(57)【要約】【課題】エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルまたはその塩を、ラセミ体３−アミノペンタンニトリルから得るための方法を提供する。【解決手段】ラセミ体３−アミノペンタンニトリルと、エナンチオ濃縮された有機酸との反応によって、３−アミノペンタンニトリルの２個のジアステレオマーの塩と有機酸とを形成し、反応混合物からジアステレオマーの塩を分離し、かつ、このジアステレオマーの塩を、エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルまたはその塩に変換することによって達成される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　ラセミ体３−アミノペンタンニトリルから、エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルまたはその塩を得るための方法において、
ａ）ラセミ体３−アミノペンタンニトリルと、エナンチオ濃縮された有機酸とを反応させることによって、３−アミノペンタンニトリルの２個のジアステレオマーの塩と有機酸とを形成し、
２）反応混合物から１個のジアステレオマーの塩を分離し、かつ、
３）このジアステレオマーの塩を、エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルまたはその塩に変換することを特徴とする、ラセミ体３−アミノペンタンニトリルから、エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルを得るための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、ラセミ体３−アミノペンタンニトリルとエナンチオ濃縮された有機酸との反応による、エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルまたはその塩を得るための、ラセミ体３−アミノペンタニトリルのラセミ分割するための方法に関する。
【０００２】
　（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルおよびその塩は、製薬学的に活性の化合物を合成するための重要な出発材料である。しかしながら、製薬的作用は、しばしば１個の異性体によってのみもたらされるものであり、この好ましいエナンチオマーを、高い光学的純度で製造または入手可能であることが好ましい。したがって、本発明の目的は、ホモキラル生成物を得るために、このようなラセミ体中間化合物を、そのエナンチオマーに分離する合成方法を提供することである。
【背景技術】
【０００３】
　ＵＳ−Ａ−４２６０５５６では、金属触媒の存在下で、２−ペンテンニトリルとアンモニアを反応させることによる、ラセミ体３−アミノペンタンニトリルの製造が記載されている。
【０００４】
　ＵＳ−Ａ−４４９６４７４では、２−ペンテンニトリルとアルキルアミンとの反応によって、相当するラセミ体シアノ化合物を形成することが開示されている。ＥＰ−Ａ−０４４９２９７では、１５〜６０質量％の水の存在下で、２−ペンテンニトリルとアルキルアミンとのこの基本的反応の改善された変法が記載されている。
【０００５】
　ＵＳ−Ａ−５９０２８８３では、アンモニア、アルキルアミンまたはヒドラジンと、３−および４−ペンテンニトリル、またはこれらの混合物とのシアノブチル化反応によって、ラセミ体アルキルアミノニトリルを形成するための方法が記載されている。
【０００６】
　前記に示した従来技術において、それぞれの場合に得られたラセミ体混合物の分離のすべてについて示唆されているわけではない。
【０００７】
　Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６５（２００２）、２９〜３１では、エナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−および（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルを、（Ｒ）−または（Ｓ）−２−アミノ−ブタノールから出発しての構成的合成によって製造する方法が記載されている。
【０００８】
　ラセミ体３−アミノペンタニトリルの分割による、エナンンチオマー的に純粋であるかまたは濃縮された（Ｒ）−または（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルの製造は、従来技術文献のいずれにも記載されていない。
【０００９】
　Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６５（２００２）、２９〜３１から公知のエナンチオ濃縮された３−アミノ−ペンタンニトリルを合成するための方法は、極めて実験室的な方法である。
【特許文献１】ＵＳ−Ａ−４２６０５５６
【特許文献２】ＵＳ−Ａ−４４９６４７４
【特許文献３】ＵＳ−Ａ−５９０２８８３
【非特許文献１】Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６５（２００２）、第２９頁〜第３１頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
　本発明の目的は、１個または２個のエナンチオマーを濃縮するために、ラセミ体３−アミノペンタンニトリルを分割する適した方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
　本発明は、
１）ラセミ体３−アミノペンタンニトリルと、エナンチオ濃縮された有機酸との反応によって、３−アミノペンタンニトリルの２個のジアステレオマーの塩と有機酸とを形成し、
２）反応混合物からジアステレオマーの塩を分離し、かつ、
３）このジアステレオマーの塩を、エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルまたはその塩に変換することによって、
エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルまたはその塩を、ラセミ体３−アミノペンタンニトリルから得るための方法に関する。
【００１２】
　本発明の範囲内において、エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルは、エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルおよび（Ｓ）−３−アミノ−ペンタニトリル、または２個のエナンチオマー（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルと（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルとの混合物を意味し、その際、１個のエナンチオマーが他のエナンチオマーと比較して、エナンチオマー過剰量で存在する。これは、以下にｅｅと称する。好ましくは、このエナンチオマー過剰率は、２〜１００％ｅｅ、特に好ましくは６０〜１００％ｅｅであり、かつ、極めて特に好ましくは、８５〜１００％ｅｅである。ｅｅ値の定義は、本明細書中の実施例において示されている。
【００１３】
　本発明の範囲内で使用されてもよいエナンチオ濃縮された有機酸は、エナンチオ濃縮されたカルボン酸、エナンチオ濃縮されたスルホン酸またはエナンチオ濃縮されたリン酸である。
【００１４】
　エナンチオ濃縮されたカルボン酸の使用が好ましい。本発明による方法において、たとえば、
ヒドロキシカルボン酸、たとえば、（Ｌ）−（＋）−乳酸、（Ｌ）−（−）−リンゴ酸および（Ｌ）−（−）−酒石酸、およびこれらの誘導体（Ｓ）−（−）−フェニルカルバモイル乳酸、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸および（−）−ジ−Ｏ−ｐ−トルイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸およびその誘導体（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸、およびグロン酸、たとえば（−）−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸、
置換されたプロピオン酸、たとえば、（Ｓ）−（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸、（Ｓ）−（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸および２−（２−フルオロ−４−ビフェニルリル）−プロピオン酸、
Ｎ−保護アミノ酸誘導体、たとえば、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アスパルチン酸、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒスチジン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−イソロイシン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−メチオニン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−セリン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−スレオニン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−チロシン、（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−バリンおよび（Ｌ）−Ｎ−アセチル−ロイシン、
メントール誘導体、たとえば（−）−メトキシ酢酸または（Ｓ）−（−）−２−ピロリジノン−５−カルボン酸である。
【００１５】
　同様に、前記に示された特定のカルボン酸のすべてのエナンチオマーを使用することができる。
【００１６】
　（Ｓ）−エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルまたはその塩を得る目的のために、以下のカルボン酸を、好ましくは、本発明による方法の工程１）で使用する：（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸、（−）−メトキシ酢酸および（Ｓ）−（−）−２−ピロリジノン−５−カルボン酸。（−）−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸は特に好ましい。本発明による方法中の工程２）において、ジアステレオマーの塩の分離において形成された母液を、さらに後処理し、その後に、他の（Ｒ）−エナンチオマー濃縮３−アミノペンタンニトリルまたはその塩を相応じて得る。
【００１７】
　（Ｒ）−エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルを得るための好ましいカルボン酸は、置換されたプロピオン酸およびＮ−保護アミノ酸誘導体である。（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−イソロイシンおよび（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−セリンは特に好ましい。本発明による方法の工程ａ）のジアステレオマーの塩の分離において形成された母液は、さらに後処理されてもよく、かつその後に、（Ｓ）−エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルまたはその塩を相応じて得る。
【００１８】
　この型のエナンチオ濃縮された有機酸、たとえばカルボン酸、スルホン酸またはリン酸、好ましくは、カルボン酸は、商業的に入手可能である。本発明に包含される用語“エナンチオ濃縮された有機酸／カルボン酸／スルホン酸／リン酸”は、それぞれエナンチオマー的に純粋な有機酸／カルボン酸／スルホン酸／リン酸またはそれぞれのエナンチオマーの混合物を意味し、その際、一つのエナンオマーが他のエナンチオマーと比較して、エナンチオマー過剰量で存在する。これは以下にｅｅと称する。好ましくは、このｅｅ値は、１０〜１００％、特に好ましくは６０〜１００％および極めて好ましくは９５〜１００％である。
【００１９】
　本発明による方法の工程１）で、２個のジアステレオマーの塩を形成する、ラセミ体３−アミノペンタンニトリルとエナンチオ濃縮された有機酸との反応は、有利には、０℃〜反応体の分解温度で、好ましくは２０〜１２０℃の範囲で実施される。反応は、特に好ましくは、６０〜８０℃で実施される。
【００２０】
　工程１）中の反応は、通常は溶剤の存在下で実施される。使用される溶剤は、極性または非極性有機溶剤、たとえば、エーテル、好ましくはジアルキルエーテル、特にジエチルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであるか、あるいは、環状エーテル、特にテトラヒドロフラン、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０−アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソ−プロパノール、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０−アルコール誘導体、たとえば、部分的にハロゲン化されたＣ１〜Ｃ１０−アルコール、単核および多核の芳香族の炭素環およびヘテロ環式炭化水素、好ましくはトルエン、脂肪族Ｃ１〜Ｃ１０−炭化水素、および官能化炭化水素、たとえばニトリル、たとえばアセトニトリル、カルボン酸エステル、好ましくは酢酸エチル、ケトンおよびハロゲン化合物を使用することができる。使用される溶剤の量は、さほど重要ではない。
【００２１】
　反応体、すなわち、エナンチオ濃縮された有機酸およびラセミ体３−アミノペンタンニトリルは、任意の好ましい量で使用することができる。好ましくは、有機酸の０．１〜１等量、特に好ましくは有機酸の約０．５等量を使用する。
【００２２】
　ラセミ体３−アミノペンタンニトリルと、エナンチオ濃縮有機酸との反応によって、３−アミノペンタンニトリルの２個のジアステレオマーの塩と有機酸を、本発明による方法で形成する。このジアステレオマーの塩は、たとえば、
（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルＬ−（−）−ジアセトン−２−ケトグルコネート、
（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリル（Ｓ）−１−メトキシ−１−フェニルアセテート、
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシネート、
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシネート、
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリネート
（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリル（Ｓ）−（−）−２−ピロリジノン−５−カルボキシレート、
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル（Ｓ）−（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチルアセテート、
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル（Ｓ）−（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオンカルボキシレート、
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル（Ｓ）−（−）−Ｏ−（フェニルカルバモイル）−ラクテート、
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−タルトレート、
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル（−）−ジ−Ｏ−ｐ−トルイル−Ｌ−タルトレート、
（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリル（−）−メトキシアセテート、
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルＮ−アセチル−Ｌ−ロイシネートおよびこれらそれぞれのエナンチオマーである。
【００２３】
　工程１）の反応において、２個のジアステレオマー塩の１個は、通常は、固体の形で沈殿する。反応混合物からのこのジアステレオマーの塩の分離は、通常は、濾別または遠心分離によって工程２）で実施される。
【００２４】
　ジアステレオマー塩を濾別した後に残存する反応混合物は、第２のジアステレオマー塩を得ることが好ましい場合には、後処理をおこなうことができる。
【００２５】
　本発明による他の実施態様において、好ましくは、工程２）で固体として分離除去されたジアステレオマーの塩は、方法の工程３）の前に、一つまたはそれ以上の再晶出をおこなうことで、エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルまたはその塩が得られる。これらの再晶出に関して、溶剤の使用は、すでに工程１）で挙げられたように、適していることが証明されている。
【００２６】
　工程３）において、好ましいエナンチオマーが濃縮された３−アミノペンタンニトリルまたはその塩は、その後に、好ましいエナンチオマーが濃縮された３−アミノペンタンニトリルまたはその塩の分離除去されたジアステレオマーの塩から得られる。これは、化学的手段によって実施することができる。
【００２７】
　これに関して、ジアステレオマーの塩は、３−アミノペンタンニトリル中のアミノ官能性よりも強い塩基、たとえば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカル金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムと反応させ、その後に、有機溶剤で抽出する。使用される溶剤は、すでに前記に示された有機溶剤であってもよい。好ましくは、０〜１００℃の温度で、塩基の１〜５Ｎ溶液を使用する。１５〜４０℃の温度での１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の使用が、引き続いてのジクロロメタンによる抽出の場合には特に好ましい。ジアステレオマーの塩と塩基との反応中で、エナンチオ濃縮された３−アミノペンタンニトリルが、たとえば、遊離塩基として得られる。
【００２８】
　これとは二者択一的に、ジアステレオマーの塩は、有機溶剤中で、工程１）で使用されたエナンチオ濃縮された有機酸よりも強い強酸と反応させることができる。これに関連して、たとえば、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸またはメタンスルホン酸を使用する。塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸およびメタンスルホン酸が好ましい。工程３）中のこの反応は、０℃〜反応体のおおよその分解温度で実施され、好ましくは２０〜１５０℃、および特に好ましくは４０〜９０℃である。使用される溶剤は、すでに前記に示された有機溶剤であってもよい。好ましくは、エーテル、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが、溶剤として使用される。この変法において、好ましいエナンチオ濃縮された３−アミノペンタニトリルは、強酸の塩として直接的に得られる。たとえば、３−アミノ−ペンタニトリルの以下のような塩が得られる：
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルフルオリド
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルクロリド
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルブロミド
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルヨージド
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリル硫酸塩
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリル硫酸水素塩
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルリン酸塩
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルリン酸水素塩
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルリン酸二水素塩
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリル硝酸塩
エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリル過塩素酸塩。
【００２９】
　塩は、製薬学的に活性の化合物を製造するために使用することができる。
【実施例】
【００３０】
　以下のすべての例において、（Ｒ）−または（Ｓ）−３−アミノペンタニトリルの光学的純度は、キラルカラム材料（gammma-Dex 225）上のガスクロマトグラフィーによって測定され、かつ、ｅｅ（“エナンチオマー過剰率”）によって、以下に示された（Ｓ）または（Ｒ）値を定めた。
【００３１】
　ｅｅ値は、本明細書中で以下の式によって示した：
【００３２】
【数１】
2004143170.tif 000002
【００３３】
　その際、ｅｅ（Ｓ）またはｅｅ（Ｒ）は、エナンチオマーＳまたはＲの光学的純度であり、ｍ（Ｓ）は、エナンチオマーＳの物質量であり、かつ、ｍ（Ｒ）は、エナンチオマーＲの物質量である（たとえば：ラセミ体に関しては：Ｒ＝Ｓ＝＞ｅｅ＝０：純粋な（Ｓ）形に関しては：ｅｅ（Ｓ）＝１００％、Ｓ：Ｒ＝９：１、ｅｅ（Ｓ）＝８０％）。
例１：
（−）−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸を用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、第１ａ表で示されたそれぞれの溶剤量中で溶解した。（−）−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸　１．７７ｇ（７．６５ｍｍｏｌ）を、一度にこの溶液に添加した。懸濁液を５分に亘って、加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ減圧下で４０℃で１０時間に亘って乾燥させた。その後に生成物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液　２０ｍｌ中に溶解した。水相を、それぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。組合わせた有機相の溶剤を、減圧下で留去した。達成した収率およびｅｅ値を、第１ａ表に示した。
【００３４】
【表１】
2004143170.tif 000003
例１ｂ
　溶剤としてのエタノール中で、例１と同様の方法で、ラセミ体３−アミノペンタンニトリルと（−）−ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸との反応によって、ジアステレオマー塩の沈殿物が得られた。さらに再晶出することで、（Ｓ）−エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルの光学的純度およびｅｅ値を、さらに増加させることができる。再晶出のために使用されるジアステレオマー塩のｅｅ（Ｓ）値は、例１と同様の方法で抽出後に、５９．６であった。
【００３５】
　再晶出に関して、ジアステレオマーの塩　１．５ｇを、それぞれ第１ｂ表に示されたそれぞれの量の溶剤中で、沸点で溶解させた。冷却時に、塩の沈殿のさらなる後処理を、例１に示すようにしておこなった。
【００３６】
【表２】
2004143170.tif 000004
例２：
（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸を用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、第２表に示すそれぞれの量の溶剤中で溶解させた。（Ｓ）−メトキシフェニル−酢酸　１．２７ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）を、一度にこの溶液に添加した。懸濁液を、５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ減圧下で４０℃で１０時間に亘って乾燥させた。その後に、生成物を２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。水相をそれぞれジクロロメタン　１０ｍｌで２回に亘って抽出した。組合せた有機相の溶剤を減圧下で留去した。
【００３７】
　達成された収率およびｅｅ値を、第２表に示した。
【００３８】
【表３】
2004143170.tif 000005
例３：
（Ｓ）−（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸を用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール　１０ｍｌ中に溶解した。（Ｓ）−（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸　１．７６ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）を、一度にこの溶液に添加した。懸濁液を５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ減圧下で４０℃で１０時間に亘って乾燥させた。その後に、生成物を２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。水相を２回に亘って、それぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。組合せた有機相の溶剤を、減圧下で留去した。
【００３９】
　（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル　０．６０ｇ（４０．０％）を無色の液体として得た。ｅｅ（Ｒ）値は２７．４％であった。
例４：
（Ｓ）−（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌ中に溶解した。（Ｓ）−（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸　１．５８ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）を、一度にこの溶液に添加した。懸濁液を５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ減圧下で４０℃で１０時間に亘って乾燥させた。その後に生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液　２０ｍｌ中に溶解した。水相を、それぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。組合せた有機相の溶剤を減圧下で留去した。
【００４０】
　（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル　０．７８ｇ（５２．０％）が、無色の液体として得られた。ｅｅ（Ｒ）値は２．４％であった。
例５：
（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−イソロイシンを用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、第３ａ表に示す量の溶剤中で溶解させた。（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃイソロイシン　１．７７ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）を、一度にこの溶液中に添加した。懸濁液を５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ減圧下で４０℃で１０時間に亘って乾燥させた。その後に生成物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液　２０ｍｌ中に溶解した。水相をそれぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。組合せた有機相の溶剤を減圧下で留去した。
【００４１】
【表４】
2004143170.tif 000006
例５ｂ：
　例５と同様の方法で、溶剤としてのエタノール中で、ラセミ体３−アミノペンタンニトリルと（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−イソロイシンとを反応させることによって、ジアステレオマーの塩の沈殿物を得た。これを、さらに再晶出し、（Ｒ）−エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルの光学的純度とｅｅ値を、さらに増加させた。再晶出のために使用されたジアステレオマーの塩のｅｅ（Ｒ）値は、例５と同様の方法で抽出後に、９０．４であった。
【００４２】
　再晶出に関して、ジアステレオマーの塩　１．２５ｇを沸点で、第３ｂ表に示されたそれぞれの量の溶剤中で溶解させた。さらに、冷却時に沈殿した塩の後処理を、例５と同様の方法でおこなった。
【００４３】
【表５】
2004143170.tif 000007
例６：
（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−イソロイシンを用いてのラセミ分割、および引き続いてのエナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルメタンスルホネートの沈殿
　３−アミノペンタンニトリル　３３．０５ｇ（３３６．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル　８３０ｍｌ中に溶解した。（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−イソロイシン　３９．０ｇ（１６８．６ｍｍｏｌ）を一度にこの溶液に添加した。懸濁液を５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつそれぞれｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル　５０ｍｌで２回に亘って洗浄した。生成物を１６５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから一度再晶出した。２０℃に冷却した後に、固体を吸引しながら濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル　５０ｍｌで２回に亘って洗浄した。
【００４４】
　無色の固体３５．０ｇが得られた。
【００４５】
　これを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル　７００ｍｌ中に懸濁した。その後に、メタンスルホン酸　１０．２２ｇ（１０６．３ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に滴加した。懸濁液を５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体を吸引しながら濾別し、それぞれｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２５ｍｌで２回に亘って洗浄し、かつ減圧下で５０℃で１０時間に亘って乾燥させた。
【００４６】
　（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホネート　１９．８ｇ（３０．３％）が、無色の固体として得られた。
【００４７】
　光学的純度を測定するために、得られた生成物１ｇを、２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、かつ溶液をそれぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。減圧下で溶剤を除去した後に、ｅｅ値をガスクロマトグラフィーによって残留物から測定した。ｅｅ（Ｒ）値は９９．０％であった。
【００４８】
【化１】
2004143170.tif 000008
例７：
（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−セリンを用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、第４表で示す使用された溶剤量中に溶解した。（Ｌ）−Ｎ−Ｂｏｃ−セリン　１．５７ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）を、この溶液中に一度に添加した。懸濁液を５分に亘って加熱し、沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ４０℃で、減圧下で、１０時間に亘って乾燥させた。その後に、生成物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液　２０ｍｌ中に溶解した。水相をそれぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。組合せた有機相の溶剤を減圧下で留去した。
【００４９】
　達成された収率およびｅｅ値を第４表に示した。
【００５０】
【表６】
2004143170.tif 000009
例８：
（Ｓ）−（−）−フェニルカルバモイル乳酸を用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール１０
ｍｌ中に溶解した。（Ｓ）−（−）−フェニルカルバモイル乳酸　１．６０ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）を、この溶液中に一度に添加した。懸濁液を５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ減圧下で４０℃で１０時間に亘って乾燥させた。その後に生成物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液　２０ｍｌ中に溶解した。水相をそれぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。組合せた有機相の溶剤を減圧下で留去した。
【００５１】
　（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル　０．１６ｇ（１０．６％）が無色の液体として得られた。ｅｅ（Ｒ）値は２３．１％であった。
例９：
（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸を用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール　２０ｍｌ中に溶解した。（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸　２．７４ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）をこの溶液中に一度に添加した。懸濁液を５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、減圧下で４０℃で１０時間に亘って乾燥させた。その後に、生成物を２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。水相をそれぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。組合せた有機相の溶液を減圧下で留去した。
【００５２】
　（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル　０．８４ｇ（５６．０％）が無色の液体として得られた。ｅｅ（Ｒ）値は４．４％であった。
例１０：
（−）−ジ−Ｏ−ｐ−トルイル−（Ｌ）−酒石酸を用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌ中に溶解した。（−）−ジ−Ｏ−ｐ−トルイル−（Ｌ）−酒石酸　２．９５ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）を、この溶液に一度に添加した。懸濁液を５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ減圧下で１０時間に亘って４０℃に乾燥させた。その後に、生成物を２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。水相をそれぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。組合わせた有機相の溶剤を減圧下で留去した。
【００５３】
　（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル　１．０４ｇ（６９．３％）が、無色の液体として得られた。ｅｅ（Ｒ）値は１７．４％であった。
例１１：
（−）−メトキシ酢酸を用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌ中に溶解した。（−）−メトキシ酢酸　１．６４ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）をこの溶液に一度に添加した。懸濁液を５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ減圧下で４０℃で、１０時間に亘って乾燥させた。その後に、生成物を、２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。水相を、それぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。組合わせた有機相の溶剤を減圧下で留去した。
【００５４】
　（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリル　０．３０ｇ（２０．０％）を無色の液体として得た。ｅｅ（Ｓ）値は５５．２％であった。
例１２：
（Ｓ）−（−）−２−ピロリジノン−５−カルボン酸を用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、第５表で示す量の溶剤中に溶解させた。（Ｓ）−（−）−２−ピロリジノン−５−カルボン酸　０．９９ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を一度にこの溶液に添加した。懸濁液を５分間に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ減圧下で１０時間に亘って４０℃で乾燥させた。その後に、生成物を２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解した。水相を、それぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。組合わせた有機相の溶剤を減圧下で留去した。
【００５５】
　達成された収率およびｅｅ値を第５表に示した。
【００５６】
【表７】
2004143170.tif 000010
例１３：
Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ロイシンを用いてのラセミ分割
　３−アミノペンタンニトリル　１．５０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、第６ａ表に示す量の溶剤中で溶解させた。Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ロイシン　１．３２ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）を、一度にこの溶液に添加した。この懸濁液を５分に亘って加熱し沸騰させた。２０℃に冷却した後に、固体として形成された生成物を濾別し、かつ減圧下で４０℃で１０時間に亘って乾燥させた。その後に生成物を、２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。水相をそれぞれ１０ｍｌのジクロロメタンで２回に亘って抽出した。組合わせた有機相の溶剤を減圧下で留去した。
【００５７】
【表８】
2004143170.tif 000011
例１３ｂ：
　ラセミ体３−アミノペンタンニトリルとＮ−アセチル−（Ｌ）−ロイシンとの反応を、溶剤としてのエタノール中で、例１３と同様の方法でおこなうことによって、ジアステレオマーの塩の沈殿が得られた。さらに、再晶出することによって、（Ｒ）−エナンチオ濃縮３−アミノペンタンニトリルの光学的純度およびｅｅ値をさらに増加させることができた。再晶出のために使用されたジアステレオマーの塩のｅｅ（Ｒ）値は、例１３と同様の方法で抽出後に、５６．０であった。
【００５８】
　再晶出のために、ジアステレオマーの塩　１．２ｇは、沸点で、それぞれ第６ｂ表で示すそれぞれの量の溶剤中で溶解させた。冷却時に沈殿した塩のさらなる後処理を、例１３に記載したようにしておこなった。
【００５９】
【表９】
2004143170.tif 000012