(57)【要約】【課題】アリールピペラジン誘導体の工業的に有用な製造方法を提供する。【解決手段】ジエタノールアミンを塩化水素ガスと反応させて、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩とし、更に塩基存在下、式（１）【化１】2004244377.tif 000009〔式中Ａｒは、Ｃ６−１２アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよい。）を表す。〕で表されるアリールアミン誘導体と反応させることを特徴とする、式（２）【化２】2004244377.tif 000010（式中Ａｒは前記に同じ。）で表されるアリールピペラジン誘導体の製造法。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジエタノールアミンを塩化水素ガスと反応させて、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩とし、更に塩基存在下、式（１）
【化１】
2004244377.tif 000005
〔式中Ａｒは、Ｃ６−１２アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよい。）を表す。〕で表されるアリールアミン誘導体と反応させることを特徴とする、式（２）
【化２】
2004244377.tif 000006
（式中Ａｒは前記に同じ。）で表されるアリールピペラジン誘導体の製造法。
【請求項２】
式（１）
【化３】
2004244377.tif 000007
（式中Ａｒは前記に同じ。）で表されるアリールアミン誘導体を塩基として用いる請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式（１）
【化４】
2004244377.tif 000008
（式中Ａｒは前記に同じ。）で表されるアリールアミン誘導体を塩基として用い、反応後にアリールアミン誘導体を回収する請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
アリールアミン誘導体がｏ−メトキシアニリンである請求項１、請求項２又は請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
アルカリ金属水酸化物を塩基として用いる請求項１に記載の製造法。
【請求項６】
ジエタノールアミンを塩化水素ガスと反応させることを特徴とする、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医・農薬等生理活性物質や電子材料などの重要な中間体であるアリールピペラジン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、アリールピペラジン類の製造法としては、１）アニリン類をジエタノールアミンと反応させる方法（例えば、非特許文献１及び特許文献１参照）や、２）アニリン類をビス（ブロモエチル）アミンと反応させる方法（例えば、非特許文献２及び特許文献２参照）が知られている。
【０００３】
しかし、１）の方法では塩酸もしくはりん酸存在下２００℃以上という過酷な条件が必要であり、芳香環上の置換基の脱離が抑えられないこと、また、２）の方法では炭酸カリウムや炭酸ナトリウムを用いるため、反応中に発生する大量の炭酸ガスのために発泡が激しく操作性が非常に困難であったり、また、水系でジエタノールアミンからビス（ブロモエチル）アミンを合成しているためにその反応の転化率が上がらず、結果としてアリールピペラジンの収率が低くなってしまうなどの問題があり、いずれも工業的に満足のいく方法とはいえない。
【０００４】
【特許文献１】
特開昭５７−４２６７９号公報
【特許文献２】
特開昭６０−４１６７０号公報
【非特許文献１】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  ７６，  ｐ．１８５３（１９５４）
【非特許文献２】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，  ２３，  ｐ．１３３３（１９５８）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アリールピペラジン誘導体を簡便に、高収率に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、アリールピペラジン誘導体の製造法について鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、ジエタノールアミンを塩化水素ガスと反応させて、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩とし、更に塩基存在下、式（１）
【０００８】
【化５】
2004244377.tif 000002
【０００９】
〔式中Ａｒは、Ｃ６−１２アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよい。）を表す。〕で表されるアリールアミン誘導体と反応させることを特徴とする、式（２）
【００１０】
【化６】
2004244377.tif 000003
【００１１】
（式中Ａｒは前記に同じ。）で表されるアリールピペラジン誘導体の製造法に関するものであり、又、ジエタノールアミンを塩化水素ガスと反応させることを特徴とする、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩の製造法に関するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
【００１３】
尚、本明細書中「ｎ」はノルマルを「ｉ」はイソを「ｓ」はセカンダリーを「ｔ」はターシャリーを「ｃ」はシクロを「ｏ」はオルトを「ｍ」はメタを「ｐ」はパラを意味する。
【００１４】
まず、本明細書中に記載する各置換基を説明する。
【００１５】
Ｃ６−１２アリール基としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル及びｐ−ビフェニリル等が挙げられる。
【００１６】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００１７】
Ｃ１−６アルキル基としては、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル及び１，２−ジメチル−ｃ−ブチル等が挙げられる。
【００１８】
Ｃ１−６アルコキシ基としては、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、１−メチル−ｎ−ブトキシ、２−メチル−ｎ−ブトキシ、３−メチル−ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシ、ｃ−ペンチルオキシ、２−メチル−ｃ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシ、１−エチル−ｎ−ブトキシ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ、ｃ−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｃ−ペンチルオキシ、１−エチル−ｃ−ブトキシ及び１，２−ジメチル−ｃ−ブトキシ等が挙げられる。
【００１９】
式（１）の置換基Ａｒの具体例としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル及びｐ−ビフェニリル等が挙げられる。
【００２０】
式（１）の置換基Ａｒの好ましい例としては、例えば、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシフェニル及びｐ−メトキシフェニル等が挙げられ、又、例えば、ｏ−メトキシフェニル等が挙げられる。
【００２１】
次に、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩の製造法について説明する。
【００２２】
一般にジエタノールアミンのハロゲン化は、下記スキームに示す如く水との平衡反応であり、水が多量に存在すると反応の転化率を上げることができない。
スキーム
【００２３】
【化７】
2004244377.tif 000004
【００２４】
本発明は、原料のジエタノールアミンを塩化水素ガスと反応させることにより、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩を合成するため、非水系で反応を行なうことによりジエタノールアミンの反応転化率を上げ、ひいては収率を向上させることができる。
【００２５】
本発明は、使用する塩化水素ガスを効率的に反応に使用するために、密閉加圧下で反応を実施させることが好ましい。
【００２６】
圧力は０．０１ＭＰａから１０ＭＰａの範囲、特に０．１から１ＭＰａの範囲、さらには操作性、反応速度の面から０．４から０．８ＭＰａの範囲が望ましい。
【００２７】
本反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて溶媒中で実施することもできる。
【００２８】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、たとえば酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられるが、無溶媒で行うのが好ましい。
【００２９】
反応温度は通常５０〜３００℃の範囲、好ましくは１００℃〜２００℃の範囲、より好ましくは１３０〜１６０℃の範囲が挙げられる。
【００３０】
反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
【００３１】
続いて式（２）で表されるアリールピペラジン誘導体の製造法について説明する。
【００３２】
上記で得られたビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩と、式（１）で表されるアリールアミン誘導体とを塩基存在下反応させることにより、式（２）で表されるアリールピペラジン誘導体を合成することができる。
【００３３】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、又は、三級、二級、一級のアルキルアミン類、及び、三級、二級、一級のアリールアミン類などが挙げられるが、操作性の点から、基質でもある式（１）で表されるアリールアミン誘導体を塩基として用いることが望ましい。こうすることで、反応系を複雑にすることなく、容易に反応を制御することができる。
【００３４】
塩基の当量は、０．１当量以上であり、好ましくは１当量以上である。
【００３５】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、トリエチルアミン、ＤＢＵ等の非プロトン性極性溶媒類などが挙げられるが、操作性の点から、基質であり塩基でもあるアリールアミンを溶媒として用いることが望ましい。
【００３６】
反応温度は通常０〜２００℃の範囲、好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲、より好ましくは８０〜１２０℃の範囲が挙げられる。
【００３７】
反応時間は、通常０．１〜１００時間である。
【００３８】
生成物の分離法としては、反応終了後に、アルカリ水を入れた後、適当な溶媒により抽出し、減圧留去することで、抽出溶媒、及び、過剰に用いたアリールアミン誘導体を回収することができ、アリールピペラジン誘導体を単離することができる。
【００３９】
この場合、アリールアミン誘導体とアリールピペラジン誘導体では、沸点の差が大きいため、減圧蒸留等で容易に分離できる。
【００４０】
この操作により、容易にアリールピペラジン誘導体の純度を上げることができ、又、回収された原料のアリールアミン誘導体は、再利用が可能であるため、操作性及び経済性の観点で優れている。
【００４１】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４２】
実施例１
ジエタノールアミン４．３ｇ（４０．９ｍｍｏｌ）を耐圧容器に入れ、系内を塩化水素で置換した後、塩化水素で０．６ＭＰａまで加圧し１５０℃（バス温）に昇温した。６時間加熱撹拌後、室温まで冷却することで、白色結晶としてビス（クロロエチル）アミンを得た。純度９０％（Ｈ−ＮＭＲのプロトン強度比から算出）。これに水１８．８ｇを加え、１００℃（バス温）まで昇温し、ｏ−アニシジン１５．７ｇ（１２８ｍｍｏｌ）を滴下、４時間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、２５％ＮａＯＨ水３０．３ｇ（１８９ｍｍｏｌ）を加え、クロロホルムで抽出、水洗を行なった。得られた有機層のＬＣ（分析条件は以下の通り。カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ  ４．６×２５０ｍｍ（化学物質評価研究機構）、オーブン温度：４０℃、検出器：ＵＶ  ２８０ｎｍ、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、溶離液：アセトニトリル／０．１％トリエチルアミン水＝５０／５０（ｖ／ｖ）、保持時間：ｏ−メトキシフェニルピペラジン  ４．６５ｍｉｎ、ｏ−アニシジン  ５．９１ｍｉｎ）による内標定量から、ｏ−メトキシフェニルピペラジンが８６％収率（ジエタノールアミン基準）で検出された。
【００４３】
比較例１
比較例として、臭化水素酸水溶液を用いた場合の例を示す。
ジエタノールアミン５．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素酸３３．３ｇ（１９８ｍｍｏｌ）、濃硫酸０．５３ｇ  （５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ四つ口フラスコに入れ、１２６℃で加熱還流させた。還流１時間後、臭化水素酸水を２４．７ｇ留去した。釜残の固体は純度７０％であった（Ｈ−ＮＭＲのプロトン強度比から算出）。釜残に水１４．２ｇを加え、９２℃（内温）まで昇温し、ｏ−アニシジン１４．２ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を滴下、３時間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、得られた反応液をＬＣで内標定量をおこなったところ、ｏ−メトキシフェニルピペラジンが５７％収率（ジエタノールアミン基準）で検出された。
【００４４】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、アリールピペラジン誘導体を、入手容易なジエタノールアミンを出発原料として、簡便、かつ効率的に合成することができ、その分離精製も容易である。したがって、本発明は工業的に多大の効果をもたらす。