(57)【要約】【課題】更年期、月経前症候群（ＰＭＳ）などのホルモンバランスの崩れによって生ずる全身倦怠感をはじめ、ほてり、冷え、いらいら、不安、むくみ、腰痛、乳房痛、ニキビなどの不定愁訴、並びに、肌の弾力性低下、泌尿生殖器の萎縮による性交痛や尿失禁、骨粗鬆症に極めて有効な更年期症の予防・治療薬を提供する。【解決手段】エストロゲン及び熟地黄を含有することを特徴とするエストロゲン作用増強経口用組成物。または、エストロゲン及び熟地黄を含有し、更年期障害の予防又は治療に用いる経口用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン及び熟地黄を含有することを特徴とするエストロゲン作用増強経口用組成物。
【請求項２】
エストロゲン及び熟地黄を含有し、更年期障害の予防又は治療に用いる経口用組成物。
【請求項３】
エストロゲン及び熟地黄を含有し、若年性更年期障害の予防又は治療に用いる経口用組成物。
【請求項４】
エストロゲン及び熟地黄を含有し、月経前症候群の予防又は治療に用いる経口用組成物。
【請求項５】
エストロゲン１質量部に対し、熟地黄を原生薬に換算して１０質量部以上含有する請求項１〜４の何れか１項に記載の経口用組成物。
【請求項６】
エストロゲンが植物性エストロゲンである請求項１〜５の何れか１項に記載の経口用組成物。
【請求項７】
エストロゲンがエストラジオールである請求項１〜５の何れか１項に記載の経口用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲンを含有する更年期症等の予防薬又は治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
女性ホルモンとは生殖機能を支配するステロイドホルモンであり、エストロゲン（卵胞ホルモン）とプロゲステロン（黄体ホルモン）の総称である。中でもエストロゲンは、女性生殖器の発達、機能維持に中心的役割を果たすことがわかっており、発情作用を示すホルモン及び類似の作用を有する物質の総称として用いられている。天然にはエストロン、エストラジオール、エストリオール、エステトロールが存在し、エストラジオールが主要なものである。また、それらと同等の生物活性を有する合成エストロゲンも知られており、ホスフェステロールなどの合成型の一部を除いて、エストロゲンはスチルベン構造を有している。
【０００３】
エストロゲンの分泌源は主として卵巣の卵胞及び黄体であるが、妊娠時の胎児胎盤系、副腎、卵巣などからも分泌される。卵巣からのエストロゲンの分泌は、下垂体前葉より分泌される性腺刺激ホルモンにより支配されるが、逆にエストロゲンによる間脳下垂体型へのフィードバック作用が認められ、両者の相互作用により性周期が成立する（以上、非特許文献１参照）。
【０００４】
エストロゲンは女性を創るホルモンといわれ、その作用は標的組織である間脳−下垂体前葉−生殖器及び乳腺のみならず、全身に及ぶ。エストロゲンは種々の組織に受容体を有しており、生殖機能に作用するだけでなく、脳、心血管、骨格、皮膚、その他の組織に作用し、成人女性の健康に深く関わっている。
【０００５】
エストロゲンはその受容体を介して働き、主な生理作用は、子宮内膜の増殖、子宮筋の発育、第二次性徴の発現、月経周期の成立の媒介、妊娠時の母体変化の惹起、乳腺管の増殖分泌促進などである（非特許文献２参照）。
【０００６】
このホルモンの分泌不足あるいはホルモンバランスの失調は、腹痛、むくみ、腰痛、腹部膨満感、乳房痛、ニキビ、不安、イライラ感などの愁訴を呈する月経前症候群（ＰＭＳ）、月経異常、更年期障害などを招き、さらに内因性エストロゲンの低下が続くと、肌の弾力性低下、泌尿生殖器の萎縮による性交痛や尿失禁、高脂血症（脂質代謝の変化）、骨粗鬆症等を発症すると言われている。２０〜４０歳代の女性において、社会進出に伴う過度のストレスやダイエットのため、その機能が低下し、ホルモンバランスが崩れ、その結果、内因性ホルモンの低下を生じている場合がある。その症状が更年期障害に類似した症状を呈するため、若年性更年期障害と称し、疾患が増えている。このように、ホルモンの分泌不足あるいはホルモンバランスの失調は、女性のＱＯＬを妨げるものである（非特許文献３参照）。
【０００７】
しかしながら、現在使用されているエストロゲン作用剤は、胃腸障害、血栓症、子宮出血、肝障害などの副作用を有するという問題があり、長期間投与すると子宮癌や乳癌などが発現する場合もあることが知られ、更年期障害等の治療を目的にエストロゲンを使用するホルモン補充療法（ＨＲＴ）は日本において２〜３％にすぎない（非特許文献４参照）。
【０００８】
一方、地黄は、本品はアカヤジオウ( Rehmannia glutinosa Liboschitz var. purpurea Makino 又は Rehmannia glutinosa Liboschitz(Scrophulariaceae))の根又はそれを蒸したものであり、修治（加工法）の違いにより、堀取った生の新鮮根を生地黄（鮮地黄）、乾燥したものを乾地黄、酒に漬け、蒸したものを熟地黄と称している。特に熟地黄は末梢循環改善作用、造血作用を有し、血流改善薬（特許文献１参照）、冷房病治療薬（特許文献２参照）に関する特許出願がある。
【０００９】
【特許文献１】特開平６−３０５９７６号公報
【特許文献２】特開２０００−２１２０９５号公報
【非特許文献１】今堀和友ら監修「生化学事典」東京化学同人、１９９０年、ｐ．１７２
【非特許文献２】鈴木秋悦ら編「エストロゲン−新しい視点から見た作用−」メジカルビュー社、１９９９年、ｐ．１０
【非特許文献３】武谷雄二編「女性と予防医学」中山書店、１９９８年、ｐ．２３９
【非特許文献４】鈴木秋悦ら編「エストロゲン−新しい視点から見た作用−」メジカルビュー社、１９９９年、ｐ．６８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明が解決しようとする課題は、更年期、月経前症候群（ＰＭＳ）などのホルモンバランスの崩れによって生ずる全身倦怠感をはじめ、ほてり、冷え、いらいら、不安、むくみ、腰痛、乳房痛、ニキビなどの不定愁訴、並びに、肌の弾力性低下、泌尿生殖器の萎縮による性交痛や尿失禁、骨粗鬆症に対して、極めて有効で副作用の少ない更年期症等の予防薬・治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、エストロゲン若しくは植物性エストロゲンの経口投与が内因性エストロゲンの欠乏によって生ずる諸症状に対して有効であること、また、熟地黄が末梢循環改善作用を有することに着目し、これらの併用投与によって、エストロゲン若しくは植物性エストロゲンの標的臓器への到達を高め、その作用が増強されることを見いだし、本発明を完成するに到った。
【００１２】
かかる本発明の一つの態様は、エストロゲン及び熟地黄を含有することを特徴とするエストロゲン作用増強経口用組成物である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、エストロゲンの作用が熟地黄によって増強され、エストロゲン欠乏によって生じる不定愁訴、病態変化を改善し、全身倦怠感をはじめ、ほてり、冷え、いらいら、不安、むくみなどの不定愁訴や、肌の弾力性低下、泌尿生殖器の萎縮による性交痛や尿失禁、骨粗鬆症等の諸疾患の治療および予防に有効な医薬品等を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の他の態様は、エストロゲン及び熟地黄を含有し、更年期障害の予防又は治療に用いる経口用組成物である。
【００１５】
本発明の他の態様は、エストロゲン及び熟地黄を含有し、若年性更年期障害の予防又は治療に用いる経口用組成物である。
【００１６】
本発明の他の態様は、エストロゲン及び熟地黄を含有し、月経前症候群の予防又は治療に用いる経口用組成物である。
【００１７】
本発明の他の態様は、エストロゲン１質量部に対し、熟地黄を原生薬に換算して１０質量部以上含有する前記経口用組成物である。
【００１８】
本発明の他の態様は、エストロゲンが植物性エストロゲンである前記経口用組成物である。
【００１９】
本発明の他の態様は、エストロゲンがエストラジオールである前記経口用組成物である。
【００２０】
本発明において用いられる「エストロゲン」とは、脊椎動物において主として卵巣から分泌され、雌の生殖腺付属器官を発育させてその機能を営ませる性ホルモンの一種である。哺乳類では発情状態を誘起する。胎盤からも分泌され、そのほか副腎皮質や精巣からも少量分泌される。エストラジオール−１７β、尿中に多くみられるエストロン、エストリオールが主なものである。最も強力なものはエストラジオール−１７βであり、またエストリオールはヒトだけで知られている。本発明の「エストロゲン」には、エストラジオールが含まれる。
【００２１】
そして、ある種の植物にもエストロゲン様作用物質が含まれていることが知られており、植物性エストロゲンと総称されている。植物性エストロゲンとしては、例えば、ゲニステイン、ダイゼインなどの大豆イソフラボン類がエストロゲン様作用を示すことが報告されている。さらに、プエラリアミリフィカ（ガウクレア）、レッドクローバー、ブラックコホッシュ、甘草（リコリス）、葛根、山帰来、ヨクイニン、茴香、黄精、麦門冬等もエストロゲン様作用を有することが報告されている。
【００２２】
本発明において用いられる「熟地黄」とは、ゴマノハグサ科のカイケイジオウ（ Rehmannia glutinosa LIBOSCH ）の地下部の肥大根を、黄酒に漬けて蒸し、光沢のあるまっ黒な外観を呈するまで十分に加工（修治）したものである。
【００２３】
本発明の経口用組成物における「熟地黄」の含有量（原生薬換算量）は、エストロゲンの１質量部に対して１０質量部以上であり、ホルモンバランスの失調による不定愁訴又はそれに伴う疾患の予防若しくは改善の点で、１０〜５００００質量部が好ましく、２０〜４００００質量部がより好ましく、５０〜６０００質量部がさらに好ましい。
【００２４】
本発明のエストロゲン及び熟地黄を含有する組成物は、更年期障害、若年性更年期障害及び月経前症候群の予防又は治療に用いられ、経口投与される。
【００２５】
ここに、更年期障害とは、全身倦怠感をはじめ、ほてり、冷え、いらいら、不安、むくみ、腰痛、耳鳴り、肩の凝り、心悸亢進などの不定愁訴、並びに、肌の弾力性低下、泌尿生殖器の萎縮による性交痛や尿失禁、骨粗鬆症など更年期の女性に起こる健康上の障害をいう。
【００２６】
若年性更年期障害とは、２０〜４０歳代の比較的若い女性に起こる更年期障害に類似した症状を惹起する疾患をいう。
【００２７】
月経前症候群とは、排卵後の黄体期に周期的に種々の症状が出現し、月経発来とともに、あるいは２〜３日以内に消失する症候群をいう。月経困難症とは区別される。焦燥感、憂うつ感、不安感、頭痛、意欲低下、眠気などの精神的症状及び易疲労感、乳房緊満感、乳房痛、肌あれ、肩こり、便秘などの身体的症状を主体とする症候群である。
【００２８】
熟地黄の有効投与量（原生薬換算量として）は、成人で１日当たり５０ｍｇ〜５０００ｍｇであり、好ましくは１００ｍｇ〜３０００ｍｇである。
【００２９】
また、エストロゲン（エストラジオール）の有効投与量は、成人で１日当たり０．１ｍｇ〜５．０ｍｇであり、植物性エストロゲン（イソフラボン、プエラリアミリフィカ（ガウクレア）、レッドクローバー、ブラックコホッシュ、甘草（リコリス）、葛根、山帰来、ヨクイニン、茴香、黄精、麦門冬）の有効投与量は１日当たり５０ｍｇ〜５０００ｍｇ（原生薬換算量として）である。
【００３０】
本発明の経口用組成物はエストロゲン及び熟地黄（エキス）を配合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤などを混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、液剤などの経口製剤とすることができる。
【００３１】
女性用保健薬の場合、必要に応じて他の生理活性成分、ミネラル、ビタミン、アミノ酸、ホルモン、栄養成分、香料等を混合することにより、嗜好性をもたせることもできる。また生薬としてはイカリソウ、延胡索、黄蓍、黄ゴン、黄連、遠志、カノコソウ、枳実、桂皮、紅花、紅参、香附子、呉茱萸、柴胡、山梔子、山薬、芍薬、川キュウ、蒼朮、桑白皮、菖蒲根、蘇葉、大棗、沢瀉、丁字、陳皮、当帰、党参、橙皮、桃仁、人参、白シ、白朮、茯苓、蒲公英、牡丹皮、益母草、良姜などを配合することができる。
【００３２】
本発明の熟地黄及びエストロゲン（植物性エストロゲンを含む）含有経口用組成物は、更年期、月経前症候群（ＰＭＳ）などのホルモンバランスの崩れによって生ずる全身倦怠感をはじめ、ほてり、冷え、いらいら、不安、むくみ、腰痛、乳房痛、ニキビなどの不定愁訴、並びに、肌の弾力性低下、泌尿生殖器の萎縮による性交痛や尿失禁、骨粗鬆症に対して予防的または治療的に用いられる。
【００３３】
以下に実施例及び試験例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明する。なお、各生薬はエキスとして配合しており、その原生薬換算量を括弧書きで併記する。
【実施例】
【００３４】
実施例１
熟地黄                                      ２００  ｍｇ（５００ｍｇ）
エストラジオール                            ０．３  ｍｇ
プロゲステロン                                  １  ｍｇ
γ−オリザノール                              ２０  ｍｇ
乳糖                                        ５００  ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ２４５  ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム          ３２．５  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                            ３７．５  ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          ５０  ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ５０  ｍｇ
上記組成の粉体１１３６．３ｇを湿式で攪拌造粒し、流動層乾燥機で乾燥した。２４メッシュの篩で分級し、篩残は粗砕した。これにステアリン酸マグネシウム４ｇを添加して混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を打錠機で打錠し、１錠重量２００ｍｇの錠剤を得た。
【００３５】
実施例２
熟地黄                                      ２００  ｍｇ（５００ｍｇ）
当帰                                        １２５  ｍｇ（５００ｍｇ）
芍薬                                          ７０  ｍｇ（５００ｍｇ）
川きゅう                                    １２０  ｍｇ（５００ｍｇ）
ビタミンＢ６                                    ５  ｍｇ
ビタミンＢ１２                                １０  ｍｇ
γ−オリザノール                              ２０  ｍｇ
乳糖                                        ５００  ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ２４５  ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム          ３２．５  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                            ３７．５  ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          ５０  ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ５０  ｍｇ
上記組成の粉体９７６ｇを湿式で攪拌造粒し、流動層乾燥機で乾燥した。２４メッシュの篩で分級し、篩残は粗砕した。これにステアリン酸マグネシウム１０ｇを添加して混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を打錠機で打錠し、１錠重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
【００３６】
実施例３
熟地黄                                      ２００  ｍｇ（５００ｍｇ）
イソフラボン                                １００  ｍｇ
タウリン                                  １５００  ｍｇ
ビタミンＢ６                                    ５  ｍｇ
ビタミンＢ１２                                １０  ｍｇ
ビタミンＣ                                    ９０  ｍｇ
ビタミンＥ                                    １０  ｍｇ
ニコチン酸アミド                              ２０  ｍｇ
リンゴ酸ナトリウム                          １００  ｍｇ
クエン酸                                      適量（ｐＨ４．５）
ショ糖                                    ７０００  ｍｇ
キシリトール                              ２５００  ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ひまし油６０            ２０  ｍｇ
上記成分を精製水に溶解させ、加熱滅菌し、全量５０ｍＬの内服液剤を得た。
【００３７】
実施例４
熟地黄                                      ２００  ｍｇ（５００ｍｇ）
レッドクローバー                              ８０  ｍｇ（４００ｍｇ）
プエラリアミリフィカ                          ５０  ｍｇ（５００ｍｇ）
ビタミンＣ                                    ９０  ｍｇ
ビタミンＥ                                    １０  ｍｇ
ニコチン酸アミド                              ２０  ｍｇ
ローヤルゼリー                                ２０  ｍｇ
乳糖                                        ５００  ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ２４５  ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム          ３２．５  ｍｇ
軽質無水ケイ酸                            ３７．５  ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          ５０  ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ５０  ｍｇ
上記組成の粉体９２３ｇを湿式で攪拌造粒し、流動層乾燥機で乾燥した。２４メッシュの篩で分級し、篩残は粗砕した。これにステアリン酸マグネシウム２０ｇ及びタルク３０ｇを添加して混合した。得られた顆粒を４００ｍｇずつ１号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【００３８】
試験例１
実験材料：エストラジオール、熟地黄エキス
実験動物：Wistar系雌性ラット（１０週齢、チャールズリバー社から購入）
試験方法：子宮重量を指標としたエストロゲン効果測定試験
ラットをペントバルビタール麻酔下、背部を切開、卵巣を摘出した（以下、「ＯＶＸ」と称する）。縫合後、放置し、その３時間後及び２４時間後にセファゾリンナトリウム水和物２０ｍｇ（力価）／ｋｇを皮下投与した。ＯＶＸ４日後から、エストラジオール（５％エタノール／オリーブ油に溶解、０．２ｍＬ／１００ｇ）及び熟地黄エキス（０．５％カルボキシルメチルセルロース・ナトリウムに懸濁、０．５ｍＬ／１００ｇ）を単独あるいは併用にて、１日１回２８日間連続経口投与を行った。最終経口投与１日後、ペントバルビタール麻酔下、開腹し、子宮を摘出し、その内容液を除去後、子宮重量を測定した。なお、正常群は、上記と同様に背部を切開、擬似的に卵巣を処理し、体内に戻した後、縫合した。正常群及び対照群は５％エタノール／オリーブ油と０．５％カルボキシルメチルセルロース・ナトリウムの混液（１：１）を０．５ｍＬ／１００ｇの投与割合で投与した。
【００３９】
実験結果（エストラジオールと熟地黄の併用効果）
疑似手術群に比較し、ＯＶＸを施したラットの子宮重量は有意に減少した。これに対してエストラジオール単独投与は０．０３及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量において子宮重量の低下を抑制した．熟地黄エキスはどの投与量においても、無効であった。そこで、子宮重量の低下を抑制しない投与量のエストラジオール０．０１ｍｇ／ｋｇと熟地黄エキス２００ｍｇ／ｋｇを併用投与したところ、有意に子宮の萎縮を抑制した。
【００４０】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明は、更年期症の予防又は治療に有効な医薬品・医薬部外品・食品への応用が期待される。