(57)【要約】      （修正有）【課題】フッ素化２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド、およびこれを製造するための効率的な方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物例えば５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを製造するための方法に関し、この場合、この方法は、式（ＩＩ）の化合物を、ウロトロピンの存在下で、かつ、酸の存在下で、式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする。2004189741.tif 0000192004189741.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004189741.tif 000014
［式中、Ｒ１はそれぞれ互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、塩素または臭素であるか、あるいは式（ＩＩａ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
または式（ＩＩｂ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩａ）
の基であり、その際、それぞれ互いに独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは、炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜３−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数である］の化合物を製造するための方法において、
式（ＩＩ）
【化２】
2004189741.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲＦ、さらにｎおよびｍは前記に示したものである］の化合物を、
ウロトロピンの存在下で、かつ、酸の存在下で、
式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化３】
2004189741.tif 000016
［式中、Ｒ１はそれぞれ互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、塩素または臭素または式（ＩＩａ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
または式（ＩＩｂ）
Ａ−Ｅ
の基を示し、その際、それぞれ互いに独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは、炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜３−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数である］の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化４】
2004189741.tif 000017
［式中、Ｒ１はそれぞれ互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、塩素または臭素であるか、あるいは式（ＩＩａ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
または式（ＩＩｂ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩｂ）
の基であり、その際、それぞれ互いに独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ、
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜３−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ
ｍは１〜３の整数である］の化合物、但し、４−フルオロ−２−メチルフェノールを除く。
【請求項４】
式（Ｖ）
【化５】
2004189741.tif 000018
［式中、Ｒ１はそれぞれ互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、塩素または臭素または式（ＩＩａ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
またはＡ−Ｅ      （ＩＩｂ）
の基であり、その際、それぞれ互いに独立して、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ、
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ
ｎは０〜３−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ
ｍは１〜３の整数であり、かつ、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルであるか、ＮＲ３Ｒ４であり、この場合、これは全体として、炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基である］の化合物、但し、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンを除く。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素化ベンズアルデヒド、その製造方法、さらには特に医薬品および農薬における活性成分を製造するためのフッ素化ベンズアルデヒドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フッ素化ベンズアルデヒド、たとえば、フッ素化２−ヒドロキシ−および２−アルコキシ−ベンズアルデヒドは、医薬品および農薬における活性成分を製造するための重要な出発材料であり、それというのもフッ素またはフッ素化置換基は親油性を増加させ、これによってすべての活性成分分子が膜を通過することが可能になる。たとえば、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドのような化合物は、心臓血管系疾病を治療するために使用される医薬品を製造するための出発材料として適している（ＷＯ−Ａ０１／１９７８０、ｐ．８１）。
【０００３】
５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドは、たとえば、４−フルオロフェノールをホルミル化することによって製造することができる（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９６３，３１（５），１７５１−１７５３）。しかしながら、理論値の２０％を下廻る収率は勿論十分ではない。
【特許文献１】ＷＯ−Ａ０１／１９７８０、ｐ．８１
【非特許文献１】Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９６３，３１（５），１７５１−１７５３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
フッ素化２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド、およびこれを製造するための効率的な方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2004189741.tif 000002
［式中、Ｒ１はそれぞれ互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基、塩素または臭素または式（ＩＩａ）
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ      （ＩＩａ）
または式（ＩＩｂ）
Ａ−Ｅ      （ＩＩｂ）
の基であり、その際、
Ａは存在しないか、あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキレン基であり、かつ、
Ｂは存在しないか、あるいは酸素、硫黄またはＮＲ２であり、
その際、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ８−アルキル基であり、かつ、
Ｄはカルボニル基であり、かつ、
ＥはＣ１〜Ｃ８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ基、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２であるか、あるいは、炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基であり、かつ、
ｎは０〜３−ｍの整数であり、かつ、
ＲＦはフッ素、Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ１２−フルオロアルキル）であり、かつ、
ｍは１〜３の整数である］の化合物を製造するための方法に関し、この場合、この方法は、式（ＩＩ）
【０００７】
【化２】
2004189741.tif 000003
［Ｒ１およびＲＦ、さらにはｎおよびｍは前記意味を有する］の化合物を、
ウロトロピンの存在下で、かつ、酸の存在下で、
式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする。
【０００８】
本発明の範囲内において、基の定義、パラメータおよび挙げられたすべてのものは、一般的な範囲または好ましい範囲で示されており、すなわち特定の範囲および好ましい範囲で、好ましくは組み合わされてもよい。
【０００９】
アルキル、アルキレン、アルコキシおよびアルケニルは、それぞれ互いに独立して、直鎖、環式、分枝または非分枝のアルキル、アルキレン、アルコキシおよびアルケニル基である。同様のことが、アリールアルキル基の非芳香族部分にも適用される。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは付加的に、たとえば、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチルおよびＮ−オクチルであり、かつＣ１〜Ｃ１２−アルキルは、さらに付加的に、たとえば、アダマンチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルおよびｎ−ドデシルである。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロポキシ、シクロヘキソキシ、シクロペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよびｎ−オクトキシである。
【００１２】
フルオロアルキルは、互いに独立して、直鎖、環式、分枝または非分枝のアルキル基であり、この場合、これらは少なくとも１個のフッ素原子および場合によってはさらに塩素原子および／または臭素原子によって置換されている。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ１２−ポリフルオロアルキルは、たとえば、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、１，１，２，２−テトラフルオロ−１−エチル、２−クロロ−２，１，１−トリフルオロ−１−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピル、ｎ−ノナフルオロブチル、ペルフルオロシクロペンチル、ペンタフルオロシクロヘキシルおよびペルフルオロドデシルである。
【００１４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関する、好ましい置換パターンは以下のようにして定義される：
Ｒ１は好ましくは、互いに独立してＣ１〜Ｃ４−アルキルまたは塩素であり、より好ましくはメチルである。
ｎは好ましくは０または１であり、より好ましくは０である。
ＲＦは好ましくはフッ素、Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４−フルオロアルキル）であり、より好ましくはトリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメチル、クロロフルオロメチルチオ、クロロフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメチル、ジフルオロクロロメチルチオ、ジフルオロクロロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロ−１−エチル、１，１，２，２−テトラフルオロ−１−エチルチオ、１，１，２，２−テトラフルオロ−１−エトキシ、２−クロロ−２，１，１−トリフルオロ−１−エチル、２−クロロ−２，１，１−トリフルオロ−エチルチオ、２−クロロ−２，１，１−トリフルオロ−１−エトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエトキシ、１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエチルチオ、１，１−ジクロロ−２，２，２−トリフルオロエトキシ、ヘプタフルオロイソプロピル、ｎ−ノナフルオロブチル、ペルフルオロシクロペンチルおよびペルフルオロドデシルである。
ｍは、すべてのＲｆがフッ素である場合には、１〜３の整数であるか、そうでない場合には１または２、好ましくは１である。
【００１５】
式（ＩＩ）の化合物は、ウロトロピンの存在下および酸の存在下で、式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００１６】
ウロトロピンと式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、たとえば、１：１〜１０：１、好ましくは１：１〜５：１であり、かつより好ましくは１．５：１〜２．５：１である。
【００１７】
酸と式（ＩＩ）の化合物とのモル比は、たとえば、１：１〜１００：１であり、好ましくは３：１〜１０：１である。
【００１８】
使用される酸は、好ましくは１個であり、この場合、これらは、水性系に基づくものであって、かつ２５℃で、３以下のｐＫａ値を有する。
【００１９】
特に好ましい酸はペルフルオロアルキルカルボン酸、ｏ−リン酸およびポリリン酸、有機スルホン酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸であり、この場合、これらは場合によっては、酢酸、硫化水素および硫酸中に溶解されていてもよく、かつ最も好ましくは、酢酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸中の臭化水素酸、さらに好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【００２０】
場合によっては、本質的に示された反応条件下で不活性であるかぎり、有機溶剤をさらに反応混合物に添加することができる。
【００２１】
好ましくは、使用された酸中で反応をおこなう。
【００２２】
反応温度は、たとえば、０℃〜１５０℃、好ましくは３０〜１５０℃であり、かつ最も好ましくは７０〜１１０℃である。
【００２３】
反応圧は、たとえば、０．５〜１００バールであるが、しかしながら好ましくは雰囲気圧である。
【００２４】
式（ＩＩ）の化合物を変換するための方法は、たとえば、式（ＩＩ）の化合物および酸を最初に装填し、引き続いてウロトロピンを添加する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法で抽出によって後処理されてもよく、その後に蒸留するか、または式（Ｉ）の化合物が３０℃で固体である場合には再結晶化によって後処理されてもよい。
【００２６】
同様に、式（Ｉ）の化合物が本発明に包含される。前記概念が同様に、好ましい範囲にも適用されてもよい。
【００２７】
式（Ｉ）の特に好ましい独立した化合物は以下のものを含む：
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド、５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドおよび２−ヒドロキシ−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド。
【００２８】
好ましくは、たとえば、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩＩ）
【００２９】
【化３】
2004189741.tif 000004
［式中、Ｒ１、ＲＦおよびｍは、それぞれ前記意味を有し、かつ、ｎは０〜３ｍの整数である］の化合物を、
ａ）ホルムアルデヒドの存在下で、および
式（ＩＶ）
ＮＨＲ３Ｒ４      （ＩＶ）
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＮＲ３Ｒ４であり、この場合、前記のものは全体として炭素原子４〜１２個を有する環式アミノ基を示す］の存在下で、式（Ｖ）
【００３０】
【化４】
2004189741.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲＦ、さらにはｎおよびｍは、それぞれ前記定義および好ましい範囲を有する］の化合物に変換し、かつ、
ｂ）式（Ｖ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に還元する。
【００３１】
重要な中間産物として、同様に式（ＩＩ）の化合物が本発明に包含されるが、但し、２−メチル−４−フルオロフェノールを除く。前記の概念が同様に好ましい範囲にも適用される。
【００３２】
重要な中間産物として、同様に式（Ｖ）の化合物が本発明に包含されるが、但し、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンを除く。前記の概念が同様に好ましい範囲にも適用される。
【００３３】
工程ａ）において、式（ＩＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドおよび式（ＩＶ）の第２アミンの存在下で、式（Ｖ）の化合物に変換される。
【００３４】
ホルムアルデヒドと式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は、たとえば、０．８：１０、好ましくは１．０：１０、より好ましくは１．２：３．６である。
【００３５】
式（ＩＶ）の第２アミンと式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比は、たとえば、０．８：１０、好ましくは１．０：１０、およびより好ましくは１．０５：３．１５であってもよい。
【００３６】
ホルムアルデヒドは、たとえば、パラホルムアルデヒドとしてか、および／または水溶液の形で、好ましくは３２〜４０質量％の溶液の形で使用することができる。
【００３７】
式（ＩＶ）の第２アミンは、たとえば、溶剤不含で、可能である場合には水溶液の形で使用することができる。特に好ましくは、水溶液の形でのジメチルアミンを使用する。
【００３８】
反応温度は、たとえば−４０℃〜１２０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃、およびより好ましくは−５℃〜１０℃であってもよい。
【００３９】
反応圧は、たとえば、０．５〜１００バールであるが、好ましくは雰囲気圧であってもよい。
【００４０】
反応時間は、１０分〜７２時間、好ましくは３時間〜２４時間であってもよい。
【００４１】
反応のための可能な方法の例は、最初に式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の第２アミンを装入し、その後にホルムアルデヒドに添加する。
【００４２】
式（Ｖ）の化合物は、当業者に公知の方法で、抽出によって後処理することができ、その後に蒸留であるか、あるいは式（Ｖ）の化合物が３０℃で固体の場合には再結晶化によって後処理されてもよい。
【００４３】
工程ｂ）による還元は、有利には水素および水素化触媒の存在下でおこなわれてもよい。
【００４４】
好ましい水素化触媒は、たとえば、金属または金属化合物、たとえばニッケル、パラジウム、白金、コバルト、ロジウム、イリジウムおよびルテニウムの塩または錯体であってもよく、好ましくはニッケルまたはパラジウムのような金属である。好ましくは、微粉化された形の金属、たとえばラネー金属として使用するか、あるいは支持体上に塗布された形で使用する。
【００４５】
特に好ましくは、炭素上の水素およびラネーニッケルおよび／またはパラジウムでの還元を実施する。
【００４６】
たとえば、還元は、２０℃〜２００℃、好ましくは５０〜１８０℃、およびより好ましくは８０〜１５０℃で実施することができる。
【００４７】
還元中での水素分圧は、たとえば、０．１〜１８０バール、好ましくは１０〜１５０バールおよびより好ましくは４０〜１２０バールであってもよい。
【００４８】
場合によりかつ好ましい場合には、還元は、選択された反応条件下で本質的に不活性であるかぎりは、溶剤の存在下で実施されてもよい。
【００４９】
適した溶剤は、たとえば、脂肪族、脂環式または芳香族の、場合によってはハロゲン化された炭化水素、たとえばベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素；エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルまたはジエチルエーテル；アルコール、たとえば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール、カルボン酸、たとえば酢酸、またはこれら溶剤の混合物である。
【００５０】
還元における反応時間は、１０分〜２００時間、好ましくは５〜１００時間であってもよい。
【００５１】
特に好ましい実施態様において、還元は、活性炭上のパラジウムの存在下で、かつ酢酸の存在下で、水素分圧４０〜１２０バールで実施される。
【００５２】
本発明によって得ることが可能な式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、特に、活性成分、たとえば医薬品のための活性成分を製造するための方法において特に適している。医薬品のための好ましい活性成分は、心臓血管系疾病を治療するために使用される。特にこれらはＷＯ−Ａ−０１／１９７８０中に記載されている。
【００５３】
本発明の本質的な利点は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が、簡単に入手可能な反応体から簡単な方法で製造することができる点である。さらに、本発明による式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、特に医薬品のための活性成分を製造するための重要な出発材料を構成するものである。
【実施例】
【００５４】
例１
５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドの製造
４−フルオロ−２−メチルフェノール  ８４ｇを、三フッ化酢酸  ５１２ｍｌ中に溶解し、かつヘキサメチレンテトラアミン  １８１ｇと一緒に少量ずつ混合した。添加終了後、反応溶液を１００℃に５時間に亘って加熱した。冷却後に、最初に５０％硫酸  ８０ｍｌおよびその後に水４８０ｍｌを滴加し、その後に溶液をさらに室温で３時間に亘って撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで３回に亘って抽出した。組み合わせた抽出物を水で１回洗浄し乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。残留物を反復的にｎ−ヘキサンで抽出し、抽出物を組み合せ、かつ溶剤を減圧下で留去した。粗生成物をその後に分画蒸留した。７ミリバールで、４９〜５２℃の融点および７０〜７２℃の沸点を有する、明るい黄色の固体２５ｇ（理論値の２５％）が得られた。
【００５５】
【化５】
2004189741.tif 000006
【００５６】
例２
５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドの製造
４，５−ジフルオロ−２−メチルフェノール  ３０ｇを、三フッ化酢酸  １８０ｍｌ中に溶解し、かつ、ヘキサメチレンテトラミン  ５７．２ｇと一緒に少量ずつ混合した。添加終了時に、反応溶液を９７〜１００℃に４時間に亘って加熱した。冷却後に、最初に５０％硫酸  ６０ｍｌおよびその後に水  ３００ｍｌを滴加し、その後に溶液をさらに室温で、２時間に亘って撹拌した。反応溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回に亘って抽出した。組合わされた抽出物を水で１回洗浄し乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。残留物を、反復的にｎ−ヘキサンで抽出し、抽出物を組み合わせて、かつ溶剤を減圧下で留去した。融点５３〜５６℃を有する、明るい黄色の固体１２．５ｇ（理論値の３３％）が得られた。
【００５７】
【化６】
2004189741.tif 000007
【００５８】
スペクトルは、ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ、Ｉ％）：１７２（１００、Ｍ＋）を用いて得られた。
【００５９】
例３
２−ヒドロキシ−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの製造
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル  １００ｇをトリフルオロ酢酸  ６００ｍｌ中に溶解し、かつヘキサメチレンテトラミン  １４４ｇを少量ずつ混合した。添加終了時に、反応溶液を１６時間に亘って１００℃に加熱した。冷却時に、最初に５０％硫酸  ２００ｍｌを、その後に水  ７００ｍｌを滴加し、その後に溶液をさらに室温で３時間に亘って撹拌した。抽出をメチルｔ−ブチルエーテルを用いて３回に亘っておこない、かつ組み合わせた有機相を水で１回洗浄し乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。残留物をｎ−ヘキサンで反復的に抽出し、抽出物を組み合わせて、かつ溶剤を減圧下で留去した。残留物をさらに蒸留することによって精製した。４ミリバールで沸点６５〜６７℃のうすい黄色の液体が得られた。
【００６０】
【化７】
2004189741.tif 000008
【００６１】
スペクトルはＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，Ｉ％）：２２０（１００、Ｍ＋）を用いて得られた。
【００６２】
例４
４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンの製造
３，４−ジフルオロフェノール  ４００ｇを、最初に４０％ジメチルアミン水溶液  ４０８ｍｌ中に装入し、かつ０℃に冷却した。０〜５℃で、３７％のホルムアルデヒド水溶液  ２７６ｍｌを６０分に亘って滴加した。混合物を５〜１０℃で２時間に亘って保持し、その後に室温で２０時間に亘って撹拌した。混合物を水  ６００ｍｌと一緒に混合した。有機相を除去し、水相をジクロロメタンで２回に亘って抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。その後に粗生成物を減圧下で分画蒸留した。１６ミリバールで沸点９３℃を有する無色の液体  ３９５ｇ（理論値の６５％）が得られた。
【００６３】
【化８】
2004189741.tif 000009
【００６４】
スペクトルは、ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，Ｉ％）：１８７（１００，Ｍ＋）；１４３（３６，（Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋）を用いて得られた。
【００６５】
例５
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンの製造
４−トリフルオロメトキシフェノール  １３０ｇを、最初に４０％ジメチルアミン水溶液  ９７ｍｌ中に装入し、かつ３℃に冷却した。０〜５℃で、３７％ホルムアルデヒド水溶液  ６６ｍｌを４５分に亘って滴加した。混合物を５〜１０℃でさらに２時間に亘って保持し、その後に室温で１９時間に亘って撹拌した。再度０℃に冷却した後に、４０％ジメチルアミン水溶液  ４．９ｍｌを添加し、その後に３７％ホルムアルデヒド水溶液  ３．３ｍｌを滴加した。混合物を室温でさらに３時間に亘って撹拌した。混合物を水１００ｍｌと一緒に混合した。有機相を除去し、水相をジクロロメタンで２回に亘って抽出し、組み合わされた有機相を乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。その後に粗生成物を減圧下で分画蒸留した。１８ミリバールで、沸点１１０〜１１２℃を有する明るい黄色の液体  １１８ｇ（理論値の６９％）が得られた。
【００６６】
【化９】
2004189741.tif 000010
【００６７】
スペクトルは、ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ、Ｉ％）：２３５（１００、Ｍ＋）；（１９、（Ｍ−Ｎ（ＣＨ３）２）＋）を用いて得られた。
【００６８】
例６
６−ヒドロキシ−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンの製造
３，４，５−トリフルオロフェノール  ４００ｇを、最初に４０％ジメチルアミン水溶液  ３５９ｍｌ中に装入し、かつ０℃に冷却した。０〜５℃で、３７％ホルムアルデヒド水溶液  ２４３ｍｌを９０分に亘って滴加した。その後に、混合物を室温で２０時間に亘って撹拌した。混合物を水  ６００ｍｌおよびジクロロメタン  ５００ｍｌと一緒に混合した。有機相を除去し、水相をジクロロメタンで１回抽出し、組み合わせた有機相を乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。粗生成物を水５００ｍｌ中に入れ、かつ氷中で冷却しながら、希釈された塩酸を用いてｐＨ１〜２に調整した。酸性溶液をジクロロメタンで１回抽出し、その後に氷浴中で冷却しながら、希釈された水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ８〜９に調整した。アルカリ反応溶液を、ジクロロメタンで３回に亘って抽出し、組み合わされた有機相を水で１回洗浄し乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で除去した。その後に粗生成物を減圧下で分画蒸留した。１０ミリバールで９６℃の沸点を有する明るい黄色の液体  ３０５ｇ（理論値の５５％）が得られた。
【００６９】
【化１０】
2004189741.tif 000011
【００７０】
例７
２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンの製造
３−トリフルオロメチルフェノール  １９５ｇを、最初に４０％ジメチルアミン水溶液  １６０ｍｌ中に装入し、かつ１５℃に冷却した。１５５℃で、３７％ホルムアミド水溶液  １０８ｍｌを４０分に亘って滴加した。その後に、混合物を室温で２０時間に亘って撹拌した。混合物を再度１５℃に冷却し、４０％ジメチルアミン溶液  ８ｍｌと一緒に混合し、かつ３７％ホルムアルミド水溶液  ５．５ｍｌを滴加した。その後に、混合物を室温でさらに４．５時間に亘って撹拌した。混合物を再度１５℃に冷却し、かつ４０％ジメチルアミン水溶液  ３２ｍｌと一緒に混合し、かつ３７％ホルムアミド水溶液  ２１ｍｌを滴加した。その後に、撹拌を室温で１７時間に亘っておこなった。混合物を、水１５０ｍｌと一緒に混合した。有機相を除去し、水相を２回に亘ってジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機相を水で１回洗浄し、かつ溶剤を減圧下で留去した。粗生成物を水  ２５０ｍｌ中に入れ、かつ希釈された塩酸を用いて氷浴中で冷却しながらｐＨ１〜２に調整した。酸性溶液をジクロロメタンで１回抽出し、その後に、氷浴中で冷却しながら、希釈された水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１に調整した。アルカリ反応溶液をジクロロメタンで２回に亘って抽出し、組み合わされた有機相を水で１回洗浄し乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。その後に粗生成物を減圧下で分画蒸留した。１４ミリバールで沸点９１℃を有する明るい黄色の液体  １８９ｇ（理論値の７１％）が得られた。
【００７１】
【化１１】
2004189741.tif 000012
【００７２】
例８
４，５−ジクロロ−２−メチルフェノールの製造
４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン  ２１４ｇを最初にオートクレーブ中で、酢酸  ７００ｍｌ中に装入し、パラジウム／活性炭（５％）  ５０ｇと一緒に混合し、かつ水素７０バールで１００℃に２６時間に亘って加熱した。オートクレーブを冷却し、かつ脱気した。触媒を濾別し、かつ酢酸で洗浄し、かつ濾液を水３０００ｍｌと一緒に混合した。この水溶液を３回に亘ってメチルｔ−ブチル−エーテルで抽出した。組み合わされた有機相を水で１回洗浄し乾燥させ、かつ溶剤を減圧下で留去した。粗生成物を減圧下で分画蒸留した。留出物をさらに再結晶化によって精製することもできる。１３ミリバールで、６８〜７０℃の融点および７８〜８０℃の沸点を有する、無色の固体  ９８ｇ（理論値の５８％）が得られた。
【００７３】
【化１２】
2004189741.tif 000013
【００７４】
スペクトルは、ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ、Ｉ％）：１４４（１００、Ｍ＋）；１２６（２１、（Ｍ−Ｆ＋Ｈ）＋）を用いて得られた。