(57)【要約】【課題】有利な機械特性、優れた生体適合性、最適な放射線不透性を有すると同時にMRI検査において最小の画像アーチファクトを示し（MRI適合性）、ひいては近年入手可能であった医療目的のための金属の欠点を克服する医療用インプラントおよび装置のための材料の提供。【解決手段】（ａ）ニオブ０．１〜７０質量％、（ｂ）タングステン、ジルコニウムおよびモリブデンから成る群から選択される少なくとも１つの元素の合計０．１〜３０質量％、（ｃ）ハフニウム、ルテニウムおよびランタニド、特にセリウムから成る群から選択される少なくとも１つの元素の合計５質量％まで（ｄ）残余のタンタルを含有する医療用インプラントおよび装置。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の方法で金属合金から作られた医療用インプラントまたは装置において、前記医療用インプラントまたは装置は、
（ａ）ニオブ約０．１〜７０質量％、
（ｂ）タングステン、ジルコニウムおよびモリブデンから成る群から選択される少なくとも１つの元素の合計約０．１〜３０質量％、
（ｃ）ハフニウム、レニウムおよびランタニド、特にセリウムから成る群から選択される少なくとも１つの元素の合計約５質量％まで
（ｄ）残余のタンタル
から成る金属合金から少なくとも部分的に作られた成分を有し、その際、前記合金は、均一かつ耐食性である均一なベータ構造を提供し、かつ医療用インプラントまたは装置を変換して酸化または窒化表面硬化する能力がある、任意の方法で金属合金から作られた医療用インプラントまたは装置。
【請求項２】
合金はタングステン０．１〜１５質量％を有する、請求項１に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項３】
合金はジルコニウム０．１〜１０質量％を有する、請求項１に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項４】
合金はモリブデン０．１〜２０質量％を有する、請求項１に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項５】
合金はニオブ５〜２５質量％を有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項６】
合金はニオブ約１０質量％とタングステン約２．５質量％を有する、請求項２に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項７】
合金はニオブ約１０質量％とタングステン約７．５質量％を有する、請求項２に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項８】
合金はニオブ約１０質量％とジルコニウム約１質量％を有する、請求項３に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項９】
合金はニオブ約１０質量％とジルコニウム約３質量％を有する、請求項３に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項１０】
医療用装置は最小侵襲装置、特にカテーテルまたはガイドワイヤーである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項１１】
医療用インプラントは、海綿静脈洞内インプラント、特に血管内インプラントである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項１２】
医療用インプラントがステント、ステントグラフト、ステントグラフトコネクターまたは心臓弁修復装置である、請求項１１に記載の医療用インプラント。
【請求項１３】
金属合金の表面を酸化または窒化により不動態化する、請求項１に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項１４】
金属合金の表面を、電解研磨、機械研磨、マイクロブラスト、粗くまたは焼結する、請求項１に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項１５】
金属合金の表面をポリマー、ポリマーのブレンド、金属、金属のブレンド、セラミックおよび／または生物分子、特にペプチド、タンパク質、脂質、炭水化物および／または核酸でコーティングする、請求項１に記載の医療用インプラントまたは装置。
【請求項１６】
金属合金の表面を幹細胞および／または生物活性物質、特に薬剤、抗生物質、成長因子、抗炎症剤および／または抗血栓剤でコーティングする、請求項１に記載の医療用インプラントまたは装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所望の材料特性のための医療用インプラントまたは装置用の改善された金属合金に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用インプラントまたは装置は、多くの要求に応じなくてはならない。医療用インプラントまたは装置およびその材料の選択に影響する要因は、主に全ての機械特性および生体適合性である。材料は、炎症反応またはアレルギー反応を引き起こしてはならない。一般的に使用される材料には、しばしば、ニッケル約１６％を含有するメディカルグレードの316 Lステンレススチールのようなニッケルが含まれる。アレルギー反応を有する患者にとって、このような材料の移植は禁忌を示す。材料選択における他の問題は、移植内科医に、体内の所望するターゲット部位への処方の間に、医療用インプラントまたは装置の位置を視覚化できる必要があり、時間を追ったその後のインプラント部位で、一般的にＸ線蛍光透視による検診の目的で必要であることである。
【０００３】
磁気共鳴映像法（MRI）の増大する重要性に伴って、MRI適合性が望ましい。移植に一般的に使用される金属合金（ステンレススチール３１６のような）は、周辺組織の画像が妨げられる程度までMRIで使用される磁場の局所的妨害を誘発する。ニチノールのような合金は、MRIにおいてより有利に挙動するにもかかわらず、それらのMRI適合性は十分に良好であるとはみなされていない。
【０００４】
本発明は、医療用装置またはインプラント、一般に例えばカテーテル、ガイドワイヤー、ステント、ステントグラフトおよび心臓弁修復装置に関する。
【０００５】
ステントは、結合ストラットの複雑なパターンから成る一般に薄肉管状型の装置であり、これは血管のセグメントまたは食道および尿管のような他の体の内腔を開けたままにする機能がある。ステントグラフトは、周囲の被覆またはライニングを有するステントであり、血管内腔を閉塞し得る切開動脈または内膜弁を支持するために適切である。ステントおよびステントグラフトは、一般的にカテーテルの使用により移植される。はじめは、これらは半径方向に圧縮された部位に保持され、内腔を通して操作される。一度位置につくと、これらは配置される。ステントまたはステントグラフトのような人工血管が作られる材料は、人工補装具が拡張できるようにしなくてはならず、これは一般に相当な歪みを必要とする。一度拡張すると、ステントはそのサイズと形状を保持しなくてはならず、構造的負荷、すなわち、血管内腔の壁を支持するようにステントに課せられた半径方向の圧縮力に耐えなくてはならない。人工補装具の壁は、ステント材料に応じて十分に厚くなくてはならず、血管壁の反跳に耐えるだけではなく、ステントがＸ線蛍光透視装置で見えるようにしなくてはならない。最後に、人工補装具材料は、治療血管内に再狭窄または血栓形成のような不利な血管反応を引き起こさないように生体適合性でなくてはならない。
【０００６】
あらゆる種類のカテーテルおよびガイドワイヤーのような医療用装置には、介入の間に完全なトラッカビリティとプッシュアビリティーを有するように特殊な機械特性が望まれている。さらに、良好な放射線不透性およびMRI適合性がＸ線とMRIによる医療処置を調査するために必須である。最後に、これらの医療用装置にとっても生体適合性が必要である。
【０００７】
過去には、ステンレススチールまたはチタンにような一般的に使用される金属に対して優れた特性を有する医療用インプラントと装置のために新規材料を見いだすための多くの試みが行われた。多くの文献が、耐食性、高強度および生体適合性合金を目的にチタン合金に注目している。例えば、US 6312455、US 2001/0007953およびWO 99/ 58184に記載されているように、その多くのチタン合金が超弾性合金または形状安的合金である。チタン、モリブデン、アルミおよび場合によりニオブ、クロムおよびバナジウムから作られる擬似弾性β−チタン合金は、US 6258182に記載されている。EP 0788802では、少なくとも約６８質量％のチタンおよび場合によりニオブ、ジルコニウムおよびモリブデンを含むチタン合金から成る自己拡張型ステントを提供している。US 6238491とWO 00/68448には、均一なβ−構造を提供する医療用装置のためのニオブ−チタン−ジルコニウム−モリブデン合金が記載されており、これは、耐食性であり、加工して高強度と低弾性率を生じることができる。この合金は、ニオブ２９〜７０質量％、ジルコニウム１０〜４６質量％、モリブデン３〜１５質量％および残余のチタンを有する。他のアプローチであるダビッドソン（Davidson）（EP 0601804）では、主にチタン、ニオブ１０〜２０または２５〜５０質量％および場合により２０質量％までのジルコニウムから成る合金を使用しており、前記合金は９０GPa未満の弾性率を有する。医療用インプラントのための類似したチタン合金は、ダビッドソンによっても記載されており、チタン、ニオブ１０〜２０もしくは３５〜５０質量％および場合によりそれぞれ２０質量％までのジルコニウムとタンタル（EP 0437079）またはチタン、それぞれ１０〜２０もしくは３５〜５０質量％のニオブとタンタルおよび場合により２０質量％までのジルコニウム（US 5690670）を有する。EP 0707085は、ニオブ２０〜４０質量％、タンタル４．５〜２５質量％、ジルコニウム２．５〜１３質量％および残余のチタンから成る医療用装置のための低弾性率で生体適合性のチタンベース合金を提供している。さらなる高強度、低弾性率および生体適合性のチタン合金は、US 4857269とEP 0359446に記載されており、チタン、２５質量％までのニオブ、ジルコニウムおよびモリブデンから成る。EP 1046722には、チタン２５〜５０質量％、ニオブ５〜３０質量％、タンタル５〜４０質量％およびジルコニウム２５〜６０質量％から成る医療用器具のための耐食性チタン−ジルコニウムタイプの合金が記載されている。
【０００８】
十分に放射線不透性であり、チタン不含でもある生体適合性、高強度合金を発展させるためのさらなるアプローチは、US 6478815とWO 02/43787に記載されている。２つの文献は、少なくとも９０質量％のニオブから作られたステントを示している。ニオブは比較的に柔らかく、延性のある金属であり、これは合金を補強するために微量の他の元素、例えば、ジルコニウム、タンタルまたはチタンで合金化される。しかし、ニオブ表面は、その汚れる傾向ゆえに電解研磨できない。二元タンタル合金から作られたステント、すなわち、タンタル−ニオブおよびタンタル−タングステンは、WO 02/05863に記載されている。
【特許文献１】US 6312455
【特許文献２】US 2001/0007953
【特許文献３】WO 99/58184
【特許文献４】US 6258182
【特許文献５】EP 0788802
【特許文献６】US 6238491
【特許文献７】WO 00/68448
【特許文献８】EP 0601804
【特許文献９】EP 0437079
【特許文献１０】US 5690670
【特許文献１１】EP 0707085
【特許文献１２】US 4857269
【特許文献１３】EP 0359446
【特許文献１４】EP 1046722
【特許文献１５】US 6478815
【特許文献１６】WO 02/43787
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、医療用インプラントおよび装置のための発明的材料を提供することであり、前記材料は有利な機械特性、優れた生体適合性、最適な放射線不透性を有すると同時にMRI検査において最小の画像アーチファクトを示し（MRI適合性）、ひいては近年入手可能であった医療目的のための金属の欠点を克服する。
【００１０】
前記合金は、医療用インプラントまたは装置におけるその機能に従って全ての機械的かつ構造的要求を満たす。さらに、装置は十分に放射線不透性であり、余分な層または放射線不透材料の一部を添加しなくてもＸ線のもとで装置の良好な画像を可能にする。また、装置は、著しく高密度な材料から作られた装置と同様に、過度に明るくなく、ひいては周辺組織の画像を不明瞭にしない。その上、装置はMRI安全かつ適合性であり、有利にはMRIのもとでも目視可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
意外にも、タンタル、ニオブと、タングステン、ジルコニウムおよびモリブデンから成る群から選択される少なくとも１つの元素を有する金属合金に、所望の特性が与えられることが見いだされた。
【００１２】
タンタルは、高い融点、高強度、良好な延性を有し、かつ体温では殆ど完全に不活性である極めて固い金属として知られている。タンタルは、高い原子番号（７３）および１６．６ｇ／ｃｍ３の密度を有し、その結果、高度に放射線不透性となる。従って、単にタンタルから作られる医療用インプラントまたは装置は、著しく放射線不透性であり、医療用インプラントまたは装置が位置する領域内でのＸ線像において完全に黒い部分が生じるという欠点を有する。
【００１３】
本発明の金属合金の放射線不透性は、タンタルベース合金に、より高いもしくは低い原子質量を有する更なる元素を添加することにより調節され、この事が合金の密度を下げる。ニオブは、タンタルの約半分の原子質量を有する。従って、ニオブの割合のバリエーションにより本発明の合金密度を目的に合わせて調整することは、本発明の合金の少なくとも一部から作られるそれぞれの医療用装置またはインプラントに関して適切な放射線不透性の達成を可能にする。医療処置の間にＸ線のもとで容易に視覚化される程十分に放射線不透性であり、なおかつ周辺の身体組織の視覚化を妨げてしまう程に放射線不透性ではない本発明による合金を作ることもできる。
【００１４】
本発明の合金は、優れた均一性を伴って優れた溶融特性と混合特性を示す。それというのも、ニオブとタンタルは任意に混合可能であるからである。タングステン、ジルコニウムおよびモリブデンの量、または場合によりセリウム、レニウムまたはハフニウムの量を変化させることで、合金の粒度を調節することができる。
【００１５】
意外にも、本発明による合金は単なるタンタルよりも強く、かつ特別な組成物中では、ステンレススチールよりも強い。有利な実施態様では、ステントは、少ない壁厚を有しながら目的に合わせて調整された放射線不透性を有する本発明の合金から作られる。このようなステントは、Ｘ線のもとでの所望の可視性および優れた半径方向力と最小化されたデリバリープロフィール（delivery profile）および容器中で使用される場合の僅かな乱れを組み合わせる。
【００１６】
本発明の合金の付加的な利点は、不動態酸化薄膜の形成であり、これは、主に、一般的に例えば、ステンレススチールの不動態化の間に形成される酸化クロム薄膜よりも延性であり、かつ耐食性である酸化タンタル（Ｔａ２Ｏ５）から成る。
【００１７】
本発明の合金は、容易に冷間加工して強度を増大させ、かつ弾性率を低下させることができる。本発明の合金上に、当業者に公知の標準の酸化および窒化法により固い、耐摩擦性の表面を形成できる。固く、不活性で耐摩擦性の表面層の存在は、低い摩擦力および耐摩耗性、絶縁耐性および改善された耐食性を有するのが望ましい医療用インプラントおよび装置に、重要な任意選択を提供する。
【００１８】
本発明の合金から少なくとも一部から作られる医療用インプラントまたは装置の生体適合性をさらに改善するために、本発明の合金表面の少なくとも一部を変換して表面酸化またはコーティングすることができる。このようなコーティングには、次のものに限定されるわけではないが、ポリマー、ポリマーのブレンド、金属、金属のブレンド、セラミックおよび／または生物分子、特にペプチド、タンパク質、脂質、炭水化物および／または核酸（例えば、コラーゲン、ヘパリン、フィブリン、ホスホリルコリン、セルロース、形態発生タンパク質またはペプチド、成長因子）を含めることができる。さらに、合金表面またはコーティングは、幹細胞および／または生物活性物質、特に薬剤、抗生物質、成長因子、抗炎症剤および／または抗血栓剤を含むことができる。さらに、完全に滑らかな表面を形成するために電解研磨または機械研磨により、例えばEP 0601804に記載されているように多孔質コーティングを達成するために焼結により、または粗面を達成するために粗くする方法またはマイクロブラスティング、特にサンドブラスティングにより表面を変性することができる。
【００１９】
本発明の合金は種々の医療用インプラントおよび装置の製造において有効である。本発明の合金からの医療用装置の製造には、最小侵襲装置、特にガイドワイヤー、カテーテル（バルーンカテーテル、ガイディングカテーテル、血管造影カテーテル、機能性カテーテル、など）、海綿静脈洞内インプラント、特に食道内インプラント、尿管内、気管内インプラントおよび血管内インプラント、特にステント、ステントグラフト、ステントグラフトコネクター、心臓弁修復装置またはフィルターが含まれる。
【００２０】
有利な合金は、次の元素を含有する：
（ａ）ニオブ約０．１〜７０質量％、
（ｂ）タングステン、ジルコニウムおよびモリブデンから成る群から選択される少なくとも１つの元素の合計約０．１〜３０質量％、
（ｃ）ハフニウム、レニウムおよびランタニド、特にセリウムから成る群から選択される少なくとも１つの元素の合計５質量％まで
（ｄ）残余のタンタル。
【００２１】
合金は有利に均一なベータ構造を提供し、これは均一かつ耐食性であり、医療用インプラントまたは装置を変換して酸化または窒化表面硬化する能力がある。
【００２２】
タングステン含量は、有利に０．１〜１５質量％である。
【００２３】
ジルコニウム含量は、有利に０．１〜１０質量％である。
【００２４】
モリブデン含量は、有利に０．１〜２０質量％、より有利に０．１〜１０質量％である。
【００２５】
ニオブ含量は、有利に５〜２５質量％である。
【００２６】
特に有利な合金は、ニオブ約１０質量％とタングステン約２．５質量％を含有する。
【００２７】
ニオブ約１０質量％とタングステン約７．５質量％を有する合金も有利である。
【００２８】
ニオブ約１０質量％とジルコニウム約１質量％を有する合金も有利である。
【００２９】
ニオブ約１０質量％とジルコニウム約３質量％を有する合金も有利である。
【００３０】
本発明は、上記の合金から作られた医療用インプラントまたは装置、例えば、最小侵襲装置、特にカテーテルまたはガイドワイヤー、または海綿静脈洞内インプラント、特に血管内インプラント、例えばステント、ステントグラフト、ステントグラフトコネクターまたは心臓弁修復装置に関する。
【００３１】
上記のインプラントおよび装置において、金属合金の表面を酸化または窒化により不動態化してもよく、または電解研磨、機械研磨、マイクロブラスト、粗くまたは焼結してもよく、またはポリマー、ポリマーのブレンド、金属、金属のブレンド、セラミックおよび／または生物分子、特にペプチド、タンパク質、脂質、炭水化物および／または核酸でコーティングしてもよく、または幹細胞および／または生物活性物質、特に薬剤、抗生物質、成長因子、抗炎症剤および／または抗血栓剤でコーティングしてもよい。
【実施例】
【００３２】
本発明を次の組成物：
Ｔａ  ：７１．５
Ｎｂ  ：２７．５
Ｚｒ  ：１．０
の合金を用いて実施してもよい。
【００３３】
合金の製法は当業者に公知である。