(57)【要約】【課題】  シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルから高収率で簡便に製造できる製造法を提供すること。【解決手段】  一般式（Ｉ）【化９】                                                                 2004331658.tif 000011（式中、式中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ１は低級アルコキシなどを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素原子などを表し、Ｒ６は低級アルキルなどを表す）で表される化合物のシス−トランス混合物を、溶媒中、ブレンステッド塩基で処理し、一般式（ＩＩ）【化１０】                                    2004331658.tif 000012（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）で表されるシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを晶析させることを特徴とする上記シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004331658.tif 000008
［式中、式中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ１は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素原子を表すか、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（すでに存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）（ただし、ｎが０のときＲ４およびＲ５は存在しない）、Ｒ６は低級アルキル、低級アルケニルまたはアリールを表す］で表される化合物のシス−トランス混合物を、溶媒中、ブレンステッド塩基で処理し、一般式（ＩＩ）
【化２】
2004331658.tif 000009
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）で表されるシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを晶析させることを特徴とする上記シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項２】
溶媒が極性溶媒である請求項１記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項３】
溶媒が極性溶媒と非極性溶媒との混合溶媒である請求項１記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項４】
極性溶媒がアルコール系溶媒である請求項２または３記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項５】
アルコール系溶媒がＲ６ＯＨ（式中、Ｒ６は前記と同義である）である請求項４記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項６】
アルコール系溶媒が二級アルコールまたは三級アルコールである請求項４記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項７】
溶媒が（ａ）メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選ばれる溶媒と（ｂ）ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンからなる群から選ばれる溶媒の混合溶媒である請求項１記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項８】
溶媒がエタノールおよびヘプタンの混合溶媒である請求項１記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項９】
ブレンステッド塩基のｐＫａが１２以上である請求項１〜８のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項１０】
ブレンステッド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−7−エン（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）からなる群から選ばれる塩基である請求項１〜８のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項１１】
ブレンステッド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵおよびＤＢＮからなる群から選ばれる塩基である請求項１〜８のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項１２】
ブレンステッド塩基の使用量が、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して０．０５〜１当量である請求項１〜１１のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である請求項１〜１２のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項１４】
Ｒ１がメトキシである請求項１〜１３のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項１５】
Ｒ６が低級アルキルである請求項１〜１４のいずれかに記載の
シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項１６】
Ｒ６がエチルである請求項１〜１４のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
【請求項１７】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物のシス−トランス混合物を、溶媒中、ブレンステッド塩基で処理し、晶析を行う工程を含むことを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2004331658.tif 000010
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記と同義である）で表されるシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品としてまたはその合成中間体として有用なシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルから製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルのシス−トランス混合物から、シス体またはトランス体のみを選択的に取得する方法として、クロマトグラフィーにより分離する方法（例えば、特許文献１参照）、分別結晶化により分離する方法（例えば、特許文献２参照）などが知られている。しかしながら、クロマトグラフィーを利用した製造法は、工業的製造法として満足されるものではない。また、分別結晶化では、収率が最初のシス−トランス比に依存するため、一定以上の収率向上は見込めない。一方、該シス−トランス混合物からシス体またはトランス体のどちらか一方を富ませる方法として、該シス−トランス混合物をアルコキシド塩基で処理する方法（例えば、特許文献３、４および５参照）が知られているが、目的とするシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの単離収率は必ずしも高くない。
【０００３】
また、シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸の製造法としては、シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを加水分解する方法（例えば、特許文献１および２参照）、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを塩基で処理し、次いで水を添加し処理した後、結晶化して製造する方法（特許文献４および５参照）、１−オキサスピロ［２．５］オクタンを開環して製造する方法（例えば、非特許文献１参照）などが知られている。
【特許文献１】国際公開第００／１４０８５号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３０２４７６号公報
【特許文献３】国際公開第９８／５０３６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／１０８１７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／１０８２２号パンフレット
【非特許文献１】オーガニック・プロセス・リサーチ・アンド・ディベロップメント（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒ＆Ｄ）、２００３年、第７巻、ｐ．１０１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤などの医薬品としてまたはその合成中間体として有用なシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルから高収率で簡便に取得できる製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の（１）〜（１７）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
【化４】
2004331658.tif 000002
【０００６】
［式中、式中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ１は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素原子を表すか、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（すでに存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）（ただし、ｎが０のときＲ４およびＲ５は存在しない）、Ｒ６は低級アルキル、低級アルケニルまたはアリールを表す］で表される化合物のシス−トランス混合物を、溶媒中、ブレンステッド塩基で処理し、一般式（ＩＩ）
【化５】
2004331658.tif 000003
【０００７】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）で表されるシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを晶析させることを特徴とする上記シス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（２）  溶媒が極性溶媒である（１）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（３）  溶媒が極性溶媒と非極性溶媒との混合溶媒である（１）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（４）  極性溶媒がアルコール系溶媒である（２）または（３）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（５）  アルコール系溶媒がＲ６ＯＨ（式中、Ｒ６は前記と同義である）である（４）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（６）  アルコール系溶媒が二級アルコールまたは三級アルコールである（４）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（７）  溶媒が（ａ）メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選ばれる溶媒と（ｂ）ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンからなる群から選ばれる溶媒の混合溶媒である（１）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（８）  溶媒がエタノールおよびヘプタンの混合溶媒である（１）記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（９）  ブレンステッド塩基のｐＫａが１２以上である（１）〜（８）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１０）  ブレンステッド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−7−エン（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）からなる群から選ばれる塩基である（１）〜（８）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１１）  ブレンステッド塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵおよびＤＢＮからなる群から選ばれる塩基である（１）〜（８）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１２）  ブレンステッド塩基の使用量が、一般式（Ｉ）で表される化合物に対して０．０５〜１当量である（１）〜（１１）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１３）  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である（１）〜（１２）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１４）  Ｒ１がメトキシである（１）〜（１３）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１５）  Ｒ６が低級アルキルである（１）〜（１４）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１６）  Ｒ６がエチルである（１）〜（１４）のいずれかに記載のシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルの製造法。
（１７）  （１）に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物のシス−トランス混合物を、溶媒中、ブレンステッド塩基で処理し、晶析を行う工程を含むことを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【化６】
2004331658.tif 000004
【０００８】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記と同義である）で表されるシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸の製造法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、医薬品（例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害剤など）またはその合成中間体として有用なシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルから高収率で簡便に取得できる製造法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）という。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜８のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。
【００１１】
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどがあげられる
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
【００１２】
同一炭素上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって形成されるスピロ飽和炭素環、および隣接する炭素原子上に存在する２つの基が、それぞれが隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成される飽和炭素環としては、例えば炭素数３〜１０の飽和炭素環があげられ、より具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどがあげられる。
【００１３】
ハロゲン置換の低級アルキルにおけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
以下、本発明の製造法を説明する。
製造法１
化合物（ＩＩ）は、以下の工程により製造することができる。
【化７】
2004331658.tif 000005
【００１４】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）を、適当な溶媒中、−７８℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは−１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、より好ましくは５０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間、ブレンステット塩基で処理し、得られた反応混合物をそのまま−７８℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは−１０℃〜４０℃の間の温度で、より好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、さらに好ましくは５℃〜３０℃の間の温度で、５分間〜４８時間攪拌または放置することにより、化合物（ＩＩ）を晶析させ、得られた固体を濾取することで、化合物（ＩＩ）を高収率で得ることができる。
【００１５】
好ましくは、上記のブレンステット塩基での処理と化合物（ＩＩ）の晶析を、同一の反応容器内で同時に行うこともできる。
化合物（Ｉ）のシス体含有率は特に限定されないが、０〜９９％であるのが好ましい。化合物（ＩＩ）のシス体含有率は、化合物（Ｉ）のシス体含有率より大きく、好ましくは９０％以上（化合物（Ｉ）のシス体含有率が９０％以上である場合は、それ以上）、より好ましくは９５％以上（化合物（Ｉ）のシス体含有率が９５％以上である場合は、それ以上）、さらに好ましくは９９％以上である。
【００１６】
用いられるブレンステッド塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどの水酸化アルカリ金属塩または水酸化アルカリ土類金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｓｅｃ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｓｅｃ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｎ−ブトキシド、リチウムｓｅｃ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１〜１０の金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムなどの水素化アルカリ金属塩または水素化アルカリ土類金属塩、ＤＢＵ、ＤＢＮなどの有機塩基などがあげられる。中でもｐＫａが１２以上であるものが好ましく、より具体的には、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ＤＢＵ、ＤＢＮなどがあげられ、さらに好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵ、ＤＢＮなどがあげられる。また、上記のブレンステット塩基は２種以上混合して用いることもでき、さらに、他の別の金属塩、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどと混合して用いることもできる。
【００１７】
ブレンステッド塩基で処理する際、および晶析を行う際に用いられる適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノールなどの炭素数１〜６のアルコール系溶媒、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカンなどの炭素数５〜１０の炭化水素系非極性溶媒；クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリドなどの含ハロゲン炭化水素系溶媒などがあげられる。これらは単独でまたは混合して用いることができ、中でも、極性溶媒と、化合物（ＩＩ）が溶解し難い例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカンなどの炭素数５〜１０の炭化水素系非極性溶媒の混合溶媒が好ましく、アルコール系溶媒と、化合物（ＩＩ）が溶解し難い例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカンなどの炭素数５〜１０の炭化水素系非極性溶媒との混合溶媒がより好ましく、Ｒ６ＯＨ、二級アルコール、三級アルコールなどのアルコール系溶媒と、化合物（ＩＩ）が溶解し難い例えばペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカンなどの炭素数５〜１０の炭化水素系非極性溶媒との混合溶媒がさらに好ましく、より具体的には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒と、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系非極性溶媒との混合溶媒があげられ、好ましくは、エタノール−ペンタン（Ｒ６がエチルの場合）、エタノール−ヘキサン（Ｒ６がエチルの場合）、エタノール−ヘプタン（Ｒ６がエチルの場合）、イソプロピルアルコール−ヘキサン、イソプロピルアルコール−ヘプタンなどの混合溶媒があげられる。晶析を行う際には、化合物（ＩＩ）が溶解し難い炭化水素系非極性溶媒を存在させることで、化合物（ＩＩ）の晶析をより促進させることができる。また、上記のアルコール系溶媒としてＲ６ＯＨ（式中、Ｒ６は前記と同義である）で表されるアルコール系溶媒を用いることで、エステル交換反応による副生成物の生成を抑制することができる。
【００１８】
ブレンステッド塩基の使用量は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは０．０１〜１００当量、より好ましくは０．０５〜２当量、さらに好ましくは０．０５〜１当量であり、溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは０．１ 〜１０００容量／重量、より好ましくは１〜５０容量／重量、さらに好ましくは１〜１０容量／重量の範囲である。
なお、原料化合物（Ｉ）は、例えばＷＯ００／１４０８５、特開２００２−３０２４７６などに記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることもできるが、市販品として入手してもよい。ブレンステッド塩基は、通常、市販品として入手することができる。
製造法２
化合物（Ｉ）を上記製造法１と同様に処理することで化合物（ＩＩ）を取得し、得られた化合物（ＩＩ）を、公知の方法、例えばＷＯ００／１４０８５、特開２００２−３０２４７６などに記載の方法、またはそれらに準じた方法で処理することにより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
【００１９】
化合物（Ｉ）のシス体含有率は特に限定されないが、０〜９９％であるのが好ましい。化合物（ＩＩＩ）のシス体含有率は、化合物（Ｉ）のシス体含有率より大きく、好ましくは９０％以上（化合物（Ｉ）のシス体含有率が９０％以上である場合は、それ以上）、より好ましくは９５％以上（化合物（Ｉ）のシス体含有率が９５％以上である場合は、それ以上）、さらに好ましくは９９％以上、最も好ましくは９９．５％以上である。
【化８】
2004331658.tif 000006
【００２０】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、洗浄、乾燥、再結晶などに付して単離精製することもできる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）は、塩の形態や水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの塩や付加物についても本発明によって製造することができる。
【００２１】
化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；亜鉛塩；アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩；モルホリン、ピペリジン、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩などがあげられる。
【００２２】
化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の塩を取得したいとき、化合物（ＩＩ）または
（ＩＩＩ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
本発明で得られる化合物（ＩＩ）の好ましい例を第１表に示す。
【００２３】
【表１】
2004331658.tif 000007
【００２４】
本発明の製造法により、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害剤などの医薬品としてまたはその合成中間体として有用なシス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルを、シス−トランス混合の４−シアノシクロヘキサンカルボン酸エステルから高収率かつ簡便に製造することができる。
以下に、本発明の態様を実施例で説明する。
【実施例】
【００２５】
シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルおよびシス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
工程：１
窒素雰囲気下、特開２００２−３０２４７６記載の方法で得られた４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルのシス−トランス混合物（１７．９ｇ、シス体：トランス体＝７５：２５）をエタノール（９ ｍＬ）とヘプタン（３６ ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８３ｍｇ、０．１当量）を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液を２０℃まで降温し、同温度で１時間撹拌した後、得られた固体を単離することにより、シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１；１５．８ｇ、収率  ８８％、シス体  ＞９９．９％）を白色結晶として得た。なお、シス−トランスの含有比率（％）はＨＰＬＣにより決定した（使用カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｃ８  Ａ−２１２  １５０ｘ６．０ｍｍ  ｉ．ｄ．、移動相：メタノール：リン酸緩衝液（ｐＨ＝３）＝６２：３８、検出波長：２３０ｎｍ）。
融点 131℃
1H-NMR (CDCl3,δ, ppm) 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (brd, J = 12.6 Hz, 2H), 2.32 (tt, J = 11.8, 3.8 Hz, 1H), 2.18-1.95 (m, 4H), 1.86 (dt, J = 3.6, 12.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (m/z) 346(M＋H)+.
IR (KBr, cm-1) 2953, 2228, 1722, 1607, 1504, 1460, 1381, 1325, 1281, 1117, 1043, 953, 787.
工程：２
窒素雰囲気下、上記工程１で得られたシス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（化合物１；１２．０ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１．４ｍＬ）を加え、３０℃で２時間撹拌した。反応液に水（６１．２ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）を加え抽出した。水層に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７．４ｍＬ）を滴下し、５℃で２時間撹拌した後、得られた固体を単離することにより、シス−４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．９ｇ、収率  ９８％、シス体  ＞９９．９％）を白色結晶として得た。なお、シス−トランスの含有比率（％）はＨＰＬＣにより決定した（使用カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｃ８  Ａ−２１２  １５０ｘ６．０ｍｍ  ｉ．ｄ．、移動相：メタノール：リン酸緩衝液（ｐＨ＝３）＝６２：３８、検出波長：２３０ｎｍ）。
融点 245℃.
1H-NMR (DMSO-d6,δ, ppm) 12.24 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 4H).
MS (m/z) 316(M-H)+.
IR (KBr, cm-1) 3288, 2930, 2232, 1730, 1508, 1456, 804.