(57)【要約】【課題】  フマル酸ケトチフェンを配合する眼科用剤において、眼痛を生じず、花粉などの異物除去効果を有する眼科用剤を提供すること。【解決手段】  （ａ）フマル酸ケトチフェン及び（ｂ）コンドロイチン硫酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムから選ばれる１種以上を含有する眼科用剤である。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）フマル酸ケトチフェン及び（ｂ）コンドロイチン硫酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムから選ばれる１種以上を配合する眼科用剤。
【請求項２】
更に、アスパラギン酸塩及びアミノスルホン酸ナトリウムから選ばれる１種以上を配合する請求項１記載の眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、フマル酸ケトチフェンを配合する眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
　フマル酸ケトチフェンは、アレルギー反応の際、ヒスタミンなどの遊離抑制作用・直接拮抗作用を有し、ロイコトリエンの産生と遊離抑制・拮抗作用を有しており、また、好中球・好酸球などの炎症細胞の遊走・浸潤抑制作用、活性酸素産生抑制作用を示すことが知られ、アレルギー症状の予防のため、点眼液や点鼻液等として臨床的に広く用いられている。
【０００３】
　フマル酸ケトチフェンを含有する眼科用剤とした場合は、点眼時に眼痛を生じることが知られている。点眼時の眼痛を除去し、速効的な鎮痒効果を有するいくつかの点眼剤が開示されている。たとえば、フマル酸ケトチフェン等の抗アレルギー薬と抗ヒスタミン薬及びメントール等のテルペノイド類を配合した点眼剤がある（特許文献１）。また、フマル酸ケトチフェン等の抗アレルギー薬と抗ヒスタミン薬、血管収縮薬及びメントール等のテルペノイド化合物を配合する点眼剤がある（特許文献２）。
【０００４】
　コンドロイチン硫酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムは、角膜表面の保護成分として、眼科用剤に使用されているが、フマル酸ケトチフェンとコンドロイチン硫酸ナトリウム又はヒアルロン酸ナトリウムを配合した眼科用剤は知られていない。
【０００５】
【特許文献１】特開2001−97865号公報　第２頁
【０００６】
【特許文献２】特開2001−187728号公報　第２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
　本発明は、フマル酸ケトチフェンを配合する眼科用剤において、眼痛を防止し、しかも使用感の優れたものを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
　本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究した結果、（ａ）フマル酸ケトチフェン及び（ｂ）コンドロイチン硫酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムから選ばれる１種以上を配合する眼科用剤が、意外にも、点眼時の眼痛を防止し、また、花粉などによるアレルギー発生時のかゆみ等の不快感を抑えることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００９】
　本発明の点眼剤は、フマル酸ケトチフェンの点眼時の眼痛防止ができ、花粉などによるかゆみ等の不快感を改善することができる眼科用剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
　本発明は、（ａ）フマル酸ケトチフェン及び（ｂ）コンドロイチン硫酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムから選ばれる１種以上を配合する点眼用剤である。
【００１１】
　本発明で、フマル酸ケトチフェンの配合量は、薬効と副作用を考慮し、0.00138−0.138w/v%が好ましい。
【００１２】
　コンドロイチン硫酸ナトリウムの配合量は、眼痛防止効果や使用感を考慮し、0.01−3.0w/v%が好ましい。
【００１３】
　ヒアルロン酸ナトリウム配合量は、眼痛防止効果や使用感を考慮し、0.01−0.3w/v%が好ましい。
【００１４】
　コンドロイチン硫酸ナトリウムとヒアルロン酸ナトリウムの配合量が下限を下回るとフマル酸ケトチフェンの眼痛の防止効果及び花粉などによるかゆみ等のアレルギー症状の除去効果が低い。フマル酸ケトチフェンの配合量が0.138w/v%を上回る場合は、眼痛を防止することができない。また、コンドロイチン硫酸ナトリウムとヒアルロン酸ナトリウムの配合量が上限を上回る場合は、粘性等により使用感が悪くなるため好ましくない。
【００１５】
　また、更にアスパラギン酸塩及びアミノエチルスルホン酸から選ばれる１種以上を配合することにより、眼痛防止効果や異物の除去によるアレルギー発症時の不快感改善効果を高めることができる。
アスパラギン酸塩とは、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム等である。
【００１６】
　本発明の眼科用剤には、眼痛を起こさない範囲で、必要に応じて、医薬上許容される他の成分を配合することができ、例えば、イプシロンアミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム等の抗炎症薬、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン薬、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸ナファゾリン等の血管収縮薬、塩酸ピリドキシン、リン酸リボフラビン、シアノコバラミン、パンテノール、酢酸トコフェノール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等のビタミン類、メチル硫酸ネオスチグミン等のピント調節薬、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤、メントール、カンフル、ユーカリ油等の精油、その他基剤成分として、クロロブタノール、ホウ砂、ホウ酸、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）等を挙げることができる。
【００１７】
　本願発明の眼科用剤とは、点眼剤又は洗眼剤である。
【００１８】
　本発明の眼科用剤は、従来の方法で点眼剤又は洗眼剤として製造することができ、点眼剤とした際は、１日数回、１回１滴から数滴投与することができ、洗眼剤とした際は、１日数回、眼の洗浄をすることができる。
【００１９】
　以下に、本発明を実施例及び試験例を示し、詳細に説明する。
【００２０】
実施例１
　処方　100mL中
　　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　  69mg
コンドロイチン硫酸ナトリウム　　　　 250mg
アミノエチルスルホン酸              1000mg
　　ｌ−メントール                         5mg
　　ｄｌ−カンフル                         5mg
　　ハッカ油                              10mg
　　クロロブタノール                     150mg
　　ホウ酸                               500mg
　　グリセリン                          1150mg
　　エデト酸ナトリウム                     5mg
　　ポリソルベート８０                   100mg
　　塩化ベンザルコニウム　                 5mg
　　水酸化ナトリウム                       適量
精製水                            全量100mL
　製造方法
　精製水（85mL）に各成分を溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを5.6に調整した後、全量を100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は288mOsmであった。
【００２１】
実施例２
　処方　100mL中
　　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　  69mg
コンドロイチン硫酸ナトリウム　　　　 500mg
クロロブタノール                     150mg
　　グリセリン                          2500mg
　　ポリソルベート８０                   100mg
　　塩化ベンザルコニウム　                 5mg
　　水酸化ナトリウム                       適量
精製水                            全量100mL
　製造方法
　精製水（85mL）に各成分を溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを5.5に調整した後、全量を100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は258mOsmであった。
【００２２】
実施例３
　処方　100mL中
　　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　  69mg
コンドロイチン硫酸ナトリウム　　　　 500mg
　　グリセリン                          2200mg
　　アスパラギン酸カリウム              1000mg
　　メントール                             5mg
　　ポリソルベート８０                   100mg
　　塩化ベンザルコニウム　                 5mg
　　水酸化ナトリウム                       適量
精製水                            全量100mL
　製造方法
　精製水（85mL）に各成分を溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを5.3に調整した後、全量を100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は282mOsmであった。
【００２３】
実施例４
　処方　100mL中
　　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　  69mg
コンドロイチン硫酸ナトリウム　　　　 500mg
　　アミノエチルスルホン酸　　　　　　　1000mg
　　グリセリン                          2200mg
　　メントール                             5mg
　　クロロブタノール                     150mg
　　ポリソルベート８０                   100mg
　　塩化ベンザルコニウム　                 5mg
　　水酸化ナトリウム                       適量
精製水                            全量100mL
　製造方法
　精製水（85mL）に各成分を溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを5.3に調整した後、全量を100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は280mOsmであった。
【００２４】
実施例５〜１０
　表１に示した実施例５〜１０の点眼剤を実施例１と同様の方法で製造した。
【００２５】
【表１】
2004143155.tif 000002
【００２６】
実施例１１
　処方　100mL中
　　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　  6.9mg
コンドロイチン硫酸ナトリウム　　　　 50mg
　　グリセリン                          2500mg
　　ポリソルベート８０                    10mg
　　塩化ベンザルコニウム　                 5mg
　　水酸化ナトリウム                       適量
精製水                            全量100mL
　製造方法
　精製水（85mL）に各成分を溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを6.7に調整した後、全量を100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の洗眼剤とした。この洗眼剤の浸透圧は237mOsmであった。
【００２７】
実施例１２
　処方　100mL中
　　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　  6.9mg
コンドロイチン硫酸ナトリウム　　　　 10mg
　　アスパラギン酸カリウム　　　　　　　 50mg
　　アミノエチルスルホン酸　　　　　　　 50mg
　　メントール                            3mg
　　塩化ナトリウム                      850mg
　　ポリソルベート８０                   10mg
　　塩化ベンザルコニウム　                5mg
　　水酸化ナトリウム                      適量
精製水                           全量100mL
　製造方法
　精製水（85mL）に各成分を溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを6.2に調整した後、全量を100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の洗眼剤とした。この洗眼剤の浸透圧は280mOsmであった。
【００２８】
実施例１３
　処方　100mL中
　　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　   1.38mg
コンドロイチン硫酸ナトリウム　　　　  25mg
　　アスパラギン酸マグネシウム・カリウム 100mg
　　ホウ酸                               250mg
　　グリセリン                          1900mg
　　ポリソルベート８０                    10mg
　　塩化ベンザルコニウム　                 5mg
　　水酸化ナトリウム                       適量
精製水                            全量100mL
　製造方法
　精製水（85mL）に各成分を溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを6.5に調整した後、全量を100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の洗眼剤とした。この洗眼剤の浸透圧は270mOsmであった。
【００２９】
比較例１
　処方　100mL中
　　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　  69mg
　　グリセリン                          2500mg
　　塩化ベンザルコニウム　                 5mg
　　水酸化ナトリウム                       適量
精製水                            全量100mL
　製造方法
　精製水（85mL）に各成分を溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを5.7に調整した後、全量を100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は247mOsmであった。
【００３０】
比較例２
　処方　100mL中
　　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　   6.9mg
　　グリセリン                          2500mg
　　塩化ベンザルコニウム　                 5mg
　　水酸化ナトリウム                       適量
精製水                            全量100mL
　製造方法
　精製水（85mL）に各成分を溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを6.4に調節した後、全量を100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の洗眼剤とした。この洗眼剤の浸透圧は237mOsmであった。
【００３１】
試験例１
方法：
　健常者10名に対し、自覚症状として目に異物感等の不快感を感じた時に、実施例１〜４及び比較例１の点眼剤、並びに実施例１１、１２及び比較例２の洗眼剤を使用し、使用時の刺激感（眼痛）及び不快感の改善持続時間を評価した。なお、各点眼剤は１〜２滴ずつ両眼に点眼し、各洗眼剤はプラスチック製の専用カップに約５ｍＬを入れて洗眼を行った。評価基準は、下記の通りである。各被験者の評価の平均を求め、その平均点で評価した。本発明の実施例は、刺激と不快感を抑制することが示された。
＜評価基準＞
Ａ：刺激性評価
４：刺激を感じない
３：ほとんど刺激を感じない
２：刺激を感じる
１：強い刺激を感じる
◎：３．３〜４点
○：２．５〜３．２点
△：１．８〜２．４点
×：１〜１．７点
Ｂ：不快感改善効果
４：１０分以上
３：５〜１０分
２：１〜５分
１：１分以下
◎：３．３〜４点
○：２．５〜３．２点
△：１．８〜２．４点
×：１〜１．７点
【００３２】
【表２】
2004143155.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００３３】
　本発明の点眼用剤は、（ａ）フマル酸ケトチフェン及び（ｂ）コンドロイチン硫酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムから選ばれる１種以上を含有する眼科用剤であり、眼痛防止及び異物除去効果を有しており、極めて有用な眼科用剤であり、点眼剤または洗眼剤として用いることができる。