(57)【要約】【課題】高品質で安価かつ簡便な５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの製造方法を提供する【解決手段】一般式（ＩＩＩ）：【化１】2004331601.tif 000016（ただし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）で表わされる化合物とオルトギ酸エステル類とを反応させ、一般式（ＩＩ）：【化２】2004331601.tif 000017（ただし、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基またはアリール基である。）で表わされるベンゾフラン誘導体を製造し、ついで該化合物を加水分解することを特徴とする、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの製造方法。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１】
2004331601.tif 000010
（ただし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）
で表わされる化合物とオルトギ酸エステル類とを反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2004331601.tif 000011
（ただし、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基またはアリール基である。）
で表わされるベンゾフラン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004331601.tif 000012
（ただし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）
で表わされる化合物とオルトギ酸エステル類とを反応させ、一般式（ＩＩ）：
【化４】
2004331601.tif 000013
（ただし、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基またはアリール基である。）
で表わされるベンゾフラン誘導体を製造し、ついで該化合物を加水分解することを特徴とする、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの製造方法。
【請求項３】
オルトギ酸エステル類がオルトギ酸トリメチルであり、Ｒがメチル基であり、Ｘが臭素原子である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
オルトギ酸エステル類がオルトギ酸トリメチルであり、Ｒがメチル基であり、Ｘが臭素原子である請求項２記載の製造方法。
【請求項５】
生成する５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン中に２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランを実質的に含有しないことを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの含量が０．１％以下であることを特徴とする請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）：
【化５】
2004331601.tif 000014
（ただし、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基またはアリール基である。）
で表わされるベンゾフラン誘導体。
【請求項８】
Ｒがメチル基である請求項７記載のベンゾフラン誘導体。
【請求項９】
一般式（ＩＩ）：
【化６】
2004331601.tif 000015
（ただし、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基またはアリール基である。）
で表わされるベンゾフラン誘導体を加水分解することを特徴とする、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの製造方法。
【請求項１０】
Ｒがメチル基である請求項９記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランは、以下の式（Ｉ）：
【０００３】
【化７】
2004331601.tif 000002
【０００４】
で表わされる化合物であり、医薬中間体として有用である（たとえば、非特許文献１参照）。本化合物の合成方法としては、５−ブロモベンゾ［ｂ］フランと金属マグネシウムの反応によりグリニャール試薬（すなわち、臭化５−ベンゾ［ｂ］フラニルマグネシウム）を調製し、これにジメチルホルムアミドを添加する方法が知られている（たとえば、非特許文献１参照）。
【０００５】
また、３−エチニル−４−メトキシベンズアルデヒドを塩化リチウムおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドの存在下、１３０℃で反応させ、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランを得る方法も知られている（たとえば、非特許文献２参照）。
【０００６】
しかしながら非特許文献１記載の合成法は、ジメチルホルムアミド添加時の発熱が非常に大きく工業的に反応を制御することが困難であり、また、該製法では、後述するように、異性体である２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランが副生し、その除去が困難であるという問題点がある。また、非特許文献２記載の合成法は、使用する原料が高価であり、かつ、工程が長いことから工業化することは極めて困難であるという問題点がある。
【０００７】
本発明者らは、非特許文献１に記載されている、５−ブロモベンゾ［ｂ］フランとジメチルホルムアミドとの反応による５−ホルミルベンゾフランの製造を実施したところ、異性体である２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの副生を確認した。生成比は５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン：２−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン＝９８：２であった。さらにこの異性体は再結晶、蒸留等の通常の精製方法により、実質的に含有しない程度にまで除去することは困難であった。
【０００８】
さらに、近来は医薬品の安全性を向上させるために、使用される中間体に含まれる不純物含量が厳しく規制される傾向にある。
【０００９】
かかる事情から、高純度の５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの安価かつ簡便な製造方法が望まれていた。
【００１０】
【非特許文献１】
ホングウ（Ｈｏｎｇｕ）ら、「ケミカル  ＆  ファーマシューティカル  ブレタン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）」、１９９８年、４６巻、ｐ．２２−３３
【非特許文献２】
ヒロヤ（Ｈｉｒｏｙａ）ら、「ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）」、１９９４年、３８巻、ｐ．２４６３−２４７２
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は高品質で安価かつ簡便な５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの製造方法を提供するものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
従来技術に見られる欠点を是正し、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランを工業的に有利に製造する方法を開発するため鋭意検討した結果、本発明の製造方法を見いだした。
【００１３】
すなわち、本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化８】
2004331601.tif 000003
【００１５】
（ただし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）
で表わされる化合物とオルトギ酸エステル類とを反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）：
【００１６】
【化９】
2004331601.tif 000004
【００１７】
（ただし、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基またはアリール基である。）
で表わされるベンゾフラン誘導体の製造方法に関する。
【００１８】
また、本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化１０】
2004331601.tif 000005
【００２０】
（ただし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）
で表わされる化合物とオルトギ酸エステル類とを反応させ、一般式（ＩＩ）：
【００２１】
【化１１】
2004331601.tif 000006
【００２２】
（ただし、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基またはアリール基である。）
で表わされるベンゾフラン誘導体を製造し、ついで該化合物を加水分解することを特徴とする、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの製造方法に関する。
【００２３】
前記ベンゾフラン誘導体の製造方法においてオルトギ酸エステル類がオルトギ酸トリメチルであり、Ｒがメチル基であり、Ｘが臭素原子であることが好ましい。
【００２４】
前記５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの製造方法において、オルトギ酸エステル類がオルトギ酸トリメチルであり、Ｒがメチル基であり、Ｘが臭素原子であることが好ましい。
【００２５】
前記５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの製造方法において、生成する５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン中に２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランを実質的に含有しないことが好ましく、さらに２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの含量が０．１％以下であることが好ましい。
【００２６】
本発明はまた、一般式（ＩＩ）：
【００２７】
【化１２】
2004331601.tif 000007
【００２８】
（ただし、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基またはアリール基である。）
で表わされるベンゾフラン誘導体に関する。
【００２９】
前記ベンゾフラン誘導体において、Ｒがメチル基であることが好ましい。
【００３０】
本発明はまた、一般式（ＩＩ）：
【００３１】
【化１３】
2004331601.tif 000008
【００３２】
（ただし、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基またはアリール基である。）
で表わされるベンゾフラン誘導体を加水分解することを特徴とする、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの製造方法に関する。
【００３３】
前記５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの製造方法において、Ｒがメチル基であることが好ましい。
【００３４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の内容をさらに詳細に説明する。
【００３５】
一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物とオルトギ酸エステル類との反応は、適当な溶媒中または無溶媒で実施することができる。
【００３６】
オルトギ酸エステル類としては、一般式（ＩＶ）：
（ＲＯ）３ＣＨ    （ＩＶ）
（ただし、Ｒは式（ＩＩ）において定義されたものと同じである。）
で表わされるオルトギ酸トリ低級アルキルエステルやオルトギ酸トリアリールエステルなどを用いることができる。オルトギ酸トリ低級アルキルエステルやオルトギ酸トリアリールエステルの具体例としては、たとえば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリイソプロピル、オルトギ酸トリ−ｎ−ブチル、オルトギ酸トリ−ｓｅｃ−ブチル、オルトギ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチル、オルトギ酸トリ−ｎ−ヘキシル、オルトギ酸トリシクロヘキシル、オルトギ酸トリフェニルなどのオルトギ酸エステル類をあげることができる。なかでも、オルトギ酸トリメチルが好適に用いられる。
【００３７】
オルトギ酸エステル類の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して１〜１０モル当量が好ましく、さらに２〜５モル当量の範囲であることがより好ましい。
【００３８】
溶媒は、反応に影響しないものであれば特に制限なく使用することができる。そのような溶媒としては、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
【００３９】
反応温度は使用する溶媒及びオルトギ酸エステル類の種類により適宜選択できる。通常は冷却下から加熱下、具体的には０℃から使用する溶媒もしくはオルトギ酸エステル類の沸点のうちのいずれか低い方までで実施できる。たとえば、化合物（ＩＩＩ）とオルトギ酸トリメチルを無溶媒で反応させた場合では、５０℃〜還流温度が好ましく、さらに８０℃〜還流温度であることがより好ましい。
【００４０】
反応終了後は、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液、硫酸アンモニウム水溶液などの弱酸で処理する。ついで、常法に従い後処理して、目的とする化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【００４１】
なお、後処理において弱酸で処理せずに強酸で処理することにより、次工程の加水分解まで実施することも可能である。あるいは、反応の後処理を行うことなく、反応混合物のまま以下に述べる次工程の加水分解を行うことも可能である。
【００４２】
化合物（ＩＩ）の加水分解は、適当な溶媒中、または無溶媒で、酸で処理することにより実施することができる。
【００４３】
使用する酸は特に限定はされないが、通常、強酸が好ましく、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、または、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸が好適に用いられる。
【００４４】
溶媒は、反応に影響しないものであれば特に制限なく使用できる。そのような溶媒としては、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、または水、あるいは、これらの混合溶媒が挙げられる。
【００４５】
加水分解は、冷却下から加熱下で行うことができ、好ましくは、０℃〜使用する溶媒の沸点まで、より好ましくは１０〜５０℃で実施するのがよい。
【００４６】
また、本発明の製造方法においては、オルトギ酸エステル類としてはオルトギ酸トリメチル、Ｒとしてはメチル基、Ｘとしては臭素原子が好ましい。
【００４７】
本発明の製造方法により得られたベンゾフラン誘導体（ＩＩ）は高純度であって、位置異性体は実質的に含有されず、０．１％以下であった。さらに本発明の製造方法により得られた５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン中には２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランは実質的に含有されず、０．１％以下であった。
【００４８】
ベンゾフラン誘導体（ＩＩ）は新規化合物である。本発明の製造方法には、Ｒがメチル基である化合物が好適に用いられる。
【００４９】
本反応の原料である化合物（ＩＩＩ）は、一般式（Ｖ）：
【００５０】
【化１４】
2004331601.tif 000009
【００５１】
（ただし、Ｘは前記と同じである。）
で表わされる５−ハロゲノベンゾフランとマグネシウムを反応させることにより製造することができる。
【００５２】
本反応は、公知の方法（たとえば、非特許文献１参照）に準じて行うことができ、適当な溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン）中、触媒量の活性化剤（たとえば、ヨウ素）の存在もしくは非存在下、マグネシウムと反応させることにより実施することができる。
【００５３】
反応は、０℃から使用する溶媒の沸点、好ましくは４０〜６５℃、さらに好ましくは５０〜６０℃の範囲で実施する。
【００５４】
本発明において、「２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランを実質的に含有しない」とは、高速液体クロマトグラフィーなどの通常の分析手段において、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン中の２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランが検出限界もしくは定量限界以下であることを意味し、具体的には後述の実施例１記載の高速液体クロマトグラフィーの条件により測定した場合に、２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの含有量が０．１％以下であることであり、好ましくは、２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの含有量は０．０５％以下であることを意味する。
【００５５】
また本発明において、低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基または炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基がその具体例として挙げられる。アリール基とは単環又は二環の芳香族炭素環式基または芳香族複素環式基をいい、たとえば、フェニル基、ナフチル基などを例として挙げることができる。
【００５６】
次に本発明を実施例によってより詳細に説明する。
【００５７】
【実施例】
実施例１
マグネシウム（２４．７ｇ）とヨウ素（微量）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）混合物に、５０〜６０℃で５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン（２００ｇ）を攪拌下に滴下した。滴下終了後、同温で１時間攪拌した。そののち常圧で溶媒を留去した。この残渣にオルトギ酸トリメチル（５３８．６ｇ）を６０〜７０℃で滴下し、２１時間還流した。ついで、反応液を常圧で濃縮し、濃縮残液を９％塩酸水に分散し、トルエンで抽出した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、濃縮した。濃縮液を下記の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析したが、２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランは検出されなかった。濃縮液を蒸留にて精製し、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン８７．５ｇを得た。これをさらにジイソプロプルエーテルから再結晶し、減圧乾燥して５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの結晶６９．３ｇを得た。融点３７．６〜３８．２℃。この結晶をＨＰＬＣで分析したが、やはり２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランは検出されなかった。
【００５８】
２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランのＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社製、商品名Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
移動層（溶出溶媒）：０．０５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７に調整）／アセトニトリル  ８０：２０
流速：１．５ｍｌ／分
検出波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ
【００５９】
実施例２
マグネシウム（１．２３ｇ）とヨウ素（微量）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）混合物に、５０〜６０℃で５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン（１０ｇ）を攪拌下に滴下した。滴下終了後、同温で１時間攪拌した。この反応液にオルトギ酸トリメチル２６．９ｇを６０〜７０℃で滴下し、２４時間還流した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮残液を９％塩酸水に分散し、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮し粗体の５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン７．０ｇを得た。得られた５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランを実施例１記載の条件でＨＰＬＣを用いて分析したが、２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランは検出されなかった。
【００６０】
実施例３
マグネシウム（２．５ｇ）とヨウ素（微量）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）混合物に、４５〜５５℃で５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン（２０ｇ）を攪拌下に滴下した。滴下終了後、５０〜５５℃で１７時間攪拌した。溶媒を減圧で留去後、オルトギ酸トリメチル（３２．３ｇ）を６０〜９０℃で滴下し、還流下で６時間反応を行った。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮残渣にトルエンを加え、２０％塩化アンモニウム水溶液を氷冷下で滴下した。析出した結晶を濾別後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を蒸留して５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランジメチルアセタール４．６ｇを得た。これをさらに蒸留し、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランジメチルアセタール体１．１ｇを得た。
【００６１】
沸点：８５〜８６℃／０．１ｋｐａ。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ３．３５（６Ｈ、ｓ）、５．４９（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、Ｊ＝１．７）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７）
ＭＳ（ＡＰＣｌ（ＭｅＯＨ））ｍ／ｚ：１６０．９（Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ）
【００６２】
実施例４
実施例３で得られた５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランジメチルアセタール（０．５ｇ）を１Ｎ塩酸水及びトルエン中に分散し、トルエン層を分離、食塩水で洗浄後、トルエン層を濃縮し、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン０．３６ｇを得た。得られた５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランを実施例１記載の条件によりＨＰＬＣで分析したが、２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランは検出されなかった。
【００６３】
実施例５
マグネシウム（２．５ｇ）とヨウ素（微量）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）混合物に、４７〜５７℃で５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン（２０ｇ）を攪拌下に滴下した。滴下終了後、同温で２時間攪拌した。溶媒を減圧で留去後、オルトギ酸トリメチル（３２．３ｇ）を４９〜５３℃で滴下した。滴下後、６０℃で１時間、７０℃で１９時間、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧で濃縮し、濃縮残渣にｎ−ヘキサンを加え、２０％塩化アンモニウム水溶液を氷冷下で滴下した。析出した結晶を濾別後、有機層を分離し食塩水で洗浄後、濃縮して粗５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランジメチルアセタール（１１．０ｇ）を得た。得られた粗５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランジメチルアセタール（１ｇ）をｎ−ヘキサンおよび１Ｎ塩酸水中に分散し、ｎ−ヘキサン層を分離、食塩水で洗浄後、ｎ−ヘキサン層を濃縮し、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン０．５４ｇを得た。得られた５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランを実施例１記載の条件でＨＰＬＣを用いて分析したが、２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランは検出されなかった。
【００６４】
比較例１
マグネシウム（１．２３ｇ）とヨウ素（微量）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）混合物に、５０〜６０℃で５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン（１０ｇ）を攪拌下に滴下した。滴下終了後、同温で１時間攪拌した。この反応液にジメチルホルムアミド４．８ｇを０〜５℃で滴下した。滴下終了後、０〜５℃で１５時間反応を行った。反応終了後、反応液に１０％塩酸水１０ｍｌと１０％食塩水１８ｍｌを添加し、ジクロロメタン６０ｍｌで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、濃縮して５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの粗体７．４ｇを得た。得られた粗体を実施例１記載の条件によりＨＰＬＣで分析したところ、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン９８％、２−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン２％であった。これを蒸留し、ジイソプロピルエーテルで再結晶を行い、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フランの結晶を得た。得られた結晶を実施例１記載の条件でＨＰＬＣ分析したところ、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン９９％、２−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン１％であった。
【００６５】
比較例１の結果より、非特許文献１に記載されている製造方法では、生成比、５−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン：２−ホルミルベンゾ［ｂ］フラン＝９８：２で、異性体である２−ホルミルベンゾ［ｂ］フランが副生されることが確認された。さらにこの異性体は再結晶、蒸留等の通常の精製方法により、実質的に含有しない程度にまで除去することは困難であった。
【００６６】
【発明の効果】
本発明の５−ホルミルベンゾフランの製造方法は、異性体である２−ホルミルベンゾフランが実質的に含有しないことから、医薬中間体として有用な５−ホルミルベンゾフランを工業的に安価で製造することが可能となる。