(57)【要約】【課題】皮膚に対して安全なケイ皮酸系紫外線吸収剤の乳化物とその製造方法を提供する。【解決手段】ホスホリルコリン類似基を有する単量体に基づく構成単位を含有するＰＣ共重合体０．０１〜１０重量％と、ケイ皮酸系紫外線吸収剤０．０１〜２０重量％と、水系媒体７０〜９９．９８重量％からなり、且つ平均粒子径が１０〜３，０００ｎｍである乳化物であって、ＰＣ共重合体が、特定の式で示されるホスホリルコリン類似基を有するＰＣ単量体５〜９５モル％と、特定の式で示されるＬＡ単量体９５〜５モル％との共重合体である乳化物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）および下記式（２）で表される単量体に基づく構成単位を含有するＰＣ共重合体０．０１〜１０重量％と、ケイ皮酸系紫外線吸収剤０．０１〜２０重量％と、水系媒体７０〜９９．９８重量％からなり、且つ平均粒子径が１０〜３，０００ｎｍである乳化物であって、ＰＣ共重合体が、下記式（１）で示されるＰＣ単量体５〜９５モル％と下記式（２）で示されるＬＡ単量体９５〜５モル％との共重合体である乳化物。
【化１】
2004331511.tif 000010
｛式中、Ｘは２価の有機残基を示し、Ｙは炭素数１〜６のアルキレンオキシ基を示し、Ｚは水素原子又はＲ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。ここで、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一または異なる基であって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示す。Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示す。ｍは０または１を示す。ｎは１〜４の整数である。｝
【化２】
2004331511.tif 000011
｛式中、Ｌ１は、−Ｃ６Ｈ４−、−Ｃ６Ｈ１０−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選ばれる基を示し、Ｌ２は、炭素数４〜２２のアルキル基を示し、Ｒ６は水素原子又はメチル基を示す。｝
【請求項２】
ＰＣ単量体が２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートである請求項１記載の乳化物。
【請求項３】
ＬＡ単量体がアルキル（メタ）アクリレートより選ばれる１種または２種以上である請求項１または２記載の乳化物。
【請求項４】
ケイ皮酸系紫外線吸収剤がパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルである請求項１〜３のいずれか１項記載の乳化物。
【請求項５】
ＰＣ共重合体０．０１〜１０重量％と、ケイ皮酸系紫外線吸収剤０．０１〜２０重量％と、水系媒体７０〜９９．９８％とを含む混合物を高圧乳化機により乳化処理することを特徴とする請求項１〜４項記載の乳化物の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜４項記載の乳化物を主成分とする皮膚外用乳化物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はケイ皮酸系紫外線吸収剤を含有する乳化物、その製造方法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
紫外線による日焼けを防御するための各種皮膚外用剤には酸化チタンや酸化亜鉛などの微粉末や、紫外線吸収能を持つ化学物質を配合することにより肌に到達する紫外線を遮蔽しているものが多く存在している。これらの中で微粉末を用いる紫外線防御剤は、単独で紫外線遮蔽効果を強くしたものは塗布時に白浮きすることなどから、通常は紫外線を吸収する化学物質と混合して用いられる場合が多い。また、化粧料等の配合組成物を紫外線から保護する目的でも各種の紫外線吸収剤が種々の製品に配合されている。
【０００３】
しかし、これらのうち、ケイ皮酸系紫外線吸収剤は、物質が持つ毒性により各種の刺激を誘発したり、アレルギー反応を引き起こす場合がある。さらに皮膚外用剤に非ケイ皮酸系紫外線吸収剤を配合する場合にはその乳化に界面活性剤を使う場合が多く、界面活性剤によりケイ皮酸系紫外線吸収剤の皮膚への浸透性が上昇し、ケイ皮酸系紫外線吸収剤の経皮吸収を促進する。そして炎症反応がさらに悪化するなど皮膚に様々な悪影響を及ぼすことが知られている。このようなことから、ケイ皮酸系紫外線吸収剤を含み、安定でかつ皮膚に対して安全な乳化物の開発が望まれていた。
【０００４】
一方、ＰＣ単量体を用いた重合体は、優れた保湿効果を持つこと（例えば、特許文献１参照。）、乳化能を持つこと（例えば、特許文献２参照。）、各種の刺激物質に由来する刺激を抑制すること（例えば、特許文献３参照。）、紫外線吸収剤の細胞毒性を抑制する効果があることなど（例えば、非特許文献１参照。）が示されていた。
【０００５】
【特許文献１】
特開平５−７０３２１号公報（第２頁）
【特許文献２】
特開平１０−１０９０２９号公報（第２頁）
【特許文献３】
特開平９−３１５９４９号公報（第２頁）
【非特許文献１】
第４９回ＳＣＣＪ研究討論会要旨集（第４６頁）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、経時的に安定で、且つケイ皮酸系紫外線吸収剤の皮膚への吸収を抑制した安全な乳化物、皮膚外用乳化物を提供することにある。更には、前述の乳化物の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記問題に鑑み、鋭意検討した結果、ケイ皮酸系紫外線吸収剤と特定のＰＣ共重合体と水を乳化することにより安定な乳化物が得られ、またその乳化物中のケイ皮酸系紫外線吸収剤は、経皮吸収されにくく皮膚に安全であることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は次の〔１〕〜〔６〕である。
〔１〕  下記式（１）および下記式（２）で表される単量体に基づく構成単位を含有するＰＣ共重合体０．０１〜１０重量％と、ケイ皮酸系紫外線吸収剤０．０１〜２０重量％と、水系媒体７０〜９９．９８重量％からなり、且つ平均粒子径が１０〜３，０００ｎｍである乳化物であって、ＰＣ共重合体が、下記式（１）で示されるＰＣ単量体５〜９５モル％と下記式（２）で示されるＬＡ単量体９５〜５モル％との共重合体である乳化物。
【０００９】
【化３】
2004331511.tif 000002
【００１０】
｛式中、Ｘは２価の有機残基を示し、Ｙは炭素数１〜６のアルキレンオキシ基を示し、Ｚは水素原子又はＲ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。ここで、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一または異なる基であって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示す。Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示す。ｍは０または１を示す。ｎは１〜４の整数である。｝
【００１１】
【化４】
2004331511.tif 000003
【００１２】
｛式中、Ｌ１は、−Ｃ６Ｈ４−、−Ｃ６Ｈ１０−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選ばれる基を示し、Ｌ２は、炭素数４〜２２のアルキル基を示し、Ｒ６は水素原子又はメチル基を示す。｝
【００１３】
〔２〕  ＰＣ単量体が２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートである前記〔１〕項記載の乳化物。
【００１４】
〔３〕  ＬＡ単量体がアルキル（メタ）アクリレートより選ばれる１種または２種以上である前記〔１〕項または〔２〕項記載の乳化物。
【００１５】
〔４〕  ケイ皮酸系紫外線吸収剤がパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルである前記〔１〕項〜〔３〕項記載のいずれか１項記載の乳化物。
【００１６】
〔５〕  ＰＣ共重合体０．０１〜１０重量％と、ケイ皮酸系紫外線吸収剤０．０１〜２０重量％と、水系媒体７０〜９９．９８％とを含む混合物を高圧乳化機により乳化処理することを特徴とする前記〔１〕項〜〔４〕項記載の乳化物の製造方法。
【００１７】
〔６〕  前記〔１〕項〜〔４〕項記載の乳化物を主成分とする皮膚外用乳化物。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の乳化物は、乳化剤として使用するＰＣ共重合体がＰＣ単量体５〜９５モル％とＬＡ単量体９５〜５モル％の重合体であることを特徴とする。
ここで、ＰＣ単量体とは、下記の式（１）で表されるホスホリルコリン類似基含有単量体である。
【００１９】
【化５】
2004331511.tif 000004
【００２０】
｛式中、Ｘは２価の有機残基を示し、Ｙは炭素数１〜６のアルキレンオキシ基を示し、Ｚは水素原子又はＲ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。ここで、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一または異なる基であって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を示す。Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示す。ｍは０または１を示す。ｎは１〜４の整数である。｝
【００２１】
式（１）中のＸは２価の有機残基として、例えば、−Ｃ６Ｈ４−、−Ｃ６Ｈ１０−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−などが挙げられる。
【００２２】
式（１）中のＹは、炭素数１〜６のアルキレンオキシ基であり、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの基が挙げられる。
【００２３】
式（１）中のＺは水素原子もしくはＲ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−基を示す。ただしＲ５は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示す。炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。また、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基としては例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−ヒドロキシヘキシル基、７−ヒドロキシヘプチル基、２−ヒドロキシヘプチル基、８−ヒドロキシオクチル基、２−ヒドロキシオクチル基、９−ヒドロキシノニル基、２−ヒドロキシノニル基、１０−ヒドロキシデシル基、２−ヒドロキシデシル基などが挙げられる。
【００２４】
ＰＣ単量体としては、具体的には例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルエチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェートなどが挙げられる。
【００２５】
さらに、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリブチルルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルエチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェートなどが挙げられる。入手性および各種検討が行われている点などから２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート（以下ＭＰＣと略記する。）が好ましく挙げられる。これらは使用に際して１種を単独で重合に用いてもよいし、２種以上を混合して重合に用いてもよい。
【００２６】
ＰＣ単量体と共重合する、疎水性単量体であるＬＡ単量体は下記式（２）で表される。
【００２７】
【化６】
2004331511.tif 000005
【００２８】
｛式中、Ｌ１は、−Ｃ６Ｈ４−、−Ｃ６Ｈ１０−、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−及び−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群より選ばれる基を示し、Ｌ２は、炭素数４〜２２のアルキル基を示し、Ｒ６は水素原子又はメチル基を示す。｝
【００２９】
具体的には例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルへキシル（メタ）アクリレート、ｎ−ドデシル（メタ）アクリレート、シクロへキシル（メタ）アクリレート、ｎ−ステアリル（メタ）アクリレート、イソステアリル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、フェノキシエチル（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン、メチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどが挙げられる。これらの単量体の内、より好ましくは、アルキル（メタ）アクリレートが挙げられ、それらの中でも炭素数４〜１８のアルキル基を有するメタクリル酸エステルが特性上からさらに好ましい。
【００３０】
本発明に用いるＰＣ共重合体は、前記ＰＣ単量体と前記ＬＡ単量体との混合組成物を、公知の溶液重合、塊状重合、乳化重合、懸濁重合等の方法を用いて製造することができる。また、その重合の際に、重合系を、窒素、二酸化炭素、ヘリウム等の不活性ガスの雰囲気下、重合温度０〜１００℃、重合時間１０分〜４８時間の重合条件でラジカル重合させる方法等が挙げられる。重合に際しては、通常のラジカル重合開始剤を用いることができる。
【００３１】
ラジカル重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロピル）二塩酸塩、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビス（２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビスイソブチルアミド二水和物、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート、過酸化ラウロイル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート等が挙げられる。これらのラジカル重合開始剤は、単独で用いても２種以上を混合して用いてもよい。また、前記重合開始剤には各種レドックス系の促進剤を併用してもよい。
重合開始剤の使用量は、単量体もしくは単量体組成物１００重量部に対して０．０１〜５．０重量部が好ましい。
【００３２】
本発明に用いるＰＣ共重合体は、重量平均分子量で１０，０００〜１０，０００，０００が望ましい。使用目的に応じて重量平均分子量は種々調整することができるが、乳化物の保存安定性、扱い易さ等を勘案した場合、好ましくは重量平均分子量で１００，０００〜１，０００，０００である。また、共重合体中におけるＰＣ単量体のモル比は５〜９５モル％である。より好ましくは３０〜８０モル％である。共重合体中におけるＬＡ単量体のモル比は９５〜５モル％である。より好ましくは７０〜２０モル％である。ＰＣ単量体の組成比が５モル％より少なくなるとＬＡ単量体の組成比が増えＰＣ共重合体の水に対する溶解性が落ち、乳化物への配合がしにくくなる。また、ＰＣ単量体の組成比が９５モル％を超えた場合、乳化しやすさなどの乳化特性が低下する。
【００３３】
また、乳化物中へのＰＣ共重合体の配合量は、用途にもよるが、０．０１〜１０重量％であり、より好ましくは０．１〜６重量％であり、さらに好ましくは３〜５重量％である。０．０１重量％未満では乳化特性や皮膚への安全性を発現するのが困難であり、１０重量％を超えて配合しても乳化物の粘性が上昇するため調製が困難になるばかりではなく、添加量の増加に見合う著しい効果の向上が期待できない。
【００３４】
本発明に用いられるケイ皮酸系紫外線吸収剤は、一般に化粧料に用いられるものであれば特に限定されるものでない。具体的には、例えばオクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、オクチル−ｐ−メトキシシンナメート（パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル）、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメート、〔３−ビス（トリメチルシロキシ）メチルシリル−１−メチルプロピル〕−３，４，５−トリメトキシシンナメート、〔３−ビス（トリメチルシロキシ）メチルシリル−３−メチルプロピル〕−３，４，５−トリメトキシシンナメート、〔３−ビス（トリメチルシロキシ）メチルシリルプロピル〕−３，４，５−トリメトキシシンナメート、〔３−ビス（トリメチルシロキシ）メチルシリルブチル〕−３，４，５−トリメトキシシンナメート、〔３−トリス（トリメチルシロキシ）シリルプチル〕−３，４，５−トリメトキシシンナメート、３−トリス（トリメチルシロキシ）シリル−１−メチルプロピル〕−３，４−ジメトキシシンナメート等のケイ皮酸系紫外線吸収剤等が挙げられる。より好ましくは、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルが挙げられる。
【００３５】
これらケイ皮酸系紫外線吸収剤の使用量は、乳化物の安定性の観点および紫外線防止効果の観点から、好ましくは乳化物全量中、０．０１〜２０重量％である。０．０１重量％未満では紫外線を吸収するという効果が十分でない。前記の紫外線吸収剤の使用量が２０重量％より多くなると皮膚への刺激があるので好ましくない。
【００３６】
本発明の乳化物は、ＰＣ共重合体０．０１〜１０重量％と、ケイ皮酸系紫外線吸収剤０．０１〜２０重量％と、水系媒体７０〜９９．９８重量％の混合物を、高圧乳化機により高圧乳化処理することを特徴とする製造方法を用いることにより得ることができる。本発明における高圧乳化処理とは４０ＭＰａ以上、好ましくは５０ＭＰａから２００ＭＰａという高圧の駆動力による高剪断力で乳化させる処理である。このような高圧乳化機として、例えば、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディスク社製）、ナノマイザー（ナノマイザー社製）、アルティマイザー（タウテクノロジー社製）等の市販の乳化装置が挙げられる。
この乳化処理により乳化物の粒子径を１０〜３０００ｎｍ、好ましくは５０〜１０００ｎｍの大きさまで細かく均一にしたＯ／Ｗ型乳化物を調製することができる。平均粒子径を１０ｎｍより小さくすることは、ＰＣ共重合体の分子の大きさから技術的に困難であり、また３０００ｎｍを超えると、乳化物の安定性が低下する。
【００３７】
本発明の乳化物の製造方法においては混合物の乳化処理は、複数回繰り返し行ってもよくい。高圧乳化処理の回数を増加させることにより、粒子径の分散が均一化する傾向があるので好ましい。
【００３８】
本発明における水系媒体としては、例えば蒸留水、精製水、水道水、海洋深層水、緩衝液、水−エタノール混合水など、通常知られている水系媒体を適量加えて用いることができ、これらの水系媒体を、混合物の全量中、７０〜９９．９８重量％の割合で、用いることができる。
【００３９】
本発明でいう皮膚外用乳化物とは、ケイ皮酸系紫外線吸収剤とＰＣ共重合体からなる乳化物を含むことを特徴とする皮膚外用乳化物である。この皮膚外用乳化物には、本発明の乳化物に種々の製剤化に必要な原料を加えて医薬品、医薬部外品及び化粧品などに例示される皮膚外用剤、各種洗浄剤、日用雑貨類など、皮膚をはじめ人体と接触する用途で使用することができる。
【００４０】
本発明の皮膚外用乳化物においては、外観安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的、質的範囲内で、皮膚外用剤などに一般に用いられる薬剤、油剤、保湿剤、界面活性剤、着色剤、粉末、香料等を用いることができるので、これらを、ＰＣ共重合体、ケイ皮酸系紫外線吸収剤、水系媒体よりなる混合物に加えて、高圧乳化機により高圧乳化処理して、皮膚外用乳化物とすることができる。
【００４１】
前記の薬剤としては、例えば、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、クロタミトン、サリチル酸、チメロサール、メントールなどが挙げられる。
【００４２】
前記の油剤としては、例えば、天然植物油、液状油脂、動植物性液状油脂、ロウ類、炭化水素油、合成エステル油、シリコーン油などが挙げられる。
【００４３】
前記の保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルセリン、１，３−ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩等が挙げられる。
【００４４】
前記の界面活性剤としては、例えば、両性界面活性剤、親油性非イオン界面活性剤、親水性非イオン界面活性剤等が挙げられるが、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されるものではない。
【００４５】
前記の着色剤としては、例えば、赤色２０１号、赤色２０２号、橙色２０３号、黄色２０５号、青色４０４号などの有機顔料やクロロフィル、β−カロテンなどの天然色素などが挙げられる。
【００４６】
前記の粉末としては、一般の化粧料に用いられるものであれば特に限定されるものではない。具体的には例えば、有機粉末、シリコーン粉末、無機粉末、金属粉末等が挙げられる。本発明ではこれら粉末成分を疎水化処理したもの、未処理のもののいずれもが用いられる。疎水化処理方法としては、撥水性を付与できる方法であればいかなるものでもよく、その方法は問わないが、例えば気相法、液相法、オートクレーブ法、メカノケミカル法等、通常の表面処理方法を用いることができる。
これら疎水性粉末は１種単独で用いてもよく、あるいは２種以上を配合して用いてもよい。
【００４７】
前記の香料としては、例えば、市販の各種の調合香料およびジャスミン、ホップ、シトラス、ローズ、ラベンダー、オレンジ、バニラ、オリーブなどの天然香料などが挙げられる。
【００４８】
その他、皮膚外用乳化物として公知の技術を用い、適切な処方にすることで、本発明の皮膚外用乳化物を調製し、提供することができる。
【００４９】
【実施例】
具体例に基づき本発明をさらに詳しく説明する。
まず、合成参考例で用いたゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）による重量平均分子量測定方法および紫外線吸収剤の経皮吸収試験方法について記す。
【００５０】
＜ＧＰＣによる重量平均分子量測定法＞
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ；ポリマーラボラトリー社製）を標準試料として、下記の条件で重量平均分子量を測定した。
カラム；Ｇ３０００ＰＷＸＬおよびＧ６０００ＰＷＸＬ（東ソー社製）を直列に配列
溶離溶媒；２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
検出器；視差屈折系  ＲＩ−８０２０（東ソー社製）
重量平均分子量（Ｍｗ）の計算インテグレーター内臓分子量計算プログラム（東ソー社製  ＳＣ−８０２０用  ＧＰＣプログラム）
流速；０．５ｍｌ／分
試料量；１０μｌ
カラム温度；４５℃
【００５１】
合成参考例１
ＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の合成
ＭＰＣ３３４．７ｇを水５６２．５ｇに溶解して４つ口フラスコに入れた後、ブチルメタクリレート４０．３ｇをエタノール５６２．５ｇに溶解した溶液を添加した。続いて、３０分間窒素ガスを吹込み、  ４０℃に保持してｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート１．４７ｇを加えて４時間重合反応させた。次いで、  ６０℃に昇温し、更に２時間重合させた。得られた重合液は１，５０１ｇであった。
【００５２】
重合液うち７５０ｇを、４Ｌのアセトン／ヘキサン（１：１  重量比）混合溶媒中に攪拌しながら滴下し、析出した沈殿を濾過した。更に、４８時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を調製した。得られたポリマー粉末を１Ｌの純水に溶解し、分画分子量１２０００の透析膜（スペクトラポア社製）に仕込み、１０Ｌの純水（透析液）中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５重量％となるように純水で濃度調整し、ＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）（ＭＰＣとブチルメタクリレートの共重合体中の組成モル比が８：２との意味である。以降、同様に記述する。）共重合体の重合体溶液を得た。尚、前記の分子量測定によると、共重合体の重量平均分子量は、１，２１０，０００であった。
【００５３】
合成参考例２
ＭＰＣ−ブチルメタクリレート（３：７）共重合体の合成
ＭＰＣ８４．６ｇを水４８６ｇに溶解して４つ口フラスコに入れた後、ブチルメタクリレート９５．４ｇをエタノール１，１３４ｇに溶解した溶液を添加した。続いて、３０分間窒素ガスを吹込み、５０℃に保持してｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート４．４０ｇを加えて３時間重合反応させた。次いで、６０℃に昇温し、更に２時間重合させ、重合液１８０４ｇを得た。
【００５４】
重合液のうち９００ｇを、４Ｌのアセトン／ヘキサン（１：１  重量比）混合溶媒中に攪拌しながら滴下し、析出した沈殿を濾過した。更に、  ４８時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を調製した。得られたポリマー粉末を１Ｌの純水に溶解し、分画分子量３５００の透析膜（スペクトラポア社製）に仕込み、１０Ｌの純水（透析液）中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５重量％となるように純水で濃度調整し、ＭＰＣ−ブチルメタクリレート（３：７）共重合体の重合体溶液を得た。尚、ＧＰＣにより共重合体の分子量を測定した結果、分子量は重量平均分子量で１２０，０００であった。
【００５５】
合成参考例３
ＭＰＣ−ブチルメタクリレート（２：８）共重合体の合成
ＭＰＣ１０２．５ｇを水３６０ｇに溶解して４つ口フラスコに入れた後、ブチルメタクリレート１９７．５ｇをエタノール８４０ｇに溶解した溶液を添加した。続いて、３０分間窒素ガスを吹込み、６０℃に保持してｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート０．３７ｇを加えて６時間重合反応させ、重合液１，５００ｇを得た。
【００５６】
重合液のうち７５０ｇを、４Ｌのジエチルエーテル中に攪拌しながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、更に、４８時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を調製した。得られた粉末をポリマー濃度が５重量％となるように溶解し、ＭＰＣ−ブチルメタクリレート（２：８）共重合体の重合体溶液を得た。尚、  ＧＰＣにより共重合体の分子量を測定した結果、分子量は重量平均分子量で５６０，０００であった。
【００５７】
合成参考例４
ＭＰＣ−ステアリルメタクリレート（９：１）共重合体の合成
ＭＰＣ３１８．６ｇとステアリルメタクリレート４１．４ｇとをエタノール１４４０ｇに溶解し４つ口フラスコに入れた。次いで、３０分間窒素ガスを吹込み、５０℃に保持してｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート７．８１ｇを加えて３時間重合反応させた。続いて６０℃に昇温し、更に２時間重合させ重合液１，８０７ｇを得た。
【００５８】
重合液を、８Ｌのジエチルエーテル中に攪拌しながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、更に、４８時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を調製した。得られたポリマー粉末を１Ｌの純水に溶解し、分画分子量３５００の透析膜（スペクトラポア社製）に仕込み、１０Ｌの純水（透析液）中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５重量％となるように純水で濃度調整し、ＭＰＣ−ステアリルメタクリレート（９：１）共重合体の重合体溶液を得た。尚、ＧＰＣにより共重合体の分子量を測定した結果、分子量は重量平均分子量で１４０，０００であった。
【００５９】
合成参考例５
ＭＰＣ単独重合体の合成
ＭＰＣ６００ｇを水９００ｇに溶解して４つ口フラスコに入れた後、３０分間窒素ガスを吹込んだ。続いて、６０℃に保持してサクシニルパーオキサイド１１．７ｇを加えて６時間重合反応させ、重合液１，５１１ｇを得た。
【００６０】
重合液を、イオン交換水１５００ｍｌで希釈後、分画分子量１２０００の透析膜（スペクトラポア社製）に仕込み、１５Ｌの純水（透析液）中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５重量％となるように純水で濃度調整し、ＭＰＣ単独重合体の重合体溶液を得た。尚、ＧＰＣにより共重合体の分子量を測定した結果、分子量は重量平均分子量で１，０３０，０００であった。
【００６１】
合成参考例６
ＭＰＣ−メタクリル酸（５：５）共重合体の合成
ＭＰＣ２７８．７ｇを水１４４０ｇに溶解した溶液に、メタクリル酸８１．３ｇを加え４つ口フラスコに入れた。次いで３０分間窒素ガスを吹込み、７０℃に保持してサクシニルパーオキサイド１４．０４ｇを加えて６時間重合反応させ、重合液１，８１４ｇを得た。
【００６２】
重合液を、分画分子量１２０００の透析膜（スペクトラポア社製）に仕込み、１０Ｌの純水（透析液）中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５重量％となるように純水で濃度調整し、ＭＰＣ−メタクリル酸（５：５）共重合体の重合体溶液を得た。尚、ＧＰＣにより分子量を測定した結果、共重合体の分子量は重量平均分子量で１，１００，０００であった。
【００６３】
実施例１
＜ケイ皮酸系紫外線吸収剤のＰＣ共重合体による乳化物の作製と試験＞
表１に示した成分、即ちパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル（木村産業社製）４ｇ、合成参考例１で合成した５％ＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液２０ｇ、精製水７６ｇを混合し、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  モデル１２０Ｅ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を用いて、３回パスさせることにより乳化物を作製した。
【００６４】
【表１】
2004331511.tif 000006
【００６５】
ここで粒子径を測定するために、得られた乳化物の一部をとり、精製水で１０００倍に希釈し、ＮＩＣＯＭＰ  ３８０ＺＬＳ（ＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＳＩＺＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭＳ社製）を用いて粒子径を測定した。
また粒子径を測定とは別に、得られた乳化物の一部を５０ｍｌのバイアルビンに入れ４０℃で保存し、一定期間ごとに乳化物の状態を下記の判定基準にて目視により判定した。結果を表２に示した。
（判定基準）
○：安定な乳化状態
△：乳化粒子が上層に集まっている状態
×：分離している状態
【００６６】
【表２】
2004331511.tif 000007
【００６７】
実施例２
実施例１で用いたＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液のかわりに合成参考例２で合成した共重合体水溶液を用いた以外（表１に記載の成分）は、全て実施例１と同様の操作を行い、乳化物を作製し、平均粒子径を測定し、乳化物の状態を判定した。結果を表２に示した。
【００６８】
実施例３
実施例１で用いたＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液のかわりに合成参考例３で合成した共重合体水溶液を用いた以外（表１に記載の成分）は、全て実施例１と同様の操作を行い、乳化物を作製し、平均粒子径を測定し、乳化物の状態を判定した。結果を表２に示した。
【００６９】
実施例４
実施例１で用いたＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液のかわりに合成参考例４で合成した共重合体水溶液を用いた以外（表１に記載の成分）は、全て実施例１と同様の操作を行い、乳化物を作製し、平均粒子径を測定し、乳化物の状態を判定した。結果を表２に示した。
【００７０】
比較例１
実施例１で用いたＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液を用いなかった（重合体を使用せず）以外（表１に記載の成分）は、全て実施例１と同様の操作を行い、乳化物を作製し、平均粒子径を測定し、乳化物の状態を判定した。結果を表２に示した。
【００７１】
比較例２
実施例１で用いたＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液の変わりに合成参考例５で合成した共重合体水溶液を用いた以外（表１に記載の成分）は、全て実施例１と同様の操作を行い、乳化物を作製し、平均粒子径を測定し、乳化物の状態を判定した。結果を表２に示した。
【００７２】
比較例３
実施例１で用いたＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液の変わりに合成参考例６で合成した共重合体水溶液を用いた以外（表１に記載の成分）は、全て実施例１と同様の操作を行い、乳化物を作製し、平均粒子径を測定し、乳化物の状態を判定した。結果を表２に示した。
【００７３】
比較例４
実施例１で用いたＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液の変わりに水溶性高分子であるポリエチレングリコール（平均分子量２００００）の５％水溶液を用いた以外（表１に記載の成分）は、全て実施例１と同様の操作を行い、乳化物を作製し、平均粒子径を測定し、乳化物の状態を判定した。結果を表２に示した。
【００７４】
比較例５
実施例１で用いたＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液の変わりに水溶性高分子であるポリビニルアルコール（平均重合度約２０００）の５％水溶液を用いた以外（表１に記載の成分）は、全て実施例１と同様の操作を行い、乳化物を作製し、平均粒子径を測定し、乳化物の状態を判定した。結果を表２に示した。
【００７５】
以上、表２に示した、実施例１〜４、比較例１〜５の結果をまとめる。本発明の実施例であるＰＣ重合体を乳化剤に使用するとケイ皮酸系紫外線吸収剤のパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル粒子径も小さく、また４０℃での保存後も安定な乳化形態を保っているのに対し、比較例１の本発明の共重合体を用いない場合には乳化製剤を作製することができず、比較例２、３のようにＰＣ単量体とＬＡ単量体との共重合体でない場合や比較例４、５のような他の水溶性高分子では乳化粒子も大きく安定な乳化物を作製することができなかった。
【００７６】
実施例５
＜ケイ皮酸系紫外線吸収剤乳化組成物の経皮吸収試験＞
ケイ皮酸系紫外線吸収剤の刺激は塗布時に経皮吸収されることにより、生細胞にダメージを与えることにより発現していると考えられる。以下では、ケイ皮酸系紫外線吸収剤の経皮吸収試験を行い、生細胞が存在する表皮および真皮中のパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル量について検討した。
乳化物の原料として表３（実施例５）に示した成分、即ちパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル（木村産業社製）４ｇ、合成参考例１で合成した５％ＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液２０ｇ、精製水７６ｇを混合し、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  モデル１２０Ｅ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を用いて、３回パスさせることにより乳化物を作製した。
【００７７】
【表３】
2004331511.tif 000008
【００７８】
得られた乳化物につき、以下のようにケイ皮酸系紫外線吸収剤の経皮吸収試験を行った。
試験にはＹｕｃａｔａｎ  ｍｉｃｒｏｐｉｇ  スキンセット（５ヶ月齢雌、日本チャールスリバー社製）の豚皮膚を用いた。皮下組織および皮下脂肪を取り除き、適当な大きさに切断した。シャーレにカナマイシン含有生理食塩液に浸したキムワイプをいれ、その上に皮膚をおいた。シャーレを３７℃水浴上に置き保温した。試料（乳化製剤）２μｌ／平方センチメートル（１００μｇ／平方センチメートル）を塗布し、４時間経過後、塗布した部分を切り取り、テープストリッピングを１０回繰り返すことにより角質層を採取した。その後、加温処理により表皮層と真皮層を採取した。角質層、表皮層、真皮層にそれぞれ５ｍｌずつメタノールを加え、ホモジナイズしたのち遠心分離を行い、上清をＨＰＬＣでのケイ皮酸系紫外線吸収剤の定量分析に供した。ＨＰＬＣによるケイ皮酸系紫外線吸収材の定量は、Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ  ５Ｃ１８ＨＧカラムを用い、移動層はメタノール：水＝９：１、検出はＵＶ３１０ｎｍで行った。結果を表４に記載した。
【００７９】
【表４】
2004331511.tif 000009
【００８０】
実施例６
乳化物の原料としてパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル（木村産業社製）４ｇ、合成参考例１で合成した５％ＭＰＣ−ブチルメタクリレート（８：２）共重合体の重合体溶液８０ｇ、精製水１６ｇを用いた以外は、全て実施例５と同様に行い、経皮吸収試験を行った。結果を表４に記載した。
【００８１】
比較例６
乳化物の原料としてパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル（木村産業社製）４ｇ、精製水９６ｇを用いた以外は、全て実施例５と同様に行い、経皮吸収試験を行った。結果を表４に記載した。
【００８２】
比較例７
乳化物の原料としてパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル（木村産業社製）４ｇ、卵黄レシチン１ｇ（和光純薬工業社製）、精製水７６ｇを用いた以外は、全て実施例５と同様に行い、経皮吸収試験を行った。結果を表４に記載した。
【００８３】
比較例８
乳化物の原料としてパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル（木村産業社製）４ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート１ｇ（和光純薬工業社製）、精製水７６ｇを用いた以外は、全て実施例５と同様に行い、経皮吸収試験を行った。結果を表４に記載した。
【００８４】
以上、実施例５、６および比較例６〜８の結果を見ると、本発明のＰＣ共重合体を使用した実施例５ではパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルの経皮吸収は抑制され、さらに実施例６のＰＣ共重合体の使用量が多い場合は、より顕著に経皮吸収が抑制された。このように本発明の乳化物中のパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルは経皮吸収されにくく皮膚に対して安全であることがわかった。
【００８５】
以上の結果をまとめると実施例１〜６で明らかなように、本発明のＰＣ共重合体とケイ皮酸系紫外線吸収剤と水からなる乳化物は、経時的に大変安定な乳化物であり、また乳化物を用いた経皮吸収試験よりケイ皮酸系紫外線吸収剤の経皮吸収が抑制され、皮膚に対して安全な乳化物であることがわかった。
【００８６】
【発明の効果】
本発明のＰＣ共重合体とケイ皮酸系紫外線吸収剤の乳化物は、経時的に大変安定な乳化物であり、また乳化物を用いた経皮吸収試験よりケイ皮酸系紫外線吸収剤の経皮吸収が抑制され、皮膚に対して安全な乳化物又は、皮膚外用乳化物を提供できる。