(57)【要約】      （修正有）【課題】免疫抑制剤としての用途が期待されているナランタリド類の製造中間体であるデカヒドロカルバルデヒド誘導体を提供する。【解決手段】下記一般式（１）2004244351.tif 000027（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロカルバルデヒド誘導体。及び下記工程によるデカヒドロカルバルデヒド誘導体の製造方法。2004244351.tif 000028【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004244351.tif 000020
（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロカルバルデヒド誘導体。
【請求項２】
一般式（２）
【化２】
2004244351.tif 000021
（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるオクタヒドロナフタレン−２−メタノール誘導体をトリアルキルスタンニルメチルエーテル化することを特徴とする、下記一般式（３）
【化３】
2004244351.tif 000022
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ’はアルキル基を表す。）で示されるトリアルキルスタンニルメチルエーテル誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（３）
【化４】
2004244351.tif 000023
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ’はアルキル基を表す。）で示されるトリアルキルスタンニルメチルエーテル誘導体のトランスメタル化を経て［２，３］シグマトロピック転位反応させることを特徴とする、下記一般式（４）
【化５】
2004244351.tif 000024
（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロナフタレン−１−メタノール誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式（４）
【化６】
2004244351.tif 000025
（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロナフタレン−１−メタノール誘導体の一級水酸基を酸化することを特徴とする、下記一般式（１）
【化７】
2004244351.tif 000026
（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロナフタレンカルバルデヒド誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、電位依存性カリウムイオンチャンネルＫｖ１．３阻害活性を示し、免疫抑制剤としての用途が期待されるナランタリドの製造中間体であるデカヒドロカルバルデヒド誘導体および製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
免疫は、体外からの細菌やウィルスなどの非自己の侵入を防ぎ、自己防衛を行うために人間が備え持った重要な機能である。しかしながら臓器移植を行う場合、移植する臓器が非自己として認識され、拒絶反応を起こしてしまうという問題がおこっており、免疫抑制剤の開発が望まれている。免疫のメカニズムとして、異物の体内侵入後、カルシウムイオンの濃度上昇、カルモジュリン活性化、カルシニューリン活性化等を経てインターロイキンが産出されて免疫反応がおこる。現在までに、カルシニューリン活性化阻害活性を持つＦＫ−５０６  やシクロスポリンＡといった化合物が発見され、臓器移植時に免疫抑制剤として使用されている。近年、これらの化合物とは全く作用機序の異なる免疫抑制剤が注目を集めている。カルシウムイオン濃度を調節する電位依存性カリウムチャンネルＫｖ１．３の阻害活性を指標として、いくつかの天然物が単離されてきている。式（５）で示されるナランタリドは、２００１年にＭｅｒｃｋ  社のグループにより真菌（Ｎａｌａｎｔｈａｍａｌａ  ｓｐ．  ＭＦ  ５６３８）から単離・構造決定された化合物である（非特許文献１）。ナランタリドは、低濃度（ＩＣ５０＝３．９μＭ）でＫｖ１．３を阻害し、カルシウムイオン濃度上昇を抑え、Ｔリンパ球の増殖を抑制することにより、免疫抑制としての機能が持つと考えられている化合物である。また、ナランタリドの構造的特徴としては、デカリン環を含んだジテルペンで、γ−ピロン環が側鎖上に結合しているという点があげられる。
【０００３】
【化８】
2004244351.tif 000002
【０００４】
このようにナランタリドは、強力なＫｖ１．３阻害活性と興味深い化学構造の点から世界的に注目されている。これまでにナランタリド類縁体の合成法は、１例報告されているが（非特許文献２）、ラセミ体の合成法であり、活性の向上や副作用の低減を図る上で重要となる類縁化合物の合成が困難であるという問題があった。従ってより多様性が大きく、光学活性体を含む様々な類縁体化合物の合成が可能となる製造中間体の開発が強く求められていた。
【非特許文献１】
Ｍ．  Ａ  Ｇｏｅｔｚ，  Ｄ．  Ｌ．  Ｚｉｎｋ，  Ｇ．  Ｄｅｚｅｎｙ，  Ａ．  Ｄｏｍｂｒｏｗｓｋｉ，  Ｊ．  Ｄ．  Ｐｏｌｉｓｈｏｏｋ，  Ｊ．  Ｐ．  Ｆｅｌｉｘ，  Ｒ．  Ｓ．  Ｓｌａｕｇｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｂ．  Ｓｉｎｇｈ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００１，  ４２，  １２５５−１２５７．
【非特許文献２】
Ｆ．  Ｚｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，  Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００２，  ４１，  １４３４−１４３７．
【０００５】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、免疫抑制剤としての用途が期待されているナランタリド類の製造において、より多様性が大きく、光学活性体を含む様々な類縁化合物の合成が可能であると考えられる、その製造中間体を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を鑑み、鋭意検討を重ねた結果、本発明の下記化合物が、ナランタライド類の製造において、その中間体として有用であることを見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、下記一般式（１）
【０００７】
【化９】
2004244351.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロカルバルデヒド誘導体、一般式（２）
【０００９】
【化１０】
2004244351.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるオクタヒドロナフタレン−２−メタノール誘導体をトリアルキルスタンニルメチルエーテル化することを特徴とする、下記一般式（３）
【００１１】
【化１１】
2004244351.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ’はアルキル基を表す。）で示されるトリアルキルスタンニルメチルエーテル誘導体の製造方法、一般式（３）
【００１３】
【化１２】
2004244351.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ’はアルキル基を表す。）で示されるトリアルキルスタンニルメチルエーテル誘導体のトランスメタル化を経て［２，３］シグマトロピック転位反応させることを特徴とする、下記一般式（４）
【００１５】
【化１３】
2004244351.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロナフタレン−１−メタノール誘導体の製造方法、ならびに、一般式（４）
【００１７】
【化１４】
2004244351.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロナフタレン−１−メタノール誘導体の一級水酸基を酸化することを特徴とする、下記一般式（１）
【００１９】
【化１５】
2004244351.tif 000009
【００２０】
（式中、Ｒは水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるデカヒドロナフタレンカルバルデヒド誘導体の製造方法を提供するものである。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明において、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基；ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基等のアシル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基等の置換アルキル基があげられる。これらの水酸基の保護基の導入および脱保護は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｒｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ−Ｗｅｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９，  ｐｐ１７−２９２）。
【００２２】
前記一般式（１）、（２）、（３）および（４）で表される化合物は、例えば下記の合成工程に従って製造することができる。なお、本発明の化合物は、複数の不斉炭素を有しており光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの混合物も本発明に包含されるものである。
【００２３】
【化１６】
2004244351.tif 000010
【００２４】
（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ’はアルキル基を表す。）
【００２５】
（第一工程）
本工程は、前記一般式（２）で表されるオクタヒドロナフタレン−２−メタノール誘導体の水酸基を塩基で処理してアルコキシドとし、ハロゲン化トリアルキルスタンニルメチルを作用させることにより前記一般式（３）で表されるトリアルキルスタンニルメチルエーテル誘導体を製造するものである。
【００２６】
本工程の原料である前記一般式（２）で表されるオクタヒドロナフタレン−２−メタノール誘導体は、公知の方法（Ｆ．  Ｚｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，  Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００２，  ４１，  １４３４−１４３７．）により製造することができる化合物である。本工程で用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基をあげることができる。用いられる、ハロゲン化トリアルキルスタンニルメチルとして、ヨウ化トリブチルスタンニルメチル、ヨウ化トリフェニルスタンニルメチル、臭化トリブチルスタンニルメチル等があげることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が用いられる。また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、−７８℃から溶媒還流温度で円滑に進行する。
【００２７】
（第二工程）
本工程は、前記一般式（３）で表されるトリアルキルスタンニルメチルエーテル誘導体を塩基処理によりトランスメタル化し、［２，３］シグマトロピック転位反応により、前記一般式（４）で表されるデカヒドロナフタレン−１−メタノール誘導体を製造するものである。
【００２８】
本工程で用いる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルカリ金属有機塩基をあげることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素溶媒が用いられる。また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、−１００℃から５０℃で円滑に進行する。
【００２９】
（第三工程）
本工程は、一般式（４）で表されるデカヒドロナフタレン−１−メタノール誘導体の一級水酸基を酸化し、一般式（１）で表されるデカヒドロナフタレンカルバルデヒド誘導体を製造するものである。
【００３０】
反応は、クロム酸、ジメチルスルホキシド／塩化オキザリル／トリエチルアミン混合系、ジメチルスルホキシド／Ｎ−塩化コハク酸イミド系、デスマーチン試薬、三酸化硫黄／ピリジン系、二酸化マンガン等が用いられる。溶媒としてはジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒が用いられる。反応は、−１００℃から溶媒還流温度で円滑に進行する。
【００３１】
本発明の方法によって得られる前記一般式（１）で表されるデカヒドロナフタレンカルバルデヒド誘導体は、前記式（５）で表されるナランタリド類に変換することができる（参考例１〜６参照）。
【００３２】
以下、実施例、参考例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことは言うまでもない。
【００３３】
【実施例】
実施例１
【００３４】
【化１７】
2004244351.tif 000011
【００３５】
アルゴン雰囲気下において、（４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−メタノール（９  ｍｇ，  ０．０２３  ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２．５  ｍｌ）に水素化カリウム（１．２ｍｇ，  ０．０３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間室温で撹拌後、ヨウ化トリブチルスタンニルメチル（１４μｌ，  ０．０４６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で５０分間撹拌した。さらに水素化カリウム（７．６ｍｇ，  ０．０３５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリブチルスタンニルメチル（５６μｌ，  ０．１８９ｍｍｏｌ）を滴下後、８時間室温で撹拌した。次にその反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で３回抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１００）で精製して、（４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−メチルトリブチルスタンニルメチルエーテル（１３．８ｍｇ，  ８５％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０３（３Ｈ，  ｓ），  ０．０５（３Ｈ，  ｓ），  ０．７６（３Ｈ，  ｓ），  ０．８６−０．９５（２４Ｈ，  ｓ），  ０．９７（３Ｈ，  ｓ），  １．１２−１．５５（１９Ｈ，  ｍ），  １．５９（３Ｈ，  ｓ），  １．６０−１．６７（２Ｈ，  ｍ），  １．６８（３Ｈ，  ｓ），  １．７０−１．８８（２Ｈ，  ｍ），  １．９８−２．１５（２Ｈ，  ｍ），  ３．４８−３．５８（１Ｈ，  ｄｄ），  ３．６０−３．７２（４Ｈ，  ｍ），  ４．９８−５．０９（１Ｈ，  ｔ），  ５．３２（１Ｈ，  ｓ）．
【００３６】
実施例２
【００３７】
【化１８】
2004244351.tif 000012
【００３８】
アルゴン雰囲気下において、（４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−メチルトリブチルスタンニルメチルエーテル（８．９ｍｇ，  ０．０１２５ｍｍｏｌ）の無水ヘキサン溶液（０．２５０ｍｌ）にｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ  ｉｎ  ｎ−ｈｅｘａｎｅ，  ４０μｌ，  ０．０６２７ｍｍｏｌ）を−５０℃で加え、１２時間かけて徐々に０℃にまで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−メタノール（４．８０ｍｇ，  ９１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０４（３Ｈ，  ｓ），  ０．０５（３Ｈ，  ｓ），  ０．７５（３Ｈ，  ｓ），  ０．８８（９Ｈ，  ｓ），  ０．９８（３Ｈ，  ｓ），  １．１２−１．７５（１６Ｈ，  ｍ），  １．７９−１．８６（２Ｈ，  ｍ），  １．９３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．１，  １０．７Ｈｚ），  ２．０５−２．１３（１Ｈ，  ｍ），  ２．２５−２．３０（１Ｈ，  ｍ），  ３．４６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．５，  １１．２Ｈｚ），  ３．５８（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ），  ３．７５（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝５．１，  ９．８Ｈｚ），  ４．７６（１Ｈ，  ｓ），  ４．９４（１Ｈ，  ｓ），  ５．０１−５．０６（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
【００３９】
実施例３
【００４０】
【化１９】
2004244351.tif 000013
【００４１】
（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−メタノール（１０．９ｍｇ，  ０．０２５９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５００ｍｌ）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２２．０ｍｇ，  ０．０５１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、集めた有機層を３％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０）で精製して、（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド（９．１ｍｇ，  ８４％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０３（３Ｈ，  ｓ），  ０．０７（３Ｈ，  ｓ），  ０．７７（３Ｈ，  ｓ），  ０．８７（９Ｈ，  ｓ），  ０．９７（３Ｈ，  ｓ），  １．１２−１．４０（５Ｈ，  ｍ），  １．４１−１．７３（９Ｈ，  ｍ），  １．７８−１．９２（２Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．１０（１Ｈ，  ｍ），  ２．１８−２．３５（１Ｈ，  ｍ），  ２．３８−２．５０（１Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．６４（１Ｈ，  ｄ），  ３．４５〜３．５８（１Ｈ，  ｄｄ），  ４．７８（１Ｈ，  ｓ），  ４．９７（１Ｈ，  ｓ），  ４．９８−５．０９（１Ｈ，  ｔ），  ９．８５（１Ｈ，  ｄ）．
【００４２】
参考例１
【００４３】
【化２０】
2004244351.tif 000014
【００４４】
アルゴン雰囲気下で、文献既知（Ｈ．  Ｈａｇｉｗａｒａ，  Ｎ．  Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，  Ｔ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  ａｎｄ  Ｍ，  Ａｎｄｏ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  ２０００，  ５３，  ５４９−５５２．）である４−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラン−２−オン（４１３ｍｇ，  ２．９５ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン溶液（１２  ｍｌ）に懸濁させ、０℃でトリエチルアミン（４１１μｌ，  ２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２４ｍｇ，  ２．９５ｍｍｏｌ）を順次加え、同温度にて１時間撹拌した。ついでこの反応混合物を減圧下濃縮し、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５，６−ジメチルピラン−２−オンを含む茶色の粗生成物を得た。この粗生成物のメタノール溶液に、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を０℃にて滴下し、室温にて１時間撹拌した。ついでこの反応混合溶液に酢酸を滴下し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査を３回シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離精製し、３−ブロモ−２−メトキシ−５，６−ジメチルピラン−４−オン（２２４ｍｇ，    ３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．９６（３Ｈ，  ｓ），  ２．２３（３Ｈ，  ｓ），  ４．０６（３Ｈ，  ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １０．６７，  １７．４１，  ６０．７４，  ９５．５５，  １１０．１９，  １５７．１６，    １６１．２１，  １６９．３４．
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２３４（Ｍ＋２）＋，  ２３２（Ｍ＋）．
【００４５】
参考例２
【００４６】
【化２１】
2004244351.tif 000015
【００４７】
アルゴン雰囲気下で、３−ブロモ−２−メトキシ−５，６−ジメチルピラン−４−オン（４９．０ｍｇ，  ０．２１０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（２．６ｍｌ）に、−７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ，  １２８μｌ，  ０．２００ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度にて２０分撹拌した。ついで、（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド（８．８ｍｇ，  ０．０２１０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（５００μｌ）を滴下し、撹拌しながら、徐々に１２時間かけて室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で３回抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、１対１の比率のジアステレオマー混合物である（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−ヒドロキシメチル］−２−メトキシ−５，６−ジメチルピラン−４−オン（８．３ｍｇ，  ６９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０４（３Ｈ，  ｓ），  ０．０５（３Ｈ，  ｓ），  ０．７５（１．５Ｈ，  ｓ），  ０．７６（１．５Ｈ，  ｓ），  ０．８８（９Ｈ，  ｓ），  ０．９２（１．５Ｈ，  ｓ），  ０．９７（１．５Ｈ，  ｓ），  １．０５−１．６０（７Ｈ，  ｓ），  １．６１（１．５Ｈ，  ｓ），  １．６３（１．５Ｈ，  ｓ），  １．６９（１．５Ｈ，  ｓ），  １．７０（１．５Ｈ，  ｓ），  １．８６−２．０５（８Ｈ，  ｍ），  ２．２３（１．５Ｈ，  ｓ），  ２．２８（１．５Ｈ，  ｓ），  ２．３０−２．５０（２Ｈ，  ｍ），  ３．５３−３．６５（１Ｈ，  ｍ），  ３．９１（１．５Ｈ，  ｓ），  ３．９７（１．５Ｈ，  ｓ），  ４．３８（０．５Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．４３−４．５２（１Ｈ，  ｍ），  ４．６７−４．７８（１Ｈ，  ｍ），  ４．９０−５．００（０．５Ｈ，  ｍ），  ５．００−５．１２（１．５Ｈ，  ｍ），  ５．２５−５．３３（０．５Ｈ，  ｍ）．
【００４８】
参考例３
【００４９】
【化２２】
2004244351.tif 000016
【００５０】
アルゴン雰囲気下で、（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−ヒドロキシメチル］−２−メトキシ−５，６−ジメチルピラン−４−オン（８．４ｍｇ，  ０．０１４７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液（４００μｌ）に、−７８℃において、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ，  ２２μｌ，  ０．０２２０ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（１８μｌ，  ０．２９３ｍｍｏｌ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ，  ２９μｌ，  ０．０２９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１１μｌ，  ０．１４７ｍｍｏｌ）を順次滴下し、２時間かけて−３５℃まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で３回抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で分離精製し、１対１の比率のジアステレオマー混合物である（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−（メチルチオチオカルボニルオキシ）メチル］−２−メトキシ−５，６−ジメチルピラン−４−オン（５．９ｍｇ，  ６１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０４（３Ｈ，  ｓ），  ０．０６（３Ｈ，  ｓ），  ０．７４（３Ｈ，  ｓ），  ０．８８（９Ｈ，  ｓ），  ０．９５（３Ｈ，  ｓ），  １．０５−１．７８（１３Ｈ，  ｓ），  １．７９−２．０５（８Ｈ，  ｍ），  ２．３８（３Ｈ，  ｓ），  ２．４４（１．５Ｈ，  ｓ），  ２．４６（１．５Ｈ，  ｓ），  ２．６０−２．８０（２Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．５９（１Ｈ，  ｍ），  ３．９７（３Ｈ，  ｓ），  ４．１５（０．５Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．４０−４．５０（１Ｈ，  ｍ），  ４．８９−４．９０（０．５Ｈ，  ｍ），  ５．００−５．２０（１．５Ｈ，  ｍ），  ５．２３−５．３７（０．５Ｈ，  ｍ）．
【００５１】
参考例４
【００５２】
【化２３】
2004244351.tif 000017
【００５３】
アルゴン雰囲気下、脱気処理した（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−（メチルチオチオカルボニルオキシ）メチル］−２−メトキシ−５，６−ジメチルピラン−４−オン（６．０ｍｇ，  ０．００９０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）に、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（５μｌ，  ０．０１８０ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１ｍｇ，  ０．００６０ｍｍｏｌ）を順次加え、２時間３０分間加熱還流させた後、さらに水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１２．５μｌ，  ０．０４６４ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１ｍｇ，  ０．００６０ｍｍｏｌ）を順次加え、さらに５時間加熱還流した。ついで、溶媒を減圧下留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１  →  １：１０  →  １：４）で精製し、（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−メチル］−２−メトキシ−５，６−ジメチルピラン−４−オン（４．６ｍｇ，  ９２％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．０４（３Ｈ，  ｓ），  ０．０６（３Ｈ，  ｓ），  ０．７６（３Ｈ，  ｓ），  ０．８８（９Ｈ，  ｓ），  ０．９３（３Ｈ，  ｓ），  １．１５−１．４２（６Ｈ，  ｍ），  １．５０−１．７６（１１Ｈ，  ｍ），  １．７９−１．９８（６Ｈ，  ｍ），  ２．２４（３Ｈ，  ｓ），  ２．３８−２．４８（１Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．７４（１Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．５５（１Ｈ，  ｍ），  ３．８３（３Ｈ，  ｓ），  ４．１７（１Ｈ，  ｓ），  ４．５０（１Ｈ，  ｓ），  ５．３０（１Ｈ，  ｍ）．
【００５４】
参考例５
【００５５】
【化２４】
2004244351.tif 000018
【００５６】
（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−３−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−メチル］−２−メトキシ−５，６−ジメチルピラン−４−オン（４．４ｍｇ，  ０．００７９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０μｌ）にテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１．０Ｍ，  ２４μｌ，  ０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。さらにテトラｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１．０Ｍ，  ２４μｌ，  ０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した後。この反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−３−［６−ヒドロキシ−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−メチル］−２−メトキシ−５，６−ジメチルピラン−４−オン（１．４ｍｇ，  ４１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （２５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７９（３Ｈ，  ｓ），  ０．９２（３Ｈ，  ｓ），  １．１４−１．４３（６Ｈ，  ｍ），  １．６４（３Ｈ，  ｂｒｓ），  １．６９（３Ｈ，  ｂｒｓ），  １．７０−１．７８（３Ｈ，  ｍ），  １．８６−２．１８（８Ｈ，  ｍ），  ２．２４（３Ｈ，  ｓ），  ２．３３−２．４６（２Ｈ，  ｍ），  ２．６８（１Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．６５（１Ｈ，  ｍ），  ３．８４（３Ｈ，  ｓ），  ４．１７（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．５１（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ５．１３（１Ｈ，  ｍ）．
【００５７】
参考例６
【００５８】
【化２５】
2004244351.tif 000019
【００５９】
アルゴン雰囲気下、（１Ｒ，４ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，８ａ）−３−［６−ヒドロキシ−５，８ａ−ジメチル−２−メチレン−５−（４−メチルペンタ−３−エニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１−メチル］−２−メトキシ−５，６−ジメチルピラン−４−オン（１．４ｍｇ，  ０．００３１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２００μｌ）溶液に、無水酢酸（４０μｌ，  ０．３９２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ，  ０．００４０ｍｍｏｌ）を順次滴下して、室温にて２時間撹拌した。ついで、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、２％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を。減圧下留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、ナランタリド（０．７３ｍｇ，  ４６％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８６（３Ｈ，  ｓ），  ０．９６（３Ｈ，  ｓ），  １．１４−１．４３（５Ｈ，  ｍ），  １．６１（３Ｈ，  ｂｒｓ），  １．６８（３Ｈ，  ｂｒｓ），  １．６９−１．７８（３Ｈ，  ｍ），  １．８６−２．０６（１０Ｈ，  ｍ），  ２．０７−２．１４（１Ｈ，  ｍ），  ２．２４（３Ｈ，  ｓ），  ２．３３−２．４６（２Ｈ，  ｍ），  ２．６８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  ３．６Ｈｚ），  ３．８４（３Ｈ，  ｓ），  ４．２０（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．５１（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．８２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  ８．８Ｈｚ），  ５．０６（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ）．