(57)【要約】【課題】生活習慣病の主要なリスクファクターである肥満を予防および解消することができ、且つ安全であり毎日の摂取も可能で、その原料調達が容易な薬剤を提供する。【解決手段】ザクロ花の乾燥粉末や抽出物を有効成分とする抗肥満剤とダイエット剤を開示する。当該乾燥粉末と抽出物は、優れたα−グルコシダーゼ阻害作用や血糖抑制作用を有する上に、副作用もなく安全であり原料調達が容易であるため、抗肥満剤やダイエット剤の有効成分とすることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の乾燥粉末またはその抽出物を有効成分とする抗肥満剤またはダイエット剤。
【請求項２】
上記抽出物が水系溶媒による抽出物である請求項１に記載の抗肥満剤またはダイエット剤。
【請求項３】
ザクロの花の乾燥粉末またはその抽出物を有効成分とするα−グルコシダーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、食餌に含まれる炭水化物由来の糖類の分解を阻害し、ブドウ糖の吸収を抑制する効果を有する抗肥満剤およびダイエット剤、並びにα−グルコシダーゼ阻害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、「肥満」は、高脂血症，高コレステロール血症，ＩＩ型糖尿病，胆石症，高血圧症などの循環器系疾患，大腸癌等の生活習慣病の主要なリスクファクターとなることが明らかにされてきており、大きな社会問題となっている。そこで、優れた抗肥満剤の開発を期して多くの研究が進められており、既に医薬品として供給されているものもある。
【０００３】
この様な抗肥満剤としては、例えば食欲調節系や消化吸収阻害系などの薬剤が知られている。
【０００４】
これらのうち、食欲調節系の抗肥満剤は、脳の視床下部に作用して食欲を抑制するものであり、結果として栄養摂取量を低減して肥満を抑制する。ところが、ヒトの食欲調節は視床下部のみで制御されているわけではなく、高次に発達した大脳皮質連合部や辺縁系も関係し、感情等も食欲の有無に影響を与えるため、食欲調節系薬剤のみでは完全な肥満対策とはいえない。
【０００５】
また、食欲調節系薬剤は中枢神経に直接作用することから、様々な副作用を伴うことがある。例えばセロトニン（５−ＨＴ）作動薬であるデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）は、副作用として肺高血圧症や心臓弁膜症を誘発することから、アメリカでは使用中止となった。また、カテコールアミン系作動薬として、アンフェタミンには体重減少作用があるが、依存性を示す。
【０００６】
日本ではマジンドールが食欲抑制剤として販売されており（ノバルティス製，商品名：サノレックス）、肥満の補助的治療に用いられているが、耐薬性とリバウンドという問題があり、また、覚せい剤類似の依存性の問題もある。
【０００７】
その他には、脂肪細胞から分泌されるホルモンであって、末梢の脂肪貯蔵量を視床下部に伝達して摂食や代謝を調節する蛋白質であるレプチンが、抗肥満薬として注目を集めていたこともある。しかし、１９９９年に行なわれた単純性肥満者に対するレプチンの臨床試験では満足すべき結果が得られず、現在は、レプチン抵抗性に関して研究が行なわれている段階であり、まだ実用化には至っていない。
【０００８】
一方、消化吸収阻害系の抗肥満剤としては、リパーゼの作用を阻害するオルリスタットや、糖質吸収阻害剤であるアカルボースが市販されている。しかし、オルリスタットには脂溶性ビタミンの吸収まで阻害されるという問題があり、アカルボースは低血糖症状や肝機能障害を生じるおそれがある。
【０００９】
これら既存の医薬品に対し、従来から茶剤や生薬として利用されてきたものであれば上記の様な副作用がなく安全であり、これらの中から吸収阻害作用を有するものを探索すれば安心して日常的に飲用することができ、肥満を解消或いは予防できるものとして応用できると考えられる。
【００１０】
例えば、特許文献１には、インドやスリランカで古くから伝承薬物として用いられているサラシア  レティキュラータ（サラシア属植物）の抽出物が、α−グルコシダーゼの阻害作用を有し、結果として消化管からの糖分吸収を良好に阻害できることが記載されており、実際、糖負荷ラットの血糖上昇を抑制した実験結果が開示されている。また、特許文献２には、同じくサラシア属植物であるサラシア  プリノイディスとサラシア  オブロンガの抽出物等が、α−グルコシダーゼ活性を阻害でき、糖負荷ラットの血糖上昇を抑制できる旨が記載されている。
【００１１】
しかし、サラシア属植物は日本国内で商業的に栽培されている訳ではなく、且つ主な使用部位が地下部という事情もあり、抗肥満剤或いはダイエット剤として需要に見合うだけの量を確保することは困難である。そこで、サラシア属植物と同様に安全性が高く、それに加えてより高い吸収阻害作用を示す薬剤の登場が切望されている。
【００１２】
【特許文献１】
特開平９−３０１８８２号公報（請求項１等）
【特許文献２】
特開平１１−１１６４９６号公報（請求項１等）
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の様な状況の下、本発明の目的は、安全性が高く優れた消化吸収阻害作用を有する薬剤であり、且つ日本国内での原料調達が容易なものを提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上述した解決を解決すべく、これまでにも食用や生薬として利用されてきた植物のうち、果実や枝葉，花など再生可能な部位を使用できるものから、優れた消化吸収阻害作用を有し抗肥満剤やダイエット剤となり得るものを求めて研究を重ねたところ、ザクロ花の粉末および抽出物が極めて優れたα−グルコシダーゼ阻害作用と血糖抑制作用を有することを見出して、本発明を完成させた。
【００１５】
即ち、本発明に係る抗肥満剤またはダイエット剤は、ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の乾燥粉末またはその抽出物を有効成分とすることを特徴とする。ザクロは日本国内で古くから栽培されており、花を利用すれば地下部とは異なり採取によって植物自体を枯らすことがなく、また、ザクロ花は優れたα−グルコシダーゼ阻害作用や血糖上昇抑制作用を示し、且つ安全で毎日の服用も可能であることから、抗肥満剤やダイエット剤の有効成分として極めて有用である。
【００１６】
また、消化吸収阻害系の抗肥満剤としては、糖質吸収阻害系のもの以外に脂肪分解系のものがあるが、日本人の摂食食品中の糖質（炭水化物）の割合は高いため、日本国民に対しては、脂肪分解系薬剤よりも本発明の様な糖質吸収阻害系薬剤の方が効果は高いと考えられる。
【００１７】
上記抽出物は、水系溶媒による抽出物であることが好ましい。水系溶媒から抽出されたものであれば、水溶性であるため脂溶性成分よりも安全であり、また、実際にα−グルコシダーゼ阻害作用や血糖上昇抑制作用が実験により確認されている等の理由による。
【００１８】
更に、本発明のα−グルコシダーゼ阻害剤は、ザクロの花の乾燥粉末またはその抽出物を有効成分とする。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の抗肥満剤およびダイエット剤が享有する最大の特徴は、優れたα−グルコシダーゼ阻害作用と血糖上昇抑制作用を示すことに加え、安全性が高く毎日でも摂取し得ることから、肥満の治療やダイエット効果を有するのみならず、肥満の予防剤としても使用可能な点にある。その上、原料であるザクロは日本国内で古くから栽培されており、入手が容易である。
【００２０】
以下に、斯かる特徴を発揮する本発明の実施形態、及びその効果について説明する。
【００２１】
本発明の抗肥満剤またはダイエット剤は、ザクロの花の乾燥粉末またはその抽出物を有効成分とする。
【００２２】
「ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）」はザクロ科ザクロ属の植物であり、その果皮・果実・樹皮・根皮に含まれる駆虫成分により、古代から駆虫目的で使用されている。その花については、中国やインド、アラビアの医学で主に止血剤として用いられているが、日本では殆ど利用実績がない。しかし、日本国内では平安時代よりその栽培が行なわれているためザクロ花の入手は容易であり、また、地下部を材料としないことから、収穫による植物の枯死を考慮する必要もない。
【００２３】
「乾燥」の方法は特に制限されず、例えば日干し，半日干し，陰干し，加熱乾燥，常温乾燥，凍結乾燥，真空乾燥などを挙げることができるが、従来から生薬製造に用いられる日干し、半日干し、陰干しが好ましい。但し、製品とする前や使用する前には充分に乾燥する必要がある。ザクロ花は比較的肉厚であるため、乾燥が不十分であると、α−グルコシダーゼ阻害活性の低下や害虫の発生が生じるおそれがあるからである。
【００２４】
「粉末」とは、そのまま経口で飲み下すことができるものという意であり、その粒径は特に制限されない。従って、その粒径は均一である必要はなく、また、約１ｃｍのものであってもよい。更に、一般的には「粉末」とはいい得ないものであっても、粒状化しさえすれば「乾燥粉末」となるものも本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
上記の様に、本発明の乾燥粉末は主として経口による嚥下を志向しているが、勿論、茶剤として利用してもよい。茶剤として利用する場合には、必ずしも粉末状にまで粒状化する必要はなく、ある程度の平均粒径をもったまま煎じてもよい。
【００２６】
「抽出物」をザクロ花から抽出する方法も特に限定される理由はなく、例えばザクロ花をそのまま抽出してもよいし、すり潰す等したものから抽出してもよく、また、一旦乾燥したものから抽出してもよい。但し、抽出の効率を考慮すれば、より細かいものから抽出することが好ましい。
【００２７】
抽出するための溶媒としては、主として水系溶媒が使用される。抽出作業の利便性や、水系溶媒から抽出されたものであれば水溶性であるため安全であること、また、溶媒が残留した場合の安全性等を考慮したものである。斯かる水系溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール等の低級アルコール；水と低級アルコールとの混合溶媒を挙げることができ、安全性を考慮すれば、水，エタノール，または水とエタノールとの混合溶媒が好ましい。
【００２８】
使用する溶媒量は、抽出素材が乾燥したものであれば素材重量の２〜５０倍、乾燥したものでなければ０．５倍〜３０倍が一般的である。また、抽出は常温で行なってもよいが、溶媒を適当に加熱（好ましくは、煮沸）することによって抽出効率を高めることも有効である。
【００２９】
抽出時間は特に制限されないが、１時間から３日間が好ましい。また、抽出の際には静置したままでもよいし、攪拌してもよい。
【００３０】
抽出終了後の処理は、常法に従う。例えば、濾過後に残渣を使用溶媒で洗浄し、濾液と合わせた後、溶媒を減圧や加熱により留去すればよい。
【００３１】
こうして得られた乾燥粉末および抽出物は、そのまま飲用してもよいが、他の成分を添加することによって、肥満の治療または予防組成物としてもよい。斯かる添加成分の種類としては特に制限はないが、例えば香料，防腐剤，色素類，ビタミン類，賦形剤などを挙げることができる。
【００３２】
本発明において、肥満の治療または予防効果を有する成分は特定されていない。しかしながら、本発明で用いるザクロ花は従来から生薬等として用いられているものであるから、斯かる有効成分は１つではなく、複数の有効成分が相加的に若しくは相乗的に相互作用することによって、優れた抗肥満作用効果等を発揮するものと考えられる。
【００３３】
本発明の抗肥満剤およびダイエット剤は、肥満の治療と予防を最大の目的としている。即ち、食餌に含まれる糖分の消化吸収を妨げることによって、食事量を減らすことなくエネルギー摂取量を低減できるため、肥満患者のクオリティオブライフを害することなく肥満を治療することができる。また、肥満とはいえない者に対しても、本発明の抗肥満剤またはダイエット剤は安全であり恒常的な飲用が可能であるため、肥満の予防目的に使用することもできる。
【００３４】
また、後述する実施例の通り、ザクロ花の乾燥粉末やその抽出物は明確なα−グルコシダーゼ阻害作用を有することから、これをα−グルコシダーゼ阻害剤として利用してもよい。こうしたα−グルコシダーゼ阻害剤の主な用途は、前述した様に抗肥満剤やダイエット剤としてであるが、他にも細胞表面の膜結合性タンパクが有する糖鎖が介在する疾病の治療にも使用され得る。例えば、ガン細胞では特異的な糖鎖プロセシングが生じており、これがガンの転移や浸潤に関係しているため、本発明のα−グルコシダーゼ阻害剤がガンの治療または予防に用いられる可能性もある。
【００３５】
本発明は以上の様に構成されており、本発明に斯かる抗肥満剤およびダイエット剤は、安全であり原料の調達が容易である上に、非常に優れたα−グルコシダーゼ阻害作用と血糖上昇抑制作用を享有する。そして、その投与量は、乾燥粉末か抽出物か、肥満の予防を目的とするか或いは治療を目的とするのか、また、その症状、患者の年齢や性別等により異なるが、例えば１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇ（好適には０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ）を経口より投与する。但し、当該投与量はあくまで例示であり、その効果等を観察しつつ、適時変更され得るものである。
【００３６】
【実施例】
以下に、製造例および試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
（製造例１）試料の調製
夏期にザクロの花を採取し、風通しのよい日陰で数日間乾燥後（陰干し）、６０℃の温風乾燥機を用いて乾燥減量が５％以下となるまで乾燥した。この乾燥物を粗切して２５ｇを熱水５００ｍｌに加え、約５分間煮沸した後に濾過し、濾液を４０℃で減圧濃縮することによって、ザクロ花のエキス（抽出物）を得た。
【００３８】
また、対照例としてサラシア  オブロンガの根とクワ葉に対しても同様の処理を行ない、それぞれのエキスを得た。
【００３９】
抽出物の収率は、ザクロ花からは３２％、サラシア  オブロンガの根から７％、クワ葉から１５％であった。
【００４０】
（試験例１）α−グルコシダーゼ阻害活性試験
ショ糖３７ｍＭを正確に秤量し、これに製造例１により得た各試料２０ｍｇを加え、更に水を加えて溶解させ、正確に１０００ｍｌにして試料溶液を調製した。また、α−グルコシダーゼ（和光純薬製）１０ｍｇを水１００ｍｌに溶解し、これを酵素液とした。
【００４１】
各試料溶液と酵素液をそれぞれ０．７ｍｌ秤量し、よく混和した後に３７℃で３０分間インキュベートした。その後、水０．８ｍｌを加え９０〜１００℃で２分間加温して酵素を失活させ、反応を停止させた。
【００４２】
各反応液につき、グルコース測定キット（和光純薬製，グルコースＣＩＩ−テストワコー）を用いて、α−グルコシダーゼの阻害活性をＩＣ５０値として求めた。結果を表１に示す。
【００４３】
【表１】
2004161721.tif 000002
【００４４】
当該結果によれば、ザクロ花エキスは、サラシア属の根やクワ葉エキスに対して約１／３以下の用量で同等のα−グルコシダーゼ阻害活性を示し、約３倍の阻害活性を有することが明らかにされた。
【００４５】
α−グルコシダーゼは、食餌中の炭水化物由来の二糖類等を単糖まで分解し、小腸からの吸収を促進する作用を有する。つまり、この酵素に対して活性阻害作用を有するということは、食餌中ブドウ糖の体内吸収を抑制することに繋がり、ひいてはダイエット効果等を示すことを意味する。
【００４６】
従って、ザクロ花のエキスは、腸管からのブドウ糖吸収を緩慢にして血中への取り込みを有意に抑制することから、従来、ダイエットや糖尿病予防に用いられてきたクワ葉やサラシア属生薬よりも更に優れた抗肥満剤或いはダイエット剤の有効成分となり得る。
【００４７】
その上、それぞれの乾燥物からの収率に関しては、ザクロ花エキスはサラシアオブロンガの根に対して約５倍、クワ葉に対して約２倍である。よって、ザクロ花は抗肥満剤やダイエット剤の素材として、非常に有用であることが分かる。
【００４８】
（試験例２）血糖上昇抑制効果試験
体重２８〜３０ｇの雄性マウスを一群１０匹として、２０〜２４時間絶食後、試験に用いた。
【００４９】
それぞれの検体を５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、下表２に示す用量で経口投与した。その３０分後にショ糖１ｇ／ｋｇを経口投与して８０分後に採血し、グルコース測定キット（和光純薬製，グルコースＣＩＩ−テストワコー）で血中ブドウ糖濃度を測定した。結果を表２に示す。
【００５０】
【表２】
2004161721.tif 000003
【００５１】
表中、「＊」は危険率５％で対照群と有意差があることを表わし、「＊＊」は１％の危険率で有意差があることを示す。
【００５２】
表２に示す結果によれば、ザクロ花のエキスは、２５ｍｇ／ｋｇという低用量の経口投与でも充分にショ糖の体内吸収を抑制し、食事後においても過度のブドウ糖血中濃度上昇を防止できることが実証された。この血糖上昇抑制効果は、従来、ダイエット剤等として使用されていたサラシア属やクワ葉のエキスよりも明らかに高い。
【００５３】
また、製造例１に示したザクロ花エキスの収率を考慮すると、茶剤として体重ｋｇ当たり約１００ｍｇもあれば、充分に食事後の血糖上昇を抑制できると考えられる。
【００５４】
従って、本発明に係るザクロ花エキスは、α−グルコシダーゼ活性を阻害するのみでなく、飲用することによって実際に血糖上昇を抑制できることから、抗肥満効果やダイエット効果を有することが明らかにされた。
【００５５】
（試験例３）急性毒性試験
体重２８〜３０ｇのｄｄ−Ｙ系雄性マウスを一群１０匹とし、製造例１で製造したザクロ花エキスを物理的に投与可能な最大用量である２０００ｍｇ／ｋｇで経口投与し、その他にエサと水は自由に与えて一週間観察した。
【００５６】
その結果、死亡例は全く観察されなかった。
【００５７】
従って、本発明のザクロ花エキスは、非常に安全性が高いことが証明された。
【００５８】
【発明の効果】
本発明に係る抗肥満剤およびダイエット剤は、α−グルコシダーゼ阻害作用と血糖上昇抑制作用を享有し、且つザクロの花を原材料とするために安全で毎日の摂取も可能であり、原料の調達も容易である。従って、本発明に係る抗肥満剤およびダイエット剤は、安全な肥満の治療または予防薬として有用であり、医薬組成物の構成成分として利用され得る。
【００５９】
また、本発明のα−グルコシダーゼ阻害剤は、上記の様に抗肥満剤およびダイエット剤として利用されるだけでなく、ガン等他の疾患の治療剤および予防剤として使用され得るものである。