(57)【要約】      （修正有）【課題】急性冠動脈症候群および関連病態の治療または防止、もしくは心臓血管系事象のリスク低下法の提供。【解決手段】治療的または予防的有効量の非ステロイド系抗炎症薬メロキシカムを治療的または予防的有効量の抗血小板薬と組合せて、そのような治療が必要な患者に投与する方法及び医薬組成物、その使用。特に、抗血小板薬とは、糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロビジン、ジピリダモール、シロスタゾール及びアセチルサリチル酸からなる群から選択された薬剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的または予防的有効量のメロキシカムを、治療的または予防的有効量の抗血小板薬と組合せてそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、急性冠動脈症候群または関連病態の治療または防止、もしくは心臓血管系事象のリスク低下方法。
【請求項２】
標準の抗血栓療法に加えられるか、または血栓溶解療法後に適用される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
患者が、入院が必要である激しい急性冠動脈症候群または関連病態に罹患する高リスクの患者であるか、もしくは冠動脈症候群(ACS)、関連病態または心臓血管系事象を発生するリスクのある患者である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
急性冠動脈症候群または関連病態が、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)、ST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)、末梢動脈の閉塞または再閉塞、頭蓋外に原因がある脳血栓性塞栓症、一過性虚血発作および初発性または続発性脳卒中を含む、急性冠動脈虚血症候群からなる群より選択され、ならびに心臓血管系事象が、再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植、心臓血管系の死亡、冠動脈血栓性閉塞症、および経皮冠動脈血行再建および冠動脈バイパス移植後の再閉塞または再狭窄からなる群より選択される、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項５】
急性冠動脈症候群または関連病態が、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)、ST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI) を含む、急性冠動脈虚血症候群からなる群より選択され、ならびに心臓血管系事象が、再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植、心臓血管系の死亡からなる群より選択される、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項６】
抗血小板薬が、糖タンパク質(GP)IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
抗血小板薬が、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
抗血小板薬が、チクロピジン、ジピリダモールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択され、後者が特に好ましい、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
治療的または予防的有効量のメロキシカムおよび治療的または予防的有効量の抗血小板薬を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
組合せ調製物または部品キットとして、同時、個別または逐次使用のために、ある医薬剤形中のメロキシカムおよび別の医薬剤形中の抗血小板薬を含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
急性冠動脈症候群または関連病態の治療のため、または急性冠動脈症候群または関連病態の発症のリスクの防止または低下もしくは心臓血管系事象のリスクの低下のための医薬組成物を製造するための、抗血小板薬と組合せたメロキシカムの使用。
【請求項１２】
急性冠動脈症候群または関連病態が、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)、ST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)、末梢動脈の閉塞または再閉塞、頭蓋外に原因がある脳血栓性塞栓症、一過性虚血発作および初発性または続発性脳卒中を含む、急性冠動脈虚血症候群からなる群より選択され、ならびに心臓血管系事象が、再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植、心臓血管系の死亡、冠動脈血栓性閉塞症、および経皮冠動脈血行再建および冠動脈バイパス移植後の再閉塞または再狭窄からなる群より選択される、請求項11記載の使用。
【請求項１３】
急性冠動脈症候群または関連病態が、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)、ST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI) を含む、急性冠動脈虚血症候群からなる群より選択され、ならびに心臓血管系事象が、再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植、心臓血管系の死亡からなる群より選択される、請求項11記載の使用。
【請求項１４】
抗血小板薬が、糖タンパク質(GP)IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択される、請求項11、12または13記載の使用。
【請求項１５】
抗血小板薬が、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択される、請求項11、12または13記載の使用。
【請求項１６】
抗血小板薬が、チクロピジン、ジピリダモールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択され、後者が特に好ましい、請求項11、12または13記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、COX-2選択的NSAIDメロキシカムおよび抗血小板薬の有効量をそのような治療が必要な個人に同時投与することを含む、急性冠動脈症候群(ACS)および関連病態の治療または防止の方法、もしくは心臓血管系事象、例えば再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植および心臓血管系の死亡などのリスクを低下する方法、該方法における同時、個別または逐次使用のための組合せ調製物のようなメロキシカムおよび抗血小板薬を含有する適当な医薬組成物、ならびに抗血小板薬と併用した場合に、ACSおよび関連病態の治療および防止のため、もしくは心臓血管系事象のリスクを低下するための医薬組成物製造のためのメロキシカムの使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
メロキシカム  (4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシド)は、NSAID (非ステロイド系抗炎症薬)に属し、かつ欧州特許出願第EP-A-0 002 482号に開示されている。
活性物質が放出されかつ迅速に吸収されるメロキシカムの経口投与用固形医薬調製物(国際公開公報第99/49867号)、更には経口投与用シロップ処方(国際公開公報第99/49845号)、および高度に濃縮された安定溶液(国際公開公報第01/97813号)がこれまでに開示されている。
作用機序に関して、メロキシカムは、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)およびオキシドレダクターゼ阻害薬であることがわかっている。
しかし、ACSの治療および防止のためのメロキシカムの使用は明らかにも示されてもいない。
【０００３】
NSAID(非ステロイド系抗炎症薬)は、例えば、リウマチ様関節炎のような炎症、疼痛および発熱の治療に広範に使用されている化合物の種類である。アセチルサリチル酸(ASA)および他のNSAID類は、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素を非選択的に阻害し、これによるプロスタグランジン合成のブロックを介してそれらの薬学的作用を発揮することはよく認められている(Nature、231:232-235 (1971))。COX酵素にはふたつの種類があり、いわゆるCOX-1およびCOX-2である。COX-1は、胃、腎および血小板を含む多くの組織において構成的に発現されるのに対し、COX-2は炎症部位でのみ発現される(Gastroenterol.、111:445-454 (1996))。COX-1に由来したプロスタグランジンは、胃粘膜の完全性の維持を含む、多くの生理的作用に寄与している。胃腸管毒性の低下または除去は、COX-2-選択性または特異性でさえあるようなNSAID開発の動機であった。
【０００４】
ASAは、その抗血小板作用のために100年以上利用されているが、依然急性冠動脈症候群(ACS)の治療に関するCOX阻害薬群内の照合薬物であり、およびその有効性がよく証明されている(Br. Med. J.、308:81-106 (1994))。ASAは、不安定狭心症または非Q波急性心筋梗塞(MI)の患者において効果があることが示されており、これはMIの発生、心臓血管系の原因による死亡および致命的でない再梗塞の発生を有意に低下する。ACSを投与されている患者において心臓血管系の死亡、MIおよび脳卒中の合併発症率が25％低下したことが示された(N. Engl. J. Med.、309:396-403 (1983)；Lancet 1990：827-30；N. Engl. J. Med.、313:1369-1375 (1985)；N. Engl. J. Med.、319:1105-1111 (1988)；Lancet 1988：349-360)。
【０００５】
最近COX-2阻害薬は、心臓血管系事象を増大することが報告されたが、これには更なる研究が必要とされる(泌尿器科腫瘍学セミナー(Seminars in Urologic Oncology)、2001年11月、19(4): 294-305)。第一世代のCOX-2阻害薬を使った研究は、ロフェコキシブで治療された関節炎患者は、ナプロキセンで治療された患者と比べて心臓発作のリスクが5倍高いことを明らかにしている(N. Engl. J. Med.、284: 1247-1255 (2000))。従ってASAのような非選択的NSAIDであるナプロキセンは、ロフェコキシブのような選択的COX-2阻害薬とは対称的に、心臓保護作用を発揮するように見える。
【０００６】
不可逆的COX-1阻害薬であり、内皮細胞COX-2発現に対しごくわずかな阻害活性を示すトリフルサルは、不安定狭心症および急性MIの治療においてASAの有効な代替品であることが報告されている(European Heart Journal Supplements、(2001) 3 (補遺I)、123-130)。
更にASAは、虚血後の心臓の機能障害を悪化するが、より選択的COX-2阻害薬であるメロキシカムおよびSC 58125はそうではないことが報告されている(Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology、363(2):233-240 (2001))。ウサギにおいて、COX-2の阻害が、虚血が誘発した急性機能障害を増悪することも報告されている(British Journal of Pharmacology、135(6):1540-1546 (2002))。
【０００７】
国際公開公報第99/45913号は、治療的有効量のCOX-2選択的阻害薬と組合せた治療的有効量の抗血小板薬の患者への投与を含む、急性冠動脈症候群および関連病態のための、併用療法および予防法を開示している。この抗血小板薬は、糖タンパク質IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジン、 ジピリダモールまたはASAであることができ、糖タンパク質IIb/IIIa受容体アンタゴニストが好ましい。更に一連の特異的COX-2選択的阻害薬が開示されている[RR1]。この方法は同じく、他の抗凝固薬(例えば、ヘパリンのようなトロンビン阻害薬、ワーファリンのようなXa因子阻害薬)、および血栓溶解薬(例えば、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーター)との併用において有用であることも開示されている。この適応は、急性冠動脈虚血症候群、特に狭心症または初発性および続発性Q-波心筋梗塞、更には血栓症、血栓性塞栓症、血栓性閉塞症および再閉塞症、再発狭窄症、一過性虚血発作および初発性または続発性脳卒中を含むことが特定されている。
【０００８】
現在、COX-2選択的NSAIDメロキシカムと抗血小板薬との併用が、任意にヘパリン療法のような標準の抗血栓療法と共に、メロキシカムの抗炎症作用を介して作用する心臓保護作用に加え、心臓血管系事象のリスクに関する追加的恩恵を提供することがわかっている。例えば、ST-分節上昇を伴わない急性冠動脈症候群の患者におけるメロキシカムのアスピリンおよびヘパリンとの併用療法は、再発性狭心症、心筋梗塞および血管死または心筋梗塞、死亡および冠動脈血行再建手法の三重エンドポイントを60％減少することがわかり、これはACS患者の治療に特に適していることが示されている。
【０００９】
(発明の簡単な概要)
所定の患者についての治療を最適化するために、ACS(ST分節上昇を伴う／伴わない)を治療および防止する、加えて心臓血管系事象のリスクのある患者におけるリスクを低下するための、更なる代替治療方式および改善が明らかに必要である。
従って本発明の目的は、有効量のメロキシカムおよび有効量の抗血小板薬をこのような治療が必要な患者に投与することを含む、ACS(ST分節上昇を伴う／伴わない)および関連病態の治療および防止ならびに心臓血管系事象のリスクのある患者のリスク低下の方法を提供することである。
【００１０】
第二の本発明の目的は、ACSおよび関連病態の治療および防止ならびに心臓血管系事象のリスクのある患者のリスク低下における同時、個別または逐次使用のための、メロキシカムおよび抗血小板薬を含有する、組合せ調製物または部品キットとして、医薬組成物を提供することである。
第三の本発明の目的は、ACSおよび関連病態の治療および防止ならびに心臓血管系事象のリスクのある患者のリスク低下における同時、個別または逐次使用のための、メロキシカムおよび抗血小板薬を含有する、組合せ調製物または部品キットとしての医薬組成物の製造のためのメロキシカムの使用である。
【００１１】
(発明の詳細な説明)
本発明は、第一の局面から見て、メロキシカムの治療的または予防的有効量を治療的または予防的有効量の抗血小板薬と組合せて哺乳類、およびより特定するとヒト患者へ投与することを含む、ACSまたは関連病態を治療し、それらの発生のリスクを防止または低下する、もしくは心臓血管系事象のリスクを低下する新規方法を提供する。従って、この治療は、そのような治療が必要な患者の血管壁における血小板凝集の阻害および炎症の阻害を基本的には使用する。C-反応性タンパク質のような炎症マーカーは、原発性急性冠動脈症候群の診断値であるので、血管壁の炎症は、不安定狭心症および心筋梗塞の発生病理に影響を及ぼすことがわかっている(N. Engl. J. Med.、347:1557-1565 (2002))。
【００１２】
本発明の方法は、好ましくは、入院が必要とされる急性病態に罹患している高リスクの患者において、例えば低分子量ヘパリンまたは未分画ヘパリンの投与を含む標準のヘパリン療法、もしくは五糖類、キシメラガトラン、メラガトラン、ヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン、レピルジンまたはビバリルジン、更にはワーファリンまたはアセノクマロールのような経口抗凝血薬の投与を標準の抗血栓療法に加えるか、もしくは血栓溶解療法(例えば、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーターおよび関連化合物)後に適用することができる。
【００１３】
急性病態には罹患していないが急性冠動脈症候群(ACS)、関連病態または心臓血管系事象の発症リスクのある患者においては、前述の標準抗血栓療法を伴わずに本発明の方法が適用されることが好ましい。
適応症「ACSまたは関連病態」とは、非限定的な様式で、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)、ST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)、末梢動脈の閉塞または再閉塞、頭蓋外に原因がある脳血栓性塞栓症、一過性虚血発作および初発性または続発性脳卒中を含む、 急性冠動脈虚血症候群を含むと理解されるべきである。
【００１４】
「心臓血管系事象」の表現は、非限定的な様式で、再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植、心臓血管系の死亡、冠動脈血栓性閉塞症、および皮下冠動脈血行再建および冠動脈バイパス移植後の再閉塞または再狭窄を含むと理解されるべきである。
本発明の方法に関する好ましい適応症は、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)およびST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)を含む急性冠動脈虚血症候群、ならびに再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植および心臓血管系の死亡から選択された心臓血管系事象のリスクの低下である。
【００１５】
本発明の方法内において、メロキシカムおよび抗血小板薬は、同時に一緒にまたは個別に交互に、すなわち逐次的に投与することができる。有益な作用は、各有効薬物について目標の血漿レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に達成されることが好ましい。
【００１６】
「急性冠動脈虚血」は、血液供給の、例えば動脈狭窄のような機械的閉塞に起因した局所的貧血を意味する。この状態は、心筋虚血と称され、通常冠動脈疾患の結果である心筋への不適切な血液循環を特徴としている。心筋の虚血は、前胸部から左肩へおよび下腕へ放散することが多い胸部疼痛により証明され(狭心症)、かつ冠動脈疾患により引き起される。虚血は更に、心筋梗塞を含み、これは冠動脈閉塞の結果である。本願明細書において使用される用語「心筋梗塞」は、特に記さない限りは、不安定狭心症およびST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)の両方に加えST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)を含むことが意図されている。
「脳血管虚血事象」は、脳への血液供給の低下に関し、かつ初発性または続発性血栓性脳卒中、または一過性虚血性発作を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
「治療的有効量」は、獣医師、医師または他の医療従事者が求める組織、器官系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起すであろう薬物または医薬品の量を意味する。
「予防的有効量」は、獣医師、医師または他の医療従事者が求める組織、器官系、動物またはヒトにおいて防止されることが求められている生物学的または医学的事象の発生リスクを防止または低下する薬物または医薬品の量を意味する。
ACSまたは関連病態の発生の「リスク低下」とは、病態発症のリスクのある患者において発生のリスクを低下することを意味する。病態発症のリスクのある患者は、心疾患の既往歴のあるもの、その病態発生の遺伝的素因のあるもの、糖尿病、高脂血症、高血圧および喫煙者を含む。
【００１８】
指示された作用のために使用される場合、メロキシカムの経口用量は、体重1kg当り1日に約0.001mg(mg/kg/日)〜約50mg/kg/日、好ましくは0.005〜30mg/kg/日、最も好ましくは0.05〜10mg/kg/日の範囲である。経口使用または坐薬に適した錠剤、カプセル剤または懸濁剤(シロップ剤)処方は、メロキシカムを2.5mg〜30mg、好ましくは5mg〜20mg、最も好ましくは7.5mg〜15mg、例えば2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mgまたは30mg含有する。市販されているメロキシカム処方のいずれかを、本発明の方法において使用することができる。Rote Liste(登録商標)2002、Editio Cantor Verlag Aulendorf、独国を参照とすることができる。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3、4、5または6回の分割量であることができる。１日１回の投与量が好ましい。
メロキシカムは、1日に約10〜20mgの静脈内投与量でボーラス投与することもでき、好ましいボーラス静脈内投与量は1日約15mgである。
非経口投与のために、メロキシカムは、緩徐な静脈内注入として24時間かけて、用量0.1〜0.4mg/kg体重、好ましくは0.2〜0.3mg/kg体重で投与することができる。
【００１９】
本発明における使用に適した抗血小板薬は、糖タンパク質(GP)IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびASAを含む。
ここで本発明の全ての局面に関して用語「抗血小板薬」は、血小板凝集阻害活性を有する化合物の、医薬として許容できる塩、エステルおよび水和物を含む溶媒和型全てに加え、プロドラッグ型を含むことが意図されている。1個または複数の不斉中心を有する化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーであることができ、このような異性体型およびそれらの混合物は全て本発明の範囲に含まれる。多形相を形成している抗血小板薬の結晶型は、本発明に含まれることが意図されている。
【００２０】
GP IIb/IIIa受容体アンタゴニストは、IIb/IIIa血小板受容体部位へのフィブリノーゲンの結合を阻害し、これにより血小板凝集を阻害する。適当なGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストは、国際公開公報第99/45913号、22頁35行目から27頁5行目に開示されており、これは本願明細書に参照として組入れられている。適当なGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストは、DMP 754、シブラフィバン、キセモロフィバン(xemlofiban)、フラダフィバンおよびオルボフィバンである。
本発明における使用に適した好ましい抗血小板薬は、クロピドグレル、ジピリダモールおよびASAから選択される。特にASAが好ましい。市販のクロピドグレル、ジピリダモール、シロスタゾールおよびASAの処方のいずれかを、本発明の方法において使用することができる。Rote Liste(登録商標)、2002年、Editio Cantor Verlag Aulendorf、独国、および「医家向け医薬品便覧(PDR)」第56版、2002年を参照とすることができる。
【００２１】
指示された作用のために使用されるGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストの経口用量は、1日に体重1kg当り約0.001mg(mg/kg/日)〜約50mg/kg/日であり、好ましくは0.005〜20mg/kg/日、最も好ましくは0.005〜10mg/kg/日の範囲である。適当な経口錠剤およびカプセル剤は、GP IIb/IIIa受容体アンタゴニストを0.1mg〜5g、好ましくは0.5mg〜2g、最も好ましくは0.5mg〜1mg、例えば0.5mg、1mg、5mg、10mg、150mg、250mgまたは500mg含有する。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3または4回の分割量であることができる。１日１回の投与量が好ましい。
【００２２】
経静脈的に、GP IIb/IIIa受容体アンタゴニストの最も好ましい用量は、投与期間中は血漿レベル濃度0.1ng/ml〜1μg/mlを達成するために、定量注入の間は約0.5μg〜約5mg/kg/分の範囲である。
クロピドグレルは、1日量約25 mg〜500mg、好ましくは75〜375mg、および最も好ましくは75〜150mgで経口投与することができる。例えば、処方または投与単位は、クロピドグレル25mg、50mg、75mg、150mg、250mgまたは500mgを含有する。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3または4回の分割量であることができる。1日1回の投与量が好ましい。
チクロピジンは、1日量約50mg〜1000mg、好ましくは100〜750mg、および最も好ましくは200〜500mgで経口投与することができる。例えば、処方または投与単位は、チクロピジン50mg、100mg、200mg、250mgまたは500mgを含有する。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3または4回の分割量であることができる。1日1回の投与量が好ましい。
【００２３】
シロスタゾールは、1日量約50mg〜500mg、好ましくは100〜300mg、および最も好ましくは150〜250mgで経口投与することができる。例えば、処方または投与単位は、シロスタゾール50mg、100mg、200mg、250mgまたは500mgを含有する。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3または4回の分割量であることができる。1日1回の投与量が好ましい。
ジピリダモールは、1日量約25〜500mg、好ましくは75〜375mg、最も好ましくは75〜150mgで経口投与することができる。長期治療について、25mgの徐放型投与量またはいずれか他の即時放出処方で1日3または4回などで、反復用量を投与するという利点がある。例えば、処方または投与単位は、ジピリダモール25mg、50mg、75mg、150mg、250mgまたは500mgを含有する。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3または4回の分割量であることができる。1日1回の投与量が好ましい。
【００２４】
非経口投与については、ジピリダモールは、用量0.5〜5mg/kg体重、好ましくは1〜3.5mg/kg体重で、24時間、緩徐な静脈内注入(0.2mg/分よりも早くはない)で投与することができる。
指示された作用についてのASAの経口用量は、一般に約10mg〜約325mg/日の範囲である。例えば、処方または投与単位は、ASA 10mg、20mg、50mg、75mg、80mg、100mg、150mg、250mgまたは325mgを含む。
本発明の治療法と組合せることができる標準ヘパリン療法は、低分子量ヘパリン(LMWH)、未分画ヘパリン(UFH)、ヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン、メラガトラン、レピルジンまたはビバリルジンの投与を含み、例えば皮下LMWH(例えば、ナドロパリン87IU/kgBIDまたはエノキサパリン1mg/kgBID)、または静脈内UFHが初回ボーラスとして5000IUが、それに続き1000IU/時の7日間連続注入により投与される。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)を用い、静脈内UFHを受け取っている患者における抗凝固の程度を評価することができる。患者は、初日には12時間毎に、その後は24時間毎に試験することができる。APTT は、45〜87秒の範囲(正常値30±5秒)に維持されなければならない。
【００２５】
第二の局面から見て、本発明は、ACSまたは関連病態の発生リスクを防止または低下する、もしくは心臓血管系事象のリスクを低下するような、治療的または予防的有効量のメロキシカムおよび治療的または予防的有効量の抗血小板薬を含有する医薬組成物を提供する。本医薬組合せは、同時使用のための医薬剤形(dosage formulation)中にメロキシカムおよび抗血小板薬の両方を含有する単独の医薬剤形、更には同時、個別または逐次使用のために、ある医薬剤形中にメロキシカムおよび別の医薬剤形中に抗血小板薬を含有する組合せ調製物または部品キットを含む。
例えば部品キットの態様は、メロキシカムの経口剤形およびASAの経口剤形であることができる。このキットの包装は、様々な方法でデザインしかつ製造することができる。好ましい例は、同じブリスターカードに並んだメロキシカム錠剤およびASA錠剤の列を含むブリスター包装であり、これら２種の錠剤の各々が独自のブリスターバブル(blister bubble)内にあり、使用者に伝達されるカード上には「1日に錠剤「一組」を服用すること」というカレンダーまたは同種の刻印を伴っているものである。
【００２６】
投与について、活性化合物は、例えばコーンスターチ、乳糖、ブドウ糖、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、または固形脂肪のような脂肪物質、もしくは通常のガレヌス調製物において適当なそれらの混合物などのような、当該技術分野において公知の1種または複数の通常の不活性担体および／または希釈剤と共に、単純錠剤またはコート錠、トローチ剤、硬質または軟質カプセル剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤、注射可能な液剤、アンプル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤、液剤または坐剤として、処方することができる。
市販されているメロキシカム処方のいずれかを、本発明の医薬組成物において使用することができる。Rote Liste(登録商標)2002年、Editio Cantor Verlag Aulendorf、独国を参照することができる。経口使用または坐剤のための適当な錠剤、カプセル剤または懸濁剤(シロップ剤)処方は、メロキシカムを2.5mg〜30mg、好ましくは5mg〜20mg、最も好ましくは7.5mg〜15mg、例えば2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mgまたは30mg含有する。
【００２７】
抗血小板薬としてのGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストは、活性化合物を0.1mg〜5g、好ましくは0.5mg〜2g、最も好ましくは0.5mg〜1mg、例えば0.5mg、1mg、5mg、10mg、150mg、250mgまたは500mg含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。適当なGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストを含有する錠剤および静脈内処方は、国際公開公報第99/45913号に実施例１および２に開示されている。
市販されているクロピドグレル、ジピリダモール、シロスタゾールおよびASAの処方のいずれかを、本発明の医薬組成物において使用することができる。Rote Liste(登録商標)、2002年、Editio Cantor Verlag Aulendorf、独国、および「医家向け医薬品便覧(PDR)」第56版、2002年を参照とすることができる。
【００２８】
抗血小板薬としてのクロピドグレルは、例えば活性化合物25mg、50mg、75mg、150mg、250mgまたは500mgを含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。
抗血小板薬としてのチクロピジンは、例えば活性化合物50mg、100mg、200mg、250mgまたは500mgを含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。
抗血小板薬としてのシロスタゾールは、例えば活性化合物50mg、100mg、200mg、250mgまたは500mgを含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。
【００２９】
抗血小板薬としてのジピリダモールは、例えば活性化合物25mg、50mg、75mg、150mg、250mgまたは500mgを含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。
抗血小板薬としてのASAは、例えば活性化合物10mg、20mg、50mg、75mg、80mg、100mg、150mg、250mgまたは325mgを含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。
【００３０】
第三の局面から見て、本発明は、ACSまたは関連病態を治療する、もしくはACSまたは関連病態の発生リスクを防止または低下する、もしくは心臓血管系事象のリスクを低下するような医薬組成物の製造のための、メロキシカムの抗血小板薬と組合せた使用を提供する。
抗血小板薬およびそれらの好ましい態様、適応症およびそれらの好ましい態様、更には医薬組成物は、先の本発明の第一および第二の局面において言及されている。本発明の全ての局面において最も好ましいのは、メロキシカムのASAとの組合せである。
【００３１】
本発明の組成物および方法は、血栓および血栓性塞栓の形成を治療し、そのリスクを防止または低下し、かつその結果血栓性閉塞症および再閉塞症を治療し、そのリスクを防止または低下するために使用することができる。これらは、末梢動脈の手術(動脈移植、頸動脈血管内膜切除術)、ならびに動脈および器官の操作および／または血小板と動脈表面の相互作用が血小板凝集につながり、かつ血栓または血栓性塞栓を形成する可能性があるような心臓血管系手術において有用である。例えばこの併用療法を、アテローマ切除術、血管形成術、冠動脈バイパス手技または心臓弁交換などの緊急(acute)介入後の、血小板血栓症、血栓性塞栓症および再閉塞症の発生のリスクを防止または低下するために使用することができる。同じくこの併用療法を、血栓溶解療法の期間またはその後の血小板血栓症、血栓性塞栓症および再閉塞の発生のリスクを防止または低下するために使用することができる。血管はアテローム動脈硬化症の病態生理学的過程において慢性的に損傷し続けるので、アテローム動脈硬化症患者は、閉塞性血栓形成のリスクを防止または低下するために、当該併用療法で治療することもできる。当該併用療法は、末梢血管疾患の臨床徴候である間欠性跛行を治療し、そのリスクを防止または低下するために使用することができる。
【００３２】
当該併用療法は、そのような事象のリスクのあるものにおいて初発性または続発性心筋梗塞を治療し、そのリスクを防止または低下するため、更には再狭窄のリスクのあるものにおいて再狭窄のリスクを防止または低下するために使用することができる。加えて、当該併用療法を、急性脳血管虚血事象(例えば、初発性または続発性血栓性脳卒中、または一過性虚血発作)を治療し、その発生のリスクを防止または低下するために使用することができる。一般に当該併用療法は、抗血小板療法、または血小板凝集の阻害が必要である限りは使用することができる。
【００３３】
実施例１：
ST-分節上昇を伴わない急性冠動脈症候群(ACS)におけるメロキシカム／ASA組合せの効力評価
背景：ST-分節上昇を伴わないACS患者は、ヘパリン、アスピリンおよび他の抗血小板薬の使用にもかかわらず、心臓血管系血栓性事象のリスクを持ち続ける。標準の抗血栓性ヘパリン療法を受けているACS患者において、メロキシカムおよびASAの組合せが、ASA単独よりも優れているかどうかが試験された。
【００３４】
要約：オープンラベル無作為化プロスペクティブ単盲検パイロット試験において、ST-分節上昇を伴わない急性冠動脈症候群の患者を、冠動脈集中治療室に入院中に、アスピリンおよびヘパリン治療群(n=60)またはアスピリン、ヘパリンおよびメロキシカム群(n=60)に無作為化した。その後患者には、アスピリンまたはアスピリン＋メロキシカムを30日間投与した。冠動脈集中治療室入院中に、再発性狭心症、心筋梗塞、または死亡の一次結果変数は、メロキシカムを受け取っている患者において有意に低下した(15.0％、対、38.3％、P=0.007)。二次複合変数(冠動脈血行再建手技、心筋梗塞、および死亡)も、メロキシカム-治療した患者において有意に低下した(10.0％、対、26.7％、P=0.034)。90日目に、一次エンドポイントは、メロキシカム群において有意に低い状態であり続け(21.7％、対、48.3％、P=0.004)、かつ二次エンドポイントについて(13.3％、対、33.3％、P=0.015)、ならびに血管再建単独の必要性についても同じであった(11.7％、対、30.0％、P=0.025)。メロキシカム治療に関連した有害な合併症は認められなかった。
【００３５】
方法：
ST-分節上昇を伴わないACS患者においてメロキシカムを使用するオープンラベル無作為化プロスペクティブ単盲検パイロット試験を行った。患者はCentro de Salud及びCentro Modelo de Cardiologia(ツクマン、アルゼンチン)を介して募集した。組入れ基準は、ST-分節下降(≧0.5mm)に関連した先の24時間以内の胸部痛、および虚血のECG証拠にまたは先に報告された冠動脈疾患のいずれかであった。除外基準は、急性心筋梗塞に一致する持続性のST-分節上昇およびクレアチンキナーゼMBアイソエンザイム(CK-MB)レベルの増加、先の6ヶ月以内の血行再建手技、悪性疾患、妊娠、腎または肝疾患、抗凝固療法、抗炎症薬による治療を受けていること、本治験薬との禁忌である。患者を、アスピリン＋ヘパリン(n=60)またはアスピリン、ヘパリン、およびメロキシカム(n=60)を受け取るように無作為化した。有効治療群は、無作為化直後に静脈内投与されたメロキシカム15mg、その後1日1回15mg の経口投与を入院期間中受け取り、30日後に退院した。両群共、30日間アスピリンを受け取った。この投与量は、治療担当医の指示で100〜300mg/日の範囲であった。CK-MBレベルは無作為化前に測定した。追加のアッセイを、胸部痛のエピソード後行い、急性MIの診断を確認した。患者は全員、皮下LMWH(ナドロパリン 87IU/kgBIDまたはエノキサパリン 1mg/kgBIDのいずれか)または初回ボーラス5000IU、その後1000IU/時で7日間または退院時まで連続注入として投与される静脈内UFHを受け取った。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)を用い、静脈内未分画ヘパリンを受け取った患者における抗凝固の程度を評価した。患者は、初日は12時間毎におよびそれ以後は24時間毎に試験した。APTTは、45〜87秒の範囲(正常値30±5秒)に維持された。
【００３６】
試験のエンドポイント
一次結果変数は、CCU入院時および経過観察90日後の再発性狭心症、MIまたは死亡の複合であった。追加の二次複合変数は、以下により決定した：MI、死亡、および全ての血管再建手技(経皮経管冠動脈形成[PTCA]または冠動脈大動脈移植術[CABG])。一次および二次結果変数の各成分も個別に記録した。Degnerらの論文(Drugs Today、34(補遺A):1-22(1998))によると、メロキシカム15mgのボーラス静脈内投与後の Cmaxは3.0mg/Lでありおよびtmaxは0.05時間であった。これらの図は、メロキシカムの静脈内投与は、即時に抗炎症作用を生じ、かつ無作為化後の全ての事象は、エンドポイントとみなされるということを予想していた。心臓カテーテル法は、治療担当医の指示により行ったが、通常再発性狭心症またはMI後の緊急のPTCAおよびCABGのみ、エンドポイントとみなした。血行再建手技は、内科的治療に対し難治性である胸部痛の再発後、適応であった。CCU入院時および退院後、患者は全員、治療の割付について知らされていない治験担当医による臨床事象の検査を受けた。患者は、直ちにあらゆる事象を試験担当者に報告するように指導を受けている。MIの診断基準は、ECGの変化およびCK-MBの少なくとも2倍の上昇を伴う20分間以上持続する胸部痛であった。再発性狭心症は、内科的療法(アスピリン、ヘパリン、ニトログリセリンおよびβ-ブロッカー)に対し難治性であるECG変化を伴う胸部痛の再発と定義した。
【００３７】
統計解析
定量変数分布の性質を、シャピロ-ウィルク検定により評価した。2治療群間の差異は、分布の性質に従い、スチューデントt検定(独立標本)またはマン-ホイトニー検定により評価した。未分画ヘパリン投与後の活性化部分トロンボプラスチン時間に関する差異は、要因のひとつの反復測定による、二元ANOVAモデルにより評価した(スチューデント・ニューマン-クルーズ事後検定)。定量変数間の単変量相関は、χ2(イエーツの修正)およびスピアマンの順位相関により評価した。
【００３８】
相対危険率(RR)およびそれらの95％CIを得た。RR低下(RRR)は1−RRとして定義し、百分率で表した。絶対危険率低下(ARR)は、対照患者における危険率−処置患者における危険率間の差異として計算し、百分率で表した。重ロジスティック回帰モデルを用い、先の単変数解析における90日目の事象に関連した変数の予測値を決定した。使用したソフトウェアは、CSS/ Statistics 3.1 (StatSoft社)およびEPI INFO 6 v.6.04, 1996であった。
【００３９】
結果
合計120名の患者を無作為化した。患者60名はメロキシカムをアスピリンおよびヘパリンと共に受け取り、ならびに対照群の患者60名はヘパリンおよびアスピリンのみを受け取った。これら2群の患者のベースライン時の臨床的特徴には、有意差はなかった(表１)。メロキシカム群(患者31名、51.7％)よりも対照群(患者37名、61.7％)において男性患者が多く、かつ平均CCU入院は対照群の方が長かったが(4.4±1.6、対、4.35±1.14日)、これらの差異に有意性はなかった。
【００４０】
【表１】表１：患者のベースライン時の臨床特性
2004189711.tif 000002
値はとくに記さない限りn(%)である。
*  禁煙＞12ヶ月以前より
【００４１】
【表２】表２. 未分画ヘパリン後の活性化部分トロンボプラスチン時間
2004189711.tif 000003
Meloxは、メロキシカム群を示す。nは、未分画ヘパリンで治療された患者数である。
*対照およびメロキシカム群、P＜0.05 (ANOVA)
【００４２】
メロキシカム群の患者10名および対照群の患者24名が、LMWH治療を受けた。他の患者は、UFHを受けた。メロキシカム群において、患者10名がナドロパリンで治療を受けた。対照群において、患者22名がナドロパリンを受け取り、および2名がエノキサパリンを受け取った。未分画ヘパリンのAPTTを治療範囲内(45〜87秒)に維持する能力を表２に示した。最初の24時間以内に、対照群の UFHを受けたものの 56.9％、およびメロキシカム群の67.7％が治療的範囲内のAPTTを有し、ならびに各々、9.8％および6.5％が治療範囲を上回るAPTTを有した。対照およびメロキシカム群の患者の、各々、33％および26％(P=0.618)が、最初の24時間に治療的APTTレベル以下であった。初日以降、両群の患者の＜5％が治療的範囲を下回り、かつ4日目までに患者全員が治療的範囲内またはこれを上回った。
【００４３】
一次結果変数
CCU期間内の効力の結果
再発性狭心症の発生率は、メロキシカム-処置群の方が対照群と比べて有意に低かった(患者60名中9名、15.0％、対、患者60名中21名、35％；P=0.02)。これは、RRRの57.1％(95％CI、14-79)に相当している(表３)。メロキシカムを受け取った患者において血行再建手技の必要性が低下する傾向があったが、これは統計学的有意性に達していなかった(P=0.055)。メロキシカム群(患者9名；15％)において対照群(患者23名；38.3％)と比べ、より少ない複合事象(再発性狭心症、MI、および死亡)が生じていた。この差異は統計学的に有意であり(P=0.007)、かつRRR 60.8％(95％CI、23-80)に相当していた。冠動脈血行再建手技(PTCAまたはCABG)、MI、および死亡の複合結果は、メロキシカム群患者6名(10％)および対照群患者16名(26.7％)において生じた。この差異も統計学的に有意であり(P=0.034)、RRR 62.5％(95％CI、11-84)であった。対照群患者8名およびメロキシカム群3名については、治療を入院中に中断した。中止の理由は、対照群患者5名およびメロキシカム群2名についてはエンドポイントの発生であった。各群1名については同意からの離脱であり、かつ対照群に割当てられた患者2名においては、退院のために治療を中断した。
【００４４】
90日目の効力結果
入院期間中に認められたメロキシカム治療群および対照群の間の差異は、経過観察期間も継続した。90日の経過観察期間中の再発性狭心症の累積頻度は、メロキシカム群(患者12名；20％)の方が対照群(患者26名；43.3％)と比べて低かった。この差異は、統計学的に有意であり(P=0.011)、かつRRR 53.8％(95％CI、17- 74)に相当していた(表４)。有意に少ないメロキシカム群の患者が、冠動脈血行再建を必要とした(患者7名、11.7％、対、患者18名、30％；P=0.025、RRR 61％、95％CI、14-82)。再発性狭心症、MI、および死亡の累積複合エンドポイントは、メロキシカム群の患者13名(21.7％)および対照群の患者29名(48.3％)において生じた。この差異は、統計学的に有意(P=0.004)であり、かつメロキシカム群についてRRR 55.1％(95％CI、22-74)に関連していた。冠動脈血行再建手技、MI、および死亡の二次結果変数の累積頻度は、メロキシカム群(患者8名；13.3％)において対照群(患者20名；33.3％)と比べ有意に低く(P=0.015)、かつRRR 60.1％(95％CI、16-81)に相当していた(表４)。
【００４５】
【表３】表３. 入院期間の結果
2004189711.tif 000004
*χ2検定
+経皮血管再建およびバイパス移植の両方を受けた患者1名。患者1名につきただ1事象のみを考慮した。
【００４６】
【表４】表４. 90日間の経過観察時の結果
2004189711.tif 000005
*χ2検定
+経皮血管再建およびバイパス移植の両方を受けた患者1名。患者1名につきただ1事象のみを考慮した。
【００４７】
【表５】表５. 事象と治療群の間の多変数相関
2004189711.tif 000006
ロジスティック回帰(最大尤度)。χ2＝22.36；df:4,P=0.0002。
【００４８】
経時的傾向
無作為化の48時間以内に、一次結果変数は、メロキシカム群の患者1.7％および対照群の患者6.7％が達した(P=0.361)。30日目に、これらの割合は、メロキシカム-治療患者において有意に低かった(20.0％、対、46.7％；P=0.004)。追加の二次結果変数は、30日目にメロキシカム群の11.7％に対し対照群は31.7％であった(P=0.015)。単変量スピアマンの順位相関は、90日の経過観察期間中の事象および高血圧(rS=0.24、P=0.007)、高コレステロール血症(rS=0.20、P=0.024)、糖尿病(rS=0.26、P=0.004)、および治療群(rS=-0.28、P=0.002)の間の有意な相関を示した。多変量解析(表５)においては、高血圧、糖尿病および治療群のみが、90日の経過観察期間中の事象と有意な関係があった。
【００４９】
安全性
出血性の合併症、副作用または不耐性は、本試験経過を通じ全ての患者において認められなかった。これは、メロキシカムの抗炎症投与量よりも3〜10倍高い用法による全身の薬理学的評価において、中枢神経系、心臓血管系／肺、腎、骨格筋、または自律神経系を損なう証拠はないという事実(Degnerら、Drugs Today、34(補遺A):1-22(1998))に一致している。
【００５０】
考察
事象数の初期の有意な低下が、CCU期間に認められ、これは90日の経過観察期間を通じて維持された。対照群およびメロキシカム群の間の有意差は、再発性胸部痛の割合の差異に起因しており、RRR 57.1％、絶対危険率低下(ARR)20％であり、およびCCU期間の心筋血行再建手技の必要性が低下した(RRR 60.8％；ARR 15％)。再発性狭心症におけるARRは、30日の治療期間に3.3％改善した。90日間の経過観察時に、この差異は各群において報告された1名の追加死亡例においてのみ維持された。
【外国語明細書】
2004189711.tif 000007
2004189711.tif 000008
2004189711.tif 000009
2004189711.tif 000010
2004189711.tif 000011
2004189711.tif 000012
2004189711.tif 000013
2004189711.tif 000014
2004189711.tif 000015
2004189711.tif 000016
2004189711.tif 000017
2004189711.tif 000018
2004189711.tif 000019
2004189711.tif 000020
2004189711.tif 000021
2004189711.tif 000022
2004189711.tif 000023
2004189711.tif 000024
2004189711.tif 000025
2004189711.tif 000026
2004189711.tif 000027
2004189711.tif 000028
2004189711.tif 000029
2004189711.tif 000030
2004189711.tif 000031
2004189711.tif 000032
2004189711.tif 000033
2004189711.tif 000034