(57)【要約】【課題】製剤学的に汎用されている製剤配合成分を使用するものでありながら、製造時に打錠障害を無くし、また含有されるイブプロフェンの刺激的な味、特に苦味を低減させたイブプロフェン含有錠剤を提供すること。【解決手段】（Ａ）製剤全重量を基準として３０〜３５重量％のイブプロフェンを含有する造粒物と、（Ｂ）製剤全重量を基準として１５〜２０重量％の無水カフェインおよび１０〜１５重量％のアリルイソプロピルアセチル尿素を含有する造粒物を混合し、打錠助剤として結晶セルロース、軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプンの３者を添加し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムおよびタルクを配合し、打錠して得たイブプロフェン含有錠剤であり、添加する打錠助剤としての結晶セルロース、軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプンの３者を、重量比で６０〜６５：１０〜１５：２０〜３０の割合で含むものである。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）製剤全重量を基準として３０〜３５重量％のイブプロフェンを含有する造粒物と、（Ｂ）製剤全重量を基準として１５〜２０重量％の無水カフェインおよび１０〜１５重量％のアリルイソプロピルアセチル尿素を含有する造粒物を混合し、打錠助剤として結晶セルロース、軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプンの３者を添加し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムおよびタルクを配合し、打錠して得たイブプロフェン含有錠剤。
【請求項２】
打錠助剤としての結晶セルロース、軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプンの３者を、重量比で６０〜６５：１０〜１５：２０〜３０の割合で含むものである請求項１に記載のイブプロフェン含有錠剤。
【請求項３】
イブプロフェン、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素の含有量が、それぞれ７５ｍｇ、４０ｍｇおよび３０ｍｇである請求項１または２に記載のイブプロフェン含有錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、打錠時に臼、杵等への付着現象（いわゆるスティキング現象）、あるいは錠剤の剥離現象（いわゆるキャッピング現象）等の打錠工程に障害がなく、また有効成分であるイブプロフェンの苦味を低減したイブプロフェン含有錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イブプロフェンは、消炎鎮痛薬として臨床的に使用されている薬物であり、このものはいわゆる医療用の医家向け製剤（錠剤、細粒、顆粒剤）に加え、一般薬（ＯＴＣ製剤）としての錠剤が開発され、市販されている。
【０００３】
ところで、各種有効成分を含有する製剤形態の一つに錠剤があり、錠剤の一般的な調製方法は、各種の製剤学成書に記載れているが、含有させる有効成分の物理的ならびに化学的性質により、その調製方法は千差万別であり、種々の工夫がなされているのが現状である。イブプロフェンもその融点が７５〜７７°と低いことから、打錠時における圧縮発熱、あるいは他の成分との混合による融点降下などが認められ、打錠粉末が打錠機の杵または臼に熔融・付着して、打錠障害を起こす、いわゆるキャッピング現象、あるいはスティキング現象が生じる。したがって、イブプロフェン含有の錠剤を製造する工程では、時として打錠機、杵、臼等の清掃が強いられ、全体の作業効率の低下が認められている。
【０００４】
また、イブプロフェンは特異的な刺激味を有しているうえに、著しい苦味があり、服用時における苦味の低減を図った錠剤の開発が望まれている。かかる点を解決するものとして、主薬であるイブプロフェンを含む造粒物を別個に造粒製造しておき、その造粒物に結晶セルロース、軽質無水ケイ酸および合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース（例えば、パーフィラー１０１）からなる打錠助剤を添加し混合し、得られた混合物を打錠して得たイブプロフェン錠剤が提案されている。この製造法で得られたイブプロフェン含有錠剤は、打錠時においていわゆるキャッピング現象、あるいはスティキング現象が無く、また、得られたイブプロフェン含有錠剤は、刺激性の苦味が軽減されたものであるとされている（特許文献１）。
【０００５】
【特許文献１】
特開平９−１４３０６５号公報
【０００６】
かかる方法により得られたイブプロフェン含有錠剤は、イブプロフェンを含有する造粒物を別個独立して造粒することから、その錠剤製造時においていわゆるキャッピング現象、あるいはスティキング現象が無く、また、得られたイブプロフェン含有錠剤には、刺激性の苦味が軽減されたものであるとされているが、特に打錠時における杵、臼への付着であるスティキング現象を回避するために、打錠助剤として特殊な合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース（例えば、パーフィラー１０１）を使用するものである。
【０００７】
しかしながら、上記で使用する合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース（例えば、パーフィラー１０１）は、流動性に優れたものであるが、微細すぎて飛散しやすく、その取り扱いが困難なものであるうえ、高価なものであり、より取り扱い易い配合成分を使用した安価な打錠方法の開発が望まれていた。
【０００８】
かかる点について本発明者は鋭意検討を加えた結果、上記した特許文献に記載の特異的な高価な打錠助剤を使用しなくとも、イブプロフェン、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素を有効成分として含有するイブプロフェン含有錠剤を製造し得ること、またかかる方法により得られたイブプロフェン含有の錠剤は、極めて服用しやすいものであること新規に見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は製剤学的に汎用されている製剤配合成分を使用するものでありながら、製造時の打錠障害を無くし、また含有されるイブプロフェンの刺激的な味、特に苦味を低減させたイブプロフェン含有錠剤を提供することを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するための請求項１に記載の本発明は、（Ａ）製剤全重量を基準として３０〜３５重量％のイブプロフェンを含有する造粒物と、（Ｂ）製剤全重量を基準として１５〜２０重量％の無水カフェインおよび１０〜１５重量％のアリルイソプロピルアセチル尿素を含有する造粒物を混合し、打錠助剤として結晶セルロース、軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプンの３者を添加し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムおよびタルクを配合し、打錠して得たイブプロフェン含有錠剤である。
【００１１】
すなわち、本発明は製剤学的に通常使用されている賦形剤、滑沢剤等の添加剤を使用しながら、有効成分であるイブプロフェンを含有する造粒物と、無水カフェインならびにアリルイソプロピルアセチル尿素を含有する造粒物をそれぞれ別々に造粒しておき、両者を混合し打錠するに際し、打錠助剤として結晶セルロース、軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプンの３者を添加し、さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムおよびタルクを配合した点に特徴を有するものである。
【００１２】
通常、打錠時におけるスティキング現象を回避するためには、ステアリン酸マグネシウムやタルク等の滑沢剤を添加するのが効果的であるが、逆に滑沢剤の増加はキャッピング現象を引き起こすものであるとされている（例えば、特許文献１の第１欄第２４〜２８行）。しかしながら本発明者の検討によれば、有効成分であるイブプロフェンと、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素をそれぞれ別々に含有する造粒物とすることで、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク等の滑沢剤の添加量を増加させても、通常使用されている打錠助剤、すなわち、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプンの３者を特定の配合比率で使用することにより、このようなキャッピング現象が回避できることを新規に見出したのである。
【００１３】
したがって請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載の発明において、打錠助剤としての結晶セルロース、軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプンの３者を、重量比で６０〜６５：１０〜１５：２０〜３０の割合で含むものであるイブプロフェン含有錠剤である。
【００１４】
ところで、これまで提案されているイブプロフェン含有錠剤は、イブプロフェンを単独有効成分として含有する場合には、イブプロフェンを１００ｍｇ／錠含有するものである。しかしながら本発明が提供するイブプロフェン含有錠剤は、有効成分としてイブプロフェン、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素の３者を含有するものである。したがって、イブプロフェンの含有量は、イブプロフェン単一の場合よりも含有量が少ないものでよい。したがって請求項３に記載の本発明は、請求項１または２に記載の発明において、イブプロフェン、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素の含有量が、それぞれ７５ｍｇ、４０ｍｇおよび３０ｍｇであるイブプロフェン含有錠剤である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明が提供するイブプロフェン含有の錠剤にあっては、基本的には、有効成分であるイブプロフェン、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素の３者において、イブプロフェンを含有する造粒物と、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素を含有する造粒物をそれぞれ別個に、予め造粒しておくことを基本とする。特に、これらの造粒物を別個に造粒しておくことで、各造粒物に流動性を付与し得ることとなり、打錠障害であるキャッピング現象あるいはスティキング現象の発生を回避することができるのである。そのうえ、イブプロフェンを含有する造粒物を別個に造粒しておけば、最終的に製造された錠剤において、イブプロフェン特有の刺激的味、苦味を低減し得ることとなる。
【００１６】
イブプロフェンを含有する造粒物を得るには、イブプロフェンと造粒用の添加物を混合し、常法に従い造粒することにより得ることができる。かかる造粒用の添加物としては、医薬品への添加物としてその使用が許容されているものであれば特に制限はないが、例えば、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が好ましく使用される。
【００１７】
この場合の造粒法は、特に制限されず、湿式造粒法や乾式造粒法により造粒することができる。
【００１８】
一方、他の有効成分である無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素を含有する造粒物を得るには、イブプロフェン含有の造粒物を得る場合と同様に、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素と造粒用の添加物を混合し、常法に従い造粒することにより得ることができる。かかる造粒用の添加物としても、医薬品への添加物としてその使用が許容されているものであれば特に制限はないが、例えば、この場合にあっては、結晶セルロースおよびα化デンプンが好ましく使用される。この場合の造粒法も特に制限されず、湿式造粒法や乾式造粒法により造粒することができる。
【００１９】
以上のようにして造粒されたイブプロフェンを含有する造粒物と、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素を含有する造粒物の両者は、それぞれ混合され、打錠助剤とさらに混合され、錠剤に打錠される。
【００２０】
本発明で使用する打錠助剤としては、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプンの３者の混合物が使用され、その３者の配合比は、重量比で６０〜６５：１０〜１５：２０〜３０の割合で含むものである。
【００２１】
また打錠にあたっては、スティキング現象の回避のため、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムおよびタルクを一緒に添加するのが好ましく、その添加量は、上記した打錠助剤の全重量に対し１／４程度添加することができる。
【００２２】
【実施例】
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２３】
実施例：
イブプロフェン含有の造粒物として、イブプロフェン４５０ｇと軽質無水ケイ酸４５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）４５ｇを攪拌型混合造粒機に採り、エタノール８０ｇを加え練合し、乾燥した後、２０メッシュで篩過してイブプロフェン含有の造粒物（Ａ）を得た。
一方、無水カフェイン２４０ｇおよびアリルイソプロピルアセチル尿素１８０ｇを、結晶セルロース９０ｇとα化デンプン３０ｇと共に攪拌型混合造粒機にとり、精製水２００ｇを加え練合し、乾燥した後、２０メッシュで篩過して無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素イブプロフェン含有の造粒物（Ｂ）を得た。
【００２４】
上記で得られたイブプロフェン含有の造粒物（Ａ）と、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素イブプロフェン含有の造粒物（Ｂ）を混合し、そこに打錠補助剤として結晶セルロース１５０ｇ、軽質無水ケイ酸３０ｇおよびトウモロコシデンプン６０ｇを加えて、Ｖ型混合機でよく混合した後、さらにステアリン酸マグネシウム１２ｇおよびタルク４８ｇを混合し、ロータリー打錠機にて、１錠２３０ｍｇになるように打錠した。
得られた１錠２３０ｍｇの打錠中には、イブプロフェンを７５ｍｇ、無水カフェインを４０ｍｇおよびアリルイソプロピルアセチル尿素を３０ｍｇ含有するものであった。
【００２５】
このときの杵、臼への打錠粉末の付着状況（スティキング現象の発生状況）を観察したが、杵、臼への付着が認められず、良好な打錠性であった。
【００２６】
比較例１：
上記の実施例に記載した方法と同様の方法により、イブプロフェン４５０ｇ、軽質無水ケイ酸４５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）４５ｇより、イブプロフェン含有の造粒物（Ａ）を得た。
一方、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素含有の造粒物（Ｂ）を造粒することなく、上記で得たイブプロフェン含有の造粒物（Ａ）に、無水カフェイン２４０ｇおよびアリルイソプロピルアセチル尿素１８０ｇ、結晶セルロース９０ｇ、α化デンプン３０ｇ、さらに打錠補助剤として結晶セルロース１５０ｇ、軽質無水ケイ酸３０ｇおよびトウモロコシデンプン６０ｇを加えて、Ｖ型混合機でよく混合した後、さらにステアリン酸マグネシウム１２ｇおよびタルク４８ｇを混合し、ロータリー打錠機にて、１錠２３０ｍｇになるように打錠した。
【００２７】
このときの杵、臼への打錠粉末の付着状況（スティキング現象の発生状況）を観察したところ、杵、臼への付着は認められなかったが、キャッピング現象が観察された。
【００２８】
比較例２：
上記の実施例に記載した方法と同様の方法により、無水カフェイン２４０ｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素１８０ｇ、結晶セルロース９０ｇおよびα化デンプン３０ｇより、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素含有の造粒物（Ｂ）を得た。
一方、イブプロフェン含有の造粒物（Ａ）を造粒することなく、上記の造粒物（Ｂ）に、イブプロフェン４５０ｇ、軽質無水ケイ酸４５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）４５ｇ、さらに打錠補助剤として結晶セルロース１５０ｇ、軽質無水ケイ酸３０ｇおよびトウモロコシデンプン６０ｇを加えて、Ｖ型混合機でよく混合した後、さらにステアリン酸マグネシウム１２ｇおよびタルク４８ｇを混合し、ロータリー打錠機にて、１錠２３０ｍｇになるように打錠した。
【００２９】
このときの杵、臼への打錠粉末の付着状況（スティキング現象の発生状況）を観察したところ、杵、臼への付着が認められた。
【００３０】
服用試験：
上記の実施例および比較例１および２で得られた錠剤について、健常男性のボランティア５名により、服用時の味覚について評価した。その結果を下記表１にまとめた。
【００３１】
【表１】
2004189653.tif 000002
【００３２】
評価基準は以下のとおりである。
◎：苦味が少なく、服用時の問題が無い。
○：苦味は少ないが、刺激的な味がする。
△：苦味が強い。
×：苦味と刺激的な味が強い。
【００３３】
【発明の効果】
以上記載のように、本発明によれば、イブプロフェン、無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素を有効成分とするイブプロフェン含有の錠剤を提供するものであり、従来から提案されている高価な打錠助剤を使用することなく、イブプロフェン含有の造粒物および無水カフェインおよびアリルイソプロピルアセチル尿素含有の造粒物をそれぞれ別個に造粒しておくことで、打錠時にスティキング現象等の打錠障害の発生が無く、さらに苦味を低減したイブプロフェン含有錠剤を得ることとができる。
【００３４】
また、使用する製剤添加物は、これまで汎用されている製剤添加物であり、製造工程効率化を図ることができ、その医療上の価値は多大なものである。