(57)【要約】　【課題】　本発明は、血液凝固性疾患の治療薬又は予防薬として有用な、ベンズアミジン誘導体又はその薬理上許容される塩を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を提供する。　【解決手段】　該活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤は、一般式【化１】2004143164.tif 000029［R1：H、ハロゲン原子、アルキル基又はOH；R2：H又はハロゲン原子；R3：H、置換可アルキル基、アラルキル基、置換可アルキルカルボニル基又は置換可アルキルスルホニル基等；R4及びR5：H、ハロゲン原子、置換可アルキル基、カルバモイル基等；R6：ヘテロ環等；R7及びR8：H、アルキル基等；n：０、１又は２］を有するベンズアミジン誘導体を含有する。　【選択図】　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
　一般式（１）
【化１】
2004143164.tif 000028
［式中、
　R1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基又は水酸基を示し、
　R2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
　R3は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個の水酸基置換アルキル基、炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、炭素数２乃至７個のカルボキシアルキルスルホニル基又は炭素数３乃至８個のカルボキシアルキルカルボニル基を示し、
　R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個のハロゲン置換アルキル基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基、カルボキシル基、炭素数２乃至７個のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２乃至７個のモノアルキルカルバモイル基又は炭素数３乃至１３個のジアルキルカルバモイル基を示し、
　R6は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７乃至１６個のアラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数２乃至７個の脂肪族アシル基、炭素数７乃至１１個の芳香族アシル基、カルバモイル基、炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル基、炭素数６乃至１０個のアリール基、ヘテロ環、ホルムイミドイル基、炭素数３乃至７個の１−イミノアルキル基、炭素数２乃至７個のＮ−アルキルホルムイミドイル基又は炭素数７乃至１１個のイミノアリールメチル基を示し、
　R7及びR8は、水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、
　あるいは、R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一緒になって、炭素数２乃至５個のアルキレン基を示し、
　nは、０、１又は２を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容し得る塩或いはそのプロドラッグを含有する、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項２】
　R1が、水素原子又は水酸基である、請求項１に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項３】
　R2が、水素原子である、請求項１又は２に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項４】
　R3は、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基又は炭素数２乃至７個のカルボキシアルキルスルホニル基である、請求項１乃至３に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項５】
　R3は、エトキシカルボニルメタンスルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル基である、請求項１乃至３に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項６】
　R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個のハロゲン置換アルキル基又はカルバモイル基である、請求項１乃至５に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項７】
　R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はカルバモイル基である、請求項１乃至５に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項８】
　R6が、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７乃至１６個のアラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリール基、ヘテロ環、ホルムイミドイル基、炭素数３乃至７個の１−イミノアルキル基、炭素数７乃至１１個のイミノアリールメチル基又は炭素数２乃至７個のＮ−アルキルホルムイミドイル基である、請求項１乃至７に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項９】
　R6が、メチル、エチル又はイソプロピル基、シクロペンチル基、ベンジル又はフェネチル基、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル又は２−（４−ピリジル）エチル基、フェニル基、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル又は４−ピリジル基、ホルムイミドイル基、１−イミノプロピル基、イミノフェニルメチル基又はＮ−エチルホルムイミドイル基である、請求項１乃至７に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項１０】
　R7及びR8は、水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基である、請求項１乃至９に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項１１】
　R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一緒になって、炭素数２乃至５個のアルキレン基である、請求項１乃至９に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項１２】
　R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一緒になって、エチレン又はトリメチレン基である、請求項１乃至９に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項１３】
　nが、１である、請求項１乃至１２に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項１４】
　下記群から選択される化合物を含有する、請求項１に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤：
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−７−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩及び
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチルホルムイミドイル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩。
【請求項１５】
　請求項１乃至１４より選択される一の請求項に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を含有する、血液凝固性疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１６】
　請求項１乃至１４より選択される一の請求項に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子
阻害剤を含有する、脳梗塞の治療薬又は予防薬。
【請求項１７】
　請求項１乃至１４より選択される一の請求項に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子
阻害剤を含有する、心筋梗塞の治療薬又は予防薬。
【請求項１８】
　請求項１乃至１４より選択される一の請求項に記載の活性化血液凝固第Ｘ因子
阻害剤を含有する、末梢循環障害の治療薬又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、血液凝固性疾患の治療薬又は予防薬として有用な、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
　近年、人口の高齢化により、加齢に伴う循環器疾患の増加が目立っている。その中でも、脳梗塞、心筋梗塞、末梢循環障害などの血栓性疾患は、直接死因に結び付くばかりでなく、患者の予後の悪さ、生活に対する制限など個人的、社会的負担を多く強いることになる。これら血栓症に対する治療法として、抗凝固療法は今後ますます重要性が増すと考えられる。
【０００３】
　血液の凝固は、何らかの刺激に起因して活性化される酵素反応の多段階増幅過程を経て、最終的に活性化されたトロンビンが、可溶性血漿蛋白であるフィブリノーゲンを限定分解し、フィブリンを生成することにより生じる。フィブリンは不溶性蛋白で凝塊を形成する。この過程は血液凝固カスケードとして知られ、内因系および外因系の２つの経路が有り、それぞれの経路は、血液凝固第Ｘ因子を活性化して合流する。以上のように、生成した活性化血液凝固第Ｘ因子は、血液凝固カスケードの重要な位置を占める酵素で、最終的には、２価カルシウムイオン、リン脂質及び活性化血液凝固第Ｖ因子等と複合体をつくり、プロトロンビンをトロンビンに効率良く転換し、血液凝固反応を促進させる（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００４】
　現在、抗凝固薬としてはワルファリンや抗トロンビン剤が知られ、使用されている。しかし、ワルファリンは経口の抗血栓薬として汎用されてはいるが、ビタミンＫ拮抗物質であり、食事や、併用薬剤との相互作用がしばしば見られるなど抗凝固能のコントロールが難しいことが知られている（例えば、非特許文献２参照。）。また、現在の抗トロンビン剤は、薬効に伴う副作用の出血傾向が観察されることから、新たな抗凝固薬の開発が望まれている。活性化血液凝固第Ｘ因子はトロンビンの生成に直接関与し、その阻害剤は抗凝固作用を示すことが知られており、新規の抗凝固剤として可能性が示唆されている（例えば、非特許文献３参照。）。
【０００５】
　ところで、芳香族アミジン誘導体又はアミジノナフチル誘導体を含有する競合拮抗型の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤が、既に知られている（例えば、特許文献１、２及び３参照。）。また、例えば、Ｎ−［４−［１−アセトイミドイル−４−ピペリジルオキシ］フェニル］−Ｎ−［２−（３−アミジノフェノキシ）エチル］スルファモイル酢酸　２トリフルオロ酢酸塩等のベンズアミジン誘導体を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤が知られている（例えば、特許文献４参照。）。更に、特願２００２−１０２４８６号明細書には、特異なベンズアミジン誘導体及び当該ベンズアミジン誘導体を含有する医薬が記載されている（但し、当該出願は、化合物及び当該化合物の医薬用途が特許請求の範囲に包含されており、本出願は当該化合物の特定用途を特許請求の範囲とする点に於いて、両出願は重複特許の関係には無い。）。
【特許文献１】特開平５−２０８９４６号公報（欧州特許出願公開第５４００５１号明細書）
【特許文献２】国際公開第９６／１６９４０号パンフレット（欧州特許出願公開第７９８２９５号明細書）
【特許文献３】国際公開第００／４７５５３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／３１６６１号パンフレット（欧州特許出願公開第９７６７２２号明細書）
【非特許文献１】スミス、ホワイト、その他著，「プリンシプルズ・オブ・バイオケミストリー：マーマリアン・バイオケミストリー」，１９８３年，第７版[ E. L. Smith, A. White et al 'Principles of Biochemistry: Mammalian Biochemistry 7th edition' McGraw-Hill, Inc. (1983)]
【非特許文献２】「クリニカル・ファーマコカイネティックス」，第３０巻，第４１６頁（１９９６年）[Clin. Pharmacokinet., 30, 416 (1996)]
【非特許文献３】「ドラッグズ」，第４９巻，第８５６頁（１９９５年）[Drugs, 49, 856 (1995)]
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
　本発明者等は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用の開発を目指し、種々のベンズアミジン誘導体の薬理活性について、長年に亘り、鋭意研究を行った結果、特異な構造を有するベンズアミジン誘導体が、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、トリプシン阻害作用を示さないため、それに起因する副作用が無く、血液凝固性疾患の予防薬又は治療薬（特に治療薬）として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
　本発明は、血液凝固性疾患の予防薬又は治療薬として有用な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、及び当該活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を含有する、血液凝固性疾患の予防薬又は治療薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
　本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤は、一般式（１）
【０００９】
【化２】
2004143164.tif 000002
【００１０】
　［上記式中、
　R1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基又は水酸基を示し、
　R2は、水素原子又はハロゲン原子を示し、
　R3は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個の水酸基置換アルキル基、炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、炭素数２乃至７個のカルボキシアルキルスルホニル基又は炭素数３乃至８個のカルボキシアルキルカルボニル基を示し、
　R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個のハロゲン置換アルキル基、炭素数１乃至６個のアルコキシ基、カルボキシル基、炭素数２乃至７個のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２乃至７個のモノアルキルカルバモイル基又は炭素数３乃至１３個のジアルキルカルバモイル基を示し、
　R6は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７乃至１６個のアラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数２乃至７個の脂肪族アシル基、炭素数７乃至１１個の芳香族アシル基、カルバモイル基、炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル基、炭素数６乃至１０個のアリール基、ヘテロ環、ホルムイミドイル基、炭素数３乃至７個の１−イミノアルキル基、炭素数２乃至７個のＮ−アルキルホルムイミドイル基又は炭素数７乃至１１個のイミノアリールメチル基を示し、
　R7及びR8は、水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、
　あるいは、R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一緒になって、炭素数２乃至５個のアルキレン基を示し、
　nは、０、１又は２を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容し得る塩或いはそのプロドラッグを含有する。
【００１１】
　R1、R2、R4及びR5の「ハロゲン原子」としては、例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、弗素原子等が挙げられ、R1については、好適には、臭素原子、塩素原子又は弗素原子であり、特に好適には、弗素原子であり、R2については、好適には、臭素原子、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子であり、R4及びR5については、弗素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好適には、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、塩素原子である。
【００１２】
　R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の「炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル基等が挙げられ、R1については、好適には、メチル基であり、R3については、好適には、メチル、エチル又はイソプロピル基であり、特に好適には、イソプロピル基であり、R4及びR5については、好適には、メチル基であり、R6については、好適には、メチル、エチル、イソプロピル又はブチル基、特に好適には、メチル、エチル又はイソプロピル基であり、R7については、好適には、メチル基であり、R8については、好適には、メチル基である。
【００１３】
　R3の「炭素数１乃至６個の水酸基置換アルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至３個のものであり、さらに好適には、エチル基であり、好適な「炭素数１乃至６個の水酸基置換アルキル基」としては、２−ヒドロキシエチル基である。
【００１４】
　R3の「炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、１乃至３個のものであり、さらに好適には、メチル基であり、好適な「炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル基」としては、カルボキシメチル基である。
【００１５】
　R3の「炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキル基」のアルキル部分（アルコキシ部分のアルキル部分も含む）は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであり、好適な「炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキル基」としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基であり、更に好適には、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、特に好適には、エトキシカルボニルメチル基である。
【００１６】
　R3の「炭素数２乃至７個のカルボキシアルキルスルホニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適には、メチル基であり、好適な「炭素数２乃至７個のカルボキシアルキルスルホニル基」としては、カルボキシメタンスルホニル基である。
【００１７】
　R3の「炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適には、エチル基であり、好適な「炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル基」としては、エタンスルホニル基である。
【００１８】
　R3の「炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基」のアルキル部分（アルコキシ部分のアルキル部分も含む）は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適には、１乃至２個のものであり、好適な「炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基」としては、エトキシカルボニルメタンスルホニル基である。
【００１９】
　R3の「炭素数３乃至８個のカルボキシアルキルカルボニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適には、炭素数１のものであり、好適な「炭素数３乃至８個のカルボキシアルキルカルボニル基」としては、カルボキシアセチル基である。
【００２０】
　R4及びR5の「炭素数１乃至６個のハロゲン置換アルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであり、好適な「炭素数１乃至６個のハロゲン置換アルキル基」としては、トリフルオロメチル基である。
【００２１】
　R4及びR5の「炭素数１乃至６個のアルコキシ基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであり、さらに好適には、炭素数１個のものであり、好適な「炭素数１乃至６個のアルコキシ基」としては、メトキシ基である。
【００２２】
　R4及びR5の「炭素数２乃至７個のアルコキシカルボニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであり、好適な「炭素数２乃至７個のアルコキシカルボニル基」としては、エトキシカルボニル基である。
【００２３】
　R4及びR5の「炭素数２乃至７個のモノアルキルカルバモイル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであり、好適な「炭素数２乃至７個のモノアルキルカルバモイル基」としては、Ｎ―メチルカルバモイル基である。
【００２４】
　R4及びR5の「炭素数３乃至１３個のジアルキルカルバモイル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであり、好適な「炭素数３乃至１３個のジアルキルカルバモイル基」としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基である。
【００２５】
　R6の「炭素数３乃至８個の環状アルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられ、好適には、シクロペンチル基である。
【００２６】
　R6の「炭素数７乃至１６個のアラルキル基」としては、例えば、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、フェネチル基等が挙げられ、好適には、ベンジル又はフェネチル基である。
【００２７】
　R6の「ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであり、ヘテロ環部分は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、好適には、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至７員複素環基を示し、例えば、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基（例えば、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル）を挙げられ、また、上記「５乃至７員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニルのような基等が挙げられ、好適には、ピリジル基であり、好適な「ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル又は４−ピリジルメチル基又は２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル又は２−（４−ピリジル）エチル基である。　　　　　　
【００２８】
　R6の「炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであり、好適な「炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル基」としては、カルボキシメチル基である。
【００２９】
　R6の「炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであり、好適な「炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキル基」としては、メトキシカルボニルメチル基である。
【００３０】
　R6の「炭素数２乃至７個の脂肪族アシル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル基等が挙げられ、好適には、アセチル基である。
【００３１】
　R6の「炭素数７乃至１１個の芳香族アシル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル基等が挙げられ、好適には、ベンゾイル基である。
【００３２】
　R6の「炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであり、好適な「炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル基」としては、メタンスルホニル基である。
【００３３】
　R6の「炭素数６乃至１０個のアリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナンスリル基等が挙げられ、好適には、フェニル基である。
【００３４】
　R6の「ヘテロ環」としては、前述の「ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、下記式のもの、すなわち、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル（Ａ）、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル（Ｂ）、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル（Ｃ）、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル（Ｄ）又は４−ピリジル基である。
【００３５】
【化３】
2004143164.tif 000003
【００３６】
　R6の「炭素数３乃至７個の１−イミノアルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数３個のものであり、好適な「炭素数３乃至７個の１−イミノアルキル基」としては、１−イミノプロピル基である。
【００３７】
　R6の「炭素数２乃至７個のＮ−アルキルホルムイミドイル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであり、好適な「炭素数２乃至７個のＮ−アルキルホルムイミドイル基」としては、Ｎ−エチルホルムイミドイル基である。
【００３８】
　R6の「炭素数７乃至１１個のイミノアリールメチル基」としては、例えば、イミノフェニルメチル、イミノナフチルメチル基等が挙げられ、好適には、イミノフェニルメチル基である。
【００３９】
　R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一緒になって、形成される「炭素数２乃至５個のアルキレン基」としては、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン基等であり、好適には、エチレン又はトリメチレン基である。
【００４０】
　nは、好適には、１である。
【００４１】
　本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤のうち、好適なものとしては、以下のものを挙げることができる。
（１）　R1が、水素原子又は水酸基である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（２）　R2が、水素原子である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（３）　R3が、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基又は炭素数２乃至７個のカルボキシアルキルスルホニル基である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（４）　R3が、エトキシカルボニルメタンスルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル基である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（５）　R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個のハロゲン置換アルキル基又はカルバモイル基である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（６）　R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はカルバモイル基である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（７）　R6が、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７乃至１６個のアラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリール基、ヘテロ環、ホルムイミドイル基、炭素数３乃至７個の１−イミノアルキル基、炭素数７乃至１１個のイミノアリールメチル基又は炭素数２乃至７個のＮ−アルキルホルムイミドイル基である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（８）　R6が、メチル、エチル又はイソプロピル基、シクロペンチル基、ベンジル又はフェネチル基、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル又は２−（４−ピリジル）エチル基、フェニル基、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル又は４−ピリジル基、ホルムイミドイル基、１−イミノプロピル基、イミノフェニルメチル基又はＮ−エチルホルムイミドイル基である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（９）　R7及びR8が、水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（１０）　R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一緒になって、炭素数２乃至５個のアルキレン基である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（１１）　R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一緒になって、エチレン又はトリメチレン基である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、
（１２）　nが、１である活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤
を挙げることができ、これらの組み合わせ、例えば、（１）、（２）、（３）、（５）、（７）、（９）及び（１２）の組み合わせ、（１）、（２）、（４）、（６）、（８）、（９）及び（１２）の組み合わせ等も、また、好適である。
【００４２】
　「その薬理上許容される塩」とは、本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の含有成分である化合物（１）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００４３】
　又、本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の含有成分である化合物（１）は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。
【００４４】
　更に、本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の含有成分である化合物（１）は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
【００４５】
　「そのプロドラッグ」とは、本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の含有成分である化合物（１）は、水酸基、アミノ基、アミジノ基又はカルボキシル基を有する場合があり、その場合に、それらの基が生体内で化学的又は生物化学的に切断される基で保護されたものをいい、プロドラッグを形成する基としては、水酸基、アミノ基又はアミジノ基の場合には、化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」、及び、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」を示し、
　斯かる「反応における保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリ��ロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；フェノキシカルボニル、４−メトキシフェノキシカルボニル、３，４−ジメトキシフェノキシカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニルのような、１乃至２個の、低級アルコキシ、ニトロ基又はハロゲン原子でアリール環が置換されていてもよい「アリールオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、
　一方、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、エチルカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルアミノアセチルキシメチル、１−アセトキシエチルのようなアシルオキシアルキル基；１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルのような１−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；フタリジル基；４−メチル−オキソジオキソレニルメチル、４−フェニル−オキソジオキソレニルメチル、オキソジオキソレニルメチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」；上記「脂肪族アシル基」；上記「芳香族アシル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基；及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「カルボニルオキシアルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき、好適には、アセチル基であり、
　アミノ基又はアミジノ基の場合には、特に限定はなく用いることができるが、好適には、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の芳香族アシル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル基又はフェノキシカルボニル、４−メトキシフェノキシカルボニル、３，４−ジメトキシフェノキシカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニルのような、１乃至２個の、低級アルコキシ、ニトロ基又はハロゲン原子でアリール環が置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を挙げることができ、好適には、エトキシカルボニル基、１−（プロピオニルオキシ）エトキシカルボニル基、４−メトキシフェノキシカルボニル基又は４−フルオロフェノキシカルボニル基であり、
　カルボキシル基の場合には、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」及び、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」を示し、
　斯かる「反応における保護基」としては、好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「アルケニル基」；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような「アルキニル基」；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル基」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル基」；アセチルメチルのような「脂肪族アシル」−「低級アルキル基」；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、６−フェニルヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換された「低級アルキル基」、４−メチルベンジル、２，４，６−トリ��チルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニル、４−メトキシカルボニルベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニル基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジtert−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような「シリル基」を挙げることができ、
　「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」は、人体内で加水分解等されて、フリーの酸又はその塩を生成するエステルをいい、
　このような「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、具体的には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、tert−ブトキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」：メトキシカルボニルメチルのような「低級アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」；シアノメチル、２−シアノエチルのようなシアノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルのような「低級アルキル」チオメチル基；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「アリール」チオメチル基；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級アルキル基」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「アリール」スルホニル「低級アルキル基」；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような「脂肪族アシル」オキシ「低級アルキル基」、シクロペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノイルオキシメチル、１−シクロペンタノイルオキシエチル、１−シクロヘキサノイルオキシエチル、１−シクロペンタノイルオキシプロピル、１−シクロヘキサノイルオキシプロピル、１−シクロペンタノイルオキシブチル、１−シクロヘキサノイルオキシブチルのような「シクロアルキル」カルボニルオキシ「低級ア��キル基」、ベンゾイルオキシメチルのような「芳香族アシル」オキシ「低級アルキル基」等のアシルオキシ「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチル、１−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、２−メトキシカルボニルオキシエチル、２−エトキシカルボニルオキシエチル、２−プロポキシカルボニルオキシエチル、２−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、２−ブトキシカルボニルオキシエチル、２−イソブトキシカルボニルオキシエチル、２−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、２−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−メトキシカルボニルオキシプロピル、１−エトキシカルボニルオキシプロピル、１−プロポキシカルボニルオキシプロピル、１−イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、１−ブトキシカルボニルオキシプロピル、１−イソブトキシカルボニルオキシプロピル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−メトキシカルボニルオキシブチル、１−エトキシカルボニルオキシブチル、１−プロポキシカルボニルオキシブチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシブチル、１−ブトキシカルボニルオキシブチル、１−イソブトキシカルボニルオキシブチル、１−メトキシカルボニルオキシペンチル、１−エトキシカルボニルオキシペンチル、１−メトキシカルボニルオキシヘキシル、１−エトキシカルボニルオキシヘキシルのような（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル���（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：フェニル、インダニルのような「アリール基」：上記「アルキル基」：カルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」：及び、フェニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げることができ、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき、好適には、エチル基である。
【００４６】
　表１に、本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の含有成分である化合物（１）を具体的に例示する。表１で使用される省略記号に於いて、Etはエチル基を示し、-MSは、-CH2SO2基を示し、Phは、フェニル基を示し、Pyrは、ピリジル基を示し、Pyrmは、ピリミジニル基を示し、cPnは、シクロペンチル基を示し、-(CH2)3-(5)は、R6とR7が一緒になってトリメチレン基を形成し、かつ、それらを含む環が５員環となることを示し、C3H4NOは、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基を示し、C4H6Nは４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル基を示し、C3H4NSは、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル基を示し、C5H8Nは２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル基を示し、C6H10Nは３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル基を示し、C4H6NSは５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル基を示し、C5F4Nは、２，３，５，６−テトラフルオロピリジン−４−イル基を示し、H(CH3CH2N)Cは、Ｎ−エチルホルムイミドイル基を示し、-(CH2)2-は、２位R7と６位R8が一緒になってエチレン基を形成することを示し、C8H14Nは、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゾニン−９−イル基を示す。
（表１）
【００４７】
【化４】
2004143164.tif 000004
【００４８】
-----------------------------------------------------------------------
No.　　R1　　R2　　　R3　　R4　　　R5　　R6　　　　　　　R7　　　 R8　n
-----------------------------------------------------------------------
1　　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 1
2　　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 1
3　　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 1
4　　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 1
5　　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 1
6　　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 1
7　　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 1
8　　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 1
9　　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 1
10　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 1
11　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 1
12　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
13　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
14　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
15　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
16　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 1
17　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 1
18　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 1
19　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 1
20　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 1
21　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 1
22　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 1
23　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 1
24　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 1
25　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 1
26　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 1
27　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 1
28　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 1
29　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 1
30　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 1
31　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 1
32　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 1
33　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 1
34　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 1
35　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 1
36　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 1
37　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 1
38　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 1
39　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 1
40　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
41　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
42　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
43　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
44　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 1
45　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 1
46　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 1
47　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 1
48　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 1
49　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 1
50　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 1
51　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 1
52　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 1
53　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 1
54　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 1
55　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 1
56　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 1
57　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 1
58　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 1
59　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 1
60　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 1
61　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 1
62　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 1
63　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 1
64　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 1
65　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 1
66　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 1
67　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 1
68　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
69　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
70　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
71　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
72　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 1
73　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 1
74　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 1
75　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 1
76　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 1
77　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 1
78　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 1
79　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 1
80　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 1
81　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 1
82　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 1
83　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 1
84　　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 1
85　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 1
86　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 1
87　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 1
88　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 1
89　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 1
90　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 1
91　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 1
92　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 1
93　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 1
94　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 1
95　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 1
96　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
97　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
98　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
99　　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
100　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 1
101　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 1
102　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 1
103　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 1
104　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 1
105　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 1
106　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 1
107　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 1
108　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 1
109　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 1
110　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 1
111　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 1
112　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 1
113　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 1
114　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 1
115　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 1
116　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 1
117　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 1
118　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 1
119　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 1
120　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 1
121　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 1
122　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 1
123　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 1
124　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
125　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
126　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
127　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
128　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 1
129　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 1
130　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 1
131　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 1
132　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 1
133　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 1
134　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 1
135　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 1
136　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 1
137　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 1
138　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 1
139　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 1
140　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 1
141　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 1
142　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 1
143　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 1
144　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 1
145　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 1
146　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 1
147　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 1
148　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 1
149　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 1
150　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 1
151　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 1
152　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
153　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
154　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
155　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
156　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 1
157　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 1
158　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 1
159　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 1
160　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 1
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162　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 1
163　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 1
164　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 1
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167　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 1
168　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 1
169　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 0
170　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 0
171　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 0
172　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 0
173　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 0
174　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 0
175　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 0
176　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 0
177　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 0
178　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 0
179　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 0
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181　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 0
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184　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 0
185　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 0
186　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 0
187　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 0
188　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 0
189　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 0
190　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 0
191　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 0
192　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 0
193　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 0
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298　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 0
299　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 0
300　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 0
301　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 0
302　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 0
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308　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 0
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318　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 0
319　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 0
320　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 0
321　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 0
322　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 0
323　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 0
324　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 0
325　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 0
326　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 0
327　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 0
328　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 0
329　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 0
330　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 0
331　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 0
332　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 0
333　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 0
334　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 0
335　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 0
336　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 0
337　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
338　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
339　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
340　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 2
341　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
342　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 2
343　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
344　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 2
345　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
346　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 2
347　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 2
348　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
349　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
350　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
351　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 2
352　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 2
353　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 2
354　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 2
355　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 2
356　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 2
357　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 2
358　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
359　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 2
360　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
361　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 2
362　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 2
363　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
364　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
365　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
366　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
367　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
368　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 2
369　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
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371　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
372　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 2
373　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
374　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 2
375　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 2
376　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
377　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
378　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
379　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 2
380　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 2
381　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 2
382　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 2
383　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 2
384　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 2
385　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 2
386　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
387　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 2
388　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
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390　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 2
391　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
392　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
393　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
394　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
395　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
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397　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
398　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 2
399　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
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407　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 2
408　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 2
409　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 2
410　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 2
411　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 2
412　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 2
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414　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
415　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 2
416　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
417　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 2
418　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 2
419　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
420　　H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
421　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
422　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
423　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
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425　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
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427　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
428　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 2
429　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
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444　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
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447　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
448　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
449　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
450　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
451　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
452　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 2
453　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
454　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 2
455　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
456　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 2
457　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
458　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 2
459　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 2
460　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
461　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
462　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
463　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 2
464　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 2
465　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 2
466　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 2
467　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 2
468　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 2
469　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 2
470　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
471　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 2
472　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
473　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 2
474　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 2
475　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
476　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
477　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
478　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
479　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
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481　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
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485　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
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498　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
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500　　H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
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519　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
520　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 1
521　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 1
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525　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 1
526　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 1
527　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 1
528　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 1
529　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 1
530　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 1
531　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 1
532　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 1
533　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 1
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539　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 1
540　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 1
541　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 1
542　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 1
543　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 1
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547　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
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549　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 1
550　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 1
551　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 1
552　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 1
553　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 1
554　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 1
555　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 1
556　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 1
557　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 1
558　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 1
559　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 1
560　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 1
561　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 1
562　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 1
563　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 1
564　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 1
565　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 1
566　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 1
567　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 1
568　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 1
569　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 1
570　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 1
571　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 1
572　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
573　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
574　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
575　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
576　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 1
577　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 1
578　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 1
579　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 1
580　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 1
581　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 1
582　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 1
583　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 1
584　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 1
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586　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 1
587　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 1
588　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 1
589　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 1
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591　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 1
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593　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 1
594　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 1
595　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 1
596　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 1
597　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 1
598　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 1
599　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 1
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601　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
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631　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
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638　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 1
639　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 1
640　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 1
641　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 1
642　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 1
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646　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 1
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648　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 1
649　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 1
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653　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 1
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655　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 1
656　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
657　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 1
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659　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 1
660　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 1
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784　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 0
785　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 0
786　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 0
787　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 0
788　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 0
789　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 0
790　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 0
791　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 0
792　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 0
793　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 0
794　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 0
795　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 0
796　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 0
797　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 0
798　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 0
799　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 0
800　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 0
801　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 0
802　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 0
803　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 0
804　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 0
805　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 0
806　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 0
807　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 0
808　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 0
809　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 0
810　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 0
811　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 0
812　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 0
813　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 0
814　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 0
815　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 0
816　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 0
817　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 0
818　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 0
819　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 0
820　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 0
821　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 0
822　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 0
823　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 0
824　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 0
825　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 0
826　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 0
827　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 0
828　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 0
829　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 0
830　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 0
831　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 0
832　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 0
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834　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 0
835　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 0
836　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 0
837　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 0
838　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 0
839　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 0
840　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 0
841　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
842　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
843　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
844　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 2
845　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
846　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 2
847　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
848　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 2
849　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
850　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 2
851　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 2
852　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
853　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
854　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
855　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 2
856　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 2
857　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 2
858　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 2
859　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 2
860　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 2
861　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 2
862　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
863　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 2
864　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
865　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 2
866　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 2
867　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
868　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
869　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
870　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
871　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
872　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 2
873　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
874　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 2
875　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
876　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 2
877　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
878　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 2
879　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 2
880　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
881　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
882　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
883　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 2
884　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 2
885　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 2
886　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 2
887　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 2
888　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 2
889　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 2
890　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
891　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 2
892　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
893　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 2
894　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 2
895　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
896　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
897　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
898　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
899　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
900　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 2
901　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
902　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 2
903　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
904　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 2
905　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
906　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 2
907　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 2
908　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
909　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
910　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
911　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 2
912　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 2
913　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 2
914　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 2
915　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 2
916　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 2
917　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 2
918　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
919　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 2
920　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
921　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 2
922　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 2
923　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
924　　H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
925　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
926　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
927　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
928　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 2
929　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
930　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 2
931　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
932　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 2
933　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
934　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 2
935　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 2
936　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
937　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
938　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
939　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 2
940　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 2
941　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 2
942　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 2
943　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 2
944　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 2
945　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 2
946　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
947　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 2
948　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
949　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 2
950　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 2
951　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
952　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
953　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
954　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
955　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
956　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 2
957　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
958　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 2
959　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
960　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 2
961　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
962　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 2
963　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 2
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965　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
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967　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 2
968　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 2
969　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 2
970　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 2
971　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 2
972　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 2
973　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 2
974　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
975　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 2
976　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
977　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 2
978　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 2
979　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
980　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
981　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3　　　　　　 H　　　　H　 2
982　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3CH2　　　　　H　　　　H　 2
983　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3(CH3)CH　　　H　　　　H　 2
984　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3(CH2)2CH2　　H　　　　H　 2
985　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 PhCH2　　　　　 H　　　　H　 2
986　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Ph(CH2)2　　　　H　　　　H　 2
987　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Ph　　　　　　　H　　　　H　 2
988　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3OCOCH2　　　 H　　　　H　 2
989　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3CO　　　　　 H　　　　H　 2
990　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 H2NCO　　　　　 H　　　　H　 2
991　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3SO2　　　　　H　　　　H　 2
992　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 2-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
993　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 3-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
994　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 4-Pyr　　　　　 H　　　　H　 2
995　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 2-Pyrm　　　　　H　　　　H　 2
996　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Pyr-3-CH2　　　 H　　　　H　 2
997　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Pyr-4-CH2　　　 H　　　　H　 2
998　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Pyr-2-(CH2)2　　H　　　　H　 2
999　　H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 cPn　　　　　　 H　　　　H　 2
1000　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3　　　　　　2-CH3　　 H　 2
1001　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 -(CH2)3-(5)　　 -　　　　H　 2
1002　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 H(NH)C　　　　　H　　　　H　 2
1003　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3CH2(NH)C　　 H　　　　H　 2
1004　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 Ph(NH)C　　　　 H　　　　H　 2
1005　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C4H6N　　　　　 H　　　　H　 2
1006　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C5H8N　　　　　 H　　　　H　 2
1007　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C6H10N　　　　　H　　　　H　 2
1008　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C4H6NS　　　　　H　　　　H　 2
1009　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1010　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1011　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1012　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1013　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1014　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1015　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1016　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1017　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1018　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1019　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1020　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1021　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1022　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1023　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1024　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1025　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1026　 H 　　H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1027　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1028　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1029　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1030　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1031　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1032　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1033　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1034　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1035　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1036　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1037　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1038　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1039　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1040　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1041　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1042　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1043　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1044　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 2
1045　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1046　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1047　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1048　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1049　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1050　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1051　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1052　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1053　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1054　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1055　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1056　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1057　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1058　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1059　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1060　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1061　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1062　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1063　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1064　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1065　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1066　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1067　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1068　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 1
1069　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1070　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1071　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1072　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1073　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1074　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 0
1075　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1076　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1077　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1078　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1079　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1080　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C5F4N　　　　　 H　　　　H　 2
1081　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1082　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1083　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1084　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1085　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1086　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1087　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1088　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1089　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1090　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1091　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1092　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1093　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1094　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1095　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1096　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1097　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1098　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1099　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1100　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1101　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1102　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1103　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1104　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 1
1105　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1106　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1107　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1108　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1109　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1110　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 0
1111　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1112　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1113　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1114　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1115　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1116　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 H(CH3CH2N)C　　 H　　　　H　 2
1117　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1118　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1119　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1120　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1121　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1122　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1123　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1124　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1125　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1126　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1127　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1128　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1129　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1130　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1131　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1132　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1133　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1134　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1135　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1136　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1137　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1138　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1139　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1140　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 1
1141　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1142　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1143　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1144　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1145　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1146　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 0
1147　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1148　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1149　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1150　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1151　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1152　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 CH3　　　　　 -(CH2)2-　 -　 2
1153　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1154　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1155　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1156　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1157　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1158　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1159　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1160　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1161　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1162　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1163　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1164　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1165　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-Cl　　H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
1166　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
1167　 H　　 H　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
1168　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
1169　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
1170　 H　　 H　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
1171　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1172　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1173　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1174　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1175　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1176　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 1
1177　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1178　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CH3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1179　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1180　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1181　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1182　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 0
1183　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-Cl　　H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
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1185　 H　　 H　 HOOC-MS　 H　　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
1186　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-CF3　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
1187　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-H2NCO H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
1188　 H　　 H　 HOOC-MS　 3-F　　 H　　 C8H14N　　　　　H　　　　H　 2
1189　 H　　 H　 H3CSO2　　H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
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1191　 H　　 H　 H3CSO2　　3-Cl 　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1192　 H　　 H　 H3CSO2　　3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1193　 H　　 H　 H3CSO2　　3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
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1196　 H　　 F　 H3CSO2　　3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1197　 H　　 F　 H3CSO2　　3-Cl 　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1198　 H　　 F　 H3CSO2　　3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1199　 H　　 F　 H3CSO2　　3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1200　 H　　 F　 H3CSO2　　3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1201　 H　　 H　 H3CSO2　　H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1202　 H　　 H　 H3CSO2　　2-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1203　 H　　 H　 H3CSO2　　2-Cl 　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1204　 H　　 H　 H3CSO2　　2-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1205　 H　　 H　 H3CSO2　　2-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1206　 H　　 H　 H3CSO2　　2-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1207　 H　　 H　 H3CSO2　　3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1208　 H　　 H　 H3CSO2　　3-Cl 　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1209　 H　　 H　 H3CSO2　　3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1210　 H　　 H　 H3CSO2　　3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1211　 H　　 H　 H3CSO2　　3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1212　 H　　 F　 H3CSO2　　H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1213　 H　　 F　 H3CSO2　　3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1214　 H　　 F　 H3CSO2　　3-Cl 　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1215　 H　　 F　 H3CSO2　　3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1216　 H　　 F　 H3CSO2　　3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1217　 H　　 F　 H3CSO2　　3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1218　 H　　 H　 EtSO2 　　H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1219　 H　　 H　 EtSO2 　　3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
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1227　 H　　 F　 EtSO2 　　3-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1228　 H　　 F　 EtSO2 　　3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
1229　 H　　 F　 EtSO2 　　3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 0
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1231　 H　　 H　 EtSO2 　　2-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1232　 H　　 H　 EtSO2 　　2-Cl 　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1233　 H　　 H　 EtSO2 　　2-CH3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1234　 H　　 H　 EtSO2 　　2-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1235　 H　　 H　 EtSO2 　　2-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
1236　 H　　 H　 EtSO2 　　3-F　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
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1239　 H　　 H　 EtSO2 　　3-CF3　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
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1241　 H　　 F　 EtSO2 　　H　　　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
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1243　 H　　 F　 EtSO2 　　3-Cl 　 H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
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1246　 H　　 F　 EtSO2 　　3-H2NCO H　　 C3H4NO　　　　　H　　　　H　 1
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1456　 H　　 F　 EtOOC-MS　2-H2NCO H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1457　 H　　 F　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1458　 H　　 F　 EtOOC-MS　3-Cl 　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1459　 H　　 F　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1460　 H　　 F　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1461　 H　　 F　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1462　 H　　 F　 EtOOC-MS　H　　　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1463　 H　　 F　 EtOOC-MS　2-F　　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1464　 H　　 F　 EtOOC-MS　2-Cl 　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1465　 H　　 F　 EtOOC-MS　2-CH3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1466　 H　　 F　 EtOOC-MS　2-CF3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1467　 H　　 F　 EtOOC-MS　2-H2NCO H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1468　 H　　 F　 EtOOC-MS　3-F　　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1469　 H　　 F　 EtOOC-MS　3-Cl 　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1470　 H　　 F　 EtOOC-MS　3-CH3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1471　 H　　 F　 EtOOC-MS　3-CF3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1472　 H　　 F　 EtOOC-MS　3-H2NCO H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1473　 H　　 F　 HOOC-MS 　H　　　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1474　 H　　 F　 HOOC-MS 　2-F　　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1475　 H　　 F　 HOOC-MS 　2-Cl 　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1476　 H　　 F　 HOOC-MS 　2-CH3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1477　 H　　 F　 HOOC-MS 　2-CF3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1478　 H　　 F　 HOOC-MS 　2-H2NCO H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1479　 H　　 F　 HOOC-MS 　3-F　　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1480　 H　　 F　 HOOC-MS 　3-Cl 　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1481　 H　　 F　 HOOC-MS 　3-CH3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1482　 H　　 F　 HOOC-MS 　3-CF3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1483　 H　　 F　 HOOC-MS 　3-H2NCO H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 0
1484　 H　　 F　 HOOC-MS 　H　　　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1485　 H　　 F　 HOOC-MS 　2-F　　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1486　 H　　 F　 HOOC-MS 　2-Cl 　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1487　 H　　 F　 HOOC-MS 　2-CH3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1488　 H　　 F　 HOOC-MS 　2-CF3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1489　 H　　 F　 HOOC-MS 　2-H2NCO H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1490　 H　　 F　 HOOC-MS 　3-F　　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1491　 H　　 F　 HOOC-MS 　3-Cl 　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1492　 H　　 F　 HOOC-MS 　3-CH3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1493　 H　　 F　 HOOC-MS 　3-CF3　 H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
1494　 H　　 F　 HOOC-MS 　3-H2NCO H　　 C4H6N 　　　　　H　　　　H　 1
-----------------------------------------------------------------------
　上記表に於いて、好適な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤としては、１４（実施例２７）、２１（実施例４１）、２２（実施例４７）、２３（実施例４９）、２５（実施例５３）、２６（実施例５５）、５３（実施例６５）、５４（実施例６７）、８１（実施例５９）、８２（実施例６１）、８５（実施例４５）、１０９（実施例７７）、１１０（実施例７９）、１３７（実施例７１）、１３８（実施例７３）、５０７（実施例６）、５１８（実施例２８）、５２３（実施例３８）、５２５（実施例４２）、５２６（実施例４８）、５２７（実施例５０）、５２９（実施例５４）、５３０（実施例５６）、５５７（実施例６６）、５５８（実施例６８）、５８５（実施例６０）、５８６（実施例６２）、５８９（実施例４６）、６１３（実施例７８）、６１４（実施例８０）、６４１（実施例７２）、６４２（実施例７４）、１０２７（実施例８９）、１０２９（実施例９４）、１０８１（実施例８６）又は１０９９（実施例８７）を含有するものを挙げることができ、特に好適な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤としては、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（例示化合物番号１４、実施例２７）、　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（例示化合物番号２２、実施例４７）、　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（例示化合物番号２３、実施例４９）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（例示化合物番号２５、実施例５３）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（例示化合物番号５３、実施例６５）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（例示化合物番号１０９、実施例７７）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号５０７、実施例６）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号５１８、実施例２８）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号５２３、実施例３８）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−７−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号５２５、実施例４２）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号５２６、実施例４８）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号５２７、実施例５０）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号５２９、実施例５４）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号５５７、実施例６６）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号５８５、実施例６０）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号５８９、実施例４６）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号６１３、実施例７８）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号６４１、実施例７２）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号１０２７、実施例８９）、
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号１０２９、実施例９４）又は
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチルホルムイミドイル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩（例示化合物番号１０９９、実施例８７）を含有するものを挙げることができる。
【発明の効果】
【００４９】
　本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、毒性も弱いため、血液凝固性疾患（例えば、脳梗塞、心筋梗塞又は末梢循環障害等の血栓性疾患）の予防薬又は治療薬（特に治療薬）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
　本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の含有成分である化合物（１）は、例えば、以下のような方法で製造することができる。
【００５１】
【化５】
2004143164.tif 000005
【００５２】
【化６】
2004143164.tif 000006
【００５３】
【化７】
2004143164.tif 000007
【００５４】
【化８】
2004143164.tif 000008
【００５５】
　上記工程表中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnは、前述と同意儀を示し、R1a、R3a、R4a、R5a及びR6aは、それぞれ、R1又はR1上の置換基が保護されたR1、R3又はR3上の置換基が保護されたR3、R4又はR4上の置換基が保護されたR4、R5又はR5上の置換基が保護されたR5、並びに、R6又はR6上の置換基が保護されたR6を示し、R6bは、R6a又はアミノ基の保護基を示し、Proは、水酸基の保護基を示し、Xは、ハロゲン原子又は水酸基を示す。
【００５６】
　Ａ法は、本発明の化合物（１）を製造する方法である。
【００５７】
　第１工程
　本工程は、一般式（４）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（２）を有する化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン類及びアゾ化合物存在下、一般式（３）を有する化合物と縮合させることにより達成される。
【００５８】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン）或いはエーテル類（特にジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）である。
【００５９】
　使用されるホスフィン類は、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はトリヘキシルホスフィン等のトリC1-C6アルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリC6-C10アリールホスフィン；或はトリルジフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−６−エチル−２−ナフチルホスフィン等の、C1-C4アルキルを置換基として有してもよいトリC6-C10アリールホスフィンであり得、好適にはトリC1-C6アルキルホスフィン類（特にトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン又はトリブチルホスフィン、）又はトリC6-C10アリールホスフィン（特にトリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン）であり、更に好適には、トリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンである。
【００６０】
　使用されるアゾ化合物は、例えば、アゾジカルボニルジピペリジン或いはアゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジプロピル又はアゾジカルボン酸ジブチルのようなアゾジカルボン酸ジ−C1-C4アルキルであり得、好適には、アゾジカルボニルジピペリジン、アゾジカルボン酸ジメチル又はアゾジカルボン酸ジエチルである。
【００６１】
　反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常−５０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至６０℃である。
【００６２】
　反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常５分乃至２４時間であり、好適には１０分乃至６時間である。
【００６３】
　反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、不溶物が存在する場合にはそれをろ去し、溶媒を留去することにより、或いは、反応終了後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出した後、抽出液を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウム等で乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００６４】
　第２工程
　本工程は、一般式（１）を有する化合物を製造する工程であり、
（ａ）　シアノ基をアミジノ基へと変換させる反応、
所望により、
（ｂ）　保護されたアミノ基の保護基を除去する反応、
（ｃ）　アミノ基に所望の置換基を導入する反応、
（ｄ）　エステルの加水分解反応、
（ｅ）　保護された水酸基の保護基を除去する反応
を、適宜順序を変えて、組み合わせることにより達成される。
【００６５】
　必須の反応（ａ）である「シアノ基をアミジノ基へと変換させる反応」は、一般にこの分野の技術に於て周知の方法に従い、
（１）　原料化合物を、不活性溶媒中又は溶媒不存在下（好適には不活性溶媒中）、酸存在下、アルコール類と反応させ、中間体として生じるイミノエーテル化合物をアンモノリシスさせるか、又は、
（２）　原料化合物を、不活性溶媒中、塩基存在下又は不存在下、ヒドロキシルアミンと反応させ、中間体として生じるアミドオキシム化合物を加水素分解することにより達成される。
【００６６】
　反応（ａ）（１）は２段階からなる反応である。先ず、第１段階は、酸の存在下、ニトリル基をアルコールと反応させ、イミノエーテル化合物を得る反応である。
【００６７】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステル類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；或は上記有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類（特にベンゼン）又はハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタンであり、特に好適にはハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）である。
【００６８】
　また、本反応は、溶媒も兼ねて、過剰のアルコール類中（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又はイソブタノール等であり得、好適には、メタノール又はエタノールである。）で行うことができ、また、通常、支障がないかぎりアルコール中で反応が行われる。
【００６９】
　使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又は燐酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸；或は、三弗化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛、塩化水銀（ＩＩ）等のルイス酸であり得、好適には鉱酸又はルイス酸であり、特に好適には塩化水素である。
【００７０】
　反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【００７１】
　反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至１５時間である。
【００７２】
　反応終了後、本反応の目的化合物は、常法（例えば、溶媒を留去する方法）に従って反応混合物から採取されるが、特に単離・精製することなく次の反応に用いることもできる。
【００７３】
　反応（ａ）（１）の第２段階は、第１段階で生成したイミノエーテル化合物を、加アンモニア分解させる反応である。この反応は、通常、不活性溶媒中、アンモニウムイオンの存在下に行われる。
【００７４】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；水；或いはアルコール類と水の混合溶媒であり得、好適には、メタノール、エタノール、水、含水メタノール又は含水エタノールであり、特に好適には、含水メタノール又は含水エタノールである。
【００７５】
　使用されるアンモニウムイオンのアンモニウム源としては、例えば、アンモニア水、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム又はそれらの混合物であり得、好適には、塩化アンモニウムである。
【００７６】
　反応に於けるｐＨは、中性乃至弱塩基性であり、好適には、アンモニア水及び塩酸を用いて、ｐＨ７乃至９である。
【００７７】
　反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【００７８】
　反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至１５時間である。
【００７９】
　反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去することにより、或は、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【００８０】
　反応（ａ）（２）は２段階からなる反応である。先ず、第１段階は、不活性溶媒中、所望に応じて塩基存在下、ニトリル基をヒドロキシルアミンと反応させ、アミドオキシム化合物を得る反応である。
【００８１】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；或いは水であり得、好適には、アルコール類（特にメタノール又はエタノール）である。
【００８２】
　使用されるヒドロキシルアミンの供給源としては、ヒドロキシルアミンの水溶液、有機溶媒の溶液又は酸との塩を挙げることができる。
【００８３】
　使用される塩基は、ヒドロキシルアミンの酸との塩を使用する場合に、それを中和し得るものであれば特に限定はないが（また、ヒドロキシルアミンの溶液を直接用いる場合は、必ずしも必要としない。）、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；或いは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム）又はアルカリ金属アルコキシド類（特にカリウムｔ−ブトキシド）である。
【００８４】
　反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好適には５０℃乃至１００℃である。
【００８５】
　反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には５時間乃至１２時間である。
【００８６】
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法（例えば、溶媒を留去する方法）に従って反応混合物から採取されるが、特に単離・精製することなく、次反応に用いることもできる。
【００８７】
　反応（ａ）（２）の第２段階は、第１段階で生成したアミドオキシム化合物を加水素分解する反応である。
【００８８】
　通常、加水素分解に先立ち、水酸基を脱離性の基で修飾するが、簡便にアセチル基が常用される。アセチル化は、通常、酢酸中、無水酢酸を用いて行われるが、必要に応じて溶媒中で行うこともできる。
【００８９】
　アセチル化に使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；或いは、アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）又はエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。　　　　　　　
【００９０】
　アセチル化の反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【００９１】
　アセチル化の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には５時間乃至１２時間である。
【００９２】
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法（例えば、反応終了後、溶媒を留去する方法）に従って反応混合物から採取されるが、特に単離・生成することなく次の反応に用いることもできる。
【００９３】
　アミドオキシム化合物の加水素分解（水酸基をアセチル化した場合は、脱アセトキシ化）は、通常、反応溶媒を変えず、引き続いて行われる。また、所望により、一度、溶媒を留去し、得られる残渣を再度、不活性溶媒に溶解させ行うこともできる。
【００９４】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のようなカルボン酸類；水；或いは、上記溶媒の混合溶媒であり得、好適には、アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、酢酸、或いはそれらの混合溶媒である。
【００９５】
　加水素分解に於て使用される触媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ロジウム−酸化アルミニウム、パラジウム−硫酸バリウム、酸化白金又は白金黒であり得、好適には、パラジウム−炭素である。
【００９６】
　反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至８０℃である。
【００９７】
　反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には５時間乃至１２時間である。
【００９８】
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、触媒をろ去した後、溶媒を留去するか、或は、反応終了後、触媒をろ去した後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【００９９】
　所望の反応（ｂ）である「保護されたアミノ基の保護基を除去する反応」は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法に従い、以下の様に実施される。　　　
　アミノ基の保護基が、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２−ブロモ−ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２−ジブロモ−ｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、（１−フェニル）ベンジルオキシカルボニル基、９−アンスリルメチルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理することにより除去することができる。尚、その際に、目的化合物を塩として得ることもできる。
【０１００】
　使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸であり得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸である。
【０１０１】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒を挙げることができるが、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）、エーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジオキサン）、脂肪酸類（特に酢酸）、アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、或は、水又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
【０１０２】
　反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【０１０３】
　反応時間は、原料化合物、溶媒又は使用される酸によって変化するが、通常５分乃至４８時間であり、好適には１０分乃至１５時間である。
【０１０４】
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に析出した目的化合物をろ取するか、必要に応じ、適宜中和して、溶媒を留去し、乾燥させるか、又は、反応液を水に注いだり、必要に応じ適宜中和して、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１０５】
　アミノ基の保護基がアルカノイル類、アリールカルボニル類、アルコキシカルボニル類、アルケニルオキシカルボニル類、アリールジカルボニル類、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で塩基で処理することにより除去することができる。
【０１０６】
　使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナト
リウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウ
ム又はエチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；ヒ
ドラジン、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−
エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機
塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭
酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウム）、アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド又はカリウム−ｔ−ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒドラジン又
はメチルアミン）である。
【０１０７】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタ
ノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール又はブタノールのような
アルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；又は水と上記溶媒との混
合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類
、又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、さらに好適にはエーテル類（特にテト
ラヒドロフラン又はジオキサン）、アルコール類（特にメタノール、エタノール
）、又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
【０１０８】
　反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される塩基によって変化するが、通常
−１０℃乃至５０℃であり、好適には−５℃乃至１０℃である。
【０１０９】
　反応時間は、原料化合物、溶媒又は使用される塩基によって変化するが、通常
５分間乃至２０時間であり、好適には１０分間乃至３時間である。
【０１１０】
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応液中に析出した目的化合物をろ取するか、又は必要に応じて酸で中
和した後溶媒を留去し、或いは、反応液に水を注ぎ、水層のｐＨを調整して生じ
た析出物をろ取するか、又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得ら
れる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。
【０１１１】
　尚、アミノ基の保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、特に不活性溶
媒中で、シリル化合物又はルイス酸と処理することによっても除去することもで
きる。
【０１１２】
　使用されるシリル化合物としては、例えば、トリメチルシリルクロリド、トリ
メチルシリルイオダイド又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
を挙げることができ、使用されるルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム等
を挙げることができる。
【０１１３】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素の
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン又はジオ
キサンのようなエ−テル類；或いは、アセトニトリルのようなニトリル類であり
得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン又はクロロホルム）
或いはニトリル類（特にアセトニトリル）である。
【０１１４】
　反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常−２０℃
乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０１１５】
　反応時間は、原料化合物、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通
常１０分乃至１０時間であり、好適には３０分乃至３時間である。
【０１１６】
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物をろ
取するか、又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等
）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で
乾燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によっ
て更に精製できる。
【０１１７】
　尚、アミノ基の保護基がアリルオキシカルボニル基の場合は、特に、アラルキ
ル基等の場合の接触還元反応による除去方法と同様に除去することができる。即
ちパラジウム、及びトリフェニルホスフィン又はニッケルテトラカルボニルを使
用して除去することができる。
【０１１８】
　アミノ基の保護基が、アラルキル基又はC7-C11アラルキルオキシカルボニル基
である場合には、通常、不活性溶媒中で、還元剤と接触（好適には、触媒存在下
に接触還元）させることにより除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法を
挙げることができる。
【０１１９】
　接触還元による保護基の除去反応の場合に於て、使用される溶媒は、本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン又はシクロヘキサ
ンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエ
ーテル類；酢酸エチル又は酢酸プロピルのようなエステル類；メタノール、エタ
ノール又は２−プロパノールのようなアルコール類；蟻酸又は酢酸のような脂肪
酸類；或いは、これらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適には、脂肪族
炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、脂肪
酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、アルコール
類（特にメタノール又はエタノール）、脂肪酸類（特に蟻酸又は酢酸）或いはこ
れらの有機溶媒と水との混合溶媒である。
【０１２０】
　使用される触媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定
はないが、例えば、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、ロジウム−酸化アルミ
ニウム又はパラジウム−硫酸バリウムを挙げることができるが、好適には、パラ
ジウム−炭素又はラネ−ニッケルである。
【０１２１】
　圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれ、好適には１気圧
である。
【０１２２】
　反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される還元剤等によって変化するが、
通常０℃乃至１００℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１２３】
　反応時間は、原料化合物、溶媒、使用される還元剤又は反応温度等によって変
化するが、通常１５分乃至２４時間であり、好適には３０分乃至１２時間である
。
【０１２４】
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、触媒をろ去した後溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性
にして析出物をろ取するか、又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸
マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。
得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグ
ラフィー等によって更に精製できる。
【０１２５】
　酸化による除去において使用される溶媒は、本反応に関与しないものであれば
特に限定はないが、例えば、アセトンのようなケトン類；ジクロロメタン、クロ
ロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような
エーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又
はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類；或いは、これらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、
好適には、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アミド
類、スルホキシド類或いはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適
には、ケトン類（特にアセトン）、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン
）、ニトリル類（特にアセトニトリル）、アミド類（特にヘキサメチルホスホロ
トリアミド）、スルホキシド類（特にジメチルスルホキシド）或いはこれらの有
機溶媒と水との混合溶媒である。
【０１２６】
　使用される酸化剤は、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニ
ウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であり得、好適には、ＣＡＮ又はＤＤＱである。
【０１２７】
　反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、
通常０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１２８】
　反応時間は、化合物、溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、通常
１５分乃至２４時間であり、好適には３０分乃至１２時間である。
【０１２９】
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、酸化剤をろ去した後溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ
性にして析出物をろ取するか、又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エー
テル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる
。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。
【０１３０】
　所望の反応（ｃ）である「アミノ基に所望の置換基を導入する反応」は、原料
化合物を、不活性溶媒中、塩基存在下又は不存在下（好適には、塩基存在下）、
試薬　R6-Xa　（Xaは、ハロゲン原子（特に弗素原子又は塩素原子）、アルコキ
シ基（特にメトキシ基又はエトキシ基）を反応させることにより達成される。
【０１３１】
　反応（ｃ）で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメ
チルエーテルのようなエーテル類；アセトン又はメチルエチルケトンのようなケ
トン類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロ
ニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プ
ロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；ホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メ
チル−２−ピロリジノンのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又は
スルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、アルコール類（特にエ
タノール）である。
【０１３２】
　反応（ｃ）で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；或い
は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［
４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（炭
酸ナトリウム又は炭酸カリウム）或いは有機塩基類（特にトリエチルアミン）で
ある。
【０１３３】
　反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００
℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０１３４】
　反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１時間乃至
４８時間であり、好適には５時間乃至１５時間である。
【０１３５】
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去することにより、或は、反応終了後、反応液に
水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を
加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる
。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。
【０１３６】
　所望の反応（ｄ）である「エステルの加水分解反応」は、一般に有機合成化学
の技術において周知の方法に従い、原料化合物を、不活性溶媒中又は溶媒不存在
下、酸又は塩基存在下、加水分解することにより達成されるが、酸による加水分
解がより好ましい。
【０１３７】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プ
ロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類及び水の混合
溶媒であり得、好適には含水メタノール又は含水エタノールである。
【０１３８】
　使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、過塩素酸、
硫酸又は燐酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のようなスル
ホン酸；或は、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸又はマレイン酸
等のカルボン酸塩であり得、好適には鉱酸（特に塩酸）である。
【０１３９】
　使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；或は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、好
適には水酸化ナトリウムである。
【０１４０】
　反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、酸を用いた反応では、通
常、０℃乃至１５０℃（好適には５０℃乃至１００℃）であり、塩基を用いた反
応では、通常、−１０℃乃至５０℃（好適には−５℃乃至１０℃）である。
【０１４１】
　反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、酸を用いた反応
では、通常、通常３０分間乃至４８時間（好適には３時間乃至１０時間）であり
、塩基を用いた反応では、通常５分間乃至１０時間（好適には１０分間乃至３時
間）である。
【０１４２】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去することにより、或いは、反応終了後、酸（例
えば塩酸）を用いて反応液を酸性とし、析出する目的化合物をろ取するか、又は
水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的
化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾
燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。尚、反応終了
後、水性溶媒中、炭酸ガスを通じるか或いは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを
加えることにより、目的化合物の炭酸塩を得ることもできる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に
精製することができる。
【０１４３】
　所望の反応（ｅ）である「保護された水酸基の保護基を除去する反応」は、例
えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，第３版
，Ｔ．Ｗ．グリーン・アンド・Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ, ジョン・ワイリー・アンド
・サンズ・インク［Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T
. W. Greene & P. G. M. Wuts; John Wiley & Sons,Inc.］に記載される方法に
従い行うことができる。
【０１４４】
　水酸基の保護基が、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、テトラヒドロピ
ラン−２−イル基、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル基、４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロチオピラン−２−イル基、４−
メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル
基、テトラヒドロチオフラン−２−イル基、メトキシメチル基、１，１−ジメチ
ル−１−メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロ
ポキシメチル基、ブトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエト
キシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエ
トキシ）メチル基、１−エトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）エチル基、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２
−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２−ブロモ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル基、２，２−ジブロモ−ｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、（１−フェニル）ベンジルオキシカルボニル
基、９−アンスリルメチルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基である場合には、不活性
溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理することにより除去することができる。
【０１４５】
　使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸又はトリフルオロ
酢酸のような酸であり得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルオロ
酢酸である。
【０１４６】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸
メチル又は酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノ
ール、２−プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチ
ルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランの
ようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或は水又は水と上記溶
媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エス
テル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、さらに
好適にはハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）、エーテル類（特にテト
ラヒドロフラン又はジオキサン）、エステル類（特に酢酸エチル）、脂肪酸類（
特に酢酸）或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
【０１４７】
　反応温度は原料化合物、溶媒又は使用される酸によって変化するが、通常−１
０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至６０℃である。
【０１４８】
　反応時間は原料化合物、溶媒又は使用される酸によって変化するが、通常５分
乃至２０時間であり、好適には１０分乃至１２時間である。
【０１４９】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、反応液を適宜中和し、溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、
水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し
た後、目的化合物を含む有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥
させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によ
って更に精製できる。
【０１５０】
　水酸基の保護基がアルカノイル類、カルボキシ化アルカノイル類、ハロゲノア
ルカノイル類、アルコキシアルカノイル類、不飽和アルカノイル類、アリールカ
ルボニル類、ハロゲノアリールカルボニル類、アルキル化アリールカルボニル類
、カルボキシ化アリールカルボニル類、ニトロ化アリールカルボニル類、アルコ
キシカルボニル化アリールカルボニル類又はアリール化アリールカルボニル類で
ある場合には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で塩基で処理することにより除去す
ることができる。
【０１５１】
　使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナト
リウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリウ
ム又はエチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；ヒ
ドラジン、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−
エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機
塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭
酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウム）、アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド又はカリウム−ｔ−ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒドラジン又
はメチルアミン）である。
【０１５２】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタ
ノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール又はブタノールのような
アルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；又は水と上記溶媒との混
合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類
、又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、さらに好適にはエーテル類（特にテト
ラヒドロフラン又はジオキサン）、アルコール類（特にメタノール、エタノール
）、又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
【０１５３】
　反応温度は原料化合物、溶媒又は使用される塩基によって変化するが、通常−
１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０１５４】
　反応時間は原料化合物、溶媒又は使用される塩基によって変化するが、通常５
０分間乃至２０時間であり、好適には１０分間乃至５時間である。
【０１５５】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去し、反応液に水を注いだ後、水と混和しない溶
媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含
む有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去
することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１５６】
　水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場
合には、通常、不活性溶媒中で、還元剤と接触（好適には、触媒存在下に接触還
元）させることにより除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適であ
る。
【０１５７】
　接触還元による保護基の除去反応の場合において、使用される溶媒は、本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン又はシクロヘキ
サンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン又はキシレンのような芳香
族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような
エーテル類；酢酸エチル又は酢酸プロピルのようなエステル類；メタノール、エ
タノール又は２−プロパノールのようなアルコール類；蟻酸又は酢酸のような脂
肪酸類；或いは、これらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適には、脂肪
族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、脂
肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、アルコー
ル類（特にメタノール又はエタノール）、脂肪酸類（特に蟻酸又は酢酸）、又は
これらの有機溶媒と水との混合溶媒である。
【０１５８】
　使用される触媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定
はないが、例えば、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、ロジウム−酸化アルミ
ニウム又はパラジウム−硫酸バリウムであり得、好適には、パラジウム−炭素又
はラネ−ニッケルである。
【０１５９】
　圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれ、好適には１気圧
である。
【０１６０】
　反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される還元剤等によって変化するが、
通常０℃乃至１００℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１６１】
　反応時間は、原料化合物、溶媒、使用される還元剤又は反応温度等によって変
化するが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には３０分乃至３時間である。
【０１６２】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、触媒をろ去した後溶媒を留去し、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン
、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１６３】
　酸化による除去において使用される溶媒は、本反応に関与しないものであれば
特に限定はないが、例えば、アセトンのようなケトン類；ジクロロメタン、クロ
ロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような
エ−テル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又
はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適
には、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類、
スルホキシド類、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には
、ケトン類（特にアセトン）、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）、
ニトリル類（特にアセトニトリル）、アミド類（特にヘキサメチルホスホロトリ
アミド）、スルホキシド類（特にジメチルスルホキシド）又はこれらの有機溶媒
と水との混合溶媒である。
【０１６４】
　使用される酸化剤は、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニ
ウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であり得、好適には、ＣＡＮ又はＤＤＱである。
【０１６５】
　反応温度は原料化合物、溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、通
常０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。
【０１６６】
　反応時間は化合物、溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、通常１
５分乃至２４時間であり、好適には３０分乃至５時間である。
【０１６７】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、酸化剤をろ去した後溶媒を留去し、水と混和しない溶媒（例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗し
た後、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって
目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶
、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１６８】
　水酸基の保護基が、シリル類である場合には、通常、不活性溶媒中で、弗素ア
ニオンを生成する化合物と反応させさせることにより除去する方法が好適である
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１
，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；或は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエ
ーテルのようなエーテル類であり得、好適にはエーテル類（好適にはテトラヒド
ロフラン）である。
【０１６９】
　使用される弗素アニオンを生成する化合物は、例えば、弗化テトラブチルアン
モニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン又は弗化カリウムであり得、好適
には弗化テトラブチルアンモニウムである。
【０１７０】
　反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−５０℃乃至１００℃
であり、好適には−１０℃乃至５０℃である。
【０１７１】
　反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常５分間乃至１
２時間であり、好適には１０分間乃至１時間である。
【０１７２】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン
、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０１７３】
　Ｂ法は、一般式（４）を有する化合物の製造方法である。
【０１７４】
　第３工程
　本工程は、一般式（６）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（２）
を有する化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン類及びアゾ化合物存在下、一般式
（５）を有する化合物と縮合させることにより達成される。
【０１７５】
　なお、本工程は、第１工程と同様にして行うことができる。
【０１７６】
　第４工程
　本工程は、
　（ａ）　化合物（６）の水酸基の保護基を除去する工程、及び、
　（ｂ）　（ａ）工程で得られる化合物と、一般式（７）
【０１７７】
【化９】
2004143164.tif 000009
【０１７８】
［式中、R6a、R7、R8及びnは前述と同意義を示す。］で表される化合物とを縮合
して一般式（４）を有する化合物を製造する方法である。
【０１７９】
　前者（ａ）は、第２工程（ｅ）と同様に、後者（ｂ）は、第１工程と同様にし
て行うことができる。
【０１８０】
　Ｃ法は、一般式（２）を有する化合物を製造する方法である。
【０１８１】
　第５工程
　本工程は、一般式（９）で示される化合物を製造する工程であり、
式　(Ph)3PCR2CHO　［式中、Phはフェニル基を示し、R2は前述と同意義を示す。
］を有する化合物を、不活性溶媒中、一般式（８）を有する化合物と反応させる
ことにより達成される。
【０１８２】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１
，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエーテル類；或いは、アセトニトリル、プロピオニトリル又はブチロニ
トリルのようなニトリル類であり得、好適には、芳香族炭化水素類（特にベンゼ
ン又はトルエン）である。
【０１８３】
　反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であ
り、好適には３０℃乃至１００℃である。
【０１８４】
　反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１０分間乃至
１０時間であり、好適には３０分間乃至５時間である。
【０１８５】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得ら
れる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィ
ーにより更に精製できる。
【０１８６】
　第６工程
　本工程は、化合物（２）を製造する工程であり、化合物（９）を、不活性溶媒
中、還元剤存在下、還元することにより達成される。
【０１８７】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１
，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノー
ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；或いは、上記溶媒の
混合溶媒であり得、還元剤が水素化アルミニウム類又はジボランの場合には、脂
肪族炭化水素類（特にヘキサン又はシクロヘキサン）、芳香族炭化水素類（特に
ベンゼン、トルエン又はキシレン）或はエーテル類（特にジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン）であり、還元剤が水素化硼素ナトリウムの場
合にはアルコール類（特にメタノール又はエタノール）又はハロゲン化炭化水素
類及びアルコール類の混合溶媒（特にジクロロメタン及びエタノールの混合溶媒
）である。
【０１８８】
　使用される還元剤は、水素化リチウムアルミニウム若しくは水素化ジイソブチ
ルアルミニウム等のような水素化アルミニウム化合物、水素化硼素ナトリウム又
はジボラン等であり得、好適には水素化硼素ナトリウムである。尚、還元剤とし
て水素化硼素ナトリウムを用いる場合、塩化セリウムを触媒として用いることが
できる。
【０１８９】
　反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−７８℃乃至１００℃
であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０１９０】
　反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１０分間乃至
１２時間であり、好適には３０分間乃至５時間である。
【０１９１】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を加えた後、水と混和し
ない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽
出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ
た後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精
製できる。
【０１９２】
　第７及び８工程
　本工程は、一般式（１１）を有する化合物を製造する工程であり、
式　HCCCH2O-Pro　（式中、Proは前述と同意義を示す。）を有する化合物を、
　（第７）　不活性溶媒中又は溶媒不存在下（好適には、溶媒不存在下）、カテ
コールボランと反応させた後、
　（第８）　得られた中間体化合物を、不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基
存在下、一般式（１０）を有する化合物と反応させることにより達成される。
【０１９３】
　第７工程で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン
、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのよう
なハロゲン化炭化水素類；或いは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適には、脂肪族炭化水素類
（特に、ヘキサン又は石油エーテル）又は芳香族炭化水素類（特にトルエン）で
ある。
【０１９４】
　第７工程の反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃
至１００℃であり、好適には３０℃乃至８０℃である。
【０１９５】
　第７工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１
０分間乃至１０時間であり、好適には３０分間乃至５時間である。
【０１９６】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。尚、
特に精製することなく第８工程に用いることもできる。
【０１９７】
　第８工程で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン
、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのよう
なハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−
プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；或は上記
有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類（特にトルエン）で
ある。
【０１９８】
　第８工程で使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム、塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）錯体
、塩化パラジウムビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）錯体又は酢酸パラジ
ウムビス（トリフェニルホスフィン）等のパラジウムホスフィン錯体；或いは、
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、ビス（ジベ
ンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム又はパイアリルパラジウムク
ロリド２量体であり得、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム、塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）錯体又は塩化パラジウ
ムビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）錯体であり、更に好適にはテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【０１９９】
　第８工程で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭
酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシド類；或いは、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，
４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類で
あり得、好適には、アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリウムエトキシド）
である。
【０２００】
　第８工程の反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常０℃乃至１
５０℃であり、好適には５０℃乃至１２０℃である。
【０２０１】
　本工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１０
分間乃至１０時間であり、好適には３０分間乃至５時間である。
【０２０２】
　反応終了後、第８工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される
。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去するこ
とによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０２０３】
　第９工程
　第９工程は、化合物（２）を製造する工程であり、化合物（１１）の水酸基の
保護基を除去することにより達成され、第２工程の反応（ｅ）と同様の条件下で
行うことができる。
【０２０４】
　第１０工程
　第１０工程は、一般式（１４）を有する化合物を製造する工程であり、一般式
（１２）を有する化合物に於いて、Ｘが脱離基を示す場合、
（ａ）　一般式（１３）で示される化合物
【０２０５】
【化１０】
2004143164.tif 000010
【０２０６】
［式中、R6b、R7、R8及びnは前述と同意義を示す。］
を、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１２）と反応させるか、
又は、化合物（１２）に於いて、Xが水酸基を示す場合、
（ｂ）　前述の一般式（１３）を、不活性溶媒中で、ホスフィン類とアゾ化合物
の存在下、化合物（１２）と脱水縮合させることにより達成される。
【０２０７】
　なお、本工程は、第１工程と同様にして行なうことができる。
【０２０８】
　（ａ）法：
　本工程で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、
リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又
はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；アセトニ
トリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロ
リジノンのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのよ
うなスルホキシド類であり得、好適にはアミド類（特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）である。
【０２０９】
　本工程で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリウムのよ
うなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は
水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１
，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；メチルリチウム、エチ
ルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；或いは、リチウム
ジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミドのようなリチウムア
ルキルアミド類であり得、好適にはアルカリ金属水素化物類（特に水素化リチウ
ム若しくは水素化ナトリウム）、金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシ
ド）又はアルキルリチウム類（特にブチルリチウム）である。
【０２１０】
　本工程の反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃
至１００℃であり、好適には−５℃乃至５０℃である。
【０２１１】
　本工程の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常５
分間乃至２４時間であり、好適には１０分間乃至１２時間である。
【０２１２】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、反応液に水を加えた後、水と混和しない溶媒（例えばベン
ゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去する
ことによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０２１３】
　第１１工程
　本工程は、一般式（１５）を有する化合物を製造する方法であり、R6b が一般
式（１７）中のR6aと異なる置換基である場合に行われる工程である。
【０２１４】
　アミノ基の保護基の脱保護は、前述した第２工程（ｂ）に準じて行うことがで
きる。
【０２１５】
　なお、本工程は、R6bが一般式（１７）中のR6aと同じ置換基である場合には省
略される。
【０２１６】
　第１２工程
　本工程は、一般式（１６）を有する化合物を製造する方法であり、一般式（１
５）を有する化合物に、
　（１）　不活性溶媒中、試薬　R6-Xa　（Xaは、ハロゲン原子（特に塩素又は臭素原子）、アルコキシ基（特にメトキシ又はエトキシ基）を、塩基の存在下、反応させるか、
　（２）　不活性溶媒中、試薬　R6-Xa　（Xaは、ハロゲン原子（特に塩素又は臭素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）を、パラジウム触媒、ホスフィン類及び塩基の存在下、反応させるか、又は、
　（３）　不活性溶媒中、炭素数１乃至６個の鎖状ケトン又は、炭素数３乃至８個の環状ケトンを、酢酸及びシアン化３水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム存在下、反応させる、
の、いずれかの方法により行われる。
【０２１７】
　なお、本工程は、第１１工程を省略した場合は、省略される。
【０２１８】
　反応（１）は、前述した第２工程（ｃ）に準じて行うことができる。
【０２１９】
　反応（２）で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメ
チルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２
−プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；或は上
記有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類（特にトルエン）
である。
【０２２０】
　使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム、塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）錯体、塩化パラ
ジウムビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）錯体又は酢酸パラジウムビス（
トリフェニルホスフィン）等のパラジウムホスフィン錯体；或いは、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム、酢酸パラジウム又はパイアリルパラジウムクロリド２量体であり得、好適
には酢酸パラジウム又は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであ
る。
【０２２１】
　使用されるホスフィン類は、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホス
フィン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホス
フィン、トリペンチルホスフィン又はトリヘキシルホスフィン等のトリC1-C6ア
ルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はト
リナフチルホスフィン等のトリC6-C10アリールホスフィン；トリルジフェニルホ
スフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフェニ
ルホスフィン又はトリ−６−エチル−２−ナフチルホスフィン等の、C1-C4アル
キルを置換基として有してもよいトリC6-C10アリールホスフィン；或は２−（ジ
ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフ
ェニル又は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）ビフェニル等であり得、好適にはトリｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ
ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフ
ェニル又は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）ビフェニルである。
【０２２２】
　使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリ
チウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；或いは、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又
は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のよう
な有機アミン類であり得、好適には、アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリ
ウムｔ−ブトキシド）である。
【０２２３】
　反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であ
り、好適には５０℃乃至１００℃である。
【０２２４】
　反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常３０分間乃至
２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
【０２２５】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得ら
れる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィ
ーにより更に精製できる。
【０２２６】
　反応（３）で使用される炭素数１乃至６個の鎖状ケトンとしては、ホルムアル
デヒド、アセトアルデヒド、プロパン−１−オン、プロパン−２−オン（アセト
ン）、ブタン−２−オン、ペンタン−２−オン、ヘキサン−２−オン等が挙げら
れ、好適には、アセトンであり、炭素数３乃至８個の環状ケトンとしては、シク
ロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロ
ヘプタノン、シクロオクタノン、が挙げられ、好適にはシクロペンタノンである
。
【０２２７】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１
，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノー
ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２
−ピロリジノンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのよう
なスルホキシド類；或は上記有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン
化炭化水素類（特にジクロロメタン）、アルコール類（メタノール又はエタノー
ル）或いはそれらの混合溶媒（特にジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒）
である。
【０２２８】
　反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１５０℃
であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【０２２９】
　反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１０分間乃至
２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
【０２３０】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン
、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０２３１】
　また、本工程は、第１１工程を省略した場合は、省略される。
【０２３２】
　第１３工程
　本工程は、化合物（１７）を製造する工程であり、化合物（１４）又は化合物
（１６）を、
　（１）　不活性溶媒中、１気圧乃至５気圧の水素雰囲気下（好適には１気圧）、接触還元触媒を用いて還元するか、或いは、
　（２）　金属粉存在下、酢酸中で攪拌する等により、通常、有機化学的に既知なニトロ基のアミノ基への還元法を適用することにより達成される。
【０２３３】
　接触還元に於て使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トル
エン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンの
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジ
メチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、
２−プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；或い
は、それらの混合溶媒であり得、好適にはアルコール類（特にメタノール）又は
エーテル類及びアルコール類の混合溶媒（特にテトラヒドロフラン及びメタノー
ル又はエタノールの混合溶媒）である。
【０２３４】
　使用される接触還元触媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれば、
特に限定はないが、例えば、パラジウム黒、パラジウム−炭素、水酸化パラジウ
ム、水酸化パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ロジウム−酸化アルミニウム、
パラジウム−硫酸バリウム、酸化白金又は白金黒であり得、好適には、パラジウ
ム−炭素である。
【０２３５】
　反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００
℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０２３６】
　反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１０分間乃至
１０時間であり、好適には３０分間乃至６時間である。
【０２３７】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、触媒をろ去した後、ろ液を留去することによって目的化合
物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱
、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０２３８】
　また、金属粉を用いた還元に於て使用される溶媒は、酢酸、塩酸水、水、アル
コール又は水に溶解する有機溶媒との混合物であり得、好適には酢酸である。
【０２３９】
　使用される金属粉は、例えば、亜鉛粉、錫粉又は鉄粉であり得、好適には亜鉛
粉又は錫粉である。
【０２４０】
　反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００
℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０２４１】
　反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１０分間乃至
１０時間であり、好適には３０分間乃至３時間である。
【０２４２】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、不溶物をろ去した後、ろ液を留去することによって目的化
合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０２４３】
　第１４工程
　本工程は、一般式（３）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（１７
）を、不活性溶媒中、塩基存在下又は不存在下（好適には塩基存在下）、一般式
　R3a-Xa　（式中、R3aは前述と同意義を示し、Xaは脱離基を示す）を有する化
合物と反応させることにより達成される。
【０２４４】
　使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１
，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテル
のようなエーテル類；アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；ニト
ロメタンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのよ
うなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド類；或いは
、ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適
には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）、エーテル類（ジエチルエ
ーテル若しくはテトラヒドロフラン）又はアミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド）である。
【０２４５】
　使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナト
リウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルアミン、ジメチルアミ
ン、エチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２
．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金
属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカリ金属重炭酸塩類
（特に炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム）或いはアルカリ金属水素化物
類（特に水素化リチウム又は水素化ナトリウム）である。
【０２４６】
　反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃
であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０２４７】
　反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１０分間乃至
２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
【０２４８】
　反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン
、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０２４９】
　本発明の原料化合物（５）、（７）、（８）及び（１２）等は、公知であるか
又は公知の方法に従って容易に製造される。｛例えば、バイオオーガニック・ア
ンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ，第８巻，第２７７頁（１９９８
年）[Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 277 (1998)]、テトラヘドロン・レターズ
，第３７巻，第６４３９頁（１９９６年）[Tetrahedron Letters, 37, 6439 (19
96)]等｝。
【０２５０】
　本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有するのみならず、毒性も弱いため、血液凝固性疾患（例えば、脳梗塞、心筋梗塞又は末梢循環障害等の血栓性疾患）の予防薬又は治療薬（特に治療薬）として有用である。
【０２５１】
　本発明の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を、上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０２５２】
　これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソル
ビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱
粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導
体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質
無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネ
シウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシ
ウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げる
ことができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリ
カ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナト
リウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイ
シン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫
酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げるこ
とができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記
賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのよう
なセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロ
ース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムの
ようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属
水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン
界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオ
キシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）
、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エス
テル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのような
フェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることが
できる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を
挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２５３】
　その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下
限１mg（好適には、１０mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、静脈
内投与の場合には、１回当り下限０．５mg（好適には、５mg）、上限５００mg（
好適には、２５０mg）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与す
ることが望ましい。
【実施例】
【０２５４】
　以下に、実施例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【０２５５】
　尚、NMRスペクトルは、内部標準にテトラメチルシランを用い、δ値をppmで示し、結合定数はＪ値（Hz）で示した（0.5Hz単位に近似した）。カップリング・パターンは、
　d　　：　ダブレット、
　dd　 ：　ダブルダブレット、
　ddd　：　ダブルダブルダブレット、
　dt　 ：　ダブルトリプレット、
　t　　：　トリプレット、
　q　　：　カルテット、
　m　　：　マルチプレット、
　s　　：　シングレット、
　bs　 ：　幅広、または形の崩れたシングレット様に観測されたシグナル、
と略した。
【０２５６】
　実施例１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号１）
　参考例７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル（９３８ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ
）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタ
ノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１８９ｍｇを水１０ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３５ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪
拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物８４１ｍ
ｇ（収率７７％）を無色無定形固体として得た。
【０２５７】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.90-2.08 (2H, m)
, 2.14-2.26 (2H, m), 2.74 (3H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.40
-3.50 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4
.62及び4.87 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0
), 7.31 (1H, t, J=9.0), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m),
7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ; 
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675, 1352, 1156.
　実施例２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５０５）
　実施例１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（４３５ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（
２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１
３％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．
００ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物２４３ｍｇ（収率５９％）を無色無定形固体とし
て得た。
【０２５８】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.94及び2.03 (計2H, 各m), 2.19 (2H, m)
, 2.74 (3H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4.47
(2H, d, J=6.0), 4.61及び4.87 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6
.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.
60 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1732, 1676, 1348, 1155.
　実施例３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号２）
　参考例１３で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１２４０ｍｇ）をジクロロメタン（３０
ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通
じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２４３ｍｇを水１
０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４１ｍｌ）を加えた後、室温で一
晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し
、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリ
ル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物８０
７ｍｇ（収率５６％）を無色無定形固体として得た。
【０２５９】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.26 (3H, t, J=7.
0), 1.92-2.08 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.36及
び3.50 (計2H, 各m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.
0), 4.64及び4.90 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J
=16.0), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m), 7
.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1155.
　実施例４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５０６）
　実施例３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（４００ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（
２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００
ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付
すことにより、標記化合物３２４ｍｇ（収率８５％）を無色無定形固体として得
た。
【０２６０】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.5), 1.98 (2H, m), 2.1
8 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.00-3.50 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4.48 (2H, d, J
=6.0), 4.75 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7
.29 (1H, d, J=9.0), 7.43 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.62
(1H, d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) 
;
　IR (KBr, cm-1) : 1731, 1676, 1348, 1154.
　実施例５
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号３）
　参考例１７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１１７１ｍｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水
素を通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２２４ｍｇ
を水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４２ｍｌ）を加えた後、室
温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減
圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合
物９０４ｍｇ（収率６７％）を無色無定形固体として得た。
【０２６１】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.28 (6H, m), 2.0
0-2.12 (2H, m), 2.18-2.36 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.22-3.52 (3H, m), 4.19
(2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, m), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.66及び4.95 (計1H, 
各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m), 7.
41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73
(1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
　実施例６
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ス
ルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５０７）
　実施例５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（６１５ｍｇ）を３Ｎ 
塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
１７％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１
．００ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物４３３ｍｇ（収率７４％）を無色無定形固体と
して得た。
【０２６２】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (6H, d, J=6.5), 1.97 (2H, m), 2.1
8 (2H, m), 2.90-3.40 (5H, m), 3.99 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.75 (1
H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=
9.0), 7.46 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.65 (1H, d, J=2.5
), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1677, 1344, 1151.
　実施例７
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファ
モイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号４）
　参考例２１で得られたＮ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１１７７ｍｇ）をジクロロメタン（３０
ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通
じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２１９ｍｇを水１
０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４１ｍｌ）を加えた後、室温で一
晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し
、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２７％アセトニトリ
ル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物７４
２ｍｇ（収率５５％）を無色無定形固体として得た。
【０２６３】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.5), 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.32 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.
95-3.10 (4H, m), 3.35-3.58 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4
.47 (2H, d, J=6.0), 4.63及び4.88 (計1H, 各m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0)
, 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0),
7.60 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
　実施例８
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファ
モイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５０８）
　実施例７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ
フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（６００ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（
２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．
００ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物４５０ｍｇ（収率７８％）を無色無定形固体とし
て得た。
【０２６４】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 0.90 (3H, t, J=7.5), 1.31 (2H, m), 1.6
1 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.87 (2H, m), 2.90-3.20 (4H, m), 
4.03 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6
.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=9.0), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 2.5
), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.64 (1H, d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.71 (
1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1676, 1347, 1153.
　実施例９
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号５）
　参考例２５で得られたＮ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ
）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１５３１ｍｇ）をジクロロメタン（３
０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２３３ｍｇを水
１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４０ｍｌ）を加えた後、室温で
一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下
濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物９
３１ｍｇ（収率５３％）を無色無定形固体として得た。
【０２６５】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.94-2.05 (2H, m)
, 2.16-2.28 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.24-3.44 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0
), 4.31 (2H, m), 4.40 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.59及び4.88 (計1H, 
各m), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=9
.0), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, m), 7.43-7.51 (3H, m), 7.52-7.59 (2H
, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.87 
(1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1155.
　実施例１０
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルフ
ァモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５０９）
　実施例９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロ
ロフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（７３１ｍｇ）を３Ｎ 塩酸
（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１
．００ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物５４７ｍｇ（収率８７％）を無色無定形固体と
して得た。
【０２６６】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.90-2.08 (2H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 
2.92-3.02 (2H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 4.20-4.38 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4
.46 (2H, d, J=6.0), 4.61及び4.83 (計1H, 各m), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 6.0)
, 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=9.0), 7.39 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 
7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.55-7.65 (3H, m), 7.66 (1H, d, 
J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.85 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1349, 1154.
　実施例１１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号６）
　参考例２９で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１０１３ｍｇ）をジクロロメタン（
３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残
渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１７４ｍｇを
水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３３ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセトニ
トリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧
下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
７８８ｍｇ（収率６８％）を無色無定形固体として得た。
【０２６７】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.96-2.12 (2H, m)
, 2.19-2.32 (2H, m), 3.02-3.18 (4H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.49及び3.62 
(計2H, 各m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.6
5及び4.91 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0),
7.22-7.38 (6H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m), 7.6
8 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
　実施例１２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５１０）
　実施例１１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（５８８ｍｇ）を３Ｎ 
塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷
却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸
（１．００ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物４０５ｍｇ（収率７２％）を無色無定形固
体として得た。
【０２６８】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 2.02 (2H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 3.07 
(4H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H,
m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.22-7.39 (6H, m)
, 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7
.67 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1349, 1154.
　実施例１３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号７）
　参考例３３で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１４４０ｍｇ）をジクロロメタン（１
８ｍｌ）及びエタノール（１８ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２３３ｍｇを水
１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４９ｍｌ）を加えた後、室温で
一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：６０％アセトニトリル／水）で精製することにより、無定
形固体９２４ｍｇを得た。この固体２５４ｍｇをエタノール（６ｍｌ）に溶解し
、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．３１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固
させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２７８ｍｇ
（収率６１％）を無色無定形固体として得た。
【０２６９】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.93-2.14 (2H, m)
, 2.16-2.37 (2H, m), 3.17-3.94 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s
), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (
1H, d, J=16.0), 7.21 (1H, m), 7.28-7.64 (4H, m), 7.34 (1H, d, J=9.0), 7.
42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.61 (1H, d, J=2.5), 7.69 
(1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
　実施例１４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５１１）
　実施例１３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（６７６ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（９ｍｌ
）及びジオキサン（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、８０℃で６時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：４０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水
に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物３８５ｍｇ（収率５３％）を
無色無定形固体として得た。
【０２７０】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.88-2.08 (2H, m), 2.10-2.32 (2H, m), 
3.04-3.91 (4H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.82 (1H, m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.11 (1H, m), 7.26-7.49 (4
H, m), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.88 
(1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1349, 1155.
　実施例１５
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号８）
　参考例３７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル
）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１７００ｍｇ）をジ
クロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷
冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（２２７ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４２ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加え
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
３５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物９５０ｍｇ（収率４８％）を無色無定形固体として得た。
【０２７１】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.84-2.32 (4H, m)
, 2.90-3.68 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.30 (2H, m), 4.
41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.63及び4.84 (計1H, 各m), 6.43 (1H, dt,
J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.55 (1
H, t, J=8.0), 7.59 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.
87 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1742, 1675, 1353, 1156.
　実施例１６
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−カルボキシメチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル
］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５１２）
　実施例１５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジ
ン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（８１０
ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で１５時間撹拌した。反応液
を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; 
YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物５８１ｍｇ（収率７６％）を無色無定形固体と
して得た。
【０２７２】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.91-2.07 (2H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 
3.00-3.90 (4H, m), 4.16 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.65
及び4.84 (計1H, 各m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 
7.32 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, 
d, J=2.5), 7.72 (2H, m), 7.91 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1676, 1348, 1155.
　実施例１７
　Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル　塩酸塩　（例示化合物番号９）
　参考例３９で得られたＮ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ
）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（７３３ｍｇ）をジクロロメタン（３０
ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通
じた後、密栓をして室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１７５ｍｇを水１
０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．２２ｍｌ）を加えた後、室温で一
晩攪拌した。反応液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３５％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物４８８
ｍｇ（収率６４％）を無色無定形固体として得た。
【０２７３】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.55 (1H, m), 1.6
5 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.01 (3H, s), 3.28-3.44 (2H, m), 
3.56-3.72 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0
), 4.75 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.29 
(1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.57 (1H
, d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1739, 1677, 1354, 1157.
　実施例１８
　Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸　塩酸塩　（例示化合物番号５１３）
　実施例１７で得られたＮ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ
）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル　塩酸塩（３５２ｍｇ）を３Ｎ 塩酸
（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後
、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．５
０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１０９ｍ
ｇ（収率３２％）を無色無定形固体として得た。
【０２７４】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.54 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.83 (1H, 
m), 1.92 (1H, m),　2.00 (3H, s), 3.30-3.70 (4H, m), 3.83 (2H, s), 4.48 (
2H, d, J=6.0), 4.71 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.53 (1H, d, J=
16.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.48 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.52 (1H, t, J=8.
0), 7.66 (1H, d, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=2.5), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.85 
(1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1682, 1345, 1152.
　実施例１９
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル　塩酸塩　（例示化合物番号１０）
　参考例４３で得られたＮ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１０１５ｍｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水
素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１９４ｍｇ
を水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３６ｍｌ）を加えた後、室
温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減
圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合
物７３７ｍｇ（収率６６％）を無色無定形固体として得た。
【０２７５】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.46-1.58 (2H, m)
, 1.80-1.89 (2H, m),　3.15-3.24 (2H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 4.19 (2H, q,
J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.68 (1H, m), 6.43 (1H, dt, 
J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.57 (1H, d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0
), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1352, 1156.
　実施例２０
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］ス
ルファモイル酢酸　塩酸塩　（例示化合物番号５１４）
　実施例１９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル　塩酸塩（６００ｍｇ）を３Ｎ 
塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水及びジオキサン（１滴）に懸濁し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物４６６ｍｇ（収率８１％）を無色無定形
固体として得た。
【０２７６】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.48-1.58 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 
3.14-3.24 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0),
4.67 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1
H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.57 (1H, 
d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1676, 1348, 1155.
　実施例２１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］スルファモイル酢酸エチル　塩酸塩　（例示化合物番号１１）
　参考例４７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（８３５ｍｇ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化
水素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後
、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍ
ｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．１９ｍｌ）を加えた後、
室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧
下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：４０％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物６８５ｍｇ（収率７５％）を無色無定形固体として得た。
【０２７７】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.72-1.82 (2H, m)
, 1.93-2.03 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.12-3.22 (2H, m), 3.24-3.40 (2H, m),
4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6
.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.
39 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.58 (1H, d, J=2.5), 7.67 
(1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.85 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1739, 1677, 1346, 1156.
　実施例２２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］スルファモイル酢酸　塩酸塩　（例示化合物番号５１５）
　実施例２１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル　塩酸塩（５０２ｍｇ）を３
Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）及びジオキサン（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、６０℃で
５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５〜５０％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
ることにより、標記化合物３４６ｍｇ（収率７２％）を無色無定形固体として得
た。
【０２７８】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.72-1.82 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 
2.89 (3H, s), 3.12-3.20 (2H, m), 3.23-3.40 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.48 (
2H, d, J=6.0), 4.68 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=
16.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.44 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.
0), 7.63 (1H, d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.86 
(1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1679, 1344, 1155.
　実施例２３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル
］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号１２）
　参考例５１で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１０９５ｍｇ）をジクロロメ
タン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩
化水素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１９７
ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３７ｍｌ）を加えた後
、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減
圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：５０％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後
、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記
化合物５３３ｍｇ（収率４２％）を無色無定形固体として得た。
【０２７９】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.72-1.84 (2H, m)
, 2.01-2.13 (2H, m), 3.68-3.79 (2H, m), 3.88-3.99 (2H, m), 4.20 (2H, q, 
J=7.0), 4.43 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 6.92 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=9.0), 7.
32-7.44 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1
H, d, J=2.5), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s), 7.
96 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=4.5) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1353, 1155.
　実施例２４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル
］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５１６）
　実施例２３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−
イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（５３３ｍｇ）を
３Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：３０〜５０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に
付すことにより、標記化合物４２７ｍｇ（収率８４％）を無色無定形固体として
得た。
【０２８０】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.71-1.82 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 
3.63-3.75 (2H, m), 3.85-3.97 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.84 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 6.89 (1
H, m), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.30-7.40 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5)
,　7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (
1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s), 7.93 (1H, m), 8.02 (1H, J=6.0) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1349, 1155.
　実施例２５
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル
］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号１３）
　参考例５５で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（４９０ｍｇ）をジクロロメタ
ン（１５ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化
水素を通じた後、密栓をして室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣をエタノール（９ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（７９ｍｇを水
３ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．１７ｍｌ）を加えた後、室温で一
晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A
; YMC、溶出溶媒：４０％アセトニトリル／水）で精製することにより、無定形
固体３０６ｍｇを得た。この固体４４ｍｇをエタノール（４ｍｌ）に溶解し、４
Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．０５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物４７ｍｇ（収率
５８％）を無色無定形固体として得た。
【０２８１】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.69-1.82 (2H, m)
, 1.96-2.08 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.66 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.
43 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0
), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H
, d, J=8.0), 7.75 (1H, dd, J=9.0, 5.0), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J=9.
0, 2.5), 8.15 (1H, d, J=5.0), 8.48 (1H, d, J=2.5) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675, 1352, 1155.
　実施例２６
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル
］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５１７）
　実施例２５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−
イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル（２４７ｍｇ）を３Ｎ 塩酸
（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後
、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２７
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１０ｍ
ｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物４２７ｍｇ（収率８４％）を無色無定形固体として得た
。
【０２８２】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.69-1.81 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 
3.42 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H,
m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d, J=9.
0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5),
7.69 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, dd, J=9.0, 5.5), 7.
89 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 8.15 (1H, d, J=5.5), 8.48 (1H, d,
J=2.0) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1348, 1154.
　実施例２７
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル
］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号１４）
【０２８３】
【化１１】
2004143164.tif 000011
【０２８４】
　参考例５９で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（６３７ｍｇ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化
水素を通じた後、密栓をして室温で５．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
た後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１１
５ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．２１ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２７％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物４５６ｍｇ（収率６２％）を無色無定形固体として得た。
【０２８５】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.72-1.82 (2H, m)
, 2.00-2.10 (2H, m), 3.71 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.
42 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.87 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0
), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.23 (2H, J=7.5), 7.34 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H
, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.68 (1H, d
, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s), 8.24 (2H, d, J=7.5) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1352, 1155.
　実施例２８
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル
］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５１８）
【０２８６】
【化１２】
2004143164.tif 000012
【０２８７】
　実施例２７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（３１５ｍｇ）を
３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩
酸（０．５０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２８６ｍｇ（収率９５％）を無色無定形
固体として得た。
【０２８８】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.70-1.80 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 
3.69 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H,
m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.22 (2H, d, J=7.
5), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0),
7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H
, s), 8.24 (2H, d, J=7.5) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1347, 1154.
　実施例２９
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号１５）
　参考例６３で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１５９０ｍｇ）をジクロロ
メタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、
塩化水素を通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
た後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２８
５ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．５３ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２７％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物１２８０ｍｇ（収率７０％）を無色無定形固体として得た。
【０２８９】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.58-1.68 (2H, m)
, 1.89-1.99 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.
41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0
), 6.59 (1H, d, J=16.0), 6.63 (1H, t, J=4.5), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.39 
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.57 (1H, d, J=2.5), 7.67 (1H
, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s), 8.36 (2H, d, J=4.5) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1740, 1676, 1348, 1151.
　実施例３０
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５１９）
　実施例２９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（８００ｍｇ）
を３Ｎ 塩酸（４０ｍｌ）に溶解し、６０℃で９時間撹拌した。反応液を室温ま
で冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶
出溶媒：３５〜５０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物６７３ｍｇ（収率８８％）を無色無定形固体とし
て得た。
【０２９０】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.60-1.70 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 
3.60-3.80 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.81 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 6.68 (1
H, t, J=5.0), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, 
t, J=8.0), 7.58 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0)
, 7.89 (1H, s), 8.40 (2H, J=5.0) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1345, 1154.
　実施例３１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　３塩酸塩　（例示化合物番号１６）
　参考例６７で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（９４５ｍｇ）をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下
、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で６．５時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（１６６ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３１ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加え
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物３２８ｍｇ（収率２９％）を無色無定形固体として得た。
【０２９１】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.96-2.09 (2H, m)
, 2.18-2.31 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.33及び3.46 (計2H, 各m), 4.19 (2H, q
, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.42-4.52 (2H, m), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.62及び
4.89 (計1H, 各m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30
(1H, m), 7.40 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.58 (1H, s), 7.68 (1H, d, 
J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.75 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.36-8.48 (1H, 
m), 8.79 (1H, d, J=4.5), 8.96 (1H, m) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1736, 1674, 1350, 1154.
　実施例３２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸　３塩酸塩　（例示化合物番号５２０）
　実施例３１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　３塩酸塩（１７５ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で８時間撹拌した。反応液を室
温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC
、溶出溶媒：１５〜２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結
乾燥に付すことにより、標記化合物７４ｍｇ（収率４４％）を無色無定形固体と
して得た。
【０２９２】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.97-2.12 (2H, m), 2.17-2.34 (2H, m), 
3.00-3.17 (2H, m), 3.33及び3.46 (計2H, 各m), 4.27 (2H, s), 4.47 (2H, d, 
J=6.0), 4.48-4.56 (2H, m), 4.62及び4.90 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.54 (1H
, t, J=8.0), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.8
3-7.93 (2H, m), 8.60 (1H, m), 8.86 (1H, d, J=5.0), 9.06 (1H, m) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1347, 1155.
　実施例３３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　３塩酸塩　（例示化合物番号１７）
　参考例７２で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジルメチル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（９７１ｍｇ）をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下
、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１
７１ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３２ｍｌ）を加え
た後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後
、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０
〜３５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸水
溶液に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物５８０ｍｇ（収率４９％）を無色無定形固体として得た
。
【０２９３】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.98-2.16 (2H, m)
, 2.16-2.40 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.32及び3.44 (計2H, 各m), 4.19 (2H, q
, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.44-4.56 (2H, m), 4.62及び
4.90 (計1H, 各m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30
(1H, m), 7.40 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.58 (1H, s), 7.68 (1H, d, 
J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s), 8.00 (2H, m), 8.82 (2H, m) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675, 1351, 1155.
　実施例３４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸　３塩酸塩　（例示化合物番号５２１）
　実施例３３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　３塩酸塩（４４０ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室
温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC
、溶出溶媒：１０〜２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体を１Ｎ 塩酸水溶液に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し
、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物１５５ｍｇ（収率３７％）を無色無定
形固体として得た。
【０２９４】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.97-2.16 (2H, m), 2.16-2.40 (2H, m), 
3.10 (2H, m), 3.32及び3.44 (計2H, 各m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0
), 4.56 (2H, m), 4.61及び4.90 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6
.57 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.
59 (1H, s), 7.71 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.18 (2H, m), 8.91 (2H, m) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1347, 1154.
　実施例３５
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　３塩酸塩　（例示化合物番号１８
）
　参考例７７で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）
エチル］ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−
２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１７２７ｍｇ）をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下
、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で６．５時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（２９６ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．７２ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加え
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２５〜３０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩
酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すこ
とにより、標記化合物９４４ｍｇ（収率４５％）を無色無定形固体として得た。
【０２９５】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 2.00-2.12 (2H, m)
, 2.21-2.33 (2H, m), 3.10-3.70 (4H, m), 3.48-3.60 (4H, m), 4.19 (2H, q, 
J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.82 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=
9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.67-7.75 (1H, m), 
7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.80 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.
26 (1H, m), 8.73 (1H, d, J=5.0) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1736, 1674, 1350, 1154.
　実施例３６
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸　３塩酸塩　（例示化合物番号５２２）
　実施例３５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）エチル］ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　３塩酸塩（
４００ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４．５時間撹拌した
。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：１７％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無
定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し
、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２０１ｍｇ（収率５２％）を無色無定
形固体として得た。
【０２９６】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 2.00-2.12 (2H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 
3.20-3.60 (4H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 3.50-3.59 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4
.47 (2H, d, J=6.0), 4.81 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, 
d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.50-7.58 (1
H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.58-7.66 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.69
(1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s), 8.07 (1H, m), 8.65 (
1H, d, J=4.5) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1730, 1675, 1347, 1154.
　実施例３７
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号１９）
　参考例８１で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジ
ン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（
Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．３０ｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水
素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．２４ｇ
を水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４５ｍｌ）を加えた後、室
温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解し、減圧下
濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物１
．２０ｇ（収率８０％）を無色無定形固体として得た。
【０２９７】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.47-1.60 (2H, m)
, 1.64-1.76 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 1.94-2.12 (4H, m), 2.16-2.36 (2H
, m), 3.02 (2H, m), 3.32-3.55 (3H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s)
, 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.68及び4.92 (計1H, 各m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6
.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.60 (1H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 7.92 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1739, 1674, 1354, 1156.
　実施例３８
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５２３）
　実施例３７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（７９０ｍｇ）を３
Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温ま
で冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶
出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 
塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物５２２ｍｇ（収率６９％）を無色無定形固体として得た
。
【０２９８】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.48-1.63 (2H, m), 1.63-1.76 (2H, m), 
1.76-1.88 (2H, m), 1.93-2.10 (4H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.91-3.13 (2H, 
m), 3.20-3.59 (3H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.66及び4.91 (
計1H, 各m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, 
d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.61 (1H, d, 
J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1732, 1676, 1348, 1155.
　実施例３９
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号２０）
　参考例８９で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１１００ｍｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水
素を通じた後、密栓をして室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２４０ｍｇ
を水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．５４ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack O
DS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．
４０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物４２０ｍ
ｇ（収率３３％）を無色無定形固体として得た。
【０２９９】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.33 (3H, d, J=6.
5), 1.70-1.85 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.75 (3H, s
), 3.05-3.15 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.19 (2H, q,
J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.65 (1H, m), 6.43 (1H, dt, 
J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0)
, 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675.
　実施例４０
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ス
ルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５２４）
　実施例３９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（２６０ｍｇ）を３Ｎ
塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却
した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒
：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に
溶解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物２２０ｍｇ（収率８
９％）を無色無定形固体として得た。
【０３００】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.33 (3H, d, J=6.5), 1.70-1.80 (1H, m)
, 1.85-1.95 (1H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.05-3.15 (1H, m),
3.20-3.35 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0)
, 4.64 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (
1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H,
d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676.
　実施例４１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（インドリジン−７−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号２１）
　参考例９５で得られたＮ−［３−クロロ−４−（インドリジン−７−イルオキ
シ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル
］スルファモイル酢酸エチル（６００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）及び
エタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密
栓をして室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール
（２５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１３０ｍｇを水５ｍｌに溶解
）及び２８％アンモニア水（０．２９ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．２０ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１４０ｍｇ（収率２０％）
を黄色無定形固体として得た。
【０３０１】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.60-2.35 (8H, m)
, 3.00-3.10 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 4.19 (2H, q, 
J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.98 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.30-7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.55-7.65 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, 
d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675.
　実施例４２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（インドリジン−７−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５２５）
【０３０２】
【化１３】
2004143164.tif 000013
【０３０３】
　実施例４１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−７−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（１３０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍ
ｌ）に溶解し、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減
圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１１０ｍｇ（収率８８％）を無色無
定形固体として得た。
【０３０４】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.60-2.35 (8H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 
3.15-3.50 (3H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.99 (1H, m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.30-7.35 (1H, m), 7.40-7.
45 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.55-7.65 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=8.0),
7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1734, 1675.
　実施例４３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル　２塩酸塩　（例示化合物番号５７）
　参考例９９で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル（５７０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びエタ
ノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓を
して室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１４０ｍｇを水５ｍｌに溶解）及
び２８％アンモニア水（０．３１ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応
液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒
：１７．５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．２２ｍｌ）を加
えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１５０ｍｇ（収率２２％
）を淡黄色無定形固体として得た。
【０３０５】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85-2.05 (2H, m)
, 2.05-2.25 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m),
3.40-3.50 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.
0), 4.50-4.60及び4.70-4.80 (計1H, 各m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55
(1H, d, J=16.0), 7.00-7.10 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, t, J=8
.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674.
　実施例４４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸　
２塩酸塩　（例示化合物番号５６１）
　実施例４３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（２５０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）
に溶解し、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下
濃縮乾固させることにより、標記化合物１６０ｍｇ（収率５８％）を無色無定形
固体として得た。
【０３０６】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.80-1.95 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 
2.05-2.25 (2H, m), 2.70-2.80 (3H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, 
m), 3.40-3.50 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.53及び4.74 (
計1H, 各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.02 (1H, 
d, J=9.0), 7.05 (1H, d, J=9.0), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, d, J=9.0)
, 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1
H, s) ;
　IR (KBr, cm-1)　1733, 1676.
　実施例４５
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号８５）
　参考例１０４で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリ
フルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル（１２９８ｍｇ）をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下
、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で６．５時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（２４６ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３２ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加え
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１１１５ｍｇ（収率７
４％）を無色無定形固体として得た。
【０３０７】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.91及び2.06 (計2
H, 各m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.73 (3H, m), 2.87及び3.50 (計2H, 各m), 3.37
及び3.44 (計2H, 各m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.45 (2H, m), 4.50 (2H, d, J=
6.0), 4.74及び5.00 (計1H, 各m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 7.39及び7.45 (計1H, 各d, J=10.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.
74 (4H, m), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1739, 1676, 1353, 1155.
　実施例４６
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニ
ル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５８９）
　実施例４５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリ
フルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（８０３ｍｇ）
を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で８時間撹拌した。反応液を室温ま
で冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶
出溶媒：１７％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 
塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物６０７ｍｇ（収率７９％）を無色無定形固体として得た
。
【０３０８】
　1H NMR (500MHz, CD3OD)δppm : 1.93及び2.17 (計2H, 各m), 2.28及び2.39 (
計2H, 各m), 2.90 (3H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.47及び3.60 (計2H, 各m), 4
.12 (2H, s), 4.55 (2H, d, J=6.5), 5.00 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.
5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30及び7.36 (計1H, 各m), 7.54 (1H, t, J=8.0),
7.65 (1H, d, J=8.0) 7.71 (1H, d, J=8.0) 7.72-7.80 (2H, m), 7.80 (1H, s)
;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1350, 1154.
　実施例４７
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号２２）
【０３０９】
【化１４】
2004143164.tif 000014
【０３１０】
　（ａ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル　２塩酸塩
　参考例７０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１２００ｍｇ）をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷
下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（
２０８ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４０ｍｌ）を加
えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノール（２０
ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物６６２ｍｇ（収率５６％）を淡黄色無定形固体として得た。
【０３１１】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.88 (2H, m), 2.1
0 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.17 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s)
, 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.78 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.57 (1
H, d, J=16.0), 7.30 (1H, d, J=9.5), 7.41 (1H, dd, J=9.5, 2.5), 7.55 (1H,
t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0
), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
　（ｂ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．７９ｇ）をエタノール（２
５ｍｌ）に溶解し、室温でエチルホルムイミデート塩酸塩（０．２９ｇ）及びト
リエチルアミン（０．７２ｍｌ）を加えた後、同温で１６時間放置した。反応液
に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水
）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 
塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを
水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．５０ｇ（収率６１％）
を無色無定形固体として得た。
【０３１２】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm: 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.73-1.87 (2H, m),
1.99-2.10 (2H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 4.19 (2H, q, J
=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.81-4.86 (1H, m), 6.45 (1H, d
t, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd
, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.69-7.75 (2H, 
m), 7.90 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J=15.0, 7.0) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1702, 1675, 1351, 1155.
　実施例４８
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５２６）
【０３１３】
【化１５】
2004143164.tif 000015
【０３１４】
　実施例４７（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．３５
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液
を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; 
YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．１７ｇ（収率５２％）を無
色無定形固体として得た。
【０３１５】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.73-1.87 (2H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 
3.57-3.79 (4H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.79-4.86 (1H, m),
6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 
7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.7
0 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J=15.
0, 7.0) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1731, 1703, 1675, 1347, 1154.
　実施例４９
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（１−イミノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号２３）
【０３１６】
【化１６】
2004143164.tif 000016
【０３１７】
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．７７ｇ）をエタノール（２
５ｍｌ）に溶解し、室温で、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ、第９８巻、第５６７頁（１９７６年）[J. Amer. Chem. Soc., 98, 567 
(1976)]に記載の方法に従いプロピオニトリルより合成されたエチルプロピオン
イミデート 塩酸塩（０．５４ｇ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍｌ）を加
えた後、同温で２２時間放置した。反応の進行が遅いため、エチルプロピオンイ
ミデート 塩酸塩（０．１８ｇ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え
、室温でさらに４．５時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（
１０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; 
YMC、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことに
より、標記化合物０．５７ｇ（収率６７％）を無色無定形固体として得た。
【０３１８】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.5), 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.74-1.83 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.61 (2H, q, J=7.5), 3.58-3.77
(4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.80-4
.89 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=15.5, 5.5), 6.58 (1H, d, J=15.5), 7.33 (1H,
d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d,
J=2.5), 7.69-7.74 (2H, m), 7.90 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1619, 1352, 1157.
　実施例５０
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（１−イミノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５２７）
【０３１９】
【化１７】
2004143164.tif 000017
【０３２０】
　実施例４９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミノプロピル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．４２
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液
を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; 
YMC、溶出溶媒：１８％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．３７ｇ（収率９３％）を無
色無定形固体として得た。
【０３２１】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.5), 1.71-1.87 (2H, m)
, 2.00-2.12 (2H, m), 2.63 (2H, q, J=7.5), 3.59-3.81 (4H, m), 4.30 (2H, s
), 4.48 (2H, d, J=5.5), 4.81-4.88 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6
.58 (1H, d, J=16.0), 7.34 (1H, d, J=9.0), 7.43 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.5
5 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.70-7.76 (2H, m), 7.94 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1734, 1671, 1620, 1349, 1156.
　実施例５１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−（１−イミノフェニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号２４）
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．６９ｇ）をエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルベンズイミデート　塩酸塩（０．６３ｇ）及
びトリエチルアミン（０．９４ｍｌ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した後、
室温で１６．５時間放置した。さらに６０℃で１１．５時間撹拌した後、室温で
６０．５時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加
えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒
：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（
５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧
下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．３６ｇ（収率４５％）を無色無定
形固体として得た。
【０３２２】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.73-1.81 (1H, m)
, 1.90-2.03 (2H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 3.78-3.86 (1H
, m), 3.89-3.95 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (1H, d,
J=6.0), 4.83-4.88 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=1
6.0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.53-7.73 (9H, m),
7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1605, 1353, 1156.
　実施例５２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−イミノフェニルメチルピペリジン−４−イルオキシ］−３−クロロフェ
ニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５２８）
　実施例５１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−イミノフェニルメチルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．２５ｇ
）を３Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後
、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．２１ｇ（収率８９％）を無色無定
形固体として得た。
【０３２３】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.70-1.78 (1H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 
2.14-2.22 (1H, m), 3.28-3.50 (2H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 3.91-4.01 (1H, 
m), 4.27 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.0), 4.82-4.89 (1H, m), 6.44 (1H, dt, 
J=16.0, 5.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.51-7.71 (9H, m), 7.90 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1673, 1605, 1349, 1155.
　実施例５３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例
示化合物番号２５）
【０３２４】
【化１８】
2004143164.tif 000018
【０３２５】
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．７５ｇ）をエタノール（２
５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロシ
ージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. 
Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い２−ピロリジノンよ
り合成された５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．２５ｇ）
及びトリエチルアミン（０．６９ｍｌ）を加え、同温で１０時間撹拌した後、８
４時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（１０
ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下
濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合
物０．５２ｇ（収率６２％）を無色無定形固体として得た。
【０３２６】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.86 (2H, m)
, 2.02-2.14 (4H, m), 2.97 (2H, t, J=8.0), 3.50-3.91 (6H, m), 4.19 (2H, q
, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.81-4.87 (1H, m), 6.45 (1H
, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.34 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H,
dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.70-7.74 (2
H, m), 7.91 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1672, 1352, 1156.
　実施例５４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合
物番号５２９）
【０３２７】
【化１９】
2004143164.tif 000019
【０３２８】
　実施例５３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロー
ル−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル　２塩酸塩（０．３６ｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６
時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５〜１８％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０
．３２ｇ（収率９０％）を無色無定形固体として得た。
【０３２９】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.73-1.88 (2H, m), 2.00-2.14 (4H, m), 
2.97 (2H, t, J=8.0), 3.50-3.88 (6H, m), 4.30 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5
), 4.81-4.88 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.58 (1H, d, J=16.0), 
7.34 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.5
9 (1H, d, J=2.5), 7.71-7.76 (2H, m), 7.93 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1734, 1672, 1350, 1155.
　実施例５５
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−[３
−クロロ−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　
（例示化合物番号２６）
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．８１ｇ）をエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロシ
ージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. 
Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従いピペリジン−２−オ
ンより合成された６−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（０．
３３ｇ）及びトリエチルアミン（０．７４ｍｌ）を加え、３５℃で３．５時間撹
拌した後、室温で１１時間放置し、さらに４５℃で２４時間撹拌した。反応液に
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水
素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．２１ｇ（収率２３％）を
無色無定形固体として得た。
【０３３０】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.65-1.80 (6H, m)
, 2.00-2.09 (2H, m), 2.66-2.72 (2H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.49-3.75 (4H
, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.81-4.87 
(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d, 
J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.53-7.59 (2H, m), 7.69-7.74 (2H, m),
7.90 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1637, 1354, 1155.
　実施例５６
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示
化合物番号５３０）
　実施例５５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピ
リジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル　２塩酸塩（０．２８ｇ）を３Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃
で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１８％アセトニトリル／水）で精製
した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．
１９ｇ（収率７１％）を無色無定形固体として得た。
【０３３１】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.64-1.81 (6H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 
2.67-2.72 (2H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 3.55-3.78 (4H, m), 4.28 (2H, s), 4
.47 (2H, d, J=6.0), 4.80-4.87 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 
(1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.53-7.
59 (2H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1734, 1675, 1637, 1352, 1156.
　実施例５７
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２
塩酸塩　（例示化合物番号２７）
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．７５ｇ）をエタノール（２
５ｍｌ）に溶解し、室温で、７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−アゼピン（０．３９ｇ）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ）を加え、同
温で７時間撹拌した後、１５時間放置した。反応の進行が遅いため、７−メトキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（０．２２ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．５１ｍｌ）を加え、４５℃で１２時間撹拌した後、室温で１１
時間放置し、さらに４５℃で１０時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキ
サン溶液（５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無
定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２
ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に
付すことにより、標記化合物０．３０ｇ（収率３５％）を無色無定形固体として
得た。
【０３３２】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.21 (3H, t, J=7.0), 1.52-1.63 (4H, m)
, 1.68-1.81 (4H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.36-3.42 (2H
, m), 3.62-3.91 (4H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.46 (2H, d,
J=6.0), 4.81-4.87 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=1
6.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.52- 7.59 (2H, m)
, 7.66-7.74 (2H, m), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1628, 1353, 1156.
　実施例５８
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩
　（例示化合物番号５３１）
　実施例５７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．２４ｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し
、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１８％アセトニトリル／水
）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧
下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物０．１８ｇ（収率７６％）を無色無定形固体として得た。
【０３３３】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.52-1.62 (4H, m), 1.67-1.82 (4H, m), 
2.00-2.09 (2H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.63-3.91 (4H, 
m), 4.27 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=5.5), 4.80-4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt, 
J=16.0, 5.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.51-7.61 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1734, 1675, 1628, 1351, 1156.
　実施例５９
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号
８１）
　（ａ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル　２塩酸塩
　参考例１０８で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．４６ｇ）をジクロロメタン（
５０ｍｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を１時間通じた後、密栓をして室温で８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．３
０ｇを水１５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．５８ｍｌ）を加えた後
、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後
、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５
％アセトニトリル／水）で精製することにより、標記化合物０．９８ｇ（収率６
８％）を淡黄色無定形固体として得た。
【０３３４】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.83 (2H, m), 2.1
0 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.19 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s)
, 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.66 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1
H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=8.5), 7.39 (2H, d, J=8.5), 7.55 (1H, t, J=
8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
　（ｂ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　実施例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．５２ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・イ
ンターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Prep. Proced. 
Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合成された５
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．２６ｇ）及びトリエチル
アミン（０．６０ｍｌ）を加え、同温で２９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（４０ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．７５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０
．４３ｇ（収率７７％）を無色無定形固体として得た。
【０３３５】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.68-1.80 (2H, m)
, 2.00-2.14 (4H, m), 2.96 (2H, t, J=8.0), 3.46-3.87 (6H, m), 4.20 (2H, q
, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.67-4.73 (1H, m), 6.44 (1H
, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H,
d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68-7.73 (2H, m), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1349, 1157.
　実施例６０
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号５８５
）
【０３３６】
【化２０】
2004143164.tif 000020
【０３３７】
　実施例５９（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　
２塩酸塩（０．３８ｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間撹
拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得ら
れた無定形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．２１ｇ（収
率５９％）を無色無定形固体として得た。
【０３３８】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.68-1.80 (2H, m), 2.00-2.13 (4H, m), 
2.96 (2H, t, J=8.0), 3.46-3.72 (5H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.20 (2H, s),
4.45 (2H, d, J=5.5), 4.67-4.73 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.5
4 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t
, J=8.0), 7.71(2H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1672, 1347, 1155.
　実施例６１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　
　（例示化合物８２）
　実施例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．５０ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・イ
ンターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Prep. Proced. 
Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従いピペリジン−２−オンより合成され
た６−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（０．３１ｇ）及びト
リエチルアミン（０．６０ｍｌ）を加え、同温で４日間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（２５ｍｌ
）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０
．２７ｇ（収率４７％）を無色無定形固体として得た。
【０３３９】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.65-1.78 (6H, m)
, 1.99-2.07 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 3.44-3.55 (2H
, m), 3.70-3.90 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d,
J=5.5), 4.68-4.74 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.55 (1H, d, J=1
6.0), 7.03 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=7.7Hz), 7
.68-7.73 (2H, m), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.
　実施例６２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　
　（例示化合物番号５８６）
　実施例６１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２
塩酸塩（０．７６ｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌
した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。こ
れを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．６０ｇ（収率
８３％）を無色無定形固体として得た。
【０３４０】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.65-1.78 (6H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 
2.68-2.71 (2H, m), 3.30-3.55 (4H, m), 3.70-3.87 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4
.45 (2H, d, J=5.5), 4.67-4.73 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 
(1H, d, J=16.0), 7.03 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, 
J=8.0), 7.67-7.73 (2H, m), 7.87 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1734, 1674, 1637, 1348, 1156.
　実施例６３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例
示化合物番号８３）
　実施例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．５１ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、室温で、７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（
０．３４ｇ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）を加え、同温で１８時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
エタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加
えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことに
より、標記化合物０．１４ｇ（収率２４％）を無色無定形固体として得た。
【０３４１】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.46-1.76 (8H, m)
, 2.01-2.10 (2H, m), 2.86-2.89 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.57-3.70 (2H
, m), 3.85-3.97 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d,
J=6.0), 4.70-4.76 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=1
6.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0Hz), 7
.69-7.73 (2H, m), 7.90 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1674, 1629, 1351, 1158.
　実施例６４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合
物番号５８７）
　実施例６３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピ
ン−７−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル　２塩酸塩（０．９６ｇ）を３Ｎ 塩酸（２５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６
時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した
。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固さ
せた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．５４
ｇ（収率５９％）を無色無定形固体として得た。
【０３４２】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.53-1.64 (4H, m), 1.68-1.77 (4H, m), 
2.02-2.10 (2H, m), 2.86-2.88 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.56-3.70 (2H, 
m), 3.78-3.97 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.69-4.75 (1H,
m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.
0), 7.40 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=7.5), 7.69-7.72 (2H, m), 7.90 (1
H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1677, 1629, 1344, 1154.
　実施例６５
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　（例
示化合物番号５３）
【０３４３】
【化２１】
2004143164.tif 000021
【０３４４】
　（ａ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル２塩酸塩
　参考例１１２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル
）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．９０ｇ）をジク
ロロメタン（４０ｍｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷
下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮した後、残渣をエタノール（４５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（
０．３４ｇを水１５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．６４ｍｌ）を加
えた後、室温で１３時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加
えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒
：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノール（
２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１．３６ｇ（収率７３％）を無色無
定形固体として得た。
【０３４５】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.87 (2H, m), 2.1
0 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.07 (2H, m), 3.17 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0)
, 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.65 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0,
6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.05 (1H, d, J=9.0), 7.24 (1H, dd, J=9.0, 2
.5), 7.29 (1H, d, J=2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.71 (2H, m), 7.90 (1H, s
) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675.
　（ｂ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸
塩
　実施例６５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル（７００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に
溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ
・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Prep. Proc
ed. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合成され
た５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（４０５ｍｇ）及びトリエ
チルアミン（０．５７ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセト
ニトリル／水）で精製することにより、無定形固体５６５ｍｇを得た。この固体
１５１ｍｇをエタノール（４ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（
２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物１５７ｍｇ（収率６６％）を無色無定形固体とし
て得た。
【０３４６】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.72-1.85 (2H, m)
, 1.98-2.14 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=8.0), 3.46-3.81 (6H, m
), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m),
6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.07 (1H, d, J=9.0), 
7.24 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.6
9 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1350, 1157.
　実施例６６
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合
物番号５５７）
【０３４７】
【化２２】
2004143164.tif 000022
【０３４８】
　実施例６５（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル
酢酸エチル（４０９ｍｇ）を４Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、７０℃で２時間
撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（
YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１７％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２６６ｍｇ
（収率６０％）を無色無定形固体として得た。
【０３４９】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.72-1.86 (2H, m), 1.97-2.14 (4H, m), 
2.16 (3H, s), 2.96 (2H, m), 3.47-3.80 (5H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 4.19 (
2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.72 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6
.56 (1H, d, J=16.0), 7.06 (1H, d, J=8.5), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 7.2
9 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d,
J=8.0), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1672, 1347, 1155.
　実施例６７
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−メチル−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩　
（例示化合物番号５４）
　実施例６５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル（７３０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に
溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ
・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Prep. Proc
ed. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従いピペリジン−２−オンより合成
された６−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（４８２ｍｇ）及
びトリエチルアミン（０．５９ｍｌ）を加え、同温で２日間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
８％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（６ｍ
ｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．３９ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記
化合物３３１ｍｇ（収率３６％）を無色無定形固体として得た。
【０３５０】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.64-1.70 (6H, m)
, 1.96-2.08 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=6.0), 3.25-3.37 (2H, m
), 3.46-3.83 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=
6.0), 4.73 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.
06 (1H, d, J=9.0), 7.24 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.5), 7.55 
(1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.
　実施例６８
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−メチル−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示
化合物番号５５８）
　実施例６７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピ
リジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル　２塩酸塩（２６５ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃
で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製
した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（８ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２３
６ｇ（収率９３％）を無色無定形固体として得た。
【０３５１】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.64-1.82 (6H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 
2.16 (3H, s), 2.70 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.46-3.83 (4H, m), 4.21 (2H, s
), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (
1H, d, J=16.0), 7.05 (1H, d, J=8.5), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 7.29 (1H
, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.
0), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1637, 1347, 1156.
　実施例６９
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−メチル−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２
塩酸塩　（例示化合物番号５５）
　実施例６５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル（６４０ｍｇ）をエタノール（１２ｍｌ）に
溶解し、室温で、７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピ
ン（３４８ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）を加え、同温で２．５
日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．４
２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物３３６ｍｇ（収率４０％）を無色無定形固体とし
て得た。
【０３５２】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.52-1.64 (4H, m)
, 1.68-1.82 (4H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.87 (2H, m), 3.48
(2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.77-3.88 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.3
3 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.74 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0)
, 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.06 (1H, d, J=8.5), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 
7.28 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H,
d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1628, 1351, 1157.
　実施例７０
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−メチル−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩
　（例示化合物番号５５９）
　実施例６９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル　２塩酸塩（３３５ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し
、６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水
）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解した後、減
圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記
化合物２５８ｍｇ（収率８０％）を無色無定形固体として得た。
【０３５３】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.53-1.65 (4H, m), 1.68-1.84 (4H, m), 
1.98-2.10 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.62-3
.93 (4H, m), 4.19 (2H, s), 4.40 (2H, d, J=6.0), 4.74 (1H, m), 6.44 (1H, 
dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.05 (1H, d, J=9.0), 7.26 (1H, d
d, J=9.0, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J
=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1732, 1676, 1628, 1348, 1156.
　実施例７１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　（例示化合物番号１３７）
　（ａ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　参考例１１９で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフ
ェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（２．４０ｇ）
をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し
、氷冷下、塩化水素を２．５時間通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（０．５０ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（１．
１０ｍｌ）を加えた後、室温で１３時間放置した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４
Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（０．９０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
ることにより、標記化合物０．６０ｇ（収率２５％）を無色無定形固体として得
た。
【０３５４】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85-2.00 (2H, m)
, 2.05-2.20 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, 
J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.24 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.54 (1H,
m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, m) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1736, 1671, 1658.
　（ｂ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　
２塩酸塩
　実施例７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（５００ｍｇ）をエタノール（１５ｍ
ｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロシージ
ャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Prep
. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合
成された５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（３４０ｍｇ）及び
トリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下
濃縮乾固させることにより、標記化合物４２０ｍｇ（収率６７％）を無色無定形
固体として得た。
【０３５５】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.80-1.95 (2H, m)
, 2.00-2.15 (4H, m), 2.96 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m),
3.61 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0)
, 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0,
6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1H, dd, J=9.0, 2
.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77
(1H, d, J=2.5), 7.87 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1670.
　実施例７２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩
　（例示化合物番号６４１）
【０３５６】
【化２３】
2004143164.tif 000023
【０３５７】
　実施例７１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル　２塩酸塩（３８０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し
、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１３％アセトニトリル／水
）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．２ｍｌ）及び水（５ｍｌ
）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物２４０ｍｇ（収
率６５％）を無色無定形固体として得た。
【０３５８】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 
2.96 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.65-3
.75 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 
(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, 
J=9.0), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=8
.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, d, J=2.5), 7.86 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1731, 1670.
　実施例７３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−カルバモイル−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩
酸塩　（例示化合物番号１３８）
　実施例７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（５００ｍｇ）をエタノール（１５ｍ
ｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロシージ
ャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Prep
. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従いピペリジン−２−オンよ
り合成された６−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（３６０ｍ
ｇ）及びトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応
の進行が遅いため、６−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（６
３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加え、同温で１日間撹拌し
た後、６−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（３２０ｍｇ）及
びトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、さらに同温で１日間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール
（６ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．２５ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物２００ｍｇ（収率３１％）を
無色無定形固体として得た。
【０３５９】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.65-1.90 (6H, m)
, 2.00-2.10 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.70
-3.85 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4
.87 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H,
d, J=9.0), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d,
J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.78 (1H, d, J=3.0), 7.86 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1673.
　実施例７４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−カルバモイル−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　
　（例示化合物番号６４２）
　実施例７３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒ
ドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル　２塩酸塩（２００ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、
６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１３％アセトニトリル／水）
で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．９ｍｌ）に溶解した後、減
圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１３７ｇ（収率７１％）を無色無定
形固体として得た。
【０３６０】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.65-1.90 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 
2.69 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.24 (
2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6
.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=9.0), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.5
5 (1H, t, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, d,
J=3.0), 7.86 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1731, 1674.
　実施例７５
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−カルバモイル−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン
−７−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル　２塩酸塩　（例示化合物番号１３９）
　実施例７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（４００ｍｇ）をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、室温で、７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
アゼピン（２８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３１ｍｌ）を加え、同温で
一晩撹拌した。反応の進行が遅いため、７−メトキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−アゼピン（２８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３１ｍｌ）
を加え、さらに４０℃で１２時間撹拌した後、室温で一晩放置した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ
）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．２０ｍｌ）を加えた後、減圧
下濃縮乾固させることにより、標記化合物１４０ｍｇ（収率２６％）を無色無定
形固体として得た。
【０３６１】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.50-1.65 (4H, m)
, 1.70-1.75 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.85-2.90 (2H
, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.75-3.85
(1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H
, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16
.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0)
, 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.78 (1H, d, J=2.5), 7.86 (1
H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1672.
　実施例７６
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−カルバモイル−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン
−７−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２
塩酸塩　（例示化合物番号６４３）
　実施例７５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（１３０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に
溶解し、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し
、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１２％アセトニトリ
ル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．２５ｍｌ）及び水
（５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物５０ｍ
ｇ（収率４０％）を無色無定形固体として得た。
【０３６２】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.55-1.65 (4H, m), 1.70-1.75 (2H, m), 
1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, 
m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.90-4.00 (
1H, m), 4.24 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1H, dd, J=
9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0)
, 7.77 (1H, d, J=2.5), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1732, 1674.
　実施例７７
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２
塩酸塩　（例示化合物番号１０９）
【０３６３】
【化２４】
2004143164.tif 000024
【０３６４】
　（ａ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル
］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　参考例１２２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シ
アノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（２．０
６ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）の混合溶媒に
溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（４５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニ
ウム水溶液（０．３４ｇを水１５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．６
３ｍｌ）を加えた後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキ
サン溶液（２．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（０．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１
．２１ｇ（収率６０％）を無色無定形固体として得た。
【０３６５】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.87 (2H, m), 2.0
8 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.33 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.44 (2H, s)
, 4.50 (2H, d, J=6.5), 4.89 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.57 (1
H, d, J=16.0), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.66-7.73 (4H, 
m), 7.85 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676.
　（ｂ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エ
チル　２塩酸塩
　実施例７７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフル
オロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（８００ｍｇ）をエ
タノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・ア
ンド・プロシージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９
２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い２−ピ
ロリジノンより合成された５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（
３７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．８７ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌し
た。反応の進行が遅いため、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
（１２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）を加え、さらに室温で４
時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２６％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下
濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、、標記化合物
６２２ｍｇ（収率７０％）を無色無定形固体として得た。
【０３６６】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.82 (2H, m), 2.0
0-2.15 (4H, m), 2.97 (2H, t, J=8.0), 3.53-3.64 (4H, m), 3.72 (2H, m), 4.
19 (2H, q, J=7.0), 4.45 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0), 4.96 (1H, m), 6.46
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.44 (1H, d, J=10.0), 7.55
(1H, t, J=8.0), 7.67-7.75 (4H, m), 7.90 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1739, 1672, 1353, 1144.
　実施例７８
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩
　（例示化合物番号６１３）
【０３６７】
【化２５】
2004143164.tif 000025
【０３６８】
　実施例７７（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（４７１ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に
溶解し、６０℃で５．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニ
トリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧
下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
４０４ｍｇ（収率８９％）を無色無定形固体として得た。
【０３６９】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82 (2H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.96 
(2H, t, J=8.0), 3.49-3.64 (4H, m), 3.70 (2H, m), 4.19 (2H, s), 4.50 (2H,
d, J=6.0), 4.95 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.
0), 7.43 (1H, d, J=9.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.66-7.77 (4H, m), 7.89 (1
H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1739, 1672, 1353, 1144.
　実施例７９
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル
　２塩酸塩　（例示化合物番号１１０）
　実施例７７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフル
オロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（９００ｍｇ）をエ
タノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・ア
ンド・プロシージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９
２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従いピペリ
ジン−２−オンより合成された６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピ
リジン（４８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．９８ｍｌ）を加え、同温で一
晩撹拌した。反応の進行が遅いため、６−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロピリジン（４８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．９８ｍｌ）を加え、室
温で１日間撹拌した後、、さらに４０℃で１日間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。こ
れを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物４２９ｍｇ（収率４２
％）を無色無定形固体として得た。
【０３７０】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.64-1.85 (6H, m)
, 1.99-2.10 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.53-3.73 (4H, m),
4.19 (2H, q, J=7.0), 4.45 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0), 4.95 (1H, m), 6
.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.43 (1H, d, J=10.0), 7
.55 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.75 (4H, m), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1739, 1675, 1355, 1141.
　実施例８０
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸　２塩
酸塩　（例示化合物番号６１４）
　実施例７９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スル
ファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（２９１ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶
解し、６０℃で５．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下
濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２
４０ｍｇ（収率８６％）を無色無定形固体として得た。
【０３７１】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.63-1.85 (6H, m), 2.03 (2H, m), 2.70 
(2H, m), 3.20-3.48 (2H, m), 3.52-3.76 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.50 (2H, d
, J=6.0), 4.94 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0)
, 7.42 (1H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1
H, d, J=8.0), 7.73-7.78 (2H, m), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1352, 1143.
　実施例８１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢
酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号１１１）
　実施例７７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフル
オロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（９００ｍｇ）をエ
タノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、７−メトキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（５４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．９８ｍｌ
）を加え、同温で一晩撹拌した。反応の進行が遅いため、７−メトキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（５４０ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．９８ｍｌ）を加え、さらに室温で５時間攪拌した後、４０℃で１日間撹拌
した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセトニトリル／水
）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固
させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物３４０ｍｇ
（収率３３％）を無色無定形固体として得た。
【０３７２】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.52-1.67 (4H, m)
, 1.67-1.85 (4H, m), 2.06 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.67-3.83
(4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0), 4.97 (
1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.44 (1H, d, J
=9.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.67-7.75 (4H, m), 7.90 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1739, 1675, 1354, 1142.
　実施例８２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢
酸エチル　２塩酸塩　（例示化合物番号６１５）
　実施例８１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピ
ン−７−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（３０７ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍ
ｌ）に溶解し、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減
圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２３％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後
、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記
化合物２１８ｍｇ（収率７４％）を無色無定形固体として得た。
【０３７３】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.46-1.67 (4H, m), 1.67-1.87 (4H, m), 
2.07 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.42-3.52 (2H, m), 3.64-3.85 (4H, m), 4.27 (
2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0), 4.96 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6
.58 (1H, d, J=16.0), 7.43 (1H, d, J=10.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.66-7.7
6 (4H, m), 7.89 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1351, 1144.
　実施例８３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩
酸塩　（例示化合物番号２８）
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．２５ｇ）をエタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、室温で、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、
第１０巻、第３２３頁（１９７２年）[Indian J. Chem., 10, 323 (1972)]に記
載の方法に従い３−チオモルホリンより合成された５−エトキシ−３，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン（０．２４ｇ）及びトリエチルアミン（０．２
３ｍｌ）を加え、同温で４時間撹拌した後、４５℃で３時間撹拌し、室温で１１
時間放置した。さらに４５℃で１２時間撹拌した後、室温で１１時間放置した。
反応液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩
化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより
、標記化合物０．０７ｇ（収率２４％）を無色無定形固体として得た。
【０３７４】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.73-1.82 (2H, m)
, 2.02-2.10 (2H, m), 2.91-2.96 (2H, m), 3.59-3.91 (8H, m), 4.19 (2H, q, 
J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.81-4.88 (1H, m), 6.44 (1H, 
dt, J=15.5, 6.0), 6.58 (1H, d, J=15.5), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, d
d, J=9.0, 2.5), 7.51- 7.60 (2H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1674, 1633, 1350, 1155.
　実施例８４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（２，３，５，６−テトラフルオロピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　（例示化合物番号１０４５）
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（９３０ｍｇ）をエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、室温で、２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（０．１
６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．６４ｍｌ）を加え、同温で５時間撹拌した
。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：５５％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物８９３ｍｇ（収
率８１％）を無色無定形固体として得た。
【０３７５】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.73-1.84 (2H, m)
, 2.01-2.12 (2H, m), 3.38-3.48 (2H, m), 3.59-3.69 (2H, m), 4.19 (2H, q, 
J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=
9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.66 (1H, d, J=8.0)
, 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) ; 1739, 1677, 1351, 1147.
　実施例８５
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（２，３，５，６−テトラフルオロピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩
　（例示化合物番号１０６３）
　実施例８４で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２，３，５，６−テトラフルオロ
ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸エチル　２塩酸塩（３５６ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）及び４Ｎ 塩化水
素ジオキサン溶液（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、６０℃で８．５時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A; YMC、溶出溶媒：４０％アセトニトリル／水〜アセトニトリルのみ）
で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固さ
せた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物３２２ｍｇ（
収率９４％）を無色無定形固体として得た。
【０３７６】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.72-1.84 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 
3.38-3.48 (2H, m), 3.59-3.69 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.79 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1
H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, 
d, J=2.5), 7.66 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1678, 1346, 1147.
　実施例８６
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチルホルムイミドイル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　（例示化合物番号１０８１）
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．３８ｇ）をエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、室温で、アンゲバンテ・ケミイ、第７５巻、第７９０頁（１
９６３年）[Angew. Chem., 75, 790 (1963)]に記載の方法に従いＮ−エチルホル
ムアミドより合成されたメチル Ｎ−エチルホルムイミデート（０．０９ｇ）及
びトリエチルアミン（０．３０ｍｌ）を加えた後、同温で４６時間撹拌した。反
応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 
塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることによ
り、標記化合物０．１４ｇ（収率３５％）を無色無定形固体として得た。
【０３７７】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.16-1.27 (6H, m), 1.72-1.88 (2H, m), 
1.99-2.10 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.51-3.73 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=
7.5), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.79-4.85 (1H, m), 6.45 (1H, dt
, J=16.0, 5.5), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.52- 7.59 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.11 
(1H, d, J=13.5) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1738, 1697, 1675, 1350, 1156.
　実施例８７
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチルホルムイミドイル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号１０９９）
【０３７８】
【化２６】
2004143164.tif 000026
【０３７９】
　実施例８６で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチルホルムイミドイル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（
０．３８ｇ）を３Ｎ 塩酸（１４ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：１８％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ塩酸（２ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．２５ｇ（収率６７％）を
無色無定形固体として得た。
【０３８０】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.19 (3H, t, J=7.0), 1.72-1.88 (2H, m)
, 1.98-2.09 (2H, m), 3.51-3.79 (6H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0
), 4.80-4.87 (1H, m), 6.44(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7
.32 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.52-7.60 (2H, m), 7.68-7
.75 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=13.5) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1731, 1698, 1677, 1347, 1155.
　実施例８８
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　（例示化合物番号１００９）
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．７５ｇ）をエタノール（２
５ｍｌ）に溶解し、室温で、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー、第１０巻、第２６４５頁（１９９９年）[Eur. J. Org. Chem., 1
0, 2645 (1999)]に記載の方法に従い２−オキサゾリドンより合成された２−エ
トキシ−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（
０．６８ｍｌ）を加え、同温で２２時間撹拌した。反応液に４Ｎ塩化水素ジオキ
サン溶液（５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無
定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２
ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．５６ｇ（
収率６７％）を無色無定形固体として得た。
【０３８１】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t，J=7.0), 1.75-1.86 (2H, m)
, 1.98-2.10 (2H, m), 3.51-3.78 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=8.5), 4.19 (2H, q
, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.76-4.85 (3H, m), 6.44 (1H
, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H,
dd, J=9.0, 2.5), 7.52-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=7.5), 7.73 (1H, d, J
=7.5), 7.87 (1H, s) ;
　MS (FAB, M+-2HCl) : 604.
　実施例８９
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩
　（例示化合物番号１０２７）
【０３８２】
【化２７】
2004143164.tif 000027
【０３８３】
　実施例８８で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−
２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
　２塩酸塩（０．２９ｇ）を３Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で１０時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１７％アセトニトリル／水）で精製した。
得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（２ｍｌ）に溶解した後、これを減圧下濃縮乾
固させることにより、標記化合物０．２３ｇ（収率８２％）を無色無定形固体と
して得た。
【０３８４】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.76-1.87 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 
3.51-3.78 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=8.5), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5
), 4.77-4.84 (3H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.58 (1H, d, J=16.0), 
7.31 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.52-7.61 (2H, m), 7.68 
(1H, d, J=7.5), 7.73 (1H, d, J=7.5), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1685, 1349, 1155.
　実施例９０
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル　２塩酸塩　（例示化合物番号１１１７）
　参考例１２６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ
）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル（１．３０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）及びエ
タノール（３５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓
をして室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノー
ル（２５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．４０ｇを水５ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．９０ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した
。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶
出溶媒：２２％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノ
ール（１５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１．４０ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１．０７ｇ（収率７０
％）を無色無定形固体として得た。
【０３８５】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 2.05-2.30 (8H, m)
, 2.66 (3H, s), 3.94 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.47 (2
H, d, J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=6.0, 16.0), 6.57 (1H, d, J=1
6.0), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, m), 7.73 (1H, m), 
7.88 (1H, m) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
　実施例９１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸　
２塩酸塩　（例示化合物番号１１３５）
　実施例９０で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（７００ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）
に溶解し、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（３．３ｍｌ）及び水
（１０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物５８
０ｍｇ（収率８６％）を無色無定形固体として得た。
【０３８６】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 2.05-2.30 (8H, m), 2.66 (3H, s), 3.93 
(2H, m), 4.27 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.83 (1H, m), 6.44 (1H, dt, 
J=6.0, 16.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m)
, 7.68 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.87 (1H, m) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675.
　実施例９２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−［１−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゾニ
ン−９−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　
２塩酸塩　（例示化合物番号１１７１）
　実施例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．７８ｇ）をエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロシ
ージャ−ズ・インターナショナル．、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org
. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従いアゾナン−２−オ
ンより合成された９−メトキシ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ
−アゾニン（０．８０ｇ）及びトリエチルアミン（０．７１ｍｌ）を加えた後、
同温で１８時間撹拌した。反応の進行が遅いため、９−メトキシ−３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゾニン（０．２９ｇ）及びトリエチルアミ
ン（０．５３ｍｌ）を加え、さらに７２時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセトニトリル／水）で精製した。得ら
れた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結
乾燥に付すことにより、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３，４，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−２Ｈ−アゾニン−９−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩及び不純物の混合物０．２８ｇを無色無定
形固体として得た。
【０３８７】
　次いで、この混合物を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、５０℃で６時間撹拌
した後、室温で６１時間放置し、５０℃でさらに７時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：２３％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸（２ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物
０．０９ｇ（収率５８％）を無色無定形固体として得た。
【０３８８】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.38-1.81 (12H, m), 2.00-2.09 (2H, m),
2.78-2.85 (2H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 3.73-3.86 (2H,
m), 4.27 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=5.5), 4.80-4.88 (1H, m), 6.44 (1H, dt,
J=16.0, 5.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, 
J=9.0, 2.5), 7.51-7.60 (2H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, s) ; 
　IR (KBr, cm-1) : 1733, 1675, 1627, 1352, 1156.
　実施例９３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　（例示化合物番号１０１１）
　実施例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（５３３ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、室温で、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
、第１０巻、第２６４５頁（１９９９年）[Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (199
9)]に記載の方法に従い２−オキサゾリドンより合成された２−エトキシ−４，
５−ジヒドロオキサゾール（２３５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４３ｍｌ
）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／水）で精製した
。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキ
サン溶液（０．３６ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記
化合物２７８ｍｇ（収率４７％）を無色無定形固体として得た。
【０３８９】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.66-1.80 (2H, m)
, 1.94-2.10 (2H, m), 3.62-3.82 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=8.5), 4.20 (2H, q
, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.68 (1H, m), 4.79 (2H, t, 
J=8.5), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J
=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70 (2H, m), 7.88 (1H,
s) ;
　MS (FAB, M+-2HCl) : 570.
　実施例９４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩　（例示化合物番号１０２９）
　実施例９３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（
２７２ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（４ｍｌ）に溶解した後、これを減圧下濃縮乾固させることに
より、標記化合物２０９ｍｇ（収率８０％）を無色無定形固体として得た。
【０３９０】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.65-1.81 (2H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 
3.43-3.62 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=8.5), 4.21 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0
), 4.68 (1H, m), 4.79 (2H, t, J=8.5), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (
1H, d, J=16.0), 7.03 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J
=8.0), 7.70 (2H, m), 7.88 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1687, 1346, 1156.
　実施例９７
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　（例示化合物番号１４６２）
　（ａ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−
プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル
　参考例１３１で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−フル
オロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．４１ｇ）をジ
クロロメタン（２５ｍｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷
冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で１０時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶
液（０．２５ｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４７ｍｌ）
を加えた後、室温で８時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（
１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製することにより、標記化合物
１．００ｇ（収率７５％）を無色無定形固体として得た。
【０３９１】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.81 (2H, m), 2.0
8 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.36 (2H, s)
, 4.56 (2H, d, J=16.5), 4.65 (1H, m), 5.94 (1H, d, J=39.0), 7.05 (2H, d,
J=9.5), 7.40 (2H, d, J=9.5), 7.56 (1H, d, J=8.0), 7.74 (2H, m), 7.81 (1
H, s).
　（ｂ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−
プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩
酸塩
　実施例９７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フル
オロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．２７ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）
に溶解し、室温でオーガニック・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ
・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Prep. Proc
ed. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合成され
た５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．７３ｇ）及びトリエ
チルアミン（２．１０ｍｌ）を加え、同温で４時間攪拌した後、５−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．７３ｇ）及びトリエチルアミン（２．
１０ｍｌ）を加え、さらに一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製
し、得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液（０．８０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．６０ｇ（収率３７％）を無色無定形固体として得た。
【０３９２】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.68-1.82 (2H, m)
, 2.02-2.13 (4H, m), 2.97 (2H, t, J=8.0), 3.47-3.53 (1H, m), 3.58-3.73 (
4H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.60 (2H, 
d, J=16.0), 4.71 (1H, m), 5.95 (1H, d, J=39.0), 7.07 (2H, d, J=9.0), 7.4
1 (2H, d, J=9.0), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.76 (1H, d,
J=8.0), 7.82 (1H, s);
　IR (KBr, cm-1) : 1672, 1354, 1161.
　実施例９８
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　２塩酸塩
　（例示化合物番号１４８４）
　実施例９７（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フル
オロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル　２塩酸塩（０．４７ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、７
０℃で２．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（２．５ｍｌ）に溶解し、減圧下濃縮乾固させること
により、標記化合物０．３９ｇ（収率８６％）を無色無定形固体として得た。
【０３９３】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.68-1.81 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 
2.96 (2H, t, J=8.0), 3.44-3.74 (6H, m), 4.23 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=16.
0), 4.71 (1H, m), 5.95 (1H, d, J=39.0), 7.06 (2H, d, J=9.0), 7.42 (2H, d
, J=9.0), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.76 (1H, d, J=8.0),
7.81 (1H, s);
　IR (KBr, cm-1) : 1672, 1352, 1158.
　実施例９９
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロー
ル−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル　２塩酸塩　（例示化合物番号１４７２）
　（ａ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−
プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例１３２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフ
ェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（４．３０ｇ）をジクロロメタン（３５ｍｌ）及びエタノール（３５ｍｌ）の混
合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で３時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化
アンモニウム水溶液（０．８０ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（
１．８０ｍｌ）を加えた後、室温で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水
）で精製することにより標記化合物２．２０ｇ（収率５８％）を無色無定形固体
として得た。
【０３９４】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.88-1.96 (2H, m)
, 2.09-2.17 (2H, m), 3.02-3.09 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 4.21 (2H, q, 
J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=16.0), 4.81 (1H, m), 5.98 (1H, d, J
=38.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.57-7.71 (2H, m
), 7.73-7.78 (2H, m), 7.81 (1H, s).
　（ｂ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−
プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル　２塩酸塩
　実施例９９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フル
オロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．２０ｇ）をエタ
ノール（４０ｍｌ）に溶解し、室温でオーガニック・プレパレーション・アンド
・プロシージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年
）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い２−ピロリ
ジノンより合成された５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．
６４ｇ）及びトリエチルアミン（１．８０ｍｌ）を加え、同温で１時間攪拌した
後、一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製し、得られた無定形固
体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１．６０
ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．４０ｇ（
収率２６％）を無色無定形固体として得た。
【０３９５】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.81-1.92 (2H, m)
, 2.02-2.14 (4H, m), 2.96 (2H, t, J=8.0), 3.48-3.88 (6H, m), 4.21 (2H, q
, J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=16.0), 4.87 (1H, m), 5.98 (1H, d,
J=39.0), 7.30 (1H, d, J=9.0), 7.49-7.63 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7
.74-7.82 (3H, m);
　IR (KBr, cm-1) : 1669, 1354, 1156.
　実施例１００
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロー
ル−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸　
２塩酸塩　（例示化合物番号１４９４）
　実施例９９（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フル
オロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，
５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（０．２７ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶
解し、７０℃で２．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニトリル／水）で精製した
。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．２ｍｌ）に溶解し、減圧下濃縮乾固さ
せることにより、標記化合物０．２０ｇ（収率７７％）を無色無定形固体として
得た。
【０３９６】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82-1.93 (2H, m), 2.02-2.15 (4H, m), 
2.96 (2H, t, J=8.0), 3.48-3.73 (5H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.27 (2H, s),
4.62 (2H, d, J=16.0), 4.87 (1H, m), 5.98 (1H, d, J=39.0), 7.30 (1H, d, 
J=9.0), 7.49-7.71 (3H, m), 7.73-7.83 (3H, m);
　IR (KBr, cm-1) : 1670, 1352, 1156.
　実施例１０１
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンアミド　２塩酸塩
　（例示化合物番号１３８４）
　（ａ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］メタ
ンスルホンアミド　２塩酸塩
　参考例１３４で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフ
ェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］メタンスルホンアミド（１．０１ｇ）をジ
クロロメタン（７．５ｍｌ）及びエタノール（７．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し
、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で４時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水
溶液（０．２４ｇを水３ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４３ｍｌ）
を加えた後、室温で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（
１０ｍｌ）及び４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、再び減圧
下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に
溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固
させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．９
５ｇ（収率９８％）を淡黄色無定形固体として得た。
【０３９７】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.87-1.97 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 
3.06 (3H, s), 3.14-3.25 (2H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.45 (2H, d, J=6.0),
4.80 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.23 (1
H, d, J=9.0), 7.48-7.59 (2H, m), 7.68-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, s);
　（ｂ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンアミド　２塩
酸塩
　実施例１０１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（
Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］メタンスルホンアミド　２塩酸塩（０．９５ｇ）をエタノール
（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プ
ロシージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[O
rg. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い２−ピロリジノ
ンより合成された５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．５２
ｇ）及びトリエチルアミン（１．２０ｍｌ）を加え、同温で一晩放置した後、５
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．１７ｇ）及びトリエチル
アミン（０．２４ｍｌ）を加え、さらに６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し
、残渣にエタノール（１０ｍｌ）及び４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（４ｍｌ）
を加えた後、再び減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC
、溶出溶媒：１０％アセトニトリル／水）で精製し、得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸（５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．６７ｇ（収率６３％）を無色無定形
固体として得た。
【０３９８】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.79-1.92 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 
2.99 (2H, t, J=8.0), 3.37 (3H, s), 3.41-3.58 (4H, m), 3.82-3.90 (2H, m),
4.46 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H
, d, J=16.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.49-7.58 (2H, m), 7.67-7.77 (3H, m),
7.91 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1669, 1334, 1151.
　実施例１０２
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］エタンスルホンアミド　２塩酸塩
　（例示化合物番号１４０６）
　（ａ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］エタ
ンスルホンアミド　２塩酸塩
　参考例１３５で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフ
ェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］エタンスルホンアミド（１．０８ｇ）をジ
クロロメタン（８ｍｌ）及びエタノール（８ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下
、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣をエタノール（１６ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０
．２６ｇを水３ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４６ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍｌ
）及び４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、再び減圧下濃縮し
、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニトリ
ル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物０．６８ｇ（収率６４％）を淡黄色無定形固体として得た
。
【０３９９】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.26 (3H, t, J=7.5), 1.86-1.94 (2H, m)
, 2.07-2.14 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.13-3.23 (4H, m), 4.45 (2H, d, 
J=6.0), 4.77 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 
7.20 (1H, d, J=9.0), 7.46-7.75 (5H, m), 7.87 (1H, s).
　（ｂ）　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］エタンスルホンアミド　２塩
酸塩
　実施例１０２（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（
Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］エタンスルホンアミド　２塩酸塩（０．６８ｇ）をエタノール
（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プ
ロシージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[O
rg. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い２−ピロリジノ
ンより合成された５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．３６
ｇ）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ）を加え、同温で一晩放置した後、５
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．１９ｇ）及びトリエチル
アミン（０．３４ｍｌ）を加え、さらに５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し
、残渣にエタノール（１０ｍｌ）及び４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（４ｍｌ）
を加えた後、再び減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC
、溶出溶媒：１０％アセトニトリル／水）で精製し、得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸（８ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．５６ｇ（収率７３％）を淡茶色無定
形固体として得た。
【０４００】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.27 (3H, t, J=7.5), 1.79-1.91 (2H, m)
, 2.02-2.14 (4H, m), 2.97 (2H, t, J=7.0), 3.21 (2H, q, J=7.5), 3.47-3.73
(5H, m), 3.90 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.46 (1H, dt,
J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.49-7.58 (2H,
m), 7.69-7.76 (3H, m), 7.92 (1H, s) ;
　IR (KBr, cm-1) : 1671, 1331, 1146.
　実施例１０３
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンアミド　２塩酸塩
　（例示化合物番号１２１１）
　実施例１０１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（
Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］メタンスルホンアミド（０．３２ｇ）をメタノール（１５ｍｌ
）に溶解し、室温で、ヨーロピアン・ジャーナル．オブ・オーガニック・ケミス
トリー、第１０巻、第２６４５頁（１９９９年）[Eur. J. Org. Chem., 10, 264
5 (1999)]に記載の方法に従い２−オキサゾリドンより合成された２−エトキシ
−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．２１ｇ）及びトリエチルアミン（０．５
６ｍｌ）を加え、同温で２時間攪拌した後、一晩放置した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１２％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（２．０ｍｌ）に溶解
した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．１１ｇ（収率２６％
）を無色無定形固体として得た。
【０４０１】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.78-1.92 (2H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 
3.06 (3H, s), 3.47-3.88 (6H, m), 4.45 (2H, d, J=5.5), 4.76-4.85 (3H, m),
6.47 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.25 (1H, d, J=9.0), 
7.49-7.58 (2H, m), 7.67-7.76 (3H, m), 7.91 (1H, s);
　IR (KBr, cm-1) : 1686, 1334, 1151.
　実施例１０４
　Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンアミド　２塩酸塩
　（例示化合物番号１２６９）
　実施例１０１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（
Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］メタンスルホンアミド（０．３２ｇ）をテトラヒドロフラン（
３ｍｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し
、氷冷下、２−クロロイソチオシアネート（０．０５ｍｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．０７ｍｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した後、一晩放置した。反応
液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１
２％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．
２ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．１５
ｇ（収率５９％）を無色無定形固体として得た。
【０４０２】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82-1.93 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 
3.06 (3H, s), 3.52-3.63 (3H, m), 3.68-3.82 (2H, m), 3.91-4.02 (3H, m), 4
.45 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, 
d, J=16.0), 7.25 (1H, d, J=9.0), 7.49-7.58 (2H, m), 7.68-7.76 (3H, m), 7
.91 (1H, s);
　IR (KBr, cm-1) : 1673, 1632, 1333, 1151.
　実施例１０５
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］−Ｎ−［３−［３−（エトキシカルボニルアミノ）（イミノ）メチルフェニル
］−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩
　４−ニトロフェノール（１．００ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し
、氷冷下、クロロギ酸エチル（０．７０ｍｌ）及びピリジン（０．７０ｍｌ）を
滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチ
ルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、飽和硫酸水素カリウム
水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去することで得られた白色固体をヘキサンで濾取すること
により、４−ニトロフェニル炭酸エチル１．４４ｇ（収率９５％）を白色固体と
して得た。
【０４０３】
　実施例１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］
フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．４２ｇ）を水（５ｍｌ）
に溶解し、４−ニトロフェニル炭酸エチルのジクロロメタン溶液（０．１４ｇを
ジクロロメタン５ｍｌに溶解）及び炭酸水素ナトリウム（０．１１ｇ）を加えた
後、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後
、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール＝１／１）で
精製した。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸（
１．４ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結
乾燥に付すことにより、標記化合物０．３６ｇ（収率７８％）を無色無定形固体
として得た。
【０４０４】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.90-2.07 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.74 (3H, m), 3.00-3.10 (2H, m
), 3.33 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, q, J=
7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.62及び4.87 (計1H, 各m), 6.42 
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m), 7.40 (1H, m),
7.54 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.0), 7.75 (1H, d, J=
8.0), 7.86 (1H, s);
　IR (KBr, cm-1) : 1742, 1674, 1354, 1157.
　実施例１０６
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］−Ｎ−［３−［３−（イミノ）（４−メトキシフェノキシカルボニルアミノ）
メチルフェニル］−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩
酸塩
　４−メトキシフェノール（１．００ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロギ酸４−メトキシフェニル（１．２５ｍｌ）及びピリジン（
０．７２ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後
、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下濃縮乾固させることにより、二炭酸ビス（４−メトキシフ
ェニル）２．３７ｇ（収率定量的）を白色固体として得た。
【０４０５】
　実施例１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］
フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．５０ｇ）を水（１０ｍｌ
）に溶解し、二炭酸ビス（４−メトキシフェニル）のジクロロメタン溶液（０．
２２ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解）及び炭酸水素ナトリウム（０．１４ｇ
）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加え
た後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール＝５／２
）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩
酸（１．６ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．４２ｇ（収率６７％）を無色無定形
固体として得た。
【０４０６】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.83-1.93 (1H, m)
, 2.00-2.18 (2H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.76 (3H, m), 3.00-3.10 (2H, m),
3.30-3.50 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.4
8 (2H, d, J=6.0), 4.60及び4.85 (計1H, 各m), 6.39 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 
6.59 (1H, d, J=16.0), 6.99 (2H, d, J=9.0), 7.17 (2H, d, J=9.0), 7.31 (1H
, m), 7.41 (1H, m), 7.51 (1H, t, J=7.5), 7.60 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=7.
5), 7.80 (1H, d, J=7.5), 7.97 (1H, s);
　IR (KBr, cm-1) : 1740, 1671, 1354, 1161.
　実施例１０７
　Ｎ−［３−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（イミノ）メチルフェニ
ル］−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
　実施例１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］
フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．４３ｇ）を水（１０ｍｌ
）に溶解し、二炭酸ジ（ｔ−ブチル）のジクロロメタン溶液（０．１５ｇをジク
ロロメタン１０ｍｌに溶解）及び炭酸水素ナトリウム（０．１２ｇ）を加えた後
、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール＝５／１）で精
製することにより、標記化合物０．３６ｇ（収率８１％）を無色無定形固体とし
て得た。
【０４０７】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.54 (9H, s), 1.87-
1.96 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.39 (2H, m), 2.68 (2H, m
), 3.99 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 4.44 (2H, d, J=6.5),
6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.91 (1H, d, J=9.0), 
7.29 (1H, m), 7.34 (1H, t, J=8.0), 7.45 (1H, d, J=8.0), 7.52 (1H, d, J=2
.5), 7.66 (1H, d, J=8.0), 7.78 (1H, s);
　IR (KBr, cm-1) : 1740, 1655, 1365, 1163.
　実施例１０８
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］−Ｎ−［３−［３−（４−フルオロフェノキシカルボニルアミノ）（イミノ）
メチルフェニル］−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
　４−フルオロフェノール（２．００ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロギ酸４−フルオロフェニルのジクロロメタン溶液（２．３５
ｍｌをジクロロメタン５ｍｌに溶解）及びピリジン（１．５９ｍｌ）を滴下した
後、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和食塩水
を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することで得られた白色固
体をヘキサンで濾取することにより、二炭酸ビス（４−フルオロフェニル）４．
２５ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。
【０４０８】
　実施例１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］
フェニル］スルファモイル酢酸エチル　２塩酸塩（０．５０ｇ）を水（１０ｍｌ
）に溶解し、二炭酸ビス（４−フルオロフェニル）のジクロロメタン溶液（０．
２０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解）及び炭酸水素ナトリウム（０．２０ｇ
）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール＝
１／１）で精製することにより、標記化合物０．４７ｇ（収率８５％）を無色無
定形固体として得た。
【０４０９】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.86-1.95 (2H, m), 
1.95-2.04 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.35 (2H, m), 2.66 (2H, m), 3.99 (2H, s
), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.40 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.5), 6.26 (1H, dt,
J=16.0, 6.5), 6.47 (1H, d, J=16.0), 6.91 (1H, d, J=9.0), 7.08 (2H, m), 
7.17 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.42 (1H, t, J=8.0), 7.53 (1H, 
d, J=2.5), 7.54 (1H, d, J=8.0), 7.75 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s);
　IR (KBr, cm-1) : 1739, 1668, 1355, 1162.
　実施例１０９
　Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−
２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−［３−（エト
キシカルボニルアミノ）（イミノ）メチルフェニル］−２−（Ｅ）−プロペニル
］メタンスルホンアミド　２塩酸塩
　実施例１０１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（
Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］メタン
スルホンアミド　２塩酸塩（０．２３ｇ）をジクロロメタン（４．５ｍｌ）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、実施例１０
５で得られた４−ニトロフェニル炭酸エチル（０．１０ｇ）及びトリエチルアミ
ン（０．１６ｍｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
メタノール＝５０／０〜４７／３）で精製した。得られた油状物質をエタノール
（２ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５ｍｌ）を加えた後
、減圧下濃縮乾固させた。得られた無定形固体をジクロロメタンを加えた後、１
Ｎ 塩酸で抽出し、水層を減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物０．２０ｇ（収率８４％）を無色無定形固体とし
て得た。
【０４１０】
　1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.80-1.92 (2H, m)
, 2.02-2.14 (4H, m), 2.96 (2H, t, J=7.5), 3.06 (3H, s), 3.47-3.73 (4H, m
), 3.83-3.91 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.87 (1H
, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9
.0), 7.49-7.69 (3H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 7.88 (1H, s);
　IR (KBr, cm-1) : 1754, 1667, 1334, 1151.
　実施例１１０
　Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−
２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−［３−（イミ
ノ）（ピバロイルアミノ）メチルフェニル］−２−（Ｅ）−プロペニル］メタン
スルホンアミド
　実施例１０１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（
Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］メタン
スルホンアミド　２塩酸塩（０．２０ｇ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）及び
アセトニトリル（２．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、ピバリン酸４−ニ
トロフェニル（０．０９ｇ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）を加えた後
、室温で４時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加えた後、１Ｎ 水酸化ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５０／０〜４７／３）で精製
することにより、標記化合物０．１７ｇ（収率８６％）を無色無定形固体として
得た。
【０４１１】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.28 (9H, s), 1.78-1.88 (2H, m), 1.96-2.
05 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=8.0), 2.96 (3H, s), 3.22-3
.31 (2H, m), 3.67-3.76 (4H, m), 4.44 (2H, d, J=6.5), 4.67 (1H, m), 6.23 
(1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.52 (1H, d, J=16.0), 7.01 (1H, d, J=9.0), 7.38 (
1H, t, J=8.0), 7.45 (1H, d, J=8.0), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.82-7.88
(2H, m), 8.19 (1H, d, J=2.5);
　IR (KBr, cm-1) : 1670, 1339, 1153.
　実施例１１１
　Ｎ−［３−［３−（ベンゾイルアミノ）（イミノ）メチルフェニル］−２−（
Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］メタン
スルホンアミド
　実施例１０１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（
Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］メタン
スルホンアミド　２塩酸塩（０．３０ｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）及びアセ
トニトリル（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、安息香酸４−ニトロフェニ
ル（０．１５ｇ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）を加えた後、室温で一
晩撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え希釈した後、０．５Ｎ 水酸化ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５０／０〜４７／３）で精製した。
これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．２４ｇ（収率７
５％）を淡黄色無定形固体として得た。
【０４１２】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.77-1.87 (2H, m), 1.94-2.12 (4H, m), 2.
50 (2H, t, J=8.0), 2.97 (3H, s), 3.20-3.28 (2H, m), 3.65-3.74 (4H, m), 4
.45 (2H, d, J=6.5), 4.66 (1H, m), 6.27 (1H, dt, J=15.5, 6.5), 6.56 (1H, 
d, J=15.5), 7.01 (1H, d, J=9.0), 7.42-7.56 (6H, m), 7.94-8.02 (2H, m), 8
.20 (1H, d, J=2.5), 8.36 (2H, d, J=7.5);
　IR (KBr, cm-1) : 1670, 1339, 1153.
　実施例１１２
　Ｎ−［３−［３−（アセチルアミノ）（イミノ）メチルフェニル］−２−（Ｅ
）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］メタンス
ルホンアミド
　実施例１０１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（
Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］メタン
スルホンアミド　２塩酸塩（０．２９ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）及びアセ
トニトリル（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、酢酸４−ニトロフェニル（
０．０９ｇ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）を加えた後、室温で４時間
撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え希釈した後、０．５Ｎ 水酸化ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５０／０〜４７／３）で精製した。こ
れを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．１６ｇ（収率
５８％）を淡黄色無定形固体として得た。
【０４１３】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.78-1.88 (2H, m), 1.97-2.15 (4H, m), 2.
30 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=8.0), 2.96 (3H, s), 3.22-3.31 (2H, m), 3.66-3
.77 (4H, m), 4.44 (2H, d, J=6.5), 4.68 (1H, m), 6.26 (1H, dt, J=15.5, 6.
5), 6.50 (1H, d, J=15.5), 7.01 (1H, d, J=9.0), 7.37-7.53 (3H, m), 7.72-7
.78 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=3.0);
　IR (KBr, cm-1) : 1668, 1338, 1152.
　実施例１１３
　Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−
２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−［３−（イミ
ノ）（４−メトキシフェノキシカルボニルアミノ）メチルフェニル］−２−（Ｅ
）−プロペニル］メタンスルホンアミド
　４−ニトロフェノール（１．００ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し
、氷冷下、クロロギ酸４−メトキシフェニル（１．１０ｍｌ）及びピリジン（０
．６４ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧下溶媒を留去することで得られた白色固体をヘキサンで濾取
することにより、炭酸（４−メトキシフェニル）（４−ニトロフェニル）１．７
２ｇ（収率８３％）を白色固体として得た。
【０４１４】
　実施例１０１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（
Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］メタン
スルホンアミド　２塩酸塩（０．２９ｇ）をジクロロメタン（３．５ｍｌ）及び
アセトニトリル（３．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、炭酸（４−メトキシフェニ
ル）（４−ニトロフェニル）（０．１５ｇ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍ
ｌ）を加えた後、室温で１．５時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え希
釈した後、０．５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層
を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２
０／０〜１９／１）で精製した。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことに
より、標記化合物０．２３ｇ（収率６９％）を無色無定形固体として得た。
【０４１５】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.77-1.88 (2H, m), 1.94-2.13 (4H, m), 2.
51 (2H, t, J=8.0), 2.97 (3H, s), 3.21-3.31 (2H, m), 3.64-3.84 (7H, m), 4
.43 (2H, d, J=6.5), 4.68 (1H, m), 6.27 (1H, dt, J=15.5, 6.5), 6.51 (1H, 
d, J=15.5), 6.91 (2H, d, J=8.5), 7.01 (1H, d, J=9.0), 7.13 (2H, d, J=8.5
), 7.40 (1H, t, J=7.5), 7.47-7.54 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.18 (1H, 
d, J=2.5);
　IR (KBr, cm-1) : 1668, 1338, 1152.
　参考例１
　３−シアノ桂皮アルデヒド
　３−シアノベンズアルデヒド（４．５ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解し
、トリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（１３．６ｇ）を加えた後、
７０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン）で精製した後、さらにトルエン及
びヘキサンから再結晶化させることにより、標記化合物３．０９ｇ（収率５７％
）を淡黄色針状結晶として得た。
【０４１６】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 6.76 (1H, dd, J=16.0, 7.5), 7.46 (1H, d,
J=16.0), 7.58 (1H, t, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.80 (1H, d, J=8.0),
7.84 (1H, s), 9.75 (1H, d, J=7.5).
　参考例２
　３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１−オール
　参考例１で得られた３−シアノ桂皮アルデヒド（３．００ｇ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）及びエタノール（７０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素
化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ）及び塩化セリウム（２．４９ｇ）を加えた後
、同温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後
、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫
酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製す
ることにより、標記化合物３．２７ｇ（収率定量的）を淡黄色油状物質として得
た。
【０４１７】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 4.37 (2H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 5.0)
, 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.43 (1H, t, J=8.0), 7.52 (1H, d, J=8.0), 7.60 (
1H, d, J=8.0), 7.65 (1H, s).
　参考例３
　４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロ
ロニトロベンゼン
　１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（３．３２ｇ）、２
−クロロ−４−ニトロフェノール（２．３６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（
５．１１ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン
酸ジエチル（３．１０ｍｌ）を滴下した後、室温で１８時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝５／２）で精製することにより、標記化合物３．９０ｇ（
収率７６％）を淡黄色固体として得た。
【０４１８】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.84-1.98 (4H, m) 3.54 (2H
, m), 3.62 (2H, m), 4.73 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 8.14 (1H, dd, J=9
.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
　参考例４
　３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン
　参考例３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシ）−３−クロロニトロベンゼン（１．５０ｇ）を９０％ギ酸（４．００ｇ
）に懸濁し、３７％ホルマリン（２．５０ｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却し、炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物１．１２ｇ（収率９８％
）を黄色固体として得た。
【０４１９】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.90-2.10 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.35-2.
45 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 4.58 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=9.0), 8.13 (
1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H, d, J=3.0).
　参考例５
　３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン
　参考例４で得られた３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキ
シ）ニトロベンゼン（８．４８ｇ）を酢酸（２００ｍｌ）に溶解し、室温ですず
粉末（１８．５９ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液
を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで５回抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタ
ノール＝３／１）で精製することにより、標記化合物６．９５ｇ（収率９２％）
を赤褐色固体として得た。
【０４２０】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.82-2.02 (4H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.
30 (3H, s), 2.68-2.78 (2H, m), 4.12 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 
6.72 (1H, d, J=3.0), 6.81 (1H, d, J=8.5).
　参考例６
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］スルファモイル酢酸エチル
　参考例５で得られた３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキ
シ）アニリン（６．９５ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
、クロロスルホニル酢酸エチル（３．８８ｍｌ）及びピリジン（４．６７ｍｌ）
を滴下した後、室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽
出した後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝４／１〜１／１）で精製することにより、標記化合物９．１２ｇ（収
率８１％）を褐色無定形固体として得た。
【０４２１】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.90-2.00 (2H, m), 
2.00-2.10 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.40-2.50 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 3
.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.2
1 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, d, J=2.5).
　参考例７
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（３．３０ｇ）、参考例６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メ
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（７．
３７ｇ）及びトリフェニルホスフィン（５．９３ｇ）をジクロロメタン（２００
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（３．４９ｍｌ）を滴下し
た後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／３〜２／１）
で精製することにより、標記化合物７．２９ｇ（収率７３％）を橙色無定形固体
として得た。
【０４２２】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 
1.95-2.05 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.30-2.40 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3
.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.40 (1H, m),　4.46 (2H, d, J=6.5), 6.
22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.3
1 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.46-7.58 (4H, m).
　参考例８
　３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン
　参考例３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシ）−３−クロロニトロベンゼン（７．９１ｇ）をジオキサン（８０ｍｌ）
に溶解し、室温で４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（７０ｍｌ）を加えた後、同温
で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を水に溶解し、炭酸水素ナト
リウムを加えて中和した後、析出した結晶をろ取することにより、標記化合物８
．０６ｇ（収率定量的）を淡黄色針状結晶として得た。
【０４２３】
　1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.50-1.60 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 
2.57-2.68 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.96 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=9.0),
8.18 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
　参考例９
　４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼ
ン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（１．００ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、無水酢酸（
０．５５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すること
により、標記化合物１．０５ｇ（収率９０％）を淡黄色固体として得た。
【０４２４】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.88-2.03 (4H, m), 2.14 (3H, s), 3.50-3.
63 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.81 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=9.0
), 8.15 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.32 (1H, d, J=2.5).
　参考例１０
　４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン
　参考例９で得られた４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
クロロニトロベンゼン（１．０５ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温ですず
粉末（２．０９ｇ）を加え、同温で１０時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ
液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで５回抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール
＝１５／１）で精製することにより、標記化合物０．８２ｇ（収率８６％）を橙
色油状物質として得た。
【０４２５】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.78-1.94 (4H, m), 2.11 (3H, s), 3.33-3.
43 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.35 (1H, m), 6.53 (1H
, dd, J=8.5, 3.0), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.81 (1H, d, J=8.5).
　参考例１１
　３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン
　窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２３０ｍｇ）をテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、参考例１０で得られた４−（１−アセチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリンのテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）溶液を滴下した後、３．５時間加熱還流した後、水素化リチウムアルミニ
ウム（１１５ｍｇ）を加え、さらに２時間加熱還流した。反応液を冷却した後、
硫酸ナトリウム・１０水和物を加え、さらに室温で一晩攪拌した。不溶物をろ去
した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール＝３／１〜１／２）で精製することにより、標記化合
物４４８ｍｇ（収率５８％）を褐色油状物質として得た。
【０４２６】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.11 (3H, t, J=7.0), 1.82-1.93 (2H, m), 
1.93-2.04 (2H, m), 2.29 (2H, m), 2.45 (2H, q, J=7.0), 2.78 (2H, m), 4.15
(1H, m), 6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.81 (1H, d, J
=8.5).
　参考例１２
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］スルファモイル酢酸エチル
　参考例１１で得られた３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イルオ
キシ）アニリン（８５３ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
、クロロスルホニル酢酸エチル（０．４５ｍｌ）及びピリジン（０．５４ｍｌ）
を滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽
出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝３／１〜１／１）で精製することにより、標記化合物１１１３ｍｇ（
収率８２％）を黄褐色無定形固体として得た。
【０４２７】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.0), 1.34 (3H, t, J=7.0)
, 1.87-2.00 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.70-2.83 (2H
, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.
0), 7.21 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, d, J=2.5).
　参考例１３
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル
］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（０．４８ｇ）、参考例１２で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−
エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１
．１１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．８７ｇ）をジクロロメタン（２０
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５１ｍｌ）を滴下し
た後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／３〜１／１）
で精製することにより、標記化合物１．２４ｇ（収率８３％）を橙色無定形固体
として得た。
【０４２８】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.12 (3H, t, J=7.0), 1.36 (3H, t, J=7.0)
, 1.86-1.98 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.48 (2H, q, 
J=7.0), 2.73 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4
.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.
93 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=7.5), 7.48-
7.58 (4H, m).
　参考例１４
　３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベ
ンゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（１．５０ｇ）をアセトン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、酢酸（０．
３３ｍｌ）及びシアノ水素化ほう素ナトリウム（０．１８ｇ）を加えた後、室温
で４．５時間撹拌した後、シアノ水素化ほう素ナトリウム（０．１８ｇ）を加え
、３時間攪拌した後、酢酸（０．３３ｍｌ）及びシアノ水素化ほう素ナトリウム
（０．１８ｇ）を加えた後、さらに室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し
、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合
物１．３６ｇ（収率７８％）を黄色固体として得た。
【０４２９】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.09 (6H, d, J=6.5), 1.90-2.00 (2H, m), 
2.00-2.15 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 2.75-2.90 (3H, m), 4.59 (1H, m), 6
.98 (1H, d, J=9.0), 8.13 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H, d, J=3.0).
　参考例１５
　３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン
　参考例１４で得られた３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−
イルオキシ）ニトロベンゼン（１．３６ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温
ですず粉末（２．７０ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過した後、
ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで３
回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝５／１〜１／１）で精製することにより、標記化合物０．９９ｇ（収
率８１％）を褐色油状物質として得た。
【０４３０】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.15 (6H, d, J=6.5), 1.80-2.20 (4H, m), 
2.66 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.03 (1H, m), 4.27 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=
8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=8.5).
　参考例１６
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例１５で得られた３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−
イルオキシ）アニリン（９８５ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、
氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．４９ｍｌ）及びピリジン（０．５９
ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン
／メタノール＝１０／１〜３／１）で精製することにより、標記化合物１０９４
ｍｇ（収率７１％）を橙色無定形固体として得た。
【０４３１】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.10 (6H, d, J=6.5), 1.33 (3H, t, J=7.0)
, 1.84-1.98 (2H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.76-2.90 (3H, m),
3.92 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.39 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7
.20 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.39 (1H, d, J=2.5).
　参考例１７
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（０．４６ｇ）、参考例１６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−
イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル（１．０９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．８２ｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４８ｍｌ）を
滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／２〜１
／１）で精製することにより、標記化合物１．１７ｇ（収率８０％）を黄色油状
物質として得た。
【０４３２】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.08 (6H, d, J=6.5), 1.36 (3H, t, J=7.0)
, 1.84-1.95 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.72-2.88 (3H, m),
3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m),　4.46 (2H, d, J=6.5), 
6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7
.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.48-7.58 (4H, m).
　参考例１８
　４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（１．５０ｇ）及びブチルアルデヒド（１．０４ｍｌ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、酢酸（０．３３ｍｌ）及びシアノ水素化ほう
素ナトリウム（０．１８ｇ）を加えた後、室温で３時間撹拌した後、シアノ水素
化ほう素ナトリウム（０．１８ｇ）を加えた後、さらに室温で一晩攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、水、炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）で精製することにより、標記化
合物０．８８ｇ（収率４８％）を黄色油状物質として得た。
【０４３３】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 0.94 (3H, t, J=7.5), 1.35 (2H, m), 1.53 
(2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.53 (2H, m
), 2.75 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=9.0), 8.13 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 8.30 (1H, d, J=2.5).
　参考例１９
　４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン
　参考例１８で得られた４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
クロロニトロベンゼン（１．４８ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温ですず
粉末（２．８１ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を
減圧下濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２
回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝５／１〜３／１）で精製することにより、標記化合物１．０９ｇ（収
率８２％）を褐色油状物質として得た。
【０４３４】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.5), 1.34 (2H, m), 1.60 
(2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.79 (2H, m
), 2.94 (2H, m), 4.31 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J
=3.0), 6.79 (1H, d, J=8.5).
　参考例２０
　Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル
］スルファモイル酢酸エチル
　参考例１９で得られた４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
クロロアニリン（１．０９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下
、クロロスルホニル酢酸エチル（０．５２ｍｌ）及びピリジン（０．６２ｍｌ）
を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで
希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜９／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．４１ｇ（収率８４％）を褐色無定形固体として得
た。
【０４３５】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.5), 1.34 (3H, t, J=7.0)
, 1.28-1.38 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m),
2.40-2.60 (4H, m), 2.79 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.4
1 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.21 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, d, 
J=2.5).
　参考例２１
　Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル
］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（０．５７ｇ）、参考例２０で得られたＮ−［４−（１−ブチルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル（１
．４１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．０２ｇ）をジクロロメタン（３０
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．６０ｍｌ）を滴下し
た後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／２０〜１／１
０）で精製することにより、標記化合物１．１７ｇ（収率６３％）を黄褐色油状
物質として得た。
【０４３６】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.5), 1.36 (3H, t, J=7.0)
, 1.28-1.40 (2H, m), 1.48-1.60 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.00-2.15 (2H
, m), 2.38-2.58 (4H, m), 2.77 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0)
, 4.38-4.52 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.
41 (1H, d, J=16.0), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40
(1H, t, J=8.0), 7.48-7.58 (4H, m).
　参考例２２
　４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼ
ン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し
、氷冷下、ベンジルブロマミド（０．５６ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．８１ｇ
）を加えた後、室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和
食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝２／５〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標記化合物１．０
２ｇ（収率７５％）を黄色油状物質として得た。
【０４３７】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.88-1.98 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.
42 (2H, m), 2.72 (2H, m), 3.55 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=9.0
), 7.23-7.37 (5H, m), 8.12 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.30 (1H, d, J=2.5).
　参考例２３
　４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン
　参考例２２で得られた４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロニトロベンゼン（１．０２ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（１．７５ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液
を減圧下濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
２回抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
た後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール
＝１０／１）で精製することにより、標記化合物０．７８ｇ（収率８４％）を褐
色油状物質として得た。
【０４３８】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.90 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.
26 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.12 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=8.
5, 3.0), 6.72 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=8.5), 7.25 (1H, m), 7.28-7.
36 (4H, m).
　参考例２４
　Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例２３で得られた４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロアニリン（７８０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３５ｍｌ）及びピリジン（０．４０ｍｌ
）を滴下した後、室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチ
ルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２５／２）で
精製することにより、標記化合物１０１８ｍｇ（収率８９％）を黄褐色無定形固
体として得た。
【０４３９】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.84-1.93 (2H, m), 
1.93-2.02 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.91 (2H, s
), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.37 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.19 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.27 (1H, m), 7.29-7.37 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=2.5).
　参考例２５
　Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（０．３６ｇ）、参考例２４で得られたＮ−［４−（１−ベンジルピペ
リジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル（
１．０２ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．６９ｇ）をジクロロメタン（２
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４０ｍｌ）を滴下
した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、標
記化合物１．５３ｇ（収率定量的）を黄褐色油状物質として得た。
【０４４０】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.84-1.93 (2H, m), 
1.93-2.02 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.71 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.98 (2H, s
), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.40 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt,
J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.91 (1H, d, J=9.0), 7.23-7.37 (6H,
m), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.44-7.58 (4H, m).
　参考例２６
　３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベン
ゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（９５７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し
、氷冷下、フェネチルブロミド（０．６１ｍｌ）及び炭酸カリウム（７７０ｍｇ
）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食
塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝１／５〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標記化合物９３６ｍ
ｇ（収率７０％）を淡黄色固体として得た。
【０４４１】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.93-2.03 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.
46-2.59 (2H, m), 2.61-2.71 (2H, m), 2.73-2.88 (4H, m), 4.61 (1H, m), 6.9
9 (1H, d, J=9.0), 7.17-7.24 (3H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J=
9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
　参考例２７
　３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン
　参考例２６で得られた３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）ニトロベンゼン（９３６ｍｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温で
すず粉末（１５４０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過した後、
ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチ
ルで２回抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノ
ール＝１０／１）で精製することにより、標記化合物７２０ｍｇ（収率８４％）
を淡黄色固体として得た。
【０４４２】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.83-1.95 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.
37 (2H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.77-2.91 (4H, m), 4.16 (1H, m), 6.52 (1H
, dd, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.82 (1H, d, J=8.5), 7.17-7.24 (
3H, m), 7.24-7.32 (2H, m).
　参考例２８
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例２７で得られた３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）アニリン（７２０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷
冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３１ｍｌ）及びピリジン（０．３５ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル
で希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２５／２）
で精製することにより、標記化合物９３６ｍｇ（収率８９％）を黄色無定形固体
として得た。
【０４４３】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.88-1.98 (2H, m), 
1.98-2.08 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.76-2.89 (4H, m), 3
.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.1
8-7.24 (4H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=2.5).
　参考例２９
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（３２５ｍｇ）、参考例２８で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−
フェネチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
（９３６ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（６１０ｍｇ）をジクロロメタン（
２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３６ｍｌ）を滴
下した後、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／２
〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標記化合物１０１３ｍｇ（収率８４
％）を淡黄色無定形固体として得た。
【０４４４】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.87-1.98 (2H, m), 
1.98-2.09 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.76-2.87 (4H, m), 3
.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.5), 6.2
2 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.17
-7.23 (3H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.48-7.58 (4H, m)
.
　参考例３０
　３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼ
ン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（２．６８ｇ）、ブロモベンゼン（１．９７ｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチ
ルホスフィノ）ビフェニル（０．６２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（０．９５ｇ）、及びｔ−ブトキシナトリウム（１．２０ｇ）をト
ルエン（３０ｍｌ）に懸濁した後、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで
冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈
した後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより
、標記化合物１．８６ｇ（収率５４％）を黄色固体として得た。
【０４４５】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 2.00-2.10 (2H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 3.
24 (2H, m), 3.48 (2H, m), 4.73 (1H, m), 6.88 (1H, t, J=7.5), 6.95-7.00 (
2H, m), 7.03 (1H, d, J=9.0), 7.25-7.32 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J=9.0, 3.0
), 8.31 (1H, d, J=3.0).
　参考例３１
　３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン
　参考例３０で得られた３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イル
オキシ）ニトロベンゼン（１．８６ｇ）を酢酸（３５ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（３．３２ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ
液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下溶媒を留去することにより、標記化合物１．６９ｇ（収率定量的）を淡黄色固
体として得た。
【０４４６】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.90-2.01 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 3.
07 (2H, m), 3.55 (2H, m), 4.27 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.74 
(1H, d, J=3.0), 6.81-6.87 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.5), 6.96 (2H, d, J=8
.0) 7.23-7.29 (2H, m).
　参考例３２
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例３１で得られた３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イル
オキシ）アニリン（１．６９ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（１．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶
液及びピリジン（０．５０ｍｌ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液
に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキ
サン＝２／３）で精製することにより、標記化合物２．２３ｇ（収率８８％）を
無色油状物質として得た。
【０４４７】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.95-2.05 (2H, m), 
2.06-2.15 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q
, J=7.0), 4.52 (1H, m), 6.86 (1H, t, J=7.5), 6.94-7.00 (2H, m), 6.97 (1H
, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40 (1H, d, 
J=2.5).
　参考例３３
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（０．４１ｇ）、参考例３２で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−
フェニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（
１．１６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．８７ｇ）をジクロロメタン（２
５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５２ｍｌ）を滴下
した後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１２
）で精製することにより、標記化合物１．４５ｇ（収率９５％）を無色無定形固
体として得た。
【０４４８】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.95-2.05 (2H, m), 
2.06-2.16 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q
, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.55 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.42 (1H, d, J=16.0), 6.86 (1H, t, J=7.5), 6.93-6.99 (2H, m), 6.97 (1H,
d, J=9.0), 7.24-7.30 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J
=7.5), 7.49-7.58 (4H, m).
　参考例３４
　３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イルオキ
シ）ニトロベンゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し
、氷冷下、ブロモ酢酸メチル（０．４３ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．８１ｇ）
を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩
水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精
製することにより、標記化合物１．１６ｇ（収率９０％）を黄色油状物質として
得た。
【０４４９】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.93-2.04 (2H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.
59-2.69 (2H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.29 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.62 (1H
, m), 6.98 (1H, d, J=9.0), 8.13 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.31 (1H, d, J=2.5
).
　参考例３５
　３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イルオキ
シ）アニリン
　参考例３４で得られた３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペ
リジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．１６ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に
溶解し、室温ですず粉末（２．０９ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を
ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２５／１）で精製することにより、標
記化合物０．７９ｇ（収率７５％）を黄色油状物質として得た。
【０４５０】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.87-1.95 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.
43-2.53 (2H, m), 2.77-2.86 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.17 (1H
, m), 6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=8.5
).
　参考例３６
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例３５で得られた３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペ
リジン−４−イルオキシ）アニリン（０．７９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ
）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３７ｍｌ）及びピリジ
ン（０．４３ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
、酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、標
記化合物１．０６ｇ（収率８９％）を黄色油状物質として得た。
【０４５１】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.90-1.99 (2H, m), 
1.99-2.08 (2H, m), 2.53-2.62 (2H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3
.74 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 6.92 (1H, 
d, J=9.0), 7.20 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.39 (1H, d, J=2.5).
　参考例３７
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（０．３９ｇ）、参考例３６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−
メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル（１．０６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．７４ｇ）をジ
クロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．
４４ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製する
ことにより、標記化合物１．７０ｇ（収率定量的）を黄色油状物質として得た。
【０４５２】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.90-1.99 (2H, m), 
1.99-2.08 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3
.73 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.45 (1H, m), 4.46 (2H, 
d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.92 (1H, d
, J=9.0), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.44-7.58 (4H,
m).
　参考例３８
　Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例１０で得られた４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロアニリン（６５０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３３ｍｌ）及びピリジン（０．３９ｍｌ
）を滴下した後、室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸
エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルのみ〜酢酸エチル
／メタノール＝１０／１）で精製することにより、標記化合物７７３ｍｇ（収率
７６％）を橙色油状物質として得た。
【０４５３】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.82-1.98 (4H, m), 
2.13 (3H, s), 3.47 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.
92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.60 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.23
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, d, J=2.5).
　参考例３９
　Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（３２３ｍｇ）、参考例３８で得られたＮ−［４−（１−アセチルピペ
リジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル（
７７３ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５８１ｍｇ）をジクロロメタン（２
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３４ｍｌ）を滴下
した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルのみ〜酢酸エチル／メタノール
＝９／１）で精製することにより、標記化合物７３３ｍｇ（収率７１％）を淡黄
色無定形固体として得た。
【０４５４】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.82-1.98 (4H, m), 
2.12 (3H, s), 3.48 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.85 (1H, m), 3.
99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.63 (1H, m), 6.22
(1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.34 
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.48-7.58 (4H, m).
　参考例４０
　４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベ
ンゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶解し
、氷冷下、シアン酸カリウム（７９０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した後、シ
アン酸カリウム（７９０ｍｇ）を加え、４０℃で一晩撹拌した後、４Ｎ塩化水素
ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した
後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物５２３ｍｇ（収率８８％）を
淡黄色固体として得た。
【０４５５】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.53-1.67 (2H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 3.
18-3.31 (2H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 4.92 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=9.0), 8
.20 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.33 (1H, d, J=2.5).
　参考例４１
　４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン
　参考例４０で得られた４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロニトロベンゼン（１．２５ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温
ですず粉末（２．４７ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過した後、
ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
メタノール＝２０／１）で精製することにより、標記化合物０．９１ｇ（収率８
１％）を淡橙色無定形固体として得た。
【０４５６】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.96 (4H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.
62-3.72 (2H, m),　4.33 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.74 (1H, d, 
J=3.0), 6.81 (1H, d, J=8.5).
　参考例４２
　Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例４１で得られた４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロアニリン（９０７ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、
氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．４５ｍｌ）及びジイソプロピルエチ
ルアミン（０．８８ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した後、クロロスルホ
ニル酢酸エチル（０．０５ｍｌ）を加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノ
ール＝３０／１〜２０／１）で精製することにより、標記化合物８０９ｍｇ（収
率５７％）を淡黄色無定形固体として得た。
【０４５７】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.83-1.99 (4H, m), 
3.47 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.58 (1H,
m), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, d, J=2.5)
.
　参考例４３
　Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（３２２ｍｇ）、参考例４２で得られたＮ−［４−（１−カルバモイル
ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル（８０９ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（６１０ｍｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３６ｍｌ）を
滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）
で精製することにより、標記化合物１０１５ｍｇ（収率９４％）を淡黄色無定形
固体として得た。
【０４５８】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.84-1.99 (4H, m), 
3.48 (2H, m), 3.59　(2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H
, d, J=6.5), 4.62 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16
.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.33 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0)
, 7.49-7.57 (4H, m).
　参考例４４
　３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキシ）ニト
ロベンゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（１．００ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、メタ
ンスルホニルクロリド（０．３３ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．０９ｍｌ）
を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食
塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝１／１）で精製することにより、標記化合物０．９６ｇ（収率７３％）
を無色無定形固体として得た。
【０４５９】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 2.06-2.14 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.29 (2
H, m), 3.55 (2H, m),　4.82 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 8.16 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 8.33 (1H, d, J=2.5).
　参考例４５
　３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキシ）アニ
リン
　参考例４４で得られた３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−
４−イルオキシ）ニトロベンゼン（９５５ｍｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、
室温ですず粉末（１６９０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過し
た後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン＝５／３）で精製することにより、標記化合物７３７ｍｇ（収率８５
％）を黄色無定形固体として得た。
【０４６０】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.92-2.08 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.33-3.
45 (4H, m), 4.38 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.74 (1H, d, J=3.0)
, 6.80 (1H, d, J=8.5).
　参考例４６
　Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキシ
）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例４５で得られた３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−
４−イルオキシ）アニリン（７３７ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３３ｍｌ）及びピリジン（０．
３９ｍｌ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）で精製す
ることにより、標記化合物８０５ｍｇ（収率７３％）を桃色無定形固体として得
た。
【０４６１】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.96-2.10 (4H, m), 
2.82 (3H, s), 3.31 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7
.0), 4.62 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.42 
(1H, d, J=2.5).
　参考例４７
　Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（２９６ｍｇ）、参考例４６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−
メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸
エチル（８０５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５６０ｍｇ）をジクロロメ
タン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３３ｍｌ
）を滴下した後、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝
２０／１〜１０／１）で精製することにより、標記化合物８３５ｍｇ（収率７９
％）を無色無定形固体として得た。
【０４６２】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.96-2.09 (4H, m), 
2.82 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7
.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.65 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42
(1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.35 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (
1H, t, J=7.5), 7.50-7.55 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=2.5).
　参考例４８
　３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニト
ロベンゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（３．００ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に懸濁し、室温で２−ブロモピ
リジン（１．２５ｍｌ）を加えた後、１５０℃で１６時間撹拌した。反応液を室
温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製するこ
とにより、標記化合物０．８０ｇ（収率２０％）を黄色固体として得た。
【０４６３】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.93-2.06 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 3.
60-3.72 (2H, m), 3.79-3.90 (2H, m), 4.79 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=7.0, 5
.0), 6.71 (1H, d, J=8.5), 7.04 (1H, d, J=9.0), 7.50 (1H, m), 8.16 (1H, d
d, J=9.0, 3.0), 8.20 (1H, dd, J=5.0, 2.0), 8.32 (1H, d, J=3.0).
　参考例４９
　３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニ
リン
　参考例４８で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］ニトロベンゼン（７９６ｍｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、
室温ですず粉末（１４２０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過し
た後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン＝１／１）で精製することにより、標記化合物６８０ｍｇ（収率９４
％）を淡赤紫色油状物質として得た。
【０４６４】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.83-1.95 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 3.
41 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.34 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.59 
(1H, dd, J=7.0, 5.5), 6.69 (1H, d, J=8.5), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.85 (1H
, d, J=8.5), 7.47 (1H, m), 8.19 (1H, m).
　参考例５０
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ
］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例４９で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］アニリン（６８０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３２ｍｌ）及びピリジン（０．
３６ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製する
ことにより、標記化合物８５８ｍｇ（収率８５％）を淡黄色無定形固体として得
た。
【０４６５】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.88-1.98 (2H, m), 
1.98-2.08 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.86 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q
, J=7.0), 4.58 (1H, m), 6.61 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=8.5), 6.97 (1H, d, 
J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, d, J=2.5), 7.48 (1H, m), 8.
19 (1H, m).
　参考例５１
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ
］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（３１６ｍｇ）、参考例５０で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
エチル（８５８ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ）をジクロロメ
タン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３５ｍｌ
）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１
０／１）で精製することにより、標記化合物１１００ｍｇ（収率９８％）を無色
無定形固体として得た。
【０４６６】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.88-1.98 (2H, m), 
1.98-2.08 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.31 (2H, q
, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.61 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5),
6.42 (1H, d, J=16.0), 6.61 (1H, dd, J=7.0, 5.0), 6.69 (1H, d, J=8.5), 6
.97 (1H, d, J=9.0), 7.33 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.48
(1H, m), 7.50-7.58 (4H, m), 8.19 (1H, m).
　参考例５２
　３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニト
ロベンゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（２．７２ｇ）、３−ブロモピリジン（２．０１ｇ）、２−（ジ−ｔ−
ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．３２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（０．４９ｇ）、及びｔ−ブトキシナトリウム（１．２２ｇ）
をトルエン（３０ｍｌ）に懸濁した後、７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで
希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製する
ことにより、標記化合物１．５６ｇ（収率４４％）を黄色固体として得た。
【０４６７】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 2.03-2.22 (4H, m), 3.31 (2H, m), 3.49 (2
H, m), 4.77 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=9.0), 7.18 (1H, dd, J=8.5, 4.5), 7.2
4 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J=4.5, 1.5), 8.16 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.32 (1
H, d, J=3.0), 8.36 (1H, d, J=3.0).
　参考例５３
　３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニ
リン
　参考例５２で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］ニトロベンゼン（１．５４ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、
室温ですず粉末（２．７４ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液をろ過し
た後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製することにより、標記
化合物１．３９ｇ（収率９９％）を黄色油状物質として得た。
【０４６８】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.92-2.11 (4H, m), 3.14 (2H, m), 3.56 (2
H, m), 4.31 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 6.74 (1H, d, J=2.0), 6.8
4 (1H, d, J=9.0), 7.16 (1H, dd, J=8.5, 4.5), 7.21 (1H, m), 8.08 (1H, d, 
J=4.5), 8.34 (1H, d, J=2.5).
　参考例５４
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ
］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例５３で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］アニリン（１．３８ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．９３ｇ）のジクロロメタン（５
ｍｌ）溶液及びピリジン（０．３７ｍｌ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した
。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製することにより、標記化
合物１．６１ｇ（収率７８％）を淡茶色無定形固体として得た。
【０４６９】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.97-2.15 (4H, m), 
3.24 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.56 (1H,
m), 6.97 (1H, d, J=9.0), 7.18 (1H, dd, J=8.5, 4.0), 7.21-7.28 (2H, m), 
7.42 (1H, d, J=2.5), 8.10 (1H, d, J=4.0), 8.35 (1H,s).
　参考例５５
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ
］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（２９４ｍｇ）、参考例５４で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
エチル（８４０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ）をジクロロメ
タン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３８ｍｌ
）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９
７／３）で精製することにより、標記化合物２０６０ｍｇ（収率定量的）を黄色
無定形固体として得た。
【０４７０】
　1H NMR (400MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.97-2.16 (4H, m), 
3.25 (2H, m), 3.49 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H,
d, J=6.5), 4.60 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42 (1H, d, J=16.
0), 6.97 (1H, d, J=9.0), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0),
7.44-7.71 (6H, m), 8.10 (1H, m), 8.35 (1H, m).
　参考例５６
　３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニト
ロベンゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（３．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し
、室温で４−ブロモピリジン（２．５０ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５．１
４ｍｌ）を加えた後、１５０℃で７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後
、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１〜１
０／１）で精製することにより、標記化合物１．２７ｇ（収率３３％）を濃黄色
無定形固体として得た。
【０４７１】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.98-2.14 (4H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 3.
58-3.67 (2H, m), 4.83 (1H, m), 6.72 (2H, d, J=6.5), 7.03 (1H, d, J=9.0),
8.16 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.28 (2H, d, J=6.5), 8.32 (1H, d, J=3.0).
　参考例５７
　３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニ
リン
　参考例５６で得られた３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］ニトロベンゼン（１．２６ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、
室温ですず粉末（２．２４ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過した
後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル
で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン
／メタノール＝１０／１〜１／１）で精製することにより、標記化合物０．８５
ｇ（収率７４％）を淡黄色固体として得た。
【０４７２】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.85-2.05 (4H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.
65-3.73 (2H, m), 4.37 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.69 (2H, dd, 
J=5.0, 1.5), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.83 (1H, d, J=8.5), 8.25 (2H, dd, J=5
.0, 1.5).
　参考例５８
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ
］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例５７で得られた３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］アニリン（８５４ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．４０ｍｌ）及びピリジン（０．
４５ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：ジクロロメタン／メタノール＝５／１〜２／１）で精製することにより、標記
化合物８８８ｍｇ（収率７０％）を黄色無定形固体として得た。
【０４７３】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.94-2.07 (4H, m), 
3.47 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.63 (1H,
m), 6.72 (2H, dd, J=5.0, 1.5), 6.96 (1H, d, J=9.0), 7.25 (1H, dd, J=9.0
, 2.5), 7.43 (1H, d, J=2.5), 8.26 (2H, dd, J=5.0, 1.5).
　参考例５９
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ
］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（３２７ｍｇ）、参考例５８で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
エチル（８８７ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（６２０ｍｇ）をジクロロメ
タン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３６ｍｌ
）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝２
０／１〜１０／１）で精製することにより、標記化合物６３７ｍｇ（収率５５％
）を無色無定形固体として得た。
【０４７４】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.97-2.07 (4H, m), 
3.45 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H,
d, J=6.0), 4.65 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.42 (1H, d, J=16.
0), 6.70 (2H, d, J=6.5), 6.96 (1H, d, J=9.0), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 2.5),
7.41 (1H, t, J=7.5), 7.53 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=2.5), 8
.27 (2H, d, J=6.5).
　参考例６０
　３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニ
トロベンゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（２．５０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、室温で２−クロロ
ピリミジン（１．１２ｇ）を加えた後、３０℃で８時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、析出した結晶をろ取することにより、標記化合物及び２−クロ
ロピリミジンの混合物を得た。これにジクロロメタンを加え、不溶物をろ去した
後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物１．２９ｇ（収率３９％）を
淡黄色固体として得た。
【０４７５】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.
92-4.00 (2H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 4.82 (1H, m), 6.51 (1H, t, J=5.0), 7
.04 (1H, d, J=9.0), 8.16 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.32 (1H, d, J=3.0), 8.33
(2H, d, J=5.0).
　参考例６１
　３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ア
ニリン
　参考例６０で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン
−４−イルオキシ］ニトロベンゼン（１．２９ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し
、室温ですず粉末（２．２８ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過し
た後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後
、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製する
ことにより、標記化合物１．０１ｇ（収率８６％）を褐色油状物質として得た。
【０４７６】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.90 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 3.
67 (2H, m), 4.20 (2H, m), 4.37 (1H, m), 6.46 (1H, t, J=4.5), 6.53 (1H, d
d, J=8.5, 3.0), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.85 (1H, d, J=8.5), 8.30 (2H, d, J
=4.5).
　参考例６２
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例６１で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン
−４−イルオキシ］アニリン（１．０１ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．４７ｍｌ）及びピリジン（０
．５３ｍｌ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより、標記化合物１．２９
ｇ（収率８５％）を淡褐色無定形固体として得た。
【０４７７】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 
1.95-2.05 (2H, m), 3.85 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.09 (2H, m), 4.30 (2H, q
, J=7.0), 4.61 (1H, m), 6.48 (1H, t, J=4.5), 6.98 (1H, d, J=9.0), 7.23 (
1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, d, J=2.5), 8.32 (2H, d, J=4.5).
　参考例６３
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル
］スルファモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（０．４７ｇ）、参考例６２で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル（１．２９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．８９ｇ）をジクロロ
メタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５２ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝
９／１）で精製することにより、標記化合物１．５９ｇ（収率９４％）を無色無
定形固体として得た。
【０４７８】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 
1.95-2.05 (2H, m), 3.87 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.06 (2H, m), 4.31 (2H, q
, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.64 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5),
6.43 (1H, d, J=16.0), 6.48 (1H, t, J=4.5), 6.98 (1H, d, J=9.0), 7.34 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.50-7.55 (2H, m), 7.55 (1H, d,
J=2.5), 7.57 (1H, s), 8.31 (2H, d, J=4.5).
　参考例６４
　３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ
］ニトロベンゼン
　参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し
、室温で３−（ブロモメチル）ピリジン 臭化水素酸塩（１．０８ｇ）及び炭酸
カリウム（１．０８ｇ）を加えた後、同温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝
２５／１）で精製することにより、標記化合物０．９８ｇ（収率７２％）を黄色
油状物質として得た。
【０４７９】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.88-1.98 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.
39-2.49 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.60 (1H, m), 6.97 (1H
, d, J=9.0), 7.27 (1H, dd, J=8.0, 5.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 8.12 (1H, d
d, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H, d, J=3.0), 8.52 (1H, dd, J=5.0, 1.5), 8.56 (1H
, d, J=1.5).
　参考例６５
　３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ
］アニリン
　参考例６４で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン（９８０ｍｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶
解し、室温ですず粉末（１６７０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を
ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
した後、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／
１〜５／１）で精製することにより、標記化合物８７４ｍｇ（収率９８％）を淡
黄色油状物質として得た。
【０４８０】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.90 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.
32 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.55 (2H, s), 4.16 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J=8.
5, 3.0), 6.72 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=8.5), 7.27 (1H, m), 7.70 (1
H, d, J=7.5), 8.51 (1H, d, J=6.5), 8.55 (1H, s).
　参考例６６
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル
オキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例６５で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］アニリン（８７４ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３９ｍｌ）及びピリジン
（０．４４ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジ
クロロメタン／メタノール＝２０／１〜１０／１）で精製することにより、標記
化合物７７０ｍｇ（収率６０％）を黄色無定形固体として得た。
【０４８１】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.84-1.93 (2H, m), 
1.93-2.02 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.72 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.91 (2H, s
), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.39 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.20 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.27 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=7.5), 8.
51 (1H, d, J=3.5), 8.56 (1H, s).
　参考例６７
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル
オキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（２７５ｍｇ）、参考例６６で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（７７０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５２０ｍｇ）をジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３
０ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝
１０／１〜５／１）で精製することにより、標記化合物９４９ｍｇ（収率９５％
）を淡黄色無定形固体として得た。
【０４８２】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.84-1.93 (2H, m), 
1.93-2.02 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.98 (2H, s
), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.42 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt,
J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.26 (1H, dd, 
J=7.5, 5.0), 7.30 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=7.5), 7.48-7.54 (
3H, m), 7.55 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.5), 8.51 (1H, dd, J=5.0, 1.5), 8.
55 (1H, d, J=1.5).
　参考例６８
　４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロ
ロアニリン
　参考例３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシ）−３−クロロニトロベンゼン（２．４０ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解
し、室温で亜鉛粉末（５．６０ｇ）を４回に分けて加え、同温で２時間撹拌した
。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより
、標記化合物１．９９ｇ（収率８７％）を橙色油状物質として得た。
【０４８３】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.77 (2H, m), 1.87 (2H, m)
, 3.31 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6
.73 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=9.0).
　参考例６９
　Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例６８で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロアニリン（１．５０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．７４ｍｌ）及びピリジン
（０．５６ｍｌ）を滴下した後、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３／２）で精製することにより、標記化合物１．１９ｇ（収率５４％）を淡
赤色油状物質として得た。
【０４８４】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.79-
1.92 (4H, m), 3.46 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7
.0), 4.52 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.22 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 
(1H, d, J=2.5).
　参考例７０
　Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１
−オール（０．４０ｇ）、参考例６９で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（１．１９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．７９ｇ）をジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５
０ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチ
ル＝１０／１）で精製することにより、標記化合物１．２０ｇ（収率７８％）を
淡赤色無定形固体として得た。
【０４８５】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.79-
1.92 (4H, m), 3.47 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7
.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.55 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41
(1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.32 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.41 (
1H, t, J=7.5), 7.50-7.58 (4H, m).
　参考例７１
　Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例７０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．２５ｇ）をエタノ
ール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１５ｍｌ）
を加えた後、同温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記
化合物１．１０ｇ（収率定量的）を淡黄色油状物質として得た。
【０４８６】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.76-1.88 (2H, m), 
2.00-2.10 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q
, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.50 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5),
6.41 (1H, d, J=16.0), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.32 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7
.40 (1H, t, J=8.0), 7.49-7.59 (4H, m).
　参考例７２
　Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
　参考例７１で得られたＮ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、室温で４−（ブロモメチル）ピリジン 臭化水素酸塩（０．５９ｇ）及び炭酸カリウム（０．５９ｇ）を加えた後、同温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製することにより、標記化合物０．９７ｇ（収率７５％）を淡黄色無定形固体として得た。
【０４８７】
　1H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.86-1.95 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 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