(57)【要約】【課題】３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の工業的有利な製造方法を提供すること。【解決手段】式（１）2004189624.tif 000006（式中、波線はｔｒａｎｓ体又はｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の混合物であることを表す。）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸と酸触媒存在下、アミド系溶媒中、無水酢酸とを反応させることを特徴とする式（２）2004189624.tif 000007で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2004189624.tif 000004
（式中、波線はｔｒａｎｓ体又はｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の混合物であることを表す。）
で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸と酸触媒存在下、アミド系溶媒中、無水酢酸とを反応させることを特徴とする式（２）
2004189624.tif 000005
で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の製造方法。
【請求項２】
アミド系溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
酸触媒が、一般式（３）
Ｒ−ＳＯ３Ｈ      （３）
（式中、Ｒは−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル基、もしくは置換されていてもよいアリール基を表す。）
で示される酸触媒である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
酸触媒が、硫酸もしくはメタンスルホン酸である請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
反応温度が、１５０〜２００℃の範囲である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の中間体として有用な３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、下記式（１）で示されるｔｒａｎｓ−３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸を異性化し、式（２）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を得る方法としては例えば、封管した反応容器を用いて無水酢酸中２２０〜２５０℃で反応させる方法（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２参照。）、加圧条件下に無水酢酸中、酢酸ナトリウム存在下１８５℃で反応させる方法（非特許文献３参照。）、塩化アセチルと反応させ一旦ｔｒａｎｓ−３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸と酢酸との混合酸無水物を得た後、過剰の塩化アセチルを留去し、これに１−メチル−２−ピロリジノンを加えて２００℃に加熱する方法（特許文献２参照。）
等が知られている。
【０００３】
３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸のｃｉｓ体は例えば無水酢酸や塩化アセチルを用いて比較的低温で容易にｃｉｓ−３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を与えることが知られている。しかし、ｔｒａｎｓ−３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸はｔｒａｎｓ体からｃｉｓ体への異性化反応が進行しなければ無水物を得ることはできない。そのため本反応は通常２００℃以上の高温が必要であり、いずれも収率は９０％に達していない。また溶媒の沸点以上に温度を上げるためにオートクレーブを用いた特殊な条件が必要であるなど必ずしも満足のいくものではなかった。
【０００４】
【特許文献１】
特開昭６１−１７１４５３号公報
【特許文献２】
特開昭５７−１２０５４８号公報
【非特許文献１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，  ７（１１），  ３１６９（１９９６）
【非特許文献２】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（２１），  １８４７（１９７８）
【非特許文献３】
Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．，  （８），  ７０３（１９８９）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は、下記式（２）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の工業的な製造方法について鋭意検討したところ、酸触媒存在下、アミド系溶媒中、式（１）で示される３，３−ジメチル−１，２−シクロプロパンジカルボン酸を無水酢酸と反応させることにより、常圧条件下において優れた収率で、目的とする式（２）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、式（１）
2004189624.tif 000002
（式中、波線はｔｒａｎｓ体、又はｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の混合物であることを表す。）
で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸と酸触媒存在下、アミド系溶媒中、無水酢酸とを反応させることを特徴とする式（２）
2004189624.tif 000003
で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の出発物質となる式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸は公知の方法、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５８（２），  ２７１（２００２）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  （４），  ２７５（１９９０）、Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １３（１１），９０５（１９８３）等に記載の３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸エステル類を加水分解することで容易に得られるが、これに限定されるものではない。
【０００８】
また、式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸にはｔａｒｎｓ体、ｃｉｓ体の両異性体が存在するが、本発明の出発原料としてはｔｒａｎｓ体のみまたはｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の混合物が使用できる。
【０００９】
本発明は酸触媒存在下に実施され、酸触媒としては、例えば、
Ｒ−ＳＯ３Ｈ      （３）
（式中、Ｒは−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表す。）
で示される酸触媒が挙げられ、Ｒの置換されていてもよいアルキル基としては例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられ、置換されていてもよいアリール基としては例えばフェニル、４−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、ナフチル等が挙げられる。
【００１０】
かかる酸触媒としては例えば硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などが例示される。好ましくは硫酸、メタンスルホン酸が用いられる。
【００１１】
酸触媒の使用量としては、式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸に対して通常０．０１〜１モル倍、好ましくは０．１〜０．５モル倍である。
【００１２】
無水酢酸の使用量は、式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸に対して通常１〜１０モル倍、好ましくは２〜５モル倍である。
【００１３】
本反応で用いられるアミド系溶媒としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等が挙げられ、好ましくは１−メチル−２−ピロリジノンが用いられる。
その使用量は、式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸に対して通常０．１〜１００重量倍、好ましくは０．２〜１０重量倍である
【００１４】
また、アミド系溶媒に加えて反応温度以下の沸点である溶媒が共存していてもよい。かかる溶媒としては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸系溶媒等が挙げられる。通常これらの溶媒は本反応に対し不活性であり、反応温度以下で留去されるため、その量は特に制限されるものではない。
さらには、メタノール、エタノール、イソプロパノール等アルコール系溶媒、または水が共存していてもよい。これらは無水酢酸と反応し、対応する酢酸エステルまたは酢酸を与えるが、無水酢酸が好適な使用量の範囲で本反応に用いられることができる量であれば共存していてもよい。
【００１５】
本反応はアミド系溶媒中、式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸と無水酢酸および酸触媒が混合されればよく、それらの混合順は特に限定されない。
【００１６】
反応温度は通常１３０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の範囲である。
【００１７】
反応時間は特に制限されるものではないが、通常原料である３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸が消失し、目的化合物である３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の生成量が増加しなくなるまで実施される。反応温度が高いほど反応速度は速く、通常１〜１００時間程度である。
【００１８】
かくして得られた式（２）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物は単離せずにそのまま続く反応に使用してもよいし、種々の方法によって単離することもできる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医薬、農薬等の中間体として有用な３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を工業的に有利に優れた収率で製造することができる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２１】
（実施例１）
３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比＝６４／３６）５７．０ｇを含む酢酸エチル溶液１３３．６ｇに１−メチル−２−ピロリジノン２８．５ｇ、無水酢酸１１０．４ｇ、硫酸７．１ｇを加え、内温を１７０℃まで７時間かけて昇温した。１７０〜１７５℃の範囲で４時間保温し３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物４８．９ｇを含む溶液を得た。収率９６．７％
【００２２】
（実施例２）
３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比＝６９／３１）１．００ｇに１−メチル−２−ピロリジノン３．３０ｇ、無水酢酸１．９４ｇ、硫酸０．１２４ｇを加え、内温を１７０℃まで０．５時間かけて昇温した。１７０〜１７２℃の範囲で４時間保温し３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物０．８５４ｇを含む溶液を得た。収率９６．４％
【００２３】
（実施例３）
３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比＝６９／３１）１．００ｇに１−メチル−２−ピロリジノン３．３０ｇ、無水酢酸１．９４ｇ、硫酸０．０６２ｇを加え、内温を１７０℃まで０．５時間かけて昇温した。１７０〜１７１℃の範囲で１２時間保温し３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物０．８１９ｇを含む溶液を得た。収率９２．４％
【００２４】
（実施例４）
３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比＝６９／３１）１．００ｇに１−メチル−２−ピロリジノン３．３０ｇ、無水酢酸１．９４ｇ、メタンスルホン酸０．１２２ｇを加え、内温を１７０℃まで０．５時間かけて昇温した。１７０〜１７５℃の範囲で６時間保温し３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物０．８５１ｇを含む溶液を得た。収率９６．１％