(57)【要約】      （修正有）【課題】安全性が高く、長期間摂取可能な脳血管障害改善剤の提供。【解決手段】カフェイルキナ酸類又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする脳血管障害改善剤。更に、カフェイルキナ酸類は、コーヒー生豆、南天の薬、リンゴ未熟果等の植物体から抽出したものを使用してもよい。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カフェイルキナ酸類又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする脳血管障害改善剤。
【請求項２】
有効成分がカフェイルキナ酸類又はその薬学的に許容される塩を含む植物抽出物である請求項１記載の脳血管障害改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、脳血管障害改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
脳卒中は脳血管障害の一種で、脳梗塞、脳出血などに分類される。また国内における脳卒中死亡者は、統計上、ガン、虚血性心疾患についで第３位と非常に多い疾患である。脳血管障害の危険因子としては、高血圧、糖尿病、高脂血症、喫煙、飲酒、肥満及びストレスなどの生活習慣に由来した因子が挙げられ、今後高齢化社会の到来でさらなる増加が懸念される。
【０００３】
従来、脳血管障害を予防する有効成分としては、医薬品としてはカルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、αβ遮断薬（非特許文献１参照）などが使用されている一方で、ドコサヘキサエノイル基を含む脂肪酸残基を有するグリセロリン脂質（特許文献１参照）、ＭＣＰ−１（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  Ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１）阻害剤（特許文献２参照）、抗エンドセリン作用を有する化合物（特許文献３参照）、キトサン（特許文献４参照）、活性化プロテインＣ（特許文献５参照）、ハプトグロビン（特許文献６参照）などを利用する方法も提案されている。
【０００４】
【非特許文献１】
日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会，：  “第７章  臓器障害を合併する高血圧の治療”  日本高血圧治療ガイドライン２０００年版，４５−４６（２０００）
【特許文献１】
特開２０００−２３９１６８号公報
【特許文献２】
特開平１１−６０５０２号公報
【特許文献３】
特開平１０−７２３６３号公報
【特許文献４】
特開平１０−１８２４６９号公報
【特許文献５】
特開平７−２３３０８７号公報
【特許文献６】
特開平６−１２８１７３号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、現状において脳血管障害改善のための医薬品は、有効性に関しては満足できるものが多い反面、少なからず夜間における過剰降圧、低血圧、空咳、頭痛、めまい等の副作用のため患者にかかる負担が大きい。また、脳血管障害改善を有するといわれる食品あるいはその有効成分に関しても、その有効性には必ずしも満足できるものではなく、また脳血管障害改善効果が発現されるまでに長期間を要するものが多い。そこで、本発明は、脳血管障害改善効果が高く、かつ、安全性に優れ、日常的な摂取にも負担にならず、脳血管障害改善剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、長期的に服用又は摂取することができる安全性の高い成分の中から脳血管障害改善効果を有する成分を見出すべく種々検討した結果、生コーヒー抽出物に多く含まれているカフェイルキナ酸類が優れた脳血管障害改善効果を有することを見出した。カフェイルキナ酸類は、マイルドな脳血管障害改善作用を有することから、従来の医薬品で認められるような副作用はほとんどなく、また、日常生活において摂取が容易であることから健康食品や医薬品として有用であることを見出した。
【０００７】
すなわち本発明は、カフェイルキナ酸類又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする脳血管障害改善剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるカフェイルキナ酸類は、これを含有する天然物、特に植物から抽出することも、化学合成により工業的に製造することもできる。
【０００９】
本発明におけるカフェイルキナ酸類には、立体異性体が存在し、本発明では、純粋な立体異性体又はそれらの混合物を用いることができる。本発明におけるカフェイルキナ酸類は、具体的には、３−カフェイルキナ酸（クロロゲン酸）、４−カフェイルキナ酸、５−カフェイルキナ酸、３，４−ジカフェイルキナ酸、３，５−ジカフェイルキナ酸、４，５−ジカフェイルキナ酸、３−フェルリルキナ酸、４−フェルリルキナ酸、５−フェルリルキナ酸及び３−フェルリル−４−カフェイルキナ酸等が含まれる。
【００１０】
カフェイルキナ酸類は、塩にすることにより水溶性を向上させ、生理学的有効性を増大させることができる。これらの塩としては、薬学的に許容される塩であれば好ましい。このような塩形成用の塩基物質としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；水酸化アンモニウム等の無機塩基、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が用いられるが、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。本発明においては、これらの塩を調製してから、その他の成分からなる組成物中に添加したものでもよいし、カフェイルキナ酸類と塩形成成分とを別々に該組成物中に添加して、この中で塩を形成してもよい。
【００１１】
カフェイルキナ酸類を含有する天然物、特に植物抽出物としては、例えば、コーヒー、キャベツ、レタス、アーチチョーク、トマト、ナス、ジャガイモ、ニンジン、リンゴ、ナシ、プラム、モモ、アプリコット、チェリー、ヒマワリ、モロヘイヤ、カンショなどのクロロゲン酸を多く含む植物から抽出したものが好ましい。
【００１２】
例えば、カフェイルキナ酸類は、コーヒー生豆、南天の葉、リンゴ未熟果等の植物体から抽出したものが好ましい。更にアカネ科コーヒー（Ｃｏｆｆｅｅ  ａｒａｂｉｃａ  ＬＩＮＮＥ）の種子より、温時アスコルビン酸、クエン酸酸性水溶液又は熱水で抽出して得たものがより好ましい。
【００１３】
具体的には、生コーヒー抽出物としては、長谷川香料（株）「フレーバーフォールダー」、リンゴ抽出物としては、ニッカウヰスキー（株）「アップルフェノン」、ヒマワリ種抽出物としては、大日本インキ化学工業（株）「ヘリアント」などが挙げられる。
【００１４】
植物抽出物中のカフェイルキナ酸類の含有量としては、１〜１００重量％、更に、３〜５０重量％、特に、２０〜４０重量％が、脳血管障害改善効果及び投与量の関係から好ましい。
【００１５】
血管障害因子には高血圧、糖尿病、高脂血症、喫煙、飲酒、肥満及びストレスなどがあげられるが、最終的な血管壁の変化は粥状動脈硬化症と細小動脈硬化症の大きく２つに分けられる。粥状動脈硬化症は、血管中膜の増大と血管平滑筋細胞の増殖、コレステリンの沈着と単核球・マクロファージの浸潤などからなる動脈硬化である。また、細小動脈硬化症は、より小さな血管でみられ血管中膜の変性壊死、硝子化が特徴である。この血行障害が脳循環系で発生した場合が脳血管障害であり、生命の危機にかかわる重大な疾患の一つである。
【００１６】
動物を対象とした脳血管障害改善効果の評価法としては、脳卒中易発症高血圧ラット（ＳＨＲＳＰ）（Ｙａｍｏｒｉ  Ｙ．，Ｎａｇａｏｋａ  Ａ．，Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｋ．，：“Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｌｅｓｉｏｎ．：Ａｎ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｂｙ  ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｒｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｓｔｒｏｋｅ−ｐｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ＳＨＲ．”Ｊｐｎ  ｃｉｒｃ．Ｊ．，３８，１０９５−１１００（１９７４））、マウス（Ｓａｓａｋｉ  Ｍ．，Ｌａｕｒｅｎｃｅ  Ｔ．Ｄ．，Ｔｅｒａｍｏｔｏ  Ａ．，：“マウス急性硬膜下血腫モデルと虚血性病変”日本脳神経外科学会総会抄録集，５９，２７３（２０００））、ウサギ（磯谷栄二，伊東芳史，水野祐介，大野喜久朗，平川公義，：“ウサギくも膜下出血モデルに対する低用量ニトログリセリン・塩酸ファスジル併用療法”脳血管れん縮，１４，３１３−３１７（１９９９））、イヌ（川島明次．糟谷英俊，笹原篤，井沢正博，高倉公朋，宮島誠：“ニカルジピン徐放剤のイヌ脳血管れん縮モデルにおける有効性”  脳血管れん縮，１４，３２２−３２５（１９９９））などの方法が報告されている。
本発明においては、ＳＨＲＳＰを使用した実験で脳卒中に対する効果を評価した。ＳＨＲＳＰは、高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）から選択交配によって分離された近交系である。ＳＨＲＳＰは加齢とともに高血圧を発症し、脳血管障害を起こすので、脳卒中を自然に発症する唯一のモデル動物で、世界中で広く用いられている。
このＳＨＲＳＰの病態は、病理学的にはヒトと極めて類似しており、脳出血と脳梗塞が両方発症してくる。共に病理的には動脈壊死が基礎病変で破錠すれば脳出血となり、血栓を伴って脳梗塞を発症する。
【００１７】
本発明に用いるカフェイルキナ酸類の成人（体重６０ｋｇ）１日あたりの有効投与量は、１日に０．５〜５０００ｍｇとすることが好ましく、特に３０〜５００ｍｇとすることがより好ましい。
【００１８】
本発明の脳血管障害改善剤を医薬品として用いる場合、上記有効成分に薬学的に許容される担体を添加して、経口用又は非経口用の組成物とすることができる。
経口用組成物としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤（硬カプセル剤及び軟カプセル剤を含む）、トローチ剤、チュアブル剤、サプリメント等の固形状製剤あるいは粉末状食品等などが挙げられる。またこれらの製剤は、サプリメント等の食品として用いてもよい。
これらの製剤中のカフェイルキナ酸類又はその薬学的に許容される塩の含有量は、０．１〜８０重量％、特に２０〜６０重量％が好ましい。
本発明の脳血管障害改善剤を食品として用いる場合、当該食品の形態としては、前記製剤の他、有効成分の他に慣用の食品添加物を加えた飲料、醤油、牛乳、ヨーグルト、味噌等の液状又は乳状又はペースト状の食品；ゼリー、グミ等の半固形状食品；クッキー、ガム、豆腐等の形態が挙げられる。
液状又は乳状又はペースト状の食品又は半固形状食品中のカフェイルキナ酸類又はその薬学的に許容される塩の含有量は、０．０１〜５重量％、特に０．０５〜１重量％が好ましい。
また、非経口用組成物としては、注射剤などの静脈内投与製剤、坐剤、皮膚外用剤などが挙げられる。
【００１９】
本発明の脳血管障害改善剤は、安全性に優れ、健常者が日常、飲食しても何ら問題なく、錠剤、顆粒剤等のサプリメントの形態や、種々の飲料の形態、各種食品の形態、特に特定保健用食品の形態で用いてもよい。
【００２０】
【実施例】
試験例（脳血管障害改善効果の評価）
ｉ）実験材料及び方法
（ａ）使用動物
６週齢の脳卒中易発性高血圧ラット（ＳＨＲＳＰ／Ｉｚｍ、オス）を１週間以上馴化したのちに試験を開始した。ラットはすべて温度２０〜２６℃、湿度４０〜７０％、照明時間１２時間（午前６時〜午後６時）の条件下で飼育した。
（ｂ）投与方法及び投与量
実施例、比較例の検体を８週齢から１日１回、４９日間反復投与した。投与方法は経口投与とし、金属製経口ゾンデを取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒を用いて強制投与した。実施例はクロロゲン酸（シグマケミカル社）を５０ｍｇ／ｋｇ／日、比較例は注射用水（大塚製薬）を使用した。実施例の媒体は注射用水とした。
飼料は、入荷から群分けまでは、固形飼料（ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母工業（株））を、群分け後は固形飼料（ＳＰ（０．４％食塩含有飼料）、オリエンタル酵母工業（株））を自由摂取させた。飲料水は、入荷から群分けまでは、水道水を、群分け後は１％食塩水を自由摂取させた。
（ｃ）試験方法
最終投与日に生存している動物は、ペントバルビタール下にて放血致死させ、病理組織学的検査で脳卒中の有無を調べた。なお、投与期間途中で死亡した動物についてはそのつど脳卒中の有無を調べた。
【００２１】
ｉｉ）結果
表１から明らかなように、実験例（クロロゲン酸投与群）は比較例（コントロール）に比べ明らかに脳卒中の発生が抑制されており、脳血管障害改善効果が認められた。
【００２２】
【表１】
2004155700.tif 000002
【００２３】
実施例１  飲料
【００２４】
【表２】
2004155700.tif 000003
【００２５】
この組成の飲料は、風味も良く美味であった。
【００２６】
実施例２  飲料
【００２７】
【表３】
2004155700.tif 000004
【００２８】
この組成の飲料は、風味も良く美味であった。
【００２９】
実施例３  錠剤
【００３０】
【表４】
2004155700.tif 000005
【００３１】
上記組成からなる錠剤を製造した。
【００３２】
実施例４  軟カプセル剤皮組成
【００３３】
【表５】
2004155700.tif 000006
【００３４】
上記組成からなる軟カプセル剤皮（オーバル型、重さ１５０ｍｇ）の中に大豆油４００ｍｇとクロロゲン酸２０ｍｇを定法により充填し、軟カプセル剤を製造した。
【００３５】
実施例５  菓子
【００３６】
【表６】
2004155700.tif 000007
【００３７】
上記組成よりなるクッキーを焼成した。
【００３８】
実施例６  飲料
【００３９】
【表７】
2004155700.tif 000008
【００４０】
クロロゲン酸が３０重量％含有する生コーヒー豆抽出物を使用したため、飲料中にクロロゲン酸は０．０９重量％含まれる。
【００４１】
実施例７  飲料
【００４２】
【表８】
2004155700.tif 000009
【００４３】
クロロゲン酸が５０重量％含有するリンゴ抽出物を使用したため、飲料中にクロロゲン酸は０．１５重量％含まれる。
【００４４】
実施例８  飲料
【００４５】
【表９】
2004155700.tif 000010
【００４６】
クロロゲン酸が３重量％含有するヒマワリ抽出物を使用したため、飲料中にクロロゲン酸は０．０１５重量％含まれる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明脳血管障害改善剤は、脳血管障害が改善されるとともに、安全性が高く、長期間経口摂取ができることから、医薬品だけでなく機能性食品、特定保健用食品等としても有用である。