(57)【要約】【課題】本発明の課題は、血液ろ過処理の際に、従来の方法と全く同様に、血液サイドにおいて測定を行なわずに、簡単な方法で処理パラメータを決定することを可能にする方法の提供と、本発明による方法を適用するための対応する血液ろ過装置の提供である。【解決手段】本発明は、血液ろ過装置において処理パラメータを決定する方法と、その方法を適用するための血液ろ過装置とに関する。代用液と、限外ろ液搬出管（８）を通じて血液フィルタ（１）から除去される液体との物理・化学特性が決定される。さらに、この代用液の特性の変化前、変化後及び変化中に、この特性が収集され、評価される。本発明による方法の結果として、血液ダイアフィルトレーション装置としても使用することができる血液ろ過装置のイオンダイアリサンスと、従って、尿素クリアランスとを決定することができる。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液ろ過装置の処理パラメータ決定方法であって、
半透膜（２）により２つのチャンバに分割されている血液清浄エレメント（１）であって、その第１チャンバ（３）が限外ろ液搬出システムの一部を形成し、第２チャンバ（４）が体外血液循環システムの一部を形成している血液清浄エレメントを設け、
代用液を前記体外血液循環システムに添加することを可能にする代用液添加システム（７；７ａ、７ｂ、７ｃ′、１１、１７、４１）を設け、
第１チャンバ（３）から搬出された液体流量Ｑｏを決定し、
前記代用液中における物理的・化学的特性Ｃｓ１と前記搬出液体中における対応物理・化学的特性Ｃｆ１とを決定し、
それに従って、前記代用液中における物理・化学的特性Ｃｓを変化させ、
前記代用液中における物理的・化学的特性Ｃｓ２と前記搬出液体中における対応物理・化学的特性Ｃｆ２とを新たに決定し、
それに従って、確定された前記搬出液体流量Ｑｏの数値と代用液中における前記物理・化学的特性Ｃｓ１及びＣｓ２と搬出液中における前記物理・化学的特性Ｃｆ１及びＣｆ２とから処理パラメータを決定する、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記物理・化学的特性Ｃｓの変化が、階段状又はボールス状である、
ことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記血液清浄エレメントのダイアリサンスが処理パラメータであり、△Ｃｆ＝Ｃｆ２−Ｃｆ１、△Ｃｓ＝Ｃｓ２−Ｃｓ１である以下の式
【数１】
2004283416.tif 000010
により決定される、
ことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
血液入力濃度Ｃｂｉが処理パラメータである、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記体外循環システムから全体として搬出された限外ろ液流量Ｑｆと代用液流量Ｑｓとが決定され、
この２つの数値の合計から搬出流量Ｑｏが決定される、
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
さらに、前記第１チャンバ（３）への流量Ｑｄでの透析液の供給が考慮に入れられ、
前記搬出流量Ｑｏが前記体外循環システムからの総限外ろ液搬出流量Ｑｆと代用液流量Ｑｓと追加流量Ｑｄとの合計として決定される、
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
さらに、血液流量が、血液供給管内に流入し、その物理・化学的特性の変化が何らかの影響を及ぼす可能性がある有効血漿流量として決定される、
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
ダイアリサンスＤ１が流量Ｑｄ１、Ｑｂ１、Ｑｓ１及びＱｆ１の第１セットにおいて決定され、
ダイアリサンスＤ２が、流量の第１セットとＤ１との数値に基づき、流量Ｑｄ２、Ｑｂ２、Ｑｓ２及びＱｆ２の第２セットについて計算される、
ことを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
血液ろ過処理中の様々な時点ｉにおいて確定された幾つかのダイアリサンス値Ｄ１ｉと、血液ろ過処理中の様々な時点ｊにおいて計算された幾つかのダイアリサンス値Ｄ２ｊとに基づき、達成された総処理効率Ｋｔが、直前又は直後の測定／計算との時間差を乗じた各ダイアリサンス値を合計することにより決定される、
ことを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
半透膜（２）により２つのチャンバに分割されている血液清浄エレメント（１）を備え、その第１チャンバ（３）が限外ろ液搬出システムの一部を形成し、第２チャンバ（４）が体外循環システムの一部を形成しており、
前記体外循環システムのその他の部分が、前記第２チャンバ（４）に通じる血液供給管（５）と、血液を前記第２チャンバ（４）から搬出する血液搬出管（６）とを含んでおり、
前記限外ろ液搬出システムのその他の部分が、前記ろ液を前記第１チャンバ（３）から搬出する限外ろ液搬出管（８；８ａ、８ｂ、８ｂ′）と、前記膜（２）を通して前記限外ろ液搬出管（８；８ａ、８ｂ、８ｂ′）により搬出流量Ｑｏから目標の液体搬出を行うための限外ろ液輸送装置（２０、４５）とを含んでおり、
代用液供給源（１１）から前記体外循環システムまでのびている代用液管（７；７ａ、７ｂ、７ｃ′）と、前記代用液管（７；７ａ、７ｂ、７ｃ′）内の代用液を輸送するための代用液輸送装置（４１）とを含む代用液添加システムを備えており、
前記代用液の前記物理・化学特性Ｃｓを決定するために前記代用液管（７；７ａ、７ｂ、７ｃ′）上に配置された第１センサエレメント（２７）を備えており、
前記搬出液体の前記対応前記物理・化学特性Ｃｆを決定するために前記限外ろ液搬出管（８；８ａ、８ｂ、８ｂ′）上に配置された第２センサエレメント（２８）を備えている、請求項１記載の方法を実施するための血液ろ過装置において、
前記代用液の前記物理・化学的特性を変化させるための装置（１１）が備えられ、
評価・制御ユニット（３０）が備えられており、前記制御・評価ユニット（３０）が最初に前記第１及び第２センサエレメントの測定値Ｃｓ１及びＣｓ２を記録し、次に、変化を起こすために前記代用液の前記物理・化学的特性を変化させるための前記装置（１１）を制御し、前記変化により変化した前記第１及び第２センサエレメントの測定値Ｃｓ２及びＣｆ２を新たに記録し、記録された数値（Ｃｓ１、Ｃｓ２、Ｃｆ１、Ｃｆ２、Ｑｏ）から処理パラメータを決定する、
ことを特徴とする血液ろ過装置。
【請求項１１】
前記変化が階段状又はボールス状になるよう、前記評価・制御ユニット（３０）が前記代用液の前記物理・化学的特性を変化させるための前記装置（１１）を制御することを特徴とする、
請求項１０記載の血液ろ過装置。
【請求項１２】
前記血液清浄エレメントの前記ダイアリサンスが処理パラメータであることと、前記評価・制御ユニット（３０）が、△Ｃｆ＝Ｃｆ２−Ｃｆ１、△Ｃｓ＝Ｃｓ２−Ｃｓ１である以下の式
【数２】
2004283416.tif 000011
によりダイアリサンスを決定するのに適している、
ことを特徴とする請求項１１に記載の血液ろ過装置。
【請求項１３】
血液入力濃度Ｃｂｉが処理パラメータである、
ことを特徴とする請求項１０〜１２のいずれか一項記載の血液ろ過装置。
【請求項１４】
前記評価・制御ユニット（３０）が、体外循環システムから搬出すべき総限外ろ液流量Ｑｆと代用液流量Ｑｓとの設定値及び／又は測定値を記憶し、これらの２つの流量の合計として搬出流量Ｑｏを決定するのに適している、
ことを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか一項記載の血液ろ過装置。
【請求項１５】
前記代用液供給源（１１）が透析液供給源でもあり、前記代用液供給源（１１）から透析液供給管（７；７ａ、７ｂ、７ｃ）が前記第１チャンバ（３）までのびている、
ことを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか一項記載の血液ろ過装置。
【請求項１６】
前記評価・制御ユニット（３０）が、搬出流量Ｑｏを体外循環システムから搬出すべき総限外ろ液流量Ｑｆと代用液流量Ｑｓと前記第１チャンバ（３）内に流入する透析液流量Ｑｄとの設定値及び／又は測定値の合計として記憶するのに適している、
ことを特徴とする請求項１５記載の血液ろ過装置。
【請求項１７】
前記代用液管と前記透析液供給管とが第１セクションにおいては共通の管（７ａ、７ｂ）であり、分岐後の第２セクションにおいては別々の管（７ｃ′、７ｃ）である、
ことを特徴とする請求項１５又は１６記載の血液ろ過装置。
【請求項１８】
前記代用液管（７；７ａ、７ｂ、７ｃ′）内に第１釣合い装置（１７）が備えられ、前記限外ろ液搬出システム（８；８ａ、８ｂ、８ｂ′）内に第２釣合い装置（１８、４５）が備えられている、
ことを特徴とする請求項１０〜１７のいずれか一項記載の血液ろ過装置。
【請求項１９】
前記限外ろ液管が第１管（８ｂ）と第２管（８ｂ′）とに分岐しており、前記第１管（８ｂ）が、釣合いチャンバ前半部（１９）として形成された前記第２釣合い装置の第１部分を貫通していること、
前記第２管（８ｂ′）内に、前記体外循環システムから搬出すべき総限外ろ液流量Ｑｆを輸送するための装置（４５）が前記第２釣合い装置の第２部分として備えられていること、前記代用液管（７；７ａ）が、釣合チャンバ後半部（１７）として形成された第１釣合い装置を貫通している、
ことを特徴とする請求項１８記載の装置。
【請求項２０】
流量Ｑｓ＋Ｑｄを決定することができ、前記評価・制御ユニット（３０）により処理することができるよう、前記第１（１７）及び／又は第２（１９）釣合い装置（１８）が形成されている、
ことを特徴とする請求項１８又は１９記載の血液ろ過装置。
【請求項２１】
前記体外循環システムから搬出すべき総限外ろ液流量Ｑｆを貫流流量から決定することができ、前記評価・制御ユニット（３０）により処理することができるよう、前記第１（１７）及び／又は第２（１９、４５）釣合い装置が形成されている、
ことを特徴とする請求項１８、１９又は２０記載の血液ろ過装置。
【請求項２２】
前記代用液供給管（７ｃ′）が前記血液搬出管（６）内にのびている（事後希釈）ことを特徴とする請求項１０〜２１のいずれか一項記載の血液ろ過装置。
【請求項２３】
前記代用液供給管（７ｃ′）が前記血液供給管（５）内にのびている（事前希釈）、
ことを特徴とする請求項１０〜２１のいずれか一項記載の血液ろ過装置。
【請求項２４】
前記物理・化学的特性が濃度、特に、ナトリウム濃度である、
ことを特徴とする請求項１０〜２３のいずれか一項記載の血液ろ過装置。
【請求項２５】
前記第１及び第２センサエレメントが導電率センサである、
ことを特徴とする請求項２４記載の血液ろ過装置。
【請求項２６】
前記評価・制御ユニット（３０）が、血液流量Ｑｂを、前記血液供給管（５）内に流入し、前記物理・化学的特性の前記変化が何らかの影響を及ぼす可能性がある有効液体流量として記憶するのに適している、
ことを特徴とする請求項１０〜２５のいずれか一項記載の血液ろ過装置。
【請求項２７】
前記評価・制御ユニット（３０）が、ダイアリサンスＤ１を流量Ｑｄ１、Ｑｂ１、Ｑｓ１及びＱｆ１の第１セットにおいて決定し、ダイアリサンスＤ２を、これらの数値に基づき、流量Ｑｄ２、Ｑｂ２、Ｑｓ２及びＱｆ２の第２セットについて計算するのに適している、
ことを特徴とする請求項２６記載の血液ろ過装置。
【請求項２８】
前記評価・制御ユニット（３０）が、血液ろ過処理中の様々な時点ｉにおいて確定された幾つかの記憶ダイアリサンス値Ｄ１ｉと、血液ろ過処理中の様々な時点ｊにおいて計算された幾つかの記憶ダイアリサンス値Ｄ２ｊとに基づき、達成された総処理効率Ｋｔを、直前又は直後の測定／計算との時間差を乗じた対応ダイアリサンス値を合計することにより決定するのに適している、
ことを特徴とする請求項２７記載の血液ろ過装置。
【請求項２９】
前記血液ろ過装置が、さらに、処理パラメータを、特に、ダイアリサンスＤ、中間結果及び／又は実際処理効率Ｋｔを表示することができるディスプレイ装置を備えている、
ことを特徴とする請求項１０〜２８のいずれか一項記載の血液ろ過装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、請求項１の前文による血液ろ過装置において処理パラメータを決定する方法の分野、及び請求項１０の前文による血液ろ過装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腎機能代替処理には様々な方法が用いられている。これらの方法の幾つかにおいては、処理中に、血液が連続的に患者から取出され、外部循環システム内に送込まれ、そこでは、血液は血液清浄エレメントを貫流し、その後、患者に戻される。ほとんどの場合、血液清浄エレメントは、半透膜により２つのチャンバに分割されたフィルタエレメントを有しており、血液がその一方のチャンバを貫流する。現在では、特に、何千本もの中空繊維を含むフィルタエレメントが使用されており、血液がこれらの中空繊維の内部を貫流する。
【０００３】
血液透析の場合、清浄液（透析液）が他方のチャンバを貫流し、例えば尿素のような、血液から除去すべき物質を拡散により吸収し、清浄液は、電解液のような、血液中に残すべき物質に関連しては、健康な血液に類似する組成を有する。限外ろ過を制御する成分により、分離すべき分量の液体がフィルタエレメントの血液チャンバから除去され、透析液チャンバに達する。
【０００４】
血液ろ過の場合、フィルタエレメントの他方のチャンバ（以下、「第１チャンバ」と言う）を第２の液体が完全に貫流することはない。より正確に言えば、限外ろ液だけが膜を通じてこのチャンバに供給され、その後に、限外ろ液排出管を通じて搬出される。この際、除去される液体の量は、その乾燥重量に到達するために患者から除去しなければならない量をはるかに超えた状態に保たれる。このようにして、尿素のような除去すべき物質の大部分が限外ろ液との対流により搬出される。同時に、ほぼ全量の液体が代用液と交換され、この代用液は適当な場所で体外循環システムを通じて患者に戻される。
【０００５】
対流と拡散による膜を通じての様々なサイズの分子の除去には効率に差があるので、血液ダイアフィルトレーション処理（ｈａｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と呼ばれる両方の方法の組合せも用いられている。新型の透析器は複雑な切替え操作なしでこれらの処理モード間での切替えを行うことができる。公知の装置の中には、水と対応する濃縮液とを使用して処理中にオンラインで透析液と代用液とを供給することが可能なものもある。これらの装置では、大量（最大約２００リットル）のこれらの液体を袋に入れて準備しておく必要がなくなる。このような装置が例えばＥＰ  ０  ９３０  ０８０  Ａ１明細書に開示されている。
【０００６】
腎機能代替処理の成果を監視できるようにするためには、かかる血液清浄装置における処理のパラメータの、特に、血液清浄エレメントの有効性の決定に特には非常に興味がもたれる。有効性は通常は血液清浄エレメントのクリアランスにより示される。
【０００７】
クリアランスＫは、ある物質（例えば、尿素）が血液清浄エレメントにより完全に除去された血流として定義される。血液透析処理の場合、透析液が透析器に入る時に、その透析液が除去すべき物質を含んでいないということが前提条件である。クリアランスは、透析器の面積及び材質と、その都度の運転条件（血液、透析液及び限外ろ液の流量）により決まることになる。クリアランスは、フィルタエレメントの、すなわち、透析器の膜を通じての拡散と対流のいずれによっても生じる。
【０００８】
クリアランスという概念は、すでに透析液中に存在している、例えばナトリウムイオンのような物質にも拡大することができる。この場合は、ダイアリサンスＤと呼ばれることになる。ダイアリサンスＤは、完全に透析液中での濃度レベルにされた血流であると定義される。
【０００９】
クリアランスＫから、無次元数量Ｋｔ／Ｖを計算することができ、ここに、ｔは処理時間、Ｖはその物質の人体内における分布量である。尿素についてのＫｔ／Ｖを透析処理の効率の尺度として用いるのが非常に一般的である。
しかしながら、尿素濃度の測定は現状ではコストが比較的高い。尿素濃度の測定のためには、血液試料を採取するという方法があるが、これは患者にとっては不愉快なことであり、迅速な自動的評価も不可能である。使用済み透析液を測定するという方法もあるが、これにはコストがもっとかかる。
【００１０】
現在、代替策として、イオンダイアリサンスの決定がある。かかる測定の基本原理は、尿素とＮａ＋、Ｃｌ等のような小さなイオンとの拡散挙動が同じであるという事実に基づいている。透析液中におけるこれらのイオンの濃度は、比較的簡単な構造の測定セルにより決定することができる導電率を測定することにより簡単に決定することができる。尿素クリアランスを決定する代わりに、このようにしてイオンダイアリサンスが最初に決定される。予想される拡散挙動が同じであることから、イオンダイアリサンスは尿素クリアランスと同じであると仮定することができる。
【００１１】
最新の技術によれば、ダイアリサンスの計算に関しては様々な文献がある（例えば、Ｊ．  Ｓａｒｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｆ．  Ｇｏｔｃｈ，  ｉｎ：  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｄｉａｌｙｓｉｓ，  ｅｄ．  Ｃ．  Ｊａｃｏｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｌｕｗｅｒ，  Ｄｏｒｔｒｅｃｈｔ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９９６，  ｐ．  ３９）。限外ろ過なしで、この計算はいわゆる透析物サイド形式により以下の式により表すことができる。
【数３】
2004283416.tif 000003
ここに、
Ｑｄ：    透析流量
Ｃｄｏ：  流出する透析液中の調査対象物質の濃度
Ｃｄｉ：  流入する透析液中の調査対象物質の濃度
Ｃｂｉ：  体外循環システムに流入する血液中の調査対象物質の濃度（ただし、この物質が効果的に溶解している分量だけを考慮の対象とするものとする）
α：      ギブス・ドナン係数（Ｇｉｂｂｓ−Ｄｏｎｎａｎ  Ｆａｃｔｏｒ）
である。
【００１２】
ギブス・ドナン係数は、血液サイドにおいては、例えばＮａ＋のような荷電イオンが、透析器内では通常は発見されない異荷電たんぱく質と部分的に結合していることを考慮に入れている。この作用は、電界が拡散を妨げるので、拡散平衡状態において（流量がわずかな場合）、透析液と比較して血漿中でのイオン濃度が若干高くなるという状況を結果としてもたらすことになる。特に実用化に関連する血漿中におけるナトリウムイオンの場合、αは約０．９５である。もしかかる精度が要求されないのであれば、この係数は無視することができる。
【００１３】
式（１）については、Ｃｂｉを除く全ての数量は簡単に測定することができる。そのためには、２つの導電率測定セルを透析液循環システム内に配置すれば十分であり、これらのセルが透析器の入口と出口とにおいて導電率を決定する。それぞれの導電率は簡単に濃度Ｃｄｉ及びＣｄｏに変換することができる。例えば、厳密に定義された液体が使用されているので、濃度Ｃｄｉも指定されており、従って公知であるのであれば、Ｃｄｉを測定する必要はない。ほとんどの場合、透析液流量Ｑｄは血液透析器により予め定められており、従って公知である。そうでないのであれば、個別にセンサを追加することももちろん可能である。
【００１４】
しかしながら、実用上の理由から、血液サイドにおける導電率の測定には問題点がある。しかしながら、濃度Ｃｄｉを変化させることにより、Ｃｂｉという項を無くすことが可能である。これは、例えば、濃度階段又はボールス（ｂｏｌｅ）の形で行うことができる。前者はＤＥ  ３９３８  ６６２  Ａ１明細書に記載されており、後者はＤＥ  １９７  ４７  ３６０  Ａ１明細書又はＷＯ  ００／０２６０４  Ａ１明細書に記載されている（ここに、これらの明細書に明確に言及する）。以下では、この２つの選択肢を、血液処理に必要な新鮮な液体の濃度の変更に対する代替策として考える。その場合、ダイアリサンスは以下の式により決定することができる。
【数４】
2004283416.tif 000004
ここで、
Ｃｄｉ１、２：  変化（階段）の前後、又は変化（ボールス）の外側及び進行中のＣｄｉ
Ｃｄｏ１、２：  変化（階段）の前後、又は変化（ボールス）の外側及び進行中のＣｄｏ
である。
【００１５】
階段変化の場合、△Ｃｂｉ又は△Ｃｄｏは単純な差を表しており、ボールス法の場合、基準レベルに対して相対的な、ボールスを通じて積算された変化を意味している。
Ｄを用いることにより、式（１）からＣｂｉを決定することが可能である。Ｄを消去した場合に式（１）から得られる、式（２）に対応する式から、決定すべきパラメータとしてＣｂｉを最初に決定することも等価であるとみなすことができよう。
【００１６】
ＷＯ  ９８／３２４７６  Ａ１明細書又はＥＰ  ０  ６５８  ３５２  Ａ１明細書のような最新技術から、その他の方法も公知であるが、これらの方法はＤの決定に際して式（２）を明確には使用しておらず、結局のところは常に、物理・化学的特性Ｃｄｉを変化させ、血液サイドにおける物理・化学的変化Ｃｄｉ又はフィルタ効率Ｄに関する情報を得るために、対応する変化Ｃｄｏを記録するという原理に基づくものとなっている。
【００１７】
最新技術においては、例外なく、血液透析処理中における決定を可能にする方法が提示されている。たしかに、血液透析処理中に血液から除去される限外ろ過流量Ｑｆを式（１）及び（２）において考慮に入れることができるというように、詳細については部分的に相違点が見られる。これは例えばＥＰ  １  ０６２  ９６０  Ａ２明細書の場合であり、ここでは、Ｑｄの代わりに流量ＱｄとＱｆとの合計が用いられている。しかしながら、血液透析処理の場合、限外ろ過流量Ｑｆは透析液流量Ｑｄや血液流量Ｑｂと比較すると非常に少ない、すなわち、干渉効果は比較的小さいのである。典型的数値としては、Ｑｆ＝１５ｍｌ／ｍｉｎ、Ｑｄ＝５００ｍｌ／ｍｉｎ、Ｑｂ＝３００ｍｌ／ｍｉｎである。
【００１８】
しかしながら、腎機能代替処理の場合、血液清浄エレメントの効率を知っておくことは、それが単独処理であれ、血液ダイアフィルトレーションの形の血液透析処理との組合せの形であれ、血液ろ過処理の場合と全く同様に非常に興味深いことである。
この点について、どのようにすればイオンダイアリサンスのコンセプトをこの事例に転用できるのかは一見したところでは明確ではない。血液ろ過の場合、透析液が貫流する透析器が使用されることはない。さらに、血液ろ過の場合も、血液ダイアフィルトレーションの場合も、大量の液体が血液フィルタ又は血液透析器を通じて除去され、同時に、別の場所において、体外血液循環システムに加えられる。最大１００ｍｌ／ｍｉｎの流量に達することになるが、これは、透析流量（血液ダイアフィルトレーションの場合）や血液流量と比較して、もはや非常に少ないと考えることはできない。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、血液ろ過処理の際に、従来の方法と全く同様に、血液サイドにおいて測定を行なわずに、簡単な方法で処理パラメータを決定することを可能にする方法を提供することにある。さらに、本発明の課題は、本発明による方法を適用するための対応する血液ろ過装置を提供することにある。同時追加血液透析処理（血液ダイアフィルトレーション）の場合も明確にこれに含まれるものとする。すなわち、血液ろ過処理を血液ダイアフィルトレーション処理とすることもできる。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
この課題は請求項１又は１０の特徴により解決される。有利な実施の形態が従属請求項の対象である。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下では、本発明と、本発明による血液ダイアフィルトレーション（血液透析ろ過：ｈａｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）装置について、図面を参照しつつ、さらに詳細に説明する。
【００２２】
本発明は、もし関連のパラメータの正しい割当が行なわれるのであれば、血液透析に適用される数学的表現形式の大きな部分を血液ろ過に転用できるという大胆な認識に基づくものである。この点で、図１を参照されたい。血液透析処理においては、半透膜１０２により２つのチャンバ１０３及び１０４に分割された血液透析器１００が使用され、流量がＱｄで、物理・化学的特性がＣｄｉである新しい透析液が透析液供給管１０７を通じて第１チャンバ１０３内に流入する。このチャンバ１０３から、透析液搬出管１０８を通じて、除去されるべき限外ろ過流量Ｑｆ分だけ増加し、物理・化学的特性がＣｄｏである流量Ｑｄ＋Ｑｆが流出する。血液供給管１０５を通じて、流量がＱｂで、物理・化学的特性がＣｂｉである血液が第２チャンバ１０４内に流入する。限外ろ過流量Ｑｆ分だけ減少しており、物理・化学的特性がＣｂｏである血液流量が血液搬出管１０６を通じてこのチャンバ１０４から出る。
【００２３】
図２ａ及び２ｂは、半透膜２により２つのチャンバ３及び４に分割された血液フィルタ１が血液清浄ユニットとして備えられている対応する血液ろ過装置を図式化したものである。血液サイドに関する限りは、図１で説明したものと同じ用語を使用している。さらに、血液供給管５（事前希釈、図２ａ）又は血液搬出管（事後希釈、図２ｂ）に直接連結された代用液供給管７が備えられている。流量がＱｓで、物理・化学的特性がＣｓである代用液が代用液供給管７を通じて体外血液循環システムに直接加えられる、すなわち、膜２を経由することはない。さらに、膜２により、液体がＱｏ＝Ｑｆ＋Ｑｓの流量で血液から除去され、この液体は第１チャンバ３内に流入し、限外ろ液搬出管８を通じて物理・化学特性Ｃｆでこのチャンバから出る。
【００２４】
さらに、図２ａ及び２ｂは、代用液供給管７から分岐し、第１チャンバ３に達している流路を点線で示している。血液ダイアフィルトレーション処理の場合、液体はさらにこの流路をも貫流する。その場合、流量状態は、括弧の中に示した流量が、すなわち、透析液流量Ｑｄが加わる程度まで変化する。限外ろ液搬出システムを貫流する流量はＱｏ＝Ｑｆ＋Ｑｓ＋Ｑｄとなる。図２ａ及び２ｂに示した流路に関しては、血液ダイアフィルトレーションによりＣｓが変化することはない。しかしながら、物理・化学特性Ｃｓを有する流量Ｑｄの部分が第１チャンバを貫流し、限外ろ液搬出管８を通じての共同搬出のために、膜を貫流した後に加えられる流量Ｑｓ＋Ｑｆと混合されるので、Ｃｆの数値は変化することになる。
【００２５】
さらに、２つの図２ａ及び２ｂには、それぞれ破線により箱形エリア５０が示されている。もしこのエリアが１つのタイプのブラックボックス透析器１であるとみなされるとすれば、驚くべきことに、図１に示した配置に適用されている数学的表現形式を血液ろ過の状況に転用できるのである。物理・化学的特性が濃度である場合、特に、式（１）に対応する式は以下のようになる。
【数５】
2004283416.tif 000005
式（２）は式（４）に変わることになる。
【数６】
2004283416.tif 000006
ダイアリサンスという用語をこの事例に転用できることは明白である。ダイアリサンスは、完全に代用液の濃度レベルにされる血液流量を示している。以前はＣｄｉであったこの濃度Ｃｓは、血液清浄により実現すべき最大濃度を表している。さらに、以前に尿素クリアランスとイオンダイアリサンスとに関して行なったのと同じ類推が成り立つのである。尿素を富化した透析液を血液サイドにおいて使用し、尿素クリアランスを独立して直接測定した体外実験において、出願人は測定精度の範囲内でこのことを確認することができた。
【００２６】
このようにして、血液透析装置中で使用するために製造された、例えば、ＤＥ３９  ３８  ６６２  Ａ１明細書またはＤＥ  １９７  ４７  ３６０  Ａ１明細書に記載された方法に基づく各種の装置も、正しい濃度と流量の液体を使用するよう注意することにより、血液ろ過装置中で何の問題もなく使用することができる。
【００２７】
本発明による方法の１つの適用形態について別個に指摘しておきたい。事後希釈配置（図２ｂ）における透析液なし運転中には、本発明による方法にはほとんど効果がないように見える。変化△Ｃｓは、次には変化△Ｃｆをもたらす可能性がある直接変化△Ｃｂｉと関連があるわけではない。そうであるとすれば、△Ｃｆ＝０となり、これにより、Ｄ＝Ｑｆ＋Ｑｓ＝Ｑｏとなるが、このことは、この場合に関しては、本発明による方法を適用しなくても予想できることである。
【００２８】
しかし、この場合に関しても、詳細に研究してみると、本発明による方法は、予想される成果を上回る新たな成果をもたらしている（もちろん、このためには、対応する精度のセンサエレメントが不可欠である）。ここに提示した配置と類似した測定装置がいわゆる有効ダイアリサンス又はクリアランスを測定することを示すことが可能であった血液透析の場合と全く同様に（Ｈ．  Ｄ．  Ｐｏｌａｓｃｈｅｇｇ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ａｒｔ．  Ｏｒｇａｎｓ  １６，  １８５  （１９９３）  ）、同じ効果が血液ろ過の場合にも得られる。従って、血液濃度Ｃｂｉはそれにもかかわらず患者の体内における再循環効果により変化させることができる。たとえ効果は小さいにしても、本発明による方法は、予想ダイアリサンスＤ＝Ｑｏよりも小さい血液ろ過の場合の有効ダイアリサンスの決定にも適している。
【００２９】
事前希釈の場合、血液が第２チャンバ４に入る前にＱｓ／（Ｑｂ＋Ｑｓ）の割合に希釈されたことを考慮に入れれば、予想ダイアリサンスに関しては、ほぼ同じことを言うことができる。ここでも、有効ダイアリサンスに関する限りは、事後希釈の場合に言ったことと同じことが妥当する。
しかし、本発明の意義が最も大きいと考えられるのは、予想ダイアリサンス値を流量に関する情報から簡単には決定することができない状況において、本発明による方法が初めてダイアリサンスの把握を可能にした血液ダイアフィルトレーションの場合であろう。
【００３０】
事前希釈と事後希釈とが組合された場合、本発明による方法は、さらに、第２チャンバ４の前後で体外血液循環システム内に導入される代用液のそれぞれの割合を知っておく必要が全くないという利点を有する。この方法はダイアリサンスＤの正しい数値を自動的に決定するのである。
【００３１】
図３は、本発明による方法を適用するための本発明による血液ダイアフィルトレーション装置の実施例を示したものである。同時に血液透析器としても使用できる血液フィルタ１は、血液ダイアフィルトレーション装置の中核を形成している。半透膜２により、血液フィルタ１は２つのチャンバ３及び４に分割されており、その第１チャンバ３は限外ろ液搬出システムの一部を形成し、第２チャンバ４は体外血液循環システムの一部を形成している。
【００３２】
その他の通常の構成部分（詳細は図示せず）の他に、体外血液循環システムは、血液を患者からチャンバ４に供給するための血液供給ポンプ９及び動脈気泡トラップ３２を備えた血液供給管５と、血液を患者に戻すための静脈気泡トラップ３１を備えた血液搬出管６とを含んでいる。
【００３３】
限外ろ液搬出システムは、セクション８ａ、８ｂ及び８ｂ′に分割された限外ろ液搬出管を有する。セクション８ａは第１チャンバ３から始まっており、血液フィルタのこの搬出管を遮断するためのバルブ２４が備えられている。セクション８ａの端には、導電率を検出するための導電率測定セルとして、第２センサエレメントが備えられている。この導電率測定セル２８により、イオン濃度又は主としてナトリウム濃度Ｃｆを公知の方法で決定することができる。そのために、測定セル２８はデータライン２８ａを通じて中央評価・制御ユニット３０に接続されている。
【００３４】
測定セル２８の後ろで、限外ろ液搬出管は２つのセクション８ｂ及び８ｂ′に分岐している。各セクションには、それぞれ１つの供給ポンプがある。セクション８ｂでは、このポンプは、特別な精度が要求されることのない透析液／ろ液ポンプ２０である。このポンプは、セクション８ｂに配置された釣合いチャンバ１８の前半部１９を所定の時間内に満たすだけの適当な供給能力を有していさえすればよい。釣合いチャンバ１８の役割は、代用液供給システムへの供給液体流量（代用液流量Ｑｓと透析液流量Ｑｄとの合計）に相当する搬出限外ろ液流量の部分だけしか絶対にセクション８ｂを貫流させないことになる。一定の流量を保証することができるように、釣合いチャンバ１８は並列の２つの釣合いチャンバを有するのが有利である。簡略化のために、第２釣合いチャンバと各種の入口バルブ及び出口バルブは図３には図示していない。
【００３５】
体積供給ポンプ４５が、好ましくは、膜ポンプがセクション８ｂ′に備えられている。このポンプにより、患者から全部を除去すべきである限外ろ液流量Ｑｆが輸送される。釣合いチャンバ１８とポンプ２０及び４５は、それぞれの制御ライン１８ａ、２０ａ及び４５ａと、評価・制御ユニット３０とに接続されている。
セクション８ｂ及び８ｂ′は最終的には流出口１６に達するが、これらの両セクションが、図示したようにまだ装置内で実際に合体するのか、しないのかは重要な問題ではない。
【００３６】
新鮮な代用液及び／又は透析液は、代用液添加システムの一部を形成している液体源１１から供給される。液体源の形成に際しては、平均的当業者には様々な選択肢がある。既製の溶液を袋詰めで供給するという選択肢の他に、特に、液体を血液ダイアフィルトレーション装置自体の中で水と濃縮液から調合するという選択肢もある。このために、装置は様々な測定及び制御エレメントを含んでいるが、これらのエレメントは全く公知ものであり、従って、本明細書では説明を省略してある。
【００３７】
代用液添加システムはさらに以下の構成部分を含んでいる。既製の代用液及び／又は透析液は、液体源１１から、セクション７ｂ、７ｃ及び７ｃ′が後に続く代用液／透析液管の第１セクション７ａを貫流する。釣合いチャンバ１８の後半部１７はセクション７ａまでのびている。セクション７ａは、半透膜１３により２つのチャンバ１２及び１４に分割された第１殺菌フィルタ１５までのびている。膜１３を通過した後に、液体は、半透膜３８により２つのチャンバ３６及び３９に分割された第２殺菌フィルタ３７の第１チャンバ３６までのびている代用液／透析液管のセクション７ｂを通って第１殺菌フィルタの第２チャンバ１４から流出する。セクション７ｂには、第２センサエレメント２８に対応するセンサエレメント２７が備えられており、このセンサエレメントを貫流する液体の導電率を把握する働きを行い、データライン２７ａを通じて評価・制御ユニット３０に接続されている。
【００３８】
膜３８を通過した後に、代用液は、代用液管のセクション７ｃ′を通じて、殺菌フィルタ３７の第２チャンバ３９から流出する。このセクションには、代用液流量Ｑｓを輸送するために、供給ポンプ４１が備えられている。セクション７ｃ′が静脈気泡トラップ３１（事後希釈）内に達している場所の前方に、ストップバルブ４３が備えられている。代替的または追加的に（破線により図示）、セクション７ｃ′は動脈気泡トラップ（事前希釈）内に達することもできる。このセクションには、さらなるストップバルブ４６が備えられている。
【００３９】
第２殺菌フィルタ３７の第１チャンバ３６から、透析液管のセクション７ｃが血液フィルタの第１チャンバまでのびている。セクション７ｃは、制御ライン２３ａを通じて評価・制御ユニット３０に接続されたストップバルブ２３により閉じることができる。従って、このバルブにより、血液ろ過処理を純粋な血液ろ過処理として（バルブ閉鎖）行なうか、血液ダイアフィルトレーションの一部として（バルブ開放）行なうかを制御することが可能になる。処理中に処理形態を変えることも可能である。
【００４０】
バルブ４３及び４６（制御ライン４３ａ及び４６ａを通じての制御）により、もし必要であれば、事前希釈と事後希釈との切替えが可能であるし、両方を同時に行なうことも可能である。このために、代用液流量Ｑｓの配分を把握することができるように、バルブ４３及び４６を流量制御のために使用したり、独自の輸送手段により補充／交換したりすることができるようにしてある。しかしながら、このことは、本発明による方法による処理パラメータの決定にはあまり重要ではない。
【００４１】
さらに、安全及び清浄機能（詳細については説明しない）のために、第１殺菌フィルタ１５の第１チャンバ１２を限外ろ液搬出システムのセクション８ａに接続する第１バイパス管２１が備えられており、このバイパス管２１は通常運転中にはバルブ２２により閉じることができる。代用管／透析液管のセクション７ｂから分岐し、上流では限外ろ液搬出管のセクション８ａ内にも達している。第２バイパス管はバルブ２６により閉じることができる。
【００４２】
血液ダイアフィルトレーション装置は、さらに、データライン３５により相互に接続された評価ユニット３３と制御ユニット３４とを有する評価・制御ユニット３０を含んでいる。血液ダイアフィルトレーション装置の運転を制御できるようにするために、制御ユニットは、制御ライン９ａ、１１ａ、１８ａ、２０ａ、２３ａ、４１ａ、４３ａ、４５ａ及び４６ａを通じて、血液ダイアフィルトレーション装置の様々な制御エレメントに接続されている。ここでは、本発明を理解するために必要な制御エレメント／制御ラインだけについて言及してある。
【００４３】
評価ユニットはデータラインを通じて幾つかのセンサエレメントに接続されている。この場合、これらのセンサエレメントとは特に２つの導電率センサ２７及び２８である。
【００４４】
第１釣合い装置（１７）が代替液管／透析液管（７ａ、７ｂ、７ｃ′、７ｃ）内に備えられ、及び／又は第２釣合い装置（１９、４５）が限外ろ液搬出管内に備えられている本発明による装置の実施例は、これらの釣合い装置により、（式（４）の適用に関連した）搬出流量Ｑｏ＝Ｑｓ＋Ｑｆ＋Ｑｄを同時に決定することができるという利点を有する。図３による実施例においては、釣合いチャンバ充填体積は非常に正確に分かっている。釣合いチャンバサイクルの回数により、流量Ｑｓ＋Ｑｄを非常に正確に決定することができる。ポンプ４５は体積ポンプであり、従って、流量Ｑｆの決定にも使用することができ、本例では、ポンプは膜ポンプであり、流量はポンプ行程の回数と公知の行程体積とにより決定することができる。これにより、例えば、ポンプホースセグメント内の余度変動と封入圧力の変動とが原因で一定の範囲内において供給量が変動することがあるローラポンプとして形成された代用液ポンプの場合に生じる不正確さが排除される。
【００４５】
本発明の方法を適用する場合、評価・制御ユニット３０は以下の行程段階を実行する。すなわち、濃度Ｃｓ１で代用液が供給されるように、液体源１１が制御される。この濃度は第１測定センサ２７を通じて記録され、評価ユニット３３に伝送される。液体流量Ｑｂ、Ｑｓ、Ｑｆ及びＱｄが輸送装置／ポンプ９、１８、２０、４１及び４５において設定され、運転形態に応じて、バルブ２３、４３及び４６が開閉される。さらに、Ｑｂ、Ｑｓ、Ｑｆ及びＱｄの数値が制御ユニット３４から評価ユニット３３に伝送される。濃度数値Ｑｆ１が第２測定センサ２８により記録され、評価ユニット３３に伝送される。
【００４６】
制御シーケンスがこれに自動的に対応した時点で、又は、これが、例えば手動により、行なわれた時点で、制御ユニット３５からの指令に基づき、液体源１１は、代用液の濃度を、例えばボールス（ｂｏｌｅ）状に変化させる。すなわち、ナトリウム濃度は短時間変化させられ、その後再び初期数値に戻る（代用液を袋詰めで供給した場合、代用液管セクション７ａへの自動又は手動注入ステーション（図示せず）により、変化を起こすことができる）。対応する濃度Ｃｓ２及びＣｓ３が記録され、評価ユニット３３に伝送される。ボールスの崩壊後、評価ユニット３３は、最初に当初濃度Ｃｓ１及びＣｆ１とボールス中に変化させられた濃度Ｃｓ２及びＣｆ２との積分差△Ｃｓ及び△Ｃｆを決定し、その後に、式（４）により、イオンダイアリサンスと、従って、尿素クリアランスを決定することにより、処理パラメータとして、血液ダイアフィルトレーション装置のイオンダイアリサンス又は尿素クリアランスを決定する。その後に、この数値は、通常はかかる血液処理装置の一部を形成しているディスプレイユニット（図示せず）に表示することができる。
【００４７】
測定は所定の間隔で（例えば３０分）自動的に反復することができる。このようにして、血液ろ過処理の全期間にわたって尿素クリアランスを決定することが可能である。時間に関する積分により、評価ユニット３３はパラメータＫｔを決定することができ、このパラメータＫｔは、単独で、あるいは、事前に入力又は別の形で決定された配分体積Ｖの数値を用いて、処理効率パラメータＫｔ／Ｖに変換され、表示される。当然のことながら、得られた数値は、所望の処理目的を実際に達成することができるように、以降の処理過程を制御ユニット３４により調節するためにも使用することができる。
【００４８】
本発明の特に好ましい改良点によれば、血液ダイアフィルトレーション装置は、イオンダイアリサンスＤの当初決定の後に、流量Ｑｓ、Ｑｆ、Ｑｄ及びＱｂの少なくとも１つが変化した将来の時点におけるダイアリサンスの数値を計算することもできる。通常の測定においては、イオンが血液中に移動させられる。従って、たとえ正と負のボールスによる相互補償が可能であり、患者に何らの影響を与えることがないにしても、かかる測定はあまり度々行なうべきものではない。従って、数分を要することがある測定中に、さらに、その他の処理パラメータの変動の可能性を制限できることも有意義である。類似の理由から、流量の変化だけが原因のダイアリサンスの変化を、新たに測定を行なわずに決定できる血液透析法がすでに公知となっている。この方法は、関連性が明確に指摘されるＥＰ  １  ０６２  ９６０  Ａ２に出願人が記載している。
【００４９】
従って、この種の簡略化を血液ろ過の際のダイアリサンスの決定にも利用できるようにすることが望ましい。従って、本発明の改良点によれば、評価・制御ユニット３０が、２回のダイアリサンスの測定の間に、もし流量状態の変化が記録された場合は、わざわざ測定を行なわなくても、新しいダイアリサンスの数値を自動的に決定することができるようになっている。そのために、評価ユニット３３は、ライン３５を通じて伝送されたＱｆ、Ｑｓ、Ｑｄ及びＱｂの数値を連続的に評価する。ダイアリサンスＤ１が決定され、記憶されている所定のセットＱｆ１、Ｑｓ１、Ｑｄ１及びＱｂ１に関して何らかの変化が起こると同時に、評価ユニット３３は新しい第２のセットＱｆ２、Ｑｓ２、Ｑｄ２及びＱｂ２について新しいダイアリサンスＤ２を決定する。評価ユニットは以下のような作業を行なう。
【００５０】
以下の式（５）により、評価ユニット３３は最初にダイアリサンスＤ１の拡散分画を決定する。
【数７】
2004283416.tif 000007
ここに、Ｋ＝０は事前希釈の場合、Ｋ＝１は事後希釈の場合である。次に、両時点１と２との間では一定であると仮定されるフィルタ係数ｋ０Ａが決定される。
【数８】
2004283416.tif 000008
ｋ０Ａに関するこの式から、第２セットの流量に関する拡散ダイアリサンスＤ２ｄｉｆｆを式（７）により決定することが可能である。
【数９】
2004283416.tif 000009
ここで、Ｄ２ｄｉｆｆを式（５）に代入することができ、式（５）は、第１セットＱｂ１、Ｑｓ１、Ｑｆ１を第２セットＱｂ２、Ｑｓ２、Ｑｆ２と交換した後に、Ｄ２により解くことができる。
【００５１】
【発明の効果】
これにより、本発明は、血液透析のおいて定評のある方法に依拠することができる、血液ろ過及び血液ダイアフィルトレーション中に処理パラメータを決定する簡単かつ単純な方法を提供する。対応する血液ろ過／ダイアフィルトレーション装置は、この方法を自動化できるように、若干の改造を行なうだけでよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】血液透析中の液体パラメータを図式化したものである。
【図２ａ】事前希釈を伴う血液ろ過の液体パラメータを図式化したものである。
【図２ｂ】事後希釈を伴う血液ろ過の液体パラメータを図式化したものである。
【図３】本発明による血液ろ過装置の実施例を図式化したものである。
【符号の説明】
１：            血液清浄エレメント（血液フィルタ、透析器）
２、１３、３８、１０２：            半透膜
３、１２、３６、１０３：            第１チャンバ
４、１４、３９、１０４：            第２チャンバ
５、１０５：      血液供給管
６、１０６：      血液搬出管
７：            代用液添加システム
７ａ：          代用液管（透析液供給管、第１セクション）
７ｂ：          代用液管（透析液供給管、セクション）
７ｃ：          透析液供給管（セクション）
７ｃ′：        代用液管（セクション）
８：            限外ろ液搬出管
８ａ：          限外ろ液搬出管（セクション）
８ｂ：          限外ろ液搬出管（第１管）
８ｂ′：        限外ろ液搬出管（第２管）
９：            血液供給ポンプ
９ａ、１１ａ、１８ａ、２０ａ、２３ａ、４１ａ、４３ａ、４５ａ、４６ａ：    制御ライン
１１：          代用液源（代用液の物理・化学的特性を変更するための装置）
１５：          第１殺菌フィルタ
１６：          流出口
１７：          第１釣合い装置（釣合いチャンバ後半部）
１８：          第２釣合い装置（釣合いチャンバ）
１９：          釣合いチャンバ前半部
２０：          限外ろ液輸送装置（透析液／ろ液ポンプ）
２１：          第１バイパス管
２２、２４、２６、４６：    バルブ
２３、４３：      ストップバルブ
２５：          第２バイパス管
２７：          第１センサエレメント（導電率センサ）
２７ａ，２８ａ、３５：            データライン
２８：          第２センサエレメント（導電率測定セル、導電率センサ）
３０：          評価・制御ユニット
３１：          静脈気泡トラップ
３２：          動脈気泡トラップ
３３：          評価ユニット
３４：          制御ユニット
３７：          第２殺菌フィルタ
４１：          代用液輸送装置添加システム（供給ポンプ、代用液ポンプ）
４５：          第２釣合い装置（体外循環システムから搬出すべき総限外ろ液流量Ｑｆを輸送するための装置、体積供給ポンプ）
５０：          箱形エリア
１００：          血液透析器
１０７：          透析液供給管
【図１】
2004283416.tif 000012
【図２ａ】
2004283416.tif 000013
【図２ｂ】
2004283416.tif 000014
【図３】
2004283416.tif 000015