(57)【要約】【課題】高い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを示し、且つ人体に対し安全性の高い抗菌剤を提供するものである。【解決手段】下記式（１）で示されるビフェニルを有する新規第四アンモニウム塩化合物である。【化１】2004331503.tif 000038（１）式（１）中、Ｒ１はそれぞれ炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基であり、それぞれ同じであっても異なっていても良く、Ｘは無機性または有機性のアニオンであり、ｎはアニオンＸの価数であって１又は２のいずれかから選ばれ、ｍはｎが１のとき２であり、ｎが２のとき１である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される第四アンモニウム塩化合物。
【化１】
2004331503.tif 000028
［式（１）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基であり、それぞれ同じであっても異なっていても良く、Ｘは無機性または有機性のアニオンであり、ｎはアニオンＸの価数であって１または２のいずれかから選ばれ、ｍはｎが１のとき２であり、ｎが２のとき１である。］
【請求項２】
下記式（２）の化合物と下記式（３）の化合物との反応により合成することを特徴とする請求項１記載の第四アンモニウム塩化合物の製造方法。
【化２】
2004331503.tif 000029
［式（２）中、Ｙは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
【化３】
2004331503.tif 000030
［式（３）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基を表し、それぞれ同じであっても異なっていても良い。］
【請求項３】
下記式（４）の化合物と下記式（５）の化合物との反応により合成することを特徴とする請求項１記載の第四アンモニウム塩化合物の製造方法。
【化４】
2004331503.tif 000031
［式（４）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【化５】
2004331503.tif 000032
［式（５）中、Ｒ３は炭素数１〜２のアルキル基を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、下記式（６）または下記式（７）の基のいずれかを表す。］
【化６】
2004331503.tif 000033
［式（６）中、Ｒ６は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【化７】
2004331503.tif 000034
［式（７）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはカルボキシル基を表す。］
【請求項４】
下記式（８）の化合物と下記式（９）の化合物との反応により合成することを特徴とする請求項１記載の第四アンモニウム塩化合物の製造方法。
【化８】
2004331503.tif 000035
［式（８）中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基を表し、それぞれ同じであっても異なっていても良い。］
【化９】
2004331503.tif 000036
［式（９）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｊは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または上記式（７）の基のいずれかを表す。］
【請求項５】
請求項２、請求項３及び請求項４記載の製造方法によって製造された下記式（１０）の化合物をイオン交換によりアニオン交換した請求項１に記載の第四アンモニウム塩化合物。
【化１０】
2004331503.tif 000037
［式（１０）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基を表し、それぞれ同じであっても異なっていても良い。］
【請求項６】
請求項１または請求項５記載の第四アンモニウム塩化合物を含有する抗菌剤または防黴剤。
【請求項７】
請求項１または請求項５記載の第四アンモニウム塩化合物を含有する消毒剤。
【請求項８】
請求項１または請求項５記載の第四アンモニウム塩化合物を含有する医薬品または化粧品。
【請求項９】
請求項１または請求項５記載の第四アンモニウム塩化合物を含有する医薬品用防腐剤または化粧品用防腐剤。
【請求項１０】
請求項１または請求項５記載の第四アンモニウム塩化合物を含有する点眼剤。
【請求項１１】
請求項１または請求項５記載の第四アンモニウム塩化合物を防腐剤として含有する点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な第四アンモニウム塩化合物とその製造方法に関するものであり、本発明の化合物は点眼剤等の眼科領域用、医薬品用、化粧品用または防腐剤等の抗菌剤または防黴剤、消毒剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
抗菌活性を有する第四アンモニウム塩化合物は古くから知られ、現在も広く抗菌剤および消毒剤等として一般に用いられている。しかし、このような化合物は通常、殺菌力及び抗菌力が糖質、蛋白質及び脂質等に拮抗され、またｐＨの低い酸性領域ではこれが低下してしまう。また、芽胞に効果がない等の欠点がある。
【０００３】
前述の欠点を解決する方法として、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３８（５），  ３０８−３１０，（１９８３）などで、１つの分子内に２つの第四アンモニウム塩構造を持つ化合物が提案されている。この文献記載の化合物は、２つの第四アンモニウム塩がポリメチレンにて結合されたものである。これらの化合物は前述の課題をある程度解決しているものの、抗菌力が充分でなくほとんど使用されていない。
２個の第四アンモニウムとビフェニル環を有する化合物が報告されている。このうちＪ．  Ｓｃｉ．  Ｉｎｄ．  Ｒｅｓ．，  １４Ｂ，  ２１４−２１９，  （１９５５）に記載されている第四アンモニウムのアルキル基は、トリメチル（化合物７６）、ジメチルエチル（化合物７７）、ジメチルｎ−ブチル（化合物７８）、ジプロピルメチル（化合物８０）およびジプロピルｎ−ブチル（化合物８１）である。また、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔｅｒ，  ５（４），  ３５７−３６２，  （１９９５）  に報告されているものは、トリブチルである（化合物６）。しかし、これらの窒素に結合したアルキル基は炭素数４以下であり、更に抗菌活性に対しても言及されていない。
更に、特開平６−３２１９０２号公報や特開平１０−１１４６０４号公報などで、分子内にピリジニウムおよびキノリニウム等の第四アンモニウムが２個ある化合物が提案されている。これら公報記載の化合物は、高い抗菌活性を有し、抗菌性能の点では良好な物であり、実際に抗菌剤として利用されている。しかし、これらの化合物は塩化ベンザルコニウムに比べ高い抗菌活性を有するものの、人体に対する安全性が充分でない点で改善が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、高い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを示し、且つ人体に対し安全性の高い抗菌剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記式（１）で示される第四アンモニウム塩化合物である。
【０００６】
【化１１】
2004331503.tif 000002
【０００７】
［式（１）中、Ｒ１はそれぞれ炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基であり、それぞれ同じであっても異なっていても良く、Ｘは無機性または有機性のアニオンであり、ｎはアニオンＸの価数であって１または２のいずれかから選ばれ、ｍはｎが１のとき２であり、ｎが２のとき１である。］
【０００８】
本発明の化合物は以下の［Ｉ］（以下、第１種と略す）、［ＩＩ］（以下、第２種と略す）または［ＩＩＩ］（以下、第３種と略す）の反応により得られる。
反応［Ｉ］は、下記式（６）および下記式（７）よりなる。
【０００９】
【化１２】
2004331503.tif 000003
【００１０】
［式（２）において、Ｙは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
【００１１】
【化１３】
2004331503.tif 000004
【００１２】
［式（３）において、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基を表し、それぞれ同じであっても異なっていても良い。］
【００１３】
反応［ＩＩ］は、下記式（４）および下記式（５）よりなる。
【００１４】
【化１４】
2004331503.tif 000005
【００１５】
［式（４）において、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００１６】
【化１５】
Ｒ３−Ｚ  （５）
【００１７】
［式（５）において、Ｒ３は炭素数１〜２のアルキル基を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、下記式（６）または下記式（７）の基のいずれかを表す。］
【００１８】
【化１６】
Ｒ６ＳＯ４−  （６）
【００１９】
［式（６）中、Ｒ６は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００２０】
【化１７】
2004331503.tif 000006
【００２１】
［式（７）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはカルボキシル基を表す。］
【００２２】
反応［ＩＩＩ］は、下記式（８）および下記式（９）よりなる。
【００２３】
【化１８】
2004331503.tif 000007
【００２４】
［式（８）中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基を表し、それぞれ同じであっても異なっていても良い。］
【００２５】
【化１９】
Ｒ１−Ｊ  （９）
【００２６】
［式（９）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｊは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または上記式（７）の基のいずれかを表す。］
【００２７】
【発明の実施の形態】
Ａ．新規化合物
本発明は、下記式（１）で表される新規な第四アンモニウム塩化合物である。
【００２８】
【化２０】
2004331503.tif 000008
【００２９】
［式（１）において、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基であり、それぞれ同じであっても異なっていても良く、Ｘは無機性または有機性のアニオンであり、ｎはアニオンＸの価数であって１または２のいずれかから選ばれ、ｍはｎが１のとき２であり、ｎが２のとき１である。］
【００３０】
上記式（１）において、Ｒ１で表されるアルキル基としては炭素数５〜２０のものが使用できるが、抗菌性能と人体に対する安全性のバランスを取るためには炭素数６〜１６のものが好ましく、更には炭素数８〜１２のものがより好ましい。またＲ２、Ｒ３はメチル基、エチル基のどちらでも良いが、高い抗菌性能を発揮する為には少なくともＲ２またはＲ３のどちらか一方がメチル基であることが好ましい。
【００３１】
上記式（１）のＸは無機性または有機性のアニオンであり、好ましくは、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、フッ素イオン、ヨウ素酸イオン、臭素酸イオン、塩素酸イオン、過ヨウ素酸イオン、過塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、硫酸イオンなどまたは下記式（１１）〜（１４）で表されるアニオン等である。
式（１）の化合物にアニオンＸが結合する数（ｍ）は、アニオンＸの価数をｎとしたとき、ｎとｍとの積が２となる数であり、例えば、アニオンＸが２価の場合には１であり、１価の場合には２である。
【００３２】
【化２１】
Ｒ４ＣＯＯ−  （１１）
【００３３】
［式（１１）中、Ｒ４は水酸基またはカルボニル基を有しても良い炭素数１〜７のアルキル基または炭素数２〜７のアルケニル基を表す。］
【００３４】
【化２２】
−ＯＯＣ−（Ｒ５）ｐ−ＣＯＯ−  （１２）
【００３５】
［式（１２）中、ｐは０または１であり、ｐが１のときＲ５は水酸基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基または炭素数２〜７のアルケニル基である。］
【００３６】
【化２３】
Ｒ６ＳＯ４−  （１３）
【００３７】
［式（１３）中、Ｒ６は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００３８】
【化２４】
2004331503.tif 000009
【００３９】
［式（１４）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはカルボキシル基を表す。］
【００４０】
Ｂ．新規化合物の製造方法
上記式（１）で表される第四アンモニウム塩化合物は、以下に述べる３種の方法により製造可能である。
【００４１】
Ｂ−１．第１種の製造方法
上記式（１）で表される第四アンモニウム塩化合物の第１種の製造方法は、下記式（２）のハロゲン化物と下記式（３）の第３アミンとの反応により製造する方法である。
【００４２】
【化２５】
2004331503.tif 000010
【００４３】
［式（２）中、Ｙは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
【００４４】
【化２６】
2004331503.tif 000011
【００４５】
［式（３）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基を表し、それぞれ同じであっても異なっていても良い。］
【００４６】
上記式（２）の化合物としては、２，２’−ビス（クロロメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（クロロメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（クロロメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（イオドメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（イオドメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（イオドメチル）ビフェニル等のハロゲン化物が挙げられる。
【００４７】
また、式（３）の化合物としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルノニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルウンデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルノナデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエイコシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルヘプチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルノニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルンデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルドデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルトリデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルヘキサデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルヘプタデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルオクタデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルノナデシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエイコシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルヘプチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルオクチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルノニルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルデシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルンデシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルドデシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルトリデシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルテトラデシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルペンタデシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルヘキサデシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルヘプタデシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルオクタデシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルノナデシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルエイコシルアミン等の第３アミンが挙げられる。
【００４８】
これらの反応は適当な有機溶媒中で、５０℃〜１２０℃の温度において実施することができる。上記式（２）のハロゲン化物に対し、上記式（３）の第３アミンの使用割合は、上記式（２）の化合物１モルに対して上記式（３）の化合物を２モル以上、例えば２．０モル〜２．３モルの割合で用いれば良い。
【００４９】
反応溶媒は特に限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、または水とアルコールとの混合溶媒、更にはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族有機溶剤等が好適に用いられる。反応温度については、一般に８０℃以上であれば１時間〜４０時間にて反応は完了する。
【００５０】
Ｂ−２．第２種の製造方法
上記式（１）で表される第四アンモニウム塩化合物の第２種の製造方法は、下記式（４）の第３アミンと、下記式（５）の四級化剤を反応させる方法である。
【００５１】
【化２７】
2004331503.tif 000012
【００５２】
［式（４）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００５３】
【化２８】
Ｒ３−Ｚ  （５）
【００５４】
［式（５）中、Ｒ３は炭素数１〜２のアルキル基を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、下記式（６）または下記式（７）の基のいずれかを表す。］
【００５５】
【化２９】
Ｒ６ＳＯ４−  （６）
【００５６】
［式（６）中、Ｒ６は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００５７】
【化３０】
2004331503.tif 000013
【００５８】
［式（７）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはカルボキシル基を表す。］
【００５９】
上記式（４）の化合物としては、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプチルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−デシルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ウンデシル−アミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−トリデシルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−テトラデシルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンタデシルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキサデシルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプタデシルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノナデシルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−エイコシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプチルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−デシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ウンデシル−アミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−トリデシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−テトラデシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンタデシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキサデシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプタデシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノナデシルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−（Ｎ−メチル−Ｎ−エイコシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプチルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−（Ｎ−メチル−Ｎ−デシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ウンデシル−アミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−トリデシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−テトラデシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンタデシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキサデシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプタデシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−（Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノナデシルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−（Ｎ−メチル−Ｎ−エイコシルアミノメチル）ビフェニル等が挙げられる。
【００６０】
また上記式（５）の化合物としては、塩化メタン、塩化エタン、臭化メタン、臭化エタン、ヨウ化メタン、ヨウ化エタン等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸類、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸エチル等のスルホン酸アルキル類等が挙げられる。
【００６１】
これらの反応は適当な溶媒中で室温〜１２０℃の温度において実施することができる。四級化剤は熱等により失活するものも多いため、上記式（４）の第３アミンに対して、上記式（５）の四級化剤化合物は過剰に用いることが望ましい。４倍モル以上、より好ましくは６倍モル以上が好適である。この四級化剤化合物は、反応の溶媒として用いることができるものもあるが、用いる量は一般的に２０倍モル以下である。
【００６２】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及び２−メトキシエタノール等のアルコール類、または水とアルコールとの混合溶媒、更にはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロメタン、ニトロエタン、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒が好適に用いられる。
【００６３】
反応雰囲気については、大気中でも合成は可能だが、窒素雰囲気下での反応がより望ましい。反応温度については、一般に８０℃以上であれば、１時間から４０時間にて反応は完了する。
【００６４】
また、上記の反応は、適当な溶媒存在下で、オートクレーブ中で加圧下、好ましくは１０〜１００ＭＰａ（メガパスカル）において５０〜１００℃の温度で行うこともできる。このときの合成を行う時間は、仕込み時間を含めて通常５時間から１２０時間でできる。
【００６５】
上記式（４）の第３アミンは、例えば上記式（２）のハロゲン化物と下記式（１５）との反応から得ることができる。
【００６６】
【化３１】
Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２  （１５）
【００６７】
［式（１５）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜２のアルキル基を表す。］
【００６８】
上記式（１５）の化合物としては、Ｎ−メチルペンチルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、Ｎ−メチルヘプチルアミン、Ｎ−メチルオクチルアミン、Ｎ−メチルノニルアミン、Ｎ−メチルデシルアミン、Ｎ−メチルウンデシルアミン、Ｎ−メチルドデシルアミン、Ｎ−メチルトリデシルアミン、Ｎ−メチルテトラデシルアミン、Ｎ−メチルペンタデシルアミン、Ｎ−メチルヘキサデシルアミン、Ｎ−メチルヘプタデシルアミン、Ｎ−メチルオクタデシルアミン、Ｎ−メチルノナデシルアミン、Ｎ−メチルエイコシルアミン、Ｎ−エチルペンチルアミン、Ｎ−エチルヘキシルアミン、Ｎ−エチルヘプタアミン、Ｎ−エチルオクチルアミン、Ｎ−エチルノニルアミン、Ｎ−エチルデシルアミン、Ｎ−ジエチルウンデシルアミン、Ｎ−エチルドデシルアミン、Ｎ−エチルトリデシルアミン、Ｎ−エチルテトラデシルアミン、Ｎ−エチルペンタデシルアミン、Ｎ−エチルヘキサデシルアミン、Ｎ−エチルヘプタデシルアミン、Ｎ−エチルオクタデシルアミン、Ｎ−エチルノナデシルアミン、Ｎ−エチルエイコシルアミン等の第２アミンが挙げられる。
【００６９】
上記式（２）と上記式（１５）の三級化反応は、アルコール類、アルコール類と水との混合溶媒または芳香族有機溶媒等の適当な有機溶媒中で、反応温度５０℃〜１２０℃、反応時間１時間〜４８時間の条件下において実施することができる。上記式（２）と上記式（１５）を適当な溶媒にそれぞれ溶解させ、上記式（１５）の溶液中に上記式（２）の溶液を少量ずつ加えながら窒素雰囲気下で、反応を行うとより良い。上記式（２）のハロゲン化物に対し、上記式（１５）の第２アミンの使用割合は、上記式（２）の化合物１モルに対して上記式（１５）の化合物を４モル〜６モル、特に４．１モル〜４．４モルの割合で用いることが好適である。上記の三級化反応の結果、目的中間生成物である第３アミンと副生成物として原料アミンの塩酸塩、臭素酸塩またはヨウ素酸塩などのハロゲン化水素塩が生成される。
【００７０】
目的中間生成物である上記式（４）の第３アミンと原料アミン塩の分離は、どのような方法を用いても良いが、抽出作業等により得ることが可能である。更に、有機溶剤に対する溶解性の違いを利用しても容易に行うことができる。
【００７１】
副生成物の原料アミン塩は原料アミンに再生が可能である。副生成物の原料アミン塩に水酸化ナトリウム水溶液等の塩基を作用させると、原料アミンの有機層ができる。この有機層を一般的な分離・精製方法することにより原料の第２アミンが得られる。この再生された第２アミンは再び原料として使用可能である。
【００７２】
反応時に原料アミン塩の生成を抑えるには、反応液中に炭酸カリウム等の塩基を加えると良い。これらは溶媒に可溶であっても不溶であっても使用できるが、不溶のものの方が反応終了後分離し易い。塩基を使用した場合、上記式（１５）の化合物は式（２）に対し２モル〜４モル、特に２．１モル〜３．０モルの割合で用いれば良い。
【００７３】
Ｂ−３．第３種の製造方法
上記式（１）で表される第四アンモニウム塩化合物の製造を可能とする第３の方法は下記式（８）の第３アミンと下記式（９）の四級化剤にて処理する方法である。
【００７４】
【化３２】
2004331503.tif 000014
【００７５】
［式（８）中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基を表し、それぞれ同じであっても異なっていても良い。］
【００７６】
【化３３】
Ｒ１−Ｊ  （９）
【００７７】
［式（９）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｊは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または上記式（７）の基のいずれかを表す。］
【００７８】
上記式（８）の化合物としては、
２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ビフェニル、２，２’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ビフェニル、３，３’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ビフェニル、４，４’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル）ビフェニル等が挙げられる。
【００７９】
また上記式（９）の化合物としては、塩化ペンタン、塩化ブタン、塩化ペンタン、塩化ヘキサン、塩化ヘプタン、塩化オクタン、塩化ノナン、塩化デカン、塩化ウンデカン、塩化ドデカン、塩化トリデカン、塩化テトラデカン、塩化ペンタデカン、塩化ヘキサデカン、臭化ブタン、臭化ペンタン、臭化ヘキサン、臭化ヘプタン、臭化オクタン、臭化ノナン、臭化デカン、臭化ウンデカン、臭化ドデカン、臭化トリデカン、臭化テトラデカン、臭化ペンタデカン、臭化ヘキサデカン、ヨウ化ブタン、ヨウ化ペンタン、ヨウ化ヘキサン、ヨウ化ヘプタン、ヨウ化オクタン、ヨウ化ノナン、ヨウ化デカン、ヨウ化ウンデカン、ヨウ化ドデカン、ヨウ化トリデカン、ヨウ化テトラデカン、ヨウ化ペンタデカン、ヨウ化ヘキサデカン等のハロゲン化アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸ブチル、ｐ−トルエンスルホン酸ペンチル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキシル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘプチル、ｐ−トルエンスルホン酸オクチル、ｐ−トルエンスルホン酸ノニル、ｐ−トルエンスルホン酸デシル、ｐ−トルエンスルホン酸ウンデシル、ｐ−トルエンスルホン酸ドデシル、ｐ−トルエンスルホン酸トリデシル、ｐ−トルエンスルホン酸テトラデシル、ｐ−トルエンスルホン酸ペンタデシル、ｐ−トルエンスルホン酸ヘキサデシル等のスルホン酸アルキル等が挙げられる。
【００８０】
式（８）の化合物と式（９）の化合物との反応は、ほぼ第２種の方法に順じて実施できる。即ち溶媒としては、アルコール類、または水とアルコールとの混合溶媒、及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチルセロソルブ等が好適に用いられ、また、溶媒が無くても反応は可能である。反応雰囲気、反応温度、反応時間についても第２の方法と同一で実施できる。上記式（８）の第３アミンに対し、上記式（９）の四級化剤の使用割合は、上記式（８）の化合物１モルに対して上記式（９）の化合物を２モル以上で用いれば良く、２．０モル〜２．３モルの割合で良い。また上記の反応は、第２種の反応と同様に適当な溶媒存在下で、オートクレーブ中、加圧下で進行させることができる。
【００８１】
上記式（８）の第３アミンは、例えば上記式（２）のハロゲン化物と下記式（１６）のとの反応から得ることができる。
【００８２】
【化３４】
Ｒ２−ＮＨ−Ｒ３  （１６）
【００８３】
［式（１６）中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基を表し、それぞれ同じであっても異なっていても良い。］
【００８４】
上記式（１６）の化合物としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−メチルエチルアミン等の第２アミンが挙げられる。
【００８５】
上記式（２）と上記式（１６）の三級化反応は、上記式（２）と上記式（１５）との反応にほぼ準じて、アルコール類、水とアルコール類の混合溶媒または芳香族有機溶媒等適当な有機溶媒中で、反応温度５０℃〜１２０℃、反応時間１時間〜４８時間の条件において実施することができる。上記式（２）のハロゲン化物に対する上記式（１６）の第２アミンの好ましい使用割合は、上記式（２）の化合物１モルに対して上記式（１６）の化合物が４モル〜６モルであり、特に４．１モル〜４．４モルの割合が好ましい。目的中間生成物である上記式（８）の第３アミンと原料アミン塩の分離やその再生も式（２）化合物と式（１５）化合物との反応の場合とほぼ同様にして実施できる。
【００８６】
更に反応時に原料アミン塩の生成を抑える方法についても、式（２）化合物と式（１５）化合物との反応の場合とほぼ同様にして実施でき、反応液中に炭酸カリウム等の塩基を加えると良い。これらは溶媒に可溶であっても不溶であっても使用できるが、不溶のものの方が反応終了後分離し易い。塩基を使用した場合、上記式（１６）の化合物は式（２）に対し２モル〜４モル、特に２．１モル〜３．０モルの割合で用いれば良い。
【００８７】
Ｂ−４．化合物の精製方法
前述の３種の方法により生成された化合物は、必要により、通常の分離精製手段、例えば、カラムクロマトグラフィーや再結晶操作等により容易に精製することができる。
【００８８】
Ｂ−５．アニオン交換
前述の３種の方法により合成された第四アンモニウム塩化合物は、その中に含まれるアニオンを、イオン交換により別の特定のアニオンに変えることができる。イオン交換は、例えば、カチオン交換樹脂やアニオン交換樹脂を充填したカラムにて処理をすること等により、容易に行うことができる。
【００８９】
即ち本発明における第四アンモニウム塩化合物は、下記式（１０）の第四アンモニウム化合物をカチオンとするものであるが、その対イオンとなるアニオンとしては、上述した３つの方法によって合成された際のアニオンを、イオン交換により、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン硝酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオンまたは前述した式（１１）〜（１４）などのアニオンに置き換えることによって製造できる。
【００９０】
【化３５】
2004331503.tif 000015
【００９１】
［式（１０）中、Ｒ１は炭素数５〜２０のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜２のアルキル基を表し、それぞれ同じであっても異なっていても良い。］
【００９２】
Ｃ．抗菌性
上記のようにして得られた本発明の式（１）の化合物は、後記の実施例６〜８に示すとおり、種々の細菌、真菌に対して広い抗菌スペクトルを有している。
【００９３】
本発明の式（１）の化合物は、アルキル鎖Ｒ１の炭素数が、５〜２０であり、６〜１６が良く、特に８〜１２が強い殺菌活性を示し有用である。
【００９４】
本発明の式（１）の化合物は、従来の市販の第四アンモニウム塩等に比べて、１／１０以下の最小殺菌濃度という優れた殺菌活性を示す。従って、本発明の式（１）の化合物は、従来市販の同種の殺菌剤よりもはるかに少ない使用濃度で従来の殺菌剤と同等の殺菌効果を発揮する。
【００９５】
Ｄ．化合物の安全性
本発明の第四アンモニウム塩化合物は、ラットでの経口毒性試験においてＬＤ５０が２０００ｍｇ／ｋｇ以上の値を持つ、極めて安全性の高い化合物である。
更に本発明の式（１）の化合物の溶血活性について測定したところ、従来の第四アンモニウム塩例えば塩化ベンザルコニウムや特開平６−３２１９０２４号公報、特開２０００−９５７６３号公報等で紹介されている第四アンモニウム塩化合物と比較して溶血活性は１０倍以上低かった。このように式（１）の本発明の化合物は人体に対する毒性が極めて低い。
【００９６】
Ｅ．化合物の用途
本発明の化合物は、抗菌剤として広範囲の分野で利用でき、例えば、防菌防臭加工繊維製品、皮革製品、建材、木材、塗料、接着剤、プラステック、フィルム、紙、パルプ、金属加工油、食品、医薬品、医療・環境消毒剤、眼科治療剤、コンタクトレンズケア用品、点眼剤、口腔洗浄剤、歯磨き、洗浄剤、化粧品、文房具、農薬、畜産分野等における抗菌剤および防腐剤として有用である。
本発明の化合物は、単独で優れた抗菌性を発揮するものであるが、適宜固体または液体の担体に担持させて使用することができる。たとえば、アルコールや界面活性剤等の他の成分を配合して、エマルジョン、水和剤、ペースト、スプレー、エアゾール等として利用できる。また、賦形剤や界面活性剤等の他の成分を配合して、粒状剤、粉末等としても利用できる。
本発明の化合物を抗菌剤および消毒剤等として使用する際の好ましい配合割合は、抗菌剤の全重量を基準にして、０．０００１〜１００重量％であり、より好ましくは０．００１〜１０重量％である。また、他の抗菌剤たとえば塩化ベンザルコニウム等と配合し使用することもできる。
【００９７】
Ｆ．点眼剤用防腐剤としての利用
従来の点眼剤用防腐剤として、第四アンモニウム塩やグアニジン等のカチオン基を有する化合物、アルコール類、アミノ安息香酸エステルやソルビン酸等があるが、防腐力が大きいことから第四アンモニウム塩、特に塩化ベンザルコニウムが一般に汎用されている。
【００９８】
しかし、これら防腐剤を配合すると、点眼剤の薬剤成分として共に配合する他の化合物の種類によっては点眼剤の溶液に白濁を生じることがある。更に、塩化ベンザルコニウムについては、０．０１％以上配合すると角膜に対し障害を起こすことが報告されているため、配合量は安全性が問題にならない範囲内に制限される。
【００９９】
このように、従来の防腐剤については低濃度での配合であれば白濁の問題は生じないが、本来の防腐効果が不充分となってしまう為、別の配合剤を加え、防腐効果を向上させたり白濁を防止したりする改良技術が種々提案されている（特開平２−３１１４１７、特開平６−４０９１０）。
【０１００】
本発明者らは、鋭意検討した結果、後述の実施例１０及び１１に示すとおり、本発明の化合物が、点眼剤の有効成分として用いられる種々の化合物と不溶性物を生じることなく、透明な点眼剤を得るための防腐剤として極めて有効であることを見出した。
即ち、本発明の点眼剤用防腐剤は本発明の化合物を有効成分とするものである。
【０１０１】
本発明の化合物と配合しても白濁を生じない点眼剤の薬剤成分用化合物として例えば以下のものがある。
即ち、ヒアルロン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、ピレノキシン、塩化リゾチウム、クロモグリク酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等のカルボキシル基を有する化合物、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジメチルイソプロピルアズレンスルホン酸ナトリウム、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、ソジウムメタスルホ安息香酸デキサメサゾン等のスルホン酸基を有する化合物、フラビンアデニンジヌクレオチド等のホスホニル基を有する化合物及び塩酸ピロカルピン等である。これらの化合物は、何れも、従来、塩化ベンザルコニウムとの配合により白濁が生ずるため薬剤成分として配合できなかったものである。
【０１０２】
本発明の点眼剤用防腐剤は、上記薬剤成分に加え、必要に応じて点眼剤に使用される各種成分、例えば、抗炎症剤やビタミン剤、抗ヒスタミン剤等の有効成分、ｐＨ調整剤や緩衝剤、等張化剤、可溶剤等の添加剤等が配合されていてもその防腐効果に影響はない。
また、本発明の化合物は、後記の実施例に示すとおり、種々の細菌、真菌に対して広い殺菌スペクトルを有している上、従来の汎用の第四アンモニウム塩である塩化ベンザルコニウムに比べて高い殺菌活性と防腐力を発揮する。
【０１０３】
本発明の式（１）の化合物の点眼剤における好ましい配合量は、通常、点眼剤全体の０．０００５〜０．１％であり、好ましくは０．００２〜０．０２％である。０．０００５％未満であると防腐剤による防腐効果が不充分になる恐れがあり、０．１％より多いと経済的に不利である。
【０１０４】
【実施例】
以下、本発明を実施例、比較例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
Ｇ−１．合成例
【０１０５】
＜実施例１＞
ハロゲン化合物として４，４’−ビス（クロロメチル）ビフェニル２０ｍｍｏｌを、第３アミンとしてＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン４２ｍｍｏｌを、溶媒としてエタノール１００ｍｌを３００ｍｌ反応容器中に仕込み加熱還流下で５時間反応させた後、溶媒のエタノールを減圧除去することにより粗晶を得た。この粗晶を酢酸エチルで洗浄後、アセトニトリル／酢酸エチル混合溶媒にて再結晶し、これを減圧乾燥により、白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−６と略す）を９．３ｇ得た。この収率は９１％であった。
【０１０６】
４ＢＡＤＭＢ−６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤＣｌ３）分析結果を下記に示す。単位（δｐｐｍ）
０．８９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４（１２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．８３（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．２５（１２Ｈ、ｓ）、３．５５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３５（４Ｈ、ｓ）、７．２５（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【０１０７】
また元素分析した結果を表１に示す（４ＢＡＤＭＢ−６の分子式はＣ３０Ｈ５０Ｎ２Ｃｌ２）。
【０１０８】
【表１】
2004331503.tif 000016
【０１０９】
また融点を測定したところ、２０９．４〜２１０．０℃であった。
【０１１０】
以上の結果より、得られた物質が目的化合物であると確認した。
【０１１１】
＜実施例２＞
実施例１のＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンを使用した以外は実施例１と全く同様の操作を行い、目的化合物である白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−８と略す）を７．４ｇ得た。この化合物の収率は６５％であった。
【０１１２】
４ＢＡＤＭＢ−８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤＣｌ３）分析結果を次に示す。単位（δｐｐｍ）
０．８７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２６（１２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．３７（８Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．８３（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．２５（１２Ｈ、ｓ）、３．５７（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３９（４Ｈ、ｓ）、７．２３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【０１１３】
また元素分析した結果を表２に示す（４ＢＡＤＭＢ−８の分子式はＣ３４Ｈ５８Ｎ２Ｃｌ２）。
【０１１４】
【表２】
2004331503.tif 000017
【０１１５】
また融点を測定したところ、２４６．９〜２４７．４℃であった。
【０１１６】
以上の結果より、得られた物質が目的化合物であると確認した。
【０１１７】
上記で得られた４ＢＡＤＭＢ−８について、経口毒性（ラット）を測定したところ、２０００ｍｇ／ｋｇの投与では死亡例は観察されなかった。
【０１１８】
＜実施例３＞
実施例１のＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンを使用した以外は実施例１と全く同様の操作を行い、目的化合物である白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−１０と略す）を１１．７ｇ得た。この化合物の収率は９４％であった。
【０１１９】
４ＢＡＤＭＢ−１０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤＣｌ３）分析結果を次に示す。単位（δｐｐｍ）
０．８７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２６（２４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．３７（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．８３（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．２５（１２Ｈ、ｓ）、３．５５（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．３６（４Ｈ、ｓ）、７．２６（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６４（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【０１２０】
また元素分析した結果を表３に示す（４ＢＡＤＭＢ−１０の分子式はＣ３８Ｈ６６Ｎ２Ｃｌ２）。
【０１２１】
【表３】
2004331503.tif 000018
【０１２２】
また融点を測定したところ、２２９．３〜２３０．６℃であった。
【０１２３】
以上の結果より、得られた物質が目的化合物であると確認した。
【０１２４】
上記で得られた４ＢＡＤＭＢ−１０について、経口毒性（ラット）を測定したところ、２０００ｍｇ／ｋｇの投与では死亡例は観察されなかった。
【０１２５】
＜実施例４＞
実施例１において、第３アミンをＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンを使用した以外は実施例１と全く同様の操作を行い、目的化合物である白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−１２と略す）を１０．５ｇ得た。この化合物の収率は７７％であった。
【０１２６】
４ＢＡＤＭＢ−１２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤＣｌ３）分析結果を次に示す。
単位（δｐｐｍ）
０．８８（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２５（３２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．３６（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．８１（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．２３（１２Ｈ、ｓ）、３．５０（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．３４（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．２４（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【０１２７】
また元素分析した結果を表４に示す（４ＢＡＤＭＢ−１２の分子式はＣ４２Ｈ７４Ｎ２Ｃｌ２）。
【０１２８】
【表４】
2004331503.tif 000019
【０１２９】
また融点を測定したところ、２１６．０〜２１８．３℃であった。
【０１３０】
以上の結果により、得られた物質が目的化合物であると確認した。
【０１３１】
＜実施例５＞
実施例３において、ハロゲン化合物を４，４’−ビス（クロロメチル）ビフェニルの代わりに２，２’−ビス（ブロモメチル）ビフェニルを使用した以外は実施例１と全く同様に反応を行なった。目的生成物の精製操作を行い、白色の粗結晶を得た。ヘキサンにより洗浄を行ない、減圧乾燥により、目的化合物である２，２’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）ビフェニルジブロミド（２ＢＡＤＭＢ−１０と略す）を６．２ｇ得た。この化合物の収率は５０％であった。
【０１３２】
２ＢＡＤＭＢ−１０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒ＣＤＣｌ３）分析結果を次に示す。単位（δｐｐｍ）
０．８８（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２４（２８Ｈ、ｂｒ）、２．０２（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、２．８３（４Ｈ、ｍ）、２．９３（６Ｈ、ｓ）、３．０７（６Ｈ、ｓ）、４．８８（４Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．６４（４Ｈ、ｍ）、８．１５（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）
【０１３３】
以上の結果により、得られた物質が目的化合物であると確認した。
【０１３４】
比較のために、先ず、従来の抗菌剤を６種調製した。
【０１３５】
＜比較例１＞
比較例１として、市販の第四アンモニウム塩系抗菌剤である塩化ベンザルコニウムを調製した。
【０１３６】
＜比較例２＞
特開平１０−１１４６０４号公報で提案された抗菌剤を合成し使用した。即ち、ハロゲン化合物としてα、α’−ジクロロ−ｐ−キシレン２０ｍｍｏｌを、第３アミンとしてＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン４２ｍｍｏｌを、溶媒としてエタノール１００ｍｌをそれぞれ３００ｍｌ反応容器中に仕込み加熱還流下で５時間反応させた後、溶媒のエタノールを減圧除去することにより粗晶を得た。この粗晶をジエチルエーテルにて再結晶し、減圧乾燥により、目的の白色の化合物１，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキシルアンモニオメチル）フェニレンジクロリド（４ＢＡＤＭＰ−６Ｃと略す）を５．０ｇ得た。
【０１３７】
＜比較例３＞
比較例２の第３アミンをＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンを使用した以外は比較例２と全く同じ操作を行ない目的の白色の化合物１，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアンモニオメチル）フェニレンジクロリド（４ＢＡＤＭＰ−８Ｃと略す）を６．５ｇ得た。
【０１３８】
＜比較例４＞
比較例２の第３アミンをＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンを使用した以外は比較例２と全く同じ操作を行ない目的の白色の化合物１，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルデシルアンモニオメチル）フェニレンジクロリド（４ＢＡＤＭＰ−１０Ｃと略す）を６．５ｇ得た。
【０１３９】
＜比較例５＞
比較例２の第３アミンをＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンを使用した以外は比較例２と全く同じ操作を行ない目的の白色の化合物１，４−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアンモニオメチル）フェニレンジクロリド（４ＢＡＤＭＰ−１２Ｃと略す）を８．０ｇ得た。
【０１４０】
＜比較例６＞
特開平６−３２１９０２号公報で提案された抗菌剤を合成し使用した。即ち、４−メルカプトピリジン２０ｍｍｏｌをエタノール５０ｍｌに溶解し、攪拌した状態で１，６−ジブロモヘキサン１０ｍｍｏｌを滴下し、引き続き加熱還流下で１２時間反応した。反応溶液を冷却後、生じた白色沈殿物をろ過した。得られた沈殿物を水５０ｍｌに溶解し、これに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を滴下して溶液をｐＨ１１に調整した後、ジエチルエーテルを用いて抽出作業を３回繰り返した。エーテル層にモレキュラーシーブ３Ａ  １／１６（和光純薬工業）を入れて１晩乾燥した後エーテルを除去し、薄い黄色の溶液状化合物が得られた。この化合物にＤＭＦ５０ｍｌを加え溶解させた後、オクチルアイオダイド４０ｍｍｏｌを加え、加熱還流条件下で２４時間反応した。反応終了後、溶媒のＤＭＦを除去し得られた淡黄色の固体をアセトニトリルで再結晶、減圧乾燥し、目的の白色の固体化合物４，４’−（１，６−ジチオヘキサメチレン）−ビス−（１−オクチルピリジニウムアイオダイド）（４ＭＨＯと略す）を４．４ｇ得た。
【０１４１】
＜比較例７＞
特開２０００−９５７６３号公報で提案された抗菌剤を合成し使用した。即ち、４−メルカプトピリジン２０ｍｍｏｌをアセトン５０ｍｌに溶解し、攪拌した状態でキシリレンジクロライド１０ｍｍｏｌを滴下し、引き続き加熱還流下で５時間反応した。溶液を冷却後、生じた白色沈殿物をろ過した。得られた沈殿物をアセトンで洗浄後、純水５０ｍｌに溶解し、これに０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を滴下して溶液をｐＨ１０に調整した後、トルエンを用いて抽出作業を３回繰り返した。有機層を水洗し乾燥した後、トルエンを減圧除去し、粗晶が得られた。この化合物にＤＭＦ５０ｍｌを加え溶解させた後オクチルアイオダイド４０ｍｍｏｌを加え、１００℃にて１５時間反応した。反応終了後、溶媒のＤＭＦを除去し得られた淡黄色の固体を酢酸エチルエステル２００ｍｌに投入し、析出した固体をろ別分離し、アセトニトリル／酢酸エチルエステル混合溶媒で再結晶、減圧乾燥し、目的の白色の固体化合物４，４’−（ｐ−キシリルジチオ）−ビス（１−オクチルピリジニウムアイオダイド）（Ｉ−８と略す）を４．０ｇ（収率５０％）得た。
【０１４２】
Ｇ−２．活性試験
以下に本発明の化合物の抗菌性及び防腐力に関する試験例を示す。
Ｇ−２−１．細菌に対する最小殺菌濃度（ＭＢＣ）
【０１４３】
＜実施例６＞
一般的な無菌水希釈法に従い、ニュートリエントブロスを用いて培養した対数増殖期初期状態の菌体を、無菌水にて菌懸濁液濃度が約１０６ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した。段階希釈した薬剤溶液を各０．５ｍｌ分注後、調整した菌体懸濁液をそれぞれ０．５ｍｌずつ接種し、３０℃で３０分間接触後、試験液０．１ｍｌをニュトリエントブロス２ｍｌに移植し、３７℃で２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＢＣ値を決定した。
供試菌として、グラム陰性細菌５種及びグラム陰性細菌４種を用いた。
試験サンプルとして、４ＢＡＤＭＢ−８（実施例２）、４ＢＡＤＭＢ−１０（実施例３）を用い、塩化ベンザルコニウム（比較例１）を用いた。結果を下記表５に示す。
【０１４４】
【表５】
2004331503.tif 000020
【０１４５】
Ｇ−２−２．細菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
＜実施例７＞
一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて菌懸濁濃度が、１０６ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した定常期状態の菌液を、段階希釈した薬剤溶液に添加し、３７℃で２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＩＣ値を決定した。
供試菌として、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｋ１２  Ｗ  ３１１０を用いた。
試験サンプルは実施例１〜５にて得られた化合物並びに比較例１〜６にて調整した化合物を用いた。結果を下記表６に示す。
【０１４６】
【表６】
2004331503.tif 000021
【０１４７】
上記表５および表６の結果から、本発明の化合物を用いた時のＭＢＣ値およびＭＩＣ値は比較例の化合物と同等以下であることから、本発明の化合物は比較例の化合物に対して細菌に対する抗菌力が同等以上であることが明らかである。
【０１４８】
Ｇ−２−３．真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
＜実施例８＞
一般的なブロス希釈法に従い、前培養した供試菌を湿潤剤添加殺菌水で胞子液を調整した。段階希釈した薬剤溶液１ｍｌと胞子液１ｍｌとを混合し、インキュベーター内で、３０℃で一週間培養後、増殖の有無を濁度で判定し、濁度の生じていない最小濃度をＭＩＣとした。
供試菌として、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＩＦＯ６３４１（Ａ．ｎｉｇｅｒ）及びＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ  １０２３１（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）を用いた。
試験サンプルとして、４ＢＡＤＭＢ−８（実施例２）と４ＢＡＤＭＢ−１０（実施例３）を用い、塩化ベンザルコニウム（比較例１）を用いた。結果を表７に示す。
【０１４９】
【表７】
2004331503.tif 000022
【０１５０】
上記表７の結果から、本発明の化合物を用いたときのＭＩＣ値は塩化ベンザルコニウムを用いた場合より小さいことから、本発明の化合物は塩化ベンザルコニウムに比較して真菌に対する抗菌力が高いことが明らかである。
【０１５１】
Ｇ−２−４．赤血球に対する最小溶血活性濃度
＜実施例９＞
ヒトの血液を採取し、等量のアルセバー液（ブドウ糖２．０５ｇ、塩化ナトリウム０．４２ｇ、クエン酸ナトリウム０．８ｇ、クエン酸０．５５ｇを含むｐＨ６．１）と混合し、４℃に保存した。実験に用いる直前にこのアルセバー保存血を遠心分離し上澄み及び赤血球上の白血球層を取り除いた。更に赤血球に約１０倍量のＰＢＳを加えた後、遠心洗浄を３回繰り返し、最後に赤血球と等量のＰＢＳを加え、５０％赤血球とした。段階希釈した薬剤のＰＢＳ希釈液９９０μｌに５０％赤血球１０μｌを加え、３７℃で１時間作用させた後、遠心分離し、その上澄みを回収し、５４０ｎｍでのＯ．Ｄ．を測定した。別に、薬剤を用いないで同様の試験を行い０％溶血のコントロールとし、ＰＢＳの代わりに純水を用いて１００％溶血のコントロールとした。薬剤の最小溶血活性濃度としては、溶血濃度が５０％以下となる最も薄い濃度とした。
試験サンプルとしては４ＢＡＤＭＢ−６（実施例１）、４ＢＡＤＭＢ−８（実施例２）及び４ＢＡＤＭＢ−１０（実施例３）を用い、塩化ベンザルコニウム（比較例１）、４ＢＡＤＭＰ−６Ｃ（比較例２）、４ＢＡＤＭＰ−８Ｃ（比較例３）、４ＢＡＤＭＰ−１０Ｃ（比較例４）、４ＢＡＤＭＰ−１２Ｃ（比較例５）、４ＭＨＯ（比較例６）及びＩ−８（比較例７）を用いた。結果を下記表８に示す。
【０１５２】
【表８】
2004331503.tif 000023
【０１５３】
上記表８の結果から、本発明の化合物を用いた場合、従来の抗菌剤を用いた場合に比較して同等乃至は大きな最小溶血活性濃度を示したことから、人体に対する安全性は従来の抗菌剤に比較して同等乃至は優れていることが明らかである。
【０１５４】
Ｇ−２−５．点眼剤薬剤成分との相互作用
＜実施例１０＞
点眼剤用薬剤成分と本発明の化合物を１％塩化ナトリウム溶液に溶解し、適量の希塩酸或いは水酸化ナトリウムにてｐＨを中性にした溶液を調整し、その透明性を肉眼で観察した。
点眼剤用薬剤成分としてコンドロイチン硫酸ナトリウム（以下ＳＫＡと略す）、ヒアルロン酸ナトリウム（ＳＨＡと略す）、クロモグリク酸ナトリウム（ＳＣＡと略す）、ジメチルイソプロピルアズレンスルホン酸ナトリウム（ＳＤＰＡと略す）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡと略す）を使用し、防腐剤の試験サンプルとしては、４ＢＡＤＭＢ−８（実施例２）と塩化ベンザルコニウム（比較例１）を用いた。
下記表９に配合割合と観察結果を示した。
【０１５５】
【表９】
2004331503.tif 000024
【０１５６】
上記表９の結果から、本発明の化合物を配合した場合には透明であったのに対して、塩化ベンザルコニウムを配合した場合は白濁が生じた。
【０１５７】
Ｇ−２−６．防腐力試験
＜実施例１１＞
下記表１０及び表１１に記す処方にて配合した溶液を使用し、アメリカ薬局方記載（Ｐｈａｒｍｃｏｐｅｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ＸＸ、８７３（１９８０））の方法により防腐力試験を行った。観察は、１、４、２４時間、７、１４、２１、２８日後に行い、防腐力を判定した。
試験菌として細菌としてＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）．及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、真菌としてＡ．ｎｉｇｅｒ及びＣ．ａｌｂｉｃａｎｓを用いた。
試験サンプルとしては、４ＢＡＤＭＢ−８（実施例２）と塩化ベンザルコニウム（比較例１）を用いた。防腐効果が確認された観察時間の結果を下記表１２に示す。
この試験結果から、本発明の防腐剤は、塩化ベンザルコニウムに比較して短時間で防腐効果を発揮する、即ち防腐力が高いことが明らかである。
【０１５８】
【表１０】
2004331503.tif 000025
【０１５９】
【表１１】
2004331503.tif 000026
【０１６０】
【表１２】
2004331503.tif 000027
【０１６１】
この表１２結果から、本発明の防腐剤は、塩化ベンザルコニウムに比較して短時間で防腐力を発揮する、即ち防腐力が高いことが明らかである。
【０１６２】
【発明の効果】
本発明の化合物は、新規な第四アンモニウム塩化合物であり、ビフェニル環に第四アンモニウムが２個結合する構造を有するものである。
本発明の化合物は抗菌剤として有用であり、既知の抗菌剤と比べ人体に対する安全性が高く、更に単独で優れた殺菌効果と広い抗菌スペクトルを有する。
本化合物の化合物は点眼剤等の眼科領域用、医薬品用及び化粧品用防腐剤としても有用である。