(57)【要約】【課題】抗生物質が連続的に遅延して放出される多孔質体の開発。【解決手段】フシジン酸−ゲンタマイシン、フシジン酸−シソマイシン、フシジン酸−ネチルマイシン、フシジン酸−ストレプトマイシン、フシジン酸−トブラマイシン、フシジン酸−スペクチノマイシン、フシジン酸−バンコマイシン、フシジン酸−シプロフロキサシン、フシジン酸−モキシフロキサシン、フシジン酸−クリンダマイシン、フシジン酸−リンコマイシン、フシジン酸−テトラサイクリン、フシジン酸−クロロテトラサイクリン、フシジン酸−オキシテトラサイクリンおよびフシジン酸−ロリテトラサイクリンの群からの水中または水性媒体中に僅かに可溶性の抗生物質塩からなる被覆が非金属多孔質体および／または金属多孔質体の細孔系中に装入されている多孔質体、その製法およびそのインプラントとしての使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フシジン酸−ゲンタマイシン、フシジン酸−シソマイシン、フシジン酸−ネチルマイシン、フシジン酸−ストレプトマイシン、フシジン酸−トブラマイシン、フシジン酸−スペクチノマイシン、フシジン酸−バンコマイシン、フシジン酸−シプロフロキサシン、フシジン酸−モキシフロキサシン、フシジン酸−クリンダマイシン、フシジン酸−リンコマイシン、フシジン酸−テトラサイクリン、フシジン酸−クロロテトラサイクリン、フシジン酸−オキシテトラサイクリンおよびフシジン酸−ロリテトラサイクリンの群からの水中または水性媒体中に僅かに可溶性の抗生物質塩少なくとも１種からなる被覆が非金属多孔質体および／または金属体の細孔系中に装入されていることを特徴とする、抗生物質の被覆を有する多孔質体。
【請求項２】
多孔質粉末、多孔質顆粒、多孔質成形体および／またはコンパクトな成形体上の多孔質層の形である、請求項１記載の多孔質体。
【請求項３】
生物学的適合性で、かつ被吸収性の、部分的に被吸収性の、または被吸収性でない、請求項１または２記載の多孔質体。
【請求項４】
フシジン酸−ゲンタマイシン、フシジン酸−シソマイシン、フシジン酸−ネチルマイシン、フシジン酸−ストレプトマイシン、フシジン酸−トブラマイシン、フシジン酸−スペクチノマイシン、フシジン酸−バンコマイシン、フシジン酸−シプロフロキサシン、フシジン酸−モキシフロキサシン、フシジン酸−クリンダマイシン、フシジン酸−リンコマイシン、フシジン酸−テトラサイクリン、フシジン酸−クロロテトラサイクリン、フシジン酸−オキシテトラサイクリンおよびフシジン酸−ロリテトラサイクリンの群からの水中または水性媒体中に僅かに可溶性の抗生物質塩少なくとも１種を添加することにより、特にメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび／または水またはこれらの混合物の添加下に粉砕することにより、抗生物質の被覆が形成されている、請求項１から３までのいずれか１項記載の多孔質体。
【請求項５】
水または水性溶液の存在下に、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの水溶性塩少なくとも１種とフシジン酸の水溶性塩少なくとも１種とからなる混合物を添加することにより、特に粉砕することにより抗生物質の被覆が形成されている、請求項１から４までのいずれか１項記載の多孔質体。
【請求項６】
抗生物質の被覆が、場合により付加的にゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの水溶性塩を含有する、請求項１から５までのいずれか１項記載の多孔質体。
【請求項７】
最初に、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの水溶性の塩の少なくとも１種のものを含有する水溶液を、多孔質体の細孔系中に供給し、かつ乾燥工程の後に水中に易溶性のフシジン酸塩の第２の水溶液を供給し、その際多孔質体の細孔系中に水中に僅かに可溶性の抗生物質被覆が形成されることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の多孔質体の製法。
【請求項８】
被覆工程の順序を交換する、請求項７記載の製法。
【請求項９】
被覆された多孔質顆粒および／または被覆された多孔質粉末の形で成形体に圧縮成形されている請求項１から６までのいずれか１項記載の多孔質体の、インプラントを製造するための使用。
【請求項１０】
抗生物質で被覆された多孔質顆粒および／または抗生物質で被覆された多孔質粉末として構成されている請求項１から６までのいずれか１項記載の多孔質体の、粉末混合物の圧縮成形により成形体を製造するための結合剤としての使用。
【請求項１１】
一時的なまたは永久的なインプラントの製造のための、請求項１から６までのいずれか１項記載の多孔質体の使用。
【請求項１２】
インプラントの製造の際の抗生物質デポー剤としての、請求項１から６までのいずれか１項記載の多孔質体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗生物質の被覆を有する（連続した孔の）多孔質体、その製造法およびその使用に関する。この抗生物質を備えた多孔質体は、骨欠損の治療及び、場合により軟部欠損の治療のためのヒト医学及び獣医学におけるインプラントとして使用されるべきである。この場合、孔系の内部表面上に存在する抗生物質の被覆から数日にわたって、連続的に抗生物質が放出することを目指すものであり、それによって治療すべき骨欠損及び／又は軟部欠損の範囲において微生物の感染を効果的に抑制又は根絶できる。殊に、通常使用される抗生物質に対して耐性が形成された細菌性病原体は治療されなければならない。
【背景技術】
【０００２】
骨欠損はヒト医学及び獣医学において比較的頻繁に生じ、かつ特に骨フィステル、破砕骨折及び腫瘍によって引き起こされる。骨欠損の治療は適当なインプラントによる充填によって行うことができる。近年において、特にその化学組成及び多孔性に基づいて骨導通作用（osteokonduktive Wirkung）を有し、かつ周囲の骨組織の成長を促進する多孔質のインプラントに関心が寄せられている。付加的に骨組織の微生物感染が存在している場合には、その際常に骨欠損の治療は問題を抱えている。骨組織の感染は外科的治療の後に、適当な抗生物質の全身又は局所的な適用によって根絶できる。抗生物質の全身使用は時々抗生物質のかなりの毒性のために問題がある。これに対して、相応する外科的治療の後に、感染した組織中又はそこに直接的に局所適用することは、その他の有機体に悪影響を及ぼす抗生物質濃度を避けて高い局所的な抗生物質濃度を達成できるという利点を有する。これらの細菌感染部位での高い局所的な抗生物質濃度によって、ほぼ完全に微生物の抑制が可能なので、細菌感染は非常に効果的に治療される。細菌感染部位で効果的な抗生物質濃度を数日〜数週間にわたり保持し、それによって抗生物質は感染した組織に可能な限り深く浸透することができ、かつそれによって到達困難な病原菌も撲滅することができる場合に特に有利である。細菌感染による軟部欠損はヒト医学及び獣医学において同様に頻繁に見られる。これらの感染の治療のためにも、局所的な抗生物質治療に関心が寄せられている。
【０００３】
従来は、アミノグリコシド抗生物質およびロイコサミド抗生物質の僅かに可溶性の塩はデポー調剤及び抗生物質作用を有するインプラントの製造のために比較的僅かに顧慮されているに過ぎなかった。アミノグリコシド抗生物質においては幾つかの僅かに可溶性の塩が知られているに過ぎない。そしてゲンタマイシンの場合には高級脂肪酸及びアリールアルキルカルボン酸をベースとする僅かに可溶性の塩の製造が公表されている（G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16. 07. 1962, US 3,091,572）。そのためには、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、フェニル酪酸、ナフタレン−１−カルボン酸のゲンタマイシン塩が例示される。ゲンタマイシンのドデシルスルフェートの水溶液もしくは水性メタノール溶液中での合成は、Jurado Soler他によって記載されている（A. Jurado Soler, J. A. Ortiz Hernandez, C. Ciuro Bertran: Neue Gentamicinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame Zusammensetzung. 30.09.1974, DE2446640）。しかしながら、これらの塩はしばしば不利であると見なされる。とれというのも、これらの塩は蝋状の疎水性物質であり、ガレヌス製剤としての使用を妨げるからである。更に、ゲンタマイシン及びエタマイシンの脂肪酸塩及び脂肪族スルフェートは遊離塩基もしくはその塩から水中で５０〜８０℃において合成された（H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger: Schwerloesliche Salze von Aminoglykosiden sowie diese enthaltende Formulierungen mit verzoegerter Wirkstoff-Freigabe. 28.12.1982, DE3248328）。これらの抗生物質−脂肪酸塩は注入調剤として適当である。より新規の展開は難溶性のアミノグリコシド−フラボノイド−ホスフェートである（H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirch-lechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics.13.10.1986, US4,617,293）。ヒドロキシフラバン、ヒドロキシフラベン（Hydroxyflavene）、ヒドロキシフラバノン、ヒドロキシフラボン及びヒドロキシフラビリウム（Hydroxyflavylium）の誘導体のリン酸モノエステルの塩が記載されている。この場合、フラバノン及びフラボンの誘導体が特に有利である。これらの難溶性の塩はデポー調剤として使用されるべきである。従って例えばこれらの塩はコラーゲンフリース中に導入される（H.Wahlig, E.Dingeldein, D.Braun:Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body.22.09.1981, US4,291,013）。更に、人工心臓弁も難溶性のゲンタマイシン塩、ゲンタマイシン・クロベファート（Crobefat）で含浸する（M.Cimbollek, B.Nies, R.Wenz, J.Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob.Agents Chemother. 40(6)(1996)1432-1437）。
【０００４】
多孔質体の細孔系中に簡単な１種以上の抗生物質−堆積物を多孔質の物体の抗生物質水溶液での含浸によって作成することは一般的な知識水準である（R.Reiner, W.Kissing, H.Doering, K. Koester, H.Heide:Implantierbares Pharmaka-Depot. 20.02.1978, DE2807132）。この場合、水溶性の作用物質の遅延された作用物質放出は使用される材料、細孔容量及び多孔性に依存する吸着及び／又は拡散プロセスによって達成できる。そのほかにまた、水に僅かに可溶性の抗生物質塩を適当な有機溶剤中に溶解させて、かつそれらの溶液で成形体を含浸させることも可能である。それによって遅延された作用物質放出を示す作用物質堆積物が形成体中に生じる。そのための例はCimbollek及びNiesによって記載された、水に難溶性のゲンタマイシン塩の溶解方法及び被覆のためのその使用である（M.Cimbollek, B. Nies: Solvent for a sparingly soluble gentamicin salt.04.05.1994, US5,679,646）。しかしながら、３−ｐ−メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン−６−ホスフェートをベースとするこれらのゲンタマイシン塩は被覆の前に合成されなければならなかった。Kurtzによって、詳細に説明されていない基体中に水に僅かに可溶性の抗生物質の塩をその場で、塩基性のゲンタマイシン塩又はポリマイシン（Polymycin）塩及び酸性ペニシリン−又はセファロスポリン塩の溶液に順次含浸させることにより形成する、非常に興味深い方法が記載されている（L.D.Kurtz: Wasserunloesliche biocide Antibiotikasalze. 13.11.1973, DE2301633）。ペニシリン残基もしくはセファロスポリン残基は塩のアニオン性成分を形成し、かつカチオン性アミノグルコシド残基はカチオン性成分を形成する。
【０００５】
フシジン酸は、特にスタフィロコッケン（Staphylokokken）の感染の治療のために重要であるステロイド抗生物質である。従来、この抗生物質はインプラントの製造のためにあまり考慮されていなかった。こうして、ＤＥ３２０６４４Ａ１はインプラント可能な薬剤およびこの薬剤の製法を記載している。この薬剤はＨ２Ｏを１／２〜２モル有するＣａＳＯ4および少なくともフシジン酸および／またはゲンタマイシンまたはその塩を、場合によりその他の細菌性物質と組み合わせて含有する。抗生物質がフシジン酸またはその塩およびゲンタマイシンまたはその塩からなる混合物であることが記載されている。この明細書中では、付加的にその他の抗生物質を添加することを提案している。この場合、それぞれの個々の成分の放出速度を考慮しなければならない。
【０００６】
従来、僅かに可溶性のフシジン酸の抗生物質塩を使用する多孔質体中への抗生物質の被覆は記載されていない。
【特許文献１】ＵＳ３０９１５７２
【特許文献２】ＤＥ２４４６６４０
【特許文献３】ＤＥ３２４８３２８
【特許文献４】ＵＳ４６１７２９３
【特許文献５】ＵＳ４２９１０１３
【特許文献６】ＤＥ２８０７１３２
【特許文献７】ＵＳ５６７９６４６
【特許文献８】ＤＥ２３０１６３３
【特許文献９】ＤＥ３２０６４４Ａ１
【非特許文献１】M.Cimbollek, B.Nies, R.Wenz, J.Kreuter: Antibiotic-Impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob.Agents Chemother. 40(6)(1996)1432-1437
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、水性媒体中で抗生物質が数日間〜数週間にわたって連続的に遅延して放出される多孔質体の抗生物質の被覆を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この課題は、本発明により独立請求項に記載された特徴部により解決する。有利な実施形は従属請求項に記載されている。
【０００９】
本発明は、フシジン酸がアミノグリコシド抗生物質、リンコサミド抗生物質、キノロン抗生物質、ペプチド抗生物質およびテトラサイクリン抗生物質の群からのカチオン性の抗生物質と水に僅かに可溶性の塩を形成し、この抗生物質−フシジン酸−塩が多孔質体の表面に被覆を形成するという、意外な発見に基づく。この被覆は水性媒体中で、３７℃で数日間にわたって連続的に抗生物質を放出する。
【００１０】
この層形成性の塩は、フシジン酸の水溶性の塩、例えばフシジン酸のナトリウム塩を、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン（Netilmicin）、ストレプトマイシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン（Spectinomycin）、バンコマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの水溶性の塩と反応させることにより入手可能である。抗生物質−フシジン酸−塩の製造は相互の塩交換である。この錯体のアニオン成分は、フシジネートアニオンにより形成され、カチオン成分はゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンのカチオン性、プロトン化抗生物質塩基により形成される。以降、このフシジン酸−抗生物質−塩をフシジン酸−ゲンタマイシン、フシジン酸−シソマイシン、フシジン酸−ネチルマイシン、フシジン酸−ストレプトマイシン、フシジン酸−トブラマイシン、フシジン酸−スペクチノマイシン、フシジン酸−バンコマイシン、フシジン酸−シプロフロキサシン、フシジン酸−モキシフロキサシン、フシジン酸−クリンダマイシン、フシジン酸−リンコマイシン、フシジン酸−テトラサイクリン、フシジン酸−クロロテトラサイクリン、フシジン酸−オキシテトラサイクリンおよびフシジン酸−ロリテトラサイクリンとして簡略化する。このフシジン酸−抗生物質−塩は全ての可能な抗生物質塩をフシジン酸対プロトン化抗生物質塩基の物質量比１：１〜１：５で包含する。
【００１１】
本発明の意味において、抗生物質の被覆はフシジン酸−アニオンの代わりに抗生物質作用を有するフシジン酸誘導体のアニオンを含有するのが有利であり、かつ本発明による抗生物質の被覆を製造するためにフシジン酸の塩の代わりに抗生物質作用を有するフシジン酸誘導体の塩を使用するのが有利である。
【００１２】
フシジン酸−ゲンタマイシン、フシジン酸−シソマイシン、フシジン酸−ネチルマイシン、フシジン酸−ストレプトマイシン、フシジン酸−トブラマイシン、フシジン酸−スペクチノマイシン、フシジン酸−バンコマイシン、フシジン酸−シプロフロキサシン、フシジン酸−モキシフロキサシン、フシジン酸−クリンダマイシン、フシジン酸−リンコマイシン、フシジン酸−テトラサイクリン、フシジン酸−クロロテトラサイクリン、フシジン酸−オキシテトラサイクリンおよびフシジン酸−ロリテトラサイクリンの群からの水中にまたは水性媒体中に僅かに可溶性の少なくとも１種の抗生物質−塩からなる被覆を非金属多孔質体および／または金属体の細孔系中に装入することは有利である。
【００１３】
最初に、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの水溶性の塩の少なくとも１種のものを含有する水溶液を、多孔質体の細孔系中に供給し、かつ乾燥工程の後にフシジン酸の水中に易溶性の塩の第２の水溶液を供給し、その際多孔質体の細孔系中に水中に僅かに可溶性の抗生物質被覆が形成される。
【００１４】
被覆工程の順序を交換するのも有利である。
【００１５】
多孔質粉末、多孔質顆粒、多孔質成形体および／またはコンパクトな成形体上の多孔質層の形で存在する、多孔質体上に抗生物質の被覆を担持させるのが有利である。
【００１６】
多孔質粉末および／または顆粒の形で存在する多孔質体の抗生物質の被覆を、フシジン酸−ゲンタマイシン、フシジン酸−シソマイシン、フシジン酸−ネチルマイシン、フシジン酸−ストレプトマイシン、フシジン酸−トブラマイシン、フシジン酸−スペクチノマイシン、フシジン酸−バンコマイシン、フシジン酸−シプロフロキサシン、フシジン酸−モキシフロキサシン、フシジン酸−クリンダマイシン、フシジン酸−リンコマイシン、フシジン酸−テトラサイクリン、フシジン酸−クロロテトラサイクリン、フシジン酸−オキシテトラサイクリンおよびフシジン酸−ロリテトラサイクリンの群からの水中にまたは水性媒体中に僅かに可溶性の少なくとも１種の抗生物質塩を添加することにより、特にメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび／または水またはこれらの混合物の添加下に粉砕することにより（durch Vermahlen）形成するのが有利である。
【００１７】
同様に、多孔質粉末および／または顆粒の形で存在する多孔質体の抗生物質の被覆を、水または水性溶液の存在下にゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの水溶性塩少なくとも１種とフシジン酸の水溶性塩少なくとも１種とからなる混合物の添加により、特に粉砕することにより形成するのが有利である。
【００１８】
抗生物質の被覆が場合によりゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびロリテトラサイクリンの水溶性の塩を付加的に含有するのが有利である。
【００１９】
更に、抗生物質の被覆が被吸収性の多孔質体上に、部分的に被吸収性の多孔質体上に、および／または被吸収性でない生物学的適合性の多孔質体上に担持されているのが有利である。
【００２０】
本発明は、被覆された多孔質顆粒および／または被覆された多孔質粉末の形で成形体に圧縮成形した、抗生物質の被覆を有する多孔質体のインプラントとしてのまたはインプラントのための使用にも関する。
【００２１】
抗生物質で被覆された多孔質顆粒および／または抗生物質で被覆された多孔質粉末を粉末混合物の圧縮成形により成形体を製造するための結合剤として使用することも本発明である。
【００２２】
抗生物質の被覆を有する多孔質体を一時的なまたは永久的なインプラントのために使用することは、本発明である。
【００２３】
本発明のために重要であるのは、本発明による抗生物質の被覆を有する多孔質体の、インプラントの抗生物質デポーとしての使用である。
【００２４】
次に、本発明を実施例１〜８に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００２５】
例１
多孔質の硫酸カルシウム・二水化物４００.０ｍｇをポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ≒１００００ｇ／ｍｏｌ）１００.０ｍｇおよびゲンタマイシン−フシジン酸２０.０ｍｇからなる混合物と粉砕することにより被覆する。被覆した硫酸カルシウム・二水化物２００ｍｇをそれぞれ圧力５トンで二分間かけてプレスで直径１３ｍｍを有する円板状成形体に圧縮成形する。
【００２６】
例２
硫酸カルシウム・二水化物４００.０ｍｇをポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ≒１００００ｇ／ｍｏｌ）１００.０ｍｇおよびリンコマイシン−フシジン酸２０.０ｍｇからなる混合物と粉砕することにより被覆する。このように被覆した硫酸カルシウム・二水化物２００ｍｇをそれぞれ圧力５トンで二分間かけてプレスで直径１３ｍｍを有する円板状成形体に圧縮成形する。
【００２７】
例３
多孔質の硫酸カルシウム・二水化物４００.０ｍｇをポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ≒１００００ｇ／ｍｏｌ）１００.０ｍｇおよびシソマイシン−フシジン酸２０.０ｍｇからなる混合物と粉砕することにより被覆する。被覆した硫酸カルシウム・二水化物２００ｍｇをそれぞれ圧力５トンで二分間かけてプレスで直径１３ｍｍを有する円板状成形体に圧縮成形する。
【００２８】
例４
多孔質の硫酸カルシウム・二水化物４００.０ｍｇをポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ≒１００００ｇ／ｍｏｌ）１００.０ｍｇおよびクリンダマイシン−フシジン酸２０.０ｍｇからなる混合物と粉砕することにより被覆する。被覆した硫酸カルシウム・二水化物２００ｍｇをそれぞれ圧力５トンで二分間かけてプレスで直径１３ｍｍを有する円板状成形体に圧縮成形する。
【００２９】
例５
多孔質の硫酸カルシウム・二水化物４００.０ｍｇをポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ≒１００００ｇ／ｍｏｌ）１００.０ｍｇおよびテトラサイクリン−フシジン酸２０.０ｍｇからなる混合物と粉砕することにより被覆する。この混合物２００ｍｇをそれぞれ圧力５トンで二分間かけてプレスで直径１３ｍｍを有する円板状成形体に圧縮成形する。
【００３０】
例６
多孔質のサイコロ形ガラス（質量３.８８１４ｇ、多孔率≒６０％）を最初に０.５質量％のクリンダマイシン塩酸塩水溶液２.０ｍｌで含浸させ、引き続き６０℃で恒量になるまで乾燥する。被覆したサイコロ形ガラスの質量は乾燥後に３.８９０９ｇであった。引き続き、被覆したサイコロ形ガラスを０.５質量％のフシジン酸ナトリウム塩溶液２.０ｍｌでもう一回含浸させ、その後恒量になるまで乾燥した。乾燥した被覆されたサイコロ形ガラスは質量３.９０１１ｇを有した。クリンダマイシン−フシジン酸からなる被覆が形成され、これはサイコロ形多孔質ガラスの表面に付着した。
【００３１】
例７
多孔質のサイコロ形ガラス（質量３.９１７６ｇ、多孔率≒６０％）を最初に０.５質量％のテトラサイクリン塩酸塩水溶液２.０ｍｌで含浸し、引き続き６０℃で恒量になるまで乾燥する。被覆したサイコロ形ガラスの質量は乾燥後に３.９２８１ｇであった。引き続き、被覆したサイコロ形ガラスを０.５質量％のフシジン酸ナトリウム塩溶液２.０ｍｌでもう一回含浸させ、その後恒量になるまで乾燥した。被覆はテトラサイクリン−フシジン酸から構成されており、これはサイコロ形多孔質ガラスの表面に付着した。乾燥した被覆されたサイコロ形ガラスは質量３.９３８４ｇを有した。
【００３２】
例８
多孔質のサイコロ形ガラス（質量４.０９５３ｇ、多孔率≒６０％）を最初に０.５質量％の硫酸ゲンタマイシン水溶液２.０ｍｌで含浸し、引き続き６０℃で恒量になるまで乾燥する。被覆したサイコロ形ガラスの質量は乾燥後に４.１０３８ｇであった。引き続き、被覆したサイコロ形ガラスを０.５質量％のフシジン酸ナトリウム塩溶液２.０ｍｌでもう一回含浸させ、その後恒量になるまで乾燥した。乾燥した被覆されたサイコロ形ガラスは質量４.１１５０ｇを有した。
【００３３】
抗生物質放出実験
例１〜５で製造された成形体および例６〜８で被覆された多孔質ガラス体をセレンゼン−緩衝剤ｐＨ７.４中に導入し、この中で３７℃で７日間にわたって貯蔵した。例１〜５においては７日後に放出実験を中断し、例６〜８においては８日後に中断した。試料採取は毎日行い、この際、放出媒体を交換した。成形体からの抗生物質放出を試験菌としてバシラス サブチリス（Bacillus subtilis）ＡＴＣＣ６６３３を使用して寒天拡散試験によって実施した。ヘムホフ直径（Hemmhofdurchmesser）をスキャナーおよび特別な評価ソフトウェアを用いて調べた。放出実験の結果を第１〜３表に示す。
【００３４】
【表１】
2004321804.tif 000002
【００３５】
【表２】
2004321804.tif 000003
【００３６】
【表３】
2004321804.tif 000004