(57)【要約】【課題】  甘味成分４−エピモナチンの効率的且つ簡便な不斉合成方法を提供する。【解決手段】下記化学式（４）で示される新規カルボン酸を製造中間体として用い、加水素分解後に加水分解する化学式（５）に示す(2S,4R)型モナチンの製造方法。また、化学式（４）の中間体は化学式（３）の化合物と化学式（１）を反応させて得る。【化１】2004331650.tif 000018【化２】2004331650.tif 000019【化３】2004331650.tif 000020【化４】2004331650.tif 000021【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（４）で示されるカルボン酸。
【化１】
2004331650.tif 000014
ただし、上記式（４）中、R1は置換フェニル基又は置換ナフチル基を示す。
R2及びR3はそれぞれ独立して置換フェニル基、置換ナフチル基、C1〜C6の低級アルキル基、又は水素を示す。
R4は水素又は保護基を示す。
【請求項２】
下記式（３）で示されるカルボン酸と、下記式（１）で示される化合物を反応させて請求項１記載のカルボン酸（４）を得る合成方法。
【化２】
2004331650.tif 000015
【化３】
2004331650.tif 000016
ただし、上記式（１）中、R1は置換フェニル基又は置換ナフチル基を示す。
R2及びR3はそれぞれ独立して置換フェニル基、置換ナフチル基、C1〜C6の低級アルキル基、又は水素を示す。
上記式（３）中、Ｒ4は水素又は保護基を示す。
【請求項３】
請求項１記載の一般式（４）で示されるカルボン酸の加水素分解に続く加水分解を経て得られることを特徴とする下記式で示される４−エピモナチン（５）の製造方法。
【化４】
2004331650.tif 000017
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は天然甘味物質モナチン類の不斉合成法及びその合成前駆物質に関し、さらに詳細には、(2S,4R)型モナチンの効率的な合成に有用な新規化合物、それらの製造法、それらの合成前駆物質としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（５）で示される(2S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(インドール-3-イルメチル)グルタミン酸[(2S,4R)-4-hydroxy-4-(indol-3-ylmethyl) glutamic acid、以下文中において必要に応じて(2S,4R)型モナチン又は4-エピモナチンと表記]は(2S,4S)型モナチン（以下必要に応じてモナチンと表記）の４位のエピマーである。
(2S,4S)型モナチンは、１９９２年に南アフリカの灌木の根から単離構造決定された高度に甘味を有する4-置換-4-ヒドロキシグルタミン酸であり、その甘味は重量換算でショ糖の１０００〜１４００倍と検定されている（非特許文献１）。
また、(2S,4S)型モナチンの異性体はモナチン以上に甘味があるとされている（特許文献１）。
【０００３】
【化５】
2004331650.tif 000002
【０００４】
モナチン及びその誘導体の製造の従来技術として、非特許文献２、非特許文献３、及び特許文献１が挙げられる。
【０００５】
後述する非特許文献及び特許文献において公開されているモナチン類の製造方法は、何れもモナチン類が有する４-ヒドロキシグルタミン酸の２位炭素に結合するアミノ基の立体化学、及び４位炭素に結合するカルボキシル基とインドール-３-イルメチル基の立体化学を制御した合成に成功していない。
【０００６】
特許文献１においては、モナチン類の合成の出発物質としてＤ-セリンを用いて（Ｒ）-体のγ-ラクトンを合成し、同ラクトンに対してアルキル化によるインドール-３-イルメチル基の導入を行い下記一般式（２０）で示される化合物を得た後、ラクトン環の開環反応を行い、モナチン及びそのジアステレオマーである13-epi-モナチン[(2R,4S)-4-hydroxy-4-(indol-3-ylmethyl)  glutamic acid](本明細書中において２−エピモナチンと記述する)との混合物を得るという手法が公開されている。さらに、上記特許文献１には、Ｌ-セリンを出発物質として用い、モナチンの異性体である11-epi-モナチン[（2S,4R）-4-hydroxy-4-(indol-3-ylmethyl) glutamic acid](本明細書における４−エピモナチン)及びent-モナチン[(2R,4R)-4-hydroxy-4-(indol-3-ylmethyl) glutamic acid]を合成する手法が公開されている。
【０００７】
【化６】
2004331650.tif 000003
ただし、上記式（２０）において、Ｒ８、R９及びR１０はそれぞれ独立して水素又は保護基を示す。
しかし、特許文献１において公開されている手法は、式（２０）で示される化合物の立体異性体の混合物からカラムクロマトグラフィーによる分離により、式（２０）で示される化合物を単体として得た後、同化合物（２０）の修飾基の脱離反応及びラクトン環の開環反応を行い、13-epi-モナチン(２−エピモナチン）及びそのジアステレオマーであるモナチンの混合物を得て、これを高速液体クロマトグラフィーによりジアステレオマーとの分離を行い、更に陽イオン交換樹脂のカラムに通す事によりモナチンの光学活性体を得るという非効率的且つ収率の低い（全１０工程で総収率は６．３１％）方法である。
【０００８】
なお、非特許文献４には本発明に係る原材料（出発物質）の１つである化学式（１）のニトロンの相互エナンチオマーの合成方法が記載されている。       
【０００９】
【非特許文献１】Structure elucidation of monatin, a high-intensity sweetener isolated from the plant scherocjiton ilicifolius.  R. Vleggaar, L. G. J. Ackerman, and P. S. Steyn, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1992, 3095.
【００１０】
【非特許文献２】A simple cycloaddition approach to a racemate of the natural sweetner Monatin. C. W. Holzapfel，K. Bischofberger, and J. Olivier,  Synth. Commun. 1994, 24, 3197.
【００１１】
【非特許文献３】Total synthesis of monatin. K. Nakamura, T. J. Baker, and M.Goodman,  Org. Lett. 2000, 2, 2967.
【００１２】
【非特許文献４】Design, synthesis, and 1,3-dipolar cycloaddition of (5R)- [and (5S)]-5,6-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-oxazin-2-one N-oxides as chiral (E)-geometry-fixed alpha-alkoxycarbonylnitrones. O. Tamura, K.Gotanda, J. Yoshino, Y. Morita, R. Terashima, M. Kikuchi, T. Miyawaki, N. Mita, M. Yamashita, H. Ishibashi, and M. Sakamoto, J. Org. Chem. 2000, 65, 8544
【００１３】
【特許文献１】特開２００２−６０３８２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
新規中間体の提供によるモナチン類の効率的な製造方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の請求項１記載のカルボン酸は、下記一般式（４）で示されることを特徴とする。
【化７】
2004331650.tif 000004
ただし、上記式（４）中、R1は置換フェニル基又は置換ナフチル基を示す。
R2及びR3はそれぞれ独立して置換フェニル基、置換ナフチル基、C1〜C6の低級アルキル基、又は水素を示す。
R4は水素又は保護基を示す。
【００１６】
一般式（４）で示す化合物は、4-置換-4-ヒドロキシグルタミン酸誘導体である(2S,4R)型モナチン（４−エピモナチン）の効率的な合成に極めて有用な前駆物質である。
【００１７】
請求項２記載の発明は、下記式（３）で示されるカルボン酸と、下記式（１）で示される化合物を反応させて請求項１記載のカルボン酸（４）を得る合成方法である。
【化８】
2004331650.tif 000005
【化９】
2004331650.tif 000006
ただし、上記式（１）中、R1は置換フェニル基又は置換ナフチル基を示す。
R2及びR3はそれぞれ独立して置換フェニル基、置換ナフチル基、C1〜C6の低級アルキル基、又は水素を示す。
上記式（３）中、Ｒ4は水素又は保護基を示す。
【００１８】
請求項３記載の発明は、請求項１記載の一般式（４）で示されるカルボン酸の加水素分解に続く加水分解を経て得られることを特徴とする下記式で示される４−エピモナチン（５）の製造方法である。
【化１０】
2004331650.tif 000007
【００１９】
この発明によれば、４-置換-４-ヒドロキシグルタミン誘導体である光学活性な(2S,4R)型モナチン（４−エピモナチン）（５）を極めて簡便に製造することが可能である。
【００２０】
以上に示したように、本発明によれば、モナチンの中間体を立体選択的に且つ極めて高収率に製造することが可能となり、その結果、(2S,4R)型モナチンを従来に比べ遥かに高い収率で合成することが出来る。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、新規化合物（４）を効率的に合成することができる。
また、本発明によれば、上記化合物（４）を用いて実施例における４−エピモナチンの通算収率は約３０％であり、特許文献１において紹介されていた工程の通算収率を大きく上回るものである。
このことから、本発明は、収率が高く効率的で、大量生産の可能な４−エピモナチンの製造方法を提供する事が出来る。
【００２２】
すなわち、本発明のモナチン類の製造方法によれば、従来の技術では困難であった(2S,4R)型モナチンの不斉合成を効率的且つ簡便に行うことが出来る。
従来法では、最終生成物がジアステレオマーの混合物になるのに対して、本発明では、カルボン酸(4)を経由することにより、最終工程の加水分解をより緩和な条件で行うことができることを見いだした。
これにより、容易に純粋な４-エピモナチンが得られる。また、クロマトグラフィーを用いずに４-エピモナチンが合成できることも大きな特徴である。
【００２３】
さらに、本発明の４−エピモナチンの製造方法は、その大部分の工程を常温で行うことが可能であることから、製造工程において精密な温度管理が不要であり、温度設定を含めた製造工程の管理を容易に行うことが可能である。
したがって、製造価格の低減を図ることが出来る。
このように、本発明によれば、４−エピモナチンの不斉合成を高い収率で効率的に、且つ簡便に行うことが可能である。
【００２４】
なお、本発明に係るモナチン類の製造方法において、非特許文献４に記載されているニトロンの鏡像異性体を出発物質として用いると、（2R,4R）体のエントモナチン、及び（2R,4S）体の２−エピモナチンが容易に得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
２-（インドール-３-イルメチル）-２-プロペン酸[2-(Indol-3-ylmethyl)prop-2-enoic Acid](13)の製法例
【化１１】
2004331650.tif 000008
下記化学式（２）に示すエチル２-（インドール-３-イルメチル）プロプ-２-エノアート（Ethyl 2-(indol-3-ylmethyl)prop-2-enoate）(2) (803 mg, 3.5mmol) のエタノール溶液（4 mL）に１規定水酸化リチウム溶液（10.5 mL、 10.5 mmol）を加え、室温で5.5時間撹拌した。反応液を10％塩酸で酸性にした後、混合物をジエチルエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を濃縮して得られた残さをヘキサン-酢酸エチルから再結晶し、２-（インドール-３-イルメチル）-２-プロペン酸(13)（648 mg、 93%）を得た。
濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール、10：1）にて精製し、さらに２-（インドール-３-イルメチル）-２-プロペン酸(13)（50 mg, total 100%）を得た。
【化１２】
2004331650.tif 000009
【００２６】
｛２-（インドール-３-イルメチル）-２-プロペン酸の物性値｝
mp. 118.5-119 °C; IR (CHCl3) 3481, 1698, 1630 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ3.72 (2H, s), 5.45 (1H, s), 6.15 (1H, s), 6.97 (1H, br t, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, s), 7.07 (1H, br t, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ28.5, 112.4, 119.6, 122.3, 124.2, 124.4, 125.6, 128.6, 138.2, 142.0, 170.9.  Anal. Calcd for C12H11NO2: C, 71.63; H, 5.51; N, 6.96.  Found: C, 71.62; H, 5.51; N, 6.96.
【００２７】
中間化合物一般化学式(4)の実施例として下記カルボン酸(14)の製法例
（2R,8aS）-２-（インドール-３-イルメチル）-８-オキソ-５-フェニル-１，５，６，８a-テトラヒドロ-３，７-ジオキサインドリジン-２-カルボン酸（(2R,8aS)-2-(Indol-3-ylmethyl)-8-oxo-5-phenyl-1,5,6,8a-tetrahydro-3,7-dioxaindolizine-2-carboxylic Acid ）
【化１３】
2004331650.tif 000010
下記式（１１）に示すニトロン(11)（23.1 mg, 0.12 mmol）とカルボン酸(3)（30 mg, 0.15 mmol）のジクロロメタン溶液（0.4 mL）を室温で15時間撹拌した後析出した結晶を濾取してカルボン酸(14) (39 mg, 83%)を得た。なお、分析用サンプルはヘキサン-エタノールより再結晶した。
【００２８】
｛（2R,8aS）-２-（インドール-３-イルメチル）-８-オキソ-５-フェニル-１，５，６，８a-テトラヒドロ-３，７-ジオキサインドリジン-２-カルボン酸の物性値｝
mp 125-127 °C (decomp.); [α]26D +57.9 (c 0.40, THF); 1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ2.86 (1H, dd, J = 13.2, 8.8 Hz), 3.23 (1H, J = 13.2, 8.3 Hz), 3.29 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.33 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.20 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.22 (1H, t, J = 11.7 Hz), 4.29 (1H, J = 11.7, 3.4 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 10.7, 3.4 Hz), 6.96 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz); 13C NMR (125 MHz, acetone-d6) δ30.1, 41.0, 63.4, 70.4, 86.7, 109.7, 112.0, 119.7, 120.0, 122.1, 125.5, 128.8, 128.9, 129.18, 129.24, 137.3, 137.6, 169.2, 174.2.  Anal. Calcd for C22H20N2O5・
なお、ニトロン(11)は一般式(1)の実施例で、(S)-3-フェニル-2H,3H-1,4-オキサジン-6-オン４-オキシド[(S)-3-Phenyl-2H,3H-1,4-oxazin-6-one 4-oxide］である。
【化１４】
2004331650.tif 000011
本発明においては、六員環状ニトロンの３位の置換基はフェニル基が望ましいが、その他に考えうる置換基としては置換フェニル基もしくは置換ナフチル基が挙げられる。また、同ニトロンの２位炭素には水素が結合している事が望ましいが、その他の置換基としては立体障害性から考えて炭素数１から６のアルキル基もしくは置換フェニル基が望ましい。
【００２９】
４−エピモナチン (５) (4-epi-Monatin )の製法例
カルボン酸(4)（50 mg, 0.128 mmol）と20％Pd(OH)2-炭素（75 mg）のメタノール（4  mL）懸濁液を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮し、残さをテトラヒドロフラン-水（1：1，2 mL）に溶解し、この溶液に１規定水酸化リチウム水溶液（0.32 mL, 0.32 mmol）を加え、室温で10分間撹拌した。
混合物を濃縮し、１規定塩酸でpH 3とした。再び濃縮し、残さを精製水（3 mL）に溶解し、これにAmberlite IR-120（登録商標）(500 mg) を加え1時間撹拌した。樹脂を濾取し、精製水で洗浄した後、アンモニア水に浸し、４-エピモナチン(５)のアンモニア水溶液とし、これを減圧濃縮して得られた残さをSephadex G-10（登録商標）で精製して４-エピモナチン(５) (12.2 mg, 33%)を得た。
なお、４−エピモナチン(５)の反応経路として、下記式（Ａ）の状態を経ていると推定される。
【００３０】
【化１５】
2004331650.tif 000012
【００３１】
｛４−エピモナチンの物性値｝
[α]26D -22.6 (c 0.16, D2O) [lit1 [α]25.0D -25.7 (c 1.00, D2O)]; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ2.16 (1H, dd, J = 15.1, 10.3 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 15.1, 2.4 Hz), 3.15 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.19 (1H, J = 14.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz); 13C NHR (67.5 MHz, D2O) δ35.1, 41.8, 53.2, 79.1, 110.3, 112.4, 119.8, 120.1, 122.4, 125.5, 128.7, 136.6, 163.2, 182.2.  
（４−エピモナチンの全合成）
以上を整理して(2S,4R)型モナチンの合成経路を下記に示す。
【００３２】
【化１６】
2004331650.tif 000013
【００３３】
以上に記述した製造方法は本発明の代表的な好ましい例として示すもので、本発明はこれ等に限定されるものではない。