(57)【要約】【課題】  シワ及び細かい線、とりわけ表情のシワを予防しまたは処理するための、特にそれらを平滑化しまたは消失するための、皮膚に対する局所的適用に適した組成物の提供。【解決手段】  生理学的に許容可能な媒体中に、（ｉ）タンパク質ＳＮＡＰ２５のアミノ酸配列から由来するアミノ酸配列を含む、少なくとも一つのペプチドまたはペプチドの混合物と、（ｉｉ）少なくとも一つのカルシウムチャンネルインヒビターとを含む、皮膚への局所的適用のために適している組成物を提供すること。【選択図】  図１
2004161773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に許容可能な媒体中に、（ｉ）タンパク質ＳＮＡＰ２５のアミノ酸配列から由来するアミノ酸配列を含む、少なくとも一つのペプチドまたはペプチドの混合物と、（ｉｉ）少なくとも一つのカルシウムチャンネルインヒビターとを含む、皮膚への局所的適用のために適している組成物。
【請求項２】
前記ペプチドが、配列番号２によって規定されるヘキサペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ペプチドが、以下のもの：
（ｉ）配列番号２によって規定されるペプチドと実質的に相同であるペプチド；
（ｉｉ）配列番号２によって規定されるペプチドの化粧品的に許容可能な塩；
（ｉｉｉ）可逆的な化学変化を受けている配列番号２によって規定されるペプチド；
から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ペプチドまたはペプチドの混合物が、以下のもの：
ａ．配列番号１に含まれる３から３０アミノ酸の配列を含むペプチド；
ｂ．配列番号２及び配列番号３によって規定されるペプチドによって形成される群から選択される、タンパク質ＳＮＡＰ２５のＮ末端から由来する６から１９アミノ酸の配列を含むペプチド；
ｃ．配列番号５及び配列番号６によって規定されるペプチドによって形成される群から選択される、タンパク質ＳＮＡＰ２５のＣ末端から由来する６から１９アミノ酸の配列を含むペプチド；
ｄ．ａ）、ｂ）及びｃ）に記載されたもの由来の３から３０アミノ酸の少なくとも一つのペプチドと、配列番号４に含まれる３から３０アミノ酸の少なくとも一つのペプチドとを含むペプチドの混合物；
ｅ．配列番号２及び配列番号３によって規定されるペプチドによって形成される群から選択される少なくとも一つのペプチドと、配列番号５及び配列番号６によって規定されるペプチドによって形成される群から選択される少なくとも一つのペプチドとを含むペプチドの混合物；
から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記カルシウムチャンネルインヒビターが、アルベリン及び／またはその塩、マンガン及び／またはその塩、及びマグネシウム及び／またはその塩から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記カルシウムチャンネルインヒビターが、マグネシウムグルコナートである、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも配列番号２によって規定されるヘキサペプチドと、少なくともマグネシウムグルコナートとを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ペプチドまたはペプチドの混合物が、組成物の全重量の０．０００００１％から１％を占める、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ペプチドまたはペプチドの混合物が、組成物の全重量の０．００００１％から０．０１％を占める、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記カルシウムチャンネルインヒビターが、組成物の全重量の０．０００１％から１０％を占める、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記カルシウムチャンネルインヒビターが、組成物の全重量の０．０１％から１％を占める、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
表皮落屑剤；保湿剤；脱色剤または着色剤；抗グリケーション剤；ＮＯ−シンターゼインヒビター；真皮または上皮巨大分子の合成を刺激するための、及び／または前記巨大分子の分解を予防するための薬剤；線維芽細胞及び／またはケラチノサイトの増殖を刺激する、またはケラチノサイトの分化を刺激する薬剤；皮膚緩和剤；引き締め剤；抗汚染剤及び／またはフリーラジカル捕獲剤；毛細管循環に作用する薬剤；細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤；並びにこれらの混合物から選択される少なくとも一つの活性剤をさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
シワ及び細かい線を予防または処理、特に平滑化するための薬剤としての、皮膚に対する局所的適用に適した組成物における、請求項２から１１のいずれか一項に記載の、（ｉ）タンパク質ＳＮＡＰ２５のアミノ酸配列から由来するアミノ酸配列を含む、少なくとも一つのペプチドまたはペプチドの混合物と、（ｉｉ）少なくとも一つのカルシウムチャンネルインヒビターとの美容的使用。
【請求項１４】
前記シワが表情のシワであることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１から12のいずれか一項に記載の組成物の皮膚への局所的適用を含む、シワを有する皮膚の処理のための美容方法。
【請求項１６】
前記組成物が、表情のシワ及び細かい線が刻み込まれた顔または額の領域に、及び／または表情のシワ及び細かい線を有するヒトに適用されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、口及び／または眼の周りに放射状に、及び／または額及び／または眉毛の間の空間に水平状に存在するシワ及び細かい線に適用されることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的に許容可能な媒体中に、（ｉ）タンパク質ＳＮＡＰ２５のアミノ酸配列から由来するアミノ酸配列を含む、少なくとも一つのペプチドまたはペプチドの混合物と、（ｉｉ）少なくとも一つのカルシウムチャンネルインヒビターとを含む、皮膚への局所的適用のために適している組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在では、女性だけでなく男性でさえ、できるだけ若く見えるように望む傾向を有し、その結果、特にシワ及び細かい線によって反映される皮膚上の老化の兆候を消し去ることを求めている。この点で、メディア及びファッション業界は、若い皮膚の兆候である、できるだけ輝きを有しシワのない皮膚を維持する製品について報告しているが、その理由は何よりもこれらの物理的出現が、心意気及び／または志気に作用するためである。
【０００３】
従来、シワ及び細かい線は、例えば皮膚を保湿することによって、または皮膚の細胞再生を改良することによって、または別法として、皮膚組織を形成する弾性繊維の合成を促進し、若しくはその衰退を防止することによって、皮膚に対して作用する活性剤を含む化粧品製品を使用して処理されていた。
【０００４】
これらの処理は、年齢順のまたは内在性の老化によって引き起こされるシワ及び細かい線に対して、及び光老化によって引き起こされるものに対して作用可能であるが、それらは皮膚に存在するシワの収縮性成分に対する介入を必要とする表情のシワに対しては何の効果も有さない。
【０００５】
表情のシワは、老化による線の生産とは異なるメカニズムによって生産される。より正確には、それらは、顔の表情を生み出す顔の筋肉による皮膚上に与えられるストレスによって生産される。顔の形状、表情の頻度、いずれかのチックの存在に依存して、それらは幼少期にも出現し得る。年齢、及び日光への暴露のような環境因子は、シワの出現に何の効果も有さないが、シワをより深いものとし、シワを永久的なものとし得る。シワの出現は、穴の周縁部の溝の存在、特に顔の筋肉が配置されている鼻（鼻の溝）、口（口の周縁の線及び苦み線）、及び眼（目尻の小じわ）の周縁部、さらには眉毛の間（眉間の線または渋面の線）及び額の溝の存在という特徴を有する。
【０００６】
特に本出願人は、顔の皮膚の筋肉、とりわけ神経筋インパルスの直接的制御の下にある横紋筋繊維が、表情のシワの形成に必須の役割を果たし、神経筋インパルスの調節が表情のシワを減弱し、さらに皮膚の微小な起伏に対する「平滑化」効果を有することを示した。さらに、顔の表情を形成する際に、顔の筋肉の収縮の効果の下に形成される緊張線に沿って配置される特定の線維芽細胞の表現型は、横紋筋の特性に関連する特定の収縮特性を有する筋線維芽細胞と称される線維芽細胞に寄与する前記収縮の効果の下で次第に改変されると解される。
【０００７】
顔の皮膚の筋肉は、顔の神経の運動神経の求心性の制御の下にあり、さらに、下皮の小葉間の隔壁は、横紋筋組織を構成する繊維をその中に含むことが知られている。末梢神経系では、神経と横紋筋との間の接合部が神経筋終板を構成し、その上流は運動ニューロンとして知られている求心性の神経経路である。さらに、各神経繊維の、及び筋肉細胞の細胞膜は、数多くのイオンチャンネル、特にカルシウムチャンネルまたは塩素チャンネルを含む、それらはそれぞれＣａ２＋またはＣｌ−の制御された通過を可能にする。
【０００８】
細胞内Ｃａ２＋濃度の変化は、電気的及び機械的現象、例えば平滑筋または横紋筋の脱分極または収縮、ホルモン分泌、及び酵素の活性化に関与している。
【０００９】
特に、カルシウム濃度の増大は筋肉収縮の原因であり、その現象は弛緩を引き起こす。
【００１０】
収縮期の間で、細いアクチンフィラメントが太いミオシンフィラメントの間でスライドし、かくしてサルコメアの短縮を引き起こし、その後全体として細胞と繊維の収縮性の動きを引き起こすことが一般的に受け入れられている。
【００１１】
弛緩状態における骨格筋及び横紋筋に関しては、アクチンはトロポニンとミオシンからなる別のタンパク質複合体と会合しているため、アクチンはミオシン架橋に接近可能ではない。
【００１２】
カルシウムがトロポニン−ミオシン複合体に結合すると、アクチン分子が接近可能となり、次いで収縮現象が始まり得る。トロポニン分子は構造的変化を受け、太いフィラメント状態のミオシン分子の頭部のＡＴＰアーゼ活性を出現させ、かくして収縮が開始する。ＡＴＰのＡＤＰとリン酸への加水分解は、フィラメントをスライドさせる化学的エネルギーを提供する。
【００１３】
かくして、横紋筋の収縮性タンパク質におけるＣａ２＋の役割は、ＡＴＰアーゼ活性に対する活性化（脱阻害化）の役割である。
【００１４】
横紋筋の弛緩は、横断的な細管と細胞膜が脱分極し、かくして細胞の細胞質内Ｃａ２＋濃度が、ＡＴＰアーゼのような細胞内酵素の活性化閾値より低い１０−７Ｍの値（活性化閾値は１から２の対数的に高い濃度の領域に存する）に戻された際に生ずる。
【００１５】
平滑筋繊維の収縮では、カルシウムは本質的にアクチベーターではない：それはカルモジュリンと結合し、カルシウム−カルモジュリン複合体がＭＬＣＫ（ミオシン軽鎖キナーゼ）を活性化し、それと共に３成分複合体を形成する。この複合体はミオシンをリン酸化ミオシンに変換し、それがアクチンと結合し、平滑筋繊維の収縮を引き起こす。
【００１６】
収縮−弛緩サイクルは、１０−７Ｍ（不活性）から１０−５Ｍ（活性）の細胞質カルシウム濃度の変化によって引き起こされる。
【００１７】
細胞内の細胞質Ｃａ２＋濃度の調節は、細胞質カルシウム流出が細胞質流入を矯正することよってのみ可能である。細胞質内Ｃａ２＋交換は、細胞内貯蔵ベシクルに関して、または細胞の外部に関してのいずれかで生ずる。両者の場合で、Ｃａ２＋は細胞質で利用可能ではない。これらの交換は、以前に言及された電気化学的ポテンシャルの勾配を乗り越えることが可能な一つ以上の「活発な」メカニズムを介して、細胞内細胞質カルシウムを放出することによってのみ確保できる。
【００１８】
二つのタイプのメカニズムは、ＡＴＰの加水分解のを犠牲にしてカチオンを活発に放出するカルシウムポンプ、及びＮａ＋の移動に結合したＣａ２＋の移動に介入可能である。ほとんどの細胞では、ＡＴＰ依存性カルシウムポンプは、そのアフィニティーを増大するカルモジュリンの存在下でより効率的に作用する。
【００１９】
カルシウムの透過性の変化をより良く記載するために、この透過性は、（ｉ）脱分極の間で開口し、カルシウムを細胞に流入させる、膜ポテンシャルに依存するカルシウムチャンネル、またはＶＯＣ（電圧操作化チャンネル）の開口、または（ｉｉ）膜レセプターの活性化に対応することが、現在では一般的に考慮されている。
【００２０】
これらのタイプのＶＯＣは、低いポテンシャルで開口するチャンネル、Ｔチャンネル（一過的チャンネル）、及び高いポテンシャルで開口する二つのタイプのチャンネル、Ｌチャンネル（長期的チャンネル）及びＮチャンネル（ニューロンに存在するチャンネル）が特に知られている。
【００２１】
さらに、これらのカルシウムチャンネルは組織特異性を示す可能性が非常に高い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
１９６５年に、T. Godfraindは、膜のカルシウムの透過性は薬理学的試薬によって阻害されているようであり、その試薬はＣａ２＋アンタゴニストが作用する共通のメカニズムを構成するであろうと記載した。
【００２３】
かくして、上述の文献からは、特定の顔の筋肉、または真皮の特定の収縮性細胞、例えば、表情のシワの生成に関与していると仮定される筋線維芽細胞の収縮または過剰収縮が、特にＣｌ−、Ｃａ２＋、及び細胞内カルシウムイオン交換を含む各種のメカニズムによって誘導されており、特にカルシウムチャンネルに対して作用することによって、これらの筋肉または収縮性細胞を弛緩して、かくして表情のシワを平滑化することが可能であると解される。
【００２４】
従来、表情のシワに作用するために最も一般的に使用される手段は、ボツリヌス菌毒素であり、それは特に、眉毛の間のシワである眉間のシワに注射されている(J.D. Carruters等, J. Dermatol. Surg. Oncol., 1992, 18. pp. 17-21参照)。皮膚科学者はまた、コラーゲン、ヒアルロン酸、またはポリ酢酸に基づく分解性インプラントの使用を実施している。
【００２５】
しかしながら、これらの方法は、医学的介入を必要とするという欠点を有し、長期持続的な結果を与えない。
【００２６】
かくして、シワ及び細かい線、とりわけ表情のシワを予防しまたは処理するための、特にそれらを平滑化しまたは消失するための、皮膚に対する局所的適用に適した組成物で使用可能な有効な化合物に対する必要性が存在する。
【００２７】
本出願人は、ここで驚くべきことに以下のことを発見した：
１）特定のペプチドがＬ型カルシウムチャンネルを阻害する効果を有し、この効果は、３種類のＬ型カルシウムチャンネル（ＤＨＰ部位、ジルチアゼム部位、及びベラパミル部位）で観察されること；
２）マグネシウムと組み合わせたこれらのペプチドは、Ｌ型カルシウムチャンネル、ベラパミル部位に関して相乗的アンタゴニスト効果を有すること。
これらのＬ型カルシウムチャンネルは、ヒト線維芽細胞で同定された(Baumgarten LB等, (1992), J. Biol. Chem., 267, 10524-10530、及びChen CF等, (1988), Science, 239, 1024-1026)。ＤＨＰ（ジヒドロピリジン）、ジルチアゼム、及びベラパミル部位は、カルシウムインヒビターとして知られている対応する薬理学的試薬に特異的なＬ型カルシウムチャンネル上の部位に対応する。さらに、特定のカルシウムチャンネル、及び特定の組織に対するアフィニティーに依存して、各カルシウム阻害的薬理学的試薬は、嗜好的な治療指標に対応する優勢な効果を有する。
【００２８】
一般的には、特許出願ＥＰ  １  １８０  ５２４は、ＳＮＡＲＥ複合体（ＳＮＡＰレセプター複合体）の阻害のメカニズムを介して、ニューロメディエーター、アセチルコリンのシナプス空間への放出の減少を引き起こす抗シワ効果を有するペプチドを開示している。
【００２９】
これらのペプチドの作用のメカニズムは、ボツリヌス菌毒素のものと同様である：それらは、ＳＮＡＰ２５（２５ｋＤａシナプトソーム会合タンパク質）、シンタキシン、及びシナプトブレビン（またはＶＡＭＰ（ベシクル会合膜タンパク質））からなり、ニューロンエキソサイトーシス、即ち神経伝達物質の放出を介在する役割を有する膜タンパク質のコアである、融合タンパク質複合体（ＳＮＡＲＥ）の形成及び／または安定性に影響する(Ferrer Montier等, 1997 The Journal of Biological Chemistry, 272, 2634-2638)。
【００３０】
しかしながら、これらのペプチドについてのカルシウムチャンネルに対する阻害活性は記載も示唆もされていない。さらに、それらをカルシウムチャンネルインヒビターと組み合わせることは示唆されていない。
【００３１】
さらに、筋肉収縮／弛緩現象における、カルシウム及びその細胞内濃度の調節の役割が知られている。さらに、組織を弛緩または脱収縮するために、カルシウムチャンネルに対して作用して、かくしてシワ及び細かい線を減少することが以前に提案されている（ＦＲ−２  ７９３  ６８１）。
【００３２】
しかしながら、（ｉ）以下に記載される少なくとも一つのペプチドまたはペプチドの混合物と、（ｉｉ）少なくとも一つのカルシウムチャンネルインヒビターとの間の組合せは、以前に提案されてはいない。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本出願人はここで、そのような組合せが、顔の表情のシワの形成を中和することが可能であることを示した：それは、表情のシワの生成に関与すると推定される皮膚の収縮性線維芽細胞を弛緩することによって、皮膚に対する微小伸縮の効果を中和し、かくして表情のシワを消失し、それらが深くなることを予防する一方、顔の表情は未だ許容可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
かくして本発明の一つの主題は、生理学的に許容可能な媒体中に、（ｉ）タンパク質ＳＮＡＰ２５のアミノ酸配列から由来するアミノ酸配列を含む、少なくとも一つのペプチドまたはペプチドの混合物と、（ｉｉ）少なくとも一つのカルシウムチャンネルインヒビターとを含む、皮膚への局所的適用のために適している組成物である。
【００３５】
用語「タンパク質ＳＮＡＰ２５のアミノ酸配列から由来する配列」は、配列番号１によって規定されるタンパク質ＳＮＡＰ２５のいずれかのアミノ酸配列またはアミノ酸配列断片、及びＳＮＡＰ２５の活性を有するポリペプチドに対応することを条件に、一つ以上のアミノ酸のミューテーション、挿入、欠失、または置換によって、または遺伝学的コードの縮重によって、配列番号１の配列とは異なるいずれかのアミノ酸配列を意味する。
【００３６】
このペプチドは、３から３０アミノ酸、好ましくは６から１９アミノ酸を含むアミノ酸配列を有して良く、Ｎ末端アミノ酸がアセチル化されていても良く、及び／またはＣ末端アミノ酸がアミド化されていても良い。
【００３７】
本発明の文脈で使用されても良い好ましいペプチドは、配列番号２によって規定されるヘキサペプチド（アセチルヘキサペプチド−３）である。
【００３８】
以下のものから選択されるペプチドを使用することも可能である：
（ｉ）配列番号２によって規定されるペプチドと実質的に相同であるペプチド；
（ｉｉ）配列番号２によって規定されるペプチドと機能的に同等であるペプチド；
（ｉｉｉ）配列番号２によって規定されるペプチドの化粧品的に許容可能な塩；
（ｉｖ）可逆的な化学変化を受けている配列番号２によって規定されるペプチド。
【００３９】
上述のヘキサペプチドは、Argireline(登録商標)の商標名の下でLipotec社から入手可能である：それは、グルタミル−グルタミル−メチオニル−グルタミニル−アルギニル−アルギニルで、最初（Ｎ末端）がアセチル化され、最後（Ｃ末端）がアミド化されている６アミノ酸の配列を含む。
【００４０】
用語「実質的に相同な」ペプチドまたはアミノ酸配列は、配列番号２の配列と少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を意味する。
【００４１】
本発明の目的のため、用語、二つのアミノ酸配列の間の「同一性のパーセンテージ」は、最適なアライメントの後に得られる、比較される二つの配列の間の同一であるアミノ酸残基のパーセンテージを表すように企図され、このパーセンテージは、ランダムに配置される二つの配列の間の、その完全な長さに亘る純粋に統計学的な差異である。用語「最適なアライメント」及び「最善のアライメント」は、以下に測定される同一性のパーセンテージが最も高い場合のアライメントを表すように企図される。二つのアミノ酸配列の間の配列の比較は、最適にアライメントされた後にこれらの配列を比較することによって従来実施されており、前記比較は、配列類似性の局所的領域を同定し比較するための断片または「比較のウインドウ」によって実施される。比較のための配列の最適なアライメントは、手動以外の、Smith-Waterman局所的ホモロジーアルゴリズム(1981, Ad. App. Math. 2: 482)によって、Neddleman-Wunch局所的ホモロジーアルゴリズム(1970, J. Mol. Biol. 48: 443)によって、Pearson-Lipman類似性サーチ法(1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444)によって、またはこれらのアルゴリズムを使用するコンピューターソフトウェア(Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr, Madison, WIにおけるサイトNCBI, FASTA及びTFASTAで利用可能なGAP, BESTFIT, BLAST PまたはBLAST N)によって実施されても良い。最適なアライメントを得るために、BLOSUM 62マトリックスと共にBLASTプログラムが好ましくは使用される。PAMまたはPAM2590マトリックスもまた使用されて良い。
【００４２】
二つのアミノ酸配列の間の同一性のパーセンテージは、これらの二つの配列の間で最適なアライメントについての参照配列に対して、比較されるアミノ酸配列が付加または欠失を含んでも良い、これらの二つの最適に整列された配列を比較することによって測定される。同一性のパーセンテージは、アミノ酸残基が二つの配列の間で同一である同一の位置の数を測定し、この同一の位置の数を比較される位置の数によって割り算し、得られた結果に１００を掛け算し、これらの二つの配列の間の同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。
【００４３】
用語「機能的に同等なペプチド」は、Ｌ型カルシウムチャンネルを阻害する能力を少なくとも有するペプチドを意味する。
【００４４】
用語「前記ペプチドの化粧品的に許容可能な塩」は、当業者に既知の方法に従って、本発明に係るペプチドとの反応から得られても良い、適切な酸または塩基の添加によって形成される金属塩（類）を意味する。
【００４５】
ペプチドの有機塩としては、ペプチドグルコナート、ペプチドアセタート、ペプチドシトラート、ペプチドオレアート、及びペプチドオキサラートが挙げられる。
【００４６】
ペプチドの鉱物塩としては、ペプチドクロリド、ペプチドボラート、ペプチドスルファート、及びペプチドカルボナートが挙げられる。
【００４７】
Ｌ型カルシウムチャンネルを阻害する能力に影響せずに、生体利用可能性及び上皮組織を通過する容易性を増大するための、上記ペプチドの「不可逆的な化学修飾」としては、例として、グルタミン酸及びアスパラギン酸のアミノ酸のカルボキシラート基の、アセチルメチル基でのエステル化反応が挙げられ、かくしてアミノ酸から負の荷電を除去し、疎水性度が増大される。
【００４８】
これらのペプチドは、当業者に周知である、化学的ペプチド合成、または組換えＤＮＡ法に基づく方法の従来法を介して得られて良い。例えば、Pennington等(1994, Peptide synthesis protocols, Humana Press, Totowa)によって記載された固相化学合成法が使用されて良い。
【００４９】
本発明の文脈において、以下のものから選択されるいずれかのペプチドまたはペプチドの混合物を使用することも可能である：
ａ）配列番号１（タンパク質ＳＮＡＰ２５）に含まれる３から３０アミノ酸の配列を含むペプチド；それは好ましくは隣接するアミノ酸からなる；
ｂ）配列番号２及び配列番号３によって規定されるペプチドによって形成される群から選択される、タンパク質ＳＮＡＰ２５のＮ末端から由来する６から１９アミノ酸の配列を含むペプチド；
ｃ）配列番号５及び配列番号６によって規定されるペプチドによって形成される群から選択される、タンパク質ＳＮＡＰ２５のＣ末端から由来する６から１９アミノ酸の配列を含むペプチド；
ｄ）ａ）、ｂ）及びｃ）に記載されたもの由来の３から３０アミノ酸の少なくとも一つのペプチドと、配列番号４（（ＣＯＯＨ）ペプチド配列）に含まれる３から３０アミノ酸の少なくとも一つのペプチドとを含むペプチドの混合物；
ｅ）配列番号２及び配列番号３（Ｎ末端）によって規定されるペプチドによって形成される群から選択される少なくとも一つのペプチドと、配列番号５及び配列番号６（Ｃ末端）によって規定されるペプチドによって形成される群から選択される少なくとも一つのペプチドとを含むペプチドの混合物。
【００５０】
本発明によれば、これらのペプチドは、別のカルシウムチャンネルインヒビターと組み合わされ、その活性が増強されるであろう。
【００５１】
二つのクラスの活性剤が、それぞれカルシウムチャンネルインヒビターとして知られている：
１）カルシウムの流入を阻害する、細胞膜上で活性な薬剤；
２）細胞の内部で活性な薬剤（Ｃａ２＋の細胞内貯蔵を放出する、またはＣａ２＋カルモジュリン複合体の形成を阻害する）。
【００５２】
物質がカルシウムチャンネルアンタゴニストとして認識され、カルシウムアンタゴニストとしてこの明細書で参照されるために、例えば、Galizzi, J.P.等, J. Biol. Chem. 1987, 262 p. 6947、またはOkamiya等, Eur. J. Pharmacol. 1991, 205, p. 49、またはJ.A. Wagner等, J. Neurosci. 1988, 8, p. 3354、またはH.R. Lee等, Life Sci. 1984, 35 p. 721、またはSchoemaker H.及びLauger S. Eur. J. Pharmacol. 1985, 111, p. 273、またはI.J. Reynolds等, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986, 237, p. 731によって特に記載されたような、細胞内カルシウム濃度を減少すること、または細胞内タンパク質、例えばカルモジュリンに対するカルシウムの結合を減少することが可能でなければならない。
【００５３】
物質は、収縮した筋肉組織に対する弛緩効果を示す場合、及び／または、神経筋肉接合部（運動終板）の実験モデルにおいて阻害効果を示す場合に、弛緩していると知見される。
【００５４】
好ましくは、本発明によれば、細胞膜で活性であり、カルシウムの流入を阻害し、またはカルシウムと複合体を形成する薬剤、例えばアルベリン及び／またはその有機若しくは鉱物塩、マンガン及び／またはその有機若しくは鉱物塩、またはマグネシウム及び／またはその塩が使用される。
【００５５】
これらの化合物は、天然または合成起源を有しても良い。用語「天然起源」は、天然の産物から各種の抽出法によって得られて良い、純粋な形態または溶液状態で、前記溶液中の濃度に関わらない化合物を意味する。用語「合成起源」は、化学的合成によって得られる純粋な形態またはいずれかの濃度での溶液状態の化合物を意味する。
【００５６】
かくして、アルベリン及び／またはその有機若しくは鉱物塩が使用されて良い。
【００５７】
本発明によって使用されて良い有機アルベリン塩としては、アルベリングルコナート、アルベリンアセタート、アルベリンシトラート、アルベリンオレアート、及びアルベリンオキサラートが挙げられる。
【００５８】
鉱物アルベリン塩としては、アルベリンクロリド、アルベリンボラート、アルベリンニトラート、アルベリンホスファート、アルベリンスルファート、及びアルベリンカルボナートが挙げられる。
【００５９】
好ましくは、本発明によれば、有機塩はアルベリンシトラートであり、鉱物塩はアルベリンクロリドである。
【００６０】
イオン形態または塩形態または天然の植物若しくは微生物抽出物の形態、特にマンガンが豊富である細菌抽出物の形態のいずれかであるマンガンの使用もまた可能である。
【００６１】
有機マンガン塩としては、マンガングルコナート、マンガンカルボナート、マンガンアセタート、マンガンシトラート、マンガンオレアート、及びマンガンオキサラートが挙げられる。
【００６２】
鉱物マンガン塩としては、マンガンクロリド、マンガンボラート、マンガンニトラート、マンガンホスファート、及びマンガンスルファートが挙げられる。
【００６３】
言うまでもなく、もしマンガンが豊富な天然植物または微生物抽出物、特に細菌抽出物が使用されるのであれば、当業者は、最終的に所望の効果に適した量でマンガンを使用するために、使用される抽出物の量を適合する方法を知っているであろう。
【００６４】
本発明によって使用されて良いマンガンが豊富な天然抽出物としては、クルミノキの抽出物、または茶の抽出物が挙げられる。
【００６５】
本発明の文脈で使用されるであろう好ましいカルシウムインヒビターは、マグネシウムまたはその塩である。
【００６６】
特に枯渇及び加重での観察から推定されるマグネシウムの効果は、一般的にカルシウムの効果に対してアンタゴニスト的である。マグネシウムは、カチオン性チャンネル、ナトリウムチャンネル、及び特にカルシウムレセプターで電圧依存性のチャンネルを阻害することが知られており、抗カルシウム剤として挙動する(M.L. Olinger, Disorders of calcium and magnesium metabolism, The Emergency Medecine Clinics of North America, Vol. 7, No. 4, 1989年11月)。
【００６７】
好ましいマグネシウム塩としては、マグネシウムスルファート、マグネシウムグルコナート、マグネシウムアスパラタート、マグネシウムクロリド、及びマグネシウムピドラートが挙げられる。
【００６８】
本発明によって使用されて良い化合物の量は明らかに、所望の効果に依存するものであり、かくして広範囲で変化して良い。
【００６９】
一桁大きい効果を得るために、ペプチドまたはペプチドの混合物は、組成物の全重量の０．０００００１％から１％を占める量で、好ましくは組成物の全重量の０．００００１％から０．０１％を占める量で使用されて良い。
【００７０】
同様に、本発明によれば、組成物の全重量の０．０００１％から１０％を占める量で、好ましくは組成物の全重量の０．０１％から１％を占める量で、カルシウムチャンネルインヒビターを使用することが可能である。
【００７１】
本発明に係る組成物は、皮膚に対する局所的適用に適しており、かくして、生理学的に許容可能な媒体、即ち皮膚、及び任意に皮膚の外皮（睫毛、爪、及び毛髪）及び／または粘膜と適合可能な媒体を含む。
【００７２】
この組成物は、化粧品で通常使用されるいずれかの提供形態で存在して良く、特に任意にゲル化した水溶液、ローションタイプの分散物、任意に二相ローション、水性相に脂肪相を分散することによって得られるエマルション（Ｏ／Ｗエマルション）、またはその逆のエマルション（Ｗ／Ｏエマルション）、または三重エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗ若しくはＯ／Ｗ／Ｏエマルション）、またはイオン性及び／または非イオン性タイプのベシクル分散物の形態で存在して良い。これらの組成物は、通常の方法によって調製される。水中油型エマルションの形態の組成物が、本発明によれば好ましく使用される。
【００７３】
この組成物は、多かれ少なかれ流体であって良く、白色または着色クリーム、軟膏、乳液、ローション、美容液、ペースト、またはムースの外観を有しても良い。それは任意に、エアゾールの形態で適用されても良い。それはまた、固体形態、特にスティックの形態で存在しても良い。それは、皮膚のためのケア製品として、及び／または皮膚のためのメイクアップ製品として使用されても良い。
【００７４】
既知の態様では、本発明によって使用される組成物はまた、化粧品で一般的であるアジュバント、例えば親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、防腐剤、抗酸化剤、溶媒、香料、フィラー、スクリーン剤、顔料、脱臭剤、及び染料を含んでも良い。これらの各種のアジュバントの量は、考慮される分野で従来使用されている量であり、例えば組成物の全重量に対して０．０１％から２０％である。それらの性質に依存して、これらのアジュバントは、脂肪相中に、水性相中に、または液体ベシクル中に導入されて良い。いずれの場合でも、これらのアジュバント、さらにはその割合は、本発明に係る抗シワ活性剤の組合せの所望される特性を損なわないように選択されるであろう。
【００７５】
本発明よって使用される組成物がエマルションである場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して５から８０重量％、好ましくは５から５０重量％の範囲であって良い。エマルション形態で組成物において使用される油、乳化剤、及び共乳化剤は、考慮される分野で従来使用されるものから選択される。乳化剤及び共乳化剤は、組成物の全重量に対して０．３から３０重量％、好ましくは０．５から２０重量％の範囲の割合で、組成物中に存在する。
【００７６】
本発明で使用されて良い油として、鉱物油（流動ワセリンまたは水素化ポリイソブテン）、植物起源の油（アボカド油またはダイズ油）、鉱物起源の油（ラノリン）、シリコーン油（シクロメチコーンまたはジメチコーン）、及びフルオロ油（パーフルオロポリエーテル）が挙げられる。脂肪アルコール（セチルアルコール）、脂肪酸、及びワックス（カルナウバワックスまたはオゾケライト）もまた、脂肪物質として使用されて良い。
【００７７】
本発明で使用されて良い乳化剤及び共乳化剤の例としては、例えばポリエチレングルコールの脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−１００ステアラート、及びグリセロールの脂肪酸エステル、例えばグリセリルステアラートが挙げられる。
【００７８】
親水性ゲル化剤としては、特にカルボキシビニルポリマー（カーボマー）、アクリル酸ポリマー、例えばアクリラート／アルキルアクリラートコポリマー、ポリアクリルアミド、特に架橋化ポリアクリルアミド−メチルプロパン−スルホン酸、ポリサッカリド、天然ゴム及びクレーが挙げられ、親油性ゲル化剤としては、変性クレー、例えばベントン、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカ、及びポリエチレンが挙げられる。本発明に係る組成物について好ましい親水性ゲル化剤は、ＥＰ  ０８５０６４２、ＷＯ９８０００９４に記載されている架橋化ポリアクリルアミド−メチルプロパン−スルホン酸、またはClariant社により市販されているHostacerin AMPSから選択される。
【００７９】
活性剤としては、以下のものから選択される少なくとも一つの化合物を、本発明によって使用される組成物中に導入することが有利であろう：表皮落屑剤；保湿剤；脱色剤または着色剤；抗グリケーション剤；ＮＯ−シンターゼインヒビター；真皮または上皮巨大分子の合成を刺激するための、及び／または前記巨大分子の分解を予防するための薬剤、特に上皮巨大分子の合成を刺激する薬剤、例えばブナの芽の抽出物（特にGatulineの商標名でGattefosse社により市販されている製品）、コラーゲン合成を刺激する薬剤、例えばダイズタンパク質加水分解産物（特にPhytokineの商標名でColetica社により市販されている製品）、エラスチン合成を刺激する、及び／またはコラーゲンの分解を阻害する薬剤、例えば藻類Macrocystis pyriferaの抽出物（特にKelpadelieの商標名で市販されているSecma社により市販されている製品）、及びグリコサミノグリカン合成を刺激する薬剤、例えばSaccharomyces cerevisiaeの抽出物（特にCytovitinの商標名でCognis社により市販されている製品）；線維芽細胞及び／またはケラチノサイトの増殖を刺激する、またはケラチノサイトの分化を刺激する薬剤、特にダイズタンパク質抽出物、例えばEleserylの商標名でCognis社により市販されている製品；皮膚緩和剤、例えばサポゲニン、及びヤマノイモの抽出物のような天然抽出物；引き締め剤、例えばポリ（メタ）アクリル酸タイプ、及びポリアルキル（メタ）アクリラートタイプの混合ポリマー単位をグラフトしたポリシロキサン骨格を含むポリマー、特にLO21及びVS80の商標名で3M社により市販されているもの；抗汚染剤及び／またはフリーラジカル捕獲剤；毛細管循環に作用する薬剤；細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤；並びにこれらの混合物。
【００８０】
本発明に係る組成物はまた、少なくとも一つのＵＶＡ活性及び／またはＵＶＢ活性有機及び／または鉱物光保護剤（吸収剤）を含んでも良く、それは水溶性または脂溶性であり、または一般的に使用される化粧品溶媒に不溶性でさえある。
【００８１】
有機光保護剤は特に、アントラニラート；ケイ皮酸誘導体；ジベンゾイルメタン誘導体；サリチル酸誘導体；カンファー誘導体；トリアジン誘導体、例えば特許出願ＵＳ  ４  ３６７  ３９０、ＥＰ  ８６３  １４５、ＥＰ  ５１７  １０４、ＥＰ  ５７０  ８３８、ＥＰ  ７９６  ８５１、ＥＰ  ７７５  ６９８、ＥＰ  ８７８  ４６９、ＥＰ  ９３３  ３７６、ＥＰ  ５０７  ６９１、ＥＰ  ５０７  ６９２、ＥＰ  ７９０  ２４３、及びＥＰ  ９４４  ６２４に記載されたもの；ベンゾフェノン誘導体；β，β，−ジフェニルアクリラート誘導体；ベンゾトリアゾール誘導体；ベンザルマロナート誘導体；ベンズイミダゾール誘導体；イミダゾリン；特許ＥＰ  ６６９  ３２３及びＵＳ  ２  ４６３  ２６４に記載されたようなビス−ベンザゾリル誘導体；ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）誘導体；特許出願ＵＳ  ５  ２３７  ０７１、ＵＳ  ５  １６６  ３５５、ＧＢ  ２  ３０３  ５４９、ＤＥ  １９７  ２６  １８４、及びＥＰ  ８９３  １１９に記載されたようなメチレンビス（ヒドロキシフェニルベンゾトリアゾール）誘導体；特許出願特にＷＯ  ９３／０４６６５に記載されたもののようなスクリーニングポリマー及びスクリーニングシリコーン；特許出願ＤＥ  １９８  ５５  ６４９に記載されたもののようなα−アルキルスチレンから由来するダイマー；特許出願ＥＰ  ０  ９６７  ２００、ＤＥ  １９７  ４６  ６５４、ＤＥ  １９７  ５５  ６４９、ＥＰ−Ａ−１  ００８  ５８６、ＥＰ  １  １３３  ９８０、及びＥＰ  １３３  ９８１に記載されたもののような４，４−ジアリールブタンジエン、並びにこれらの混合物から選択される。
【００８２】
特に好ましい有機光保護剤は以下の化合物から選択される：エチルヘキシルサリチラート、エチルヘキシルメトキシシンナマート、オクトクリレン、フェニルベンズイミダゾール−スルホン酸、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−５、４−メチルベンジルデンカンファー、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、二ナトリウムフェニルジベンズイミダゾールテトラスルホナート、２，４，６−トリス（ジイソブチル４’−アミノベンザルマロナート）−ｓ−トリアジン、アニソトリアジン、エチルヘキシルトリアゾン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、メチレンビス（ベンゾトリアゾリル）テトラメチルブチルフェノール、ドロメトリアゾール、トリシロキサン、１，１−ジカルボキシ（２，２’−ジメチルプロピル）−４，４−ジフェニルブタジエン、及びこれらの混合物。
【００８３】
鉱物光保護剤は、被覆または非被覆金属酸化物の顔料またはナノ顔料（主要粒子の平均径：一般的に５ｎｍから１００ｎｍ、好ましくは１０ｎｍから５０ｎｍ）、例えば酸化チタン（非晶質またはルチル及び／またはアナターゼ形態の結晶質）、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、または酸化セリウムのナノ顔料から選択され、それらは全て本質的に周知のＵＶ−光保護剤である。さらに、標準的なコーティング剤は、アルミナ及び／またはステアリン酸アルミニウムである。そのような被覆または非被覆金属酸化物ナノ顔料は、特に特許出願ＥＰ  ５１８  ７７２及びＥＰ  ５１８  ７７３に記載されている。
【００８４】
光保護剤は一般的に、組成物の全重量に対して０．１から２０重量％の範囲、好ましくは組成物の全重量に対して０．２から１５重量％の範囲の割合で、本発明に係る組成物中に存在する。
【００８５】
本発明はまた、シワ及び細かい線、特に表情のシワを平滑化するための薬剤としての、皮膚に対する局所的適用に適した組成物中における、前述の少なくとも一つの組合せの美容的使用に関する。
【００８６】
本発明の主題はまた、表情のシワが刻み込まれた顔または額の領域に、及び／または表情のシワを有するヒトに、本発明に係る組成物の皮膚への局所的適用を含む、シワを有する皮膚のための美容方法である。
【００８７】
本発明の一つの特定の方法によれば、前記組成物は、口及び／または眼の周りに放射状に、及び／または額及び／または眉毛の間の空間に水平上に存在するシワ及び細かい線に適用される。
【００８８】
本発明は、以下の非制限的な実施例で説明されるであろう。これらの実施例では、量は重量パーセンテージとして示されている。
【００８９】
図面は、カルシウムチャンネルに対するマグネシウムグルコナート（１０−４Ｍ）及び１％Argireline(登録商標)の効果、及びＬ型カルシウムチャンネル、ベラパミル部位に対するこれらの組合せの効果を説明する棒グラフである。
【実施例】
【００９０】
実施例１：Ｌ型カルシウムチャンネルに対するArgirelineの阻害効果の説明、及びＬ型カルシウムチャンネル、ベラパミル部位に対するArgireline−マグネシウムの組合せの阻害的相乗効果の説明
この試験は、Ｌ型カルシウムチャンネルアゴニストの結合を競合的に阻害する産物の能力を測定する。
【００９１】
この実験は、ラット大脳皮質ホモジェネートを使用して実施する（その表面でＬ型カルシウムチャンネルを有する単離された膜）。
【００９２】
平衡的な置換実験の原理は、コールドリガンドの可変的で増大していく濃度の存在下で、所定濃度のラジオラベルリガンドの平衡時の特異的結合を測定することよりなる。コールドリガンドは、レセプターに対する結合のために放射性活性リガンドと競合状態に入る；これは、これは平衡時での結合競合と称され得る理由である。この方法は以下のことが可能である：
−  コールドリガンドがレセプターに結合することを説明する；
−  レセプターに対する弱いアフィニティーを有するリガンドの結合を調査する。
【００９３】
試験産物は、以下の表１に記されている：
【表１】
2004161773.tif 000003
【００９４】
Reynolds I.J.等, 1986, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237, p. 731に記載されたプロトコールによる実験条件は、表２に記されている：
【表２】
2004161773.tif 000004
【００９５】
Ｄ８８８及びＤ６００は、Ｌ型カルシウムチャンネル、ベラパミル部位に対して特異的な参考分子である。
【００９６】
レセプター（Ｌ型カルシウムチャンネル、ベラパミル部位）に対するリガンド（ラベル化Ｄ８８８）の特異的結合は、過剰なコールドリガンドの存在下で測定された、全結合と特異的結合の間の差異として規定される。その結果は、特異的結合のパーセンテージ、及び試験化合物（Argireline(登録商標）の存在下での特異的結合の阻害のパーセンテージとして表される。
【００９７】
ベラパミル部位について得られた結果は、以下の表３と添付の図面に記載されている。結合の平均パーセンテージ（％）及び阻害の平均パーセンテージが示されている。
【表３】
2004161773.tif 000005
【００９８】
結合の％は、ベラパミル部位での競合分子として機能するArgireline(登録商標)の存在下での、リガンドの結合のパーセンテージに対応する。
【００９９】
かくしてこれらの結果は、Argireline(登録商標)が、L型カルシウムチャンネル、ベラパミル部位を阻害することを示す。この効果は、最も高い二つの濃度、５％及び１０％で、それぞれ３６％及び５２％の阻害の平均パーセンテージで特に観察される。１％の濃度では、Argirelineは穏やかな効果を有する（４％）。
【０１００】
１×１０−６Ｍから１×１０−４Ｍの濃度で単独で使用されたマグネシウムグルコナートは、Ｌ型カルシウムチャンネル、ベラパミル部位に対して穏やかな効果を有する。最も高い濃度では、阻害の平均パーセンテージは６％である。
【０１０１】
驚くべきことに、１％Argireline(登録商標)／１０−４Ｍマグネシウムグルコナートの組合せは、Ｌ型カルシウムチャンネル、ベラパミル部位に対して阻害的相乗効果を有することが示されている。この効果は、１６％の平均阻害を現し、即ち各化合物の効果の合計よりも高い効果を現す。
【０１０２】
実施例２：製剤例
以下の組成物を、当業者に既知の従来法で調製する。示された量は重量パーセンテージである。
【０１０３】
組成物１：Ｏ／Ｗエマルション
Ａ相    水                                                 １００％ととなる残部
防腐剤                                                   ０．３５％
マグネシウムグルコナート                                 ０．０５％
Ｂ１相  シリコーン油                                             ３％
セチルアルコールとステアリルアルコール                   １．６％
水素化ポリイソブテン                                     ４％
ポリエチレングリコール（１００ＥＯ）                     ２％
Ｂ２相  揮発性シリコーン油                                       ３％
Ｄ相    架橋化ポリアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸         １％
（Clariant社製のHostacerin AMPS）
Ｅ相    水中に０．５％のアセチルグルタミル−グルタミル−         １％
メチオニル−グルタミニル−アルギニル−アルギニル
アミドヘキサペプチド
（Lipotec社製のArgireline）
【０１０４】
組成物２：Ｗ／Ｏエマルション
Ａ相    水                                                 １００％となる残部
クエン酸                                                 ０．０５％
防腐剤                                                   ０．９５％
５０％水酸化ナトリウム                                   ２．９８％
４０％エマルションとしてのビニルピロリドン／             ３．３４％
スチレンコポリマー
水中に１％のフコースが豊富なポリサッカリド               ２％
（Solabia社製のFucogel）
オキシエチレン化（２０ＥＯ）ソルビタンモノラウラート     １％
クエン酸ナトリウム                                       １．６％
マグネシウムグルコナート                                 ０．０５％
水中に０．５％のアセチルグルタミル−グルタミル−         １％
メチオニル−グルタミニル−アルギニル−アルギニル
アミドヘキサペプチド
（Lipotec社製のArgireline）
Ｂ相    シクロペンタシロキサンとポリジメチルシロキサンの         １０％
オキシエチレン化（１８ＥＯ）オキシプロピレン化
（１８ＰＯ）混合物
シクロペンタシロキサン                                   ８％
ポリジメチルシロキサン中に２０％のシロキサン             ３％
エラストマー（Shin-Etsu社製のKSG-1）
Ｃ相    ４０％逆エマルションとしてのアクリルアミド／ナトリウム   ２％
アクリルミド−２−メチルプロパンスルホナートコポリマー
（SEPPIC社製のSepigel 305）
【０１０５】
組成物３：ゲル
グリセロール                                                     ４％
プロピレングリコール                                             ３％
防腐剤                                                           適量
４０％逆エマルションとしてのアクリルミド／ナトリウム             １．５％
アクリルアミド−５−メチルプロパンスルホン酸コポリマー
（SEPPIC社製のSepigel 305）
メタクリラートコポリマーパウダー                                 １％
アルベリン                                                       ０．１％
水中に０．５％のアセチルグルタミル−グルタミル−                 ４％
メチオニル−グルタミニル−アルギニル−アルギニル
アミドヘキサペプチド（Lipotec社製のArgireline）
水                                                         １００％となる残部
【０１０６】
組成物４：美容液
水酸化ナトリウム                                                 ０．１％
トコフェリルアセタート                                           ０．５％
ＥＤＴＡの二ナトリウム塩                                         ０．１％
水素化ポリイソブテン                                             ４．０％
カフェイン                                                       ０．２％
マグネシウムグルコナート                                         ０．５％
グリセロール                                                     ３．０％
防腐剤                                                           １．２％
シクロヘキサジメチルシロキサン                                   ６．０％
架橋化ポリアクリルアミドエチルプロパンスルホン酸                 １．０％
（Clariant社製のHostacerin AMPS）
酵母抽出物                                                       ０．３％
水中に０．５％のアセチルグルタミル−グルタミル−                 １．０％
メチオニル−グルタミニル−アルギニル−アルギニル
アミドヘキサペプチド（Lipotec社製のArgireline）
クエン酸                                                         ０．１％
引き締め剤                                                       ７．０％
水                                                         １００％となる残部
【０１０７】
前記の製剤のそれぞれにおいて、Argireline(登録商標)を、本発明によって使用されて良い他のペプチドの一つで置換しても良い。
【０１０８】
前記の組成物は、表情のシワ及び細かい線を矯正するために、及びマークを緩めるために、朝及び／または晩に顔に適用するように企図される。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】図１は、カルシウムチャンネルに対するマグネシウムグルコナート（１０−４Ｍ）及び１％Argireline(登録商標)の効果、及びＬ型カルシウムチャンネル、ベラパミル部位に対するこれらの組合せの効果を説明する棒グラフである。
【図１】
2004161773.tif 000006
【配列表】
2004161773000001.xml
【外国語明細書】
2004161773.tif 000009
2004161773.tif 000010
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2004161773.tif 000017
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