(57)【要約】【課題】優れた優れた過酸化脂質生成抑制活性、５−リポオキシゲナーゼ阻害活性、血糖降下活性、ロイコトリエン拮抗活性、サイトカイン作用阻害活性、カルシウム拮抗活性、抗酸化活性及び／又は経細胞死保護活性を有する誘導体を見出すこと。【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】2004292331.tif 000012［Ｒ１＝ＯＨ等、式Ａ−Ｂは、式ＣＨ＝ＣＨ基等、Ｘ＝Ｏ等、Ａｒ＝ベンゼン環等、Ｑ＝Ｈ等、Ｒ２＝Ｈ等、Ｙ＝カルボニル基等、Ｒ３＝アルキル基等］で表される化合物等及びそれを含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2004292331.tif 000010
［式中、Ｒ１は、水酸基、炭素数１乃至６個の脂肪族アシルオキシ基又はニコチノイルオキシ基を示し、
式Ａ−Ｂは、式ＣＨ＝ＣＨ基を示すか、又は、Ａが、式−（Ｃ＝Ｏ）−基、式−ＣＨ２−基、−ＣＨＯＨ−基若しくは式−（Ｃ＝ＮＯＲ４）−基（Ｒ４は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基（当該アルキル基は１個のカルボキシル基により置換されていても良い）又は炭素数７乃至１８個のアラルキル基を示す。）を示し、Ｂが、−ＣＨ２−基若しくは−ＣＨＯＨ−基を示し、
Ｘは、式−Ｏ−基又は式−Ｓ（Ｏ）ｎ−基（但し、ｎは０、１又は２を示す。）を示し、
Ａｒは、ベンゼン環、ピリジン環又はビフェニレン基を示し、
Ｑは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基（当該アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）又は炭素数１乃至６個のアルコキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、
Ｙは、式−（Ｃ＝Ｏ）−基又は式−ＳＯ２−基を示し、
Ｒ３は、炭素数１乃至６個のアルキル基（当該アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）又は炭素数１乃至６個のアルケニル基を示す。］で表される化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル。
【請求項２】
下記一般式（２）
【化２】
2004292331.tif 000011
［式中、Ｒ１は、水酸基又はアセチルオキシ基を示し、Ａは、式−（Ｃ＝Ｏ）−基、式−ＣＨ２−基、−ＣＨＯＨ−基又は式−（Ｃ＝ＮＯＨ）−基を示し、Ｂは、−ＣＨ２−基を示し、Ｒ２は、水素原子又はメチル基を示す。］で表される化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル。
【請求項３】
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド若しくはＮ−［４−（６−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル。
【請求項４】
請求項１乃至３の化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステルを含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた過酸化脂質生成抑制活性、５−リポキシゲナーゼ阻害活性、血糖降下活性、ロイコトリエン拮抗活性、サイトカイン作用阻害活性、カルシウム拮抗活性、抗酸化活性及び／又は神経細胞死保護活性を有する新規なクロマン類縁体、およびそれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明のクロマン類縁体に化学構造が類似し、かつ、腫瘍増殖抑制活性、過酸化脂質生成抑制活性、５−リポキシゲナーゼ阻害活性又は血糖降下活性を有する化合物が知られている（例えば、特許文献１参照。）が、本発明の化合物とは構造が異なっている。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００２−２７５０６４号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、新規な化学構造を有し、かつ、優れた過酸化脂質生成抑制活性、５−リポキシゲナーゼ阻害活性、血糖降下活性、ロイコトリエン拮抗活性、サイトカイン作用阻害活性、カルシウム拮抗活性、抗酸化活性及び／又は神経細胞死保護活性を有する誘導体の合成とその薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結果、既知の薬剤とは化学構造を異にする新規なクロマン類縁体がそれらの優れた活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（１）
【０００６】
【化３】
2004292331.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１は、水酸基、炭素数１乃至６個の脂肪族アシルオキシ基又はニコチノイルオキシ基を示し、
式Ａ−Ｂは、式ＣＨ＝ＣＨ基を示すか、又は、Ａが、式−（Ｃ＝Ｏ）−基、式−ＣＨ２−基、−ＣＨＯＨ−基若しくは式−（Ｃ＝ＮＯＲ４）−基（Ｒ４は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基（当該アルキル基は１個のカルボキシル基により置換されていても良い）又は炭素数７乃至１８個のアラルキル基を示す。）を示し、Ｂが、−ＣＨ２−基若しくは−ＣＨＯＨ−基を示し、
Ｘは、式−Ｏ−基又は式−Ｓ（Ｏ）ｎ−基（但し、ｎは０、１又は２を示す。）を示し、
Ａｒは、ベンゼン環、ピリジン環又はビフェニレン基を示し、
Ｑは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基（当該アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）又は炭素数１乃至６個のアルコキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、
Ｙは、式−（Ｃ＝Ｏ）−基又は式−ＳＯ２−基を示し、
Ｒ３は、炭素数１乃至６個のアルキル基（当該アルキル基は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）又は炭素数１乃至６個のアルケニル基を示す。］で表される化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステルである。
【０００８】
また、本発明は、上記化合物（１）を有効成分として含有する医薬である。
【０００９】
本願において、「ハロゲン原子」とは、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を挙げることができ、好適には、弗素原子又は塩素原子である。
【００１０】
本願において、「炭素数１乃至６個のアルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適には、炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適には、メチル基である。
【００１１】
本願において、１乃至３個のハロゲンで置換された炭素数１乃至６個のアルキル基とは、１乃至３個の上記ハロゲン原子で置換されている炭素数１乃至６個のアルキル基であり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２−ジフルオロエチル、２−クロロエチル、２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、４−クロロブチル、５−フルオロペンチル、６−ブロモヘキシル等を挙げることができ、好適には、トリフルオロメチル基である。
【００１２】
本願において、「炭素数１乃至６個のアルケニル基」とは、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を挙げることができ、好適には、炭素数２乃至４個のものであり、さらに好適には、エテニル、２−プロペニル基である。
【００１３】
本願において、「炭素数１乃至６個のアルコキシ基」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−メチルブトキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ基を挙げることができ、好適には、直鎖の炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適には、メトキシ又はエトキシ基である。
【００１４】
本願において、「炭素数７乃至１８個のアラルキル基」とは、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシル基を挙げることができ、好適には、ベンジル基である。
【００１５】
本願において、「炭素数１乃至６個の脂肪族アシルオキシ基」とは、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリオキシル、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボニル基を挙げることができ、好適には、炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適には、アセチルオキシ基である。
【００１６】
本願において、「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（１）は、塩にすることができるので、その塩をいう。そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、好適には、フマール酸塩、マレイン酸塩又は塩酸塩であり、さらに好適には、塩酸塩である。
【００１７】
又、本発明の化合物（１）は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。
【００１８】
更に、本発明の化合物（１）は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
【００１９】
「そのエステル」とは、本発明の化合物（１）は、場合によりエステルにすることができるので、そのエステルをいう。そのようなエステルとしては、「水酸基のエステル」と「カルボキシ基のエステル」を挙げることができ、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。
【００２０】
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化的方法により開裂し得る保護基をいい、「水酸基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニルのような飽和環状炭化水素−カルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル、ピリドイル、チエノイル、フロイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）  ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；フェニルアセチル、α−ナフチルプロピオニル、β−ナフチルブチリル、ジフェニルイソブチリル、トリフェニルアセチル、α−ナフチルジフェニルイソブチリル、９−アンスリルペンタノイルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキルカルボニル基、４−メチルフェニルアセチル、２，４，６−トリメチルフェニルホルミル、３，４，５−トリメチルフェニルブチリル、４−メトキシフェニルイソブチリル、４−メトキシフェニルジフェニルピバロイル、２−ニトロフェニルアセチル、４−ニトロフェニルプロピオニル、４−クロロフェニルブチリル、４−ブロモフェニルアセチル、４−シアノフェニルペンタノイルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキルカルボニル基等の「アラルキルカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、
一方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「アルケニル基」；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような「アルキニル基」；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル基」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのような「ヒドロキシ低級アルキル基」；アセチルメチルのような「脂肪族アシル」−「低級アルキル基」；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、６−フェニルヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された「低級アルキル基」、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニル、４−メトキシカルボニルベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニル基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような「シリル基」を挙げることができる。
【００２１】
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき、
「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−（「脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」；ホルミルチオメチル、アセチルチオメチル、ジメチルアミノアセチルチオメチル、プロピオニルチオメチル、ブチリルチオメチル、ピバロイルチオメチル、バレリルチオメチル、イソバレリルチオメチル、ヘキサノイルチオメチル、１−ホルミルチオエチル、１−アセチルチオエチル、１−プロピオニルチオエチル、１−ブチリルチオエチル、１−ピバロイルチオエチル、１−バレリルチオエチル、１−イソバレリルチオエチル、１−ヘキサノイルチオエチル、１−ホルミルチオプロピル、１−アセチルチオプロピル、１−プロピオニルチオプロピル、１−ブチリルチオプロピル、１−ピバロイルチオプロピル、１−バレリルチオプロピル、１−イソバレリルチオプロピル、１−ヘキサノイルチオプロピル、１−アセチルチオブチル、１−プロピオニルチオブチル、１−ブチリルチオブチル、１−ピバロイルチオブチル、１−アセチルチオペンチル、１−プロピオニルチオペンチル、１−ブチリルチオペンチル、１−ピバロイルチオペンチル、１−ピバロイルチオヘキシルのような１−（「脂肪族アシル」チオ）「低級アルキル基」；シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」：メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、２−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、２−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、２−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」：前記「脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸エステル塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルバモイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基：２−カルボキシエチルジチオエチル、３−カルボキシプロピルジチオエチル、４−カルボキシブチルジチオエチル、５−カルボキシペンチルジチオエチル、６−カルボキシヘキシルジチオエチルのようなカルボキシ「低級アルキル」ジチオエチル基：メチルジチオエチル、エチルジチオエチル、プロピルジチオエチル、ブチルジチオエチル、ペンチルジチオエチル、ヘキシルジチオエチルのような「低級アルキル」ジチオエチル基を挙げることができ、
一方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、具体的には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」：メトキシカルボニルメチルのような「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」；シアノメチル、２−シアノエチルのようなシアノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルのような「低級アルキル」チオメチル基；；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「アリール」チオメチル基；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「アリール」スルホニル「低級アルキル基」；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような「脂肪族アシル」オキシ「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような「シクロアルキル」カルボニルオキシ「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような「芳香族アシル」オキシ「低級アルキル基」等のアシルオキシ「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、２−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、２−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、２−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：フェニル、インダニルのような「アリール基」：上記「低級アルキル基」：カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」：及び、フェニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げることができる。
【００２２】
「薬理上許容されるエステル」とは、上記「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」をエステル残基とするエステルをいう。
【００２３】
本発明のガンの予防又は治療剤の有効成分である化合物（１）は、分子内に不斉炭素を有する場合があり、各々がＲ配位、Ｓ配位である立体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。
本発明の化合物（１）のうち、好適な化合物としては、
＜１＞Ｒ１が、水酸基又はアセチルオキシ基である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル；
＜２＞式Ａ−Ｂが、式ＣＨ＝ＣＨ基であるか、又は、Ａが、式−（Ｃ＝Ｏ）−基、式−ＣＨ２−基、−ＣＨＯＨ−基若しくは式−（Ｃ＝ＮＯＨ）−基であり、Ｂが、−ＣＨ２−基若しくは−ＣＨＯＨ−基である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル；
＜３＞Ａが、式−（Ｃ＝Ｏ）−基、式−ＣＨ２−基、−ＣＨＯＨ−基又は式−（Ｃ＝ＮＯＨ）−基であり、Ｂが、−ＣＨ２−基である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル；
＜４＞Ｘが、式−Ｏ−基である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル；
＜５＞Ａｒが、ベンゼン環である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル；
＜６＞Ｑが、水素原子である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル；
＜７＞Ｒ２が、水素原子又はメチル基である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル；
＜８＞Ｙが、式−ＳＯ２−基である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル；
＜９＞Ｒ３が、炭素数１乃至６個のアルキル基である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル；
＜１０＞Ｒ３が、炭素数１乃至４個のアルキル基である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステル；
＜１１＞Ｒ３が、メチル基である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステルをあげることができる。
【００２４】
また、上記＜１＞乃至＜１１＞から選択し、任意に組み合わせたものも、また、好適である。
【００２５】
特に、一般式（１）において、Ｒ１が、水酸基又はアセチルオキシ基であり、Ａが、式−（Ｃ＝Ｏ）−基、式−ＣＨ２−基、−ＣＨＯＨ−基又は式−（Ｃ＝ＮＯＨ）−基であり、Ｂが、−ＣＨ２−基であり、Ｘが、式−Ｏ−基であり、Ａｒが、ベンゼン環であり、Ｑが、水素原子であり、Ｒ２が、水素原子又はメチル基であり、Ｙが、式−ＳＯ２−基であり、Ｒ３が、メチル基である化合物、その薬理上許容しうる塩又はそのエステルが好適である。
以下の表１乃至表６に、本発明の化合物を具体的に例示する。なお、本発明の化合物は、これら例示化合物に限定されるものではない。
【００２６】
以下の表において、Ｍｅは、メチル基を、Ｅｔは、エチル基を、Ｐｒは、プロピル基を、ｃＰｒは、シクロプロピル基を、ｉＢｕは、イソブチル基を、ｃＰｎは、シクロペンチル基を、Ｂｎは、ベンジル基を、Ａｃは、アセチル基を、Ｎｃｔは、ニコチノイル基を、それぞれ示す。
【００２７】
さらに、Ａｒにおける（１，４）等は、１位でＸと結合し、４位でＮ（Ｒ２）Ｙ−Ｒ３と結合していること等を示す。
【００２８】
【表１】
2004292331.tif 000003
【００２９】
【表２】
2004292331.tif 000004
【００３０】
【表３】
2004292331.tif 000005
【００３１】
【表４】
2004292331.tif 000006
【００３２】
【表５】
2004292331.tif 000007
【００３３】
【表６】
2004292331.tif 000008
【００３４】
上記例示化合物のうち、好適なものは、
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］バレルアミド
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］イソバレルアミド
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］Ｎ−メチルプロピオンアミド
Ｎ−［６−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］アセトアミド
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロメン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミドである。
【００３５】
また、最も好適なものは、
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル］クロロメタンスルホンアミドである。
【００３６】
【発明の実施の形態】
本発明の、一般式（１）を有する化合物は、特開２００２−２７５０６４号公報に記載の方法に準じて、製造することができる。
本発明の化合物を含有する医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００３７】
その使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として、０．０１ｍｇ／ｋｇ  体重（好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、１０００ｍｇ／ｋｇ  体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ  体重）、上限として、１００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇ  体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限られるものではない。
（実施例１）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．００ｇを無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．９１ｍｌ、次いで塩化アセチル２．３１ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル混合溶媒を加えて超音波振動を与え、析出した結晶を濾取すると、融点１３８−１３９℃を有する目的化合物の白色粉末０．８５ｇが得られた。
（実施例２）Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
実施例１で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド０．５２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．３３ｍｌを滴下した後、６０度で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付した。得られた白色固体をｎ−ヘキサン及び酢酸エチル混合溶媒を加えて超音波振動を与え、析出した結晶を濾取すると、融点１２８−１３１℃を有する目的化合物の白色粉末０．４５ｇが得られた。
（実施例３）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．００ｇ、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ、トリエチルアミン０．４２ｍｌ及び塩化プロピオニル０．２６ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１６５−１６９℃を有する目的化合物の白色結晶１．０７ｇが得られた。
（実施例４）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］ブチルアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．００ｇ、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ、トリエチルアミン０．４２ｍｌ及び塩化ブチリル０．２６ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１５９−１６０℃を有する目的化合物の白色粉末１．１０ｇが得られた。
（実施例５）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］バレルアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．００ｇ、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ、トリエチルアミン０．４２ｍｌ及び塩化バレロイル０．３２ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１３６−１３７℃を有する目的化合物の白色結晶１．０７ｇが得られた。
（実施例６）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］イソバレルアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．００ｇ、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ、トリエチルアミン０．４２ｍｌ及び塩化イソバレロイル０．３３ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１４８−１５０℃を有する目的化合物の白色結晶１．０７ｇが得られた。
（実施例７）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アクリルアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン３．７１ｇ、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ、トリエチルアミン２．００ｇ及び塩化アクリロイル１．０３ｇを用い、実施例１に準じた方法により、融点１７１−１７３℃を有する目的化合物の白色結晶３．０９ｇが得られた。
（実施例８）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］−シクロプロピルカルボキシアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン３．７０ｇ、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ、シクロプロパンカルボン酸０．８６ｇ及びカルボニルジイミダゾール１．７０ｇを用い、実施例１に準じた方法により、融点１５８−１５９℃を有する目的化合物の白色結晶２．９２ｇが得られた。
（実施例９）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］Ｎ−メチルプロピオンアミド
実施例３で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピオンアミド３００ｍｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶かし、よう化メチル０．０９ｍｌを加え、次いで氷冷下水素化ナトリウム（５５重量％）３９ｍｇを加え、室温で２．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）に付すと、融点１０４−１０７℃を有する目的化合物の白色結晶０．３１ｇが得られた。
【００３９】
（実施例１０）Ｎ−［４−（６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］Ｎ−メチルブチルアミド
水素化ナトリウム（５５重量％）４８ｍｇをヘキサンで洗浄し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド８ｍｌを加え、次いで氷冷下に実施例４で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］ブチルアミド４００ｍｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２ｍｌ滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、氷冷下でよう化メチル０．０９ｍｌを加え、室温で２．５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）及びＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＝６０：４０→６５：３５）に付すと、融点８５−８９℃を有する目的化合物の白色結晶７１ｍｇが得られた。
（実施例１１）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］クロロアセトアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．００ｇ、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ、トリエチルアミン０．４２ｍｌ及び塩化クロロアセチル０．３８ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１６８−１６９℃を有する目的化合物の白色粉末１．２０ｇが得られた。
（実施例１２）Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］クロロアセトアミド
実施例１１で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］クロロアセトアミド３００ｍｇ、メタノール６ｍｌ及びナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．１２ｍｌを用い、実施例２に準じた方法により、融点５０−６０℃を有する目的化合物の白色粉末８７ｍｇが得られた。
（実施例１３）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］トリフルオロアセトアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン３．７０ｇ、無水テトラヒドロフラン６０ｍｌ、トリエチルアミン１．７０ｇ及びトリフルオロ酢酸無水物２．３ｇを用い、実施例１に準じた方法により、融点１９２−１９３℃を有する目的化合物の白色粉末４．２０ｇが得られた。
（実施例１４）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−メトキシアニリン３００ｍｇ、無水テトラヒドロフラン６ｍｌ、トリエチルアミン０．５８ｍｌ及び塩化アセチル０．１８ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．２３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の淡黄色粉末３５０ｍｇが得られた。
（実施例１５）Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド
実施例１４で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−メトキシフェニル］アセトアミド０．１３ｇ、メタノール３ｍｌ及びナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液５４μｌを用い、実施例２に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．３４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の黄色粘性油状物質１００ｍｇが得られた。
（実施例１６）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−３−クロロフェニル］アセトアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−３−クロロフェニルアニリン０．８０ｇ、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、トリエチルアミン０．８３ｍｌ及び塩化アセチル０．２８ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．２８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の白色泡沫状粉末０．８３ｍｇが得られた。
（実施例１７）Ｎ−［３−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
実施例１６で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−３−クロロフェニル］アセトアミド０．４０ｇ、メタノール８ｍｌ及びナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．１７ｍｌを用い、実施例２に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．３０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の白色泡沫状粉末０．３４ｇが得られた。
（実施例１８）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］アセトアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン０．５０ｇ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、トリエチルアミン０．４８ｍｌ及び塩化アセチル０．１２ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１５８−１６０℃を有する目的化合物の白色粉末０．４３ｇが得られた。
（実施例１９）Ｎ−［６−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］アセトアミド
６−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルアミン０．８０ｇ、無水テトラヒドロフラン１６ｍｌ、トリエチルアミン１．７０ｍｌ及び塩化アセチル０．５２ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点５０−６０℃を有する目的化合物の白色粉末０．９３ｇが得られた。
【００４０】
（実施例２０）Ｎ−［６−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］アセトアミド
実施例１９で得られたＮ−［６−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］アセトアミド０．４０ｇ、メタノール８ｍｌ及びナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．１７ｍｌを用い、実施例２に準じた方法により、融点６１−６５℃を有する目的化合物の白色粉末０．２２ｇが得られた。
（実施例２１）Ｎ−［６−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−シクロペンチルオキシピリジン−３−イル］アセトアミド
６−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−シクロペンチルオキシピリジン−３−イルアミン０．８０ｇ、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、トリエチルアミン０．６９ｍｌ、塩化アセチル０．２３ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点５０−６０℃を有する目的化合物の白色泡沫状粉末０．５３ｇが得られた。
（実施例２２）Ｎ−［２−シクロペンチルオキシ−６−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］アセトアミド
実施例２１で得られたＮ−［６−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−シクロペンチルオキシピリジン−３−イル］アセトアミド０．２５ｇ、メタノール５ｍｌ及びナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．１０ｍｌを用い、実施例２に準じた方法により、融点５４−６０℃を有する目的化合物の白色泡沫状粉末０．２２ｇが得られた。
（実施例２３）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）アニリン０．５０ｇを無水酢酸８ｍｌに溶解し、ピリジン２ｍｌを加え、室温で４．５時間撹拌した。溶剤を減圧下に留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：３→１：４）に付すと、融点１７６−１７９℃を有する目的化合物の白色粉末０．４８ｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、  ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．４２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１Ｈｚ），  ４．０５−４．２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ），  ７．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ），  ９．７７  （１Ｈ，  ｓ，  重水の添加で消失）。
（実施例２４）Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
実施例２３で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド５００ｍｇ、メタノール１０ｍｌ及びナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．２１ｍｌを用い、実施例２に準じた方法により、融点２２４℃を有する目的化合物の白色粉末０．３５ｇが得られた。
（実施例２５）Ｎ−［４−（６−ニコチノイルオキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアミド
４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）アニリン０．５１ｇ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、トリエチルアミン０．３９ｍｌ及び塩化ニコチノイル０．２１ｇを用い、実施例１に準じた方法により、融点１１７−１１９℃を有する目的化合物の白色結晶０．２１ｇが得られた。
（実施例２６）Ｎ−［４´−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ビフェニル−４−イル］アセトアミド
６−アセトキシ−２−（４´−アミノビフェニル−４−イルオキシメチル）−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オン０．２０ｇを無水酢酸４ｍｌおよびピリジン０．４ｍｌを用い、実施例２３に準じた方法により、融点９８−１０１℃を有する目的化合物の白色結晶０．１２ｇが得られた。
（実施例２７）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルファニル）フェニル］アセトアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルファニル）アニリン０．５０ｇ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、トリエチルアミン０．２１ｍｌ及び塩化アセチル０．１１ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１６６−１６８℃を有する目的化合物の白色粉末０．３６ｇが得られた。
（実施例２８）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルフィニル）フェニル］アセトアミド及びＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
実施例２７で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルファニル）フェニル］アセトアミド３０５ｍｇをクロロホルム６ｍｌに溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸２３１ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：４）に付すと、融点１５３−１５８℃を有するＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルフィニル）フェニル］アセトアミドの白色粉末１１５ｍｇ及びＲｆ値＝０．４７（ベンゼン：酢酸エチル＝１：３）を有するＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルホニル）フェニル］アセトアミドの白色アモルファス１７６ｍｇが得られた。
（実施例２９）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．００ｇ、ピリジン２０ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．２３ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点７０−７２℃を有する目的化合物の淡桃色粉末１．１０ｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、  ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．３３  （３Ｈ，  ｓ），  １．８−１．９  （１Ｈ，  ｍ），  １．９２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０−２．１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７Ｈｚ），  ２．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９−４．０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ），  ７．１３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０Ｈｚ），  ９．３６  （１Ｈ，  ｓ，  重水の添加で消失）。
（実施例３０）Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例２９で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド０．８５ｇ、メタノール２０ｍｌ及びナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．３７ｍｌを用い、実施例２に準じた方法により、融点１００−１０１℃を有する目的化合物の白色粉末０．７１ｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、  ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．２９  （３Ｈ，  ｓ），  １．７５−１．８５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５  （３Ｈ，  ｓ），  １．９５−２．０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．５７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ），  ２．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９−４．０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．１２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｓ，  重水の添加で消失），  ９．３５  （１Ｈ，  ｓ，  重水の添加で消失）。
【００４１】
（実施例３１）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］エタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン３．７０ｇ、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ、トリエチルアミン３．５０ｍｌ、エタンスルホニルクロリド１．５３ｇを用い、実施例１に準じた方法により、融点１２８．５−１２９．５℃を有する目的化合物の白色粉末５．７０ｇが得られた。
（実施例３２）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］クロロメタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン２．００ｇ、ピリジン４０ｍｌ及びクロロメタンスルホニルクロリド０．５３ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１３３−１３４℃を有する目的化合物の白色粉末１．９５ｇが得られた。
（実施例３３）Ｃ−クロロ−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例３２で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］クロロメタンスルホンアミド１７．９ｇ、テトラヒドロフラン１００ｍｌ及びナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液１０ｇを用い、実施例２に準じた方法により、融点１４９−１５０．５℃を有する目的化合物の白色粉末８．４９ｇが得られた。
（実施例３４）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］トリフルオロメタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．００ｇ、ピリジン２０ｍｌ及びトリフルオロメタンスルホニルクロリド０．３２ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１６３−１６５℃を有する目的化合物の白色粉末１．０１ｇが得られた。
（実施例３５）Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］トリフルオロメタンスルホンアミド
実施例３４で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］トリフルオロメタンスルホンアミド０．６５ｇ、メタノール１５ｍｌ及びナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．２５ｍｌを用い、実施例２に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．３５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を有する目的化合物の白色粉末０．４０ｇが得られた。
（実施例３６）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）アニリン２．０２ｇ、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ、トリエチルアミン１．００ｇ及び２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド１．００ｇを用い、実施例１に準じた方法により、融点１５１−１５３℃を有する目的化合物の白色粉末２．３３ｇが得られた。
（実施例３７）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
水素化ナトリウム（５５重量％）３２ｍｇ、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド５ｍｌ、実施例２９で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド０．３０ｇ及びよう化メチル４７μｌを用い、実施例１０に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．６２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の白色粉末０．２５ｇが得られた。
（実施例３８）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルクロロメタンスルホンアミド
水素化ナトリウム（５５重量％）０．１０ｇ、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド２０ｍｌ、実施例３２で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］クロロメタンスルホンアミド１．００ｇ及びよう化メチル０．１５ｍｌを用い、実施例１０に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．５０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）を有する目的化合物の白色粉末０．３７ｇが得られた。
（実施例３９）Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルクロロメタンスルホンアミド
実施例３８で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］Ｎ−メチルクロロメタンスルホンアミド０．３０ｇ、テトラヒドロフラン６ｍｌ及びナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液０．１５ｍｌを用い、実施例２に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．４２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を有する目的化合物の無色油状物質９５ｍｇが得られた。
（実施例４０）Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド
４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−メトキシアニリン０．２０ｇ、ピリジン４ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド５０μｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点９６−１０１℃を有する目的化合物の白色粉末０．１０ｇが得られた。
【００４２】
（実施例４１）Ｃ−クロロ−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−メトキシアニリン０．２０ｇ、ピリジン４ｍｌ及びクロロメタンスルホニルクロリド５５μｌを用い、実施例１に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．６８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の淡黄色粉末８０ｍｇが得られた。
（実施例４２）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］メタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン０．５０ｇ、ピリジン１０ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．１１ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１７４−１７５℃を有する目的化合物の白色粉末０．４８ｇが得られた。
（実施例４３）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］クロロメタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン０．５０ｇ、ピリジン１０ｍｌ及びクロロメタンスルホニルクロリド０．１２ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点１８８−１８９℃を有する目的化合物の白色粉末０．４１ｇが得られた。
（実施例４４）Ｎ−［６−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
６−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イルアミン０．５１ｇ、ピリジン１０ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．１３ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．４３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の白色粉末０．４５ｇが得られた。
（実施例４５）Ｃ−クロロ−Ｎ−［６−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
６−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イルアミン０．６５ｇ、ピリジン１５ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．２０ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点５６−６０℃を有する目的化合物の白色粉末０．４０ｇが得られた。
（実施例４６）Ｎ−［２−シクロペンチルオキシ−６−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−シクロペンチルオキシ−６−（６−メトキシメトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド１１８ｍｇ、メタノール２ｍｌ、水１ｍｌ及び酢酸３ｍｌの混合物を９時間加熱還流した。放冷後析出した結晶を濾取すると、融点１６７−１６９℃を有する目的化合物の白色粉末８０ｍｇが得られた。
（実施例４７）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．５０ｇ、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ、トリエチルアミン０．６５ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．３６ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．２０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の白色泡沫状粉末９０ｍｇが得られた。
（実施例４８）Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．００ｇ、ピリジン２０ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．２５ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点５０−６０℃を有する目的化合物の褐色粉末０．８７ｇが得られた。
（実施例４９）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］クロロメタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）アニリン１．５０ｇ、ピリジン３０ｍｌ及びクロロメタンスルホニルクロリド０．４２ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．２４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を有する目的化合物の白色泡沫状粉末１．３９ｇが得られた。
（実施例５０）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
水素化ナトリウム（５５重量％）３９ｍｇ、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド６ｍｌ、実施例４７で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド０．３０ｇ及びよう化メチル０．０８ｍｌを用い、実施例１０に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．２６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の白色泡沫状粉末０．１６ｇが得られた。
【００４３】
（実施例５１）Ｎ−［４´−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド
６−アセトキシ−２−（４´−アミノビフェニル−４−イルオキシメチル）−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オン０．２０ｇ、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ、トリエチルアミン０．０７ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．０４ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点９４−９５℃を有する目的化合物の白色結晶８４ｍｇが得られた。
（実施例５２）Ｎ−［４´−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）ビフェニル−４−イル］クロロメタンスルホンアミド
６−アセトキシ−２−（４´−アミノビフェニル−４−イルオキシメチル）−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オン０．２０ｇ、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ、トリエチルアミン０．０８ｍｌ及びクロロメタンスルホニルクロリド０．０５ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点９０−９３℃を有する目的化合物の白色結晶０．１２ｇが得られた。
（実施例５３）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例４７で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド３．００ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム０．３７ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、塩酸水溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付すと、融点８０−９０℃を有する目的化合物の白色粉末２．９６ｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、  ＤＭＳＯ−ｄ６）  （１．４５  （ｓ），  １．４５  （ｓ），  （３Ｈ）），  （１．９３  （ｓ），  １．９４  （ｓ），  （３Ｈ）），  （１．９８  （ｓ），  １．９９  （ｓ），  （３Ｈ）），  （２．０６  （ｓ），  ２．０８  （ｓ），  （３Ｈ）），  ２．０−２．３  （２Ｈ，  ｍ），  （２．３０  （ｓ），  ２．３１  （ｓ），  （３Ｈ）），  （２．８５  （ｓ），  ２．８８  （ｓ），  （３Ｈ）），    ３．９５−４．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．７−４．８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１−５．２  （１Ｈ，  ｍ，重水の添加で消失），  （６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９Ｈｚ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９Ｈｚ），  （２Ｈ）），  （７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９Ｈｚ），  （２Ｈ）），  ９．３５  （１Ｈ，  ｓ，  重水の添加で消失）。
（実施例５４）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロメン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例５３で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−４−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド２．７０ｇをベンゼン３０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．２２ｇを加え、３０分間加熱還流した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付すと、融点５９−６４℃を有する目的化合物の淡黄色粉末２．４０ｇが得られた。
（実施例５５）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例５４で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロメン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド０．２０ｇをアセトニトリル−水（２：１）６ｍｌに溶解し、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド０．１１ｇ及び四酸化オスミウムの２％水溶液０．５７ｍｌを加え、室温で８時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加え３０分撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を１規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付すと、融点７５−７８℃を有する目的化合物の白色粉末０．１０ｇが得られた。
（実施例５６）Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例４８で得られたＮ−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド０．１５ｇをメタノール３ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム７５ｍｇ及びピリジン０．０９ｍｌを加え、室温で１週間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付すと、融点６９−７４℃を有する目的化合物の白色粉末９０ｍｇが得られた。
（実施例５７）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−４−メトキシイミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例４７で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド０．２０ｇ、メタノール４ｍｌ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．１１ｍｇ及びピリジン０．１１ｍｌを用い、実施例５６に準じた方法により、融点６６−６９℃を有する目的化合物の白色粉末０．１８ｇが得られた。
（実施例５８）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−４−ベンジルオキシイミノ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例４７で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド０．２０ｇ、メタノール４ｍｌ、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩０．２１ｍｇ及びピリジン０．１１ｍｌを用い、実施例５６に準じた方法により、融点１３０−１３１℃を有する目的化合物の白色粉末０．１５ｇが得られた。
（実施例５９）［６−アセトキシ−２−（４−メタンスルホニルアミノフェノキシメチル）−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−イリデンアミノオキシ］酢酸
実施例４７で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−４−オキソクロマン−２−イルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド０．２０ｇ、メタノール４ｍｌ、アミノオキシ酢酸ｐ−トルエンスルホン酸塩０．４２ｍｇ及びピリジン０．１１ｍｌを用い、実施例５６に準じた方法により、融点８６−９３℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．１９ｇが得られた。
（実施例６０）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルファニル）フェニル］メタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルファニル）アニリン０．５０ｇ、ピリジン１０ｍｌ、メタンスルホニルクロリド０．１２ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点５７−６２℃を有する目的化合物の白色アモルファス０．４９ｇが得られた。
【００４４】
（実施例６１）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルフィニル）フェニル］メタンスルホンアミド及びＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルホニル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例６０で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルファニル）フェニル］メタンスルホンアミド３２４ｍｇ、クロロホルム２ｍｌ及び８０％ｍ−クロロ過安息香酸２２６ｍｇを用い、実施例２８に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．１９（ベンゼン：酢酸エチル＝２：３）を有するＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルフィニル）フェニル］メタンスルホンアミドの微黄色アモルファス１２３ｍｇ及びＲｆ値＝０．６９（ベンゼン：酢酸エチル＝２：３）を有するＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルホニル）フェニル］メタンスルホンアミドの微黄色アモルファス１１５ｍｇが得られた。
（実施例６２）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルファニル）フェニル］クロロメタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルファニル）アニリン０．５０ｇ、ピリジン１０ｍｌ、クロロメタンスルホニルクロリド０．１３ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点５０−６０℃を有する目的化合物の黄色アモルファス０．５０ｇが得られた。
（実施例６３）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルフィニル）フェニル］クロロメタンスルホンアミド及びＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルホニル）フェニル］クロロメタンスルホンアミド
実施例６２で得られたＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルファニル）フェニル］クロロメタンスルホンアミド３９８ｍｇ、クロロホルム３ｍｌ及び８０％ｍ−クロロ過安息香酸２５９ｍｇを用い、実施例２８に準じた方法により、Ｒｆ値＝０．２３（ベンゼン：酢酸エチル＝３：２）を有するＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルフィニル）フェニル］クロロメタンスルホンアミドの微黄色アモルファス１０８ｍｇ及びＲｆ値＝０．７０（ベンゼン：酢酸エチル＝３：２）を有するＮ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチルスルホニル）フェニル］クロロメタンスルホンアミドの白色アモルファス２１５ｍｇが得られた。
（実施例６４）Ｎ−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル］クロロメタンスルホンアミド
４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチルアニリン０．４０ｇ、ピリジン１０ｍｌ及びクロロメタンスルホニルクロリド０．０９ｍｌを用い、実施例１に準じた方法により、融点５１−６１℃を有する目的化合物の淡黄色泡沫状粉末０．５０ｇが得られた。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、  ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．３３  （３Ｈ，  ｓ），  １．８−１．９  （１Ｈ，  ｍ），  １．９２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０−２．１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６−２．７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１−４．２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．００  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２−７．３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４−７．５  （２Ｈ，  ｍ），  ９．８９  （１Ｈ，  ｓ，  重水の添加で消失）。
【００４５】
（製剤例１）（ハ−ドカプセル剤）
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００  ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０  ｍｇのラクト−ス、５０  ｍｇ  のセルロ−ス及び６  ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例２）（ソフトカプセル剤）
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００  ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）（錠剤）
常法に従って、１００  ｍｇの実施例３の化合物、０．２  ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５  ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１  ｍｇ  のデンプン及び９８．８  ｍｇ  のラクト−スを用いて製造する。
【００４６】
尚、所望により、剤皮を塗布する。
（製剤例４）（注射剤）
１．５  重量％  の実施例４の化合物を、１０容量％  のプロピレングリコ−ル中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造する。
（製剤例５）（懸濁剤）
５  ｍｌ中に、１００  ｍｇの微粉化した実施例５の化合物、１００  ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、５  ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０  ｇ  のソルビト−ル溶液（日本薬局方）  及び０．０２５  ｍｌのバニリンを含有するように製造する。
（製剤例６）（クリ−ム）
４０％  のホワイトペトロラトム、３％の微結晶性ワックス、１０％  のラノリン、５％のスパン２０、０．３％のトゥイ−ン２０及び４１．７％  の水からなる５  ｇ  のクリ−ム中に１００  ｍｇの微粉化した実施例６の化合物を混入することにより製造する。
（製剤例７）（クリ−ム）
実施例７の化合物  ２  重量部、１，２−プロパンジオ−ル  ５  重量部、グリセロ−ルステアレ−ト  ５  重量部、鯨ロウ  ５  重量部、イソプロピルミリステ−ト  １０重量部、ポリソルベ−ト  ４  重量部の混合物を加温し、冷却し、次いで撹拌しながら、水、６９重量部を加え、クリ−ムを製造する。
（製剤例８）（塗布用液剤）
実施例８の化合物  １  重量部をポリエチレングリコ−ル３００    ９９重量部に混合して塗布用液剤を製造する。
（製剤例９）（軟膏）
実施例９の化合物  ２  重量部、ポリエチレングリコ−ル４００    ４０重量部、ポリエチレングリコ−ル１５００  ５８重量部を加温下混合溶解した後、冷却して軟膏を製造する。
【００４７】
（試験例）
（試験例１）
血糖降下作用
体重４０ｇ以上で高血糖状態を示す雄性ＫＫマウスに、各化合物０，０１％（約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の割合で粉末飼料Ｆ−２（船橋農場）に混ぜて３日間投与した。別に、粉末飼料のみを与えたマウスを対照群とした。次いで無麻酔下で尾静脈より採血し、遠心分離により得られた血漿中の血糖値をグルコローダーＦ（Ａ＆Ｔ社製）にて測定した。
【００４８】
次式より血糖降下率を求めた。
【００４９】
【数１】
血糖降下率（％）
＝［（対照群血糖値−化合物投与群血糖値）／対照群血糖値］×  １００
得られた結果を表７示す。
【００５０】
【表７】
化合物  （０．０１％）                                        血糖降下率
実施例２９の化合物                                        ２０．１％
実施例３０の化合物                                        ３１．７％
実施例６４の化合物                                        ２６．１％
表７から、本発明の化合物は優れた血糖降下作用を示すことがわかる。
（試験例２）
血糖値上昇抑制作用
日本クレアより購入したＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスを使用し、粉末飼料Ｆ−２（船橋農場）と水は自由に摂取させた。実験には一群５匹を用い、平均体重及び平均血糖値（約３００ｍｇ／ｄｌ）が近似値を示すように、対照群及び化合物投与群に群分けした。化合物は０．０５％の割合で粉末飼料Ｆ−２に混ぜて７日間投与した。
【００５１】
薬物投与開始前、および７日間投与後にマウスの尾静脈からヘパリン処理済みヘマトクリット毛細管にて採血し、遠心分離により得られた血漿中の血糖値をグルコローダーＦ（Ａ＆Ｔ社）にて測定した。
【００５２】
次式より血糖値上昇抑制率を求めた。
【００５３】
【数２】
2004292331.tif 000009
【００５４】
得られた結果を表８に示す。
【００５５】
【表８】
化合物  （０．０５％）                        血糖値上昇抑制率
実施例２３の化合物                          ９１％
実施例５３の化合物                          ９６％
実施例６４の化合物                          ７５％
表８から、本発明の化合物は優れた血糖値上昇抑制作用を示すことが分かる。
（試験例３）
神経保護に関する抗酸化作用、脳虚血作用
（動物及び脳梗塞モデル）
脳梗塞は中大脳動脈閉塞（Ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ，  ＭＣＡＯ）法により導入した。雄性ＳＤラット（体重２００−３００ｇ，日本ＳＬＣ）を３％イソフルラン及び酸素笑気混合ガス（３：７）吸入にて麻酔導入し、自発呼吸下にイソフルラン濃度を１％に維持した。手術中は温浴マット及び電球にて直腸温を３７．０±０．５°Ｃに維持した。頸部正中切開を行ない、右側の総頸動脈，内頸動脈，外頸動脈を周囲の組織から剥離した。外頸動脈を遠位部で二重結紮後切断し、先端をシリコン被覆したナイロン糸を外頸動脈遠位端から挿入し、内頸動脈を介して中大脳動脈起始部を閉塞した。閉塞と同時に麻酔を終了し、一時的に閉創した。覚醒後は飼育箱に戻した。１．５時間後、麻酔下でナイロン糸を外頸動脈から抜去し、血流を再開させた。
（薬物処置）
実施例３０の化合物を１．５時間ＭＣＡＯ開始及び終了直後に３０  ｍｇ／ｋｇ，  ｉ．ｖ．さらに血流再開３時間後に２００  ｍｇ／ｋｇ，  ｓ．ｃ．投与を行なった。
（梗塞体積測定）
血流再開２２．５時間後に，抱水クロラールの腹腔内過剰投与により動物を安楽死させ、脳を摘出した。ブレインスライサー（米国アスター社製）を用いて脳先端から２ｍｍ厚の冠状断切片を６枚作製し、切片を２％  ２，３，５−ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  （ＴＴＣ）緩衝液中にて１５分間室温で放置後、１０％ホルマリン緩衝液中で一晩以上冷蔵保存した。デジタルカメラ（ＨＣ−２５００，富士写真フィルム）で切片画像を取り込み、画像解析ソフト（ＭａｃＳＣＯＰＥ  Ｖｅｒ．２．３，三谷商事）を用いて梗塞面積を計算した。なお、梗塞体積は梗塞面積の全切片での総和に切片厚を乗じ、さらに、浮腫による増大を考慮し、以下の数式により補正した。
【００５６】
【数３】
補正梗塞体積＝（梗塞体積）／｛（梗塞側半球体積）／（非梗塞側半球体積）｝
（脳浮腫測定）
脳浮腫は、梗塞側半球体積を非梗塞側半球体積で除した値で表した。
【００５７】
その結果は以下の通り。
（梗塞体積，平均値±標準誤差）
溶媒群：１５２．０±２２．９  ｍｍ３
実施例３０の化合物群：７３．５±１５．３  ｍｍ３
（脳浮腫増大率，平均値±標準誤差）
溶媒群７．２±０．９％
実施例３０の化合物群：３．９±０．６％
以上の結果から、本発明の化合物は優れた神経保護に関する抗酸化作用、脳虚血作用を示すことが分かる。
【００５８】
【発明の効果】
本発明の有効成分である化合物は、優れた５−リポキシゲナーゼ阻害活性、過酸化脂質生成抑制活性及び／又は血糖降下活性を有するので、本発明は、糖尿病の予防剤又は治療剤として有用である。
【００５９】
さらに、本発明の有効成分である化合物のうち、インスリン抵抗性改善作用、抗炎症作用、免疫調節作用、アルドース還元酵素阻害作用、ＰＰＡＲ活性化作用、抗骨粗鬆症作用、ロイコトリエン拮抗作用、脂肪細胞化促進作用、カルシウム拮抗作用、サイトカイン作用阻害活性、抗酸化活性、神経細胞死保護活性を有するものは、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患等である。）、動脈硬化症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患（例えば、虚血性心疾患等である。）、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷（例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。）、痛風、炎症性疾患（例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎等である。）、骨粗鬆症、白内障、酸化ストレスが関与している神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中等である。）等の疾病にも使用し得る。