(57)【要約】【課題】副作用がなく、毛包、その周囲領域及び／又は各成長サイクル後の毛髪の血管再生に効果をもたらし、毛髪の乏しい血管形成を悪化させる毛包周囲線維症を阻害する誘導体及び組成物を提供する。【解決手段】次の式(Ａ)：    【化１】2004331664.tif 000037[上式中：ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、Ｒ'及びＲ''は水素、又は飽和した直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩を使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式(Ａ)：
【化１】
2004331664.tif 000022
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩。
【請求項２】
ｎが２〜６、好ましくは２〜４の範囲の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一が水素を表すことを特徴とする、請求項１又は２に記載の誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がＮＲＲ'を表すことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項５】
Ｒ及びＲ'が水素を表すことを特徴とする、請求項４に記載の誘導体。
【請求項６】
Ｒ２がＮＲ３Ｒ４を表すことを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が複素環の一部を形成することを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共に複素環を形成することを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項９】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ１がＮＲＲ'を表し、ここでＲ及びＲ'はＨであるか、又はＲ２が６の原子を有する飽和複素環を表し、ヘテロ原子が窒素であり、Ｒ１がＮＲＲ'を表し、Ｒ及びＲ'がＨであることを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１０】
式(Ａ)の誘導体の塩が、ナトリウム又はカリウム塩、亜鉛(Ｚｎ２＋)、カルシウム(Ｃａ２＋)、銅(Ｃｕ２＋)、鉄(Ｆｅ２＋)、ストロンチウム(Ｓｒ２＋)、マグネシウム(Ｍｇ２＋)及びマンガン(Ｍｎ２＋)の塩、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラキス(２-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、及び水酸化物、炭酸塩、塩化物、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及び乳酸塩から選択されることを特徴とする、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１１】
誘導体が次の式：
【化２】
2004331664.tif 000023
の一つを満たすことを特徴とする、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１２】
誘導体が、それを含有する組成物の全重量に対して１０−３〜５％、好ましくは１０−２〜２％の範囲の濃度で使用されることを特徴とする、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１３】
次の式(Ａ)：
【化３】
2004331664.tif 000024
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、リシル-ヒドロキシラーゼインヒビター及び／又はＮＯ前駆物質としての使用。
【請求項１４】
次の式(Ａ)：
【化４】
2004331664.tif 000025
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、リシル-ヒドロキシラーゼの合成及び／又は放出に関連した、及び／又は皮膚の毛細血管循環の減少に関連した疾患の治療用組成物の製造における使用。
【請求項１５】
次の式(Ａ)：
【化５】
2004331664.tif 000026
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、ヒトのケラチン繊維の成長を誘発及び／又は刺激し、抜毛を減少させ、及び／又は毛髪密度を増加させるための、ヒトのケラチン繊維の美容的な手入れ用及び／又はメークアップ用組成物における使用。
【請求項１６】
次の式(Ａ)：
【化６】
2004331664.tif 000027
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、ヒトのケラチン繊維の成長を誘発及び／又は刺激し、及び／又は抜毛を減少させ、及び／又は毛髪密度を増加させるための、ヒトのケラチン繊維の手入れ用及び／又はトリートメント用組成物の調製における使用。
【請求項１７】
次の式(Ａ)：
【化７】
2004331664.tif 000028
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、抗加齢用、抗シワ用、痩身用の化粧品組成物、又は輝き又は艶のある肌色又は唇に色調を付与する化粧品組成物における使用。
【請求項１８】
次の式(Ａ)：
【化８】
2004331664.tif 000029
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、内因性及び外因性の加齢の徴候、過剰体重、潰瘍、レイノー症候群、乾癬、皮膚の真菌症、炎症性疾患、接触性過敏反応、アレルギーの徴候、湿疹、掻痒、敏感肌、及び過剰メラニン沈着を処置し、及び／又は皮膚の瘢痕形成を改善するための生理学的に許容可能な組成物の調製における使用。
【請求項１９】
次の式(Ａ)：
【化９】
2004331664.tif 000030
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、ヒトのケラチン繊維の成長を誘発及び／又は刺激し、及び／又は抜毛を減少させ、及び／又は毛髪密度を増加させるための薬剤としての使用。
【請求項２０】
次の式(Ａ)：
【化１０】
2004331664.tif 000031
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、抜毛を減少させ、及び／又は毛髪密度を増加させ、及び／又はアンドロゲン性脱毛症を処置するための、ヒトのヘアケア用化粧品組成物における使用。
【請求項２１】
次の式(Ａ)：
【化１１】
2004331664.tif 000032
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、毛髪の成長を誘発及び／又は刺激し、及び／又は抜毛を減少させ、及び／又は毛髪密度を増加させ、及び／又はアンドロゲン性脱毛症を処置するためのヒトの毛髪用組成物の製造における使用。
【請求項２２】
次の式(Ａ)：
【化１２】
2004331664.tif 000033
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、毛包の毛細血管循環の減少に関連した疾患を処置するためのヒトの毛髪用組成物の製造における使用。
【請求項２３】
次の式(Ａ)：
【化１３】
2004331664.tif 000034
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩の、睫毛の状態及び／又は外観を改善し、及び／又はそれらの状態を維持するための、ヒトの睫毛の手入れ用又はメークアップ用組成物における使用。
【請求項２４】
ｎが２〜６、好ましくは２〜４の範囲の整数であることを特徴とする、請求項１３ないし２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一が水素を表すことを特徴とする、請求項１３ないし２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ１がＮＲＲ'を表すことを特徴とする、請求項１３ないし２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ及びＲ'が水素を表すことを特徴とする、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ２がＮＲ３Ｒ４を表すことを特徴とする、請求項１３ないし２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子と共同して複素環を形成することを特徴とする、請求項１３ないし２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ２が水素を表し、Ｒ１がＮＲＲ'を表し、ここでＲ及びＲ'はＨであるか、又はＲ２が６の原子を有する飽和複素環を表し、ヘテロ原子が窒素であり、Ｒ１がＮＲＲ'を表し、Ｒ及びＲ'がＨであることを特徴とする、請求項１３ないし２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
式(Ａ)の化合物の塩が、ナトリウム又はカリウム塩、亜鉛(Ｚｎ２＋)、カルシウム(Ｃａ２＋)、銅(Ｃｕ２＋)、鉄(Ｆｅ２＋)、ストロンチウム(Ｓｒ２＋)、マグネシウム(Ｍｇ２＋)及びマンガン(Ｍｎ２＋)の塩、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラキス(２-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩、及び水酸化物、炭酸塩、塩化物、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及び乳酸塩から選択されることを特徴とする、請求項１３ないし３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
誘導体が次の式：
【化１４】
2004331664.tif 000035
の一つを満たすことを特徴とする、請求項１３ないし３１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
誘導体が、組成物の全重量に対して１０−３〜５％、好ましくは１０−２〜２％の範囲の濃度で使用されることを特徴とする、請求項１３ないし３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
組成物が局所適用される組成物であることを特徴とする、請求項１ないし３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
生理学的に許容可能な媒体と、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の式(Ａ)の有効量の少なくとも一の誘導体又はその塩を含有する組成物。
【請求項３６】
組成物が局所適用される組成物であることを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
毛髪用クリーム、毛髪用ローション、シャンプー、毛髪用コンディショナー、又は睫毛用又は毛髪用のマスカラの形態であることを特徴とする、請求項３５又は３６に記載の組成物。
【請求項３８】
水性、アルコール性、又は水性-アルコール性の溶液又は懸濁液の形態であることを特徴とする、請求項３５ないし３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
溶媒、水相又は油相増粘剤又はゲル化剤、組成物の媒体に溶解する染料、フィラー、顔料、酸化防止剤、防腐剤、香料、電解質、中和剤、皮膜形成ポリマー、ＵＶブロッカー、皮膚又はケラチン繊維に有益な作用を持つ化粧品用及び製薬用活性剤、及びそれらの混合物から選択される他の成分をさらに含有していることを特徴とする、請求項３５ないし３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
アミネキシル、６-Ｏ-[(９Ｚ,１２Ｚ)オクタデカ-９,１２-ジエノイル]ヘキソピラノース、リポキシゲナーゼインヒビター、ブラジキニンインヒビター、プロスタグランジン類及びその誘導体、プロスタグランジン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、非プロスタン酸プロスタグランジン類似体、血管拡張剤、抗アンドロゲン剤、シクロスポリン類及びその類似体、抗菌剤、抗炎症剤、レチノイド類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、システイン、メチオニン、メントール、ペパーミント油、パントテン酸カルシウム、パンテノール、レゾルシノール、プロテインキナーゼＣアクチベータ、グリコシダーゼインヒビター、グリコサミノグリカナーゼインヒビター、ピログルタミン酸エステル、六糖又はアシル六糖酸、置換アリールエチレン類、Ｎ-アシルアミノ酸、フラボノイド類、アスコマイシン誘導体及び類似体、ヒスタミンアンタゴニスト、サポニン類、プロテオグリカナーゼインヒビター、エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト、シュードテリン類、サイトカイン類、成長因子プロモーター、ＩＬ-１又はＩＬ-６インヒビター、ＩＬ-１０プロモーター、ＴＮＦインヒビター、ビタミン類、ヒドロキシ酸、ベンゾフェノン類、ヒダントイン、オクロピロックス、レチノイン酸、止痒剤、駆虫剤、抗真菌剤、ニコチン酸エステル、カルシウムアンタゴニスト、ホルモン類、トリテルペン類、抗アンドロゲン剤、ステロイド性又は非ステロイド性の５α-レダクターゼインヒビター、カリウムチャンネルアゴニスト、ＰＦ受容体アゴニスト、及び１５-ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビター、及びそれらの混合物から選択される、毛髪の再成長を促進させ、及び／又は抜毛を制限するための、少なくとも一の付加的な化合物を含有していることを特徴とする、請求項３５ないし３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
タンパク質、タンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール類、尿素、アラントイン、糖類、及び糖類誘導体、植物抽出物（アヤメ科植物又は大豆からの抽出物）、ヒドロキシ酸；レチノール又はトコフェロール誘導体、必須脂肪酸、セラミド類、精油、サリチル酸誘導体、ヒドロキシ酸エステル、及びリン脂質、及びそれらの混合物から選択される、他の付加的な活性剤をさらに含有していることを特徴とする、請求項３５ないし４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体を含有する化粧品組成物を皮膚及び／又は繊維に適用し、繊維及び／又は皮膚と接触させてこの組成物を放置し、場合によっては繊維及び／又は皮膚をすすぐことからなることを特徴とする、ヒトのケラチン繊維及び／又は皮膚の美容方法。
【請求項４３】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体を含有する化粧品組成物を毛髪及び／又は頭皮に適用し、毛髪及び／又は頭皮と接触させてこの組成物を放置し、場合によっては毛髪及び／又は頭皮をすすぐことからなることを特徴とする、毛髪及び／又は頭皮の美容方法。
【請求項４４】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の少なくとも一のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体を含有するマスカラ用組成物を睫毛に適用することからなることを特徴とする、睫毛の状態及び／又は外観を改善するための、ヒトの睫毛の美容的な手入れ及び／又はメークアップ方法。
【請求項４５】
次の工程：
１）次の式：
【化１５】
2004331664.tif 000036
の化合物５とｎが２〜１２の範囲にあるＮＨ２(ＣＨ２)ｎＯＨとの反応、
２）工程１）で得られた生成物の酸化、
３）工程２）で得られた生成物の、置換基で塩素原子を置換することによる置換、
４）工程３）で得られた生成物のニトロ化、
を含む、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトのケラチン繊維、特に毛髪及び睫毛の成長を誘発及び／又は刺激し、及び／又は抜毛を減少させるための、有効量のピリミジン-Ｎ-オキシド化合物を含む化粧品又は製薬組成物に関する。また本発明は、ヒトのケラチン繊維、例えば毛髪及び睫毛の成長を刺激し、抜毛を減少させるための美容処理方法、及びこのピリミジン-Ｎ-オキシド化合物の、ＮＯ-供与活性剤(NO-donating active agent)として、及び／又はリシル-ヒドロキシラーゼ阻害剤としての、特に毛髪及び／又は睫毛の成長を誘発及び／又は刺激し、及び／又は抜毛を減少させるための使用に関する。
また本発明は、ＮＯ-供与活性及び／又はリシル-ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する、新規なピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
毛髪の成長及び毛髪の再生は、主として毛包の活動及びそのマトリックス環境(matrix environment)によって決まる。その活動は周期的で、本質的に３段階、つまり発育期、退行期及び休止期からなる。
発育期(活性期又は成長期)は、数年間続いてその間に毛髪が伸長するが、その次に非常に短く一時的である退行期が数週間続く。この段階に毛髪は変化を受け、小胞は退化し、その真皮への埋没度（dermal implantation）がますます高くなる。
末期段階又は休止期は数ヶ月続き、毛包の休止期に対応し、毛髪が抜け落ちて終わる。この休止段階の終わりに、新しい毛包がその場所で再生されて、別のサイクルが始まる。
【０００３】
頭髪はこのようにして永続的に再生され、頭髪を構成する約１５００００本のうちの約１０％が休止して数カ月で生え替わる。
成人期では、皮膚の脈管系は完成されており、毛包を除いてはもはや変化しないが、毛包は各毛髪サイクルで大きな変化を被る。特に毛包は神経が豊富で、高度に血管が発達した皮膚構造をしている。毛包における毛細血管循環の発達現象は、血管形成として知られている。各発育期の最初に、毛包周囲(perifollicular)の毛細血管網状組織を再発達させるために、血管形成を高度に活性化する必要がある。この毛細血管網状組織の退行と真皮の乳頭の血管の消失は、期の変化及び退行期への移行と相まって生じる。この段階で、血管は崩壊し、消失する。
【０００４】
並行して、脱毛領域では毛包周囲線維症(perifollicular fibrosis)となり、サイクルが繰り返される度に毛包のサイズが小さくなり、毛球(bulbs)の特異的血管形成が徐々に減退する。
発育期中に観察される血管形成現象は、血液循環により提供されるか、又は特に毛球のケラチノサイト又は真皮乳頭の線維芽細胞により局所的につくられる多くの栄養因子、サイトカイン、又は他の生物学的活性物質に依存する。これらの栄養因子としては、内皮細胞成長因子(血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)としても知られている)を挙げることができる。この因子は血管形成に必須であり、血管透過性を増加させる。研究により、毛髪サイクルの発育期中に、この因子の発現が増加することが実証されている。よって、この因子は毛包の周囲、特に毛球及び真皮乳頭の基部において機能的な毛細血管形成を維持し、毛髪の良好な成長に必要な栄養分を供給するように寄与する。
よって、毛包周囲の毛細血管の循環は、毛包の成長に必要な栄養及び因子を供給することにより、毛髪の成長過程において基本的な役割を担っている。
【０００５】
自然な抜毛又は毛髪の抜け落ちは、正常な生理状態で、平均して、１日当たり数百本であると推定される。この永続的な身体的再生のプロセスは、加齢中に自然の変化を被り；毛髪はより細くなり、そのサイクルは短くなる。
さらに、炎症要素を伴う頭皮のある種の皮膚病、例えば乾癬又は脂漏性皮膚炎では、抜毛がかなり目立ち、毛包再生サイクルが大きく崩壊するおそれがある。
さらに、種々の原因より、かなりの一時的又は永続的な抜毛になる可能性もある。これは、妊娠の最終段階(分娩後)、栄養失調又はアンバランスな状態、又は無気力又はホルモン機能障害の状態での、毛髪の喪失及び障害であり、また更年期障害中又は更年期障害の最終段階の場合もしかりである。また季節的現象に関連した毛髪の喪失又は障害の場合もしかりでありうる。
【０００６】
最初の段階で毛髪の質が、次に毛髪の量が犠牲になって、サイクル周期が加速されることになるのは脱毛症の問題で、本質的に毛髪再生障害による。この結果、毛包周囲のコラーゲンマトリックス及び結合外鞘(outer connective sheath)がどんどん厚くなるために、毛球の分離を伴い、毛髪は徐々に薄くなり、また頭髪は徐々に乏しくなる。よって、サイクルが繰り返されると、血管再生がより困難になる。この結果、連続した成長サイクルにより、毛髪はどんどん細くなり、またどんどん短くなり、徐々に色素脱失されてくる。ある領域、特に男性では側頭葉及び前頭葉が影響を受けやすく、女性では、頭頂部に散らばった脱毛症がみられる。
上述した毛包周囲の毛細血管循環の基本的役割の結果として、この循環のあらゆる欠陥により、毛髪の成長に必要な栄養素及びガス(特に酸素)の供給が低減する結果となり、毛髪の成長阻害及び脱毛症の漸次的確立に至る。
【０００７】
脱毛症なる用語は、その最終的な結末が、永久的な部分的又は全体的な抜毛である、毛包のあらゆる種類の苦痛をカバーする。これは特にアンドロゲン性脱毛症の問題である。非常に多くの場合、早期の抜毛は、遺伝的に起こりやすい患者で生じており、特にアンドロゲン時間発生性(androchronogenetic)脱毛症の問題においてもしかりである。この形態の脱毛症は、特に男性がその影響を受けている。
さらに、ある種の要因、例えばホルモンのアンバランス、生理的ストレス又は栄養失調が、抜毛の現象を目立たせるおそれがある。
一般的に、血管形成を活性化させ、その退化に抗し、又は毛細血管に作用して、それらの収縮を制限することにより、毛包への血液供給を増加させる任意の因子が、これらの毛包の良好な成長に必要なエネルギー供給に有益な効果を有する。
【０００８】
脱毛症を抑制又は低減するため、特に毛髪の成長を誘発又は刺激するため、又は抜毛を減少させるための組成物が、化粧品及び製薬産業において長年探究されている。検討されている手段の一つは、毛包周囲の血管形成を維持することである。
例えば、毛包周囲の血管形成を維持することが知られている化合物の一つはベラパミルであり、これは強力なタイプのＬカルシウム-チャンネルアンタゴニスト(ＩＣ５０Ｃａ２＋＝３８ｎＭ)である。ベラパミル及び他のカルシウム-チャンネルアンタゴニスト、例えばジルチアゼム及びニフェジピンは、抜毛の治療において活性があり、特に毛細血管循環におけるそれらの効果の結果として活性があると記述されている(資生堂JP88/062680及びCoppe J. BE/89/000305の文献を参照)。ＩＣ５０Ｃａ２＋はＣａ２＋の放出を５０％阻害する濃度を表す。
【０００９】
さらに、頭皮に適用されるＮＯ(一酸化窒素)供与体を使用し、頭皮の毛細血管の循環に作用させることで、毛髪の成長を刺激させることが記載されている文献が存在する。例えば、Proctorの特許(EP0327263)には、還元剤、酸化防止剤及びヒドロキシル-ラジカルスカベンジャーと組み合わせて、ＮＯ基を生じる化合物を使用することが記載されている。E. Fosselの他の特許(WO99/13717)には、ＮＯをインビボで生成させるためのＮＯ-シンターゼ基質としてのアルギニン及びそれらの誘導体の使用、及び脱毛症の治療におけるそれらの使用(とりわけ)について記載されている。資生堂の他の特許(JP-A-07316023)には、脱毛症の治療にアルギニン及びその誘導体を使用することが記載されている。
これらの公知の物質は副作用を有する。特に、それらは、皮膚細胞のイオン的及び生理的平衡を崩壊させるおそれのある付加活性を有する。換言すれば、それらの付加活性により、細胞に対するそれらの作用を制御することが困難になる。
【００１０】
本発明は、上述した欠点を克服するために特定の新規化合物を使用することに関する。またこれらの化合物は、特異的な局部活性を示す。それらは、毛包、その周囲の領域及び／又は各成長サイクル後の毛髪の血管再生をなし、毛髪の乏しい血管形成を悪化させる要因である毛包周囲線維症の形成及び確立を阻害する。
毛包周囲線維症の形成及び確立に特に作用する既知の分子としては、WO96/09048に記載されている、リシル-ヒドロキシラーゼの発現に対して阻害活性を有するアミネキシル(２,４-ジアミノピリミジン-Ｎ-オキシド)を挙げることができる。リシル-ヒドロキシラーゼ及びプロリル-ヒドロキシラーゼは、弾性線維の形成に関与する酵素であり、それらの機能の調節解除は、毛包周囲線維症の発達の原因となる因子の一つである。
またGB-A-2198132公報には、毛髪の成長を誘発又は刺激し、又は抜毛を減少させるための組成物における２,６-ジアミノピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体の使用について開示されている。
【特許文献１】JP88/062680
【特許文献２】BE/89/000305
【特許文献３】EP0327263
【特許文献４】WO99/13717
【特許文献５】JP-A-07316023
【特許文献６】WO96/09048
【特許文献７】GB-A-2198132
【発明の開示】
【００１１】
よって、鋭意研究を行ったところ、本出願人は、一方ではリシル-ヒドロキシラーゼの発現に対する阻害活性を有し、他方では毛球へのエネルギー及びガスの供給をさらに可能にする局所的で一時的及び短期的な血管拡張活性といった、特定の局所的活性を有する新規なピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体を開発した。特に、これらの誘導体はＮＯ前駆物質である。
しかして、本発明のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体は、皮膚と接触した場合に逐次的な形で、２倍の活性を作用させ、有利には、毛髪の成長を誘発及び／又は刺激し、及び／又は抜毛を減少させ、及び／又は毛髪密度を増加させるための活性剤として使用することが可能になる。
また本発明者等は、これらの誘導体が睫毛、及びある種の他のヒトの毛髪の成長に有益な効果を有しうることを見出した。また、これらの誘導体は、皮膚、唇及び爪に対しても有益な効果を有する。
【００１２】
よって、本発明の一つの主題は、次の式(Ａ)：
【化１】
2004331664.tif 000002
[上式中：
−  ｎは２〜１２の範囲の整数を表し、
−  Ｒ１は、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ１は１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有するか、又はＮＲ'Ｒ''を表し、
−  Ｒ２は水素、-ＮＲ３Ｒ４、-ＯＲ３又は-ＳＲ３を表し、ここでＲ３及びＲ４は独立して、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''又は-ＣＯＯＲ'の基で置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和のアルキル基を表し、Ｒ２は、１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、またＲ３及びＲ４は、少なくとも一のヘテロ原子を有していてもよい、４ないし７の原子を有する飽和又は不飽和の環の一部を形成可能であり、
−  Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていてもよく、水素、又は飽和した直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ３アルキル基を表す]
のピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体又はその塩にある。
【００１３】
また本発明の主題は、生理学的に許容可能な媒体中に、上述した式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩を含有せしめてなる組成物にある。特にこの組成物は、ケラチン繊維の成長を誘発又は刺激し、及び／又は抜毛を減少させ、及び／又は毛髪密度を増加させることを意図している。
よって、本発明は、上述した式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩の、ヒトのケラチン繊維の成長を誘発又は刺激し、及び／又は抜毛を減少させ、及び／又は毛髪密度増加させるための薬剤としての使用に関する。「ケラチン繊維の密度、特に毛髪密度の増加」なる表現は、頭皮等の皮膚における１ｃｍ２当たりのケラチン繊維、特に毛髪の数を増加させることを意味する。
また本発明は、ケラチン繊維の喪失を低減させ、及び／又は毛髪の密度を増加させるための、ヒトのケラチン繊維の美容的な手入れ用及び／又はメークアップ用の組成物における、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩の使用に関する。また本発明の主題は、ケラチン繊維の成長を誘発及び／又は刺激し、及び／又は抜毛を減少させ、及び／又は毛髪密度を増加させるための、ヒトのケラチン繊維の手入れ用及び／又はトリートメント用組成物の調製における、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩の使用にある。
【００１４】
本発明が適用されるヒトのケラチン繊維は、特に毛髪、眉毛、睫毛、あごひげ、口ひげ、及び陰毛である。特に本発明は、ヒトの頭髪及び／又は睫毛に適用される。
特に本発明は、ヒトのヘアケア用化粧品組成物における、天然起源の脱毛症、特にアンドロゲン性又はアンドロゲン時間発生性脱毛症を処置するための薬剤としての、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩の美容的使用、又は、天然起源の脱毛症、特にアンドロゲン性又はアンドロゲン時間発生性脱毛症を処置するためのヒトの毛髪用組成物の調製における、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩の使用に関する。よって、この組成物により、毛髪を良好な状態に維持し、及び／又は特に男性の自然な抜毛に抗することができる。
【００１５】
また本発明の主題は、ヒトの睫毛の手入れ用及び／又はメークアップ用の化粧品組成物、又はヒトの睫毛の手入れ用及び／又はトリートメント用組成物の調製における、上述した式(Ａ)の少なくとも一の誘導体又はその塩の、睫毛の成長を誘発及び／又は刺激し、及び／又は毛髪密度を増加させるための美容的使用にある。よって、この組成物により、睫毛を良好な状態に維持し、及び／又は睫毛の状態及び／又は外観を改善することができる。
さらに本発明の主題は、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩の、ＮＯ-前駆体剤としての使用にある。またさらに本発明の主題は、皮膚の毛細血管循環又は血管形成、特にヒトの毛包の低減に関連した疾患を処置する組成物の調製のための、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩の使用にある。
【００１６】
また本発明の主題は、リシル-ヒドロキシラーゼインヒビター、特にリシル-ヒドロキシラーゼインヒビターの前駆物質としての、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩の使用、及びリシル-ヒドロキシラーゼの合成及び／又は放出に関連した疾患を処置するための組成物の調製における、この化合物(Ａ)又はその塩の使用にある。
毛細血管循環の低減、及び／又はリシル-ヒドロキシラーゼの合成及び／又は放出に関連した疾患としては、コラーゲンの堆積、乾癬、慢性潰瘍、セルライト及び／又は脂肪の増加、及びレイノー症候群を挙げることができる。よって、式(Ａ)の誘導体は、抗加齢用又は痩身用組成物、又は輝き又は艶のある肌色を皮膚に付与する(健康的な肌色効果として知られている)又は唇に色調を付与するための組成物の調製、又はレイノー症候群、潰瘍又は乾癬に抗するための組成物の調製に使用され得る。この組成物は、特にシワを伸ばし、及び／又は減少させることができる。
【００１７】
よって、本発明の主題の一つは、抗加齢用、抗シワ用又は痩身用の化粧品組成物、又は皮膚に輝きのある肌色又は艶のある肌色を付与し、唇に色調を付与するための化粧品組成物における、式(Ａ)の少なくとも一の誘導体又はその塩の美容的使用、及び内因性及び／又は外因性の加齢の徴候、過剰体重、潰瘍、レイノー症候群及び／又は乾癬を処置するため、及び皮膚の瘢痕形成を改善するための、生理学的に許容可能な組成物の調製における、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩の使用にある。外因性の加齢の徴候は、特に紫外線(ＵＶランプ又は強烈な日光)に起因する。
【００１８】
それらのＮＯ-前駆活性のために、本発明の誘導体により、皮膚の真菌症、炎症性疾患、例えば紅斑、特に日光紅斑又はループス紅斑、接触性過敏反応、及び／又はアレルギーの徴候、湿疹、掻痒、過敏性頭皮を含む敏感肌に抗し、また過剰メラニン沈着(hypermelanosis)に抗することができる。
よって本発明のさらなる主題は、皮膚の真菌症、炎症性疾患、接触性過敏反応、アレルギーの徴候、湿疹、掻痒、敏感肌、及び／又は過剰メラニン沈着を処置するための生理学的に許容可能な組成物の調製における、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩の使用にある。
【００１９】
また本発明の主題は、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩を有効量含有する化粧品組成物をヒトのケラチン繊維及び／又は皮膚に適用し、ケラチン繊維及び／又は皮膚と接触させてこの組成物を放置し、場合によってはケラチン繊維及び／又は皮膚をすすぐことからなることを特徴とする、ヒトのケラチン繊維、例えばヒトの毛髪及び睫毛の成長を刺激し、及び／又は抜毛を減少させることを特に意図した、ヒトのケラチン繊維及び／又は頭皮を含む皮膚の美容方法にある。
この処理方法は、ケラチン繊維に、かなりの活力と改善された外観を付与することにより、ケラチン繊維、特に毛髪と睫毛の美しさを改善可能な限り、美容処理としての特徴を有している。加えて、医学的処方をすることなく数ヶ月の間、毎日使用してもよい。
特に本発明の主題は、式(Ａ)の少なくとも一の誘導体又はその塩を含有する化粧品組成物を毛髪及び／又は頭皮に適用し、この組成物を毛髪及び／又は頭皮に接触させて放置し、場合によっては毛髪及び／又は頭皮をすすぐことからなることを特徴とする、ヒトの毛髪及び／又は頭皮の状態及び／又は外観を改善するための、該毛髪及び／又は頭皮の美容的な手入れ方法にある。
【００２０】
さらに本発明の主題は、式(Ａ)の少なくとも一の化合物又はその塩を含有するマスカラ用組成物を適用し、この組成物を睫毛と接触させて放置することからなることを特徴とする、ヒトの睫毛の状態及び／又は外観を改善するための、該睫毛の美容的な手入れ及び／又はメークアップ方法にある。このマスカラ用組成物は、単独で、又は標準的な有色マスカラのアンダーコートとして適用してもよく、また標準的な有色マスカラと同様に除去してもよい。
【００２１】
また本発明の主題は、次の工程：
１）次の式：
【化２】
2004331664.tif 000003
の化合物５とｎが２〜１２の範囲にあるＮＨ２(ＣＨ２)ｎＯＨとの反応、
２）工程１）で得られた生成物の酸化、
３）工程２）で得られた生成物の、置換基で塩素原子を置換することによる置換、
４）工程３）で得られた生成物のニトロ化、
を含む、上述したピリミジン-Ｎ-オキシド誘導体の製造方法にある。
特に、置換は、水素原子と窒素原子とを置き換えることによる水素化である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
塩化又は非塩化形態の式(Ａ)の化合物は、皮膚、特に頭皮に順次に働きかけ、２倍の活性を示す。化合物Ａは、酵素、特にヒドロラーゼ類がない場合に不活性であるという特定の特徴を有する。
換言すれば、不活性な化合物Ａは、皮膚酵素(例えばヒドロラーゼ類)の作用下でインビボでＮＯを放出し、このことは毛細血管循環に対する有益な効果により表され：放出されたＮＯは血管拡張作用を有する。
【００２３】
ついで、不活性なＡから得られた化合物Ａ'は、ヒドロキシラーゼ型の酵素、特にリシル-ヒドロキシラーゼ(ＬＨと略す)の発現を「遅延化する」インヒビターとして反応する。
反応スキームは、次の通りである：
【化３】
2004331664.tif 000004
[上式中、ｎ、Ｒ１及びＲ２は上述した意味を有する]。
【００２４】
本明細書の以降において、特に言及しない限りは、「式(Ａ)の化合物」なる用語の使用は、酸又は塩基の形態の式(Ａ)の化合物と、その塩の双方を意味するものと理解すべきである。また互変異性体の形態であってもよい。
本発明において、「少なくとも一の」なる用語は、一又は複数(２、３又はそれ以上)であることを意味する。特に、組成物は、一又は複数の式(Ａ)の化合物を含有し得る。これ又はこれらの化合物(群)は、シス又はトランス異性体、又はシス／トランス異性体の混合物であってもよい。またそれらは互変異性体であってもよい。これ又はそれらの化合物(群)は、鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、又はこれらの異性体の混合物、特にラセミ混合物であってよい。
【００２５】
本発明において、Ｒ３及びＲ４は別々に又は共同して、４〜７の原子、好ましくは５又は６の原子を含む環の一部を形成し得る。それらは、飽和又は不飽和であってよく、また、一又は複数のヘテロ原子、例えばＳ、Ｎ又はＯ、又はそれらを組合せたもの、例えば１〜４のヘテロ原子を有していてもよい。使用され得る飽和した炭素ベースの環としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を挙げることができる。挙げることのできる複素環Ｈｙには、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピペラジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピロリジン及びチアゾリジン環が含まれる。挙げることのできる不飽和の炭素ベース環には、シクロヘキセニル又はフェニル環が含まれ、挙げることのできるアリール基には、フェニル又はナフチル基が含まれる。加えて、これらの環は、特にハロゲン及び直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ１０アルキル基から選択される置換基Ｔ２で置換されていてもよい。
【００２６】
さらに、これらの環Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なる化学構造の他の環と縮合しているか、又は分離していてもよい。
Ｒ３及びＲ４が複素環の一部を形成する場合、この複素環はヘテロ原子として少なくとも一の窒素原子を有し、例えばピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリダジン又はピリジン環であってもよい。好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ原子として少なくとも一の窒素原子を有する複素環を形成する。
【００２７】
本発明で使用され得るアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert-ブチル及びｎ-ヘキシル基を挙げることができる。
使用され得るハロゲン原子には、塩素、フッ素及び臭素原子が含まれ、より好ましくはフッ素及び塩素原子である。
【００２８】
本発明において、式(Ａ)の化合物は、分離された形態、すなわち非ポリマー形態である。
有利には、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一の基は、水素原子、又は飽和又は不飽和の複素環Ｈｙを表す。
本発明の一実施態様では、Ｒ１はＮＲＲ'を表し、特にＲ及びＲ'はＨを表す。
本発明の他の実施態様では、Ｒ２はＮＲ３Ｒ４を表し、特にＲ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に複素環Ｈｙを形成する。特にこの複素環は飽和しており、６の原子を有する。例を挙げると、Ｒ２はＨを表し、Ｒ１はＮＲＲ'を表し、特にＲ及びＲ'はＨであり；Ｒ２は６の原子を有する飽和した複素環を表し、ヘテロ原子が窒素であり、Ｒ１はＮＲＲ'を表し、特にＲ及びＲ'はＨである。複素環は、例えばピペリジン環である。
好ましくは、ｎは２〜８、より好ましくは２〜４の範囲の整数である。
【００２９】
本発明において、「式(Ａ)の化合物の塩」なる表現は、式(Ａ)の化合物の有機又は無機塩を意味する。
本発明で使用され得る無機塩としては、ナトリウム又はカリウム塩、及び亜鉛(Ｚｎ２＋)、カルシウム(Ｃａ２＋)、銅(Ｃｕ２＋)、鉄(Ｆｅ２＋)、ストロンチウム(Ｓｒ２＋)、マグネシウム(Ｍｇ２＋)及びマンガン(Ｍｎ２＋)の塩；水酸化物、炭酸塩、塩化物、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及び乳酸塩を挙げることができる。
本発明で使用され得る有機塩は、例えばトリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラキス(２-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである。
【００３０】
本発明の知る限りでは、式(Ａ)の化合物又はその塩が、ケラチン繊維の成長を誘発及び／又は刺激し、及び／又は抜毛を減少させる特性を有していること、又はこれらの化合物が、ケラチン繊維の密度を増加させるために局所的に使用可能であることを記載又は示唆する先行技術文献は存在していない。
式(Ａ)の化合物又はその塩の有効量は、所望する結果を得るため(すなわち特に、ケラチン繊維の密度を増加させるか、又はその成長を促進させるため)に必要な量に相当する。よって、当業者であれば、使用される化合物の種類、適用されるヒト、及びその適用の時間に応じて、有効量を判断することができる。
【００３１】
本明細書の以降では、特に言及しない限りは、組成物中の種々の成分の量は、組成物の全重量に対する重量％として与えられる。
目安を述べると、本発明において式(Ａ)の化合物又はその塩は、組成物の全重量に対して１０−３％〜５％の量、好ましくは組成物の全重量に対して１０−２％〜２％の量、例えば０．５〜２％の量で使用され得る。
【００３２】
本発明の組成物は、美容的又は製薬的用途のものであってよい。本発明の組成物は、好ましくは化粧品用途のものである。よって、組成物は、頭皮を含むヒトの皮膚、及び瞼、及び外皮、例えばケラチン繊維及び唇に適用可能な、無毒で生理学的に許容可能な媒体を含有していなければならない。本発明の目的において、「化粧品」なる用語は、好ましい外観、匂い及び感触を有する組成物を意味する。
【００３３】
塩化された又はされていない式(Ａ)の化合物は、皮膚又はケラチン繊維(処置される皮膚又は繊維の任意の領域)に摂取、注射又は適用されるべき組成物に使用され得る。
本発明において、式(Ａ)の化合物は、１日当たり０．１〜３００ｍｇ、例えば５〜１０ｍｇ／日の量で、経口的に使用され得る。
【００３４】
本発明の好ましい組成物は、化粧品用途の組成物、特に皮膚及びケラチン繊維、さらには頭皮、毛髪及び睫毛に局所適用される組成物である。
この組成物は、使用態様に適した任意の公知の提供形態であり得る。
皮膚へ局所適用するための組成物は、水性、アルコール性又は水性-アルコール性溶液又は懸濁液、又は油性懸濁液、水相に油相を分散させて得られる(Ｏ／Ｗ)又はその逆(Ｗ／Ｏ)の、多かれ少なかれ流動的な粘稠度、特に、液体又は半液体の粘稠度を有するエマルション又は分散液、固体状(Ｏ／Ｗ)又は(Ｗ／Ｏ)の分散液又はエマルション、多かれ少なかれ流動的又は固体状で、水性、水性-アルコール性又は油性のゲル、無変化の形態で使用されるか、又は生理学的に許容可能な媒体に導入されるフリー又は圧密化パウダー、又はマイクロカプセル、微小粒子、又はイオン性及び／又は非イオン性の小胞体分散液の形態であってよい。
加圧された噴霧剤を含有するエアゾール又はスプレーの形態、もしくはフォームの形態の組成物もまた考慮される。
例えば、組成物は、ローション、漿液（セラム）、ミルク、Ｏ／Ｗ又はＷ／Ｏクリーム、軟膏、ポマード、バルム、パッチ、含浸パッド、石鹸、バー又はムースの形態であってもよい。
【００３５】
特に頭皮又は毛髪に適用される組成物は、例えば毎日もしくは週に２回適用されるヘアケアローション、特に週に２回又は１回適用される毛髪のコンディショナー又はシャンプー、毎日適用される液状又は固体状の頭皮クレンジング用の石鹸、ヘアスタイルを整えるための製品(ラッカー、毛髪のセット用製品又はスタイリングゲル)、トリートメントマスク、毛髪のクレンジング用の発泡ゲル又はクリームの形態であってもよい。また、ブラシ又は櫛で適用されるマスカラ又は毛髪用染料の形態であってもよい。
さらに睫毛及び体毛に適用される本発明の組成物は、有色又は無色のマスカラの形態で適用されてもよく、睫毛、又はあごひげもしくは口ひげにブラシで適用される。
注射により使用される組成物は、水性ローション又は油性懸濁液、例えば漿液の形態であってよい。口腔に使用される組成物は、カプセル、顆粒、飲用シロップ又は錠剤の形態であってよい。
特定の一実施態様では、本発明の組成物は、毛髪用クリーム又は毛髪用ローション、毛髪用のシャンプー又はコンディショナー、又は睫毛用のマスカラの形態をしている。
【００３６】
本発明の組成物の生理学的媒体の種々の成分の量は、考慮される分野で一般的に使用される量である。加えて、これらの組成物は常法に従い調製される。
組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して２重量％〜８０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％の範囲であってよい。水相は、脂肪相及び化合物(類)(Ａ)の、さらには任意の付加的な成分含有量の関数として、１００重量％になるように調節される。実際には、水相は５重量％〜９９．９重量％である。
脂肪相は、一般的に公知の油であり、室温(２５℃)、大気圧(７６０ｍｍ／Ｈｇ)で液状である脂肪又は油性の化合物を含む。これらの油は、互いに混和性であるか又は非混和性であり、肉眼で均質な液状脂肪相又は２相もしくは３相系であってよい。
油に加えて、脂肪相は、ロウ、ガム、親油性ポリマー又は「ペースト状」又は粘性のある生成物で、固体状部分と液状部分を含有するものを含み得る。
【００３７】
水相は、水、及び水と全ての割合で混和性のある任意の成分、例えばＣ１〜Ｃ８低級アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール、ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセロール又はソルビトール、又はアセトン又はエーテルを含む。
エマルションの形態の組成物を得るために使用される乳化剤又は共乳化剤は、化粧品及び製薬に一般的に使用されているものである。それらの種類はエマルションの感触に依存する。実際、乳化剤、適切であるならば共乳化剤は、０．１重量％〜３０重量％、好ましくは０．５重量％〜２０重量％、さらに好ましくは１重量％〜８重量％の範囲の割合で組成物中に存在する。エマルションは脂質小球体、特にリポソームを含有し得る。
【００３８】
組成物が油性溶液又はゲルの形態である場合、脂肪相は組成物の全重量に対して９０％を超える。
有利には、組成物は、水性、アルコール性又は水性-アルコール性溶液又は懸濁液、好ましくは水／エタノールの溶液又は懸濁液である。アルコール性留分は５〜９９．９％、特に８％〜８０％であり得る。
マスカラとして適用される場合、組成物は、有色又は無色であってよい水中ロウ型又は油中ロウ型の分散液、ゲル化油又は水性ゲルである。
【００３９】
また本発明の組成物は、溶媒、水相又は油相増粘剤又はゲル化剤、組成物の媒体に溶解する染料、固体状粒子、例えばフィラー又は顔料、酸化防止剤、防腐剤、香料、電解質、中和剤、ＵＶブロッカー、例えばサンスクリーン剤、皮膜形成剤、皮膚又は外皮、特にケラチン繊維に有益な効果を有する化粧品用又は製薬用活性剤(例えばビタミン類)、及びそれらの混合物から選択され、考慮される分野において通常使用されている他の成分をさらに含有していてもよい。これらの添加剤は、化粧品及び皮膚化学で一般的に使用されている量、特に組成物の全重量に対して０．０１％〜５０％、好ましくは０．１％〜２０％、例えば０．１％〜１０％の割合で組成物に存在し得る。それらの性質に依存して、これらのアジュバントは、脂肪相、水相及び／又は脂質小球体、特にリポソームに導入され得る。
言うまでもなく、当業者であれば、考慮される添加により、本発明の組成物の有利な特性、すなわち特にケラチン繊維の密度を増加させることが悪影響を受けないか、又は実質的に受けないように留意して、任意の付加的な添加剤及び／又はその量を選択するであろう。
【００４０】
本発明で使用され得る溶媒としては、Ｃ２〜Ｃ８低級アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール及びある種の化粧品用軽油、例えばＣ６〜Ｃ１６アルカン類を挙げることができる。
本発明で使用され得る油としては、鉱物由来の油(流動ワセリン又は水素化イソパラフィン)、植物由来の油(シェアバターの液状留分、ヒマワリ油、アプリコット油、大豆油、脂肪アルコール又は脂肪酸)、動物由来の油(ペルヒドロスクワレン)、合成油(脂肪酸エステル、プルセリン油)、シリコーン油(直鎖状又は環状のポリジメチルシロキサン、又はフェニルトリメチコーン)及びフルオロ油(ペルフルオロポリエーテル)を挙げることができる。挙げることのできるロウには、シリコーンロウ、ミツロウ、キャンデリラロウ、ライスワックス、カルナウバロウ、パラフィンロウ及びポリエチレンワックスが含まれる。
【００４１】
本発明で使用され得る乳化剤として挙げることのできる例には、ステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ステアリン酸ソルビトール、オレイン酸ソルビトール、アルキルジメチコーンコポリオール類(アルキル≧８)及びそれらの混合物で、Ｗ／Ｏエマルション用のものが含まれる。またポリエチレングリコールモノステアラート又はモノラウラート、ポリオキシエチレン化ステアリン酸ソルビトール又はオレイン酸ソルビトール、及びジメチコーンコポリオール及びそれらの混合物が、Ｏ／Ｗエマルション用のものとして使用され得る。
本発明で使用され得る親水性のゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー(カーボマー(carbomer))、アクリルコポリマー、例えばアクリラート／アルキルアクリラートのコポリマー、ポリアクリルアミド類、多糖類、例えばヒドロキシプロピルセルロース、天然ガム及びクレー類を挙げることができ、本発明で使用され得る親油性のゲル化剤としては、変性クレー類、例えばベントーン類、脂肪酸の金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、疎水性処理されたシリカ及びエチルセルロース、及びそれらの混合物を挙げることができる。
【００４２】
組成物は、タンパク質、タンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール類、尿素、アラントイン、糖類、及び糖類誘導体、水溶性のビタミン類、植物抽出物(アヤメ科植物又は大豆からのもの)及びヒドロキシ酸(果実酸又はサリチル酸)から選択され、親水性であってよい；又はレチノール(ビタミンＡ)及びその誘導体、特にエステル(パルミチン酸レチニル)、トコフェロール(ビタミンＥ)及びその誘導体(トコフェリルアセテート又はパルミタート)、必須脂肪酸、セラミド類、精油、サリチル酸誘導体、例えば５-ｎ-オクタノイルサリチル酸、ヒドロキシ酸エステル、及びリン脂質、例えばレシチン、及びそれらの混合物から選択され、親油性であってよい、式(Ａ)の化合物以外の付加的な添加剤をさらに含有する。
本発明の特定の一実施態様では、式(Ａ)の化合物又はその塩は、毛髪の再成長を促進及び／又は抜毛を制限する少なくとも一の付加的な化合物と組合せられ得る。これらの付加的な化合物は、特にEP0648488に記載されているリポキシゲナーゼインヒビター、特にEP0845700に記載されているブラジキニンインヒビター、プロスタグランジン類及びその誘導体、特にWO98/33497、WO95/11003、JP97-100091及びJP96-134242に記載されているもの、プロスタグランジン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、非プロスタン酸プロスタグランジン類似体、例えばEP1175891、EP1175890、WO01/74307、WO01/74313、WO01/74314、WO01/74315又はWO01/72268に記載されているもの、及びそれらの混合物から選択される。
【００４３】
本発明の組成物中に存在していてもよい、毛髪の成長を促進させる他の付加的な化合物として、血管拡張剤、抗アンドロゲン剤、シクロスポリン類及びその類似体、抗菌及び抗真菌剤、抗炎症剤、及びレチノイド類の単独物又は混合物を挙げることができる。
使用され得る血管拡張剤は、特に、ミノキシジルを含むカリウムチャンネルアゴニスト、またUS3382247、5756092、5772990、5760043、5466694、5438058及び4973474に記載されている化合物、クロマカリム、ニコランジル及びジアキソジド(diaxozide)の単独物又は組合せ物である。
使用され得る抗アンドロゲン類には、特にステロイド性又は非ステロイド性の５α-レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド、及びUS5516779に記載された化合物、シプロステロンアセテート(cyprosterone acetate)、アゼライン酸及びその塩と誘導体、US5480913に記載されている化合物、フルタミド、及びUS5411981、5565467及び4910226に記載されている化合物が含まれる。
【００４４】
抗菌又は抗真菌化合物は、セレン誘導体、ケトコナゾール、オクトピロックス、トリクロカルバン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、アジア酸(asiatic acid)、ヒノキチオール、ミピロシン(mipirocine)、テトラサイクリン類、特にエリスロマイシン及びEP0680745に記載されている化合物、塩酸クリニシン、過酸化ベンゾイル又は過酸化ベンジル、及びミノサイクリンから選択され得る。
抗炎症剤は、ステロイド性抗炎症剤、例えば糖質コルチコイド、副腎皮質ステロイド(例えば：ヒドロコルチゾン)、及び非ステロイド性の抗炎症剤、例えばグリシルレチン酸、及びα-ビサボロール、ベンジダミン(benzydamine)、サリチル酸、及びEP0770399、WO94/06434及びFR2268523に記載されている化合物から選択され得る。
レチノイド類は、イソトレチノイン、アシトレチン(acitretin)及びタザロテン(tazarotene)から選択され得る。
【００４５】
式(Ａ)の化合物と組合せて使用されてもよく、また塩化されていてもいなくてもよい、毛髪を成長させ、及び／又は抜毛を制限する、他の付加的な活性化合物として、アミネキシル、６-Ｏ-[(９Ｚ,１２Ｚ)オクタデカ-９,１２-ジエノイル]ヘキソピラノース、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、システイン、メチオニン、メントール、ペパーミント油、パントテン酸カルシウム、パンテノール、レゾルシノール、プロテインキナーゼＣアクチベータ、グリコシダーゼインヒビター、グリコサミノグリカナーゼインヒビター、ピログルタミン酸エステル、六糖又はアシル六糖酸、置換されたアリールエチレン類、Ｎ-アシルアミノ酸、フラボノイド類、アスコマイシン(ascomycin)誘導体及び類似体、ヒスタミンアンタゴニスト、サポニン類、プロテオグリカナーゼインヒビター、エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト、シュードテリン類(pseudoterines)、サイトカイン類、成長因子プロモーター、ＩＬ-１又はＩＬ-６インヒビター、ＩＬ-１０プロモーター、ＴＮＦインヒビター、ヒドロキシ酸、ベンゾフェノン類、ヒダントイン、レチノイン酸；ビタミン類、例えばビタミンＤ、ビタミンＢ１２類似体及びパントテノール；トリテルペン類、例えばウルソル酸、及びUS5529769、US5468888及びUS5631282に記載されている化合物；止痒剤、例えばテナルジン、トリメプラジン又はシプロヘプタジン；駆虫剤、特にメトロニダゾール、クロタミトン又はピレスロイド類；抗真菌剤、特にオクトピロックス及びイミダゾール属に属する化合物、例えばエコナゾール、ケトコナゾール又はミコナゾール又はその塩、特にニコチン酸トコフェリル、ニコチン酸ベンジル及びＣ１-Ｃ６ニコチン酸アルキル、例えばニコチン酸メチル又はヘキシルを含むニコチン酸エステル；カルシウムアンタゴニスト、例えばシンナリジン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、アルベリン(alverine)及びニフェジピン；ホルモン類、例えばエストリオール又はその類似体、チロキシン及びその塩、又はプロゲステロン；抗アンドロゲン剤、例えばオキセンドロン、スピロノラクトン、ジエチルスチルベストロール及びフルタミド；ＰＦ受容体(Ｆ型プロスタグランジン受容体)アゴニスト、例えばラトノプロスト(latonoprost)、ビマトプロスト(bimatoprost)、トラボプロスト(travoprost)又はウノプロストン(unoprostone)；１５-ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼインヒビター；及びそれらの混合物を挙げることができる。
【００４６】
塩化されていてもされていなくてもよい、式(Ａ)の少なくとも一の化合物を含有する組成物は、特にWO94/22468公報に記載されているように、リポソームの形態であってもよいと考えられる。よって、リポソームにカプセル化された化合物は、毛包に選択的に送達され得る。
【００４７】
本発明の組成物は、個人の毛髪及び頭皮の脱毛症の領域に適用され、場合によっては数時間接触させて放置し、場合によってはすすぐ。
【００４８】
塩化されていてもいなくてもよい、式(Ａ)の化合物を有効量含有する組成物を、例えば夕方に適用し、一晩接触させたままにし、場合によっては朝シャンプーする。これらの適用は、個人によって１ヶ月又はそれ以上、毎日繰り返してもよい。
有利には、本発明の方法において、式(Ａ)の化合物を０．００１％〜５％含有する、上述した組成物又は溶液を５〜５００μｌ、処理される頭皮の領域に適用される。
【実施例】
【００４９】
本発明で使用され得る式(Ａ)の化合物の例としては、以下の化合物１〜４を挙げることができる。これらの化合物は、皮膚酵素(例えばヒドロラーゼ類)の存在下、それぞれ活性化合物１'、２'、３'及び４'を与える。
実施例１：
【化４】
2004331664.tif 000005
実施例２：
【化５】
2004331664.tif 000006
【００５０】
実施例３：
【化６】
2004331664.tif 000007
実施例４：
【化７】
2004331664.tif 000008
【００５１】
塩化されていてもいなくてもよい式(Ａ)の化合物は、公知の方法で製造され得る。例えば、合成は、次の反応スキームに従って実施され得る。
第１工程
【化８】
2004331664.tif 000009
第２工程
【化９】
2004331664.tif 000010
第３工程
【化１０】
2004331664.tif 000011
ついで、得られた化合物Ａを、発煙ＨＮＯ３の作用によりニトロ化する。
【００５２】
発明の範囲を決して制限するものではない本発明の実施例を例証のために以下に記載する。
実施例１：
化合物１'の合成：
第１工程：
【化１１】
2004331664.tif 000012
使用した物質：
−  ２-アミノ-４,６-ジクロロピリミジン(化合物５１)；２１ｇ(１当量)[Ｍ＝１６４ｇ／ｍｏｌ]
−  ブタノールアミン；２５ｇ(２．２当量)[Ｍ＝８９ｇ／ｍｏｌ]
−  無水ＥｔＯＨ：１０ｇ当たり１５０ｍｌ
【００５３】
手順：
ピリミジン、無水エタノール及びブタノールアミンを１口フラスコに導入。
全てが溶解するまで４時間、還流して加熱。
媒体を蒸発：褐色の油が得られる。生成物を４００ｍｌの水に取り上げ、１時間攪拌して濾過。
真空下、５０℃、Ｐ２Ｏ５上で乾燥。
薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)：ＣＨ２Ｃｌ２(９)／ＭｅＯＨ(１)でモニター、ＵＶ及びＩ２で生成物を可視化。化合物６に相当する極性の高いスポットが観察される(移動係数：Ｒｆ：０．９)
ベージュ色の生成物が回収される(Ｍ＝２１６．６ｇ／ｍｏｌ)
回収された質量：２３ｇ；収率(Ｙｌｄ)：８５％
分析：
質量スペクトル：化合物６１のものと一致(Ｍ＋Ｈ及びＭ−Ｈ)
ブリュッカー(Bruker)４００ＭＨｚ機を使用したＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)での核磁気共鳴(ＮＭＲ)：スペクトルは化合物６１のものと一致
動的走査熱量計(ＤＳＣ)により測定した融点：１４３-１４４℃
【００５４】
第２工程：
【化１２】
2004331664.tif 000013
使用した物質：
−  化合物６１；２３ｇ(１当量)[Ｍ：２１６．６ｇ／ｍｏｌ]
−  ５０％Ｈ２Ｏ２；１４．６ｍｌ(２．４当量)[Ｍ：３４ｇ／ｍｏｌ／ｄ＝１．１９]
−  Ｎａ２ＷＯ４；３．５ｇ(０．１当量)[Ｍ：３２９．８６ｇ／ｍｏｌ]
−  ＭｅＯＨ；１５０ｍｌ
−  Ｈ２Ｏ；３ｍｌ
【００５５】
手順：
化合物６１＋ＭｅＯＨ＋Ｈ２Ｏを三口フラスコに導入し、ついで、Ｎａ２ＷＯ４及び１．２当量のＨ２Ｏを添加。
６０℃で２時間加熱。加熱を弱め、さらに１．２当量のＨ２Ｏ２を添加。
６０℃で５時間、加熱を継続。
ＴＬＣ：８５％のＣＨ２Ｃｌ２／１５％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ４ＯＨによるモニター。
Ｎ-オキシド顕色剤：１０％のＦｅＣｌ３のＥｔＯＨ溶液。
次に反応媒体を冷却し、３７．５％の硫化水素ナトリウム溶液(２０ｇ当たり１００ｍｌ)をゆっくりと添加し、１時間攪拌し、より多くの過酸化物が存在しないように、ＫＩ紙を使用してチェック。
次に、媒体を濾過して蒸発。ついで、水を添加し、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出。再度、ブタノールで水相を抽出(１００ｍｌで５回)。
ブタノールを蒸発。
ロウ状の結晶性固体生成物が回収される。
回収された質量：１０．６ｇ；Ｙｌｄ〜５０％
分析：
ＴＬＣ：Ｎ-オキシドが顕現(Ｒｆ：０．５６)
質量スペクトルは化合物７１のものと一致(ＥＳ＋＝２３３、ＥＳ−＝２３１)
【００５６】
第３工程：
【化１３】
2004331664.tif 000014
使用した物質：
−  化合物７１：１０．６ｇ(１当量)[Ｍ：２３２．７ｇ／ｍｏｌ]
−  ＫＯＨ：６．６ｇ(２．２当量)[Ｍ＝５６ｇ／ｍｏｌ]
−  無水ＥｔＯＨ：６００ｍｌ
−  １０％Ｐｄ／Ｃ、乾燥；９００ｍｇ
【００５７】
手順：
水酸化カリウムとアルコール、ついで化合物７１を、全てが溶解するまで混合し、１時間後に濾過。Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ２圧＝１０バール(１０６Ｐａ)、室温で水素化。セライトを通して濾過し、３５％ＨＣｌでｐＨ＝４〜５にする。不溶留分を濾過し、蒸発。生成物がエタノールに回収され、ついでアセトンを添加(３０ｍｌ／７５ｍｌ)。濾過。
得られた生成物はオフホワイト色である。
回収された質量：４ｇ；収率〜４５％；[Ｍ＝１９８．２ｇ／ｍｏｌ]
分析：
ＴＬＣ：８０％のＣＨ２Ｃｌ２／１９％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ４ＯＨ(Ｒｆ：０．３８)
質量スペクトルは化合物１'のものと一致
ＤＭＳＯにおける４００ＭＨｚプロトンＮＭＲ：生成物１'のものと一致
ＤＳＣにより測定した融点：１６４-１６５℃
【００５８】
生物学的結果：
化合物１'に対する化合物１のＮＯ-供与体活性
誘導ＮＯ-シンターゼに対する化合物Ａ及びＡ'の活性を、Heckらによって記載された試験(J.B.C., Vol.267, No.30, 21277-21280, 1992年10月25日)、「正常なヒトケラチノサイトにおけるＮＯＳ２(誘導性一酸化窒素シンターゼ)の誘導性の調節」の試験によって評価した。この試験の目的は、ＮＯ-シンターゼ２の刺激又はＮＯ供与体の適用後の、最終的な硝酸塩及び亜硝酸塩の濃度を評価することであり；サイトカイン-誘導性ＮＯ-シンターゼの刺激度合いと比較することで実施する。硝酸塩及び亜硝酸塩の最終的な濃度は、放出されたＮＯの濃度に相当する。
試験は、試料から得られた正常なヒトのケラチノサイトの培養物で実施する。誘導性ＮＯ-シンターゼ(ＮＯＳ２)の誘導を、培養媒体にいくつかのサイトカインの組合せを添加することにより行った。試験用生成物を１０〜１０００μＭの範囲の３つの濃度で適用した。
【００５９】
次の対照を試験に導入した：
Ａ：正の対照(刺激された細胞に対する酵素の誘導)：１００％の阻害に対応するインターフェロン-γ(１０００μ／ｍｌ)とインターロイキン１-β(１００μ／ｍｌ)の混合物；
Ｂ：０％阻害に対応する、未刺激細胞の基底対照(サイトカインを含有せず)
試験用生成物の活性を測定するために、安定しているＮＯ反応性生成物(硝酸塩及び亜硝酸塩)の量を、照会番号1756.28にてBoehringer社から販売されている「硝酸比色アッセイ」キットを使用して測定する。
【００６０】
化合物を、エタノール中１００μＭ、５００μＭ及び１０００μＭの濃度で試験した。
【表１】
2004331664.tif 000015
上表から、化合物１、２及び３は、生成物１'、２'及び３'とは異なり、ＮＯ-供与効果を有していると結論付けられる。
【００６１】
ＬＨの発現の阻害活性
ａ）試験
正常なヒトの真皮線維芽細胞(ＮＨＤＦ)を、１％のウシ胎児血清が補填されたＭＥＭ１９９培地(Gibco)中で、４８時間、高密度で前培養し、ついで、化合物１'又は１で６時間処理するか又は処理しない。ついで、細胞カーペット(carpet)をリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、次にＴｒｉ-試薬培地(Tri-reagent medium)(Sigma)にて冷凍する。得られた全ＲＮＡを、供給者のプロトコルに従い、Ｔｒｉ-試薬(Sigma)で抽出する。さらなる抽出をクロロホルムを使用して実施し、ついでＲＮＡをイソプロパノールから沈殿させる。ＤＮＡ-フリーシステム(Ambion)で処理することにより、ＤＮＡの汚染の痕跡を除去した後、相補的ＤＮＡへのＲＮＡの逆転写を、オリゴｄＴ及び酵素スーパースクリプトＩＩ(Gibco)の存在下で実施する。
β-アクチン(５００ｂｐ、内部反応標準)及びコラーゲン-Ｉ(４２０ｂｐ)の配列の特異的プライマー、及び特異的ＬＨ断片(５１６ｂｐ；Maheら 1996, Skin Pharmacol. 9, 177-183)の増幅を可能にする一対のプライマーを、次の条件下：９４℃で２分、ついで２５回(９５℃-１分、５５℃-１分、７２℃-２分)で、ＰＣＲスーパーミックス系(Gibco)を用いてポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に使用し、連鎖反応を７２℃で７分の伸長サイクルにより終結させる。
【００６２】
ついで、増幅された断片を、臭化エチジウムの存在下、アガロースゲル(１．５％)で電気泳動することにより分析する。画像を、GelPrint2000i(Biophotonics Corp)にてキャプチャーし；One D-Scan software(Scanalytics)を使用し、濃度測定分析をする。
結果を、コラーゲンメッセンジャーＲＮＡ(ＬＨ／コラーゲン)に対する、又はβ-アクチン内部標準(ＬＨ／アクチン)に対するＬＨの発現のパーセントとして表す。１又は２パーセントの低下は、リシル-ヒドロキシラーゼの相対発現性の転写阻害を示し、分子２-４ＤＰＯ(Maheら 1996, Skin Pharmacol. 9. 177-183)から類推し、脱毛症におけるコラーゲンの異常架橋を制限するための使用が可能である。
【表２】
2004331664.tif 000016
ｂ）結果：
誘導体１はリシル-ヒドロキシラーゼメッセンジャーＲＮＡの発現に対して何の阻害活性も示さない。他方、１０μＭの化合物１'は、培養中のヒトの線維芽細胞によるリシル-ヒドロキシラーゼの発現を−２４％〜−３６％阻害する能力を有する。
【００６３】
実施例２：
化合物２'の合成：
第１工程：
【化１４】
2004331664.tif 000017
使用した物質：
−  ２-アミノ-４,６-ジクロロピリミジン(化合物５２)；２０ｇ(１当量)[Ｍ＝１６４ｇ／ｍｏｌ]
−  エタノールアミン；１６．３ｇ(２．２当量)[Ｍ＝６１ｇ／ｍｏｌ／ｄ＝１．０１６]
−  無水ＥｔＯＨ：３００ｍｌ
【００６４】
手順：
化合物５２、無水エタノール及びエタノールアミンを１口フラスコに導入。
全てが溶解するまで４時間、還流して加熱。
媒体を蒸発：２００ｍｌの酢酸に溶解する褐色の油が得られ、ついで３００ｍｌの水を添加。次に酢酸で６回抽出。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥、ついで蒸発。
生成物をイソプロピルエーテルに取り上げ、１時間攪拌して濾過。真空下、５０℃で乾燥。
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２(９)／ＭｅＯＨ(１)でモニター、ＵＶ及びＩ２で生成物を可視化；極性のあるスポットは化合物６２に相当：Ｒｆ：０．２４。
回収された質量：１７ｇ；Ｙｌｄ ７５％。
ベージュ色の生成物[Ｍ＝１８８．６ｇ／ｍｏｌ]。
分析：
質量スペクトル：化合物６２のものと一致(Ｍ＋Ｈ及びＭ−Ｈ)。
ＤＭＳＯ中での４００ＭＨｚのＮＭＲスペクトル：化合物６２のものと一致。
ＤＳＣにより測定した融点：１５０-１５１℃
【００６５】
第２工程：
【化１５】
2004331664.tif 000018
使用した物質：
−  化合物６２；１７ｇ(１当量)[Ｍ：１８８．６ｇ／ｍｏｌ]
−  ５０％Ｈ２Ｏ２；１２．４ｍｌ(２．４当量)[Ｍ：３４ｇ／ｍｏｌ／ｄ＝１．１９]
−  Ｎａ２ＷＯ４；３ｇ(０．１当量)[Ｍ：３２９．８６ｇ／ｍｏｌ]
−  ＭｅＯＨ；１００ｍｌ
−  Ｈ２Ｏ；３ｍｌ
【００６６】
手順：
化合物６２＋ＭｅＯＨ＋Ｈ２Ｏを三口フラスコに導入し、ついで、Ｎａ２ＷＯ４及び１．２当量のＨ２Ｏ２を添加。
６０℃で２時間加熱。加熱を弱め、さらに１．２当量のＨ２Ｏ２を添加。
６０℃で５時間、加熱を継続。
ＴＬＣ：８５％のＣＨ２Ｃｌ２／１５％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ４ＯＨによるモニター。
Ｎ-オキシド顕色剤：１０％のＦｅＣｌ３のＥｔＯＨ溶液、(褐色のスポット)、Ｒｆ：０．３３。
次に反応媒体を冷却し、３７．５％の硫化水素ナトリウム溶液(２０ｇ当たり１００ｍｌ)をゆっくりと添加し、１時間攪拌し、より多くの過酸化物が存在しないように、ＫＩ紙を使用してチェック。反応媒体から不溶留分を濾過し、蒸発。ついで、水を添加し、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出。再度、ブタノールで水相を抽出(１００ｍｌで５回)。ブタノールを蒸発。ペーストが回収される。
回収された質量：１０．５ｇ；Ｙｌｄ〜５０％
分析：
ＴＬＣ：Ｎ-オキシドが顕現
【００６７】
第３工程：
【化１６】
2004331664.tif 000019
使用した物質：
−  化合物７２；１０．５ｇ(１当量)[Ｍ：２０４．６ｇ／ｍｏｌ]
−  ＫＯＨ；８ｇ(２．２当量)[Ｍ＝５６ｇ／ｍｏｌ]
−  無水ＥｔＯＨ：６００ｍｌ
−  １０％の乾燥Ｐｄ／Ｃ：１．２ｇ
【００６８】
手順：
水酸化カリウムとアルコール、ついで化合物７２を、全てが溶解するまで混合し、１時間後に濾過。Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ２圧＝１０バール(１０６Ｐａ)、室温で水素化。セライトを通して濾過し、３５％ＨＣｌでｐＨ＝４〜５にする。不溶性留分を濾過し、蒸発。生成物が、加熱されたエタノールに回収され、ついでアセトニトリルを添加(１５ｍｌ／１００ｍｌ)。混合物を室温まで冷却して濾過。
オフホワイト色の生成物が得られる。
回収された質量：２．４ｇ；収率〜３０％；Ｍ＝１７０．２ｇ／ｍｏｌ。
分析：
ＴＬＣ：８０％のＣＨ２Ｃｌ２／１９％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ４ＯＨ(Ｒｆ：０．３)
質量スペクトルは化合物２'のものと一致
ＤＭＳＯ中での４００ＭＨｚプロトンＮＭＲスペクトル：生成物２'のものと一致
融点：１８６-１８７℃
【００６９】
実施例３及び４：
化合物３'の合成
化合物３'を、化合物１'及び２'のものと同じ合成経路と同じ手順によって調製した。
化合物４'の合成
【化１７】
2004331664.tif 000020
−  化合物７４：１．５ｇ(Ｍ＝２３２．６ｇ／ｍｏｌ)
−  ピペリジン：５ｍｌ(Ｍ＝８．１５ｇ／ｍｏｌ)
−  ＭｅＯＨ：３０ｍｌ
【００７０】
手順：
化合物７４と３０ｍｌのＭｅＯＨを反応器に入れ、２ｍｌのピペリジンを添加し、還流。３時間加熱した後、さらに３ｍｌのピペリジンを添加し、さらに３時間還流。プレート上には何の出発物質も存在しない。ＴＬＣ：８５％のＣＨ２Ｃｌ２／１５％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ４ＯＨによりモニター。
反応媒体を濃縮し、残留物を水に溶解。ジクロロメタンで洗浄し、ブタノールで３回抽出。ブタノールを蒸発。半固体状、半液体状の残留物を得る。攪拌しつつ、この残留物を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解。固体を微細に分散させる。一晩攪拌させた後、濾過し、１５ｍｌのアセトンで２回すすぐ。真空下、デシケータ内で乾燥。
回収された質量：０．２５０ｇ；Ｙｌｄ １４％(Ｍ＝２８１．３５ｇ／ｍｏｌ)。
分析：
ＤＭＳＯ中での２００ＭＨｚプロトンＮＭＲスペクトル：化合物４'のものと一致
【００７１】
分子をニトロ化するための一般的方法
【化１８】
2004331664.tif 000021
使用した物質：
−  出発生成物：１ｇ
−  発煙ＨＮＯ３：５ｍｌ
手順：
発煙ＨＮＯ３を丸底フラスコに導入し、０℃まで冷却。出発生成物を滴下。０℃で１時間攪拌。ＴＬＣ：８０％のＣＨ２Ｃｌ２／１９％のＭｅＯＨ／１％のＮＨ４ＯＨでモニター。反応媒体を水／氷の混合物(約３０ｍｌ)に注入。３５％のＮａＯＨ溶液でｐＨ９にする。ブタノールで抽出し、蒸発させ、５ｍｌのアセトンに残留物を溶解。真空下、室温で、デシケータ内で乾燥。
分析：
ＤＭＳＯ中での４００ＭＨｚプロトンＮＭＲスペクトル：化合物１ないし４のものと一致
【００７２】
以下の組成物は、化粧品又は製薬に通常使用される常套的な方法により得られる。
実施例５：毛髪用ローション
−  化合物１                                              １．００ｇ
−  プロピレングリコール                                ３０．００ｇ
−  エチルアルコール                                    ４０．００ｇ
−  水                                  全体を１００．００ｇにする量
このローションは、適用当たり１ｍｌの割合で、１日に１又は２回、頭皮に適用され、活性剤の浸透を補助するために、優しく頭皮をマッサージする。ついで、毛髪を空気乾燥させる。このローションにより、抜毛を減少させ、毛髪の再成長を促進させることができる。