(57)【要約】【課題】　収率が高く、工業規模での実施が可能な１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体の製造方法の提供。【解決手段】　アルカリ性媒体と反応させることにより、２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)（式中、Ｘ１およびＸ１は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、ＣＦ３、ＣＨＯ、アリール、Ｏアルキル、ＯアリールおよびＮＯ２である）から１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)を製造する方法であって、アルカリ媒体を先ず導入し、その中にアルデヒド(I)を計量供給するか、またはアルデヒド(I)を先ず導入し、その中にアルカリ媒体を計量供給することを含んでなる、方法。【化１】2004143179.tif 000004【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　アルカリ性媒体と反応させることにより、２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｆ、ＣｌおよびＢｒであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｏアルキル、ＯアリールまたはＮＯ２である）から１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)を製造する方法であって、アルカリ媒体を先ず導入し、その中に２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)を計量供給するか、または２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)を先ず導入し、その中にアルカリ媒体を計量供給することを含んでなる、方法。
【化１】
2004143179.tif 000003
【請求項２】
　使用する２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)が２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、テトラフルオロテレフタルアルデヒド、２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド、４−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２，４−ジクロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、ペンタフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジクロロ−２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド、２，４，５，６−テトラフルオロベンゼン−１，３−ジカルバルデヒドまたは５−クロロ−２，４，６−トリフルオロベンゼン−１，３−ジカルバルデヒドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
　使用する２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)が２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドまたはテトラフルオロテレフタルアルデヒドである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
　使用するアルカリ性媒体が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩の水溶液である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
　反応が温度５０〜２１５℃で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
　反応が温度７０〜１６０℃で行われる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
　反応が保護性気体中で行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
　アルカリ性媒体の濃度が４０〜５０重量％である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
　式(II)の誘導体の収率が８０％を超える、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、アルカリ性媒体と反応させることにより、２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)から１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)を製造するための改良された方法であって、アルカリ媒体を先ず導入し、その中に２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)を計量供給するか、または２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)を先ず導入し、その中にアルカリ媒体を計量供給する方法に関するものである。
【化１】
2004143179.tif 000002
【０００２】
　特に、本発明は、先行技術の改良であり、１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)が高選択性および高収率で得られ、工業的規模へのスケールアップが安全性に関する必要条件に適合している製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
　１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体（例えば１，３−ジフルオロベンゼン）は製薬および農薬製品を製造するための重要な中間体である。
【０００４】
　１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)の製造方法は、それ自体公知である。例えば、１，３−ジフルオロベンゼンは、２，４−ジフルオロクロロベンゼンから出発し、触媒作用により塩素を除去することにより合成することができる（特許文献１：欧州特許公開第５９８３３８号明細書）。この方法の欠点は、２，４−ジフルオロクロロベンゼンが、２，４−ジクロロニトロベンゼンから出発して塩素／フッ素交換し、続いて得られた２，４−ジフルオロニトロベンゼンを脱ニトロ(denitrating)塩素化する（特許文献１）という、技術的な観点から困難で複雑な製造法によってしか得られないことである。
【０００５】
　１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)を製造する別の方法として、２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)を出発材料として使用するのが有利である。例えば、１，３−ジフルオロベンゼンの場合、２，６−ジクロロベンズアルデヒドから出発して塩素／フッ素交換することにより、２，６−ジフルオロベンズアルデヒドを高収率で得ることができる（特許文献２：欧州特許公開第１０７０７２４号明細書）。
【０００６】
　２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)を水性アルカリと反応させることにより、１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)を製造できることはすでに公知である(非特許文献１：Lock, Chem. Ber. 1936, 69, 2253)。しかし、この記載されている手順には、出発材料のすべてを一度に導入し、続いて反応混合物を必要な反応温度に加熱するという欠点がある。固体の形成が記載されており、観察もされている（比較例参照）が、これは反応の選択性および収率に悪影響を及ぼす。２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから１，３−ジフルオロベンゼンを合成する場合、６１％の中程度の収率しか記載されていない(非特許文献１)。この中程度の収率は、比較実験によっても確認できる（比較例参照）。もう一つの欠点は、反応開始前にすべての出発材料を最初に同時に導入することは、工業的規模へのスケールアップには安全性の理由から問題があり、実現不可能である。
【特許文献１】欧州特許公開第５９８３３８号明細書
【特許文献１】欧州特許公開第１０７０７２４号明細書
【非特許文献１】Lock, Chem. Ber. 1936, 69, 2253
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
　上に記載した既存製造法の欠陥から、これらの欠点が全く無い、改良された製造法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
　この目的は、アルカリ性媒体と反応させることにより、２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｆ、ＣｌおよびＢｒであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、特にＦ、ＣｌおよびＢｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、特にＣ１〜Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｏアルキル、ＯアリールまたはＮＯ２である）から１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)を製造する方法であって、アルカリ媒体を先ず導入し、その中に２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)を計量供給するか、または２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)を先ず導入し、その中にアルカリ媒体を計量供給することを含んでなる方法により達成することができる。
【０００９】
　本発明で使用できる２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)の例としては、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、テトラフルオロテレフタルアルデヒド、２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド、４−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２，４−ジクロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、ペンタフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジクロロ−２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド、２，４，５，６−テトラフルオロベンゼン−１，３−ジカルバルデヒドまたは５−クロロ−２，４，６−トリフルオロベンゼン−１，３−ジカルバルデヒドが挙げられるが、これらに限定するものではない。２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドおよびテトラフルオロテレフタルアルデヒドが特に好ましい。
【００１０】
　ベンズアルデヒドは大気中の酸素に対して敏感であるため、反応は保護性気体（例えばアルゴンまたは窒素）中で行うのが有利である。
【００１１】
　使用するアルカリ性媒体は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基の水溶液、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、の溶液、またはアンモニアの溶液であり、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液が特に好ましい。
【００１２】
　カルボニル基は、アルカリ性媒体の作用によりカルボニル基１モルあたりギ酸塩１モルが形成される様にして除去する。従って、アルカリ性媒体は、２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)の除去すべきカルボニル基各１モル毎に、少なくとも１モルの上記塩基が使用される様な量で使用される。
【００１３】
　使用するアルカリ性媒体の濃度は自由に選択できるが、少な過ぎてはならない。特に好ましい塩基である水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの場合、４０〜５０重量％の塩基濃度を選択するのが有利である。
【００１４】
　本製造法は温度範囲５０〜２１５℃、好ましくは７０〜１６０℃、特に好ましくは７０〜１１０℃、で行うことができる。
【００１５】
　１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)は、例えば蒸気蒸留により、水と混和しない溶剤（例えばジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、トルエンおよびキシレン）で抽出することにより、結晶化により、またはクロマトグラフィー法により単離することができる。反応生成物の沸点が水の沸点より低い場合、計量供給で調整する反応の際に反応生成物を同時に留別することができる。非常に純粋な１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)を達成するには、続いて分別蒸留を行うのが有利である。
【発明の効果】
【００１６】
　本発明の方法を実行する時に、先行技術方法よりも選択的に、はるかに高い収率で１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)が得られることは驚くべきことである。例えば、８０％を超える収率、特に９０％を超える収率が本発明の方法により達成できる。本発明の方法には、他の優位性の中でも特に、２，６−ジ−ハロ置換されたベンズアルデヒド(I)から１，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体(II)への転化率を、計量供給の速度により調整することができ、従って、反応をいつでも中断できるという優位性がある。さらに、本製造法の工業的規模へのスケールアップは安全性に関する必要条件を満たしている。
【００１７】
　本製造法を複雑な置換パターン、すなわちジカルボニル化合物、例えば先行技術の製造法では低収率でしか得られないテトラフルオロテレフタルアルデヒド、に適用できることも非常に驚くべきことである。本発明の方法による反応は非常に良い収率を達成しており（例４参照）、粗製物も高純度で得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
　下記の例および比較例は、本発明の課題を説明するためであって、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
諸例
【実施例１】
【００１９】
２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから１，３−ジフルオロベンゼンの合成
　攪拌機、温度計、滴下漏斗および冷却器付き蒸留ヘッドを取り付けたガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気中、室温で先ず水２４５ｇを入れ、攪拌しながらＫＯＨプリル（８７％）２４５ｇ（３．８０モル）を加える。ＫＯＨプリルが完全に溶解した後、この混合物を内部温度９５℃に加熱する。２，６−ジフルオロベンズアルデヒド５００ｇ（３．５２モル）を３〜４時間かけて滴下して加える。１，３−ジフルオロベンゼンを少量の水と共に留別し、氷で冷却した受け器の中に集める。続いて、混合物を内部温度１２０℃にさらに１５分間加熱し、残りの１，３−ジフルオロベンゼンを留別する。留出物を相分離し、１，３−ジフルオロベンゼン３８０ｇ（３．３３モル）を得る（収率９４．６％）。１，３−ジフルオロベンゼンの含有量をガスクロマトグラフィーで測定し、９９．０％を超えていることが分かった。
【比較例１】
【００２０】
（非特許文献１参照）　出発材料のすべてを最初に、一度に入れる。
ａ）非特許文献１と同等の量的比率
　攪拌機、温度計、滴下漏斗とおよび冷却器付き蒸留ヘッドを取り付けたガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気中、氷で冷却しながら、先ず２，６−ジフルオロベンズアルデヒド５０ｇ（０．３５２モル）およびＫＯＨ水溶液（５０％）３４５ｇ（３．０７モル）を入れ、黄色固体の形成が観察される。続いて、反応混合物を９５〜１００℃に加熱し、１，３−ジフルオロベンゼンを留別し、冷却した受け器の中に集める。留出物を相分離し、１，３−ジフルオロベンゼン２１．０ｇ（０．１８４モル）を得る（収率５２．３％）。残りの反応混合物中に比較的大量の黄色固体が観察されたが、これはそれ以上分析できなかった。
【００２１】
ｂ）実施例１と同等の量的比率
　攪拌機、温度計、滴下漏斗とおよび冷却器付き蒸留ヘッドを取り付けたガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気中、室温で、先ずＫＯＨ水溶液（４３．５％）４９ｇ（０．３８０モル）および２，６−ジフルオロベンズアルデヒド５０ｇ（０．３５２モル）を入れ、黄色固体が形成される。続いて、反応混合物を９５℃に加熱し、１，３−ジフルオロベンゼンを留別し、冷却した受け器の中に集める。続いて混合物を内部温度１２０℃にさらに１５分間加熱し、残りの１，３−ジフルオロベンゼンを留別する。留出物を相分離し、１，３−ジフルオロベンゼン２４．１ｇ（０．２１１モル）を得る（収率５９．９％）。残りの反応混合物中に比較的大量の黄色固体が観察されたが、これはそれ以上分析できなかった。
【実施例２】
【００２２】
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドから１−クロロ−３−フルオロベンゼンの合成
　還流冷却器、攪拌機および温度計を取り付けたガラス製フラスコ中で、ＫＯＨ水溶液（４５％）３６ｇ（０．２８９モル）をアルゴン雰囲気中で９５℃に加熱する。攪拌しながら、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド４１ｇ（０．２５９モル）を２〜３時間かけて少量ずつ（それぞれ約２ｇ）加える。完全に加えた後、９５℃で１５分間攪拌し、混合物を室温に冷却する。メチルtert-ブチルエーテルで反応混合物の試料を抽出した後、ガスクロマトグラフィーにより、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドが完全に転化されたことが確認される。メチルtert-ブチルエーテルで反応混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で除湿し、分別蒸留した後、純度（ＧＣ）＞９９．０％の１−クロロ−３−フルオロベンゼン３１ｇ（０．２３８モル）を得る（収率９１．９％）。
【実施例３】
【００２３】
テトラフルオロテレフタルアルデヒドから１，２，４，５−テトラフルオロベンゼンの合成
　還流冷却器、攪拌機および温度計を取り付けたガラス製フラスコ中で、ＫＯＨ水溶液（４５％）７６ｇ（０．６１０モル）をアルゴン雰囲気中で９０〜９５℃に加熱する。攪拌しながら、テトラフルオロテレフタルアルデヒド４２ｇ（０．２０４モル）を３時間かけて少量ずつ（それぞれ約２ｇ）加える。完全に加えた後、９５℃で１５分間攪拌し、混合物を室温に冷却する。ジエチルエーテルで反応混合物の試料を抽出した後、ガスクロマトグラフィーにより、テトラフルオロテレフタルアルデヒドが完全に転化されたことが確認される。ジエチルエーテルで反応混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で除湿し、分別蒸留した後、１，２，４，５−テトラフルオロベンゼン２５．１ｇ（０．１６７モル）を得る（収率８１．９％）。