(57)【要約】【課題】ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α産生抑制用飲食品、ＴＮＦ−α産生抑制用食品添加剤、ＴＮＦ−α産生抑制用飼料、ＴＮＦ−α産生抑制用飼料添加剤およびＴＮＦ−αの産生を抑制する方法を提供する。【解決手段】ビタミンＫを有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α産生抑制用飲食品、ＴＮＦ−α産生抑制用食品添加剤、ＴＮＦ−α産生抑制用飼料およびＴＮＦ−α産生抑制用飼料添加剤、ならびにこれらを投与することを特徴とするＴＮＦ−αの産生抑制方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＫを有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項２】
ビタミンＫがメナキノンである、請求項１記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
【請求項３】
ビタミンＫを有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制用飲食品。
【請求項４】
ビタミンＫがメナキノンである、請求項３記載のＴＮＦ−α産生抑制用飲食品。
【請求項５】
ビタミンＫを有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制用食品添加剤。
【請求項６】
ビタミンＫがメナキノンである、請求項５記載のＴＮＦ−α産生抑制用食品添加剤。
【請求項７】
ビタミンＫを有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制用飼料。
【請求項８】
ビタミンＫがメナキノンである、請求項７記載のＴＮＦ−α産生抑制用飼料。
【請求項９】
ビタミンＫを有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制用飼料添加剤。
【請求項１０】
ビタミンＫがメナキノンである、請求項９記載のＴＮＦ−α産生抑制用飼料添加剤。
【請求項１１】
ビタミンＫを投与することを特徴とするＴＮＦ−αの産生を抑制する方法。
【請求項１２】
ビタミンＫを添加してなる飼料を投与することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ビタミンＫを添加してなる飼料が、請求項７または８記載の飼料である、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＴＮＦ−α産生抑制剤、飲食品、食品添加剤、飼料および飼料添加剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腫瘍壊死因子α（Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ  Ａｌｐｈａ、以下、  ＴＮＦ−αという）は、１９７５年にマウスに移植した腫瘍に出血性壊死を起こさせる因子として見出され、その後、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデスや慢性関節リュウマチ等の膠原病、アレルギー疾患、動脈硬化、インスリン抵抗性、多発性硬化症、移植、各種感染症（ウイルス性肝炎、ＨＩＶ感染等）等、多くの病態に関与することが報告されている（非特許文献１参照。）。ＴＮＦ−αの活性を阻害することによりＴＮＦ−αが発症や病態の進行に関与しているとされる疾患を治療できる可能性がある。
ＴＮＦ−αの活性阻害の有効性が報告されている疾患としては、敗血症（非特許文献２参照。）、全身性エリテマトーデス（非特許文献３参照。）、炎症性腸疾患（非特許文献４参照。）、ベーチェット病（非特許文献５参照。）、慢性関節リュウマチ（非特許文献６参照。）等が知られている。
【０００３】
現在、ＴＮＦの過剰産生またはＴＮＦ−αの活性を抑止するための受容体、抗体、阻害剤の開発が盛んに行われているが、疾患の治療という点で十分に満足できる結果が得られたとの報告はない。
したがって、ＴＮＦ−αの過剰産生またはＴＮＦ−α活性を効率よく抑制できる方法の開発が望まれている。
ビタミンの一種であるビタミンＫは、ビタミンＫ群として、現在までにビタミンＫ１（フィロキノン）、ビタミンＫ２（メナキノン）、ビタミンＫ３（メナジオン）、ビタミンＫ４、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６およびビタミンＫ７が知られている。
ビタミンＫの生理作用としては、血液凝固作用、骨量減少抑制作用、抗動脈硬化作用、糖代謝制御作用等が報告されている（非特許文献７参照。）が、ビタミンＫのＴＮＦ−α産生抑制活性に関する報告はない。
【０００４】
【非特許文献１】
「Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ用語ライブラリー  改訂版  サイトカイン・増殖因子１６」、羊土社、１９９８年、ｐ．６−１６７
【０００５】
【非特許文献２】
「クリティカル  ケア  メディスン（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、２００１年、第２９巻、ｐ．１２１−１２５
【０００６】
【非特許文献３】
「ルーパス（Ｌｕｐｕｓ）」、２００１年、第１０巻、第１号、ｐ．２３−３１
【０００７】
【非特許文献４】
「インフラマトリー  バウエル  ディジージィズ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、２００１年、第７巻、第４号、ｐ．３２３−３２６
【０００８】
【非特許文献５】
「ガステロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）」、２００１年、第１２０巻、第４号、ｐ．９９５−９９９
【０００９】
【非特許文献６】
「モレキュラー  バイオテクノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、２００１年、第１９巻、第２号、ｐ．１５３−１６８
【００１０】
【非特許文献７】
「日本臨床」、１９９９年、第５７巻、ｐ．２２４７−２２５３
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α産生抑制用飲食品、ＴＮＦ−α産生抑制用食品添加剤、ＴＮＦ−α産生抑制用飼料、ＴＮＦ−α産生抑制用飼料添加剤およびＴＮＦ−αの産生を抑制する方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（１３）に関する。
（１）  ビタミンＫを有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤。
（２）  ビタミンＫがメナキノンである、上記（１）のＴＮＦ−α産生抑制剤。
（３）  ビタミンＫを有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制用飲食品。
（４）  ビタミンＫがメナキノンである、上記（３）のＴＮＦ−α産生抑制用飲食品。
（５）  ビタミンＫを有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制用食品添加剤。
【００１３】
（６）  ビタミンＫがメナキノンである、上記（５）のＴＮＦ−α産生抑制用食品添加剤。
（７）  ビタミンＫを有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制用飼料。
（８）  ビタミンＫがメナキノンである、上記（７）のＴＮＦ−α産生抑制用飼料。
【００１４】
（９）  ビタミンＫを有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制用飼料添加剤。
（１０）  ビタミンＫがメナキノンである、上記（９）のＴＮＦ−α産生抑制用飼料添加剤。
（１１）  ビタミンＫを投与することを特徴とするＴＮＦ−αの産生を抑制する方法。
【００１５】
（１２）  ビタミンＫを添加してなる飼料を投与することを特徴とする上記（１１）の方法。
（１３）  ビタミンＫを添加してなる飼料が、上記（７）または（８）の飼料である、上記（１２）の方法。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるビタミンＫとしては、ビタミンＫ１（フィロキノン）、ビタミンＫ２（メナキノン）、ビタミンＫ３（メナジオン）、ビタミンＫ４、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６およびビタミンＫ７のいずれも用いることができるが、フィロキノン（ビタミンＫ１）およびメナキノン（ビタミンＫ２）が好ましく用いられ、メナキノンがさらに好ましく用いられる。
メナキノンには、３位側鎖のプレニル単位の数によって区別される同族体が存在する。これらの同族体としては、メナキノン−４、メナキノン−５、メナキノン−６、メナキノン−７、メナキノン−８およびメナキノン−９等があげられるが、医薬品として用いられているメナキノン−４が好ましく用いられる。
本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、有効成分としてビタミンＫを単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有する製剤である。
【００１７】
該ＴＮＦ−α産生抑制剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、液剤、エリキシル剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等の担体を使用して製造することができる。
【００１８】
また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造することができる。
【００１９】
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、前述の防腐剤、保存剤、界面活性剤等を使用することができる。
本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤中のビタミンＫの含量は、０．１重量％〜１００重量％、好ましくは１．０重量％〜１００重量％である。
本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤をヒトまたはヒト以外の動物（以下、非ヒト動物と略す）に投与することにより、ヒトまたは非ヒト動物におけるＴＮＦ−αの産生を抑制することができる。
【００２０】
非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあげることができる。
本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、ビタミンＫとして０．０５ｍｇ〜３０ｍｇとなるように一日一回ないし数回投与する。
投与期間は、特に限定されないが、１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
また、非ヒト動物に投与する場合、動物の年齢、種類、症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、体重１ｋｇ１日当たり、ビタミンＫとして０．１μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは１μｇ〜１ｍｇとなるように一日一回ないし数回投与する。
【００２１】
投与期間は、特に限定されないが、１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
上記本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤と同様な方法によりビタミンＫを有効成分として含有する食品添加剤を調製することができる。
例えば、ビタミンＫに、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば食品添加物表示ハンドブック（日本食品添加物協会、平成９年１月６日発行）に記載されている甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、香料、香辛料抽出物等の添加剤を添加してもよい。また、本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤の使用に用いられる担体をビタミンＫに添加してもよい。
【００２２】
該ビタミンＫを含有する食品添加剤は、必要に応じて他の食品添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。
本発明の飲食品は、飲食品中にビタミンＫまたはビタミンＫを含有する食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。
【００２３】
また、本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。
【００２４】
ビタミンＫまたはビタミンＫを含有する食品添加剤を添加する飲食品としては、例えばジュース類、清涼飲料水、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キャンディー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。
【００２５】
飲食品の形態としては、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態があげられる。
本発明の飲食品は、ＴＮＦ−αの産生を抑制する活性を有する健康飲食品、機能性飲食品として用いることができる。
【００２６】
本発明の飲食品を摂取する場合、通常、成人一日あたり、ビタミンＫとして０．０５ｍｇ〜３０ｍｇとなるように摂取する。
摂取期間は特に限定はないが、１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
上記ビタミンＫを含有する食品添加剤と同様な方法によりビタミンＫを含有する飼料添加剤を調製することができる。該ビタミンＫを含有する飼料添加剤は、必要に応じて他の飼料添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。
【００２７】
本発明の飼料は、非ヒト動物用の飼料にビタミンＫまたはビタミンＫを含有する飼料添加剤を添加する以外は、一般的な飼料の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。
非ヒト動物用の飼料としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等の非ヒト動物用の飼料で有ればいずれでもよく、例えば、イヌ、ネコ、ネズミ等のペット用飼料、ウシ、ブタ等の家畜用飼料、ニワトリ、七面鳥等の家禽用飼料、タイ、ハマチ等の養殖魚用飼料等があげられる。
【００２８】
ビタミンＫまたはビタミンＫを含有する飼料添加剤を添加する飼料としては、穀物類、糟糠類、植物性油かす類、動物性飼料原料、その他の飼料原料、精製品等があげられる。
穀物としては、例えばマイロ、小麦、大麦、えん麦、らい麦、玄米、そば、あわ、きび、ひえ、とうもろこし、大豆等があげられる。
糟糠類としては、例えば米ぬか、脱脂米ぬか、ふすま、末粉、小麦胚芽、麦ぬか、ペレット、トウモロコシぬか、トウモロコシ胚芽等があげられる。
植物性油かす類としては、例えば大豆油かす、きな粉、あまに油かす、綿実油かす、落花生油かす、サフラワー油かす、やし油かす、パーム油かす、ごま油かす、ひまわり油かす、なたね油かす、カポック油かす、からし油かす等があげられる。
【００２９】
動物性飼料原料としては、例えば魚粉（北洋ミール、輸入ミール、ホールミール、沿岸ミール）、フィッシュソルブル、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用処理副産物、フェザーミール、蚕よう、脱脂粉乳、カゼイン、乾燥ホエー等があげられる。
その他の飼料原料としては、植物茎葉類（アルファルファ、ヘイキューブ、アルファルファリーフミール、ニセアカシア粉末等）、トウモロコシ加工工業副産物（コーングルテンミール、コーングルテンフィード、コーンステープリカー等）、でんぷん加工品（でんぷん等）、砂糖、発酵工業産物（酵母、ビールかす、麦芽根、アルコールかす、しょう油かす等）、農産製造副産物（柑橘加工かす、豆腐かす、コーヒーかす、ココアかす等）、キャッサバ、そら豆、グアミール、海藻、オキアミ、スピルリナ、クロレラ、鉱物等があげられる。
【００３０】
精製品としては、タンパク質（カゼイン、アルブミン等）、アミノ酸、糖質（スターチ、セルロース、蔗糖、グルコース等）、ミネラル、ビタミン等があげられる。
本発明の飼料は、ＴＮＦ−αの産生を抑制する活性を有する飼料として用いることができる。
本発明の飼料を非ヒト動物に摂餌させる場合、摂餌量は、通常、体重１ｋｇ１日当たり、ビタミンＫとして０．１μｇ〜１０ｍｇであり、好ましくは１μｇ〜１ｍｇである。
【００３１】
摂餌期間は、特に限定はないが、１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
上記方法でビタミンＫをヒトまたは非ヒト動物に投与することにより、該ヒトまたは非ヒト動物におけるＴＮＦ−αの産生を抑制することができる。
ＴＮＦ−αの産生を抑制することにより治療することができる疾患としては、ＴＮＦ−αの産生が関与していることが報告されている疾患であればいずれの疾患でもよいが、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチ、アレルギー疾患、動脈硬化、多発性硬化症、各種感染症（ウイルス性肝炎、ＨＩＶ感染等）等があげられ、好ましくは敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチがあげられる。
【００３２】
【実施例】
実施例１
ＢＡＬＢ／ｃ  Ｃｒ  Ｓｌｃマウス（日本ＳＬＣ社、オス、８週齢）２０匹を１０匹ずつ２つの群に分け、第１群および第２群とした。
第１群および第２群のマウスに自由に摂食、摂水させた。第１群のマウスに、０．５％メチルセルロース４００（ナカライテスク社製）を経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）し、その６０分後にリポポリサッカライド（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０１１１：Ｂ４、和光純薬社製）を腹腔内投与（１ｍｇ／ｋｇ）した。第２群のマウスに、メナキノン−４（メナキノン協和、協和発酵工業社製）を０．５％メチルセルロース４００に５０ｍｇ／ｍｌとなるように懸濁したものを経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）し、その６０分後にリポポリサッカライドを腹腔内投与（１ｍｇ／ｋｇ）した。
【００３３】
リポポリサッカライド投与６０分後に、各群のマウスの下大静脈から採血し、この血液から血漿を分離し、該血漿中のＴＮＦ−α量をｍｏｕｓｅ  ＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｋｉｔ（テクネ社製）を用いてＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ  ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ）法により測定した。
ＴＮＦ−α量は、第１群では２９０１．６±３７０．１（ｐｇ／ｍｌ）であり、第２群では、２０９１．１±５１０．２（ｐｇ／ｍｌ）であった。ただし、数値は平均値±標準誤差を示す。
この結果から明らかなように、マウスへメナキノン−４を投与することにより、マウスでのＴＮＦ−αの産生が、メナキノン−４を投与しない場合に比べて抑制された。
【００３４】
実施例２
Ｃ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｊマウス（日本チャールズリバー社、オス、８〜１０週齢）の腹腔へＭａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＳＦＭ培地（インビトロジェン社製）５ｍｌを注入し、腹部をマッサージしたのち培地を回収した。３匹のマウスより回収した培地を合わせて遠心分離（１，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）してマクロファージを得、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＳＦＭ培地で２回洗浄した。細胞数をカウントして１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液を調製後、該細胞懸濁液を９６ウェルのプレートに１００μｌずつ播種した。該プレートをＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％ａｉｒ）中、３７℃で１時間静置し、マクロファージがプレートに接着したことを確認後、ＰＢＳ（−）（インビトロジェン社製）で２回洗浄した。Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＳＦＭ培地を２００μｌずつ加え、メナキノン−４を終濃度０、６０、または２００μｇ／ｍｌとなるように添加し、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％ａｉｒ）中、３７℃で培養した。１時間後に終濃度１μｇ／ｍｌとなるようにリポポリサッカライドを添加し、さらに２０時間培養を行った後、遠心分離を行って培養上清を回収した。該培養上清中のＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡ法により測定した。値は平均値±標準誤差（ｎ＝３、ｐｇ／ｍｌ）で示し、統計学的な危険率（ｐ値）はｔ検定により求めた。
培養上清中のメナキノン−４の濃度およびＴＮＦ−αの濃度を第１表に示す。
【００３５】
【表１】
2004155658.tif 000002
【００３６】
第１表から明らかなように、マウスにメナキノン−４を投与することにより、リポポリサッカライドによる刺激によってマクロファージから産生されるＴＮＦ−αの量が有意に抑制された。
【００３７】
実施例３
第２表記載の配合により清涼飲料水（１０本分）を製造する。
【００３８】
【表２】
2004155658.tif 000003
【００３９】
水にて１０００ｍｌとする。
【００４０】
実施例４
第３表記載の配合により茶飲料１０００ｍｌを製造する。
【００４１】
【表３】
2004155658.tif 000004
【００４２】
水１０００ｍｌにて溶出する。
【００４３】
実施例５
第４表の配合によりクッキー（３０個分）を製造する。
【００４４】
【表４】
2004155658.tif 000005
【００４５】
実施例６
第５表記載の配合で常法により食パン（４斤分）を製造する。
【００４６】
【表５】
2004155658.tif 000006
【００４７】
実施例７
第６表記載の配合によりチューインガム（３０個分）を製造する。
【００４８】
【表６】
2004155658.tif 000007
【００４９】
実施例８
第７表記載の配合によりキャンディー（２０個分）を製造する。
【００５０】
【表７】
2004155658.tif 000008
【００５１】
実施例９
第８表記載の配合によりマーマレードを製造する。
【００５２】
【表８】
2004155658.tif 000009
【００５３】
実施例１０
第９表記載の処方で常法により錠剤（１錠あたり１５７ｍｇ）を製造する。
【００５４】
【表９】
2004155658.tif 000010
【００５５】
実施例１１
第１０表記載の処方で常法により散剤（１包あたり５０５ｍｇ）を製造する。
【００５６】
【表１０】
2004155658.tif 000011
【００５７】
実施例１２
第１１表記載の処方でハードカプセル剤（１カプセルあたり１１３ｍｇ）を製造する。
【００５８】
【表１１】
2004155658.tif 000012
【００５９】
３ｍｇのメナキノン−４に乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３０ｍｇを添加して混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇの水溶液を添加して練合する。次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製造する。この顆粒をゼラチンハードカプセルに充填することにより、ハードカプセル剤を製造する。
【００６０】
実施例１３
第１２表記載の処方でソフトカプセル剤（１カプセルあたり１２７ｍｇ）を製造する。
【００６１】
【表１２】
2004155658.tif 000013
【００６２】
大豆油１２０ｍｇにメナキノン−４  ７ｍｇを添加して混合する。次いで、ロータリー・ダイズ式自動成型機を用いて、常法に従い、ソフトカプセルに充填することにより、ソフトカプセル剤を製造する。
【００６３】
【発明の効果】
本発明により、ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α産生抑制用飲食品、ＴＮＦ−α産生抑制用食品添加剤、ＴＮＦ−α産生抑制用飼料、ＴＮＦ−α産生抑制用飼料添加剤およびＴＮＦ−αの産生を抑制する方法が提供される。