(57)【要約】【課題】生体組織との親和性に優れ、大きな部位においても、任意の形状で補填成形することができ、しかも、経時的に生体内に吸収されて自家骨に置換されやすい性状を有する不定形骨補填材を提供する。【解決手段】リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体と増粘剤とリン酸セメントとが配合されている骨補填材において、前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との合計配合量１００重量部のうち、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体が２０重量部以上９０重量部以下、その残部が生体内分解吸収物質の粉体であり、前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との合計配合量１００重量部に対して、増粘剤は０．０１重量部以上５重量部以下、リン酸セメントは５重量部以上５０重量部以下配合されている不定形骨補填材を用いる。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体と増粘剤とリン酸セメントとが配合されている骨補填材において、
前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との合計配合量１００重量部のうち、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体が２０重量部以上９０重量部以下、その残部が生体内分解吸収物質の粉体であり、前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との合計配合量１００重量部に対して、増粘剤は０．０１重量部以上５重量部以下、リン酸セメントは５重量部以上５０重量部以下配合されていることを特徴とする不定形骨補填材。
【請求項２】
前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体は、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ、Ｃａ４Ｏ（ＰＯ４）２、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＰ４Ｏ１１、Ｃａ（ＰＯ３）２、Ｃａ２Ｐ２Ｏ７、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏから選ばれた少なくとも１種を主成分とするセラミックスからなることを特徴とする請求項１記載の不定形骨補填材。
【請求項３】
前記多孔質粒状体は、多孔質ブロックの粉砕物からなり、
前記多孔質ブロックは、連球状開気孔を有しており、気孔率が５５％以上９０％以下、球状気孔の孔径が１５０μｍ以上５００μｍ以下、前記球状気孔間の連通部分の平均孔径が５０μｍ以上４００μｍ以下であり、かつ、前記連通部分の孔径が１０μｍ以上である気孔が全気孔体積の４０％以上であることを特徴とする請求項１または請求項２のいずれかに記載の不定形骨補填材。
【請求項４】
前記生体内分解吸収物質の粉体には、リン酸カルシウム系化合物が含まれ、かつ、β−ＴＣＰ、キチン、キトサン、ポリ乳酸から選ばれた少なくとも１種が含まれていることを特徴とする請求項１から請求項３までのいずれかに記載の不定形骨補填材。
【請求項５】
前記増粘剤は、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする請求項１から請求項４までのいずれかに記載の不定形骨補填材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、不定形骨補填材に関し、より詳細には、リン酸カルシウム系化合物を主成分とし、人工骨、人工歯、骨類の補填等に好適に使用することができる不定形骨補填材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、歯科、脳外科、形成外科、整形外科等の分野において、人工骨、人工歯、骨類の補填等に用いられる材料（以下、「不定形骨補填材」という）に関する研究が盛んに行われるようになってきている。
例えば、生体内に人工骨等の不定形骨補填材を埋入する際には、該不定形骨補填材は、毒性、生体為害性がなく、かつ、十分な機械強度を有しており、しかも、生体組織に対する親和性に優れ、骨組織の細胞や血管組織と結合しやすい材料であることが要求される。さらに、生体内において、組織に吸収される等によって自然に消滅し、新生骨と経時的に置換されるものであることが好ましい。
【０００３】
上記のような不定形骨補填材の材料としては、これまでに、リン酸三カルシウム、ハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシウム系化合物からなるものが種々提案され、また、使用されている。
このようなリン酸カルシウム系化合物からなる骨補填材の中でも、気孔がほとんど存在しない緻密質のものは、その緻密で強固な構造のため、生体内での骨組織の侵入および形成が速やかに行われず、治癒するまでに長期間を要する。
そのため、生体組織と結合しやすい、すなわち、開気孔内に骨組織が侵入しやすいという観点から、骨補填材としては、多孔質のリン酸カルシウム系化合物が、好適に用いられている。
【０００４】
従来、上記のようなリン酸カルシウム系化合物からなる骨補填材の形態としては、機械加工等による成形品、粉砕された顆粒品、ペースト状の製品等が使用されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、成形品や顆粒品は使用の際の初期固定が難しい。すなわち、成形品は、補填部位に適合するような精巧な加工が必要となる。また、顆粒品は、補填部位の形態に関わらず、必要量を補填することができるが、生体内において脱落してしまうおそれがある。
一方、ペースト状の製品は、微粒の粉体が主成分であるため、生体内で硬化させた後は、緻密質の固化体となる。このため、骨芽細胞等が侵入し難く、大きな欠損部位においては、自家骨に置換するのに長時間を要する。
【０００６】
したがって、骨補填材の性状として、使用時に、所望の形状に自在に成形することができる可塑性を有しており、成形直後は、その形状を保持することができる程度の自立強度および適度の弾性を有していることが好ましい。
さらに、生体内に固定された後は、十分な強度を有するとともに、生体組織との親和性に優れ、かつ、骨芽細胞等が侵入しやすく、経時的に生体内に吸収されて自家骨に置換されやすいことも要求される。
【０００７】
本発明は、上記技術的課題を解決するためになされたものであり、生体組織との親和性に優れ、大きな部位においても、任意の形状で補填成形することができ、しかも、経時的に生体内に吸収されて自家骨に置換されやすい性状を有する不定形骨補填材を提供することができる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明に係る不定形骨補填材は、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体と増粘剤とリン酸セメントとが配合されている骨補填材において、前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との合計配合量１００重量部のうち、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体が２０重量部以上９０重量部以下、その残部が生体内分解吸収物質の粉体であり、前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との合計配合量１００重量部に対して、増粘剤は０．０１重量部以上５重量部以下、リン酸セメントは５重量部以上５０重量部以下配合されていることを特徴とする。
このような構成からなる不定形骨補填材は、容易に成形加工することができ、任意の形状に自在に成形することができ、しかも、生体内に固定された後は、迅速に硬化して、十分な強度を有し、脱落等も生じ難いことから、大きい欠損部位の補填や、複雑な形状の骨格部分の補綴にも好適に用いることができる。
【０００９】
前記不定形骨補填材においては、前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体は、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ、Ｃａ４Ｏ（ＰＯ４）２、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＰ４Ｏ１１、Ｃａ（ＰＯ３）２、Ｃａ２Ｐ２Ｏ７、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏから選ばれた少なくとも１種を主成分とするセラミックスからなることが好ましい。
このようなリン酸カルシウム系化合物からなる多孔質粒状体は、生体組織との親和性に優れているため、経時的に生体内に吸収されて、自家骨に置換されやすく、基材として好適である。
【００１０】
また、前記多孔質粒状体は、多孔質ブロックの粉砕物からなり、前記多孔質ブロックは、連球状開気孔を有しており、気孔率が５５％以上９０％以下、球状気孔の孔径が１５０μｍ以上５００μｍ以下、前記球状気孔間の連通部分の平均孔径が５０μｍ以上４００μｍ以下であり、かつ、前記連通部分の孔径が１０μｍ以上である気孔が全気孔体積の４０％以上であることが好ましい。
前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体は、このような多孔質構造を有していることが、基材内に骨芽細胞等の侵入、定着をより一層容易とする観点から好ましい。
【００１１】
さらにまた、前記生体内分解吸収物質の粉体には、リン酸カルシウム系化合物が含まれ、かつ、β−ＴＣＰ、キチン、キトサン、ポリ乳酸から選ばれた少なくとも１種が含まれていることが好ましい。
このような生体内分解吸収物質は、生体内での分解吸収速度が適度であり、前記骨芽細胞の侵入、定着促進の観点から、好適に用いられる。
【００１２】
また、前記増粘剤は、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸から選ばれた少なくとも１種であることが好ましい。
生体為害性がなく、成形時の作業性向上等の観点から、これらの増粘剤が好適に用いられる。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明に係る不定形骨補填材は、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体と増粘剤とリン酸セメントとが配合されているものである。
そして、これらの配合組成が、前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との合計配合量１００重量部のうち、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体が２０重量部以上９０重量部以下、その残部が生体内分解吸収物質の粉体であり、さらに、前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との合計配合量１００重量部に対して、増粘剤は０．０１重量部以上５重量部以下、リン酸セメントは５重量部以上５０重量部以下であることを特徴とするものである。
【００１４】
具体的には、前記不定形骨補填材は、例えば、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体を基材とし、その粒界に、生体内分解吸収物質の粉体、増粘剤、リン酸セメントとが含まれたスラリーが介在した構成からなる練土状のものである。
このため、前記不定形骨補填材は、容易に成形加工することができ、任意の形状に自在に成形することができる。
そして、生体内に固定された後は、迅速に硬化して、十分な強度を有する補填人工骨が形成される。
【００１５】
したがって、本発明に係る不定形骨補填材は、大きい欠損部位の補填や、複雑な形状の骨格部分の補填にも好適に用いることができ、しかも、切削等の整形による微調整加工を必要とすることなく、かつ、初期固定にも優れており、脱落等を生じることもない。
また、前記不定形骨補填材は、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体を基材としているため、生体組織との親和性に優れており、気孔内に骨芽細胞等が侵入しやすく、しかも、経時的に生体内に吸収されて、自家骨に置換されやすいものである。
【００１６】
前記多孔質粒状体を構成するリン酸カルシウム系化合物としては、ＣａＨＰＯ４（リン酸一水素カルシウム）、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２（リン酸二水素カルシウム）、Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨ（ハイドロキシアパタイト）、Ｃａ４Ｏ（ＰＯ４）２（オキシアパタイト）、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２（リン酸カルシウム）、ＣａＰ４Ｏ１１（テトラポリリン酸カルシウム）、Ｃａ（ＰＯ３）２（メタリン酸カルシウム）、Ｃａ２Ｐ２Ｏ７（ピロリン酸カルシウム）、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ（リン酸二水素カルシウム・一水和物）等が挙げられる。
前記不定形骨補填材においては、これらのリン酸カルシウム系化合物うちの少なくとも１種を主成分とするセラミックスからなる多孔質粒状体が、基材として用いられることが好ましい。
【００１７】
また、前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体は、多孔質ブロックの粉砕物からなり、前記多孔質ブロックは、連球状開気孔を有しており、気孔率が５５％以上９０％以下であることが好ましく、より好ましくは、６０％以上８５％以下であり、かつ、球状気孔間の連通部分の平均孔径は５０μｍ以上４００μｍ以下、特に、１００μｍ以上４００μｍ以下であることが、基材内に骨芽細胞等が侵入、定着しやすいことから好ましい。
【００１８】
さらに、前記多孔質粒状体は、球状気孔の孔径が１５０μｍ以上５００μｍ以下であり、より好ましくは、２００μｍ以上５００μｍ以下であり、かつ、前記連通部分の孔径が１０μｍ以上である気孔が全気孔体積の４０％以上、特に、５０％以上であることが、上記と同様に、骨芽細胞等の定着性等の観点から好ましい。
【００１９】
上記のような多孔質粒状体の母材となる多孔質ブロック等は、撹拌起泡により形成されることが好ましい。
撹拌起泡による多孔質体の形成は、気孔径の均整化を図りやすく、骨芽細胞等が侵入しやすい気孔を形成する上で好適である。
【００２０】
前記不定形骨補填材において、前記リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体の配合量は、上記のように、該多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との配合量の合計１００重量部のうち、２０重量部以上９０重量部以下、より好ましくは、３０重量部以上７０重量部以下であり、その残部が生体内分解吸収物質の粉体である。
前記多孔質粒状体の添加量が２０重量部未満である場合、基材内に骨芽細胞等が侵入し難く、定着することが困難となる。
一方、前記添加量が９０重量部を超える場合、不定形骨補填材が練土状とならず、作業性に劣ることとなる。
【００２１】
また、前記多孔質粒状体の粒度は、特に制限されないが、骨芽細胞等の定着密度、粒子自体の強度保持とのバランス等の観点から、トップ粒として１０００μｍ以上５ｍｍ以下であることがより好ましい。
【００２２】
前記不定形骨補填材に配合される生体内分解吸収物質の粉体は、混練および使用時における作業性を向上させるため、および、生体内に埋入後、溶出して、骨芽細胞等を多孔質基材に侵入、定着しやすくさせるために添加される。
この生体内分解吸収物質の粉体には、少なくともリン酸カルシウム系化合物が含まれ、かつ、β−ＴＣＰ（β−リン酸三カルシウム）、キチン、キトサン、ポリ乳酸等が含まれたものが、生体内での分解吸収速度が適度であり、前記骨芽細胞の侵入、定着促進の観点から、好適に用いられる。これらのうちでも、特に、ポリ乳酸が好ましい。
その他にも、生体内分解吸収性を有するリン酸カルシウム系化合物であれば、限定されることなく用いることができる。
【００２３】
前記生体内分解吸収物質の粉体の粒度は、特に制限されないが、生体への吸収性や作業性等の観点から、１μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１５０μｍ以下である。
【００２４】
また、前記不定形骨補填材に配合される増粘剤は、作業性を向上させるために添加されるものであり、生体為害性のないものとして、例えば、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸等が好適に用いられ、これらのうちでも、特に、キサンタンガムが好ましい。
【００２５】
前記増粘剤の配合量は、上記のように、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との合計配合量１００重量部に対して、０．０１重量部以上５重量部以下であることが好ましく、より好ましくは０．０５重量部以上３重量部以下である。
前記配合量が０．０１重量部未満である場合は、添加効果がほとんど認められない。
一方、前記配合量が５重量部を超える場合、粘度が高くなりすぎ、作業性に支障をきたすこととなる。
【００２６】
また、前記不定形骨補填材に配合されるリン酸セメントとしては、例えば、α−リン酸三カルシウムと第１リン酸カルシウムの混合粉末にＮａＦ、ＫＦ等のフッ化物塩含有液を混和させて硬化させるリン酸カルシウムセメント、α−リン酸三カルシウムと第二リン酸カルシウムとポリ乳酸粉粒の混合粉に水を添加するリン酸カルシウムセメント、β−ＴＣＰとリン酸モノカルシウムおよびそれら以外のリン酸カルシウム系化合物混合粉末と水とからなる水硬性セメント等が挙げられる。
本発明においては、このように、常温で硬化し、外科用または歯科用等の生体為害性がなく、かつ、水硬性のリン酸セメントが好適に用いられる。
【００２７】
前記リン酸セメントの配合量は、上記のように、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体と生体内分解吸収物質の粉体との合計配合量１００重量部に対して、５重量部以上５０重量部以下であることが好ましく、より好ましくは、１０重量部以上３０重量部以下である。
前記配合量が５重量部未満である場合、不定形骨補填材の初期強度が低く、補填部位から脱落しやすくなる。
一方、前記配合量が５０重量部を超える場合、マトリックスが緻密となり、骨芽細胞等が、不定形骨補填材の内部まで侵入して定着することが困難となり、自家骨と一体化されるまでに長時間を要することとなる。
【００２８】
本発明に係る不定形骨補填材は、上記した各配合物の混合物に、混和性、粘性等を調節するために液体を添加し、混練して成形される。
このときに添加される液体としては、主に注射用水等の滅菌水を用いることが好ましく、添加量は、作業性に応じて適宜調整される。
なお、前記液体には、例えば、ペプチド系化合物、非ペプチド系低分子化合物等からなる骨形成促進物質を添加してもよい。
【００２９】
また、前記不定形骨補填材を調製する際は、リン酸カルシウム系化合物の多孔質粒状体の気孔を十分に確保するために、予め水やコラーゲン等を該多孔質粒状体の気孔内に充填しておくことが好ましい。その後、他の配合物と迅速に混練させることにより、該多孔質粒状体の気孔が確保され、骨芽細胞等の侵入が容易となる。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
［実施例１］
粒径２〜５ｍｍのハイドロキシアパタイトの多孔質粒状体３０重量部と、粒径１〜２ｍｍの同多孔質粒状体２０重量部と、粒径１ｍｍ未満の同多孔質粒状体２０重量部と、生体内分解吸収物質としてβ―ＴＣＰの粉体１０重量部と、増粘剤としてキサンタンガム０．１重量部と、リン酸セメント２０重量部とを混合したものに、注射用水３５重量部を添加して混練し、不定形骨補填材を調製した。
得られた不定形骨補填材を、内径２０ｍｍ、高さ２０ｍｍの円筒状の型に注型して成形し、３０分後に脱型した。
そして、この不定形骨補填材の成形体を、人工体液に３日間浸漬した後、強度試験機（島津製作所製　Ａｕｔｏｇｒａｐｈ　ＡＧ−１０Ｋｎｉ）を用いて、圧縮強度を測定した。
この結果を表１に示す。
【００３１】
［実施例２〜６］
表１の実施例２〜６に示す配合組成からなる不定形骨補填材を、それぞれ、実施例１と同様にして調製し、成形した。
そして、これらの不定形骨補填材の各成形体について、実施例１と同様にして、人工体液に３日間浸漬した後、圧縮強度を測定した。
これらの結果を表１に示す。
【００３２】
［比較例１〜６］
表１の比較例１〜６に示す配合組成からなる不定形骨補填材を、それぞれ、実施例１と同様にして調製し、成形した。
そして、これらの不定形骨補填材の成形体について、実施例１と同様にして、人工体液に３日間浸漬した後、圧縮強度を測定した。
これらの結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
2004049589.tif 000002
【００３４】
表１に示したように、実施例１〜６の不定形骨補填材は、いずれも作業性に優れており、体液中に保持された後も、５ＭＰａ以上の十分な圧縮強度を有していることが認められた。
また、骨芽細胞等が侵入して定着するのに十分な気孔が残存していることも確認された。
【００３５】
一方、多孔質粒状体の配合量が９０重量部を超える場合（比較例２）、増粘剤の配合量が５重量部を超える場合（比較例３）、または、同配合量が０．０１重量部未満である場合（比較例４）は、粘性が適当でなく、作業性に劣るものであった。
また、多孔質粒状体の配合量が９０重量部を超える場合（比較例２）、リン酸セメントの配合量が５重量部未満である場合（比較例５）は、体液中に保持された後の成形体の圧縮強度は、５ＭＰａ未満と劣るものであった。
【００３６】
なお、比較例１および６の成形体は、作業性および圧縮強度はいずれも良好であったが、比較例１の不定形骨補填材は、多孔質粒状体の配合量が２０重量部未満と少ないため、生体内に埋入した場合に骨芽細胞等が定着するのに十分な気孔率を有するものではなかった。
また、比較例６の不定形骨補填材は、リン酸セメントの配合量が５０重量部以上と多すぎたため、多孔質粒状体の気孔が目詰まりしてしまい、生体内に埋入した際に、骨芽細胞等が十分に侵入することができる性状とは言えなかった。
【００３７】
【発明の効果】
以上のとおり、本発明に係る不定形骨補填材は、生体組織との親和性に優れ、任意の形状で成形することができ、しかも、初期固定にも優れており、脱落等を生じ難いことから、大きい欠損部位の補填や、複雑な形状の骨格部分の補填にも好適に用いることができる。
しかも、生体内に固定され、一旦硬化した後は、十分な強度を有するとともに、骨芽細胞等が侵入しやすい細孔を多く有していることから、経時的に生体内に吸収されて、短期間で自家骨と置換されることが可能である。
したがって、本発明に係る不定形骨補填材は、骨欠損部位が大きく、複雑な形状である場合であっても、該骨欠損部位の治療に好適な材料として用いることができる。