(57)【要約】【課題】安全で長期間容易に継続できる糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、高血圧症、動脈硬化症、大血管障害等の予防薬、ＩＧＴの予防及び治療薬としてＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する薬剤を提供すること。【解決手段】ＦＢＰａｓｅ阻害剤を有効成分として含有する医薬。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、糖尿病の発症予防薬。
【請求項２】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、耐糖能不全の治療薬。
【請求項３】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、耐糖能不全の予防薬。
【請求項４】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、糖尿病発症の前段階的症状としての耐糖能不全の治療薬。
【請求項５】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、糖尿病発症の前段階的症状としての耐糖能不全の予防薬。
【請求項６】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、高脂血症、大血管障害又は動脈硬化症の予防薬。
【請求項７】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、耐糖能不全に関連する疾患の予防薬。
【請求項８】
耐糖能不全に関連する疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、動脈硬化症又は大血管障害である請求項７に記載の予防薬。
【請求項９】
耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である請求項７に記載の予防薬。
【請求項１０】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、消化器における副作用が生じない耐糖能不全の治療薬。
【請求項１１】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、消化器における副作用が生じない耐糖能不全に関連する疾患の予防薬。
【請求項１２】
耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である請求項１１に記載の予防薬。
【請求項１３】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉ）
【化１】
2004244409.tif 000040
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至１２に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１４】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉａ）
【化２】
2004244409.tif 000041
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至１２に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１５】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩ）
【化３】
2004244409.tif 000042
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至１２に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１６】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至１２に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１７】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩＩ’）
【化４】
2004244409.tif 000043
［式中、Ｒ１ｃはＣ１−４アルコキシ基を示し、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは同一若しくは異なって、チアゾリル基（該チアゾリル基はメチル基又はメトキシ基で１個置換されていてもよい）、エチニル基、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ４ｃはＣ１−３アルキル基（該アルキル基はイミダゾリル基に１個置換されていてもよい）、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３アミノアルキル基又は水素原子を示し、ｎｃは１乃至３の整数を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至１２に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１８】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩＩａ’）
【化５】
2004244409.tif 000044
［式中、Ｒ４ｃはＣ１−３アルキル基（該アルキル基はイミダゾリル基に１個置換されていてもよい）、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３アミノアルキル基又は水素原子を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至１２に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項１９】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩＩ）
【化６】
2004244409.tif 000045
［式中、Ｒ１ｃはＣ１−４アルコキシ基を示し、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは同一若しくは異なって、エチニル基、水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎｃは１乃至３の整数を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至１２に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項２０】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、下記式（ＩＩＩａ）で表される、
【化７】
2004244409.tif 000046
（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン、下記式（ＩＩＩｂ）で表される、
【化８】
2004244409.tif 000047
（６，７−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）フェニル］−アミンもしくは下記式（ＩＩＩｃ）で表される、
【化９】
2004244409.tif 000048
（２−アミノエチル−６，７−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）フェニル］アミン又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至１２に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項２１】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が下記式（ＩＶ）で表される
【化１０】
2004244409.tif 000049
２−（４−シアノフェニル）−２−［（３Ｓ，１１ａＳ）−３−シクロヘキシルメチル−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１，１１ａ−オクタヒドロピラジノ［１，２−ｂ］イソキノリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アセトアミド又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至１２に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項２２】
１種又は２種以上のＦＢＰａｓｅ阻害剤を有効成分として含有する糖尿病の予防のための組成物。
【請求項２３】
１種又は２種以上のＦＢＰａｓｅ阻害剤を有効成分として含有する耐糖能不全の治療のための組成物。
【請求項２４】
１種又は２種以上のＦＢＰａｓｅ阻害剤を有効成分として含有する、耐糖能不全に関連する疾患の予防のための組成物。
【請求項２５】
耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉ）
【化１１】
2004244409.tif 000050
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項２２乃至２５に記載の予防又は治療のための組成物。
【請求項２７】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉａ）
【化１２】
2004244409.tif 000051
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項２２乃至２５に記載の予防又は治療のための組成物。
【請求項２８】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩ）
【化１３】
2004244409.tif 000052
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項２２乃至２５に記載の予防又は治療のための組成物。
【請求項２９】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール又はその薬理上許容される塩である、請求項２２乃至２５に記載の予防又は治療のための組成物。
【請求項３０】
糖尿病の予防のための医薬を製造するためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の使用。
【請求項３１】
耐糖能不全の治療のための医薬を製造するためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の使用。
【請求項３２】
耐糖能不全に関連する疾患の予防のための医薬を製造するためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の使用。
【請求項３３】
耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である、請求項３２に記載のＦＢＰａｓｅ阻害剤の使用。
【請求項３４】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉ）
【化１４】
2004244409.tif 000053
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項３０乃至３３に記載の使用。
【請求項３５】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉａ）
【化１５】
2004244409.tif 000054
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項３０乃至３３に記載の使用。
【請求項３６】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩ）
【化１６】
2004244409.tif 000055
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項３０乃至３３に記載の使用。
【請求項３７】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール又はその薬理上許容される塩である、請求項３０乃至３３に記載の使用。
【請求項３８】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する糖尿病の予防方法。
【請求項３９】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する耐糖能不全の治療方法。
【請求項４０】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する耐糖能不全に関連する疾患の予防方法。
【請求項４１】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する、耐糖能不全を改善することによる耐糖能不全に関連する疾患の予防方法。
【請求項４２】
耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である、請求項４０又は４１に記載の予防方法。
【請求項４３】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉ）
【化１７】
2004244409.tif 000056
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項３８乃至４２に記載の予防又は治療方法。
【請求項４４】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉａ）
【化１８】
2004244409.tif 000057
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項３８乃至４２に記載の予防又は治療方法。
【請求項４５】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩ）
【化１９】
2004244409.tif 000058
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項３８乃至４２に記載の予防又は治療方法。
【請求項４６】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール又はその薬理上許容される塩である、請求項３８乃至４２に記載の予防又は治療方法。
【請求項４７】
糖尿病の予防のためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の投与。
【請求項４８】
耐糖能不全の治療のためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の投与。
【請求項４９】
耐糖能不全に関連する疾患の予防のためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の投与。
【請求項５０】
耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である、請求項４９に記載の投与。
【請求項５１】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉ）
【化２０】
2004244409.tif 000059
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項４７乃至５０に記載の投与。
【請求項５２】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉａ）
【化２１】
2004244409.tif 000060
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項４７乃至５０に記載の投与。
【請求項５３】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩ）
【化２２】
2004244409.tif 000061
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項４７乃至５０に記載の投与。
【請求項５４】
ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール又はその薬理上許容される塩である、請求項４７乃至５０に記載の投与。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フルクトース  １，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）阻害剤を含有する糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、高血圧症、動脈硬化症、大血管障害等の予防薬（好適には糖尿病の予防薬である。）に関する。
【０００２】
また、本発明は、ＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する耐糖能不全（ＩＧＴ：ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）の治療薬又は予防薬に関する。
【０００３】
更に、本発明は、ＦＢＰａｓｅ阻害剤を有効成分として含有する上記疾病の予防のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の使用、ＦＢＰａｓｅ阻害剤の薬理的な有効量を温血動物（好適には人間である。）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法又は、上記疾病の予防若しくは治療のためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の投与に関する。
【０００４】
【従来の技術】
糖尿病の患者数は１９９９年の段階で、日本国内に約６９０万人、世界においては約１．５億人とも言われ、さらに年々増加の傾向を示しており、その治療法の開発は重要な課題となっている。
【０００５】
従来、糖尿病の治療にはインスリン療法などのいくつかの薬剤治療法が行われているが、米国においては糖尿病治療が経済や医療に与える直接、間接的なコストが年間１０兆円を超えるに至り、その高額化が新たな問題となってきている。
【０００６】
近年、米国における大規模な臨床試験（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）により、治療よりも安価に対処できる糖尿病予防の重要性が指摘されてきた。実際、その臨床試験の結果によって、運動療法及びメトフォルミン療法の糖尿病予防における有効性が示されたが、同時に、メトフォルミン療法群の約８０％に副作用として下痢等の消化器症状が見られた（例えば、非特許文献１参照。）。さらに、メトフォルミンには稀ではあるものの乳酸アシドーシスという副作用もあり、肝臓や腎臓に問題のある患者にはなかなか投与しにくい事も知られている。運動療法にしても、長期間の継続は、精神的、時間的に困難であるという事から、現在、安全かつ長期間容易に継続できる糖尿病発症の予防手段が求められている。
【０００７】
一方、糖尿病予防の観点から、糖尿病のリスクファクターの検討もなされている。中でも、ＩＧＴは、食後の血糖値が健常人に比べて著しい高値を示す疾患であり、将来、高い確率で糖尿病に進展することが知られる。のみならず、最近の研究によれば、高インスリン血症を伴うＩＧＴが、頚動脈内中膜複合体の肥厚、虚血性心電図変化、血管れん縮性狭心症など動脈硬化初期病変と関連する事が指摘され、ＩＧＴ状態から糖尿病への進展予防に加えて、ＩＧＴ自体の治療の重要性も高まっている（例えば、非特許文献３参照。）。また、例えばＩＧＴと心血管系疾患の関連についても研究が進んでいる（例えば、非特許文献４参照。）。
【０００８】
また、現在ＦＢＰａｓｅ阻害剤として知られている化合物はいくつか存在するが、ＦＢＰａｓｅ阻害剤が糖尿病の予防薬、ＩＧＴの予防又は治療薬として有用であることはまったく知られていない（例えば、特許文献１、２及び非特許文献２参照。）。
【０００９】
【特許文献１】
国際公開第０１／４７９３５号公報
【特許文献２】
国際公開第９９／４７５４９号公報
【非特許文献１】
「ザ  ニュー  イングランド  ジャーナル  オブ  メディシン  （Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」（英国）２００２年、第３４６巻、ｐ．３９３−４０３
【非特許文献２】
「バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」（オランダ）２００１年、第１１巻、ｐ．１７−２１
【非特許文献３】
「ダイアベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）」（独国）１９９５年、第３８巻、ｐ．５８５−５９１
【非特許文献４】
「ダイアベテス  ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ）」（米国）１９９９年、第２２巻、ｐ．９２０−９２４
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
糖尿病は高血糖を主な症状とする慢性代謝疾患の一つであり、例えば、末梢神経障害、自立神経障害、糖尿病性網膜症、白内障、失明、糖尿病性腎症、腎不全、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、心疾患、糖尿病性壊疽、感染症といった多くの疾患を引き起こすリスクファクターとなる。また、高脂血症は糖尿病患者に多く見られる症状であり、糖尿病との関連が強く示唆され、例えば、脳梗塞、脳出血、狭心症、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症などの大血管障害の危険因子として重要である。従って、糖尿病を予防することは、神経障害、網膜症、白内障、微小血管障害、動脈硬化症、腎症などといった糖尿病性合併症のみならず、高脂血症を危険因子とする大血管障害をも予防することにもつながり、その重要性はきわめて高いものである。
【００１１】
そこで、本発明者らは、安全で長期間容易に継続できる糖尿病等の発症予防薬の開発を目的として鋭意研究を行い、ＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する薬剤が優れた糖尿病等の発症予防効果を有し、かつ安全性も高いことを見出し、発明を完成した。
【００１２】
また、ＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する薬剤は、ＩＧＴ（特に糖尿病発症の前段階症状の一つであるＩＧＴ）の改善に優れた効果を有することを併せて見出し、発明を完成した。
【００１３】
即ち、本発明は、安全で長期間容易に継続できる糖尿病、糖尿病合併症、高脂血症、動脈硬化症、大血管障害等の予防薬及びＩＧＴの治療薬としてＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する薬剤を提供する。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、糖尿病の発症予防薬、
（２）ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、耐糖能不全の治療薬、
（３）ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、耐糖能不全の予防薬、
（４）ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、糖尿病発症の前段階的症状としての耐糖能不全の治療薬、
（５）ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、糖尿病発症の前段階的症状としての耐糖能不全の予防薬、
（６）ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、高脂血症、大血管障害又は動脈硬化症の予防薬、
（７）ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、耐糖能不全に関連する疾患の予防薬、
（８）耐糖能不全に関連する疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、動脈硬化症又は大血管障害である上記（７）に記載の予防薬、
（９）耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である上記（７）に記載の予防薬、
（１０）ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、消化器における副作用が生じない耐糖能不全の治療薬、
（１１）ＦＢＰａｓｅ阻害剤を１種又は２種以上含有する、消化器における副作用が生じない耐糖能不全に関連する疾患の予防薬、
（１２）耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である上記（１１）に記載の予防薬。
（１３）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化２３】
2004244409.tif 000002
【００１６】
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（１２）に記載の治療薬又は予防薬、
（１４）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉａ）
【００１７】
【化２４】
2004244409.tif 000003
【００１８】
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（１２）に記載の治療薬又は予防薬、
（１５）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩ）
【００１９】
【化２５】
2004244409.tif 000004
【００２０】
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（１２）に記載の治療薬又は予防薬、
（１６）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（１２）に記載の治療薬又は予防薬、
（１７）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩＩ’）
【００２１】
【化２６】
2004244409.tif 000005
【００２２】
［式中、Ｒ１ｃはＣ１−４アルコキシ基を示し、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは同一若しくは異なって、チアゾリル基（該チアゾリル基はメチル基又はメトキシ基で１個置換されていてもよい）、エチニル基、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ４ｃはＣ１−３アルキル基（該アルキル基はイミダゾリル基に１個置換されていてもよい）、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３アミノアルキル基又は水素原子を示し、ｎｃは１乃至３の整数を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（１２）に記載の治療薬又は予防薬、
（１８）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩＩａ’）
【００２３】
【化２７】
2004244409.tif 000006
【００２４】
［式中、Ｒ４ｃはＣ１−３アルキル基（該アルキル基はイミダゾリル基に１個置換されていてもよい）、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３アミノアルキル基又は水素原子を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（１２）に記載の治療薬又は予防薬、
（１９）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩＩ）
【００２５】
【化２８】
2004244409.tif 000007
【００２６】
［式中、Ｒ１ｃはＣ１−４アルコキシ基を示し、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは同一若しくは異なって、エチニル基、水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎｃは１乃至３の整数を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（１２）に記載の治療薬又は予防薬、
（２０）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、下記式（ＩＩＩａ）で表される、
【００２７】
【化２９】
2004244409.tif 000008
【００２８】
（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン、下記式（ＩＩＩｂ）で表される、
【００２９】
【化３０】
2004244409.tif 000009
【００３０】
（６，７−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）フェニル］−アミンもしくは下記式（ＩＩＩｃ）で表される、
【００３１】
【化３１】
2004244409.tif 000010
【００３２】
（２−アミノエチル−６，７−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）フェニル］アミン又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（１２）に記載の治療薬又は予防薬、
（２１）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が下記式（ＩＶ）で表される
【００３３】
【化３２】
2004244409.tif 000011
【００３４】
２−（４−シアノフェニル）−２−［（３Ｓ，１１ａＳ）−３−シクロヘキシルメチル−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１，１１ａ−オクタヒドロピラジノ［１，２−ｂ］イソキノリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アセトアミド又はその薬理上許容される塩である、上記（１）乃至（１２）に記載の治療薬又は予防薬、
（２２）１種又は２種以上のＦＢＰａｓｅ阻害剤を有効成分として含有する糖尿病の予防のための組成物、
（２３）１種又は２種以上のＦＢＰａｓｅ阻害剤を有効成分として含有する耐糖能不全の治療のための組成物、
（２４）１種又は２種以上のＦＢＰａｓｅ阻害剤を有効成分として含有する、耐糖能不全に関連する疾患の予防のための組成物、
（２５）耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である上記（２４）に記載の組成物、
（２６）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉ）
【００３５】
【化３３】
2004244409.tif 000012
【００３６】
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（２２）乃至（２５）に記載の予防又は治療のための組成物、
（２７）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉａ）
【００３７】
【化３４】
2004244409.tif 000013
【００３８】
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（２２）乃至（２５）に記載の予防又は治療のための組成物、
（２８）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩ）
【００３９】
【化３５】
2004244409.tif 000014
【００４０】
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（２２）乃至（２５）に記載の予防又は治療のための組成物、
（２９）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール又はその薬理上許容される塩である、上記（２２）乃至（２５）に記載の予防又は治療のための組成物、
（３０）糖尿病の予防のための医薬を製造するためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の使用、
（３１）耐糖能不全の治療のための医薬を製造するためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の使用、
（３２）耐糖能不全に関連する疾患の予防のための医薬を製造するためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の使用、
（３３）耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である、上記（３２）に記載のＦＢＰａｓｅ阻害剤の使用、
（３４）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉ）
【００４１】
【化３６】
2004244409.tif 000015
【００４２】
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（３０）乃至（３３）に記載の使用、
（３５）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉａ）
【００４３】
【化３７】
2004244409.tif 000016
【００４４】
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（３０）乃至（３３）に記載の使用。
（３６）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩ）
【００４５】
【化３８】
2004244409.tif 000017
【００４６】
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（３０）乃至（３３）に記載の使用、
（３７）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール又はその薬理上許容される塩である、上記（３０）乃至（３３）に記載の使用、
（３８）ＦＢＰａｓｅ阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する糖尿病の予防方法、
（３９）ＦＢＰａｓｅ阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する耐糖能不全の治療方法、
（４０）ＦＢＰａｓｅ阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する耐糖能不全に関連する疾患の予防方法、
（４１）ＦＢＰａｓｅ阻害剤の薬理的な有効量を温血動物に投与する、耐糖能不全を改善することによる耐糖能不全に関連する疾患の予防方法、
（４２）  耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である、上記（４０）又は（４１）に記載の予防方法、
（４３）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉ）
【００４７】
【化３９】
2004244409.tif 000018
【００４８】
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（３８）乃至（４２）に記載の予防又は治療方法、
（４４）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉａ）
【００４９】
【化４０】
2004244409.tif 000019
【００５０】
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（３８）乃至（４２）に記載の予防又は治療方法、
（４５）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩ）
【００５１】
【化４１】
2004244409.tif 000020
【００５２】
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（３８）乃至（４２）に記載の予防又は治療方法、
（４６）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール又はその薬理上許容される塩である、上記（３８）乃至（４２）に記載の予防又は治療方法、
（４７）糖尿病の予防のためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の投与、
（４８）耐糖能不全の治療のためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の投与、
（４９）耐糖能不全に関連する疾患の予防のためのＦＢＰａｓｅ阻害剤の投与、
（５０）耐糖能不全に関連する疾患が、大血管障害又は動脈硬化症である、上記（４９）に記載の投与、
（５１）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉ）
【００５３】
【化４２】
2004244409.tif 000021
【００５４】
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（４７）乃至（５０）に記載の投与、
（５２）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（Ｉａ）
【００５５】
【化４３】
2004244409.tif 000022
【００５６】
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（４７）乃至（５０）に記載の投与、
（５３）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、一般式（ＩＩ）
【００５７】
【化４４】
2004244409.tif 000023
【００５８】
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である、上記（４７）乃至（５０）に記載の投与、
（５４）ＦＢＰａｓｅ阻害剤が、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール又はその薬理上許容される塩である、上記（４７）乃至（５０）に記載の投与である。
【００５９】
本発明において「ＦＢＰａｓｅ阻害剤」とは、ＦＢＰａｓｅの作用を阻害する薬剤であれば特に限定はないが、好適には、一般式（Ｉ）
【００６０】
【化４５】
2004244409.tif 000024
【００６１】
［式中、Ｘａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ａは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基を示す。］  で表される化合物若しくはその薬理上許容される塩、一般式  （ＩＩ）
【００６２】
【化４６】
2004244409.tif 000025
【００６３】
［式中、Ｘ１ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２ｂはＣ１−４アルキレン基、Ｃ１−４オキシアルキレン基（但し、リン原子には炭素原子が結合する）  又はＣ１−４チオアルキレン基  （但し、リン原子には炭素原子が結合する）  を示し、Ｒ１ｂは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一若しくは異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示す。］  を有する化合物若しくはその薬理上許容される塩、一般式（ＩＩＩ’）
【００６４】
【化４７】
2004244409.tif 000026
【００６５】
［式中、Ｒ１ｃはＣ１−４アルコキシ基を示し、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは同一若しくは異なって、チアゾリル基（該チアゾリル基はメチル基又はメトキシ基で１個置換されていてもよい）、エチニル基、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ４ｃはＣ１−３アルキル基（該アルキル基はイミダゾリル基に１個置換されていてもよい）、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３アミノアルキル基又は水素原子を示し、ｎｃは１乃至３の整数を示す。］  を有する化合物、一般式（ＩＩＩ）
【００６６】
【化４８】
2004244409.tif 000027
【００６７】
［式中、Ｒ１ｃはＣ１−４アルコキシ基を示し、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは同一若しくは異なって、エチニル基、水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎｃは１乃至３の整数を示す。］  を有する化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は下記式（ＩＶ）で表される
【００６８】
【化４９】
2004244409.tif 000028
【００６９】
２−（４−シアノフェニル）−２−［（３Ｓ，１１ａＳ）−３−シクロヘキシルメチル−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１，１１ａ−オクタヒドロピラジノ［１，２−ｂ］イソキノリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アセトアミド若しくはその薬理上許容される塩である。
【００７０】
さらに好適には一般式  （Ｉａ）
【００７１】
【化５０】
2004244409.tif 000029
【００７２】
［式中、Ｒ１ａはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で１又は２個置換されていても良い）を示し、Ｒ３ａは水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ４ａはＣ１−４アルキル基を示す。］  を有する化合物、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、若しくは一般式（ＩＩＩａ’）
【００７３】
【化５１】
2004244409.tif 000030
【００７４】
［式中、Ｒ４ｃはＣ１−３アルキル基（該アルキル基はイミダゾリル基に１個置換されていてもよい）、Ｃ１−３ハロアルキル基、Ｃ１−３アミノアルキル基又は水素原子を示す。］  を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。
【００７５】
特に好適には、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン、（６，７−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）フェニル］−アミン、（２−アミノエチル−６，７−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）フェニル］アミン又はその薬理上許容される塩である。
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）で表される化合物、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｏ−（２−ビス（Ｎ−（１−メチル−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール、及び２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−メチル−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール並びにその薬理上許容される塩は、国際公開第０１／４７９３５号公報に記載されており、製造することができる。
【００７６】
一般式（ＩＩＩ’）で表される化合物、式（ＩＩＩａ’）で表される化合物、式（ＩＩＩｂ）で表される化合物、及び式（ＩＩＩｃ）で表される化合物並びにその薬理上許容される塩は、ジャーナル  オブメディシナル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）  ４５巻３８６５−３８７７頁２００２年に記載されており、記載されている方法に準じて製造することができる。
【００７７】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、及び式（ＩＩＩａ）で表される  （６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−（３−エチニル−４−フルオロ−フェニル）−アミン並びにその薬理上許容される塩は、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）  １１巻１７−２１頁２００１年及び国際公開第０１／４７９３５号公報に記載されており、製造することができる。
【００７８】
式（ＩＶ）で表される２−（４−シアノフェニル）−２−［（３Ｓ，１１ａＳ）−３−シクロヘキシルメチル−８−ヒドロキシ−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１，１１ａ−オクタヒドロピラジノ［１，２−ｂ］イソキノリン−２−イル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アセトアミド及びその薬理上許容される塩は、国際公開第９９／４７５４９号公報に記載されており、製造することができる。
【００７９】
なお、２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾールは、Ｌ−アラニン，Ｎ，Ｎ’−［［５−［２−アミノ−５−（２−メチルプロピル）−４−チアゾリル］−２−フラニル］ホスフィニリデン］ビス−，ジエチルエステルと記載されることもある。２−アミノ−５−プロピルチオ−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−（１−（Ｓ）エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾールは、Ｌ−アラニン，Ｎ，Ｎ’−［［５−［２−アミノ−５−プロピルスルファニル−４−チアゾリル］−２−フラニル］ホスフィニリデン］ビス−，ジエチルエステルと記載されることもある。
【００８０】
本発明において、「Ｃ１−３アルキル基」とは、炭素数が１乃至３個の直鎖又は分枝状のアルキル基のことであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルを挙げることができ、Ｒ４ｃにおいて好適には、メチル基又はエチル基である。
【００８１】
本発明において、「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数が１乃至４個の直鎖又は分枝状のアルキル基のことであり、例えば、前記「Ｃ１−３アルキル基」の例として挙げた基又は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＲ４ｂにおいて好適には、メチル基、エチル基又はイソブチル基である。
【００８２】
本発明において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルキル基のことであり、例えば、前記「Ｃ１−４アルキル基」の例として挙げた基又は、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル若しくは、２−エチルブチル基を挙げることができ、Ｒ１ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂにおいて好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状アルキル基である。
【００８３】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」が酸素原子を介して結合する基の事であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基を挙げることができ、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂにおいて好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状アルコキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。Ｒ１ｃにおいて好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状アルコキシ基であり、特に好適にはエトキシ基又はメトキシ基である。
【００８４】
「Ｃ１−４アルキレン基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝状のアルキレン基のことであり、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は３−メチルトリメチレン基を挙げることができ、Ｘ２ｂにおいて好適にはメチレン基である。
【００８５】
「Ｃ１−４オキシアルキレン基」とは、前記「Ｃ１−４アルキレン基」の一端が酸素原子を介して結合する基のことであり、例えば、オキシメチレン、オキシメチルメチレン、オキシエチレン、オキシトリメチレン又はオキシテトラメチレン基を挙げることができ、Ｘ２ｂにおいて好適にはオキシエチレン基又はオキシメチレン基である。
【００８６】
「Ｃ１−４チオアルキレン基」とは、前記「Ｃ１−４アルキレン基」の一端が硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、チオメチレン、チオメチルメチレン又はチオエチレン基を挙げることができ、Ｘ２ｂにおいて好適にはチオエチレン基又はチオメチレン基である。
【００８７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ  、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ  、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃにおいて好適には、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であり、更に好適には臭素原子又は塩素原子である。
【００８８】
「Ｃ１−４アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ１−４アルキル基」が硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ又はｔｅｒｔ−ブチルチオ基を挙げることができ、Ｒ５ａにおいて好適にはｎ−プロピルチオ基である。
【００８９】
本発明において、「Ｃ１−３ハロアルキル基」とは、前記「Ｃ１−３アルキル基」にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル基を挙げることができ、Ｒ４ｃにおいて好適には、クロロメチル基又はクロロエチル基である。
【００９０】
本発明において、「Ｃ１−３アミノアルキル基」とは、前記「Ｃ１−３アルキル基」にアミノ基が置換した基であり、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル基を挙げることができ、Ｒ４ｃにおいて好適には、アミノエチル基である。
本発明において、Ｘａ及びＸ１ｂは同一又は異なって、好適には硫黄原子である。
【００９１】
本発明において、Ｘ２ｂは好適には、Ｃ１−４オキシアルキレン基である。
【００９２】
本発明において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは同一又は異なって、好適にはアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり、更に好適にはアミノ基である。
【００９３】
本発明において、Ｒ２ａは好適には、水素原子である。
【００９４】
本発明において、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは同一又は異なって、好適にはＣ１−４アルキル基である。
【００９５】
本発明において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって、好適にはメチル基又はエチル基である。
【００９６】
本発明において、Ｒ５ａは好適にはＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基であり、更に好適にはＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルキルチオ基である。
【００９７】
本発明において、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは同一又は異なって、好適にはＣ１−６アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり、更に好適にはＣ１−４アルキル基又はアミノ基（該アミノ基はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）である。
【００９８】
本発明において、Ｒ１ｃは好適には、メトキシ基又はエトキシ基である。
【００９９】
本発明において、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは同一又は異なって、好適にはチアゾリル基（該チアゾリル基はメチル基又はメトキシ基で１個置換されていてもよい）エチニル基又はハロゲン原子であり、更に好適にはチアゾリル基（該チアゾリル基はメチル基で１個置換されていてもよい）エチニル基、塩素原子又はフッ素原子である。
【０１００】
本発明において、Ｒ４ｃは好適には、Ｃ１−３アミノアルキル基又は水素原子であり、更に好適にはアミノエチル基又は水素原子である。
【０１０１】
本発明において、ｎｃは好適には、１又は２である。
【０１０２】
本発明において「糖尿病」とは、糖尿病（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）４２巻５号３８５−４０４頁１９９９年、ダイアベテス  ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ）２０巻１１８３−１１９７頁及びダイアベテス  メディシン（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）１５巻５３９−５５３頁に記載された疾患であり、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病などが挙げられる。
【０１０３】
本発明において「糖尿病の発症予防」とは、糖尿病の発症を阻止又は遅延させることであり、糖尿病発症の前段階の症状（例えば、耐糖能不全）の改善により糖尿病の発症を阻止又は遅延させることも含まれる。糖尿病の指標としては、血糖値の上昇、中長期的な血糖値コントロールの指標である糖化ヘモグロビンの上昇の阻止又は遅延などが挙げられる。
【０１０４】
本発明において「ＩＧＴ」とは、耐糖能不全のことであり、例えば食後の血糖値が健常人に比べて著しい高値となる疾患であり、将来、高い確率で糖尿病、動脈硬化症等に進展することが知られる。
【０１０５】
本発明において「耐糖能不全に関連する疾患」とは、耐糖能不全から進展することが知られる疾患のことであり、例えば、糖尿病、糖尿病合併症、動脈硬化症、大血管障害などが挙げられる。
【０１０６】
本発明のＦＢＰａｓｅ阻害剤は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩である。
【０１０７】
なお、本発明の医薬の有効成分であるＦＢＰａｓｅ阻害剤は、立体異性体及び／又は幾何異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【０１０８】
更に、本発明の医薬の有効成分であるＦＢＰａｓｅ阻害剤は、水和物又は溶媒和物として存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【０１０９】
更に、生体内において代謝されて、本発明の医薬の有効成分であるＦＢＰａｓｅ阻害剤に変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグ）もすべて本発明に包含される。
【０１１０】
【発明の実施の形態】
本発明において、ＦＢＰａｓｅ阻害剤は、１種又は２種以上用いることができる。
【０１１１】
本発明のＦＢＰａｓｅ阻害剤、その薬理上許容される塩及びそのエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
【０１１２】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【０１１３】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０１１４】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【０１１５】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【０１１６】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【０１１７】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。
【０１１８】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％含まれる量とするのが適当である。
【０１１９】
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ、更に好ましくは０．１ｍｇ）であり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは２００ｍｇ、更に好ましくは２０ｍｇ）を１回ないし数回投与することができる。
【０１２０】
【実施例】
次に実施例及び製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２１】
【実施例１】
２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール（化合物Ａ）の投与による糖尿病の発症予防効果
糖尿病発症前の６週齢のＧＫラット（日本チャールスリバー）を使用し、化合物Ａを０．０４％、０．２％、１．０％（Ｗ／Ｗ、以下も同じ）の濃度で飼料（船橋農場（株）製ラット用飼料Ｆ２）に混ぜたものをそれぞれ一群４〜６匹のラットに８週間自由摂食させて経口投与した（ラット１匹の一日の摂餌量は平均１７．３ｇ）。対照群には飼料のみを与えた。２週間おきに血液を採取し、その血糖値、血漿乳酸値、血漿トリグリセリド値を測定した。なお測定は、それぞれ、グルコローダーＧＸＴ（Ａ＆Ｔ社製）によるグルコースオキシダーゼ固定化電極による電位測定法、ラクテート試薬（Ｌａｃｔａｔｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  、Ｓｉｇｍａ社製）を用いた吸光度測定法、ワコートリグリセリドＥテストワコーによる吸光度測定法にて行った。投薬終了時、及び、休薬２週間後の採血時にはＤＣＡ−２０００（バイエルメディカル社製）にて糖化ヘモグロビン率も測定した。
【０１２２】
結果を以下の表１〜４に示す。
【０１２３】
（表１）化合物Ａ投与後の血糖値の変化
【０１２４】
【表１】
2004244409.tif 000031
【０１２５】
（表２）化合物Ａ投与後及び休薬後の赤血球中の糖化ヘモグロビン率
【０１２６】
【表２】
2004244409.tif 000032
【０１２７】
（表１）より、対照群では１０週齢（投薬開始４週目）から血糖値が上昇し始め、１２〜１４週齢（投薬開始６〜８週目）には３００ｍｇ／ｄｌ以上に達し、糖尿病が発症した状態となった。これに対し、化合物Ａ投与群においては、血糖値の上昇が用量依存的に抑制された。更に化合物Ａの投与を中止すると、抑制されていた血糖値が上昇し、対照群と同程度の高血糖になり、糖尿病を発症した。従って、化合物Ａの投与により、明らかにＧＫラットの糖尿病発症が抑制されたことが示された。
【０１２８】
（表２）より、化合物Ａの糖尿病発症抑制効果は、血糖コントロールの指標である糖化ヘモグロビンの値でも表されていた。すなわち、化合物Ａ投与群の糖化ヘモグロビンの割合は、化合物Ａの投与量依存的に減少し、糖尿病の発症が阻止されていることが示された。さらに、化合物Ａを休薬すると、糖化ヘモグロビンの割合も同程度まで上昇した。従って、化合物Ａの投与により十分、血糖値が抑制されていたことが示された。
【０１２９】
（表３）化合物Ａ投与後の血漿中トリグリセリド値の変化
【０１３０】
【表３】
2004244409.tif 000033
【０１３１】
本試験において、（表３）より、対照群においてはＧＫラットの糖尿病発症とともに高脂血症の指標の一つである血漿中トリグリセリド値の上昇が観察された。これに対し、化合物Ａ投与群においては、血漿中トリグリセリド値が抑制あるいは阻止されることが示された。高脂血症はそれ自体が糖尿病のリスクファクターになるとともに、心疾患や脳卒中といった心血管系の疾患のリスクファクターであることも知られることから、表３の結果は、ＦＢＰａｓｅ阻害剤が糖尿病発症を抑制するとともに、高脂血症に伴って生じる代謝性疾患や大血管障害のリスクファクターの解除にも有効であることを示した。
【０１３２】
一般に糖尿病患者は健常人に比べて肝臓における糖産生が亢進していることが知られている。肝臓における糖産生は糖新生とグリコーゲンの分解が関与し、糖尿病状態においての肝臓中での糖産生の亢進は、糖新生が大きく寄与していると考えられる。糖新生はいくつかの律速酵素によって制御されており、これら律速酵素の一つであるＦＢＰａｓｅは肝臓および腎臓に局在し、糖新生に必須の酵素である。つまり、糖尿病と肝臓中のＦＢＰａｓｅ活性の間には密接な関係があると考えられる。従って、ＦＢＰａｓｅ阻害剤を経口的に投与するとまず初めに門脈を通じ肝臓に高濃度に曝露されることから、ＦＢＰａｓｅ阻害剤は肝臓における糖新生反応を強く抑制し、糖尿病発症に対して予防効果を示したと考えられる。さらに、今回の結果より、高脂血症に伴って生じる代謝性疾患や大血管障害の抑制にもＦＢＰａｓｅ阻害剤が有効であることが示された。
【０１３３】
（表４）化合物Ａ投与後の血漿乳酸値の変化
【０１３４】
【表４】
2004244409.tif 000034
【０１３５】
（表４）より、乳酸値は試験期間中ほぼ一定の値であり、対照群と化合物Ａ投与群に差はなかった。化合物Ａはメトフォルミンに見られるような乳酸を上昇させるような副作用を有さず、安全に使用できると考えられる。さらに、観察期間を通じて、どの群においても下痢を代表とする消化器症状は観察されなかった。従って、化合物Ａは、メトフォルミンなどの持つ消化器に対する副作用はないものと考えられる。
【０１３６】
メトフォルミンの血糖降下作用の機序の一つには肝臓における糖新生抑制が報告されている［ダイアビーティス  リサーチ  アンド  クリニカル  プラクティス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）１９巻１１−１７，４９−５８頁１９９３年］。しかし、メトフォルミンの肝糖新生抑制のメカニズムは、糖新生基質の一つであるアラニンの肝臓内への取り込み抑制作用や、同じく糖新生基質であるピルビン酸の乳酸への還元作用とされており、そのため乳酸アシドーシスのような副作用が生じると考えられている。さらに、メトフォルミンは消化器へ集積しやすい性質を持つため、消化器症状を来たし易いと考えられる。以上の点でＦＢＰａｓｅ阻害剤とは作用機序が異なっていることから、メトフォルミンにみられる乳酸アシドーシスや消化器症状等の副作用は、化合物Ａを代表とするＦＢＰａｓｅ阻害剤では生じないと考えられる。
【０１３７】
【実施例２】
２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール（化合物Ａ）の投与による、糖尿病発症前段階の症状である耐糖能不全（ＩＧＴ）の改善効果
糖尿病発症前段階の症状であるＩＧＴを有する６週齢のＧＫラット（日本チャールスリバー）あるいはＺＤＦラット（日本チャールスリバー）を一晩絶食し、化合物Ａを経口投与し、化合物Ａ投与１時間後に５０％グルコース溶液を２ｇ／ｋｇになるように経口投与する。グルコース投与１時間前、投与直前、投与３０、６０、１２０、２４０分後に尾静脈より血液を採取する。血糖値をグルコローダーＧＸＴ（  Ａ＆Ｔ社製）によるグルコースオキシダーゼ固定化電極による電位測定法にて行う。
【０１３８】
【実施例３】
２−アミノ−５−イソブチル−４−［２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル］チアゾール（化合物Ａ）の投与による耐糖能不全（ＩＧＴ）の改善効果
糖尿病を発症していない、ＩＧＴである６週齢のＧＫラット（日本チャールスリバー）を一晩絶食した後、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、化合物Ａ投与１時間後に５０％グルコース溶液（（株）大塚製薬工場製）を２ｇ／ｋｇになるように経口投与した。対照群には５０％グルコース溶液のみを２ｇ／ｋｇになるように経口投与した。グルコース投与直前、投与０．５、１、２、４時間後に尾静脈より血液を採取し、血糖値をグルコローダーＧＸＴ  （Ａ＆Ｔ社製）によるグルコースオキシダーゼ固定化電極による電位測定法にて測定した。横軸に化合物Ａ投与後の時間、縦軸に各個体の血糖値をプロットし、各点を直線で結んで得られたグラフの曲線下面積を算出した。算出された血糖値曲線下面積から、各群ごとに平均値及び標準誤差を算出し、表５に示す。
【０１３９】
【表５】
2004244409.tif 000035
【０１４０】
（表５）より、化合物Ａ投与群の血糖値曲線下面積は、化合物Ａの投与量依存的に減少していることから、糖負荷後の血糖値の上昇が、化合物Ａの投与により明らかに抑制されていることが分かる。従って、ＦＢＰａｓｅ阻害剤である化合物ＡはＩＧＴの治療薬、予防薬として有用である。
【０１４１】
【実施例４】
（６，７−ジエトキシ−キナゾリン−４−イル）−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）フェニル］アミン（化合物Ｂ）の投与による耐糖能不全（ＩＧＴ）の改善効果
糖尿病を発症していない、ＩＧＴである６週齢のＧＫラット（日本チャールスリバー）を一晩絶食した後、化合物Ｂ（１００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、化合物Ｂ投与１時間後に５０％グルコース溶液（（株）大塚製薬工場製）を２ｇ／ｋｇになるように経口投与した。対照群には５０％グルコース溶液のみを２ｇ／ｋｇになるように経口投与した。グルコース投与直前、投与０．５、１、２時間後に尾静脈より血液を採取し、血糖値をグルコローダーＧＸＴ  （Ａ＆Ｔ社製）によるグルコースオキシダーゼ固定化電極による電位測定法にて測定した。横軸に化合物Ｂ投与後の時間、縦軸に各個体の血糖値をプロットし、各点を直線で結んで得られたグラフの曲線下面積を算出した。算出された血糖値曲線下面積から、各群ごとに平均値及び標準誤差を算出し、表６に示す。
【０１４２】
【表６】
2004244409.tif 000036
【０１４３】
（表６）より、化合物Ｂ投与群の血糖値曲線下面積は、化合物Ｂの投与量依存的に減少していることから、糖負荷後の血糖値の上昇が、化合物Ｂの投与により明らかに抑制されていることが分かる。従って、ＦＢＰａｓｅ阻害剤である化合物ＢはＩＧＴの治療薬、予防薬として有用である。
【０１４４】
一般に、糖尿病状態の耐糖能不全を改善する場合、大きく分けて３つの形式が考えられる。具体的には、生体内の糖利用を促進する、生体から糖排出を促す、そして、肝臓における糖産生を抑制するという３つがそれにあたる。さらに、肝臓における糖産生は糖新生が関わっており、ＦＢＰａｓｅ阻害剤は肝臓における糖新生をその律速酵素であるＦＢＰａｓｅを阻害する事で抑制すると考えられる。よって、ＦＢＰａｓｅを阻害することで肝臓における糖産生が抑制され、結果としてＩＧＴが改善されると考えられる。
【０１４５】
実際に、実施例３及び実施例４の結果より、全く異なる構造を有するＦＢＰａｓｅ阻害剤が同様のＩＧＴの改善作用を示した。つまり、このようなＩＧＴの改善効果は化合物特有の作用ではなく、上記のようなＦＢＰａｓｅの阻害作用に基づくものであると考えられる。従ってＦＢＰａｓｅ阻害作用を有する化合物はＩＧＴの治療薬、予防薬として有用であると考えられる。
【０１４６】
【製剤例】
（１）カプセル剤
2004244409.tif 000037
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、６０メッシュの篩（メッシュの基準はＴｙｌｅｒ基準による）を通す。得られる粉末１８０ｍｇをはかり分け、ゼラチンカプセル（Ｎｏ．３）に充填し、カプセル剤を調製する。
（２）錠剤
2004244409.tif 000038
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各１５０ｍｇ重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
（３）顆粒剤
2004244409.tif 000039
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。
【０１４７】
【発明の効果】
本発明のＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する医薬は、糖尿病発症に対して優れた予防効果を有し、さらにメトフォルミンに見られるような副作用（乳酸値の上昇、消化器症状等）がないことから、安全で長期間容易に継続できる糖尿病発症予防薬として有用である。
【０１４８】
また、本発明のＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する医薬は、ＩＧＴ（特に糖尿病へと進行する過程において広く見られるＩＧＴ）の治療及び／又は予防にも有用である。そして、本発明のＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する医薬は、ＩＧＴに関連する疾患（例えば、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、動脈硬化症、大血管障害など）の予防にも有用である。
さらに、高脂血症の指標の一つである、血漿中トリグリセリドの上昇を阻止することから、高脂血症（主な症状としては例えば、高中性脂肪血症や高コレステロール血症など。）がリスクファクターである疾患（例えば、大血管障害など）の予防薬としても有用である。