(57)【要約】【課題】体内に蓄積され易く、効果が長く持続し、かつ安全性の高い抗アレルギー剤を提供する。【解決手段】リコピンを抗アレルギー剤の有効成分とする。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リコピンを有効成分として含有する抗アレルギー剤。
【請求項２】
請求項１に記載の抗アレルギー剤を含有する医薬用組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の抗アレルギー剤を含有する機能性食品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗アレルギー剤に関する。該抗アレルギー剤は、医薬品、及び食品の分野に適用される。
【０００２】
【従来の技術】
近年、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患が増え続けており、日本人の有病率は３０％にも達するといわれている。これらのアレルギー疾患は、主にＩ型アレルギー反応によるものであり、多量に生じたアレルゲンに対する免疫グロブリンＥ抗体が、肥満細胞の表面でアレルゲンと結合することにより起こる化学伝達物質の遊離によって引き起こされることが知られている。
【０００３】
アレルギー疾患に対する既存の治療薬は、副腎皮質ホルモンなどのステロイド薬が主流である。しかし、ステロイド薬は副作用が大きいことが問題であり、慎重な適用が必要とされている。
【０００４】
よって、副作用のほとんどない、天然物由来の抗アレルギー作用を有する物質が望まれるが、これまで抗アレルギー作用が明らかである天然物質は生薬や薬用植物由来のものがほとんどである（例えば、特許文献１〜５参照）。
【０００５】
天然由来であっても、通常食されていない生薬や薬用植物由来の物質は、必ずしも安全性が高いとはいえない。よって、日常的に摂取されている食品中の成分を利用することにより、極めて安全性の高い抗アレルギー剤及びそれを含む飲食品の開発が可能となれば、その益は多大である。この見地から、食品由来の抗アレルギー作用を有する物質も得られているが、多くはフェノール性水酸基を有するカテキン、フラボノイドなどのポリフェノール類（例えば、特許文献６〜９参照）やカフェー酸誘導体（例えば、特許文献１０参照）であり、これらの物質は生体内半減期が短いので、効果の持続性に劣ると考えられる。
【０００６】
そこで、体内に蓄積され易く、効果が長く持続するような天然の脂溶性物質を有効成分とする抗アレルギー剤の開発が望まれていた。
【０００７】
一方、リコピンは、抗酸化作用に基づく種々の疾病予防作用、特にがん予防作用について数多くの研究がなされ、その作用は一般的に知られている（例えば、非特許文献１参照）。また、細胞の活性抑制剤（例えば、特許文献１１参照）、高コレステロール血症治療剤（例えば、特許文献１２参照）、乳幼児栄養組成物（例えば、特許文献１３参照）、免疫賦活剤（例えば、特許文献１４参照）としての利用も示されているが、アレルギーに対する作用に関しては未だに開示されていない。
【０００８】
【特許文献１】
特開２００２−１７９５８３号公報
【特許文献２】
特開２００２−１５４９７０号公報
【特許文献３】
特開２０００−１６９３８３号公報
【特許文献４】
特開２０００−１３６１４２号公報
【特許文献５】
特開平１０−３６２７６号公報
【特許文献６】
特開平４−２９５４２８号公報
【特許文献７】
特開平７−１７８６５号公報
【特許文献８】
特開平９−２０６７２号公報
【特許文献９】
特開２００１−２７８７９２号公報
【特許文献１０】
特開２００２−８０３６０号公報
【非特許文献１】
Ｓｔａｈｌ，Ｗ．  ＆  Ｓｉｅｓ，Ｈ．  Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．，  ３３６，  １−９，  １９９６
【特許文献１１】
特開平６−２２７９７０号公報
【特許文献１２】
特開平９−２９４７号公報
【特許文献１３】
特開平１１−９８９７２号公報
【特許文献１４】
特開平１１−２４６３９６号公報
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記観点からなされたものであり、体内に蓄積され易く、効果が長く持続し、かつ安全性の高い抗アレルギー剤を提供することを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、リコピンが抗アレルギー作用を示すことを見出し、本発明の完成に至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）リコピンを有効成分として含有する抗アレルギー剤。
（２）（１）に記載の抗アレルギー剤を含有する医薬用組成物。
（３）（１）に記載の抗アレルギー剤を含有する機能性食品。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
＜１＞本発明の抗アレルギー剤
本発明の抗アレルギー剤は、リコピンを有効成分として含有する。
【００１３】
Ｉ型アレルギーに対する治療薬を開発する一つの方法である受身皮膚アナフイラキシー（ＰＣＡ）反応、すなわち抗原によりＩｇＥ感作肥満細胞が刺激されて遊離するヒスタミンによって引き起こされるＩ型アレルギー症状の一つである血管透過性昂進作用反応を指標とし、リコピンの血管透過性昂進抑制効果すなわち抗アレルギー活性を試験した結果、リコピン（トマト由来）に強い血管透過性昂進抑制効果を見出した。
【００１４】
そこで、リコピンをそのまま、又はリコピンを有効成分として効果を示すに有効な量含有する組成物は、抗アレルギー剤として好適に使用することができる。
【００１５】
ここで、リコピンは例えばトマト中に３〜１０ｍｇ％程度含まれている。トマトからリコピンを分離精製する技術はすでに確立されているので、その方法を基にリコピンを得ることができる。また、リコピンの構造式は判っているので、化学合成により得たものを用いてもよい。
【００１６】
リコピンを抽出する方法を以下に例示する。但し、本発明はこの例に限定されるものではない。
【００１７】
まず、トマトを凍結乾燥し、この乾燥粉末に蒸留水を加え、上清を取り除き残渣を得る。この残渣に有機溶媒（好ましくはヘキサン、アセトン、エタノール及びトルエンからなる混合液）を加え、残渣を取り除いた上清を抽出液として得る。この抽出液を濃縮乾固させることにより抽出物を得る。
【００１８】
更にこの抽出物を有機溶媒（好ましくはヘキサン、アセトン、エタノール及びトルエンからなる混合液）に溶解した後、吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィーを使用して、クロマトグラフ分画することによりさらに分離・精製を行い、リコピンの分画物を得る。
【００１９】
リコピンを得るための上記クロマトグラフ分画の例を以下に例示する。
【００２０】
抽出物に対して、ヘキサン、アセトン、エタノール、トルエンの混合溶媒を加えて溶解させる。次に水酸化カリウム／メタノール溶液を加えてケン化を行う。次に蒸留水を加えて分配後、上層の有機溶媒層を分取する。有機溶媒層を減圧濃縮し、ヘキサン、アセトン、エタノール、トルエンの混合溶媒を加えて溶解させる。ＨＰＬＣで、ＯＤＳカラムを用い、移動相にメタノール、ジクロロメタンの混合溶媒を用いて、流速１０ｍＬ／分で分取する。リコピンのリテンションタイムは、およそ２０分である。分取後、有機溶媒を減圧濃縮し、リコピンを得る。
【００２１】
リコピンの抗アレルギー作用の確認方法としては、上記のようにＰＣＡ反応、すなわち血管透過性昂進作用反応を指標とすることにより、より具体的には、後記実施例に示す方法を用いて行うことができる。
【００２２】
本発明の抗アレルギー剤と、医薬用又は食品用として通常用いられている他の任意成分とを組み合わせれば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、気管支喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患を治療、又は予防できる医薬用組成物又は機能性食品を提供することができる。
＜２＞本発明の抗アレルギー剤を含有する医薬用組成物。
【００２３】
本発明の医薬用組成物は、本発明の抗アレルギー剤が配合されている以外は、通常の医薬用組成物を適用することができる。本発明の抗アレルギー剤は、通常の医薬用組成物で用いられている方法にしたがって配合することができる。本発明の医薬用組成物は、抗アレルギー作用が期待できるものであれば特に限定されるものではない。
【００２４】
また、本発明の医薬用組成物の剤型も特に限定されず、一般に製剤上許容される１または２種類以上の担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等と共に混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等とすることができる。このような製剤化は、通常、医薬の製造に用いられる方法に従って製剤化することができる。投与方法としては、経口投与であっても、又は注射剤若しくは座薬などによる非経口投与であってもよい。
【００２５】
本発明の医薬組成物の投与量としては、投与対象（疾患の種類、症状、患者の年齢、体重等）等に応じ異なるが、成人１日当たり、リコピンが３０〜９０ｍｇ投与されるような量のリコピンを含む医薬用組成物を、１回ないし数回に分けて投与するのが好ましい。
【００２６】
以下、実施例でも明らかにしているが、リコピンを２ｍｇ／１００ｇ混ぜた餌をマウスに与えた実験を行うと、マウス肝臓中のリコピンの濃度は２．１８μｇ／ｇとなる。また、リコピンを１０ｍｇ／１００ｇ混ぜた餌を与えると、マウス肝臓中のリコピンの濃度は４．４０μｇ／ｇとなる。かかる結果及びＳｔａｈｌら（Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．，  ２９４，  １７３−１７７  （１９９２））に記載のヒトの肝臓中のリコピン濃度が血清中濃度の４．４倍であるとの報告等を参照すれば、ヒト血清中リコピン濃度が０．５〜１．０μｇ／ｍｌであると本発明の効果が期待できる。
【００２７】
そこで、本発明の効果を得るため、血清中のリコピンの濃度を０．５μｇ／ｍｌ〜１．０μｇ／ｍｌに維持するためには、１日のリコピンの摂取量が３０〜９０ｍｇであるとよい。本発明では、リコピンを過剰量投与しても効果が頭打ちとなるため、リコピンの投与量が上記範囲であれば、本発明の充分な効果が期待できる。
【００２８】
また、リコピンの医薬組成物中の配合量は、上記投与量や医薬品の剤型等を考慮し、適宜設定され得るが、医薬用組成物全量に対して、リコピンを２０〜１００重量％の割合で配合させると好ましい。
【００２９】
リコピンの生体内半減期は２２２時間であり、ポリフェノールと異なり、生体内蓄積量が高いため、その効果はより持続性が高いものといえる。
＜３＞本発明の抗アレルギー剤を含有する機能性食品
本発明の機能性食品は、本発明の抗アレルギー剤が配合されている以外は、通常の食品用組成物を適用することができる。本発明の抗アレルギー剤は、通常の食品用組成物で用いられている方法にしたがって配合することができる。
【００３０】
本発明の機能性食品としては、抗アレルギー作用が期待できるものであれば特に限定されるものではないが、種々の食品に、食品として通常用いられている任意成分とともに、食品原料に上記したリコピンを所要量配合することができる。
【００３１】
機能性食品としては、特定保健用食品、栄養補助食品やその他の栄養飲料、健康飲料、健康茶などが挙げられる。また、各種トマト加工品等の飲食物の他、さらに菓子類、パン、めん類、練り製品、油脂、調味料等に含めることができる。
【００３２】
リコピンの機能性食品中の配合量は、食品の種類により異なるが、食品の味を損なわず、且つ十分な抗アレルギー効果を得るためには、食品用組成物全量に対して、リコピンを０．０１〜１重量％の割合で配合させるのが好ましい。
【００３３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
【００３４】
【実施例１】
実験動物として６週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌性マウスを用いた。被検試料として、トマトを分離精製することによって得たリコピンを２ｍｇ／１００ｇ及び１０ｍｇ／１００ｇで混ぜた餌（飼料組成を表１に示す）を、また対照としてリコピンを含まない餌を、それぞれ６週間自由に摂取させた。飼育は、２５℃、６０％湿度、１２時間毎の明暗の条件で行った。
【００３５】
【表１】
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尚、表１において、成分１、及び成分３〜１０は、オリエンタル酵母（株）製のものを、成分２は、和光純薬工業（株）製のものを、成分１１は、ナカライテクス（株）製のものを用いた。
【００３６】
リコピン混餌投与終了後、リコピンを含まない通常の餌に交換し、ＯＶＡ（オボアルブミン：シグマ社製）１μｇを通常の餌に交換した日から２１日後、３５日後にそれぞれマウスへ皮下注射し、さらに１週間後に採血により高力価のＩｇＥ抗体を含む血清を得た。
【００３７】
ＰＣＡ反応は、Ｙａｍａｎｉｓｈｉらの方法（Ｂｉｏｓｃｉ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  ５９，  ｐｐ．１２７２−１２７５［１９９５］）に従って行った。
【００３８】
１０〜１２週齢のＷｉｓｔａｒ雌性ラットの剪毛した背部に、ｐＨ７．４に調製したリン酸緩衝液で１００、２００、３００倍に希釈した前記のマウス血清を皮内注射し、２日後、抗原ＯＶＡ  １ｍｇとＥｖａｎｓ  Ｂｌｕｅ  ５ｍｇを尾静脈より注入してＰＣＡ反応を惹起した。そして３０分後、ラットを放血致死させ、皮膚の青染部の濃さを調べた。結果を図１に示す。
【００３９】
図１から、リコピンを２ｍｇ／１００ｇ及び１０ｍｇ／１００ｇ投与したいずれの場合も、青く染色されたその色の濃さが対象に比べ薄くなっていることが確認された。よって、この結果より、リコピンが抗アレルギー作用を示すことがわかる。
【００４０】
また、本実験では、２ｍｇ〜１０ｍｇ／１００ｇという低投与量でリコピンを投与すると、本発明の効果を得るうえでより有効となることも確認された。
【００４１】
尚、２ｍｇ／１００ｇで投与したマウス肝臓中のリコピンの濃度は２．１８μｇ／ｇであった。また、１０ｍｇ／１００ｇで投与したマウス肝臓中のリコピンの濃度は４．４０μｇ／ｇであった。
【００４２】
【発明の効果】
本発明により、体内に蓄積され易く、効果が長く持続し、かつ安全性の高い抗アレルギー剤を提供することができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の結果を示す写真である。
【図１】
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