(57)【要約】【課題】皮膚じわを処置する化粧品組成物および化粧方法を提供すること。【解決手段】本発明は、生理学的に許容できる媒体中、式(I):【化１】2004269499.tif 000021の少なくとも1個の第二級または第三級カルボニルアミンを含む、皮膚への局所塗布に好適な組成物の前記皮膚への局所塗布を含む皮膚じわを処置する化粧方法に関する。  本発明はまた、新規な一群のカルボニルアミン類、またそれらを含有する化粧品組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に許容できる媒体中、式(I):
【化１】
2004269499.tif 000015
(式中:
−R1は、水素原子または直鎖状または分枝状で、飽和または不飽和のC1〜C8アルキル基を示し、
−R2は、直鎖状、分枝状または環状、飽和または不飽和C1〜C20アルキル基であって、=O基で任意に置換され、および/または1種または複数の-CN基、-OR基、-SR基、-NRR'基、-COR基、-COOR基、-CONRR'基、-NR-CO-R'基、-NR-CO-NR'R''基または-CF3基で任意に置換され、および/または1個または複数のハロゲン原子で任意に置換され、および/または、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子および/またはCF3基で置換されたフェニル基で、任意に置換されたもの、
C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子またはCF3基の少なくとも一で任意に置換されたアリール基、または
ヘテロ環を示し、
式中、R、R'およびR''は、独立して水素原子または直鎖状または分枝状C1〜C4アルキル基、またはアリール基を示し、
−R3は、直鎖状、分枝状または環状で、飽和または不飽和のC1〜C12アルキル基、またはアリール基であって、ヒドロキシル基、C1〜C4アルコキシ基または水素原子、-CN基、-OR基、-SR基、-NRR'基、-COR基、-COOR基、-CONRR'基、-NR-CO-R'基、-NR-CO-NR'R''基または-CF3基またはハロゲン原子で任意に置換され、
式中、R、R'およびR''は、上記の意味を有し、
Xは、飽和または不飽和で、場合によっては置換された直鎖C1〜C9アルキレン基であり、
Yは、飽和または不飽和で、場合によっては置換された直鎖C1〜C10アルキレン基であって、
XおよびYの置換基が、-OR基、-SR基、-NRR'基、-COR基、-COOR基、-CO-NRR'基、-NR-CO-R'R''基および-CF3基から独立して選ばれ、
式中、R、R'およびR''は、上記の意味を有し、
mは、0または1であり、
nは、0と3の間である)の少なくとも1種の化合物、または酸によるその付加塩を含む、
皮膚への局所塗布に好適な組成物の前記皮膚への局所塗布を含むしわのある皮膚をトリートメントする美容方法。
【請求項２】
式(I)の化合物の塩は、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸から選ばれる鉱酸による付加によって得られることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項３】
式(I)の化合物の塩は、コハク酸、フマール酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸および酒石酸から選ばれる有機酸による付加によって得られることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項４】
式(I)においてm=0であることを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式(I)においてn=0であることを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式(I)においてYは、直鎖C1〜C3アルキレン基であることを特徴とする請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式(I)においてR1は、C1〜C3アルキル基であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式(I)においてR2は、アリールカルボニル基で置換されたC1〜C3アルキル基であることを特徴とする請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式(I)の前記化合物は、式(Ia):
【化２】
2004269499.tif 000016
に相当することを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式(I)の前記化合物は、組成物の全重量の0.1%から2%までに相当することを特徴とする請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物はまた、剥離剤;保湿剤;脱色素化剤または前色素化剤;抗糖化剤;NOシンターゼ阻害剤;皮膚または表皮高分子の合成促進剤および/またはそれらの分解防止剤;線維芽細胞および/またはケラチノサイトの増殖促進剤またはケラチノサイトの分化促進剤;皮膚収縮除去剤;張力付与剤;抗汚染剤および/またはフリーラジカル捕捉剤;毛細血管循環作用剤;細胞のエネルギー代謝作用剤;およびそれらの混合物から選ばれた少なくとも1種の化合物を含有することを特徴とする請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物を、表情じわや表情すじが目立つ顔面領域または前額部領域に、および/または表情じわや表情すじを有する個人に塗ることを特徴とする請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物を、口および/または目の周囲にある放射状じわやすじ、および/または前額部および/または眉毛の間にある横じわやすじに塗布することを特徴とする請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
皮膚への局所塗布に好適な組成物において、しわやすじの伸展剤として請求項1から9のいずれか一項に定義された式(I)の少なくとも1種の化合物による美容的使用。
【請求項１５】
前記しわおよびすじが表情じわや表情すじであることを特徴とする請求項14に記載の使用。
【請求項１６】
式(II):
【化３】
2004269499.tif 000017
(式中:R1は、水素原子またはメチル基またはエチル基であり、
R2は、オキソ基またはヒドロキシル基で置換できる直鎖状または分枝状C6〜C20アルキル基である)に相当する化合物、および酸によるその付加塩。
【請求項１７】
下式(IIa)から(IId):
【化４】
2004269499.tif 000018
の1種に相当することを特徴とする請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
式(III):
【化５】
2004269499.tif 000019
(式中:R1は、水素原子またはメチル基を示し、
Wは、オキソ基またはヒドロキシル基で置換できる直鎖状C1〜C5アルキレン鎖を示し、
R4は、水素原子またはメチル基を示し、式(III)の化合物はアミド官能基を含まないことが理解される)に相当する化合物、または酸によるその付加塩。
【請求項１９】
下式(IIIa)および(IIIb):
【化６】
2004269499.tif 000020
の1種に相当することを特徴とする請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
生理学的に許容できる媒体中、請求項16から19のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含み、特に皮膚への局所塗布を意図した組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的に許容できる媒体中、提示式の少なくとも1個の第二級または第三級カルボニルアミンを含む皮膚への局所塗布に好適な組成物の前記皮膚への局所塗布を含む、しわのある皮膚をトリートメントする化粧方法に関する。本発明はまた、カルボニルアミン類の新規ファミリー、並びにそれらを含有する化粧品組成物に関する。
【０００２】
現在、女性および男性でさえ、できるだけ若々しく見えることを望む性向があり、したがって、特にしわやすじによって反映される皮膚の加齢化徴候を根絶しようと努めている。この点から、マスコミやファッション界では、若々しい皮膚の徴候である明るくしわの無い皮膚をできるだけ長く維持することが意図され、また身体的外観が精神および/または気力に作用することからいっそうそのように意図された製品について報じている。
【背景技術】
【０００３】
従来、しわやすじは、皮膚に作用する有効剤を含有する化粧品によって、例えば皮膚に潤いを与えるか、またはその細胞再生を改善することによって、あるいはその合成を促進させるか、または皮膚組織を構成する弾性線維の変質を防止することによって処置された。
【０００４】
これらの処置は、年代的加齢化または内在的加齢化によって引き起こされるしわやすじ、および光加齢化によって引き起こされるしわやすじに作用することを可能にするが、それらは、皮膚に存在するしわの筋収縮成分に対する介入を必要とする表情じわや表情すじには効果がない。
【０００５】
従来、表情じわに作用させるために使用される唯一の手段はボツリヌス毒素であり、これは特に眉毛間のしわである眉間じわに注入される(J. D. Carrutersら、J. Dermatol. Surg. Oncol.、1992年、18、17〜21頁を参照)。
【０００６】
出願者はまた、皮膚に局所的に塗布される場合、皮膚収縮除去効果を与えることができ、したがって、他の経路を介して表情じわに作用することを可能にする種々の化合物を提案している。これらの化合物のうち、カルシウムチャンネルと関連する受容体のアンタゴニスト(FR-2 793 681)、特にマンガンとその塩(FR-2 809 005)、およびアルベリン(FR-2 798 590); 並びにグリシン(EP-0 704 210)およびIris pallida (FR-2 746 641)の一定の抽出物などの塩素チャンネルに関連する受容体アゴニストが特に記載されている。
【０００７】
しかしながら、表情じわや表情すじを伸展させるか、または除去するのに有効である化合物に対する必要性は依然として存在している。
【０００８】
現在、出願者は驚くべきことに、ある一定の第二級アミン類および第三級アミン類がこのニーズを満足させ得ることを発見している。
【０００９】
確かに、EP-1 090 630明細書には、線維芽細胞によってコラーゲン合成を亢進させる性質および皮膚に潤いを与える性質を有し、乾燥皮膚およびアトピー性皮膚炎に有用であり、またしわに対しても有効性を示す、ある一定の第二級アミン類および第三級アミン類を開示している。しかし、前記文献に引用されたカルボニルアミン類はフェニル基を含まず、カルボニル基が窒素原子に直接隣接しているものである。さらに、それらは、表情じわや表情すじには効果がない。
【００１０】
さらに、WO 93/05763明細書は、少なくとも1個のヒドロキシル基をそれぞれ有する少なくとも2本鎖により二置換および三置換されている、ある一定のアミン類を開示している。これらのアミン類は、線維芽細胞の分化を亢進し、表皮のUV誘導肥厚を限定し、UVB照射により誘導されるしわの防止および処置に有用である。カルボニル基を含まないという意味で本発明の課題のアミン類とは異なるこれらのアミン類が、表情じわや表情すじに対し何らかの効果があることは示唆されていない。
【００１１】
同様に、EP-0 691 327明細書は、しわの伸展に有効であるとして記載されている非常に広範囲な系統群の一、二または三置換アミン類を開示している。本発明の課題であるアミン類と対比して、前記特許出願例として記載されたアミン類は、カルボニル基を含むことができる鎖で置換されていない。さらに、表情じわや表情すじに対する何らかの効果があることは示唆されていない。
【００１２】
さらに他のカルボニルアミン類が、米国特許第6 372 772号明細書に記載されている。これらの化合物は、カルボニル基と窒素原子を結合する鎖がメチレン置換基を含むという意味で本発明の課題のカルボニルアミン類とは異なっている。カルボニル基と共役し、鎖の置換基として配置されているこのメチレン基は、一般にラジカル類および求核試薬を捕捉できる良好なミカエル受容体を構成する。有害問題を引き起こす恐れがある限り、それは、化粧品への適用に望ましくない光反応性を分子に与える。
【非特許文献１】J. D. Carrutersら、J. Dermatol. Surg. Oncol.、1992年、18、17〜21頁
【特許文献１】FR-2 793 681
【特許文献２】FR-2 809 005
【特許文献３】FR-2 798 590
【特許文献４】EP-0 704 210
【特許文献５】FR-2 746 641
【特許文献６】EP-1 090 630
【特許文献７】WO 93/05763
【特許文献８】EP-0 691 327
【特許文献９】米国特許第6 372 772号
【非特許文献２】Halise Inci Guら、「Antifungal Evaluation of bis Mannich Bases derived from Acetophenones and their Corresponding Piperidinols and Stability Studies」、Biological and Pharmaceutical Bulletin、25巻、10号、1307〜1310頁(2002)
【特許文献１０】WO 95/18092
【非特許文献３】Chawla H. P. S.ら、「Agents acting on the Central Nervous System, XII. 3-Tert-Aminopropiophenones as central muscle relaxants and diuretics」、Journal of Medicinal Chemistry、13 (3)、480〜8頁(1970)
【非特許文献４】Von K. Thieleら、「Neue Piperidinderivative aus herzwirksamen-Aminoketonen」、Arzneim. Forsch.、18 (10)、1263〜9頁(1968)
【特許文献１１】EP-0 852 949
【特許文献１２】EP-895 779
【特許文献１３】EP-524 109
【特許文献１４】WO 99/10318
【特許文献１５】WO 99/32077
【特許文献１６】WO 99/22707
【特許文献１７】EP-1 038 519
【非特許文献５】Badosov. E. P.ら、「Chemistry of β-Amino Ketones, VII. Synthesis of Substituted Methyl and Phenyl β-[N-methyl-N(β-acetylethyl)]aminoethyl ketones by aminomethylation of ketones with formaldehyde and the salts of methyl and phenyl β-methylaminoalkyl ketones」、Zhurnal Organicheskoi Khimii、11巻、5号、972〜977頁、1975年5月
【非特許文献６】Galizzi、J. P.ら、J. Biol. Chem. 1987年、262、6947頁
【非特許文献７】Y. Okamiyaら、Eur. J. Pharmacol. 1991年、205、49頁
【非特許文献８】J. A. Wagnerら、J. Neurosci. 1988年、8、3354頁
【非特許文献９】H. R. Leeら、Life Sci. 1984年、35、721頁
【非特許文献１０】Schoemaker H.およびLauger S. Eur. J. Pharmacol. 1985年、111、273頁
【非特許文献１１】I. J. Reynoldsら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986年、237、731頁
【特許文献１８】EP-1 053 745
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本出願者は現在、簡単な構造の、ある一定の第二級および第三級カルボニルアミン類を選択することによって、表情じわや表情すじの伸展に有効な化粧品組成物を得ることができることを発見している。
【００１４】
これらアミン類の幾つかは、例えば、皮膚糸状菌に対して用いることができる抗真菌剤に関して、例えば、Halise Inci Guらにより公表された、「Antifungal Evaluation of bis Mannich Bases derived from Acetophenones and their Corresponding Piperidinols and Stability Studies」、Biological and Pharmaceutical Bulletin、25巻、10号、1307〜1310頁(2002)に既に記載されている。
【００１５】
本発明によるアミン類の一般構造に含まれる他のアミン類は、中枢神経系に作用することによる筋弛緩剤として記載されている(WO 95/18092およびChawla H. P. S.ら、「Agents acting on the Central Nervous System, XII. 3-Tert-Aminopropiophenones as central muscle relaxants and diuretics」、Journal of Medicinal Chemistry、13 (3)、480〜8頁(1970))。しかし、これらの化合物が線維芽細胞に対し緩和作用を有し、表情じわを減少させるために、皮膚に対する局所使用を考えることを可能にさせることは予知できなかった。
【００１６】
確かに、本出願者は、表情じわを伸展させることを意図した皮膚収縮除去剤としてトリ置換アミンであるアルベリンの使用を以前に記載している。しかし、本発明の課題である化合物と対比して、アルベリンは、カルボニル基を含んでいない。アルベリン分子にカルボニル基を導入することによりアルベリンの皮膚収縮除去活性が保持され、さらに改善されることは明白ではなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、本発明の課題の1つは、生理学的に許容できる媒体中、式(I):
【００１８】
【化１】
2004269499.tif 000002
【００１９】
(式中:R1は、水素原子または直鎖状または分枝状、飽和または不飽和C1〜C8アルキル基を示し、
−R2は、直鎖状、分枝状または環状、飽和または不飽和C1〜C20アルキル基であって、=O基で任意に置換され、および/または1種または複数の-CN基、-OR基、-SR基、-NRR'基、-COR基、-COOR基、-CONRR'基、-NR-CO-R'基、-NR-CO-NR'R''基または-CF3基で任意に置換され、および/または1個または複数のハロゲン原子で任意に置換され、および/または、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子および/またはCF3基で置換されたフェニル基で、任意に置換されたもの、
C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子またはCF3基の少なくとも一で任意に置換されたアリール基、または
ヘテロ環を示し、
式中、R、R'およびR''は、独立して水素原子または直鎖状または分枝状C1〜C4アルキル基、またはアリール基を示し、
−R3は、直鎖状、分枝状または環状で、飽和または不飽和のC1〜C12アルキル基、またはアリール基であって、ヒドロキシル基、C1〜C4アルコキシ基または水素原子、-CN基、-OR基、-SR基、-NRR'基、-COR基、-COOR基、-CONRR'基、-NR-CO-R'基、-NR-CO-NR'R''基または-CF3基またはハロゲン原子で任意に置換され、
式中、R、R'およびR''は、上記の意味を有し、
Xは、飽和または不飽和で、場合によっては置換された直鎖C1〜C9アルキレン基であり、
Yは、飽和または不飽和で、場合によっては置換された直鎖C1〜C10アルキレン基であって、
XおよびYの置換基が、-OR基、-SR基、-NRR'基、-COR基、-COOR基、-CO-NRR'基、-NR-CO-R'R''基および-CF3基から独立して選ばれ、
式中、R、R'およびR''は、上記の意味を有し、
mは、0または1であり、
nは、0と3の間である)の少なくとも1種の化合物、または酸によるその付加塩を含む、
皮膚への局所塗布に好適な組成物の前記皮膚への局所塗布を含むしわのある皮膚をトリートメントする美容方法である。
【００２０】
式(I)において、アルキル基は、場合に依って以下の基、すなわちメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ミリスチル、パルミチル、ステアリルおよびアラキジルから選ぶことができる。
その部分に関して、アリール基はフェニル基であることが好ましい。
【００２１】
アルキレン基は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基またはデシレン基であってよい。
【００２２】
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であってよい。
【００２３】
ヘテロ環は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる1個から3個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和ヘテロ環であってよい。
【００２４】
記載できる式(I)の化合物の塩類としては、特に塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸から選ばれる鉱酸、または特にコハク酸、フマール酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸および酒石酸から選ばれる有機酸による式(I)の化合物の付加によって得られる塩類が挙げられる。
【００２５】
式(I)の化合物は、特にBadosov. E. P.ら、「Chemistry of β-Amino Ketones, VII. Synthesis of Substituted Methyl and Phenyl β-[N-methyl-N(β-acetylethyl)]aminoethyl ketones by aminomethylation of ketones with formaldehyde and the salts of methyl and phenyl β-methylaminoalkyl ketones」、Zhurnal Organicheskoi Khimii、11巻、5号、972〜977頁、1975年5月に記載されるとおり調製できる。これらの化合物の合成は、さらにVon K. Thieleら、「Neue Piperidinderivative aus herzwirksamen-Aminoketonen」、Arzneim. Forsch.、18 (10)、1263〜9頁(1968)に記載されている。
【００２６】
本発明の1つの好ましい実施形態によれば、式(I)の化合物は、以下の条件の少なくとも1つ、好ましくはこれらの条件の全てを満足するような化合物である。すなわち式(I)または鉱酸によるその塩において、
m=0、
n=0、
Yは、直鎖C1〜C3アルキレン基であり、
R1は、C1〜C3アルキル基であり、
R2は、アリールカルボニル基で置換されたC1〜C3アルキル基である。さらにより好ましくは、式(I)の化合物は、式(I)または塩酸によるその塩において、
m=0、
n=0、
Yは、エチレン基であり、
R1は、メチル基であり、
R2は、ベンゾイル基で置換されたエチル基である。
【００２７】
下式(Ia):
【００２８】
【化２】
2004269499.tif 000003
【００２９】
に相当するような化合物は、特に商品番号S35, 861-4の下でSalor社から入手できる。別形として、上記の第1の出版物に記載されたとおり、それは、塩酸3-メチルアミノ-1-フェニル-1-プロパノン(それ自体はメチルアミンとフェニルイソプロペニルケトンとを反応させることにより得られる)とホルムアルデヒドを用いてアセトフェノンのアミノメチル化により調製できる。
本発明に有用な式(I)の他の化合物例としては、下式の化合物(Ib)から(Ii):
【００３０】
【化３】
2004269499.tif 000004
【００３１】
を含む
下記の実施例において説明されるように、本出願者は、表情じわや表情すじの伸展により具体的にそれらの利用を考慮できる本発明による式(I)の化合物の皮膚収縮除去効果を証明した。
【００３２】
したがって、本発明の課題はまた、しわやすじ、特に表情じわや表情すじを伸展させる試剤として皮膚への局所塗布に好適な組成物中における、上記に定義された式(I)化合物の少なくとも1種の美容的使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
さらに出願者は、式(I)の幾つかの化合物は新規であり、有利な皮膚収縮除去活性を示すことを証明した。
したがって、本発明の1つの課題はまた、下式(II):
【００３４】
【化４】
2004269499.tif 000005
【００３５】
(式中:R1は、水素原子またはメチル基またはエチル基であり、
R2は、オキソ基またはヒドロキシル基で置換できる直鎖状または分枝状C6〜C20アルキル基である)に相当する式(I)の化合物、また酸によるその付加塩のサブファミリーである。
【００３６】
式(II)の化合物を塩化するために用いられる酸は、上記に定義された任意の生理学的に許容できる酸であり得る。
式(II)の化合物例は、下式(IIa)から(IId):
【００３７】
【化５】
2004269499.tif 000006
【００３８】
に相当する。
これらの化合物は、以下の反応式:
【００３９】
【化６】
2004269499.tif 000007
【００４０】
に従ってメタノール中室温で磁気攪拌による求核置換によって調製できる。得られた生成物を処理し、シリカ上で精製できる。
【００４１】
式(IId)の化合物の場合、出発アミンは商品として入手できないので、下記の実施例1に記載された調製法を使用してもよい。
本発明の課題の1つはまた、一般式(I)に含まれ、下式(III):
【００４２】
【化７】
2004269499.tif 000008
【００４３】
(式中:R1は、水素原子またはメチル基を示し、
Wは、オキソ基またはヒドロキシル基で置換できる直鎖状C1〜C5アルキレン鎖を示し、
R4は、水素原子またはメチル基を示し、式(III)の化合物はアミド官能基を含まないことが解される)に相当する新規化合物または酸によるその付加塩の第2のサブファミリーである。
【００４４】
式(III)の化合物を塩化するために用いられる酸は、上記に定義された任意の生理学的に許容できる酸であり得る。
式(III)の化合物例は、下式(IIIa)とIIIb):
【００４５】
【化８】
2004269499.tif 000009
【００４６】
に相当する。
【００４７】
これらの化合物は、上記式(II)の化合物を調製する方法に類似の方法に従って調製できる。
【００４８】
本発明の課題の1つはまた、生理学的に許容できる媒体中、上記式(II)または(III)に相当する化合物の少なくとも1種、特に化合物(IIa)から(IId)、(IIIa)および(IIIb)の少なくとも1種を含む、皮膚への局所塗布に特に好適な組成物である。
【００４９】
本発明に従って使用できる式(I)の化合物量並びに式(II)および(III)の化合物量は、明らかに所望の効果に依存し、したがって広範囲に変えることができる。
【００５０】
大きさの位数を示すと、これらの化合物は、組成物の全重量の0.01%から10%に相当する量で、好ましくは組成物の全重量の0.05%から5%に相当する量で、より好ましくは組成物の全重量の0.1%から2%に相当する量で使用できる。
【００５１】
本発明による組成物は、皮膚への局所塗布に好適であり、したがって、生理学的に許容できる媒体、すなわち皮膚に、および場合によってはその外被(睫毛、爪および毛髪)と、および/または粘膜に適合する媒体を含有する。この媒体は、化粧品として有利に許容できる。すなわち、それは、前記組成物が使用者に不快にさせがちな痒み、刺痛または発赤を引き起こさず、また快適な外観、臭いおよび肌触りを有する。
【００５２】
この組成物は、通常化粧品に使用されるいかなる提供形態であってもよく、特に、場合によってはゲル化水溶液、ローション型の分散液、場合によっては2相ローション、水相中脂肪相(O/W乳液)またはその逆(W/O乳液)を分散させることによって得られる乳液、または3重乳液(W/O/WまたはO/W/O乳液)またはイオン型および/または非イオン型の小胞性分散液の形態をとることができる。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。水中油乳液形態での組成物が、本発明に従って使用されることが好ましい。
【００５３】
この組成物は、多少流体であってもよく、また白色または着色クリーム、軟膏、乳液、ローション、漿液、ペーストまたはムースの外観を有してもよい。場合によっては、それはエアゾールの形態で適用できる。また、固形形態、特にスティック形態であってもよい。それは、皮膚用のケア製品として、および/またはメーキャップ製品として使用できる。
【００５４】
本発明に従って使用された組成物はまた、知られた方法で親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性の活性剤、保存剤、抗酸化剤、溶媒、芳香剤、充填剤、スクリーン剤、顔料、脱臭剤および染料などの化粧品中に一般に存在する補助剤もまた含有できる。これら種々の補助剤の量は、対象とする分野で従来から使用されている量であり、例えば、組成物の全重量に対して0.01%から20%である。これらの補助剤は、性質に依って脂肪相中、水相中または脂質小胞中に導入できる。どの場合でも、これらの補助剤およびそれらの割合もまた、本発明による式(II)または(III)の化合物の望ましい性質を害さないように選ばれる。
【００５５】
本発明に従って用いられる組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して5重量%から80重量%、好ましくは5重量%から50重量%の範囲であり得る。エマルション形態での組成物に用いられる油類、乳化剤および共乳化剤は、対象とする分野で従来から使用されているものから選択される。前記乳化剤および共乳化剤は、組成物の全重量に対して0.3重量%から30重量%、好ましくは0.5重量%から20重量%の範囲の割合で組成物中に存在する。
【００５６】
本発明に使用できる油類として、鉱油類(液体石油系ゼリー)、植物起源油類(アボガド油または大豆油)、動物起源油類(ラノリン)、合成油類(ペルヒドロスクワレン)、シリコーン油類(シクロメチコーン)およびフルオロ油類(ペルフルオロポリエーテル類)が記載できる。脂肪族アルコール類(セチルアルコール)、脂肪酸類およびワックス類(カルナバワックスまたはオゾケライト)もまた、脂肪物質として使用できる。
【００５７】
本発明に使用できる乳化剤および共乳化剤の例として、ステアリン酸PEG-100などのポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、およびステアリン酸グリセリルなどのグリセロールの脂肪酸エステル類を記載できる。
【００５８】
特に記載できる親水性ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー類(カルボマー)、アクリレート/アルキルアクリレートコポリマー類などのアクリルコポリマー類、ポリアクリルアミド類、多糖類、天然ガム類および粘土類が挙げられ、記載できる親油性ゲル化剤としては、変性粘土、例えばベントン類(bentones)、脂肪酸金属塩類、疎水性シリカおよびポリエチレン類が挙げられる。
【００５９】
本発明に従って用いられる組成物に、活性剤として剥離剤;保湿剤;脱色素化剤または前色素化剤;抗糖化剤(antiglycation agents);NOシンターゼ阻害剤;皮膚または表皮高分子の合成促進剤および/またはそれらの分解防止剤;線維芽細胞および/またはケラチノサイトの増殖促進剤またはケラチノサイトの分化促進剤;皮膚収縮除去剤;張力付与剤(tensioning agents);抗汚染剤および/またはフリーラジカル捕捉剤;毛細血管循環作用剤;細胞のエネルギー代謝作用剤;およびそれらの混合物から選ばれた化合物の少なくとも1種を導入することは有利となろう。
【００６０】
このような添加化合物の例は以下に記載される。
【００６１】
1.剥離剤
用語の「剥離剤」とは:
β-ヒドロキシ酸、特にサリチル酸とその誘導体(5-n-オクタノイルサリチル酸など);グリコール酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸またはマンデル酸などのα-ヒドロキシ酸;尿素;ゲンチジン酸;オリゴフコース類;桂皮酸;サフォーラジャポニカ(Saphora japonica)の抽出物;レスベラトロール(resveratrol)などの表皮剥脱を促進することによって直接剥離に;
または剥離または角膜接着斑の分解に関与する酵素類のグリコシダーゼ類、角質層キモトリプシン酵素(SCCE)、または他のプロテアーゼ類(トリプシン、キモトリプシン様)に作用できる任意の化合物を意味する。
【００６２】
鉱物塩のキレート化剤として:EDTA;N-アシル-N,N',N'-エチレンジアミン三酢酸;アミノスルホン化合物および特に(N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタン)スルホン酸(HEPES);2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸(プロシステイン)誘導体;グリシンなどのα-アミノ酸誘導体型(EP-0 852 949に記載されているもの、およびTrilon Mの商標でBASFにより販売されているメチルグリシン二酢酸ナトリウム);蜂蜜;O-オクタノイル-6-D-マルトースおよびN-アセチルグルコサミンなどの糖誘導体が記載できる。
【００６３】
2.保湿剤
用語の「保湿剤」とは:
角質層の湿潤化を維持するためにバリア機能に作用する化合物または吸蔵性化合物を意味し、セラミド類、スフィンゴイド基剤化合物、レシチン類、グリコスフィンゴ脂質、リン脂質、コレステロールとその誘導体、植物ステロール(スチグマステロール、β-シトステロールまたはカンペステロール)、必須脂肪酸、1,2-ジアセチル-グリセロール、4-クロマノン、ウルソール酸などの五環式トリテルピン類、ワセリンおよびラノリンが記載でき;
または、トレアロースとその誘導体、ヒアルロン酸とその誘導体、グリセロール、ペンタンジオール、ナトリウムピドレート(sodium pidolate)、セリン、キシリトール、乳酸ナトリウム、アクリル酸ポリグリセリル、エクトインとその誘導体、キトサン、オリゴ糖および多糖類、環式カルボナート類、N-ラウロイル-ピロリドンカルボン酸およびN-α-ベンゾイル-L-アルギニンなど、角質層の水分を直接増加させる化合物;
または、DHEAとその誘導体およびビタミンDとその誘導体など、皮脂腺を活性化する化合物のいずれかを意味する。
【００６４】
3.脱色素化剤および前色素化剤
本発明による組成物に組み込むことができる脱色素化剤は、例えば以下の化合物:コウジ酸;エラグ酸;特許出願EP-895 779およびEP-524 109に記載されたものなどのアルビチン酸とその誘導体;ヒドロキノン;特許出願WO 99/10318およびWO 99/32077に記載されたものなどのアミノフェノール誘導体、特にN-コレステリルオキシカルボニル-パラ-アミノフェノールおよびN-エチルオキシカルボニル-パラ-アミノフェノール;イミノフェノール誘導体、特に特許出願WO 99/22707に記載されたもの;L-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸またはプロシステイン、並びにその塩類およびエステル類;アスコルビン酸並びにその誘導体、特にアスコルビルグルコシド;および植物抽出物、特にカンゾウ抽出物、桑の実抽出物およびタツナミソウ抽出物を、
このリストに限定することなく含む。
【００６５】
記載できる前脱色素化剤として、Maruzen社により販売されているワレモコウ(Sanguisorba officinalis)抽出物やシュンギク属(Chrysanthemum morifoliu)抽出物が挙げられる。
【００６６】
4.抗糖化剤
用語の「抗糖化剤」とは、皮膚蛋白質、特にコラーゲンなどの皮膚蛋白質の糖化を防止および/または減少させるための化合物を意味する。
【００６７】
抗糖化剤の例としては、ブルーベリー(Vaccinium angustifolium)抽出物などのツツジ科属の植物抽出物;エルゴチオネインとその誘導体;およびレスベラトロールおよび3,3',5,5'-テトラヒドロキシスチルベンなどのヒドロキシスチルベン類とそれらの誘導体がある。
【００６８】
5.NOシンターゼ阻害剤
本発明の使用に好適なNOシンターゼ阻害剤の例は、特にLeucocyanidines de raisins extraの商品名でEuromed社、またはLeucoselect(登録商標)の商品名でIndena社、または最後にExtrait de marc de raisinの名称でHansen社により販売されているブドウ属の植物抽出物;オリーブノキの葉から得られる乾燥抽出物の形態でVinyals社、またはEurol BTの商標でBiologia & Technologia社により特に販売されている、好ましくはオリーブノキ属の植物抽出物;Gingko biloba extrait standardの商標でBeaufour社により販売されている、好ましくはイチョウの乾燥水性抽出物であるイチョウ属の植物抽出物を含む。
【００６９】
6.皮膚または表皮高分子の合成促進剤および/またはそれらの分解防止剤
皮膚高分子の刺激、またはそれらの分解防止のための活性剤の中で、Centella asiaticaの抽出物; asiaticosidesおよび誘導体;アスコルビン酸またはビタミンCとその誘導体;ラミン、バイオペプチドCLまたはSederma社により販売されているパルミトイルオリゴペプチドなどの合成ペプチド;Phytokine(登録商標)の商標でColetica社により販売されている大豆水解物などの植物抽出ペプチド類;およびオーキシン類などの植物ホルモン類などのコラーゲン合成に作用するもの;
または、Cytovitin(登録商標)の商標でLSN社により販売されている酵母(Saccharomyces cerivisiae)の抽出物;およびKelpadelie(登録商標)の商標でSECMA社により販売されている藻類Macrocystis pyriferaの抽出物などのエラスチン合成に作用するもの;
または、Biomin yogourth(登録商標)の商標でBrooks社により販売されているLactobacillus vulgarisによるミルクの醗酵製品;HSP3(登録商標)の商標でAlban Muller社により販売されている褐藻類Padina pavonicaの抽出物;およびFirmalift(登録商標)の商標でSilab社、またはCytovitin(登録商標)の商標でLSN社から特に入手できる酵母(Saccharomyces cerivisiae)の抽出物などのグリコサミノ糖合成に作用するもの;
または、GP4G(登録商標)の商標でSeporga社により販売されている動物プランクトンSalinaの抽出物;Drieline(登録商標)の商標でAlban Muller社から特に入手できる酵母抽出物;およびMatrixil(登録商標)の商標でSederma社により販売されているパルミトイルペンタペプチドなどのフィブロネクチン合成に作用するもの;
または、メタロプロテアーゼ(MMP)、より具体的にMMP1、2、3または9などの阻害に作用するものとして、レチノイド類および誘導体、オリゴペプチド類およびリポペプチド類、リポアミノ酸、Collalift(登録商標)の商標でColetica社により販売されているモルト抽出物;ブルーベリーまたはローズマリーの抽出物;リコペン;イソフラボン類、それらの誘導体またはそれらを含有する植物抽出物、特に大豆抽出物(例えば、Flavosterone SB(登録商標)の商標でIchimaru Pharcos社により販売されている)、赤色クローバ抽出物、亜麻抽出物、カッコン(kakkon)抽出物、セージ抽出物が記載でき;
または、白血球エラスターゼまたはカテプシンGなどのセリンプロテアーゼ阻害に作用するものとして、Parelastyl(登録商標)の商標でLSN社により販売されているマメ科種(エンドウ)のペプチド抽出物;ヘパリノイド類;およびプソイドジペプチド類が記載できる。
【００７０】
フィラグリン(fillagrin)およびケラチン類などの表皮高分子を刺激する活性剤の中で、Structurine(登録商標)の商標でSilab社により販売されているルピナス抽出物;Gatuline(登録商標)の商標でGattefosse社により販売されているブナFagus sylvaticaつぼみの抽出物; およびGP4G(登録商標)の商標でSeporga社により販売されている動物プランクトンSalinaの抽出物、
が特に記載できる。
【００７１】
7.線維芽細胞またはケラチノサイトの増殖促進剤および／またはケラチノサイトの分化促進剤
本発明による組成物中に用いることができる線維芽細胞の増殖促進剤は、例えば、植物蛋白質またはポリペプチド類抽出物、特に大豆抽出物(Eleseryl SH-VEG 8(登録商標)の商標でLSN社により販売されている、またはRaffermine(登録商標)の商標でSilab社により販売されている大豆抽出物);およびジベレリン類およびサイトカイニン類などの植物ホルモンから選択できる。
【００７２】
本発明による組成物中に用いることができるケラチノサイトの増殖促進剤は、特にパルミチン酸レチニル;フロログルシノール;Gattefosse社から販売されているナッツケークの抽出物;およびSederma社により販売されているジャガイモ抽出物を含むレチノールおよびそのエステル類などのレチノイド類を含む。
【００７３】
ケラチノサイトの分化促進剤は、例えば、カルシウムなどの無機物;Photopreventine(登録商標)の商標でSilab社により販売されているルピナス抽出物;Phytocohesine(登録商標)の商標でSeporga社により販売されているベータ-シトステリル硫酸ナトリウム;Phytovityl(登録商標)の商標でSolabia社により販売されているトウモロコシ抽出物を含む。
【００７４】
8.皮膚収縮除去剤
上記式(I)の化合物のほかに、本発明による組成物は、他の皮膚収縮除去剤を含むことができ、そのうち、特にアルベリンとその塩類、特にクエン酸アルベリン、グルコン酸マンガン、ジオスゲニンなどのサポゲニン類およびそれらを含有する天然抽出物(野生ヤマノイモの抽出物など)、またLipotec社により販売されているヘキサペプチドアルギレリンRが記載できる。
【００７５】
9.張力付与剤
用語の「張力付与剤」とは、皮膚に張力を働かせることができる化合物を意味し、その効果は、しわやすじなどの皮膚表面の不揃いを一時的に消すことである。本発明による組成物中に用いることができる張力付与剤のうち以下のものが特に記載できる:
(1)ポリウレタンラテックスまたはアクリル-シリコーンラテックスなどの合成ポリマー類、特にプロピルチオ(アクリル酸ポリメチル)、プロピルチオ(メタクリル酸ポリメチル)およびプロピルチオ(ポリメタクリル酸)グラフト化ポリジメチルシロキサン、あるいはプロピルチオ(メタクリル酸ポリイソブチル)およびプロピルチオ(ポリメタクリル酸)グラフト化ポリジメチルシロキサンなどの特許出願EP-1 038 519に記載されるもので、このようなグラフト化シリコーンポリマー類は、特にVS 80, VS 70またはLO21の商標で3M社により販売されている。
(2)天然起源のポリマー類、特に(a)ポリホロシド類(polyholosides)、例えば、(i)特にコメ、トウモロコシ、ジャガイモ、カッサバ、エンドウ、Triticum aestivumコムギ、エンバクなどに由来するデンプンの形態、または(ii)カラゲナン類、アルギン酸塩、寒天、ゲラン類、セルロース基剤ポリマー類およびペクチン類の形態、有利な形態としてはゲル微粒子の水性分散液、および(b)セラック樹脂、サンダラックガム、ダマール樹脂類、エレミガム類、コーパル樹脂類およびセルロース基剤誘導体およびそれらの混合物からなるラテックス、
(3)特にトウモロコシ、ライムギ、Triticum aestivumコムギ、ソバ、ゴマ、スペルトコムギ、エンドウ、インゲンマメ属、ヒラマメ、大豆およびルピナスからの植物蛋白質および蛋白水解物、
(3)混合ケイ酸塩、特にフィロケイ酸塩および特にラポナイト類(Laponites)、
(4)例えば、カルナウバワックス、カンデリラワックスおよびアルファルファワックスから選択されたワックス微粒子、
(5)例えば、シリカ、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、アルミナ、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、酸化亜鉛および二酸化チタンから選ばれる、0.1nmと100nmの間、好ましくは3nmと30nmの間の数平均直径を有する無機充填剤のコロイド粒子。
【００７６】
10.抗汚染剤および/または遊離基捕捉剤
用語の「抗汚染剤」とは、オゾン、ベンゾピレンなどの単環式または多環式芳香族化合物および/またはコバルト、水銀、カドミウムおよび/またはニッケルなどの重金属を捕捉できる任意の化合物を意味する。用語の「遊離基捕捉剤」とは、遊離基を捕捉できる任意の化合物を意味する。
【００７７】
本発明による組成物中に使用できるオゾン捕捉剤として、ビタミンCとアスコルビルグルコシドなどのビタミンC誘導体;フェノール類とポリフェノール類、特にタンニン類、エラグ酸およびタンニン酸;エピガロカテキンおよびそれを含有する天然抽出物;オリーブノキの葉抽出物;茶抽出物、特に緑茶抽出物;アントシアン類;ローズマリー抽出物;フェノール酸、特にクロロゲン酸;スチルベン類、特にレスベラトール;硫黄含有アミノ酸誘導体、特にS-カルボキシメチルシステイン;エルゴチオネイン;N-アセチル-システイン;キレート化剤、例えばN,N'-ビス(3,4,5-トリメトキシベンジル)エチレンジアミンまたはその塩類、金属錯体またはエステル類の1つ;クロセチンなどのカロテノイド類;および種々の出発物質、例えば、CPP LS 2633-12F(登録商標)の商標でLaboratoires Serobiologiquesにより販売されているアルギニン、ヒスチジン、リボヌクレアート、マンニトール、アデノシン三リン酸、ピリドキシン、フェニルアラニン、チロシンおよび加水分解RNAの混合物、Phytovityl(登録商標)の商標でSolabia社により販売されているトウモロコシの水溶性分画、Induchem社によりUnicotrozon C-49(登録商標)の商品名で販売されているフマリア属植物抽出物とレモン抽出物の混合物、Pronalen Bioprotect(登録商標)の商標でProvital社により販売されている、チョウセンニンジン抽出物、リンゴ抽出物、モモ抽出物、コムギ抽出物とオオムギ抽出物の混合物が特に記載できる。
【００７８】
本発明による組成物中に使用できる単環式または多環式芳香族化合物の捕捉剤として、エラグ酸などのタンニン類;インドール誘導体、特に3-インドールカルビノール;茶抽出物、特に緑茶抽出物、水生ヒアシンスまたはEichhornia crassipesの抽出物;およびPhytovityl(登録商標)の商標でSolabia社により販売されているトウモロコシの水溶性分画が特に記載できる。
【００７９】
最後に、本発明による組成物中に使用できる重金属捕捉剤として、EDTAなどのキレート化剤、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸の五ナトリウム塩、およびN,N'-ビス(3,4,5-トリメトキシベンジル)エチレンジアミンまたはその塩類、金属錯体またはそのエステル類の1つ;フィチン酸;キトサン誘導体;茶抽出物、特に緑茶抽出物;エラグ酸などのタンニン類;システインなどの硫黄含有アミノ酸;水生ヒアシンス(Eichhornia crassipes)の抽出物;およびPhytovityl(登録商標)の商標でSolabia社により販売されているトウモロコシの水溶性分画が特に記載できる。
【００８０】
本発明による組成物中に使用できるフリーラジカル捕捉剤としては、上記のある一定の抗汚染剤の他に、ビタミンEと酢酸トコフェリルなどのビタミンE誘導体;ビオフラボノイド類;コエンザイムQ10またはユビキノン;ある一定の酵素、例えばカタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ラクトペルオキシダーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼおよびキノンレダクターゼ;グルタチオン;ベンジリデンカンファー;ベンジルシクラノン類;置換ナフタレノン類;ピドレート類;フィタントリオール;ガンマ-オリザノール;リグナン類;およびメラトニンを含む。
【００８１】
11.毛細血管循環作用剤
毛細血管循環に作用する活性剤(血管保護剤または血管拡張剤)は、特にフラボノイド類、ルスコゲニン類(ruscogenins)、エスクロシド類(esculosides)、通常のセイヨウトチノキから抽出されたエシン(escin)、ニコチン酸塩、ヘペリジン(heperidine)メチルカルコン、ラベンダーまたはローズマリーの精油、およびアンミ（Ammi Visnaga）抽出物の中で見出されている。
【００８２】
12.細胞のエネルギー代謝作用剤
この表現は、例えば非限定的に、ATP合成、および細胞の呼吸鎖またはエンルギー保存に関与するものなど皮膚のエネルギー代謝に作用する活性剤を意味する。これに関してはコエンザイムQ10(ユビキノン)、チトクロームC、クレアチンまたはホスホクレアチンが記載できる。
【００８３】
前記のように、本発明による組成物はまた、有機化合物または無機化合物の形態でUVAおよび/またはUVBスクリーン剤を含有でき、場合によって後者は疎水性にするために被覆される。
【００８４】
有機スクリーン剤は、特に以下のものから選ぶことができる:アントラニラート類、特にアントラニル酸メチル;ベンゾフェノン類、特にベンゾフェノン-1、ベンゾフェノン-3、ベンゾフェノン-5、ベンゾフェノン-6、ベンゾフェノン-8、ベンゾフェノン-9、ベンゾフェノン-12、好ましくはベンゾフェノン-3(オキシベンゾン)またはベンゾフェノン-4(BASFから入手できるUvinul MS40);ベンジリデンカンファー類、特に3-ベンジリデンカンファー、ベンジリデンカンファースルホン酸、メト硫酸カンファーベンザルコニウム、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、好ましくは4-メチルベンジリデンカンファー(Merckから入手できるEusolex 6300);ベンズイミダゾール類、特にベンズイミダジレート(Haarmann & Reimerから入手できるNeo Heliopan AP)、またはフェニルベンズイミダゾールスルホン酸(Merckから入手できるEusolex 232);ベンゾトリアゾール類、特にドロメトリアゾールトリシロキサン、またはメチレンビス-ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール(Cibaから入手できるTinosorb M);桂皮酸エステル類、特にシノキセート(cinoxate)、メトキシ桂皮酸DEA、メトキシ桂皮酸ジイソプロピル、ジメトキシ桂皮酸グリセリルエチルヘキサノエート、メトキシ桂皮酸イソプロピル、桂皮酸イソアミル、好ましくはエトクリレン(BASFから入手できるUvinul N35)、メトキシ桂皮酸オクチル(Hoffmann La Rocheから入手できるParsol MCX)、またはオクトクリレン(BASFから入手できるUvinul 539);ジベンゾイルメタン類、特にブチルメトキシジベンゾイルメタン(Parsol 1789);イミダゾリン類、特にエチルヘキシルジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリン;PABA類、特にエチルジヒドロキシプロピルPABA、エチルヘキシルジメチルPABA、グリセリルPABA、PABA、PEG-25 PABA、好ましくはジエチルヘキシルブトアミドトリアゾン(3V Sigmaから入手できるUvasorb HEB)、エチルヘキシルトリアゾン(BASFから入手できるUvinul T150)またはエチルPABA(ベンゾカイン);サリチル酸エステル類、特にサリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸エチルヘキシル、ホモサレート(homosalate)またはサリチル酸TEA;トリアジン類、特にアニソトリアジン(Cibaから入手できるTinosorb S);ドロメトリゾールトリシロキサン。
【００８５】
無機スクリーン剤は、酸化亜鉛および/または二酸化チタン、好ましくはナノメートルサイズのものからなることが好ましく、場合によっては、アルミナおよび/またはステアリン酸で被覆される。
【００８６】
本発明による組成物は、表情じわや表情すじが目立つ顔面領域または前額部領域に、および/または表情じわや表情すじを有する個人に適用されることが有利に意図される。
【００８７】
関心が向けられるしわおよびすじは、好ましくは口および/または目の周囲に放射状にあるもの、特に烏足じわ、および/または前額部にあるもの、特に眉毛の間の眉間にある「ライオン」じわ、および/または前額部にあるものである。
【００８８】
次に本発明を、以下の非限定的実施例により説明する。これらの実施例において、量は重量パーセントとして表示される。
【実施例１】
【００８９】
3-(エチル(3-ヒドロキシ-3-ペンチルオクチル)アミノ)プロピオフェノンの調製
ステップ1:1-(ベンジルエチルアミノ)オクタン-3-オンの合成
【００９０】
【化９】
2004269499.tif 000010
【００９１】
1-オクタン-3-オンおよびエチルベンジルアミンをメタノール中室温で反応させる。得られた生成物を処理して、シリカカラムで精製する。その結果、1.4g(収率68%)の生成物を回収する。質量分光分析およびプロトンNMR分光分析は、予想生成物と一致する。この中間体300mgを活性試験用に保存する。この残りを次のステップで反応させる。
ステップ2:6-[2-(ベンジルエチルアミノ)エチル]-ウンデカン-6-オールの合成
【００９２】
【化１０】
2004269499.tif 000011
【００９３】
臭化ペンチルマグネシウムとステップ1で得られた生成物とを無水THF中、室温で反応させる。処理およびシリカ精製後、750mgの生成物が得られる(収率50%)。
【００９４】
質量分光分析およびプロトンNMR分光分析は、予想生成物と一致する。
ステップ3:6-(2-(エチルアミノエチル)ウンデカン-6-オールの合成
【００９５】
【化１１】
2004269499.tif 000012
【００９６】
ステップ2で得られた生成物を、Pd/Cの存在下、水素圧下でエタノール/水中脱ベンジル化する。反応終了時にセライトを通してろ過後、500mgの固体が得られ、それは薄層クロマトグラフィ上、実質的に単一スポットを示す生成物である(収率100%)。
【００９７】
質量分光分析およびプロトンNMR分光分析は、予想生成物と一致する。
ステップ4:3-[エチル(3-ヒドロキシ-3-ペンチルオクチル)-アミノ]-1-フェニルプロパン-1-オンの合成
【００９８】
【化１２】
2004269499.tif 000013
【００９９】
ステップ3で得られた生成物と3-クロロプロピオフェノンとをメタノール中室温で15時間反応させる。処理およびシリカ精製後、300mgの生成物が得られる(収率78%)。
【０１００】
質量分光分析は、予想生成物と一致する。
【実施例２】
【０１０１】
本発明による化合物の皮膚収縮除去効果の証明
式(Ia)の化合物を、線維性コラーゲンゲルに挿入された線維芽細胞の収縮の調節を証明させ得る皮膚等価体モデルにおいて試験した。したがって、このモデルにより、処理皮膚等価体の収縮における遅延を同じ条件下で調製した対照皮膚等価体と比較して測定することにより、化合物の緊張緩和能力を評価することができる。ベラパミルを参照分子として用いる。
【０１０２】
1.皮膚等価体の調製
皮膚線維芽細胞を、ヒト皮膚外植片から単離し、MEM培地+添加物(10%ウシ胎仔血清、1%グルタミン、1%非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウム、1%ファンギゾンおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン)中で培養する。使用されるコラーゲンは、市販の溶液から得られる。それをラット尾から抽出し、酸性媒体中+4℃で保存する。それを予め、濃度を減少させる連続酢酸浴に対して透析する。
【０１０３】
下記の成分を、砕氷中に貯蔵された50mlの遠心管に連続して加える:
-被験化合物を含む、または含まないMEM(1.76 x)
-ウシ胎仔血清
-NaOH(0.1N)
-酢酸(1/1000)
-コラーゲン(3mg/ml)
-1.5 x 105の線維芽細胞/MEM 1ml
【０１０４】
前記混合物を、コラーゲンマトリックス中できるだけ均一の細胞分布を得るように注意深くホモジナイズする。次に、それを、1枚の12ウェル培養皿の各ウェルに2ml/ウェルの割合で分配する。最終細胞濃度は、3 x 104細胞/1mg/mlの最終コラーゲン濃度を有する皮膚等価体である。
【０１０５】
前記培養皿を、重合化およびコラーゲンのゲル化を得るために37℃/5%CO2でインキュベートする。このように処理された皮膚等価体は皿に付着し、細胞をそれらの収縮性を高める機械的ストレスに供する。細胞はこのように皮層の条件と近い条件下で3日間の培養を終える。これらの「付着された」条件下で3日間培養後、この皮膚等価体を静かに振とうして支持体から剥離する。次に細胞はコラーゲン繊維上で張力を働かせることができ、介在培地の排除および皮膚等価体の収縮がもたらされる。
【０１０６】
2.皮膚等価体の処理
皮膚等価体をコラーゲンマトリックスおよび培養培地に導入することによって、製造日である0日目から被験化合物(化合物Iaおよびベラパミル)で処理する。収縮開始点である皮膚等価体の遊離後3日目に培養培地を変えることによって、この処理が反復される。化合物(Ia)を1μMの最終濃度で、また参照分子として用いられるベラパミルを10μMで塗布する。対照皮膚等価体を、化合物(Ia)およびベラパミルの希釈のために用いられる媒体、すなわちDMSOと接触させるために入れる。
【０１０７】
結果は、2つの独立した実験の平均であり、各実験点を3回実施する。
【０１０８】
3.収縮の測定
処理した皮膚等価体(化合物Iaまたはベラパミルで処理)および対照皮膚等価体(化合物の添加なし)の自発的収縮の評価を、自発的収縮開始後、異なる時点でそれらの表面積を測定することにより実施する。
【０１０９】
これを行うために、カメラ(CCDカメラ-Iris Sony DXC-107P)を用いて各々の処理または未処理皮膚等価体のデジタル画像を得、それらの各々について、皮膚等価体の小径(D1)および大径(D2)をコンピュータにより測定する。この表面積を、楕円周計算のための式:
S = (D1 x D2 xπ) /4
に従って計算する。12ウェル皿(4cm2)のウェル1個の表面積が、T0における皮膚等価体の表面積と考えられる。収縮パーセントを、下式:
収縮% = (4 - Si) /4 x 100
(式中、Siは、Tiにおける皮膚等価体の表面積を表す)に従って計算する。
【０１１０】
4.結果
線維芽細胞との接触4日後の収縮度において対照皮膚等価体で測定されたものと比較して、1μmで試験された式(Ia)の化合物は、25%の差を生じさせる。比較目的のために、同じ条件下10μMで試験されたベラパミルは、収縮度において32%の差を生じさせる。
【０１１１】
さらに化合物(Ia)のこの作用は、いかなる細胞毒性も生じなかったことがチェックされた。
【０１１２】
また、同一条件下で試験されたアルベリンは、本試験で活性を示さない。
【０１１３】
この結果は、通常のヒト線維芽細胞に関して本発明による化合物の皮膚収縮除去活性または皮膚緩和活性を反映しており、それはベラパミルと同等である。
【０１１４】
このように、本発明による化合物は、表情じわおよび表情すじを伸展させるために使用できる皮膚収縮除去剤である。
【実施例３】
【０１１５】
本発明による化合物のカルシウム阻害作用の証明
ある物質がカルシウムチャンネル阻害剤として認められるためには、それが、細胞内カルシウム濃度を減少できるか、または、例えばカルモジュリンなどの細胞内蛋白質へのカルシウムの結合を減少できることが必要であり、特に、Galizzi、J. P.ら、J. Biol. Chem. 1987年、262、6947頁; Y. Okamiyaら、Eur. J. Pharmacol. 1991年、205、49頁; J. A. Wagnerら、J. Neurosci. 1988年、8、3354頁; H. R. Leeら、Life Sci. 1984年、35、721頁; Schoemaker H.およびLauger S. Eur. J. Pharmacol. 1985年、111、273頁またはI. J. Reynoldsら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986年、237、731頁に記載されている。
【０１１６】
これらの文献に示されたプロトコルに従って、本出願者は、化合物(Ia)、(IIa)から(IId)、(IIIa)および(IIIb)に関するカルシウム流動阻害のIC50Ca2+を、ベラパミルと比較して測定した。この結果を下表に示す。IC50Ca2+は、Ca2+の遊離に対する50%阻害濃度を表す。
【０１１７】
【表１】
2004269499.tif 000014
【０１１８】
この表から、本発明を適用するアミン類は、実際にカルシウムチャンネル阻害剤であることが判る。
【０１１９】
この表および特許出願EP-1 053 745の教示から、式(I)、(II)および(III)のカルボニルアミンは、しわ、特に表情じわに対し有益な効果が高い確率で有することが推測される。
【実施例４】
【０１２０】
この組成物を、当業者にとって慣用的な方法で調製する。示された量は重量パーセントである。
【０１２１】
式(Ia)の化合物                             1%
イソステアリン酸プロピレングリコール       13%
ポリエチレングリコール(8 EO)               5%
プロピレングリコール                       3%
ペンチレングリコール                       3%
ステアリン酸グリセリルおよび
ステアリン酸ポリエチレングリコール(100 EO)  5%
オキシエチレン化モノステアリン酸
ソルビタン(20 EO)                        0.5%
オキシエチレン化(20 EO)
オキシプロピレン化(5 PO)セチルアルコール      1%
ゲル化剤                                 0.5%
安息香酸C12〜15アルキル                       4%
エタノール                                 3%
水酸化ナトリウム                        0.12%
保存剤                                   0.7%
水を加えて                               100%
【０１２２】
表情じわおよび表情すじを減じるために、この液体は顔面および前額部に対して1日1回または2回の塗布に使用するように意図されている。
【外国語明細書】
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