(57)【要約】【課題】インデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する循環障害による疾病の治療剤を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）【化１９】2004155731.tif 000027｛式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素、ヒドロキシなどを表し、Ｒ３はシアノ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルを表し、Ｒ４はホルミル、カルボキシ、式（ａ）［式中、ＸはＣＨまたはＮを表し、Ｒ９は水素などを表し、Ｒ１０およびＲ１１は水素を表すか、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって、式（ｂ）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、水素または低級アルキルを表し、Ｗ１およびＷ２は同一または異なって、ＣＲ１４（式中、Ｒ１４は水素または低級アルキルを表す）またはＮを表す）で表される基を表す］で表される基などを表す｝で表されるインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する循環障害による疾病の治療剤を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004155731.tif 000021
｛式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ３はシアノ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルを表し、
Ｒ４はホルミル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｒ６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または式（ａ）
【化２】
2004155731.tif 000022
［式中、ＸはＣＨまたはＮを表し、Ｒ９は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシカルボニルを表し、Ｒ１０およびＲ１１は水素を表すか、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって、式（ｂ）
【化３】
2004155731.tif 000023
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、水素または低級アルキルを表し、Ｗ１およびＷ２は同一または異なって、ＣＲ１４（式中、Ｒ１４は水素または低級アルキルを表す）またはＮを表す）で表される基を表す］で表される基を表す｝で表されるインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する循環障害による疾病の治療剤。
【請求項２】
請求項１に記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。
【請求項３】
請求項１に記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するエンドセリン受容体拮抗剤。
【請求項４】
式（ＩＡ）
【化４】
2004155731.tif 000024
｛式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれぞれ前記Ｒ１およびＲ２と同義であり、
Ｒ３Ａはシアノまたはカルボキシを表し、
Ｒ４Ａはホルミル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａはそれぞれ前記Ｒ５およびＲ６と同義である）、ＣＨ２ＮＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ前記Ｒ７およびＲ８と同義である）または式（ｃ）
【化５】
2004155731.tif 000025
［式中、ＸＡは前記Ｘと同義であり、Ｒ９Ａは前記Ｒ９と同義であり、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは水素を表すか、Ｒ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になって、式（ｄ）
【化６】
2004155731.tif 000026
（式中、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｗ１ＡおよびＷ２Ａは、それぞれ前記Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１およびＷ２と同義である）で表される基を表す］で表される基を表し、Ｒ４ＡがホルミルまたはＣＯＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａはそれぞれ前記と同義である）である場合には、Ｒ３Ａはさらに低級アルコキシカルボニルであってもよい｝で表されるインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４Ａが式（ｃ）で表される基である請求項４記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４ＡがＣＨ２ＮＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ前記と同義である）である請求項４記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項４〜６記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。
【請求項８】
請求項４〜６記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するエンドセリン受容体拮抗剤。
【請求項９】
請求項４〜６記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する循環障害による疾病の治療剤。
【請求項１０】
請求項４〜６記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、インデノン誘導体を有効成分として含有する、高血圧症、鬱血性心不全、腎不全、脳血管疾患、心筋虚血、狭心症、心不全、アテローム性動脈硬化または緑内障などの循環障害による疾病の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アンジオテンシンＩＩ  （以下、ＡＩＩという）はペプチド系昇圧ホルモンの一種であり、ＡＩＩ受容体拮抗剤として種々の化合物が開示されており、それらの化合物は降圧作用を有することが報告されている［特開昭６３−２３８６８号公報、特開平３−２２３２８１号公報、特開平３−２７１２８８号公報、ＥＰ−０４５０５６６Ａ、ＥＰ−０４６８３７２Ａ、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．）、３４巻、２５２５頁（１９９１年）、同３４巻、３１０５頁（１９９１年）、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．）、１巻、７１１頁（１９９１年）など］。
【０００３】
一方、同じくペプチド系昇圧ホルモンの一種であるエンドセリン（以下、ＥＴという）は血管内皮由来の持続的血管平滑筋収縮活性を有する血管収縮ペプチドである。ＥＴは構造と薬理活性が異なる３種類のイソフォーム（ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３）として存在する（以後、特に断らない限りＥＴなる用語はＥＴのイソフォームのいずれか、または全てを意味する）。ＥＴは心血管系において比較的長期的な血管緊張の調節、心機能の調節、血管細胞増殖の調節などを行っていると予想されており、心臓血管、脳血管、呼吸器および腎臓における疾患の病因の一つとしてＥＴの高い放出による異常な平滑筋の収縮の関与が示されている。高レベルのＥＴの存在が、本態性高血圧、急性心筋梗塞、クモ膜下出血またはアテローム性動脈硬化の患者や透析を受けている尿毒症患者の血漿中で報告されている。また、ＥＴは心筋虚血、冠血管痙攣、心不全、血管平滑筋細胞の増殖およびアテローム性動脈硬化にも関与していることが報告されている。
【０００４】
従ってＡＩＩ受容体またはＥＴ受容体に対し拮抗作用を示す本特許記載の化合物は、高血圧、腎不全、脳血管疾患、心筋虚血、狭心症、心不全、アテローム性動脈硬化または緑内障などの循環障害による各種疾患の治療に有用である。
フェニルインデノン誘導体としては以下のものが知られている。
式（ｅ）で表される化合物が細胞接着阻害剤として有用であることが示されている（特許文献１参照）。
【０００５】
【化７】
2004155731.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表し、Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルを表し、Ｒ１８は水素または低級アルキルを表す）
式（ｆ）で表される化合物が電子写真感光体として有用であることが示されている（特許文献２参照）。
【０００７】
【化８】
2004155731.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１９とＲ２０およびＲ２１とＲ２２は各々、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって芳香環を形成してもよく、またはＲ１９〜Ｒ２２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノ、置換ビニル基、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す。ここにおいてアリールの置換基はアルコキシ、ビニル、フェニル、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アシル、スチリル、アルキルカルバミド、アルキルスルホンアミドまたはカルバモイルの各基である）
式（ｇ）で表される化合物が電子写真感光体として有用であることが示されている（特許文献３参照）。
【０００９】
【化９】
2004155731.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ２３は水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）
【００１１】
【特許文献１】
欧州特許出願公開第８８２７０６号明細書
【００１２】
【特許文献２】
欧州特許出願公開第８２１２７８号明細書
【００１３】
【特許文献３】
特開平９−３１９１１０号公報
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、インデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、循環障害による疾病の治療剤を提供することにある。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（１０）項に関する。
（１）式（Ｉ）
【００１６】
【化１０】
2004155731.tif 000005
【００１７】
｛式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ３はシアノ、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルを表し、
Ｒ４はホルミル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｒ６は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または式（ａ）
【００１８】
【化１１】
2004155731.tif 000006
【００１９】
［式中、ＸはＣＨまたはＮを表し、Ｒ９は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシカルボニルを表し、Ｒ１０およびＲ１１は水素を表すか、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって、式（ｂ）
【００２０】
【化１２】
2004155731.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、水素または低級アルキルを表し、Ｗ１およびＷ２は同一または異なって、ＣＲ１４（式中、Ｒ１４は水素または低級アルキルを表す）またはＮを表す）で表される基を表す］で表される基を表す｝で表されるインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する循環障害による疾病の治療剤。
（２）（１）項に記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。
（３）（１）項に記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するエンドセリン受容体拮抗剤。
（４）式（ＩＡ）
【００２２】
【化１３】
2004155731.tif 000008
【００２３】
｛式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａはそれぞれ前記Ｒ１およびＲ２と同義であり、
Ｒ３Ａはシアノまたはカルボキシを表し、
Ｒ４Ａはホルミル、カルボキシ、ＣＯＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａはそれぞれ前記Ｒ５およびＲ６と同義である）、ＣＨ２ＮＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ前記Ｒ７およびＲ８と同義である）または式（ｃ）
【００２４】
【化１４】
2004155731.tif 000009
【００２５】
［式中、ＸＡは前記Ｘと同義であり、Ｒ９Ａは前記Ｒ９と同義であり、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは水素を表すか、Ｒ１０ＡとＲ１１Ａが一緒になって、式（ｄ）
【００２６】
【化１５】
2004155731.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｗ１ＡおよびＷ２Ａは、それぞれ前記Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１およびＷ２と同義である）で表される基を表す］で表される基を表し、Ｒ４ＡがホルミルまたはＣＯＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａはそれぞれ前記と同義である）である場合には、Ｒ３Ａはさらに低級アルコキシカルボニルであってもよい｝で表されるインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）Ｒ４Ａが式（ｃ）で表される基である（４）項記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）Ｒ４ＡがＣＨ２ＮＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａはそれぞれ前記と同義である）である（４）項記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）（４）〜（６）項記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。
（８）（４）〜（６）項記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するエンドセリン受容体拮抗剤。
（９）（４）〜（６）項記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する循環障害による疾病の治療剤。
（１０）（４）〜（６）項記載のインデノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
【００２８】
【発明の実施の形態】
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、および式（ｄ）の各基の定義において、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルのアルキル部分ならびに低級アルキルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アラルキルのアルキレン部分は前記低級アルキルから水素一つを除去したアルキレン基を表す。
【００２９】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子が挙げられる。
アラルキルのアリール部分およびアリールとしては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３０】
複素環基としては、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、ピロリニル、チアゾリニル、オキサゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００３１】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えばピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００３２】
置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数１〜３の同一または異なって低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、カルボキシ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基としては、後記の置換複素環基における置換基と同じものが挙げられる）などが挙げられる。ここで低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルはそれぞれ前記と同義であり、モノまたはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキルは同一であっても異なってもよい。アリール、アラルキルおよび複素環基はそれぞれ前記と同義である。
【００３３】
置換アラルキル、置換アリール、および置換複素環基における置換基としては、例えば置換数１〜３の同一または異なって低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アリール、アラルキル、複素環基などが挙げられ、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アリール、アラルキルおよび複素環基は、それぞれ前記と同義である。
【００３４】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、例えば置換数１〜３の同一または異なって低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基としては前記置換アリールにおける置換基と同様のものが挙げられる）、アラルキル、複素環基などが挙げられる。ここで低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アリール、アラルキルおよび複素環基はそれぞれ前記と同義である。
【００３５】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどのアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩などの有機アミン付加塩などが挙げられる。
【００３６】
循環障害による疾病としては、例えば高血圧症、鬱血性心不全、腎不全、脳血管疾患、心筋虚血、狭心症、心不全、アテローム性動脈硬化症、緑内障などが挙げられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明するが、製造法はこれに限定されるものではない。
【００３７】
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護などの手段［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）（１９８１年）など参照］を用いることにより容易に製造を実施することができる。
【００３８】
化合物（Ｉ）の合成中間体は、例えば文献記載の方法［ブレタン・デ・ラ・ソサイエテ・キミーク・デ・フランス（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ）、１巻、２６３頁（１９７２年）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．）、２１巻（２）、２６７頁（１９７５年）、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．）、７巻（２２）、２９０３頁（１９９７年）、エジプティアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｅｇｙｐｔ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．）、３６巻（５）、３６３頁（１９９５年）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、２５巻（３９）、４３８９頁（１９８４年）など参照］などによって合成できる。
【００３９】
化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（ＩＶ）および化合物（ＶＩＩ）は、以下に示す反応工程により製造することができる（経路１）。
【００４０】
【化１６】
2004155731.tif 000011
【００４１】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義であり、ＲおよびＲ２４は同一または異なって低級アルキルを示す。ここで低級アルキルは前記と同義である）
例えば、２−（メチルベンゾイル）安息香酸エステル誘導体（化合物（ＩＩ））に、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、−７８〜０℃の間の温度で、好ましくは−７８℃で、１〜３当量のアセトニトリルと１〜２当量の塩基、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムから調製される塩を作用させ、室温に徐々に昇温し、室温で１〜６時間、好ましくは３時間反応させることより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
【００４２】
化合物（ＩＩＩ）をテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは−７８℃〜室温の間の温度で、より好ましくは−７８℃から室温に徐々に昇温させながら、１〜８時間、好ましくは２〜４時間、１〜２当量の塩基、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサジシラジドなどの有機金属試薬、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで処理することにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
【００４３】
化合物（Ｉ）においてＲ３が低級アルコキシカルボニルである化合物の中間体（ＶＩＩ）は、例えば次のようにして製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）をアルカリ水溶液中、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液中で、室温から１００℃の間の温度で、好ましくは１００℃で、１〜１２時間好ましくは２〜４時間加水分解することにより化合物（Ｖ）を得ることができる。
【００４４】
化合物（Ｖ）をテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは−７８℃〜室温の間の温度で、より好ましくは−７８℃から室温に徐々に昇温させながら、１〜６時間、好ましくは２〜３時間、３〜５当量の塩基、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサジシラジドなどの有機金属試薬、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで処理することにより、化合物（ＶＩ）を得ることができる。
【００４５】
化合物（ＶＩ）を無溶媒またはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中、１当量〜溶媒量の塩化チオニルなどのハロゲン化剤で、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間、好ましくは１〜１０時間処理することにより対応する酸塩化物に導き、ついで１〜２当量のトリエチルアミン、ピリジンなどの適当な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で１〜１０当量、好ましくは１〜２当量のＲ２４ＯＨで表されるアルコールと、１〜２４時間反応させることにより化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
【００４６】
化合物（ＶＩＩ）は以下の方法でも製造することができる。
文献［オーガニック・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．）、３巻、３５３頁（１９５５年）］記載の方法を参考に、無水フタル酸誘導体（ＶＩＩＩ）をテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、１〜５当量、好ましくは１〜２当量のアルコキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ２４）と、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１〜２４時間、好ましくは２〜１２時間、反応させることにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。
【００４７】
化合物（ＩＸ）をテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度で０．５〜２４時間、好ましくは２〜１２時間、２〜５当量のトリルマグネシウムブロミドなどと反応させることによっても化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
上記製造法によって得られた化合物（ＩＶ）および化合物（ＶＩＩ）を原料として用い、化合物（Ｉ−ｉ）および化合物（Ｉ−ｉｉ）を製造することができる（経路２）。
【００４８】
【化１７】
2004155731.tif 000012
【００４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ３ａはシアノまたは低級アルコキシカルボニルを表し、ここで低級アルコキシカルボニルは前記と同義であり、Ｙはハロゲンを示し、ここでハロゲンは前記と同義である）
化合物（ＩＶ）または化合物（ＶＩＩ）をラジカル的ハロゲン化反応に供することにより、即ち、四塩化炭素、クロロホルムなどのハロメタン系溶媒、芳香族炭化水素などの溶媒中、１〜２当量のＮ−ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン化剤と使用する溶媒の沸点以下で、必要によりアゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を加えながら、１〜１０時間、好ましくは５時間反応させることにより、それぞれ対応するモノハロゲン化物（化合物（Ｘ））を製造することができる。
【００５０】
化合物（Ｘ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、低級アルコールなどの溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、アゾール誘導体（化合物（ＸＩ））と室温から用いる溶媒の沸点の間で、１〜１０時間、好ましくは２〜５時間反応させることにより、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸ナトリウム存在下、６０〜８０℃の間の温度で、１〜４時間、好ましくは２〜３時間反応させることにより化合物（Ｉ−ｉ）を得ることができる。またはアゾール誘導体（化合物（ＸＩ））を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、低級アルコールなどの溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、あらかじめ水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属低級アルコキシドにより、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは０℃〜室温の間の温度で、０．５〜３時間、好ましくは１〜２時間反応させることにより対応するアゾール誘導体の金属塩に導き、必要によりその後の溶媒を適当なものに交換して、化合物（Ｘ）と対応するアゾール誘導体の金属塩とを０℃〜溶媒の沸点の間の温度で０．５〜３時間、好ましくは１〜２時間反応させる（より好ましい条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で室温下反応させる条件が挙げられる）ことにより化合物（Ｉ−ｉ）を得ることができる。
【００５１】
化合物（Ｘ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、低級アルコールなどの溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下または非存在下、好ましくは２当量の炭酸カリウム存在下、１当量〜大過剰量のＲ７Ｒ８ＮＨで表される化合物（ＸＩＩ）と室温から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間、反応させることにより化合物（Ｉ−ｉｉ）を得ることができる。
【００５２】
Ｒ４がホルミルである化合物（Ｉ−ｉｉｉ）、Ｒ４がカルボキシである化合物（Ｉ−ｉｖ）およびＲ４がＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｖ）は以下に示す反応工程により製造することができる（経路３）。
【００５３】
【化１８】
2004155731.tif 000013
【００５４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＹはそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＶ）または化合物（ＶＩＩ）をラジカル的ハロゲン化反応に供することにより、即ち、四塩化炭素、クロロホルムなどのハロメタン系溶媒、芳香族炭化水素などの溶媒中、２〜６当量、好ましくは２〜３当量のＮ−ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン化剤と用いる溶媒の沸点以下で、必要によりアゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を加えながら、５〜２４時間、好ましくは１０〜１５時間反応させることにより、対応するジハロメチル化合物（ＸＩＩＩ）を製造することができる。
【００５５】
化合物（ＸＩＩＩ）を硝酸銀／水中で１０分間〜１時間、好ましくは２０〜４０分間加熱することにより、または化合物（Ｘ）を酢酸／水中で１０分間〜３時間、好ましくは１〜２時間、ヘキサメチレンテトラミンとともに加熱することにより化合物（Ｉ−ｉｉｉ）を得ることができる。
Ｒ４がカルボキシである化合物（Ｉ−ｉｖ）は、Ｒ４がホルミルである化合物（Ｉ−ｉｉｉ）をジョーンズ試薬などの酸化剤で常法に従い酸化することによって得ることができる。
【００５６】
Ｒ４がＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｖ）は以下の方法で得ることができる。
Ｒ４がカルボキシである化合物（Ｉ−ｉｖ）を無溶媒またはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中、１当量〜溶媒量の塩化チオニルなどのハロゲン化剤で、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、１〜２４時間、好ましくは１〜１０時間処理することにより対応する酸塩化物に導くことができる。ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で１〜２当量のトリエチルアミン、ピリジンなどの適当な塩基の存在下、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量のアミン（Ｒ５Ｒ６ＮＨ）と上記の対応する酸塩化物とを、１〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ−ｖ）を得ることができる。あるいは化合物（Ｉ−ｉｖ）とアミン（Ｒ５Ｒ６ＮＨ）とを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、１〜５当量、好ましくは１〜３当量のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、ヨウ化  ２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどの縮合剤の存在下、１〜５当量、好ましくは１〜３当量のピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、１〜２４時間、好ましくは１〜４時間反応させることにより化合物（Ｉ−ｖ）を得ることもできる。
【００５７】
Ｒ３がカルボキシである化合物（Ｉ）は、例えば経路２および経路３の製造法で得られる化合物（Ｉ−ｉ）、化合物（Ｉ−ｉｉ）、化合物（Ｉ−ｉｉｉ）、化合物（Ｉ−ｉｖ）または化合物（Ｉ−ｖ）においてＲ３ａが低級アルコキシカルボニルである化合物を加水分解することにより製造することができる。より好ましくは、Ｒ３ａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物を酸により加水分解することで製造することができる。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸などが挙げられる。
【００５８】
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、シリカゲルを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどの各種クロマトグラフィーなどに付して精製単離することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００５９】
化合物（Ｉ）の中には、位置異性体、光学異性体または互変異性体が存在しうるものもあるが、化合物（Ｉ）は、これらを含め、すべての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成させ単離すればよい。
【００６０】
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の治療剤などに使用される。
次に、本発明により得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
【００６１】
【表１】
2004155731.tif 000014
【００６２】
【表２】
2004155731.tif 000015
【００６３】
【表３】
2004155731.tif 000016
【００６４】
化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１  ウシ副腎皮質を用いたＡＩＩ受容体結合実験
ウシ副腎皮質の組織を細断した後、０．２５ｍｏｌ／Ｌ  しょ糖水溶液〔ＮａＨＣＯ３、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ロイペプシン、ペスタチンＡ、フェニルメタンスルホニルフルオリド含有〕に懸濁し、ホモジナイズした。ホモジネートを３，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を９，０００ｒｐｍで遠心した。更に上清を３０，０００ｒｐｍで６０分間遠心した後に沈殿をＮａＨＣＯ３−ＥＤＴＡ水溶液に懸濁し、３０，０００ｒｐｍで６０分間遠心した。得られた沈殿をリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、これをＡＩＩ受容体源として拮抗試験に用いた。試験化合物溶液（ＤＭＳＯ溶液）または溶媒に、膜調製液２５０μＬ、５０ｍｍｏｌ／Ｌトリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）緩衝液［Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ  （ＢＳＡ）  ０．２％］２５０μＬおよび１２５Ｉ−ＡＩＩ（２．５ｘ１０−１０Ｍ）２０μＬを加え、混合物を室温で２時間放置した。次いで混合物をガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン）で濾過し、フィルターをテストチューブに入れてガンマーカウンターを用いて放射活性を計測した。１２５Ｉ−ＡＩＩの全特異的結合の５０％阻害を示す試験化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）または試験化合物１０−５ｍｏｌ／Ｌ濃度における阻害率を算出した。結果を第２表に示す。
試験例２  ＥＴ受容体結合実験
Ｉｈａｒａらの方法［ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１７巻（７）、１１９頁（１９９１年）］に若干の改良を加えて実験を行った。ウシ頚動脈を、氷冷した炭酸水素ナトリウム緩衝液  （ｐＨ  ８．３）  中、ポリトロンホモジナイザー  （Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社製）  を用いて破砕した。懸濁液を９，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清を再び３５，０００ｒｐｍで６０分間遠心した。得られた沈殿に、最終組織タンパク濃度２５０ｍｇ  タンパク／ｍＬの濃度になるように５０ｍｍｏｌ／Ｌトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩  （Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）  緩衝液  （ｐＨ  ７．６）  を加えて懸濁した。この組織懸濁液４００μＬに、１２５Ｉで標識された［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１３−ＥＴ−１  （［１２５Ｉ］ＥＴ−１  ＮＢＮ社製；比放射能８１．４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ；最終濃度６０ｐｍｏｌ／Ｌ）  ５０μＬおよび試験化合物溶液（溶媒：１％ＤＭＳＯ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液）５０μＬを加え、３７℃で２時間反応させた。反応終了後、セルハーヴェスター  （Ｂｒａｎｄｅｌ社製）  を用いてガラス繊維濾紙  （ＧＦ／Ｂ，  Ｗｈａｔｍａｎ社製）  上で急速濾過し、直ちに氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で２回洗浄した。ガラス繊維上の放射活性を、ガンマカウンター  （Ｐａｃｋａｒｄ社製）  で測定した。試験化合物のＥＴ受容体結合に対する阻害率の値は、次式によって求めた。
【００６５】
【数１】
2004155731.tif 000017
【００６６】
（注）全結合量とは、試験化合物非存在下での［１２５Ｉ］ＥＴ−１結合放射能量である。
非特異的結合量とは、１００ｎｍｏｌ／ＬのＥＴ−１存在下での［１２５Ｉ］ＥＴ−１結合放射能量である。薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での［１２５Ｉ］ＥＴ−１結合放射能量である。
結果を第２表に示す。
【００６７】
【表４】
2004155731.tif 000018
【００６８】
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤などの通常適用される剤形に調製して、経口的に、または静脈内注射などの非経口的投与で投与することができる。それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、各製剤は、例えば各種の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤などを含有していてもよい。
【００６９】
使用する製剤用担体は、賦形剤としては、例えば白糖、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶性セルロース（アビセル）、結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としては、例えばアルギン酸、デンプン、ポリビニルピロリドン、滑沢剤としては、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、シリコーン樹脂、タルク、懸濁化剤としては、例えばプロピレングリコール、リン酸水素カルシウム、等張化剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、乳化剤としては、例えばエタノール、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００７０】
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は上記の目的で用いるためには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なる。通常、成人１人あたり、１回につき１〜１０００ｍｇの範囲で、１日１回、または成人１人あたり、１回につき１〜１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口もしくは非経口投与されるか、または１日１〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００７１】
【実施例】
以下に、参考例、実施例および製剤例により、本発明を詳細に説明する。
参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ｎｍｒ）は、２７０ＭＨｚで測定されたものである。またプロトン核磁気共鳴スペクトルにおいて化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないことがある。
参考例１
２−（４−メチルベンゾイル）安息香酸メチル  （化合物ＩＩａ）
２−（ｐ−トルオイル）安息香酸  （１００ｇ，０．４２ｍｏｌ）  をメタノール  （５００ｍＬ）  に溶解し、濃硫酸  （４０ｍＬ）  を加え、４５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ７．５に調節した。有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物ＩＩａ  （１０６ｇ，  ９９％）  を白色結晶として得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４  （Ｍ＋）．
【００７２】
参考例２
２−［２−シアノ−１−（４−メチルフェニル）エテニル］安息香酸  （化合物ＩＩＩａ）
乾燥したテトラヒドロフラン  （２００ｍＬ）  中に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液  （１．５０ｍｏｌ／Ｌ）  （１１０ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）  をシリンジで滴下し、次いでアセトニトリル  （９．０４ｍＬ，１７３ｍｍｏｌ）  をゆっくりと滴下した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した後、参考例１で得られた２−（４−メチルベンゾイル）安息香酸メチル（化合物ＩＩａ）  （２０．０ｇ，７８．７ｍｍｏｌ）  のテトラヒドロフラン  （４０ｍＬ）  溶液を３０分間にわたって滴下した。滴下終了後、冷却浴を除き、反応混合物を冷却した６ｍｏｌ／Ｌ  塩酸  （１００ｍＬ）  に注ぎ、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を合わせ、減圧濃縮後、酢酸エチル  （３００ｍＬ）  を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加え、液性を酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、Ｅ体とＺ体の混合物として化合物ＩＩＩａ（２１．５ｇ，定量的）を燈色の粗結晶として得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ０．２Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  ０．８Ｈ），  ７．１−８．２  （ｍ，  ８Ｈ），  ８．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３  （Ｍ＋）．
参考例３
２−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン（化合物ＩＶａ）
乾燥したテトラヒドロフラン  （５０ｍＬ）  とジイソプロピルアミン  （７．６０ｍＬ，  ５４．０ｍｍｏｌ）  を混合し０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液  （１．５０ｍｏｌ／Ｌ）  （３４．６ｍＬ，  ５２．０ｍｍｏｌ）  をシリンジでゆっくり滴下した。３０分間撹拌した後、反応液を−７８℃に冷却し、参考例２で得られた２−［２−シアノ−１−（４−メチルフェニル）エテニル］安息香酸  （化合物ＩＩＩａ）  （６．５０ｇ，  ２４．７ｍｍｏｌ）  のテトラヒドロフラン溶液  （５０ｍＬ）を２０分間で滴下した。滴下終了後、さらに２０分間撹拌し、冷却浴を除き、室温に昇温した。４時間撹拌後、冷却した６ｍｏｌ／Ｌ  塩酸に反応混合物を注ぎ酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物ＩＶａ  （５．４８ｇ，  ９０％）  を燈色結晶として得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３−７．９  （ｍ，  ８Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４５  （Ｍ＋）．
【００７３】
参考例４
３−（４−ブロモメチルフェニル）−２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン  （化合物Ｘａ）
参考例３で得られた２−シアノ−３−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン（化合物ＩＶａ）  （１．７４ｇ，  ７．１０ｍｍｏｌ）  をクロロホルム  （４０ｍＬ）  に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（２．５３ｇ，  １４．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。触媒量の過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（２ｍｇ）  を適宜加えながら、５時間反応させた。反応系を冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、原料（化合物ＩＶａ）：目的物（化合物Ｘａ）：ジブロム体（化合物ＸＩＩＩａ）の比が９：２２：５である混合物（計２．２９ｇ）  を得た。なお、以下の物性値は目的物のデータである。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３−７．９  （ｍ，  ８Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２３  （Ｍ＋）．
参考例５
２−［２−カルボキシ−１−（４−メチルフェニル）エテニル］安息香酸  （化合物Ｖａ）
参考例２で得られた２−［２−シアノ−１−（４−メチルフェニル）エテニル］安息香酸  （化合物ＩＩＩａ）  （５０．０ｇ，１９０ｍｍｏｌ）  を４ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液と混合し６時間加熱還流した。得られた反応混合物を塩化メチレンで洗浄後、濃塩酸で液性を酸性にし、析出した固体をテトラヒドロフラン／酢酸エチルの混合液で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる固体をテトラヒドロフラン／ヘキサンで再結晶し、化合物Ｖａ  （４２．９ｇ，  ８０％）  を異性体混合比７／１で得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  ０．１２Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  ０．８８Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８２  （Ｍ＋）．
【００７４】
参考例６
３−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（化合物ＶＩａ）
乾燥したテトラヒドロフラン  （２５０ｍＬ）  とジイソプロピルアミン  （８３．４ｍＬ，  ０．６０ｍｏｌ）  を混合し−７０℃に冷却したところにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液  （１．５０ｍｏｌ／Ｌ）  （３７８ｍＬ，  ０．６０ｍｏｌ）  を滴下した。０℃に昇温して３０分間撹拌後、再び−７０℃に冷却し、参考例５で得られた２−［２−カルボキシ−１−（４−メチルフェニル）エテニル］安息香酸  （化合物Ｖａ）  （４０ｇ，  ０．１４ｍｏｌ）  のテトラヒドロフラン溶液  （６００ｍＬ）  を滴下した。そのまま１．５時間撹拌後、室温に昇温して３時間撹拌した。反応溶液を６ｍｏｌ／Ｌ  塩酸中に注ぎ、一旦濃縮し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、水層を６ｍｏｌ／Ｌ  塩酸で酸性とした。析出したオレンジ色結晶を吸引濾過にて濾取し、水で洗浄後減圧下で乾燥し、化合物ＶＩａ  （１９．９ｇ，  ５４％）  を得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．１−７．８  （ｍ，  ８Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６４  （Ｍ＋）．
参考例７
１，３−ジヒドロ−３−（２−メトキシカルボニル）メチレン−１−オキソベンゾ［ｃ］フラン  （化合物ＩＸａ）
無水フタル酸  （化合物ＶＩＩＩａ）  （１０４ｇ，  ０．７０ｍｏｌ）、メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン  （２３４ｇ，  ０．７０ｍｏｌ）  をジメトキシエタン  （２．０Ｌ）  に溶解し、１２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物ＩＸａ  （１２９ｇ，  ９０％）  を白色結晶として得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  ０．１７Ｈ），  ６．１２  （ｓ，  ０．８３Ｈ），  ７．５−８．０  （ｍ，  ３．１７Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ０．８３Ｈ）．ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０４  （Ｍ＋）．
参考例８
２−メトキシカルボニル−３−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン  （化合物ＶＩＩａ）
乾燥したテトラヒドロフラン  （５ｍＬ）  に参考例７で得られた化合物ＩＸａ  （２１８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）  を溶解し−７８℃に冷却した。これにｐ−トリルマグネシウムブロミドのエーテル溶液  （１．０ｍｏｌ／Ｌ）  （１．０ｍＬ，  １．０ｍｍｏｌ）  を加え、−７８℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温し一晩撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた燈色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物ＶＩＩａ  （１５２ｍｇ，  ５７％）  を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．６２  （ｍ，  １Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７８  （Ｍ＋）．
【００７５】
参考例９
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン  （化合物ＶＩＩｂ）
参考例６で得られた化合物ＶＩａ  （１６．５ｇ，  ６２．４ｍｍｏｌ）  をジクロロエタン  （２００ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル  （５．５０ｍＬ，  ７４．９ｍｍｏｌ）  を加え、撹拌した。室温でピリジン  （７．６０ｍＬ，  ９３．６ｍｍｏｌ）  を加えた後、５０℃で３０分間加熱撹拌した。溶媒と過剰の試薬を減圧留去し、得られた残渣にジクロロエタン  （１５０ｍＬ）  とｔｅｒｔ−ブタノール  （３０ｍＬ）  を加え、トリエチルアミン  （１７．４ｍＬ，  １２５ｍｍｏｌ）  を滴下し、５０℃で１時間撹拌した。放冷後、水を加え、溶媒を留去し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、水層より原料  （３．３ｇ，  ２０％）を回収した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、黄褐色残渣  （２０ｇ）  を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物ＶＩＩｂ  （７．３５ｇ，  ３７％）  を得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．１−７．６  （ｍ，  ８Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２０  （Ｍ＋）．
参考例１０
３−（４−ブロモメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン  （化合物Ｘｃ）
化合物ＶＩＩｂ  （３．２０ｇ，  ９．９９ｍｍｏｌ）  を四塩化炭素  （４０ｍＬ）  に溶解し、ＮＢＳ  （１．７８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）  を加え、加熱還流したところへＢＰＯ  （２ｍｇ）  を加え、撹拌した。さらにＢＰＯを２ｍｇずつ適宜加えながら、１Ｈ−ｎｍｒで反応を追跡した。２４時間反応後、さらにＮＢＳ  （０．８９ｇ，  ９．９９ｍｍｏｌ）  を加え、５時間反応した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物Ｘｃと原料の比が９．５：８．３である混合物  （４．３ｇ）  を黄色油状物質として得た。なお、下記の１Ｈ−ｎｍｒのデータは化合物Ｘｃのデータである。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０−８．０  （ｍ，  ８Ｈ）．
【００７６】
参考例１１
３−（４−ジブロモメチルフェニル）−２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン  （化合物ＸＩＩＩａ）
化合物ＩＶａ  （１００ｍｇ，  ０．４１ｍｍｏｌ）  を四塩化炭素  （５０ｍＬ）  に溶解し、ＮＢＳ  （１８１ｍｇ，  ０．８２ｍｍｏｌ）と  ＢＰＯ  （２０ｍｇ）  を加え加熱還流した。８時間攪拌後、１Ｈ−ｎｍｒにて反応の進行を追跡し、さらにＢＰＯ  （２０ｍｇ）  を加え、８時間加熱攪拌した。室温に冷却後、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られた油状物質を再溶解（クロロホルム）し、短いシリカゲルカラムに通塔（クロロホルム）することにより、粗生成物  （１２１ｍｇ）  を化合物ＸＩＩＩａ：化合物Ｘａの比が１３：３である混合物として得た。なお、以下の１Ｈ−ｎｍｒは化合物ＸＩＩＩａのデータである。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１−８．２  （ｍ，  ８Ｈ）．
参考例１２
１−［４−（２−メトキシカルボニル−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−２−プロピルベンズイミダゾール（化合物７）
参考例４と同様の方法を用いて、化合物ＸＩＩａから得られた３−（４−ブロモメチルフェニル）−２−メトキシカルボニル−１−オキソ−１Ｈ−インデン  （２．７５ｇ，  ７．７０ｍｍｏｌ）、２−プロピルベンズイミダゾール  （１．８５ｇ，  １１．６ｍｍｏｌ）  および炭酸ナトリウム  （１．６３ｇ，  １５．４ｍｍｏｌ）  から、後記の実施例１と同様の方法により化合物７（２４８ｍｇ，  ７％）  を黄色結晶として得た。
融点  １６８−１７１℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４    Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１−７．９  （ｍ，  １２Ｈ）．ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  １７３２，１３４９，１２３６，１１１８，７５０．ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７５．４９；  Ｈ，  ５．４３；  Ｎ，  ６．２９．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７５．４５；  Ｈ，  ５．４７；  Ｎ，  ６．０９．
参考例１３
１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−２−プロピルイミダゾール（化合物８）
実施例１と同様の方法により、参考例１０で得られた３−（４−ブロモメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−オキソ−１Ｈ−インデン  （化合物Ｘｃ）  （２．００ｇ，  ５．００ｍｍｏｌ）、２−プロピルイミダゾール  （１．１０ｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム  （６２４ｍｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）  およびヨウ化ナトリウム  （４４１ｍｇ，  ２．９４ｍｍｏｌ）  から化合物８  （８２８ｍｇ，  ３９％）  を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６３  （ｍ，２Ｈ），  ２．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８−７．６  （ｍ，  １０Ｈ）．
【００７７】
実施例１
１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−２−プロピルベンズイミダゾール（化合物１）
塩化カルシウム管をつけた反応容器中、参考例４で得られた３−（４−ブロモメチルフェニル）−２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン（化合物Ｘａ）（１．００ｇ，  ３．０８ｍｍｏｌ）、２−プロピルベンズイミダゾール（９８８ｍｇ，  ６．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６５４ｍｇ，  ６．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４６２ｍｇ，  ３．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （１５ｍＬ）  と混合し、８０℃で１．５時間加熱した。冷却後、反応溶液を濾過し溶媒を留去し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物  （２．２７ｇ）を褐色の油状物質として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で２回精製した後、エーテルで結晶化させ、化合物１（４３０ｍｇ，  ３５％）  を得た。
融点  １９３−１９４℃
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２−７．９  （ｍ，  １２Ｈ）．ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２１９６，１７０１，１６０７，１５５３，１３７２，１３２１，１１９４，８２２，７４４，７２７．ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２７Ｈ２１Ｎ３Ｏ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７９．６６；  Ｈ，  ５．３０；  Ｎ，  １０．３２．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７９．５６；  Ｈ，  ５．１９；  Ｎ，  １０．０３．
実施例２
３−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  （化合物２）
アルゴン雰囲気下、氷冷した反応容器にｔｅｒｔ−ブタノール  （３ｍＬ）  とｔｅｒｔ−ブトキシカリウム  （１７０ｍｇ）  を添加し、均一となるまで攪拌し、２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  （３００ｍｇ，  １．７１ｍｍｏｌ）  とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （０．６ｍＬ）  を加え、均一な溶液とした。これに参考例４で得られた化合物Ｘａ  （５００ｍｇ，  １．５４ｍｍｏｌ）  のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （６ｍＬ）  溶液を０℃で滴下した。滴下後、浴を外し、室温で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に反応溶液を注いだ。析出した黄褐色固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、エーテルで結晶化させ、化合物２  （２１６ｍｇ，  ３４％）  を得た。
融点１８８−１９０℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｓ，３Ｈ），  ２．８４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２−７．８  （ｍ，  ８Ｈ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２１７６，１７１７，１６０９，１３２９，７１８．ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝  ４１８  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７７．４９；  Ｈ，  ５．３０；  Ｎ，  １３．３９．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７７．４３；  Ｈ，  ５．０８；  Ｎ，  １３．４５．
【００７８】
実施例３
１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−２−プロピルイミダゾール（化合物３）
実施例１と同様の方法により参考例４で得られた化合物Ｘａ  （２００ｍｇ，  ０．６２ｍｍｏｌ）、２−プロピルイミダゾール  （１０２ｍｇ，  ０．９３ｍｍｏｌ）  および炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ，  １．２４ｍｍｏｌ）  から化合物３  （７５ｍｇ，  ３２％）  を黄色結晶として得た。
融点１１３−１１５℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２−７．７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１８，１７１５．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５３  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０．１Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７８．１６；  Ｈ，  ５．４２；  Ｎ，  １１．８９．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７７．７７；  Ｈ，  ５．４５；  Ｎ，  １１．８３．
実施例４
１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］ベンズイミダゾール  （化合物４）
実施例１と同様の方法により参考例４で得られた化合物Ｘａ  （２００ｍｇ，  ０．６２ｍｍｏｌ）、ベンズイミダゾール  （１０９ｍｇ，  ０．９３ｍｍｏｌ）  および炭酸ナトリウム  （１３１ｍｇ，  １．２４ｍｍｏｌ）  から化合物４  （９６ｍｇ，  ４１％）  を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３−７．４  （ｍ，  １２Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１０，１７１３．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６１  （Ｍ＋）．
【００７９】
実施例５
１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−５，６−ジメチルベンズイミダゾール  （化合物５）
実施例１と同様の方法により参考例４で得られた化合物Ｘａ  （３００ｍｇ，  ０．９２ｍｍｏｌ）、５，６−ジメチルベンズイミダゾール  （２０３ｍｇ，  １．３９ｍｍｏｌ）  および炭酸ナトリウム（１９６ｍｇ，  １．８４ｍｍｏｌ）  から化合物５  （１７４ｍｇ，  ７０％）を黄色結晶として得た。
融点１７３−１７５℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４−７．６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ）．ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１６，１７１５．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８９  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２６Ｈ１９Ｎ３Ｏ・０．９Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７６．９８；  Ｈ，  ５．１７；  Ｎ，  １０．３６．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７７．０１；  Ｈ，  ４．６９；  Ｎ，  ９．８０．
実施例６
１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−４−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール（化合物６）
実施例１と同様の方法により参考例４で得られた化合物Ｘａ  （３００ｍｇ，  ０．９２ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール  （３２０ｍｇ，  １．８４ｍｍｏｌ）  および炭酸ナトリウム  （１９６ｍｇ，  １．８４ｍｍｏｌ）  から化合物６  （１１４ｍｇ，  ３０％）  を黄色結晶として得た。
融点１９９−２００℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  １．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７４−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．７２  （ｍ，  １１Ｈ）．ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１６，１７１８，１６０７．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７８．８５；  Ｈ，  ５．６７；  Ｎ，  ９．８５．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７８．８１；  Ｈ，  ５．３１；  Ｎ，  ９．７５．
【００８０】
実施例７
４−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］モルホリン（化合物９）
塩化カルシウム管をつけた反応容器中、参考例４で得られた化合物Ｘａ  （２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （１７１ｍｇ，  １．２４ｍｍｏｌ）  およびモルホリン  （６５μＬ，  ０．７４ｍｍｏｌ）  をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （５ｍＬ）  と混合し、室温で１時間撹拌した。
反応液を吸引濾過し、溶液を減圧留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、再結晶（エーテル／イソプロピルエーテル）して化合物９  （１０１ｍｇ，  ４９％）  を得た。
融点  １３５−１３７℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．５１  （ｂｒ  ｔ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｂｒ  ｔ，  ４Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１０，１７１２．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３０  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７５．１２；  Ｈ，  ５．５８；  Ｎ，  ８．３４．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７４．９８；  Ｈ，  ５．４１；  Ｎ，  ８．２４．
実施例８
４−（２−クロロフェニル）−１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］ピペラジン（化合物１０）
実施例７と同様の方法により参考例４で得られた化合物Ｘａ  （２００ｍｇ，  ０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （１７１ｍｇ，  １．２４ｍｍｏｌ）  および２−クロロフェニル−１−ピペラジン  （１２４μＬ，  ０．７４ｍｍｏｌ）  から化合物１０  （１２０ｍｇ，  ４４％）  を得た。
融点１２８−１３０℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．７（ｂｒ  ｔ，  ４Ｈ），  ３．１  （ｂｒ  ｔ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ７．５，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ７．４，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５−７．６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１６，１７２１．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２７Ｈ２２Ｎ３ＯＣｌ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７２．２３；  Ｈ，  ５．１６；  Ｎ，  ９．３６．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７２．３６；  Ｈ，  ５．０４；  Ｎ，  ９．１７．
【００８１】
実施例９
１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物１１）
実施例７と同様の方法により参考例４で得られた化合物Ｘａ  （２００ｍｇ，  ０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （１７１ｍｇ，  １．２４ｍｍｏｌ）  および２−メトキシフェニル−１−ピペラジン  （１３０μＬ，  ０．７４ｍｍｏｌ）  から化合物１１  （１０３ｍｇ，  ３８％）  を得た。
融点  １４０℃（分解）．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，３Ｈ），  ６．８−７．１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５−７．６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１６，１７２０，１５０４．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３５  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７５．６５；  Ｈ，  ５．９０；  Ｎ，  ９．４５．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７５．６２；  Ｈ，  ５．７７；  Ｎ，  ９．１４．
実施例１０
１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−４−エトキシカルボニルピペリジン（化合物１２）
実施例７と同様の方法により参考例４で得られた化合物Ｘａ  （３００ｍｇ，  ０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （２５５ｍｇ，  １．８６ｍｍｏｌ）  および４−エトキシカルボニルピペリジン  （１７１μＬ，  １．８６ｍｍｏｌ）  から化合物１２  （９６ｍｇ，  ３２％）を得た。
融点１１３−１１５℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  １．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５−２．６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７−３．１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４−８．１９  （ｍ，  ８Ｈ）．ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２０６，１７３２，１７０７．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４００  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７３．９８；  Ｈ，  ６．１１；  Ｎ，  ６．９０．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７４．０４；  Ｈ，  ５．９０；  Ｎ，  ６．９２．
【００８２】
実施例１１
１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］インドリン（化合物１３）
実施例７と同様の方法により参考例４で得られた化合物Ｘａ  （４００ｍｇ，  １．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （３４０ｍｇ，  ２．４６ｍｍｏｌ）  およびインドリン  （２７７μＬ，  ２．４６ｍｍｏｌ）  から化合物１３  （１４４ｍｇ，  ５３％）  を得た。
融点１５９−１６０℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ３．０４  （ｂｒ  ｔ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｂｒ  ｔ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４７−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−８．０５  （ｍ，  ８Ｈ）．ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１２，１７０８．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２５Ｈ１８Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ８２．０３；  Ｈ，  ５．０７；  Ｎ，  ７．６５．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ８１．８９；  Ｈ，  ４．７６；  Ｎ，  ７．７１．
実施例１２
１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物１４）
実施例７と同様の方法により化合物Ｘａ  （４００ｍｇ，  １．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （３４０ｍｇ，  ２．４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキノリン  （３１０μＬ，  ２．４６ｍｍｏｌ）  およびヨウ化ナトリウム  （１８０ｍｇ，  ２．４６ｍｍｏｌ）  から化合物１４  （７３ｍｇ，  １６％）  を得た。
融点１７３−１７４℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．０３−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６６−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１２，１７０９．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２６Ｈ２０Ｎ２Ｏ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ８１．０２；  Ｈ，  ５．４９；  Ｎ，  ７．２７．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ８１．０５；  Ｈ，  ５．３８；  Ｎ，  ７．１２．
【００８３】
実施例１３
２−シアノ−３−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル）フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−インデン（化合物１５）
実施例７と同様の方法により参考例４で得られた化合物Ｘａ  （１００ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  （８５ｍｇ，  ０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン  （６７μＬ，  ０．６２ｍｍｏｌ）  およびヨウ化ナトリウム  （４５ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）  から化合物１５  （８３ｍｇ，  ７６％）  を得た。融点１６８−１６９℃
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５５−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１−７．９  （ｍ，  １１Ｈ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１０，１７１１．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５０  （Ｍ＋）
元素分析  ：  Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ・０．４Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ８０．６１；  Ｈ，  ５．３０；  Ｎ，  ７．８３．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ８０．５３；  Ｈ，  ５．３２；  Ｎ，  ７．５１．
実施例１４
１−［４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンジル］−２−メトキシカルボニルインドール（化合物１６）
実施例２と同様の方法により参考例４で得られた化合物Ｘａ  （１００ｍｇ，  ０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム  （４２ｍｇ，  ０．３７ｍｍｏｌ）および２−メトキシカルボニルインドール  （７０ｍｇ，  ０．４ｍｍｏｌ）  から化合物１６  （１２ｍｇ，  ９．３％）  を得た。
融点２０３−２０４℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１−８．２  （ｍ，  １３Ｈ）．ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１６，１７１０．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３・０．４Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７６．１９；  Ｈ，  ４．４５；  Ｎ，  ６．５８．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７６．３８；  Ｈ，  ４．５０；  Ｎ，  ６．２０．
【００８４】
実施例１５
４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）ベンズアルデヒド（化合物１７）
参考例１１で得られた化合物ＸＩＩＩａ（７３ｍｇ，  ０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール  （５ｍＬ）  に溶解し加熱還流した。この反応系に硝酸銀  （９２ｍｇ，  ０．５４ｍｍｏｌ）  の水溶液  （１ｍＬ）  を加え３０分間加熱した後、析出した白色沈澱を濾別し、得られた溶液に塩酸を加え析出する沈澱をさらに濾別した。得られた溶液を減圧濃縮し、析出する固体を水洗、乾燥し、化合物１７  （４０ｍｇ，  ８５％）  を燈色粗結晶として得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ７．３−８．３  （ｍ，  ８Ｈ），  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ）．
実施例１６
４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）安息香酸（化合物１８）
化合物１７  （１．００ｇ，  ４．１１ｍｍｏｌ）  をアセトン  （３００ｍＬ）  に溶解し、氷冷し、ジョーンズ試薬  （４ｍＬ）  を加えた。２．５時間撹拌後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、得られた残渣を水洗した。固体を濾取し、減圧乾燥し、化合物１８  （９５９ｍｇ，  ８５％）  を得た。
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  ７．５６−７．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２Ｈｚ，  ２Ｈ）．
実施例１７
３−［４−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）フェニル］−２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン（化合物１９）
実施例１６で得られた化合物１８  （１００ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）  と塩化チオニル  （５ｍＬ）  を混合し、５０℃で１時間加熱撹拌し、酸塩化物とした。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、得られた残渣にジクロロエタン  （３ｍＬ）  を加え、室温でベンジルアミン  （０．０７９ｍＬ，  ０．７２ｍｍｏｌ）  を滴下した。２時間撹拌後、析出した塩を濾別し、得られた濾液に水とクロロホルムを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム次いでヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物１９  （９８ｍｇ，  ７４％）  を得た。
融点１７４−１７８℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２−７．７  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１２，１７１６，１６３４．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２として
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７９．１１；  Ｈ，  ４．４３；  Ｎ，  ７．６９．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７８．９８；  Ｈ，  ４．６３；  Ｎ，  ７．４２．
【００８５】
実施例１８
２−シアノ−３−｛４−［Ｎ−（２−メチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝−１−オキソ−１Ｈ−インデン（化合物２０）
実施例１７と同様の方法により実施例１６で得られた化合物１８  （１００ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）およびｏ−トルイジン  （０．０８ｍＬ，  ０．７２ｍｍｏｌ）  から化合物２０  （１０３ｍｇ，  ７８％）を得た。
融点２１３−２１６℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．１７−７．７４  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．９３−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１２−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１０，１７１２，１６４９．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７７．９５；  Ｈ，  ４．５２；  Ｎ，  ７．５８．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７７．８７；  Ｈ，  ４．６５；  Ｎ，  ７．２６．
実施例１９
２−シアノ−３−［４−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−インデン（化合物２１）
実施例１７と同様の方法により実施例１６で得られた化合物１８  （１００ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン  （０．０７ｍＬ，  ０．７２ｍｍｏｌ）  から化合物２１  （７５ｍｇ，  ６３％）  を得た。
融点  １６６℃．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３−７．７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１４，１７１２，１６３５．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３０  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・０．４Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７４．７１；  Ｈ，  ５．６１；  Ｎ，  ８．３０．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７４．８５；  Ｈ，  ５．８５；  Ｎ，  ８．２９．
【００８６】
実施例２０
２−シアノ−１−オキソ−３−｛４−［Ｎ−（２−チエニルメチル）カルバモイル］フェニル｝−１Ｈ−インデン（化合物２２）
実施例１７と同様の方法により実施例１６で得られた化合物１８  （１００ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）および２−チエニルメチルアミン  （０．０８ｍＬ，  ０．７２ｍｍｏｌ）  から化合物２２  （２３ｍｇ，  １７％）  を得た。
融点  １５８℃（分解）．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ４．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９−７．６  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ２２１２，１７１８，１６３９．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７０  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７０．６５；  Ｈ，  ３．８８；  Ｎ，７．５０．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７０．６８；  Ｈ，  ３．７８；  Ｎ，７．４８．
実施例２１
（Ｓ）−４−（２−シアノ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｎ−［１−メトキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル］ベンズアミド（化合物２３）
実施例１７と同様の方法により実施例１６で得られた化合物１８  （１００ｍｇ，  ０．３６ｍｍｏｌ）およびＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩  （１８５ｍｇ，  ０．７２ｍｍｏｌ）  から化合物２３  （８０ｍｇ，  ４６％）  を得た。
融点  １６９℃（分解）．
１Ｈ−ｎｍｒ  （ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．２０  （ｍ，１Ｈ），  ６．７５  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ７．０−８．０  （ｍ，  １３Ｈ）．ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）  ：  ３４１０，２２１６，１７５９，１７１６，１６６６．ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７５  （Ｍ＋）．
元素分析  ：  Ｃ２９Ｈ２１Ｎ３Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値  （％）  ：  Ｃ，  ７２．７０；  Ｈ，  ４．５０；  Ｎ，８．７７．
実測値  （％）  ：  Ｃ，  ７２．６８；  Ｈ，  ４．４５；  Ｎ，８．７０．
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
【００８７】
2004155731.tif 000019
製剤例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
【００８８】
2004155731.tif 000020
【００８９】
【発明の効果】
本発明により、インデノン誘導体を有効成分として含有する、高血圧、腎不全、脳血管疾患、心筋虚血、狭心症、心不全、アテローム性動脈硬化または緑内障などの循環障害による疾病の治療剤を得ることができる。