(57)【要約】【課題】局方に指定された崩壊試験法は、胃内又は消化管内での試料錠の崩壊を想定したものであるため、口腔内速崩錠のような少量の液体中で速やかな崩壊が要求される錠剤の崩壊時間を評価することは困難であった。ヒトが実際に口に含んで速崩錠が口腔内で崩壊する時間を測定する方法（官能評価）では、安全性の観点からも容易に実施することに対する懸念があることに加え、データの客観性に欠け、また再現性が良くないという問題があった。【解決手段】崩壊試験液を充填した崩壊試験容器中に試料錠を崩壊させる試料錠崩壊装置であって、崩壊試験容器内に充填された崩壊試験液の液面付近に試料錠を配置させる試料錠の受け具と、同受け具上に配置した試料錠を上方より押さえる押さえ具とを備えた。【選択図】          図１
2004233332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
崩壊試験容器内に充填された崩壊試験液中に崩壊試験の対象物である試料錠を崩壊させる試料錠崩壊装置であって、
崩壊試験容器内に充填された崩壊試験液の液面にわずかに接触する位置に試料錠を配置させる試料錠の受け具と、同受け具上に配置した試料錠を上方より押さえる押さえ具とを備えたことを特徴とする試料錠崩壊装置。
【請求項２】
請求項１記載の試料錠崩壊装置において、前記受け具と押さえ具とが試料錠を挟み合った状態で相対的に移動することにより試料錠に破壊応力を付与する摩擦機構を備えたことを特徴とする試料錠崩壊装置。
【請求項３】
請求項２記載の試料錠崩壊装置において、前記摩擦機構が、受け具又は押さえ具の一方又は双方が回転する機構であることを特徴とする試料錠崩壊装置。
【請求項４】
請求項２記載の試料錠崩壊装置において、前記摩擦機構が、受け具又は押さえ具の一方又は双方が崩壊試験液の液面に水平な方向に往復運動する機構であることを特徴とする試料錠崩壊装置。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の試料錠崩壊装置において、押さえ具が上方より試料錠を押さえる力を調節可能としたことを特徴とする試料錠崩壊装置。
【請求項６】
請求項１乃至請求項５のいずれかに記載の試料錠崩壊装置において、受け具が、上面から下面へ貫通する穴であって、その大きさが試料錠の大きさよりも小さなものを備えたことを特徴とする試料錠崩壊装置。
【請求項７】
請求項６記載の試料錠崩壊装置において、受け具が網目状であることを特徴とする試料錠崩壊装置。
【請求項８】
請求項７記載の試料錠崩壊装置において、受け具の網目の間隔が０．０１から２．０ｍｍであることを特徴とする試料錠崩壊装置。
【請求項９】
請求項１乃至請求項８のいずれかに記載の試料錠崩壊装置において、受け具と押さえ具とが接触したことに基づき、受け具上に配置した試料錠が崩壊したことを検知する検知手段を備えたことを特徴とする試料錠崩壊装置。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項９のいずれかに記載の試料錠崩壊装置を用いた崩壊試験装置であって、
試料錠崩壊装置の下方に試料錠を崩壊させるための崩壊試験容器を備えたことを特徴とする崩壊試験装置。
【請求項１１】
請求項１０記載の崩壊試験装置において、崩壊試験容器が日本薬局方溶出試験ビーカーであることを特徴とする崩壊試験装置。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項９のいずれかに記載の試料錠崩壊装置を用いた崩壊・溶出試験システムであって、
前記試料錠崩壊装置の下方に試料錠を崩壊させるための崩壊試験容器を備えており、同崩壊試験容器内の崩壊試験液を排出する排出手段と、同排出手段により排出された崩壊試験液を受け取る溶出試験容器とを備えたことを特徴とする崩壊・溶出試験システム。
【請求項１３】
受け具上に置いた試料錠を崩壊試験液の液面にわずかに接触する位置に配置して同崩壊試験液で湿潤させ、押さえ具によって試料錠に上方から下方への圧力を加えることにより試料錠を崩壊試験液中に崩壊させることにより、その崩壊時間又は溶出時間の一方又は双方を測定することを特徴とする試料錠の崩壊・溶出試験方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の崩壊・溶出試験方法において、受け具と押さえ具とを相対的に移動させることを特徴とする試料錠の崩壊・溶出試験方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の崩壊・溶出試験方法において、受け具又は押さえ具の一方又は双方を回転させることを特徴とする試料錠の崩壊・溶出試験方法。
【請求項１６】
請求項１４記載の崩壊・溶出試験方法において、受け具又は押さえ具の一方又は双方を崩壊試験液の液面に水平な方向に往復運動させることを特徴とする試料錠の崩壊・溶出試験方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、試料錠の崩壊装置、それを用いた崩壊試験装置及び崩壊・溶出試験システム、ならびに崩壊試験方法に関し、特に口腔内に存在する少量の唾液によって速やかに崩壊するいわゆる口腔内速崩錠の崩壊時間をｉｎ  ｖｉｔｒｏで再現性よく測定する装置および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
試料錠の崩壊時間を評価する一般的な方法としては、日本薬局方（通称”局方”）に規定された崩壊試験法がある。この崩壊試験法は、崩壊試験容器に９００ｍｌの試験液を充填し、同試験液に試料錠を浸して上下運動させることにより試料錠を崩壊させ、目視により、その崩壊時間を測定する方法である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上述の局方に指定された崩壊試験法は、胃内（又は消化管内）での試料錠の崩壊を想定したものであるため、９００ｍｌの試験液を使用する。したがって本来口腔内では崩壊しにくいような試料錠でさえ、速やかに崩壊することがあり、試料の口腔内における崩壊性が十分に反映されておらず、少量の液体（実際の口腔内の唾液量は１ｍｌ程度）で速やかに崩壊することが要求されるいわゆる口腔内速崩錠の崩壊速度を評価することは困難であった。また、長期間保管後や苛酷試験後においては、試料錠表面の状態に変化が生じ、崩壊試験液が試料錠に浸透しにくくなった場合には、見かけ上の崩壊時間の遅延が観測される場合があった。これは、口腔内においては、試料錠に対して試験液の浸潤による試料錠組成物の溶解及び膨潤による粒子間結合構造の破壊ならびに舌と上あごの間での錠剤を保持する破壊応力の両者がかかるにもかかわらず、
局方の崩壊試験法では前者の溶解と膨潤のみしか試料錠に負荷されないからである。
上記の問題点を解決するために、ヒトが実際に速崩錠を口に含んで、口腔内で速崩錠が崩壊する時間を測定する方法（官能試験）がある。この方法では、崩壊時間の遅延の問題が解決される場合があるが、ヒトによる官能的な評価であるため、安全性の観点からも容易に実施することに対する懸念があることに加え、データの客観性に欠け、また再現性も良くないという問題があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、少量の水分の存在下においても試料錠の崩壊時間を検知することが可能なより生体に近い試料錠崩壊装置、同試料錠崩壊装置を用いた崩壊試験装置ならびに崩壊・溶出試験システム、及び崩壊試験方法を提供することにある。
【０００５】
本件出願の第１の試料錠崩壊装置は、崩壊試験容器内に充填された崩壊試験液中に崩壊試験の対象である試料錠を崩壊させるものであって、崩壊試験容器内に充填された崩壊試験液の液面にわずかに接触する位置に試料錠を配置させる試料錠の受け具と、同受け具上に配置した試料錠を上方より押さえる押さえ具とを備えたものである。
【０００６】
本件出願の第２の試料錠崩壊装置は、第１の試料錠崩壊装置において、受け具と押さえ具とが試料錠を挟みあった状態で相対的に移動することにより試料錠に破壊応力を付与する摩擦機構を備えたものである。
【０００７】
本件出願の第３の試料錠崩壊装置は、第２の試料錠崩壊装置において、摩擦機構が、受け具又は押さえ具の一方又は双方が回転する機構であるものである。
【０００８】
本件出願の第４の試料錠崩壊装置は、第２の試料錠崩壊装置において、摩擦機構が、受け具又は押さえ具の一方又は双方が崩壊試験液の液面に水平な方向に往復運動する機構であるものである。
【０００９】
本件出願の第５の試料錠崩壊装置は、第１乃至第４のいずれかの試料錠崩壊装置において、押さえ具が上方より試料錠を押さえる力を調節可能としたものである。
【００１０】
本件出願の第６の試料錠崩壊装置は、第１乃至第５のいずれかの試料錠崩壊装置において受け具が、上面から下面へ貫通する穴であって、その大きさが試料錠の大きさよりも小さなものを備えたものである。
【００１１】
本件出願の第７の試料錠崩壊装置は、第６の試料錠崩壊装置において、受け具が網目状であるものである。
【００１２】
本件出願の第８の試料錠崩壊装置は、第７の試料錠崩壊装置において、受け具の網目の間隔が０．０１から２．０ｍｍであるものである。
【００１３】
本件出願の第９の試料錠崩壊装置は、第１乃至第８のいずれかの試料錠崩壊装置において、受け具と押さえ具とが接触したことに基づき、受け具上に配置した試料錠が崩壊したことを検知する検知手段を備えたものである。
【００１４】
本件出願の崩壊試験装置は試料錠が崩壊するのに要する時間を測定するための装置であって、第１の崩壊試験装置は、前記いずれかの試料錠崩壊装置を用いた崩壊試験装置であって、試料錠崩壊装置の下方に試料錠を崩壊させるための崩壊試験容器を備えたものである。
【００１５】
本件出願の第２の崩壊試験装置は、試料錠崩壊装置と崩壊試験容器とを組み合わせたものであり、第１の崩壊試験装置の崩壊試験容器が日本薬局方溶出試験ビーカーであるものである。
【００１６】
本件出願の崩壊・溶出試験システムは、試料錠崩壊装置と溶出試験容器とを組み合わせることによって試料錠を崩壊させた後、そのまま溶出試験に移行できるように構成したシステムである。第１の崩壊・溶出試験システムは、前記いずれかの試料錠崩壊装置を用いた崩壊・溶出試験システムであって、前記試料錠崩壊装置の下方に試料錠を崩壊させるための崩壊試験容器を備えており、同崩壊試験容器内の崩壊試験液を排出する排出手段と、同排出手段により排出された崩壊試験液を受け取る溶出試験容器とを備えたものである。
【００１７】
本件出願の第１の試料錠の崩壊・溶出試験方法は、受け具上に置いた試料錠を崩壊試験液の液面にわずかに接触する位置に配置して同崩壊試験液で湿潤させ、押さえ具によって試料錠に上方から下方へ圧力をかけることにより試料錠を崩壊試験液中に崩壊させることにより、その崩壊時間又は溶出時間を測定する方法である。
【００１８】
本件出願の第２の試料錠の崩壊・溶出試験方法は、前記第１の崩壊・溶出試験方法において、受け具と押さえ具とを相対的に移動させる方法である。
【００１９】
本件出願の第３の試料錠の崩壊・溶出試験方法は、前記第２の崩壊・溶出試験方法において、受け具または押さえ具の一方または双方を回転させる方法である。
【００２０】
本件出願の第４の試料錠の崩壊・溶出試験方法は、前記第２の崩壊・溶出試験方法において、受け具又は押さえ部の一方又は双方を崩壊試験液の液面に水平な方向に往復運動させる方法である。
【００２１】
本件出願の試料錠とは、錠剤、適当なコーティング剤で剤皮を施した錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、ゲル製剤、粘膜貼付製剤、顆粒剤などをいう。
【００２２】
【発明の実施の形態】
（試料錠崩壊装置の実施形態）
本件発明にかかる試料錠崩壊装置の実施の形態を図１に示す。本実施形態における試料錠崩壊装置は、崩壊試験容器６内に設置した状態で使用されるものであり、受け具１、押さえ具２を有している。崩壊試験容器６内に充填した崩壊試験液の液面のわずか下方に配置した受け具１の上面に置かれた試料錠１２に崩壊試験液を浸潤させて、押さえ具２により下方に圧力をかけることによって試料錠１２を崩壊試験容器６内に崩壊させるためのものである。図１に示す試料錠崩壊装置では崩壊試験容器６内に充填された崩壊試験液の水面付近に、受け具１の上面まで浸るように受け具１が配置されており、同受け具１上方には、押さえ具２を指示するための支持具１３が配置されており、同支持具１３の下部に押さえ具２が設置されている。
【００２３】
前記受け具１はその上面に試料錠１２を載せた状態で、同試料錠１２をわずかに崩壊試験液に浸すための部材である。受け具１の大きさは通常の錠剤が載る程度の大きさを有していればよく、通常は２０ｍｍφ程度の円盤型が好ましいが、大きさ、形状はこれに限定されることなく任意に選択してよい。受け具１の材質は特に限定されないが、ステンレス等のような崩壊試験液に対して不活性な素材からなるものや、フッ素樹脂等のような不活性な素材でコーティングされたものを用いるのがよい。受け具１はその上面に設置した試料錠１２による崩壊試験液の浸潤、及び崩壊試験容器６への崩壊（粒子化した試料錠の受け具上から崩壊試験液への落下）を容易にするために、受け具１の上面から下面へと貫通する穴３を設けるのがよく、この場合受け具１をメッシュ状（網目状）とするのが特に好ましい。受け具１をメッシュ状とする際のメッシュサイズは特に限定されず、測定の対象となる試料錠の大きさ、種類によって選択することができ、試料錠１２が崩壊試験容器６内に直接落下しない程度の大きさであればよく、通常はＪＩＳ規格の８．６〜２００メッシュ、好ましくは３０〜３６メッシュとするのがよい。受け具１の周縁には、試料錠１２が受け具１の周縁から崩壊試験容器６内に直接落下してしまうのを防止するために係止部１４が周縁に立ち上げて設置されている。
上述の通り、崩壊時間測定時に受け具１の上面に置かれた試料錠１２に崩壊試験液を浸潤させる必要があるが、測定前に試料錠１２が崩壊試験液に浸潤するのでは正確な崩壊時間を測定できないため、測定前には試料錠１２が崩壊試験液に浸潤しないような構成とする必要がある。その構成としては、測定開始時に受け具１を液面よりもわずかに下方となる位置に移動させることによって試料錠１２を崩壊試験液に浸潤させる構成とすることができる。また、わずかに上に凸となるような形状とした受け具１を液面付近に配置させて、上に凸となった部分が崩壊試験液に浸らないような状態で試料錠１２を上に凸となった部分に配置して崩壊試験を開始し、押え具２による圧力によって受け具１の上に凸となった部分を下方へ若干湾曲させたりすることによって、崩壊時間の測定開始と同時に試料錠１２を崩壊試験液に浸潤させるような構成とすることもできる。崩壊時間測定時における液面から受け具１の上面までの距離としては０．０１〜２．０ｍｍ、好ましくは０．５〜１．０ｍｍ程度がよい。図１の崩壊試験装置では崩壊試験容器６の底部から上方へ立ち上げて設置された脚１５に受け具１を固定したものが示されているが、設置する方法としてはこれに限定されることなく、例えば崩壊試験容器６の上方から吊り下げることによって固定しても良い。
【００２４】
前記押さえ具２は受け具１上に配置した試料錠１２を下方へ押さえるための部材である。押さえ具２が試料錠１２を受け具１に押さえつけることによって破壊応力を付与するため、試料錠１２は崩壊しやすくなり、より口腔内に近い状態で試料錠１２を崩壊させることができるようになる。押さえ具２には、図２に示すように中央部に上面から下面に貫通するガイド穴２１が設けられており、同ガイド穴２１に支持具１３を挿入した状態で使用される。押さえ具２は、支持具１３によって水平方向へのずれが規制されているのみで、垂直方向には何の規制もされていないため、押さえ具２の重みが直接受け具１上の試料錠１２へかかるようになっている。図４に示すように押さえ具２の上部に任意の重量のおもり２８を乗せたり、重さの異なる押さえ具２を使い分けたりすることによって試料錠１２を押さえる圧力を調節可能とするのが良い。押さえ具２の下面（試料錠との接触面）には、接触面の摩擦力を調節するためにスポンジ、金網等を取り付けて使用しても良い。この際、押さえ具２に針や治具などを用いて試料錠を固定する機構を備えてもよい。押さえ具２の大きさ、形状、素材等は受け具と同様のものを用いるのが適しているが、これらに限定されることなく、任意に選択してよい。
【００２５】
本実施形態における試料錠崩壊装置は、摩擦機構４を備えている。この摩擦機構４とは、受け具１と押さえ具２とが試料錠１２を挟んだ状態で受け具１上面と押さえ具２下面とが相対的に移動することによって試料錠へ破壊応力を負荷する機構をいい、この機構により試料錠１２に舌や上あごを模した圧力が加えられることによって、より口腔内に近い状態で試料錠崩壊試験を行うことができるようになる。摩擦機構４としては、例えば図２に示すようにガイド穴２１の側面に垂直方向にガイド溝２２を、支持具１３側面には前記ガイド溝２２に嵌合する突起２３をそれぞれ設けて、ガイド溝２２に突起２３を嵌合させた状態で支持具１３をＡの方向に回転させることにより押さえ具２を連動させてＡの方向に回転させる機構とするものが挙げられる。図２にはガイド溝２２と突起２３とを２対有しているものが示されているが、これらの数には制限がなく、任意の数とすることができる。また、摩擦機構４の構成としては、例えば受け具１又は押さえ具２のいずれか一方又は双方にモーター等を取り付けることにより、互いに往復運動を行わせる機構としてもよく、更にこれらに限定されることなく任意の機構とすることができる。摩擦機構４として押さえ具２、受け具１の一方または双方が回転する機構とした場合には、回転の速度を可変とすることによって崩壊させる条件を最適化できるようにするのが好ましい。この場合の回転速度としては毎分１〜１２０回転程度が好ましく、さらに好ましくは毎分１０〜５０回転程度がよい。
【００２６】
本実施形態における試料錠崩壊装置には受け具１上の試料錠１２が崩壊したことを検知する検知手段５を備えている。検知手段５としては、例えば図３に示すような構造とすることができる。支持具１３と押さえ具２とにはセンサー組２６が取り付けられている。前記センサー組２６は、押さえ具２の下面が受け具１の上面に接する位置にきた際にセンサー２６組同士が接近することにより作動するように取り付けられている。試料錠１２が崩壊する前では両センサー組２６は離れているが（図３（ａ））、試料錠１２が崩壊して前記センサー組２６が接近することにより試料錠１２の崩壊を検知するようにしてある（図３（ｂ））。検知手段５としては、試料錠１２が崩壊して受け具１の上面と押さえ具２の下面とが接触した（両者間の距離がなくなった）ことを検知できるものであればよく、これに限定されることなく任意の構造とすることができる。
【００２７】
崩壊試験液の液性、液量は、想定する試験条件により（例えば口腔内における崩壊を想定した場合には１ｍｌ程度の精製水、胃内での崩壊を想定した場合には日本薬局方崩壊試験第１液等）任意に選択して用いることができる。崩壊試験容器６は任意に選択して用いることができるが容量が０．５〜１０００ｍｌ程度のガラス容器を用いるのが好ましい。
また、崩壊試験容器６を局方溶出試験用ビーカーとすることによって崩壊時間の測定実験に引き続いて局方に定める溶出試験に移行することができるようになる。その際には図４に示すように溶出試験容器６を攪拌するための局方に定められたパドルを支持具１３として兼用して用いるのがよい。
【００２８】
なお、試料錠崩壊装置は図５に示すような構成としても良い。この試料錠崩壊装置では、押さえ具２は支持具１３に固定されており、同押さえ具２が試料錠１２を上方より押さえた状態で、受け具１が回転するものである。受け具１の下部には、磁気に吸い寄せられる性質のある特性のある素材で構成された脚１５が取り付けてある。磁気に吸い寄せられる特性のある素材としては鉄、ニッケル、コバルト等を用いるのが好ましい。酸に腐食される素材のものを用いる際には、耐酸性のコーティングを施して用いるのが良い。崩壊試験容器６の下方にはマグネット３１が設置されている。同マグネット３１には回転軸３２が取り付けてあり、同回転軸３２とモーター３３とがベルト３４によって連結されている。モーター３３を回転させることにより受け具１を回転させるようにしてある。この構成とした場合には押さえ具２は回転しても良いが、特に回転する必要はない。この場合にも試料錠崩壊装置に検知手段５を取り付けるのが好ましい。その構成としては先に示したものの他以下に述べる構成とすることができる。
支持具１３の上部に変位検出バー３５が、崩壊試験容器６には電導性を有する蓋３６が設置されており、前記変位検出バー３５と蓋３６は導線を介して崩壊終点検出器３７に接続されている。崩壊終点検出器３７は変位検出バー３５と蓋３６との間の電気抵抗の変化を捉えることができるようにされている。前記変位検出バー３５と前記蓋３６との距離が受け具１と押さえ具２との距離と同じ距離となるように調節されており、受け具１と押さえ具２との間に挟まれた試料錠１２が崩壊した際には変位検出バー３５と蓋３６とが接触することとなる。変位検出バー３５と蓋３６とが接触した際には崩壊終点検出器３７が電気抵抗の変化を検出して試料錠の崩壊を検知する。
【００２９】
（崩壊・溶出試験システムの実施形態）
崩壊・溶出試験システムは、崩壊試験装置の崩壊試験容器６内に崩壊した試料錠の粉末を含んだ崩壊試験液を送り出すための排出手段８を取り付けて、排出された崩壊試験液を溶出試験容器７に導くようにしたシステムである。この構成とすることにより、試料錠を崩壊させた後に崩壊試験液とは異なった溶液中にて溶出試験を行うことができるようになる。
【００３０】
崩壊・溶出試験システムで用いる試料錠崩壊装置は、上述の実施形態にて示したものを用いることができる。図６に示すように、崩壊試験容器６には崩壊試験液を排出するための排出口４１が設けられており、崩壊試験液は同排出口４１に接続されたチューブ４２を介して排出手段８により崩壊試験容器６の外に排出される。崩壊した試料錠を排出するためには排出口４１は崩壊試験容器６の側面または下面に設置するのが適している。排出口４１の外側にはコック４９を設置するのが好ましい。崩壊試験容器の排出手段８としては、例えばローラーポンプ、チューブポンプ、ギアポンプを用いることができるが、それらに限定されることなく任意に選択することができる。また、崩壊試験容器６の上部開口から同容器内へチューブ４２を導入して崩壊試験液を排出する構造であってもよい。試料錠が崩壊し、崩壊した粉体を含む崩壊試験液は排出手段８によって溶出試験容器７内に送り込まれる。この場合、崩壊試験容器６と溶出試験容器７の間で溶出試験液を還流させることによって、崩壊試験容器６内に残留する試料錠の成分を溶出試験容器７内に洗い出すこととするのがよい。図６に示す崩壊・溶出試験システムでは、溶出試験容器７の上開口部より排出手段８に接続されたチューブ４２を導入し、溶出試験容器７から溶出試験液を吸い上げて崩壊試験容器６内に再び還流させているが、溶出試験容器７へ導入するチューブ４２の導入位置はこれに限定されることなく任意の位置に導入してよい。
溶出試験容器７としては、局方に規定された溶出試験ビーカーを用いるのが適しているが、これに限定されることなく任意の容器を用いることができる。溶出試験容器７内に充填する溶出試験液も水、人工胃液、人工腸液等任意に選択して用いることができる。崩壊試験容器６から排出された試験液が、溶出試験容器７に注入され、通常の溶出試験に移行することができる。
本システムを採用した崩壊・溶出試験では、崩壊試験溶液と溶出試験溶液の液性を変えることができるため、試料錠が崩壊する器官内の液性と溶出する器官内の液性とが異なるような試料錠の評価に適しており、口腔内で崩壊し、胃内で溶出する口腔内速崩錠の崩壊・溶出時間の評価に特に適している。
【００３１】
（押さえ具の重さ及び支持具の回転数の最適化試験）
本件発明にかかる試料錠崩壊装置を用いて、押さえ具の重さ及び支持具の回転数を変化させた際の試料錠の崩壊時間の変化についての試験例を以下に示す。本試験においては主薬成分を含んでいない即崩壊性を示す試料錠をＲＯｗａｔｅｒ（精製水）溶液中に崩壊させた。図７は本願発明にかかる試料錠崩壊装置を用いて試料錠を崩壊させた際の押さえ具の重さと試料錠の崩壊時間との関係を表すグラフである。この試験においては、支持具の回転数を毎分１０回転に固定し、押さえ具の重さを１、１５、３０ｇと変化させて試料錠が崩壊するまでの時間を測定したものである。グラフから分かるように、押さえ具の重さが重くなると試料錠の崩壊時間が短くなった。この条件では実際に人が試料錠を口に含んで崩壊させた際の崩壊時間（一番右のカラム）に最も近かったのは押さえ具の重さを１５ｇにしたときであった。
図８は支持具の回転数と崩壊時間との関係を示すグラフである。この試験においては押さえ具の重さを１５ｇに固定し、支持具の回転数を毎分１０、２５、５０回転に変化させて試料錠が崩壊するまでの時間を測定したものである。グラフから分かるように、支持具の回転数が上昇すると試料錠の崩壊時間が短くなった。この条件では実際に人が試料錠を口に含んで崩壊させた際の崩壊時間（一番右のカラム）に最も近かったのは支持具の回転数を毎分１０回転にしたときであった。これらのグラフから分かるように押さえ具の重さと支持具の回転数を変化させることによって試料錠が崩壊する時間を調節することができ、これらの値を最適化することによって、口腔内における実際の崩壊試験と同様の試験を再現することができるようになる。
【００３２】
（有効成分を含む試料錠の崩壊試験結果）
本願発明にかかる崩壊試験装置を用いた試料錠の崩壊試験の結果を図９に示す。本崩壊試験に用いた試料錠は、塩酸塩である有効成分化合物を含有する試料錠であって、有効成分化合物を各々０ｍｇ（ｐｌａｃｅｂｏ）、５ｍｇ又は１０ｍｇ含有する錠剤である。錠剤重量は約２８０ｍｇ、錠剤径は約９．５ｍｍ、錠剤厚は約４．０ｍｍである。６０℃、相対湿度７５％にて１０日間保存し（苛酷試験）、同苛酷前後で崩壊試験液としてＲＯｗａｔｅｒ（精製水）又は０．１Ｎ−ＨＣｌに崩壊させた際の試料錠の崩壊時間の変化を示すものである。本崩壊試験は１５ｇの押さえ具を用いて、支持具の回転数は毎分１０回転で行った。同じ試験を従来の崩壊試験装置を用いて行った際の結果を図１０に、ヒトによる官能試験の結果を図１１にそれぞれ示す。
図１０に示すとおり、従来の崩壊試験装置を用いた試験の場合、有効成分を含有する試料錠では崩壊時間が遅延している。これは苛酷試験により試料錠の表面のヌレの変化が生じたためであると考えられる。また、崩壊試験液として０．１Ｎ−ＨＣｌを用いた場合、有効成分の含量が高い試料錠ほど苛酷試験による崩壊時間の遅延が大きく認められた。これは有効成分として塩酸塩化合物を含有する試料錠においては、共通塩効果によって崩壊速度が減少したためと考えられる。これに対して本願発明にかかる崩壊試験装置を用いた場合には崩壊時間の遅延はほとんど生じていないことがわかる。これは図１１に示した官能試験の結果と同様であり、苛酷試験による崩壊時間の遅延はいずれも認められなかった。
【００３３】
（ｐｌａｃｅｂｏを用いた官能試験との相関）
本発明にかかる崩壊試験装置又は従来の崩壊試験装置を用いた崩壊試験とヒトによる官能試験との相関関係を表わしたグラフを図１２に示す。本試験では、ヒトによる官能試験での崩壊時間が５〜２５秒程度であるｐｌａｃｅｂｏの試料錠を用いて崩壊試験を実施した。試料錠をＮａＣｌ飽和溶液で浸したデシケーターに入れ６０℃（７５％ＲＨ）で１週間保存した後、本願発明に係る崩壊試験装置、従来の崩壊試験装置及びヒトによる官能試験により崩壊時間を測定し、ヒトによる官能試験との相関について検討を行った。
図１２に示すとおり、従来の崩壊試験装置では傾きが３以上となっており、ヒトによる官能試験に比べると崩壊時間が３倍以上に延びている。一方、本願発明にかかる崩壊試験装置では傾きはほぼ１であり、崩壊時間はヒトによる官能試験の結果とほぼ等しくなっていることが分かる。従って、本願発明にかかる崩壊試験装置ではヒトの口腔内の状態をより忠実に再現しているということが明らかである。
【００３４】
【発明の効果】
本発明は以下のような効果を有する。
（１）口腔内で試料錠が崩壊するプロセスとかけ離れた状態で、崩壊時間を測定していた現状から脱却し、定量的に試料錠（特に口腔内速崩壊性錠剤）の崩壊時間を測定できる。これにより、口腔内で崩壊あるいは溶解する試料錠の製剤設計がより科学的に検討できるようになり、また製品の品質管理に利用できる。
（２）加温・加湿条件下の安定性試験などにおいて、口腔内ではほとんど崩壊時間の遅延がないにもかかわらず、従来の局方の崩壊試験、溶出試験では初期よりも見かけ上崩壊時間の遅延が認められる場合でも、本発明の試料錠崩壊試験装置を用いれば口腔内と同様に崩壊時間の遅延はほとんど観察されず、より口腔内に近い状態で評価できる。
（３）ｐＨが中性域の溶液あるいは水などでは簡単に崩壊するが、塩化物イオン濃度が高い溶液では、共通イオン効果のため崩壊しないような有効成分が塩化物塩である試料錠の溶出プロファイルを適切に評価できる。
（４）口腔内速崩錠の口腔内での崩壊と、それに引き続いて生じる口腔内、胃内、消化管内での有効成分の溶出を同時に評価することができる。
（５）本願発明にかかる崩壊・溶出試験システムを用いると、まず、口腔内唾液に相当する中性の試験液で崩壊させたのち、胃液に相当するｐＨ１．２の試験液で溶出試験を行えるなど、より実際の服用形態に近い状態で評価することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本願発明の崩壊試験装置の一例を示す説明図である。
【図２】本願発明の試料錠崩壊装置の押さえ具の横断面図である。
【図３】本願発明の検知手段の一例を示す説明図であり、（ａ）は試料錠崩壊前の状態を、（ｂ）は試料錠崩壊後の状態を表す。
【図４】本願発明の崩壊試験装置の他の一例を示す説明図である。
【図５】本願発明の崩壊試験装置の他例を示す説明図である。
【図６】本願発明の崩壊・溶出試験システムの一例を示す説明図である。
【図７】押さえ具の重さと試料錠の崩壊時間との関係を表すグラフである。
【図８】支持具の回転数と試料錠の崩壊時間との関係を表すグラフである。
【図９】本願発明の崩壊試験装置を用いた崩壊試験の結果を示すグラフである。
【図１０】従来の崩壊試験装置を用いた崩壊試験の結果を示すグラフである。
【図１１】ヒトによる官能試験の結果を示すグラフである。
【図１２】本願発明の崩壊試験装置を用いた崩壊試験及び従来の崩壊試験装置を用いた崩壊試験とヒトによる官能試験の相関関係を示すグラフである。
【符号の説明】
１  受け具
２  押さえ具
３  摩擦機構
４  穴
５  検知手段
６  崩壊試験容器
７  溶出試験容器
８  排出手段
【図１】
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【図２】
2004233332.tif 000004
【図３】
2004233332.tif 000005
【図４】
2004233332.tif 000006
【図５】
2004233332.tif 000007
【図６】
2004233332.tif 000008
【図７】
2004233332.tif 000009
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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