(57)【要約】【課題】低下した皮膚バリア機能を改善する作用および皮膚のしわ改善作用をもつと同時に安全性も高く、使用感にも優れた皮膚バリア機能改善物質を提供する。【解決手段】一般式（１）【化１】2004123554.tif 000023（式中、ＸはＣＨまたは窒素原子を、Ｙはカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基またはアミノアルキル基を、Ｒはアルキル基を表す。ただし、Ｙは複素環の２位または４位の炭素原子に結合する置換基である。）で示される化合物および該化合物の核水素化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の複素環式化合物である皮膚バリア機能改善物質。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004123554.tif 000021
（式中、ＸはＣＨまたは窒素原子を、Ｙはカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基またはアミノアルキル基を、Ｒはアルキル基を表す。ただし、Ｙは複素環の２位または４位の炭素原子に結合する置換基である。）で示される化合物および該化合物の核水素化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の複素環式化合物である皮膚バリア機能改善物質。
【請求項２】
一般式（１）で示される化合物および該化合物の核水素化物からなる群より選ばれる複素環式化合物が、ピコリン酸アミド、ピコリン酸メチル、ピコリン酸エチル、ピペコリン酸、ピペコリン酸エチル、２−ピリジンメタノール、２−ピリジンエタノール、２−ピペリジンエタノール、６−メチルピコリン酸、２−アミノメチルピリジン、２−アミノメチルピペリジン、ピラジナミドまたはイソニコチン酸アミドである請求項１記載の皮膚バリア機能改善物質。
【請求項３】
一般式（１）
【化２】
2004123554.tif 000022
（式中、ＸはＣＨまたは窒素原子を、Ｙはカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基またはアミノアルキル基を、Ｒはアルキル基を表す。ただし、Ｙは複素環の２位または４位の炭素原子に結合する置換基である。）で示される化合物および該化合物の核水素化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の複素環式化合物である皮膚のしわ改善物質。
【請求項４】
一般式（１）で示される化合物および該化合物の核水素化物がからなる群より選ばれる複素環式化合物が、ピコリン酸アミド、ピコリン酸メチル、ピコリン酸エチル、ピペコリン酸、ピペコリン酸エチル、２−ピリジンメタノール、２−ピリジンエタノール、２−ピペリジンエタノール、６−メチルピコリン酸、２−アミノメチルピリジン、２−アミノメチルピペリジン、ピラジナミドまたはイソニコチン酸アミドである請求項３記載の皮膚のしわ改善物質。
【請求項５】
請求項１もしくは２記載の皮膚バリア機能改善物質、または請求項３もしくは４記載の皮膚のしわ改善物質を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項６】
請求項１もしくは２記載の皮膚バリア機能改善物質、または請求項３もしくは４記載の皮膚のしわ改善物質を含有することを特徴とする化粧料。
【請求項７】
請求項１もしくは２記載の皮膚バリア機能改善物質、または請求項３もしくは４記載の皮膚のしわ改善物質を含有することを特徴とする医薬部外品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚バリア機能改善物質、皮膚のしわ改善物質、および該物質を含有する皮膚外用剤、化粧料および医薬部外品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
周知のように、皮膚の角質層はセラミドによる皮膚バリア機能、すなわち、生体内からの水分蒸散や、外部環境からのアレルゲンや化学物質、ウィルスや細菌などの侵入を防ぐという重要な機能を有している。
しかし心理的社会的ストレスにより皮膚が本来備えている皮膚バリア機能が低下する場合がある。このことは、敏感肌、乾燥肌や成人女性のニキビなどの肌トラブルの原因につながっている。
また、皮膚バリア機能は老化によっても低下し、その結果例えば、皮膚にしわができる。
【０００３】
これまで、敏感肌用の化粧料には安全性を重視したシンプルな処方が求められてきたが、それらは低刺激性が最優先され、低下した皮膚バリア機能を積極的に修復するという効果は期待できなかった。
【０００４】
あるいは、皮膚バリア機能の改善には、合成または天然物から抽出されたセラミドそのものを皮膚に塗布することで、角質層中のセラミドの量を増加させる対策が図られてきた。しかし塗布されたセラミドは、角質層中で安定な脂質二重構造を形成できないため、十分な皮膚バリア機能は改善効果を得ることは難しいとされていた。
【０００５】
さらには、皮膚バリア機能低下は老化によっても進行するため、皮膚バリア機能の低下を抑え、かつ他の皮膚の老化現象をも改善する作用を有する有効物質の開発も望まれていた。
【０００６】
すなわち、皮膚が本来備えている皮膚バリア機能を維持あるいは増強することによって皮膚を健常な状態に維持し、あるいは回復し、さらには抗老化作用を有する有効物質の開発が求められている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明は、低下した皮膚バリア機能を改善する作用および皮膚のしわ改善作用をもつと同時に安全性も高く、使用感にも優れた皮膚バリア機能改善物質、皮膚のしわ改善物質、および該物質を含有する皮膚外用剤、化粧料、医薬部外品を提供することを課題とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような状況に鑑み、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の複素環式化合物が、皮膚バリア機能改善作用および皮膚のしわ改善作用を有するとともに、安全性も高く、製剤とした場合、使用感にも優れることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
即ち本発明の皮膚バリア機能改善物質は、一般式（１）
【００１０】
【化３】
2004123554.tif 000002
【００１１】
（式中、ＸはＣＨまたは窒素原子を、Ｙはカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基またはアミノアルキル基を、Ｒはアルキル基を表す。ただし、Ｙは複素環の２位または４位の炭素原子に結合する置換基である。）で示される化合物および該化合物の核水素化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の複素環式化合物である。
【００１２】
また、本発明の皮膚のしわ改善物質は、一般式（１）
【００１３】
【化４】
2004123554.tif 000003
【００１４】
（式中、ＸはＣＨまたは窒素原子を、Ｙはカルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基またはアミノアルキル基を、Ｒはアルキル基を表す。ただし、Ｙは複素環の２位または４位の炭素原子に結合する置換基である。）で示される化合物および該化合物の核水素化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の複素環式化合物である。
【００１５】
本発明においては、前記一般式（１）で示される化合物及び該化合物の核水素化物からなる群より選ばれる複素環式化合物は、ピコリン酸アミド、ピコリン酸メチル、ピコリン酸エチル、ピペコリン酸、ピペコリン酸エチル、２−ピリジンメタノール、２−ピリジンエタノール、２−ピペリジンエタノール、６−メチルピコリン酸、２−アミノメチルピリジン、２−アミノメチルピペリジン、ピラジナミドまたはイソニコチン酸アミドであることが好ましい。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤、化粧料及び医薬部外品は、上記のような皮膚バリア機能改善物質または皮膚のしわ改善物質を含有することを特徴とする。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の皮膚バリア機能改善物質および皮膚のしわ改善物質は、前記一般式（１）で示される化合物およびその核水素化物からなる群より選ばれる少なくとも１種の複素環式化合物からなる。
【００１８】
一般式（１）で示される化合物の核水素化物とは、一般式（２）
【００１９】
【化５】
2004123554.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同じ）で示される化合物である。
【００２１】
一般式（１）および（２）中のＹで表された基のひとつであるアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの炭素数１〜４（好ましい炭素数の範囲を教えてください）のアルコキシカルボニル基が好ましい。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基などの炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基が好ましい。またアミノアルキル基としては、アミノメチル基、アミノエチル基など炭素数１〜４のアミノアルキル基が好ましい。
【００２２】
一般式（１）および（２）中のＲで表されたアルキル基としては、メチル基、エチル基などの炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
【００２３】
一般式（１）で示される化合物及びその核水素化物の好ましい具体例としては、例えば、ピコリン酸アミド、ピコリン酸メチル、ピコリン酸エチル、ピペコリン酸、ピペコリン酸エチル、２−ピリジンメタノール、２−ピリジンエタノール、２−ピペリジンエタノール、６−メチルピコリン酸、２−アミノメチルピリジン、２−アミノメチルピペリジン、ピラジナミド、イソニコチン酸アミドなどを挙げることができる。
【００２４】
本発明の皮膚バリア機能改善物質または皮膚のしわ改善物質の皮膚外用剤、化粧料および医薬部外品への配合量は特に限定されるものではないが、乾燥固形物重量で、総重量に対して０．０００１〜２０．０％が好ましく、更に好ましくは０．０００５〜５．０重量％である。
【００２５】
前記配合量が０．０００１重量％未満では、皮膚バリア機能や皮膚のしわがそれほど十分改善されず、一方該配合量が２０．０重量％を超えても、その増量に見合った改善効果は認められない。
【００２６】
本発明の皮膚バリア機能改善物質または皮膚のしわ改善物質を配合する皮膚外用剤、化粧料および医薬部外品は、ローション類、乳液類、クリーム類、パック類、軟膏類などの剤型にすることができる。
【００２７】
本発明の皮膚バリア機能改善物質または皮膚のしわ改善物質を配合する皮膚外用剤、化粧料および医薬部外品には、色素、防腐剤、界面活性剤、香料、顔料などを適宜配合することできる。
【００２８】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する。ただし本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２９】
実施例１〜１３および比較例１
本実施例は、一般式（１）で示される化合物およびその核水素化物についての皮膚バリア改善試験およびしわ改善試験である。
基剤として５０％エタノールを使用し、これに表１に示す化合物を溶解し、試料とした。表１に実施例１〜１３および比較例１の試験に使用した試料の詳細を示す。
【００３０】
【表１】
2004123554.tif 000005
【００３１】
〔試験方法〕
ＨＲ−１マウス雄性、５週齢を６匹／１ケージで、低マグネシウム飼料を投与して約３ヶ月間飼育し、皮膚バリア機能の低下を誘導した。
皮膚バリア機能が低下したＨＲ−１マウスの背部全面に、１日１回２１日間連続して実施例１〜１３および比較例１の試料をそれぞれ塗布した。
尚、連続塗布期間中も、マウスに低マグネシウム飼料を与え続け、皮膚バリア機能の低下を誘発し続けた。
【００３２】
〔皮膚バリア機能の測定〕
実施例１〜１３のうち代表して実施例１および比較例１において、試料塗布直前（０日目）、および連続塗布の４日目、８日目、１０日目、１４日目および１８日目の試料塗布直前に、背部皮膚の経皮水分蒸散量をＴｅｗａ　ｍａｔｅｒ　ＴＭ２１０（ＣＯＵＲＡＧＥ＋ＫＨＡＺＡＫＡ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　ＧｍｂＨ）で測定した。０日目の測定値を１００として、４日目、８日目、１０日目、１４日目および１８日目の測定値を０日目の測定値に対する変化率（ＴＥＷＬ変化率）として表した。結果を図１に示す。なお、経皮水分蒸散量の測定値が高いほど、皮膚バリア機能が低下していることを示す。
【００３３】
図１から明らかであるように、比較例１の試料である基剤（５０％エタノール）のみを塗布したマウス皮膚は、低マグネシウム飼料を与え続けたことによる皮膚バリア機能の低下と、５０％エタノールの連続塗布による脱脂作用とから、経皮水分蒸散量が上昇し続けた。
一方、実施例１の試料を塗布し続けた場合は、経皮水分蒸散量が一度減少し（４日目参照）、以降も上昇が抑えられた。
【００３４】
また、実施例２〜１３の試料について、試料塗布直前（０日目）、および連続塗布の１８日目の試料塗布直前の経皮水分蒸散量を測定し、連続塗布０日目の経皮水分蒸散量を１００とし、１８日目の経皮水分蒸散量の変化率を得た。結果を表２に示す。
【００３５】
【表２】
2004123554.tif 000006
【００３６】
表２から、実施例１〜１３の試料を皮膚に塗布することで、低下した皮膚バリア機能が改善され、また皮膚バリア機能の低下が抑制されたことがわかった。
【００３７】
〔皮膚のしわ改善評価〕
連続塗布の２１日目に実施例１および比較例１の試料を塗布したマウスの背部皮膚を写真に撮影した。結果を図２に示す。図２（ａ）は比較例１の試料を塗布したマウスの背部皮膚の写真であり、図２（ｂ）は実施例１の試料を塗布したマウスの背部皮膚の写真である。
図２から明らかなように、実施例１の試料を塗布されたマウスの背部皮膚は、比較例１の試料を塗布されたマウスの背部皮膚に比べ、明らかにしわの形成が抑えられ、艶があることが認められた。
【００３８】
連続塗布２１日目の比較例１の試料が塗布されたマウス皮膚を基準として、実施例１〜１３のマウスの背部皮膚のしわ改善の状態を±、＋、＋＋、＋＋＋の４段階で評価した。結果を表３に示す。
【００３９】
【表３】
2004123554.tif 000007
【００４０】
表３から明らかなように、実施例２〜１３の試料についても、良好なしわ改善効果が確認された。
【００４１】
従って、以上の結果から、一般式（１）で示される化合物およびその核水素化物には低下した皮膚バリア機能を改善する作用、さらに皮膚のしわの形成を抑制し、皮膚に艶を与える作用があることが明らかになった。
【００４２】
実施例１４〜１６および比較例２
本実施例は、上記皮膚バリア改善物質、皮膚のしわ改善物質である一般式（１）で示される化合物および該化合物の核水素化物のうち、代表してピコリン酸アミドを化粧料の一例としてのクリームに配合した場合の処方例であり、そのクリームのバリア改善試験およびしわ改善試験を行った。
【００４３】
クリームの調製は次のようにして行った。
スクワレン、セチルイソオクタノエートおよびマイクロクリスタリンワックスを加熱溶解後、粘土鉱物およびＰＯＥグリセロールトリイソステアリン酸エステル（界面活性剤）を加え、７０℃に調整し、これらを均一に分散・溶解させて油性ゲルを得た。
次に、ピコリン酸アミドを、所定濃度精製水に溶解し、７０℃に調整した後、油性ゲルの中へ、十分に攪拌しながらゆっくりと添加した。
ホモミキサーで均一に混合した後、脱気、ろ過し、３０℃まで冷却し、クリームを得た。
【００４４】
得られた実施例１４〜１６のクリームの組成および配合比は以下の通りである。
2004123554.tif 000008
【００４５】
2004123554.tif 000009
【００４６】
2004123554.tif 000010
【００４７】
このように調製した実施例１４〜１６のクリームを用いて、皮膚バリア機能改善試験および皮膚のしわ改善試験を行った。
すなわち、実施例１４〜１６のクリームを、それぞれ女子被験者（２５〜４５歳）２５人を対象にして、顔に１日２回３ヶ月間連続塗布した。
【００４８】
一方、クリーム基剤の組成および配合比は実施例１４〜１６と同じであって、ピコリン酸アミドが配合されていないクリームを調製した。
得られたクリームについて、比較例２として実施例１４と同様の試験を行った。
【００４９】
皮膚バリア機能改善試験の評価は、連続塗布前の経皮水分蒸散量を１００とし、連続塗布後の経皮水分蒸散量変化率の平均で示した。結果を表４に示す。
【００５０】
【表４】
2004123554.tif 000011
【００５１】
表４から明らかなように、実施例１４〜１６では比較例２と比べて、被験者の経皮水分蒸散量を大きく低下させ、皮膚バリア機能改善効果が高いことが分かった。
【００５２】
さらに、前記被験者２５人のうち、しわが改善されたと回答した人数を、皮膚のしわ改善試験の結果として表５に示す。
【００５３】
【表５】
2004123554.tif 000012
【００５４】
表５から明らかなように、実施例１４〜１６では、比較例２と比較して、しわが改善されたと回答した人数が２倍もしくはそれ以上あり、皮膚のしわ改善効果が大きいことがわかった。
【００５５】
実施例１７〜１９および比較例３
本実施例は、上記皮膚バリア改善物質、皮膚のしわ改善物質である一般式（１）で示される化合物および該化合物の核水素化物のうち、代表してピコリン酸アミドを化粧料の一例としての化粧水に配合した場合の処方例であり、その化粧水のバリア改善試験およびしわ改善試験を行った。
【００５６】
化粧水の調製は次のようにして行った。
界面活性剤であるＰＯＥ（２０）オレイルアルコールエーテル、増粘剤であるメチルセルロース、クインスシード、エタノールを含有する水溶液を調製し、所定濃度のピコリン酸アミドを添加した。
【００５７】
化粧水の組成および配合比は以下の通りである。
2004123554.tif 000013
【００５８】
2004123554.tif 000014
【００５９】
2004123554.tif 000015
【００６０】
このように調製した実施例１７〜１９の化粧水を用いて、皮膚バリア機能改善試験および皮膚のしわ改善試験を行った。
すなわち、実施例１７〜１６で調製した化粧水を、それぞれ女子被験者（２５〜４５歳）２５人を対象にして、１日２回３ヶ月間連続塗布した。
【００６１】
一方、化粧水基剤の組成および配合比は実施例１７〜１９と同じであって、成分としてピコリン酸アミドが配合されていない化粧水を調製した。
得られた化粧水について、比較例３として、実施例１７と同様の試験を行った。
【００６２】
皮膚バリア機能改善試験の評価は、連続塗布前の経皮水分蒸散量を１００とし、連続塗布後の経皮水分蒸散量変化率の平均で示した。結果を表６に示す。
【００６３】
【表６】
2004123554.tif 000016
【００６４】
表６から明らかなように、実施例１７〜１９においては、比較例３と比べて、被験者の経皮水分蒸散量を大きく低下させ、皮膚バリア機能改善効果が高いことが分かった。
【００６５】
さらに、前記被験者２５人のうち、しわが改善されたと回答した人数を、皮膚のしわ改善試験の結果として表７に示す。
【００６６】
【表７】
2004123554.tif 000017
【００６７】
表７から明らかなように、実施例１７〜１９では、比較例３と比較して、しわが改善されたと回答した人数が１．５〜２倍程度多く、皮膚のしわ改善効果が大きいことがわかった。
【００６８】
実施例２０および２１、比較例４および５
本実施例は、ピコリン酸アミドを配合した化粧料（クリームおよび化粧水）の使用感に関する試験である。（官能試験）
実施例２０では実施例１６で調製したクリームを、実施例２１では実施例１９で調製した化粧水をそれぞれ、被験者２０人が、顔に１日２回１週間連続塗布した。その後アンケートをとり、「肌へのなじみがよい」と回答した人の人数を数えた。結果を表８に示す。
また、比較例４では比較例２で調製したクリームを、比較例５では比較例３で調製した化粧水をそれぞれ使用して、上記と同様の官能試験を行った。結果を表８に示す。
【００６９】
【表８】
2004123554.tif 000018
【００７０】
表８に示されるように、実施例２０と比較例４とを比較すると、実施例２０で「肌になじみがよい」と回答した人の人数は比較例４での人数と比べて約１．２倍であり、実施例２１と比較例５を比較すると、実施例２１で「肌になじみがよい」と回答した人の人数は比較例５での人数と比べて約１．５倍以上であった。したがって、実施例のクリームおよび化粧水は比較例のものと比較して、使用感に優れていた。
【００７１】
実施例２２〜４７、比較例６および７
本実施例は、一般式（１）で示される化合物およびその核水素化物の安全性に関する試験である。
【００７２】
実施例２２〜４７で使用した、一般式（１）で示される化合物またはその核水素化物を含む水溶液を表９に示す。実施例２２〜４７の水溶液に関する安全性を、ヒト（健常人）２０人による２４時間クローズドパッチテストによって評価した。
【００７３】
【表９】
2004123554.tif 000019
【００７４】
パッチ絆除去後１時間、２４時間の皮膚刺激を判定し、陰性＝０、弱陽性＝０．５、陽性＝１、強陽性＝２のスコアとして評価した。平均スコアを表１０に示す。
【００７５】
また、パッチ絆除去後１時間の平均スコアおよび２４時間の平均スコアのうち、反応の強い平均スコアに１００をかけた値を刺激指数とし、皮膚刺激のスコアが１以上を示した被験者の全被験者に対する割合を陽性率とした。
比較例６として注射用蒸留水を、比較例７として白色ワセリンを用いて、同様の試験を行った。
結果を表１０に示す。
【００７６】
【表１０】
2004123554.tif 000020
【００７７】
表１０から明らかなように、実施例２２〜４７で使用された化合物には刺激性は認められなかった。
【００７８】
【発明の効果】
本発明の皮膚バリア機能改善物質および皮膚のしわ改善物質は、皮膚バリア機能改善作用および皮膚のしわ改善作用をもつと同時に、安全性も高く、製剤として使用した場合使用感にも優れている。
【００７９】
したがって、本発明の皮膚バリア機能改善物質あるいは皮膚のしわ改善物質が配合された組成物は、皮膚バリア機能を高め、しわを改善すると共に、安全性および使用感に優れた皮膚化粧料、医薬部外品、あるいは皮膚外用剤として好適に使用されうる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１と比較例１の試料に関する皮膚バリア機能改善試験の結果を示すグラフ。
【図２】実施例１と比較例１の試料に関する皮膚のしわ改善試験の結果を示す写真。
【図１】
2004123554.tif 000024
【図２】
2004123554.tif 000025