(57)【要約】      （修正有）【課題】  抗菌性、高いβ−ラクタマーゼ安定性を有する新しい経口的抗生物であるセフィキシムの精製方法を提供する。【解決手段】例えば、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を例えば２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルと反応させて、例えば下記式Ｉの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を得、これを用いてアミンとの結晶性塩とする。2004155793.tif 000021【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004155793.tif 000014
（式中、Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル又はシリルを示し；Ｒ９はアルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアリールアルキルを示し；Ｒ１０は水素を示し；及びＲ１１は、水素、シリル又はアシルを示す）
の７―［２―（アミノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］―３―ビニル―３―セフェム―４―カルボン酸と、
式：
【化２】
2004155793.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はお互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアラルキルを示す）のアミンとの結晶性塩。
【請求項２】
式ＩＡの７―［２―（アミノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］―３―ビニル―３―セフェム―４―カルボン酸が、
式：
【化３】
2004155793.tif 000016
の７―［２―（アミノチアゾール―４―イル）―２―（ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］―３―ビニル―３―セフェム―４―カルボン酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
式Ｉの７―［２―（アミノチアゾール―４―イル）―２―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］―３―ビニル―３―セフェム―４―カルボン酸と、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はｔｅｒｔ―オクチルアミンとの塩である、請求項１又は２に記載の塩。
【請求項４】
式：
【化４】
2004155793.tif 000017
（式中、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は請求項１に定義したとおりである）の化合物の硫酸付加塩。
【請求項５】
式ＩＩＡの化合物が
式：
【化５】
2004155793.tif 000018
のセフィキシムである、請求項４に記載の塩。
【請求項６】
式：
【化６】
2004155793.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれエチル基を示すか、又はＲ１及びＲ２はシクロヘキシルでありＲ３は水素であるか、又はＲ１及びＲ２は水素でありＲ３はｔｅｒｔ―オクチル基である）
の７―［２―（アミノチアゾール―４―イル）―２―（ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］―３―ビニル―３―セフェム―４―カルボン酸の結晶性塩。
【請求項７】
式：
【化７】
2004155793.tif 000020
のセフィキシムの結晶性塩。
【請求項８】
式ＩＩのセフィキシムの製造方法における、請求項１に定義の式ＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は請求項１で定義したとおりである）の７―［２―（アミノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］―３―ビニル―３―セフェム―４―カルボン酸と、請求項１に定義の式ＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義とたとおりである）のアミンとの結晶性塩の使用。
【請求項９】
式ＩＩのセフィキシムの製造方法における、請求項１に定義の式ＩＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は請求項１で定義したとおりである）の化合物の硫酸付加塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セフィキシムの精製方法に関する。
【０００２】
例えば、三水和物の形態である、式：
【０００３】
【化１】
2004155793.tif 000002
のセフィキシムは、優れた抗菌性及び高いβ−ラクタマーゼ安定性を有する新しい経口的に利用できるセファロスポリン抗生物質である（例えば、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、第３８（１２）巻、第１７３８〜１７５１頁参照）。
【背景技術】
【０００４】
先行技術によると、セフィキシムを製造するには、例えば、式：
【０００５】
【化２】
2004155793.tif 000003
（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素又は離脱基を示し、Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアリールアルキルを示す）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式：
【０００６】
【化３】
2004155793.tif 000004
の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式：
【０００７】
【化４】
2004155793.tif 000005
（式中、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアリールアルキルを示し、Ｒ１０及びＲ１１は、水素、シリル又はアシルを示す）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシ）イミノ）酢酸、例えば、反応形のもの、例えば、式：
【０００８】
【化５】
2004155793.tif 000006
の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルと反応させて、例えば、式：
【０００９】
【化６】
2004155793.tif 000007
（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式：
【００１０】
【化７】
2004155793.tif 000008
の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を得、ｔｅｒｔ−ブチルのような基Ｒ９及び存在する場合には、水素ではない全てのＲ７及び／又はＲ１１を分解して、例えば三水和物の形態での式ＩＩのセフィキシムを得ることができる。
【００１１】
先行技術方法は欠点を有している場合がある。
【００１２】
式ＩＡ、例えば、式Ｉの化合物は、無定形で得られることがある。その高い溶解度のために、例えば、欧州特許第０３０６３０号（例えば、実施例５３参照）に従って、その単離のために一般的に低い可溶化効果を有するエーテルのような溶媒を使用すべきであり、それで、分離除去すべきである望ましくない副生物が、式ＩＡ、例えば、式Ｉの化合物と共に沈殿するであろうことが見出された。遊離酸形での式ＩＡ、例えば、式Ｉの化合物の単離はまた、水から実施することができるが、水の除去は、次の乾燥工程に於いて困難をもたらす。
【００１３】
セフィキシムを得るための、酸性条件下での式ＩＡ、例えば、式Ｉの化合物の保護基の除去は、困難をもたらすであろう。例えば、精製は、例えば、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、第３８（１２）巻、第１７３８〜１７５１頁）（３４．１％の収率）及びＡＵ第９５２６７０２号（ＷＯ９５／３３７５３号）に記載されているように、クロマトグラフィーによって行わなくてはならない。欧州特許第０３０６３０号、実施例１６８に従って、セフィキシムは、保護基を分解した後、一般的に低い可溶化効果を有するジイソプロピルエーテルを添加することによって沈殿させられ、それで望ましくない副生物が追加的に沈殿するであろう。
【００１４】
本発明により、驚くべきことに、非常に高純度の形態でセフィキシムを製造するための新規な方法が見出された。本発明による方法は、例えば、式Ｉ、ＩＩ及び任意にＩＶの化合物のような中間体を結晶形（これは、最終生成物セフィキシムへの高い精製効果を有するであろう）で与えることによって、先行技術の欠点を避けることができる。
【００１５】
一つの態様に於いて、本発明は、
ａ．例えば、遊離形又は塩の形態での、式ＩＩＩＡ（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素又は離脱基を示し、そしてＲ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル又はシリルを示す）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば、式ＩＩＩの７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、
例えば、遊離形又は塩の形及び／又は溶媒和物、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での、式ＩＶＡ（式中、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアリールアルキルを示し、Ｒ１０は水素を示し、そしてＲ１１は、水素、シリル又はアシルを示す）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ）酢酸、例えば、式ＩＶの２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルと反応させて、
式ＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）−アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば遊離形または塩の形態で、例えば式Ｉの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
を得る工程、
【００１６】
ｂ．式ＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式Ｉの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）−アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式：
【００１７】
【化８】
2004155793.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はお互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアラルキルを示す）のアミンと反応させて、式ＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の、例えば式Ｉの化合物と、式ＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義された通りである）のアミンとの結晶性塩を得る工程、
【００１８】
ｃ．例えば、遊離形又は塩形での、式ＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の化合物を、硫酸と反応させて、結晶性硫酸付加塩の形態で、式：
【００１９】
【化９】
2004155793.tif 000010
（式中、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式ＩＩの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を得る工程、並びに、所望により、
【００２０】
ｄ．式ＩＩＡ（式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の化合物の硫酸付加塩、例えば、式ＩＩの化合物の硫酸付加塩を、例えば、水和物、例えば三水和物のような溶媒和物の形態で、式ＩＩのセフィキシムに転換する工程
を含む、式ＩＩのセフィキシムの製造方法を提供する。
【００２１】
本明細書に記載された全ての出発化合物は、本明細書に記載されたようにして又は例えば、類似の公知の方法に従って製造することができる。
【００２２】
工程ａは下記のように実施することができる。
【００２３】
例えば、式ＩＩＩの化合物を含む、遊離形での又は塩、例えば、酸付加塩の形態での又はＲ７が水素を示す場合には、塩基とのカルボン酸基の塩、例えば、アミン塩の形態での、好ましくはアミン塩の形態での、例えば、式ＩＩＩＡ（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素又は例えば、シリル基を含む離脱基を示し、例えば、Ｒ５は水素を示し、Ｒ６は水素又はシリル基、好ましくは水素を示し、そしてＲ７は、例えば、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、第３８（１２）巻、第１７３８〜１７５１頁、ＡＵ第９５２６７０２号（ＷＯ９５／３３７５３号）及び欧州特許第０３０６３０号（これらの内容は、参照してここに組み込まれる）の中の対応する基について記載されたような基を示し、例えば、水素、アルキル又はアリールアルキル、好ましくは水素のような、水素、低級アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、例えば、（低級アルキル）アリール、アリールアルキル、例えば、ベンズヒドリル又はシリルを含む）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、例えば、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、第３８（１２）巻、第１７３８〜１７５１頁、ＡＵ第９５２６７０２号（ＷＯ９５／３３７５３号）、欧州特許第０３０６３０号及び米国特許第５，００３，０７３号（これらの内容は、参照してここに組み込まれる）に記載されているような、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢酸の活性誘導体の形態での、遊離形での並びに塩形及び／又は溶媒和物形での、例えば、式ＩＶＡ（式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、例えば、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、第３８（１２）巻、第１７３８〜１７５１頁、ＡＵ第９５２６７０２号（ＷＯ９５／３３７５３号）及び欧州特許第０３０６３０号（これらの内容は、参照してここに組み込まれる）の中の対応する基について記載されたような基を示し、Ｒ９の意味に於いて、アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール又はアリールアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル等のアルキルを含み、そしてＲ１０及びＲ１１の意味に於いて、水素、シリル又はアシルを含み、例えば、Ｒ１０は水素を示し、そしてＲ１１は、水素、シリル又はアシル、例えば、ホルミル、アセチルのようなアルカノイル又はベンゾイルのようなアラルカノイル、好ましくはホルミル又は水素、例えば、水素を示す）の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢酸、好ましくは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態でのような溶媒和物形での、式ＩＶの２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルと反応させることができる。
【００２４】
式ＩＶの化合物のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物は、それを非常に純粋な形、例えば結晶形で得ることができ、それを、例えば、３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の反応、例えばアシル化に於いてそのまま使用できるので、本発明の方法に於いて特に有用であることが見出された。式ＩＶの化合物のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物は、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸  Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に、適当な温度、例えば、室温でのような室温付近で、溶解させることによって得ることができる。ニトリル、例えばアセトニトリル、酢酸エチルのようなエステル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのようなエーテル又は水のような非溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）が、反応混合物中に存在していてもよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での式ＩＶの化合物は、結晶化できる。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の量は、限定的ではない。便利には、式Ｉの化合物の１グラム当たり、例えば、０．５ｍＬ〜４ｍＬ、好ましくは１ｍＬ〜３ｍＬ、例えば、１．５ｍＬ〜２．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用することができる。２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルは、その製造のための反応混合物から直接的に単離することもでき、例えば、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸とベンゾチアゾリルジスルフィド及びトリフェニルホスフィンとの反応から、例えば、結晶性Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態で得ることができる。
【００２５】
得られた式ＩＶの結晶性化合物は、例えば、濾別により単離することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での式ＩＶの化合物は新規であり、そしてまた本発明の一部を形成する。
【００２６】
他の態様に於いて、本発明は、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢酸が、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアセトアミド溶媒和物の形態での、例えば、式ＩＶの、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸  Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステル及び例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での、例えば、式ＩＶの、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸  Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルである、上記のような方法を提供する。
【００２７】
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸と２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢酸との反応は、例えば、Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａら著、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８５年）、第３８（１２）巻、第１７３８〜１７５１頁、ＡＵ第９５２６７０２号（ＷＯ９５／３３７５３号）、欧州特許第０３０６３０号及び米国特許第５，００３，０７３号に記載されているような従来の、例えばａに従った、例えば類似の方法で実施することができる。
【００２８】
本発明の好ましい態様に於いて、例えば、トリエチルアミン若しくはトリブチルアミンのような第三級アミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のようなアミジン又はテトラメチルグアニジンのようなグアニジン、好ましくはトリエチルアミンとの塩を含む、アミン塩のような塩の形態での、例えば式ＩＩＩの、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、酢酸エチル又は酢酸ブチルのようなエステル及びメチルイソブチルケトンのようなケトン、好ましくは酢酸エチルのようなエステルを含む有機溶媒中で、所望により、アルコール、例えばエタノール若しくはメタノール、水又はジメチルホルムアミドのようなアミド、好ましくは水、又は例えば、上記のような個々の溶媒の混合物のような共溶媒の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態での、例えば、式ＩＶの、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾ−チアゾリルエステルのような、反応性誘導体の形態での、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）酢酸と、例えば、約０℃〜約６０℃、例えば、０℃〜６０℃のような、１０℃〜５０℃のような、室温より低い、室温付近又は室温より高い適当な温度で、例えば、室温で、反応させることができる。
【００２９】
例えば、アミン、例えば第三級アミンとの塩の形態で、式ＩＡの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３０】
例えば、式Ｉの化合物のような、式ＩＡの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を単離するために、例えば、アミン、重炭酸塩又は水酸化物、例えば、カリウム、ナトリムのような塩基の存在下で、水を反応混合物に添加することができる。形成された相を分離することができる。水相には、例えば、アミン、例えば第三級アミンとの塩の形態で、式Ｉの化合物が含有されているであろう。この水性混合物は、例えば、１．５〜３、例えば２〜２．５のｐＨを得るために、例えば、酸、例えば無機酸、例えばリン酸を添加することによって酸性にすることができ、所望により、有機溶媒、例えば、前記のような溶媒、好ましくは酢酸エチルを添加することができ、水相と有機相とを分離することができる。この有機相には、遊離形での、例えば式ＩＡの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば、式Ｉの化合物が含有されているであろう。例えば、前記のように、水素以外である全てのＲ７及びＲ１１は、７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（但し、チアゾリル環及び／又は４位のカルボキシル基内のアミノ基は、遊離であってよい）、例えば、式Ｉの化合物を得るために、適当にして、例えば、従来のようにして分解することができる。
【００３１】
工程ｂは下記のように実施することができる。
【００３２】
遊離形又は塩形での、例えば式ＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式Ｉの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、式ＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義された通りであり、例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はお互いに独立に、水素、アルキル又はシクロアルキル、、アラルキル、アリール又はアルキルアリール、例えば、水素、アルキル、シクロアルキルのような、水素、アルキル、シクロアルキル又はアラルキルを示す。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、シクロアルキル若しくはアルキル、好ましくは、例えばエチルのような低級アルキルを示す。又はＲ１及びＲ２はアルキル若しくはシクロアルキル、好ましくはシクロアルキルを示し、Ｒ３は水素を示すか又はＲ１及びＲ２は水素を示し、Ｒ３はアルキル若しくはシクロアルキル、好ましくは（Ｃ１−１２）アルキルのようなアルキルを示す）のアミンと、例えば、７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の１当量当たり、約、例えば１〜３、好ましくは１〜２当量の式ＶＩのアミンを使用して、例えば、エステル、例えば酢酸エチル又は酢酸ブチルのような酢酸エステル、ケトン、例えばメチルイソブチルケトンのようなジアルキルケトン及び塩素化アルカン、例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水素を含む有機溶媒の存在下で、所望により、アルコール、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール又は水のような共溶媒の存在下で、反応させることができる。適当な反応温度には、約０℃から、例えば、反応条件下で、使用される溶媒の沸点までのような、室温より低い、室温付近又は室温より高い温度、好ましくは、例えば、ジクロロメタンが溶媒として使用される場合には、約０℃から、反応混合物中に使用される、ジクロロメタンを含む溶媒（混合物）の沸点まで、例えば、１０℃〜５０℃が含まれる。
【００３３】
本明細書に於いて他の方法で定義しない限り、アルキルには、（Ｃ１−２２）アルキル、例えば（Ｃ１−１２）アルキルのような（Ｃ１−１８）アルキル、例えば（Ｃ１−１０）アルキル、例えば（Ｃ１−６）アルキルのような（Ｃ１−８）アルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキルが含まれる。低級アルキルには、（Ｃ１−６）アルキル、例えば（Ｃ１−５）アルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキルが含まれる。シクロアルキルには、（Ｃ４−７）シクロアルキル、例えば、（Ｃ５−６）シクロアルキルのような（Ｃ３−８）シクロアルキルが含まれる。アリールには、（Ｃ６−１２）アリールのような（Ｃ５−１８）アリール、好ましくはフェニル、ナフチル、例えばフェニルが含まれる。シリルには、シリル保護基、例えば、トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルのような従来のシリル保護基が含まれる。離脱基には、例えば、シリル基を含む、例えば、アシル化反応の間に容易に分解させることができる基が含まれる。アシル基には、ホルミル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル及びアルキルアロイルのような（Ｃ１−２４）アシル、好ましくはホルミルが含まれる。
【００３４】
例えば、式ＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸、例えば式Ｉの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸と式ＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義された通りである）のアミンとの結晶性塩は、例えば適当に、例えば濾過により、反応混合物から単離することができる。結晶化の開始及び完結は、例えば、そのアミン塩を得るための反応のために使用した溶媒のような、前記のような溶媒で反応混合物を希釈することによって及び／又は例えば反応工程ｂに於いて共溶媒、例えばアルコールを使用した場合には、適当ならばこの共溶媒を留去することによって、改良することができる。
【００３５】
式Ｉのもののような、例えば、式ＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸と、式ＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義された通りである）のアミンとの結晶性塩は、これは高純度で得ることができることが見出されたので、最終生成物、例えば、セフィキシムの純度を改良することができる。式ＩＡの化合物と式ＶＩのアミンとの結晶性塩は、新規であり、そしてまた本発明の一部を形成する。
【００３６】
他の態様に於いて、本発明は、結晶形での、式Ｉのもののような、式ＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の化合物と、式ＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義された通りである）のアミン、例えば、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はｔｅｒｔ−オクチルアミンとの塩を提供する。
【００３７】
式Ｉのもののような、例えば、式ＩＡの化合物の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸と、式ＶＩのアミンとの結晶性塩はまた、例えば、式ＶＩのアミンの存在下で、例えば、反応工程ａで製造された７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を単離することなく、反応工程ａで得られた反応混合物から直接得ることもできる。
【００３８】
式Ｉのもののような、例えば、式ＩＡ（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸と、式ＶＩのアミンとの結晶性塩は、例えば、酸性試薬、例えば無機酸又は有機酸の存在下で、遊離形の、式Ｉのもののような、非常に高純度の、７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（式中、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、前記定義された通りである）に、変化させることができる。例えば、前記のように、水素以外である全てのＲ７及び／又はＲ１１は、７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（但し、チアゾリル環及び／又は環系の４位のカルボキシル基内のアミノ基は、遊離であってよい）を得るために、例えば、式Ｉの化合物を得るために、例えば、通常のようにして除去することができる。
【００３９】
工程ｃは、以下の様に行うことができる：
例えば遊離形態または塩の形態（例えば反応段階ｂで得ることができる例えば式ＶＩのアミンとの塩の形態であるアミン塩の形態など）である式Ｉなどの、例えば式１Ａ（式中Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は前述の定義の通り）である７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸から、式：
【００４０】
【化１０】
2004155793.tif 000011
の化合物（式中、Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１は前述の定義の通りであり、例えば式ＩＩの化合物であり、遊離形態、塩の形態および／または溶媒和物（例えば一水和物などの水和物）の形態の例えば結晶の形態）への転換は、硫酸での処理を、例えばニトリル（アセトニトリルなど）を含む、例えば有機、例えば極性の溶媒または溶媒混合物中において、希望するなら水や、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）またはスルホランや、例えば前述のようなそれぞれの溶媒の混合物を含む共溶媒の存在下、例えば有機酸（ギ酸、酢酸など）である酸の存在下で行うことで実施することができる。使用できる硫酸の量は重要ではない。原則として、式ＩＡの化合物（例えば式Ｉの化合物）の１当量当り、約１〜３当量、例えば１〜２当量を使用することができる。式ＩＡの化合物（例えば式Ｉの化合物）をアミン（例えば式ＶＩのアミン）などの塩基を加えた塩の形態で使用する場合は、使用する硫酸の量は、アミン１当量当りで１当量の追加の硫酸を使用することができる。好都合には、式ＩＶの化合物などの式ＩＶＡの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１ｇ当りで、例えば０．２ｍｌ〜０．６ｍｌ、０．３〜０．４ｍｌなどの、例えば９５％硫酸を使用することができる。反応温度は、重要ではない。この温度は、室温より低い、ほぼ室温、または室温より高くてもよく；約０℃〜約８０℃など、例えば０℃〜８０℃；１０℃〜５０℃など、例えば室温であってもよい。Ｒ７および／またはＲ１１が水素ではなく除去すべき場合には、より高い温度を使用して、式ＩＩの化合物を得、例えば同時に例えば式ＩＶＡの化合物のＲ７および／またはＲ１１およびＲ９を切断することができる。
【００４１】
例えば前述のような水素以外の任意のＲ７および／またはＲ１１は、除去して式ＩＩＡの化合物を得ることができ、これは、例えば式ＩＩの化合物の、チアゾリル環のアミン基および／または環構造の４位のカルボン酸が遊離したものでもよく、例えば硫酸処理の間に、適当であれば例えば保護基の切断を促進できるギ酸および／または酢酸および／または水の存在下で；または適当な方法、例えば従来方法によって行うことができる。
【００４２】
式ＩＩＡの化合物（Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は前述の通りであり、例えば式ＩＩの化合物）の硫酸付加塩の結晶の形態（例えば、一水和物などの水和物の形態）のものは、結晶化することができ；非溶媒（例えば、アセトニトリルなどのニトリル）を反応混合物に加えることで結晶化を促進することができる。式ＩＩのセフィキシムの硫酸付加塩は、一水和物の形態で得ることができ、これは例えば乾燥によって脱水することができる。式ＩＩのセフィキシムの硫酸付加塩で含水量が２％未満、例えば１．３％以下のものは、例えば減圧乾燥することで得ることができる。乾燥した式ＩＩのセフィキシムの硫酸付加塩を、例えば通常の大気水分にさらすと、大気水分を吸収することができ、含水量が例えば３．４〜３．６％程度の式ＩＩのセフィキシムの硫酸付加塩が得られ、これはセフィキシムの硫酸付加塩の一水和物の形態の理論的含水量、すなわち３．１６％、に近い。
【００４３】
式ＩＩのセフィキシムなどの式ＩＩＡのセフィキシムの結晶性塩で、一水和物の形態中に硫酸を含むものは、意外にも、反応工程ｃにおいて容易に分離可能な形態で得ることができ、意外にも高純度、例えば改良された純度のセフィキシムを本発明による方法で得ることができる。硫酸を伴う式ＩＩＡのセフィキシムの結晶性塩（例えば式ＩＩのセフィキシム）で例えば一水和物のものは、新規性があり、これも本発明の一部を形成している。
【００４４】
他の態様では、本発明は、例えば溶媒和物の形態（例えば、一水和物などの水和物など）の式ＩＩＡの化合物の硫酸付加塩を提供し、ここでＲ７、Ｒ１０、およびＲ１１は前述の定義の通りであり、例えば式ＩＩのセフィキシムの硫酸付加塩である。
【００４５】
工程ｄは、以下の様に行うことができる：
式ＩＩＡの化合物の硫酸付加塩（Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は前述の定義の通り、例えば式ＩＩの化合物の硫酸付加塩）の、例えば溶媒和物（水和物など）の形態（例えば三水和物）の式ＩＩのセフィキシムへの転換は、例えば、塩基（例えばアンモニア）、炭酸塩（例えばナトリウムまたはカリウム）、炭酸水素塩（例えばナトリウムまたはカリウム）、水酸化物（例えばナトリウムまたはカリウム）の例えば溶液（例えば水）中の存在下における、化合物の酸付加塩を遊離形態の化合物へ転換する従来の転換反応のように、例えば行うことができる。式ＩＩＡの化合物（例えば式ＩＩのセフィキシム）の二ナトリウム塩、二カリウム塩、または二アンモニウム塩を得ることができる。式ＩＩの化合物などの式ＩＩＡの化合物は、例えば適当な酸（例えば従来法のように）の添加により、さらに希望であればケトン（例えばアセトン）またはアルコール（例えばエタノール）などの有機溶媒の存在下で、例えば溶媒和物（例えば、三水和物などの水和物）の形態で結晶化することができる。例えば三水和物の形態の式ＩＩＡの化合物（例えば式ＩＩのセフィキシム）は、硫酸付加塩の形態（例えば水和物の形態）の例えば式ＩＩＡの化合物（例えば式ＩＩのセフィキシム）を含む反応混合物を、例えば反応混合物中に存在する硫酸の中和（例えば適当な塩基（例えば従来法のように）の添加によって）により、直接得ることもできる。
【００４６】
式ＩＩＡの化合物（Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１は前述の通り）から、水素以外の任意のＲ７、Ｒ１０、およびＲ１１を除去することで、チアゾリル環および／または環構造の４位のカルボキシル基が遊離したものである式ＩＩＡの化合物（例えば式ＩＩＡの化合物）を、式ＩＩＡの化合物（例えば式ＩＩの化合物）の硫酸付加塩の遊離の形態（例えば溶媒和物の形態）の式ＩＩの化合物への転換の前か、この転換の後かのいずれかに、例えば従来方法に従って得ることができる。
【００４７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプト−ベンゾチアゾリルエステル；および式ＩＡの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は前述の定義の通り）と式ＩＶのアミン（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前述の通り）との結晶性塩；および式ＩＩＡの化合物の硫酸付加塩（Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１は請求項１の定義の通り）は、式ＩＩのセフィキシムの製造工程において有用な化合物であるが、その理由は、これらの化合物はそれぞれ高い精製効果を示すことができ、さらにこれらの化合物はそれぞれ本発明による方法の最終生成物セフィキシムの純度に貢献するからである。本発明の方法によると、セフィキシムを非常に高い純度で得ることができ、本発明による方法は、（例えば不純物を含む）セフィキシムの精製のために有用である。
【００４８】
他の態様では、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプト−ベンゾチアゾリルエステル；および式ＩＡの７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は請求項１の定義の通り）と式ＩＶのアミン（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前述の通り）との結晶性塩；および式ＩＩＡの化合物の硫酸付加塩（Ｒ７、Ｒ１０、およびＲ１１は請求項１の定義の通り）の、式ＩＩのセフィキシムの製造方法における使用法を提供する。
【００４９】
他の態様では、本発明は、式：
【００５０】
【化１１】
2004155793.tif 000012
の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶性塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれがエチル基であるか、Ｒ１とＲ２がシクロヘキシル基でありＲ３が水素であるか、Ｒ１とＲ２が水素でありＲ３がｔｅｒｔ−オクチル基であるか、のいずれかである。
【００５１】
他の態様では、本発明は式：
【００５２】
【化１２】
2004155793.tif 000013
のセフィキシムの結晶性塩を提供する。
【００５３】
以下の実施例は、本発明を説明することができるが、本発明の範囲を限定することはなく、記載のすべての温度は℃を単位としている。
【実施例１】
【００５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンズチアゾリルエステル
２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプト−ベンズチアゾリルエステル（ＨＰＬＣ面積の９６．９％の純度）１００ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ｍｌに溶解する。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンズチアゾリルエステルが結晶化し、沈殿物をろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄して、乾燥する。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の形態の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンズチアゾリルエステルの結晶が得られる。
収量：７５．３ｇ
ＨＰＬＣ測定による純度：面積の９９．２％
融点（分解温度）：１１５〜１２５℃
【実施例２】
【００５５】
ｔｅｒｔ−オクチルアミン（２−アミノ−２，４，４−トリメチルペンタン）の塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１５ｇを、酢酸エチル３００ｍｌに懸濁する。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの溶媒和物の形態の２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンズチアゾリルエステル４０ｇを水３０ｍｌに溶解したものを、反応混合物に加える。トリエチルアミン８ｇを酢酸エチル３０ｍｌに溶解したものを滴下して反応混合物に約１時間以内に加える。この反応混合物を約１６時間室温で撹拌して、水３００ｍｌを加える。形成する相を分離する。水相に酢酸エチル２００ｍｌを撹拌しながら加える。得られる混合物のｐＨを、約７０〜８０ｇの７５％リン酸を加えることで約２．２に調整する。相分離させ、その水相を酢酸エチル２００ｍｌで抽出する。
【００５６】
酢酸エチル相を合わせたものに、ｔｅｒｔ−オクチルアミン１２ｇを酢酸エチル５０ｍｌに溶解したものを、撹拌しながら約３０分以内で加える。ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が結晶化して、その沈殿物をろ過により収集して、乾燥する。ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：以下の実施例５の通り。
【実施例３】
【００５７】
トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１０ｇを酢酸エチル２５０ｍｌに溶解したものに、メタノール約１５ｍｌを撹拌しながら加えて処理する。得られた溶液に、トリエチルアミン２．１ｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶解したものを２０分以内で滴下して加えて処理する。トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が結晶化して、これをろ過により集めて、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。
融点：２００℃から分解
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および１７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，１Ｈ）；５．４５（ｄ，１Ｈ）；５．２２（ｄ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，１Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；３．７３および３．５９（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１９（ｑ，２Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４】
【００５８】
ジシクロヘキシルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸５．１ｇを、酢酸エチル５０ｍｌとエタノール５ｍｌと水０．２５ｍｌとの混合物に３５℃で溶解する。ジシクロヘキシルアミン２ｍｌを撹拌しながら加え、反応混合物に種結晶を加える。ジシクロヘキシルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が結晶化し、沈殿物をろ過により集めて、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。ジシクロヘキシルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および１７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．７９（ｄ，１Ｈ）；５．３１（ｄ，１Ｈ）；５．１２（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；３．６５および３．５４（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１〜３．１４（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，４Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．２〜１．４（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例５】
【００５９】
ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸５．１ｇを、酢酸エチル５０ｍｌとエタノール１０ｍｌと水１ｍｌの混合物に溶解する。得られた溶液を３５℃に加熱して、種結晶を加える。ｔｅｒｔ−オクチルアミン１．７ｍｌを撹拌しながら加える。ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が結晶化して、これをろ過して収集し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥する。
【００６０】
ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および１７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．７９（ｄ，１Ｈ）；５．３２（ｄ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，１Ｈ）；５．１１（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；３．６６および３．５５（ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．６６（ｓ，２Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【実施例６】
【００６１】
ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（アシル化反応混合物から直接得る）
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸２０ｇを室温でジクロロメタン２００ｍｌに懸濁する。２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリルエステル４５ｇと、水４ｍｌと、トリエチルアミン１０ｇとを反応混合物に加え、その混合物を約３０〜３５℃で還流しながら加熱する。約３．５時間以内にほぼ透明の溶液が得られる。メタノール５ｍｌを加えて、混合物をろ過する。ろ液を約３５℃まで加熱して、ｔｅｒｔ−オクチルアミン２２ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解した溶液を加える。種結晶を加えた後に結晶化が開始する。溶媒約１００ｍｌを留去して、同時にジクロロメタン約２００ｍｌを加える。得られた懸濁液を−１０℃まで冷却する。ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し、これをろ過により収集し、冷却した（−２０℃）ジクロロメタンで洗浄し、乾燥する。
【００６２】
ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。
融点：１９０℃（分解）
副産物の含有率：０．２３％
遊離セフィキシムの含有率：０．０３％
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：実施例５に記載の通り。
【実施例７】
【００６３】
トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（アシル化反応混合物から直接得る）
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１０ｇを、ジクロロメタン１００ｍｌに懸濁して、得られた懸濁液を０℃に冷却する。水１０ｍｌを加えて、さらにトリエチルアミン１０ｇを滴下しながら反応混合物に加える。反応混合物の温度を約２０℃に調節し、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリルエステル２２ｇを加える。この反応混合物をさらに室温で３時間撹拌する。トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し、これをろ過により収集し、ジクロロメタン１００ｍｌ中で撹拌して、ろ過により収集して、乾燥する。
【００６４】
トリエチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶が得られる。
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：実施例３に記載の通り。
【００６５】
（参照例）
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
トリエチルアミン０．９８２ｋｇと、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸−Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリルエステル２．５６ｋｇを、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１．０４４ｋｇと酢酸エチル２５．４ｌと水０．９４ｌとメタノール２．４ｌの混合物に加え、撹拌しながら１０℃に冷却する。得られた反応混合物を、２℃まで冷却して、２０時間撹拌する。透明な溶液が得られ、これと水２３．４ｌを混合して、さらに２０分間撹拌する。この反応溶液を２０℃に加熱し、３．５Ｎの塩酸を加えて、ｐＨを約２．０〜２．３の間に調整する。形成する層を分離し、その水相を酢酸エチルで抽出する。活性炭０．２３４ｋｇを、酢酸エチル相を合わせたものに撹拌しながら加えて、活性炭をろ過により除去する。水２３．４ｌをろ液に加え、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液約０．９３ｌを加えてｐＨを８．０に調整する。相分離させて、その有機相を水で抽出する。混合物中に残留する酢酸エチルを蒸発させて除去する。水相に活性炭０．０５３ｋｇを撹拌しながら加え、活性炭をろ過して取り除く。反応混合物に６Ｎ塩酸を加えて、ｐＨを約２．３に調整する。この懸濁液を５℃に冷却し、その温度で３０分間撹拌する。７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し、これを遠心分離で分離して、水で洗浄し、乾燥する。固体の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸が得られる。
ＨＰＬＣによる含有率：８５．９％；Ｈ２Ｏ：４．３％；遊離セフィキシム：１．６％
ＨＰＬＣの面積％による純度：９２．８４％。
【実施例８】
【００６６】
一水和物の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸４０ｇと、ギ酸４０ｍｌと、アセトニトリル４００ｍｌとの混合物に、９５％Ｈ２ＳＯ４１２ｍｌを室温で加える。一水和物の形態の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩が結晶化し、これをろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。
【００６７】
一水和物の形態の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩の結晶が得られる。
セフィキシム含有率：７６．３％（ＨＰＬＣ）
Ｈ２ＳＯ４含有率：１９．０％（イオンクロマトグラフィー）
アセトニトリル含有率：０．８４％（ＧＣ）
含水率：１．３％（ＫＦ）
乾燥後に得る一水和物の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボンの一部を、終夜空気中で平衡させる。含水率：３．４％（ＫＦ）。
【実施例９】
【００６８】
一水和物の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩
ｔｅｒｔ−オクチルアミンの塩の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸２０ｇと、ギ酸２０ｍｌと、アセトニトリル２００ｍｌとの溶液に、９５％Ｈ２ＳＯ４８ｍｌを滴下しながら５分以内で加え、この混合物に種結晶を加えて、室温ついで氷浴中で撹拌する。一水和物の形態の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩が結晶化し、これをろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄して、乾燥する。
【００６９】
一水和物の形態の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩の結晶が得られる。
純度（ＨＰＬＣ）：９９％（ＨＰＬＣ面積の％）
セフィキシム含有率：７５．７％（ＨＰＬＣ）
Ｈ２ＳＯ４含有率：１８．６％（イオンクロマトグラフィー）
アセトニトリル含有率：１．８％（ＧＣ）
含水率：１．９％（ＫＦ）。
【実施例１０】
【００７０】
一水和物の形態の硫酸付加塩からのセフィキシムの製造
一水和物の形態の７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸付加塩１４．８７ｇを、水１４８ｍｌに懸濁し、希アンモニアを加えてｐＨ６．０に調整し、活性炭２．９７ｇを加え、この反応混合物を室温で撹拌して、活性炭をろ過して取り除く。ろ液を水で希釈し全量を約６００ｍｌにして、エタノール３００ｍｌと混合し、２８℃まで加熱する。６ＮのＨＣｌを加えてｐＨを約３．５に調整する。種結晶を加える。
【００７１】
三水和物の形態のセフィキシムが結晶化する。得られた懸濁液を、室温ついで氷浴中で撹拌する。三水和物の形態のセフィキシム結晶をろ過により収集し、水で洗浄して、乾燥する。三水和物の形態のセフィキシムの結晶が得られる。
純度（ＨＰＬＣ）：ＨＰＬＣの面積％で９９．４％。