(57)【要約】【課題】イトラコナゾールと他の医薬との併用剤の提供。【解決手段】イトラコナゾールを間欠投与し、他の医薬を該間欠投与の休薬期間中の所定の時機に投与する、ためのイトラコナゾールと他の医薬の併用剤。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）有効成分としてイトラコナゾールを間欠投与し、そして（ｂ）他の有効成分としてチトクロームＰ４５０のアイソフォームＣＹＰ３Ａ４で代謝を受ける医薬品を（ａ）の間欠投与の休薬期間中であって、イトラコナゾールと望ましくない相互作用を引き起こさない時機に投与する、
ためのイトラコナゾールと該ＣＹＰ３Ａ４で代謝を受ける医薬品との併用剤。
【請求項２】
間欠投与が深在性真菌症または深在性もしくは表在性真菌症に有効なイトラコナゾール量を５〜１０日間連日経口投与し、７〜２８日間休薬する投与法が４回以上繰り返され、そして
他の有効成分が休薬開始日から起算して少なくとも６日目とその後のイトラコナゾールの投与開始日から逆算して少なくとも６日目との間に投与される、
ことを特徴とする請求項１記載の併用剤。
【請求項３】
他の有効成分も経口投与されることを特徴とする請求項２記載の併用剤。
【請求項４】
他の有効成分が、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンを初めとする免疫抑制薬；アルフェンタニル、コデイン、フェンタニル、スルフェンタニル、コカイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、トラマゾールを初めとする鎮痛薬；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リファンピシン、イソニアジドを初めとする抗菌薬；ミダゾラム、トリアゾラム、アルブラゾラム、ブロチゾラム、ジアゼパム、ゾルピデムを初めとする催眠薬；フェロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニルバシピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニルジピンを初めとするカルシウム拮抗薬；アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジンを初めとする抗ヒスタミン薬；リドカイン、キニジン、アミオダロン、ジンピラミド、プロパフェノンを初めとする抗不整脈薬；イミプラミン、アミトリブチリン、クロミプラミン、ナファゾドン、セルトラリン、トラゾドンを初めとする抗うつ薬；ピモジド、ハロペリドール、クロザピンを初めとする抗精神病薬；カルバマゼピン、フェニトイン、エトスクシミド、トリメタジオンを初めとする抗痙攣薬；シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンを初めとする抗高脂血症薬；エトポシド、イホスファミド、パクリタキセル、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチンを初めとする抗悪性腫瘍薬；インジナビル、リトナビル、キサナビル、ジドブジンを初めとする抗ウイルス薬；テストフテロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、コルチゾール、プロゲステロン、エチニルエラストラジオール、プレドニゾロンを初めとするホルモン；オメプラゾールを初めとする抗潰瘍薬；およびシサプリド、アセトアミノフェン、ワルファリンからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の併用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアゾール系抗真菌剤であるイトラコナゾールと他の医薬との併用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）は、他の抗真菌剤に比べ各種真菌に対して有意に優れた最小阻止濃度を示し、血中半減期が比較的長く、約２４時間であること、肝臓、副腎、脂肪組織、皮膚等への組織移行性が高いこと、等の理由で広く臨床使用されている（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００３】
ところで、イトラコナゾールは真菌のチトクローム系Ｐ４５０に働くことにより抗菌活性を示すことが明らかにされており、また、ヒトの肝チトクロームＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）と親和性を有することから、ＣＹＰ３Ａ４で代謝される医薬の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性があることも明らかにされている。その結果、ＣＹＰ３Ａ４で代謝される医薬をイトラコナゾールと併用すると、重大な副作用をもたらす可能性があり、現に、イトラコナゾールには併用禁忌ないしは併用注意とされている多種多様な医薬が存在する。例えば、健常人がイトラコナゾール２００ｍｇを４日間服用し、４日目にカルシウム拮抗薬であるフェロジピン５ｍｇを服用した場合、フェロジピンの最高血中濃度はイトラコナゾールを服用しなかった場合に比べて約８倍に増加し過度の血圧低下や頻脈が起こること、またロバスタチンやシクロスポリン等の併用も、これらの医薬の体内濃度の上昇に起因する副作用が起こることも明らかにされている（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００４】
ところで、真菌症はある一定の非健常人における合併症として発症する場合がよくあり、イトラコナゾールと他の医薬（併用禁忌の医薬を包含する）とを安全に併用しうる手段が提供できれば有意義であろう。なお、例えば、非特許文献３には、イトラコナゾールとシクロスポリンの併用に際し、シクロスポリンの血中濃度をモニタリングしながら、通常より減量した投与量でシクロスポリンを用いるとＧＰＴの上昇を低く抑制できることが示唆されている。また、「イトラコナゾールの体外への消失は遅いためＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬物の代謝阻害はイトラコナゾール服用中止後、薬物の投与間隔を２４時間開けても避けられず１週間以上持続する可能性を示唆している。・・・（中略）・・・今回調査した症例では、抗真菌剤投与中止後、どの程度の期間、抗真菌剤の影響があるのか明確にすることはできなかった。今回の結果からアゾール系抗真菌剤併用時において・・・ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤の投与量の減量を考慮すべきである。」とも、該文献３には記載されている。このように、イトラコナゾールの併用薬剤への影響が明確でないのは、イトラコナゾールの血中における動態のみならず、肝臓、その他の臓器での動態（通常、血中より長期にわたって滞留する。）にも影響を受けることが示唆される。
【０００５】
他方、イトラコナゾールの効果的な投与法を開発すべくイトラコナゾールの間欠（またはパルス）投与法が検討され、間欠投与法（１週間処置、３週間休薬）は、連続投与法に比べて約１／２の用量でほぼ同等の効能があることが示唆されている（例えば、非特許文献４および５参照。）。なお、イトラコナゾールとシクロスポリンの併用について検討する上記文献３ではイトラコナゾールのシクロスポリンの代謝阻害は、イトラコナゾール服用中止後１週間以上維続する可能性を示唆しているが、上記文献４には、イトラコナゾールおよびその活性代謝産物ヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度は３週間休薬期間中にベースラインに復帰することが示唆されている。
【０００６】
【非特許文献１】大圓修身、医薬ジャーナル、Ｖｏｌ．３３（１９９７）１７３１−１７３５
【０００７】
【非特許文献２】内田英二、綜合臨床、Ｖｏｌ．４８（１９９９）１４２７−１４３２
【０００８】
【非特許文献３】平井正巳、他、ＴＤＭ研究、ＸＶ：３（１９９８）２１８−２２４
【０００９】
【非特許文献４】Ｖ．  Ｈａｖｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９９：１４０：９６−  １０１
【００１０】
【非特許文献５】東禹彦、他、皮膚、第４１巻、１９９９年１０月、６２１−６２５
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
上記文献３に記載されたイトラコナゾールと他の医薬シクロスポリンの併用事例では、シクロスポリンの血中濃度をモニターしながら該医薬の投与量を減量すべきであることが提案されている。しかし、本発明では、上記のごときモニター等を行うことなく、より簡易に、広範な他の医薬に適用できるイトラコナゾールの併用剤系を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記文献４に記載されているようなイトラコナゾールの間欠投与法の休薬期間中の適当な時機に他の医薬を投与すると、上記文献３の示唆、また、イトラコナゾールが肝臓や副腎などへの他の臓器または組織移行性が高いことおよびこれらの組織からの消失半減期が血中におけるよりも有意に長いことを考慮すると、意外なことである（上記文献１参照。）が、該医薬は、それ自体による副作用をもたらすようにはイトラコナゾールの影響を受けることなく、通常用いられている服用量で投与できることを見出した。こうして、イトラコナゾールと他の医薬との併用に際し、該医薬の体内での動態等のモニターを行うことなく、併用療法が可能な系が存在することが確認できた。
【００１３】
したがって、本発明によれば、（ａ）有効成分としてイトラコナゾールを間欠投与し、そして（ｂ）他の有効成分としてチトクロームＰ４５０のアイソフォームＣＹＰ３Ａ４で代謝を受ける医薬品を（ａ）の間欠投与の休薬期間中であって、イトラコナゾールにより悪影響を受けない時機に投与する、
ためのイトラコナゾールと該ＣＹＰ３Ａ４で代謝を受ける医薬品との併用剤が提供される。
【００１４】
かような併用剤によると、深在性真菌症または深在性もしくは表在性真菌症に罹患し、同時に、ヒトのチトクロームＰ４５０のアイソフォームＣＹＰ３Ａ４（以下、ＣＹＰ３Ａ４ともいう）で代謝を受ける医薬による予防または治療の必要な疾患を有する患者を該医薬またはイトラコナゾールにより起こりうる重大な副作用の心配をすることなく、処置できる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるイトラコナゾールは、日本を初め世界各国で広く使用されている抗真菌剤であり、医薬品の製造販売に関係のある当局から承認が得られている製剤をそのまま使用するのが好都合である。しかし、かような製造承認を得られるものであれば如何なる形態の製剤であってもよい（例えば、特開昭５５−１１５７８号、特開平２−９８２５号、特表平９−５０２９８９号公報に記載のものであってもよい。）。限定されるものでないが、本発明の作用効果を得るには、イトラコナゾールは経口投与するものが好ましい。
【００１６】
本発明において、「有効成分としてイトラコナゾール」と称す場合、所定の真菌症を治療するための有効量のイトラコナゾールを意味する。日本では、通常、成人の内蔵真菌症および深在性皮膚真菌症に対しては、イトラコナゾールとして１００〜２００ｍｇが、そして表在性皮膚真菌症に対しては、イトラコナゾールとして５０〜１００ｍｇを１回投与量としているが、本発明における間欠（またはパルス）投与法では、これらの約２倍量までを有効量としうる。しかし、真菌症の症状、患者の状態によって、上記有効量を増加または減少することができる。なお、かような連続投与の場合の１日用量、その他については、「イトリゾール（商標）カプセル５０」（イトラコナゾールの市販の製剤）の添付文書も参照することができる。勿論のこと、本発明にいう間欠投与法は、それによって真菌症が治療可能であることが前提である。
【００１７】
間欠投与では、１日１回または、必要により複数回に分けて、上記の有効量を患者に投与し、かような投与が５〜１０日間を通じて連続して行われる。この連続投与中の１日用量は、上記の有効量の範囲内で変動してもよいが、通常は一定量とするのが好ましい。該間欠投与では、このような連日投与後７〜２８日間、イトラコナゾールの投与が中断（休薬）される。本発明に従う、間欠投与は、上述のごとき連日投与および休薬が、対象とする真菌症を治療するのに適するだけ繰り返されるが、通常、４回以上であり、１２回まで、またはさらにそれ以上繰り返してもよい。限定されるものでないが、このような間欠投与法の具体例は、上記文献４および５に記載されており、こうして引用することにより、これらの文献の記載事項はそっくりそのまま本明細書の内容となる。
【００１８】
本発明の併用剤は、上述の真菌症に罹患し、さらに別の疾患、または障害をも有する患者の治療に使用される。別の疾患または障害は、それらの治療または予防を目的に使用される医薬がＣＹＰ３Ａ４で代謝を受ける（本明細書では、該医薬または代謝中間体がＣＹＰ３Ａ４と複合体を形成する場合も含む。）ものである。このような医薬としては、限定されるものでないが、以下のものが挙げられる：シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンを初めとする免疫抑制薬；アルフェンタニル、コデイン、フェンタニル、スルフェンタニル、コカイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、トラマゾールを初めとする鎮痛薬；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リファンピシン、イソニアジドを初めとする抗菌薬；ミダゾラム、トリアゾラム、アルブラゾラム、ブロチゾラム、ジアゼパム、ゾルピデムを初めとする催眠薬；フェロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニルバシピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニルジピンを初めとするカルシウム拮抗薬；アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジンを初めとする抗ヒスタミン薬；リドカイン、キニジン、アミオダロン、ジンピラミド、プロパフェノンを初めとする抗不整脈薬；イミプラミン、アミトリブチリン、クロミプラミン、ナファゾドン、セルトラリン、トラゾドンを初めとする抗うつ薬；ピモジド、ハロペリドール、クロザピンを初めとする抗精神病薬；カルバマゼピン、フェニトイン、エトスクシミド、トリメタジオンを初めとする抗痙攣薬；シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンを初めとする抗高脂血症薬；エトポシド、イホスファミド、パクリタキセル、タモキシフェン、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチンを初めとする抗悪性腫瘍薬；インジナビル、リトナビル、キサナビル、ジドブジンを初めとする抗ウイルス薬；テストフテロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、コルチゾール、プロゲステロン、エチニルエラストラジオール、プレドニゾロンを初めとするホルモン；オメプラゾールを初めとする抗潰瘍薬；およびシサプリド、アセトアミノフェン、ワルファリン。
【００１９】
ＣＹＰ３Ａ４で代謝を受ける医薬は、上述のイトラコナゾールの間欠投与法における休薬期間中であって、イトラコナゾールと望ましくない相互作用を引き起こさない時機に投与される。イトラコナゾールと望ましくない相互作用とはイトラコナゾールの副作用を強めるか、またはＣＹＰ３Ａ４で代謝を受ける医薬が許容できないような副作用をいう。医薬、例えば、シサプリドでは心室性不整脈、シンバスタチンでは横紋筋融触症、フェロジピンでは血圧低下や頻脈、シクロスポリンでは消化器障害（例えば、嘔吐、腹痛）、腎障害、肝障害、中枢神経系障害等が典型的な副作用である。
【００２０】
このような相互作用は、該医薬を、イトラコナゾールの休薬開始から起算して少なくとも６日目とその後のイトラコナゾールの投与開始日から逆算して少なくとも６日目との間に投与することにより抑制できる。なお、イトラコナゾールの休薬期間が７日の場合には、他の薬剤は１日のみ投与可能になるが、休薬期間が７日を超える場合には、使用する薬剤の種類および疾患または障害の状態を考慮して、それらの薬剤を投与するのに本来適当である、用法、用量により投与される。投与時機を除く、このような用法、用量は、上述した各医薬の臨床使用上の添付文書を参照して決定すればよい。なお、こうして引用することにより、これらの添付文書の内容はそっくりそのまま本明細書の内容となる。また、各医薬の剤形は、それぞれ当局から製造承認を受けている市販のものを使用するのが好都合であるが、それらに限定されず、本発明の目的を達成できるかぎり、非経口用または経口用製剤のいずれであってもよいが、好ましくは経口用製剤が使用できる。
【００２１】
本発明に従う併用剤は、両薬剤の投与スケジュールの説明書等を添付することもできる。
【００２２】
こうして、本発明によれば、重大な副作用を伴うことなく、イトラコナゾールによる抗真菌剤の効能が得られるとともに、併用される他の医薬に基づく効能も得ることができる。
【００２３】
【実施例】
以下、イトラコナゾールと他の医薬としてのシクロスポリンＡとの併用投与の例をあげて、本発明をさらに具体的に説明するが、他の医薬としてシクロスポリンＡ以外の薬剤も、ほぼ同様の薬物間の相互作用を示す。
実施例１：
本実施例の目的は、イトラコナゾールの間欠投与法におけるシクロスポリンＡとの相互作用を明らかにすることにある。
【００２４】
使用動物、その他の実施の様式は次のとおりであった。
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【００２５】
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【００２６】
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ＩＩ．結果およびまとめ
シクロスポリンＡを単独、イトラコナゾールと併用、イトラコナゾール１または２週間休薬後に経口投与した時のシクロスポリンＡの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図１及び下記の表１に示す。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
シクロスポリンＡの１５ｍｇ／ｋｇをイヌに単独投与（Ｄａｙ（−８））した時、シクロスポリンＡの血漿中濃度は投与６時間後に最高濃度を示し、その後減少した。
【００２９】
イトラコナゾールの２０ｍｇ／ｋｇを７日間連投した最終日にシクロスポリンＡの１５ｍｇ／ｋｇを併用投与（Ｄａｙ  ６）すると、投与１２時間後にシクロスポリンＡは最高血漿中濃度に到達し、その濃度は単独投与時と比較して、約４倍にまで上昇した。
【００３０】
この現象は、イトラコナゾールが、イトラコナゾールとシクロスポリンＡの共通の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害することによりシクロスポリンＡの代謝が抑制されたため、単独投与と比較して併用投与時に最高血漿中濃度に達する時間が遅くなり、さらに血漿中濃度が高値を示したものと推察される。
【００３１】
併用投与後、イトラコナゾールの投与を中止し、１または２週間の休薬期間をおいた後、再びシクロスポリンＡを投与したときの血漿中濃度推移は、シクロスポリンＡの単独投与時と類似した。
【００３２】
さらに、シクロスポリンＡの血漿中濃度曲線下面積ＡＵＣ（０−２４ｈｒまたは∞）及びクリアランス（ＣＬ）について、シクロスポリンＡ単独投与時（Ｄａｙ（−８））とイトラコナゾールとシクロスポリンＡを併用投与した時（Ｄａｙ  ６）とを比較する、それぞれ４または６倍以上の高値及び  １／６  以下の低値を示し、イトラコナゾールの１または２週間休薬後にシクロスポリンＡを投与した時のＡＵＣ（０−２４ｈｒまたは∞）及びＣＬはシクロスポリンＡ単独投与時の値にまで回復した。
【００３３】
すなわち、シクロスポリンＡなどＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬剤とイトラコナゾールとの間に認められる相互作用は、イトラコナゾールを１週間以上休薬したときには認められないことが明らかにされた。現に、実験動物はＤａｙ（６）で嘔吐が認められるが、Ｄａｙ（１３）、Ｄａｙ（２０）では嘔吐は全く認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】シクロスポリンＡを単独、イトラコナゾールと併用、イトラコナゾール１または２週間休薬後に経口投与した時のシクロスポリンＡの血漿中濃度推移を示すグラフである。
【図１】
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