(57)【要約】【課題】　低い浸透圧を有する新規な粘膜投与用医薬品組成物の提供。【解決手段】　本発明は、水不溶性および／または水難溶性物質と薬物と水性媒体からなり浸透圧が 290mOsm未満であることを特徴とする、薬物療法に用いるための粘膜投与用医薬品組成物を提供する。この組成物は従来の粘膜投与用医薬品組成物より粘膜での血中移行性に優れている。本発明はさらに、止血剤薬物と薬物とを含んでなり粘膜に投与するための医薬品組成物を提供する。この組成物は、従来の粘膜投与用医薬品組成物より粘膜組織での浸透性及びそこでの滞留性に優れている。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　１種以上の水不溶性物質および／または水難溶性物質、並びに１種以上の薬物を含んでなり、浸透圧が 290mOsm未満であり且つ128mOsmより大である粘膜投与用水性医薬品組成物。
【請求項２】
　１種以上の止血剤用薬物、１種以上の水不溶性物質および／または水難溶性物質、並びに１種以上の薬物を含んでなり浸透圧が 290mOsm未満であり且つ128mOsmより大である粘膜投与用水性医薬品組成物。
【請求項３】
　前記浸透圧が 150mOsm以下であり且つ128mOsmより大である請求項１又は２記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項４】
　さらに浸透圧調整剤を含有する請求項１から３のいずれか１項記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項５】
　前記浸透圧調整剤が塩類である請求項４記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項６】
　前記浸透圧調整剤が塩化ナトリウムである請求項５記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項７】
　前記浸透圧調整剤が水溶性の糖類である請求項４記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項８】
　前記浸透圧調整剤がグルコースである請求項７記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項９】
　前記水不溶性物質および／または水難溶性物質が、セルロース類である請求項１から８のいずれか記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項１０】
　前記セルロース類が結晶セルロースである請求項９記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項１１】
　前記１種以上の水不溶性物質および／または水難溶性物質が、固体粒子として水性媒体に存在している請求項１から８のいずれか１項記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項１２】
　前記１種以上の水不溶性物質および／または水難溶性物質が、固体粒子として水性媒体に分散している請求項１から８のいずれか１項記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項１３】
　さらに水溶性高分子物質を含む請求項１から12いずれか１項記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項１４】
　前記水溶性の高分子が、アルギン酸、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ペクチン、低メトキシルペクチン、グアガム、アラビアゴム、カラギーナン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、からなる群から選ばれる１種以上のものである請求項13記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項１５】
　前記水溶性の高分子がカルボキシメチルセルロースナトリウムである請求項14記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項１６】
　前記水溶性の高分子がキサンタンガムである請求項14記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項１７】
　前記水溶性の高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項14記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項１８】
　前記水不溶性物質と水溶性高分子の組み合わせが、結晶セルロースカルメロースナトリウムである請求項13記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項１９】
　さらに界面活性剤を含有する請求項１から18のいずれか１項記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項２０】
　前記界面活性剤がポリソルベート80である請求項19記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項２１】
　前記薬物が水溶性薬物である請求項１から20のいずれか１項記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項２２】
　前記薬物が脂溶性薬物である請求項１から20のいずれか１項記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項２３】
　前記粘膜が鼻粘膜である請求項１から22のいずれか１項記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項２４】
　前記止血剤用薬物がトラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、カルバゾクロム、カルバゾクロムスルホン酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、フィトナジオン、エタンシラート、オレイン酸モノエタノールアミン、トロンビン、ヘモコアグラーゼ、及びメシル酸アドレノクロムモノアミノグアニジンからなる群から選ばれる１種以上のものである請求項２から23のいずれか記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項２５】
　前記止血剤用薬物以外の薬物が抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗コリン薬、ステロイド類、ワクチン類、遺伝子治療用物質からなる群から選ばれる１種以上のものであり、粘膜が鼻粘膜である請求項１から24のいずれか記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【請求項２６】
　前記止血剤用薬物以外の薬物が、ステロイド類である請求項25記載の粘膜投与用医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、水不溶性および／または水難溶性物質と薬物と水性媒体からなり浸透圧が 290mOsm未満であることを特徴とする、薬物療法に用いるための粘膜投与用医薬品組成物に関する。さらに詳しくは水不溶性および／または水難溶性物質と薬物と水性媒体からなり浸透圧が 290mOsm未満である粘膜投与用医薬品組成物により、従来の粘膜投与用医薬品組成物より粘膜での血中移行性に優れた粘膜投与用医薬品組成物に関する。
【０００２】
　本発明はさらに、止血剤用薬物と薬物とを含んでなり粘膜に投与するための医薬品組成物に関する。さらに詳しくは薬物が止血剤用薬物と混合された粘膜投与用医薬品組成物により、従来の粘膜投与用医薬品組成物より粘膜組織での浸透性及びそこでの滞留性に優れた粘膜投与用医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
　薬物治療方法として粘膜投与は、（１）鼻粘膜、口腔粘膜、膣粘膜等の局所の疾患に対し疾患部位に直接投薬できること、（２）鼻粘膜への点鼻剤や直腸粘膜への座剤の場合のように全身性の疾患に対し即効性が期待できること、（３）腸管粘膜をターゲットにした経口剤に代表されるように注射に比し投与が簡便であること、等の理由で有用な投与方法の一つとして認識されている。例えばアレルギー性鼻炎治療薬点鼻剤の場合上記（１）の理由により、疼痛改善用治療薬座剤の場合上記（２）の理由により粘膜投与用製剤が既に製品として上市されている。
【０００４】
　粘膜局所疾患に対する製剤としては、例えばSaundersら (WO92-14473号明細書) はアレルギー性鼻炎用の製剤として、 Tipredaneを主薬とする懸濁液製剤を提供している。また、Helzner(WO97-01337号明細書）らはアレルギー性鼻炎用の製剤として、抗ヒスタミン薬とステロイドと水からなる製剤を提供している。粘膜局所疾患に対する製剤としてはさらに、例えば Kimら (WO98-00178号明細書) は鼻粘膜投与用の製剤としてチキソトロピック性を有する懸濁液製剤を提供している。また鈴木ら（特公昭60-34925号公報）はセルロースエーテルからなる経鼻組成物により、薬物を治療効果を得るのに十分な濃度で効率的に供給する持続性鼻腔用製剤を提供している。
【０００５】
　全身性疾患に対する製剤としては、粘膜からの薬物吸収性を向上させるいくつかの方法が提供されている。例えば長田ら（特開昭63−303931号公報）は、成長ホルモン放出活性物質を速やかに効率よく鼻粘膜から血流中に吸収させる方法として、成長ホルモン放出活性物質を浸透圧比が１（浸透圧で290mOsm)以下の溶液状態で鼻腔投与する方法を提供している。さらに大脇ら（特開昭60−123426号公報）はセクレチンを速やかに鼻粘膜から血流中に吸収させる方法として、セクレチンを浸透圧比が１〜５（浸透圧で 290〜1450mOsm）でpHが２〜５の溶液として鼻腔投与する方法を提供している。さらに粟津ら(Pharm. Res. Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1993) は、顆粒球コロニー刺激因子を効率よく鼻粘膜から血中に吸収させる方法として、吸収促進剤としてポリオキシエチレン9-ラウリルエーテルを添加した液剤を鼻粘膜に投与する方法を提供している。
【０００６】
　しかしながら、これらの製剤を粘膜に投与した場合、液だれが生じたり、粘膜の組織に充分に移行または浸透する前に繊毛輸送機能等により即座に粘膜組織外に製剤が排除されてしまう。このため、血中への移行を介して全身投与しようとする場合、薬物を充分量血中へ移行させることができていない。また吸収促進剤を用いる方法は鼻粘膜での吸収促進剤の刺激性が問題となっており未だ実用化されてはいない。他方、薬物を粘膜組織に滞留させて局所投与しようとする場合、薬物を充分量組織に滞留させることができていない。また、滞留性の点で改善された製剤であっても、粘膜組織への浸透性が十分でない。
【０００７】
　そこで、粘膜に投与した場合に薬物を充分量粘膜から血中に移行させる粘膜投与用製剤の開発が強く望まれている。あるいはまた粘膜に投与した場合に薬物を充分量粘膜組織に浸透させかつ滞留させる粘膜投与用製剤の開発が強く望まれている。
【０００８】
【特許文献１】WO92-14473号明細書
【特許文献２】WO97-01337号明細書
【特許文献３】WO98-00178号明細書
【特許文献４】特公昭60-34925号公報
【特許文献５】特開昭63−303931号公報
【特許文献６】特開昭60−123426号公報
【非特許文献１】Pharm. Res. Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1993
【発明の開示】
【０００９】
　従って、本発明の第１の目的は、粘膜に投与した場合に血中への薬物の移行性に優れた粘膜投与用医薬品組成物を提供することにある。
　また、本発明の第２の目的は、粘膜に投与した場合に粘膜組織への浸透性に優れかつそこでの滞留性に優れた粘膜投与用医薬品組成物を提供することにある。
【００１０】
　本発明者らは上記の第１の目的を達成すべく鋭意検討した結果、水不溶性および／または水難溶性の物質を含み浸透圧が 290mOsm未満である製剤にすることにより、従来の液剤よりも粘膜からの薬物の血中移行性に優れた粘膜投与用製剤を提供できることを見出して、本発明に到達した。
【００１１】
　製剤の浸透圧の調整による粘膜からの薬物吸収性の向上は、先の長田らあるいは大脇らの特許で開示され、また粟津ら(Pharm. Res. Vol. 10, No. 9, 1372-1377, 1993) の論文で報告されている。しかしながらこれらはいずれも水不溶性あるいは水難溶性物質が含まれていない水溶液製剤における現象であり、水不溶性あるいは水難溶性物質が含まれていることが必須である本発明の製剤とは根本的に異なる。さらに長田らの特許では成長ホルモン放出促進物質が浸透圧比１（浸透圧で290mOsm)以下で、大脇らの特許ではセクレチンが浸透圧比１（浸透圧で290mOsm)以上、粟津らの論文では顆粒球コロニー刺激因子のラット鼻粘膜からの吸収が、浸透圧が 174mOsmの場合より 285mOsmの方が高いとされており、薬物に依らず吸収性を向上させる本発明を類推することが容易でないことを示唆している。また、これらの水溶液製剤における浸透圧調整による吸収性向上の程度は、等張製剤に比べて最大３倍程度であり、10〜20倍の本発明は驚くべきことである。
【００１２】
　先のSaunders（WO92-14473号明細書）あるいは Helzner（WO97-01337号明細書）の特許出願では、水不溶性あるいは水難溶性物質を含む製剤が記載されている。しかしながらSaunders（WO92-14473号明細書）の特許出願では請求項中には製剤全体としての浸透圧の記載はなく、本文中に等張が好ましいとの記述があるのみであり、また Helzner（WO97-01337号明細書）の特許出願公開では製剤全体としての浸透圧の記載はなく、等張化剤の添加の記載があるのみであり、これらの特許から低浸透圧の場合に吸収性が劇的に向上することは全く予想し得ない。
【００１３】
　低浸透圧性による、粘膜からの薬物吸収性向上効果が、水不溶性あるいは水難溶性物質が共存するときに劇的であることは驚くべきことである。つまり、低浸透圧とすることによる効果は、水溶液製剤で一部の薬物で認められるとの報告があるが、驚くべきことに水不溶性あるいは水難溶性の物質を添加することによりその効果が顕著に現れしかも薬物に依存しないことを見出した。
【００１４】
　従って、本発明は、第１の態様において、１種以上の水不溶性物質および／または水難溶性物質、並びに１種以上の薬物を含んでなり、浸透圧が 290mOsm未満であることを特徴とする粘膜投与用水性医薬品組成物を提供する。この組成物は、従来の粘膜投与用医薬品組成物より粘膜での血中移行性が著しく高い、粘膜投与用医薬品組成物である。
【００１５】
　本発明者らは上記の第２の目的を達成すべく鋭意検討した結果、薬物を含む製剤に止血剤用薬物を添加した製剤にすることにより、従来の製剤よりも粘膜組織への薬物の浸透性および滞留性に優れた粘膜投与用製剤を提供できることを見出して、本発明に到達したものである。
【００１６】
　従って、本発明は、第２の態様において、１種以上の止血剤用薬物と１種以上の薬物を含んでなる粘膜投与用医薬品組成物を提供し、具体的には、１種以上の止血剤用薬物、１種以上の水不溶性物質および／または水難溶性物質、並びに１種以上の薬物を含んでなり浸透圧が 290mOsm未満であることを特徴とする粘膜投与用水性医薬品組成物を提供する。この組成物は、従来の粘膜投与用医薬品組成物より粘膜組織浸透性および滞留性が著しく高い、粘膜投与用医薬品組成物である。
【００１７】
　　〔発明の効果〕
　かくして本発明の第１の態様により、粘膜から血中への薬物の移行性に優れた粘膜投与用組成物が提供される。このような本発明の粘膜投与用組成物により、従来よりも低い使用量あるいは少ない使用回数でも、従来と同様あるいはそれ以上の効果を発揮させることができる。これは副作用の低減にもつながる。
【００１８】
　また、本発明の第２の態様により、粘膜組織への薬物の浸透性及び滞留性に優れた粘膜投与用医薬品組成物が提供される。このような本発明の粘膜投与用組成物により、従来よりも低い使用量あるいは少ない使用回数でも、従来と同様あるいはそれ以上の効果を発揮させることができる。これは副作用の低減にもつながる。
　従って、本発明は、粘膜投与による薬物療法にとって、治療効果上および経済的効果上極めて高い意義がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
　本発明の薬物としてはいずれの薬物でも適用可能であり、例えば催眠鎮静剤用薬物、抗不安剤用薬物、抗てんかん剤用薬物、解熱鎮痛消炎剤用薬物、局所麻酔剤用薬物、鎮けい剤用薬物、強心剤用薬物、利尿剤用薬物、血管収縮剤用薬物、血管拡張剤用薬物、気管支拡張剤用薬物、消化性潰瘍剤用薬物、鎮痛剤用薬物、ホルモン剤用薬物、解毒剤用薬物、ワクチン類、抗生物質、化学療法剤用薬物、抗パーキンソン剤用薬物、精神神経用薬物、筋弛緩剤用薬物、不整脈用薬物、血圧降下剤用薬物、高脂血症用薬物、呼吸促進剤用薬物、去痰剤用薬物、整腸剤用薬物、ビタミン類、アレルギー用薬物等が挙げられる。なかでも比較的脂溶性の高いものを好ましいものとして挙げることができ、その具体例としては、脂溶性ビタミン類、ステロイド類、プロスタグランジン類を挙げることができる。また水溶性の高いものでは分子量の高いものがより好ましく、具体例としては蛋白質類、ペプチド類を挙げることができる。
【００２０】
　本発明の粘膜組織に存在することで薬効を発揮する薬物としては、例えば、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、タザノラスト、ペミロラスト、オキサトミド、塩酸アゼラスチン、テルゲナジン、アステミゾール、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、メキタジン、トシル酸スプラタスト、オザグレル、セラトロダスト、プランルスカト、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、血小板活性化因子拮抗薬等の抗アレルギー薬、ペクロメタゾンジプロピオネイト、フルチカゾンプロピオネイト、フルニソリド、モメタゾン等の鼻炎・喘息用ステロイド類、インフルエンザHAワクチン等のワクチン類、アンチセンス・リボザイム・ベクター等遺伝子治療用物質等が挙げられる。
【００２１】
　本発明の第１の態様においては、水不溶性物質および／または水難溶性物質は必須成分であり、また本発明の第２の態様においては、組成物は水不溶性物質及び／又は水難溶性物質を含有するのが好ましい。このような水不溶性あるいは水難溶性物質はいずれの物質でもよいが、好ましいものとしてセルロース類を挙げることができ、中でも好ましいものとして結晶セルロースを挙げることができる。
【００２２】
　本発明の第１の態様における、水不溶性および／または水難溶性物質の、水性媒体中に固体粒子として存在しているものの濃度は、製剤全体量に対して 0.1％ｗ／ｗ以上であることが好ましく、さらに好ましくは１％〜10％ｗ／ｗである。また、本発明の第２の態様における、水不溶性および／または水難溶性物質の、水性媒体に固体粒子として存在している濃度は、製剤全体の 0.1％ｗ／ｗ以上であることが好ましく、さらに好ましくは１％〜10％ｗ／ｗである。
【００２３】
　また、本発明のいずれの態様においても、水性媒体に固体粒子として存在している水不溶性あるいは水難溶性物質は、水性媒体に均一に分散していることが好ましい。
【００２４】
　本発明のいずれの態様においても、組成物には、さらに水溶性の高分子を添加することが好ましい。具体的には、アルギン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ペクチン、低メトキシルペクチン、グアガム、アラビアゴム、カラギーナン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができ、なかでも好ましいものとしてカルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。
【００２５】
　前記ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、酸化プロピレンを重合して得られるポリプロピレングリコールに酸化エチレンを付加重合した一連のポリマーであり、酸化プロピレン及び酸化エチレンの平均重合度の違いによりいくつかの種類に分けられ、本発明ではそのいずれでも用いることができる。また、これら水溶性高分子と水不溶性および／または水難溶性物質の好ましい組合せとして、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムと結晶セルロースの混合物である結晶セルロースカルメロースナトリウムを挙げることができる。なお、これら水溶性高分子を添加する場合のそれらの濃度は、水不溶性および／または水難溶性物質に対して１％ｗ／ｗ〜30％ｗ／ｗが好ましい。
【００２６】
　本発明の第１の態様における製剤の浸透圧は 290mOsm未満であることが必須の条件であり、好ましくは 150mOsm以下、より好ましくは60mOsm以下、さらに好ましくは30mOsm以下、最も好ましくは10mOsm以下である。本発明の第２の態様においては、浸透圧の調整は必須要件ではないが、好ましくは、投与対象粘膜における粘液の浸透圧より低いことが好ましく、具体的には 290mOsm未満、好ましくは 150mOsm以下、より好ましくは60mOsm以下、さらに好ましくは30mOsm以下、最も好ましくは10mOsm以下である。
【００２７】
　本発明においては特に浸透圧を調整するための物質（浸透圧調整剤）を添加する必要はないが、添加する場合はいずれの物質でも良く、具体例としては塩化ナトリウムのような塩類、グルコース等の水溶性の糖類を挙げることができ、中でも好ましいものとして塩化ナトリウムのような塩類を挙げることができる。
【００２８】
　本発明の第２の態様における止血剤用薬物としてはいずれのものでも良く、具体例としてトラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、カルバゾクロム、カルバゾクロムスルホン酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、フィトナジオン、エタンシラート、オレイン酸モノエタノールアミン、トロンビン、ヘモコアグラーゼ、メシル酸アドレノクロムモノアミノグアニジン等を挙げることができる。前記の水溶性高分子を添加する場合、止血剤用薬物あるいは薬物は脂溶性の高いものが好ましく、具体的には止血剤用薬物としてはカルバゾクロム、カルバゾクロムスルホン酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、薬物としては脂溶性ビタミン類、ステロイド類、プロスタグランジン類を挙げることができる。また水溶性の高い薬物としては、分子量の高いものが好ましく、具体例としては蛋白質類、ペプチド類を挙げることができる。
【００２９】
　本発明において公知の界面活性剤を加えることができ具体例としてポリソルベート80、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール、ソルビタンオレエート、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。なかでも、ポリソルベート80が特に好ましい。
【００３０】
　本発明で使用される薬物の量は有効治療量であり、それぞれの薬物、疾患の種類や程度、患者の年齢や体重等に応じて決めることができる。通常それぞれの薬物が注射投与に用いられている量の同量から20倍量、より好ましくは同量から10倍量である。
　また本発明の薬物の濃度としては、製剤全体に対して、0.01％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗが好ましく特に好ましくは0.05％ｗ／ｗ〜 0.5％ｗ／ｗである。
【００３１】
　本発明の組成物には、製剤としての物性、外観、あるいは臭い等を改良するため、必要に応じて公知の防腐剤、pH調整剤、保存剤、緩衝剤、着色剤、矯臭剤等を添加してもよい。防腐剤としては例えば塩化ベンザルコニウムが、pH調整剤としては塩酸が、保存剤としては例えばアスコルビン酸等が、緩衝剤としてはクエン酸およびその塩類が、着色剤としては赤色２号が、矯臭剤としてはメントールが挙げられる。
【００３２】
　本発明を適用する粘膜はいずれの粘膜でも良い。具体例としては、腸管粘膜、胃粘膜、鼻粘膜、気管・気管支・肺粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜等を挙げることができ、特に好ましい粘膜として鼻粘膜を挙げることができる。
【００３３】
　また、本発明の組成物は製剤として投与されるために適当な投与形態とされる。胃、腸管粘膜に対する経口剤のように間接的なものも含まれるが、直接本発明の組成物が粘膜に投与されるものが好ましく、特に製剤が霧状にスプレーされる投与形態が好ましい。この場合本発明の組成物は例えば胃溶あるいは腸溶カプセルに充填され、目的の粘膜部位で組成物が暴露されるような製剤となる。他の投与形態としては、直腸粘膜の場合には本発明を投与単位毎に充填したカプセルがありこれを座剤として投与する。口腔、鼻、膣粘膜の場合には本発明の組成物を充填したスプレー型の容器があり、これを口腔、鼻、膣内に一定量噴霧する。気管・気管支・肺粘膜の場合には本発明を充填した吸入型の容器があり、これを気管・気管支・肺に吸入させる。
【実施例】
【００３４】
　以下に本発明を実施例により説明する。
　本発明において用いているフルオレセインおよびカルボキシフルオレセインはそれぞれ脂溶性低分子薬物および水溶性低分子薬物のモデル薬物として一般に使われている物質である。また、水溶性高分子薬物の例としてサケカルシトニンを用いた。フルオレセインは和光純薬社製、５−カルボキシフルオレセインはMolecular Probes社製、サケカルシトニンはBachem社製、結晶セルロースカルメロースナトリウムは旭化成社製のAvicelTM RC-591NF 、Polysorbate 80は和光純薬社製、塩化ベンザルコニウムはナカライテスク社製、グルコースは和光純薬社製、塩化ナトリウムは和光純薬社製、カルボキシメチルセルロースナトリウムは和光純薬社製、カルバゾクロムは和光純薬社製、トラネキサム酸は和光純薬社製、のものをそれぞれ用いた。
【００３５】
　実施例１
　下記表１に記載の成分を含んでなるフルオレセイン粘膜投与用組成物１〜10を調製した。また、それぞれの製剤についてAdvanced Instruments, Inc.社製の Micro-Osmometer Model 3MOを用いて浸透圧を測定した。その結果を表１に示す。
　組成物１〜10の鼻粘膜投与用組成物 100μｌを兎（Japanese White, オス、体重約３kg）に市販懸濁液剤用投与器で片側鼻腔に噴霧した。投与５，10，15，30, 60, 120 分後に耳静脈より約 0.5ml採血し血漿中フルオレセイン濃度をHPLCで定量した。噴霧 120分後までの時間−濃度曲線より AUC0-120minを求め静注に対する Bioavailability (B.A.) を算出した。兎３羽の Bioavailabilityの平均値を表１示す。
【００３６】
【表１】
2004099624.tif 000002
【００３７】
　比較例１
　下記表２に記載の成分を含んでなるフルオレセイン粘膜投与用組成物11〜16を調製した。また、それぞれの製剤についてAdvanced Instruments, Inc.社製の Micro-Osmometer Model 3MOを用いて浸透圧を測定した。その結果を表２に示す。また、実施例１に記載した方法により測定した組成物11〜16の Bioavailability（B.A.) を表２に示す。
【００３８】
【表２】
2004099624.tif 000003
【００３９】
　実施例２
　下記表３に記載の成分を含んでなる５−カルボキシフルオレセイン粘膜投与用組成物17〜18を調製した。また、それぞれの製剤についてAdvanced Instruments, Inc.社製の Micro-Osmometer Model 3MOを用いて浸透圧を測定した。結果を表３に示す。また、実施例１の方法により測定した組成物17〜18の Bioavailability（B.A.) を表３に示す。
【００４０】
【表３】
2004099624.tif 000004
【００４１】
　比較例２
　下記表４の成分を含んでなる５−カルボキシフルオレセイン粘膜投与用組成物19〜22を調製した。また、それぞれの製剤についてAdvanced Instruments, Inc.社の Micro Osmometer Model 3MOを用いて浸透圧を測定した。結果を表４に示す。また、実施例１の方法により測定した組成物19〜22の Bioavailability（B.A.) を表４に示す。
【００４２】
【表４】
2004099624.tif 000005
【００４３】
　実施例３
　下記表５の成分を含んでなるサケカルシトニン粘膜投与用組成物23〜24を調製した。また、それぞれの製剤についてAdvanced Instruments, Inc.社製の Micro-Osmometer Model 3MOを用いて浸透圧を測定した。結果を表５に示す。また、実施例１の方法により測定した組成物23〜24の Bioavailability（B.A.) を表５に示す。
【００４４】
【表５】
2004099624.tif 000006
【００４５】
　比較例３
　下記表６の成分を含んでなるサケカルシトニン粘膜投与用組成物25〜28を調製した。また、それぞれの製剤についてAdvanced Instruments, Inc.社の Micro-Osmometer Model 3MOを用いて浸透圧を測定した。結果を表６に示す。また、実施例１の方法により測定した組成物25〜28の Bioavailability（B.A.) を表６に示す。
【００４６】
【表６】
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【００４７】
　モデル薬物が脂溶性低分子物質のフルオレセインの場合、製剤の浸透圧が５mOsmと低張の浸透圧の製剤（組成物番号１）を鼻粘膜に噴霧された兎の血漿中フルオレセインの濃度は、製剤の浸透圧が 290mOsm、 340mOsmとほぼ等張の浸透圧の製剤（組成物番号11および12）、あるいは4000mOsmと高張の浸透圧の製剤（組成物番号13）を噴霧された兎の血漿中濃度に比し著しく高く、表１にみるとおり生物学的利用率は８〜15倍に増大している。
【００４８】
　生物学的利用率は浸透圧の増加に伴い減少し、30mOsm（組成物番号２）で５mOsm（組成物番号１）の３／４倍となり、さらに高い72mOsm（組成物番号３）で大きく減少するが、 128mOsm（組成物番号４）でも 290mOsm以上の製剤（組成物番号11〜13）のほぼ倍の生物学的利用率を示している。また、低張で浸透圧が同じであっても、グルコース（組成物番号５〜７）のような水溶性の糖類より塩化ナトリウム（組成物番号２〜４）のような塩類の方が生物学的利用率は高いことが示されている。また、水不溶性あるいは水難溶性物質の濃度が少なくとも約 1.5％程度までは濃度が高いほど生物学的利用率は高いことが示されている（組成物番号８および９と組成物番号１との比較）。
【００４９】
　さらに、低張の浸透圧の製剤であっても、微結晶セルロースのような水不溶性物質あるいは水難溶性物質を含まない場合（組成物番号14〜16）では、等張あるいは高張の浸透圧の製剤に比して血漿中濃度は殆ど変わらなかった。この結果から、製剤の浸透圧が等張より低いことによる、水難溶性低分子薬物の粘膜での血中移行性に及ぼす効果は、水不溶性物質あるいは水難溶性物質を含むことによってはじめて顕著にあらわれることが示され、本発明の粘膜投与用水性医薬品組成物の効果が示された。
【００５０】
　モデル薬物が水溶性低分子物質の５−カルボキシフルオレセインの場合、製剤の浸透圧が６mOsmと低張の浸透圧の製剤（組成物番号17）を鼻粘膜に噴霧された兎の血漿中５−カルボキシフルオレセインの濃度は、製剤の浸透圧が 340mOsmとほぼ等張の浸透圧の製剤（組成物番号19）、あるいは4000mOsmと高張の浸透圧の製剤（組成物番号20）を噴霧された兎の血漿中濃度に比し著しく高く、表３にみるとおり生物学的利用率は９〜17倍にも増大している。また、低張の浸透圧の製剤であっても、微結晶セルロースのような水不溶性物質あるいは水難溶性物質を含まない場合（組成物番号21および22）では、等張あるいは高張の浸透圧の製剤に比して血漿中濃度は殆ど変わらなかった。
【００５１】
　この結果から、製剤の浸透圧が等張より低いことによる、水溶性低分子薬物の粘膜での血中移行性に及ぼす効果は、水不溶性物質あるいは水難溶性物質を含むことによってはじめて顕著にあらわれることが示され、本発明の粘膜投与用水性医薬品組成物の効果が示された。
【００５２】
　薬物が水溶性高分子物質であるサケカルシトニンの場合、製剤の浸透圧が10mOsmと低張の浸透圧の製剤（組成物番号23）を鼻粘膜に噴霧された兎の血漿中サケカルシトニンの濃度は、製剤の浸透圧が 340mOsmとほぼ等張の浸透圧の製剤（組成物番号25）、あるいは4000mOsmと高張の浸透圧の製剤（組成物番号26）を噴霧された兎の血漿中濃度に比し著しく高く、表５にみるとおり生物学的利用率は13〜19倍に増大している。
【００５３】
　また、低張の浸透圧の製剤であっても、微結晶セルロースのような水不溶性物質あるいは水難溶性物質を含まない場合（組成物番号27及び28）では、等張あるいは高張の浸透圧の製剤に比して血漿中濃度は殆ど変わらなかった。
　この結果から、製剤の浸透圧が等張より低いことによる、水溶性高分子薬物の粘膜での血中移行性に及ぼす効果は、水不溶性物質あるいは水難溶性物質を含むことによってはじめて顕著にあらわれることが示され、本発明の粘膜投与用水性医薬品組成物の効果が示された。
【００５４】
　なお、実施例１及び比較例１において、フルオレセインの吸収性を比較した結果について、浸透圧と Bioavailabilityとの関係を図１に示す。また、実施例２及び比較例２において、５−カルボキシフルオレセインの吸収性を比較した結果について、浸透圧と Bioavailabilityとの関係を図２に示す。さらに、実施例３及び比較例３において、サケカルシトニンの吸収性を比較した結果について、浸透圧と Bioavailabilityとの関係を図３に示す。いずれの薬物においても、浸透圧が低下するに従って Bioavailabilityが増加すること、及び高い Bioavailabilityのためには、結晶セルロースカルメロースナトリウムで代表されるごとき水不溶性および／または水難溶性物質が必須であることが明らかである。
【００５５】
　図４は、粘膜上の粘液と同じ浸透圧を有する（すなわち粘液を模倣する）生理食塩水に、浸透圧10mOsmを有する本発明の組成物と、 290mOsm（等張圧）を有する組成物を添加した場合の、組成物の拡がりを示す写真である。本発明の低張圧組成物は添加した部位に留まるのに対して、等張圧組成物は拡散し、流失しやすいことを示している。
【００５６】
　実施例４
　下記表７に示す成分を含んでなるフルオレセイン粘膜投与用組成物29〜33を調製した。また、それぞれの製剤についてAdvanced Instruments, Inc.社の Micro-Osmometer Model 3MOを用いて浸透圧を測定した。結果を表７に示す。実施例１の方法により測定した組成物29〜33の Bioavailability（B.A.) を表７に示す。また、この方法の 120分後の採血の後、鼻腔を４mMNaOH水溶液 500mlで洗浄し、この洗浄液中のフルオレセイン濃度をHPLCで定量し、投与量に対する洗浄液中フルオレセイン量を鼻腔残存率として算出した兎３羽の鼻腔残存率平均値を表７に示す。
【００５７】
【表７】
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【００５８】
　比較例４
　下記表８の成分を含んでなるフルオレセイン粘膜投与用組成物34〜38を調製した。また、それぞれの製剤についてAdvanced Instruments, Inc.社製の Micro-Osmometer Model 3MOを用いて浸透圧を測定した。さらに、実施例４に記載の方法により測定した組成物34〜37の Bioavailability（B.A.) および鼻腔残存率を表８に示す。
【００５９】
【表８】
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【００６０】
　モデル薬物フルオレセインの鼻腔内残存率すなわち鼻粘膜滞留性は、止血剤（カルバゾクロムあるいはトラネキサム酸）を含まない比較例（組成物34〜37）に対し止血剤を含む本発明の実施例（組成物29〜33）の方がいずれも２〜３倍も高くなっている。特に、浸透圧が５mOsm（組成物29）あるいは７mOsm（組成物33）と低い場合には鼻腔内残存率は50％程度と非常に高い。
【００６１】
　この結果は、ある薬物の単独投与で血中へ移行する薬物は、止血剤と同時投与することにより血中までは移行せず粘膜組織にとどまることが示されており、ある薬物の薬効が粘膜局所での薬物量と滞留時間に依存すると予想されるもの、血中への移行が副作用につながる薬物について、本発明の有用性が示されている。さらに粘膜組織の残存量は単独投与での血中への移行量が多い低浸透圧製剤でより多く、本発明は製剤が低浸透圧の場合には有用性はより高くなることが示されている。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、実施例１及び比較例１において、フルオレセインの吸収性を比較した結果について、浸透圧と Bioavailabilityとの関係を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例２及び比較例２において、５−カルボキシフルオレセインの吸収性を比較した結果について、浸透圧と Bioavailabilityとの関係を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例３及び比較例３において、サケカルシトニンの吸収性を比較した結果について、浸透圧と Bioavailabilityとの関係を示すグラフである。
【図４】図４は、粘膜上の粘液と同じ浸透圧を有する（すなわち粘液を模倣する）生理食塩水に、浸透圧10mOsmを有する本発明の組成物（Ａ）と、 290mOsm（等張圧）を有する組成物（Ｂ）を添加した場合の、組成物の拡がりを示す写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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