(57)【要約】【課題】従来のリン酸水素カルシウム粉体と比べ、平均粒子径に対する比表面積が小さいリン酸水素カルシウム粉体、そのリン酸水素カルシウム粉体を含有するペースト用粉体及びリン酸水素カルシウム粉体の製造方法等を提供する。【解決手段】本リン酸水素カルシウム粉体は、平均粒子径が１０μｍ以下であり、且つ平均粒子径（μｍ）の値をｘ、比表面積（ｍ２／ｇ）の値をｙ、ｘとｙとの積をａとした場合に、ａ値が１０以下である。本リン酸水素カルシウム粉体の製造方法は、リン酸水素カルシウム原料粉体と表面張力が５０ｄｙｎ／ｃｍ以上の溶媒（例えば、水等）とを含有する混合体を調製し、混合体におけるリン酸水素カルシウム原料粉体を粉砕手段（例えば、ボールミル等）により粉砕してスラリーを調製するスラリー調製工程と、スラリー調製工程で得られたスラリーを乾燥する乾燥工程とを備える。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が１０μｍ以下であり、且つ平均粒子径（μｍ）の値をｘ、比表面積（ｍ２／ｇ）の値をｙ、該ｘと該ｙとの積をａとした場合に、該ａが１０以下であることを特徴とするリン酸水素カルシウム粉体。
【請求項２】
比表面積が７ｍ２／ｇ以下である請求項１に記載のリン酸水素カルシウム粉体。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のリン酸水素カルシウム粉体を含むことを特徴とするリン酸カルシウム系ペースト用粉体。
【請求項４】
リン酸四カルシウム粉体を含む請求項３に記載のリン酸カルシウム系ペースト用粉体。
【請求項５】
多糖類を含む請求項３又は４に記載のリン酸カルシウム系ペースト用粉体。
【請求項６】
上記多糖類が、デキストラン硫酸塩である請求項５に記載のリン酸カルシウム系ペースト用粉体。
【請求項７】
混練器と、該混練器の内部に収納された請求項３乃至６のうちのいずれか１項に記載のリン酸カルシウム系ペースト用粉体と、を備えるリン酸カルシウム系ペースト混練器ユニット。
【請求項８】
リン酸水素カルシウム原料粉体と表面張力が５０ｄｙｎ／ｃｍ以上の溶媒とを含有する混合体を調製し、該混合体におけるリン酸水素カルシウム原料粉体を粉砕手段により粉砕してスラリーを調製するスラリー調製工程と、該スラリー調製工程で得られたスラリーを乾燥する乾燥工程と、を備えることを特徴とするリン酸水素カルシウム粉体の製造方法。
【請求項９】
上記溶媒が水である請求項８に記載のリン酸水素カルシウム粉体の製造方法。
【請求項１０】
上記リン酸水素カルシウム原料粉体と上記溶媒との合計を１００質量％とした場合に、該リン酸水素カルシウム原料粉体の割合が、２０〜５０質量％である請求項８又は９に記載のリン酸水素カルシウム粉体の製造方法。
【請求項１１】
上記粉砕手段が、ライカイ機、ボールミル及び遊星ミルのうちのいずれかである請求項８乃至１０のうちのいずれか１項に記載のリン酸水素カルシウム粉体の製造方法。
【請求項１２】
上記乾燥工程における乾燥温度が、８０〜２００℃である請求項８乃至１１のうちのいずれか１項に記載のリン酸水素カルシウム粉体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リン酸水素カルシウム粉体、リン酸カルシウム系ペースト用粉体、リン酸カルシウム系ペースト混練器ユニット及びリン酸水素カルシウム粉体の製造方法に関する。更に詳しくは、従来の方法により製造されるリン酸水素カルシウム粉体と比べて、平均粒子径に対する比表面積が小さいリン酸水素カルシウム粉体、そのリン酸水素カルシウム粉体を含有するリン酸カルシウム系ペースト用粉体、そのリン酸カルシウム系ペースト用粉体が収納されたリン酸カルシウム系ペースト混練器ユニット及びリン酸水素カルシウム粉体の製造方法に関する。
本発明は、骨や歯に代わり得る人工骨や人工関節等の生体材料分野において幅広く利用できる。
【０００２】
【従来の技術】
近年、骨や歯の代替材料となる人工骨等の生体材料としては、金属材料、セラミック材料、高分子材料といった様々な材料が開発されている。これらのなかでも、特にリン酸カルシウム系化合物を含有するセラミック材料が期待されている。これは、リン酸カルシウム系化合物を含有する材料が、歯や骨といった生体組織を構成する無機成分の主成分であるアパタイトと類似の成分であり、生体親和性に優れ、生体内に埋入したときに生体骨と材料との間に繊維性組織を形成することなく直接生体骨と接触し、結合するからである。このようなリン酸カルシウム系化合物を含有する材料としては、水酸アパタイトを主成分とする焼結体（緻密体、多孔体、顆粒）、水酸アパタイト−ポリ乳酸等のリン酸カルシウム系化合物と生体内吸収性有機物との複合体、表面を水酸アパタイトコーティングしたチタン金属等が知られている。
【０００３】
また、近年では、生体骨の修復部の形状に合わせて、手術中に形態付与できるリン酸カルシウム系ペーストが、骨補填材として有望視されている。これは、リン酸カルシウム系粉体と水とを混合することにより、スラリー状又は粘土状の形態付与が可能な状態となり、その後、徐々にリン酸カルシウム系粉体と水とが反応することにより水酸アパタイトが形成され、硬化していく材料である。このような材料としては、１種又は２種以上のリン酸カルシウム系化合物が主成分となっており、且つ水硬性を示すものが挙げられる。例えば、リン酸水素カルシウムとリン酸四カルシウムとを含む粉体、リン酸三カルシウムとリン酸四カルシウムとを含む粉体、リン酸二水素カルシウムとリン酸三カルシウムとを含む粉体等の多種多様なものが挙げられる（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００４】
【非特許文献１】
「バイオセラミックスとしての水硬性アパタイト」、ＦＣ  Ｒｅｐｏｒｔ、社団法人  日本ファインセラミックス協会、１９８８年、ｖｏｌ．６、ｐ．４７５−４８０
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
一般的に、リン酸カルシウム系ペースト用粉体は、２種類以上のリン酸カルシウム系化合物粉体を混合することにより調製されるため、ライカイ機等の乾式の摩砕混合手段が用いられることが多い。
しかし、ペースト用粉体の原料として用いられる粉体の流動性が低い場合、摩砕混合手段を正常に作動させることができない場合がある。この原料粉体の流動性は、粉体の一次粒子径、粒子形状、凝集状態等の特性に左右され、流動性が低い場合には、混合時に乳鉢等の混合容器内において乳棒が円滑に回転せず、乳鉢に乳棒が衝突し、粉体が乳鉢の外部に飛散してしまうことがある。その場合は、収率が減少し、効率よくペースト用粉体を調製することができない。更には、原料粉体が十分に混合されないため、得られるペースト用粉体を硬化液と混練する際の混練性が低下してしまい、同じ硬化液量で混練しても、得られる混練体がパサツクものとなり、形態を付与することができなかったり、硬化時間が長くなるなどの悪影響を及ぼすことがある。
【０００６】
本発明は、上記課題を解決するものであり、従来の方法により製造されるリン酸水素カルシウム粉体と比べて、平均粒子径に対する比表面積が小さいリン酸水素カルシウム粉体、そのリン酸水素カルシウム粉体を含有するリン酸カルシウム系ペースト用粉体、そのリン酸カルシウム系ペースト用粉体が収納されたリン酸カルシウム系ペースト混練器ユニット及びリン酸水素カルシウム粉体の製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下のとおりである。
（１）平均粒子径が１０μｍ以下であり、且つ平均粒子径（μｍ）の値をｘ、比表面積（ｍ２／ｇ）の値をｙ、該ｘと該ｙとの積をａとした場合に、該ａが１０以下であることを特徴とするリン酸水素カルシウム粉体。
（２）比表面積が７ｍ２／ｇ以下である上記（１）に記載のリン酸水素カルシウム粉体。
（３）上記（１）又は上記（２）に記載のリン酸水素カルシウム粉体を含むことを特徴とするリン酸カルシウム系ペースト用粉体（以下、「ペースト用粉体」ともいう。）。
（４）リン酸四カルシウム粉体を含む上記（３）に記載のリン酸カルシウム系ペースト用粉体。
（５）多糖類を含む上記（３）又は上記（４）に記載のリン酸カルシウム系ペースト用粉体。
（６）上記多糖類が、デキストラン硫酸塩である上記（５）に記載のリン酸カルシウム系ペースト用粉体。
（７）混練器と、該混練器の内部に収納された上記（３）乃至上記（６）のいずれかに記載のリン酸カルシウム系ペースト用粉体と、を備えるリン酸カルシウム系ペースト混練器ユニット（以下、「混練器ユニット」ともいう。）。
（８）リン酸水素カルシウム原料粉体と表面張力が５０ｄｙｎ／ｃｍ以上の溶媒とを含有する混合体を調製し、該混合体におけるリン酸水素カルシウム原料粉体を粉砕手段により粉砕してスラリーを調製するスラリー調製工程と、該スラリー調製工程で得られたスラリーを乾燥する乾燥工程と、を備えることを特徴とするリン酸水素カルシウム粉体の製造方法。
（９）上記溶媒が水である上記（８）に記載のリン酸水素カルシウム粉体の製造方法。
（１０）上記リン酸水素カルシウム原料粉体と上記溶媒との合計を１００質量％とした場合に、該リン酸水素カルシウム原料粉体の割合が、２０〜５０質量％である上記（８）又は上記（９）に記載のリン酸水素カルシウム粉体の製造方法。
（１１）上記粉砕手段が、ライカイ機、ボールミル及び遊星ミルのうちのいずれかである上記（８）乃至上記（１０）のいずれかに記載のリン酸水素カルシウム粉体の製造方法。
（１２）上記乾燥工程における乾燥温度が、８０〜２００℃である上記（８）乃至上記（１１）のいずれかに記載のリン酸水素カルシウム粉体の製造方法。
【０００８】
【発明の効果】
本発明のリン酸水素カルシウム粉体によれば、従来の方法により製造されるリン酸水素カルシウム粉体と比べて、平均粒子径に対する比表面積が小さいため、ペースト用粉体を調製する際に、摩砕混合手段を良好に作動させることができ、ペースト用粉体を高収率で調製できる。更には、混練性に優れるリン酸カルシウム系ペーストの混練体（以下、単に「混練体」ともいう。）を調製でき、この混練体を適度な時間で硬化させることができる。
本発明のペースト用粉体によれば、適度な粘度を有しているため、充填性及び形態付与性に優れ、適度な硬化時間で硬化する混練体を得ることができる。
本発明の混練器ユニットによれば、混練体の調製中における雑菌や不純物の混入等を防ぐことができ、簡単に混練体を調製することができる。
本発明のリン酸水素カルシウム粉体の製造方法によれば、本発明のリン酸水素カルシウム粉体を容易に製造することができる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳しく説明する。
［１］リン酸水素カルシウム粉体
本発明における「リン酸水素カルシウム粉体」は、▲１▼リン酸水素カルシウム水和物粉体、▲２▼無水リン酸水素カルシウム粉体、及び▲３▼リン酸水素カルシウム水和物と、無水リン酸水素カルシウムとからなる粉体のいずれかを意味する。
本発明のリン酸水素カルシウム粉体は、平均粒子径が１０μｍ以下であり、且つ平均粒子径（μｍ）の値をｘ、比表面積（ｍ２／ｇ）の値をｙ、ｘとｙとの積をａ（以下「ａ値」という。）とした場合に、このａ値が１０以下である。
上記「平均粒子径」は、１０μｍ以下であり、好ましくは０．１〜１０μｍ、より好ましくは０．５〜７μｍ、更に好ましくは１〜５μｍである。この平均粒子径が１０μｍ以下である場合、リン酸水素カルシウム粉体と、他のリン酸カルシウム系粉体等とを、乾式の摩砕混合手段により摩砕混合し、ペースト用粉体を調製する際に、摩砕混合手段を良好に作動させることができるため、所定の特性を有するペースト用粉体を容易に得ることができ、且つこの粉体を高収率で調製することができる。
【００１０】
上記「ａ値」は、１０以下であり、好ましくは９．５以下、より好ましくは９以下である。この値が１０以下である場合、リン酸水素カルシウム粉体と、他のリン酸カルシウム系粉体等とを、乾式の摩砕混合手段により摩砕混合し、ペースト用粉体を調製する際に、摩砕混合手段を良好に作動させることができるため、所定の特性を有するペースト用粉体を容易に得ることができ、且つこの粉体を高収率で調製することができる。
【００１１】
リン酸水素カルシウム粉体の比表面積は、上記ａ値が１０以下となれば特に限定されないが、７ｍ２／ｇ以下であることが好ましく、より好ましくは０．１〜７ｍ２／ｇ、更に好ましくは０．５〜６．５ｍ２／ｇ、特に好ましくは１〜６ｍ２／ｇである。この比表面積が７ｍ２／ｇ以下である場合、得られる混練体の硬化時間が、実用上、適度な硬化時間（３７℃、相対湿度８０％以上での高湿雰囲気下において、５〜２０分間）となるため好ましい。尚、実用上、適度な硬化時間は、実際の手術に用いた場合を考慮し、決められる。
また、この硬化時間は、比表面積が大きくなると早くなり、比表面積が小さくなると遅くなる傾向がある。
【００１２】
また、本発明のリン酸水素カルシウム粉体は、平均粒子径が１０μｍ以下であり、比表面積が７ｍ２／ｇ以下であり、且つａ値が１０以下であることが好ましい。更には、平均粒子径が０．５〜７μｍであり、比表面積が０．５〜６．５ｍ２／ｇであり、且つａ値が９．５以下であることが好ましい。特に、平均粒子径が１〜５μｍであり、比表面積が１〜６ｍ２／ｇであり、且つａ値が９以下であることが好ましい。
【００１３】
［２］リン酸水素カルシウム粉体の製造方法
上記リン酸水素カルシウム粉体を製造する方法は、特に限定されないが、例えば、本発明のリン酸水素カルシウム粉体の製造方法により製造できる。
上記「スラリー調製工程」では、リン酸水素カルシウム原料粉体と表面張力が５０ｄｙｎ／ｃｍ以上の溶媒とを含有する混合体を調製し、この混合体におけるリン酸水素カルシウム原料粉体を粉砕手段により粉砕してスラリーを調製する。
上記「リン酸水素カルシウム原料粉体」は、特に限定されず、公知の方法により得られたものを用いてもよいし、市販品を用いてもよい。例えば、このリン酸水素カルシウム原料粉体は、リン酸アルカリ液と塩化カルシウム溶液とを、リン酸二水素カリウム液に滴下し、ｐＨを酸性領域に保ちながら撹拌し、沈殿させて得ることができる。
【００１４】
上記「溶媒」の表面張力は、５０ｄｙｎ／ｃｍ以上、好ましくは５５ｄｙｎ／ｃｍ以上である。尚、この表面張力は、温度２５℃、空気雰囲気下での測定値である。この表面張力が５０ｄｙｎ／ｃｍ以上である場合、スラリーを乾燥する際の凝集を促進することができ、従来の方法により製造されるリン酸水素カルシウム粉体と比較して、平均粒子径に対する比表面積が小さいリン酸水素カルシウム粉体を得ることができる。特に表面張力が約７０ｄｙｎ／ｃｍである水を用いた場合、その効果は大きく、凝集促進剤等の添加物を加える必要がない。
尚、水と、表面張力が５０ｄｙｎ／ｃｍ未満の有機溶媒との混合液を溶媒として用いる場合には、この表面張力が５０ｄｙｎ／ｃｍ以上となるように調整する必要がある。
【００１５】
また、この溶媒としては、純水、蒸留水等の水、又は水と親水性の有機溶媒との混合液が挙げられる。この有機溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール等が挙げられる。なかでも、この溶媒は水であることが好ましい。溶媒が水である場合、リン酸水素カルシウム原料粉体が溶媒中で、溶解、再析出を繰り返すため、粉体の粒径が微細になり、平均粒子径が小さくなる。更に、水は生体に悪影響を及ぼさず、安全性に優れるため好ましい。
【００１６】
上記「混合体」におけるリン酸水素カルシウム原料粉体の割合は、リン酸水素カルシウム原料粉体と溶媒との合計を１００質量％とした場合に、２０〜５０質量％であることが好ましく、より好ましくは２５〜４５質量％である。この割合が２０〜５０質量％である場合、リン酸水素カルシウム粉体を高収率で製造できる。更には、混合体が適度な粘度となるため、効率的に粉砕を行うことができ、長時間を要せず合成することができる。
この混合体は、リン酸水素カルシウム原料粉体及び溶媒のみから調製されていることが好ましいが、必要に応じて、分散剤、凝集促進剤等の添加剤を配合してもよい。しかし、得られるリン酸水素カルシウム粉体の純度が低下するため、できるだけ配合しない方がよい。
混合体が添加剤を含有する場合、添加剤全体の割合は、リン酸水素カルシウム原料粉体を１００質量％とした場合に、５質量％以下であることが好ましく、より好ましくは３質量％以下、更に好ましくは２質量％以下である。
【００１７】
上記「粉砕手段」は特に限定されないが、ライカイ機、ボールミル及び遊星ミルのうちのいずれかを用いることが好ましい。これらの粉砕手段を用いた場合、効率よく粉砕を行うことができ、比較的短時間で合成することができる。なかでも、粉砕効率や製造工程におけるコストの観点からボールミルを用いることが好ましい。
また、これらの粉砕手段の材質、例えば、ボールミルを用いる場合では、ポット及びボールの材質は、セラミックであることが好ましい。更に、セラミックのなかでも、アルミナ、ジルコニアが好ましい。この材質がアルミナやジルコニアである場合、粉砕手段の摩耗粉が不純物としてスラリーに混入してしまっても、生体に対するこれらの材料自体の安全性が高いため、好ましい。
【００１８】
上記「乾燥工程」においては、スラリー調製工程において得られたスラリーが乾燥され、リン酸水素カルシウム粉体が得られる。
スラリーの乾燥手段は特に限定されず、例えば、乾燥機等が挙げられる。また、乾燥温度は特に限定されないが、８０〜２００℃であることが好ましく、より好ましくは９０〜１８０℃、更に好ましくは１００〜１３０℃である。この乾燥温度が８０〜２００℃である場合、短時間でスラリーを乾燥することができ、且つ縮合リン酸等の副生成物が形成される可能性がないため好ましい。
【００１９】
［３］リン酸カルシウム系ペースト用粉体
本発明のペースト用粉体は、前記リン酸水素カルシウム粉体を含むものであり、通常、このリン酸水素カルシウム粉体と、他のリン酸カルシウム系粉体とを含むものである。また、炭酸カルシウム等のリン成分を含まないカルシウム化合物粉体を含んでいてもよい。このペースト用粉体によれば、充填性及び形態付与性に優れ、適度な硬化時間で硬化する混練体を容易に得ることができる。
上記「リン酸カルシウム系粉体」としては、リン酸水素カルシウム粉体と混合して得られる混練体が水和硬化するものであれば特に限定されない。例えば、リン酸四カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム水和物、α−リン酸三カルシウム及びβ−リン酸三カルシウム等の粉体が挙げられる。これらのリン酸カルシウム系粉体は１種のみ含まれていてもよいし、２種以上含まれていてもよい。これらのなかでも、リン酸四カルシウム粉体が含まれていることが好ましい。ペースト用粉体が、リン酸水素カルシウム粉体と、リン酸四カルシウム粉体とを含んでいる場合、短時間で最大強度に達する混練体や、操作性に優れる混練体を得ることができる。また、このリン酸四カルシウム粉体としては、どのように製造されたものであってもよく、例えば、炭酸カルシウムとリン酸水素カルシウムとの混合物を成形後、１４００〜１６００℃で焼成し、整粒したもの等を用いることができる。
【００２０】
本発明のペースト用粉体が、リン酸水素カルシウム粉体と、リン酸四カルシウム粉体とを含んでいる場合、ペースト用粉体を１００質量％とした場合に、リン酸水素カルシウム粉体とリン酸四カルシウム粉体との合計が、６０質量％以上であることが好ましく、より好ましくは８０質量％以上、更に好ましくは９５質量％以上である（尚、１００質量％であってもよい）。これら２種類の粉体の合計が、６０質量％以上である場合、充填性及び形態付与性に優れ、適度な硬化時間で硬化する混練体を得ることができる。
また、この場合、これらの各粉体の量比は特に限定されないが、モル比（リン酸水素カルシウム粉体／リン酸四カルシウム粉体）で８／２〜２／８、特に６／４〜４／６、更には等量程度であることが好ましい。量比がこの範囲である場合、充填性及び形態付与性に優れ、適度な硬化時間で硬化する混練体を得ることができる。
【００２１】
また、ペースト用粉体には、多糖類を含有させることができる。この場合、得られる混練体の粘度を維持でき、形態付与性を向上させることができる。更には、混練体を生体内に付与した際の崩壊を抑制できる。
この多糖類としては、各種の単糖類がグリコシル化し、高分子化したものなどが挙げられる。例えば、デキストラン硫酸カリウム、デキストラン硫酸ナトリウム等のデキストラン硫酸塩、デキストランなどが挙げられる。これらは１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。なかでも、デキストラン硫酸塩が好ましい。このデキストラン硫酸塩は、水に溶解し易く、混練体を調製した際、容易に均質になるからである。
ペースト用粉体が多糖類を含有する場合、この割合はペースト用粉体を１００質量％とした場合に、５〜２５質量％であることが好ましく、より好ましくは１０〜２０質量％である。この割合が５〜２５質量％である場合、適度な粘度を有し、形態付与性に優れる混練体を得ることができる。
【００２２】
ペースト用粉体の調製方法は、特に限定されず、例えば、複数の種類の原料粉体を乾式の摩砕混合手段により摩砕混合して調製することができる。
乾式の摩砕混合手段は特に限定されないが、ライカイ機、ボールミル、遊星ミル等が挙げられる。なかでも、ライカイ機を用いることが好ましい。
また、これらの材質は、セラミックであることが好ましい。このセラミックとしては、アルミナ、ジルコニア等が好ましい。材質がアルミナやジルコニアである場合、摩砕混合手段の摩耗粉が不純物として混入してしまっても、生体に対するこれらの材料自体の安全性が高いため、好ましい。
更に、このペースト用粉体の調製においては、従来のリン酸水素カルシウム粉体と比較して、平均粒子径に対する比表面積が小さく、摩砕混合手段に適した流動性を有する本発明のリン酸水素カルシウム粉体を用いるため、摩砕混合手段を良好に作動させることができ、ペースト用粉体を高収率で調製できる。具体的には、本発明のリン酸水素カルシウム粉体を用いることで、摩砕混合手段における乳鉢と乳棒との間の摩擦係数を低減でき、乳棒を乳鉢内で円滑に作動させることができるため、ペースト用粉体を高収率で調製できる。この場合、ペースト用粉体の収率を、９７％以上、更には９７．５％以上、特には９８％以上とすることができる。
【００２３】
また、本発明のペースト用粉体は、硬化液と混練されて、混練体となる。
この硬化液は、ペースト用粉体を水和硬化させることができれば特に限定されず、例えば、純水、蒸留水等の水、又は多糖類を含有する水溶液などが挙げられる。なかでも、硬化液が多糖類を含有する水溶液である場合、得られる混練体の形態付与性が向上し、生体内での崩壊が抑制されるため好ましい。この多糖類としては前記と同様のものが挙げられる。なかでも、デキストラン硫酸塩が好ましい。
多糖類の配合量は、水を１００質量％とした場合に、４０〜１５０質量％であることが好ましく、より好ましくは５０〜１３０質量％、更に好ましくは６０〜１００質量％である。この配合量が４０〜１５０質量％である場合、水に溶解した多糖類がペースト用粉体の粒子間を接合するため、混練体が適度な粘性を有するものとなり、形態付与性に優れた混練体となる。尚、ペースト用粉体に多糖類が予め含有されている場合は、その多糖類分も含めて換算した場合に、上記の範囲となることが好ましい。
【００２４】
混練体を調製する際の、ペースト用粉体と硬化液との量比は特に限定されないが、この量比は質量比［硬化液／ペースト用粉体（以下、「液粉比」という。）］で０．１〜０．６であることが好ましく、より好ましくは０．２〜０．５である。この量比が０．１〜０．６である場合、適度な粘度を有し、形態付与性に優れる混練体を得ることができる。また、硬化液の量比を比較的高めにすることで、混練体の粘度を適度に下げ、骨欠損部等への注射器などによる充填を容易にすることができる。
また、混練体を１００質量％とした場合に、ペースト用粉体と硬化液との合計は、６０質量％以上であることが好ましく、より好ましくは８０質量％以上、更に好ましくは９５質量％以上である（尚、１００質量％であってもよい）。この合計が６０質量％以上である場合、適度な粘度を有し、形態付与性に優れる混練体を得ることができる。
【００２５】
混練体には、用途に応じて、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス等のＸ線造影剤を含有させることもできる。また、抗ガン剤、抗生物質等の薬物を混ぜ合わせ、薬物徐放性を付加させることもでき、タンパク質、ホルモン又は細胞等と複合化させ、骨欠損部へ充填した際の骨形成を更に促進させることもできる。
尚、これらを添加させる操作は、ペースト用粉体と硬化液とを混練して混練体にする前、混練中及び混練後の全ての工程において可能である。
【００２６】
［４］リン酸カルシウム系ペースト混練器ユニット
本発明の混練器ユニットは、混練器と、この混練器の内部に収納された前記ペースト用粉体とを備える。
上記「混練器」としては、ペースト用粉体と硬化液とを混練する機能を有しているものであれば、特に限定されない。このような混練器としては、例えば、特開２０００−２３７２０８号公報に記載されている器具と同様の構成のもの等を用いることができる。
【００２７】
また、本発明の混練器ユニットは、例えば、円筒部及びこの円筒部の一端側に設けられるノズル部を具備するシリンダと、円筒部内を摺動可能に設けられる仕切り具、この仕切り具を挿通し上下移動並びに回転可能に設けられるシャフト部、このシャフト部の一端に設けられる混練部及びこのシャフト部の他端に設けられるハンドル部を具備するピストンと、シリンダのノズル部の先端に設けられる蓋と、仕切り具をシリンダの他端側に固定するストッパと、シリンダ内に収納されるペースト用粉体とを備えるものとすることができる。
【００２８】
この混練器の材質は、特に限定されず、例えば、樹脂、金属及び硬質ゴム等が挙げられる。樹脂としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリアセタール及びポリエステル等が挙げられる。金属としては、アルミニウム、ステンレス鋼等が挙げられる。硬質ゴムとしては、天然ゴム、スチレン−ブタジエンゴム等が挙げられる。なかでも、樹脂が好ましい。
上記シリンダの形状は、円形、多角形等であればよいが円形であることが好ましい。
【００２９】
上記仕切り具は、シリンダ内を摺動可能であり、シリンダ内の混練体がシリンダ外へ漏出しない形状であればよく、シリンダの内側に沿った略円柱形状とするのが好ましい。また、仕切り具には、その内周面及び外周面のうち少なくとも一方に設けられた溝に、Ｏリングを篏装させることができる。このように、摺動が生ずる部位にＯリングを使用することで、混練器ユニットからの混練体の漏出、及び混練器ユニットに雑菌が侵入することを防止するとともに、仕切り具の摺動やシャフト部の回動を容易にすることができる。
上記シャフト部を上下移動並びに回転可能とする手段は任意に選択することができる。例えば、シャフト部の外周及び仕切り具の中央に設けられた貫通孔を、対となるねじやカムとすること等を挙げることができる。このうち、ねじを用いることが好ましい。ねじを用いることで、シャフト部の回転によりシャフト部に設けられる混練部を上下に移動することができ、且つ、シャフト部を回転させずに上下させることで仕切り具を上下に移動させることができるからである。
【００３０】
上記混練部は、ペースト用粉体と硬化液とを均一に混練することができればよく、任意の形状とすることができる。また、混練部には、この混練部の側方外周に沿って設けられる１枚又は２枚以上の撹拌翼を備えることができる。この撹拌翼の形状は混練性がよいものであればよく、特に限定されない。
上記ハンドル部の形状は、（１）ピストンを回転させて混練を行い、（２）ピストン及び上記の仕切り具をシリンダのノズル部側に移動させ、シリンダ内の混練体をノズル部から押出することができればよく、例えば、棒状、Ｙ字状、十字状、円盤状及び多角形盤状等を挙げることができる。更に、回転する作業を容易とするためにこのハンドル部につまみ等を設けることができる。
【００３１】
上記ノズル部は、シリンダ内へペースト用粉体及び硬化液を注入したり、シリンダ外へ混練体を排出することができればよく、任意の形状とすることができる。例えば、市販の注射器等で用いられる形状と同じルアーロック形状とすることにより、上記注射器等に対して使用可能な注射針やカテーテル等を容易に着脱することができる。
【００３２】
上記蓋は、ノズル部よりシリンダ内の混練体が漏出しないようにすることができればよく、例えば、ノズル部を覆う有底円筒形状物、ノズル部に挿入して塞ぐピン状物、及び折り取ることで開口するノズル部との一体形成物等を挙げることができる。
上記ストッパは、混練部において混練を行う間、仕切り具をシリンダ内の所定位置に固定することができればよく、例えば、挿入固定するピン及びねじや、上記仕切り具又は上記シリンダと一体に形成され、シリンダ又は仕切り具に引っ掛けて固定する弾性片等を挙げることができる。
上記ペースト用粉体は、上記シリンダ内に収納されており、一回分の作業に必要な量、又はこれを少し越える量が収納されていることが好ましい。
【００３３】
この混練器ユニットを用いた場合、混練体を得るまでの操作を１つのシリンダ内で行うことができ、混練体の調製中における雑菌や不純物の混入等を防ぐことができ、簡単に混練体を調製することができる。また、シリンダ内で混練するため、原料を無駄なく使用でき、必要な量の混練体が正確に得られる。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
［１］リン酸水素カルシウム粉体
（１）純水を用いたリン酸水素カルシウム粉体の調製
▲１▼実施例１〜１３
表１に示す量のリン酸水素カルシウム原料粉体（リン酸水素カルシウム無水物、平均粒子径；２９μｍ、比表面積；０．９６ｍ２／ｇ）を、純水（表面張力７２ｄｙｎ／ｃｍ）と混合し、表１に示す条件でボールミルにより粉砕し、スラリーを調製した。その後、得られたスラリーを乾燥機内で完全に乾燥し、リン酸水素カルシウム粉体を調製した。尚、得られたリン酸水素カルシウム粉体の組成をＸ線回折により同定したところ、この粉体はリン酸水素カルシウム無水物の単相であった。
【００３５】
（２）エタノールを用いたリン酸水素カルシウム粉体の調製
▲１▼比較例１
（１）と同様のリン酸水素カルシウム原料粉体をそのまま使用し、リン酸水素カルシウム粉体とした。
▲２▼比較例２〜１１
（１）と同様のリン酸水素カルシウム原料粉体１５０ｇを、エタノール（表面張力２２ｄｙｎ／ｃｍ）３００ｇと混合し、表１に示す条件でボールミルにより粉砕し、スラリーを調製した。その後、得られたスラリーを湯煎乾燥し、更に１２０℃の乾燥機内で完全に乾燥して、リン酸水素カルシウム粉体を調製した。尚、得られたリン酸水素カルシウム粉体の組成をＸ線回折により同定したところ、この粉体はリン酸水素カルシウム無水物の単相であった。
【００３６】
【表１】
2004244291.tif 000002
【００３７】
（３）リン酸水素カルシウム粉体の物性
（１）及び（２）において得られた各リン酸水素カルシウム粉体の、平均粒子径、比表面積、及びａ値を以下のようにして求め、各々の値を表１に併記した。
▲１▼平均粒子径
分散溶媒（エタノール）２００ｍｌに、リン酸水素カルシウム粉体を約０．５ｇ投入し、ホモジナイザー（株式会社日本精機製作所製、型式「ＵＳ−６００Ｔ」、Ｖ−Ｌｅｖｅｌ；２００μＡ、ＴｉｐＳｅｌｅｃｔ；３６ｍｍ）で５分間撹拌して粉体を分散させ、その後、粒度分布測定機（株式会社堀場製作所製、型式「レーザー回折式粒度分布測定装置  ＬＡ−５００」）にて測定した。
▲２▼比表面積
脱気条件を、１００℃、６０分とした、ＢＥＴ比表面積測定機（ユアサアイオニクス株式会社製、型式「全自動比表面積測定装置  マルチソープ１２」）により求めた。
▲３▼ａ値
上記▲１▼の平均粒子径（μｍ）の値をｘ、上記▲２▼の比表面積（ｍ２／ｇ）の値をｙとし、これらの積をａ値とした。
【００３８】
（４）実施例の効果
表１によれば、比較例１（原料粉体をそのまま用いたもの）、及びエタノールを溶媒として用いた比較例２〜１１の各リン酸水素カルシウム粉体においては、平均粒子径が１．４５〜２９μｍであり、比表面積が０．９６〜８．７６ｍ２／ｇであり、且つａ値が１０．５〜２７．８であった。
これに対して、実施例１〜１３の各リン酸水素カルシウム粉体においては、平均粒子径が１．１９〜２．７８μｍであり、比表面積が２．３８〜６．３３ｍ２／ｇであり、且つａ値が５．８〜８であった。
以上のことから、実施例の各リン酸水素カルシウム粉体は、従来の方法により得られた比較例の各リン酸水素カルシウム粉体よりも、平均粒子径に対する比表面積が小さいことが分かった。
【００３９】
［２］リン酸カルシウム系ペースト
（１）リン酸カルシウム系ペースト用粉体の調製及び収率
まず、［１］で得られた実施例１〜１３及び比較例１〜１１の各リン酸水素カルシウム粉体と、リン酸四カルシウム粉体とを、等モルになるように秤量した。尚、このリン酸四カルシウム粉体は、炭酸カルシウムとリン酸水素カルシウムとを水中で反応させ、得られた生成物を１５００℃で焼成し、平均粒子径が約１００μｍの粉体に整粒したものを用いた。
その後、リン酸水素カルシウム粉体とリン酸四カルシウム粉体とを、ライカイ機を用いて、３時間摩砕混合し、ペースト用粉体を調製した。
また、得られたペースト用粉体の収率を測定し、その結果を表２に示した。この収率は、実用上９７％以上であることが好ましい。
尚、表２における実施例１〜１３及び比較例１〜１１の各ペースト用粉体は、各々の実施例及び比較例の番号に対応したリン酸水素カルシウム粉体を用いたものである。
【００４０】
【表２】
2004244291.tif 000003
【００４１】
（２）混練体の調製及び評価
（１）で得られたペースト用粉体と、５０質量％デキストラン硫酸ナトリウム水溶液とを、液粉比（デキストラン硫酸ナトリウム水溶液の質量／ペースト用粉体の質量）０．２５で混練し、混練体を調製した。
また、得られた混練体の、３７℃、相対湿度９５％以上の雰囲気下における硬化時間を、ＪＩＳ  Ｔ  ６６０２に準拠して測定し、その結果を表２に併記した。この硬化時間は、実用上５〜２０分であることが好ましい。
更に、混練性を以下の基準で評価し、その結果を表２に併記した。この混練性は、実用上「○」であることが好ましい。「○」：問題なく混練することができ、形態付与することができる。「△」：混練可能であり、塊状にすることはできるが、塊状の混練体を変形すると大きなクラックを生じるため、形態付与することができない。「×」：混練しても、塊状にすることができない。
尚、表２における実施例１〜１３及び比較例１〜１１の各混練体は、各々の実施例及び比較例の番号に対応したペースト用粉体を用いたものである。
【００４２】
（３）総合評価
ペースト用粉体の収率、混練体の硬化時間及び混練性の３項目の総合評価を以下の基準で評価し、その結果を表２に併記した。「○」；３項目全てにおいて、実用上好ましい範囲であるもの。「△」；１項目のみ、実用上好ましい範囲から外れるもの。「×」；２項目以上、実用上好ましい範囲から外れるもの。
【００４３】
（４）実施例の効果
表２によれば、比較例１〜３及び５の各ペースト用粉体においては、収率が９０．２〜９５．２％であり、実用上好ましい範囲から外れていた。また、比較例１、２及び５〜１１の各混練体においては、硬化時間が３〜４分、又は６０分以上であり、実用上好ましい範囲から外れていた。更に、比較例１〜５の各混練体においては、混練性が「△」又は「×」であり、実用上好ましい範囲から外れていた。このように、比較例１〜１１においては、総合評価が「○」となるものはなかった。
【００４４】
これに対して、実施例１〜１３の各ペースト用粉体では、収率が９７．８〜９８．６％であり、実用上好ましい範囲であった。また、実施例１〜１３の各混練体では、硬化時間が５〜１２分であり、且つ混練性が全て「○」であり、共に実用上好ましい範囲であった。このように、実施例１〜１３においては、総合評価が全て「○」であった。
以上のことより、本発明のリン酸水素カルシウム粉体を用いて得られる混練体は、従来の方法により得られるリン酸水素カルシウム粉体を用いて調製される混練体よりも好ましいものが得られることが分かった。
【００４５】
［３］混練器ユニットの構成及びそれによるペーストの調製方法
（１）混練器ユニットの構成
図１に示す混練器ユニットＡは、ポリプロピレン製であり、シリンダ１と、仕切り具２と、ピストン３と、蓋４と、ストッパ５と、ペースト用粉体６とを備える。
シリンダ１は長さが約１００ｍｍで、直径が約２５ｍｍであり、略円筒形状の円筒部１１と、円筒部１１の一端側に設けられる混練体を押出するためのノズル部１２を備える。また、ノズル部１２にはルアーロックを構成するための突起１２１が設けられている。
仕切り具２は略円柱状体であり、シリンダ１の開口部から挿入され、ストッパ５によって固定される。また、仕切り具２の中心部にはその周囲に雌ねじが設けられた貫通孔である雌ねじ部２１が設けられている。更に、仕切り具２の側面にはストッパ５を挿入するための挿入穴が設けられている。また、仕切り具２の外周、及び雌ねじ部２１には、それぞれ溝２２、２３が設けられており、これら溝２２、２３にはシリコーン樹脂製のＯリング７１、７２が篏装されている。
【００４６】
ピストン３は、シャフト部３１と、混練部３２と、ハンドル部３４と、つまみ３５とを備える。シャフト部３１は雄ねじが設けられた丸棒状体である。この雄ねじは仕切り具２の雌ねじ部２１と螺合し、シャフト部３１が回転することでピストン３がシリンダ１内を上下に移動する。また、混練部３２は、シャフト部３１の先端に設けられている。
ハンドル部３４は、中心がシャフト部３１の末端に固定された円盤状体である。このハンドル部３４は上面側につまみ３５が設けられており、シャフト部３１を回転させるためのハンドルとなる。また、ハンドル部３４はピストン３及び仕切り具２をシリンダ１のノズル部１２側へ移動させ、シリンダ１内の混練体を押出するための指当てともなる。
【００４７】
蓋４はシリンダ１のノズル部１２の突起１２１によって係止されており、ペースト用粉体と硬化液との混練時に内容物がシリンダ１から漏れだすことを防ぐものである。
ストッパ５は、シリンダ１内の仕切り具２が移動しないように固定するためのピンであり、シリンダ１の側面に設けられた貫通孔と、仕切り具２の側面に設けられた挿入穴に差し込むことで仕切り具２がシリンダ１内の所定位置に固定される。
ペースト用粉体６は、予め、シリンダ１内に収納されている。
【００４８】
（２）混練器ユニットによる混練体の調製方法
上記の混練器ユニットを用いて、混練体を調製する方法を以下に示す。
▲１▼ノズル部１２から蓋４を外した後、ルアーロックを備える硬化液入りのシリンジを、ルアーロックを介してノズル部１２に接続する（図示せず）。次いで、シリンジを用いて所定量の硬化液を混練器ユニットＡ内に注入する。その後、混練器ユニットＡからシリンジを取り外し、ノズル部１２に蓋４を嵌めて係止し、ノズル部１２を再び塞ぐ。
▲２▼混練器ユニットを１０〜１５秒程度軽く振る。次いで、つまみ３５を持ってハンドル部３４を回転させ、混練部３２をノズル部１２側まで移動させた後、ハンドル部３４を反対方向に回転させて、混練部３２を仕切り具２側まで移動させる操作を３〜１０回程度繰り返し、収納されていたペースト用粉体と硬化液とを混練する。
▲３▼蓋４及びストッパ５をシリンダ１から取り外す。その後、図２に示すように、ハンドル部３４を押え、仕切り具２と共にピストン３をノズル部１２側へ移動させ、シリンダ１内の混練体を、ノズル部１２から押出する。また押出される混練体を生体骨の修復部位等の対象に充填、塗布等を行う。
更に低粘度の混練体を押出する場合は、ノズル部１２にルアーロックを備えるカテーテルや注射針等を装着し、これらを経由して充填等行うことができる。
【００４９】
上記調製方法に示すように、混練器ユニットＡはハンドル部３４を回すことによって、ねじ切りがされたシャフト部３１が上下し、ピストン３先端の混練部３２が回転することによってシリンダ１内のペースト用粉体と硬化液とが混練される。
【００５０】
尚、本発明においては、上記の具体的な実施例に示すものに限られず、目的、用途に応じて本発明の範囲内で種々変更した実施例とすることができる。例えば、実施例における［２］のペースト用粉体には、予めデキストラン硫酸塩が含有されていてもよく、ここで調製される混練体は、このデキストラン硫酸塩を含有する粉体と、水又はデキストラン硫酸塩水溶液とが混練されて調製されるものであってもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】混練器ユニットを説明する模式図である。
【図２】混練器ユニットを用いて混練体を押出した後の状態を説明する模式図である。
【符号の説明】
Ａ；混練器ユニット、１；シリンダ、１１；円筒部、１２；ノズル部、１２１；突起、２；仕切り具、２２、２３；溝、３；ピストン、３１；シャフト部、３２；混練部、３４；ハンドル部、３５；つまみ、４；蓋、５；ストッパ、６；ペースト用粉体、７１、７２；Ｏリング。
【図１】
2004244291.tif 000004
【図２】
2004244291.tif 000005