(57)【要約】【課題】  口腔内の痛みの軽減のための新規な局所麻酔薬剤を提供する。【解決手段】  （ｉ）油型の１種又はそれ以上の局所麻酔薬；（ii）均一な製剤の製造に有効な量の１種又はそれ以上の界面活性剤であって、少なくとも１種の界面活性剤は温度可逆性ゲル作用を有している界面活性剤；および（iii）組成物の総重量に基づいて１００重量％までの水からなる、水中に油が分散したエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態であって、患者の粘膜に適用された後よりも室温で低い粘度である温度可逆性ゲル性質を有する医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ) 油型の１種またはそれ以上の局所麻酔薬；
(ii) 均一な製剤の製造に有効な量の１種またはそれ以上の界面活性剤であって、少なくとも１種の界面活性剤は温度可逆性ゲル化作用を有している界面活性剤；および
(iii) 組成物の総重量に基づいて100重量％までの水
からなる、水中に油が分散したエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態であって、患者の粘膜に適用された後よりも室温で低い粘度である温度可逆性ゲル性質を有する医薬組成物。
【請求項２】
さらに１種またはそれ以上の味覚遮蔽剤を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
局所麻酔薬または局所麻酔薬混合物の量は組成物の総重量に基づいて0.5〜20重量％とする請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
局所麻酔薬または局所麻酔薬混合物の量は組成物の総重量に基づいて２〜７重量％とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
活性成分は局所麻酔薬の共融混合物である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
活性成分はリドカインとプリロカインの共融混合物である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
活性成分は式(Ｉ)
【化１】
2004149544.tif 000003
の局所麻酔薬である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
界面活性剤（単数または複数）の総量は組成物の総重量に基づいて50重量％までとする請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
界面活性剤は非イオン界面活性剤である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
界面活性剤はポロキサマーである請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２種の界面活性剤、Lutrol Ｆ68（登録商標）およびLutrol Ｆ127（登録商標）からなる請求項１〜１０のいずれかに記載に医薬組成物。
【請求項１２】
治療用の請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
口腔の粘膜に投与される局所麻酔剤として用いられる請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療の適用症は歯石除去時の痛みの軽減である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
(ｉ) 局所麻酔薬（単数または複数）を、均一な製剤の製造に有効な量の１種またはそれ以上の界面活性剤であって、少なくとも１種の界面活性剤は温度可逆性ゲル化作用を有している界面活性剤（複数の界面活性剤を用いる場合には分子量が最低の界面活性剤）とともに溶融し、
(ii) 溶融物(ｉ)にホモゲナイズしながら一部の水をゆっくり加えて濃厚エマルジョンを形成させ、
(iii) 複数の界面活性剤を用いる場合には分子量が高い界面活性剤を水に分散させ、
(iv) 工程(ii)の濃厚エマルジョンおよび工程(iii)の界面活性剤溶液を完全に混合し、
(ｖ) 適当な酸または塩基を加えてpH値を調整し、
(vi) 水を加えて重量を組成物の最終重量に調整する
各工程からなる請求項１記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬組成物およびその治療における使用、とくに粘膜に対する麻酔薬として特に口腔内粘膜における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人口の約10〜13％が歯周ポケットに病因がある歯周疾患に冒されいると推定される。この疾患を消失または制御し歯周組織の更なる破壊の進行を停止させるためには、歯周ポケットに歯肉下の機械的辺縁切除／清浄化の反復が必要である。患者の歯周ポケットの数は、ポケットの深さの測定値の変動と同様に変動する。実施されているすべての歯石除去操作の約40％には何らかの種類の麻酔薬が用いられている。
【０００３】
歯の表面および歯肉溝における細菌プラークの蓄積は歯肉遊離縁に炎症応答を誘発し、これが歯根方向に拡大し、その結果、歯周ポケットの形成とともに歯の支持機構の消失が起こる。歯周ポケットの機械的辺縁切除の目的はポケットの内部からプラークおよびカルカスを除去することにより、歯の支持機構の破壊の更なる進行を停止させることにある。
【０００４】
大部分の歯石除去操作は歯科保健士によって行われる。歯石除去に際して用いられる麻酔技術は神経遮断または浸潤麻酔である。浸潤麻酔は単独で行われるかまたは局所麻酔剤、主としてゼリー、軟膏またはスプレーと併用される。しかしながら、現存の局所用製品には浸透の深さが不適当なことから効果がない、持続時間が短い、周囲への広がりや味などで投与が難しいといった問題がある。
【０００５】
特許文献１には、薬物が分散された速度制御ポリマーマトリックスからなり、サイズ10〜500μmの複数個の個別のマイクロ粒子を有し、歯周ポケット内に配置する制御放出薬物送達システムが開示されている。特許文献２にはまた、平均サイズ１〜500μmの固体粒子からなる組成物を、歯周ポケット内に配置する制御放出薬物送達システムが開示されている。しかしながら、これらの両先行技術特許に開示されている薬物送達システムは長期間にわたる医薬投与用に設計されたものである。したがって、特許文献１および特許文献２の薬物送達システムは、作用の早期発現および比較的に短期間の持続が要求される微小な外科操作に伴う痛みの管理における使用には適当ではない。
【特許文献１】ＥＰ２４４１１８号
【特許文献２】ＥＰ２４１１７８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
すなわち、本発明の基底にある問題は、局所投与後に、歯石除去および歯根プレーニングに際して効果的な痛みの軽減を与える医薬組成物を提供することである。換言すれば、本発明の目的は口腔内表面に適用可能な、さらに特定すれば歯周ポケット内に適用できる局所麻酔剤を提供することにある。本発明の他の目的は、短い効果発現時間と意図される操作に適した持続時間を有し、不便のない麻酔薬の医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述の問題は、好ましくはエマルジョンの形態、特に好ましくはマイクロエマルジョンの形態であり、以下の成分：
(ｉ) 最終組成物中において油型の１種または２種以上の局所麻酔薬；
(ii) 均一な製剤の製造に有効な量で共存させる１種または２種以上の界面活性剤；および
(iii) 組成物の総重量に基づいて100重量％までの水
からなる新規な医薬組成物を提供することによって解決された。
【０００８】
最終組成物中の局所麻酔剤は油型の１種または２種以上の局所麻酔薬それ自体または２種以上の局所麻酔薬から形成される共融混合物である。油相における局所麻酔薬の量は製剤のpH値に依存する。
【０００９】
本発明の特に好ましい実施態様においては、局所麻酔薬はリドカイン塩基とプリロカイン塩基の共融混合物である。
【００１０】
本発明の他の実施態様においては、共融混合物は２種以上の物質により形成され、この場合これらの物質の少なくとも１種は局所麻酔薬とすることもできる。
【００１１】
局所麻酔薬または局所麻酔薬混合物の量は、組成物の総重量に基づいて好ましくは0.5〜20重量％の範囲、さらに好ましくは２〜７重量％の範囲である。
最終組成物中で、局所麻酔薬（単数または複数）は非固体の形態で存在する。
【００１２】
「界面活性剤」の語は、温度可逆性のゲル化作用を有する可溶化剤および／または乳化剤および／または増粘剤として働く任意の物質を意味する。界面活性剤の語には、温度可逆性ゲル化作用のない増粘剤も包含することが意図される。組成物中に界面活性剤を１種のみ使用する場合には、それが可溶化剤および／または乳化剤であると同時に温度可逆性のゲル化作用を有する増粘剤としても作用するように、注意深く、適当な量で選択しなければならない。組成物中に２種以上の界面活性剤が存在する場合には、その界面活性剤の少なくとも１種が温度可逆性ゲル化作用をもっていなければならない。界面活性剤（単数または複数）の総量は、均一な製剤を製造するのに有効な量で存在させなければならない。
【００１３】
界面活性剤は好ましくは非イオン界面活性剤から、さらに好ましくは非イオンポロキサマーから選択される。
ポロキサマー、親水性エチレンオキシド鎖および疎水性ポリエチレンオキシド鎖の合成ブロックコポリマーであり、一般式：
HO−[C2H4O]a−[C3H6O]b−[C2H4O]a−H
（式中、ａおよびｂはそれぞれ親水性および疎水性鎖の数を表す）を有する。
【００１４】
疎水性および親水性ドメインを有する界面活性剤（単数または複数）の適当な量を、適当量の局所麻酔薬または局所麻酔薬混合物と組み合わせて選択することにより、適当な温度可逆性ゲル化作用を有する組成物を達成することができる。すなわち、この系は室温では低い粘度を維持し、歯周ポケット内に適用されると組成物の粘度は上昇する。換言すれば、本発明の医薬組成物は室温では粘度が低い。この温度を越えると粘度が上昇し、局所麻酔作用の誘導に必要な時間、歯周ポケット内に維持されるという利点を提供する。粘度の変化は温度により可逆性である。
【００１５】
本発明のとくに好ましい実施態様では、界面活性剤には、Lutrol Ｆ68（登録商標、ポロキサマー188 とも呼ばれ、ａ＝80, ｂ＝27）、およびLutrol Ｆ127(登録商標、ポロキサマー407 とも呼ばれ、ａ＝101,ｂ＝56)の１種または２種が使用される。これらの定義はUSP(1995)NF18, p.2279に従っている。Lutrol Ｆ68（登録商標）およびLutrol Ｆ127（登録商標）はBASFから市販されている。
【００１６】
本発明の他の好ましい実施態様では、界面活性剤は、Arlatone 289（登録商標、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油とも呼ばれる）、ならびにAdinol CT95（登録商標、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ココイルタウリンナトリウム)が用いられる。
【００１７】
界面活性剤（単数または複数）の総量は組成物の総重量に基づいて好ましくは50重量％までの量である。
【００１８】
医薬組成物のpH値は適当な酸または塩基により、組成物の最終pH値が以下の値になるように調整される。
(Ａ) 組成物が１種の局所麻酔薬からなる場合は、
pH≧［pKa（局所麻酔薬）−1.0］、または
(Ｂ) 組成物が２種以上の局所麻酔薬からなる場合は、
pH≧［pKa（pKa値が低い方の局所麻酔薬）−1.0］。
好ましくはpHは7.5以上である。
【００１９】
局所麻酔薬は本来、不快な苦い味があることから、所望により医薬組成物には１種または２種以上の味覚遮蔽剤が添加される。味覚遮蔽剤の選択は本技術分野の熟練者には自明の通りであるが、一例としてはフルーツフレーバーを挙げることができる。
【００２０】
歯周ポケット内に局所的に適用することにより、局所麻酔は極めて限局された領域に達成され、浸潤麻酔では頻繁に起こる多くの場合広範囲すぎる軟質組織、たとえば舌、頬および唇にわたって麻酔されることがない。組成物は好ましくは先端の丸い針により歯周ポケット内に適用すると、麻酔薬の投与が容易になり、患者の満足度の上昇も得られる。
【００２１】
本発明の医薬組成物によれば、秒単位から約５〜15分までの早い作用発現を達成できる。発現時間は秒単位から約５分までであることが好ましい。
【００２２】
エマルジョンの定義についてはPharmaceutics, The Science of Dosage FormDesign, 1988, p.109-110, ME Aulton を参照されたい。
【００２３】
本発明の医薬組成物は好ましくはマイクロエマルジョンである。マイクロエマルジョンは、水、油および両親媒性物質（単数または複数）から構成され、単一の光学的等方性ならびに熱力学的安定性を有する液体を形成した製剤を意味する(I.Danielsson & B.Lindman, Colloids Surf. 3: 391，1981）。これは、油相に適当な量の局所麻酔薬を提供し、一方、早い作用発現を付与する。油相には既に活性成分（単数または複数）自体によって存在するので、組成物に別個の油を添加する必要はない。更なる利点は、温度範囲５〜40℃で熱力学的に安定な組成物が得られることである。
【００２４】
本発明の組成物は、口腔以外の他の表面および／または窩洞部への局所麻酔薬として使用するのにも有利である。すなわち、この組成物は、膣内、性器内および直腸内にも使用できる。
【００２５】
本発明の医薬組成物の調製に用いられる局所麻酔薬（単数または複数）は任意の局所麻酔薬から選択できる。出発原料としての局所麻酔薬は非イオン型であることが好ましい。
【００２６】
最終組成物中に、局所麻酔薬または局所麻酔薬混合物の分画は油の形態で存在する。この分画、油の形態の局所麻酔薬のサイズは組成物のpHに依存する。
【００２７】
現時点でわかっている本発明の最善の実施方法は、実施例１に記載の組成物の使用である。
【００２８】
製造方法
本発明の医薬組成物は以下の工程によって製造できる。
(ｉ) 局所麻酔薬（単数または複数）を界面活性剤（複数の界面活性剤を用いる場合には分子量が最低の界面活性剤）とともに溶融する。
(ii) 溶融物(ｉ)にホモゲナイズしながら一部の水を加えて濃厚エマルジョンを形成させる。
(iii) 複数の界面活性剤を用いる場合には分子量が高い界面活性剤を水に分散させる。
(iv) 工程(ii)の濃厚エマルジョンおよび工程(iii)の部分界面活性剤溶液を完全に混合する。
(ｖ) 適当な酸または塩基を加えてpH値を調整する。
(vi) 水を加えて重量を組成物の最終重量に調整する。
組成物は、均一な組成物が得られるまで５℃に保持することが好ましい。
【実施例】
【００２９】
本発明を次に、以下の実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例は本発明の限定の意味に解釈すべきではない。
【００３０】
実施例１
重量％ 
リドカイン                                 2.50
プリロカイン                               2.50
Lutrol Ｆ68（登録商標）                    5.50
Lutrol Ｆ127（登録商標）                  15.50
精製水                              総重量 100％とする
組成物は上述の操作に従い調製され、2M塩酸を加えてpH値を調整した。
【００３１】
実施例２
重量％ 
リドカイン                                 2.50
プリロカイン                               2.50
Lutrol Ｆ68（登録商標）                    5.00
Lutrol Ｆ127（登録商標）                  16.25
精製水                              総重量 100％とする
組成物は上述の操作に従い調製され、2M塩酸を加えてpH値を調整した。
【００３２】
実施例３
重量％ 
リドカイン                                 2.25
プリロカイン                               2.25
Lutrol Ｆ68（登録商標）                    3.5
Lutrol Ｆ127（登録商標）                  14.0
精製水                              総重量 100％とする
組成物は上述の操作に従い調製され、2M塩酸を加えてpH値を調整した。
【００３３】
実施例４
重量％ 
リドカイン                                 2.25
プリロカイン                               2.25
Arlatone 289（登録商標）                   1.90
Adinol ＣＴ95（登録商標）                  0.07
Lutrol Ｆ127（登録商標）                  14.00
精製水                              総重量 100％とする
組成物は上述の操作に従い調製され、2M塩酸を加えてpH値を調整した。
【００３４】
実施例５
重量％ 
リドカイン                                 2.25
プリロカイン                               2.25
Arlatone 289（登録商標）                   1.90
Adinol ＣＴ95（登録商標）                  0.16
Lutrol Ｆ127（登録商標）                  14.00
精製水                              総重量 100％とする
組成物は上述の操作に従い調製され、2M塩酸を加えてpH値を調整した。
【００３５】
実施例６
重量％ 
リドカイン                                 2.25
プリロカイン                               2.25
Arlatone 289（登録商標）                   1.90
Adinol CT95（登録商標）                    0.28
Lutrol Ｆ127（登録商標）                  14.00
精製水                              総重量 100％とする
組成物は上述の操作に従い調製され、2M塩酸を加えてpH値を調整した。
【００３６】
実施例７および８
実施例７および８では式(Ｉ)の局所麻酔薬を活性成分として使用した。
【化１】
2004149544.tif 000002
この化合物は国際特許出願 SE 96/01361号に記載されている。
以下の医薬組成物が調製された。
【００３７】
実施例７
重量％ 
化合物（Ｉ）                               2.5
Lutrol Ｆ127（登録商標）                  17.0
Lutrol Ｆ68（登録商標）                    5.5
精製水                              総重量 100％とする
組成物は上述の操作に従い調製され、2M塩酸を加えてpH値を調整した。
【００３８】
実施例８
重量％ 
化合物（Ｉ）                               2.5
Lutrol Ｆ127（登録商標）                  20.0
Lutrol Ｆ68（登録商標）                    5.5
精製水                              総重量 100％とする
組成物は上述の操作に従い調製され、2M塩酸を加えてpH値を調整した。
【００３９】
生物学的試験
実施例１の医薬組成物を先端の丸い針により歯周ポケット内に適用した。作用発現時間30〜45秒後に、満足できる麻酔効果が達成され、歯石除去が実施可能であった。歯石除去を開始し、歯石除去の所要時間を記録した。歯石除去終了後、痛みの強さを視覚アナログ
尺度（VAS）によって測定した。麻酔効果の持続時間は10〜20分であった。