(57)【要約】【解決すべき課題】本発明者らは以上のような現状を鑑み、効果が緩和で継続的に摂取できるアンギオテンシン変換酵素阻害剤および抗高血圧食品を開発すること。【解決手段】Ｊａｔｏｂａ（Ｈｙｍｅｎａｅａ  ｃｏｕｒｂａｒｉｌ）の実の殻、グアバの葉、ムラヤ  コエンジ、オオバナサルスベリ、桑葉、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの抽出物、コンキオリン、コンキオリン加水分解物を無水コハク酸で処理した物の１種以上を配合することによって解決した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｊａｔｏｂａ（Ｈｙｍｅｎａｅａ  ｃｏｕｒｂａｒｉｌ）の実の殻、グアバの葉、ムラヤ  コエンジ、オオバナサルスベリ、桑葉、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの抽出物、コンキオリン、コンキオリン加水分解物を無水コハク酸で処理した物の１種以上を配合した、高血圧症の予防、改善作用を有するアンギオテンシン変換酵素阻害剤および抗高血圧食品
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血圧を温和に低下にさせるアンギオテンシン変換酵素阻害剤および抗高血圧食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年食生活の変化などで生活習慣病が増加しているが、その中でも高血圧は最も多い疾患である。高血圧になると体内にアンギオテンシン２という血圧を上昇させる物質が増加します。このアンギオテンシン２は肺や血管内皮細胞、腎近位尿細管に存在するアンギオテンシン変換酵素によりアンギオテンシン１から作られます。この酵素を阻害することによって高血圧を防ぐことができる。カプトプリル、シラザプリル、エナラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤が知られている。
しかし、副作用として夜間の空咳があり、２割近い副作用発現率で、結局この副作用のためにこの薬剤の継続を中断せざるを得ないことがあった。
【０００３】
ジャトバ（ＪＡＴＯＢＡ）は、マメ科のオオイナゴマメ属の高木で和名オオイナゴマメ、学名  Ｈｙｍｅｎａｅａ  ｃｏｕｒｂａｒｉｌ  と呼ばれている。熱帯アメリカに分布し、高さ１５〜４０ｍ、幹の径１００〜２００ｃｍ、樹皮は淡灰色から灰色である。材は木材として家具等に利用され、樹皮、樹脂、内皮は駆虫、健胃、気管支炎、膀胱炎、催尿、前立腺炎、淋病等に用いられている。豆果は食用とされている。このジャトバの実や樹皮などを水、エタノールなどで抽出した抽出物を美白化粧品に利用することは既に開示されている（特開平  ９−１２４４１号公報）。
【０００４】
グァバはバンジロウ或いは番石榴と呼ばれ、ふともも科、バンジロウ属の植物で、学名をプジジウム    グアヤバ    エル（Ｐｓｉｄｉｕｍ  Ｇｕａｊａｖａ  Ｌ．）という。一般には、その実を生食、ジャム、ジュース等で食する。分布は、原産は熱帯アメリカであるが、熱帯、亜熱帯の各地で広く栽培され、日本では九州南部で栽培され、琉球諸島では野生化している。また、薬として腸炎、赤痢、消化不良性下痢に用いられている。
【０００５】
ムラヤ  コエニジ（Ｍｕｒｒａｙａ  ｋｏｅｎｉｇｉｉ）は双子葉植物網、離弁花亜網、ふうろそう目、ミカン科の植物でインドやスリランカに分布し、乾燥した低地に普遍的に見られる。薬用としては便秘、腹疝痛、下痢等に用いられてきた。
【０００６】
オオバナサルスベリ（ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ  ｓｐｅｃｉｏｓａ）は、ミソハギ科サルスベリ属の植物でインドに生える半落葉高木である。このオオバナサルスベリの根は、下痢に、樹皮、葉は下剤として利用されている。
【０００７】
桑葉は学名をモルス    ボムビシス（Ｍｏｒｕｓ  Ｂｏｍｂｙｃｉｓ）、モルス    アルバ（Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ）等と称する桑の木の乾燥した葉を言う。モルス    ボムビシスは日本各地、および南千島、朝鮮、中国、ベトナムからインド、カシミールの温帯から亜熱帯に分布する。山地にはえ、畑に栽植される落葉高木であり、クワまたはヤマグワと呼ばれる。モルス    アルバは中国，朝鮮半島の原産で日本には古くより渡来し、庭園樹、街路樹、養蚕用に各地で栽植される落葉高木で、カラグワ、トウグワと呼ばれている。
【０００８】
西河柳はギョリュウ科ギョリュウ属の学名をタマリックス  チネンシス  ロウア（Ｔａｍａｒｉｘ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｌｏｕｒ）、通称ギョリュウと呼ばれる植物の葉のついた若枝である。この植物は原産は中国であるが、鑑賞用として日本に渡来し、庭等に植えられている落葉小高木である。用途としては、発汗、解熱、利尿、鎮咳、抗菌（肺炎球菌、α−レンサ球菌、白色ブドウ球菌、インフルエンザ）として用いられている。
【０００９】
キンミズヒキ属の植物は双子葉植物網、離弁花亜網、ばら科に属する。日本ではキンミズヒキ（Ａｇｒｉｍｏｎｉａ  ｅｕｐａｔｏｒｉａ  ）が本州・四国・九州・琉球に自生し、山野や道ばたにはえる多年草である。日本以外では朝鮮、台湾、シベリア、ヒマラヤの暖帯から温帯に分布している。この草は仙鶴草と称しその全草が利用されている。その目的は止血、止瀉、消炎、強壮薬として、吐血、血、便血、尿血、崩漏帯下、赤白痢疾等の諸出血症状に利用されている。しかし化粧料としては特開平１−３１３４１４号で頭部化粧料として、特開昭６０−１８４０２４号で殺菌性組成物として利用されているにすぎない。
【００１０】
ミムソプス  エレンギ（Ｍｉｍｕｓｏｐｓ  ｅｌｅｎｇｉ  ）はインドからネパールのタライ地方に産するアカテツ科の常緑の小高木で、ミサキノハナと称し庭木としてもよく植えられている。樹皮は暗灰色で亀裂がある。葉は楕円形〜長楕円形で花は腋性で単生、または束生で小さく淡黄色で星形をしており、香りがよい。薬品的な利用は樹皮は収斂性で強壮剤となり、また熱にも処方される。葉は蛇に咬まれたときの治療にも使われる。熟した果実の果肉は収斂性があり、慢性下痢の治療に使われる。種子は打撲傷に使われ、地方によっては小児の便秘時の浣腸に用いられる。これらの利用に関しては特許は出願されていない。
【００１１】
コンキオリンまたはその加水分解物（合わせてコンキオリンと称する）が保湿性に優れているためである。また、特開平４−３６２１４号公報において、コンキオリンが酸化防止剤として有効なことが示されている。
【００１２】
また、このコンキオリン加水分解物を無水コハク酸で処理した物は、加水分解の程度が少なくても、即ち分子量が大きくても水溶性が増し、保湿性もコンキオリン加水分解物より、さらに向上していることは特願平５−３１２２２２号に於いて、本発明者らが開示している。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは以上のような現状を鑑み、効果が緩和で継続的に摂取できるアンギオテンシン変換酵素阻害剤および抗高血圧食品を開発することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の問題を解決するために鋭意検討した結果、Ｊａｔｏｂａ（Ｈｙｍｅｎａｅａ  ｃｏｕｒｂａｒｉｌ）の実の殻、グアバの葉、ムラヤ  コエンジ、オオバナサルスベリ、桑葉、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの抽出物、コンキオリン、コンキオリン加水分解物を無水コハク酸で処理した物を利用することによって上記の問題が解決することがわかった。
【００１５】
本発明に使用するＪａｔｏｂａ（Ｈｙｍｅｎａｅａ  ｃｏｕｒｂａｒｉｌ）の実の殻、グアバの葉、ムラヤ  コエンジ、オオバナサルスベリ、桑茶、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの抽出物の方法としては、水或いは親水性有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、アセトン等で抽出する。しかしながら、人体に適用する原料の抽出であるから、水、或いはエタノール又はこれらの混合溶媒での抽出が好ましいのは当然である。また、場合によっては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール又は多価アルコールと水の混液も抽出に利用できる。さらにまた、凍結乾燥して粉体として利用することも利用方法によっては有効である。
【００１６】
コンキオリンは貝殻や真珠類に含まれる硬蛋白質の一種でありアコヤ貝、イガイ、カラスガイ等に比較的多く含まれている。製造法としては特許１５８７７３０号、特許１５６０６１０号、特許１５８７７３４号等に記載されている。
【００１７】
製造方法は、アコヤ貝、イガイ、カラスガイ等貝殻等より脱灰して蛋白質を得、これを通常の方法で必要な加水分解を加えればよい。以下にその一例を示すがこれに限定されることはない。アコヤ貝、イガイ、カラスガイ等貝殻等を粉砕して希塩酸等でカルシウム分を除去し、遠心分離、濾過デカンテーション等の固液分離手法によって不溶物を集め、これを精製水を加えてよく撹拌し、遠心分離、濾過等によって不溶物を集める。必要によりこれを繰り返す。
【００１８】
更にこのコンキオリンに２〜１０％の塩酸水溶液を加えて、５０〜１１０℃で５時間〜５日間加水分解して、コンキオリンの加水分解物としてもよい。これを単にコンキオリンということもある。
【００１９】
希塩酸の代わりに希硫酸を用いて加水分解し、水酸化バリウムを用いて中和し、更に水酸化アルカリ液を用いてｐＨ５〜６になるように中和した後、沈澱物を遠心分離、濾過等により取り除いた加水分解液を公知の濃縮方法または乾燥方法を用いて濃縮液または乾燥粉末とする。加水分解に当たっては、コンキオリンがアミノ酸にまで完全に分解してしまわないように酸濃度、温度、時間を制御すべきことは勿論である。
【００２０】
コンキオリンの加水分解物を無水コハク酸で処理して得た物質の作成方法はコンキオリンの加水分解物の水溶液中で攪拌しつつ、ｐＨ６〜９に保ちつつ無水コハク酸を添加する。添加量はコンキオリンの加水分解の割合やすべてをスクシニル化する必要はないので目的等によって無水コハク酸の量は調整する。
【００２１】
さらにコハク酸で処理したコンキオリンの加水分解物の作成方法は、上記の方法で作成した物質を無水コハク酸を加えてｐＨを６〜９に保って撹拌することにより、新たな利用方法のある化粧品原料ができる。この方法は低分子化の方法を問わず、実施できるので、コンキオリンの分解は通常の酸による方法をはじめ各種の方法を採用できる。
【００２２】
上記のように処理した、Ｊａｔｏｂａ（Ｈｙｍｅｎａｅａ  ｃｏｕｒｂａｒｉｌ）の実の殻、グアバの葉、ムラヤ  コエンジ、オオバナサルスベリ、桑茶、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの抽出物、コンキオリン、コンキオリン加水分解物を無水コハク酸で処理した物、アコヤガイ糖蛋白の１種以上を配合することによって、アンギオテンシン変換酵素阻害剤や抗高血圧食品を作成する。剤形はとくに制限がなく、錠剤、散剤、液剤、錠剤、散剤、顆粒、糖衣錠、カプセル、懸濁液、アンプル、注射剤等の任意の剤形に、担体、賦形剤、結合剤、希釈剤と混合し作成する。また、スープ、果実ジュース、野菜ジュース、乳清飲料、清涼飲料などの飲料、アイスクリーム、ガム、キャンデー、、飴、洋菓子類、和菓子類、ジャム、マーマレード、チーズ、バター、ヨーグルトなどの飲食物の形態或いは他の飲食物との混合を行い、飲食物として利用することができる。
【００２３】
【実施例】以下に、本発明で使用する製造例、実際の利用方法である実施例を記載するが、本発明はこれらの製造例及び実施例によって何ら限定されるものではない。
【００２４】
製造例１
真珠５００ｇを塩酸１ｋｇを撹拌しながら徐々に加えて脱灰する。さらに１規定塩酸３００ｇを撹拌しながら徐々に加えて脱灰し、これを濾過して不溶物を集めた。これに水で３０倍に希釈した硫酸を１００ｍｌ加えて、ガラス容器に密封し、１１０℃で２４時間加熱分解した。冷却後、用いた硫酸の当量の９０％の水酸化バリウムを充分撹拌しつつ、少量づつ加えた。さらに、ｐＨ５．８まで１％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。次に２００Ｇ、１０分間、遠心分離した後さらに０．４５ミクロンのメンブランフルターで濾過し、分解物を得た。これを凍結乾燥した。収量は８．９ｇであった。
【００２５】
製造例２
製造例１を５．０ｇとり、精製水１００ｍｌに分散し、撹拌しつつ、無水コハク酸１ｇをｐＨ６〜９に１規定水酸化ナトリウム水溶液で保ちながら１５分おきに５回加えた。これを凍結乾燥した。収量は９．９ｇであった。
【００２６】
製造例３
ジャトバＪＡＴＯＢＡの実（乾燥品）を１０ｇに５０％エタノール水溶液３００ｍｌを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後エバポレートした後、凍結乾燥した。
【００２７】
製造例４
乾燥した仙鶴草を１０ｇに５０％エタノール水溶液３００ｍｌを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後エバポレートした後、凍結乾燥した。
【００２８】
製造例５
乾燥したミサキノハナ（Ｍｉｍｕｓｏｐｓ  ｅｌｅｎｇｉ  ）の樹皮を１０ｇに５０％メタノール水溶液３００ｍｌを加えて還流冷却管をつけ加熱する。これを凍結乾燥した。
【００２９】
製造例６
グアバの葉（乾燥品）を１０ｇに５０％エタノール水溶液３００ｍｌを加えて時々攪拌しつつ５日間放置した。これを濾過後凍結乾燥した。
【００３０】
製造例７
西河柳（乾燥品）を１０ｇに５０％エタノール水溶液３００ｍｌを加えて時々攪拌しつつ５日間放置した。これを濾過後凍結乾燥した。
【００３１】
製造例８
オオバナサルスベリの葉（乾燥品）を１０ｇに５０％エタノール水溶液３００ｍｌを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後凍結乾燥した。
【００３２】
製造例９
ムラヤ  コエニジ（Ｍｕｒｒａｒａ  ｋｏｅｎｉｇｉｉ）の枝（乾燥品）を１０ｇに５０％エタノール水溶液３００ｍｌを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後凍結乾燥した。
【００３３】
製造例１０
桑  （Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ）の葉（乾燥品）を１０ｇに５０％エタノール水溶液３００ｍｌを加えて時々撹拌しつつ５日間放置した。これを濾過後凍結乾燥した。
【００３４】
実施例−１  錠剤                                              （重量部）
製造例１                                                      １０．０
乳糖                                                          ３０．０
コーンスターチ                                                ２６．０
結晶セルロース                                                ３０．０
ポリビニルピロリドン                                            ３．０
ステアリン酸Ｍｇ                                                １．０
常法にしたがって上記各成分を用いて顆粒化し、圧縮成形して１錠５００ｍｇ錠剤１０００錠を調整した。
【００３５】
実施例−２  飲料
製造例２                                                        １ｇ
キシリトール                                                  １０ｇ
ビタミンＢ１塩酸塩                                              ０．５ｍｇ
ビタミンＢ２                                                    ０．２ｍｇ
ビタミンＣ                                                    ５００ｍｇ
ナイアシン                                                    １．０ｍｇ
パントテン酸Ｃａ                                                １．０ｍｇ
精製水                                                        １００ｇ
常法にしたがって上記各成分を計り取り、混合した。
【００３６】
実施例−３
実施例−１の製造例１を製造例３に替え、他は実施例−１と同様に作成した。
【００３７】
実施例−４
実施例−２の製造例１を製造例４に替え、他は実施例−２と同様に作成した。
【００３８】
実施例−５
実施例−１の製造例１を製造例５に替え、他は実施例−１と同様に作成した。
【００３９】
実施例−６
実施例−２の製造例１を製造例６に替え、他は実施例−２と同様に作成した。
【００４０】
実施例−７
実施例−１の製造例１を製造例７に替え、他は実施例−１と同様に作成した。
【００４１】
実施例−８
実施例−２の製造例１を製造例８に替え、他は実施例−２と同様に作成した。
【００４２】
実施例−９
実施例−１の製造例１を製造例９に替え、他は実施例−１と同様に作成した。
【００４３】
実施例−１０
実施例−２の製造例１を製造例１０に替え、他は実施例−２と同様に作成した。
【００４４】
以下に有効性を確認した試験について説明する。
アンギオテンシン変換酵素阻害試験
試験方法
１ｍｇ／ｍｌの試料溶液０．５ｍｌに５ｍＭのヒプリルーヒスチジルーロイシンを含む１００ｍＭの  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ８．３）０．２５ｍｌを加えて３７℃で３分間インキュベートした後、３．０ｍＵ／ｍｌのアンギオテンシン−１変換酵素（ＡＣＥ）０．２５ｍｌを加えて３７℃で３０分間反応させた。０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液２．０ｍｌを加えて反応を停止させた後、遊離したヒスチジルーロイシンの蛍光誘導体を形成させるため０．２％  ｏ−フタルアルデヒドのメタノール溶液０．１ｍｌを加えて４℃で１５分間遮光放置した。１．５Ｍのリン酸溶液０．４ｍｌを加えて反応液を中和させた後、励起波長３６０ｎｍ、蛍光波長４８０ｎｍの蛍光強度（Ｃ）を測定した。試料を含まないもの（Ａ）、試料とＡＣＥを含まないもの（Ｂ）、ＡＣＥを含まないもの（Ｄ）についても同様の操作を行い、これらの蛍光強度から次式によりヒスチジルロイシン生成阻害率、すなわちＡＣＥ阻害率を算出した。
阻害率（％）＝｛１−（Ｃ−Ｄ）／（Ａ−Ｂ）｝×１００
【００４５】
結果を以下にに示す。
2004189662.tif 000002
【００４６】
実施例をそれぞれ血圧の高い人１０人づつに６ヶ月間使用してもらい使用前と使用後に血圧を測定して最高血圧の低下を見た。（１日当り、錠剤は１０錠、飲料は１００ｍｌ飲食してもらった）
以下にその結果を示す。（１０名の平均値である。）
2004189662.tif 000003
【００４７】
【効果】上記のようにアンギオテンシン変換酵素を阻害し、実施例を飲食すると、血圧が低下し、有用であることがわかった。なお、副作用はなく安全性も高いことがわかった。