(57)【要約】【課題】従来、高度に洗練された研究者の人海戦術に頼っていた等価変換の知識抽出を自動化し、社会的に有益な化合物、例えば生理活性物質を創製することを支援する。【解決手段】グラフによって表現された化学構造を入力するプロセス（Ｓ１）と、それらの化学構造を比較して最大共通部分グラフ（ＭＣＳＧ）を探索するプロセス（Ｓ２）と、該ＭＣＳＧのサイズが閾値以上の場合に、もとの化学構造を等価変換の事例ないしその候補であると判定するプロセス（Ｓ３）と、該プロセス（Ｓ３）にて等価変換の事例ないしその候補であると判定されたもとの各化学構造において、ＭＣＳＧ以外の部分構造を抽出し、ＭＣＳＧに基づいて対応づけることにより、差異部分構造を等価変換のルールないしその候補として抽出するプロセス（Ｓ４）とを含むことを特徴とする等価な部分化学構造の変換に関する知識を獲得する方法。【選択図】　　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
等価な部分化学構造の変換に関する知識を獲得する方法において、グラフによって表現された２ないしそれ以上の化合物の化学構造を入力するプロセス（Ｓ１）と、それら２ないしそれ以上の化合物の化学構造を比較して最大共通部分グラフ（ＭＣＳＧ）を探索するプロセス（Ｓ２）と、該ＭＣＳＧのサイズが閾値以上の場合に、もとの２ないしそれ以上の化合物の化学構造を等価変換の事例ないしその候補であると判定するプロセス（Ｓ３）と、該プロセス（Ｓ３）にて等価変換の事例ないしその候補であると判定されたもとの２ないしそれ以上の化合物の各化学構造において、ＭＣＳＧ以外の部分構造を抽出し、ＭＣＳＧに基づいて対応づけることにより、２ないしそれ以上の差異部分構造を等価変換のルールないしその候補として抽出するプロセス（Ｓ４）とを含むことを特徴とする知識獲得方法。
【請求項２】
判定するプロセス（Ｓ３）における判定の閾値が、もとの２ないしそれ以上の親グラフのサイズの５０％以上１００％未満であると定めた請求項１に記載の知識獲得方法。
【請求項３】
化学構造を入力するプロセス（Ｓ１）で入力する化合物の化学構造が、生理活性物質もしくは生理活性が測定された化合物の化学構造を入力する請求項１又は２に記載の知識獲得方法。
【請求項４】
等価な部分化学構造の変換に関する知識を獲得するシステムにおいて、グラフによって表現された２ないしそれ以上の化合物の化学構造を入力する手段（Ｍ１）と、それら２ないしそれ以上の化合物の化学構造を比較して最大共通部分グラフ（ＭＣＳＧ）を探索する手段（Ｍ２）と、該ＭＣＳＧのサイズと、もとの２ないしそれ以上の化合物の化学構造のサイズとを比較し、前者が後者に対して一定の比率を占めた場合に、もとの２ないしそれ以上の化合物の化学構造を等価変換の事例ないしその候補であると判定する手段（Ｍ３）と、該手段（Ｍ３）にて等価変換の事例ないしその候補であると判定されたもとの２ないしそれ以上の化合物の各化学構造において、ＭＣＳＧ以外の部分構造を抽出し、ＭＣＳＧに基づいて対応づけることにより、２ないしそれ以上の差異部分構造を等価変換のルールないしその候補として抽出する手段（Ｍ４）とを含むことを特徴とする知識獲得システム。
【請求項５】
判定する手段（Ｍ３）における判定の閾値が、もとの２ないしそれ以上の親グラフのサイズの５０％以上１００％未満であると定めた請求項４に記載の知識獲得システム。
【請求項６】
化学構造を入力する手段（Ｍ１）で入力する化合物の化学構造が、生理活性物質もしくは生理活性が測定された化合物の化学構造を入力する請求項４又は５に記載の知識獲得システム。
【請求項７】
請求項１のプロセス（Ｓ４）において、等価変換のルールないしその候補として抽出された２ないしそれ以上の部分構造を出力し、データベースとするプロセス（Ｓ６）を含む方法から得られることを特徴とする等価変換のルールデータベース。
【請求項８】
請求項４の手段（Ｍ４）において、等価変換のルールないしその候補として抽出された２ないしそれ以上の部分構造を出力し、データベースとする手段（Ｍ６）を含むシステムから得られることを特徴とする等価変換のルールデータベース。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬などの生理活性物質や機能材料、触媒など社会的に有益な化学化合物を設計することに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
有機化合物の性質は化学構造に由来しており、例えば、発色団（クロモフォア）、薬理作用団（ファーマコフォア）のように部分構造が性質の大部分を担っている場合も存在する。性質が化学構造に由来するものである以上、原理的には全ての性質はシミュレーションによって説明されるはずであるが、実際的には量子力学、分子力場計算ともに、定量的な精度に限界があり、探索合成と評価の試行錯誤を完全に排除するレベルには到達していない。
【０００３】
そこで経験的な知識を活用して試行錯誤を効率化する試みが存在する。類縁体ともみなすことの出来る一群の化合物の間では、発色団、薬理作用団などの中心部分に位置しない部分構造の変化は、中心に摂動をもたらすものとして捉えられ、直線的自由エネルギー関係（ＬＦＥＲ）などによって解析される。例えば、ハメットの電子効果やタフトの立体効果などがＬＦＥＲの代表的な説明変数であり、化合物（Ａ）の性能はそれら説明変数Ｉの重み付き総和として表現される。
【０００４】
Ｐｒｏｐｅｒｔｙ（Ａ）　＝　Σ　ｗｅｉｇｈｔ（Ｉ）　ｘ　ｐａｒａｍｅｔｅｒ（Ａ，Ｉ）
生理活性物質の探索においては、ＬＦＥＲには疎水性効果も組み込まれて、定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）と呼ばれて普及してきた。ＱＳＡＲは非常に有効な方法論であるにもかかわらず、解析が構造的に一様性の高い類縁化合物に限られているなどの点で限界がある。
【０００５】
ＬＦＥＲやＱＳＡＲの研究が示してきたことは、異なる部分構造であっても、物理化学的性質が類似しておれば、機能発現の物理化学的過程において同様の挙動が期待されるということである。そこで同等の性質をもたらすかまたは興味深い性質の変化をもたらす一対またはそれ以上の部分構造を等価体（アイソスター）と呼び、それらに関する情報を整理して活用しようとする試みが存在する。生理活性物質の探索においては、等価体は生物学的等価体（バイオアイソスターまたはバイオアナローグ）と呼ばれて特に普及しており、創薬研究者にとって最も馴染み深い概念のひとつとなっている。生物学的等価体の例として、ＳＯ２ＮＨＲ（スルフォンアミド）とＣＯＯＨ（カルボン酸）とを引用することができる。両者が生物学的等価体であるのは電子吸引性や酸解離定数が類似しているためにタンパク質などの生体分子との相互作用という物理化学的過程において、代用物になりえるからであり、事実そのような等価変換を行なった事例が知られているからである。つまり等価体であるための根拠は２つあり、物理化学的性質と等価変換の事例である。
【０００６】
等価体の知識を収集し、蓄積しておくことは、生理活性物質や機能材料などをデザインする際に有用である。近年では、情報技術の発達に伴い、等価変換の知識をコンピューターに蓄えて、それを活用することで分子設計に応用するシステムが構築されるに至っている。例えばＥＭＩＬシステム（Ｔ．　Ｆｕｊｉｔａ，　Ｉｎ　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　ＱＳＡＲ　ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｍｏｄｅｌｉｎｇ　９２；　Ｗｅｒｍｕｔｈ，　Ｃ．Ｇ．，　Ｅｄ．；　ＥＳＣＯＭ：　Ｌｅｉｄｅｎ，　１９９３；　ｐｐ１４３−１５９）は等価変換の事例やルールなどの知識をコンピューターに格納し、表示し、検索し、知識を応用してコンピューターで分子設計を行なうシステムである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように等価変換の概念ならびに有用性が普及し、それを活用するシステムが登場していることは、等価変換の具体的な知識を収集することの必要性を増大させている。しかしながら現状では等価変換の知識獲得は、高度に熟練した研究者の洞察力を必要とする過程であることが、解決すべき課題として指摘されている（藤田稔夫；　ＣＩＣＳＪ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　１４（１），　ｐｐ６−８，　１９９６）。例えば、一人の研究者がある骨格構造の一連の化合物について１つあるいは一連の文献を収集し、それぞれの文献を査読し、その文献に記載された化合物の由来をその文献内あるいは他の文献に記載された他の化合物との関係で理解し、更には物理化学的な根拠まで掘り下げて解析することによって初めて一つまたは数個の等価変換の事例を抽出することができる。ここでは（１）　薬剤の骨格に関する知識　（２）　その関連の文献収集力　（３）　各文献の理解力　（４）　物理化学や構造活性相関に関する知識、（５）生体と薬剤の相互作用に関する知識などの高度な専門的知識が必要とされている。等価変換の知識を蓄積するためにはこのような高度な作業を、長時間、手間をかけながら繰り返して、逐次、知識を登録していくしか方法がないのが現状である。このような困難が、結果として獲得された知識の量的不足をまねき、ひいては等価変換を活用する分子設計システムのボトルネックになっている。したがって等価変換の知識獲得を簡略化し、一部ないし全部を自動化する方法は、分子設計を支援し、ひいては社会的に有用な化合物を見出すために非常に渇望されているものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は等価変換の知識獲得における高度な長時間作業のボトルネックを解消するために、知識獲得プロセスを別の方法によって形式化し、コンピューター処理におきかえることで解決を図るものである。形式化とは具体的には、複数の化学構造情報から、最大共通部分グラフ（ＭＣＳＧ）を求めることをキーステップとして等価変換に関する知識を自動獲得することを意味する。本発明と従来技術の比較の模式図を図１にまとめた。従来の知識獲得は、研究者たる人間が行なってきた。上述のように等価体は物理化学的な類似性と変換の事例を根拠としているので、研究者は両側面についての考察を進めながら文献を解析した結果、等価変換の事例やルールを得るのである。一方、本発明ではある２ないしそれ以上の化学構造のＭＣＳＧが一定の大きさになる場合にそれら化学構造の間の関係を等価変換の候補と見なし、異なっている部分構造の間の関係を等価変換のルールの候補と見なすのである。場合によっては、本発明の結果を研究者が精査して知識獲得結果をより精緻なものにすることもできるが、必ずしも必須ではない。また場合によっては物理化学的性質をルール候補獲得の際の判断指標に追加することもできるが、必ずしも必須ではない。このように、従来の等価変換の知識獲得と、本発明の知識獲得とは全く異なるアプローチである。
【０００９】
即ち、本発明は、
１．等価な部分化学構造の変換に関する知識を獲得する方法において、グラフによって表現された２ないしそれ以上の化合物の化学構造を入力するプロセス（Ｓ１）と、それら２ないしそれ以上の化合物の化学構造を比較して最大共通部分グラフ（ＭＣＳＧ）を探索するプロセス（Ｓ２）と、該ＭＣＳＧのサイズが閾値以上の場合に、もとの２ないしそれ以上の化合物の化学構造を等価変換の事例ないしその候補であると判定するプロセス（Ｓ３）と、該プロセス（Ｓ３）にて等価変換の事例ないしその候補であると判定されたもとの２ないしそれ以上の化合物の各化学構造において、ＭＣＳＧ以外の部分構造を抽出し、ＭＣＳＧに基づいて対応づけることにより、２ないしそれ以上の差異部分構造を等価変換のルールないしその候補として抽出するプロセス（Ｓ４）とを含むことを特徴とする知識獲得方法、
２．判定するプロセス（Ｓ３）における判定の閾値が、もとの２ないしそれ以上の親グラフのサイズの５０％以上１００％未満であると定めた前記１．項に記載の知識獲得方法、
３．化学構造を入力するプロセス（Ｓ１）で入力する化合物の化学構造が、生理活性物質もしくは生理活性が測定された化合物の化学構造を入力する前記１．又は２．項に記載の知識獲得方法、
４．等価な部分化学構造の変換に関する知識を獲得するシステムにおいて、グラフによって表現された２ないしそれ以上の化合物の化学構造を入力する手段（Ｍ１）と、それら２ないしそれ以上の化合物の化学構造を比較して最大共通部分グラフ（ＭＣＳＧ）を探索する手段（Ｍ２）と、該ＭＣＳＧのサイズと、もとの２ないしそれ以上の化合物の化学構造のサイズとを比較し、前者が後者に対して一定の比率を占めた場合に、もとの２ないしそれ以上の化合物の化学構造を等価変換の事例ないしその候補であると判定する手段（Ｍ３）と、該手段（Ｍ３）にて等価変換の事例ないしその候補であると判定されたもとの２ないしそれ以上の化合物の各化学構造において、ＭＣＳＧ以外の部分構造を抽出し、ＭＣＳＧに基づいて対応づけることにより、２ないしそれ以上の差異部分構造を等価変換のルールないしその候補として抽出する手段（Ｍ４）とを含むことを特徴とする知識獲得システム、
５．判定する手段（Ｍ３）における判定の閾値が、もとの２ないしそれ以上の親グラフのサイズの５０％以上１００％未満であると定めた前記４．項に記載の知識獲得システム、
６．化学構造を入力する手段（Ｍ１）で入力する化合物の化学構造が、生理活性物質もしくは生理活性が測定された化合物の化学構造を入力する前記４．又は５．項に記載の知識獲得システム、
７．前記１．または４．項のプロセス（Ｓ４）または手段（Ｍ４）において、等価変換のルールないしその候補として抽出された２ないしそれ以上の部分構造を出力し、データベースとするプロセス（Ｓ６）または手段（Ｍ６）を含む方法またはシステムから得られることを特徴とする等価変換のルールデータベース、
８．等価な部分化学構造の変換に関する知識を獲得する方法またはシステムにおいて、グラフによって表現された２ないしそれ以上の化合物の化学構造を入力するプロセス（Ｓ１）または手段（Ｍ１）と、それら２ないしそれ以上の化合物の化学構造を比較して最大共通部分グラフ（ＭＣＳＧ）を探索するプロセス（Ｓ２）または手段（Ｍ２）と、該ＭＣＳＧのサイズと、もとの２ないしそれ以上の化合物の化学構造のサイズとを比較し、前者が後者に対して一定の比率を占めた場合に、もとの２ないしそれ以上の化合物の化学構造を等価変換の事例ないしその候補であると判定するプロセス（Ｓ３）または手段（Ｍ３）とからなる知識獲得方法または知識獲得システム、
９．前記８．項のプロセス（Ｓ３）または手段（Ｍ３）において、等価変換の事例ないしその候補であると判定された２ないしそれ以上の化学構造を出力し、データベースとするプロセス（Ｓ５）または手段（Ｍ５）を含む方法またはシステムから得られることを特徴とする等価変換の事例データベース、
１０．前記７．項のプロセス（Ｓ６）または手段（Ｍ６）において、等価変換のルールないしその候補として抽出された２ないしそれ以上の部分構造の重複を確認し除去するプロセス（Ｓ７）または手段（Ｍ７）を含む方法またはシステムから得られることを特徴とする等価変換のルールデータベース、
１１．前記７．項のプロセス（Ｓ４）または手段（Ｍ４）において、等価変換のルールないしその候補として抽出された２ないしそれ以上の部分構造の性質に関する情報をデータベースまたは推算方法を参照して等価変換のルールに付加するプロセス（Ｓ８）または手段（Ｍ８）を含む方法またはシステムから得られることを特徴とする等価変換のルールデータベース、
１２．前記１．または４．項のプロセス（Ｓ４）または手段（Ｍ４）において、等価変換のルールないしその候補として抽出された２ないしそれ以上の部分構造を出力し、データベースとするプロセス（Ｓ６）または手段（Ｍ６）を含むことを特徴とする等価変換のルールデータベース構築方法、
１３．前記８．項のプロセス（Ｓ３）または手段（Ｍ３）において、等価変換の事例ないしその候補であると判定された２ないしそれ以上の化学構造を出力し、データベースとするプロセス（Ｓ５）または手段（Ｍ５）を含むことを特徴とする等価変換の事例データベース構築方法、
１４．前記７．項のプロセス（Ｓ６）または手段（Ｍ６）において、等価変換のルールないしその候補として抽出された２ないしそれ以上の部分構造の重複を確認し除去するプロセス（Ｓ７）または手段（Ｍ７）を含むことを特徴とする等価変換のルールデータベース構築方法、及び
１５．前記７．項のプロセス（Ｓ４）または手段（Ｍ４）において、等価変換のルールないしその候補として抽出された２ないしそれ以上の部分構造の性質に関する情報をデータベースまたは推算方法を参照して等価変換のルールに付加するプロセス（Ｓ８）または手段（Ｍ８）を含むことを特徴とする等価変換のルールデータベース構築方法である。
【００１０】
本発明における等価変換は必ずしも生物学的等価変換に限定されるものではなく、機能材料分野、高分子分野などでも、それぞれ目的とする機能を指標として、同等の性質をもたらすかまたは興味深い性質の量的または質的な変化をもたらす一対またはそれ以上の部分構造をさすものである。
【００１１】
大量の化学構造式の情報は、等価変換に関する知識と比較して高度な知識を必要とすることなく、文献などより獲得可能である。あるいは市販のデータベースを購入することで数万件以上の化学構造の情報を入手することもできる。したがって、化学構造情報を情報源として等価変換に関する知識を自動獲得する方法はボトルネックの解消策として大いに渇望される技術である。
【００１２】
コンピューター上で化学構造をグラフ表現して取り扱う技術はｏｎｌｉｎｅ検索システムを中心に蓄積がある。化学構造のグラフ表現の方法は幾つか存在する。例えば、水素を除いた原子がグラフのノードとして表わされ、それらを繋ぐ化学結合をエッジとして表わす表現方法がある。また別の例では原子、化学結合ともにノードとして表現し、ある化学結合の一端がある原子である時、その原子を表すノードとその結合を表すノードの間をエッジで繋ぐという表現方法もある。またそれら以外に特定の官能基や部分構造（例えば、ＣＦ３、ベンゼン環、ＮＨ２など）や特定の性質を有する官能基群や部分構造群（例えば、電子吸引基、ハロアルキル、疎水基など）あるいは特定の性質を有する原子群（例えば、ハロゲン、ＮまたはＯなど）をノードとする抽象化したグラフ表現が考えられる。このような方法のいづれに対しても本発明は適用可能であるが、本発明を含む多くの場合、計算量やコンピューター資源を節約するためにはできるだけ簡素な表現であることが好ましい。
ある化学構造Ａのグラフ表現が別の化学構造Ｂのグラフ表現のエッジとノードを全て含み、それらのグラフとしての関係を保持しているとき、ＢはＡの部分グラフであるといい、ＡはＢの親グラフという。本発明でいう、最大共通部分グラフ（ＭＣＳＧ）とは、一対またはそれ以上の化学構造式のグラフ表現においてそれら全ての親グラフに共通して含まれる部分グラフの中でもっともサイズの大きいものを意味する。ここでサイズとは例えば部分グラフに含まれるエッジの数で表わすことも可能であるが、結合次数や両端の元素種、あるいは環構造であるか否かによってその重み付けを行なう別の定義も可能であり、一般には部分グラフより親グラフで大きくなるように定義された数値指標を意味する。
【００１３】
最大共通部分構造自動探索（ＭＣＳＧ探索）は化学構造のグラフ表現を取り扱う要素技術を組み合わせて実現されるものであり、具体的なＭＣＳＧ探索のアルゴリズムとしてはＴａｋａｈａｓｈｉらのＭＡＸＦＩＴ（Ｙ．　Ｔａｋａｈａｓｈｉ，　Ｙ．　Ｓａｔｏｈ，　Ｈ．　Ｓｕｚｕｋｉ　＆　Ｓ．　Ｓａｓａｋｉ；Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　３，　ｐｐ２３−２８，　１９８７）や猪口らの方法（猪口明博，　鷲尾隆，　元田浩，　熊澤公平　＆　荒井尚英；　人工知能学会誌，　１５，　ｐｐ１０５２−６３，　２０００）が発表されており、これらの文献を参考にプログラムを作成することで、ＭＣＳＧ探索は実行可能である。しかしＭＣＳＧ探索を等価変換の知識獲得に応用した研究は知られていない。ＭＣＳＧ探索は複数の化学構造の間の共通部分を抽出することで、それらが共通して示す機能にとって必須の部分構造や物理化学的相互作用を洞察するための研究手法であり続けた。生理活性物質の探索においてはＭＣＳＧ探索は薬理作用団を特定するための手法として用いられる。
【００１４】
生物学的等価変換もＭＣＳＧ探索も共にコンピューターによる創薬支援研究（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　Ａｉｄｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ）分野の重要な概念ないし方法論であるにもかかわらず我々の発明以前にはＭＣＳＧ探索をキーステップとして等価変換の知識を自動獲得することを実現した技術は存在しなかった。熟練した研究者による等価変換の知識獲得の情報処理工程は、薬剤の化学構造の系統分類や分類された系統についての構造活性相関情報、生体物質との物理化学的相互作用に関する知識など多くの専門知識を動員しながら行われる作業であるために、それ自体の自動化は困難であった。しかし我々は一対またはそれ以上の化学構造の間でＭＣＳＧを自動探索し、そのサイズが一定以上であれば等価変換の事例ないしその候補であると自動的に判定して、共通とならなかった部分に処理を施して等価変換のルールないしその候補を抽出することを種々試み、結果として等価変換に関する知識が良好に獲得できることを見出した。
【００１５】
発明の内容を限定するものではないが、代表的な処理フローを図２に示す。まず（Ｓ１）では知識源となる化合物の構造がグラフ表現されて格納されているデータファイルないしデータベースから任意の２つあるいはそれ以上の化学構造を読み込む。データファイルとしてはＳｄｆｉｌｅ，　Ｒｄｆｉｌｅ，　Ｍｏｌｆｉｌｅなどの形式が考えられるがそれ以外であってもよい。また本ステップは画面からの入力であってもよい。次に（Ｓ２）でこれら２つあるいはそれ以上の化学構造の間のＭＣＳＧを探索する。ＭＣＳＧ探索のアルゴリズムとしてはＭＡＸＦＩＴや猪口のアルゴリズムが知られているが、代替アルゴリズムでもよい。（Ｓ３）では、ＭＣＳＧのサイズが閾値以上の場合には等価変換の事例ないしその候補と判定する。閾値を求める方法としては親グラフを参照しながら決定する方法が考えられる。親グラフのサイズの関数として求めることが考えられ、例えば、親グラフのサイズのうち最小のものの一定比率や親グラフのサイズの２乗根に定数をかけたものなどがある。例えば、グラフ表現のエッジ（例えば化学構造式の結合）やノード（例えば化学構造式の原子）の数やあるいは原子、結合次数、環境などを考慮して重みづけしたエッジやノードの数を化学構造のサイズとし、ＭＣＳＧが親グラフの一定比率を占める場合、例えば７５％以上を占める場合に等価変換の事例ないしその候補と判定するなどの方法はアルゴリズムによって実行可能である。
（Ｓ４）ではＭＣＳＧ以外の部位を互いに対応づけ、それを基にして等価変換のルールないしその候補を獲得する。共通部分の対応づけは、ＭＳＣＧを元の２つあるいはそれ以上の化学構造内で部分構造検索し、それぞれＭＳＣＧの同じ原子に対応する元の２つあるいはそれ以上の化学構造内の原子の間に対応をつけることにより可能である。また非共通部分については、それが結合している共通部分を付け根原子とし、付け根原子間の対応付けを参照することによって対応をつけることが可能である。一つの付け根原子に複数の非共通部分構造が結合している場合にそれらを合体させると共に付け根原子を非共通部分構造に移し替えるなどの操作もアルゴリズム的に可能であり、そのような操作によってルールをより分かりやすいものに整形できる場合もある。こうして得られた等価変換の事例ないしその候補ならびに等価変換のルールないしその候補は、（Ｓ５），（Ｓ６）にてデータベースなどに出力される。
【００１６】
本方法においてＭＣＳＧ探索は２つの役割を演じていることに注目する必要がある。ひとつは２あるいはそれ以上の化学構造の間の関係を等価変換の事例ないしその候補とみなすことができるかどうかの判定条件としてであり、もうひとつは等価変換の事例ないしその候補とみなされた場合、それら化学構造の間の対応する差違部分を等価変換のルールないしその候補として切り出す際のいわば足場としてである。判定条件としてはＭＣＳＧのサイズが親グラフのサイズの５０％以上１００％未満の一定比率であるとすることで、アルゴリズムが実行される。この比率が高いほど、選抜される等価変換の事例は類似度の高い化学構造となり、「ノイズ」は減少するものの「漏れ」が増加する。エッジの数が５０％以上１００％未満、望ましくは６０％以上９０％未満、更に望ましくは７０％以上８０％未満、例えば７５％を比率の閾値とした場合に効率よく等価変換の事例ないしその候補を選抜することができた。化学構造式のグラフでは通常、エッジ数とノード数は概ね一致するので、上記の経験は、エッジ数をノード数で代用しても、あるいは他のサイズの定義の場合にも同様の結果が得られると期待される。ＭＳＣＧ探索が判定条件としてだけ用いられているものであれば、それは別の類似性計算方法、例えばフラグメント超空間内の距離（ＰＥＴＥＲ　ＷＩＬＬＥＴＴ，”ＳＩＭＩＬＡＮＩＴＹ　ＡＮＤ　ＣＬＵＳＴＥＲＩＮＧ　ＩＮ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ　ＳＹＳＴＥＭＳ”，　ＪＯＨＮ　ＷＩＬＥＹ　＆　ＳＯＮＳ，　ＩＳＢＮ：０４７１９１４６３０）などで強いて言えば、代用可能である。しかし差違部分を切り出す際の足場としての役割は、フラグメント超空間内の距離で代用することはできない。
抽象化したグラフ表現では、ＭＣＳＧ探索および対応付けの際にノードが一致しているか否かを判定する必要がある。例えば２つの官能基、例えばＮＯ２を表すノードとＣＦ３を表すノードが一致しているかどうかを判定する際に、電子吸引性の物理化学パラメータをデータベースもしくは推算方法を参照しながら決定するなどの方法が考えられる。またあるいは別の判定方法としてＳＯ２ＮＨＲを表すノードとＣＯＯＨを表すノードが一致しているかどうかを判定する際に、既に作成されたあるいは作成途上の等価変換のルールデータベースに登録されているかどうかを判定基準にもちいることも考えられる。
抽象化したグラフ表現では、サイズ計算に際にデータベースや推算方法を参照する特別の方法を採用することもできる。例えば、ＮＯ２を表すノードとＣＦ３を表すノードが一致した場合に、それのサイズへの寄与を物理化学パラメータの類似度に比例すると定義したり、ＳＯ２ＮＨＲを表すノードとＣＯＯＨを表すノードが一致した場合に、それのサイズへの寄与をルールデータベースに登録された出現頻度に比例すると定義することにより、抽象化したグラフ表現にふさわしいサイズを求めることが期待される。
【００１７】
ルール出力の際に、重複ルールの除去やルール出現頻度をカウントする（Ｓ７）などのステップを必要に応じて付加すると、ルールデータベースの価値がより一層高まることがある。また、（Ｓ７）の処理と（Ｓ６）の処理との前後関係は必ずしも図２に記載した順序で行なう必要はなく、例えば、処理を短時間で終了するために　（Ｓ６）までの処理を複数台のコンピューターで分担し、一時的なルールデータベースに出力した後、結果を重複チェックする場合には、（Ｓ６）が（Ｓ７）に先行する。しかし記憶容量を節約するために、処理途上で出力されるルールの量を減らそうとする場合には（Ｓ７）を（Ｓ６）に先行させることが望ましい。このように（Ｓ１）〜（Ｓ８）の望ましい処理順序は、処理を実施する際のコンピューター資源そのほかの制約条件によって変わりうるものである。
【００１８】
ルール抽出（Ｓ４）の際に、物理化学パラメータないしその他の性質のデータベースないし推算システムなどを参照するステップを必要に応じて付加すると、そのルールがもたらす物理化学的効果や意味付けなどが付与でき、その結果得られるルールデータベースの価値はより一層高まることがある。
【００１９】
これらの出力は等価変換に関する知識を利用した、例えばＥＭＩＬなどの分子設計システムに応用することが出来る。
【００２０】
【発明の実施の形態】
【実施例】
実施例１
農薬活性物質の生物学的等価変換の知識の抽出を試みた。ＭＣＳＧ探索にはＭＡＸＦＩＴアルゴリズムを採用し、エッジの結合次数およびノードの元素を区別することとした。構造グラフのサイズとしてエッジの数を用い、得られたＭＣＳＧのサイズが１５エッジ以上でかつ親グラフのサイズの７５％以上の場合に等価変換の事例とみなすこととし、パーソナルコンピューター上で稼動するプログラムを作成した。図３の右側の２つの構造をＣｈｅｍｄｒａｗ　（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社）で作画し、作成したＭｏｌｆｉｌｅを入力してプログラムを実行した。
【００２１】
図３では得られたＭＣＳＧのサイズは５エッジであり、条件を満足しないため、等価変換の事例とは見なされなかった。この例では一方の化合物が除草剤、他方が殺虫剤であり、しかも両者は全く関連のない化合物である。このような例が等価変換の候補とならなかったことは、本発明がノイズを正しく除外できていることを意味する。
【００２２】
実施例２
実施例１と同様の方法で別のデータについて生物学的等価変換の知識の抽出を試みた。図４では２３のサイズのＭＣＳＧが得られ、それぞれ２９，２７のサイズの親グラフの７５％以上を占め、条件を満足するので等価変換の事例と判定した。ＭＣＳＧを親グラフ内に部分構造検索し、非共通部分を対応づけて図５を得た。複数の非共通部分が同一の付け根原子（図５のＸで表示）原子に結合しているので、それを非共通部分に付け加えることで統合し、図６の分かりやすいルールを獲得するに至った。この例は両化合物が同系統の殺虫剤であると考えられる例である。このような例が等価変換の候補として抽出されたことは、本発明が変換の事例を正しく抽出できていることを意味する。また得られたルールは興味深いものである。従来、あまり報告のないルールであるが、図６の２つの部分構造は弱い電子吸引性や４つの化学結合をもつ原子をもつなどの嵩高さなどの共通点を読み取ることが可能であり、本発明の知識獲得方法で、新規な等価変換のルールが獲得されうることを示す例である。
【００２３】
実施例３
実施例１と同様の方法で別のデータについて生物学的等価変換の知識の抽出を試みた。図７では一つの等価変換の事例より複数の等価変換のルールが抽出された。
【００２４】
実施例４
実施例１と同様の方法で別のデータについて生物学的等価変換の知識の抽出を試みた。図８では複数の等価変換の事例より同一の等価変換のルールが抽出された。
【００２５】
実施例５
実施例１と同様の方法で別のデータについて生物学的等価変換の知識の抽出を試みた。合計２１４４件の構造が記載されたＳｄｆｉｌｅを入力して逐次構造を読み込んで全てのペアに同様の処理を行なうプログラムを作成し実行した結果、１２４３件の事例と重複を除いた９４３件のルールを得ることができた。このような処理は一人一人の研究者の能力を超えたものであり、本発明による自動化によって初めて可能となったことである。また得られたルール件数もＥＭＩＬの１５００−２０００件に既に匹敵するものであり、より多くの化学構造が登録された構造データベースを用いることで、ルール件数が飛躍的に増大することが期待される。
実施例６
図９〜１２は抽象化したグラフ表現の実行例である。図９の２つの抽象化したグラフ表現において、電子吸引性のＣＦ３とＮＯ２が一致してサイズに２の寄与、ハロゲンのＣｌとＢｒが一致してサイズに０の寄与、疎水性のＣ６Ｈ１３とＯＰｈとは一致してサイズに６の寄与、その他は結合が一致すればサイズに１の寄与と定義した場合に、１３エッジからなるサイズ２１の図１０のＭＣＳＧが得られ、親グラフの少ないほうの１９エッジでサイズ２７の７５％を超えるため等価変換の事例として摘出され、実施例２と同様の整形処理を経て図１１のルールが摘出された。実施例１〜５と同様のグラフ表現の図１２ではこのような摘出は行えなかった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明は従来、高度に洗練された研究者の人海戦術に頼っていた等価変換の知識抽出を自動化し、社会的に有益な化合物、例えば生理活性物質を創製することを助けるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の代表的な等価変換の知識自動抽出のフローを表わす。
【図２】図２は従来技術と本発明に係る技術との比較を模式的に示す。
【図３】図３は化合物対が等価変換の事例と判定されなかった例である。
【図４】図４は化合物対が等価変換の事例と判定された例である。
【図５】図５は図４の等価変換の事例より抽出された非共通部分である。
【図６】図６は図４の等価変換の事例より抽出された等価変換のルールである。
【図７】図７は１つの等価変換の事例より複数の等価変換のルールが抽出された事例である。
【図８】図８は複数の等価変換の事例より同一の等価変換のルールが抽出された事例である。
【図９】図９は抽象化したグラフ表現である。
【図１０】図１０は抽象化したグラフ表現であって、図９から得られたＭＣＳＧである。
【図１１】図１１は抽象化したグラフ表現であって、摘出されたルールである。
【図１２】図１２は抽象化したグラフ表現であって、ルール摘出が行なえなかった例である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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