(57)【要約】【課題】硝酸イソソルビド注射液またはニトログリセリン注射液等の硝酸薬注射液の吸着を抑え、かつプレフィルドシリンジとして十分実用的な合成樹脂製のプレフィルドシリンジを提供すること。【解決手段】ガスケット基材として、ブチルゴム、あるいはポリテトラフルオロエチレンフィルム等のフッ素系樹脂により被覆されたゴム及びエラストマー等の弾性体を使用した硝酸薬注射液収容プレフィルドシリンジを製することによって解決される。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
連通可能に封止された先端及び開口した後端を有する筒状の外筒と、外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットと、該外筒とガスケットで形成された空間内に収容された硝酸薬注射液とからなるプレフィルドシリンジであって、該ガスケットがブチルゴムからなることを特徴とするプレフィルドシリンジ。
【請求項２】
連通可能に封止された先端及び開口した後端を有する筒状の外筒と、外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットと、該外筒とガスケットで形成された空間内に収容された硝酸薬注射液とからなるプレフィルドシリンジであって、該ガスケットは少なくとも接液部がフッ素系樹脂で被覆されたゴム又はエラストマーの弾性体からなることを特徴とするプレフィルドシリンジ。
【請求項３】
前記外筒が合成樹脂からなる請求項１または２記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４】
前記合成樹脂がポリプロピレンまたは環状ポリオレフィンである請求項３記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５】
前記空間内に収容された硝酸注射液が１〜１００ｍＬである請求項１〜４のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６】
シリンジポンプ用である請求項１〜５のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項７】
前記硝酸注射液が硝酸イソソルビドまたはニトログリセリンである請求項１〜６のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、液状の薬剤を収納したシリンジ製剤に関する。詳しくは、収納した薬剤の吸着を抑えたシリンジ製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ニトログリセリンやシクロスポリンおよびベンゾジアゼピン系薬物などの脂溶性の高い多くの医薬品は各種医薬品容器中で含量低下をおこすことが報告されており、注射液と医療用具との相互作用が問題となっている（ジャーナル  オブ  ファーマシューティカル  サイエンス  ７１、  ５５−５９  １９８２、  アメリカン  ジャーナル  オブ  ホスピタル  ファーマシー  ４１、  １４２−１４４  １９８４、アメリカン  ジャーナル  オブ  ホスピタル  ファーマシー  ４３、  ９４−９７  １９８４、アメリカン  ジャーナル  オブ  ホスピタル  ファーマシー  ４０、  ４１７−４２３  １９８３、病院薬学、２  、  １９９６  １６７−１９９６）。特に硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）注射液やニトログリセリン（ＧＴＮ）注射液は重症狭心症、心筋梗塞、急性心不全、心臓外科手術時の術中、術後の管理などに使用される薬剤であり、投与量の正確なコントロールが要求されている。一方、最近では鬱血症状の強い患者には摂取水分量を増加させたくないとの理由から、精密自動点滴装置を用い、これらの注射液を高濃度の原液で使用する場合が増えてきている。このようなことから、容器中で医薬品の含量低下（いわゆる力価低下）が起きない薬剤収納容器が要求されている。さらに、プレフィルドシリンジにおいてはこれに加えて輸送、保管時の高い気密性と実際の使用時のガスケット部の低摺動性が要求される。この薬剤吸着の問題から薬剤吸着を起こしやすい薬剤については、破損のおそれが大きいのにも拘わらず、依然ガラス製容器、或いはガラス製プレフィルドシリンジが用いられ、上述の医師、看護婦をはじめ搬送者に多大の肉体的、精神的負担を強いているのが現状である。
【０００３】
一方、プラスチック製プレフィルドシリンジにおける薬剤の吸着を抑制する技術として、特許文献１（特開２００３−２４４１５号公報）には、シクロポリオレフィンからなる外筒を用いた硝酸イソソルビド非吸着性の注射剤容器が記載されている。しかし、本発明者らが得た知見によれば、確かにシクロポリオレフィンの硝酸イソソルビド吸着量は少なく、外筒素材として適しているものであるが、外筒素材としてシクロポリオレフィンを採用しただけでは注射剤容器としてはいまだ不十分であり、硝酸イソソルビドの吸着に関する他の要因が存在するとの結論に至った。なお、上記特開２００３−２４４１５号公報において引用されている特許文献２（特開２０００−３３４０４１号公報）には、ガスケットとして硬質樹脂を用いた溶出等の心配のないシリンジが開示されている。上記外筒素材で使用しうる吸着の少ない硬質樹脂をガスケットとして用いることができれば上述の吸着の問題も解決可能であるが、硬質樹脂で形成されたガスケットでシリンジとして十分な液密性・摺動性を実現するためには外筒内壁とガスケットとの間できわめて正確な寸法精度が必要とされ、そのうえで、液密性・摺動性を満足させる必要があり、同公報に開示されている手段を含めこのような構成の合成樹脂製シリンジで、シリンジとして最低限必要とされる性能を有するものは存在しない。
【０００４】
【特許文献１】特開２００３−０２４４１５号公報
【特許文献２】特開２０００−３３４０４１号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明者らはシリンジとして十分実用的であり、かつ硝酸イソソルビドやニトログリセリン等、硝酸薬の吸着が極めて少ない合成樹脂製のプレフィルドシリンジを提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題は以下の手段により解決される。
（１）連通可能に封止された先端及び開口した後端を有する筒状の外筒と、外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットと、該外筒とガスケットで形成された空間内に収容された硝酸薬注射液とからなるプレフィルドシリンジであって、該ガスケットがブチルゴムからなるプレフィルドシリンジ。
（２）連通可能に封止された先端及び開口した後端を有する筒状の外筒と、外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットと、該外筒とガスケットで形成された空間内に収容された硝酸薬注射液とからなるプレフィルドシリンジであって、該ガスケットは少なくとも接液部がフッ素系樹脂で被覆されたゴム又はエラストマーの弾性体からなるプレフィルドシリンジ。
（３）前記外筒が合成樹脂からなる上記（１）または（２）記載のプレフィルドシリンジ。
（４）前記合成樹脂がポリプロピレンまたは環状ポリオレフィンである上記（３）記載のプレフィルドシリンジ。
（５）前記空間内に収容された硝酸注射液が１〜１００ｍＬである上記（１）〜（４）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
（６）シリンジポンプ用である上記（１）〜（５）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
（７）前記硝酸注射液が硝酸イソソルビドまたはニトログリセリンである上記（１）〜（６）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は、連通可能に封止された先端及び開口した後端を有する筒状の外筒と、外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットと、該外筒とガスケットで形成された空間内に収容された硝酸薬注射液とからなるプレフィルドシリンジであって、該ガスケットは少なくとも接液部がフッ素系樹脂で被覆されたゴム又はエラストマー等の弾性体からなるものである。
また本発明は、連通可能に封止された先端及び開口した後端を有する筒状の外筒と、外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットと、該外筒とガスケットで形成された空間内に収容された硝酸薬注射液とからなるプレフィルドシリンジであって、該ガスケットは少なくとも接液部がブチルゴムからなるものである。
【０００８】
本発明者らは、外筒素材を最適化しただけでは吸着の問題が解決されない原因を究明し問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、通常の使い捨て用シリンジのガスケットに用いられているＳＥＢＳ等のエラストマーが吸着の原因であることを見いだし、しかも数種類のガスケットで検討を行った結果、外筒がポレオレフィン系樹脂で形成されたものであっても、ガスケット次第では吸着が激しくおこること認め、吸着を起こさないガスケットを種々検討した結果、ブチルゴム、あるいはフッ素系樹脂で被覆されたゴム又はエラストマー等の弾性体で形成されたものであると硝酸イソソルビド注射液の吸着がきわめて小さいことを見いだし、本発明を完成させた。
ガスケットがフッ素系樹脂で被覆されたゴム又はエラストマー等の弾性体である場合、被覆するフッ素系樹脂としては、ポリテトラフルオロエチレンまたはその共重合体、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体、四フッ化エチレン、四フッ化エチレン−パーフルオロアルコキシエチレン共重合体（例えば、四フッ化エチレンと、アルコキシル基の炭素数が１〜５のパーフルオロアルコキシエチレンとの共重合体）、ＰＶｄＥ（ポリビニリデンフロライド）、ＰＣＴＦＥ（ポリクロロトリフルオロエチレン）、ＴＦＥ（テトラフルオロエチレン）、ＦＥＰ（フッ化エチレンプロピレン）等のフッ素系樹脂が挙げられ、これらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
これらフッ素系樹脂により被覆された部分の厚みは、硝酸薬注射液の吸着を抑制するとともに十分な摺動性をガスケットに付与することができ、かつガスケット本体を構成する弾性体が有する液密性を低下させない程度に設定することが好ましく、選択するフッ素系樹脂の種類にもよるが、概ね５〜２０μｍであることが好ましい。
【０００９】
ガスケット本体を構成する材料については、特に制限されないがスチレン−ブチレンエチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体あるいはその水添物、等のスチレン系エラストマーや、エチレン−α−オレフィン共重合体等のエチレン系エラストマーを用いることが好ましく、これらの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、物性の改善を目的として、これにポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、α−オレフィン共重合体などのポリオレフィンや流動パラフィン、プロセスオイルなどのオイルやタルク、キャスト、マイカなどの粉体無機物を混合することができる。さらにポリ塩化ビニル系エラストマー、オレフィン系エラストマー、ポリエステル系エラストマー、ポリアミド系エラストマー、ポリウレタン系エラストマーや天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、クロロプレンゴム、ニトリル−ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料（特に加流処理したもの）や、それらの混合物等を用いることもできる。中でも、弾性特性、耐蒸気滅菌性などの観点からスチレン系エラストマー、ブチルゴム、シリコーンゴムなどが望ましい。なお、これらの材料はガスケットに限らず薬学的に有効な物質を収納する容器に用いられる弾性体に共通して使用できるものである。
【００１０】
本発明に係るプレフィルドシリンジの外筒は、好ましくはポリオレフィン系合成樹脂、ポリエステル系合成樹脂、等の合成樹脂で形成されている。これらのうち、ポリプロピレン、ポリ  （４−メチルペンテン−１）、環状ポリオレフィン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、非晶性ポリアリレート等のポリエステル等の光学的に透明でかつ１１０℃以上のガラス転移点又は融点を有する材料で形成されることが好ましい。特にポリプロピレン及び環状ポリオレフィンが、透明性、蒸気滅菌性、薬剤非吸着性の点で望ましい。なお、これらの材料はプレフィルドシリンジの外筒に限らず薬学的に有効な物質を収納するバイアル、アンプル等の容器に用いられる容器本体部分に共通して使用できるものである。
【００１１】
本発明のプレフィルドシリンジの容器形状は特に限定するものではないが、吸着を最小にするためには、一般には本発明のガスケットより外筒素材の方が吸着は小さいため、容器内表面で形成される薬液接触面においてガスケットが占める薬液接触面積は小さいほどよい。すなわち、実用上問題のない範囲で外筒内径が小さいものであることが好ましく、具体的には、外筒空間部長手方向全長と外筒空間部内径（直径）との比が、４：１〜１５：１、特に１０：１〜１５：１であることが好ましい。一方、上記比がガスケットの薬液接触面積を比較的大とするようなものであっても、本発明ではエラストマー製ガスケットを有するプレフィルドシリンジより遙かに吸着が少ないので、容器形状（外筒全長：内径比）を吸着を少なくする方向に変更できない場合にも、本発明のプレフィルドシリンジは好適に用いることができる。
【００１２】
なお、本発明において硝酸薬、特に硝酸イソソルビドの濃度は０．００１〜１ｗ／ｖ％であることが好ましく、さらに０．０５〜１ｗ／ｖ％であると本発明の効果がより著明にあらわれる。
【００１３】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
（実施例１）注射用水にＤ−ソルビトール５０．０ｇ、クエン酸０．５ｇを溶解した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを５．０に調整した。これに硝酸イソソルビド１．０ｇを加え、加温溶解し、攪拌冷却した後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍＬとした。無菌ろ過後、注射剤容器（ガスケット基材：ポリテトラフルオロエチレンフィルムより被覆したスチレン−ブタジエンゴム（ＰＴＦＥ−ＳＢＲ）（興国インテック（株）製）、シリンダー基材：シクロオレフィンポリマー（日本ゼオン（株）製））に５０ｍＬずつ充填し、硝酸イソソルビド注シリンジを製した。
【００１４】
（実施例２）注射用水にＤ−ソルビトール５０．０ｇ、クエン酸０．５ｇを溶解した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを５．０に調整した。これに硝酸イソソルビド１．０ｇを加え、加温溶解し、攪拌冷却した後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍＬとした。無菌ろ過後、注射剤容器（ガスケット基材：ポリテトラフルオロエチレンフィルムより被覆したスチレン−ブタジエンゴム（ＰＴＦＥ−ＳＢＲ）（興国インテック（株）製）、シリンダー基材：シクロオレフィンコポリマー（三井化学（株）製））に５０ｍＬずつ充填し、硝酸イソソルビド注シリンジを製した。
【００１５】
（実施例３）注射用水にＤ−ソルビトール５０．０ｇ、クエン酸０．５ｇを溶解した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを５．０に調整した。これに硝酸イソソルビド１．０ｇを加え、加温溶解し、攪拌冷却した後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍＬとした。無菌ろ過後、注射剤容器（ガスケット基材：ポリテトラフルオロエチレンフィルムより被覆したスチレン−ブタジエンゴム（ＰＴＦＥ−ＳＢＲ）（興国インテック（株）製）、シリンダー基材：ポリプロピレン（日本ポリケム（株）製））に５０ｍＬずつ充填し、硝酸イソソルビド注シリンジを製した。
【００１６】
（実施例４）注射用水にＤ−ソルビトール５０．０ｇ、クエン酸０．５ｇを溶解した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを５．０に調整した。これに硝酸イソソルビド１．０ｇを加え、加温溶解し、攪拌冷却した後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍＬとした。無菌ろ過後、注射剤容器（ガスケット基材：ブチルゴム（朝日ラバー（株）製）、シリンダー基材：シクロオレフィンポリマー（日本ゼオン（株）製））に５０ｍＬずつ充填し、硝酸イソソルビド注シリンジを製した。
【００１７】
（実施例５）注射用水にＤ−ソルビトール５０．０ｇ、クエン酸０．５ｇを溶解した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを５．０に調整した。これに硝酸イソソルビド１．０ｇを加え、加温溶解し、攪拌冷却した後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍＬとした。無菌ろ過後、注射剤容器（ガスケット基材：ブチルゴム（朝日ラバー（株）製）、シリンダー基材：シクロオレフィンコポリマー（三井化学（株）製））に５０ｍＬずつ充填し、硝酸イソソルビド注シリンジを製した。
【００１８】
（実施例６）注射用水にＤ−ソルビトール５０．０ｇ、クエン酸０．５ｇを溶解した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを５．０に調整した。これに硝酸イソソルビド１．０ｇを加え、加温溶解し、攪拌冷却した後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍＬとした。無菌ろ過後、注射剤容器（ガスケット基材：ブチルゴム（朝日ラバー（株）製）、シリンダー基材：ポリプロピレン（日本ポリケム（株）製））に５０ｍＬずつ充填し、硝酸イソソルビド注シリンジを製した。
【００１９】
（比較例１）注射用水にＤ−ソルビトール５０．０ｇ、クエン酸０．５ｇを溶解した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを５．０に調整した。これに硝酸イソソルビド１．０ｇを加え、加温溶解し、攪拌冷却した後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍＬとした。無菌ろ過後、注射剤容器（ガスケット基材：スチレン系エラストマー（三菱化学（株）製）、シリンダー基材：シクロオレフィンポリマー（日本ゼオン（株）製））に５０ｍＬずつ充填し、硝酸イソソルビド注シリンジを製した。
【００２０】
（比較例２）注射用水にＤ−ソルビトール５０．０ｇ、クエン酸０．５ｇを溶解した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを５．０に調整した。これに硝酸イソソルビド１．０ｇを加え、加温溶解し、攪拌冷却した後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍＬとした。無菌ろ過後、注射剤容器（ガスケット基材：スチレン系エラストマー（三菱化学（株）製）、シリンダー基材：シクロオレフィンコポリマー（三井化学（株）製））に５０ｍＬずつ充填し、硝酸イソソルビド注シリンジを製した。
【００２１】
（比較例３）注射用水にＤ−ソルビトール５０．０ｇ、クエン酸０．５ｇを溶解した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを５．０に調整した。これに硝酸イソソルビド１．０ｇを加え、加温溶解し、攪拌冷却した後、さらに注射用水を加えて全量を１０００ｍＬとした。無菌ろ過後、注射剤容器（ガスケット基材：スチレン系エラストマー（三菱化学（株）製）、シリンダー基材：ポリプロピレン（日本ポリケム（株）製））に５０ｍＬずつ充填し、硝酸イソソルビド注シリンジを製した。
【００２２】
（試験例１）実施例１〜６、比較例１〜３で得られた硝酸イソソルビド注シリンジを４０℃・７５％ＲＨ条件下で３箇月保存し、試験開始時の硝酸イソソルビドの含有量に対する残存率を求めたところ、下記の表１に示すとおりであった。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
表１の結果から明らかなように、ガスケット基材をＰＴＦＥ−ＳＢＲ及びブチルゴムにした注射剤容器の場合は、いかなるシリンダー基材でも、硝酸イソソルビドの残存率に変化は見られなかった。これに対し、ガスケット基材をスチレン系エラストマーにした比較例では、硝酸イソソルビドの経時的な残存率の低下がみられた。
なお、本発明に係る各実施例のプレフィルドシリンジをシリンジポンプ（テルモ製  テルフュージョンポンプ）に装着した場合の、脈動は±５．０％以下であり、通常の手指による投与形態だけでなく、シリンジポンプに装着した場合であっても十分実用に耐えるものであった。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、硝酸イソソルビドあるいはニトログリセリンのような硝酸薬注射液を収納したプレフィルドシリンジにおいて、ガスケット基材にブチルゴムまたはポリテトラフルオロエチレンフィルムより被覆したゴム及びエラストマーの弾性体を使用することにより、いかなるシリンダー基材においても薬剤の吸着を抑えたプレフィルドシリンジが提供される。