(57)【要約】【課題】医農薬の合成中間体として有用な４-クロマノンまたは４-チオクロマノン類を、それぞれ３-フェノキシプロピオン酸または３-フェニルチオプロピオン酸類の脱水環化で、安価にかつ容易に高収率で製造する方法を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】2004189695.tif 000008（式中、Ｒ１〜Ｒ8は、それぞれ反応に関与しない基を示す。Ａは、酸素またはイオウ原子を示す。）で表されるカルボン酸を、一般式（II）ＭＸｍ・Ｌｎ              （II）（式中、ＭはＢｉ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｈｆ、希土類元素から選ばれる金属イオンを示し、Ｘはアニオンを示し、ＬはＭに配位力のある中性分子を示す。ｍは金属Ｍの原子価数、ｎは０〜１０の整数である。）で表されるルイス酸の触媒量の存在下に環化反応させる一般式（III）【化２】2004189695.tif 000009（式中、Ｒ１〜Ｒ８及びＡは、いずれも前記と同じ意味である。）で表される４-クロマノンまたは４-チオクロマノン類の製造方法である。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004189695.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ8は、それぞれ反応に関与しない基を示す。Ａは、酸素またはイオウ原子を示す。）で表されるカルボン酸を、一般式（II）
ＭＸｍ・Ｌｎ              （II）
（式中、Ｍはビスマス、ガリウム、インジウム、ハフニウム、希土類元素から選ばれる金属イオンを示し、Ｘはアニオンを示し、ＬはＭに配位力のある中性分子を示す。ｍは金属Ｍの原子価数であり、ｎは０〜１０の整数である。）
で表されるルイス酸の触媒量の存在下に環化反応させることにより一般式（III）
【化２】
2004189695.tif 000007
（式中、Ｒ１〜Ｒ８及びＡは、いずれも前記と同じ意味である。）で表される４-クロマノンまたは４-チオクロマノン類を製造する方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中の反応に関与しない基が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、エステル基、シアノ基から選ばれる基であるカルボン酸を用いる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（II）中のＸが、ハロゲンアニオン、パーフルオロアルキルスルホナートアニオン、ビス（パーフルオロアルキルスルホニル）アミドアニオン、トリス（パーフルオロアルキルスルホニル）メチドアニオンから選ばれるアニオンである請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、農薬などに用いられる生理活性物質の合成中間体として有用な４-クロマノン類または４-チオクロマノン類の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
３-フェノキシプロピオン酸及び３-フェニルチオプロピオン酸類の脱水環化により、それぞれ４-クロマノン及び４-チオクロマノン類を製造する方法は、多数報告されているが、これらは全てが当量以上の酸を必要とする方法である。なかでも、濃硫酸やポリリン酸を溶媒量用いる方法は、古くから知られており広く利用されている（例えば、非特許文献１〜３参照）。また、メタンスルホン酸、無水フッ化水素を溶媒量用いる方法も知られている（例えば、非特許文献４〜５参照）。しかし、触媒量のルイス酸を用いる製造方法は知られていない。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｂｅｒ．Ｄｅｕｔ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．５６，ｐ１８１９（１９２３）
【非特許文献２】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６，ｐ５０６５（１９５４）
【非特許文献３】
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｐ１０６３（１９８４）
【非特許文献４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４９，ｐ９３９（１９９３）
【非特許文献５】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５，ｐ１９８５（１９５３）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来の技術における上記した実状に鑑みてなされたものである。すなわち、本発明の目的は、医農薬の合成中間体として有用な４-クロマノンまたは４-チオクロマノン類を、それぞれ３-フェノキシプロピオン酸または３-フェニルチオプロピオン酸類の脱水環化により、安価にかつ容易に高収率で製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種のルイス酸を触媒量添加することにより、３-フェノキシプロピオン酸または３-フェニルチオプロピオン酸類の脱水環化反応が速やかに進行し、それぞれ４-クロマノン類または４-チオクロマノン類が得られることを知見し、これらの事実に基づいて本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
2004189695.tif 000002
（式中、Ｒ１〜Ｒ8は、それぞれ反応に関与しない基を示し、Ａは、酸素またはイオウ原子を示す。）で表されるカルボン酸を、一般式（II）
ＭＸｍ・Ｌｎ       （II）
（式中、Ｍはビスマス、ガリウム、インジウム、ハフニウム、希土類元素から選ばれる金属イオンを示し、Ｘはアニオンを示し、ＬはＭに配位力のある中性分子を示す。ｍは金属Ｍの原子価であり、ｎは０〜１０の整数である。）
で表されるルイス酸の触媒量の存在下に環化反応させることにより、一般式（III）
【化４】
2004189695.tif 000003
（式中Ｒ１〜Ｒ８及びＡは、それぞれ前記と同じ意味である。）で表される４-クロマノンまたは４-チオクロマノン類を製造する方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法に原料として用いられる前記一般式（Ｉ）で表されるカルボン酸は、３位がフェニルオキシ基またはフェニルチオ基で置換されたプロピオン酸骨格を有するものであり、置換基Ｒ１〜Ｒ８は、いずれも本発明の環化反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、特に制限されることはない。
【０００８】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、例えば、水素原子、ハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ｔ-ブチルなどのアルキル基、フェニル、トリルなどのアリール基、エステル基、シアノ基などが挙げられる。同じく、Ｒ３及びＲ４は、例えば、水素原子、メチル、エチル、プロピル、ｔ-ブチルなどのアルキル基、フェニル、トリルなどのアリール基、エステル基、シアノ基などが挙げられる。
また、一般式（Ｉ）においてＲ５〜Ｒ８は、ベンゼン環上の環化反応に関与しない基であり、例えば、水素原子、ハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、ｔ-ブチルなどのアルキル基、ビニル、１-プロペニル、１-ブテニルなどのアルケニル基、エチニル、１-プロピニルなどのアルキニル基、フェニル、ナフチル、トリルなどのアリール基、メトキシ、エトキシなどのアルコキシ基、フェノキシなどのアリールオキシ基、メチルチオなどのアルキルチオ基、フェニルチオなどのアリールチオ基などが挙げられる。
【０００９】
次に、本発明の製法に用いられるルイス酸触媒は、一般式（II）
ＭＸｍ・Ｌｎ            （II）
で表される金属化合物である。
一般式（II）において、Ｍは金属イオンであり、ビスマス、ガリウム、インジウム、ハフニウム、およびスカンジウム、サマリウム、イッテルビウムなどの希土類元素から選ばれる。
【００１０】
また、アニオンＸは、その共役酸が高い酸性度を示すものが好ましく、例えばハロゲンアニオン、パーフルオロアルキルスルホナートアニオン、ビス（パーフルオロアルキルスルホニル）アミドアニオン、トリス（パーフルオロアルキルスルホニル）メチドアニオンなどが挙げられる。
また、本発明に用いられるルイス酸触媒には、反応に悪影響を及ぼさない中性分子が配位していても差し支えない。この中性分子は、一般式（II）におけるＬであり、Ｍに配位する分子であって、例えば水やジエチルエーテルなどのエーテル類が挙げられ、その数ｎは０〜１０である。
【００１１】
本発明で用いられるルイス酸触媒の使用量は、いわゆる触媒量の少量でよく、化合物（Ｉ）に対し０．０００１〜５０モル％の範囲で実施できるが、あまりに僅少量では反応が有利な速度で進行せず、他方、あまりに過剰量を用いると反応の経済性が悪くなることから、好ましくは０．０１〜３０モル％の範囲であり、より好ましくは０．０５〜１５モル％の範囲である。
【００１２】
また、この環化反応は、必ずしも溶媒を必要とするものではないが、溶媒を使用しても良い。使用し得る溶媒としては、芳香族炭化水素系、塩素化炭化水素系、ニトロ化炭化水素系、脂肪族炭化水素系などが挙げられるが、なかでも芳香族炭化水素系、塩素化炭化水素系、ニトロ化炭化水素系溶媒が好ましく、具体的には、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２-ジクロロエタン、１，２-ジクロロベンゼン、ニトロメタン、ニトロベンゼン等が例示される。
【００１３】
反応温度としては、あまりに低温では反応が有利な速度では進行せず、一方、あまりに高温では副反応が起こるとともに経済性も劣ることから、一般的には０〜３００℃の範囲から選ばれ、好ましくは６０〜２６０℃の範囲で実施される。
反応生成混合物から所望の目的生成物を分離するには、溶媒抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー及び昇華の通常の分離精製法を用いることにより容易に達成される。
【００１４】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例１
３−フェノキシプロピオン酸４３．０ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）及びＢｉ［Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２］３３．０ｍｇ（０．００２９ｍｍｏｌ）をｐ−キシレン２ｍｌ中に導入して混合し、これを密閉したガラス容器中、１８０℃の油浴で２０時間加熱して環化反応を行った。この反応の終了後、内部標準としてドデカン２０μｌを加え、ガスクロマトグラフィーで分析することにより４−クロマノンが５５％生成していることを確認した。その後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより４−クロマノン２０．４ｍｇ（５３％）を得た。
【００１５】
実施例２〜８
実施例１における３−フェノキシプロピオン酸の環化反応による４−クロマノンの生成において、使用するルイス酸触媒の種類、触媒量、溶媒、反応温度及び反応時間を、それぞれ表１に示すものに代えたこと以外は、実施例１と同様にして環化反応及び生成物の確認を行った。実施例１〜８で得られた結果を表１に示す。
【００１６】
【表１】
2004189695.tif 000004
【００１７】
実施例９〜１５
原料として３−（４−クロロフェニルチオ）ラク酸０．２５ｍｍｏｌを、表２に示す各種のルイス酸触媒の存在下、溶媒２ｍｌ中で加熱して環化反応を行って、２−メチルー６−クロロ−４−チオクロマノンの生成をガスクロマトグラフィーにより確認した結果を、表２に示す。ただし、カッコ内は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離した収率を示す。
【００１８】
【表２】
2004189695.tif 000005
【００１９】
【発明の効果】
本発明によれば、特定のルイス酸を用いたから、各種３−フェノキシプロピオン酸または３−フェニルチオプロピオン酸類の環化脱水反応は少量の触媒で容易に進行し、簡易に各種の環状ケトン類を高収率で得ることができる。