(57)【要約】【課題】ウイルス感染症を治療、予防するための新規な抗ウイルス剤を提供する。【解決手段】セレギリンまたはその薬学的に許容される塩は、ウイルスの増殖に対して抑制作用を有し、ヒトまたは家畜、ペットなどの動物のためのウイルス感染症を治療または予防するための抗ウイルス剤として有用である。特に、インフルエンザ脳症など、中枢神経に係る合併症なども併せて治療効果が得られる優れた抗ウイルス剤として期待できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレギリンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ウイルス剤。
【請求項２】
塩が塩酸塩である請求項１記載の抗ウイルス剤。
【請求項３】
ウイルスがＲＮＡウイルスである請求項１または２記載の抗ウイルス剤。
【請求項４】
ＲＮＡウイルスが、ポリオウイルス、ライノウイルス、レオウイルス、ロタウイルス、日本脳炎ウイルス、風疹ウイルス、デングウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、コロナウイルス、ラウス肉腫ウイルス、白血病ウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、免疫不全ウイルス、Ａ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスのいずれかである請求項３記載の抗ウイルス剤。
【請求項５】
ＲＮＡウイルスが、インフルエンザウイルスまたはパラインフルエンザウイルスのいずれかである請求項３記載の抗ウイルス剤。
【請求項６】
ＲＮＡウイルスが、インフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルスまたはインフルエンザＣ型ウイルスのいずれかである請求項３記載の抗ウイルス剤。
【請求項７】
ウイルスがＤＮＡウイルスである請求項１または２記載の抗ウイルス剤。
【請求項８】
ＤＮＡウイルスが、パルボウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、痘瘡ウイルスまたはＢ型肝炎ウイルスのいずれかである請求項７記載の抗ウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記化学式で表されるセレギリン（化学名：（Ｒ）−（−）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニル−フェネチルアミン）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ウイルス剤に関する。
【０００２】
【化１】
2004292399.tif 000002
【０００３】
【従来の技術】
従来から微生物のヒトに対する感染症が問題視されている。特に、近年は交通手段の発達や人々の生活圏が拡大するに伴い、ヒトに対する様々な感染症の危険性が更に高まっている。感染症に対する治療薬剤の代表的なものとして抗生物質が挙げられるが、抗生物質は病原体の体内における代謝経路を阻害することではじめてその効果を発揮する薬剤である。しかし、ウイルスの場合には、ウイルスがその蛋白質合成とエネルギー産生機構の全てを宿主細胞に依存し、自前の代謝経路を持たないことから、抗生物質では直接的なウイルス抑制作用を発揮させることは出来ない。定期的な大流行をみるインフルエンザウイルス、社会問題になっている免疫不全ウイルスや肝炎ウイルス、成人の約９０％以上が既に感染しているとされ免疫力が低下した場合に日和見感染症を引き起こすサイトメガロウイルスなど、現在では細菌よりもウイルスによる感染症の方が脅威となりつつある。
【０００４】
ウイルスは、細胞構造を持たない最小の微生物であり、ＲＮＡウイルスとＤＮＡウイルスに大別される。ウイルスの感染ないし増殖は、先ずウイルスが感染しようとする宿主細胞の表面に存在する特異的レセプターに結合し、宿主細胞内に侵入した後、脱殻（脱外被）されて複製・増殖を開始し、増殖したウイルスが細胞から出芽し、次の宿主細胞への感染ないし増殖を繰り返すというサイクルからなる。ウイルスの感染様式としては、宿主細胞の崩壊が顕著な急性感染、臨床症状は比較的軽微にとどまるものの慢性化する持続感染、およびウイルス蛋白の合成が長期間認められない状態で残存し続ける潜伏感染の３形態があり、特殊な場合は癌を発現することもある。
【０００５】
現在、抗ウイルス剤としては、アシクロビル、ペンシクロビル、アンプレナビル、エファビレンツ、バラシクロビル、ガンシクロビル、サキナビル、ザルシタビン、ジダノシン、ジドブジン、ネビラピン、ラミブジン、リトナビル、アバカビル、インジナビル、オセルタミビル、ホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、アミドチミジンなどが臨床において使用されている。しかし、未だウイルスに対する特効薬は存在せず、細胞毒性や神経毒性などによる副作用や、薬剤耐性ウイルスの出現などの問題もあり、新規且つ優れた抗ウイルス剤の出現が望まれている。
【０００６】
感染症を引き起こすウイルスの中でも、特にインフルエンザウイルスは、その感染力が極めて高く、接触感染及び空気感染の両方で広がり、短時間で広範囲に蔓延する。１９１８年には、スペインかぜといわれるインフルエンザが世界各地で猛威をふるい、全世界の羅患数６億人、死亡者２０００〜４０００万人にも及んだと推定されている。
インフルエンザウイルスは、先ず呼吸器粘膜の上皮細胞に感染し、増殖が始まる。ウイルスの感染を受けた細胞は破壊され、上気道から下気道へと感染が広がり、感染部位では充血、炎症、変性壊死、剥離、細胞浸潤、出血などが起こる。羅患後の症状としては、高熱、咽頭痛、頭痛、関節痛などが現れ、下痢、嘔吐、腹痛などがみられる場合があり、合併症としては、ウイルスによるものとウイルス感染に引き続き起こる細菌の二次感染があり、肺炎、心筋炎、心嚢炎、ギランバレー症候群、レイ症候群、髄膜炎、脊髄炎、脳炎などが挙げられる。特に、インフルエンザに関連する脳炎・脳症は、患者の死亡率が高いことが知られている。ウイルス粒子内の核蛋白複合体の抗原性の違いから、インフルエンザウイルスは、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型に分けられるが、毎年のように抗原性を変異させるので、ヒトの免疫抵抗性がほとんど得られない変異株が出現した場合には、大きな被害につながる虞がある。現在、インフルエンザウイルスにはワクチンが最も有効とされているが、抗原性変異株に対してはワクチンは効果がない。また、１９９７年にはトリ型のインフルエンザＡ型ウイルスがヒトに感染した事例が報告された他、インフルエンザＣ型ウイルスのヒトへの感染など、新たなインフルエンザウイルスによる被害の発生が危険視されはじめている。
【０００７】
本発明のセレギリン（化学名：（Ｒ）−（−）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニル−フェネチルアミン）は、その塩酸塩が別名デプレニルとも呼ばれ、一般に抗パーキンソン病剤として使用されている薬剤である。パーキンソン病は、脳内の黒質−線条体神経細胞の変性消失に伴い、線条体での神経伝達物質であるドパミンが激減または欠乏することにより、主に筋肉の硬直、運動の減少、静止時の震え、姿勢異常等を呈する運動系疾患である。ドパミンを分解するモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）には、Ａ型（ＭＡＯ−Ａ）とＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）が存在するが、ＭＡＯ−Ａまでも阻害した場合、副作用としてチーズ効果と呼ばれる高血圧が生じることが知られている。セレギリンは、ＭＡＯ−Ａを阻害せずにＭＡＯ−Ｂを阻害する選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤であり、副作用であるチーズ効果を引き起こすことなく、脳内のドパミンの分解を防ぎその量を維持または増加させ、パーキンソン病の運動機能障害を改善する。
【０００８】
既に、セレギリンの製造方法とそのＭＡＯ阻害作用については文献（特許文献１）に記載されており、その他セレギリンが有する作用として、抗うつ作用（非特許文献１）、抗アルツハイマー作用（非特許文献２）、船酔い予防作用（特許文献２）、精神分裂病の治療作用（特許文献３）、神経細胞の機能維持・保護作用（特許文献４）、アセチルコリン系神経伝達改善作用（特許文献５）、黄斑変性の治療作用（特許文献６）、抗てんかん作用（特許文献７）、老化防止作用（特許文献８）、脳卒中又は脊髄炎の治療作用（特許文献９）、緑内障の治療作用（特許文献１０）、聴力損失の治療作用（特許文献１１）、糖尿病性神経障害、注意力欠損症、多発性硬化症、不能、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、遺伝性脱毛症、後ポリオ症候群、虚血、低酸素症、認識不全、筋萎縮性側索硬化症、ツーレット症候群及び後発性運動障害への作用（特許文献１２）、末梢ニューロパシーへの作用（特許文献１３）、抗クッシング病作用（特許文献１４）、抗免疫系不全作用（特許文献１５）、アヘン、コカイン、アルコールまたはニコチンなどの薬物依存症に対する作用（特許文献１６）が開示若しくは示唆されている。しかし、セレギリンの抗ウイルス作用またはそれを示唆する報告は知られていない。
【０００９】
【特許文献１】
ハンガリー特許第１５４６５５号明細書
【特許文献２】
特表平１−５０１６２６号公報
【特許文献３】
特表平３−５００８９７号公報
【特許文献４】
特表平６−５０６２４号公報
【特許文献５】
特開平９−３０１８５７号公報
【特許文献６】
特表平７−５０５９０６号
【特許文献７】
特表平１０−５０４０２９号公報
【特許文献８】
特表９−５１２０３１号公報
【特許文献９】
特表平１０−５０７７４９号公報
【特許文献１０】
特表平９−５１３４５５号公報
【特許文献１１】
特表平１０−５１０８４３号公報
【特許文献１２】
特表平１０−５１０５４２号公報
【特許文献１３】
特表平１１−５０７９５１号公報
【特許文献１４】
米国特許第５１９２８０８号明細書
【特許文献１５】
米国特許第５２７６０５７号明細書
【特許文献１６】
国際公開第９２／２１３３３号明細書
【非特許文献１】
「ライフ・サイエンス」、１９８０年、第２６巻、ｐ．８７７−８８２
【非特許文献２】
「サイコファーマコロジー」、１９８７年、第９１巻、ｐ．４８９−４９５
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、従来の化学療法に用いられている抗ウイルス剤より細胞毒性や神経毒性などによる副作用が少ない新規且つ優れた抗ウイルス剤を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究した結果、従来、選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として抗パーキンソン病剤に用いられ、神経細胞等の保護ないし増加作用を有するとされるセレギリンが、驚くべきことにウイルスに対してはその増殖を抑制することを知見し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記化学式で表されるセレギリン（化学名：（Ｒ）−（−）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニル−フェネチルアミン）またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ウイルス剤に関する。
【００１３】
【化２】
2004292399.tif 000003
【００１４】
ウイルスには、ウイルスの組織向性、宿主向性、感染様式、性状、疾患の主要症状に基づくものなど様々な分類の方式がある。また同一のウイルスでも変動しやすい場合があり、一定の形質として把握できず、現在でも流動的で明確に分類できないウイルスも存在する。しかし、本発明におけるウイルスの分類は、基本的には国際ウイルス学会内に構成されたウイルス分類国際委員会（ＩＣＴＶ）によって提案されている分類に基づく。
【００１５】
ウイルスは、その核酸からＤＮＡウイルスとＲＮＡウイルスに大別される。ＤＮＡウイルスは、パルボウイルス、アデノ衛生ウイルスなどのパルボウイルス科、いぼウイルス、ＳＶ４０ウイルス、ＢＫウイルスなどのパポーバウイルス科、アデノウイルスなどのアデノウイルス科、Ｂ型肝炎ウイルスなどのペパドウイルス科、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘・帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルスなどのヘルペスウイルス科、痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ＹＡＢＡウイルスなどのポックスウイルス科に分けられる。ＲＮＡウイルスは、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルスなどのピコルナウイルス科、レオウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、ロタウイルスなどのレオウイルス科、日本脳炎ウイルス、テングウイルス、ＷＥＥウイルス、風疹ウイルスなどのトガウイルス科、ＬＣＭウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルスなどのアレナウイルス科、コロナウイルスなどのコロナウイルス科、ラウス肉腫ウイルス、オンコルナウイルス、白血病ウイルス、免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス科、ブニヤンベラウイルス、アカバネウイルスなどのブンヤウイルス科、インフルエンザウイルスなどのオルトミクソウイルス科、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ＲＳウイルスなどのパラミクソウイルス科、狂犬病ウイルス、ＶＳＶウイルスなどのラブドウイルス科、Ｃ型肝炎ウイルスなどのフラビウイルス科に分けられる。
【００１６】
本発明の抗ウイルス剤が対象とするウイルスは特に限定はされないが、ＤＮＡウイルスでは、ペパドウイルス科ウイルス、ヘルペスウイルス科ウイルス、ＲＮＡウイルスでは、トガウイルス科ウイルス、レトロウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルスが好適であり、更に、Ｂ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘・帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、白血病ウイルス、免疫不全ウイルスがより好適であり、特にそれらの中のＲＮＡウイルスが好適である。更に好適なものは、インフルエンザウイルスまたはパラインフルエンザウイルスであり、最も好適なものはインフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、インフルエンザＣ型ウイルスである。また、これらウイルスは各動物型、ヒト型に細分化される場合があるが、本発明には、それら動物型（特に家畜又はペット）およびヒト型のウイルスが含まれ、より好適にはヒト型ウイルスに対するものであって、感染予防乃至治療に用いられる。
【００１７】
本発明の薬学的に許容される塩とは、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸との塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との塩が挙げられるが、特に、塩酸塩が望ましい。
【００１８】
【発明の実施の形態】
セレギリンまたはその薬学的に許容される塩は、そのまま投与することもできるが、通常の製剤化技術を用い、ヒトまたは動物に投与する医薬組成物の形態として、経口的投与または非経口的に投与できる。例えば、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、矯味剤、等張化剤、ｐＨ調節剤などの製剤上一般に使用される添加物とともに、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ローション剤、坐剤、ハップ剤、テープ剤などの投与形態として、予防乃至治療に有効な量を投与することができる。本発明の抗ウイルス剤の経口的投与には、舌下、口腔または食道などを含めた消化器官に属する部位から吸収させることを目的とした投与が含まれ、非経口的投与には、皮下、筋肉、静脈注射、点滴、経皮または消化器官以外の粘膜から吸収させることを目的とした投与などが含まれる。更に、速溶錠、徐放錠若しくは経皮テープ製剤などのような吸収が調節された製剤システムを利用することもできる。
【００１９】
予防乃至治療に有効な投与量は、ウイルスの種類、各種動物またはヒトの年齢、体重、状態、感受性、投与時期または投与方法などにより変動するため、特に規定はできないが、例えば１日当たり０．０１ｍｇ〜１０ｇ、より好ましくは１〜１００ｍｇを、単回〜数回に分けるかまたは持続的に投与する。また、適宜、合併症の治療剤を含み治療上必要な他の薬剤、例えば、解熱剤、抗炎症剤、鎮痛剤、去痰剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗菌剤または他の抗ウイルス剤などと組合せて投与してもよい。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例を示して本発明をより詳しく説明する。
【００２１】
実施例１
インフルエンザウイルスとして、Ａ／ＷＳＮ／３３、ＮＷＳ／３３、ＰＲ／８／３４、ＵＳＳＵＲ／９２／７７、Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ａｉｃｈｉ株）、ＡＡ／８０、Ａｌａｓｋａ／６／７７（Ｈ３Ｎ２亜型）の７株を、ヒト神経芽細胞腫由来ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＳＨ細胞）に感染させて培養した。ＭＤＣＫ細胞を用いたプラック法でウイルスの定量を行い、最も増殖を示したインフルエンザＡ型ウイルスであるＡｉｃｈｉ株を選んで以下の実験に用い、セレギリンの塩酸塩（塩酸セレギリン）のインフルエンザウイルス増殖に及ぼす影響を確認した。
【００２２】
ＳＨ細胞とＭＤＣＫ細胞は、それぞれ１０％非働化牛胎仔血清加ダルベッコＭＥＭ培地および８％同血清加ＭＥＭ培地で培養した。塩酸セレギリンは、血清不含ダルベッコ培地に溶解し、ろ過滅菌後培地で希釈して用いた。
【００２３】
感染実験は、ポリＬ−リジン処理２４穴プレートを用い、ＭＯＩ５ＰＦＵ／ｃｅｌｌで１時間室温吸着後、血清不含培地で３回洗浄し、新しい培地を加え、３７℃で培養を開始した。この培養開始時を感染後０時間として、１ｍＭ、５００μＭおよび２００μＭの各濃度の塩酸セレギリンを作用させ、感染後１２時間に培養上清を採取し、プラック法でウイルス量を測定した。
【００２４】
その結果、塩酸セレギリンを感染０〜１２時間作用させた場合、１ｍＭ、５００μＭおよび２００μＭの各濃度で、それぞれ対照群におけるウイルス量の５％、３０％および７１％と、濃度依存的にウイルスの増殖を抑制した。
【００２５】
実施例２
実施例１と同様に操作し、１ｍＭの塩酸セレギリンを用いて、感染後の添加時期と作用時間を変化させた場合、最も強く増殖抑制効果を示したのは、２〜１２時間作用で、次いで２〜３時間、３〜１２時間、０〜１時間であった。対照群との比較におけるウイルス量は、それぞれ１８％、３１％、５９％および６９％であった。これらのことから、セレギリンは、インフルエンザウイルスの脱殻以降を標的として、その増殖を抑制することが明らかとなった。
【００２６】
【発明の効果】
セレギリンまたはその薬学的に許容される塩は、ウイルスの増殖に対して明らかな抑制作用を有し、今までの抗ウイルス剤のような細胞毒性や神経毒性を示さないため、ウイルス感染症を治療または予防するための抗ウイルス剤として有用である。更に、従来の知見において神経細胞等の保護作用を示すとされていることから、インフルエンザ脳症など、特に中枢神経に係る合併症なども併せて治療効果が得られる優れた抗ウイルス剤として期待できる。