(57)【要約】【課題】種々の気孔率、気孔径が得られる。生体に対する高い親和性と優れた骨修復性を有し、生体組織が侵入し同化するのに適する。【解決手段】骨の欠損部又は空隙部への充填材の製造方法は、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα−ＴＣＰ、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＴｅＣＰ及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＤＣＰＤをそれぞれ主成分として含み、ＴｅＣＰが１０〜２５重量％、ＤＣＰＤが３〜１０重量％及びα−ＴＣＰを含む成分が６５〜８７重量％の組成比を有するセメント粉末を調製する工程と、セメント粉末と硬化用液体とをセメント粉末と硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する工程と、混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する工程とを含む。【選択図】  図１
2004269393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα型第３リン酸カルシウム、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍの第４リン酸カルシウム及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍの第２リン酸カルシウムをそれぞれ主成分として含み、前記第４リン酸カルシウムが１０〜２５重量％、前記第２リン酸カルシウムが３〜１０重量％及び前記α型第３リン酸カルシウムを含む成分が６５〜８７重量％の組成比を有するリン酸カルシウムセメント粉末を調製する工程と、
前記リン酸カルシウムセメント粉末と硬化用液体とを前記リン酸カルシウムセメント粉末と前記硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する工程と、
前記混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する工程と
を含む骨の欠損部又は空隙部への充填材の製造方法。
【請求項２】
硬化用液体が水を主成分とする液体、骨髄液及び血液からなる群より選ばれた１種又は２種以上を含む液体である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
遠心造粒が混合物を貯留した容器に公転回転及び自転回転の双方を同時に加えて前記混合物中のリン酸カルシウムセメント粉末と硬化用液体を練和することにより行われ、前記公転回転が１０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍ、前記自転回転が２００ｒｐｍ〜６００ｒｐｍの条件で１０秒〜６０秒間行われる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα型第３リン酸カルシウム、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍの第４リン酸カルシウム及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍの第２リン酸カルシウムをそれぞれ主成分として含み、前記第４リン酸カルシウムが１０〜２５重量％、前記第２リン酸カルシウムが３〜１０重量％及び前記α型第３リン酸カルシウムを含む成分が６５〜８７重量％の組成比を有するリン酸カルシウムセメント粉末を調製する工程と、
前記リン酸カルシウムセメント粉末と硬化用液体とを前記リン酸カルシウムセメント粉末と前記硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する工程と、
前記混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する工程と、
前記粒子状物質を骨欠損部又は空隙部にプレス成形する工程と、
前記プレス成形物を養生して硬化させ、多孔質硬化体を形成する工程と
を含む多孔質硬化体の製造方法。
【請求項５】
平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα型第３リン酸カルシウム、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍの第４リン酸カルシウム及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍの第２リン酸カルシウムをそれぞれ主成分として含み、前記第４リン酸カルシウムが１０〜２５重量％、前記第２リン酸カルシウムが３〜１０重量％及び前記α型第３リン酸カルシウムを含む成分が６５〜８７重量％の組成比を有するリン酸カルシウムセメント粉末を調製する工程と、
前記リン酸カルシウムセメント粉末と硬化用液体とを前記リン酸カルシウムセメント粉末と前記硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する工程と、
前記混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する工程と、
前記粒子状物質をゲル状物質に混合してゲル状混合物を形成する工程と、
前記ゲル状混合物を所定の形状にプレス成形する工程と、
前記プレス成形物を養生して硬化させ、多孔質硬化体を形成する工程と
を含む多孔質硬化体の製造方法。
【請求項６】
硬化用液体が水を主成分とする液体、骨髄液及び血液からなる群より選ばれた１種又は２種以上を含む液体である請求項４又は５記載の製造方法。
【請求項７】
遠心造粒が混合物を貯留した容器に公転回転及び自転回転の双方を同時に加えて前記混合物中のリン酸カルシウムセメント粉末と硬化用液体を練和することにより行われ、前記公転回転が１０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍ、前記自転回転が２００ｒｐｍ〜６００ｒｐｍの条件で１０秒〜６０秒間行われる請求項４ないし６いずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
プレス成形が３００ｇ／ｃｍ２〜２ｋｇ／ｃｍ２の範囲内で行われる請求項４又は５記載の製造方法。
【請求項９】
プレス成形物の養生が１０℃〜４０℃で、１５分以上の条件で行われる請求項４又は５記載の製造方法。
【請求項１０】
プレス成形物の表面をゲル状物質により被覆する工程を更に含む請求項４又は５記載の製造方法。
【請求項１１】
粒子状物質とゲル状物質との混合割合が重量比（粒子状物質／ゲル状物質）で０．５〜５．０である請求項５又は１０記載の製造方法。
【請求項１２】
ゲル状物質がコラーゲン水溶液、フィブリン、カルボキシルメチルキチン、フィブロネクチン、アルギン酸及びヒアルロン酸からなる群より選ばれた１種又は２種以上の物質である請求項５，１０又は１１記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１ないし３いずれか１項に記載の方法により製造される充填材を所定の形状にプレス成形し、前記得られたプレス成形物を養生して硬化させた硬化体が、気孔率が５０％〜７０％、気孔径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ及びその圧縮強度が１ＭＰａ〜１０ＭＰａであることを特徴とする多孔質硬化体。
【請求項１４】
請求項４ないし１２いずれか１項に記載の方法により製造される硬化体であって、気孔率が５０％〜７０％、気孔径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ及びその圧縮強度が１ＭＰａ〜１０ＭＰａであることを特徴とする多孔質硬化体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医科、歯科などで骨の欠損部又は空隙部に充填して当該箇所を修復するために用いられる充填材の製造方法に関するものである。また、本発明は、口腔外科を含む医科の分野において骨補修治療に用いられ、自在な形状形成が可能な多孔質硬化体の製造方法及びこの方法により製造される多孔質硬化体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、骨補修用材料には、（１）生体に対する高い親和性と優れた骨修復性、（２）生体組織が侵入し同化するのに適した多孔質体であること、及び（３）補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性等が要求される。例えば、（１）及び（２）を満足するものとして、アパタイトに代表されるセラミック人工骨が頻用されてきた。また、（１）及び（３）を満足するものとして、リン酸カルシウムセメントが知られている（例えば、特許文献１参照。）。しかしながら、アパタイト人工骨には賦形性がなく、リン酸カルシウムセメントには多孔質体を形成することができず、この両方を兼ね備えた材料が待望されていた。
このような上記問題点を解決する方策として、本出願人は、リン酸カルシウム化合物が硬化液によりペースト状に調製された生体用セメントに、サイズが５０μｍ以上１ｍｍ以下のカルシウム化合物又はカルシウムとリンを含む化合物のいずれか一方又は双方が生体用セメント１００体積％に対して５〜９００体積％分散してなる骨の欠損部又は空隙部への充填材を提案した（例えば、特許文献２参照。）。また、生体内における適合性及び周囲の骨形成が良好な第１無機化合物と生体内において毒性がなくかつ高い吸収性を有する第２無機化合物とを含み、その含有割合が第２無機化合物１００体積％に対して第１無機化合物１〜１００００体積％であることを特徴とする骨の欠損部等への充填材を提案した（例えば、特許文献３参照。）。
【０００３】
【特許文献１】
特開昭６４−３７４４５号公報
【特許文献２】
特開２００１−９０２１号公報
【特許文献３】
特開２００１−５４５６５号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記特許文献２及び特許文献３に示された充填材では、充填する前に所望の気孔率及び気孔径となるように充填材を調製しておかなければならず、充填した後の気孔率、気孔径の制御が困難であった。
本発明の第１の目的は、種々の気孔率及び気孔径が得られる骨の欠損部又は空隙部への充填材の製造方法を提供することにある。
本発明の第２の目的は、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有する、骨の欠損部又は空隙部への充填材の製造方法を提供することにある。
本発明の第３の目的は、種々の気孔率及び気孔径を有する多孔質硬化体を容易に得ることができる、多孔質硬化体の製造方法を提供することにある。
本発明の第４の目的は、生体に対する高い親和性と優れた骨修復性を有し、生体組織が侵入し同化するのに適した、多孔質硬化体を提供することにある。
本発明の第５の目的は、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有する、多孔質硬化体の製造方法及び該製造方法により得られる多孔質硬化体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
請求項１に係る発明は、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα型第３リン酸カルシウム（以下、α−ＴＣＰという。）、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍの第４リン酸カルシウム（以下、ＴｅＣＰという。）及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍの第２リン酸カルシウム（以下、ＤＣＰＤという。）をそれぞれ主成分として含み、ＴｅＣＰが１０〜２５重量％、ＤＣＰＤが３〜１０重量％及びα−ＴＣＰを含む成分が６５〜８７重量％の組成比を有するセメント粉末（以下、セメント粉末という。）を調製する工程と、セメント粉末と硬化用液体とをセメント粉末と硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する工程と、混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する工程とを含む骨の欠損部又は空隙部への充填材の製造方法である。
請求項１に係る発明では、上記工程を経ることにより、種々の気孔率、気孔径が得られ、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有する充填材が得られる。
【０００６】
請求項２に係る発明は、請求項１に係る発明であって、硬化用液体が水を主成分とする液体、骨髄液及び血液からなる群より選ばれた１種又は２種以上を含む液体である製造方法である。
請求項３に係る発明は、請求項１又は２に係る発明であって、遠心造粒が混合物を貯留した容器に公転回転及び自転回転の双方を同時に加えて混合物中のセメント粉末と硬化用液体を練和することにより行われ、公転回転が１０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍ、自転回転が２００ｒｐｍ〜６００ｒｐｍの条件で１０秒〜６０秒間行われる製造方法である。
【０００７】
請求項４に係る発明は、図１に示すように、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα−ＴＣＰ、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＴｅＣＰ及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＤＣＰＤをそれぞれ主成分として含み、ＴｅＣＰが１０〜２５重量％、ＤＣＰＤが３〜１０重量％及びα−ＴＣＰを含む成分が６５〜８７重量％の組成比を有するセメント粉末を調製する工程と、セメント粉末と硬化用液体とをセメント粉末と硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する工程と、混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する工程と、粒子状物質を骨欠損部又は空隙部にプレス成形する工程と、プレス成形物を養生して硬化させ、多孔質硬化体を形成する工程とを含む多孔質硬化体の製造方法である。
請求項５に係る発明は、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα−ＴＣＰ、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＴｅＣＰ及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＤＣＰＤをそれぞれ主成分として含み、ＴｅＣＰが１０〜２５重量％、ＤＣＰＤが３〜１０重量％及びα−ＴＣＰを含む成分が６５〜８７重量％の組成比を有するセメント粉末を調製する工程と、セメント粉末と硬化用液体とをセメント粉末と硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する工程と、混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する工程と、粒子状物質をゲル状物質に混合してゲル状混合物を形成する工程と、ゲル状混合物を所定の形状にプレス成形する工程と、プレス成形物を養生して硬化させ、多孔質硬化体を形成する工程とを含む多孔質硬化体の製造方法である。
請求項４又は５に係る発明では、上記工程を経ることにより、種々の気孔率、気孔径を有し、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有する、多孔質硬化体を容易に得ることができる。
【０００８】
請求項６に係る発明は、請求項４又は５に係る発明であって、硬化用液体が水を主成分とする液体、骨髄液及び血液からなる群より選ばれた１種又は２種以上を含む液体である製造方法である。
請求項７に係る発明は、請求項４ないし６いずれか１項に係る発明であって、遠心造粒が混合物を貯留した容器に公転回転及び自転回転の双方を同時に加えて混合物中のセメント粉末と硬化用液体を練和することにより行われ、公転回転が１０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍ、自転回転が２００ｒｐｍ〜６００ｒｐｍの条件で１０秒〜６０秒間行われる製造方法である。
請求項８に係る発明は、請求項４又は５に係る発明であって、プレス成形が３００ｇ／ｃｍ２〜２ｋｇ／ｃｍ２の範囲内で行われる製造方法である。
【０００９】
請求項９に係る発明は、請求項４又は５に係る発明であって、プレス成形物の養生が１０℃〜４０℃で、１５分以上の条件で行われる製造方法である。
請求項１０に係る発明は、請求項４又は５に係る発明であって、プレス成形物の表面をゲル状物質により被覆する工程を更に含む製造方法である。
請求項１１に係る発明は、請求項５又は１０に係る発明であって、粒子状物質とゲル状物質との混合割合が重量比（粒子状物質／ゲル状物質）で０．５〜５．０である製造方法である。
請求項１２に係る発明は、請求項５，１０又は１１に係る発明であって、ゲル状物質がコラーゲン水溶液、フィブリン、カルボキシルメチルキチン（以下、ＣＭキチンという。）、フィブロネクチン、アルギン酸及びヒアルロン酸からなる群より選ばれた１種又は２種以上の物質である製造方法である。
【００１０】
請求項１３に係る発明は、請求項１ないし３いずれか１項に記載の方法により製造される充填材を所定の形状にプレス成形し、得られたプレス成形物を養生して硬化させた硬化体が、気孔率が５０％〜７０％、気孔径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ及びその圧縮強度が１ＭＰａ〜１０ＭＰａであることを特徴とする多孔質硬化体である。
請求項１３に係る発明では、上記物性を有する多孔質硬化体は、骨欠損部又は空隙部に充填した際に、生体に対する高い親和性と優れた骨修復性を有し、生体組織が侵入し同化するのに適した気孔を有し、かつ、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有することができる。
【００１１】
請求項１４に係る発明は、請求項４ないし１２いずれか１項に記載の方法により製造される硬化体であって、気孔率が５０％〜７０％、気孔径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ及びその圧縮強度が１ＭＰａ〜１０ＭＰａであることを特徴とする多孔質硬化体である。
請求項１４に係る発明では、上記物性を有する多孔質硬化体は、骨欠損部又は空隙部に充填した際に、生体に対する高い親和性と優れた骨修復性を有し、生体組織が侵入し同化するのに適した気孔を有し、かつ、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有することができる。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明者らは上述の観点から鋭意研究を進めた結果、骨欠損部又は空隙部に充填する充填材の形状を所定の平均粒径を有する粒子状物質とすることで、骨補修用材料に要求される前述の（１）〜（３）の全ての要件を満足することができるという研究結果を得た。
本発明の骨欠損部又は空隙部への充填材の製造方法は、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα−ＴＣＰ、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＴｅＣＰ及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＤＣＰＤをそれぞれ主成分として含み、ＴｅＣＰが１０〜２５重量％、ＤＣＰＤが３〜１０重量％及びα−ＴＣＰを含む成分が６５〜８７重量％の組成比を有するセメント粉末を調製する工程と、セメント粉末と硬化用液体とをセメント粉末と硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する工程と、混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する工程とを含む。
本発明のセメント粉末は、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα−ＴＣＰ、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＴｅＣＰ及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＤＣＰＤをそれぞれ主成分として含む。各成分の平均粒径が下限値未満であると作業性が低下し、強度が低下するため好ましくない。α−ＴＣＰの好ましい平均粒径は２．０μｍ〜５．０μｍであり、ＴｅＣＰの好ましい平均粒径は２．０μｍ〜５．０μｍであり、ＤＣＰＤの好ましい平均粒径は２．０μｍ〜５．０μｍである。
【００１３】
ＴｅＣＰには、硬化体が生体骨へ再生する吸収置換性を促進する作用がある。このＴｅＣＰのセメント粉末への組成比割合は１０重量％〜２５重量％である。組成比割合が１０重量％未満であると充分な促進作用が得られず、２５重量％を越えると硬化体の強度が低下する。ＴｅＣＰの製造方法は、次の通りである。先ず、水酸化カルシウム４モルを１０リットルの水に懸濁させて懸濁液を調製する。この懸濁液にリン酸２モルを水で希釈してなる４０重量％リン酸水溶液を攪拌しながらゆっくり滴下し、滴下終了後、室温下で１日間放置する。次いで、乾燥器で１１０℃に加熱してこの温度で２４時間保持することにより乾燥させて凝集体を形成する。次に、得られた凝集体を９００℃に３時間保持して仮焼結し、引き続いて仮焼結したものを均一に粉砕し、粉砕物を１４００℃で３時間保持して焼結する。次に、焼成生成物を粉砕し、篩い分けにて篩目が１００μｍ以下（平均粒径８．０μｍ）とする。上記工程を経ることにより、ＴｅＣＰの含有割合が９０．５％で残りが実質的に不可避な不純物としての水酸アパタイトからなる混合生成物が得られる。
【００１４】
ＤＣＰＤには、スラリーの硬化体への凝結を促進する作用がある。このＤＣＰＤのセメント粉末への組成比割合は３重量％〜１０重量％である。組成比割合が３重量％未満では、十分な凝結促進作用を確保することができず、１０重量％を越えると、硬化時間が短くなりすぎてしまい、作業性が低下する。α−ＴＣＰは、良好な水和活性を有し、硬化する。このα−ＴＣＰを含む成分のセメント粉末への組成比割合は６５重量％〜８７重量％である。６５重量％未満であると、操作性が低下し、８７重量％を越えると強度低下するため好ましくない。α−ＴＣＰの製造方法は、次の通りである。先ず、水酸化カルシウム３モルを１０リットルの水に懸濁させて懸濁液を調製する。この懸濁液にリン酸２モルを水で希釈してなる４０重量％リン酸水溶液を攪拌しながらゆっくり滴下し、滴下終了後、室温下で１日間放置する。次いで、乾燥器で１１０℃に加熱してこの温度で２４時間保持することにより乾燥させて凝集体を形成する。次に、得られた凝集体を１４００℃で３時間保持して焼成する。次に、焼成生成物を粉砕し、篩い分けにて篩目が１００μｍ以下（平均粒径８．０μｍ）とする。上記工程を経ることにより、純度９９．９％のα−ＴＣＰが得られる。
ＴｅＣＰ、ＤＣＰＤ及びα−ＴＣＰを含む成分をそれぞれ上記割合、即ちＴｅＣＰが１０〜２５重量％、ＤＣＰＤが３〜１０重量％及びα−ＴＣＰを含む成分が６５〜８７重量％となるように混合してセメント粉末を調製する。
【００１５】
次いで、セメント粉末と硬化用液体とをセメント粉末と硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する。硬化用液体としては、硬化用液体が水を主成分とする液体、骨髄液及び血液からなる群より選ばれた１種又は２種以上を含む液体が挙げられる。セメント粉末と硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３未満、即ち硬化用液体の割合が高くなると、後に続く工程において形成される粒子状物質はゆるい粒子となってしまい、このゆるい粒子を充填材として骨の欠損部又は空隙部へ充填した場合、体液との接触によって崩壊しやすくなるため好ましくない。また重量混合比（粉末／液体）が７を越える、即ち硬化用液体の割合が低くなると、後に続く工程において形成される粒子状物質が短い時間で完全に硬化してしまうため、所定の形態を付与することが困難となる。好ましい重量混合比（粉末／液体）は４．５〜６．５である。
【００１６】
次に、混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する。本発明に使用する遠心造粒装置は、例えば「スピンクル」（商品名：モリタ東京製作所製）や「あわとり練太郎」（商品名：シンキー社製）や「ハイブリッドミキサー」（商品名：株式会社キーエンス）を挙げることができる。これらの遠心造粒装置を使用して混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する。遠心造粒は混合物を貯留した容器に公転回転及び自転回転の双方を同時に加えて混合物中のセメント粉末と硬化用液体を練和することにより行われる。公転回転は１０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍ、自転回転は２００ｒｐｍ〜６００ｒｐｍ、上記公転回転及び自転回転を１０秒〜６０秒間行う。公転回転が１５００ｒｐｍ〜２５００ｒｐｍ、自転回転が３００ｒｐｍ〜５００ｒｐｍ、上記公転回転及び自転回転を２０秒〜４０秒間行うことが好ましい。この遠心造粒作用によってセメント粉末と硬化用液体がほぼ球状に造粒される。得られる粒子状物質の粒子径は、粉体と液体の混合割合により、自在に制御することが可能である。
【００１７】
図１に遠心造粒装置に装着する二重容器の断面図を示す。
遠心造粒装置に装着する二重容器１１は、外容器本体１２ａとその上部開口を脱着可能に覆う外蓋１２ｂとからなる外容器１２と、該外容器１２内に収容可能な内容器本体１３とその上部開口を脱着可能に覆うツマミ１４付きの内蓋１３ｂとからなる内容器１３から構成されている。内容器１３は、内蓋１３ｂを取り付けた状態で外容器本体１２ａ内に収容され、外蓋１２ｂを取り付けた状態で、内容器１３のツマミ１４の上端が外蓋１２ｂ内面に近接するか又は接触するようになっている。外容器本体１２ａの内方側底面には、十文字の凹部が設けられ、一方、内容器本体１３ａの外方側底面には、その十文字の凹部に嵌入される十文字の突起（ロック機構）が設けられ、外容器１２内に内容器１３を収容し、突起１６を凹部に嵌入することによって、外容器１２内で内容器１３が回転することなく保持できるようになっている。
このような構成を有する二重容器１１では、先ず、滅菌処理した内容器本体１３ａに、滅菌済みのセメント粉末と硬化用液体とを所定の割合で混合した混合物を入れ、内蓋１３ｂを閉じる。次いで内容器１３を滅菌処理した外容器１２内に収容し、突起１６を凹部に嵌入した後、外蓋１２ｂを閉める。次に、混合物を入れた二重容器１１を前述した遠心造粒装置（図示せず）に装着する。二重容器を装着した遠心造粒装置に、公転回転と自転回転とを同時に加えて遠心造粒する。遠心造粒終了後は、二重容器１１の外蓋１２ｂを開けて外容器１２内部から内容器１３を取出し、内蓋１３ｂを開けて形成した平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を取出す。この得られた粒子状物質を骨の欠損部又は空隙部への充填材とする。
【００１８】
上記本発明の方法により製造される充填材を所定の形状にプレス成形し、得られたプレス成形物を養生して硬化させた本発明の多孔質硬化体は、気孔率が５０％〜７０％、気孔径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ及びその圧縮強度が１ＭＰａ〜１０ＭＰａであることを特徴とする。上記物性を有することで、骨欠損部又は空隙部に充填した際に、生体に対する高い親和性と優れた骨修復性を有し、生体組織が侵入し同化するのに適した気孔を有し、かつ、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有することができる。
【００１９】
続いて、本発明の多孔質硬化体の製造方法を説明する。
先ず、本発明の骨欠損部又は空隙部への充填材の製造方法において得られた粒子状物質を用い、図２に示すように、骨２１の欠損部２２又は空隙部に粒子状物質２３を所定量充填する（図２（ａ）及び図２（ｂ））。次いで、骨欠損部又は空隙部に充填した充填物２３をプレス成形する（図２（ｃ））。このプレス成形により骨２１の欠損部２２又は空隙部へ充填した充填物２３の気孔率及び気孔径を容易に制御することができる。プレス成形は３００ｇ／ｃｍ２〜２ｋｇ／ｃｍ２の範囲内で行われる。３００ｇ／ｃｍ２未満であると骨欠損部又は空隙部表面と充填物との界面結合が弱くなり、２ｋｇ／ｃｍ２を越えると粒子状物質自体がプレス成形により潰れてしまい、気孔の形成、気孔率、気孔径の制御がそれぞれ困難になる。プレス成形は５００ｇ／ｃｍ２〜１．５ｋｇ／ｃｍ２の範囲内が好ましい。
次に、プレス成形物を養生して硬化させ、多孔質硬化体を形成する。プレス成形物の養生は１０℃〜４０℃で、１５分以上の条件で行われる。好ましくは２０℃〜３０℃で、３０分〜６０分である。このようにして得られた多孔質硬化体は、種々の気孔率及び気孔径を容易に形成することができ、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有することができる。
【００２０】
また、プレス成形物の表面をゲル状物質により被覆することで多孔質硬化体の形状制御が容易になる、操作性が向上するなどの効果が期待できる。ゲル状物質としては、コラーゲン水溶液（高研社製など）、フィブリン（三菱ウェルファーマ社製など）、ＣＭキチン（片倉チッカリン社製など）、フィブロネクチン（タカラバイオ社製など）、アルギン酸及びヒアルロン酸（和光純薬工業社製など）からなる群より選ばれた１種又は２種以上の物質を使用できるが、上記記載した物質に限らず、医療分野で広く使用されているゲル状の物質を使用することができる。粒子状物質とゲル状物質との混合割合は重量比（粒子状物質／ゲル状物質）で０．５〜５．０である。好ましい重量比（粒子状物質／ゲル状物質）は１．０〜４．０である。これらのゲル状物質は硬化反応過程における炎症反応等、生体への悪影響もない。
【００２１】
また、別の実施の形態として、遠心造粒により粒子状物質を成形した後、粒子状物質をゲル状物質に混合してゲル状混合物を形成し、このゲル状混合物を所定の形状に充填してプレス成形しても良い。ゲル状混合物を用い、更にゲル状物質の割合を高くしたり、ゲルの粘度調整を行うと、骨欠損部への注入器での補填も可能となり、患者への負担を軽減できる。
【００２２】
上記本発明の方法により製造される本発明の多孔質硬化体は、気孔率が５０％〜７０％、気孔径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ及びその圧縮強度が１ＭＰａ〜１０ＭＰａであることを特徴とする。上記物性を有することで、骨欠損部又は空隙部に充填した際に、生体に対する高い親和性と優れた骨修復性を有し、生体組織が侵入し同化するのに適した気孔を有し、かつ、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有することができる。
本発明の多孔質硬化体は、マイクロサージャリー技術による血管柄（束）付き移植を可能とするものであり、腫瘍切除後等の比較的大きな欠損に対する新たな再建法として期待できる。このように本発明の製造方法で得られる多孔質硬化体は組織工学、再生医療分野での応用も可能とするものである。
【００２３】
【実施例】
次に本発明の実施例を説明する。
＜実施例１＞
先ず、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα−ＴＣＰ、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＴｅＣＰ及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＤＣＰＤをそれぞれ用意した。次にα−ＴＣＰ、ＴｅＣＰ及びＤＣＰＤを次の表１に示される配合割合にそれぞれ混合し、セメント粉末ａ〜粉末ｄをそれぞれ調製した。
【００２４】
【表１】
2004269393.tif 000003
【００２５】
次いで、硬化用液体として水、採血したばかりの新鮮な血液、及び水と血液の混合液をそれぞれ用意した。この硬化用液体と粉体ａ〜粉末ｄとを次の表２に示す割合でそれぞれ混合して混合物を調製した。次に、遠心造粒装置「スピンクル」（東京モリタ製作所製）を用意し、この混合物を遠心造粒した。遠心造粒の条件は、公転回転２０００ｒｐｍ、自転回転５００ｒｐｍを２０秒間である。得られた造粒物は、ほぼ均一な粒径を有し、平均粒径が１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質であった。次に、粒子状物質を内径φ２０ｍｍ、高さ３０ｍｍの型枠に充填し、充填物の上から外径φ２０ｍｍの円柱で押しつける方法でプレス成形した。プレス成形条件は５００ｇ／ｃｍ２であった。このプレス成形物を３７℃、４０分の条件で養生し、多孔質硬化体を得た。それぞれ得られた多孔質硬化体の気孔率及び気孔径を全気孔率測定法及びマイクロメーター、光学顕微鏡観察により測定した。次の表２にその結果を示す。
【００２６】
【表２】
2004269393.tif 000004
【００２７】
表２より明らかなように、本発明の製造方法により種々の気孔率及び気孔径を有する多孔質硬化体が容易に得られた。このことから本発明の多孔質硬化体の製造方法では、生体組織が侵入し同化するのに適した多孔質体を容易に製造することができ、得られた多孔質硬化体は、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有することが判る。
【００２８】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の骨の欠損部又は空隙部への充填材の製造方法は、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα−ＴＣＰ、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＴｅＣＰ及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＤＣＰＤをそれぞれ主成分として含み、ＴｅＣＰが１０〜２５重量％、ＤＣＰＤが３〜１０重量％及びα−ＴＣＰを含む成分が６５〜８７重量％の組成比を有するセメント粉末を調製する工程と、セメント粉末と硬化用液体とをセメント粉末と硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する工程と、混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する工程とを含む。上記工程を経ることにより、種々の気孔率、気孔径が得られ、生体に対する高い親和性と優れた骨修復性を有し、生体組織が侵入し同化するのに適した充填材が得られる。
【００２９】
また、本発明の多孔質硬化体の製造方法は、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのα−ＴＣＰ、平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＴｅＣＰ及び平均粒径２．０μｍ〜８．０μｍのＤＣＰＤをそれぞれ主成分として含み、ＴｅＣＰが１０〜２５重量％、ＤＣＰＤが３〜１０重量％及びα−ＴＣＰを含む成分が６５〜８７重量％の組成比を有するセメント粉末を調製する工程と、セメント粉末と硬化用液体とをセメント粉末と硬化用液体の重量混合比（粉末／液体）が３〜７の割合で混合する工程と、混合物を遠心造粒して平均粒径１．０ｍｍ〜５．０ｍｍの粒子状物質を成形する工程と、粒子状物質を骨欠損部又は空隙部にプレス成形する工程と、プレス成形物を養生して硬化させ、多孔質硬化体を形成する工程とを含む。上記工程を経ることにより、種々の気孔率、気孔径を有し、補修すべき骨欠損の形状に適合する賦形性を有する、多孔質硬化体を容易に得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】遠心造粒装置に装着する二重容器の断面図。
【図２】骨欠損部に粒子状物質を充填し、プレス成形する工程を示す断面図。
【符号の説明】
１１  二重容器
１２  外容器
１２ａ  外容器本体
１２ｂ  外蓋
１３  内容器
１３ａ  内容器本体
１３ｂ  内蓋
１４  ツマミ
１６  突起
【図１】
2004269393.tif 000005
【図２】
2004269393.tif 000006