(57)【要約】【課題】任意の抗原に対する非ヒト由来のモノクローナル抗体の活性を保持したまま、ヒトにおける抗原性を大幅に低下させた抗体を作成する。【解決手段】相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得し、取得された抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割し、分割された抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索し、一致するアミノ酸断片配列情報が検索されなかった抗体断片配列情報ごとに、類似するアミノ酸断片配列情報を検索し、検索された各類似するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報とを入れ替えて抗体配列情報を変異し、変異された抗体配列情報について、変異前の抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定し、決定された抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定する。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得する取得手段と、
上記取得手段により取得された上記抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する分割手段と、
上記分割手段により分割された上記抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索する一致検索手段と、
上記一致検索手段により上記一致する上記アミノ酸断片配列情報が検索されなかった上記抗体断片配列情報ごとに、類似する上記アミノ酸断片配列情報を検索する類似検索手段と、
上記類似検索手段により検索された各上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と検索元の上記抗体断片配列情報とを入れ替えて上記抗体配列情報を変異する変異手段と、
上記変異手段により変異された上記抗体配列情報について、変異前の上記抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定する抗体活性維持率決定手段と、
上記抗体活性維持率決定手段により決定された上記抗体活性維持率に基づいて、上記抗体配列情報の変異を決定する変異決定手段と、
を備えたことを特徴とする抗体配列作成装置。
【請求項２】
上記取得手段は、
上記抗体配列情報を、上記相補性決定領域情報と上記フレームワーク領域情報とに分割する領域分割手段、
をさらに備えたことを特徴とする請求項１に記載の抗体配列作成装置。
【請求項３】
上記分割手段は、
上記抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら上記予め定められた長さの上記抗体断片配列情報に分割するスライド分割手段、
をさらに備えたことを特徴とする請求項１または２に記載の抗体配列作成装置。
【請求項４】
上記抗体断片配列情報の上記予め定められた長さは、
９〜２０であること、
を特徴とする請求項１から３のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置。
【請求項５】
上記抗体活性維持率決定手段は、
上記変異手段にて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と上記検索元の上記抗体断片配列情報との変化量を算出する変化量算出手段と、
上記変化量算出手段により算出された上記変化量に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する変化量基準抗体活性維持率決定手段と、
をさらに備えたことを特徴とする請求項１から４のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置。
【請求項６】
上記抗体活性維持率決定手段は、
上記変異手段にて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出する構造変化寄与率算出手段と、
上記構造変化寄与率算出手段により算出された上記構造変化寄与率に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定手段と、
をさらに備えたことを特徴とする請求項１から５のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置。
【請求項７】
上記抗体活性維持率決定手段は、
上記変異手段にて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出する指標情報算出手段と、
上記指標情報算出手段により算出された上記指標情報に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する指標情報基準抗体活性維持率決定手段と、
をさらに備えたことを特徴とする請求項１から６のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置。
【請求項８】
上記変異決定手段は、
変異前に対して変異後の上記抗体配列情報の上記抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了すること、
を特徴とする請求項１から７のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置。
【請求項９】
上記抗体配列情報は、非ヒトに関する上記抗体配列情報であり、かつ、上記他の生物種に関する上記アミノ酸断片配列情報は、ヒトに関する上記アミノ酸断片配列情報であること、
を特徴とする請求項１から８のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置。
【請求項１０】
相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得する取得ステップと、
上記取得ステップにより取得された上記抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する分割ステップと、
上記分割ステップにより分割された上記抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索する一致検索ステップと、
上記一致検索ステップにより上記一致する上記アミノ酸断片配列情報が検索されなかった上記抗体断片配列情報ごとに、類似する上記アミノ酸断片配列情報を検索する類似検索ステップと、
上記類似検索ステップにより検索された各上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と検索元の上記抗体断片配列情報とを入れ替えて上記抗体配列情報を変異する変異ステップと、
上記変異ステップにより変異された上記抗体配列情報について、変異前の上記抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定する抗体活性維持率決定ステップと、
上記抗体活性維持率決定ステップにより決定された上記抗体活性維持率に基づいて、上記抗体配列情報の変異を決定する変異決定ステップと、
を含むことを特徴とする抗体配列作成方法。
【請求項１１】
上記取得ステップは、
上記抗体配列情報を、上記相補性決定領域情報と上記フレームワーク領域情報とに分割する領域分割ステップ、
をさらに含むことを特徴とする請求項１０に記載の抗体配列作成方法。
【請求項１２】
上記分割ステップは、
上記抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら上記予め定められた長さの上記抗体断片配列情報に分割するスライド分割ステップ、
をさらに含むことを特徴とする請求項１０または１１に記載の抗体配列作成方法。
【請求項１３】
上記抗体断片配列情報の上記予め定められた長さは、
９〜２０であること、
を特徴とする請求項１０から１２のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法。
【請求項１４】
上記抗体活性維持率決定ステップは、
上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と上記検索元の上記抗体断片配列情報との変化量を算出する変化量算出ステップと、
上記変化量算出ステップにより算出された上記変化量に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する変化量基準抗体活性維持率決定ステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項１０から１３のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法。
【請求項１５】
上記抗体活性維持率決定ステップは、
上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出する構造変化寄与率算出ステップと、
上記構造変化寄与率算出ステップにより算出された上記構造変化寄与率に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定ステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項１０から１４のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法。
【請求項１６】
上記抗体活性維持率決定ステップは、
上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出する指標情報算出ステップと、
上記指標情報算出ステップにより算出された上記指標情報に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する指標情報基準抗体活性維持率決定ステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項１０から１５のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法。
【請求項１７】
上記変異決定ステップは、
変異前に対して変異後の上記抗体配列情報の上記抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了すること、
を特徴とする請求項１０から１６のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法。
【請求項１８】
上記抗体配列情報は、非ヒトに関する上記抗体配列情報であり、かつ、上記他の生物種に関する上記アミノ酸断片配列情報は、ヒトに関する上記アミノ酸断片配列情報であること、
を特徴とする請求項１０から１７のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法。
【請求項１９】
相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得する取得ステップと、
上記取得ステップにより取得された上記抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する分割ステップと、
上記分割ステップにより分割された上記抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索する一致検索ステップと、
上記一致検索ステップにより上記一致する上記アミノ酸断片配列情報が検索されなかった上記抗体断片配列情報ごとに、類似する上記アミノ酸断片配列情報を検索する類似検索ステップと、
上記類似検索ステップにより検索された各上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と検索元の上記抗体断片配列情報とを入れ替えて上記抗体配列情報を変異する変異ステップと、
上記変異ステップにより変異された上記抗体配列情報について、変異前の上記抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定する抗体活性維持率決定ステップと、
上記抗体活性維持率決定ステップにより決定された上記抗体活性維持率に基づいて、上記抗体配列情報の変異を決定する変異決定ステップと、
を含む抗体配列作成方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラム。
【請求項２０】
上記取得ステップは、
上記抗体配列情報を、上記相補性決定領域情報と上記フレームワーク領域情報とに分割する領域分割ステップ、
をさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載のプログラム。
【請求項２１】
上記分割ステップは、
上記抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら上記予め定められた長さの上記抗体断片配列情報に分割するスライド分割ステップ、
をさらに含むことを特徴とする請求項１９または２０に記載のプログラム。
【請求項２２】
上記抗体断片配列情報の上記予め定められた長さは、
９〜２０であること、
を特徴とする請求項１９から２１のいずれか一つに記載のプログラム。
【請求項２３】
上記抗体活性維持率決定ステップは、
上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と上記検索元の上記抗体断片配列情報との変化量を算出する変化量算出ステップと、
上記変化量算出ステップにより算出された上記変化量に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する変化量基準抗体活性維持率決定ステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項１９から２２のいずれか一つに記載のプログラム。
【請求項２４】
上記抗体活性維持率決定ステップは、
上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出する構造変化寄与率算出ステップと、
上記構造変化寄与率算出ステップにより算出された上記構造変化寄与率に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定ステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項１９から２３のいずれか一つに記載のプログラム。
【請求項２５】
上記抗体活性維持率決定ステップは、
上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出する指標情報算出ステップと、
上記指標情報算出ステップにより算出された上記指標情報に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する指標情報基準抗体活性維持率決定ステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項１９から２４のいずれか一つに記載のプログラム。
【請求項２６】
上記変異決定ステップは、
変異前に対して変異後の上記抗体配列情報の上記抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了すること、
を特徴とする請求項１９から２５のいずれか一つに記載のプログラム。
【請求項２７】
上記抗体配列情報は、非ヒトに関する上記抗体配列情報であり、かつ、上記他の生物種に関する上記アミノ酸断片配列情報は、ヒトに関する上記アミノ酸断片配列情報であること、
を特徴とする請求項１９から２６のいずれか一つに記載のプログラム。
【請求項２８】
上記請求項１９から２７のいずれか一つに記載されたプログラムを記録したことを特徴とするコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体に関し、特に、任意の抗原に対する非ヒト由来のモノクローナル抗体の活性を保持したまま、ヒトにおける抗原性を大幅に低下させた抗体を作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
非ヒト由来のモノクローナル抗体は、疾患の原因である抗原に特異的に結合するため、有効な治療薬となることが期待できる。
【０００３】
しかし、非ヒト由来のモノクローナル抗体はヒトにおいて高い抗原性を有するので、非ヒト由来のモノクローナル抗体をヒトに頻繁に投与することはできない。
【０００４】
具体的には、例えば、ヒトに投与した例えばマウス抗体などの非ヒト抗体に対して生成されるヒト抗マウス抗体は危険な免疫応答を引き起こすので、非ヒト由来のモノクローナル抗体をヒトに頻繁に投与することはできない。
【０００５】
また、例えば、ヒトに投与した非ヒト抗体は異物として代謝されうるので、ヒトにおける非ヒト抗体の半減期は短く、期待された効果を発揮できない。
【０００６】
このような危険な免疫応答および異物としての代謝は非ヒト抗体のヒトにおける抗原性が主因であると考えられる。そこで、これらの問題を解決するため、非ヒト由来抗体の抗原性を低減させる方法が開発されてきた。
【０００７】
その一つが、キメラ抗体の作成である（例えば、非特許文献１などを参照。）。この方法は、可変領域（Ｖ領域）はもとの非ヒト由来のモノクローナル抗体に由来し、定常領域（Ｃ領域）は適当なヒト抗体に由来するキメラ型の抗体を作成する、というものである。
【０００８】
この方法によって得られるキメラ抗体は、もとの非ヒト抗体のＶ領域を完全な形で含有するので、もとの非ヒト抗体と同一の特異性をもって抗原に結合することが期待できる。
【０００９】
さらに、キメラ抗体は、非ヒトに由来するアミノ酸配列が実質的に滅少しており、それ故にもとの非ヒト抗体に比べて抗原性が低いと予想される。
【００１０】
しかし、キメラ抗体のＶ領域は依然として非ヒト配列であるため、非ヒト配列による危険な免疫応答および異物としての代謝が（例えばキメラ抗体をヒトに投与した際に）起こる可能性がある
【００１１】
そこで、非ヒト抗体の抗原性を低減させるための第二の方法として、一般にヒト化抗体作成方法と呼ばれている手法が開発された（例えば、非特許文献２、非特許文献３などを参照。）。このヒト化抗体作成方法は、非ヒト抗体のＶ領域の相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ；ＣＤＲ）のみをヒト抗体のＶ領域に移植することで新たなヒト抗体のＶ領域を作成する、というものである（ＰＤＬ社（プロテイン  デザイン  ラブス  インコーポレイティド）（会社名）による  「ＣＤＲ−ｇｒａｆｇｉｎｇ」という手法など（例えば、特許文献２などを参照））。
【００１２】
ただし、必要によっては、ヒト抗体のＶ領域のＣＤＲの構造をより一層もとの非ヒト抗体の構造に近づけるために、ＣＤＲの構造を支持しているフレームワーク領域（ＦＲ）の一部のアミノ酸配列を非ヒト抗体のＶ領域からヒト抗体のＶ領域に移植する場合がある。
【００１３】
このヒト化抗体作成方法により作成されたヒト化抗体において、非ヒトのアミノ酸配列に由来する部分はＣＤＲ（と一部のＦＲ）のみである。
【００１４】
一般的に、ＣＤＲは、超可変アミノ酸配列により構成され、元々ヒトにおいても変異の激しく起こっている部位である。
【００１５】
そのため、この領域は非ヒトのままにしておいても抗原性の原因になる可能性は少ないと言われており、このヒト化抗体作成方法により作成されたヒト化抗体は非ヒト抗体の潜在的な抗原性をさらに大幅に低下させることが期待される。
【００１６】
しかし、このヒト化抗体作成方法により作成されたヒト化抗体はＦＲの一部に非ヒト抗体のＶ領域からヒト抗体のＶ領域に移植されたアミノ酸配列を含むため、作成されたヒト化抗体をヒトに投与すると、ヒトに存在しないアミノ酸配列を有する領域に対する抗体ができる危険性が存在する。
【００１７】
そこで、それを回避するような方法も提案されている（例えば、特許文献１などを参照。）。
【００１８】
この方法では、三個のＣＤＲの立体構造を保持するために必要な四個のＦＲ（ＦＲ１〜４）について、一つのＦＲを単位として、非ヒト抗体のＦＲをデータベース上に存在する相同性の高いヒト抗体のＦＲに置換している。この際、データベース上に存在するヒト抗体から数種類のＦＲを選択し、置換することにより活性の高いヒト化抗体の作成を行う（例えば、特許文献１などを参照）。
【００１９】
【非特許文献１】
Ｌｏｂｕｇｌｉｏ  Ａ．  ｅｔ．  ａｌ，“Ｍｏｕｓｅ／ｈｕｍａｎｃｈｉｍｅｒｉｃ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｎ  ｍａｎ：  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎ  ｓｅ．”，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８６，ｐ．４２２０−４２２４，１９８９
【非特許文献２】
Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  Ｌ．  ｅｔ．  ａｌ，“Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．”，Ｎ  ａｔｕｒｅ，３２２，ｐ．３２３−３２７，１９８８
【非特許文献３】
Ｓａｔｏ  Ｋ．  ｅｔ．  ａｌ，“Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ  ａ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒ  ｌｅｕｋｉｎ  ６−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒ  ｏｗｔｈ．”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５３，ｐ．８５１−８５６，  １９９３
【特許文献１】
国際公開第９９／５１７４３号パンフレット
【特許文献２】
特許第２８２８３４０号公報
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、キメラ抗体のように非ヒト由来アミノ酸配列の含有率が高いと抗原性が高くなり、ヒト化抗体のように非ヒト由来のアミノ酸配列の含有率が低いと活性が低くなる傾向がある、つまり、非ヒト抗体からの抗体作成では「抗体の活性の高さ」と「抗原性の低さ」とが相反してしまう、という問題点がある。
【００２１】
すなわち、抗体の治療薬としての応用を考慮すると抗体は２つの条件、つまり、１．抗原に対する活性が高いこと、２．ヒトに対する抗原性が低いこと、を満たしている必要がある。
【００２２】
上記２つの要求を同時に満たすためには、ヒトへの抗原性排除に際して全く新しいアプローチが必要であるが、有効な手段は未だ確立していないのが現状である。
【００２３】
また、例えば、イエネルのネットワーク仮説によれば、ＣＤＲに対する別の抗体が存在し、抗体のネットワークを作っているといわれているが（例えば、「Ｊｅｒｎｅ  Ｎ．  Ｋ．，“Ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．”，Ｓｃｉ．Ａｍｅｒ．，Ｎｏ．２２９，ｐ．５２−６０，１９７３」、「Ｊｅｒｎｅ  Ｎ．  Ｋ．，“Ｔｏｗａｒｄｓ  ａ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．”，Ａｎｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（Ｉｎｓｔ．  Ｐａｓｔｅｕｒ），Ｎｏ．１２５  Ｃ，ｐ．３７３−３８９，１９７４」、「多田富雄，“免疫の意味論”，青土社，１９９３」などを参照。）、従来のキメラ抗体／ヒト化抗体作成方法ではＣＤＲのヒト化を許容しないように抗体を作成しているため、非ヒトの配列であるＣＤＲに対する抗体ができる危険性が依然ある、という問題点がある。
【００２４】
このように、従来のシステム等は数々の問題点を有しており、その結果、システムの利用者および管理者のいずれにとっても、利便性が悪く、また、利用効率が悪いものであった。
【００２５】
本発明は上記問題点に鑑みてなされたもので、任意の抗原に対する非ヒト由来モノクローナル抗体の活性を保持したまま、ヒトにおける抗原性を大幅に低下させた抗体を作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することを目的としている。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上述した問題点を解決するために、生体内において異物が体内に入ってから免疫反応が始まるまでのしくみに着目した。
【００２７】
当該しくみについて、簡単に説明する。まず、異物はマクロファージなどに貪食される。ついで、異物に属していたタンパク質は分解され、その断片が抗原ペプチドとしてヘルパーＴ細胞にあるレセプター（ＴＣＲ）に提示される。
【００２８】
免疫反応を開始できるＴＣＲは、自己断片と強く結合しない、つまり、「異物」と「自己」をきちんと見分けることができるかについて、胸腺という臓器を構成する胸腺支質細胞で鑑別されたタンパク質である。
【００２９】
ＴＣＲは提示された抗原ペプチドが自分にない蛋白質由来の断片か否かを見分ける。ここで自分にはないと判断されると、ヘルパーＴ細胞からの指令により、この異物に対する免疫反応が始まる。
【００３０】
本発明者は、当該しくみの中で、重要と考えられる性質は、１．抗原性は蛋白質の断片で認識されていること、２．ＴＣＲは自分にない断片かどうかを見分けることにより免疫反応を制御していること、であると考えた。
【００３１】
さらに、本発明者は、当該性質が真に重要であるならば、非ヒト化抗体から抗原性を排除しヒト化するためには、非ヒト抗体の配列断片（９〜１１残基程度の断片）をヒト断片が持つ断片配列に変異させればよい、と考えた。
【００３２】
以上の経緯から、本発明者は、ＴＣＲに対する抗原提示機構による免疫反応と、従来の配列断片の自己化（ヒト化）というコンセプトとに基づいて、従来にはない新規の計算機上の抗体設計手法を開発することにより、上述した問題点に対する解決策を提案する。
【００３３】
このような目的を達成するため、請求項１に記載の抗体配列作成装置は、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得する取得手段と、上記取得手段により取得された上記抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する分割手段と、上記分割手段により分割された上記抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索する一致検索手段と、上記一致検索手段により上記一致する上記アミノ酸断片配列情報が検索されなかった上記抗体断片配列情報ごとに、類似する上記アミノ酸断片配列情報を検索する類似検索手段と、上記類似検索手段により検索された各上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と検索元の上記抗体断片配列情報とを入れ替えて上記抗体配列情報を変異する変異手段と、上記変異手段により変異された上記抗体配列情報について、変異前の上記抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定する抗体活性維持率決定手段と、上記抗体活性維持率決定手段により決定された上記抗体活性維持率に基づいて、上記抗体配列情報の変異を決定する変異決定手段とを備えたことを特徴とする。
【００３４】
この装置によれば、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得し、取得された抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割し、分割された抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索し、一致するアミノ酸断片配列情報が検索されなかった抗体断片配列情報ごとに、類似するアミノ酸断片配列情報を検索し、検索された各類似するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報とを入れ替えて抗体配列情報を変異し、変異された抗体配列情報について、変異前の抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定し、決定された抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定するので、他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を多く含む、つまり他の生物種において抗原性が低い抗体配列情報を効率よく作成することができ、かつ、この装置によれば、抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定するので、抗体活性に影響を与える部分が変異していない、つまり抗体活性の高い抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００３５】
また、この装置によれば、抗原性はタンパク質の断片配列を単位にＴＣＲにて認識されているという免疫反応のしくみに基づいて、抗体断片配列情報を他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させているので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００３６】
また、請求項２に記載の抗体配列作成装置は、請求項１に記載の抗体配列作成装置において、上記取得手段は、上記抗体配列情報を、上記相補性決定領域情報と上記フレームワーク領域情報とに分割する領域分割手段をさらに備えたことを特徴とする。
【００３７】
これは取得手段の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、抗体配列情報を、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報とに分割するので、例えば、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報にまたがる抗体断片配列情報を変異の対象に考慮せずに抗体配列情報を作成すことができ、高精度で抗体配列情報を作成することができ、かつ、計算量を効果的に削減することができる。
【００３８】
また、この装置によれば、例えば、相補性決定領域情報の関与する抗体断片配列情報が抗原性を持つ可能性が低い場合には、変異の対象をフレームワーク領域情報のみに限定して取り扱うことができるため、相補性決定領域情報は元の配列のままにフレームワーク領域情報のみを他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させた、抗原性が低く、かつ、抗体活性の高い抗体配列情報を効率よく作成することができる。逆に、相補性決定領域情報の関与する抗体断片配列情報が抗原性を持つ可能性がある場合には、変異の対象としてフレームワーク領域情報と相補性決定領域情報の両方を考慮することができる。この際、相補性決定領域情報に関するデータベースをフレームワーク領域情報に関するものとは別に用意することもできる。
【００３９】
また、請求項３に記載の抗体配列作成装置は、請求項１または２に記載の抗体配列作成装置において、上記分割手段は、上記抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら上記予め定められた長さの上記抗体断片配列情報に分割するスライド分割手段をさらに備えたことを特徴とする。
【００４０】
これは分割手段の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割するので、異物としてマクロファージに貪食されたタンパク質は任意の位置で分解され断片化された後、ＴＣＲに提示されるという免疫反応のしくみに基づいて、分割される可能性のある抗体断片配列情報を漏れなく作成するので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００４１】
また、請求項４に記載の抗体配列作成装置は、請求項１から３のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置において、上記抗体断片配列情報の上記予め定められた長さは、９〜２０であることを特徴とする。
【００４２】
これは抗体断片配列情報の予め定められた長さの一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、抗体断片配列情報の予め定められた長さは、９〜２０であるので、異物としてマクロファージに貪食されたタンパク質は任意の位置で９〜２０残基程度の断片配列に分解され断片化された後、ＴＣＲに提示されるという免疫反応のしくみに基づいて、抗体断片配列情報を作成するので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００４３】
また、請求項５に記載の抗体配列作成装置は、請求項１から４のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置において、上記抗体活性維持率決定手段は、上記変異手段にて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と上記検索元の上記抗体断片配列情報との変化量を算出する変化量算出手段と、上記変化量算出手段により算出された上記変化量に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する変化量基準抗体活性維持率決定手段とをさらに備えたことを特徴とする。
【００４４】
これは抗体活性維持率決定手段の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報との変化量を算出し、算出された変化量に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、アミノ酸残基の変化による抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００４５】
すなわち、この装置によれば、アミノ酸残基の変化量が多くなれば抗体活性が失われ、また、アミノ酸残基の変化量が少なくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００４６】
また、請求項６に記載の抗体配列作成装置は、請求項１から５のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置において、上記抗体活性維持率決定手段は、上記変異手段にて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出する構造変化寄与率算出手段と、上記構造変化寄与率算出手段により算出された上記構造変化寄与率に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定手段とをさらに備えたことを特徴とする。
【００４７】
これは抗体活性維持率決定手段の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出し、算出された構造変化寄与率に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、抗体の構造の変化による抗体の抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００４８】
すなわち、この装置によれば、抗体の構造変化が大きくなれば抗体活性が失われ、また、抗体の構造変化が小さくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００４９】
また、請求項７に記載の抗体配列作成装置は、請求項１から６のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置において、上記抗体活性維持率決定手段は、上記変異手段にて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出する指標情報算出手段と、上記指標情報算出手段により算出された上記指標情報に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する指標情報基準抗体活性維持率決定手段とをさらに備えたことを特徴とする。
【００５０】
これは抗体活性維持率決定手段の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出し、算出された指標情報に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などの指標情報の変化による抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００５１】
すなわち、この装置によれば、類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などが大きくなれば抗体活性が失われ、一方、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などが小さくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００５２】
また、請求項８に記載の抗体配列作成装置は、請求項１から７のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置において、上記変異決定手段は、変異前に対して変異後の上記抗体配列情報の上記抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了することを特徴とする。
【００５３】
これは変異決定手段の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、変異前に対して変異後の抗体配列情報の抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了するので、変異前の抗体配列情報の抗体活性が下がるような変異をなくすことができ、これにより、抗原性を維持し、かつ、抗体活性の高い抗体配列情報を効果的に作成することができる。
【００５４】
また、請求項９に記載の抗体配列作成装置は、請求項１から８のいずれか一つに記載の抗体配列作成装置において、上記抗体配列情報は、非ヒトに関する上記抗体配列情報であり、かつ、上記他の生物種に関する上記アミノ酸断片配列情報は、ヒトに関する上記アミノ酸断片配列情報であることを特徴とする。
【００５５】
これは抗体配列情報および他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の一例を一層具体的に示すものである。この装置によれば、抗体配列情報は、非ヒトに関する抗体配列情報であり、かつ、他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報は、ヒトに関するアミノ酸断片配列情報であるので、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む非ヒト抗体配列情報を取得し、取得された非ヒト抗体配列情報を予め定められた長さの非ヒト抗体断片配列情報に分割し、分割された非ヒト抗体断片配列情報ごとに、一致するヒトアミノ酸断片配列情報を検索し、一致するヒトアミノ酸断片配列情報が検索されなかった非ヒト抗体断片配列情報ごとに、類似するヒトアミノ酸断片配列情報を検索し、検索された各類似するヒトアミノ酸断片配列情報と検索元の非ヒト抗体断片配列情報とを入れ替えて非ヒト抗体配列情報を変異し、変異された非ヒト抗体配列情報について、変異前の非ヒト抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定し、決定された抗体活性維持率に基づいて、非ヒト抗体配列情報をヒト化したヒト化抗体配列情報の変異を決定するので、マウスなどに由来する非ヒト抗体に対してヒト由来のアミノ酸断片配列を多く含ませることによりヒト化を行って、ヒトに対する抗原性を低くし、副作用が少ないヒト化抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００５６】
また、この装置によれば、非ヒト抗体の活性に影響を与える部分を変異させない、つまり非ヒト抗体の抗体活性を高く維持させるようにヒト化抗体配列情報を効率よく作成することができ、これにより、効果的なヒト化抗体を効率よく作成することができる。
【００５７】
また、この装置によれば、作成されたヒト化抗体配列情報を産業上多くの分野、特に医薬品、医療等の分野で広く利用することができる。
【００５８】
また、本発明は抗体配列作成方法に関するものであり、請求項１０に記載の抗体配列作成方法は、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得する取得ステップと、上記取得ステップにより取得された上記抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する分割ステップと、上記分割ステップにより分割された上記抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索する一致検索ステップと、上記一致検索ステップにより上記一致する上記アミノ酸断片配列情報が検索されなかった上記抗体断片配列情報ごとに、類似する上記アミノ酸断片配列情報を検索する類似検索ステップと、上記類似検索ステップにより検索された各上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と検索元の上記抗体断片配列情報とを入れ替えて上記抗体配列情報を変異する変異ステップと、上記変異ステップにより変異された上記抗体配列情報について、変異前の上記抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定する抗体活性維持率決定ステップと、上記抗体活性維持率決定ステップにより決定された上記抗体活性維持率に基づいて、上記抗体配列情報の変異を決定する変異決定ステップとを含むことを特徴とする。
【００５９】
この方法によれば、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得し、取得された抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割し、分割された抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索し、一致するアミノ酸断片配列情報が検索されなかった抗体断片配列情報ごとに、類似するアミノ酸断片配列情報を検索し、検索された各類似するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報とを入れ替えて抗体配列情報を変異し、変異された抗体配列情報について、変異前の抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定し、決定された抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定するので、他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を多く含む、つまり他の生物種において抗原性が低い抗体配列情報を効率よく作成することができ、かつ、この方法によれば、抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定するので、抗体活性に影響を与える部分が変異していない、つまり抗体活性の高い抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００６０】
また、この方法によれば、抗原性はタンパク質の断片配列を単位にＴＣＲにて認識されているという免疫反応のしくみに基づいて、抗体断片配列情報を他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させているので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００６１】
また、請求項１１に記載の抗体配列作成方法は、請求項１０に記載の抗体配列作成方法において、上記取得ステップは、上記抗体配列情報を、上記相補性決定領域情報と上記フレームワーク領域情報とに分割する領域分割ステップをさらに含むことを特徴とする。
【００６２】
これは取得ステップの一例を一層具体的に示すものである。この方法によれば、抗体配列情報を、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報とに分割するので、例えば、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報にまたがる抗体断片配列情報を変異の対象に考慮せずに抗体配列情報を作成すことができ、高精度で抗体配列情報を作成することができ、かつ、計算量を効果的に削減することができる。
【００６３】
また、この方法によれば、例えば、相補性決定領域情報の関与する抗体断片配列情報が抗原性を持つ可能性が低い場合には、変異の対象をフレームワーク領域情報のみに限定して取り扱うことができるため、相補性決定領域情報は元の配列のままにフレームワーク領域情報のみを他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させた、抗原性が低く、かつ、抗体活性の高い抗体配列情報を効率よく作成することができる。逆に、相補性決定領域情報の関与する抗体断片配列情報が抗原性を持つ可能性がある場合には、変異の対象としてフレームワーク領域情報と相補性決定領域情報の両方を考慮することができる。この際、相補性決定領域情報に関するデータベースをフレームワーク領域情報に関するものとは別に用意することもできる。
【００６４】
また、請求項１２に記載の抗体配列作成方法は、請求項１０または１１に記載の抗体配列作成方法において、上記分割ステップは、上記抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら上記予め定められた長さの上記抗体断片配列情報に分割するスライド分割ステップをさらに含むことを特徴とする。
【００６５】
これは分割ステップの一例を一層具体的に示すものである。この方法によれば、抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割するので、異物としてマクロファージに貪食されたタンパク質は任意の位置で分解され断片化された後、ＴＣＲに提示されるという免疫反応のしくみに基づいて、分割される可能性のある抗体断片配列情報を漏れなく作成するので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００６６】
また、請求項１３に記載の抗体配列作成方法は、請求項１０から１２のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法において、上記抗体断片配列情報の上記予め定められた長さは、９〜２０であることを特徴とする。
【００６７】
これは抗体断片配列情報の予め定められた長さの一例を一層具体的に示すものである。この方法によれば、抗体断片配列情報の予め定められた長さは、９〜２０であるので、異物としてマクロファージに貪食されたタンパク質は任意の位置で９〜２０残基程度の断片配列に分解され断片化された後、ＴＣＲに提示されるという免疫反応のしくみに基づいて、抗体断片配列情報を作成するので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００６８】
また、請求項１４に記載の抗体配列作成方法は、請求項１０から１３のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法において、上記抗体活性維持率決定ステップは、上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と上記検索元の上記抗体断片配列情報との変化量を算出する変化量算出ステップと、上記変化量算出ステップにより算出された上記変化量に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する変化量基準抗体活性維持率決定ステップとをさらに含むことを特徴とする。
【００６９】
これは抗体活性維持率決定ステップの一例を一層具体的に示すものである。この方法によれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報との変化量を算出し、算出された変化量に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、アミノ酸残基の変化による抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００７０】
すなわち、この方法によれば、アミノ酸残基の変化量が多くなれば抗体活性が失われ、また、アミノ酸残基の変化量が少なくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００７１】
また、請求項１５に記載の抗体配列作成方法は、請求項１０から１４のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法において、上記抗体活性維持率決定ステップは、上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出する構造変化寄与率算出ステップと、上記構造変化寄与率算出ステップにより算出された上記構造変化寄与率に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定ステップとをさらに含むことを特徴とする。
【００７２】
これは抗体活性維持率決定ステップの一例を一層具体的に示すものである。この方法によれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出し、算出された構造変化寄与率に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、抗体の構造の変化による抗体の抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００７３】
すなわち、この方法によれば、抗体の構造変化が大きくなれば抗体活性が失われ、また、抗体の構造変化が小さくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００７４】
また、請求項１６に記載の抗体配列作成方法は、請求項１０から１５のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法において、上記抗体活性維持率決定ステップは、上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出する指標情報算出ステップと、上記指標情報算出ステップにより算出された上記指標情報に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する指標情報基準抗体活性維持率決定ステップとをさらに含むことを特徴とする。
【００７５】
これは抗体活性維持率決定ステップの一例を一層具体的に示すものである。この方法によれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出し、算出された指標情報に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などの指標情報の変化による抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００７６】
すなわち、この方法によれば、類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などが大きくなれば抗体活性が失われ、一方、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などが小さくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００７７】
また、請求項１７に記載の抗体配列作成方法は、請求項１０から１６のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法において、上記変異決定ステップは、変異前に対して変異後の上記抗体配列情報の上記抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了することを特徴とする。
【００７８】
これは変異決定ステップの一例を一層具体的に示すものである。この方法によれば、変異前に対して変異後の抗体配列情報の抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了するので、変異前の抗体配列情報の抗体活性が下がるような変異をなくすことができ、これにより、抗原性を維持し、かつ、抗体活性の高い抗体配列情報を効果的に作成することができる。
【００７９】
また、請求項１８に記載の抗体配列作成方法は、請求項１０から１７のいずれか一つに記載の抗体配列作成方法において、上記抗体配列情報は、非ヒトに関する上記抗体配列情報であり、かつ、上記他の生物種に関する上記アミノ酸断片配列情報は、ヒトに関する上記アミノ酸断片配列情報であることを特徴とする。
【００８０】
これは抗体配列情報および他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の一例を一層具体的に示すものである。この方法によれば、抗体配列情報は、非ヒトに関する抗体配列情報であり、かつ、他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報は、ヒトに関するアミノ酸断片配列情報であるので、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む非ヒト抗体配列情報を取得し、取得された非ヒト抗体配列情報を予め定められた長さの非ヒト抗体断片配列情報に分割し、分割された非ヒト抗体断片配列情報ごとに、一致するヒトアミノ酸断片配列情報を検索し、一致するヒトアミノ酸断片配列情報が検索されなかった非ヒト抗体断片配列情報ごとに、類似するヒトアミノ酸断片配列情報を検索し、検索された各類似するヒトアミノ酸断片配列情報と検索元の非ヒト抗体断片配列情報とを入れ替えて非ヒト抗体配列情報を変異し、変異された非ヒト抗体配列情報について、変異前の非ヒト抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定し、決定された抗体活性維持率に基づいて、非ヒト抗体配列情報をヒト化したヒト化抗体配列情報の変異を決定するので、マウスなどに由来する非ヒト抗体に対してヒト由来のアミノ酸断片配列を多く含ませることによりヒト化を行って、ヒトに対する抗原性を低くし、副作用が少ないヒト化抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００８１】
また、この方法によれば、非ヒト抗体の活性に影響を与える部分を変異させない、つまり非ヒト抗体の抗体活性を高く維持させるようにヒト化抗体配列情報を効率よく作成することができ、これにより、効果的なヒト化抗体を効率よく作成することができる。
【００８２】
また、この方法によれば、作成されたヒト化抗体配列情報を産業上多くの分野、特に医薬品、医療等の分野で広く利用することができる。
【００８３】
また、本発明はプログラムに関するものであり、請求項１９に記載の抗体配列作成方法をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラムは、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得する取得ステップと、上記取得ステップにより取得された上記抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する分割ステップと、上記分割ステップにより分割された上記抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索する一致検索ステップと、上記一致検索ステップにより上記一致する上記アミノ酸断片配列情報が検索されなかった上記抗体断片配列情報ごとに、類似する上記アミノ酸断片配列情報を検索する類似検索ステップと、上記類似検索ステップにより検索された各上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と検索元の上記抗体断片配列情報とを入れ替えて上記抗体配列情報を変異する変異ステップと、上記変異ステップにより変異された上記抗体配列情報について、変異前の上記抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定する抗体活性維持率決定ステップと、上記抗体活性維持率決定ステップにより決定された上記抗体活性維持率に基づいて、上記抗体配列情報の変異を決定する変異決定ステップとを含むことを特徴とする。
【００８４】
このプログラムによれば、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得し、取得された抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割し、分割された抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索し、一致するアミノ酸断片配列情報が検索されなかった抗体断片配列情報ごとに、類似するアミノ酸断片配列情報を検索し、検索された各類似するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報とを入れ替えて抗体配列情報を変異し、変異された抗体配列情報について、変異前の抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定し、決定された抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定するので、他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を多く含む、つまり他の生物種において抗原性が低い抗体配列情報を効率よく作成することができ、かつ、このプログラムによれば、抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定するので、抗体活性に影響を与える部分が変異していない、つまり抗体活性の高い抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００８５】
また、このプログラムによれば、抗原性はタンパク質の断片配列を単位にＴＣＲにて認識されているという免疫反応のしくみに基づいて、抗体断片配列情報を他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させているので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００８６】
また、請求項２０に記載のプログラムは、請求項１９に記載のプログラムにおいて、上記取得ステップは、上記抗体配列情報を、上記相補性決定領域情報と上記フレームワーク領域情報とに分割する領域分割ステップをさらに含むことを特徴とする。
【００８７】
これは取得ステップの一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、抗体配列情報を、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報とに分割するので、例えば、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報にまたがる抗体断片配列情報を変異の対象に考慮せずに抗体配列情報を作成すことができ、高精度で抗体配列情報を作成することができ、かつ、計算量を効果的に削減することができる。
【００８８】
また、このプログラムによれば、例えば、相補性決定領域情報の関与する抗体断片配列情報が抗原性を持つ可能性が低い場合には、変異の対象をフレームワーク領域情報のみに限定して取り扱うことができるため、相補性決定領域情報は元の配列のままにフレームワーク領域情報のみを他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させた、抗原性が低く、かつ、抗体活性の高い抗体配列情報を効率よく作成することができる。逆に、相補性決定領域情報の関与する抗体断片配列情報が抗原性を持つ可能性がある場合には、変異の対象としてフレームワーク領域情報と相補性決定領域情報の両方を考慮することができる。この際、相補性決定領域情報に関するデータベースをフレームワーク領域情報に関するものとは別に用意することもできる
【００８９】
また、請求項２１に記載のプログラムは、請求項１９または２０に記載のプログラムにおいて、上記分割ステップは、上記抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら上記予め定められた長さの上記抗体断片配列情報に分割するスライド分割ステップをさらに含むことを特徴とする。
【００９０】
これは分割ステップの一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割するので、異物としてマクロファージに貪食されたタンパク質は任意の位置で分解され断片化された後、ＴＣＲに提示されるという免疫反応のしくみに基づいて、分割される可能性のある抗体断片配列情報を漏れなく作成するので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００９１】
また、請求項２２に記載のプログラムは、請求項１９から２１のいずれか一つに記載のプログラムにおいて、上記抗体断片配列情報の上記予め定められた長さは、９〜２０であることを特徴とする。
【００９２】
これは抗体断片配列情報の予め定められた長さの一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、抗体断片配列情報の予め定められた長さは、９〜２０であるので、異物としてマクロファージに貪食されたタンパク質は任意の位置で９〜２０残基程度の断片配列に分解され断片化された後、ＴＣＲに提示されるという免疫反応のしくみに基づいて、抗体断片配列情報を作成するので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００９３】
また、請求項２３に記載のプログラムは、請求項１９から２２のいずれか一つに記載のプログラムにおいて、上記抗体活性維持率決定ステップは、上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報と上記検索元の上記抗体断片配列情報との変化量を算出する変化量算出ステップと、上記変化量算出ステップにより算出された上記変化量に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する変化量基準抗体活性維持率決定ステップとをさらに含むことを特徴とする。
【００９４】
これは抗体活性維持率決定ステップの一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報との変化量を算出し、算出された変化量に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、アミノ酸残基の変化による抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００９５】
すなわち、このプログラムによれば、アミノ酸残基の変化量が多くなれば抗体活性が失われ、また、アミノ酸残基の変化量が少なくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００９６】
また、請求項２４に記載のプログラムは、請求項１９から２３のいずれか一つに記載のプログラムにおいて、上記抗体活性維持率決定ステップは、上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出する構造変化寄与率算出ステップと、上記構造変化寄与率算出ステップにより算出された上記構造変化寄与率に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定ステップとをさらに含むことを特徴とする。
【００９７】
これは抗体活性維持率決定ステップの一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出し、算出された構造変化寄与率に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、抗体の構造の変化による抗体の抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００９８】
すなわち、このプログラムによれば、抗体の構造変化が大きくなれば抗体活性が失われ、また、抗体の構造変化が小さくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【００９９】
また、請求項２５に記載のプログラムは、請求項１９から２４のいずれか一つに記載のプログラムにおいて、上記抗体活性維持率決定ステップは、上記変異ステップにて入れ替える上記類似する上記アミノ酸断片配列情報および上記検索元の上記抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出する指標情報算出ステップと、上記指標情報算出ステップにより算出された上記指標情報に基づいて、上記抗体活性維持率を決定する指標情報基準抗体活性維持率決定ステップとをさらに含むことを特徴とする。
【０１００】
これは抗体活性維持率決定ステップの一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出し、算出された指標情報に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などの指標情報の変化による抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【０１０１】
すなわち、このプログラムによれば、類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などが大きくなれば抗体活性が失われ、一方、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などが小さくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【０１０２】
また、請求項２６に記載のプログラムは、請求項１９から２５のいずれか一つに記載のプログラムにおいて、上記変異決定ステップは、変異前に対して変異後の上記抗体配列情報の上記抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了することを特徴とする。
【０１０３】
これは変異決定ステップの一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、変異前に対して変異後の抗体配列情報の抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了するので、変異前の抗体配列情報の抗体活性が下がるような変異をなくすことができ、これにより、抗原性を維持し、かつ、抗体活性の高い抗体配列情報を効果的に作成することができる。
【０１０４】
また、請求項２７に記載のプログラムは、請求項１９から２６のいずれか一つに記載のプログラムにおいて、上記抗体配列情報は、非ヒトに関する上記抗体配列情報であり、かつ、上記他の生物種に関する上記アミノ酸断片配列情報は、ヒトに関する上記アミノ酸断片配列情報であることを特徴とする。
【０１０５】
これは抗体配列情報および他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の一例を一層具体的に示すものである。このプログラムによれば、抗体配列情報は、非ヒトに関する抗体配列情報であり、かつ、他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報は、ヒトに関するアミノ酸断片配列情報であるので、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む非ヒト抗体配列情報を取得し、取得された非ヒト抗体配列情報を予め定められた長さの非ヒト抗体断片配列情報に分割し、分割された非ヒト抗体断片配列情報ごとに、一致するヒトアミノ酸断片配列情報を検索し、一致するヒトアミノ酸断片配列情報が検索されなかった非ヒト抗体断片配列情報ごとに、類似するヒトアミノ酸断片配列情報を検索し、検索された各類似するヒトアミノ酸断片配列情報と検索元の非ヒト抗体断片配列情報とを入れ替えて非ヒト抗体配列情報を変異し、変異された非ヒト抗体配列情報について、変異前の非ヒト抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定し、決定された抗体活性維持率に基づいて、非ヒト抗体配列情報をヒト化したヒト化抗体配列情報の変異を決定するので、マウスなどに由来する非ヒト抗体に対してヒト由来のアミノ酸断片配列を多く含ませることによりヒト化を行って、ヒトに対する抗原性を低くし、副作用が少ないヒト化抗体配列情報を効率よく作成することができる。
【０１０６】
また、このプログラムによれば、非ヒト抗体の活性に影響を与える部分を変異させない、つまり非ヒト抗体の抗体活性を高く維持させるようにヒト化抗体配列情報を効率よく作成することができ、これにより、効果的なヒト化抗体を効率よく作成することができる。
【０１０７】
また、このプログラムによれば、作成されたヒト化抗体配列情報を産業上多くの分野、特に医薬品、医療等の分野で広く利用することができる。
【０１０８】
また、本発明は記録媒体に関するものであり、請求項２８に記載の記録媒体は、上記請求項１９から２７のいずれか一つに記載されたプログラムを記録したことを特徴とする。
【０１０９】
この記録媒体によれば、請求項１９から２７のいずれか一つに記載されたプログラムをコンピュータを利用して実現することができ、これら各方法と同様の効果を得ることができる。
【０１１０】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明にかかる抗原性排除抗体作成装置、抗原性排除抗体作成方法、プログラム、および、記録媒体の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。また、本実施形態においては、マウス抗体配列をヒト化する場合を一例に説明するが、かかる場合に限定されることなく、ある生物種の抗体配列から他の生物種に適した抗体配列を作成してもよい。
【０１１１】
［本発明の概要］
以下、本発明の概要について説明し、その後、本発明の構成および処理等について詳細に説明する。図１は本発明の基本原理を示す原理構成図である。
【０１１２】
本発明は、概略的に、以下の基本的特徴を有する。
【０１１３】
まず、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得する（ステップＳ−１）。
【０１１４】
ここで、ステップＳ−１において、取得された抗体配列情報を、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報とに分割してもよい。すなわち、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報とに分割し、それぞれを別々に、以下に示す処理を行ってもよい。
【０１１５】
ついで、取得された抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する（ステップＳ−２）。
【０１１６】
ここで、ステップＳ−２において、抗体断片配列情報の予め定められた長さは、例えば、９〜２０配列程度の長さである。
【０１１７】
また、ステップＳ−２において、抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割（スライド分割）してもよい。
【０１１８】
ここで、スライド分割の概念について、図２９を参照して説明する。図２９は、スライド分割の概念の一例を示す図である。
【０１１９】
まず、スライド分割の開始位置を抗体配列情報の先頭の位置に設定し、設定された当該位置から予め定められた長さ（図２９では、「９」）の抗体断片配列情報に分割する。ついで、つぎのスライド分割の開始位置を当該先頭の位置から１アミノ酸残基分スライドさせた位置に設定し、設定された当該位置から予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する。
【０１２０】
このようにして、スライド分割の開始位置を１アミノ酸残基ずつスライドさせながら、予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する処理を繰り返す。そして、スライド分割の開始位置が抗体配列情報の最後の位置に設定されたら、スライド分割を終了する。これにて、スライド分割の概念の説明を終了する。
【０１２１】
ついで、分割された抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索する（ステップＳ−３）。
【０１２２】
ここで、「他の生物種」とは、例えば、抗体配列情報とは異なる由来の生物種でもよく、また、本発明により設計される抗体を用いた抗体医療のターゲットとなる、例えば、ヒトなどの生物種でもよい。
【０１２３】
ついで、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報が検索されなかった抗体断片配列情報ごとに、類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索する（ステップＳ−４）。
【０１２４】
ここで、ステップＳ−３およびステップＳ−４において、各当該分割された抗体断片配列情報を問い合わせ（ｑｕｅｒｙ）配列として、例えば、「ｎｒ（ｎｏｎ−ｒｅｄｕｎｄａｎｔ）−ａａ（ＧｅｎＰｅｐｔ、ＧｅｎＰｅｐｔ−ｕｐｄ、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ−ｕｐｄ、ＰＩＲ、ＰＲＦから同一配列の重複を取り除いたデータベース）」、「Ｈｕｍａｎ  Ｉｇ，ＴｃＲ」、「ＧｅｎＰｅｐｔ」、「ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ」、「ＰＩＲ」、「ＰＲＦ」等の既存のアミノ酸断片配列データベースから、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を、例えば、ＢＬＡＳＴやＦＡＳＴＡなどの既存の類似配列検索方法を用いて検索してもよい。
【０１２５】
ついで、検索された各類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報とを入れ替えて抗体配列情報を変異する（ステップＳ−５）。
【０１２６】
ついで、変異された抗体配列情報について、変異前の抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定する（ステップＳ−６）。
【０１２７】
ここで、ステップＳ−６において、当該抗体活性維持率の決定は、変異した類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および当該変異の影響を受けた抗体断片配列情報について、ステップＳ−３と同様に一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の検索を行い、当該検索の結果に基づいて、抗体活性維持率を決定してもよい。
【０１２８】
また、ステップＳ−６において、ステップＳ−５にて入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報との変化量を算出し、算出された変化量に基づいて、抗体活性維持率を決定してもよい。
【０１２９】
なお、当該変化量は、例えば、入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報とのアミノ酸残基の違いの数、類似度などでもよい。
【０１３０】
また、ステップＳ−６において、ステップＳ−５にて入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出し、算出された構造変化寄与率に基づいて、抗体活性維持率を決定してもよい。
【０１３１】
なお、当該構造は、２次構造または３次構造のいずれでもよい。
【０１３２】
また、当該２次構造の予測には、例えば、１．「Ｃｈｏｕ−Ｆａｓｍａｎ法」、２．「ＧＯＲ（Ｇａｒｎｉｅｒ−Ｏｓｇｕｔｈｏｒｐｅ−Ｒｏｂｓｏｎ）法」、３．「最近隣法」、４．「ニューラルネットワークモデルによる２次構造予測法（例えば、「Ｑｉａｎ  Ｎ．ａｎｄ  Ｓｅｊｎｏｗｓｋｉ  Ｔ．  Ｊ．，“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆｇｌｏｂｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｍｏｄｅｌｓ．”，Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，２０２，ｐ．８６５−８８４，１９８８」などの文献、および、「ＰＨＤ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍｂｌ−ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ．ｄｅ／ｐｒｅｄｉｃｔｐｒｏｔｅｉｎ／ｐｒｅｄｉｃｔｐｒｏｔｅｉｎ．ｈｔｍｌ」などのニューラルネットワーク解析を行うウェブサイトなどを参照。）」、５．「隠れマルコフモデルによる２次構造予測法（例えば、「Ｓｔｕｌｔｚ  Ｃ．  Ｍ．，ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ  Ｊ．  Ｖ．，ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｔ．  Ｆ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓｔａｔｅ−ｓｐａｃｅ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ．”，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，２，ｐ．３０５−３１４，１９９３」などを参照。）」、などの既存の２次構造予測に関する方法を用いてもよい。
【０１３３】
また、当該３次構造の予測には、例えば、１．「ホモロジー・モデリング法」、２．「スレッディング（Ｔｈｒｅａｄｉｎｇ）法」、３．「３Ｄ−１Ｄ法」、４．「アブイニシオ（ａｂ  ｉｎｉｔｉｏ）法」、５．「フラグメント組立て法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，３，１９９９」などを参照。）」、などの既存の３次構造予測に関する方法を用いてもよい。
【０１３４】
また、ステップＳ−６において、ステップＳ−５にて入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出し、算出された指標情報に基づいて、抗体活性維持率を決定してもよい。
【０１３５】
なお、当該指標情報は、例えば、アミノ酸配列の電荷に関する情報や、エネルギーに関する情報（例えば、静電エネルギーなど）やアフィニティに関する情報などでもよい。
【０１３６】
また、当該指標情報の算出には、例えば、正に帯電している荷電性アミノ酸（リジン、アルギニン）の電荷を１、負に帯電している荷電性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）の電荷を−１、それ以外のアミノ酸の電荷は０とするような方法を用いてもよい。
【０１３７】
また、当該指標情報の算出には、例えば、タンパク質構造データベースに登録されたタンパク質の立体構造情報や、シミュレーション手法により得られた立体構造情報を基にして既存の量子化学計算手法により各アミノ酸残基の電荷を決定する方法を用いてもよい。
【０１３８】
また、当該指標情報の算出には、例えば、分子力学、分子動力学、分子軌道法、密度汎関数法などのエネルギー計算手法やフラグメントＭＯ法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３３６，Ｉｓｓｕｅｓ１−２，９  Ｍａｒｃｈ，ｐ．１６３−１７０，２００１）、静電エネルギーを計算する方法、アフィニティを計算する方法を用いてもよい。
【０１３９】
また、当該指標情報の算出には、これら各方法を適宜組み合わせて、用いてもよい。
【０１４０】
また、当該抗体活性維持率は、変異前に対する変異後の抗体配列情報に含まれる他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の存在率などを用いて求めてもよい。
【０１４１】
ついで、決定された各変異後の抗体配列情報についての抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定する（ステップＳ−７）。
【０１４２】
ここで、ステップＳ−７において、決定された各変異後の抗体配列情報についての抗体活性維持率に基づいて、例えば、最も抗体活性維持率の大きい抗体配列情報の変異を決定してもよい。
【０１４３】
また、ステップＳ−７において、例えば、モンテカルロ法、シミュレーテッドアニーリング、遺伝的アルゴリズムなどの最適化手法を用いて抗体配列情報の変異の最適化を行い、抗体配列情報の変異を決定してもよい。
【０１４４】
また、ステップＳ−７において、変異前に対して変異後の抗体配列情報の抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了してもよい。
【０１４５】
また、上記の抗体配列情報は、例えばマウスなどの非ヒトに関する抗体配列情報であり、かつ、上記の他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報は、ヒトに関するアミノ酸断片配列情報でもよい。
【０１４６】
［システム構成］
次に、本システムの構成について説明する。図２は、本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。本システムは、概略的に、抗体配列作成装置１００と、配列情報や構造情報等に関する外部データベースやホモロジー検索等の外部プログラム等を提供する外部システム２００とを、ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されている。
【０１４７】
図２においてネットワーク３００は、抗体配列作成装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネット等である。
【０１４８】
図２において外部システム２００は、ネットワーク３００を介して、抗体配列作成装置１００と相互に接続され、利用者に対して配列情報や構造情報等に関する外部データベースやホモロジー検索やモチーフ検索等の外部プログラムを実行するウェブサイトを提供する機能を有する。
【０１４９】
ここで、外部システム２００は、ＷＥＢサーバやＡＳＰサーバ等として構成してもよく、そのハードウェア構成は、一般に市販されるワークステーション、パーソナルコンピュータ等の情報処理装置およびその付属装置により構成してもよい。また、外部システム２００の各機能は、外部システム２００のハードウェア構成中のＣＰＵ、ディスク装置、メモリ装置、入力装置、出力装置、通信制御装置等およびそれらを制御するプログラム等により実現される。
【０１５０】
図２において抗体配列作成装置１００は、概略的に、抗体配列作成装置１００の全体を統括的に制御するＣＰＵ等の制御部１０２、通信回線等に接続されるルータ等の通信装置（図示せず）に接続される通信制御インターフェース部１０４、入力装置１１２や出力装置１１４に接続される入出力制御インターフェース部１０８、および、各種のデータベースやテーブルなどを格納する記憶部１０６を備えて構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。さらに、この抗体配列作成装置１００は、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して、ネットワーク３００に通信可能に接続されている。
【０１５１】
記憶部１０６に格納される各種のデータベースやテーブル（抗体配列情報ファイル１０６ａ〜アミノ酸断片配列情報データベース１０６ｇ）は、固定ディスク装置等のストレージ手段であり、各種処理に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。
【０１５２】
これら記憶部１０６の各構成要素のうち、抗体配列情報ファイル１０６ａは、後述する取得部１０２ａにより取得された抗体配列情報を格納する抗体配列情報格納手段である。
【０１５３】
抗体配列情報ファイル１０６ａに格納される情報は、取得された抗体配列情報で構成されている。
【０１５４】
また、抗体断片配列情報ファイル１０６ｂは、後述する分割部１０２ｂにより分割された抗体断片配列情報を格納する抗体断片配列情報格納手段である。
【０１５５】
抗体断片配列情報ファイル１０６ｂに格納される情報は、抗体断片配列情報を一意に識別するための抗体断片識別情報と、抗体断片配列情報とを相互に関連付けて構成されている。
【０１５６】
また、類似アミノ酸断片配列情報ファイル１０６ｃは、後述する類似検索部１０２ｄにより検索された他の生物種に関する類似するアミノ酸断片配列情報を格納する類似アミノ酸断片配列情報格納手段である。
【０１５７】
類似アミノ酸断片配列情報ファイル１０６ｃに格納される情報は、上記抗体断片識別情報に対応し、他の生物種に関する類似するアミノ酸断片配列情報を一意に識別するための類似アミノ酸断片識別情報と、他の生物種に関する類似するアミノ酸断片配列情報とを相互に関連付けて構成されている。
【０１５８】
また、変異抗体断片配列情報ファイル１０６ｄは、後述する変異部１０２ｅにより変異された他の生物種に関する類似するアミノ酸断片配列情報および当該変異の影響を受けた抗体断片配列情報を格納する変異抗体断片配列情報格納手段である。
【０１５９】
変異抗体断片配列情報ファイル１０６ｄに格納される情報は、上記抗体断片識別情報および／または上記類似アミノ酸断片識別情報と、変異された他の生物種に関する類似するアミノ酸断片配列情報および／または当該変異の影響を受けた抗体断片配列情報とを相互に関連付けて構成されている。
【０１６０】
また、抗体活性維持率ファイル１０６ｅは、後述する抗体活性維持率決定部１０２ｆにより決定された抗体活性維持率を格納する抗体活性維持率格納手段である。
【０１６１】
抗体活性維持率ファイル１０６ｅに格納される情報は、上記類似アミノ酸断片識別情報と、抗体活性維持率とを相互に関連付けて構成されている。
【０１６２】
また、変異決定抗体配列情報ファイル１０６ｆは、後述する変異決定部１０２ｇにより変異が決定された抗体配列情報を格納する変異決定抗体配列情報格納手段である。
【０１６３】
変異決定抗体配列情報ファイル１０６ｆに格納される情報は、変異された抗体配列情報で構成されている。
【０１６４】
また、アミノ酸断片配列情報データベース１０６ｇは、後述する取得部１０２ａにて取得される抗体配列情報の生物種とは異なる生物種に関するアミノ酸断片配列情報、または、本発明により設計される抗体を用いた抗体医薬のターゲットとなる生物種に関するアミノ酸断片配列情報を予め格納したデータベースである。
【０１６５】
なお、アミノ酸断片配列情報データベース１０６ｇは、インターネットを経由してアクセスする外部のアミノ酸断片配列情報データベースであってもよく、また、これらのデータベースをコピーしたり、オリジナルの配列情報を格納したり、さらに独自のアノテーション情報等を付加したりして作成したインハウスデータベースであってもよい。
【０１６６】
また、その他の情報として、抗体配列作成装置１００の記憶部１０６には、ウェブサイトを外部システム２００に提供するための各種のＷｅｂデータや、ＣＧＩプログラムや、後述する一致検索部１０２ｃおよび類似検索部１０２ｄにて用いる、例えば、ＢＬＡＳＴやＦＡＳＴＡなどの類似配列検索方法を実行するプログラムや、後述する構造変化寄与率算出部１０２ｍにて用いる、例えば、上述したタンパク質の２次構造や３次構造を予測する方法を実行するプログラムや、後述する指標情報算出部１０２ｐにて用いる、例えば、上述した各アミノ酸残基の電荷を決定する方法やエネルギー計算手法やアフィニティ計算手法などを実行するプログラム等が記録されている。
【０１６７】
なお、このＷｅｂデータとしては、後述する各種のＷｅｂページを表示するためのデータ等があり、これらデータは、例えば、ＨＴＭＬやＸＭＬにて記述されたテキストファイルとして形成されている。また、これらのＷｅｂデータを作成するための部品用のファイルや作業用のファイルやその他一時的なファイル等も記憶部１０６に記憶される。
【０１６８】
また、この他、必要に応じて、外部システム２００に送信するための音声をＷＡＶＥ形式やＡＩＦＦ形式の如き音声ファイルで格納したり、静止画や動画をＪＰＥＧ形式やＭＰＥＧ２形式の如き画像ファイルで格納したりすることができる。
【０１６９】
また、図２において、通信制御インターフェース部１０４は、抗体配列作成装置１００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信制御を行う。すなわち、通信制御インターフェース部１０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。
【０１７０】
また、図２において、入出力制御インターフェース部１０８は、入力装置１１２や出力装置１１４の制御を行う。ここで、出力装置１１４としては、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカを用いることができる（なお、以下においては出力装置１１４をモニタとして記載する場合がある）。また、入力装置１１２としては、キーボード、マウス、および、マイク等を用いることができる。また、モニタも、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現する。
【０１７１】
また、図２において、制御部１０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラム、各種の処理手順等を規定したプログラム、および所要データを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラム等により、種々の処理を実行するための情報処理を行う。制御部１０２は、機能概念的に、取得部１０２ａ、分割部１０２ｂ、一致検索部１０２ｃ、類似検索部１０２ｄ、変異部１０２ｅ、抗体活性維持率決定部１０２ｆ、および、変異決定部１０２ｇを備えて構成されている。
【０１７２】
このうち、取得部１０２ａは、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得する取得手段である。ここで、取得部１０２ａは、図３に示すように、領域分割部１０２ｈをさらに含んで構成される。
【０１７３】
図３は、本発明が適用される本システムの取得部１０２ａの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
【０１７４】
図３において、領域分割部１０２ｈは、抗体配列情報を、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報とに分割する領域分割手段である。
【０１７５】
再び図２に戻り、分割部１０２ｂは、抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する分割手段である。ここで、分割部１０２ｂは、図４に示すように、スライド分割部１０２ｉをさらに含んで構成される。
【０１７６】
図４は、本発明が適用される本システムの分割部１０２ｂの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
【０１７７】
図４において、スライド分割部１０２ｉは、抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割するスライド分割手段である。
【０１７８】
再び図２に戻り、一致検索部１０２ｃは、抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索する一致検索手段である。
【０１７９】
また、類似検索部１０２ｄは、抗体断片配列情報ごとに、類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索する類似検索手段である。
【０１８０】
また、変異部１０２ｅは、各類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報とを入れ替えて抗体配列情報を変異する変異手段である。
【０１８１】
また、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、変異された抗体配列情報について、変異前の抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定する抗体活性維持率決定手段である。ここで、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、図５に示すように、変化量算出部１０２ｊ、変化量基準抗体活性維持率決定部１０２ｋ、構造変化寄与率算出部１０２ｍ、構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定部１０２ｎ、指標情報算出部１０２ｐ、および、指標情報基準抗体活性維持率決定部１０２ｒをさらに含んで構成される。
【０１８２】
図５は、本発明が適用される本システムの抗体活性維持率決定部１０２ｆの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
【０１８３】
図５において、変化量算出部１０２ｊは、入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報との変化量を算出する変化量算出手段である。
【０１８４】
また、変化量基準抗体活性維持率決定部１０２ｋは、算出された変化量に基づいて、抗体活性維持率を決定する変化量基準抗体活性維持率決定手段である。
【０１８５】
また、構造変化寄与率算出部１０２ｍは、入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出する構造変化寄与率算出手段である。
【０１８６】
また、構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定部１０２ｎは、算出された構造変化寄与率に基づいて、抗体活性維持率を決定する構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定手段である。
【０１８７】
また、指標情報算出部１０２ｐは、入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出する指標情報算出手段である。
【０１８８】
また、指標情報基準抗体活性維持率決定部１０２ｒは、算出された指標情報に基づいて、抗体活性維持率を決定する指標情報基準抗体活性維持率決定手段である。
【０１８９】
再び図２に戻り、変異決定部１０２ｇは、抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定する変異決定手段である。
【０１９０】
なお、これら各部によって行なわれる処理の詳細については、後述する。
【０１９１】
［システムの処理］
次に、このように構成された本実施の形態における本システムの処理の一例について、以下に図６〜図１１を参照して詳細に説明する。
【０１９２】
［メイン処理］
まず、メイン処理の詳細について図６等を参照して説明する。図６は、本実施形態における本システムのメイン処理の一例を示すフローチャートである。
【０１９３】
まず、抗体配列作成装置１００は、取得部１０２ａの処理により、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得し、抗体配列情報ファイル１０６ａの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−１）。
【０１９４】
ここで、取得部１０２ａは、領域分割部１０２ｈの処理により、ステップＳＡ−１において取得された抗体配列情報を相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報とに分割してもよい（領域分割処理）。すなわち、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報とに分割し、それぞれを別々に、以下に示す処理を行ってもよい。
【０１９５】
ここで、領域分割部１０２ｈにおいて行われる領域分割処理の詳細について図７を参照して説明する。
【０１９６】
図７は、本実施形態における本システムの領域分割処理の一例を示すフローチャートである。
【０１９７】
まず、取得部１０２ａは、領域分割部１０２ｈの処理により、取得された抗体配列情報を、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報とに分割して抗体配列情報ファイル１０６ａの所定の領域に格納する（ステップＳＢ−１）。
【０１９８】
これにて、領域分割処理が終了する。
【０１９９】
再び図６に戻り、抗体配列作成装置１００は、分割部１０２ｂの処理により、ステップＳＡ−１にて取得された抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割する（ステップＳＡ−２）。
【０２００】
ここで、ステップＳＡ−２において、抗体断片配列情報の予め定められた長さは、例えば、９〜２０配列程度の長さである。
【０２０１】
ここで、分割部１０２ｂは、スライド分割部１０２ｉの処理により、ステップＳＡ−１にて取得された抗体配列情報を先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割してもよい（スライド分割処理）。
【０２０２】
ここで、スライド分割部１０２ｉにおいて行われるスライド分割処理の詳細について図８を参照して説明する。
【０２０３】
図８は、本実施形態における本システムのスライド分割処理の一例を示すフローチャートである。
【０２０４】
まず、分割部１０２ｂは、スライド分割部１０２ｉの処理により、抗体配列情報の先頭からの位置を示す情報「ｉ」に１を設定する（ステップＳＣ−１）。
【０２０５】
ついで、分割部１０２ｂは、スライド分割部１０２ｉの処理により、ステップＳＡ−１にて取得された抗体配列情報のｉ番目のアミノ酸残基から予め定められた長さの抗体断片配列情報を取得し、抗体断片配列情報ファイル１０６ｂの所定の領域に格納する（ステップＳＣ−２）。
【０２０６】
ついで、分割部１０２ｂは、スライド分割部１０２ｉの処理により、ｉに１を加算してインクリメントする（ステップＳＣ−３）。
【０２０７】
ついで、分割部１０２ｂは、スライド分割部１０２ｉの処理により、ステップＳＣ−３にてインクリメントしたｉに基づいて、抗体配列情報の最後であるか否かを判定する（ステップＳＣ−４）。
【０２０８】
なお、ステップＳＣ−４にて「最後でない」と判定された場合は、ステップＳＣ−２の処理に戻り、「最後である」と判定された場合は、処理を終了する。
【０２０９】
これにて、スライド分割処理が終了する。
【０２１０】
再び図６に戻り、抗体配列作成装置１００は、一致検索部１０２ｃの処理により、ステップＳＡ−２にて分割された抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報をアミノ酸断片配列情報データベース１０６ｇの中から検索する（ステップＳＡ−３）。
【０２１１】
ここで、「他の生物種」とは、例えば、抗体配列情報とは異なる由来の生物種でもよく、また、本発明により設計される抗体を用いた抗体医療のターゲットとなる、例えば、ヒトなどの生物種でもよい。
【０２１２】
ついで、抗体配列作成装置１００は、類似検索部１０２ｄの処理により、ステップＳＡ−３にて一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報が検索されなかった抗体断片配列情報ごとに、類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報をアミノ酸断片配列情報データベース１０６ｇの中から検索し、類似アミノ酸断片配列情報ファイル１０６ｃの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−４）。
【０２１３】
ここで、ステップＳＡ−３およびステップＳＡ−４において、各当該分割された抗体断片配列情報を問い合わせ（ｑｕｅｒｙ）配列として、例えば、「ｎｒ−ａａ」、「Ｈｕｍａｎ  Ｉｇ，ＴｃＲ」、「ＧｅｎＰｅｐｔ」、「ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ」、「ＰＩＲ」、「ＰＲＦ」等の既存のアミノ酸断片配列データベースから、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を、例えば、ＢＬＡＳＴやＦＡＳＴＡなどの既存の類似配列検索方法を用いて検索してもよい。
【０２１４】
ついで、抗体配列作成装置１００は、変異部１０２ｅの処理により、ステップＳＡ−４にて検索された各類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報とを入れ替えて抗体配列情報を変異し、入れ替えた類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および当該変異の影響を受けた抗体断片配列情報を変異抗体断片配列情報ファイル１０６ｄの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−５）。
【０２１５】
ついで、抗体配列作成装置１００は、抗体活性維持率決定部１０２ｆの処理により、ステップＳＡ−５にて変異された各抗体配列情報について、変異前の抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定し、抗体活性維持率ファイル１０６ｅの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−６）。
【０２１６】
ここで、ステップＳＡ−６において、当該抗体活性維持率の決定は、変異した類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報、および、当該変異の影響を受けた抗体断片配列情報について、ステップＳＡ−３と同様に一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の検索を行い、当該検索の結果に基づいて、抗体活性維持率を算出してもよい。
【０２１７】
また、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、変化量算出部１０２ｊおよび変化量基準抗体活性維持率決定部１０２ｋの処理により、ステップＳＡ−５にて入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報との変化量を算出し、算出された変化量に基づいて、抗体活性維持率を決定してもよい（変化量基準抗体活性維持率決定処理）。
【０２１８】
ここで、変化量算出部１０２ｊおよび変化量基準抗体活性維持率決定部１０２ｋにおいて行われる変化量基準抗体活性維持率決定処理の詳細について図９を参照して説明する。
【０２１９】
図９は、本実施形態における本システムの変化量基準抗体活性維持率決定処理の一例を示すフローチャートである。
【０２２０】
まず、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、変化量算出部１０２ｊの処理により、ステップＳＡ−５にて入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報との変化量を算出する（ステップＳＤ−１）。
【０２２１】
ここで、当該変化量は、例えば、入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報とのアミノ酸残基の違いの数、類似度などでもよい。
【０２２２】
ついで、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、変化量基準抗体活性維持率決定部１０２ｋの処理により、ステップＳＤ−１にて算出された変化量に基づいて、抗体活性維持率を決定し、抗体活性維持率ファイル１０６ｅの所定の領域に格納する（ステップＳＤ−２）。
【０２２３】
これにて、変化量基準抗体活性維持率決定処理が終了する。
【０２２４】
また、図６のステップＳＡ−６において、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、構造変化寄与率算出部１０２ｍおよび構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定部１０２ｎの処理により、ステップＳＡ−５にて入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出し、算出された構造変化寄与率に基づいて、抗体活性維持率を決定してもよい（構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定処理）。
【０２２５】
ここで、構造変化寄与率算出部１０２ｍおよび構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定部１０２ｎにおいて行われる構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定処理について図１０を参照して説明する。
【０２２６】
図１０は、本実施形態における本システムの構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定処理の一例を示すフローチャートである。
【０２２７】
まず、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、構造変化寄与率算出部１０２ｍの処理により、ステップＳＡ−５にて入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出する（ステップＳＥ−１）。
【０２２８】
ここで、当該構造は、２次構造または３次構造のいずれでもよい。
【０２２９】
また、当該２次構造の予測には、例えば、１．「Ｃｈｏｕ−Ｆａｓｍａｎ法」、２．「ＧＯＲ（Ｇａｒｎｉｅｒ−Ｏｓｇｕｔｈｏｒｐｅ−Ｒｏｂｓｏｎ）法」、３．「最近隣法」、４．「ニューラルネットワークモデルによる２次構造予測法（例えば、「Ｑｉａｎ  Ｎ．ａｎｄ  Ｓｅｊｎｏｗｓｋｉ  Ｔ．  Ｊ．，“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆｇｌｏｂｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｍｏｄｅｌｓ．”，Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，２０２，ｐ．８６５−８８４，１９８８」などの文献、および、「ＰＨＤ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍｂｌ−ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ．ｄｅ／ｐｒｅｄｉｃｔｐｒｏｔｅｉｎ／ｐｒｅｄｉｃｔｐｒｏｔｅｉｎ．ｈｔｍｌ」などのニューラルネットワーク解析を行うウェブサイトなどを参照。）」、５．「隠れマルコフモデルによる２次構造予測法（例えば、「Ｓｔｕｌｔｚ  Ｃ．  Ｍ．，ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ  Ｊ．  Ｖ．，ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｔ．  Ｆ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓｔａｔｅ−ｓｐａｃｅ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ．”，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，２，ｐ．３０５−３１４，１９９３」などを参照。）」、などの既存の２次構造予測に関する方法を用いてもよい。
【０２３０】
また、当該３次構造の予測には、例えば、１．「ホモロジー・モデリング法」、２．「スレッディング（Ｔｈｒｅａｄｉｎｇ）法」、３．「３Ｄ−１Ｄ法」、４．「アブイニシオ（ａｂ  ｉｎｉｔｉｏ）法」、５．「フラグメント組立て法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ＳｔｒｕｃｔｕｒｅＦｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，３，１９９９」などを参照。）」、などの既存の３次構造予測に関する方法を用いてもよい。
【０２３１】
ついで、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定部１０２ｎの処理により、ステップＳＥ−１にて算出された構造変化寄与率に基づいて、抗体活性維持率を決定し、抗体活性維持率ファイル１０６ｅの所定の領域に格納する（ステップＳＥ−２）。
【０２３２】
これにて、構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定処理が終了する。
【０２３３】
さらに、図６のステップＳＡ−６において、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、指標情報算出部１０２ｐおよび指標情報基準抗体活性維持率決定部１０２ｒの処理により、ステップＳＡ−５にて入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出し、算出された指標情報に基づいて、抗体活性維持率を決定してもよい（指標情報基準抗体活性維持率決定処理）。
【０２３４】
ここで、指標情報算出部１０２ｐおよび指標情報基準抗体活性維持率決定部１０２ｒにおいて行われる指標情報基準抗体活性維持率決定処理について図１１を参照して説明する。
【０２３５】
図１１は、本実施形態における本システムの指標情報基準抗体活性維持率決定処理の一例を示すフローチャートである。
【０２３６】
まず、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、指標情報算出部１０２ｐの処理により、ステップＳＡ−５にて入れ替える類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出する（ステップＳＦ−１）。
【０２３７】
ここで、当該指標情報は、例えば、アミノ酸配列の電荷に関する情報や、エネルギーに関する情報（例えば、静電エネルギーなど）やアフィニティに関する情報などでもよい。
【０２３８】
また、当該指標情報の算出には、例えば、正に帯電している荷電性アミノ酸（リジン、アルギニン）の電荷を１、負に帯電している荷電性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）の電荷を−１、それ以外のアミノ酸の電荷は０とするような方法を用いてもよい。
【０２３９】
また、当該指標情報の算出には、例えば、タンパク質構造データベースに登録されたタンパク質の立体構造情報や、シミュレーション手法により得られた立体構造情報を基にして既存の量子化学計算手法により各アミノ酸残基の電荷を決定する方法を用いてもよい。
【０２４０】
また、当該指標情報の算出には、例えば、分子力学、分子動力学、分子軌道法、密度汎関数法などのエネルギー計算手法やフラグメントＭＯ法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３３６，Ｉｓｓｕｅｓ１−２，９  Ｍａｒｃｈ，ｐ．１６３−１７０，２００１）、静電エネルギーを計算する方法、アフィニティを計算する方法を用いてもよい。
【０２４１】
また、当該指標情報の算出には、これら各方法を適宜組み合わせて、用いてもよい。
【０２４２】
ついで、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、指標情報基準抗体活性維持率決定部１０２ｒの処理により、ステップＳＦ−１にて算出された指標情報に基づいて、抗体活性維持率を決定し、抗体活性維持率ファイル１０６ｅの所定の領域に格納する（ステップＳＦ−２）。
【０２４３】
これにて、指標情報基準抗体活性維持率決定処理が終了する。
【０２４４】
再び図６に戻り、抗体配列作成装置１００は、変異決定部１０２ｇの処理により、ステップＳＡ−６にて決定された各変異後の抗体配列情報についての抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定し、変異決定抗体配列情報ファイル１０６ｆの所定の領域に格納する（ステップＳＡ−７）。
【０２４５】
ここで、ステップＳＡ−７において、決定された各変異後の抗体配列情報についての抗体活性維持率に基づいて、例えば、最も抗体活性維持率の大きい抗体配列情報の変異を決定してもよい。
【０２４６】
また、ステップＳＡ−７において、例えば、モンテカルロ法、シミュレーテッドアニーリング、遺伝的アルゴリズムなどの最適化手法を用いて抗体配列情報の変異の最適化を行い、抗体配列情報の変異を決定してもよい。
【０２４７】
また、ステップＳＡ−７において、変異前に対して変異後の抗体配列情報の抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了してもよい。
【０２４８】
ここで、上記の抗体配列情報は、例えばマウスなどの非ヒトに関する抗体配列情報であり、かつ、上記の他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報は、ヒトに関するアミノ酸断片配列情報でもよい。
【０２４９】
これにて、メイン処理が終了する。
【０２５０】
［計算例］
つぎに、本発明による抗体の変異を決定する計算方法の一例について説明する。
ここで、本発明による抗体の変異を決定する計算方法は、変異前に対する変異後の抗体配列情報に含まれる他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の存在率を用いて抗体活性維持率を求める場合を一例に説明する。
【０２５１】
ここで、当該存在率は、例えば、下記の数式１に示すように定義する。
【０２５２】
【数１】
2004331569.tif 000003
ここで、ΔＥは存在率であり、ｉは抗体断片配列情報の番号（ｉは１〜ｎ−ｆ＋１の範囲の整数である（ｎは抗体配列情報の長さ、ｆは抗体断片配列情報の長さである。）。）であり、δｅｘｉｓｔ（ｊ）は変異前に対する変異後のｊ番目の抗体断片配列情報に一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の存在率であり、ｓｉｍ（ｓ’，ｓ）は変異前の抗体断片配列情報「ｓ」と変異後のアミノ酸断片配列情報「ｓ’」との抗体活性維持関数（本実施形態においては「１」を設定）であり、ｅｘｉｓｔ（ｓ’，ｊ）およびｅｘｉｓｔ（ｓ，ｊ）は変異後のｊ番目の抗体断片配列情報に一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の存在率および変異前のｊ番目の抗体断片配列情報に一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の存在率である。
【０２５３】
なお、ｅｘｉｓｔ（ｓ’，ｊ）およびｅｘｉｓｔ（ｓ，ｊ）は、例えば、抗体断片配列情報「ｓ’」（「ｓ」）に一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報が存在するときは「１」を、存在しないときは「０」を与えてもよい。
【０２５４】
つまり、ΔＥは、変異前の抗体断片配列情報「ｓ」を一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させたことによる、当該変異された他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報および当該変異の影響を受けた抗体断片配列情報「ｓ’」に一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報の存在率の変化を意味する。
【０２５５】
具体的には、ΔＥが負である場合は変異前に比べて変異後の抗体配列情報に含まれる他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報が減少したこと、つまり、変異前に比べて変異後の抗体配列情報は他の生物種に対する抗原性が高まったことを意味する。
【０２５６】
一方、ΔＥが正である場合は、変異前に比べて変異後の抗体配列情報に含まれる他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報が増加したこと、つまり、変異前に比べて変異後の抗体配列情報は他の生物種に対する抗原性が低下することを意味する。
【０２５７】
また、上述した抗体活性維持関数ｓｉｍ（ｓ’，ｓ）は、例えば、本実施形態においては「１」を設定したが、それ以外の定数値でもよく、また、以下の抗体活性維持関数の決定方法に基づいて定義してもよい。
【０２５８】
ここで、抗体活性維持関数ｓｉｍ（ｓ’，ｓ）の決定の方法の３つの例について説明する。
【０２５９】
（１）まず、ｓ’とｓの間におけるアミノ酸残基の違いの数に基づいて抗体活性維持関数を決定してもよい。
【０２６０】
具体的には、例えば、ｓ’（一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報あり）が「ＡＣＤＥＦＧＨＩＫ」であり、ｓ（一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報なし）が「ＹＣＤＥＦＧＨＩＫ」である場合、２つの断片配列は「Ａ」と「Ｙ」が１つ異なっているので、「ｓｉｍ（ｓ’，ｓ）＝１」となる。
【０２６１】
（２）また、ｓ’とｓの間のアミノ酸の差において、構造が異なりそうと予測される変異（予め、断片構造予測手法などを用いて情報として取得する）であればｓｉｍ（ｓ’，ｓ）の値は小さくとり、そうでなければ大きくとってもよい。
【０２６２】
具体的には、例えば、ｓ’（一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報あり）が「ＡＣＤＥＦＧＨＩＫ」であり、ｓ（一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報なし）が「ＧＣＤＥＦＧＨＩＫ」である場合において、「Ａ」と「Ｇ」の１つが異なっているが、予め取得されている情報である、例えば、「Ａ」から「Ｇ」への構造変化寄与率が「ｄｉｆｆ（Ａ，Ｇ）＝０．５」である場合、ｓｉｍ（ｓ’，ｓ）は例えばｄｉｆｆの逆数「１／０．５」、つまり、「ｓｉｍ（ｓ’，ｓ）＝１／０．５」となる。
【０２６３】
また、具体的には、例えば、ｓ’（一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報あり）が「ＡＣＤＥＦＧＨＩＫ」であり、ｓ（一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報なし）が「ＡＣＤＥＦＷＨＩＫ」である場合において、「Ｇ」と「Ｗ」の１つが異なっているが、予め取得されている情報である、例えば、「Ｇ」から「Ｗ」への構造変化寄与率が「ｄｉｆｆ（Ｇ，Ｗ）＝３．０」である場合、「ｓｉｍ（ｓ’，ｓ）＝１／３．０」となる。
【０２６４】
（３）さらに、ｓ’とｓの間のアミノ酸の差において、アフィニティに大きく寄与すると予測される変異（予め、情報として取得する）であれば、ｓｉｍ（ｓ’，ｓ）の値は大きくとり、そうでなければ小さくとってもよい。
【０２６５】
これにて、抗体の変異を決定する計算方法の説明を終了する。
【０２６６】
［実施例］
つぎに、本発明の方法をマウス抗体配列のヒト化に適用して、本発明の方法が正しい結果を導く可能性があるかを、以下の実施例を用いて検証する。
【０２６７】
まず、本実施例において、当該ヒト化の状態の算出・表示は、以下の手順（以下、ヒト化状態算出・表示手順と記す。）にて行った。
【０２６８】
１．抗体配列情報作成装置１００は、取得部１０２ａの処理により、マウス抗体配列情報を取得し、抗体配列情報ファイル１０６ａの所定の領域に格納する。
【０２６９】
２．抗体配列情報作成装置１００は、スライド分割部１０２ｉの処理により、取得されたマウス抗体配列情報を先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら予め定められた「９」の長さのマウス抗体断片配列情報に分割し、抗体断片配列情報ファイル１０６ｂの所定の領域に格納する。
【０２７０】
３．抗体配列情報作成装置１００は、一致検索部１０２ｃの処理により、分割した各マウス抗体断片配列情報を問い合わせ（ｑｕｅｒｙ）配列として、ｎｏｎ−ｒｅｄｕｎｔａｎｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｄａｔａ  で  種が  ｈｕｍａｎ  である外部のデータベース（以下、「ｎｒ．Ｈｕｍａｎ」という。）、または、「Ｈｕｍａｎ，Ｉｇ  ＴｃＲ」データベースにアクセスし、一致するヒト断片配列情報を、ＢＬＡＳＴを用いて検索する。
【０２７１】
４．抗体配列情報作成装置１００は、制御部１０２の処理により、当該一致検索部１０２ｃの処理の結果、存在率として、検索された場合には「１」を検索されなかった場合には「０」を付加する。
【０２７２】
５．抗体配列情報作成装置１００は、制御部１０２の処理により、マウス抗体配列情報のアミノ酸残基ごとに、以下の数式２により、ヒト断片配列情報の存在率を算出する。
【数２】
2004331569.tif 000004
ここで、Ｅ（ｉ）は残基番号ｉ（ｉは１〜ｎ（ｎはマウス抗体配列情報の長さである。）の値をとる整数である。）に関係するアミノ酸残基におけるヒト断片配列情報の存在率であり、ｆは予め定められたマウス抗体断片配列情報の長さ（本実施例においては「９」である。）であり、ｅｘｉｓｔ（ｓ，ｊ）はｊ番目のアミノ酸残基を先頭に持つマウス抗体断片配列情報に一致するヒト断片配列情報の存在率（本実施例においては存在する場合は「１」を、存在しない場合は「０」を与える。）である。
【０２７３】
つまり、Ｅ（ｉ）は、ｉ番目のアミノ酸残基を含む各マウス抗体断片配列情報（数はｆに一致する。）に一致するヒト断片配列情報の存在率を意味する。なお、取り得る値は、０〜ｆ（本実施例においては、「９」）である。
【０２７４】
６．抗体配列情報作成装置１００は、制御部１０２の処理により、算出された残基ごとのヒト断片存在率を出力装置１１４にグラフ表示する。
【０２７５】
これにて、ヒト化状態算出・表示手順の説明を終了する。なお、以下に説明するグラフは、当該ヒト化状態算出・表示手順に従って表示されたものである。
【０２７６】
［実施例１：従来技術で用いられた、および、ヒト化されたマウスハイブリドーマ細胞「ＣＲＡ４」由来のマウスモノクローナル抗体（以下「ＣＲＡ４」と呼ぶ）のヒト化状態］
つぎに、特開平７−１６５７９９号公報および特開平９−１９１８８６号公報（以下、従来技術と記す。）で用いられた、および、ヒト化されたＦｃＲマウス抗体「ＣＲＡ４」のヒト化状態について、図１２から図１５を参照して説明する。なお、一致検索におけるデータベースは「ｎｒ．Ｈｕｍａｎ」である。
【０２７７】
図１２は、本実施例における従来技術で用いられた「ＣＲＡ４」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。また、図１３は、本実施例における従来技術で用いられた「ＣＲＡ４」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。また、図１４は、本実施例における従来技術でヒト化された「ＣＲＡ４」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。さらに、図１５は、本実施例における従来技術でヒト化された「ＣＲＡ４」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【０２７８】
ここで、図１２を一例にグラフに表示されている事項について説明する。なお、以下に示すグラフにおいても同様である。
【０２７９】
まず、図１２において、横軸は残基番号であり、縦軸はアミノ酸残基ごとのヒト断片の存在率である。また、黒色で示す部分は一致するヒト断片配列情報が存在することを示す部分であり、灰色で示す部分は存在しなかったことを示す部分である。また、グラフの上部に示す横棒は、ＣＤＲの範囲を示すものである。
【０２８０】
図１２および図１３に示すように、ヒト化前のＣＲＡ４は、黒色で示す部分の面積が小さい、つまり、ヒト断片の存在率が少ない状態である。
【０２８１】
また、図１２から図１５に示すように、グラフの形を見るとマウス抗体とヒト化抗体では明らかに特徴の違いが見られる。例えば、うまくヒト化されている抗体では、ＣＤＲの部分を除いて、アミノ酸残基ごとのヒト断片の存在率はほぼ最大値（＝断片配列の長さ「９」）に保たれている。そして、ヒト化された抗体では、ＣＤＲに関わる部分は、ＣＤＲ中心から「Ｖ字型」を描いているのが特徴である。
【０２８２】
これにて、実施例１の説明を終了する。
【０２８３】
［実施例２：本発明でヒト化された抗体のヒト化状態（その１）］
つぎに、本発明でヒト化された抗体のヒト化状態について、図１６から図２１を参照して説明する。
【０２８４】
（２−１．ＣＲＡ４のヒト化状態（その１））
まず、従来技術で用いられたＣＲＡ４のヒト化状態について、図１６から図１８を参照して説明する。なお、本発明の方法によるＣＲＡ４のヒト化において、一致検索部１０２ｃおよび類似検索部１０２ｄは、「ｎｒ．Ｈｕｍａｎ」に対して検索を行った。また、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、すべての類似するヒト酸断片配列情報に対して変異を行った。さらに、変異決定部１０２ｇは、変異前に対して変異後の抗体配列維持率が減少した場合、変異を終了した。
【０２８５】
図１６は、本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。また、図１７は、本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。さらに、図１８は、本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のアミノ酸配列の一例を示す図である。
【０２８６】
ここで、図１８の上部に示すアミノ酸配列は、Ｌ鎖およびＨ鎖における従来技術で用いられたＣＲＡ４（図１８に示す「ｍｏｕｓｅ」）および本発明の方法でヒト化されたＣＲＡ４（図１８に示す「ｈｕｍａｎｉｚｅｄ（ｎｅｗ）」）のアミノ酸配列である。
【０２８７】
また、図１８の下部に示すアミノ酸配列は、Ｌ鎖およびＨ鎖における従来技術でヒト化されたＣＲＡ４（図１８に示す「「ｈｕｍａｎｉｚｅｄ（ｃｏｎ）」）および本発明の方法でヒト化されたＣＲＡ４（図１８に示す「ｈｕｍａｎｉｚｅｄ（ｎｅｗ）」）のアミノ酸配列である。
【０２８８】
また、図１８において、「ｄｉｆ」の行に付されている「＊」は、アミノ酸が異なっているアミノ酸残基であることを示す記号であり、「ｃｄｒ」の行に付されている「Ｌ」〜「Ｊ」は、ＣＤＲ部位に含まれるアミノ酸残基であることを示す記号である。
【０２８９】
図１６から図１８に示すように、Ｌ鎖においてはＣＤＲ部位以外ほぼヒト化されているが、Ｈ鎖においては１つのＣＤＲ部位がさらにヒト化されていることが理解できる。この結果は、図１４および図１５に示す従来技術でヒト化された「ＣＲＡ４」の結果と同じである。
【０２９０】
図１６および図１７と、図１４および図１５とに示す存在率において、全体の存在率の値はそれほど変わらないが、それぞれの抗体配列を比較する（図１８参照。）と違いが大きいことがわかる。
【０２９１】
そして、従来技術でヒト化されたＣＲＡ４のＨ鎖においては、アミノ酸残基の違いが大きく、１８個もの変異の差があった。また、変異の絶対数にも違いがあり、従来技術でヒト化されたＣＲＡ４の変異数は、Ｌ鎖で１９個、Ｈ鎖で２２個であった  （図１８を参照）。
【０２９２】
一方、本発明の方法でヒト化したＣＲＡ４の変異数は、Ｌ鎖で１３個、Ｈ鎖で１３個であり、ほぼ半分となった。変異を多く入れると、一般に抗体活性が低下する可能性が大きくなることを考慮すると、本発明の手法が抗体活性の低下を避ける可能性が高くなると思われる。
【０２９３】
（２−２．ＣＲＡ４のヒト化状態（その２））
つぎに、従来技術で用いられたＣＲＡ４のヒト化状態について、図１９から図２１を参照して説明する。なお、本発明の方法によるＣＲＡ４のヒト化において、一致検索部１０２ｃおよび類似検索部１０２ｄは、外部データベース「ｎｒ．Ｈｕｍａｎ」に対して検索を行った。また、抗体活性維持率決定部１０２ｆは、最も類似度の高いヒト酸断片配列情報に対して変異を行った。さらに、変異決定部１０２ｇは、変異前に対して変異後の抗体活性維持率が減少しても変異を終了しなかった。
【０２９４】
図１９は、本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のＬ鎖のヒト化状態の別の一例を示す図である。また、図２０は、本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のＨ鎖のヒト化状態の別の一例を示す図である。さらに、図２１は、本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のアミノ酸配列の別の一例を示す図である。
【０２９５】
図１９から図２１に示すように、図１６から図１８の結果同様、Ｌ鎖においてはＣＤＲ部位以外ほぼヒト化されており、Ｈ鎖においては１つのＣＤＲ部位がヒト化されていることが理解できる。
【０２９６】
また、図１９および図２０と図１４および図１５とに示す存在率において、全体の存在率の値はそれほど変わらないが、それぞれの配列を比較する（図２１参照。）と違いが大きいことがわかる。
【０２９７】
そして、従来技術でヒト化されたＣＲＡ４のＨ鎖においては、アミノ酸残基の違いが大きく、１９個もの変異の差があった。また、変異の絶対数にも違いがあり、従来技術でヒト化されたＣＲＡ４の変異数は、Ｌ鎖で１９個、Ｈ鎖で２２個であった。
【０２９８】
一方、本発明の方法でヒト化したＣＲＡ４の変異数は、Ｌ鎖で１３個、Ｈ鎖で１３個であり、ほぼ半分となった。変異を多く入れると、一般に抗体活性が低下する可能性が大きくなることを考慮すると、本発明の手法が抗体活性の低下を避ける可能性が高くなると思われる。
【０２９９】
これにて、実施例２の説明を終了する。
【０３００】
［実施例１および実施例２に対する考察］
マウス抗体（図１２、１３参照）においては、ヒト断片の存在率は少ない。この蛋白質がヒト中でランダムに断片化されたとすると、その断片がヒト由来である可能性は極めて低いと考えられる（つまり、抗原性があるといえる）。
【０３０１】
一方、ヒト化抗体（既知ヒト化抗体（図１４，１５参照）、実施例１（図１６、１７参照）、実施例２（図１９，  ２０参照））においては、ヒト断片の存在率は一般に大きく、ＣＤＲ（とその近辺）を除き、あるアミノ酸残基が関わる全てのヒト断片から非ヒト由来断片が存在しない状態となる。この状態下においては、ＣＤＲ（とその近辺）以外の部位におけるランダムな断片化によって、ほぼヒト由来断片が得られると言えるだろう（つまり、抗原性は低い）。
【０３０２】
変異による抗原性低下と活性維持を両立させる、という課題はヒト化抗体作成時の主要な問題点である。一般に、抗原性低下と活性維持はトレードオフの関係にある。すなわち、ヒト化への変異により抗原性は低くなるが、変異が多くなってくると、活性を低下確率の増大が予想される。そこで例えば、活性低下の一つの指標例として、マウス→ヒト化抗体への変異の数を考えることができる。ここでは、変異の数が多くなる＝活性低下の可能性が高くなる、と考える。
【０３０３】
本発明によるヒト化手法（図１６，  １７，  １９，  ２０）と既存手法によるヒト化（図１４，１５）を比較してみよう。ヒト化グラフとしてはあまり違いが認められないにも関わらず、ヒト化された配列は異なっていることが分かる（図１８、１９参照）。
【０３０４】
配列の変異の違いを見ると、本発明におけるヒト化手法の方が従来手法と比較して変異の数が少ないということがわかる。ヒト化としての状況は同じだが変異の数が少ない、ということは、抗原性は低いが活性は維持されている可能性が高い、ということを意味する。つまりこの指標で見る限り、従来手法と比較して抗原性と活性維持が共に（特に活性維持に関して）改善されていることがわかる。
【０３０５】
本発明では変異による抗体活性の維持をさらに深く考慮するため、例えば、抗体活性を維持するヒト断片配列があれば当該ヒト断片配列に変異させる、あるいは、抗体活性に影響のあるヒト断片配列には変異させない、などの仕組みを導入している。
【０３０６】
具体的には、本発明においては、例えば、抗体活性の維持と相関のある配列距離、つまり、抗体活性の維持という観点から見た配列間距離（例えば、配列の類似度など）などを定義することができる。
【０３０７】
また、本発明においては、抗体活性維持関数の類似度を、ＢＬＡＳＴなどで用いられる例えば、ＰＡＭ３０などの行列を用いて定義してよく、さらに、当該行列を活性維持用に作りかえて定義してもよい。
【０３０８】
具体的には、本発明において、上述した抗体活性維持関数「ｓｉｍ（ｓ’，ｓ）」などを決定してもよい。
【０３０９】
また、本発明において、例えば、電荷情報やエネルギーやアフィニティなどのアミノ酸の特徴に関する指標情報、断片配列と構造情報との相関情報、構造モデリングなどの詳細な構造情報などを利用して、より抗体活性を維持できる抗体活性維持関数などを決定してもよい。
【０３１０】
つぎに、ＣＤＲの抗原性について考察してみる。既知ヒト化抗体、実施例１、実施例２におけるヒト化抗体のＣＤＲ（とその近辺）でのグラフは、共に  Ｖ  字型を描くことが分かる（図１４，１５，１６，１７，１９，２０）。これは、ＣＤＲ付近の断片データが「ｎｒ．Ｈｕｍａｎ」上に存在していないことを示している。
【０３１１】
既知ヒト化抗体においてもＣＤＲが「ｎｒ．Ｈｕｍａｎ」上に存在しないことに関して、１．ＣＤＲは抗原性を免除される傾向にあるので、この部分に関してのヒト化は考慮する必要がない、２．ＣＤＲは  ｇｅｒｍｌｉｎｅ  配列が  ｒｅａｒｒａｎｇｅ  された遺伝子によって得られた配列であり、従って普通の  ｎｒ  データベース上には存在しない可能性がある。よってＣＤＲ  の抗原性に関しては、ＣＤＲ専用の「ヒトＣＤＲ断片データ」を「ｎｒ．Ｈｕｍａｎ」の代わりに用いてもよい、という二つの解釈が存在する。
【０３１２】
従来手法は基本的に１．の立場をとっていると考えられるが、本発明の枠組みは、ＣＤＲは変異させないという従来手法とは異なり、「ヒトＣＤＲ断片データ」を用いることによりＣＤＲ部位もヒト化することが可能である。すなわち我々の手法においては、ＣＤＲ  を変異させることも可能である。
【０３１３】
上記１．の立場で考えるか、２．の立場で考えるかによってＣＤＲの取り扱いが変わるが、どちらの方向でヒト化を進めるのがよいかは、この部位が抗原性にどの程度深く関与しているかに依存する。
【０３１４】
もし、ＣＤＲ部位が抗原性にあまり深く関与していないのであれば、本発明において、例えばヒト化においてＣＤＲをあまり考慮しなくて良い（上記１．の立場）。つまり、本発明においては、抗体配列情報をＣＤＲおよびフレームワーク領域に分割し、当該フレームワーク領域のみをヒト化の対象とすることで、より変異の少ないヒト化抗体を作成してもよい。
【０３１５】
一方、ＣＤＲが抗原性に深く関与しているのであれば、本発明において、例えば、まず上記「ヒトＣＤＲ断片データ」のようなＣＤＲの断片データベースを作成してもよい。なお、このデータベースを参照することにより、抗原性の排除をさらに効果的に行うことができる。
【０３１６】
抗体活性の維持に関しては、ＣＤＲは抗原と直接結合する部位であることが多く、この部位の変異が直接の失活原因となり得るため、ＣＤＲ部位のヒト化には慎重な取り扱いを要する。そこで、本発明においては、上記抗体活性維持関数の他に、より活性に敏感な抗体活性維持関数を導入してもよく、また、例えば立体構造モデリング手法等を陽に取り入れてもよい。
【０３１７】
［実施例３：本発明でヒト化された抗体のヒト化状態（その２）］
つぎに、本発明の方法でヒト化された抗組織因子抗体のヒト化状態について、図２２から図２８を参照して説明する。なお、例とした抗体配列は、マウス抗体としてはＰＤＢコード「１ａｈｗ」の配列、既知ヒト化抗体としては「１ｊｐｓ」の配列である。
【０３１８】
図２２は、本実施例において用いられたマウス抗体「１ａｈｗ」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。また、図２３は、本実施例において用いられたマウス抗体「１ａｈｗ」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【０３１９】
また、図２４は、本実施例において用いられた既知ヒト化マウス抗体「１ｊｐｓ」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。また、図２５は、本実施例において用いられた既知ヒト化抗体「１ｊｐｓ」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【０３２０】
また、図２６は、本実施例において本発明の方法で作成されたヒト化抗体「ｈｕｍａｎｉｚｅｄ（ｎｅｗ）  １ａｈｗ」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。また、図２７は、本実施例において本発明の方法で作成されたヒト化抗体「ｈｕｍａｎｉｚｅｄ（ｎｅｗ）  １ａｈｗ」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【０３２１】
さらに、図２８は、本実施例において本発明の方法で作成されたヒト化抗体「ｈｕｍａｎｉｚｅｄ（ｎｅｗ）  １ａｈｗ」のアミノ酸配列の一例を示す図である。
【０３２２】
図２２から図２５を見る限りは、既知ヒト化抗体「１ｊｐｓ」も効果的にヒト化がされているように見えるが、図２４から図２７を見ると、本発明の方法で作成されたヒト化抗体「ｈｕｍａｎｉｚｅｄ（ｎｅｗ）  １ａｈｗ」（図２６，図２７を参照）のほうがＣＤＲ付近の断片配列においてさらにヒト化されていることが理解できる。このことから、本発明の方法により、抗体活性が高く維持され、かつ、抗原性が効果的に排除されたヒト化抗体を作成できることが理解できる。
【０３２３】
これにて、実施例３の説明を終了する。
【０３２４】
［他の実施の形態］
さて、これまで本発明の実施の形態について説明したが、本発明は、上述した実施の形態以外にも、上記特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施の形態にて実施されてよいものである。
【０３２５】
例えば、抗体配列作成装置１００がスタンドアローンの形態で処理を行う場合を一例に説明したが、抗体配列作成装置１００とは別筐体で構成されるクライアント端末からの要求に応じて処理を行い、その処理結果を当該クライアント端末に返却するように構成してもよい。
【０３２６】
また、実施形態において説明した各処理のうち、自動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
【０３２７】
この他、上記文書中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各種の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
【０３２８】
また、抗体配列作成装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
例えば、抗体配列作成装置１００の各部または各装置が備える処理機能、特に制御部１０２にて行なわれる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）および当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現することができ、あるいは、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現することも可能である。なお、プログラムは、後述する記録媒体に記録されており、必要に応じて抗体配列作成装置１００に機械的に読み取られる。
【０３２９】
すなわち、ＲＯＭまたはＨＤなどの記憶部１０６などには、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）と協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、ＲＡＭ等にロードされることによって実行され、ＣＰＵと協働して制御部１０２を構成する。また、このコンピュータプログラムは、抗体配列作成装置１００に対して任意のネットワーク３００を介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記録されてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
【０３３０】
また、本発明にかかるプログラムを、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等の任意の「可搬用の物理媒体」や、各種コンピュータシステムに内蔵されるＲＯＭ、ＲＡＭ、ＨＤ等の任意の「固定用の物理媒体」、あるいは、ＬＡＮ、ＷＡＮ、インターネットに代表されるネットワークを介してプログラムを送信する場合の通信回線や搬送波のように、短期にプログラムを保持する「通信媒体」を含むものとする。
【０３３１】
また、「プログラム」とは、任意の言語や記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードやバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施の形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成、読み取り手順、あるいは、読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
【０３３２】
記憶部１０６に格納される各種のデータベース等（抗体配列情報ファイル１０６ａ〜アミノ酸断片配列情報データベース１０６ｇ）は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。
【０３３３】
また、抗体配列作成装置１００は、既知のパーソナルコンピュータ、ワークステーション等の情報処理端末等の情報処理装置にプリンタやモニタやイメージスキャナ等の周辺装置を接続し、該情報処理装置に本発明の方法を実現させるソフトウェア（プログラム、データ等を含む）を実装することにより実現してもよい。
【０３３４】
さらに、抗体配列作成装置１００等の分散・統合の具体的形態は明細書および図面に示すものに限られず、その全部または一部を、各種の負荷等に応じた任意の単位で、機能的または物理的に分散・統合して構成することができる（例えば、グリッド・コンピューティングなど）。例えば、各データベースを独立したデータベース装置として独立に構成してもよく、また、処理の一部をＣＧＩ（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｇａｔｅｗａｙ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を用いて実現してもよい。
【０３３５】
【発明の効果】
以上詳細に説明したように、本発明によれば、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む抗体配列情報を取得し、取得された抗体配列情報を予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割し、分割された抗体断片配列情報ごとに、一致する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を検索し、一致するアミノ酸断片配列情報が検索されなかった抗体断片配列情報ごとに、類似するアミノ酸断片配列情報を検索し、検索された各類似するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報とを入れ替えて抗体配列情報を変異し、変異された抗体配列情報について、変異前の抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定し、決定された抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定するので、他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報を多く含む、つまり他の生物種において抗原性が低い抗体配列情報を効率よく作成することができ、かつ、本発明によれば、抗体活性維持率に基づいて、抗体配列情報の変異を決定するので、抗体活性に影響を与える部分が変異していない、つまり抗体活性の高い抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３３６】
また、本発明によれば、抗原性はタンパク質の断片配列を単位にＴＣＲにて認識されているという免疫反応のしくみに基づいて、抗体断片配列情報を他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させているので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３３７】
また、本発明によれば、抗体配列情報を、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報とに分割するので、例えば、相補性決定領域情報とフレームワーク領域情報にまたがる抗体断片配列情報を変異の対象に考慮せずに抗体配列情報を作成すことができ、高精度で抗体配列情報を作成することができ、かつ、計算量を効果的に削減することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３３８】
また、本発明によれば、例えば、相補性決定領域情報の関与する抗体断片配列情報が抗原性を持つ可能性が低い場合には、変異の対象をフレームワーク領域情報のみに限定して取り扱うことができるため、相補性決定領域情報は元の配列のままにフレームワーク領域情報のみを他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させた、抗原性が低く、かつ、抗体活性の高い抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。逆に、相補性決定領域情報の関与する抗体断片配列情報が抗原性を持つ可能性がある場合には、変異の対象としてフレームワーク領域情報と相補性決定領域情報の両方を考慮することができる。この際、相補性決定領域情報に関するデータベースをフレームワーク領域情報に関するものとは別に用意することもできる。
【０３３９】
また、本発明によれば、抗体配列情報の先頭から１アミノ酸残基ずつスライドしながら予め定められた長さの抗体断片配列情報に分割するので、異物としてマクロファージに貪食されたタンパク質は任意の位置で分解され断片化された後、ＴＣＲに提示されるという免疫反応のしくみに基づいて、分割される可能性のある抗体断片配列情報を漏れなく作成するので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３４０】
また、抗体断片配列情報の予め定められた長さは、９〜２０であるので、異物としてマクロファージに貪食されたタンパク質は任意の位置で９〜２０残基程度の断片配列に分解され断片化された後、ＴＣＲに提示されるという免疫反応のしくみに基づいて、抗体断片配列情報を作成するので、生物学的事実を反映した抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３４１】
また、本発明によれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報と検索元の抗体断片配列情報との変化量を算出し、算出された変化量に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、アミノ酸残基の変化による抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３４２】
すなわち、本発明によれば、アミノ酸残基の変化量が多くなれば抗体活性が失われ、また、アミノ酸残基の変化量が少なくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３４３】
また、本発明によれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの構造を比較し、配列の変化が構造の変化にどれだけ寄与したかを示す構造変化寄与率を算出し、算出された構造変化寄与率に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、抗体の構造の変化による抗体の抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３４４】
すなわち、本発明によれば、抗体の構造変化が大きくなれば抗体活性が失われ、また、抗体の構造変化が小さくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３４５】
また、本発明によれば、入れ替える類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上で変化したアミノ酸の性質に関する指標情報を算出し、算出された指標情報に基づいて、抗体活性維持率を決定するので、類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などの指標情報の変化による抗体活性の低下を考慮して、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３４６】
すなわち、本発明によれば、類似するアミノ酸断片配列情報および検索元の抗体断片配列情報について、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などが大きくなれば抗体活性が失われ、一方、それぞれの配列上における、例えば、電荷の差やエネルギーの差やアフィニティの差などが小さくなれば抗体活性が維持される点を考慮し、元の抗体配列の一部を類似する他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報に変異させることができ、そのため、他の生物種における抗原性を低下させ、かつ、抗体活性を高く維持させた抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３４７】
また、本発明によれば、変異前に対して変異後の抗体配列情報の抗体活性維持率が減少した場合、変異を終了するので、変異前の抗体配列情報の抗体活性が下がるような変異をなくすことができ、これにより、抗原性を維持し、かつ、抗体活性の高い抗体配列情報を効果的に作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３４８】
また、本発明によれば、抗体配列情報は、非ヒトに関する抗体配列情報であり、かつ、他の生物種に関するアミノ酸断片配列情報は、ヒトに関するアミノ酸断片配列情報であるので、相補性決定領域情報および／またはフレームワーク領域情報を含む非ヒト抗体配列情報を取得し、取得された非ヒト抗体配列情報を予め定められた長さの非ヒト抗体断片配列情報に分割し、分割された非ヒト抗体断片配列情報ごとに、一致するヒトアミノ酸断片配列情報を検索し、一致するヒトアミノ酸断片配列情報が検索されなかった非ヒト抗体断片配列情報ごとに、類似するヒトアミノ酸断片配列情報を検索し、検索された各類似するヒトアミノ酸断片配列情報と検索元の非ヒト抗体断片配列情報とを入れ替えて非ヒト抗体配列情報を変異し、変異された非ヒト抗体配列情報について、変異前の非ヒト抗体配列情報の活性を維持しているかを示す抗体活性維持率を決定し、決定された抗体活性維持率に基づいて、非ヒト抗体配列情報をヒト化したヒト化抗体配列情報の変異を決定するので、マウスなどに由来する非ヒト抗体に対してヒト由来のアミノ酸断片配列を多く含ませることによりヒト化を行って、ヒトに対する抗原性を低くし、副作用が少ないヒト化抗体配列情報を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３４９】
また、本発明によれば、非ヒト抗体の活性に影響を与える部分を変異させない、つまり非ヒト抗体の抗体活性を高く維持させるようにヒト化抗体配列情報を効率よく作成することができ、これにより、効果的なヒト化抗体を効率よく作成することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３５０】
さらに、本発明によれば、作成されたヒト化抗体配列情報を産業上多くの分野、特に医薬品、医療等の分野で広く利用することができる抗体配列作成装置、抗体配列作成方法、プログラム、および、記録媒体を提供することができる。
【０３５１】
【配列表】
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【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の基本原理を示す原理構成図である。
【図２】本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図である。
【図３】本発明が適用される本システムの取得部１０２ａの構成の一例を示すブロック図である。
【図４】本発明が適用される本システムの分割部１０２ｂの構成の一例を示すブロック図である。
【図５】本発明が適用される本システムの抗体活性維持率決定部１０２ｆの構成の一例を示すブロック図である。
【図６】本実施形態における本システムのメイン処理の一例を示すフローチャートである。
【図７】本実施形態における本システムの領域分割処理の一例を示すフローチャートである。
【図８】本実施形態における本システムのスライド分割処理の一例を示すフローチャートである。
【図９】本実施形態における本システムの変化量基準抗体活性維持率決定処理の一例を示すフローチャートである。
【図１０】本実施形態における本システムの構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定処理の一例を示すフローチャートである。
【図１１】本実施形態における本システムの指標情報基準抗体活性維持率決定処理の一例を示すフローチャートである。
【図１２】本実施例における従来技術で用いられた「ＣＲＡ４」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図１３】本実施例における従来技術で用いられた「ＣＲＡ４」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図１４】本実施例における従来技術でヒト化された「ＣＲＡ４」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図１５】本実施例における従来技術でヒト化された「ＣＲＡ４」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図１６】本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図１７】本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図１８】本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のアミノ酸配列の一例を示す図である。
【図１９】本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のＬ鎖のヒト化状態の別の一例を示す図である。
【図２０】本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のＨ鎖のヒト化状態の別の一例を示す図である。
【図２１】本実施例における本発明の方法でヒト化された「ＣＲＡ４」のアミノ酸配列の別の一例を示す図である。
【図２２】本実施例において用いられたマウス抗体「ＴＦ（ＰＤＢコード１ａｈｗ）」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図２３】本実施例において用いられたマウス抗体「ＴＦ（ＰＤＢコード１ａｈｗ）」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図２４】本実施例において用いられたヒト化済みマウス抗体「ＴＦ（ＰＤＢコード１ｊｐｓ）」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図２５】図４１は、本実施例において用いられたヒト化済みマウス抗体「ＴＦ（ＰＤＢコード１ｊｐｓ）」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図２６】本実施例において本発明の方法でヒト化されたマウス抗体「ＴＦ（ＰＤＢコード１ａｈｗ）」のＬ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図２７】本実施例において本発明の方法でヒト化されたマウス抗体「ＴＦ（ＰＤＢコード１ａｈｗ）」のＨ鎖のヒト化状態の一例を示す図である。
【図２８】本実施例において本発明の方法でヒト化されたマウス抗体「ＴＦ（ＰＤＢコード１ａｈｗ）」のアミノ酸配列の一例を示す図である。
【図２９】スライド分割の概念の一例を示す図である。
【符号の説明】
１００  抗体配列作成装置
１０２  制御部
１０２ａ  取得部
１０２ｂ  分割部
１０２ｃ  一致検索部
１０２ｄ  類似検索部
１０２ｅ  変異部
１０２ｆ  抗体活性維持率決定部
１０２ｇ  変異決定部
１０２ｈ  領域分割部
１０２ｉ  スライド分割部
１０２ｊ  変化量算出部
１０２ｋ  変化量基準抗体活性維持率決定部
１０２ｍ  構造変化寄与率算出部
１０２ｎ  構造変化寄与率基準抗体活性維持率決定部
１０２ｐ  指標情報算出部
１０２ｒ  指標情報基準抗体活性維持率決定部
１０４  通信制御インターフェース部
１０６  記憶部
１０６ａ  抗体配列情報ファイル
１０６ｂ  抗体断片配列情報ファイル
１０６ｃ  類似アミノ酸断片配列情報ファイル
１０６ｄ  変異抗体断片配列情報ファイル
１０６ｅ  抗体活性維持率ファイル
１０６ｆ  変異決定抗体配列情報ファイル
１０６ｇ  アミノ酸断片配列情報データベース
１０８  入出力制御インターフェース部
１１２  入力装置
１１４  出力装置
２００  外部システム
３００  ネットワーク
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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