(57)【要約】【課題】μ−ＴＡＳ、化学物質の生産、及びコンビナトリアルケミストリー法を用いたスクリーニングに適用可能なマイクロ化学反応装置を提供する。【解決手段】薬液槽（３）と、前記薬液槽の上方に離間して配置され、微小開口を有する微小反応槽（１）を支持するベース（２）と、前記薬液槽中に配置され、前記薬液槽から液滴を吐出させ、前記微小反応槽の前記開口内に前記液滴を供給する超音波ビーム発生手段（４）と、前記薬液槽上に配置され、前記微小反応槽の前記開口に対応した液滴通過孔を有する蓋い（５）と、前記薬液槽内部に保持される薬液の温度を制御する手段（６，７，８）と、前記薬液を攪拌する手段（１０）とを具備することを特徴とする。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬液槽と、
前記薬液槽の上方に離間して配置され、微小開口を有する微小反応槽を支持するベースと、
前記薬液槽中に配置され、前記薬液槽から液滴を吐出させ、前記微小反応槽の前記開口内に前記液滴を供給する超音波ビーム発生手段と、
前記薬液槽上に配置され、前記微小反応槽の前記開口に対応した液滴通過孔を有する蓋いと、
前記薬液槽内部に保持される薬液の温度を制御する手段と、
前記薬液を攪拌する手段とを具備することを特徴とするマイクロ化学反応装置。
【請求項２】
薬液を前記薬液槽に供給する手段と、
供給する薬液の液量を制御する手段と
をさらに具備することを特徴とする請求項１記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項３】
前記薬液槽内部に保持される薬液の温度を検出する温度検知手段を具備し、前記温度検知手段で測定された温度と設定温度を比較して、所定の温度範囲に前記薬液槽内の薬液温度を制御することを特徴とする請求項１に記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項４】
前記薬液の温度を制御する手段は、前記薬液槽の底面に接して設けられたコールドプレートを含むことを特徴とする請求項１に記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項５】
前記ベースが、真空チャック、静電チャック、またはベラクロテープを備えることを特徴とする請求項１に記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項６】
前記ベースは、位置決定突起または位置決定穴を備えることを特徴とする請求項１に記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項７】
薬液槽と、前記薬液槽の上方に離間して配置され、位置決定突起または位置決定穴を有するベースと、前記薬液槽中に配置され、前記薬液槽から液滴を吐出させ、前記微小反応槽の前記開口内に前記液滴を供給する超音波ビーム発生手段と、前記薬液槽上に配置され、前記微小反応槽の前記開口に対応した液滴通過孔を有する蓋いと、前記薬液槽内部に保持される薬液の温度を制御する手段と、前記薬液を攪拌する手段とを具備するマイクロ化学反応装置において、前記ベースに支持され、微小開口を有する微小反応槽であって、前記ベースの前記位置決定突起に嵌合する位置決定穴を備えることを特徴とする微小反応槽。
【請求項８】
前記ベースが支持する前記微小反応槽が有する前記開口と前記液滴通過孔との位置合わせを行なう手段とを具備することを特徴とする請求項１に記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項９】
液滴を吐出させる超音波ビーム発生手段が内部に設けられたさらなる薬液槽と、
前記さらなる薬液槽からの液滴を、すでに液滴が供給された前記微小反応槽中に導入する手段と、
をさらに具備することを特徴とする請求項１に記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項１０】
前記微小反応槽内に供給された前記液滴に電磁波を照射する電磁波源と、
前記電磁波を前記微小反応槽に導く角度可変のアレイ状鏡と、
電磁波が導入される微小反応槽の配置に対応した位置情報に応じて前記鏡を制御する手段と、
前記鏡が制御される期間に電磁波源を動作させる手段と
をさらに具備することを特徴とする請求項１に記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項１１】
前記微小反応槽内に供給された前記液滴に電磁波を照射する電磁波源と、
前記電磁波を前記微小反応槽に導く反射型液晶パネルと、
電磁波が導入される微小反応槽の位置に対応した画像情報を反射型液晶パネルに表示させる手段と、
前記液晶パネルに表示を行なう期間に電磁波源を動作させる手段と
をさらに具備する請求項１に記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項１２】
前記温度検知手段は、
前記微小反応槽内部の放射熱の波長分布を測定する赤外線検出素子と、
前記微小反応槽と前記赤外線検出素子との間に配置され、相転移温度が既知の液晶層とを具備することを特徴とする請求項３に記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項１３】
前記ベース上に固着された微小反応槽を具備することを特徴とする請求項１に記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項１４】
前記ベースは、熱源と、前記熱源に熱的に接続して内壁に設けられた伝熱部材を有し、前記微小反応槽に対応した貫通孔とを具備することを特徴とする請求項１記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項１５】
前記ベースが、前記微小反応槽に対応して、電磁波源と前記電磁波源を遮蔽するシャッタとを具備することを特徴とする請求項１記載のマイクロ化学反応装置。
【請求項１６】
薬液の反応が行なわれ、電磁波が入射される微小開口を有し、前記微小開口の底面は、その側壁に対して実質的に直角であり、研磨されていることを特徴とする微小反応槽。
【請求項１７】
光学的に散乱のない第１のプレートと、
前記第１のプレート上に設けられ、薬液の反応が行なわれる微小貫通穴が形成された第２のプレートとを具備することを特徴とする微小反応槽。
【請求項１８】
薬液の反応が行なわれる複数の凹部をプレート表面に有し、前記複数の凹部が前記プレート内で連結されていることを特徴とする微小反応槽。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、マイクロ化学反応装置および微小反応槽に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化学産業の製品群は、我々の生活に不可欠のものであるが、国際的な環境意識の高まりの中で、地球環境に与える負荷が少ない生産プロセスを採用することが求められつつある。環境上は理想的なプロセスであっても、生産活動として採算がとれるものでなければならないので、製品の生産規模や利益率に見合ったプロセスを開発する必要がある。
【０００３】
化学産業の製品は、石油精製品に代表される低付加価値・大量生産品と、医農薬・電子材料に代表される高付加価値・少量生産品とに大別することができる。前者は、単価の安い製品群であり、大量に生産することによって経済性を確保している。したがって、環境負荷の低減を目指す場合でも、大量生産が可能なプロセスであることが必須であり、製造コストのアップにつながるような技術は採用できない。これに対して、後者は、利益率の高い製品群であるので、新しいプロセスの導入によるコストアップがある程度許容され、製造プロセスの選択の幅も広くなる。
【０００４】
一般に、「化成品の生産量」と「製造プロセスにおける環境負荷」との間には強い相関があり、目的とする製品を１重量部生産する時に生じる副生成物の重量は「Ｅ−Ｆａｃｔｏｒ」と呼ばれている。このＥ−Ｆａｃｔｏｒは、年産１０５〜１０８トンの石油精製品では０．１程度の値であるのに対して、年産１０〜１０３トンの医農薬、電子材料では非常に大きく、目的化合物の２５倍〜＞１００倍に達する。なお、基礎化学品（年産１０４〜１０５トン）の場合には、Ｅ−Ｆａｃｔｏｒは１〜５であり、ファインケミカル（年産１０２〜１０４トン）の場合には、５〜５０である。
【０００５】
したがって、医農薬・電子材料製造における環境負荷は、大量生産品と比較してより深刻なものとなる。特に、医農薬製造においては、生理活性物質を扱うために廃液の毒性を考慮して、低濃度の反応液を用いて危険を分散させることが少なくない。また、医薬品は人体に直接投与することから、原料や副生成物等の不純物が製品に混入することが許されず、必然的に単離・精製に用いる溶剤や試薬の量も、通常より遙かに多くなる。このような大量で毒性の高い廃液を処理するためには膨大な費用がかかるので、薬価の下落に拍車がかかって利益率が低下し続けると経営を圧迫する要因になるおそれがある。
【０００６】
前述したように、医農薬、電子材料に代表される高付加価値の製品群では、１製品あたりの生産規模は小さいものの、その品種は多岐にわたっている。このため、大型の化学プラントで製造すると生産量の調整が困難であり、余剰生産による環境負荷が発生する。また、廃液の処理や製品切り替え時には、プラントの洗浄作業にも多大なコストが生じるので、小規模の製造設備を用いて、必要な量を必要な時に生産した方が経済的にも環境的にも有利である。さらに、ダウンサイジングによって反応の収率と選択性を向上させることができれば、低濃度の反応液を用いる必要はない。その結果、単離・精製過程での廃液量も飛躍的に低減することが可能になるので、製造コストを削減して利益率を高めなるとともに環境への負荷を低減することができる。
【０００７】
このような観点から、近年、輸液、混合、加熱／冷却、濃縮、および分離等の単位操作をマイクロチップのような微小空間内に作りこみ、複雑な多段階の化学反応を一括して行なう「マイクロ化学反応装置」が提案されている。ガラス、シリコン、プラスチック、あるいは金属などの基板上に作りこまれた微小な流路や凹部内では、界面である器壁と流体との相互作用の影響が強くなる。このため、表面張力に支配されて乱流は起きにくく、層流の環境下で反応が進行するようになる。こうした条件下においては、物質の混合は拡散によって速やかに起こるので、反応槽内において反応剤が偏在することがない。また、体積に対する表面積の割合が飛躍的に大きくなっているので、界面での熱移動が容易であり、反応温度の管理を厳密に行なうことができる。さらに、例えば有機金属錯体や酵素のような触媒を用いる反応の場合には、反応剤と触媒との接触確率が飛躍的に高まるため、反応収率や選択性が向上する。
【０００８】
このような効果により、微小空間における化学反応では、通常の化学プラントやフラスコ等の大きな空間と比較して、目的物質を短い時間で高選択的に作り出すことが可能である。さらに、役割の異なる微小空間をマイクロチップに作りこみ、それらを複数個組み合わせて並列に配置すれば生産手段としても期待できる。１９９７年にＢＡＳＦ社とＩＭＭ社とが共同で発表したマイクロ化学反応装置は、通常の反応器では除熱が困難な反応（ビタミンの前駆体）の工業的製法の開発を目指したものであるが、生産設備としてのマイクロ化学プラントは未だ研究開発の段階である。我が国においても、各単位操作について精力的な研究が行なわれているが、単位操作を組み合わせて多段階反応を行ない、有用な化合物を商業生産するレベルには至っていない。
【０００９】
一方、１９９０年代に入ってコンビナトリアルケミストリーという新しい合成手法が注目されるようになり、類似化合物の一括合成、触媒活性の評価、反応ルートや条件の最適化等の有力な手段となりつつある。コンビナトリアルケミストリーとは、「組み合わせを利用して多くの化合物群（ライブラリー）を効率的に合成し、それらの化合物を様々な目的に応じて活用していく技術」である。例えば、化合物群Ａ（候補化合物数：ｍ）と化合物群Ｂ（候補化合物数：ｎ）との反応において、ｍ×ｎのマトリックスを組んで網羅的に合成を行なった後、それらを評価して目的に最も適している組を決定するという方法である。このため、技術者の経験や知識の蓄積に依存することなく、候補を絞り込むことが可能になる。特に、医農薬の研究開発においては、コンビナトリアルケミストリーの手法を積極的に導入することによって、新薬の候補化合物の合成・評価、酵素等の触媒活性の評価、最適な反応条件の探査等のスクリーニング効率および精度を高めることができるようになった。
【００１０】
前述したように、コンビナトリアルケミストリーでは、組み合わせで網羅的な実験が行なわれるので、技術者の知識や技術に左右されることなく、先入観を排除した客観的な評価が可能である。しかしながら、候補を絞り込むことなく合成するので実験数が著しく増加し、それに伴って、廃液の量が増えるのみならず組成が複雑になってしまう。特に、医農薬のスクリーニングでは、毒性の強い副生成物や、毒性が未知数の新規化合物が生成することが少なくないので、１つの反応をできるだけスケールダウンして行なう必要がある。しかしながら、一般に「自動合成装置」と呼ばれる市販のコンビナトリアルケミストリー装置のほとんどは、反応プレートの１サンプル当たりの液量が数ｍｌ〜十数ｍｌである。この量は、フラスコを使って実施される反応の場合よりは小規模であるものの、組み合わせで網羅的な合成を行ない、生成物の多くが不必要な物質として廃棄されることを考慮すれば十分にダウンサイジングされたとは言い難い。また、反応系の温度ムラ、薬剤の偏在、さらには触媒との接触確率不足などに起因して、スクリーニングの精度も依然として改善の余地があるのが現状である。
【００１１】
マイクロ化学反応装置は、医療診断の分野において、微量検体での高感度分析の手法（μ−ＴＡＳ）として実用化が始まっている。例えば、生活習慣病、特に糖尿病の診断では、血糖値を微量検体で高速に測定するシステムが開発され市場を確保している。しかしながら、医療用μ−ＴＡＳのチップは、汚染や誤判断を防ぐために使い捨てであることが望ましく、マイクロヒータのような熱源、送液におけるバルブやポンプなどをチップ内に作りこむことはコスト的に困難であるため、チップ自体の構造および機能は単純なものに留まっている。
【００１２】
一方、微量な核酸（ＤＮＡ）を効率的に増幅する方法としては、ＰＣＲ法が挙げられる（例えば、特許文献１参照）。この方法においては、例えば９５℃前後でＤＮＡを解離させる工程、５５℃前後でアニーリングする工程、および約７０℃前後で複製を行なう工程を含むサイクルを繰り返すことによって核酸の増幅が行なわれ、ＤＮＡ診断には欠くことのできない技術となっている。
【００１３】
ＰＣＲ法を自動的に行なうための装置としては、試料が収容された反応管を金属ブロック（アルミなど）に設けられたウエルに挿入し、金属ブロックをヒータと冷却器、またはペルチェ素子のようなヒートポンプを用いて温度変化させることにより反応管の温度を制御して反応させる装置などが知られている。しかしながら、こうした装置ではひとつのバッチでひとつの温度制御しかできないのが欠点である。複数の病原菌を解析するためには、単一のバッチ処理で多種類のサンプルに対して異なる温度・反応制御を加えることのできる核酸増幅器が要求されるものの、現在の装置を高集積化し、個別の温度制御を実現することは困難なために開発が進んでいないのが現状である。また、この用途のマイクロ化学反応装置でも、汚染や誤判断を防ぐために使い捨てであることが望ましいので、前記した機能をマイクロチップ上で実現することはコスト的にも見合わない。
【００１４】
化学物質の製造やコンビナトリアルケミストリー的手法によるスクリーニングに関しては、さらに開発が進んでおらず、輸液、混合、加熱／冷却、濃縮、および分離といった単位操作を微小空間内に作りこむ研究が端緒についた段階にすぎない。
【００１５】
マイクロ化学反応装置の解決すべき問題として、薬液の反応槽への導入法が挙げられる。従来から、薬液導入方法としては、マイクロシリンジ、マイクロピペット、ジェットノズル、およびインクジェット等の方式が知られている。マイクロ化学反応装置にインクジェットノズルを用いることが提案されている（例えば、特許文献１参照）。こうした方式は、いずれも薬液導入部が細管を含む複雑な構造であり、そのため、細管部分で薬液が濃縮されて薬剤が付着したり、薬剤の変性物が不溶化したりして、目詰まりや導入量のばらつきの原因になることがあった。また、このような細管構造を有する薬液導入部では、固体成分の良溶媒で洗浄を繰り返したところで付着物を完全に除去することは困難である。そのため、溶け出した付着物による汚染で反応が阻害されたり、十分に高い精度で評価や診断を行なうことができなかったりするという問題があった。なお、薬液の吐出部にノズルやインク流路の隔壁を必要することなく反応槽に薬液を導入する方式が、インクジェット記録の分野において開発されている（例えば、非特許文献１参照）。
【００１６】
【特許文献１】
米国特許第４，６８３，２０２号公報
【００１７】
【特許文献２】
特願２０００−２２９２４５公報
【００１８】
【非特許文献１】
ＩＢＭ  ＴＤＢ  ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．４，ｐｐ．１１６８（１９７３）
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、μ−ＴＡＳ、化学物質の生産、および、コンビナトリアルケミストリー法を用いたスクリーニングに適用可能なマイクロ化学反応装置、および微小反応槽を提供することを目的とする。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明の一態様にかかるマイクロ化学反応装置は、薬液槽と、
前記薬液槽の上方に離間して配置され、微小開口を有する微小反応槽を支持するベースと、
前記薬液槽中に配置され、前記薬液槽から液滴を吐出させ、前記微小反応槽の前記開口内に前記液滴を供給する超音波ビーム発生手段と、
前記薬液槽上に配置され、前記微小反応槽の前記開口に対応した液滴通過孔を有する蓋いと、
前記薬液槽内部に保持される薬液の温度を制御する手段と、
前記薬液を攪拌する手段とを具備することを特徴とする。
【００２１】
本発明の一態様にかかる微小反応槽は、薬液槽と、前記薬液槽の上方に離間して配置され、位置決定突起または位置決定穴を有するベースと、前記薬液槽中に配置され、前記薬液槽から液滴を吐出させ、前記微小反応槽の前記開口内に前記液滴を供給する超音波ビーム発生手段と、前記薬液槽上に配置され、前記微小反応槽の前記開口に対応した液滴通過孔を有する蓋いと、前記薬液槽内部に保持される薬液の温度を制御する手段と、前記薬液を攪拌する手段とを具備するマイクロ化学反応装置において、前記ベースに支持され、微小開口を有する微小反応槽であって、前記ベースの前記位置決定突起に嵌合する位置決定穴を備えることを特徴とする。
【００２２】
本発明の他の態様にかかる微小反応槽は、薬液の反応が行なわれ、電磁波が入射される微小開口を有し、前記微小開口の底面は、その側壁に対して実質的に直角であり、研磨されていることを特徴とする。
【００２３】
本発明の他の態様にかかる微小反応槽は、光学的に散乱のない第１のプレートと、前記第１のプレート上に設けられ、薬液の反応が行なわれる微小貫通穴が形成された第２のプレートとを具備することを特徴とする。
【００２４】
本発明の他の態様にかかる微小反応槽は、薬液の反応が行なわれる複数の凹部をプレート表面に有し、前記複数の凹部が前記プレート内で連結されていることを特徴とする。
【００２５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を説明する。
【００２６】
図１に、本発明の一実施形態にかかるマイクロ化学反応装置の構成を表わす概略図を示す。
【００２７】
図示するマイクロ化学反応装置においては、薬液を収容した薬液槽３の上方に微小反応槽を支持するベース２が離間して配置され、長径１ｍｍ以下の開口部を有する微小反応槽が配列されたプレート１が真空チャック（図示せず）により固定されている。
【００２８】
薬液槽３内には、超音波ビーム発生手段として圧電素子４が配置され、超音波ビームの作用により液滴が形成されて反応槽の開口部内に導入される。具体的には、圧電素子４に駆動信号が送られると圧電体が振動して超音波が発生し、生じた超音波が集音されて薬液の液面に達して、超音波ビームとなって薬液を液滴として吐出させる。この際生成する液滴のサイズは、圧電体の材質と厚みとで決定される振動周波数で決まるので、反応槽に導入する液滴の個数で薬液の量を正確に制御することが可能となる。
【００２９】
薬液槽３内に収容される薬剤の種類は多岐にわたり、その中には低沸点の化合物も含まれる。したがって、飛散や蒸散により薬液の濃度が変化するのを防止するために、液滴通過孔を有する蓋い５が、液面に接しないように薬液槽３の上部に配置される。薬液の温度は、温度検知手段としての温度計６により検知され、室温以下、好ましくは２５℃以下に保つために、薬液槽３には加熱装置７および冷却装置８が装備されている。温度計６で測定された温度は、図２に示すアルゴリズムにしたがって、設定温度から所定の範囲内に制御される。すなわち、コントローラー９で設定された温度と比較されて、設定温度から所定の温度範囲内に収まるように、加熱装置７あるいは冷却装置８に信号が送られる。このように、加熱装置７と冷却装置８とによって、薬液の飛散や蒸散を防止するための温度制御手段が構成される。
【００３０】
図示するように、薬液槽３内には、薬液の温度および濃度を実質的に均一に維持するための攪拌手段１０もまた設けられる。薬液を攪拌することによって薬液の局所的な温度ムラを一定の範囲にし、薬液の蒸散を防止するとともに、反応剤の濃度差を一定の範囲にし、吐出する液滴内の薬剤濃度が偏らないようにしている。許容される温度ムラは、設定温度から±５℃、さらに好ましくは±１℃であり、反応剤の濃度差は仕込み濃度の±５％、好ましくは±１％である。
【００３１】
攪拌は、メカニカルに行なってもよいし、マグネティックな手段を用いることもできる。あるいは、圧電素子に薬液を飛翔させない強さの超音波を発生させて薬液に対流を生じさせてもよい。さらに、薬液槽３に連結して薬液供給タンク１１が設けられ、薬液槽内の薬液量を一定に保つことによって、超音波ビームを薬液面で効率よく集音させることができる。
【００３２】
図１に示したマイクロ化学反応装置における薬液槽は洗浄が容易なので、ひとつの反応槽に２種類以上の薬液を導入する場合には、ひとつの反応槽で薬液を入れ替えて対応することもできる。あるいは、異なる薬液が収容された薬液槽を複数配置し、反応槽プレートを機械的に移動させることによって異なる薬液を任意の割合で反応槽に導入してもよい。またさらに、薬液槽を機械的に移動させて、異なる薬液を任意の割合で反応槽に導入してもよい。このとき、圧電体の材質が異なる薬液槽を用いることによって、液滴の大きさを大幅に変更することも可能である。
【００３３】
このように、図１に示した装置においては、反応剤あるいは触媒といった反応に関与する物質は、細管構造を有するシリンジ、あるいはマイクロ流路などを経由せず、薬液槽の液面から吐出して反応槽内に導入される。この方式によれば、薬液が大きさの揃った球状の液滴として吐出されるので、複数の薬液を任意の割合で導入／混合することが可能である。薬液導入部には細管構造が存在しないので、薬剤、あるいは、その変性した付着物によって反応槽が汚染されることはない。さらに、反応を誘起するための外部刺激や非接触熱源を反応槽毎に制御する機構を付与した場合には、複雑な化学反応を行なうことが可能となる。
【００３４】
薬液を吐出させる方式としては、インクジェットプリンタに用いられる技術ならば原理的には可能であるが、インクジェット方式は本質的に溶剤の蒸発や揮発によって薬液の濃縮が起こりやすい。通常の記録に用いられるインクの場合には、特性を整えるための添加剤を添加することによって対処することができるが、マイクロ化学反応装置の場合には、そのような添加剤を薬液に加えることができない。このため、マイクロ化学反応装置においては、記録に用いられる通常のインクよりも薬液の付着・乾固による不具合が起こりやすく、吐出する液滴のばらつきをなくするための方策が求められる。
【００３５】
そこで本発明の実施形態においては、薬液を超音波ビームの圧力により薬液槽の自由液面から吐出させて反応槽に導入し、薬液の吐出部にノズルやインク流路の隔壁を必要としない方式を採用することに加えて、薬液の飛散や蒸散を防止するための手段を設けた。
【００３６】
具体的には、薬液槽内に少なくとも１つの単一厚みの凹面圧電体を配置し、薬液槽の液面に超音波を集音して、超音波ビームの圧力により液滴を吐出させて微小反応槽内に薬液を導入する方式が挙げられる。また、薬液槽内に少なくとも一対以上の圧電体層と音響レンズを具備した圧電素子を配置し、薬液槽の液面に超音波を集音させて、超音波ビームの圧力により液滴を吐出させる方式を用いることもできる。さらに、所定の曲率を持つ樋状の凹部を少なくとも１つ以上有する薬液槽基板の該凹部内に、電極、圧電体層、および電極を順次積層して圧電素子を形成し、薬液槽の液面に超音波を集音させて、超音波ビームの圧力により液滴を吐出させる方式を用いてもよい。上述したように発生する超音波ビームの圧力を一定して形成される液滴のサイズの安定性を高めるために、圧電素子から液面までの距離が一定になるよう、薬液供給タンク１１から薬液を供給する機構を設けることが好ましい。
【００３７】
こうした方式によれば、薬液が細管を経由せずに直接反応槽に着弾するので薬液が汚染される心配がない。また、圧電体の材質と厚みとで決まる振動周波数に対応して径のそろった球状の液滴が吐出するので、薬液の量を正確に制御することが可能である。さらに、薬液槽が単純な構造であるため、洗浄が容易であるとともに薬液の入れ替えが簡単であるという利点もある。また、複数の薬液槽を用いて、反応槽、あるいは薬液槽を機械的に動かして所定の位置で正確に停止させる機能を付与すれば、薬液槽内の薬液を入れ替えることなく、複数の反応剤を反応槽に導入・混合することが可能である。
【００３８】
反応槽と薬液槽の開口部との位置合わせは、反応槽プレートをベースに位置決めして装着し、ベース、あるいは薬液槽を予め制御装置に入力しておいた情報にしたがって移動させて行なうことができる。このとき、反応槽プレート、あるいは薬液槽の蓋いに配置された光源からの光を検出器で受け、得られた位置情報に基づいて校正を行なってもよい。
【００３９】
上述したような効果は、超音波ビームの圧力により薬液槽の液面から吐出させて薬液を反応槽に導入する方式でなければ、得ることができない。
【００４０】
例えば、インクジェットの形成に蒸気の圧力を使う方式では、薬液の熱的あるいは化学的な変質による不溶部の付着が発生しやすい。また、薬液が球状にならずテールをひいて吐出するため、一回の吐出量にばらつきがでてしまう。さらに、ピエゾ方式では、薬液の流路や吐出部などに複雑な細管構造が存在するため、薬液が付着・乾固して吐出量がばらついたり、目詰まりが生じたりすることがある。このような付着物は、洗浄を繰り返しても完全には除去しきれないことが多く、吐出する液滴の大きさがばらついたり、先立つ反応で用いられた薬剤による汚染が生じたりするおそれがある。したがって、複数の薬液を任意の割合での正確な導入・混合が求められる場合には信頼性の確保が困難である。本発明の実施形態にかかるマイクロ化学反応装置においては、こうした不都合はすべて回避される。
【００４１】
しかも、本発明の実施形態にかかるマイクロ化学反応装置においては、液滴通過孔を有する蓋い５が、液面に接しないように薬液槽３の上部に配置されているので、飛散や蒸散による薬液濃度の変化は回避することができる。また、温度計６、加熱装置７、および冷却装置８といった温度制御手段を設けたことにより、薬液の温度は蒸散が起こらない範囲に維持され、これによって薬液の濃度が変化するのを防止する効果はさらに高められる。
【００４２】
次に、図１に示したマイクロ化学反応装置の構成部材について説明する。
【００４３】
反応槽を形成するプレート１の材質としては、例えば、ガラス、石英、およびシリコン等の無機材料；アルミおよび鉄等の金属；ポリエチレン、アクリル樹脂、シリコーン樹脂、ポリプロピレン、塩化ビニル、ＰＥＴ、およびテフロン樹脂などのプラスチックが挙げられる。こうした材質は、単独で用いてもラミネートして用いることもでき、反応の目的、反応溶剤の種類、反応条件、および反応を誘起する手段などに応じて適宜選択すればよい。反応槽は、独立して形成された凹部のような構造、および流路のような長手を有する構造のいずれとしてもよいが、マイクロ化学反応の条件を満たし、短い反応時間で高い反応収率を得られるように、器壁の表面張力によって反応が層流に支配されるサイズでなければならない。したがって、本発明の実施形態にかかるマイクロ化学反応装置においては、反応槽の開口部の長径は１ｍｍ以下に規定される。開口部の長径は、５００μｍ以下であることがより好ましい。マイクロ化学反応は薬液の表面張力の支配により反応が起こるため、反応時間はＬ２／Ｄに比例する。Ｌが代表長（この場合、長径に相当）であることから、径が１／２になれば反応時間は１／４となる。したがって、より径が小さいほうが速やかに反応が進行し、エネルギー的に有利である。
【００４４】
圧電素子４を構成するための圧電体としては、例えば、ジルコン・チタン酸鉛（ＰＺＴ）などのセラミックや、フッ化ビニリデンと三フッ化エチレンとの共重合体などの高分子材料、ニオブ酸リチウムなどの単結晶、酸化亜鉛などの圧電性半導体などが挙げられる。こうした圧電体の両面には、Ｔｉ、Ｎｉ、Ａｌ、Ｃｕ、Ａｕなどの蒸着やスパッタによる薄膜法、ガラスフリットを銀ペーストに混合したスクリーン印刷による焼き付け法などによって電極が形成される。必要に応じて、ガラスや樹脂などからなる音響レンズを、圧電素子の上部に設けることができる。
【００４５】
液滴通過孔付きの蓋い５は、薬液の飛散による装置の汚染を防ぐとともに、薬液が蒸散して濃度変化が生じるのを防止する目的として、薬液槽３の上部に設けられる。液滴通過孔の大きさや形状は、液滴が通過可能であれば特に限定されるものではない。ただし、薬液の飛散や蒸散を防止する目的を勘案して、直径が３ｍｍ〜５ｃｍの円形の穴か、これに相当する面積の穴が好ましい。蓋い５が薬液と接することのないように配置して薬液の付着を防ぐ場合には、薬液の液面から蓋い５までの距離は少なくとも３ｍｍ、好ましくは５ｍｍ以上離れていることが望まれる。また、蓋い５を薬液面に接触させて蒸散を防止する場合でも、液滴通過孔は薬液面から少なくとも２ｍｍ、好ましくは５ｍｍ以上上方に配置することが好ましい。
【００４６】
すでに説明したように、本発明の実施形態にかかるマイクロ化学反応装置では種々の薬剤を使用するため、その種類は多岐にわたり、中には低沸点の化合物も含まれる。したがって、薬液槽内で揮発が起こらないように薬液槽内の温度を室温以下、好ましくは２５℃以下に保つように、薬液槽温度の検知手段６と加熱手段７と冷却手段８とを薬液槽３に付与しておくことが望まれる。温度の検知手段６としては、例えば熱電対、温度計、および赤外線温度センサなどが好適であり、加熱手段７としては、例えばヒータ、ホットプレート、およびヒートポンプなどが好適である。また、冷却手段８としては、薬液槽３の下部に接して設けられた冷媒またはコールドプレート、ペルチェ素子のような電子冷却装置、および送風ファンなどを用いることができる。場合によっては、マイクロ化学反応装置が設置された環境の温度を空調設備により制御したり、恒温槽中にマイクロ化学反応装置を収容してもよい。
【００４７】
薬液槽３から反応槽に導入される物質には、目的生成物の原料となる反応剤、および反応を誘起するための触媒や酵素などがある。これらの物質は、反応溶剤となる溶媒に予め溶解させて用いることができ、液体の場合は原液をそのまま吐出させてもよい。触媒や酵素は、必要に応じて予め反応槽に導入しておいてもよく、原料となる反応剤とともに薬液槽から吐出させることもできる。また、溶剤に不要な固体物質は、薬液面で単分子層を形成させ、集音された超音波ビームのパワーで吐出させることができる。このとき、単分子層には液面方向に一定の圧力がかかっていて、連続吐出を行なった際に単位面積当たりの分子数が変化しないようにしておくことが望まれる。
【００４８】
本発明の実施形態にかかるマイクロ化学反応装置で反応を行なう際の制御手段について、以下に説明する。
【００４９】
マイクロ化学反応装置において、化学反応を制御して目的物質を効率よく得るためには、少なくとも３つの条件が要求される。
【００５０】
（１）反応剤の混合比や触媒の添加量を正確に制御する。
（２）反応剤の濃度が反応器内で偏りがない。
（３）反応条件が厳密に制御されて反応器内で均一になっている。
これらのうち、（１）および（２）の条件は、表面張力により支配された微小空間内で反応させれば達成することができるものの、微小反応槽内の微小空間に随意の反応条件を設定することは困難である。
【００５１】
化学反応の収率や選択性は、通常、熱的条件、反応を誘起する外部刺激の有無、さらには活性な触媒の有無等によって大きく変化する。特に、熱的条件を制御することは、高収率・高選択的反応を達成するために必須な要因であり、加熱が不足した場合には反応を十分に進行させることができない。一方、加熱しすぎると複雑な副反応が起こって収率が上がらず、分離精製も困難になる傾向がある。また、反応を熱力学的支配で行なうか、速度論的な支配で反応を行なうかによって目的生成物の立体選択性が大きく異なる場合が多い。
【００５２】
反応剤の活性が高い場合には、室温以下で反応が進行する。したがって、反応槽を加熱する必要はなく、反応槽自体がヒートシンクの役割を果たすので冷却の必要がないことも多い。ただし、室温で中間体が不安定な場合や、速度論的支配で反応を進行させたい場合には、電子冷却を行なうか液体窒素などの低温ガスと熱源とを組み合わせて反応槽を冷却することが望まれる。反応槽毎に異なる温度が求められる場合には、熱源による加熱を制御すればよい。加熱が必要な場合には、例えば、ヒータ、ホットプレート、および、オーブンなどの加熱装置；反応槽プレートに蒸着またはスパッタリング法により形成した高抵抗金属槽；紫外光、可視光、赤外線、およびマイクロ波などの電磁波を熱源として用いることができる。
【００５３】
１枚のプレートに複数の反応槽が配置され、反応槽毎に温度を制御する場合には、パターンニングされた高抵抗金属を電極として加熱することが好ましい。紫外光、可視光、赤外線、およびマイクロ波などの電磁波を非接触熱源として用いて反応槽を加熱する方法もまた、好適に用いることができる。
【００５４】
パターンニングされた高抵抗金属を用いて加熱する場合には、各電極を駆動する電気信号を制御することによって温度差を生じさせることができる。高抵抗金属としては、比抵抗の高い任意の金属を用いることができるが、例えば、タングステン、ニクロム、クロム、銅、銅−タングステンなどが好適である。こうした金属を用いて蒸着あるいはスパッタリングにより、パターン化された電極を形成する。
【００５５】
非接触熱源で加熱する場合、反応槽の数に対応した電磁波源を用いるか、単一の熱源からの電磁波をシェアすればよい。加熱は、反応溶剤および反応剤に電磁波を吸収させて行なうことができる。電磁波の熱への変換効率を高めたい場合には、反応槽の底面あるいは上面に黒色の光吸収材を配置して、この黒色体からの放射熱を利用して加熱してもよい。
【００５６】
反応槽の数に対応した電磁波源を用いる場合には、例えば電磁波源をｏｎ−ｏｆｆさせて熱源を反応槽に導入する時間を制御することができる。あるいは、熱源と反応槽との間に配置されたシャッタを開閉して、電磁波の照射を制御してもよい。例えば、電磁波源として光ファイバが接続されたレーザ光源を集積して用い、光ファイバをシャッタの開口部、あるいは、反応槽に位置合わせすれば効率よく電磁波を利用することができる。
【００５７】
単一の熱源からの電磁波をシェアして、複数の反応槽を加熱する場合でも、熱源と反応槽との間にシャッタを配置し、これを開閉して加熱を制御する方式は好適である。この際、例えば熱源とシャッタとの間に配置された第１のマイクロミラーアレイの焦点位置にシャッタを設置して、シャッタを通過した電磁波が第２のマイクロミラーによって反応槽内に集光されるようにすれば、加熱の効率を高めることができる。また、任意の反応槽に任意の時間だけ電磁波を導入する電磁波誘導手段として、少なくとも反応槽の数と同数以上の角度可変な鏡を用い、これを介して加熱することも可能である。角度可変な鏡を有する素子としては、シリコンチップ上に＋１０°〜−１０°まで角度を変えられるマイクロミラーを配列させたＤＭＤ（デジタルマイクロミラーデバイス）を用いることができる。さらに、アルミ蒸着ミラーを設けた高分子のカンチレバーフィルムの角度を、静電気によって制御する方式のフィルム型表示デバイス（ＡＦＤ）もまた、好適に用いられる。
【００５８】
安価に反応槽を提供するためには、反応制御部（ベース）と、反応槽プレートとを分離してもよい。この場合、ベースには、熱源、ポンプ、バルブ、および複数の窪みや溝等が設けられ、反応を制御するために繰り返して使用することができる。一方、反応槽プレートは、ベースの複数の窪みや溝等の形状を型として成型されたフィルムと、薬液の蒸散を防ぐためのフィルム蓋とによって構成され、脱着可能な使い捨てとすることが好ましい。
【００５９】
加熱部は、フィルムに接触する部分にヒータのような熱源を設けて、薬液を直接加熱する構造であることが好ましいが、電磁波などの非接触加熱源を用いてもよい。非接触加熱源を用いる場合には、熱源をｏｎ−ｏｆｆすることによって、あるいは熱源とフィルムとの中にシャッタを配置して、その開閉によって加熱を制御することができる。また、ひとつの熱源を用い、任意の反応槽に任意の時間だけ導入するための電磁波誘導手段として、少なくとも反応槽の数と同数以上の角度可変な鏡を用いることによって、所定の反応槽の薬液を加熱する方式としてもよい。
【００６０】
微少量の反応液に熱電対のような接触プローブを入れることはできないので、反応槽内の温度は非接触で測定することが好ましい。反応槽からの放射熱を赤外線検出装置に取り込み、その波長分布と光路内の材質の輻射率をもとに、計算によって温度を算出する方法が特に好適である。非接触熱源を制御性よく絞り込んで反応液のみが加熱されている場合には、反応溶剤の輻射率を用いて計算しても高い精度で温度を検知することができる。非接触熱源が反応槽プレートにも輻射され、そこからの放射熱が赤外線検出装置で検出される場合、あるいは、２種類以上の反応溶剤を混合して用いている場合には、代表となる輻射率が明確でない。このため、放射熱の波長分布から求まる温度と実際の反応槽の温度とに誤差が生じるおそれがある。
【００６１】
そのような場合には、以下のような手法により温度測定の精度を高めることが好ましい。すなわち、相転移温度が既知の液晶層を反応槽と赤外線検出素子との間に配置して、液晶層からの放射熱の波長分布を測定し、液晶層が等方性液体となった時点の放射熱の波長分布を基準として、放射熱の波長分布と温度とを関連づける輻射率を校正する方法である。
【００６２】
紫外光、可視光、赤外線、およびマイクロ波などの電磁波を照射して、光の作用により反応を誘起する場合でも、前述の加熱の場合と同様の光学系を用いることができる。また、パターン化された電極を反応槽の内壁側に付けた反応器を用いた場合には、電気化学反応を誘起することもできる。
【００６３】
マイクロ化学反応で生成した物質は、反応槽プレート内で電気化学的な手法を用いて分析・評価することができる。あるいは、反応槽プレート内で紫外光、可視光、赤外線、円偏光、および直線偏光等の光を照射して、生成物特有の吸収、発光、旋光性などを検出してもよい。その場合には、反応槽の底面での散乱を防止するために、例えば底面を平滑にして光学研磨しておくと、反応率の定量精度が向上するので好ましい。また、光が溶液内を通過する長さ（光路長）を十分に確保できるよう、微小開口の底面は、その側壁に対して実質的に直角であることが好ましい。
【００６４】
電気化学的測定は、ＤＮＡ診断、および薬理活性の高感度検出等に有効に用いることができる。一方、紫外光、可視光、赤外線、円偏光、および直線偏光等の光源による解析は、目的化合物の収率および光学純度をリアルタイムでモニターできる点で有利である。あるいは、マイクロシリンジを使ってサンプリングを行ない、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、赤外分光装置、紫外分光装置、蛍光分光装置、質量分析装置、ＮＭＲ、円偏光二色性分析、旋光度測定、電気泳動等の通常の分析手法によって、生成された物質を分析・評価してもよい。
【００６５】
本発明の実施形態にかかるマイクロ化学反応装置においては、薬液槽の液面から、大きさのそろった球状の液滴を吐出させて反応槽に導入するので、正確な割合での反応剤の混合を実現することができる。また、導入部に細管構造が存在しないので、薬液の付着による目詰まりや液滴サイズの変化の心配がなく、再現性のよい合成や信頼性の高い評価を行なうことができる。しかも、液滴通過孔を有する蓋いとともに温度制御手段が設けられているので、飛散や蒸散によって薬液濃度が変化することは回避され、一定濃度の薬液を供給して反応させることが可能である。
【００６６】
したがって、本発明の実施形態にかかるマイクロ化学反応装置は、μ−ＴＡＳ、化学物質の生産、および、コンビナトリアルケミストリー法を用いたスクリーニングに適用可能である。さらに、微小反応槽に反応を誘起するための外部刺激を導入可能としたり、反応温度を厳密に制御する機能を付与したりすることによって、熱化学反応、電気化学反応、光反応、マイクロウェーブ誘起反応などの種々の化学反応に対応したマイクロ化学反応装置とすることができる。
【００６７】
【実施例】
以下、具体例を示して本発明を詳細に説明する。
【００６８】
図３には、本発明の実施形態にかかるマイクロ化学反応装置における薬液槽の構造の具体例を示した。
【００６９】
図示するように、薬液溜１２内に収容された薬液１３の飛散や蒸散に起因した装置の汚染や濃度変化を防止するために、薬液溜１２の上部には、液滴通過孔１４付の蓋い１５が液面に接しないように設けられている。また、薬液槽３には熱電対（図示せず）が設置されており、反応槽基板の上面に配置された電子冷却装置１６およびヒータ１７によって温度が管理をすることができる。温度の制御は、前述の図２に示したアルゴリズムにしたがって行なうことができる。具体的には、制御装置で設定した温度と熱電対で測定された温度とを比較して、測定温度が設定温度以上ならば電子冷却装置１６を起動する。一方、設定温度以下の場合には、ヒータ１７を起動して、薬液の温度が設定温度から一定の範囲内に収まるように制御する。
【００７０】
音響レンズ１８、共通電極１９、圧電体層２０および個別電極２１によって、圧電素子が構成される。圧電素子は１つの点から液滴を吐出させるようにしてもよいが、図示するように個別電極２１を用いて、反応槽の間隔に対応した複数の吐出点から液滴を同時に吐出させることも可能である。この場合、吐出点毎に駆動ＩＣ２２から駆動信号を導入しなければならないので、電極の一方が個別電極となる。薬液を吐出させない時でも圧電素子に電気信号を印加して常に振動させ、発生した対流により薬液槽内の薬剤分布および温度が均一になるように工夫を施しておくことが望まれる。さらに、薬液槽には薬液供給タンク２３が隣接して設けられており、吐出量を制御装置（図示せず）にフィードバックして、薬液槽内の薬液量が一定になるように薬液が補給される。これにより、超音波が液面に効率良く集音され、サイズの揃った液滴を再現性よく吐出することができる。
【００７１】
使用し得る圧電素子の構造の具体例を、図４および図５に示す。
【００７２】
図４に示す圧電素子においては、凹面を有する制動部材２４上に、個別電極２１、圧電体層２０および共通電極１９が順次積層されている。圧電体２０としてＰＺＴ（チタン酸ジルコン酸鉛）系セラミック（比誘電率＝２０００，電気機械結合係数＝０．５）を用いた場合を例に挙げて、図示する圧電素子の作製方法を説明する。
【００７３】
まず平板状のＰＺＴを分極処理し、対向する面に凸面加工および凹面加工を施して、それぞれの面にスパッタリング法によりＡｕ電極を形成した。ここで用いた圧電体の曲率は２．３ｍｍ、口径１．５ｍｍである。ＰＺＴの厚さは共振周波数に応じて選択され、１０ＭＨｚ用で約２００μｍ、２０ＭＨｚ用で約１００μｍ、５０ＭＨｚ用で約４０μｍである。また、圧電体２０の凸面および凹面に形成されたＡｕ電極は、それぞれ個別電極２１および共通電極１９として作用する。電極からのリードの引き出しには導電ペーストを用い、背面側には、超音波を吸収して振動を抑制するための樹脂製制動部材２４を配置した。
【００７４】
こうして得られた圧電素子を、共振周波数に応じた条件で駆動して液滴を形成した。具体的には、２０ＭＨｚ用は１４２Ｖｐｐと１５０波バーストで駆動し、１０ＭＨｚ用は１３４Ｖｐｐと２００波バーストで駆動した。その結果、２０ＭＨｚ用で形成された液滴の径は９７μｍであり、１０ＭＨｚ用では２２７μｍであった。また、飛翔までの時間は、２０ＭＨｚ用で２３０μｓであり、１０ＭＨｚ用で８００μｓであった。液滴の飛翔の高さは２０ＭＨｚ用で１２ｃｍ、１０ＭＨｚ用で９ｃｍと十分な高さに達した。
【００７５】
あるいは、曲率を持たせた基板の上に、電極と圧電体とを交互に積層して圧電素子を形成することもできる。その場合には、スパッタリング法によりＡｕ電極を形成した後、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）の膜をエポキシ樹脂で接着し、得られた膜の上面にスパッタリング法によりＡｕ電極を形成する。こうして作製された圧電素子もまた、図４に示した素子と同等の性能を得ることができる。
【００７６】
図５に示す圧電素子においては、平板状の圧電体層２０の両面に個別電極２１および共通電極１９が形成され、凹面を有する音響レンズ１８および音響マッチング層１８’が共通電極１９上に設けられている。
【００７７】
こうした素子の製造に当たっては、まず、平板状のＰＺＴのそれぞれの面に、スパッタリング法によりＡｕ電極（共通電極２１、個別電極１９）を形成した。
【００７８】
厚さ１ｍｍのパイレックスガラスの一方の面を、レンズ曲率２．３ｍｍ、口径１．５ｍｍになるように凹面加工して、音響レンズ１８を得た。音響レンズ１８の表面には、超音波が効率的に伝播するようにシリコン樹脂製の音響マッチング層１８’を設けた。この音響レンズ１８と圧電素子の共通電極１９とをエポキシ樹脂で接着することによって、図５に示した圧電素子が得られた。
【００７９】
例えば、５０ＭＨｚ用で約４０μｍの圧電体を用いた場合には、薬液の深さは３ｍｍ、共通電極から液面までの距離は４ｍｍとなる。このような加工条件にすれば、図４の素子と同等の性能を得ることができ、製造の歩留まりを挙げることが可能になる。
【００８０】
図６および図７には、反応槽プレートの一例を示す。反応槽は、井戸型および流路型のいずれの構造としてもよく、図６および図７を参照してそれぞれについて説明する。
【００８１】
図６（ａ）には、井戸型の反応槽が等間隔に配置された反応槽プレートの平面図を示し、図６（ｂ）には反応槽の断面図を示す。図６（ａ）に示すように、反応槽基板２５には、複数の井戸型の反応槽２６が設けられている。反応槽基板２５は、例えば、ガラス、石英、シリコン、あるいは、アクリル樹脂、ＰＥＴ、塩化ビニル、テフロン、ポリプロピレン、ポリエチレンなどの高分子材料を用いて作製することができる。これらの材質は、用途、反応液の種類などを考慮して適宜選択すればよい。反応槽２６は、反応層基板の材質に応じた手法で形成することができる。例えば、基板２５がガラスや樹脂の場合には、マイクロドリルのような機械的な加工や超音波により加工することができ、シリコンの場合には、リソグラフィーの技術を用いてドライエッチングによって井戸型反応槽２６を形成することができる。反応率を光により定量する場合には、例えば、測定波長の光を吸収しない基板を用い、光を散乱しないように、底面を平滑にして、さらに光学研磨を施しておくことが望まれる。また、微小開口の底面は、その側壁に対して実質的に直角であることが好ましい。これによって、測定の定量性を高めることができる。あるいは、このような反応槽を、表裏を貫いた微小開口の貫通穴を有するプレートと、測定波長域において透明で光学的に散乱のないプレートを貼りあわせて作製してもよい。
【００８２】
図７に示す反応槽プレートでは、複数の薬液導入口２７が設けられており、異なる種類の薬液を流路２９内において導入・混合して反応させた後、薬液回収口２８から薬液を回収することができる。図７（ｂ）には、薬液導入口２７および流路２９の断面構造を示してある。こうした反応槽プレートもまた、図６の場合と同様の材質を用いて形成することができる。流路２９およびホールは、例えばリソグラフィーの手法で流路が形成されたガラスプレートに他のプレートを貼り合わせて、薬液導入口２７、薬液回収口２８の位置にドリルで穴をあけるという手法により作製することができる。
【００８３】
図８には、脱着可能な反応槽プレートの例を示す。図示する反応槽プレートに位置決め用の穴３０が設けられ、この位置決め用穴３０とベースの突起３１とをあわせて、真空チャック３２により固定する。突起や穴を用いて、位置決めや微小反応槽の向きを決定することができる。真空チャックの代わりに、静電チャック、あるいはより簡便にはベラクロテープでベースに固定することもできる。
【００８４】
薬液の吐出位置に任意の反応槽を位置合わせするには、薬液槽を固定したベースおよび薬液槽を載置したステージのいずれかを移動させればよい。位置合わせの精度は、例えば半径Ｒの円形開口に対して、半径ｒの液滴を吐出させる場合には、（Ｒ−ｒ）以下の精度であれば、液滴を目的の反応槽内に導入することができる。
【００８５】
加熱により反応を促進する場合には、反応槽プレートは例えば図９に示すような構成とすることができる。
【００８６】
図示する例においては、２ｍｍ厚のアクリル基板２５は直径５１０μｍの貫通穴が設けられ、その内壁に伝熱のための金属が蒸着されている。こうした貫通穴内に内径５００μｍのガラス製反応槽３３を装着することによって、反応槽プレートが構成される。ガラス反応槽と金属薄膜との間には、伝熱が速やかに起こるようにシリコーンワックスが塗布されている。反応槽プレートの下面には、パターンニングされた高抵抗金属の電極３４が配置され、上面には冷却のためのペルチェ素子３５が配置されている。
【００８７】
反応槽の温度は、図１０に示すアルゴリズムにしたがって制御することができる。具体的には、反応槽に接した金属層の温度を熱電対で測定することにより求め、測定された温度は制御装置内（図示せず）で設定温度と比較され、反応槽の温度が設定された温度から一定の範囲に保たれるように、加熱用電極３４、あるいは、ペルチェ素子３５に信号が送られる。
【００８８】
あるいは、加熱により反応を促進する反応槽プレートは、図１１に示すような構成とすることもできる。
【００８９】
図示する反応槽プレートは、ベース３６に複数の窪みや溝を形成し、これを型として用いて樹脂反応プレート３７を成型し、その上にフィルムやガラスなどのカバー３８を貼り合わせたものである。
【００９０】
この場合、反応槽プレートはポリプロピレン等の樹脂で形成される。ベースの凹部と同様の形状の金型とベースの凹部が凸状の金型との間に樹脂シートを挟み、樹脂が軟化する温度まで加熱しながら加圧することで容易に作製することができる。
【００９１】
なお、図示していないが、ヒータ、ポンプ、およびバルブといった反応制御に関わる部分は、反応槽プレートと分離されたベースに設けられており、繰り返して使うことができる。
【００９２】
図１２には、ベースに設けられる加熱部の具体的な構成を示す。
【００９３】
図示するように、ベースに設けられた貫通孔３９の内壁には熱伝導性の高い伝熱部材（金属薄膜）４０が配置されている。伝熱部材４０は、コーティングまたはめ込みによって配置することができ、フィルム状容器が貫通孔に嵌合するよう構成されている。貫通孔３９の内壁とフィルム状容器との間には、シリコンオイル、熱伝導性グリースなどを配置することによって接触熱抵抗を軽減している。貫通孔内壁の伝熱部材４０は、下部に配置されるヒータおよび伝熱部材４１を介して熱的に結合し、フィルム状容器へ熱を伝える。
【００９４】
ここでは、高抵抗金属４２に電流を流した時に発生する熱を、ヒータ（加熱部）として用いている。それゆえ、感電を防止するために、高抵抗金属４２とフィルム状反応槽プレートとの間に絶縁層を設ける必要がある。ただし、絶縁層が蓄熱すると伝熱効率が低下して温度制御が困難になるので、厚みの薄いポリイミドのような絶縁シート４３を介している。また、ヒータは、その下部にあるコールドプレート４４に伝熱シート４５を介して熱的に接続しているため、ヒータの電源を切ればフィルム状容器の熱がコールドプレート４４へと移動する。
【００９５】
こうした構成の反応槽プレートでは、個々の貫通孔３９が樹脂や空気などによって互いに断熱されているため、別個に熱制御を行なうことが可能である。すなわち、フィルム状容器、貫通孔内壁３９の伝熱部材４０、ヒータ４２、およびコールドプレート４４が熱的に連通しているため、コールドプレートの温度が決まれば、ヒータのオンオフによって、フィルム状容器のコールドプレート温度以上に温度を制御することが可能である。
【００９６】
次に、非接触熱源で反応槽プレートを加熱する方法について説明する。
【００９７】
図１３には、レーザ光を熱源として反応槽プレートを加熱する場合の一例を示す。反応槽プレート４６には所定の数の反応槽が形成されており、この反応槽の数と同等のレーザ光源４７が筺体４８内に収容される。電磁波４９は、こうしたレーザ光源４７から光ファイバ５０により対応する反応槽に直接導入される。筺体４８の前面には、レーザ光源４７に対応してシャッタ孔５１が設けられ、このシャッタ孔を開閉して熱源を導入する時間を調節することによって、反応槽内の温度が制御される。
【００９８】
こうした操作は、図１４に示すアルゴリズムにしたがって、制御用ＰＣ５２により制御される。例えば、レーザ光源と対向した反応槽の底面側にシャッタ５３を介して赤外線温度センサ５４を配置し、レーザ光側のシャッタ５１が閉じた時にセンサ側のシャッタ５３を開けて反応槽からの放射光を取り込み、得られた温度情報と設定温度を比較して、反応槽温度が一定の範囲に入るようにレーザ光側シャッタ５１の開閉時間を調節する。
【００９９】
反応槽プレート４６の材質が熱源であるレーザ光に対して透明の場合には、収容された反応液のみを加熱することが可能となり、温度制御の精度向上が期待できる。ここで、石英ガラス製の反応槽プレートを用いて水溶液中での反応を行なう場合を例に挙げて説明する。この場合、１．４８μｍのレーザ光を熱源として用いると、反応槽プレートは熱源に対して透明であるから、１．４８μｍに吸収を有する反応液だけが選択的に加熱されるので、温度の制御が容易である。また、冷却時にも反応槽プレートがヒートシンクとして機能するので、迅速に冷却することができる。光学的に散乱のない第１のプレートの上に、薬液の反応が行なわれる微小貫通穴が形成された第２のプレートを設けることによって反応槽プレートを構成した場合にも、同様の効果を得ることができる。
【０１００】
図１５には、単一の熱源を使用して反応槽プレートを加熱する場合の一例を示す。図示するように、例えばハロゲンランプ、赤外線ランプ、レーザ、電磁波発生器などからなる非接触熱源５５と、反応槽プレート４６との間には、シャッタ５６が配置される。このシャッタ５６を通過した熱（輻射、電磁波など）によって、反応槽プレート４６内の反応液が加熱される。この場合も前述の図１３の場合と同様に、熱源５５と対向した反応槽の底面側には、シャッタ５７を介して赤外線温度センサ５４が配置される。熱源５５側のシャッタ５６が閉じた時にセンサ側のシャッタ５７を開けて反応槽からの放射光を取り込み、得られた温度情報と設定温度を比較して、反応槽温度が一定の範囲に入るように熱源側シャッタ５６の開閉時間を調節することができる。
【０１０１】
図１５に示す例においては１つの熱源５５をシェアしているので、加熱の効率が低い場合には、シャッタ５６の位置で焦点を結ぶようにマイクロレンズアレイ５８を配置するとともに、反応槽プレート４６の前にもマイクロレンズアレイ５９を配置して、シャッタ５６を通過した熱源を集光して反応槽に導入することが好ましい。あるいは、反応槽プレート４６の前方または後方に黒色の微小吸収板（図示せず）を配置して、この吸収板からの輻射熱を利用すれば、所定の反応槽内の反応液を効率よく加熱することができる。
【０１０２】
図１６および図１７には、デジタルマイクロミラーデバイス（ＤＭＤ）を用いて反応槽プレートを加熱する場合の一例を示す。
【０１０３】
図１６においては、非接触熱源５５からの熱は、金蒸着ミラー６０を介してＤＭＤ６１に照射され、さらにレンズ６２を経て反応槽プレート４６に導入される。図１７においては、非接触熱源５５からの熱は、レンズ６３を介してＤＭＤ６１に照射され、さらにレンズ６２を経て反応槽プレート４６に導入される。ＤＭＤ６１は、チップ上に配置した角度可変（−１０°〜＋１０°）マイクロミラーアレイに光を照射し、＋１０°方向に反射した光でスクリーン上に画像を形成する方式のディスプレイデバイスである。−１０°方向に反射した光は、吸収板に吸収させて反応槽プレートへのまわりこみを防いでいる。
【０１０４】
このＤＭＤチップ６１にコンピュータ上で作成した反応槽プレートの画像（あるいはその相似画像）を表示させ、非接触熱源５５からの電磁波をできるだけ平行光に近い状態でチップの全面に照射する。次いで、＋１０°方向に反射された電磁波を二つのレンズ６２で集光すると、焦点位置にコンピュータで作成した画像（焦点距離の違うレンズを組み合わせると相似画像）を結像させることができる。反応槽プレート４６における加熱が求められる反応槽を指定した画像を作り、これをつなぎ合わせてアニメーションを作製すると、任意の反応槽に任意の時間だけ電磁波を導入することができる。また、図１８に示すアルゴリズムにしたがって、表示を開始した時間情報と表示を終了した時間の情報を電磁波源に伝え、その出力をスイッチングすることによって、電力消費量を軽減することができる。
【０１０５】
図１６および図１７におけるＤＭＤ６１は、ＡＦＤで置き換えることも可能である。
【０１０６】
上記した熱源の導入方法は、反応を誘起するための紫外線、可視光、赤外線、マイクロ波、円偏光、直線偏光等の電磁波を反応槽に導入する場合にも全く同様に適用することができる。この場合には、ＤＭＤ６１を、ＡＦＤのみならず反射型液晶層で置き換えてもよい。
【０１０７】
図１９には、温度情報を取得する方法の一例を示した。非接触熱源５５からの熱は、シャッタ６４を介して反応槽プレート４６に導入され、さらに赤外線検出器用シャッタ６５を経て熱画像解析装置６６に導かれる。ここで温度情報が得られ、それに基づいてシャッタの開閉やヒータのｏｎ−ｏｆｆなどの操作を行ない、所定の温度になるようにフィードバックをかける。
【０１０８】
赤外線検出装置（熱画像解析装置）６６は、熱源に対して反応槽プレート４６の後方に配置され、温度を測定する瞬間に熱源と反応槽プレートの間のシャッタ６４をすべて閉にし、その信号をトリガーとして赤外線検出装置側のシャッタ６５を開にして熱画像を取り込む。熱画像の取り込みが終了したら、赤外線検出装置側のシャッタ６５を閉じ、熱源側のシャッタ６４を作動させて反応槽の温度制御を再開する。ＤＭＤを用いた場合でも、赤外線検出装置に熱源の光が直接入ることがないように、デジタルミラーの角度制御の情報をトリガーとして赤外線検出装置のシャッタ６５を開閉するようにする。
【０１０９】
非接触熱源が反応槽プレートにも照射されて、反応槽プレートからの放射熱が赤外線検出装置で検出される場合、あるいは、２種類以上の反応溶剤を混合して用いている場合には、材料の輻射率を正確に入力することができない。このため、放射熱の波長分布から算出された温度と実際の反応槽の温度とに誤差が生じるおそれがある。そのような場合には、相転移温度が既知の液晶層を反応槽と赤外線検出素子の間に配置し、この液晶層が等方性液体になった時点の放射熱の波長分布を基準として、放射熱の波長分布と温度を関連づける輻射率を校正することが望まれる。
【０１１０】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明の一態様によれば、μ−ＴＡＳ、化学物質の生産、およびコンビナトリアルケミストリー法を用いたスクリーニングに適用可能なマイクロ化学反応装置、および微小反応槽が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施形態にかかるマイクロ化学反応装置の概念図。
【図２】薬液槽温度制御のアルゴリズム。
【図３】薬液槽の一例を示す概略図。
【図４】圧電素子の一例を示す断面図。
【図５】圧電素子の他の例を示す断面図。
【図６】反応槽プレートの一例を示す概略図。
【図７】反応槽プレートの他の例を示す概略図。
【図８】脱着可能な反応槽プレートの例を示す概略図。
【図９】反応槽プレートの他の例を示す概略図。
【図１０】反応層の温度制御のアルゴリズム。
【図１１】反応槽プレートの他の例を示す概略図。
【図１２】分離型反応槽プレートの加熱部の一例を示す概略図。
【図１３】非接触加熱（レーザ）により反応槽プレートを加熱する方法の一例を示す図。
【図１４】電磁波導入による反応槽内の温度制御のアルゴリズム。
【図１５】非接触加熱（１光源）により反応槽プレートを加熱する方法の一例を示す図。
【図１６】非接触加熱（ＤＭＤ）により反応槽プレートを加熱する方法の一例を示す図。
【図１７】非接触加熱（ＤＭＤ）により反応槽プレートを加熱する方法の他の例を示す図。
【図１８】ＤＭＤにおける電磁波導入の制御のアルゴリズム。
【図１９】温度検知手段の一例を示す概略図。
【符号の説明】
１…反応槽が配列されたプレート
２…微小反応槽を支持するベース
３…薬液槽
４…圧電素子
５…蓋い
６…温度計
７…加熱装置
８…冷却装置
９…コントロール
１０…攪拌手段
１１…薬液供給タンク
１２…薬液溜め
１３…薬液
１４…液滴通過孔
１５…蓋い
１６…電子冷却装置
１７…ヒータ
１８…音響レンズ
１８’…音響マッチング層
１９…共通電極
２０…圧電体層
２１…個別電極
２２…駆動ＩＣ
２３…薬液供給タンク
２４…制動部材
２５…反応槽基板
２６…反応槽
２７…薬液導入口
２８…薬液回収口
２９…流路（混合・反応・分離等）
３０…位置決め孔
３１…位置決め用突起
３２…真空チャック
３３…ガラス製反応槽
３４…加熱用電極
３５…ペルチェ素子
３６…ベース
３７…樹脂製反応槽プレート
３８…カバー
３９…貫通孔
４０…伝熱部材（金属薄膜）
４１…伝熱部材
４２…高抵抗金属
４３…絶縁シート
４４…コールドプレート
４５…伝熱シート
４６…反応槽プレート
４７…レーザ光源
４８…筐体
４９…電磁波
５０…光ファイバ
５１…シャッタ孔（光源側）
５２…制御用ＰＣ
５３…シャッタ（センサ側）
５４…赤外線温度センサ
５５…非接触熱源
５６…シャッタ（光源側）
５７…シャッタ（センサ側）
５８…マイクロレンズアレイ（光源側）
５９…マイクロレンズアレイ（反応槽プレート側）
６０…金蒸着ミラー
６１…ＤＭＤ
６２…レンズ（結像系）
６３…レンズ（集光系）
６４…シャッタ（光源側）
６５…シャッタ（熱画像解析装置側）
６６…熱画像解析装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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