(57)【要約】【課題】オキサルル酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎不全用剤を提供する。【解決手段】本発明腎不全用剤の有効成分は優れた腎不全進展抑制作用を有するオキサルル酸誘導体である。本発明化合物オキサルル酸誘導体は、腎不全の進展に伴う血中クレアチニン増加を有意に抑制する優れた腎不全進展抑制作用を有し、且つ副作用が少なく安全性の高い化合物であり、長期投与が望まれる腎不全用剤として非常に有用性が高いものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
　下記一般式（Ｉ）で表されるオキサルル酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する腎不全用剤。
【化１】
2004123734.tif 000003
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は同一若しくは異なって水素、アルキル基、シクロアルキル基を表すか又はＲ1及びＲ2がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成し、Ｒ3は水素又はアルキル基を表す。〕
【請求項２】
　腎不全の治療又は予防剤である請求項１記載の腎不全用剤。
【請求項３】
　急性腎不全の治療又は予防剤である請求項２記載の腎不全用剤。
【請求項４】
　慢性腎不全の治療又は予防剤である請求項２記載の腎不全用剤。
【請求項５】
　腎不全進展抑制剤である請求項１記載の腎不全用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明はオキサルル酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎不全用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
　日本における慢性透析患者数は２１万９千人（平成１３年末）で、年間増加数も約１万３千人に達してさらに増加傾向にあり、腎疾患の予防や早期発見、腎疾患の治療、腎不全の進行抑制、人工透析及び腎移植医療の整備と普及などに力が注がれている。本発明者らは、安全性が高く且つ腎不全用剤として有用な化合物を探求するうち、本発明オキサルル酸誘導体が、腎不全進展抑制作用を有することを見出し本発明を完成した。本発明オキサルル酸誘導体は、血糖低下作用を有することは知られていたが（特許文献１参照）、腎不全進展抑制作用を有することは新しい知見であった。
【０００３】
【特許文献１】特公平６−６０１５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　本発明の目的は、副作用が少なく且つ安全性の高い新規な腎不全用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
　本発明者らはオキサルル酸誘導体について鋭意研究を行った結果、オキサルル酸誘導体が優れた腎不全進展抑制作用を有し、腎不全用剤として有用性が高いものであることを見出し本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００６】
　腎不全の進展に伴う血中クレアチニン値の増加を本発明化合物は有意に抑制し、またラット単回投与毒性試験においても何等毒性は認められなかった。本発明化合物は優れた腎不全進展抑制作用を示し、且つ副作用が少なく安全性の高い化合物であり、長期投与が望まれる腎不全用剤として非常に有用性が高いものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
　本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるオキサルル酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する腎不全用剤である。
【化２】
2004123734.tif 000002
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は同一若しくは異なって水素、アルキル基、シクロアルキル基を表すか又はＲ1及びＲ2がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成し、Ｒ3は水素又はアルキル基を表す。〕
【０００８】
　上記一般式（Ｉ）においてＲ1、Ｒ2はそれぞれ同一若しくは異なって水素、アルキル基、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基、又はシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロアルキル基を表すか又はＲ1及びＲ2がこれらを結合する窒素原子と共に複素環、好ましくはアジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリノ等を形成する。Ｒ3は水素、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基を表す。
【０００９】
　本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。
５−メチルオキサルル酸
５−エチルオキサルル酸
５−ｎ−ブチルオキサルル酸
５−イソブチルオキサルル酸
５−ｔ−ブチルオキサルル酸
５−ｎ−ヘキシルオキサルル酸
５−（１、３−ジメチルブチル）オキサルル酸
５−ｎ−デシルオキサルル酸
５−シクロペンチルオキサルル酸
５−シクロヘキシルオキサルル酸
５−メチルオキサルル酸アンモニウム塩
５−エチルオキサルル酸アンモニウム塩
５−メチルオキサルル酸メチルエステル
５−メチルオキサルル酸エチルエステル
５−ｎ−ブチルオキサルル酸メチルエステル
５−イソブチルオキサルル酸エチルエステル
５、５−ジメチルオキサルル酸メチルエステル
５、５−ジメチルオキサルル酸エチルエステル
５−シクロヘキシルオキサルル酸エチルエステル
５−シクロヘプチルオキサルル酸エチルエステル
Ｎ−（１−ピペリジルカルボニル）オキサム酸メチルエステル
Ｎ−（１−ピペリジルカルボニル）オキサム酸エチルエステル
５−メチルオキサルル酸ｎ−ブチルエステル
５−メチルオキサルル酸イソブチルエステル
５−メチルオキサルル酸ｎ−オクチルエステル
５−ｎ−ブチルオキサルル酸ｎ−ブチルエステル
５−シクロヘキシルオキサルル酸イソプロピルエステル
５−シクロヘキシルオキサルル酸ｎ−ブチルエステル
【００１０】
　本発明オキサルル酸誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属又はアルミニウム、亜鉛等との金属及びアンモニウムとの塩などが挙げられる。又、有機アミンや酸との塩であってもよい。これらの塩は公知の方法により遊離の本発明オキサルル酸誘導体より製造でき、或いは相互に変換することができる。
【００１１】
　また本発明化合物においてシス−トランス体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在する場合、或いは水和物や錯化合物の状態で存在する場合においても、本発明はそのいずれの立体異性体、水和物、錯化合物をも包含する。上記の本発明オキサルル酸誘導体及びその製造方法は特公平６−６０１５２号公報に開示されている。
【００１２】
　本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容される塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【００１３】
　経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、クエン酸カルシウム等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【００１４】
　また注射剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液等の水性溶剤、又は植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の非水性溶剤の溶液、懸濁液若しくは乳化液とすることができ、必要に応じ溶解補助剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いられる添加剤を適宜加えてもよい。
【００１５】
　さらに疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤型、例えば坐剤、吸入剤、エアゾール剤、シロップ剤、点眼剤、軟膏等の外用剤等に製剤化することができる。
【００１６】
　本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で一日に５０乃至５０００ｍｇ、好ましくは１００乃至３０００ｍｇ経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合は一般的に経口投与より少量で効果が期待できるため、例えば前記の経口投与量の３乃至１０分の１の用量レベルで十分と考えられる。
【００１７】
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する本発明腎不全用剤の好ましい実施態様を以下に挙げる。
（１）前記一般式（Ｉ）のＲ3が水素である化合物を有効成分として含有する腎不全用剤。
（２）上記（１）記載の化合物のうち、Ｒ2が水素である化合物を有効成分として含有する腎不全用剤。
（３）上記（２）記載の化合物のうち、Ｒ1がアルキル基である化合物を有効成分として含有する腎不全用剤。
（４）上記（３）記載の化合物のうち、Ｒ1がメチル基である化合物を有効成分として含有する腎不全用剤。
（５）５−メチルオキサルル酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎不全用剤。
（６）５−メチルオキサルル酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する腎不全進展抑制剤。
【実施例１】
【００１８】
実施例１．腎不全進展抑制作用
　８週齢のウイスター系雄性ラットにアデニンを経口投与して腎不全モデル動物を作製した（腎と透析、１９９１年、臨時増刊号、４４０〜４４５頁及びNephron、４４巻、１９８６年、２３０〜２３４頁等を参照）。アデニン（２００ｍｇ／ｋｇ）を連日投与することによって、腎機能の指標となる血中クレアチニン値は徐々に上昇し、投与前の０．４４±０．０２ｍｇ／ｄＬから約３週間後には４．１２±０．５３ｍｇ／ｄＬに上昇した。また、クレアチニン・クリアランス（ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ）の値は、３１５．３±１３．８から２５．７±４．４に低下し、腎機能は１０分の１程度に低下した。
【００１９】
　このアデニン誘発腎不全ラットに、アデニン投与７日目から１７日間本発明化合物の５−メチルオキサルル酸１８．８ｍｇ／ｋｇ及び３７．５ｍｇ／ｋｇを連日経口投与した。被験薬投与前と投与後の血中クレアチニン値を比較し、腎不全進展に伴うクレアチニン増加（ΔＣｒ）に対する被験薬の抑制作用を調べた結果を図１に示す。試験は一群５匹のラットを用いて行い、平均値±標準誤差を求め、Dunnettの検定法によって発症対照群（Control）との有意差検定を行った（*; p<0.05）。
実施例２．単回投与毒性試験
【実施例２】
【００２０】
　ＳＤ系ラット（６週齢、雄性・雌性各５匹）に７５乃至６００ｍｇ／ｋｇの５−メチルオキサルル酸を静脈内投与した。その結果、６００ｍｇ／ｋｇの投与量であっても、一般症状、体重、剖検所見に全く異常が認められず、勿論死亡例は全く無かった。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
　上記薬理試験の結果から明らかなように、本発明化合物は優れた腎不全進展抑制作用を示し、且つ副作用が少なく安全性の高い化合物であり、長期投与が望まれる腎不全用剤として非常に有用性が高いものである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、本発明化合物５−メチルオキサルル酸を腎不全モデルラットに投与した場合の、血中クレアチニン増加に対する抑制作用を調べた結果である。
【図１】
2004123734.tif 000004