(57)【要約】  【課題】ＲＦＲＰ受容体機能調節作用を有する新規医薬を提供する。  【解決手段】式【化１】2004331659.tif 000040〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）またはＮＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とするＲＦＲＰ受容体機能調節剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004331659.tif 000030
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）またはＮＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とするＲＦＲＰ受容体機能調節剤。
【請求項２】
式
【化２】
2004331659.tif 000031
〔式中、Ｌはリンカーを、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して環を形成してもよく、あるいはＲ４またはＲ５はＬで示されるリンカーと結合して環を形成してもよく、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する請求項１記載の剤。
【請求項３】
式
【化３】
2004331659.tif 000032
〔式中、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｌはリンカーを、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して環を形成してもよく、あるいはＲ４またはＲ５はＬで示されるリンカーと結合して環を形成してもよく、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する請求項１記載の剤。
【請求項４】
式
【化４】
2004331659.tif 000033
〔式中、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｌ１は置換されていてもよい−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｙは結合手、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ｎ１は０〜２の整数を示す）または−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、ｍは０〜６の整数を示す）で表されるリンカーを、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して環を形成してもよく、あるいはＲ４またはＲ５はＬ１で示されるリンカーと結合して環を形成してもよく、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ６は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する請求項１記載の剤。
【請求項５】
鎮痛剤、他の鎮痛薬の鎮痛作用促進剤または他の鎮痛薬による耐性回避剤である請求項１記載の剤。
【請求項６】
プロラクチン分泌調節剤である請求項１記載の剤。
【請求項７】
高プロラクチン血症、下垂体腺腫瘍、間脳腫瘍、月経異常、ストレス、自己免疫疾患、プロラクチノーマ、不妊症、インポテンス、無月経症、乳汁漏症、末端肥大症、キアリ・フロンメル（Chiari-Frommel）症候群、アルゴンツ-デル・カスティロ（Argonz-del Castilo）症候群、フォーベス・アルブライト（Forbes-Albright）症候群、乳癌リンパ腫、シーハン症候群または精子形成異常の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項８】
膵グルカゴン分泌抑制剤、血糖低下剤または尿生成抑制剤である請求項１記載の剤。
【請求項９】
糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、頻尿、夜尿症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良または記憶学習障害の予防・治療剤。
【請求項１０】
膀胱収縮抑制剤である請求項１記載の剤。
【請求項１１】
尿失禁、下部尿路疾患、過活動膀胱による切迫尿意、または過活動膀胱を伴った低緊張性膀胱の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項１２】
式
【化５】
2004331659.tif 000034
〔式中、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｇ１は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を、Ｇ２は−Ｏ−、−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎ２−（ｎ２は０〜２の整数を示す）を、Ｇ３は置換されていてもよい二価の炭化水素基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ４はＧ３またはＲ５と互いに結合して環を形成していてもよく、Ｇ２が−ＮＲ８−の場合にはＲ４とＲ８が結合して環を形成していてもよい。ただし、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−（３−アミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノアセチルアミノメチルフェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−５−〔３−〔（ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノメチル〕フェニル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔２−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル〕−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔４−（３−アミノプロピルオキシ）−２−メトキシフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、７−クロロ−５−［２−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］フェニル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル酢酸エチルエステル、７−クロロ−５−［４−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル酢酸エチルエステルを除く。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１３】
式
【化６】
2004331659.tif 000035
〔式中、Ｊは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を、他の記号は請求項１２記載と同意義を示す。〕で表される請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式
【化７】
2004331659.tif 000036
〔式中、Ｒ６は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、他の記号は請求項１２記載と同意義を示す。〕で表される請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基である請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇ３は置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基である請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ１は結合手、かつＧ２は−Ｏ−である請求項１２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基である請求項１２記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−８アルキル基または置換されていてもＣ７−１６アラルキル基である請求項１２記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は水素原子である請求項１２記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基である請求項１２記載の化合物。
【請求項２２】
Ｊはヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基である請求項１３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｊは置換されていてもよい５ないし８員の環状アミノ基である請求項１３記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいフェニル基である請求項１４記載の化合物。
【請求項２５】
Ｇ３がカルボニル基以外の置換されていてもよい二価の炭化水素基で、Ｒ４が水素原子の時、Ｒ５が水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でない請求項１２記載の化合物。
【請求項２６】
式
【化８】
2004331659.tif 000037
〔式中、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｇ３は置換されていてもよい二価の炭化水素基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ４はＧ３またはＲ５と互いに結合して環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２７】
２−（３，５−トランス−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛２−メトキシ−３−［３−（３−フェニルプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド、２−｛３，５−トランス−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）プロポキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド、ｔｒａｎｓ−２−｛７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド、ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−（３−｛［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド、ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−［２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オンもしくは４−｛［３，５−ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝ピペラジン−２−カルボン酸またはその塩。
【請求項２８】
請求項１２または２６記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２９】
請求項１２または２６記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項３０】
ＲＦＲＰ関連病態またはＲＦＲＰが関与する疾患の予防・治療剤である請求項２９記載の医薬。
【請求項３１】
哺乳動物に対して、式
【化９】
2004331659.tif 000038
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）またはＮＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＲＦＲＰ受容体の機能調節方法。
【請求項３２】
ＲＦＲＰ受容体機能調節剤を製造するための式
【化１０】
2004331659.tif 000039
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）またはＮＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛剤などの医薬として有用なベンズオキサゼピンに代表される縮合７員環骨格を有するＲＦＲＰ受容体機能調節剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＦＲＰ−１、ＲＦＲＰ−２およびＲＦＲＰ−３と呼ばれる分泌ペプチドおよび該分泌ペプチドが結合するＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質ＯＴ７Ｔ０２２（以下、ＲＦＲＰ受容体と略記する）が知られている（特許文献１）。
ＲＦＲＰ−１、ＲＦＲＰ−２およびＲＦＲＰ−３がプロラクチン分泌調節作用を有することが知られている（特許文献２）。
ＲＦＲＰ−１がモルヒネの鎮痛作用を抑制することが知られている（非特許文献１）。
ベンズオキサゼピン誘導体が、ソマトスタチン受容体アゴニスト作用を有し、糖尿病薬などとして有用であること（特許文献３）、スクワレン合成阻害作用を有すること（特許文献４〜５）、精神安定作用を有すること（特許文献６）、骨粗しょう症治療効果をを有することが知られているが（特許文献７）、ＲＦＲＰ受容体に結合することは知られていなかった。
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ００／２９４４１
【特許文献２】ＷＯ０１／６６１３４
【特許文献３】ＷＯ９８／４７８８２
【特許文献４】ＥＰ５６７０２９
【特許文献５】ＷＯ９７／１０２２４
【特許文献６】特開昭５７−３５５７６
【特許文献７】ＷＯ９３／１７１２９
【非特許文献１】Journal of Biological Che mistry, vol.276, No.40, p36961-36969, 2001
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＲＦＲＰ受容体に対して優れた拮抗作用を有する合成化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、ベンズオキサゼピンに代表される縮合７員環骨格を有する化合物またはその塩がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＲＦＲＰ受容体拮抗作用を有しており、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、鎮痛剤等として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
〔１〕式
【化１】
2004331659.tif 000002
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）またはＮＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とするＲＦＲＰ受容体機能調節剤、
〔２〕式
【化２】
2004331659.tif 000003
〔式中、Ｌはリンカーを、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して環を形成してもよく、あるいはＲ４またはＲ５はＬで示されるリンカーと結合して環を形成してもよく、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する上記〔１〕記載の剤、
〔３〕式
【化３】
2004331659.tif 000004
〔式中、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｌはリンカーを、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して環を形成してもよく、あるいはＲ４またはＲ５はＬで示されるリンカーと結合して環を形成してもよく、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する上記〔１〕記載の剤、
〔４〕式
【化４】
2004331659.tif 000005
〔式中、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｌ１は置換されていてもよい−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｙは結合手、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ｎ１は０〜２の整数を示す）または−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、ｍは０〜６の整数を示す）で表されるリンカーを、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して環を形成してもよく、あるいはＲ４またはＲ５はＬ１で示されるリンカーと結合して環を形成してもよく、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ６は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、他の記号は上記〔１〕記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する上記〔１〕記載の剤、
〔５〕鎮痛剤、他の鎮痛薬の鎮痛作用促進剤または他の鎮痛薬による耐性回避剤である上記〔１〕記載の剤、
〔６〕プロラクチン分泌調節剤である上記〔１〕記載の剤、
〔７〕高プロラクチン血症、下垂体腺腫瘍、間脳腫瘍、月経異常、ストレス、自己免疫疾患、プロラクチノーマ、不妊症、インポテンス、無月経症、乳汁漏症、末端肥大症、キアリ・フロンメル（Chiari-Frommel）症候群、アルゴンツ-デル・カスティロ（Argonz-del Castilo）症候群、フォーベス・アルブライト（Forbes-Albright）症候群、乳癌リンパ腫、シーハン症候群または精子形成異常の予防・治療剤である上記〔１〕記載の剤、
〔８〕膵グルカゴン分泌抑制剤、血糖低下剤または尿生成抑制剤である上記〔１〕記載の剤、
〔９〕糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、頻尿、夜尿症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良または記憶学習障害の予防・治療剤である上記〔１〕記載の剤、
〔１０〕膀胱収縮抑制剤である上記〔１〕記載の剤、
〔１１〕尿失禁、下部尿路疾患、過活動膀胱による切迫尿意、または過活動膀胱を伴った低緊張性膀胱の予防・治療剤である上記〔１〕記載の剤、
〔１２〕式
【化５】
2004331659.tif 000006
〔式中、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｇ１は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を、Ｇ２は−Ｏ−、−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎ２−（ｎ２は０〜２の整数を示す）を、Ｇ３は置換されていてもよい二価の炭化水素基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ４はＧ３またはＲ５と互いに結合して環を形成していてもよく、Ｇ２が−ＮＲ８−の場合にはＲ４とＲ８が結合して環を形成していてもよい。ただし、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−（３−アミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノアセチルアミノメチルフェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−５−〔３−〔（ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノメチル〕フェニル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔２−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル〕−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔４−（３−アミノプロピルオキシ）−２−メトキシフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、７−クロロ−５−［２−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］フェニル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル酢酸エチルエステル、７−クロロ−５−［４−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル酢酸エチルエステルを除く。〕で表される化合物またはその塩、
〔１３〕式
【化６】
2004331659.tif 000007
〔式中、Ｊは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を、他の記号は上記〔１２〕記載と同意義を示す。〕で表される上記〔１２〕記載の化合物、
〔１４〕式
【化７】
2004331659.tif 000008
〔式中、Ｒ６は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、他の記号は上記〔１２〕記載と同意義を示す。〕で表される上記〔１２〕記載の化合物、
〔１５〕Ｇ１は結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基である上記〔１２〕記載の化合物、
〔１６〕Ｇ３は置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基である上記〔１２〕記載の化合物、
〔１７〕Ｇ１は結合手、かつＧ２は−Ｏ−である上記〔１２〕記載の化合物、
〔１８〕Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基である上記〔１２〕記載の化合物、
〔１９〕Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−８アルキル基または置換されていてもＣ７−１６アラルキル基である上記〔１２〕記載の化合物、
〔２０〕Ｒ４は水素原子である上記〔１２〕記載の化合物、
〔２１〕Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基である上記〔１２〕記載の化合物、
〔２２〕Ｊはヒドロキシ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基である上記〔１３〕記載の化合物、
〔２３〕Ｊは置換されていてもよい５ないし８員の環状アミノ基である上記〔１３〕記載の化合物、
〔２４〕Ｒ６は置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいフェニル基である上記〔１４〕記載の化合物、
〔２５〕Ｇ３がカルボニル基以外の置換されていてもよい二価の炭化水素基で、Ｒ４が水素原子の時、Ｒ５が水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でない上記〔１２〕記載の化合物、
〔２６〕式
【化８】
2004331659.tif 000009
〔式中、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｇ３は置換されていてもよい二価の炭化水素基を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ４はＧ３またはＲ５と互いに結合して環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩、
〔２７〕２−（３，５−トランス−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛２−メトキシ−３−［３−（３−フェニルプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド、２−｛３，５−トランス−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）プロポキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド、ｔｒａｎｓ−２−｛７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド、ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−（３−｛［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド、ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド、ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−［２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン、ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オンもしくは４−｛［３，５−ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝ピペラジン−２−カルボン酸またはその塩、
〔２８〕上記〔１２〕または〔２６〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔２９〕上記〔１２〕または〔２６〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔３０〕ＲＦＲＰ関連病態またはＲＦＲＰが関与する疾患の予防・治療剤である上記〔２９〕記載の医薬、
〔３１〕哺乳動物に対して、式
【化９】
2004331659.tif 000010
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）またはＮＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＲＦＲＰ受容体の機能調節方法、および
〔３２〕ＲＦＲＰ受容体機能調節剤を製造するための式
【化１０】
2004331659.tif 000011
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）またはＮＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用などに関するものである。
さらに、本発明は、
〔３３〕環Ａが置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい（ｉ）炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素環または（ii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員の芳香族複素環で、
置換基Ａ群が、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）ニトロ基、
（iii）シアノ基、
（iv）置換基Ｂ群〔ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ−カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、スルホ基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基、１−または２−ナフチル）、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１０員複素環−オキシ基（該複素環基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、メルカプト基、チオキソ基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）またはＣ７−１６アラルキルチオ基（ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１０員複素環−チオ基（該複素環基はＣ１−６アルキル基で置換���れていてもよい）、Ｃ６−１４アリールチオ−Ｃ１−６アルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１０員複素環−チオ−Ｃ１−６アルキル基（該複素環基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、 ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルキルスルフィニル基、Ｃ６−１４アリールスルフィニル基、Ｃ６−１４アリールスルフィニル−Ｃ１−6アルキル基、 ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル−Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ１−１０アルカノイル−アミノ基（該Ｃ１−１０アルカノイルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０アルケノイルアミノ基（該Ｃ３−１０アルケノイルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基（該Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１４アリールカルボニルアミノ（該Ｃ６−１４アリールカルボニルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該Ｃ１−６アルキルスルホニルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（該Ｃ６−１４アリールスルホニルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルカノイルアミノ基（該アルカノイル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル（Ｃ７−１６アラルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ７−１６アラルキル）アミノ基、３ないし８員環状アミノ基、３ないし８員環状アミノ−カルボニル基、３ないし８員環状アミノ−カルボニル−オキシ基、３ないし８員環状アミノ−カルボニル−アミノ基、３ないし８員環状アミノ−スルホニル基、３ないし８員環状アミノ−Ｃ１−6アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基（ハロゲン原子、アミノ、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基（ハロゲン原子、アミノ、カルボキシル基およびＣ１−６���ルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１０員複素環基（該複素環基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１０員複素環−カルボニル基（該複素環基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基、ウレイド基、Ｃ１−６アルキル−ウレイド基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基〕から選ばれる置換基で置換されていてもよい、直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１８アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ６−１４アリール基、ビフェニル基、トリチル基またはトリル基（以下、置換されていてもよい炭化水素基）、
（ｖ）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１６員で単環ないし３環式の芳香族複素環基、または３ないし８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（以下、置換されていてもよい複素環基）、
（vi）
（ａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（ｂ）ＲＡＣＯ−、ＲＡＯＣＯ−、ＲＡＳＯ２−、ＲＡＳＯ−またはＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）−（ＲＡは（ａａ）水素原子、（ｂｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基または（ｃｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を示し、ＲＢは（ａａ）水素原子または（ｂｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基（以下、アシル基）、
（ｃ）式−ＣＯＯＲＣ（ＲＣは（ａａ）水素原子、（ｂｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基または（ｃｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基（以下、エステル化されていてもよいカルボキシル基）、
（ｄ）
（ａａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（ｂｂ）上記のアシル基、
（ｃｃ）上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ｄｄ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｅｅ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいカルバモイル基（以下、置換されていてもよいカルバモイル基）、および
（ｅ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基（以下、置換されていてもよいヒドロキシ基）、
（vii）
（ａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（ｂ）上記のアシル基、
（ｃ）上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ｄ）上記の置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｅ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいチオール基（以下、置換されていてもよいチオール基）、
（viii）
（ａ）上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
（ｂ）下記の置換されていてもよいアミノ基、
（ｃ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、および
（ｄ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されたスルフィニル基（以下、置換スルフィニル基）、
（ix）
（ａ）上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
（ｂ）下記の置換されていてもよいアミノ基、
（ｃ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、および
（ｄ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されたスルホニル基（以下、置換スルホニル基）、
（ｘ）
（ａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（ｂ）上記のアシル基、
（ｃ）上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ｄ）上記の置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｅ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基または３ないし８員の環状アミノ基（以下、置換されていてもよいアミノ基）、
（xi）上記のアシル基、
（xii）上記の置換されていてもよいカルバモイル基、
（xiii）上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、および
（xiv）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基からなる群で、
環Ｂが置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、
Ｘが
（ｉ）Ｏ、
（ii）Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）、または
（iii）ＮＲ３
（Ｒ３は
（ａ）水素原子、
（ｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（ｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を示す）で、
Ｒ１が
（ｉ）水素原子、
（ii）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（iii）上記の置換されていてもよい複素環基で
Ｒ２が
（ｉ）水素原子、
（ii）（ａ）置換基Ｂ群、
（ｂ）式−ＣＯＮＲ１２（Ｒ１３）
（Ｒ１２は
（ａａ）水素原子、
（ｂｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基（例、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基）、または
（ｃｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を、
Ｒ１３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（ｃ）式−ＣＯＯ−Ｒ１４、
（Ｒ１４は
（ａａ）水素原子、または
（ｂｂ）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（ｄ）式−ＮＲ１５（Ｒ１６）
（Ｒ１５は
（ａａ）水素原子、
（ｂｂ）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、または
（ｃｃ）上記のアシル基を、
Ｒ１６は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（ｅ）式−ＣＯ−Ｑ
（Ｑは置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし８員の含窒素環基を示す）で表される基、
（ｆ）式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１９（Ｒ２０）
（Ｒ１９は
（ａａ）水素原子、または
（ｂｂ）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を、
Ｒ２０は
（ａａ）水素原子、または
（ｂｂ）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（ｇ）式−ＣＯ−Ｊ
（Ｊは
（ａａ）上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、または
（ｂｂ）上記の置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基、
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１８アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ６−１４アリール基、ビフェニル基またはトリル基、または
（iii）上記の置換されていてもよい複素環基である上記〔１〕記載の剤、
〔３４〕環Ｄが置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、
Ｇ１が
（ｉ）結合手、または
（ii）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、（ａ）Ｃ１−６アルキレン基、（ｂ）Ｃ２−６アルケニレン基、（ｃ）Ｃ２−６アルキニレン基、（ｄ）Ｃ６−１４アリール環の２個の炭素原子から水素原子を除いた基、または（ｅ）Ｃ３−８シクロアルカンの２個の炭素原子から水素原子を除いた基で、
Ｇ２が
（ｉ）−Ｏ−、
（ii）−ＮＲ８−
（Ｒ８は
（ａ）水素原子、
（ｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（ｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を示す）、または
（iii）−Ｓ（Ｏ）ｎ２−（ｎ２は０〜２の整数を示す）で、
Ｇ３が置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、（ａ）Ｃ１−６アルキレン基、（ｂ）Ｃ２−６アルケニレン基、（ｃ）Ｃ２−６アルキニレン基、（ｄ）Ｃ６−１４アリール環の２個の炭素原子から水素原子を除いた基、または（ｅ）Ｃ３−８シクロアルカンの２個の炭素原子から水素原子を除いた基で、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ
（ｉ）水素原子、
（ii）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（iii）上記のアシル基、
（iv）上記の置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖ）エステル化されたカルボキシル基（上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基から遊離のカルボキシル基を除いた基）、または
（vi）上記の置換されていてもよい複素環基で、
環Ｃがさらに置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ
（ｉ）水素原子、
（ii）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（iii）上記の置換されていてもよい複素環基で、
Ｒ４はＧ３またはＲ５と互いに結合して、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子と１個の窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を含んでいてもよい５ないし１０員の含窒素環を形成していてもよく、
Ｇ２が−ＮＲ８−の場合にはＲ４とＲ８が結合して、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子と１個の窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を含んでいてもよい５ないし１０員の含窒素環を形成していてもよい上記〔１２〕記載の化合物、
〔３５〕Ｊが上記の置換されていてもよいヒドロキシ基または上記の置換されていてもよいアミノ基である上記〔１３〕記載の化合物、
〔３６〕Ｒ６が上記の置換されていてもよい炭化水素基または上記の置換されていてもよい複素環基である上記〔１４〕記載の化合物、
〔３７〕環Ｄが置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、
Ｇ３が置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、（ａ）Ｃ１−６アルキレン基、（ｂ）Ｃ２−６アルケニレン基、（ｃ）Ｃ２−６アルキニレン基、（ｄ）Ｃ６−１４アリール環の２個の炭素原子から水素原子を除いた基、または（ｅ）Ｃ３−８シクロアルカンの２個の炭素原子から水素原子を除いた基で、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ
（ｉ）水素原子、
（ii）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（iii）上記のアシル基、
（iv）上記の置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｖ）エステル化されたカルボキシル基（上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基から遊離のカルボキシル基を除いた基）、または
（vi）上記の置換されていてもよい複素環基で、
環Ｃがさらに置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ
（ｉ）水素原子、
（ii）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（iii）上記の置換されていてもよい複素環基で、
Ｒ４はＧ３またはＲ５と互いに結合して、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子と１個の窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含んでいてもよい５ないし１０員の含窒素環を形成していてもよい上記〔２６〕記載の化合物などに関するものである。
【０００７】
前記式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を示す。
環Ａで示される芳香環としては、芳香族炭化水素環または芳香族複素環が用いられる。
芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環などの炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素環が用いられ、なかでもベンゼン環が好ましく用いられる。
芳香族複素環としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）、好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員の芳香族複素環が用いられる。上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、フラン、オキサゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が用いられる。なかでも、単環式芳香族複素環が好ましく、例えば、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾールなどが用いられる。
環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す。
【０００８】
環Ａが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基またはＣ１−３アルキレンジオキシ基（以下、置換基Ａ群）などが挙げられる。
環Ｂが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、後述する式
【化１１】
2004331659.tif 000012
で表される基などが挙げられる。
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などが挙げられる。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル基」など、好ましくはＣ１−８アルキル基が用いられ、より好ましくはＣ１−６アルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「Ｃ３−１０シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルキル基が用いられる。
【０００９】
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ２−１８アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニルなどの「Ｃ２−８アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルキニル基が用いられる。
該「アラルキル基」としては、Ｃ７−１６アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ１−６アルキル基などが用いられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル(anthryl)などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ６−１４アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
【００１０】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、(i)ニトロ基、(ii)ヒドロキシ基、オキソ基、(iii)シアノ基、(iv)カルバモイル基、(v)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（該Ｃ６−１４アリール基はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基（該Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル基）はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ−カルバモイル基、(vi)カルボキシル基、(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、(viii)スルホ基、(ix)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(x)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、(xi) Ｃ６−１４アリールオキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基、(xii)ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基、１−または２−ナフチル）、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環−オキシ基（例、ピリジルオキシ；該複素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、(xiv)メルカプト基、チオキソ基、(xv)ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）またはＣ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）、(xvi)ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環−チオ基（例、ピリジルチオ；該複素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ６−１４アリールチオ−Ｃ１−６アルキル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環−チオ−Ｃ１−６アルキル基（例、ピリジルチオ−Ｃ１−６アルキル；該複素環はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、(xvii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル基、Ｃ６−１４アリールスルフィニル−Ｃ１−６アルキル基、(xviii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル−Ｃ１−６アルキル基、(xix)アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、(xx)Ｃ１−１５アシル−アミノ基〔例えば、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ基（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、Ｃ３−１０アルケノイルアミノ基（例、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノ等）、Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ等）、Ｃ６−１４���リールカルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）；Ｃ１−１５アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい〕、Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、(xxi)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルカノイルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノなど；該アルカノイル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、Ｃ１−６アルキル（Ｃ７−１６アラルキル）アミノ基（例、Ｃ１−６アルキル（ベンジル）アミノなど）、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ７−１６アラルキル）アミノ基（例、Ｃ１−６アルカノイル（ベンジル）アミノなど）、(xxii)３ないし８員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど、好ましくは５または６員環状アミノ基）、３ないし８員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど、好ましくは５または６員環状アミノ−カルボニル基）、３ないし８員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど、好ましくは５または６員環状アミノ−カルボニル基）、３ないし８員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど、好ましくは５または６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基）、３ないし８員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど、好ましくは５または６員環状アミノ−スルホニル基）、３ないし８員環状アミノ−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは５または６員環状アミノ−Ｃ１−６アルキル基）、(xxiii)ハロゲン原子、アミノ、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチルなど）またはＣ６−１４アリール−カ���ボニル基（例、ベンゾイル基）、(xxiv)ハロゲン原子、アミノ、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル基）、(xxv)酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−６アルキル基などで置換されていてもよい）、(xxv
i)酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−，４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−，４−または５−チアゾリルカルボニル、３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−，４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−，３−または４−ピリジルカルボニル、２−，４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど、特に５ないし１０員芳香族複素環−カルボニル基；該複素環基はＣ１−６アルキル基などで置換されていてもよい）、(xxvii)ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基および(xxviii)ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）、（xxix）ウレイド基、（xxx）Ｃ１−６アルキル−ウレイド基（例えば、メチルウレイド、エチルウレイドなど）および（xxxi）ハロゲン原子などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（以上、置換基Ｂ群）などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００１１】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１６員で単環ないし３環式の芳香族複素環基、３ないし８員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾリル、ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾリル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル（好ましくは、1−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル（好ましくは、１−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基（脂肪族単環式複素環基）、２,３−ジヒドロインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）が前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましい。
該「複素環基」が有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基（置換基Ｂ群）と同様の基などが同様の数用いられる。
【００１２】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール基」としては、それぞれ、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよい複素環基などの置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。
また、置換基としての「アシル基」および「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、それぞれ、後述の環Ａが有していてもよい置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」および「アシル基」と同様の基などが用いられる。
該「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、後述の環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」と同様の基などが用いられる。
また、該「置換されていてもよい炭化水素基」および該「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基（置換基Ｂ群）と同様な基などが同様の数用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）および酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基）などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、複素環基（環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）等の置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが好ましい例として挙げられる。
また、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって「環状アミノ基」を形成してもよく、該「環状アミノ基」としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニル、１，４−ジアゼパニルなどの３ないし８員（好ましくは５ないし８員、より好ましくは５または６員）の環状アミノ基などが用いられる。該「環状アミノ基」は置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよい。具体的には、４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１６アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１４アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１，４−ジアゼパニルなどが用いられる。
【００１３】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」は、それぞれ「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」などの置換基で置換されたスルフィニル基またはスルホニル基を表す。
該「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様な基などが用いられる。該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様な基などが用いられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基であるヒドロキシ基およびアミノ基に置換していてもよい置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「ヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられ、好ましくは、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、アシル基、アミノ基、複素環基（環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）などが挙げられる。
また、「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基（置換基Ｂ群）と同様の基などが同様の数用いられる。
【００１４】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「アシル基」としては、例えばＲＡＣＯＯＨなどのカルボン酸、例えばＲＡＳＯ３Ｈなどのスルホン酸、例えばＲＡＳＯ２Ｈなどのスルフィン酸、または、例えばＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）ＯＨなどのリン酸（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ＲＢは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）などからＯＨ基を除いて得られるアシル基が用いられ、具体的にはＲＡＣＯ、ＲＡＳＯ２、ＲＡＳＯ、ＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）（式中の記号は前記と同意義を示す）などが用いられる。
ＲＡ（およびＲＢ）で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」ならびに「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、該「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基（置換基Ｂ群）と同様の基などが同様の数用いられる。
ＲＡＣＯとしては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、トリフルオロアセチルなどが挙げられ、なかでも、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのＲＡが低級（Ｃ１−６）アルキル基であるＲＡＣＯなどがより好ましい。
【００１５】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
該「置換されていてもよいカルバモイル基」における「カルバモイル基」が有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」の置換基と同様の基（「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」（好ましくは、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基）などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、「置換されていてもよい複素環基」など）などが挙げられるが、前記「置換されていてもよいアミノ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいカルバゾイル基」）、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基」）などであってもよい。また、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイルにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成してもよく、この様な場合の環状アミノカルボニルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどが用いられる。
【００１６】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式−ＣＯＯＲＣ（ＲＣは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも、遊離のカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、複素環メチルオキシカルボニル等が好ましく用いられる。
ＲＣで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」ならびに「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、該「炭化水素基」、「複素環基」が置換していてもよい置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基（置換基Ｂ群）と同様の基などが同様の数用いられる。
「低級アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
該「低級アルコキシカルボニル」は「低級アルコキシ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１５アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」における複素環としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環」と同様のものなどが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」および「複素環オキシカルボニル」はそれぞれ置換基を有していてもよく、それらの置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基（置換基Ｂ群）として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが用いられる。
【００１７】
環Ａが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）などが好ましく、特に塩素原子、フェニル基などが好ましく用いられる。
環Ｂが有していてもよい置換基としては、
（ｉ）後述する式
【化１２】
2004331659.tif 000013
で表される基、
（ii）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
（iii）（ａ）ハロゲン原子（例えば、フッ素など）または
（ｂ）（ａａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５または６員の環状アミノなどから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｂｂ）トリチル、
（ｃｃ）Ｃ７−１６アラルキル（例、フェニル−Ｃ１−６アルキル）、
（ｄｄ）アミノを有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アミノアセチル）、
（ｅｅ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１０員複素環−カルボニル基（例、４−ピペリジニル−カルボニル）、
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノなどから選ばれる置換基で、
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど、特にメチル）、
（iv）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、アミノプロポキシ）、
（ｖ）酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環−Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど、特にメチル）、
（vi）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ２−６アルケニル基（例、メトキシカルボニルビニル、エトキシカルボニルビニル、メトキシカルボニルアリル、エトキシカルボニルアリル、メトキシカルボニルイソプロペニル、エトキシカルボニルイソプロペニル、メトキシカルボニル３−ブテニル、エトキシカルボニル３−ブテニルなど）、
（vii）ヒドロキシ基、
（viii）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
（ix）アミノ基などが好ましく用いられる。
【００１８】
前記式中、環Ａとしては、式
【化１３】
2004331659.tif 000014
（式中、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子またはＣ６−１４アリール基を示す。）で表されるベンゼン環が好ましく用いられる。Ｒ９としては、水素原子、塩素原子、フェニル基などが好ましい。
前記式中、環Ｂとしては、式
【化１４】
2004331659.tif 000015
（式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ（ｉ）水素原子、（ii）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（iii）Ｃ１−６アルコキシ基、（iv）酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１０員複素環基−Ｃ１−６アルキル基または（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ２−６アルケニル基を示す。）で表されるベンゼン環が好ましく用いられる。
Ｒ１０としては、水素原子またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）が好ましい。
【００１９】
前記式中、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）またはＮＲ３（Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を示す。
Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
該「炭化水素基」および該「複素環基」は、それぞれ置換可能な位置に、置換基を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３としては、置換されていてもよいアルキル基が好ましく、なかでもメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキル基などが好ましい。
Ｘとしては、Ｏが好ましい。
【００２０】
前記式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ２で示される「炭化水素基」の置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」（置換基Ｂ群）の他に、後述する（ｉ）式−ＣＯＮＲ１２（Ｒ１３）で表される基、（ii）式−ＣＯＯ−Ｒ１４で表される基、（iii）式−ＮＲ１５（Ｒ１６）で表される基、（iv）式−ＣＯ−Ｑで表される基（好ましくは−ＣＯ−Ｑ'で表される基）、（ｖ）式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１９（Ｒ２０）で表される基、特に、後述する−ＣＯＮＨ−Ｒ６で表される基などが用いられる。また、Ｒ２で示される「炭化水素基」の置換基としては、後述する式−ＣＯ−Ｊで表される基なども好ましい。
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
該「炭化水素基」および該「複素環基」は、それぞれ置換可能な位置に、置換基を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよく、２個以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００２１】
Ｒ１としては、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基などが好ましい。
「置換されていてもよいＣ１−８アルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素など）、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）などで置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチルなど）が用いられ、なかでもイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチルなどの分岐状のＣ３−６アルキル基が好ましく、特にネオペンチルが好ましい。
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、フェニル−Ｃ１−６アルキル）などが用いられ、特にベンジル、４−ビフェニルメチル、２，４−ジメトキシ−ベンジルなどが好ましい。
Ｒ１としては、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチルなどの分岐状のＣ３−６アルキル基が好ましく、特にネオペンチルが好ましい。
【００２２】
Ｒ２としては、例えば、
（ｉ）式−ＣＯＮＲ１２（Ｒ１３）
（Ｒ１２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基（例、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基）または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（ii）式−ＣＯＯ−Ｒ１４、
（Ｒ１４は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（iii）式−ＮＲ１５（Ｒ１６）
（Ｒ１５は水素原子、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基またはアシル基、Ｒ１６は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（iv）式−ＣＯ−Ｑ
（Ｑは置換されていてもよい５ないし８員の含窒素環基を示す）で表される基、
（ｖ）式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１９（Ｒ２０）
（Ｒ１９は水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を、Ｒ２０は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）などが好ましく、特に−ＣＯＮＲ１２（Ｒ１３）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）が好ましい。
Ｒ２としては、式−ＣＯ−Ｊ（Ｊは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基なども好ましい。
Ｊで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては、環Ａの置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが用いられる。
Ｊで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、式−ＣＯＯ−Ｒ１４で表される基などが好ましい。
Ｊで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、（ｉ）式−ＣＯＮＲ１２（Ｒ１３）で表される基、（ii）−ＣＯ−Ｑ'（Ｑ'は置換されていてもよい５ないし８員の環状アミノ基を示す）で表される基などが好ましい。
【００２３】
Ｒ１２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１２で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Ｒ１２〜Ｒ２０のいずれかで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」または「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」または「Ｃ７−１６アラルキル基」が有していてもよい置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられる。
Ｒ１２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ１２としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基が好ましく、なかでも置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいフェニル基が好ましく、特に置換されていてもよいベンジル基が好ましい。
Ｒ１２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、アミノ、カルボキシル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノなど）、シアノ、ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−チエニル、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、４−ピペリジニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）などが用いられ、なかでもアミノ、カルボキシル、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−ピリジル、４−ピペリジニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）などが好ましく用いられる。
Ｒ１２で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニルなど）などが用いられる。
Ｒ１２で示される「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素など）、ハロゲン原子（例、フッ素など）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）などが用いられる。
Ｒ１２で示される「置換されていてもよいベンジル基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素など）、ハロゲン原子（例、フッ素など）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジル基などが好ましく用いられる。
特に、Ｒ１２としては、
（ｉ）アミノ、カルボキシル、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−ピリジル、４−ピペリジニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）、
（ii）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニルなど）、
（iii）ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）などが好ましい。
Ｒ１３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、なかでも水素原子、メチル、エチルが好ましい。
【００２４】
Ｒ１４は水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が好ましい。
Ｒ１４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの無置換のＣ１−６アルキル基などが好ましく、特にメチル、エチルが好ましい。
Ｒ１５は水素原子または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示し、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基が好ましい。
Ｒ１５で示される「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素など）などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）などが用いられる。
Ｒ１６は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、なかでも水素原子が好ましい。
Ｑで示される「置換されていてもよい５ないし８員の含窒素環基」の「５ないし８員の含窒素環基」としては、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有していてもよい５ないし８員の含窒素環基が用いられ、具体的には、例えば、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、４−ピペリジニルなど）、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１，４−ジアゼパニルなどが用いられる。
Ｑで示される「５ないし８員の含窒素環基」としては、５ないし８員の環状アミノ基（Ｑ'）が好ましく、例えば、１−ピペリジニル、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１，４−ジアゼパニルなどが用いられる。
該「５ないし８員の含窒素環基」または該「５ないし８員の環状アミノ基」の置換基としては、置換基Ｂ群と同様の置換基が用いられ、なかでもＣ１−６アルキル（例、メチル）、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−アミノ（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−オキシ（例、アセトキシなど）、５ないし８員の環状アミノ基（例、１−ピペリジニルなど）などが好まく、特にＣ１−６アルキル（例、メチル）、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−オキシ（例、アセトキシなど）、５ないし８員の環状アミノ基（例、１−ピペリジニルなど）などが好ましい。
Ｑ'で示される「置換されていてもよい５ないし８員の環状アミノ基」としては、例えば、
【化１５】
2004331659.tif 000016
（Ｒ１７は水素原子または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を、Ｒ１８は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基なども好ましい。
Ｒ１７は水素原子または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示し、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基が好ましい。
Ｒ１７で示される「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）などが用いられる。
Ｒ１８は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、なかでも水素原子が好ましい。
Ｒ１９は水素原子または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示し、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基が好ましい。
Ｒ１９で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素など）などで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）などが用いられる。
Ｒ２０は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、なかでも水素原子が好ましい。
【００２５】
上記式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、
（１）式
【化１６】
2004331659.tif 000017
〔式中、Ｌはリンカーを、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して環を形成してもよく、あるいはＲ４またはＲ５はＬで示されるリンカーと結合して環を形成してもよく、環Ｃはさらに置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物、
（２）式
【化１７】
2004331659.tif 000018
〔式中、環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物、
（３）式
【化１８】
2004331659.tif 000019
〔式中、Ｌ１は置換されていてもよい−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｙは結合手、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ｎ１は０〜２の整数を示す）または−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、ｍは０〜６の整数を示す）で表されるリンカーを、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して環を形成してもよく、あるいはＲ４またはＲ５はＬ１で示されるリンカーと結合して環を形成してもよく、Ｒ６は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物などが好ましく用いられる。
【００２６】
Ｌはリンカーを示す。
該「リンカー」としては、（ｉ）置換されていてもよい２価の炭化水素基（好ましくは、アルキレン基）、（ii）−Ｏ−、（iii）−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ｎ１は０〜２の整数を示す）、（iv）−ＮＲ７−（Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）、または（ｖ）それらを２個以上（例えば２〜５個、好ましくは２〜３個）組み合わせた基などが用いられる。
該「置換されていてもよい２価の炭化水素基」の「２価の炭化水素基」としては、例えば、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、または環状炭化水素の２個の炭素原子から水素原子を除いた基などが用いられる。
該アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ１−６アルキレン基などが用いられ、なかでもメチレンが好ましい。
該アルケニレン基、としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−などのＣ２−６アルケニレン基などが用いられる。
該アルキニレン基として、例えば、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−などのＣ２−６アルキニレン基などが用いられる。
環状炭化水素の２個の炭素原子から水素原子を除いた基としては、例えば、Ｃ６−１４アリール環（例、ベンゼン、ナフタレンなど）、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロベタンシクロペンタン、シクロヘキサンなど）の２個の炭素原子から水素原子を除いた基、例えば、１，４−フェニレン、１，４−シクロヘキシニレンなどが用いられる。
該「置換されていてもよいアルキレン基」のアルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ１−６アルキレン基などが用いられ、なかでもメチレン、エチレン、プロピレンが好ましい。
該「２価の炭化水素基」または「アルキレン基」の置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられ、なかでもオキソ基が好ましい。
Ｒ７で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ７で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
ｎ１としては、０が好ましい。
【００２７】
Ｌで示されるリンカーとしては、式−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３−（Ｇ１は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を、Ｇ２は−Ｏ−、−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎ２−（ｎ２は０〜２の整数を示す）を、Ｇ３は置換されていてもよい二価の炭化水素基を示す）で表される基などが好ましい。
Ｒ８で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ８で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Ｇ１およびＧ３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」としては、リンカーとして例示した「置換されていてもよい二価の炭化水素基」と同様のものが用いられる。Ｇ１およびＧ３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」としては、「置換されていてもよいアルキレン基」が好ましく、なかでもメチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ１−６アルキレン基が好ましく用いられ、特にメチレン、エチレンなどのＣ１−３アルキレン基が好ましい。
Ｇ１としては、結合手または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（例、メチレン）が好ましく、なかでも結合手またはＣ１−３アルキレン基（例、メチレン）が好ましく、特に結合手が好ましい。
Ｇ３としては、置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基（例、エチレン、プロピレン、ブチレン）が好ましく、なかでもエチレン、プロピレンなどが好ましい。
Ｒ８としては、水素原子が好ましい。
ｎ２としては、０が好ましい。
Ｇ２としては、−Ｏ−、−ＮＨ−などが好ましく、特に−Ｏ−が好ましい。
【００２８】
また、Ｌで示されるリンカーとしては、（ｉ）式−（ＣＨ２）ｍ１−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ２−（ｍ１およびｍ２はそれぞれ０ないし６の整数を、Ｗは結合手、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ｎ１は０〜２の整数を示す）、−ＮＲ７−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ７）−ＣＯ−を示す）で表わされるリンカー、（ii）式−Ｗ１−（ＣＨ２）ｍ３−Ｗ２−（ＣＨ２）ｍ２−（ｍ３は１ないし６の整数を、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ結合手、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ｎ１は０〜２の整数を示す）を、他の記号は前記と同意義を示す）で表わされるリンカーなども好ましい。
ｍ１としては、０ないし３の整数が好ましく、特に０または１が好ましく、特に０が好ましい。
ｍ２としては、１ないし６の整数が好ましく、特に１ないし３の整数が好ましい。
ｍ３としては、１ないし３の整数が好ましい。
ｍ１とｍ２の組み合わせとしては、ｍ１が０または１の場合、ｍ２が１ないし６の整数である場合が好ましく、特にｍ１が０の場合、ｍ２が１ないし６の整数である場合が好ましい
ｍ３とｍ２の組み合わせとしては、ｍ３が１ないし３の整数の場合、ｍ２が０ないし３の整数である場合が好ましく、特にｍ３が１ないし３の整数の場合、ｍ２が０の場合が好ましい
Ｒ７としては、水素原子が好ましい。
Ｌで示されるリンカーとしては、特にＬ１で示される「置換されていてもよい−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−（Ｙは結合手、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ｎ１は０〜２の整数を示す）または−ＮＲ７−（Ｒ７は前記と同意義を示す）を、ｍは０〜６の整数を示す）」などが好ましく用いられる。
−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−の置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられるが、無置換が好ましい。
Ｒ７としては、水素原子が好ましい。
ｍとしては、１ないし３の整数が好ましく、特に３が好適である。
上記した中でも、Ｌとしては、−（ＣＨ２）ｍ３−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ３−、−（ＣＨ２）ｍ４−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ３−、−（ＣＨ２）ｍ４−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ３−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ３−ＣＯ−（ｍ３は１ないし６の整数、好ましくは１ないし３の整数を、ｍ４は１ないし６の整数、好ましくは１ないし３の整数、特に好ましくは１を示す）などが好ましい。
【００２９】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されたカルボキシル基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して環を形成してもよく、あるいはＲ４またはＲ５はＬまたはＬ１で示されるリンカーと結合して環を形成してもよい。
Ｒ４およびＲ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ４およびＲ５で示される「アシル基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「アシル基」と同様のものが用いられる。
Ｒ４およびＲ５で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」と同様のものが用いられる。
Ｒ４およびＲ５で示される「エステル化されたカルボキシル基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」から遊離のカルボキシル基を除いた基と同様のものが用いられる。
Ｒ４およびＲ５で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Ｒ４としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ７−１６アラルキル基（例、フェニル−Ｃ１−３アルキル基）、Ｃ１−６アルコキシカルボニ基（例、tert−ブトキシカルボニル）などが好ましく、なかでも水素原子、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
Ｒ５としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、エステル化されたカルボキシル基などが好ましい。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が用いられ、なかでもフェノキシおよび酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１０員複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、インドリルなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチルなどのＣ１−３アルキル基）が好ましい。
「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」としては、例えば、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基が用いられ、なかでもＣ６−１４アリール（例、フェニル）などで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基が好ましい。
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、例えば、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、フェニル−Ｃ１−６アルキル、ナフチル−Ｃ１−６アルキルなど）が用いられ、なかでもハロゲン原子（例、塩素原子など）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基が好ましい。
「エステル化されたカルボキシル基」としては、tert−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシカルボニ基が好ましい。
なかでも、Ｒ５としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基が好ましく、特にハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、フェニル−Ｃ１−３アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル−Ｃ２−６アルケニル基などが好ましい。
【００３０】
Ｒ４およびＲ５が互いに結合して形成する環、またはＲ４またはＲ５がＬまたはＬ１で示されるリンカーと結合して形成する環、Ｒ４がＧ３と互いに結合して形成する環、Ｇ２が−ＮＲ８−の場合にＲ４とＲ８が結合して形成する環としては、例えば、炭素原子と１個の窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含んでいてもよい５ないし１０員の含窒素環が用いられる。具体的には、ピロール、イミダゾール、インドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、インドリジン、イソインドリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンなどが用いられ、なかでもピロール、ピペラジンなどの５または６員の含窒素環が好ましい。
特に、Ｒ４およびＲ５が互いに結合して形成する環としては、炭素原子と１個の窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含んでいてもよい５ないし８員、好ましくは５または６員の環状アミノ基（例、ピロール、ピペラジン）が好ましい。
一方、Ｒ４またはＲ５がＬまたはＬ１で示されるリンカーと結合して形成する環、Ｒ４がＧ３と互いに結合して形成する環、Ｇ２が−ＮＲ８−の場合にＲ４とＲ８が結合して形成する環としては、特に、炭素原子と１個の窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含んでいてもよい５ないし８員の非芳香族含窒素環（例、４−ピペリジン、ピペラジン）が好ましい。
Ｒ４およびＲ５が互いに結合して形成する環が有していてもよい置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられ、なかでもＣ１−６アルキル基（例、メチル）が好ましい。
Ｒ４またはＲ５がＬまたはＬ１で示されるリンカーと結合して形成する環、Ｒ４がＧ３と互いに結合して形成する環、Ｇ２が−ＮＲ８−の場合にＲ４とＲ８が結合して形成する環がＲ５以外に有していてもよい置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられる。この場合のＲ５としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）が好ましい。
【００３１】
環Ｃは、式
【化１９】
2004331659.tif 000020
で表される基以外に、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環Ｄは置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環Ｃで示されるベンゼン環がさらに有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基と同様のものが用いられ、なかでもハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）などが好ましく、特にＣ１−６アルコキシ基が好ましいい。
環Ｄで示されるベンゼン環が有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基と同様のものが用いられ、なかでもハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）などが好ましく、特にハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）が好ましい。
Ｒ６は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Ｒ６としては、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」が好ましく、なかでも「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」が好ましく、特に「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいベンジル基」が好ましい。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、アミノ、カルボキシル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノなど）、シアノ、ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−チエニル、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、４−ピペルジルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）などが用いられ、なかでもアミノ、カルボキシル、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−ピリジル、４−ピペリジニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）などが好ましく用いられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）などが用いられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素など）、ハロゲン原子（例、フッ素など）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）などが用いられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいベンジル基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素など）、ハロゲン原子（例、フッ素など）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジル基などが好ましく用いられる。
また、Ｒ６としては、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいフェニル基も好ましい。該ベンジル基またはフェニル基が有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基（置換基Ａ群）と同様のものが用いられ、なかでもハロゲン原子（例、フッ素など）、ハロゲン原子（例、フッ素など）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などが好ましく用いられる。
特に、Ｒ６としては、
（ｉ）アミノ、カルボキシル、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−ピリジル、４−ピペリジニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）、
（ii）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニルなど）、
（iii）ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）などが好ましい。
環Ａ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２としては、前記と同様の基が好ましく用いられる。
【００３２】
上記式（Ｉ）で表される化合物のうち、
（１）式
【化２０】
2004331659.tif 000021
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。ただし、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−（３−アミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノアセチルアミノメチルフェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−５−〔３−〔（ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノメチル〕フェニル〕−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔２−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル〕−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、３,５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔４−（３−アミノプロピルオキシ）−２−メトキシフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド、７−クロロ−５−［２−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］フェニル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル酢酸エチルエステル、７−クロロ−５−［４−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル酢酸エチルエステルを除く。〕で表される化合物、さらには、
（２）式
【化２１】
2004331659.tif 000022
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。ただし、Ｒ４が水素原子の時、Ｒ５が水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でない。〕で表される化合物、
（３）式
【化２２】
2004331659.tif 000023
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物、
（４）式
【化２３】
2004331659.tif 000024
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。Ｒ４が水素原子の時、Ｒ５が水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でない。〕で表される化合物は新規な化合物である。
【００３３】
Ｒ１としては、置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、なかでも置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基などが好ましい。
「置換されていてもよいＣ１−８アルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素など）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ（例、アセトキシ）、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）などで置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチルなど）が用いられ、なかでもイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチルなどの分岐状のＣ３−６アルキル基が好ましく、特にネオペンチルが好ましい。
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、ハロゲン化されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、フェニル−Ｃ１−３アルキル）などが用いられ、特に４−ビフェニルメチル、２，４−ジメトキシ−ベンジルなどが好ましい。
Ｒ１としては、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチルなどの分岐状のＣ３−６アルキル基が好ましく、特にネオペンチルが好ましい。
Ｒ２としては、前記と同様の基が好ましく用いられる。
Ｇ１としては、結合手または前記した置換されていてもＣ１−３アルキレン基などが好ましい。
Ｇ２としては、−Ｏ−が好ましい。なかでも、Ｇ１が結合手、かつＧ２が−Ｏ−の場合が好ましい。
Ｇ３としては、前記した置換されていてもＣ２−６アルキレン基などが好ましく、なかでもエチレン、プロピレンなどが好ましい。
Ｒ４としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ７−１６アラルキル基（例、フェニル−Ｃ１−３アルキル基など）、Ｃ１−６アルコキシカルボニ基（例、tert−ブトキシカルボニル）などが好ましく、なかでも水素原子、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、特に水素原子などが好ましい。
Ｒ５としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基（遊離のカルボキシル基を除く）などが好ましく、なかでも置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フェニル−Ｃ２−６アルケニル基または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基などが好ましい。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が用いられ、なかでもフェノキシおよび酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、より好ましくは１または２個）含む５ないし１０員複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、インドリルなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチルなどのＣ１−３アルキル基）が好ましい。
「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」としては、例えば、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基が用いられ、なかでもＣ６−１４アリール（例、フェニル）などで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基が好ましい。
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、例えば、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、フェニル−Ｃ１−６アルキル、ナフチル−Ｃ１−６アルキルなど）が用いられ、なかでもハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基が好ましい。
「エステル化されていてもよいカルボキシル基（遊離のカルボキシル基を除く）」としては、置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」と同様のもの（遊離のカルボキシル基を除く）が用いられ、なかでもtert−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシカルボニ基が好ましい。
なかでも、Ｒ５としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基が好ましく、特にハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、フェニル−Ｃ１−３アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基、フェニル−Ｃ２−６アルケニル基などが好ましい。
Ｇ３がカルボニル基以外の置換されていてもよい二価の炭化水素基（例、前記した置換されていてもＣ２−６アルキレン基）で、Ｒ４が水素原子の時、Ｒ５が水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でない場合が好ましい。
Ｒ６としては、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」が好ましく、なかでも「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」が好ましく、特に「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいベンジル基」が好ましい。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、アミノ、カルボキシル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノなど）、シアノ、ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−チエニル、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、４−ピペリジニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）などが用いられ、なかでもアミノ、カルボキシル、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−ピリジル、４−ピペリジニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）などが好ましく用いられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）などが用いられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素など）、ハロゲン原子（例、フッ素など）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）などが用いられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいベンジル基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素など）、ハロゲン原子（例、フッ素など）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジル基などが好ましく用いられる。
また、Ｒ６としては、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいフェニル基も好ましく、特にハロゲン原子（例、フッ素など）、ハロゲン原子（例、フッ素など）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などの置換基で置換されていてもよいベンジル基またはフェニル基が好ましい。
特に、Ｒ６としては、
（ｉ）アミノ、カルボキシル、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−ピリジル、４−ピペリジニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）、
（ii）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニルなど）、
（iii）ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）などが好ましい。
Ｊで示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、前記した式−ＣＯＯ−Ｒ１４で表される基などが好ましい。
Ｊで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、（ｉ）前記した式−ＣＯＮＲ１２（Ｒ１３）で表される基、（ii）前記した−ＣＯ−Ｑ'（Ｑ'は置換されていてもよい５ないし８員の環状アミノ基を示す）で表される基などが好ましい。
また、Ｊとしては、ヒドロキシ基、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ基、置換されていてもよいアルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）で置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい環状アミノ基なども好ましい。
該「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ基」としては、置換基Ｂから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）などが用いられ、なかでも無置換のＣ１−６アルコキシ基が好ましい。
該「置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよいアミノ基」としては、置換基Ｂから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが用いられ、なかでもアミノ、カルボキシル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノなど）、シアノ、ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−チエニル、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、４−ピペリジニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）で置換されていてもよいアミノ基などが用いられ、なかでもアミノ、カルボキシル、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例、２−ピリジル、４−ピペリジニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど、特にメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−３アルキル基）などが好ましく用いられる。
該「置換されていてもよい環状アミノ基」としては、例えば、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし８員の環状アミノ基（例、１−ピペリジニル、ピペラジノ、モルホリノ、１，４−ジアゼパニルなど）が用いられ、なかでもＣ１−６アルキル（例、メチル）、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−オキシ（例、アセトキシ）および５ないし８員の環状アミノ基（例、１−ピペリジニル）などから選ばれる置換基で置換されていてもよい５ないし８員の環状アミノ基が好ましく用いられる。
特に、Ｊとしては、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ１−６アルキルカルボニル−オキシ（例、アセトキシ）、５ないし８員の環状アミノ基（例、１−ピペリジニル）などで置換されていてもよい、５ないし８員の環状アミノ基（例、１−ピペリジニル、４−ピペリジニル、モルノリノ、１，４−ジアゼパニルなど）が好ましい。
環Ｃとしては、式
【化２４】
2004331659.tif 000025
で表される基以外に、さらにハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。
環Ｄとしては、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）などで置換されていてもよいベンゼン環が好ましく、特にハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。
上記式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例７〜１０、１２、１４〜２４および２７〜３２、実施例１〜９８で製造される化合物などが好ましい。
上記式（III'）で表される化合物としては、具体的には、後述する実施例１〜９８で製造される化合物などが好ましい。
【００３４】
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチ、ルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【００３５】
化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば、ＷＯ９８／４７８８２、ＥＰ−５６７０２９、ＷＯ９７／１０２２４、ＷＯ９３／１７１２９などに記載の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
一般式（III'）で表される新規化合物またはその塩は、以下に示す方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
なお、以下の各製造法において、アルキル化反応、還元反応、酸化反応、保護・脱保護反応、還元的アルキル化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばオーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，  ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
例えば、ＷＯ９８／４７８８２、ＥＰ−５６７０２９、ＷＯ９７／１０２２４、ＷＯ９３／１７１２９などに記載の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる一般式（Ａ−１）：
【化２５】
2004331659.tif 000026
〔式中、Ｇａ２は−Ｏ−、−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい二価の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または−Ｓ−を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩より製造することができる。
（方法Ａ）
【化２６】
2004331659.tif 000027
式中、Ｖ１は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）またはＲ２１ＳＯ２−Ｏ−（Ｒ２１はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す））を、他の記号は前記と同意義を示す。
前記（方法Ａ）における一般式（Ａ−１）で表される化合物またはその塩から一般式（III'−１）で表される化合物またはその塩への反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。この反応は、一般式（Ａ−１）で表される化合物またはその塩１モルに対して、一般式（Ａ−２）で表される化合物またはその塩を、約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量程度用いる。このときの反応温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃程度であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましくは約３ないし１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（III'−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などにより単離精製することができる。
(方法Ｂ)
【化２７】
2004331659.tif 000028
式中、ｑは１または２の整数を、他の記号は前記と同意義を示し、一般式（III'−２）で表される化合物は、一般式（III'−１）で表される化合物においてＧａが−Ｓ−である化合物を表す。
前記（方法Ｂ）における一般式（III'−２）で表される化合物またはその塩から一般式（III'−３）で表される化合物またはその塩への反応は硫黄原子の酸化反応であり、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水等の単一あるいは混合溶媒中、酸化剤（例えば、過酢酸、メタクロロ過安息香酸、オキソン、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等）を用いて行うことができる。この反応は、一般式（III'−２）で表される化合物またはその塩１モルに対して、酸化剤を約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量程度用いる。このときの反応温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約０ないし５０℃程度であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましくは約１ないし１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（III'−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなどにより単離精製することができる。
（方法Ｃ）
【化２８】
2004331659.tif 000029
式中、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４はそれぞれ脱離基（例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）またはＲ２２ＳＯ２−Ｏ−（Ｒ２２はハロゲン化されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す））を、Ｒ４ａおよびＲ５ａはそれぞれＲ４およびＲ５からメチレン基を除いた基を、Ｐ１はアミノ基の保護基を、他の記号は前記と同意義を示す。
前記（方法Ｃ）における一般式（Ａ−１）で表される化合物またはその塩から一般式（III'−４）で表される化合物またはその塩への反応はアルキル化反応であり、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。この反応は、一般式（Ａ−１）で表される化合物またはその塩１モルに対して、一般式（Ｃ−１）で表される化合物またはその塩を、約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量程度用いる。このときの反応温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃程度であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましくは約３ないし１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（III'−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなどにより単離精製することができる。
前記（方法Ｃ）における一般式（III'−４）で表される化合物またはその塩から一般式（III'−５）で表される化合物またはその塩への製造工程はアミノ基の脱保護反応であり、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、自体公知の方法等が用いられる。例えばＰ１がカルボベンジルオキシ基の場合、例えばパラジウム、白金等を触媒とする接触還元等により、Ｐ１がtert−ブトキシカルボニル基の場合、例えば酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の酢酸エチル溶液等）に溶解または懸濁することによってＰ１を除去することができる。このときの反応温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約０ないし５０℃程度であり、反応時間は、約０．１ないし２４時間、好ましくは約１ないし１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（III'−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなどにより単離精製することができる。
前記（方法Ｃ）における一般式（III'−５）で表される化合物またはその塩から一般式（III'−６）で表される化合物またはその塩への反応は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下に行うことができる。この反応は、一般式（III'−５）で表される化合物またはその塩１モルに対して、一般式（Ｃ−２）で表される化合物またはその塩を、約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量程度用いる。このときの反応温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約２０ないし５０℃程度であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましくは約３ないし１０時間程度である。
また、一般式（III'−６）で表される化合物またはその塩は、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）等の溶媒中、一般式（III'−５）で表される化合物またはその塩と一般式（Ｃ−３）で表される化合物またはその塩より、例えば接触還元反応や、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムあるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等を用いた還元アミノ化反応等を適用することによっても製造することができる。本反応は、例えば、酢酸やトリフルオロ酢酸等の酸存在下に行うのが好ましい。このとき、一般式（III'−５）で表される化合物またはその塩１モルに対し、一般式（Ｃ−３）で表される化合物またはその塩は、約１ないし１０モル当量、好ましくは約１ないし２モル当量、酸は０ないし５モル当量、好ましくは０ないし１．５モル当量、還元剤は約０．３ないし５モル当量、好ましくは約０．５ないし１モル当量用いる。このときの反応温度は、約０ないし１００℃、好ましくは約１０ないし７０℃であり、反応時間は、約１ないし２４時間、好ましくは約３ないし１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（III'−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなどにより単離精製することができる。
前記（方法Ｃ）における一般式（III'−６）で表される化合物またはその塩から一般式（III'−７）で表される化合物またはその塩への反応は、一般式（Ｃ−４）あるいは一般式（Ｃ−５）で表される化合物またはその塩を用いて、一般式（III'−５）で表される化合物から一般式（III'−６）で表される化合物を製造する工程と同様の反応を用いることができる。このようにして得られる化合物（III'−７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなどにより単離精製することができる。
また、前記した化合物（III'）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物（Ｉ）と略記する）を含有するＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。
ＲＦＲＰ受容体は、ＲＦアミド構造を有するペプチドが結合し得る受容体であり、例えば、ＷＯ００／２９４４１号に記載されているＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質ＯＴ７Ｔ０２２（例えば、配列番号：１で表されるアミノ酸配列を有するヒトＲＦＲＰ受容体、配列番号：２で表されるアミノ酸配列を有するラットＲＦＲＰ受容体）、配列番号：３で表されるアミノ酸配列を有するマウスＲＦＲＰ受容体などが挙げられる。
機能調節とは、ＲＦＲＰ受容体の機能を阻害する作用（例えば、ＲＦＲＰ受容体拮抗作用、ＲＦＲＰ受容体アンタゴニスト作用）と促進する作用（例えば、ＲＦＲＰ受容体作動作用、ＲＦＲＰ受容体アゴニスト作用）の両方を指すが、本発明ではＲＦＲＰ受容体の機能を阻害する作用、なかでもＲＦＲＰ受容体アンタゴニスト作用がより好ましい。
ＲＦＲＰ受容体の機能調節作用、ＲＦＲＰ受容体アゴニスト作用、ＲＦＲＰ受容体アンタゴニスト作用などは、ＷＯ００／２９４４１号に記載されているＲＦＲＰとＯＴ７Ｔ０２２との結合性を変化させる化合物のスクリーニング方法などを用いて測定することができる。
本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＲＦＲＰ受容体の機能調節作用、特にＲＦＲＰ受容体拮抗作用（ＲＦＲＰ受容体アンタゴニスト作用）を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、ＲＦＲＰ関連病態またはＲＦＲＰが関与する疾患の予防・治療剤、鎮痛剤、他の鎮痛薬（例、モルヒネ）の鎮痛作用促進剤、他の鎮痛薬（例、モルヒネ）による耐性回避剤などとして有用である。
さらに、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、プロラクチン分泌調節剤、好ましくはプロラクチン分泌抑制剤としても有用であり、例えば、高プロラクチン血症、下垂体腺腫瘍、間脳腫瘍、月経異常、ストレス、自己免疫疾患、プロラクチノーマ、不妊症、インポテンス、無月経症、乳汁漏症、末端肥大症、キアリ・フロンメル（Chiari-Frommel）症候群、アルゴンツ-デル・カスティロ（Argonz-del Castilo）症候群、フォーベス・アルブライト（Forbes-Albright）症候群、乳癌リンパ腫、シーハン症候群、精子形成異常などの予防・治療剤として有用である。
さらに、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、例えば、筋疾患、副腎機能障害、痙攣、攻撃性行動、歩行異常、体温上昇、白血球数減少、血小板数減少、自発行動量の増加または筋力低下などの予防・治療・改善剤として有用である。
さらに、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、男性ホルモン分泌調節剤、好ましくは男性ホルモン分泌阻害剤（男性ホルモン分泌抑制剤）として有用である。具体的には、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、例えば、男性性腺機能不全、造精機能障害に伴う男子不妊症、再生不良性貧血、骨髄線維症、腎性貧血、末期女性性器癌の疼痛緩和、乳癌（例、手術不能乳癌）、乳腺症、乳腺腫瘍、女性化乳房などの予防・治療剤として有用である。
さらに、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、例えば、膵グルカゴン分泌抑制剤、血糖低下剤、尿生成抑制剤、記憶学習低下抑制剤（記憶低下抑制剤）として有用であり、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、頻尿、夜尿症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害などの予防・治療剤として有用である。
さらに、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、例えば、膀胱収縮抑制剤として有用であり、例えば、尿失禁、下部尿路疾患、過活動膀胱による切迫尿意、頻尿、過活動膀胱を伴った低緊張性膀胱などの予防・治療剤として有用である。
特に、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、鎮痛剤、記憶学習障害の予防・治療剤として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
さらに、本発明の化合物（Ｉ）を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例：抗体、ワクチン製剤など)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。
【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の本発明の化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。
【００３７】
本発明の化合物（Ｉ）を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、本発明の化合物（Ｉ）を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【００３８】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
更に、本発明の化合物（Ｉ）を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。
【００３９】
本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、鎮痛目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０kg）１日当りの投与量は有効成分（本発明の化合物（Ｉ））として約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし３００mg、さらに好ましくは約１０ないし２００mgであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【００４０】
本発明の化合物（Ｉ）と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、免疫調節薬、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、血管収縮薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１、(γE)-γ-[[[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)メトキシ]フェニル]メトキシ]イミノ]ベンゼンブタン酸等、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、BMS-298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204記載の化合物、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血治療剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例、リポ酸、プロブコール）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例、P-57等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin  salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ１２等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の化合物（Ｉ）と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤(例、ALT-711等)、神経再生促進薬(例、Y-128、VX853、prosaptide等)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Trileptal）、ケプラ（Keppra）、ゾネグラン（Zonegran）、プレギャバリン（Pregabalin）、ハーコセライド（Harkoseride）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ABT-627）、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンMR剤）、α2受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）なども本発明の化合物（Ｉ）と併用することができる。
本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
以下、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物（Ｉ）；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物（Ｉ）または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものがあげられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
本発明の併用剤における本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物（Ｉ）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
また、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
さらに、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。
本発明の化合物（Ｉ）は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、〔１〕本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。
また、本注射剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２〜１２好ましくはｐＨ２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００〜１２１℃の条件で５〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し，ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白などの動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物（Ｉ）の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物（Ｉ）および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物（Ｉ）を投与してもよいし、本発明の化合物（Ｉ）を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物（Ｉ）を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物（Ｉ）を先に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物（Ｉ） 約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグは、優れたＲＦＲＰ受容体機能調節作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬として、鎮痛剤、モルヒネ等の鎮痛作用促進剤、モルヒネ等による耐性回避剤、プロラクチン分泌調節剤、膵グルカゴン分泌抑制剤、血糖低下剤、尿生成抑制剤、膀胱収縮抑制剤などとして用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
本発明はさらに下記の参考例、実施例、製剤例及び試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧemini ２００型、バリアンＭercury３００型またはブルッカＤＰＸ−３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＩＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。
参考例、実施例において、HPLCは以下の条件により測定し、純度等を決定した。
測定機器：島津製作所  LC-10Avpシステム（特記なき場合）またはアジレント1100システム
カラム：CAPSEL  PAK C18UG120 S-3  μｍ, 2.0 X 50mm
溶媒：A液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有水、
B液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：（Ａ法）: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 2.00分（A液/B液＝5/95）, 2.75分（A液/B液＝5/95）, 2.76分（A液/B液＝90/10）, 3.45分（A液/B液＝90/10）、または（Ｂ法）: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 4.00分（A液/B液＝5/95）, 5.50分（A液/B液＝5/95）, 5.51分（A液/B液＝90/10）, 8.00分（A液/B液＝90/10）
注入量：10 μｌ、流速：0.5 ml/min、検出法：UV  220nm
【００４３】
参考例、実施例において、マススペクトル（MS）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  プラットフォームII、ウオーターズ社  ZQ、ウオーターズ社  ZMD、または日本電子株式会社  JMS-AX505W
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：  APCI）、電子衝撃イオン化法（Electron  Spray Ionization ：  ESI）、または高速原子衝突イオン化法（Fast Atom Bombardment : FAB）
参考例、実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、以下に記した分取ＨＰＬＣ機器あるいは中圧分取LC機器を用いた。
１）分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep  ODS-A S-5  μｍ, 50 X 20 mm
溶媒：A液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有水、
B液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）, 7.50分（A液/B液＝90/10）
流速：25  ml/min、検出法：UV  220nm
２）中圧分取LC機器：モリテックス社ハイスループット精製システム(purif 8)
カラム：山善株式会社  HI-FLASHTM COLUMN (シリカゲル：40μm、60Å)、26 x 100 mmまたは20 x 65 mm
流速：20 ml/分
検出法：UV  254nm  混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ml中のｇ数を表わす。
【００４４】
また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
s       ：シングレット（singlet）
d       ：ダブレット（doublet）
t       ：トリプレット（triplet）
q       ：クワルテット（quartet）
quint   ：クウィンテット（quintet）
dd      ：ダブルダブレット（double doublet）
m       ：マルチプレット（multiplet）
br      ：ブロード（broad）
brs     ：ブロード  シングレット（broad singlet）
J       ：カップリング定数（coupling constant）
CDCl3   ：重クロロホルム
DMSO-d6 ：重ジメチルスルホキシド
1H-NMR  ：プロトン核磁気共鳴
ＷＳＣ  ：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ          ：デオキシリボ核酸
ｃＤＮＡ        ：相補的デオキシリボ核酸
Ａ            ：アデニン
Ｔ            ：チミン
Ｇ            ：グアニン
Ｃ            ：シトシン
Ｇｌｙ          ：グリシン
Ａｌａ          ：アラニン
Ｖａｌ          ：バリン
Ｌｅｕ          ：ロイシン
Ｉｌｅ          ：イソロイシン
Ｓｅｒ          ：セリン
Ｔｈｒ          ：スレオニン
Ｃｙｓ          ：システイン
Ｍｅｔ          ：メチオニン
Ｇｌｕ          ：グルタミン酸
Ａｓｐ          ：アスパラギン酸
Ｌｙｓ          ：リジン
Ａｒｇ          ：アルギニン
Ｈｉｓ          ：ヒスチジン
Ｐｈｅ          ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ          ：チロシン
Ｔｒｐ          ：トリプトファン
Ｐｒｏ          ：プロリン
Ａｓｎ          ：アスパラギン
Ｇｌｎ          ：グルタミン
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
ヒト型ＲＦＲＰ受容体（ＯＴ７Ｔ０２２）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２〕
ラット型ＲＦＲＰ受容体のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３〕
マウス型ＲＦＲＰ受容体のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４〕
ヒトＲＦＲＰのアミノ酸配列を示す。
【００４５】
参考例１
３−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ）のジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（５．７９ｇ）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル（９．０ｍｌ）を添加し、室温でさらに２０時間攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）で分配した。水層をさらに酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して表題化合物（１１．５ｇ）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．４０（３Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．
【００４６】
参考例２
３−ベンジルオキシ−２−メトキシベンズアルデヒド
参考例１で得た化合物（１１．４ｇ）と炭酸カリウム（２２．８ｇ）、ヨウ化カリウム（２．４９ｇ）のＤＭＦ（１３０ｍｌ）溶液に臭化ベンジル（９．８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１７時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチル（１５００ｍｌ）と水（１５００ｍｌ）で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して表題化合物（１３．７ｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．４７（８Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ）．
【００４７】
参考例３
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド
４−クロロアニリン（１０．０ｇ）とトリエチルアミン（１６．４ｍｌ）のアセトニトリル（８０ｍｌ）溶液に、塩化ピバロイル（１４．５ｍｌ）を氷冷下で滴下した。その混合物を室温まで昇温して５時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチル（１５００ｍｌ）と水（１５００ｍｌ）で分配した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して表題化合物（１５．０ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），７．２６−７．５０（４Ｈ，ｍ）．
【００４８】
参考例４
Ｎ−｛２−［（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］−４−クロロフェニル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
参考例３で得た化合物（１１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液を窒素置換し、−５０℃で攪拌下、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（７２ｍｌ）をゆっくり滴下した。反応溶液を室温まで昇温して２．５時間攪拌した。その反応混合物を、再度−５０℃まで冷却し、参考例２で得られた化合物（１４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を室温まで昇温して１時間攪拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して表題化合物（１９．３ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（９Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ），６．９４−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．４７（６Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｂｓ）．
【００４９】
参考例５
（２−アミノ−５−クロロフェニル）−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）メタノール
参考例４で得た化合物（２０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に９規定硫酸（３３．２ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応溶液を氷冷し、４規定水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）をゆっくり加えて塩基性溶液とした。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１１．５ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．３２−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
【００５０】
参考例６  
（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−［５−クロロ−２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）フェニル］メタノール
参考例５で得た化合物（９．５ｇ）とピバルアルデヒド（２．３５ｇ）、酢酸（４．１ｍｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（２．２６ｇ）を添加し、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物を５％硫酸水素カリウム水溶液で希釈した後、減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（１０００ｍｌ）で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して表題化合物（１０．２ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．７７−４．９２（１Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７８−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．４９（５Ｈ，ｍ）．
【００５１】
参考例７
［３，５−トランス−５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  エチルエステル
（１）３−［｛２−［（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル］−４−クロロフェニル｝−（２，２−ジメチルプロピル）−カルバモイル］アクリル酸  エチルエステル
参考例６で得た化合物（１０．０ｇ）と炭酸水素ナトリウム（５．３５ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）懸濁液に、（Ｅ）−４−クロロ−４−オキソ−２−ブテン酸エチル（４．２５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を滴下した後、室温で３時間攪拌した。得られた反応混合物をろ過して、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（１０００ｍｌ）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１２．２ｇ）を無色油状物として得た。
（２）［３，５−トランス−５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  エチルエステル
参考例７の（１）で得た化合物（１２．１ｇ）と炭酸カリウム（３．５４ｇ）のエタノール（１４０ｍｌ）懸濁液を室温で１９時間攪拌した後、得られた反応混合物を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（１０００ｍｌ）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンで結晶化して表題化合物（１０．７ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．０Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．７Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９９−７．４９（１０Ｈ，ｍ）．
【００５２】
参考例８
［３，５−トランス−５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸
参考例７で得た化合物（１０．６ｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ／１５０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）を加え、６０℃で４５分加熱した。反応溶液を冷却して１規定塩酸（８０ｍｌ）を加えて中和し、得られた混合物を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（１０００ｍｌ）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して表題化合物（９．４ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（９Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．４Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．５Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．４Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．００−７．４９（１０Ｈ，ｍ）．
【００５３】
参考例９
２−［３，５−トランス−５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド
参考例８で得た化合物（９．３ｇ）とＨＯＢｔ（２．８０ｇ）、ＷＳＣ（３．９８ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に、２−フルオロベンジルアミン（２．６０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を加え、室温で２．５時間攪拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（１０００ｍｌ）で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して表題化合物（１０．７ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（９Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．１Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．９Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．５２（４Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９−７．４９（１４Ｈ，ｍ）．
【００５４】
参考例１０
２−［３，５−トランス−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド
参考例９で得た化合物（９．３ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）懸濁液に５規定塩酸（１０ｍｌ）を添加し、水素ガス雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（１０００ｍｌ）で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをジエチルエーテルとヘキサンを用いて結晶化して表題化合物（８．８ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（９Ｈ，ｓ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．１Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．５２（４Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９６−７．４１（９Ｈ，ｍ）．
【００５５】
参考例１１
３−ブロモプロピルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（３．０ｇ）と炭酸ナトリウム（２．１８ｇ）の水／テトラヒドロフラン（１５ｍｌ／１５ｍｌ）懸濁液に、二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（３．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え室温で２０時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）で分配した。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（３．３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００５６】
参考例１２
ＷＯ９８／４７８８２記載の方法に従い、以下のＡ〜Ｘの化合物を得た。
Ａ：ＷＯ９８／４７８８２実施例４１記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−ベンジルアミノメチルフェニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｂ：ＷＯ９８／４７８８２実施例４２記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−５−〔３−（ピペリジン−１−イル）メチルフェニル〕−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｃ：ＷＯ９８／４７８８２実施例４３記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７−クロロ−５−（３−メチルアミノメチルフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｄ：ＷＯ９８／４７８８２実施例４４記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｅ：ＷＯ９８／４７８８２実施例８０記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノフェニル）−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｆ：ＷＯ９８／４７８８２実施例８３記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｇ：ＷＯ９８／４７８８２実施例８５記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔４−（２−アミノエチル）フェニル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｈ：ＷＯ９８／４７８８２実施例９３記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−〔（１−アミノ−１−メチル）エチル〕フェニル〕−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｉ：ＷＯ９８／４７８８２実施例１２３記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
Ｊ：ＷＯ９８／４７８８２実施例１２４記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔３−（３−アミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩
Ｋ：ＷＯ９８／４７８８２実施例１２５記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノアセチルアミノメチルフェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｌ：ＷＯ９８／４７８８２実施例１２６記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−５−〔３−〔（ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノメチル〕フェニル〕−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｍ：ＷＯ９８／４７８８２実施例１２７記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔２−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル〕−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｎ：ＷＯ９８／４７８８２実施例１２８記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−〔４−（３−アミノプロピルオキシ）−２−メトキシフェニル〕−７−クロロ−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｏ：ＷＯ９８／４７８８２実施例１３３記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−２−オキソ−５−（３−トリチルアミノメチルフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
Ｐ：ＷＯ９８／４７８８２実施例１４６記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−［４−［（１−アミノ−１−メチル）エチル］フェニル］−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｑ：ＷＯ９８／４７８８２実施例１５２記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−［２−（２−アミノエチル）フェニル］−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド
Ｒ：ＷＯ９８／４７８８２実施例２１４記載の化合物
（３，５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩
Ｓ：ＷＯ９８／４７８８２実施例２１６記載の化合物
（３，５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩
Ｔ：ＷＯ９８／４７８８２実施例２１８記載の化合物
（３，５−トランス）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−アセトアミド・２塩酸塩
Ｕ：ＷＯ９８／４７８８２実施例２２０記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
Ｖ：ＷＯ９８／４７８８２実施例２２２記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−アセトアミドＳ−オキシド・塩酸塩
Ｗ：ＷＯ９８／４７８８２実施例２２４記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（３−アミノメチルフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−アセトアミドＳ−ジオキシド・塩酸塩
Ｘ：ＷＯ９８／４７８８２実施例２３４記載の化合物
３，５−トランス−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−５−（５−アミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−ビフェニルメチル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアミド・塩酸塩
【００５７】
実施例１
［３−（３−｛３，５−トランス−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［（２−フルオロベンジルカルバモイル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５−イル｝−２−メトキシフェノキシ）プロピル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０で得た化合物（０．９１ｇ）と炭酸カリウム（０．３４ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、参考例１１で得た化合物（０．４７ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え、９０℃で２時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチル（１０００ｍｌ）と水（１０００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．９４ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(9H,s),1.42(9H,s),2.02(2H,m),2.69(1H,dd,J=14.3,6.1Hz),2.86(1H,dd,J=14.3,6.9Hz),3.28-3.41(2H,m),3.35(1H,d,J=13.7Hz),3.62(3H,s),4.08(2H,t,J=6.0Hz),4.35-4.60(4H,m),4.85(1H,br),6.25(1H,s),6.29(1H,br),6.60(1H,d,J=2.2Hz),6.94-7.38(9H,m).
【００５８】
実施例２
２−［３，５−トランス−５−［３−（３−アミノプロポキシ）−２−メトキシフェニル］−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例１で得た化合物（０．９４ｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液に、４規定塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。得られた反応溶液を減圧下濃縮し、残さをエタノールに溶かし、酢酸エチルとエーテルを加えて生成した析出物をろ取して表題化合物（０．７７ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.95(9H,s),2.18(2H,m),2.75(2H,d,J=6.7Hz),3.17(2H,m),3.52-3.64(1H,m),3.61(3H,s),4.20(2H,t,J=5.8Hz),4.35-4.50(4H,m),6.23(1H,s),6.49(1H,d,J=2.4Hz),7.02-7.63(9H,m).
【００５９】
実施例３
２−（３，５−トランス−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛２−メトキシ−３−［３−（３−フェニルプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（３００ｍｇ）と３−フェニルプロパンアルデヒド（６６ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（３５ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で３時間攪拌した。得られた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物（１１９ｍｇ）を得た。得られた油状物（１１９ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶かし、その溶液に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（０．１ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。得られた反応溶液を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチルとエーテルを用いて結晶化して表題化合物（１１３ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.93(9H,s),1.98(2H,m),2.20(2H,m),2.70(2H,t,J=7.7Hz),2.75(2H,d,J=6.7Hz),3.02-3.06(2H,m),3.23(2H,m),3.54(1H,m),3.59(3H,s),4.20(2H,t,J=5.7Hz),4.34-4.50(4H,m),6.23(1H,s),6.49(1H,d,J=2.5Hz),7.02-7.61(14H,m).
【００６０】
実施例４
２−｛３，５−トランス−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）プロポキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物とバレルアルデヒドを用いて、実施例３と同様の方法により表題化合物（２５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.92(3H,t,J=7.0Hz),0.95(9H,s),1.30-1.41(4H,m),1.67(2H,m),2.21(2H,m),2.75(2H,d,J=6.7Hz),2.98-3.04(2H,m),3.24(2H,m),3.55-3.62(1H,m),3.61(3H,s),4.21(2H,t,J=5.7Hz),4.38-4.50(4H,m),6.23(1H,s),6.50(1H,d,J=2.4Hz),7.03-7.65(9H,m).
実施例５
ｔｒａｎｓ−２−（５−｛３−［３−（ベンジルアミノ）プロポキシ］−２−メトキシフェニル｝−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１００ｍｇ）とベンズアルデヒド（１７ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を室温で１５時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残さをエタノール（５ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物を得た。この油状物の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、１規定エーテル性塩酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.07-2.20 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 3.04-3.16 (2H, m), 3.44 (3H, m), 3.60 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.08-4.39 (8H, m), 6.08 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.38-7.59 (6H, m), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.95 (2H, brs).
実施例６
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（３−｛３−［（２−フリルメチル）アミノ］プロポキシ｝−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１６０ｍｇ）とフルフラール（２５ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.02-2.13 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.48 (3H, m), 3.60 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.04-4.17 (2H, m), 4.18-4.40 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.51 (1H, dd, J=1.9, 3.3 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.09-7.21 (4H, m), 7.26-7.37 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.72-7.79 (2H, m), 8.46 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.97 (2H, brs).
実施例７
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（２−チエニルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１６０ｍｇ）と２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２９ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.05-2.20 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.47 (3H, m), 3.60 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.07-4.38 (6H, m), 4.39-4.47 (2H, m), 6.08 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.03-7.21 (6H, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.2, 5.1 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.96 (2H, brs).
実施例８
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（３００ｍｇ）と２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５０ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.13-2.33 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 3.48 (3H, m), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.10-4.40 (8H, m), 6.08 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=1.7, 6.6 Hz), 7.09-7.20 (4H, m), 7.27-7.36 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.85-7.95 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.60-8.62 (1H, m), 9.17 (2H, brs).
実施例９
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（２−ナフチルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（２００ｍｇ）と２−ナフトアルデヒド（４８ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.84 (9H, s), 2.10-2.21 (2H, m), 2.56-2.67 (2H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.23 (3H, m), 3.59 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.08-4.40 (8H, m), 6.02 (1H, s), 6.34 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.08-7.20 (4H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.50-7.58 (3H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.86-8.05 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.12 (2H, brs).
実施例１０
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−｛３−［（１−ナフチルメチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（２００ｍｇ）と１−ナフトアルデヒド（２９ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（１０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.10-2.23 (2H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 3.41 (3H, m), 3.61 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.09-4.39 (6H, m), 4.63-4.70 (2H, m), 6.08 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.8, 6.2 Hz), 7.10-7.21 (4H, m), 7.27-7.36 (2H, m), 7.51-7.78 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.95 (2H, brs).
実施例１１
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−｛３−［（４−フェニルブチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）と４−フェニルブタナール（３４ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（１０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.50-1.70 (6H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.55-2.68 (4H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 3.50 (3H, m), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.02-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00-7.36 (11H, m), 7.49-7.58 (1H, m), 7.65-7.78 (2H, m), 8.45 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.25 (2H, brs).
実施例１２
ｔｒａｎｓ−２−｛７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）と３−（４−クロロフェニル）プロパナール（３９ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（１０５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.82-1.95 (2H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 2.60-2.68 (4H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.51 (3H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.09-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.6, 6.6 Hz), 7.10-7.38 (10H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.54 (2H, brs).
実施例１３
ｔｒａｎｓ−２−｛７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（３−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（２００ｍｇ）と３−（３−クロロフェニル）プロパナール（５２ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（１２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.60-2.70 (4H, m), 2.84-2.96 (2H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.51 (3H, m), 3.60 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.07-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.5, 6.7 Hz), 7.10-7.21 (5H, m), 7.24-7.37 (5H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (2H, brs), 8.46 (1H, t, J=5.8 Hz).
実施例１４
ｔｒａｎｓ−２−｛７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）と３−（２−クロロフェニル）プロパナール（３９ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.82-1.95 (2H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.71-2.80 (2H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.52 (3H, m), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.06-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.7, 6.5 Hz), 7.10-7.46 (10H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.50 (2H, brs).
実施例１５
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例３で得た化合物（４７ｍｇ）と３７％ホルマリン水溶液（０．５ｍｌ）のアセトニトリル／テトラヒドロフラン（５ｍｌ／１ｍｌ）溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（８ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で１０分間攪拌した後、酢酸（３１ｍｇ）を添加し、さらに３時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残さを酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをアルミナクロマトグラフィーで精製して無色油状物（２２ｍｇ）を得た。この油状物（２２ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、１規定エーテル性塩酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.79 (3H, brs), 3.00-3.22 (2H, m), 3.40-3.65 (6H, m), 4.05-4.40 (6H, m), 6.08 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.9, 6.3 Hz), 7.10-7.35 (11H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.8 Hz), 9.48 (1H, brs).
実施例１６
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（２−フェノキシエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）とピリジン（５５ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（６１ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に２−フェノキシエチルブロミド（９２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（７６ｍｇ）および炭酸セシウム（２２５ｍｇ）を添加し、８０℃で２０時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物（１０５ｍｇ）を得た。この無色油状物（９０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液にチオフェノール（３２ｍｇ）と炭酸セシウム（１６０ｍｇ）を添加し、室温で１５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物（７０ｍｇ）を得た。この油状物（７０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、１規定エーテル性塩酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（５０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 2.09-2.21 (2H, m), 2.56-2.72 (2H, m), 3.12-3.25 (2H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.08-4.40 (8H, m), 6.08 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.92-7.08 (4H, m), 7.10-7.20 (4H, m), 7.26-7.37 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.78 (2H, brs).
実施例１７
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）から、実施例１６と同様にして表題化合物（２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.07-2.19 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.83-2.96 (2H, m), 3.17-3.27 (4H, m), 3.52 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.09-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.02-7.10 (1H, m), 7.11-7.38 (11H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.59 (2H, brs).
実施例１８
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−（３−｛［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）から、実施例１６と同様にして表題化合物（５０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.85 (9H, s), 2.06-2.20 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.70-3.83 (2H, m), 4.05-4.40 (6H, m), 6.06 (1H, s), 6.20-6.32 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.81 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.00-7.08 (1H, m), 7.10-7.22 (4H, m), 7.27-7.48 (7H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.7 Hz), 8.80 (2H, brs).
実施例１９
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−（３−｛［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）から、実施例１６と同様にして表題化合物（７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.77-1.90 (2H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.53-2.68 (4H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=14.2 Hz), 3.71 (3H, s), 4.08-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.7, 6.7 Hz), 7.09-7.21 (6H, m), 7.27-7.36 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.50 (2H, brs).
実施例２０
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−（３−｛［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）から、実施例１６と同様にして表題化合物（２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.55-2.68 (4H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.73 (3H, s), 4.06-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.74-6.80 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 6.6 Hz), 7.10-7.36 (7H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (2H, brs), 8.46 (1H, t, J=5.9 Hz).
実施例２１
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［２−メトキシ−３−（３−｛［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）から、実施例１６と同様にして表題化合物（７５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 1.76-1.90 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.55-2.68 (4H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.77 (3H, s), 4.06-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.87 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.5, 6.7 Hz), 6.99-7.24 (6H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.42 (2H, brs), 8.46 (1H, t, J=5.8 Hz).
実施例２２
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）から、実施例１６と同様にして表題化合物（６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.82-1.96 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.10-4.41 (6H, m), 6.11 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J=1.7, 8.1 Hz), 6.82 (1H, d, J=1.7 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.6, 6.5 Hz), 7.12-7.23 (4H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.48 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.52 (2H, brs).
実施例２３
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［３−（３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２で得た化合物（１５０ｍｇ）から、実施例１６と同様にして表題化合物（７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 2.06-2.19 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.00-3.28 (6H, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.07-4.40 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.96-7.39 (11H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.68 (2H, brs), 10.95 (1H, s).
実施例２４
ｔｒａｎｓ−［２−（３−｛７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［（２−フルオロベンジルカルバモイル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５−イル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１０で得た化合物（１．００ｇ）と２−ブロモエチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ）から、実施例１と同様にして表題化合物（１．２１ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.43 (9H, s), 2.69 (1H, dd, J=6.1, 14.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J=6.8, 14.4 Hz), 3.36 (1H, d, J=13.8 Hz), 3.48-3.59 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.02-4.10 (2H, m), 4.37-4.58 (4H, m), 4.98 (1H, brs), 6.25 (1H, s), 6.36 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.93-7.17 (5H, m), 7.21-7.37 (4H, m).
実施例２５
ｔｒａｎｓ−２−［５−［３−（２−アミノエトキシ）−２−メトキシフェニル］−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２４で得た化合物（１．１５ｇ）から、実施例２と同様にして表題化合物（０．９７ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.62-2.66 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 3.51-3.63 (4H, m), 4.18-4.40 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.06-7.20 (5H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.02 (3H, brs), 8.48 (1H, t, J=5.6 Hz).
実施例２６
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２５で得た化合物（１００ｍｇ）から、実施例１６と同様にして表題化合物（３５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.62-2.66 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.40-3.53 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.17-4.40 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, s), 7.07-7.38 (12H, m), 7.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.4 Hz) 8.81 (2H, brs).
実施例２７
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛２−［（３−フェニルプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２５で得た化合物（１５０ｍｇ）と３−フェニルプロパナール（３４ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.57-2.68 (4H, m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.38-3.62 (6H, m), 4.16-4.40 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.05-7.38 (12H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.8 Hz) 8.75 (2H, brs).
実施例２８
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛２−［（４−フェニルブチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２５で得た化合物（３００ｍｇ）と４−フェニルブタナール（７０ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（１３５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (9H, s), 1.53-1.67 (4H, m), 2.55-2.68 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.18-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.05-7.21 (8H, m), 7.23-7.37 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.72 (2H, brs).
実施例２９
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛２−［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例２７で得た化合物（５４ｍｇ）から、実施例１５と同様にして表題化合物（３５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.96-2.06 (2H, m), 2.55-2.69 (4H, m), 2.87 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.03-3.28 (2H, m), 3.42-3.70 (6H, m), 4.18-4.50 (6H, m), 6.10 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.07-7.38 (12H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.50 (1H, t, J=5.7 Hz) 9.80 (1H, brs).
実施例３０
ｔｒａｎｓ−（３−｛３−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−｛２−［（２−フルオロベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５−イル］−２−メトキシフェノキシ｝プロピル）（３−フェニルプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３で得た化合物（１．３０ｇ）  のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．５４ｇ）と二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．７８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液を減圧下濃縮後、残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.94 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.68 (1H, dd, J=6.1, 14.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J=6.8, 14.3 Hz), 3.13-3.43 (5H, m), 3.59 (3H, s), 3.96-4.07 (2H, m), 4.36-4.57 (4H, m), 6.24 (1H, s), 6.27 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.59 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.99-7.36 (14H, m).
実施例３１
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド  塩酸塩
実施例３０で得た化合物（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）とギ酸アンモニウム（２００ｍｇ）を加え、加熱還流下１５時間攪拌した。その反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチルと水で分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物（１５０ｍｇ）を得た。この油状物（１５０ｍｇ）に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（１２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 1.88-1.96 (2H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.60-2.70 (4H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.10-4.14 (2H, m), 4.19-4.38 (4H, m), 6.14 (1H, s), 6.48 (1H, dd, J=1.5, 7.7 Hz), 7.03-7.22 (9H, m), 7.26-7.38 (4H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.45 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.55 (2H, brs).
実施例３２
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−７−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド  塩酸塩
実施例３０で得た化合物（２００ｍｇ）、フェニルホウ酸（８８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１ｍｇ）および炭酸セシウム（２３５ｍｇ）のキシレン（１０ｍｌ）懸濁液にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０ｍｇ）を加え、その混合液を窒素雰囲気下、１５時間加熱還流した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物（１４０ｍｇ）を得た。この油状物（１４０ｍｇ）に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを逆相液体クロマトグラフィーで精製して無色油状物（８０ｍｇ）を得た。この油状物（８０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、１規定エーテル性塩酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（６１ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.58-2.73 (4H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.67 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.08-4.12 (2H, m), 4.18-4.40 (4H, m), 6.20 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.10-7.45 (17H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 8.46 (1H, t, J=5.7 Hz), 8.52 (2H, brs).
参考例１２Ｙ
ｔｒａｎｓ−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  エチルエステル
参考例７で得た化合物（１０．０ｇ）から、参考例１０と同様にして表題化合物（８．４６ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J=6.0, 16.5 Hz), 3.03 (1H, dd, J=7.6, 16.5 Hz), 3.38 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.60 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.41 (1H, dd, J=6.0, 7.6 Hz), 4.52 (1H, d, J=13.9 Hz), 5.36 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.95-7.03 (1H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m).
実施例３３
ｔｒａｎｓ−（３−｛３−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−（エトキシカルボニルメチル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５−イル］−２−メトキシフェノキシ｝プロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１２Ｙで得た化合物（８．４６ｇ）と参考例１１で得た化合物（６．３５ｇ）から、実施例１と同様にして表題化合物（９．０３ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.97-2.06 (2H, m), 2.79 (1H, dd, J=6.0, 16.4 Hz), 3.03 (1H, dd, J=7.6, 16.4 Hz), 3.30-3.36 (2H, m), 3.37 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.63 (3H, s), 4.04-4.17 (4H, m), 4.39 (1H, dd, J=6.0, 7.6 Hz), 4.51 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.84 (1H, brs), 6.27 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=1.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.1, 7.7 Hz), 7.12-7.36 (4H, m).
実施例３４
ｔｒａｎｓ−｛５−［３−（３−アミノプロポキシ）−２−メトキシフェニル］−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝酢酸  エチルエステル  塩酸塩
実施例３３で得た化合物（９．０３ｇ）から、実施例２と同様にして表題化合物（８．０７ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.98-2.10 (2H, m), 2.65-2.86 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.97-4.17 (4H, m), 4.21-4.32 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.70-7.85 (4H, m).
実施例３５
ｔｒａｎｓ−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  エチルエスエテル  塩酸塩
実施例３４で得た化合物（６．００ｇ）、３−フェニルプロパナール（１．４１ｇ）および酢酸（１．８９ｇ）のジメチルホルムアミド／メタノール（５０  ｍｌ／２０  ｍｌ）溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（０．９９ｇ）を添加し、その混合物を室温で１５時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して淡黄色油状物（３．５５ｇ）を得た。この油状物（８０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、１規定エーテル性塩酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（５０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.03-2.16 (2H, m), 2.60-2.89 (4H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.00-4.19 (4H, m), 4.24 (1H, t, J=7.0 Hz), 4.29 (1H, d, J=13.9 Hz), 6.10 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.10-7.35 (8H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.55 (2H, brs).
実施例３６
ｔｒａｎｓ−［５−（３−｛３−［ビス（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  エチルエスエテル  塩酸塩
実施例３５の副生成物として、無色結晶の表題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 1.16 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.83-2.02 (4H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.55-2.90 (6H, m), 3.03-3.30 (6H, m), 3.47 (3H, s), 3.63 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.00-4.35 (6H, m), 6.10 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.10-7.32 (13H, m), 7.58 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.80 (1H, brs).
実施例３７
ｔｒａｎｓ−［５−（３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  エチルエスエテル
実施例３５で得た化合物のフリー体（３．５５ｇ）から、実施例３０と同様にして表題化合物（３．５４ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J=5.9, 16.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J=7.7, 16.4 Hz), 3.15-3.30 (2H, m), 3.32-3.45 (3H, m), 3.61 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.39 (1H, dd, J=6.0, 7.6 Hz), 4.52 (1H, d, J=14.2 Hz), 6.26 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J=1.7, 8.7 Hz), 7.10-7.28 (9H, m).
実施例３８
ｔｒａｎｓ−［５−（３−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸
実施例３７で得た化合物（１．０３ｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（２０  ｍｌ／２０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加え、６０℃で１時間加熱した。反応溶液を冷却して１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物（０．９９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:0.95 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J=5.6, 16.5 Hz), 3.08 (1H, dd, J=7.6, 16.5 Hz), 3.18-3.30 (2H, m), 3.32-3.43 (3H, m), 3.61 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.34 (1H, dd, J=5.6, 7.6 Hz), 4.51 (1H, d, J=13.9 Hz), 6.25 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J=1.7, 7.8 Hz), 7.12-7.39 (9H, m).
実施例３９
ｔｒａｎｓ−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（８５ｍｇ）に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.82-1.96 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.58-2.69 (3H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.07-4.23 (3H, m), 4.29 (1H, d, J=13.9 Hz), 6.10 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.12-7.34 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.60 (2H, brs), 12.20 (1H, brs).
実施例４０
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）とトリエチルアミン（１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下クロロギ酸イソブチル（２３ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌後、２８％アンモニア水溶液（１６０ｍｇ）を加え、さらに室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチルと水に分配した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物（４０ｍｇ）を得た。この油状物（２５ｍｇ）に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.53-2.70 (4H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.06-4.19 (2H, m), 4.21-4.35 (2H, m), 6.08 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.82 (1H, s), 7.11-7.42 (9H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.43 (2H, brs).
実施例４１
ｔｒａｎｓ−Ｎ−ベンジル−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（１８ｍｇ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物（１００ｍｇ）を得た。この油状物（１００  ｍｇ）に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 1.82-1.96 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.57-2.70 (4H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.08-4.22 (3H, m), 4.25-4.38 (3H, m), 6.10 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.02-7.35 (13H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (1H, t, J=6.0 Hz) 8.60 (2H, brs).
実施例４２
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（９６ｍｇ）と２−フェニルエチルアミン（１９ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.82-1.97 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.66-2.77 (6H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.02-3.30 (4H, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.06-4.18 (2H, m), 4.22-4.35 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-7.33 (13H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.05 (1H, t, J=5.6 Hz) 8.56 (2H, brs).
実施例４３
ｔｒａｎｓ−Ｎ−ベンジル−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（６０ｍｇ）とＮ−メチルベンジルアミン（１２ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（３５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 1.83-1.97 (2H, m), 2.03-2.18 (2H, m), 2.60-3.17 (11H, m), 3.51 (1.2H, s), 3.52 (1.8 H, s), 3.63 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.07-4.20 (2H, m), 4.26-4.62 (4H, m), 6.07 (0.4H, s), 6.11 (0.6H, s), 6.42 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.09-7.40 (13H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.57 (2H, brs).
実施例４４
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（７７ｍｇ）とアニリン（１２ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 1.80-1.96 (2H, m), 2.02-2.17 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.77-2.98 (4H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.61 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.05-4.18 (2H, m), 4.26-4.38 (2H, m), 6.13 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.00-7.35 (11H, m), 7.48-7.60 (3H, m), 7.77 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.53 (2H, brs), 10.03 (1H, s).
実施例４５
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アセトアミド  ２塩酸塩
実施例３８で得た化合物（９２ｍｇ）と２−アミノメチルピリジン（１６ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（７６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.82-1.97 (2H, m), 2.03-2.18 (2H, m), 2.60-2.78 (4H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.48-3.78 (4H, m), 4.08-4.18 (2H, m), 4.25-4.48 (4H, m), 6.10 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.1, 7.0 Hz), 7.10-7.23 (5H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.85-7.96 (1H, m), 8.52-8.67 (4H, brs).
実施例４６
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）とプロピルアミン（１０ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.83 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.87 (9H, s), 1.32-1.45 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.84-3.10 (6H, m), 3.51 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.07-4.18 (2H, m), 4.23-4.33 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.08-7.24 (6H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.37 (2H, brs).
実施例４７  
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（８０ｍｇ）とジエチルアミン（１０ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.12 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.82-1.95 (2H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.60-2.70 (3H, m), 2.87-2.98 (3H, m), 3.02-3.18 (3H, m), 3.20-3.39 (3H, m), 3.40 (3H, s), 3.61 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.08-4.18 (2H, m), 4.23-4.35 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.12-7.34 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.54 (2H, brs).
実施例４８
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（９０ｍｇ）と２−メトキシベンジルアミン（２０ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.06-4.36 (6H, m), 6.10 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.83-6.90 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.04-7.34 (10H, m), 7.53 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.35 (2H, brs).
実施例４９
ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（７０ｍｇ）とピペリジン（１０ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.30-1.62 (6H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.58-2.70 (3H, m), 2.85-3.16 (5H, m), 3.33-3.47 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.61 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.22-4.33 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.10-7.33 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.46 (2H, brs).
実施例５０
ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−［２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  ２塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.60-2.78 (3H, m), 2.88-3.12 (9H, m), 3.45-3.74 (8H, m), 4.09-4.19 (2H, m), 4.22-4.32 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.12-7.33 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.70 (4H, brs).
実施例５１
ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル］−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  ２塩酸塩
実施例３８で得たで得られた化合物（８０ｍｇ）とＮ−メチルピペラジン（３１ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.58-3.13 (15H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.06-4.35 (6H, m), 6.10 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.11-7.35 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.74 (2H, brs), 10.59 (1H, brs).
実施例５２
ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−［２−（４−モルホニリル）−２−オキソエチル］−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（８０ｍｇ）とモルホリン（１１ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 1.74-1.80 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.60-2.80 (3H, m), 2.89-3.12 (5H, m), 3.35-3.70 (10H, m), 4.07-4.20 (2H, m), 4.24-4.35 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.43 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.12-7.35 (8H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (2H, brs).
実施例５３
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）アセトアミド  ２塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）と４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.18-1.35 (2H, m), 1.56-1.78 (3H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.55-3.68 (4H, m), 2.72-3.10 (8H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.08-4.18 (2H, m), 4.22-4.32 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.05-7.34 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.04 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.78 (4H, brs).
実施例５４
ｔｒａｎｓ−３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  ２塩酸塩
実施例３８で得た化合物（９０ｍｇ）とＮ−（４−ピペリジノ）ピペリジン（２５ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（７５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.22-2.20 (14H, m), 2.59-3.12 (13H, m), 3.28-3.40 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.00-4.47 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.12-7.33 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.77 (2H, brs), 9.98 (1H, brs).
実施例５５
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド  ２塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）とＮ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（７５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.84-2.00 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75-2.96 (4H, m), 3.00-3.11 (2H, m), 3.18-3.30 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.07-4.34 (4H, m), 6.09 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.06-7.34 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.23 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.27 (5H, brs).
実施例５６
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド  ２塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）とＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.60-1.73 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.05-2.68 (2H, m), 2.53-2.68 (4H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.00-3.13 (4H, m), 3.52 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.02-4.32 (4H, m), 6.09 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.07-7.33 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (3H, brs), 8.13 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.60 (2H, brs).
実施例５７
ｔｒａｎｓ−３−［２−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  ２塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）とピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.18-1.51 (2H, m), 1.79-1.97 (4H, m), 2.02-2.17 (2H, m), 2.56-2.74 (4H, m), 2.84-3.25 (7H, m), 3.51 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.89-4.01 (1H, m), 4.08-4.33 (5H, m), 6.08 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.10-7.35 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (5H, brs).
実施例５８
ｔｒａｎｓ−７−クロロ−３−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  ２塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）と１−ホモピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.80-2.18 (6H, m), 2.58-2.75 (3H, m), 2.86-3.28 (9H, m), 3.40-3.80 (8H, m), 4.08-4.35 (4H, m), 6.10 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.12-7.34 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.2, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.78 (4H, brs).
実施例５９
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド  ２塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）と４−アミノピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（７０  ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.46-1.63 (2H, m), 1.77-1.97 (4H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 2.52-2.69 (4H, m), 2.86-3.11 (6H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.72-3.85 (1H, m), 4.08-4.34 (4H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.05-7.34 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.12 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.69 (4H, brs).
実施例６０
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝グリシン  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）とグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２８ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.58-2.70 (4H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.31 (3H, m), 3.59 (1H, J=17.0 Hz, d), 3.70-3.82 (2H, m), 4.00-4.19 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 6.08 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.10-7.24 (8H, m), 7.53 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.26 (0.35H, t, J=5.4 Hz), 8.39 (0.65H, t, J=5.9 Hz), 8.50 (2H, brs).
実施例６１
ｔｒａｎｓ−２−（７−クロロ−５−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メトキシフェニル｝−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
参考例１０で得た化合物（１５０ｍｇ）と炭酸カリウム（１８７ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩（５１ｍｇ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをアルミナクロマトグラフィーで精製して無色油状物（９０ｍｇ）を得た。この油状物（９０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、１規定エーテル性塩酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（８０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.05-2.20 (2H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.79 (6H, s), 3.13-3.27 (2H, m), 3.53 (3H, m), 3.60 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.05-4.40 (6H, m),  6.09 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00-7.09 (1H, m), 7.10-7.23 (4H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.8 Hz), 9.82 (1H, brs).
実施例６２
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛２−メトキシ−３−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
参考例１０で得た化合物（１５０ｍｇ）と１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（５４ｍｇ）から、実施例６１と同様にして表題化合物（１０３ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 1.80-2.12 (4H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 3.03-3.21 (2H, m), 3.50-3.71 (8H, m), 4.15-4.47 (6H, m),  6.10 (1H, s), 6.38 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.04-7.38 (7H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.8 Hz), 10.05 (1H, brs).
実施例６３
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−｛２−メトキシ−３−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］フェニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  ２塩酸塩
参考例１０で得た化合物（１００ｍｇ）と１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン２塩酸塩（５４ｍｇ）から、実施例６１と同様にして表題化合物（９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.00-3.80 (15H, m), 4.07-4.39 (6H, m), 6.09 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.02-7.08 (1H, m), 7.12-7.20 (4H, m), 7.27-7.37 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.7 Hz).
実施例６４
ｔｒａｎｓ−２−（７−クロロ−５−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メトキシフェニル｝−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
参考例１０で得た化合物（１５０ｍｇ）と２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（５４ｍｇ）から、実施例６１と同様にして表題化合物（７３ｍｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 2.56-2.70 (2H, m), 2.86 (6H, s), 3.48-3.65 (6H, m), 4.13-4.47 (6H, m), 6.10 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.08-7.26 (5H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1H, t, J=5.7 Hz), 9.80 (1H, brs).
参考例１３
（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−［５−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）フェニル］メタノール
参考例５で得た化合物（５．９５ｇ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２．８１ｇ）から、参考例６と同様にして表題化合物（６．８０ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.10 (1H, brs), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.24 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.26 (1H, brs), 6.02 (1H, s), 6.37 (1H, dd, J=2.3, 8.3 Hz), 6.43 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J=1.9, 7.4 Hz), 6.93-7.10 (5H, m), 7.29-7.48 (5H, m).
参考例１４
［５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  エチルエステル  （ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１／８．７混合物）
参考例１３で得た化合物（６．８０ｇ）と（Ｅ）−４−クロロ−４−オキソ−２−ブテン酸エチル（３．３０ｇ）から、参考例７と同様にして表題化合物（７．９０ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.18-1.30 (3H, m), 2.78 (1H, dd, J=5.9, 16.5 Hz), 3.09 (1H, dd, J=7.7, 16.5 Hz), 3.27 (2.7H, s), 3.32 (0.3H, s), 3.65 (2.7H ,s), 3.66 (0.3H, s), 3.72 (2.7H, s), 3.75 (0.3H, s), 4.05-4.17 (2H, m), 4.81 (1H, dd, J=5.9, 7.7 Hz), 4.89 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.08 (0.2H, s), 5.10 (1.8H, s), 5.44 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.97 (1H, s), 6.35-6.45 (2H, m), 6.55 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.92-7.00 (1H, m), 7.04-7.19 (2H, m), 7.22-7.43 (8H, m). 
参考例１５
ｔｒａｎｓ−［５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸
参考例１４で得た化合物（７．９０ｇ）から、参考例８と同様にして表題化合物（５．４５ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.88 (1H, dd, J=4.9, 16.4 Hz), 3.12 (1H, dd, J=7.5, 16.4 Hz), 3.27 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J=4.9, 7.5 Hz), 4.88 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.10 (2H, s), 5.47 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.97 (1H, s), 6.35-6.46 (2H, m), 6.58 (1H, s), 6.95-7.01 (1H, m), 7.08-7.47 (10H, m).
参考例１６
ｔｒａｎｓ−２−｛５−［３−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド
参考例１５で得た化合物（５．４４ｇ）と２−フルオロベンジルアミン（１．３２ｇ）から、参考例９  と同様にして表題化合物（５．６０ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.71 (1H, dd, J=6.1, 14.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=6.9, 14.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.37-4.60 (3H, m), 4.83 (1H, d, J=14.9 Hz), 5.09 (2H, s), 5.46 (1H, d, J=14.9 Hz), 5.96 (1H, s), 6.28-6.42 (3H, m), 6.53 (1H, s), 6.93-7.40 (15H, m).
参考例１７
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド
参考例１６で得た化合物（２．００ｇ）から、参考例１０と同様にして表題化合物（１．７３ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.71 (1H, dd, J=6.2, 14.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J=6.9, 14.4 Hz), 3.00 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.38-4.59 (3H, m), 4.80 (1H, d, J=14.8 Hz), 5.41 (1H, s), 5.51 (1H, d, J=14.8 Hz), 5.89 (1H, s), 6.30 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.37-6.42 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=14.8 Hz), 6.90-7.38 (10H, m).
実施例６５
［３−（３−［７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［（２−フルオロベンジルカルバモイル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５−イル］−２−メトキシフェノキシ）プロピル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１７で得た化合物（１．６８ｇ）と参考例１１で得た化合物（０．９５ｇ）から、実施例１と同様にして表題化合物（１．９８ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.42 (9H, s), 1.92-2.03 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J=6.1, 14.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J=6.9, 14.3 Hz), 3.20 (3H, s), 3.23-3.36 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 4.36-4.57 (3H, m), 4.74 (1H, brs), 4.84 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.43 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.95 (1H, s), 6.29-6.41 (3H, m), 6.52 (1H, s), 6.86-7.35 (10H, m).
実施例６６
ｔｒａｎｓ−２−［５−［３−（３−アミノプロポキシ）−２−メトキシフェニル］−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例６５で得た化合物（１．６０ｇ）から、実施例２と同様にして表題化合物（１．４７ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00-2.10 (2H, m), 2.60-2.77 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.03-4.13 (2H, m), 4.19-4.40 (3H, m), 4.78 (1H, d, J=14.8 Hz), 5.49 (1H, d, J=14.8 Hz), 5.83 (1H, s), 6.29 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.0, 6.8 Hz), 7.06-7.23 (5H, m), 7.27-7.36 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.87 (3H, brs), 8.49 (1H, t, J=5.8 Hz).
実施例６７
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例６６で得た化合物（１．００ｇ）と３−フェニルプロパナール（１８４ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（２７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.83-1.96 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.60-2.78 (4H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.20-4.40 (3H, m), 4.88 (1H, d, J=14.9 Hz), 5.49 (1H, d, J=14.9 Hz), 5.83 (1H, s), 6.29 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.40 (1H, dd, J=2.3, 8.5 Hz), 6.50 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 6.9 Hz), 7.05-7.22 (8H, m), 7.23-7.36 (4H, m), 7.49 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.49 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.62 (2H, brs).
参考例１８
ｔｒａｎｓ−２−｛５−［３−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド
参考例１６で得た化合物（７２５ｍｇ）のアセトン（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下、硝酸セリウムアンモニウム（１．６４ｇ）の水（３ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (1H, dd, J=6.8, 14.9 Hz), 2.89 (1H, dd, J=6.0, 14.9 Hz), 3.66 (3H, s), 4.37-4.53 (2H, m), 4.63 (1H, dd, J=6.0, 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.20 (1H, s), 6.30 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.68 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.98-7.48 (14H, m), 8.01 (1H, s).
参考例１９
ｔｒａｎｓ−２−｛５−［３−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド
参考例１８で得た化合物（４１０ｍｇ）と炭酸カリウム（４９３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）懸濁液にヨウ化メチル（３０４ｍｇ）を加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (1H, dd, J=6.3, 14.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J=6.7, 14.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.39-4.59 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.30 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.63 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.98-7.13 (5H, m), 7.16-7.48 (9H, m).
参考例２０
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド
参考例１９で得た化合物（４２０ｍｇ）から、参考例１０と同様にして表題化合物（２８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62-2.81 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.17-4.38 (3H, m), 5.80 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.86-7.05 (3H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 8.49 (1H, t, J=5.8 Hz), 9.56 (1H, s). 
実施例６８
［３−（３−［７−クロロ−３−［（２−フルオロベンジルカルバモイル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−５−イル］−２−メトキシフェノキシ）プロピル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  
参考例２０の方法で得た化合物（２８０ｍｇ）と参考例１１で得た化合物（１６５ｍｇ）から、参考例１２と同様にして表題化合物（３７０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.92-2.05 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J=6.4, 14.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J=6.7, 14.4 Hz), 3.25-3.40 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.04-4.13 (2H, m), 4.40-4.58 (3H, m), 4.90 (1H, brs), 5.99 (1H, s), 6.35 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.62 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.92-7.12 (5H, m), 7.18-7.40 (4H, m).
実施例６９
ｔｒａｎｓ−２−｛５−［３−（３−アミノプロポキシ）−２−メトキシフェニル］−７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例６８で得た化合物（３７０ｍｇ）から、実施例２と同様にして表題化合物（２７０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.97-2.10 (2H, m), 2.59-2.73 (2H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.05-4.37 (5H, m), 5.83 (1H, s), 6.43 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 7.9 Hz), 7.10-7.21 (4H, m), 7.25-7.37 (2H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 7.84 (3H, brs), 8.50 (1H, t, J=5.9 Hz).
実施例７０
ｔｒａｎｓ−２−［７−クロロ−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド  塩酸塩
実施例６９で得た化合物（１９０ｍｇ）と３−フェニルプロパナール（４３ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物（１００ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.85-1.94 (2H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.57-2.73 (4H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.07-4.40 (5H, m), 5.83 (1H, s), 6.43 (1H, s), 7.02-7.37 (12H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 8.40 (2H, brs), 8.47 (1H, t, J=5.9 Hz).
参考例２１
ｔｒａｎｓ−［５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  メチルエステル
参考例１５で得た化合物（２．００ｇ）と炭酸カリウム（２．２３ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液にヨウ化メチル（０．９２ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．００ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.80 (1H, dd, J=5.9, 16.5 Hz), 3.11 (1H, dd, J=7.8, 16.5 Hz), 3.27 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J=5.9, 7.8 Hz), 4.90 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.10 (2H, s), 5.44 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.97 (1H, s), 6.38-6.44 (2H, m), 6.55 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J=1.8, 7.8 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.22-7.45 (8H, m).
参考例２２
ｔｒａｎｓ−［５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  メチルエステル
参考例２１で得た化合物（２．００ｇ）から、参考例１８と同様にして表題化合物（１．１０ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.82 (1H, dd, J=6.7, 16.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J=6.7, 16.3 Hz), 3.63 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.67 (1H, t, J=6.7 Hz), 5.14 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.00-7.17 (4H, m), 7.23-7.47 (6H, m), 9.09 (1H, s).
参考例２３
ｔｒａｎｓ−［５−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−７−クロロ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−１（５Ｈ）−イル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２２で得た化合物（１．０７ｇ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ）から、参考例１９と同様にして表題化合物（１．３２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.47 (9H, s), 2.81 (1H, dd, J=6.2, 16.6 Hz), 3.06 (1H, dd, J=7.4, 16.6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.38 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.50 (1H, dd, J=6.2, 7.4 Hz), 4.69 (1H, d, J=17.0 Hz), 5.10 (1H, d, J=11.8 Hz), 5.15 (1H, d, J=11.8 Hz), 6.55 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.5, 8.0 Hz), 7.10-7.23 (3H, m), 7.30-7.47 (6H, m).
参考例２４
ｔｒａｎｓ−［７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−１（５Ｈ）−イル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２３で得た化合物（１．３０ｇ）と１０％パラジウム炭素（１８０ｍｇ）の酢酸エチル（４５ｍｌ）懸濁液に１規定塩酸（０．９ｍｌ）を添加し、水素ガス雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．１０ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.47 (9H, s), 2.80 (1H, dd, J=6.0, 17.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J=7.6, 17.6 Hz), 3.64 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.29 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.51 (1H, dd, J=6.0, 7.6 Hz), 4.84 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.47 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=3.3, 6.3 Hz), 7.13-7.20 (3H, m), 7.36 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz).
参考例２５
２−ニトロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
３−フェニルプロピルアミン（５．００ｇ）とピリジン（３．５１ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９．０１ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残さを酢酸エチルと水で分配した。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（９．１０ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.81-1.92 (2H, m), 2.62-2.67 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 5.29 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.04-7.30 (5H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 7.81-7.95 (1H, m), 8.04-8.13 (1H, m).
参考例２６
Ｎ−（３−ブロモプロピル）−２−ニトロ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
参考例２５で得た化合物（８．８１ｇ）と炭酸カリウム（３．８４ｇ）のジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）溶液に１，３−ジブロモプロパン（２７．８ｇ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（７．２３ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.80-1.95 (2H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 2.51-2.65 (2H, m), 3.23-3.48 (6H, m), 7.06-7.32 (5H, m), 7.56-7.74 (3H, m), 7.94 (1H, dd, J=1.5, 7.5 Hz).
実施例７１
ｔｒａｎｓ−［７−クロロ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−１（５Ｈ）−イル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  フマル酸塩
参考例２４で得た化合物（２２０ｍｇ）と炭酸カリウム（１８０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液に、参考例２６で得た化合物（２８８ｍｇ）を加え、７０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して黄色油状物（２１０ｍｇ）を得た。この油状物（２１０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（２３７ｍｇ）とチオフェノール（８０ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して淡黄色油状物（１１６ｍｇ）を得た。この油状物（７１ｍｇ）の２−プロパノール（４ｍｌ）溶液に、フマル酸（１２ｍｇ）の２−プロパノール（３ｍｌ）溶液を加え、室温で５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを２−プロパノール−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（６０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.42 (9H, s), 1.77-1.90 (2H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.70-3.00 (6H, m), 3.56 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.32 (1H, dd, J=6.7, 6.9 Hz), 4.56 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.73 (1H, d, J=17.4 Hz), 6.42-6.49  (4H, m), 7.06-7.30 (8H, m), 7.56-7.61 (2H, m).
実施例７２
ｔｒａｎｓ−［７−クロロ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−１（５Ｈ）−イル］酢酸  塩酸塩
実施例７１で得た化合物のフリー体（４０ｍｇ）に、４規定塩酸／酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え室温で１５時間攪拌した。得られた反応溶液を減圧下濃縮し、残さを塩化メチレン−ジエチルエーテル結晶化させて、表題化合物（３０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81-1.95 (2H, m), 2.02-2.14 (2H, m), 2.59-2.96 (6H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.07-4.16 (2H, m), 4.33 (1H, dd, J=6.7, 6.9 Hz), 4.57 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.75 (1H, d, J=17.4 Hz), 6.41 (1H, s), 6.44 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.07-7.34 (8H, m), 7.52-7.63 (2H, m), 8.52 (2H, brs).
実施例７３
ｔｒａｎｓ−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  エチルエスエテル  塩酸塩
実施例３５で得た化合物のフリー体（５６０ｍｇ）から、実施例１５と同様にして表題化合物のフリー体（４７０ｍｇ）を淡黄色油状物として得て、さらにこの油状物（５０ｍｇ）から表題化合物（５０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.90-2.05 (2H, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.57-2.88 (7H, m), 2.97-3.26 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.97-4.18 (4H, m), 4.20-4.34 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09-7.32 (8H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 10.30 (1H, brs).
実施例７４
ｔｒａｎｓ−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸  塩酸塩
実施例７３で得た化合物のフリー体（４００ｍｇ）から、参考例８と同様にして表題化合物（３８５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.87-2.03 (2H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.56-2.85 (7H, m), 2.96-3.27 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.06-4.25 (3H, m), 4.29 (1H, d, J=14.0 Hz), 6.09 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-7.33 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.93 (1H, brs), 12.29 (1H, brs).
実施例７５
ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−３−［２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  ２塩酸塩
実施例７４で得られた化合物（２００ｍｇ）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（１８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.84 (9H, s), 1.85-2.01 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.53-2.64 (2H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 2.88-3.25 (9H, m), 3.42-3.75 (8H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 6.06 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-7.30 (8H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.05 (2H, brs), 10.18 (1H, brs).
実施例７６
ｔｒａｎｓ−｛７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝酢酸  エチルエスエテル  塩酸塩
実施例３４で得た化合物（１．００ｇ）と３−（２−クロロフェニル）プロパナール（２９７ｍｇ）から、実施例３と同様にして表題化合物のフリー体（８５０ｍｇ）を無色油状物として得て、さらにこの油状物（８０ｍｇ）から表題化合物（５０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.86-2.02 (2H, m), 2.66-3.13 (8H, m), 3.53 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.96-4.34 (6H, m), 6.11 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.08-7.46 (7H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.09 (2H, brs).
実施例７７
ｔｒａｎｓ−｛５−［３−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［３−（２−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝酢酸  エチルエスエテル
実施例７６で得た化合物のフリー体（３００ｍｇ）から、実施例３０と同様にして表題化合物（３４０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.76-1.90 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.63-2.72 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J=6.0, 16.5 Hz), 3.03 (1H, dd, J=7.6, 16.5 Hz), 3.19-3.47 (5H, m), 3.62 (3H, s), 4.00-4.19 (4H, m), 4.38 (1H, dd, J=6.0, 7.6 Hz), 4.51 (1H, d, J=13.9 Hz), 6.26 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=1.6, 7.7 Hz), 7.07-7.22 (5H, m), 7.26-7.37 (3H, m).
実施例７８
ｔｒａｎｓ−｛５−［３−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［３−（２−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝酢酸
実施例７７で得た化合物（３４０ｍｇ）から、実施例３８と同様にして表題化合物（３２８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.76-1.90 (2H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.63-2.73 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J=5.1, 16.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J=7.3, 16.3 Hz), 3.18-3.46 (5H, m), 3.63 (3H, s), 4.00-4.08 (2H, m), 4.33 (1H, dd, J=5.1, 7.3 Hz), 4.52 (1H, d, J=13.9 Hz), 6.26 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.07-7.38 (8H, m).
実施例７９
ｔｒａｎｓ−｛７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝酢酸  塩酸塩
実施例７８で得られた化合物（１５６ｍｇ）から、実施例３９と同様にして表題化合物（１１０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (9H, s), 1.82-1.97 (2H, m), 2.03-2.18 (2H, m), 2.57-2.88 (4H, m), 2.91-3.01 (2H, s),3.02-3.13 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.97-4.35 (4H, m), 6.10 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.09-7.47 (7H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.60 (2H, brs).
実施例８０
ｔｒａｎｓ−７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  ２塩酸塩
実施例７８で得た化合物（１７２ｍｇ）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（１５０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (9H, s), 1.83-1.99 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.69-2.82 (3H, m), 2.90-3.20 (9H, m), 3.47-3.77 (8H, m), 4.08-4.32 (4H, m), 6.10 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-7.47 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.85 (2H, brs), 9.06 (2H, brs).
実施例８１
ｔｒａｎｓ−｛７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝酢酸  エチルエスエテル  塩酸塩
実施例７６で得た化合物のフリー体（６９０ｍｇ）から、実施例１５と同様にして表題化合物のフリー体（６５０ｍｇ）を無色油状物として得て、さらにこの油状物（６０ｍｇ）から表題化合物（４０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (9H, s), 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.65-2.90 (4H, m), 3.00-3.40 (4H, m), 3.52 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.97-4.35 (6H, m), 6.10 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.06-7.48 (7H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 10.65 (1H, brs).
実施例８２  
ｔｒａｎｓ−｛７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝酢酸  塩酸塩
実施例８１で得た化合物のフリー体（５５０ｍｇ）から、参考例８と同様にして表題化合物（４７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (9H, s), 1.87-2.02 (2H, m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.57-2.85 (7H, m), 3.06-3.30 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.62 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.07-4.24 (3H, m), 4.29 (1H, d, J=14.0 Hz), 6.09 (1H, s), 6.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.12-7.45 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.86 (1H, brs), 12.28 (1H, brs).
実施例８３
ｔｒａｎｓ−７−クロロ−５−［３−（３−｛［３−（２−クロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  ２塩酸塩
実施例８２で得た化合物（２００ｍｇ）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ）から、実施例４１と同様にして表題化合物（１２０ｍｇ）を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.89-2.04 (2H, m), 2.11-2.24 (2H, m), 2.67-2.81 (6H, m), 2.93-3.30 (9H, m), 3.50 (3H, s), 3.51-3.77 (5H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.22-4.32 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.12-7.45 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.9 Hz), 9.12 (2H, brs), 10.27 (1H, brs).
実施例８４
酢酸  ｔｒａｎｓ−１−｛２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イルエステル  塩酸塩
実施例３８で得た化合物（２００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、４−アセトキシピペリジン塩酸塩（６０ｍｇ）を加え、５０℃で１５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物（２１６ｍｇ）を得た。この油状物（１００ｍｇ）に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（５  ｍｌ）を加え、その混合物を室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.26-1.60 (2H, m), 1.68-1.95 (4H, m), 2.01 (3H, d, J=5.6 Hz), 2.04-2.16 (2H, m), 2.58-2.77 (3H, m), 2.84-3.22 (7H, m), 3.52 (3H, s), 3.61 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.62-3.88 (2H, m), 4.08-4.20 (2H, m), 4.22-4.32 (2H, m), 4.79-4.91 (1H, m), 6.09 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.11-7.33 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.58 (2H, brs).
実施例８５
ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン  塩酸塩
実施例８４で得た化合物（６０ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ／２．５ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、６０℃で１時間加熱した。反応溶液を減圧下濃縮後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物を得た。この油状物の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、１規定エーテル性塩酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（３０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.06-1.40 (2H, m), 1.58-1.78 (2H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.01-2.17 (2H, m), 2.58-3.21 (10H, m), 3.51 (3H, s), 3.58-3.90 (4H, m), 4.07-4.18 (2H, m), 4.20-4.31 (2H, m), 4.73 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.08 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-7.35 (8H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.45 (2H, brs).
実施例８６
４−｛［３，５−ｔｒａｎｓ−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メトキシ−３−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝ピペラジン−２−カルボン酸  ２塩酸塩
実施例３８で得た化合物（１００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２ｍｇ）、トリエチルアミン（５６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、２−ピペラジンカルボン酸エチルエステル２塩酸塩（３８ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物（９１ｍｇ）を得た。この油状物（９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（２８ｍｇ）とトリエチルアミン（２１ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物（９２ｍｇ）を得た。この油状物（９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン／エタノール（２ｍｌ／２ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ）を加え、６０℃で１時間加熱した。反応溶液を減圧下濃縮後、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して無色油状物（８０ｍｇ）を得た。この油状物（８０ｍｇ）に、４規定塩酸／酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物（７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.02-2.20 (2H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.70-4.48 (21H, m), 6.10 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.07-7.33 (8H, m), 7.55 (1H, dd, J=2.3, 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.86 (2H, brs), 9.57 (1H, brs).
実施例８７
｛３−［（３−｛７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［（２−フルオロベンジルカルバモイル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル｝−ベンジル）（トリフルオロアセチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例１２Ｉの化合物（０．７９ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に氷冷下トリエチルアミン（０．２４ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．２４ｍｌ）を加えて３時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムと水で分配し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物  （０．６９ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 1.28 (9H, s), 1.72-1.76 (2H, m), 2.66-2.91 (4H, m), 3.19-3.22 (2H, m), 3.35 (1H, d, J=14Hz), 3.80 (2H, s), 4.40-4.51 (4H, m), 5.99 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H,d, J=2.2Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.20-7.61 (10H, m).
実施例８８
２−［５−｛３−［（ベンジルアミノプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセタミド  二塩酸塩
実施例８７で得た化合物（０．３１ｇ）、酢酸エチル（３ｍｌ）および４規定塩酸／酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、ベンズアルデヒド（４４ｍｇ）およびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（２７ｍｇ）を加え、２４時間攪拌した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。これに水酸化リチウム（８０ｍｇ）を加え、一晩攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌後、溶媒を留去した。残渣を石油エーテルとイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（０．０３ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.87 (9H, s), 2.60 (6H, s), 2.84 (2H, brs), 3.33 (1H, d, J=14Hz), 4.00-4.09 (4H, m), 4.37-4.59 (4H, m), 5.99 (1H, s), 6.47 (1H, d, J=2.2Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.14-7.65 (14H, m), 10.34 (4H, brs).
実施例８９
２−（７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−５−｛３−［（３−フェネチルアミノプロピルアミノ）メチル］−フェニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセタミド  二塩酸塩
実施例８７で得た化合物（０．３４ｇ）とフェニルアセトアルデヒド（５６ｍｇ）から、実施例８８と同様にして表題化合物（０．０２ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.88(9H, s), 2.03-2.08 (2H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 2.93-3.13 (10H, m), 3.61 (1H, d, J=14Hz), 4.18-4.38 (4H, m), 5.89 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.4Hz), 7.10-7.19 (2H, m), 7.25-7.39 (8H, m), 7.47-7.66 (4H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 8.48 (1H, t, J=5.6Hz), 9.01 (2H, brs), 9.22 (2H, brs).
実施例９０
２−（７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−５−｛３−［（３−フェニルプロピルアミノプロピルアミノ）メチル］−フェニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセタミド  二塩酸塩
実施例８７で得た化合物（０．３４ｇ）と３−フェニルプロパナール（９９ｍｇ）から、実施例８８と同様にして表題化合物（０．０９ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, free体) δ:0.90(9H, s), 1.63 (1H, brs), 1.94-2.11 (4H, m), 2.65-2.92 (6H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.33 (1H, d, J=14Hz), 3.46 (1H, t, J=7.3Hz), 4.07 (2H, t, J=6.0Hz), 4.38-4.60 (4H, m), 5.96 (1H, s), 6.29 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J=2.2Hz), 6.84-6.92 (3H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.17-7.33 (10H, m).
実施例９１
［２−（３−｛７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［（２−フルオロベンジルカルバモイル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル｝ベンジルアミノ）エチル］−（３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）（２−オキソエチル）−（３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−フェニルプロピオンアルデヒド（６．７１ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に酢酸（１ｍｌ）、２−アミノエタノール（３．０５ｇ）およびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（６．２８ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣をＴＨＦ  （１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４９ｍｌ）および二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（２．１４ｇ）を氷冷下加え、３時間攪拌後、溶媒留去した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（２．２９ｇ）とＰＣＣ（５．９８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）と無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加えて１０分間攪拌後、ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．１２ｇ）を無色油状物として得た。
２）［２−（３−｛７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［（２−フルオロベンジルカルバモイル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル｝ベンジルアミノ）エチル］−（３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
特開平１１−２０９３５６の実施例６に記載の化合物（０．３２ｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に酢酸（０．１ｍｌ）、実施例９１−１）で得られた（２−オキソエチル）−（３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ）およびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（３９ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．２２ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.92 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.79-1.86 (2H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 2.66-2.80 (3H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 3.22-3.37 (5H, m), 3.80(2H, s), 4.39-4.51 (4H, m), 5.99 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 6.58 (1H, d, J=2.2Hz), 7.01-7.14 (2H, m), 7.17-7.36 (14H, m).
実施例９２
２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−５−（３−｛［２−（３−フェニルプロピルアミノ）エチルアミノ］メチル｝フェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセタミド  二塩酸塩
実施例９１−２）で得られた化合物（０．２１ｇ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液に、４規定塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残さをエタノールに溶かし、酢酸エチルとエーテルを加えて生成した析出物をろ取して表題化合物（０．１２ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, free) δ:0.89 (9H, s), 1.53-1.92 (6H, m), 2.41-2.85 (10H, m), 3.34 (1H, d, J=14Hz), 3.46 (1H, d, J=14Hz), 3.67 (1H, d, J=14Hz), 4.38-4.49 (4H, m), 5.99 (1H, s), 5.59 (1H, d, J=2.2Hz), 6.85 (1H, brs), 6.98 (2H, t, J=8.5Hz), 7.12-7.37 (13H, m).
実施例９３
［２−（３−｛７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−［（２−フルオロベンジルカルバモイル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−イル｝ベンジルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
特開平１１−２０９３５６の実施例４１−（７）に記載の化合物（０．５０ｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に酢酸（０．５ｍｌ）、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ）およびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（６３ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．４２ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.92 (9H, s), 1.27 (9H, s), 2.62-2.95 (2H, m), 2.91-3.33 (4H, m), 3.34 (1H, d, J=14Hz), 3.80 (2H, s), 4.39-4.51 (4H, m), 5.97 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=2.2Hz), 6.96-7.07 (2H, m), 7.21-7.61 (10H, m).
参考例２７
２−（７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−５−｛３−［（６−フェニルヘキシルアミノ）メチル］フェニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセタミド  塩酸塩
特開平１１−２０９３５６の実施例６に記載の化合物（０．１２ｇ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に酢酸（０．１ｍｌ）、６−フェニルヘキサナール（３７ｍｇ）およびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１７ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣に４規定塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残さをエタノールに溶かし、酢酸エチルとエーテルを加えて生成した析出物をろ取して表題化合物（０．０８ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.88 (9H, s), 1.11-1.14(4H, m), 1.50-1.57 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.9Hz), 2.65-2.90 (4H, m), 3.34 (1H, d, J=14Hz), 3.67-3.80 (2H, m), 4.38-4.60 (4H, m), 5.97 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.84 (1H, brs), 6.98-7.05 (2H, m), 7.11-7.37 (10H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=7.7Hz), 9.86 (2H, brs).
参考例２８
［５−（２−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸エチルエステル
（２−ベンジルオキシフェニル）−［５−クロロ−２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）フェニル］メタノールから、参考例７と同様にして表題化合物（１．６４ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.76 (9H, s), 1.25 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.54 (1H, s), 2.76-2.81(1H, m), 3.01-3.06(1H, m), 3.30 (1H, d, J=14Hz), 4.09-4.17 (2H, m), 4.39-4.48 (2H, m), 4.97 (2H, s), 6.33 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, d, J=8.1Hz), 7.04-7.09 (3H, m), 7.22-7.39 (5H, m), 7.61 (1H, J=1,4Hz, 7.5Hz).
参考例２９
［５−（２−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸
参考例２８で得た化合物から、参考例８と同様にして表題化合物（２．７３ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.77 (9H, s), 2.84-2.89 (1H, m), 3.04-3.09 (1H, m), 4.35 (1H, d, J=7.3Hz), 4.46 (1H, d, J=14Hz), 4.97 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=2.3Hz), 6.83 (1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.10 (3H, m), 7.23-7.33 (5H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=8.7Hz), 10.33 (1H, brs).
参考例３０
２−［５−（２−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセタミド
参考例２９で得た化合物から、参考例９と同様にして表題化合物（２．４６ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.76 (9H, s), 2.04 (1H, s), 2.68-2.73 (1H, m), 2.85-2.90 (1H, m), 3.29 (1H, d, J=14Hz), 4.39-4.46 (3H, m), 4.51-4.56 (1H, m), 4.96 (2H, s), 6.31 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, d, J=8.1Hz), 7.21-7.38 (8H, m), 7.53 (1H, d, J=7.5Hz).
参考例３１
２−［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセタミド
参考例３０で得た化合物から、参考例１０と同様にして表題化合物（０．３０ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91 (9H, s), 2.06 (1H, d, J=16Hz), 2.73-2.84 (2H, m), 3.14 (1H, d, J=14Hz), 4.44-4.58 (4H, m), 6.03 (1H, t, J=5.9Hz), 6.09 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=2.3Hz), 6.90-7.05 (5H, m), 7.25-7.36 (5H, m).
参考例３２
［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキゼピン−３−イル］酢酸エチルエステル
参考例２８で得た化合物から、参考例１０と同様にして表題化合物（１．９２ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.92 (9H, s), 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 1.54 (1H, s), 2.81-2.99 (2H, m), 3.35 (1H, d, J=14Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.45-4.53 (2H, m), 6.11 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.47 (1H, brs).
実施例９４
２−（７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−５−｛２−［３−（３−フェニルプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセタミド  塩酸塩
参考例３１で得た化合物から、実施例１〜３と同様にして表題化合物（０．１１ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, free) δ:0.92 (9H, s), 1.61 (1H, brs), 1.91-2,10 (4H, m), 2.65-2.90 (6H, m), 3.05- 3.12 (1H, m), 3.32 (1H, d, J=14Hz), 3.45 (1H, t, J=7.3Hz), 4.07 (2H, t, J=6.0Hz), 4.31-4.53(4H, m), 5.92 (1H, s), 6.30 (1H, brs), 6.64 (1H, d, J=2.2Hz), 6.94-6.95 (3H, m), 6.99-7.06 (2H, m), 7.11-7.36 (10H, m).
実施例９５
｛５−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニル］−７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝酢酸エチルエステル
参考例３２で得た化合物から、実施例１と同様にして表題化合物（２．１４ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 1.41 (9H, s), 1.68-1.85 (2H, m), 2.75-3.06 (4H, m), 3.36 (1H, d, J=14Hz), 3.94 (2H, d, J=6.5Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.15 (1H, t, J=6.1Hz), 4.49 (1H, d, J=14Hz), 6.23 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=7.9Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.60 (1H, d, J=7.9Hz).
実施例９６
［７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−５−｛２−［３−（３−フェニルプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル］酢酸エチルエステル  塩酸塩
実施例９５で得た化合物から、実施例２および３と同様にして表題化合物（１．６８ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.86 (9H, s), 1.50 (3H, t, J=7.1Hz), 1.81-1.91 (4H, m), 2.60-2.81 (7H, m), 3.33 (1H, s), 3.60 (1H, d, J=14Hz), 4.00-4.06 (4H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.19-7.23 (3H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=8.8Hz), 8.78 (2H, brs).
実施例９７
２−（７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−５−｛２−［３−（３−フェニルプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−（１−ピペラジニル）アセタミド  二塩酸塩
実施例９６で得た化合物から、実施例３８および４１と同様にして表題化合物（０．１８ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6):0.91 (9H, s), 1.59-1.66 (7H, m), 2.07-2.22 (4H, m), 2.67-3.34 (8H, m), 3.64-4.16 (4H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 6.13 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.99-7.60 (11H, m), 9.45 (1H, brs), 9.61 (1H, brs), 9.94 (2H, brs).
実施例９８
２−（７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−５−｛３−［３−（３−フェニルプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセタミド  塩酸塩
２−（７−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセタミドから、実施例１〜３と同様にして表題化合物（０．０８ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, free) δ:0.90 (9H, s), 1.63 (1H, brs), 1.94-2.11 (4H, m), 2.65-2.92 (6H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.33 (1H, d, J=14Hz), 3.46 (1H, t, J=7.3Hz), 4.07 (2H, t, J=6.0Hz), 4.38-4.60 (4H, m), 5.96 (1H,s), 6.29 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J=2.2Hz), 6.84-6.92 (3H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.17-7.33 (10H, m).
【００６１】
製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、例えば次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例３で得られた化合物       ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．カプセル剤
（１）実施例５０で得られた化合物     ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
３．錠剤
（１）実施例３で得られた化合物       ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
４．錠剤
（１）実施例５０で得られた化合物     ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【００６２】
製剤例２
（１）日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例３で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
（２）日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例５０で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【００６３】
試験例１  ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞を用いた試験化合物の結合阻害活性評価
（１）ヒト型ＲＦＲＰ−３のヨード標識体（Ｙ−ＲＦＲＰ−３）の作成
ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞に対して内因性ヒト型ＲＦＲＰ−３（ｈＲＦＲＰ−３−２８）と同等の結合阻害活性を有するｈＲＦＲＰ−３−８（配列：Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ａｍｉｄｅ）のＮ末端にＴｙｒ残基を付加したペプチド（Ｙ−ＲＦＲＰ−３）（配列：Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ａｍｉｄｅ）（０．１ｍＭ）２０μｌと蒸留水１０μｌを混合、そこにラクトペルオキシダーゼ液（シグマ、１０μｇ／ｍＬに０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．０を用いて調製）２０μｌ、Ｉｄｏｉｎｅ−１２５（アマシャム、ＩＭＳ−３０、７４ＭＢｑ）１０μｌ、０．００５％  過酸化水素（和光純薬）２０μｌを順次混合、室温で１０分静置した後、０．１％  ＴＦＡ−水  ６００μｌを添加して逆相ＨＰＬＣにて分離、ラベル化されたもののピークを分取して、等量の結合実験用バッファー（５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５），０．１％  ＢＳＡ，５ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ，２０μｇ／ｍＬ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，０．１μｇ／ｍＬ  ｐｅｐｓｔａｔｉｎ  Ａ，４μ／ｍＬ  Ｅ−６４）を添加し、直ちに氷上に保管した。一部を１／１００希釈してγ−カウンターで放射活性を測定し、残りの標品は分注して−３０℃にて保存した。
（２）結合阻害活性評価
９６ウェルマイクロプレートに反応バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．１％  ＢＳＡ，０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ，２０μｇ／ｍｌ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，０．１μｇ／ｍｌ  ｐｅｐｓｔａｔｉｎ  Ａ，４μｇ／ｍｌ  Ｅ−６４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  ｐＨ７．５）で希釈した１μｇ膜画分、化合物および１２５Ｉにてラベル化したＹ−ＲＦＲＰ−３を１００ｐＭになるように添加し、室温で１．５時間反応させた。非特異的な結合の測定には、さらに非標識のＹ−ＲＦＲＰ−３を１００ｐＭになるように添加した。
次に、セルハーベスター（パーキンエルマー）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パーキンエルマー）に移し、冷却した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ７．５）で５回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０（パッカード）をフィルターに加え、トップカウント（パッカード）で放射活性を計測した。
試験化合物の結合阻害率（ＩＣ５０値）を〔表１〕に示す。
〔表１〕
試験化合物              ＩＣ５０値
実施例３の化合物        ＜１μＭ
実施例４の化合物        ＜１μＭ
実施例１４の化合物      ＜１μＭ
実施例１８の化合物      ＜１μＭ
実施例４６の化合物      ＜１μＭ
実施例５０の化合物      ＜１μＭ
実施例８５の化合物      ＜１μＭ
実施例８６の化合物      ＜１μＭ
これより、本発明の化合物（Ｉ）は優れたＲＦＲＰ受容体結合作用を有することがわかる。
【００６４】
試験例２  ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞を用いたｃＡＭＰ産生抑制試験系での化合物のアンタゴニスト活性試験
試料化合物のアンタゴニスト活性を、ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２を発現させたＣＨＯ細胞の細胞内ｃＡＭＰ産生抑制試験系で測定した。ｃＡＭＰ産生抑制試験では、アッセイバッファーとしてＨａｎｋｓ’  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ）に２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１％  ウシ血清アルブミン、０．２ｍＭ  ３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ（シグマ）添加したものを用いた。試料化合物は、アッセイバッファーで、終濃度１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−１０Ｍとなる様調製した。アゴニスト：ヒト型ＲＦＲＰ−３−８（Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ａｍｉｄｅ）は、４０ｎＭ（終濃度２０ｎＭ）に、フォルスコリンを４μＭ（終濃度２μＭ）添加したアッセイバッファーで希釈した。ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞を９６穴プレートに４Ｘ１０４個／ｗｅｌｌで継代し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％ａｉｒで一日培養した。一日培養したプレートは、アッセイバッファー（１５０μｌ）で２回洗浄後３０分、３７℃、１００％ａｉｒで３０分培養した。アッセイバッファー（１５０μｌ）で２回洗浄後、試料化合物溶液５０μｌ、次いでアゴニスト＋フォルスコリン溶液５０μｌを添加して、よく攪拌した後３０分、３７℃、１００％ａｉｒで３０分培養した。細胞内ｃＡＭＰ量は、ｃＡＭＰ−ＳｃｒｅｅｎＴＭ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＢＩ）を用い、本キットのプロトコルに従い測定した。
試験化合物のアンタゴニスト活性を〔表２〕に示す。
〔表２〕
試験化合物            ＩＣ５０値
実施例３の化合物      ＜１μＭ
これより、本発明の化合物（Ｉ）は優れたＲＦＲＰ受容体拮抗作用を有することがわかる。
【００６５】
試験例３  ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞を用いた試験化合物の結合阻害活性評価
（１）ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞膜画分の調製
ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞を培養したフラスコを５ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳで洗浄、５ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳで細胞を剥がし、遠心して細胞を回収、２５ｍＬの  膜画分調製用バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ（和光純薬社製）、２０μｇ／ｍＬ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ（ペプチド研究所製）、０．１μｇ／ｍＬ  ｐｅｐｓｔａｔｉｎＡ（ペプチド研究所製）、４μｇ／ｍＬ  Ｅ−６４（ペプチド研究所製））に懸濁、ポリトロンを用い氷上でホモジナイズした（１２，０００ｒｐｍ、１５秒×３回）。これを、高速冷却遠心機にて４℃、１，０００ｇ、１０分遠心し、上清を回収した。沈殿に２５ｍＬの膜画分調製用バッファーを加え、同様の操作で上清を回収した。これら上清をまとめ、セルストレーナーにかけた後、超遠心機用チューブに分注し、４℃、１００，０００ｇ、１時間遠心した。ペレットを少量の膜画分調製用バッファーに懸濁し、テフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて懸濁した後、一部を用いて蛋白量を測定し、残りを分注して−８０℃にて保存した。
（２）ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞膜画分に対する試料化合物の結合阻害実験
アッセイ用バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ、  ２０μｇ／ｍＬ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、０．１μｇ／ｍＬ  ｐｅｐｓｔａｔｉｎＡ、４μｇ／ｍＬ  Ｅ−６４、０．１％  ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を用いて、ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞の膜画分は終濃度０．７５μｇ／ｗｅｌｌ、Ｙ−ＲＦＲＰ−３ヨード標識体は終濃度１００ｐＭとなるよう希釈した。試料化合物は、１０−２Ｍまたは１０−３Ｍのストック溶液を、終濃度が１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍとなるようアッセイ用バッファーで希釈した。非特異的結合用として終濃度１０−５ＭのｈＲＦＲＰ−３−８を調製した。ポリプロピレン製９６穴プレートを用いて、調製した試料溶液、非特異的結合用液、全結合用としてアッセイバファーを５０μｌ分注し、ヨード標識体希釈液２５μｌを添加して攪拌後、ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞膜画分溶液２５μｌを分注して攪拌、室温１時間半インキュベートした。これを、９６穴プレート用セルハーベスター（パッカード）を用いて、洗浄用バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５）で予め湿らせたユニフィルター（パーキンエルマー）に移し、６回洗浄用緩衝液で洗浄した後、充分に乾燥させた。マイクロシンチＯ（パッカード）を５０μｌ分注してトップカウント（パッカード）で放射活性を測定し、３連でデータを解析した。ラット型ＯＴ７Ｔ０２２に対する試験化合物の結合阻害活性（ＩＣ５０値）を〔表３〕に示す。
〔表３〕
試験化合物              ＩＣ５０値
実施例３の化合物        ＜１μＭ
実施例４の化合物        ＜１μＭ
実施例１４の化合物      ＜１μＭ
実施例１８の化合物      ＜１μＭ
実施例４６の化合物      ＜１μＭ
実施例５０の化合物      ＜１μＭ
実施例８５の化合物      ＜１μＭ
実施例８６の化合物      ＜１μＭ
これより、本発明の化合物（Ｉ）はラット型ＲＦＲＰ受容体に対しても優れた拮抗作用を有することがわかる。
【００６６】
試験例４  ＲＦＲＰの血糖上昇作用
ＲＦＲＰとして、配列番号：４で表わされるアミノ酸配列の第５６番目（Ser）〜第９２番目（Phe）のアミノ酸配列からなるヒトＲＦＲＰ−１（３７アミノ酸）を用いた。以下、このペプチドをＲＦＲＰ−１と略記する。
ＲＦＲＰ−１の末梢投与による血糖値に及ぼす影響を検討するため、自由行動下採血用の手術を行った。成熟Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（手術時体重３１０〜３５０ｇ）をペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与にて麻酔した。解剖用パッドの上に背位に固定し、左側の頚静脈を露出させた。ポリエチレンチューブＳＰ３５（内径０．５ｍｍ、外径０．９ｍｍ、夏目製作所）を約３０ｃｍの長さに切り、２００単位／ｍｌのヘパリン含有生理食塩水で満たした後、頚静脈に約４．５ｃｍ挿入し固定した。チューブのもう一端は背側の皮下を通して頚部（背側）より露出させた。
術後一晩待ってから、ＲＦＲＰ−１投与前に用量１ｍｌのツベルクリン用注射筒と２５ゲージ注射針（いずれもテルモ社）を用いて３００μｌの血液を採取した。血液凝固を防止するため、注射筒には予め３ｍｇ／ｍｌ  ＥＤＴＡを含む３００ＫＩＵ／ｍｌ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ溶液を３μｌ入れておいた。大塚生理食塩水またはＲＦＲＰ−１（（株）ペプチド研究所）  （１７，８０，１７０ｎｍｏｌ））の１ｍＬ生理食塩水溶解液をチューブより１ｍＬ／Ｋｇで静脈投与した。静脈投与の開始時点から０、５、１５、３０、６０分後に頚静脈より３００μｌずつ採血した。採血した血液は微量高速冷却遠心機（ＭＲ‐１５０、トミー精工）を用いて遠心（１３，０００  ｒｐｍ、５分間）し、上清（血漿）を回収した。血中グルコース濃度は、フジドライケム３５００（ＦＵＪＩＦＩＬＭ社）を用いて測定した。図１に示すごとくＲＦＲＰ−１  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群は生理食塩水投与群に比し、静脈投与５分および１５分後に有意な（ｐ＜０．０５，ｎ＝４）血中グルコース濃度の上昇作用を示した。
【００６７】
試験例５  ＲＦＲＰの膵グルカゴン分泌促進作用
ＲＦＲＰ−１の血中グルコース濃度上昇作用についてそのメカニズムを検討するため、血中グルコース濃度に変動を与えるホルモンとして知られている血中グルカゴンおよびインスリン濃度に対するＲＦＲＰ−１の影響について検討した。成熟Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（手術時体重３１０〜３５０ｇ）に対し自由行動下採血用の手術を行った。術後一晩待ってから、ＲＦＲＰ−１投与前に用量１ｍｌのツベルクリン用注射筒と２５ゲージ注射針（いずれもテルモ社）を用いて３００μｌの血液を採取した。血液凝固を防止するため、注射筒には予め３ｍｇ／ｍｌ  ＥＤＴＡを含む３００ＫＩＵ／ｍｌ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ溶液を３μｌ入れておいた。大塚生理食塩水またはＲＦＲＰ−１の生理食塩水溶解液（８０ｎｍｏｌ／ｍＬ）をチューブより１ｍＬ／Ｋｇで静脈投与した。静脈投与の開始時点から１、３、５、１５分後に頚静脈より３００μｌずつ採血した。採血した血液は微量高速冷却遠心機（ＭＲ−１５０、トミー精工）を用いて遠心（１３，０００ｒｐｍ、５分間）し、上清（血漿）を回収した。血中グルカゴン濃度はグルカゴンキット「第一」（第一ラジオアイソトープ研究所）、血中インスリン濃度はラットインスリン［１２５Ｉ］、アッセイシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。図２に示すごとくＲＦＲＰ−１投与群は生理食塩水投与群に比し、投与２分後で有意（ｐ＜０．０１）な血中グルカゴン濃度の上昇が認められ、投与５分後においても有意（Ｐ＜０．０１）な上昇は持続した。一方、血中インスリン濃度はＲＦＲＰ−１投与による変動は認められなかった（図３）。これらの結果およびＲＦＲＰ−１投与群では、血中グルカゴン濃度の上昇の後に血中グルコース濃度の上昇が見られることから、ＲＦＲＰ−１静脈投与による血中グルコース濃度の上昇作用は、ＲＦＲＰ−１によるグルカゴン分泌刺激によって引き起こされるものと考えられた。
【００６８】
試験例６  ＲＦＲＰの記憶消去促進作用
ＲＦＲＰ神経が扁桃体に投射していることから、ＲＦＲＰの扁桃体依存性の記憶・学習能力への関与を検討するため、ＲＦＲＰ−１の脳室内投与による音手がかり試験（ｃｕｅｄ  ｆｅａｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）での影響を検討した。成熟Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（手術時体重２８０〜３２０ｇ）をペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与にて麻酔し、ラット脳定位固定装置に固定した。切歯用バーはインターオーラルラインから３．３ｍｍ低くした。頭蓋骨を露出し、脳室内にガイドカニューレＡＧ−１２（内径０．４ｍｍ、外径０．５ｍｍ、エイコム）を埋め込むために歯科用ドリルを用いて骨に穴を開けた。また、その周囲４箇所にアンカービスを埋めた。ステンレス製ガイドカニューレ、ＡＧ−１２を、その先端が側脳室の上部に位置するように挿入した。定位座標は、ＰａｘｉｎｏｓとＷａｔｓｏｎ（１９８６）のアトラスに従い、ブレグマより、ＡＰ：−０．８ｍｍ、Ｌ：１．５ｍｍ、Ｈ：４．５ｍｍとした。ガイドカニューレは瞬間接着剤と歯科用セメントおよびアンカービスで頭蓋骨に固定した。ガイドカニューレにはステンレス製ダミーカニューレ、ＡＤ−１２（外径０．３５ｍｍ、エイコム社）を挿入し、キャプナイト（エイコム社）で固定した。術後、ラットは個別のケージで飼育した。回復期間を術後１週間とし、その間十分ハンドリングを行った。
音手がかり試験は、まずトレーニングセッションとしてラットをショックチャンバーに入れ２分間馴化した後、３０秒間の音刺激を与えた直後に電気刺激２．５ｍＡを２秒間与え２８秒間の休息を与えるサイクルを５回繰り返した（計５分間）。試験後、２分間チャンバー内に放置した後、元のケージに戻した。次にテストセッションとして上記トレーニングの２４時間後（１日目）および４８時間後（２日目）に、ラットをトレーニング時と同じチャンバーに入れて３０秒間の音刺激を５回トレーニング時と同じタイミングで与え、チャンバーに入れてから５分間の行動を観察した。行動解析は、解析ソフトＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅ（Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃ社）を用いて行った。音刺激により変化率１５以下の行動が観察された場合をフリージングと定義した。ＲＦＲＰ−１（３ｎｍｏｌ）および生理食塩水（大塚製薬）をトレーニング前後およびテスト前に脳室内へ投与した。実験匹数は、各群とも１２匹づつで行った。本試験の条件として、実験室に試験動物を連れてくる際の道順を毎回変更し、実験動物は実験を行う部屋と別の部屋に待機させた。図４に示すごとくＲＦＲＰ−１投与群は生理食塩水投与群に比し、フリージングの割合が２日目において顕著に低下した（生理食塩水投与群；４６．５％、ＲＦＲＰ投与群；３５．５％）。これらの結果から、ＲＦＲＰ−１は記憶消去促進作用を示すことが分かった。
【００６９】
試験例７  ＲＦＲＰ−１投与ラットにおける血中グルコースおよびグルカゴン濃度上昇の抑制作用
成熟Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（手術時体重３００〜３５０ｇ）をペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与にて麻酔した。解剖用パッドの上に背位に固定し、左側の頚静脈を露出させた。ポリエチレンチューブＳＰ３５（内径０．５ｍｍ、外径０．９ｍｍ、夏目製作所）を約３０ｃｍの長さに切り、２００単位／ｍｌのヘパリン含有生理食塩水で満たした後、頚静脈に約４．５ｃｍ挿入し固定した。チューブのもう一端は背側の皮下を通して頚部（背側）より露出させた。
術後一晩待ってから、実施例５０の化合物を投与前に用量１ｍｌのツベルクリン用注射筒と２５ゲージ注射針（いずれもテルモ社）を用いて３００μｌの血液を採取した。血液回収用チューブには、血液凝固を防止するため、注射筒には予め３  ｍｇ／ｍｌ  ＥＤＴＡを含む３００  ＫＩＵ／ｍｌ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ溶液を３μｌ入れておいた。大塚生理食塩水または実施例５０の化合物を、大塚生理食塩水の溶解しチューブより０．２、１、５ｍｇ／ｋｇで静脈投与した。実施例５０の化合物投与５分後にＲＦＲＰ−１（（株）ペプチド研究所）を３０ｎｍｏｌ／ｍＬ／ｋｇで静脈投与し、その投与時点から０、２、５、１５、３０分後に頚静脈より３００μｌずつ採血した。採血した血液は微量高速冷却遠心機（ＭＲ‐１５０、トミー精工）を用いて遠心（１３，０００ｒｐｍ、５分間）し、上清（血漿）を回収した。血中グルコース濃度は、フジドライケム３５００（ＦＵＪＩＦＩＬＭ社）を用いて測定した。血中グルカゴン濃度はグルカゴンキット「第一」（第一ラジオアイソトープ研究所）を用いて測定した。図５に示すごとく実施例５０の化合物投与群は対照群に比し、用量依存的にＲＦＲＰ−１による血中グルコース濃度上昇を抑制し、５ｍｇ／ｋｇ投与群ではＲＦＲＰ−１による血中グルコース濃度の上昇作用を有意（ｐ＜０．０１，  ｎ＝４）に抑制した。また、この時の血中グルカゴン濃度は図６に示すごとく実施例５０の化合物投与群は対象群に比し、用量依存的にＲＦＲＰ−１による血中グルカゴン濃度上昇を抑制し、５ｍｇ／ｋｇ投与群ではＲＦＲＰ−１による血中グルカゴン濃度の上昇作用をＲＦＲＰ−１投与２分（ｐ＜０．０５）および５分後（ｐ＜０．００１）に有意に抑制した。
これらの結果から、実施例５０の化合物はＲＦＲＰ−１による血中グルカゴン濃度の上昇作用を有意に抑制し血糖値を低下させることから、膵グルカゴン分泌抑制剤、血糖低下剤、尿生成抑制剤として有用であることが分かった。
【００７０】
試験例８  マウスにおける鎮痛作用（ＳＰ−ｉｔ試験法）
サブスタンスＰ（ＳＰ）の脊髄くも膜下腔内投与（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；ｉｔ投与）により引き起こされる仮性疼痛に対するＲＦＲＰ受容体アンタゴニストの鎮痛作用を調べた。試験は５週齢のＩＣＲマウス（♂）を１群１０匹使用した。マウスをエーテル麻酔下で背部の皮膚を切開後３時間以上の回復時間をおいた後、サブスタンスＰ（ＳＰ）を生理食塩水に溶解し、１０  ｎｇ／５μＬ／マウスで脊髄クモ膜下腔内投与（Ｌ５−Ｌ６間）した。生理食塩水および実施例５０の化合物はサブスタンスＰ（ＳＰ）との混合溶液として１、３、１０μｇ／マウスの用量で脊髄くも膜下腔内投与した。投与直後からマウスが下腹部を交互に噛む回数を１分間計測し、その回数をサブスタンスＰ（ＳＰ）による仮性疼痛反応の指標とした。尚、実験は投与者と測定者の２人で行い、測定者は何を投与したかわからないブラインドのかかった状態で測定を行った。
表４に示す様に実施例５０の化合物は、３および１０μｇ／マウスの投与量より有意な（ｐ＜０．０１）噛み付き回数の減少がみられ、用量依存的にサブスタンスＰ  （ＳＰ）による疼痛反応を抑制する鎮痛作用を示した。
〔表４〕

投与群              投与量（μｇ／マウス）      噛み付き回数            
生理食塩水                                      ７５．９  ±  ４．４  
実施例５０の化合物            １                ７１．８  ±  ５．１  
実施例５０の化合物            ３                １８．６  ±  ４．１＊＊
実施例５０の化合物           １０                 ０．０  ±  ０．０＊＊ 
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグは、優れたＲＦＲＰ受容体機能調節作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬として、鎮痛剤、モルヒネ等の鎮痛作用促進剤、モルヒネ等による耐性回避剤、プロラクチン分泌調節剤、膵グルカゴン分泌抑制剤、血糖低下剤、尿生成抑制剤、膀胱収縮抑制剤などとして用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】ＲＦＲＰ−１を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中グルコース濃度の変動を調べた結果を示す。図中、（−○−）は生理食塩水投与群、（−▲−）はＲＦＲＰ−１  １ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群および（−■−）はＲＦＲＰ−１  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群の血中グルコース濃度を表す。値は平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＥ）（ｎ＝４）を示す。＊は生理食塩水投与群に比べて、Ｐ値が０．０５以下であることを示す。
【図２】ＲＦＲＰ−１を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中グルカゴン濃度の変動を調べた結果を示す。図中、（−○−）は生理食塩水投与群、（−▲−）はＲＦＲＰ−１  １ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群および（−■−）はＲＦＲＰ−１  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群の血中グルカゴン濃度を表す。値は平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＥ）（ｎ＝４）を示す。＊＊は生理食塩水投与群に比べて、Ｐ値が０．０１以下であることを示す。
【図３】ＲＦＲＰ−１を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中インスリン濃度の変動を調べた結果を示す。図中、（（−○−）は生理食塩水投与群、（−▲−）はＲＦＲＰ−１  １ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群および（−■−）はＲＦＲＰ−１  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群の血中インスリン濃度を表す。値は平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＥ）（ｎ＝４）を示す。
【図４】ＲＦＲＰ−１（−◆−）および生理食塩水（−○−）を脳室内に投与した時の音手がかり試験におけるフリージングの割合を示す。縦軸は投与後１日目および２日目のそれぞれのフリージング（％）を平均値±標準誤差で示したものである。
【図５】無麻酔下のラットに実施例５０の化合物を静脈投与し、その５分後にＲＦＲＰ−１を静脈投与した際の血中グルコース濃度の変動を調べた結果を示す。図中、（−○−）は生理食塩水投与群、（−◆−）は実施例５０の化合物０．２ｍｇ／ｋｇ投与群、（−▲−）は実施例５０の化合物１ｍｇ／ｋｇ投与群および（−■−）は実施例５０の化合物５ｍｇ／ｋｇ投与群の血中グルコース濃度をＲＦＲＰ−１を投与時点からの変動値で表す。値は平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＥ）（ｎ＝４）を示す。＊は生理食塩水投与群に比べてＰ値が０．０５以下、＊＊は生理食塩水投与群に比べて、Ｐ値が０．０１以下、＊＊＊は生理食塩水投与群に比べてＰ値が０．００１以下であることを示す。
【図６】無麻酔下のラットに実施例５０の化合物を静脈投与し、その５分後にＲＦＲＰ−１を静脈投与した際の血中グルカゴン濃度の変動を調べた結果を示す。図中、（−○−）は生理食塩水投与群、（−◆−）は実施例５０の化合物０．２  ｍｇ／ｋｇ投与群、（−▲−）は実施例５０の化合物１ｍｇ／ｋｇ投与群および（−■−）は実施例５０の化合物５ｍｇ／ｋｇ投与群の血中グルカゴン濃度をＲＦＲＰ−１を投与時点からの変動値で表す。値は平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＥ）（ｎ＝４）を示す。＊は生理食塩水投与群に比べてＰ値が０．０５以下、＊＊＊は生理食塩水投与群に比べてＰ値が０．００１以下であることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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