(57)【要約】      （修正有）【課題】短時間型経口低血糖剤の使用、及び食物と共に短時間型経口低血糖剤を投与することによって、食事と共にインシュリンの内因性分泌を刺激する2型糖尿病治療の新規療法に関する。【解決手段】短時間型経口低血糖剤の使用、及び食事共に短時間型経口低血糖剤を投与することによって、内因性のインシュリン分泌が食事により刺激される、２型糖尿病を治療するための新規療法で、メトフォルミンのみでは調節が不良なNIDDM患者に、レパグリニド、グリキドン等とメトフォルミンを併用することにより、血糖調節を顕著に改善せしめる方法である。【選択図】図１
2004155791.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
食事に近接したインシュリンの分泌を刺激するように適合された、NIDDM患者の食後の高血糖を治療するための医薬を製造するための、β細胞からインシュリンを分泌し得る短時間型低血糖剤の使用。
【請求項２】
レパグリニドの請求項１に記載の使用。
【請求項３】
N-[(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシル)-カルボニル]-D-フェニルアラニンの請求項１に記載の使用。
【請求項４】
グリキドンの請求項１に記載の使用。
【請求項５】
長時間型低血糖剤をさらに具備する医薬を製造するための請求項１〜４の何れか１項に記載の使用。
【請求項６】
このような治療を必要とする患者に、食物と共に、有効量の短時間型低血糖剤を投与することによって、食事に伴うインシュリンの分泌を刺激することを具備するNIDDMの治療法。
【請求項７】
短時間型低血糖剤がレパグリニドである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
短時間型低血糖剤がN-[(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシル)-カルボニル]-D-フェニルアラニンである請求項６に記載の方法。
【請求項９】
短時間型低血糖剤がグリキドンである請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
療法が、短時間型低血糖剤の食事に近接した投与に加え、長時間型低血糖剤による処置を具備する請求項６〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
短時間型低血糖剤の食事に近接した投与が、１日に１又は２回の長時間型低血糖剤の投与によって補充される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
長時間型低血糖剤が、メトフォルミン、クロルプロパミド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、及びトログリタゾンを含む群から選択される請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
療法が、メトフォルミンによる処置を具備する請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
レパグリニドとメトフォルミンが同一の投薬ユニット中に含有される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
NIDDM患者の血糖調節の改善を達成するための使用に適した薬学的キットであって、NIDDM患者への投与のために調合された一定量のレパグリニドと、NIDDM患者への投与のために調合された相乗効果を示す有効量のメトフォルミンとを具備するキット。
【請求項１６】
適切な担体と共にレパグリニドとメトフォルミンを具備する薬学的組成物。
【請求項１７】
錠剤の形態で与えられる請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
カプセルの形態で与えられる請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
投薬単位当たり約0.01mg〜約8mgのレパグリニドと、約50mg〜約1000mgのメトフォルミンを含有する請求項１６〜１８の何れか1項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、短時間型経口低血糖剤の使用、及び食物と共に短時間型経口低血糖剤を投与することによって、食事と共にインシュリンの内因性分泌を刺激する2型糖尿病治療の新規療法に関する。本発明は、メトフォルミンのみでは殆ど抑制されないNIDDM患者にレパグリニド(repaglinide)とメトフォルミンを併用することによって、血糖制御の顕著な改善を達成する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
糖尿病は、グルコース代謝障害の発現、とりわけ治療を受けていない糖尿病患者での血中グルコースレベルの上昇を特徴とする。基礎となる欠陥によって、糖尿病は、大きく二つのグループ：患者が、患者の膵臓腺中に、インシュリンを産生するβ細胞を欠損するときに発症する1型糖尿病、又はインシュリン依存性糖尿病(IDDM)と、広範な他の異常に加えて、β細胞の機能障害を有する患者に発症する2型糖尿病、又はインシュリン非依存性糖尿病に分類される。
【０００３】
現在では、１型糖尿病患者はインシュリンで治療されるのに対して、2型糖尿病患者の大部分は、β細胞機能を刺激する物質又はインシュリンに対する患者の組織感受性を増大させる物質で治療される。β細胞の機能を刺激する物質又は
インシュリンに対する患者の組織感受性を増大させる物質は、典型的には経口投与されるので、これらの物質は、経口低血糖剤又はOHA(oral hypoglycaemic agent)と総称されている。
【０００４】
β細胞機能を刺激するために与えられる物質の中で、β細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用するものが、現在の治療において最も広く用いられている。トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、及びグリクラジドのような所謂スルホニル尿素類が多用されており、該分子部位に作用するレパグリニドのような他の物質も開発中である。レパグリニドは、(S)-(+)-2エトキシ-4-[2-[[3-メチル-1-[2-(1-ピペリジニル)フェニル]ブチル]-アミノ]-2-オキソ-エチル]安息香酸であり、とりわけ、(Dr. Karl Thomae GmbHに与えられた)欧州特許出願公開第0 589 874号に記載されている化合物である。インシュリンに対する組織感受性を増大させるために適用される物質の中で、メトフォルミンが代表的な例である。
【０００５】
スルフォニル尿素がNIDDMの治療に広く使用されているとしても、該治療法は、多くの場合、満足のいくものではない。NIDDM患者の大多数では、スルフォニル尿素は、血糖レベルを十分に正常化せず、それ故、患者は糖尿病の合併症を発症するリスクが高い。また、多くの患者は、スルフォニル尿素による治療に応答する能力を徐々に喪失し、このため、徐々にインシュリン治療が不可欠となる。経口低血糖剤からインシュリン治療への患者の移行は、通常、NIDDM患者中のβ細胞の枯渇によるものである。
【０００６】
それ故、何年もの間、NIDDM患者により良い治療を与えるために、β細胞の機能を刺激する新規物質を提供する試みが数多く行われてきた。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
ある好ましい側面では、本発明は、NIDDMにおける食後の高血糖を治療するために食事によるインシュリンの分泌を刺激するように適合された医薬を製造するための、β細胞からのインシュリン分泌を刺激し得る短時間低血糖剤の使用に関する。
【０００８】
別の好ましい側面では、本発明は、NIDDMにおける食後の高血糖を治療するために食事によるインシュリンの分泌を刺激するように適合された医薬を製造するためのレパグリニドの使用に関する。
【０００９】
別の好ましい側面では、本発明は、NIDDMにおける食後の高血糖を治療するために食事によるインシュリンの分泌を刺激するように適合された医薬を製造するためのA-4166の使用に関する(A-4166はN-[(トランス-4-イソプロピルシクロヘキシル)-カルボニル]-D-フェニルアラニンである(Shinkai H et al. J Med Chem 32: 1436-1441))。
【００１０】
別の好ましい側面では、本発明は、NIDDMにおける食後の高血糖を治療するために食事によるインシュリンの分泌を刺激するように適合された医薬を製造するためのグリキドン(gliquidone)の使用に関する。
【００１１】
別の好ましい側面では、本発明は、NIDDMを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に対して、食事と一緒に(prandially)有効量の短期間型低血糖剤を投与することによって、食事に伴うインシュリン分泌を刺激することを具備する方法に関する。
【００１２】
別の好ましい側面では、本発明は、NIDDMを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に対して、食事と一緒に有効量のレパグリニドを投与することによって、食事に伴うインシュリン分泌を刺激することを具備する方法に関する。
【００１３】
別の好ましい側面では、本発明は、NIDDMを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に対して、食事と一緒に有効量のA-4166を投与することによって、食事に伴うインシュリン分泌を刺激することを具備する方法に関する。
【００１４】
別の好ましい側面では、本発明は、NIDDMを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に対して、食事と一緒に有効量のグリキドンを投与することによって、食事に伴うインシュリン分泌を刺激することを具備する方法に関する。
【００１５】
別の好ましい側面では、NIDDM患者に改善された血糖調節を達成させるための使用に適した薬学的キットであって、NIDDM患者に投与するために調合された一定量のレパグリンと、NIDDM患者に投与するために調合された、協働的に有効な量のメトフォルミンとを具備するキットに関する。
【００１６】
さらなる好ましい側面では、本発明は、NIDDMを治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に対して、食事と一緒に有効量の短時間型低血糖剤を投与することによって、食事に伴うインシュリン分泌を刺激することを具備し、長時間型低血糖剤の投与が補充された方法に関する。
【００１７】
長時間型低血糖剤は、日に1回投与してもよく、サブ用量に分割して、好ましくは2又は3のサブ用量に分割して投与してもよい。このような療法は、患者の基礎インシュリンレベルが所望のレベルよりも低い場合に有用であるかもしれない。このような療法に使用するのに好ましい短時間型低血糖剤は、レパグリニド、グリキドン、及びA-4166を含む群から選択される。このような療法に使用するのに好ましい長時間型低血糖剤は、メトフォルミン、クロルプロパミド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、及びトログリタゾンを含む群から選択される。
【００１８】
驚くべきことに、メトフォルミン単独では血糖調節が不良なNIDDM患者にメトフォルミンとともにレパグリニドを投与すると、血糖調節に顕著な改善が観察されることを見出した。より具体的には、ラパグリニドとメトフォルミンには相乗効果があることを見出した。このように、さらに好適な側面では、本発明は、NIDDM患者の血糖調節の改善を達成する方法であって、このような治療を必要とする患者に、さらにメトフォルミンによる治療を具備する療法で有効量のレパグリニドを投与することを具備する方法に関する。
【００１９】
さらに好ましい側面では、本発明は、適切な担体とともにレパグリニドとメトフォルミンを具備する薬学的組成物に関する。ある好ましい側面では、このような薬学的組成物は、錠剤の形態で与えられる。別の好ましい側面では、このような薬学的組成物は、カプセルの形態で与えられる。前記組成物は、好ましくは、投薬単位当たり約0.01〜約8mgのレパグリニド、より好ましくは約0.5mg〜約6mgのレパグリニドと、約50mg〜約1500mg、より好ましくは約100mg〜約1200mgのメトフォルミンとを含有する。
【００２０】
本明細書において、「短期間型低血糖剤」なる用語は、該剤の投与後1時間以内、好ましくは30分以内、最も好ましくは20分以内に、インシュリンの最大分泌が達成され、さらに2時間未満、好ましくは1.5時間未満の生物学的半減期T1/2を有する低血糖剤を指すために使用される。「長期間型低血糖剤」なる用語は、該剤の投与後1時間以降にインシュリンの最大分泌が達成される低血糖剤を指すために使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な記述
健康な人は、24時間のインシュリン基礎分泌を有している。食事と関連して、インシュリンに対する需要が増大し、複雑なフィードバック機構を介して、膵臓は需要を満たすように刺激を受ける。しばらくした後、インシュリンのレベルは、再びベースレベルにまで減少する。
【００２２】
該疾病の最初の何年かは、食後の血糖値を調節するために必要とされる量のインシュリンを膵臓が分泌する能力が減少するという本疾病の最初期の徴候をNIDM患者が埋め合わせるには、食事制限が役立つかもしれない。該疾病が、より進行した状態では、インシュリンの基礎分泌も不十分となる。医学的治療が必要になると、多くの場合、経口低血糖剤が処方される。
【００２３】
現在使用されている経口低血糖剤の多くは、かなり長い生物学的半減期を有している。これは、通常行われるように、日に2又は3回投与すると、対応するベースレベルに比べてインシュリンレベルが殆ど常に高いことを示唆している。一方、健康な人に見られる食後のインシュリンのピークレベルは、達成されないであろう。このような療法は、一定の欠点を有する。このため、糖尿病の後期合併症は、例えば、かなり一定に増加したインシュリンレベルによって引き起こされる最適満たない血糖調節と密接に関連していると思われる。長期間低血糖剤を用いた場合の別の欠点は、極めて高度に、患者のライフスタイルを強制することである。一度、患者が長時間型低血糖剤を服用すると、食事計画から離れる自由が殆どなくなる。
【００２４】
本発明の療法によれば、NIDDM患者は、健康な人に見られるインシュリンレベルの変動を模倣することが可能となる。このため、もし患者が十分な基礎インシュリンレベルを有しているならば、食事による膵臓の短期刺激によって、食事と共に必要とされる余分なインシュリンを分泌させ得る。短時間型低血糖剤は迅速に吸収されるので、食事時に、好ましくは食事の直前又は開始時に、必要に応じて食間又は食後直ぐに服用することができる。これによって生じた膵臓の刺激は、ちょうど必要とされるときに、インシュリンレベルのピークをもたらし、短時間型低血糖剤の半減期が短いために、インシュリンレベルは、すぐに再びベースレベルに戻るであろう。本発明の療法によれば、NIDDM患者が食事に関する衝動に基いて行動することが、ある程度差し支えなくなるので、患者のＱＯＬを増加させる。
【００２５】
本明細書において、「食事」とは、朝食、昼食、夕食、又は深夜の間食を意味するものとする。
【００２６】
本明細書において、短時間型低血糖剤の投与に関して、「食事に近接して(meal-related)」という表現が使用されるときには、好ましくは、短時間型低血糖剤が食事の直前又は食事の開始時に投与されることを指す。しかしながら、本発明の背後にあるアイデアから外れなければ、明らかに、食間又は食事直後であっても投与を行うことがてきよう。このように、「食事に近接して」という表現は、好ましくは食事開始の約10分前から食事終了後の約10分まで、より好ましくは食事開始の約5分前から食事終了後の約5分まで、最も好ましくは食事の開始時を意味する。
【００２７】
もしNIDDM患者が、十分な基礎インシュリンレベルを与え得るインシュリンを産生しないのであれば、食事に近接した短時間型低血糖剤の投与に、長時間型低血糖剤の投与を補充してもよい。典型的には、長時間型の低血糖剤は、日に１、２、又は３回投与されるであろう。このため、食事に近接した短時間型低血糖剤の投与に長時間型低血糖剤を補充する必要がある場合には、長時間型低血糖剤は、時間をおいて、又は短時間型低血糖剤とともに投与することができ、必要に応じて、同じ錠剤又はカプセルに入れてもよい。同時投与の利点は、処方された療法についてのコンプライアンスが改善されると思われることである。
【００２８】
本発明の療法から予測され得る利点の一つは、その単純さ故に、患者のコンプライアンスが改善されることである。
【００２９】
他の利点は、長期の食事計画が必要とされないことである、もし患者が余分に食事をすれば、患者は余分に錠剤を服用するし、もし患者が食事をしなければ、患者は錠剤を服用しない。
【００３０】
本療法から予測され得るさらなる利点は、患者が重篤な糖尿病性後期併発症を生じることが、より少ないと思われることである。
【００３１】
レパグリニドは、半減期が短い短時間型低血糖剤である。半減期が短い他の短時間型低血糖剤の例は、グリキドンとA-4166である。
【００３２】
長時間型低血糖剤の例は、メトフォルミンのようなビグアニド類と、クロルプロパミド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド(gliporunride)、グリクラジド(gliclazide)、及びグリピジド(glipizide)のようなスルフォニル尿素類である。長時間型低血糖剤のさらなる例は、トログリタゾン(troglitazone)である。
【００３３】
使用すべき具体的な一又は複数の低血糖剤、任意の患者に対する至適投薬レベルは、使用する具体的な低血糖剤の効力、年齢、体重、身体の活性、患者の食事、を含む様々な因子、組み合わされ得る他の薬物、症例の重篤さに依存する。本発明の一又は複数の低血糖剤の投薬量は、当業者によって、各患者毎に決定することを推薦する。
【００３４】
単独で、又はビグアニド若しくはスルフォニル尿素、若しくは別のタイプのOHAと組み合わせて、レパグリニドを与えるときには、レパグリニドの量は、好ましくは食事当たり0.01mg〜6mgの範囲であり、より好ましくは食事当たり0.2mg〜5mgの範囲にある。
【００３５】
レパグリニドと組み合わせてメトフォルミンを与えるときには、毎日の投薬量は、好ましくは一日当たり200mg〜3000mgの範囲である。
【００３６】
本発明は、以下の例によって、さらに説明されるが、この例は、保護範囲を限定することを意図するものではない。前述の記載及び以下の例に開示された特徴は、独立して、及び組み合わされて、様々な形式の本発明を理解するための参考となろう。
【実施例】
【００３７】
実施例１
レパグリニドは、２型糖尿病の患者に、柔軟な投薬療法で与え得る
本研究によって明らかとなったように、作用の持続が短い（T1/2＝１時間）ために、レパグリニドは、食事に近接した投薬療法に適しており、糖尿病患者に、より柔軟な毎日の生活を与える。
【００３８】
単一センター、無作為、オープンラベル、平行群比較研究で、食前に与えられたレパグリニドが、３回規則的に食事をとった患者（固定型療法）に比べて、食事（昼食）を飛ばした患者、又は余分に食事（就寝時の間食）をとった患者（混合型療法）の血糖制御を維持するかどうかを調べた。
【００３９】
合計25人の食事治療中の2型糖尿病患者が参加し（男18人、女7人）、食事前に、一定量、1mgのレパグリニドを与えた（治療用量の範囲：0.5〜4mg）。
【００４０】
一週間安定化させた後、血糖値が140mg/dLを超えていれば、21日間の混合型療法又は固定型療法に、患者を無作為に振り分けた。
【００４１】
平均フルクトサミン値は、両群で（固定型：3.10から2.68mmol/Lへ、混合型：3.37から2.85mmol/L）減少しており(p<0.05)、療法群間では、有意な差はなかった。平均空腹時血糖値(FBP；fasting blood glucose)は、固定型と混合型群との間で統計学的に有意な差を示さなかった。平均FBPは、両群で、約120mg/dLに減少し、差は統計学的に有意ではなかった。37点の血糖値プロフィールに基づけば、24時間のAUCは、固定型と混合型の群間で、統計学的に有意ではなかった。昼食を省略したときには、血糖値のレベルは、次の食事まで安定であった。両投薬療法は、十分寛容であって、低血糖エピソード又は深刻な副作用は報告されなかった。
【００４２】
このように、本研究は、推薦された食事計画から時々逸脱する患者は、食事のときだけレパグリニドを服用すれば、余分な食事を追加し、又は食事を省略してもよく、副作用なく血糖制御を維持ことを実証している。
【００４３】
実施例２
毎日３回食事に近接してレパグリジドを投薬することにより、NIDDMの血糖制御が改善される
要約
レパグリニドは、化学的に新しいクラスのインシュリン分泌促進薬に属し、短時間型であり、迅速に作用するインシュリン放出物質である。食事の直前にレパグリニドを日に３回投薬した場合と、同じ投薬量を日に２回投与した場合とを比較する研究で、インシュリンの放出を節食に合わせることの潜在的な影響を調べた。１８人のOHAナイーブNIDDM患者が、４週間のシングルセンター、ダブルブラインド研究に参加し、朝食、昼食、及び夕食前に0.25mgのレパグリニドを与えるか(REP3)、又は朝食前に0.5mg、昼食時にプラセボ、夕食前に0.25mg(REP2)の何れかに、無作為に割り振った。２週間後に、用量を２倍にした。ベースラインでは、血糖値、インシュリン、及びＣペプチドプロフィールは両群間で同じであった。４週間後に、空腹時血糖値は、両群で有意に減少した（REP2：11.2から9.6mmol/L、REP3：11.2から8.4mmol/L）。総血糖調節は、REP2で血糖値（AUC0-24h）が8.91mmol/Lであり、REP3で7.00mmol/L(P<0.05)だったので、REP2と比較すると、REP3の方が良好であった。同じ有意差は、グルコースAUC(0-16時間)でも見られた。血糖調節の改善におけるこの差は、REP3でのHbA1Cレベルが7.5から6.5%(P<0.05)へと有意に減少したのに対して、REP2のではHbA1Cは有意に減少しなかった(7.1から6.8%)ことに反映されていた。両群ともに、血漿インシュリンは、次の食事の前に、処置前のレベルに減少し、処理前のレベルに比べて、夜間の血漿インシュリンは増加しなかった。
【００４４】
要約すれば、レパグリニド処置は、OHAナイーブNIDDM患者の血糖調整を顕著に改善せしめ、１日に同じ総量のレパグリニドを投与する場合、３度の主食前に与えると、日に２回の場合と比較して、血糖調節に関してさらなる優位性を示した。同時に、食間と夜間の高インシュリン血症を回避し得ることができた。
【００４５】
序論
レパグリニドは、膵臓β細胞中に存在するATP感受性のカリウムチャネルに作用する新規インシュリン分泌刺激薬であるが、スルフォニル尿素とは異なる部位に結合する。レパグリニドは、食事だけでは血糖値が十分に調節されないNIDDM患者を治療するために開発された。レパグリニドは、消化管から迅速に吸収されるので、短い血漿半減期を有しており、食事に近接した投与に極めて適している。本研究は、毎日同じ用量で、朝と夜か、又は３回の主食の前の何れかにレパグリニドを与えたときの血糖調節に対する効果を調べるようにデザインした。
【００４６】
方法
これは、年齢40〜70、25kg/m2のBMI(body mass index)、6.5〜13mmol/Lの空腹時血糖値(FBP)、11%未満のHbA1c、0.3pmo/mLを超える絶食時ＣペプチドのNIDDM患者が関与するダブルブラインド、プラセボ対照研究であった。３度の主食の前に、毎日３回、0.25mgのレパグリニドを4週間処置するか(REP3)、又は朝食の前に0.5mgのレパグリニド、昼食の前にプラセボ、夕食の前に0.25mgのレパグリニドを4週間処置する(REP2)という何れかの処置に、参加した18人の患者のうち、１７人を無作為に振り分けた。２週間後に用量を２倍にして、各食事の前に0.5mgまで(REP3)、1mg＋0.5mgまで(REP2)を増やした。各患者は、４週間の研究期間中に３回診察を受けた。ベースライン及び28日目に、24時間のホルモン及び代謝プロフィールを調べた。
【００４７】
結果
REP3群の８人の患者及びREP2群の９人の患者は研究を終了した。
【００４８】
血糖調節
４週間の治療後、REP3とREP2の両群で血糖値が減少した(P<0.01)（図１）。しかしながら、食前血糖値は、REP2よりもREP3の方が1〜２mmol/L低く、食後値は、約2.5mmol/L有意に低かった(P<0.05)。
【００４９】
平均FBP(±SEM)は、両群で有意に減少していた（P<0.001）。REP3群では、11.1±1.24mmol/Lから8.4±1.01mmol/Lに減少したのに対して、REP2群では、11.3±0.73mmol/Lから9.6±0.7mmol/Lに減少した。4週間の処置後には、両群ともに
HbA1c(±SEM)も減少していたが（REP3:7.51±0.78% vs. 6.51±0.64%；REP2:7.12±0.24% vs 6.84±0.34%）、減少が統計学的に有意だったのは、REP3群のみであった(P=0.004)。
【００５０】
処置後４週目のグルコースAUC0-24hをベースラインのグルコースAUC0-24hに対してプロットすると（図２）、REP3とREP2群の傾きの概算値は、互いに有意に異なっていた(P<0.04)。両群間の差は、ちょうど統計学的に有意である程度にすぎなかったが、REP2による血糖調整に比べて、REP3による血糖調整の方が大きいという同様の傾向が、AUC0-16hについても観察された。
【００５１】
循環血流中のインシュリン及びC-ペプチド
研究中には、REP3とREP2群の間には、食前又は食後の血漿インシュリン又は血漿C-ペプチド値に有意な差は存在しなかった。標準化された血漿C-ペプチドのAUC0-24hは、処置後４週目に、両群で増加していた。標準化された血漿インシュリンのAUC0-24hは、REP2群で20%増加し、REP3群で35-40%増加していたが（図３）、差は有意でなかった。両処置群で、血漿インシュリンは、次の食事の前には、処置前のレベルに減少していた。処置前のレベルに比べて、夜間中、血漿インシュリンが増加していた。
【００５２】
血漿レパグリニド
レパグリニドの薬物動力学的プロフィールは、REP2群では朝に高いピーク値を示し、REP3群では午後に高いピークを示すことによって特徴づけられた。しかしながら、レパグリニドの平均AUC0-9hとAUC0-24hは、両群で同程度であり、両群が、同じレベルの一日当たり総薬物曝露を受けたことを示している。
【００５３】
安全性の結果
何れの処置群についても、深刻な副作用は全く報告されなかった。唯一の深刻でない副作用は、穏やかな低血糖エピソードと１症例のインフルエンザであった。
【００５４】
結論
レパグリニドは、NIDDM患者の血糖調節に有意な改善をもたらし、使用した用量レベルでは、穏やかな副作用を伴うにすぎなかった。両処置療法（食前に１日２回及び１日３回）は、同じようなインシュリン分泌速度を有し、24時間、高インシュリン血症を生じせしめなかったが、データは、朝食と夕食前だけにレパグリニドを投薬した場合と比べて、３回の主食の前に投薬する方が、より大きい代謝調節が達成されることを示している。
【００５５】
実施例３
レパグリニドを追加する治療は、メトフォルミンでは調整が不良なNIDDM患者の血糖調節を有意に改善する
要約
該多施設無作為試験は、レパグリニド(REP)とメトフォルミン(MET)の組み合わせによる血糖調節効果を、METのみでは十分に調節されないNIDDM患者を何れかの薬物のみで治療した場合（平均HbA1c:8.5%）と比較するためにデザインした。83人の患者が、３アーム(three-armed)、二重盲検、ダブルダミーパラレルグループ研究に参加した。通常どおりMETを投薬する4〜5週の導入期間が経過した後、患者をREP若しくはMETの単一治療、又はREP+MET組み合わせ療法に、無作為に振り分けた。METの用量は、研究中一定に保った（1〜3g/日）。REP用量は、4〜8週の滴定相の間に決定した（初期REP用量：0.5mg、食前、１日３回；最高用量：4mg、食前、１日３回）。滴定相の後は、３ヶ月の維持期間である。ベースラインから最後の通院まで、MET+REPの組み合わせ療法は、REP又はMETの単一治療と比べて、血糖調節を有意に改善した(P<0.005)（HbA1Cの平均変化：-1.41%(MET+REP)、-0.38%(REP)、-0.33%(MET)；空腹時血糖値(mmol/L)の平均変化：-2.18(MET+REP)、0.49(REP)、-0.25(MET))。空腹時インシュリンとC-ペプチドレベル、及び脂質プロフィールに関しては、２つの単一療法とMET+REPの組み合わせ療法の間には、統計学的な差は見られなかった。MET及びMET+REP処置は、REP処置に比べて、消化管の副作用をより生じせしめた。重い低血糖事象は、何れの群でも観察されなかった。結論的には、REP処置は、消化管の副作用がより軽く、METと同一の血糖調節を与えた。REP+MET療法は、REP又はMETの何れかと対比して、代謝調節の顕著な改善をもたらし、許容可能な範囲の調節域までHbA1Cを減少せしめた。該データは、REPとMETの組み合わせは、この種の患者に相乗的な特性を有し得ることも示唆している。
【００５６】
序論
レパグリニド(REP)は、食事療法だけでは血糖値が調節されないNIDDM患者を治療するために開発された新規経口低血糖罪である。該薬物は迅速に吸収され、血症半減期が短く、スルフォニル尿素類とは異なり、膵臓β細胞上のATP感受性カリウムチャネルに結合し、胆管を介して排泄される。レパグリニド(REP)は、生理的な食後状態に類似したインシュリン放出プロフィールを刺激する。メトフォルミン(MET)とREPは、相補的な作用機序を有しているので、METのみでは十分治療されない患者に対する、METとの組み合わせ療法としてのREPの薬効及び安全性を調べることが本研究の目的であった。
【００５７】
方法
本研究は、オーストラリアの9施設で行われた無作為、二重盲検、パラレルグループ研究であった。年齢40〜75才でBMIが21kg/m2を超え、調節が不十分な（HbA1C>7.1%）83人のNIDDM患者が、6ヶ月を超えるMET治療の後に参加した。4〜5週にわたるMET治療のオープンベースライン期間後に、通常の用量(1〜3mg/日)でMETを継続するか、又はMETとREPの組み合わせ、若しくはREP単独での処置するか、何れかに患者を無作為に振り分けた。4〜8週の滴定期間の間に、REPの用量を決定した（初期REP用量：0.5mg、食前、１日３回（食事前に、１日３回）、最高用量：4mg、食前、１日３回）。３ヶ月の維持期間の間、最後の滴定ステップで到達した用量を継続した。8回の予定された通院で、患者を診察した。
【００５８】
結果
合計83人の患者が本試験に参加し（MET+REP:27；REP:29；MET:27）、そのうち74人が研究を終了した(（MET+REP:27；REP:26；MET:21)。
【００５９】
血糖調節と代謝指標
MET+REP群の患者では、平均HbA1cと空腹時血漿グルコース(FPG)は、ベースラインと最後の通院の間で、それぞれ、8.32から6.91%へ(p<0.005)、10.22から8.04mmol/L(p<0.005)へと有意に減少した（図４及び図５）。METとREP群に関しては、何れのパラメーターについても有意な変化はなかった(表１)。
【００６０】
空腹時インシュリンとCペプチドレベルは、MET+REPとREP群の研究中に有意に増加したが(P<0.05)、MET群では有意に増加しなかった（表２）。
【００６１】
REP群の患者は、研究中に、微小であるが統計的に有意な総HDL及びLDL-コレステロールレベルの増加を示した(p<0.05)。HDLコレステロールは、MET群でも増加した(p<0.05)(表3)。
【００６２】
安全性の評価
合計339の副作用が報告されたが、おそらく又は多分、そのうち27が研究薬に関係していると考えられた。
【００６３】
薬物に関連した副作用の頻度は、単一療法群(REP:25.0%；MET:14.8%)に比べて、MET+REP群の方が高かった(59.3%)。MET+REPとMET処置は、REP処置に比べて、より多くの消化管副作用を引き起こした(MET+REP:14.8%；MET:7.4%；REP3.6%)。研究所のテスト又は生命徴候には、処置群間で、統計学的に有意な差はなかった。
【００６４】
REP群では3人の患者で(17.9%)低血糖エピソードが報告され、MET群では誰も低血糖エピソードが報告されなかったのに比べて、MET+REP群は9人の患者(33.3%)で低血糖エピソードが報告された。低血糖エピソードは何れも重篤ではなかった。低血糖エピソードを示した患者の1/3は、滴定相において、これらのエピソードを示した。MET+REP群の１患者に、報告された30エピソードのうち12のエピソードが報告された。
【００６５】
研究中、MET+REP群(+2.4±0.5kg、p<0.05)とREP群（+2.98±0.49kg、p<0.05）では、平均体重が増加したが、MET群(-0.86±0.51kg,NS)では減少した。MET+REP群とMET群との差は、統計的に有意であった(p<0.05)。
【表１】
2004155791.tif 000003
【表２】
2004155791.tif 000004
【表３】
2004155791.tif 000005
結論
REPとMETの組み合わせ療法は、メトフォルミンのみでは十分に調節されないNIDDM患者に、REP又はMETの何れかの単一療法を施したときよりも、より良い血糖調節を与える。実際には、MET+REP処置は、アメリカ糖尿病教会によって推奨されている目標値(<7%)まで、該患者群のHbA1cを減少せしめた。
【００６６】
図面を参照しながら、さらに本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】ベースライン及び第4週における平均血糖値のプロフィールを示す。
【図２】ベースラインにおける標準化された血糖値(0-24)のAUCと4週後における標準化された血糖値(0-24)のAUCを示す。
【図３】ベースライン及び第4週における平均血漿インスリンプロフィールを示す。
【図４】滴定(PTO-MO)及び維持(MO-M3)治療期間中のHbA1Cの変化を示す。
【図５】滴定(PTO-MO)及び維持(MO-M3)治療期間中の絶食血漿グルコースの変化を示す。
【図１】
2004155791.tif 000006
【図２】
2004155791.tif 000007
【図３】
2004155791.tif 000008
【図４】
2004155791.tif 000009
【図５】
2004155791.tif 000010