(57)【要約】【課題】２０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤の加熱滅菌後のｐＨ安定性を改善して、１１０℃以上の温度で１０分間以上加熱滅菌したとしても、更には酸素透過性が高いプラスチックバッグに充填して加熱滅菌したとしても製剤のｐＨが著しく低下することがない代用血漿剤を提供する。【解決手段】重量平均分子量が１５００００〜３０００００であるヒドロキシエチルスターチ及び電解質としてナトリウムイオン及び塩化物イオンのみを含有する代用血漿剤において、ｐＨ調節剤としてクエン酸イオンを更に含有することを特徴とする代用血漿剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量平均分子量が１５００００〜３０００００であるヒドロキシエチルスターチ、及び電解質としてナトリウムイオン及び塩化物イオンのみを含有する代用血漿剤において、ｐＨ調節剤としてクエン酸イオンを更に含有することを特徴とする代用血漿剤。
【請求項２】
代用血漿剤中のナトリウムイオン濃度が１３０〜１８０ｍＥｑ／ｌであり、塩化物イオン濃度が１００〜１８０ｍＥｑ／ｌであることを特徴とする請求項１記載の代用血漿剤。
【請求項３】
ヒドロキシエチルスターチの置換度が０．５０〜０．７５であることを特徴とする請求項１又は２記載の代用血漿剤。
【請求項４】
ヒドロキシエチルスターチの数平均分子量が３００００〜１２００００であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載の代用血漿剤。
【請求項５】
代用血漿剤の極限粘度が０．１４〜０．２０であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載の代用血漿剤。
【請求項６】
代用血漿剤中のクエン酸イオン濃度が０．０５〜０．５０ｍＥｑ／ｌであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項記載の代用血漿剤。
【請求項７】
クエン酸イオンがクエン酸ナトリウムに由来することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載の代用血漿剤。
【請求項８】
ヒドロキシエチルスターチ、及び電解質としてナトリウムイオン及び塩化物イオンのみを含有し、ｐＨ調節剤としてクエン酸イオンを更に含有する代用血漿剤であって、
前記ヒドロキシエチルスターチの重量平均分子量が１８００００〜２５００００であり、数平均分子量が３００００〜８００００であり、置換度が０．６０〜０．６６であること、代用血漿剤中のナトリウムイオン濃度が１４５〜１６０ｍＥｑ／ｌであること、代用血漿剤中の塩化物イオン濃度が１４５〜１６０ｍＥｑ／ｌであること、及び代用血漿剤中のクエン酸イオン濃度が０．１０〜０．２０ｍＥｑ／ｌであることを特徴とする代用血漿剤。
【請求項９】
代用血漿剤のｐＨが５．０〜７．０に調整されていることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項記載の代用血漿剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の代用血漿剤が充填されていることを特徴とするプラスチックバッグ。
【請求項１１】
代用血漿剤充填後、１１０℃以上の温度で１０分間以上加熱滅菌されたことを特徴とする請求項１０記載のプラスチックバッグ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は大量出血の際に血漿の代用として投与される代用血漿剤に関する。特に、本発明は加熱滅菌後のｐＨ安定性に優れる代用血漿剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
代用血漿剤の主成分として使用されるヒドロキシエチルスターチとしては、重量平均分子量が約７００００のもの（以下、７万ＨＥＳと称する）、重量平均分子量が約２０００００のもの（以下、２０万ＨＥＳと称する）、及び重量平均分子量が約４０００００のもの（以下、４０万ＨＥＳと称する）の３種類が主に知られている。７万ＨＥＳを用いた代用血漿剤としては例えば杏林製薬株式会社発売のサリンヘス及びヘスパンダー（いずれも登録商標）があり、２０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤としては例えば日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社発売の６−Ｈ．Ｅ．Ｓ（登録商標）がある（例えば非特許文献１参照）。また、４０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤は海外でのみ販売されている。
【０００３】
このうち、７万ＨＥＳを用いた代用血漿剤はヒドロキシエチルスターチの重量平均分子量が小さいため、生体内で分解されやすく循環血液量維持効果が低い。この点、２０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤及び４０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤はヒドロキシエチルスターチの重量平均分子量が大きいため、循環血液量維持効果は高い。しかし、４０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤はヒドロキシエチルスターチの重量平均分子量があまりにも大きすぎるため、生体内分解性が低くなり、かえって腎蓄積という副作用を引き起こすおそれがある。従って、循環血液量維持効果と腎蓄積という副作用のバランスを考えると、２０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤を使用するのが妥当である。
【０００４】
しかしながら、２０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤は加熱滅菌により製剤のｐＨが著しく低下するという問題がある。これは代用血漿剤の主成分であるヒドロキシエチルスターチが加熱により一部分解してグルコースを生じ、このグルコースが酸化されることによって製剤のｐＨが低下するためであると考えられている。
【０００５】
加熱滅菌による製剤のｐＨ低下の程度は加熱滅菌の条件によっても変わり、加熱温度が高いほど、また加熱時間が長いほど製剤のｐＨ低下は大きい。特に、２０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤を１１０℃以上の温度で１０分間以上加熱滅菌すると糖の変質が激しく、製剤のｐＨが著しく低下する。
【０００６】
また、加熱滅菌による製剤のｐＨ低下の程度は製剤の充填容器によっても変わる。輸液製剤の供給形態については重くて取扱いが不便なガラス瓶よりも軽量で取り扱い性に優れるプラスチックバッグに充填して供給することが近年一般的になっているが、ガラス瓶に充填する場合とプラスチックバッグに充填する場合では、プラスチックバッグに充填する方が加熱滅菌による製剤のｐＨ低下が大きい。これは、プラスチックバッグは酸素バリア性がガラス瓶よりも小さいためである。
【０００７】
このように２０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤は加熱滅菌後のｐＨ安定性に劣るため、２０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤を１１０℃以上の温度で１０分間以上加熱滅菌すること、特にプラスチックバッグに充填した状態でかかる高温・長時間の加熱滅菌を行うことと長期間にわたり製剤のｐＨを５〜７に維持することを両立させることは従来実現されていなかった。
【０００８】
【非特許文献１】
「日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社  医療用医薬品添付文書集１９９６」、日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社、１９９６年、ｐ．２７４−２７５
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はかかる従来技術の現状に鑑み創案されたものであり、その目的は２０万ＨＥＳを用いた代用血漿剤の加熱滅菌後のｐＨ安定性を改善して、１１０℃以上の温度で１０分間以上加熱滅菌したとしても、更には酸素透過性が高いプラスチックバッグに充填して加熱滅菌したとしても製剤のｐＨが著しく低下することがない代用血漿剤を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討した結果、代用血漿剤にクエン酸イオンをｐＨ調節剤として添加することにより加熱滅菌後のｐＨ安定性が著しく改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は重量平均分子量が１５００００〜３０００００であるヒドロキシエチルスターチ、及び電解質としてナトリウムイオン及び塩化物イオンのみを含有する代用血漿剤において、ｐＨ調節剤としてクエン酸イオンを更に含有することを特徴とする代用血漿剤である。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様によれば、代用血漿剤中のナトリウムイオン濃度は１３０〜１８０ｍＥｑ／ｌであり、塩化物イオン濃度は１００〜１８０ｍＥｑ／ｌである。
【００１２】
本発明の他の好ましい実施態様によれば、クエン酸イオンはクエン酸ナトリウムに由来し、代用血漿剤中のクエン酸イオン濃度は０．０５〜０．５０ｍＥｑ／ｌである。
【００１３】
本発明の他の好ましい実施態様によれば、ヒドロキシエチルスターチの置換度は０．５０〜０．７５であり、数平均分子量は３００００〜１２００００である。
【００１４】
本発明の他の好ましい実施態様によれば、代用血漿剤の極限粘度は０．１４〜０．２０である。
【００１５】
また、本発明はヒドロキシエチルスターチ、及び電解質としてナトリウムイオン及び塩化物イオンのみを含有し、ｐＨ調節剤としてクエン酸イオンを更に含有する代用血漿剤であって、
前記ヒドロキシエチルスターチの重量平均分子量が１８００００〜２５００００であり、数平均分子量が３００００〜８００００であり、置換度が０．６０〜０．６６であること、代用血漿剤中のナトリウムイオン濃度が１４５〜１６０ｍＥｑ／ｌであること、代用血漿剤中の塩化物イオン濃度が１４５〜１６０ｍＥｑ／ｌであること及び、代用血漿剤中のクエン酸イオン濃度が０．１０〜０．２０ｍＥｑ／ｌであることを特徴とする代用血漿剤である。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様によれば、これらの代用血漿剤のｐＨは５．０〜７．０に調節されている。
【００１７】
更に、本発明はかかる代用血漿剤が充填されていることを特徴とするプラスチックバッグである。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様によれば、このプラスチックバッグは代用血漿剤充填後、１１０℃以上の温度で１０分間以上加熱滅菌される。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明はクエン酸イオンをｐＨ調節剤として代用血漿剤に添加することを最大の特徴とする。即ち、本発明によれば代用血漿剤の加熱滅菌後のｐＨ低下はクエン酸イオンの緩衝作用により有効に防止される。
【００２０】
このようなクエン酸イオンの使用方法は代用血漿剤の分野で従来行われているクエン酸イオンの使用方法とは全く異なる。例えば特表平８−５１１２６５号にはクエン酸を含む血液代用溶液が開示されているが（請求項１及び１０）、この場合、クエン酸は血液代用溶液が動物に投与された後、体内での代謝により重炭酸イオンを生成させるために使用され、この重炭酸イオンが次に体液を緩衝させるために利用される。つまり特表平８−５１１２６５号は重炭酸イオンを利用して体液を緩衝することを目的としており、この重炭酸イオンの（体内での代謝による）発生源としてクエン酸を使用することを開示している。これは本発明のような代用血漿剤の加熱滅菌後のｐＨ低下を防止するｐＨ調節剤としてのクエン酸イオンの使用とは明らかに異なる。
【００２１】
次に、本発明の代用血漿剤の構成成分について説明する。
本発明の代用血漿剤は重量平均分子量（Ｍｗ）が１５００００〜３０００００であるヒドロキシエチルスターチを主成分とする。ヒドロキシエチルスターチの重量平均分子量が１５００００未満であると製剤の粘度が低くなりすぎ、循環血液量維持効果が劣るおそれがある。また、重量平均分子量が３０００００を超えると製剤の粘度が高くなりすぎるおそれがある。
なお、本発明における分子量は重量平均分子量及び後述の数平均分子量共にＧＰＣ−ＬＡＬＬＳ法により自動的に測定した値である。
【００２２】
本発明の代用血漿剤において用いるヒドロキシエチルスターチは、その置換度（１グルコース単位当たりのヒドロキシエチル基数）が０．５０〜０．７５であることが好ましい。前記値が０．５０未満であると重量平均分子量の場合と同様、生体内での分解を受けやすく、循環血液量維持効果に劣るおそれがあり、逆に０．７５を超えると体内蓄積の問題が危惧される。
【００２３】
また、数平均分子量（Ｍｎ）の観点からみると、本発明の代用血漿剤において用いるヒドロキシエチルスターチは３００００〜１２００００の数平均分子量を有することが好ましい。具体的には、本発明の代用血漿剤において用いるヒドロキシエチルスターチは日本薬局方外医薬品規格に定められるヒドロキシエチルデンプン２０００００であることが好ましい。
【００２４】
本発明の代用血漿剤は上記ヒドロキシエチルスターチに加えて電解質を含む。電解質としては、ナトリウムイオン及び塩化物イオンのみを含むことが特徴である。
【００２５】
上述の特表平８−５１１２６５号には電解質としてナトリウムイオン及び塩化物イオン以外にカルシウムイオンをも含む血液代用溶液が開示されている（請求項３）。しかし、カルシウムイオンを含む血液代用溶液（代用血漿剤）を輸血と同じラインから投与すると（これは大量出血に対して通常とられる処置である）、代用血漿剤中のカルシウムイオンによって血液が凝固し、生体に不利な状態を招くおそれがある。これに対し、本発明の代用血漿剤はナトリウムイオンと塩化物イオン以外に余分な電解質を含んでいないため、上述したような問題は生じない。
【００２６】
また、本発明の代用血漿剤に添加するクエン酸はキレート剤であるため、二価金属イオンが代用血漿剤中に存在すると錯体形成などの相互作用を起こすおそれがあるが、この問題もナトリウムイオンと塩化物イオン以外に余分な電解質を含まない本発明の代用血漿剤においては生じない。
【００２７】
本発明の代用血漿剤においては、代用血漿剤中のナトリウムイオン濃度は１３０〜１８０ｍＥｑ／ｌであることが好ましく、塩化物イオン濃度は１００〜１８０ｍＥｑ／ｌであることが好ましい。
【００２８】
本発明の代用血漿剤はｐＨ調節剤としてクエン酸イオンを含む。このクエン酸イオンは医薬として許容可能である限りいかなる塩にも由来することができるが、電解質として必要なナトリウムイオンを副次的に生ずるという点からはクエン酸ナトリウムに由来することが好ましく、日本薬局方適合のクエン酸ナトリウムを使用することができる。
【００２９】
本発明の代用血漿剤においては、代用血漿剤中のクエン酸イオン濃度は０．０５〜０．５０ｍＥｑ／ｌであることが好ましい。代用血漿剤中のクエン酸イオン濃度が０．０５ｍＥｑ／ｌ未満であると、十分なｐＨ調節作用を奏さないおそれがある。逆にクエン酸イオン濃度が０．５０ｍＥｑ／ｌを超えると、ｐＨ調節作用の増大が頭打ちとなる。本発明の代用血漿剤においては、クエン酸イオンはこのように極く少量添加するだけでよい。これは本発明においてはクエン酸イオンをｐＨ調節剤として使用しているからである。
【００３０】
本発明の代用血漿剤の極限粘度は０．１４〜０．２０であることが好ましい。この極限粘度は上述した通り、ヒドロキシエチルスターチの重量平均分子量や置換度を調節することによって制御することができる。
【００３１】
本発明の代用血漿剤のｐＨは５．０〜７．０に調節されていることが好ましい。ｐＨが上記範囲外になると、人体の血液のｐＨから大きくずれてしまい、好ましくない。
【００３２】
本発明の代用血漿剤の特に好ましい処方の一例においては、ヒドロキシエチルスターチの重量平均分子量は１８００００〜２５００００であり、数平均分子量は３００００〜８００００であり、置換度は０．６０〜０．６６である。上記ヒドロキシエチルスターチの濃度は３〜１０重量％であることが好ましく、５〜７重量％であることが更に好ましい。また、ナトリウムイオン濃度は１４５〜１６０ｍＥｑ／ｌであり、塩化物イオン濃度は１４５〜１６０ｍＥｑ／ｌであり、クエン酸イオン濃度は０．１０〜０．２０ｍＥｑ／ｌである。
【００３３】
本発明の代用血漿剤はこのようにｐＨ調節剤としてクエン酸イオンを含有するため、たとえ酸素透過性が高いプラスチックバッグに充填して高温・長時間加熱滅菌（１１０℃以上の温度で１０分間以上、好ましくは１１５℃以上の温度で１５分間以上）したとしてもｐＨが著しく低下することがなく、着色のない安定な製剤を供給することができる。従って、本発明によれば軽量で取扱い性に優れるプラスチックバッグに代用血漿剤を充填して十分な加熱滅菌を行って供給することが可能となる。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３５】
製剤の調製
製剤の調製は表１に示す処方により行った。処方１及び２は本発明の範囲内の処方であり、ｐＨ調節剤としてクエン酸イオンが配合されている。処方３〜５は本発明の範囲外の処方である。即ち、処方３はｐＨ調節剤が配合されていない。また処方４及び５はｐＨ調節剤として一般的に用いられる炭酸水素ナトリウム及び水酸化ナトリウムがそれぞれ配合されている。調製後、製剤はポリプロピレンバッグに充填された。
【００３６】
【表１】
2004149450.tif 000002
【００３７】
試験例１
（１）４０℃での加速試験
処方１及び処方３の製剤を窒素置換し、密栓し、１１５℃で１５分間、熱水スプレー式滅菌を行った。製剤のｐＨは滅菌前及び滅菌後に測定した。４０℃の環境で製剤を保存し、１０日後、２０日後及び３０日後の製剤のｐＨを測定した。なお、正確を期すため、製剤は各処方につき同じものを三つ作って試験した。結果を以下の表２に示す。
（２）６０℃での過酷試験
処方１及び処方３の製剤を窒素置換し、密栓し、１１５℃で１５分間、熱水スプレー式滅菌を行った。製剤のｐＨは滅菌前及び滅菌後に測定した。６０℃の環境で製剤を保存し、７日後、１４日後及び２１日後の製剤のｐＨを測定した。なお、正確を期すため、製剤は各処方につき同じものを三つ作って試験した。結果を以下の表３に示す。
【００３８】
【表２】
2004149450.tif 000003
【００３９】
【表３】
2004149450.tif 000004
【００４０】
表２からわかる通り、ｐＨ調節剤を添加していない比較例の代用血漿剤（処方３）は４０℃で保存すると３０日後にはｐＨが５．０以下に低下する。ｐＨ低下は高温では一層促進され、６０℃で保存すると早くも７日後にｐＨが５．０以下に低下する（表３）。これに対し、クエン酸イオンをｐＨ調節剤として添加した本発明の代用血漿剤（処方１）は４０℃、６０℃のいずれにおいても保存の全期間にわたってｐＨを５．０以上に保つことができる。
【００４１】
試験例２
処方２、処方４及び処方５の製剤を窒素置換し、密栓し、１１５℃で１５分間、熱水スプレー式滅菌を行った。また、処方２、処方４及び処方５の製剤を調整後、１日室温下で保存した（未滅菌）。なお、正確を期すため、製剤は各処方につき同じものを三つ作って試験した。ｐＨ調整後、１日保存後及び滅菌後の製剤のｐＨをそれぞれ測定し、ｐＨ調整後のｐＨを基準とした変動率を計算した。結果を以下の表４に示す。また、１日保存後及び滅菌後の製剤の外観をＪＩＳ比色液（試薬一般Ｋ８００１）と比較し、目視観察した。結果を以下の表５に示す。
【００４２】
【表４】
2004149450.tif 000005
【００４３】
【表５】
2004149450.tif 000006
【００４４】
表４及び表５からわかる通り、ｐＨ調節剤として炭酸水素ナトリウムを添加した処方４（比較例）の製剤は１日保存後及び滅菌後のｐＨ変動率が他の製剤より小さくｐＨ調節作用に優れるが、加熱滅菌により着色する。代用血漿剤において、着色した製剤は規格外である。従って、代用血漿剤においてｐＨ調節剤として炭酸水素ナトリウムを用いることは実用的でない。また、ｐＨ調節剤として水酸化ナトリウムを添加した処方５（比較例）の製剤は、加熱滅菌により着色することはないものの、ｐＨの経時的変動及び加熱滅菌による変動が著しく、ｐＨ調節作用に劣る。これに対し、クエン酸イオンをｐＨ調節剤として添加した本発明の代用血漿剤（処方２）はｐＨ調節作用も十分であり、加熱滅菌しても着色することがない。
【００４５】
【発明の効果】
本発明の代用血漿剤は上述の通り構成されているので、加熱滅菌後のｐＨ安定性が改善されており、１１０℃以上の温度で１０分間以上加熱滅菌したとしても、更には酸素透過性が高いプラスチックバッグに充填して加熱滅菌したとしても製剤のｐＨが著しく低下することがない。