(57)【要約】【課題】生理活性物質含有組成物を安定に保存する手段を提供すること。【解決手段】プラスチック容器に収容した生理活性物質含有組成物を、ガスバリア性の包装体中に保存してなる当該組成物、および、生理活性物質含有組成物をプラスチック容器に収容し、さらにガスバリア性の包装体中に保存することを特徴とする当該組成物の保存方法。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラスチック容器に収容した生理活性物質含有組成物を、ガスバリア性の包装体中に保存してなる当該組成物。
【請求項２】
生理活性物質含有組成物をプラスチック容器に収容し、さらにガスバリア性の包装体中に保存することを特徴とする当該組成物の保存方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生理活性物質含有組成物の保存に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血漿蛋白などの生理活性物質は生体内に存在し、様々な生理活性を発現して、生体は生命活動を営むことができる。このような特徴を活かして、種々の生理活性物質が医薬品として使用されている。生理活性物質は高分子量の蛋白質あるいは糖蛋白質であることから、通常の低分子量の（合成）医薬品とは挙動・特性などが著しく異なっている。保存・安定性に関する知見も然りである。例えば、ポリマー化（凝集）などの現象も高分子量の生理活性物質ならではのものと言える。ところで、医薬品の収容形態もかなり進歩してきており、従来はガラス容器しか存在しなかったが、最近では輸液あるいは注射剤の領域でもプラスチック容器が盛んに利用されるようになっている。プラスチック容器は軽い、割れにくい、可塑性がある、などの理由から輸液・注射剤以外の領域でも汎用されつつある。ところが、血漿蛋白製剤の領域ではプラスチック容器での収容について実用化は余り進んでおらず、報告例も一部のものに限られているのが現状である。よって、プラスチック容器中での保存安定性などの挙動などについての知見もこれから随時得られていくものと予想されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血漿蛋白に代表される生理活性物質を含有する組成物を安定に保存する手段を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の事情を考慮に入れて研究を行い、生理活性物質（含有組成物、特にアンチトロンビン−ＩＩＩ）をプラスチック容器に収容したものを、ドライアイス存在下の凍結状態において一定期間保存したところ、生理活性物質がポリマー化するなど保存安定性に問題があることを見出した。その解決手段を検討した結果、ガスバリア性の包装体を使用することにより、上記の問題点を解決できることを見出して本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、プラスチック容器に収容した生理活性物質含有組成物を、ガスバリア性の包装体中に保存してなる当該組成物、および、生理活性物質含有組成物をプラスチック容器に収容し、さらにガスバリア性の包装体中に保存することを特徴とする当該組成物の保存方法、に関する。以下に詳細を説明する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の生理活性物質としては、生体内において生理活性を有する蛋白質あるいは糖蛋白質などの高分子量物質が挙げられる。具体的には、血漿蛋白、例えば、血清アルブミン、免疫グロブリン、アンチトロンビン−ＩＩＩ、血液凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第ＸＩＩＩ因子など）、トロンビン、フィブリノゲン、フィブリン、ハプトグロビンなど；サイトカイン、プラスミノゲン活性化因子（ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ｔＰＡ、ストレプトキナーゼ）、コロニー形成刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦなど）、インターフェロン（ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγなど）、インターロイキン（ＩＬ２）、尿性トリプシンインヒビター（ＵＴＩ）、成長因子、抗体、酵素、インスリン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ホルモン、肝炎抗原（Ａ型肝炎抗原；Ｂ型肝炎抗原、例えば、Ｂ型肝炎表面抗原、同コア抗原、同ｅ抗原；Ｃ型肝炎抗原）などが例示される。
【０００７】
これらの生理活性物質はヒトまたは動物の血液・血漿、あるいは尿などから調製でき、常法により単離・精製することができる。
【０００８】
また、これらは細胞培養由来品、あるいは、遺伝子組換え由来品であってもよい。生理活性物質の精製の程度は任意であり、粗精製品、精製品、高度精製品のいずれでもよい。これらは血清、抗血清のレベルでもよい。また、生理活性物質への添加剤（賦形剤、安定化剤、等張化剤など）の添加も任意である。
【０００９】
プラスチック容器は、プラスチック製のものであり、医薬品、診断薬・試薬の収容用の容器として通常使用されるものであれば特に限定されない。例えば、オレフィン系（ポリエチレン、ポリプロピレン）、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエステル、ポリ塩化ビニルなどが例示される。
【００１０】
当該組成物を常法によりプラスチック容器中に収容する。収容後の当該組成物の形態は、溶液状態・粉末状態・凍結状態のいずれでもよい。凍結の場合は、−２０℃での自然凍結、ドライアイス・液化窒素による急速凍結、などが例示される。
【００１１】
本発明の包装体はガスバリア性を有するものであれば特に限定されない。ガスバリア性とは実質的にガス（気体）を遮蔽する（通過させない）性質を意味する。当該ガスバリアの対象となるガスとしては、酸素、二酸化炭素、水蒸気などが例示される。包装体の具体例としては、アルミニウム、ナイロンなどとの重層構造を有する態様、無機質成分（珪素、アルミニウムなど）の蒸着フィルムを含む態様などが挙げられる。
【００１２】
また別の態様としては以下のものが挙げられる。すなわち、１）エチレン−ビニルアルコール、その共重合体、ポリ塩化ビニリデンなどの各フィルムを中間層として含む三層ラミネートフィルム、２）アルミニウム層を含むラミネートフィルム、３）珪素、アルミニウムなどの無機質蒸着フィルムを含むラミネートフィルム、など。１）においては外層として、ポリエステル、延伸ナイロン、延伸ポリプロピレンなどの各フィルムが用いられる。また、内層としては、未延伸ポリプロピレンフィルムが用いられる。２）としてはポリエステルフィルム／アルミニウム層／未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムが例示される。３）としてはポリエステルまたは延伸ナイロン／珪素またはアルミニウム蒸着フィルム／未延伸ポリプロピレンの各フィルムからなるラミネートフィルム、アルミナ蒸着ポリエステル／ポリ塩化ビニリデン／未延伸ポリプロピレンの各フィルムからなるラミネートフィルムが例示される。
【００１３】
具体的には、ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレン、ポリエステル／ポリエチレン／アルミニウム／ポリエチレン／ポリエチレン、ナイロン／ポリエチレン、ナイロン／エチレン・ビニルアルコール共重合樹脂（エバール）／ポリエチレンなどが例示される。
【００１４】
包装体は袋状、容器状、筒状などのいずれの形状・構造であってもよい。
【００１５】
包装は常法により行われる（例えば、密閉包装、気密包装、密封包装など）が、密封包装が好ましい。
【００１６】
保存条件は生理活性物質含有組成物の保存状態により適宜選択できる。例えば、溶液状態では冷所（１０℃以下）で１〜３年間程度、粉末状態では室温（１０〜３０℃程度）で１〜３年間程度、凍結状態では−２０℃以下（具体的には、−７０〜−８０℃）、好ましくはドライアイス存在下で、１〜１０日間程度、などが例示される。
【００１７】
【実施例】
本発明をより詳細に説明するために実施例および実験例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００１８】
参考例
ヒト血漿由来のアンチトロンビン−ＩＩＩ（以下、ＡＴ−ＩＩＩ）製剤（商品名「ノイアート」、三菱ウェルファーマ）５００Ｕを注射用水２０ｍＬに溶解した。このＡＴ−ＩＩＩ溶液は２５Ｕ／ｍＬのＡＴ−ＩＩＩ、０．５２％のクエン酸ナトリウムおよび５０ｍＭの塩化ナトリウムを含み、ｐＨは７．２であった。ポリエチレン製の容器（１００ｍＬ容）に当該ＡＴ−ＩＩＩ溶液を充填した後に施栓し、−２０℃で一晩置いて自然凍結した。
【００１９】
実施例１
ＰＥＴ１２／ＰＥ１５／ＡＬ９／ＰＥ１５／ＬＬＤＰＥ４０の構造を有する包装袋（チャック付きアルミラミネート袋、商品名ＡＬ−Ｈ、１８０×２７０ｍｍ、厚み９１μ。凸版印刷社）を用いて、参考例で調製したＡＴ−ＩＩＩ含有組成物を収容したプラスチック容器を密封包装した。このものはドライアイス存在下で３日間安定に保存できた。
【００２０】
実施例２
ナイロン１５／エバール１５／ＬＬＰＥ５０の構造を有する包装袋（３００×６００ｍｍ、厚み８０μ、無色透明、クラレ社）を用いて、参考例で調製したＡＴ−ＩＩＩ含有組成物を収容したプラスチック容器を密封包装した。このものはドライアイス存在下で３日間安定に保存できた。
【００２１】
実験例
包装体の効果を確認した。実施例１で調製した包装品を、ドライアイス存在下で３日間保存し、ＡＴ−ＩＩＩ含有組成物のｐＨとポリマー含量を測定した。ｐＨはｐＨメーター、ポリマー含量はＨＰＬＣによるゲル濾過法を用いて分析した。結果を表１、表２に示す。
【００２２】
【表１】
2004024563.tif 000002
【００２３】
【表２】
2004024563.tif 000003
【００２４】
本発明の包装袋を用いることにより、ＡＴ−ＩＩＩ（含有組成物）を凍結状態で３日間保存した場合でも、ｐＨ、ポリマー含量とも、未包装時に比較して安定に保持されていることが判明した。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、生理活性物質（含有組成物）を安定に保存することができる。特に、プラスチック容器に収容した生理活性物質（含有組成物、特にアンチトロンビン−ＩＩＩ）を、ドライアイスの存在下に凍結状態で保存する場合にｐＨの低下、ポリマーの生成など安定性に影響を与えることなく保存できるという点で特に有用である。