(57)【要約】【課題】本発明は、着色のない２−メルカプトイミダゾール類を高収率で得る方法を提供する。【解決手段】アミノアセトアルデヒドアセタール類を水性媒体中で酸性物質の存在下でチオシアン酸塩と反応させることにより製造され、酸性物質としては鉱酸類がアミノアセトアルデヒドアセタール類に対して１〜３倍モル程度の割合で好適に用いられ、さらには反応時にはかかる酸性物質を滴下仕込みしながら反応を実施することが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノアセトアルデヒドアセタール類を水性媒体中で酸性物質の存在下でチオシアン酸塩と反応させることを特徴とする２−メルカプトイミダゾール類の製造方法。
【請求項２】
酸性物質が鉱酸であることを特徴とする請求項１記載の２−メルカプトイミダゾール類の製造方法。
【請求項３】
酸性物質を滴下しながら反応させることを特徴とする請求項１または２記載の２−メルカプトイミダゾール類の製造方法。
【請求項４】
酸性物質の使用量がアミノアセトアルデヒドアセタール類に対して１〜３倍モルであることを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の２−メルカプトイミダゾール類の製造方法。
【請求項５】
水媒体の使用量がチオシアン酸塩に対して０．５〜５倍重量であることを特徴とする請求項１〜４記載の２−メルカプトイミダゾール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗甲状腺ホルモン等医薬品の原料やエポキシ樹脂硬化剤として有用な２−メルカプトイミダゾール類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−メルカプトイミダゾール類は近年注目されている化学品であり、その製造法としては、水溶媒中でＮ−アルキルアミノアセトアルデヒドジアルキルアセタールとチオシアン酸塩を１４０℃に加熱して製造する方法（例えば、非特許文献１参照。）やＮ−アルキルアミノアセトアルデヒドジアルキルアセタールとチオシアン酸カリウムをアルコールと塩酸水溶液の混合溶媒中で反応させる方法（例えば、非特許文献２参照。）が知られている。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．２３９５，（１８９２）
【非特許文献２】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４０００，７１（１９４９）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の非特許文献１の方法は無触媒で加熱のみで反応を行っているが、１４０℃程度の高温で反応を行う必要があり、その結果目的物にかなりの着色が見られ、一方、非特許文献２の方法では触媒に酸を用いているため比較的低温での反応は可能であるものの、発明者の追試実験の結果では、８０℃でも３０時間という長時間の反応を要し、この間に触媒である塩酸がガス化して設備の腐食を促すということが判明した。さらには反応温度が８０℃程度でまだまだ製品の着色を抑制することは難しいという問題点がある。また、溶媒にアルコールを使用しているので反応液から目的物を単離するためには、一旦溶媒のアルコールを留去し残渣から目的物を溶剤抽出し、活性炭処理等の精製を行うなど煩雑な処理が必要となり改善が望まれるところである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
しかるに本発明者は、アミノアセトアルデヒドアセタール類とチオシアン酸塩類を反応させて２−メルカプトイミダゾール類を製造するに当たり、水媒体中で酸性物質の存在下で反応させることにより、短時間でかつ低温で収率良く、しかも着色のない２−メルカプトイミダゾール類を得ることができ、また、単離操作も簡便に行うことができることを見出して本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の反応は下記式で示される。
【化１】
2004143056.tif 000002
ここで、Ｒはアルキル基、Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル基、Ｍはアルカリ金属を示す。
【０００７】
すなわち、本発明は、アミノアセトアルデヒドアセタール類にチオシアン酸塩類を反応させて２−メルカプトイミダゾール類を得るにあたって、水性媒体中で酸性物質の存在下で反応させることを特徴とするもので、以下に具体的に説明する。
原料となるアミノアセトアルデヒドアセタール類としては、具体的にＮ−メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール、Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、Ｎ−エチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール、Ｎ−ｎ−プロピルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール等を挙げることができ、また、チオシアン酸塩類としては、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウム等を挙げることができる。
【０００８】
本発明で使用する酸性物質としては、有機酸や無機酸が挙げられるが、効率の点で鉱酸が好ましく、中でも塩酸、硫酸、リン酸が好ましく、かかる鉱酸の使用量は、アミノアセトアルデヒドアセタール類に対して１〜３倍モル（さらには１．１〜２．５倍モル）とすることが好ましく、かかる使用量が１倍モルより少ない場合は反応が完結しない恐れがあり、逆に３倍モルを超えるとタール状物の増加が見られる場合があり好ましくない。
【０００９】
また、本発明で使用する水媒体の使用量は、チオシアン酸塩類に対して０．５〜５倍重量とすることが好ましく、かかる使用量が０．５倍重量よりも少ない場合には、生成物に着色が見られる傾向にあり、逆に５倍重量を越えると単離の際の抽出溶剤の使用量が増加して好ましくない。
【００１０】
本発明を実施するにあたっては、上記のアミノアセトアルデヒドアセタール類、チオシアン酸塩類、水媒体及び酸性物質を反応器に仕込んで反応させるのであるが、その仕込みにあたっては、反応器にアミノアセトアルデヒドアセタール類とチオシアン酸塩類を水媒体と共に仕込んだ後、酸性物質を滴下仕込みすることが好ましく、酸性物質をアミノアセトアルデヒドアセタール類やチオシアン酸塩類よりも先に反応器に仕込んだ場合には、２−メルカプトイミダゾール類の収率が低下する傾向にあり好ましくない。
【００１１】
反応温度は２０℃〜９０℃（さらには３５〜８５℃）が好ましく、かかる温度が２０℃未満では反応が完結せずに原料が残る場合があり、逆に９０℃を越えると生成物が着色する恐れがあり好ましくない。
【００１２】
また、反応時間としては特に制限されないが、液体クロマトグラフィーで測定されるチオシアン酸塩の消失を終点とし、３〜１５時間程度である。
反応終了後に、生成液を冷却して水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリによりｐＨを８〜９程度に調整後、目的物を単離すればよく、かかる単離にあたっては、本発明では反応溶媒が水であるため、エステル類、ケトン類、ハロゲン類、炭化水素類などの水と相溶性のない溶剤で抽出する事が可能となり、抽出液の濃縮により析出した結晶を濾別することで生成物を簡便に単離することが可能となる。その後必要であれば、さらに活性炭処理、再結晶法等の精製を行うことができる。
本発明の方法によれば、２−メルカプトイミダゾール類の収率は、アミノアセトアルデヒドアセタール類に対して８５％以上とすることができる。
【００１３】
【実施例】
以下、本発明を実例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。
実施例１
Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１１９ｇ（１モル）、チオシアン酸カリウム９７ｇ（１モル）、水１４２ｇを反応器に仕込み、撹拌溶解した後、３５％塩酸１２４ｇ（１．２モル）を１５分かけて滴下した。滴下終了後、６０℃で９時間反応を行い２５℃まで冷却した。
３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、酢酸エチル４００ｍｌで４回抽出を行った後、活性炭２０ｇで処理を行い、酢酸エチルを留去して、白色のＮ−メチル−２−メルカプトイミダゾール１０５ｇ（０．９２モル）を得た。このときの収率は９２％であった。
【００１４】
実施例２
実施例１において、Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールに替えてＮ−ｎ−プロピルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１４７．２（１モル）を用いて、７５℃で４時間反応を行った以外は同様に行って、白色のＮ−ｎ−プロピル−２−メルカプトイミダゾール１２５．２ｇ（０．８８モル）を得た。このときの収率は８８％であった。
【００１５】
実施例３
実施例１において、３５％塩酸に替えて濃硫酸１０７ｇ（１．１モル）を用いて、６０℃で５時間反応を行った以外は同様に行って、白色のＮ−メチルー２−メルカプトイミダゾール９９．３ｇ（０．８７モル）を得た。このときの収率は８７％であった。
【００１６】
比較例１
Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１１９ｇ（１モル）、チオシアン酸カリウム９７ｇ（１モル）及びメタノール１ｋｇを反応器に仕込み、７％塩酸６２５ｇ（１．２モル）を１５分かけて滴下した。滴下終了後、８０℃で反応させたところ原料の消失まで３０時間を要した。その後２５℃まで冷却して３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、溶媒のメタノールを留去して残った水溶液を酢酸エチル４００ｍｌで４回抽出を行った。次いで活性炭２０ｇで処理を行って酢酸エチルを留去して、Ｎ−メチル−２−メルカプトイミダゾール９２ｇ（０．８０６モル）を得たが、黄色に着色しており、収率も８０．６％と低かった。
【００１７】
【発明の効果】
本発明は、抗甲状腺ホルモン等医薬品の原料やエポキシ樹脂硬化剤として有用な２−メルカプトイミダゾール類を製造するに際して水性媒体中、酸性物質の存在下でアミノアセトアルデヒドアルキルアセタール類とチオシアン酸塩類を反応させているため、高収率で、しかも着色のない２−メルカプトイミダゾール類を製造することが可能となり経済面、製造面において非常に有用である。