(57)【要約】【課題】点鼻剤に配合されたフマル酸ケトチフェンの刺激感を緩和し、点鼻時に刺激感の少ないフマル酸ケトチフェン含有点鼻剤を提供する。【解決手段】フマル酸ケトチフェン及びポリエチレングリコールを含有することを特徴とする点鼻剤組成物。または、フマル酸ケトチフェン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする点鼻剤組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　フマル酸ケトチフェン及びポリエチレングリコールを含有することを特徴とする点鼻剤組成物。
【請求項２】
　フマル酸ケトチフェン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする点鼻剤組成物。
【請求項３】
　フマル酸ケトチフェン１質量部に対してポリエチレングリコールを１質量部以上含有する請求項１記載の点鼻剤組成物。
【請求項４】
　フマル酸ケトチフェン１質量部に対してヒドロキシプロピルセルロースを０．５質量部以上含有する請求項２記載の点鼻剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、フマル酸ケトチフェンを含有する点鼻剤組成物に関し、さらに詳しくは、有効成分としてフマル酸ケトチフェンを含有し、フマル酸ケトチフェンに基因する点鼻時の刺激感を緩和した点鼻剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
　点鼻剤の投与部位は鼻粘膜であって、点鼻時の刺激感の改善は点鼻剤開発の重要なテーマの一つとなっている。
【０００３】
　この刺激感の改善方法としては、製剤の浸透圧を調節する等の手段が用いられているが、薬剤自身に刺激が存在する場合にはその効果は未だ充分なものではなかった。
【０００４】
　そして、抗アレルギー薬として知られるフマル酸ケトチフェンにも刺激感のあることが知られており（特許文献１参照）、点鼻剤に配合した場合にはその刺激感の改善がやはり問題となる。
【０００５】
【特許文献１】特開２００１−１８７７２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
　本発明は、点鼻剤に配合されたフマル酸ケトチフェンの刺激感を緩和し、点鼻時に刺激感の少ないフマル酸ケトチフェン含有点鼻剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
　発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、フマル酸ケトチフェンを含有する点鼻液にある種の水溶性高分子を配合することにより、フマル酸ケトチフェン特有の刺激感を軽減しうるとの知見を得た。
【０００８】
　かかる知見に基づき想到し得た本発明の態様の一つは、フマル酸ケトチフェン及びポリエチレングリコールを含有することを特徴とする点鼻剤組成物である。
【０００９】
　本発明の他の態様は、フマル酸ケトチフェン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする点鼻剤組成物である。
【００１０】
　本発明の他の態様は、フマル酸ケトチフェン１質量部に対してポリエチレングリコールを１質量部以上含有する前記点鼻剤組成物である。
【００１１】
　本発明の他の態様は、フマル酸ケトチフェン１質量部に対してヒドロキシプロピルセルロースを０．５質量部以上含有する前記点鼻剤組成物である。
【発明の効果】
【００１２】
　本発明により、フマル酸ケトチフェンを含有する低刺激性の点鼻剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
　本発明において使用する「フマル酸ケトチフェン」とは、ヒスタミン受容体に結合してヒスタミンと拮抗したり、肥満細胞を安定化して化学伝達物質の遊離を抑制することにより、鼻掻痒、くしゃみ、鼻汁の分泌を抑制する薬物である。
【００１４】
　本発明において使用する「ポリエチレングリコール」（以下、適宜に「ＰＥＧ」と略記する。）とは、エチレンオキシドと水との付加重合体で、HOCH2(CH2OCH2)nCH2OHで表される。重合度に応じて液体状乃至固体状のものまで種々存在し、医薬品等の基剤として汎用されている。このＰＥＧの配合量は、フマル酸ケトチフェンの１質量部に対して１質量部以上を要するが、ポリエチレングリコールの分子量に分けて規定すると次のようになる。
【００１５】
　分子量４００未満の低分子量のＰＥＧにあっては、フマル酸ケトチフェンの１質量部に対して１質量部以上配合することを要し、好ましくは、１０質量部以上を配合することを要する。フマル酸ケトチフェンの刺激性緩和という点では１００質量部以上を配合しても効果に差異はない。また、製剤中に１５質量％以上を配合すると点鼻液の粘性が上がり、点鼻剤の噴霧性が悪化するので好ましくない。
【００１６】
　分子量４００〜４０００の中程度の分子量のＰＥＧにあっては、フマル酸ケトチフェンの１質量部に対して１質量部以上配合することを要し、好ましくは、５質量部以上を配合することを要する。フマル酸ケトチフェンの刺激性緩和という点では１００質量部以上を配合しても効果に差異はない。また、製剤中に１５質量％以上を配合すると点鼻液の粘性が上がり、点鼻剤の噴霧性が悪化するので好ましくない。
【００１７】
　分子量４０００を超える高分子量のＰＥＧにあっては、フマル酸ケトチフェンの１質量部に対して１質量部以上配合することを要し、好ましくは、５質量部以上を配合することを要する。フマル酸ケトチフェンの刺激性緩和という点では１００質量部以上を配合しても効果に差異はない。また、製剤中に１０質量％以上を配合すると点鼻液の粘性が上がり、点鼻剤の噴霧性が悪化するので好ましくない。
【００１８】
　なお、ＰＥＧは１種を使用するのみでなく、分子量の異なる数種のものを組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
　本発明において使用する「ヒドロキシプロピルセルロース」（以下、適宜に「ＨＰＣ」と略記する。）とは、医薬品等の基剤として汎用されている水溶性の高分子である。ＨＰＣの配合量は、フマル酸ケトチフェンの１質量部に対して０．５質量部以上であり、フマル酸ケトチフェンの刺激性緩和という点では１質量部以上が好ましく、５質量部以上を配合しても効果はない。製剤中に５質量％以上を配合すると点鼻液の粘性が上がり、点鼻剤の噴霧性が悪化するので好ましくない。
【００２０】
　なお、前記ＰＥＧ及びＨＰＣは組み合わせて使用することもできる。
【００２１】
　本発明における「フマル酸ケトチフェン」の投与量は、０．５５ｍｇ／日（ケトチフェンとして０．４ｍｇ／日）である。
【００２２】
　本発明の点鼻剤組成物は、フマル酸ケトチフェン、ＰＥＧ又はＨＰＣを精製水に溶解することにより調製できる。そして、これを点鼻剤用の噴霧器に充填することにより点鼻剤として提供できる。
【００２３】
　その際、本発明の効果を損なわない範囲で、他の有効成分として、血管収縮剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、殺菌剤、収れん剤等を配合することができる。また、ｐＨ調節剤、清涼化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤等の公知の添加剤を配合してもよい。
【００２４】
　以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００２５】
　実施例１
　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　０．０７６ｇ
　塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　０．１ｇ
　塩化ベンゼトニウム　　　　　            　０ ．０２ｇ
　ポリエチレングリコール４００　　　　　　　０．１ｇ
　クエン酸                                  適量
　クエン酸ナトリウム                        適量
　グリセリン　　　                          適量
　上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に、グリセリンで等張にし、全量１００ｍＬの点鼻液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００２６】
　実施例２
フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　０．０７６ｇ
　塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　０．１ｇ
　塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
　ポリエチレングリコール４００              ５．０ｇ
　クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に、グリセリンで等張にし、全量１００ｍＬの点鼻液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００２７】
　実施例３
　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　０．０７６ｇ
　塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　０．１ｇ
　塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　０．０２ｇ
　ポリエチレングリコール４０００　　　　　　０．１ｇ
　クエン酸                                  適量
　クエン酸ナトリウム                        適量
　グリセリン　　　　                        適量
　上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に、グリセリンで等張にし、全量１００ｍＬの点鼻液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００２８】
　実施例４
　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　０．０７６ｇ
　塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　０．１ｇ
　塩化ベンゼトニウム　                      ０．０２ｇ
　ポリエチレングリコール４０００            ５．０ｇ
　クエン酸                                  適量
　クエン酸ナトリウム                        適量
　グリセリン　　　                          適量
　上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に、グリセリンで等張にし、全量１００ｍＬの点鼻液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００２９】
　実施例５
　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　０．０７６ｇ
　塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　０．１ｇ
　塩化ベンゼトニウム　                      ０．０２ｇ
　ヒドロキシプロピルセルロース              ０．１ｇ
　クエン酸                                  適量
　クエン酸ナトリウム                        適量
　グリセリン　　　                          適量
　上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に、グリセリンで等張にし、全量１００ｍＬの点鼻液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３０】
　実施例６
　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　０．０７６ｇ
　塩酸ナファゾリン　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
　塩化ベンゼトニウム　                      ０．０２ｇ
　ポリエチレングリコール４０００            ０．１ｇ
　クエン酸                                  適量
　クエン酸ナトリウム                        適量
　グリセリン　　　                          適量
　上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に、グリセリンで等張にし、全量１００ｍＬの点鼻液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３１】
　実施例７
　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　０．０７６ｇ
　塩酸ナファゾリン　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
　塩化ベンゼトニウム　                      ０．０２ｇ
　ヒドロキシプロピルセルロース              ０．１ｇ
　クエン酸                                  適量
　クエン酸ナトリウム                        適量
　グリセリン                                適量
　上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に、グリセリンで等張にし、全量１００ｍＬの点鼻液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３２】
　実施例８
　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　０．０７６ｇ
　塩酸テトラヒドロゾリン　　　　　　　　　　０．１ｇ
　塩化ベンザルコニウム　　　　            　０ ．０１ｇ
　ポリエチレングリコール４００　　　　　　　０．１ｇ
　クエン酸                                  適量
　クエン酸ナトリウム                        適量
　Ｄ−ソルビトール                          適量
　上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に、Ｄ−ソルビトールで等張にし、全量１００ｍＬの点鼻液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３３】
　実施例９
　フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　０．０７６ｇ
　塩酸ナファゾリン　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
　塩化ベンザルコニウム                      ０．０１ｇ
　ポリエチレングリコール４０００            ０．１ｇ
　クエン酸                                  適量
　クエン酸ナトリウム                        適量
　Ｄ−ソルビトール                          適量
　上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に、Ｄ−ソルビトールで等張にし、全量１００ｍＬの点鼻液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
【００３４】
　試験例１
　下表１記載の点鼻液を調製し、これを点鼻剤用噴霧器に充填した。健常人５名に対し、実験例１〜５並びに対照例１及び２の点鼻剤を鼻腔に噴霧し、刺激感の程度を以下の基準に従い、スコア化して評価した。結果を同表下欄に記載する。
【００３５】
　評価基準　０：ほとんど刺激感なし
　　　　　　１：やや刺激感あり
　　　　　　２：刺激感あり（評価基準スコア１よりも刺激感が強い）
【００３６】
【表１】
2004143162.tif 000002
【００３７】
　本発明にかかる実験例１〜５の点鼻剤では、スコア０．２〜０．６と刺激感が低いとの結果を示したが、対照例１及び２では、スコア１．６及び１．２で、刺激感があるとの結果を示した。
【００３８】
　試験例２
［還元型グルタチオン（ＧＳＨ）放出性試験］
　実験動物：ＪＷ白色うさぎ・雄
　実験方法：うさぎの片眼に表２に記載した検体２５０μＬをマイクロピペットを使って投与し、２分経過後にマイクロピペットを使って涙液５０μＬを採取した。採取した涙液をｐＨ３．３の緩衝液と直ちに混和し、ＨＰＬＣ（蛍光検出器）にてＧＳＨを定量した。結果を図１に示す。
【００３９】
【表２】
2004143162.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】ＧＳＨ放出性試験の結果を示すグラフである。
【図１】
2004143162.tif 000004