(57)【要約】【課題】抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素複素環化合物及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬を提供する。【解決手段】式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、および（ＩＩ−４）：【化１】2004244320.tif 000067（Ｒ１は置換されていてもよいアリール等；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクル等；Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン等；Ｗは酸素原子、−Ｎ（Ｒ７）−等；Ｒ７は水素原子またはアルキル；ＸおよびＺは酸素原子等；Ｙはヒドロキシ等）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004244320.tif 000045
（式中、式：
【化２】
2004244320.tif 000046
で表される環は、
【化３】
2004244320.tif 000047
（式中、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して置換基群Ｂから選択される置換基）で表される環；
Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクル；
Ｖ１およびＶ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン、または置換されていてもよいアルケニレン；
Ｖ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｗは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２−；
Ｒ７は水素原子またはアルキル；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
Ｙはヒドロキシ、メルカプト、またはアミノ；
Ｚは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
置換基群Ａ：水素、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群；
置換基群Ｂ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２】
式：
【化４】
2004244320.tif 000048
で表される環が、
【化５】
2004244320.tif 000049
（式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求項１記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項３】
式：
【化６】
2004244320.tif 000050
で表される環が、
【化７】
2004244320.tif 000051
（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求項１記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項４】
式：
【化８】
2004244320.tif 000052
で表される環が、
【化９】
2004244320.tif 000053
（式中、Ｒ３は請求項１と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求項１記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項５】
式：
【化１０】
2004244320.tif 000054
で表される環が、
【化１１】
2004244320.tif 000055
（式中、Ｒ３は請求項１と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求項１記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項６】
Ｗが−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は請求項１と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求項１記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項７】
Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が置換されていてもよいアルキレンである化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求項１記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズまたはエイズ関連合併症の発症予防または治療方法。
【請求項９】
インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化１２】
2004244320.tif 000056
（式中、式：
【化１３】
2004244320.tif 000057
で表される環は、
【化１４】
2004244320.tif 000058
（式中、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して置換基群Ｂから選択される置換基）で表される環；
Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクル；
Ｖ１およびＶ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン、または置換されていてもよいアルケニレン；
Ｖ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｗは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２−；
Ｒ７は水素原子またはアルキル；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
Ｙはヒドロキシ、メルカプト、またはアミノ；
Ｚは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
置換基群Ａ：水素、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群；
置換基群Ｂ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群；
ただし、環がＡ環、Ｒ３がフェニル、Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が単結合、およびＷが酸素原子である場合、Ｒ１は非置換イミダゾリルではなく；
環がＢ環、Ｒ５がメチル、Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が単結合、およびＷが−ＮＨ−である場合、Ｒ１は非置換フェニル、非置換ピリジル、トリアゾリル、テトラヒドロイミダゾリルではなく；
環がＢ環、Ｒ５がメチル、Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が−ＣＨ２−、およびＷが−ＮＨ−である場合、Ｒ１は非置換フェニルではなく；
環がＢ環、Ｒ５がメチル、Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が単結合、およびＷが酸素原子である場合、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいシクロアルケニルである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
式：
【化１５】
2004244320.tif 000059
で表される環が、
【化１６】
2004244320.tif 000060
（式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１０と同意義）である請求項１０記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｗが−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は請求項１０と同意義）である請求項１１記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
式：
【化１７】
2004244320.tif 000061
で表される環が、
【化１８】
2004244320.tif 000062
（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１０と同意義）である請求項１０記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ５が水素原子である請求項１３記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
式：
【化１９】
2004244320.tif 000063
で表される環が、
【化２０】
2004244320.tif 000064
（式中、Ｒ３は請求項１０と同意義）である請求項１０記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
式：
【化２１】
2004244320.tif 000065
で表される環が、
【化２２】
2004244320.tif 000066
（式中、Ｒ３は請求項１０と同意義）である請求項１０記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｗが−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は請求項１０と同意義）である請求項１０記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が置換されていてもよいアルキレンである請求項１０記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１がハロゲンで置換されたアリールである請求項１０記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
Ｘが酸素原子、Ｙがヒドロキシ、およびＺが酸素原子である請求項１０記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
請求項１０〜２０のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するそのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
【請求項２２】
エイズまたはエイズ関連合併症の発症予防または治療剤として使用する請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズまたはエイズ関連合併症の発症予防または治療方法。
【請求項２４】
インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための請求項２１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素複素環化合物及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｍｍｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、以下エイズと略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている（非特許文献１参照）。現在、抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、または付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
側鎖に１，３−ジオキソブタン酸基または１，３−プロパンジオン基を有するインテグラーゼ阻害剤が、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、および特許文献６に記載されている。
ポリアザナフタレン骨格を有するインテグラーゼ阻害剤が、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０に記載されている。
その他のインテグラーゼ阻害剤が、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、および特許文献１４に記載されている。
非特許文献２には、鉄（ＩＩＩ）キレーターとして、４−ピリドン誘導体が記載されている。
非特許文献３には、４−ピリドン基を有するアクチノマイシンＤ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ）誘導体が記載されている。
特許文献１５、特許文献１６、および特許文献１７には、４−ピリドン基を有する抗生物質が記載されている。
非特許文献４には、ピリミジン誘導体が記載されている。
【特許文献１】
国際公開第ＷＯ９９／５０２４５号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第ＷＯ９９／６２５２０号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第ＷＯ９９／６２８９７号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第ＷＯ９９／６２５１３号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第ＷＯ００／３９０８６号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第ＷＯ０１／００５７８号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第ＷＯ２００２／３０４２６号パンフレット
【特許文献８】
国際公開第ＷＯ２００２／３０９３０号パンフレット
【特許文献９】
国際公開第ＷＯ２００２／３０９３１号パンフレット
【特許文献１０】
国際公開第ＷＯ２００２／３６７３４号パンフレット
【特許文献１１】
国際公開第ＷＯ０１／１７９６８号パンフレット
【特許文献１２】
国際公開第ＷＯ０１／９５９０５号パンフレット
【特許文献１３】
国際公開第ＷＯ２００２／７０４９１号パンフレット
【特許文献１４】
国際公開第ＷＯ２００２／７０４８６号パンフレット
【特許文献１５】
国際公開第ＷＯ８８／０６１５６号パンフレット
【特許文献１６】
国際公開第ＷＯ８８／０６５８８号パンフレット
【特許文献１７】
米国特許第４１３７４１０号明細書
【非特許文献１】
プロシーディング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  オブ  ディ  ユナイテッド  ステーツ  オブ  アメリカ（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ）１９９６，  ９３，  ｐ．  １３１５２−１３１５７．
【非特許文献２】
バイオオーガニック  アンド  メディイシナル  ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）  ２００１，  ９（３），  ｐ．  ５６３−５７３
【非特許文献３】
ジャーナル  オブ  ディ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）  １９９４，  １１６（６），  ｐ．  ２２４３−５３
【非特許文献４】
ジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）  １９７９，  １６  （７），  ｐ．  １４２３−１４２４
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意、研究した結果、新規な含窒素芳香族複素環化合物、すなわち式（Ｉ）：
【化２３】
2004244320.tif 000002
で示される化合物（以下、「本発明化合物」という）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ１：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ：  ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ：サルエイズウイルス）薬、特に抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ用合剤を提供するものであるが、これらは、抗ＨＩＶ薬としてのみならず、抗ＡＩＤＳ薬、すなわち、エイズおよびその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。
即ち、本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）：
【化２４】
2004244320.tif 000003
（式中、式：
【化２５】
2004244320.tif 000004
で表される環は、
【化２６】
2004244320.tif 000005
（式中、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して置換基群Ｂから選択される置換基）で表される環；
Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクル；
Ｖ１およびＶ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン、または置換されていてもよいアルケニレン；
Ｖ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｗは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２−；
Ｒ７は水素原子またはアルキル；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
Ｙはヒドロキシ、メルカプト、またはアミノ；
Ｚは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
置換基群Ａ：水素、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群；
置換基群Ｂ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２）  式：
【化２７】
2004244320.tif 000006
で表される環が、
【化２８】
2004244320.tif 000007
（式中、Ｒ２およびＲ３は（１）と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３）  式：
【化２９】
2004244320.tif 000008
で表される環が、
【化３０】
2004244320.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１）と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（４）  式：
【化３１】
2004244320.tif 000010
で表される環が、
【化３２】
2004244320.tif 000011
（式中、Ｒ３は（１）と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（５）  式：
【化３３】
2004244320.tif 000012
で表される環が、
【化３４】
2004244320.tif 000013
（式中、Ｒ３は（１）と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（６）  Ｗが−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は（１）と同意義）である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（７）  Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が置換されていてもよいアルキレンである化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（８）  （１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズまたはエイズ関連合併症の発症予防または治療方法。
（請求項９）  インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物の使用。
（１０）  式（Ｉ）：
【化３５】
2004244320.tif 000014
（式中、式：
【化３６】
2004244320.tif 000015
で表される環は、
【化３７】
2004244320.tif 000016
（式中、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して置換基群Ｂから選択される置換基）で表される環；
Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクル；
Ｖ１およびＶ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン、または置換されていてもよいアルケニレン；
Ｖ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｗは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ７）−、または−ＣＨ２−；
Ｒ７は水素原子またはアルキル；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
Ｙはヒドロキシ、メルカプト、またはアミノ；
Ｚは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ；
置換基群Ａ：水素、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群；
置換基群Ｂ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群；
ただし、環がＡ環、Ｒ３がフェニル、Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が単結合、およびＷが酸素原子である場合、Ｒ１は非置換イミダゾリルではなく；
環がＢ環、Ｒ５がメチル、Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が単結合、およびＷが−ＮＨ−である場合、Ｒ１は非置換フェニル、非置換ピリジル、トリアゾリル、テトラヒドロイミダゾリルではなく；
環がＢ環、Ｒ５がメチル、Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が−ＣＨ２−、およびＷが−ＮＨ−である場合、Ｒ１は非置換フェニルではなく；
環がＢ環、Ｒ５がメチル、Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が単結合、およびＷが酸素原子である場合、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよいシクロアルケニルである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）  式：
【化３８】
2004244320.tif 000017
で表される環が、
【化３９】
2004244320.tif 000018
（式中、Ｒ２およびＲ３は（１０）と同意義）である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）  Ｗが−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は（１０）と同意義）である（１１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）  式：
【化４０】
2004244320.tif 000019
で表される環が、
【化４１】
2004244320.tif 000020
（式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１０）と同意義）である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）  Ｒ５が水素原子である（１３）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）  式：
【化４２】
2004244320.tif 000021
で表される環が、
【化４３】
2004244320.tif 000022
（式中、Ｒ３は（１０）と同意義）である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）  式：
【化４４】
2004244320.tif 000023
で表される環が、
【化４５】
2004244320.tif 000024
（式中、Ｒ３は（１０）と同意義）である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）  Ｗが−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は（１０）と同意義）である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）  Ｖ３−Ｖ２−Ｖ１が置換されていてもよいアルキレンである（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）  Ｒ１がハロゲンで置換されたアリールである（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）  Ｘが酸素原子、Ｙがヒドロキシ、およびＺが酸素原子である（１０）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）  （１０）〜（２０）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するそのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２２）  エイズまたはエイズ関連合併症の発症予防または治療剤として使用する（２１）記載の医薬組成物。
（２３）  （２１）に記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズまたはエイズ関連合併症の発症予防または治療方法。
（２４）  インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための（２１）に記載の化合物の使用。
【０００５】
また、以下に示す式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、および（ＩＩ−４）：
【化４６】
2004244320.tif 000025
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１）と同意義）で示される（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物もＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として好ましい。
Ｘとしては、酸素原子が好ましい。
Ｙとしては、ヒドロキシが好ましい。
Ｚとしては、酸素原子が好ましい。
Ｗとしては、−ＮＨ−が好ましい。
式：−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｒ１（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＲ１は上記（１）と同意義である。）で示される基としては、例えば、式：−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｒ１、式：−（ＣＨ２）２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−Ｓ−Ｒ１、式：−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｒ１、式：−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｃ３Ｈ６−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１または式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基等が挙げられる。
特に、式：−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｒ１（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＲ１は上記（１）と同意義である。）で示される基として好ましいのは、
１）Ｖ１およびＶ３が単結合である場合、
２）Ｖ１およびＶ３が単結合であり、Ｖ２が単結合または低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である場合、
３）Ｖ１およびＶ３が単結合であり、Ｖ２が単結合または低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールの場合、
４）Ｖ１およびＶ３が単結合であり、Ｖ２が−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール（特にフェニルが好ましい。）の場合、
５）Ｖ１が低級アルキレンであり、Ｖ３が単結合であり、Ｖ２が−Ｏ−である場合、
６）Ｖ１が−ＣＨ２−であり、Ｖ３が単結合であり、Ｖ２が−Ｏ−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいシクロアルキルの場合、
７）Ｖ１が−ＣＨ２−であり、Ｖ３が単結合であり、Ｖ２が−Ｏ−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリールの場合、
が好ましい。
式：−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｒ１で示される基の好ましい具体例としては、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、ベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ等が挙げられる。
Ｒ２としては、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アラルキルオキシアルキル、置換アラルキルオキシアルキル（置換基：ハロゲン）、アリール、アラルキル、または置換アラルキル（置換基：ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリール）が好ましい。
具体的には、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、フェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、ベンジルオキシメチル、２−ベンジルオキシエチル、４−フルオロベンジルオキシメチル、２−（４−フルオロベンジルオキシ）エチル等が挙げられる。
Ｒ３としては、水素原子、アルキル、シクロアルキル、置換アルキル［置換基：シクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ（置換基：アルキル等）、ヘテロサイクル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノまたはジ置換カルバモイル（置換基：アルキル、アリール等）等］、アリール、置換アリール［置換基：アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ（置換基：アシル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、アルキル等）、ヘテロサイクル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノまたはジ置換カルバモイル（置換基：アルキル、アリール等）、ヘテロサイクルカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル等］、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール（置換基：アルキル、アリールスルホニル等）、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノまたはジ置換カルバモイル（置換基：アルキル、アリール等）、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクル、置換へテロサイクル［置換基：オキソアルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール（置換基：ハロアルキル、ハロゲン、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ等）、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル等］、アミノ、置換アミノ［置換基：オキサモイル、置換オキサモイル（置換基：アルキル、アラルキル、アリール等）、アシル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、アルキル等］が挙げられる。置換ヘテロサイクルにおけるヘテロサイクルとしては、ピペラジノが好ましい。
具体的には、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ピロリジノメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、ジフェニルメチル、フェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、２−ベンゾイルアミノフェニル、３−ベンゾイルアミノフェニル、４−ベンゾイルアミノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、２−フェニルスルホニルアミノフェニル、３−フェニルスルホニルアミノフェニル、４−フェニルスルホニルアミノフェニル、２−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノ）フェニル、２−メチルアミノフェニル、３−メチルアミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、２−エチルアミノフェニル、３−エチルアミノフェニル、４−エチルアミノフェニル、２−フェニルアミノフェニル、３−フェニルアミノフェニル、４−フェニルアミノフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−ジエチルアミノフェニル、３−ジエチルアミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、２−ピロリジノフェニル、３−ピロリジノフェニル、４−ピロリジノフェニル、２−モルホリノフェニル、３−モルホリノフェニル、４−モルホリノフェニル、２−ピペリジノフェニル、３−ピペリジノフェニル、４−ピペリジノフェニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、２−メチルアミノカルボキシフェニル、３−メチルアミノカルボキシフェニル、４−メチルアミノカルボキシフェニル、２−エチルアミノカルボキシフェニル、３−エチルアミノカルボキシフェニル、４−エチルアミノカルボキシフェニル、２−フェニルアミノカルボキシフェニル、３−フェニルアミノカルボキシフェニル、４−フェニルアミノカルボキシフェニル、２−ジメチルアミノカルボニルフェニル、３−ジメチルアミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−ジエチルアミノカルボニルフェニル、３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、４−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−ピロリジノカルボニルフェニル、３−ピロリジノカルボニルフェニル、４−ピロリジノカルボニルフェニル、２−モルホリノカルボニルフェニル、３−モルホリノカルボニルフェニル、４−モルホリノカルボニルフェニル、２−ピペリジノカルボニルフェニル、３−ピペリジノカルボニルフェニル、４−ピペリジノカルボニルフェニル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、２−ベンゾイルフェニル、３−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、２−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−チエニル、３−チエニル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−（１，５−ジメチル）ピロリニル、２−（１−フェニルスルホニル）ピロリニル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、シアノメチル、カルボキシルメチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、フェニルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチル、ピロリジノカルボニルメチル、モルホリノカルボニルメチル、ピペリジノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノオキザリルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、２−オキソピロリジノ、２−オキソピペリジノ、２，５−ジオキソピロリジノ、２，５−ジオキソピペリジノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドリノ、１，１−ジオキソイソチアゾリジノ、１，１−ジオキソ−［１，２］−チアジアナノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−エチルピペラジノ、Ｎ−ベンジルピペラジノ、Ｎ−シクロヘキシルピペラジノ、Ｎ−ジフェニルメチルピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（ｏ−トリル）ピペラジノ、Ｎ−（ｍ−トリル）ピペラジノ、Ｎ−（ｐ−トリル）ピペラジノ、Ｎ−（２−クロロフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ、Ｎ−（２−ピリジルピペラジノ）、Ｎ−（４−ピリジルピペラジノ）、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジノ、Ｎ−（２−フロイル）ピペラジノ、Ｎ−アセチルピペラジノ等が好ましい。
Ｒ４としては、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル等が好ましい。具体的には、水素原子、メチル、エチル、フェニル、ベンジル等が挙げられる。
Ｒ５としては、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル等が好ましい。具体的には、水素原子、メチル、エチル、フェニル、ベンジル等が挙げられる。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。
「低級アルキレン」は、炭素数１〜３個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、およびトリメチレンが挙げられる。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、ｔｅｒｔ−ぺンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、ｔｅｒｔ−ぺンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−［１，２］−チアジアナノ等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ぺンチルスルホニル、イソぺンチルスルホニル、ネオぺンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ぺンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、ｎ−ノニルスルホニル、ｎ−デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」は、置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、ヒドロキシ、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリチル等）等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」である場合は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成してもよく、該環はオキソで置換されていてもよい。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ぺンチルチオ、イソぺンチルチオ、ネオぺンチルチオ、ｔｅｒｔ−ぺンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオ、ｎ−デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「アルキルチオアルキル」は、上記「アルキルチオ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ぺンチルチオメチル、イソぺンチルチオメチル、ネオぺンチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ぺンチルチオメチル、ｎ−ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、ｎ−ヘプチルチオメチル、ｎ−オクチルチオメチル、ｎ−ノニルチオメチル、ｎ−デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、ｎ−ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオエチル、ｎ−ぺンチルチオエチル、イソぺンチルチオエチル、ネオぺンチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ぺンチルチオエチル、ｎ−ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、ｎ−ヘプチルチオエチル、ｎ−オクチルチオエチル、ｎ−ノニルチオエチル、ｎ−デシルチオエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオが置換した炭素数１〜２のアルキルである。
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、上記「ハロアルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、１，１−ジクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、１，１−ジクロロエトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシエチル等が挙げられる。
「アシル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルおよび上記「アリール」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を意味し、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ等が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が１〜４のヘテロアラルキルが好ましい。特に、アルキル部分の炭素数が１又は２のヘテロアラルキルが好ましく、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、プリルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンズイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、ファナジニルエチル又はフェノチアジニルエチル等が挙げられる。
等が挙げられる。
なお、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアラルキルオキシ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールチオアルキル」、「ヘテロアリールチオアルキル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」及び「ヘテロアラルキルスルホニル」中の「アリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」及び「アルキル」は上記と同意義である。
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。なお、これらの置換基は、上述の置換基群Ｂから選択される基と同様に、インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、任意に選択することができる。
置換基の例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、  ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例えば、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）等）、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等が挙げられる。
Ｒ１における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、  ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、オキソ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）、オキソ等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３の「置換されていてもよいアルキレン」および「置換されていてもよいアルケニレン」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、  ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。
置換基群Ａおよび置換基群Ｂから選択される基が「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」である場合、その置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、  ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、オキソ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）、オキソ等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
本発明は、化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。
プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。
ＨＩＶは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、ＨＩＶにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。これらリンパ指向性プロドラッグおよび脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
本発明化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、又はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−Ｏ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
特に本発明化合物においては、置換基Ｙを化学修飾することによってもプロドラッグ化を達成することができる。例えば、Ｙにアシル化等を行い、加溶媒分解により又は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。従って、Ｙがヒドロキシ、メルカプト又はアミノ以外の置換基であっても、加溶媒分解により又は生理学的条件下において、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノに変換される化合物は、本発明のプロドラッグであり、本発明に包含される。例えば、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）−エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される化合物等は、本発明化合物のプロドラッグである。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明化合物の代表的な一般的製造法を以下に説明する。
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
（Ａ法）
【化４７】
2004244320.tif 000026
（式中、Ｅｔはエチル、Ｒ８は水酸基の保護基、Ｒ９は置換基群Ｂより選択される置換基、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＲ２は（１）と同意義）
第１工程
本工程は、式（Ａ）で示される化合物から式（Ｂ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、ピリミジノンの窒素原子のアルキル化反応である。
式（Ａ）で示される化合物は、Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０，  ６７４６  （２００１）記載の方法に従って合成することができる。
本工程は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、適当な溶媒中、アルキル化剤（Ｒ２Ｘ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）と反応させることにより行うことができる。
反応温度としては０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜９０℃である。
反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン等を使用することができる。
第２工程
本工程は、式（Ｂ）で示される化合物から式（Ｃ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、エステルからアミドへの変換反応である。
本工程は、無溶媒または適当な溶媒中、適当な１級アミンと反応させることにより行うことができる。
反応温度としては室温〜１８０℃、好ましくは室温〜１１０℃である。
反応溶媒としては、エタノール、１，４−ジオキサン等を使用することができる。
第３工程
本工程は、式（Ｃ）で示される化合物から式（Ｄ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、フェノール性水酸基の保護基の脱保護工程である。
本工程は、トリアルキルシリルハライド及びヨウ化アルカリ金属の存在下、適当な溶媒中で加熱することにより行うことができる。
トリアルキルシリルハライドとしては、トリメチルシリルクロリドを使用することができる。
ヨウ化アルカリ金属としては、例えば、ＮａＩ、ＫＩを使用することができる。
反応温度としては、室温〜１００℃が好ましい。
反応溶媒としては、極性溶媒が好ましく、例えば、アセトニトリル等を使用することができる。
なお、本工程は、臭化水素／酢酸を使用し、加熱下で行うことができる。臭化水素／酢酸としては、４７％臭化水素水溶液／酢酸が好ましい。
また、１５０〜２２０℃でピリジニウムクロリドを使用しても、本工程を行うことができる。
（Ｂ法）
【化４８】
2004244320.tif 000027
（式中、Ｅｔはエチル、Ｒ１０は水酸基の保護基、Ｒ９は置換基群Ｂより選択される置換基、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＲ２は（１）と同意義）
第１工程
本工程は、式（Ｅ）で示される化合物から式（Ｆ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、アルコキシ酢酸エステルとシュウ酸エステルとの縮合、続くイソチオ尿素との反応によるピリミジノン環形成工程である。
式（Ｅ）で示される化合物は、Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｆｒａｎｃｅ，  ５１，  ６９１  （１９３２）記載の方法に従って合成することができる。
本工程の第１段階である適当なアルコキシ酢酸エステルとシュウ酸エステルとの縮合は、水素化ナトリウム等の塩基存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
反応温度としては室温〜９０℃が好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等を使用することができる。
本工程の第２段階であるイソチオ尿素との反応は、ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
反応温度としては室温〜９０℃が好ましい。
反応溶媒としては、エタノール等を使用することができる。
第２工程
本工程は、式（Ｆ）で示される化合物から式（Ｇ）で示される化合物を製造する工程である。Ａ法第１工程と同様に行うことができる。
第３工程
本工程は、式（Ｇ）で示される化合物から式（Ｈ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、エステルの加水分解と続く１級アミンとの縮合反応である。
本工程の第１段階であるエステルの加水分解は、水酸化リチウム等の塩基存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
反応温度としては０℃〜室温が好ましい。
反応溶媒としては、メタノール等を使用することができる。
本工程の第２段階である１級アミンとの縮合反応は、１級アミンを縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を使用することができる。必要ならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等の試薬を添加することもできる。
反応温度としては０〜９０℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ましい。
第４工程
本工程は、式（Ｈ）で示される化合物から式（Ｉ）および（Ｊ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、スルフィドからスルホンへの酸化反応である。
本工程は、適当な酸化剤の存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
酸化剤としては、オキソン（登録商標）、ｍ−クロロ過安息香酸等を使用することができる。
反応温度としては０℃〜８０℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応溶媒としては、オキソン（登録商標）を酸化剤として用いる場合には含水メタノールが好ましい。
第５工程
本工程は、式（Ｉ）で示される化合物から式（Ｋ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、含窒素求核剤によるスルホンを脱離基とする求核置換反応である。
本工程は、適当な含窒素求核剤の存在下、適当な溶媒中または無溶媒で行うことができる。必要ならば、水素化ナトリウム等の塩基を添加することもできる。
反応温度としては０〜１２０℃、好ましくは室温〜９０℃である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を使用することができる。
第６工程
本工程は、式（Ｋ）で示される化合物から式（Ｌ）で示される化合物を製造する工程である。Ａ法第３工程と同様に行うことができる。
第７工程
本工程は、式（Ｊ）で示される化合物から式（Ｍ）で示される化合物を製造する工程である。Ａ法第３工程と同様に行うことができる。
（Ｃ法）
【化４９】
2004244320.tif 000028
（式中、Ｒ１０は水酸基の保護基、Ｒ９は置換基群Ｂより選択される置換基、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３は（１）と同意義）
第１工程
本工程は、式（Ｎ）で示される化合物から式（Ｏ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、カルボン酸と１級アミンとの縮合反応である。
本工程は、１級アミンを縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行うことができる。
式（Ｎ）で示される化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５７，  ３４７９  （２００１）記載の方法に従って合成することができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を使用することができる。必要ならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等の試薬を添加することもできる。
反応温度としては０〜９０℃、好ましくは室温〜５０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ましい。
第２工程
本工程は、式（Ｏ）で示される化合物から式（Ｐ）で示される化合物を製造する工程である。Ａ法第３工程と同様に行うことができる。
（Ｄ法）
Ｃ環およびＤ環を有する化合物は、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｓ），  １９９３，  ２８２−３等の記載に基づいて得られる出発原料を用いることにより、上記（Ａ法）〜（Ｃ法）に記載の方法と同様の方法で合成することができる。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／またはプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／またはプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗ＨＩＶ薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
【０００７】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示す。反応は通常、窒素気流中で行い、また反応溶媒には、モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等で行なった。
（試薬）
ｎ−ブチルリチウム＝１．５ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液
水素化ナトリウム＝６０％オイルサスペンジョン
（略号）
Ｅｔ＝エチル；Ｂｎ＝ベンジル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＷＳＣＤ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
実施例１
化合物Ａ−１
【化５０】
2004244320.tif 000029
第１工程
文献  （Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０，  ６７４６  （２００１））  既知の化合物１  （３０２  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）に、室温で４−フルオロベンジルアミン  （１．２０  ｇ）  を加え、１８時間攪拌した。反応混合物を２  ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール  （１０：１  ｖ／ｖ）  で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物２  （２１４  ｍｇ）  を無色結晶として収率５６％で得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．５４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．３５  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｂｒｔ）．第２工程
化合物２  （７６．０  ｍｇ，  ０．１９９  ｍｍｏｌ）  およびヨウ化ナトリウム  （２３８  ｍｇ，  １．５９  ｍｍｏｌ）  のアセトニトリル  （４  ｍｌ）  溶液に、室温でクロロトリメチルシラン  （０．２００  ｍｌ，  １．５８  ｍｍｏｌ）  を加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール  （１０：１  ｖ／ｖ）  で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物Ａ−１  （４６．０  ｍｇ）  を無色結晶として収率８２％で得た。
融点：  １５２−１５３  ℃
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．４４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｂｒｔ）．実施例１の合成法に準じ、化合物Ａ−２〜３を合成した。
【化５１】
2004244320.tif 000030
化合物Ａ−２
融点：  １８２−１８３  ℃
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ３．４４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ８．８５  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １２．２２  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．化合物Ａ−３
融点：  ２１６−２１７  ℃
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．４２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ７．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｂｒｔ）．
実施例２
化合物Ａ−４
【化５２】
2004244320.tif 000031
第１工程
文献  （Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０，  ６７４６  （２００１））  既知の化合物３  （５００  ｍｇ，  １．７４  ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド  （８  ｍｌ）  溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム  （８３．０  ｍｇ，  ２．０８  ｍｍｏｌ）  を加え、室温で２０分間攪拌した後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン  （４３４  ｍｇ，  ２．０９  ｍｍｏｌ）  を加え、２時間攪拌した。反応液を水に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物４  （２５８  ｍｇ）  を無色油状物として収率３６％で得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ），  １．４０−１．８０  （６Ｈ，  ｍ），  ２．６６  （３Ｈ，  ｓ），３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１５−４．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ５，２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ），  ５，２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ），  ７．２０−７．５０  （５Ｈ，  ｍ）．
第２工程
化合物４  （２５８  ｍｇ，  ０．６１９  ｍｍｏｌ）  に、室温で４−フルオロベンジルアミン  （０．８００ｍｌ）  を加え、２０時間攪拌した。反応混合物を２  ｍｏｌ／Ｌ塩酸に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール  （１０：１  ｖ／ｖ）  で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物５  （５５  ｍｇ）  を無色結晶として収率２１％で得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｂｒｔ）．
第３工程
実施例１第２工程に記載の合成法に準じ、化合物５から化合物Ａ−４を得た。
融点：  １５６−１５７  ℃
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．５３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １１．８８  （１Ｈ，
ｓ）．
実施例３
化合物Ａ−５
【化５３】
2004244320.tif 000032
第１工程
文献  （Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｆｒａｎｃｅ，  ５１，  ６９１  （１９３２））  既知の化合物６  （１４．２  ｇ，  ５５．５  ｍｍｏｌ）  およびシュウ酸ジエチル  （７．５０  ｍｌ，  ５５．２  ｍｍｏｌ）  のＴＨＦ  （１００  ｍｌ）  −エタノール  （０．２  ｍｌ）  の混合溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム  （２．３７  ｇ，  ５９．３  ｍｍｏｌ）  を加え、室温で２３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた褐色油状物のエタノール  （１００  ｍｌ）溶液に、室温でナトリウムエトキシド  （３．７５  ｇ，  ５５．１  ｍｍｏｌ）  および臭化水素酸Ｓ−エチルイソチオ尿素  （１０．２  ｇ，  ５５．０  ｍｍｏｌ）  を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、水  （１００  ｍｌ）  およびクロロホルム  （１００  ｍｌ）  を加え、２  ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル  （３：１  ｖ／ｖ）  で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物７  （５．７８  ｇ）  を黄色油状物として収率３１％で得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．３８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．５１  （５Ｈ，  ｍ），  １１．２８  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．
第２工程
化合物７  （２．７９  ｇ，  ８．３４  ｍｍｏｌ）  のアセトン  （２５  ｍｌ）  溶液に、室温で炭酸カリウム  （１．７３  ｇ，  １２．５  ｍｍｏｌ）  およびヨウ化メチル  （０．７８０  ｍｌ，  １２．５  ｍｍｏｌ）  を加え、１．５時間攪拌した後、氷冷下、水  （２５  ｍｌ）  を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル  （５：１  ｖ／ｖ）  で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物８  （２．３５  ｇ）  を無色油状物として収率８１％で得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．３９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．５３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２６−７．５０  （５Ｈ，  ｍ）．
第３工程
化合物８  （１．２８  ｇ，  ３．６７  ｍｍｏｌ）  のメタノール  （１８  ｍｌ）  −水（１８  ｍｌ）  の混合懸濁液に、室温でオキソン（登録商標）  （３．６８  ｇ，  ５．９９  ｍｍｏｌ）  を加え７５分間攪拌した後、５０℃で２時間攪拌した。反応液に氷冷下、水  （１８  ｍｌ）  を加えることによって析出した結晶をろ取し、水洗した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物９  （８４６  ｍｇ）  を無色結晶として収率６１％で得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．５４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．６８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ５．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３０−７．４９  （５Ｈ，  ｍ）．
第４工程
［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド  （１７２  ｍｇ，  １．２７  ｍｍｏｌ）  のテトラヒドロフラン（８  ｍｌ）  溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム  （５１．７  ｍｇ，  １．２９  ｍｍｏｌ）  を加え、３０分間攪拌した後、化合物９  （４００  ｍｇ，  １．０５  ｍｍｏｌ）  を加え、室温で７５分間、５０℃で４５分間攪拌した。反応液に氷冷下、水  （８  ｍｌ）  を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル  （２：１  ｖ／ｖ）  で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物１０  （４４３  ｍｇ）  を無色結晶として収率１００％で得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２６−２．６１  （３Ｈ，  ｍ），２．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ５．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．７Ｈｚ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．７Ｈｚ），  ７．２６−７．５２  （５Ｈ，  ｍ）．第５工程
化合物１０  （４０１  ｍｇ，  ０．９５１  ｍｍｏｌ）  のメタノール  （８  ｍｌ）  溶液に、室温で１  ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液を加え、２．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に２  ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え中和した後、飽和食塩水  （１５  ｍｌ）  を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られたカルボン酸の粗生成物、４−フルオロベンジルアミン  （０．１３０  ｍｌ，  １．１４  ｍｍｏｌ）  および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  （１２．７  ｍｇ，  ０．０９４０  ｍｍｏｌ）  のジメチルホルムアミド（１０  ｍｌ）  懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩  （２１６  ｍｇ，  １．１３  ｍｍｏｌ）  を加え、３時間攪拌した。反応液に水  （３０  ｍｌ）を滴下することによって析出した結晶をろ取し、水洗した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物１１  （２３８  ｍｇ）  を無色結晶として収率５０％で得た。
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０８  （２Ｈ，  ｍ），
７．２８−７．４４  （７Ｈ，  ｍ），  ８．９５  （１Ｈ，  ｂｒｔ）．
第６工程
化合物１１  （２００  ｍｇ，  ０．４００  ｍｍｏｌ）  およびピリジン塩酸塩  （２．０  ｇ）  の混合物を１８０℃で５分間攪拌した。反応混合物に放冷後、水  （１０  ｍｌ）  を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残さをアセト二トリルで再結晶を行い、化合物Ａ−５  （１０５  ｍｇ）  を無色結晶として収率６４％で得た。
融点：  ２２２−２２４  ℃  （アセトニトリル）
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．３，  １５．０Ｈｚ），  ４．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．３，  １５．０Ｈｚ），  ７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １２．２２  （１Ｈ，  ｓ）．
実施例４
化合物Ａ−６
【化５４】
2004244320.tif 000033
第１工程
実施例３第２工程に記載の合成法に準じ、文献  （Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０，  ６７４６  （２００１））  既知の化合物３から化合物１２を得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．４８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．１０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．２７−７．５２  （５Ｈ，  ｍ）．
第２工程
実施例３第５工程に記載の合成法に準じ、化合物１２から化合物１３を得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．４７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０８  （２Ｈ，  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．４３  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｂｒｔ）．第３工程
実施例１第２工程に記載の合成法に準じ、化合物１３から化合物Ａ−６を得た。
融点：  １５０−１５１  ℃
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ５．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １１．９５  （１Ｈ，  ｓ）．実施例５
化合物Ａ−７，  Ａ−８
【化５５】
2004244320.tif 000034
第１工程
実施例３第１工程に記載の合成法に準じ、メトキシ酢酸メチル  （１４）  から化合物１５を得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．４０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １１．０７  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．第２工程
実施例３第２工程に記載の合成法に準じ、化合物１５から化合物１６を得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．４０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）．第３工程
実施例３第５工程に記載の合成法に準じ、化合物１６から化合物１７を得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．１６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．５１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｂｒｔ）．
第４工程
実施例３第３工程に記載の合成法に準じ、化合物１７から化合物１８  （収率２８％）  と化合物１９  （収率４９％）  を得た。
化合物１８
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．５５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．７１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｂｒｔ）．
化合物１９
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．６０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ７．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．第５工程
化合物１８  （２５０  ｍｇ，  ０．６５２  ｍｍｏｌ）  に、室温でモルホリン  （０．５００  ｍｌ）  を加え、９０℃で１５分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水  （５  ｍｌ）  を加えた後、２  ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール  （５０：１  ｖ／ｖ）  で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物２０  （１３１  ｍｇ）  を無色油状物として収率５３％で得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．１７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｂｒｔ）．第６工程
化合物２０  （１３１  ｍｇ，  ０．３４８  ｍｍｏｌ）  およびヨウ化ナトリウム  （４１７  ｍｇ，  ２．７８  ｍｍｏｌ）  のアセトニトリル  （５  ｍｌ）  溶液に、室温でクロロトリメチルシラン  （０．３５５  ｍｌ，  ２．８０  ｍｍｏｌ）  を加え、４０分間攪拌した後、１６時間加熱還流した。反応液に氷冷下、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液  （５  ｍｌ）  を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残さを酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶を行い、化合物Ａ−７  （６７．１  ｍｇ）  を無色結晶として収率５３％で得た。
融点：  １５８−１５９  ℃  （酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （４Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １１．７６  （１Ｈ，  ｓ）．第７工程
化合物１９  （２．２７  ｇ，  ７．３９  ｍｍｏｌ）の酢酸  （２０  ｍｌ）  溶液に、室温で４７％臭化水素酸水溶液  （２０  ｍｌ）  を加え、７時間加熱還流した。反応液に氷冷下、２  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和することによって析出した結晶をろ取し、水洗した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物Ａ−８  （１．６４  ｇ）  を無色結晶として収率７６％で得た。
融点：  ２８７−２８９  ℃
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．２３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ），  ７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ８．９３  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  ９．９２  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．実施例５の合成法に準じ、化合物Ａ−９〜１２を合成した。
【化５６】
2004244320.tif 000035
化合物Ａ−９
融点：  １５４−１５６  ℃  （酢酸エチル）
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．９７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  １．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２８  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  ４．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １１．２１  （１Ｈ，  ｓ）．
化合物Ａ−１０
融点：  ２３７−２３９  ℃  （アセトニトリル）
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ２．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ９．１４  （１Ｈ，  ｂｒｔ）．化合物Ａ−１１
融点：  ２３８−２４１  ℃  （メタノール）
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ２．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１０−３．７４  （８Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ９．２７  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １２．００  （１Ｈ，  ｓ）．
化合物Ａ−１２
融点：  ２４９−２５０  ℃  （アセトニトリル）
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．２０−３．３４  （８Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｍ），９．２２  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １１．９３  （１Ｈ，  ｓ）．
実施例６
化合物Ａ−１３，  Ａ−１４
【化５７】
2004244320.tif 000036
第１工程
実施例３第１工程に記載の合成法に準じ、文献  （Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｆｒａｎｃｅ，  ５１，  ６９１  （１９３２））  既知の化合物６から化合物２０を得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．４０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３０−７．５６  （８Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １２．７８  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．
第２工程
実施例１第１工程に記載の合成法に準じ、化合物２０から化合物２１を得た。
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．４３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ５．１７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．６２  （１０Ｈ，  ｍ），  ８．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ９．０４  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １３．１５  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．
第３工程
実施例１第２工程に記載の合成法に準じ、化合物２１から化合物Ａ−１３を得た。
融点：  ２３６−２３７  ℃
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ７．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ８．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ９．６２  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １２．８８  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．第４工程
実施例３第２工程に記載の合成法に準じ、化合物２０から化合物２２を得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．４９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ５．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．５５  （１０Ｈ，  ｍ），  ８．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １２．７８  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．
第５工程
実施例１第１工程に記載の合成法に準じ、化合物２２から化合物２３を得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．４８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．５６  （７Ｈ，  ｍ），  ７．７８  （１Ｈ，ｂｒｔ）．
第６工程
実施例１第２工程に記載の合成法に準じ、化合物２３から化合物Ａ−１４を得た。
融点：  １４１−１４２  ℃
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ７．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５５  （５Ｈ，  ｍ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １２．１５  （１Ｈ，  ｓ）．
実施例６の合成法に準じ、化合物Ａ−１５〜１６を合成した。
【化５８】
2004244320.tif 000037
化合物Ａ−１５
融点：  ２４９−２５０  ℃
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ７．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ９．６５  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １２．５８  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  １２．９６  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．
化合物Ａ−１６
融点：  １５１−１５２  ℃
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．４６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  １２．１７  （１Ｈ，  ｓ）．
実施例７
【化５９】
2004244320.tif 000038
化合物Ａ−１７
第１工程
ｐ−トルニトリル  （２４）  （１１．７  ｇ，  ９９．９  ｍｍｏｌ）  および塩酸ヒドロキシルアンモニウム  （２７．０ｇ，  ３８９  ｍｍｏｌ）  のエタノール  （５０  ｍｌ）  −水  （５０  ｍｌ）  の混合溶液に、室温で炭酸カリウム  （２６．８  ｇ，  １９４  ｍｍｏｌ）  を加え、１５分間攪拌した後、２．５時間加熱還流した。エタノールを減圧下留去した後、水を加えることによって析出した結晶をろ取し、水洗した後、減圧下加熱乾燥することによって、化合物２５  （１３．８  ｇ）  を無色結晶として収率９２％で得た。
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ５．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．５４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ９．５０  （１Ｈ，  ｓ）．
第２工程
化合物２５  （４．５０  ｇ，  ３０．０  ｍｍｏｌ）  のクロロホルム  （１７  ｍｌ）  溶液に、室温でアセチレンジカルボン酸ジメチル  （３．７５  ｍｌ，  ３０．５  ｍｍｏｌ）  を加え、４０分間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して得られた褐色油状物のキシレン  （３０  ｍｌ）  溶液を１．５時間加熱還流した後、反応液を０℃に冷却することによって析出した結晶をろ取し、減圧下加熱乾燥することによって、化合物２６  （１．９０  ｇ）  を無色結晶として収率２４％で得た。
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  １０．５５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  １２．８１  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．
第３工程
化合物２６  （１．９０  ｇ，  ７．３０  ｍｍｏｌ）  のジメチルホルムアミド  （１５  ｍｌ）  溶液に、室温で炭酸カリウム  （３．０５  ｇ，  ２２．１  ｍｍｏｌ）  およびヨウ化メチル  （１．４０  ｍｌ，  ２２．５  ｍｍｏｌ）  を加え、２３時間攪拌した後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル  （１：１  ｖ／ｖ）  で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物２７  （６９０  ｍｇ）  を無色油状物として収率３３％で得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．４２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０６  （３Ｈ，  ｓ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
第４工程
化合物２７から実施例１第１工程に記載の合成法に準じ、化合物２８を得た。
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ８．８９（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
第５工程
化合物２８から実施例５第６工程に記載の合成法に準じ、化合物Ａ−１７を得た。
融点：  １８１−１８２  ℃
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ７．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ９．３４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  １２．４２  （１Ｈ，  ｓ）．
実施例８
化合物Ｂ−１
【化６０】
2004244320.tif 000039
第１工程
文献  （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５７，  ３４７９  （２００１））  既知の化合物２９  （３．００  ｇ，  ８．９５  ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン  （１．２０  ｍｌ，  １０．５  ｍｍｏｌ）  および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  （１２３  ｍｇ，  ０．９１０  ｍｍｏｌ）  のジメチルホルムアミド  （３０  ｍｌ）  懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩  （２．０６  ｇ，  １０．７  ｍｍｏｌ）  を加え、２．５時間攪拌した。反応液に、室温で水  （６０  ｍｌ）  を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール  （４０：１  ｖ／ｖ）  で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって、化合物３０（２．５８  ｇ）  を無色結晶として収率６５％で得た。
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ５．１４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９６−７．０４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．４６  （７Ｈ，  ｍ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｂｒｔ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
第２工程
化合物３０から実施例３第６工程に記載の合成法に準じ、化合物Ｂ−１を得た。
融点：  ２５８−２６０  ℃（メタノール）
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．５１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ９．８２  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．実施例８の合成法に準じ、化合物Ｂ−２を合成した。
【化６１】
2004244320.tif 000040
化合物Ｂ−２
融点：  ２０８−２１０  ℃（メタノール）
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ２．８５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．９，  ６．９Ｈｚ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ９．２９  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各ＤＮＡを、ＫＴＥバッファー液（組成：１００ｍＭ  ＫＣｌ，  １ｍＭ  ＥＤＴＡ，  １０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−塩酸  （ｐＨ  ７．６））  に溶解させることにより、基質ＤＮＡ溶液（２  ｐｍｏｌ／ｍｌ）およびターゲットＤＮＡ溶液（５  ｐｍｏｌ／ｍｌ）を調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。
（基質ＤＮＡ配列）
５’−  Ｂｉｏｔｉｎ−ＡＣＣ  ＣＴＴ  ＴＴＡ  ＧＴＣ  ＡＧＴ  ＧＴＧ  ＧＡＡ  ＡＡＴ  ＣＴＣ  ＴＡＧ  ＣＡＧ  Ｔ−３’
３’−                        ＧＡＡ  ＡＡＴ  ＣＡＧ  ＴＣＡ  ＣＡＣ  ＣＴＴ  ＴＴＡ  ＧＡＧ  ＡＴＣ  ＧＴＣ  Ａ−５’
（ターゲットＤＮＡ配列）
５’−        ＴＧＡ  ＣＣＡ  ＡＧＧ  ＧＣＴ  ＡＡＴ  ＴＣＡ  ＣＴ−Ｄｉｇ−３’
３’−Ｄｉｇ−ＡＣＴ  ＧＧＴ  ＴＣＣ  ＣＧＡ  ＴＴＡ  ＡＧＴ  ＧＡ        −５’
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を０．１Ｍ炭酸バッファー液（組成：  ９０  ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３，  １０  ｍＭ  ＮａＨＣＯ３  ）に溶かし、濃度を  ４０  μｇ／ｍｌにした。この溶液、各５０  ｍｌをイムノプレート（ＮＵＮＣ社製）のウエルに加え、４℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成：  １３．７  ｍＭ  ＮａＣｌ，  ０．２７  ｍＭ  ＫＣｌ，  ０．４３  ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４，  ０．１４  ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４）で２回洗浄後、１％  スキムミルクを含むリン酸バッファー  ３００  ｍｌを加え、３０  分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質ＤＮＡ溶液（２  ｐｍｏｌ／ｍｌ）  ５０  ｍｌを加え、振盪下、室温で３０  分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：１５０  ｍＭ  ＭＯＰＳ  （ｐＨ７．２），  ７５  ｍＭ  ＭｎＣｌ２，  ５０  ｍＭ  ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ，  ２５％  ｇｌｙｃｅｒｏｌ，  ５００  μｇ／ｍｌ  ｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ  −ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ）１２  ｍｌ、蒸留水３９  ｍｌから調製した反応溶液５１  ｍｌを加えた。次にインテグラーゼ溶液（３０  ｐｍｏｌ）９ｍｌを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（ＮＣ）としてのウエルには、希釈液（組成：  ２０  ｍＭ  ＭＯＰＳ  （ｐＨ７．２），  ４００  ｍＭ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｅｔｅ，  １  ｍＭ  ＥＤＴＡ，  ０．１％  ＮＰ−４０，  ２０％  ｇｌｙｃｅｒｏｌ，  １  ｍＭ  ＤＴＴ，  ４  Ｍ  ｕｒｅａ）９ｍｌを加えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを３０  ℃で６０分インキュベート後、反応液を捨て、２５０  ｍｌのバッファーで３回洗浄した。
次に各ウエルにバッファー（組成：１５０  ｍＭ  ＭＯＰＳ  （ｐＨ７．２），  ７５  ｍＭ  ＭｎＣｌ２，  ５０  ｍＭ  ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ，  ２５％  ｇｌｙｃｅｒｏｌ，  ５００  μｇ／ｍｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ  −ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｖ）１２  ｍｌ、蒸留水４１  ｍｌから調製した反応溶液５３  ｍｌを加える。さらに各ウエルに被検化合物のＤＭＳＯ溶液６  ｍｌを加え、ポジティブコントロール（ＰＣ）としてのウエルには、ＤＭＳＯ  ６  ｍｌを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを３０  ℃で３０分インキュベート後、ターゲットＤＮＡ  （５  ｐｍｏｌ／ｍｌ）１ｍｌを加え、プレートミキサーを用いてよく混合した。
各プレートを３０  ℃で１０分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジＦａｂフラグメント：ベーリンガー社製）を抗体希釈液で２０００倍に希釈して１００  ｍｌ加え、  ３０  ℃で１時間結合させた後、０．０５  ％  Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：１０  ｍＭパラニトロフェニルホスフェート（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製），  ５  ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  １００  ｍＭ  ＮａＣｌ，  １００  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ  ９．５））を１５０  ｍｌ加えて３０  ℃で２時間反応させ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液５０  ｍｌを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ）を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。
阻害率（％）＝１００［１−［（Ｃ  ａｂｓ．−  ＮＣ  ａｂｓ．）  ／  （ＰＣ  ａｂｓ．−  ＮＣ  ａｂｓ．）］］
Ｃ  ａｂｓ．；化合物のウエルの吸光度
ＮＣ  ａｂｓ．：ＮＣの吸光度
ＰＣ  ａｂｓ．：ＰＣの吸光度
次にＩＣ５０値は、上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。
すなわち阻害率５０  ％をはさむ２点の濃度において、ｘμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｘ  ％、ｙμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｙ  ％をそれぞれ示す時、ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）＝  ｘ−［（Ｘ−５０）（ｘ−ｙ）／（Ｘ−Ｙ）］となる。
阻害率５０％に相当する化合物濃度（ＩＣ５０）を以下の表に示す。表中の化合物Ｎｏ．は実施例の化合物Ｎｏ．を示す。
【表１】
2004244320.tif 000041
上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記同様、あるいはそれ以上のインテグラーゼ阻害活性を示した。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れたインテグラーゼ阻害剤である。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
2004244320.tif 000042
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
2004244320.tif 000043
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
2004244320.tif 000044
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                  ６０ｍｇ
デンプン                                ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                      ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）    ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン        ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５ｍｇ
滑石                                      １ｍｇ
合計                                  １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                  ８０ｍｇ
デンプン                                  ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                        ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ２ｍｇ
合計                                    ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                  ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                    ２０００ｍｇ
合計                                    ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                    ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース        ５０ｍｇ
シロッ                                  １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                            ０．１０ｍｌ
香料                                      ｑ．ｖ．
色素                                      ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                              ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                  １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【０００８】
【発明の効果】
本発明化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有し、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬等として、エイズ等の治療に有効である。