(57)【要約】      （修正有）【課題】  置換又は非置換固体担持トリチルアルコールを置換又は非置換固体担持塩化トリチルに変換する方法を提供する。【解決手段】  反応容器内に有機溶媒及び置換又は非置換固体担持トリチルアルコールを分散させ、アミド含有触媒及びハロゲン化剤を添加することにより、置換又は非置換固体担持塩化トリチルを得る。【効果】  毒性及び悪臭の少ない物質を使用して置換又は非置換固体担持塩化トリチルの大規模量を産生する確固とした製法が可能となる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）反応容器内に有機溶媒及び置換又は非置換固体担持トリチルアルコールを分散させ；ｂ）０．００００１から１．００当量のアミド含有触媒化合物を該反応容器に添加し；ｃ）ハロゲン化剤を該反応容器に添加し；ｄ）工程ａ）、ｂ）及びｃ）の結果物をろ過し、排液して置換又は非置換固体担持塩化トリチルを得る工程を含む、置換又は非置換固体担持トリチルアルコールを置換又は非置換固体担持塩化トリチルに変換する方法。
【請求項２】
該有機溶媒がジクロロメタン、トルエン、ジクロロエタン及びテトラヒドロフラン、並びにこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該アミド含有触媒がＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド及びＮ‐メチル‐Ｎ‐エチルホルムアミド、並びにこれらの混合物からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該ハロゲン化剤が塩化チオニル及び五塩化リン、並びにこれらの混合物からなる群から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該アミド含有触媒がＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドであり、更に０．０００１から０．２５当量の該Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドが反応容器に添加されることを条件とする請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
官能化された固体支持体は、重要な工業的用途を有している。例えば、官能化固体支持体は、自治体、私的住宅及び学校及び病院等の公共建築物用の水処理及び超純水が問題となる半導体工業において有用である。更に、官能化固体支持体は、医薬投与処方の調製において、及び治療用ペプチド及び蛋白等のバイオ医薬の合成において有用である。
【背景技術】
【０００２】
特に重要なのは、２’クロロトリチルクロリド官能性で官能化された固体支持体である。ＣＴＣ樹脂として当業者に知られるように、該樹脂は治療用ペプチド合成において有用であり、非常に高価格を要求する。現在、２’ＣＴＣはシグマ‐アルドリッチ社から１〜２５ｇの重量で２５，０００〜４５，０００ドル／Ｋｇの価格で購入可能である（シグマ‐アルドリッチ統合化学品カタログ、２００１〜２００２年、６０頁による）。ペプチド治療における進歩は、治療用ペプチドの商業的量を合成するためにＣＴＣ樹脂のより巨大な、より合理的価格での量を要求しつつある。従って、ＣＴＣ樹脂のグラム規模より大きな量についての必要が存在する。
【０００３】
当分野では、ＣＴＣ固体支持体を調製する技術について改善することを試みてきた。Ｔｈｅ  ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、ウイリアムＤ．バネット等、１９９８年には、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）に対し２当量のピリジンを使用することをその３４１頁において示唆する記載が有る。ピリジンは、毒性及び悪臭の両方を有する。オロスツ等は、過剰のトリメチルシリルクロリド及びジメチルスルホキシドの使用、その後のＡｃＣｌでの処理を報告している。オロスツ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  第３９卷（１９９８年）３２４１〜３２４２頁にその記載が有る。オロスツ法は高価である。また、それは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）残渣を除去する大規模な洗浄を必要とする。ハーレ等は、過剰のＮ，Ｎ‐ジメチルホルアミド（ＤＭＦ）、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ）で樹脂を洗浄し、その後ＳＯＣｌ２で処理することを開示している。ハーレは、また、特定の反応に関連する問題を指摘している。ハーレ等のＲｅａｃｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  第４１卷（１９９９年）１１１〜１１４頁にその記載が有る。サングビー等（米国特許第６，２３９，２２０号）は、実施例１において塩化アセチルを使用してジメトキシトリチルアルコールからジメトキシトリチルクロリドへの変換を開示している。ウェッバー等（米国特許第５，５６３，２２０号）は、実施例２において、２クロロベンゾイルクロリドを一晩使用して、その後にアルコール樹脂に変換されるケト樹脂を形成させることを記載している。該アルコール樹脂は、塩化アセチルでの処理により塩化物型へ変換される。ホッヂソン等（ＥＰ０２００４０３Ａ１）は、アルコキシアルコールを塩化アルコキシに変換するために触媒量のＤＭＦの使用を記載している。非アルコキシアルコールの変換に関しては、如何なる記載もなされていない。エットル等（ＥＰ０６４５３５７Ａ１）は、第二級アルキルアルコールから第二級塩化アルキルへ変換するためにジアルキルホルムアミドと共に塩化チオニル又はホスゲンの使用を記載している。エットルは、塩素化剤を形成するためにＤＭＦとハロゲン化剤との１対１付加物を開示している。触媒量のＤＭＦは、記載されていない。ネイグル等は、Ｔｅｔｒｏｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｅｒｓ  第４１卷（２０００年）、３０１１〜３０１４頁の中で、βアミノアルコールへの変換に関し臭化チオニル及び触媒量のＤＭＦ（０．５〜０．６当量）の使用を開示している。この文献は、この触媒はジクロロメタンのような極性溶媒でなく、非極性溶媒中でよく働き且つＤＭＦとの反応について改善されるにはβアミンが存在しなければならないことを、教示している。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，２３９，２２０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５６３，２２０号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０２００４０３Ａ１号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０６４５３５７Ａ１号明細書
【非特許文献１】Ｔｈｅ  ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、ウイリアムＤ．バネット等、１９９８年  ３４１頁
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  第３９卷（１９９８年）３２４１〜３２４２頁
【非特許文献３】ハーレ等のＲｅａｃｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  第４１卷（１９９９年）１１１〜１１４頁
【非特許文献４】ネイグル等は、Ｔｅｔｒｏｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｅｒｓ  第４１卷（２０００年）、３０１１〜３０１４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
出願人等は、当分野での問題を克服し大規模量を産生する確固とした方法についての要望に合致する固体担持されたＣＴＣを製造する方法を見出した。更に、本発明の方法は、触媒レベルでのより毒性及び悪臭の少ない物質を使用する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書において用語「固体支持体」は、官能化され得る不溶性物質を意味する。
【０００７】
本明細書において用語「官能化」は、該重合体支持体に具体的な特性を付与するための固体支持体上の部位への特定部位の付加を意味する。
【０００８】
本明細書において用語「触媒量」とは、１当量未満ではあるが０．０００００１当量より大を意味する。
【０００９】
本明細書において用語「当量（ｅｑ．と略される）」は、変性される官能基のモル数を意味する。
【００１０】
用語「トリチル」は、用語トリフェニルメチルと同義語である。
【００１１】
本発明は、置換又は非置換固体担持トリチルアルコールを置換又は非置換固体担持塩化トリチルに変換する方法に関し、ａ）反応容器内に有機溶媒及び置換又は非置換固体担持トリチルアルコールを分散させ；ｂ）０．００００１から１．００当量のアミド含有触媒化合物を該反応容器に添加し；ｃ）ハロゲン化剤を該反応容器に添加し；ｄ）工程ａ）、ｂ）及びｃ）の結果物をろ過し、排液して置換又は非置換固体担持塩化トリチルを得る、工程を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、置換又は非置換固体担持トリチルアルコールを置換又は非置換固体担持塩化トリチルに変換する方法に関し、ａ）反応容器内に有機溶媒及び置換又は非置換固体担持トリチルアルコールを分散させ；ｂ）０．００００１から１．００当量のアミド含有触媒化合物を該反応容器に添加し；ｃ）ハロゲン化剤を該反応容器に添加し；ｄ）工程ａ）、ｂ）及びｃ）の結果物をろ過し、排液して置換又は非置換固体担持塩化トリチルを得る、工程を含む。
【００１３】
工程ａ）、ｂ）及びｃ）において使用される反応物の添加順序は、本発明に係る方法の成功裏の実施にとって重要なものではない。
【００１４】
本発明の方法は、有機溶媒中で行われる。本発明の実施に有用な有機溶媒としは、ジクロロメタン、トルエン、ジクロロエタン、テトラヒドロエタン、ベンゼン、キシレン、クロロホルム及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。より好ましい有機溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物から選択される。最も好ましい有機溶媒は、ジクロロメタン及びトルエン及びこれらの混合物から選択される。
【００１５】
固体支持体は、官能化されるであろう物質である。第一に該固体支持体は、アルコール官能性を有し、次にそのアルコール官能性は本発明の方法に従い望ましい塩化物型に変換されるであろう。本発明の実施に有用な固体支持体としては、制御された細孔ガラス、シリカベース物質、アルミナベース物質、架橋ポリスチレン、架橋ポリアクリレート、架橋ポリアミドが挙げられるが、これらに限定されない。より好ましい固体支持体は、架橋ポリスチレン及びシリカベース物質からなる群から選択される。最も好ましい固体支持体は架橋ポリスチレンである。
【００１６】
固体担持トリチルアルコールは、アルドリッチケミカル社から商業的に入手され得るか、当業者に公知の方法により合成され得る。例えば、架橋ポリスチレンビーズが塩化ベンゾイル及びルイス酸触媒によりポリマー担持ベンゾフェノンに変換され得るというＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（３９卷）１９９８年、３２４１〜３２４１頁が参照される。結果として生じたベンゾフェノン官能性は、次にフェニルマグネシウムブロミドによりトリチルアルコール官能性に転換される。固体担持トリチルアルコールは、ここで本発明の方法を経由して固体担持塩化トリチルに容易に変換され得る。
【００１７】
固体担持塩化トリチルを合成するのに使用される固体担持トリチルアルコールは、トリチル部分の任意の場所において置換され得るか非置換であり得る。該置換基としては、塩素、臭素及びフッ素を含みこれらに限られないハロゲン；エトキシ、メトキシ、プロピロキシ、メチレンオキシ、エチレンオキシ、エチレングリコール、及びプロパンジオールを含みこれらに限られない置換又は非置換アルコキシ基；ジエチレングリコール、ジプロパンジオール、トリエチレングリコール及びトリプロピレングリコールを含み、これらに限られない置換又は非置換アルキルポリエーテル基；メチル、エチル、ｎ‐プロピル及びｉ‐プロピルを含み、これらに限られない１〜６炭素原子を有する置換又は非置換低級アルキル基；フェニル、ベンジル、トリル、メトキシフェニル及びクロロフェニル、置換又は非置換ヘテロアリール及び置換又は非置換シクロアルカンを含み、これらに限られない置換又は非置換アリール基が挙げられる。より好ましい置換基は、メトキシ、エトキシ、および塩素である。最も好ましい置換基は、塩素である。
【００１８】
本発明の実施に有用なアミド含有触媒化合物としては、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルミアミド（ＤＭＦ）、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐エチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐エチルアセトアミド及びＮ，Ｎ‐ジエチルホルムアミド、他の置換アミド及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。より好ましいアミド含有化合物は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド及びＮ‐メチル‐Ｎ‐エチルホルムアミド及びこれらの混合物である。最も好ましいアミド含有化合物は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドである。
【００１９】
アミド含有触媒化合物の好ましい範囲は、０．００００１から１．００当量であり、より好ましい範囲は０．０００１から０．２５当量であり、最も好ましい範囲は０．１から０．００１当量である。
【００２０】
本発明の実施に有用なハロゲン化剤としては、ホスゲン、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化アセチル、五塩化リン、臭化チオニル及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。より好ましいハロゲン化剤は、塩化チオニル及び五塩化リン及びこれらの混合物である。最も好ましいハロゲン化剤は、塩化チオニルである。
【００２１】
次の非限定的実施例は、本発明の実施を例示する。
【実施例】
【００２２】
実施例１．
トリチルアルコール樹脂は、１０ｍｌ／ｇ樹脂において塩化メチレンを含有する丸底フラスコに添加される。混合物は、１５分間、撹拌される。塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（樹脂中に混入されたアルコール量を基準にして２当量）、次いでＤＭＦ（樹脂中に混入されたアルコール量を基準にして０．０４当量）が、滴下して添加される。混合物は、１５分間に亘り３８℃に暖められ、４時間持続された。混合物は、それから、周囲温度に冷却され、塩化トリチル生成物が分離される。
【００２３】
実施例２．
トリチルアルコール樹脂は、１０ｍｌ／ｇ樹脂において塩化メチレンを含有する丸底フラスコに添加される。ＤＭＦ（重量／重量パーセントでの樹脂中に混入されたアルコール量を基準にして０．０４当量）が添加され、１５分間、撹拌される。樹脂中に混入されたアルコール量を基準にして塩化チオニル（５当量）が滴下して添加される。混合物は、１５分間に亘り３８℃に暖められ、４時間持続された。混合物は、周囲温度に冷却され、塩化トリチル生成物が分離される。
【００２４】
実施例３．
トリチルアルコール樹脂は、１０ｍｌ／ｇ樹脂において塩化メチレンを含有する丸底フラスコに添加される。Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルホルムアミド（樹脂中に混入されたアルコール量を基準にして０．０９当量）が添加され、１５分間、撹拌される。樹脂中に混入されたアルコール量を基準にして塩化チオニル（１．１当量）が滴下して添加される。混合物は、１５分間に亘り３８℃に暖められ、４時間持続された。混合物は、周囲温度に冷却され、塩化トリチル生成物が分離される。
【００２５】
実施例４．
トリチルアルコール樹脂は、１０ｍｌ／ｇ樹脂においてトルエンを含有する丸底フラスコに添加される。ＤＭＦ（樹脂中に混入されたアルコール量を基準にして０．０１６当量）が添加され、１５分間、撹拌される。樹脂中に混入されたアルコール量を基準にして塩化オキサリル（２当量）が滴下して添加される。混合物は、１５分間に亘り３８℃に暖められ、４時間持続された。混合物は、周囲温度に冷却され、塩化トリチル生成物が分離される。
【外国語明細書】
2004161743000001.pdf
2004161743000002.pdf
2004161743000003.pdf