(57)【要約】  【課題】優れたジペプチジルペプチダーゼ（DPP-IV）阻害活性及び高い安定性を有し、糖尿病、肥満、HIV感染、癌転移、皮膚炎、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患の予防/治療に有用な４位に置換基を有する2-シアノピロリジン誘導体又はその塩を提供する。  【解決手段】次式の一般式（Ｉ）：【化１】2004244412.tif 000023［式中、Ａはフッ素原子、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基、Ｂは-C(CH3)2CH2-NH-D又は【化２】2004244412.tif 000024（式中、実線と点線を併記した結合は、単結合又は二重結合を示す。Ｄは置換基を有してもよい複素環を示す。）、Ｃは水素原子、低級アルキル基（C1-C8）を示す。］で表される４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の一般式（Ｉ）：
【化１】
2004244412.tif 000014
［式中、Ａはフッ素原子、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基、Ｂは-C(CH3)2CH2-NH-D又は
【化２】
2004244412.tif 000015
（式中、実線と点線を併記した結合は、単結合又は二重結合を示す。Ｄは置換基を有してもよい複素環を示す。）、Ｃは水素原子、低級アルキル基（C1-C8）を示す。］
で表される４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）において、Ａがフッ素原子、Ｃが水素原子、Ｂが-C(CH3)2CH2-NH-D
［式中、Ｄは次式の一般式（II）：
【化３】
2004244412.tif 000016
（式中、a、b、c、d、eは１個又は２個が窒素原子で残りが炭素原子を示す。Ｅ及びＦは同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基（C1-C8）、低級アルキル基（C1-C8）、低級ハロアルキル基（C1-C8）、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよい複素環、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（C1-C8）、カルバモイル基、低級アルカノイル基（C1-C8）、シアノ基、ニトロ基又は水酸基を示す。Ｇは-SO2NR1R2を示す。Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、環を形成してもよい低級アルキル基（C1-C8）、低級ハロアルキル基（C1-C8）、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよい複素環又は低級アルカノイル基（C1-C8）を示す。)］であることを特徴とする４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１記載の一般式（Ｉ）において、Ａがフッ素原子、Ｃが水素原子であり、Ｂが次式の基：
【化４】
2004244412.tif 000017
［式中、実線と点線を併記した結合は、単結合又は二重結合を示す。Ｄは次式の一般式（II）：
【化５】
2004244412.tif 000018
（式中、a、b、c、d、eは１個又は２個が窒素原子で残りが炭素原子を示す。Ｅ及びＦは同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基（C1-C8）、低級アルキル基（C1-C8）、低級ハロアルキル基（C1-C8）、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよい複素環、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（C1-C8）、カルバモイル基、低級アルカノイル基（C1-C8）、シアノ基、ニトロ基又は水酸基を示す。Ｇは-SO2NR1R2を示す。Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、環を形成してもよい低級アルキル基（C1-C8）、低級ハロアルキル基（C1-C8）、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよい複素環又は低級アルカノイル基（C1-C8）を示す。）］であることを特徴とする４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
請求項１記載の一般式（Ｉ）において、Ａがフッ素原子、Ｃが水素原子であり、Ｂが-C(CH3)2CH2-NH-D
［式中、Ｄは次式の一般式（III）：
【化６】
2004244412.tif 000019
（式中、a、b、c、d、eは１個又は２個が窒素原子で残りが炭素原子を示す。Ｅ及びＦは同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基（C1-C8）、低級アルキル基（C1-C8）、低級ハロアルキル基（C1-C8）、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよい複素環、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（C1-C8）、カルバモイル基、低級アルカノイル基（C1-C8）、シアノ基、ニトロ基又は水酸基を示す。Ｈは-NR1SO2R2を示す。Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、環を形成してもよい低級アルキル基（C1-C8）、低級ハロアルキル基（C1-C8）、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよい複素環又は低級アルカノイル基（C1-C8）を示す。）］であることを特徴とする４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
請求項１記載の一般式（Ｉ）において、Ａがフッ素原子、Ｃが水素原子であり、Ｂが次式の基：
【化７】
2004244412.tif 000020
［式中、実線と点線を併記した結合は、単結合又は二重結合を示す。Ｄは次式の一般式（III）：
【化８】
2004244412.tif 000021
（式中、a、b、c、d、eは１個又は２個が窒素原子で残りが炭素原子を示す。Ｅ及びＦは同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基（C1-C8）、低級アルキル基（C1-C8）、低級ハロアルキル基（C1-C8）、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよい複素環、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（C1-C8）、カルバモイル基、低級アルカノイル基（C1-C8）、シアノ基、ニトロ基又は水酸基を示す。Ｈは-NR1SO2R2を示す。Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基（C1-C8）、低級ハロアルキル基（C1-C8）、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよい複素環又は低級アルカノイル基（C1-C8）を示す。）］であることを特徴とする４位に置換基を有する 2-シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
次式の一般式（ＶI）：
【化９】
2004244412.tif 000022
（式中、Ａは前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニル基、トルエンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を示す。）で表される化合物と一般式B-NH2（Ｂは前記と同義である。）で表されるアミノ化合物とを反応させることを特徴とする請求項１記載の４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするジペプチジルペプチダーゼIVが関与する疾患の治療剤。
【請求項１０】
疾患が、糖尿病、肥満、HIV感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患によるものである請求項９記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼIV(Dipeptidyl peptidase IV: DPP-IV) 阻害活性を有し、糖尿病、肥満、HIV感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患の予防又は治療に有用な４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼ（DPP-IV)はＮ末から２番目にプロリンを有するアミノ酸配列を認識し、ジペプチドを産生するセリンプロテアーゼである。DPP-IVは哺乳動物組織中に広く分布し、特に血液、腎臓、腸管上皮及び胎盤に存在することが報告されている。哺乳動物におけるDPP-IVの生理化学的役割は完全には解明されていないが、神経ペプチドの分解（FEBS Letters, 91, 360-364, 1978）、T 細胞の活性化（Biomedica Biochimica Acta, 44, K9-K15, 1985)、転移性腫瘍細胞の内皮への接着（Journal of Cell Biology, 121, 1423-1432, 1993)、HIV ウイルスのリンパ球への侵入（Science, 262, 2045-2050, 1993）等の広範にわたる生理機能に関与することが明らかにされつつある。
【０００３】
中でも、強力なインスリン分泌能を有し食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカゴン様ペプチド（GLP-1）を不活性化する酵素としてのDPP-IVの役割が注目されている（Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 80, 952-957, 1995)。GLP-1は生体内において短時間で代謝される。特にDPP-IVによる代謝は重要であり、GLP-1を速やかに切断することで不活性型 GLP-1を産生する。更に、この不活性型GLP-1がGLP-1受容体に対して拮抗作用を示すことからGLP-1生理作用が更に減弱すると考えられている（European Journal of Pharmacology, 318, 429-435, 1996)。以上のことより、DPP-IV阻害によりGLP-1の分解を抑制する方法はGLP-1活性増強の最良のアプローチと考えられる。すなわち、DPP-IV阻害剤はインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）患者にとって、遷延性低血糖等の副作用を伴わない食後高血糖を改善する優れた治療法になると期待されている。
【０００４】
以上の様な背景のもとに、最近、DPP-IV 阻害剤の研究が盛んに行われ、数多くのDPP-IV阻害剤が報告されている。例えば、特許文献１には、次式一般式（Ａ）で表される化合物が提案されている。また、特許文献２には、次式一般式（Ｂ）で例示される化合物が提案されている。さらに、特許文献３には、次式一般式（Ｃ）で表される化合物が提案されている。
【０００５】
【化１】
2004244412.tif 000002
【０００６】
【化２】
2004244412.tif 000003
【０００７】
【化３】
2004244412.tif 000004
【０００８】
一般式（Ａ）で表される化合物は化学的安定性の低さにより作用持続効果が短いことが報告されている（Biochemistry, 38, 11597-11603, 1999）。一般式（Ａ）で表される化合物のエチレンジアミノ部にジメチル置換基を有する一般式（Ｂ）で表される化合物及びピロリジン環上にフッ素原子が導入された一般式（Ｃ）は、化学的安定性の向上により作用持続効果の改善されたことが報告されている（第２２回メデイシナルケミストリーシンポジウム、講演要旨集、２Ｐ−６、２００２）。しかし、これらの化合物のDPP-IV阻害活性は不十分であり、医薬品として満足できるものではない。このことより、DPP-IV活性による治療効果及び高い化学的安定性を有し、医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，０１１，１５５号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／０５１８３６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／００２５５３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者は、優れたジペプチジルペプチダーゼ（DPP-IV）阻害活性及び高い安定性を有し、糖尿病、肥満、HIV感染、癌転移、皮膚炎、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患の予防/治療に有用な４位に置換基を有する2-シアノピロリジン誘導体又はその塩を提供することを目的とし、更にこれを含有する治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は鋭意検討を行った結果、一般式（Ｉ）で表される２−シアノピロリジン環４位にフッ素原子、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基あるいはトリフルオロメチル基を、1 位アシル側鎖内にスルホンアミド基置換複素環を有する化合物が優れたDPP-IV阻害活性及び高い安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次式の一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化４】
2004244412.tif 000005
【００１３】
[式中、Ａはフッ素原子、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基、Ｂは-C(CH3)2CH2-NH-D又は
【００１４】
【化５】
2004244412.tif 000006
【００１５】
（式中、実線と点線を併記した結合は、単結合又は二重結合を示す。Ｄは置換基を有してもよい複素環を示す。）、Ｃは水素原子又は低級アルキル基（C1-C8）を示す。]
で表される４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩である。
また、上記の一般式（Ｉ）において、Ｃが水素原子であり、Ｂが次式の基：
-C(CH3)2CH2-NH-D又は
【００１６】
【化６】
2004244412.tif 000007
【００１７】
［式中、実線と点線を併記した結合は、単結合又は二重結合を示す。Ｄは次式の一般式（II）又は一般式（III）：
【００１８】
【化７】
2004244412.tif 000008
【００１９】
【化８】
2004244412.tif 000009
【００２０】
（式中、a、b、c、d、eは１個又は２個が窒素原子で残りが炭素原子を示す。Ｅ及びＦは同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基（C1-C8）、低級アルキル基（C1-C8）、低級ハロアルキル基（C1-C8）、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよい複素環、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（C1-C8）、カルバモイル基、低級アルカノイル基（C1-C8）、シアノ基、ニトロ基又は水酸基を示す。Ｇは-SO2NR1R2を示し、Ｈは-NR1SO2R2を示す。Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、環を形成してもよい低級アルキル基（C1-C8）、低級ハロアルキル基（C1-C8）、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよい複素環又は低級アルカノイル基（C1-C8）を示す。）］である、４位に置換基を有する２-シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩が好ましい。
【００２１】
更に、本発明は、上記の一般式（Ｉ）で表される４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物である。また、一般式（Ｉ）で表される４位に置換基を有する２−シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤である。また、一般式（Ｉ）で表される４位に置換基を有する２-シアノピロリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするジペプチジルペプチダーゼIVが関与する疾患の治療剤である。この疾患としては、糖尿病、肥満、HIV感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患によるものが挙げられる。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の４位に置換基を有する新規２-シアノピロリジン誘導体は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害活性及び高い安定性を有し、糖尿病、肥満、HIV感染、癌転移、皮膚炎、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患の予防又は治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
一般式（Ｉ）で表される化合物につき詳述する。なお、本明細書の一般式の定義において、特に断らない限り、「低級」なる言葉は分岐枝を有することのある炭素１から８を意味する。一般式（Ｉ）のＡはフッ素原子、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。Ｂは前記した一般式で示される基が挙げられる。Ｃは水素原子又は炭素数１〜８の低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基）である。
【００２４】
Ｄは、置換基を有してもよい複素環（ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン）等が挙げられ、その置換基としては水素原子、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基）、低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基）、低級ハロアルキル基（モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、2,2,2-トリクロロエチル基）、ベンゼン環、複素環（ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン）、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、低級アルカノイル基（アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基）、シアノ基、ニトロ基、水酸基等が挙げられる。
【００２５】
Ｇは-SO2NR1R2が挙げられ、Ｈは-NR1SO2R2が挙げられる。ここで、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、環を形成してもよい低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基）、低級ハロアルキル基（モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、2,2,2-トリクロロエチル基）、ベンゼン環、複素環（ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン）又は低級アルカノイル基（アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基）等が挙げられる。
【００２６】
また、本発明の化合物はいかなる立体異性体、光学異性体、互変異性体及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。また、化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩としては無機酸付加塩（塩酸、臭素水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸等との塩）、アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩）等が挙げられる。
【００２７】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物を具体的に以下に例示する。
（1）（2S,4S)-1-｛1-［5-(ジメチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（2）（2S,4S)-1-｛1-［5-(メチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（3）（2S,4S)-1-｛1-［5-(ジエチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（4）（2S,4S)-1-｛1-［5-(エチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（5）（2S,4S)-1-｛1-［5-（ピロリジン-1-イル）アミノスルホニルピリジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（6）（2S,4S)-1-｛1-［5-［（ピペリジン-1-イル）］アミノスルホニルピリジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
【００２８】
（7）（2S,4S)-1-｛3-［（5-ジメチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（8）（2S,4S)-1-｛3-［（5-メチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（9）（2S,4S)-1-｛3-［（5-ジエチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（10）（2S,4S)-1-｛3-［（5-エチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（11）（2S,4S)-1-｛3-［［（5-（ピロリジン-1-イル）アミノスルホニルピリジン-2-イル］アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（12）（2S,4S)-1-｛3-［［（5-（ピペリジン-1-イル）アミノスルホニルピリジン-2-イル］アミノ]-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
【００２９】
（13）（2S,4S)-1-{1-[（5-メチルスルホニルアミノピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（14）（2S,4S)-1-{1-［［5-［（2,2,2-トリフルオロエチル）スルホニルアミノ］ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（15）（2S,4S)-1-{1-［［5-［（2,4-ジフルオロフェニル）スルホニルアミノ］ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（16）（2S,4S)-1-{3-［（5-メチルスルホニルアミノピリジン-2-イル）アミノ]-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（17）（2S,4S)-1-{1-［5-［（2,2,2-トリフルオロエチル）スルホニルアミノ］ピリジン-2-イル］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（18）（2S,4S)-1-{1-［5-［（2,4-ジフルオロフェニル）スルホニルアミノ］ピリジン-2-イル］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン
（19）（2S,2S)-1-｛2-［2-[5-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-スルホニル）ピリジン-2-イル］アミノメチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピリジン
上記（１）、（２）、・・・・・（１９）の化合物は、以下においてそれぞれ化合物１、化合物２、・・・・・化合物１９として引用する。
【００３０】
本発明の２−シアノピロリジンは以下の方法で製造することができる。一般式（Ｉ）においてＣが水素原子である化合物の製造方法のスキームを次に示す。
【００３１】
【化９】
2004244412.tif 000010
【００３２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
上記スキームにおいて、一般式（IV）で示される化合物は文献記載の方法（Joural of Organic Chemistry, 67, 7162-7164, 2002. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 8, 1365-1377, 1996. Journal of American Chemical Society, 103, 5390-5398, 1983.)であるか、またはこれらの文献に基づいて慣用の手法により調製できる。
【００３３】
工程１：化合物（IV）のアシル化反応によりアミド化合物（V）を得る工程である。反応は炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、通常不活性溶媒中で行われ、用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF）、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）等が挙げられる。また、反応は通常−２０℃から８０℃の温度で行われ、好ましくは０℃から２５℃で行われる。
【００３４】
工程２：化合物（V）を脱水してシアノ化合物（III)を得る工程である。反応は脱水剤として五酸化二リン、オキシ塩化リン-イミダゾール、トリフルオロ酢酸無水物、ｐ-トルエンスルホニルクロリド-ピリジン等を使用してジクロロメタン、ピリジン等の不活性溶媒中、０℃から溶媒沸点付近の温度で行われる。
【００３５】
工程３：化合物（III）とアミノ化合物（VI）との反応により化合物（III）を得る工程である。反応は炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、通常不活性溶媒中で行われ、好適なものとしてはアセトニトリル、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF、メタノール 等が挙げられる。また、反応は通常０から８０℃の温度で行われ、好ましくは２５℃から６０℃で行われる。
【００３６】
この様にして製造される本発明の一般式（Ｉ）の２−シアノピロリジンは公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段を適宜付すことにより任意の純度のものとして単離できる。また、一般式（Ｉ）の２−シアノピロリジンは必要により塩酸、臭素水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸等との塩）、アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩とすることができる。また、水和物等の溶媒和物としても存在する。
【００３７】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物に対して優れたDPP-IV阻害活性を有する。従って、本発明化合物又はその薬理学的に許容される塩はDPP-IVの阻害薬として有用であり、GLP-1が関与していると考えられている疾患の予防・治療に有用である。また、本発明化合物は、他の糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、抗高脂血症剤又は降圧剤等と同時に同一対照に投与することができ、また時間差をおいて投与することができる。糖尿病治療薬としては、インスリン感受性増強剤、α-グリコシダーゼ阻害剤、ナトリウム-グルコース共輸送担体阻害剤あるいはビグアナイド剤等が挙げられる。糖尿病性合併症治療薬としては、アルドース還元酵素阻害剤等が挙げられる。抗高脂血症剤としては、コレステロール合成酵素阻害剤であるスタチン系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物、コレステロール吸収阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンII拮抗剤等が挙げられる。本発明化合物を他剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は投与対象、投与対象の年齢、及び体重、症状、投与時間、剤形投与方法、組み合わせ等により適宜選択する。
【００３８】
本発明の一般式（Ｉ）の２−シアノピロリジンを上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）、希釈剤（例えば、生理食塩水等）等と混合し、常法により散剤、細粒剤、カプセル剤、錠剤、外用剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。
【００３９】
この発明の前記組成物の投与量は投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０５から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１から数回に分けて投与するのが好ましいが、これらは単なる例であってこれらに限定されるものではないことは勿論である。
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は哺乳動物に対して優れたDPP-IV阻害活性を有する。従って、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩はDPP-IV阻害薬として有用であり、GLP-1が関与していると考えられている疾患、例えば、糖尿病、肥満等の予防及び治療をはじめとするDPP-IVに起因する各種疾患等の予防、治療に有用である。
【００４１】
[DPP-IV阻害試験]
DPP-IV活性は、ヒト大腸線維線種細胞由来の樹立細胞株（Caco-2）の抽出液を酵素とし、DPP-IV 特異的人工基質 H-Ala-Pro-p-ニトロアニリン（BACHEM社）を用いた吸光度法により測定した。溶媒添加群に対する各濃度の被験物質存在下での阻害率を算出し、酵素活性を５０％阻害する披験物質濃度（IC50値）を算出した。
Caco-2の抽出液            100μｌ/well
人工基質（８０μM）        50μｌ/well
被験物質                   20μｌ/well
緩衝液                     30μｌ/well  
全量                      200μｌ/well
本発明化合物のDPP-IV阻害活性を表１に示す。
【００４２】
【表１】
2004244412.tif 000011
【００４３】
表１から明らかなように、本発明の化合物が比較例（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）よりも強力なDPP-IV阻害活性を有することがわかる。
[安定性試験]
本発明の化合物１及び７のｐＨ７．０リン酸緩衝液中における安定性を米国特許第6,011,155記載の化合物（Ａ）と比較した。それぞれの化合物を１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に溶解して、１×１０−５Ｍの濃度の溶液を調製した。２５℃でのインキュベーション２時間後、２４時間後及び４８時間後の各化合物の濃度をHPLC法にて測定した。HPLC法の測定は、カラムにInertsil ODS-2、溶離液に水とアセトニトリルの４：１（ｗ／ｗ）の混合液（０．５％ 1-オクタンスルホン酸ナトリウムを含む）を用い、測定波長２７０ｎｍ、流速１ｍＬ／分の条件で行った。その結果を表２に示す。
【００４４】
【表２】
2004244412.tif 000012
【００４５】
表２から明かなように、本発明の化合物１及び７が比較例よりも安定であることがわかる。
【実施例】
【００４６】
次に実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。核磁気共鳴スペクトルは４００ＭＨｚで測定した。ケミカルシフトは内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ppm）で表した。s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、dd（ダブレット オブ ダブレット）、bs（ブロードシングレット）等と表した。
実施例１
【００４７】
（2S,4S)-1-｛1-［5-(ジメチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物１）
（１）（2S,4S)-1-クロロアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造。
（2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩 2.4 g のジクロロメタン 24 mL 懸濁液に氷冷下でトリエチルアミン 3.0 mL、DMAP 0.24 g、塩化クロロアセチル 0.85 mL を加えた後、室温で 1 時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、ろ過にて析出物を除く。ろ液を留去し、得られた残留物をジクロロメタン 43 mL に溶解する。氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物 5.8 mL を加え、室温で 0.5 時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出する。ジクロロメタン抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.53 g を得る。融点 143-145 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ=2.52 (2H, m), 4.09 (4H, m), 4.93 (1H, m), 5.32 (1H, m).
【００４８】
（２）（2S,4S)-1-｛1-［5-(ジメチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物１）
（2S,4S)-1-クロロアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.17 g のアセトニトリル 10 mL-メタノール 2 mL 溶液に室温で４-アミノ-1-（ジメチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン 0.78 g を加え、16 時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.09 g を得る。融点 187-189 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ=1.45 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.95 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.69 (6H, s), 2.82 (1H, m), 3.12 (2H, m), 3.74 (4H, m), 4.34 (2H, m), 4.95 (1H, m), 5.38 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=9Hz), 7.71 (1H, d, J=9Hz), 8.49 (1H, s).
実施例２
【００４９】
（2S,4S)-1-｛1-［5-(メチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物２）
（2S,4S)-1-クロロアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.47 g のアセトニトリル 18 mL−メタノール 3 mL 溶液に室温で４-アミノ-1-（メチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン 2.0 g を加え、１６時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.18 g を得る。融点 114-116 ℃
1H-NMR (CD3OD) δ=1.36 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.54 (5H, s+m), 2.96 (3H, m), 3.71 (4H, m), 4.44 (2H, m), 4.97 (1H, m), 5.38 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=9Hz), 7.78 (1H, d, J=9Hz), 8.44 (1H, s).
実施例３
【００５０】
（2S,4S)-1-｛1-［5-(ジエチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物３）
（2S,4S)-1-クロロアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.52 g のアセトニトリル 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に室温で 4-アミノ-1-（ジエチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン 3.2 g を加え、21 時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.53 g を得る。融点 156-158 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ=1.14 (6H, t, J=7Hz), 1.46 (2H, m), 1.64 (1H, bs), 1.95 (2H, m), 2.51 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.19 (4H, q, J=7Hz), 3.75 (4H, m), 4.33 (2H, m), 4.96 (1H, m), 5.39 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 7.74 (1H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, s).
実施例４
【００５１】
（2S,4S)-1-｛1-［5-(エチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物４）
（2S,4S)-1-クロロアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.48 g のアセトニトリル 18 mL-メタノール 3 mL 溶液に室温で 4-アミノ-1-（エチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）ピペリジン 2.7 g を加え、21 時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.17 g を得る。融点 90-92 ℃
1H-NMR (CD3OD) δ=1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.38 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.96 (5H, m), 3.56 (4H, m), 4.43 (2H, m), 4.97 (1H, m), 5.38 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=9Hz), 7.79 (1H, d, J=9Hz), 8.44 (1H, s).
実施例５
【００５２】
（2S,4S)-1-｛1-［5-（ピロリジン-1-イル）アミノスルホニルピリジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物５）  （2S,4S)-1-クロロアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.35 g のアセトニトリル 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に室温で 4-アミノ-1-[5-（ピロリジン-1-イル）スルホニルピリジン-2-イル]ピペリジン 2.10 g を加え、20 時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.32 g を得る。融点 181-183 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ=1.42 (2H, m), 1.77 (4H, t, J=7Hz), 1.95 (2H, m), 2.51 (3H, m), 3.08 (2H, m), 3.20 (4H, t, J=7Hz), 3.74 (4H, m), 4.34 (2H, m), 4.95 (1H, m), 5.38 (1H, m), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 7.77 (1H, d, J=9Hz), 8.55 (1H, s).
実施例６
【００５３】
（2S,4S)-1-｛1-［5-［（ピペリジン-1-イル）］アミノスルホニルピリジン-2-イル］ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物６）
（2S,4S)-1-クロロアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.20 g のアセトニトリル 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に室温で 4-アミノ-1-[5-（ピペリジン-1-イル）スルホニルピリジン-2-イル]ピペリジン 1.30 g を加え、16 時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.04 g を得る。融点 118-120 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ=1.54 (7H, m), 1.96 (2H, m), 2.65 (7H, m), 3.75 (6H, m), 4.06 (6H, m), 4.35 (2H, m), 4.96 (1H, m), 5.38 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 7.70 (1H, d, J=9Hz), 8.48 (1H, s).
実施例７
【００５４】
（2S,4S)-1-｛3-［（5-ジメチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物７）
（１）（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造。
（2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸塩 4.8 g のジクロロメタン 36 mL 懸濁液に氷冷下でトリエチルアミン 6.0 mL、DMAP 0.24 g、臭化ブロモアセチル 2.1 mL を加えた後、室温で 2 時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、ろ過にて析出物を除く。ろ液を留去し、得られた残留物をジクロロメタン 53 mL に溶解する。氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物 11.6 mL を加え、室温で 0.5 時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出する。ジクロロメタン抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 1.25 g を得る。融点 125-127 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ=2.47 (2H, m), 3.95 (4H, m), 4.93 (1H, m), 5.40 (1H, m).
【００５５】
（２）（2S,4S)-1-｛3-［（5-ジメチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物７）  （2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.30 g の THF 10 mL-メタノール 2 mL 溶液に 2-（5-ジメチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ-2-メチルプロピルアミン 1.0 g、炭酸カリウム 0.18 g を加え、2.5 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.12 g を得る。融点 155-157 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ=1.17 (6H, s), 1.94 (1H, m), 2.69 (6H, s), 3.66 (6H, m), 4.92 (1H, m), 5.37 (1H, m), 5.89 (1H, bs), 6.48 (1H, d, J=9Hz), 7.63 (1H, d, J=9Hz), 8.42 (1H, s).
実施例８
【００５６】
（2S,4S)-1-｛3-［（5-メチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物８）
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.50 g の THF 18 mL-メタノール 3 mL 溶液に 2-（5-メチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ-2-メチルプロピルアミン 1.6 g、炭酸カリウム 0.30 g を加え、5 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.50 g を得る。融点 93-95 ℃
1H-NMR (CD3OD) δ=1.16 (6H, s), 2.50 (5H, s+m), 3.73 (6H, m), 4.90 (1H, m), 5.38 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=8Hz), 7.66 (1H, d, J=8Hz), 8.30 (1H, s).
実施例９
【００５７】
（2S,4S)-1-｛3-［（5-ジエチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物９）
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.60 g の THF 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に 2-（5-ジエチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ-2-メチルプロピルアミン 1.80 g、炭酸カリウム 0.35 g を加え、8 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.67 g を得る。融点 72-74 ℃  1H-NMR (CDCl3) δ=1.15 (12H, t+m), 1.69 (1H, bs), 2.44 (2H, m), 3.59 (10H, q+m), 4.91 (1H, m), 5.36 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=9Hz), 7.66 (1H, d, J=9Hz), 8.45 (1H, s).
実施例１０
【００５８】
（2S,4S)-1-｛3-［（5-エチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物１０）
(2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.40 g の THF 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に 2-（5-エチルアミノスルホニルピリジン-2-イル）アミノ-2-メチルプロピルアミン 1.4 g、炭酸カリウム 0.24 g を加え、8 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.68 g を得る。融点 76-78 ℃
1H-NMR (CD3OD) δ=1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.16 (6H, s), 2.40 (2H, m), 2.84 (2H, q, J=7Hz), 3.51 (6H, m), 4.90 (1H, m), 5.38 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=8Hz), 7.66 (1H, d, J=8Hz), 8.30 (1H, s).
実施例１１
【００５９】
（2S,4S)-1-｛3-［［（5-（ピロリジン-1-イル）アミノスルホニルピリジン-2-イル］アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物１１）
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.42 g の THF 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に 2-[5-(ピロリジン-1-イル）スルホニルピリジン-2-イル]アミノ-2-メチルプロピルアミン 1.60 g、炭酸カリウム 0.25 g を加え、5 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.31 g を得る。融点 140-142 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ=1.18 (6H, s), 1.79 (4H, m), 2.60 (2H, m), 3.55 (10H, m),4.92 (1H, m), 5.37 (1H, bs), 5.76 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=9Hz), 7.70 (1H, d, J=9Hz), 8.48 (1H, s).
実施例１２
【００６０】
（2S,4S)-1-｛3-［［（5-（ピペリジン-1-イル）アミノスルホニルピリジン-2-イル］アミノ］-2-メチルプロピルアミノ]｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物１２）
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.30 g の THF 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に 2-アミノ-Ｎ-[5-(ピペリジン-1-イル）スルホニルピリジン-2-イル]-2-メチルプロピルアミン 1.20 g、炭酸カリウム 0.18 g を加え、4.5 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.29 g を得る。融点 160-162 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ=1.22 (6H, m), 1.43 (1H, bs), 1.62 (5H, m), 2.60 (2H, m), 2.96 (4H, t, J=5Hz), 3.65 (6H, m), 4.92 (1H, d, J=9Hz), 5.34 (1H, m), 5.75 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=9Hz), 7.62 (1H, d, J=9Hz), 8.40 (1H, s).
実施例１３
【００６１】
（2S,4S)-1-{1-[（5-メチルスルホニルアミノピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物１３）
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.23 g の THF 14 mL-メタノール 2 mL 溶液に 4-アミノ-1-[5-（メチルスルホニルアミノ）ピリジン-2-イル]ピペリジン二塩酸塩 1.00 g、炭酸カリウム 0.26 g を加え、5 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.22 g を得る。融点 105-107 ℃  1H-NMR (CD3OD) δ=1.43 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.68 (2H, m), 2.91 (6H, s+m), 3.75 (4H, m), 4.24 (2H, m), 4.98 (1H, d, J=9Hz), 5.38 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=9Hz), 7.47 (1H, d, J=9Hz), 7.94 (1H, s).
実施例１４
【００６２】
（2S,4S)-1-{1-［［5-［（2,2,2-トリフルオロエチル）スルホニルアミノ］ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物１４）
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.34 g の THF 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に 4-アミノ-1-[5-（2,2,2-トリフルオロエチル）スルホニルアミノピリジン-2-イル]ピペリジン二塩酸塩 1.80 g、炭酸カリウム 0.40 g を加え、2 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.05 g を得る。融点 70-72 ℃
1H-NMR (CD3OD) δ=1.53 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.40 (2H, m), 3.09 (3H, m), 4.33 (6H, m), 4.37 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=9Hz), 5.40 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=9Hz), 7.49 (1H, d, J=9Hz), 7.95 (1H, s).
実施例１５
【００６３】
（2S,4S)-1-{1-［［5-［（2,4-ジフルオロフェニル）スルホニルアミノ］ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル］アミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物１５）
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.30 g の THF 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に 4-アミノ-1-[5-（2,4-ジフルオロフェニル）スルホニルアミノピリジン-2-イル]ピペリジン二塩酸塩 1.50 g、炭酸カリウム 0.30 g を加え、5 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.20 g を得る。融点 147-149 ℃
1H-NMR (CD3OD) δ=1.39 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.82 (3H, m), 3.70 (4H, m), 4.20 (2H, m), 4.98 (1H, d, J=9Hz), 5.38 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=9Hz), 7.19 (3H, m), 7.87 (2H, m).
実施例１６
【００６４】
（2S,4S)-1-{3-［（5-メチルスルホニルアミノピリジン-2-イル）アミノ]-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物 16）
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.35 g の THF 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に 2-（5-メチルスルホニルアミノピリジン-2-イル）アミノ-2-メチルプロピルアミン二塩酸塩 1.65 g、炭酸カリウム 0.35 g を加え、2 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.06 g を得る。融点 92-94 ℃
1H-NMR (CD3OD) δ=1.18 (6H, s), 2.55 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.55 (6H, m), 4.92 (1H, d, J=9Hz), 5.38 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 7.35 (1H, d, J=9Hz), 7.84 (1H, s).
実施例１７
【００６５】
（2S,4S)-1-{1-［5-［（2,2,2-トリフルオロエチル）スルホニルアミノ］ピリジン-2-イル］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物１７）
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン 0.40 g の THF 15 mL-メタノール 3 mL 溶液に 2-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノピリジン-2-イル]アミノ-2-メチルプロピルアミン二塩酸塩1.92g、炭酸カリウム 0.40 g を加え、5 時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物 0.19 g を得る。融点 111-113 ℃
1H-NMR (CD3OD) δ=1.19 (6H, s), 2.49 (2H, m), 3.75 (8H, m), 4.93 (1H, d, J=9Hz), 5.37 (1H, m), 6.59 (1H, d, J=9Hz), 7.35 (1H, d, J=9Hz), 7.86 (1H, s).
実施例１８
【００６６】
（2S,4S)-1-{1-［5-［（2,4-ジフルオロフェニル）スルホニルアミノ］ピリジン-2-イル］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジンの製造（化合物１８）
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン0.40gのTHF 15mL-メタノール3mL溶液に2-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノピリジン-2-イル]アミノ-2-メチルプロピルアミン二塩酸塩1.99g、炭酸カリウム0.45gを加え、3時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物0.20gを得る。融点86-88 ℃
1H-NMR (CD3OD) δ=1.11 (6H, s), 2.38 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.68 (5H, m), 4.90 (1H, d, J=9Hz), 5.37 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=9Hz), 7.12 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.72 (1H, s).
実施例１９
【００６７】
（2S,4S)-1-{2-［2-[5-（2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-スルホニル）ピリジン-2-イル］アミノ］-2-メチルプロピルアミノ｝アセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン（化合物１９）の製造
（2S,4S)-1-ブロモアセチル-4-フルオロ-2-シアノピロリジン0.30gのTHF 12mL-メタノール2mL溶液に2-[5-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-スルホニル)ピリジン-2-イル］アミノ-2-メチルプロピルアミン1.30g、炭酸カリウム0.18gを加え、5時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、ろ液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物0.18gを得る。融点149-151 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ=1.19 (6H, s), 1.71 (10H, m), 2.45 (2H, m), 3.59 (8H, m), 4.91 (1H, m), 5.36 (1H, m), 5.69 (1H, bs), 6.43 (1H, d, J=9Hz), 7.69 (1H, d, J=9Hz), 8.47 (1H, s).
以上の実施例で得た化合物の構造式並びに融点及び［α]24Dをまとめて表３に示す。
【００６８】
【表３】
2004244412.tif 000013