(57)【要約】【課題】３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の精製方法を提供すること。【解決手段】式（１）2004189625.tif 000008で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の未精製物を加水分解し、一般式（２）2004189625.tif 000009（式中、Ｍは独立して水素原子、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を表す。）で示されるジカルボン酸の塩とし、ついで、水に不溶の有機溶媒で洗浄・分液して得られる水層を酸性とし、式（３）2004189625.tif 000010で示されるジカルボン酸を得、得られた式（３）で示されるジカルボン酸をアシル化剤と反応させ、式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を得ることを特徴とする酸無水物の精製方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2004189625.tif 000005
で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の未精製物を加水分解し、一般式（２）
2004189625.tif 000006
（式中、Ｍは独立して水素原子、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を表す。）
で示されるジカルボン酸の塩とし、ついで、水に不溶の有機溶媒で洗浄・分液して得られる水層を酸性とし、式（３）
2004189625.tif 000007
で示されるジカルボン酸を得、得られた式（３）で示されるジカルボン酸をアシル化剤と反応させ、式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を得ることを特徴とする酸無水物の精製方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法で得られた式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を蒸留することを特徴とする精製方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法で得られた式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を再結晶することを特徴とする精製方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法で得られた式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を蒸留し、ついで再結晶することを特徴とする精製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の中間体として有用な３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物（以下、酸無水物と略する。）の精製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、酸無水物を反応で得られた未精製物から精製する方法として例えば、１−メチル−２−ピロリジノンを反応溶媒として用いた場合には減圧下（１ｍｍＨｇ）に回転バンド塔を用いて１−メチル−２−ピロリジノンを精留により留去させる方法（特許文献１参照。）、また未精製物に水と活性炭を加えて１００℃以上で加熱処理した後、不溶物をろ過し、水を減圧下に除去した後再度無水物化する方法（特許文献２、非特許文献１参照。）等が知られている。
【０００３】
【特許文献１】
特開昭５７−１２０５４８号公報
【特許文献２】
特開昭６１−１７１４５３号公報
【非特許文献１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（２１），１８７４（１９７８）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来法において、前者の反応溶媒である１−メチル−２−ピロリジノンを精留により除去する方法は、目的物である酸無水物と１−メチル−２−ピロリジノンの沸点が近く回転バンド塔などの特殊な分離装置が必要であり、かつ精留残渣に目的物を残すため必ずしも精製が充分なものとはいい難い方法である。さらに、反応後の粗生成物は酸性状態であるため酸無水物が熱的に不安定であり酸無水物自体の蒸留精製が困難な方法である。
また、後者の活性炭処理を行う方法ではタール化、高分子量化した成分などは除去可能であるが、１−メチル−２−ピロリジノンなどの高沸点、親水性溶媒を分離することはできないといった問題点があり、いずれも酸無水物の精製方法としては必ずしも充分に満足できるものではなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、下記式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の工業的有利な精製方法について鋭意検討したところ、反応で得られた式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を含む未精製物を加水分解して、一般式（２）で示されるジカルボン酸の塩に変換し、これを水に溶解させ水に不溶の有機溶媒を用いて洗浄することにより不要な成分を除去し、次いで酸で処理することにより得られる式（３）で示されるジカルボン酸をアシル化剤で処理することにより、式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物に再度変換することで高純度な酸無水物が得られることを見出した。
この精製操作により酸無水物の熱的な安定性が向上し、さらに精製するために蒸留等の操作を行う際に歩留りよく高純度な酸無水物が得られるものである。
すなわち本発明は、式（１）
2004189625.tif 000002
で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の未精製物を加水分解し、一般式（２）
2004189625.tif 000003
（式中、Ｍは独立して、水素原子、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を表す。）
で示されるジカルボン酸の塩とし、ついで、水に不溶の有機溶媒で洗浄・分液して得られる水層を酸性とし、式（３）
2004189625.tif 000004
で示されるジカルボン酸を得、得られた式（３）で示されるジカルボン酸をアシル化剤と反応させ、式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を得ることを特徴とする酸無水物の精製方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の出発物質となる式（１）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物（以下、無水物（１）と略記する。）の未精製物は例えば特許文献１に記載の方法または製造例１に記載の方法等により得ることができるが、これらに限定されるものではない。これら未精製物中には例えば塩酸、硫酸、酢酸などの酸、１−メチル−２−ピロリジノンなどの高沸点の親水性溶媒、またはタール化した成分などが不純物として含まれる。
【０００７】
未精製の無水物（１）は水を用いた加水分解により式（３）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（以下、ジカルボン酸（３）と略記する。）に変換した後、無機塩基により一般式（２）で示されるジカルボン酸の塩（以下、ジカルボン酸塩類（２）と略記する。）に誘導する。または直接無機塩基の水溶液を用いた加水分解によりジカルボン酸塩類（２）に誘導することもできる。
【０００８】
かかる加水分解に用いる水の量は無水物（１）に対して通常０．２〜５０重量倍、好ましくは０．５〜１０重量倍である。
【０００９】
無機塩基としては例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩などが挙げられ、好ましくはアルカリ金属水酸化物が用いられる。
かかる塩基の使用量は未精製物中に含まれる無水物（１）を除いた酸を中和せしめる量に加えて、無水物（１）に対し通常１モル倍以上、好ましくは１〜２モル倍程度の範囲である。無水物（１）を加水分解すると、ジカルボン酸となり、塩基はモノカルボン酸を中和する量以上が必要である。未精製物中の酸の量が不明な場合には反応溶液のｐＨで無機塩基の使用量を決定することもできる。かかるｐＨとしては通常７以上、好ましくは７〜９の範囲である。
かかる塩基は通常、水溶液として用いられるが反応溶液中に水が存在する場合には固体を用いることもできる。
【００１０】
加水分解の反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応時間は原料である無水物（１）が消失すればよく、特に限定されるものではないが、通常０．５時間以上である。
【００１１】
得られたジカルボン酸塩類（２）の水溶液にこの溶液と分液可能な有機溶媒を加えて混合、洗浄し、分液により中性成分である１−メチル−２−ピロリジノンなどの高沸点の親水性溶媒などを有機層に除去することができる。洗浄、分液操作は除去可能な成分の水層中の残存量が所望の量まで減少するまで複数回行なわれてもよい。
【００１２】
かかる有機溶媒としては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。これらは単独または２種以上を混合して用いることができ、好ましく酢酸エチルとアセトンの混合溶媒、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン等が用いられる。
【００１３】
かかる有機溶媒の使用量は洗浄操作１回当たり無水物（１）に対して通常０．５〜５０重量倍、好ましくは１〜２０重量倍である。
【００１４】
洗浄、分液操作の際に不溶成分の析出等により分液が困難となる場合には、濾過により不溶成分を除去することで分液を容易にすることができる。またその際に濾過助剤を用いることもできる。さらにかかる濾過操作はジカルボン酸塩類（２）を得るために使用される無機塩基を加える前、使用量の全量を加える途中段階、加え終わった後のいずれの段階でも行なうことができる。
【００１５】
かくして得られるジカルボン酸塩類（２）としては例えば、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノナトリウム塩、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジナトリウム塩、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノカリウム塩、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジカリウム塩、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノリチウム塩、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジリチウム塩、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸カルシウム塩等が挙げられる。
【００１６】
有機溶媒による洗浄操作の後、得られたジカルボン酸塩類（２）を含む溶液に塩酸、硫酸、りん酸等の無機酸を加えて塩分解し、ジカルボン酸（３）へ誘導し、水層と分液可能な有機溶媒を用いて有機層へジカルボン酸（３）を抽出することで、出発原料である未精製の無水物（１）中に含まれる酸成分を除去することができる。
【００１７】
かかる塩分解の際に使用される無機酸の量は溶液のｐＨにより決定され、かかるｐＨとしては通常０〜６、好ましくは１〜３の範囲である。
【００１８】
ジカルボン酸（３）の抽出に用いられる有機溶媒としては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒等が挙げられる。これらは単独または２種以上を混合して用いることができ、好ましく酢酸エチルが用いられる。
【００１９】
かかる有機溶媒の使用量は洗浄操作１回当たり無水物（１）に対して通常０．５〜５０重量倍、好ましくは１〜２０重量倍である。
【００２０】
分液操作の際に不溶成分の析出等により分液が困難となる場合には、濾過により不溶成分を除去することで分液を容易にすることができる。またその際に濾過助剤を用いることもできる。
【００２１】
得られたジカルボン酸（３）を含む有機層は続いて以降の反応に用いてよいし、濃縮して一旦ジカルボン酸（３）を取り出してもよい。また再結晶、シリカゲルカラムクロマト等によりさらに精製してもよい。再結晶の方法としては例えば、抽出に用いた溶媒等に加熱溶解させたのち冷却により結晶化させる方法、また抽出に用いた溶媒等に溶解させたのち貧溶媒を加えることにより析出させる方法等が挙げられる。かかる貧溶媒としては例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
【００２２】
得られたジカルボン酸（３）は例えば無水酢酸、塩化アセチル等のアシル化剤を加え、加熱することで容易に無水物（１）へ誘導することができ、反応終了後反応試剤であるアセチル化剤および反応で生じる酢酸、塩酸などの酸を濃縮等により除去するだけで目的とする高純度の無水物（１）を得ることができる。
【００２３】
アシル化剤の使用量としてはジカルボン酸（３）に対して通常１〜１０モル倍、好ましくは２〜５モル倍である。
【００２４】
反応温度は通常２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃である。
反応時間は原料であるジカルボン酸（３）が所望の量まで減少すればよく、特に制限されるものではないが、通常０．５時間以上である。
【００２５】
かくして得られた無水物（１）はさらに蒸留、再結晶等の操作を行いさらに精製することもできる。
【００２６】
蒸留は常圧下または減圧下で加熱し、単蒸留により、容易にさらに高純度な無水物（３）を得ることができる。
【００２７】
再結晶の方法としては例えば、ジカルボン酸（３）の抽出に用いた溶媒等に加熱溶解させたのち冷却により結晶化させる方法、また抽出に用いた溶媒等に溶解させたのち貧溶媒を加えることにより析出させる方法等が挙げられる。かかる貧溶媒としては例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医薬、農薬等の中間体として有用な３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物を工業的に有利に精製することが可能である。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３０】
製造例１
３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（Ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比＝６４／３６）５８５．６重量部を含む酢酸エチル溶液８６０重量部に１−メチル−２−ピロリジノン２９３重量部、無水酢酸１１３４重量部、硫酸７２．６重量部を加え、内温を１７０℃まで８．３時間かけて昇温した。１７０〜１７４℃の範囲で４時間保温し３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物４７９．３重量部を含む溶液９７７重量部を得た。この溶液中には３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物以外に１−メチル−２−ピロリジノン２４１．６重量部、硫酸７２．６重量部、無水酢酸３２．０重量部、酢酸１３１．３重量部が含まれていた。
【００３１】
実施例１
製造例１で得られた３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物４７９．３重量部を含む溶液９７７重量部を水６８５重量部に内温４３〜５２℃で０．５時間かけて滴下し、同温で２時間保温した。この溶液に４０％水酸化ナトリウム水溶液８５．０重量部を加えてｐＨを２．０に調整した。酢酸エチル３４０５重量部とラジオライト（珪藻土）１１７重量部を加え、２０〜３４℃で１時間攪拌した後、ろ過により不溶物を除去した。ろ過残渣はアセトン５８６重量部続いて酢酸エチル１０５４重量部で洗浄した。ろ液に３０℃で４０％水酸化ナトリウム水溶液７０２．０重量部を加えｐＨを７．７に調整した後、上層を分液により除去した。下層は酢酸エチル４０９９重量部、アセトン５８６重量部を用いて２回洗浄を行なった後、酢酸エチル４３９２重量部、水２３４重量部を加えた後、３５％塩酸を加えｐＨを２．４に調整した。ラジオライト（珪藻土）６０重量部を加え、３０℃で１時間攪拌した後、ろ過により不溶物を除去した。ろ過残渣は酢酸エチル２７４重量部で洗浄した。ろ液を分液し３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸を含む有機層を得た。水層から酢酸エチル２３４２重量部を用いてさらに２回抽出を行い、得られた３つの有機層を合計すると３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸５３４．０重量部を含む溶液１０８７０重量部が得られた。（収率９８．７％）  この溶液中には３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸以外に１−メチル−２−ピロリジノン２４．５重量部、酢酸１８２．９重量部が含まれていた。
この溶液を減圧条件下（２１〜３９ＫＰａ）に溶媒を留去した後、無水酢酸１０３４重量部を加え、１００℃まで２時間かけて昇温した。同温で１時間保温した後、減圧条件下（３〜１９ＫＰａ）、内温３６〜１２０℃で無水酢酸および酢酸を留去し、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物４７０．４重量部（純分４４７．１重量部）を得た。（含量９５．０％、収率９４．５％）  この溶液中には３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物以外に１−メチル−２−ピロリジノン２１．５重量部、無水酢酸２．０重量部、酢酸１．２重量部が含まれていた。
【００３２】
実施例２
実施例１で得られた３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物４４９．５重量部（純分４２７．３重量部）を減圧条件下（１〜３ＫＰａ）、内温１２９〜１４４℃で単蒸留し、留出液温度１００〜１４０℃の３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物である留分４１４．２重量部（純分３９５．９重量部）を取得した。（含量９５．６％、蒸留収率９２．７％）  この留分には３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物以外に１−メチル−２−ピロリジノン１５．９重量部、無水酢酸１．９重量部、酢酸０．７重量部が含まれていた。
【００３３】
実施例３
実施例２の蒸留で得られた３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物３９７．８重量部（純分３８０．２重量部）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３９１重量部に混合させた溶液にｎ−ヘキサン７６重量部を内温２４〜２７℃で１時間かけて滴下し、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の種晶０．３重量部を加えて１時間攪拌した。さらにｎ−ヘキサン２９６４重量部を１時間かけて同温で滴下した後、０℃まで５時間かけて冷却した。同温１時間保温した後、結晶をろ過した。得られた結晶はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル７６重量部、ｎ−ヘキサン６０８重量部からなる溶液で洗浄した後、ろ過器上で窒素を通気させ溶媒を乾燥させ、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物３５１．３重量部（純分３５０．５重量部）を得た。（含量９９．８％、再結晶収率９２．２％）