(57)【要約】【課題】本発明は、新規な環状アミド誘導体であって、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４に親和性もつ化合物を提供するものである。【解決手段】本発明の化合物は次式からなる。【化１】2004123649.tif 000014式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルを示す。ｎは１〜５の整数を示す。Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲａＲｂ、ＮＲ２、Ｏ−ＣＲａＲｂ、Ｓ−ＣＲａＲｂ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＮＲｃ、置換基を有してもよいＣ２〜Ｃ３のアルキレンを示す。Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｎを示す。Ｒ３は、水素、アミノ、アシルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルアミノを示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004123649.tif 000013
により表される環状アミド化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルを示す。
ｎは１〜５の整数を示す。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲａＲｂ（Ｒａ、Ｒｂは同一または異なって、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、メタンスルホニルオキシアルキルを示す。またはＲａとＲｂは隣接する炭素原子とともに３〜６員のスピロ環を形成する）、ＮＲ２（Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、アシル、アルカノイルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、モノまたはジ置換カルバモイルアルキル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを示す。）、Ｏ−ＣＲａＲｂ（Ｒａ、Ｒｂは前記と同義である）、Ｓ−ＣＲａＲｂ（Ｒａ、Ｒｂは前記と同義である）、ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＮＲｃ（Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを示す）、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ３のアルキレン（置換基とはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを示す）、ＳＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２（Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを示す。）を示す。
Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｎを示す。
Ｒ３は、水素、アミノ、アシルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルアミノを示す。
【請求項２】
請求項１記載の環状アミド化合物またはその薬理学的に許容されうる塩を含む医薬組成物。
【請求項３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４が関与する疾患に対する予防又は治療剤である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有する請求項１の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は新規な環状アミド化合物またはその薬理学的に許容されうる塩、その医薬組成物、およびその医薬用途に関するものである。より詳しくはムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有し、たとえば精神分裂病（統合失調症）、パーキンソン病、頻尿・尿失禁、胆石・胆嚢炎等の処置剤として有用である新規な環状アミド化合物またはその薬理学的に許容されうる塩、その医薬組成物、およびその医薬用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
Ｍ４受容体は、統合失調症の症状改善、胆嚢収縮、膀胱平滑筋の弛緩等の生理作用に関与していることが報告されている（非特許文献１〜２等）。
この観点からすでに、Ｍ４受容体を刺激する作用を有する化合物として新規ヘテロサイクルムスカリンアゴニスト（特許文献１）等が知られている。
しかし、これらは効力、効力持続性、副作用、経口投与の困難性等の点から、必ずしも満足のいくものとはいえない状況である。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＆　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，　１９９７，　２８３（２），　７５０−７５６
【非特許文献２】
Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　１９９９，　６４　（６−７），　５２７−５３４
【特許文献１】
国際公開　ＷＯ０１／８３４７２号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、より優れたムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有する新規な化合物、その医薬組成物、及びムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４アゴニストを提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために種々研究を重ねてきたところ、特定の構造をもつ環状アミド化合物が優れたムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有し、かつ毒性も低いことを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は以下からなる。
１．一般式（Ｉ）
【化２】
2004123649.tif 000002
により表される環状アミド化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルを示す。
ｎは１〜５の整数を示す。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲａＲｂ（Ｒａ、Ｒｂは同一または異なって、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、メタンスルホニルオキシアルキルを示す。またはＲａとＲｂは隣接する炭素原子とともに３〜６員のスピロ環を形成する）、ＮＲ２（Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、アシル、アルカノイルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、モノまたはジ置換カルバモイルアルキル、置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを示す。）、Ｏ−ＣＲａＲｂ（Ｒａ、Ｒｂは前記と同義である）、Ｓ−ＣＲａＲｂ（Ｒａ、Ｒｂは前記と同義である）、ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＮＲｃ（Ｒｃは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを示す）、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ３のアルキレン（置換基とはＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを示す）、ＳＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２Ｎ（Ｒ４）ＣＨ２（Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを示す。）を示す。
Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｎを示す。
Ｒ３は、水素、アミノ、アシルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルアミノを示す。
２．前項１記載の環状アミド化合物またはその薬理学的に許容されうる塩を含む医薬組成物。
３．ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４が関与する疾患に対する予防又は治療剤である前項２記載の医薬組成物。
４．ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有する前項１の医薬組成物。
【０００７】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）で示される化合物についてさらに説明すると次の通りである。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは炭素数が１〜６個の直鎖または分岐状の炭素鎖を意味する。具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル（アミル）、ヘキシル、またはこれらの構造異性体であるイソプロピル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４個のアルキルである。
【０００８】
「ヒドロキシアルキル」とは例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４個のアルキルから成るヒドロキシアルキルである。
【０００９】
「メタンスルホニルオキシアルキル」とは、メタンスルホニルオキシを有する炭素数１〜４個のアルキルを示し、例えばメタンスルホニルオキシメチル、２−メタンスルホニルオキシエチル、３−メタンスルホニルオキシプロピルなどを示す。
【００１０】
「アシル」とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどの炭素数２−６個のアルキルカルボニルなどが挙げられる。
【００１１】
「アルカノイルアルキル」とはアルキルカルボニルを有するアルキルであり、例えばアセチルメチル、２−アセチルエチル、プロピオニルメチル、ブチリルメチル等が挙げられる。
【００１２】
「アルコキシカルボニル」とは炭素数２−４個のアルコキシを有し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４個のアルコキシとカルボニルから成る。
【００１３】
「アルキルスルホニル」とは、炭素数１〜４個のアルキルを有するスルホニルを示し、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニルなどを示す。
【００１４】
「モノまたはジ置換カルバモイルアルキル」とは、メチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメチル、２−メチルカルバモイルエチル、２−ジメチルカルバモイルエチルなど、モノまたはジ置換カルバモイルを有する炭素数１〜４個のアルキルを示す。
【００１５】
「アリールカルボニル」とは、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニルを示す。
【００１６】
「アリールスルホニル」とは、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルを示す。
【００１７】
「アラルキル」とはアリールを有するアルキルであり、例えばベンジル、ナフチルメチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−フェニルエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−メチル−１−フェニルプロピル、１−メチル−２−フェニルプロピル、１−メチル−３−フェニルプロピル等が挙げられ、好ましくはフェニルと炭素数１〜４個のアルキルからなるフェニルアルキルである。
【００１８】
「置換基を有していてもよいアリールカルボニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアラルキル」の置換基とはＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル等が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ２−Ｃ３のアルキレン」とはメチレン、エチレンを示す。
【００２０】
「アルキルアミノ」とは前記アルキルを有するアミノであって、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノなど、炭素数１〜４個のアルキルを有するアミノを示す。
【００２１】
「ジアルキルアミノ」とは前記アルキルを２個有するアミノであって、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなど、炭素数１〜４個のアルキルを２個有するアミノを示す。
【００２２】
「アシルアミノ」とは、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノ等を示す。
【００２３】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」とは炭素数１〜４個を有するアルコキシであって、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、またはこれらの構造異性体であるイソプロポキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシである。
【００２５】
「アルキルスルホニルアミノ」とは前記アルキルを有するスルホニルアミノであって、例えばメタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノなど、炭素数１〜４個のアルキルを有するスルホニルアミノである。
【００２６】
「薬理学的に許容される塩」としては、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸塩、メタンスルホン酸、　ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩及びアラニン、ロイシン、グルタミン酸、グルタミン等のアミノ酸塩が挙げられる。
【００２７】
なお、本発明化合物は、分子中に１以上の不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在するので、これらの光学異性体及びその混合物はいずれも本発明に包含される。
【００２８】
また、本発明化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物として単離されることがあるが、これらもまた本発明に包含される。
【００２９】
本発明は新規な環状アミド化合物またはその薬理学的に許容されうる塩、その医薬組成物、およびその医薬用途に関するものである。より詳しくはムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有し、たとえば精神分裂病（統合失調症）、パーキンソン病、頻尿・尿失禁、胆石・胆嚢炎等の処置剤として有用である。
【００３０】
本発明化合物は、実施例に述べる方法により製造することができる。
【００３１】
【実施例】
実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００３２】
実施例１（製造例番号１〜４１）
１−［３−（４−ブチルピペリジン−１−イル）プロピル］　−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン
１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン１８ｇ、炭酸カリウム２６．９ｇ、ジメチルホルムアミド１００ｍＬに１−ブロム−３−クロルプロパン２０．４ｇを加え、７０℃で５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、１−（３−クロロプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン１５．０ｇを得た。
【００３３】
【００３３】
【００３３】
【００３３】
得られた上記化合物７４６ｍｇ、４−ｎ−ブチルピペリジン５００ｍｇ、炭酸カリウム１．４７ｇ、ヨウ化カリウム５８９ｍｇ、トルエン１５ｍＬ、ジメチルホルムアミド１５ｍＬを一晩攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、１−［３−（４−ブチルピペリジン−１−イル）プロピル］　−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（表１に示す製造例１の化合物）７７０ｍｇを得た。
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　０．８４−０．８９（ｍ，　３　Ｈ），　１．１０−１．３０（ｍ，　９　Ｈ），　１．５５−２．００（ｍ，　６　Ｈ），　２．３０−２．５０（ｍ，　２　Ｈ），　２．８０−２．９５（ｍ，　２　Ｈ），　３．９０−４．００（ｍ，　２　Ｈ），　７．００−７．２０（ｍ，　４　Ｈ），　１０．５（ｂｓ，　１　Ｈ）
【００３５】
同様にして以下の表１〜５に示す製造例番号２〜４１の化合物を合成した。
【００３６】
【化３】
2004123649.tif 000003
表中の略号は、Ｍｅ：メチル、Ａｃ：アセチル、Ｍｓ：メタンスルホニル、Ｂｏｃ：第３級ブトキシカルボニルをそれぞれ示す。
【００３７】
【表１】
2004123649.tif 000004
【００３８】
【表２】
2004123649.tif 000005
【００３９】
【表３】
2004123649.tif 000006
【００４０】
【表４】
2004123649.tif 000007
【００４１】
【表５】
2004123649.tif 000008
【００４２】
実施例２（製造例番号４２〜５４）
１−アセチル−３−［３−（４−ブチルピペリジン−１−イル）プロピル］　−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン
１−［３−（４−ブチルピペリジン−１−イル）プロピル］　−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン５００ｍｇのジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）６３ｍｇを加え、３０分間攪拌した。続いて塩化アセチル１１３μＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、１−アセチル−３−［３−（４−ブチルピペリジン−１−イル）プロピル］　−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（表６に示す製造例番号４２の化合物）１５０ｍｇを得た。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：　０．８５−１．００（ｍ，　３　Ｈ），　１．１０−１．４０（ｍ，　９　Ｈ），　１．６０−２．００（ｍ，　６　Ｈ），　２．３６（ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ，　２　Ｈ），　２．７４（ｓ，　３　Ｈ），　３．９０（ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ，　２　Ｈ），　７．００−７．２３（ｍ，　３　Ｈ），　８．１６−８．１９（ｍ，　１　Ｈ）．
【００４４】
同様にして以下の表６に示す製造例番号４３〜５４の化合物を合成した。
【００４５】
【化４】
2004123649.tif 000009
【００４６】
【表６】
2004123649.tif 000010
【００４７】
以下に本発明化合物の有する薬理作用について説明する。
試験例１：ムスカリンＭ４受容体結合試験
実験は既報（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　２０００，　４３，　２５１４−２５２２）を改変した方法により行った。
以下の表７に示したように、本発明化合物の高い受容体結合性を確認した。
【００４８】
【表７】
2004123649.tif 000011
【００４９】
試験例２：ムスカリンＭ４受容体刺激活性試験
既報（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　１９９３，　５２　（５−６），　４６５−４７２）を改変した方法により実験を行った。表８の結果から本発明化合物はＭ４受容体刺激作用を有することが示された。
【００５０】
【表８】
2004123649.tif 000012
【００５１】
【発明の効果】
以上説明したように本発明の新規な環状アミド化合物またはその薬理学的に許容されうる塩は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有し、たとえば精神分裂病（統合失調症）、パーキンソン病、頻尿・尿失禁、胆石・胆嚢炎等の処置剤として有用である。