(57)【要約】【課題】一般性、汎用性のあるａ，ｂ−エポキシアミドの製法の提供。【解決手段】本発明のａ，ｂ−エポキシアミドの製法は、一般式【化１】2004155704.tif 000027又は、【化２】2004155704.tif 000028又は、【化３】2004155704.tif 000029（但し、Ｘは、Ｐ又はＡｓを示す。Ｍは、希土類金属を示す。Ｒ１は、アルコキシ基、アルキルペルオキシ基を、Ｒ２は、フェニルの誘導体の置換基、複素環化合物の置換基、アルキル基を示す。Ｒ３、Ｒ４は、芳香族環上の置換基を示す。）で表される錯体からなる不斉触媒の存在下、不飽和性アミドと、酸化剤とを反応させて得ることを特徴とする。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004155704.tif 000024
又は、
【化２】
2004155704.tif 000025
又は、
【化３】
2004155704.tif 000026
（但し、Ｘは、Ｐ又はＡｓを示す。Ｍは、希土類金属を示す。Ｒ１は、アルコキシ基、アルキルぺルオキシ基を、Ｒ２は、フェニルの誘導体の置換基、複素環化合物の置換基、アルキル基を示す。Ｒ３、Ｒ４は、芳香族環上の置換基を示す。）で表される錯体からなる不斉触媒の存在下、α，β−不飽和アミドと、酸化剤とを反応させて得ることを特徴とする、α，β−エポキシアミドの製法。
【請求項２】
前記反応を、水分の除去下で行なう請求項１記載の製法。
【請求項３】
水分の除去を、反応系への乾燥剤の添加により行なう請求項２記載の製法。
【請求項４】
酸化剤が、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、クメンヒドロペルオキシド（ＣＭＨＰ）、トリチルヒドロペルオキシド（ＴｒＯＯＨ）からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１〜３項のいずれか１項に記載の製法。
【請求項５】
反応を、配位性溶媒の存在下で行う請求項１〜４のいずれか１項に記載の製法。
【請求項６】
配位性溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、エーテルからからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項５記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α，β−エポキシアミドの製法に関し、特に、α，β−不飽和アミドのエポキシ化反応を高エナンチオ選択的に促進する不斉触媒を用いたα，β−エポキシアミドの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エポキシ化とは、Ｃ＝Ｃ二重結合に酸素１原子を付加させ、アルケンをエポキシドに酸化的に変換する反応を指す。このようなエポキシ化の方法として、エポキシ化剤として有機過酸を用い、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中で行う方法が知られている。
近年では、プロキラルなアルケンを不斉触媒を用いて面酸化的に酸化し、光学活性エポキシドを合成する方法が知られている。この不斉触媒を用いた方法は、極少量の不斉触媒から、大量の光学活性化合物を供給することが可能であり、非常に重要な技術である。
隣接位に電子求引性のカルボニル基を有するアルケン、つまりα，β−不飽和ケトン、α，β−不飽和エステル、α，β−不飽和アミド等の不斉エポキシ化は生成物であるα，β−エポキシケトン、α，β−エポキシエステル、α，β−エポキシアミドの合成化学的有用性から極めて重要な技術である。特にα，β−不飽和エステル、α，β−不飽和アミドの不斉エポキシ化は、その後の官能基変換の容易さという観点からその有用性は極めて高い。
また、希土類金属錯体を用いるα，β−不飽和ケトンの不斉エポキシ化反応が知られており、この方法では、添加剤を用いない反応条件において反応させている（特開平１０−１２０６６８）。
また、希土類金属錯体を用いるα，β−不飽和ケトンの不斉エポキシ化反応であって、添加剤を用いる反応条件における反応が知られている（特開２０００−２２９２４２）。
【０００３】
【特許文献１】
特許出願公開番号：特開平１０−１２０６６８
【特許文献２】
特許出願公開番号：特開２０００−２２９２４２
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、隣接位に電子求引性のカルボニル基を有するアルケンの不斉エポキシ化は基質一般性の面で問題を有していた。すなわち、触媒の基質としてα，β−不飽和エステルに関しては桂皮酸エステルを用いるものしか知られておらず、桂皮酸エステルに用いられていた従来の触媒では、桂皮酸エステル以外の一般的な基質に対して適用できないという問題があった。というのは、従来の触媒は、官能基選択性が非常に低いために、分子内に炭素−炭素二重結合やケトン等の官能基を含む基質に適用すると、当該官能基と副反応が生じ適切なエポキシ化反応を達成できないからである。またα，β−不飽和アミドに関してはこれまでに全く知られていなかった。
【０００５】
したがって、分子内の炭素−炭素二重結合やケトンなどの官能基を含む化合物などを基質としても、エポキシ化反応を促進し得る触媒を用いて、α，β−エポキシアミドを得る製法が望まれていた。このような製法が確立されれば、医薬品などに用いられる有用な光学活性化合物を大量に、かつ、簡便に合成することが可能となる。
【０００６】
そこで、本発明は、一般性、汎用性のあるα，β−エポキシアミドの製法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、発明者らは、不飽和化合物の触媒的不斉エポキシ化における不斉触媒の開発、計算化学を利用した反応性の予測研究を行った結果、不斉触媒を用いたα，β−エポキシアミドの製法を見出すに至った。
【０００８】
本発明のα，β−エポキシアミドの製法は、一般式
【化４】
2004155704.tif 000002
又は、
【化５】
2004155704.tif 000003
又は、
【化６】
2004155704.tif 000004
（但し、Ｘは、Ｐ又はＡｓを示す。Ｍは、希土類金属を示す。Ｒ１は、アルコキシ基、アルキルぺルオキシ基を、Ｒ２は、フェニルの誘導体の置換基、複素環化合物の置換基、アルキル基を示す。Ｒ３、Ｒ４は、芳香族環上の置換基を示す。）で表される錯体からなる不斉触媒の存在下、α，β−不飽和アミドと、酸化剤とを反応させて得ることを特徴とする。
【０００９】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の好ましい実施態様において、前記反応を、水分の除去下で行なうことを特徴とする。
【００１０】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の好ましい実施態様において、水分の除去を、反応系への乾燥剤の添加により行なうことを特徴とする。
【００１１】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の好ましい実施態様において、酸化剤が、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、クメンヒドロペルオキシド（ＣＭＨＰ）、トリチルヒドロペルオキシド（ＴｒＯＯＨ）からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
【００１２】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の好ましい実施態様において、反応を、配位性溶媒の存在下で行うことを特徴とする。
【００１３】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の好ましい実施態様において、配位性溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、エーテルからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明のα，β−エポキシアミドの製法の不斉触媒に用いることができる錯体は、次式、
【化７】
2004155704.tif 000005
（式中、Ｘは、Ｐ又はＡｓである。Ｍは、希土類金属である。Ｍは、希土類金属を示す。Ｒ１は、アルコキシ基、アルキルぺルオキシ基を、Ｒ２は、フェニルの誘導体の置換基、複素環化合物の置換基、アルキル基を示す。Ｒ３、Ｒ４は、芳香族環上の置換基を示す。）で表される。
【００１５】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の不斉触媒に用いることができる錯体は、次式、
【化８】
2004155704.tif 000006
（式中、Ｘは、Ｐ又はＡｓである。Ｍは、希土類金属を示す。Ｒ２は、フェニルの誘導体の置換基、複素環化合物の置換基、アルキル基を示す。Ｒ３、Ｒ４は、芳香族環上の置換基を示す。）で表される。
【００１６】
また、本発明のα，β−エポキシアミドの製法の不斉触媒に用いることができる錯体は、次式、
【化９】
2004155704.tif 000007
（式中、Ｘは、Ｐ又はＡｓである。Ｍは、希土類金属を示す。Ｒ２は、フェニルの誘導体の置換基、複素環化合物の置換基、アルキル基を示す。Ｒ３、Ｒ４は、芳香族環上の置換基を示す。）で表される。
【００１７】
本発明のα，β−エポキシアミドの製法の不斉触媒として用いることが可能な上記錯体について説明すると、上記式［化５〜７］中、Ｍは、希土類金属を示す。希土類金属としては、特に限定されることはない。希土類金属としては、例えば、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｙｂからなる群から選択される少なくとも１種を挙げることができる。エナンチオ選択性がより高いという観点から、希土類金属としては、好ましくは、Ｌａ、Ｐｒ、Ｓｍ、Ｄｙからなる群から選択される少なくとも１種を挙げることができる。
【００１８】
また、Ｒ３、及びＲ４は、芳香族環上の置換基であり、特に限定されるものではない。置換基としては、具体的には、アルキル、エーテル、ハロゲン、アミン、エステル等を挙げることができる。
【００１９】
上記式［化５〜７］の骨格となる錯体は、例えば、以下のように合成することができる。
【００２０】
すなわち、金属イソプロポキシド、光学活性ビナフトール、配位性添加剤をＴＨＦ等の溶媒中、室温にて３０分〜１時間反応させることにより得ることができる。
【００２１】
［化４］に示す錯体（１：１：１）の場合、金属イソプロポキシド、光学活性ビナフトール（ＢＩＮＯＬ誘導体）、配位性添加剤の比率は、好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約１：約１：約１である。反応性の高さという観点から、より好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約１００ｍｏｌ％：約１００ｍｏｌ％：約１００ｍｏｌ％である。
【００２２】
［化５］に示す錯体（１：２：２）の場合、金属イソプロポキシド、光学活性ビナフトール（ＢＩＮＯＬ誘導体）、配位性添加剤の比率は、好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約１：約２：約２である。錯体の溶液中での安定性という観点から、より好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約１００ｍｏｌ％：約２００  ｍｏｌ％：約２００ｍｏｌ％である。
【００２３】
［化６］に示す錯体（１：２：３）の場合、金属イソプロポキシド、光学活性ビナフトール（ＢＩＮＯＬ誘導体）、配位性添加剤の比率は、好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約１：約１：約３である。錯体の結晶化を容易にするという観点から、より好ましくは、金属イソプロポキシド：ＢＩＮＯＬ誘導体：配位性添加剤＝約１００ｍｏｌ％：約１００  ｍｏｌ％：約３００ｍｏｌ％である。
【００２４】
特に、金属イソプロポキシドが過剰に存在すると後述するエポキシ化の反応が促進されるため、エポキシ化の反応を促進させる場合には、金属イソプロポキシドの割合を高くする。例えば、反応を促進するために、金属イソプロポキシドの割合を不斉配位子に対して１当量まで高くするのが望ましい。
【００２５】
このように得られた錯体は、不斉触媒として機能する。本発明の製法に用いることが可能な不斉触媒は、上記式［化４〜６］の錯体からなる。金属の条件としては、錯体において上述した条件を適用することができる。不斉触媒とは、触媒自体が光学活性物質を生成する能力をもつ触媒で、正しくは、エナンチオ区別触媒のことを意味する。本発明の不斉触媒は、後述するように、α，β−不飽和アミドを高エナンチオ選択的にエポキシ化することができる。
【００２６】
ここで、本発明のα，β−エポキシアミドの製法について説明する。本発明のα，β−エポキシアミドの製法によれば、上記不斉触媒の存在下、α，β−不飽和アミドと、酸化剤とを反応させることによりエポキシドを得ることができる。不飽和とは、いわゆる炭素−炭素二重結合を有するものをいう。
【００２７】
α，β−不飽和活性アミドのエポキシ化反応の場合には、反応系中にて生成した安定な中間体であるエポキシペルオキシエステルとアルコール、金属アミド、還元剤、金属エノラート等を反応させることにより、容易にα，β−エポキシエステル、α，β−エポキシアミド、α，β−エポキシアルデヒド、γ，δ−エポキシβ−ケトエステルへと導くことができ、非常に汎用性の高い中間体である。この場合、アルコールとしては、メタノール等を挙げることができる。
【００２８】
ここで、本発明の不斉触媒の対象となるα，β−不飽和アミドは、特に限定されない。対象となるα，β−不飽和アミドとしては、１級アミン、２級アミン、または芳香族アミンより調製した様々な不飽和アミドを挙げることができる。イミダゾール誘導体やオキサゾリジノンなどの含窒素複素環を有する不飽和活性アミドを挙げることができる。
酸化剤としては、例えば、過酸化物を挙げることができる。過酸化物としては、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、クメンヒドロペルオキシド（ＣＭＨＰ）、トリチルヒドロペルオキシド（ＴｒＯＯＨ）  等を挙げることができる。酸化剤としては、反応性の高さという観点から、好ましくは、ＴＢＨＰを挙げることができる。
【００２９】
また、エポキシ化反応に用いる溶媒は、特に限定されるものではない。溶媒としては、例えば、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２などの低極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、エーテルなどの配位性溶媒を挙げることができる。反応速度を上げるという観点から、溶媒としては、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を挙げることができる。
【００３０】
エポキシ化反応の反応温度は、室温でもよく特に限定されないが、高エナンチオ選択性を得るという観点から、０〜４０℃、好ましくは、１５〜３０℃である。下限を０℃としたのは、エポキシ化反応の反応性を維持するという理由からであり、上限を４０℃としたのは、錯体およびＴＢＨＰの安定性という理由からである。
【００３１】
また、アミドの濃度は、目的とする生成物に応じて適宜変更することができ、特に限定されない。アミドの濃度が高いほど反応速度が高いという傾向がある。但し、最大反応速度近傍で飽和するので、最大反応速度に達した後は、それ以上基質濃度、すなわち、アミドの濃度を上げても反応速度は上がらない傾向がある。
【００３２】
なお、反応溶液中には、種々の添加剤を加えても良い。このような添加剤には、例えば、ＭＳ４Ａなどの乾燥剤を含む。乾燥剤の存在下で反応を行なうことで、高い反応性を得ることができる。
【００３３】
ＭＳは、結晶性ゼオライトの１種で、結晶の細孔の大きさによって３Ａ、４Ａ、５Ａなどがあり、例えば、４Ａは孔径が約４オングストロームのものである。ＭＳの主な役割は、反応溶液中の水分を細孔の中に取込み、微量の水分を取り除くこと等である。
【００３４】
より高い反応性を得るという観点から、乾燥剤を予備処理して用いることができる。予備処理は、乾燥剤を活性化させるためのもので、乾燥剤を真空ポンプなどによる減圧下、１７０〜１９０℃、好ましくは１８０℃近傍の高温にて、１時間〜５時間ほど、好ましくは３時間乾燥するなどの処理である。
【００３５】
【実施例】
ここで、本発明の一実施例を説明するが、本発明は、下記の実施例に限定して解釈されるものではない。また、本発明の要旨を逸脱することなく、適宜変更することが可能であることは言うまでもない。
【００３６】
実施例１
まず、本発明のα，β−エポキシアミドの製法に用いることが可能な錯体を合成した。
金属イソプロポキシドとして、ランタンイソプロポキシドを、配位性添加剤として、トリフェニルアルシンオキシドを用いた。ランタンイソプロポキシド、光学活性ビナフトール（ＢＩＮＯＬ誘導体）、トリフェニルアルシンオキシドを、１：１：１ｍｏｌ％の比率でアルゴン雰囲気下、室温で３０分〜１時間混合して、Ｌａ−ＢＩＮＯＬ誘導体−Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ錯体を得た。
【００３７】
得られた錯体の物性値を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  ７．６３、７．４５、７．４４、７．４２、７．３７、７．１８、７．１０、６．９７、６．９１、４．６８、３．９９、３．９７、３．９６、３．９５、３．９４、３．９１、３．９０、３．８９、３．７７、３．７６、３．７５、３．６３、３．６１、３．６０、２．０７、２．０６、２．０４、２．０３、２．０２、１．９４、１．９１、１．８１、１．７９、１．７８、１．７７、１．７５、１．２２、１．２１．０．２６
；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  １３１．９６、１２８．７８、１２８．３０、１２７．９０、１２６．７７．１２６．５９、６７．７１、６７．６４、６７．５２、６７．３８、６７．０６、６２．９６、２６．０７、２５．８９、２５．８６、２５．７８、２５．５７、２５．５３、２５．２３
ＩＲ    ３４６８、３０５１、２９７３、２８５７、１６１４、１５８８、１４９８、１４６１、１４３８、１４２２、１３４３、１２６５、１２４５、１０６９、９９３、９５６、９０２、８２０、７４１、６９２  ｃｍ−１
【００３８】
上記の方法により合成したＬａ−ＢＩＮＯＬ−Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ錯体のＴＨＦ溶液の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）、１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）を測定したものの、いずれのスペクトルも芳香族領域にブロードニングしたピークを与えるのみであった。これらの結果はＰｈ３Ａｓ＝Ｏ存在下においてもＬａ−ＢＩＮＯＬ−Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ錯体はオリゴメリックに会合した状態で存在している、または錯体溶液中には様々な錯体が非常に速い平衡にて存在している可能性を示唆するのみであった。しかし、ＬＤＩ  ＴＯＦ  ＭＳによる質量分析の結果、カチオンモードでは１０６７、アニオンモードでは７０７に顕著なピークが観測された（図２）。図２は、錯体のＬＤＩ  ＴＯＦ  ＭＳによる質量分析の結果を示す。この質量分析は、それぞれ図１に示している（ａ）と（ｂ）の構造を有していることを示すものであり、二つの結果から、実際に溶液中で主に存在するのは［化２］に示すＬａ：ＢＩＮＯＬ誘導体：Ａｓ＝１：２：２であると考えられる。一方、Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏを含まないＬａ−ＢＩＮＯＬ−錯体の場合にはＬＤＩ  ＴＯＦ  ＭＳにて分子量数千にも及ぶオリゴマー錯体を示すピークが複数観測された（図４）。
【００３９】
以上の結果を総合すると、Ｌａ−ＢＩＮＯＬ誘導体錯体はオリゴメリックな非常に複雑な構造をしていると考えられるが、Ｐｈ３Ａｓ＝０を添加することでＰｈ３Ａｓ＝Ｏの酸素がＬａに配位し、モノメリックな構造を取り易くなり、このことが本錯体を触媒として使用した場合にエポキシ化を促進すると考えられる。これは、オリゴメリックな構造の場合、用いているＬａの一部しか実際には触媒として機能できないことからも裏付けることができる。
【００４０】
このＬａ−ＢＩＮＯＬ誘導体−Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ錯体がモノマーであることは、Ｘ−線結晶構造解析からも支持することができた。Ｌａ（０−ｉ−Ｐｒ）３：ＢＩＮＯＬ誘導体：Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏが１：１：１からなる触媒系にさらにＰｈ３Ａｓ＝Ｏを添加すると結晶が析出し、その構造は図３に示されるようなＬａ：ＢＩＮＯＬ誘導体：Ａｓ＝１：２：３からなる結晶であった。
【００４１】
このＬａ：ＢＩＮＯＬ誘導体：Ａｓ＝１：２：３からなる結晶自身の触媒活性はあまり高くないが、このＬａ：ＢＩＮＯＬ誘導体：ＡＳ＝１：２：３からなる錯体に、例えば、Ｌａ（Ｏ−ｉＰｒ）３等の金属イソプロポキシドを添加して理想の比率に近づけると、触媒活性、不斉収率ともに回復することから、真の触媒種もこのＸ−線の構造に近いものであると考えることができる。
【００４２】
実施例２
次に、金属イソプロポキシド、ＢＩＮＯＬ誘導体、及び配位性添加剤の３成分の比率について検討を行った。
【００４３】
金属イソプロポキシドとして、ランタンイソプロポキシド、配位性添加剤として、トリフェニルアルシンオキシドを用いた。
【００４４】
結晶を触媒として用いてエポキシ化反応を行ってエポキシドを合成した場合には、反応温度が室温で、反応時間３時間、収率が、７１％、エナンチオマー過剰率が６７％ｅｅであった。
【００４５】
また、溶液中で主に存在すると考えられるＬａ−ＢＩＮＯＬ誘導体−Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏをｍｏｌ％比で１：２：２の比率で調製した錯体溶液を用いて、エポキシ化反応を行ってエポキシドを合成した場合、反応温度が室温で、反応時間１．２時間、収率が、９３％、エナンチオマー過剰率が９２％ｅｅであった。
【００４６】
さらに、３成分の比率を１：２：２から１：１：１まで変化させて検討した。反応温度は、２５℃であり、反応時間１５分とした。溶媒としてＴＨＦを用いた。また、反応溶液中には、ＭＳ４Ａ（モレキュラーシーブ４Ａ）を加えた。結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】
2004155704.tif 000008
表１から明らかなように、１：２：２から１：１：１まで変化させた場合、不斉収率に変化はないが、化学収率に関しては徐々に上昇し、１：１：１の比率で調製した場合に最も良い結果が得られた。
【００４８】
この結果、反応溶液中に主に存在していると思われる錯体［化２］に対して１当量存在する金属イソプロポキシドが反応の促進に重要な役割を果たしていることが予想された。
【００４９】
そこで、Ｌａ−ＢＩＮＯＬ誘導体−Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏを１：２：２の比率で調製した錯体溶液にＬａ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３を添加していった際の反応初速度を測定したところ、反応初速度の大きな上昇が観察され、錯体［化２］に対して過剰に存在するＬａ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３が反応の加速に大きな効果を有することが分かった。
【００５０】
以上のことから、下記式に示す反応機構が考えられる。
【化１０】
2004155704.tif 000009
Ｌａ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３：ＢＩＮＯＬ誘導体：Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏを１：１：１の比率で調製した錯体溶液中に主に生成した安定な錯体［化２］は、系中に存在するＬａ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３とＴＢＨＰと反応することでＬａ：ＢＩＮＯＬ誘導体：Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ  ＝１：１：１の活性錯体［化１］を形成し、エポキシ化反応の触媒として機能していると考えられる。
【００５１】
すなわち、余分なＬａ（０−ｉ−Ｐｒ）３が反応の活性化に重要であることが示唆された。種々の錯体［化１〜３］を用いてもエポキシ化の触媒としての機能を有するが、Ｌａ（０−ｉ−Ｐｒ）３等の金属イソプロポキシド等がないと反応が遅くなることが判明した。
【００５２】
実施例３
次に、５−フェニル−ペント−２−エノール酸メチルアミド（２ａ）のエポキシ化を試みた。アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ（０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ（０．０５ｍｍｏｌ），ＭＳ４Ａ（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（０．５ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１Ｍ溶液）を添加しさらに４５分間攪拌した。その後ＴＢＨＰのデカン溶液（０．６  ｍｍｏｌ）を反応液に添加し１０分間撹拌した。そして５−フェニル−ペント−２−エノール酸メチルアミド２ａ（９４．６  ｍｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）を添加し室温で８時間攪拌し、ＴＬＣ（へキサン／酢酸エチル＝１／１）にて原料の消失を確認後、酢酸エチルにて反応溶液を薄め、２％クエン酸水溶液にて反応停止し酢酸エチルにて生成物を抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し濃縮、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、その後３／１）光学活性なａ，ｂ−エポキシアミド（（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェネチル−オキシラン  ２−カルボン酸メチルアミド）を黄白色の固体として１０１．９ｍｇ（化学収率９９％）得た。光学純度は＞９９％ｅｅであった（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡｌＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、へキサン／２−プロパノール＝４／１．０６ｍｌ／ｍｉｎ、２５４ｎｍ、溶出時間：（２Ｓ，３Ｒ）−ｉｓｏｍｅｒ；２６．０  ｍｉｍ、（２Ｒ，３Ｓ）−ｉｓｏｍｅｒ；３５．５ｍｉｎ．）
【００５３】
次に、α，β−エポキシアミドの製法の好適な条件を検討した。まず、２ａを出発原料として用いて条件を検討した。中心金属としてランタン（Ｌａ）、不斉配位子としてビナフトール（ＢＩＮＯＬ）、配位性添加剤としてトリフェニルアルシンオキシド（Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ）を用いて、酸化剤であるｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）の量についての検討を行なった。その結果、１０ｍｏｌ％の触媒を用いた場合に、基質２ａに対して１．２等量のＴＢＨＰを用いた場合に最も高い反応性が得られた（表２）。
【００５４】
【化１１】
2004155704.tif 000010
【００５５】
【表２】
2004155704.tif 000011
次に、中心金属についての検討を行なった。ランタノイド金属として、ランタン（Ｌａ）、プラセオジウム（Ｐｒ）、サマリウム（Ｓｍ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、ジスプロシウム（Ｄｙ），イッテルビウム（Ｙｂ）を用いた結果、サマリウムが反応性、立体選択性の両方において最も良い結果を与えた（表３）。これらの条件検討からランタノイド錯体のなかでもＳｍ−ＢＩＮＯＬ−Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ錯体が最良の結果を与えることが判明した。
【００５６】
【化１２】
2004155704.tif 000012
【００５７】
【表３】
2004155704.tif 000013
【００５８】
実施例４
実施例３で得られた最適条件を用いてβ−位にアルキル置換基を有するα，β−不飽和アミドの基質一般性についての検討を行なった（表４）。最適条件下、５〜１０ｍｏｌ％のサマリウム錯体を用いて、室温下、３〜２４時間反応させた。その結果、対応するα，β−エポキシアミド体を収率８１〜９９％、不斉収率９４〜＞９９％ｅｅで得られた。
【００５９】
【化１３】
2004155704.tif 000014
【００６０】
【表４】
2004155704.tif 000015
【００６１】
表４中、ａ〜ｅは以下の通りである。ａ条件Ａは、デカン溶液におけるＴＢＨＰを使用した。ＭＳ４Ａは乾燥させなかった。ｂ単離された収率を示す。ｃＨＰＬＣ分析により決定した。ｄ５ｍｏｌ％の触媒を使用した。ｅｃＨｅｘ＝シクロヘキシルを示す。
【００６２】
これらの結果から、本発明のα，β−エポキシアミドの製法においては、基質であるα，β−不飽和アミドは、１級アミン、アミンのα位に置換基を有する１級アミン、２級アミンのいずれより調製したものに関しても適用可能であり、幅広い一般性を有していることが判明した。
【００６３】
実施例５
次に、基質としてＮ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド２ｋのエポキシ化を行なった。ＭＡ４Ａ（２５０ｍｇ）を真空ポンプにて減圧下、１８０℃にて３時間乾燥した後、容器をアルゴンで置換し、（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ−（０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ（０．０２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２．５ｍｌ）を添加し、さらにサマリウムトリイソプロポキシドのＴＨＦ溶液（２．５ｍｌ）を添加し、さらにサマリウムトリイソポキシドのＴＨＦ溶液（０．２５ｍｌ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１Ｍ溶液））を添加し室温にて４５分攪拌した。その後室温にてＴＢＨＰのトルエン溶液（０．０７７ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ、３．９Ｍ溶液）を添加しさらに１０分間攪拌した。次にＮ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド２ｋ（４０．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し室温で１８時間攪拌し、ＴＬＣ（へキサン／酢酸エチル＝１／１）にて原料の消失を確認後、酢酸エチルにて反応溶液を薄め、２％クエン酸水溶液にて反応を停止し酢酸エチルにて生成物を抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し濃縮、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し（へキサン／酢酸エチル＝４／１、その後３／１）光学活性なα，β−エポキシアミド（（２Ｒ，３Ｓ）−３−オキシラン−２−カルボン酸メチルアミド）を白色固体として４２．３ｍｇ（化学収率９５％）得た。光学純度は＞９９％ｅｅであった（ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、へキサン／２−プロパノール＝４／１、１．０ｍｌ／ｍｉｎ、２５４ｎｍ，溶出時間：（２ｓ，３Ｒ）−ｉｓｏｍｅｒ；１７．４ｍｉｍ，（２Ｒ，３Ｓ）−ｉｓｏｍｅｒ；３１．１  ｍｉｎ．）。
【００６４】
続いて、β−位にアリール置喚基を有するα，β−不飽和アミドに関して検討をおこなった。この場合、β−位にアルキル置換基を有する基質と比較して反応性が低かったことから再度反応条件の検討を行なった。その結果、添加剤として用いるＭＳ４Ａを減圧下、高温にて乾燥し活性化させることでより高い反応性を獲得することに成功した。しかし、不斉収率に関してはわずかに低下することがわかった（表５）。
【００６５】
【化１４】
2004155704.tif 000016
【００６６】
【表５】
2004155704.tif 000017
【００６７】
表５は、ＭＳ４Ａの活性化の影響を調べたものであり、（Ｓ）−Ｓｍ−ＢＩＮＯＬ−Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ錯体を使用した２ｋのエポキシ化を示す。表４中、ａ〜ｂは、以下の通りである。ａＭＳ４Ａは、３時間１８０℃で減圧下乾燥し、触媒に対して４等量のＨ２Ｏを触媒溶液へ加えた。ｂＭＳ４Ａは、３時間１８０℃で減圧下乾燥した。
【００６８】
また、活性化ＭＳ４Ａを用いる条件でβ−位にアリール置換基を有するα，β−不飽和アミドの基質一般性についての検討を行なった結果、反応時間９〜２４時間にて対応するα，β−エポキシアミド体を収率８９〜９６％、不斉収率９９〜＞９９％にて与えることが判明した（表６）。
【００６９】
【化１５】
2004155704.tif 000018
【００７０】
【表６】
2004155704.tif 000019
【００７１】
表６は、β−アルキル置換α，β−不飽和アミドのエポキシ化を示す。表５中、ａ〜ｃは、以下の通りである。ａ条件Ａは、デカン溶液におけるＴＢＨＰを使用した。ＭＳ４Ａは乾燥させなかった。条件Ｂは、トルエン溶液におけるＴＢＨＰを使用した。ＭＳ４Ａを３時間、１８０℃で、減圧下で乾燥させた。ｂ単離された収率を示す。ｃＨＰＬＣ分析により決定した。
【００７２】
実施例６
次に、Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏの代わりに、Ｐｈ３Ｐ＝Ｏを用いた場合について調べた（表７）。
【００７３】
【化１６】
2004155704.tif 000020
【００７４】
【表７】
2004155704.tif 000021
【００７５】
表７中、ａＭＳ４Ａは、３時間、１８０℃で、減圧下で乾燥させたことを示す。
【００７６】
反応は、いずれのランタノイド金属を用いた場合にも進行するものの、反応性の低下が観察された。反応性に関しては、過剰のＰｈ３Ｐ＝Ｏを用いることで大幅に改善できることが判明し、用いるランタノイドの量に対して３等量添加することで同程度の反応性を獲得することに成功した。
【００７７】
中心金属については、β−位にアルキル置換基を有する基質に関してはジスプロシウム、β−位にアリール基を有する基質に関してはサマリウムが反応性という観点から最適であることが判明した。しかし、いずれの場合にも、Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏの場合と比較して不斉収率の低下が観察された。
【００７８】
実施例７
次に、酸化剤について検討した。結果を表７に示す。
【００７９】
【化１７】
2004155704.tif 000022
【００８０】
【表８】
2004155704.tif 000023
この結果、酸化剤としてクメンヒドロペルオキシド（ＣＭＨＰ）も利用可能であるが、反応性の観点からＴＢＨＰが最適であることが判明した。
【００８１】
【発明の効果】
本発明のα，β−エポキシアミドの製法によれば、α，β−不飽和アミドの高エナンチオ選択的エポキシ化を達成することができるという有利な効果を奏する。
【００８２】
本発明のα，β−エポキシアミドの製法によれば、得られたα，β−エポキシアミド類は、エポキシド（オキシシラン環）の位置、及び立体選択的開環を行なうことによりα−ハイドロキシアミド類や、β−ハイドロキシアミド類へと変換することが可能であり、極めて高い有用性を有するという有利な効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に使用可能な一実施態様の錯体を示す図である。
【図２】本発明に使用可能な一実施態様の錯体の質量分析結果を示す図である。
【図３】本発明に使用可能な一実施態様の錯体の結晶構造を示す図である。
【図４】Ｐｈ３Ａｓ＝Ｏ非存在下でのＬａ−ＢＩＮＯＬ−錯体におけるＬＤＩ  ＴＯＦ  ＭＳの結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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