Food Chem Toxicol, 33(6):515-528, 1995年
【非特許文献２２】Schmidt, ATagged@Local Anesthetic Solution for Transurethral Surgery, Urology, 34(5):305-306, 1989年
【非特許文献２３】Reece, et al., Transabdominal Needle Embryofetoscopy: a new technique paving the way for early fetal therapy, Obstet.Gynecol, 84(4):305-306, 1994年
【特許文献２】米国特許第5885677号
【非特許文献２４】Leung et al., Polymer Structural features Contributing to Mucoadhesion II, J.Contr.Rel., 12(3), 187-94, 1990年
【非特許文献２５】Ch'ng et al., bioadhesive Polymers as Platforms for Oral Controlled Release Drug Delivery II:Synthesis and Evaluation of Some Swelling water-insoluble Bioadhesive Polymers, J.Pharm.Sci., 74, 229, 1985年
【非特許文献２６】Guo, J-H., Bioadhesive Polymers Buccal Patch for Buprenorphine Controlled Drug Delivery Formulation, In Vitro Adhesion and Release Properties, Drug.Devel.Ind.Pharm., 20(18), 2809-2821, 1994年
【特許文献３】米国特許第6432715号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
患者の状態および治療服薬遵守に関する情報は与えるが、前記臨床監視方法は、服薬遵守を決定する際のその有用性が限られているという明確な欠点を有する。したがって、迅速で、簡単で、費用がかさまない監視方法を得ることが望ましい。さらに、このような検査が、必要な限り、そして必要な時に、例えば、治療の位置で使用するのに適していることが望ましい。さらに、このような検査が、彼ら自身の家にいる素人を含めたどのような人によっても簡単に使用されることが望ましい。さらに、このような検査が、患者を最小限しか干渉しないことが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、発明の背景の項で検討した先行技術の組成物および方法の問題および欠点に取り組んでいる。患者の口腔および/または咽頭腔の少なくとも一部の着色などの視覚的に検出可能なマーカー誘発性を生じるに十分な形態および量で存在する少なくとも1種のマーカーを含有する組成物を提供することにより、これは行われる。組成物は、経口投与可能な薬物の上に置かれ、それと共に摂取される。薬物の経口摂取の際に、患者の唾液に組成物がさらされると、マーカーの放出が生じる。このために、唾液に溶解するなど、唾液により、組成物の一部が活性化して、例えば、摂取後にマーカー誘発性を生じる十分な量および顕著な形態で、患者の口内にマーカーを放出する。例えば、一実施形態では、マーカーは、周口膜の一部を染色しうる。
【００１４】
本発明の一実施形態では、組成物は、1種又は複数のマーカーと共に配合される迅速溶解層を含有する。迅速溶解層は、唾液に可溶性で、唾液にさらされるとマーカーを放出する物質を含んでよい。マーカーは、染料、蛍光化合物、視覚的に観察可能な固体またはこのような物質の組合せなどの視覚的に検出可能な物質である。このために、マーカーは、検出方法に応じて、着色されているか、透明であってよい。他の実施形態では、組成物はさらに、迅速溶解層の上に位置する第1層を含む。第1層は、組成物を使用しない間に迅速溶解層を分解から守るために役立ちうる。第1層はさらに、組成物の視覚的識別、さらに、第1層がその上に位置しうる薬物の識別および位置決定を生じるように、着色されていてもよい。後者の目的には、脆性の第1の層が有用と思われる。さらに、組成物は、組成物を薬物に接着するための接着剤を含んでよい。さらに、組成物は、組成物が薬剤に接着されていない時に接着剤を保護するための剥離ライナーを含んでもよい。組成物が摂取しうる場合には、第1層、接着剤および剥離ライナーは、薬剤として許容される物質でなければならない。本願明細書に記載の成分のいずれか、または全てを伴う組成物は、使用するために簡単かつ便利な形態に包装することができる。例えば組成物は、単に薬物の上に配置することにより、薬物に容易に施与することができるウェブ、シート、ストリップ、ドット、テープドット、マイクロドットまたは多層ドットなどの形態であってよい。組成物を製造するために目打ち(kis-cut)技術を利用することが経済的である。薬剤から服薬遵守監視マーカーを分離し、これを必要な時に利用することにより、通常、費用が低減し、患者を介護する人にとってより便利になる。
【００１５】
本発明の他の実施形態では、マーカーと共に配合される迅速溶解層をその上に有する薬物を含む薬剤処方物を提供する。薬物は、摂取されることを意図されているので、例えば丸剤、カプセル、咀しゃく錠または軟質ゲルカプセルなどの経口投与可能な固体であってよい。前記のように、マーカー含有迅速溶解層は、薬剤に適用しやすい組成物であってよく、本願明細書に記載の有利な成分のいずれかまたは全てを含有してよい。一実施形態では、薬物を製造した後のいずれかの時点で、例えば、製造者が、薬物を包装する前に、組成物を薬物に接着する。他の実施形態では、その資格のある人が患者に投与する時点などの、包装の後に、接着させる。
【００１６】
さらに他の実施形態では、薬物投与に対する患者の服薬遵守を監視するためのキットを提供する。キットは、薬物および薬物の上に位置するように設計された組成物中に配合されたマーカー含有迅速溶解層を含む。薬物および組成物は両方とも、本願明細書中に記載されているものと同様であってよい。このようなキットにより、患者の家族などの介護者が、介護の時点で、特に、摂取の直前に、組成物を薬物に接着することができる。
【００１７】
さらに本発明は、摂取可能な薬物を追跡する方法、特に、薬物の患者摂取を監視する方法を提供する。一実施形態では、薬物処方物、即ち、唾液活性化迅速溶解層中に服薬遵守マーカーを含有する薬物を、患者に摂取のために提供する。後に、患者を、マーカー誘発性を検出するために検査して、薬剤の位置を追跡する。患者による摂取を監視するために、患者の口腔および/または咽頭腔を視覚的に調べることにより、マーカーを検査することができる。もしくは、衣服および身体部分などの患者に付随する部位を、マーカー誘発性またはマーカー自体の存在を検出するために、かつ薬剤の位置を決定するために視覚的に調べることができる。視覚的調査は、先行技術の監視方法よりも干渉性が低い。
【００１８】
本発明の他の実施形態では、多重マーカーを使用し、その際、1種のマーカーが、他のマーカーとは異なる特性を有する。例えば、1種のマーカーは、他のマーカーよりも長期間にわたって、口腔および/または咽頭腔の一部の着色を生じうる。即ち、1種のマーカーにより生じた着色は、他のマーカーからの着色よりも長期にわたって視覚的に検出することができる。この場合、組成物が摂取された時間枠を決定するために、特定の着色の有無を決定することができる。摂取後に、視覚的に明らかな着色または変色が、口腔および/または咽頭腔の一部に著しい着色を残さずに消えうるように、マーカーの色を、時間に関連させることができる。そのようにして、前の用量からの着色が、次の後続する用量を有意に邪魔することなく、多回投与を監視することができる。
【００１９】
マーカーは、それぞれ異なる特性を含んでよい。このような特性には、これらに限らないが、色、強度、蛍光およびこれらの組合せが含まれる。例えば、1種のマーカーは、他のマーカーとは異なる着色を生じてよい。さらに、異なる着色マーカーは、異なる持続期間を有してもよく、1種の着色が他の着色よりも強く検出されることは、薬剤組成物の最後の用量の摂取からの時間の長さを示し、最後の用量の時間枠の確定に役立ちうる。マーカーを区別するための他のベースは、マーカーを検出するために使用される光である。例えば、可視光、蛍光、紫外光、赤外光またはX線などの適切な光を、視覚的検出のために使用することができる。一実施形態では、1種のマーカーは、可視光で検出可能な着色を生じるが、他のマーカーは、蛍光を生じる光で検出可能な着色を生じる。前記で検討したように、様々なマーカーの持続時間を、最後の投与からのおおよその時間を決定することができるように調節することができる。本発明の一実施形態では、多重マーカーが全て、異なる蛍光着色を伴う蛍光を生じて、他の着色よりも、優勢な1種の着色を検出することにより、服薬遵守時間枠および最も近い投与に関する情報を得ることができるようにする。検出目的には、裸眼で十分であるが、本発明は、光学器具または他の検出装置の使用を排除しない。
【００２０】
経口摂取される可視マーカーを使用することにより、投薬計画に対する患者の服薬遵守の定性決定が得られる。迅速に、視覚的に、かつ患者への最小限の干渉で、この決定が得られることで、本発明は、先行技術の様々な欠点を低減および/または除去する。マーカーは、薬剤の経口投与の直後に、直接視覚的に検出することができ、さらに、口腔および/または咽頭腔中でマーカーを蛍光させることにより、少しの後に、検出することもできる。
【００２１】
マーカーは、一次介護者、医療専門家、保護者または家族に、近い時間帯の間に、薬剤が経口摂取されたかどうかを示す。マーカーにより誘発された口腔および/または咽頭腔の着色などの変化が存在することは、薬剤が実際に摂取されたことを介護者に知らせる特異的な情報である。
【００２２】
薬剤摂取の服薬遵守を監視する際の本発明の利便性はさらに、薬剤供給も改善する。例えば、本発明は、服薬遵守が監視されていることを患者に知らせることにより、非服薬遵守行動を変える。非服薬遵守が存続する場合には、情報により、介護者が、薬剤供給方法を変えることができる。例えば、再発性耳感染のための抗生物質を日中投与することを必要とする学校またはデイケアにいる子供には、マーカーを有する抗生物質を与えることができる。次いで、計画摂取の直後に、または必要な場合には、計画摂取の数時間後に、摂取服薬遵守に関して子供をチェックすることができる。例えば、供給者が、自然光の下で供給の直後に口腔および/または咽頭腔を視覚的に調べることにより、または数時間後に、例えば親が、蛍光を生じる光の下で調べることにより、確認することができる。
【００２３】
前記により、先行技術の監視方法に付随する問題を低減および/または除去しつつ、薬剤計画に対する患者の服薬遵守を監視するための組成物および方法が提供される。本発明は、先行技術の監視方法の時間、努力、複雑さ、費用および干渉性を低減する。本発明のこれらの、および他の目的および利点は、添付の詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、先行技術の監視方法よりも低い干渉性で、患者による薬剤摂取を監視するための組成物および方法を提供する。本願明細書で使用する場合、「患者」との用語は、障害または疾患を治療するために薬剤を必要とする哺乳動物、さらに、研究の対象として参加していて、疾患を患っていない哺乳動物のことである。組成物を、薬物の上に置くか、それに接着させて、患者により摂取される薬物処方物を生じさせる。処方物が摂取されて、唾液にさらされると、マーカーが、患者の口腔および/または咽頭腔に放出されて、患者の口腔および/または咽頭腔にマーカー誘発性を生じる。特性は、可視光で直接的に、または蛍光を介して間接的に視覚的に検出されうる着色などの色の1種であってよい。色変化に関連して、マーカーは、口腔および/または咽頭腔の少なくとも一部の着色または変色/染色を生じるに十分な量および形態で組成物中に存在しなければならない。例えば、周口膜が、マーキングされうるか、および/または歯肉、舌および他の口または咽頭表面が、マーキングまたは染色されうる。本願明細書の記載は、患者の口腔および/または咽頭腔の着色に関してこの特性を記載しているが、本明細書は、それに限らず、特性は、患者の口の着色または染色以外であってもよい。
【００２５】
本発明の原理では、組成物を、薬物の摂取を監視するために使用することができる。本願明細書で使用する場合、「薬物」との用語は、経口投与可能な薬剤に関している。例えば、適切に経口投与可能な薬剤には、丸剤、錠剤、カプセルおよび軟質ゲルカプセルが含まれる。薬剤は、患者に対して望ましい医薬効果または同様の効果を有する。例えば、薬剤は、特定の疾患または症状を治療するための一定の医薬特性を有してよい。本発明の他の態様では、服薬遵守投薬計画は、僅かな医薬効果を有するか、医薬効果を有さないプラシーボ組成物を有する本発明のマーカー含有組成物を使用して決定することができる。この場合、患者が薬剤を摂取する前に、特定の投薬計画およびその投薬計画に対する患者の服薬遵守を、決定することができる。例えば、患者が、医者によって配合された投薬計画に従うか、応じると信用することができないならば、患者に特定の薬剤を摂取させることは望ましくない。
【００２６】
摂取を監視するために、本発明の組成物は、少なくとも1種のマーカーを含有する。本願明細書で使用する場合、「マーカー」との用語は、マーカーの存在をそれによって検出することができる特性を与える摂取可能な物質に関する。次いで、マーカーの存在は、マーカーが検出された領域に薬剤が存在する可能性を示している。しかし、色は、マーカーの存在を検出するために使用することができる多くのマーカー誘発性の1つにすぎない。例えば、患者の口腔および/または咽頭腔では、マーカーは、自然光または、蛍光を生じる望ましい波長の最適な励起光の下で、色を介して視覚的に検出可能であってよい。このために、マーカーは、口腔および/または咽頭腔の上など、患者に、着色または変色/染色を生じうる。この「着色」または色特性とは、視覚的マーカーの効果に関している。「着色」との用語は、その定義に限らず、観察される腔の一部の変色または染色、加えて、口腔および/または咽頭腔の自然着色にある程度は実際に適合する着色も含まれる。例えば、マーカーは、その蛍光から検出することができてもよく、もしくは、観察される腔を視覚的に変色または染色することができなくてもよい。他の例では、非常に顕著な染色が起こりうる。同様に、マーカーの色パターンを、検出目的のために使用することができる。このように、「着色」との用語は、本願明細書では広く使用されている。
【００２７】
自然光および蛍光のどちらを使用しても検出可能なマーカーは、介護者の視覚的観察およびマーカーにより生じた変色の有無の決定に関する柔軟性を生じる。例えば、マーカーは、組成物の摂取の直後に検出可能であるが、一定時間が経過した後には、検出に蛍光を必要とする変色を生じることもできる。いずれの場合にも、介護者は手持ち式装置または他の源からの光を、検査する患者の領域に当てて、その領域を視覚的に調べるだけでよい。調査は、マーカーおよび/またはマーカー誘発性を可視化および検出するために必要な付加的な装置で補助することができる。
【００２８】
検出で使用することができるマーカーの他の特性は、持続時間の特性である。持続時間は、投薬計画に対する服薬遵守の下での摂取を監視するために有効である。マーカーの持続期間およびその効果は、その検出可能な存在が、次の投与が行われる前に通常は終わるか、著しく低減するか、もしくは変化して、介護者に、別の投与を与えることができるか、与えるべきであることを示すようでなくてはならない。さもないと、次の薬剤用量のための有効時点に、マーカーが著しく存在することにより、次の用量を与えるべきかどうかが、介護者に不明になりうる。例えば、約6時間毎に新規の投与を必要とする半減期を有する薬剤(例えば、アンピシリン)は、摂取の時点および6時間を著しく越えないが、摂取の数時間後にも検出可能である1種のマーカーまたは複数のマーカーを有するべきである。前記で検討したように、マーカーは、一定期間は、自然光で検出可能であり、次いで、検出の残りの時間は蛍光を必要としてもよい。しかし通常は、マーカーの検出持続期間は、次の薬剤投与のための時間近く、またはその前に終了すべきである。検出持続期間は、著しく低減した検出可能な存在ではあるが、投与時間を超えてもよい。したがって、本発明は、特定の持続期間を有するマーカーに限られない。さらに、マーカーは、特定の使用に適合させることができる。一例では、服薬遵守決定に熟練した介護者は、マーカーがまだ検出可能であっても、次の投与時間を決定することができる。別の例では、検出レベルは、経験に基づき、他の投与を与えることができるようなかなり先行する時間に、最後の用量が与えられたことを示しうる。
【００２９】
本発明の一態様では、マーカーの持続時間およびその長期検出は、様々な手段で達成することができる。例えば、マーカーは、放出後の所望の持続時間および長期検出を保証する十分に高い濃度で存在してよい。さらに、嚥下時間を延長することにより、口中に、より長い間薬剤処方物を保持するように、患者を励ますことは、マーカーの持続時間およびその有効検出時間に影響を及ぼしうる。例えば、おいしいか、甘い薬剤は、子供を、さらには成人を、より長時間にわたって口中に処方物を保持することを奨励しうる。本発明の他の態様では、前記で検討したように、各マーカーが異なる持続時間を有する多重マーカーを利用することができる。この場合、視覚的な調査は、主に検出可能な特定のマーカーに基づき、介護者に、最後の投与からの時間の指標を与えうる。前記で検討した様々な形態は、単一マーカーを利用するか、多重マーカーを利用する状況に適用することができる。
【００３０】
本発明の他の実施形態では、多重マーカーを、組成物中で利用する。多くの場合に、多重マーカーは、検出スキームおよび服薬遵守決定においてより大きな柔軟性を生じうる。例えば、多重マーカーはそれぞれ、異なる着色または持続期間特性を有してよい。さらに特には、例えば、マーカーのうちの1種は、マーカーのうちの他の種類よりも長期間にわたって口腔および/または咽頭腔の一部に着色を生じるような、多重マーカーを利用することができる。次いで、介護者は、1種または複数の多重マーカーにより生じた着色の有無を決定して、マーカー-薬剤またはマーカー-プラシーボの組合せが摂取された時間枠を決定することができる。例えば、1種のマーカーは、推奨される投与の間の時間のほぼ半分の持続期間を有してよく、他方で、他のマーカーは、投与の間の時間が終了するまで、またはその付近まで持続する持続時間を有してもよい。調査される腔内で両方のマーカーが視覚的に観察されたら、介護者は、組成物が比較的最近に摂取されたことが分かるであろう。比較的長い持続期間を有するマーカーのみが検出されたら、介護者は、組成物が摂取されてから少なくとも一定の時間が経過していることが分かるであろう。この場合、組成物を摂取してからの特定の時間枠が確かめられる。先行する例は、2種のマーカーの使用について検討している。しかしながら、より多い数のマーカーまたはマーカーの組合せを使用して、服薬遵守を決定し、薬剤摂取からの時間枠および新規投与することができる時間をより正確に示すことができる。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、それぞれ異なる着色特性を有し、したがって、該当する口腔および/または咽頭腔の一部のそれぞれ異なる着色を生じる多重マーカーを利用することができる。より正確な服薬遵守決定のために、さらに、摂取および投与の間の時間枠を決定するために、異なる着色を利用することもできる。例えば、異なる持続時間を有するマーカーが、さらに異なる着色を有してもよい。したがって、異なるマーカーを視覚的に検出することにより、観察される異なるマーカーの持続期間の指標が介護者に与えられる。1種の着色が、摂取の直後に主に観察され、一定期間の後には、他の着色が、主になりうる。
【００３２】
本発明の他の実施形態では、マーカーのうちの1種または複数が、自然光で検出可能な口腔および/または咽頭腔の着色を生じ、他のマーカーは、蛍光を生じる光でのみ検出可能な変色を生じてもよい。この場合にも、異なる品質のマーカーが、服薬遵守の決定および投与時間枠の決定により大きな柔軟性を生じうる。例えば、自然光で検出可能な着色を生じるマーカーは、かなり短い持続期間を有してよいが、蛍光を介して検出可能なマーカーは、より長い持続期間を有してよい。この場合、組成物が摂取され、次の投与が必要とされる時間枠を、マーカーが検出される方法に基づき決定することができる。
【００３３】
本発明のさらに他の実施形態では、各多重マーカーが、蛍光を生じてもよいが、それぞれ、異なる蛍光着色を有する。即ち、全てのマーカーの検出が蛍光を必要としてよいが、優勢な蛍光の特定色が、主に検出されるマーカーの指標を生じる。様々な持続期間を有するマーカーを使用するか、所望の持続期間を生じるマーカーを処方することにより、組成物の摂取の時間枠および服薬遵守投薬計画で次に必要とされる用量のための時間枠に関するさらなる情報を、視覚的調査を介して確認することができる。他の実施形態では、規定の波長で検出されるマーカーの強度または波長範囲に亙る強度が、薬剤の摂取を決定するために使用される特性である。
【００３４】
様々なタイプの利用可能なマーカーを、本発明の実施形態に従い使用することができる。例えば、本発明の一実施形態では、マーカーを、染料、蛍光化合物、視覚的に観察可能な固体、およびこれらの組合せから選択する。染料は、十分な期間染色することが知られており、したがって、適切なマーカーである。このような染料には、これらに限らないが、インジゴカルミン、メチレンブルー、タルトラジン、ラッカイン酸(laccaic acid)、β-カロチン、FD&Cブルー1、FD&Cブルー2、FD&Cグリーン3、FD&Cレッド3、FD&Cレッド40、FD&Cイエロー6およびリボフラビンおよびこれらの組合せが含まれうる。しかしながら、各染料は、医学的に安全であるか、認可されているものとすべきであり、前記のように可視光の下で、または蛍光を介して口腔および/または咽頭腔の着色または変色などの視覚的に検出可能な作用を示すものとすべきである。さらに、染料は組成物中に、口腔および/または咽頭腔の検出可能な着色または変色を生じる量および形態で存在しなければならない。
【００３５】
本発明の一実施形態では、カルミンレッドをマーカーとして使用する。カルミンレッド染料は、口腔および/または咽頭腔の一部の染色を生じ、したがって、薬剤が経口投与されたかどうかを決定するために使用される。計画された摂取の直後に、計画された摂取に続くかなりの時間の後に、視覚的に調査することにより、この決定を行う。カルミンレッド染料により誘発される変色または染色は、可視白色光の下で裸眼で直接、または観察される腔中に残留しているカルミンレッド染料を蛍光させることにより、見ることができる。
【００３６】
カルミンレッド染料は、米国食品薬品局により、無制限にヒト用食品で使用するための着色剤として、局所薬中で使用するための着色剤として、および化粧品で使用するための着色剤として認可されている。カルミンレッド染料は、押しつぶされたコチニール甲虫殻に由来する赤色または赤紫色顔料である。自然光の下で可視であることに加えて、市販のカルミンは、約436ナノメートルの励起光波長で、さらに、約450から490ナノメートルの励起光範囲で強い赤-橙色蛍光を生じる。
【００３７】
加えて、本発明者らは、動物研究で報告されるカルミンの胎芽毒性効果については認識していない(Grant, et al., Tetratogenicity and Embryotoxicity Study of Carmine of Cochineal in the Rat, Food Chem Toxicol, 25(12)913-917, (1987)。カルミンレッドは、知られている最も重要で、最も安全な食品添加物の1種であり、いくつかの刊行物に示されているように、医学的処置でも使用されている(Miller and Anderson, Silent Regurgitation in day case Gynecological Patients, Anaesthesia, 43(4):321-323, 1988;Read, et al., Transit of a Meal through the Stomach, Small Intestine, and Colon in Normal Subjects and its Role in the Pathogenesis of Diarrhea, Gastroenterology, 79(6);1276-1282, 1980;Higgs et al., Assessment of Simple Methods of Measuring Intestinal Transit Times in Children with Gastroenteritis, Gut, 16(6):458-461, 1975;Hallagan, et al., The Safety and Regulatory Status of Food, Drug and Cosmetics Colour Additives Exempt from Certification, Food Chem Toxicol, 33(6):515-528, 1995;Schmidt, ATagged@Local Anesthetic Solution for Transurethral Surgery, Urology, 34(5):305-306, 1989;Reece, et al., Transabdominal Needle Embryofetoscopy: a new technique paving the way for early fetal therapy, Obstt.Gynecol, 84(4):305-306, 1994)。4500mg/日までのカルミンレド投与が、利用されている。本発明は、このような投与を必要としなくてよく、約100mg/日またはそれ未満の範囲のレベルで、本発明の用途には十分である。
【００３８】
適切な蛍光化合物には、前記で挙げた染料だけでなく、適切な波長の光の下で蛍光する非染料染色化合物も含まれる。これららの蛍光化合物は、医学的に安全かつ認可されていて、蛍光を介して口腔および/または咽頭腔の視覚的に検出可能な着色または変色を生じるべきである。適切な蛍光化合物の例には、これらに限らないが、米国特許第5885677号に開示されている化合物が含まれ、この開示は、全体的に本願明細書に援用される。
【００３９】
染料または蛍光化合物に分類されない微細粉末などの他の視覚的に観察可能な固体も、本発明でのマーカーとして適している。これらの固体は、医学的に安全かつ認可されていて、摂取患者の口腔および/または咽頭腔中で、摂取後の期間、その検出および薬剤の摂取の決定を可能にしなければならない。適切な観察可能な固体の例には、これらに限らないが、雲母、セキショウシ粉末、ヒュームドシリカ、炭、カーボンブラック、デンプン顆粒、珪藻土、ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどのケイ酸塩、酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウムが含まれる。
【００４０】
患者の口腔および/または咽頭腔中でのマーカーの存続を補助するために、粘膜接着剤(mucoadhesive)などの生体接着剤(bioadhesive)を、本発明の組成物中でマーカーと一緒に使用することができる。本願出願で使用する場合、「粘膜接着剤」との用語は一般に、粘膜に付着して、長時間にわたって物質と組織との付着を生じうる天然または合成の薬剤として許容される物質のことである。物質が粘膜接着剤であるためには、これは、粘膜を保護する、高度に水和されている粘着性のアニオン性ヒドロゲル層である粘液と相互作用しなければならない。粘膜接着剤物質は、マーカーを、患者の口腔および/または咽頭腔中の粘膜組織に長期間にわたって「付着」させるための担体として作用する。このために、粘膜接着剤は、本質的にマーカー特性を有するか、これに共有結合したマーカーを有する生体接着剤などのマーカーと化学的に会合してよい。粘膜接着剤は、マーカーを検査または検出しうることに干渉すべきではない。粘膜接着剤は、医学的に安全であるか、消費が認可されているべきである。適切な粘膜接着剤には、これらに限らないが、ポリイソブチレンおよびポリアクリル酸ポリマーなどの薬剤として許容されるポリマー、キトサンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの変性セルロースからなる物質が含まれる。例には、これらに限らないが、Noveon, Inc.(Cleveland, OH)から市販されているCarbopol(登録)およびポリカルボフィルが含まれる。その他の適切な粘膜接着剤物質は、Leung et al., Polymer Structural features Contributing to Mucoadhesion II, J.Contr.Rel., 12(3), 187-94, 1990;Ch'ng et al., bioadhesive Polymers as Platforms for Oral Controlled Release Drug Delivery II:Synthesis and Evaluation of Some Swelling water-insoluble Bioadhesive Polymers, J.Pharm.Sci., 74, 229, 1985;およびGuo, J-H., Bioadhesive Polymers Buccal Patch for Buprenorphine Controlled Drug Delivery Formulation, In Vitro Adhesion and Release Properties, Drug.Devel.Ind.Pharm., 20(18), 2809-2821, 1994に開示されており、これらの開示は、全体的に本願明細書に援用される。
【００４１】
本発明の他の態様によれば、マーカーを、薬剤用途または経口投与に適した「タガント(taggant)」または「マイクロタガント(microtaggant)」中に含めることを企図している。この目的のために、マイクロタガントは、薬剤用途に連邦政府によりまだ認可されていないと思われる。しかしながら、色コーティングされたマーカーが、マイクロタガントハウジングから放出されることなく、本願出願に記載されている方法により患者の口腔および/または咽頭腔中で検出可能なマイクロタガントと同様に、組成物中に存在してもよい。マイクロタガントのその他の記載が、その開示全体が本願明細書に援用される米国特許第6432715号に開示されている。
【００４２】
本発明の一実施形態では、マーカーを、組成物中の迅速溶解層と共に処方する。したがって、マーカーは、迅速溶解層中に含まれる。マーカーと迅速溶解層との関連に関して本願明細書で使用される「含まれる」および「マーカー含有」との用語は、迅速溶解層の内部にか、迅速溶解層の上にか、または迅速溶解層の集積成分としてマーカーが存在していることに関して広く一般的に使用される。迅速溶解層は、唾液により活性化されて、組成物からマーカーを放出する。したがって、薬剤処方物の摂取の後に、迅速溶解層が患者の唾液にさらされると、マーカーは、患者の口腔および/または咽頭腔中に放出される。したがって迅速溶解層は、唾液と反応して、それに会合しているマーカーを遊離する物質からなる。一実施形態では、迅速溶解層は、唾液に溶解するか、それに可溶性である。唾液は通常、弱酸性pHの液体の形態の水および消化酵素であるので、そこに溶けるか、酵素によって分解される物質および化合物が、適している。迅速溶解層は、生体に許容されるべきか、特に選ばれたマーカーと配合されうるべきである。
【００４３】
組成物は、マーカー含有迅速溶解層のみを含有してもよいが、本発明は、そのようには限られず、組成物はさらに、他の層または成分を含有してもよい。一実施形態では、組成物は、迅速溶解層の上に位置する第1層を含有する。その際、組成物が、使用されていないか、摂取される薬剤の上にある場合、第1層は、迅速溶解層、マーカーおよび組成物全体に保護を与える。組成物を製造後に貯蔵し、必要な薬剤と組み合わせて使用する場合に、保護的な第1層を使用することができる。第1層は、迅速溶解層に含まれるマーカーに付加的な安定性も与えうる。例えば、第1層は、マーカーを環境要素(例えば、湿度、空気)、乾燥、磨耗から保護し、さらに、外来性物質の取り込みを予防する。他の実施形態では、第1層は、着色されるか、視覚的識別を目的とする着色コーティングを有する。第1層の特異的着色は、組成物自体だけではなく、その上に置かれた組成物を有する薬剤を識別するために役立つ。例えば、着色された第1層により、使用者または介護者は、薬剤の上の組成物の存在を検出することができ、したがって、薬剤の単一ユニットの上に組成物を繰り返し置くことを防止して、無駄にする可能性を低減する。摂取のために、第1層は、薬剤として許容される物質でなければならない。一実施形態では、第1層は、食用フィルムである。場合によって、第1層はさらに、監視および/または識別目的のためのマーカーを含有してよい。
【００４４】
本発明の原理では、組成物を、患者が摂取する前に、薬剤の上に置く。このために、本発明の一実施形態では、迅速溶解層の表面上に、層および組成物を薬剤に付着させるために、接着剤が含まれる。他の実施形態では、組成物に含まれる第1の層とは逆の迅速溶解層の面上に、接着剤が存在する。他の実施形態では、接着剤は、薬剤と接触させるために組成物の下に位置する層と積層していてもよい。例えば、組成物がウェブまたはシートである場合、接着剤は、薬剤と接触するウェブまたはシートの底部または最下層に組み込まれていてよい。接着剤は、医学的に安全で、摂取が認可されていて、薬剤との複合を確実にするに十分な量で組成物中に存在しなければならない。通常、組成物が、ドットまたはマイクロドットのように小さい場合には、少量の接着剤で十分である。
【００４５】
前記組成物の記載は、組成物中のマーカー含有迅速溶解層、第1層および/または接着層または成分を規定しているが、組成物は、それに限られず、さらに、望ましい他の層または成分を含んでもよい。例えば、組成物は、組成物が使用されていない時に、接着剤を被覆または保護する剥離ライナーを含んでもよい。剥離ライナーは通常、接着剤の上に剥離可能に施与されていて、接着剤を露出させるために、組成物から剥がされる裏当て層である。例えば、裏当て層は、引き裂きに対しては耐性があるが、ナイフまたはブレードを用いると簡単に切断されるか、切り離される丈夫なプラスチック積層材または強化プラスチック積層材であってよい。したがって、剥離ライナーによって、組成物を長期間にわたって貯蔵することができ、その際、適正な適用および/または薬剤への組成物の長期の付着を阻止する接着剤の損失を被ることもない。剥離ライナーに付着している組成物が、摂取されることが意図されている場合、剥離ライナーは、非毒性および/または薬剤として許容される物質でなければならない。一実施形態では、剥離ライナーは、医学的品質の剥離ライナーである。薬剤として許容されない物質はいずれも、毒性量で存在してはならない。それというのも、このような物質は、剥離ライナーが組成物に付着している間に、組成物に拡散しうるためである。
【００４６】
本発明の態様により、1種または複数の層を用いる場合、組成物は、小さく、簡単で、かつ使い易い。このために、組成物は、薬剤に簡単に固定されるような形態をとってよい。例えば、組成物は、薬剤に簡単に付着させることができるウェブ、ストリップ、シート、ドットの形態または他の形態であってよい。組成物が、連続ストリップまたはシートの形態である場合、使用者は、薬剤に付着させるために、裏当て層から、ストリップまたはシートの小片を切り離すか、剥がす。もしくは、組成物は、テープドット、マイクロサイズドットまたは多層ドットなどのドットの形態であってよく、これらは個々に、より大きな構成片から切るか、壊すかする必要なしに、薬剤に付着させることができる。さらに、このような形態は、前記のように組成物を貯蔵および保護するための、かつ必要とする場合に薬剤に組成物を簡単に適用するための剥離層を有してもよい。剥離ライナーは、複数の個々の組成物が一枚の剥離ライナー表面に目打ち(kis-cut)様式で付着しているような目打ち入り表面の一部であってよい。このような目打ち技術を、下記のような組成物の形態を製造する際に利用することができる。
【００４７】
前記本発明の組成物の形態は、当技術分野で知られている慣用の方法により製造または作成することができる。例えば、ドットまたはマイクロサイズドット組成物は、連続するような所望のパターンで、マイクロフィルムシートなどのシートの上に、成形することができ、次いでこれを、除去可能な裏当て層に粘着により固定するように処理することができる。次いでドットを、裏当て層から外すことなく、シートからパンチするか、少なくとも部分的に切断する。シートを好ましくは、個々のドットからなる一連の列またはストリップに分割し、市販できるようにする。ドットを薬剤に適用するために、介護者などの使用者は、手または他の方法で、単一ドットから裏当て層を剥がして、患者に摂取される薬剤の上にドットを置くだけである。一実施形態では、組成物の「形態」は、目打ち技術を使用して調製される。前記組成物の形態および適用方法は、例であるにすぎず、本発明はこれに限られない。
【００４８】
組成物がその上に置かれるか、付着される薬剤または薬物は例えば、摂取に適した丸剤、錠剤、カプセルまたは軟質ゲルカプセルなどの固体形態であってよい。このために、組成物を通常、薬物の表面およびこの組合せまたは薬物処方物に付着させて、摂取のために患者に与える。唾液にさらされるか、接触することにより、組成物は、マーカーを放出して、患者の口腔および/または咽頭腔中に視覚的に観察可能なマーカー誘発性を生じる。例えば、摂取されると、薬物処方物が舌、周口膜、咽頭および口腔および/または咽頭腔の他の領域に接触して、唾液の分泌およびマーカーの放出を刺激するように、組成物を薬物の露出表面の上に置くことができる。この後、患者を、マーカーの検出のための検査する。
【００４９】
本発明は、薬物処方物を摂取することができないことにより、投薬計画の順守に失敗することを考えている。この場合、この処方物の位置を、発見することが必要であろう。このために、摩擦または他の圧力を受けると、その中に含まれているマーカーを放出し、マーカーが接触する領域を染色するように、脆性特性を有し、脆く砕けるか、粉末化するように、第1層または迅速溶解層であろうと、組成物の一番外側または上に位置する層を処方することができる。例えば、投薬計画に非服薬遵守な患者が、組成物がその上に付着している「マーキングされた」薬剤を摂取することを拒否して、代わりに、彼/彼女のポケットに処方物を入れてしまう場合には、粉末固体マーカーを含む外側脆性層を有する組成物を使用することができる。この場合、組成物は通常、患者のポケットの内側ライナーと接触することによる摩擦により砕けて、後の検出および患者による非服薬遵守を決定するために、マーカーを放出し、ポケットを染色する。同様に、薬剤に付着している脆性組成物中の1種または複数のマーカーは、同様の力の下で部位、容器または他の位置でマーカーを放出して、「マーキングされた」薬剤の位置の指標となる。
【００５０】
さらに、本発明は、特定の薬剤の識別を考えている。例えば、マーカー含有組成物で先に「マーキングされていた」特定の薬剤を識別する手段が得られるように、組成物は、前記外側に位置する第1の層などの、特別に着色されている外側層を有してよい。もう1つの例として、層内の着色は、蛍光に対してのみ反応し、したがって、蛍光の下でのみ検出可能で、天然光の下では裸眼には見えなくてもよい。これは、薬剤が、製造者の倉庫、物流センター、診療所、病院または患者の家などのその本来の位置または源から盗まれる場合に使用することができる。このために、透明な非着色マーカーが適している。
【００５１】
前記のように、口腔および/または咽頭腔の着色は、服薬遵守を決定するために必要だが、マーカーの検出可能な存在は、薬剤投与の間の期間にわたって長続きする持続期間を有さなくてもよい。さもないと、薬剤が、予定されている投薬計画に対する服薬遵守の下に摂取されなかった場合にも、着色が存在しうる。このような偽陽性結果は、服薬遵守試験の精度に悪影響を及ぼすであろう。したがって、本発明の一態様では、薬剤組成物の薬理学的効果よりも長時間にわたって、マーカーが可視であり続けないことを保証するために、ヒト系でのマーカーの持続期間が、ヒト系での薬剤組成物の半減期と協同しているマーカーを選択することができる。一実施形態では、マーカーは通常、薬剤の半減期と同じ検出可能な持続期間を有する。同様に、様々な異なる持続期間を有する多重マーカーを、前記のように異なる目的のために使用することができる。
【００５２】
さらに本発明は、患者による薬剤の摂取を監視する方法を提供する。これは、投薬計画に従った服薬遵守を監視するために使用することができる。この方法では、患者に、経口投与可能な薬物ならびにマーカーを含有する唾液活性化迅速溶解層を与える。前記のように、迅速溶解層は、「複合」形で存在するか、患者の口腔および/または咽頭腔の少なくとも一部の着色などの検出可能なマーカー誘発性を生じるに十分な量のマーカーを含有してよい。迅速溶解層または組成物を簡単に、通常は介護者が薬剤に固定して、患者は、薬剤の予定された用量を摂取することができる。摂取の後に患者および/または患者に付随している部位を、マーカーを検出するために検査する。検査方法は、個々のマーカーに応じて異なってよい。例えば、患者の口腔および/または咽頭腔を、適切な光源を使用して視覚的に調査および観察することにより検査する。マーカーの組合せを使用する場合、様々な波長の光、色および強度を、マーカーを検出するために使用することができる。次いで、介護者などの観察者は、患者の口腔および/または咽頭腔の着色などのマーカー誘発性の有無を決定する。
【００５３】
さらに、観察される口腔および/または咽頭腔の特定部分は、口腔粘膜または周口膜である。患者が、その検出可能な特性が着色である組成物およびマーカーを実際に摂取したら、本発明の原理により、粘膜が、個々のマーカーを示す色で染色または着色される。決定された投薬計画に従い、このような着色に関して口腔および/または咽頭腔の粘膜を定期的に観察することにより、患者が、投薬計画に従っているかどうかを決定することができる。したがって、口腔および/または咽頭腔を観察して、着色が明らかでない場合、介護者は、患者が、適正な用量の薬剤を摂ることを要求するか、拒否し続ける場合には、介護者は、薬剤輸送の方法を変えることができる。
【００５４】
さらに、前記のように、口腔および/または咽頭腔を、可視光、紫外光、赤外光、X-線などの多くの適切な光のいずれかの下で、または最適な励起波長で蛍光を生じる光の下で観察することができる。さらに特には、本発明の方法では、着色マーカーにより特徴的に誘発される色に関して患者の口腔および/または咽頭腔を視覚的に観察することにより、予定された摂取の時間直後に、調査を実施することができる。この観察は、天然光の下で、および裸眼で実施することができる。カルミン染料を使用する本発明の実施形態では、例えば、赤味がかった着色が、患者の口腔および/または咽頭腔内の粘膜の上に現れる。摂取が予定されている時間と実際に観察する時間との間に時間差が生じる場合には、マーカーにより生じる視覚的に明らかな色は次第に消えていき、口腔および/または咽頭腔の明らかな着色は少し残るか、残らない。しかしながら、口粘膜の蛍光を介して、薬剤および組成物の摂取を決定することがなお可能である。本発明のこの実施形態では、マーカーに特徴的な色の視覚的に明らかな放出を生じるために、蛍光を使用することができる。カルミンレッド染料を使用すると、カルミンレッド染料により残される赤-橙色残留が、観察される。蛍光によりカルミンレッドマーカー残留を観察するために、最適な励起光を、患者の口腔および/または咽頭腔に向ける。本発明の一実施形態では、カルミンレッド染料の残留を蛍光するために、光は、約436ナノメートルの波長を有する紫-青光であるか、または約450nmから約490nmの範囲の波長を有する青光を使用することができる。さらに、マーカーが消えていくにつれて、光を、着色または変色を最大検出するために望ましい波長に調節することができる。したがって、約430mmから490nmの紫-青から青範囲の最適な励起光を使用することができる。もちろん、マーカーの特性に応じて、様々な適当な波長の光を使用することもできる。
【００５５】
患者の口腔および/または咽頭腔が、検査すべき唯一の領域ではない。マーカーは、患者および/または患者の世話をしている他の人に付随する部位の上に放出されうる。一実施形態では、衣服などの部位を検査する。他の実施形態では、体の一部を検査する。特に、衣服のポケットまたは人の手を、視覚的に調査して、薬剤の位置を決定し、薬剤が摂取されなかったことを決定する。このような場合、本発明のマーカー含有迅速溶解層または組成物を使用して、在庫目的のために薬剤を標識し、さらに、品目を後で追跡するために、摂取可能な品目を標識することもできる。
【００５６】
本発明を、様々な実施形態を記載することにより説明し、これらの実施形態を、かなり詳細に記載したが、添付の請求項の範囲をこのような詳細に制限または限定することは、本出願の意図ではない。その他の利点および変更は、当技術分野の専門家には明らかであろう。したがって、本発明は、より広い態様では、特定の詳細、代表的な組成物および方法ならびに例示および記載されている詳細な例に限られない。したがって、出願人の一般的な発明の概念の意図または範囲から逸脱しなければ、このような詳細から、逸脱することができる。
【外国語明細書】
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