(57)【要約】【課題】突然死を予防する医薬を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物を有効成分とする突然死予防剤。【化１】2004155661.tif 000007【効果】一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物は、ポックリ病の病態モデル動物に対するセロトニン誘発の冠動脈過収縮を効果的に抑制した。よって、本発明の突然死予防剤は、心疾患やポックリ病等を原因疾患とする突然死の予防に有効である。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2004155661.tif 000006
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩、もしくは水和物を有効成分とする突然死予防剤。
【請求項２】
突然死の原因疾患が心疾患である請求項１記載の突然死予防剤。
【請求項３】
突然死の原因疾患がポックリ病である請求項１記載の突然死予防剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、突然死予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
心疾患、大動脈瘤、脳卒中、ポックリ病などを原因疾患とし、突然死が見られることがある（医科学大辞典、３５、ｐ３５−３６、野間惟道編、講談社）。突然死、特に原疾患が心疾患である突然死の予防としては、抗不整脈薬やベータ遮断薬の使用が試みられているが（Ｈｅａｒｔ  Ｖｉｅｗ，  Ｖｏｌ  ２，  Ｎｏ  ７，  １９９８，  江口潤司編、メジカルビュー社）、未だ画期的な治療法は見出されていない。
【０００３】
一方、一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒｈｏキナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸化酵素、プロテインキナーゼＣといったキナーゼ阻害活性を有し、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用等を示し、血管拡張剤（特に、狭心症治療剤）、脳、心臓保護剤等において有効な物質であることは、既に公知である（特許文献１−７、非特許文献１−４）。
【特許文献１】
特開昭６１−１５２６５８号公報
【特許文献２】
特開昭６１−２２７５８１号公報
【特許文献３】
特開平２−２５６６１７号公報
【特許文献４】
特開平４−２６４０３０号公報
【特許文献５】
特開平６−０５６６６８号公報
【特許文献６】
特開平６−０８０５６９号公報
【特許文献７】
特開平７−８０８５４号公報、
【非特許文献１】
Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ９８，  １０９１  （１９８９）
【非特許文献２】
Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２５９，  ７３８  （１９９１）
【非特許文献３】
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ９６，  ４３５７  （１９９７）
【非特許文献４】
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  ４３，  １０２９  （１９９９）
しかし、虚血性心疾患に適用できる薬物が、同時に突然死にも有効であるとは必ずしもいえない上、一般式（Ｉ）で示される化合物が、突然死に有用である旨や、それを示唆する記載は認められない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来より、突然死を予防する医薬の提供が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、一般式（Ｉ）で示される化合物について、鋭意研究を重ねた結果、該化合物が上記血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用など、従来知られている作用からは全く予期できない突然死の予防効果を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
2004155661.tif 000002
【０００７】
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物を有効成分とする、突然死予防剤である。
本突然死予防剤の投与対象者は、突然死を起こす可能性のある人である。例えば、突然死を起こしかけて、死に到らなかった患者等である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒａｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ４０，  （３）  ７７０−７７３  （１９９２）、特開昭６１−１５２６５８号公報等に記載されている方法に従って合成することができる。また、その酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の塩が好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。水和物には、例えば１／２水和物、１水和物、３水和物がある。
【０００８】
本発明の、突然死予防剤を、投与に適した形の製剤として調整するのに際しては、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物と、公知の医薬上許容される担体とを混合すればよい。この担体としては、例えば、ゼラチン；乳糖、グルコース等の糖類；小麦、米、とうもろこし澱粉等の澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；タルク；植物油；ステアリンアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール；ガム；ポリアルキレングリコール等が挙げられる。
【０００９】
また、液状担体としては、一般に水、生理食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンルリコール等のグルコール類が挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラチンを用いてカプセルを調整することが好ましい。
以上のような担体と一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物よりなる本発明の突然死予防剤中には、通常０．０１重量％以上、また８０重量％以下、好ましくは６０重量％以下の有効成分を含む例が挙げられる。
【００１０】
投与方法は、経口投与や非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては、液剤が挙げられる。
非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物を等張にするために、食塩または、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として投与される。
【００１１】
注射により投与する場合には、滅菌水、塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブドウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）等で溶解することも好ましい。このようにして溶解した場合には、通常０．０１重量％以上、また２０重量％以下、好ましくは０．１重量％以上、また１０重量％以下の有効成分を含むように調整されることがある。経口投与の液剤の場合、０．０１−２０重量％の有効成分を含む懸濁液またはシロップが好ましい例として挙げられる。この場合における担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤が挙げられる。
【００１２】
本発明の突然死予防剤の投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なるが、一般には、非経口投与で０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で０．０２−４０ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。
【００１３】
【実施例】
以下に実施例及び参考例を挙げ、この発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１４】
【実施例１】
ポックリ病患者の血漿成分を用いた、ブタ冠動脈過収縮モデルに対する作用
ポックリ病患者の血漿成分から、レムナントリポタンパク、超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）分画を分離した。ブタの左冠動脈前下降枝、及び回旋枝の近位部位にレムナントリポタンパクおよびＶＬＤＬを塗布した。１週間後、セロトニン（３〜１００  μｇ／ｋｇ）を冠動脈内投与することにより、レムナントリポタンパク部位において、顕著な冠動脈過収縮を認めた。
【００１５】
それに対し、セロトニン投与前に、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水酸基）３０  μｇ／ｋｇを冠動脈内へ予め投与すると、セロトニン誘発の冠動脈過収縮の発生は、予防された。
【００１６】
【実施例２】
本発明の化合物の急性毒性試験を、ラット（Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒ，５週齢）およびマウス（Ｓｌｃ：ｄｄＹ，５週齢）を用いて実施した結果、低毒性であることが確認された。その結果を表１に示す。
【００１７】
【表１】
2004155661.tif 000003
【００１８】
【実施例３】
製剤例（無菌注射剤）
下記表２の成分を注射用蒸留水に溶解し、その後、注射用蒸留水を添加し、
必要な最終重量とし、この溶液２ｍｌをアンプルに密封し、加熱滅菌した。
【００１９】
【表２】
2004155661.tif 000004
【００２０】
【実施例４】
製剤例（錠剤）
下記表３の成分を含む錠剤を常法により調整した。
【００２１】
【表３】
2004155661.tif 000005
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、突然死予防剤が提供できる。