(57)【要約】【課題】液体との接触により、薬物の安定性が低下するといった問題が生じることを防止するため、液体のバインダーを用いることなく薬物と他の原料粉末とを複合化する。【解決手段】薬物を含んでなる薬物含有粒子と高分子化合物粉末とに圧縮力および剪断力を加えて、上記薬物含有粒子の表面を高分子化合物で被覆し、液体のバインダーを用いることなく薬物と他の原料粉末とを複合化する。これにより、安定な状態のままで、薬剤を複合化して高機能な薬物含有複合粒子を製造することが可能となる。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含んでなる薬物含有粒子と高分子化合物粉末とに圧縮力および剪断力を加えて、上記薬物含有粒子の表面を高分子化合物で被覆する被覆工程を含むことを特徴とする薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項２】
上記被覆工程の前に、薬物粉末を含む２種以上の粉末原料よりなる混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化して薬物含有粒子とする複合工程を、さらに含むことを特徴とする請求項１に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項３】
上記混合物が核粒子を含むものであることを特徴とする請求項２に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項４】
上記薬物は、溶媒に溶解または分散している状態における安定性が、乾燥状態における安定性よりも劣るものであることを特徴とする請求項１、２または３に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項５】
上記被覆工程の前に、分散媒中に高分子化合物が分散している高分子化合物分散体から分散媒を取り除いて高分子化合物粉末とする粉末化工程を、さらに含んでおり、
上記被覆工程は、上記薬物含有粒子の表面を上記高分子化合物粉末により被覆するものであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項６】
上記薬物粉末がイブプロフェンであることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の薬物含有複合粒子の製造方法。
【請求項７】
核粒子と、
当該核粒子の表面を被覆する、薬物粉末を含んでなる薬物粉末層と、
当該薬物粉末層を被覆する高分子化合物層とから構成されており、
その平均粒子径が１００μｍ以下であることを特徴とする薬物含有複合粒子。
【請求項８】
上記薬物粉末がイブプロフェンであることを特徴とする請求項７に記載の薬物含有複合粒子。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、粉末原料の表面特性を改質し、薬物を含有する薬物含有粒子を高機能化するために有効な薬物含有複合粒子の製造方法および薬物含有複合粒子に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品製剤には、例えば、製造時における取り扱い易さ（ハンドリング性）、苦味のマスキング、溶解性の制御、ＤＤＳ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍ）特性などの多様な特性が要求されるため、従来より、必要な性質を付与するために、複数の原料を複合化して複合粒子とすることが行われている。複数の原料が複合化された複合粒子としては、例えば、賦型剤と薬物とが複合化されたもの、薬物の表面が滑沢剤やコート剤により覆われたもの等が挙げられる。
【０００３】
ここで、上記賦型剤は薬物の取り扱い性を向上させて、所望の形態に製剤化することを容易にする役割を担い、滑沢剤は薬物の表面を滑らかでつやのある状態にする役割を担い、コート剤は、薬物の表面を覆うことにより、例えば、薬物の苦味をマスキングする役割を担うものである。
【０００４】
また、薬物を含んでいる薬物含有粒子の多くは、各種の添加剤とともに造粒された後、苦味マスキングや溶出制御、粒子複合化を目的とした機能性コーティング処理が施される場合がある。これらの操作では、転動流動層造粒法や攪拌造粒法などの湿式造粒技術が活用され、造粒体である薬物含有粒子には液状コーティング剤が被覆される。
【０００５】
この種の湿式コーティング法に共通の問題点としては、薬物含有粒子間の液体架橋の生成に起因する凝集粒子の発生や、液状コーティング剤の過剰添加による造粒体硬度の過大化、あるいは造粒体内の溶媒の残留や造粒体の一時的な溶解現象などといった液状物質の介在に起因するものが挙げられる。
【０００６】
また、一般に使用する薬物含有粒子の粒子径の微細化に伴い、効率良くコーティングすることが困難になるという問題点もある。
【０００７】
従来の複合粒子の製造方法としては、たとえば、溶媒を保持する性質を有する賦形剤粉末と薬物粉末との混合物に結合剤の溶液を投入し、高速転動造粒することによる球形微粒子の製造方法が挙げられる（特許文献１参照）。
【０００８】
また、従来の、昇華性薬物を含む複合粒子の製造方法として、昇華性薬物であるイブプロフェンに糖類の下掛けを施した後にフィルムコーティングを施す方法（特許文献２参照）、フィルム基材とポリエチレングリコールとを特定の比率で配合してなるフィルム層によりイブプロフェンを被覆する方法（特許文献３参照）、イブプロフェン含有粒状物に水不溶性化合物をコーティングした後、その表面に糖アルコール又は糖類で被覆する方法（特許文献４参照）、などが挙げられる。
【０００９】
【特許文献１】
特開２０００−１２８７７４号公報（２０００年５月９日公開）
【００１０】
【特許文献２】
特開２００２−２４１２７５号公報（２００２年８月２８日公開）
【００１１】
【特許文献３】
特開平１１−５７３６号公報（１９９９年１月１２日公開）
【００１２】
【特許文献４】
特開平７−１７３０５７号公報（１９９５年７月１１日公開）
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記特許文献１〜４に開示された複合粒子の製造方法は、いずれも、バインダーとして結合剤の溶液を用いる湿式複合化方法である。このため、複合化後にバインダーを乾燥させる必要があり、また、複合化に用いられる装置内の温度を調整する必要もあり、さらに、湿式の複合化方法に用いられる装置は、一般的に装置規模が大きく、調整に長時間を要するという問題点がある。
【００１４】
また、医薬品の薬効成分は、液体に溶解すると固体状態よりも安定性が低下するため、湿式の複合化方法では、複合化処理中に薬効成分がバインダーに溶解して安定性が低下し、ひいては医薬品の保存安定性の低下につながるという問題点もある。
【００１５】
このため、安定性を確保することが特に重要な薬効成分を含む原料の複合化においては、複合化に要する時間が短く、薬効成分の安定性低下の問題も生じない複合化方法が望まれている。
【００１６】
本発明は、上記の問題点を解決するためになされたものであり、その目的は、例えば、粉体の表面特性を改質して、その取り扱い性を向上させるために有用な、薬物含有複合粒子の製造方法および薬物含有複合粒子を提供することにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本願の発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、２種以上の粉末原料よりなる混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化することにより、結合剤の溶液をバインダーとして用いることなく、保存安定性の良好な薬物含有複合粒子を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち、本発明の薬物含有粒子の製造方法は、上記の課題を解決するために、薬物を含んでなる薬物含有粒子と高分子化合物粉末とに圧縮力および剪断力を加えて、上記薬物含有粒子の表面を高分子化合物で被覆する被覆工程を含むことを特徴としている。
【００１９】
上記の構成により、バインダーを用いることなく、高分子化合物粉末を薬物含有粒子の表面で展延することにより、薬物含有粒子表面を被覆することができる。このため、薬物の溶出速度のコントロールや、防湿や酸化防止あるいは苦味の除去を目的とした薬物の安定化のためのマスキング等に有効である。したがって、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、薬物製剤粒子を設計するために非常に有用である。
【００２０】
例えば、薬物の性質に応じて、薬物粉末を被覆する高分子化合物の種類や厚みを調整することによって、その溶出速度や溶出部位を制御することができる。具体的には、その薬物の吸収されるべき部位が胃または腸であるのかに応じて高分子化合物の厚みを調整して、所望の部位で薬物含有複合粒子表面に薬物を露出させることができる。
【００２１】
また、上記薬物粉末として昇華性薬物を用いた場合には、被覆工程により形成された高分子化合物の膜によってその昇華が防止されるから、薬物含有複合粒子の保存安定性を向上させることができる。
【００２２】
本発明の薬物含有複合粒子は、上記被覆工程の前に、薬物粉末を含む２種以上の粉末原料よりなる混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化して薬物含有粒子とする複合工程を、さらに含むものであってもよい。
【００２３】
上記の構成により、薬物粉末の安定性を損なうことなく、薬物粉末を含む２種以上の粉末原料を短時間で複合化することができるから、高い操作性等の高機能が付与された薬物含有複合粒子を製造することができる。
【００２４】
従来、薬物粉末を含む粉末原料の複合化においては、粒子を接着する働きを有するバインダーとして液体が用いられていた。このため、機械の調整やバインダー乾燥のために長時間を要し、また、複合化の際に薬物がバインダーに溶解することにより薬物の安定性が低下するという問題があった。
【００２５】
これに対し、本発明は、薬物粉末を含む２種以上の粉末原料よりなる混合物に圧縮力および剪断力を加えて複合化して薬物含有粒子とする複合工程により、バインダーを用いることなく薬物粉末を他の粉末原料と複合化することができる。
【００２６】
これにより、複合化の際に装置内部の温度を予め調整しておく準備工程およびバインダーを乾燥する乾燥工程が不要であるから、従来のバインダーを用いた複合化方法に比して、短時間で複合化することができる。また、薬物粉末は、複合化の際にバインダーに溶解して安定性が低下することがないから、安定性の高い固体状態のままで複合化されることとなる。
【００２７】
また、バインダーを用いる従来の複合化方法（以下、湿式複合化方法という。）では、液体に溶解することにより変質する原料を複合化することができなかった。これに対して、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、バインダーを用いない方法であるから、液体に溶解することにより変質する原料についても、その安定性を確保しつつ複合化することができる。すなわち、従来の方法に比して、複合化に用いる薬物粉末や、その他の粉末原料の選択肢が増え、より多くの種類の薬物含有複合粒子を製造することが可能である。
【００２８】
したがって、薬物粉末の安定性を低下させることなく、短時間で、薬物粉末を含む２種以上の粉末原料を複合化することができる。すなわち、本発明の薬物含有粒子の製造方法は、液体のバインダーを必要としないので、材料適用性が広く処理プロセスも極めてシンプルに構成することができるという特徴がある。このような機械的化学的エネルギーによる複合化方法、すなわち液体のバインダーを必要としない複合化方法（以下、乾式複合化法という）により、特定の粉末原料に他の粉末原料の機能を付加して、高機能の薬物含有複合粒子を容易に得ることができる。なお、本発明において、「複合化」とは、複数の異なる粉末原料に、圧縮力や剪断力、衝突力等を加えて、特定の粉末原料の表面に他の原料を接合（ボンディング）することをいう。
【００２９】
本発明の薬物含有複合粒子の製造方法では、上記混合物は核粒子を含むものであってもよい。これにより、複合工程において、核粒子の表面で上記薬物粉末を展延し、核粒子の表面を薬物によって被覆することができる。このため、例えば、薬物粉末が凝集性の高いものであっても、その凝集を防止して表面積を所望の範囲内に調整することにより、溶解性を調整することができる。
【００３０】
さらに、核粒子の粒子径並びに形状を選択することにより、容易に、薬物含有複合粒子の粒子径並びに形状を所望の範囲にすることができる。ここで、薬物含有複合粒子の形状は複合化する薬物粉末の量にも影響されるものである。したがって、核粒子の選択と複合化する薬物粉末量の調整により、薬物含有複合粒子の形状を任意に制御することができる。そして、上記被覆工程により薬物を被覆することにより、その苦味をマスキングすることができる。
【００３１】
このため、本発明は、水なしで口の中でそのまま噛み砕いて飲む口腔内速崩錠剤に用いられる、粒子径が１００μｍ以下であり、かつ苦味がマスキングされていることが、その舌触りなどの服用感を良好にするために必要とされる口腔内速崩錠顆粒の製造方法として特に好適である。なお、上記核粒子は、セルロース類とデンプン類とからなる群より選ばれるものであることが好ましい。
【００３２】
また、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記薬物の、溶媒に溶解または分散している状態における安定性が、乾燥状態における安定性よりも劣るものである場合に、特に好適に用いることができる。
【００３３】
すなわち、上記説明したように、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法はバインダーを用いない乾式複合化方法である。このため、本発明は、溶媒に溶解または分散することによりその分解が促進される薬物であっても、その分解を促進することなく、すなわち安定性が良好な状態のまま複合化することができる。なお、上記溶媒としては、例えば、水、エタノール、メタノールな等のアルコール、アセトン、ジクロロメタン、アルカン（ｎ−ヘキサン等）などが挙げられる。
【００３４】
本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記被覆工程の前に、分散媒中に高分子化合物が分散している高分子化合物分散体から分散媒を取り除いて高分子化合物粉末とする粉末化工程を、さらに含んでおり、上記被覆工程は、上記薬物含有粒子の表面を上記高分子化合物粉末により被覆するものであってもよい。
【００３５】
上記の構成により、より均一かつ高密度の高分子化合物の膜を形成することができる。ここで、その粒子径が小さい高分子化合物粉末（粒子径：０．０１μｍ〜１００μｍ程度のもの）は、その取り扱い性を良好にするため、分散媒中に分散された状態で保存されることが多い。そして、上記粉末化工程により、このような粒子径の小さい高分子化合物を粉末とすることができる。したがって、上記被覆工程において、粒子径の小さい高分子化合物粉末により上記薬物含有粒子の表面を被覆し、均一且つ高密度の膜を形成することができる。
【００３６】
本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記薬物粉末がイブプロフェンである場合、すなわちイブプロフェンを含有する薬物含有複合粒子の製造方法として有用である。
【００３７】
ここで、イブプロフェンは昇華性薬物であるから、その保存安定性を向上させるためにその昇華を防止する必要があるが、本発明は、上記被覆工程においてイブプロフェンを含有する薬物含有粒子の表面に高分子化合物の膜を形成することができる。このため、この高分子化合物の膜によりイブプロフェンの昇華を防止し、薬物含有複合粒子の保存安定性を向上させることができる。
【００３８】
本発明の薬物含有複合粒子は、上記の課題を解決するために、核粒子と、当該核粒子の表面を被覆する、薬物粉末を含んでなる薬物粉末層と、当該薬物粉末層を被覆する高分子化合物層とから構成されており、その平均粒子径が１００μｍ以下であることを特徴としている。
【００３９】
このように、本発明の薬物含有複合粒子は、核粒子の表面を被覆する薬物粉末層を、高分子化合物層により被覆してなるものである。したがって、高分子化合物層により、薬物粉末の苦味をマスキングすることができる。また、その平均粒子径が１００μｍ以下であるから、その舌触りなどの服用感が良好であり、口腔内速崩錠顆粒として好適である。なお、ここで平均粒子径とは、粒子の投影像の面積に基づいて、当該粒子が真球であると仮定し、その粒子径を計算して得られる値をいう。
【００４０】
さらに、たとえば、薬物粉末が昇華性を有する昇華性薬剤である場合には、高分子化合物層により昇華を防止して保存安定性を向上させることができる。
【００４１】
本発明の薬物含有複合粒子は、上記薬物粉末がイブプロフェンであることを特徴としている。イブプロフェンは昇華性を有する薬物の一つであるが、上記高分子化合物層により、その昇華を防止して保存性を向上させることができる。また、イブプロフェンは、凝集性の強い薬物であるが、イブプロフェンを上記核粒子表面に展延することにより、その表面積を大きくして、凝集によって服用時の溶出効率が低下することを防ぎ、溶出をコントロールすることもできる。
【００４２】
【発明の実施の形態】
まず、本発明の実施の一形態について図１ないし図３に基づいて説明すれば、以下のとおりである。
【００４３】
本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法（以下、単に製造方法という）は、薬物を含んでなる薬物含有粒子と高分子化合物粉末とに圧縮力および剪断力を加えて、上記薬物含有粒子の表面を高分子化合物で被覆する被覆工程を含む薬物含有複合粒子の製造方法である。
【００４４】
ここで上記薬物含有粒子とは、薬物を含んでなる粒子をいい、特に限定されるものではないが、薬物粉末と核粒子とを含む粉末原料よりなる混合物に圧縮力および剪断力を加えて、核粒子の表面に薬物粉末を展延することにより複合化してなる複合粒子を好適に用いることができる。核粒子を用いることにより、薬物含有複合粒子の形状を容易に制御することができる。
【００４５】
なお、上記薬物含有粒子は薬物を含有するものであればよく、核粒子と薬物粒子とを複合化してなる複合粒子には限られない。上記薬物含有粒子は、例えば、薬物粒子のみからなるものであってもよいし、あるいは、薬物粉末以外の粉末原料である、滑沢剤、コート剤、紫外線散乱剤等と薬物粒子とからなるものであってもよい。これら薬物粒子以外の粉末原料として、薬物含有複合粒子に要求される性質に応じたものを用いることにより、薬物含有複合粒子に必要な性質を付与することができる。
【００４６】
例えば、粉末原料として賦型剤を用いることにより、薬物含有複合粒子を製剤化する際の打錠特性等を向上させて、非常に良好な製品を得ることができる。また、紫外線散乱剤を用いることにより、薬物含有複合粒子に紫外線防御機能を付与することができる。なお、薬物粉末以外の粉末原料は、薬物含有複合粒子に要求される性質に応じたものを用いればよく、１種類で用いられても、数種類で用いられてもよい。
【００４７】
上記賦型剤としては、後述する核粒子と同じものを用いることができる。また、上記コート剤としては、例えば、ヒドロキシプルピルセルロース、ポリエチレングリコール、乳糖、白糖、ヒドロキシプロピルメチル、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン、アラビアゴム、結晶セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ゼラチン等が挙げられる。
【００４８】
上記紫外線散乱剤としては、例えば、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛等が挙げられる。また、上記滑沢剤としては、例えば乳糖、白糖、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。
【００４９】
上記薬物含有粒子として核粒子と薬物粒子とを複合化してなる複合粒子を用いる場合、本実施の形態の製造方法は、上記被覆工程の前に、薬物粉末を含む２種以上の粉末原料よりなる混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化して薬物含有粒子とする複合工程を、さらに含むものとなる。
【００５０】
上記薬物粉末とは、粉末として用いられるものであり、機械的エネルギーを与えることにより微粒子化することが可能な薬物をいう。また、上記薬物粉末は、その平均粒子径が０．０１μｍ以上１０μｍ以下であることがより好ましく、０．０１μｍ以上１μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００５１】
また、上記薬物粉末の配合量は、複合化により得られる薬物含有複合粒子の０．０１重量％以上７０重量％以下であることが好ましく、１０重量％以上５０重量％以下であることがさらに好ましい。
【００５２】
上記核粒子は、その平均粒子径が上記薬物粉末よりも大きいことが好ましく、その平均粒子径は、上記薬物粉末の平均粒子径の１倍〜１０００倍の範囲内であることが好ましい。また、上記核粒子の平均粒子径は、１μｍ以上５０００μｍ以下であることが好ましく、その配合量は、複合化により得られる薬物含有複合粒子の９０重量％以下であることが好ましく、５０重量％以下であることがさらに好ましい。
【００５３】
上記薬物粉末および上記核粒子の、平均粒子径、配合量を上記範囲内とすることにより、上記薬物粉末と上記核粒子との複合化をより確実にすることができる。
【００５４】
上記薬物としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系消炎剤、抗腫瘍剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗生物質、合成抗菌剤、抗ウィルス剤、鎮けい剤、鎮咳剤、去たん剤、気管支拡張剤、強心剤、利尿剤、筋弛緩剤、脳代謝改善剤、マイナートランキライザー、メジャートランキライザー、β−ブロッカー、抗不整脈剤、痛風治療剤、血液凝固阻止剤、血栓溶解剤、肝臓疾患用剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、鎮吐剤、降圧剤、高脂血症用剤、交感神経興奮剤、経口糖尿病治療剤、経口抗癌剤、アルカロイド系麻薬、ビタミン剤、頻尿治療剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤などが用いられる。
【００５５】
上記解熱鎮痛消炎剤としては、例えばインドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、ベンザダック、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、エトドラックなどが挙げられる。上記ステロイド系消炎剤としては、例えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンなどが挙げられる。上記抗腫瘍剤としては、例えばエカベトナトリウム、エンプロスチル、スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテートなどが挙げられる。
【００５６】
上記冠血管拡張剤としては、例えばニフェジピン、硝酸イソソルピド、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジビリダモール、塩酸ジラゼプ、ベラパミル、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパリミルなどが挙げられる。上記末梢血管拡張剤としては、例えば酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリンなどが挙げられる。上記抗生物質としては、例えば酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリンなどが挙げられる。
【００５７】
上記合成抗菌剤としては、例えばナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリムなどが挙げられる。上記抗ウィルス剤としては、例えばアシクロビル、ガンシクロビルなどが挙げられる。上記鎮けい剤としては、例えば臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキサピウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタロピンなどが挙げられる。
【００５８】
上記鎮咳剤としては、例えばヒベンズ酸チペピジン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸コデイン、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニルなどが挙げられる。上記去たん剤としては、例えば塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸エチルシステイン、塩酸メチルシステインなどが挙げられる。上記気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸ホルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミンなどが挙げられる。
【００５９】
上記強心剤としては、例えば塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、カフェイン、ジゴキシン、ジギトキシン、ユビデカレノンなどが挙げられる。上記利尿剤としては、例えばフロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、クロフェナミドなどが挙げられる。上記筋弛緩剤としては、例えばカルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウムなどが挙げられる。
【００６０】
上記脳代謝改善剤としては、例えばニセルゴリン、塩酸メクロフェノキセート、タルチレリンなどが挙げられる。上記マイナートランキライザーとしては、例えばオキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシドなどが挙げられる。上記メジャートランキライザーとしては、例えばスルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、クロルプロマジン、ハロペリドールなどが挙げられる。
【００６１】
上記β−ブロッカーとしては、例えばフマル酸ビソプロロール、ピンドロール、塩酸プロブラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタノール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロールなどが挙げられる。上記抗不整脈剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、リン酸ジソピラミド、コハク酸シベンゾリン、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン、塩酸アジミライドなどが挙げられる。上記痛風治療剤としては、例えばアロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコロームなどが挙げられる。
【００６２】
上記血液凝固阻止剤としては、例えば塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩などが挙げられる。上記血栓溶解剤としては、例えばメチル（２Ｅ，３Ｚ）−３−ベンジリデン−４−（３，５−ジメトキシ−α−メチルベンジリデン）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）スクシナメート・塩酸塩などが挙げられる。上記肝臓疾患用剤としては、例えば（±）ｒ−５−ヒドロキシメチル−ｔ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−ｃ−６−カルボン酸ラクトンなどが挙げられる。
【００６３】
上記抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルピタール、カルバマゼピンなどが挙げられる。上記抗ヒスタミン剤としては、例えばマレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘブタジン、ベシル酸ベポタスチンなどが挙げられる。上記鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチンなどが挙げられる。
【００６４】
上記降圧剤としては、例えば塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラロゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロンジン、ブドララジン、ウラピジル、Ｎ−［６−［２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ］−５−（４−メチルフェニル）−４−ピリミジニル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド・ナトリウム塩などが挙げられる。上記高脂血症用剤としては、例えばプラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウムなどが挙げられる。上記交感神経興奮剤としては、例えばメシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリンなどが挙げられる。
【００６５】
上記経口糖尿病治療剤としては、例えばグリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウムなどが挙げられる。上記経口抗癌剤としては、例えばマリマスタットなどが挙げられる。上記アルカロイド系麻薬としては、例えばモルヒネ、コデイン、コカインなどが挙げられる。
【００６６】
上記ビタミン剤としては、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、葉酸などが挙げられる。上記頻尿治療剤としては、例えば塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジンなどが挙げられる。上記アンジオテンシン変換酵素阻害剤としては、例えば塩酸イミダプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリルなどが挙げられる。
【００６７】
上記薬物は、溶媒に溶解または分散している状態における安定性が、乾燥状態における安定性よりも劣るものであることが好ましく、このような薬物としては、例えばインスリン、クロモグリコ酸ナトリウム、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、アセトアミノフェン、ラクチルフェネシン、アスピリン、及びそのアルミニウム塩、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ヒペンズ酸チペチジン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、無水カフェイン、カフェイン、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、塩化リゾチーム、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩化トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸メトキシフェナミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アミノフィリン、テオフィリン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ等の各種ビタミン等が挙げられる。
【００６８】
上記核粒子としては、例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、コムギでんぷん、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン等のデンプン類、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）等のポリマー類等が挙げられる。上記核粒子として例示したもののなかでは、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびポリメタクリル酸メチルが好ましい。また、上記核粒子は、その平均粒子径が１μｍ以上１０００μｍ以下であることがより好ましく、１０μｍ以上７０μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００６９】
本実施の形態の製造方法の被覆工程で用いられる上記高分子化合物粉末とは、粉末状態の高分子化合物をいう。この高分子化合物としては、例えば、アクリル系のポリマー〔例、オイドラギット（商品名；デグッサ社（ドイツ））〕エチルセルロース〔例、アクアコート（商品名；旭化成工業株式会社）等〕、カルボキシメチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０等〕、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース等が挙げられる。
【００７０】
上記例示の高分子化合物の中では、メタクリル酸コポリマー−ＬＤのスプレードライ品であるであるオイドラギットＬ１００−５５（商品名）や、エチルセルロースを基材とした水系ラテックスタイプの分散体であるアクアコート（商品名）が好ましい。
【００７１】
本実施の形態の製造方法における上記被覆工程で高分子化合物として上記アクアコートを用いる場合には、分散工程の前に、エチルセルロースが分散してなる分散体から水を取り除いてエチルセルロース粉末（高分子化合物粉末）とする粉末化工程が必要となる。この粉末化工程は、例えば、噴霧乾燥式流動層造粒装置（商品名：アグロマスタＡＧＭ−２ＳＤ　　ホソカワミクロン株式会社製）を用いて上記アクアコートを乾燥させることにより行うことができる。
【００７２】
上記の粉末化工程により、非常に粒子径の小さいエチルセルロース粉末を作製することが可能であるから、上記被覆工程においてエチルセルロース粉末を用いることにより、薬物含有粒子表面により均一なエチルセルロースの膜を形成することが可能となる。また、この場合、上記アクアコートを乾燥させる前に、細孔形成剤を添加・混合しておくことにより、薬物含有粒子表面の高分子化合物層に孔を形成することができる。これにより、この孔から薬物含有粒子の薬物が放出させることが可能となるから、上記細孔形成剤の添加・混合量を調整しておくことにより、薬物含有粒子からの薬物の徐放性を調整することも可能である。
【００７３】
なお、上記被覆工程における、温度、時間、圧縮力および剪断力の強さ等の条件は、薬物含有粒子、高分子化合物粉末の種類や配合比率などに応じて、適宜設定することができる。
【００７４】
本実施の形態の製造方法に用いられる粉体処理装置は、薬物粉末を含む粉末原料に対して強力な圧縮力と剪断力とを付与できるものであればよいが、３×１０３Ｐａ以上３×１０７Ｐａ以下の圧縮力と、１×１０３Ｐａ以上１×１０７Ｐａ以下の剪断力とを付与できるものが好ましい。粉体処理装置としては、例えば、強力な攪拌力を有する混合機、混練機、ボールミル等を用いることができる。
【００７５】
（粉体処理装置）
図１および図２に基づいて、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法に用いることができる粒子複合化装置の原理と装置の概観について説明する。
【００７６】
図１に示すように、上記粉体処理装置１は、大略的に、略円筒形状の閉空間を形成するケーシング２、該ケーシング２の内部に設けられた同じく有底略円筒形状の筒状回転体３、該筒状回転体３の内周面に対して圧縮力および剪断力を発生させて被処理物を処理すべく上記筒状回転体３の内部に配設したプレスヘッド４とからなる。
【００７７】
上記筒状回転体３を回転させることで、該筒状回転体３の内周面に形成した受け面５と上記プレスヘッド４とを相対回転させ、図２にも示すように、上記受け面５と上記プレスヘッド４との間に間隙として形成されている押圧部６に存在する被処理物７に圧縮力および剪断力を付与して複合化処理を行うものである。被処理物７として投入された粒子群は、遠心力により容器内壁の受け面５に押し付けられ、プレスヘッド４と受け面５との間で強力な圧縮・剪断力を受けて、粒子複合化処理がなされる。
【００７８】
図１に示すように、上記ケーシング２の内部には、略円筒形状であって鉛直方向の回転軸心Ｘの回りに回転自在な筒状回転体３を備えている。該筒状回転体３は、回転軸部１２と該回転軸部１２に連接した底部１４、及び該底部１４に連接した円筒壁部１５とにより構成されている。
【００７９】
本実施の形態に用いられる上記粉体処理装置１においては、上記押圧部６に対して被処理物７を積極的に循環させるための被処理物排除手段として、筒状回転体３の底部１４付近における複数箇所に、筒状回転体３の円筒壁部１５を貫通するスリット８が形成されている。このスリット８は、上記押圧部６に保持された被処理物７の一部を、筒状回転体３が駆動回転されている最中に処理空間９の外部に排除するものであり、後述するように、全ての被処理物７が上記押圧部６に対して順次循環供給される。なお、この順次循環供給のための機構は、大容量処理を目的として設けられているものであるから、実験室で用いられるような、小スケールの装置においては省略することも可能である。
【００８０】
粉体処理装置１を構成するケーシング２は、支持部材（図示せず）によって支持され、基台（図示せず）に載置固定されている。該ケーシング２の内部には、被処理物７を処理するための密閉された処理空間９が形成される。当該ケーシング２は被処理物投入口１０を有している。上記ケーシング２本体の底部周縁の一部には、処理が終了した被処理物７を取り出すための被処理物投入口１１を設けている。上記構成により、被処理物７を連続処理することが可能となる。
【００８１】
上記回転軸部１２は、軸受（図示せず）を介して回転自在に基台（図示せず）に取り付けられている。そして、この基台に取り付けられたモータおよび該モータに連結された駆動ベルト（図示せず）によって、上記回転軸部１２のプーリー（図示せず）に駆動力が伝達され、上記筒状回転体３が回転駆動される。筒状回転体３を回転駆動することで被処理物７には遠心力が作用し、被処理物７は筒状回転体３の受け面５に押し付けられることとなる。
【００８２】
上記筒状回転体３の底部１４は、上記回転軸部１２と筒状回転体３の円筒壁部１５とを連結する機能、および、上記被処理物７を保持する保持手段としての機能を有する。すなわち、該底部１４は、後述する円筒壁部１５との関係において互いの面が折れ曲がった関係にあり、筒状回転体３が回転する際に、被処理物７が十分に処理されずに押圧部６から下方に逃げてしまうのを防止する。
【００８３】
上記円筒壁部１５の内周面は、遠心力を受けて外向きに移動しようとする被処理物７の受け面５となる。すなわち、被処理物７を上記押圧部６に留めておき、上記受け面５と上記プレスヘッド４との協働によって被処理物７に圧縮力および剪断力を付与して複合化処理を行う。
【００８４】
ここで、本実施の形態の製造方法の被覆工程では、被処理物７としての薬物粒子と高分子化合物粉末との混合物に圧縮力および剪断力が加えられることにより、薬物含有粒子の表面で高分子化合物粉末が展延されてその表面が高分子化合物の膜により被覆されることとなる。
【００８５】
また、本実施の形態の複合工程では、被処理物７としての混合物に圧縮力および剪断力が加えられることにより、薬物粉末とそれ以外の粉末原料とが複合化されて薬物含有粒子が形成される。なお、上記混合物中に、その粒子径が薬物粉末よりも大きい核粒子が含まれている場合は、核粒子表面において、その表面で薬物粉末が展延されて高分子化合物の膜により被覆されることとなる。
【００８６】
また、この円筒壁部１５の底部付近には、図１に示すようにスリット８が複数形成されている。このスリット８は、上記受け面５、つまりは上記円筒壁部１５を貫通しており、円筒壁部１５の回転軸心Ｘを挟んで対称の位置に、例えば合計二箇所設けてある。上記スリット８は、上記押圧部６に保持された被処理物７の一部を押圧部６の外部に排出するためのものであり、被処理物７を排出する手段として機能する。スリット８は、例えば受け面５の下方側に保持された被処理物７ほど多く排出するように下方側の開口面積の比率が上方側に対して大きくなるように形成してある。
【００８７】
本実施の形態では、例えば、上記スリット８を断面が半円形状のとい状に形成する。被処理物７は、遠心力によって上記受け面５に押し付けられつつ、同時に重力の影響を受ける。このため、図１に示す円筒壁部１５の場合、被処理物７は鉛直方向下方へ移動して上記受け面５と上記底部１４との境界近傍に堆積しがちとなる。この部分に堆積する被処理物７は、筒状回転体３の回転負荷を増大させると共に、上記押圧部６への被処理物７の循環を阻害する。それゆえ、当該部分に堆積した被処理物７を、スリット８を介して積極的に排出することで上記不都合を解消し、複合化処理の効率を向上させる。
【００８８】
上記構成によれば、上記押圧部６に存在する被処理物７のほとんどがスリット８を介して押圧部６の外に排出される。それゆえ、被処理物７は一定時間、押圧部６に保持されて圧縮力および剪断力を付加され複合化処理が確実に行われる。
【００８９】
上記筒状回転体３の内部には、上記受け面５に所定の間隔を有して配置するプレスヘッド４が設けられている。該プレスヘッド４は、上記受け面５と協働して被処理物７に圧縮力および剪断力を付与する。そのため、プレスヘッド４の水平断面形状は、図２に示すように、例えば半円形状に構成してある。上記構成によって、該プレスヘッド４と上記受け面５との間に侵入しようとする被処理物７を圧密し、粉体粒子の複合化や球状化処理に有利な効果が得られる。
【００９０】
また、プレスヘッド４の水平断面形状を半円形状とする場合には、その曲率を受け面５の曲率よりも大きくする。これにより、筒状回転体３の受け面５に固定された被処理物７は、筒状回転体３の回転により押圧部６を通過する際に、強力な圧縮力・剪断力を受ける。ここで、複数種類の混合物を被処理物７として用いると、強力な圧縮力、剪断力を受けることにより、粒子の複合化、粒子表面の改質、粒子形状のコントロール、粒子レベルの微細精密分散混合（粉体融合）等が生じることとなり粒子特性を制御することが可能となる。
【００９１】
また、上記プレスヘッド４はケーシング２と同様に固定した構成としてもよいし、何らかの駆動手段を用いて回転駆動し、上記受け面５に対して積極的に相対回転させる構成にしてもよい。すなわち、プレスヘッド４の回転方向あるいは回転速度を適宜設定することで、当該プレスヘッド４と上記受け面５との相対回転速度をより細かく設定できて、被処理物７に応じた最適な処理条件を設定することが可能となる。なお、上記プレスヘッド４の温度を制御する構成としてもよい、例えば図示は省略するが、プレスヘッド４の内部に熱媒体通路を確保しておけば、被処理物７の熱特性に応じて最適な処理条件を設定することが容易となる。
【００９２】
上記ケーシング２の外周下方部には循環用ブレード１６が設けられている。該循環用ブレード１６は、筒状回転体３の周方向に沿って複数枚設けるが、その枚数は任意である。当該循環用ブレード１６は、スリット８から筒状回転体３の外方に排出された被処理物７を再び上記押圧部６に循環させるためのものである。この循環用ブレード１６は、上記被処理物７を円筒壁部１５の外周面に沿って上昇させ、円筒壁部１５の上端を超えて筒状回転体３の処理空間９に還流させ上記押圧部６に戻すように円滑かつ確実に搬送するために、上記ケーシング２の内面形状に適合させて形成してある。
【００９３】
上記構成の粉体処理装置１を用いて被処理物７を処理することにより、被処理物７が遠心力によって筒状回転体３の受け面５に押し付けられ、集合作用を受けて、受け面５において圧密状態の被処理物７の層が生成する。その一方で、当該圧密された被処理物７の一部は、スリット８を介して筒状回転体３の外側に排出されるし、筒状回転体３の内部に存在する被処理物７は、上記プレスヘッド４によってある程度の攪拌作用を受ける。それゆえ、被処理物７の複合化処理を速やかに進行させることができる。
【００９４】
上述したように、粉体処理装置１によれば、被処理物７はケーシング２の被処理物投入口１０よりその処理空間９に投入され、筒状回転体３とプレスヘッド４とにより強力な圧縮力・剪断力を受けることにより複合化処理される。また、筒状回転体３の壁面にはスリット８が形成されているため、上記混合物は筒状回転体３のスリット８を通して筒状回転体３の処理空間９の外側に送られる。そして、この外側に送られた被処理物７は、図１に示すように、循環用ブレード１６により筒状回転体３の上部に搬送されて、再び筒状回転体３の内側に戻されて再度圧縮力・剪断力を受けることとなる。このように、被処理物７は、筒状回転体３とプレスヘッド４とにより繰り返し強力な圧縮力・剪断力を受けることにより、効果的に複合化処理がなされる。
【００９５】
なお、粉体処理装置１は、上記ケーシング２の内部、すなわち、上記処理空間９の雰囲気を、被処理物７の種類等に応じて適宜変更することができるものであってもよい。例えば、不活性ガスや加熱ガス等の各種のガスを上記被処理物投入口１０からケーシング２の内部に投入したり、加圧・真空ポンプ等を用いてケーシング２の内部を加減圧したりする構成としてもよい。この場合には、例えば、ケーシング２と筒状回転体３の回転軸部１２との間に、図示しないシール部材を設けることにより、処理空間９の内部の雰囲気を確実に調整することができる。
【００９６】
上記ケーシング２の周囲には、主に上記処理空間９の温度を調節するためのジャケット１３を設けている。当該ジャケット１３へは、別に設けたタンク（図示せず）からの加熱媒体または冷却媒体が必要に応じて循環供給される。これにより、上記ケーシング２の内部温度を調節することができる。例えば、被処理物７として、温度変化によって変質するおそれのある薬物を処理する場合においては、ジャケット１３に加熱媒体または冷却媒体を循環供給することにより、処理中の被処理物７の温度を所望の温度として薬物の変質を防止することができる。
【００９７】
なお、粉体処理装置１を用いて実施する場合について説明したが、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法を実施する粉体処理装置は、これに限られない。例えば、粉末原料に対して強力な圧縮力と剪断力とを付与することが可能な、強力な攪拌力をもった混合機や攪拌機、ボールミル等によっても、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法を実施することができる。
【００９８】
つづいて、本実施の形態の製造方法を実施する際の、その他の条件について以下に説明する。
【００９９】
上記薬物粉末を含む混合物および高分子化合物粉末を粉体処理装置に投入する方法は、特に限定されず、例えば、上記混合物が予め混合された状態で高分子化合物粉末を投入してもよく、あるいは、これらを別々に投入して、粉末処理装置中で混合することとしてもよい。両者を別々に投入する場合の投入順序は特に限定されず、また両者を同時に投入しても良い。
【０１００】
なお、混合物と高分子化合物粉末とを別々に投入する場合は、複数回に分けて投入して複合化することとしてもよい。高分子化合物粉末を複数回に分けて投入することにより、投入回数に応じた数の層が形成されることとなる。
【０１０１】
また、二種以上の粉末原料を複合化して得られた薬物含有複合粒子に、さらに粉末原料を添加して複合化することにより、薬物含有複合粒子の表面に、さらに粉末原料の層が形成されることとなる。このように、粉末原料を複数回に分けて投入することにより、表面に多層の粉末原料の層が形成された薬物含有複合粒子を得ることができる。
【０１０２】
なお、複数回に分けて投入される粉末原料は、同種のものであっても異種のもであってもよい。同種の粉末原料を複数回に分けて投入することにより、同種の粉末原料による複数の層が形成されるため、被覆される粉末原料の表面を被覆する粉末原料により確実に覆うことができる。また、異種の粉末原料を、その種類ごとに複数回に分けて投入することにより、被覆される粉末原料の表面に、異なる種類の粉末原料の層が複数形成された薬物含有複合粒子を得ることができる。このため、複数の種類の薬物粉末の層が形成された薬物含有複合粒子を得ることができる。例えば、被覆される粉末原料と、腸で溶解して機能を発揮する薬物粉末とを複合化して得られた薬物含有複合粒子に、さらに、胃で溶解して機能を発揮する薬物粉末を複合化することにより、複数の種類の薬物粉末の層が形成され、人体内に摂取後、経時的に異種の機能を順次発現する薬物含有複合粒子が得られることとなる。このように、複数の性質を、薬物含有複合粒子に付与することが可能となる。
【０１０３】
複合化の際の温度は、粉末原料が変質しない温度範囲であれば、特に限定されない。また、熱により変質する性質の粉末原料を用いる場合には、複合化の際の温度上昇によって粉末原料が変質することを防止するために、粉末原料あるいは粉体処理装置を冷却しながら複合化することとする。これにより、複合化の際に粉末原料が変質することを防止することができる。
【０１０４】
被覆工程において、圧縮力および剪断力を加える時間は、粉体処理装置の大きさ、被覆される高分子化合物の種類、量等に応じて適宜決定されればよく、特に限定されないが、例えば、処理時間を５分〜６０分の範囲内とすることができる。また、上記被覆の終点は、処理時間を変えたテストによって製品特性（処理時間を変えて得られた薬物含有複合粒子の特性）を評価することにより判断される。
【０１０５】
複合工程において、圧縮力および剪断力を加える時間は、粉体処理装置の大きさ、複合化される粉末原料の種類、量等に応じて適宜決定されればよく、特に限定されないが、例えば、処理時間を５〜２０分とすることができる。また、上記処理の終点は、処理時間を変えたテストによって製品特性（処理時間を変えて得られた薬物含有複合粒子の特性）を評価することにより判断される。
【０１０６】
また、本実施の形態の薬物含有複合粒子の製造方法は、バインダーを用いない方法であるため、粉体処理装置内部をこれに適した温度にするための温度調整が不要であり、またバインダーを乾燥させる必要もない。このため、従来のバインダーを用いた複合化方法よりも、短時間で薬物含有複合粒子を得ることができる。
【０１０７】
薬物粉末を含む２種以上の粉末原料よりなる混合物に圧縮力および剪断力を加えるために、粉体処理装置の回転速度は、粉体処理装置の大きさ、粉末原料の種類、量等に応じて適宜決定されればよいが、５０ｒｐｍ（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｓ　ｐｅｒ　ｍｉｎｕｔｅ）以上５０００ｒｐｍ以下であることが好ましく、１０００ｒｐｍ以上３０００ｒｐｍ以下であることがより好ましい。
【０１０８】
（薬物含有複合粒子）
本実施の形態の製造方法により得られる薬物含有複合粒子３０は、図３に示すように、キャリア粒子（核粒子）３１と、当該キャリア粒子３１の表面を被覆する、薬物粉末を含んでなる薬物粉末層３２と、当該薬物粉末層を被覆する高分子化合物層３３とを含むものである。
【０１０９】
このように、本実施の形態の薬物含有複合粒子３０は、一つのキャリア粒子３１の表面に多数の薬物粉末が展延されてなる薬物粉末層３２が形成されており、当該薬物粉末層３２の表面には、さらに高分子化合物粉末が展延されてなる高分子化合物層３３が形成されている。
【０１１０】
薬物含有複合粒子３０の最内層に位置しているキャリア粒子３１は一つの粒子により構成されてなるものであるから、このキャリア粒子３１の粒子径・形状を制御することにより、容易に薬物含有複合粒子３０の粒子径・形状を所望のものとすることができる。
【０１１１】
また、キャリア粒子３１の表面に薬物粉末層３２が形成されていることにより、薬物粉末層３２を構成する薬物が凝集性の高いイブプロフェンのようなものである場合であっても、濡れに寄与し得る有効な単位重量当たりの表面積を大きくすることができるから、薬物の溶出速度を向上させることが可能となる。
【０１１２】
また、薬物粉末層３２の表面にはさらに、高分子化合物層３３が形成されている。このため、例えば、薬物粉末層３２が昇華性薬物である場合に、その昇華を抑制することにより薬物含有複合粒子３０の保存安定性を向上させたり、薬物粉末層３２の薬物の苦味をマスキングしたりすることができる。
【０１１３】
さらに、高分子化合物層３３に求められる機能に応じて、高分子化合物の種類やその厚さを変化させることにより薬物含有複合粒子３０に必要な機能を付与することができる。例えば、高分子化合物層３３を構成する高分子化合物の透過性や厚さを調整することにより、薬物粉末層３２に含まれている薬物の放出速さ（徐放性）を調整することも可能である。
【０１１４】
例えば、薬物含有複合粒子３０を、キャリア粒子３１の表面に腸で作用させるべき薬物粉末よりなる薬物粉末層３２と、胃では溶解しないが腸で溶解する高分子化合物よりなる高分子化合物層３３とで構成することにより。薬物粉末層３２が胃で溶解すること防止して、薬物粉末を腸で溶解させることができる。このように、作用させるべき臓器に確実に薬物を到達させることにより薬物を効果的に働かせることができる。
【０１１５】
なお、キャリア粒子３１としては上記核粒子として例示したものを、薬物粉末層３２を構成する薬物としては上記薬物として例示したものを、高分子化合物層３３としては上記高分子化合物として例示したものを、それぞれ挙げることができる。
【０１１６】
なお、キャリア粒子３１の表面に薬物粉末を展延して薬物粉末層３２で覆うためには、キャリア粒子３１の形状は球状であることが好ましく、またキャリア粒子３１の粒子径と薬物粉末層３２の薬物粉末の粒子径との差が大きいものが好ましく用いられる。また、キャリア粒子３１の粒子径は、薬物粉末層３２の粒子径の３倍以上であることが好ましく、１０００倍以下であることが好ましい。
【０１１７】
また、薬物粉末層３２の表面に高分子化合物粉末を展延して覆うためには、高分子化合物粉末の粒子径は、キャリア粒子３１と薬物粉末層３２とからなる薬物含有粒子の粒子径よりも小さいものであることが好ましい。
【０１１８】
このように、本実施の形態の薬物含有複合粒子３０は、主に２種の粒子径の異なるホスト粒子（大粒子）とゲスト粒子（小粒子）をある一定の割合で配合し処理することで、それらの粒子群には高いエネルギーが効率的に加えられ、ゲスト粒子群はホスト粒子表面上で強力な展延作用を受けて被覆層となって、両粒子は複合化される。
【０１１９】
上記説明したように、薬物粉末を含んでなる薬物含有粒子の表面を高分子化合物で被覆することにより、薬物の苦味のマスキング、薬物のハンドリング性、打錠特性、溶解性、ＤＤＳ特性などが調整された薬物含有複合粒子を得ることができる。
【０１２０】
【実施例】
本発明の薬物含有複合粒子の製造方法によって、高機能複合粒子である薬物含有複合粒子を作製した実施例について、以下に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１２１】
（粒子複合化装置）
以下の実施例では、実験用粒子複合化装置（乾式粒子複合化装置）として、上記実施の形態において図１、図２を用いて説明した粉体処理装置１を用いた。なお、粉体処理装置１は、処理量に応じてケーシング２を交換することが可能であり、以下、５０ｃｃ程度の処理量に対応したケーシング２を装着したものをＡＭ−Ｍｉｎｉ、６００ｃｃ〜８００ｃｃ程度の処理量に対応したケーシング２を装着したものをＡＭＳ−Ｌａｂという。
【０１２２】
（薬物含有粒子）
本発明の薬物含有複合粒子の製造方法において、高分子化合物により被覆される薬物含有粒子について、図４〜図８に基づいて説明すれば以下のとおりである。
【０１２３】
難溶性薬物の製剤化では、薬物の溶解性と吸収性の改善が求められる。薬物粉末（薬物粒子）を機械的粉砕法や晶析法などで微細化し、比表面積を増大させて溶解性を向上させようとする方法があるが、微粒子になると嵩高く、粒子付着性も強くなってそのままでは使用できない。
【０１２４】
そこで、薬物粉末とキャリア粒子（核粒子）とを複合化して薬物含有粒子（複合粒子、コンポジット粒子）とすることによって高機能製剤とした。具体的には、ＡＭ−ｍｉｎｉの処理回転数を変えてキャリア粒子としての微結晶セルロース〔平均粒子径：１００μｍ（商品名；セルフィアＣＰ−１０２　旭化成株式会社製）〕と融点７６℃であり昇華性および凝集性の大きな薬物粉末としてのイブプロフェン（平均粒子径：３０μｍ）とを複合化した。
【０１２５】
複合化処理（複合工程）は、ＡＭ−ｍｉｎｉに、微結晶セルロース８重量部とイブプロフェン２重量部（以下、重量部を単に部と表す）とを一括投入し、粒子温度を４０℃以下にして、回転軸部１２の回転数１７５０（ｒｐｍ）〜２２５０（ｒｐｍ）、処理時間１０分間として行った。このようにして得られたイブプロフェン含有粒子の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ：Ｓｃａｎｎｉｎｇ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）写真を図４（ａ）〜（ｅ）に示す。
【０１２６】
回転軸部１２の回転数が１７５０ｒｐｍ、２０００ｒｐｍ、２２５０ｒｐｍと大きくなるに従い、イブプロフェン含有粒子の比表面積は、順に０．２１６（ｍ２／ｇ）、０．１８６（ｍ２／ｇ）、０．１１７（ｍ２／ｇ）となっている。なお、複合化処理前のイブプロフェンの粉末および微結晶セルロースの批評面積は、それぞれ０．５０１（ｍ２／ｇ）および０．０５７２（ｍ２／ｇ）であった。
【０１２７】
すなわち、回転軸部１２の回転数の増大とともに、イブプロフェン含有粒子の比表面積には減少傾向が認められる。このことは、図４（ｃ）〜（ｅ）のＳＥＭ写真の画像からも確認することができる。
【０１２８】
図４（ａ）および（ｂ）と、（ｃ）〜（ｅ）との比較から明らかなように、イブプロフェン含有粒子の表面の形態すなわちモルフォロジー（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）は、複合化処理によって、原料粒子であるイブプロフェンおよび微結晶セルロースとは変化している。すなわち、複合化処理により、微結晶セルロースの表面にイブプロフェンからなる緻密で強固な薬物粉末層（被覆層）が形成されていることが観察される。
【０１２９】
また、複合化の処理強度および処理時間が複合化されたイブプロフェン含有粒子の比表面積に与える影響を示す図５を見ると、ボンディングエネルギー（複合化処理強度）の増大のみならず、処理の継続すなわち処理時間を長くすることによっても、イブプロフェン含有粒子の比表面積が減少する傾向が認められた。なお、図５の処理強度とは回転軸部１２の回転数または同回転動力により規定される。また、同図に実線を用いて示した「処理強度：小」、および破線を用いて示した「処理強度：大」とは、それぞれ、処理強度として、前記回転数を１５００ｒｐｍ、および２５００ｒｐｍとした場合を示している。
【０１３０】
このように、薬物粉末層（被覆層）を形成するには、粒子群に強力な機械的エネルギーを加えて圧縮・剪断作用を与えていく必要がある。したがって、粒子間での反応に起因するような、望ましくない反応物の生成や、結晶の消失（アモルファス化）などにより、薬物安定性に影響を与える可能性が懸念される。
【０１３１】
しかしながら、薬物粉末などの粉末原料は上記複合化処理により影響を受けないことについては、すでに確認している。具体的には、ＵＶ測定、ＦＴ−ＩＲ測定、Ｘ線回折（ＸＲＤ）測定、熱分析（ＤＳＣ）測定、誘導結合プラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＡＥＳ：金属コンタミＦｅ，Ｃｒ／不純物元素の定量分析）などにより、粉体処理装置（ＡＭ−Ｍｉｎｉ、ＡＭＳ−Ｌａｂ）の処理では、原料としての薬物粉末やその他の粉末原料の変性およびコンタミ（不純物元素の混入）の程度は、検出限界以下であることを確認している。
【０１３２】
上記測定結果の一例として、微結晶性セルロース〔平均粒子径：１５０μｍ（商品名；セルフィアＣＰ−２０３　旭化成株式会社製）〕とイブプロフェン（平均粒子径：３０μｍ）とを複合化して得られたイブプロフェン含有粒子の紫外線吸収スペクトルの測定結果を図６に、Ｘ線回折の測定結果を図７に、それぞれ示す。
【０１３３】
図６に示すように、ＵＶスペクトルからは、原料としてのイブプロフェンの測定結果である（ａ）未処理と、複合化されてイブプロフェン含有粒子中に存在するイブプロフェンの測定結果である（ｂ）複合化（２６℃）と、の間に顕著な差は認められなかった。また、図７に示すように、Ｘ線回折のスペクトルからも、イブプロフェンと微結晶セルロースとを単純に混合した単純混合品と、複合化処理により得られたイブプロフェン含有粒子とに差異は確認されなかった。
【０１３４】
このような複合化処理によるメリットとしては、薬物の溶出コントロールが可能となることである。図８は、複合化が、水中でのイブプロフェンの溶出率へ与える影響を測定した結果を示すグラフである。なお、溶出率とは、室温（２５℃）において、イブプロフェン含有粒子を１リットルの水の中に入れ、イブプロフェン含有粒子中のイブプロフェンのうち水に溶け出したものの割合を、分光光度計を用いて吸光度を測定することにより求めたものであり、その方法・手順は日本薬局方溶出試験（日局パドル法）を適用した。
【０１３５】
同図には、薬物粉末のみ（イブプロフェンのみ）、薬物粒子とキャリア粒子とをナウタミキサ（商品名、ホソカワミクロン製）により混合した単純混合品、及び薬物粉末とキャリア粒子とを複合化処理して得られたイブプロフェン含有粒子（複合化２６℃）について、イブプロフェンの溶出速度が異なることが示されている。具体的には、イブプロフェンのみ及び単純混合品に比べて、イブプロフェン含有粒子からのイブプロフェンの溶出速度が非常に高いことが示されている。
【０１３６】
これはキャリア粒子表面上に凝集性の強いイブプロフェンを展延したことで、溶出に寄与し得る粒子の有効比表面積が増大した結果と考えられる。
【０１３７】
〔実施例１〕
本発明の一実施例について図９に基づいて説明すれば、以下のとおりである。本実施例では、複合化処理（複合工程）および被覆処理（被覆工程）には、上記ＡＭ−Ｍｉｎｉを用いた。なお、ＡＭ−Ｍｉｎｉの代わりにＡＭＳ−Ｌａｂを用いることによっても、同様の結果が得られることを確認している。
【０１３８】
イブプロフェンは服用量の大きな薬であり、薬物含有複合粒子中の含有量が出来るだけ大きいことが好ましい。そこで、本実施例においては、上記説明したイブプロフェン含有粒子よりもイブプロフェンの比率を高めた薬物含有粒子を作製し、当該薬物含有粒子の表面を高分子化合物で被覆して、薬物含有複合粒子としてのイブプロフェン含有複合粒子を製造した。
【０１３９】
本実施例では、上記説明したイブプロフェン含有粒子よりも、その粒子径が小さなキャリア粒子（核粒子）を用いた。具体的には、キャリア粒子として平均粒子径１００μｍの微結晶セルロース（商品名；セルフィアＳＣＰ−１００）を篩にかけることにより得られた、その粒子径が８０μｍ以下の微結晶セルロース粒子を用いた。
【０１４０】
この微結晶セルロース粒子５０部と、薬物粉末としてのイブプロフェン（平均粒子径：３０μｍ）５０部とを、前記ＡＭ−Ｍｉｎｉに一括投入し、ＡＭ−Ｍｉｎｉ外周部のジャケット（水冷ジャケット）により冷却して粒子温度を４０℃以下とし、回転軸部１２の回転数２５００（ｒｐｍ）として、１５分間の複合化処理を行いイブプロフェン含有粒子を作製した（複合工程）。
【０１４１】
図９（ａ）・（ｂ）は、複合化前の微結晶セルロースの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真の画像であり、図９（ｃ）・（ｄ）は微結晶セルロースとイブプロフェンとを複合化した後のイブプロフェン含有粒子のＳＥＭ写真の画像である。
【０１４２】
図９（ａ）では、粒子径が１００μｍよりも大きい微結晶セルロースのＳＥＭ写真を示しているが、図９（ｂ）に示すように、本実施例でキャリア粒子として用いた微結晶セルロースはその粒子径に分布を有するものであり、前記したように、実際には粒子径が８０μｍ以下のものを用いた。
【０１４３】
図９（ｃ）・（ｄ）に示すように、本実施例ではキャリア粒子として粒子径が８０μｍ以下のものを用いており、イブプロフェン含有粒子の粒子径を１００μｍ程度とすることができた。このため、本実施の形態のイブプロフェン含有粒子は、水なしでそのまま服用しても舌触りが良好なものとなり、口腔内速崩錠剤に用いられる口腔内速崩錠顆粒として非常に好適である。
【０１４４】
粒子温度を４０℃以下とし、回転軸部１２の回転数２５００（ｒｐｍ）としたまま、上記のようにして得られたイブプロフェン含有粒子に、さらにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５：商品名　デグッサ社）のスプレードライ粉末であるオイドラギットＬ１００−５５（商品名　デグッサ社）を徐々に添加しながら、最終添加量となるまで処理を続けた（被覆工程）。これにより、イブプロフェン含有粒子の表面が高分子化合物としてのオイドラギットにより被覆された薬物含有複合粒子が製造された。
【０１４５】
なお、オイドラギットＬ１００−５５の添加量は、被覆工程により形成される高分子化合物膜に求められる機能に応じて調整される。また処理時間は高分子化合物を徐々に添加するために十分な時間であれば良いが、通常５分〜２０分程度とされる。
【０１４６】
上記のように、微結晶性セルロースとイブプロフェンとを複合化した後に、オイドラギットＬ１００−５５を添加し、その表面にオイドラギットＬ１００−５５をボンディングする事で被膜を形成したことにより、イブプロフェン特有の苦味がマスキングされるため、口腔内速崩錠顆粒としてさらに好適なものとなった。さらに、オイドラギットＬ１００−５５のボンディング量を増やすことにより、耐酸性を付与し、腸溶性の薬物含有複合粒子とすることもできる。
【０１４７】
以下に、高分子化合物膜に求められる機能に応じた、薬物含有複合粒子の処方例を示す。
【０１４８】
処方１　（防湿コーティング）
微結晶セルロース　４６〜４７部
イブプロフェン　　４６〜４７部
オイドラギット　　　６〜　８部
処方２　（苦味マスキング）
微結晶セルロース　４４〜４６部
イブプロフェン　　４４〜４６部
オイドラギット　　　８〜１２部
処方３　（腸溶解性処理）
微結晶セルロース　４０部
イブプロフェン　　４０部
オイドラギット　　２０部。
【０１４９】
以上のように、本実施例の含有複合粒子は、キャリア粒子表面上に凝集性の強い薬物イブプロフェンを展延したことにより、イブプロフェンの溶出をコントロールすることができる。さらに、イブプロフェンは昇華性の強い昇華性薬物であるから、被覆工程により、イブプロフェン含有粒子表面に、アクリルポリマーであるオイドラギットを成膜させて、固着を防止することができた。具体的には、プラスチック容器中に密封した状態で、６０℃条件下で４週間保存した後においても流動性が良好であり、その保存性が良好であった。
【０１５０】
また、本実施例の薬物含有複合粒子は、その平均粒子径が１００μｍ以下であり、且つその表面には高分子化合物の膜が形成されているから、粒子径が小さく、かつ苦味がマスキングされている。このため、その舌触りなどの服用感を良好にするために必要とされる口腔内速崩錠顆粒として非常に好適に用いることができる。
【０１５１】
〔実施例２〕
本発明の他の実施例について図１０、図１１に基づいて説明すれば、以下のとおりである。本実施例では、上記実施例と同様、複合化処理（複合工程）および被覆処理（被覆工程）には、上記ＡＭ−Ｍｉｎｉを用いた。なお、ＡＭ−Ｍｉｎｉの代わりにＡＭＳ−Ｌａｂを用いることによっても、同様の結果が得られることを確認している。
【０１５２】
本実施例では、キャリア粒子（核粒子）表面の薬物粉末の徐放性制御を目的として多層複合化した薬物含有複合粒子の製造方法について説明する。本実施例の薬物含有複合粒子は、キャリア粒子としての微結晶セルロース〔平均粒子径：１５０μｍ（商品名；セルフィアＣＰ−１０２　旭化成株式会社製）〕表面に、薬物粉末としてのエテンザミド（解熱鎮痛剤、平均粒子径：７μｍ、融点１３３℃）を複合化させて、当該エテンザミド含有粒子のエテンザミド層の表面にエチルセルロース微粒子群をボンディングさせることで、高分子化合物としてのエチルセルロースの膜により被覆して薬物粉末層を封止した。
【０１５３】
上記複合化は、上記ＡＭ−Ｍｉｎｉに、微結晶セルロース４０部とエテンザミド６部とを一括投入し、粒子温度を３０℃、回転軸部１２の回転数を２０００回転として、処理時間を１５分間とした。引き続いて、高分子化合物としてのエチルセルロース粉末１０部を、１０分間かけてＡＭ−ｍｉｎｉに添加して、薬物含有複合粒子としてのエテンザミド含有複合粒子（多層複合粒子）を作製した。
【０１５４】
このようにして作製された多層複合粒子の走査型電子顕微鏡写真の画像を図１０（ａ）〜（ｇ）に示している。同図（ｄ）（ｅ）の多層複合粒子（エテンザミド含有複合粒子）は、同図（ａ）の微結晶セルロースと同図（ｂ）のエテンザミドとを、粒子温度（装置温度）３０℃で複合化してなる同図（ｃ）のエテンザミド含有粒子に、エチルセルロース微粒子を添加し低温度（３０℃）で複合化処理（被覆処理）したものである。図１０（ｄ）と図１０（ｅ）との比較により、エチルセルロース微粒子（アクアコートを乾燥して作製されたもの）の添加量が増すにつれて、多層複合粒子の表面全体へのエチルセルロースの展延状態が良くなっていることが認められる。
【０１５５】
他方、図１０（ｇ）は、粒子温度（装置温度）７０℃で複合化処理及び被覆処理を行ったエテンザミド含有複合粒子（多層複合粒子）を示している。図１０（ｇ）は、粒子温度（装置温度）７０℃で複合化処理を行って得られたエテンザミド含有粒子（図１０（ｆ））に対して、エチルセルロース微粒子を７０℃の粒子温度で処理して、その表面を被覆したものである。
【０１５６】
図１０（ｇ）の画像から、粒子温度７０℃で複合化処理および被覆処理をすることにより、粒子温度３０℃で処理した場合に比べて、エチルセルロースの展延定着状態はさらに改善されていることが分かる。このように、これまでは困難と考えられてきた、従来の湿式流動層コーティング法（湿式複合化方法）と同程度の品質の複合化粒子が得られる複合化処理が乾式法（乾式複合化方法）でも可能である。
【０１５７】
本実施例において、高分子化合物粉体として使用したエチルセルロース微粒子（エチルセルロース粒子群）は湿式コーティング剤として多用されるアクアコート（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ　ＥＣＤ　旭化成工業株式会社製）を、噴霧乾燥式流動層造粒装置（商品名：アグロマスタＡＧＭ−２ＳＤ　　ホソカワミクロン株式会社製）で乾燥させたものである。アクアコートを乾燥させて、エチルセルロース微粒子とする方法を以下に述べる。
【０１５８】
（防湿、苦味マスキング基剤としてのアクアコート乾燥粉末の調製方法）
アクアコート（エチルセルロースを基材とした水系ラテックス）を防湿用カプセル基剤として乾式で処理するために、ホソカワミクロン製の噴霧乾燥式流動層造粒装置アグロマスタＡＧＭ−２ＳＤ（商品名）で、３０％重量固形分の水系ラテックスであるアクアコートを以下のようにして乾燥させ、エチルセルロース微粒子を得た。
【０１５９】
供給液：アクアコートのみ
運転条件
アクアコートのスプレーノズルの噴霧速度：２０ｇ／ｍｉｎ
スプレーエアー量：３０Ｌ
アグロマスタ乾燥空気量：１ｍ３／ｍｉｎ
アグロマスタ乾燥空気温度：１００℃
製品温度：５０℃
上記のようにして作製されたエチルセルロース微粒子は、薬物の苦味をマスキングすることが必要な場合に好適に用いることができる。上記のエチルセルロース微粒子（アクアコート微粒子）を薬物の表面にボンディングすることにより、その苦味をマスキングすることができる。
【０１６０】
（徐放化基剤としてのアクアコート乾燥粉末の調製方法）
アクアコートを徐放化基剤として乾式で処理するために、ホソカワミクロン製の噴霧乾燥式流動層造粒装置アグロマスタＡＧＭ−２ＳＤ（商品名）で、３０％重量固形分の水系ラテックスを乾燥させ、細孔を形成しうるエチルセルロース微粒子を作製した。
【０１６１】
ここで、細孔を形成しうるエチルセルロース微粒子とは、エチルセルロース微粒子内部に水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロースがマトリックスを形成した微粒子をいう。体内で水溶性部分が溶解しエチルセルロース内に細孔が形成されるため、上記水溶性のマトリックスの配合量を調整することにより、薬物の徐放性を調整することができる。
【０１６２】
供給液：アクアコート（基剤）９５．９部と、クエン酸トリエチル（可塑剤、東京化成工業）２．７部と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（細孔形成剤、信越化学）１．４部との混合溶液
運転条件
上記記混合溶液のスプレーノズルの噴霧速度２０ｇ／ｍｉｎ
スプレーエアー量：３０Ｌ
アグロマスタ乾燥空気量：１ｍ３／ｍｉｎ
アグロマスタ乾燥空気温度：１００℃
製品温度：５０℃
上記のようにして作製されたエチルセルロース微粒子は、薬物が服用された後徐々に放出されるようにすること（徐放化）が必要な場合に好適に用いることができる。上記エチルセルロース微粒子（アクアコート微粒子）を薬物の表面にボンディングすることにより、薬物の徐放性を制御することができる。
【０１６３】
上記ＡＭ−ｍｉｎｉに、微結晶セルロース４０部とエテンザミド６部とを一括投入し、粒子温度を３０℃、回転軸部１２の回転数を２０００回転として、処理時間を１５分間としてエテンザミド含有粒子を作製した。このエテンザミド含有微粒子に、高分子化合物粉体として徐放化基剤としてのアクアコート微粒子を、１５分間かけてＡＭ−ｍｉｎｉに添加して、薬物含有複合粒子としてのエテンザミド含有複合粒子（多層複合粒子）を作製した。
【０１６４】
高分子化合物粉末としての上記徐放化基剤の添加量を、エテンザミド含有複合粒子に対して、０重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％として、エテンザミド含有複合粒子を作製し、それぞれについて溶出率の測定を行った。その結果を図１１に示す。なお、本実施例においても、溶出率の測定は前記した日局パドル法で行った。
【０１６５】
図１１より、徐放化基剤としてのアクアコート微粒子をボンディングすることにより、エテンザミドの溶出を抑制して徐々に放出させること、すなわちエテンザミドを徐放化することができることが示されている。
【０１６６】
上記した実施例においては、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法による薬物粉末とその他の粉末原料との複合化処理について検討した。キャリア粒子表面に薬物粉末を複合化させた粒子や、さらにその表面に他の薬物粉末や溶出制御基材としての高分子化合物の複合化を行い、走査電子顕微鏡観察並びに溶出試験等から複合化処理がなされていることが明らかであった。また、処理品のボンディングエネルギー投入により、薬物がマクロ的な損傷を受けることはＸ線結晶回折測定や熱分析測定などからは検出されなかった。
【０１６７】
また、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、バインダーとしての液体を用いない乾式法であるので、水等の液体に濡れると不安定となる薬物であっても、その安定性を損なうことなく、容易に複合化することができる。その他の応用としては、例えば乳糖粒子表面に微細な添加剤をボンディングして平滑化することで、吸入製剤用キャリア粒子としての利用など可能である。
【０１６８】
以上のように、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、薬物を含んでなる医薬品粒子群の新しい観点に基づいたユニークな粒子設計に非常に有用である。
【０１６９】
【発明の効果】
本発明の薬物含有粒子の製造方法は、以上のように、薬物を含んでなる薬物含有粒子と高分子化合物粉末とに圧縮力および剪断力を加えて、上記薬物含有粒子の表面を高分子化合物で被覆する被覆工程を含むものである。
【０１７０】
それゆえ、バインダーを用いることなく、高分子化合物粉末を薬物含有粒子の表面で展延することにより、薬物含有粒子表面を被覆することができる。これにより、バインダーによる薬物の安定性の低下を招くことなく、薬物の溶出速度のコントロールや、防湿や酸化防止あるいは苦味のマスキングをすることが可能となるという効果を奏する。
【０１７１】
また、上記被覆工程の前に、薬物粉末を含む２種以上の粉末原料よりなる混合物に、圧縮力および剪断力を加えて複合化して薬物含有粒子とする複合工程を、さらに含むものであってもよい。
【０１７２】
これにより、薬物粉末の安定性を損なうことなく短時間で複合化することができるから、高機能が付与された安定な薬物含有粒子を製造することができるという効果を奏する。
【０１７３】
また、上記混合物は核粒子を含むものであってもよい。これにより、例えば、薬物粉末が凝集性の高いものであっても、その凝集を防止して溶解性を調整することができるという効果を奏する。
【０１７４】
また、上記薬物は、溶媒に溶解または分散している状態における安定性が、乾燥状態における安定性よりも劣るものであることが好ましい。
【０１７５】
また、本発明の薬物含有複合粒子の製造方法は、上記被覆工程の前に、分散媒中に高分子化合物が分散している高分子化合物分散体から分散媒を取り除いて高分子化合物粉末とする粉末化工程をさらに含んでいるものであってもよい。
【０１７６】
これにより、より均一かつ高密度の高分子化合物の膜を形成することができるという効果を奏する。
【０１７７】
本発明の薬物含有複合粒子は、薬物粉末層を被覆する高分子化合物層とから構成されており、その平均粒子径が１００μｍ以下であるという構成である。
【０１７８】
それゆえ、高分子化合物層により、薬物粉末の苦味をマスキングすることができる。また、その平均粒子径が１００μｍ以下であるから、その舌触りなどの服用感が良好である。したがって、口腔内速崩錠顆粒として好適な薬物含有複合粒子を提供することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の薬物含有複合粒子の製造方法実施するための用いられる粉体処理装置の一構成例を示す断面図である。
【図２】図１に示す粉体処理装置により被処理物に圧縮力および剪断力を与える際の動作を説明する断面図である。
【図３】本発明の薬物含有複合粒子の一実施形態を示す断面図である。
【図４】微結晶セルロースとイブプロフェンとの複合化を説明する走査電子顕微鏡写真の画像であり、（ａ）イブプロフェンの画像を示し、（ｂ）は微結晶セルロースの画像を示し、（ｃ）は１７５０ｒｐｍで複合化されたイブプロフェン含有粒子の画像を示し、（ｄ）は回転数２０００ｒｐｍで複合化されたイブプロフェン含有粒子の画像を示し、（ｅ）は回転数２２５０ｒｐｍで複合化されたイブプロフェン含有粒子の画像を示している。
【図５】微結晶セルロースとイブプロフェンとの複合化の処理強度および処理時間が、複合化されたイブプロフェン含有粒子の比表面積に与える影響を示す図である。
【図６】複合化の前後における、イブプロフェンの紫外線吸収スペクトルの測定結果を示すスペクトルである。
【図７】複合化の前後における、イブプロフェンのＸ線回折の測定結果を示すスペクトルである。
【図８】複合化による、水中でのイブプロフェンの溶出率への影響を測定した結果を示すグラフである。
【図９】（ａ）（ｂ）は、複合化前の微結晶セルロースの走査電子顕微鏡写真の画像であり、（ｃ）（ｄ）は微結晶セルロースとイブプロフェンとを複合化した後のイブプロフェン含有粒子の走査電子顕微鏡写真の画像である。
【図１０】微結晶セルロース表面に、エテンザミドの層とエチルセルロースの層とを順に形成して、多層複合粒子とする過程を説明する、走査型電子顕微鏡写真の画像であり、（ａ）は微結晶セルロースの画像を示し、（ｂ）はエテンザミドの画像を示し、（ｃ）は処理温度３０度で複合化されたエテンザミド含有粒子を示し、（ｄ）・（ｅ）は処理温度３０度で複合化されたエテンザミド含有複合粒子を示し、（ｆ）は処理温度７０度で複合化されたエテンザミド含有粒子を示し、（ｇ）・は処理温度７０度で複合化されたエテンザミド含有複合粒子を示している。
【図１１】複合化による、水中でのエテンザミドの溶出率への影響を測定した結果を示すグラフである。
【符号の説明】
３０　薬物含有複合粒子
３１　キャリア粒子（核粒子）
３２　薬物粉末層
３３　高分子化合物層
【図１】
2004143071.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2004143071.tif 000009
【図９】
2004143071.tif 000010
【図１０】
2004143071.tif 000011
【図１１】
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