(57)【要約】【課題】糖尿病を予防もしくは治療する医薬を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する、糖尿病予防、治療剤。【化１】2004331600.tif 000010【効果】本発明の糖尿病予防、治療剤は、糖尿病の予防もしくは治療に有効である。【選択図】  選択図なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2004331600.tif 000009
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物を有効成分として含有する、糖尿病の予防または治療剤。
【請求項２】
糖尿病がインスリン抵抗性糖尿病である請求項１記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病予防または治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病には、膵臓に存在するβ細胞の破壊によって起こる絶対的インスリン欠乏によって起こる  １型の糖尿病と、インスリン分泌不全やインスリン抵抗性によって起こる相対的インスリン不足によって発症する  ２型の糖尿病が存在する  （非特許文献１〜３）。１型の糖尿病の治療としては、注射剤としてのインスリン製剤が、さらに、２型の糖尿病の治療としては、経口剤である塩酸メトホルミン等のビグアナイド剤やトルブタミド等のスルホニル尿素剤等が用いられている。
【０００３】
ところが、インスリン製剤は注射剤に伴う使用上の煩わしさがあり、一方、経口投与剤であるビグアナイド剤は、乳酸アシドーシスを生じ、またスルホニル尿素剤は、重篤な低血糖という副作用を有している。最近、これらの欠点を持たないピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ；  （特許文献１））、ロジグリタゾン  （Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ；  （特許文献２））のチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体が、インスリン抵抗性によって起こる糖尿病（以下、インスリン抵抗性糖尿病）の治療として注目されたが、体重増加や浮腫などの副作用が報告されるなどの問題が多い（非特許文献４）。このため、現時点では糖尿病、特にインスリン抵抗性糖尿病の治療薬として満足のいくものはない。
【０００４】
一方、一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒｈｏキナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸化酵素、プロテインキナーゼＣといったキナーゼ阻害活性を有し、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用等を示し、血管拡張剤（特に、狭心症治療剤）、高血圧治療剤、脳、心臓保護剤、動脈硬化症治療剤等において有効な物質であることは、既に公知である（例えば（特許文献３〜１１）（非特許文献５〜８））。
【特許文献１】
欧州特許第１９３２５６号明細書
【特許文献２】
米国特許第５００２９５３号明細書
【特許文献３】
特開昭６１−１５２６５８号公報
【特許文献４】
特開昭６１−２２７５８１号公報
【特許文献５】
特開平２−２５６６１７号公報
【特許文献６】
特開平４−２６４０３０号公報
【特許文献７】
特開平６−０５６６６８号公報
【特許文献８】
特開平６−０８０５６９号公報
【特許文献９】
特開平７−８０８５４号公報
【特許文献１０】
ＷＯ９８／０６４３３
【特許文献１１】
ＷＯ００／０３７４６
【非特許文献１】
Ｎｉｐｐｏｎ  Ｒｉｎｓｈｏ  ６０，  Ｓｕｐｐｌ  ７，  ２８−３５，  ２００２
【非特許文献２】
Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：２１７８−２１８９，２０００
【非特許文献３】
Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７６：４９３３１−４９３３６，２００１
【非特許文献４】
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３５，  ２６１７−２６２６，  １９９２
【非特許文献５】
Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ９８，  １０９１，  １９８９
【非特許文献６】
Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２５９，  ７３８，  １９９１
【非特許文献７】
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ９６，  ４３５７，  １９９７
【非特許文献８】
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  ４３，  １０２９，  １９９９
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従来より、糖尿病を予防もしくは治療する医薬の提供が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、一般式（Ｉ）で示される化合物について、鋭意研究を重ねた結果、該化合物が上記血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用など、従来知られている作用からは全く予期できない糖尿病の予防、治療効果を見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
2004331600.tif 000002
【０００９】
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物を有効成分として含有する、糖尿病の予防または治療剤である。さらに、本発明は、糖尿病がインスリン抵抗性糖尿病である一般式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
2004331600.tif 000003
【００１１】
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物を有効成分として含有する、糖尿病の予防または治療剤である。
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、１型および  ２型の糖尿病に効果的だが、特に、インスリン抵抗性糖尿病に効果的である。
【００１３】
さらに、高血糖が長期に続くことにより、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性高血圧症などの糖尿病性合併症を引き起こすことが知られている  （ＪＡＭＡ  ２８８，  ２５７９−２５８８，  ２００２）。このため、糖尿病の予防または治療剤である本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性高血圧症などの糖尿病性の合併症に対しても効果的である。
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒａｍ．Ｂｕｌｌ．，  ４０，  （３）  ７７０−７７３  （１９９２）、特開昭６１−１５２６５８号公報等に記載されている方法に従って合成することができる。一般式（Ｉ）
【００１５】
【化４】
2004331600.tif 000004
【００１６】
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物を有効成分として含有する医薬を製造するにあたっては、一般式（Ｉ）の酸付加塩や水和物を使用することもできる。酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の塩が好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。水和物の例としては、１／２水和物、１水和物、３水和物が例示される。
【００１７】
本発明の、糖尿病予防治療剤を、投与に適した形の製剤として調整するのに際しては、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物と、公知の医薬上許容される担体とを混合すればよい。この担体としては、例えば、ゼラチン；乳糖、グルコース等の糖類；小麦、米、とうもろこし澱粉等の澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；タルク；植物油；ステアリンアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール；ガム；ポリアルキレングリコール等が挙げられる。
【００１８】
また、液状担体としては、一般に水、生理食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンルリコール等のグルコール類が挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラチンを用いてカプセルを調整することが好ましい。
【００１９】
以上のような担体と一般式（Ｉ）で示される化合物よりなる本発明の糖尿病予防治療剤中には、通常下限は０．０１重量％以上、好ましくは５重量％以上、また上限は８０重量％以下、好ましくは６０重量％以下の有効成分を含む例が挙げられる。
【００２０】
投与方法は、経口投与や非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては、液剤が挙げられる。
【００２１】
非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物を等張にするために、食塩または、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として投与される。
【００２２】
注射により投与する場合には、滅菌水、塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブドウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）等で溶解することも好ましい。このようにして溶解した場合には、通常下限は０．０１重量％以上、好ましくは０．１重量％以上、また上限は２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下の有効成分を含むように調整されることがある。経口投与の液剤の場合、０．０１−２０重量％の有効成分を含む懸濁液またはシロップが好ましい例として挙げられる。この場合における担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤が挙げられる。
【００２３】
本発明の糖尿病予防治療剤の投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なるが、一般には、非経口投与で０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で０．０２−４０ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。
【００２４】
本発明の糖尿病予防治療剤は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明の糖尿病予防治療剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の糖尿病予防、治療剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１から１００重量部の間の用量で用いればよい。
【００２５】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬（例、塩酸ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＫＲＰ−２９７  （Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，    ９，  ５３３−５３８，  １９９９）、ＡＺ−２４２  （Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ９，  ６９９−７０６，  ２００１）、ＢＭＳ−２９８５８５、ＴＡＫ−５５９  （Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ５１，  １３８−１５１，２００３）  等）、α―グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボーズ、アカルボーズ等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤〔スルホニルウレア（例、グリベンクラミド、トラザミド等）ナテグリニド、ミチグリニド等〕、ジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８，ＰＴ−１００等）、β３アゴニスト（例、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコースー６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＵＴ  （ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）  阻害剤（例、Ｔ−１０９５、ＫＧＴ−１２５１等）等が挙げられる。
【００２６】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、エパルレスタット等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ等）、神経栄養因子産生・分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
【００２７】
併用薬剤は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬、α―グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。
【００２８】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、この発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
〔実施例１〕
経口ブドウ糖負荷試験
Ｚｕｃｋｅｒラットは、インスリン抵抗性を示すことが知られている  （Ｄｉａｂｅｔｅ．  Ｍｅｔａｂ．  ２１，  １０６−１１１，  １９９５）。そこで、１０週齢の雄性Ｚｕｃｋｅｒラットを４群に分け、被験液（一般式（Ｉ）式中Ｒ１は水素原子）を、０，  ３，  １０，  ２０  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ  の割合で４週間腹腔内投与したあと、実験を開始した。
【００３０】
ブドウ糖  （２  ｇ／ｋｇ）  を経口投与する前  （０  ｍｉｎ）、投与後  ３０  ｍｉｎ、６０  ｍｉｎ、１２０  ｍｉｎに採血して、血糖値  （ｍｇ／ｄｌ）  を測定した。
【００３１】
結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
2004331600.tif 000005
【００３３】
この結果、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）の投与により、血糖値の低下がみられ、糖尿病の改善効果、特にインスリン抵抗性糖尿病の改善効果が強く示された。
【００３４】
〔実施例２〕
インスリン負荷試験
１０週齢の雄性Ｚｕｃｋｅｒラットを４群に分け、被験液（一般式（Ｉ）式中Ｒ１は水素原子）を、０，  ３，  １０，  ２０  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ  の割合で４週間腹腔内投与したあと、実験を開始した。
【００３５】
インスリン  （２．０  Ｕ  ／ｋｇ）  を腹腔内投与する前  （０  ｍｉｎ）、投与後  １５  ｍｉｎ、３０  ｍｉｎ、６０  ｍｉｎ、１２０  ｍｉｎに採血して、血糖値  （ｍｇ／ｄｌ）  を測定し、投与前の血糖値を  １００％  として算出した。
【００３６】
結果を表２に示す。
【００３７】
【表２】
2004331600.tif 000006
【００３８】
この結果、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）の投与により、血糖値の低下がみられ、糖尿病の改善効果、特にインスリン抵抗性糖尿病の改善効果が強く示された。
【００３９】
さらに、インスリン抵抗性以外の糖尿病モデル動物  （Ｄｉａｂｅｔｅ．  Ｍｅｔａｂ．  ２１，  １０６−１１１，  １９９５）、などを用いることにより、インスリン抵抗性糖尿病以外の糖尿病に対する効果も確認することができる。
【００４０】
〔実施例３〕
製剤例（無菌注射剤）
下記表３の成分を注射用蒸留水に溶解し、その後、注射用蒸留水を添加し、必要な最終重量とし、この溶液２ｍｌをアンプルに密封し、加熱滅菌した。
【００４１】
【表３】
2004331600.tif 000007
【００４２】
〔実施例４〕
製剤例（錠剤）
下記表４の成分を含む錠剤を常法により調製した。
【００４３】
【表４】
2004331600.tif 000008
【００４４】
【発明の効果】
本発明によれば、糖尿病予防、治療剤が提供できる。