(57)【要約】【課題】駆虫性レジネートおよびその調製法【解決手段】  本発明は、陰イオン交換樹脂または陽イオン交換樹脂上にロードされた非イオン化可能な駆虫薬またはその誘導体を含む医薬組成物を提供する。非イオン化可能な駆虫薬は、プラジカンテル、プラジカンテル誘導体、エプシプランテル、またはエプシプランテル誘導体である。駆虫薬はさらに、ドロンシット、ドロンシットの誘導体ドロンシットの前駆体、ドロンタール、ドロンタールの前駆体、ドロンタールの誘導体、ドロンタールプラス、ドロンタールプラスの誘導体、ドロンタールプラスの前駆体、プラジカンテルおよびパモ酸ピランテルを含む処方、およびプラジカンテル、パモ酸ピランテルおよび／またはフェバンテルを含む処方を包含する。もう一つの態様において、本発明は、陰イオン交換樹脂上にロードされた塩基性駆虫薬、または陽イオン交換樹脂上にロードされた酸性駆虫薬を含む医薬組成物、および医薬組成物の製造法を包含する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
陰イオン交換樹脂または陽イオン交換樹脂上にロードされた非イオン化可能な駆虫薬またはその誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記非イオン化可能な駆虫薬が、プラジカンテル、プラジカンテル誘導体、エプシプランテル、またはエプシプランテル誘導体である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物がさらに、哺乳動物を治療するために治療的に有効な用量を含み、前記の治療的に有効な用量は、瓜実条虫、豆状条虫、多包条虫、単包条虫、およびネコ条虫、トキソカラ、アンシロストマ、ウンシナリア、トキサスカリス、およびトリクリスの１以上に対して駆虫活性スペクトルを提供する請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記の治療的に有効な用量が３〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記駆虫薬が、ドロンシット、ドロンシットの誘導体、ドロンシットの前駆体、ドロンタール、ドロンタールの前駆体、ドロンタールの誘導体、ドロンタールプラス、ドロンタールプラスの誘導体、ドロンタールプラスの前駆体、プラジカンテルおよびパモ酸ピランテルを含む処方、並びにプラジカンテル、パモ酸ピランテルおよび／またはフェバンテルを含む処方からなる群から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
陰イオン交換樹脂上にロードされた塩基性駆虫薬を含む医薬組成物。
【請求項７】
陽イオン交換樹脂上にロードされた酸性駆虫薬を含む医薬組成物。
【請求項８】
非イオン化形態の樹脂上に、非イオン化駆虫薬またはその誘導体をロードすることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
非イオン化形態における陰イオン交換樹脂上に、塩基性形態の駆虫薬またはその誘導体を非イオン化形態においてロードすることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
非イオン化形態における陽イオン交換樹脂上に、酸性形態の駆虫薬またはその誘導体を非イオン化形態においてロードすることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
陰イオン交換樹脂上にロードされた第一の治療的に有効量の非イオン化可能な駆虫薬またはその誘導体、および陽イオン交換樹脂上にロードされた第二の治療的に有効量の前記非イオン化可能な薬剤またはその誘導体を含み、これにより前記薬剤のインビボでの選択的放出がなされる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、イオン交換樹脂上にロードされた薬理学的に活性な駆虫薬を含有する組成物に関する。一つの特定の態様において、本特許出願は、ヘキサヒドロプラジン誘導体、プラジカンテルおよびエプシプランテルの味をマスキングする法、および味をマスクされたプラジカンテルおよび味をマスクされたエプシプランテルに関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマー物質と駆虫活性物質間に形成される複合体の使用は有益である。このような利益としては、薬剤の放出速度の変化、苦い薬剤の味マスキング、薬剤の投与部位の制御、フレーバー物質の放出の制御、および不安定な物質の安定化が挙げられる。
【０００３】
活性物質／イオン交換樹脂複合体の調製はローディングと呼ばれる。活性物質と複合体形成したイオン交換樹脂はレジネートと呼ばれる。
【０００４】
塩基性分子は陽イオンを形成するので、塩基性薬剤は陽イオン交換樹脂上にロードすることができ、酸性分子は陰イオンを形成するので、酸性薬剤は陰イオン交換樹脂上にロードすることができる。本発明以前に当該分野においては、非イオン化可能な分子は陰イオンまたは陽イオンのいずれかを形成できないので、イオン交換樹脂上にロードできないと一般的に信じられていた。さらに、塩基性分子は陰イオンを形成しないので、陰イオン交換樹脂上にロードできず、酸性分子は陽イオンを形成しないので、陽イオン交換樹脂上にロードできないと当該分野においては信じられていた。医薬産業において用いられるすべての活性物質の約３０％は非イオン化可能であるので、非イオン化可能な薬剤をイオン交換樹脂上にロードできないことは、重大な制約であった。
【０００５】
活性物質のインビボ送達のためにポリマーを使用する態様は、駆虫活性物質を投与後のある時点でポリマーから放出させることである。
【０００６】
本出願者らは驚くべきことに、分子がインビボで有効に放出されるような方法で非イオン化可能な分子をイオン交換樹脂上にロードする方法を見いだした。さらに、本出願者らは、分子がインビボで効率よく放出されるような方法で、酸性薬剤を陽イオン交換樹脂上にロードする方法および塩基性薬剤を陰イオン交換樹脂上にロードする方法を見いだした。このようにして形成されたレジネートは、活性物質の送達においてこれらを有用にする性質を有し得る。
【０００７】
例えば、商業的に価値のある医薬的に活性な物質、例えば、プラジカンテルに関して、当該分野において特定の問題がもちあがっている。プラジカンテルおよび他のヘキサヒドロピラジン誘導体は、米国特許第４，００１，４１１号、ＥＰ−Ａ１３４９８、ＥＰ−Ａ１８５０１２から公知である。該特許において言及される構造式および個々の化合物は特に本発明の一部として参照される。特に商業的に重要なのは、プラジカンテル：（２−シクロヘキシルカルボニル）−１，３，３，６，７−１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］−イソキノリン−４−オン；および、エプシプランテル：２−（シクロヘキシルカルボニル）−２，３，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ａ］ベンズアゼピン−３（１Ｈ）−オンである。
【０００８】
瓜実条虫はイヌおよびネコの共通の条虫であり、通常プラジカンテルの標的となる。プラジカンテルは、あまり一般的でないタイプの条虫、例えば、テニア種およびメソセストイデス種に対しても有効である。プラジカンテルは吸虫に対しても有効である。プラジカンテルで１回処置することにより瓜実条虫感染は除去される。しかしながら、即時の再感染が起こりそうならば、第二の処置が推奨される。動物の環境において重大な制御されていないノミの問題が存在するならば、即時再感染が一般に起こる。イヌについて、プラジカンテルの活性の駆虫スペクトルは次の通りである：瓜実条虫、豆状条虫、多包条虫および単包条虫。ネコについて、プラジカンテルの活性の駆虫スペクトルは次の通りである：瓜実条虫、およびネコ条虫。
【０００９】
プラジカンテルは寄生体の皮膚に損傷を与えることにより作用し、寄生体を崩壊させ、宿主の免疫系により除去される。プラジカンテルは寄生体の細胞膜透過性（カルシウム依存性）を調節し、条虫の外被を崩壊させる。特に、これは宿主による消化に対する条虫の耐性を失わせ、寄生体の筋肉の即時テタニー性攣縮および条虫融合細胞外被の迅速な空胞化を引き起こす。
【００１０】
プラジカンテルは一般に注射される。しかしながら、注射可能なプラジカンテルは、投与部位で非常に強力に刺激するので、動物が該部位をひっかいたり、あるいは注射直後にほえることが珍しくないという欠点を有する。プラジカンテルの経口形態はさらに欠点を有する。経口形態の例は、米国特許第６，５０３，５３６号（Ｋａｌｂｅら、２００３年１月７日発行、標題「経口投与できるヘキサヒドロピラジン誘導体の顆粒」）に記載されている。プラジカンテルの経口形態は苦く、これを摂取した動物２０匹のうち少なくとも１匹は吐き気を催す。さらに、１０匹のネコのうちおよそ１匹は、プラジカンテル注射後、虚弱、流涎、または吐き気を経験するであろうことが報告されている。従って、多くの動物は注射可能なプラジカンテルでの条虫に対する処置中、不必要なストレスを受ける。さらに、経口形態は食物に添加された場合に非常に苦い味がし、従って動物はこれを食べたがらない。
【００１１】
これは野生動物集団、例えば、キツネがプラジカンテルでの治療の標的である場合に特に問題になる。条虫は、例えば野生のキツネの集団などの特定地域に限定された野生動物集団から、人間に飼われている動物、例えば、イヌ、ネコ、およびウマに移行すると考えられているので、野生動物集団が治療の標的である。野生動物の捕獲および注射はコストが非常に高く、現実味のある選択肢ではない。さらに、プラジカンテルの苦味のために、野生動物は故意にプラジカンテルが加えられた食物を食べないであろう。
【００１２】
当該分野における問題を解決することが本発明の目的の一つである。
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，００１，４１１号明細書
【特許文献２】ＥＰ−Ａ１３４９８明細書
【特許文献３】ＥＰ−Ａ１８５０１２明細書
【特許文献４】米国特許第６，５０３，５３６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、陰イオン交換樹脂または陽イオン交換樹脂上にロードされた非イオン化可能な駆虫薬を含む医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一態様において、非イオン化可能な薬剤はプラジカンテルまたはその誘導体である。
【００１６】
本発明のもう一つの態様において、非イオン化可能な薬剤はエプシプランテルまたはその誘導体である。
【００１７】
さらにもう一つの態様において、駆虫薬は、ドロンシット、ドロンシットの誘導体、ドロンシットの前駆体、ドロンタール、ドロンタールの前駆体、ドロンタールの誘導体、ドロンタールプラス、ドロンタールプラスの誘導体、ドロンタールプラスの前駆体、プラジカンテルおよびパモ酸ピランテルを含む処方、およびプラジカンテル、パモ酸ピランテルおよび／またはフェバンテルを含む処方からなる群から選択される。
【００１８】
本発明の目的のさらにもう一つは、哺乳動物を治療するための治療的に有効な用量を含む組成物を提供することである。
【００１９】
さらにもう一つの態様において、組成物はさらに、食品中哺乳動物により容易に摂取可能な処方を含む。治療的に有効な用量は、人間に飼われている哺乳動物、野生哺乳動物、ネコ、イヌ、ウマおよびキツネからなる群から選択される哺乳動物を治療するための用量である。さらにもう一つの態様において、治療的に有効な用量は、３〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらにもう一つ態様において、治療的に有効な用量は、瓜実条虫、豆状条虫、多包条虫、単包条虫、およびネコ条虫、トキソカラ、アンシロストマ、ウンシナリア、トキサスカリス、およびトリクリスの１以上に対して活性の駆虫スペクトルを提供する。さらにもう一つの態様において、医薬組成物は定期的に投与される。
【００２０】
さらにもう一つの態様において、本発明は、陰イオン交換樹脂または陽イオン交換樹脂上にロードされた非イオン化可能な薬剤またはその誘導体を含む駆虫医薬組成物に関する。非イオン化可能な駆虫薬は、非イオン化形態の治療組成物である。
【００２１】
さらにもう一つの態様において、本発明は陰イオン交換樹脂上にロードされた塩基性駆虫薬を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
さらにもう一つの態様において、本発明は陽イオン交換樹脂上にロードされた酸性駆虫薬を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
さらにもう一つの態様において、本発明は、樹脂上に非イオン化形態の駆虫薬またはその誘導体をロードすることを含む、医薬組成物の製造法を提供する。
【００２４】
さらにもう一つの態様において、本発明は、非イオン化形態の陰イオン交換樹脂上に非イオン化形態の塩基性駆虫薬またはその誘導体をロードすることを含む、医薬組成物の製造法を提供する。
【００２５】
さらにもう一つの態様において、本発明は、非イオン化形態の陽イオン交換樹脂上に非イオン化形態の酸性駆虫薬またはその誘導体をロードすることを含む、医薬組成物の製造法を提供する。
【００２６】
本発明のさらにもう一つの態様において、イオン交換樹脂および活性駆虫物質を含み、該イオン交換樹脂が陽イオン交換樹脂であり、該活性駆虫物質が酸性または非イオン化可能のいずれかである組成物が提供される。
【００２７】
本発明のさらにもう一つの態様において、イオン交換樹脂および活性駆虫物質を含み、該イオン交換樹脂が陰イオン交換樹脂であり、該活性駆虫物質が塩基性または非イオン化可能のいずれかである組成物が提供される。
【００２８】
本発明のこれらおよび他の目的を本明細書において説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は、陰イオン交換樹脂または陽イオン交換樹脂上にロードされた非イオン化可能な駆虫薬を含む医薬組成物を提供する。非イオン化可能な薬剤は、プラジカンテルまたはその誘導体である。本発明のもう一つの態様において、非イオン化可能な薬剤は、エプシプランテルまたはその誘導体である。駆虫薬は、ドロンシット、ドロンシットの誘導体、ドロンシットの前駆体、ドロンタール、ドロンタールの前駆体、ドロンタールの誘導体、ドロンタールプラス、ドロンタールプラスの誘導体、ドロンタールプラスの前駆体、プラジカンテルおよびパモ酸ピランテルを含む処方、プラジカンテル、パモ酸ピランテルおよび／またはフェバンテルを含む処方からなる群から選択される。プラジカンテルは通常、「セストーデス（Ｃｅｓｔｏｄｅｓ）」（条虫）および吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ）として知られる寄生虫感染を治療するために用いられる。プラジカンテルは、アシル化キノリン−ピラジンである。プラジカンテルは：ドロンシット（登録商標）、ドロンタール（登録商標）、およびドロンタールプラス（登録商標）の商品名で販売されている。ドロンタール（登録商標）はプラジカンテルおよびパモ酸ピランテルを含有する。ドロンタールプラス（登録商標）は、プラジカンテル、パモ酸ピランテルおよびフェバンテルを含有し、Ｂａｙｅｒから商業的に入手可能である。これは、ＭｅｒｉａｌからＲＭ  （登録商標）Ｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄｅ−１０の商品名でも商業的に入手可能である。そのインデックス名は、４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−（９ＣＩ）である。これは、Ａｚｉｎｏｘ；Ｂｉｌｔｒｉｃｉｄｅ；Ｄｉｓｔｏｃｉｄｅ；Ｄｒｏｎｓｉｔ；Ｅｍｂａｙ８４４０；Ｐｒａｚｉｎｏｎ；Ｐｙｑｕｉｔｏｎ；Ｃｅｓｏｌ、およびＣｙｓｔｉｃｉｄｅとして公知の他の商業的形態も有する。これらの形態の全ておよびその誘導体は、本発明において有用である。
【００３０】
哺乳動物を治療するために治療的に有効な用量を含む組成物を提供することも本発明のさらにもう一つの目的である。処方を投与するための都合の良い方法は、錠剤形態または食品中哺乳動物により容易に摂取可能な他の処方である。治療的に有効な用量は、家畜哺乳動物、野生哺乳動物、ネコ、イヌ、ウマおよびキツネからなる群から選択される哺乳動物を治療するための用量である。他の治療的に有効な用量は、淡水、塩水および汽水中で生息するあらゆる年齢の生産的および養殖魚、水族館の魚、および観賞魚を包含する魚を治療するための用量である。生産的および養殖魚としては、例えば、コイ、ウナギ、マス、白マスサケ、ブリーム、ローチ、ラッド、チャブ、シタビラメ、ツノガレイ、オヒョウ、ブリ（Ｓｅｒｉｏｌａ  ｑｕｉｎｑｕｅｒａｄｉａｔａ）、日本ウナギ（Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｅｅｌ）（Ａｎｑｕｉｌｌａ  ｊａｐｏｎｉｃａ）、マダイ（Ｐａｇｕｒｕｓ  ｍａｊｏｒ）、シーバス（Ｄｉｃｅｎｔｒａｒｃｈｕｓ  ｌａｂｒａｘ）、ボラ（Ｍｕｇｉｌｕｓ  ｃｅｐｈａｌｕｓ）、コバンアジ、ギルトヘッド・シーブリーム（Ｓｐａｒｕｓ  ａｕｒａｔｕｓ）、テラピア亜種、チチリド（ｃｈｉｃｈｌｉｄ）種、例えば、イシモチ、ブチナマズなどが挙げられる。
【００３１】
本発明のさらにもう一つの態様において、治療的に有効な用量は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮動物、例えば、ミンク、チンチラ、アライグマ、鳥類、例えば、メンドリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、およびダチョウを包含する生産的、養殖動物に関して決められる。
【００３２】
さらにもう一つの態様において、治療的に有効な用量は、３〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらにもう一つの態様において、１０ｍｇ／ｋｇの用量を使用して処方される。瓜実条虫（Ｄｉｐｙｌｌｉｄｉｕｍ  ｃａｎｉｎｕｍ）、豆状条虫（Ｔａｅｎｉａ  ｐｉｓｉｆｏｒｍｉｓ）、多包条虫（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ）、単包条虫（Ｅ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、およびネコ条虫（Ｔａｅｎｉａ  ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ）、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アンシロストマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ウンシナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、トキサスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）、およびトリクリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）の１以上に対して駆虫活性スペクトルを提供する用量を提供する方法を用いることができる。一般に、これらの生物を哺乳動物から除去するためには１回の投与が適当である。しかしながら、医薬組成物は、必要な所および時に定期的に投与される。
【００３３】
本発明の処方および治療的に有効な用量は、病原性内部寄生生物を抑制するのに適当である。これらは、内部寄生生物の発達段階全体または個々の段階に対して活性であり、耐性で通常感受性の種に対しても活性である。病原性内部寄生生物は、条虫類、吸虫類、線虫類、アカントセファラ（Ａｃａｎｔｏｃｅｐｈａｌａｅ）、特に：擬葉目（Ｐｓｅｕｄｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）からは、例えば、裂頭条虫属（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ）、スピロメトラ属（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ）、シストセファルス属（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓ）；円葉類（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）からは、たとえば、メソセストイド属（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ）、葉状条虫属（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ）、パラノプロセファラ属（Ｐａｒａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ）、モニエジア属（Ｍｏｎｉｅｚｉａ）、テニア属（Ｔａｅｎｉａ）、エキノコックス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、ヒダチゲラ属（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ）、ジオルキス属（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ）、瓜実条虫属（Ｄｉｐｙｌｌｉｄｉｕｍ）、ジョイオーキシエラ属（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ）、スピロメトラ属（Ｓｐｙｒｏｍｅｔｒａ）；ジゲネア（Ｄｉｇｅｎｅａ）の亜綱からは、例えば、住血吸虫属（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）、ファスキオラ属（Ｆａｓｃｉｏｌａ）、二腔吸虫属（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ）、オピストルキス属（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ）；エノプリダ目（Ｅｎｏｐｌｉｄａ）からは、例えば、トリクリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、カピラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、トリキネラ属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）；桿虫目（Ｒｈａｂｄｉｔｉａ）からは、例えば、ミクロネマ属（Ｍｉｃｒｏｎｅｍａ）、ストロンギロイデス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）；円形線虫目（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａ）からは、たとえば、ストロニルス属（Ｓｔｒｏｎｙｌｕｓ）、トリオドントホルス属（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ）、エソファゴドンタス属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓ）、トリコネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、ジアロセファルス属（Ｇｙａｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ）、ポテリオストマム属（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔｏｍｕｍ）、シクリコシクルス属（Ｃｙｃｌｉｃｏｃｙｃｌｕｓ）、ステファヌルス属（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ）、アンシクロストマ属（Ａｎｃｙｃｌｏｓｔｏｍａ）、ウンシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、シアトストーマム属（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍｕｍ）、メタストロンギルス属（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、ジクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、ミュレリウス属（Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓ）、プロトストロンギルス属（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、エラホストロンギルス属（Ｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、パレラホストロンギルス属（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、クレノソーマ属（Ｃｒｅｎｏｓｏｍａ）、パラクレノソーマ属（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍａ）、フィラロイデス属（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ）、パラフィラロイデス属（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ）、マーシャラギア属（Ｍａｒｓｈａｌｌａｉａ）、ヒオストロンギルス属（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オルラヌス属（Ｏｌｌｕｌａｎｕｓ）、クラテロストマム属（Ｃｒａｔｅｒｏｓｔｏｍｕｍ）、シクリコドントフォルス属（Ｃｙｃｌｉｃｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ）、ヒアロセファルス属（Ｈｙａｌｏｃｅｐｈａｌｕｓ）、シリンドロファリンクス属（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ）、カバロネマ属（Ｃａｂａｌｌｏｎｅｍａ）、エラエオホルス属（Ｅｌａｅｏｐｈｏｒｕｓ）、ジロフィラリア属（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、糸条虫属（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、セタリア属（Ｓｅｔａｒｉａ）；蟯虫目（Ｏｘｙｕｒｉｄａ）からは、例えばオキシウリス属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、蟯虫属（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）；アスカリディア目（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）からは、例えば、アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ）、トキサスカリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、パラスカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）、プロブストマングリア属（Ｐｒｏｂｓｔｏｍａｎｇｒｉａ）；スピルリダ目（Ｓｐｉｒｕｒｉｄａ）からは、例えば、テラジア属（Ｔｈｅｌａｚｉａ）、ハブロネマ属（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ）、ドラシア属（Ｄｒａｓｃｈｉａ）、ドラクンクルス属（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）を包含する。
【００３４】
さらにもう一つの態様において、駆虫医薬組成物は、陰イオン交換樹脂または陽イオン交換樹脂上にロードされた非イオン化可能な薬剤またはその誘導体を含む。非イオン化可能な駆虫薬は、非イオン化形態の治療組成物である。さらにもう一つの態様において、本発明は、陰イオン交換樹脂上にロードされた塩基性駆虫薬を含む医薬組成物を提供する。さらにもう一つの態様において、本発明は、陽イオン交換樹脂上にロードされた酸性駆虫薬を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明の医薬組成物を製造するために使用できる方法がいくつかある。例えば、樹脂上に非イオン化形態の駆虫薬またはその誘導体をロードするか；非イオン化形態の陰イオン交換樹脂上に非イオン化形態の塩基性駆虫薬またはその誘導体をロードするか；または、非イオン化形態の陽イオン交換樹脂上に非イオン化形態の酸性駆虫薬またはその誘導体をロードすることにより調製できる。「ロードされた」および「ローディング」なる用語は、レジネートの調製を意味する。ローディング量は、レジネートを形成するために樹脂中に組み入れられる活性物質の量を意味する。本発明において使用される「レジネート」なる用語は、活性物質／イオン交換樹脂複合体を意味する。
【００３６】
本発明において有用なイオン交換樹脂は、異なる形態において製造される。例として、これらの形態は、０．００１ｍｍ〜２ｍｍの範囲のサイズを有する球状および非球状粒子を包含し得る。非球状粒子は、しばしば球状粒子を粉砕することにより製造される。このようにして製造される生成物は、典型的には０．００１ｍｍ〜０．２ｍｍの範囲の粒子サイズを有する。球状粒子は、当該分野においてはしばしば「ホールビーズ（Ｗｈｏｌｅ  Ｂｅａｄ）」と呼ばれる。非球状粒子は当該分野においてしばしば「粉末」と呼ばれる。
【００３７】
本発明において用いられる「保水容量（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｃａｐａｃｉｔｙ）」なる用語は、イオン交換樹脂がポリマー相内および任意の孔中に保持できる水の最大量を記載するために用いられる。（ＡＳＴＭ  Ｄ２１８７：粒状イオン交換樹脂の物理的および化学的性質の標準的試験法。試験法Ｂ：保水容量）。
【００３８】
本発明のさらにもう一つの態様において、イオン交換樹脂および活性駆虫物質を含む組成物が提供され、ここにおいて、該イオン交換樹脂は陽イオン交換樹脂であり、活性駆虫物質は、酸性または非イオン化可能のいずれかである。
【００３９】
本発明のさらにもう一つの目的は、イオン交換樹脂および活性駆虫物質を含む組成物を提供することであり、ここにおいて、該イオン交換樹脂は陰イオン交換樹脂であり、活性駆虫物質は、塩基性または非イオン化可能のいずれかである。
【００４０】
本発明において用いられる陰イオン交換樹脂とは、官能基が塩基性、例えば、第一アミン、第二アミン、第三アミン、および第四アミンであるイオン交換樹脂を意味する。さらに、イオン交換樹脂はそのイオンを交換する能力により特徴づけられる。これは、「イオン交換容量（ｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ）」として表現される。陽イオン交換樹脂について使用される用語は「陽イオン交換容量」であり、陰イオン交換樹脂について使用される用語は「陰イオン交換容量」である。イオン交換容量は、交換できるイオンの当量数として測定され、ポリマーの質量（本明細書において「重量容量」と略記）またはその体積（「体積容量」と略記することが多い）に関して表現できる。重量容量についてしばしば用いられる単位は、「乾燥ポリマー１グラムあたりの交換容量（ミリ当量）」である。これは通常、「ｍｅｑ／ｇ」と略記される。
【００４１】
駆虫レジネートは、活性駆虫物質の溶液を選択されたイオン交換樹脂と適当な溶媒中で混合することにより調製される。イオン交換樹脂は、その非イオン化形態において用いられる。その非イオン化形態の弱酸性陽イオン交換樹脂の官能基の例は−ＣＯ２Ｈである。その非イオン化形態の弱塩基性陰イオン交換樹脂の官能基の例は−Ｎ（ＣＨ３）２である。弱酸性陽イオン交換樹脂の場合、イオン化の抑制を確実にするために、少量の強酸、例えば塩酸を添加することができる。混合物を次に適当な時間混合し、液体を濾過により除去する。依然としてその中に溶解した活性物質を幾分含有する過剰の液体を、疎水性の低い溶媒で洗浄することにより除去することができる。例えば、２５重量％のエタノールを含有する水を用いてローディングが行われるならば、洗浄は水を用いて行うことができる。
【００４２】
酸性活性駆虫物質に関して、使用される樹脂は陽イオン交換樹脂である。塩基性活性駆虫物質に関して、使用される樹脂は陰イオン交換樹脂である。非イオン化可能な活性物質については、陽イオンおよび陰イオン交換樹脂の両方を使用できる。
【００４３】
イオン交換樹脂および溶媒の組み合わせは、当業者に公知の方法により選択される。様々な疎水性の溶媒を試験し、所望のローディングをもたらす溶媒を選択する。例えば、水とエタノールの様々な混合物、例えば、０重量％、１０重量％、２５重量％、５０重量％および１００重量％エタノールを用いて一連の試験を行うことができる。
【００４４】
イオン交換樹脂と溶媒の比は、所望のローディング量を得るために選択される。溶媒の量は全ての活性物質を溶解させるために十分である必要はない。
【００４５】
レジネートは、例えば、米国薬局方により定義される組成の人工腸液の存在下で弱酸性陽イオン交換樹脂のレジネートなどのイオン化形態に樹脂を変化させるイオンを含有する溶液にさらされた場合に、活性駆虫物質を放出することが判明している。樹脂をイオン化させない水性流体は活性物質を効率よく放出させない。例えば、米国薬局方により定義されるような組成物の人工胃液の存在下での弱酸性陽イオン交換樹脂のレジネートなど。
【００４６】
本発明の一態様において、その非イオン化形態における樹脂は極めて疎水性であるので、活性物質のローディングは吸着または吸収により起こる。溶媒疎水性を慎重に選択することにより、溶液中に存在するか、またはポリマーマトリックス上に吸着または吸収されている状態間の平衡がポリマーマトリックスに非常に有利である状態を作ることが可能である。しかしながら、レジネートがイオン性溶液、例えば、胃腸液にさらされている場合、樹脂はイオン化状態に変化する。このイオン化状態は非イオン化状態よりもずっと親水性であり、従って平衡は溶液側にシフトし、活性物質は溶液中に放出される。本出願者らは、この新規概念を説明するために「可逆的疎水性」なる用語を使用する。
【００４７】
これは可逆的疎水性の一例であり、可逆的疎水性は他の方法によって達成できる。例えば、イオン交換樹脂を疎水性にする第三の成分の存在は、インビボで放出され、イオン交換樹脂を親水性にし、それゆえ活性物質を放出することができる。これらの第三の成分の例としては：陰イオン性および陽イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００４８】
本発明の実施において有用なイオン交換樹脂としては、これらに限定されないが、弱塩基性陰イオン交換樹脂および弱酸性陽イオン交換樹脂が挙げられる。
好ましくは、前記樹脂はヒトおよび動物の摂取に適している。
【００４９】
陰イオン交換樹脂としては、これらに限定されないが、重量容量が０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇの第一、第二、または第三アミン官能基を有するスチレン系弱塩基性陰イオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜１２ｍｅｑ／ｇの第一、第二、または第三アミン官能基を有するアクリルまたはメタアクリル系弱塩基性陰イオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜２４ｍｅｑ／ｇの第一、第二、または第三アミン官能基を有するアリルおよびビニル系弱塩基性陰イオン交換樹脂が挙げられる。
【００５０】
好ましい陰イオン交換樹脂としては、これらに限定されないが、重量容量が０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇの第三アミン官能基を有するスチレン系弱塩基性陰イオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜１２ｍｅｑ／ｇの第三アミン官能基を有するアクリルまたはメタアクリル系弱塩基性陰イオン交換樹脂、および重量容量が０．１〜２４ｍｅｑ／ｇの第一、第二、または第三アミン官能基を有するアリル系弱塩基性陰イオン交換樹脂が挙げられる。
【００５１】
陽イオン交換樹脂としては、これらに限定されないが、重量容量が０．１〜８ｍｅｑ／ｇのスルホン酸またはホスホン酸官能基を有するスチレン系強酸性陽イオン交換樹脂、重量容量が０．１〜８．５ｍｅｑ／ｇのカルボン酸またはフェノール酸官能基を有するスチレン系弱酸性陽イオン交換樹脂；および重量容量が０．１〜１４ｍｅｑ／ｇのカルボン酸またはフェノール酸官能基を有するアクリルまたはメタアクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂が挙げられる。
【００５２】
好ましい陽イオン交換樹脂としては、これらに限定されないが、重量容量が０．１〜１４ｍｅｑ／ｇのカルボン酸官能基を有するアクリルまたはメタアクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂が挙げられる。
【００５３】
本発明において有用なイオン交換樹脂は、０％から樹脂の保水容量までの間の水分を有する。さらに、本発明において有用なイオン交換樹脂は、粉末またはホールビーズ形態である。本発明において有用なイオン交換樹脂は、ローディング工程中はその非イオン化形態である。
【００５４】
本発明の実施において有用な活性な駆虫物質は、非イオン化可能であるか、または非イオン化状態において存在できるものでなければならない。一例として、本発明の実施において有用な活性駆虫物質としては：プラジカンテルおよびエプシプランテルが挙げられる。
【００５５】
本発明の実施において有用な溶媒としては、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルエーテル、酢酸、およびその混合物が挙げられる。例として、好ましい溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびその混合物である。最も好まし溶媒は、水とエタノール、および水とイソプロパノールの混合物である。活性成分は、本発明の医薬組成物中、２〜６０重量％、好ましくは５〜４０重量％、最も好ましくは５〜３０重量％の量で用いられる。
【００５６】
次の非制限的実施例は、本発明の実施を説明する。
【実施例】
【００５７】
実施例１
陽イオン交換樹脂上にロードされたプラジカンテル−この実施例において、使用した樹脂は、約１０．６ｍｅｑ／ｇの交換容量を有する弱酸性メタアクリル系陽イオン交換樹脂であった。水（５．６３ｋｇ）および９５％エタノール（１．８８ｋｇ）を、スターラーを備えた１０リットルフラスコに導入した。スターラーをスタートさせ、樹脂（１．５ｋｇ）をゆっくりと添加し、続いてプラジカンテル（１７５ｇ）を添加した。プラジカンテルが完全に分散されたら、樹脂とプラジカンテルの両方の良好な懸濁液を維持するために撹拌を調節した。一夜攪拌した。次いでアジテーターを停止させ、濾過により上清を除去した。次に３．５ｋｇの水を樹脂に添加し、スラリーを５分間撹拌した。上清を次いで濾過により除去した。洗浄工程を次いでさらに２回繰り返した。レジネートを真空オーブン中６０〜７０℃で湿分＜５％ｗ／ｗまで乾燥させた。乾燥した樹脂は、質量バランス計算に基づいて９．９％ｗ／ｗのプラジカンテルを含有していた。
【００５８】
実施例２
プラジカンテルのレジネートからの放出−この実施例において、使用したレジネートは、この試験のために乾燥しなかったことを除いては実施例１と同様の方法において調製した。これは９．３％ｗ／ｗのプラジカンテル（乾燥基準）を含有していた。２７３．３ｍｇのレジネートを１０ｍｌの次の組成の溶液に添加した：
５．０％  ＮａＨＣＯ３
２．３５％  ＮａＣｌ
０．７５％  ＫＣｌ
ｐＨ７．０にするために十分な水性ＨＣｌを加える
【００５９】
混合物を一夜振盪した。混合物の観察から、白色沈殿が存在することがわかり、これはプラジカンテルと同定された。上清をプラジカンテルについて分析すると、その濃度はほぼその飽和限界であることが明らかになった。この実施例は、プラジカンテルが、樹脂がイオン化されるほぼ中性のｐＨ条件下で樹脂から放出されたことを示す。
【００６０】
実施例３
陰イオン交換樹脂上にロードされたプラジカンテル−この実施例において、使用した樹脂はその遊離塩基形態の弱塩基性陰イオン交換樹脂であった。樹脂は約１０ｍｅｑ／ｇの交換容量を有していた。１００ｍｇのプラジカンテルを１５ｇの９５％エタノールに添加し、溶解するまで振盪した。４５ｇの水を次いで添加し、続いて３．１ｇの樹脂（完全に水和）を添加した。混合物を一夜室温で振盪し、次いで濾過した。レジネートは５．４％のプラジカンテル（乾燥基準）を含有していた。
【００６１】
実施例４
陽イオン交換樹脂粉末上にロードされたエプシプランテル。この実施例において、使用される樹脂は、２０〜１５０ミクロンの範囲の粒子を有する微粉末に粉砕されることを除いては実施例１において使用したものと同じである。１．５ｇの９５％エタノールと４．５ｇの水の混合物中２０ｍｇのエプシプランテルを含有する溶液を調製する。これに、１ｇの陽イオン交換樹脂粉末を添加する。この混合物を次いで約２４時間振盪する。上清のサンプルを除去し、濾過し、エプシプランテルについて分析する。エプシプランテルの濃度は８００から１０００ｍｇ／ｌの間である。この濃度は、約６５〜７５％のエプシプランテルが樹脂上にロードされることを意味する。
【００６２】
実施例５
ネコにおける条虫の治療。一般的条虫（瓜実条虫）に感染している６匹のネコを、３００ｍｇの実施例１からのレジネート（約３０ｍｇのプラジカンテルと等しい）で治療する。約２オンスの市販の缶詰キャットフードに添加することにより、レジネートを投与する。６匹のネコ全てが処置された食物を５分以内に摂取する。１週間後、獣医師が条虫感染についてネコを検査する。６匹全てが感染していないことが判明する。
【００６３】
本発明の一態様において、陽イオン交換樹脂または陰イオン交換樹脂上にロードされた１以上の非イオン化可能な駆虫薬を、感染した哺乳動物の異なる器官中に選択的に放出することができると理解される。例をあげると、陰イオン交換樹脂上にロードされた第一の治療的に有効な量の非イオン化可能な駆虫薬またはその誘導体を含む医薬組成物が提供される。感染した動物の胃および腸における状態のために、陰イオン交換樹脂上にロードされた駆虫薬は、樹脂がイオン化されているために中性および酸性条件下で放出されるであろう。酸性条件下で、駆虫薬がロードされた陽イオン交換樹脂はイオン化されない。従って、陽イオン交換樹脂上にロードされた駆虫薬は一般に感染した動物の胃中で放出されない。ほぼ中性のｐＨである腸において、本発明において記載される陰イオン交換樹脂上にロードされた駆虫薬と陽イオン交換樹脂上にロードされた駆虫薬の両方が放出される。さらに、組成物中の陽イオン交換樹脂上にロードされた第一の用量の駆虫薬と陰イオン交換樹脂上にロードされた第二の用量の駆虫薬は、治療的に有効な量のそれぞれの樹脂が各器官において所望の用量で放出されるように操作される。
【００６４】
いくつかの本発明の好ましいをすでに記載したが、当業者らは本発明の主な精神および範囲から逸脱することなくこの具体例を修飾し、変更できることを理解するであろう。従って、本明細書に記載された好ましい具体例は、あらゆる点において例示的であって、制限的でないと理解されるべきであり、本発明の範囲は、前記載事項ではなく添付の請求の範囲により示され、請求の範囲と同等のものの意味および範囲内に含まれる全ての変更は本発明に含まれることを意図される。
【外国語明細書】
2004269534000001.pdf
2004269534000002.pdf
2004269534000003.pdf