(57)【要約】【課題】大腸に特異的に送達が可能で、しかも、有効量の薬効成分を持続的に放出し得る徐放性製剤の提供。【解決手段】高温膨潤型のゲル状高分子（Ａ）と大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）を含む、徐放性製剤。前記ゲル状高分子（Ａ）は、大腸内温度で膨潤するものであることが好ましい。また、前記ゲル状高分子（Ａ）及び前記大腸疾患治療薬（ｂ）は、表面が腸溶性被膜で被覆されていることが好ましい。ゲル状高分子（Ａ）は、（ａ−１）（メタ）アクリルアミド単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミド単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体と、（ａ−２）（メタ）アクリル酸単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミド単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体との相互侵入網目構造を有する高分子複合体であることが好ましい。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高温膨潤型のゲル状高分子（Ａ）と大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）を含む、徐放性製剤。
【請求項２】
前記ゲル状高分子（Ａ）が、大腸内温度で膨潤する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
腸溶性被膜で被覆されている、請求項１又は２に記載の徐放性製剤。
【請求項４】
前記ゲル状高分子（Ａ）が、大腸内温度より低い温度で分子間水素結合を形成して安定化する傾向を持ち、大腸内温度で分子間水素結合を解離して膨潤する傾向を持つ、請求項１〜３のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
前記薬物（ｂ）が、５−アミノサリチル酸、その生理学的に許容し得る塩若しくはエステル、又は、サラゾスルファピリジンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
【請求項６】
前記薬物（ｂ）が、抗生物質である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
（ａ−１）下記一般式（Ｉ）で示される繰り返し単位と、必要に応じて下記一般式（ＩＩＩ）で示される繰り返し単位とを含む架橋性重合体と、
（ａ−２）下記一般式（ＩＩ）で示される繰り返し単位と、必要に応じて下記一般式（ＩＩＩ）で示される繰り返し単位とを含む架橋性重合体と
の相互侵入網目構造を有する高分子複合体（但し、（ａ−１）及び（ａ−２）のいずれか一方は、共重合体である。）：
【化１】
2004189618.tif 000014
【化２】
2004189618.tif 000015
【化３】
2004189618.tif 000016
（一般式（Ｉ）、（ＩＩ）中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３基である。一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３基であり、Ｒ３、Ｒ４は、水素又は脂肪族基である。但し、Ｒ３、Ｒ４は、同時に水素となることはない。）
【請求項８】
（ａ−１）（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体と、
（ａ−２）（メタ）アクリル酸から誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体と
の相互侵入網目構造を有する高分子複合体。
【請求項９】
（ａ−１）（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体、又は、
（ａ−２）（メタ）アクリル酸から誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体と、
（ａ−３）（メタ）アクリルアミド又は（メタ）アクリル酸から誘導される単位（ｉ）を必須構成単位として含む架橋性重合体と
の相互侵入網目構造を有する高分子複合体。
【請求項１０】
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の高分子複合体と薬物（Ｂ）を含み、前記高分子複合体が高温膨潤型のゲル状高分子である、徐放性製剤。
【請求項１１】
前記薬物（Ｂ）が、大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）である、請求項１０に記載の徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、徐放性製剤に関し、詳しくは、大腸内で薬物を徐放して、持続的に薬効を示す徐放性製剤に関する。また、本発明は、薬物を持続的に放出し得る高分子複合体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経口製剤としては、全消化管あるいは小腸上部において、製剤内に含まれる薬物を放出する、持続性製剤や腸溶製剤といった技術がすでに確立されている。また、近年、経口投与後、胃及び小腸においては崩壊せずに、下部消化管である大腸に至って初めて崩壊し、内包する薬物を放出するといった大腸デリバリー技術（ｃｏｌｏｎ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が注目を集めている。
【０００３】
このような大腸デリバリー技術の中には、腸溶性被膜を施したカプセル製剤が知られている。
【０００４】
しかしながら、このようなカプセル製剤を利用した場合、カプセル製剤が崩壊した時点で、カプセル内に包含されていた薬物が一度に放出されてしまい、薬効の持続性が十分とはいえなかった。すなわち、上記カプセル製剤は、上行結腸で崩壊して薬物を一度に放出するので、横行結腸、下行結腸、シグモイド結腸に至るにつれて、薬物濃度が低下してしまい、大腸全体に炎症が及ぶ、例えば、潰瘍性大腸炎ＵＣ（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ）といった炎症性腸疾患ＩＢＤ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ）には、薬効が十分とはいえなかった。
【０００５】
このような中、徐放性製剤として、下記のようなものが開発されている。
【０００６】
特許文献１には、核と腸溶性コーティングと添加剤を含む腸管を処置・治療するための徐放性特性を有する経口投与可能な医薬ペレット製剤が開示されている。核は、アミノサリチル酸及びその誘導体を含有し、腸管内で実質的に不溶性でかつ腸液に対し浸透性を有する一定量の非ゲル形成性ポリマーマトリックスが含まれている。
【０００７】
特許文献２には、親水性ゲル剤と薬物を含む組成物を、腸溶性被膜を施したカプセルに内包させた腸溶徐放性製剤が開示されている。この腸溶徐放性製剤は、カプセルに内包された粉末状又は顆粒状の乾燥した固体形態をとる親水性ゲル剤が腸内で水分を吸収してゲル状になることで、内容薬物の溶出を遅らせて、徐放性を持たせたものである。
【０００８】
しかし、このような徐放性製剤は、徐放性、薬効の持続性等の点で改良の余地があった。
【０００９】
一方、特許文献３には、転移温度以下で水素結合して安定化し、転移温度を超えると水素結合が解離する、アクリルアミド、アクリル酸、アクリル酸エステルを構成単位とする相互侵入網目構造を有する高分子複合体が開示されている。また、このような高分子複合体を、発熱した時にだけ有効量の解熱剤を放出させる、温度変化に対して“ＯＮ−ＯＦＦ”制御可能な薬剤に応用し得る旨が記載されている。
【００１０】
しかしながら、このような高分子複合体は、温度変化に対する“ＯＮ−ＯＦＦ”の制御は可能であるが、薬物の徐放性の点で不十分であった。
【００１１】
また、大腸疾患の多くは、腸の働きを低下させるため、製剤が腸の下端に到達するために長時間要する場合があり、薬効の持続性のより高いものが望まれる。
【００１２】
【特許文献１】特表２００１−５１１４４１号公報
【００１３】
【特許文献２】特開平６−２４９６２号公報
【００１４】
【特許文献３】特公平６−５５８７６号
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、大腸内で薬物を持続的に放出し得る徐放性製剤を提供することを目的としている。また、本発明は、大腸に特異的に送達が可能で、しかも、大腸全体に薬物をいきわたらせることが可能な徐放性製剤を提供することを目的としている。また、本発明は、薬物を持続的に放出し得る高分子複合体を提供することを目的としている。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、高温膨潤型のゲル状高分子（Ａ）に大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）を保持させることで、上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
【００１７】
すなわち、本発明は、高温膨潤型のゲル状高分子（Ａ）と大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）を含む、徐放性製剤を提供するものである。
【００１８】
前記ゲル状高分子（Ａ）は、大腸内温度で膨潤することが好ましい。
【００１９】
本発明の徐放性製剤は、腸溶性被膜で被覆されていることが好ましい。
【００２０】
前記ゲル状高分子（Ａ）が、大腸内温度より低い温度で分子間水素結合を形成して安定化する傾向を持ち、大腸内温度で分子間水素結合を解離して膨潤する傾向を持つことが好ましい。
【００２１】
前記薬物（ｂ）が、５−アミノサリチル酸、その生理学的に許容し得る塩若しくはエステル、又は、サラゾスルファピリジンであることが好ましい。
【００２２】
前記薬物（ｂ）が、抗生物質であることが好ましい。
【００２３】
本発明は、また、（ａ−１）下記一般式（Ｉ）で示される繰り返し単位と、必要に応じて下記一般式（ＩＩＩ）で示される繰り返し単位とを含む架橋性重合体と、
（ａ−２）下記一般式（ＩＩ）で示される繰り返し単位と、必要に応じて下記一般式（ＩＩＩ）で示される繰り返し単位とを含む架橋性重合体との相互侵入網目構造を有する高分子複合体（但し、（ａ−１）及び（ａ−２）のいずれか一方は、必ず共重合体である。）を提供するものである。
【００２４】
【化４】
2004189618.tif 000002
【００２５】
【化５】
2004189618.tif 000003
【００２６】
【化６】
2004189618.tif 000004
【００２７】
（一般式（Ｉ）、（ＩＩ）中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３基である。一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３基であり、Ｒ３、Ｒ４は、水素又は脂肪族基である。但し、Ｒ３、Ｒ４は、同時に水素となることはない。）
本発明の高分子複合体としては、具体的には、（ａ−１）（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体と、（ａ−２）（メタ）アクリル酸から誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体との相互侵入網目構造を有する高分子複合体が用いられる。
【００２８】
また、（ａ−１）（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体、又は、（ａ−２）（メタ）アクリル酸から誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体と、（ａ−３）（メタ）アクリルアミド又は（メタ）アクリル酸から誘導される単位（ｉ）を必須構成単位として含む架橋性重合体との相互侵入網目構造を有する高分子複合体を用いることができる。
【００２９】
また、本発明の別の態様に係る徐放性製剤は、上記相互侵入網目構造を有する高分子複合体と薬物（Ｂ）を含み、前記高分子複合体は、高温膨潤型のゲル状高分子である。
【００３０】
前記薬物（Ｂ）は、大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）であることが好ましい。
【００３１】
【発明の実施の形態】
本発明の第１の徐放性製剤は、高温膨潤型のゲル状高分子（Ａ）と大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）を含むものである。ここで、高温膨潤型のゲル状高分子とは、温度の上昇に伴い、膨潤するゲル状高分子をいう。高温膨潤型のゲル状高分子（Ａ）を用いることで、高温収縮型のゲル状高分子を用いた場合よりも、大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）の放出総量を増加させることができる。すなわち、高温収縮型のゲルでは、温度の上昇に伴ってゲルが収縮するため、ゲルに保持されている薬物（ｂ）が絞り出されることになる。しかし、同時に、収縮により分子間の隙間が縮むため、多くの薬物（ｂ）が放出されないまま残留することになる。これに対して、本発明のような高温膨潤型のゲルによれば、膨潤することで分子間の隙間が広がるため、保持している薬物（ｂ）をほぼ完全に放出することが可能となる。
【００３２】
ゲル状高分子（Ａ）は、主として大腸内温度で膨潤するものであることが好ましい。ゲル状高分子（Ａ）を、大腸内で膨潤させることが可能となるので、当該ゲル状高分子（Ａ）に保持されていた薬物（ｂ）を大腸内で特に放出することが可能となる。
【００３３】
大腸内の温度は、３７．６９〜３７．７９℃（誤差±０．３〜４℃）であり、大腸以外の他の消化器官内の温度は、３６．８９℃（誤差±０．３〜４℃）であるとされている。このように、大腸と大腸以外の他の消化器官とでは、約０．８〜０．９℃の温度差がある。したがって、ゲル状高分子（Ａ）として、体積相転移温度が大腸内温度付近にあるものを用いれば、ゲル状高分子（Ａ）を大腸で膨潤させることが可能となり、それにより、大腸内で薬物（Ｂ）を放出することが可能となる。
【００３４】
このようなゲル状高分子（Ａ）としては、大腸内温度より低い温度で分子間水素結合を形成して凝集し、安定化する傾向にあり、大腸内温度で水素結合を解離して膨潤する傾向にあるものが挙げられる。膨潤−収縮の機構に水素結合を利用することで、ゲル状高分子を可逆的に膨潤−収縮させることが可能となり、ゲル状高分子（Ａ）に十分な量の薬物（ｂ）を保持させ、その後に大腸内で放出することが可能となる。
【００３５】
また、ゲル状高分子（Ａ）の水素結合の割合を制御することで前記大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）の放出時間、放出総量を制御し得る。
【００３６】
前記ゲル状高分子（Ａ）は、水素結合を形成可能な官能基を有する化合物からなる繰り返し単位（ｉ）と、前記化合物単位（ｉ）より水素結合能の低い化合物からなる繰り返し単位（ｉｉ）を必須構成単位とする架橋性重合体（Ａ−１）を含んでなることが好ましい。ここで、化合物単位（ｉ）より水素結合能が低いとは、例えば水素結合を形成し得る原子団を有しないか、又は、水素結合を形成し得る原子団若しくは水素結合を形成し得る水素の数が（ｉ）より少ないことを意味する。前記繰り返し単位（ｉ）及び（ｉｉ）を有することで、ゲルの水素結合の割合を調整することが可能となり、体積相転移温度を制御することが可能となる。このような架橋性重合体（Ａ−１）は、１種単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、架橋性重合体は、本発明の効果を達成しうる限り、ランダム共重合体であっても、ブロック共重合体であってもよいが、水素結合が分子内にバランスよく分布するという観点からは、ランダム共重合体であることが好ましい。
【００３７】
また、ゲル状高分子（Ａ）は、さらに、前記架橋性重合体（Ａ−１）と分子間水素結合を形成可能な官能基を有する化合物からなる繰り返し単位（ｉ）を必須構成単位とする架橋性重合体（Ａ−２）を含んでなることが好ましい。かかる架橋性重合体（Ａ−２）を含むことで、膨潤−収縮の幅や、膨潤時の分子間の隙間の大きさ等の調整をより容易にすることが可能となる。このような架橋性重合体（Ａ−２）は、１種単独でも２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３８】
ここで、水素結合とは、水素原子より電気的に陰性な原子ＸとＹ（窒素、酸素、リン、硫黄、ハロゲンなど）が水素原子を介して弱く結びつく結合Ｘ−Ｈ・・・Ｙをいう。また、Ｙは、不飽和結合やベンゼン環の場合もある。したがって、水素結合を形成可能な官能基としては、上記のようなものが挙げられ、このような中でも、酸素又は窒素を含有する基であることが好ましく、たとえば、−ＣＯＯＨ基、−ＯＨ基、−ＣＯＮＨ２基又は−ＮＨ２基のいずれか、或いはその組合せが好適に用いられる。
【００３９】
前記架橋性重合体（Ａ−１）及び（Ａ−２）としては、例えばビニル系重合体が挙げられ、（メタ）アクリル系重合体、特にアクリル系重合体を用いることが好ましい。
【００４０】
前記架橋性重合体（Ａ−１）及び（Ａ−２）の必須構成単位である、水素結合を形成可能な官能基を有する化合物から誘導される繰り返し単位（ｉ）を誘導する化合物としては、下記のものが挙げられる。
【００４１】
具体的には、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、２−（メタ）アクリロイロキシエチルコハク酸、２−（メタ）アクリロイロキシエチルヘキサヒドロフタル酸、２−（メタ）アクリロイロキシエチル−２−ヒドロキシプロピルフタレート、２−アクリロイロキシエチルアシッドホスフェート、２−ヒドロキシ−３−（メタ）アクリロイロキシプロピルアクリレート、ビニル安息香酸及びそれらの誘導体等が挙げられる。また、これらは単独で又は２種以上組み合わせて使用される。このような中でも、アクリル酸、アクリルアミドが好ましい。
【００４２】
また、前記架橋性重合体（Ａ−１）の必須構成単位である、前記化合物単位（ｉ）より水素結合能の低い化合物から誘導される繰り返し単位（ｉｉ）を誘導する化合物としては、下記のものが挙げられる。
【００４３】
（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｉ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸ペンチル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸オクタデシル、（メタ）アクリル酸ブトキシエチル、（メタ）アクリル酸フェニル、（メタ）アクリル酸ベンジル、（メタ）アクリル酸ナフチル、（メタ）アクリル酸グリシジル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸メチルシクロヘキシル、（メタ）アクリル酸トリメチルシクロヘキシル、（メタ）アクリル酸ノルボルニル、（メタ）アクリル酸ノルボルニルメチル、（メタ）アクリル酸シアノノルボルニル等の（メタ）アクリル酸エステル類、α−メチルスチレン、α−エチルスチレン、α−フルオロスチレン、α−クロルスチレン、α−ブロモスチレン、フルオロスチレン、クロロスチレン、ブロモスチレン、メチルスチレン、メトキシスチレン等の芳香族ビニル化合物、アクリロニトリル、メタクリロニトリル等のシアン化ビニル化合物、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−アクリロイルピロリジン、Ｎ−アクリロイルピペリジン、Ｎ−アクリロイルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｎ−ヘキシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｎ−オクチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−オクチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ドデシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジグリシジル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（４−グリシドキシブチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（５−グリシドキシペンチル）アクリルアミド、Ｎ−（６−グリシドキシヘキシル）アクリルアミド、メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチレンビスアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メトキシメチル（メタ）アクリルアミド等の（メタ）アクリルアミド誘導体等が挙げられる。また、これらは単独で又は２種以上組み合わせて使用される。このような中でもアクリルアミド誘導体が好ましく、特に、アルキルアクリルアミドが好ましい。なお、水との親和性をもたせるという観点から、両親媒性化合物であることが好ましい。
【００４４】
また、繰り返し単位（ｉ）及び（ｉｉ）の割合を変えたり、或いは、（Ａ−１）の全モノマー量に対する（Ａ−２）の全モノマー量の割合を変えることで、体積相転移温度、体積相転移幅、膨潤−収縮の幅を調整することが可能となる。
【００４５】
なお、本発明の効果を達成し得る限り、ゲル状高分子（Ａ）は、上記例示に限定されないことはいうまでもない。
【００４６】
前記架橋性重合体（Ａ−１）及び（Ａ−２）の架橋剤としては、従来公知のものが用いられ、例えば、少なくとも２つのエチレン性不飽和末端基を有する化合物を用いることができる。具体的には、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート等のジ（メタ）アクリル誘導体；メチレンビスアクリルアミド等のジアクリルアミド誘導体；ジビニルベンゼン等のジビニル誘導体、ジアリルフタレート等のジアリル誘導体等が挙げられる。
【００４７】
前記架橋性重合体（Ａ−１）及び（Ａ−２）の架橋濃度は、本発明の効果を達成できるものであれば、特に限定されるものではない。下記の観点からは、前記架橋性重合体（Ａ−１）を架橋する際に用いられる架橋剤の量は、重合体（Ａ−１）を構成するモノマーの総量に対して、例えば０．３〜３０モル％、好ましくは０．３〜０．８モル％、さらに好ましくは０．３５〜０．４モル％の量で架橋することが望ましい。架橋剤の量が上記範囲内にあれば、ゲル状高分子の膨潤−収縮の幅を、薬物の徐放に適した幅にし得る。
【００４８】
また、前記架橋性重合体（Ａ−２）を架橋する際に用いられる架橋剤の量としては、特に限定するものではないが、下記の観点からは、重合体（Ａ−２）を構成するモノマーの総量に対して、例えば０．３〜０．８モル％、好ましくは０．４〜０．６モル％の量で架橋することが望ましい。架橋剤の量が上記範囲内にあれば、ゲル状高分子の膨潤−収縮の幅を、薬物の徐放に適した幅にし得る。
【００４９】
架橋性重合体（Ａ−１）又は（Ａ−２）の重合に用いられる重合開始剤としては、従来公知のものを使用することができ、たとえば、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム等の水溶性触媒；過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ジ−ｔ−ブチルパーオキシヘキサヒドロテレフタレート等の過酸化物；アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等のアゾ化合物；レドックス触媒等の通常のラジカル重合に使用できるものが使用できる。
【００５０】
重合開始剤は、架橋性重合体（Ａ−１）又は（Ａ−２）を構成するモノマーの総量に対して、例えば１．０〜６．０モル％、好ましくは２．０〜３．０モル％の量で配合されることが望ましい。
【００５１】
また、架橋性重合体（Ａ−１）又は（Ａ−２）の重合に用いられる溶媒としては、従来公知のものを使用することができ、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、アルコール、ジオキサン、又は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等を用いることができる。また、これらの溶媒は、組み合わせて用いてもよい。
【００５２】
前記ゲル状高分子（Ａ）は、架橋性重合体（Ａ−１）と架橋性重合体（Ａ−２）との相互侵入網目構造（ＩＰＮ：ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｎｅｔｗｏｒｋ）を有することが好ましい。相互侵入網目構造とすることで、ゲルの強度をより向上させることができ、また、網目を密にすることが可能になるので、薬物（ｂ）をより長時間保持することが可能となり、徐放性を増すことが可能となる。また、可逆的に膨潤−収縮させることが可能となる。
【００５３】
このようなＩＰＮゲルとしては、特に、（ａ−１）下記一般式（Ｉ）で示される繰り返し単位（ｉ）と、必要に応じて下記一般式（ＩＩＩ）で示される繰り返し単位（ｉｉ）とを含む架橋性重合体と、（ａ−２）下記一般式（ＩＩ）で示される繰り返し単位（ｉ）と、必要に応じて下記一般式（ＩＩＩ）で示される繰り返し単位（ｉｉ）とを含む架橋性重合体との相互侵入網目構造を有する高分子複合体が好ましい（但し、（ａ−１）及び（ａ−２）のいずれか一方は、必ず共重合体である）。
【００５４】
【化７】
2004189618.tif 000005
【００５５】
【化８】
2004189618.tif 000006
【００５６】
【化９】
2004189618.tif 000007
【００５７】
（一般式（Ｉ）、（ＩＩ）中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３基である。なお、複数ある単位のＲ１は、全て同一であっても異なっていてもよい。一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３基であり、Ｒ３、Ｒ４は、各々独立に、水素又は脂肪族基、好ましくは、アルキル基である。なお、複数ある単位のＲ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ、全て同一でも異なっていてもよい。但し、Ｒ３、Ｒ４は、同時に水素となることはない。）
一般式（ＩＩＩ）で示される繰り返し単位、特に、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される単位を用いることで、相転移の幅を緩やかにし、徐放性を高めることが可能となる。
【００５８】
また、ゲル状高分子（Ａ）の相互侵入網目構造を構成する架橋性重合体（Ａ−１）及び（Ａ−２）は、それぞれ、下記一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）で示される構造を有すると想定される。
【００５９】
【化１０】
2004189618.tif 000008
【００６０】
【化１１】
2004189618.tif 000009
【００６１】
（一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）中、Ｘは架橋剤から誘導される単位であり、ｐ、ｑは、重合体の調製時に用いるモノマーの総量と架橋剤の量によって定まる数である。調製時に用いるモノマーの総量と架橋剤の量は、後述するとおりである。Ａ及びＢは、一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で示される単位である。また、一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２は、各々独立に、Ｈ又はＣＨ３基であり、Ｒ３、Ｒ４は、各々独立に、水素又は脂肪族基、好ましくは、アルキル基である。但し、Ｒ３、Ｒ４は、同時に水素となることはない。なお、複数の単位中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ全て同一でも、異なっていてもよい。ｋ、ｌは、たとえば、ｋ／（ｋ＋ｌ）＝０．５〜１であり、ｍ、ｎは、たとえば、ｍ／（ｍ＋ｎ）＝０．５〜１である。但し、ｋ／（ｋ＋ｌ）及びｍ／（ｍ＋ｎ）の値が同時に１になることはない。）
【００６２】
【化１２】
2004189618.tif 000010
【００６３】
具体的には、（ａ−１）（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体と、（ａ−２）（メタ）アクリル酸から誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体との相互侵入網目構造を有する高分子複合体が挙げられる。
【００６４】
また、（ａ−１）（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉ）を必須構成単位として含む架橋性重合体と、（ａ−２）（メタ）アクリル酸から誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体との相互侵入網目構造を有する高分子複合体が挙げられる。
【００６５】
また、（ａ−１）（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉ）と、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドから誘導される繰り返し単位（ｉｉ）とを必須構成単位として含む架橋性重合体と、（ａ−２）（メタ）アクリル酸から誘導される繰り返し単位（ｉ）を必須構成単位として含む架橋性重合体との相互侵入網目構造を有する高分子複合体が挙げられる。
【００６６】
なお、アミドの水素を置換するアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等の分枝状であってもよい炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜５のアルキル基が挙げられる。また、Ｎ−アルキル置換（メタ）アクリルアミドは、好ましくは、二置換のＮ，Ｎ−ジアルキル置換（メタ）アクリルアミドである。
【００６７】
このようなＩＰＮゲルの製造方法としては、従来公知の方法を用いることができる。
【００６８】
たとえば、（メタ）アクリルアミドとＮ−置換（メタ）アクリルアミド、架橋剤、及び、重合開始剤を溶媒に溶解させ、架橋性重合体（Ａ−１）を重合し、この架橋性重合体（Ａ−１）を、アクリル酸、Ｎ−置換（メタ）アクリルアミド、架橋剤、及び、重合開始剤を含む溶液中に含浸させ、重合することにより製造することができる。
【００６９】
以下、前記（ａ−１）の必須構成単位である前記繰り返し単位（ｉ）として、アクリルアミド（ＡＡｍ）から誘導される単位を用い、前記繰り返し単位（ｉｉ）として、アミド基の水素がエチル基で置換されたアクリルアミド（ＤＥＡ）から誘導される単位を用い、前記（Ａ−２）の必須構成単位である前記繰り返し単位（ｉ）として、アクリル酸（ＡＡｃ）から誘導される単位（ｉ）を用いた場合を例にとり、より具体的に説明する。なお、重合に用いられる他の原料としては、上述のものが適宜用いられる。
１．ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体の製造
アクリルアミド（ＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡ）、架橋剤、重合開始剤を溶媒中に溶解し、不活性ガス（例えば、アルゴン、窒素）気流下で攪拌し、ガラス又はテフロン（登録商標）等の板上で、重合させ、膜状のＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体を調製する。
【００７０】
アクリルアミド（ＡＡｍ）とＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡ）の割合は、特に限定するものではないが、下記の観点からは、モル比で、たとえば、ＡＡｍ／ＤＥＡ＝５０／５０〜９５／５、好ましくは、８０／２０〜９０／１０であることが望ましい。アクリルアミドとＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドの配合量が上記範囲内にあると、体積相転移温度が大腸内温度付近にシフトする傾向にある。
【００７１】
また、架橋剤の量は、特に限定するものではないが、下記の観点からは、全モノマー量に対し、例えば、０．３〜３０モル％、好ましくは０．３〜０．８モル％、さらに好ましくは０．３５〜０．４モル％の量が用いられる。架橋剤の量が上記範囲内にあれば、ゲル状高分子の膨潤−収縮の幅を、薬物の徐放に適した幅にし得る。
【００７２】
重合温度は、例えば２０〜９０℃、好ましくは４０〜６０℃で、重合時間は、例えば０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
２．ＩＰＮの製造
上記のように調製された膜状のＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体に、アクリル酸（ＡＡｃ）、架橋剤、重合開始剤を含む溶液を浸漬させ、重合させる。
【００７３】
ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体に対する、アクリル酸（ＡＡｃ）の配合量は、ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体の合成に用いた全モノマーの全重量に対し、アクリル酸の配合量が、６〜６０重量％、好ましくは１０〜２０重量％であることが望ましい。ＡＡｃの配合量が、上記範囲内にあると、膨潤−収縮の幅の制御に優れる。
【００７４】
また、架橋剤の量は、全モノマー量に対し、例えば、０．３〜０．８モル％、好ましくは０．４〜０．６モル％の量が用いられる。
【００７５】
ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体は、アクリル酸（ＡＡｃ）等を含む溶液に、例えば常温で、１時間以上４日未満、好ましくは１２時間〜３日間、さらに好ましくは１．５〜２．５日間、浸漬させる。
【００７６】
また、重合温度は、例えば２０〜９０℃、好ましくは４０〜６０℃で、重合時間は、例えば１時間〜５日間、好ましくは１２時間〜４日間、さらに好ましくは２〜３日間である。
【００７７】
なお、上記製法においては、ゲル状高分子（Ａ）として、膜状のものを形成したが、ゲル状高分子（Ａ）の形状は、本発明の効果を達成し得る限り、特に限定されるものではない。なお、薬物溶液を含浸させやすく、また、カプセルに充填しやすいという観点からは、膜状に形成することが好ましい。
【００７８】
本発明の徐放性製剤は、腸溶性被膜で被覆されていることが好ましい。腸溶性被膜により被覆されていることで、胃酸等による影響を受けることなく、薬物を腸内まで送達することが可能となる。
【００７９】
また、前記ゲル状高分子（Ａ）及び大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）は、表面が腸溶性被膜で被覆されたカプセル（Ｃ）に充填されて形成されていることが好ましい。表面が腸溶性被膜で被覆されているカプセル（Ｃ）内に、大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）が包含されていると、大腸に特異的に薬物（ｂ）を送達することが可能となる。
【００８０】
本発明に用いられるゲル状高分子（Ａ）は、使用するカプセルの大きさにより異なり、適宜充填量を変化させ得る。
【００８１】
本発明に用いられる薬物（ｂ）は、大腸で吸収または作用させる薬物であれば、特に限定されない。このような薬物（ｂ）としては、たとえば、大腸の疾患の治療に使用される薬物が挙げられる。大腸疾患としては、主なものに潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、大腸癌等が挙げられる。したがって、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病等の疾患に用いられる、サラゾスルファピリジン、或いはその分解生成物である、５−アミノサリチル酸、その生理学的に許容し得る塩、若しくはエステルが好適に用いられる。
【００８２】
また、マイトマイシン等の抗生物質（抗癌剤）等も好適に用いられる。
【００８３】
本発明に用いられる薬物（ｂ）は、液状であっても、粉末又は顆粒状の薬物であってもよいが、上記大腸内温度で膨潤するゲル状高分子（Ａ）に保持させる際には、粉末又は顆粒状の場合には、適当な溶媒に溶かし、液状にして保持させることが望ましい。（ゲル状高分子（Ａ）を薬物（ｂ）を含有した溶液に浸すだけで、容易に薬物（ｂ）をゲル状高分子（Ａ）にほぼ均一に保持することが可能となる。したがって、大腸内においても、一定の濃度の薬物（ｂ）を継続的に放出し得るものと考えられる。
【００８４】
このような薬物（ｂ）をゲル状高分子（Ａ）に保持させる方法としては、例えば、膜状に形成したゲル状高分子（Ａ）を、薬物（Ｂ）を含む溶液に浸し、体積相転移温度より高い温度、例えば４０〜７０℃、好ましくは４５℃〜５５℃に加温して、１〜４日間、好ましくは２〜３日間放置する。その後、体積相転移温度より低い温度、例えば大腸温度付近に体積相転移温度がある場合には、０〜３０℃、好ましくは０〜１５℃に冷却して、２４〜９６時間、好ましくは４８〜７２時間放置する。
【００８５】
本発明に用いられるゲル状高分子（Ａ）は可逆的に膨潤−収縮し得るので、薬効成分を含む薬液を十分量保持させることができ、また、大腸内での徐放が可能となる。
【００８６】
本発明によれば、薬物を大腸内に長期にわたり留めて、薬効を持続させることができるので、このような難治性の大腸疾患の治療に特に有効である。
【００８７】
また、本発明の徐放性製剤には、その他、必要に応じて、通常製剤学上許容される添加剤等、例えばブドウ糖、澱粉、乳糖、白糖、結晶セルロース等を配合しても良い。
【００８８】
表面が腸溶性被膜で被覆されたカプセル（Ｃ）としては、従来公知の腸溶性皮膜でカプセルの表面が被覆されたカプセルを用いることができる。腸溶性とは、胃酸などの酸に溶けず小腸で急速に溶解する性質をいう。このような腸溶性皮膜としては、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体、シェラック等が挙げられる。また、腸溶性皮膜には、医薬上許容される可塑剤が含まれていてもよい。カプセル殻としては、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、キトサン等のカプセル殻が用いられる。特に、キトサンは小腸下部から大腸にかけての常在菌である例えばＢａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅにより分解されるので、腸溶性皮膜で被覆されたキトサンカプセルを用いると、カプセル内に含まれる薬物を、胃酸や胆汁酸等の酸の影響を受けることなく、大腸内に送達することができるので好ましい。
【００８９】
このような表面が腸溶性被膜で被覆されたカプセル（Ｃ）は、市販品としても入手可能であり、具体的には日清キョーリン製薬（株）社製のビフィコロン（商品名）として入手可能である。
【００９０】
本発明の徐放性製剤は、経口、または、非経口（例：座剤）ルートにより行うことができる。また、本徐放性剤に含まれる薬物の投与量（有効成分量）は、受体の年齢、健康状態および体重、合併症、他の治療が行われている場合には同時治療の種類によって変化し、適宜量が用いられる。また、動物に投与する場合は投与する動物の種類等によって定められる。
【００９１】
具体的には、経口投与で、たとえば、５−アミノサリチル酸を用いる場合、通常成人の場合には、０．１〜１０ｇを１日に２回投与される。より具体的には、潰瘍性大腸炎に対しては、１日当たり、例えば７５０〜４０００ｍｇ／人、好ましくは７５０〜２２５０ｍｇ／人が投与され得る。また、クローン病に対しては、１日当たり、例えば７５０〜３０００ｍｇ／人、好ましくは７５０〜４０００ｍｇ／人が投与され得る。サラゾスルファピリジンを用いる場合には、通常、５−アミノサリチル酸の１．５倍の量が用いられる。なお、投与量は、疾病の程度、年齢などによっても異なる。
【００９２】
本発明に係る高分子複合体は、上記（ａ−１）と（ａ−２）との相互侵入網目構造を有する高分子複合体である。
【００９３】
このような高分子複合体によれば、温度に依存して、高分子複合体の膨潤率を変化させることが可能であり、さらに、この高分子複合体中に薬物を保持させた場合には、薬物を持続的に徐放し得る。したがって、本発明の高分子複合体は、徐放性製剤に好適に用いられる。また、当該高分子複合体は、高温膨潤型のゲル状高分子であることが好ましい。なお、いうまでもなく、上述の（ａ−１）と（ａ−２）との相互侵入網目構造を有する高分子複合体に関する説明は、適宜参酌される。
【００９４】
本発明に係る第２の徐放性製剤は、上記架橋性重合体（ａ−１）と架橋性重合体（ａ−２）との相互侵入網目構造を有する高分子複合体と薬物（Ｂ）を含むものである。
【００９５】
このような徐放性製剤は、経口投与製剤であっても、外用剤であってもよい。この徐放性製剤は、製剤の被適用部位の温度に依存して、薬物の放出が制御され、持続的に徐放されるものであり、本効果を達成し得る限り、製剤の形態、適用部位は限定されるものではない。
【００９６】
また、徐放性製剤は、腸溶性被膜で被覆されていることが好ましく、例えば、腸溶性被膜で被覆されたカプセル製剤の形態をとることが可能である。
【００９７】
薬物（Ｂ）についても、特に限定されず、持続的に作用させる必要のある薬物、又は持続的に作用させると効果的である薬物が好適に用いられる。
【００９８】
具体的には、たとえば、上述した大腸で吸収または作用させる薬物（ｂ）を用いることができる。また、本徐放性製剤は、温度に依存して薬物（ｂ）を放出するため、発熱時又は発熱部位に特に効果的に作用させることが可能であり、したがって、消炎作用又は解熱作用を有する薬物等も好適に用いられる。
【００９９】
なお、薬物（ｂ）、カプセル（Ｃ）等の説明は、別の態様に係る徐放性製剤に適宜参酌される。
【０１００】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
＜試験方法＞
ゲルの膨潤率の測定方法
図１に示したような測定装置を用いてゲルの膨潤率を測定した。
【０１０１】
供試試料（ゲル）と水又は緩衝液を入れたマイクロピペットを、±０．１℃以内に温度を制御し得る恒温槽に入れ、温度変化に対するゲルの挙動をマイクロスコープ（×１６０）で撮影して、モニター上で観察した。マイクロピペットの内径の断面の幅をｄ０とし、温度を変化させたときのゲル断面の幅をｄとして、温度変化に対する膨潤率ｄ／ｄ０を計測した。
【０１０２】
接触角の測定方法
ＩＰＮゲルの接触角測定は、協和界面科学（株）製ＣＡ−ＤＴ型接触角測定装置を用いて液適法により行った。液滴と同じ組成の液体でプレパラート上のろ紙をぬらし、そのろ紙上に試料を平らに置き、１０分間放置してセル内を恒温にして飽和蒸気で充満させた。なお、測定温度の設定は、アタゴ循環式恒温水槽５５−ｐ−２を用いた。その後、マイクロシリンジで０．５ｍｍ３（μｌ）の液滴を作成し、試料表面上に滴下した。液滴の頂点と液滴端を結ぶ直線と試料表面のなす角（θ／２）を、液滴断面の両端である左右２ヶ所で測定し、その平均の２倍角を接触角とした。一つの試料に対して、１０ヶ所以上測定して、その平均値により接触角を決定した。
［参考製造例１〜３］
ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体の製造
表１に記載の量のＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡ）、アクリルアミド（ＡＡｍ）、及び、架橋剤としてのメチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を、純水  ９．９ｍｌに溶解させた後、２時間脱気を行い、モノマー溶液を準備した。次に、開始剤としての過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）とテトラメチレンエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を、純水  １０ｍｌに溶解させ、２時間脱気を行った。このＡＰＳ水溶液を、先に調製したモノマー溶液に加え、超音波洗浄機を用いて５分間撹拌した。次に、窒素気流下、５℃で１２時間放置し、表１に示す割合（モル）のＤＥＡ−ＡＡｍ共重合体を得た。また、ＡＡｍを用いなかった以外同様にして、ＤＥＡ重合体を得た。
【０１０３】
【表１】
2004189618.tif 000011
【０１０４】
［参考試験例１］
上記のように製造したＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体及びＤＥＡホモポリマーゲルの膨潤率を測定した。
【０１０５】
結果を図２に示す。図２に示すように、ＤＥＡホモポリマーゲルに比べ、ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体の方が恒温側で相転移している。また、ＤＥＡ７０％−ＡＡｍ３０％、ＤＥＡ８０％−ＡＡｍ２０％共重合体を比較すると、前者の方が高温側で体積相転移している。この結果から、ＡＡｍの割合を増やすと、体積相転移が高温側にシフトすることが示された。これは、ＡＡｍがＤＥＡより親水性であるため、ＡＡｍの割合が増すと、ＤＥＡの疎水性相互作用がＡＡｍの親水性相互作用により阻害されて、体積相転移温度が高温側にシフトするためであると考えられる。
［製造例１］
ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡ）  １．２７ｇ、アクリルアミド（ＡＡｍ）  ６．３９ｇ、及び、架橋剤としてのメチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）  ０．０６１２ｇを、純水  ９０ｍｌに溶解させた後、２時間脱気を行い、モノマー溶液を準備した。次に、開始剤としての過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）  ０．２０ｇを、先に調製したモノマー溶液に加え、超音波洗浄機を用いて５分間撹拌した。次に、窒素気流下、６０℃で０．５〜１．５時間重合させ、ＤＥＡとＡＡＭのモル比が、１０：９０のＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体を得た。得られたＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体は、一週間以上減圧乾燥させた。
【０１０６】
ＩＰＮゲルの製造
アクリル酸（ＡＡｃ）  １．２５ｇ、及び、架橋剤としてのメチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）  ０．０１２８ｇを、純水  ２０ｍｌに溶解させた後、２時間脱気を行い、モノマー溶液を準備した。次に、開始剤としての過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）  ０．０４ｇを、先に調製したモノマー溶液に加え、超音波洗浄機を用いて５分間撹拌した。
【０１０７】
このモノマー溶液を、上記のようにして得られたＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体に、常温で４８時間、浸漬させた。その後、窒素気流下、５０℃で７２時間重合させることにより、ＩＰＮゲルを得た。なお、配合比より計算すると、得られるＩＰＮゲル中の、ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体とＡＡｃの重量比は約８６：１４であると推定される。
［製造例２、参考製造例４］
ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性重合体を製造する際のＤＥＡ及びＡＡｍの配合量、及びＩＰＮゲル化の際のＡＡｃ及びＭＢＡＡｍの量を下記表２のようにした以外は、製造例１と同様に、ＩＰＮゲルを調製した。
【０１０８】
【表２】
2004189618.tif 000012
【０１０９】
［試験例１］
製造例１〜２、参考製造例４のＩＰＮゲルと、参考製造例３のＤＥＡホモポリマーゲルについて、温度を５〜７０℃に変化させたときの膨潤率の変化を測定した。結果を図３に示す。
【０１１０】
図３に示すように、ＤＥＡホモポリマーゲルは、低温膨潤−高温収縮型の挙動を示し、ＩＰＮゲルは、低温収縮−高温膨潤型の挙動を示す。これは、ＩＰＮゲルを構成するＡＡｃのカルボキシル基とＡＡｍのアミド基の水素結合による相互作用によるものと考えられる。また、同図より、ＡＡｃの量を一定にした場合、ＩＰＮゲル中のＤＥＡの割合が増加するにつれ、膨潤−収縮の変化の幅が狭まり、ＤＥＡ５０％−ＡＡｍ５０％の場合には、温度変化によりほとんど膨潤−収縮変化を生じていない。これは、ＤＥＡ５０％−ＡＡｍ５０％の場合、ＤＥＡの割合が増すことで、疎水相互作用の寄与が高まり、ゲルの安定性が向上したものと考えられる。
【０１１１】
同図に示すように、ＤＥＡ１０％−ＡＡｍ９０％の場合には、高温側で膨潤しており、３８℃付近で体積が急激に変化している。また、膨潤−収縮の変化の幅が広い。したがって、ＤＥＡ１０％−ＡＡｍ９０％の場合が、特に、大腸で薬物を大量に放出し得ると考えられ最適であると考えられる。
［製造例３〜５］
ＡＡｃ及びＭＢＡＡｍの配合量を下記の表３のようにした以外は、製造例１と同様に、ＩＰＮゲルを調製した。
【０１１２】
【表３】
2004189618.tif 000013
【０１１３】
［試験例２］
製造例１、３〜５のＩＰＮゲルと、参考製造例３のＤＥＡホモポリマーゲルについて、温度を５〜７０℃に変化させたときの膨潤率の変化を測定した。結果を図４に示す。
【０１１４】
図４に示すように、ＤＥＡ−ＡＡｍの割合を一定にした場合、ＡＡｃ２０ｗｔ％では３０℃付近、ＡＡｃ１４ｗｔ％では３８℃付近、ＡＡｃ３５ｗｔ％では４０℃付近、ＡＡｃ５７ｗｔ％では４０℃付近で体積相転移している。したがって、ＤＥＡ１０％−ＡＡｍ９０％の場合は、特に、ＡＡｃ１４ｗｔ％のものが最適であると考えられる。
［試験例３］
製造例１のＩＰＮゲルと、参考製造例３のＤＥＡホモポリマーゲルについて、温度を２０〜５０℃に変化させたときの接触角の変化を測定した。結果を図５に示す。
【０１１５】
図５に示すように、温度を上昇させた場合、ＤＥＡホモポリマーゲルでは、３０℃付近までは親水性を示し、その後疎水性に変化していく。これに対し、ＩＰＮゲルでは、低温で疎水性を示し、３８℃付近から親水性になっていることがわかる。
このことからも、製造例１のＩＰＮゲル（ＤＥＡ１０％−ＡＡｍ９０％＃ＡＡｃ１４ｗｔ％）の体積相転移温度が３８℃付近にあるものと考えられる。この値は、前述の膨潤率の測定結果とも一致している。
［製造例６］
ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体の製造
Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡ）  １．２７ｇ、アクリルアミド（ＡＡｍ）  ６．３９ｇ、及び、架橋剤としてのメチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）  ０．０６１２ｇを、純水  ９０ｍｌに溶解させた後、９０分間脱気を行い、モノマー溶液を準備した。次に、開始剤としての過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）  ０．２０ｇを、先に調製したモノマー溶液に加え、超音波洗浄機を用いて５分間撹拌した。ガラス板上に、縦８０ｍｍ、横４８ｍｍ、高さ５ｍｍにくり抜いたテフロン（登録商標）板を載せ、気泡が入らないように、モノマー溶液を流し込み、上からテフロン（登録商標）板とガラス板で密封した。その後、５０℃で２４時間かけて重合し、ＤＥＡとＡＡＭのモル比が、１０：９０の板状のＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体を得た。得られたＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体は、二週間以上減圧乾燥させた。
【０１１６】
ＩＰＮゲルの製造
アクリル酸（ＡＡｃ）  １．４０ｇ、及び、架橋剤としてのメチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）  ０．０１２８ｇを、純水  ２０ｍｌに溶解させた後、２時間脱気を行い、モノマー溶液を準備した。次に、開始剤としての過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）  ０．０４ｇを、先に調製したモノマー溶液に加え、超音波洗浄機を用いて５分間撹拌した。
【０１１７】
このモノマー溶液に、上記のようにして得られた板状のＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体を浸し、常温で２４時間放置した。その後、窒素気流下、５０℃で２日間（４８時間）重合させることにより、ＩＰＮ化させ、直径１４ｍｍのディスク状に切り抜いて、ディスク状のＩＰＮゲルを得た。なお、配合比より計算すると、得られるＩＰＮゲル中の、ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体とＡＡｃの重量比は約８６：１４であると推定される。
［試験例４］
製造例６のディスク状（直径１４ｍｍ）のＩＰＮゲルを一週間以上減圧乾燥し、細かく切断したもの０．３５ｇを、０．００５ｍｏｌ／Ｌの５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）溶液に５０℃（一定）で４８時間浸した。その後、５℃（一定）で４８時間放置し、ＩＰＮゲルに５−ＡＳＡを含浸させた。含浸後のゲルの重さは、３．２２ｇであった。このように５−ＡＳＡ溶液を含浸させたＩＰＮゲルを用い、５℃で保管した。この５℃に保管しておいたゲルを、水の入ったマイクロピペットに入れ、３８℃に調節した恒温槽（図２（ａ）参照）中で、５−ＡＳＡの放出量を測定した。また、同様に５−ＡＳＡを含浸させたゲルを、５０℃に保管しておき、その後、水の入ったマイクロピペットに入れ、１０℃の恒温槽中で５−ＡＳＡの放出量を測定した。なお、放出量の測定は、紫外可視分光光度計（島津製作所製、ＵＶ−２４５０）を用いて行った。また、健常な大腸のｐＨに近いｐＨを有するピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホニックアシッド）（ＰＩＰＥＳ、ｐＨ＝約６．８）、及び、病巣を有する大腸のｐＨに近いｐＨを有する０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ＝約４．９）中においても、同様に５−ＡＳＡの放出量を測定した。
【０１１８】
また、比較のため、温度変化により膨潤−収縮しないディスク状のＤＥＡ−ＡＡｍ共重合体ゲル（ＤＥＡ：ＡＡｍ＝１０％：９０％）を調製し、５℃から３８℃に昇温した場合の水中での放出量変化を測定した。結果を図６に示す。
【０１１９】
図６に示すように、水中、ＰＩＰＥＳ中、及び、０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム水溶液中のいずれにおいても、ゲルを膨潤させて５−ＡＳＡを放出させた場合のほうが、収縮により放出させた場合よりも放出総量が多く、放出総量が一定になるまでの時間も長い。このことから、ゲルを収縮させて薬物を放出するよりも、膨潤させて放出する方が、放出総量・徐放性の点で有効であるといえる。また、大腸疾患時のｐＨに近い酢酸ナトリウム水溶液中で放出させた場合には、特に放出時間が長く、徐放性に優れているものと考えられる。
【０１２０】
また、薬物の放出が観察されなくなった時のＩＰＮゲルを観察すると、膨潤により薬物を放出させた場合（膨潤型）のＩＰＮゲルには、５−ＡＳＡによる着色は見られなかったが、収縮により薬物を放出させた場合（収縮型）のＩＰＮゲルには、５−ＡＳＡの色が残っているのが観察された。これは、収縮型の場合、５−ＡＳＡが放出しきる前に、ゲルが収縮して５−ＡＳＡがゲル内に閉じ込められてしまったためと考えられる。
【０１２１】
なお、ＩＰＮゲルに含浸される薬物溶液の量は、ＩＰＮゲルの乾燥条件等によって多少変動するものの、薬物の放出時間については薬物溶液の保持量とは無関係に上記と同様の結果が得られた。
［試験例５］
カプセル崩壊試験（ＩＰＮゲルの膨潤によるカプセルの挙動）
日清キョーリン製薬（株）社製のビフィコロン（商品名）のカプセルを、リン酸緩衝液（ｐＨ７．２）に入れて３８℃で３〜４時間放置した。カプセル表面の腸溶性被膜が柔らかくなっていることを確認し、この被膜を剥がした。カプセル内に含まれる薬剤を取り除き、代わりに、製造例６のディスク状（直径１４ｍｍ）のＩＰＮゲルを細かく刻んだものに、試験例４と同様の条件で５−ＡＳＡ溶液を含浸させたところ、０．２５ｇ〜０．６５ｇとなった。これらのゲルを各々カプセル内に充填して６個のカプセルを準備した。
【０１２２】
このカプセルを、リン酸緩衝液（ｐＨ７．２）に入れて３８℃で静置して、時間の経過によるカプセルの挙動を目視により観察した。
【０１２３】
投入後６時間では、全てのカプセルにおいて全く変化が見られなかった。投入後１０時間経過後にもカプセルに変化は見られなかった。投入後２４時間経過後に始めて、カプセルの崩壊が観察された。
【０１２４】
この試験結果より、ＩＰＮゲルの膨潤でカプセルが崩壊する恐れはないものと考えられる。
【０１２５】
なお、日清キョーリン製薬（株）社製のビフィコロン（商品名）は、市販品であるが、確認のため、日本薬局方に基づく崩壊試験法により、カプセルの崩壊特性を調べた。第１液であるｐＨが約１．２の人工胃液（塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７０ｍｌ及び水を加えて溶かし１０００ｍｌとした溶液）に浸した後には、カプセルに全く異常は見られなかった。また、第２液であるｐＨが約６．８の人工腸液（０．２ｍｏｌ／ｌ  リン酸二水素カリウム試液２５０ｍｌに、０．２ｍｏｌ／ｌ  水酸化ナトリウム試液１１８ｍｌ及び水を加えて１０００ｍｌとした溶液）に浸した後でも、残留物はほとんど認められなかった。
【０１２６】
以上より、ビフィコロン（商品名）に使用されているカプセルに、上記ＩＰＮゲルを入れた場合であっても、ＩＰＮゲルの膨潤によりカプセルが崩壊することなく、大腸に送達可能と想定される。
【０１２７】
【発明の効果】
本発明によれば、高温膨潤型のゲル状高分子を用いているので、高温収縮型のゲル状高分子を用いた場合よりも多くの薬物を放出することが可能となる。また、大腸内の温度で膨潤するゲル状高分子を用いることで、大腸内で特異的に薬物を放出することが可能となる。さらに、ゲル状高分子として、ＩＰＮゲルを用い、また、水素結合の割合を調整し、所定のモノマーを用いているので、温度変化による薬物放出の制御が可能となり、徐放性に優れ、例えば疾患により機能の低下した腸内において、長時間にわたり薬効を発揮することが可能となる。また、大腸の末端にいたるまで大腸全体にわたり薬効成分をいきわたらせることが可能となる。さらに、腸溶性皮膜に被覆されたカプセルを用いることにより、カプセル内の薬物を大腸へ特異的に送達することが可能となり、内包される薬物が胃酸等の影響を受けることがない。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１（ａ）及び（ｂ）は、ゲルの膨潤度を測定するための装置の模式図である。
【図２】図２は、ＤＥＡ−ＡＡｍ架橋性共重合体とＤＥＡホモポリマーゲルの膨潤−収縮挙動を示す図である。
【図３】図３は、ＤＥＡ−ＡＡｍの割合の変化によるＩＰＮゲルの膨潤−収縮挙動の変化を示す図である。
【図４】図４は、ＡＡｃ濃度変化によるＩＰＮゲルの膨潤−収縮挙動の変化を示す図である。
【図５】図５は、ＩＰＮゲルとＤＥＡゲルの温度変化に伴う接触角の変化を示す図である。
【図６】図６は、ＩＰＮゲルからの５−ＡＳＡの放出量を経時的に測定した結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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