(57)【要約】【課題】ＪＮＫ阻害作用を有する新規医薬を提供する。【解決手段】式【化１】2004143134.tif 000080〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｘは−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ３−または−ＣＨＲ３−を示し、Ｒ２はアシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基などを示し、破線は一重結合または二重結合を示し、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などを示す。〕で表される化合物などのイソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩を含有することを特徴とするＪＮＫ阻害剤。
【請求項２】
イソキノリノン骨格を有する化合物が１−イソキノリノン骨格を有する化合物である請求項１記載の剤。
【請求項３】
１−イソキノリノン骨格を有する化合物が４位に置換されていてもよいベンゼン環を有する１−イソキノリノン骨格を有する化合物である請求項２記載の剤。
【請求項４】
イソキノリノン骨格を有する化合物が式
【化１】
2004143134.tif 000069
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｘは−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ３−または−ＣＨＲ３−（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、Ｒ１と結合して３ないし８員環を形成していてもよい）を示し、Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、破線は一重結合または二重結合を示し、Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ３−または−ＣＨＲ３−を示すとき、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘが−Ｎ＝を示すとき、Ｒ１は置換されていてもよい二価の炭化水素基または置換されていてもよい二価の複素環基を示す。〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
【請求項５】
環Ａが式
【化２】
2004143134.tif 000070
〔式中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるベンゼン環である請求項４記載の剤。
【請求項６】
Ｒ４がハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である請求項５記載の剤。
【請求項７】
Ｘが−ＣＨＲ３−（Ｒ３は請求項４記載と同意義を示す）である請求項４記載の剤。
【請求項８】
Ｒ１が置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基である請求項４記載の剤。
【請求項９】
Ｒ２がエステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である請求項４記載の剤。
【請求項１０】
Ｒ２がアシル基である請求項４記載の剤。
【請求項１１】
アシル基がＲＡＣＯ（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）である請求項１０記載の剤。
【請求項１２】
ＲＡがＣ１−７アルキル基または式
【化３】
2004143134.tif 000071
〔式中、ＲＡ’はＣ１−５アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される基である請求項１１記載の剤。
【請求項１３】
Ｒ２がメトキシカルボニル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基である請求項４記載の剤。
【請求項１４】
ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項１５】
イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＪＮＫの阻害方法。
【請求項１６】
請求項４記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＪＮＫの阻害方法。
【請求項１７】
ＪＮＫ阻害剤の製造のためのイソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩の使用。
【請求項１８】
ＪＮＫ阻害剤の製造のための請求項４記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１９】
式
【化４】
2004143134.tif 000072
〔式中、環Ｂ’は２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘ’は−ＣＨ２−を示し、Ｒ１’は置換されていてもよいフェニル基または環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ４が水素原子でない請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４がハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
環Ｂ’がメタおよび／またはパラ位に置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項１９記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｂ’が無置換のベンゼン環である請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が置換されていてもよいヒドロキシ基で置換された炭化水素基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基またはアシル基である請求項１９記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基またはアシル基である請求項１９記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がエステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基である請求項１９記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよいピリジル基から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルでエステル化あるいは置換されていてもよいピリジル基でチオエステル化されていてもよいカルボキシル基である請求項１９記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２がアシル基である請求項１９記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２がＲＡＣＯ（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）である請求項１９記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＡがＣ１−７アルキル基または式
【化５】
2004143134.tif 000073
〔式中、ＲＡ’はＣ１−５アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される基である請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がメトキシカルボニル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基である請求項１９記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１’がメタおよび／またはパラ位に置換基を有するフェニル基である請求項１９記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１’が環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい含窒素複素環基である請求項１９記載の化合物。
【請求項３５】
含窒素複素環基が炭素原子および窒素原子から構成される含窒素複素環基である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
含窒素複素環基が芳香族含窒素複素環基である請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
含窒素複素環基が２−、３−もしくは４−ピペリジニル基である請求項３４記載の化合物。
【請求項３８】
含窒素複素環基が４−ピペリジニル基である請求項３４記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１’がアシル基で置換された４−ピペリジニル基である請求項１９記載の化合物。
【請求項４０】
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−フルオロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルからなる群から選ばれた化合物またはその塩。
【請求項４１】
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−カルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−ブチリル−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル、６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、４−（６−クロロ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸、４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸、６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−［（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−［（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボチオ酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステルからなる群から選ばれた化合物またはその塩。
【請求項４２】
請求項１９または４０記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４３】
請求項１９、４０または４２記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項４４】
ＪＮＫ阻害剤である請求項４３記載の医薬。
【請求項４５】
慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療剤である請求項４３記載の医薬。
【請求項４６】
慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療剤である請求項４３記載の医薬。
【請求項４７】
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤である請求項４３記載の医薬。
【請求項４８】
脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療剤である請求項４３記載の医薬。
【請求項４９】
（１）式
【化６】
2004143134.tif 000074
〔式中、Ｒ２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式Ｈ２Ｎ−Ｘ’−Ｒ１’〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミノ化合物又はその塩とを反応させる、または
（２）式
【化７】
2004143134.tif 000075
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と式Ｌ−Ｘ’−Ｒ１’〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、または
（３）式
【化８】
2004143134.tif 000076
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を分子内環化反応に付す、または
（４）式
【化９】
2004143134.tif 000077
〔式中、ＯＴｆはトリフラート基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
【化１０】
2004143134.tif 000078
〔式中、Ｙはクロスカップリング反応可能な原子団基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする式
【化１１】
2004143134.tif 000079
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５０】
請求項１９、４０または４２記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療方法。
【請求項５１】
請求項１９、４０または４２記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療方法。
【請求項５２】
請求項１９、４０または４２記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療方法。
【請求項５３】
請求項１９、４０または４２記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療方法。
【請求項５４】
慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療剤を製造するための請求項１９、４０または４２記載の化合物の使用。
【請求項５５】
慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療剤を製造するための請求項１９、４０または４２記載の化合物の使用。
【請求項５６】
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤を製造するための請求項１９、４０または４２記載の化合物の使用。
【請求項５７】
脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療剤を製造するための請求項１９、４０または４２記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬として有用なイソキノリノン骨格を有するｃ−Ｊｕｎ　Ｎ−端末キナーゼ〔ｃ−Ｊｕｎ　Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｋｉｎａｓｅ　（ＪＮＫ）〕阻害剤、ならびにＪＮＫ阻害作用を有する新規イソキノリノン誘導体、その製造方法及び用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
哺乳類の細胞は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）・ファミリーメンバーを介するシグナルカスケードの活性化により、細胞外の刺激に応答する。ＭＡＰＫには、ｃ−Ｊｕｎ　Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｋｉｎａｓｅ　（ＪＮＫ）　（別名：ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ））、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ（ＥＲＫ）の３種があり、成長因子、サイトカイン、紫外線照射、ストレス誘導剤など様々なシグナルにより活性化される。ＭＡＰＫは、セリン・スレオニンキナーゼであることから、活性化ループにあるＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒ配列のスレオニンとチロシンの両方がリン酸化されることによって活性化される。ＭＡＰＫは、様々な転写因子をリン酸化・活性化することで、特定の遺伝子の発現を調節し、細胞外の刺激に対して特異的な応答を仲介している。
ＪＮＫにはｊｎｋ１、ｊｎｋ２およびｊｎｋ３の３つの遺伝子が同定されており、哺乳類では少なくとも１０種のアイソフォームが存在している（非特許文献１参照）。Ｊｎｋ１およびｊｎｋ２は多くの組織で発現しているが、ｊｎｋ３は脳で特異的に発現していることから、ＪＮＫ３は特に神経機能に関与する可能性がある。ストレス応答性ＭＡＰキナーゼファミリーのＪＮＫシグナル伝達系は，浸透圧変化、ＤＮＡ損傷、アニソマイシン、熱ショック、紫外線照射、虚血、炎症性サイトカインなどや、アポトーシス誘導に関わる様々なストレス刺激によって活性化されることから、ストレス応答を担う主要な細胞内情報伝達経路を構成すると考えられている（非特許文献２参照）。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ，ＡＴＦ−２，Ｅｌｋ１，ｐ５３やｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｄｏｍａｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　（ＤＥＮＮ）など各種転写因子や細胞死（アポトーシス）シグナルを活性化することで、特定遺伝子の転写活性を規制し、あるいはアポトーシスを誘導して、各種ストレスなどの環境変化に応答している（非特許文献３参照）。癌、細胞死、アレルギー、喘息、心疾患、自己免疫性疾患、虚血性疾患、炎症、神経変性疾患など様々な病態や疾患においてＪＮＫの慢性的な活性化が見られることから、ＪＮＫの活性化がこれら疾患の発病や増悪に密接に関与していることが示唆されている。〔本明細書中では、このようなＪＮＫの活性化が関与する病態または疾患を「ＪＮＫ関連病態または疾患」と表す。〕
ＪＮＫと各種ＪＮＫ関連病態または疾患の関係としては、例えば、心筋細胞においては、伸展刺激や虚血によりＪＮＫが活性化し、ストレスシグナルを伝達している事が知られている。ＪＮＫは、カテコラミン、アンジオテンシンＩＩやエンドセリンによっても活性化され、心肥大や線維化に関与する因子（ＢＮＰ／ＡＮＰ、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β、ＭＭＰｓなど）の発現を調節している（非特許文献４〜６参照）。最近になって、心筋梗塞発症後、心不全患者の心臓ＪＮＫ活性が上昇している事や、ＭＫＫ７（ＪＮＫ選択的キナーゼ）心臓過剰発現マウスが心不全を呈する事が報告され、心不全進行過程でのＪＮＫの関与が示唆されている（非特許文献７参照）。また、圧負荷心肥大モデルにおいてドミナントネガティブによるＪＮＫ阻害は、血圧に影響することなく心肥大を抑制する事が報告されている（非特許文献８参照）。さらに、虚血・再灌流モデルにおいて、ドミナントネガティブＭＫＫ７はＪＮＫ活性を低下させ、心筋細胞死を抑制する事が報告されている。このことから、ＪＮＫの阻害薬は虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞予後ならびに心肥大の治療に有効である可能性がある。
ＪＮＫはＩＬ−２のプロモーターを活性化することで、Ｔ−細胞活性化に重要な役割を果たしている。また最近のノックアウトマウスを用いた実験から、ＪＮＫはＴｈ１とＴｈ２細胞の分化にも重要な役割を果たしていることが報告されている。したがって、ＪＮＫの阻害薬は病的免疫疾患の治療に有効である可能性がある（非特許文献９〜１３参照）。
リュウマチ患者の滑膜細胞ではＪＮＫが活性化されており、ＪＮＫがＩＬ−１刺激滑膜細胞におけるＭＭＰ遺伝子の発現を調節していることから、リュウマチ患者の関節破壊にＪＮＫが大きく関与していることが報告されている（非特許文献１４参照）。このことから、ＪＮＫの阻害薬はリュウマチの治療に有効である可能性がある。
ＪＮＫ３ノックアウトマウスでは、カイニン酸の多量投与による神経細胞のアポトーシスに抵抗することから、ＪＮＫ３はグルタメート型の神経毒性発現において重要な役割を果たしている（非特許文献１５参照）。また、ＪＮＫ３は低酸素または虚血状態の神経細胞において活性化されてアポトーシスを引き起こす。これらのことからＪＮＫの阻害薬はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような神経変性疾患または虚血、出血性の脳卒中の治療に有効である可能性がある。
また、ＪＮＫ１欠損マウスを使った実験から、ＪＮＫが肥満とインスリン抵抗性に関わる重要なメディエータであることが報告されている（非特許文献１６参照）。
これまで、ＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、例えばインドリノン誘導体が特許文献１、特許文献２及び３に、ウラシル誘導体が特許文献４に、イソキサゾール誘導体が特許文献５に、チオフェンスルホンアミド誘導体が特許文献６ないし８に、ピラゾロアントロン誘導体が特許文献９に、ピリミジルイミダゾール誘導体が特許文献１０にそれぞれ開示されている。しかしながら、これまでＪＮＫ阻害作用を有するイソキノリノン誘導体は報告されていない。
一方、イソキノリノン誘導体は、特許文献１１〜１８に開示されている。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第９９／３５９０６号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９９／３５９０９号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９９／３５９２１号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第００／７５１１８号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第０１／１２６２１号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第０１／２３３７８号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第０１／２３３７９号パンフレット
【特許文献８】
国際公開第０１／２３３８２号パンフレット
【特許文献９】
国際公開第０１／１２６０９号パンフレット
【特許文献１０】
国際公開第０１／９１７４９号パンフレット
【特許文献１１】
特開平１０−２９８１６４号公報
【特許文献１２】
特開２０００−７２６７５号公報
【特許文献１３】
特開２０００−７２７５１号公報
【特許文献１４】
特開平５−１３２４６３号公報
【特許文献１５】
特開平６−３２１９０６号公報
【特許文献１６】
特開平７−０１０８４４号公報
【特許文献１７】
特開平７−０７６５７３号公報
【特許文献１８】
国際公開第０２／０６２７６４号パンフレット
【非特許文献１】
「ＥＭＢＯ　Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９６年，第１５巻，ｐ．２７６０−２７７０」
【非特許文献２】
「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ，　１９９７年，第１３３３巻，ｐ．Ｆ８５−Ｆ１０４」
【非特許文献３】
「Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，　１９９８年，　第９５巻，ｐ．２５８６−２５９１」
【非特許文献４】
「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　第２７０巻，ｐ．２９７１０−２９７１７」
【非特許文献５】
「ＦＡＳＥＢ　Ｊｏｕｒｎａｌ，　１９９６年，第１０巻，　ｐ．６３１−６３６」
【非特許文献６】
「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　１９９７年，第８０巻，　ｐ．１３９−１４６」
【非特許文献７】
「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，　１９９９年，第３１巻，　ｐ．１４２９−１４３４」
【非特許文献８】
「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，　１９９９年，第１０４巻，　ｐ．３９１−３９８」
【非特許文献９】
「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　１９９９年，第１６２巻，ｐ．３１７６−３１８７」
【非特許文献１０】
「Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　１９９８年，第２８巻，　ｐ．３８６７−３８７７」
【非特許文献１１】
「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　１９９７年，第１８６巻，　ｐ．９４１−９５３」
【非特許文献１２】
「Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　１９９６年，　第２６巻，　ｐ．９８９−９９４」
【非特許文献１３】
「Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，　１９９９年，　第９巻，　ｐ．１１６−１２５」
【非特許文献１４】
「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，　２００１年，第１０８巻，　ｐ．７３−８１」
【非特許文献１５】
「Ｎａｔｕｒｅ，　１９９７年，第３８９巻，　ｐ．８６５−８７０」
【非特許文献１６】
「Ｎａｔｕｒｅ，　２００２年，　第４２０巻，　ｐ．３３３−３３６」
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記ＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、ＪＮＫ阻害作用が必ずしも十分ではなく、また他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分であるなど、有効性や副作用の危険性などの安全面で問題が残っている。また、物性（安定性、溶解性など）、経口吸収性やターゲット臓器への移行性などが十分ではないため、医薬として実用上満足な結果が得られているとは言えず、ＪＮＫ関連病態または疾患に有効な医薬として優れたＪＮＫ阻害剤の開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ＪＮＫ関連病態または疾患の予防又は治療薬として、イソキノリノン骨格を有する有用でかつ安全なＪＮＫ阻害剤を提供するものである。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＪＮＫ関連病態または疾患の予防ならびに治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩を含有することを特徴とするＪＮＫ阻害剤；
（２）イソキノリノン骨格を有する化合物が１−イソキノリノン骨格を有する化合物である前記（１）記載の剤；
（３）１−イソキノリノン骨格を有する化合物が４位に置換されていてもよいベンゼン環を有する１−イソキノリノン骨格を有する化合物である前記（２）記載の剤；
（４）イソキノリノン骨格を有する化合物が式
【化１２】
2004143134.tif 000002
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｘは−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ３−または−ＣＨＲ３−（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、Ｒ１と結合して３ないし８員環を形成していてもよい）を示し、Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、破線は一重結合または二重結合を示し、Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ３−または−ＣＨＲ３−を示すとき、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘが−Ｎ＝を示すとき、Ｒ１は置換されていてもよい二価の炭化水素基または置換されていてもよい二価の複素環基を示す。〕で表される化合物である前記（１）記載の剤；
（５）環Ａが式
【化１３】
2004143134.tif 000003
〔式中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるベンゼン環である前記（４）記載の剤；
（６）Ｒ４がハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である前記（５）記載の剤；
（７）Ｘが−ＣＨＲ３−（Ｒ３は前記（４）記載と同意義を示す）である前記（４）記載の剤；
（８）Ｒ１が置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基である前記（４）記載の剤；
（９）Ｒ２がエステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である前記（４）記載の剤；
（１０）Ｒ２がアシル基である前記（４）記載の剤；
（１１）アシル基がＲＡＣＯ（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）である前記（１０）記載の剤；
（１２）ＲＡがＣ１−７アルキル基または式
【化１４】
2004143134.tif 000004
〔式中、ＲＡ’はＣ１−５アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される基である前記（１１）記載の剤；
（１３）Ｒ２がメトキシカルボニル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基である前記（４）記載の剤；
（１４）ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（１５）イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＪＮＫの阻害方法；
（１６）前記（４）記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＪＮＫの阻害方法；
（１７）ＪＮＫ阻害剤の製造のためのイソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩の使用；
（１８）ＪＮＫ阻害剤の製造のための前記（４）記載の化合物またはその塩の使用；
（１９）式
【化１５】
2004143134.tif 000005
〔式中、環Ｂ’は２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘ’は−ＣＨ２−を示し、Ｒ１’は置換されていてもよいフェニル基または環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩；
（２０）Ｒ４が水素原子でない前記（１９）記載の化合物；
（２１）Ｒ４がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である前記（１９）記載の化合物；
（２２）Ｒ４がハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基である前記（１９）記載の化合物；
（２３）環Ｂ’がメタおよび／またはパラ位に置換基を有していてもよいベンゼン環である前記（１９）記載の化合物；
（２４）環Ｂ’が無置換のベンゼン環である前記（１９）記載の化合物；
（２５）Ｒ２が置換されていてもよいヒドロキシ基で置換された炭化水素基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基またはアシル基である前記（１９）記載の化合物；
（２６）Ｒ２がヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基またはアシル基である前記（１９）記載の化合物；
（２７）Ｒ２がエステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基である前記（１９）記載の化合物；
（２８）Ｒ２が置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよいピリジル基から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルでエステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基である前記（１９）記載の化合物；
（２９）Ｒ２がアシル基である前記（１９）記載の化合物；
（３０）Ｒ２がＲＡＣＯ（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）である前記（１９）記載の化合物；
（３１）ＲＡがＣ１−７アルキル基または式
【化１６】
2004143134.tif 000006
〔式中、ＲＡ’はＣ１−５アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される基である前記（３０）記載の化合物；
（３２）Ｒ２がメトキシカルボニル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基である前記（１９）記載の化合物；
（３３）Ｒ１’がメタおよび／またはパラ位に置換基を有するフェニル基である前記（１９）記載の化合物；
（３４）Ｒ１’が環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい含窒素複素環基である前記（１９）記載の化合物；
（３５）含窒素複素環基が炭素原子および窒素原子から構成される含窒素複素環基である前記（３４）記載の化合物；
（３６）含窒素複素環基が芳香族含窒素複素環基である前記（３４）記載の化合物；
（３７）含窒素複素環基が２−、３−もしくは４−ピペリジニル基である前記（３４）記載の化合物；
（３８）含窒素複素環基が４−ピペリジニル基である前記（３４）記載の化合物；
（３９）Ｒ１’がアシル基で置換された４−ピペリジニル基である前記（１９）記載の化合物；
（４０）６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−フルオロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルからなる群から選ばれた化合物またはその塩；
（４１）２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−カルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−ブチリル−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル、６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、４−（６−クロロ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸、４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸、６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−［（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−［（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボチオ酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステルからなる群から選ばれた化合物またはその塩；
（４２）前記（１９）または（４０）記載の化合物のプロドラッグ；
（４３）前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
（４４）ＪＮＫ阻害剤である前記（４３）記載の医薬；
（４５）慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療剤である前記（４３）記載の医薬；
（４６）慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療剤である前記（４３）記載の医薬；
（４７）アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤である前記（４３）記載の医薬；
（４８）脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療剤である前記（４３）記載の医薬；
（４９）（１）式
【化１７】
2004143134.tif 000007
〔式中、Ｒ２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式Ｈ２Ｎ−Ｘ’−Ｒ１’〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミノ化合物又はその塩とを反応させる、または
（２）式
【化１８】
2004143134.tif 000008
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と式Ｌ−Ｘ’−Ｒ１’〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、または
（３）式
【化１９】
2004143134.tif 000009
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を分子内環化反応に付す、または
（４）式
【化２０】
2004143134.tif 000010
〔式中、ＯＴｆはトリフラート基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
【化２１】
2004143134.tif 000011
〔式中、Ｙはクロスカップリング反応可能な原子団基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする式
【化２２】
2004143134.tif 000012
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（５０）前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療方法；
（５１）前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療方法；
（５２）前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療方法；
（５３）前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療方法；
（５４）慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療剤を製造するための前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の使用；
（５５）慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療剤を製造するための前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の使用；
（５６）アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤を製造するための前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の使用；
（５７）脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療剤を製造するための前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の使用；などに関するものである。
【０００７】
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを示す。
本明細書中で用いられる用語「アシル基」としては、例えばＲＡＣＯＯＨなどのカルボン酸、例えばＲＡＳＯ３Ｈなどのスルホン酸、例えばＲＡＳＯ２Ｈなどのスルフィン酸、例えばＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）ＯＨなどのリン酸、（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ＲＢは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）などからＯＨ基を除いて得られるアシル基が用いられ、具体的にはＲＡＣＯ、ＲＡＳＯ２、ＲＡＳＯ、ＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）（式中の記号は前記と同意義を示す）などが用いられる。
【０００８】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などを示し、本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」とは、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基などを示す。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル基」など、好ましくはＣ１−８アルキル基が用いられ、より好ましくはＣ１−７アルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基が用いられ、特に好ましくはＣ１−４アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「Ｃ３−１０シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルキル基が用いられる。
【０００９】
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ２−１８アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニルなどの「Ｃ２−８アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルキニル基が用いられる。
【００１０】
該「アラルキル基」としては、Ｃ７−１６アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ１−６アルキル基などが挙げられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル（ａｎｔｈｒｙｌ）などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ６−１４アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
【００１１】
該「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」（「置換されていてもよい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」を含む）が有していてもよい置換基としては、例えば、（ｉ）ニトロ基、（ｉｉ）ヒドロキシ基、オキソ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）カルバモイル基、（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、（ｖｉ）カルボキシル基、（ｖｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、（ｖｉｉｉ）スルホ基、（ｉｘ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ｘ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、（ｘｉ）フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ１−４アルキル基、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基、（ｘｉｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、ピリジルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基、（ｘｉｖ）メルカプト基、チオキソ基、（ｘｖ）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、（ｘｖｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ１−４アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｖｉｉ）　ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｖｉｉｉ）　ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｉｘ）アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、（ｘｘ）Ｃ１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）；Ｃ１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ基、（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、（ｘｘｉｉ）４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど）、４ないし６員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど）、４ないし６員環状アミノ−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｘｉｉｉ）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルカノイルなど）またはベンゾイル基、（ｘｘｉｖ）ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、（ｘｘｖ）５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉ）５ないし１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−，４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−，４−または５−チアゾリルカルボニル、３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−，４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−，３−または４−ピリジルカルボニル、２−，４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉｉ）ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、アリール基（例えば、１−または２−ナフチルなど）および（ｘｘｖｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
なお、オキソ基を有するアリール基としては、例えばベンゾキノニル、ナフトキノリル、アンスラキノニルなどが挙げられる。
【００１２】
「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはアラルキル基である場合には、例えば、Ｃ１−１０アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロビル、イソプロピル、デシルなど）、Ｃ２−１０アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、フェニル−Ｃ２−４アルケニル基（例えばフェニルエテニルなど）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−ビニルカルバモイルなど）、Ｃ６−１４アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｃ７−２０アラルキル基（例えばベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなど）、スチリル基、オキソ基などで置換されていてもよい。「炭化水素基」の「置換基」は置換可能な位置にｌないし４個置換していてもよい。
また、「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基などの環状基である場合、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ２−５アルキレンオキシ基などの置換基を有していてもよく、あるいは、これらの環状基同士が縮合して、２環式または３環式の縮合炭化水素基を形成していてもよく、かかる縮合炭化水素基は、前述の「アルキル基」及び「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様な基を有していてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基などが好ましく、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、フェニル基などがより好ましく、とりわけ、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基などが好ましい。
【００１３】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾリル、ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾリル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル（好ましくは、１−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基（脂肪族単環式複素環基）、２，３−ジヒドロインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）が前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましく、該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられる。
【００１４】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい二価の炭化水素基」および「置換されていてもよい二価の複素環基」としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」の結合手部分の炭素原子に付加している水素原子１個を除いて形成される二価の基などが挙げられる。
【００１５】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール基」としては、それぞれ、「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよい複素環基」などの置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられるが、なかでも、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ、カルボキシルおよびハロゲン原子から選ばれた置換基で置換されていてもよいフェニルなど）および５ないし１０員複素環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ１−６）アルキル基、フェニル基などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、複素環基（前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）等の置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられる。
また、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成してもよく、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基などが挙げられる。
【００１６】
本明細書中で用いられる用語「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」は、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などの置換基で置換されているスルフィニル基またはスルホニル基を表す。「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である炭化水素基ならびに複素環基は、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては前記した「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基などが用いられ、該ヒドロキシ基およびアミノ基に置換していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、アシル基、アミノ基、複素環基（前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）などが挙げられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である炭化水素基および複素環基に置換していてもよい置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環」における「複素環」が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられる。
【００１７】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
該「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」の置換基と同様の基など（「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」（好ましくは、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ１−６）アルキル基、フェニル基などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、「置換されていてもよい複素環基」など）などが挙げられるが、前記「置換されていてもよいアミノ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいカルバゾイル基」）、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基」）などであってもよく、また、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイルにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成してもよく、この様な場合の環状アミノカルボニルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどであってもよい。
【００１８】
本明細書中で用いられる用語「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式　−ＣＯＯＲＣ（ＲＣは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも、遊離のカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、複素環メチルオキシカルボニル等が好ましく用いられる。
「低級アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
該「低級アルコキシカルボニル」は「低級アルコキシ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１５アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」における複素環としては、前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なものが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」、「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００１９】
本明細書中で用いられる用語「チオエステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式　−ＣＯＳＲＣ（ＲＣは前記と同意義を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも低級アルキルチオ−カルボニル、アリールチオ−カルボニル、アラルキルチオ−カルボニル、複素環チオカルボニル等が好ましく用いられる。
「低級アルキルチオ−カルボニル」としては、例えば前記した「低級アルコキシカルボニル」の「低級アルコキシ」部分を「低級アルキルチオ」に変換した基などが用いられ、中でもメチルチオ−カルボニル、エチルチオ−カルボニル、プロピルチオ−カルボニル等のＣ１−３アルキルチオ−カルボニル等が好ましい。該「低級アルキルチオ−カルボニル」は「低級アルキルチオ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
「アリールチオ−カルボニル」としては、例えばフェニルチオ−カルボニル、１−ナフチルチオ−カルボニル、２−ナフチルチオ−カルボニル等のＣ７−１２アリールチオ−カルボニル等が好ましい。
「アラルキルチオ−カルボニル」としては、例えばベンジルチオ−カルボニル、フェネチルチオ−カルボニル等のＣ７−１５アラルキルチオ−カルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルチオ−カルボニルなど）が好ましい。
「複素環チオカルボニル」における複素環としては、前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものなどが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
該「アリールチオ−カルボニル」、「アラルキルチオ−カルボニル」および「複素環チオ−カルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００２０】
本明細書中で用いられる用語「イソキノリノン骨格を有する化合物」としては、１−イソキノリノンが好ましく用いられ、１−イソキノリノンとしては、式
【化２３】
2004143134.tif 000013
で表される骨格を有する化合物であれば何れものでもよく、２位から８位の任意の位置に１ないし６個の置換基を有するものであってもよい。なかでも、４位に置換基（好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環）を有するもの（他の置換位置の置換基有無は任意）が好ましく、さらに、２位から４位に置換基を有するもの（他の置換位置の置換基有無は任意）が好ましく、とりわけ、２位から４位および６位に置換基を有するもの（他の置換位置の置換基有無は任意）が好ましい。
「イソキノリノン骨格を有する化合物」のなかでも、式（Ｉ）
【化２４】
2004143134.tif 000014
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｘは−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ３−または−ＣＨＲ３−（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、Ｒ１と結合して３ないし８員環を形成していてもよい）を示し、Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、破線は一重結合または二重結合を示し、Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ３−または−ＣＨＲ３−を示すとき、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい（一価の）炭化水素基または置換されていてもよい（一価の）複素環基を示し、Ｘが−Ｎ＝を示すとき、Ｒ１は置換されていてもよい二価の炭化水素基または置換されていてもよい二価の複素環基を示す。〕で表される化合物が好ましく、とりわけ、式（Ｉ’）
【化２５】
2004143134.tif 000015
〔式中、環Ｂ’は２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘ’は−ＣＨ２−を示し、Ｒ１’は置換されていてもよいフェニル基または環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物が好ましく用いられる。
【００２１】
前記式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ「置換されていてもよいベンゼン環」を示す。
環Ａおよび環Ｂ（環Ｂ’も含む）がそれぞれ有していてもよい置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基の他、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが例示されるが、なかでも、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリルなど）、置換されていてもよいフェニル基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、Ｃ５−７シクロアルキル−アミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ホルミル基、メルカプト基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）、カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）などが好ましく用いられる。これらの置換基は環Ａおよび環Ｂ上の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよい。
【００２２】
前記式中、環Ａとしては、式
【化２６】
2004143134.tif 000016
（式中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表されるベンゼン環（すなわち、１−イソキノリノン骨格において、５位、７位および８位が無置換であり、６位に置換基Ｒ４を有する）が好ましく用いられる。
前記式中、Ｒ４としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが好ましく、なかでも、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいＣ１−６アルキル基など）、置換されていてもよいアミノ基などが好ましく、とりわけ、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基などが好ましく、ハロゲン原子、メチル基などが特に好ましく用いられる。
【００２３】
前記式中、環Ｂとしては、２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環であることが好ましい。また、環Ｂ（環Ｂ’も含む）としては、メタおよび／またはパラ位に置換基を有していてもよいベンゼン環であることが好ましく、無置換のベンゼン環であることがさらに好ましい。
【００２４】
前記式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ３−または−ＣＨＲ３−（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、Ｒ１と結合して３ないし８員環（例、前記した「環状炭化水素基」または「複素環基」を構成する「環状炭化水素」または「複素環」の中で、３〜８員の「環状炭化水素」または「複素環」、好ましくは５〜６員の「環状炭化水素」または「複素環」）を形成していてもよい）を示し、Ｘが−Ｏ−または−Ｎ＝である場合、あるいはＸが−ＮＲ３−または−ＣＨＲ３−である場合の何れであってもよいが、Ｘとしては、−ＣＨＲ３−が好ましく用いられる。
前記式中、Ｒ３としては、水素原子またはＣ１−８アルキル基が好ましく、とりわけ、水素原子が好ましく用いられる。
前記式（Ｉ）中、Ｒ１としては、置換されていてもよい環状炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などが好ましく、なかでも、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基などが好ましく、とりわけ、置換された芳香族炭化水素基などが好ましく用いられる。
【００２５】
前記式中、Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ２がエステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である場合、あるいはＲ２が置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバゾイル基、置換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基である場合の何れであってもよいが、Ｒ２がエステル化されていてもよいカルボキシル基である場合は、Ｒ２としては、置換されていてもよいフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいフェニル基など）および置換されていてもよいピリジル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピリジル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいピリジル基など）から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基であることが好ましく、Ｒ２が置換されていてもよいカルバモイル基である場合、置換されていてもよいフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいフェニル基など）および置換されていてもよいピリジル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピリジル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいピリジル基など）から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル基であることが好ましい。Ｒ２がチオエステル化されていてもよいカルボキシル基である場合は、置換されていてもよいピリジル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピリジル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいピリジル基など）でチオエステル化されていてもよいカルボキシル基であることが好ましい。また、Ｒ２が置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基である場合は、１−ヒドロキシＣ１−８アルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されたＣ２−４アルケニル基（好ましくは、ビニル基など）などが好ましい。
Ｒ２としてはアシル基が特に好ましい。Ｒ２がアシル基である場合、Ｒ２としてはＲＡＣＯ（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）が好ましい。ＲＡＣＯとしては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、トリフルオロアセチル、（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノオクタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−４−メチルペンタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニルプロパ−２−エノイル、　（２Ｚ）−３−アミノ−３−フェニルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピリジン−３−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピリジン−４−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−イソオキサゾール−４−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−イソオキサゾール−５−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−４−フェニルブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（２−チエニル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（２−フリル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（３−チエニル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（３−フリル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピラジン−２−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−エノイルなどが挙げられ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのＲＡが低級（Ｃ１−７）アルキル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイルなどのＲＡが式
【化２７】
2004143134.tif 000017
（式中、ＲＡ’はＣ１−５アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される基であるＲＡＣＯがより好ましい。
Ｒ２としては、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基などが好ましく用いられ、そのなかでも、メトキシカルボニル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基などが特に好ましく用いられる。
また、Ｘが−ＣＨ２−である場合、Ｒ２としては、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換された炭化水素基、アシル基、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基など（好ましくは、ヒドロキシ基で置換された低級（Ｃ１−６）アルキル基、ＲＡＣＯ、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、低級（Ｃ１−６）アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、低級（Ｃ１−６）アルキル基で置換されていてもよいアミノ基など）が好ましく、なかでも、アシル基、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、（好ましくは、ＲＡが低級（Ｃ１−７）アルキル基または式
【化２８】
2004143134.tif 000018
（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される基であるＲＡＣＯ、置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよいピリジル基から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいピリジル基でチオエステル化されていてもよいカルボキシル基など）などが好ましい。Ｘが−ＣＨ２−である場合、Ｒ２としては、メトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、アミノ基、ヒドロキシメチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ピリジルチオカルボニル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基などが好ましく用いられる。
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物としては、
Ｘが−ＮＨ−または−ＮＣＨ３−であり、Ｒ１がアルキル基である化合物；
Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が置換されていてもよいフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基を有していてもよいフェニル基など）である化合物；
Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がメタまたはパラ位に置換基を有するフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基を有していてもよいフェニル基など）である化合物；
Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１が置換されていてもよい４−ピペリジニル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピペリジニル基」が有していてもよい置換基と同様の基を有していてもよいピペリジニル基など）である化合物；
Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がアシル基（ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルカノイル、ハロゲン原子やカルボキシル基などで置換されていてもよいベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルなど；好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルカノイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルなど）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、カルバモイルなどで置換された４−ピペリジニル基である化合物；
環Ａが式
【化２９】
2004143134.tif 000019
（式中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表されるベンゼン環であり、環Ｂが２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｘが−ＮＲ３−または−ＣＨＲ３−（Ｒ３は前記と同意義を示す）である化合物（より好ましくは、Ｒ２がエステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である化合物）；などが好ましい。
【００２７】
また、前記式（Ｉ’）中、Ｒ１’は「置換されていてもよいフェニル基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基を有していてもよいフェニル基など）または「環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」において、「複素環基」の結合手が環構成炭素原子上に存在するもの）を示す。
Ｒ１’で示される「置換されていてもよいフェニル基」としては、メタおよび／またはパラ位に置換基を有するフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様なものを有していてもよいフェニル基など）などが好ましく、Ｒ１’で示される「環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、含窒素複素環基が好ましく、なかでも、炭素原子および窒素原子から構成される含窒素複素環基が好ましい。また、該含窒素複素環基は、芳香族含窒素複素環基、非芳香族含窒素複素環基の何れであってもよいが、非芳香族含窒素複素環基の場合は、飽和の含窒素複素環基が好ましく、なかでも、２−、３−もしくは４−ピペリジニル基が好ましく、とりわけ、４−ピペリジニル基が好ましく用いられる。Ｒ１’で示される「環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基」としては、アシル基（ホルミル、アセチルなどのハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル、ハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいベンゾイル、ハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル、ハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルなど；好ましくは、ハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいＣ２−６アルカノイル、ハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニルなど）で置換された４−ピペリジニル基などが好ましい。
【００２８】
Ｒ１’で示される「置換されていてもよいフェニル基」（Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の例としての「置換されていてもよいフェニル基」を含む）における置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど；Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基（Ｃ１−４アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリルなど；Ｃ２−４アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、置換されていてもよいフェニル基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、Ｃ５−７シクロアルキル−アミノ基（Ｃ５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど；Ｃ１−４アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど；Ｃ１−４アルキルチオはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）等；Ｃ１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ホルミル基、メルカプト基、Ｃ１−４アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど；Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど；Ｃ１−４アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１−４アルキル−スルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど；Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルキル−スルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルなど；Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；Ｃ１−４アルキルおよびＣ５−７シクロアルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジノカルボニル、４−モルホリノカルボニルなど；環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル−スルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルなど；Ｃ１−４アルキルおよびＣ５−７シクロアルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジノスルホニル、４−モルホリノスルホニルなど；環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、カルバゾイル（Ｎ−アミノカルバモイル）基および（モノ−またはジ−（Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ）または（Ｎ−Ｃ５−７シクロアルキルアミノ））カルバモイル基（例えば、（Ｎ−メチルアミノ）カルバモイル、（Ｎ−エチルアミノ）カルバモイル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルバモイル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルバモイルなど；Ｃ１−４アルキルおよびＣ５−７シクロアルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｎ−（環状アミノ）カルバモイル基（例えば、Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル、Ｎ−（１−ピペリジノ）カルバモイル、Ｎ−（４−モルホリノ）カルバモイルなど；環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−または１，３，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−チオキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−または１，３，４−チアジアゾリル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾリル、５−チオキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オチサチアジアゾリル、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）などが好ましく用いられ、これらの置換基はフェニル基の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、２個以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。また、ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）などもフェニルが有していてもよい置換基として好ましい。
Ｒ１’で示される「置換されていてもよいフェニル基」（Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の例としての「置換されていてもよいフェニル基」を含む）が有していてもよい置換基としては、ｉ）　ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、ｉｉ）　カルボキシル基、ｉｉｉ）　ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ−カルボニル基、ｉｖ）　ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル−スルホニル基、ｖ）　カルバモイル基、ｖｉ−１）　モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｖｉ−２）　モノ−またはジ−Ｃ５−７シクロアルキル−カルバモイル基（Ｃ５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｖｉ−３）　環状アミノ−カルボニル基（環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ｖｉｉ）　スルファモイル基、ｖｉｉｉ−１）　モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−スルファモイル基（Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｖｉｉｉ−２）　モノ−またはジ−Ｃ５−７シクロアルキル−スルファモイル基（Ｃ５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｖｉｉｉ−３）環状アミノ−スルホニル基（環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ｉｘ−１）　カルバゾイル基、ｉｘ−２）　モノ−またはジ−（Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ）−カルバモイル基（Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｉｘ−３）　モノ−またはジ−（Ｎ−Ｃ５−７シクロアルキルアミノ）−カルバモイル基（Ｃ５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｉｘ−４）　環状アミノ−カルバモイル基（環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、またはｘ）　ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンジオキシ基などが特に好ましい。
【００２９】
Ｒ１’で示される「置換されていてもよいフェニル基」（Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の例としての「置換されていてもよいフェニル基」を含む）として、式
【化３０】
2004143134.tif 000020
〔式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−（Ｒ’は水素原子または置換基を示す。）またはメチレンを示し、Ｚは置換されていてもよいアルキレンを示す。〕で表される基も好ましく用いられる。
Ｘ１とＸ２の組み合わせとしては、Ｘ１およびＸ２の両方が−Ｏ−である場合、Ｘ１が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−（好ましくは−Ｏ−）あってＸ２がメチレンである場合、Ｘ１がメチレンであってＸ２が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ’）−（好ましくは−Ｏ−）である場合などが好ましい。
Ｒ’で示される置換基としては、前記「置換されていてもよいアミノ基」においてアミノ基が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられる。
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキレン」におけるアルキレンとしては、例えば、Ｃ１−４アルキレン（例、メチレン、エチレン、プロピレンなど）などが用いられる。
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキレン」におけるアルキレンが有していてもよい置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが同様な数用いられる。該アルキレンが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど；該Ｃ１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、オキソ基などが好ましい。
Ｚとしては、メチレン、エチレンなどが特に好ましい。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物としては、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−カルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−ブチリル−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル、６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、４−（６−クロロ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸、４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸、６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−［（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−［（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボチオ酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステルなどがとりわけ好ましく用いられる。
【００３１】
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕ならびに上記式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ’）と称することがある；また、化合物（Ｉ’）は化合物（Ｉ）に包含されるので、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）の総称として、化合物（Ｉ）と記載することもある〕のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えばトリフロロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
【００３２】
化合物（Ｉ）又はその塩は、例えば、以下に示す方Ａ〜Ｄ法で製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。
方法Ａ
【化３１】
2004143134.tif 000021
方法Ｂ
【化３２】
2004143134.tif 000022
方法Ｃ
【化３３】
2004143134.tif 000023
方法Ｄ
【化３４】
2004143134.tif 000024
【００３３】
方法Ａ
化合物（Ｉ）のＲ２がエステル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基である場合、式（ＩＩ）
【化３５】
2004143134.tif 000025
〔式中、Ｒ２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）又はその塩と式　（ＩＩＩ）　Ｈ２Ｎ−Ｘ…Ｒ１〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミノ化合物（ＩＩＩ）又はその塩とを反応させた後、脱水させることによって化合物（Ｉａ）を製造することができる。
本反応は無溶媒または溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、そのような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類が用いられる。
反応は化合物（ＩＩ）１モルに対して化合物（ＩＩＩ）を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約５モルを用いる。
反応温度は約−２０℃ないし約１５０℃、好ましくは約１０℃ないし約８０℃である。
反応時間は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
また本反応の脱水工程は、条件によっては化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応工程で完了することもあるが、通常は酸を用いて脱水させる。かかる酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸などの鉱酸類、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化チタンなどのルイス酸類などが用いられる。
脱水工程に用いられる溶媒は反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、このような溶媒は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応で用いる溶媒が用いられる。
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１２０℃である。
反応時間は反応条件により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約１５時間である。
【００３４】
方法Ｂ
化合物（Ｉ）のＸが−ＣＨＲ３−である場合、式（ＩＶ）
【化３６】
2004143134.tif 000026
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＶ）と式（Ｖ）Ｌ−Ｘ’’…Ｒ１〔式中の記号は、Ｌは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式　　ＲＬ−ＳＯ２−Ｏ−　　（式中、ＲＬはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などを示す）で表される基など）を示し、Ｘ’’は−ＣＨＲ３−を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｖ）を反応させることにより化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
本法は化合物（ＩＶ）又はその塩を、化合物（Ｖ）又はその塩（無機塩、有機塩等）を用いてアルキル化反応することにより行われる。
前記式中、ＲＬで示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等のＣ１−６アルキル基が挙げられ、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のＣ１−４アルキル基が好ましい。ＲＬで示される「ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換された低級アルキル基」としては、例えばトリクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
ＲＬで示されるフェニル基の置換基としては、例えば低級アルキル基（前記したＲＬで示される低級アルキル基と同様の基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中、塩基の存在下に行われる。本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
またかかる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応は化合物（ＩＶ）１モルに対して化合物（Ｖ）約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
反応温度は約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＶ）又は（Ｖ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００３５】
方法Ｃ
式（ＶＩ）
【化３７】
2004143134.tif 000027
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩ）又はその塩を分子内環化させることによって化合物（Ｉ）又はその塩を製造することができる。
本環化反応は化合物（ＶＩ）を塩基で処理することにより行われる。
本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
また本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
反応は化合物（ＶＩ）１モルに対して塩基を約０．０１ないし約１００モル、好ましくは約０．１ないし約３モルを用いる。
反応温度は約−８０℃ないし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
反応時間は化合物（ＶＩ）、塩基触媒の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
【００３６】
方法Ｄ
式（ＶＩＩ）
【化３８】
2004143134.tif 000028
〔式中、ＯＴｆはトリフラート基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）又はその塩と式（ＶＩＩＩ）
【化３９】
2004143134.tif 000029
〔式中、Ｙはクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）を表し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩とを反応させて、化合物（Ｉ）を製造することができる。
本法は化合物（ＶＩＩ）又はその塩と化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩とを金属触媒存在下にクロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応等）させることにより、化合物（Ｉ）を製造する。
本反応は通常塩基存在下に行い、かかる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本クロスカップリング反応は、一般に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。かかる金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例、パラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）　と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど〕、ロジウム化合物〔例、塩化トリ（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど〕、コバルト化合物、白金化合物などが用いられるが、なかでも、パラジウムやニッケル化合物が好ましい。これらの触媒の使用量は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して約１〜０．０００００１モル、好ましくは約０．１〜０．０００１モルである。
反応は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して化合物（ＶＩＩＩ）約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モル、塩基約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルが用いられる。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。反応時間は化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約２００時間、好ましくは約５分間〜約１００時間である。
【００３７】
方法Ｅ
化合物（Ｉ）のＲ２がカルボキシル基である式（Ｉｃ）
【化４０】
2004143134.tif 000030
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｃ）は、前記した方法Ａにより製造されるが、化合物（Ｉｃ）のカルボキシル基を自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いて修飾することで様々な誘導体を製造することができる。
例えば、１）化合物（Ｉｃ）をエステル化することで、式（Ｉｄ）
【化４１】
2004143134.tif 000031
〔式中、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｄ）を製造することができる。
本エステル化反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）をＲ５−Ｑ〔Ｑは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式　　ＲＱ−ＳＯ２−Ｏ−　　（式中、ＲＱはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などの前記ＲＬと同様な基などを示す）で表される基など）を示す〕で表される化合物と塩基存在下に反応させる方法、化合物（Ｉｃ）をＲ５−ＯＨで表されるアルコール類と酸触媒存在下に反応させる方法、縮合剤〔例えばカルボジイミド類（ＤＣＣ、ＷＳＣ、ＤＩＣ等）、りん酸誘導体（例えばシアノりん酸ジエチル、アジ化りん酸ジフェニル、ＢＯＰ−Ｃｌ等）等〕を用いて縮合する方法、あるいはトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル等の試薬を用いる光延反応、さらには化合物（Ｉｃ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、活性エステル、酸アジド等）と塩基存在下にＲ５−ＯＨで表されるアルコール類と反応させる方法等を用いることができる。
２）化合物（Ｉｃ）を還元することで、式（Ｉｅ）
【化４２】
2004143134.tif 000032
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｅ）を製造することができる。
本還元反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等）を用いて還元する方法等を用いることができる。
３）化合物（Ｉｃ）をアミド化することで、式（Ｉｆ）
【化４３】
2004143134.tif 000033
〔式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｆ）を製造することができる。
本アミド化反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）とアミンに縮合剤〔例えばカルボジイミド類（ＤＣＣ、ＷＳＣ、ＤＩＣ等）、りん酸誘導体（例えばシアノりん酸ジエチル、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ−Ｃｌ等）等〕を用いる方法、あるいは化合物（Ｉｃ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）をアミンと反応させる方法等を用いることができる。
４）化合物（Ｉｃ）のカルボキシル基をアミノ基に変換することで、式（Ｉｇ）
【化４４】
2004143134.tif 000034
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｇ）を製造することができる。
本変換反応は、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位、Ｈｏｆｍａｎｎ反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ反応のような自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド等）より酸アジド体に変換し、熱転位によりイソシアネート体を生成させ、そのイソシアネートを直接加水分解するか、あるいはアルコール類と反応させて生じたアミンのカルバメート型保護基を脱保護する方法を用いることができる。
【００３８】
方法Ｆ
式（Ｉｈ）
【化４５】
2004143134.tif 000035
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｈ）のイソキノリノン６位の置換基Ｒ４は、式（Ｉｉ）
【化４６】
2004143134.tif 000036
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｉ）のイソキノリノン６位ハロゲン原子を変換させることでさまざまなＲ４置換基を有する化合物が製造可能である。
本変換反応は、アミン、アルコキシドおよびチオラートを用いた求核付加反応、および金属触媒を用いた各種カップリング反応（鈴木カップリング反応、Ｈｅｃｋ反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄのアミノ化反応、一酸化炭素を用いたカルボニル挿入反応等）のような自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができる。例えば、化合物（Ｉｉ）のハロゲン原子がフッ素の場合は求核付加反応に適しており、ハロゲン原子がヨウ素、臭素あるいは塩素原子の場合にはカップリング反応に適している。本カップリング反応に用いる金属触媒や溶媒は前記の方法Ｄと同様のものが用いられる。
本カップリング反応で導入できる置換基Ｒ４としては、例えば置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、ブチルなど）、置換されていてもよいアルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリル、２−メトキシカルボニルビニル、スチリルなど）、置換されていてもよいアルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなど）、置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）、置換されていてもよい複素環基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル基、トリアゾリル基など）、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基など）、置換されていてもよい各種アミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、１−ピペリジノ基、アニリノ基、ピリジルアミノ基など）、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいフタルイミド−１−イルオキシ基等が挙げられる。
【００３９】
方法Ｇ
また、化合物（Ｉ）において、Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ＝を示す場合、式（Ｉｊ）
【化４７】
2004143134.tif 000037
〔式中、Ｘ’’’はＯまたはＮＨを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｊ）とＴ−Ｒ１またはＯ＝Ｒ１〔式中、Ｔは脱離基（前記Ｌで示される脱離基と同様な基など）またはヒドロキシ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物とを反応させることで製造することができる。
化合物（Ｉ）において、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−を表す化合物は、例えば化合物（Ｉｊ）とＲ１−Ｔ’〔Ｔ’は脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式　　ＲＴ−ＳＯ２−Ｏ−　　（式中、ＲＴはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などの前記ＲＬと同様な基などを示す）で表される基など）を示す〕で表される化合物と塩基存在下に反応させるか、あるいは化合物（Ｉｊ）とＲ５−ＯＨで表されるアルコール類をトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル等試薬を用いる光延反応により製造することができる。さらには、化合物（Ｉ）においてＸが−ＮＨ−を表す化合物は、Ｘ’’’がＮＨを示す化合物（Ｉｊ）とＯ＝Ｒ１で表されるカルボニル化合物を反応させてヒドラゾン化合物を合成し、還元剤（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、接触還元など）を用いてＣ＝Ｎ二重結合を還元することで製造することができる。
【００４０】
方法Ｈ
化合物（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａおよび環Ｂが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
例えばカルボキシル基の場合、前記の方法Ｅで示したようなエステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。チオール基の場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エステル基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
【００４１】
上述の製造方法ＡないしＤにおいて用いられた原料化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）は、例えば以下に示すように自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
【００４２】
方法Ｉ
式（ＩＩ）
【化４８】
2004143134.tif 000038
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるイソクマリン化合物（ＩＩ）又はその塩は、例えば、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３８：３１０６−２０　（１９９５）に記載の方法などに準じて、式（ＩＸ）
【化４９】
2004143134.tif 000039
（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる化合物（ＩＸ）またはその塩と式（Ｘ）
【化５０】
2004143134.tif 000040
〔式中、Ｚは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式　　ＲＺ−ＳＯ２−Ｏ−　　（式中、ＲＺはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などの前記ＲＬと同様な基などを示す）で表される基など）を示し、Ｒ８は低級（Ｃ１−６）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）を示す。〕で表される化合物（Ｘ）又はその塩とを塩基存在下に反応させ、つづいて酸性条件にて脱水ならびに脱炭酸させてイソクマリン化合物（ＩＩ）の３位がカルボキシル基の化合物を製造することができる。また、所望によりそのカルボン酸をエステル化することにより３位エステル体を製造することができる。
【００４３】
方法Ｊ
式（ＩＶ）
【化５１】
2004143134.tif 000041
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＶ）又はその塩は、式（ＩＩ）
【化５２】
2004143134.tif 000042
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＩ）又はその塩とアンモニアを反応させた後、酸性条件下で脱水させることで製造することができる。
【００４４】
方法Ｋ
式（ＶＩ）
【化５３】
2004143134.tif 000043
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩ）又はその塩は、式（ＩＸ）
【化５４】
2004143134.tif 000044
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＸ）又はその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＩ）
【化５５】
2004143134.tif 000045
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩ）又はその塩と反応させることにより製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＩＸ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｅ−３で説明した方法に準じて行われる。
【００４５】
方法Ｌ
式（ＶＩＩ）
【化５６】
2004143134.tif 000046
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）又はその塩はたとえば次に示す方法により製造できる。
式（ＸＩＩ）
【化５７】
2004143134.tif 000047
〔式中、Ｒ９は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＩ）またはその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＩ）
【化５８】
2004143134.tif 000048
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）
【化５９】
2004143134.tif 000049
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミド化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＸＩＩ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｅ−３で説明した方法に準じて行われる。得られた化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を、前記の方法Ｃと同様の方法により分子内環化反応を行うことにより、式（ＸＩＶ）
【化６０】
2004143134.tif 000050
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩＶ）又はその塩を製造することができる。
化合物（ＸＩＶ）またはその塩を塩基存在下にトリフラート化試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン等）と反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）又はその塩を製造することができる。
本反応で用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、などの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類が好んで用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
【００４６】
方法Ｍ
化合物（Ｉ）のＲ２がアシル基である化合物中、式（Ｉｋ）
【化６１】
2004143134.tif 000051
〔式中、Ｒ１０は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ１１は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｋ）は、前記した方法Ａ〜Ｃにより製造される式（Ｉｍ）
【化６２】
2004143134.tif 000052
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｍ）から自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉｍ）を自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いてハロゲン化して式（Ｉｎ）
【化６３】
2004143134.tif 000053
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｎ）に変換した後、化合物（Ｉｎ）を式（ＸＶ）
Ｒ１１ＣＳＮＨ２（ＸＶ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を製造することができる。
ハロゲン化反応は、化合物（Ｉｍ）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が用いられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）等のハロゲン化銅等が用いられる。。
塩基の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。　本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、水、芳香族アミン類等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。
化合物（Ｉｎ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００４７】
化合物（Ｉｎ）と化合物（ＸＶ）との反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（Ｉｎ）１モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは約０．８ないし約５モルである。
塩基の使用量は、化合物（Ｉｎ）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし約４８時間である。
【００４８】
方法Ｎ
方法Ｍで用いた化合物（ＸＶ）は、市販品を購入するか、もしくは以下に示す自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
例えば化合物（ＸＶ）は、式（ＸＶＩ）
Ｒ１１ＣＮ（ＸＶＩ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩ）を塩基の存在下、硫化水素もしくはアンモニウムスルフィドで処理することによって得られる。
硫化水素もしくはアンモニウムスルフィドの使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対し、約１モルないし約３０モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対し、を約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類、アンモニア又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、芳香族アミン類、アミド類、スルホキシド類、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は、常圧又は加圧下で行われる。反応温度は、通常約−２０ないし約８０℃、好ましくは約−１０ないし約５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし約４８時間である。
化合物（ＸＶ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００４９】
化合物（ＸＶ）は、式（ＸＶＩＩ）
Ｒ１１ＣＯＮＨ２（ＸＶＩＩ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩＩ）に五硫化リン又はローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬等の硫黄化試薬を反応させることによっても得られる。
硫黄化試薬の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、約０．５ないし約１０モル、好ましくは約０．５ないし約３モルである。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族アミン、ハロゲン化炭化水素類等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応時間は、通常１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
化合物（ＸＶ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００５０】
上述の製造方法ＡないしＮにおいて用いられた原料化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）は市販品を購入するか、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
また、前記した化合物（Ｉ）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００５１】
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ，　１４Ｃ，　３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００５２】
本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、ＪＮＫを選択的に阻害し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＪＮＫ選択的阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、ＪＮＫ関連病態または疾患、例えば、慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、糖尿病性腎症、血管内皮機能低下、動脈硬化症または冠血管形成術後再狭窄などの循環器系疾患、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎などの炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー疾患、肥満症、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害などの神経変性疾患、脊椎損傷、脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、自己免疫性疾患、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶などの予防治療剤として用いることができる。好ましくは、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害、臓器移植後の拒絶等の予防・治療剤である。
【００５３】
本発明の化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、心不全においては、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど）、β受容体拮抗薬（例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）、Ｃａ拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、利尿薬（例、ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなどのサイアザイド系利尿薬；クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなどのループ利尿薬；スピロノラクトン、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬など）、ジギタリス製剤（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、ＡＮＰまたはＢＮＰ製剤、Ｃａ感受性増強薬（例、ピモベンダンなど）、抗凝固薬（例、ワーファリン、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼなど）、抗不整脈薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；アミオダロンなどのカリウムチャンネル遮断薬；ベラパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチェンネル遮断薬など）、ＰＤＥ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）、糖尿病治療薬（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなどのスルホニル尿素剤；塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなどのビグアナイド剤；ボグリボース、アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬；インスリン、グルカゴン；エパルレスタットなどの糖尿病性合併症治療薬など）、抗肥満薬等と併用可能であり、埋め込み型人工心臓、埋め込み型除細動器、心室ペーシン��術、バチスタ手術、心移植や細胞移植を受けた場合にも適用可能である。また例えば、急性心筋梗塞または心筋梗塞予後においては、抗血栓薬（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワーファリンなどの血液凝固阻止薬；ウロキナーゼなどの血栓溶解薬；アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、アクロピジン（パナルジン）、シロスタゾール（プレタール）、クロピドグレルなどの抗血小板薬など）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬（例、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤など）、ＰＴＣＡやＣＡＢＧなどの冠血管再建術等と併用可能である。また例えば、慢性関節リウマチにおいては、非ステロイド抗炎症薬（例、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など）、免疫調節薬または免疫抑制薬（例、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど）、ステロイド（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ−α薬（例、エタナーセプト、インフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７、ＣＤＰ−５７１、ＰＡＳＳＴＮＦ−α、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α結合蛋白、抗ＴＮＦ−α抗体など）、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、ＭＫ−６６３、バルデコキシブ、ＳＣ−５７６６６、チラコキシブ、Ｓ−２４７４、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェンなど）等と併用可能である。
さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例：抗体、ワクチン製剤など）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７など）　、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦなどの成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイなどのＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はＨＤＬ−コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（人工血管や心筋細胞シート）と併用することも可能である。
【００５４】
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。
【００５５】
化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）又はその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【００５６】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
更に、化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。
【００５７】
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、心不全（心筋症）、心筋梗塞予後、心筋炎、リウマチなどの患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は有効成分（化合物（Ｉ）又はその塩）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【００５８】
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【００５９】
【発明の実施の形態】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧｅｍｉｎｉ　２００型またはＭｅｒｃｕｒｙ３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をＨｚで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＩＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。
実施例において、ＨＰＬＣは以下の条件により測定し、純度等を決定した。
測定機器：島津製作所　ＬＣ−１０Ａｖｐシステム（特記なき場合。グラジエントサイクルはＢ法。）またはアジレント１１００システム（ＬＣＭＳにおける純度検定は本機器を用いた。）
2004143134.tif 000054
実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社　プラットフォームＩＩ、ウオーターズ社　ＺＱ、ウオーターズ社　ＺＭＤ、または日本電子株式会社　ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：　ＡＰＣＩ）、電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ　：　ＥＳＩ）、または高速原子衝突イオン化法（Ｆａｓｔ　Ａｔｏｍ　Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ　：　ＦＡＢ）
参考例、実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、以下に記した分取ＨＰＬＣ機器あるいは中圧分取ＬＣ機器を用いた。
2004143134.tif 000055
２）中圧分取ＬＣ機器：モリテックス社ハイスループット精製システム（ｐｕｒｉｆ　８）カラム：山善株式会社　ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ　ＣＯＬＵＭＮ　（シリカゲル：４０μｍ、６０Å）、２６　ｘ　１００　ｍｍまたは　　　　　　２０　ｘ　６５　ｍｍ
流速：２０　ｍｌ／分
検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ　　混合溶媒において（　）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍｌ中のｇ数を表わす。また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ　　　　：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ　　　　：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ　　　　：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ　　　　：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ　　　：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ　　　　：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ　　　：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ　　　：ブロード　シングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ　　　　　　：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
ＣＤＣｌ３　　：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＷＳＣ　　：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ　　：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ　　：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
プライマーＪＮＫ１−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：２〕
プライマーＪＮＫ１−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
プライマーＭＫＫ７−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：４〕
プライマーＭＫＫ７−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：５〕
プライマーＣＡＭ７−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：６〕
プライマーＣＡＭ７−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：７〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：８〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｌの塩基配列を示す。
【００６０】
【実施例】
参考例１
６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸
４−クロロフタル酸無水物（２５ｇ）　のベンゼン（２００　ｍｌ）溶液に塩化アルミニウム（３６．５　ｇ）を加え、室温で１時間攪拌し、続いて３０分間還流した。反応液を冷却後、酢酸エチル（２００　ｍｌ）で希釈して氷水に注ぎ込み、濃塩酸（２０　ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、４規定塩酸、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、結晶が析出するまで濃縮した。結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶の４−クロロ−２−ベンゾイル安息香酸（１６　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　７．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　７．３７−７．４７　（２Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．５８　（２Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．７３　（２Ｈ，　ｍ），　８．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．４−クロロ−２−ベンゾイル安息香酸（１３　ｇ）　のアセトン（２００　ｍｌ）溶液に炭酸カリウム　（６．９ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌させてカリウム塩を析出させた。続いてブロモマロン酸ジエチル（１３．１５　ｇ）　およびＤＭＦ（１０　ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００　ｍｌ）および水（１００　ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣に、酢酸（１００　ｍｌ）と濃塩酸（１００　ｍｌ）の混液を加えて１２０℃で２０時間攪拌した。反応液を冷却後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで結晶化させ、濾取して無色結晶の表題化合物（９．７８　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．２０−７．２８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５４　（３Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６１】
参考例２
６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸　（９　ｇ）　のメタノール（２００　ｍｌ）溶液に硫酸（２０　ｍｌ）を加えて２時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物（８．７　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　７．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　７．２２−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４８−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．４Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６２】
参考例３
６−ブロモ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸
４−ブロモフタル酸無水物（１００　ｇ）　のベンゼン（５００　ｍｌ）溶液に塩化アルミニウム（１１８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌し、続いて３０分間還流した。反応液を冷却後、酢酸エチル（２００　ｍｌ）で希釈して氷水に注ぎ込み、濃塩酸（５０　ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、４規定塩酸、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、結晶が析出するまで濃縮した。粗結晶を濾取し、トルエン／酢酸エチル（１０：１）より再結晶して無色結晶の４−ブロモ−２−ベンゾイル安息香酸（５９　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　７．４０−７．４７　（２Ｈ，　ｍ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．５７　（１Ｈ，　ｍ），　７．６８−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
４−ブロモ−２−ベンゾイル安息香酸（５７．６　ｇ）　のアセトン（５００　ｍｌ）溶液に炭酸カリウム　（２６．１　ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌させてカリウム塩を析出させた。続いてブロモマロン酸ジエチル（５４．２　ｇ）　およびＤＭＦ（２５　ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００　ｍｌ）および水（２００　ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣に、酢酸（２００　ｍｌ）と濃塩酸（２００　ｍｌ）の混液を加えて１２０℃で１５時間攪拌した。反応液を冷却後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで結晶化させ、濾取して無色結晶の表題化合物（５３　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　７．１８−７．３０　（３Ｈ，　ｍ），　７．４６−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６３】
参考例４
６−ブロモ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸　（１０　ｇ）　のメタノール（２００　ｍｌ）溶液に硫酸（２０　ｍｌ）を加えて２時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物（９．７６　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．３０　（３Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．５７　（３Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６４】
参考例５
６−クロロ−４−（４−トリル）イソクマリン−３−カルボン酸
参考例１と同様の方法で、トルエンを用いることにより表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４６　（３Ｈ，　ｓ），　７．０７−７．１７　（３Ｈ，　ｍ），　７．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６５】
参考例６
６−クロロ−４−（４−トリル）イソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル
参考例２と同様の方法で、６−クロロ−４−（４−トリル）イソクマリン−３−カルボン酸をエステル化して表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．７３　（３Ｈ，　ｓ），　７．０８−７．１７　（３Ｈ，　ｍ），　７．３２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．０Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００６６】
参考例７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸（１５　ｇ）　のメタノール（１００　ｍｌ）溶液に１２％アンモニアメタノール溶液（６０　ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に１規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮して得られた油状物に４規定塩酸酢酸エチル溶液　（３０　ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下乾燥して無色結晶の６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を得た。
得られた６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸にメタノール（４００　ｍｌ）溶液および硫酸（４０　ｍｌ）を加えて２０時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して無色結晶の表題化合物（６．５１　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２７　（２Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　９．３５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６７】
参考例８
２−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−クロロ無水フタル酸（１２．１　ｇ）のメタノール溶液（５０　ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド（３．６　ｇ）を加え室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、減圧濃縮し、４−クロロフタル酸　１−及び２−メチルエステル混合物を得た。また、ブロモ酢酸メチル（１０．１　ｇ）、トリエチルアミン（９．７　ｍｌ）およびＴＨＦ（７０　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下ベンジルアミン（７．１　ｇ）のＴＨＦ溶液（３５　ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。室温にて更に１時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に濃縮乾固させた。次いで、本品、４−クロロフタル酸　１−及び２−メチルエステル混合物（上述）及びアセトニトリル（７０　ｍｌ）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６．５　ｇ）及び４−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１１．２　ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液、有機層を乾燥後、濃縮乾固した。次いで、本品をメタノール（１００　ｍｌ）に溶解させ、室温攪拌下、２８％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液（２６　ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルより再結晶させることにより、表題化合物（４．５　ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．８１　（３Ｈ，　ｓ），　５．６１　（２Ｈ，　ｓ），　７．００−７．１０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．３２　（３Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．４　Ｈｚ），　１１．０２　（１Ｈ，　ｓ）．
【００６８】
参考例９
２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４．５　ｇ）のＤＭＦ溶液（４５　ｍｌ）に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（６３０　ｍｇ）を加え、３０分攪拌した。次いで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（５．６　ｇ）を加え、室温にて更に３時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、表題化合物（３．０　ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．６９　（３Ｈ，　ｓ），　５．５１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．１９　（２Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．３５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．
【００６９】
参考例１０
６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸および７−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸の混合物　（８６　：　１４，　６００　ｍｇ）　、濃流酸　（０．６　ｍｌ）　およびメタノール　（６　ｍｌ）　の混合物を２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さを再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　にて精製し表題化合物　（４１０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　３．７３　（３Ｈ，　ｓ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．８　Ｈｚ），　７．２０−７．４０　（３Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．６，　８．８　Ｈｚ）．
【００７０】
参考例１１
６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル
本化合物は、参考例８に示す方法に従い、４−クロロ無水フタル酸及び４−（アミノメチル）安息香酸メチルエステル塩酸塩を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．７５　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．５９　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　１１．１９　（１Ｈ，　ｓ）．
【００７１】
参考例１２
６−クロロ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は参考例９に示す方法に従い、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．７１　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　５．５４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ），　７．７８　（１Ｈ，　ｓ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ）．
【００７２】
参考例１３
６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、参考例８に示す方法に従い、４−クロロ無水フタル酸及び４−（メタンスルホニル）ベンジルアミンを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　５．５５　（２Ｈ，　ｓ），　７．３２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　１１．２９　（１Ｈ，　ｓ）．
【００７３】
参考例１４
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、参考例９に示す方法に従い、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．４０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．
【００７４】
参考例１５
１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ペンタン−２−オール
４−メタンスルホニルベンジルアミン（５．０　ｇ）および１，２−エポキシペンタン（２．８　ｇ）のメタノール溶液（５０　ｍｌ）を室温下、９６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し標題化合物（２．５　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．８４−１．０４　（３Ｈ，　ｍ），　１．２４−１．６０　（４Ｈ，　ｍ），　１．８０−２．３０　（２Ｈ，　ｂｒ），　２．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　１１．９　Ｈｚ），　２．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．２，　１１．９　Ｈｚ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５４−３．７６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．５　Ｈｚ），　３．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．５　Ｈｚ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【００７５】
参考例１６
１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ヘキサン−２−オール
４−メタンスルホニルベンジルアミン（５．０　ｇ）および１，２−エポキシヘキサン（３．２５　ｇ）のメタノール溶液（５０　ｍｌ）を室温下、９６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し標題化合物（２．９　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．９０−１．００　（３Ｈ，　ｍ），　１．１６−１．５６　（６Ｈ，　ｍ），　１．８４−２．３６　（２Ｈ，　ｂｒ），　２．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　１１．６　Ｈｚ），　２．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．８，　１１．６　Ｈｚ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５４−３．７６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．５　Ｈｚ），　３．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．５　Ｈｚ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
【００７６】
参考例１７
１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ブタン−２−オール
４−メタンスルホニルベンジルアミン（３．０　ｇ）および１，２−エポキシブタン（１．１　ｇ）の２−プロパノール溶液（６　ｍｌ）を、１２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し標題化合物（１．７　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．９６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．３４−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　１２．０　Ｈｚ），　２．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　１２．０　Ｈｚ），　３．０６　（３Ｈ，　ｓ），　３．４８−３．７０　（１Ｈ，　ｍ），　３．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．３　Ｈｚ），　３．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．３　Ｈｚ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　２Ｈ未確認．
【００７７】
参考例１８
１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−オール
４−メタンスルホニルベンジルアミン（５．８　ｇ）および（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン（５．０　ｇ）　の２−プロパノール溶液（６０　ｍｌ）を１２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し標題化合物（４．５　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　２．０９　（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．７，　１２．０　Ｈｚ），　２．６８−２．８６　（３Ｈ，　ｍ），　３．０４　（３Ｈ，　ｓ），　３．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８　Ｈｚ），　３．８４−３．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８　Ｈｚ），　７．１４−７．３６　（５Ｈ，　ｍ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【００７８】
参考例１９
４−［（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル
４−ホルミル安息香酸メチルエステル（１０．０　ｇ）および（±）−１−アミノ−２−プロパノール（４．６　ｇ）のＴＨＦ溶液（１００　ｍｌ）に無水硫酸マグネシウム（１１．２　ｇ）を室温下加え、３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に氷冷下メタノール（１００　ｍｌ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（４．６　ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、１２時間攪拌後、減圧下濃縮した。残さに飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（８．５　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．１４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　２．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　１２．０　Ｈｚ），２．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．３，　１２．０　Ｈｚ），　３．７０−３．９６　（３Ｈ，　ｍ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　２Ｈ未確認．
【００７９】
参考例２０
ヘキサンチオ酸アミド
ヘキサンニトリル（３．０　ｇ）、２０％アンモニウムスルフィドの水溶液（２０　ｍｌ）およびピリジン（１０　ｍｌ）の混合物を３５℃で２４時間攪拌した。反応液に水および飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、結晶をヘキサン　にて洗浄し標題化合物（０．７３　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７４−１．０８　（３Ｈ，　ｍ），　１．１２−１．５４　（４Ｈ，　ｍ），　１．５６−１．９４　（２Ｈ，　ｍ），　２．６６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　６．２０−８．４０　（２Ｈ，　ｂｒ）．
【００８０】
参考例２１
チオイソブチルアミド
参考例２０と同様にして、イソブチロニトリルを用いて、標題化合物を合成した。
油状物　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２８　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ），　２．６６　（１Ｈ，　ｓｅｐｔｅｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　６．６０−７．２０　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．４０−８．００　（１Ｈ，　ｂｒ）．
【００８１】
実施例１
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル　（１．３　ｇ）　のメタノール（１５　ｍｌ）溶液にメチルヒドラジン（３．０　ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をメタノール（１５　ｍｌ）に溶解させ、硫酸（１．５　ｍｌ）を加えて２時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン／酢酸エチル＝　４／１）　で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物（９８０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　３．６３　（３Ｈ，　ｓ），　５．６７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３２８９，　１７４４，　１６６１，　１５９７，　１３７３，　１２４８，　１２２９　ｃｍ−１．
【００８２】
実施例１と同様の方法で、イソクマリン−３−カルボン酸エステル誘導体とメチルヒドラジンを反応させて、実施例２〜５の化合物を得た。
実施例２
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　５．６６　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　７．１７−７．３２　（５Ｈ，　ｍ），　７．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８３】
実施例３
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．４２　（３Ｈ，　ｓ），　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　５．６７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　７．１９−７．３１　（５Ｈ，　ｍ），　７．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８４】
実施例４
６−フルオロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　３．６３　（３Ｈ，　ｓ），　５．６７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　１０．２Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝２．６，　８．８Ｈｚ），　７．３０−７．３９　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．８，　８．８Ｈｚ）．
【００８５】
実施例５
６−ブロモ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．６７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８６】
実施例６
２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６ａ）および２−アセチルアミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（６ｂ）
６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３１４　ｍｇ）　のメタノール（１０　ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（５００　ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に４規定塩酸酢酸エチル溶液　（１５　ｍｌ）を加えて２日間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）　で精製して、イソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物６ａ　（７０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．１５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．２９−７．３７　（２Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４４，　１６６１，　１５９９，　１４３５，　１２４６　ｃｍ−１．
さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　＝１／３）　で精製して、イソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物６ｂ（７２　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．０５　（１／６ｘ３Ｈ，　ｓ），　２．２２　（５／６ｘ３Ｈ，　ｓ），　３．５０　（５／６ｘ３Ｈ，　ｓ），３．５９　（１／６ｘ３Ｈ，　ｓ），　６．７１　（１／６ｘ１Ｈ，　ｓ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　７．２８−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５４　（３Ｈ，　ｍ），　７．９０　（５／６ｘ１Ｈ，　ｓ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４０，　１６７６，　１５９７，　１３７３，　１２３３　ｃｍ−１．　ＭＳ：　３７１　（Ｍ＋１）．
【００８７】
実施例７
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
実施例６と同様の方法で、６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸とメチルヒドラジンを反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　２．９４　（３Ｈ，　ｓ），　６．３１　（１Ｈ，　ｓ），　６．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ），　７．１０−７．１５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　７．２８−７．３８　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００８８】
実施例８
６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（８００　ｍｇ）、炭酸カリウム（４００　ｍｇ）、ヨウ化メチル（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（２０　ｍｌ）の混合液を８０℃で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えて、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン／酢酸エチル　＝　４／１）　で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物（４６９　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１０　（６Ｈ，　ｓ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　７．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．３０−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４６，　１６６９，　１５９７，　１４３５，　１３７７，　１２３８，　１２２５　ｃｍ−１．
【００８９】
実施例９
６−クロロ−２−（メチルフェニルアミノ）−　１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）、二酢酸トリフェニルビスマス（１６２　ｍｇ）　およびピバル酸銅（ＩＩ）　（８５　ｍｇ）　のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を室温で２４時間攪拌した。続いて、反応液に４規定塩酸を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を重曹水で中和して、生じた不溶物をろ過して除き、ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン／酢酸エチル　＝　４／１）　で精製して、無色結晶の表題化合物（７０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．４７　（３Ｈ，　ｓ），　３．４９　（３Ｈ，　ｓ），　６．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　７．２３−７．３２　（３Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５３　（５Ｈ，　ｍ），
８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
【００９０】
実施例１０
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸（１．００　ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液にベンジルアミン（３．１６　ｍｌ）を添加後、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１７　ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入すると結晶が析出してきた。得られた結晶をろ取し、水、エーテルで順次洗浄後、５０℃で減圧下乾燥して表題化合物（９２１　ｍｇ，　７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　５．２８（２Ｈ，ｓ），　７．１５−７．４０（８Ｈ，ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９７％　（２．１９　ｍｉｎ）；　４３４　（Ｍ＋Ｈ），　４３６．　（Ａ法）
【００９１】
実施例１０と同様にして実施例１１〜１８の化合物を合成した。
実施例１１
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：１．８２　ｇ　（７９％）．
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．８０−１．００（３Ｈ，ｍ），　１．６０−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．９８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　７．１５（１Ｈ，ｓ），　７．２０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９６％　（２．１７　ｍｉｎ）；　４００　（Ｍ＋Ｈ），　４０２．　　（Ａ法）
【００９２】
実施例１２
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：２．１１　ｇ　（８３％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．８０−１．３０（６Ｈ，ｍ），　　１．５０−１．８０　（４Ｈ，　ｍ），　１．８０−２．００　（１Ｈ，　ｍ），　３．９３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　７．１４（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９６％　（２．３２　ｍｉｎ）；　４４０　（Ｍ＋Ｈ），　４４２．　　（Ａ法）
【００９３】
実施例１３
６−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：１．１０　ｇ　（４８％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　４．２０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９１％　（３．０１　ｍｉｎ）；　４０２　（Ｍ＋Ｈ），　４０４．　　（Ｂ法）
【００９４】
実施例１４
６−ブロモ−１−オキソ−２−（２−フェネチル）−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：１．８７　ｇ　（７２％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　２．９５−３．１０　（２Ｈ，　ｍ），　４．０５−４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２０−７．４０　（７Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８Ｈｚ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９９％　（３．７０　ｍｉｎ）；　４４８　（Ｍ＋Ｈ），　４５０．　　（Ｂ法）
【００９５】
実施例１５
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：２．２８　ｇ　（９１％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　５．１８　（２Ｈ，　ｓ），　５．９８　（２Ｈ，　ｓ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　６．８４　（１Ｈ，　ｓ），　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．４　Ｈｚ），　７．３５−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９０％　（２．１９　ｍｉｎ）；　４７８　（Ｍ＋Ｈ），　４８０．　　（Ａ法）
【００９６】
実施例１６
６−ブロモ−２−（インダン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：０．８８６　ｇ　（３７％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　２．５５−２．７０　（２Ｈ，　ｍ），　２．９０−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　５．５５　（１Ｈ，　ｍ），　７．００−７．３５　（５Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５５　（５Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４６０　（Ｍ＋Ｈ），　４６２．
【００９７】
実施例１７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：１．１１　ｇ　（５８％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．６，　４．８　Ｈｚ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　７．１５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９６％　（２．２７　ｍｉｎ）；　４４０　（Ｍ＋Ｈ），　４４２．　　（Ａ法）
【００９８】
実施例１８
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：１．２１　ｇ　（６０％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　２．０６　（２Ｈ，　ｍ），　２．６６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．０１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．１０−７．４０　（７Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７Ｈｚ），　８．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９２％　（２．４３　ｍｉｎ）；　４６２　（Ｍ＋Ｈ），　４６４．　　（Ａ法）
【００９９】
実施例１９
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１５０　ｍｇ）、炭酸カリウム（９５　ｍｇ）、ヨウ化メチル（４３μｌ）および　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド　（ＤＭＦ）　（５　ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水で希釈後、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンを加えて結晶化させて表題化合物（９６ｍｇ，　６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２（２Ｈ，ｓ），　７．２０−７．３０（７Ｈ，ｍ），　７．３５−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９８％　（２．４４　ｍｉｎ）；　４４８　（Ｍ＋Ｈ），　４５０．　（Ａ法）
実施例１９と同様にして実施例２０〜から２７の化合物を合成した。
【０１００】
実施例２０
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１１　ｍｇ　（７１％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９５（３Ｈ，ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．３０−１．４５　（２Ｈ，　ｍ），　１．７０−１．８５　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０　（３Ｈ，　ｓ），　３．９５−４．０５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ）７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９９％　（２．４６　ｍｉｎ）；　４１４　（Ｍ＋Ｈ），　４１６．　　（Ａ法）
【０１０１】
実施例２１
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１７　ｍｇ　（７６％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９５−１．３０（６Ｈ，ｍ），　１．６０−１．９０　（５Ｈ，　ｍ），　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（３Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９９％　（２．６２　ｍｉｎ）；　４５４　（Ｍ＋Ｈ），　４５６．　　（Ａ法）
【０１０２】
実施例２２
６−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２５１　ｍｇ　（８１％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　３．４４　（３Ｈ，　ｓ），　３．６９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　４．３４　　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　７．２５−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９６％　（２．２８　ｍｉｎ）；　４１６　（Ｍ＋Ｈ），　４１８．　　（Ａ法）
【０１０３】
実施例２３
６−ブロモ−１−オキソ−２−（２−フェネチル）−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２５４　ｍｇ　（８２％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　３．５０　（３Ｈ，　ｓ），　４．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２０−７．３５　（７Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．４５−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９７％　（２．６０　ｍｉｎ）；　４６２　（Ｍ＋Ｈ），　４６４．　　（Ａ法）
【０１０４】
実施例２４
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１９４　ｍｇ　（５４％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０−６．７５　（２Ｈ，　ｍ），　６．８４　（１Ｈ，　ｓ），　６．７９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．２Ｈｚ），　７．４０−７．４５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（２．４６　ｍｉｎ）；　４９２　（Ｍ＋Ｈ），　４９４．　　（Ａ法）
【０１０５】
実施例２５
６−ブロモ−２−（インダン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１９１　ｍｇ　（６２％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．６０−２．８０　（３Ｈ，　ｍ），　２．９５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．３５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．４０　（７Ｈ，　ｍ），　７．４５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（２．５９　ｍｉｎ）；　４７４　（Ｍ＋Ｈ），　４７６．
【０１０６】
実施例２６
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２６５　ｍｇ　（８６％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．３８　（３Ｈ，　ｓ），　５．５３　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．４，　５．０　Ｈｚ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．４　Ｈｚ），　７．２０−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．５０　（２Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（２．５７　ｍｉｎ）；　４５４　（Ｍ＋Ｈ），　４５６．　　（Ａ法）
【０１０７】
実施例２７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２５２　ｍｇ　（８２％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．０５−２．２５　（２Ｈ，　ｍ），　２．７４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９５−４．１０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．４０　（８Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９８％　（２．７２　ｍｉｎ）；　４７６　（Ｍ＋Ｈ），　４７８．　　（Ａ法）
【０１０８】
実施例２８
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１５０　ｍｇ）、炭酸カリウム（９５　ｍｇ）、ベンジルブロミド（８１　μｌ）および　ＤＭＦ　（５　ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水で希釈後、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンを加えて結晶化させて表題化合物（１５２　ｍｇ，　８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．５７　（２Ｈ，　ｓ），　５．４３（２Ｈ，ｓ），　６．７２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．０　Ｈｚ），　７．１０−７．３０（１０Ｈ，ｍ），　７．３０−７．４０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９４％　（２．６０　ｍｉｎ）；　５２４　（Ｍ＋Ｈ），　５２６．　（Ａ法）
【０１０９】
実施例２８と同様にして実施例２９および３０の化合物を合成した。
実施例２９
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
収量：１５３　ｍｇ　（８３％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８７（３Ｈ，ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．２０−１．３５　（２Ｈ，　ｍ），　１．６０−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　３．９０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ）７．２５−７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（２．６５　ｍｉｎ）；　４９０　（Ｍ＋Ｈ），　４９２．　　（Ａ法）
【０１１０】
実施例３０
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
収量：１４６　ｍｇ　（８１％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８０−１．２０（６Ｈ，ｍ），　１．４５−１．８０　（５Ｈ，　ｍ），　３．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　４．８６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０５−７．２０　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９９％　（２．７７　ｍｉｎ）；　５３０　（Ｍ＋Ｈ），　５３２．　　（Ａ法）
【０１１１】
実施例３１
２−ベンジル−６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１５０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン　（ＴＨＦ）（５　ｍｌ）溶液にオキザリルクロリド（６０　μｌ）および　ＤＭＦ　（０．１　ｍｌ）　を加え室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣の　ＴＨＦ　（３　ｍｌ）　溶液を水素化ホウ素ナトリウム（３９　ｍｇ）の　１，２−ジメトキシエタン懸濁液に滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、１規定塩酸に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して表題化合物　（３３ｍｇ，　２３％）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　４．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　５．７０（２Ｈ，ｓ），　７．１５−７．３５（８Ｈ，ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９４％　（２．２２　ｍｉｎ）；　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２２．　（Ａ法）
【０１１２】
実施例３１と同様にして実施例３２〜３４の化合物を合成した。
実施例３２
６−ブロモ−２−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１７　ｍｇ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９９（３Ｈ，ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４０−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６５−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　４．３１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　４．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ）７．２５−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（２．２５　ｍｉｎ）；　３８６　（Ｍ＋Ｈ），　３８８．　　（Ａ法）
【０１１３】
実施例３３
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１０ｍｇ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．００−１．３０（４Ｈ，ｍ），　１．６０−２．００　（７Ｈ，　ｍ），　４．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　４．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２５−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９８％　（２．４６　ｍｉｎ）；　４２６　（Ｍ＋Ｈ），　４２８．　　（Ａ法）
【０１１４】
実施例３４
６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−（２−フェネチル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１７ｍｇ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｓ），　４．５２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２０−７．４０　（７Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９９％　（２．３４　ｍｉｎ）；　４３４　（Ｍ＋Ｈ），　４３６．　　（Ａ法）
【０１１５】
実施例３５
６−ブロモ−２−（３−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．３０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０　ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム、油性（２１６　ｍｇ）を添加後、室温で２０分間撹拌した。３−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（９９０ｍｇ）を添加した後に室温で５時間撹拌し、溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→４／１）で精製して表題化合物（７１９ｍｇ，　３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５３　（８Ｈ，　ｍ），　７．９９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９１−７．９５　（２Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１１６】
実施例３６
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３５と同様にして、４−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
収量：１２ｍｇ（３％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．４８　（９Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ）
【０１１７】
実施例３７
６−ブロモ−２−（２−フルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５４　ｍｇ）、２−フルオロベンジルブロミド（３４　ｍｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン樹脂（２．２ｍｍｏｌ／ｇ，　１１０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２　ｍｌ）に懸濁し、室温で１５時間振とう機を用いて振とうさせた。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１１ｍｇ，　１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．００−７．６０　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（４．０５　ｍｉｎ）；　４６６　（Ｍ＋１），　４６８．　（Ｂ法）
【０１１８】
実施例３７と同様にして、各種ハライドと反応させて実施例３８〜８０の化合物を合成した。
実施例３８
６−ブロモ−２−（３−フルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５２ｍｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　６．９０−７．０５　（３Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４７　（７Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（４．０８　ｍｉｎ）；　４６６　（Ｍ＋１），　４６８．　（Ｂ法）
【０１１９】
実施例３９
６−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１３ｍｇ（１９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　６．９５−７．０１　（２Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１２０】
実施例４０
６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１０ｍｇ（１３％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（４．１１　ｍｉｎ）；　４８４　（Ｍ＋１），　４８６．　（Ｂ法）
【０１２１】
実施例４１
６−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４７ｍｇ（６５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（４．１３　ｍｉｎ）；　４８４　（Ｍ＋１），　４８６．　（Ｂ法）
【０１２２】
実施例４２
６−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３ｍｇ（４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　５．５８　（２Ｈ，　ｓ），　６．８０−６．９０　（２Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５０　（７Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（３．９９　ｍｉｎ）；　４８４　（Ｍ＋１），　４８６．　（Ｂ法）
【０１２３】
実施例４３
６−ブロモ−２−（２−クロロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４ｍｇ（６％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（４．１９　ｍｉｎ）；　４８２　（Ｍ＋１），　４８４．　（Ｂ法）
【０１２４】
実施例４４
６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５２ｍｇ（６７％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（２．６７　ｍｉｎ）；　４１５　（Ｍ＋１），　５１７．　（Ａ法）
【０１２５】
実施例４５
６−ブロモ−２−（３−ブロモベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５９ｍｇ（７５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．２８　ｍｉｎ）；　５２６　（Ｍ＋１），　５２８．　（Ｂ法）
【０１２６】
実施例４６
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１ｍｇ（２％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９２％　（４．２３　ｍｉｎ）；　５１６　（Ｍ＋１），　５１８．　（Ｂ法）
【０１２７】
実施例４７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３７ｍｇ（４８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（４．２６　ｍｉｎ）；　５１６　（Ｍ＋１），　５１８．　（Ｂ法）
【０１２８】
実施例４８
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２４ｍｇ（３１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．５８　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（４．２７　ｍｉｎ）；　５１６　（Ｍ＋１），　５１８．　（Ｂ法）
【０１２９】
実施例４９
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４８ｍｇ（６０％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（２．６３　ｍｉｎ）；　５３２　（Ｍ＋１），　５３３．　（Ａ法）
【０１３０】
実施例５０
６−ブロモ−２−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６ｍｇ（８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９５％　（４．１６　ｍｉｎ）；　４６２　（Ｍ＋１），　４６４．　（Ｂ法）
【０１３１】
実施例５１
６−ブロモ−２−（４−メチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１ｍｇ（１５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（４．２０　ｍｉｎ）；　４６２　（Ｍ＋１），　４６４．　（Ｂ法）
【０１３２】
実施例５２
６−ブロモ−２−（３，４−ジメチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３６ｍｇ（５０％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（４．３１　ｍｉｎ）；　４７６　（Ｍ＋１），　４７８．　（Ｂ法）
【０１３３】
実施例５３
６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４９ｍｇ（６４％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．５５　ｍｉｎ）；　５０４　（Ｍ＋１），　５０６．　（Ｂ法）
【０１３４】
実施例５４
６−ブロモ−２−（３−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４６ｍｇ（６４％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（４．０２　ｍｉｎ）；　４７８　（Ｍ＋１），　４８０．　（Ｂ法）
【０１３５】
実施例５５
６−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１０ｍｇ（１４％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９６％　（４．０３　ｍｉｎ）；　４７８　（Ｍ＋１），　４８０．　（Ｂ法）
【０１３６】
実施例５６
６−ブロモ−２−（２−ニトロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１０ｍｇ（１３％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９３％　（３．９７　ｍｉｎ）；　４９３　（Ｍ＋１），　４９５．　（Ｂ法）
【０１３７】
実施例５７
６−ブロモ−２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２６ｍｇ（３５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（３．９９　ｍｉｎ）；　４９３　（Ｍ＋１），　４９５．　（Ｂ法）
【０１３８】
実施例５８
６−ブロモ−２−（４−ニトロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１ｍｇ（２％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（３．８６　ｍｉｎ）；　４７３　（Ｍ＋１），　４７５．　（Ｂ法）
【０１３９】
実施例５９
６−ブロモ−２−（４−シアノベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２４ｍｇ（３３％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９３％　（３．９９　ｍｉｎ）；　４９３　（Ｍ＋１），　４９５．　（Ｂ法）
【０１４０】
実施例６０
２−（ビフェニル−２−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５ｍｇ（６％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（４．３６　ｍｉｎ）；　５２４　（Ｍ＋１），　５２６．　（Ｂ法）
【０１４１】
実施例６１
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５２ｍｇ（７２％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．４３　ｍｉｎ）；　５２４　（Ｍ＋１），　５２６．　（Ｂ法）
【０１４２】
実施例６２
６−ブロモ−２−（ナフタレン−１−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９ｍｇ（１１％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．２６　ｍｉｎ）；　４９８　（Ｍ＋１），　５００．　（Ｂ法）
【０１４３】
実施例６３
６−ブロモ−２−（ナフタレン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５７ｍｇ（７６％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．３０　ｍｉｎ）；　４９８　（Ｍ＋１），　５００．　（Ｂ法）
【０１４４】
実施例６４
６−ブロモ−１−オキソ−２−（３−フェノキシベンジル）−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５５ｍｇ（６８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．３９　ｍｉｎ）；　５４０　（Ｍ＋１），　５４２．　（Ｂ法）
【０１４５】
実施例６５
２−（４−ベンゾイルベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２９ｍｇ（３４％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（２．５８　ｍｉｎ）；　５５２　（Ｍ＋１），　５５４．　（Ａ法）
【０１４６】
実施例６６
６−ブロモ−２−（α−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４４ｍｇ（５８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．２７　ｍｉｎ）；　５０６　（Ｍ＋１），　５０８．　（Ｂ法）
【０１４７】
実施例６７
６−ブロモ−２−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１ｍｇ（１５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（４．１０　ｍｉｎ）；　４７６　（Ｍ＋１），　４７８．　（Ｂ法）
【０１４８】
実施例６８
６−ブロモ−２−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：８ｍｇ（１０％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９３％　（４．０１　ｍｉｎ）；　５１０　（Ｍ＋１），　４１２．　（Ｂ法）
【０１４９】
実施例６９
６−ブロモ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６ｍｇ（８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（３．８１　ｍｉｎ）；　５０６　（Ｍ＋１），　５０８．　（Ｂ法）
【０１５０】
実施例７０
６−ブロモ−２−［２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：７ｍｇ（９％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（３．８５　ｍｉｎ）；　５２１　（Ｍ＋１），　５２３．　（Ｂ法）
【０１５１】
実施例７１
６−ブロモ−２−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：８ｍｇ（１１％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９２％　（３．７６　ｍｉｎ）；　５０１　（Ｍ＋１），　５０３．　（Ｂ法）
【０１５２】
実施例７２
６−ブロモ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：８ｍｇ（１１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ：　２．０８　（３Ｈ，　ｓ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．１３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，ｓ），　７．２０−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．４　Ｈｚ），８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９６％　（３．７４　ｍｉｎ）；　４６７　（Ｍ＋１），　４６９．　（Ｂ法）
【０１５３】
実施例７３
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
収量：６ｍｇ（６％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９０％　（３．８５　ｍｉｎ）；　４８８　（Ｍ＋１），　４９０．　（Ａ法）
【０１５４】
実施例７４
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
収量：３２ｍｇ（３８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（２．９９　ｍｉｎ）；　４４９　（Ｍ＋１），　４５１．　（Ａ法）
【０１５５】
実施例７５
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
収量：６４ｍｇ（７６％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９０％　（２．７８　ｍｉｎ）；　４４９　（Ｍ＋１），　４５１．　（Ａ法）
【０１５６】
実施例７６
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（キノリン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（３８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（３．５９　ｍｉｎ）；　４４９　（Ｍ＋１），　４５１．　（Ｂ法）
【０１５７】
実施例７７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（チアゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１７ｍｇ（２５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（３．５３　ｍｉｎ）；　４５５　（Ｍ＋１），　４５７．　（Ｂ法）
【０１５８】
実施例７８
６−ブロモ−２−［４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４８ｍｇ（５５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（４．４３　ｍｉｎ）；　５８６　（Ｍ＋１），　５８８．　（Ｂ法）
【０１５９】
実施例７９
６−ブロモ−１−オキソ−２−（４−フェノキシベンジル）−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６ｍｇ（８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９１％　（４．４４　ｍｉｎ）；　５４０　（Ｍ＋１），　５４２．　（Ｂ法）
【０１６０】
実施例８０
２−（３−ベンゾイルベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５４ｍｇ（６５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．２０　ｍｉｎ）；　５５２　（Ｍ＋１），　５５４．　（Ｂ法）
【０１６１】
実施例８１
６−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル（３．６０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に４−アミノメチル安息香酸メチルエステル（３．１６ｍｌ）を添加後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し濃硫酸（１０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、氷冷下水を注入し炭酸カリウムで中和した後、溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をメタノールから再結晶して表題化合物（３．３９ｇ，　６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１６２】
実施例８２
６−クロロ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例８１と同様にして表題化合物を合成した。
収量：３．２６ｇ（７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５７　（９Ｈ，　ｍ），　７．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０１６３】
実施例８３
６−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル（５３９ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に３，５−ジメトキシベンジルアミン（１．２５ｇ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→４／１）で精製して表題化合物（５５５ｍｇ，　７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７４　（６Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．３３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．１　Ｈｚ），　６．４０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１　Ｈｚ），　７．２６−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７，６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１６４】
実施例８３と同様にして、各種アミンを用いて実施例８４〜１０１の化合物を合成した。
実施例８４
６−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１７９ｍｇ（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．８３　（６Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．７５−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１６５】
実施例８５
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１２５ｍｇ（２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．８１　（１Ｈ，　ｍ），　２．００−３．６７　（８Ｈ，　ｍ），　４．９６　（１／２Ｈ，　ｓ），　６．８３（１／２Ｈ，　ｓ），　７．０８−７．７０　（１１Ｈ，　ｍ），　８．２８　（１Ｈ，　ｓ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（２．５７　ｍｉｎ）；　４８８　（Ｍ＋１），　４９０．　（Ａ）
【０１６６】
実施例８６
６−ブロモ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１４８ｍｇ（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６９　（３Ｈ，　ｓ），　３．４８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．６３　（１Ｈ，　ｍ），　６．６９−６．７８　（２Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１６７】
実施例８７
６−ブロモ−２−（２−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６０ｍｇ（１２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　６．８２−６．８９　（２Ｈ，　ｍ），　７．０４　（１Ｈ，　ｍ），　７．１９−７．４８　（７Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１６８】
実施例８８
６−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：７８ｍｇ（１５％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　６．３７−６．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．３　Ｈｚ），　７．２６−７．４４　（６Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１６９】
実施例８９
６−ブロモ−２−（２，３−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１３９ｍｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６９　（３Ｈ，　ｓ），　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２−６．７８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１７０】
実施例９０
６−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１２５ｍｇ（３０％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４５−０．５７　（４Ｈ，　ｍ），　１．２４　（１Ｈ，　ｍ），　３．４８　（３Ｈ，　ｓ），　４．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　７．２９−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１７１】
実施例９１
２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３０ｍｇ（６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．２６　（１Ｈ，　ｍ），　２．５４　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８−３．１７　（４Ｈ，　ｍ），　３．４８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　４．３６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．４８　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１７２】
実施例９２
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１２ｍｇ（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．７０−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　１．９５−２．０７　（２Ｈ，　ｍ），　２．９５−３．０８　（４Ｈ，　ｍ），　３．５１−３．６８　（６Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５０　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７３】
実施例９３
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１９３ｍｇ（３７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７４】
実施例９４
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３２９ｍｇ（６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５１　（８Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８７−７．９１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７５】
実施例９５
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（１−フェニルエチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：８５ｍｇ（１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．０４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　３．１２　（３Ｈ，　ｓ），　５．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　７．２１−７．４６　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７６】
実施例９６
６−ブロモ−２−（インダン−２−イル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１４８ｍｇ（３１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．３，　１５．６　Ｈｚ），　３．４８　（３Ｈ，　ｓ），　４．０１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　１５．６　Ｈｚ），　４．６５　（１Ｈ，　ｍ），　７．１７−７．５０　（２Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７７】
実施例９７
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１．０３ｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３１　（２Ｈ，　ｓ），　６．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．２６−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１７８】
実施例９８
２−（３−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６１５ｍｇ（４４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．５３−６．６１　（３Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４６　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７９】
実施例９９
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３１０　ｍｇ　（６３％）．
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８１　（６Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．５３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．４０−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１８０】
実施例１００
６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１８７　ｍｇ　（４６％）．
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　６．９９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．０Ｈｚ），７．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．２３−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３５−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１８１】
実施例１０１
６−ブロモ−２−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９１　ｍｇ　（２３％）．
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．５２　（３Ｈ，　ｓ），　３．３３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｓ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｓ）．
【０１８２】
実施例１０２
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）混合溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶して表題化合物（１．２９ｇ，　６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈ）．
【０１８３】
実施例１０３
６−ブロモ−２−（３−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１０２と同様にして表題化合物を合成した。
収量：２３８ｍｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９８−８．０１　（２Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１８４】
実施例１０４
２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５３ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（１０％，　１５ｍｇ）を添加後、水素ガスを充填し室温で１５時間撹拌した。セライトを用いてろ過した後に溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶して表題化合物（１１３ｍｇ，　８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７４　（６Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　６．３３　（１Ｈ，　ｍ），　６．４２　（２Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．６２　（８Ｈ，　ｍ），８．５５　（１Ｈ，　ｍ）．
【０１８５】
実施例１０５
２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１０４と同様にして表題化合物を合成した。
収量：１０６ｍｇ（２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．５０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．６６　（１０Ｈ，　ｍ），　８．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．５６　（１Ｈ，　ｍ）．
【０１８６】
実施例１０６
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル（５３９ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に２−アミノメチルピペリジン−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３７ｍｇ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）で精製して表題化合物（６４ｍｇ，　１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１１　（９Ｈ，　ｓ），　０．８７−１．８０　（６Ｈ，　ｍ），　２．８１　（１Ｈ，　ｍ），　３．４０　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０−４．２５　（２Ｈ，　ｍ），　４．４０−４．７５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．６０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０１８７】
実施例１０６と同様にして実施例１０７および実施例１０８の化合物を得た。
実施例１０７
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１５３ｍｇ（２８％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１０−１．６５　（２Ｈ，　ｍ），　１．３８　（９Ｈ，　ｓ），　１．６８−２．０８　（３Ｈ，　ｍ），　２．５０−２．８１　（２Ｈ，　ｍ），　　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．７９−４．０５　（４Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５６　（６Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０１８８】
実施例１０８
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１４２ｍｇ（２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１１−１．６４　（４Ｈ，　ｍ），　１．４３　（９Ｈ，　ｓ），　２．０３　（１Ｈ，　ｍ），　２．５０−２．７２　（２Ｈ，　ｍ），　　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　４．８３−４．２０　（４Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０１８９】
実施例１０９
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４４ｍｇ）に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させて表題化合物（２１ｍｇ，　５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５２　（１Ｈ，　ｍ），　１．８０−２．１６　（５Ｈ，　ｍ），　２．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．５７　（３Ｈ，　ｓ），　３．６０−３．７８　（２Ｈ，　ｍ），　４．１９　（１Ｈ，　ｍ），　４．７２　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）．
【０１９０】
実施例１０９と同様にして実施例１１０および実施例１１１の化合物を得た。
実施例１１０
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩
収量：９３ｍｇ（７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４４　（１Ｈ，　ｍ），　１．８０−２．００　（３Ｈ，　ｍ），　２．４７　（１Ｈ，　ｍ），　２．７５−２．９７　（２Ｈ，　ｍ），　３．３２−３．４２　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０　（３Ｈ，　ｓ），　３．９６　（１Ｈ，　ｍ），　４．１９　（１Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．４９　（６Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１９１】
実施例１１１
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩
収量：９６ｍｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．６０−２．００　（４Ｈ，　ｍ），　２．２６　（１Ｈ，　ｍ），　２．７５−２．９０　（２Ｈ，　ｍ），　３．３８−３．５８　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．５２　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｍ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１９２】
実施例１１２
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩（４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０３ｍｌ）、無水酢酸（０．０５ｍｌ）、を添加後、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１８ｍｇ，　３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１０−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６０−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　２．０６　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（１Ｈ，　ｍ），　２．５０　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．７２−３．９４　（２Ｈ，　ｍ），　４．０６　（１Ｈ，　ｍ），　４．６１　（１Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．５８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．８　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０１９３】
実施例１１２と同様にして、アミン化合物をアシル化して実施例１１３〜１１６の化合物を得た。
実施例１１３
６−ブロモ−２−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２２ｍｇ（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２０−１．８５　（４Ｈ，　ｍ），　２．０４　（１Ｈ，　ｍ），　２．５５−２．８０　（２Ｈ，　ｍ），　２．７５　（３Ｈ，　ｓ），　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０−４．０７　（４Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．７２　（７Ｈ，　ｍ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０１９４】
実施例１１４
２−（３−アセチルアミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２００ｍｇ（４５％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：２．１３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　６．４４　（１Ｈ，　ｓ），　６．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．１９−７．５０　（７Ｈ，　ｍ），　７．５７−７．６７　（２Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１９５】
実施例１１５
２−（４−アセチルアミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５３ｍｇ（５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：２．１５　（３Ｈ，　ｓ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．４７　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６６　　（１Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１９６】
実施例１１６
２−（１−アセチルピペリジン−３−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４１ｍｇ（５５％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２１−１．５４　（２Ｈ，　ｍ），　１．６０−１．８９　（２Ｈ，　ｍ），　１．９０−２．０６　（３Ｈ，　ｍ），　２．５６　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．４６−３．４９　（３Ｈ，　ｍ），　３．６８　（１Ｈ，　ｍ），　３．９０　（１Ｈ，　ｍ），　４．１５　（１Ｈ，　ｍ），　４．４４　（１Ｈ，　ｍ），　７．２７−７．５４　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｍ），　８．３５（１Ｈ，　ｍ）．
【０１９７】
実施例１１７
６−ブロモ−２−（１−メチルカルバモイルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）、メチルイソシアナート（０．０１８ｍｌ）を添加後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（３４ｍｇ，　３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１８−１．３３　（２Ｈ，　ｍ），　１．６０−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　２．０８　（１Ｈ，　ｍ），　２．６７−２．７７　（５Ｈ，　ｍ），　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８−４．００　（４Ｈ，　ｍ），　４．３９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１９８】
実施例１１７と同様にして実施例１１８および実施例１１９の化合物を得た。
実施例１１８
６−ブロモ−２−［３−（３−メチルウレイド）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９４ｍｇ（６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．７９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　４．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．４４　（１Ｈ，　ｓ），　６．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　７．０９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１９９】
実施例１１９
６−ブロモ−２−［４−（３−メチルウレイド）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９９ｍｇ（６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．２　Ｈｚ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　４．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．２　Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．３７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．４７　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２００】
実施例１２０
６−ブロモ−２−［１−（３−カルボキシプロピオニル）ピペリジン−４−イルメチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）、無水コハク酸（３０ｍｇ）を添加後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させて表題化合物（９６ｍｇ，　８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１８−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６５−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　２．２１　（１Ｈ，　ｍ），　２．５２−２．７０　（５Ｈ，　ｍ），　３．００　（１Ｈ，　ｍ），　３．４７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０−３．９３　（２Ｈ，　ｍ），　４．０７　（１Ｈ，　ｍ），　４．６１　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．６４　（６Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２０１】
実施例１２０と同様にして実施例１２１および実施例１２２の化合物を得た。
実施例１２１
６−ブロモ−２−［１−（４−カルボキシブチリル）ピペリジン−４−イルメチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９６ｍｇ（８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１６−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６５−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　１．９０−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　２．１８　（１Ｈ，　ｍ），　２．３９−２．６０　（５Ｈ，　ｍ），　２．９７　（１Ｈ，　ｍ），　３．４７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０−３．９２　（２Ｈ，　ｍ），　４．０８　（１Ｈ，　ｍ），　４．６３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．５２　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２０２】
実施例１２２
６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：８５ｍｇ（５４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．５９−２．８０　（４Ｈ，ｍ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．３７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．５８　（９Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．７５　（２Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２０３】
実施例１２３
６−ブロモ−２−（４−カルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１滴）を添加後、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、クロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、飽和アンモニア水（５ｍｌ）、クロロホルム（５ｍｌ）混合溶液に滴下した。室温で２時間撹拌した後にジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノールを加えて結晶化させて表題化合物（１１６ｍｇ，　４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　５．６７　（１Ｈ，　ｓ），　６．０３　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２０４】
実施例１２３と同様にして実施例１２４〜１４３の化合物を合成した。
実施例１２４
６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９５ｍｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．６８　（６Ｈ，　ｓ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．７０　（３Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２０５】
実施例１２５
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３８ｍｇ（２２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．９　Ｈｚ），　６．８７−６．９６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４９　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．９　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２０６】
実施例１２６
６−ブロモ−２−（４−メチルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１５ｍｇ（４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．９９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．１４　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７１　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２０７】
実施例１２７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−ジメチルカルバモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１０８ｍｇ（４２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．９４　（３Ｈ，　ｓ），　３．０９　（３Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．４８　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２０８】
実施例１２８
６−ブロモ−２−（４−メトキシカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５２ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７２　（１Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．５２　（８Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．７６　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０２０９】
実施例１２９
６−ブロモ−２−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３９ｍｇ（３６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．５６−３．６５　（２Ｈ，　ｍ），　３．７８−３．８５　（２Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０−６．８０　（２Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７６　（３Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２１０】
実施例１３０
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：７７ｍｇ（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３９−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６８−１．８４　（４Ｈ，　ｍ），　２．８０−２．９０　（４Ｈ，　ｍ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．６９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．５２　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２１１】
実施例１３１
６−ブロモ−２−［４−（モルホリン−４−イルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６６ｍｇ（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８９−３．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０−３．９４　（４Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７５　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２１２】
実施例１３２
６−ブロモ−２−｛４−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル］ベンジル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３０ｍｇ（２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．２３　（１Ｈ，　ｍ），　６．８３−７．００　（３Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４８　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．８２　（３Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２１３】
実施例１３３
６−ブロモ−２−［４−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６３ｍｇ（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　２．５０　（１Ｈ，　ｍ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（１Ｈ，　ｍ），　４．００　（１Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．５９　（１Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．７６　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２１４】
実施例１３４
６−ブロモ−２−［４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１３５ｍｇ（８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　４．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２１５】
実施例１３５
６−ブロモ−２−［４−（３−メトキシカルボニルプロピルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１７５ｍｇ（９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　２．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　３．４９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　１２．３　Ｈｚ），　３．６６　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　６．５４　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２１６】
実施例１３６
６−ブロモ−２−［４−（２−メトキシエチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４７ｍｇ（４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．５２−３．６５　（４Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．４７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７２　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２１７】
実施例１３７
６−ブロモ−２−［４−（３−メトキシプロピルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９５ｍｇ（８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．８２−１．９０　（２Ｈ，　ｍ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　３．３６　（３Ｈ，　ｓ），　３．５２−３．５８　（４Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４６　（８Ｈ，　ｍ），　７．６３−７．７２　（３Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２１８】
実施例１３８
６−ブロモ−２−［４−（カルバモイルメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５７ｍｇ（５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　４．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　６．８６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４７　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７６　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２１９】
実施例１３９
６−ブロモ−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９７ｍｇ（７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０−３．８２　（８Ｈ，　ｍ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２２０】
実施例１４０
６−ブロモ−２−［４−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：７４ｍｇ（６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．２４　（６Ｈ，　ｓ），　２．４９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　１１．１　Ｈｚ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．７８　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４７　（８Ｈ，ｍ），　７．６５−７．７４　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２２１】
実施例１４１
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：７２ｍｇ（６１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．７０−１．８４　（４Ｈ，　ｍ），　２．４５−２．６０　（４Ｈ，　ｍ），　２．６７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　１１．１　Ｈｚ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．８０（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２２２】
実施例１４２
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（ピロリジン−１−イルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５６ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：１．８５−２．００　（４Ｈ，　ｍ），　２．９５−３．０５　（４Ｈ，　ｍ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６３−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０２２３】
実施例１４３
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（Ｎ’−（ピリジン−２−イル）ヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４３ｍｇ（３７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７２−６．８２　（２Ｈ，　ｍ），　７．０７　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５５　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．１６　（１Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２２４】
実施例１４４
６−ブロモ−２−［４−（カルボキシメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−［４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）混合溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍｌ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後にジクロロメタンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノールを加えて結晶化させて表題化合物（１５ｍｇ，　１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２０−４．２４　（２Ｈ，　ｍ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　６．９８　（１Ｈ，　ｍ），　７．２８−７．５１　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８−７．７８　（３Ｈ，　ｍ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２２５】
実施例１４５
６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロピルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１４４と同様に、エステルを加水分解して表題化合物を得た。
収量：５２ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：１．８５−１．９８　（２Ｈ，　ｍ），　２．４０−２．４５　（２Ｈ，　ｍ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．４１−３．５２　（２Ｈ，　ｍ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　６．９５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２２６】
実施例１４６
６−ブロモ−２−（４−メチルスルファモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−スルファモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２６４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）、ヨウ化メチル（３４μｌ）および　ジメチルホルムアミド　（ＤＭＦ）　（５　ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（８３ｍｇ，　３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．６４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．７　Ｈｚ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　４．３２　（１Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７８−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２２７】
実施例１４７
６−ブロモ−２−（４−ジメチルスルファモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−スルファモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２３５ｍｇ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）、ヨウ化メチル（９０μｌ）および　ジメチルホルムアミド　（ＤＭＦ）　（５　ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１４２ｍｇ，　５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．６８　（６Ｈ，　ｓ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７４　（３Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２２８】
実施例１４８
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（７　ｍｇ）　、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン　（１７　ｍｇ）　、トリエチルアミン　（０．２２　ｍｌ）　、ＤＭＦ　（１０　ｍｌ）　およびメタノール　（１０　ｍｌ）　の混合物を、５気圧の一酸化炭素圧下１００℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製後、得られた結晶をジイソプロピルエーテル似て洗浄し表題化合物　（２５０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．４　Ｈｚ），　８．１５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．５　Ｈｚ），　８．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０２２９】
実施例１４９
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、フェニルボロン酸　（１００　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３５ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　、エタノール　（０．８　ｍｌ）　および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　（０．８　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下６時間加熱還流した。さらに反応液に、ジヒドロキシフェニルボラン　（１００　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３５　ｍｇ）　、エタノール　（０．８　ｍｌ）　および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　（０．８　ｍｌ）　を加え、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２６０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６６−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．５８　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２３０】
実施例１５０
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−６−チオフェン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、３−チオフェンボロン酸　（１２０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３５　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　、エタノール　（０．８　ｍｌ）　および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　（０．８　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２６０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５６　（９Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２３１】
実施例１５１
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、メチルボロン酸　（１８０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（７０　ｍｇ）　、炭酸カリウム　（２５０　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（４　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２００　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．００　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５２　（６Ｈ，　ｍ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
【０２３２】
実施例１５２
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−シアノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、シアン化亜鉛　（５０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３５　ｍｇ）　および１−メチル−２−ピロリドン　（３　ｍｌ）　の混合物を、アルゴン気流下１００℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。有機層をアンモニア水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（酢酸エチル）　により精製した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合液で洗浄し、表題化合物　（２１０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２９　（３Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６６−６．８６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５６　（５Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．４　Ｈｚ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．４　Ｈｚ），　８．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２３３】
実施例１５３
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ベンジルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン　（２０　ｍｌ）　に、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（１５　ｍｇ）　およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル　（１３０　ｍｇ）　を室温下加え、窒素気流下５分間攪拌した。反応液に２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（１．０　ｇ）　およびベンジルアミン　（０．３３　ｍｌ）　を室温下加え、窒素気流下１０分間攪拌した。さらに、反応液にナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド　（２７０　ｍｇ）　を室温下加えた後、窒素気流下４時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物　（１　ｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　４．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ），　４．６３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ），　５．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．８８　（２Ｈ，　ｓ），　６．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．６　Ｈｚ），　６．６２−６．９２　（３Ｈ，　ｍ），　６．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　８．８　Ｈｚ），　７．１０−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２３４】
実施例１５４
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１５３と同様にして、ピペリジンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５９　（６Ｈ，　ｓ），　３．０８−３．３４　（４Ｈ，　ｍ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４　Ｈｚ），　６．６２−６．８４　（３Ｈ，　ｍ），　７．１３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．２　Ｈｚ），　７．２２−７．５０　（５Ｈ，　ｍ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ）．
【０２３５】
実施例１５５
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１５３と同様にして、モルホリンを用いて、表題化合物　（非晶状粉末）　を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０４−３．２４　（４Ｈ，　ｍ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７２−３．８８　（４Ｈ，　ｍ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．６　Ｈｚ），　６．６４−６．８６　（３Ｈ，　ｍ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　９．２　Ｈｚ），　７．２２−７．５４　（５Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ）．
【０２３６】
実施例１５６
６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ベンジルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（６７０　ｍｇ）　、１０％パラジウム炭素　（２００　ｍｇ）、メタノール　（１０　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（１０　ｍｌ）　の混合物を、４〜５気圧の水素圧下室温で４８時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（４００　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　４．０４　（２Ｈ，　ｓ），　５．２９　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４　Ｈｚ），　６．６４−６．９４　（３Ｈ，　ｍ），　６．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　８．６　Ｈｚ），　７．１４−７．５２　（５Ｈ，　ｍ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０２３７】
実施例１５７
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　３−メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（３　ｍｌ）　溶液に、室温下メタノール　（３　ｍｌ）　および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液　（０．１６ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに１Ｎ−塩酸を加え水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物（２３０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　８．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．６　Ｈｚ），　８．１８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　８．４　Ｈｚ），　８．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２３８】
実施例１５８
６−ブロモ−２−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（６ｍｌ）　溶液に、室温下酢酸　（３　ｍｌ）　および酢酸ナトリウム　（１００　ｍｇ）　を加えた後、氷冷下臭素　（０．０４　ｍｌ）　を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌後、酢酸ナトリウム　（１００　ｍｇ）　を加え、室温下臭素　（０．０４　ｍｌ）　を滴下した。さらに、反応液を室温で１時間攪拌後、臭素　（０．０４　ｍｌ）　を滴下し、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え結晶をろ取した。さらに結晶を酢酸エチルで洗浄し表題化合物　（２５０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．３４　（３Ｈ，　ｓ），　５．２９　（２Ｈ，　ｓ），　５．９３　（２Ｈ，　ｓ），　６．４９　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５６　（６Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２３９】
実施例１５９
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、１０％パラジウム炭素　（３００　ｍｇ）、メタノール　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（６　ｍｌ）　の混合物を、１気圧の水素圧下室温で１２時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２３０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６６−６．８６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．６６　（８Ｈ，　ｍ），　８．４８−８．６２　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２４０】
実施例１６０
６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（２．３　ｇ）　、５−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン　（２．０　ｇ）、トリエチルアミン　（２．３　ｍｌ）　およびメタノール　（２３　ｍｌ）　の混合物を、５０℃で２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、１Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さに４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（８　ｍｌ）　を室温下加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し表題化合物　（１．９８　ｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．１２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．４８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．１９　（２Ｈ，　ｓ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．１７　（２Ｈ，　ｓ），７．２４−７．６４　（５Ｈ，　ｍ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０２４１】
実施例１６１
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３５０　ｍｇ）　、１０％パラジウム炭素　（１５０　ｍｇ）、メタノール　（５　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（５　ｍｌ）　の混合物を、１気圧の水素圧下室温で１２時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物　（１９０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．００−６．００　（１Ｈ，　ｂｒ），　５．２８　（２Ｈ，　ｓ），　６．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．９０−７．０６　（１Ｈ，　ｍ），　７．０８−７．６８　（９Ｈ，　ｍ），　８．３４−８．５４　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２４２】
実施例１６２
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（４００　ｍｇ）　、１０％パラジウム炭素　（１５０　ｍｇ）、メタノール　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（６　ｍｌ）　の混合物を、１気圧の水素圧下室温で１２時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物（３１０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　４．５２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　６．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　６．９２−７．１０　（１Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．６８　（９Ｈ，　ｍ），　８．４８−８．６６　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２４３】
実施例１６３
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、メチルボロン酸　（１８０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（７０　ｍｇ）　、炭酸カリウム　（２５０　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（３　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２３０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　３．１３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　４．５２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　６．９４−７．０６　（２Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．２２　（１Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．５４　（６Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２４４】
実施例１６４
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（１　ｇ）、　５−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン　（１．１　ｇ）、トリエチルアミン　（１　ｍｌ）　およびメタノール　（１０　ｍｌ）　の混合物を５０℃で３６時間攪拌した。反応液を濃縮後、１Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さに、４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（５　ｍｌ）　を室温下加え１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さを再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）　にて精製し表題化合物　（１．２　ｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．９４−３．２４　（２Ｈ，　ｍ），　４．３４−４．６４　（２Ｈ，　ｍ），　５．１２−５．４０　（２Ｈ，　ｍ），　６．４８−７．７０　（１０Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　Ｊ＝５．８，　９．０　Ｈｚ）．
【０２４５】
実施例１６５
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（８００　ｍｇ）　をＤＭＦ　（８　ｍｌ）　に溶かし、室温下ヨウ化メチル　（０．２４　ｍｌ）　および炭酸カリウム　（５３０　ｍｇ）　を加え、１２時間攪拌した。反応液に水を加え、結晶をろ取し、水で洗浄した。結晶を乾燥後、再結晶（酢酸エチル）　を経て表題化合物　（５００　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．５，　９．９　Ｈｚ），　６．９４−７．０８　（１Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．５４　（７Ｈ，　ｍ），　８．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　８．８　Ｈｚ）．
【０２４６】
実施例１６６
２−ベンジル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（８　ｍｇ）　、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン　（２０　ｍｇ）　、トリエチルアミン　（０．２３　ｍｌ）　、ＤＭＦ　（３　ｍｌ）　およびメタノール　（３　ｍｌ）　の混合物を１気圧の一酸化炭素圧下、５０℃で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（１８０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．５４　（１０Ｈ，　ｍ），　７．９４−８．００　（１Ｈ，　ｍ），　８．１６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．４　Ｈｚ），　８．５８−８．６８　（１Ｈ，ｍ）．
【０２４７】
実施例１６７
２−ベンジル−６−シアノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、シアン化亜鉛　（５０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３５　ｍｇ）　および１−メチル−２−ピロリドン　（６ｍｌ）　の混合物を、アルゴン気流下１００℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。有機層をアンモニア水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（酢酸エチル）　により精製し、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２３０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．５２　（１０Ｈ，　ｍ），　７．５４−７．６２　（１Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．４　Ｈｚ），　８．５８−８．７２　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２４８】
実施例１６８
２−ベンジル−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、メチルボロン酸　（２００　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（８０　ｍｇ）　、炭酸カリウム　（２８０　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（３　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２１０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．１８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．０１　（１Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．５４　（１１Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．
【０２４９】
実施例１６９
２−ベンジル−６−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、ｎ−ブチルボロン酸　（３４０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（８０　ｍｇ）　、炭酸カリウム　（２８０　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（３　ｍｌ）　の混合物を窒素気流下、１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（２１０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　１．１４−１．６６　（４Ｈ，　ｍ），　２．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ），　３．１８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　６．９４−７．０６　（１Ｈ，　ｍ），　７．１４−７．５０　（１１Ｈ，　ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２５０】
実施例１７０
２−ベンジル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（４００　ｍｇ）　、１０％パラジウム炭素　（１００　ｍｇ）、メタノール　（５　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（５　ｍｌ）　の混合物を、１気圧の水素圧下室温で１２時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（酢酸エチル）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２３０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．６８　（１３Ｈ，　ｍ），　８．５０−８．６６　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２５１】
実施例１７１
２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸（３００　ｍｇ）、ベンジルアミン（２３０　ｍｇ）　、トリエチルアミン　（０．３　ｍｌ）　およびメタノール　（３　ｍｌ）　の混合物を５０℃で３６時間攪拌した。反応液を濃縮後、１Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さに４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（３　ｍｌ）　を室温下加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた結晶を　（ジイソプロピルエーテル）　にて洗浄し表題化合物　２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　５．２８　（２Ｈ，　ｍ），　６．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　１０．２　Ｈｚ），　７．１２−７．７２　（１１Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　９．０　Ｈｚ）．
【０２５２】
実施例１７２
２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（４００　ｍｇ）　をＤＭＦ　（４　ｍｌ）　に溶かし、室温下ヨウ化メチル　（０．１４　ｍｌ）および炭酸カリウム　（３００　ｍｇ）　を加え、１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下留去した。残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（２００　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．５，　９．９　Ｈｚ），　７．１２−７．５４　（１１Ｈ，　ｍ），　８．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．８，　８．８　Ｈｚ）．
【０２５３】
実施例１７３
２−ベンジル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ナトリウムメトキシドのメタノール　（２８％，　４　ｍｌ）　溶液に２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３５０　ｍｇ）　を加え、６時間加熱還流した。反応液に水および１０％塩酸を加え、水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを酢酸エチルより結晶化させ表題化合物　（２６０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．６９　（３Ｈ，　ｓ），　５．２６　（２Ｈ，　ｍ），　６．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．６　Ｈｚ），７．１２−７．５８　（１１Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２５４】
実施例１７４
２−ベンジル−６−ベンジルオキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ベンジルアルコール　（６　ｍｌ）　に、水素化ナトリウム　（６０％油性，　４００　ｍｇ）　を氷冷下加え、室温まで昇温し、３０分間攪拌した。反応液に、２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３１０　ｍｇ）　を加え、１２０℃で６時間攪拌した。反応液に水および１０％塩酸を加え、水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化させ、結晶をろ取した。さらに、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２５０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．６　Ｈｚ），　７．０４−７．４６　（１６Ｈ，　ｍ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ）．
【０２５５】
実施例１７５
２−ベンジル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１６０　ｍｇ）　をＤＭＦ　（３　ｍｌ）　に溶かし、室温下ヨウ化メチル　（０．０６　ｍｌ）および炭酸カリウム　（１２０　ｍｇ）　を加え、１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（１２０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．６　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．０），　７．１４−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２５６】
実施例１７６
２−ベンジル−６−ベンジルオキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ベンジルオキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）　をＤＭＦ　（３　ｍｌ）　に溶かし、室温下ヨウ化メチル　（０．０４ｍｌ）　および炭酸カリウム　（９０　ｍｇ）　を加え、１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下留去し、得られた残さをヘキサンより結晶化させ表題化合物　（１４０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１７　（３Ｈ，　ｓ），　４．９８　（２Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０　Ｈｚ），　７．１２−７．５４　（１６Ｈ，　ｍ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２５７】
実施例１７７
２−ベンジル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸３−メチルエステル
２−ベンジル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル　（１．７５　ｇ）　のＴＨＦ　（１０　ｍｌ）　溶液に、室温下メタノール　（１０　ｍｌ）　および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液　（１　ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し水を加えた後、濃塩酸　（１　ｍｌ）　を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物（１．６７　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．５６　（１０Ｈ，　ｍ），　７．９４−８．０６　（１Ｈ，　ｍ），　８．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　１Ｈ未確認．
【０２５８】
実施例１７８
２−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　３−メチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（３　ｍｌ）　溶液に、氷冷下ボラン錯体のＴＨＦ溶液　（１Ｍ，　１．５　ｍｌ）　を滴下後、室温まで昇温し、４時間攪拌した。反応液に、さらに室温下ボラン錯体のＴＨＦ溶液　（１Ｍ，　３　ｍｌ）　を滴下し、１時間攪拌した。反応液に、氷冷下水および１０％塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（２８０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．９１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　４．７１　（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０−７．５０　（１１Ｈ，　ｍ），　７．５２−７．６４　（１Ｈ，　ｍ），　８．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
【０２５９】
実施例１７９
６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　および２，２，２−トリクロロアセトイミダート−　ｔｅｒｔ　−ブチルエステル　（４００　ｍｇ）　のメチレンクロリド　（６　ｍｌ）　溶液に、室温下触媒量の三フッ化ホウ素ジチルエーテルを滴下し、１時間攪拌した。反応液に、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、減圧下濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製後、得られた結晶をメタノールにて洗浄し、表題化合物　（２６０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５２　（８Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．７４　（１Ｈ，　ｍ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２６０】
実施例１８０
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（５００　ｍｇ）　、メチルボロン酸　（２７０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（１１０　ｍｇ）　、炭酸カリウム　（３８０　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（４　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下１００℃で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（３８０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．
【０２６１】
実施例１８１
２−（４−カルボキシベンジル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（６　ｍｌ）　に、室温下２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２２０　ｍｇ）　を加え、６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（１８０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５２　（８Ｈ，　ｍ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
【０２６２】
実施例１８２
２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（６００　ｍｇ）　のＤＭＦ　（６　ｍｌ）　溶液に、氷冷下水素化ナトリウム　（６０％油性，　７４　ｍｇ）　を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液に、室温下５−ブロモメチルベンゾ［２，１，３］チアジアゾール　（４６０　ｍｇ）　を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、結晶をろ取し、結晶を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残さを酢酸エチルより結晶化させた。結晶をろ取し、先に得られた結晶と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ＴＨＦ）　により精製し、さらに再結晶　（ＴＨＦ−酢酸エチル）　を経て表題化合物　（４５０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．５５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５４　（６Ｈ，　ｍ），　７．５８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　９．２　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．６　Ｈｚ），　７．８１　（１Ｈ，　ｓ），　７．９５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０２６３】
実施例１８３
６−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２９０　ｍｇ）　のＤＭＦ　（３　ｍｌ）　溶液に、氷冷下水素化ナトリウム　（６０％油性，　３６　ｍｇ）　を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液に室温下２−クロロ−５−クロロメチルピリジン　（１６０　ｍｇ）　を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残さを、酢酸エチルより結晶化させ表題化合物　（１２０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５４　（７Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　８．２８−８．４４　（２Ｈ，　ｍ）．
【０２６４】
実施例１８４
６−クロロ−２−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）をメタノール（３．０　ｍｌ）に溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２０　ｍｇ）及びナトリウムメトキシド（２７０　ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮乾固した。次いで、残留物に４規定塩酸／酢酸エチル（３　ｍｌ）を加え室温にて１２時間攪拌した。反応液に水を加えて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して６−クロロ−２−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を得た。
次いで、本品、炭酸カリウム（２１０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合液に、室温攪拌下、ヨウ化メチル（６２　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、メタノールより結晶化させ、表題化合物（６６　ｍｇ）を無色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７４２，　１６８０，　１３７７，　１２４６．　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．６１　（３Ｈ，　ｓ），　４．２０　（３Ｈ，　ｓ），　７．２６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，ｍ），　７．４４−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００％　（保持時間：　４．３０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３４４　（Ｍ＋Ｈ），　３４６．
【０２６５】
実施例１８５
２−ブトキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（２１０　ｍｇ）、Ｏ−ｎ−ブチルヒドロキシルアミン　（６２０　ｍｇ）及びエタノール（８．４　ｍｌ）の混合物を、封管中９０℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮し、２−ブトキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を得た。次いで、本品、炭酸カリウム（２９０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（８７　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチルより結晶化させ、表題化合物（１２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　１．４０−１．５６　（２Ｈ，　ｍ），　１．６６−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６１　（３Ｈ，　ｍ），　４．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　７．２６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５７　（４Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．
【０２６６】
実施例１８６
２−ブトキシ−６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブトキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３７０　ｍｇ）をＴＨＦ（６．０　ｍｌ）に溶解し、０℃攪拌下、オキザリルクロリド（１７０μｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加えて数回共沸を繰り返し、２−ブトキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸クロリドを得た。
次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１３０　ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（３．０　ｍｌ）に、０℃攪拌下、上記酸クロリドのＴＨＦ溶液（３．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチルより結晶化させ、表題化合物（１８０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．４８−１．６３　（２Ｈ，　ｍ），　１．８１−１．９３　（２Ｈ，　ｍ），　２．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　４．４２−４．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝１．８　Ｈｚ），　７．２８−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．４８−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５％　（保持時間３．５３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３５８　（Ｍ＋Ｈ），　３６０．
【０２６７】
実施例１８７
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン　（６２０　ｍｇ）及びエタノール（６．０　ｍｌ）の混合物を、封管中９０℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテル＝１／１０にて洗浄し、表題化合物（３６０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　５．２２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．１５−７．５６　（１１Ｈ，　ｍ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９５　％　（保持時間：　４．３７　ｍｉｎ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４０６　（Ｍ＋Ｈ），　４０８．
【０２６８】
実施例１８８
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
本化合物は、実施例１８７と同様の方法により、６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸及びＯ−ｎ−ブチルヒドロキシルアミンを用いて合成した。無色粉末（２８０　ｍｇ）。
ＨＰＬＣ分析：　純度９５　％　（保持時間：　４．０５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３５８　（Ｍ＋Ｈ），　３６０．
【０２６９】
実施例１８９
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１２０　ｍｇ）、炭酸カリウム（１２０　ｍｇ）及びＤＭＦ（２．４　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（３７　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチルより結晶化させ、表題化合物（７５　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．５５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２７　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．６０　（１１Ｈ，　ｍ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　４．０６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２２．
【０２７０】
実施例１９０
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２４０　ｍｇ）　をＴＨＦ（４．８　ｍｌ）に溶解し、０℃攪拌下、オキザリルクロリド（１００　μｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加えて数回共沸を繰り返し、２−ベンジルオキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸クロリドを得た。
次いで、水素化ホウ素ナトリウム（７８　ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（４．０　ｍｌ）に、０℃攪拌下、上記酸クロリドのＴＨＦ溶液（４．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチルより結晶化させ、表題化合物（１５０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．２５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．６３　（９Ｈ，ｍ），　８．４８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％　（保持時間：　３．５９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３９２　（Ｍ＋Ｈ），　３９４．
【０２７１】
実施例１９１
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例１８９と同様の方法により、２−プロポキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１００　ｍｇ）を原料として合成した。無色粉末（４１　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　１．７０−１．８６　（２Ｈ，　ｍ），　３．６１　（３Ｈ，　ｓ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　７．２６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３９　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　３．８６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３７２　（Ｍ＋Ｈ），　３７４．
【０２７２】
実施例１９２
６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−プロポキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例１９０と同様の方法により、２−プロポキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１６０　ｍｇ）を原料として合成した。無色粉末（１１２　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　１．８２−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　２．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．３５−４．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２８−７．３８（２Ｈ，　ｍ），　７．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．４８−７．５８　（３Ｈ，　ｍ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　３．２９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３４４　（Ｍ＋Ｈ），　３４６．
【０２７３】
実施例１９３
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）、ピリジン−２−イルヒドラジン　（１８０　ｍｇ）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４．０　ｍｌ）の混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、残留物を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。
次いで、本品、炭酸カリウム（１１０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（４６　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／７）により精製し、表題化合物（４６　ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７４４，　１６８０，　１５９７．　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．５１　（３Ｈ，　ｓ），　６．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　６．９３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．８，　７．２　Ｈｚ），　７．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８Ｈｚ），　７．３２−７．６２　（８Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　５．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６　％　（保持時間：　３．５２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４０６　（Ｍ＋Ｈ），　４０８．
【０２７４】
実施例１９４
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３．８　ｇ）のＴＨＦ溶液（７６　ｍｌ）に、０℃攪拌下、トリエチルアミン（４．０　ｍｌ）及びベンジルクロロホルメート（３．６　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝５０／１０／１）により精製し、表題化合物（２．５　ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．４２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　５．０５−５．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．１７−７．５５　（１２Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２７５】
実施例１９５
（６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチルカルバミン酸ベンジルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）　をＴＨＦ（６．０　ｍｌ）に溶解し、０℃攪拌下、オキザリルクロリド（１２２　μｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加えて数回共沸を繰り返し、乾燥させ、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸クロリドを得た。
次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８１　ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（４．０　ｍｌ）に、０℃攪拌下、上記酸クロリドのＴＨＦ溶液（４．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣにより精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／３）、表題化合物（１２０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．１１（１Ｈ，　ｍ），　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２０−４．３８　（２Ｈ，　ｍ），　５．０２−５．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．０８　（１Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．５８　（１１Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　３．６０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４９　（Ｍ＋Ｈ），　４５１．
【０２７６】
実施例１９６
３−ブロモメチル−６−クロロ−２−メチルアミノ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチルカルバミン酸ベンジルエステル　（８０　ｍｇ）　に２５％臭化水素・酢酸溶液（４．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣにより精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）、表題化合物（１６　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．９６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．４７　（２Ｈ，　ｓ），　５．６５　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３３−７．４１　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．４８−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ）．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＣｌＮ２Ｏ：　Ｃ，　５４．０７；　Ｈ，　３．７４；　Ｎ，　７．４２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５３．９８；　Ｈ，　３．７１；　Ｎ，　７．２０．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６　％　（保持時間：　４．７９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＦＡＢ）：　３７７　（Ｍ＋Ｈ），　３７９．
【０２７７】
実施例１９７
酢酸　６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチルエステル
実施例１９６の反応において、副生成物として表題化合物を得た。無色粉末（５　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．９９　（２Ｈ，　ｓ），５．７０　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６　％　（保持時間：　４．３４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＦＡＢ）：　３５７　（Ｍ＋Ｈ），　３５９．
【０２７８】
実施例１９８
６−クロロ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）、エチルアミン塩酸塩　（５４０　ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（３６０　ｍｇ）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４．０　ｍｌ）の混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、残留物を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。
次いで、本品、炭酸カリウム（１１０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（４６　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（２４　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　３．５２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．２８−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５１　（４Ｈ，ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９３　％　（保持時間：　４．５５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３４２　（Ｍ＋Ｈ），　３４４．
【０２７９】
実施例１９９
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１９０　ｍｇ）　、トリフェニルホスフィン（１３０　ｍｇ）、ベンジルアルコール（５２　μｌ）及びＴＨＦ（６．０　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（８６　μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／２）により精製し、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステルを無色粉末として得た。
次いで、本品に２５％臭化水素・酢酸溶液（４．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／２）により精製し、表題化合物（３０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７４０，　１６６１，　１５９７，　１３８５，　１２２１，　１１７７，　１１５７．　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．０５　（２Ｈ，　ｓ），　５．６５　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．０５−７．１２　（２Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６　％　（保持時間：　４．９２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４１９　（Ｍ＋Ｈ），　４２１．
【０２８０】
実施例２００
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）　、トリフェニルホスフィン（１４０　ｍｇ）、（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル　（９２ｍｇ）及びＴＨＦ（４．０　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（９０　μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／２）により精製し、表題化合物（１５０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３０−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４３　（９Ｈ，　ｓ），　２．５８−２．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．４０　ａｎｄ　３．４３　（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，　ｓ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ），　３．８０−３．９６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３４　（１Ｈ，　ｍ），　５．００−５．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１０−７．５５　（１２Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　５．０５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２０　（Ｍ−Ｂｏｃ），　５２２．
【０２８１】
実施例２０１
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　３−アミノプロピルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルエステル　（２６　ｍｇ）　に、トリフルオロ酢酸（２．０　ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物に飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、表題化合物（８　ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３０−１．４２　（２Ｈ，　ｍ），　２．２６−２．４６　（２Ｈ，　ｍ），　３．４１　ａｎｄ　３．４３　（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，　ｓ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ），　３．８６−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　５．０２−５．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．１０−７．５４　（１２Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｍ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２０　（Ｍ＋Ｈ），　５２２．
【０２８２】
実施例２０２
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　３−アミノプロピルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルエステル（１００　ｍｇ）に、２５％臭化水素・酢酸溶液（２．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、表題化合物（３０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．９２−２．０８　（２Ｈ，　ｍ），　２．７２−２．９６　（５Ｈ，　ｓ），　４．１２−４．２６　（２Ｈ，　ｍ），　６．０２　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：　２．３６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３８６　（Ｍ＋Ｈ），　３８８．
【０２８３】
実施例２０３
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）及び（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて合成した。無色粉末（１２０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４３　ａｎｄ　１．４４　（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，　ｓ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ），　２．７６−３．０２　（２Ｈ，　ｍ），　３．４１　ａｎｄ　３．４３　（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，　ｓ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ），　３．７６−４．２２　（２Ｈ，　ｍ），　５．００−５．３６　（３Ｈ，　ｍ），　７．００−７．５６　（１２Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　４．１８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５０６　（Ｍ−Ｂｏｃ），　５０８．
【０２８４】
実施例２０４
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−アミノエチルエステル
本化合物は、実施例２０２と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル　（１００　ｍｇ）を原料として合成した。無色粉末（３２　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８３　（３Ｈ，　ｓ），　３．１２−３．３６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３６−４．５０　（２Ｈ，ｍ），　６．３７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），　７．２６−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％（保持時間：　２．３２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３７２　（Ｍ＋Ｈ），　３７４．
【０２８５】
実施例２０５
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−フェノキシエチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）及び２−フェノキシエタノールを用いて合成した。無色粉末（７８　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．４２　ａｎｄ　３．４４　（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，　ｓ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ），　３．６４−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．３６　（２Ｈ，　ｍ），　５．０２−５．２４　（２Ｈ，　ｍ），　６．７２−６．８０　（２Ｈ，　ｍ），　６．９８　（１Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．４６　（１３Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％　（保持時間：　４．３６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．
【０２８６】
実施例２０６
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−フェノキシエチルエステル
本化合物は、実施例２０２と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　　２−フェノキシエチルエステル（６０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（３３　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　３．８９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ），　４．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ），　５．６４　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　６．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　６．９８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．２０−７．５２　（９Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：　４．０８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４９　（Ｍ＋Ｈ），　４５１．
【０２８７】
実施例２０７
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　ピリジン−４−イルメチルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）　、トリフェニルホスフィン（１２０　ｍｇ）、４−ピリジンメタノール　（５１　ｍｇ）及びＴＨＦ（３．０　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（４０％，　２１０　μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）により精製し、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステルを得た。
次いで、本品を２５％臭化水素・酢酸溶液（２．０　ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１５　ｍｇ）を無色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７４４，　１６６３，　１５９９，　１３８５，　１２２３，　１１７７，　１１５７．　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．０７　（２Ｈ，　ｓ），　５．６８　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　６．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２８−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５４　（４Ｈ，ｍ　），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　２．５１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２２．
【０２８８】
実施例２０８
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２０７と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）及び３−ピリジンメタノールを用いて合成した。無色粉末（１２　ｍｇ）。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７４６，　１６６３，　１５９９，　１３８５，　１２２５，　１１７７．　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．０７　（２Ｈ，　ｓ），　５．６４　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．１７−７．２３　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３３−７．４４　（４Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ），　８．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　４．８　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　２．５４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２２．
【０２８９】
実施例２０９
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチルエステル
本化合物は、実施例２０７と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）及び２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノールを用いて合成した。無色粉末（４１　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　２．８０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．６４　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．２６−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４６　（３Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．５７　（１Ｈ，　ｓ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　３．２６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４５４　（Ｍ＋Ｈ），　４５６．
【０２９０】
実施例２１０
６−クロロ−１−オキソ−２−ペンチリデンアミノ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）、トリエチルアミン（１３０　μｌ）、バレルアルデヒド（８１　μｌ）及びメタノール（４．２　ｍｌ）の混合物を７０℃にて３．５時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（２００　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．３７−１．５２　（２Ｈ，　ｍ），　１．５８−１．７０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４８−２．５８　（２Ｈ，　ｍ），　７．２３　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．７２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ）．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ：　Ｃ，　６６．５８；　Ｈ，　５．３３；　Ｎ，　７．０６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６６．８２；　Ｈ，　５．４４；　Ｎ，　７．０２．
【０２９１】
実施例２１１
６−クロロ−１−オキソ−２−ペンチルアミノ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−２−ペンチリデンアミノ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１２０　ｍｇ）、酢酸（７６　μｌ）、メタノール（５．０　ｍｌ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０　ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物に飽和重曹水を加えてジクロロメタンにより抽出し、有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（７８　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．３０−１．４２　（４Ｈ，　ｍ），　１．４８−１．６２　（２Ｈ，　ｍ），　３．０４−３．２２　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９８　％　（保持時間：　５．２４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３９９　（Ｍ＋Ｈ），　４０１．
【０２９２】
実施例２１２
６−クロロ−２−イソブチリデンアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びイソブチルアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（８０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２１　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．７６　（１Ｈ，　ｍ），　３．５７　（３Ｈ，　ｓ），７．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３１−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ）．
【０２９３】
実施例２１３
６−クロロ−２−（３−メチルブチリデンアミノ）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びイソバレルアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（９５　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０５　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　２．０６　（１Ｈ，　ｍ），　２．４１　（２Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　５．７，　６．９　Ｈｚ），　３．５４　（３Ｈ，　ｓ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．６８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０Ｈｚ）．
【０２９４】
実施例２１４
６−クロロ−２−［（フラン−２−イルメチレン）アミノ］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びフラン−２−カルボアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（１２５　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　６．５５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　３．６　Ｈｚ），　６．９５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．９，　３．６　Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５４　（４Ｈ，ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　９．５９　（１Ｈ，　ｓ）．
【０２９５】
実施例２１５
６−クロロ−２−［（フラン−３−イルメチレン）アミノ］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びフラン−３−カルボアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（１３０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．５９　（３Ｈ，　ｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２４　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５６　（５Ｈ，　ｍ），　７．８６　（１Ｈ，　ｓ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　９．６０　（１Ｈ，　ｓ）．
【０２９６】
実施例２１６
６−クロロ−２−エチリデンアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びホルムアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（１３０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．２３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　３．５５　（３Ｈ，　ｓ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．７３　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２９７】
実施例２１７
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピリデンアミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びプロピオンアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（１２０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　２．５０−２．６２　（２Ｈ，　ｍ），　３．５６　（３Ｈ，　ｓ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　８．８１　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２９８】
実施例２１８
６−クロロ−２−イソブチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１１と同様の方法により、　６−クロロ−２−イソブチリデンアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５５　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（３５　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９９　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　１．８３　（１Ｈ，　ｍ），　２．７８−３．２０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．５３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％　（保持時間：　４．１５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３８５　（Ｍ＋Ｈ），　３８７．
【０２９９】
実施例２１９
６−クロロ−２−（３−メチルブチルアミノ）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１１と同様の方法により、６−クロロ−２−（３−メチルブチリデンアミノ）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（３８　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９３　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　１．３８−１．４９　（２Ｈ，　ｍ），　１．７０　（１Ｈ，　ｍ），　３．０６−３．２６　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：　４．３１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３９９　（Ｍ＋Ｈ），　４０１．
【０３００】
実施例２２０
６−クロロ−２−エチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１１と同様の方法により、６−クロロ−２−エチリデンアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（６７　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　３．１０−３．２８　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度１００　％　（保持時間：　３．７５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３５７　（Ｍ＋Ｈ），　３５９．
【０３０１】
実施例２２１
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１１と同様の方法により、６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピリデンアミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（１３　ｍｇ）。
ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　９８　％　（保持時間：　３．９６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３７１　（Ｍ＋Ｈ），　３７３．
【０３０２】
実施例２２２
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　４−メトキシベンジルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）及び４−メトキシベンジルアルコールを用いて合成した。無色粉末（１１０　ｍｇ）。
ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　４．３０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．
【０３０３】
実施例２２３
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　４−フルオロベンジルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）及び４−フルオロベンジルアルコールを用いて合成した。無色粉末（１４５　ｍｇ）。
ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　４．３３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５７１　（Ｍ＋Ｈ），　５７３．
【０３０４】
実施例２２４
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　シクロヘキシルメチルエステル
本化合物は、実施例２０７と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）及び４−シクロヘキシルメチルアルコールを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．６８−０．８６　（２Ｈ，　ｍ），　１．００−１．２２　（３Ｈ，　ｍ），　１．３０−１．５４　（３Ｈ，　ｍ），　１．５４−１．７０　（３Ｈ，　ｍ），　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　５．６７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．３３−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　無色粉末（４６　ｍｇ）。ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２５　（Ｍ＋Ｈ），　４２７．
【０３０５】
実施例２２５
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　４−フルオロベンジルエステル
本化合物は、実施例２０２と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　　４−フルオロベンジルエステル　（８０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（３３　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．０２　（２Ｈ，　ｓ），　５．６４　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　６．８８−７．１０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．２４−７．５２　（６Ｈ，ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（５．０２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：４３７　（Ｍ＋Ｈ），　４３９．
【０３０６】
実施例２２６
６−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）、４−メトキシベンジルアミン　（６８４　ｍｇ）、及びメタノール（３．０　ｍｌ）の混合物を、室温で１２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物を１規定塩酸及び酢酸エチルにより分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。次いで、残留物に４規定塩酸／酢酸エチル（３．０　ｍｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、乾燥させ、表題化合物（３６０　ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），７．１２−７．５４　（１０Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析　（２５４ｎｍ）　：　純度９７％　（保持時間：　４．２７　ｍｉｎ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９４　％　（保持時間：　３．４２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２２．
【０３０７】
実施例２２７
６−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例１８９と同様の方法により、６−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（５０　ｍｇ）を用いて合成した。無色結晶（２３　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．１８−７．３０　　（５Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．４６　（３Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　４．８７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３４　（Ｍ＋Ｈ），　４３６．
【０３０８】
実施例２２８
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−ピリジン−４−イルエチルエステル
本化合物は、実施例２０７と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）及び２−ピリジンエタノールを用いて合成した。無色油状物（７８　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８５　（３Ｈ，　ｓ），　２．９６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５６　（６Ｈ，ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　３．２６　ｍｉｎ）．
【０３０９】
実施例２２９
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（ピリジン−４−イルメチル）アミド
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３２０　ｍｇ）　をＴＨＦ（６．０　ｍｌ）に溶解し、０℃攪拌下、オキザリルクロリド（１３０　μｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加えて数回共沸を繰り返し、乾燥させ２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸クロリドを得た。
次いで、本品、トリエチルアミン（２１０　μｌ）及びジクロロメタン（６．４　ｍｌ）の混合液に、４−ピコリルアミン（１２０μｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３〜酢酸エチル）により精製し、［６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチルカルバミン酸ベンジルエステルを得た。
次いで、本品を２５％臭化水素・酢酸溶液（２．０　ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）により精製し、表題化合物（１０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．９２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．３６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．７５　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　６．０５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　６．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０Ｈｚ），　７．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．３６−７．４２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　８．３４−８．４４　（３Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９４　％　（保持時間：　２．０８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４１９　（Ｍ＋Ｈ），　４２１．
【０３１０】
実施例２３０
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
本化合物は、実施例２２６と同様の方法により、６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸（４００　ｍｇ）及びピペロニルアミンを用いて合成した。ベージュ固体（５００　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６８−６．８５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１６　（１Ｈ，　ｓ），　７．２８−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９４　％　（保持時間：　４．３３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３４　（Ｍ＋Ｈ），　４３６．
【０３１１】
実施例２３１
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例１８９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２５０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（２１０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６８−６．７６　（２Ｈ，　ｍ），　６．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．９　Ｈｚ），　７．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　３．９３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４８　（Ｍ＋Ｈ），　４５０．
【０３１２】
実施例２３２
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）及び３−ピリジンメタノールを用いて合成した。無色結晶（２８８　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．６０　（２Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　５．８９　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２−６．７６　（３Ｈ，　ｍ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．８，　７．８　Ｈｚ），　７．１４　（１Ｈ，　ｍ），　７．１８−７．２８　（２Ｈ，　ｍ），７．３０−７．４２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　７．８　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　２．９７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５６９　（Ｍ＋Ｈ），　５７１．
【０３１３】
実施例２３３
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）及び４−ピリジンメタノールを用いて合成した。無色結晶（２４６　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．５８　（２Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　５．８４　（２Ｈ，　ｓ），　６．５８−６．７４　（５Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３２−７．４２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３８−８．４８　（３Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度１００％　（保持時間：　２．８６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５６９　（Ｍ＋Ｈ），　５７１．
【０３１４】
実施例２３４
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）及びベンジルアルコールを用いて合成した。無色結晶（２７８　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．６３　（２Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．８６　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２−６．８４　（５Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．３２　（５Ｈ，　ｍ），　７．３２−７．４４　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５％　（保持時間：　４．３２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５６８　（Ｍ＋Ｈ），　５７０．
【０３１５】
実施例２３５
［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２２０　ｍｇ）、トリエチルアミン（９１　μｌ）及びトルエン（４．４　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ジフェニルホスホリルアジド（１８５μｌ）を加え、室温にて１時間及び８０℃にて１時間攪拌した。反応液を冷却後、ベンジルアルコール（７９　μｌ）を加え、さらに８０℃にて１２時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、表題化合物（１６０　ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　５．０４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２−６．８０　（３Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．４８　（１３Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．
【０３１６】
実施例２３６
［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］カルバミン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２３５と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２２０　ｍｇ）及びメタノールを用いて合成した。無色粉末（１３０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．６０　（３Ｈ，　ｓ），　５．８４　（１Ｈ，　ｓ），　５．９３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０−６．７９　（２Ｈ，　ｍ），　６．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　７．１８−７．２６　（２Ｈ，　ｍ），　７．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３９−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９４　％　（保持時間：　３．５０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５０７　（Ｍ＋Ｈ），　５０９．
【０３１７】
実施例２３７
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例１９５と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）を用いて合成した。無色結晶（２３０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．３３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．５９　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４−６．７８　（３Ｈ，　ｍ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：　３．５３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４６４　（Ｍ＋Ｈ），　４６６．
【０３１８】
実施例２３８
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸プロピルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）及びプロパノールを用いて合成した。無色結晶（１９０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　１．０１−１．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．６８−６７７　（２Ｈ，　ｍ），　６．８０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　４．２７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２０　（Ｍ＋Ｈ），　５２２．
【０３１９】
実施例２３９
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　フラン−２−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）及びフラン−２−イルメタノールを用いて合成した。無色粉末（１９０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．６７　（２Ｈ，　ｓ），　５．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．３　Ｈｚ），　６．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　３．３　Ｈｚ），　６．６８　（２Ｈ，　ｓ），　６．７７　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２８　（２Ｈ，　ｍ），　７．２９　（１Ｈ，　ｍ），　７．３３　（１Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４２　（３Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　４．１３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５５８　（Ｍ＋Ｈ），　５６０．
【０３２０】
実施例２４０
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−ベンジルオキシメチル−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５０　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．５　ｍｌ）に、０℃攪拌下水素化ナトリウム（２６　ｍｇ）を加えた。室温にて１０分攪拌した後、ベンジルブロミド（７１　μｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（２１０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．１２　（２Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　７．８　Ｈｚ），　６．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．１９−７．２６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２８−７．３６　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：　４．４１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５５４　（Ｍ＋Ｈ），　５６６．
【０３２１】
実施例２４１
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ブトキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例２４０と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　（２５０　ｍｇ）及びｎ−ブチルブロミドを用いて合成した。無色結晶（１２０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．２４−１．５４　（４Ｈ，　ｍ），　３．２７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　４．０８　（２Ｈ，　ｓ），　５．５４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４−６．７８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．３４　（３Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５４　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（４．５５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２０　（Ｍ＋Ｈ），　５２２．
【０３２２】
実施例２４２
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−メトキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例２４０と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５０　ｍｇ）及びヨウ化メチルを用いて合成した。無色結晶（１９０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　４．０６　（２Ｈ，　ｓ），　５．５３　（２Ｈ，　ｓ），　５．９３　（２Ｈ，　ｓ），　６．６５−６．７８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．２６−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５４　（３Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　４．０６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４７８　（Ｍ＋Ｈ），　４８０．
【０３２３】
実施例２４３
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例２４０と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５０　ｍｇ）及び４−メトキシベンジルブロミドを用いて合成した。無色結晶（２４０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．８２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０７　（２Ｈ，　ｓ），　４．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．１　Ｈｚ），　６．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　６．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　６．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　７．２２−７．３４　（３Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　４．３５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５８４　（Ｍ＋Ｈ），　５８６．
【０３２４】
実施例２４４
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−３−（ピリジン−４−イルメトキシメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例２４０と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５０　ｍｇ）及びピリジン−４−イルメタノールを用いて合成した。無色結晶（５９　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．２１　（２Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．５４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５，　７．８　Ｈｚ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．２２−７．３２　（３Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．５３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：２．７８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５５５　（Ｍ＋Ｈ），　５５７．
【０３２５】
実施例２４５
３−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（３．６　ｇ）に２５％臭化水素・酢酸溶液（１０．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥させることにより、表題化合物（３．３　ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．９８　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０−６．９０　（４Ｈ，　ｍ），　７．２０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．９，　８．７　Ｈｚ），　７．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．４６　（１Ｈ，　ｍ），　７．５６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　８．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３・ＨＢｒ・０．４Ｈ２Ｏ：　Ｃ，　５１．４０；　Ｈ，　３．５３；　Ｎ，　５．２１．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５１．６０；　Ｈ，　３．４８；　Ｎ，　５．２９．
【０３２６】
実施例２４６
３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］アクリル酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　（７８０　ｍｇ）、トリエチルアミン（９４０　μｌ）、ＤＭＳＯ（３．１　ｍｌ）及びジクロロメタン（３．１　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下、ピリジン・スルファートリオキサイド（１．１　ｇ）のＤＭＳＯ（３．１　ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。トリエチルアミン（９４０　μｌ）及びピリジン・スルファートリオキサイド（１．１　ｇ）を加え、さらに２時間攪拌した後、反応液を水で洗浄、乾燥、減圧濃縮し、アルデヒドを得た。
次いで、トリメトキシホスホノアセテート（３００　μｌ）のＴＨＦ溶液（７．８　ｍｌ）に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（８７　ｍｇ）を加え、室温にて１０分攪拌した。本溶液に、上記アルデヒドのＴＨＦ溶液（７．８　ｍｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸で洗浄後、有機層を乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（７６０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　５．２９　（２Ｈ，　ｓ），　５．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　５．９４　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０−６．８２　（３Ｈ，　ｍ），　７．１４−７．２４　（２Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．４８　（５Ｈ，　ｍ），７．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９５　％　（保持時間：　４．９１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１８　（Ｍ＋Ｈ），　５２０．
【０３２７】
実施例２４７
３−［（２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）アクリル酸
３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］アクリル酸メチルエステル（１００　ｍｇ）、ＴＨＦ（４．０　ｍｌ）及びメタノール（４．０　ｍｌ）の混合液に、１規定水酸化ナトリウム（３９０μｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸によりｐＨ３に調整した後、減圧下に濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルで分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製し、表題化合物（４６　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　５．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　５．９４　（２Ｈ，　ｓ），　６．６８−６．８０　（３Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．２１　（２Ｈ，　ｍ），　７．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３４−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９３　％　（保持時間：　３．５３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５０４　（Ｍ＋Ｈ），　５０６．
【０３２８】
実施例２４８
３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル
３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］アクリル酸メチルエステル（１００　ｍｇ）、ラネーニッケル（適量）、メタノール（２．０　ｍｌ）及びＴＨＦ（２．０　ｍｌ）の混合液を、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ過して除き、炉液を減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（５５　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．２８−２．３８　（２Ｈ，　ｍ），　２．７８−２．８７　（２Ｈ，　ｍ），　３．６０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｂｒ），　５．９３（２Ｈ，　ｓ），　６．６８−６．７７　（３Ｈ，　ｍ），　６．９３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５，　８．１Ｈｚ），　７．２０−７．２８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５４　（５Ｈ，　ｍ），　８．５１　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％　（保持時間：　３．５６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４２　（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２９】
実施例２４９
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルアミド
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）　をＴＨＦ（６．０　ｍｌ）に溶解し、０℃攪拌下、オキザリルクロリド（７１　μｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加えて数回共沸を繰り返し、乾燥させ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸クロリドを得た。
次いで、本品、トリエチルアミン（１２０　μｌ）及びジクロロメタン（２．１　ｍｌ）の混合液に、ベンジルアミン（６９μｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）により精製し、表題化合物（１５０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．４６　（２Ｈ，　ｂｒ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．５１−６．５７　（２Ｈ，　ｍ），　６．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），６．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５，　８．１　Ｈｚ），　６．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．１０−７．２４　（３Ｈ，ｍ），　７．２８−７．３７　（３Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４９　（３Ｈ，ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．７９　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５６７　（Ｍ＋Ｈ），　５６９．
【０３３０】
実施例２５０
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸プロピルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びプロピルアミンを用いて合成した。無色結晶（１５０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　０．８０−０．９４　（２Ｈ，　ｍ），　２．７８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　５．０５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　６．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　７．８　Ｈｚ），　６．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１．８　Ｈｚ），　７．２９−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．５９％　（保持時間：　４．５９７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１９．１　（Ｍ＋Ｈ），　５２１．１．
【０３３１】
実施例２５１
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びピペリジンを用いて合成した。無色結晶（１５０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５２　（１Ｈ，　ｍ），　０．６８　（１Ｈ，　ｍ），　０．８８　（１Ｈ，　ｍ），　１．０２−１．４０　（３Ｈ，　ｍ），　２．０２　（１Ｈ，　ｍ），　２．６５　（１Ｈ，　ｍ），　２．９３　（１Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｍ），　４．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ），　５．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．７２　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　６．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　７．２９　（１Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．５４　（５Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．９３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５４５　（Ｍ＋Ｈ），　５４７．
【０３３２】
実施例２５２
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド　トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びＮ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用いて合成し、分取ＨＰＬＣにて精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．３２−２．４４　（２Ｈ，　ｍ），　２．５４　（６Ｈ，　ｓ），　３．１４−３．２６　（２Ｈ，　ｍ），　５．３３　（２Ｈ，　ｂｒ），　５．８９　（２Ｈ，　ｓ），　６．７８−６．８６　（２Ｈ，　ｍ），　６．７７　（１Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３６−７．５２　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．無色粉末（２１０　ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　２．４７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５４８　（Ｍ＋Ｈ），　５５０．
【０３３３】
実施例２５３
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びモノメチルアミンＴＨＦ溶液を用いて合成した。無色結晶（１６０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．３５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．８　Ｈｚ），　４．９８　（１Ｈ，　ｍ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．１　Ｈｚ），６．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．２８−７３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．３１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４９１　（Ｍ＋Ｈ），　４９３．
【０３３４】
実施例２５４
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びジメチルアミンＴＨＦ溶液を用いて合成した。無色結晶（１６０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．９５　（３Ｈ，　ｓ），　２．４９　（３Ｈ，　ｓ），　４．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ），　５．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　６．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　６．７７　（１Ｈ，　ｍ），　６．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．４９（５Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．５４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５０５　（Ｍ＋Ｈ），　５０７．
【０３３５】
実施例２５５
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びシクロヘキシルアミンを用いて合成した。無色結晶（１３０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８４−１．５２　（１０Ｈ，　ｍ），　３．３４−３．５０　（１Ｈ，　ｍ），　４．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　６．８０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　７．６　Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．３７　（３Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５１　（３Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９８　％　（保持時間：　３．９７　ｍｉｎ），　５５９　（Ｍ＋Ｈ），　５６１．
【０３３６】
実施例２５６
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びピペラジンを用いて合成し、分取ＨＰＬＣにて精製した。無色結晶（１９０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６８　（１Ｈ，　ｍ），　２．０２−２．５０　（５Ｈ，　ｍ），　２．７６−２．８２　（２Ｈ，　ｍ），　３．１４　（１Ｈ，　ｍ），　３．７７　（１Ｈ，　ｍ），　４．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ），　５．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　５．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　６．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ），　６．６５−６．７６　（２Ｈ，　ｍ），　６．７８　（１Ｈ，　ｍ），　７．２７　（１Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５４６　（Ｍ＋Ｈ），　５４８．
【０３３７】
実施例２５７
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド　トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びピコリルアミンを用いて合成し、分取ＨＰＬＣにて精製した。無色結晶（６５　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．１０−４．２４　（２Ｈ，　ｍ），　５．４１　（２Ｈ，　ｂｒ），　５．９４　（２Ｈ，　ｓ），　６．０１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　６．７０−６．８０　（５Ｈ，　ｍ），　７．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３４−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．６２　（３Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　２．４８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５６８　（Ｍ＋Ｈ），　５７０．
【０３３８】
実施例２５８
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２２６と同様の方法により、６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸（１．５　ｇ）及び４−ヒドロキシベンジルアミンを用いて合成した。無色粉末（１．２　ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．２０　（１Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２５−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４０−７．４９　（３Ｈ，ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　３．５８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４６４　（Ｍ＋Ｈ），　４６６．
【０３３９】
実施例２５９
６−ブロモ−２−（４−エトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００　ｍｇ）、炭酸カリウム（８９　ｍｇ）およびＤＭＦ（４．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化エチル（４１　μｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（１１０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．９８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２４−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　３．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３９−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　５．１５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４９２　（Ｍ＋Ｈ），　４９４．
【０３４０】
実施例２６０
６−ブロモ−２−（４−メトキシメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００　ｍｇ）、炭酸カリウム（８９　ｍｇ）およびＤＭＦ（４．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下メトキシメチルクロリド（３９　μｌ）を加え、５０℃にて１２時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（７５　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．４４　（３Ｈ，　ｓ），　５．１３　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　４．０３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５０８　（Ｍ＋Ｈ），　５１０．
【０３４１】
実施例２６１
６−ブロモ−２−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２６０と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００　ｍｇ）及びメトキシエトキシメチルクロリドを用いて合成した。無色結晶（２８　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５０−３．５５　（２Ｈ，　ｍ），　３．７５−３．８１　（２Ｈ，　ｍ），　５．２２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２４−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３９−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．９０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５５２　（Ｍ＋Ｈ），　５５４．
【０３４２】
実施例２６２
６−ブロモ−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（２９０　ｍｇ）、塩化アルミニウム（８２　ｍｇ）およびジクロロメタン（５．７　ｍｌ）の混合物に、０℃攪拌下、臭素（３９　μｌ）を加え１時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にて洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、表題化合物（１８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３１　（２Ｈ，　ｓ），　５．４９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．１７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４０−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．８０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５４２　（Ｍ＋Ｈ），　５４４，　５４６．
【０３４３】
実施例２６３
６−ブロモ−２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例２６２において、反応副生成物として表題化合物を得た。無色結晶（６０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．３１　（３Ｈ，　ｓ），　５．２７　（２Ｈ，　ｓ），　５．８６　（１Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３１　（３Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４１−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　５．０６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　６１９　（Ｍ＋Ｈ），　６２１，　６２３，　６２５．
【０３４４】
実施例２６４
３−アミノ−２−ベンジル−６−ブロモ−４−フェニル−２−イソキノリン−１−オン
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）、トリエチルアミン（９８　μｌ）及びトルエン（６．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ジフェニルホスホリルアジド（２５７　μｌ）を加え、室温にて１時間及び８０℃にて１時間攪拌した。反応液を冷却後、ベンジルアルコール（８６　μｌ）を加え、さらに８０℃にて１２時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を濃縮し、残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、（２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）カルバミン酸　ベンジルエステルを無色油状物として得た。
次いで、本品に２５％臭化水素・酢酸溶液（２．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、表題化合物（５８　ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．８２　（２Ｈ，　ｓ），　５．５２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　１．８　Ｈｚ），　７．２４−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７．６６％　（保持時間：　４．７８　ｍｉｎ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％　（保持時間：　３．８３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４０５　（Ｍ＋Ｈ），　４０７．
【０３４５】
実施例２６５
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及び３−ピリジンメタノールを用いて合成した。無色粉末（１００　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．５０　（２Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　６．９３　（１Ｈ，　ｍ），　７．０９　（１Ｈ，　ｍ），　７．１７−７．４０　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　８．７　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　４．８　Ｈｚ）．ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　３．７６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２５　（Ｍ＋Ｈ），　５２７．
【０３４６】
実施例２６６
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及び４−ピリジンメタノールを用いて合成した。無色粉末（１６０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．４９　（２Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　６．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），７．１６−７．４２　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　３．７４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２５　（Ｍ＋Ｈ），　５２７．
【０３４７】
実施例２６７
６−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２５９と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３１０　ｍｇ）及びブロモ酢酸メチルを用いて合成した。無色結晶（３００　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　４．５９　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２４−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．８０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５３６　（Ｍ＋Ｈ），　５３８．
【０３４８】
実施例２６８
６−ブロモ−２−（４−カルボキシメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２４７と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２００　ｍｇ）を用いて合成した。無色結晶（１２０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　４．６２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　７．２２−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　４．４５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２２　（Ｍ＋Ｈ），　５２４．Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ２０ＮＯ６Ｂｒ：　Ｃ，　５９．７８；　Ｈ，　３．８６；　Ｎ，　２．６８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５９．６７；　Ｈ，　３．８８；　Ｎ，　２．５８．
【０３４９】
実施例２６９
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２５０　ｍｇ）及びベンジルアミンを用いて合成した。無色結晶（２１０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．５７　（２Ｈ，　ｓ），　６．４６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　７．０６−７．１８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．３７　（８Ｈ，ｍ），　７．３９−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．８０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２３（Ｍ＋Ｈ），　５２５．
【０３５０】
実施例２７０
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２５０　ｍｇ）及びジメチルアミンＴＨＦ溶液を用いて合成した。無色結晶（１８０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．７５　（３Ｈ，　ｓ），　２．４２　（３Ｈ，　ｓ），　４．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０　Ｈｚ），　６．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０　Ｈｚ），　７．２８−７．４８　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　４．６１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４６１　（Ｍ＋Ｈ），　４６３．
【０３５１】
実施例２７１
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２５０　ｍｇ）及び４−ピコリルアミンを用いて合成した。無色結晶（１７　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．２７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．５６　（２Ｈ，　ｓ），　６．３１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．２０−７．３８　（８Ｈ，　ｍ），　７４０−７．５２　（３Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　３．３９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２４　（Ｍ＋Ｈ），　５２６．
【０３５２】
実施例２７２
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
ジムロート付のナスフラスコに入った２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４５　ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２　ｍｇ）、トルエン（２．０　ｍｌ）、水（０．４　ｍｌ）及びエタノール（０．４　ｍｌ）の混合物を、真空ラインで脱気し、アルゴンにより置換し、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、水及び酢酸エチルにより分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（５２　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，ｓ），　７．０７−７．１８　（３Ｈ，　ｍ），　７．１９−７．３４　（７Ｈ，　ｍ），　７．５１　（１Ｈ，　ｍ），　８．４９　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９８　％　（保持時間：　４．９８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２２　（Ｍ＋Ｈ），　４２４．
【０３５３】
実施例２７３
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸を用いて合成した。無色結晶（５５　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．１９−７．３４　（７Ｈ，　ｍ），　７．４２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６　％　（保持時間：　５．２２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３８　（Ｍ＋Ｈ），　４４０．
【０３５４】
実施例２７４
２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び４−メチルフェニルボロン酸を用いて合成した。無色結晶（２４　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４１　（３Ｈ，　ｓ），　３．２３　（３Ｈ，ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．１９−７．３３　（８Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７　％　（保持時間：　５．２２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４１８　（Ｍ＋Ｈ），　４２０．
【０３５５】
実施例２７５
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び４−メトキシフェニルボロン酸を用いて合成した。ベージュ粉末　（６１　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８６　（３Ｈ，ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　７．１６−７．３４　（８Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．９５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３４　（Ｍ＋Ｈ），　４３６．
【０３５６】
実施例２７６
２−ベンジル−６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて合成した。無色粉末　（８０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２９　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ），　５．４６　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ），　５．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．１３−７．４０　（８Ｈ，ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　５．１７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４５６　（Ｍ＋Ｈ），　４５８．
【０３５７】
実施例２７７
２−ベンジル−６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて合成した。無色粉末　（９　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　５．５４　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　６．９０−７．０１　（２Ｈ，　ｍ），　７．０４　（１Ｈ，ｍ），　７．１７−７．３４　（６Ｈ，ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　４．８８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４０　（Ｍ＋Ｈ），　４４２．
【０３５８】
実施例２７８
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸を用いて合成した。無色粉末　（６３　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１５　（３Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２０−７．３４　（５Ｈ，　ｍ），　７．４９−７．５８　（３Ｈ，　ｍ），　８．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７Ｈｚ），　８．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．３３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４８２　（Ｍ＋Ｈ），　４８４．
【０３５９】
実施例２７９
２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−（ｍ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び３−メチルフェニルボロン酸を用いて合成した。無色粉末　（６３　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，ｓ），　７．０４−７．１０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１８−７．３５　（８Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　５．１９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４１８　（Ｍ＋Ｈ），　４２０．
【０３６０】
実施例２８０
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３００　ｍｇ）及び４−ホルミルフェニルボロン酸を用いて合成した。無色結晶　（１７０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ　），　７．２０−７．３４　（５Ｈ，　ｍ），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　１０．９　（１Ｈ，ｓ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．６６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３２　（Ｍ＋Ｈ），　４３４．
【０３６１】
実施例２８１
２−ベンジル−６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３００　ｍｇ）及び３−ホルミルフェニルボロン酸を用いて合成した。無色結晶　（１４０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ　），　５．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　７．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ　），　７．２０−７．３５　（５Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．６８　（３Ｈ，　ｍ），　７．８１　（１Ｈ，　ｍ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．５，　７．５　Ｈｚ　），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．７　Ｈｚ），　１０．０６　（１Ｈ，ｓ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度　１００．０　％　（保持時間：　４．６３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３２　（Ｍ＋Ｈ），　４３４．
【０３６２】
実施例２８２
２−ベンジル−４−（４−カルボキシフェニル）−６−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９３　ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（２６　ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（１００　μｌ）、ＴＨＦ（２．０　ｍｌ）、ブタノール（１．０　ｍｌ）及び水（２．０　ｍｌ）の混合物に、０℃攪拌下、亜塩素酸ナトリウム（７３　ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。溶媒を除去して除き、残留物を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液した後、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（３３　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．３４　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ　），　７．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ　），　８．２０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ　），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ　）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度１００　％　（保持時間：　３．３９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４８　（Ｍ＋Ｈ），　４５０．
【０３６３】
実施例２８３
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６６　ｍｇ）、メタノール（１．０　ｍｌ）及びＴＨＦ（１．０　ｍｌ）の混合物に、０℃攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（６　ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（３０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．８６　（１Ｈ，　ｂｒ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．７８　（２Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　２．１　Ｈｚ　），　７．２０−７．３５　（７Ｈ，　ｍ），　７．４４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　７．８　Ｈｚ　），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ　），　８．４９　　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．７　Ｈｚ　）．
【０３６４】
実施例２８４
２−ベンジル−４−（３−カルボキシフェニル）−６−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２８２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末　（３２　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ　），　５．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ　），　７．１０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　１．８　Ｈｚ　），　７．２０−７．３６　（５Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．６２　（３Ｈ，　ｍ），　８．０４　（１Ｈ，　ｍ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ　），　８．５１　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ　）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　３．３８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４８　（Ｍ＋Ｈ），　４５０．
【０３６５】
実施例２８５
２−ベンジル−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２８３と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末　（３５　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．７９　（１Ｈ，　ｂｒ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４−５．４８　（２Ｈ，　ｍ），　７．１７−７．３４　（８Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４６　（２Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ　），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ　）．
【０３６６】
実施例２８６
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−イソブトキシカルボニルピリジン−４−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（６００　ｍｇ）及び４−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸　イソブチルエステルを用いて合成した。無色粉末　（５３０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０３　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ　），　２．１０−２．２２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ　），　４．５３　（２Ｈ，　ｓ），　５．５２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５，　５．１　Ｈｚ），　７．１７−７．３７　（１１Ｈ，　ｍ），　７．５７　（１Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ　），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ）．
【０３６７】
実施例２８７
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−カルボキシピリジン−４−イルメチルエステル　塩酸塩
本化合物は、実施例２４７と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−イソブトキシカルボニルピリジン−４−イルメチルエステル（８６０　ｍｇ）を用いて合成した。本化合物は逆層ポリスチレン樹脂（ＣＨＰ−２０Ｐ、三菱化学、溶出液：０．０１％ＨＣｌ含有７０−８０％アセトニトリル水）により精製した。淡黄色粉末　（５４０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．６６　（２Ｈ，　ｂｒ），　５．５３　（２Ｈ，　ｓ），　６．８６　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．１４−７．５０（１１Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ　），　７．７９　（１Ｈ，　ｂｒ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ　），　８．６２　（１Ｈ，　ｂｒ）．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３０Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ５・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ：　Ｃ，　５６．１３；　Ｈ，　４．０８；　Ｎ，　４．３６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５６．０４；　Ｈ，　３．８７；　Ｎ，　４．４１．
【０３６８】
実施例２８８
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−メトキシカルボニルピリジン−４−イルメチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−カルボキシピリジン−４−イルメチルエステル塩酸塩（１２０　ｍｇ）のメタノール溶液（３．０　ｍｌ）に、０℃攪拌下濃硫酸（０．３　ｍｌ）を加え、５０℃にて４８時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下に溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル及び飽和重曹水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、表題化合物（７３ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　４．０３　（３Ｈ，　ｓ），　４．５０　（２Ｈ，　ｓ），　５．５１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　４．８　Ｈｚ），　７．１５−７．３８　（１１Ｈ，　ｍ），　７．５４　（１Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝１．８，　８．７　Ｈｚ　），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　４．８　Ｈｚ）．
【０３６９】
実施例２８９
６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル及び７−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（混合物、２５０　ｍｇ）のメタノール溶液（５．０　ｍｌ）に、ヒドラジンエタノール（５４０　μｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、系内に濃硫酸（０．５　ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、系内に水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／３）により精製し、表題化合物（５０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７４２，　１６６１，　１５９７，　１５１４，　１４３５，　１３７５，　１２４８，　１２３１，　１１６３．　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２５−３．３４　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　３．６３　（３Ｈ，　ｓ），　３．５９−３．６８　（２Ｈ，　ｍ），　５．９０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　７．１８−７．３１　（５Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．４，　９．０　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（４．０４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３８７　（Ｍ＋Ｈ），　３８９．
【０３７０】
実施例２９０
６−クロロ−２−（メトキシカルボニルメチルアミノ）−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル及び７−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（混合物、２７０　ｍｇ）のメタノール溶液（５．０　ｍｌ）に、ヒドラジノ酢酸　エチルエステル塩酸塩（１．３　ｇ）及びナトリウムメトキシド（０．４４　ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、系内に濃硫酸（０．５　ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、系内に水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜３／２）により精製し、表題化合物（８５　ｍｇ）を無色結晶として得た。ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７４８，　１６６７，　１５９７，　１５１４，　１４３５，　１３７５，　１２２９．　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），５．９９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　７．１４−７．３８　（５Ｈ，　ｍ），　７．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．０，　８．４Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７　％　（４．４４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＡＰＣＩ＋）：　４１５　（Ｍ＋Ｈ），　４１７．
【０３７１】
実施例２９１
６−クロロ−２−シクロヘキシルアミノ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸（３００　ｍｇ）、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩　（３６０　ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（１３０　ｍｇ）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４．０　ｍｌ）の混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応系を冷却後、反応液を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。
次いで、本品、炭酸カリウム（１６０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（６５　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜２／１）により精製し、表題化合物（３３　ｍｇ）を無色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　２９３２，　２８５５，　１７４６，　１６６７，　１５９９，　１４３３，　１３８１，　１２４６，　１２２５．　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０４−１．３４　（５Ｈ，　ｍ），　１．５２−１．６６　（１Ｈ，　ｍ），　１．６８−１．８８　（４Ｈ，　ｍ），２．４２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２８　（１Ｈ，　ｍ），　３．６１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．２　Ｈｚ），　７．１４−７．３０　（５Ｈ，　ｍ），　７．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７　％　（５．２２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＡＰＣＩ＋）：　４２５　（Ｍ＋Ｈ），　４２７．
【０３７２】
実施例２９２
６−クロロ−１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−４−（ｐ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸（３００　ｍｇ）、２−ピリジルヒドラジン　（２６０　ｍｇ）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３．０　ｍｌ）の混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応系を冷却後、反応液を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。
次いで、本品、炭酸カリウム（１６０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（６５　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜２／１）により精製し、表題化合物（５８　ｍｇ）を無色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７４４，　１６７４，　１５９７，　１４３５，　１３７３，　１２７９，　１２３１，　１１６５，　９５９，　９１０，７７７，　７３３．　１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４４　（３Ｈ，　ｓ），　３．５３　（３Ｈ，　ｓ），　６．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ），　６．９３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．４０　（５Ｈ，　ｍ），　７．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．５８　（１Ｈ，　ｍ），　８．２６　（１Ｈ，　ｍ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７　％　（３．６４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＡＰＣＩ＋）：　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２１．
【０３７３】
実施例２９３
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２．５４　ｇ）　、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（５２　ｍｇ）　、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン　（１２５　ｍｇ）　　、トリエチルアミン　（１．６　ｍｌ）　、ＤＭＦ　（１３　ｍｌ）　およびメタノール　（１３　ｍｌ）　の混合物を、１気圧の一酸化炭素圧下６０℃で７２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（１．８２　ｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５６　（７Ｈ，　ｍ），　７．８６−８．００　（３Ｈ，　ｍ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．４　Ｈｚ），　８．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３７４】
実施例２９４
２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（４　ｍｌ）　に２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　ジメチルエステル　（２００　ｍｇ）　を加え、室温下２時間攪拌した。反応液を濃縮後、結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合液で洗浄し、表題化合物　（１６０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５４　（７Ｈ，　ｍ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　８．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３７５】
実施例２９５
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　３−メチルエステル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル　（１．６３　ｇ）　のＴＨＦ　（１６　ｍｌ）　溶液に、室温下メタノール　（１６　ｍｌ）　および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液　（０．８　ｍｌ）　を加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および１Ｎ−塩酸　（７　ｍｌ）　を加え水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さに塩化メチレンを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（１．１６　ｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５６　（７Ｈ，　ｍ），　７．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９６−８．０８　（１Ｈ，　ｍ），　８．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　８．４　Ｈｚ），　８．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３７６】
実施例２９６
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−カルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　３−メチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（６　ｍｌ）　溶液に、塩化アンモニウム　（１００　ｍｇ）　、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩　（２３０　ｍｇ）　、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１８０　ｍｇ）　およびトリエチルアミン　（１　ｍｌ）　を室温下加えた。反応液を４０℃で１２時間攪拌後、水および１Ｎ−塩酸を加え水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をメタノールで洗浄し、表題化合物　（２４０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０−６．２０　（２Ｈ，　ｍ）　，　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５４　（７Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．７６　（１Ｈ，　ｍ），　７．８６−８．００　（３Ｈ，　ｍ），　８．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３７７】
実施例２９７
６−カルバモイル−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液　（５　ｍｌ）　に２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−カルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（１４０　ｍｇ）　を加え、室温下２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノールで洗浄し、表題化合物　（８６　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．４２　（４Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．６６　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｓ），　７．７２　（１Ｈ，　ｓ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．００−８．１４　（１Ｈ，　ｍ），　８．１９　（１Ｈ，　ｓ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３７８】
実施例２９８
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−ジメチルカルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　３−メチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（６　ｍｌ）　溶液に、塩化メチルアンモニウム　（１５０　ｍｇ）　、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩　（２３０　ｍｇ）　、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物　（１８０　ｍｇ）　およびトリエチルアミン　（１　ｍｌ）　を室温下加えた。反応液を４０℃で１２時間攪拌後、水および１Ｎ−塩酸を加え水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをメタノールより結晶化させ表題化合物　（１６０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　２．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．０７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　８．２　Ｈｚ），　７．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．
【０３７９】
実施例２９９
２−（４−カルボキシベンジル）−６−ジメチルカルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（４　ｍｌ）　に２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−ジメチルカルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（１４０　ｍｇ）　を加え、室温下４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さをメタノール−ジイソプロピルエーテルより結晶化させ表題化合物　（８６　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．０７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５４　（８Ｈ，　ｍ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．２　Ｈｚ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．
【０３８０】
実施例３００
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン　（６　ｍｌ）　に、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（４．１　ｍｇ）　およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル　（３４　ｍｇ）　を室温下加え、窒素気流下５分間攪拌した。反応液に６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　および４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン　（２００　ｍｇ）　を室温下加え、窒素気流下１０分間攪拌した。さらに、反応液にナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド　（７０　ｍｇ）　を室温下加えた後、窒素気流下１２時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２４０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　２．４８　（３Ｈ，　ｓ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　６．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　７．２０−７．５６　（１２Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．４　Ｈｚ）．
【０３８１】
実施例３０１
６−ブロモ−２−｛４−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルカルバモイル］ベンジル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（６　ｍｌ）　溶液にＤＭＦ　（０．０３　ｍｌ）　を加えた後、オキサリルクロリド　（０．１１　ｍｌ）　を室温下滴下し、３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン　（２００　ｍｇ）　のピリジン　（６　ｍｌ）　溶液に室温下加え、６時間攪拌した。さらに反応液を４０℃で２時間、６０℃で２時間および８０℃で２時間攪拌後、減圧下濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（酢酸エチル）　および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー　（酢酸エチル）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（９５　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　６．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　７．２０−７．６０　（１３Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　８．５５　（１Ｈ，
ｓ）．
【０３８２】
実施例３０２
２−（４−カルボキシベンジル）−６−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩
４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（４　ｍｌ）　に２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−ジメチルカルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（１７０　ｍｇ）　を加え、室温下４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−ジイソプロピルエーテルにて洗浄し表題化合物　（１５０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　２．４８　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　６．５６　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　７．１４−７．６２　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６４−８．００　（４Ｈ，　ｍ），　８．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　１０．２３　（１Ｈ，　ｓ）．
【０３８３】
実施例３０３
６−ベンジルアミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン　（４０　ｍｌ）　に、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（２７　ｍｇ）　およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル　（２４０　ｍｇ）　を室温下加え、窒素気流下５分間攪拌した。反応液に６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２．０　ｇ）　およびベンジルアミン　（０．６　ｍｌ）　を室温下加え、窒素気流下１０分間攪拌した。さらに、反応液にナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド　（４８０　ｍｇ）　を室温下加えた後、窒素気流下１２時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）　により精製し、表題化合物　（１．８　ｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　３．１６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２３　（２Ｈ，　ｂｒ．　ｓ），　４．６１　（１Ｈ，　ｂｒ．　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　６．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３　Ｈｚ），　６．８３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．３，　８．７　Ｈｚ），　７．１２−７．４２　（１２Ｈ，　ｍ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０３８４】
実施例３０４
６−ベンジルアミノ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩
４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（６　ｍｌ）　に６−ベンジルアミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　を加え、室温下６時間攪拌した。結晶をろ取し、表題化合物　（２６０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　４．１５　（２Ｈ，　ｓ），　５．２３　（２Ｈ，　ｓ），　６．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２　Ｈｚ），　６．９１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．８　Ｈｚ），　６．９８−７．６０　（１２Ｈ，　ｍ），　７．８７　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０３８５】
実施例３０５
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２００　ｍｇ）、４−メタンスルホニルベンジルアミン　（２４０　ｍｇ）　およびメタノール　（４　ｍｌ）　の混合物を１２時間加熱還流後、反応液に氷冷下濃硫酸　（０．４　ｍｌ）　を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さを再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　にて精製し表題化合物　（２００　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．６２　（９Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３８６】
実施例３０６
６−フルオロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３０５と同様にして、６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　９．８　Ｈｚ），　７．２０−７．５８　（８Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　８．８　Ｈｚ）．
【０３８７】
実施例３０７
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド
窒素気流下、オキザリルクロリド　（０．５４　ｍｌ）　のＴＨＦ　（２８　ｍｌ）　溶液にＤＭＳＯ　（０．５８　ｍｌ）　のＴＨＦ　（５　ｍｌ）　溶液を−７０℃以下で滴下し１０分間攪拌後、２−ベンジル−６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　（１．３０　ｇ）　のＴＨＦ　（７　ｍｌ）　溶液を−７０℃以下で滴下し−６０℃から−５０℃で１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン　（３．１　ｍｌ）　を−５０℃以下で滴下後、室温まで昇温し、３０分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（８１０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０−７．７０　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．４０　（１Ｈ，　ｓ）．
【０３８８】
実施例３０８
２−ベンジル−６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド（５００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（５　ｍｌ）　溶液に、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ　（３Ｍ，　０．５　ｍｌ）　溶液を室温下滴下し、１０分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（４７０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　２．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０　Ｈｚ），　４．９２−５．１２　（１Ｈ，　ｍ），　５．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．１　Ｈｚ），　５．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　６．９６−７．６２（１２Ｈ，　ｍ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３８９】
実施例３０９
３−アセチル−２−ベンジル−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ベンジル−６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　（２５０　ｍｇ）　のＴＨＦ　（５　ｍｌ）　溶液に、酸化マンガン　（ＩＶ）　（５００　ｍｇ）　を加え、１時間加熱還流した。さらに反応液に、酸化マンガン　（ＩＶ）　（５００　ｍｇ）　を追加し１時間加熱還流、酸化マンガン　（ＩＶ）　（５００　ｍｇ）　を追加し１時間加熱還流、酸化マンガン　（ＩＶ）　（５００　ｍｇ）　を追加し１２時間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（１５０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．００−７．６０　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．６　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０３９０】
実施例３１０
６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（５．５　ｇ）　のＴＨＦ　（５５　ｍｌ）　懸濁液にＤＭＦ　（０．１　ｍｌ）　を加えた後、氷冷下オキザリルクロリド　（１．９　ｍｌ）　を滴下した。反応液を室温まで昇温し、３０分間攪拌後、減圧下濃縮した。残さをＴＨＦ　（９０　ｍｌ）　および１，２−ジメトキシエタン　（９０　ｍｌ）　の混合液に懸濁させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム　（１．６２　ｇ）　およびメタノール　（３　ｍｌ）　を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を氷冷下水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、減圧下ＴＨＦおよびメタノールを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジイソプロピルエーテルより結晶化させ表題化合物（５．３　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　４．２７　（２Ｈ，　ｓ），　５．７５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．　１Ｈ未確認．
【０３９１】
実施例３１１
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド
６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　（１．０　ｇ）　のＤＭＳＯ　（１０　ｍｌ）　溶液にトリエチルアミン　（４．４　ｍｌ）　を加えた後、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス　（２．６　ｇ）　を室温下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジイソプロピルエーテルより結晶化させ表題化合物　（９４０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．６６　（８Ｈ，　ｍ），　７．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．８　Ｈｚ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　９．４４　（１Ｈ，　ｓ）．
【０３９２】
実施例３１２
６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド　（５００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（１０　ｍｌ）　溶液に、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ　（３Ｍ，　０．４　ｍｌ）　溶液を室温下滴下し、１０分間攪拌した。反応液を水に加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジイソプロピルエーテルより結晶化させ表題化合物　（４９０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．１８−２．３６　（１Ｈ，　ｍ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　４．９２−５．１４　（１Ｈ，　ｍ），　５．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），　５．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．１４−７．４２　（４Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．６４　（４Ｈ，　ｍ），　７．８４　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３９３】
実施例３１３
６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド　（５００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（１０　ｍｌ）　溶液に、エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ　（２Ｍ，　０．６１　ｍｌ）　溶液を室温下滴下し、１０分間攪拌した。反応液を水に加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー　（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）　により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（２５０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　１．４８−１．８８　（２Ｈ，　ｍ），　２．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　４．６４−４．８０　（１Ｈ，　ｍ），　５．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．６　Ｈｚ），　５．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．６　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．１８−７．４０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．６４　（４Ｈ，　ｍ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０３９４】
実施例３１４
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４５　（３Ｈ，　ｓ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．６２　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３９５】
実施例３１５
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．７２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０３９６】
実施例３１６
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸　（５．０　ｇ）　、４−メタンスルホニルベンジルアミン　（６．２　ｇ）、トリエチルアミン　（５．０　ｍｌ）　およびメタノール　（５０　ｍｌ）　の混合物を、４８時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さに４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（２０　ｍｌ）　を室温下加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルの混合液で洗浄し表題化合物　（６．０　ｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０　Ｈｚ），７．２０−７．７０　（７Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０３９７】
実施例３１７
６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１０と同様にして、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ジイソプロピルエーテル）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　４．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．７５　（２Ｈ，　ｓ），　７．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２０−７．６４　（８Ｈ，　ｍ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　１Ｈ未確認．
【０３９８】
実施例３１８
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド
実施例３１１と同様にして、６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（メタノール）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．７４　（９Ｈ，　ｍ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．４４　（１Ｈ，　ｓ）．
【０３９９】
実施例３１９
６−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１２と同様にして、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ジイソプロピルエーテル）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．９４−５．１４　（１Ｈ，　ｍ），　５．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．５　Ｈｚ），　５．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．５Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２　Ｈｚ），　７．１６−７．６６　（８Ｈ，　ｍ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４００】
実施例３２０
６−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１３と同様にして、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ジイソプロピルエーテル）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　１．４８−１．９０　（２Ｈ，　ｍ），　２．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．６４−４．８２　（１Ｈ，　ｍ），　５．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），　５．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２　Ｈｚ），　７．１４−７．６４　（８Ｈ，　ｍ），　７．８４（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４０１】
実施例３２１
６−クロロ−３−（１−ヒドロキシブチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１３と同様にして、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒドおよびプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液（２Ｍ）を用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．６３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　０．８８−１．８８　（４Ｈ，　ｍ），　２．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．７４−４．９２　（１Ｈ，　ｍ），　５．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．５　Ｈｚ），　５．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．５　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．１８−７．６６　（８Ｈ，　ｍ），　７．８６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４０２】
実施例３２２
６−クロロ−３−（１−ヒドロキシペンチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１３と同様にして、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒドおよびｎ−ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２Ｍ）を用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　０．８６−１．８６　（６Ｈ，　ｍ），　２．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．７２−４．９２　（１Ｈ，　ｍ），　５．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），　５．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．１６−７．６６　（８Ｈ，　ｍ），　７．８６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４０３】
実施例３２３
３−アセチル−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．６６　（９Ｈ，　ｍ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４０４】
実施例３２４
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．７３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．６４　（９Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４０５】
実施例３２５
３−ブチリル−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−クロロ−３−（１−ヒドロキシブチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（メタノール）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　０．９２−１．２０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．６４　（９Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４０６】
実施例３２６
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−ペンタノイル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−クロロ−３−（１−ヒドロキシペンチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（メタノール−ジイソプロピルエーテル）　。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．６４−１．１６　（４Ｈ，　ｍ），　１．７４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．６４　（９Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４０７】
実施例３２７
塩化６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニル
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１．０　ｇ）　のＴＨＦ　（１０　ｍｌ）　懸濁液にＤＭＦ　（０．１　ｍｌ）　を加えた後、氷冷下オキザリルクロリド　（０．４　ｍｌ）　を滴下した。反応液を室温まで昇温し、３０分間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物　（１．０　ｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．６４　（８Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４０８】
実施例３２８
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボチオ酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル
塩化６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニル　（２００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（２　ｍｌ）　溶液に２−メルカプトピリジン　（４２　ｍｇ）　を加えた後、４０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さを再結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　にて精製し表題化合物　（２２０
ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　６．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．３０−７．６２　（９Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．９６　（４Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ）．
【０４０９】
実施例３２９
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸Ｎ−メトキシＮ−メチルアミド
塩化６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニル　（２００　ｍｇ）　のメチレンクロリド　（４　ｍｌ）　溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩　（７０　ｍｇ）　およびトリエチルアミン　（０．２　ｍｌ）　を加え室温下１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ジイソプロピルエーテルより結晶化させ表題化合物　（１８０　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．３０　（３Ｈ×０．６，　ｓ），　２．８８　（３Ｈ×０．４，　ｓ），　３．００５　（３Ｈ×０．６，ｓ），　３．０１１　（３Ｈ×０．４，　ｓ），　３．０２　（３Ｈ×０．６，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ×０．４，　ｓ），　５．１１　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１５．４　Ｈｚ），　５．４６　（１Ｈ×０．４，　ｄ，　Ｊ＝１５．４　Ｈｚ），　５．９０　（１Ｈ×０．６，　ｄ，　Ｊ＝１５．４　Ｈｚ），　７．２０−７．８０　（９Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ×０．４，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ×０．６，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ×０．４，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ×０．６，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４１０】
実施例３３０
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
実施例３２９と同様にして、２−アミノピリジンを用いて、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．９２　（３Ｈ，　ｓ），　５．５４　（２Ｈ，　ｓ），　６．９２−７．０６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．８４　（１２Ｈ，　ｍ），　７．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．９４−８．０８　（１Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４１１】
実施例３３１
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸（１．２５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に４−メタンスルホニルベンジルアミン塩酸塩（１．６ｇ）及びトリエチルアミン（２．５ｍｌ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸で洗浄、乾燥させ、溶媒を減圧下に留去した。残渣に４規定塩酸／酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより題記化合物（１．４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３６−７．４３　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．
【０４１２】
実施例３３２
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−メトキシカルボニルピリジン−４−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３３０　ｍｇ）及び４−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。無色粉末　（４１０　ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　４．０４　（３Ｈ，　ｓ），　４．６６　（２Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　Ｓ），　６．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　４．８　Ｈｚ），　７．２２−７．４０　（６Ｈ，　ｍ），　７．４６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　８．７　Ｈｚ），　８．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　４．８　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．７　％　（保持時間：　４．２８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　６６１　（Ｍ＋Ｈ），　６６３．
【０４１３】
実施例３３３
６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２７２に示す方法に従い、６−クロロ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び３−ホルミルフェニルボロン酸を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　７．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．５２−７．６０　（２Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．８１　（１Ｈ，　ｍ），　７．９４−８．０２　（３Ｈ，　ｍ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　１０．０６　（１Ｈ，　ｓ）．　ＨＰＬＣ分析：純度９８．９　％　（保持時間：　４．５６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４９０　（Ｍ＋Ｈ），　４９２．
【０４１４】
実施例３３４
６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２８３に示す方法に従い、６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．８０　（１Ｈ，　ｂｒ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．３　Ｈｚ），　５．３７−５．５２　（２Ｈ，　ｍ），　７．１８−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．３５　（３Ｈ，　ｍ），７．４０−７．４８　（２Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９８．２　％　（保持時間：　４．２５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４９２　（Ｍ＋Ｈ），　４９４．
【０４１５】
実施例３３５
２−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（１３０　ｍｇ）のメタノール（４．０　ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム（３９０μｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸によりｐＨ３に調整した後、減圧下に濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルで分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製し、表題化合物（９２　ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．７６　（２Ｈ，　ｓ），　５．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　５．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　７．１８−７．３０　（３Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．４２−７．４７　（２Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９７．９　％　（保持時間：　３．８４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４７８　（Ｍ＋Ｈ），　４８０．
【０４１６】
実施例３３６
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及び２−ピリジンメタノールを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．９８　（３Ｈ，　ｓ），　４．８１　（２Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　６．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．１７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．８，　７．８　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．４％　（保持時間：　３．９１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　６０３　（Ｍ＋Ｈ），　６０５．
【０４１７】
実施例３３７
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及び４−ピリジンメタノールを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　４．６０　（２Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．２４−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　１００　％　（保持時間：　３．４９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：６０３　（Ｍ＋Ｈ），　６０５．
【０４１８】
実施例３３８
２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例９４で得た６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）及びメタノール（４ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下１時間攪拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮することにより、無色粉末の題記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３４　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５２　（５Ｈ，　ｍ），　７．５６−７．６７　（２Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．５４　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．８　％　（保持時間：　４．１４　ｍｉｎ）．
【０４１９】
実施例３３９
６−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例８３に示す方法に従い、６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル及び４−（メチルチオ）ベンジルアミンを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２２−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３８−７．４７　（３Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．３　％　（保持時間：　５．１９　ｍｉｎ）．
【０４２０】
実施例３４０
６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２７２に示す方法に従い、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び３−ホルミルフェニルボロン酸を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．５１−７．６１　（２Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．８２　（１Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．９８　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．８，　７．５　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　１０．０６　（１Ｈ，　ｓ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９２．５　％　（保持時間：　４．１７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１０　（Ｍ＋Ｈ），　５１２．
【０４２１】
実施例３４１
６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２８３に示す方法に従い、６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステルを用いて合成した。１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．８２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．４　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２９　（３Ｈ，　ｓ），　４．７７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　５．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．５　Ｈｚ），　５．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．５　Ｈｚ），　７．１８−７．３６　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．６６　（５Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９３．７　％　（保持時間：　３．８８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１２　（Ｍ＋Ｈ），　５１４．
【０４２２】
実施例３４２
６−クロロ−４−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．６ｍｌ）に、室温攪拌下、メチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（３ｍｏｌ／ｌ，　０．１０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、系内に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）により精製し、題記化合物（６９　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　１．８８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．２　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　４．９７　（１Ｈ，　ｂｒ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９−７．３６　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．ＨＰＬＣ分析：純度　９５．６　％　（保持時間：　３．９９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２６　（Ｍ＋Ｈ），　５２８．
【０４２３】
実施例３４３
４−（３−カルボキシフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２８２に示す方法に従い、６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．８　Ｈｚ），　５．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．８　Ｈｚ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ），　７．４６−７．６８　（５Ｈ，　ｍ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　８．０６　（１Ｈ，　ｍ），　８．１６−８．２５　（１Ｈ，　ｍ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９４．４　％　（保持時間：　３．８９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２６　（Ｍ＋Ｈ），　５２８．
【０４２４】
実施例３４４
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−（３−カルボキシフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（３１μｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に、室温攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）及び４−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液した後、有機層を乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製し、題記化合物（９３　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．７５−７．８５　（２Ｈ，　ｍ），　２．３９−２．５１　（４Ｈ，　ｍ），　２．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝６．０　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　３．４９−３．６３　（６Ｈ，　ｍ），　５．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．５　Ｈｚ），　５．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．５　Ｈｚ），　７．１４　（１Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５１　（３Ｈ，　ｍ），　７．５２−７．６１　（２Ｈ，　ｍ），　７．７５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．８６−７．９７　（３Ｈ，　ｍ），　８．１６　（１Ｈ，ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．６　％　（保持時間：　３．１８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　６５２　（Ｍ＋Ｈ），　６５４．
【０４２５】
実施例３４５
６−クロロ−４−［３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−（３−カルボキシフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２３μｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に、室温攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）及び４−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液した後、有機層を乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、題記化合物（５６　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　２．２７　（６Ｈ，　ｓ），　２．５４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　３．５０−３．５８　（２Ｈ，　ｍ），　５．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　５．４５　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｍ），　７．１７　（１Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５９　（５Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．８６−７．９３　（３Ｈ，　ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．７　％　（保持時間：　３．１４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５９６　（Ｍ＋Ｈ），　５９８．
【０４２６】
実施例３４６
６−ブロモ−２−（４−メタンスルフィニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３３４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６．７ｍｌ）に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（２００ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を１規定水酸化ナトリウム及び水にて洗浄し、有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／４）により精製し、題記化合物（１６０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　２．６９　（３Ｈ，　ｓ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度９９．８　％　（保持時間：　４．２４　ｍｉｎ）．
【０４２７】
実施例３４７
６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２７２に示す方法に従い、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−ホルミルフェニルボロン酸を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，ｓ），　７．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４４−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．５５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．９９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　１０．１０　（１Ｈ，　ｓ）．　ＨＰＬＣ分析：純度９２．９　％　（保持時間：　４．１９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１０　（Ｍ＋Ｈ），　５１２．
【０４２８】
実施例３４８
６−クロロ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２８３に示す方法に従い、６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．８４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　４．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１−７．３６　（３Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５７　（５Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度９０．１　％　（保持時間：　３．８３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１２　（Ｍ＋Ｈ），　５１４．
【０４２９】
実施例３４９
６−クロロ−４−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．６ｍｌ）に、室温攪拌下、メチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（３ｍｏｌ／ｌ，　０．１０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、系内に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）により精製し、題記化合物（７２　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．５６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　４．９５−５．０５　（１Ｈ，　ｍ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３３　（３Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５６　（５Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９２．６　％（保持時間：　３．９６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２６　（Ｍ＋Ｈ），　５２８．
【０４３０】
実施例３５０
４−（４−カルボキシフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２８２に示す方法に従い、６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４２−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９２．６　％　（保持時間：　３．８７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２６　（Ｍ＋Ｈ），　５２８．
【０４３１】
実施例３５１
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−（４−カルボキシフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（３１μｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に、室温攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）及び４−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液した後、有機層を乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製し、題記化合物（９３　ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．７８−１．８９　（２Ｈ，　ｍ），　２．４７−２．６５　（６Ｈ，　ｍ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　３．５７−３．７５　（６Ｈ，　ｍ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，８．７　Ｈｚ），　７．８６−７．９６　（４Ｈ，　ｍ），　８．１５　（１Ｈ，　ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度９９．２　％　（保持時間：　３．１６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　６５２　（Ｍ＋Ｈ），　６５４．
【０４３２】
実施例３５２
６−クロロ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２．５０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）混合溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶して表題化合物（１．２７ｇ，　５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５−７．５１　（９Ｈ，　ｍ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４３３】
実施例３５３
６−ブロモ−２−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２４６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にイソニペコチン酸エチル（０．０８５ｍｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（１４４ｍｇ）を室温で添加し、室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、一規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→１／４）で精製して表題化合物（２９５ｍｇ，　９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）　１．６０−２．００　（４Ｈ，　ｍ），　２．５３　（１Ｈ，　ｍ），　２．９０−３．０８　（２Ｈ，　ｍ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　３．６７　（１Ｈ，　ｍ），　４．４７　（１Ｈ，　ｍ），　４．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．４６　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４３４】
実施例３５３と同様にして、各種アミンを用いて６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルのアミド化反応を行い、実施例３５４〜３６５の化合物を合成した。
【０４３５】
実施例３５４
６−ブロモ−２−［４−（３−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．３４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４９　（９Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０３　（１Ｈ，　ｍ），　８．１１　（１Ｈ，　ｓ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４３６】
実施例３５５
６−ブロモ−２−（４−エトキシアミノカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　７０　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．４７　（４Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７０　（３Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．９５　（１Ｈ，　ｓ）．
【０４３７】
実施例３５６
６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　１１　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３３　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ）　２．６３　（１Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　３．３７　（４Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４３８】
実施例３５７
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルベンジルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８３　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　４．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．５２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　７．２６−７．４７　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．４　Ｈｚ），　７．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，
ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４３９】
実施例３５８
６−ブロモ−２−｛４−［（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　６２　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９３−０．１９　（２Ｈ，　ｍ），　１．３０−１．６４　（３Ｈ，　ｍ），　１．８０−２．０６　（４Ｈ，　ｍ），　２．２３　（１Ｈ，　ｍ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２３−３．３０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．４８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２６−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４０】
実施例３５９
６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４５　（９Ｈ，　ｓ），　３．１８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８７　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２５−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０４４１】
実施例３６０
６−ブロモ−２−（４−シクロヘキシルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　７３　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１２−１．７７　（８Ｈ，　ｍ），　１．９５−２．０６　（２Ｈ，　ｍ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　７．２３−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．６９　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４２】
実施例３６１
６−ブロモ−２−（４−イソプロピルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　５３　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２４　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　４．２４　（１Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　５．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　７．２４−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７０　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４３】
実施例３６２
６−ブロモ−２−（４−シクロプロピルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８４　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５８−０．６２　（２Ｈ，　ｍ），　０．８２−０．８９　（２Ｈ，　ｍ），　２．８７　（１Ｈ，　ｍ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．１９　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２５−７．４４　（８Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．６９　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４４】
実施例３６３
６−ブロモ−２−［４−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９０−１．３０　（２Ｈ，　ｍ），　１．５０−１．７７　（６Ｈ，　ｍ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２０−３．３２　（２Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．１５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２４−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６３−７．７０　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４５】
実施例３６４
６−ブロモ−２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４２−１．７１　（６Ｈ，　ｍ），　２．００−２．１４　（２Ｈ，　ｍ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　４．３７　（１Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．９５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．６９　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４６】
実施例３６５
６−ブロモ−２−［４−（２−シアノエチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　９２　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６８　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．８，　６．２　Ｈｚ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　７．２５−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７４　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４７】
実施例３６６
６−ブロモ−２−（４−フェニルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にオキサリルクロリド（０．０３ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１滴）を添加後、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、クロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、アニリン（０．０５５ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後にジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製して表題化合物（９６ｍｇ，　８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．５０　（９Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．６３　（２Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７９−７．８３　（３Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４４８】
実施例３６６と同様に、６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを酸クロリドに変換後、各種アミンを反応させて、実施例３６７〜３７１の化合物を合成した。
【０４４９】
実施例３６７
６−ブロモ−２−［４−（２−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．９４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｍ），　７．２７−７．３２　（３Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４９　（５Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９９−８．０２　（２Ｈ，　ｍ），　８．０８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　８．１　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ）．
【０４５０】
実施例３６８
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８０　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４７　（７Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．７４　（３Ｈ，　ｍ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０２−８．０６　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４５１】
実施例３６９
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　５３　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０４　（１Ｈ，　ｓ），　８．２８　（１Ｈ，　ｍ），　８．３７−８．４１　（２Ｈ，　ｍ），　８．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．７　Ｈｚ）．
【０４５２】
実施例３７０
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　６３　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｓ），　８．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ）．
【０４５３】
実施例３７１
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０８　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．３０　（３Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．４８　（５Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７６　（１Ｈ，　ｍ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３０　（１Ｈ，　ｍ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　８．５５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０４５４】
実施例３７２
６−ブロモ−２−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル（３５９ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３８７ｍｇ）を添加後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し濃硫酸（３ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、氷冷下水を注入し炭酸カリウムで中和した後、溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／１）で精製して表題化合物（４２５ｍｇ，　８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　２．９０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２６−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．４６　（４Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４５５】
実施例３７３
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にボランのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，　３０ｍｌ）を添加後、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶で精製して表題化合物（２．９７ｇ，　６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　４．６５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．４５　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４５６】
実施例３７４
２−｛４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（１３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．４８ｍｌ）を添加後メタンスルホニルクロリド（０．０７ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→２／３）で精製して表題化合物（１１０ｍｇ，　５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　３．３７　（６Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３５　（４Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４５７】
実施例３７５
６−ブロモ−２−［４−（３−エトキシカルボニルアクリロイルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（２３２ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を添加後３−クロロカルボニル−アクリル酸エチルエステル（１２２ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→２／３）で精製して表題化合物（５３ｍｇ，　５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　４．２６　（４Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），　７．０７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），７．２０−７．３５　（４Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４５８】
実施例３７６
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシ−ブチリルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（１３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０８４ｍｌ）、無水グルタル酸（５１ｍｇ）、を添加後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化した。得られた結晶をろ取し、５０℃で減圧下乾燥して表題化合物（１３１ｍｇ，　７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．９８−２．０８　（２Ｈ，　ｍ），　２．３９−２．４９　（４Ｈ，　ｍ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９−７．２８　（４Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４５９】
実施例３７７
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（１３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０８３ｍｌ）を添加後メタンスルホニルクロリド（０．０２８ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→２／３）で精製して表題化合物（９０ｍｇ，　５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．９７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｓ），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．２６−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６０】
実施例３７７と同様にして、２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステルと各種スルホニルクロリドを用いて、実施例３７８〜３８６の化合物を合成した。
【０４６１】
実施例３７８
２−（４−ベンゼンスルホニルアミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　５７　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１５　（３Ｈ，　ｓ），　５．３１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．１２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．２４−７．２７　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．５４　（７Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４６２】
実施例３７９
６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　３５　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．１５　（３Ｈ，　ｓ），　５．２６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．３５　（５Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．７１−７．９１　（５Ｈ，　ｍ），　８．２１　（１Ｈ，　ｓ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６３】
実施例３８０
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２９　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．３１　（３Ｈ，　ｓ），　５．２６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０−７．３７　（５Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．９３　（７Ｈ，　ｍ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　１０．２４　（１Ｈ，　ｓ）．
【０４６４】
実施例３８１
６−ブロモ−２−［４−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０６　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６−７．００　（２Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．４　Ｈｚ），　７．８９−８．０１　（４Ｈ，　ｍ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６５】
実施例３８２
２−［４−（４−アセチルベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．６０　（３Ｈ，　ｓ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　６．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．０８　（１Ｈ，　ｓ），　７．１３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．２５−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６６】
実施例３８３
２−［４−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２９　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　３．１６　（３Ｈ，　ｓ），　５．１５　（２Ｈ，　ｓ），　６．９８−７．５１（１０Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．７０　（４Ｈ，　ｍ），　７．８０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６７】
実施例３８４
２−［４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）ベンジル］−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　１７　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　２．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．１９　（２Ｈ，ｓ），　７．０５−７．２９　（７Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５８　（３Ｈ，　ｍ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６８】
実施例３８５
６−ブロモ−２−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　３２　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　６．８０　（１Ｈ，　ｓ），　６．９５−７．１５　（７Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．７５　（３Ｈ，　ｍ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４６９】
実施例３８６
６−ブロモ−２−（４−｛５−［（４−クロロベンゾイルアミノ）メチル］チオフェン−２−スルホニルアミノ｝ベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　５１　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　４．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　５．１７　（２Ｈ，　ｓ），６．９７−７．５３　（１４Ｈ，　ｍ），　７．７９−７．８８　（３Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．２８　（１Ｈ，　ｍ）．
【０４７０】
実施例３８７
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１３９ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にテレフタル酸モノメチルエステル（６５ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６４ｍｇ）、ジメチルピリジン−４−イル−アミン（５１ｍｇ）、を加えた後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１０３ｍｇ）を室温で添加し、室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、一規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→９／１）で精製して表題化合物（１０３ｍｇ，　５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．９５　（３Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．６７　（１０Ｈ，　ｍ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９９　（１Ｈ，　ｓ），　８．１２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４７１】
実施例３８８
６−ブロモ−２−（４−ヒドラジノカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５８ｍｇ）に室温で４規定塩酸酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた後に室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物（１１２ｍｇ，　７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５３　（８Ｈ，　ｍ），　７．８２−７．８７　（３Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４７２】
実施例３８９
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
［工程１］　亜硫酸ナトリウム（９．７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１１．８ｇ）の水溶液（１８０ｍｌ）に塩化４−シアノベンゼンスルホニル（１４．１ｇ）を室温で添加し、７０度で４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（ＭＣＩ　ＧＥＬ，　ＣＨＰ２０Ｐ（７５−１５０μ），　エルーエント＝水）で精製して４−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１５．９ｇ，　９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　７．６４−７．６６　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３−７．７８　（２Ｈ，　ｍ）．
［工程２］　４−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウム（９４６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にヨウ化エチル（１．２ｍｌ）を添加後、７０度で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→１／１）で精製して４−エタンスルホニルベンゾニトリル（７０９ｍｇ，　７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　３．１６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程３］　４−エタンスルホニルベンゾニトリル（５００ｍｇ）のメタノール（６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）混合溶液に２８％アンモニア水（１ｍｌ）を添加後、ラネ−ニッケル（５００ｍｇ）を加えた。水素加圧下（０．５Ｍｐａ）室温で２時間攪拌し、不要物を濾過して取り除いた。濾液を減圧下濃縮して４−エタンスルホニルベンジルアミン（４０８ｍｇ，　８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．９９　（２Ｈ，　ｓ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程４］　６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（３５９ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に４−エタンスルホニルベンジルアミン（４００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）を添加後、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→２／３）で精製して表題化合物（２９７ｍｇ，　５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．８８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４７３】
実施例３８９と同様に、種々のアルキルハライドと４−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウムより各種ベンジルアミンを合成して、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステルと反応させることにより、実施例３９０〜３９４の化合物を合成した。
【０４７４】
実施例３９０
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（プロパン−２−スルホニル−ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
［工程１］　４−（プロパン−２−スルホニル）ベンゾニトリル
収率：　５２　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３２　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．２４　（１Ｈ，　ｍ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　４−（プロパン−２−スルホニル）ベンジルアミン
収率：　７８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２７　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．６７　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　３．１９　（１Ｈ，　ｍ），３．９９　（２Ｈ，　ｓ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程３］　６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（プロパン−２−スルホニルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２７　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．１５　（１Ｈ，　ｍ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４７５】
実施例３９１
６−ブロモ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
［工程１］　４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ベンゾニトリル
収率：　３６　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０９　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　２．２５　（１Ｈ，　ｍ），　３．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ベンジルアミン
収率：　８３　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０６　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　２．２１　（１Ｈ，　ｍ），３．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．９９　（２Ｈ，　ｓ），　７．５５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
［工程３］　６−ブロモ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２７　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０４　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．２１　（１Ｈ，　ｍ），　２．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４７６】
実施例３９２
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニル−フェニルメタンスルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
［工程１］　４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ベンゾニトリル
収率：　９３　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．９３　（３Ｈ，　ｓ），　４．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．７０−７．８０　（４Ｈ，　ｍ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．［工程２］　４−（４−シアノベンゼンスルホニルメチル）安息香酸メチルエステル
収率：　８２　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　４．００　（２Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．５７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程３］　６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４１　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　４．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２７−７．５１　（１０Ｈ，　ｍ），　７．５７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ）．
【０４７７】
実施例３９３
６−ブロモ−２−［４−（３−メトキシカルボニルプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
［工程１］　４−（４−シアノベンゼンスルホニル）酪酸エチルエステル
収率：　４９　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　１．９５−２．１０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．２３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　４．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
［工程２］　４−（４−アミノメチルベンゼンスルホニル）酪酸メチルエステル
収率：　７２　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６５　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　１．９３−２．１０　（２Ｈ，　ｍ），　２．３１−２．６０　（２Ｈ，　ｍ），３．０８−３．３０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９８　（２Ｈ，　ｓ），　７．５５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．
［工程３］　６−ブロモ−２−［４−（３−メトキシカルボニルプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　３９　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．９６−２．０６　（２Ｈ，　ｍ），　２．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．１３−３．１８　（２Ｈ，　ｍ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３３　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．５５　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４７８】
実施例３９４
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニル−ブタン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
［工程１］　５−（４−シアノベンゼンスルホニル）ペンタン酸メチルエステル
収率：　４４　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６３−１．９４　（４Ｈ，　ｍ），　２．３３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　３．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　３．６６　（３Ｈ，　ｓ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　５−（４−アミノメチルベンゼンスルホニル）ペンタン酸メチルエステル
収率：　７０　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６０−１．８０　（４Ｈ，　ｍ），　１．６３　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　２．２５−２．４０　（２Ｈ，　ｍ），３．００−３．１８　（２Ｈ，　ｍ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９８　（２Ｈ，　ｓ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
［工程３］　６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルブタン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４２％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６７−１．７９　（４Ｈ，　ｍ），　２．３０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　３．０３−３．１０　（２Ｈ，　ｍ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２８−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５１　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４７９】
実施例３９５
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェニルスルファニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を添加後、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０９ｍｌ）を加えた。氷冷下１時間攪拌した後に、ジクロロメタンで希釈し飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去しジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を別途調整した４−メルカプト安息香酸メチルエステル（８１７ｍｇ）と炭酸カリウム（４１５ｍｇ）の混合溶液に加えた。室温で二時間攪拌し、溶媒を減圧留去した残渣を１規定塩酸と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製して表題化合物（５２９ｍｇ，　８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１４　（３Ｈ，　ｓ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（２Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．２８　（８Ｈ，　ｍ），　７．３５−７．４５　（４Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８０】
実施例３９６
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルベンゼンスルフィニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェニルスルファニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１８９ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に３‐クロロ過安息香酸（７４ｍｇ）を氷冷下添加後、氷冷下１時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／４）で精製して表題化合物（９５ｍｇ，　４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．９２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　６．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２７−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８１】
実施例３９７
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェニルスルファニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１８９ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に３‐クロロ過安息香酸（２２２ｍｇ）を氷冷下添加後、室温で５時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／４）で精製して表題化合物（１７９ｍｇ，　９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９４　（３Ｈ，　ｓ），　４．２９　（２Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．２５−７．５５　（５Ｈ，　ｍ），７．６０−７．７０　（４Ｈ，　ｍ），　８．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４８２】
実施例３９８
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２９０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）混合溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取液体クロマトグラフィーで精製して表題化合物（７２ｍｇ，　２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６０−２．１０　（４Ｈ，　ｍ），　２．６０　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８−３．１２　（２Ｈ，　ｍ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．７１　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（１Ｈ，　ｍ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４９　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８３】
実施例３９８と同様にして、各種エステル誘導体を加水分解して実施例３９９〜４１０のカルボン酸誘導体を合成した。
【０４８４】
実施例３９９
６−ブロモ−２−［４−（２−カルボキシエチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８１　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６０−２．１０　（４Ｈ，　ｍ），　２．６０　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８−３．１２　（２Ｈ，　ｍ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．７１　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（１Ｈ，　ｍ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４９　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８５】
実施例４００
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　５．８３　（２Ｈ，　ｓ），　７．７０−７．８３　（５Ｈ，　ｍ），　７．９２−７．９９　（３Ｈ，　ｍ），　８．２１−８．２８　（３Ｈ，　ｍ），　８．５０−８．６１　（４Ｈ，　ｍ），　８．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４８６】
実施例４０１
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシベンジルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　９７　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．７　Ｈｚ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．４７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４５　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７４　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８７】
実施例４０２
６−ブロモ−２−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　９７　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．００−１．１３　（２Ｈ，　ｍ），　１．３０−１．５０　（３Ｈ，　ｍ），　１．７３−２．１１　（４Ｈ，　ｍ），　２．２８　（１Ｈ，　ｍ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．１８−３．３２　（２Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．２１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　７．２６−７．４６（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７１　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０４８８】
実施例４０３
６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシアクリロイルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２２　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．４５　（３Ｈ，　ｓ），　５．８２　（２Ｈ，　ｓ），　７．７３−８．００　（１０Ｈ，　ｍ），　８．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　８．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８９】
実施例４０４
６−ブロモ−２−［４−（カルボキシメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収率：　７１　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２５−７．５２　（７Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．８３　（３Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），８．７７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ）．
【０４９０】
実施例４０５
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシフェニルスルファニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　７０　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．１５　（３Ｈ，　ｓ），　４．１７　（２Ｈ，　ｓ），　５．８７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９−７．４８　（１２Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９１】
実施例４０６
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシベンゼンスルホニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　６３％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　４．７１　（２Ｈ，　ｓ），　５．２６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０８−７．２０（４Ｈ，　ｍ），　７．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２９−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７−７．８６　（３Ｈ，　ｍ），　８．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９２】
実施例４０７
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシベンゼンスルフィニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８０　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　４．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２．８　Ｈｚ），　４．０７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝１２．８　Ｈｚ），　５．２６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２３−７．３８　（３Ｈ，　ｍ），　７．４９−７．６０　（５Ｈ，　ｍ），　７．８３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９３】
実施例４０８
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキフェニルメタンスルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　７０　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　４．３４　（２Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４９４】
実施例４０９
６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　７７　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．９５−２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　２．４７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．１２−３．２４　（２Ｈ，　ｍ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４９５】
実施例４１０
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシブタン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　６０　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６０−１．８０　（４Ｈ，　ｍ），　２．２０−２．３５　（２Ｈ，　ｍ），　３．００−３．１６　（２Ｈ，　ｍ），　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２８−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９６】
実施例４１１
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
［工程１］　６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸（１０．３ｇ）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（４．７６ｇ）、ジメチルピリジン−４−イル−アミン（５．５０ｇ）、トリエチルアミン（６．３ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（８．６ｇ）を室温で添加し、室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を水（２００ｍｌ）、酢酸（１００ｍｌ）に溶解し１０時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させて３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニル−イソクロメン−１−オン（８．２９ｇ，　８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４４　（３Ｈ，　ｓ），　７．１９−７．２８　（３Ｈ，　ｍ），　７．４８−７．５８　（３Ｈ，　ｍ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニル−イソクロメン−１−オン（１．０３ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（３．０２ｇ）、トリエチルアミン（４．２ｍｌ）を添加後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／１）で精製して表題化合物（２２０ｍｇ，　１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２９　（６Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９７】
実施例４１１と同様に、３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニルイソクロメン−１−オンに各種アミンを反応させて、実施例４１２〜４１７の化合物を合成した。
実施例４１２
３−アセチル−２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収率：　７　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（２Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．９３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２２−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．４５　（４Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９８】
実施例４１３
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収率：　２８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２６　（３Ｈ，　ｓ），　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．０７−７．２６　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４６　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９９】
実施例４１４
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−エタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収率：　４　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　１．４１　（３Ｈ，　ｓ），　３．０８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５００】
実施例４１５
３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収率：　１４　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　１．７２　（３Ｈ，　ｓ），　５．２５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３９　（７Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），　７．７６−７．８４　（３Ｈ，　ｍ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５０１】
実施例４１６
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］酪酸エチルエステル
収率：　９　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．４２　（３Ｈ，　ｓ），　１．９０−２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　２．４３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．１１−３．１８　（２Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５１　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５０２】
実施例４１７
５−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ペンタン酸エチルエステル
収率：　１３　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．４２　（３Ｈ，　ｓ），　１．５８−１．８２　（４Ｈ，　ｍ），　２．０８−２．３８　（２Ｈ，　ｍ），　２．９５−３．１９　（２Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８−７．８６　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５０３】
実施例４１８
１−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
［工程１］　イソニペコチン酸エチル（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（２．１ｍｌ）を室温で添加し４−シアノベンゼンスルホニル（１．０ｇ）を加えた後に室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、１−（４−シアノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．３６ｇ，　８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．７８−２．０４　（４Ｈ，　ｍ），　２．３０　（１Ｈ，　ｍ），　２．５２−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　３．５８−３．６８　（２Ｈ，　ｍ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　７．１３−７．９１　（４Ｈ，　ｍ）．
［工程２］　　１−（４−シアノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．３６ｇ）のエタノール（８４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）混合溶液に２８％アンモニア水（３ｍｌ）を添加後、ラネ−ニッケル（５００ｍｇ）を加えた。水素加圧下（０．５Ｍｐａ）室温で２時間攪拌し、不要物を濾過して取り除いた。濾液を減圧下濃縮して１−（４−アミノメチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ，　７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．１５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　１．４８−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　１．８２−１．９９（２Ｈ，　ｍ），　２．１５−２．５８　（３Ｈ，　ｍ），　３．４２−３．６０　（２Ｈ，　ｍ），　４．０３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　４．１４　（２Ｈ，　ｓ），　７．６０−７．９５　（４Ｈ，　ｍ）．
［工程３］　　３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニルイソクロメン−１−オン（３４３ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に１−（４−アミノメチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（９７９ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）を添加後、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→２／３）で精製して表題化合物（９１ｍｇ，　１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．３７　（３Ｈ，　ｓ），　１．６５−２．０１　（４Ｈ，　ｍ），　２．１１　（１Ｈ，　ｍ），　２．３８−２．５６　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．６６　（２Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７−７．７６　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５０４】
実施例４１８と同様にして、４−シアノベンゼンスルホニルと各種アミンから各種ベンジルアミンを合成し、次いで３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニルイソクロメン−１−オンと反応させて、実施例４１９および４２０の化合物を合成した。
【０５０５】
実施例４１９
３−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオン酸エチルエステル
［工程１］　３−（４−シアノベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
収率：　７７　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　３．２０−３．２６　（２Ｈ，　ｍ），　４．１３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
［工程２］　３−（４−アミノメチルベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
収率：　８７　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．６７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．４４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　２．９０−３．００　（２Ｈ，　ｍ），　４．０３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　４．１２　（２Ｈ，　ｓ），　４．２３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１−７．８９　（４Ｈ，　ｍ）．
［工程３］　３−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオン酸エチルエステル
収率：　１８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．３９　（３Ｈ，　ｓ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．７　Ｈｚ），　３．１１−３．１７　（２Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５０６】
実施例４２０
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酪酸メチルエステル
［工程１］　４−（４−シアノベンゼンスルホニルアミノ）酪酸メチルエステル
収率：　８９　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．７６−１．８９　（２Ｈ，　ｍ），　２．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．０２−３．１２　（２Ｈ，　ｍ），　３．６７　（３Ｈ，　ｓ），　５．０４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　４−（４−アミノメチルベンゼンスルホニルアミノ）酪酸メチルエステル
収率：　７４　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．５５−１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　２．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．６９−２．８０（２Ｈ，　ｍ），　３．５６　（３Ｈ，　ｓ），　４．１１　（２Ｈ，　ｓ），　４．２１　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１−７．８８　（４Ｈ，　ｍ）．［工程３］　４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酪酸メチルエステル
収率：　３８　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７４−１．８１　（２Ｈ，　ｍ），　２．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．９２−２．９８　（２Ｈ，　ｍ），　３．６３　（３Ｈ，　ｓ），　４．９７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．２８　（２Ｈ，　ｍ），　７．３４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．７７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５０７】
実施例４２１
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）フェニルスルファモイル］安息香酸
実施例３７７と同様にして、３−アセチル−２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを４−カルボキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、表題化合物を合成した。収量：４５ｍｇ（２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．６８　（１Ｈ，　ｓ），　６．９５−８．１０　（１５Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ）．
【０５０８】
実施例４２２
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチル（５１０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶して表題化合物（４６７ｍｇ，　９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．３３　（５Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５０９】
実施例４２３
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸（４７６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１７ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１８４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を加えた後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２８７ｍｇ）を室温で添加し、室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９）で精製して表題化合物（４０７ｍｇ，　７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．３３　（３Ｈ，　ｓ），　３．４７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３５　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．７４　（３Ｈ，　ｍ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１０】
実施例４２４
３−アセチル−２−（４−アセチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．６４ｍｌ）を氷冷下加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製して表題化合物（２５９ｍｇ，　８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　２．５７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３２　（４Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．４　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１１】
実施例４２５
３−アセチル−６−ブロモ−２−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）ベンジル］−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−アセチル−２−（４−アセチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９５ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍｇ）、酢酸ナトリウム（２９ｍｇ）を室温で加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→３／２）で精製して表題化合物（８４ｍｇ，　８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｓ），　２．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．２８　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．４７　（４Ｈ，　ｍ），　７．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１２】
実施例４２６
３−アセチル−６−ブロモ−２−［４−（１Ｅ‐メトキシイミノメチル）ベンジル］−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例４２５と同様の方法で、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを用いて表題化合物（８８ｍｇ，　８７％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｓ），　２．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９６（３Ｈ，ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），７．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１９−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．５８　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１３】
実施例４２７
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３７３と同様の方法で、４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸を還元して表題化合物（３８８ｍｇ，　８９％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｓ），　４．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４７　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１４】
実施例４２８
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルメチルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３９５と同様の方法にて、３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをメシラート体に変換後ナトリウムチオメトキシドと反応させて、表題化合物（２３９ｍｇ，　６４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２０　（３Ｈ，　ｓ），　１．９１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６１　（２Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．２１−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１５】
実施例４２９
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルメチルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３９７と同様の方法にて、３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを酸化して、表題化合物（１８６ｍｇ，　５８％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　２．７３　（３Ｈ，　ｓ），　４．２０　（２Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１６】
実施例４２３と同様の方法にて、４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸と各種アミンを縮合して、実施例４３０〜４３２の化合物を合成した。
【０５１７】
実施例４３０
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド
収率：　５２　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　２．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ），　３．６９　（２Ｈ，　ｍ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７５　（３Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５１８】
実施例４３１
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンズアミド
収率：　１４　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　６．３８　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２４−７．２９（４Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５１９】
実施例４３２
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジド
収率：　３０　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　６．３４−６．８５　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．５６　（８Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．１３　（１Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２０】
実施例４２２と同様の方法で、各種エステル誘導体を加水分解して、実施例４３３〜４３７を合成した。
【０５２１】
実施例４３３
１−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸
収率：　７５　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７０−２．００　（４Ｈ，　ｍ），　２．２９　（１Ｈ，　ｍ），　２．２８−２．６２　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．６３　（２Ｈ，　ｍ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（９Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５２２】
実施例４３４
３−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオン酸
収率：　２１％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４４　（３Ｈ，　ｓ），　２．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　３．０８−３．１４　（２Ｈ，　ｍ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　５．８５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５２３】
実施例４３５
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酪酸
収率：　４１　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４７　（３Ｈ，　ｓ），　１．７２−１．８１　（２Ｈ，　ｍ），　２．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．９６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．００　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．６４　（８Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２４】
実施例４３６
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］酪酸
収率：　３４　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４６　（３Ｈ，　ｓ），　１．９０−１．１０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２５】
実施例４３７
５−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ペンタン酸
収率：　２９　％
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４７　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０−１．７８　（４Ｈ，　ｍ），　２．２６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ），　３．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２６】
実施例４３８
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（３５９ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンジルアミン（９５６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）を添加後、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製して表題化合物（８０ｍｇ，　１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４６　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　７．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．６１　（１Ｈ，　ｓ）．
【０５２７】
実施例４３９
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
実施例３３１と同様の方法で、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸と４−スルファモイルベンジルアミン塩酸塩を用いて表題化合物（３．６４ｇ，　７１％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　７．３５−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０−７．８２　（３Ｈ，　ｍ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２８】
実施例４４０
３−アセチル−６−ブロモ−２−（３−フルオロベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例４１１と同様にして３−フルオロベンジルアミンと３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニルイソクロメン−１−オンから表題化合物を合成した。
収量：７４ｍｇ（６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．８８−６．９６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．２９　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２９】
実施例４４１
３−アセチル−６−ブロモ−２−［４−（１Ｚ−メトキシイミノエチル）ベンジル］−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例４２６を合成する際に得られる副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→４／１）で精製して表題化合物を得た。
収量：１２ｍｇ（１２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４　（３Ｈ，　ｓ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１−７．４９　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５３０】
実施例４４２
１−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例４２３と同様にして４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから表題化合物を合成した。
収量：３０９ｍｇ（９９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０−２．１０　（４Ｈ，　ｍ），　２．５５　（１Ｈ，　ｍ），　２．９３−３．０９　（２Ｈ，　ｍ），　３．６５　（１Ｈ，　ｍ），　４．１５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　４．４７　（１Ｈ，　ｍ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０５３１】
実施例４４３
３−アセチル−６−ブロモ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−アセチル−２−（４−アセチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２９７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．８９ｍｌ）を氷冷下加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→３／２）で精製して表題化合物（２５８ｍｇ，　８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．２２　（３Ｈ，　ｓ），　１．５２　（６Ｈ，　ｓ），　１．７４　（１Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．２０−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３５−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５３２】
実施例４４４
［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［工程１］　３−アセチル−２−（４−アジドメチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．７２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を添加後、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．７７ｍｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。水を加え分配した後にジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解しアジ化ナトリウム（２８９ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジクロロメタンと１規定塩酸に分配した。ジクロロメタン層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させて表題化合物（１．６１ｇ，　８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．２７　（２Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．２８　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｍ）　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
［工程２］　［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジル］−ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アセチル−２−（４−アジドメチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５７２ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（３３８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に水（０．３２ｍｌ）を添加後、室温で１５時間撹拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液を塩基性にした後に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３８４ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→３／２）で精製して表題化合物（５９９ｍｇ，　９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｓ），　１．４３　（９Ｈ，　ｓ），　４．２５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　４．８１　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１−７．３０　（６Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０５３３】
実施例４４５
３−アセチル−２−（４−アミノメチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩
［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジル］−ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６１ｍｇ）に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、トルエンを加えて再び溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させて表題化合物（４１０ｍｇ，　８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．４０　（３Ｈ，　ｓ），　４．０３　（２Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５２　（１０Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５３４】
実施例４４６
Ｎ−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジル］アセトアミド
３−アセチル−２−（４−アミノメチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（１００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０９ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．０８ｍｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９）で精製して表題化合物（９３ｍｇ，　９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２９　（３Ｈ，　ｓ），　１．９９　（３Ｈ，　ｓ），　４．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　５．８３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．１２−７．２８　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５３５】
実施例４４６と同様にして３−アセチル−２−（４−アミノメチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩と対応するスルホニルクロリドから実施例４４７−４４８の化合物を合成した。
【０５３６】
実施例４４７
Ｎ−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジル］メタンスルホンアミド
収量：５８ｍｇ（５４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　１．３０　（３Ｈ，　ｓ），　２．８６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　４．６３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２５−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５３７】
実施例４４８
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジルスルファモイル］安息香酸
収量：５ｍｇ（４％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９０％　（２．４５　ｍｉｎ）；　６４６　（Ｍ＋１），　６４８．　（Ａ）
【０５３８】
実施例４４９
１−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸
実施例１０２と同様にして１−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから表題化合物を合成した。
収量：３５ｍｇ（１５％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４３　（３Ｈ，　ｓ），　１．５５−２．１５　（４Ｈ，　ｍ），　２．５９　（１Ｈ，　ｍ），　２．９７−３．２０　（２Ｈ，　ｍ），　３．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５　（１Ｈ，　ｍ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５３　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５３９】
実施例４５０
６−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１−（４−メチルスルファニルベンジルアミノ）ブタン−２−オール（８．５ｇ）と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（１４．７ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．４ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（８．４ｍｌ）を加えた後にＷＳＣ（１１．５ｇ）を室温で添加し、室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジクロロメタンと水に分配し、一規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１３／７）で精製して得た無色アモルファスをジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（２５．３ｍｌ）を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン（１４．５ｇ）を加え、室温にて８時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した後に一規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→２／３）で精製して得た無色アモルファスを０．１規定水酸化カリウム−エタノール溶液（７５ｍｌ）に溶解し１２時間加熱還流した。１規定塩酸（７．５ｍｌ）を加え氷冷下１時間攪拌した。結晶をろ過し、７０％エタノール−水で洗浄して表題化合物（６．５８ｇ，　３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２４−７．２８　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５４０】
実施例４５１
６−ブロモ−２−（４−メタンスルフィニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１−（４−メチルスルファニルベンジルアミノ）ブタン−２−オール（１．６０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に３−クロロ過安息香酸（１．２０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃にて滴下し、同温で３時間撹拌した。１０％亜硫酸ナトリウム水溶液に反応溶液を注ぎ込み室温で１時間攪拌した。ジクロロメタンで抽出し、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９）で精製して表題化合物（１．２７ｇ，　７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．６７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５４１】
実施例４５２
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［工程１］　４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（４．４５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）混合懸濁溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（５．２ｍｌ）を添加後、１，２−エポキシブタン（２．５８ｍｌ）を加え、１２時間加熱還流した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液を塩基性にした後に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．５５ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製して得た無色アモルファスに４規定塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、トルエンを加えて再び溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させて表題化合物（２．５８ｇ，　４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．８７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．３０−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　２．７１　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４　（１Ｈ，　ｍ），　３．７２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２３　（２Ｈ，　ｓ），　５．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ），　７．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．１５　（２Ｈ，　ｂｒｓ）．
［工程２］　４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（８４２ｍｇ）と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（９１５ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６４３ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．２５ｍｌ）を加えた後にＷＳＣ（１．０３ｇ）を室温で添加し、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジクロロメタンと水に分配し、一規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９）で精製して得た無色アモルファスをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し４−メチルモルホリンＮ−オキシド　（６１２ｍｇ）とモレキュラーシーブス４Ａ（５００ｍｇ）を加えた。氷冷下テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（３１ｍｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液から濾過によりモレキュラーシーブス４Ａを取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製して得た無色アモルファスをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．８４ｍｌ）を加え１２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルと一規定塩酸に分配し、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製して表題化合物（２６７ｍｇ，　１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．８５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５４２】
実施例４５３
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５２の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：２２０ｍｇ（１５％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３５　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５４３】
実施例４５４
４−（６−ブロモ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［工程１］　４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例４５２の工程１と同様にして４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩と１，２−エポキシペンタンから表題化合物を合成した。
収量：３．２４ｇ（５３％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．８７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２３−１．４３　（４Ｈ，　ｍ），　２．６９　（１Ｈ，　ｍ），　２．９３　（１Ｈ，　ｍ），　３．８５　（１Ｈ，　ｍ），　４．２２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ），　７．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　９．３２　（２Ｈ，　ｂｒｓ）．
［工程２］　４−（６−ブロモ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５２の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：２９１ｍｇ（１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　１．００−１．１０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．８８　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４４−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５４４】
実施例４５５
４−（６−クロロ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５２の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：２０４ｍｇ（１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．００−１．１０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．００　（２Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．２８　（３Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．４５−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５４５】
実施例４５６
４−（６−ブロモ−１−オキソ−３−ペンタノイル−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［工程１］　４−［（２−ヒドロキシヘキシルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例４５２の工程１と同様にして４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩と１，２−エポキシヘキサンから表題化合物を合成した。
収量：４．４６ｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２０−１．６０　（６Ｈ，　ｍ），　３．００−３．４０　（２Ｈ，　ｍ），　３．７９　（１Ｈ，　ｍ），　４．５６　（２Ｈ，　ｓ），　５．１７　（３Ｈ，　ｂｒｓ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　４−（６−ブロモ−１−オキソ−３−ペンタノイル−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５２の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシヘキシルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：２１０ｍｇ（１３％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　０．７３−０．８５　（２Ｈ，　ｍ），　０．９２−１．０２　（２Ｈ，　ｍ），　１．７２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．９５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４５−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５４６】
実施例４５７
４−（６−クロロ−３−ペンタノイル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５２の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシヘキシルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：９２ｍｇ（６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．７０−０．８５　（２Ｈ，　ｍ），　０．９３−１．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．８５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４５−７．５４　（５Ｈ，　ｍ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５４７】
実施例４５８
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
［工程１］　４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩
１−アミノブタン−２−オール（１０．７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２０．９ｍｌ）を添加後、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（２２．９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下し、１２時間室温で攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液を塩基性にした後に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３２．７ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、トルエンを加えて再び溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させて表題化合物（１９．０ｇ，　７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．８６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　１．２５−１．４８　（２Ｈ，　ｍ），　２．７３　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４　（１Ｈ，　ｍ），　３．７６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　４．１８−４．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．１７　（２Ｈ，　ｂｒｓ）．
［工程２］　４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（２１．４ｇ）のトルエン（３００ｍｌ）懸濁溶液にＤＭＦ（０．４ｍｌ）を加えた後にスルホニルクロリド（６．１ｍｌ）を氷冷下添加し、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン（５０ｍｌ）を加えて再濃縮した。得られた残渣をトルエン（２５０ｍｌ）に懸濁しＮ−エチルジイソプロピルアミン（３６．６ｍｌ）を添加後、４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩（２４．９ｇ）を加えた。９０℃で５時間撹拌後、氷冷下、一規定塩酸を加えて溶液を酸性にした後、分配した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（７８ｍｌ）を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン（４４．６ｇ）を加え、室温にて８時間攪拌した。水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した後に一規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールに懸濁して結晶化させ濾過した。得られた無色アモルファスをメタノール（２００ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２８．１ｍｌ）を加え３０時間加熱還流した。室温で１２時間静置後、析出した結晶を濾取して表題化合物（７．７２ｇ，　２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３２　（４Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５４８】
実施例４５９
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
実施例４５８の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：１９．６ｇ（６１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２８　（５Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　７．９５　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５４９】
実施例４６０
４−（６−ブロモ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
［工程１］　１−アミノペンタン−２−オール
アンモニア水溶液（２８％）（１０００ｍｌ）を１，２−エポキシペンタン（３０ｇ）に加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン（１００ｍｌ）を加えて再濃縮して表題化合物（３２．１ｇ，　８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．８６　（３Ｈ，　ｂｒｓ），　２．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　１２．６　Ｈｚ），　２．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．０，　１２．６　Ｈｚ），３．５１　（１Ｈ，　ｍ）．
［工程２］　４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩
実施例４５８の工程１と同様にして４−ブロモメチル安息香酸メチルエステルと１−アミノペンタン−２−オールから表題化合物を合成した。
収量：１３．１ｇ（４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．８４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．１９−１．４４　（４Ｈ，　ｍ），　２．７３　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４　（１Ｈ，　ｍ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．９２　（２Ｈ，　ｓ），　４．３９−４．６５　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　９．２７　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　９．６５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
［工程３］　４−（６−ブロモ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
実施例４５８の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：１．７０ｇ（１６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９２−１．０３　（２Ｈ，　ｍ），　１．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．２７　（４Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４６　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５５０】
実施例４６１
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−ブチリル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
実施例４５８の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：９６１ｍｇ（７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９２−１．０２　（２Ｈ，　ｍ），　１．５４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．２７　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４７　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５５１】
実施例１０２と同様にして各種エステル誘導体を加水分解して実施例４６２から実施例４６５の化合物を合成した。
【０５５２】
実施例４６２
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸
収量：３７５ｍｇ（６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５５３】
実施例４６３
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸
収量：６７４ｍｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３０　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　８．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５５４】
実施例４６４
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−ブチリル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸
収量：９２０ｍｇ（６１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９２−１．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．５７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３５　（４Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５５５】
実施例４６５
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−ブチリル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸
収量：２５４ｍｇ（２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９２−１．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．５０−１．６６　（２Ｈ，　ｍ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３５　（５Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．９９　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５５６】
実施例４２３と同様にして４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸と対応する各種アミンを用いて実施例４６６から実施例４７１の化合物を合成した。
【０５５７】
実施例４６６
１−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
収量：４７ｍｇ（２５％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．２６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５２−２．１２　（６Ｈ，　ｍ），　２．５５　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４−３．０７　（２Ｈ，　ｍ），　３．６３　（１Ｈ，　ｍ），　４．１５　（２Ｈ，　ｑ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．４５　（１Ｈ，　ｍ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５５８】
実施例４６７
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル
収量：２．９７ｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４６　（９Ｈ，　ｓ），　１．６１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．１９−３．８３　（８Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．３４　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５５９】
実施例４６８
６−ブロモ−４−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１１５ｍｇ（５２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４０−１．７３　（８Ｈ，　ｍ），　３．１９−３．３７　（２Ｈ，　ｍ），　３．５８−３．７５　（２Ｈ，　ｍ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．３３　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４１−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５６０】
実施例４６９
２−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１８５ｍｇ（７１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．２５−２．５９　（４Ｈ，　ｍ），　３．２７−３．４５　（２Ｈ，　ｍ），　３．５１　（２Ｈ，　ｓ），　３．６７−３．８４　（２Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７−７．３７　（１１Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５６１】
実施例４７０
６−ブロモ−２−［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１８７ｍｇ（７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．３４−２．６６　（６Ｈ，　ｍ），　３．３４−３．５０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ），　３．６５−３．８６　（２Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４２−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５６２】
実施例４７１
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
収量：２．１７ｇ（８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　３．４８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５６３】
実施例４７２
１−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸
実施例１０２と同様にして１−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから表題化合物を合成した。
収量：３３ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４５−２．０６　（６Ｈ，　ｍ），　２．５９　（１Ｈ，　ｍ），　２．９２−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６５　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（１Ｈ，　ｍ），　５．３９　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．３７　（６Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５６４】
実施例４７３
６−ブロモ−４−フェニル−２−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩
実施例４４４と同様にして４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を合成した。
収量：２．９５ｇ（ｑｕａｎｔ．）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．１０−３．３１　（４Ｈ，　ｍ），　３．７８−４．０８　（４Ｈ，　ｍ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３７　（６Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　１０．１０　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０５６５】
実施例１１２と同様にして６−ブロモ−４−フェニル−２−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩と対応する各種酸無水物、アシルクロリド、スルホニルクロリド、イソシアン酸エステル、クロロギ酸エステル、アルキルハライドを用いて実施例４７４から実施例４８５の化合物を合成した。
【０５６６】
実施例４７４
６−ブロモ−２−［４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：３２ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．０８−３．３８　（４Ｈ，　ｍ），　３．４２−４．０９　（４Ｈ，　ｍ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３２　（４Ｈ，　ｍ），　７．３６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４２−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５６７】
実施例４７５
６−ブロモ−２−［４−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１４１ｍｇ（７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．９６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．１３−４．０２　（８Ｈ，　ｍ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４４−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５６８】
実施例４７６
６−ブロモ−４−フェニル−２−［４−［４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンジル］−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１６３ｍｇ（８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．０６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７７−１．９２　（２Ｈ，　ｍ），　２．８８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　３．１２−３．９１　（８Ｈ，　ｍ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１−７．３９　（６Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５６９】
実施例４７７
２−［４−（４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：９９ｍｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．８３−３．１７　（４Ｈ，　ｍ），　３．３９−３．９２　（４Ｈ，　ｍ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３１　（５Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．７８　（１１Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５７０】
実施例４７８
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１３４ｍｇ（７４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２０−３．８５　（８Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５１　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５７１】
実施例４７９
２−［４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１４９ｍｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．２０−４．００　（８Ｈ，　ｍ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５５　（１５Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７２】
実施例４８０
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド
収量：８７ｍｇ（４７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．８２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　３．１９−３．８９　（８Ｈ，　ｍ），　４．３３　（１Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７３】
実施例４８１
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド
収量：１３２ｍｇ（７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．１５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．１６−３．８６　（１０Ｈ，　ｍ），　４．３３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７４】
実施例４８２
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
収量：３１ｍｇ（１７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．２１−３．７９　（８Ｈ，　ｍ），　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．２８　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４４−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７５】
実施例４８３
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
収量：１６４ｍｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．２４−３．８５　（８Ｈ，　ｍ），　４．１６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４５−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７６】
実施例４８４
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
収量：１０５ｍｇ（５０％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．２０−３．８５　（８Ｈ，　ｍ），　５．１４　（２Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５８　（１５Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７７】
実施例４８５
６−ブロモ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：９９ｍｇ（５６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．０８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．２６−２．５８　（６Ｈ，　ｍ），　３．３０−３．４９　（２Ｈ，　ｍ），　３．６６−３．８７　（２Ｈ，　ｍ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５７８】
実施例１２３と同様にして４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸と対応する各種アミン、スルホンアミドを用いて実施例４８６から実施例４８８の化合物を合成した。
【０５７９】
実施例４８６
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンズアミド
収量：２２２ｍｇ（Ｑｕａｎｔ．）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　５．７３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．０８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２３−７．３３　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５８０】
実施例４８７
Ｎ−［４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］メタンスルホンアミド
収量：２２８ｍｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．４１　（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７−７．３８　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．６０　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０５８１】
実施例４８８
Ｎ−［４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ベンゼンスルホンアミド
収量：２５５ｍｇ（８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．６９　（８Ｈ，　ｍ），　７．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．１３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　９．２９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．実施例４２４と同様にして４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドと対応する各種グリニヤール試薬を用いて実施例４８９と実施例４９０の化合物を合成した。
【０５８２】
実施例４８９
２−（４−アセチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：８６３ｍｇ（８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．５６　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５８３】
実施例４９０
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（４−プロピオニルベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１１５ｍｇ（４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．９５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５８４】
実施例４９１
６−ブロモ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例４４３と同様の方法により、２−（４−アセチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として合成した。収量：９０ｍｇ（２２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．４５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．５２　（６Ｈ，　ｓ），　１．７３　（１Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２１−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５８５】
実施例４９２
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例３７３と同様の方法により、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸を還元して合成した。収量：８．７３ｇ（８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．８０　（１Ｈ，　ｓ），　４．６５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３２（５Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５８６】
実施例４９３
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリル
［工程１］　４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル塩酸塩
実施例４５８の工程１と同様にして４−ブロモメチルベンゾニトリルと１−アミノブタン−２−オールから表題化合物を合成した。
収量：９．９０ｇ（８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．９０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　１．３５−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　２．７０−２．９７　（２Ｈ，　ｍ），　４．０２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２３−４．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．２６　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
［工程２］　４−（６−ブロモ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
実施例４５８の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル塩酸塩と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：２．４８ｇ（２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４５−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５８７】
実施例４９４
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリル
実施例４５８の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：４．５４ｇ（２７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．７０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．６３　（１１Ｈ，　ｍ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５８８】
実施例４９５
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリル（１．８９ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）懸濁溶液にアジ化トリメチルスズ（２．４７ｇ）を加えた後に１１０℃で４日間撹拌した。水（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）を室温で加え、析出した結晶を濾取して表題化合物（１．１９ｇ，　５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．２６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．２４−７．３８　（３Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），７．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．３０　（１Ｈ，　ｓ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５８９】
実施例４９６
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　カリウム塩
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１３ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁溶液に０．１規定水酸化カリウム−エタノール溶液（２ｍｌ）を加えた後に室温で２日間撹拌した。不要物を濾過して取り除き、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させて表題化合物（１１９ｍｇ，　ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ３ＯＤ）δ：　０．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　０．５０−０．７３　（２Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．５８　（８Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５９０】
実施例４９７
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７３７ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．５１ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。析出した白色不要物を濾過して取り除き、ＴＨＦで洗浄した。減圧濃縮してろ液からＴＨＦを取り除き、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ）を加え７５℃で１８時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化して表題化合物（１．０５ｇ，
９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．８０　（２Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１−７．３０　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．５６　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５９１】
実施例４９８
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン
実施例４９７と同様にして４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリルから表題化合物を合成した。
収量：４．１９ｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．８６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　５．２０　（２Ｈ，　ｓ），　５．７９　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１−７．１８　（３Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．５６（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．６３　（１Ｈ，　ｓ）．
【０５９２】
実施例４９９
６−ブロモ−２−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁溶液に１，１’−カルボジイミダゾール（８９ｍｇ）を加え、ついで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．０８ｍｌ）を加え４０℃で１５時間攪拌した。１規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／４）で精製して表題化合物（１０２ｍｇ，　４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．７３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．４０　（６Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．６５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６９−７．７３　（２Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５９３】
実施例５００
６−クロロ−２−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例４９９と同様にして−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジンから表題化合物を合成した。
収量：１３２ｍｇ（５４％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３３　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（５Ｈ，　ｍ），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５９４】
実施例５０１
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁溶液に１，１’−チオカルボジイミダゾール（１０９ｍｇ）を加え、ついで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．３ｍｌ）を加え４０℃で１５時間攪拌した。１規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→０／１）で精製して表題化合物（６１ｍｇ，　２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．０１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．２０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１　Ｈｚ），　７．３２−７．４０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５４　（３Ｈ，　ｍ），７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５９５】
実施例５０２
６−クロロ−２−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁溶液に１，１’−チオカルボジイミダゾール（１１９ｍｇ）を加え４０℃で１５時間攪拌した。水と酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。１規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→２／３）で精製して表題化合物（１０７ｍｇ，　４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．９６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．２０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１　Ｈｚ），　７．３０−７．３５　（４Ｈ，　ｍ），　７．４７−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．４　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　１３．４２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０５９６】
実施例５０３
６−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ４−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁溶液にピリジン（０．０８１ｍｌ）を加えた。氷冷下、チオニルクロリド（０．０４ｍｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。１規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→２／３）で精製して表題化合物（４６ｍｇ，　１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３１　（３Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１　Ｈｚ），　７．４４−７．５２　（３Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．６７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　９．６１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０５９７】
実施例５０４
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イルメチル）ベンズアルデヒド
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に４−メチルモルホリンＮ−オキシド　（７．０３ｇ）とモレキュラーシーブス４Ａ（４ｇ）を加えた。氷冷下テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（３５１ｍｇ）を加え、氷冷下３時間攪拌した。反応溶液から濾過によりモレキュラーシーブス４Ａを取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製して表題化合物（２．０１ｇ，　２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３２　（３Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４２−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．６　Ｈｚ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．９７　（１Ｈ，　ｓ）．
【０５９８】
実施例５０５
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イルメチル）フェニル］ヒドロキシアセトニトリル
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イルメチル）ベンズアルデヒドのジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にヨウ化亜鉛（１３ｍｇ）を加えた。氷冷下、トリメチルシリルニトリル（１．６０ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を１、３‐ジオキソラン（２０ｍｌ）に溶解し２規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製して表題化合物（１．８３ｇ，　Ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．６０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　５．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　７．２１−７．２９　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．７　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５９９】
実施例５０６
５−［４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）フェニル］チアゾリジン−２，４−ジオン
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イルメチル）フェニル］ヒドロキシアセトニトリルのクロロホルム（４０ｍｌ）溶液にＤＭＦ（２滴）を加え、塩化チオニル（０．１６ｍｌ）を加えた。３０分間加熱還流後、反応溶液をクロロホルムと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解しチオ尿素（１８３ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。５規定塩酸（１０ｍｌ）を加えて２０時間加熱還流した後に水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製した後にエタノールから再結晶して表題化合物（１３７ｍｇ，　１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．５７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　５．３２　（１Ｈ，　ｓ），　５．３２−７．３７　（２Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．３０　（５Ｈ，　ｍ），　７．３２−７．３７　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．５　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｓ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０６００】
実施例４４３と同様の方法で、各種グリニャール試薬を用いて４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イルメチル）ベンズアルデヒドから実施例５０７と実施例５０８の化合物を合成した。
【０６０１】
実施例５０７
６−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１２６ｍｇ（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．４９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　４．８６　（１Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２３−７．３１　（５Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．５　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０６０２】
実施例５０８
６−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシプロピル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：３６ｍｇ（１６％）
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．３９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　０．８３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．４４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．６４−１．７９　（３Ｈ，　ｍ），　４．５６　（１Ｈ，　ｍ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２２−７．２８　（５Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．４７　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６０３】
実施例５０９
４−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］　４−クロロフタル酸無水物（２５．３ｇ）及びブロモベンゼン（２００ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下塩化アルミニウム（３７．１ｇ）を加えて同温で１時間攪拌した後、１００℃にて３０分間攪拌した。反応液を冷却後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、氷水中に加えた。本混合物に濃塩酸（２０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を４規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を結晶が析出するまで濃縮した後、析出した結晶をろ取し、トルエンにて再結晶を繰り返すことにより無色結晶の２−（４−ブロモベンゾイル）−４−クロロ安息香酸（１２ｇ）を得た。
［工程２］　２−（４−ブロモベンゾイル）−４−クロロ安息香酸（７．１ｇ）、１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ブタン−２−オール（５．４ｇ）及びアセトニトリル（１４０ｍｌ）の混合液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（３．５ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．２ｇ）を室温にて加え、同温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルにて希釈した。本溶液を１規定塩酸及び飽和重曹水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　＝２／１〜１／４）にて精製し、無色粉末の２−（４−ブロモベンゾイル）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（５．２ｇ）を得た。
［工程３］　２−（４−ブロモベンゾイル）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（５．２ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｌ）、ＤＭＳＯ（５２ｍｌ）の混合液に、室温撹拌下、三酸化硫黄・ピリジン（１１．５ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応終了を確認後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。次いで、残留物をトルエン（５２ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２．７ｍｌ）を加え、８０℃にて１８時間撹拌した。系内に酢酸エチルを加えて希釈し、１規定塩酸にて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）により精製し、メタノールより結晶化させ、ベージュ色結晶の表題化合物（３．２ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．５９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．８０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７．０　％（保持時間：　４．８６　ｍｉｎ）．
【０６０４】
実施例５１０
４−［６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸メチルエステル
ジムロート付のナスフラスコに入った４−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．６ｇ）、トリエチルアミン（０．７９ｍｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６４ｍｇ）、酢酸パラジウム（０）（１２　ｍｇ）、メタノール（３０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（３０　ｍｌ）の混合物に、室温にて５分間一酸化炭素ガスを吹き込み、その後９０℃にて１８時間攪拌した。反応液を冷却後減圧下にてメタノールを留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸にて洗浄した。有機層を乾燥後（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／２）によて精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１より結晶化させ、淡桃色結晶の表題化合物（０．８５ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ　：　０．５４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９７　（３Ｈ，ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．５５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．８　％（保持時間：　４．４６　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５３８．３　（Ｍ＋Ｈ），　５４０．３．
【０６０５】
実施例５１１
２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例５１０おいて副生成物として得た（０．４８ｇ）。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．５４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９８　（３Ｈ，ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　７．８６−７．９７　（３Ｈ，　ｍ），　８．１３−８．２４　（３Ｈ，　ｍ），　８．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７．４　％（保持時間：　４．１８　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５６２．３　（Ｍ＋Ｈ）．
【０６０６】
実施例５１２
４−［６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸
４−［６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ）のメタノール溶液（２．０ｍｌ）に、室温攪拌下１規定水酸化ナトリウム（０．２８ｍｌ）を加え、同温にて１８時間攪拌した。反応液を１規定塩酸にて中和し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、メタノールより結晶化させ、ベージュ結晶の表題化合物（４２ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝６．９　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，ｓ），　５．３６　（２Ｈ，ｓ），　７．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４０−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．２４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．９　％（保持時間：　３．９２　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５２４．０　（Ｍ＋Ｈ），　５２６．０．
【０６０７】
実施例５１３
４−（４−アセチルフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−［６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍｌ）に、−５０℃攪拌下メチルリチウムジエチルエーテル溶液（１．１ｍｏｌ／ｌ、０．２５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、その後室温まで昇温し１８時間攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈し、１規定塩酸にて洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、ベージュ色結晶の表題化合物（９　ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．５４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．７８　（２Ｈ，　ｑ，Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　２．６７　（３Ｈ，ｓ），　３．０２　（３Ｈ，ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３７−７．４７　（４Ｈ，　ｍ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７．７　％（保持時間：　４．２９　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５２２．０　（Ｍ＋Ｈ），　５２４．０．
【０６０８】
実施例５１４
４−［３−アセチル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸
本化合物は４−［６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸を得た方法と同様の方法により合成した。桃色粉末。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　１．５３　（３Ｈ，　ｓ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．７２　（２Ｈ，　ｍ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．５８　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析：
純度９８．２　％．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　４７６　（Ｍ＋Ｈ）．
【０６０９】
実施例５１５
［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２３ｇ）及び塩化メチレン（４０ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．１ｍｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液を１規定塩酸にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１より結晶化させ、淡桃色結晶の表題化合物（２．０ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．３７　（９Ｈ，　ｓ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．２４−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．２９−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．８　％（保持時間：　４．９４　ｍｉｎ）．
【０６１０】
実施例５１６
Ｎ−［［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
本化合物は、実施例５１５に示す方法に従い、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドにトリフルオロ酢酸無水物を作用させて合成した。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　：　０．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．２１　（２Ｈ，ｓ），　７．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．２８−７．３８　（２Ｈ，ｍ），　７．４４−７．５８　（３Ｈ，　ｍ），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度８５．５　％（保持時間：　４．７２　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６２１　（Ｍ＋Ｈ），　６２３．
【０６１１】
実施例５１７
Ｎ−［［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
本化合物は、実施例５１５に示す方法に従い、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドに無水酢酸を作用させて合成した。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．７１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　２．００　（３Ｈ，ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．４　％（保持時間：　４．５０　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５６７　（Ｍ＋Ｈ），　５６９．
【０６１２】
実施例５１８
［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸メチル
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．２ｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ）及び塩化メチレン（２．０ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下クロロ炭酸メチル（３５μｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液を１規定塩酸にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／２より結晶化させ、無色結晶の表題化合物（０．１５ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．６８（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．４４−７．５３　（５Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ）　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％（保持時間：　４．６０　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５８３．３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．３．
【０６１３】
実施例５１９〜５２３の化合物は、実施例５１８に示す方法に従い、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドに対応する酸クロリドを作用させて合成した。
【０６１４】
実施例５１９
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（フラン−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．６６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　６．５４　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２７　（１Ｈ，　ｍ），　７．４２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．７　Ｈｚ），　７．４４−７．５２　（６Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　　８．７　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．６１　（１Ｈ，　ｂｒ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６．６　％（保持時間：　４．７１　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６１９　（Ｍ＋Ｈ），　６２１．
【０６１５】
実施例５２０
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（チオフェン−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．０９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　３．９，　４．８　Ｈｚ），　　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．５５−７．６３　（２Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　　８．７　Ｈｚ），　８．６３　（１Ｈ，　ｂｒ）．
ＨＰＬＣ分析：　純度９８．８９　％（保持時間：　４．８６　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６３５　（Ｍ＋Ｈ），　６３７．
【０６１６】
実施例５２１
［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸エチル
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．６８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．５３　（７Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．８　％（保持時間：　４．７６　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５９７　（Ｍ＋Ｈ），　５９９．
【０６１７】
実施例５２２
４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．３３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，ｓ），　７．２３−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９８．０　％（保持時間：　４．１３　ｍｉｎ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６０３　（Ｍ＋Ｈ），　６０５．
【０６１８】
実施例５２３
４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　：　０．４０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．８４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．２２　（２Ｈ，ｓ），　７．２２−７．２９　（３Ｈ，ｍ），　７．２９−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５７　（３Ｈ，ｍ），　７．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９５．３　％（保持時間：　５．００　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６５７　（Ｍ＋Ｈ），６５９．
【０６１９】
実施例５２４
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ）、メタノール（１９μｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１３ｇ）及びＴＨＦ（４．０　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（１９０μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製し、［［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］フェニル］スルホニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。次いで本品をトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／２）により精製し、無色結晶の表題化合物（８６ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．６３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　４．２５（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．４２−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｍ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．４　％（保持時間：　４．６４　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５３９．２　（Ｍ＋Ｈ），　５４１．２．
【０６２０】
実施例５２５〜５３１の化合物は、実施例５２４に示す方法に従い、［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び対応するアルコールを用いて合成した。
【０６２１】
実施例５２５
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　０．８５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．２０−１．３４　（２Ｈ，　ｍ），　１．３６−１．４８　（２Ｈ，　ｍ），　１．６３　（３Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．９１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　４．２６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，ｍ），　７．３６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）　７．４４−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％（保持時間：　５．０５　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５８１．３　（Ｍ＋Ｈ），　５８３．３．
【０６２２】
実施例５２６
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．５７−１．７４　（３Ｈ，　ｍ），　３．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．７１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．９５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５３　（４Ｈ，ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，
ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．ＨＰＬＣ分析：　純度９９．８　％（保持時間：　４．３４　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５６９．３　（Ｍ＋Ｈ），　５７１．３．
【０６２３】
実施例５２７
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．０３−３．１２　（２Ｈ，　ｍ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．３５−３．４２　（２Ｈ，　ｍ），　４．７８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０Ｈｚ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．．４４−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．ＨＰＬＣ分析：　純度９９．４　％（保持時間：　４．６７　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５８３．３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．３．
【０６２４】
実施例５２８
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルベンゼンスルホンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．６０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　４．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，ｓ），　５．９３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　７．１０−７．２０　（２Ｈ，ｍ），　７．２２−７．３４　（４Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．７　％（保持時間：　３．８５　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６１６．３　（Ｍ＋Ｈ），　６１８．３．
【０６２５】
実施例５２９
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．６８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．７５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　３．０３−３．１１　（２Ｈ，ｍ），　３．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．２　Ｈｚ），　３．６４−３．７２　（２Ｈ，ｍ），　４．８４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７．７　％（保持時間：　４．３６　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．
【０６２６】
実施例５３０
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メタンスルホニルエチル）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．５２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．９６　（３Ｈ，　ｓ），　３．１８−３．２５　（２Ｈ，　ｍ），　３．４１−３．５０　（２Ｈ，　ｍ），　５．２９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３Ｈｚ），　５．３６　（２Ｈ，ｓ），　７．２３−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．４４−７．５３　（４Ｈ，ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．３９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．９　％（保持時間：　４．４５　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６３１．２　（Ｍ＋Ｈ），　６３３．２．
【０６２７】
実施例５３１
［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酢酸メチルエステル
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ　），　５．０１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４４−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．７　％（保持時間：　４．６５　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５９７　（Ｍ＋Ｈ），　５９９．
【０６２８】
実施例５３２
［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酢酸
［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酢酸メチルエステル（７０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）及びＴＨＦ（２．０ｍｌ）の混合溶液に、室温攪拌下１規定水酸化ナトリウム（０．２３ｍｌ）を加え、同温にて１８時間攪拌した。反応液を１規定塩酸にて中和し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、ベージュ結晶の表題化合物（３３ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．５２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ　），　５．２５−５．３６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４４−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９５．２　％（保持時間：　４．３８　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．
【０６２９】
実施例５３３
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１９ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）、ヨウ化メチル（２３μｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物を室温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタンにて希釈した。次いで、本溶液を１規定塩酸にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、メタノールより結晶化させ、無色結晶の表題化合物（３２ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．６６　（６Ｈ，ｓ），　５．４２　（２Ｈ，ｓ），　７．２４−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４４−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．７４　（３Ｈ，ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．５　％（保持時間：　４．８７　ｍｉｎ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５５３　（Ｍ＋Ｈ），　５５５．
【０６３０】
実施例５３４
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１０ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｍｇ）、塩化　１−ピペリジンカルボニル（２９μｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物を５０℃にて１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタンにて希釈した。次いで、本溶液を１規定塩酸にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、無色粉末の表題化合物（３８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析：　純度９１．６　％（保持時間：　４．７８　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６３６　（Ｍ＋Ｈ），　６３８．
【０６３１】
実施例５３５
６−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］１−アミノ−２−ブタノール（３．９ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、アニスアルデヒド（５．０ｇ）を加えた。同温にて１時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）の１規定水酸化ナトリウム（１７ｍｌ）溶液を滴下した。０℃にて３０分攪拌した後、２規定塩酸（６８ｍｌ）を滴下し、ジイソプロピルエーテルを加え分液した。水層を炭酸カリウム（１２．１ｇ）にてアルカリ性にした後、酢酸エチルを加えて分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、褐色オイルの１−（４−メトキシベンジルアミノ）ブタン−２−オール（５．４ｇ）を得た。
［工程２］　２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（７．５ｇ）、１−（４−メトキシベンジルアミノ）ブタン−２−オール（５．４ｇ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（４．３ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．９ｇ）を室温にて加え、同温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルにて希釈した。本溶液を１規定塩酸及び飽和重曹水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　＝５／１〜２／３）にて精製し、無色粉末の２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（３．２ｇ）を得た。
［工程３］　２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（３．２ｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド　（２．３ｇ）、モレキュラーシーブス４Ａパウダー（１．６ｇ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物に、氷冷下テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（０．２３ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、モレキュラーシーブス４Ａを濾過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　＝３／２）にて精製し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソブチル）ベンズアミド（２．６ｇ）を得た。
［工程４］　２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソブチル）ベンズアミド（２．６ｇ）のエタノール（５２ｍｌ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２．７ｍｌ）を加え、９０℃にて１８時間撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルを加え、１規定塩酸にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１より結晶化させ、無色結晶の表題化合物（１．６ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．４６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．７５　（３Ｈ，ｓ），　５．３４　（２Ｈ，ｓ），　６．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２２−７．２８　（２Ｈ，ｍ），　７．４０−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．２　％（保持時間：　５．１６　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　４７６　（Ｍ＋Ｈ），４７８．
【０６３２】
実施例５３６
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（５００　ｍｇ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１７０　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５　ｍｌ）に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム　フルオリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ，　０．０３　ｍｌ）を室温下加え、３０分間攪拌後、さらにテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム　フルオリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ，　２　ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さを酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ）により精製後、結晶を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合液で洗浄し、再結晶（ＭｅＯＨ−ヘキサン）を経て標題化合物（２９０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．９７　（３Ｈ，　ｓ），　４．０８−４．２４　（１Ｈ，　ｍ），　５．２８−５．４６　（１Ｈ，　ｍ），　５．６６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２０−７．４０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．６６　（４Ｈ，　ｍ），　７．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６３３】
実施例５３７
６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（５００　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５　ｍｌ）に、ベンジルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ，　１．２　ｍｌ）を室温下滴下し、１０分間攪拌した。反応液を水に加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジイソプロピルエーテルより結晶化させ標題化合物（４００　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．９６−２．１０　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　４．９０−５．０６　（１Ｈ，　ｍ），　５．９３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０−７．７０　（１４Ｈ，　ｍ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０６３４】
実施例５３８
６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
窒素気流下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６１Ｍ，　１５．８　ｍｌ）を、ＴＨＦ（１５　ｍｌ）に−５０℃以下で加えた後、２−メチルピリジン（２．５　ｇ）のＴＨＦ溶液（２．５　ｍｌ）を−５０℃以下で滴下した。反応液を−２０℃まで昇温し１０分間攪拌後、−５０℃まで冷却し、臭化マグネシウム（２．５　ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、３０分間攪拌し、ブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウムを調整した。得られたブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウムのけん濁液（４　ｍｌ）を、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（５００　ｍｇ）のＴＨＦ（５　ｍｌ）溶液に、室温下加え、１０分間攪拌した。反応液に水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し標題化合物（４００　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．７４−２．９６（１Ｈ，　ｍ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．０８−３．３６　（１Ｈ，　ｍ），　５．１８−５．３６　（１Ｈ，　ｍ），　６．０７　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．０２−７．７２　（１１Ｈ，　ｍ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．０　Ｈｚ），　１Ｈ未確認．
【０６３５】
実施例５３９
６−ブロモ−３−ブチリル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（２．０　ｇ）のＴＨＦ溶液（２０　ｍｌ）に、１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ペンタン−２−オール（１．８　ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９　ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１．０　ｇ）、アセトニトリル（２０　ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ）を室温下加えた。反応液を室温で１２時間攪拌後、減圧下濃縮し、残さに飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（３．０　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７４−０．９８　（３Ｈ，　ｍ），　１．００−１．６０　（４Ｈ，　ｍ），　２．９４−３．１６　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．０５　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．０７　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．１８−３．３２　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．３４−３．５２　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．５８−３．７４　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．７６−３．９０　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　４．０２−４．１８　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　４．６９　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．３　Ｈｚ），　４．７２　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），　４．８３　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．３　Ｈｚ），　５．０３　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），　７．１０−８．００　（１２Ｈ，　ｍ），　１Ｈ未確認．
［工程２］２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（２．７　ｇ）のＤＭＳＯ（２７　ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１１　ｍｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（６．２　ｇ）を室温下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソペンチル）ベンズアミド（２．２　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８３　（３Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　０．８８　（３Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４２−１．７２　（２Ｈ，　ｍ），　２．１６　（２Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．３６　（２Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０５　（２Ｈ×０．５，　ｓ），　４．１０　（２Ｈ×０．５，　ｂｒ．　ｓ），　４．６８　（２Ｈ×０．５，　ｓ），　４．７７　（２Ｈ×０．５，　ｂｒ．　ｓ），　６．８０−８．１０　（１２Ｈ，　ｍ）．
［工程３］２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソペンチル）ベンズアミド（２．０　ｇ）のトルエン溶液（４０　ｍｌ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．１　ｇ）を加え、４８時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さを再結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　にて精製し標題化合物（１．４　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．０６　（２Ｈ，　ｓｅｘｔｅｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．３４　（３Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．５６　（５Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６３６】
実施例５４０
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−ペンタノイル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（２．０　ｇ）のＴＨＦ溶液（２０　ｍｌ）に、１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ヘキサン−２−オール（１．９　ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９　ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１．０　ｇ）、アセトニトリル　（２０　ｍｌ）およびトリエチルアミン（５　ｍｌ）を室温下加えた。反応液を室温で１２時間攪拌後、減圧下濃縮し、残さに飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（２．５７　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７０−０．９６　（３Ｈ，　ｍ），　１．００−１．５４　（６Ｈ，　ｓ），　２．９４−３．１８　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．０６　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．０７　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．２０−３．３２　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．３４−３．５０　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．５６−３．８８　（２Ｈ×０．５，　ｍ），　４．０２−４．１８　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　４．６９　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．４　Ｈｚ），　４．７４　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．６　Ｈｚ），　４．８３　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．４　Ｈｚ），　５．０２　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．６　Ｈｚ），　７．１２−８．０６　（１２Ｈ，　ｍ），　１Ｈ未確認．
［工程２］２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（２．３　ｇ）のＤＭＳＯ溶液（２５　ｍｌ）にトリエチルアミン（９　ｍｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（５．２　ｇ）を室温下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソヘキシル）ベンズアミド（１．７５　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８０−０．９０　（３Ｈ，　ｍ），　１．１０−１．６４　（４Ｈ，　ｍ），　２．１７　（２Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　２．３７　（２Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０５　（２Ｈ×０．５，　ｓ），　４．１０　（２Ｈ×０．５，　ｂｒ．　ｓ），　４．６８　（２Ｈ×０．５，　ｓ），　４．７７　（２Ｈ×０．５，　ｂｒ．　ｓ），　６．８０−８．１０　（１２Ｈ，　ｍ）．
［工程３］実施例５３９［工程３］と同様にして、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソヘキシル）ベンズアミドを用いて、標題化合物を合成した。
結晶（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　０．６８−０．８８　（２Ｈ，　ｍ），　０．９２−１．１０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５６　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６３７】
実施例５４１
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−フェニルアセチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］　２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（１．０　ｇ）および１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−オール（１．１　ｇ）をＴＨＦ（１０　ｍｌ）およびアセトニトリル（１０　ｍｌ）の混合液に溶かし、　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．０　ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．５　ｇ）およびトリエチルアミン（３　ｍｌ）を室温下加えた。反応液を室温で１２時間攪拌後、減圧下濃縮し、残さに飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（１．２５　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４５　（１Ｈ×０．５，　ｄｄ，　Ｊ＝７．５，　１３．５　Ｈｚ），　２．６４−２．８４　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．０４　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．０６　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．１２−３．４６　（３Ｈ×０．５，　ｍ），　３．６６　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１３．５　Ｈｚ），　４．０２−４．１８　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　４．２０−４．３６　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　４．５８　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），　４．６０　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．０　Ｈｚ），　４．７６　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．０　Ｈｚ），　５．００　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），　６．９０−８．００　（１７Ｈ，　ｍ），　１Ｈ未確認．
［工程２］　２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（１．０　ｇ）のＤＭＳＯ溶液（１０　ｍｌ）にトリエチルアミン（２　ｍｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（１．１　ｇ）を室温下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）ベンズアミド（０．７２　ｇ）を得た。
［工程３］２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）ベンズアミド（０．３　ｇ）のエタノール溶液（６　ｍｌ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５　ｇ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物（４　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　３．１３　（２Ｈ，　ｓ），　５．１０　（２Ｈ，　ｓ），　６．４２−６．５８　（２Ｈ，　ｍ），　７．００−７．６６　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．６　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０６３８】
実施例５４２
４−［（３−アセチル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチル］安息香酸　メチルエステル
［工程１］　２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸（７．０　ｇ）のＴＨＦ溶液（１００　ｍｌ）に、４−［（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル］安息香酸　メチルエステル（６．０　ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．７　ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（４．１　ｇ）、アセトニトリル（１００　ｍｌ）およびトリエチルアミン（２０　ｍｌ）を室温下加えた。反応液を室温で１２時間攪拌後、減圧下濃縮し、残さに飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、４−［［（２−ベンゾイル−４−クロロベンゾイル）（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］安息香酸　メチルエステル（６．７　ｇ）を得た。
［工程２］　４−［［（２−ベンゾイル−４−クロロベンゾイル）（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］安息香酸　メチルエステル（６．４　ｇ）のＤＭＳＯ溶液（６４　ｍｌ）にトリエチルアミン（１６　ｍｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（８．７　ｇ）を室温下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、４−［［（２−ベンゾイル−４−クロロベンゾイル）（２−オキソプロピル）アミノ］メチル］安息香酸　メチルエステル（５．８　ｇ）を得た。
［工程３］　４−［［（２−ベンゾイル−４−クロロベンゾイル）（２−オキソプロピル）アミノ］メチル］安息香酸　メチルエステル（５．６　ｇ）のＴＨＦ溶液（６０　ｍｌ）にメタノール（６０　ｍｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．７　ｇ）を加え、７２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さを酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をメタノールで洗浄し標題化合物（３．１　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．３４　（５Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６３９】
実施例５４３
４−［（３−アセチル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチル］安息香酸
４−［（３−アセチル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチル］安息香酸　メチルエステル（１．５　ｇ）のＴＨＦ（１５　ｍｌ）溶液に、メタノール（１５　ｍｌ）および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８　ｍｌ）を室温下加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および１０％塩酸を加え、水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さを再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　にて精製し標題化合物（１．２　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．３６　（５Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　１Ｈ未確認．
【０６４０】
実施例５４４
６−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３００　ｍｇ）、臭化銅（ＩＩ）（２６０　ｍｇ）および酢酸エチル（６　ｍｌ）の混合物を窒素気流下、１２時間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残さを再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し標題化合物（２９０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．１６　（２Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．８　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０６４１】
実施例５４５
４−［［３−（２−ブロモアセチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチル］安息香酸
［工程１］　４−［（３−アセチル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチル］安息香酸　メチルエステル（１００　ｍｇ）、臭化銅（ＩＩ）（１２５　ｍｇ）および酢酸エチル（３　ｍｌ）の混合物を窒素気流下、１２時間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、４−［［３−（２−ブロモアセチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチル］安息香酸　メチルエステルの粗成績体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．００　（２Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．６４　（９Ｈ，　ｍ），　７．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
［工程２］　上記工程１で得た４−［［３−（２−ブロモアセチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチル］安息香酸　メチルエステルの粗成績体をＴＨＦ（１　ｍｌ）に溶かし、メタノール（１　ｍｌ）および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．０６　ｍｌ）を室温下加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および１０％塩酸を加え、水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物　（６６　ｍｇ）　を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．０５　（２Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．６４　（９Ｈ，　ｍ），　８．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　１Ｈ未確認．
【０６４２】
実施例５４６
３−［（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４．４１　ｇ）のＤＭＦ溶液（４４　ｍｌ）に、チオアセトアミド（１．１　ｇ）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。反応液に水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、再結晶を経て（酢酸エチル）標題化合物（１．３１　ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．６１　（３Ｈ，　ｓ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．６　Ｈｚ），　５．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．３　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．４４　（６Ｈ，　ｍ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．９，　８．６　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．３　Ｈｚ）．
【０６４３】
実施例５４７
３−［（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３００　ｍｇ）、チオプロピオンアミド（７０　ｍｇ）、ＴＨＦ（３　ｍｌ）およびエタノール（３　ｍｌ）の混合物を、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物（１００　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　１．８３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　４．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　７．２０−７．４４　（６Ｈ，　ｍ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．６　Ｈｚ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ）．
【０６４４】
実施例５４８
３−［（２Ｚ）−３−アミノ−４−メチルペンタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例５４６と同様にして、チオイソブチルアミドを用いて、標題化合物を合成した。
結晶（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７５　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．９５　（１Ｈ，　ｓｅｐｔｅｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　４．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．４６　（６Ｈ，　ｍ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ）．
【０６４５】
実施例５４９
３−［（２Ｚ）−３−アミノオクタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例５４６と同様にして、ヘキサンチオ酸　アミドを用いて、標題化合物を合成した。
結晶（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９２−１．３４　（６Ｈ，　ｍ），　１．７９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　４．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　５．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．０　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．４４　（６Ｈ，　ｍ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．６　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．０　Ｈｚ）．
【０６４６】
実施例５５０
（２Ｚ）−２−アミノ−４−［６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］−４−オキソブタ−２−エン酸　エチルエステル
実施例５４６と同様にして、チオオキサミド酸エチルを用いて、標題化合物を合成した。
結晶（酢酸エチル）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　２．９９　（３Ｈ，　ｓ），　４．１７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　５．３２　（１Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　５．９９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．１６−７．５４　（８Ｈ，　ｍ），７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　８．４　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．９４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）．
【０６４７】
実施例５５１
４−［［３−［（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチル］安息香酸
４−［［３−（２−ブロモアセチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチル］安息香酸（５７０　ｍｇ）のＤＭＦ溶液（６　ｍｌ）に、チオアセトアミド（１７０　ｍｇ）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さを酢酸エチルより結晶化させ、標題化合物（２７０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：　１．５５　（３Ｈ，　ｓ），　４．６０　（１Ｈ，　ｓ），　５．２７　（２Ｈ，　ｓ），　７．０１　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２０−７．５０　（７Ｈ，　ｍ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９６−８．１２　（１Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　９．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　１２．８　（１Ｈ，　ｓ）．
【０６４８】
実施例５５２
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピルスルファニル］ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルフィニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．２ｍｌ）を加え、６０度で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（０．１３ｍｌ）を加え、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後に溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製して表題化合物（１７８ｍｇ，　５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．４５−１．９１　（１０Ｈ，　ｍ），　２．９８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　３．４１−３．５２　（２Ｈ，　ｍ），　３．７６−３．８６　（２Ｈ，　ｍ），　４．５５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝３．５　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３　Ｈｚ），　７．２２−７．２８　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．５　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０６４９】
実施例５５３
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−スルホニル］ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３９７と同様にして酢酸６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピルスルファニル］ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンから３‐クロロ過安息香酸を用いて表題化合物（１１５ｍｇ，　６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．４２−２．００　（１０Ｈ，　ｍ），　３．１２−３．２５（２Ｈ，　ｍ），　３．４４−３．７５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６９−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　４．５０　（１Ｈ，　ｍ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６５０】
実施例５５４
６−ブロモ−２−［４−（３−ヒドロキシプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−スルホニル］ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（４９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルと１規定水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→１／９）で精製して表題化合物（９５ｍｇ，　９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（１Ｈ，　ｍ），　１．７０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．９０−１．９９　（２Ｈ，　ｍ），　３．１７−３．２３　（２Ｈ，　ｍ），　３．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．７，　５．７　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．９，　８．５　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０６５１】
実施例５５５
酢酸４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）フェニルスルファニルメチルエステル
実施例５５２と同様にして６−ブロモ−２−（４−メタンスルフィニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンと酢酸ブロモメチルエステルから表題化合物（１９０ｍｇ，　６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．５７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　２．０７（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（４Ｈ，　ｓ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　７．２３−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　７．４３−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．９，　８．５　Ｈｚ），　８．４２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０６５２】
実施例５５６
酢酸４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルメチルエステル
実施例３９７と同様にして酢酸４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）フェニルスルファニルメチルエステルから３‐クロロ過安息香酸を用いて表題化合物（２０９ｍｇ，　９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　５．１１　（２Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．９，　８．７　Ｈｚ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６５３】
製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＪＮＫ阻害剤（例、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害の治療剤など）は、例えば次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
2004143134.tif 000056
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2004143134.tif 000057
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2004143134.tif 000058
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2004143134.tif 000059
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2004143134.tif 000060
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
2004143134.tif 000061
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
2004143134.tif 000062
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
2004143134.tif 000063
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０６５４】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例１４１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０６５５】
実験例１
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓら、モレキュラー・クローニング、Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
（１）ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ　ｃＤＮＡ）を　鋳型とし、Ｄｅｒｉｊａｒｄ，Ｂ．らが報告（Ｃｅｌｌ　，７６，　１０２５−１０３７（１９９４））しているＪＮＫ１遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＪＮＫ１−Ｕ：
５’−ＡＣＡＡＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＡＧＣＡＧＡＡＧＣＡＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣ　−３’
（配列番号：１）
ＪＮＫ１−Ｌ：
５’−　ＴＣＣＣＧＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＴＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＴＡＡ　−３’
（配列番号：２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ　反応は　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を用いた　Ｈｏｔ　Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０　ｘ　ＬＡ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　２　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　３　μｌ、１２．５μＭ　プライマー溶液各　２．５　μｌ、２５ｍＭ　ＭｇＣｌ２溶液２μｌ、滅菌蒸留水　８　μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓ｃＤＮＡ（１　ｎｇ／ｍｌ）を１　μｌ、１０　ｘ　ＬＡ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　３　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　５　μｌ、２５ｍＭ　ＭｇＣｌ２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ　ＬＡ　Ｔａｑ　ＤＮＡ　ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）　０．５　μｌ、滅菌蒸留水　１７．５　μｌを混合した。調製した下層混液に　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を　１　個添加し、７０℃　で　５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え　ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを　３５　回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＪＮＫ１遺伝子を含む１．２　ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、　制限酵素ＫｐｎＩ，　ＸｈｏＩ消化し、プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１　（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）の４．８ｋｂ　ＸｈｏＩ−ＫｐｎＩ断片へ挿入したプラスミドｐＦＢＪＮＫ１を作製した。プラスミドｐＦＢＪＮＫ１とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ　Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１を調製した。
【０６５６】
（２）ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングは、膵臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ　ｃＤＮＡ）を　鋳型とし、Ｆｏｌｔｚ，Ｉ．Ｎ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１５），９３４４−９３５１　（１９９８））しているＭＫＫ７遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＭＫＫ７−Ｕ：
５’−　ＡＣＣＡＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＧＣＧＧＣＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＧＡＡＣＡＧ−３’
（配列番号：３）
ＭＫＫ７−Ｌ：
５’−　ＡＣＣＣＴＣＴＡＧＡＣＡＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＧ　−３’
（配列番号：４）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ　反応は　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を用いた　Ｈｏｔ　Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０　ｘ　ＬＡ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　２　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　３μｌ、１２．５　μＭ　プライマー溶液各　２．５　μｌ、２５ｍＭ　ＭｇＣｌ２溶液２μｌ、滅菌蒸留水　８　μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト膵臓ｃＤＮＡ（１　ｎｇ／ｍｌ）を１　μｌ、１０　ｘ　ＬＡ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　３　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　５　μｌ、２５ｍＭ　ＭｇＣｌ２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ　ＬＡ　Ｔａｑ　ＤＮＡ　ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）　０．５μｌ、滅菌蒸留水　１７．５μｌを混合した。調製した下層混液に　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を　１　個添加し、７０℃　で　５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え　ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを　３５　回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＭＫＫ７遺伝子を含む１．３　ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ　ｖｅｃｔｏｒ（ノバジェン）に挿入し、プラスミドｐＨＭＫＫ７を得た。
Ｗａｎｇ，Ｙ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１０），５４２３−５４２６，１９９８）している構成的活性型ＭＫＫ７（２７１番目のＳｅｒをＡｓｐ、２７５番目のＴｈｒをＡｓｐ）を作製するためにプライマーセット
ＣＡＭ７−Ｕ：
５’−　ＧＧＣＣＧＣＣＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＡＡＧＣＣＡＡＧＧＡＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧ−３’
（配列番号：５）
ＣＡＭ７−Ｌ：
５’−　ＣＡＧＣＣＧＧＣＧＣＴＣＣＧＧＴＣＣＴＴＧＧＣＴＴＴＧＴＣＧＴＣＣＡＣＣＡＧＧＣＧＧＣＣ　−３’
（配列番号：６）
を用いて、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ　Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ　Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ　Ｋｉｔ　（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）により変異を導入し、ｐｃａＭＫＫ７を得た。
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１　（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）の４．８ｋｂ　ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片と上記プラスミドｐｃａＭＫＫ７の１．３ｋｂ　　ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片を連結し、プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７を作製した。プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ　Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７を調製した。
【０６５７】
（３）ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニング
ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニングは、骨格筋ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ　ｃＤＮＡ）を　鋳型とし、Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．らが報告（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　Ｕ．Ｓ．Ａ．，　８５（２３），　９１４８−９１５２　（１９８８））しているｃＪＵＮ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ｃＪＵＮ−Ｕ：
５’−　ＡＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＧＡＣＴＧＣＡＡＡＧＡＴＧＧＡＡＡＣＧＡＣＣ−３’
（配列番号：７）
ｃＪＵＮ−Ｌ：
５’−　ＡＡＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＧＧＣＧＣＴＣＣＡＧＣＴＣＧＧＧＣＧＡＣＧＣ　−３’
（配列番号：８）
を用いたＰＣＲ法によりｃＪＵＮのＮ末７９アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。ＰＣＲ　反応は　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を用いた　Ｈｏｔ　Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０　ｘ　Ｐｙｒｏｂｅｓｔ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　２　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　３　μｌ、１２．５　μＭ　プライマー溶液各　２．５　μｌ、滅菌蒸留水　１０　μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト骨格筋ｃＤＮＡ（１　ｎｇ／ｍｌ）を１　μｌ、１０　ｘ　Ｐｙｒｏｂｅｓｔ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　３　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　２　μｌ、ＴａＫａＲａ　Ｐｙｒｏｂｅｓｔ　ＤＮＡ　ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）　０．５　μｌ、滅菌蒸留水　２４．５　μｌを混合した。調製した下層混液に　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を　１　個添加し、７０℃　で　５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え　ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で３０秒間のサイクルを　３５　回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ｃＪＵＮ遺伝子を含む２４０ｂｐのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、　制限酵素ＥｃｏＲＩ，　ＮｏｔＩ消化し、プラスミドｐＧＥＸ６Ｐ−１　（アマシャム・ファルマシア社）の４．９ｋｂ　ＥｃｏＲＩ−ＮｏｔＩ断片へ挿入したプラスミドｐＧＥＪＵＮを作製した。
【０６５８】
（４）活性型ＪＮＫ１の調製
Ｓｆ−２１細胞を１ｘ１０６　ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように１０％牛胎児血清を含む１００ｍｌ　Ｓｆ−９００　ＩＩ　ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１とＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７をそれぞれ０．２ｍｌ添加した後、さらに６０時間培養した。培養液から遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）により、細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄した。細胞を１０ｍｌ　Ｌｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ　７．５），　１％　ＴｒｉｔｏｎＸ，　１３０ｍＭ　ＮａＣｌ，　１ｍＭ　ＥＤＴＡ，　１ｍＭ　ＤＴＴ，　２５ｍＭ　β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，　２０μＭ　ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，　１ｍＭ　ＡＰＭＳＦ，　１ｍＭ　Ｓｏｄｉｕｍ　ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、３０秒間処理を４回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（４００００ｒｐｍ、４５分間）して得た上清からＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ　Ｍ２　Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｇｅｌ　（シグマ社）を用いて、活性型ＪＮＫ１を精製した。
【０６５９】
（５）組換え型ｃＪＵＮの調製
プラスミドｐＧＥＪＵＮを大腸菌ＪＭ１０９（東洋紡）へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９を作製した。ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９株を５０μｇ／ｍｌアンピシリンを含む１５０ｍｌのＬＢ培地（１０ｇ／ｌトリプトン，　５ｇ／ｌイーストエキストラクト，　１０ｇ／ｌ　塩化ナトリウム）で一晩、２００ｒｐｍ、３７℃で培養した。培養液１５ｍｌ　を新鮮なＬＢ培地１５０ｍｌに添加し、３７℃２時間２００ｒｐｍで培養し、１ｍＭ　ＩＰＴＧ　（和光純薬）を添加してさらに６時間培養した。培養液を８０００ｒｐｍで１０分間遠心して菌体を回収し、ＰＢＳで洗浄後、菌体を−８０℃で凍結させた。２０ｍｌのＬｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（Ｂ−ＰＥＲ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔ　（ピアス）、Ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　（ベーリンガー））に懸濁した後、室温１０分間振盪した。遠心分離（１４０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）を行い、その上清をＲｅｄｉｐａｃｋ　ＧＳＴ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｍｏｄｕｌｅ（アマシャム・ファルマシア社）を用いてＧＳＴ−ｃＪＵＮ融合蛋白質を精製した。
【０６６０】
（６）ＪＮＫ阻害活性の測定
５０ｎｇ　活性型ＪＮＫ１と１μｇ　ｃＪＵＮを含む３７．５μｌ反応溶液（２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ　７．５）、１０　ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ　ＤＴＴ）にＤＭＳＯに溶解した供試化合物を２．５　μｌ添加した後、３０℃で５分間保温した。ＡＴＰ溶液（２．５μＭ　ＡＴＰ、０．０１μＣｉ　［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ）を１０μｌ添加することにより反応を開始した。３０℃で６０分間反応させた後、２０％ＴＣＡ溶液を５０μｌ添加することで反応を停止した。反応溶液を０℃、２０分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、ＧＦ／Ｃ　ｆｉｌｔｅｒ（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭリン酸で洗浄した。４５℃で６０分間乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ　０（パッカードジャパン）を４０μｌ添加し、トップカウント（パッカードジャパン）で放射活性を測定した。３２Ｐ　の酸不溶画分への取り込みを５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド　ソフトウェア社）にて算出した。
【０６６１】
実験例２
ＴＮＦα産生阻害活性の測定
１％　非働化牛胎児血清と１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）で培養したＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートへ１ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した後、ＤＭＳＯに溶解した供試化合物を１　μｌ添加した。
３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、ＬＰＳ（和光純薬）を最終濃度５μｇ／ｍｌとなるように添加した。３７℃で４時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡキット（ダイアクロン社）により測定した。ＴＮＦα産生を５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド　ソフトウェア社）にて算出した。
【０６６２】
実験例３
ＬＰＳ投与後のＴＮＦα測定（ラット）
（１）経口投与：
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｅ．ｃｏｌｉ）　（生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁して、ＬＰＳ投与６０分前に行なった。対照群は、同様に０．５％メチルセルロースのみを投与した。ＬＰＳ投与９０分後にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下にて腹部大動脈よりアプロチニン・ＥＤＴＡを含むシリンジで血液を採取し、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心することにより血漿を得た。血漿中のＴＮＦαはＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（ＧＥＮＺＹＭＥ）を用いて測定した。
（２）静脈内投与：
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｅ．ｃｏｌｉ）　（生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、ＤＭＡＡ／ＰＥＧ４００（１：１）　に溶解して、ＬＰＳ投与１０分前に行なった。対照群は、同様にＤＭＡＡ／ＰＥＧ４００（１：１）のみを投与した。ＬＰＳ投与９０分後にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下にて腹部大動脈よりアプロチニン・ＥＤＴＡを含むシリンジで血液を採取し、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心する事により血漿を得た。血漿中のＴＮＦαはＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（ＧＥＮＺＹＭＥ）を用いて測定した。
【０６６３】
実験例４
ＬＰＳ投与後の心臓リン酸化ｃ−Ｊｕｎの測定（ラット）
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｅ．ｃｏｌｉ）　（生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、（１−１）または（１−２）に記載の方法で経口投与または静脈内投与した。ＬＰＳ投与９０分後に心臓を摘出し、氷冷したＴＢＳ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ）中で心拍を停止させ、左心室を採取した。左心室を、５．０ｍｌの氷冷したＬｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１％　ＮＰ４０、０．１％　ＳＤＳ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ　　０．１ｍｇ／ｍｌ　ＰＭＳＦ、０．３ＴＩＵ　ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１ｍＭ　ｓｏｄｉｕｍ　ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）中でホモジェネートし、１２０００ｒｐｍ　（１５８００ｇ）、４℃で３０分間遠心後、上清を採取し、これを組織抽出液とした。タンパク量はＢｒａｄｆｏｒｄ法（ＢＩＯＲＡＤ：　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓｓａｙ）を用いて測定した。１０ｍｇのタンパクを含む組織抽出液に８μｇの抗ｃ−Ｊｕｎ　ｒａｂｂｉｔ　ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ抗体（Ｈ７９：　ＳＡＮＴＡ　ＣＲＵＺ）および２０μｌのＰｒｏｔｅｉｎ　Ａ−Ａｇａｒｏｓｅ　　（ＳＡＮＴＡ　ＣＲＵＺ）を加えて、４℃で一晩撹拌した。２５００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、上清除去後、ＴＢＳ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ　ＰＭＳＦ、０．３ＴＩＵ　ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１ｍＭ　ｓｏｄｉｕｍ　ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）で３回洗浄し、６０μｌのＬａｅｍｍｌｉ　ｓａｍｐｌｅ　ｂｕｆｆｅｒ（ＢＩＯＲＡＤ）で溶解した。１０μｌのｓａｍｐｌｅを１０％の分離ゲル（ＢＩＯＲＡＤ）にロードし、１５０Ｖで６０分間電気泳動した。メタノール処理したＰＶＤＦメンブレン（ＢＩＯＲＡＤ）にウェット式ブロッティング法を用いて、１００Ｖ、１時間で、ゲル上のタンパクを転写した。メンブレンをＴＢＳ−Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄後、５％　ｓｋｉｍ　ｍｉｌｋ／ＴＢＳ−Ｔ　（ブロッキングバッファー）で１時間、室温にてブロッキングした。その後、抗リン酸化ｃ−Ｊｕｎ　（ｓｅｒ６３）　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ抗体（ＫＭ−１：　ＳＡＮＴＡ　ＣＲＵＺ　；　ブロッキングバッファーで２５０倍に希釈）で、室温にて１．５時間反応させた。メンブレンをＴＢＳ−Ｔで洗浄（５分間、２回）後、ブロッキングバッファーで２０００倍に希釈したＨＲＰ標識−抗ｍｏｕｓｅ　ＩｇＧ二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で、１時間室温にて反応させ、ＴＢＳ−Ｔ（５分間、３回）およびＴＢＳで洗浄した。メンブレンを２ｍｌ　のＥＣＬ反応液（ＥＣＬ　Ｐｌｕｓ　：　Ａｍｅｒｓｈａｍ）で５分間反応させた後、Ｘ線フィルムに１分間感光し、９０秒間現像液に浸した後、水洗し、定着液に浸すことでフィルムを現像した。現像したＸ線フィルムをＤｅｓｋｓｃａｎＩＩで取り込んで自動補正し、さらにＰｈｏｔｏｓｈｏｐで自動補正し色調を反転させた。目的分子量で見られるバンドの濃さをＰｈｏｔｏｓｈｏｐのヒストグラムで数値化した。
【０６６４】
実験結果
表１にヒトＪＮＫ１、ｐ３８αおよびＥＲＫ１の阻害作用を示す。
【表１】
2004143134.tif 000064
表１の結果から、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有することがわかる。
【０６６５】
実験例５
腹部大動脈狭窄圧負荷心肥大モデルの作製（ラット）
雄性ウィスターラット（体重２６０〜３００ｇ、日本クレア）を使用した。キシラジン１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．とケタミン５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．により麻酔した後、正中開腹し、腹部大動脈を露出させた。左右腎動脈間を背部から剥離し、２２Ｇ注射針を動脈に沿ってあてがい、右腎動脈直下にて大動脈ごと２−０絹糸で結紮した。その後、注射針を引き抜いて腹部大動脈に狭窄を作製した後、閉腹して通常飼育した。シャム群は、絹糸を結紮せずに閉腹した。化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁（２ｍｌ／ｋｇ）し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で大動脈狭窄１時間前および狭窄翌日から７日目まで１日１回経口投与した。シャム群と対照群には化合物のかわりに０．５％メチルセルロース溶液を投与した。狭窄作製７日目に体重測定し、ペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．麻酔下で心臓を摘出した。摘出した心臓から左右心房と右心室を除去し、左心室の湿重量を測定した。各個体の左心室重量／体重比を計算し、シャム群の平均値からの増加量を算出した後、対照群のシャム群からの増加量（平均値）を１００％として心肥大抑制率を計算した。表２に実験結果を示す。
【０６６６】
実験結果
【表２】
2004143134.tif 000065
表２の結果から、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩はＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤として有用であることがわかる。
【０６６７】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＪＮＫ特異的阻害作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬としてＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療に有利に用いられる。
【０６６８】
【配列表】
2004143134.tif 000066
2004143134.tif 000067
2004143134.tif 000068