(57)【要約】【課題】高濃度の酸素溶存媒体を生体組織（臓器）へ供給するシステム、該システムに用いる高酸素溶存媒体、及び該高酸素溶存媒体を製造する装置を提供すること。【解決手段】ヘモグロビン溶液、パーフルオロケミカル、生理的食塩水又は臓器保存液のような生体組織酸素供給媒体に加圧下に酸素を溶存させることにより、生体組織酸素供給媒体に高濃度の酸素を溶存させた。該高濃度の酸素を溶存させた生体組織酸素供給媒体を生体組織（臓器）に投与することにより、生体組織の酸素代謝状態を正常に維持し、生体組織の虚血性障害等に起因する生体組織の機能の破綻を効果的に防御し、臓器保護作用を有する。本発明は、該高濃度の酸素を溶存させた生体組織酸素供給媒体を製造し、該高濃度の酸素溶存媒体を生体組織へ供給するシステム、該システムに用いる高酸素溶存媒体、及び該高酸素溶存媒体を製造する装置を含むものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織酸素供給媒体に高濃度の酸素を溶存させたことを特徴とする生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体。
【請求項２】
高濃度の酸素の溶存が、開放系４５分後の媒体中の酸素分圧が、少なくても２００ｍｍＨｇ以上であることを特徴とする請求項１記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体。
【請求項３】
生体組織酸素供給媒体への高濃度の酸素の溶存が、加圧下に酸素を溶存させることにより行われたことを特徴とする請求項１又は２記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体。
【請求項４】
生体組織酸素供給媒体への高濃度の酸素の溶存が、１気圧以上の加圧下に行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体。
【請求項５】
生体組織酸素供給媒体が、ヘモグロビン溶液、パーフルオロケミカル、生理的食塩水又は生体組織保存液であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体。
【請求項６】
生体組織酸素供給媒体が、腹腔内投与用生体組織酸素供給媒体又は生体組織保存用媒体であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体。
【請求項７】
生体組織酸素供給媒体（Ａ）を供給し、該媒体の脱気と加圧下における酸素の溶存を行うための加圧容器（１）と、加圧容器（１）内に供給された生体組織酸素供給媒体からの脱気を行うために該加圧容器に設けられた空気排出手段（２）と、生体組織酸素供給媒体に加圧下、酸素を供給・溶存させるために加圧容器（１）に設けられた酸素供給手段（３）と、酸素を溶存させた生体組織酸素供給媒体を加圧容器（１）内から排出するための生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体排出手段（４）とを備えたことを特徴とする生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置。
【請求項８】
加圧容器（１）内の加圧が、酸素供給手段（３）に接続された酸素ボンベの圧力によってなされることを特徴とする請求項６記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置。
【請求項９】
請求項７又は８記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置と、該製造装置の高酸素溶存媒体排出手段（４）を介して連結された、該高酸素溶存媒体を生体組織へ投与する手段とからなり、高酸素溶存媒体を製造し、該高酸素溶存媒体を生体組織へ投与するようにしたことを特徴とする生体組織酸素供給システム。
【請求項１０】
高酸素溶存媒体排出手段（４）と高酸素溶存媒体を生体組織へ投与する手段とが、圧力調整手段、温度調整手段を介して連結されることを特徴とする請求項９記載の生体組織酸素供給システム。
【請求項１１】
製造された生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体が、請求項１〜６のいずれか記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体であることを特徴とする請求項９又は１０記載の生体組織酸素供給システム。
【請求項１２】
生体組織への高酸素溶存媒体の投与が、生体腹腔内への投与であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか記載の生体組織酸素供給システム。
【請求項１３】
高酸素溶存媒体を生体組織へ投与する手段が、生体組織の保存或いは運搬を可能としている高酸素溶存媒体を含む容器の形であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか記載の生体組織酸素供給システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体組織（臓器を含む）（本発明において、単に「生体組織」という）の酸素代謝状態を正常に維持するために、生体組織へ酸素を供給するシステム、該システムに用いる高酸素溶存媒体、及び該高酸素溶存媒体を製造する装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腸管管腔内の細菌が全身循環に侵入する現象は、Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ（ＢＴ）といわれ腸管粘膜のバリアー機能の破綻によるものとされている。最近では細菌の産生する毒素、エンドトキシンも含めて、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎと言われることもある。この腸管粘膜のバリアー機能の破綻は、出血性ショック、熱傷、炎症性腸疾患などの重症患者や、免疫抑制剤使用中の患者において認められ、多臓器不全進展の鍵を握ると考えられている（Ａｎｎ．  Ｓｕｒｇ．  ２０７，  ５４９−５５４，  １９８８、Ｊ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．  １５２，  ９９−１０３，１９８５、Ｊ．  Ｂｕｒｎ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｈａｂ  １８，  ４７５−４８２，  １９８７、Ａｎｎ．  Ｓｕｒｇ．  ２０５，  ６８１−６９２，  １９８７）。したがって、この粘膜バリアー機能を維持するため、重度侵襲後の患者の腸管粘膜を如何にして保護するかという研究が続けられてきた。
【０００３】
それらの研究の中で、人工血液として開発されたパーフルオロケミカル（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ：ＰＦＣ）を酸素化して、腸管内に満たしてやることにより、腸管の虚血−再還流による粘膜障害が抑制されるという研究が１９８０年代に報告された（Ｊ．  Ｓｕｒｇ．  １５１，  ４６８−４７２，  １９８１、Ａｍ．  Ｊ．  Ｓｕｒｇ．  ８４−９０，  １９８５、Ａｍ．  Ｊ．  Ｓｕｒｇ．１５３，  ２９１−２９４，  １９８７）。これは、ＰＦＣは酸素化により大量の酸素を運搬することができ、酸素分圧の圧格差による酸素の拡散作用により、大量の酸素を低酸素組織へと与えることができる。この効果により、酸素化ＰＦＣの腸管内投与における虚血再還流時の粘膜保護作用が奏されることを意味している。しかし、この方法は効果的には期待できるものの、実際には、重度侵襲後の患者の腸管内にＰＦＣ液を満たすことは手技的に困難を伴うため、実際の臨床で応用されることはなかった。
【０００４】
本発明者らは、酸素化ＰＦＣを臨床で腸管粘膜保護作用に用いた報告がなく、その手段も考案されていないのは、上記のように、腸管内への投与は既に損傷のおそれのある腸管を拡張し、損傷を更に悪化させる可能性、及び腸管内を満遍なくＰＦＣで満たすための技術的困難さが、臨床の妨げになっていると考え、酸素化ＰＦＣを腹腔内に投与する方法を考案し、報告した（Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２９，  ７８２−７８８，  ２００１）。そして、同報告で、この方法が、腸管の虚血再還流時に、腸管粘膜の組織障害を防ぎ、エンドトキシンや細菌の移行を防ぐいわゆるバリアー機能保持に有効であること、及びこの酸素化ＰＦＣの腹腔内還流の効果は、あくまでＰＦＣが組織へと運搬する酸素によるものであることを証明した。
【０００５】
近年、酸素化ＰＦＣを肺胞内に直接投与するｌｉｑｕｉｄ  ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎという方法が米国を中心に臨床応用されはじめている（Ｌａｎｃｅｔ  ３４６，  １２０１−１２０２，  １９９５、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３３５，  ７６４−７６７，  １９９６）。この方法は、まだ臨床試験の段階にあるが、徐々にその効果が認められつつある。
このように、近年、生体組織の虚血性障害に対して、生体組織の酸素代謝状態を正常に維持するために、酸素化ＰＦＣのような酸素供給媒体（酸素運搬体）を用いて、生体にとって不可欠な酸素を供給し、生体組織の虚血性障害からの保護を行う試みがなされている。
【０００６】
しかし、従来、この生体組織の虚血性障害に対する酸素供給媒体（酸素運搬体）による処理に際して、酸素供給媒体に酸素を溶存させる方法として、外科医療現場では、チャンバー内の酸素供給媒体に酸素をバブリングさせる方法が用いられてきたため、この方法では酸素供給媒体に溶存させる酸素量に限界があり、それによる生体組織保護作用も限られた酸素量に見合った効果しか得られなかった。
すなわち、従来は、ＰＦＣのような溶媒に酸素をバブリングしておくだけで十分な酸素を生体組織に供給できると考えたり、生体組織を高濃度の酸素溶存溶液に浸漬接触させることにより、逆に損傷を招くことを危惧し、生体組織を高濃度の酸素溶存溶液に浸漬接触させることの効果を予想しなかったのが実情であった。
【０００７】
一方、臓器移植の際の臓器保存方法は、移植の成否を決定する重要な問題である。限られたドナー臓器を如何に損傷の少ない状態で保存して移植できるか様々な研究がなされてきた。
現在、Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ液や、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ（以下、ＵＷ）液などが、摘出臓器の保存液として使用されている。しかし、これらの溶液を用いた単純な低温保存では、その臓器保存時間に限界があり、十分とはいえない状況である。
また、移植医療の際には、離れた地域に臓器を運搬せねばならない。そのような場合に、ドナー臓器を損傷の少ない状態で保存しながら、コンパクトな形で持ち運びが可能な、臓器の保存、運搬手段が切に望まれているところである。
【０００８】
【特許文献１】
特開２００１−３４８３４１号公報
【特許文献２】
特開平８−２６６８７７号公報
【特許文献３】
特開平６−１４５００１号公報
【非特許文献１】
Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２９，  ７８２−７８８，  ２００１
【非特許文献２】
Ｌａｎｃｅｔ  ３４６，  １２０１−１２０２，  １９９５
【非特許文献３】
Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３３５，  ７６４−７６７，  １９９６
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、生体組織の酸素代謝状態を正常に維持するために、高濃度の酸素溶存媒体を生体組織へ供給するシステム、該システムに用いる高酸素溶存媒体、及び該高酸素溶存媒体を製造する装置を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
種々の要因で生起される生体組織（臓器）の虚血性障害等は、生体組織のバリアー機能に重大な破綻を引き起こす。このような障害に対する対処として、従来より酸素溶存媒体（酸素溶存溶液）を用いた酸素の投与の方法が知られている。本発明者は、このような生体組織（臓器）の虚血性障害等に対する酸素溶存媒体（酸素溶存溶液）による処理について鋭意研究する中で、例えば、手術中の予期し得ない事態で、大動脈を遮断する必要が生じた場合に起こる血流遮断、虚血障害、多臓器不全などの重篤な状況下でも、１気圧以上、好ましくは３〜６気圧、特に好ましくは、約５気圧のような加圧下で酸素を溶存させた酸素溶存媒体（酸素溶存溶液）は、高濃度の酸素を溶存することができ、この酸素溶存媒体を臓器周辺に輸送し、浸漬・接触させた場合には、開放系４５分後の溶媒中の酸素濃度が高く（大気圧で溶存した場合の約３倍）、また、高酸素を溶存しない酸素溶存媒体の場合に比べて、高濃度の酸素を溶存させた媒体に接触させた場合の方が、例えば回腸上皮組織の損傷が顕著に抑制されることや、腸管の虚血性障害が抑制されること等、明らかに酸素欠乏による組織の虚血状態を抑制し、組織の酸素代謝維持による生存率の向上があることを見い出し本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち本発明は、加圧下に酸素を溶存させることにより、生体組織酸素供給媒体に高濃度の酸素を溶存させ、該高濃度の酸素を溶存させた生体組織酸素供給媒体を生体組織（臓器）に投与することにより、生体組織の酸素代謝状態を正常に維持し、生体組織の虚血性障害等に起因する生体組織の機能の破綻を効果的に防御することよりなるものである。
本発明は、該高濃度の酸素を溶存させた生体組織酸素供給媒体を製造し、該高濃度の酸素溶存媒体を生体組織へ供給するシステム、それによる生体組織を保存システム、該システムに用いる高酸素溶存媒体、及び該高酸素溶存媒体を製造する装置を含むものである。
本発明の装置は、移植医療等において、離れた地域に臓器を運搬するような場合に、本発明の酸素溶存媒体を納めた容器に臓器を保存しながら、運搬するようなシステムとしても用いることができるものである。
【００１２】
具体的には本発明は、生体組織酸素供給媒体に高濃度の酸素を溶存させたことを特徴とする生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体（請求項１）や、高濃度の酸素の溶存が、開放系４５分後の媒体中の酸素分圧が、少なくても２００ｍｍＨｇ以上であることを特徴とする請求項１記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体（請求項２）や、生体組織酸素供給媒体への高濃度の酸素の溶存が、加圧下に酸素を溶存させることにより行われたことを特徴とする請求項１又は２記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体（請求項３）や、生体組織酸素供給媒体への高濃度の酸素の溶存が、１気圧以上の加圧下に行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体（請求項４）や、生体組織酸素供給媒体が、ヘモグロビン溶液、パーフルオロケミカル、生理的食塩水又は生体組織保存液であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体（請求項５）や、生体組織酸素供給媒体が、腹腔内投与用生体組織酸素供給媒体又は生体組織保存用媒体であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体（請求項６）からなる。
【００１３】
また本発明は、生体組織酸素供給媒体（Ａ）を供給し、該媒体の脱気と加圧下における酸素の溶存を行うための加圧容器（１）と、加圧容器（１）内に供給された生体組織酸素供給媒体からの脱気を行うために該加圧容器に設けられた空気排出手段（２）と、生体組織酸素供給媒体に加圧下、酸素を供給・溶存させるために加圧容器（１）に設けられた酸素供給手段（３）と、酸素を溶存させた生体組織酸素供給媒体を加圧容器（１）内から排出するための生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体排出手段（４）とを備えたことを特徴とする生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置（請求項７）や、加圧容器（１）内の加圧が、酸素供給手段（３）に接続された酸素ボンベの圧力によってなされることを特徴とする請求項６記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置（請求項８）からなる。
【００１４】
さらには本発明は、請求項７又は８記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置と、該製造装置の高酸素溶存媒体排出手段（４）を介して連結された、該高酸素溶存媒体を生体組織へ投与する手段とからなり、高酸素溶存媒体を製造し、該高酸素溶存媒体を生体組織へ投与するようにしたことを特徴とする生体組織酸素供給システム（請求項９）や、高酸素溶存媒体排出手段（４）と高酸素溶存媒体を生体組織へ投与する手段とが、圧力調整手段、温度調整手段を介して連結されることを特徴とする請求項９記載の生体組織酸素供給システム（請求項１０）や、製造された生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体が、請求項１〜６のいずれか記載の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体であることを特徴とする請求項９又は１０記載の生体組織酸素供給システム（請求項１１）や、生体組織への高酸素溶存媒体の投与が、生体腹腔内への投与であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか記載の生体組織酸素供給システム（請求項１２）や、高酸素溶存媒体を生体組織へ投与する手段が、生体組織の保存或いは運搬を可能としている高酸素溶存媒体を含む容器の形であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか記載の生体組織酸素供給システム（請求項１３）からなる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明は、加圧下に酸素を溶存させることにより、生体組織酸素供給媒体に高濃度の酸素を溶存させ、該高濃度の酸素を溶存させた生体組織酸素供給媒体を生体組織（臓器）に投与することにより、生体組織の酸素代謝状態を正常に維持し、生体組織の虚血性障害等に起因する生体組織の機能の破綻を効果的に防御することよりなるものである。
本発明において、生体組織酸素供給媒体に高濃度の酸素を溶存させるための圧力は、酸素の溶存量や溶存に用いる装置の安全性等を考慮して、通常１気圧以上の加圧が用いられるが、特に好ましくは約５気圧の加圧下における酸素の溶存を行うことができる。約５気圧の加圧下における酸素の溶存で、大気圧におけるバブリングの場合に比較して、約３倍の酸素濃度を得ることができる。本発明の生体組織酸素供給媒体における酸素の溶存は、開放系４５分後の生体組織酸素供給媒体中の酸素分圧が、少なくても２００ｍｍＨｇ、好ましくは１２００ｍｍＨｇ以上であることが好ましい。
【００１６】
本発明において使用する生体組織酸素供給媒体としては、人工血液として開発されたパーフルオロケミカル（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ：ＰＦＣ）やヘモグロビン溶液、更には、生体損傷性の低い生理的食塩水、その他の臓器保存用溶液（Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ液、Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ液、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ（ＵＷ）液など）を挙げることができる。
パーフルオロケミカルとしては、特に限定はされないが、ペルフルオロ−ｎ−ブチルテトラヒドロフラン、ペルフルオロジクロロオクタン、ペルフルオロ−ビスクロロブチルエーテル、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロメチルデカリン、ペルフルオロジメチルデカリン、ペルフルオロジメチルアダマンタン、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフルオロ−４−メチル−オクタヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−Ｎ−メチル−デカヒドロキノリン、Ｆ−メチル−１−オキサ−デカリン、ペルフルオロオクタヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−５，６−ジヒドロ−５−デセン、及びペルフルオロ−４，５−ジヒドロ−４−オクテン、塩素化ペルフルオロカーボン類又はそれらの混合物であっても良い。
【００１７】
ヘモグロビン溶液としては、動物やヒト等の赤血球を常法に従って、溶血させ、膜成分を除去したストローマーフリーヘモグロビンを用いることができ、また、該ヘモグロビンを化学的に修飾した架橋型ヘモグロビン又は重合ヘモグロビン等、人工血液として用いられている公知のヘモグロビン溶液を用いることができる。
本発明の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体を、例えば腹腔内のような生体組織（臓器）又は摘出された臓器に投与するには、医療上適用される適宜の投与手段を用いることができるが、後記のように、高酸素溶存媒体の製造装置と連結した本発明の生体組織酸素供給システムにより行うのが好ましい。
【００１８】
本発明は、酸素溶存媒体（パーフルオロケミカル、ヘモグロビン、Ｅｕｒｏ−Ｃｏｌｌｉｎｓ液やＵＷ液等）により多くの酸素を溶存させ、より大量の酸素を組織へ運搬させるために、酸素溶存媒体に酸素を溶存させるための装置を提供するものである。
本発明の装置は、以下にその構造を詳細に示すが、概略的には、耐圧性のステンレス製の容器に真空ポンプを接続し、まず、酸素溶存媒体にすでに溶存している空気を除去し、そこへ高圧酸素ボンベを接続して、高圧下でより大量の酸素を溶存させることができる構造としたものである。そして、該装置は容器を密封した状態でノズルから大量の酸素を溶存した酸素溶存媒体を取り出せるようにした構造を有する。
本発明の装置は、例えば、移植医療のような場合に、離れた地域に臓器を運搬する際には、本発明の装置の酸素溶存媒体を納めた容器を用いて、その内部に直接臓器を保存することによって、運搬することができる。そして、該容器による運搬は、長時間に渡る運搬に際しても、臓器を損傷させることなく、しかもコンパクトで持ち運び可能なことから、本発明の装置の構造は、臓器の保存、運搬に威力を発揮できる構造を有するものである。
【００１９】
本発明の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置は、具体的には図１〜３に示される。
高酸素溶存媒体の製造装置は、基本的構造として、生体組織酸素供給媒体（Ａ）を供給し、該媒体の脱気と加圧下における酸素の溶存を行うための加圧容器（１）と、加圧容器（１）内に供給された生体組織酸素供給媒体からの脱気を行うために該加圧容器に設けられた空気排出手段（２）と、生体組織酸素供給媒体に加圧下、酸素を供給・溶存させるために加圧容器（１）に設けられた酸素供給手段（３）と、酸素を溶存させた生体組織酸素供給媒体を加圧容器（１）内から排出するための生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体排出手段（４）とから構成される。
【００２０】
加圧容器（１）は、通常、耐圧性のステンレス製であり、胴体部（１１）と蓋体部（１２）とから形成され、該胴体部と蓋体部は、胴体部頂部に設けたフランジ（１１１）及び蓋体部に設けたフランジ（１１３）をリング式クランプ（６）で把持して、固定し、加圧容器（１）を耐圧、密封可能としている。加圧容器（１）には、生体組織酸素供給媒体（Ａ）を、胴体部と蓋体部を固定し、密封した状態で挿入するための供給口を適宜設けることができる。加圧容器（１）の蓋体部には、通常圧力計（５）が装備される。
加圧容器（１）の底部は、その容器の耐圧性を増すために、緩やかな円弧状の鏡板で形成される。
加圧容器（１）内に供給された生体組織酸素供給媒体からの脱気を行うために該加圧容器に設けられた空気排出手段（２）は、加圧容器（１）外において、真空ポンプ（第３図（７））に連結され、配管、逆止弁を介して、加圧容器（１）内の空気を排気可能としている。空気排出手段（２）の加圧容器（１）内からの排出口は、通常加圧容器（１）の蓋体部に設けられており、該排出口は分岐調節弁を設け、切り替え可能とすることにより、酸素供給手段（３）の入り口と共通して設けることができる。
【００２１】
生体組織酸素供給媒体に加圧下、酸素を供給・溶存させるために加圧容器（１）に設けられた酸素供給手段（３）は、加圧容器（１）外において、酸素ボンベ（第３図（８））に連結され、配管、逆止弁を介して、加圧容器（１）内へ酸素を供給可能としている。加圧容器（１）内の圧力は、通常、酸素ボンベによる圧力で調整されるが、必要により適宜コンプレッサーのような装置を設けて、圧力を調整することができる。酸素供給手段（３）より、加圧容器（１）内の生体組織酸素供給媒体（Ａ）に酸素を溶存するには、酸素供給手段（３）より加圧酸素を生体組織酸素供給媒体（Ａ）と接触させる方法、加圧酸素を生体組織酸素供給媒体（Ａ）内へ吹き込む方法或いは酸素供給手段（３）に、生体組織酸素供給媒体（Ａ）内へ伸長させたパイプを設け、該パイプのノズルより加圧酸素を噴出させてバブルする方法等適宜の方法を用いることができる。
【００２２】
酸素を溶存させた生体組織酸素供給媒体を加圧容器（１）内から排出するための生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体排出手段（４）は、加圧容器（１）の底部に設けられ、逆止弁を介して加圧容器（１）の外部に連通する。
本発明の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置を、生体組織酸素供給システムとして組み立てる場合は、該製造装置を、該装置の高酸素溶存媒体排出手段（４）を介して、高酸素溶存媒体の生体組織投与手段と連結する。高酸素溶存媒体排出手段（４）と高酸素溶存媒体を生体組織へ投与する手段との連結は、適宜、圧力調整手段、温度調整手段を介して連結することができ、該手段により生体組織へ投与する高酸素溶存媒体の圧力及び温度を調整することができる。高酸素溶存媒体の生体組織投与手段としては、医療の分野において通常用いられる投与手段を適用することができる。
【００２３】
本発明の装置を用いて、本発明の生体組織酸素供給システムを実施する場合について、図１〜３を参照して説明する。まず、耐圧性のステンレス製である本発明の加圧容器（１）に、ヘモグロビン溶液、パーフルオロケミカル、又は生理的食塩水のような生体組織酸素供給媒体（Ａ）を充填する。次に、胴体部（１１）に蓋体（１２２）を設置し、胴体部（１１）頂部に設けたフランジ（１１１）と蓋体部（１２）に設けたフランジ（１１３）をリング式クランプ（６）で把持して、固定し、加圧容器（１）を密封する。次に、加圧容器（１）に設けた空気排出手段（２）を介して連結された真空ポンプにより、加圧容器（１）内に充填されている生体組織酸素供給媒体（Ａ）に溶存している空気を除去する。
【００２４】
空気排出手段（２）を閉止後、加圧容器（１）に設けられた酸素供給手段（３）を、高圧酸素ボンベに接続し、高圧下（例えば、５気圧）で、生体組織酸素供給媒体（Ａ）に酸素を吹き込んで、大量の酸素を溶存させる。摘出された臓器の保存の場合には、ここでいったん蓋を開け、臓器を酸素供給媒体内へひたした後、再び蓋を閉め、今度は真空ポンプによる脱気は行わずに、そのまま高圧酸素ボンベから加圧する。そのまま目的の保存時間の間、容器内で臓器を保存する。氷などの手段で容器外側を冷やすことにより、適宜、低温保存も可能である。生体に用いる場合は、大量の酸素を溶存させた生体組織酸素供給用媒体を、加圧容器（１）に設けた生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体排出手段（４）を介して、加圧容器（１）を密封した状態で取り出す。該排出手段（４）を介して取り出した生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体を、必要により、圧力調整手段及び温度調整手段により、高酸素溶存媒体の圧力及び温度を調整して、生体組織投与手段に導入し、高酸素溶存媒体を生体組織（臓器）に投与する。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
実施例１．腹腔内投与パーフルオロケミカルの酸素分圧変化
ラットを用いて動物実験を行った。本発明の生体組織酸素供給システムを用いて、５気圧下でパーフルオロケミカル溶液（Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｄｅｃａｌｉｎ：Ｆ２  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＬＴＤ製）に酸素を溶存化し、ラットの腹腔内に投与した。その後、このパーフルオロケミカル溶液の酸素分圧がどのように変化するかを経時的に測定した。この実験例で使用した酸素分圧の測定法は、酸素電極法（複合ポーラログラフィー）により、測定には、ＣＨＩＢＡ−ＣＯＲＮＩＮＧ  ８００（Ｃｈｉｂａ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐ．製）の装置を使用した。対照として、従来の酸素バブリング法により酸素を溶存化したパーフルオロケミカル溶液の酸素分圧を測定し、両者を比較した（図４）。
【００２６】
その結果、図４に示されるように、本発明のシステムを用いて５気圧条件下でパーフルオロケミカル溶液に酸素を溶存させたものと、１気圧下で酸素を溶存させたパーフルオロケミカル溶液を比較すると、５気圧条件下の０時間経過時では約３５００ｍｍＨｇであるのに対し、１気圧条件下のものは約７００ｍｍＨｇであって、５倍の酸素分圧濃度差があり、４５分経過した後を比較すると、５気圧条件下のものは約１３００ｍｍＨｇであるのに対し、１気圧条件下のものでは４００ｍｍＨｇであって、酸素分圧濃度差として約３倍の差が生じていた。このことから、５気圧条件下で酸素化させたパーフルオロケミカルでは長時間に渡り高い濃度の酸素を溶存化させることが可能であることが解った。このように、本発明のシステムを用いて、加圧下で、生体組織酸素供給媒体を酸素化することにより、大量の酸素を溶存化させて、生体に投与することができる。
【００２７】
実施例２．腸管組織の保護効果
Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，  ２９，  ４，  ７８２−７８８，  ２００１の方法に準じ、腸管の虚血再還流障害とその後の遠隔臓器障害を併発することから、多臓器不全のモデルとして用いられており、上腸間膜動脈の遮断―遮断解除モデルであるラットを用いて、本発明の酸素化パーフルオロケミカル（Ｆｌｕｏｓｏｌ−ＤＡ：Ｔｈｅ  Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  Ｃｏｒｐ．Ｏｓａｋａ、ＪＡＰＡＮ製）をラット腹腔内に投与した場合の腸管組織の保護効果について検討した。
ラットの上腸間膜動脈を遮断し（１２０分）、酸素化パーフルオロケミカルを腹腔内に投与して、腸管組織の保護効果を観察した。マクロ像（図５；参考写真１）とミクロ像（図６；参考写真２）の写真を添付する。酸素化パーフルオロケミカル投与を行い、酸素を供給したものは、血流遮断下であっても腸管組織は生存力を保ち、組織を虚血再還流障害から保護することができた。
【００２８】
実施例３．多臓器不全モデルラットの生存率
上記ラットを用い、ラットの大動脈を遮断し、腹腔内の全臓器（肝臓、腎臓、膵臓、脾臓、腸管）の血管遮断（４５分）を行い（図７；参考写真３）、多臓器不全モデルを作製した。このモデルを用いて本発明の装置を用いて５気圧条件下で酸素化を行ったパーフルオロケミカル溶液と、通常の１気圧条件下で酸素化を行ったパーフルオロケミカル溶液（Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｄｅｃａｌｉｎ：Ｆ２  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＬＴＤ製）をそれぞれ別々のラット腹腔内へ投与を行った。対照として何も投与しないコントロール群との間で生存率を比較した。なお、比較法としてはＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いた。
【００２９】
その結果、血流遮断１２時間後の生存率は、５気圧条件下、１気圧条件下及びコントロール（Ｃｏｎｔｒｏｌ）において、それぞれ９０％、６０％及び約３０％であり、血流遮断４８時間後の生存率にあっては、７０％、４０％及び０％であった（図８）。
このことから、多臓器不全モデルにおいても、５気圧条件下で酸素化させた大量酸素溶存化パーフルオロケミカル溶液を用いることにより、コントロール及び１気圧条件下で酸素化させたパーフルオロケミカル溶液と比較すると、その生存率を飛躍的に上昇させることが可能であることが判明した。
【００３０】
実施例４．臓器保存試験
ラット小腸を摘出し、従来の臓器保存液であるＵＷ液にひたして４℃で２４時間保存したものと、酸素溶存媒体（ＰＦＣ：Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｄｅｃａｌｉｎ）を本発明の装置を用いて酸素化し、装置内に小腸を入れ、４℃で２４時間保存した後、装置より取り出し、組織障害の程度について顕微鏡学的に検討を行った（図９；参考写真４）。その結果、従来の保存法であるＵＷ液にひたして４℃で２４時間保存したものでは小腸粘膜の微絨毛組織の広範な破壊と粘膜組織の脱落が著しいのに対し（図９−Ｂ）、本発明の装置内に保存した小腸では、正常組織に近い組織像が保たれており（図９−Ｃ）、本発明の臓器保護効果が明らかとなった。なお、図９中、Ａは正常小腸組織像を、ＢはＵＷ液４℃で２４時間保存した場合の小腸組織像を、Ｃは本発明での酸素溶存媒体（ＰＦＣ）を酸素化し、容器内で２４時間保存した場合の小腸組織像を示す。
【００３１】
【発明の効果】
生体にとって酸素は欠くことのできないものである。出血性ショック時や敗血症時などの重篤な状況下で、生体組織は低酸素を余儀なくされる。同様に、移植などで摘出された臓器も低酸素下では長時間の保存には耐えられない。このような時に、生体組織（臓器）に酸素を供給することにより、生体組織の機能を保護することができる。そのためには、酸素を運搬する物質（例えば、ヘモグロビン溶液やパーフルオロケミカルなどの生体組織酸素供給媒体）に如何に大量かつ効率よく酸素を運搬させることができるかにより、生体組織や臓器、ひいては生体そのものの生存期間を延ばすことができるか否かがかかってくる。本発明により、大量の酸素を溶存した生体組織酸素供給媒体（酸素運搬体）を取り出すことが可能であり、この酸素供給媒体を生体組織（臓器）に投与することが可能となる。また、本発明の装置内に直接摘出臓器を保存することにより、従来の方法より長時間にわたり、臓器が損傷なく保存することができる。したがって、本発明は、集中治療下にある重症患者の治療や摘出された移植臓器の保護等、救急医療を含めた医療現場の対処技術として重要な役割が期待されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置の全体像を示した図である。
【図２】本発明の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置の加圧容器（１）を分解した場合の写真を示す。
【図３】本発明の生体組織酸素供給用高酸素溶存媒体の製造装置の全体と真空ポンプ、酸素ボンベとの連結した状態を示す写真である。
【図４】本発明の実施例において、ラット腹腔内投与パーフルオロケミカルの酸素分圧の変化を示す図である。
【図５】本発明の実施例において、酸素化パーフルオロケミカルの腸管組織の保護効果についての実験における保護効果のマクロ像を観察した図である。
【図６】本発明の実施例において、酸素化パーフルオロケミカルの腸管組織の保護効果についての実験における保護効果のミクロ像を観察した図である。
【図７】本発明の実施例において、パーフルオロケミカル溶液を投与した場合の多臓器不全モデルラットの生存率についての実験における腹腔内の全臓器（肝臓、腎臓、膵臓、脾臓、腸管）の血管遮断の状況を示す図である。
【図８】本発明の実施例において、パーフルオロケミカル溶液を投与した場合の多臓器不全モデルラットの生存率についての実験における結果を示した図である。
【図９】本発明の実施例において、ラットの摘出した小腸をパーフルオロケミカル液を５気圧で酸素化した後、容器内で２４時間保存した際の効果について示した小腸の組織像である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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