(57)【要約】【課題】  トリフルオロメチルテトラゾール環化合物合成における問題を解消し、医薬、農薬等の製造中間体として有用な含窒素複素環化合物を効率よく製造する。【解決手段】  式（I）【化１】2004331655.tif 000030［式中、Ａは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族同素または複素環を示す。］で表される化合物またはその塩と、トリフルオロアセチル化合物およびアジ化化合物を混合する式（II）【化２】2004331655.tif 000031［式中、各記号は上記と同意義である。］で表される化合物またはその塩の製造法、式（Ｖ）【化３】2004331655.tif 000032［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表される化合物またはその塩、および式（VI）【化４】2004331655.tif 000033で表される化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2004331655.tif 000016
［式中、Ａは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族同素または複素環を示す。］で表される化合物またはその塩と、トリフルオロアセチル化合物およびアジ化化合物を混合することを特徴とする式（II）
【化２】
2004331655.tif 000017
［式中、各記号は上記と同意義である。］で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項２】
式（I）で表される化合物またはその塩が、式(III）
【化３】
2004331655.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換基を示す。］で表される化合物またはその塩であり、式（II）で表される化合物またはその塩が、式（IV）
【化４】
2004331655.tif 000019
［式中、各記号は上記と同意義である。］で表される化合物またはその塩である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式（III）で表される化合物またはその塩が、式（V）
【化５】
2004331655.tif 000020
[式中、X1およびX2は同一または異なって塩素原子または臭素原子を示す。]で表される化合物を式（VI）
【化６】
2004331655.tif 000021
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換基を示す。]で表される化合物またはその塩と反応させて得られた化合物またはその塩である請求項２記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｒ３が水酸基である請求項２記載の製造法。
【請求項５】
請求項４で得られた式（VII）
【化７】
2004331655.tif 000022
で表される化合物またはその塩をホルミル化反応に付することを特徴とする式（VIII）
【化８】
2004331655.tif 000023
で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項６】
式（VII）
【化９】
2004331655.tif 000024
で表される化合物またはその塩を、トリフルオロ酢酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと反応させることを特徴とする式（VIII）
【化１０】
2004331655.tif 000025
で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項７】
式（VIII）
【化１１】
2004331655.tif 000026
で表される化合物またはその塩を、炭酸ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルと反応させることを特徴とする、式（IX）
【化１２】
2004331655.tif 000027
で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項８】
式（X）
【化１３】
2004331655.tif 000028
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｘが塩素原子である請求項８記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
式（XI）
【化１４】
2004331655.tif 000029
で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリフルオロメチルテトラゾール環化合物の新規な製造法および製造中間体に関する。さらに詳しくは、本発明は、穏和で安全な条件で実施できる、医薬、農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間体としてのトリフルオロメチルテトラゾール環化合物の簡便な製造法、およびそのような製造法に有用な製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリフルオロメチルテトラゾール環化合物には、医薬、農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間体として有用なものがいくつかある。しかし、その製造法については、いくつか知られている程度である。
例えば、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）, 第２７巻, 第３２４８頁, １９６２年およびインオルガニック・ケミストリー（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）, 第２８巻, 第４６２９頁, １９８９年では、アジ化ナトリウムおよびトリフルオロアセトニトリルを−１９６〜６０℃で反応させてトリフルオロメチルテトラゾールを合成している。しかしながら、トリフルオロアセトニトリルは取り扱いが困難なガスである点や、反応温度が−１９６℃と超低温である点等工業的に問題が多い合成法である。
例えばまた、バイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）, 第６巻, 第１０１５頁, １９９６年およびジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファルマシューティカルズ（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ．Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．）, 第４３巻, 第２９頁, ２０００年では、アニリン化合物に対してトリエチルアミン存在下トリフルオロアセチル化を行い、一旦トリフルオロアセタミド化合物を単離した後に、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素を反応させてイミノクロリド化合物に変換して、その後にアジ化ナトリウムと反応させることによってトリフルオロメチルテトラゾール化合物を合成している。しかしながら、四塩化炭素を反応溶媒と兼ねたクロル化剤に用いており、人体および環境に対しての毒性を考慮して工業的に問題がある合成法である。
一方、ジャスタス・リービッヒス・アンナーレン・デア・ケミイ（Ｊｕｓｔｕｓ．Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）, 第７２５巻, 第２９頁, １９６９年には、トリフェニルホスフィンイミド化合物に対してアジ化ナトリウムおよびアシルクロリド等のアシル化剤を反応させることにより、アルキルテトラゾール化合物を合成している。しかしながら、本法においてトリフルオロ無水酢酸をアシル化剤として用いた場合には、目的のトリフルオロメチルテトラゾール化合物を得ることが出来ないという結果であった。
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）, 第２７巻, 第３２４８頁, １９６２
【非特許文献２】インオルガニック・ケミストリー（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）, 第２８巻, 第４６２９頁, １９８９年
【非特許文献３】バイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）, 第６巻, 第１０１５頁, １９９６年
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファルマシューティカルズ（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ．Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．）, 第４３巻, 第２９頁, ２０００年
【非特許文献５】ジャスタス・リービッヒス・アンナーレン・デア・ケミイ（Ｊｕｓｔｕｓ．Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）, 第７２５巻, 第２９頁, １９６９年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記のごとく、トリフルオロメチルテトラゾール環化合物を合成するための課題は、工業的に実施困難な製造法しか存在しないことである。また、テトラゾール環を形成するために用いているアジ化ナトリウムは、爆発性等の危険性のために取り扱いに十分注意が必要であり、工業的に安全な製造法としては適当であるとは言い難い。
本発明の目的は、トリフルオロメチルテトラゾール環化合物合成におけるこれらの問題を解決し、医薬、農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間体として有用な含窒素複素環化合物を、効率よく製造することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した結果、トリフェニルホスフィンイミド化合物に対して爆発性のないアジ化化合物およびトリフルオロ無水酢酸以外のトリフルオロアセチル化合物の新規な組み合わせにおいて、トリフルオロメチルテトラゾール化合物を穏和で安全な条件において製造する条件を見出した。
かかる知見に基づき、さらに検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）式（I）
【化１】
2004331655.tif 000002
［式中、Ａは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族同素または複素環を示す。］で表される化合物またはその塩と、トリフルオロアセチル化合物およびアジ化化合物を混合することを特徴とする式（II）
【化２】
2004331655.tif 000003
［式中、各記号は上記と同意義である。］で表される化合物またはその塩の製造法、
（２）式（I）で表される化合物またはその塩が、式(III)
【化３】
2004331655.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換基を示す。］で表される化合物またはその塩であり、式（II）で表される化合物またはその塩が、式（IV）
【化４】
2004331655.tif 000005
［式中、各記号は上記と同意義である。］で表される化合物またはその塩である上記（１）記載の製造法、
（３）式（III）で表される化合物またはその塩が、式（V）
【化５】
2004331655.tif 000006
[式中、X1およびX2は同一または異なって塩素原子または臭素原子を示す。]で表される化合物を式（VI）
【化６】
2004331655.tif 000007
[ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ同一または異なって水素原子または置換基を示す。]で表される化合物またはその塩と反応させて得られた化合物またはその塩である上記（２）記載の製造法、
（４）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｒ３が水酸基である上記（２）記載の製造法、
（５）上記（４）で得られた式（VII）
【化７】
2004331655.tif 000008
で表される化合物またはその塩をホルミル化反応に付することを特徴とする式（VIII）
【化８】
2004331655.tif 000009
で表される化合物またはその塩の製造法、
（６）式（VII）
【化９】
2004331655.tif 000010
で表される化合物またはその塩を、トリフルオロ酢酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと反応させることを特徴とする式（VIII）
【化１０】
2004331655.tif 000011
で表される化合物またはその塩の製造法、
（７）式（VIII）
【化１１】
2004331655.tif 000012
で表される化合物またはその塩を、炭酸ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルと反応させることを特徴とする、式（IX）
【化１２】
2004331655.tif 000013
で表される化合物またはその塩の製造法、
（８）式（X）
【化１３】
2004331655.tif 000014
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表される化合物またはその塩、
（９）Ｘが塩素原子である上記（８）記載の化合物またはその塩、
（１０）式（XI）
【化１４】
2004331655.tif 000015
で表される化合物またはその塩、等に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、トリフルオロメチルテトラゾール環化合物合成における従来の問題を解決し、医薬、農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間体として有用な含窒素複素環化合物を、効率よく製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明の内容を詳細に説明する。
まず、本発明において用いられる用語の説明を行う。
上記式中、Ａで表される「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル等のＣ１−６アルキル等を用いることができる。ここで、アルキル基の置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、置換されていてもよいアミジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の単環式芳香族複素環（例、ピリジニル等）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはアシル基（例、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル等）等を用いることができ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
【０００８】
上記の「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
上記式中、Ａで表される「置換されていてもよいシクロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロアルキル等を用いることができる。ここで、シクロアルキル基の置換基としては、上記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
上記式中、Ａで表される「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の芳香族同素または複素環としては、例えば単環式もしくは縮合多環式芳香族炭素環、または単環式もしくは縮合多環式芳香族複素環を用いることができる。好ましくはＣ６−１４芳香族炭素環（アリール基）または５ないし１４員芳香族複素環（ヘテロアリール基）を用いることができ、より好ましくはＣ６−１０芳香族炭素環（アリール基）または５ないし１０員芳香族複素環（ヘテロアリール基）であり、さらに好ましくはＣ６芳香族炭素環（アリール基）または5ないし6員芳香族複素環（ヘテロアリール基）である。
【０００９】
「芳香族同素環」として具体的に例示すると、例えばペンタゾール；フェニル、ナフチル、アントリル、アズレニル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１４アリール基等が好ましく、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
「芳香族複素環」としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環等を用いることができる。
「芳香族複素環」として具体的に例示すると、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環等を用いることができる。好ましくは５ないし６員の単環式芳香族複素環を用いることができる。
【００１０】
ここで、「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としては、必要により有機化学合成の常法により保護されていてもよく、反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えば(i)置換されていてもよいアルキル基、(ii)置換されていてもよいアルケニル基、(iii)置換されていてもよいアルキニル基、(iv)置換されていてもよいアリール基、(v)置換されていてもよいアラルキル基、(vi)置換されていてもよいシクロアルキル基、(vii)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(viii)置換されていてもよい複素環、(ix)置換されていてもよいアミノ基、(x)置換されていてもよいイミドイル基（例えば、式−Ｃ（Ｕ’）＝Ｎ−Ｕ［式中、ＵおよびＵ’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｕは好ましくは水素原子を示す）］で表される基等）、(xi)置換されていてもよいアミジノ基（例えば、式−Ｃ（ＮＴ’Ｔ’’）＝Ｎ−Ｔ［式中、Ｔ，Ｔ’およびＴ’’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｔは好ましくは水素原子を示す）］で表される基等）、(xii)置換されていてもよい水酸基、(xiii)置換されていてもよいチオール基、(xiv)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、(xv)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、(xvi)置換されていてもよいチオカルバモイル基、(xvii)置換されていてもよいスルファモイル基、(xviii)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、(xix)シアノ基、(xx)イソシアノ基、(xxi)シアネート基、(xxii)イソシアネート基、(xxiii)チオシアネート基、(xxiv)イソチオシアネート基、(xxv)ニトロ基、(xxvi)ニトロソ基、(xxvii)スルホン酸由来のアシル基、(xxviii)カルボン酸由来のアシル基、(xxix)オキソ基等が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、上記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」と同様なものを用いることができる。
【００１１】
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等を用いることができる。ここで、アルケニルの置換基としては、上記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニルを用いることができる。ここで、アルキニル基の置換基としては、上記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１４アリール等を用いることができる。ここで、アリール基の置換基としては、上記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアラルキル基」におけるアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等のＣ７−１１アラルキル等を用いることができる。ここで、アラルキル基の置換基としては上記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００１２】
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、上記した置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル基」と同様なものを用いることができる。
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル基」におけるシクロアルケニル基としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ３−7シクロアルケニル等を用いることができる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、上記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよい複素環」における複素環としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）等を用いることができる。
【００１３】
ここで「芳香族複素環」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環（好ましくは、上記した５ないし６員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環または上記した５ないし６員の単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環、より好ましくは上記した５ないし６員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル等）等を用いることができる。
【００１４】
ここで「非芳香族複素環」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環（脂肪族複素環）等、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル等のように上記した単環式芳香族複素環又は縮合多環式芳香族複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環等を用いることができる。
置換基としての「置換されていてもよい複素環」が有していてもよい置換基としては、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、置換されていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミジノ基等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
置換基としての「置換されていてもよい複素環」が有していてもよい「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
【００１５】
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）およびＣ７−１１アルキルアリール基（例えばo-トルイル、m-トルイル、p-トルイル、キシリル、メシチル等、好ましくはＣ１−５アルキル-フェニル等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル基（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環（上記置換基としての「置換されていてもよい複素環」における「複素環」と同様なもの、好ましくはピリジル、さらに好ましくは４−ピリジル等）等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
また、上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイル等）、Ｃ１−６アルコキシイミドイル、Ｃ１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし２個置換していてもよい。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ等を用いることができる。
【００１６】
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」におけるアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニルを用いることができる。ここでアルキルスルフィニルの置換基としては、上記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニル）等を用いることができ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。該「低級アルコキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等、好ましくはメチル、エチル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ等、好ましくはメトキシ、エトキシ等）等を用いることができる。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
【００１７】
ここで「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、１−フェナントキシカルボニル等のＣ６−１4アリールオキシカルボニル等が好ましい。該「アリールオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、上記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１4アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル等）が好ましい。該「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、上記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ−モノ置換カルバモイル」としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環（例えば上記置換基としての「置換されていてもよい複素環」における「複素環」と同様のもの等）等を用いることができる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環は置換基を有していてもよく、その置換基としては、上記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
【００１８】
ここで「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した置換基としての「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、Ｃ３−7シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等を用いることができる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニル等を用いることができる。
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」の置換基としては、上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における「Ｎ−モノ置換カルバモイル」、「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」の置換基と同様のものを用いることができる。
【００１９】
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「スルホン酸由来のアシル基」としては、例えば上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル等のアシルを用いることができる。
上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「カルボン酸由来のアシル基」としては、水素原子または上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等のアシルを用いることができる。
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で表される「置換基」とは、上記「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。好ましくは低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の単環式芳香族複素環（例、ピリジニル等）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはアシル基（例、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル等）等の基である。ここで、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、上記の「置換されていてもよい芳香族同素または複素環」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。
【００２０】
本発明において用いる「トリフルオロアセチル化合物」としては、例えば、トリフルオロアセチルクロリド、トリフルオロアセチルアンヒドリド、トリフルオロアセチルイミダゾール等を用いることができる。
本発明において用いる「アジ化化合物」としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化ジフェニルホスホリル、アジ化トリオクチル錫等を用いることができる。
【００２１】
本発明において用いる化合物の塩としては、特に限定するものではないが、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物（III）および化合物（IV）で好適な例としては、例えばＲ１、Ｒ４およびＲ５が水素原子、Ｒ２がハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）または水素原子、Ｒ３が低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ等）または水酸基が挙げられる。中でもＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｒ３が水酸基であるものが好ましい。
【００２２】
次に本発明の一般的実施方法を例を用いてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明においては、上記式（I）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（I）と略する）に溶媒を加えた後に、トリフルオロアセチル化合物およびアジ化化合物を添加して攪拌することにより上記式（II）で表されるトリフルオロメチルテトラゾール化合物またはその塩（以下、化合物（II）と略する）を得る。
該閉環反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等があげられ、中でも上記の芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類が好ましい。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
該閉環反応における溶媒の使用量は、化合物（I）に対して1〜50重量倍、好ましくは2〜25重量である。
該閉環反応に用いられるトリフルオロアセチル化合物としては、例えばトリフルオロアセチルクロリド、トリフルオロアセチルイミダゾール等が用いられ、中でもトリフルオロアセチルイミダゾールが好ましい。さらに、トリフルオロアセチルイミダゾールは、反応系中において生成させてもよい。また、これらトリフルオロアセチル化合物の使用量は、化合物（I）１モルに対し１〜５モル、好ましくは１〜１．５モルである。
該閉環反応に用いられるアジ化化合物としては、例えばアジ化ナトリウム、アジ化ジフェニルホスホリル、アジ化トリオクチル錫等が用いられ、中でもアジ化ジフェニルホスホリルが好ましい。また、これらアジ化化合物の使用量は、化合物（I）１モルに対し１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
該閉環反応におけるトリフルオロアセチル化合物およびアジ化化合物の添加順序は、いずれを先に添加してもよいが、好ましくはトリフルオロアセチル化合物を先に添加する。
該閉環反応における反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃で行われる。該閉環反応における反応時間は、通常０．５〜５時間で行われる。
【００２３】
化合物（II）を単離する方法は、それぞれの反応液を水と有機溶媒にて分液し、有機溶媒に抽出されたものを濃縮する。その後、不純物を除去する目的から、炭化水素系の溶媒を添加して不溶物を除去後、母液を濃縮して単離する。また、必要に応じて蒸留や再結晶などの精製操作を実施してもよい。結晶の化合物の場合は、上記の分液操作を省略して直接反応液中から得ることも可能である。
【００２４】
化合物（I）については、各種アミン化合物に溶媒を加えた後に、塩基およびトリフェニルホスフィン化合物を添加して攪拌することにより合成する。
該付加反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等があげられ、中でも上記の芳香族炭化水素類、エーテル類が好ましい。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
該付加反応に用いられる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カルボキシル−tert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えば１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（略称：ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（略称：ＤＢＵ）、テトラメチルエチレンジアミン、ジメチルアニリン、１，４−ジメチルピペラジン、１−メチルピペリジン、１−メチルピロリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ジエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンが用いられる。中でも３級アミンが好ましい。また、これら塩基の使用量は、アミン化合物１モルに対し１〜３０モル、好ましくは１〜１５モルである。
該付加反応に用いられるトリフェニルホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルフォスフォラン、ジブロモトリフェニルフォスフォラン等が用いられ、中でもジクロロトリフェニルフォスフォランが好ましい。さらに、ジクロロトリフェニルフォスフォランは、反応系中において生成させてもよい。また、これらトリフェニルホスフィン化合物の使用量は、アミン化合物１モルに対し１〜１０モル、好ましくは１〜６モルである。
該付加反応における塩基およびトリフェニルホスフィン化合物の添加順序は、いずれを先に添加してもよいが、好ましくは塩基を先に添加する。
該付加反応における反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で行われる。該付加反応における反応時間は、通常０．５〜５時間で行われる。
【００２５】
化合物（I）を単離する方法は、それぞれの反応液から不溶物を濾去し、有機溶媒にて洗浄後濾液を濃縮する。また、必要に応じて蒸留や再結晶などの精製操作を実施してもよい。結晶の化合物の場合は、上記の分液操作を省略して直接反応液中から得ることも可能である。
【００２６】
本発明の製造法で得られる化合物またはその塩は、例えば中枢系疾患の治療・予防に用いられる化合物またはその塩の製造原料として有用である。例えば、バイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）, 第６巻, 第１０１５頁, １９９６年およびジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファルマシューティカルズ（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ．Ｃｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．）, 第４３巻, 第２９頁, ２０００年記載の制吐剤の製造中間体としては、上記式（IX）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（IX）と略する）が有用である。
化合物（IX）については、上記式（VIII）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（VIII）と略する）をメチル化することによって得られる。化合物（VIII）のメチル化反応のメチル化剤として例えばヨウ化メチルを用いることによって行うが、この場合に用いる塩基としては、特に炭酸ナトリウムが好ましく、高い収率が得られることを見出した。具体的には、化合物（VIII）に溶媒を加えた後に、ヨウ化メチルおよび炭酸ナトリウムを添加して攪拌することにより化合物（IX）を製造する。
該メチル化反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等があげられ、中でも上記のアミド類、アルコール類が好ましい。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
該メチル化反応における溶媒の使用量は、化合物（VIII）に対して1〜50重量倍、好ましくは2〜25重量である。
また、これらヨウ化メチルおよび炭酸ナトリウムの使用量は、化合物（VIII）１モルに対し１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
該メチル化反応におけるヨウ化メチルおよび炭酸ナトリウムの添加順序は、いずれを先に添加してもよいが、好ましくは炭酸ナトリウムを先に添加する。
該メチル化反応における反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で行われる。該メチル化反応における反応時間は、通常０．５〜１０時間で行われる。
化合物（IX）を単離する方法は、それぞれの反応液から不溶物を濾去し、有機溶媒にて洗浄後濾液を濃縮する。また、必要に応じて蒸留や再結晶などの精製操作を実施してもよい。結晶の化合物の場合は、上記の分液操作を省略して直接反応液中から得ることも可能である。
化合物（VIII）については、上記式（VII）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（VII）と略する）をホルミル化することによって得られる。化合物（VII）のホルミル化反応はヘキサメチレンテトラミンを酸触媒の存在下反応させることによって行う。該酸触媒としては、特にトリフルオロ酢酸が好ましく、高い収率が得られることを見出した。具体的には、化合物（VII）に、ヘキサメチレンテトラミンおよびトリフルオロ酢酸を添加して攪拌することにより化合物（VIII）を製造する。
該ホルミル化反応においては溶媒を使用してもよく、用いる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等があげられ、中でも上記の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類が好ましい。これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、化合物（VII）１モルに対し１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。トリフルオロ酢酸の使用量は、化合物（VII）１モルに対し１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
該ホルミル化反応におけるヘキサメチレンテトラミンおよびトリフルオロ酢酸の添加順序は、いずれを先に添加してもよいが、好ましくはヘキサメチレンテトラミンを先に添加する。
該ホルミル化反応における反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃で行われる。該ホルミル化反応における反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間で行われる。
化合物（VIII）を単離する方法は、それぞれの反応液から不溶物を濾去し、有機溶媒にて洗浄後濾液を濃縮する。また、必要に応じて蒸留や再結晶などの精製操作を実施してもよい。結晶の化合物の場合は、上記の分液操作を省略して直接反応液中から得ることも可能である。
以下に試験例、実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２７】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミドの合成
４−メトキシアニリン６１６ｍｇ（５ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍＬに溶解した。トリエチルアミン１．５１８ｇ（１５ｍｍｏｌ）、ジクロロトリフェニルフォスフォラン２．４９９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジクロロトリフェニルフォスフォラン５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を追加し更に１時間攪拌した。析出結晶を濾去し、トルエン１２ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下濃縮して橙色油状物のＮ−（４−メトキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミド２．４００ｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ  ３．６９（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄｄ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，９Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，６Ｈ）．
【実施例２】
【００２８】
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミドの合成
３−クロロ−４−メトキシアニリン１５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解した。トリエチルアミン３０３ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、ジクロロトリフェニルフォスフォラン３３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジクロロトリフェニルフォスフォラン１６７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を追加し更に１時間攪拌した。析出結晶を濾去し、テトラヒドロフラン２ｍＬで３回洗浄した。濾液を減圧下濃縮して紫色油状物のＮ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミド５７７ｍｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ  ３．７６（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，９Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，６Ｈ）．
【実施例３】
【００２９】
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミドの合成
４−アミノフェノール１．０９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解した。トリエチルアミン１２．１４３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、ジクロロトリフェニルフォスフォラン９．９９６ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。析出結晶を濾取し、テトラヒドロフラン２０ｍＬで３回洗浄した。結晶に酢酸エチル８０ｍＬ、２Ｎ水酸化ナトリウム８０ｍＬを加え分液した。有機層を水４０ｍＬで３回洗浄した。有機層を減圧下濃縮して淡褐色結晶のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミド６．０２７ｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）：δ  ６．３６（ｄ，２Ｈ），６．４４（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，９Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，６Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
【実施例４】
【００３０】
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミドの合成
トリフェニルフォスフィン ４．６８ｇ（１８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル３２ｍＬに溶解した。氷浴下、臭素２．８８ｇ（１８ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴下１５分攪拌した。有機層を減圧下濃縮した。４−アミノフェノール０．６４ｇ（６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．２８ｇ（７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４８ｍＬに溶解し、注意深く加えた。５０℃に加温し1時間攪拌した。氷浴下、市水１５０ｍＬを加え２時間攪拌した。析出結晶を濾取し、市水５０ｍＬで３回洗浄した。真空乾燥し、淡褐色結晶のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミド３．０６ｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）：δ  ６．３６（ｄ，２Ｈ），６．４４（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，９Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，６Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５】
【００３１】
１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールの合成
Ｎ−（４−メトキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミド４８０ｍｇをトルエン５ｍＬに溶解した。トリフルオロメチルアセチルイミダゾール１９７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。アジ化ジフェニルホスホリル６８８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびエタノール１ｍＬを加え、１００℃で１時間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム５ｍＬおよびエタノール４ｍＬを加え、１００℃で１時間攪拌した。トルエン１０ｍＬを加え分液し、有機層を水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸１０ｍＬ、水１０ｍＬで順次洗浄後、減圧下濃縮した。残渣にヘプタン１０ｍＬを加え、不溶物を濾去後ヘプタン５ｍＬで２回洗浄した。濾液を減圧下濃縮して淡橙色油状物の１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール１７０ｍｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ）．
【実施例６】
【００３２】
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールの合成
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミド２０９ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解した。トリフルオロメチルアセチルイミダゾール９８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。アジ化ナトリウム８１ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。２Ｎ水酸化ナトリウム４ｍＬおよび酢酸エチル４ｍＬを加え分液し、有機層を水４ｍＬで２回洗浄後、減圧下濃縮した。残渣にヘプタン５ｍＬを加え、不溶物を濾去後ヘプタン２ｍＬで２回洗浄した。濾液を減圧下濃縮して橙色油状物の１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール１１７ｍｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ  ４．０２（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）．
【実施例７】
【００３３】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールの合成
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミド６．０２７ｇをトルエン１００ｍＬに溶解した。トリフルオロメチルアセチルイミダゾール１．９７ｇ（１２ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル６．８８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間還流した。反応液にエタノール２０ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液にエタノール３０ｍＬおよび２Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬを加え、１時間攪拌した。水２５ｍLを加え分液し、水層をトルエン５０ｍLで洗浄後、６Ｎ塩酸２０ｍＬを加えた。酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出後、有機層を６Ｎ塩酸５０ｍＬ、水５０ｍＬで２回順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮して褐色油状物の１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール２．６３４ｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ  ７．０５（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ）．
【実施例８】
【００３４】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールの合成
イミダゾール０．１９ｇ（２．８ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍＬに懸濁した。１００℃に加温して溶解させた。無水トリフルオロ酢酸０．２９ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を注意深く滴下し、同温で１時間攪拌した。室温に冷却し、反応液にトルエン１７ｍＬを加えた。Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミド１．０２ｇを加えた。アジ化ジフェニルホスホリル０．４３ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。エタノール４ｍＬを加え、同温で１時間攪拌した。室温に冷却し、反応液にエタノール６ｍＬ、２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬを加え３時間攪拌した。水５０ｍＬを加え分液し水層を得た。水層をトルエン１０ｍＬで洗浄後、６Ｎ塩酸４ｍＬを加えた。酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。有機層を６Ｎ塩酸１０ｍＬ、水１０ｍＬで２回順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮して褐色油状物の１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール０．４５ｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ  ７．０５（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ）．
【実施例９】
【００３５】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールの合成
トリフルオロ酢酸１．２８ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）をトルエン１８ｍＬに溶解した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．８２ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。トルエン８２ｍＬを加えた。Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）トリフェニルホスフィンイミド３．７２ｇを加えた。１００℃に加温して溶解させた。アジ化ジフェニルホスホリル１．５５ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。エタノール２０ｍＬを加え同温で１時間攪拌した。室温に冷却し、反応液にエタノール３０ｍＬ、２Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬを加え３時間攪拌した。分液し水層を得た。水層をトルエン５０ｍＬで洗浄後６Ｎ塩酸２０ｍＬを加えた。酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機層を水５０ｍＬ、５％重曹水５０ｍＬ、水５０ｍＬで２回順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮して褐色油状物の１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール１．１８ｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ  ７．０５（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ）．
【試験例１】
【００３６】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール２３０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン４２１ｍｇ（３ｍｍｏｌ）との反応をトリフルオロ酢酸あるいは酢酸中にて加熱攪拌して，２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドへの変換率をＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム，移動相：リン酸バッファ／アセトニトリル＝５／５，流速：１ml／min、検出：ＵV２５４ｎｍ）により測定した。
トリフルオロ酢酸の系における変換率：８７％
酢酸の系における変換率：４６％（分解多し）
【実施例１０】
【００３７】
２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール１９．６ｇ（８０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン１６．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸６１．６ｍＬ（８００ｍｍｏｌ）に懸濁した。１００℃に加温し、８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチル３２０ｍＬを加えた。氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍＬを注意深く加えた。分液して水層を酢酸エチル３２０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水１６０ｍＬ、１Ｎ塩酸１６０ｍＬ、水１６０ｍＬで２回順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮後、トルエン１３０ｍＬを加え懸濁させシリカゲル２１ｇを加えた。８０℃に加温し１時間攪拌した。シリカゲルを濾過で取り除き、トルエン１２０ｍＬで２回洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。濃縮残渣をトルエン５０ｍＬに懸濁し、７０℃で溶解させた。室温に冷却し結晶を析出後、ヘプタン１００ｍＬを加え同温で１時間攪拌した。析出結晶を濾取し、トルエン／ヘプタン＝１：４の混合溶媒５０ｍＬで洗浄した。減圧下乾燥し、白黄色結晶の２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド８．４ｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ  ７．２５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ）．
【試験例２】
【００３８】
２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド８．４０ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル５．５４ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）との反応を炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムにて実施して，２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの収率および面積百分率をＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム，移動相：リン酸バッファ／アセトニトリル＝５／５，流速：１ml／min、検出：ＵV２５４ｎｍ）により測定した。
炭酸ナトリウムの系における収率：７４％（ａｒｅａ８５％）
炭酸カリウムの系における収率：６５％（ａｒｅａ７６％）
【実施例１１】
【００３９】
２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
２−ヒドロキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド８．４０ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８４ｍＬに溶解した。炭酸ナトリウム５．１７ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル５．５４ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。氷浴下、水２５９ｍＬを添加した。室温で１時間攪拌した。析出結晶を濾取し、水１７２ｍＬで３回洗浄した。減圧下乾燥し、白色結晶７．６６ｇを得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ  ４．０８（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【００４０】
以上記載したごとく、本発明によれば、アニリン化合物を原料にして穏和な条件下でトリフルオロメチルテトラゾール環化合物を簡便に製造することが出来る。