(57)【要約】【課題】　　　　　　安全性が高くかつ有効性も確保した経口鼻炎治療用組成物を提供すること。【解決手段】　　　　プソイドエフェドリン及びフマル酸ケトチフェンを配合し、かつプソイドエフェドリン又はその塩を放出制御した１日２回服用型の経口鼻炎治療用組成物。【選択図】　　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プソイドエフェドリン及びフマル酸ケトチフェンを配合することを特徴とする１日２回投与型の経口鼻炎治療用組成物。
【請求項２】
プソイドエフェドリンが放出制御された請求項１記載の経口鼻炎治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プソイドエフェドリン及びフマル酸ケトチフェンを配合する１日2回服用型の経口鼻炎治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
　アレルギー性鼻炎とは、頻繁のくしゃみ、多量の水様鼻汁の分泌、鼻粘膜の浮腫性肥厚による鼻閉を主徴候とする鼻炎（「広辞苑」第５版）である。ここに挙げたくしゃみ、鼻汁、鼻閉といった症状は、頭痛、集中力の低下等をきたし日常生活で大きな負担となる。スギ、ヒノキに代表される花粉症、ハウスダストやダニ等を原因とするアレルギー性鼻炎の患者は近年増加の傾向にあり、この症状を効果的かつ安全に抑える薬剤の開発が望まれる。
【０００３】
　アレルギー性鼻炎に使われる薬には、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、血管収縮薬、抗コリン薬などがある。このうち、メキタジンやフマル酸ケトチフェンをはじめとする抗アレルギー薬は、作用が持続するため、１日２回の用法で服用される。一方で、アレルギー性鼻炎は鼻閉（鼻づまり）が主徴候であるため、鼻閉を改善する血管収縮薬が多く併用される。ところが、プソイドエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミンをはじめとする併用される血管収縮薬は、即効性はあるものの持続時間が短いものが多く、一般的に１日３回の用法で服用される。このように、併用薬剤の用法が異なっていれば、処方全体としてのコンプライアンスへの寄与は期待できない。
【０００４】
　ところで、一般用医薬品の分野では複数の有効成分を配合した配合剤が主流である。配合剤とした場合に、複数の有効成分を配合しているため、１回の服用で多くの症状を効率的に抑えることができる上に、同一の製剤中に併用薬剤が含まれるため、コンプライアンス向上が期待できる。
【０００５】
　コンプライアンスに関しては、錠剤やカプセル剤のような薬物の服用を苦痛に感じる人も少なくなく、服用回数は少ないほうが好まれる。また、服用回数が少なくなると飲み忘れを防止することができる。一方、一般用医薬品の鼻炎用薬は、１日３回服用するものが多いが、それよりも服用回数の少ないほうがより有益と考える。
【０００６】
　薬物は、経口投与されると、腸管を通じて吸収され血液を介して全身に分布される。このときの薬物の血中濃度が一定の範囲内にあると薬効が認められる。これを有効血中濃度という。１回の服用でこの有効血中濃度を長時間維持できれば、服用回数を減らすことができコンプライアンスの向上につながる。
【０００７】
　また、一般用医薬品は、薬局で患者が医師の処方箋なく購入できるものであり、特にその安全性が重要である。薬物の血中濃度が有効血中濃度以上になれば副作用が発生するおそれがある。従って、薬物に徐放化を施して、薬物の溶出を調節し、腸管における薬物の吸収量を調節することにより、薬物の血中濃度を調節する手段が有効である。
【０００８】
　そこで、本発明者らは、アレルギー性鼻炎の症状を抑える経口鼻炎治療用組成物として、抗アレルギー剤であるフマル酸ケトチフェンにプソイドエフェドリンを配合し、プソイドエフェドリンを放出制御することにより、安全性が高くかつ効果の期待できる１日２回服用型の経口鼻炎治療用組成物を見出した。
【０００９】
　今までに塩酸プソイドエフェドリンのみを徐放化した錠剤が開示されている（特許文献１）。また、フマル酸ケトチフェン及び塩酸プソイドエフェドリンを配合した薬剤が開示されているが（特許文献２）、この薬物は、塩酸プソイドエフェドリンを徐放化していない。
【特許文献１】特開平１１−２２８３９１号公報
【特許文献２】特願２００１−３２０３１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
　本発明の目的は、コンプライアンスが高く、安全性及び有効性を確保した経口鼻炎治療用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
　本発明者らが検討を行ったところ、プソイドエフェドリン及びフマル酸ケトチフェンを配合し、かつプソイドエフェドリン又はその塩を放出制御した１日２回服用型の経口鼻炎治療用組成物が前記目的を達成できることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１２】
　本発明のとおり、プソイドエフェドリン及びフマル酸ケトチフェンを配合し、プソイドエフェドリンを徐放化して有効血中濃度を長く維持することにより、コンプライアンスが高く、安全性及び有効性の確保された経口鼻炎治療用組成物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
　プソイドエフェドリンは、α-アドレナリン受容体に直接作用する薬物で、血管収縮を起こす。その結果、鼻炎により膨張もしくは浮腫を起こしている鼻の粘膜組織に作用して、粘膜組織の膨張を収縮、浮腫を軽減して鼻閉症状を抑える薬物である。通常の用法として、この薬物の性質上１日３回服用されている。
【００１４】
　本発明品におけるプソイドエフェドリンの服用量は、塩酸塩として成人が１回８０〜９０ｍｇ以内で、１日服用量として１６０〜１８０ｍｇを投与する。
【００１５】
　本発明品のプソイドエフェドリンは、徐放化を施す。徐放化の方法としては、一般的な徐放化技術を用いることができる。具体的には、プソイドエフェドリンに賦形剤をコーティングする方法やワックスやポリマーでマトリックスにして徐放化する方法である。
【００１６】
　プソイドエフェドリンは、塩酸塩もしくは硫酸塩の状態で存在する。本発明においてはどちらも用いることができる。
【００１７】
　フマル酸ケトチフェンは、ケミカルメディエーターに基づく抗アナフィラキシー作用及び抗ヒスタミン作用を有し、かつ気道、鼻粘膜等の過敏性を減少させる（ザジテン添付文書）。この薬理作用により、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、湿疹・皮膚炎等の症状の治療に用いられている。
【００１８】
　本発明におけるフマル酸ケトチフェンの服用量は１回１．３８ｍｇ以下（ケトチフェンとして１ｍｇ以下）である。
【００１９】
　本発明品は、プソイドエフェドリン及びフマル酸ケトチフェン以外であっても、他の薬効成分を含むことができる。このような薬効成分としては、ベラドンナ総アルカロイドやヨウ化イソプロパミド等の抗コリン剤、塩化リゾチームやセラペプチダーゼ等の消炎剤、カフェインや無水カフェイン等の中枢神経興奮薬、甘草、生姜、人参等の生薬もしくは生薬エキス、ビタミンＢ類やビタミンＣ等のビタミン類などが挙げられる。
【００２０】
　これ以外に本発明の効果を損なわない範囲で、固形製剤の製造に通常使用される添加剤を用いることができる。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、脂質、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料等が挙げられる。
【実施例】
【００２１】
　以下に、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等により限定されるものではない。
実施例１
　（処方）
　　（徐放部）
　　　塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　　　　 　　　９０ｇ
　　　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　　     ５００ｇ
　　　軽質無水ケイ酸                              　           ６.４ｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム                                 ３.２ｇ
　　　タルク                                                   ４ｇ
　　（速放部）
塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　 　　　　　　９０ｇ
　　　フマル酸ケトチフェン                                     ２.７６ｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　５４７.１ｇ
　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　４８ｇ
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　 　　　２８ｇ
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　 　　４８ｇ
　　　軽質無水ケイ酸  　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　５.６ｇ
　徐放部の各成分および分量を秤量し、篩過後混合し、徐放部打錠前顆粒を得た。また、速放部の各成分および分量を秤量し、混合、粉砕後得られた混合粉末を、精製水を造粒溶媒として高速攪拌造粒機で造粒した。乾燥後得られた造粒物を篩過し、篩上品を粗砕後篩過品に加え、さらにステアリン酸マグネシウム４ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇを加えて混合し、速放部打錠前顆粒を得た。徐放部打錠前顆粒および速放部打錠前顆粒を用いて打錠を行い、１錠重量４０６ｍｇ（徐放部／速放部の重量比１：１）の二層錠（１日２回、１回２錠服用）を得た。なお、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトローズ６０ＳＨ４０００（信越化学社製）を用いる。
【００２２】
　実施例２
　（処方）
　　（徐放部）
　　　塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　　　　　　　９０ｇ
　　　べラドンナ総アルカロイド　　　　　　　　　　　　　　　　０.３ｇ
　　　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　　　　７１２　ｇ
　　　軽質無水ケイ酸                                          ６.４ｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム                                ３.２ｇ
　　　タルク                                                  ４.０ｇ
　　（速放部）
塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　　　　　　９０ｇ
　　　フマル酸ケトチフェン                                    ２.７６ｇ
　　　ベラドンナ総アルカロイド　　　　　　　　　　　　　　　  ０.３ｇ
　　　無水カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５１ｇ
　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４８ｇ
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　２８ｇ
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　４８ｇ
　　　軽質無水ケイ酸  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５.６ｇ
　徐放部の各成分および分量を秤量し、篩過後混合し、徐放部打錠前顆粒を得た。また、速放部の各成分および分量を秤量し、混合、粉砕後得られた混合粉末を、精製水を造粒溶媒として高速攪拌造粒機で造粒した。乾燥後得られた造粒物を篩過し、篩上品を粗砕後篩過品に加え、さらにステアリン酸マグネシウム４ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇを加えて混合し、速放部打錠前顆粒を得た。徐放部打錠前顆粒および速放部打錠前顆粒を用いて打錠を行い、１錠重量４０６ｍｇ（徐放部／速放部の重量比１：１）の二層錠（１日２回、１回２錠服用）を得た。なお、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトローズ６０ＳＨ４０００（信越化学社製）を用いる。
【００２３】
　実施例３
　（処方）
　　（徐放部）
　　　（素顆粒）
　　　塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　　　　　１０８ｇ
　　　ベラドンナ総アルカロイド　　　　　　　　　　　　　　　０.３６ｇ
　　　エチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｇ
　　　セルフィアＣＰ−２０３　　　　　　　　　　　　　　１０８ｇ
　　　（コーティング）
　　　エチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　８８.９ｇ
　　　クエン酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　　　　　　４.４５ｇ
　　（速放部）
　　　塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　　　　　　７２ｇ
　　　フマル酸ケトチフェン  　　　　　　　　　　　　　　　　２.７６ｇ
　　　ベラドンナ総アルカロイド　　　　　　　　　　　　　　　０.２４ｇ
　　　無水カフェイン  　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９７ｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８０ｇ
　　　リン酸水素カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　２００ｇ
　　　マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６４ｇ
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　４２ｇ
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　１１２ｇ
　　　軽質無水ケイ酸  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９ｇ
　９５％エタノールに上記分量の塩酸プソイドエフェドリンおよびベラドンナ総アルカロイドを溶解させ、次いでエチルセルロースを溶解させた。ボトムスプレー型流動層コーティング機を用いてこの溶液を核粒子に積層させ、徐放性素顆粒とした。別に、９５％エタノールに上記分量のエチルセルロースおよびクエン酸トリエチルを溶解させた。ＧＰＣＧ−１を用いてこの溶液を徐放性素顆粒に積層させ、徐放性顆粒とした。また、速放部の各成分および分量を秤量し、混合、粉砕後得られた混合粉末を、精製水／エタノール（１：１）混液を造粒溶媒として流動層造粒乾燥機で造粒・乾燥した。得られた造粒物を篩過し、篩上品を粗砕後篩過品に加えて混合し、速放性顆粒を得た。徐放性顆粒および速放性顆粒に、クロスカルメロースナトリウム９０ｇおよびステアリン酸マグネシウム８ｇを加えて混合・打錠し、１錠重量４０６ｍｇ（徐放部／速放部の重量比３：２）のマルチプルユニット型錠剤（１日２回、１回２錠服用）を得た。
【００２４】
　比較例１
　塩酸プソイドエフェドリン６０ｍｇ錠（１日３回、１回１錠服用タイプ）を以下のとおり調製し、試験に供した。
（処方）
　　　塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　　　　　　１８０ｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　    １２７１.１ｇ
　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　  　９０ｇ
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　６０ｇ
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　１８０ｇ
　　　軽質無水ケイ酸  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２.６ｇ
　上記の各成分および分量を秤量・混合した後得られた混合粉末を、精製水を造粒溶媒として高速攪拌造粒機で造粒した。乾燥後得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム９ｇを加えて混合・打錠し、１錠重量３００ｍｇの素錠を得た。
【００２５】
　比較例２
　（処方）
　　　塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　　　　　　１８０ｇ
　　　フマル酸ケトチフェン                                    ２.７６ｇ
　　　乳糖      　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５５.５ｇ
　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４８ｇ
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　２８ｇ
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　８８ｇ
　　　軽質無水ケイ酸                                        １２ｇ
　上記の各成分および分量を秤量・混合した後得られた混合粉末を、精製水を造粒溶媒として高速攪拌造粒機で造粒した。乾燥後得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム７.２ｇおよびタルク４ｇを加えて混合・打錠し、１錠重量４０６ｍｇの素錠（１日２回、１回２錠服用タイプ）を得た。
【００２６】
　比較例３
　（処方）
　　　塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　　　　　　１２０ｇ
　　　フマル酸ケトチフェン                                    ２.７６ｇ
　　　ベラドンナ総アルカロイド　　  　　　　　　　　　　　　　０.４ｇ
　　　無水カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　  　　　　　　　　　１２１５.１ｇ
　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４８ｇ
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　２８ｇ
　　　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　８８ｇ
　　　軽質無水ケイ酸                                        １２ｇ
　上記の各成分および分量を秤量・混合した後得られた混合粉末を、精製水を造粒溶媒として高速攪拌造粒機で造粒した。乾燥後得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム７.２ｇおよびタルク４ｇを加えて混合・打錠し、１錠重量４０６ｍｇの素錠（１日２回、１回２錠服用タイプ）を得た。
【００２７】
　試験例
　実施例２および比較例１〜３で得られた錠剤につき、塩酸プソイドエフェドリンの溶出試験（日局パドル法、パドル回転数：５０ｒｐｍ、試験液：精製水）を実施した結果、図１に示す溶出曲線が得られた。
また、フマル酸ケトチフェンカプセル（ザジデン１ｍｇカプセル、フマル酸ケトチフェン１.３８ｍｇ／カプセル、以下「市販品」という。）、実施例２および比較例２、３で得られた錠剤につき、フマル酸ケトチフェンの溶出試験（日局パドル法、パドル回転数：５０ｒｐｍ、試験液：精製水）を実施した結果、図２に示す溶出曲線が得られた。
【００２８】
　次に、図１、２に示す溶出曲線をもとに、シミュレーションにより塩酸プソイドエフェドリンおよびフマル酸ケトチフェンの血中濃度を予測した。比較例１＋市販品、比較例２、比較例３及び実施例２における、定められた用法用量により服用した場合の両薬物の血中濃度推移シミュレーション結果を、図３〜６に示した。
【００２９】
　比較例１＋市販品では、有効血中濃度の見地からは特に問題はなかった（図３）。しかし、比較例１は１日３回服用するタイプで、市販品は１日２回服用するタイプであり、プソイドエフェドリンとフマル酸ケトチフェンの服用時間が異なるため、結果として１日の服用回数が多くなり、服薬コンプライアンスの点で不適当であり得ることが確認された。
【００３０】
　比較例２では、服用直後の塩酸プソイドエフェドリンの血中濃度が高くなり過ぎるため、副作用の危険性から適正な効果が得られ難いことが確認された(図４)。比較例３では、塩酸プソイドエフェドリンの有効血中濃度を長く維持できていないため、鼻症状の持続的な改善に対する効果が不十分であり得ることが確認された(図５)。一方、本発明にかかる実施例２では、１日２回の服用でコンプライアンスに優れ、また、フマル酸ケトチフェンおよび塩酸プソイドエフェドリンの有効血中濃度を長く維持するため、持続的に鼻症状を改善し得ることが確認された(図６)。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
　本発明により、プソイドエフェドリンとフマル酸ケトチフェンを配合する鼻炎薬において１日２回の服用で十分な有効性、安全性の確保が可能となった。従って、コンプライアンスが高い鼻炎薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】実施例２および比較例１〜３で得られた錠剤につき、塩酸プソイドエフェドリンの溶出試験（日局パドル法、パドル回転数：５０ｒｐｍ、試験液：精製水）を実施した結果を示したものである。
【図２】市販品、比較例２、比較例３及び実施例２で得られた錠剤につき、フマル酸ケトチフェンの溶出試験（日局パドル法、パドル回転数：５０ｒｐｍ、試験液：精製水）を実施した結果を示したものである。
【図３】比較例１＋市販品を服用した場合の塩酸プソイドエフェドリンとフマル酸ケトチフェンの血中濃度をシミュレーションしたものである。
【図４】比較例２を服用した場合の塩酸プソイドエフェドリンとフマル酸ケトチフェンの血中濃度をシミュレーションしたものである。
【図５】比較例３を服用した場合の塩酸プソイドエフェドリンとフマル酸ケトチフェンの血中濃度をシミュレーションしたものである。
【図６】実施例２を服用した場合の塩酸プソイドエフェドリンとフマル酸ケトチフェンの血中濃度をシミュレーションしたものである。
【図１】
2004143160.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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