(57)【要約】【課題】　新規なイミダゾールカルボン酸誘導体及びその用途を提供する。【解決手段】　本発明は、活性成分として、イミダゾールカルボキシルファミリーの少なくとも１種の化合物の、有効量での、組成物の生理学的に許容可能な媒体への使用に関し、該化合物又は該組成物がタイプＩＩ ５α−レダクターゼの過剰活性に関連した疾患の治療を意図したものにある。これらの化合物及びそれらを含有する組成物は、特にアンドロゲン依存性疾患、例えば脂漏症及び／又はざ瘡及び／又は男性型多毛症及び／又はアンドロゲン性脱毛症の治療を意図したものである。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
2004035566.tif 000031
[上式中、
　Ｘは、水素原子を表し、
　Ｙは、水素原子又は−Ｏ−ＣＨＲ３Ｒ４基を表し、ここでＲ３は水素原子又は置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ４は置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ３とＲ４は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するものであり、
　Ｚは、水素原子又は−ＯＲ５基を表し、ここでＲ５はＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ６−Ｃ１２アラルキル基であり；
　Ｒ１は、水素原子あるいは置換されていてもよいＣ６−Ｃ１２アラルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
　Ｒ２は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基又は−ＣＨＲ３Ｒ４基を表し、ここでＲ３及びＲ４は上述した定義を有するものである]
に相当する少なくとも１種の化合物を有効量含んでなる、タイプＩＩの５α−レダクターゼの過剰活性に関連する疾患の治療薬。
【請求項２】
前記化合物が、
　５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　Ｙが−ＯＣＨ２Ｐｈであり、Ｚが−ＯＭｅであり、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物、
　Ｙ及びＺが−ＯＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ１が−Ｍｅであり、Ｒ２が水素原子である化合物、及び
　Ｙ及びＺが−ＯＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ１及びＲ２が水素原子である化合物、
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
タイプＩＩの５α−レダクターゼの過剰活性に関連する疾患が、アンドロゲン関連疾患であることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
【請求項４】
アンドロゲン関連疾患が、ざ瘡、男性型多毛症、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、前立腺癌腫、又は前立腺肥大症であることを特徴とする請求項３に記載の治療薬。
【請求項５】
アンドロゲン関連疾患が、ざ瘡又は脂漏症であることを特徴とする請求項３に記載の治療薬。
【請求項６】
前記化合物が０．００１重量％〜１０重量％の濃度で含まれることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
【請求項７】
前記化合物が０．０１重量％〜５重量％の濃度で含まれることを特徴とする請求項６に記載の治療薬。
【請求項８】
一般式(Ｉ')：
【化２】
2004035566.tif 000032
[上式中、
　Ｘ'は、水素原子を表し、
　Ｙ'は、水素原子又は−Ｏ−ＣＨＲ'３Ｒ'４基を表し、ここでＲ'３は水素原子又は置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ'４は置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ'３とＲ'４は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するものであり、
　Ｚ'は、水素原子又は−ＯＲ'５基を表し、ここでＲ'５はＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ６−Ｃ１２アラルキル基であり；
　Ｒ'１は、水素原子あるいは置換されていてもよいＣ６−Ｃ１２アラルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
　Ｒ'２は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基又は−ＣＨＲ'３Ｒ'４基を表し、ここでＲ'３及びＲ'４は上述した定義を有するものである]
に相当するインドールカルボキシル誘導体、又はそれらのエステル、又は単独又はあらゆる割合の混成体であるそれらの光学異性体、それらのアシル化物、又はそれらの製薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ'１が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であることを特徴とする請求項８に記載の誘導体。
【請求項１０】
Ｒ'１が、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１２アラルキル基であることを特徴とする請求項８に記載の誘導体。
【請求項１１】
Ｒ'２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であることを特徴とする請求項８に記載の誘導体。
【請求項１２】
Ｒ'３又はＲ'４が互いに独立に、置換されていてもよいフェニル基である場合、この基が、シアノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はハロゲン原子で置換されることを特徴とする請求項８に記載の誘導体。
【請求項１３】
Ｒ'３又はＲ'４が互いに独立に、複素環である場合、この複素環がピリジン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロフラン及びフランから選択されることを特徴とする請求項８に記載の誘導体。
【請求項１４】
Ｒ'５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であることを特徴とする請求項８に記載の誘導体。
【請求項１５】
Ｒ'５が、Ｃ６−Ｃ１２アラルキル基であることを特徴とする請求項８に記載の誘導体。
【請求項１６】
前記化合物が、
　５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　Ｙ'が−ＯＣＨ２Ｐｈであり、Ｚ'が−ＯＭｅであり、Ｒ'１及びＲ'２が水素原子である化合物、
　Ｙ'及びＺ'が−ＯＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ'１が−Ｍｅであり、Ｒ'２が水素原子である化合物、又は
　Ｙ'及びＺ'が−ＯＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ'１及びＲ'２が水素原子である化合物、
であることを特徴とする請求項８に記載の誘導体。
【請求項１７】
請求項８ないし１６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式(Ｉ')の化合物を含有することを特徴とする化粧用組成物。
【請求項１８】
請求項８ないし１６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式(Ｉ')の化合物を含有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項１９】
組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％の量の、少なくとも１種の式(Ｉ')の化合物を含有することを特徴とする請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２０】
抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、止痒剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤及び／又は皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、及び植物もしくは細菌由来の抽出物から選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含有することを特徴とする請求項１７ないし１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
タイプＩＩの５α−レダクターゼの過剰活性に関連する疾患の治療用である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
アンドロゲン依存性疾患の治療用である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
アンドロゲン依存性疾患が、ざ瘡、男性型多毛症、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、前立腺癌腫、又は前立腺肥大症であることを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
毛髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛の遅延化を意図したものであることを特徴とする請求項１７又は１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、５α−レダクターゼの過敏性に関連した疾患、特にアンドロゲン依存性疾患の治療における、インドールカルボキシルファミリーの少なくとも１種の化合物を有効量使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
　アンドロゲンは特定の構造を有するステロイドファミリーに属するものと定義されるホルモンである。
　アンドロゲンは人体の多くの部位に作用し、同様に多くの疾患、例えば前立腺癌腫、前立腺肥大症、ざ瘡、男性型多毛症、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、ケロイド及び癒着、卵巣ポリサイクリック症候群、月経前症候群、男性の肺癌、性早熟症及びフォックス−フォーダイス症に関連している。
【０００３】
　アンドロゲンは、細胞膜を容易に横切る脂質物質である。アンドロゲンが作用するメカニズムは、アンドロゲンに特異的なレセプター：アンドロゲンレセプターの相互作用により生じる。
　テストステロンは主要なアンドロゲンである。アンドロゲン、特にテストステロンに対する代謝経路は、今日ではよく知られている。
　テストステロンの代謝経路の一つは、５α−レダクターゼを介してのジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)への転化である。テストステロンとＤＨＴはアンドロゲンレセプターに結合するが、ＤＨＴはこのレセプターに対してテストステロンよりもより高い親和性を有している。さらに、ＤＨＴ／レセプター結合体は、テストステロン／レセプター結合体よりも安定している。
【０００４】
　今日では、５α−レダクターゼの２種類のアイソフォームが単離されクローン化されている。タイプ１の５α−レダクターゼは、主として皮膚や毛髪の小胞の種々の区画、特に小胞及び／又は表皮のケラチン細胞、真皮乳頭体細胞、毛髪の小胞の外鞘、皮脂腺及び汗腺において発現する。
　タイプ２の５α−レダクターゼは、精巣上体、精嚢、前立腺、胎児の生殖器の皮膚、もしくは毛髪の小胞の内鞘又は成人の生殖器の皮膚の線維芽細胞において、自己発現する。
【０００５】
　タイプ１の５α−レダクターゼは主として皮膚及び毛髪の小胞の種々の区画で発現するため、皮膚又は毛髪の小胞のいずれに現れようとも、タイプ１の５α−レダクターゼのインヒビターを開発することは、アンドロゲン依存性疾患の治療法の選択肢を提供することになる。
　アンドロゲン関連性疾患の治療用の５α−レダクターゼインヒビターの開発について、長期に渡って探求されている。この構想において、多くの化合物が提案されている。今日までに、２種類のインヒビター：ステロイド系インヒビター及び非ステロイド系インヒビターが合成されている(この点については、非特許文献１を参照)。
【０００６】
　ステロイド系インヒビターとしては、６−アザステロイド誘導体、特にアイソフォーム１に特異的なインヒビターである７β−メチル−４−アザコレスタン−３−オン(MK-386)、及びアイソフォーム２に特異的なインヒビターである[１７β−(Ｎ−tert−ブチルカルバモイル)−４−アザ−５α−アンドロスタン−１−エン−３−オン](フィナステリド(finasteride))を含む４−アザステロイド誘導体を挙げることができる。ステロイド系インヒビターの欠点は、無視できない程の副作用があるので、使用に際して問題が生じることである。
【０００７】
　非ステロイド系インヒビターとしては、ある種のベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、ベンゾキノリン、例えばトランス−８−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン(LY191704)、４−[３−([ビス(４−イソブチルフェニル)メチルアミノ]ベンゾイル)−１Ｈ−インドール−１−イル]酪酸(FK143)、ポリ不飽和脂肪酸、カチオン、例えば銅及び亜鉛、及びエピカテキン誘導体を挙げることができる。同様に、インドール誘導体が、例えば特許文献１乃至１４に記載されている。
　比較的少しではあるが、インドールカルボキシル誘導体のクラスに関しても記載されている。非特許文献２は、タイプ２の５α−レダクターゼに対して強い阻害活性を有する分子について記載している。
【０００８】
【特許文献１】欧州特許出願第４５８２０７号
【特許文献２】欧州特許出願第５１１４７７号
【特許文献３】欧州特許出願第６０００８４号
【特許文献４】欧州特許出願第６２８０４０号
【特許文献５】国際特許出願公開第９１／１３０６０号
【特許文献６】国際特許出願公開第９３／０２０５０号
【特許文献７】国際特許出願公開第９３／０２０５１号
【特許文献８】国際特許出願公開第９３／０５０１９号
【特許文献９】国際特許出願公開第９３／１６９９６号
【特許文献１０】国際特許出願公開第９４／２７９９０号
【特許文献１１】国際特許出願公開第９５／０５３７５号
【特許文献１２】国際特許出願公開第９５／２３１４３号
【特許文献１３】特許第０７３０４７３６号公報
【特許文献１４】特許第０７１８８１６４号公報
【非特許文献１】Chen等, Dermatology, 1996, 193, p177-184
【非特許文献２】Holt等, J. Med. Chem., 1995, 38, p13-15
【発明の開示】
【０００９】
　よって、本発明の第１の主題は、一般式(Ｉ)：
【化１】
2004035566.tif 000002
[上式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なっていてもよく、
　　　−水素原子又は−Ｏ−ＣＨＲ３Ｒ４基を表し、ここでＲ３は水素原子又は置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ４は置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ３とＲ４は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するものであるか、
　　　−又は、共同してそれらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしくは６の炭素原子を含む環又は複素環を形成し；
　Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ５基を表し、ここでＲ５はＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ６−Ｃ１２アラルキル基であり；
　Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は水素原子であり；
　Ｒ２は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基又は−ＣＨＲ３Ｒ４基を表し、ここでＲ３及びＲ４は上述した定義を有するものであり；
　Ｒ２が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは−Ｏ−ＣＨ２フェニル基以外でなくてはならず、Ｚは水素原子以外でなくてはならず、Ｒ２が水素原子又はメチル基で、Ｘが水素原子である場合、Ｙは水素原子以外でなくてはならず、Ｚは−Ｏ−ＣＨ２フェニル基以外でなくてはならず、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは同時には水素原子ではない]
に相当する少なくとも１種の化合物の有効量での組成物への使用に関し、該化合物又は該組成物はアンドロゲン及び／又は５α−レダクターゼの過剰活性に関連した疾患を治療することを意図したものである。
【００１０】
　式(Ｉ)に相当する本発明の化合物は、例えば前立腺癌腫、前立腺肥大症、ざ瘡、男性型多毛症、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、ケロイド及び癒着、卵巣ポリサイクリック症候群、月経前症候群、男性の肺癌、性早熟症及びフォックス−フォーダイス症の治療に使用することができる。
　好ましくは、本発明の式(Ｉ)に相当する化合物は、毛髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛の遅延化、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療に使用することができる。
【００１１】
　特に本発明は、上述した一般式(Ｉ)に相当する少なくとも１種の化合物の有効量での組成物への使用において、該化合物又は該組成物が５α−レダクターゼの過剰活性に関連した疾患の治療用であることを意図したものに関する。
　よって、本発明の主題は、上述した一般式(Ｉ)に相当する少なくとも１種の化合物の有効量での組成物への使用において、該化合物又は該組成物が、ざ瘡、男性型多毛症、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、ケロイド及び癒着、前立腺癌腫、前立腺肥大症、卵巣ポリサイクリック症候群、月経前症候群、男性の肺癌、性早熟症及びフォックス−フォーダイス症の治療用であることを意図した使用にある。
【００１２】
　好ましくは、本発明の主題は、上述した一般式(Ｉ)に相当する少なくとも１種の化合物の有効量での組成物への使用において、該化合物又は該組成物が毛髪の成長の誘発及び／又は刺激、及び／又は抜毛の遅延化、及び／又は過脂漏症及び／又はざ瘡の治療用であることを意図した使用にある。
　言うまでもなく、本発明の式(Ｉ)に相当する化合物は、単独で又は混合物として使用することができる。
【００１３】
本発明で好ましく使用される化合物としては、
　４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５，６−ビス(ベンジルオキシ)−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５，６−ビス(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、
　３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、
　３−ベンジル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、
　３−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、
を挙げることができる。
【００１４】
　これらの化合物の中で特に好ましいものは、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、５，６−ビス(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である。
【００１５】
　言うまでもなく、本発明で使用することがでいる式(Ｉ)の化合物の量は所望する効果に依存し、広い範囲で変えうる。
　目安を述べると、式(Ｉ)の化合物は、組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％で表される量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０１％〜５％で表される量で、本発明において使用することができる。
【００１６】
　本発明において、式(Ｉ)の化合物は、化粧品又は製薬用途の組成物に使用することができる。好ましくは、本発明における式(Ｉ)の化合物は化粧品用途の組成物に使用される。
【００１７】
　抜毛、脂漏症又はざ瘡の治療において、本発明の化粧品用組成物は、処置される領域に塗布され、必要に応じて接触したまま数時間放置され、必要に応じてすすがれる。例えば、上述した少なくとも１種の化合物を有効量含有する組成物を夕方塗布し、該組成物を治療領域に接触させたまま一晩放置し、場合によっては、朝、すすぐことができる。これらの塗布は、個人にもよるが、１ヶ月又は数ヶ月にわたって毎日繰り返すことができる。
【００１８】
　よって、本発明の第２の主題は、少なくとも１種の式(Ｉ)に相当する化合物を有効量含有する化粧品用組成物を、毛髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に適用し、該組成物を毛髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚に接触したまま放置し、必要に応じて洗い流すことからなる、毛髪及び／又は頭皮及び／又は皮膚の美容処理方法にある。
　この処理方法は、より生き生きとした良好な外観を付与することにより、毛髪及び／又は皮膚の美しさを改善するといった、美容処理の特徴を有する。
　よって、インドールカルボキシル化合物は、アンドロゲン及び／又は５α−レダクターゼの過剰活性に関連した疾患の治療への使用に適切で顕著な活性を有する。
【００１９】
　この点に関し、広範囲の研究を行ったところ、本出願人はタイプ１又はタイプ２の５α−レダクターゼに特異的なインヒビターであるか、又は混合インヒビターと考えることのできる化合物、すなわち２つ形態のものに対して阻害活性を示す化合物である、新規のインドールカルボキシル誘導体を見出した。
【００２０】
よって、本発明の第３の主題は、一般式(Ｉ')：
【化２】
2004035566.tif 000003
[上式中、Ｘ'及びＹ'は、同一でも異なっていてもよく、
　　　−水素原子又は−Ｏ−ＣＨＲ'３Ｒ'４基を表し、ここでＲ'３は水素原子又は置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であり、Ｒ'４は置換されていてもよいフェニル基又は５もしくは６員の複素環であるか、又はＲ'３とＲ'４は共同して炭素原子と共に、５もしくは６員環又は複素環を形成するものであり、
　　　−又は共同して、それらを担持している２つの炭素原子と共に、５もしくは６の炭素原子を含む環又は複素環を形成し；
　Ｚは、水素原子又は−Ｏ−Ｒ'５基を表し、ここでＲ'５はＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ６−Ｃ１２アラルキル基であり；
　Ｒ'１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１２アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は水素原子であり；
　Ｒ'２は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基又は−ＣＨＲ'３Ｒ'４基を表し、ここでＲ'３及びＲ'４は上述した定義を有するものであり；
　Ｘ'が水素原子であり、Ｙ'が−ＯＣＨＲ'３Ｒ'４基であり、ＣＨＲ'３Ｒ'４基がアラルキル基を表す場合、Ｚ'は−ＯＲ'５基とはならず、Ｘ'が−Ｏ−ＣＨ２フェニル基である場合、Ｙ'とＺ'は水素原子であってはならない]
に相当するインドールカルボキシル誘導体、又はそれらのエステル類、又は単独又は全ての割合の混合物であるそれらの光学異性体、それらのアシル化物、又はそれらの製薬的に許容可能な塩類にある。
【００２１】
　本発明において「複素環」という用語は、好ましくは、一又は複数の窒素及び／又は酸素原子を任意に含有する環を指すものであり、特にピリジン、イミダゾール、テトラヒドロフラン又はフランである。本発明において特に好ましい複素環はピリジンである。
　本発明において「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」という用語は、好ましくは１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状、飽和又は不飽和のアルキル基を指す。
　本発明における好ましいアルキル基はＣ１−Ｃ４で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチル基、特にメチル及びエチル基から選択される。
【００２２】
　本発明において「Ｃ６−Ｃ１２アラルキル基」という用語は、好ましくは６〜１２の炭素原子を有するアルキルアリール基を指すものであり、ここで「アリール」という用語の定義は、５もしくは６員の芳香環又は５もしくは６員の芳香族複素環として理解される。本発明において好ましくは、アラルキル基はＣ７−Ｃ１０である。本発明において特に好ましいアラルキル基はベンジル基である。
　本発明において「置換されたフェニル基」という用語は、好ましくはシアノ(−ＣＮ)基、トリフルオロメチル(−ＣＦ３)基、メトキシ(−Ｏ−ＣＨ３)基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基を指す。ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素から選択することができる。本発明において特に好ましい置換されたフェニル基はトリフルオロメチル(−ＣＦ３)基で置換されたフェニル基である。
【００２３】
　本発明の一つの特定の実施態様において、Ｒ'１は好ましくはメチル基である。
　本発明の他の実施態様において、Ｒ'１はベンジル基である。
　本発明の一つの特定の実施態様において、Ｒ'２は好ましくはメチル基である。
　本発明の他の実施態様において、Ｒ'２は３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル基である。
【００２４】
　Ｒ'３が置換されたフェニル基である場合、Ｒ'３は好ましくは３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である。
Ｒ'３が複素環である場合、Ｒ'３は好ましくはピリジンである。
　Ｒ'４が置換されたフェニル基である場合、Ｒ'４は好ましくは３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である。
Ｒ'４が複素環である場合、Ｒ'４は好ましくはピリジンである。
本発明の一つの特定の実施態様において、Ｒ'５は好ましくはメチル基である。
本発明の他の実施態様において、Ｒ'５はエチル基である。
【００２５】
　式(Ｉ')の化合物として：
４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
　３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、
　３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、
　３−ベンジル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、
　３−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、
を挙げることができる。
【００２６】
　これらの化合物の中で特に好ましいものは、５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸、３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸である。
【００２７】
　本発明の第４の主題は、少なくとも１つの上述した式(Ｉ')に相当する化合物を含有する、化粧品用又は製薬用組成物、特に皮膚科学的組成物に関する。
　言うまでもなく、本発明の組成物は、式(Ｉ')の化合物を、単独で、又はあらゆる割合の混合物として含有し得る。
【００２８】
　本発明の組成物に含有される式(Ｉ')の化合物の量は、言うまでもなく、所望する効果に依存し、よって広い範囲で変わりうる。
　目安を述べると、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％で表される量、好ましくは組成物の全重量に対して０．０１％〜５％で表される量の少なくとも１種の式(Ｉ')の化合物を含有することができる。
【００２９】
　本発明の組成物は、化粧品又は製薬用途の組成物とすることができる。本発明において好ましくは、本発明の組成物は化粧品用途の組成物である。
　上記組成物は、摂取、注射又は皮膚(身体の任意の皮膚領域)、毛髪、爪又は粘膜(頬、頬骨、歯肉、生殖器又は結膜)へ塗布することができる。投与方法に応じて、本発明の組成物は、通常使用される任意の製薬形態とすることができる。
【００３０】
　皮膚への局所適用用として、本組成物は、特に、水性又は油性溶液、又はローションもしくは漿液型の分散液、水相に油相を分散させて得られる(Ｏ／Ｗ)又は逆(Ｗ／Ｏ)のミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション、水性又は無水クリーム又はゲル型の希薄なコンシステンシーのエマルション又は懸濁液、又はマイクロカプセルもしくは微小粒子、もしくはイオン性及び／又は非イオン性の小胞分散液の形態とすることができる。これらの組成物は常法により調製される。
　本組成物は、水性、アルコール又は水性アルコール溶液の形態、又はクリーム、ゲル、エマルション又はムースの形態、又は加圧下で噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態で、毛髪に使用することもできる。
【００３１】
　さらに、本発明の組成物は、ヘアケア用組成物、特に、シャンプー、ヘアセット用ローション、トリートメントローション、スタイリングクリーム又はゲル、カラーリングシャンプーの形態であってもよい染色用組成物(特に、酸化染色用組成物)、毛髪の再構成用(restructuring)ローション、パーマネントウエーブ用組成物(特に、パーマネントウエーブの第１工程用の組成物)、抜毛防止用ローション又はゲル、駆虫用シャンプー等とすることもできる。
　注射用としての本組成物は、水性又は油性ローションの形態、もしくは漿液の形態にすることができる。眼用には、点眼剤の形態に、摂取用にはカプセル、顆粒、シロップ又は錠剤の形態にすることができる。
【００３２】
　本発明の組成物における種々の成分の量は、考慮される分野において従来より使用されている量である。
　また、本発明の組成物は、クレンジングソープ又はバーを構成する固体状の調製物からなるものであってもよい。
　さらに、本組成物は、加圧下で噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態で包装することもできる。
【００３３】
　本組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して５重量％〜８０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％である。エマルションの形態の組成物に使用される油、ロウ、乳化剤及び共乳化剤は、化粧品の分野で従来より使用されているものから選択される。乳化剤と共乳化剤は、組成物の全重量に対して０．３重量％〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％の範囲の割合で組成物中に存在している。エマルションは、さらに、脂質小胞体を含有してもよい。
　組成物が、油性溶液又はゲルの場合、脂肪相は組成物の全重量に対して９０％より多くすることができる。
【００３４】
　また、知られているように、化粧品用組成物は、化粧品の分野で通常のアジュバント、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、スクリーン剤、臭気吸収剤及び染料を含有してもよい。これら種々のアジュバントの量は、化粧品の分野において、従来より使用されている量、例えば、組成物の全重量に対して０．０１％〜１０％である。これらのアジュバントは、その性質により、脂肪相、水相及び／又は脂質小球体に取り込まれ得る。
【００３５】
　本発明で使用可能な油又はロウとしては、鉱物性油(流動ワセリン)、植物性油(カリテバターの液状留分、ヒマワリ油)、動物性油(ペルヒドロスクワレン)、合成油(プルセリン油)、シリコーン油又はロウ(シクロメチコーン)、フッ化油(ペルフルオロポリエーテル)、ミツロウ、カルナウバロウ又はパラフィンロウを挙げることができる。脂肪アルコール及び脂肪酸(ステアリン酸)をこれらの油に加えることもできる。
【００３６】
　本発明で使用可能な乳化剤としては、例えば、ステアリン酸グリセリル、ポリソルベート６０、及びＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社からテフォース(Tefose)６３(登録商標)の名称で販売されているＰＥＧ-６／ＰＥＧ-３２／ステアリン酸グリコールの混合物を挙げることができる。
　本発明で使用可能な溶媒としては、低級アルコール、特にエタノール及びイソプロパノール、プロピレングリコールを挙げることができる。
【００３７】
　本発明で使用可能な親水性のゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー[カルボマー(carbomer)]、アクリルコポリマー、例えばアクリラート／アルキルアクリラートのコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類、例えばヒドロキシプロピルセルロース、天然ガム及びクレーを挙げることができ、親油性のゲル化剤としては、変性クレー類、例えばベントーン、脂肪酸の金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、及び疎水性シリカ、エチルセルロース及びポリエチレンを挙げることができる。
【００３８】
　本組成物は他の親水性の活性剤、例えばタンパク質又はタンパク質の加水分解物、アミノ酸、多価アルコール、尿素、アラントイン、糖類及び糖誘導体、水溶性ビタミン類、植物抽出物及びヒドロキシ酸を含有してもよい。
　使用可能な親油性の活性剤は、レチノール(ビタミンＡ)とその誘導体、トコフェロール(ビタミンＥ)とその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、精油及びサリチル酸とその誘導体である。
【００３９】
　本発明の組成物においては、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を他の活性剤と組み合わせることができる。これらの活性剤としては、例えば：
−　毛髪の再成長及び／又は抜毛の遅延化に関する活性をさらに改善し、該活性が既に記載されている薬剤、例えばニコチン酸エステル類、特に、ニコチン酸トコフェリル、ニコチン酸ベンジル及びニコチン酸Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばニコチン酸メチル又はニコチン酸ヘキシル、ピリミジン誘導体、例えば米国特許第４１３９６１９号及び同第４５９６８１２号に記載されている「ミノキシジル」、すなわち２,４-ジアミノ-６-ピペリジノピリミジン-３-オキシド、毛髪の再成長を促進する薬剤、例えば本出願人により欧州特許公開第０６４８４８８号に記載されているもの；
−　皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、例えばレチノイン酸とその異性体、レチノールとそのエステル類、ビタミンＤとその誘導体、エストロゲン、例えばエストラジオール、コウジ酸又はヒドロキノン；
−　抗菌剤、例えばリン酸クリンダマイシン、エリスロマイシン又はテトラサイクリン群の抗生物質；
−　駆虫剤、特にメトロニダゾール、クロタミトン又はピレスロイド；
−　抗真菌剤、特にイミダゾール群に属する化合物、例えばエコナゾール、ケトコナゾール又はミコナゾール又はそれらの塩類、ポリエン化合物、例えばアンホテリシンＢ、アリルアミンファミリーの化合物、例えば、テルビナフィン又はオクトピロックス；
−　抗ウィルス剤、例えばアシクロビル；
−　ステロイド系の抗炎症剤、例えばヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン又はプロピオン酸クロベタゾール、又は非ステロイド系の抗炎症剤、例えばイブプロフェンとその塩類、ジクロフェナクとその塩類、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン又はグリチルリジン酸；
−　麻酔剤、例えば塩酸リドカインとその誘導体；
−　止痒剤、例えばテナルジン、トリメプラジン又はシプロヘプタジン；
−　角質溶解剤、例えばα-及びβ-ヒドロキシカルボン酸又はβ-ケトカルボン酸、その塩類、アミド類又はエステル類、特にヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸及び一般的に果実酸、及び５−(ｎ-オクタノイル)サリチル酸；
−　抗フリーラジカル剤、例えばα-トコフェロール又はそのエステル類、スーパーオキシドジスムターゼ、ある種の金属キレート剤又はアスコルビン酸とそのエステル類；
−　抗脂漏剤、例えばプロゲステロン；
−　抗フケ剤、例えばオクトピロックス又はジンクピリチオン；
−　抗ざ瘡剤、例えばレチノイン酸又は過酸化ベンゾイル；
−　植物又は細菌由来の抽出物；
を挙げることができる。
【００４０】
　また、他の化合物として、例えばジアゾキシド、スピロキサゾン(spiroxazone)、リン脂質、例えばレシチン、リノール酸及びリノレン酸、サリチル酸及び仏国特許第２５８１５４２号に記載されているその誘導体、例えば、ベンゼン環の５位に２〜１２の炭素原子を有するアルカノイル基を担持するサリチル酸誘導体、ヒドロキシカルボン酸又はケトカルボン酸及びそれらのエステル類、ラクトン及びそれらの対応する塩類、アントラリン(anthralin)、カロチノイド類、エイコサテトラエン酸及びエイコサトリエン酸又はそれらのエステル類及びアミド類、ビタミンＤとその誘導体、植物もしくは細菌由来の抽出物も上述の列挙に加えることができる。
【００４１】
　よって、特定の一形態では、本発明の組成物は、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、止痒剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、抗脂漏剤、抗フケ剤、抗ざ瘡剤及び／又は皮膚の分化及び／又は増殖及び／又は色素沈着を低減する薬剤、植物もしくは細菌由来の抽出物から選択される少なくとも１種の薬剤をさらに含有する。
【００４２】
　また、上述した少なくとも１種の化合物を含有する組成物を、特にＡｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｃ．により１９９４年１０月１３日に出願された国際特許出願公開第９４／２２４６８号に記載されているリポソームの形態にすることを考えることもできる。しかして、リポソームに封入された化合物は毛髪の小胞に選択的に送達せしめ得る。
【００４３】
　本発明の組成物が製薬用組成物である場合、非経口的、経腸的又は局所的に投与することができる。製薬用組成物は、好ましくは局所的経路で投与される。
本発明の第５の主題は、医薬品としての、一般式(Ｉ')の化合物の用途に関する。
【００４４】
　本発明の化合物は、有機合成において一般的に使用される全くの常法により合成することができる。
これらの合成についての詳細な例は、実施例においてさらに記載する。
【００４５】
　しかし、非常に一般的な例に言及すると、４及び６位が置換された本発明の化合物を得るために、第１工程において、次の式：
【化３】
2004035566.tif 000004
[ここで、Ｒ'５は上述にて定義したものである]
の２−ヒドロキシ−４−アルコキシベンズアルデヒドを、無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、６０％の水素化ナトリウムを含有する油、及びテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で、
式：Ｂｒ−Ｒ
[ここで、Ｒは水素原子又は上述にて定義したＯ−ＣＨＲ'３Ｒ'４基を表す]
の臭化物と反応させる。
【００４６】
　室温で６時間インキュベートした後、得られた化合物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。
　「室温」という用語は、１８℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜３０℃の温度をいう。
【００４７】
　第２工程において、第１工程で得られた化合物を、メタノールの存在下における、アジド酢酸エチル及びナトリウムメトキシドの存在下にて、室温で２０時間反応させる。
　このようにして得られた化合物をシリカゲルによるクロマトグラフィー又は再結晶化により精製する。
【００４８】
　第３工程において、第２工程で得られた化合物を、トルエンの存在下で１時間半の間還流させて反応させる。このようにして得られた化合物を析出により精製する。
　第４工程において、第３工程で得られた化合物を、メタノール、アセトン及び水酸化ナトリウムの存在下で４時間反応させる。このようにして得られた化合物を析出により精製する。
【００４９】
　同様に、５及び６位が置換された本発明の化合物を得るために、非常に一般的な例をあげると、第１工程において、次の式：
【化４】
2004035566.tif 000005
[ここで、Ｘ'及びＹ'は上述にて定義したもの]
の３−アラルコキシ−４−アルコキシベンズアルデヒドを、室温で２時間〜１２時間、硝酸と反応させてニトロ化させる。
得られた化合物を濾過により単離する。
【００５０】
　第２工程において、第１工程で得られた化合物を、炭酸カリウム(Ｋ２ＣＯ３)の存在下で、エタノールとジメトキシエタンの混合物にホスホン酸トリエチルが入ったものと、８０℃で１０〜２０時間反応させる。得られた化合物をシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
【００５１】
　第３工程において、第２工程で得られた化合物を、２〜６時間還流して、リン酸トリエチルと反応させる。得られた化合物をシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
　第４工程において、第３工程で得られた化合物を、アセトン／メタノール混合物に水酸化ナトリウムが入ったもので、１〜６時間、２０℃〜４０℃の温度で鹸化する。得られた化合物を結晶化により精製する。
【００５２】
　Ｘ'及びＹ'が環又は複素環を形成する化合物を得るためには、第１工程で、二環式芳香族アルデヒドを、ナトリウムメトキシド、アジド酢酸エチル及びメタノールの存在下で反応させる。
　室温で数時間インキュベートした後、得られた化合物をシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
【００５３】
　第２工程において、第１工程で得られた化合物を、数時間、還流トルエンの存在下で反応させる。このようにして得られた化合物を再結晶化により精製する。
　第３工程において、第２工程で得られた化合物を、メタノール、アセトン及び水酸化ナトリウムの存在下で、４時間反応させる。このようにして得られた化合物を再結晶化により精製する。
【００５４】
　Ｒ'２が水素原子ではない化合物を調製するためには、第２工程で得られた化合物を、室温で３０分間、ハロゲン化アルキルと接触させて配する。ついで、このようにして得られた化合物をアセトン及び水酸化ナトリウムの存在下において、室温で１時間反応させる。このようにして得られた化合物を再結晶化により精製する。
【００５５】
　インドールカルボキシル誘導体は、５α−レダクターゼのアイソフォーム１又は２のインビトロ発現に基づくスクリーニングテストにより示すことができる、５α−レダクターゼに対する阻害活性を有している。
このテストの詳細及び得られた結果を実施例において示す。
　実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではなく、例証する目的のものである。
【実施例１】
【００５６】
４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
ａ)次の式：
【化５】
2004035566.tif 000006
の２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成：
　１ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを、反応器中で１５ｍｌの無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解する。混合物を４℃まで冷却する。１．３当量の６０％の水素化ナトリウム(ＮａＨ)を含有する油を添加する。混合物を３０分間反応させ、アルコキシドを形成させる。ついで、１．３当量の臭化ベンジルと９０ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨージドを添加する。混合物を室温で６時間反応させる。
【００５７】
　６時間の反応後、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)溶液を添加する。混合物を５０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、得られた化合物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用してシリカゲルにより精製する。回収量は１．１ｇで、収率６９％に相当する。
【００５８】
ｂ)次の式：
【化６】
2004035566.tif 000007
の２−アジド−３−(２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル)アクリル酸メチルの合成：
　２当量のナトリウムメトキシド粉末を、完全に乾燥させた三口フラスコ中で、１０ｍｌのメタノールと混合する。全ての系はアルゴン下にある。１．１ｇの２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを２ｍｌのメタノールに予め溶解させておき、ついでこれを添加する。
【００５９】
　混合物を−１０℃まで冷却する。５当量のアジド酢酸エチルを５ｍｌのメタノールに溶解させ、２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド溶液にゆっくりと添加する。室温まで戻した後、この混合物を２０時間反応させる。媒体を１００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５０ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、得られた化合物を、溶離剤としてヘプタン(１０％までの酢酸エチル(EtOAc)勾配)を使用してシリカゲルにより精製する。
回収量は０．２５ｇで、収率１５％に相当する。
【００６０】
ｃ)次の式：
【化７】
2004035566.tif 000008
の４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの合成：
　０．２５ｇの２−アジド−３−(２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル)アクリル酸メチルを１０ｍｌのトルエンに溶解させる。この溶液を還流する。１時間３０分後、媒体を真空下で所定の乾燥度になるまで濃縮し、得られた固形物を２０ｍｌのヘプタンで洗浄する。固形物が得られる。回収量は０．１１ｇで、収率５０％に相当する。
【００６１】
ｄ)次の式：
【化８】
2004035566.tif 000009
の４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
　０．１１ｇの４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルを３ｍｌのアセトンと２ｍｌのメタノールに溶解させる。ついで、１Ｎの水酸化ナトリウムを６ｍｌ添加する。この混合物を室温で４時間反応させる。媒体をロータリーエバポレーターで濃縮し、２０ｍｌの水で希釈する。得られた混合物を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化させる。淡い褐色の固形物が得られる。回収量は７００ｍｇで、収率６７％に相当する。
　１Ｈ　ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３)、δｐｐｍにより、次の結果が得られた：
３．６６(３Ｈ；ｓ)、５．０(２Ｈ；ｓ)、６．１(１Ｈ；ｓ)、６．２７(１Ｈ；ｓ)、７．２５(６Ｈ；ｍ)、８．６６(１Ｈ；ｓ)
得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。
【実施例２】
【００６２】
４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
ａ)次の式：
【化９】
2004035566.tif 000010
の２−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−４−メトキシベンズアルデヒドの合成：
　油性分散液として、１．１当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)を反応器において検量する。２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を添加する。ついで、０．９５当量の２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを添加し、アルコキシドを形成させる。この混合物を室温で３０分間放置する。
【００６３】
　４．２ｇの３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを添加する。混合物を室温で１時間３０分間反応させる。２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)溶液を添加し、この混合物を２０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、わずかにピンクがかった油が得られる。この油を１５ｍｌのヘプタン、ついで２０ｍｌのイソプロピルエーテルに溶解させる。３．６ｇのオフホワイト色の固形物が得られ、これは収率７４％に相当する。
【００６４】
ｂ)次の式：
【化１０】
2004035566.tif 000011
の２−アジド−２−｛２−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−４−メトキシフェニル｝アクリル酸メチルの合成：
　１ｇのナトリウムメトキシド粉末を厳格にオーブン乾燥させた反応器中で検量する。１０ｍｌのメタノール、ついで、５ｍｌのメタノールに予め溶解させておいた３．５ｇの２−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−４−メトキシベンズアルデヒドを添加する。この混合物を０℃まで冷却する。
【００６５】
　４当量のアジド酢酸エチルを５ｍｌのメタノールに溶解させ、ついで、上述した媒体に添加する。室温まで戻した後、この混合物を３０時間反応させる。
　媒体を２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５０ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。この溶液を真空下で所定の乾燥度になるまで濃縮し、得られた油を、溶離剤としてジクロロメタンを使用し、メタノール勾配(２％まで)を有するシリカカラムにより精製する。回収量は７００ｍｇで、収率１２％に相当する。
【００６６】
ｃ)次の式：
【化１１】
2004035566.tif 000012
の４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルの合成：
　７００ｍｇの２−アジド−３−｛２−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−４−メトキシフェニル｝アクリル酸メチルを２５ｍｌのトルエンに溶解させる。この溶液を３時間還流する。媒体を真空下で所定の乾燥度になるまで濃縮する。淡黄色の固形物が得られる。この固形物を１０ｍｌのイソプロピルエーテルに溶解させる。回収量は４６０ｍｇで、収率８３％に相当する。
【００６７】
ｄ)次の式：
【化１２】
2004035566.tif 000013
の４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
　４５０ｍｇの４−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルを１５ｍｌのアセトン、ついで１Ｎの水酸化ナトリウムを１５ｍｌ添加して溶解させる。この混合物を、室温で４時間攪拌しつつ放置する。アセトンを真空下で蒸発させる。媒体を１０ｍｌの水で希釈し、濃塩酸でｐＨ＝７に中性化させる。白色の固形物が３００ｍｇ得られ、これは収率６９％に相当する。
　１Ｈ　ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得られた：
３．７５(３Ｈ；ｓ)、５．４２(２Ｈ；ｓ)、６．２８(１Ｈ；ｓ)、６．５１(１Ｈ；ｓ)、６．９５(１Ｈ；ｓ)、８．１(１Ｈ；ｓ)、８．２(２Ｈ；ｓ)、１１．５(１Ｈ；ｓ)
得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。
【実施例３】
【００６８】
５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
ａ)次の式：
【化１３】
2004035566.tif 000014
の５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成：
　４．８ｇの５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを１５０ｍｌの酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)及び３０ｍｌのエタノールに溶解させる。４．８ｇの活性炭上パラジウム(１０％)を添加し、５バールの水素下にて２時間３０分脱ベンジル化を行う。触媒をセライトを通して濾過し、媒体を真空下で所定の乾燥度になるまで濃縮する。淡灰色の固形物が得られる。
回収量は２．５５ｇで、収率７２％に相当する。
【００６９】
ｂ)次の式：
【化１４】
2004035566.tif 000015
の５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成：
　１．１当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を、予めオーブンで乾燥させておいた反応器に、アルゴン下にて入れる。ついで、０．３ｇの５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを＋３℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間反応させ、アルコキシドを形成させる。
【００７０】
　ついで、＋３℃のままで、１．０５当量の３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを添加する。混合物をこの温度で１時間３０分反応させる。２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)溶液を添加し、１時間攪拌する。混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた残査を溶剤としてジクロロメタンを使用するシリカカラムにより精製する。
回収量は２２０ｍｇで、収率３７％に相当する。
【００７１】
ｃ)次の式：
【化１５】
2004035566.tif 000016
の５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
　２２０ｍｇの５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを１０ｍｌのアセトンと５ｍｌのメタノールに溶解させる。１Ｎの水酸化ナトリウムを１５ｍｌ添加し、混合物を３０℃で３時間反応させる。溶媒を真空下で蒸発させ、ついで残査を５ｍｌの水で希釈する。この混合物を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化させる。得られた析出物を水で洗浄する。まだ湿っている間に固形物を取出し５０ｍｌのペンタンで１時間還流させる。混合物を真空下で濾過すると、７０ｍｇの固形物が得られ、収率は３４％である。
　１Ｈ　ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得られた：
３．８１(３Ｈ；ｓ)、５．２７(３Ｈ；ｓ)、５．２７(２Ｈ；ｓ)、６．９１(１Ｈ；ｓ)、６．９５(１Ｈ；ｓ)、７．２４(１Ｈ；ｓ)、８．０８(１Ｈ；ｓ)、８．１７(２Ｈ；ｓ)、１１．５３(１Ｈ；ｓ)、１２．６５(１Ｈ；ｓ)
得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。
【００７２】
元素分析：
　　　　　　Ｃ％　　Ｈ％　　Ｎ％　　Ｆ％
理論値：　 52.67　　3.02　　3.23　 26.31
実測値：　 52.09　　3.11　　3.11　 26.44
【実施例４】
【００７３】
５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
ａ)次の式：
【化１６】
2004035566.tif 000017
の５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成：
　１．１当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を、予めオーブンで乾燥させておいた反応器に、アルゴン下にて入れる。ついで、０．３ｇの５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを＋３℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間反応させ、アルコキシドを形成させる。
【００７４】
　ついで、＋３℃のままで、１．０５当量の３，４，５−トリメトキシベンジルクロリドを添加する。混合物をこの温度で１時間３０分反応させる。１０ｍｏｌ％のテトラブチルアンモニウムヨージドを添加し、混合物を放置してさらに２時間反応させる。ついで、２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)溶液を添加し、１時間攪拌する。混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空下で濃縮する。得られた残査を溶剤としてジクロロメタンを使用するシリカカラムにより精製する。
回収量は２００ｍｇで、収率３８％に相当する。
【００７５】
ｂ)次の式：
【化１７】
2004035566.tif 000018
の５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
　１８０ｍｇの５−(３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルを１５ｍｌのアセトンと３ｍｌのメタノールに溶解させる。１Ｎの水酸化ナトリウムを１５ｍｌ添加し、混合物を３０℃で２時間反応させる。溶媒を真空下で蒸発させ、残った水性相を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化させる。得られた固形物を、室温で酢酸エチルに溶解させて精製する。
回収量は３５ｍｇで、収率２１％に相当する。
　１Ｈ　ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３)、δｐｐｍにより、次の結果が得られた：
３．６(３Ｈ；ｓ)、３．８５(９Ｈ；ｓ)、４．９５(２Ｈ；ｓ)、６．７(１Ｈ；ｓ)、６．８(２Ｈ；ｓ)、６．９(１Ｈ；ｓ)、７．５(１Ｈ；ｓ)、１１．０５(１Ｈ；ｂｓ)
得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。
【実施例５】
【００７６】
５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
ａ)次の式：
【化１８】
2004035566.tif 000019
の５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成：
　１．１当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を、予めオーブンで乾燥させておいた反応器に、アルゴン下にて入れる。ついで、０．４ｇの５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを０℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間反応させ、アルコキシドを形成させる。ついで、１．１当量の４−メトキシベンジルクロリドと１０ｍｏｌ％のテトラブチルアンモニウムヨージドを添加する。混合物を室温になるまで放置して反応させる。２４時間後に反応を終了させる。ついで、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)溶液を添加し、この混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で所定の乾燥度になるまで濃縮し、得られた残査を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカカラムにより精製する。回収量は２００ｍｇで、収率３２％に相当する。
【００７７】
ｂ)次の式：
【化１９】
2004035566.tif 000020
の５−(４−メトキシベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
　０．２ｇの６−メトキシ−５−(４−メトキシベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを、反応器中で１５ｍｌのアセトンに溶解させる。１Ｎの水酸化ナトリウムを１５ｍｌ添加し、混合物を室温で６時間反応させる。溶媒を真空下で蒸発させ、ついでｐＨ＝６になるまで、残った水性相を濃塩酸を添加して中性化させる。得られた固形物を濾過し、イソプロピルエーテルに溶解させる。固形物を濾過し、真空下でデシケーター中で乾燥させる。回収量は０．０５ｇで、収率３０％に相当する。
　１Ｈ　ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得られた：
３．８(６Ｈ；ｄ)、５．１(２Ｈ；ｓ)、６．９(４Ｈ；ｍ)、７．２(１Ｈ；ｓ)、７．４(２Ｈ；ｄ)、１１．６(１Ｈ；ｓ)、１２．７(１Ｈ；ｓ)
得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。
【実施例６】
【００７８】
５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
ａ)次の式：
【化２０】
2004035566.tif 000021
の５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成：
　１．６当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を、予めオーブンで乾燥させておいた反応器に、アルゴン下にて入れる。ついで、０．３ｇの５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを０℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間反応させ、アルコキシドを形成させる。ついで、１．３当量の４−シアノベンジルブロミドを添加し、混合物を１時間３０分攪拌しつつ、室温になるまで放置して反応させる。ついで、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)溶液を添加し、この混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空下で濃縮し、得られた残査を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカカラムにより精製する。回収量は２３０ｍｇで、収率５０％に相当する。
【００７９】
ｂ)次の式：
【化２１】
2004035566.tif 000022
の５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
　０．２３０ｇの５−(４−シアノベンジルオキシ)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを１０ｍｌのアセトンと５ｍｌのメタノールに、反応器中で溶解させる。ついで、１Ｎの水酸化ナトリウムを１０ｍｌ添加する。１時間３０分で反応を終了させる。溶媒を真空下で蒸発させ、ｐＨが１になるまで、残った水性相を濃塩酸を添加することで酸性化させる。得られた化合物をエタノールに溶解させ、攪拌しつつ水で析出させて精製する。回収量は０．０５ｇで、収率２５％に相当する。
　１Ｈ　ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得られた：
３．８(３Ｈ；ｓ)、５．１(２Ｈ；ｓ)、７(３Ｈ；ｔ)、７．６(２Ｈ；ｄ)、７．９(２Ｈ；ｄ)、１１．７(１Ｈ；ｓ)
得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。
【実施例７】
【００８０】
３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸の合成：
ａ)次の式：
【化２２】
2004035566.tif 000023
の２−アジド−３−ナフチ−１−イルアクリル酸メチルの合成：
　２０ｍ１のナトリウムメトキシドの３０％溶液を反応器に入れる。この系を０℃まで冷却し、５ｇのナフチアルデヒドを、アルゴン下でゆっくりと添加する。ついで、１０ｍｌのメタノールで希釈した８．３ｇのアジド酢酸エチルを滴下する。混合物を０℃で５時間反応させる。５０ｍｌの水を添加して反応させ、この混合物を２×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空下で蒸発させ、得られた生成物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカカラムにより精製する。回収量は４ｇで、収率７０％に相当する。
【００８１】
ｂ)次の式：
【化２３】
2004035566.tif 000024
の３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸メチルの合成：
　３ｇの２−アジド−３−ナフチ−１−イルアクリル酸メチルを、反応器中で２０ｍｌのトルエンに溶解させる。混合物を３時間還流する。溶媒を真空下で蒸発させ、ついで残査を２０ｍｌの温ヘプタンに溶解させる。沈殿固形物が得られる。固形物を濾過し、真空下でデシケーター中で乾燥させる。回収量は３．１ｇで、収率８９％に相当する。
【００８２】
ｃ)次の式：
【化２４】
2004035566.tif 000025
の３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸の合成：
　１ｇの３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸メチルを、反応器中で、１０ｍｌのメタノールと２０ｍｌのアセトンに溶解させる。ついで１Ｎの水酸化ナトリウムを５０ｍｌ添加する。この混合物を放置し、室温で１時間３０分反応させる。溶媒を真空下で蒸発させ、ｐＨが１になるまで、残った水性相を濃塩酸を添加することで酸性化させる。固形物を濾過し、水／エタノール混合物で再結晶させる。回収量は０．５ｇで、収率５３％に相当する。
【００８３】
　１Ｈ　ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得られた：
７．７５(５Ｈ；ｍ)、８．１(１Ｈ；ｄ)、８．５(１Ｈ；ｄ)、１２．３(１Ｈ；ｓ)、１３．１(１Ｈ；ｓ)
元素分析：
　　　　　　Ｃ％　　Ｈ％　　Ｎ％　　Ｏ％
理論値：　 73.92　　4.29　　6.63　 15.15
実測値： 　73.58　　4.23　　6.52　 15.15
【実施例８】
【００８４】
３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸の合成：
ａ)次の式：
【化２５】
2004035566.tif 000026
の３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸メチルの合成：
　１．１当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を、反応器にアルゴン下にて入れる。ついで、０．１ｇの３−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸メチルを添加し、均質な媒体が得られるまで、混合物を攪拌しつつ放置する。ついで、０．１ｍｌのヨウ化メチルを添加し、混合物を室温で反応させる。３０分で反応を終了させる。ついで、３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液を添加し、ついで混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を真空下で所定の乾燥度になるまで濃縮する。回収量は０．１１ｇで、収率１００％に相当する。
【００８５】
ｂ)次の式：
【化２６】
2004035566.tif 000027
の３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸の合成：
　０．１ｇの３−メチル−３Ｈ−ベンズ[ｅ]インドール−２−カルボン酸メチルを、反応器中で７ｍｌのアセトンに溶解させる。ついで、１Ｎの水酸化ナトリウムを１０ｍｌ添加する。混合物を室温で１時間反応させる。溶媒を真空下で蒸発させ、残った水性相を濃塩酸を添加してｐＨ６なるように中性化させる。得られた固形物を水で数回洗浄する。
回収量は０．０５７ｇで、収率６１％に相当する。
　１Ｈ　ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得られた：
７．３５(２Ｈ；ｍ)、７．７(４Ｈ；ｍ)、８．２(１Ｈ；ｄ)、１２．７(１Ｈ；ｓ)
【実施例９】
【００８６】
１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
ａ)次の式：
【化２７】
2004035566.tif 000028
の１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成：
　１．６当量の水素化ナトリウム(ＮａＨ)と５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を、予めオーブンで乾燥させておいた反応器に、アルゴン下にて入れる。ついで、０．３ｇの５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを＋３℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間反応させ、アルコキシドを形成させる。ついで、１．４当量の３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを添加し、混合物をこの温度で１時間３０分反応させる。ついで、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)溶液を添加し、この混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空下で濃縮し、得られた残査を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカカラムにより精製する。回収量は２００ｍｇで、収率４０％に相当する。
【００８７】
ｂ)次の式：
【化２８】
2004035566.tif 000029
の１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成：
　０．２ｇの１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−５−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを、１０ｍｌのアセトンと５ｍｌのメタノールに、反応器中で溶解させる。ついで、１Ｎの水酸化ナトリウムを１０ｍｌ添加する。混合物を室温で２時間反応させる。溶媒を真空下で蒸発させ、ｐＨが３になるまで濃塩酸を添加し、残った水性相を酸性化させる。この混合物をイソプロピルエーテルに溶解させて精製する。回収量は０．０８ｇで、収率４５％に相当する。
　１Ｈ　ＮＭＲ分析(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)、δｐｐｍにより、次の結果が得られた：
３．８(３Ｈ；ｓ)、５．３(２Ｈ；ｓ)、６．２(２Ｈ；ｓ)、７．２(３Ｈ；ｔ)、８．０(６Ｈ；ｍ)
得られた化合物の構造は、予想された構造と一致する。
【実施例１０】
【００８８】
タイプ１及びタイプ２の５α−レダクターゼに対する本発明の化合物の阻害効果の評価：
　５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２のコード配列(相補的デオキシリボ核酸：ｃＤＮＡ)を真核生物発現ベクターｐＳＧ５(Stratagene社製)においてクローン化した。ＣＯＳ７細胞(ＡＴＣＣ、ＣＲＬ１６５１)の一過性トランスフェクション後に、酵素を過剰発現させた。５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２のｃＤＮＡを、ヒト精巣(Clontech社から販売)の全ＲＮＡから出発し、特定のプライマーを使用して、逆転写及びポリメラーゼ連鎖反応(ＰＣＲ)により得た。
【００８９】
５α−レダクターゼ１のｃＤＮＡを得るために使用したプライマーは：
＋ストランド：５'ＣＣＣＡＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＴＧＧＣＡＡＣ３'
−ストランド：５'ＧＧＡＴＡＴＴＣＡＡＣＣＴＣＣＡＴＴＴＣＡＧ３'
である。
５α−レダクターゼ２のｃＤＮＡを得るために使用したプライマーは：
＋ストランド：５'ＧＣＧＡＴＧＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧ３'
−ストランド：５'ＡＴＴＧＴＧＧＧＡＧＣＴＣＴＧＣＴ３'
である。
【００９０】
　標準的な遺伝子工学技術により、得られた５α−レダクターゼ１のｃＤＮＡをｐＳＧ５のＢａｍＨＩサイトに挿入し、５α−レダクターゼ２のｃＤＮＡをＥｃｏＲＩサイトに挿入した[Maniatisらの分子クローニング(Molecular Cloning)(Cold Spring Harbor、1989)を参照]。
　陽性のクローン(組換体)をコールドプローブ(プレックス発光キット、Millipore社製)を用いたハイブリッド化法により同定し、酵素的消化と部分的な配列化によりマッピングした。
【００９１】
　一過性トランスフェクション後、ＣＯＳ７細胞を凍結／融解に３回かけ、１０ｍｌのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝７／１５０ｍＭのＫＣｌ／１ｍＭのＥＤＴＡバッファー中で溶解させる。ホモジネートを１０００００ｘｇで１時間遠心分離する。５α−レダクターゼ１又は５α−レダクターゼ２を含有するペレットを、５α−レダクターゼ１又は５α−レダクターゼ２のそれぞれのｐＨ６．５のリン酸塩バッファー４０ｍＭ又はｐＨ５．５のクエン酸塩バッファー４０ｍＭに溶解させる。
【００９２】
　このようにして得られた５μｇのタンパク質を、対応するバッファー(４０ｍＭ、ｐＨ６．５のリン酸塩バッファー又は４０ｍＭ、ｐＨ５．５のクエン酸塩バッファー)中で還元形のニコチンアミドアデノシンジヌクレオチドリン酸塩(ＮＡＤＰＨ)(Sigma社製)５ｍＭと１４Ｃ−テストステロン(Amersham社製)１ｎＭが存在する９６−ウェルプレート(NUNC社製)のウェルにおいて、テスト用物質を添加後に、３７℃で５０分インキュベートする。テスト用物質を、５α−レダクターゼ１又は５α−レダクターゼ２のそれぞれの、４０ｍＭ、ｐＨ６．５のリン酸塩バッファー又は４０ｍＭ、ｐＨ５．５のクエン酸塩バッファーで希釈し、１０−４Ｍ〜１０−１０Ｍの濃度で添加する。
【００９３】
　ついで、反応混合物を直接シリカ皿(HPTCL、60F254、Merck社製)に配し、クロマトグラフィーにかける(溶剤＝１０％のジエチルエーテル、９０％のジクロロメタン)。ついで、デジタルオートラジオグラフィー(Bertholf社製)で分析する。イソ酵素の活性阻害は、未処理の対照に対する１４Ｃ−テストステロンから形成されたジヒドロテストステロンのパーセントを算出することにより測定される。
結果を次の表に示す：
【００９４】
【表１】
2004035566.tif 000030
Ｐｈ＝−Ｃ６Ｈ５；Ｍｅ＝−ＣＨ３
ａ、ｂ、ｃ：その合成が実施例に記載されていない化合物
　実施例１及び２の化合物は、タイプ１の５α−レダクターゼに対して非常に著しい特異性を有している。
　実施例７及び８の化合物は、タイプ１の５α−レダクターゼに対して著しい特異性を有している。
　実施例３、５及び６の化合物及び化合物ａは、２種類の５α−レダクターゼの非常に良好なインヒビターである。
　実施例４の化合物及び化合物ｃは、タイプ２の５α−レダクターゼに対してより著しい特異性を有している。
　化合物ｂはタイプ１の５α−レダクターゼに対してより著しい特異性を有する穏和なインヒビターである。
【実施例１１】
【００９５】
インドールカルボキシル誘導体を含有する組成物の具体例
　これらの組成物は、化粧品又は医薬品の分野において通常使用される常套的技術により得られる。
ニオソーム化(Niosomal)ゲル：
チメキサン(Chimexane)ＮＳ(登録商標)　　　　　 　　　　　　１．８００ｇ
ステアロイルグルタミン酸一ナトリウム　　　　　　　　　　　０．２００ｇ
実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０００ｇ
カルボマー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ
トリエタノールアミン　　　　　　　　　　　　　　　　　ｐＨ＝７とする量
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
脱塩水　　　　　　　　　　　　　　　　　全体を１００．０００ｇとする量
このゲルは、１日に１回又は２回、頭皮に適用される。
【００９６】
抜毛防止用ローション：
実施例３の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０００ｇ
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０００ｇ
エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０．５００ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全体を１００．０００ｇにする量
　このローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で、頭皮に適用される。
【００９７】
増粘した抜毛防止用ローション：
実施例７の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０００ｇ
カワイン(Kawain)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース[Hercules
社のクリューセル(Klucel)Ｇ]　　　　 　　　　　　　　　　　３．５００ｇ
エチルアルコール　　　　　　　　　　　　全体を１００．０００ｇにする量
　この増粘ローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で、頭皮に適用される。
【００９８】
ニオソーム化ローション：
チメキサンＮＬ(登録商標)　　　　　　　　　　　　　　　　 　０．４７５ｇ
コレステロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４７５ｇ
ステアロイルグルタミン酸一ナトリウム　　　　　　　　　　　０．０５０ｇ
実施例８の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０００ｇ
防腐剤　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　 適量
染料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
脱塩水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全体を１００．０ｇとする量
　このローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で、頭皮に適用される。
【００９９】
抜毛防止用ローション：
実施例３の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５００ｇ
プロピレングリコールモノメチルエーテル
[Dow Chemical社のドワノール(Dowanol)
ＰＭ]　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース(Hercules
社のクリューセルＧ)　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　３．０００ｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０．０００ｇ
ミノキシジル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０００ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全体を１００．０００ｇとする量
　この増粘ローションは、１日に１回又は２回、適用１回当り１ｍｌの割合で、頭皮に適用される。
【０１００】
抜毛防止用ローション
実施例７の化合物　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　 ０．２００ｇ
プロピレングリコール　　　　　　　　　　 　　　　　　　 １０．０００ｇ
イソプロピルアルコール　　　　　　　　　全体を１００．０００ｇとする量
このローションは、１日に１回又は２回の頻度で頭皮に適用される。
　上述した実施例に記載された各々の組成物では、処置数ヶ月後に、処置された患者に応じて、抜毛の遅延化及び／又は再成長効果がみられた。