(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬として有用なラネリック酸の二価塩類の新規合成方法の提供。【解決手段】５−アミノ−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル、式（Ｉ）の工業的合成方法。ラネリック酸の二価塩類、特にラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の合成への応用。2004269495.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004269495.tif 000009
で示される化合物の工業的合成方法であって、式（Ｖ）：
【化２】
2004269495.tif 000010
で示される３−オキソグルタル酸ジメチルを、メタノール中、式（Ｖ）の化合物１mol当たり０．９５molを超える量のモルホリンの存在下で、式（ＶＩ）：
【化３】
2004269495.tif 000011
で示されるマロノニトリルと反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化４】
2004269495.tif 000012
で示される化合物を得、次いでこれを、式（Ｖ）の化合物１mol当たり０．９５molを超える量のイオウと反応させ、
次いで、この反応混合物を還流状態で加熱し、
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、水の存在下で沈殿させ、続いて濾過することにより単離することを特徴とする方法。
【請求項２】
メタノールの量が、式（Ｖ）の化合物１ｇ当たり１〜３mlであることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
式（Ｖ）の化合と式（ＶＩ）の化合物との間の反応温度が５０℃未満であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の合成方法。
【請求項４】
イオウの添加後、還流状態での反応時間が１時間３０分から３時間であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
５−アミノ−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）：
【化５】
2004269495.tif 000013
で示される化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化６】
2004269495.tif 000014
で示される化合物から出発し、これをブロモ酢酸のエステルと反応させて対応するテトラエステルを得、これをラネリック酸、又はそのストロンチウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩に転換する、ラネリック酸、そのストロンチウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩、及び前記塩類の水和物の合成方法であって、
式（Ｉ）の化合物が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の合成方法で得られることを特徴とする方法。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化７】
2004269495.tif 000015
で示される化合物から出発し、これをブロモ酢酸のエステルと反応させて対応するテトラエステルを得、これをラネリック酸ストロンチウムに転換する、ラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の合成方法であって、
式（Ｉ）の化合物が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の合成方法で得られることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノ−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のメチルジエステルの工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の工業的製造におけるその応用に関する。
【０００２】
さらに詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【０００３】
【化８】
2004269495.tif 000002
【０００４】
で示される化合物の新規な工業的合成方法に関する。
【０００５】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物は、ラネリック酸、式（ＩＩ）：
【０００６】
【化９】
2004269495.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｍは、ストロンチウム、カルシウム又はマグネシウムを示す）
で示されるそのストロンチウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩、及び上記塩類の水和物の合成に有用である。
【背景技術】
【０００８】
ラネリック酸の二価塩類は非常に有用な薬理学的特性及び治療特性、特に顕著な抗骨粗鬆症特性を有するため、これらの化合物は、骨疾患の処置に有用である。
【０００９】
ラネリック酸の二価塩類、特にラネリック酸ストロンチウム、それらの製法及びそれらの治療的使用は、特許文献（特許文献１参照）に記載されている。
【００１０】
上記特許明細書は、式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化１０】
2004269495.tif 000004
【００１２】
で示されるエチルテトラエステルから出発するラネリック酸ストロンチウムの合成について説明しており、このエチルテトラエステル自身、式（ＩＶ）：
【００１３】
【化１１】
2004269495.tif 000005
【００１４】
で示されるエチルジエステルから出発して得られる。
【００１５】
エタノール中、モルホリン又はジエチルアミンの存在下で、３−オキソグルタル酸ジエチル、マロンニトリル及びイオウの間の反応による、式（ＩＶ）の中間体の合成は、出版物（非特許文献１及び２参照）に記載されている。
【００１６】
その方法は、入手しやすい出発物質を使用し、簡単に実行されるという利点を有するが、数百キログラムという規模に移すとき、７０％を超える収率で式（ＩＶ）の化合物を得ることができない。
【特許文献１】欧州特許明細書ＥＰ  ０４１５８５０
【非特許文献１】Bull. Soc. Chim. France 1975, pp.1786-1792
【非特許文献２】J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, pp.39-46
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
ラネリック酸ストロンチウムの薬学的関心及び製造トン数のことを考慮すると、工業規模で再現可能な、優れた純度の５−アミノ−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のジエステルが、少なくとも７７％の収率で合成されることは重要であった。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本特許出願人は、式（Ｉ）のメチルジエステルを、少なくとも７７％の収率でかつ９７％を超える純度で得ることを可能とする、実際的な工業的合成方法を開発した。
【００１９】
結果として得られる式（Ｉ）の化合物は、ラネリック酸、そのストロンチウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩、及び上記塩類の水和物、特にラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の合成に特に有用であり、本合成においては、式（Ｉ）の化合物をブロモ酢酸のエステルと反応させて対応するテトラエステルを得、次いでこれをラネリック酸、又はそのストロンチウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩に転換する。
【００２０】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の工業的合成方法であって、式（Ｖ）：
【００２１】
【化１２】
2004269495.tif 000006
【００２２】
で示される３−オキソグルタル酸ジメチルを、メタノール中、式（Ｖ）の化合物１mol当たり０．９５molを超える量のモルホリンの存在下で、式（ＶＩ）：
【００２３】
【化１３】
2004269495.tif 000007
【００２４】
で示されるマロノニトリルと反応させて、式（ＶＩＩ）：
【００２５】
【化１４】
2004269495.tif 000008
【００２６】
で示される化合物を得、次いでこれを、式（Ｖ）の化合物１mol当たり０．９５molを超える量のイオウと反応させ、
次いで、この反応混合物を還流状態で加熱し、
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、水の存在下で沈殿させ、続いて濾過することにより単離することを特徴とする方法に関する。
【発明の効果】
【００２７】
こうした非常に特定的な条件の使用及び特に、必要に応じて単離することができる式（ＶＩＩ）の化合物の中間体形成により相応して改良された本方法は、優れた純度で、かつ数百キログラムという規模で再現可能な少なくとも７７％の収率で、式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にし、これは、製造されるラネリック酸ストロンチウムのトン数の多いことを考慮すると、収量の際立った増加を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
メタノールの量は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物１ｇ当たり１〜３mlである。
【００２９】
式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との間の反応温度は、好ましくは５０℃未満である。
【００３０】
イオウ添加後の還流状態での反応時間は、好ましくは１時間３０分から３時間までである。
【００３１】
式（Ｉ）の５−アミノ−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル及び式（ＶＩＩ）の中間体は、化学工業又は製薬工業における、特にラネリック酸ストロンチウムの合成における、合成中間体として有用な新しい化合物であり、従って、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００３２】
下記の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を多少なりとも制限するものではない。
【実施例１】
【００３３】
５−アミノ−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
３−オキソグルタル酸ジメチル４００kg、マロノニトリル１５８kg及びメタノール５６０リットルを反応器に導入し、次いで、この反応混合物の温度を４０℃未満に維持しながら、モルホリン１９９．６kgを導入した。
【００３４】
次いで、イオウ７３．６kgを導入し、次にこの混合物を還流させた。
【００３５】
２時間反応させた後、還流を止め、沈殿が生じるまで水を加えた。得られた沈殿を濾去し、洗浄し、乾燥させた。
【００３６】
その結果、５−アミノ−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチルが、収率７７％及び化学純度９８％で得られた。
【実施例２】
【００３７】
５−アミノ−４−シアノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
３−オキソグルタル酸ジメチル４００kg、マロノニトリル１５８kg及びメタノール５６０リットルを反応器に導入し、次いで、この反応混合物の温度を４０℃未満に維持しながら、モルホリン１９９．６kgを導入した。
【００３８】
このようにして得られた式（ＶＩＩ）の化合物、又は３−（ジシアノメチレン）−５−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−ペンテン酸メチルとモルホリンとの付加塩を、混合物の冷却後、濾過によって単離し、次いでメタノール中でイオウ７３．６kgと反応させた。
【００３９】
次いで、この混合物を還流させた。
【００４０】
２時間反応させた後、還流を止め、沈殿が生じるまで水を加えた。得られた沈殿を濾去し、洗浄し、乾燥させた。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2004269495.tif 000017
2. Detailed Description of Invention
2004269495.tif 000018
2004269495.tif 000019
2004269495.tif 000020
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2004269495.tif 000023
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1. Abstract
2004269495.tif 000026
2. Representative Drawing
None