(57)【要約】【課題】　置換ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体として有用な化合物の製造方法を提供し、少ないステップで置換ベンゾピラン化合物を合成する。【解決手段】　テトラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩を、適当なハロぎ酸アルキル、ハロぎ酸アリールまたはハロぎ酸アリールアルキルと反応させることからなる、構造式（IV）：【化１】2004035570.tif 000015［式中、Ｚは基Ｒ６Ｏを意味し、Ｒ６はＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいフェニルＣ１〜６アルキルである］で示される化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　テトラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩を、適当なハロぎ酸アルキル、ハロぎ酸アリールまたはハロぎ酸アリールアルキルと反応させることからなる、構造式（IV）：
【化１】
2004035570.tif 000014
［式中、Ｚは基Ｒ６Ｏを意味し、Ｒ６はＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいフェニルＣ１〜６アルキルである］で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、ある種の置換ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体として有用な化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　置換ベンゾピラン化合物は当該分野において知られている。例えば、ロイコトリエンアンタゴニストとしての活性を有し、例えば、ロイコトリエン類および５−α−レダクターゼにより誘導される疾患の治療において有用である、置換ベンゾピランの族が記載されている（例えば、特許文献１等参照）。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０１７３５１６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
　かかる置換ベンゾピラン化合物の合成には多くのステップを要することが収率や経費のうえから必要であった。したがって、少ないステップで有用な置換ベンゾピラン化合物を合成することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
　本発明は、欧州特許出願公開第０１７３５１６号公報に記載されたある種のベンゾピラン化合物の製造方法に関するものであり、詳細には、以前記載されたよりもはるかに少ない反応ステップからなる、かかるベンゾピラン化合物の効果的な合成経路を提供するものである。さらに詳細には、本発明は、かかる置換ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体として有用な化合物の製造方法に関する。最終生成物の合成に必要な反応ステップの数を減らすことは、多くのステップを含む経路よりも、はるかに効果的で、経費の上から有効な経路である。
【発明の効果】
【０００５】
　本発明によれば、有用な置換ベンゾピラン化合物の前駆体合成のための中間体として有用な化合物の製造方法が提供され、該方法により得られた化合物から、少ないステップで有用な置換ベンゾピラン化合物が合成でき、その収率の向上、経費の節約につながる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
　本発明は、第１の態様において、構造式（Ｉ）：
【化１】
2004035570.tif 000002
［式中、Ｒ１はＣ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ２〜２０アルキニル、または構造式：
【化２】
2004035570.tif 000003
（これらのそれぞれの５個までの炭素原子は、所望により、酸素原子、イオウ原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４ないし７個の炭素原子の炭素環式環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基、および／またはニトロ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニルまたはＣ２〜２０アルキニルから独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）で示される基；
　Ｒ２は水素またはＣ１〜６アルキル；
　Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、一般式−ＣＯＯＲ４（式中Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキルを意味する）である基、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルキルチオ；
　Ａは１重結合または所望により１個、２個あるいは３個のＣ１〜１０アルキルおよび／またはフェニル基で置換されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレンもしくはエチニレン基；
　Ｘは酸素またはイオウを意味する］
で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法であって、構造式（II）：
【化３】
2004035570.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＸは構造式（Ｉ）に関して記載したのと同じ］で示される化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を環化し、その後、所望により、その塩、溶媒和物もしくは水和物を形成することからなる方法を提供する。
【０００７】
　適当には、Ｒ１はＣ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ２〜２０アルキニル、または構造式：
【化４】
2004035570.tif 000005
（これらのそれぞれの５個までの炭素原子は、所望により、酸素原子、イオウ原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４ないし７個の炭素原子の炭素環式環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基、および／またはニトロ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニルまたはＣ２〜２０アルキニルから独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）で示される基である。
【０００８】
　好ましくはＲ１は、５個までの炭素原子が、所望により酸素原子、イオウ原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４ないし７個の炭素原子のカルボサイクリック環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基、および／またはニトロ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニルまたはＣ２〜２０アルキニルから独立して選択される１個または２個の置換基により置換または未置換である構造式（ｉ）で示される基である。
【０００９】
　より好ましくは、Ｒ１は、上記から選択される単一の置換基により環のパラ位において置換されている構造式（ｉ）で示される基であり、特に、Ｒ１は、構造式
【化５】
2004035570.tif 000006
で示される基である。
【００１０】
　適当には、Ｒ２は水素またはＣ１〜６アルキルであり、好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００１１】
　適当には、Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、一般式−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４は水素またはＣ１〜６アルキルを意味する）で示される基またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはＣ１〜６アルキルチオである。好ましくはＲ３は水素である。
【００１２】
　適当には、Ａは１重結合または所望により１個、２個あるいは３個のＣ１〜１０アルキルおよび／またはフェニル基で置換されていてもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレンもしくはエチニレン基である。好ましくは、Ａは１重結合である。
【００１３】
　適当には、構造式（II）の化合物の環化を、酸の存在下で行う。例えば、環化を、溶媒としてメタノールまたは酢酸中、硫酸存在下で行うことができる。好ましくは該反応を、塩酸存在下、メタノール／テトラヒドロフラン溶媒混合物中で行う。別の酸／溶媒条件は、当業者に明らかであり、例えば、水、エタノールまたはメタノールのごときＣ１〜４アルカノール、およびベンゼンまたはトルエンのごとき不飽和炭素環式炭化水素のごとき適当な溶媒中の、臭化水素またはヨウ化水素、過塩素酸またはｐ−トルエンスルホン酸、および、例えば三塩化アルミニウムのごときルイス酸が挙げられる。
【００１４】
　便利のため、構造式（II）を「ジ−ケト」型というが、構造式（II）の化合物が、「ケト−エノール」型および「環状ヒドロキシクロマノン」型（IIB）：
【化６】
2004035570.tif 000007
で存在していてもよいことに注意すべきである。
【００１５】
　構造式（II）が、構造式（II）で示される化合物のすべての互変異性体を包含することが意図される。
【００１６】
　それゆえ、好ましい態様において、式（IA）：
【化７】
2004035570.tif 000008
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物の製造方法であって、式（IIA）：
【化８】
2004035570.tif 000009
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を環化し、ついで、所望によりその塩、溶媒和物もしくは水和物を形成することからなる方法が提供される。最も好ましくは、環化を、溶媒としてメタノール／テトラヒドロフラン中、塩酸の存在下において行う。
【００１７】
　構造式（II）の化合物に関しては、もちろん、構造式（IIA）の化合物は、それぞれが構造式（IIA）により包含される対応ケト−エノールおよび環状クロマノン型で存在しうる。
【００１８】
　構造式（II）（および特に構造式（IIA））の化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。構造式（III）：
【化９】
2004035570.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＸは請求項１の構造式（Ｉ）について記載してあるものと同じ］
で示される化合物と、構造式（IV）：
【化１０】
2004035570.tif 000011
［式中、Ｚは活性化された脱離基を意味する］
で示される化合物またはその塩との反応により、構造式（II）の化合物を製造することができる。
【００１９】
　適当には、活性化された脱離基Ｚとしては、例えば、Ｒ５がＣ１〜６アルキルである構造式Ｎ(Ｒ５)(ＯＲ５)で示される活性化されたアミド、ハロゲン基、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ１〜６アルキルである構造式Ｒ６Ｏ、Ｒ６ＳまたはＲ６ＳＯ２Ｏなる構造式で示される基、もしくはＲ７がＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ１〜６アルキルであり、Ｘはそれぞれ独立して酸素またはイオウである構造式
【化１１】
2004035570.tif 000012
で示される基が挙げられる。好ましくは、Ｒ６はＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ６はＣ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルであり、最も好ましくは、Ｒ６はエチルである。
【００２０】
　適当には、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのごときエーテル性溶媒、トルエンまたはベンゼン、ヘキサンもしくはメタノールあるいはエタノールのごときＣ１〜６アルカノールのような有機溶媒中、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドのごときアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムのごとき水素化物、あるいはカリウムアミドもしくはナチリウムアミドのごときアミド塩基の存在下で反応を行う。
【００２１】
　構造式（II）の化合物の製造方法は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。特に、本発明方法は、溶媒としてのテトラヒドロフラン中におけるナトリウムメトキシドの存在下、以下に示す構造式（IIIA）の化合物と構造式（IVA）の化合物またはその塩との反応により構造式（IIA）の化合物を製造するのに用いるのが好ましい。
【化１２】
2004035570.tif 000013
【００２２】
　構造式（III）および（IV）の化合物を、市販されている出発物質から、以下に示す標準的方法により製造する。例えば、構造式（III）の化合物の製造は、ＥＰ第０１７３５１６−Ａ号に記載されている。例えば、ＺがＲ６Ｏである構造式（IV）の化合物を、アジ化ナトリウムおよびシアノぎ酸エチルのごとき適当なシアノぎ酸アルキルから、知られた方法により、あるいはテトラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（市販されている）から、例えば、クロロぎ酸エチルまたはクロロぎ酸イソブチルのような適当なクロロぎ酸アルキル、クロロぎ酸アリールまたはクロロぎ酸アリールアルキルとの反応により合成することができる。対応するテトラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩からの構造式（IV）の化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。構造式（IV）の化合物を製造し、ついで、これを単離してから構造式（III）の適当な化合物と反応させてもよく、あるいは構造式（IV）の化合物をインシチュ（in situ）で合成し、さらに、前以て単離することなく、構造式（III）の化合物と反応させることもできる。
【００２３】
　本発明は、化合物（IIIA）と（IVA）との反応から始まり、構造式（IIA）の中間体を形成し、本明細書記載の条件下での結晶化を行って所望生成物を得る、構造式（IA）の化合物の合成に特に有用である。構造式（II）の化合物を、構造式（Ｉ）の化合物の結晶化の前に反応混合物から単離することができ、あるいは別法として、実施例記載のごとく、構造式（III）の化合物と（IV）の化合物との間の反応、ついで、かくして生じた構造式（II）の化合物の結晶化を行って、そのようにして生じた中間体の単離を伴わない、いわゆる「ワン・ポイント」で反応を完結することもできる。
【００２４】
　以下の実施例は本発明の説明に役立つ。
　温度はセ氏（℃）で記載する。
【実施例】
【００２５】
　１. エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラートの製造
　窒素雰囲気下において、トリフルオロ酢酸（２４.４７ｇ,０.２１Ｍ）を、０.５時間かけて、撹拌されている８ないし１２℃の２,６−ルチジン（１００ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（１２.５９ｇ,０.１９Ｍ）の懸濁液に滴下した。７分間撹拌後、シアノぎ酸エチル（２０.４ｇ,０.２０Ｍ）を一度に添加した。混合物を加熱し、７５℃で６時間撹拌し、ついで、冷却後、２０℃で１６時間撹拌した。１０℃まで冷却後、混合物を氷（２５０ｇ）に添加し、１１モラーの塩酸（１００ｍｌ）を、温度を２０℃以下に維持しながら添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出（２５０ｍｌで１回、２００ｍｌで１回、１００ｍｌで１回）し、合一した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧エバポレーションした後、油状生成物（３８.２２ｇ）をエーテル（５０ｍｌ）中に取り、ヘキサン（２５ｍｌ）を添加した。４℃で２〜３日保存した後、エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラートを得、これを濾別し、冷エーテルで洗浄し、乾燥して１４.１２ｇ（収率５２.６％）を得た。融点８８〜９３℃。
ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３中溶液）
δ１３.６〜１３.８（ｓ,１Ｈ）；４.６〜４.５（ｑ,２Ｈ）；１.５〜１.４（ｔ,３Ｈ）。
【００２６】
仕上げのバリエーション
　より大きなスケールで（アジ化ナトリウム８３.４ｇ）、ヒドラゾ酸の遊離を防止するために、異なったように反応を仕上げた。
　７５℃、ついで２５℃で撹拌した後、水（３００ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（６３ｇ）の溶液を、２０ないし３０℃で１０分かけて添加した。混合物を２０〜２５℃で２０分撹拌し、ついで、水（１.５Ｌ）および１１モラーの塩酸（６９０ｍｌ）の冷混合物を、２５ないし３０℃に保ちながら添加した。ついで、生成物を酢酸エチル中に抽出し、上記のごとく結晶化させた。
【００２７】
２. ｉ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシラート
　窒素雰囲気下、５℃において撹拌されているジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のテトラゾール−５−カルボン酸二ナトリウム塩（１５.８ｇ,０.１ｍｏｌ）の懸濁液に、クロロぎ酸イソブチル（１３.６ｇ,０.１ｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。混合物を５〜１０℃で２時間撹拌し、ついで、２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（２００ｍｌで２回）で抽出した。ついで、水相を、濃塩酸でｐＨ１とし、さらに酢酸エチル（２００ｍｌで２回）で抽出した。あとの方の抽出物を水洗（２００ｍｌで２回）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ついで、エバポレーションして標記化合物をゴム状物質として得た（８.６ｇ,５０.５％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０.９５（ｄ,６Ｈ,ＣＨ３）,２.０８（ｔｑ,１Ｈ,
ＣＨ）,４.２５（ｄ,２Ｈ,ＣＨ２）。
【００２８】
３. ４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸メチルの製造
　ＤＭＦ（５２Ｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１３.４ｋｇ,８８ｍｏｌ）の溶液を、室温において、窒素のゆるやかな流れの下で、ＮａＯＭｅ（４.８ｋｇ,８９ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０Ｌ）からなる混合物に滴下した。反応混合物を撹拌しながら６０〜７０℃に１時間暖め、ついで、室温まで冷却した。この混合物に、ＤＭＦ（５Ｌ）中の臭化４−フェニルブチル（１６.９２ｋｇ,７９.４ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を常に撹拌しながら６０〜７０℃に１時間加熱し、ついで、室温まで冷却した。１Ｎ　ＮａＯＨ（１０Ｌ）を添加した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出（５０Ｌおよび８０Ｌ）した。抽出物を１Ｎ　ＮａＯＨ（１１０Ｌ）、ついで、飽和ブライン（２０Ｌ）で洗浄し、その後減圧乾固して標記化合物を定量的な収率で得た。
【００２９】
４. ４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸の製造
　ＭｅＯＨ（５０Ｌ）中の実施例３の化合物の溶液に、３Ｎ　ＮａＯＨ（４６Ｌ）を添加した。混合物を還流下で１.５時間加熱した。反応が終結したら減圧蒸留によりＭｅＯＨを除去した。氷水（１２０Ｌ）を残渣に添加し、エーテル（３０Ｌで３回）で中性物質を抽出した。合一したエーテル抽出物を２Ｎ　ＮａＯＨ（２５Ｌ）で洗浄した。水層を合一し、濃ＨＣｌ（１６Ｌ）でｐＨを２〜３に合わせた。沈澱した固体を遠心濾過により集め、水洗し、空気の流れの下で７０〜８０℃に加熱することにより乾燥して標記化合物を得た（１７.６７ｋｇ,６５.４ｍｏｌ,４−ヒドロキシベンゾアートからの収率８２％）。
【００３０】
５. ３−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシアセトフェノンの製造
　ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中の実施例４からの化合物（１８.１ｇ,６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、窒素の流れの下で、触媒量のＤＭＦ（０.４５ｍｌ）、ついで、塩化チオニル（６.２６ｍｌ,８５.８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流した後、混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）中の３'−アミノ−２'−ヒドロキシアセトフェノン塩酸（１２ｇ,６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５.５ｍｌ,１９２ｍｍｏｌ）からなる溶液を温度を０〜３℃に維持しながら添加した。混合物を０〜３℃で２時間撹拌し、ついで、２Ｎ　ＨＣｌ（２００ｍｌ）中に注いだ。水層を分離した。水層中の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で２回（１５０ｍｌおよび１００ｍｌ）抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合一し、水、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）、ついで飽和ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を、結晶の一部が沈澱するまで減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチルの約半分が留去されるまで溶液を減圧濃縮した。混合物を約０℃まで冷却した。沈澱した結晶を濾過により集め、減圧乾固して標記化合物を得た（２１.６ｇ,５３.６ｍｍｏｌ,収率９０％）。
【００３１】
６. ２−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−６−［１,３−ジオキソ−３−（テトラゾール−５−イル）プロピル］フェノールの製造
　窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１.３６ｇ,０.２８ｍｏｌ）を、撹拌することにより乾ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液に、室温において、実施例５からのヒドロキシアセトフェノン化合物（１６.１２ｇ,０.０４ｍｏｌ）、ついで、実施例１からの５−エトキシカルボニルテトラゾール（７.３９ｇ,０.０５２ｍｏｌ,１.３当量）を添加した。反応温度を約４５℃に上昇させた。混合物を４０℃（オイルバス）で３時間撹拌し、ついで、３０℃まで冷却し、冷１Ｎ　ＨＣｌ（８００ｍｌ）中に注いだ。得られた沈澱を濾別し、水洗（５００ｍｌ）し、ついで、ファンオーブン中において７０℃で乾燥させて標記化合物（１９.４ｇ,９７％）を得た。以下のいずれかの方法を用いて精製を行った。
【００３２】
方法１：　撹拌されている酢酸エチル（１５０ｍｌ）中の粗生成物（１０ｇ）のスラリーを６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を冷蔵庫に移し、２時間置いた。ついで、生成物を濾過し、冷酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄し、ファンオーブン中において７０℃で乾燥させて精製生成物（８.５ｇ,８５％）を得た。
【００３３】
方法２：　撹拌されているアセトン（５０ｍｌ）中の粗生成物（５ｇ）のスラリーを還流下で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を冷蔵庫に移し、２時間置いた。ついで、生成物を濾過し、冷アセトン（５〜１０ｍｌ）で洗浄し、ファンオーブン中において７０℃で乾燥させて精製生成物（４.１ｇ,８２％）を得た。
【００３４】
７. ４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン半分水和物の製造
　撹拌されているメタノール（７２ｍｌ）中の実施例６からの精製生成物（７.９８４ｇ,０.０１６ｍｏｌ）のスラリーに、濃硫酸（０.６ｍｌ）を添加し、反応物を加熱して還流させ、３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ついで、冷蔵庫に移し２時間置いた。ついで、粘性のある混合物を冷メタノール（４０ｍｌ）、水（９０ｍｌ）、ついで、再度冷メタノール（３０ｍｌ）で洗浄した。生成物をファンオーブン中において７０℃でて乾燥させ、ついで、室温に２４時間置いて標記化合物を得た（７.３６ｇ,９６％）。
【００３５】
実施例８および９
　これら２つの実施例は、構造式（III）および（IV）の中間体化合物からの化合物（Ｉ）の製造に関する「ワン・ポイント」法を説明する。
【００３６】
８. ４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン半水和物の製造
　窒素雰囲気下で撹拌されている乾ＴＨＦ中のナトリウムメトキシド（１５ｇ,０.２８ｍｏｌｅ）の懸濁液に、約２５℃において、実施例５からのヒドロキシアセトフェノン化合物（１６ｇ,０.０４ｍｏｌｅ）を少しずつ添加した。ついで、ＴＨＦ中の実施例１からのテトラゾール−５−カルボン酸エチル（７.３ｇ,０.０５ｍｏｌｅ）の溶液を、反応温度を約２５℃に維持しながら添加した。反応混合物を還流させて約１００分間撹拌して実施例６からのジケトン化合物の精製を完全なものにしたる。メタノールを反応混合物に添加し、ついで、濃塩酸（２８ｍｌ,０.３４ｍｏｌｅ）を添加し、その後反応混合物を２時間加熱還流し、溶液から結晶化する標記化合物を精製させた。約２０℃に冷却後、生成物を濾過により単離し、メタノールで洗浄した。単離された固体を、メタノール中でナトリウム塩に変換することにより精製し、塩酸で標記化合物を再沈澱させた。沈澱した生成物を濾過により単離し、水性メタノールで洗浄し、乾燥させ、ついで、ついで室温で再水和させて標記化合物を得た（１８.５６ｇ,９４％）。
【００３７】
９. ４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン半水和物の製造
　窒素雰囲気下で撹拌されている乾ＴＨＦ中のナトリウムメトキシド
（１４.１２ｋｇ,２６１ｍｏｌｅ）の懸濁液に、約２５℃において、実施例５からのヒドロキシアセトフェノン化合物（１５.０ｋｇ,３７.２ｍｏｌｅ）を少しずつ添加した。ついで、反応温度を２５℃に維持しながら、ＴＨＦ中の実施例１からのテトラゾール−５−カルボン酸エチル（６.８ｋｇ,４７.９ｍｏｌｅ）の溶液を添加した。反応混合物を１００分間還流撹拌して実施例６からのジケトン化合物の精製を完全なものにした。メタノールを反応混合物に添加し、ついで、濃塩酸（３１.４ｋｇ,３１４ｍｏｌｅ）を添加し、その後反応混合物を２時間加熱還流させ、溶液から結晶化する標記化合物を精製させた。約２０℃に冷却後、生成物を濾過により単離し、メタノールで洗浄した。単離された固体を、メタノール中でナトリウム塩に変換することにより精製し、塩酸で標記化合物を再沈澱させた。再沈澱した生成物を濾過により単離し、水性メタノールで洗浄し、乾燥させ、ついで室温で再水和させて標記化合物を得た（１５.５ｋｇ,８５％）。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
　本発明の方法により得られる化合物を用いて、少ないステップで有用な置換ベンゾピラン化合物が合成できるので、本発明は、医薬品製造、研究用試薬の製造等に幅広く利用できる。