(57)【要約】【課題】安全、且つ簡便な設備を用いて、安価な原料を用いた、Ｎ−メチル含窒素環状アルコールを製造する方法を提供する。【解決手段】一般式（１）【化１】2004244418.tif 000006（式中、Ｒは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数１〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数が１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）芳香環が無置換または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が無置換または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基、またはｖｉ）ハロゲン基を示し、ｎは３〜７の整数、ｍは０≦ｍ≦ｎ−１を満たす整数を示し、ｍが２以上のとき複数のＲは同一であっても異なってもよい。）で表される含窒素環状アルコールに、ホルムアルデヒドおよびギ酸を作用させることにより、一般式（２）【化２】2004244418.tif 000007で表されるＮ−メチル含窒素環状アルコールを製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004244418.tif 000004
（式中、Ｒは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数１〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数が１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）芳香環が無置換または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が無置換または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基、またはｖｉ）ハロゲン基を示し、ｎは３〜７の整数、ｍは０≦ｍ≦ｎ−１を満たす整数を示し、ｍが２以上のとき複数のＲは同一であっても異なってもよい。）で表される含窒素環状アルコールに、ホルムアルデヒドおよびギ酸を作用させることを特徴とする一般式（２）
【化２】
2004244418.tif 000005
（式中、Ｒ、ｎ、ｍは前記と同様。）で表されるＮ−メチル含窒素環状アルコールの製造方法。
【請求項２】
一般式（１）および一般式（２）において、ｎ＝４、ｍ＝０であることを特徴とする請求項１記載のＮ−メチル含窒素環状アルコールの製造方法。
【請求項３】
水酸基の付いた炭素原子が不斉炭素であることを特徴とする請求項１または２記載のＮ−メチル含窒素環状アルコールの製造方法。
【請求項４】
ホルムアルデヒドおよびギ酸を作用させた反応液からＮ−メチル含窒素環状アルコールを回収する工程が、反応液またはその濃縮液に、塩基性化合物を添加してアルカリ性にした後、有機溶媒を用いて抽出及び/または固液分離を行う工程からなることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−メチル含窒素環状アルコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環を構成する窒素原子がメチル化された含窒素環状アルコール（Ｎ−メチル含窒素環状アルコール）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
環を構成する窒素原子がアルキル化された含窒素環状アルコールの製造方法に関する公知の技術として、１，２，４−ブタントリオールを塩化チオニルを用いて環状スルフィニルアルキルハライドとした後、炭酸カリウム存在下、ベンジルアミンと反応させる方法が知られている（特許文献１）。この方法は、二段階とも高収率で進行するが、環を構成する窒素原子がメチル化された含窒素環状アルコールを合成するには、常温常圧で気体のメチルアミンを反応させる必要があり、安全且つ簡便な方法とは言い難い。
【０００３】
また、エピクロロヒドリン、ベンジルエチルアミンおよびシアン化ナトリウムから合成した環を構成する窒素原子がアルキル化された含窒素環状アルコールを、二段階の水素化（脱ベンジル化、シアノ基のアミノメチル化）を経て合成する方法が公知である（特許文献２）。ここでベンジルメチルアミンを用いた場合には、環を構成する窒素原子がメチル化された含窒素環状アルコールを合成できると考えられるが、毒性の高いシアン化ナトリウムを用いるなど安全な方法とは言えない。
【０００４】
さらに、ハイドロボレーション反応を用いた方法が知られている（非特許文献１）。例えば、Ｎ−メチル−３−ピロリンにボランを付加させた後、アルカリ条件下、過酸化水素を用いて酸化する方法である。この方法では、原料であるＮ−メチル−３−ピロリン合成における反応収率が低く、経済的に有利な方法とは言えない。
【０００５】
その他、本発明と同様に含窒素環状アルコールをメチル化するルートがある（非特許文献２）。例えば、反応が比較的高収率で進行するヨウ化メチルを用いる方法は、含窒素環状アルコールに対するヨウ化メチルの使用量が大きく、かつヨウ化メチルの毒性を考慮すると安全面において工業的に有利な製造法とは言い難い。
【０００６】
公知技術の中でも、アミノ基をメチル化する方法としては、Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ反応がもっとも一般的に用いられる。この反応は、古典的な手法として広く公知であり、ホルムアルデヒドおよびギ酸を用いて高収率でＮ−メチル化を実施しているが、従来技術の実験例に従った場合、反応条件が還流や水蒸気浴中で実施するなど反応温度が高く、反応が長期化すると却って収率が低下するなどの欠点が見られた（非特許文献３、非特許文献４）。確かに、この反応条件を含窒素環状アルコールに適用した場合、反応液が茶色に着色してタール成分が生成するため、この反応液から蒸留により生成物であるＮ−メチル含窒素環状アルコールを回収しようとした場合、反応の過程で発生したタールの影響により多量の釜残が残ってしまい、収率が低下することが分かった。
【特許文献１】国際公開公報  ＷＯ  ００／１５６１０
【特許文献２】欧州公開特許公報  ＥＰ  ０  ２６９  ２５８  Ａ２
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー，５１，２２，４２９６（１９８６）
【非特許文献２】有機化学実験のてびき［３］−合成反応［Ｉ］−ｐ．１０１（化学同人）
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ，５５．４５７１（１９３３）
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー，３０，２２，３１３７（１９６５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来技術を用いた反応だけでは、高収率で、且つ安全に工業生産できるＮ−メチル含窒素環状アルコールの製造方法は報告されていないのが現状である。そこで、安全、且つ簡便な設備を用いて、安価な原料を用いた、Ｎ−メチル含窒素環状アルコールを製造する方法の創出が強く望まれてきた。
【０００８】
本発明の目的は、安全な原料、且つ簡便な設備を用いて、含窒素環状アルコールからＮ−メチル含窒素環状アルコールを製造する経済的なプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、環を構成する窒素原子がメチル化された含窒素環状アルコール（Ｎ−メチル含窒素環状アルコール）の製造法について鋭意検討し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、含窒素環状アルコールに、ホルムアルデヒドおよびギ酸を作用させることを特徴とするＮ−メチル含窒素環状アルコールの製造方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、含窒素環状アルコールに、ホルムアルデヒドおよびギ酸を作用させて安全かつ経済的な方法によってＮ−メチル含窒素環状アルコールを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明で用いる一般式（１）
【００１２】
【化３】
2004244418.tif 000002
（式中、Ｒは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数１〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数が１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）芳香環が無置換または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が無置換または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基、またはｖｉ）ハロゲン基を示し、ｎは３〜７の整数、ｍは０≦ｍ≦ｎ−１を満たす整数を示し、ｍが２以上のとき複数のＲは同一であっても異なってもよい。）で表される含窒素環状アルコールは、窒素原子が環を構成している、環員数が４〜８の含窒素環状アルコールを表す。その具体例として、２−アゼチジノール、３−アゼチジノール、２−メチル−３−アゼチジノール、２−エチル−３−アゼチジノール、２−メチル−４−ｎ−ブチル−３−アゼチジノール、２−ピロリジノール、３−ピロリジノール、２−メチル−３−ピロリジノール、５−イソプロピル−３−ピロリジノール、２−メトキシ−３−ピロリジノール、２−ベンジル−３−ピロリジノール、４−フェニル−２−ピロリジノール、２−クロロ−３−ピロリジノール、２−ピペリジノール、３−ピペリジノール、４−ピペリジノール、２−メチル−３−ピペリジノール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペリジノール、２−ビニル−３−ピペリジノール、３−アリル−４−ピペリジノール、４−クロロ−２−ピペリジノール、２−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、３−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、４−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、２−メチル−３−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、３−エチル−４−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、２−イソプロポキシ−３−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、２−アリル−３−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、３−フェニル−４−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、２−ヒドロキシヘプタメチレンイミン、３−ヒドロキシヘプタメチレンイミン、４−ヒドロキシヘプタメチレンイミン、５−ヒドロキシヘプタメチレンイミン、２−ヒドロキシ−３−メチルヘプタメチレンイミン、２−クロロ−３−ヒドロキシヘプタメチレンイミン、２−ヒドロキシ−４−ベンジルヘプタメチレンイミン、２−ビニル−３−ヒドロキシヘプタメチレンイミンなどを挙げることができる。
【００１３】
また、以上の含窒素環状アルコールは通常フリーの状態で用いられるが、酸性化合物との塩として用いることもできる。酸性化合物の例として、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、２−クロロプロピオン酸などを挙げることができ、光学活性体も含まれる。それらの塩をそのまま反応に用いることができれば、光学活性な分割剤とのジアステレオマー塩を用いて取得した光学活性含窒素環状アルコールから分割剤を除去することなく、塩を直接反応に用いることが可能となり操作が一層簡便となり、工業的に有意義である。ただし、反応はフリーの含窒素環状アルコール原料を用いた場合の方が、酸性化合物との塩を原料に用いた場合より速やかに進行し、副生物も少ない。
【００１４】
一般式（１）で表される含窒素環状アルコールに、ホルムアルデヒドおよびギ酸を作用させて一般式（２）
【００１５】
【化４】
2004244418.tif 000003
（式中、Ｒ、ｎ、ｍは前記と同様。）で表されるＮ−メチル含窒素環状アルコールを製造する。
【００１６】
Ｎ−メチル含窒素環状アルコールの具体例として、１−メチル−２−アゼチジノール、１−メチル−３−アゼチジノール、１，２−ジメチル−３−アゼチジノール、１−メチル−２−エチル−３−アゼチジノール、１，２−ジメチル−４−ｎ−ブチル−３−アゼチジノール、１−メチル−２−ピロリジノール、１−メチル−３−ピロリジノール、１，２−ジメチル−３−ピロリジノール、１−メチル−５−イソプロピル−３−ピロリジノール、１−メチル−２−メトキシ−３−ピロリジノール、２−ベンジル−１−メチル−３−ピロリジノール、１−メチル−４−フェニル−２−ピロリジノール、２−クロロ−１−メチル−３−ピロリジノール、１−メチル−２−ピペリジノール、１−メチル−３−ピペリジノール、１−メチル−４−ピペリジノール、１，２−ジメチル−３−ピペリジノール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−４−ピペリジノール、１−メチル−２−ビニル−３−ピペリジノール、３−アリル−１−メチル−４−ピペリジノール、４−クロロ−１−メチル−２−ピペリジノール、１−メチル−２−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、１−メチル−３−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、１−メチル−４−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、３−エチル−１−メチル−４−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、２−イソプロポキシ−１−メチル−３−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、２，３−ジクロロ−１−メチル−４−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、２−アリル−１−メチル−３−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、１−メチル−３−フェニル−４−ヒドロキシヘキサメチレンイミン、２−ヒドロキシ−１−メチルヘプタメチレンイミン、３−ヒドロキシ−１−メチルヘプタメチレンイミン、４−ヒドロキシ−１−メチルヘプタメチレンイミン、５−ヒドロキシ−１−メチルヘプタメチレンイミン、２−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヘプタメチレンイミン、２−クロロ−３−ヒドロキシ−１−メチルヘプタメチレンイミン、４−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルヘプタメチレンイミン、２−ビニル−３−ヒドロキシ−１−メチルヘプタメチレンイミンなどを挙げることができるが、好ましくは、１−メチルピロリジノール類および１−メチルピペリジノール類である。また、水酸基の付いた炭素原子が不斉炭素である光学活性環状アルコールについても同様に製造することができる。例えば、１−メチル−３（Ｒ）−ピロリジノールや１−メチル−３（Ｓ）−ピペリジノールなどを挙げることができる。
【００１７】
次に、一般式（１）で表される含窒素環状アルコールに、ホルムアルデヒドおよびギ酸を作用させるＮ−メチル化反応について説明する。
【００１８】
本発明で用いるホルムアルデヒドは、固体粉末状のもの、水溶液状のもののいずれを用いることもできる。固体粉末状のものは、一般にホルムアルデヒドの重合体であるパラホルムアルデヒドが用いられる。水溶液状のものは、一般にはホルマリンと呼ばれるが、ホルムアルデヒド濃度が４０％前後のものが一般的であり、最近では５０％以上のものを工業的に入手することが可能である。ホルムアルデヒドの使用量は、原料の含窒素環状アルコールに対して１．０〜２．０モル倍が好ましく、より好ましくは１．１〜１．８モル倍であり、さらに好ましくは１．１〜１．６モル倍である。使用量が少い場合、反応が不十分となり原料が残る。一方、使用量が多い場合、原料費が高くなり経済的に不利である。
【００１９】
本発明で用いるギ酸は、９０％以上のものから７６％以下にまで水希釈されたものまで、引火点などの危険性に応じて各種の濃度のものを用いることができる。ギ酸の使用量は、原料の含窒素環状アルコールに対して１．０〜４．０モル倍が好ましく、より好ましくは１．５〜３．０モル倍であり、さらに好ましくは１．８〜２．８モル倍である。
【００２０】
Ｎ−メチル化反応における仕込み順序は、ホルムアルデヒドとギ酸の水溶液に含窒素環状アルコールを添加しても良く、含窒素環状アルコールとホルムアルデヒドの反応液にギ酸を添加しても良い。また、ホルムアルデヒドと含窒素環状アルコールの反応液をギ酸に添加しても良い。また、本発明者等は鋭意検討した結果、含窒素環状アルコール原料がフリー体の場合、ホルムアルデヒドと含窒素環状アルコールの反応液をギ酸に添加する方法が反応の進行が速く、且つ製品純度の点でも好ましいことを見出した。さらに、ホルムアルデヒドと含窒素環状アルコール原料の反応液をギ酸に滴下する際の、ホルムアルデヒドと含窒素環状アルコール原料の反応液の保管温度がＮ−メチル化の反応結果に大きな影響を及ぼすことに気付いた。つまり、室温付近、例えば２０〜４０℃の範囲などで保管するのが好ましく、より高温、例えば、６０〜８０℃で保管した場合に比べて、ホルムアルデヒドと含窒素環状アルコール原料の反応液が茶色に着色したり、Ｎ−メチル化反応収率が大幅に低下するなどの問題点が生じにくい。
【００２１】
一方、含窒素環状アルコール原料が酸性化合物との塩、例えば、塩酸塩の場合、仕込み方法による反応性の差は顕著ではなく、いずれの方法を用いても構わないが、操作性の点でホルムアルデヒドと含窒素環状化合物の反応液にギ酸を添加するのが好ましい。
【００２２】
本発明で用いられるホルムアルデヒドおよびギ酸は希釈せずにそのまま使用することができるが、予め水などの溶媒で希釈して用いても良い。ただし、回収工程に持ち込まれる水は、目的物のＮ−メチル含窒素環状アルコールの回収率を低下させる原因となるため、反応に用いる水は少ない方が好ましい。
【００２３】
Ｎ−メチル化反応の温度は、通常、３０〜１２０℃の範囲で実施されるが、５０〜１００℃の範囲が好ましく、より好ましくは６０〜９０℃である。高温ほど反応液が黒く着色してタール化し易く、後の工程で蒸留により生成物を回収する際に多量の残さが残り回収率が低下する。一方、反応温度が低すぎる場合、反応速度が低下すると共に、生じた炭酸ガスが溶媒中に溶解したまま除去されないため、反応の進行を妨げるだけでなく、後の工程で蒸留や移液の際に発泡して危険である。
【００２４】
Ｎ−メチル化反応において用いる溶媒は、基本的には水が用いられる。ただし、含窒素環状アルコールと反応しない溶媒なら用いることができる。例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒を挙げることができ、水との混合溶媒を用いることもできる。
【００２５】
反応後、溶存する炭酸ガスや未反応のギ酸を減圧下で留去する操作は、後の工程で発生する塩の析出を削減するのに有効である。具体的には、内温２０〜８０℃で攪拌して実施するのが良く、好ましくは２０〜７０℃、さらに好ましくは３０〜６０℃である。
【００２６】
また、反応により生成したＮ−メチル含窒素環状アルコールは、反応液中ではギ酸塩として存在するため、回収工程においてアルカリ性化合物によってフリー化する必要がある。ここで、用いるアルカリ性化合物とは、一般には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムなどの無機塩基が用いられる。反応の終点は、反応液のｐＨ値が８以上の範囲であり、好ましくは８〜１４の範囲であり、より好ましくは９〜１４の範囲である。反応終点のｐＨ値が小さすぎると、フリー化が不十分となり後の回収においてロスの原因となる。
【００２７】
本発明者等は鋭意検討した結果、この反応液をアルカリ性にする工程は、反応液を濃縮する前に実施するのが好ましいことに気付いた。つまり、反応液をアルカリ性にした後に濃縮すれば、ホルムアルデヒドとＮ−メチル含窒素環状アルコールの１：２縮合物の生成による収率及び品質の低下を抑制でき、好ましい。
【００２８】
反応液をアルカリ性にした際、系が分液する場合は有機層側にＮ−メチル含窒素環状アルコールを抽出法によって回収することができる。例えば、水−有機溶媒２相系で抽出を行った場合、有機塩類および無機塩類を水層側に分配させて、また、Ｎ−メチル含窒素環状アルコールを有機溶媒側に回収することができる。ここで、抽出に用いる有機溶媒の具体的な例として、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンなどのケトン類、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素類、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテルなどのエーテル類を挙げることができるが、好ましくは、ケトン類、芳香族炭化水素類、エーテル類である。具体的な操作の方法としては、有機塩類、無機塩類およびＮ−メチル含窒素環状アルコールを含んだＮ−メチル化後のアルカリ処理液に対して０．５〜１０重量倍の抽出溶媒を加えて実施するが、好ましくは０．５〜８重量倍であり、さらに好ましくは０．５〜５重量倍である。
【００２９】
ただし、低分子量のＮ−メチル含窒素環状アルコールは、水に対する溶解度が大きく抽出によって回収することが困難である。その場合、反応系から共沸脱水によって系内の水を除去し、析出してくる有機塩類および無機塩類を固液分離によって除去する方法は、続く蒸留工程で残さを減らし回収率を向上させるのに有効である。ここで言う有機塩類および無機塩類とは、炭酸ナトリウム、ギ酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等を表す。共沸脱水に用いられる溶媒は、水と共沸組成を形成する有機溶媒で有ればいずれのものでも用いることが可能であるが、好ましくは、トルエンであり、具体的な操作方法としては、無機塩類およびＮ−メチル含窒素環状アルコールを含んだＮ−メチル化後のアルカリ処理液にトルエンを添加し、攪拌しながら減圧下、４０〜１００℃の温度で、系内の水分をトルエンと共沸脱水によって除去する。ここで、共沸脱水前に系内の水分を低減させるために、予め濃縮脱水してもよい。系内の水分を除去することで、有機塩類および無機塩類は結晶として析出する。これを濾過や遠心分離といった手法によって固液分離するのがよい。この操作により蒸留工程において残さ中にＮ−メチル含窒素環状アルコールが残存して収率が低下することを防ぐことができる。
【００３０】
その他、Ｎ−メチル化反応液から直接蒸留によってＮ−メチル含窒素環状アルコールを回収することができるが、抽出または固液分離によって有機塩類および無機塩類を除去した後に蒸留してＮ−メチル含窒素環状アルコールを回収する方が回収率の点で有利である。Ｎ−メチル含窒素環状アルコールを回収する蒸留工程は、Ｎ−メチル含窒素環状アルコールの分子量にもよるが、一般的には減圧下で実施される。また、沸点を有しないＮ−メチル含窒素環状アルコールの場合は、晶析等の手法によって結晶として取得することができる。
【実施例】
【００３１】
以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３２】
ここでは光学活性３−ピロリジノールのＮ−メチル化による光学活性１−メチル−３−ピロリジノールの合成例を示す。
【００３３】
なお、生成した１−メチル−３−ピロリジノールの反応収率は、以下に記載した分析条件によるガスクロマトグラフィーを用いて内標法により算出した。
【００３４】
機種：島津ＧＣ−１４Ｂ
カラム：Ｎｅｕｔｒａｂｏｎｄ−１，０．２５ｍｍ×６０ｍ,０．４μｍ
キャリアー：ヘリウム
注入圧：２５０ｋＰａ
カラム温度：７０℃（１０分）−（２０℃/分昇温）−２７０℃（１０分）
インジェクション温度：２００℃
検出器温度：２００℃
検出方法：ＦＩＤ
保持時間：１２分  １−メチル−３−ピロリジノール
また、得られた光学活性アルコールの光学純度の測定は、液体クロマトグラフィーにより行い、Ｒ体ピークとＳ体ピークの面積比から算出した。Ｒ体が選択的に生成する場合は、次式にしたがって算出される。
【００３５】
光学純度（％ｅｅ．）＝（Ｒ体ピークの面積値−Ｓ体ピークの面積値）／（Ｒ体ピークの面積値＋Ｓ体ピークの面積値）×１００
分析条件は以下の通りである。
【００３６】
機種：島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（資生堂）
移動相：０．０３％アンモニア水（酢酸でｐＨ４．７に調製）／メタノール＝５０／５０（ｖ／ｖ）
流量：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出器：ＵＶ（２４３ｎｍ）
サンプル調製：光学活性アルコールをジ−ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸無水物によりジアステレオマーに誘導化した後、分析に使用する。
【００３７】
保持時間：１４．０分    Ｒ体
１９．８分    Ｓ体
実施例に用いた原料は、３（Ｓ）−ピロリジノール、３（Ｒ）−ピロリジノール、及び３（Ｒ）−ピロリジノール・塩酸塩は東レファインケミカル製、パラホルムアルデヒドはナカライ製９５％品、ギ酸はナカライ製９８％品である。
【００３８】
実施例１
コンデンサーと温度計の付いた５００ｍｌ四つ口フラスコに、３（Ｒ）−ピロリジノール８７．１０ｇ（＝１．００モル）と水６０．００ｇを仕込み、そこに９５％パラホルムアルデヒド３６．３０ｇ（＝１．１５モル）を添加した。さらに攪拌しながら、９０％ギ酸４３．２２ｇ（＝０．８４６モル）を室温〜５５℃で滴下した。その後、内温８０〜９０℃で３時間反応させた。原料アルコールの転化率は９８．９％であった。
【００３９】
次に、冷却後、この反応液に３５％塩酸水９６．００ｇを３０〜６５℃で滴下した。続いて７６〜８０℃／４４Ｔｏｒｒで１３９ｇの水を留去した後、４８％水酸化ナトリウム水溶液７５ｇを加え系内をアルカリ性とした。この溶液を６４〜７０℃／３Ｔｏｒｒで減圧蒸留して１−メチル−３（Ｒ）−ピロリジノール３５．３６ｇを取得した（単離収率３５．０％）。
【００４０】
実施例２
コンデンサーと温度計の付いた５００ｍｌ四つ口フラスコに、３（Ｒ）−ピロリジノール８６．４０ｇ（＝０．９９２モル）と水５９．４６ｇを仕込み、そこに９５％パラホルムアルデヒド３６．３０ｇ（＝１．１５モル）を添加した。さらに攪拌しながら、９０％ギ酸４３．２２ｇ（＝０．８４６モル）を室温〜５５℃で滴下した。その後、内温８０〜９０℃で３時間反応させた。原料アルコールの転化率は９８．８％であった。
【００４１】
次に、冷却後、この反応液に３５％塩酸水９８．６５ｇを３２〜６５℃で滴下した。続いて７８〜８２℃／４５Ｔｏｒｒで１４８ｇの水を留去した後、４８％水酸化ナトリウム水溶液７４ｇを加え系内をアルカリ性とし、トルエン１１３ｇを加え、水層を除去した。得られたトルエン層を分析した結果、１−メチル−３−ピロリジノールが７２．１３ｇ（＝０．７１３モル）が含まれていることが分かった（粗体収率７１．９％）。
【００４２】
実施例３
コンデンサーと温度計の付いた３００ｍｌ四つ口フラスコに、３（Ｒ）−ピロリジノール１７．５３ｇ（＝０．２０１モル）と水１２．４０ｇを仕込み、そこに９５％パラホルムアルデヒド７．００ｇ（＝０．２２１モル）を添加した。さらに攪拌しながら、９０％ギ酸２０．４ｇ（＝０．３９９モル）を室温〜５０℃で滴下し、内温５０℃で４時間反応させた。続いて４８％水酸化ナトリウム水溶液１８．５５ｇを添加後、５０℃／５５Ｔｏｒｒで濃縮脱水して、水１９．１９ｇを留去した。そこにトルエン３６．０ｇを添加し、析出した結晶を遠心分離により除去した。次いで、母液を５１℃／４０Ｔｏｒｒまで濃縮した後、トルエン５３．４ｇを加え、共沸脱水を実施した。缶内の水分は０．８重量％であった。この液を６７℃／１０Ｔｏｒｒで減圧蒸留して１−メチル−３（Ｒ）−ピロリジノール１５．８４ｇを取得した（単離収率７７．９％）。
【００４３】
実施例４
コンデンサーと温度計の付いた３００ｍｌ四つ口フラスコに、３（Ｒ）−ピロリジノール５１．６０ｇ（＝０．５９２モル；光学純度９９．６％ｅｅ．）と水３１．０４ｇを仕込み、そこに９５％パラホルムアルデヒド２０．８ｇ（＝０．６５８モル）を添加した。さらに攪拌しながら、９０％ギ酸６１．０８ｇ（＝０．７８１モル）を室温〜５０℃で滴下し、内温５０℃で５時間反応させた。３（Ｒ）−ピロリジノールの転化率は９８．２％であった。
【００４４】
続いて６６℃／６０Ｔｏｒｒで水３３．１６ｇを留去させた。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液４７．１ｇを添加して系内のｐＨを１１．２としてから、トルエン１１１．７ｇを添加後、７０℃以下で共沸脱水して系内の水分率を０．１重量％未満にまで低下させた。ここで析出した結晶を遠心分離により除去した。次いで、母液を６８℃／４４Ｔｏｒｒで濃縮し、６７℃／１０Ｔｏｒｒで減圧蒸留して１−メチル−３（Ｒ）−ピロリジノール４９．７５ｇを取得した（単離収率８１．５％）。得られた１−メチル−３（Ｒ）−ピロリジノールの光学純度は、９９．６％ｅ．ｅ．であった。
【００４５】
実施例５
温度計及び攪拌機の付いた５００ｍｌ三つ口フラスコに、水５６．００ｇと３（Ｓ）−ピロリジノール８７．５６ｇ（＝１．０１モル、９９．３％ｅｅ。）を仕込み、９５％パラホルムアルデヒド粉末３４．７１ｇ（＝１．１０モル）を加え撹拌して均一溶液とした。この反応液に９０％ギ酸水溶液（９８％ギ酸を水で希釈して調製）１０２．５ｇ（＝２．００モル）を内温６０℃以下に保ちながら滴下し、内温４５℃で６時間熟成した（反応収率９６．０％／仕込み（Ｓ）−ピロリジノール基準）。この反応液２２．７６ｇに４８％水酸化ナトリウムを添加し、系内のｐＨ値を１２．７とした後、メチルエチルケトン５０ｇを用いて２回抽出を行った（抽出率９８．９％／反応液中１−メチル−３（Ｓ）−ピロリジノール基準）。
【００４６】
実施例６
実施例５で得られた反応液２２．９９ｇに４８％水酸化ナトリウムを添加し、系内のｐＨ値を１３．２とした後、１−ブタノール５１ｇを用いて２回抽出を行った（抽出率５２．７％／反応液中１−メチル−３（Ｓ）−ピロリジノール基準）。
【００４７】
実施例７
実施例５で得られた 反応液１８４．０ｇを濃縮して全量を１５４．４ｇとした。この内、５０．２７ｇを採取し、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて系内のｐＨ値を１３．０とした。次に、トルエン８０ｇを用いて繰り返し抽出を実施した。２、３及び４回行った抽出率は、それぞれ８６．７％、９４．４％及び９６．９％（濃縮液中１−メチル−３（Ｓ）−ピロリジノール基準）であった。
【００４８】
実施例８
実施例７で得られた濃縮液５０．２７ｇに４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて系内のｐＨ値を１３．３とした後、メチルエチルケトン８０ｇを用いて２回抽出を行った（抽出率９８．６％／濃縮液中１−メチル−３（Ｓ）−ピロリジノール基準）。溶媒を留去した後、減圧蒸留により７２〜７５℃／１．５〜１．７ｋＰａの留分１９．２ｇ（化学純度９８．０％）を取得した。
【００４９】
実施例９
温度計及び攪拌機の付いた３００ｍｌ三つ口フラスコに、水２６．５１ｇと３（Ｓ）−ピロリジノール４３．４８ｇ（＝０．４９９モル、９９．３％ｅｅ。）を仕込み、内温を４０〜６０℃に保ちながら９５％パラホルムアルデヒド粉末１９．３５ｇ（＝０．６１２モル）を加え撹拌して均一溶液とした。
次に、温度計、滴下ロート、コンデンサー及び攪拌機の付いた５００ｍｌ四つ口フラスコに、９８％ギ酸５２．１６ｇ（＝１．１１１モル）を仕込み、内温を７０〜８０℃に保ちながら、先に調製した均一溶液を３０分かけて滴下した。１６時間熟成後（反応収率９９．２％／３（Ｓ）−ピロリジノール基準）、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１２．５に調整した。さらに、濃縮後、トルエンを加え系内の水分率が１重量％未満になるまで共沸脱水を実施した。析出した結晶を濾別し、濾液を濃縮してトルエンを除去し、濃縮液を得た（粗体収率８２．９％／仕込み３（Ｓ）−ピロリジノール基準）。さらに、濃縮液を約７０℃／１．３ｋＰａで減圧蒸留し、１−メチル−３（Ｓ）−ピロリジノール３３．５０ｇ（化学純度９９．５％、光学純度９９．２％ｅｅ．）を取得した（総合収率６６．３％／仕込み３（Ｓ）−ピロリジノール基準）。
【００５０】
実施例１０
温度計及び攪拌機の付いた３００ｍｌ三つ口フラスコに、水４１．３９ｇと３（Ｒ）−ピロリジノール・塩酸塩６７．００ｇ（＝０．５４２モル、９９．８％ｅｅ。）を仕込み、均一溶解後、９５％パラホルムアルデヒド粉末２５．６３ｇ（＝０．８１１モル）を加えた。次に、９０％ギ酸（９８％ギ酸を水で希釈して調製）６５．８０ｇ（＝１．４１モル）を内温７０〜８０℃で滴下した。反応の経過をＧＣで追跡しながら、２回に分けて９５％パラホルムアルデヒド粉末３．４０ｇと９８％ギ酸１０．６３ｇを追加し、さらに１８時間熟成した（反応収率９４．９％／仕込み３（Ｒ）−ピロリジノール基準）。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて系内のｐＨ値を１３．４とした後、濃縮して水５２ｇを留去した。そこにトルエンを加え系内の水分率が１重量％未満になるまで共沸脱水を実施した。析出した結晶を濾別し、濾液を濃縮してトルエンを除去し、濃縮液を得た（粗体収率８０．８％／仕込み３（Ｒ）−ピロリジノール基準）。さらに、濃縮液を約７０℃／１．３ｋＰａで減圧蒸留し、１−メチル−３（Ｒ）−ピロリジノール３５．２０ｇ（化学純度９９．４％、光学純度９９．８％ｅｅ．）を取得した（総合収率６４．２％／仕込み３（Ｒ）−ピロリジノール基準）。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明によれば、含窒素環状アルコールに、ホルムアルデヒドおよびギ酸を作用させて安全かつ経済的な方法によってＮ−メチル含窒素環状アルコールを製造することができる。