(57)【要約】【課題】本発明は、長期保存における粘度安定性に優れた、水溶性高分子化合物により増粘された水性眼科用組成物を提供することを目的とする。【解決手段】（Ａ）水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物に、（Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはその塩、亜硫酸塩から選ばれる少なくなくとも１種以上を配合とする。また、水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物を、樹脂製容器に充填後、更に包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガス濃度を５０ｖｏｌ％以上とする。あるいは水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物を、樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封する。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）水溶性高分子化合物、（Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはその塩、亜硫酸またはその塩から選ばれる少なくなくとも１種以上を含有する、増粘系眼科用組成物。
【請求項２】
水溶性高分子化合物が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸またはその塩から選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の増粘系眼科用組成物。
【請求項３】
２０℃における粘度が５〜５００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする、請求項１または２に記載の増粘系眼科用組成物。
【請求項４】
ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはその塩、亜硫酸またはその塩から選ばれる少なくなくとも１種以上を含有することを特徴とする、水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物の粘度低下防止組成物。
【請求項５】
ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはその塩、亜硫酸またはその塩から選ばれる少なくなくとも１種以上を添加することを特徴とする、水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物の粘度低下防止方法。
【請求項６】
水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物が、樹脂製容器に充填され、更に包装体により密封されている眼科用製剤であって、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガス濃度が５０ｖｏｌ％以上であることを特徴とする、眼科用製剤。
【請求項７】
水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物が、樹脂製容器に充填され、脱酸素剤と共に包装体により密封されていることを特徴とする、眼科用製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、水溶性高分子化合物を含有する安定な増粘系眼科用組成物に関し、更に詳しくは、水溶性高分子化合物による増粘系眼科用組成物の粘度低下防止方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
点眼剤などの眼科用組成物に水溶性高分子化合物を配合することにより、点眼後の薬物の角結膜への滞留性を高めて薬物の効き目を向上する（特許文献１参照）、目の乾燥感を緩和させるなどの機能を付与することができる。水溶性高分子化合物の中でも、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸及び／またはその塩等は結膜への親和性が高く、目に対する安全性も良好であり、好ましい物質である。特に、これらの高分子化合物による増粘系とするとその効果はより高くなる。しかし、上記水溶性高分子で増粘された水性組成物を長期間保存すると、経時的に粘度が低下するという問題が生じる。
【０００３】
水溶性高分子化合物を含有する水性組成物の粘度低下防止の技術としては、以下のものが知られている。特開平１０−７２３７６号公報（特許文献１参照）にはポリオール、ポリカルボン酸類などを配合してヒアルロン酸の粘度低下を抑制した点眼剤組成物が、特開平１１−７１４７８号公報（特許文献２参照）にはセルロース系ポリマー水溶液に多価アルコールを添加する粘度低下防止方法が、特開２００１−１０６９２４号公報（特許文献３参照）にはＨＬＢ１０以上のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及び／又はＨＬＢ１０以上のショ糖脂肪酸エステルを含有する塩類を含む水溶性高分子水溶液の粘度変化抑制剤が、特表平１１−５１０４８０号公報（特許文献４参照）にはポリマーとＥＤＴＡよりもキレート効果が高く安定であるキレート剤を含むポリマーが安定化された組成物が開示されている。しかし、これらの粘度低下防止効果は十分とは言い難い。
【０００４】
【特許文献１】
特開２００２−１５４９８９号公報
【特許文献２】
特開平１０−７２３７６号公報
【特許文献３】
特開平１０−７２３７６号公報
【特許文献４】
特開２００１−１０６９２４号公報
【特許文献５】
特表平１１−５１０４８０号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、長期保存における粘度安定性に優れた、水溶性高分子化合物により増粘された水性眼科用組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【発明を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を検討した結果、水溶性高分子化合物、特にポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ヒアルロン酸及び／またはその塩による増粘系組成物に対して、特定の化合物を使用することにより、粘度低下の防止が可能であることを見出した。さらに、容器周囲を不活性ガス雰囲気とする包装とし、あるいは脱酸素剤を使用することにより、特に優れた粘度低下防止効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、
【０００７】
＜１＞（Ａ）水溶性高分子化合物、（Ｂ）ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはその塩、亜硫酸またはその塩から選ばれる少なくなくとも１種以上を含有する、増粘系眼科用組成物。
＜２＞水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸またはその塩から選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする、＜１＞に記載の増粘系眼科用組成物。
＜３＞２０℃における粘度が５〜５００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする、＜１＞または＜２＞に記載の増粘系眼科用組成物。
＜４＞ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはその塩、亜硫酸またはその塩から選ばれる少なくなくとも１種以上を含有することを特徴とする、水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物の粘度低下防止組成物。
＜５＞ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸またはその塩、亜硫酸またはその塩から選ばれる少なくなくとも１種以上を配合することを特徴とする、水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物の粘度低下防止方法。
＜６＞水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物が樹脂製容器に充填され、更に包装体により密封されている眼科用製剤であって、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガス濃度が５０％以上であることを特徴とする、増粘系眼科用製剤。
＜７＞水溶性高分子化合物を含有する増粘系眼科用組成物が樹脂製容器に充填され、脱酸素剤と共に包装体により密封されていることを特徴とする、眼科用製剤。
を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の眼科用組成物の（Ａ）成分である水溶性高分子化合物としては、ポリビニル系高分子化合物、セルロース誘導体、ヒアルロン酸及び／またはその塩が好ましく使用される。ポリビニル系高分子化合物としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。セルロース誘導体としては結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどが挙げられる。これらを１種または２種以上使用し、本発明の増粘系眼科用組成物とする。
【０００９】
上記水溶性高分子化合物の重量平均分子量は、１万〜５００万の範囲であるものが好ましい。特に、ポリビニル系高分子化合物は１万〜２０万、好ましくは２万〜１５万、セルロース系高分子化合物は５万〜１００万、特に５万〜５０万、ヒアルロン酸及び／またはその塩は１０〜３００万の範囲のものを使用すると、効果が高く、使用感、安定性が良好であり好ましい。ポリビニルアルコールの場合は、けん化度７８ｍｏｌ％以上、好ましくは７８〜９６ｍｏｌ％、特に好ましくは８５〜９０ｍｏｌ％のものを使用する。
【００１０】
水溶性高分子化合物の含有量は、組成物全量に対して０．００１〜２０ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）含有することが好ましく、より好ましくは０．００５〜１５ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％である。
また、本発明の増粘系眼科用組成物の２０℃における粘度は、５〜５００ｍＰａ・ｓとすることが好ましく、より好ましくは７〜２００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１０〜１００ｍＰａ・ｓである。この範囲の粘度となるよう水溶性高分子化合物を配合することによって、特に水溶性高分子化合物配合の効果が優れており、かつ使用感も良好である。
【００１１】
本発明では、前記水溶性高分子化合物による増粘系眼科用組成物の粘度低下防止剤として、（Ｂ）成分である、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸またはその塩、亜硫酸塩（例えば、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム）から選ばれる１種または２種以上を使用する。前記中、好ましい化合物は、ＢＨＴ、ＢＨＡである。
【００１２】
粘度安定化に要する（Ｂ）成分の量は、（Ａ）成分との含有比で決定される。即ち、本発明における（Ｂ）成分の含有量は、質量比で（Ａ）／（Ｂ）＝０．００１〜１０００の範囲とすることが好ましく、より好ましい範囲は０．００２〜２００である。但し眼科用組成物としての適量を考慮し、組成物中、０．００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内とすることが好ましい。
【００１３】
さらに本発明の粘度低下防止効果を高めるために、（Ｃ）ビタミンＥ類を配合することが好ましい。ビタミンＥ類としては、ビタミンＥアセテート、ビタミンＥサクシネート等が挙げられる。好ましくは、ビタミンＥアセテートを使用する。ビタミンＥアセテートは、例えば理研ビタミン（株）製理研Ｅ
アセテートαなどが市販されている。
ビタミンＥ類の含有量は、好ましくは０．００１〜０．５ｗ／ｖ％である。
【００１４】
本発明の眼科用組成物には、上記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、防腐剤などが挙げられる。
【００１５】
薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２）、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、アミノ酸（アスパラギン酸またはその塩、例えばＬ−アスパラギン酸カリウム）、サルファ剤、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）を適宜配合することができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１６】
本発明の眼科用組成物における上記薬物の含有量は、特に制限されるものではないが、通常、組成物全量に対して、０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００３〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜４ｗ／ｖ％であると好適である。
【００１７】
緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トロメタモール、リン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸ニナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、炭酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、各種アミノ酸等、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールである。
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、エタノール、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどのノニオン界面活性剤、が挙げられる。好ましい溶解補助剤は、プロピレングリコール、グリセリンである。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。
【００１８】
安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、クロロブタノール、エタノール等が挙げられる。
【００１９】
防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸またはその塩（例えばソルビン酸カリウム）、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルアミノエチルグリシンン等が挙げられる。
本発明の増粘系眼科用組成物は、残部を水とすることができるが、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、上記緩衝剤などを使用）を使用してｐＨ５〜８に調整することが好ましく、また等張化剤を使用して浸透圧２００〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇに調整することが好ましい。
【００２０】
本発明の増粘系眼科用組成物は、眼科用組成物に適合する公知の容器に充填される。好ましい容器は、樹脂製容器であり、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート等の材質からなる容器が使用できる。特にポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン製のものが好ましい。また、これらのポリマーにＵポリマー１￣２０質量％や、チヌビン、アントラキノン系黄色染料、モノアゾ系黄色染料、シアニンブルー、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化チタンなどの顔料を０．１￣１０質量％練り込んだ素材も好ましく使用できる。組成物を容器に充填後、さらに、包装体で密封する。包装体としては、特に酸素透過性が低いものが好ましく、例えば、アルミ箔、アルミニウムを蒸着したポリビニルアルコール系、ポリアミド系、ポリ塩化ビニリデンコート等の単体または複合フィルムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に長期安定化には、酸素透過係数が１０ｃｃ／ｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ（ＪＩＳ−Ｋ７１２６　プラスチックフィルム及びシートの気体透過度試験法Ｂ法、試験条件：２３℃、９０％ＲＨ）の酸素非透過性包装体が望ましい。具体的な包装体素材の例を以下に列記する。
【００２１】
▲１▼ポリエチレンテレフタレート／ポリ塩化ビニリデン／ポリエチレン／エチレンビニルアセテート複合フィルム
▲２▼ポリエチレンテレフタレート／シリカ／ポリエチレン／エチレンビニルアセテート複合フィルム
▲３▼ポリエチレンテレフタレート／酸化アルミニウム／ポリエチレン／エチレンビニルアセテート複合フィルム
▲４▼ナイロン／シリカ／ポリエチレン／エチレンビニルアセテート複合フィルム
▲５▼ポリエチレンテレフタレート／シリカ／エクストルジョンコートポリエチレン／リニアローデンシティポリエチレン複合フィルム
▲６▼ポリエチレンテレフタレート／酸化アルミニウム／エクストルジョンコートポリエチレン／リニアローデンシティポリエチレン複合フィルム
▲７▼ナイロン／シリカ／エクストルジョンコートポリエチレン／リニアローデンシティポリエチレン複合フィルム
▲８▼アルミ箔
▲９▼アルミニウムを蒸着したポリビニルアルコール
（１０）ポリアミド
（１１）ポリ塩化ビニリデンコート
【００２２】
上記眼科用組成物を充填した容器と包装体の間に形成された空間には、不活性ガスが充填されていることが好ましい。不活性ガスの濃度は、好ましくは５０ｖｏｌ％以上、さらに８０ｖｏｌ％以上となるようにすると、粘度低下防止効果が特に良好である。不活性ガスとしては、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴンなどを使用することができる。
また、上記眼科用組成物を充填した容器と包装体の間に形成された空間に脱酸素剤を入れると、さらに粘度低下防止に効果的である。脱酸素剤としては、具体的には三菱ガス化学（株）製のエージレス（
ＦＸ、ＳＡ、Ｚ−ＰＴ、ＧＬ、Ｇ）などが市販されている。
【００２３】
【実施例】
以下、本発明をさらに実施例を挙げて説明する。表１に示す眼科用組成物を調製し、ポリエチレンテレフタレート製の１５ｍＬの容器に充填した。実施例２では、更に、脱酸素剤（エージレス）とともにポリエチレンテレフタレート／シリカ／ポリエチレン／エチレンビニルアセテート複合フィルムで密封した。実施例３では、上記フィルムと容器の間に９０ｖｏｌ％の窒素ガスを充填して密封した。これらを、４０℃・７５％ＲＨにて６ヶ月保存、初期及び保存後の粘度（Ｅ型粘度計）を測定した。結果を表１に示した。
【００２４】
【表１】
2004123634.tif 000002
【００２５】
表１の結果から明らかなように、アスコルビン酸ナトリウムとＢＨＴを配合する実施例１は、配合しない比較例１に比べ保存後の粘度の低下を抑制できる。また、エージレスを封入した実施例２や窒素充填包装した実施例３も粘度安定性は良好であった。
【００２６】
【表２】
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【００２７】
【表３】
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