(57)【要約】【課題】凍結乾燥工程において賦形剤としてデキストラン類を用いる場合にガラスバイアルの破損を防止する手段を提供する。【解決手段】バイアルの底部が、接地部からみた湾曲部中央の高さがバイアル外径に対して１５〜３５％となるように内側に湾曲し、かつ底部肉厚および側周部肉厚が０．７〜２．５ｍｍである、実質的に凍結時の内部圧力による破損が生じないガラスバイアルに医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性組成物を分注充填して凍結乾燥する方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイアルの底部が、接地部からみた湾曲部中央の高さがバイアル外径に対して１５〜３５％となるように内側に湾曲し、かつ底部肉厚および側周部肉厚が０．７〜２．５ｍｍである、実質的に凍結時の内部圧力による破損が生じないガラスバイアルに医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性組成物を分注充填して凍結乾燥する方法。
【請求項２】
実質的にバイアル破損を生じることなく凍結乾燥を行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも医薬有効成分とデキストラン類とを内容成分として含み、請求項１または２の方法により製造される、バイアルの底部が接地部からみた湾曲部中央の高さがバイアル外径に対して１５〜３５％となるように内側に湾曲し、かつ底部肉厚および側周部肉厚が０．７〜２．５ｍｍである、実質的に凍結時の内部圧力による破損が生じないガラスバイアルに包含された凍結乾燥製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性組成物を凍結乾燥する場合に、容易にはバイアル破損が生じない凍結乾燥方法に関する。また、本発明は、注射用ガラスバイアルを用いて、医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性組成物を凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来より、凍結乾燥法は、医薬品特に注射用医薬品の製造に汎用されている技術である。一般に、注射用医薬品は、医薬の有効成分を含む溶液を注射用ガラスバイアルに適量充填した後、該バイアルを外部から冷却して内部の溶液を凍結させ、さらに該バイアルを減圧下において凍結乾燥することにより製造されている。この場合、有効成分である医薬以外にも、各種の添加剤を配合するのが一般的である。賦形剤としてデキストラン類を配合することもあるが、この場合には、上記のような注射用医薬品の製造工程において、特に凍結乾燥処理中にバイアルが破損し、無視できない程度の製品損失が生じることがあった。
【０００３】
本発明者は、このようなバイアル破損の原因をつきとめるべく鋭意検討するうち、バイアルの破損が主として溶液の凍結過程に起きること、ならびに賦形剤としてデキストラン類を用いた場合に特にバイアルの破損率が高いことを見出した。本発明者は、さらに研究を進めるうち、バイアルのガラス肉厚を厚くすると凍結乾燥時のバイアル破損率が減少するという知見を得たが、これは凍結乾燥効率の低下の原因になり、経済的に不利である。遮光保存が必要な医薬には褐色バイアルを使用することがあるが、このような褐色バイアルでは肉厚にするとバイアル内部の確認ができないという問題に直面し、有効な対策が無かった。バイアルの形状を変更することにより上記の問題点を全て解決できるというのは全く意外な事実であった。バイアルの形状については、例えば実公昭63-34669号公報には、バイアルの底部を内側に湾曲させた凍結乾燥注射薬用容器が開示されており、該容器によれば凍結乾燥時間を著しく短縮することができることが教示されているが、本発明者が認識した上記の問題点は教示ないし示唆されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って本発明は、凍結乾燥工程において賦形剤としてデキストラン類を用いる場合に、底部が内側に湾曲した形状のガラスバイアルを使用して凍結乾燥すれば、実質的にバイアル破損を生じることなく所望の凍結乾燥製剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、従来より注射用製剤の凍結乾燥に用いられている平底のガラスバイアルに替えて、底部が内側に湾曲したガラスバイアルを用いると、デキストラン類を含む組成物の凍結乾燥時にバイアル破損がほとんど生じないことを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００６】
従って本発明は、バイアルの底部を内側に湾曲させた凍結乾燥用バイアルであって、医薬または農薬の有効成分とデキストラン類とを含む水性組成物の凍結乾燥に用いるバイアルを提供するものである。本発明の態様によれば、凍結乾燥過程における耐バイアル破損性が改善された上記バイアルと、褐色ガラス製の上記バイアルが提供される。また、上記バイアル内部に医薬有効成分とデキストラン類とを含む凍結乾燥された組成物を含む製剤が提供される。
【０００７】
さらに本発明によれば、バイアルの底部を内側に湾曲させた注射用ガラスバイアルに医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性組成物を充填して凍結乾燥する方法が提供される。本発明の態様によれば、実質的にバイアル破損を生じることなく凍結乾燥を行う方法が提供される。また、該方法により製造され、少なくとも医薬有効成分とデキストラン類とを内容成分として含む凍結乾燥製剤も提供される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明に従って医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性組成物を凍結乾燥した場合には、バイアル破損をほとんど生ぜずに凍結乾燥することができるので有用である。特に、バイアル側周部の肉厚を薄くしてもバイアル破損が生じにくいので、褐色バイアルを用いる場合に特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の凍結乾燥用バイアルは、通常の汎用ガラス製バイアルの底部を内側に湾曲させた形状を有している。ガラスの種類は特に限定されないが、例えば、通常のガラス製バイアルの製造に用いられるホウケイ酸ガラスまたはソーダ石灰ガラスを用いればよい。ガラスは透明ガラスであっても褐色ガラスであってもよい。
【００１０】
図１は本発明方法で用いるガラスバイアルの一例の正面図であり、以下、本発明を 図１に従って具体的に説明する。バイアルの口部１、肩部２、および側周部３は従来汎用のガラスバイアルと同じ形状を有している。バイアルの全長（Ａ）は通常、約35mm〜 120mmであり、外径（Ｂ）は通常約18mm〜40mmである。また、（Ａ）と（Ｂ）との好ましい比率は、一般的には、Ａ：Ｂが約１：0.25〜0.75、さらに好ましくは約１：0.35〜 0.6である。側周部３の肉厚を厚くすればバイアルの強度が増すのは当然であるが、凍結乾燥効率が低下し、エネルギー消費の増大につながるので好ましくない。また褐色バイアルの場合には内部の視認性が低下するので、好ましくない。本発明方法に従えば、従来汎用のバイアルに準じた肉厚でもバイアル強度が保たれる。従って、側周部３の肉厚は例えば、約 0.7〜2.5 mm 、好ましくは約 1.2〜1.5mm の範囲とすればよい。
【００１１】
本発明の凍結乾燥方法で用いるガラスバイアルは底部４はバイアルの内側に湾曲されており、例えば球冠等の形状をなしていることを特徴としている。一般的には、底部４の肉厚は、例えば、約0.7 〜2.5 mm、好ましくは約1.2 〜1.5 mmの範囲とすればよい。
【００１２】
底部４の湾曲の程度は、バイアルの接地部５からみた湾曲部中央６の高さ（Ｃ：湾曲部高さ）が、バイアル外径Ｂに対して10〜40％、好ましくは15〜35％となるようにすればよい。例えば、外径Ｂが30mmのバイアルを製造する場合には、湾曲部の高さＣを約3 〜12mm、好ましくは約5〜10mm、特に好ましくは約７mmとすればよい。側周部３と底部４の接合部である接地部５は、側周部３の延長上あるいは側周部３に近接して設ければよく、側周部３と底部４の接合を困難にしない限り汎用のバイアルに準じた形状とすればよい。例えば、耐衝撃性等の観点から、丸みを帯びた形状とすることができる。バイアルは5 〜100 ml用、例えば10ml、25ml等の内容積を有するように製造することができる。
【００１３】
本発明方法は、上記のガラスバイアルに、少なくとも医薬有効成分とデキストラン類とを含む水性組成物を充填し、実質的にバイアル破損を生じることなく凍結乾燥を行う方法である。本発明の方法によれば、医薬有効成分と賦形剤であるデキストラン類とを含む組成物の凍結乾燥工程において、バイアルの破損を極小に抑えることができるので、最小限度の製品損失、かつ最小限度のエネルギー消費で経済的な凍結乾燥が実現される。
【００１４】
本発明の方法において、ガラスバイアル中に分注する水性組成物に含まれる医薬有効成分としては、病気の予防や治療を目的としてヒトあるいは動物に対して投与される制癌剤、抗生物質、抗菌剤、ビタミン剤等の医薬活性成分を挙げることができる。本発明の方法に従えば、これらの有効成分とデキストラン類を含む水性組成物を常法により製造し、無菌濾過した後、上記のガラスバイアルに充填して凍結乾燥に付すことにより、上記バイアル内に上記有効成分およびデキストラン類を含む凍結乾燥された組成物を含む製剤を製造することができる。
【００１５】
本発明の方法に用いるデキストラン類は D- グルコースからなる多糖 (C6H10O5)n であってα１→６結合を主鎖とするものであり、当業界で賦形剤として汎用されている物質である。本発明の方法には、当業界において用いられているいかなる種類のデキストランを用いてもよい。例えば、日本薬局方に収載されたデキストラン70やデキストラン40等を用いることができる。本発明者は、デキストランを賦形剤として配合した水性組成物を汎用の平底ガラスバイアルに充填、凍結乾燥に付すと、ガラスバイアルの破損が著しく増加するという事実を初めて認識し、本発明を完成させたものである。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、デキストランを含む水性組成物を凍結乾燥に付すと、他の水性組成物の凍結時に比べて体積膨張が急速であり、かつ膨張率も大きいので、凍結時の内部圧力によりガラスバイアルが破損するものと考えられる。
【００１６】
医薬有効成分に対するデキストラン類の配合割合は、医薬有効成分の種類及び量により決定されるものであり、本発明には直接の関連性はない。凍結乾燥に付される水性組成物に含まれるデキストラン類が0.5 〜10重量％、好ましくは2 〜7 重量％となるように使用されるのが一般的であり、必要に応じて、溶解補助剤、安定化剤、pH調節剤、抗酸化剤、等張化剤、保存剤等の当業者に周知の製剤成分を配合してもよい。医薬有効成分とデキストラン類、および必要により上記の製剤成分を注射用蒸留水に溶解した後、濾過等により滅菌した後にバイアル内に充填される。デキストラン類を前記濃度で調製した水性組成物をバイアル内容積に対して約25v/v ％以上充填して凍結乾燥した場合には、平底ガラスバイアルの破損率は急増する。従って、この様な場合には、特に本発明方法が効果的である。
【００１７】
本発明において、凍結乾燥は必要量の有効成分を含む上記の水性組成物の体積の 2〜7 倍、好ましくは2.5 〜5 倍の内容積を有するバイアルを用いて行えばよい。水性組成物の凍結温度や凍結に要する時間は特に限定されず、凍結乾燥すべき水性組成物の種類や量に応じて当業者により適宜選択されうる。しかしながら、凍結温度があまりに低温であるとバイアル破損を生じることもあるので、一般的には−45℃以上、好ましくは−40℃以上の温度で凍結させればよい。また、凍結乾燥工程における減圧の程度や凍結乾燥に要する時間も、一般の凍結乾燥工程に準じて当業者により適宜選択される。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
試験例１
10ｇのデキストラン70を注射用蒸留水に溶解して全量を1,000 mlとし、0.22μm のメンブランフィルターで無菌濾過した後、洗浄滅菌済みバイアルに10.0 mlずつ分注した。次いで凍結乾燥機中で20分かけて棚温を−40℃に冷却し、さらに４時間かけて棚温を−50℃に保持して凍結させた。バイアルを凍結乾燥機中から取り出し、室温で一夜放置して内容物を融解させた後、外観を観察してバイアルの割れた本数を求めた。結果を以下の表１に示す。判断基準として、目視でバイアル表面に亀裂を認めるもの「割れ」と判定した。デキストランの凍結膨張による「割れ」として、(1) 底抜け：底部が完全にバイアルから剥離した状態；(2)首の脱落：首から肩にかけての放射状の亀裂によるもので、首の部分が脱落している状態；(3) 放射状の亀裂：胴下部から底部にかけて、同一起点から数本の亀裂が放射状に延びている状態が確認された。
【００１９】
【表１】
2004269541.tif 000003
【００２０】
以上の結果から、本発明の凍結乾燥用バイアルは、従来汎用されている平底バイアル（番号１）に比べて、デキストラン溶液凍結時のバイアル破損がほとんどないことが明らかである。また、本試験の範囲内では、底部湾曲の高さ（Ｃ）が高いほどバイアル破損割合が減少する傾向があることも明らかである。
【００２１】
試験例２
比較例として、従来汎用されている平底ガラス製バイアル（全長: 58 mm; 外径: 29 mm; 肉厚: 1.5 mm、底上げなし) のバイアルを用い、デキストラン濃度、分注量、凍結条件等の条件についてバイアル破損の程度を検討した。
(a) デキストラン濃度と分注量の影響
実験条件
凍乾機仕様
有効棚面積：0.4 mm2
有効棚段数：３段
最大冷却能力：20→−40°／60 min.
仕込本数：100 本／回
デキストラン濃度： 1, 2, 及び 4 W/V%
分注量： 1, 5, 10, 15, 及び 20 ml
【００２２】
1)分注量を10mlとした場合のデキストラン濃度の影響
【表２】
2004269541.tif 000004
【００２３】
2)デキストラン濃度を2 W/V%とした場合の分注量の影響
【表３】
2004269541.tif 000005
【００２４】
表中の分数の分子は割れを認めた本数、分母は総仕込み本数を表す。上記の結果から、従来汎用のバイアルのバイアル破損には、デキストラン濃度よりも分注量がより影響を与えることが判明した。また、デキストラン濃度を2 W/V%、分注量を10ml以上とした場合にバイアル破損の頻度が高いことが明らかである。
【００２５】
(b) 凍結条件の影響
デキストラン濃度を2 W/V%、分注量を10mlと、棚温度を -30℃、 -38℃、及び-45℃として試験を行った。他の条件は上記の(a) と同じである。凍結時間は設定棚温度に到達して６時間以上保持した。結果を表４に示す。
【００２６】
【表４】
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バイアル破損は凍結温度に依存し、−45℃以下で高頻度にバイアル破損が生じることが判明した。
【００２７】
試験例３
試験例２において、従来汎用のバイアルに高頻度にバイアル破損が生じた下記の条件で本発明の凍結乾燥用バイアル（図１において、A: 49 mm; B: 29 mm; C:5 mm; D: 1.5 mm)を用いて凍結乾燥を行った。結果を表５に示す。
実験条件
凍乾機仕様
有効棚面積：0.4 mm2
有効棚段数：３段
最大冷却能力：20→−40°／60 min.
仕込本数：1000本／回
デキストラン濃度： 2 W/V%
棚温度：−45℃
凍結時間：設定温度に到達して、６時間以上保持。
分注量： 15 ml
対照バイアル：試験例２で用いた平底ガラスバイアル
【００２８】
【表５】
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以上の結果、従来汎用の平底バイアルが破損を起こす条件下でも、本発明の凍結乾燥方法では、バイアル破損が全く生じないことが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の凍結乾燥用バイアルの正面図である。
【符号の説明】
【００３０】
１ 口部
２ 肩部
３ 側周部
４ 底部
５ 接地部
６ 湾曲部中央
Ａ 全長
Ｂ 外径
Ｃ 湾曲部高さ
Ｄ 側周部肉厚
【図１】
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