(57)【要約】【課題】経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成術およびステント移植の後に生じる新脈管内膜の厚膜化の有効な予防および治療のための有効な薬物およびコーティングされた医療装置を提供する。【解決手段】薬物および薬物送達システムが脈管の病気の治療に利用できる。局所的配給システムがラパマイシンまたはその他の適当な薬物、物質または化合物により被覆されていて、経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術の後の新脈管内膜過形成の治療および予防のために内腔の中を通して配給される。この薬物または物質の局所的配給はこれらの作用効果を高めると共に全身系的な毒性を低下する。【選択図】        図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的な投与量の一或いは複数の化合物の腔内医療装置からのプロフィール放出により制御された送達を含む標的病変再狭窄の予防方法。
【請求項２】
薬物送達装置であって、
腔内医療装置と、
標的病変再狭窄の治療のために前記腔内医療装置に所定のプロフィールで放出可能に設けられる治療的な投与量の一或いは複数の化合物とを含むことを特徴とする薬物送達装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本特許出願は、２００２年５月２０日出願の米国仮特許出願第６０／３８１，９８６号の恩典を請求するものであって、２０００年５月１２日出願の米国仮特許出願第６０／２０４，４１７号の恩典を請求する２０００年５月１９日出願の米国特許出願第０９／５７５，４８０号の一部継続出願である２００１年５月７日出願の米国特許出願第０９／８５０，２９３号の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、脈管疾患の予防および治療のための薬物およびコーティングされた医療装置に関し、特に、新脈管内膜の過形成、特に内腔縁の消失および標的病変部位の再狭窄の予防および治療のための薬物並びに薬物がコーティングされた医療装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの人が、心臓およびその他の主要な器官に血液を灌流させる血管の進行性の閉塞により引き起こされる循環系の疾患を患っている。このような各個人におけるさらに深刻な血管の封鎖は高血圧症、虚血性外傷、発作、または心筋梗塞を引き起こす場合が多い。冠動脈の血流を制限または遮断するアテローム性の外傷は虚血性の心臓病の主因である。経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術は動脈内の血流の増加を目的としている医療方法である。この経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成術は冠動脈血管の狭窄症のための有力な治療方法である。この方法の使用の増加は冠動脈バイパス手術に比較した場合におけるその比較的に高い成功率およびその最少の侵襲性に起因している。このような経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術に付随する制限は処置の直後に生じる可能性のある血管の突然の閉鎖および処置の後に漸進的に生じる再狭窄である。加えて、伏在静脈のバイパス移植処置を受けている患者における慢性の問題である。このような急性の閉塞の機構は幾つかの要因を含むと考えられ、結果的に動脈の閉鎖を伴う脈管の反動および／または新しく切開した血管における損傷した長さの部分に沿う血小板およびフィブリンの滞積により生じる可能性がある。
【０００４】
上記のような経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成の後の再狭窄は脈管の損傷により開始されるさらに漸進的な進行過程である。血栓症、炎症、成長因子およびサイトカインの放出、細胞増殖、細胞移動および細胞外基質合成を含む多数の進行過程はそれぞれ再狭窄の過程に起因する。
【０００５】
再狭窄の正確な機構は完全に理解されていないが、この再狭窄の一般的な様相は既に認識されている。正常な動脈壁内において、平滑筋細胞は、１日当たりに０．１％よりも概ね低い、低速度で増殖する。このような血管壁部内の平滑筋細胞はその収縮性の構造により占有される細胞質容積の８０％乃至９０％により特徴付けられる一定の収縮性表現型において存在している。小胞体、ゴルジ装置、および遊離リボゾームはわずかであり、その核周囲領域内に存在している。細胞外基質は上記平滑筋細胞を囲っており、これら平滑筋細胞を収縮性表現型の状態に維持するための要因と考えられているヘパリン類似のグリコシルアミノグリカンに富んでいる（キャンプベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）およびキャンプベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ），１９８５年）。
【０００６】
血管形成中の冠動脈内バルーン・カテーテルの圧力拡張時に、その血管壁部内の平滑筋細胞が傷ついて、血栓性および炎症性の応答が開始する。血小板から放出される血小板由来増殖因子、線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、トロンビン等、侵襲性マクロファージおよび／または白血球、または平滑筋細胞から直接的に放出される、細胞由来型の増殖因子は内側平滑筋細胞内において増殖性および遊走性の応答を引き起こす。これらの細胞はその収縮性の表現型から数種の収縮性微細線維の束、進展性で非平滑性の小胞体、ゴルジ装置およびリボゾームのみにより特徴付けられる合成の表現型に変化する。増殖／移動は通常において損傷を受けてから１日乃至２日以内に始まり、それから数日後に最高状態に到達する（キャンプベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）およびキャンプベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ），１９８７年、クローズ（Ｃｌｏｗｅｓ）およびシュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ），１９８５年）。
【０００７】
娘細胞は上記動脈平滑筋の内膜層に移動して増殖し続け、有意義な量の細胞外基質タンパク質を分泌する。これらの増殖、移動および細胞外基質の合成は損傷した内皮層が修復されるまで継続し、この時点で、その増殖は、通常的に損傷を受けてから７日乃至１４日以内に、その脈管内膜内において速度を下げる。このように新しく形成された組織は新脈管内膜と呼ばれる。その後の３ヶ月乃至６ヶ月にかけて生じるさらに付加的な脈管の狭窄化は陰性または狭窄性の再造形に主に起因する。
【０００８】
上記の局所的な増殖および移動と同時に、炎症性の細胞が脈管の損傷部位に侵入する。損傷を受けてから３日乃至７日以内に、炎症性の細胞が脈管壁のさらに深い層に移動する。バルーンによる損傷またはステント移植のいずれかを採用した動物体モデルにおいて、この炎症性の細胞は少なくとも３０日間にわたりその脈管の損傷部位において存続可能である（タナカ（Ｔａｎａｋａ）他、１９９３年、エデルマン（Ｅｄｅｌｍａｎ）他、１９９８年）。それゆえ、このような炎症性の細胞は存続して、急性および慢性の再狭窄の様相の両方に起因する可能性がある。
【０００９】
多数の物質が再狭窄において推定される抗増殖作用についてこれまで調べられており、実験的な動物体モデルにおいて一定の活性を示している。これら動物体モデルにおける脈管内膜の過形成の程度を効果的に減少することを示した一部の物質はヘパリンおよびヘパリン・フラグメント（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、および非特許文献８を参照）、タクソール（非特許文献９を参照）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（非特許文献１０を参照）、アンギオペプチン（非特許文献１１を参照）、シクロスポリンＡ（非特許文献１２を参照）、ヤギ−抗ラビットＰＤＧＦ抗体（非特許文献１３を参照）、テルビナフィン（非特許文献１４を参照）、トラピジル（非特許文献１５を参照）、トラニラスト（非特許文献１６を参照）、インターフェロン−ガンマ（非特許文献１７を参照）、ラパマイシン（非特許文献１８を参照）、コルチコステロイド（非特許文献１９および非特許文献２０を参照）、電離放射線（非特許文献２１を参照）、融合毒素（非特許文献２２を参照）、アンチセンス・オリゴヌクレオチド（非特許文献２３を参照）、および遺伝子ベクター（非特許文献２４を参照）を含む。生体外での平滑筋細胞における抗増殖作用はヘパリンおよびヘパリン接合体、タクソール、トラニラスト（ｔｒａｎｉｌａｓｔ）、コルヒチン、ＡＣＥ阻害薬、融合毒素（ｆｕｓｉｏｎｔｏｘｉｎｓ）、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ラパマイシンおよび電離放射線を含む上記物質の多くにおいてこれまでに示されている。従って、平滑筋細胞阻害の多様な機構を伴う物質は脈管内膜の過形成の減少において治療的な有用性を有する可能性がある。
【００１０】
しかしながら、動物体のモデルとは異なり、全身性の薬理学的手段により再狭窄を防ぐための人間の血管形成に関わる患者における試みはそれだけこれまでに効果的ではなかった。アスピリン−ジピリダモール、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、抗凝固療法（急性用のヘパリン、慢性用のワルファリン、ヒルジンまたはヒルログ）、トロンボキサン・レセプタ拮抗作用、または各種ステロイドのいずれも再狭窄の防止に効果的ではなかったが、血小板阻害因子は血管形成後の急性の再閉塞の防止に効果的であった（マク（Ｍａｋ）およびトポル（Ｔｏｐｏｌ），１９９７年、ラング（Ｌａｎｇ）他，１９９１年、ポプマ（Ｐｏｐｍａ）他，１９９１年）。血小板ＧＰＩＩ６／ＩＩＩａレセプターである拮抗物質のレオプロ（Ｒｅｏｐｒｏ）はまだ調査中であるが、血管形成およびステント処理の後の再狭窄における減少において有望な結果を示していない。さらに、再狭窄の予防に有効でなかった上記以外の物質はカルシウム・チャンネル拮抗物質、プロスタサイクリン擬症薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、セロトニン・レセプタ拮抗物質、および抗増殖性物質を含む。これらの物質は全身系的に投与する必要があるが、治療的に有効な投薬の達成は不可能と思われ、抗増殖性（または抗再狭窄性）を示す濃度はこれらの物質の既知の毒性濃度を超える可能性があり、平滑筋の抑制を生じるために十分な量は達成不可能と思われる（マク（Ｍａｋ）およびトポル（Ｔｏｐｏｌ），１９９７年、ラング（Ｌａｎｇ）他，１９９１年、ポプマ（Ｐｏｐｍａ）他，１９９１年）。
【００１１】
食物用魚油サプリメントまたはコレステロール低下剤を利用して再狭窄を予防するための有効性を調べた別の臨床的試行は葛藤的または否定的な結果を示しており、血管形成処理後の再狭窄を予防するために臨床的に利用可能な薬理学的物質はいまだに全く存在していない（マク（Ｍａｋ）およびトポル（Ｔｏｐｏｌ），１９９７年、フランクリン（Ｆｒａｎｋｌｉｎ）およびファクソン（Ｆａｘｏｎ），１９９３年、セルイス，Ｐ．Ｗ．（Ｓｅｒｒｕｙｓ，Ｐ．Ｗ．）他，１９９３年）。最近の観察結果は抗脂質／抗酸化性の物質のプロブコールが再狭窄の予防に有用である可能性があるが、この作用は確認を要することを示唆している（ターディフ（Ｔａｒｄｉｆ）他，１９９７年、ヨコイ（Ｙｏｋｏｉ）他，１９９７年）。現在、このプロブコールは米国において使用が認可されておらず、緊急の血管形成においては３０日間の予備治療期間においてその使用が除外されている。加えて、電離放射線の適用はステントによる患者の体内における血管形成術後の再狭窄の減少または予防において有意義な見込みを示している（テイルスタイン（Ｔｅｉｒｓｔｅｉｎ）他，１９９７年）。しかしながら、現在において、再狭窄に対する最も有効な治療方法は反復血管形成術、アテレクトミーまたは冠動脈バイパス移植法であり、この理由は、いずれの治療剤も血管形成術後の再狭窄の予防における使用において食品医薬品局の認可を得ていないからである。
【００１２】
全身性の薬理学的治療と異なり、ステントは再狭窄を有意義に減少することにおいて有効であることを立証している。一般的に、ステントはバルーン拡張性でスロット付きの金属チューブ（通常的にステンレス・スチールであるがこれに限らない）であり、血管形成処理される冠動脈の内腔の中において拡張すると、その動脈壁部に対する剛性の支持骨格作用により構造的な支持を行なう。この支持は血管内腔の開通性の維持に役立つ。２種類の無作為化した臨床的試行において、ステントは、最小の内腔部の直径を増加して、６ヶ月目における再狭窄の発生を排除はしないが減少することにより、経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成術後の血管造影による効果を高めている（セルイス（Ｓｅｒｒｕｙｓ）他，１９９４年、フィッシュマン（Ｆｉｓｃｈｍａｎ）他，１９９４年）。
【００１３】
加えて、ステントのヘパリン被覆はステント移植後における亜急性の血栓症を減少する付加的な有益性を有すると思われる。従って、ステントによる再狭窄した冠動脈の持続的な機械的拡張によりある程度の再狭窄の予防が行なえることが示されており、ヘパリンによるステントの被覆により損傷を受けた組織部位における薬物の局所的配給の実行可能性および臨床的な有用性の両方が立証されている。
【文献１】
クローズ，Ａ．Ｗ．（Ｃｌｏｗｅｓ，Ａ．Ｗ．）およびカモフスキー，Ｍ．（Ｋａｍｏｖｓｋｙ，Ｍ．）著，「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，第２６５巻，１９７７年，２５頁乃至２６頁
【文献２】
ガイトン，Ｊ．Ｒ．（Ｇｕｙｔｏｎ，Ｊ．Ｒ．）他著，「シー・アイ・アール・シー・リサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．）」，第４６巻，１９８０年，６２５頁乃至６３４頁
【文献３】
クローズ，Ａ．Ｗ．（Ｃｌｏｗｅｓ，Ａ．Ｗ．）およびクローズ，Ｍ．Ｍ．（Ｃｌｏｗｅｓ，Ｍ．Ｍ．）著，「ラボラトリー・インベスティゲーション（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．）」，第５２巻，１９８５年，６１１頁乃至６１６頁
【文献４】
クローズ，Ａ．Ｗ．（Ｃｌｏｗｅｓ，Ａ．Ｗ．）およびクローズ，Ｍ．Ｍ．（Ｃｌｏｗｅｓ，Ｍ．Ｍ．）著，「シー・アイ・アール・シー・リサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．）」，第５８巻，１９８６年，８３９頁乃至８４５頁
【文献５】
マジェスキー（Ｍａｊｅｓｋｙ）他著，「シー・アイ・アール・シー・リサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．）」，第６１巻，１９８７年，２９６頁乃至３００頁
【文献６】
スノー（Ｓｎｏｗ）他著，「アメリカン・ジャーナル・パソロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．）」，第１３７巻，１９９０年，３１３頁乃至３３０頁
【文献７】
オカダ，Ｔ．（Ｏｋａｄａ，Ｔ．）他著，「ニューロサージャリ−（Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ）」，第２５巻，１９８９年，９２頁乃至９８頁
【文献８】
コルヒチン（クーリエ，Ｊ．Ｗ．（Ｃｕｒｒｉｅｒ，Ｊ．Ｗ．）他著，「シー・アイ・アール・シー（Ｃｉｒｃ．）」，第８０巻，１９８９年，１１頁乃至６６頁
【文献９】
ソロット，Ｓ．Ｊ．（Ｓｏｌｌｏｔ，Ｓ．Ｊ．）他著，「ジャーナル・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）」，第９５巻，１９９５年，１８６９頁乃至１８７６頁
【文献１０】
パウエル，Ｊ．Ｓ．（Ｐｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｓ．）他著，「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」，１９８９年，第２４５巻，１８６頁乃至１８８頁
【文献１１】
ランデルガン，Ｃ．Ｆ．（Ｌｕｎｄｅｒｇａｎ，Ｃ．Ｆ．）他著，「アメリカン・ジャーナル・カージオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）」，１９９１年，第１７巻（別冊Ｂ），１３２Ｂ頁乃至１３６Ｂ頁
【文献１２】
ジョナッソン，Ｌ．（Ｊｏｎａｓｓｏｎ，Ｌ．）他著，「ピー・アール・オー・シー・エヌ・エー・ティー・エル・アカデミック・ソサイエティー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）」，１９８８年，第８５巻，２３０３頁
【文献１３】
ファーンズ，Ｇ．Ａ．Ａ．（Ｆｅｒｎｓ，Ｇ．Ａ．Ａ．）他著，「サイエンス（Ｓｉｅｎｃｅ）」，１９９１年，第２５３巻，１１２９頁乃至１１３２頁
【文献１４】
ネメセック，Ｇ．Ｍ．（Ｎｅｍｅｃｅｋ，Ｇ．Ｍ．）他著，「ジャーナル・ファマコロジー・イー・エクス・ピー・テラピー（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．）」，１９８９年，２４８巻，１１６７頁乃至１１７４頁
【文献１５】
リウ，Ｍ．Ｗ．（Ｌｉｕ，Ｍ．Ｗ．）他著，「シー・アイ・アール・シー（Ｃｉｒｃ．）」，１９９０年，８１巻，１０８９頁乃至１０９３頁
【文献１６】
フクヤマ，Ｊ．（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｊ．）他著，「ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」，１９９６年，第３１８巻，３２７頁乃至３３２頁
【文献１７】
ハンソン，Ｇ．Ｋ．（Ｈａｎｓｓｏｎ，Ｇ．Ｋ．）およびホルム，Ｊ．（Ｈｏｌｍ，Ｊ．）著，「シー・アイ・アール・シー（Ｃｉｒｃ．）」，１９９１年，第８４巻，１２６６頁乃至１２７２頁
【文献１８】
マークス，Ｓ．Ｏ．（Ｍａｒｘ，Ｓ．Ｏ．）他著，「シー・アイ・アール・シー・リサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．）」，１９９５年，７６巻，４１２頁乃至４１７頁
【文献１９】
コルバム，Ｍ．Ｄ．（Ｃｏｌｂｕｍ，Ｍ．Ｄ．），他，ジャーナル・バスキュラー・サージェリー（Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．），１５巻，５１０頁乃至５１８頁，１９９２年
【文献２０】
バーク，Ｂ．Ｃ．（Ｂｅｒｋ，Ｂ．Ｃ．）他著，「ジャーナル・アメリカン・シー・オー・エル・エル・カージオロジー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）」，１９９１年，第１７巻，１１１Ｂ頁乃至１１７Ｂ頁
【文献２１】
ワインバーガー，Ｊ．（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．）他著，「インターナショナル・ジャーナル・ラジエーション・オー・エヌ・シー・バイオロジー・フィジクス（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄ．Ｏｎｃ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．）」，１９９６年，第３６巻，７６７頁乃至７７５頁
【文献２２】
ファーブ，Ａ．（Ｆａｒｂ，Ａ．）他著，「シー・アイ・アール・シー・リサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．）」，１９９７年，第８０巻，５４２頁乃至５５０頁
【文献２３】
シモンズ，Ｍ．（Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．）他著，「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，１９９２年，第３５９巻，６７頁乃至７０頁
【文献２４】
チャン，Ｍ．Ｗ．（Ｃｈａｎｇ，Ｍ．Ｗ．）他著，「ジャーナル・クリニカル・インベステイゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）」，１９９５年，第９６巻，２２６０頁乃至２２６８頁
【考案の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成術およびステント移植の後に生じる新脈管内膜の厚膜化の有効な予防および治療のための有効な薬物並びにそのような薬物がコーティングされた医療装置が要望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の薬物および薬物送達システムは上記において簡単に説明されているような現在において使用されている各方法および装置に伴う困難さを解消するための手段を提供している。
【００１６】
本発明の薬物および薬物送達システムは経皮的で経内腔的な冠動脈血管形成術およびステント移植の後の新脈管内膜過形成、すなわち、再狭窄を予防および治療するためのラパマイシンまたはその他の薬物／物質／化合物との組み合わせにおけるステントまたは移植片を利用している。ラパマイシンが多数の機構を介して平滑筋細胞の増殖を阻害するために機能することが既に確定されている。また、ラパマイシンを溶出するステント被膜が、新脈管内膜の過形成における減少の程度および持続性に関して、動物に比較した場合に、人間において優れた作用効果を示すことも既に確定されている。さらに、局所的配給用のプラットフォームからのラパマイシンの投与はその平滑筋抗増殖性の作用効果とは異なる当該作用効果に対して補足的な脈管壁部における抗炎症性の作用効果も示す。加えて、ラパマイシンが人間における狭窄性の脈管再造形を阻害することも既に立証されている。
【００１７】
さらに、ラパマイシンの特定の作用と同様に作用する別の薬物、物質または化合物もまた局所的配給用のシステムまたはプラットフォームとの組み合わせにおいて利用できる。
【００１８】
ステント処理される脈管に対する薬物、物質または化合物の局所的投与は同じ薬物、物質または化合物の全身系的投与により達成できる濃度よりも高い組織内濃度という付加的な治療における有益性を有している。その他の有益性として、減少した全身系における毒素、１回の治療、および投与の容易さが含まれる。さらに、局所的配給装置および薬物、物質または化合物による治療の別の有益性として、治療用の薬物、物質または化合物の投薬量の減少が考えられ、これにより、それぞれの毒性が制限されると共に再狭窄の減少が達成できる。
【発明の効果】
【００１９】
経皮的で経内腔的な冠動脈の血管形成術およびステント移植の後に生じる新脈管内膜の厚膜化の有効な予防および治療のための有効な薬物並びにそのような薬物がコーティングされた医療装置が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の上記およびその他の特徴および利点は、添付図面に示されているような以下の本発明の好適な実施形態の詳細な説明から明らかになるであろう。
【００２１】
本発明の薬物／薬物の組み合わせおよび送達装置を用いて、血管疾患、特に外傷によって引き起こされる血管疾患を効果的に予防および治療することができる。血管疾患の治療に用いられている様々な医療用治療装置は、最終的には合併症を引き起こし得る。例えば、バルーン血管形成術は、動脈内の血液の流れを良くするために用いられる処置であって、冠状血管狭窄の主な治療法である。しかしながら、上記したように、この方法は、通常は血管壁に或る程度の損傷を与えるため、後で問題が生じる可能性がある。他の方法および疾患も同様の損傷を与え得るため、経皮的経腔的冠動脈形成術および他の同様の動脈／静脈処置の後の再狭窄および関連合併症の治療についての本発明の典型的な実施形態を説明する。
【００２２】
本発明の典型的な実施形態は、経皮的経腔的冠動脈形成術後の再狭窄および関連合併症の治療について説明するが、薬物／薬物の組み合わせの局所送達を利用して、あらゆる医療器具を用いて様々な症状を治療したり、装置の機能を高めたり、かつ／または装置の寿命を延ばすことができる。例えば、白内障の手術の後に視力を回復するために移植される眼内レンズが、続発性白内障により悪化することが多い。これは、レンズ上に細胞が過剰に増殖する結果であり、眼内レンズと薬物を組み合わせることでその発生を抑制することが可能である。装置内、装置上、或いは装置の周りにおける組織の成長や蛋白様物質の蓄積により機能が損なわれることがよくある、例えば水頭症のための短絡、透析グラフト、結腸フィステル形成バッグ取付け装置、耳漏管、ペースメーカーのリード、および移植用除細動器等の他の医療装置も、装置と薬物を組み合わせる方法により効果を得ることができるであろう。組織や器官の構造および機能を改善させる装置もまた、好適な物質と組み合わせると効果を得ることができる。例えば、移植した装置の安定性を良くするための改善された骨形成整形外科装置は、骨形成タンパク質等の物質と組み合わせることで達成可能である。同様に、他の外科装置、縫合糸、ステープル、吻合装置、椎骨ディスク、骨ピン、縫合アンカー、止血用障壁、クランプ、ねじ、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤およびシーラント、組織再生用足場、様々な種類の包帯、代用骨、腔内装置、および血管支持体もまた、薬物／装置組み合わせ法を用いて患者に利益を与えることができる。本質的に、あらゆるタイプの医療装置は、装置や薬物を単独で使用するよりも治療効果を高めることができる薬物と組み合わせるべく様々な方法でコーティングすることができる。
【００２３】
様々な医療装置に加えて、このような装置に施すコーティングを用いて、治療用および医薬用の物質を送達することができる。このような物質として、ビンカアルカロイド（即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、パクリタキセル、エピディポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ（即ち、エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ））、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、および酵素（Ｌ―アスパラギンを全身代謝して、アスパラギンを自己産生することができない細胞を取り除くＬ―アスパラギナーゼ）などの天然物を含む抗増殖性／抗有糸分裂阻害剤や、Ｇ（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害薬およびビトロネクチン受容体アンタゴニストなどの血小板凝集阻害剤や、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅｓ）（ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）およびチオテパ）、アルキルスルホン酸−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラザン−ダカルバジニン（ｔｒａｚａｎｅｓ―ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ（ＤＴＩＣ））などの抗増殖性／抗有糸分裂アルキル化剤や、葉酸類自体（メトトレキセート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリン類自体および関連阻害薬（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、および２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン）（２―ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））などの抗増殖性／抗有糸分裂代謝拮抗剤や、白金錯体複合体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミドや、ホルモン（即ち、エストロゲン）や、凝固阻止薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩、および他のトロンビンの阻害薬）や、線維素溶解素（組織プラスミノーゲン活性化因子およびウロキナーゼなど）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）や、副腎皮質ステロイド（コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α―ｍｅｔｈｙｌｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、即ちアスピリン、パラアミノフェノール誘導体、即ちアセトミノフェン、インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク、およびエトダラク（ｅｔｏｄａｌａｃ））、ヘテロアリル酢酸（トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ））、アリルプロピオン酸（イブプロフェンおよび誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸およびメクロフェナミン酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、���よびオキシフェンタトラゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｔｒａｚｏｎｅ））、ナブメトン、金剤（オーラノフィン、金チオグルコース、および金チオリンゴ酸ナトリウム））などの抗転移性（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）、抗分泌性（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ）、抗炎症性の薬剤や、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ―５０６）、シロリマス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ラパマイシン））、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ））や、血管形成剤や、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）や、アンジオテンシン受容体遮断薬や、一酸化窒素供与体や、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその組み合わせや、細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、および成長因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤、レテノイド、サイクリン／ＣＤＫ阻害剤や、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ阻害剤（スタチン）や、プロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【００２４】
上述したように、バルーン式血管形成術およびステント移植中に放出されるマイトジェン刺激に応答する脈管平滑筋細胞の増殖は新脈管内膜の過形成の主因である。過度の新脈管内膜の過形成は血流の障害、心臓性虚血、および治療グループによる高度に危険な状態の選択された患者における反復介入の必要を引き起こす場合が有り得る。しかしながら、繰り返しの脈管再生処理は患者の罹病および死亡の危険を招くと共にその健康管理の費用を著しく高める。治療的な実用面においてステントが広く用いられているが、安全で効果的な新脈管内膜の過形成に対する阻害因子が明らかに要望されている。
【００２５】
ラパマイシンは米国特許第３，９２９，９９２号において開示されているようなストレプトミセス属のハイグロスコピカス種（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）により生成される大環状トリエン型の抗生物質である。ラパマイシンは生体内における脈管の平滑筋細胞の増殖を阻害することが知られている。従って、ラパマイシンは哺乳類動物における、特に、生物学的または機械的に媒介された脈管の損傷の後に、あるいは、哺乳類動物に対してそのような損傷を被りやすくすると考えられる条件下において、脈管内膜の平滑筋細胞の過形成、再狭窄、および脈管閉塞の治療に利用できる。ラパマイシンは平滑筋細胞の増殖を阻害するように機能するが、血管壁部の再内皮化に対して干渉しない。
【００２６】
ラパマイシン多数の機構を介して平滑筋細胞の増殖を阻害するように機能する。加えて、ラパマイシンは脈管の損傷、例えば、炎症により引き起こされる上記以外の作用を低下する。これらのラパマイシンの作用および種々の機能は後に詳述する。本特許出願を通して使用されているラパマイシンはラパマイシン、ラパマイシン類似体、誘導体およびＦＫＢＰ１２に結合してラパマイシンと同じ薬理学的特性を有する同類体を含むものとする。
【００２７】
ラパマイシンは血管形成術中に放出されるマイトジェン・シグナルに応答する平滑筋の増殖に対して拮抗作用を及ぼすことにより脈管の過形成を減少する。細胞周期における後期のＧ１期における増殖因子およびサイトカインの仲介による平滑筋増殖の阻害はラパマイシンの作用における主要な機構と考えられる。しかしながら、ラパマイシンは全身系的に投与される場合にＴ細胞の増殖および分化を阻止することも知られている。このことはラパマイシンの免疫抑制活性およびその移植片拒絶を防止する能力についての基礎である。
【００２８】
新脈管内膜の過形成の程度および持続性を低下するように作用する、既知の抗増殖性物質である、ラパマイシンの作用の起因となる分子的発生については依然として解明中である。しかしながら、ラパマイシンが細胞内に入りＦＫＢＰ１２と呼ばれている高親和性のサイトゾルのタンパク質に結合することが知られている。このラパマイシンとＦＫＢＰ１２との複合体はさらに「哺乳類におけるラパマイシンの標的（ｍａｍｍａｌｉａｎＴａｒｇｅｔｏｆＲａｐａｍｙｃｉｎ）」またはＴＯＲと呼ばれているホスホイノシチド（ＰＩ）−３キナーゼに結合してこれを阻害する。哺乳類ラパマイシン標的は、平滑筋細胞およびＴリンパ球における分裂促進因子およびサイトカインに関連する下流のシグナル伝達事象の仲介において重要な役割を果たすプロテインキナーゼである。これらの事象はｐ２７のリン酸化、ｐ７０ｓ６キナーゼのリン酸化、およびタンパク質翻訳の重要な調節因子である、４ＢＰ−１のリン酸化を含む。
【００２９】
ラパマイシンが新脈管内膜の過形成を阻害することにより再狭窄を減少することが認識されている。しかしながら、ラパマイシンが再狭窄の別の主要な要素、すなわち、陰性の再造形を阻害できるという証拠も存在している。この再造形はその機構が明らかに理解されていないが、人間において一般に約３ヶ月乃至６ヶ月の期間にわたる、経時的な外弾性板の収縮および内腔面積の減少を生じる過程である。
【００３０】
陰性または狭窄性の脈管再造形はステントが無い場合に進行を妨げる損傷部位における狭窄部分の直径の％値として血管造影的に定量化できる。その後に、この損傷部位内における内腔部分の減損が無くなれば、陰性の再造形が阻害されていることが推断できる。また、この再造形の程度を決定する別の方法は脈管内超音波（ＩＶＵＳ）により損傷部位内の外弾性板の面積を測定する処理を含む。この脈管内超音波は外弾性板と共にその脈管内腔を画像処理できる技法である。すなわち、術後の４ヶ月および１２ヶ月の時点における各追跡調査によるステントの基端側および先端側の外弾性板におけるそれぞれの変化がその再造形の変化を反映する。
【００３１】
ラパマイシンが再造形に作用を及ぼすという証拠はラパマイシンを塗布した各ステントによる人間の移植片調査から得られ、損傷部位内およびステント内における極めて低い程度の再狭窄を示している。この損傷部位内の各パラメーターはステントの両側、すなわち、基端側および先端側のそれぞれ約５ミリメートルにおいて通常的に測定される。このステントはバルーンの拡張による影響を受けたままのこれらの領域における再造形を制御するために存在していないので、ラパマイシンがこの脈管における再造形を阻止していると推断できる。
【００３２】
以下の表１における各データはラパマイシンにより治療されたグループにおいて、１２ヶ月目においてさえも、損傷部位内における狭窄の直径の％値が低い状態に維持されていることを示している。従って、これらの結果はラパマイシンが再造形を減少するという仮説を支持している。
【表１】
2004154541.tif 000003
【００３３】
ラパマイシンによる陰性の再造形における減少を支持するさらに別の証拠が以下の表２において示されているような先入式−人間臨床プログラムにより得た脈管内超音波の各データにより得られている。
【表２】
2004154541.tif 000004
【００３４】
これらのデータは陰性の再造形の阻害がラパマイシン塗布した各ステントにより治療した血管内において生じたことを示す基端側および先端側の血管領域における最少の損失が存在していることを示している。
【００３５】
ステント自体を除いて、これまでに脈管の再造形の問題に対する有効な解決方法が全く無かった。従って、ラパマイシンは脈管の再造形の現象を制御するための生物学的な方法を代表すると考えられる。
【００３６】
ラパマイシンは幾つかの方法で陰性の再造形を減少するために作用すると仮定することができる。例えば、損傷に応答する脈管壁部内の線維芽細胞の増殖を特定的に妨げることにより、ラパマイシンが脈管における瘢痕組織の形成を減少すると考えられる。また、ラパマイシンはコラーゲンの形成または代謝に関係する重要なタンパク質の翻訳に対して影響を及ぼす可能性もある。
【００３７】
本明細書において使用されているラパマイシンはラパマイシン、ラパマイシンおよび全ての類似体、誘導体およびＦＫＢＰ１２に結合してラパマイシンと同じ薬理学的特性を有する同類体を含む。
【００３８】
好ましい実施形態において、上記ラパマイシンは再狭窄を減少または予防する手段としてバルーン式血管形成術後の一定の動脈部分における陰性の再造形を制御するために局所的配給装置により配給される。任意の配給装置が利用可能であるが、この配給装置はラパマイシンを溶出または放出する被膜またはシースを含むステントを備えていることが好ましい。このような装置のための配給システムは局所的注入カテーテルを備えることができ、このカテーテルは当該投薬装置により制御される一定の速度でラパマイシンを配給する。
【００３９】
さらに、ラパマイシンは陰性の再造形を阻害するために十分な脈管組織内における量を達成するために約７日乃至４５日の範囲の一定期間にわたりラパマイシンを配給するための経口投薬形態または長期注入可能型の蓄積注射形態またはパッチにより全身系的に配給することもできる。このような治療はステントを伴なうまたは伴なわない選択的な血管形成術の前の数日間にわたり投与される場合に再狭窄を減少または予防するために用いられることが望ましい。
【００４０】
ブタおよびラビットの各モデルにおいて得られた各データは一定の投薬量の範囲内（３５μｇ乃至４３０μｇ／１５ｍｍ乃至１８ｍｍの冠動脈ステント）における非腐食性高分子ステントからの脈管壁部内への放出が以下の表３において記載されているように新脈管内膜の過形成を最高時において５０％乃至５５％減少することを示している。この減少は約２８日乃至３０日目において最大になるが、以下の表４において記載されているようにブタのモデルにおいて９０日乃至１８０日の範囲内までは持続しない。
【表３】
2004154541.tif 000005
【表４】
2004154541.tif 000006
【００４１】
非腐食性の高分子ステントの被膜からの人間の脈管壁部内へのラパマイシンの放出は上述したような動物体の脈管壁部に比してステント内における新脈管内膜の過形成における減少の程度および持続性に関して優れた結果を示した。
【００４２】
上述したような、同一の基質を使用している動物体モデルにおける調査と同一の投薬量の範囲内のラパマイシンを含有しているラパマイシン塗布したステントにより移植された人体は、新脈管内膜における減少の程度および持続性に基づいて、動物体モデルにおいて観察される場合よりもはるかに十分な新脈管内膜の過形成における減少を示している。ラパマイシンに対する人間の臨床的応答は血管造影および脈管内超音波による両方の測定によりステントの内側における新脈管内膜の過形成の実質的に全体的な排除を示している。これらの結果は以下の表５において記載されているように少なくとも１年にわたり持続されている。
【表５】
2004154541.tif 000007
【００４３】
ラパマイシンは、ステントから配給される場合に、少なくとも１年間にわたり持続されるステント内の新脈管内膜の過形成における十分な減少を引き起こすことによる予想外の有益性を人体にもたらす。この人体内の有益性における程度および持続性は動物体のモデルのデータからは予想できない。本明細書において使用されているラパマイシンはラパマイシンおよび全ての類似体、誘導体およびＦＫＢＰ１２に結合してラパマイシンと同じ薬理学的特性を有する同類体を含む。
【００４４】
これらの結果は多数のファクターによるものと考えられる。例えば、上記のような人間におけるラパマイシンの比較的に高い作用効果は血管形成における動物体モデルの病態生理学に比べて人間の脈管の損傷部位の病態生理学に対する作用機構の感度が高いことによる。加えて、ステントおよび薬物の放出を制御するポリマー被膜に供給される投薬の組み合わせがその薬物の作用効果において重要である。
【００４５】
上述のように、ラパマイシンは血管形成による損傷時に放出されるマイトジェン・シグナルに応答する平滑筋の増殖に対して拮抗作用を及ぼすことにより脈管の過形成を減少する。さらに、ラパマイシンが全身系的に投与される場合にＴ細胞の増殖および分化を阻止することも知られている。また、ラパマイシンが一定の持続期間（約２週間乃至６週間）にわたり低い投与量でステントから投与される場合に血管壁部内において局所的な炎症作用を示すことも確定されている。このような局所的な抗炎症性の有益性はかなり高く予想外である。上記平滑筋の抗増殖作用との組み合わせにおいて、このようなラパマイシンの作用の二重の様式はそのまれな効力によると考えられる。
【００４６】
従って、局所的装置のプラットフォームから配給されるラパマイシンは抗炎症性と平滑筋抗増殖性の作用の組み合わせにより新脈管内膜の過形成を減少する。本明細書において使用されているラパマイシンはラパマイシンおよび全ての類似体、誘導体およびＦＫＢＰ１２に結合してラパマイシンと同じ薬理学的特性を有する同類体を意味する。また、局所的装置のプラットフォームはステント被膜、ステント・シース、移植片および局所的薬物注入用のカテーテルまたは多孔質バルーンまたはその他の薬物、物質または化合物の原位置または局所的配給のための任意の適当な手段を含む。
【００４７】
上記ラパマイシンの抗炎症作用は表６において示されている実験からのデータにより明らかであり、この場合に、ステントから配給されるラパマイシンがステントから配給されるデキサメタゾンに対比されている。このデキサメタゾンは効力のあるステロイド系の抗炎症剤であり、基準物質として使用されている。デキサメタゾンは炎症性のスコア（評価点）を下げることができるが、ラパマイシンはこの炎症性のスコアを下げることにおいてデキサメタゾンよりもさらに効果的である。加えて、ラパマイシンは、デキサメタゾンとは異なり、新脈管内膜の過形成を有意差をもって減少する。
【表６】
2004154541.tif 000008
【００４８】
ラパマイシンはステントにより配給される場合に脈管組織内のサイトカインの量を減少することも知られている。図１におけるデータはラパマイシンが脈管壁部内の単核細胞の化学走性タンパク質（ＭＣＰ−１）を減少することにおいて極めて効果的であることを示している。ＭＣＰ−１は血管の損傷中に生成される前炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）／化学走性のサイトカインの一例である。このＭＣＰ−１の減少は前炎症性の仲介物質の発現の減少におけるラパマイシンの有益的な作用およびステントにより局所的に配給されるラパマイシンの抗炎症性の作用に対する寄与を示している。また、損傷に応答した脈管の炎症が新脈管内膜の進展に対する主たる誘因であることが認識できる。
【００４９】
ラパマイシンは血管内の局所的炎症の発生を阻害することを明示できるので、このことによりラパマイシンの新脈管内膜の阻害における予想外の優秀さが説明できる。
【００５０】
上述したように、ラパマイシンはＴ細胞増殖の阻止、陰性再造形の阻害、炎症の減少、および平滑筋細胞増殖の阻止等の所望の作用を示すために多数の段階で機能する。これらの機能の正確な機構は完全に知られていないが、既に確認されている機構を説明することができる。
【００５１】
ラパマイシンによる調査は細胞周期の遮断による平滑筋細胞の増殖の阻止が新脈管内膜の過形成に対する有効な手段であることを示唆している。後期の内腔の減損および新脈管内膜のプラークにおける劇的で持続された減少がステントにより局所的に配給されたラパマイシンを受容している患者において見られた。本発明は細胞周期を阻害して毒性を生じることなく新脈管内膜の過形成を減少するための別の方法を含むラパマイシンの機構を詳説している。
【００５２】
上記の細胞周期は細胞複製の過程を調整する発生の厳密に制御された生物化学的なカスケードである。細胞が適当な増殖因子により刺激されると、これらはその細胞周期におけるＧ０期（休止状態）からＧ１期に移行する。このＧ１期、すなわち、ＤＮＡ複製（Ｓ期）の前、における細胞周期の選択的な阻害は、その細胞周期における後の、すなわち、Ｓ期、Ｇ２期またはＭ期において作用する治療に比して、抗増殖性の効力を維持しながら細胞の保存および生活能力の治療的利点を与えることができる。
【００５３】
従って、体内における血管およびその他の導管内の脈管内膜の過形成の阻止はその細胞周期のＧ１期において選択的に作用する細胞周期阻害因子により達成できると考えられる。このような細胞周期のＧ１期における阻害因子は小形の分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドまたはＤＮＡシーケンスとすることができる。特に、これらの薬物または物質はＧ１期を経過する細胞周期の進行に関与するサイクリン（ｃｙｃｌｉｎ）依存キナーゼ（ｃｄｋ’ｓ）、特にｃｄｋ２およびｃｄｋ４の阻害因子を含む。
【００５４】
上記細胞周期のＧ１期において選択的に作用する薬物、物質または化合物の例はフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）およびサイクリン依存キナーゼの拮抗作用により後期Ｇ１期において細胞周期を阻害することが知られているその構造類似体等の小形の分子を含む。また、サイクリン依存キナーゼを選択的に阻害するＰ２７と呼ばれる、またＰ２７ｋｉｐ１と呼ばれる場合もある、内因性キナーゼ阻害因子タンパク質（ＫＩＰ）の作用を高める治療的物質も使用できる。この物質は、Ｐ２７を生成する遺伝子を移入できる遺伝子ベクターを含む、Ｐ２７の分解を妨げるか、Ｐ２７の細胞生成を促進する小形の分子、ペプチドおよびタンパク質を含む。また、プロテイン・キナーゼを阻害することにより細胞周期を遮断するスタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）および関連の小形分子も利用可能である。さらに、プロテイン・キナーゼを選択的に阻害してＰＤＧＦおよびＦＧＦ等の広範囲の増殖因子に応答する平滑筋内のシグナル形質導入に対して拮抗作用を及ぼすチロホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）の種類を含むプロテイン・キナーゼの阻害因子もまた利用可能である。
【００５５】
上述した任意の薬物、物質または化合物は、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔または皮膚内等の全身系的投与、あるいは、例えば、ステント被膜、ステント被覆または局所配給用カテーテル等の局所的投与のいずれにおいても投与できる。加えて、上記の薬物または物質は３日乃至８週間の範囲の期間にわたり当該薬物または物質を保持している物体を標的の組織に接触させた状態での高速放出または低速放出のいずれにも対応して配合することができる。
【００５６】
上述したように、ラパマイシンおよびＦＫＰＢ１２の複合物は哺乳類におけるラパマイシンの標的（ｍａｍｍａｌｉａｎＴａｒｇｅｔｏｆＲａｐａｍｙｃｉｎ）またはＴＯＲと呼ばれているホスホイノシチド（ＰＩ）−３キナーゼに結合してこれを阻害する。活性部位阻害因子またはアロステリック調節因子、すなわち、アロステリック的に調節する間接的な阻害因子のいずれかとして機能する上記ＴＯＲの触媒的活性の拮抗物質はラパマイシンに似た作用を示すがＦＫＢＰ１２に対する要求条件は回避している。さらに、上記ＴＯＲの直接的な阻害因子の潜在的な利点は比較的に良好な組織への浸透性および比較的に良好な物理的／化学的な安定性を含む。さらに、上記以外の潜在的な利点は異なる組織内に存在する可能性のある上記ＴＯＲの多数のイソ型の１個に対する拮抗物質の特異性による作用の比較的に高い選択性および特異性、および比較的に高い薬物の効力および／または安全性に通じる潜在的に異なる下流側の各作用の範囲を含む。
【００５７】
上記阻害因子は小形の有機性分子（約１０００以下の分子量）とすることができ、この分子は合成または自然に誘導される生成物のいずれでもよい。ウォルトマニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ）は上記の種類のタンパク質の機能を阻害する物質であると考えられる。この物質もペプチドまたはオリゴヌクレオチド・シーケンスのいずれでもよい。この阻害因子は全身系的（経口、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔、または皮膚内）または局所的（ステント被膜、ステント被覆、局所薬物送達用カテーテル）のいずれの様式においても投与できる。例えば、この阻害因子は非腐食性の高分子ステント被膜から人間の脈管壁部の中に放出できる。加えて、この阻害因子は３日乃至８週間の範囲の期間にわたりラパマイシンまたはその他の薬物、物質または化合物を保持している物体を標的の組織に接触させた状態での高速放出または低速放出のいずれにも対応して配合することができる。
【００５８】
既に述べたように、バルーン式血管形成術に関連する冠動脈ステントの移植は急性の血管閉鎖の治療に極めて効果的であり、再狭窄の危険性を減少することができる。脈管内超音波調査（ミンツ（Ｍｉｎｔｚ）他，１９９６年）は冠動脈のステント処理が血管の狭窄を効果的に阻止すること、およびステント移植後の後期の内腔減損の大半が、おそらく新脈管内膜の過形成に関連している、プラークの成長によることを示唆している。この冠動脈ステント処理後の後期内腔減損は従来的なバルーン式血管形成術の後に見られる減損よりもほぼ２倍の量である。従って、ステントが再狭窄の過程の少なくとも一部分を阻止するので、ステントとの組み合わせにおける、炎症および増殖を阻止する、あるいは、多数の機構により増殖を阻止する薬物、物質または化合物の使用が血管形成術後の再狭窄に対する最も効果的な治療方法を提供すると考えられる。
【００５９】
上記薬物、物質または化合物のステントからの局所的な配給は以下の利点、すなわち、ステントおよび薬物、物質または化合物の支持骨格作用による血管の反動および再造形の防止、および新脈管内膜の過形成における多数の要素の阻止という利点を有する。このようなステント処理した各冠動脈への薬物、物質または化合物の局所的投与はさらに付加的な治療的有益性も有することができる。例えば、全身系的投与により生じると考えられる濃度よりも高い組織内濃度が達成可能であること、さらに、減少した全身系的毒素、および１回の治療および投与の容易さが挙げられる。薬物療法のさらに付加的な有益性は治療用の各化合物の投薬量を減少できることであり、これにより、それぞれの毒性が低下できる共に、再狭窄の減少が達成できる。
【００６０】
経皮的で経内向的な冠動脈血管形成術に従って利用できる多数の異なるステントが存在している。本発明に従って任意数のステントが利用できるが、簡単にするために、１個の特定のステントを本発明の例示的な各実施形態において説明することにする。なお、当該技術分野における熟練者であれば、本発明に関連して任意数のステントが利用可能であることが認識できる。
【００６１】
ステントは一般的に閉塞状態を緩和するために導管の内腔の中に残留する管状構造体として使用される。一般的に、ステントは一定の非拡張状態の形態で内腔の中に挿入された後に、原位置において自律的にまたは第２の装置の補助により拡張する。この拡張の一般的な方法はカテーテル取付型の血管形成用バルーンの使用により行なわれ、このバルーンは狭窄状態の血管または体内通路の中において膨張することによりその脈管における壁部の各要素に付随する閉塞部分を剪断および崩壊して拡張された内腔を形成する。なお、以下に述べるように、自己拡張型のステントもまた利用可能である。
【００６２】
図２は本発明の例示的な実施形態に従って利用可能な例示的なステント１００を示している図である。この拡張可能な円筒形のステント１００は血管内に配置するための開窓型構造体、血管を保持するための管路または内孔部分を有しており、この管路または内孔部分は開口していて、特に血管形成術後の再狭窄に対して動脈の一部分を保護する。このステント１００は外周方向に拡張可能であり、拡張された形態、すなわち、外周方向または半径方向に剛性を有する形態で維持される。また、このステント１００は軸方向に柔軟であり、１個の帯域部分において屈曲する場合に、このステント１００はあらゆる構成要素の部分が外部に突出することを避けることができる。
【００６３】
上記ステント１００は一般に第１および第２の各端部を有しており、これらの間に中間部分が存在している。また、このステント１００は一定の長手軸を有しており、複数の長手方向に沿って配置されている帯域部分１０２を備えていて、各帯域部分１０２は上記長手軸に対して平行な一定の線状部分に沿う概ね連続的な波形を定めている。複数の外周方向に沿って配列されている連結部分１０４は各帯域部分１０２を実質的に管状の構造に維持している。本質的に、各長手方向に配置されている帯域部分１０２は隣接している帯域部分１０２に対して短い外周方向に沿って配置されている連結部分１０４を介して複数の周期的な場所において接続している。各帯域部分１０２に付随している波形は上記中間部分内においてほぼ同一の基本的な空間的周波数を有しており、これらの帯域部分１０２はそれぞれに付随している波形が概ね整合していて互いにほぼ同一位相になるように配置されている。図面において示されているように、それぞれの長手方向に沿って配置されている帯域部分１０２は隣接している帯域部分１０２に対する連結部分の存在位置までにほぼ２周期にわたり波打ち状になっている。
【００６４】
上記ステント１００は任意数の方法により製造できる。例えば、このステント１００はレーザー、放電切削、化学エッチングまたはその他の手段により加工できる中空のまたは成形処理したステンレス・スチール・チューブにより製造できる。このステント１００は非拡張状態の形態で体内に挿入されて所望の部位に配置される。実施形態の一例において、この拡張はバルーン・カテーテルにより血管内において行なうことができ、この場合のステント１００の最終的な直径は使用するバルーンの直径の関数である。
【００６５】
本発明によるステント１００が、例えば、ニッケルおよびチタンの適当な合金を含む形状記憶材料において実施可能であることが当然に理解されると考える。このような実施形態において、ステント１００を形成した後に、このステントは挿入手段により血管またはその他の組織の中に挿入できるように十分に小さい一定の空間部分を占有するように圧縮することができ、この場合の挿入手段は適当なカテーテル、または柔軟な棒材を含む。さらに、カテーテルから出現する際に、このステント１００は所望の形態に拡張するように構成でき、この場合の拡張は自動的であるか、あるいは、圧力、温度または電気的な刺激における変化により開始される。
【００６６】
図３は図２において示されているステント１００を利用している本発明の例示的な実施形態を示している図である。図示のように、このステント１００は１個以上の貯蔵領域１０６を備えるように変更可能である。各貯蔵領域１０６は要望に応じて開閉できる。これらの貯蔵領域１０６は配給する薬物、物質または化合物を保持するように特定的に設計することができる。上記ステント１００の設計にかかわらず、このステント１００は損傷領域内に有効な投薬を行なうために十分な特異性および十分な濃度で供給される薬物、物質または化合物の投薬量を有していることが好ましい。この点に関して、上記帯域部分１０２内の貯蔵領域の大きさは所望の場所に所望の量で薬物、物質または化合物の投薬量を適当に供給するように寸法付けられていることが好ましい。
【００６７】
別の例示的な実施形態において、上記ステント１００の内表面部および外表面部の全体が治療のための投薬量における種々の薬物、物質または化合物の組み合わせ物により被覆可能である。例示的な被覆技法の詳細な説明を以下に行なう。
【００６８】
ラパマイシンまたは上記の任意の薬物、物質または化合物は多数の方法で任意数の生体相容性の材料を利用することにより上記ステント内に含有させることができ、あるいは、当該ステントに固定できる。例示的な実施形態において、ラパマイシンは高分子基質内に直接的に混入されていて、ステントの外表面部上に噴霧される。このラパマイシンは上記高分子基質から経時的に溶出して周囲の組織内に移動する。好ましくは、このラパマイシンは少なくとも３日間から約６ヶ月間、さらに好ましくは７日間から３０日間にわたり上記ステント上に残留している。
【００６９】
任意数の非腐食性のポリマーが上記ラパマイシンと共に利用できる。好ましい実施形態において、上記高分子基質は２個の層を有している。この基部層はエチレン−コ−ビニル・アセテート（ＥＶＡ）およびポリブチルメタクリレート（ＢＭＡ）の溶液により構成されている。ラパマイシンはこの基部層の中に含有されている。一方、外部層はポリブチルメタクリレートのみにより構成されていて、ラパマイシンが過度に速く溶出して周囲の組織内に移動することを防ぐための拡散バリヤーとして作用する。この外側層または上部被膜の厚さによりラパマイシンが上記基質から溶出する速度が決まる。本質的に、上記ラパマイシンは上記ポリマーの各分子を通過する拡散により上記基質から溶出する。これらのポリマーは透過性であり、固体、液体および気体がこれらから散出することを可能にする。上記高分子基質の合計の厚さは約１ミクロン乃至約２０ミクロン以上の範囲内である。
【００７０】
上記エチレン−コ−ビニル・アセテート、ポリブチルメタクリレートおよびラパマイシンの溶液は多数の方法で上記ステントの内部または上部に含有させることができる。例えば、この溶液をステントの上部に噴霧することができ、あるいは、ステントをこの溶液中に浸漬することもできる。実施形態の一例において、この溶液は上記ステント上に噴霧された後に自然乾燥される。また、別の例示的な実施形態においては、この溶液は１種類の極性に帯電することが可能であり、ステントはその反対の極性に帯電できる。この様式において、上記溶液およびステントは互いに引き合うようになる。この種の噴霧方法を採用する場合に、材料のむだが減少でき、さらに正確な被膜の厚さの制御が達成できる。
【００７１】
ラパマイシンは周囲の組織内に移動することにより作用するので、一定の組織に接触するステントの表面部分だけに固定されることが好ましい。一般的に、ステントの外表面部だけが組織に対して接触する。従って、好ましい実施形態において、ステントの外表面部だけがラパマイシンにより被覆されている。また、その他の薬物、物質または化合物については、ステント全体に塗布することが可能である。
【００７２】
異なるポリマーを異なるステントに対して利用できることに注意することが重要である。例えば、上記の実施形態において、エチレン−コ−ビニルアセテートおよびポリブチルメタクリレートが上記高分子基質を形成するために利用されている。この基質はステンレス・スチール製のステントと共に良好に作用する。また、別のポリマーがニッケルおよびチタンの合金等の超弾性特性を示す材料を含む別の材料により形成されているステントと共にさらに効果的に利用できる。
【００７３】
別の典型的な実施形態では、ラパマイシン或いは他の治療薬をフィルム形成ポリフルオロコポリマー（ｐｏｌｙｆｌｕｏｒｏｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）に含めることができる。このフィルム形成ポリフルオロコポリマーは、重合フッ化ビニリデンおよび重合テトラフルオロエチレンからなる群から選択される所定量の第１の成分と、第１の成分と共重合してポリフルオロコポリマーを生成する第１の成分以外の所定量の第２の成分とを含む。第２の成分は、ポリフルオロコポリマーに靭性或いは弾性を付与し得る。第１の成分と第２の成分の相対量は、それらから生成されるコーティングおよびフィルムが移植用医療装置のコーティングに用いるのに適した特性を有するように選択される。
【００７４】
本発明は、ポリフルオロコポリマーを含むポリマーコーティング、並びにポリマーコーティングのフィルムでコーティングされたステント等の移植用医療装置を提供する。このようなステントには、例えば脈管形成術等に用いられた時に血栓症および／または再狭窄を抑制するのに有効な量のコーティングが施されている。本明細書で用いる「ポリフルオロコポリマー（ｐｏｌｙｆｌｕｏｒｏｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）」は、重合フッ化ビニリデンおよび重合テトラフルオロエチレンからなる群から選択される所定量の第１の成分と、第１の成分と共重合してポリフルオロコポリマーを生成する第１の成分以外の所定量の第２の成分とを含むコポリマーを指す。第２の成分は、ポリフルオロコポリマーに靭性即ち弾性を付与し得る。第１の成分と第２の成分の相対量は、それらから生成されるコーティングおよびフィルムが移植用医療装置のコーティングに用いるのに適した特性を有するように選択される。
【００７５】
フィルム形成生体適合性ポリマーコーティングは通常、ステント内の血液の乱流並びに有害組織反応を低減するためにステントに施される。また、これらから形成されるコーティングおよびフィルムを用いて、ステント留置部位に医薬的に活性な物質を投与することができる。一般に、ステントに施されるポリマーコーティングの量は、特に、コーティングの準備に用いる特定のポリフルオロコポリマー、ステントのデザイン、並びにコーティングの所望の効果等により様々である。一般に、コーティングされたステントは、約０．１ｗｔ％乃至１５ｗｔ％、好ましくは約０．４ｗｔ％乃至１０ｗｔ％のコーティングを含む。ポリフルオロコポリマーコーティングは、コーティングするポリフルオロコポリマーの量によって、１回或いはそれ以上のコーティングステップを行う。異なるポリフルオロコポリマーを用いて、ステントコーティングに異なる層を形成することができる。実際、或る典型的な実施形態では、医薬的活性物質を有し得る次のポリフルオロコポリマーコーティング層の接着を容易にするべく、プライマーとしてポリフルオロコポリマーを含む希釈した第１のコーティング溶液を用いるのが極めて有利である。それぞれのコーティングは、異なったポリフルオロコポリマーから形成することができる。
【００７６】
更に、上部コーティングを施して、医薬物質の放出を遅らせたり、別の医薬的に活性な物質の送達のための基質とすることもできる。複数の層からなるコーティングを設けることにより、薬物の放出を段階的にしたり、異なった層に存在する異なった物質の放出を制御することができる。
【００７７】
また、複数のポリフルオロコポリマーの混合物を用いて、異なる物質の放出速度を調節したり、弾性および靭性等のコーティング特性と放出プロフィールなどの薬物送達特性の所望のバランスをとることができる。溶液中における溶解度の異なるポリフルオロコポリマーを用いて異なったポリマー層を形成し、異なった薬物を送達したり、薬物の放出プロフィールを調節することができる。例えば、８５．５／１４．５（ｗｔ／ｗｔ）のポリ（フッ化ビニリデン／ＨＦＰ）および６０．６／３９．４（ｗｔ／ｗｔ）のポリ（フッ化ビニリデン／ＨＦＰ）を含むポリフルオロコポリマーは共にＤＭＡｃに溶解する。しかしながら、６０．６／３９．４（ｗｔ／ｗｔ）のポリ（フッ化ビニリデン／ＨＦＰ）ポリフルオロコポリマーのみがメタノールに溶解する。従って、薬物を含む８５．５／１４．５（ｗｔ／ｗｔ）のポリ（フッ化ビニリデン／ＨＦＰ）の第１の層を、メタノール溶媒で作成された６０．６／３９．４（ｗｔ／ｗｔ）ポリ（フッ化ビニリデン／ＨＦＰ）ポリフルオロコポリマーのトップコートで覆うことができる。トップコートを用いて、第１の層に含まれている薬物の送達を遅らせることができる。別法では、第２の層が異なる薬物を含むようにして一連の薬物送達を行うことができる。第１のポリフルオロコポリマー層と別のコポリマー層を交互に積層して、異なった薬物から成る複数の層を設けることもできる。当業者には明らかなように、所望の薬物送達を達成するために様々な積層方法を用いることができる。
【００７８】
コーティングは、コーティング混合液中で一或いは複数の治療薬をコーティングポリフルオロコポリマーと混合して調合することができる。治療薬は、液体として、細かく分離した固体として、或いはあらゆる好適な物理形態として存在し得る。所望に応じて、コーティング混合液に、例えば希釈剤、担体、賦形剤、または安定剤等の非毒性補助物質等の一或いは複数の添加剤を含めることもできる。他の好適な添加剤を、ポリマーと医薬的に活性な物質或いは化合物から調合することができる。例えば、親水性ポリマーを生体適合性の疎水性コーティングに添加して、放出プロフィールを変更したり、疎水性ポリマーを親水性コーティングに添加して放出プロフィールを変更したりできる。一例として、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースから成る群から選択される親水性ポリマーをポリフルオロコポリマーコーティングに添加して放出プロフィールを変更することができる。好適な相対量は、治療薬の生体外の放出プロフィールおよび／または生体内の放出プロフィールをモニタリングして決定することができる。
【００７９】
ポリフルオロコポリマーと薬剤とが同一の溶解性を有する時、コーティングに最適の条件である。このような場合、本当の溶液であるウエットコーティングを行うことができる。最適ではないが、溶媒中のポリマー溶液中に分散した固体として薬剤を含むコーティングを使用することもできる。このような場合、分散した薬剤パウダーの粒子の最初の大きさおよび集まって凝集化した大きさを十分に小さくして、コーティング表面に凹凸が生じないようにし、かつコーティングされるべきではないステントのスロットが詰まらないようにしなければならない。ステントに固体粒子がコーティングされ、コーティングのフィルム表面を平滑にする必要がある場合、或いは全ての薬物の粒子をポリマー内に完全に封入しなければならない場合、または薬物の放出速度を遅くしなければならない場合、薬物の放出を持続させるために用いられるのと同じポリフルオロコポリマー、或いはコーティングから薬物が拡散するのを更に制限する別のポリフルオロコポリマーからなる透明なトップコートを施すことができる。このトップコートは、浸漬、即ちマンドレルを用いてコーティングしてスロットがコーティングされないようにする。この方法は、米国特許第６，１５３，２５２号に開示されている。トップコートを形成する別の方法として、スピンコーティングおよびスプレーコーティングがある。トップコートの浸漬コーティングは、薬物がコーティング溶媒に非常に溶け易いとポリフルオロコポリマーを膨張させてしまうし、また、透明なコーティング溶液がゼロ濃度シンクとして作用し、先に施された薬物が溶出してしまうという問題がある。浸漬バスに浸す時間を制限して、薬物のないバス内に薬物が溶出しないようにしなければならない。先に堆積させた薬物がトップコート内に完全に拡散しないように迅速に乾燥させるべきである。
【００８０】
治療薬の量は、用いる薬物や治療する症状によって様々である。通常は、薬物の量は、全コーティング重量の約０．００１％乃至約７０％であり、より一般的には約０．００１％乃至約６０％である。薬物の量を、全コーティング重量に対して僅か０．００１％にすることも可能である。
【００８１】
薬剤を含むコーティングフィルムに用いられるポリフルオロコポリマーの量および種類は、求められる放出プロフィールおよび用いられる薬物の量によって異なる。生成物は、所望の放出プロフィールおよび一貫して所定の配合となるように、異なった分子量を有する同一或いは異なったポリフルオロコポリマーの混合物を含み得る。
【００８２】
ポリフルオロコポリマーは、拡散により薬物を分散的に放出し得る。このような場合、
有効量（１分当たり０．００１μｇ／ｃｍ２乃至１００μｇ／ｃｍ２）の薬物を送達するのに時間がかかる（例えば、約１０００，２０００時間、好ましくは２００時間乃至８００時間）。用量は、治療を受ける患者、疾患の状態、および処方する医師の判断等によって異なる。
【００８３】
上記したような薬物溶出ステントは、ランダムな臨床検査のデータから、冠動脈疾患の患者の術後の内腔消失および再狭窄を劇的に低減させることが分かった。しかしながら、再狭窄の問題を実質的に解消するこの技術力は、最近になってようやく、Ｃ型病変を含むより長くて複雑な病変が検査される非常に大きな患者コホートで調査が開始された。病変は、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ／ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの分類系に従ってＡ型、Ｂ型、およびＣ型に分類することができる。Ａ型病変は、最小の複雑さ、個別的（長さは１０ｍｍ未満）、同心円上、径方向からアクセス可能、非傾斜セグメント（４５度未満）、平滑な形状、石灰化がごく僅か或いは存在しない、全閉塞ではない、口の部位ではない、主要な側枝を伴っていない、血栓が存在しない。Ｂ型病変は、中程度の複雑さ、管状（長さは１０ｍｍ乃至２０ｍｍ）、同心円上でない、基端側セグメントの中程度の蛇行、中程度に傾斜したセグメント（４５度乃至９０度）、形状に凹凸がある、中程度或いは重度の石灰化、全閉塞（３ヶ月以上は経過していない）、口に位置する、ダブルガイドワイヤを必要とする分枝病変、および幾つかの血栓が存在する。Ｃ型病変は、極めて複雑、拡散（長さは２ｃｍを超えている）、基端側セグメントの蛇行が著しい、著しく傾斜したセグメント（９０度を超えている）、全閉塞（３ヶ月以上経過）および／または橋状副行、主要な側枝を保護できない、および脆い病変で静脈移植が変質している。
【００８４】
実際のステントの使用状態での初めての大規模なランダムな多中心的な臨床検査で、ラパマイシン溶出ステントを用いた初めの量的な結果が得られた。すなわち、Ａ型病変、Ｂ型病変、Ｃ型病変から、ステントのストラットから血管壁内への薬物透過の深さ及び方向が、上記したようにステントの端部から５ｍｍ先までの血管を含む病変内領域およびステント内領域を含む治療したセグメント内の内腔消失の排除に重要な役割を果たす可能性があることを示す現象が明らかになった。更に重要なことは、量的な結果が、ステントの縁の先の血管の遠位部分及び近位部分、即ち５ｍｍの境界領域への薬物の透過が積極的な再形成及び新脈管過形成によって生じる再狭窄を実質的に排除するために必要であろうことを示していることである。本質的に、本発明の薬物コーティングステントを用いて標的病変である再狭窄の予防をするのが好ましい。この標的病変は、ステントが配置された領域及びステントが配置された領域を超えた部分を含む。
【００８５】
上記した大規模なランダムな多中心的な臨床検査で初めの４００人の患者の８ヶ月に渡る血管造影法による結果から、遠位縁の内腔消失（コーティングのない通常のステント：ラパマイシンでコーティングしたステント＝０．１９＋／−０．６１ｍｍ：０．０４＋／−０．４２ｍｍ、Ｐ＜０．０５）と同様に、術後のステント部分内の内腔消失（通常のステント：ラパマイシンステント＝０．９２＋／−０．６９ｍｍ：０．１４＋／−０．４４ｍｍ、Ｐ＜０．０００１）が劇的に減少した。これとは対照的に、近位縁の内腔消失（通常のステント：ラパマイシンステント＝０．２６＋／−０．５５ｍｍ：０．１６＋／−０．１６ｍｍ、Ｐ＝０．２２、ｎｓ）から、やや効果が低下していることが分かる。この予想していなかった結果から、縁部、特にステントの近位側の内腔消失および標的病変再狭窄を最小化するために薬物溶出ステントのデザインを改善する必要があることが分かった。
【００８６】
上記臨床検査に、上記したＥＶＡ／ＢＭＡコーティングを用いたことに留意されたい。
【００８７】
上記した結果の原因の１つは、ステントに対する血流の方向である。ステントから溶出するラパマイシンの一部を血液が運び去るため、ステントの遠位側の組織内に吸収されるべきラパマイシンの濃度が低下してしまうことによると考えられる。
【００８８】
従って、好適な実施形態では、薬物溶出ステントにおいて、ステントの縁、特に近位縁からの薬物放出プロフィールが改善され、その縁部の再狭窄が予防或いは実質的に低減される。ステントのストラットからステント外領域即ちステント外ゾーンの血管セグメント内へ、軸方向及び径方向に薬物が行き渡るように薬物放出が改善されるのが好ましい。このような改善は、様々な形態を取り得る。
【００８９】
或る好適な実施形態では、ステントの縁近傍、特に近位側の縁から２ｍｍ乃至３ｍｍまでの領域における薬物濃度が高くなるようにポリマー／薬物の組合せコーティングがステントに施される。換言すれば、ステントの縁、例えばステントの各端部から３ｍｍ或いはそれ以上までの領域における薬物の量を多くする。このような特殊なプロフィールコーティングは、所定のパーセンテージで縁部におけるコーティングの量を、例えば、少なくとも約１０％乃至３００％増やすことで、或いはポリマー中の薬物の濃度を、例えば３３％から約８０％に高めることで達成することができる。薬物の濃度の上昇率は、選択された薬物および特定のコーティングにより異なる。トップコートが拡散障壁として用いられる別の実施形態では、ステントの各縁の近傍領域におけるトップコートの厚みを薄くして、ステントの各縁からの薬物の溶出率を高くする。
【００９０】
更なる別の実施形態では、溶解性が改善された別の薬物、物質、および／または化合物がステントと共に用いられる。例えば、溶解性が改善され、従って組織内への透過率が高いであろうラパマイシン類似体が用いられる。ラパマイシン類似体には、物理的および化学的特性は変化しているが薬物の基本的な機構、即ちｍＴＯＲの阻害は変わらないように構造が変化したあらゆる類似体が含まれる。薬物の組み合わせを用いることも可能である。例えば、ステントの大部分にラパマイシンを用いて、それ以外の部分即ち端部に上記したような類似体を用いることができる。
【００９１】
更に別の実施形態では、別の薬物、物質、および／または化合物をラパマイシンと共に用いることができる。このような別の薬物、物質、および／または化合物を用いて、薬物透過性を改善したり、ラパマイシンが血管壁内に吸収されるのを促進したりすることができる。更なる薬物、物質、および／または化合物を用いて、単にラパマイシンの効果を得る、或いは効果を強めることができる。
【００９２】
以上において図示し且つ説明した内容は最も実用的で好ましい実施形態と考えられる例であるが、これらの説明および図示されている特定の各設計および各方法からの変形または変更は当該技術分野における熟練者において自然に考え出せて、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく使用できることが明らかである。すなわち、本発明は上記のような説明および図示されている特定の各構造に制限されるのではなく、本明細書において記載されている特許請求の範囲内に該当すると考えられる全ての変更に対して一貫してこれを含むように構成されていると考えるべきである。
【００９３】
本発明の実施態様は以下の通りである。
（１）前記一或いは複数の化合物の腔内医療装置からのプロフィール放出が、前記治療的な投与量の第１の濃度の前記一或いは複数の化合物でステントの第１の部分をコーティングするステップと、前記治療的な投与量の第２の濃度の前記一或いは複数の化合物で前記ステントの第２の部分をコーティングするステップとを含み、前記第２の濃度が前記第１の濃度よりも高いことを特徴とする請求項１に記載の標的病変再狭窄の予防方法。
（２）前記一或いは複数の化合物がラパマイシンを含むことを特徴とする実施態様（１）に記載の標的病変再狭窄の予防方法。
（３）前記一或いは複数の化合物がラパマイシンを含むことを特徴とする請求項１に記載の標的病変再狭窄の予防方法。
（４）前記一或いは複数の化合物が、高親和性の細胞質タンパク質であるＦＫＢＰ１２に結合する類似体、誘導体、および同族体を含み、ラパマイシンと同じ薬理学的特性を有することを特徴とする請求項１に記載の標的病変再狭窄の予防方法。
（５）前記一或いは複数の化合物の腔内医療装置からのプロフィール放出が、前記治療的な投与量の第１の濃度の前記一或いは複数の化合物でステントの第１の部分をコーティングするステップと、前記治療的な投与量の第２の濃度の別の一或いは複数の化合物で前記ステントの第２の部分をコーティングするステップとを含むことを特徴とする請求項１に記載の標的病変再狭窄の予防方法。
【００９４】
（６）前記一或いは複数の化合物がラパマイシンを含むことを特徴とする実施態様（５）に記載の標的病変再狭窄の予防方法。
（７）前記別の一或いは複数の化合物が哺乳類ラパマイシン標的の高溶解性阻害薬を含むことを特徴とする実施態様（６）に記載の標的病変再狭窄の予防方法。
（８）更に、前記一或いは複数の化合物の組織内への透過性を高めるべく作用物質を添加することを含むことを特徴とする請求項１に記載の標的病変再狭窄の予防方法。
（９）前記一或いは複数の化合物の腔内医療装置からのプロフィール放出が、前記治療的な投与量の第１の量の前記一或いは複数の化合物をポリマーと組み合わせてステントの第１の部分をコーティングするステップと、前記治療的な投与量の第２の量の前記一或いは複数の化合物をポリマーと組み合わせて前記ステントの第２の部分をコーティングするステップとを含み、前記第２の量が前記第１の量よりも多いことを特徴とする請求項１に記載の標的病変再狭窄の予防方法。
（１０）前記腔内医療装置がステントを含むことを特徴とする請求項２に記載の薬物送達装置。
【００９５】
（１１）前記一或いは複数の化合物がラパマイシンを含むことを特徴とする請求項２に記載の薬物送達装置。
（１２）前記一或いは複数の化合物が、高親和性の細胞質タンパク質であるＦＫＢＰ１２に結合する類似体、誘導体、および同族体を含み、ラパマイシンと同じ薬理学的特性を有することを特徴とする請求項２に記載の薬物送達装置。
（１３）前記腔内医療装置に所定のプロフィールで放出可能に設けられる治療的な投与量の前記一或いは複数の化合物が、前記腔内医療装置の第１の部分に設けられる第１の濃度の前記一或いは複数の化合物と、前記腔内医療装置の第２の部分に設けられる第２の濃度の前記一或いは複数の化合物とを含み、前記第２の濃度が前記第１の濃度よりも高いことを特徴とする請求項２に記載の薬物送達装置。
（１４）前記一或いは複数の化合物がラパマイシンを含むことを特徴とする実施態様（１３）に記載の薬物送達装置。
（１５）前記腔内医療装置に所定のプロフィールで放出可能に設けられる治療的な投与量の前記一或いは複数の化合物が、前記腔内医療装置の第１の部分に設けられる第１の濃度の前記一或いは複数の化合物と、前記腔内医療装置の第２の部分に設けられる第２の濃度の別の一或いは複数の化合物とを含むことを特徴とする請求項２に記載の薬物送達装置。
【００９６】
（１６）前記一或いは複数の化合物がラパマイシンを含むことを特徴とする実施態様（１５）に記載の薬物送達装置。
（１７）前記別の一或いは複数の化合物が哺乳類ラパマイシン標的の高溶解性阻害薬を含むことを特徴とする実施態様（１５）に記載の薬物送達装置。
（１８）更に、前記腔内医療装置に所定のプロフィールで放出可能に設けられる治療的な投与量の前記一或いは複数の化合物に含まれる前記一或いは複数の化合物の組織内への透過性を高めるための作用物質を含むことを特徴とする請求項２に記載の薬物送達装置。
（１９）前記腔内医療装置に所定のプロフィールで放出可能に設けられる治療的な投与量の前記一或いは複数の化合物が、前記腔内医療装置の第１の部分に設けられるポリマーと組み合わせた第１の量の前記一或いは複数の化合物と、前記腔内医療装置の第２の部分に設けられるポリマーと組み合わせた第２の量の前記一或いは複数の化合物とを含み、前記第２の量が前記第１の量よりも多いことを特徴とする請求項２に記載の薬物送達装置。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】別の抗炎症性の物質に対する抗炎症剤としてのラパマイシンの作用効果を示しているチャートである。
【図２】拡張前のステント（両端部が示されていない）の長さの部分に沿う図であり、ステントの外表面部および特徴的な帯域部分のパターンを示している。
【図３】本発明による貯蔵領域を有する図１のステントの斜視図である。
【符号の説明】
【００９８】
１００  ステント
１０２  帯域部分
１０４  連結部分
１０６  貯蔵領域
【図１】
2004154541.tif 000009
【図２】
2004154541.tif 000010
【図３】
2004154541.tif 000011
【外国語明細書】
2004154541.tif 000012
2004154541.tif 000013
2004154541.tif 000014
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