(57)【要約】　　　（修正有）【課題】エンドセリン受容体に対して、ＥＴＢよりもＥＴＡに選択性を示す新規化合物の提供。【解決手段】一般式１2004099598.tif 000017［式中、Ｒ１はフェニル基、又は５−又は６−員の複素環式等を；Ｒ２は、アリール基又はｈｅｔ１等；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ｈｅｔ１等を示す。ここでｈｅｔ１はベンゾ縮合しても良い５−から７−員の複素環式基を表す。］で表される新規イソオキゾールスルホンアミド化合物。具体的には次の化合物が例示される。2004099598.tif 000018【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2004099598.tif 000016
および薬学的に許容することのできるその誘導体［ここで、
Ｒ１は、
ａ）フェニル基；または
ｂ）複素環式環内に１個から３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる）を有する任意にベンゾ縮合してもよい５−または６−員の複素環式基；または
ｃ）ＣＨＲ６ＣＨＲ７Ｐｈ、ＣＲ６：ＣＲ７Ｐｈであり；
これらの基（ａ）（ｂ）および（ｃ）のそれぞれは、
ｉ）ハロ；
ｉｉ）ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５ＯＣＯＲ４またはＣＯ２Ｒ４により任意に置換されても良いＣ１−６アルキル；
ｉｉｉ）ＣＮ；
ｉｖ）Ｏ（１個以上のハロゲンにより任意に置換されても良いＣ１−６アルキル）；および
ｖ）ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選ばれる３個までの置換基により任意に置換されても良く；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈまたは、１個以上のハロにより任意に置換されても良いＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、アリール１またはｈｅｔ１であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯＮＨアリール１、ＣＯＮＨｈｅｔ１、アリール１およびｈｅｔ１であり、
ここで、アリール１は、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、フェニルおよびｈｅｔ２からそれぞれ独立に選ばれる３個までの置換基により任意に置換されても良いフェニルまたはナフチル基であり、
ここで、ｈｅｔ１は、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する任意にベンゾ縮合しても良い５−から７−員の複素環式基であり、当該複素環式基は、完全に飽和または部分的に若しくは完全に未飽和であり、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、フェニルおよびｈｅｔ２からそれぞれ独立に選ばれる３個までの置換基により任意に置換されても良く、Ｒ３がｈｅｔ１である場合、隣接するＯ原子に炭素原子により結合しており、
ここで、ｈｅｔ２は、１個から３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選ばれる）を有する５−から７−員の複素環式基であり、
この基は、完全に飽和または部分的に若しくは完全に未飽和であってもよく、
そして、ｐは、０、１または２である］。
【請求項２】
Ｒ１が、
ａ）フェニル基；または
ｂ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３個のヘテロ原子を有する５−７−員の複素環から選ばれ；
当該フェニルおよび複素環が、
ｉ）ハロ；および
ｉｉ）ＯＨまたはＣＯ２Ｈにより任意に置換されても良いＣ１−６アルキル
からそれぞれ独立に選ばれる１−３個の置換基により任意に置換されても良い、請求項１で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６アルキルにより任意に置換されても良いフェニル基であり、当該アルキルがＯＨまたはＣＯ２Ｈにより任意に更に置換されても良い、請求項１および２で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ｔ−ブチルまたは２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルにより４の位置で置換されたフェニルである、請求項１−３で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
ａ）フェニル基；または
ｂ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３個のヘテロ原子を有する、任意にベンゾ縮合してもよい５−７−員の複素環から選ばれ；
当該フェニルおよび複素環が、
ｉ）ハロゲン；または
ｉｉ）ＯＨもしくはＣＯ２Ｈにより任意に置換されても良いＣ１−６アルキル
から選ばれる１−３個の置換基により任意に置換されても良い、請求項１−４で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ベンゾジオキソールまたは４−メチルフェニルである、請求項１−５で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、１，３−ベンゾジオキソ−５−オールである、請求項１−６で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
ｉｖ）フェニル；または
ｖ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３個のヘテロ原子を有する５−７−員の複素環から選ばれ、
当該複素環が任意にベンゾ縮合してもよく、そして当該フェニルまたは複素環が、
ｖｉ）ハロ；
ｖｉｉ）ｐが０、１もしくは２であるＳＯｐＲ４；
ｖｉｉｉ）（Ｃ１−５アルキル）ＯＨ；
ｉｘ）（Ｃ１−５アルキル）ＣＯ２Ｈにより任意に更に置換されても良い、請求項１−７で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または、クロロ、ブロモ、ＳＯｐＣＨ３｛ここで、ｐは、０、１または２である｝、（Ｃ１−５アルキル）ＯＨおよび（Ｃ１−５アルキル）ＣＯ２Ｈにより任意に置換されても良いピリミジンである、請求項１−８で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、４−クロロピリミジニルである、請求項１−１０で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１−１０で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１−１１で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５が、ＣＨ３である、請求項１−１２で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ７が、水素またはＣＨ３である、請求項１−１３で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ７が、水素である、請求項１−１４で特許請求した一般式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エンドセリンにより仲介される種々の症状の治療に有用なイソオキサゾール誘導体、ならびにヒトおよびヒト以外の哺乳類の治療に有用なこのような化合物を含有する医薬処方物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
エンドセリン（ＥＴ）は、内皮細胞により合成され放出される効力ある血管収縮物質である。ＥＴの３種の異なるイソフォーム：ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３が存在し、全て２１個のアミノ酸のペプチドであり、本明細書では、‘エンドセリン’とは、いずれかの又は全てのイソフォームを意味する。２種の受容体サブタイプＥＴＡおよびＥＴＢが、薬理学的に明確にされており（例えば、Ｈ．アライ等，　Ｎａｔｕｒｅ，　３４８，　７３０，　１９９０）、更なるサブタイプが、最近、報告された。ＥＴＡの刺激は、血管収縮を促進し、ＥＴＢ受容体の刺激は、血管拡張または血管収縮のいずれかを引き起こす。ＥＴの主要な作用は、心血管系、特に冠状動脈、腎、脳および腸管膜循環で観察されており、エンドセリンの作用は、しばしば、長期持続する。ＥＴ受容体の刺激は、心血管組織ならびに細胞増殖およびマトリックス形成のような心血管以外の組織における更なる生物学的応答も仲介する。
【０００３】
増大した循環水準のエンドセリンが、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けた患者で観察されており（Ａ．タハラ等，　Ｍｅｔａｂ．　Ｃｌｉｎ．　Ｅｘｐ．　４０，　１２３５，　１９９１）、ＥＴ−１が、バルーン血管形成術後のラットにおいて心内膜形成を誘導することが分かっている（Ｓ．ダグラス（Ｓ．
Ｄｏｕｇｌａｓ）等，　Ｊ．　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．　Ｐｈａｒｍ．，　２２　（Ｓｕｐｐｌ　８），　３７１，　１９９３）。同じ研究者等は、エンドセリンアンタゴニストＳＢ−２０９６７０が、対照動物と比較して心内膜形成の５０％減少をもたらすことを見い出した（Ｓ．ダグラス等，
Ｃｉｒｃ．　Ｒｅｓ，　７５，　１９９４）。エンドセリン受容体のアンタゴニストは、従って、ＰＴＣＡ後の再狭窄を予防するのに有用であるかもしれない。伝えられるところでは、ＥＴＡ／Ｂ受容体アンタゴニストボセンタン（Ｂｏｓｅｎｔａｎ）は、高血圧患者の血圧を下げた（Ｈ．クルム（Ｈ．　Ｋｒｕｍ）等，Ｎｅｗ　Ｅｎｇ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　（１９９８）　３３８，　７８４　＆＃８２１１；　７９０）。ＢＱ−７８８のようなＥＴＢ受容体のアンタゴニストは、ヒトにおける末梢抵抗を増大させることを示してきた（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（１９９９）　３３，　５８１　＆＃８２１１；　５８５）。従って、ＥＴＡ−選択的受容体アンタゴニストが、高血圧に有益である。
【０００４】
エンドセリン−１は、ヒトの前立腺で産生され、エンドセリン受容体は、この組織で同定された（Ｙ．サイタ等，　Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　（１９８８）　３４９，１２３　＆＃８２１１；　１２８）。エンドセリンは、収縮および増殖薬であることから、エンドセリンアンタゴニストは、前立腺肥大症の治療に有用である。
【０００５】
中枢神経系および脳血管系にエンドセリン及びその受容体が広く局在しており（Ｒ．Ｋ．ニコロブ（Ｒ．　Ｋ．　Ｎｉｋｏｌｏｖ）等，　Ｄｒｕｇｓ　ｏｆＴｏｄａｙ，　２８　（５），　３０３，　１９９２）、ＥＴは、脳血管けいれん、脳梗塞、敗血症ショック、心筋梗塞およびニューロンの死に関与している。
【０００６】
また、高水準のエンドセリンが、以下の患者において観察されてきた：
−
反復性気道閉塞（Ｐｕｌｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｔｈｅｒ．，（１９９８）　１１：　２３１　−　２３５）；
−
喘息（Ａｍ．　Ｊ．　Ｒｅｓｐ．　Ｃｒｉｔ．　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．，（１９９５）　１５１：　１０３４　−　１０３９）；
−
急性腎不全（Ｋ．トミタ等，　Ｍｅｄ．　Ｐｈｉｏｌｓ．（１９９４）　１３　（１），　６４　−　６６）；
−
慢性腎不全（Ｆ．ストッケンフーバー（Ｆ．　Ｓｔｏｃｋｅｎｈｕｂｅｒ）等，　Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．　（Ｌｏｎｄ．），　８２，　２５５，　１９９２）；
−
虚血性心疾患（Ｍ．ヤスダ，　Ａｍ．　Ｈｅａｒｔ　Ｊ．，　１１９，　８０１，　１９９０）；
−
安定または不安定狭心症（Ｊ．Ｔ．スチュワート（Ｊ．　Ｔ．　Ｓｔｅｗａｒｔ），　Ｂｒ．　Ｈｅａｒｔ　Ｊ．，　６６，　７　１９９１）；
−
肺高血圧症（Ｄ．Ｊ．スチュワート（Ｄ．　Ｊ．　Ｓｔｅｗａｒｔ）等，　Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　１１４，　４６４，１９９１）；
−
うっ血性心不全（Ｒ．Ｊ．ロデヘファー（Ｒ．　Ｊ．　Ｒｏｄｅｈｅｆｆｅｒ）等，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，　４，９Ａ，　１９９１）；
−
子癇前症（Ｂ．Ａ．クラーク（Ｂ．　Ａ．　Ｃｌａｒｋ）等，　Ａｍ．Ｊ．　Ｏｂｓｔｅｔ．　Ｇｙｎｅｃｏｌ．，　１６６，　９６２，１９９２）；
−
糖尿病（Ａ．コリヤ（Ａ．　Ｃｏｌｌｉｅｒ）等，　ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，　１５　（８），　１０３８，　１９９２）；
−
クローン病（Ｓ．Ｈ．マーチ（Ｓ．　Ｈ．　Ｍｕｒｃｈ）等，　Ｌａｎｃｅｔ，３３９，　３８１，　１９９２）；および
−
アテローム動脈硬化症（Ａ．ラーマン（Ａ．　Ｌｅｒｍａｎ）等，　ＮｅｗＥｎｇ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，　３２５，　９９７，　１９９１）。
【０００７】
いずれの場合においても、生理学的に高水準のエンドセリンと関連した疾患状態は、エンドセン受容体アンタゴニストのようなエンドセリンの作用を減少させる物質、またはエンドセリン受容体でのその有効濃度を減少させるようにエンドセリンを捕捉する化合物を用いて潜在的に治療可能である。
【０００８】
ＥＴＢ受容体よりもＥＴＡ受容体に非常に大きく拮抗する化合物は、ＥＴＡ受容体が主として血管平滑筋に存在することから好ましい。ＥＴＢ受容体活性化の遮断は、高血圧に有益である内皮依存性血管拡張を逆転させるかもしれない。また、ＥＴは、腎臓の近位尿細管細胞のようにＥＴＢ受容体を介した損傷組織の再生も仲介することができる。従って、例えば非選択的ＥＴアンタゴニストを用いたＥＴＢ受容体の遮断は、組織修復を妨げかねない。また、ＥＴＢ受容体は、体循環からのＥＴのクリアランスに関与している。増大した水準のＥＴは、通常、有害であると考えられる。循環水準における上昇が、非選択的ＥＴアンタゴニストで観察されてきた。選択的ＥＴＡ受容体アンタゴニストを用いた治療は、循環水準におけるこのような上昇を誘発するとは考えにくい。
【０００９】
エンドセリン結合／アンタゴニスト活性を有するＮ−（ピリミジン−４−イル）スルホンアミド誘導体に関する多数の公開物、例えば、ＥＰ−Ａ−０７４３３０７、ＥＰ−Ａ−０６５８５４８、ＥＰ−Ａ−０６３３２５９、ＥＰ−Ａ−０８８２７１９、ＷＯ−Ａ−９６／２０１７７、ＥＰ−Ａ−０８０１０６２、ＷＯ−Ａ−９７／０９３１８、ＥＰ−Ａ−０８５２２２６、ＥＰ−Ａ−０７６８３０４、ＷＯ−Ａ−９６／１９４５９、ＷＯ−Ａ−９８／０３４８８、ＷＯ−Ａ−９８／５７９３８、ＷＯ−Ａ−９９／３６４０８、ＷＯ−Ａ−０１／１７９７６およびＥＰ−Ａ−０７１３８７５がある。
【００１０】
エンドセリンアンタゴニスト活性を有する種々のＮ−４−ピリミジニルスルホンアミド誘導体が、ＥＰ−Ａ−０８８２７１９、ＪＰ−Ａ−０９０５９１６０、ＪＰ−Ａ−１０１９４９７２およびＪＰ−Ａ−１０２２６６４９に記載されている。
【００１１】
国際特許出願番号ＷＯ−Ａ−９６／１９４５５は、エンドセリンアンタゴニストとしてのフェニルおよびピリジン−４−イルスルホンアミド類を開示している。
【００１２】
国際特許出願番号ＷＯ−Ａ−９７／１１９４２は、選択的ＥＴＢ受容体選択アンタゴニストとしての、イソオキサゾール環の５位に結合したアルデヒド部分を有する種々の（４−アリールチオイソオキサゾール−３−イル）スルホンアミド類を開示している。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、予想外のことには、下記の一般式（Ｉ）のイソオキサゾール類が、エンドセリン受容体に良好な親和性を有しており、ＥＴＢよりもＥＴＡに選択的であることを見い出した。
【化２】
2004099598.tif 000002
および薬学的に許容することのできるその誘導体［ここで、
Ｒ１は、
ａ）フェニル基；または
ｂ）複素環式環内に１個から３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選ばれる）を有する任意にベンゾ縮合してもよい５−または６−員の複素環式基；または
ｃ）ＣＨＲ６ＣＨＲ７Ｐｈ、ＣＲ６：ＣＲ７Ｐｈのいずれかであり；
これらの基（ａ）（ｂ）および（ｃ）のそれぞれは、
ｉ）ハロ；
ｉｉ）ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５ＯＣＯＲ４またはＣＯ２Ｒ４により任意に置換されても良いＣ１−６アルキル；
ｉｉｉ）ＣＮ；
ｉｖ）Ｏ（１個以上のハロゲンにより任意に置換されても良いＣ１−６アルキル）；および
ｖ）ＣＯ２Ｒ４からそれぞれ独立に選ばれる３個までの置換基により任意に置換されても良く；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈまたは、１個以上のハロにより任意に置換されても良いＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、アリール１またはｈｅｔ１であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯＮＨアリール１、ＣＯＮＨｈｅｔ１、アリール１およびｈｅｔ１であり、
アリール１は、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、フェニルおよびｈｅｔ２からそれぞれ独立に選ばれる３個までの置換基により任意に置換されても良いフェニルまたはナフチル基であり、
ｈｅｔ１は、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する任意にベンゾ縮合しても良い５−から７−員の複素環式基であり、この複素環式基は、完全に飽和または部分的に若しくは完全に未飽和であり、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、フェニルおよびｈｅｔ２からそれぞれ独立に選ばれる３個までの置換基により任意に置換されても良く、Ｒ３がｈｅｔ１である場合、隣接するＯ原子に炭素原子により結合しており、
ｈｅｔ２は、１個から３個のヘテロ原子（これらのヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選ばれる）を有する５−から７−員の複素環式基であり、この基は、完全に飽和または部分的に若しくは完全に未飽和であってもよく、
そして、ｐは、０、１または２である］。
【００１４】
薬学的に許容することのできる誘導体とは、獣医学的に許容することのできる誘導体を含むことを意味していることは、当然のことである。
【００１５】
薬学的に許容することのできる誘導体には、上記で明白に詳述した官能基が、インビボで親化合物に変換することのできるプロドラッグを提供するように誘導された化合物が含まれる。このようなプロドラッグは、ドラッグズオブツデイ（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　Ｔｏｄａｙ），　１９巻，　４９９　＆＃８２１１；　５３８（１９８３）および　アニュアルリポーツインメディスナルケミストリー（Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），　１０巻，３１章　３０６　＆＃８２１１；　３２６頁において考察されている。更に、薬学的に許容することのできる誘導体には、存在し得るいずれかの酸性基のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）のような薬学的に許容することのできる塩が含まれる。やはり含まれるのは、存在し得る双性イオン化学種である。
【００１６】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１７】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖、分枝鎖または、炭素原子の数が許す場合、環式鎖であってもよい。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１は、
ａ）フェニル基；または
ｂ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３個のヘテロ原子を有する５−７−員の複素環のいずれかであり；
これらのフェニルおよび複素環は、
ｉ）ハロ；および
ｉｉ）ＯＨまたはＣＯ２Ｈにより任意に置換されても良いＣ１−６アルキル
からそれぞれ独立に選ばれる１−３個の置換基により任意に置換されても良い。
【００１９】
更に好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルにより任意に置換されても良いフェニル基であり、このアルキルは、ＯＨまたはＣＯ２Ｈにより任意に更に置換されても良い。
【００２０】
最も好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブチルまたは２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルにより４の位置で置換されたフェニルである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ２は、
ａ）フェニル基；または
ｂ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３個のヘテロ原子を有する、任意にベンゾ縮合してもよい５−７−員の複素環のいずれかであり；
これらのフェニルおよび複素環は、
ｉ）ハロゲン；または
ｉｉ）ＯＨもしくはＣＯ２Ｈにより任意に置換されても良いＣ１−６アルキル
から選ばれる１−３個の置換基により任意に置換されても良い。
【００２２】
更に好ましくは、Ｒ２は、ベンゾジオキソールまたは４−メチルフェニルである。
【００２３】
最も好ましくは、Ｒ２は、１，３−ベンゾジオキソ−５−オールである。
【００２４】
好ましくは、Ｒ３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
ｉｖ）フェニル；または
ｖ）Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選ばれる１−３個のヘテロ原子を有する５−７員の複素環であり、この複素環は、任意にベンゾ縮合してもよく、そしてこのフェニルまたは複素環は、
ｉ）ハロ；
ｉｉ）ｐが０、１もしくは２であるＳＯｐＲ４；
ｉｉｉ）（Ｃ１−５アルキル）ＯＨ；
ｉｖ）（Ｃ１−５アルキル）ＣＯ２Ｈにより任意に更に置換されても良い。
【００２５】
更に好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または、クロロ、ブロモ、ＳＯｐＣＨ３｛ここで、ｐは、０、１または２である｝、（Ｃ１−５アルキル）ＯＨおよび（Ｃ１−５アルキル）ＣＯ２Ｈにより任意に置換されても良いピリミジンである。
【００２６】
最も好ましくは、Ｒ３は、４−クロロピリミジニルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００２８】
更に好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、水素またはＣ１−３アルキルである。
【００２９】
最も好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、ＣＨ３である。
【００３０】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、水素またはＣＨ３である。
【００３１】
更に好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、水素である。
【００３２】
好ましい群の化合物は、実施例で述べたもの及びその薬学的誘導体である。
【００３３】
最も好ましいのは、以下の化合物である：
Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド；または
Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド。
【００３４】
本発明の物質は、１個以上のキラル中心を有し、そこで、多数の立体異性形態で存在してもよい。全ての立体異性体及びその混合物が、本発明の範囲に含まれる。ラセミ物質は、調製用ＨＰＬＣおよびキラル固定相を有するカラムを用いて分離するか又は、当業者等に公知の方法を用いて個々の鏡像異性体を得るよう分割するかいずれかであってもよい。加えて、キラル中間体は、分割し、一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）のキラル化合物を調製するのに用いても良い。
【００３５】
本発明の物質は、ＥＴ受容体を遮断することから有用であり、従って、このような遮断が有益であるいずれの疾患の治療または予防に有用である。更に詳しくは、これらは、再狭窄、急性／慢性腎不全、肺および全身性高血圧を含む高血圧症、、前立腺肥大症、雄性勃起機能障害、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不全、卒中、クモ膜下出血、狭心症、アテローム動脈硬化症、脳および心虚血、虚血／再潅流障害（例えば、同種移植）の予防、シクロスポリンが誘発する腎毒性、緑内障、ラジオコントラスト　ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー、出血性ショックにおける臓器灌流の回復、リポ蛋白質リパーゼが関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患および新生児のヒアリン膜症の治療および予防に有用である。うっ血性心不全、再狭窄、腎不全ならびに全身性および肺高血圧症の治療は、特に興味深い。本発明の物質は、単独でまたは多剤併用療法の一部として投与することができる。
【００３６】
本発明は、更に、下記ならびに実施例および調製例の部分で説明する本発明の化合物の製法を提供する。当業者は、本発明の物質が、本明細書で述べた以外の方法により、本明細書で述べた方法の適応および／または当業界で公知の多数の方法の適応により、製造することができることが分かるはずである。本明細書で明確に述べた合成変換法が、所望の物質を効率的に組み立てることができるように種々の異なる配列で実施することができることは、当然のことである。熟練した化学者は、与えられた標的物質の合成に最も効率的な反応列に関して判断力および技術を働かせる。
【００３７】
敏感な官能基が、本発明の物質の合成中に保護および脱保護を必要とするかもしれないことは、当業者等に明白である。これは、例えば、ＴＷグリーン（Ｔ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰＧＭウッツ（Ｐ　Ｇ　Ｍ　Ｗｕｔｓ），ジョン　ウィリー　アンド　サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ　Ｉｎｃ），　１９９１による‘有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）’に述べられたような従来の技法により達成することができる。
【００３８】
下記の方法において、特に断らない限り、置換基は、上記一般式（Ｉ）の化合物に関して上記で明確にした通りである。
【００３９】
方法１
一般式（Ｉ）の化合物は、適切な場合、一般式（ＩＩ）の相当する化合物
【化３】
2004099598.tif 000003
｛ここで、Ｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートのような離脱基であり、Ｐ１は、Ｈ、Ｒ１ＳＯ２またはメトキシメチル、イソ−ブトキシカルボニル等のような窒素保護基であり、そしてＥは、上記一般式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りのＲ３であるか、またはＥは、（Ｃ１−４アルキル）ＣＯのような適切な酸素保護基である｝とＲ２−Ｙに相当する試薬との反応を介して製造することができる。例えば、試薬Ｒ２−Ｙは、アリールボロン酸Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２のような有機金属種、アリール錫種Ｒ２−ＳｎＢｕ３またはアリール亜鉛種Ｒ２−ＺｎＣｌであってもよい。このような試薬型は、当業界で周知であり、反応条件、触媒、共試薬、溶媒等も同様である。特に好ましいのは、パラジウムを用いて（ＩＩ）とＲ２−Ｙを結合させる反応または他の適切な遷移金属カップリング反応である。
【００４０】
この型の反応は、調製例６で例示する。一般式（ＩＩ）の化合物は、調製例５で例示したような従来法を通じて製造することができる。
【００４１】
Ｅが（Ｃ１−４アルキル）ＣＯのような適切な酸素保護基である場合、保護基は、適切な条件を用いて方法１の反応中に、または下記で考察するように続いて除去することができる。
【００４２】
方法２
Ｒ３が水素である一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、メタノールまたはエタノールのような適切な溶媒中で、水性水酸化ナトリウムまたは水性炭酸カリウムのような水性塩基での処理により、一般式（ＩＩＩ）の相当するエステル：
【化４】
2004099598.tif 000004
｛ここで、Ｅは、（Ｃ１−４アルキル）ＣＯである｝の加水分解を通じて製造することができる。
【００４３】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、方法１の方法により製造することができる｛ここで、Ｅは、（Ｃ１−４アルキル）ＣＯであり、方法１の間に除去されない｝。
【００４４】
方法３
Ｒ３がアリール１またはｈｅｔ１である一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適切な不活性有機溶媒中で、好ましくは水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｒ３がＨである一般式（Ｉ）の化合物と一般式゛Ｒ３−Ｌ２゛の試薬｛ここで、゛Ｌ２゛は、ハロ、アレーンスルホナート、Ｃ１−４アルカンスルホナートまたはペルフルオロ（Ｃ１−４アルカン）スルホナートイオンのような適切な離脱基、好ましくは塩化物、フェニルスルホナート、ｐ−トルエンスルホナートまたはメシラートイオンである｝との反応を通じ、Ｒ３がＨである一般式（Ｉ）の相当する化合物から製造することができる。一般式゛Ｒ３−Ｌ２゛の試薬は、当業界で周知であり、反応条件、触媒、共試薬、溶媒等も同様である。
【００４５】
好ましくは、Ｒ３は、５−クロロ−ピリミジン−２−イルまたは５−ブロモ−ピリミジン−２−イルである。
【００４６】
Ｒ３がＨである一般式（Ｉ）の化合物は、調製例６で例示したような従来法を通じて製造することができる。
【００４７】
この型の反応は、例えば、米国特許第５，７２８，７０６号および　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　（１９８４）　４０，１４３３に述べられており、下記の実施例２、３＆４に例示する。
【００４８】
所望または必要である場合、一般式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容することのできるその塩に変換する。一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容することのできる塩は、好都合なことには、適切である限り、一般式（Ｉ）の化合物および所望の酸または塩基のそれぞれの溶液を共に混合することにより調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過により集めることもできるし、または溶媒の蒸発によるような他の手段もしくは当業者に公知の他の手段により集めることもできる。
【００４９】
本発明の化合物は、従来法により分離精製することができる。
【００５０】
また、本発明は、医薬としての用途用の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその誘導体も提供する。
【００５１】
また、本発明は、エンドセリン、特にエンドセリンＥＴＡにより仲介される症状の治療のための医薬の製造における、上記で明確にした通りの一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその誘導体の使用法も提供する。
【００５２】
また、本発明は、再狭窄、急性／慢性腎不全、肺高血圧症、全身性高血圧、前立腺肥大症、雄性勃起機能障害、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不全、卒中、クモ膜下出血、狭心症、アテローム動脈硬化症、脳および心虚血、虚血／再潅流障害（例えば、同種移植）の予防、シクロスポリンが誘発する腎毒性、緑内障、ラジオコントラスト　ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー、出血性ショックにおける臓器灌流の回復、リポ蛋白質リパーゼが関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患および新生児のヒアリン膜症の治療のための医薬の製造における、上記で明確にした通りの一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその誘導体の使用法も提供する。
【００５３】
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその誘導体を投与することを含む、エンドセリン、特にＥＴＡにより仲介される症状の治療法も提供する。
【００５４】
特に適した症状は、再狭窄、急性／慢性腎不全、肺高血圧症、全身性高血圧、前立腺肥大症、雄性勃起機能障害、前立腺癌、転移性骨癌、うっ血性心不全、卒中、クモ膜下出血、狭心症、アテローム動脈硬化症、脳および心虚血、虚血／再潅流障害（例えば、同種移植）の予防、シクロスポリンが誘発する腎毒性、緑内障、ラジオコントラスト　ネフロパシー、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー、出血性ショックにおける臓器灌流の回復、リポ蛋白質リパーゼが関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患および新生児のヒアリン膜症から選ばれる。
【００５５】
ここで言う治療には、望ましくない症状の予防およびこれらの症状の緩和または治療が含まれる。
【００５６】
本発明の物質の生物学的活性は、次の通りに示すことができる。
【００５７】
イヌの結合測定
イヌのエンドセリン受容体への結合に対する試験物質およびリガンド間の競合は、次の通りに測定する。
【００５８】
イヌのＥＴＡ結合測定
１２５Ｉ−ＰＤ−１５１２４２（比活性２，０００Ｃｉ／ｍＭ）の５００ｐＭ溶液５０μｌを、５０μｌの試験物質試料と混合する（０．０１−１０，０００ｎＭの範囲の最終濃度）。１００μｇの精製したイヌの腎臓のホモジネートを、１５０μｌの以下のバッファー：５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０５％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４に加える。溶液を室温で２時間インキュベートする。インキュベーション後、未結合のリガンドを、ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）セルハーベスターを用いた濾過により受容体結合リガンドから分離し、続いてバッファー（トリス５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ）で５回洗浄する。濾紙を、放射能についてカウントし、Ｋｉ（解離定数および加えたリガンドの濃度について補正したＩＣ５０）を、試験した濃度範囲で決定する。
【００５９】
イヌのＥＴＢ結合測定
１２５Ｉ−ＩＲＬ−１６２０（比活性２，２００Ｃｉ／ｍＭ）の１００ｐＭ溶液５０μｌを、５０μｌの試験物質試料と混合する（０．０１−１０，０００ｎＭの範囲の最終濃度）。５０μｇの精製したイヌの小脳のホモジネートを、１５０μｌの以下のバッファー：５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０５％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４に加える。溶液を３０℃で９０分間インキュベートする。インキュベーション後、未結合のリガンドを、ブランデルセルハーベスターを用いた濾過により受容体結合リガンドから分離し、続いてバッファー（トリス５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ）で５回洗浄する。濾紙を、放射能についてカウントし、Ｋｉ（解離定数および加えたリガンドの濃度について補正したＩＣ５０）を、試験した濃度範囲で決定する。
【００６０】
本発明の化合物を、上記測定法を用いて調査した処、強いＥＴＡ親和性および、ＥＴＢ受容体よりもＥＴＡに対する著しい選択性を示した。
【００６１】
本発明の物質は、単独で投与することができるが、通常、意図した投与経路および標準製薬または獣医学慣習を考慮して選択した製薬担体と混合して投与する。例えば、デンプンまたはラクトースのような医薬品添加物を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは医薬品添加物と混合してのいずれかでカプセル剤もしくは膣坐剤として、または着香剤もしくは着色剤を含んだ液体担体、例えば、植物油、グリセリンもしくは水中の本物質を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。非経口的に、例えば、静脈、筋肉内または皮下的に注射することができる。静脈投与には、他の物質、例えば、液剤を血液と等張にするのに十分なグルコースまたは塩を含有しても良い滅菌水性液剤として最善に用いられる。非経口投与には、適切な油、例えば、ポリエチレングリコール、レシチンもしくはゴマ油中の本物質は、液剤または懸濁剤として投与することもできる。
【００６２】
また、本発明の物質は、乾燥散剤として又はジクロロジフルオロメタンのような従来の噴射剤を用いたエアゾルの形態で投与することのできる液剤、懸濁剤または乳剤の吸入を通じて投与することもできる。
【００６３】
【発明の実施の形態】
ヒト患者への経口または非経口投与には、本発明の物質の毎日の用量水準は、０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ（１回または分割量で）であり、好ましくは、０．０１から５ｍｇ／ｋｇの範囲である。従って、錠剤は、適切である限り、一度に１錠または２錠以上の投与には１ｍｇから０．４ｇの物質を含有する。上記の用量は、当然、平均の場合の例示にすぎず、上回るまたは下回る用量が有益である場合があり得、このようなものは、本発明の範囲内にある。
【００６４】
あるいは、本発明の物質は、坐剤もしくはペッサリーの形態で投与することができるし、またはローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤の形態で、または投薬プラスター、パッチもしくはメンブランの形態で局所的に適用することができる。例えば、ポリエチレングリコールまたは液体パラフィンの水性エマルジョンを含有するクリーム中に包含することができる。また、本化合物は、鼻腔内投与することもできる。
【００６５】
獣医学的用途には、本発明の物質を処方することなく直接投与することが可能であるが、本物質は、好ましくは、薬学的にまたは獣医学的に許容することのできる担体、希釈剤もしくは医薬品添加物および本発明の物質を含む薬学的または獣医学的処方物の形態で用いられる。このような組成物は、０．１重量パーセントから９０．０重量パーセントの有効成分を含有する。
【００６６】
本化合物を投与することのできる方法としては、カプセル剤、大形丸剤、錠剤もしくは水薬による経口投与、軟膏、ポア−オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、ディップ（ｄｉｐ）、スプレー、ムース、シャンプーもしくは散剤処方物としての局所投与が含まれ、あるいは、注射（例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈）により、または移植物として投与することができる。
【００６７】
このような処方物は、標準獣医学的慣習により従来法で調製する。従って、カプセル剤、大形丸剤または錠剤は、更にデンプン、ラクトース、タルクまたはステアリン酸マグネシウム等のような崩壊剤および／または結合剤を含有する適切な細かく分割した希釈剤または担体と有効成分を混合することにより調製することができる。経口水薬は、有効成分を適切な媒体に溶解または懸濁することにより調製する。ポア−オンまたはスポット−オン処方物は、任意にプロパン−２−オールのような揮発性成分を加えても良いが、ブチルジゴール（ｄｉｇｏｌ）、液体パラフィンまたは非揮発性エステルのような許容することのできる液体担体賦形剤中に有効成分を溶解することにより調製することができる。
【００６８】
あるいは、ポア−オン、スポット−オンまたはスプレー処方物は、動物の体表面に活性物質の残分を残すようにカプセル化により調製することができる。注射用処方物は、他の物質、例えば、液剤を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有することのできる滅菌液剤の形態に調製することができる。許容することのできる液体担体としては、ゴマ油のような植物油、トリアセチンのようなグリセライド類、安息香酸ベンジルのようなエステル類、ミリスチン酸イソプロピルおよびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体、ならびにピロリジン−２−オンおよびグリセロールホルマールのような有機溶媒が挙げられる。処方物は、最終処方物が、０．１から１０重量％の有効成分を含有するように、液体担体に有効成分を溶解または懸濁することにより調製する。
【００６９】
これらの処方物は、治療しようとする動物の種、感染の重篤度および型ならびに動物の体重に依存して、その中に含まれる活性物質の重量に関して変える。非経口、局所および経口投与には、有効成分の代表的用量範囲は、動物の体重ｋｇ当たり０．０１から１００ｍｇである。好ましくは、範囲は、ｋｇ当たり０．１から１０ｍｇである。
【００７０】
本組成物は、好ましくは、それぞれが、約１から約５００ｍｇ、より普通には約５から約３００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形に処方する。゛単位剤形゛とは、それぞれの単位が、適切な製薬担体と連携して所望の治療効果をもたらすように算定された予め決められた量の活性物質を含有する、ヒト対象者および他の哺乳類にとって単位量として適した物理的に分離した単位を意味する。
【００７１】
獣医学的用途用代替物として、本物質は、動物飼料と共に投与することができ、この目的のためには、普通の動物飼料と混合するための濃縮飼料添加物またはプレミックスを調製することができる。
【００７２】
従って、本発明の更なる態様によれば、上記で明確にした通りの本発明の物質および薬学的に許容することのできるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬処方物が提供される。
【００７３】
【一般的実施例手順】
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）保持時間およびＵＶスペクトルを、ヒューレット−パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１０９０　ＬＵＳＩダイオード−配列分光光度計（方法Ａ）を用いて記録した。全てのＮＭＲスペクトルは、特に断らない限り、イノバ（Ｉｎｏｖａ）３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ分光計によりＣＤＣｌ３またはＭｅＯＤ中で測定し、ピークの位置は、テトラメチルシランからの百万分率（ｐｐｍ）下流磁場で表す。ピークの形状は、次の通りに表す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線。高分解能質量分析値は、ＰＥＧ基準を用いエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）またはサーモスプレーイオン化（ＴＳＰＩ）によりオートスペック（ＡｕｔｏＳｐｅｃ）Ｑ上で（または指示されている場合ＥＳＩによりブルーカーアペックス（ＢｒｕｋｅｒＡｐｅｘ）ＩＩ　　ＦＴＭＳ上で）得た。
【００７４】
ＭＹ接種および生産培地
グルコース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
ペプトン（ディフコ（Ｄｉｆｃｏ）（商標））　　　　　　　５ｇ
酵母エキス（オキソイド（Ｏｘｏｉｄ）（商標））　　　３ｇ
麦芽エキス（オキソイド（商標））　　　　　　　　　５ｇ
水道水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１Ｌ
ＮａＯＨ
ｐＨ６．３−６．５に調整
【実施例】
【００７５】
実施例１：
Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５】
2004099598.tif 000005
１／４強度ＡＴＣＣ
１７２寒天斜面上に保持したアミコラータ・アウトトロフィカ（Ａｍｙｃｏｌａｔａ　ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ）ＡＴＣＣ３５２０３を、それぞれに５０ｍｌのＭＹ接種培地を入れた３００ｍｌのエーレンマイヤーフラスコの中に１白金耳の胞子として接種した。これを、１インチスローのインフォルスマルチトロン（Ｉｎｆｏｒｓ　Ｍｕｌｔｉｔｒｏｎ）（商標）シェーカー上で２００ｒｐｍで２８℃で２日間インキュベートした。この接種物２ｍｌずつを、次いで、５０ｍｌのＭＹ生産培地を入れた２０個の３００ｍｌエーレンマイヤーフラスコのそれぞれに移し、同じ条件下で更に２４時間インキュベートした。この時点で、０．５ｍｌのメタノールに溶解した５ｍｇのＮ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２）を、それぞれのフラスコに加え、同じ条件下で更に１４４時間、醗酵を継続した。各フラスコを、次いで、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル可溶化物を濃縮乾固してゴム状固形物を得た。
【００７６】
粗製抽出物を、フェノメネックス
マゲレン（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｍａｇｅｌｌｅｎ）（商標）５μ　Ｃ１８カラム（１５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ）を用いた調製用逆相ＨＰＬＣにより２回注入して精製した。２０ｍｌ／分の流速で１．５から２９分、３５：６５から２０：８０の水／メタノールの勾配移動相を用い、生成物を４．１分で溶出した。生成物画分を、１回注入で同じカラムで再度精製した。２０ｍｌ／分の流速で０から２５分、８５％から１５％の水／メタノールの勾配移動相を用い、生成物を１４．９分で溶出した。生成物画分を減圧下で濃縮して標記化合物を無色無定形固形物（２．０ｍｇ）として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　８．４０　（２　Ｈ，　ｓ），　７．７０　（２　Ｈ，　ｄ），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ），　７．０５　（２　Ｈ，　ｍ），　６．５５　（１　Ｈ，　ｄ），　５．７５　（２　Ｈ，　ｓ），　４．５５　（２　Ｈ，　ｍ），　４．４０　（２　Ｈ，ｍ），　３．３５　（２　Ｈ，　ｓ），　１．０５　（６　Ｈ，　ｓ）ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ　＋　Ｈ］＋＝　６３３．０６５５，　Ｃ２６Ｈ２６７９ＢｒＮ４Ｏ８Ｓ
理論値　６３３．０６５５
ｍ／ｚ　（ＥＳＩ）　［Ｍ　＋　Ｎａ］＋＝　６５５．０４８１，　Ｃ２６Ｈ２５７９ＢｒＮ４Ｏ８ＳＮａ
理論値　６５５．０４７４
【００７７】
実施例２：
Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６】
2004099598.tif 000006
３回窒素置換した、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中のＮ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−イソオキサゾリル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（調製例６）（９０ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液１６ｍｇ）を加え、反応混合液を１５分間攪拌した。この後、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４１ｍｇ）の溶液を反応液に加え、続いてジメチルアセトアミド（０．１ｍｌ）を加えた。反応混合液を、室温で一晩攪拌したままにした。この溶液を、エーテル（３０ｍｌ）とクエン酸（１．０Ｍ、３０ｍｌ）の攪拌混合液に加えた。有機相を分離し、食塩水（３０ｍｌ）で更に洗浄し、真空で濃縮する前に硫酸マグネシウム上で乾燥して粗製物質（９０ｍｇ）を得た。これを、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ（５５％）およびアセトニトリル（４５％）のイソクラティック溶出を用いる５μのＯＤＳフェノメネックス
マゲレン（商標）カラム上のＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を白色固形物（１０ｍｇ）として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　８．５０（２　Ｈ，　ｓ），　７．８５　（２　Ｈ，　ｄ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ），　６．８５　（２　Ｈ，　ｄ），　６．７５　（１　Ｈ，　ｄ），　５．９５　（２　Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２　Ｈ，　ｍ），　４．６５　（２　Ｈ，ｍ），　１．３５　（９　Ｈ，　ｓ）
ｍ／ｚ　（サーモスプレー）［ＭＨ＋］　＝　６１７．５，　Ｃ２６Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ７Ｓ
理論値　６１７．５．
【００７８】
実施例３：
Ｎ−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛２−［（５−クロロ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７】
2004099598.tif 000007
３回窒素置換した、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のＮ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−イソオキサゾリル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（調製例６）（１０４ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液１９ｍｇ）を加え、反応混合液を１５分間攪拌した。この後、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（４８ｍｇ）の溶液を反応混合液に加え、次いで、室温で一晩攪拌したままにした。反応混合液をクエン酸（１．０Ｍ、２０ｍｌ）で反応停止し、酢酸エチル（３０ｍｌ）中に抽出した。有機相を、水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮する前に硫酸マグネシウム上で乾燥して粗製物質（４５ｍｇ）を得た。これを、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ（９５％から５５％）およびアセトニトリル（５％から４５％）の勾配溶出を用いる５μのＯＤＳフェノメネックス
マゲレン（商標）カラム上のＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を白色固形物（２５ｍｇ）として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　８．４０　（２　Ｈ，　ｓ），　７．８０　（２　Ｈ，　ｄ），　７．４５　（２Ｈ，　ｄ），　６．８５　（２　Ｈ，　ｄ），　６．７０　（１　Ｈ，　ｄ），　５．９５　（２　Ｈ，　ｓ），　４．７０　（２　Ｈ，　ｍ），　４．６０　（２　Ｈ，ｍ），　１．３５　（９　Ｈ，　ｓ），　６．７５
（１　Ｈ，　ｄ），　５．９５　（２　Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２　Ｈ，　ｍ），　４．６５　（２　Ｈ，　ｍ），　１．３５　（９　Ｈ，　ｓ）
ｍ／ｚ　（サーモスプレー）［ＭＨ＋］　＝　５７３．１，　Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ７Ｓ
理論値　５７３．０．
【００７９】
実施例４：
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−｛［５−（メチルスルファニル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化８】
2004099598.tif 000008
３回窒素置換した、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のＮ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−イソオキサゾリル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（調製例６）（１０９ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液２０ｍｇ）を加え、反応混合液を１５分間攪拌した。この後、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の２−クロロ−５−（メチルスルファニル）ピリミジン（４２ｍｇ）の溶液を反応混合液に加え、次いで、室温で一晩攪拌したままにした。反応混合液をクエン酸（１．０Ｍ、１０ｍｌ）で反応停止し、酢酸エチル（１５ｍｌ）中に抽出した。有機相を、水（１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮する前に硫酸マグネシウム上で乾燥して粗製物質（１５０ｍｇ）を得た。これを、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ（９５％から５０％）およびアセトニトリル（５％から５０％）の勾配溶出を用いる５μのＯＤＳフェノメネックス
マゲレン（商標）カラム上のＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を白色固形物（１６ｍｇ）として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　８．５０　（２　Ｈ，　ｓ），　７．８０　（２　Ｈ，　ｄ），　７．６０　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．５０　（２　Ｈ，　ｄ），　６．８０　（２　Ｈ，　ｄ），　６．６５　（１　Ｈ，　ｄ），　５．９５　（２　Ｈ，　ｓ），　４．７０（２　Ｈ，ｍ），　４．６０　（２　Ｈ，　ｍ），　２．４５　（３　Ｈ，　ｓ），　１．３５　（９　Ｈ，　ｓ）
ｍ／ｚ　（サーモスプレー）［ＭＨ＋］　＝　５８４．７，　Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ７Ｓ２
理論値　５８４．７．
【００８０】
実施例５：
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−｛［５−（メチルスルホニル）−２−ピリミジニル］オキシ］エトキシ｝−５−イソオキサゾリル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化９】
2004099598.tif 000009
ジクロロメタン（０．３ｍｌ）中のＮ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−｛［５−（メチルスルファニル）−２−ピリミジニル］オキシ｝エトキシ）−５−イソオキサゾリル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４）（１５ｍｇ）の懸濁液に、ジクロロメタン（０．２ｍｌ）中のｍ−クロルペルオキシ安息香酸（７ｍｇ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌したままにした。溶媒を真空で除去して粗製物質をオレンジ色の固形物（２０ｍｇ）として得た。これを、０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ（９５％から６０％）およびアセトニトリル（５％から４０％）の勾配溶出を用いる５μのＯＤＳフェノメネックス
マゲレン（商標）カラム上のＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を白色固形物（６ｍｇ）として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　８．９５　（２　Ｈ，　ｓ），　７．８０　（２　Ｈ，　ｄ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ），　７．１０　（１　Ｈ，　ｂｒ），　６．８０　（２　Ｈ，　ｄ），　６．７０　（１　Ｈ，　ｄ），　５．９５　（２　Ｈ，　ｓ），　４．９０（２　Ｈ，ｍ），　４．７０　（２　Ｈ，　ｍ），　３．１５　（３　Ｈ，　ｓ），　１．３５　（９　Ｈ，　ｓ）
ｍ／ｚ　（サーモスプレー）［ＭＨ＋］　＝　６１６．６，　Ｃ２７Ｈ２９Ｎ４Ｏ９Ｓ２
理論値　６１６．７．
【００８１】
調製例１：
３−［２−（アセトキシ）エトキシ］−５−アミノ−４−イソオキサゾールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０】
2004099598.tif 000010
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５−アミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−イソオキサゾールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ．ネイドレイン（Ｒ．Ｎｅｉｄｌｅｉｎ），　Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，１９８９，　２６，　１３３５）（５．６０ｇ）およびトリエチルアミン（３．３６ｍｌ）の攪拌溶液に、室温で、４−ジメチルアミノピリジン（２８０ｍｇ）、続いて無水酢酸（２．８１ｇ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空で除去して粗製物質（６．０ｇ）を得た。粗製物質を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（商標）フラッシュ４０ｉシステム（シリカ、９０ｇ）を用いて精製して生成物をオフホワイトの固形物（５．０ｇ）として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　５．８０　（２　Ｈ，　ｂｒ），　４．４０　＆＃８２１１；　４．４５　（４　Ｈ，　ｍ），　２．１０　（３　Ｈ，　ｓ），　１．５５　（９　Ｈ，　ｓ）
【００８２】
調製例２：
３−［２−（アセトキシ）エトキシ］−５−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−４−イソオキサゾールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１】
2004099598.tif 000011
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中の３−［２−（アセトキシ）エトキシ］−５−アミノ−４−イソオキサゾールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例１）（６．０ｇ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液１．６８ｇ）を加えた。反応液を１５分間攪拌した後、塩化ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル（５．１４ｇ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に再溶解し、次いで、水（３滴のＨＣｌを含む５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を更に食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物質（７．０ｇ）を得た。粗製物質を、酢酸エチル（１０％から９５％）およびジクロロメタン（９０％から５％）の勾配溶出でバイオテージ（商標）フラッシュ４０ｉシステム（シリカ、９０ｇ）を用いて精製して所望の生成物を白色固形物（３．５ｇ）として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ｄ６ＤＭＳＯ）
７．７５　（２　Ｈ，　ｄ），　７．４５　（２　Ｈ，　ｄ），　４．１５　＆＃８２１１；　４．３０　（４　Ｈ，　ｍ），　２．００　（３　Ｈ，　ｓ），１．４０　（９　Ｈ，　ｓ），　１．３０　（９　Ｈ，ｓ）
【００８３】
調製例３：
２−｛［５−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−３−イソオキサゾリル］オキシ｝酢酸エチル
【化１２】
2004099598.tif 000012
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の３−［２−（アセトキシ）エトキシ］−５−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−４−イソオキサゾールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２）（３．１６ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。反応混合液を、３時間加熱還流した。この後、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて反応混合液をｐＨ８に塩基性にし、次いで、水性塩酸（１．０Ｍ）を用いてｐＨ２に再度酸性にした。この水層を酢酸エチル中に抽出し（２ｘ２５０ｍｌ）、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空で除去して粗製物質（２．６ｇ）を得た。これを、トルエンに溶解し、２時間還流した。溶媒を真空で除去して粗製物質を薄茶色の固形物（２．３ｇ）として得た。粗製物質を、バイオテージ（商標）フラッシュ４０ｉシステム（シリカ、９０ｇ）を用いて精製し、ヘキサン：酢酸エチル（５：２）で溶出して生成物を白色固形物（１．２ｇ）として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　７．８０　（２　Ｈ，　ｄ），　７．５５　（２　Ｈ，　ｄ），　５．６５　（１Ｈ，　ｓ），　４．３５　＆＃８２１１；　４．４０　（４　Ｈ，　ｍ），　２．１０　（３　Ｈ，ｓ），　１．３５　（９　Ｈ，　ｓ）．
【００８４】
調製例４：
２−｛［５−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−４−ヨード−３−イソオキサゾリル］オキシ｝酢酸エチル
【化１３】
2004099598.tif 000013
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−｛［５−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−３−イソオキサゾリル］オキシ｝酢酸エチル（調製例３）（１．１７ｇ）の攪拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．７６ｇ）を加えた。反応混合液を、室温で一晩攪拌したままにした。溶媒を真空で除去して粗製物質を褐色油状物質（１．５ｇ）として得た。粗製物質を、バイオテージ（商標）フラッシュ４０ｉシステム（シリカ、９０ｇ）を用いて精製し、ヘキサン：酢酸エチル（１：９）で溶出して生成物を褐色油状物質として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　７．９０　（２　Ｈ，　ｄ），　７．５５　（２　Ｈ，　ｄ），　４．３５　＆＃８２１１；　４．４５　（４Ｈ，　ｍ），　２．１０　（３　Ｈ，　ｓ），　１．３５　（９　Ｈ，　ｓ）．
【００８５】
調製例５：
２−（｛５−［｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヨード−３−イソオキサゾリル｝オキシ）酢酸エチル
【化１４】
2004099598.tif 000014
ジクロロメタン中の２−｛［５−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−４−ヨード−３−イソオキサゾリル］オキシ｝酢酸エチル（調製例４）（９．４４ｇ）の攪拌溶液に、ピリジン（１．６５ｍｌ）を加え、続いてクロル蟻酸イソブチル（２．４１ｍｌ）を１０分にわたって徐々に加えた。反応混合液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去して粗製物質を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（３００ｇのシリカ、化合物をジクロロメタン（１５ｍｌ）と共に注入）を用い、ヘキサン（１００％から７５％）および酢酸エチル（０％から２５％）の勾配溶出を用いて精製して所望の化合物を黄色油状物質（７．７０ｇ）として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　８．０５　（２　Ｈ，　ｄ），　７．６０　（２　Ｈ，　ｄ），　４．５０　（２Ｈ，　ｍ），　４．４５　（２　Ｈ，　ｍ），　３．９０　（２　Ｈ，　ｄ），　２．１５　（３　Ｈ，　ｓ），　１．８５　（１　Ｈ，　ｍ），　１．３５　（９　Ｈ，ｓ），　０．８０　（６　Ｈ，　ｄ）．
【００８６】
調製例６：
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−イソオキサゾリル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2004099598.tif 000015
ジオキサン（２５ｍｌ）中の２−（｛５−［｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］スルホニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヨード−３−イソオキサゾリル｝オキシ）酢酸エチル（調製例５）（２．４１ｇ）の攪拌溶液に、３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸（０．７２ｇ）、続いて炭酸セシウム（５．１５ｇ）および水（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を、３回窒素置換した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、約２時間、加熱還流した。エタノール（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｍ、５０ｍｌ）を反応混合液に加え、次いで、これを室温で一晩攪拌した。反応混合液を真空で濃縮し、固形残分を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物質を褐色油状物質として得た。粗製物質を、ヘキサン（５０％から０％）および酢酸エチル（５０％から１００％）の勾配溶出ならびにメタノール（酢酸エチル中に５％）もやはり用いるカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカ）により精製して生成物を薄茶色の泡状物質（７７０ｍｇ）として得た。
δ　Ｈ　（３００　ＭＨｚ，　ｄ６ＤＭＳＯ）７．６５　（２　Ｈ，　ｄ），　７．５０　（２　Ｈ，　ｄ），　６．９５　（１　Ｈ，　ｓ），　６．９０　（２　Ｈ，　ｄ），　６．８０　（２　Ｈ，　ｄ），　６．００（２　Ｈ，　ｓ），　４．１０　（２　Ｈ，　ｔ），　３．７０　（２　Ｈ，　ｔ），　１．１５　（９　Ｈ，　ｓ）．