(57)【要約】【課題】重大な副作用、中毒症を伴わないで、有効、かつ長期に亘って使用可能な片頭痛の予防、治療剤の提供。【解決手段】トラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする片頭痛の予防、治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする片頭痛の予防、治療剤。
【請求項２】
経口投与されることを特徴とする請求項１記載の片頭痛の予防、治療剤。
【請求項３】
トラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグの投与量が成人１日当たり経口で１０ｍｇ〜５０００ｍｇである請求項２記載の片頭痛の予防、治療剤。
【請求項４】
前記投与量が成人１日当たり経口で１００ｍｇ〜２０００ｍｇである請求項３記載の片頭痛の予防、治療剤。
【請求項５】
前記投与量が成人１日当たり経口で２５０ｍｇ〜１５００ｍｇである請求項３記載の片頭痛の予防、治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はトラネキサム酸およびその塩等を有効成分として含有する片頭痛の予防、治療剤および予防、治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
片頭痛（偏頭痛、ｍｉｇｒａｉｎｅ）は慢性頭痛の１つで、４〜７２時間持続する、片側性、拍動性の頭痛であり、これに先行した予兆（ｐｒｏｄｒｏｍｅ）、前駆症状（ｐｒｅｍｏｎｉｔａｒｙ　ｓｙｍｐｔｏｍｓ）、前兆（ａｕｒａ）と、悪心、嘔吐、羞明、音過敏などの随伴症状を伴うことが多いことを特徴とした疾患である。国際頭痛学会（ＩＨＳ）分類では、前兆を伴わない片頭痛、前兆を伴う片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、網膜性片頭痛、片頭痛の前兆と考えられるもの（小児期の良性発作性めまいおよび小児期の交代性片麻痺）、片頭痛の合併症（片頭痛状態および梗塞性片頭痛）および上記以外の片頭痛様障害の７つのサブタイプに分類されている（非特許文献１または非特許文献２参照。）。主なものは前兆を伴わない片頭痛と、前兆を伴う片頭痛であり、前兆を伴う片頭痛はさらに、定期的前兆を伴う片頭痛、長引く前駆症状を伴う片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、脳底動脈片頭痛、頭痛を伴わない片頭痛性前兆および前兆出現が急激な片頭痛の６つに細分され、前兆としては視覚性の前兆が多く、特に閃輝暗点（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ　ｓｃｏｔｏｍａ　）がよく知られている。現在８００万人の日本人が片頭痛をもっていると推定されているが、発作時に有効でないなど、充分満足の行く治療薬がないことなどから、実際に医療機関で診察をうけるのは、その３％といわれている。片頭痛の病態は複雑であり、その機序に対して血管説、三叉神経説、三叉神経血管説（例えば非特許文献３、非特許文献４参照。）など多くの作用メカニズムが提唱されているが、いまだ十分解明されていない。
【０００３】
痛みの発生に関しては、血管反応性や痛覚伝達に関与するサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプタイド）やセロトニンなど、ニューロトランスミッターを介しているといわれており、最近セロトニンアゴニスト、ニューロキニン１（ＮＫ１）アンタゴニスト等、ニューロトランスミッターを介する様々な治療薬が開発されている。なかでもスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ　）等の５−ＨＴ１ｄまたは１ｂ受容体に作用するセロトニンアゴニストが注目されている。しかし、これらの治療薬をもってしても、発作発生後には効果を示さないし、循環系に対する各薬物の作用メカニズムにより、虚血性心疾患、閉塞性動脈硬化症や高度な高血圧症を伴う症例では使用が制限されている（これらの薬物の添付文書によれば、　禁忌となっている）、片頭痛の症状を完全に除去するためには副作用を伴う、例えばスマトリプタンによって逆に片頭痛がおこるなどの副作用も起こり得る（例えば非特許文献５参照。）、などの問題が残されており、特に長期使用の際には充分な配慮が必要とされる。また、現在使用されている薬剤については、前述の種々の問題点に加えて、投薬中止によりリバウンド頭痛を起こすことがあるなど、解決すべき問題があり、安全で有効な片頭痛治療薬の開発が強く望まれている。
【０００４】
なお、トラネキサム酸は、プラスミン、プラスミノゲンのフィブリンアフィニティー部位と結合することによりフィブリンとの結合を阻害し、抗プラスミン作用をもつことから、止血と、抗炎症効果が期待され、線溶系の亢進している出血傾向（白血病、再生不良性貧血、紫斑病等の疾患および手術中、手術後の異常出血）や異常出血（肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血）における止血の他、扁桃腺炎、咽喉頭炎、蕁麻疹、薬疹、中毒疹等の炎症症状の改善を目的として使用されている。これらの抗プラスミン作用に基づく効果以外には、リポプロテイン（ａ）の低下作用（例えば非特許文献６参照。）、抗悪性腫瘍治療効果（例えば特許文献１参照。）が報告されている程度であり、片頭痛治療効果に関する報告例はない。
【０００５】
【非特許文献１】
内潟雅信ら，治療学，２００２年，第３６巻，６８９−６９３頁
【非特許文献２】
「セファラルジア（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ　）」，１９８８年，第８　巻，サプルメント７，ｐ．１−９６
【非特許文献３】
モスコビツ，ＭＡ（Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ，　ＭＡ　）ら，「アナルス　オブニューロロジー（Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　）」，１９８４年，第１６巻，ｐ．１５７−１６８
【非特許文献４】
モスコビツ，ＭＡ（Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ，　ＭＡ　）ら，「ジャーナル　オブ　ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　）」，１９９３年，第１３巻，ｐ．１１６７−７７
【非特許文献５】
竹島多賀夫ら、治療学、２００２年、第３６巻、７２３−７２８頁
【非特許文献６】
フランク，Ｓ（Ｆｒａｎｋ，　Ｓ）ら，「アーテリオスクレローシス　スロンボシスアンド　バスキュラー　バイオロジー（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９９５年，第１５巻，ｐ．１７７４−８０
【特許文献１】
特開２００２−１１４６７３号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
重大な副作用、中毒症を伴わない、安全かつ有効な片頭痛の予防、治療剤の提供。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は偶然、意外にもトラネキサム酸に片頭痛の発作の発現を消失させる効果があることを見いだし、検討の結果、その効果には再現性があることが判明し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明はトラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグを有効成分として含有する片頭痛の予防、治療剤を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の第１の態様はトラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする片頭痛の予防、治療剤である。
第２の態様は片頭痛が前兆（ａｕｒａ）を伴う片頭痛である場合の上記第１の態様の片頭痛の予防、治療剤である。
第３の態様はトラネキサム酸またはその薬学上許容される塩成分をプロドラッグの形で投与する予防、　治療剤で、生体内においてエステラーゼ、ペプチド分解酵素等の代謝を受けてトラネキサム酸を生じる化合物またはその塩を成分として含有することを特徴とする片頭痛の予防、治療剤である。
例えばプロドラッグは、トラネキサム酸が後述するアミノ酸等の酸またはアミンとともにアミド結合したもの、アルコール類とエステル結合したものであり、塩酸セトラキサート等が含まれる。
【０００９】
第４の態様は第１の態様から第３の態様における投与が経口投与であることを特徴とする片頭痛の予防、治療剤である。
第５の態様は第１の態様におけるトラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグの投与量が、成人１日当たり１０ｍｇ〜５０００ｍｇである片頭痛の予防、治療剤である。
第６の態様は第１の態様におけるトラネキサム酸の投与量が成人１日当たり経口で１００ｍｇ〜２０００ｍｇである片頭痛の予防、治療剤である。
第７の態様は第１の態様におけるトラネキサム酸の投与量が成人１日当たり経口で２５０ｍｇ〜１５００ｍｇである片頭痛の予防、治療剤である。
【００１０】
第８の態様は第１の態様から第３の態様における投与が鼻腔内投与、結膜内投与または経皮投与である片頭痛の予防、治療剤である。
第９の態様は第１から第８の態様における予防、治療剤が長期投与のための片頭痛の予防、治療剤である。ここで、長期投与とはほぼ毎日投与して、１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは５ヶ月以上投与することを指す。
第１０の態様は第１から第９の各態様における片頭痛の予防、治療剤の製造にトラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグを使用することからなる片頭痛の予防、治療剤の製造方法である。
第１１の態様は上記いずれかに記載の片頭痛の予防、治療剤を投与することからなる片頭痛の予防、治療方法である。
【００１１】
本発明の有効成分であるトラネキサム酸は、化学名トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸であり下記式（１）の化合物で、局方に収載され、抗プラスミン、止血薬として知られる。白色の結晶であり、水にとけやすい。医薬としての安全性は確認されている。また、トラネキサム酸のエステルである塩酸セトラキサート〔化学名：トランス−３−〔４−（４−アミノメチルシクロヘキサンカルボニルオキシ）フェニル〕プロピオン酸−塩酸塩〕は、消化性潰瘍治療剤として知られている。
【００１２】
【化１】
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【００１３】
トラネキサム酸の塩は、この分野で常用される塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸との塩、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等との有機塩、アミノ酸等との塩が例示できる。また、これらの塩の水和物、溶媒和物も使用できる。
【００１４】
トラネキサム酸のプロドラッグは、トラネキサム酸がアミノ酸等の酸またはアミンとともにアミド結合したもの、アルコール類とエステル結合したものであり、塩酸セトラキサート、トランス−４−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボニル−Ｌ−アルギニンアミド等が例示できる。トラネキサム酸のエステルとしては、アルキルエステル、芳香族エステルが挙げられる。ここでエステル残基としてのアルキル基としては炭素数１〜１６のアルキル基が挙げられる。エステル残基としての芳香族基としては、アルキル、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルキル等が置換していてもよいフェニル基が挙げられる。これらエステル残基のうち、アルキル基、カルボキシアルキルフェニル基、が好ましく、エチル基、カルボキシエチルフェニル基が特に好ましい。
【００１５】
本発明の片頭痛予防、治療剤の有効成分であるトラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグの投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができ、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤の他、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤、エリキシル剤、シロップ剤等の内用液剤、注射剤、経鼻吸収剤、点眼剤、口腔剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
【００１６】
本明細書で用いる、「予防、治療剤」は、適用される疾患、障害、状態またはこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状の、進行の遅延若しくは逆転又は軽減若しくは予防を意味する。予防剤は、健常人が必要を感じたとき用いても良いし、回復または一時回復した後に再発防止のために用いるものであっても良い。片頭痛の前兆を感じたときに用いる場合は予防剤であり治療剤でもある。
【００１７】
片頭痛を予防、治療処置するための用量は、適用される患者の症状、体重、年齢、性別や投与経路等種々の条件を考慮して適宜決定されるが、一般的に経口投与の場合には成人１日当たり１０ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは２５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、非経口の場合には１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より適宜増減することができる。
【００１８】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の有効成分が、少なくとも一つの不活性な担体と組み合わせてつくられる。担体には、より詳細には、賦形剤（例えば乳糖、白糖、マンニット、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロース、メタケイ酸等）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、デキストリン、マクロゴール等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン等）、懸濁化剤（例えばアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン）、可溶化ないしは乳化剤（例えばコレステロール、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム）、甘味剤（例えばアスマルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム等）、矯味剤（例えばＬ−メントール、ハッカ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、イノシン酸二ナトリウム等）、着色剤、着香剤、防腐剤、等張化剤、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール）、緩衝剤、保存剤（例えば安息香酸メチル、安息香酸プロピル、ベンジルアルコール）を含みうる。なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要によりゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性のフィルムコーティングを施しても良い。
【００１９】
非経口投与のための処方物としては、無菌の水性又は非水性の溶解剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。例えば経鼻投与のための組成物としては、スプレー剤、点鼻剤、エアゾール剤等が用いられ、精製水または緩衝液に溶解し、また天然多糖類等の高分子化合物の水溶性ゲル基剤を用いて調整することができる。より詳細には、希塩酸、酢酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、メチルセルロース、ヒアルロン酸等を基剤とし、増粘剤（例えば多糖類、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドン等）、等張化剤（例えばグリセリン、マンニット、塩化ナトリウム等）、酸化防止剤（例えばビタミンＥ類、ブチルヒドロキシアニソール等）を含みうる。
【００２０】
また経皮投与のための組成物としては、貼付剤、軟膏剤、坐剤、パップ剤等が用いられ、この場合には、通常医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル類、シリコーン、水溶性高分子化合物、界面活性剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、酸化防止剤、香料等を含みうる。
こうした組成物は、さらに上述の等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。
【００２１】
具体的な製剤の例を以下に示す。好適には既に線溶系の亢進している出血傾向（白血病、再生不良性貧血、紫斑病等の疾患および手術中、手術後の異常出血）や異常出血（肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血）における止血、扁桃腺炎、咽喉頭炎、蕁麻疹、薬疹、中毒疹等の炎症症状の改善の目的で臨床で使用されているトラネキサム酸製剤が挙げられる。例えば第一製薬株式会社の以下の製剤があり、トラネキサム酸として、通常成人１日７５０〜２０００ｍｇを３〜４回に分割経口投与されている。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
また、咽頭炎、扁桃炎、口内炎を対象とした一般用医薬品としてペラックＴＭＴ錠が以下に示す用法、用量、成分、分量で市販されている。
【００２４】
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【００２５】
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【００２６】
【実施例】
以下に本発明を実施例で具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
前立腺炎治療のため、ヒト、男性４５歳に、トラネキサム酸７５０ｍｇ（商品名トランサミンＴＭ錠（２５０ｍｇ）を１日３回服用）を１ヶ月間、一日量１５００ｍｇ（トランサミンＴＭ錠（２５０ｍｇ）を１回２錠１日３回服用）をさらに５ヶ月間の経口投与した結果、週４、５回発現していた片頭痛発作が消失し、その効果は投薬中止後１年にわたって持続した。
（実施例２）
典型的な前兆として閃輝暗点を伴う片頭痛発作を週３回発現する４７歳男性症例においてトラネキサム酸２５０ｍｇの経口投与により、３０分後には片頭痛は緩和され、一日量７５０ｍｇ（２５０ｍｇ×３回）の６日間の経口投与により、投薬開始１日後より、前兆および片頭痛発作は消失し、その効果は投薬中止後１　ヶ月にわたって持続した。
【００２７】
［製剤実施例］
（経鼻吸収剤）
以下の組成の溶液を仰臥位にて片頭痛側の鼻腔内に滴下するか、もしくは適当な容器を用いてエアゾル状にして片頭痛側の鼻腔内に投与する。
▲１▼トラネキサム酸　　　　　　　　　　　　　　５．００％ｗ／ｖ
▲２▼クエン酸．１水和物　　　　　　　　　　１．２３７％ｗ／ｖ
▲３▼クエン酸．１水和物　　　　　　　　　　１．２１９％ｗ／ｖ
▲４▼塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　０．０２％ｗ／ｖ
▲１▼から▲４▼を上記の濃度になるよう適量の精製水に溶解し、１００ｍｌに調製する。
【００２８】
【発明の効果】
以上のようにトラネキサム酸は副作用もなく片頭痛発生を予防することができ、その作用は持続性であり、片頭痛発作発生後の投与によっても、症状の緩和がみられ、片頭痛治療薬として有用である。