(57)【要約】【課題】  光学活性環状スルホキシド類の製造法を提供する。【解決手段】  環状チオエーテル類を、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの錯体の存在下で、クメンヒドロペルオキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルオキシドを作用させることを特徴とする、光学活性環状スルホキシド類の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
2004161757.tif 000010
［式中、Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、Ａｒは置換基群αから選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、或いは、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる。］を有する化合物を、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの錯体の存在下で、クメンヒドロペルオキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルオキシドを作用させることを特徴とする、一般式（１）
【化２】
2004161757.tif 000011
［式中、Ｇ１及びＡｒは、前記と同意義を示し、Ｒ２は、水素原子又はＲ１として定義された基と同じ基を示し、＊は不斉中心を示す。］を有する化合物又はその酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
請求項１の方法において、酸化工程の後に、所望によりＲ１を除去し、光学分割を行う工程を包含する方法。
【請求項３】
請求項１の方法において、酸化工程の後に、Ｒ１を除去し、次いで、ジアステレオマー法による光学分割を行う工程を包含する方法。
【請求項４】
Ｇ１が、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキレン基である、請求項１乃至３から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項５】
Ｇ１が、メチレン基である、請求項１乃至３から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項６】
Ａｒが、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項１乃至５から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項７】
Ａｒが、フェニル基、又は、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１又は２個の基で置換されたフェニル基である、請求項１乃至５から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項８】
Ａｒが、フェニル基である、請求項１乃至５から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、アニソイル、ニトロベンゾイル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はニトロベンジルオキシカルボニル基である、請求項１乃至８から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１乃至８から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素原子である、請求項１乃至１０から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項１２】
チタニウム（ＩＶ）アルコキシドが、チタニウム（ＩＶ）メトキシド、チタニウム（ＩＶ）エトキシド、チタニウム（ＩＶ）プロポキシド又はチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドである、請求項１乃至１１から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項１３】
チタニウム（ＩＶ）アルコキシドが、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドである、請求項１乃至１１から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項１４】
光学活性な酒石酸ジエステルが、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジメチル、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジエチル、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジイソプロピル、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジブチル、又は（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項１５】
光学活性な酒石酸ジエステルが、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジエチル、又は（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジイソプロピルである、請求項１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項１６】
光学活性な酒石酸ジエステルが、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジイソプロピルである、請求項１乃至１３から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項１７】
光学分割において用いられる光学分割剤が、光学活性なスルホン酸類又は光学活性なカルボン酸類である、請求項２乃至１６から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項１８】
光学分割において用いられる光学分割剤が、（＋）−若しくは（−）−カンファー−１０−スルホン酸、（＋）−若しくは（−）−酒石酸、（＋）−若しくは（−）−ジアセチル酒石酸、（＋）−若しくは（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）−若しくは（−）−マンデル酸、又は（＋）−若しくは（−）−リンゴ酸である、請求項２乃至１６から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項１９】
一般式（１）を有する化合物がＳ配置を有する化合物であり、光学活性な酒石酸ジエステルが、（−）−酒石酸ジメチル、（−）−酒石酸ジエチル、（−）−酒石酸ジイソプロピル、（−）−酒石酸ジブチル又は（−）−酒石酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、光学分割をおこなう場合に用いられる光学分割剤が、（−）−カンファー−１０−スルホン酸、（＋）−酒石酸、（＋）−ジベンゾイル酒石酸又は（＋）−マンデル酸である、請求項１乃至１８から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項２０】
光学活性な酒石酸ジエステルが、（−）−酒石酸ジエチル又は（−）−酒石酸ジイソプロピルである、請求項１９に記載された方法。
【請求項２１】
光学活性な酒石酸ジエステルが、（−）−酒石酸ジイソプロピルである、請求項１９に記載された方法。
【請求項２２】
実質的に下記工程Ａ及び工程Ｂからなることを特徴とする、下記一般式（４）
【化３】
2004161757.tif 000012
（式中、Ｇ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を示し、Ａｒは置換基群αから選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、或いは、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、置換基群αは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びハロゲン原子からなり、Ｒ３は、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ４は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、ｎは、１又は２を示し、＊は、不斉中心を示す。）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法：
｛ここで、工程Ａは、一般式（２）
【化４】
2004161757.tif 000013
［式中、Ｇ１及びＡｒは前記と同意義を示し、Ｒ１はアミノ基の保護基を示す。］を有する化合物を、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの錯体の存在下で、クメンヒドロペルオキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルオキシドを作用させて、一般式（１）
【化５】
2004161757.tif 000014
［式中、Ｇ１、Ａｒ及び＊は、前記と同意義を示し、Ｒ２は、水素原子又はＲ１として定義された基と同じ基を示す。］を有する化合物又はその酸付加塩を製造する工程であり、
工程Ｂは、工程Ａで得られた化合物（１）のＲ２がアミノ基の保護基である場合にはＲ２を除去し、Ｒ２が水素原子である化合物（１）と一般式（３）
【化６】
2004161757.tif 000015
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前記と同意義を示し、Ｙは、脱離基を示す。）を有する化合物とを反応させて、一般式（４）を有する化合物を製造する工程である。｝。
【請求項２３】
Ｇ１が、メチレン基である、請求項２２に記載された方法。
【請求項２４】
Ａｒが、フェニル基である、請求項２２又は請求項２３に記載された方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項２２乃至２４から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項２６】
Ｒ２が、水素原子である、請求項２２乃至２５から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項２７】
Ｙが、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリ−ルスルホニルオキシ基である、請求項２２乃至２６から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項２８】
ｎが、２である、請求項２２乃至２７から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項２９】
Ｒ３が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである、請求項２２乃至２８から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【請求項３０】
Ｒ４が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項２２乃至２９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたニューロキニン受容体拮抗剤（ＥＰ０９８７２６９）の合成中間体となる光学活性環状スルホキシド類の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロキニン受容体拮抗剤の重要合成中間体となるエナンチオマー過剰の環状スルホキシド類の合成法として、Ｆ．Ａ．Ｄａｖｉｓらの方法に準じて不斉酸化剤を用いて直接不斉酸化する方法及び通常の酸化により得られるラセミ体のスルホキシドをジアステレオマー法によって光学分割する方法が知られている（特許文献１及び非特許文献１参照。）。
【０００３】
前者の方法、即ち不斉酸化剤を用いる方法では、高収率（９５％）で、かつ、高エナンチオマー過剰率（９６％）で環状スルホキシドが得られるが、例えば、不斉酸化剤が高価であること、当量反応であること、その回収が困難であることから、工業的製法には適さない。
【０００４】
一方、後者の方法、即ちジアステレオマー法による光学分割では、高エナンチオマー過剰率（９９％以上）で環状スルホキシドが得られるが、スルホキシドの半分、すなわち逆側のエナンチオマーは廃棄しなければならず、収率が低いため（３０〜３６％）、経済的な観点から工業的製法には適さない。
【０００５】
更に、酒石酸ジエチルまたはビナフトールのような光学活性なジオール、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド及び水を組み合わせ、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを酸化剤として用いて環状スルホキシド類を合成する方法が知られている（非特許文献１）。しかしながら、この方法による環状スルホキシドの収率はそれぞれ２０％または４６％であり、かつ、エナンチオオマー過剰率はそれぞれ５４％または１７％といずれも非常に低く、工業的製法には適さない。
【特許文献１】米国特許第６１５９９６７号明細書（カラム２５４−２５７、ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ６）
【非特許文献１】T.Nishi et al., Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 2567-2570
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者等は、これらの問題を解決すべく、環状スルホキシド類の工業的な製法について鋭意研究を行った。その結果、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの錯体を不斉触媒として用い、アルコール、水又はアルコールと水との混合物の存在下、特定の酸化剤（クメンヒドロキシペルオキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルオキシド）を用いて酸化反応を行うことによって、高収率（９０〜９５％）で、かつ、高エナンチオマー過剰率（８７〜８９％以上）で環状スルホキシドが得られることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
（１）  一般式（２）
【０００８】
【化１】
2004161757.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｇ１はＣ１−Ｃ６アルキレン基を示し、Ａｒは置換基群αから選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、或いは、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、Ｒ１はアミノ基の保護基を示し、置換基群αはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びハロゲン原子からなる。］を有する化合物を、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの錯体の存在下で、クメンヒドロペルオキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルオキシドを作用させることを特徴とする、一般式（１）
【００１０】
【化２】
2004161757.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｇ１及びＡｒは、前記と同意義を示し、Ｒ２は、水素原子又はＲ１として定義された基と同じ基を示し、＊は不斉中心を示す。］を有する化合物又はその酸付加塩の製造方法
に関する。
上記方法のうち、好適には、
（２）  酸化工程の後に、所望によりＲ１を除去し、光学分割を行う工程を包含する方法、
（３）  酸化工程の後に、Ｒ１を除去し、次いで、ジアステレオマー法による光学分割を行う工程を包含する方法、
（４）  Ｇ１が、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキレン基である方法、
（５）  Ｇ１が、メチレン基である方法、
（６）  Ａｒが、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいフェニル基である方法、
（７）  Ａｒが、フェニル基、又は、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１又は２個の基で置換されたフェニル基である方法、
（８）  Ａｒが、フェニル基である方法、
（９）  Ｒ１が、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、アニソイル、ニトロベンゾイル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はニトロベンジルオキシカルボニル基である方法、
（１０）  Ｒ１が、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである方法、
（１１）  Ｒ２が、水素原子である方法、
（１２）  チタニウム（ＩＶ）アルコキシドが、チタニウム（ＩＶ）メトキシド、チタニウム（ＩＶ）エトキシド、チタニウム（ＩＶ）プロポキシド又はチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドである方法、
（１３）  チタニウム（ＩＶ）アルコキシドが、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドである方法、
（１４）  光学活性な酒石酸ジエステルが、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジメチル、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジエチル、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジイソプロピル、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジブチル、又は（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである方法、
（１５）  光学活性な酒石酸ジエステルが、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジエチル、又は（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジイソプロピルである方法、
（１６）  光学活性な酒石酸ジエステルが、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジイソプロピルである方法、
（１７）  光学分割において用いられる光学分割剤が、光学活性なスルホン酸類又は光学活性なカルボン酸類である方法、
（１８）  光学分割において用いられる光学分割剤が、（＋）−若しくは（−）−カンファー−１０−スルホン酸、（＋）−若しくは（−）−酒石酸、（＋）−若しくは（−）−ジアセチル酒石酸、（＋）−若しくは（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）−若しくは（−）−マンデル酸、又は（＋）−若しくは（−）−リンゴ酸である方法、
（１９）  一般式（１）を有する化合物がＳ配置を有する化合物であり、光学活性な酒石酸ジエステルが、（−）−酒石酸ジメチル、（−）−酒石酸ジエチル、（−）−酒石酸ジイソプロピル、（−）−酒石酸ジブチル又は（−）−酒石酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、光学分割をおこなう場合に用いられる光学分割剤が、（−）−カンファー−１０−スルホン酸、（＋）−酒石酸、（＋）−ジベンゾイル酒石酸又は（＋）−マンデル酸である方法、
（２０）  光学活性な酒石酸ジエステルが、（−）−酒石酸ジエチル又は（−）−酒石酸ジイソプロピルである方法、及び
（２１）  光学活性な酒石酸ジエステルが、（−）−酒石酸ジイソプロピルである方法
である。
更に、本発明は、
（２２）  実質的に下記工程Ａ及び工程Ｂからなることを特徴とする、下記一般式（４）
【００１２】
【化３】
2004161757.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｇ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を示し、Ａｒは置換基群αから選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、或いは、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を示し、置換基群αは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びハロゲン原子からなり、Ｒ３は、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ４は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、ｎは、１又は２を示し、＊は、不斉中心を示す。）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法：
｛ここで、工程Ａは、一般式（２）
【００１４】
【化４】
2004161757.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｇ１及びＡｒは前記と同意義を示し、Ｒ１はアミノ基の保護基を示す。］を有する化合物を、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの錯体の存在下で、クメンヒドロペルオキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルオキシドを作用させて、一般式（１）
【００１６】
【化５】
2004161757.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｇ１、Ａｒ及び＊は、前記と同意義を示し、Ｒ２は、水素原子又はＲ１として定義された基と同じ基を示す。］を有する化合物又はその酸付加塩を製造する工程であり、
工程Ｂは、工程Ａで得られた化合物（１）のＲ２がアミノ基の保護基である場合にはＲ２を除去し、Ｒ２が水素原子である化合物（１）と一般式（３）
【００１８】
【化６】
2004161757.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前記と同意義を示し、Ｙは、脱離基を示す。）を有する化合物とを反応させて、一般式（４）を有する化合物を製造する工程である。｝。
上記のうち、好適な方法は、
Ｇ１が、メチレン基である方法、
Ａｒが、フェニル基である方法、
Ｒ１が、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである方法、
Ｒ２が、水素原子である方法、
Ｙが、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリ−ルスルホニルオキシ基である方法、
ｎが、２である方法、
Ｒ３が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである方法、及び
Ｒ４が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である方法
である。
上記一般式（１）、（２）、（３）及び（４）において、
Ｇ１の定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」は、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン又はヘキサメチレン基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり得、好適には、Ｃ１−Ｃ３直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、更に好適には、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキレン基であり、より更に好適にはメチレン又はエチレン基であり、最も好適にはメチレン基である。
Ａｒの定義における「置換基群αから選択される基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基」のアリール部分は、例えば、フェニル又はナフチル基であり得、好適には、フェニル基である。  
【００２０】
尚、上記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（好適には、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）と縮環していてもよい
Ａｒが、「置換基群αから選択される基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール基」を示す場合、好適には、置換基群αから選択される１乃至４個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール基であり、更に好適には、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール基であり、より更に好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール基である。
Ａｒの定義における「置換基群αから選択される基で置換されていてもよい硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」の「硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」部分は、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はアゼピニル基であり得、好適には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基のような、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１若しくは２個含む５乃至６員ヘテロアリール基であり、更に好適には、ピリジル又はピリミジニル基である。
【００２１】
尚、上記「硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」は、他の環式基［例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール（好適には、フェニル）又はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル（好適には、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）］と縮環していてもよく、そのような基は、例えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル又はテトラヒドロイソキノリル基であり得る。
【００２２】
Ａｒが、「置換基群αから選択される基で置換された、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基」を示す場合、好適には、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基であり、更に好適には、置換基群αから選択される１乃至２個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基であり、より更に好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１乃至２個の基で置換された硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基である。
Ｒ１の定義における「アミノ基の保護基」は、有機合成化学の分野で一般にアミノ基の保護基として使用される基であって、かつ、アシルタイプ（スルホニルタイプを含む）の基であれば特に限定はなく、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、イソバレリル又はヘキサノイル基のようなＣ1−Ｃ6アルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、３−フルオロプロピオニル、４，４−ジクロロブチリル、メトキシアセチル、ブトキシアセチル、エトキシプロピオニル又はプロポキシブチリル基のような、ハロゲン若しくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたＣ1−Ｃ4アルカノイル基；アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル又はイソクロトノイル基のような不飽和Ｃ２−Ｃ4アルカノイル基；ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、２−フルオロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、２，４−ジクロロベンゾイル、６−クロロ−１−ナフトイル、ｐ−トルオイル、４−プロピルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、６−エチル−１−ナフトイル、ｐ−アニソイル、４−プロポキシベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾイル、６−エトキシ−１−ナフトイル、２−エトキシカルボニルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンゾイル、６−メトキシカルボニル−１−ナフトイル、４−フェニルベンゾイル、４−フェニル−１−ナフトイル、６−α−ナフチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル又は６−ニトロ−１−ナフトイル基のような、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリ−ル又はニトロで置換されてもよいＣ6−Ｃ10アリ−ルカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、クロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−フルオロプロポキシカルボニル、２−ブロモ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、２，２−ジブロモ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル、トリエチルシリルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、４−トリプロピルシリルブトキシカルボニル又は３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロポキシカルボニル基のような、ハロゲン又はトリＣ1−Ｃ4アルキルシリルで置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１，３−ブタジエニルオキシカルボニル又は２−ペンテニルオキシカルボニル基のようなＣ2−Ｃ5アルケニルオキシカルボニル基；或いは、ベンジルオキシカルボニル、（１−フェニル）ベンジルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニル、９−アンスリルメチルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニル基のような、メトキシ又はニトロで置換されてもよいＣ7−Ｃ15アラルキルオキシカルボニル基；メタンスルホニル若しくはエタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル基；トリフルオロメタンスルホニル若しくはペンタフルオロエタンスルホニルのようなハロゲノ低級アルカンスルホニル基；或いはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル若しくは４−ニトロベンゼンスルホニルのようなアリ−ルスルホニル基であり得、
好適には、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、アニソイル、ニトロベンゾイル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はニトロベンジルオキシカルボニル基であり、更に好適には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ｐ−アニソイル、４−ニトロベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、特に好適には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はトリフルオロアセチルであり、最も好適には、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、置換基群αとしては、好適には、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、更に好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル基であり、特に好適には、メチル、エチル又はプロピル基である。
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、上記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に酸素原子が結合した基であり、好適には、Ｃ１−Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシ基であり、特に好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ基である。
置換基群αの定義における「ハロゲン原子」、及び、Ｒ４の定義における「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
Ｒ３の定義における「水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」のＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシのような直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、更に好適には、メトキシ又はエトキシであり、特に好適には、メトキシである。
Ｒ３の定義における「水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基の１個若しくは２個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジブロモエチルであり、更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチルであり、特に好適には、トリフルオロメチルである。
Ｙの定義における「脱離基」は、求核置換反応の際に使用される脱離基であれば特に限定はないが、例えば、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルボニルオキシもしくはエトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ基；メタンスルホニルオキシもしくはエタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシもしくはペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；又はベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、４−クロロベンゼンスルホニルオキシもしくは４−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり得、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリ−ルスルホニルオキシ基であり、より更に好適には、アリールスルホニルオキシ基である。
Ａｒは、好適には、置換基群αから選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、更に好適には、フェニル基、又は、メチル、エチル、メトキシ、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたフェニル基であり、特に好適には、フェニル基である。
【００２３】
置換基群αは、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基及びハロゲン原子からなり、更に好適には、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシからなる。
【００２４】
Ｒ２は、好適には、水素原子、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、特に好適には、水素原子である。
【００２５】
Ｒ３は、好適には、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基であり、更に好適には、水酸基、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルであり、より更に好適には、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニル）であり、特に好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【００２６】
Ｒ４は、好適には、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、更に好適には、２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、特に好適には、３，４−ジクロロフェニルである。
【００２７】
ｎは、好適には、２である。
一般式（１）を有する化合物のうち、好適な化合物は、
・スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］  ２−オキシド
であり、更に好適な化合物は、
・（２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］  ２−オキシドである。
一般式（２）を有する化合物のうち、好適な化合物は、
・メチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート、
・エチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート、
・ｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート、
・ベンジル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート、及び
・１´−トリフルオロアセチルスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］
であり、更に好適な化合物は、
・エチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート、及び
・ｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート
である。
本発明は以下の工程により実施される。
＜環状チオールの酸化＞
【００２８】
【化７】
2004161757.tif 000008
【００２９】
上記一般式（２）の化合物の酸化は、不活性溶媒中、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下、光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの錯体の存在下で、酸化剤を作用させることにより実施される。
【００３０】
使用される不活性溶媒は、反応を害さず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は無く、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタンのような脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンのような芳香族ハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類；或いは、アセトニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エステル類、脂肪族ハロゲン化炭化水素類、又は芳香族ハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には、脂肪族ハロゲン化炭化水素類、又は芳香族ハロゲン化炭化水素類であり、より更に好適には、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンであり、最も好適には、クロロベンゼン又はｏ−ジクロロベンゼンである。
錯体を形成するために使用されるチタニウム（ＩＶ）アルコキシドは、例えば、チタニウム（ＩＶ）メトキシド、チタニウム（ＩＶ）エトキシド、チタニウム（ＩＶ）プロポキシド又はチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドであり得、好適にはチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドである。使用されるチタニウム（ＩＶ）アルコキシドの量は、好適には、一般式（２）の化合物１当量に対して０．０１乃至０．４当量であり、更に好適には、０．０５乃至０．２当量である。
【００３１】
錯体を形成するために使用される光学活性な酒石酸ジエステルとしては、例えば、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジメチル、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジエチル、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジイソプロピル、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジブチル、又は（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどの光学活性な酒石酸ジエステル類であり得、好適には、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジエチル又は（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジイソプロピルであり、更に好適には、（＋）−若しくは（−）−酒石酸ジイソプロピルである。Ｓ配置を有する一般式（１）の化合物を製造する場合には、好適には、（−）−酒石酸ジメチル、（−）−酒石酸ジエチル、（−）−酒石酸ジイソプロピル、（−）−酒石酸ジブチル又は（−）−酒石酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルが用いられ、更に好適には、（−）−酒石酸ジエチル又は（−）−酒石酸ジイソプロピルが用いられ、特に好適には、（−）−酒石酸ジイソプロピルが用いられる。使用される光学活性なジオールの量は、好適には、チタニウム（ＩＶ）アルコキシド１当量に対して１乃至１０当量であり、更に好適には、２乃至５当量であり、特に好適には約４当量である。
【００３２】
光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの錯体は、アルコール、水又は水とアルコールとの混合物の存在下で用いられる。ここで用いられるアルコールは、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール又はフェノールであり得、好適には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はフェノールであり、更に好適にはイソプロピルアルコールである。使用されるアルコールの量は、好適には、チタニウム（ＩＶ）アルコキシド１当量に対して、０．５乃至１００当量であり、更に好適には１乃至２０当量である。使用される水の量は、好適には、チタニウム（ＩＶ）アルコキシド１当量に対して、０．０１乃至４当量であり、更に好適には０．０２乃至２当量である。
【００３３】
上記錯体は、好適には、アルコール（最適には、イソプロピルアルコール）の存在下で用いられ、更に、チタニウム（ＩＶ）アルコキシド１当量に対して、０．０１乃至４当量（好適には、０．０２乃至２当量、更に好適には、０．０３乃至１．５当量）の水が存在することが望ましい。
【００３４】
光学活性な酒石酸ジエステルとチタニウム（ＩＶ）アルコキシドとの錯体を用いる実施態様は、好ましくは、〔１〕不活性溶媒に光学活性な酒石酸ジエステルを添加後、チタン（ＩＶ）アルコキシドを添加し、次いでアルコール、水又は水とアルコールとの混合物を添加し、最後に一般式（２）の化合物を添加するか、あるいは、〔２〕一般式（２）の化合物を含有する不活性溶媒に光学活性な酒石酸ジエステルを添加後、チタン（ＩＶ）アルコキシドを添加し、次いでアルコール、水又は水とアルコールとの混合物を添加する。本操作を行う場合の温度は０乃至１００℃であり、好適には１５乃至３０℃である。
使用される酸化剤は、クメンヒドロペルオキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルオキシドであり得、好適には、クメンヒドロペルオキシドである。使用される酸化剤の量は、好適には、一般式（２）の化合物１当量に対して０．５乃至１０当量であり、好適には１乃至１．５当量である。
【００３５】
酸化剤を作用させる場合の温度は、−８０乃至１００℃であり、好適には−２０乃至−５℃である。酸化剤を作用させる場合の反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至２０時間であり、好適には３時間乃至１０時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００３６】
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、水等で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００３７】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
＜光学分割＞
反応混合物から採取された目的物は、再結晶、光学活性なカラム［例えば、CHRALCEL（商品名、ダイセル化学工業（株）製）］による分離精製等を用いてエナンチオマー過剰率を高めることができる。
【００３８】
例えば、再結晶により精製する場合は、アミノ基の保護基を除去せずに再結晶を行うか、又は、（ａ）アミノ基の保護基を除去し、次いで、（ｂ）ジアステレオマー法による光学分割を実施することにより、エナンチオマー過剰率を高めることができる。
（ａ）アミノ基の保護基の除去
アミノ基の保護基の除去は、周知の方法に準じて実施され、例えば、不活性溶媒中、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【００３９】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール又はブチルアルコールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或いは、水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類（特に、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼン）、エーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジオキサン）、脂肪酸類（特に酢酸）、アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、或は、水と上記溶媒との混合溶媒である。
【００４０】
使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸であり得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸である。
【００４１】
使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムチオメトキシド又はナトリウムチオエトキシドのようなアルカリ金属チオアルコキシド類；ヒドラジン、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒドラジン又はメチルアミン）である。
【００４２】
反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【００４３】
反応時間は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常５分乃至４８時間であり、好適には１０分乃至１５時間である。
（ｂ）ジアステレオマー法による光学分割
ジアステレオマー法による光学分割は、光学分割剤を用いて、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタンのような脂肪族ハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；アセトンのようなケトン類；或いは、アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル又はアセトンのような水溶性溶媒と水との混合溶媒から再結晶することによりおこなわれる。
【００４４】
使用される光学分割剤は、通常光学分割剤として用いられるものであれば特に限定はないが、例えば、（＋）−若しくは（−）−カンファー−１０−スルホン酸などの光学活性なスルホン酸類；或いは、（＋）−若しくは（−）−酒石酸、（＋）−若しくは（−）−ジアセチル酒石酸、又は（＋）−若しくは（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）−若しくは（−）−マンデル酸、又は（＋）−若しくは（−）−リンゴ酸のような光学活性なカルボン酸類であり得、好適には、光学活性なカルボン酸であり、更に好適には、（＋）−若しくは（−）−マンデル酸である。
【００４５】
Ｓ配置を有する一般式（１）の化合物を得る場合には、好適には、（＋）−酒石酸、（＋）−ジベンゾイル酒石酸、（−）−カンファー−１０−スルホン酸又は（＋）−マンデル酸が用いられ、更に好適には、（＋）−マンデル酸が用いられる。
本発明の方法における出発原料である化合物（２）は、例えば、ＵＳ６１５９９６７及びＵＳ６３６２１７９に開示されている。
上記一般式（１）で表される化合物は、例えば、WO 95/28389及び米国特許第６１５９９６７号に開示されている方法により、ニューロキニン受容体拮抗剤に容易に導くことができる。より詳細には、下記にしたがって反応を行うことにより、ニューロキニン受容体拮抗剤を製造することができる。
【００４６】
【化８】
2004161757.tif 000009
【００４７】
（式中、Ａｒ、Ｇ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｎ及び＊は前述したものと同意義を示す。）
本工程は、化合物（１）と化合物（３）とを反応させて化合物（４）を製造する工程である。Ｒ２がアミノ基の保護基である場合は、まずＲ２を除去し、次いで、得られた化合物と化合物（３）とを反応させる。
【００４８】
アミノ基の保護基の除去は周知の方法に準じて実施され、例えば、不活性溶媒中、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【００４９】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール又はブチルアルコールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或いは、水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類（特に、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼン）、エーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジオキサン）、脂肪酸類（特に酢酸）、アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、或は、水と上記溶媒との混合溶媒である。
【００５０】
使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸であり得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸である。
【００５１】
使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムチオメトキシド又はナトリウムチオエトキシドのようなアルカリ金属チオアルコキシド類；ヒドラジン、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒドラジン又はメチルアミン）である。
【００５２】
反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
【００５３】
反応時間は、原料化合物、溶媒又は使用される酸若しくは塩基によって変化するが、通常５分乃至４８時間であり、好適には１０分乃至１５時間である。
Ｒ２が水素原子である化合物（１）と、化合物（３）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。
【００５４】
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、アミド類、エ−テル類又はニトリル類であり、特に好適には、ニトリル類である。
【００５５】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウム若しくは炭酸バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又は水酸化カルシウム若しくは水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；：或いは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、無機塩基類であり、最も好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。尚、反応を促進させる目的で、触媒量の沃化カリウム若しくは沃化ナトリウムのようなアルカリ金属沃化物類を添加することも有用である。  
【００５６】
反応温度は、例えば、０℃乃至１５０℃であり得、好適には、２０℃乃至１２０℃である。  
【００５７】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される不活性溶媒の種類によって異なるが、３０分間乃至４８時間であり得、好適には、１時間乃至１２時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００５８】
例えば、反応混合物に水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００５９】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００６０】
更に、化合物（４）は、所望に応じて酸（当該酸は、例えば、塩化水素、硫酸若しくは燐酸のような無機酸；又は、酢酸、フマル酸若しくはコハク酸のような有機酸であり得、好適には、塩化水素又はフマル酸である。）を用いて常法にしたがって処理することにより、容易に薬理上許容される塩に導くことができる。
【発明の効果】
【００６１】
一般式（１）を有する化合物は、優れたニューロキニン受容体拮抗剤（ＵＳＰ６１５９９６７）の重要合成中間体であり、本発明の方法によれば、一般式（２）を有する化合物を、従来の方法（ＵＳＰ６１５９９６７及びT.Nishi et al., Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 2567-2570に記載された方法）よりも経済的かつ高収率で得ることができ、したがって、本発明の方法は工業的に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
以下に実施例をあげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６３】
尚、各実施例におけるエナンチオマー過剰率又はジアステレオマー過剰率は、いずれも、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析に基づく値であり、エナンチオマー過剰率は下記「ＨＰＬＣ条件（１）」の条件で、ジアステレオマー過剰率は下記「ＨＰＬＣ条件（２）の条件で分析した。また、反応混合物の組成を分析するためのＨＰＬＣは、下記「ＨＰＬＣ条件（３）」の条件で行った。
＜ＨＰＬＣ条件（１）＞
カラム：CHRALCEL OD （商品名、ダイセル化学工業（株）製）
4.6φ×250mm
移動層：Hexane : EtOH = 90 : 10
カラム温度：40℃
検出：UV(220nm)
流量：1 ml/min
＜ＨＰＬＣ条件（２）＞
カラム：CHRALCEL OD （商品名、ダイセル化学工業（株）製）
4.6φ×250mm
移動層：Hexane : EtOH = 85 : 15
カラム温度：40℃
検出：UV(220nm)
＜ＨＰＬＣ条件（３）＞
カラム：L−column ODS （商品名、化学物質評価研究機構製）
4.6φ×250mm
移動層：CH3CN : 0.01M Na2HPO4= 40 : 60 → 75 : 25 （グラジェント）
カラム温度：40℃
検出：UV(220nm)
流量：1 ml/min
グラジェント条件
−−−−−−−−−−−−−−−−−
時間（分）          CH3CN濃度（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−
5.00                 40
15.00                 75
26.00                 75
26.01                 40
30.00                停止
【実施例】
【００６４】
［実施例１］  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド
窒素気流下、（−）−酒石酸ジイソプロピル1.35ml(6.45mmol)のクロロベンゼン40ml混合液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド0.99ml(3.23mmol)を室温で滴下した。この溶液を室温で約20分間撹拌した後、イソプロピルアルコール0.25ml(3.22mmol)を室温で添加し、さらに約10分間撹拌した。-10℃以下に冷却後、ｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート5.00g(16.2mmol)を添加した。クメンヒドロペルオキシド2.95ml(17.7mmol)のクロロベンゼン10ml溶液を-10℃以下で滴下し、-10℃で5時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、混合物は、86.7%のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド、5.5%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２，２−ジオキシド及び1.0%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラートで構成され、標記化合物のエナンチオマー過剰率は84.9%であった。
【００６５】
反応混合物に5%ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液25mlを添加し、0〜5℃で30分間撹拌した。不溶物をろ過し、分離した有機層を減圧濃縮した後、エチルシクロヘキサン50mlを添加し、室温で1時間、さらに0〜5℃で30分間撹拌した。さらにエチルシクロヘキサン25mlを添加し、0〜5℃で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取した後、減圧下50℃で15時間乾燥し、粗収率49.0%(2.58g)、エナンチオマー過剰率99.1%を有するｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシドを白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.50 (s, 9H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 4.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.37 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H).
［実施例２］  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］  ２−オキシド  （Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩
窒素気流下、ｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート74.4g(243.5mmol)とクロロベンゼン525mlとを混合し、更に（−）−酒石酸ジイソプロピル22.8g(97.4mmol)を室温で添加した。次に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド7.47ml(24.3mmol)を室温で滴下し、この混合物を同温度で約20分間撹拌した。イソプロピルアルコール7.48ml(97.3mmol)を室温で添加し、更に約20分間撹拌した。-10℃以下に冷却後、クメンヒドロペルオキシド55.6g(292.2mmol)のクロロベンゼン150ml溶液を-10℃以下で滴下し、-10℃で5時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、混合物は、87.3%のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド、3.3%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２，２−ジオキシド及び0.6%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラートで構成され、標記化合物のエナンチオマー過剰率は87.2%であった。
【００６６】
反応混合物に10%ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液194.5mlを滴下し、0〜5℃で30分間撹拌した。この混合物に濃塩酸122ml(1.46mol)を添加し、50℃で4時間撹拌した。有機層を分離し、水層にブタノール375mlおよび25%水酸化ナトリウム水溶液273gを添加し抽出した。水層を分離しブタノール375mlで抽出し、有機層を合致後、液量150mlになるまで減圧濃縮した。不溶物をろ過除去し、イソプロピルアルコール600mlおよび水18.6mlを添加し、次いで（＋）−マンデル酸34.8g(226.7mmol)を添加した。55℃で30分間撹拌後、室温で30分間撹拌し、さらに0〜5℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下60℃で15時間乾燥し、標記化合物［収率82.1%(75.1g)、ジアステレオマー過剰率99.3%］を白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm: 1.96 (m, 1H), 2.14 (ddd, J=15.9, 12.9, and 3.4 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.55 (ddd, J=15.9, 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J=13.2, 13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J=13.7, 12.9, 3.4 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.14 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 7.18-7.50 (m, 9H).
［実施例３］  メチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド
窒素気流下、（−）−酒石酸ジイソプロピル0.27ml(1.29mmol)のｏ−ジクロロベンゼン9ml混合液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド0.198ml(0.64mmol)を室温で滴下した。この溶液を室温下約20分間撹拌した後、イソプロピルアルコール49.5μl(0.64mmol)を室温で添加し、さらに約10分間撹拌した。-10℃以下に冷却後、メチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート0.85g(3.22mmol)を添加した。次に、クメンヒドロペルオキシド0.59ml(3.54mmol)のｏ−ジクロロベンゼン2ml溶液を-10℃以下で滴下した。-10℃で5時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、混合物は、84.7%のメチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド、5.9%のメチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２，２−ジオキシド及び1.3%のメチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラートで構成され、標記化合物のエナンチオマー過剰率は85.6%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.55-1.68 (m, 1H), 1.82-2.00 (m, 1H), 2.13-2.28 (m, 1H), 2.39-2.51 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.10-4.45 (m, 2H), 4.38 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.17-7.40 (m, 4H).
［実施例４］  エチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド
窒素気流下、（−）−酒石酸ジイソプロピル0.27ml(1.29mmol)のｏ−ジクロロベンゼン9ml混合液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド0.198ml(0.64mmol)を室温で滴下した。この溶液を室温下約20分間撹拌した後、イソプロピルアルコール49.5μl(0.64mmol)を室温で添加し、さらに約10分間撹拌した。-10℃以下に冷却後、エチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート0.89g(3.22mmol)を添加した。次に、クメンヒドロペルオキシド0.59ml(3.54mmol)のｏ−ジクロロベンゼン2ml溶液を-10℃以下で滴下した。-10℃で5時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、混合物は88.2%のエチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド及び5.2%のエチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２，２−ジオキシドで構成され、標記化合物のエナンチオマー過剰率は83.3%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 2H), 4.06 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.10-4.45 (m, 2H), 4.38 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H).
［実施例５］  ベンジル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド
窒素気流下、（−）−酒石酸ジイソプロピル0.27ml(1.29mmol)のｏ−ジクロロベンゼン9ml混合液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド0.198ml(0.64mmol)を室温で滴下した。この溶液を室温下約20分間撹拌した後、イソプロピルアルコール49.5μl(0.64mmol)を室温で添加し、さらに約10分間撹拌した。-10℃以下に冷却後、ベンジル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート1.10g(3.24mmol)を添加した。次に、クメンヒドロペルオキシド0.59ml(3.54mmol)のｏ−ジクロロベンゼン2ml溶液を-10℃以下で滴下した。-10℃で5時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、混合物は84.6%のベンジル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド、6.1%のベンジル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２，２−ジオキシド及び3.4%のベンジル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラートで構成され、標記化合物のエナンチオマー過剰率は85.0%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.50-1.70 (m, 1H), 1.83-1.99 (m, 1H), 2.13-2.32 (m, 1H), 2.38-2.53 (m, 1H), 3.12-3.45 (m, 2H), 4.06 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.10-4.50 (m, 2H), 4.37 (d, J=16.8 Hz, 1H),5.19 (s, 2H), 7.15-7.50 (m, 9H).
［実施例６］  （２Ｓ）−１´−トリフルオロアセチルスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］  ２−オキシド
窒素気流下、（−）−酒石酸ジイソプロピル0.27ml(1.29mmol)のｏ−ジクロロベンゼン9ml混合液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド0.198ml(0.64mmol)を室温で滴下した。この溶液を室温下約20分間撹拌した後、イソプロピルアルコール49.5μl(0.64mmol)を室温で添加し、さらに約10分間撹拌した。-10℃以下に冷却後、１´−トリフルオロアセチルスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］0.98g(3.24mmol)を添加した。次に、クメンヒドロペルオキシド0.59ml(3.54mmol)のｏ−ジクロロベンゼン2ml溶液を-10℃以下で滴下した。-10℃で5時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、混合物は82.9%の（２Ｓ）−１´−トリフルオロアセチルスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］  ２−オキシド及び13.2%の１´−トリフルオロアセチルスピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］  ２，２−ジオキシドで構成され、標記化合物のエナンチオマー過剰率は76.9%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.72-1.82 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 1H), 3.20-3.32 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 1H), 4.10 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.60-4.73 (m, 1H), 7.15-7.45 (m, 4H).
［実施例７］  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド
窒素気流下、ｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート9.70g(31.8mmol)とクロロベンゼン70mlとを混合し、更に（−）−酒石酸ジイソプロピル2.66ml(12.7mmol)及び水0.017ml(0.96mmol)を室温で添加した。次に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド0.975ml(3.18mmol)を室温で滴下し、この混合物を同温度で約20分間撹拌した。イソプロピルアルコール0.98ml(12.7mmol)を室温で添加し、更に約20分間撹拌した。-10℃以下に冷却後、クメンヒドロペルオキシド7.25g(38.1mmol)のクロロベンゼン18ml溶液を-10℃以下で滴下し、-10℃で4時間撹拌した。
反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、混合物は87.0%のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド、3.5%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２，２−ジオキシド及び0.7%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラートで構成され、標記化合物のエナンチオマー過剰率は88.9%であった。
［実施例８］  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド
窒素気流下、ｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート4.85g(15.9mmol)とクロロベンゼン35mlとを混合し、更に（−）−酒石酸ジイソプロピル2.66ml(12.7mmol)を室温で添加した。次に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド0.49ml(1.59mmol)を室温で滴下し、この混合物を同温度で約20分間撹拌した。イソプロピルアルコール0.49ml(6.35mmol)を室温で添加し、更に約20分間撹拌した。-10℃以下に冷却後、クメンヒドロペルオキシド3.30g(19.1mmol)のクロロベンゼン8.5ml溶液を-10℃以下で滴下し、-10℃で6時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、混合物は、87.7%のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド、2.7%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２，２−ジオキシド及び0.8%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラートで構成され、標記化合物のエナンチオマー過剰率は90.2%であった。
［実施例９］  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド
窒素気流下、ｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート4.85g(15.9mmol)とクロロベンゼン35mlとを混合し、更に（−）−酒石酸ジイソプロピル1.33ml(6.35mmol)を室温で添加した。次に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド0.49ml(1.59mmol)を室温で滴下し、この混合物を同温度で約20分間撹拌した。イソプロピルアルコール0.49ml(6.35mmol)を室温で添加し、更に約20分間撹拌した。-10℃以下に冷却後、イソプロピルクミルヒドロペルオキシド6.86g(19.1mmol)のクロロベンゼン8.5ml溶液を-10℃以下で滴下し、-10℃で5時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、混合物は、86.7%のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド、3.9%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２，２−ジオキシド及び1.4%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラートで構成され、標記化合物のエナンチオマー過剰率は88.4%であった。
［比較例１］  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド
（酸化剤として、ｐ−メンチルヒドロペルオキシドを用いた表記化合物の合成）
窒素気流下、ｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート4.85g(15.9mmol)とクロロベンゼン35mlとを混合し、更に（−）−酒石酸ジイソプロピル1.33ml(6.35mmol)を室温で添加した。次に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド0.49ml(1.59mmol)を室温で滴下し、この混合物を同温度で約20分間撹拌した。イソプロピルアルコール0.49ml(6.35mmol)を室温で添加し、更に約20分間撹拌した。-10℃以下に冷却後、p-メンチルヒドロペルオキシド6.14g(19.1mmol)のクロロベンゼン8.5ml溶液を-10℃以下で滴下し、-10℃で17時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、混合物は、76.4%のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２−オキシド、4.4%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラート  ２，２−ジオキシド及び15.0%のｔｅｒｔ−ブチル  スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４´−ピペリジン］−１´−カルボキシラートで構成され、標記化合物のエナンチオマー過剰率は69.7%であった。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
一般式（１）を有する化合物は、優れたニューロキニン受容体拮抗剤（ＵＳＰ６１５９９６７）の重要合成中間体であり、本発明の方法によれば、一般式（２）を有する化合物を、従来の方法（ＵＳＰ６１５９９６７及びT.Nishi et al., Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 2567-2570に記載された方法）よりも経済的かつ高収率で得ることができ、したがって、本発明の方法は工業的に有用である。