(57)【要約】【課題】テアフラビン類を含有するコレステロール低下用、又は高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療用の組成物を提供する。【解決手段】哺乳類のコレステロール値の上昇、高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療方法は、有効量のテアフラビン類、テアルビジン類、及びこれらの混合物を投与することを含む。テアフラビン類としては、テアフラビン及びテアフラビンのガレートエステル類、とりわけ茶から得られたものがある。上記ガレートエステル類としては、テアフラビン3-ガレート、テアフラビン3'-ガレート、及びテアフラビン3,3'-ジガレートがある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のテアフラビン類を含む、哺乳類のコレステロール低下に使用されることを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記テアフラビン類が、テアフラビン、テアフラビンのガレートエステル、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記テアフラビンのガレートエステルが、テアフラビンモノガレート、テアフラビンジガレート、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記テアフラビンのガレートエステルが、テアフラビン3-ガレート、テアフラビン3'-ガレート、テアフラビン3,3'-ジガレート、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記テアフラビンのガレートエステルが、テアフラビン3-ガレートである、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記テアフラビン類が、茶に由来する、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記テアフラビンの量が、1 mg〜800 mgである、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
テアフラビン、テアフラビンのガレートエステル、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる有効量の抗高脂血症化合物を含むことを特徴とする哺乳類の高脂血症治療用組成物。
【請求項９】
前記テアフラビンのガレートエステルが、テアフラビンモノガレート、テアフラビンジガレート、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記テアフラビンのガレートエステルが、テアフラビン3-ガレート、テアフラビン3'-ガレート、テアフラビン3,3'-ジガレート、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
前記テアフラビンのガレートエステルが、テアフラビン3-ガレートである、請求項８記載の組成物。
【請求項１２】
前記テアフラビン類が、茶に由来する、請求項８〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗高脂血症化合物の量が、1 mg〜800 mgである、請求項１２記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テアフラビン(theaflavin)類、テアルビジン(thearubigin)類又はこれらの組合せを含有する、コレステロール低下用並びに高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療用組成物に関する。詳細には、本発明は、抗高脂血症及び/又は抗高コレステロール血症有効量のテアフラビン類、テアルビジン類又はこれらの混合物を投与することによる、哺乳類のコレステロール低下方法又は高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療方法に関する。所望の組成物は、栄養製剤上許容し得る希釈剤又は担体と、テアフラビン、テアフラビンのガレートエステル又はこれらの混合物からなる群から選ばれる活性成分とを含み、これらのテアフラビン及びテアフラビンのガレートエステルは茶に由来する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症、高コレステロール血症及び心臓血管疾患における認識された関連性故に、体内のコレステロール値を低下させ、処置しあるいは調整することに継続的な興味が持たれている。良く知られている薬品、LipitorRは、高脂血症患者の脂質分を低下させるのに処方されている。LipitorRの成功にもかかわらず、多くの人々は、この広く入手し得る処方薬の天然代替物を所望している。
この点、茶の摂取は、心臓血管疾患の治療又は予防に有益であり得ることが示唆されている。緑茶の葉(摘み取ったときの)は、カテキン類として知られている無色のポリフェノール類を含有している。緑茶の葉中の4つの主要カテキン類は、エピカテキン(EC)とエピガロカテキン(EGC)、並びにこれらカテキン類の没食子酸化形(没食子酸(GA)残基を坦持する)であるエピカテキン-3-ガレート(ECG)とエピガロカテキン-3-ガレート(EGCG)である。これらのカテキン類は、血液コレステロールを低下させ且つ低密度のリポタンパク質を低減させるのに応答性であると信じられているが、臨床データは軽微な効果しか示していない。
【０００３】
紅茶を製造するための緑葉の酸化発酵(例えば、紅茶を製造するための固形状発酵、又は紅茶抽出物を製造するためのスラリー発酵による)中に、上記のカテキン類は、そのキノン類を介しての酸化性バイオ形質転換を受け、テアフラビン(TF)類として知られる二量体化合物及びテアルビジン(TR)類として知られるより高分子量の化合物となる。TF及びTR類は、紅茶煎じ液及び紅茶製品のオレンジ色と褐色並びに入れたお茶の渋味と味覚本体の元である。TR類は、TF類よりもサイズ的に大きくまた暗色である。上記の酸化性重合は、茶の葉中に存在するポリフェノールオキシダーゼ及び/又はパーオキシダーゼ酵素が介在する生化学酸化と反応性種の化学反応との組合せである。TF類としては、テアフラビン及びある範囲の関連没食子酸誘導体(テアフラビンのガレートエステル)がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
今回、茶に由来するテアフラビン類、とりわけテアフラビン及びテアフラビンのガレートエステル類が高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療において有用であることを見出した。従って、抗高脂血症及び/又は抗高コレステロール血症有効量の、テアフラビン及びテアフラビンのガレートエステル類からなる群から選ばれたテアフラビン類を含有する組成物は、LipitorR及び他の処方薬に代わる天然代替物を提供するものと信じている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定され、本要約説明によってはいかなる程度も影響されない。前提として、哺乳類の高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療方法は、哺乳類に、抗高脂血症及び/又は抗高コレステロール血症有効量のテアフラビン類、テアルビジン類又はこれらの混合物を投与することを含む。この点、本発明は、コレステロール合成を抑制し及び/又はコレステロールを低下させ、それによって、高脂血症及び/又は高コレステロール血症を治療する方法を意図する。
本発明の第２の局面においては、抗高脂血症及び/又は抗高コレステロール血症有効量のテアフラビン類、テアルビジン類又はこれらの混合物を含む栄養製剤組成物を、高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療用に提供する。本組成物は、栄養製剤上許容し得る希釈剤又は担体をさらに含み得る。
上記テアルビジン類は、高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療において有用であり得ることを信じている。この点、上記テアルビジン類は、単独又は上記テアフラビンと組合せて、高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療において使用し得るものと信じている。
本発明のもう１つの局面においては、抗高脂血症及び/又は抗高コレステロール血症有効量のテアフラビン類、テアルビジン類又はこれらの混合物を含むキットを、高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療用に提供する。とりわけ、テアフラビン類は、テアフラビン、テアフラビンのガレートエステル類又はこれらの混合物から選択する。
【０００６】
今回、茶に由来するテアフラビン類が、高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療において有効であることを見出した。従って、本発明の1つの局面においては、哺乳類の高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療方法は、哺乳類に、抗高脂血症及び/又は抗高コレステロール血症有効量のテアフラビン類、テアルビジン類又はこれらの混合物を投与することを含む。この点、高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療用で、有効量のテアフラビン類、テアルビジン類及びこれらの混合物を含む組成物が提供される。
用語“テアフラビン類”は、上記の酵素酸化によって形成された化合物及び茶カテキン類とジ-及びトリヒドロキシル化Bリングとの縮合生成物を集合的に説明する。例えば、用語“テアフラビン類”は、テアフラビン及びその没食子酸化誘導体、即ち、テアフラビンのガレートエステル類を含む。用語“テアフラビンのガレートエステル類”は、下記の式[I]の化合物を含む：
【化１】
2004155784.tif 000002
（式中、R1、R2及びR3は、各々、OH又は下記の式[A]：
【化２】
2004155784.tif 000003
の化合物である)。
望ましいテアフラビンのガレートエステル類としては、下記の式[II]の化合物がある：
【化３】
2004155784.tif 000004
（式中、R1及びR2は、各々、OH又は上記式[A]の化合物である）。
より望ましいテアフラビンのガレートエステル類としては、下記の式[III]の化合物がある：
【化４】
2004155784.tif 000005
（式中、R1及びR2は、各々、OH又は上記式[A]の化合物である）。
より望ましいテアフラビンのガレートエステルは、テアフラビン3-ガレートである。
【０００７】
式[I]のテアフラビン類は、複数の不斉炭素中心を含有し、従って、これらのテアフラビン類は、種々の異なる立体異性体形で存在し得る。例えば、テアフラビンテトラヒドロピラン環のキラル2-及び3-位に結合した各置換基は、相互及びテアフラビンの他の位置の他のキラル中心に結合した他の各置換基に対して、シス-又はトランス-立体化学性を有する。従って、特に断らない限り、式[I]のテアフラビン類は、すべての可能性のある光学的に純粋な単一立体異性体、及びそれらのすべての可能性ある混合物を包含する。
所望の方法は、抗高脂血症及び/又は抗高コレステロール血症有効量のテアフラビン類を提供することを含む。より望ましくは、抗高脂血症及び/又は抗高コレステロール血症有効量の、テアフラビン、テアフラビン3-ガレート、テアフラビン3'-ガレート、テアフラビン3,3'-ジガレート、及びこれらの混合物から選ばれるテアフラビン類を提供することを含み、これらのテアフラビン類は、茶に由来する。
テアルビジン類は、テアフラビン類よりも幾分過度に酸化し重合している化合物であり、広範囲の分子量を有し、あまり良好には特性決定されていない。示唆されている構造を下記に示す：
【化５】
2004155784.tif 000006
（式中、R1、R2及びR3は、各々、OH又は上記式[A]の化合物である）。
【０００８】
上記のテアルビジン類は、高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療において有効であり得ると信じている。従って、本発明の１つの局面は、高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療に有効な量のテアルビジン類を提供することを含む。また、テアルビジン類を単独又はテアフラビン類、とりわけ茶に由来するテアフラビン及びテアフラビンのガレートエステル類と組合せて使用することも意図する。
上述したように、テアフラビン類及びテアルビジン類は、望ましくは、茶に由来する。本明細書及び特許請求の範囲において使用する用語“茶”は、何ら特定のタイプの茶に限定されるものではなく、新鮮茶の葉、未発酵茶の葉、半発酵茶の葉、中級の緑茶、インスタント緑茶及び紅茶のような茶の葉から通常得られる物質を称する。従って、本明細書及び特許請求の範囲において使用する用語“茶”は、カメリア・シンセンシス(Camellia sinsensis)又はカメリア・アッサミカ(Camellia assamica)、及びこれらのブレンドから得られる物質を意味する。
当業者にとって公知の任意の適切な茶からのテアフラビン類及び/又はテアルビジン類の取得又は誘導方法を使用し得るものと信じている。この点、この取得及び誘導方法は、任意の適切な方法により、テアフラビン類及びテアルビジン類を単離することを含む。テアフラビン類及び/又はテアルビジン類はNashai社から商業的に入手可能であり、テアフラビン類及びテアルビジン類は、カテキン類のテアフラビンへの酸化を制御し、またカテキン類のテアルビジン類への酸化を制限するような方法で緑茶から誘導されたものであると信じている。
【０００９】
テアフラビン類及びテアルビジン類を、哺乳類に有効量を与えるのに適切な任意の方法で投与し得ることを意図する。従って、薬剤又は栄養製剤の経口投与に適する経口投与剤形のすべての態様が本発明に従う使用において意図される。本発明に従う使用における代表的な経口投与剤形としては、限定するものではないが、ピル剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、ゲル錠剤、飲料剤、チューインガム、チューアブル錠剤、糖菓剤、粘稠ゲル剤、トローチ剤、歯磨き剤、歯科インプラント、うがい用ゲル剤、口内洗浄剤等、及びこれらの組合せがある。現在のところ好ましい経口投与剤形は、ピル剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、ゲル錠剤、チューワブル錠剤、糖菓剤及びトローチ剤である。
上記製薬又は栄養製剤組成物は、例えば、製薬上又は栄養製剤上許容し得る希釈剤；担体；又は結合剤(例えば、予備ゼラチン化とうもろこし澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)、崩壊剤(例えば、ポテトスターチ又はナトリウムスターチグリコレート)、もしくは湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような賦形剤で通常の手段により調製した錠剤又はカプセル剤の形を取り得る。錠剤は、当該技術において周知の方法によってコーティングし得る。
また、上記経口投与用の組成物は、活性化合物の制御放出を与えるように調合することもできる。この点、本発明の活性化合物は、容易に液体形に調合し得る不連続微粒子の制御放出粉末として調合し得る。持続放出粉末は、活性成分と、少なくとも1種の無毒性ポリマーを含む任意成分としての賦形剤とを含有する粒子を含む。
【００１０】
上記粉末は、液体ビヒクル中に分散又は懸濁させ得、使用可能な期間に亘ってその持続放出特性を維持する。これらの分散液又は懸濁液は、化学的安定性と溶出速度の点での安定性の双方を有する。上記粉末は、可溶性、不溶性、浸透性、非浸透性又は生分解性であり得るポリマーを含む賦形剤を含有し得る。該ポリマー類は、ポリマー又はコポリマーであり得る。該ポリマーは、天然又は合成ポリマーであり得る。天然ポリマーとしては、ポリペプチド類(例えば、ゼイン)、多糖類(例えば、セルロース)及びアルギン酸がある。
本発明の組成物は、必要に応じて、上記活性成分を含有する１つ以上の単位投与形を含み得るパック又はディスペンサー装置中に存在させ得る。パックは、例えば、ブリスターパックのような金属又はプラスチックホイルを含み得る。パック又はディスペンサー装置には、投与のための指示書を添付し得る。
【００１１】
また、本発明は、本発明の治療法を実施するためのキットも提供する。そのようなキットは、治療上又は予防上許容し得る量の上記テアフラビン及び/又はテアルビジン類を製薬上又は栄養製剤上許容し得る剤形で含む1個以上の容器を含む。本発明のバイアル又はキット内の上記テアフラビン又はテアルビジン類は、例えば、滅菌塩水、デキストロース溶液、緩衝液、又は他の製薬上又は栄養製剤上許容し得る滅菌液と組合せた製薬上又は栄養製剤上許容し得る溶液の形であり得る。指示書は、印刷(例えば、紙に)しても、及び/又は電子読取り可能な媒体(例えば、フレキシブルディスク、CD-ROM、DVD-ROM、ジップディスク、ビデオテープ、オーディオテープ等)で提供してもよい。また、指示書は、使用者をインターネットウェブサイト(例えば、キットの製造業者又は供給業者によって指定された)に向かわせることにより及び/又は電子メールにより提供することもできる。
本発明の１つの局面においては、本発明に従う組成物は、高脂血症及び/又は高コレステロール血症の治療用の食事又は栄養補助剤として使用し得る。この点、上述の症状に対する活性テアフラビン及び/又はテアルビジン類の総投与日量範囲は、一般に、非経口又は経口投与する分割投与量で投与して、1 mg〜800 mgである。好ましい総投与日量は、活性テアフラビン及び/又はテアルビジン類 25 mg〜400 mgである。
別の実施態様においては、食事補助剤として使用し得る持続放出製剤の総投与日量は、0.5 mg〜400 mgの投与量で1日2回(例えば、朝夕)投与して、活性テアフラビン及び/又はテアルビジン類 1 mg〜800 mgである。上記投与形及び組成物は、上述した任意の剤形及び組成物を含み得る。好ましい実施態様においては、本発明の製剤は、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、又は液体溶解性粉末である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００１３】
HepG2肝細胞をモデルとして使用し、Dashti, N., et al., J. Lipid Res. 28:423-436 (1987)、及び Mohammadi, A., et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 185:783-793 (1998)に記載された手順に従い、コレステロール合成の抑制を試験した。LipitorRは、メタノール/緩衝液中で調合し、アトルバスタチン(Atorvastatin)、即ち、LipotorR中の活性成分(40 mg活性成分/600 mg錠剤)を可溶化した。分泌したコレステロール及びコレステリルエステルの量を、蛍光指示計AmplexRedを使用して、アセテート供給肝細胞培養培地から測定した。図１は、LipotorRと比較したテアフラビンに対する肝細胞の投与量特異性応答を示しており、同じ量基準でLipotorRに匹敵するか幾分良好であることが判明した。LipitorRの使用量は、6.7%の活性成分(アトルバスタチン/錠剤)を含有することに留意されたい。従って、30%抑制効果が、0.014 mg/mlアトルバスタチンを含有する0.2 mg/mlのLipitorR錠剤に相関する0.05 mg/mlのテアフラビンによって達成されているようである。
【実施例２】
【００１４】
実施例１において使用したのと同じコレステロール抑制モデルを使用して、テアフラビン及びテアフラビンのガレートエステル類を含むテアフラビン類のコレステロール合成の抑制を測定した。表１は、試験した物質及び量を示す：
2004155784.tif 000007
【００１５】
上記緑茶抽出物は、22%のテアフラビン類を含有し、そのうちの60%がテアフラビン3,3'-ジガレート、30%がテアフラビン3-ガレート、10%がテアフラビンであった。また、上記緑茶抽出物は、57.3%のカテキン類も含有しており、そのうちの45%エピガロカテキンガレートであり、3.5%がカテキンであり、残りは記載されてなかった。図２は、各試験物質に対する肝細胞の投与量特異性応答を示す。予期に反して、テアフラビン3-ガレートは、高いコレステロール抑制効果を示していることが判明した。
【００１６】
上記の詳細な説明及び実施例は、説明及び例示のために提示するものであり、特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書において説明してきた現在好ましい実施態様における多くの変更は、当業者にとって自明であり、特許請求の範囲及びその等価の範囲内に属するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】肝細胞のコレステロール放出応答におけるテアフラビン類及びLipotorRに対するHepG2細胞の投与量特異性応答を示す。
【図２】肝細胞のコレステロール放出応答におけるテアフラビン、テアフラビンのガレートエステル類、テアフラビン類、及びカテキンに対するHepG2細胞の投与量特異性応答を示す。
【図１】
2004155784.tif 000008
【図２】
2004155784.tif 000009