(57)【要約】      （修正有）【課題】フッ素化フェニルアセトニトリルを良好な収率かつ簡単な方法で製造する方法を提供する。【解決手段】特定の化学式で表される容易に入手可能な反応体を、他の特定の化学式で表される化合物に変換させることによって、式（１）で表される化合物に変換する。2004189742.tif 000031【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004189742.tif 000019
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ１２−アルキル、遊離または保護ホルミル、塩素または臭素または式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩｂ）
の基であり、その際、式中、それぞれ独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ、
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、
その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは、炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜４−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数である］の化合物の製造方法において、
式（ＩＩ）
【化２】
2004189742.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＲＦさらにｎおよびｍは、前記の意味を有する］の化合物を、
ホルムアルデヒドの存在下および
式（ＩＩＩ）
ＨＮＲ３Ｒ４      （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、あるいは、ＮＲ３Ｒ４全体で、全部で炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基である］の第２アミンの存在下で、
式（ＩＶ）
【化３】
2004189742.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲＦ、さらにｍおよびｎは、前記の意味を有する］の化合物に変換し、かつ、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）
Ｒ５ＣＯ−Ｏ−ＯＣＲ５      （Ｖ）
［式中、基Ｒ５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールまたはＣ６〜Ｃ１５−アリールアルキルである］の化合物と反応させることによって、
式（ＶＩ）
【化４】
2004189742.tif 000022
の化合物に変換し、かつ、
ｃ）式（ＶＩ）の化合物を、シアニドと反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化５】
2004189742.tif 000023
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、遊離または保護ホルミル、塩素または臭素または式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の基
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩｂ）
であり、その際、式中、それぞれ独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ、
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２または炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜４−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数である］の化合物の製造方法において、式（ＶＩ）
【化６】
2004189742.tif 000024
［式中、Ｒ１、ＲＦ、ｍおよびｎはそれぞれ式（Ｉ）に定義されたものであり、かつ基Ｒ５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールまたはＣ６〜Ｃ１５−アリールアルキルである］の化合物を、シアニドと反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項３】
式（ＶＩ）
【化７】
2004189742.tif 000025
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、遊離または保護ホルミル、塩素または臭素または式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩｂ）の基であり、
その際、式中、それぞれ独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、
その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜４−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数であり、かつ、
Ｒ５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールまたはＣ６〜Ｃ１５−アリールアルキルである］の化合物を製造する方法において、
式（ＩＶ）
【化８】
2004189742.tif 000026
［式中、Ｒ１およびＲＦ、さらにはｍおよびｎは、前記の意味を有し、かつ、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＮＲ３Ｒ４全体で、全部で炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基である］の化合物を、式（Ｖ）
Ｒ５ＣＯ−Ｏ−ＯＣＲ５      （Ｖ）
［式中、基Ｒ５は前記に示した意味を有する］の化合物と反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）の化合物を製造するための方法。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化９】
2004189742.tif 000027
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ１２−アルキル、遊離または保護ホルミル、塩素または臭素または式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩｂ）
の基であり、その際、式中、それぞれ独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは、炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜４−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数である］の化合物。
【請求項５】
式（ＩＶ）
【化１０】
2004189742.tif 000028
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ１２−アルキル、遊離または保護ホルミル、塩素または臭素または式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩｂ）
の基であり、その際、式中、それぞれ独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ、
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、
その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２または炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜４−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数であり、かつ、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＮＲ３Ｒ４全体で、全部で炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基である］の化合物、但し、２−ヒドロキシ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンを除く。
【請求項６】
式（ＶＩ）
【化１１】
2004189742.tif 000029
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ１２−アルキル、遊離または保護ホルミル、塩素または臭素であるか、あるいは式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩｂ）
の基であり、その際、式中、それぞれ独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ、
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは、炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜４−ｍの整数であり、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数であり、かつ、
Ｒ５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールまたはＣ６〜Ｃ１５−アリールアルキルである］の化合物、但し、２−アセトキシ−５−フルオロベンジルアセテートを除く。
【請求項７】
式（ＶＩＩＩａ）
【化１２】
2004189742.tif 000030
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ１２−アルキル、遊離または保護ホルミル、塩素または臭素、あるいは式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩｂ）
の基であり、その際、式中、それぞれ独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ、
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは、炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜４−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数であり、かつ、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールまたはＣ６〜Ｃ１５−アリールアルキルである］の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素化芳香族化合物、これらの化合物を製造するための方法、および特に、医薬および農薬における活性成分を製造するためのフッ素化芳香族化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フッ素化芳香族化合物、特にフッ素化フェノールおよびフッ素化フェノールエーテルは、医薬および農薬における活性成分を製造するための重要な出発材料であり、それというのも、フッ素またはフッ素化成分は、親油性を高めるものであるためであり、これによりすべての活性成分分子について膜を通過する能力を与える。たとえば、置換されたフッ素化メトキシアリールアセトニトリルは、特に心臓血管障害を治療するために使用される医薬を製造するための出発材料として適している（ＷＯ−Ａ０１／１９７８０参照）。
【０００３】
５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアセトニトリルは、たとえば、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、４段階の合成工程によって製造することができる（ＷＯ−Ａ−０１／１９７８０、ｐ．８１ｆｆ）。
【０００４】
この方法の欠点は、一連の合成工程が極めて長く、かつ、ｐ−フルオロフェノールのホルミル化によって複雑な工程または低い収率でしかそれ自体を製造することのできない反応体から出発することである（Suzuli et al., Chem. Pharm. Bull. 1963, 31 (5), 1751-1753）。
【特許文献１】ＷＯ−Ａ０１／１９７８０
【非特許文献１】Suzuli et al., Chem. Pharm. Bull. 1963, 31 (5), 1751-1753
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、良好な収率かつ簡単な方法で、フッ素化フェニルアセトニトリルを製造することが可能な方法を提供する必要があった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2004189742.tif 000002
［式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、遊離または保護ホルミル、塩素または臭素または式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩｂ）
の基であり、式中、それぞれ独立して、
Ａは存在しないかまたはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ、
Ｂは存在しないかまたは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは、炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜４−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数である］の化合物を製造する方法であり、この場合、この方法は、
ａ）式（ＩＩ）
【０００８】
【化２】
2004189742.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲＦ、さらにｎおよびｍは、前記の意味を有する］の化合物を、
ホルムアルデヒドの存在下で、かつ、
式（ＩＩＩ）
ＨＮＲ３Ｒ４      （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、あるいはＮＲ３Ｒ４全部で、４〜１２個の炭素原子を有する環式アミノ基である］の第２アミンの存在下で、
式（ＩＶ）
【０００９】
【化３】
2004189742.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲＦ、さらにｍおよびｎは前記の意味を有する］の化合物に変換し、かつ、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）
Ｒ５ＣＯ−Ｏ−ＯＣＲ５      （Ｖ）
［式中、Ｒ５基はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールまたはＣ６〜Ｃ１５−アリールアルキルである］の化合物と反応させることによって、式（ＶＩ）
【００１０】
【化４】
2004189742.tif 000005
の化合物に変換し、かつ、
ｃ）式（ＶＩ）の化合物を、シアニドと反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする。
【００１１】
本発明の範囲内において、基の定義、パラメータおよび前記および下記の例のすべては、一般的であるかまたは好ましい範囲を示したものであって、すなわち、特別な範囲および好ましい範囲は、好ましい場合には組み合わされてもよい。
【００１２】
アルキル、アルキレン、アルコキシおよびアルケニルは、それぞれ独立して、それぞれ、直鎖、環式、分枝または非分枝のアルキル、アルキレン、アルコキシおよびアルケニル基である。これは同様に、アリールアルキル基の非芳香族部分に対しても適用される。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは付加的に、たとえば、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルであり、かつ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルは、加えてさらに、たとえば、アダマンチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルおよびｎ−ドデシルである。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、ネオペントキシ、１−エチル−プロポキシ、シクロヘキソキシ、シクロペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよびｎ−オクトキシである。
【００１５】
フルオロアルキルは、それぞれ独立して、少なくとも１個のフッ素原子および場合によってはさらに塩素原子および／または臭素原子によって置換された、直鎖、環式、分枝または非分枝のアルキル基である。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ１２−ポリフルオロアルキルは、たとえば、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロ−１−エチル、２−クロロ−２，１，１−トリフルオロ−１−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピル、ｎ−ノナフルオロブチル、ペルフルオロシクロペンチルおよびペルフルオロドデシルである。
【００１７】
アリールはそれぞれ独立して、環当たり０個、１個、２個または３個の骨格炭素原子を有する、５〜１４個の骨格炭素原子を有するヘテロ芳香族基であるが、しかしながら、全分子中で少なくとも１個の骨格炭素原子は、窒素、硫黄又は酸素の群から選択されたヘテロ原子によって置換されていてもよいが、しかしながら好ましくは、６〜１４個の骨格炭素原子を有する炭素環式芳香族基である。
【００１８】
６〜１４個の骨格炭素原子を有する炭素環式芳香族基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニルまたはフルオレニルであり、かつ、環当たり０個、１個、２個または３個の骨格炭素原子を有する、５〜１４個の骨格炭素原子を有するが、しかしながら、全分子中の少なくとも１個の骨格炭素原子は、窒素、硫黄または酸素の群から選択されたヘテロ原子によって置換されていてもよいヘテロ芳香族基は、たとえば、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニルまたはキノリニルである。
【００１９】
さらに、炭素環式芳香族基またはヘテロ環式芳香族基は、環当たり５個までの同一または異なる置換基によって置換されていてもよく、この場合、これらは、塩素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ペルフルオロアルキル、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ８−アリールアルキル）、ＣＯＯ（Ｃ４〜Ｃ１４−アリール）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ１５−アリールアルキルまたはトリ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）シロキシルの群から選択される。
【００２０】
アリールアルキルは、それぞれ独立して、直鎖、環式、分枝または非分枝のアルキル基であり、この場合、これらは、前記のようにアリール基によって１個、複数個または全部が置換されていてもよい。
【００２１】
Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキルは、たとえばかつ好ましくはベンジルである。
【００２２】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に関しての好ましい置換パターンは以下のように定義される：
Ｒ１は、好ましくはそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、遊離または保護ホルミルまたは塩素であり、より好ましくはメチルである。
ｎは好ましくは０または１、より好ましくは０である。
ＲＦは好ましくはフッ素、Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル）、より好ましくはトリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメチル、クロロフルオロメチルチオ、クロロフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメチル、ジフルオロクロロメチルチオ、ジフルオロクロロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロ−１−エチル、１，１，２，２−テトラフルオロ−１−エチルチオ、１，１，２，２−テトラフルオロ−１−エトキシ、２−クロロ−２，１，１−トリフルオロ−１−エチル、２−クロロ−２，１，１−トリフルオロ−１−エチルチオ、２−クロロ−２，１，１−トリフルオロ−１−エトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエトキシ、１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチルチオ、１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチルチオ、１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、ヘプタフルオロイソプロピル、ｎ−ノナフルオロブチル、ペルフルオロシクロペンチル、ペルフルオロシクロヘキシルおよびペルフルオロドデシルである。
ｍは、すべてのＲＦがフッ素である場合には、１〜３であり、そうでない場合には、１または２、好ましくは１である。
Ｒ３およびＲ４は、好ましくはそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基であり、より好ましくは独立してメチルまたはエチルである。
Ｒ５は好ましくはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールまたはＣ６〜Ｃ１５−アリールアルキルであり、より好ましくはメチルである。
【００２３】
工程ａ）において、式（ＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドの存在下で、かつ式（ＩＩＩ）の第２アミンの存在下で、式（ＩＶ）の化合物に変換される。
【００２４】
ホルムアルデヒドと式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、たとえば、０．８：１０、好ましくは１．０：１０であり、より好ましくは１．２：３．６であってもよい。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の第２アミンと式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、たとえば０．８：１０、好ましくは１．０：１０であり、より好ましくは１．０５：３．１５である。
【００２６】
ホルムアルデヒドは、たとえば、パラホルムアルデヒドとしてかまたは水性溶液の形で、好ましくは３２〜４０質量％の溶液の形であってもよい。
【００２７】
式（ＩＩＩ）の第２アミンは、たとえば、溶剤を用いずにか、または可能である場合には水性溶液の形で使用することができる。特に好ましくは、ジメチルアミンを水性溶液の形で使用する。
【００２８】
反応温度は、たとえば、−２０℃〜１２０℃、好ましくは−１０〜４０℃およびより好ましくは−５℃〜１０℃であってもよい。
【００２９】
反応圧力は、たとえば、０．５〜１００バールであるが、好ましくは、周囲圧力であってもよい。
【００３０】
反応時間は、１０分〜７２時間、好ましくは３時間〜２４時間であってもよい。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物を変換するための方法は、たとえば、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の第２アミンを最初に装入し、その後にホルムアミドを添加する。
【００３２】
式（ＩＶ）の化合物は、当業者に公知の方法で、抽出および引き続いての蒸留によって後処理されてもよいか、あるいは、式（ＩＶ）の化合物が、３０℃で固体である場合には再晶出によって後処理されてもよい。
【００３３】
重要な中間体として、式（ＩＶ）の化合物が同様に本発明に包含されるが、但し、２−ヒドロキシ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンを除く。前記の定義は好ましい範囲にも適用される。
【００３４】
式（ＩＶ）の特に好ましい別個の化合物は以下のものを含む：
４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ−メチルベンジルアミン、６−ヒドロキシ−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンおよび２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン。
【００３５】
工程ａ）に関して必要とされる式（ＩＩ）の出発材料は、文献から公知であるかまたは文献と同様の方法で合成することができる。
【００３６】
好ましくは、本発明は同様に、たとえば、式（Ｉａ）
【００３７】
【化５】
2004189742.tif 000006
［式中、Ｒ１、ＲＦおよびｍはそれぞれ前記の定義および前記の好ましい範囲を有し、かつ、ｐは０〜３−ｍの整数である］の化合物を、
式（ＩＶａ）
【００３８】
【化６】
2004189742.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲＦ、さらにはｐおよびｍは、それぞれ前記の定義および好ましい範囲を有する］の化合物を還元することによって製造する。
【００３９】
還元は、有利には、水素および水素化触媒の存在下で実施されてもよい。
【００４０】
好ましい水素化触媒は、たとえば、金属または金属化合物、たとえばニッケル、パラジウム、白金、コバルト、ロジウム、イリジウムおよびルテニウムの塩または錯体であるが、好ましくは、金属、たとえばニッケルまたはパラジウムである。
【００４１】
好ましくは、微粉化された形、たとえばラネー金属であるか、担持材料に塗布された形の金属を使用する。
【００４２】
特に好ましくは、水素およびラネーニッケルおよび／または炭素上のパラジウムで還元をおこなう。
【００４３】
還元は、たとえば、２０℃〜２００℃、好ましくは５０〜１８０℃およびより好ましくは８０〜１５０℃の反応温度で実施することができる。
【００４４】
還元中での水素分圧は、たとえば、０．１〜１８０バール、好ましくは１０〜１５０バールであり、より好ましくは４０〜１２０バールである。
【００４５】
場合により、かつ好ましくは、還元は、選択された反応条件下で本質的に不活性である場合に限り、溶剤の存在下で実施することができる。
【００４６】
適した溶剤は、たとえば、脂肪族、脂環式または芳香族、場合によってはハロゲン化炭化水素、たとえばベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは三塩化炭素、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルまたはジエチルエーテル、アルコール、たとえばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、カルボン酸、たとえば酢酸、またはこれら溶剤の混合物である。
【００４７】
還元中の反応時間は、１０分〜２００時間、好ましくは５〜１００時間であってもよい。
【００４８】
特に好ましい実施態様において、還元は、活性炭上のパラジウムの存在下で、かつ、酢酸の存在下で、４０〜１２０バールの水素分圧で実施される。
【００４９】
式（ＩＶ）の化合物の亜群として、式（ＩＶａ）の化合物も同様に、本発明によって包含される。
【００５０】
工程（ｂ）において、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を用いて、式（ＶＩ）の化合物に変換される。
【００５１】
式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とのモル比は、たとえば、１．５：１０、好ましくは２：５であり、かつ好ましくは２：４であってもよい。
【００５２】
反応温度は、たとえば、０℃〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、より好ましくは７０〜１２０℃であってもよい。
【００５３】
反応圧力は、たとえば、０．５〜１００バールであってもよいが、好ましくは周囲圧力であってもよい。
【００５４】
反応時間は、１０〜７２時間、好ましくは３時間〜８時間であってもよい。
【００５５】
場合によっては、工程ｂ）中の反応は、非プロトン性溶剤の存在下で実施してもよい。
【００５６】
本発明の目的に関して、非プロトン性は、有機溶剤が、２５℃での水系の比較可能なスケールに基づいて、２３を下廻るｐＫａ値を有するプロトンを有していないことを意味する。
【００５７】
適した有機溶剤は、たとえば、脂肪族または芳香族の、場合によってはハロゲン化された炭化水素であり、たとえば、ベンジン画分、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、クロロベンゾトリフルオリド、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは三塩化炭素、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００５８】
式（ＶＩ）の化合物は、抽出および引き続いての蒸留によって、当業者に公知の方法で後処理されてもよいか、あるいは、式（ＶＩ）の化合物が３０℃で固体である場合には、再晶出によって後処理されてもよい。
【００５９】
重要な中間体として、式（ＶＩ）の化合物が同様に本発明によって包含されるが、但し、２−アセトキシ−５−フルオロベンジルアセテート（Synthetic Communicartions, 2000, 30(3), 397-405）を除く。前記は、同様に好ましい範囲においても適用される。
【００６０】
式（ＶＩ）の特に好ましい別個の化合物は、以下のものを含む：
２−アセトキシ−４，５−ジフルオロベンジルアセテート、２−アセトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアセテート、６−アセトキシ−２，３，４，−トリフルオロベンジルアセテートおよび２−アセトキシ−４−トリフルオロメチルベンジルアセテートである。
【００６１】
工程ｃ）において、式（ＶＩ）の化合物をシアニドと反応させ、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００６２】
有用なシアニド源は、たとえば、アルカリ金属シアニド、特にナトリウムシアニドおよびカリウムシアニドである。
【００６３】
シアニドと式（ＶＩ）の化合物とのモル比は、たとえば、０．８：１〜１０：１であり、好ましくは２：１〜５：１であり、かつより好ましくは２．３：１〜２．７：１である。
【００６４】
反応温度は、たとえば、−２０℃〜１００℃、好ましくは２０〜６５℃であり、より好ましくは２０〜５０℃であってもよい。
【００６５】
工程ｃ）での有用な溶剤は、特にエーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルまたはジエチルエーテル、ケトン、たとえばアセトン、ブタノンまたはメチルイソブチルケトン、ニトリル、たとえばアセトニトリル、ピロピオニトリルまたはベンゾニトリル、アミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホアミド、エーテル
たとえばメチルホルメート、メチルアセテートまたはエチルアセテートであるか、あるいはアルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール、さらにはこれら溶剤の任意の好ましい混合物である。
【００６６】
同様に、式（Ｉ）の化合物は、本発明に包含される。
【００６７】
式（Ｉ）の別個の化合物は、以下のものを含む：
２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニルアセトニトリル、２−ヒドロキシ−４，５−ジフルオロフェニルアセトニトリル、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリル、６−ヒドロキシ−２，３，４−トリフルオロフェニルアセトニトリルおよび２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェンルアセトニトリル。
【００６８】
場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、工程ｄ）において、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）
Ｒ５ＣＯ−Ｘ      （ＶＩＩａ）
Ｒ６−Ｙ      （ＶＩＩｂ）
［その際、式（ＶＩＩａ）中、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリール、Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、Ｏ（Ｃ５〜Ｃ１４−アリール）、Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル）、Ｏ（Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、ＮＨ（Ｃ５〜Ｃ１４−アリール）、ＮＨ（Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、Ｎ（Ｃ５〜Ｃ１４−アリール）２またはＮ（Ｃ６〜Ｃ１５−アリールアルキル）２、好ましくはＣ１〜Ｃ１２−アルキルであり、かつより好ましくはメチルであり、かつ、
ＸはＯＣＯＲ５，フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、かつ、
式（ＶＩＩｂ）中、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールまたはＣ６〜Ｃ１５−アリールアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ１２−アルキルであり、かつより好ましくはメチルであり、かつ、
ＹはＯ３ＳＲ７、塩素、臭素またはヨウ素であり、その際、Ｒ７はＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリールまたはＣ１〜Ｃ１２−フルオロアルキルである］の化合物と反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）
【００６９】
【化７】
2004189742.tif 000008
［式中、Ｒ８は前記のようなＲ５ＣＯまたＲ６である］の化合物が得られる。
【００７０】
このアクリル化またはアルキル化は、当業者に公知の方法で、たとえば、塩基の存在下で実施することができる。
【００７１】
式（ＶＩＩＩａ）
【００７２】
【化８】
2004189742.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲＦ、さらにはｍおよびｎは、それぞれ前記に示した意味を有する］の化合物は、同様に本発明に包含され、この場合、この化合物は式（ＶＩＩＩ）の亜群である。前記の好ましい範囲についてもそれぞれ適用される。
【００７３】
さらに本発明は、式（ＩＶ）の化合物を製造するための工程ａ）、式（ＶＩ）の化合物を製造するための工程ｂ）および式（Ｉ）の化合物を製造するための工程ｃ）の少なくとも一つを含む方法を包含する。前記の好ましい範囲およびパラメータについてもそれぞれ適用される。
【００７４】
本発明によって得ることが可能な式（Ｉ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、活性成分を製造するための方法、たとえば、医薬を製造するための活性成分を製造するための方法を包含する。医薬のための好ましい活性成分は、心臓血管疾病を治療するために使用される医薬に関するものである。特に、これらは、ＷＯ−Ａ０１／１９７８０に記載されている。
【００７５】
本発明の本質的な利点は、式（Ｉ）の化合物が、容易に入手可能な反応体から簡単な方法で製造することができることである。さらに、本発明による式（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、活性成分、特に医薬を製造するための重要な出発材料に構成する。
【実施例】
【００７６】
例１
４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンの製造
３，４−ジフルオロフェノール  ４００ｇを最初に、４０％ジメチルアミン水溶液  ４０８ｍｌ中に装入し、かつ０℃に冷却した。０〜５℃で、３７％ホルムアルデヒド水溶液  ２７６ｍｌを６０分に亘って滴加した。混合物を２時間に亘って、５〜１０℃に維持し、その後に、室温で２０時間に亘って撹拌した。混合物を水６００ｍｌと混合した。有機相を除去し、水相をジクロロメタンで２回に亘って抽出し、組み合わされた有機相を乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。粗生成物をその後に、減圧下で分画蒸留した。１６ｍｂａｒで９３℃の沸点を有する無色の液体  ３９５ｇ（理論値の６５％）が得られた。
【００７７】
【化９】
2004189742.tif 000010
例２
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンの製造
４−トリフルオロメトキシフェノール  １３０ｇを最初に、４０％ジメチルアミン水溶液  ９７ｍｌ中に装入し、かつ３℃に冷却した。０〜５℃において、３７％のホルムアルデヒド水溶液  ６６ｍｌを４５分に亘って滴加した。混合物を、さらに２時間に亘って５〜１０℃に維持し、その後に、室温で１９時間に亘って撹拌した。これを再度０℃に冷却し、４０％ジメチルアミン水溶液  ４．９ｍｌを添加し、かつ３７％ホルムアミド水溶液  ３．３ｍｌをその後に滴加した。混合物を、室温でさらに３時間に亘って撹拌した。混合物を、水１００ｍｌと混合した。有機相を除去し、水相をジクロロメタンで２回に亘って抽出し、組合せた有機相を乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。粗生成物を減圧下で分画蒸留した。１８ｍｂａｒで、沸点１１０〜１１２℃を有する明るい黄色の液体  １１８ｇ（理論値の６９％）が得られた。
【００７８】
【化１０】
2004189742.tif 000011
例３
６−ヒドロキシ−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンの製造
３，４，５−トリフルオロフェノール  ４００ｇを４０％ジメチルアミン水溶液  ３５９ｍｌ中に装入し、かつ０℃に冷却した。０〜５℃において、３７％ホルムアルデヒド水溶液  ２４３ｍｌを９０分に亘って滴加した。その後に、混合物を室温で２０時間に亘って撹拌した。混合物を、水  ６００ｍｌおよびジクロロメタン  ５００ｍｌと一緒に混合した。有機相を除去し、水相をジクロロメタンで１回抽出し、組み合わされた有機相を乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。粗生成物を、水５００ｍｌ中に入れ、かつ、希釈された塩酸を用いて、氷浴中で冷却しながらｐＨ１〜２に調整した。酸性溶液をジクロロメタンで１回抽出し、その後に、希釈された水酸化ナトリウム溶液を用いて氷浴中で、冷却しながらｐＨ８〜９に調整した。アルカリ反応溶液をジクロロメタンで３回に亘って抽出し、組み合わされた有機相を水で１回洗浄し、乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で除去した。その後に、粗生成物を減圧下で分画蒸留した。１０ｍｂａｒで沸点９６℃を有する明るい黄色の液体  ３０５ｇ（理論値の５５％）が得られた。
【００７９】
【化１１】
2004189742.tif 000012
例４
２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンの製造
３−トリフルオロメチルフェノール  １９５ｇを最初に、４０％ジメチルアミン水溶液  １６０ｍｌ中に装入し、かつ１５℃に冷却した。１５５℃で、３７％ホルムアルデヒド水溶液  １０８ｍｌを４０分に亘って滴加した。その後に、混合物を室温で２０分に亘って撹拌した。混合物を再度１５℃に冷却し、４０％ジメチルアミン水溶液  ８ｍｌと一緒に混合し、かつ３７％ホルムアルデヒド水溶液  ５．５ｍｌを滴加した。その後に、混合物を室温でさらに４．５時間に亘って撹拌した。混合物を再度１５℃に冷却し、かつ４０％ジメチルアミン水溶液  ３２ｍｌと一緒に混合し、かつ３７％ホルムアルデヒド水溶液  ２１ｍｌを滴加した。その後に、撹拌を室温で１７時間に亘って続けた。混合物を水１５０ｍｌと混合した。有機相を除去し、水相を２回に亘って、ジクロロメタンで抽出し、組み合わされた有機相を水で１回洗浄し、かつ溶剤を減圧下で留去した。粗生成物を水２５０ｍｌ中に入れ、かつ希釈された塩酸を用いて氷浴中で攪拌しながらｐＨ１〜２に調整した。酸性溶液をジクロロメタンで１回抽出し、その後に、希釈された水酸化ナトリウム溶液を用いて氷浴中で冷却しながらｐＨ１１に調整した。アルカリ反応溶液を、ジクロロメタンで２回に亘って抽出し、組み合わされた有機相を水で１回洗浄し、乾燥させ、かつ溶剤を、減圧下で留去した。その後に、粗生成物を減圧下で分画蒸留した。１４ｍｂａｒで、９１℃の沸点を有する明るい黄色の液体  １８６ｇ（理論値の７１％）が得られた。
【００８０】
【化１２】
2004189742.tif 000013
例５
２−アセトキシ−４，５−ジフルオロベンジルアセテートの製造
４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン  ２００ｇを、トルエン３５０ｍｌ中に溶解し、かつ還流下で加熱した。無水酢酸  ２５２ｍｌを滴加し、かつ混合物を、完全に変換するまで、還流下で撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、メタノール  １００ｍｌを滴加し、かつ混合物を７０℃で１時間に亘って撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を５％塩酸で２回に亘って洗浄し、かつ水で１回洗浄した。溶剤を減圧下で留去した。粗生成物を減圧下で分画した。２−アセトキシ−４，５−ジフルオロベンジル  アセテート  １２７ｇ（理論値の４８％）が、２．６ｍｂａｒで、沸点１１９℃を有する無色の液体として得られた。
【００８１】
【化１３】
2004189742.tif 000014
例６
２−アセトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアセテートの製造
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン  １６０ｇをトルエン  ４００ｍｌ中に溶解し、かつ還流下で加熱した。無水酢酸  １６０ｍｌを滴加し、かつ混合物を完全に変換するまで還流下で撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、メタノール  １００ｍｌを滴加し、かつ混合物を７０℃で１時間に亘って撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を５％塩酸を用いて２回に亘って洗浄し、かつ水で１回洗浄した。溶剤を減圧下で留去した。粗生成物を減圧下で分画した。２−アセトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアセテート  １７５ｇ（理論値の８７％）が、２．９ｍｂａｒで沸点１０７〜１１０℃を有する無色の液体として得られた。
【００８２】
【化１４】
2004189742.tif 000015
例７
６−アセトキシ−２，３，４−トリフルオロベンジルアセテートの製造
６−ヒドロキシ−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン  １７０ｇを、トルエン  ４２５ｍｌ中に溶解し、かつ還流下で加熱した。無水酢酸  １９５ｍｌを滴加し、かつ混合物を完全に変換するまで還流下で撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、メタノール１００ｍｌを滴加し、かつ混合物を７０℃で１時間に亘って撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を５％塩酸で２回に亘って洗浄し、かつ水で１回洗浄した。溶剤を減圧下で留去した。残留物を、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル  １０００ｍｌに滴加し、沈殿物を濾別し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を減圧下で分画した。６−アセトキシ−２，３，４−トリフルオロベンジルアセテート  １０９ｇ（理論値の５０％）が、１．８ｍｂａｒで沸点９４℃を有する無色の液体として得られた。
【００８３】
【化１５】
2004189742.tif 000016
例８
２−アセトキシ−４−トリフルオロメチルベンジルアセテートの製造
２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン  １００ｇを、トルエン  １８０ｍｌ中に溶解し、かつ還流下で加熱した。無水酢酸  １０８ｍｌを滴加し、かつ混合物を完全に変換するまで還流下で撹拌した。混合物を７０℃に冷却し、メタノール  １００ｍｌを滴加し、かつ混合物を７０℃で１時間に亘って撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を、５％塩酸で２回に亘って洗浄し、かつ水で１回洗浄した。溶剤を減圧下で留去した。粗生成物を減圧下で分画した。２−アセトキシ−４−トリフルオロメチルベンジルアセテート  １１３ｇ（理論値の８８％）が、４．１ｍｂａｒで沸点１１３〜１１５℃を有する無色の液体として得られた。
【００８４】
【化１６】
2004189742.tif 000017
例１９
２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニルアセトニトリルの製造
２−ヒドロキシ−５−フルオロベンジルアルコール  ジアセテート  １５１．２ｇ（０．６６ｍｏｌ）を、メタノール  ５００ｍｌおよび酢酸エチル  ２５０ｍｌ中に溶解した。その後に、ナトリウム  シアニド  ８１．１ｇ（１．６５ｍｏｌ、２．５当量）を添加した。温度を４４℃に上昇させた。混合物を、さらに２時間に亘って維持し、その後に、室温で一晩に亘って撹拌した。その後に、５０℃に加熱し、さらに５．５時間に亘って撹拌した。
【００８５】
後処理に関しては、飽和ＮａＣｌ溶液および酢酸エチルそれぞれ７００ｍｌ、さらには水  ３００ｍｌを添加し、混合物を撹拌し、かつ相を分離した。水相を再度、さらに酢酸エチルそれぞれ２５０ｍｌで２回に亘って抽出し、かつ組み合わされた有機層を、水５００ｍｌで２回に亘って、かつ、１Ｎ塩酸  ５００ｍｌで１回に亘って洗浄した。減圧下で溶剤を留去した後に、黒褐色の油が得られ、この場合、これは冷却時に結晶化される。理論値の７６％に相当する７７．２質量％の純度（ＨＰＬＣ−ＥＳＴＤ；８３面積％）（０．５０ｍｏｌ）を有する粗生成物  ９８．１ｇが得られた・
【００８６】
【化１７】
2004189742.tif 000018
【外国語明細書】
2004189742.tif 000032
2004189742.tif 000033
2004189742.tif 000034
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2004189742.tif 000038
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