(57)【要約】【課題】安定なＬ−システイン配合固形製剤の提供。【解決手段】Ｌ−システインとして動物由来原料を用いないＬ−システインを配合することにより、Ｌ−システイン含有固形製剤の安定性を向上させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物由来原料を用いないＬ−システインを含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
ビタミン類を配合した請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
ビタミン類が、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、アスコルビン酸、ニコチン酸アミドおよびビオチンから選択される１種または２種以上である請求項２記載の固形製剤。
【請求項４】
Ｌ−システイン：ビタミン類の重量比が１：４〜１：２０である請求項３記載の固形製剤。
【請求項５】
フィルムコーティング錠、薄層糖衣錠または糖衣錠である請求項１〜４いずれか１項記載の固形製剤。
【請求項６】
動物由来原料を用いないＬ−システインを配合することを特徴とするＬ−システイン含有固形製剤の安定化方法。
【請求項７】
固形製剤がビタミン類を配合した製剤である請求項６記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
Ｌ−システイン含有固形製剤およびその安定化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｌ−システインは、ビタミンＣ主薬製剤、ビタミンＢ２主薬製剤、ビタミンＢ６主薬製剤、ビタミンＢ２・Ｂ６主薬製剤に配合される佐薬であり、しみ、そばかす、肌あれ、にきび等の緩和に効果がある薬物である。そして、Ｌ−システインは、ヒトを含む動物由来原料（本明細書では、単に動物由来原料と称する）を用いる天然由来原料と、動物由来原料を用いない合成由来原料の２種類があり、その品質は同等であることが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、安定なＬ−システイン配合固形製剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、Ｌ−システインをビタミン類と同時に配合した製剤について鋭意検討を重ねる間に、天然由来原料と合成由来原料でＬ−システイン配合固形製剤の安定性に差異があることを見出した。すなわち、ビタミン類と配合した場合に、天然由来原料に比べ、合成由来原料のＬ−システインを配合した方が製剤中におけるＬ−システインの安定性が良いことがわかった。
かくして、本発明は
（１）動物由来原料を用いないＬ−システインを含有することを特徴とする固形製剤、
（２）ビタミン類を配合した上記（１）記載の固形製剤、
（３）ビタミン類が、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、アスコルビン酸、ニコチン酸アミドおよびビオチンから選択される１種または２種以上である上記（２）記載の固形製剤、
（４）Ｌ−システイン：ビタミン類の重量比が１：４〜１：２０である上記（３）記載の固形製剤、
（５）フィルムコーティング錠、薄層糖衣錠または糖衣錠である上記（１）〜（４）いずれか１項記載の固形製剤、
（６）動物由来原料を用いないＬ−システインを配合することを特徴とするＬ−システイン含有固形製剤の安定化方法、
（７）固形製剤がビタミン類を配合した製剤である上記（６）記載の安定化方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明では、Ｌ−システインとして、動物由来原料を用いない合成由来原料のＬ−システリンを配合する。このようなＬ−システインは商業的に入手が可能で、例えば、味の素・日本プロテイン社製のＬ−システイン、金剛薬品・日本理化学薬品社製のＬ−システインが挙げられる。
Ｌ−システインの配合量は、特に限定するものではなく、通常、この種の固形製剤に配合される量から選択でき、例えば、製剤全量に対して、１〜２０重量％、好ましくは３〜１５重量％配合する。
【０００６】
本発明で配合できるビタミン類としては、ビタミンＢ２（リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ビオチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、ビタミンＢ１誘導体（塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン等）、ビタミンＢ１（塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩等）、ビタミンＥ（コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）、ガンマーオリザノール、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等）、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン、Ｌ−塩酸システイン等が挙げられ、これらは１種または２種以上を組み合わせて配合できる。
ビタミン類の配合量も特に限定するものではなく、通常の配合量から選択でき、製剤全量に対してビタミン類の総量として４０〜９５重量％、好ましくは５０〜８５重量％配合する。
本発明においては、製剤のＬ−システインの安定性の観点から、Ｌ−システイン：ビタミン類の重量比が１：４〜１：２０、好ましくは、１：５〜１：１０とする。
【０００７】
本発明における固形製剤としては、Ｌ−システインの不快なにおい、味をマスキングできる、フィルムコーティング錠、薄層糖衣錠、糖衣錠等が挙げられ、これらは自体公知の方法により製造できる。
本発明におけるフィルムコーティング錠のフィルムコーティング基剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート、プルラン等が挙げられる。
本発明における薄層糖衣錠の薄層糖衣基剤としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴、プルラン等が挙げられる。
本発明における糖衣錠の糖衣基剤としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴、プルラン等が挙げられる。
本発明において、フィルムコーティング、薄層糖衣、糖衣を行う場合、必要とあれば、賦形剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤等を配合することができる。
本発明における固形製剤に、服用性向上のために、必要とあれば、香りおよび味を付与することもできる。例えば、着香剤または香料、矯味剤を配合することにより、香りおよび味を付与することができる。
本発明で使用することができる着香剤または香料としては、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレーバー、バナナフレーバー、ストロベリーフレバー、ミントフレバー、ペパーミントフレバー、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール等が挙げられる。
矯味剤としては、糖、糖アルコール、高甘味度甘味剤、酸味剤を配合することができる。
矯味剤として本発明に用いられる糖、糖アルコールは、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
矯味剤として本発明に用いられる高甘味度甘味剤は、人工的に合成された甘味剤のうち、
その甘味度が砂糖の数倍以上のもの、好ましくは約１００倍以上のものをいい、具体的には、例えば、アスパルテーム、ステビア、サッカリン、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、スクラロース、アセスルファームＫ等が挙げられる。
矯味剤として本発明で用いられる酸味剤は、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
【０００８】
【実施例】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Ｌ−システイン（味の素・日本プロテイン社製）６００ｇ、リボフラビン３００ｇ、塩酸ピリドキシン１０００ｇ、アスコルビン酸１５００ｇ、ニコチン酸アミド６００ｇ、ビオチン０．７５ｇ、結晶セルロース３９１．２５ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液２３３０ｇを噴霧することにより、流動層造粒した。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。
得られた整粒末４０７８．８ｇ、低置換度ヒドロキシプルピルセルロース２１６ｇ、植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学）２５．２ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径８．５ｍｍの臼、曲率半径７．０ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量２４０ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
得られた素錠を３２４０ｇにドリアコーター（ＤＲＣ−５００、パウレック）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ）１０８ｇ、タルク１２ｇを精製水に溶解させた１０％水溶液を素錠に対して、コーティングし、２４５ｍｇ／錠のアンダーコーティング錠を得た。さらに、そのアンダーコーティング錠に、エリスリトール９５４ｇ、タルク５０４ｇ、酸化チタン３６ｇ、結晶セルロース９０ｇ、アラビアゴム末２１６ｇを精製水に溶解、懸濁させた３６％水溶液をコーティングし、３３５ｍｇ／錠のビルドアップコーティング錠を得た。さらに、そのビルドアップコーティング錠に、エリスリトール２７０ｇ、ポリエチレングリコール６０００  ３０ｇを精製水に溶解させた３６％水溶液をコーティングし、３５０ｍｇ／錠のシロップコーティング錠を得た。得られたシロップコーティング錠に、微量のワックス等で艶出しを行った。
【０００９】
実施例２
リボフラビン３００ｇ、塩酸ピリドキシン１０００ｇ、アスコルビン酸１５００ｇ、ニコチン酸アミド６００ｇ、ビオチン０．７５ｇ、結晶セルロース３９５．２５ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液２３３０ｇを噴霧することにより、流動層造粒した。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。
得られた整粒末３５４２．４ｇ、Ｌ−システイン（味の素・日本プロテイン社製）５４０ｇ、低置換度ヒドロキシプルピルセルロース２１６ｇ、植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学）２１．６ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径８．５ｍｍの臼、曲率半径７．０ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量２４０ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
得られた素錠を３２４０ｇにドリアコーター（ＤＲＣ−５００、パウレック）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ）１０８ｇ、タルク１２ｇを精製水に溶解させた１０％水溶液を素錠に対して、コーティングし、２４５ｍｇ／錠のアンダーコーティング錠を得た。さらに、そのアンダーコーティング錠に、エリスリトール９５４ｇ、タルク５０４ｇ、酸化チタン３６ｇ、結晶セルロース９０ｇ、アラビアゴム末２１６ｇを精製水に溶解、懸濁させた３６％水溶液をコーティングし、３３５ｍｇ／錠のビルドアップコーティング錠を得た。さらに、そのビルドアップコーティング錠に、エリスリトール２７０ｇ、ポリエチレングリコール６０００  ３０ｇを精製水に溶解させた３６％水溶液をコーティングし、３５０ｍｇ／錠のシロップコーティング錠を得た。得られたシロップコーティング錠に、微量のワックス等で艶出しを行った。
【００１０】
比較例１
リボフラビン３００ｇ、塩酸ピリドキシン１０００ｇ、アスコルビン酸１５００ｇ、ニコチン酸アミド６００ｇ、ビオチン０．７５ｇ、結晶セルロース３９５．２５ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液２３３０ｇを噴霧することにより、流動層造粒した。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。
得られた整粒末３５４２．４ｇ、Ｌ−システイン（協和発酵・妙中鉱業社製）５４０ｇ、低置換度ヒドロキシプルピルセルロース２１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム２１．６ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径８．５ｍｍの臼、曲率半径７．０ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量２４０ｍｇ、厚み４．５ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
得られた素錠を３２４０ｇにドリアコーター（ＤＲＣ−５００、パウレック）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ）１０８ｇ、タルク１２ｇを精製水に溶解させた１０％水溶液を素錠に対して、コーティングし、２４５ｍｇ／錠のアンダーコーティング錠を得た。さらに、そのアンダーコーティング錠に、エリスリトール９５４ｇ、タルク５０４ｇ、酸化チタン３６ｇ、結晶セルロース９０ｇ、アラビアゴム末２１６ｇを精製水に溶解、懸濁させた３６％水溶液をコーティングし、３３５ｍｇ／錠のビルドアップコーティング錠を得た。さらに、そのビルドアップコーティング錠に、エリスリトール２７０ｇ、ポリエチレングリコール６０００  ３０ｇを精製水に溶解させた３６％水溶液をコーティングし、３５０ｍｇ／錠のシロップコーティング錠を得た。得られたシロップコーティング錠に、微量のワックス等で艶出しを行った。
【００１１】
Ｌ−システインの安定性
実施例１、実施例２および比較例１の薄層糖衣錠を６０℃に保存し、Ｌ−システインの含量を測定した。結果を表１に示す。
【表１】
2004149426.tif 000002
表１に示すごとく、実施例１および実施例２のＬ−システインの含量は、比較例１に比べ、安定であり、本発明により、安定化されたＬ−システイン配合固形製剤（錠剤）を製造することができた。
【００１２】
【発明の効果】
以上のごとく、Ｌ−システインとして動物由来原料を用いないＬ−システインを配合することにより、Ｌ−システイン含有固形製剤におけるＬ−システインの安定性が向上する。