(57)【要約】【課題】広範な標的物質に対して、反応時間の短縮を可能とし、しかもミスマッチ結合を効果的に予防して高精度な検出を可能とする新しい反応性チップを提供する。【解決手段】基板（３０）上に整列配置された３以上の振動面（５０）のそれぞれに、標的物質に結合するキャプチャープローブ（６０）が固定されており、各振動面は第１電極（１１）と第２電極（１２）間に圧電／電歪素子（２０）を介在させた振動発生部（４０）を有する。【選択図】  図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板上に整列配置された３以上の振動面のそれぞれに、標的物質に結合するキャプチャープローブが固定されていることを特徴とする反応性チップ。
【請求項２】
各振動面がそれぞれ、第１電極と第２電極間に圧電／電歪素子を介在させた振動発生部を有する請求項１の反応性チップ。
【請求項３】
キャプチャープローブの固定面がコーティングされている請求項２の反応性チップ。
【請求項４】
基板が肉薄領域とその周囲の肉厚領域を有し、肉薄領域の上面に振動発生部を有する請求項２または３の反応性チップ。
【請求項５】
基板が肉薄領域とその周囲の肉厚領域を有し、肉薄領域の下面に振動発生部を有する請求項２または３の反応性チップ。
【請求項６】
第１電極と第２電極のそれぞれのリード線が、振動発生部毎に独立である請求項２から５のいずれかの反応性チップ。
【請求項７】
第１電極と第２電極のいずれか一方のリード線が共通である請求項２から５のいずれかの反応性チップ。
【請求項８】
振動面の共振周波数を測定する手段を有する請求項２から７のいずれかの反応性チップ。
【請求項９】
第１電極表面がキャプチャープローブ固定面であり、第１電極および第２電極が、交流電源に加え、さらに直流電源にも導通している請求項２から７のいずれかの反応性チップ。
【請求項１０】
各振動面に、それぞれ異種のキャプチャープローブを固定した請求項２から７のいずれかの反応性チップ。
【請求項１１】
圧電／電歪素子の共振周波数を測定する手段を有する請求項１０の反応性チップ。
【請求項１２】
第１電極表面がキャプチャープローブ固定面であり、第１電極および第２電極が、交流電源に加え、さらに直流電源にも導通している請求項１０の反応性チップ。
【請求項１３】
３以上の振動面を同一列、または４以上の振動面をｎ（ｎは２以上）×ｍ（ｍは２以上）の格子状に整列配置し、同一列の各振動面に同一種のキャプチャープローブを固定した請求項２から７の反応性チップ。
【請求項１４】
振動面の共振周波数を測定する手段を有する請求項１３の反応性チップ。
【請求項１５】
第１電極表面がキャプチャープローブ固定面であり、第１電極および第２電極が、交流電源に加え、さらに直流電源にも導通している請求項１３の反応性チップ。
【請求項１６】
３以上の振動面を同一列、または４以上の振動面をｎ（ｎは２以上）×ｍ（ｍは２以上）の格子状に整列配置し、同一列の振動面に、標的物質の異なる部位に結合するキャプチャープローブをそれぞれ固定した請求項２から７の反応性チップ。
【請求項１７】
振動面の共振周波数を測定する手段を有する請求項１６の反応性チップ。
【請求項１８】
第１電極表面がキャプチャープローブ固定面であり、第１電極および第２電極が、交流電源に加え、さらに直流電源にも導通している請求項１６の反応性チップ。
【請求項１９】
キャプチャープローブと結合する標的物質を検出する方法であって、請求項１０の反応性チップの振動面を振動させた状態で、標識化標的物質を含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することを特徴とする標的物質の検出方法。
【請求項２０】
振動面を振動させると共に、温度を経時的に変化させた状態で試料をキャプチャープローブに接触させる請求項１９の検出方法。
【請求項２１】
キャプチャープローブと結合する標的物質を検出する方法であって、請求項１１の反応性チップの振動面を振動させた状態で、標的物質を含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の共振周波数の変化を指標として標的物質を検出する標的物質の検出方法。
【請求項２２】
反応性チップの振動面を振動させると共に、温度を経時的に変化させた状態でキャプチャープローブに試料を接触させ、振動面の共振周波数の変化を指標として標的物質を経時的に検出する請求項２１の検出方法。
【請求項２３】
キャプチャープローブと結合する標的物質を検出する方法であって、請求項１２の反応性チップの振動面を振動させた状態で、標識化標的物質を含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止した後、キャプチャープローブ固定面である第１電極に負の直流電流を一定時間通電し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することを特徴とする標的物質の検出方法。
【請求項２４】
複数種の標的物質のキャプチャープローブに対する親和性を検出する方法であって、請求項１３の反応性チップの同一列振動面の各振動面を異なる振幅で振動させた状態で、各種の標識化標的物質を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質のそれぞれのキャプチャープローブに対する親和性の程度を検出することを特徴とする標的物質の検出方法。
【請求項２５】
振動面を振動させると共に、温度を経時的に変化させた状態で試料をキャプチャープローブに接触させる請求項２４の検出方法。
【請求項２６】
複数種の標的物質のキャプチャープローブに対する親和性を検出する方法であって、請求項１４の反応性チップの同一列振動面を異なる振幅で振動させた状態で、標的物質を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の共振周波数の変化を指標として標的物質のそれぞれのキャプチャープローブに対する親和性の程度を検出する標的物質の検出方法。
【請求項２７】
反応性チップの振動面を振動させると共に、温度を経時的に変化させた状態でキャプチャープローブに試料を接触させ、振動面の共振周波数の変化を指標として標的物質の有無を経時的に検出する請求項２６の検出方法。
【請求項２８】
複数種の標的物質のキャプチャープローブに対する親和性を検出する方法であって、請求項１５の反応性チップの同一列振動面の各振動面を異なる振幅で振動させた状態で、各種の標識化標的物質を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止した後、プローブ固定面である第１電極に負の直流電流を一定時間通電し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質のそれぞれのプローブに対する親和性の程度を検出することを特徴とする標的物質の検出方法。
【請求項２９】
標記物質の変異を検出する方法であって、請求項１６の反応性チップの同一列振動面を振動させた状態で、標識化標的物質含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することによって、標的物質の変異を検出することを特徴とする標的物質の検出方法。
【請求項３０】
標記物質の変異を検出する方法であって、請求項１７の反応性チップの同一列振動面を振動させた状態で、標的物質を含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の共振周波数の変化を指標として標的物質の有無を検出することによって、標的物質の変異を検出することを特徴とする標的物質の検出方法。
【請求項３１】
標記物質の変異を検出する方法であって、請求項１８の反応性チップの同一列振動面を振動させた状態で、標識化標的物質含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止した後、プローブ固定面である第１電極に負の直流電流を一定時間通電し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することによって、標的物質の変異を検出することを特徴とする標的物質の検出方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、反応性チップと、このチップを用いた標的物質の検出方法に関するものである。さらに詳しくは、標的物質とキャプチャープローブとのミスハイブリダイゼーションを排除することができ、しかも短時間による正確な検出が可能であり、さらには検出の手段や対象を様々に選択することのできる新しい反応性チップと、このチップを用いた標的物質の新しい検出方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
遺伝子の構造や遺伝子発現様式の大量かつ迅速な解析を目的として、様々な反応性チップが用いられている。この反応性チップは、スライドガラス等の基板上に数千から数万種以上の異なるキャプチャープローブがスポットとして整列固定されており、蛍光等によって標識した標的物質のキャプチャープローブへの結合の有無を指標として、標的物質の特定やサンプル中における標的物質の量を定量することができるようになっている。チップ上に固定されるキャプチャープローブは、解析する標的物質の種類によって異なる。例えばＤＮＡやＲＮＡが標的物質となる場合は、それらと相補性結合（ハイブリダイゼーション）が可能な２本鎖および１本鎖ＤＮＡ断片やポリヌクレオチド鎖、オリゴヌクレオチド鎖等がキャプチャープローブとして採用され、これらはＤＮＡチップ（またはＤＮＡアレイ）と呼ばれている（例えば、特許文献１−４、非特許文献１、２を参照）。また、タンパク質チップの場合には、タンパク質やペプチドと、それらと特異的に結合する受容体や抗体が、標的物質−キャプチャープローブの関係を構成する。
【０００３】
反応性チップにおける標的物質の結合は、例えば、標識化標的物質を含む試料（サンプル溶液）を反応性チップに接触させ、一定時間反応させて標的物質をキャプチャープローブに結合させ、非結合の物質を除去した後、反応性チップ上の標識位置を検出することによって、標的物質がどのキャプチャープローブに結合したかを判定する。また、標識シグナルの強度を測定することによって、標的物質の量を定量化することも可能である。
【０００４】
【特許文献１】
米国特許第５，４７４，７９６号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，６０５，６６２号明細書
【特許文献３】
国際公開第９５／２５１１１６号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第９５／３５５０５号パンフレット
【非特許文献１】
Ｓｃｈｅｎａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．  ９３：１０６１４−１０６１９，  １９９６
【非特許文献２】
Ｈｅｌｌｅｒ，  Ｒ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９４：２１５０−２１５５，  １９９７
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従来の反応性チップの場合には、サンプル溶液中の標的物質が自然拡散によって対応するキャプチャープローブに接近し、結合することができるように、サンプル溶液と反応性チップとを長時間に渡って反応させていた。このため、検出結果を得るまでに、多くの時間を必要とするという問題点を有していた。
【０００６】
また、反応性チップによる標的物質の検出精度は、標的物質とキャプチャープローブとの特異的な結合に依存している。例えばＤＮＡチップの場合、標的ＤＮＡとプローブＤＮＡが互いの完全な相補性によって結合することが理想であるが、実際には、数個のミスマッチによっても標的ＤＮＡはプローブＤＮＡに結合してしまう可能性がある。特に、標的ＤＮＡがサンプル溶液中で自然拡散によりプローブＤＮＡに接近した場合には、このミスマッチ結合（ミスハイブリダイゼーション）の危険性は極めて高かった。
【０００７】
このような問題点を解決するＤＮＡチップとして、特表２００１−５０１３０１号公報の発明（ナノチップ）が知られている。このナノチップは、電極表面にプローブＤＮＡを固定し、この電極に正の直流電流を通電した状態で標的ＤＮＡとプローブＤＮＡとをハイブリダイゼーションさせる。ＤＮＡ断片（標的ＤＮＡ）は負に電荷しているため、正の電荷をもつプローブＤＮＡに短時間で接近し、結合することができる。そして、ハイブリダイゼーション反応が終了した後は、電極に負の直流電流を流す。これによって、プローブＤＮＡと標的ＤＮＡが共に負に電荷した状態となり、プローブＤＮＡに対してミスマッチ結合している標的ＤＮＡはプローブＤＮＡから排斥され、正しい相補性によって結合した標的ＤＮＡのみがプローブＤＮＡに残る。
【０００８】
ただし、このナノチップの場合には、ＤＮＡが通常は負に電荷していることを利用しているため、タンパク質やペプチドを利用するタンパク質チップには適用することができない。
【０００９】
この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであって、広範な標的物質に対して、反応時間の短縮を可能とし、しかもミスマッチ結合を効果的に予防して高精度な検出を可能とする新しい反応性チップを提供することを課題としている。
【００１０】
またこの出願の発明は、前記の反応性チップを用いた新しい標的物質検出方法を提供することを課題としている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
この出願の第１の発明は、基板上に整列配置された３以上の振動面のそれぞれに、標的物質に結合するキャプチャープローブが固定されていることを特徴とする反応性チップである。
【００１２】
第２の発明は、前記第１発明の一態様であって、各振動面がそれぞれ、第１電極と第２電極間に圧電／電歪素子を介在させた振動発生部を有する反応性チップである。
【００１３】
第３の発明は、前記第２発明の一態様であって、キャプチャープローブ固定面がコーティングされている反応性チップである。
【００１４】
第４の発明は、前記第２または第３発明の一態様であって、基板が肉薄領域とその周囲の肉厚領域を有し、肉薄領域の上面に振動発生部を有する反応性チップである。
【００１５】
第５の発明は、前記第２または第３発明の別の態様であって、基板が肉薄領域とその周囲の肉厚領域を有し、肉薄領域の下面に振動発生部を有する反応性チップである。
【００１６】
第６の発明は、前記第２から第５発明の一態様であって、第１電極と第２電極のそれぞれのリード線が、振動発生部毎に独立である反応性チップである。
【００１７】
第７の発明は、前記第２から第５発明の別の態様であって、第１電極と第２電極のいずれか一方のリード線が共通である反応性チップである。
【００１８】
第８の発明は、前記第２から第７発明の一態様であって、圧電／電歪素子の共振周波数を測定する手段を有する反応性チップである。
【００１９】
第９の発明は、前記第２から第７発明の別の態様であって、第１電極表面がキャプチャープローブ固定面であり、第１電極および第２電極が、交流電源に加え、さらに直流電源にも導通している反応性チップである。
【００２０】
第１０の発明は、前記第２から第７発明のさらに別の態様であって、各振動面に、それぞれ異種のキャプチャープローブを固定した反応性チップである。
【００２１】
第１１の発明は、前記第１０発明の一態様であって、圧電／電歪素子の共振周波数を測定する手段を有する反応性チップである。
【００２２】
第１２発明は、前記第１０発明の別の態様であって、第１電極表面がキャプチャープローブ固定面であり、第１電極および第２電極が、交流電源に加え、さらに直流電源にも導通している反応性チップである。
【００２３】
第１３発明は、前記第２から第７発明のさらにまた別の態様であって、３以上の振動面を同一列、または４以上の振動面をｎ（ｎは２以上）×ｍ（ｍは２以上）の格子状に整列配置し、同一列の各振動面に同一種のキャプチャープローブを固定した反応性チップである。
【００２４】
第１４の発明は、前記第１３発明の一態様であって、圧電／電歪素子の共振周波数を測定する手段を有する反応性チップである。
【００２５】
第１５の発明は、前記第１３発明の別の態様であって、第１電極表面がキャプチャープローブ固定面であり、第１電極および第２電極が、交流電源に加え、さらに直流電源にも導通している反応性チップである。
【００２６】
第１６の発明は、前記第２から第７発明のまたさらに別の態様であって、３以上の振動面を同一列、または４以上の振動面をｎ（ｎは２以上）×ｍ（ｍは２以上）の格子状に整列配置し、同一列の振動面に、標的物質の異なる部位に結合するキャプチャープローブをそれぞれ固定した反応性チップである。
【００２７】
第１７の発明は、前記第１６発明の一態様であって、圧電／電歪素子の共振周波数を測定する手段を有する反応性チップである。
【００２８】
第１８の発明は、前記第１６発明の別の態様であって、第１電極表面がキャプチャープローブ固定面であり、第１電極および第２電極が、交流電源に加え、さらに直流電源にも導通している反応性チップである。
【００２９】
第１９の発明は、キャプチャープローブと結合する標的物質を検出する方法であって、前記第１０発明の反応性チップの振動面を振動させた状態で、標識化標的物質を含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することを特徴とする標的物質の検出方法である。
【００３０】
第２０の発明は、第１９発明の一態様であって、振動面を振動させると共に、温度を経時的に変化させた状態で試料をキャプチャープローブに接触させる検出方法である。
【００３１】
第２１の発明は、キャプチャープローブと結合する標的物質を検出する方法であって、前記第１１発明の反応性チップの振動面を振動させた状態で、標的物質を含む試料を反応性チップのプローブに接触させ、圧電／電歪素子の共振周波数の変化を指標として標的物質を検出する標的物質の検出方法である。
【００３２】
第２２の発明は、前記第２１発明の一態様であって、反応性チップの振動面を振動させると共に、温度を経時的に変化させた状態でプローブに試料を接触させ、圧電／電歪素子の共振周波数の変化を指標として標的物質を経時的に検出する検出方法である。
【００３３】
第２３の発明は、キャプチャープローブと結合する標的物質を検出する方法であって、前記第１２発明の反応性チップの振動面を振動させた状態で、標識化標的物質を含む試料を反応性チップのプローブに接触させ、振動面の振動を停止した後、キャプチャープローブ固定面である第１電極に負の直流電流を一定時間通電し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することを特徴とする標的物質の検出方法である。
【００３４】
第２４の発明は、複数種の標的物質のキャプチャープローブに対する親和性を検出する方法であって、前記第１３発明の反応性チップの同一列振動面の各振動面を異なる振幅で振動させた状態で、各種の標識化標的物質を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質のそれぞれのプローブに対する親和性の程度を検出することを特徴とする標的物質の検出方法である。
【００３５】
第２５の発明は、前記第２４発明の一態様であって、振動面を振動させると共に、温度を経時的に変化させた状態で試料をキャプチャープローブに接触させる検出方法である。
【００３６】
第２６の発明は、複数種の標的物質のキャプチャープローブに対する親和性を検出する方法であって、前記第１４発明の反応性チップの同一列振動面を異なる振幅で振動させた状態で、標的物質を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、圧電／電歪素子の共振周波数の変化を指標として標的物質のそれぞれのキャプチャープローブに対する親和性の程度を検出する標的物質の検出方法である。
【００３７】
第２７の発明は、前記第２６発明の一態様であって、反応性チップの振動面を振動させると共に、温度を経時的に変化させた状態でキャプチャープローブに試料を接触させ、圧電／電歪素子の共振周波数の変化を指標として標的物質の有無を経時的に検出する検出方法である。
【００３８】
第２８の発明は、複数種の標的物質のキャプチャープローブに対する親和性を検出する方法であって、前記第１５発明の反応性チップの同一列振動面の各振動面を異なる振幅で振動させた状態で、各種の標識化標的物質を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止した後、プローブ固定面である第１電極に負の直流電流を一定時間通電し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質のそれぞれのプローブに対する親和性の程度を検出することを特徴とする標的物質の検出方法である。
【００３９】
第２９の発明は、標記物質の変異を検出する方法であって、前記第１６発明の反応性チップの同一列振動面を振動させた状態で、標識化標的物質含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することによって、標的物質の変異を検出することを特徴とする標的物質の検出方法である。
第３０の発明は、標記物質の変異を検出する方法であって、前記第１７発明の反応性チップの同一列振動面を振動させた状態で、標的物質を含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、圧電／電歪素子の共振周波数の変化を指標として標的物質の有無を検出することによって、標的物質の変異を検出することを特徴とする標的物質の検出方法である。
【００４０】
第３１の発明は、標記物質の変異を検出する方法であって、前記第１８発明の反応性チップの同一列振動面を振動させた状態で、標識化標的物質含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止した後、プローブ固定面である第１電極に負の直流電流を一定時間通電し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することによって、標的物質の変異を検出することを特徴とする標的物質の検出方法である。
【００４１】
以下、前記の各発明−について、それぞれの実施形態を詳しく説明する。
【００４２】
【発明の実施の形態】
この出願の第１発明は、基板上に整列配置された３以上の振動面のそれぞれに、標的物質に結合するキャプチャープローブが固定されていることを特徴とする反応性チップである。
【００４３】
「基板」は、通常のＤＮＡチップやタンパク質チップ等に使用されるスライドグラス板やセラミックス板、プラスチック等の樹脂板、金属板等である。「キャプチャープローブ」は、標的物質と特異的に結合する生体分子である。例えば、標的物質がゲノムＤＮＡ由来のＤＮＡ断片（例えばｃＤＮＡ等）の場合には、キャプチャープローブは、相補性に基づいてこれらＤＮＡ断片とハイブリダイズする１本鎖のＤＮＡ断片、ＲＮＡ断片、ヌクレオチド鎖（１００塩基以上のポリヌクレオチドまたは１００塩基未満のオリゴヌクレオチド）等である。また、標的物質がタンパク質の場合は、そのアミノ酸配列の一部に特異的に結合するタンパク質（例えばレセプタータンパク質）やペプチド等、あるいはタンパク質のエピトープに結合することができる抗体またはそのＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片等をキャプチャープローブとすることもできる。さらには、糖鎖を有する複合生体分子、生体組織片、細胞、酵母等の微生物をキャプチャープローブとしてもよい。
【００４４】
これらのキャプチャープローブは、従来のＤＮＡチップやタンパク質チップと同様に、公知の方法で基板上に配置することができる。例えば、ＤＮＡチップの場合には、基板上にＤＮＡ断片（例えば２５ｍｅｒ程度）を合成する方法や、ＤＮＡ断片をスポッティング法によって基板上に固定する方法を採用することができる。またスポッティング法の場合には、特開２００１−１１６７５０号公報や特開２００１−１８６８８１号公報に開示されているインクジェット方式を採用することが好ましい。スポッティングの後は、通常の反応性チップ製造と同様にして、スポットに対する水分付加（湿度〜８０％程度に一定時間保持）、高温乾燥によるベーキング、薬液処理による固定化処理等を行うことによって、各スポットを基板上に固定する。さらに、スポッティング法による反応性チップの製造では、特開２００１−１８６８８０号公報に開示されているような、スポッティング重ね打ちを行うようにしてもよい。タンパク質やペプチド、組織片や細胞等を固定する場合には、生体特異的吸着物質や有機高分子等を予めその固定面にコーティングし、このコーティング層にキャプチャープローブを固定するようにすればよい。
【００４５】
第１発明の反応性チップにおいて、キャプチャープローブは３以上の振動面にそれぞれ固定される。個々の「振動面」は、１００〜１０００μｍ程度の距離をもって基板上に整列配置され、各振動面の大きさは、直径５０〜５００μｍ程度の円形、または一辺が５０〜５００μ程度の方形とすることができる。この振動面は、特定の周波数や振幅で振動する面である。このような振動面は、例えば、基板のプローブ固定面の下面に適当な振動発生装置（例えば、電気磁石や低周波発生装置）を配設することによって作成することができるが、この出願においては、第２発明の構成を好ましい態様とする。
【００４６】
第２発明は、各振動面がそれぞれ、第１電極と第２電極間に圧電／電歪素子を介在させた振動部を有する反応性チップである。この場合の振動面は、例えば図１に示したような構造とすることができる。ずなわち、図１の例では、第１電極（１１）と第２電極（１２）との間に圧電／電歪素子（２０）を挿入して振動発生部（４０）を構成し、この振動発生部（４０）を基板（３０）上に固定して振動面（５０）としている。第１電極（１１）と第２電極（１２）に交流電圧を印加すると、圧電／電歪素子（２０）が電圧周波数に応じて矢印Ｘ方向に連続的に伸縮するが、基板（３０）は伸縮しないため、振動面（５０）には結果として矢印Ｙ方向の振動が発生する。振動の周期は電圧周波数に、振幅は電圧の大きさに応じて変化する。第１電極（１１）、第２電極（１２）および圧電／電歪素子（２０）の関係は、図２および図３に例示したようにすることもできる。図２の例では、圧電／電歪素子（２０）の上下に第１電極（１１）を配し、圧電／電歪素子（２０）の間に第２電極（１２）を挿入している。この構成では、圧電／電歪素子（２０）のＸ方向への伸縮が増すことによって、Ｙ方向への振動量が大きくなる。また図３の例では、櫛型の第１電極（１１）および第２電極（１２）を基板（３０）上に対向並置し、その間に圧電／電歪素子（２０）を配置している。この場合には、圧電／電歪素子（２０）の電界誘起歪の縦効果を用いてＹ方向の振動を得ているため、少ない電圧で十分な振動を得ることができる。
【００４７】
圧電／電歪素子（２０）は、公知の圧電／電歪体または反強誘電体であって、例えば、ジルコン酸鉛、チタン酸鉛、マグネシウムニオブ酸鉛、ニッケルニオブ酸鉛、亜鉛ニオブ酸鉛、マンガンニオブ酸鉛、アンチモンスズ酸鉛、マンガンタングステン酸鉛、コバルトニオブ酸鉛、チタン酸バリウム等のセラミックスを単独で、あるいは、これらのいずれかを組み合わせた成分を含有するセラミックスを採用することができる。特に、ジルコン酸鉛とチタン酸鉛およびマグネシウムニオブ酸鉛からなる成分を主成分とする材料が好適に用いられる。このような材料は、高い電気機械結合係数と圧電定数を有することに加え、圧電／電歪素子（２０）の焼結時における基板（３０）との反応性が小さく、所定の組成のものを安定に形成することができるためである。
【００４８】
さらに、上記のセラミックスに、ランタン、カルシウム、ストロンチウム、モリブデン、タングステン、バリウム、ニオブ、亜鉛、ニッケル、マンガン、セリウム、カドミウム、クロム、コバルト、アンチモン、鉄、イットリウム、タンタル、リチウム、ビスマス、スズ等の酸化物、もしくはこれらいずれかの組み合わせ、または他の化合物を適宜に添加したセラミックスを用いてもよい。たとえば、ジルコン酸鉛とチタン酸鉛およびマグネシウムニオブ酸鉛を主成分とし、これにランタンやストロンチウムを含有するセラミックスを用いることもまた好ましく、さらに、マンガンを加えたものは圧電材料の機械的品質係数（Ｑ値）が大きく、反応性チップの構造面からだけでなく、材料面からもＱ値を大きくすることができ、好ましい。
【００４９】
第１電極（１１）および第２電極（１２）は、室温で固体である導電性の金属で構成されていることが好ましく、たとえば、アルミニウム、チタン、クロム、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ニオブ、モリブデン、ルテニウム、パラジウム、ロジウム、銀、スズ、タンタル、タングステン、イリジウム、白金、金、鉛等の金属単体あるいはこれらのいずれかを組み合わせた合金を用いることができる。さらに、これらの金属に圧電／電歪素子（２０）あるいは基板（３０）と同じ材料を分散させたサーメット材料を用いてもよい。
【００５０】
以上の材料によって振動発生部（４０）および振動面（５０）を形成するには、例えば、図１の構造の場合には、基板（３０）上に第２電極（１２）を形成した後、この第２電極（１２）上に圧電／電歪素子（２０）を焼成し、最後に第１電極（１１）を形成する。あるいは第１電極（１１）、第２電極（１２）および圧電／電歪素子（２０）を基板（３０）上に一体焼成して形成することもできる。このような一体焼成による振動面（５０）の成形は、図２、図３の構造の場合には特に好ましい。
【００５１】
さらに、第１電極（１１）および第２電極（１２）、並びにそれぞれのリード線の標識物質に接する箇所は絶縁被覆してもよい。この被覆材料としては、絶縁性のガラスまたは樹脂を使用することができる。樹脂としては、化学的安定性に優れたフッ素樹脂、例えば、四フッ化エチレン樹脂系テフロン（登録商標）（デュポン（株）製のテフロン（登録商標）ＰＴＦＥ）、四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体樹脂系テフロン（登録商標）（テフロン（登録商標）ＦＥＰ）、四フッ化エチレン・パーフロロアルキルビニルエーテル共重合体樹脂系テフロン（登録商標）（テフロン（登録商標）ＰＦＡ）、ＰＴＦＥ／ＰＦＡ複合テフロン（登録商標）等が例示できる。また、シリコーン樹脂（中でも熱硬化型のシリコーン樹脂）や、エポキシ樹脂、アクリル樹脂等も目的に応じて使用することができる。さらに、絶縁性樹脂に無機・有機充填材を添加し、振動面（５０）の剛性を調整することも好ましい。
【００５２】
なお、振動面（５０）の厚みを薄くすると、例えば、後述する共振周波数測定の際の感度が向上するが、その一方で、剛性が低下するといった問題が生ずるため、基板（３０）および振動発生部（４０）からなる振動面（５０）の厚みの合計は５〜５０μｍ程度とすることが好ましい。
【００５３】
図４は、第２発明の反応性チップの一実施例を示した側断面図である。この図４に例示した反応性チップは、基板（３０）の表面に第２電極（１２）、圧電／電歪素子（２０）および第１電極（１１）を積層一体化している。そして、第１電極（１１）の表面にキャプチャープローブ（６０）を配設している。キャプチャープローブ（６０）は、この図４の例のように振動発生部（４０）の表面に直接固定することもでき、または図５に例示したように、振動発生部（４０）の表面をコーティングし、このコーティング層（７０）にキャプチャープローブ（６０）を固定するようにしてもよい（第３発明）。すなわち、このコーティング層（７０）は、キャプチャープローブ（６０）の固定を容易とするための材料であって、キャプチャープローブ（６０）の種類によって、例えばポリヌクレオチドＬリジン層、γアミノプロピルトリエトキシラン等のシラン剤およびその誘導体、ビオチン／アビジン等の生体特的吸着物質、ポリアクリルアミドやナイロン膜等の有機高分子等から適宜に選択される。
【００５４】
図４および図５の例において、基板（３０）は、肉薄領域（３１）とその周囲の肉厚領域（３２）とを有し、肉薄領域（３１）が、その上面に振動発生部（４０）を備えた振動面（５０）となっている（第４発明）。このような肉薄領域（３１）と肉厚領域（３２）を設けることによって、反応性チップ全体の剛性を維持し、かつ振動面（５０）において好適な振動を発生させることができる。この肉厚領域（３２）と肉薄領域（３１）は、例えば図６に例示したように、肉厚領域（３２）の下端を延設させて、肉薄領域（３１）の下方を空洞とすることもできる。このような構造は、基板（３０）の全体的剛性の向上のために好ましい。
【００５５】
さらにまた、この発明の反応性チップは、図７に例示したように、その振動発生部（４０）を基板の肉薄領域（３１）の下方に配設することもできる（第５発明）。このように構成を採用することによって、表面がフラットな反応性チップが容易に実現できる。また、振動発生部（４０）がサンプル溶液に直接触れることがないため、チップの耐久性が向上し、さらに、後述する共振周波数の測定の場合にもノイズの影響を排除してより正確な測定が可能となる。
【００５６】
この発明の反応性チップは、さらに別の態様として、図７の平面図に例示したように、それぞれの振動発生部（４０）から引き出される第１電極（１１）と第２電極（１２）のそれぞれのリード線（１３）（１４）を、振動発生部毎に独立とすることができる（第６発明）。これによって、それぞれの振動面（５０）を異なった周波数または振幅で振動させることが可能となる。あるいは、さらに別の態様として、第１電極（１１）と第２電極（１２）のいずれか一方のリード線を共通とすることもできる（第７発明）。例えば、図８の例では、第１電極（１１）のリード線（１３）を共通としており、リード線の加工を簡略化することが可能となる。また、４以上の振動面を格子状に配置する場合には、同一列の振動面における電極リード線を共通とし、この同一列の振動面を同一振幅で振動させるようにしてもよい。
【００５７】
この出願の第８発明の反応性チップは、振動面の共振周波数を測定する手段を有している。この共振周波数の測定に関する原理と具体的方法等は、この出願人が先に特許出願した発明（再表９９／０３４１７６公報、特開平０８−２０１２６５号公報）と基本的に同一であり、再表９９／０３４１７６公報および特開平０８−２０１２６５号公報に記載の方法に従って測定手段を構成することができる。すなわち、このような共振周波数は、具体的には、振動面に外部から何らかの物質が付着した時や、振動面に接するサンプル液の比重や粘度が変化した時に、振動面の共振周波数が変化することを、圧電／電歪素子を含む回路の電気的定数の変化として検出することができる。
【００５８】
この出願の第９発明の反応性チップは、第１電極表面がキャプチャープローブ固定面であり、第１電極および第２電極が、交流電源に加え、さらに直流電源にも導通している。すなわち、この反応性チップは、第１電極および第２電極に対する交流電源の通電によって振動面を振動させることができることに加え、キャプチャープローブ固定面である第１電極に正または負の直流電流を通電させることができる。このような直流電流の通電は、特表２００１−５０１３０１号公報の記載に準じて行うことができる。
【００５９】
第１０発明は、各振動面に、それぞれ異種のキャプチャープローブを固定した反応性チップである。この場合の「異種」とは、例えばＤＮＡ断片であればそれぞれの塩基配列が異なること、ペプチドであればアミノ酸配列が異なることを意味する。例えば、図９の例では、１６個の振動面にＡ〜Ｐまでの異なるキャプチャープローブが固定されている。そして、この第１０発明の反応性チップは、第１９発明の標的物質検出方法に使用することができる。
【００６０】
発明１９の方法は、キャプチャープローブと結合する標的物質を検出する方法であって、前記第１０発明の反応性チップの振動面を振動させた状態で、標識化標的物質を含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することを特徴とする。
【００６１】
この発明の方法は、通常の反応性チップにおける標的物質の検出に際して「キャプチャープローブ固定面を振動させる」工程を付加することを特徴とする。すなわち、この振動によって、反応性チップに接触するサンプル溶液内の標的物質が、自然拡散の程度よりもさらに強く拡散され、その結果として、標的物質とキャプチャープローブとの特異的結合が促進される。さらに、キャプチャープローブを振動させた状態でハイブリダイゼーションを行うことによって、ミスマッチによる結合や非特異的吸着を排除または低減することができる。これによって、単一塩基が異なるＤＮＡ断片（例えばＳＮＰｓ）や立体構造の異なる分子を、それぞれに対応したキャプチャープローブへの結合として検出することが可能となる。
【００６２】
なお、振動面を振動させる時間間隔は、キャプチャープローブや標的物質の種類等に応じて適宜に設定することができるが、例えばＤＮＡチップの場合は１秒〜３２時間程度とすることができる。また、振動面の振動周波数は、１０〜１  ＭＨｚ程度、振幅は０．００１〜１０μｍ程度とすることができる。
【００６３】
この方法において、標的物質の標識化は、その物質の種類に応じて、酵素、放射性同位体、蛍光色素、蛍光タンパク質等を使用することができる。酵素は、ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｎｕｍｂｅｒが大であること、抗体と結合させても安定であること、基質を特異的に着色させる等の条件を満たすものであれば特段の制限はなく、例えば、ペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、グルコースオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコース−６−リン酸化脱水素酵素、リンゴ酸脱水素酵素等を用いることもできる。また、酵素阻害物質や補酵素等を用いることもできる。基質としては、使用する酵素の種類に応じて公知の物質を使用することができる。例えば酵素としてペルオキシダーゼを使用する場合には、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジシンを、また酵素としてアルカリフォスファターゼを用いる場合には、パラニトロフェノール等を用いることができる。放射性同位体としては、１２５Ｉや３Ｈ等を、蛍光色素としては、フルオレッセンスイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）やテトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）等を使用することができる。また、蛍光タンパク質とは励起光を照射すると蛍光を発するタンパク質であり、例えば、発光クラゲ由来の緑色蛍光蛋白質（ＧＦＰ）や、その変異体であるＥＧＦＰ、ＥＹＦＰ（黄色蛍光）、ＥＣＦＰ（青色蛍光）、ＤｓＲｅｄ１（赤色蛍光）、ＤｓＲｅｄ２、ウミシイタケ由来の緑色蛍光蛋白質ｈｒＧＦＰなどが例示できる。以上のとおりの標識物質と標的物質とは、例えば、水素結合、疎水結合、イオン結合、配位結合等に基づく結合によって一体化することができる。さらにまた、蛍光タンパク質はそれをコードするポリヌクレオチド配列が公知であることから、蛍光タンパク質標識化ＤＮＡ断片や蛍光タンパク質標識化タンパク質またはペプチド等は公知の遺伝子工学的方法によって容易に調製することもできる。
【００６４】
以上の標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出するには、例えば酵素標識の場合には、酵素作用によって分解して発色する基質を加え、基質の分解量を光学的に測定することによって酵素活性を求め、これを結合標的物質量に換算し、標準値との比較から標的物質量が算出される。放射生同位体を用いる場合には、放射性同位体の発する放射線量をシンチレーションカウンター等により測定する。また、蛍光色素や蛍光タンパク質を用いる場合には、蛍光顕微鏡を組み合わせた測定装置によって蛍光量を測定すればよい。
【００６５】
第１１発明の反応性チップは、前記第１０発明の反応性チップの一態様であって、前記第８発明と同様に「圧電／電歪素子の共振周波数を測定する手段」を有する反応性チップである。この第１１発明の反応性チップは、第２０発明の標的物質検出方法に使用することができる。
【００６６】
第２０発明の方法は、キャプチャープローブと結合する標的物質を検出する方法であって、前記第１１発明の反応性チップの振動面を振動させた状態で、標的物質を含む試料を反応性チップのプローブに接触させ、圧電／電歪素子の共振周波数の変化を指標として標的物質を検出することを特徴としている。
【００６７】
すなわち、この方法は、キャプチャープローブへの標的物質の結合によって生じる振動面の共振周波数の変化を指標として標的物質の検出を行う方法である。この方法によれば、標的物質を標識することなく検出することが可能となる。また、標的物質の結合量を、経時的にリアルタイムで測定することもできる。さらに、標的物質を標識して、前記第１９発明の方法と同様に標識を指標とする検出と組み合わせて、より高精度の検出を行うこともできる。
【００６８】
さらに第１１発明の反応性チップは、第２１発明の標的物質検出方法に使用することもできる。
【００６９】
第２１発明の方法は、前記第２０発明の方法の一態様であって、反応性チップの振動面を振動させると共に、温度を経時的に変化させた状態でプローブに試料を接触させ、圧電／電歪素子の共振周波数の変化を指標として標的物質を経時的に検出する方法である。例えば、ＤＮＡチップの場合、振動面を振動させた状態でハイブリダイゼーション反応の温度を３８〜９８℃程度まで一定の時間内（例えば１０分間隔）で変化させ、その間にキャプチャープローブＤＮＡにハイブリダイズした標的ＤＮＡの質量を測定することによって、各標識ＤＮＡのＴｍ（融解温度）を検出することができる。
【００７０】
第１２発明の反応性チップは、前記第１０発明の別の態様であって、第１電極表面がキャプチャープローブ固定面であり、第１電極および第２電極が、交流電源に加え、さらに直流電源にも導通している反応性チップである。この第１２発明のチップは、第２２発明の標的物質検出方法に使用することができる。
【００７１】
第２２発明の方法は、キャプチャープローブと結合する標的物質を検出する方法であって、前記第１２発明の反応性チップの振動面を振動させた状態で、標識化標的物質を含む試料を反応性チップのプローブに接触させ、振動面の振動を停止した後、キャプチャープローブ固定面である第１電極に負の直流電流を一定時間通電し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することを特徴とする。この方法は、前記第１９発明の方法と、特表平０９−５０３３０７号公報、特表２００１−５０１３０１号公報等に記載されたナノチップによる方法とを組み合わせたものであり、特に前記第１２発明の反応性チップをＤＮＡチップとして使用するための方法である。キャプチャープローブ固定面の振動と、キャプチャープローブを負に電荷させることを組み合わせることによって、標識ＤＮＡとプローブＤＮＡのミスマッチ結合を効率良く排除することができる。
【００７２】
直流電流は、使用される溶液、振動面の寸法、ＤＮＡの濃度等により適宜とすることができるが、０．１〜１０００ナノアンペア、好ましくは１〜３０ナノアンペア程度の電流を１〜１８０秒、好ましくは１０〜６０秒程度、通電させることができる。
【００７３】
次に、第１３発明の反応性チップは、前記第２から第７発明のさらにまた別の態様であって、３以上の振動面を同一列、または４以上の振動面をｎ（ｎは２以上）×ｍ（ｍは２以上）の格子状に整列配置し、同一列の各振動面に同一種のキャプチャープローブを固定した反応性チップである。
【００７４】
この場合の「同一種」とは、例えばＤＮＡ断片であればそれぞれの塩基配列が全く同一であること、ペプチドであればアミノ酸配列が完全に同一であることを意味する。例えば、図１０の例では、第１列の４つの振動面にそれぞれ同一のキャプチャープローブ（Ａ）が固定されており、第２〜４列には、それぞれ同一のキャプチャープローブ（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）が固定されている。そして、この第１３発明の反応性チップは、第２３発明の標的物質検出方法に使用することができる。
【００７５】
第２３発明の方法は、複数種の標的物質のキャプチャープローブに対する親和性を検出する方法であって、前記第１３発明の反応性チップの同一列振動面の各振動面を異なる振幅で振動させた状態で、各種の標識化標的物質を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質のそれぞれのプローブに対する親和性の程度を検出することを特徴とする。
【００７６】
すなわちこの方法によれば、同一列振動面の各振動面を異なる振幅で振動させた状態で、標的物質とキャプチャープローブとのハイブリダイゼーションを行し、標識を指標としてプローブに結合した標的物質量を検出することによって、親和力の強い標的物質から順次にソーティングすることが可能となる。また、第１４発明の反応性チップを用いた第２４発明の方法では、共振周波数の違いによって測定される質量を指標として経時的なソーティングを行いことができ、第２５発明の方法では、温度変化を伴うハイブリダイゼーションをことができる。さらに、第１５発明の反応性チップを用いた第２６発明の方法では、キャプチャープローブ固定面の振動と、キャプチャープローブを負に電荷させることを組み合わせることによって、標識ＤＮＡとプローブＤＮＡとの親和性をさらに高精度で検出することができる。
【００７７】
第１６発明の反応性チップは、前記第２から第７発明のまたさらに別の態様であって、３以上の振動面を同一列、または４以上の振動面をｎ（ｎは２以上）×ｍ（ｍは２以上）の格子状に整列配置し、同一列の振動面に、標的物質の異なる部位に結合するキャプチャープローブをそれぞれ固定した反応性チップである。この場合の「標的物質の異なる部位に結合する」とは、例えばＤＮＡ断片であればその塩基配列の異なる領域に結合すること、ペプチドであればその全長アミノ酸配列の異なる領域に結合することを意味する。例えば、図１１の例では、染色体ＤＮＡ（Ａ）の端から順次に４つの領域に対応するキャプチャープローブＡ１〜Ａ４を第１列の４つの振動面に固定し、第２〜４列には染色体（Ｂ）〜（Ｄ）の４領域に対応するキャプチャープローブをそれぞれ固定している。また、図１２の例では、４×４の格子状の振動面に、染色体ＤＮＡ（Ａ）の端から順次に４つの領域の様々な組み合わせに対応するキャプチャープローブをそれぞれ固定している。
【００７８】
そして、このような第１６発明の反応性チップは、第２７発明の標的物質検出方法に使用することができる。
【００７９】
第２７発明の方法は、標記物質の変異を検出する方法であって、前記第１６発明の反応性チップの同一列振動面を振動させた状態で、標識化標的物質含む試料を反応性チップのキャプチャープローブに接触させ、振動面の振動を停止し、標識を指標としてキャプチャープローブに結合した標的物質を検出することによって、標的物質の変異を検出することを特徴とする。ここで、「変異」とは欠失、置換、挿入、増幅、反復等を意味する。さらに具体的には、染色体ＤＮＡのこれらの変異や、それに対応したｍＲＮＡやｃＤＮＡの変異、あるいはそれらの発現産物であるタンパク質やペプチドの同様の変異を意味する。
【００８０】
例えば、図１１の構成でキャプチャープローブを固定した場合、標的物質（染色体ＤＮＡ）が正常であれば、図１１の右図に示したように、各プローブに対してそれぞれに標的物質が結合する。しかし、図１３に示したようにプローブ３および４に対する結合量が２倍となる場合には、これらのプローブ３および４に対応する染色体ＤＮＡ領域３−４が増幅していることを検出することができる。また、図１４に示したように、プローブ１、２および４には結合し、プローブ３に対する結合がない場合には、プローブ３に対応する染色体ＤＮＡ領域３が欠失していることを検出することができる。
【００８１】
さらに、図１２の構成でキャプチャープローブを固定することによって、例えば染色体ＤＮＡの挿入や置換を検出することができる。例えば、図１５の左欄に示したように、標的物質（染色体ＤＮＡ）がＡ１〜Ａ４単独のプローブ、およびＡ１＋２とＡ３＋４のプローブに結合した場合には、図１５の右欄に示したように染色体ＤＮＡの領域２と３の間にＸ配列が挿入していることを検出できる。また、図１６の左欄に示したように、染色体ＤＮＡがＡ１〜Ａ４単独のプローブ、Ａ１＋２、Ａ２＋４、Ａ３＋４、Ａ１＋２＋４プローブに結合した場合には、図１６の右欄に示したように染色体ＤＮＡの領域３と４が置換していることを検出できる。
【００８２】
また、第１７発明の反応性チップを用いた第２８発明の方法では、共振周波数の違いによって測定される質量を指標として標的物質の変異を検出することができる。例えば図１３の例では質量は６／４倍に、図１４の例では質量は３／４倍として検出される。さらに、第１８発明の反応性チップを用いた第２９発明の方法では、キャプチャープローブ固定面の振動と、キャプチャープローブを負に電荷させることを組み合わせることによって、標識ＤＮＡにおける変異をさらに高精度で検出することができる。
【００８３】
もちろん、この出願の発明は以上の例によって限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。
【００８４】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、広範な標的物質に対して、反応時間の短縮を可能とし、しかもミスマッチ結合を効果的に予防して高精度な検出を可能とする新しい反応性チップが提供さえる。また、この反応性チップを用いた新しい標的物質検出方法が提供される。この検出方法では、従来の反応性チップでは不可能であった、標的物質の微量な相違をも検出することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の反応性チップにおける基本構造の一例を示した側面図である。
【図２】この発明の反応性チップにおける基本構造の別の例を示した側面図である。
【図３】この発明の反応性チップにおける基本構造のさらに別の例を示した平面図および側面図である。
【図４】この発明の反応性チップの一実施例を示した側面図である。
【図５】この発明の反応性チップの別の実施例を示した側面図である。
【図６】この発明の反応性チップのさらに別の実施例を示した側面図である。
【図７】この発明の反応性チップのまたさらに別の実施例を示した平面図および側面図である。
【図８】この発明の反応性チップのさらにまた別の実施例を示した平面図である。
【図９】この発明の反応性チップにおけるキャプチャープローブの配置例を示した模式図である。四角は振動面を示し、アルファベット文字の違いは、キャプチャープローブが異なることを示す。
【図１０】この発明の反応性チップにおけるキャプチャープローブの別の配置例を示した模式図である。四角は振動面を示し、アルファベット文字の違いは、キャプチャープローブが異なることを示す。
【図１１】この発明の反応性チップにおけるキャプチャープローブのさらに別の配置例を示した模式図（左）と、この反応性チップを用いて染色体異常等を検出した場合の正常染色体の結合状態を例示した模式図（右）である。四角は振動面を示し、横方向の振動面に連通する波線は振動子を示す。アルファベット文字および数字の違いは、キャプチャープローブが異なることを示す。
【図１２】この発明の反応性チップにおけるキャプチャープローブのまたさらに別の配置例を示した模式図である。四角は振動面を示し、アルファベット文字および数字の違いは、キャプチャープローブが異なることを示す。
【図１３】図１１に例示したキャプチャープローブの配置例（左）と、この反応性チップを用いて染色体異常（増幅）を検出した場合の結合状態を例示した模式図（右）である。四角は振動面を示し、横方向の振動面に連通する波線は振動子を示す。アルファベット文字および数字の違いは、キャプチャープローブが異なることを示す。
【図１４】図１１に例示したキャプチャープローブの配置例（左）と、この反応性チップを用いて染色体異常（欠失）を検出した場合の結合状態を例示した模式図（右）である。四角は振動面を示し、横方向の振動面に連通する波線は振動子を示す。アルファベット文字および数字の違いは、キャプチャープローブが異なることを示す。
【図１５】図１２に例示したキャプチャープローブの配置例（左）と、この反応性チップを用いて染色体異常（挿入）を検出したの結合状態を例示した模式図（右）である。四角は振動面を示し、アルファベット文字および数字の違いは、キャプチャープローブが異なることを示す。
【図１６】図１２に例示したキャプチャープローブの配置例（左）と、この反応性チップを用いて染色体異常（置換）を検出したの結合状態を例示した模式図（右）である。四角は振動面を示し、アルファベット文字および数字の違いは、キャプチャープローブが異なることを示す。
【符号の説明】
１１  第１電極
１２  第２電極
１３、１４  リード線
２０  圧電／電歪素子
３０  基板
３１  肉薄領域
３２  肉厚領域
４０  振動発生部
５０  振動面
６０  キャプチャープローブ
７０  コーティング層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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