(57)【要約】【課題】医・農薬中間体として有用な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを工業的規模で製造する方法を提供する。【解決手段】２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを加水分解して、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得る。次いでこれをヒドロキシルアミンと反応させた後、脱水し、次いで金属フッ素化物によりフッ素化する。または２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを金属フッ素化物によりフッ素化した後、ヒドロキシルアミンと反応させ、次いで脱水する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の３工程を少なくとも含んでなる２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法。
▲１▼２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加物と反応させて、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムを得る工程。
▲２▼２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムを脱水して２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得る工程。
▲３▼２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを金属フッ化物と反応させ、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得る工程。
【請求項２】
下記の３工程を少なくとも含んでなる２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法。
▲１▼２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを金属フッ化物と反応させて２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得る工程。
▲２▼２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加物と反応させて２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムを得る工程。
▲３▼２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムを脱水して２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得る工程。
【請求項３】
請求項１または請求項２において、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを加水分解して得られたものであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法。
【請求項４】
請求項１または請求項３における、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを金属フッ化物との反応を、無触媒下で行なうことを特徴とする、請求項１または請求項３に記載の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法。
【請求項５】
請求項２または請求項３における２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを金属フッ化物との反応を、触媒存在下で行なうことを特徴とする、請求項２または請求項３に記載の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法。
【請求項６】
請求項５において、触媒として、第四級ホスホニウム塩及び第四級アンモニウム塩の中から選ばれた少なくとも１種と、クラウンエーテル及びポリアルキレングリコール類の中から選ばれた少なくとも１種を同時に使用することを特徴とする、請求項５に記載の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医・農薬中間体として有用な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルは、他の化合物の製造原料として使用された例のみが、ＷＯ９２／１９２７７（特許文献１）に報告されている。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開９２／１９２７７号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、工業的規模での生産に適する２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
これまでに、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法に関する報告は知られていない。２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルは芳香環に３つの異なる官能基を有するため、その製造には多段階の工程を要する。このため、合成方法は煩雑なものとなり、収率が悪化することもあり、また分離の難しい副生物が生成するなどの問題があり、効率的な製造法が求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため検討を加えたところ、工業的に容易に入手できる２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを出発原料として、収率よく２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルが得られる、２通りの優れた方法（Ｉ及びＩＩ）を見いだし、本発明を完成した。
【０００７】
本発明の製造方法Ｉは、次の▲２▼〜▲４▼で示される３工程、もしくは▲１▼〜▲４▼で示される４工程を少なくとも含んでなる２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法である。
▲１▼２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを加水分解して、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得る工程。
▲２▼２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその酸付加体と反応させ、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムを得る工程。
▲３▼２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムを脱水して、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得る工程。
▲４▼２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを溶媒中で金属フッ化物により２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得る工程。
【０００８】
また、本発明の製造方法ＩＩは、次の▲６▼〜▲８▼で示される３工程、もしくは▲５▼〜▲８▼で示される４工程を少なくとも含んでなる２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法である。
▲５▼２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを加水分解して、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得る工程。
▲６▼２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを触媒の存在下、金属フッ化物により２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得る工程。
▲７▼２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその酸付加体により、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムを得る工程。
▲８▼２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムを脱水して２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得る工程。
【０００９】
これらの方法で２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを製造する場合には、原料試薬を安価に入手できる上、各工程とも反応が円滑に進行し、高収率を与える。さらに各工程とも、分離の難しい不純物を事実上生成しないため、後の精製操作にも負荷がかからず、該目的物を工業的規模で製造する上できわめて有効な手段であることがわかった。
【００１０】
本発明の製造方法Ｉおよび製造方法ＩＩをそれぞれスキーム１およびスキーム２としてまとめる。
【００１１】
【化１】
2004161703.tif 000002
【００１２】
【化２】
2004161703.tif 000003
【００１３】
【発明の実施の態様】
以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。本発明の出発原料となる２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドは、例えばパラキシレンを側鎖塩素化して得られた４−トリクロロメチルベンザルクロリドをフッ化水素でフッ素化して得られる４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを鉄等の金属触媒の存在下、塩素化することで容易に入手できる（特開平０９−２５５６００号公報）。
【００１４】
まず、本発明の製造方法Ｉの▲１▼の工程及び、製造方法ＩＩの▲５▼の工程について説明する。これらの工程は同一のもので、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを加水分解することからなっている。加水分解は公知の方法が適用できる。すなわち、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを、式［１］
ＭＸｎ                                    ［１］
（式［１］中、Ｍは鉄、ニッケル、銅、クロム、タンタルおよび亜鉛から選ばれた、好ましくは鉄、銅および亜鉛から、特に好ましくは鉄および亜鉛から選ばれた遷移元素であり、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＯ４  、ＰＯ４  またはＮＯ３  、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＯ４  、ＰＯ４  またはＮＯ３であり、そしてｎは遷移元素の酸価数に依存して１、２、３または４の数である）で表される１種またはそれ以上の触媒の存在下、水によって加水分解することにより達する。上記触媒の量は２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリド１モルあたり、０．００１モル〜０．０５モルが好ましく、０．００５モル〜０．０３モルがさらに好ましい。これらの触媒は、０．１〜３０重量％程度、好ましくは０．３〜１０重量％程度の濃度の水溶液として用いると、反応が進みやすく好ましい。
【００１５】
本工程に用いる水の量は、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリド１モルあたり１．０モル〜２．０モルが好ましく、１．０モル〜１．６モルがさらに好ましい。本工程の反応温度に特別に制限はないが、好ましくは０〜２２０℃で、さらに好ましくは９０〜１６０℃である。９０℃未満であると反応が遅い。一方、１６０℃を超えると、副生物が生じやすく、また過剰な加熱はエネルギ−効率が悪く、経済性の面からも好ましくない。
【００１６】
次に、本発明の製造方法Ｉの▲２▼の工程及び、製造方法ＩＩの▲７▼の工程について説明する。これらの工程は、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドまたは２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、ヒドロキシルアミンもしくはその酸付加体と反応させて、それぞれ２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムまたは２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムとすることからなっている。製造方法Ｉの▲２▼及び、製造方法ＩＩの▲７▼では、用いられる基質が異なるものの、以下に述べるように、同様の方法、条件で実施できる。
【００１７】
すなわち、これらの工程は、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドまたは２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加物と反応させることにより達する。ここで「ヒドロキシルアミンの酸付加物」とは、ヒドロキシルアミンを、それと等量の酸と反応させ、塩にしたものをいう。ここで酸の種類に制限はないが、塩酸、硫酸、硝酸、カルボン酸（酢酸等）、リン酸など、汎用の酸を使用でき、塩酸、硫酸が特に好ましい。
【００１８】
なお、本工程において、ヒドロキシルアミンをその酸付加物の形で用いる場合は、反応助剤として、例えば水酸化ナトリウム、ギ酸ナトリウムなどの酸受容体の存在下で行い、遊離のヒドロキシルアミンを系内に十分発生させることが望ましい。
【００１９】
本工程の反応温度は０℃〜１８０℃が好ましく、５０℃〜１５０℃が特に好ましい。
【００２０】
次に、本発明の製造方法Ｉの▲３▼の工程及び、製造方法ＩＩの▲８▼の工程について説明する。これらの工程は、製造方法Ｉの▲２▼で得られた２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムまたは、製造方法ＩＩの▲７▼で得られた２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルドキシムに脱水剤を作用させ、それぞれ２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルまたは２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルに転化することからなっている。これらの工程は、製造方法Ｉの▲２▼または製造方法ＩＩの▲７▼に引き続き、反応混合物に脱水剤を作用させればよく、必ずしも前工程で得られたオキシムを単離しなくてもよい。
【００２１】
本工程に用いる脱水剤としてはアルドキシムの脱水に使われる公知の物質、例えば、ギ酸、酢酸無水物、チオニルクロリド、酸化リン（Ｖ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアヌール酸クロリド、塩化チタン（ＩＶ）またはベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。反応温度は０℃〜３００℃程度、好ましくは２０℃〜２５０℃程度、特に好ましくは５０℃〜２００℃である。５０℃未満であると反応が遅い。一方、２００℃を超えると、副生物が生じやすく、また過剰な加熱はエネルギ−効率が悪く、経済性の面からも好ましくない。また、圧力は反応に影響を及ぼさないので一般に大気圧下で行われる。しかし０．０００１〜１．０ＭＰａ、好ましくは０．００１〜０．５ＰＭａ、特に０．０１〜０．２ＭＰａにおいても行うことができる。脱水剤の量に特に制限はないが、アルドキシムの１モル当たり一般に少なくとも１モルの脱水剤が用いられる。脱水剤は大過剰で用いることもでき、例えばギ酸、酢酸無水物等が用いられる場合、希釈剤（溶剤）としても作用し、反応が特に円滑に進行するため、特に好ましい。
【００２２】
次に、本発明の製造方法Ｉの▲４▼の工程について説明する。本工程は、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを金属フッ化物により塩素−フッ素交換反応を生じさせて２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルとすることからなっている。
【００２３】
この反応で用いる金属フッ化物は、アルカリ金属フッ化物などであり特に限定されないが、例えばフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化ルビジウムなどが挙げられる。好ましくはフッ化カリウム、フッ化セシウムなどの化合物である。
【００２４】
金属フッ化物の使用量としては、通常、原料である４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜１０モル、さらに好ましくは１〜５モルである。
【００２５】
本反応は無溶媒で実施することも可能であるが、溶媒の存在下実施することができる。使用される溶媒の例としては、ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの酸アミド類、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドなどのスルホキシド類などを挙げることができる。また、必要に応じて上記の酸アミド類、スルホキシド類などの反応溶媒と相溶性のある炭化水素類（キシレンなど）を加えることができる。
【００２６】
反応温度は、通常  ０〜３００℃、好ましくは６０〜２５０℃で、さらに好ましくは１００〜２００℃の範囲であり、反応時間は使用する金属フッ化物の種類により適宜選択されるが、通常は２４時間以内である。１００℃未満であると反応が遅く、一方、２００℃を超えると副生物が生じやすく、過剰な加熱はエネルギー効率が悪く、経済性の面からも好ましくない。
【００２７】
本工程の反応は、高い反応性を有するのが特徴である。このため、類似の反応である製造方法ＩＩの▲６▼とは異なり、反応系中に別途、触媒を添加しなくとも、十分な反応速度で、高い収率をもって目的とするフッ素化物を得られる。この観点から、製造方法Ｉは、本発明で目的とする２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを効率よく得る上で、特に有利な方法といえる。
【００２８】
次に、本発明の製造方法ＩＩの▲６▼の工程について説明する。本工程は、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを金属フッ化物により塩素−フッ素交換反応を生じさせて２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドとすることからなっている。
【００２９】
この反応で用いる金属フッ化物は、アルカリ金属フッ化物などであり特に限定されないが、例えばフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化ルビジウムなどが挙げられる。好ましくはフッ化カリウム、フッ化セシウムなどの化合物である。
【００３０】
金属フッ化物の使用量としては、通常、原料である４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜１０モル、さらに好ましくは１〜５モルである。
【００３１】
本反応は溶媒（例えばホルムアミド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの酸アミド類、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドなどのスルホキシド類などを挙げることができる。また、必要に応じて上記の酸アミド類、スルホキシド類などの反応溶媒と相溶性のある炭化水素類（キシレンなど）を加えることができる）の存在下、実施することができる。しかし溶媒を用いた場合、原料や生成物が十分な溶解性を示さず、取扱いにくく、また溶媒を使用する利点も十分得られないことが多く、通常、無溶媒の方が好ましい結果が得られる。
【００３２】
反応温度は、通常  ０〜３００℃、好ましくは  ６０〜２５０℃で、さらに好ましくは  １５０〜２５０℃の範囲であり、反応時間は使用する金属フッ化物の種類により適宜選択されるが、通常は２４時間以内である。１５０℃未満であると反応が遅く、また溶媒を用いた場合、原料や生成物が十分な溶解性を示さず、取扱いにくく、また溶媒を使用する利点も十分得られないことから好ましくない。一方、２５０℃を超えると副生物が生じやすく、過剰な加熱はエネルギー効率が悪く、経済性の面からも好ましくない。
【００３３】
本工程の反応は、製造方法Ｉの▲４▼とは異なり、触媒の存在下、行なうことが好ましい。触媒としては、第四級ホスホニウム塩及び第四級アンモニウム塩の中から選ばれた少なくとも１種を用いることが好ましい。またこれらとともに、クラウンエーテル及びポリアルキレングリコール類の中から選ばれた少なくとも１種との組み合わせを用いると反応が円滑に進行するため、さらに好ましい。
【００３４】
第四級ホスホニウム塩及び第四級アンモニウム塩としては、それぞれ一般式［２］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｐ＋Ｙ−                ［２］
及び一般式［３］
Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ＋Ｙ−                ［３］
（式［２］および式［３］中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれアルキル基、アリ−ル基またはアラルキル基であり、それらは同一であっても、互いに異なっていても良い。Ｙはハロゲン原子である。）
で表される化合物を使用することができる。具体例としては、
テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロリド、エチルトリメチルアンモニウムクロリド、ブチルトリエチルアンモニウムクロリド、ラウリルトリエチルアンモニウムブロミド、エチルトリブチルアンモニウムブロミド、イソブチルトリブチルアンモニウムブロミド、ヘキシルトリブチルアンモニウムブロミド、オクチルトリブチルアンモニウムブロミド、ラウリルトリブチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムブロミド、テトラフェニルアンモニウムブロミド、テトラフェニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルトリオクチルアンモニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、トリブチルヘキシルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、ベンジルトリブチルホスホニウムブロミド、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミドなどが挙げられる。
【００３５】
クラウンエーテルとしては、例えば１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５及びジベンゾ−２４−クラウン−８などが挙げられる。
【００３６】
また、ポリアルキレングリコール類としては、
一般式［４］
【００３７】
【化３】
2004161703.tif 000004
【００３８】
（式中、Ｒ６はアルキレン基、Ｒ５及びＲ７はそれぞれ水素原子、アルキル基、アリ−ル基またはアラルキル基であって、それらは同一でも互いに異なっていても良く、ｍは２以上の整数である。）
で表される化合物を用いることができる。例えば、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ペンタエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ジイソプロピレングリコール、ジプロピエングリコール、トリプロピレングリコール、テトラプロピレングリコール、テトラメチレングリコールなどのグリコール類、及びこれらグリコール類のモノメチル、モノエチル、モノプロピル、モノブチルエーテルなどのモノアルキルエーテル類、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ペンタエチレングリコールジメチルエーテルなどのジアルキルエーテル類、フェニルエーテル類、ベンジルエーテル類、ポリエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジブチルエーテルなどのポリアルキレングリコール類が挙げられる。
【００３９】
本発明では、触媒としてこれらのクラウンエーテルやポリアルキレングリコール類を前述の第四級ホスホニウム塩及び第四級アンモニウム塩と組み合わせと用いる場合、第四級ホスホニウム塩及び第四級アンモニウム塩１モルに対してクラウンエーテルまたはポリアルキレングリコール類が４モルを超えない範囲で用いることが望ましい。また、触媒の使用量としては、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに対して、通常  ５〜５０ｍｏｌ％、好ましくは  １０〜４０ｍｏｌ％が用いられる。
【００４０】
上述の各工程に要する反応時間に特別な制限はないが、温度や、用いる触媒の量等に依存して最適の反応時間は異なる。いずれの工程においても、ガスクロマトグラフィー等、汎用の分析手段により、反応の進行状況を測定しつつ反応を実施し、原料が十分消費されたことを確認した後、反応工程を終了することが好ましい。
【００４１】
【実施例】
以下に実施例をもって本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施態様に限られない。
【００４２】
〔実施例１〕２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの製造
滴下ロ−ト、温度計及び還流冷却器を備えた５００ｍｌ三口フラスコに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリド  ５００．０ｇ（１．９１ｍｏｌ）、塩化鉄  ５．７ｇ（０．０３５ｍｏｌ）、水  ５３．０ｇ（２．９４ｍｏｌ）を滴下ロ−トより滴下しながら、撹拌機で撹拌し、内温１００〜１１０℃で４時間反応させた。室温まで冷却し、ゼオライト（商品名：モレキュラシーブス４Ａ）を５０ｇ加え１時間放置したのち濾過して、９９．４９％（ガスクロマトグラフ分析による面積％、以下同じ。）の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび０．２５％の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを含む粗生成物３５０．０ｇを得た。
【００４３】
〔実施例２〕２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造温度計及び還流冷却器を備えた２００ｍｌ三口フラスコにギ酸  ８９．６ｇ（１．９５ｍｏｌ）、硫酸ヒドロキシルアミン  １５．４ｇ（０．０９４ｍｏｌ）および実施例１で得られた２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを含む粗生成物  ３５．０ｇを加えた。撹拌機で撹拌しながら、ギ酸ナトリウム  ２４．３ｇ（０．３５７ｍｏｌ）を徐々に添加し、内温１１０℃で３時間反応させた。室温まで冷却し、下層の有機層を分液し、これを水洗および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。ゼオライト（商品名：モレキュラシーブス４Ａ）を１３ｇ加え２時間放置したのち濾過して８７．９％（ガスクロマトグラフ分析による面積％、以下同じ。）の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、０．７％の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリド、および１０．７％の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを含む粗生成物  ２２．４ｇを得た。得られた粗生成物を蒸留精製し、９９．２％の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから成る沸点９０〜９１℃／１５００Ｐａの留分  １１．２ｇを得た。
【００４４】
〔実施例３〕２−フルオロ−４−（（トリフルオロメチル））ベンゾニトリルの製造
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  １０．０１ｇ（０．０４８７ｍｏｌ）、スプレードライフッ化カリウム（森田化学製）  ５．５３ｇ（０．０９５３ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド  ４５ｍｌを、温度計、還流冷却器及び撹拌装置を備えた１００ｍｌ三口フラスコに入れ、１４５℃〜１５０℃で７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水  ３０ｍｌを加えよく攪拌した後、エーテル  ４０ｍｌで抽出を行った。  抽出液を水で洗浄し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、得られた濾液のエーテルを留去し、９５．５％（ガスクロマトグラフ分析による面積％、以下同じ。）の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、０．１％の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、０．０３％の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、１．２５％の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを含む生成物  ８．０ｇを得た。
［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの物性］
１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ３）σ（ｐｐｍ）：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ３Ｆ、溶媒：ＣＤＣｌ３）σ（ｐｐｍ）：−６１．１５（ｓ，３Ｆ），−１１３．３６（ｔ，９．２Ｈｚ，１Ｆ）。
【００４５】
〔実施例４〕２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの製造
実施例１で得られた２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを含む粗生成物  ３００．０ｇ（１．４４ｍｏｌ）、スプレードライフッ化カリウム（森田化学製）  １２５．５ｇ（２．１６ｍｏｌ）、テトラフェニルホスホニウムブロミド  ６０．４ｇ（０．１４４ｍｏｌ）、１８−クラウン−６  ３８．１ｇ（０．１４４ｍｏｌ）を、温度計、還流冷却器及び撹拌装置を備えた５００ｍｌ三口フラスコに入れ、窒素気流下、油浴温度２１５℃で４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、トルエン３００ｇを加えよく攪拌した後、固形分を濾別し、粗の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを含むトルエン溶液を得た。これを蒸留精製し、９９．７％の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから成る沸点５７．５〜６０．０℃／２９００Ｐａの留分１５３．４ｇを得た。
【００４６】
〔実施例５〕２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造温度計及び還流冷却器を備えた２００ｍｌ三口フラスコにギ酸  ８３．２ｇ（１．８１ｍｏｌ）、硫酸ヒドロキシルアミン  ２８．７ｇ（０．１７５ｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド  ３０．０ｇ（０．１５６ｍｏｌ）を加えた。撹拌機で撹拌しながら、ギ酸ナトリウム  ２２．６０ｇ（０．３３２ｍｏｌ）を徐々に添加し、内温１１０℃で４時間反応させた。室温まで冷却し、下層の有機層を分液し、これを水洗および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液  ３０ｇで洗浄した。ゼオライト（商品名：モレキュラシーブス４Ａ）を１２ｇ加え２時間放置したのち濾過して、９８．５％（ガスクロマトグラフ分析による面積％、以下同じ。）の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、１．４６％の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを含む生成物  ２０．７ｇを得た。
【００４７】
〔参考例１〕２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドの製造
塩素ガス導入管、温度計及び還流冷却器を備えた１０００ｍｌ三口フラスコに４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリド  １０００．０ｇ、塩化鉄  ６８．６ｇ、ヨウ素  １０．７ｇを加え、攪拌機で撹拌しながら、内温１００℃で塩素６００ｇを１２時間かけて通じた。室温まで冷却し、水洗を２回、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液洗浄を１回、再び水洗を１回行った。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、濾過して、７１．０％（ガスクロマトグラフ分析による面積％、以下同じ。）の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドおよび１９．０％の２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドを含む粗生成物  １０２７．３ｇを得た。得られた粗生成物を蒸留精製し、９９．５％の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドから成る沸点９９〜１００℃／１５００Ｐａの留分５６４．０ｇを得た。
【００４８】
【発明の効果】
本発明の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造方法は、工業用原料として入手の容易な２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンザルクロリドから少ない工程で、良好な収率で、医・農薬中間体として有用な２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを工業的規模で製造できるという効果を奏する。