(57)【要約】【課題】　高収率で光学純度の高い光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの製法の提供。【解決手段】　式（１）【化１】2004099609.tif 000032（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物を、酸存在下で、式　Ｒ2−ＮＨ2（Ｒ2は水素原子又はアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物を反応させ、式（２）【化２】2004099609.tif 000033（式中、Ｒ1とＲ2は各々独立して前記と同じ。）で表わされる化合物を製造し、次いで不斉触媒存在下で還元し、又はＲ2が不斉炭素原子を有する保護基の場合は、還元した後、所望により脱保護することを特徴とする７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造法。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　次式（１）
【化１】
2004099609.tif 000012
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物に、酸存在下で、式　Ｒ2−ＮＨ2（式中、Ｒ2は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物を反応させ、得られた式（２）
【化２】
2004099609.tif 000013
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して前記と同じ。）で表わされる化合物を、式　ＭＸmＬn（式中、Ｍは周期律表８〜１０族の遷移金属、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルケニル基又はアリール基、Ｌは光学活性ホスフィン配位子を示し、ｍは０〜６の整数を示し、ｎは１〜６の整数を示す。）で表わされる不斉触媒の存在下で還元し、得られた式（３）
【化３】
2004099609.tif 000014
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して前記と同じ。）で表わされる化合物を、所望により脱保護することを特徴とする式（４）
【化４】
2004099609.tif 000015
で表わされる光学活性化合物の製造法。
【請求項２】
　Ｒ1及びＲ2のアミノ基又はイミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基又はアラルキル基である請求項１記載の光学活性化合物の製造法。
【請求項３】
　Ｒ1及びＲ2がアラルキル基である請求項１又は２記載の光学活性化合物の製造法。
【請求項４】
　Ｒ1及びＲ2がベンジル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の光学活性化合物の製造法。
【請求項５】
　次式（２）
【化５】
2004099609.tif 000016
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素原子又はアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物。
【請求項６】
　Ｒ1及びＲ2のアミノ基又はイミノ基の保護基が各々独立してアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基又はアラルキル基である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
　Ｒ1及びＲ2がアラルキル基である請求項５又は６記載の化合物。
【請求項８】
　Ｒ1及びＲ2がベンジル基である請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
　次式（１）
【化６】
2004099609.tif 000017
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物に、酸存在下で、式　Ｒ3−ＮＨ2（式中、Ｒ3は不斉炭素原子を有するアミノ基又はイミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物を反応させ、得られた式（５）
【化７】
2004099609.tif 000018
（式中、Ｒ1及びＲ3は前記と同じ。）で表わされる化合物を還元し、得られた式（６）
【化８】
2004099609.tif 000019
（式中、Ｒ1及びＲ3は前記と同じ。）で表わされる化合物を、所望により脱保護することを特徴とする式（４）
【化９】
2004099609.tif 000020
で表わされる光学活性化合物の製造法。
【請求項１０】
　式（５）で表わされる化合物の還元が、ヒドリドイオンによる還元である請求項９記載の製造法。
【請求項１１】
　ヒドリドイオンによる還元が、水素化ホウ素金属、水素化アルミニウム金属及びボラン系還元剤から選ばれる還元剤を用いた還元である請求項１０記載の製造法。
【請求項１２】
　次式（５）
【化１０】
2004099609.tif 000021
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ3は不斉炭素原子を有するアミノ基又はイミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物。
【請求項１３】
　Ｒ3が、次式
【化１１】
2004099609.tif 000022
（Ｒa、Ｒb及びＲcは互いに異なった基であり、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基（これらの基のアリール基部分は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる１種類以上の基を１個以上置換基として有していてもよい。）、水素原子及び炭素数１〜４のアルキル基からなる群から選ばれる基である。）
で示される基である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
　Ｒ3が、次式
【化１２】
2004099609.tif 000023
（Ｒa、Ｒb及びＲcは互いに異なった基であり、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，５−ジニトロフェニル基及びナフチル基からなる群から選ばれる基である。）
で示される基である請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
　Ｒ3が、（Ｒ）−α−メチルベンジル基（（Ｒ）−１−フェニルエチル基）、（Ｓ）−α−メチルベンジル基（（Ｓ）−１−フェニルエチル基）、（Ｒ）−１−フェニルプロピル基、（Ｓ）−１−フェニルプロピル基、（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基又は（Ｓ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基である請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
　Ｒ3が、（Ｒ）−α−メチルベンジル基（（Ｒ）−１−フェニルエチル基）である請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
　Ｒ1がアラルキル基である請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
　Ｒ1がベンジル基である請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
　次式（１）
【化１３】
2004099609.tif 000024
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物に、酸存在下で、式　Ｒ2−ＮＨ2（式中、Ｒ2は水素原子又はアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式（２）
【化１４】
2004099609.tif 000025
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して前記と同じ。）で表わされる化合物の製造法。
【請求項２０】
　次式（２）
【化１５】
2004099609.tif 000026
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素原子又はアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物を、式　ＭＸmＬn（式中、Ｍは周期律表８〜１０族の遷移金属、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルケニル基又はアリール基、Ｌは光学活性ホスフィン配位子を示し、ｍは０〜６の整数を示し、ｎは１〜６の整数を示す。）で表わされる不斉触媒の存在下で還元することを特徴とする式（３）
【化１６】
2004099609.tif 000027
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。）で表わされる光学活性化合物の製造法。
【請求項２１】
　次式（５）
【化１７】
2004099609.tif 000028
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ3は不斉炭素原子を有するアミノ基又はイミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物を還元することを特徴とする式（６）
【化１８】
2004099609.tif 000029
（式中、Ｒ1及びＲ3は前記と同じ。）で表わされる光学活性化合物の製造法。
【請求項２２】
　還元が、ヒドリドイオンによる還元である請求項２１記載の製造法。
【請求項２３】
　ヒドリドイオンによる還元が、水素化ホウ素金属、水素化アルミニウム金属及びボラン系金属から選ばれる還元剤による還元である請求項２２記載の製造法。
【請求項２４】
　次式（３）
【化１９】
2004099609.tif 000030
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素原子又はアミノ基の保護基を示す。但し、Ｒ1及びＲ2が同時に水素原子である場合を除く。）で表わされる光学活性化合物を、脱保護することを特徴とする式（４）
【化２０】
2004099609.tif 000031
で表わされる光学活性化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、抗菌化合物の合成原料物質である光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンは抗菌性化合物の製造中間体として有用である（特許文献１及び２参照）。その合成法としてラセミのアミン類と光学活性な酸による分割晶析法が提案されている（特許文献３及び４参照）。しかしながら、この方法では一方の光学活性体が不要となり、不要の異性体を活用するために、ラセミ化反応等の対応（特許文献５及び６参照）が必要であった。
【特許文献１】特開平２−２３１４７５号公報
【特許文献２】特開平５−２２１９４７号公報
【特許文献３】特開平４−１４９１７４号公報
【特許文献４】特開平７−２２４０３３号公報
【特許文献５】特開平４−３４２５６５号公報
【特許文献６】特開平７−２３３１４６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
　近年、不斉金属錯体を触媒とする不斉合成法の報告が数多くなされ、有機合成反応の高効率化を実現している。これに伴い、光学活性スピロアミン化合物の不斉合成法の開発が望まれていた。
　本発明の目的は、不斉合成を利用した光学活性の７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
　そこで本発明者は、種々検討した結果、式（１）で表わされるケトン化合物を原料とし、これに酸存在下でアミン化合物を反応させて式（２）のイミン化合物を製造し、次いで不斉触媒存在下で還元し、又は保護基が不斉炭素原子を有する場合は還元して光学活性化合物に変換し、さらに、これが保護基を有する場合には脱保護することにより、高収率で光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（式（４））が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
　すなわち、本発明は、次式（１）
【０００６】
【化１】
2004099609.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物に、酸存在下で、式　Ｒ2−ＮＨ2（式中、Ｒ2は水素原子又はアミノ基もしくはイミノ基の保護基を示す。）で表わされる化合物を反応させ、得られた式（２）
【０００８】
【化２】
2004099609.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して前記と同じ。）で表わされる化合物を、式ＭＸmＬn（式中、Ｍは周期律表８〜１０族の遷移金属、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルケニル基又はアリール基、Ｌは光学活性ホスフィン配位子を示し、ｍは０〜６の整数を示し、ｎは１〜６の整数を示す。）で表わされる不斉触媒の存在下で還元し、得られた式（３）
【００１０】
【化３】
2004099609.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して前記と同じ。）で表わされる光学活性化合物を所望により脱保護することを特徴とする式（４）
【００１２】
【化４】
2004099609.tif 000005
【００１３】
で表わされる光学活性化合物の製造法を提供するものである。
　また、Ｒ2が不斉炭素原子を有する場合は、対応する式（２）で表わされる化合物を不斉触媒の存在下の還元に代えて通常の還元、例えば接触水素添加又はヒドリドイオンにより還元し、好ましくはヒドリドイオンにより還元し、次いで脱保護することを特徴とする式（４）で表わされる化合物の製造法を提供するものである。
【００１４】
　さらに、本発明は、式（２）で表わされる化合物及び式（２）〜（４）及び（６）で表わされる化合物の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１５】
　本発明の製造法は、触媒量の不斉源又は不斉保護基を用いることで高収率で光学純度の高い光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを製造できる。また式（２）の化合物は抗菌性化合物の製造中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
　本発明の光学活性な７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（４）は、次の反応経路で製造される。
【００１７】
【化５】
2004099609.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｍ、Ｘ、Ｌ、ｍ及びｎは前記と同じ。）
　また、Ｒ2が不斉炭素原子を有するアミノ基又はイミノ基の保護基(Ｒ3)である場合は、次の反応経路で製造してもよい。
【００１９】
【化６】
2004099609.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ1及びＲ3は前記と同じ。）
【００２１】
　ここで、Ｒ1及びＲ2がアミノ基又はイミノ基の保護である場合、当該保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及び２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基及びパラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ｔ−ブチロイル基、ピバロイル基及びベンゾイル基等のアシル基、ベンジル基、α−メチルベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、パラニトロベンジル基及びパラメトキシベンジル基等のアラルキル基等が挙げられ、これらの中ではアラルキル基が好ましく、特に、Ｒ1及びＲ2が同時にベンジル基であるのが好ましい。
【００２２】
　アミノ基の保護基Ｒ2が不斉炭素原子を有する保護基Ｒ3の場合は、不斉触媒の存在下で還元して光学活性化合物（３）を製造してもよいが、通常の接触水素添加又はヒドリドイオンにより、好ましくはヒドリドイオンにより還元して光学活性化合物（６）を製造してから、脱保護して光学活性化合物（４）を製造してもよい。
　この場合、Ｒ3は特定の立体配置を有していることが好ましく、具体的には次式
【００２３】
【化７】
2004099609.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは互いに異なった基であり、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基（これらの基のアリール基部分は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる１種類以上の基を１個以上置換基として有していてもよい。）、水素原子及び炭素数１〜４のアルキル基からなる群から選ばれる。）
で表わされる基が好ましい。
　Ｒa、Ｒb、Ｒcは、互いに異なり、水素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，５−ジニトロフェニル基及びナフチル基からなる群から選ばれる基であるのがより好ましい。
【００２５】
　Ｒ3としては、さらに、（Ｒ）−α−メチルベンジル基（（Ｒ）−１−フェニルエチル基）、（Ｓ）−α−メチルベンジル基（（Ｓ）−１−フェニルエチル基）、（Ｒ）−１−フェニルプロピル基、（Ｓ）−１−フェニルプロピル基、（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基、又は（Ｓ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基が好ましく、特に、（Ｒ）−α−メチルベンジル基（（Ｒ）−１−フェニルエチル基）が好ましい。
【００２６】
　以下、各反応工程毎に説明する。
　式（２）の化合物の製造
　式（２）の化合物は、式（１）の化合物を酸の存在下で、Ｒ2−ＮＨ2で表わされるアミン化合物と反応させて製造される。
　酸としては、ブレーンステッド酸、ルイス酸のいずれも使用できる。ブレーンステッド酸としては硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を、ルイス酸としては三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、五フッ化アンチモン等を挙げることができるが、三フッ化ホウ素が特に好ましい。酸の使用量は通常、式（１）の化合物に対し１／１０００〜１倍モルの範囲でよく、好ましくは１／１００〜１／２倍モル、特に１／１０倍モルが好ましい。
　この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系、その他、酢酸エチル等を用いることができるが、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系が好ましい。また、反応温度は、酸の種類や使用する溶媒により異なるが、室温〜溶媒の沸点の範囲で行なえばよい。
【００２７】
　光学活性な式（３）の化合物の製造
　式（３）の光学活性化合物は、式（２）の化合物を不斉触媒の存在下で還元して製造される。
　この反応で使用する不斉触媒は、式ＭＸmＬn（Ｍ、Ｘ、Ｌ、ｍ及びｎは前記と同じ）で表わされ、周期律表８〜１０族の遷移金属錯体と光学活性ホスフィンとを溶媒中で反応させたものを単離して、もしくはそのまま使用する。ここで周期律表８〜１０族の遷移金属としては、イリジウム、ロジウム、ルテニウム等が好ましい。不斉触媒の使用量は、式（２）の化合物に対し、１／１０００〜１／２倍モルの範囲でよく、好ましくは１／１００〜１／５倍モル、特に１／１０倍モルが好ましい。
【００２８】
　第８〜１０族遷移金属錯体としては、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム　ダイマー、ビス（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム、テトラフルオロボレート、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム　ダイマー、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム　テトラフルオロボレート、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム、トリフルオロメタンスルフォネート、クロロ（ノルボルナジエン）ロジウム　ダイマー、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム　テトラフルオロボレート、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム　パークロレート、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、ｐ−シメン　ルテニウム　クロライド　ダイマー、ベンゼン　ルテニウム　クロライド　ダイマー等が挙げられるが、特に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム　ダイマーが好ましい。
【００２９】
　光学活性ホスフィンとしては、Ｓ−及びＲ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル：ＢＩＮＡＰ、Ｓ−及びＲ−２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル：ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、２Ｓ，４Ｓ−及び２Ｒ，４Ｒ−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−［（ジフェニルホスフィノ）メチル］ピロリジン：ＢＰＰＭ、２Ｓ，３Ｓ−及び２Ｒ，３Ｒ−２，３−ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジハイドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン：ＤＩＯＰ、２Ｓ，３Ｓ−及び２Ｒ，３Ｒ−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン：ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、２Ｓ，４Ｓ−及び２Ｒ，４Ｒ−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン：ＢＤＰＰ、５Ｓ，６Ｓ−及び５Ｒ，６Ｒ−５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン：ＮＯＲＰＨＯＳ、Ｒ−１−［Ｓ−１′，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール及びその立体異性体：ＢＰＰＦＯＨ、Ｓ−１−［Ｒ−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン及びその立体異性体：ＪＯＳＩＰＨＯＳ、１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスフォラノ］エタン及びその立体異性体：Ｅｔ−ＢＰＥ、１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスフォラノ］ベンゼン及びその立体異性体：Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ等が使用できるが、特に、ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰが好ましい。
【００３０】
【化８】
2004099609.tif 000009
【００３１】
　不斉触媒としては、イリジウム−（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）が好ましい。
【００３２】
　この反応には溶媒を用いるのが好ましく、アルコール系、芳香族炭化水素系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系等を用いることができ、好ましいものを選択すればよい。また以上の溶媒２種以上を組み合わせた混合溶媒であってもよい。水素圧は、常圧〜１００気圧の範囲で行えばよく、好ましくは３０気圧〜５０気圧の範囲である。反応温度は、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは−３０℃〜−１０℃の範囲である。また、この反応は、ヨウ化カリウム等のヨウ化物、ベンジルアミン等のアミンやテトラｎ−ブチルアンモニウムボロハイドライド等のアンモニウム塩を加えることによって化学収率及び不斉収率が向上する場合がある。
【００３３】
　また、Ｒ2が不斉炭素原子を有するアミノ基又はイミノ基の保護基（Ｒ3）である場合は、式（５）の化合物を通常の接触水素添加又はヒドリドイオンにより還元することによって式（６）の化合物を製造してもよい。
【００３４】
　接触水素添加による還元に使用する触媒としては、通常用いられるものであれば良く特に限定されないが、白金炭素触媒のような白金系触媒、パラジウム炭素触媒のようなパラジウム系の触媒、ニッケル系触媒、コバルト系触媒又はイリジウム、ロジウムもしくはルテニウム等の周期律表８〜１０族の遷移金属系触媒等が挙げられる。このうち、白金系触媒、特に白金炭素触媒が好ましい。
　また、ヒドリドイオンによる還元で使用されるヒドリドイオン源となる還元剤としては、通常用いられるものであれば良く特に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素金属、水酸化リチウムアルミニウムもしくはジヒドロビスメトキシエトキシアルミン酸ナトリウムのような水素化アルミニウム金属、ジボランのようなボラン系還元剤等が挙げられる。このうち、水素化ホウ素金属、特に水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。接触水素添加による還元とヒドリドイオンによる還元を比較するならば、接触水素添加による還元では、シクロプロパン環が開環した４−エチルピロリジン−３−イル−アミン類が副生するため、医薬品の製造中間体のように高純度が求められる場合は、ヒドリドイオンによる還元が特に好ましい。
【００３５】
　この際に製造された式（６）の化合物は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩又は光学活性ではないシュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩等の有機酸塩にすると精製が容易であり、かつ光学純度を高めることができる点で好ましく、特に塩酸塩が好ましい。
【００３６】
　光学活性な式（４）の化合物の製造
　式（４）の化合物は、式（３）又は式（６）の化合物のＲ1、Ｒ2及び／又はＲ3がアミノ基、イミノ基の保護基である場合は、これを金属触媒存在下で還元することによって製造される。
　金属触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラジウム−硫酸バリウム等のパラジウム系触媒が好ましい。
　この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、アルコール系、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系、水、その他、酢酸エチル等を用いることができ、好ましいものを選択すればよい。
　水素圧は常圧〜１００気圧の加圧下で行うことができるが、常圧〜５０気圧が好ましい。
　また、反応温度は、酸の種類や使用する溶媒により異なるが、室温から溶媒の沸点の範囲で行えばよい。
【００３７】
　なお、ここにはイミン化合物を一旦調製した後に不斉還元する経路を示したが、化合物（１）及びアミン化合物、酸、そして不斉触媒の存在下で水素雰囲気下に処理することで一気にこれらの反応を行うこともできる。
【００３８】
　本発明の製造法で製造された７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンは、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸や、置換カルボン酸類、置換スルホン酸類等の有機酸等の塩としてもよい。
【実施例】
【００３９】
　次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４０】
実施例１
　Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イリデン）アミンの合成
　５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オン（１ｇ）、ベンジルアミン（６４２mg）のベンゼン（１０mL）溶液に三フッ化ホウ素・エーテル溶液（０．１mL）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ還流器を取り付け、４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で展開することにより、標題化合物を黄色油状物質として９５２mg得た。
　1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(dd,J=3.0,5.1Hz,2H), 1.18(dd,J=3.0,5.1Hz,2H), 2.83(s,2H), 3.39(s,2H), 3.73(s,2H), 4.39(s,2H), 7.18-7.38(m,10H).
【００４１】
実施例２〜８
　Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イリデン）アミンの不斉還元
　［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2（３０．９mg）のエタノール（４．５mL）溶液にＲ−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（６７．９mg）を加え、室温下２時間撹拌し触媒の調製を行った。オートクレーブにＮ−ベンジル−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イリデン）アミン（２９０mg）のエタノール（４．５mL）溶液、調製した触媒溶液を仕込み、水素圧３０気圧、−１０℃で６３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１で展開することにより、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）アミンを黄色油状物質として１８７mg得た。
　1H-NMR(CDCl3)δ：0.35-0.42(m,1H), 0.51-0.64(m,2H), 0.86-0.91(m,2H), 2.56(dd,J=8.9,43.6Hz), 2.55(dd,J=4.0,4.0Hz,1H), 3.00-3.10(m,2H), 3.64(d,J=8.6Hz,2H), 3.71(dd,J=13.2,43.6Hz,2H), 7.10-7.36(m,10H).
　得られたアミンの光学純度及び変換率は液体クロマトグラフィーにて分析を行った。
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ−ＲＨ（ダイセル化学社製）
　展開溶媒：アセトニトリル：リン酸緩衝液（pH７．０）＝２：３（容量比）
　流速：１．０mL／分
【００４２】
　配位子、溶媒、添加剤を変え、同様の反応を行った結果を表１に示す。
【００４３】
【表１】
2004099609.tif 000010
【００４４】
実施例９
　７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩
　Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）アミン［１７０mg、５３％e.e.（Ｓ）］、５％Ｐｄ−Ｃ（１７mg）のトルエン（２mL）懸濁液に濃塩酸（０．５８mL）を加え、水素雰囲気下５時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を放冷し、イソプロピルアルコール（５mL）を加え、３時間撹拌した。析出物をろ取し、既知である標題化合物を白色結晶として１７７mg得た。
　特開平４−１４９１７４号公報に記載された方法で、得られたアミンの一部を３，５−ジニトロベンゾイルクロライドでアシル化後、液体クロマトグラフィーにて光学純度測定を行った結果、５３％e.e.、絶対配置はＳ体であった。
【００４５】
実施例１０
（１）５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イリデン−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの合成
　５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オン（２１．３ｇ）のトルエン（１００mL）溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１３．６ｇ）及び酢酸（１．２０ｇ）を加え、脱水しながら加熱還流した。１時間毎に酢酸を（１．２０ｇ，１．２０ｇ，１．８０ｇ）を追加し，合計４時間加熱還流した。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去することにより、標題化合物を赤褐色オイルとして３５．４ｇ得た。１０９．９％
　1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ：0.76-0.86(m,2H), 1.14-1.19(m,2H), 1.36(d,J=6.6Hz,3H), 2.73(d,J=9.0Hz,1H), 2.79(d,J=9.0Hz,1H), 3.19(d,J=15.0Hz,1H), 3.48(d,J=15.0Hz,1H), 3.68(s,2H), 4.30(q,J=6.6Hz,1H), 7.15-7.33(m,10H).
【００４６】
（２）５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの合成
（ｉ）５％Ｐｔ−Ｃ（６．４ｇ）のエタノール（５０mL）懸濁液に５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イリデン−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（３５．４ｇ）のエタノール（５０mL）溶液を添加し、水素雰囲気下４５℃で４４時間撹拌した。Ｐｔ−Ｃをろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物を赤褐色オイルとして３２．２ｇ得た。９１．５％　７Ｓ：７Ｒ＝９７：３
　1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：0.29-0.36(m,1H), 0.52-0.65(m,2H), 0.88-0.94(m,1H), 1.25(d,J=6.6Hz,3H), 2.22(dd,J=9.1,6.2Hz,1H), 2.46(d,J=9.0Hz,1H), 2.52(d,J=9.0Hz,1H), 2.91(dd,J=9.1,6.2Hz,1H), 3.05(t,J=6.2Hz,1H), 3.47(d,J=12.6Hz,1H), 3.58(d,J=12.6Hz,1H), 3.66(q,J=6.6Hz,1H), 7.19-7.27(m,10H).
【００４７】
（ii）５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イリデン−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（２．４８ｇ）のメタノール（１２mL）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（６１４mg）を加え、室温で２時間撹拌した。原料消失を確認後、反応液を氷冷し、アセトンを加え撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水とトルエンを加え、撹拌後、有機層を分取し、水層にトルエンを加え、撹拌抽出後、有機層を分取した。全有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物を赤褐色オイルとして１．８４ｇ得た。７４．９％　７Ｓ：７Ｒ＝９４：６
　Column：TSK-gel ODS‐80TM 4.6×150mm
　Oven：40℃，Det. ：UV220 nm，Flow：1.0mL/min
　Mobile phase：0.5M Phosphate Buffer（pH 2.4）/MeOH=85/15
　Retention time：7R体＝6.4min，７S体＝13.8min
【００４８】
（iii）５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オン（６０．０ｇ）のトルエン溶液（７９．６ｇ）に（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（４３．３５ｇ）及び酢酸（１４．３２ｇ）を加え、脱水しながら４時間加熱還流した。窒素雰囲気下で反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９０mL）を加えた。３０分攪拌後、静置分液し有機層を得た。有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した後、溶媒を減圧留去することにより、５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イリデン−（１Ｒ）−フェニルエチルアミンを赤褐色オイルとして１０７．１ｇ得た。別反応容器に、氷冷下、メタノール（２７０mL）、水素化ホウ素ナトリウム（１１．２８ｇ）を加え、続いて、先の５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イリデン−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１０７．１ｇ）のメタノール（９０mL）溶液を滴下し、室温で１２．５時間攪拌した。反応液を氷冷却し、２８％水酸化ナトリウム水溶液（９０mL）、水（１８０mL）を順に加え、室温で３０分攪拌後、減圧濃縮した。残渣にトルエン（２７０mL）、水（２７０mL）を加え、攪拌・静置分液し、得られた有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液（１２０mL）、水（１２０mL）の順に洗浄した後、溶媒を減圧留去することにより、標題化合物を赤褐色オイルとして１０４．９ｇ得た。ＨＰＬＣ定量による７Ｓ体の収量は７３．３ｇ、収率８０．２％。７Ｓ：７Ｒ（ＨＰＬＣエリア比）＝８９．１：１０．９
Column:YMC-Pack ODS-AM AM-311 6.0×100mm
Oven: 40℃,  Det,:UV220nm, Flow:1.0mL/min
Mobile phase:0.02M Phosphate Buffer(pH7.0)/MeCN=1/1
Retention time: 7S体=18.0min，7R体=21.7min
【００４９】
（３）５−アザスピロ［２．４］ヘプト−（７Ｓ）−７−イルアミンの合成
　５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−（７Ｓ）−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（２．５８ｇ：９７．０％ｄｅ）のトルエン（５mL）溶液に１Ｎ−ＨＣｌ（１０mL）と１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（０．１５ｇ：ＮＥタイプ，５７％ｗｅｔ）を加え、４５〜５０℃で１８時間撹拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過し、ろ液を分液し、水層を分取し、減圧濃縮した。残渣に２−プロパノールを加えて減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色結晶として１．５３ｇ得た。８４．４％ｅｅ
　1H-NMR(300MHz,D2O)δ：0.77-0.94(3H,m), 0.97-1.06(1H,m), 3.07(1H,d,J=12.0Hz), 3.46-3.56(2H,m), 3.63(1H,dd,J=7.5,3.0Hz), 3.92(1H,dd,J=13.5,7.5Hz).
【００５０】
実施例１１
（１）５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩酸塩の合成
　実施例１０の（２）（ｉ）で製造した５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン粗体７．１７ｇ（７Ｓ：７Ｒ＝９７：３）のトルエン（２１mL）溶液に、水（３５mL）及び濃塩酸（４．０mL）を加えて撹拌した。水層を分取し、２８％水酸化ナトリウム（７．０mL）を加え、トルエン（２０mL×２回）にて抽出し、合わせたトルエン層を減圧濃縮した。得られた残渣を２−プロパノール（１２mL）に溶解し、濃塩酸（３．４mL）を加え３０分撹拌した後、溶媒を減圧濃縮して得られる残渣に、２−プロパノール（２０mL）を加えて懸濁洗浄することにより標題化合物を淡黄色結晶として２．８３ｇ得た。７Ｓ：７Ｒ＝９９．９：０．１
　Column：TSK-gel ODS‐80TM 4.6×150mm
　Oven：40℃，Det. ：UV220 nm，Flow：1.0mL/min
　Mobile phase：0.5M Phosphate Buffer（pH 2.4）/MeOH=85/15
　Retention time：7R体＝6.4min，７S体＝13.8min
【００５１】
（２）５−アザスピロ［２．４］ヘプト−（７Ｓ）−イルアミンの合成
　５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−（７Ｓ）−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（０．３０ｇ：９９．８％ｄｅ）を１Ｎ−ＨＣｌ（２．０mL）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（０．１５ｇ：ＮＥタイプ，５７％ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下、４５〜５０℃で１５時間撹拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣に２−プロパノールを加えて減圧濃縮することにより、標題化合物を淡黄色結晶として０．１７ｇ得た。９９．２％ｅｅ
【００５２】
実施例１２
５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン２塩酸塩の合成
　実施例１０（２）（iii）で合成した５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１０４．０ｇ，７Ｓ体７２．７ｇ含有）を、アセトン（６００mL）６に溶解し氷冷した。氷冷攪拌下、濃塩酸（４９．８mL）を滴下し、氷冷下２時間攪拌後、析出した結晶を濾取し、標題化合物を淡黄色結晶として８６．１ｇ得た。ＨＰＬＣ定量による７Ｓ体収量は８３．０ｇ、収率９２．２％、９９．６％ｄｅ
　Column：YMC-Pack ODS-AM AM-311 6.0×100mm
　Oven：40℃，Det. ：UV220 nm，Flow：1.0mL/min
　Mobile phase：0.02M Phosphate Buffer（pH 7.0）/MeOH=1/1
　Retention time：7R体＝18.0min，７S体＝21,7min
【００５３】
実施例１３
（１）（ｉ）５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イリデン−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを（３．００ｇ）をエタノール（１５mL）に溶解し、５％Ｐｔ−Ｃ（１．５ｇ，５０％湿体にエタノールを加え、デカント脱水処理を３回行った）を加え、水素雰囲気下４０〜４５℃で１６．５時間攪拌した。Ｐｔ−Ｃを濾過し、濾液を減圧濃縮することにより５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを橙黄色オイルとして２．７７ｇ得た。
【００５４】
（ii）５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（２．７７ｇ）をアセトン（１２．５mL）に溶解し氷冷した。氷冷攪拌下、濃塩酸（１．５mL）を滴下し、氷冷下で１．５時間攪拌後、析出した結晶を濾取し、５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン２塩酸塩を淡黄色結晶として２．４２ｇ得た。
【００５５】
（iii）５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン２塩酸塩（１．５ｇ）をメタノール（４．５mL）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（ＮＥタイプ，５０％ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下４０〜４５℃で５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過し、濾液を減圧濃縮後、残渣に水（３mL）と活性炭（０．１５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。活性炭を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣に２−プロパノール（３mL）を加え、減圧濃縮した。残渣に２−プロパノール（４．５mL）と水（０．４５mL）を加え、氷冷下で２時間攪拌することにより得られる結晶を濾過し、５−アザスピロ［２．４］ヘプト−（７Ｓ）−７−イルアミンを白色結晶として０．５０ｇ得た（結晶１−１）。９９．８％ｅｅ。母液を減圧濃縮し残渣に２−プロパノール（１．５mL）を加え、氷冷下で２時間攪拌することにより得られる結晶を濾過し、５−アザスピロ［２．４］ヘプト−（７Ｓ）−７−イルアミンを淡黄色結晶として０．０８ｇ得た（結晶１−２）。
【００５６】
（２）（ｉ）氷冷下、メタノール（９mL）、水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ）を加え、（１）（ｉ）で用いた５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イリデン（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（３．００ｇ）のメタノール（６mL）溶液を滴下し、室温で１５．５時間攪拌した。反応液にアセトン（１mL）を加え、３０分攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水（１２mL）、トルエン（１２mL）を加え、攪拌・静置分液し有機層を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを橙黄色オイルとして２．８６ｇ得た。
【００５７】
（ii）５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（２．８６ｇ）をアセトン（１２．５mL）に溶解し氷冷した。氷冷攪拌下、濃塩酸（１．５mL）を滴下し、氷冷下で１．５時間攪拌後、析出した結晶を濾取し、５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン２塩酸塩を淡黄色結晶として２．２７ｇ得た。
【００５８】
（iii）５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル−（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン２塩酸塩（１．５ｇ）をメタノール（４．５mL）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（ＮＥタイプ、５０％ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下４０〜４５℃で５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過し、濾液を減圧濃縮後、残渣に水（３mL）と活性炭（０．１５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。活性炭を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣に２−プロパノール（３mL）を加え、減圧濃縮した。残渣に２−プロパノール（４．５mL）と水（０．４５mL）を加え、氷冷下で２時間攪拌することにより得られる結晶を濾取し、５−アザスピロ［２．４］ヘプト−（７Ｓ）−７−イルアミンを白色結晶として０．５０ｇ得た（結晶２−１）。９９．８％ｅｅ。母液を減圧濃縮し残渣に２−プロパノール（１．５mL）を加え、氷冷下で２時間攪拌することにより得られる結晶を濾過し、５−アザスピロ［２．４］ヘプト−（７Ｓ）−７−イルアミンを淡黄色結晶として０．１１ｇ得た（結晶２−２）。
【００５９】
　得られた結晶１−１、１−２及び結晶２−１、２−２の光学純度及びＨＰＬＣ定量結果を表２に示す。表２中、NDは検出されなかったことを示す。
　Column：CAPCELLPAK C18 SG120-5 4.6×250mm
　Oven：40℃，Det. ：UV254 nm，Flow：1.2mL/min
　Mobile phase：p-トルエンスルホン酸１水和物0.76gに水1000mLを加え溶解後、アセトニトリル20mLを加え混合したもの
　Retention time：A=9.3min,B=13.1min,C=14.4min
【００６０】
【表２】
2004099609.tif 000011
【００６１】
　表２より、接触還元に比べヒドリドイオンによる還元の場合に、シクロプロパン環の開環体の副生が少ないことがわかる。