(57)【要約】【課題】寄生虫の駆除、特に腸内寄生虫の駆除に関するにおける、組み合わせ（併用）剤を提供すること。【解決手段】アベルメクチンおよびミルベマイシン、およびそれらの誘導体とビスアリール化合物との組み合わせ剤およびその寄生虫特に蠕虫感染の防除における使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビスアリール化合物と、アベルメクチン、ミルベマイシン又はそれらの誘導体と、必要に応じて薬理学上又は獣医学上許容可能なキャリアとの組み合わせからなる組成物。
【請求項２】
ビスアリール化合物が、フィプロニルである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ビスアリール化合物が、ＷＯ９７／０７１０２，ＥＰ０８４６６８６，ＷＯ９８／０４５３０，ＷＯ９８／２４７６７，ＥＰ０９３３３６３，ＥＰ０９５７０９４及びＥＰ０９５９０９４に開示されたものから選択される請求項１記載の組成物。
【請求項４】
アベルメクチン又はミルベマイシンが、イベルメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン、セラメクチン、アバメクチン、及びエプリノメクチンからなる群より選ばれる請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
アベルメクチン又はミルベマイシンが、セラメクチンである請求項４記載の組成物。
【請求項６】
医薬に使用される請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
アベルメクチン又はミルベマイシン及びビスアリール化合物の抗寄生虫薬剤の製造への使用。
【請求項８】
ビスアリール化合物が、フィプロニルである請求項７記載の使用。
【請求項９】
ビスアリール化合物が、ＷＯ９７／０７１０２，ＥＰ０８４６６８６，ＷＯ９８／０４５３０，ＷＯ９８／２４７６７，ＥＰ０９３３３６３，ＥＰ０９５７０９４及びＥＰ０９５９０９４に開示されたものから選択される請求項７記載の使用。
【請求項１０】
アベルメクチン又はミルベマイシンが、イベルメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン、セラメクチン、アバメクチン、及びエプリノメクチンからなる群より選ばれる請求項７から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
アベルメクチン又はミルベマイシンが、セラメクチンである請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
動物に、寄生虫感染の治療に適するように、ビスアリール化合物とアベルメクチンまたはミルベマイシンのいずれかとの有効量を、同じ組成物中に組み合わせて投与し、または、別々の措置により、実質的に同時に若しくは時間間隔を置いて投与することからなる、ヒト又は非ヒト動物の治療方法。
【請求項１３】
ビスアリール化合物が、フィプロニルである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ビスアリール化合物が、ＷＯ９７／０７１０２，ＥＰ０８４６６８６，ＷＯ９８／０４５３０，ＷＯ９８／２４７６７，ＥＰ０９３３３６３，ＥＰ０９５７０９４及びＥＰ０９５９０９４に開示されたものから選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
アベルメクチン又はミルベマイシンが、イベルメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン、セラメクチン、アバメクチン、及びエプリノメクチンからなる群より選ばれる請求項１２から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
アベルメクチン又はミルベマイシンが、セラメクチンである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ビスアリール化合物及びアベルメクチン又はミルベマイシンを含む薬のパック。
【請求項１８】
ビスアリール化合物が、フィプロニルである請求項１７記載のパック。
【請求項１９】
ビスアリール化合物が、ＷＯ９７／０７１０２，ＥＰ０８４６６８６，ＷＯ９８／０４５３０，ＷＯ９８／２４７６７，ＥＰ０９３３３６３，ＥＰ０９５７０９４及びＥＰ０９５９０９４に開示されたものから選択される請求項１７又は１８に記載のパック。
【請求項２０】
アベルメクチン又はミルベマイシンが、イベルメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン、セラメクチン、アバメクチン、及びエプリノメクチンからなる群より選ばれる請求項１７から１９のいずれかに記載のパック。
【請求項２１】
アベルメクチン又はミルベマイシンが、セラメクチンである請求項２０記載のパック。
【請求項２２】
ビスアリール化合物及びアベルメクチン又はミルベマイシンの効果的な組み合わせを寄生虫の場所に投与して、寄生虫を殺し又は損害を与える方法。
【請求項２３】
場所が、ヒト又は非ヒト動物の体または体内でない請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ビスアリール化合物が、フィプロニルである請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項２５】
アベルメクチン又はミルベマイシンが、イベルメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン、セラメクチン、アバメクチン、及びエプリノメクチンからなる群より選ばれる請求項２２、２３又は２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
アベルメクチン又はミルベマイシンが、セラメクチンである請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
ビスアリール化合物と、アベルメクチン又はミルベマイシンと、所望により薬学上又は獣医学上のキャリアとを混合することからなる請求項１記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組み合わせ（併用）に関し、特にアベルメクチン、ミルベマイシン、及びそれらの誘導体とビスアリール化合物との相乗作用を持つ組み合わせに関し、また、寄生虫の駆除におけるそれらの使用、特に腸内寄生虫の駆除に関する。
【背景技術】
【０００２】
アベルメクチンは、広範囲に作用する抗寄生虫剤のグループに属し、以前にはＣ−０７６化合物と呼ばれていた。それらは、微生物の菌株ストレプトミシス
アベルミチリスによる発酵で生産され、これは、好気的条件下、無機塩及び炭素と窒素といった同化源を含む液状の栄養培地で行われる。Ｃ−０７６複合体を形成する８つの個別要素の化学構造及びその単離については、イギリス特許明細書１５７３９５５号に詳細が記載されている。
【０００３】
Ｃ−０７６複合体は、Ｃ−０７６Ａ１ａ，Ａ１ｂ，Ａ２ａ，Ａ２ｂ，Ｂ１ａ，Ｂ１ｂ，Ｂ２ａ及びＢ２ｂとして記述される、それぞれ区別されるが密接な関係にある８つの化合物からなっている。化合物の“ａ"シリーズは、第２５置換基に（Ｓ）−第２ブチルを持つ天然アベルメクチンに関し、そして、“ｂ"シリーズは、その第２５置換基にイソプロピルを持つものに関連する。その“Ａ" 及び“Ｂ"の名称は、それぞれ第５置換基にメトキシ基又はヒドロキシ基を持つアベルメクチンに関し、そして、その数字“１"は、第２２−２３部位に２重結合を有するアベルメクチンに関し、また、数字“２"は、Ｃ−２２とＣ−２３との間に単結合を有し、そこに第２３部位にヒドロキシ基を有するアベルメクチンに関する。
【０００４】
本出願人のヨーロッパ特許出願０２１４７３１，０２８４１７６，０３１７１４８，０３０８１４５，０３４０８３２，０３３５５４１及び０３５０１８７号には、天然産出アベルメクチンに関連する化合物であるが、イギリス特許明細書１５７３９５５に開示された最初のアベルメクチンに見られるイソプロピルや（Ｓ）−第２ブチルグループとは異なる第２５部位グループを持つ化合物の調製方法についての記述がある。そのような化合物は、有機酸又はそれらの誘導体の存在下で、ストレプトミセス  アベルミチリスの特定の菌株の発酵により調製し得る。そのようなアベルメクチンの生産は、ジャーナルオブアンチバイオティクス（１９９１），４４，Ｎｏ．３，３５７−３６５頁に記載されている。
【０００５】
ミルベマイシンは、マクロライドに関する他のグループを形成し、これはＣ−１３部位に結合する糖残基の欠如という点からアベルメクチンと区別されている。そのような化合物の例は、ＵＫ特許１３９０３３６並びにヨーロッパ特許公報１７０００６，２５４５８３，３３４４８４及び４１０６１５に記載されている。それらの発酵化合物に加え、多くの刊行物は、それらから半合成的に誘導された化合物に言及しており、多くのものは、有用な抗奇虫活性を有している。この化学について幾らかは、マクロライド  アンチバイオティクス，オオムラ  Ｓ．，Ｅｄ．，アカデミックプレス，ニューヨーク（１９８４）、及びデービス，Ｈ，Ｇ．，グリーン，Ｒ，Ｈ．ナチュラルプロダクトリポーツ（１９８６），３，８７−１２１、及びケム．ソク．レブ．，１９９１，２０，２７１−３３９で概説されている。アベルメクチン、ミルベマイシン及びそれらの誘導体は、抗寄生虫剤として有効であることが知られている。
【０００６】
言及し得る他のアベルメクチン及びミルベマイシンは、次に示す特許、出願及びその均等物に開示されている。
ヨーロッパ−２１４７３１，３４０９３２，３３４８４８，３３５５４１，３５０１８７，４１０６１５，６２３１３７，７１２４１１，６２９２０２，７０２６８８，６７４６４９，７１０２４２，６７７０５４及び７４５０８９；
ＷＯ９４／１５９４４及びＵＳ４，１９９，５６９。
【０００７】
本明細書で用いるアベルメクチン及びミルベマイシンという用語は、自然産出される化合物及びそれらの合成的誘導体を含み、特に本明細書に引用する技術で言及されたそれらのものを含む。
【０００８】
殺昆虫及び殺ダニ性の能力を有するビスアリール化合物も知られている。これらの化合物は、少なくとも１つの窒素原子を含みうる直接結合した芳香環からなっている。このクラスの化合物の例は、Ｎ−フェニルピラゾール誘導体を含み、これらは、節足動物、植物線虫の駆虫剤、及び抗原生動物性の能力を有することが、ＥＰ−０３５０３１１Ａ，ＥＰ−２９３１１７Ａ、及びその他に発行された特許公報書類に記載されている；
ＥＰ−５００２０９Ａ，ＥＰ−５１１８４５Ａ及びＵＳ−Ａ−５３２１０４０に記載されるＮ−（ピリド−２−イル）ピラゾール；ＥＰ−２８３１７３Ａ及びＥＰ−３９８４９９Ａに記載される２−フェニルイミダゾール；Ｎ−フェニルイミダゾール（ＥＰ−３９６４２７Ａ，ＵＳ−Ａ−５１８０７３２及びＵＳ−Ａ−５１５３２１５）；
Ｎ−フェニルピロール（ＥＰ−３７２９８２Ａ）；１−フェニル−１，２，３トリアゾール及びそれらのピリジル及びピリミジニル類似体（ＥＰ−４００８４２Ａ及びＥＰ−３９８４９９Ａ）；Ｎ−フェニル−１，２，４−トリアゾール（ＥＰ−３９８４９９Ａ及びＪＰ６３２９０８７０Ａ）；３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール及びチアジアゾール（ＪＰ−０６１００５５０Ａ）；Ｎ−フェニルピリドン及びチオン（ＥＰ２１６５４１Ａ，ＥＰ２５９０４８Ａ，ＥＰ３６７４１０Ａ及びＥＰ３９８４９９Ａ）；Ｎ−（２−ピリジル）ピリドン及びチオン（ＥＰ２７２８２４Ａ，ＥＰ４３１４６８Ａ，ＪＰ０３１７８９６４Ａ）；
Ｎ−フェニルピリジミジノン及びチオン、並びにそれらの２−ピリジル類似体（ＥＰ３３８６８６Ａ，ＥＰ３９６２５０Ａ，ＥＰ４８１６０４Ａ，ＡＵ９０６３６５０Ａ，ＥＰ３９８４９９Ａ及びＥＰ３５７２０１Ａ）；そして、Ｎ−フェニル及びＮ−（２−ピリジル）インドール（ＪＰ０６０９２９３５Ａ）。
【０００９】
そのような効能を有し他に言及し得るビスアリール化合物は、次に示す特許、出願及びそれらの均等物に開示されている：ＷＯ９７／０７１０２，ＥＰ０８４６６８６，ＷＯ９８／０４５３０，ＷＯ９８／２４７６７，ＥＰ０９３３３６３，ＥＰ０９５７０９４及びＥＰ０９５９０９４。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明により、一定のアベルメクチン及びミルベマイシンは、それらの抗殺虫活性に関連して、上述のビスアリール化合物のメンバーと一緒にしたとき、予期しなかった相乗効果を示すとともに、寄生虫のより有効な制御、特に家畜及びコンパニオン動物に効果を示すことが判明した。そのような寄生虫の例は、コンパニオン動物の犬糸状虫及び多種の外部寄生虫を含む。このことは特に予測に反した。なぜなら、そのような組み合わせについては、生物学的機能の減損が予想されていたのである。というのも、アベルメクチンとミルベマイシン化合物の作用様式は、無脊椎動物におけるグルタメートでゲート制御される塩素イオンチャンネル−レセプター複合体の拮抗剤であり、そしてビスアリール化合物はこの部位における拮抗剤であると報告されているのである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一側面によれば、ビスアリール化合物と、アベルメクチン、ミルベマイシン又はそれらの誘導体と、必要ならば薬理学上又は獣医学上の適切なキャリアとの組み合わせからなる組成物が提供される。
【００１２】
本発明は、そのような組成物の医薬上の使用、例えば、ヒト又は動物における寄生虫感染の治療及び予防をも含み、犬や猫といったコンパニオン動物における犬糸状虫及びその他の寄生虫の感染に対するものを含む。
【００１３】
本発明の他の側面は、動物へビスアリール化合物と、アベルメクチン若しくはミルベマイシンのいずれかを有効な量で同じ組成物内に組み合わせた投与、または、寄生虫感染の治療又は予防になるように、別々の治療であるが実質的に同時若しくは時間間隔をもった投与である。異なった投与の態様、すなわち、ビスアリール化合物をアベルメクチンやミルベマイシン化合物とは分離して使用することは熟練者によって予想可能である。
【００１４】
本発明の他の側面は、アベルメクチン、ミルベマイシン及びビスアリール化合物からなる組成物の抗寄生虫薬物の製造のための使用である。
本発明の他の側面は、ビスアリール化合物、アベルメクチン及びミルベマイシンからなる医薬品パックである。
【００１５】
ヒトを含めた哺乳類での使用のため、化合物は、単独であっても上述の組み合わせあっても、単一に投与できるが、しかし、一般的には、薬理学上又は獣医学上許容可能な希釈剤又はキャリアとの混合物として投与され、これらは投与経路及び標準的な薬理学上の慣例にならって選ばれる。例えば、それらは、経口投与され、舌下投与を含み、スターチやラクトースのような添加物を含む錠剤の形態、または単味もしくは添加剤との混合物を含むカプセルや小卵剤（ovules）、又は芳香剤や着色剤を含むエリキシル剤、水溶液や懸濁液といった形態である。化合物は、カプセルや錠剤に混入させることができ、経口投与に続く特定時間、そのカプセルや錠剤の溶解を遅延させることによって、結腸や十二指腸を標的にすることもできる。十二指腸や結腸に存在する細菌への感受性によって制御して、標的の胃腸管領域に達する前に溶解が十分に起こらないようにすることもできる。化合物は、非経口で注入することができ、例えば、静脈注射、筋肉注射又は皮下注射である。非経口投与のためには、化合物は最適には滅菌された水性の溶液または懸濁液として用いられ、それらは、血液浸透圧と等張となるように、例えば十分な塩又はグルコースなどの物質を含んでもよい。化合物は、局所的な投与もでき、滅菌クリーム、ゲル、懸濁液、ローション、軟膏、振りかけ式粉末、スプレー、薬品混合包帯又は皮膚吸収性パッチといった形である。例えば、それらは、ポリエチレングリコールや液状パラフィンの水性又は油状のエマルジョンからなるクリームに混入することができ、また、それらは、白蝋ソフトパラフィンベースからなる軟膏に混入でき、また、セルロースやポリアクリル酸誘導体や他の粘性調節剤を伴うヒドロゲルとして、また、乾燥粉末、ブタン／プロパン、ＨＦＡ及びＣＦＣなどのプロペラントを含む液状スプレーまたは噴霧剤として、また、薬品含有包帯として、白ソフトパラフィンやポリエチレングリコールを含浸させたガーゼ品で若しくは、ヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルギン酸やフィルム品を伴うチュール剤としてもよい。この化合物は、適切な緩衝剤、粘性調節剤（例えばセルロース誘導体）、防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ））、及びイオン強度調節剤（例えば塩化ナトリウム）を伴ったアイドロップとして眼内へ投与することもできる。そのような処方技術は、当業者に良く知られている。幾らかの例では、その処方に抗生物質をも含めると有効であろう。そのような処方の総てにおいて、適切な安定化剤及び防腐剤を含ませてもよい。
【００１６】
獣医学上の使用のために、化合物は、獣医学の実務で適切に許容された処方として投与することができ、獣医師は、特定の動物に最も適切となる処方計画及び投与経路を決定するであろう。
【００１７】
局所に適用するためには、含浸、スプレー、パウダー、粉剤、注流、点在、乳化濃縮物、噴出流体剤、洗毛剤、首輪、名札又は引き具といったものを使用し得る。そのような形態は、標準的な獣医学及び薬理学上の実務による通例的な手法で調製される。すなわち、カプセル、丸薬又は錠剤は、活性成分を適度に細かく粉砕した希釈剤やキャリアと混ぜ合わせて調製し得るもので、付加的に、崩壊剤及び／又はスターチ、ラクトース、滑剤、若しくはステアリン酸マグネシウムのような結合剤を含む。ドレンチ剤は、活性成分を、分散剤や湿潤剤と共に水溶液中に分散させて調製し得るものであり、そして、注入可能な形態は、滅菌溶媒又は乳液の形に調製し得る。注流又は点在剤の処方は、活性成分を許容可能な液状のキャリア媒体に溶解して調製し得るもので、その媒体はブチルジゴール、液体パラフィン又はイソプロパノールのような揮発性物質を付加若しくは未付加とした不揮発性エステルのようなものがある。
【００１８】
別の態様では、注流、散点又はスプレー形態は、カプセル化により調製でき、動物の外面に活性物質の残留物が残るようにできる。これらの形態は、処置を受ける宿主動物の種、感染の激しさと種類、及び宿主の種類と体重に依存して活性化合物の量が異なるであろう。本発明の組み合わせ剤は、良く知られた手法による予防上のために、継続的に投与し得る。概して経口、非経口及び注流による投与のためには、服用量は、１回の服用又は分割服用として、動物の体重でｋｇ当たり約０．００１から１０ｍｇの投与量の１〜５日間の投与が十分な量であろうが、勿論、これより高め又は低めの薬量範囲が処方されることが有り得、それらは本発明の範囲にある。
【００１９】
他の選択として、本発明の組み合わせ剤は動物飼料と共に投与し得るもので、この目的のために、濃縮された飼料添加物やプレミックスを調製して通常の動物飼料に混ぜ合わせてることができる。
【００２０】
殺虫剤としての使用及び農薬害虫の処置のためには、化合物は、スプレー、粉剤、注流の形態、乳液等として、標準的な農業上の実務によって使用される。
ヒトへの使用のためには、本発明の組み合わせ剤は、薬学上許容可能な形態で通常の医学上の実務に従って投与される。
【００２１】
本発明の化合物の組み合わせは、上記したように混合物として製剤化され、あるいはアベルメクチン又はミルベマイシンおよびビスアリール化合物は、別の適用単位として投与し得るし、また、そのような投与も、なお本発明の範囲内である。それゆえ、発明の他の側面からは、寄生虫の駆除方法を提供し、特にヒト又は非ヒト動物の治療対象において、その治療対象に有効な量の組み合わせで、上記のような１回又は分割のいずれかで投与する方法を含む。
【００２２】
本発明の組成物や治療などは、特定の他の疾患に対して又は他の症状の緩和や抑制に有用な他の薬剤や治療などと併用し得る。そのような薬剤の例（例示として提供されるが、限定と解釈されるべきではない）は、他の抗寄生虫剤、例えば、ルフェヌロン（lufenuron）、イミダクロプリド（imidacloprid）、オルガノフォスフェイト（organophosphates）、ピレスロイド（pyrethroids）；抗ヒスタミン剤、例えば、クロルフェニラミン（chlorpheniramine）、トリメプラジン（trimeprazine ）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、ドキシルアミン（doxylamine）；抗真菌剤、例えば、フルコナゾール（fluconazole）、ケトコナゾール（ketoconazole）、イトラコナゾール（itraconazole）、グリセオフルビン（griseofulvin）、アンフォテリシンＢ（amphotericinB）；抗細菌剤、例えば、エンロフラクサシン（enroflaxacin）、マルボフロクサシン（marbofloxacin）、アンピシリン（ampicillin）、アモキシシリン（amoxycillin）；抗炎症剤、例えば、プレドニソロン（prednisolone）、ベタメタソン（betamethasone）、デキサメタソン（dexamethasone）、カルプロフェン（carprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）；食品用補助剤、例えば、ガンマ−リノール酸；及び軟化剤。したがって、本発明は、さらに発明の化合物と、上に列記したものから選択される１又はそれ以上の化合物とを含む製品を、寄生虫が介在する症状の処置のために、同時的、別々又は逐次的な使用のための組み合わせ調製として提供し、そして、関連する治療方法などを提供する。
【００２３】
アベルメクチン、ミルベマイシン又はそれらの誘導体は、当業界で知られているものから選択し得る。好適な化合物は、ＥＰ１６８９Ａに記載のイベルメクチン（２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1）、ＥＰ−０２１４７３１Ｂに記載のドラメクチンとその類似体；国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９４／０００９５に記載のアベルメクチンの単糖誘導体；ＵＳ特許３９５０３６０に記載のミルベマイシンＤ（抗生物質Ｂ４１Ｄ）及びその類似体；ＥＰ−１７０００６Ａに記載のネマデクチンは、ＥＰ−２５９７７９Ａに記載のモキシデクチン及び関連誘導体、を含む。多数のアベルメクチン及びミルベマイシンが商業化されており、そのようなものとして、イベルメクチン（商標イボメック）、ドラメクチン（商標デクトマックス）、ミルベマイシンＤ、モキシデクチン、セラメクチン（商標レボリューション，商標ストロングホールド）、アバメクチン、エプリノメクチン（商標エプリネックス）があり、そして、これらはそのような化合物の好ましいグループを形成する。
【００２４】
好ましいビスアリール化合物は、上述の殺虫性及び殺ダニ性のビスアリール化合物から選択し得る。これらにはアリルピラゾールを含み、そのようなものとしては、ＥＰ−２９５１１７に記載のＮ−フェニルピラゾールで、最も好ましくは、５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルスルフィニルピラゾール）を含み、フィプロニル（fipronil）として知られている。さらに好ましいアリールピラゾールは、次に示す特許出願に一般的に開示され、そして具体的に例示されている：ＷＯ９７／０７１０２；ＥＰ０８４６６８６Ａ１；ＷＯ９８／０４５３０；ＷＯ９８／２４７６７；ＥＰ０９３３３６３Ａ１；ＥＰ０９５７０９４Ａ１及びＥＰ０９５９０７１Ａ１。
【００２５】
宿主動物にたいして殺害虫剤として使用する場合、本発明の組成物は、ヒト又は動物宿主の治療対象に、典型的な量で体重ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇｓのアベルメクチン又はミルベマイシンを投与し得る。アベルメクチン又はミルベマイシン化合物のアリールピラゾールに対する重量比率は、概して１〜１００、好ましくは１〜１０の範囲である。特定の組み合わせでの相乗的な効果は、抗殺虫効果を達成するために必要な双方の化合物の投与量を減少させ、好ましくない副作用、毒性、及び関係化合物に対する耐性の出現といった危険を減少させ、長い作用期間を与える。
【００２６】
本発明の組み合わせ療法は、体内寄生虫によってひきおこされる様々な症状の治療に効果的で、それには、特にネマトーダと呼ばれるぜん虫の仲間によって最も頻繁に生じる腸内寄生虫病を含み、そして、それは飼い慣らされた動物及び家禽への影響と同様に、ブタ、羊、馬、及び牛において危機的な経済的損失を引き起こす。上記に関連した動物に寄生するネマトーダの最も一般的な属は、ヒーモンチュス（Haemonchus），トリチョストロンギルス（Trichostrongylus），オステルタジア（Ostertagia），テラドルサジア（Teladorsagia），ネマトジルス（Nematodirus），クーペリア（Cooperia），アスカリス（Ascaris），ブノストマム（Bunostomum），オエソファゴストマム（Oesophagostomum），チャベルティア（Chabertia），ストロンギルス（Strongylus），トリチョネマ（Trichonema），ディクティオカウラス（Dictyocaulus）である。本発明の組み合わせは、様々な動物種に影響する他のネマトーダにも有効であり、例えば：犬のジロフィラリア（Dirofilaria）及び家畜、猫や犬のようなコンパニオン動物、またヒトにも群がる種々の寄生虫に効き、胃−腸寄生虫を含み、そのようなものとしてアンシロストーマ（Ancylostoma），アンシナリア（Uncinaria），ネカトール（Necator），アスカリス（Ascaris），ストロンギロイド（Strongyloides ），トリチネラ（Trichinella ），カピラリア（Capillaria），トキソカラ（Toxocara），トキサスカリス（Toxascaris），トリチュリス（Trichuris），エンテロビウス（Enterobius）、及び、血液その他の組織や臓器に見られる糸状ぜん虫、並びに、腸管外期のストロンギロイド（Strongyloides），トキソカラ（Toxocara），トリチネラ（Trichinella）を含む。それらは特にコンパニオン動物の糸状虫の治療に有用である。
【００２７】
本発明の組み合わせは、外部寄生虫の感染の治療にも有効性がある。これは特に、ヒト、動物及び鳥を宿主とする節足動物の外部寄生虫である、そのようなものの例としては、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバエ、噛み付き虫、及び牛や馬を襲う移動性双翅目の幼虫を含む。本発明の組み合わせは、ハダニ、アブラムシ、イモムシのように貯蔵穀物や農業植物の節足動物の外部寄生虫に対し、また、バッタのような移動性昆虫に有効であるのと同様に、家庭の害虫であるゴキブリ、イガ、カツオブシムシ、及びイエバエにも効く。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
犬糸状虫（ジロフィラリア  イミティス）に対する本発明の実施例を用いて、本発明の有効性を下記の例により例証する。
【実施例】
【００２９】
ジロフィラリア  イミティスの感染性Ｌ３幼虫を、予め感染させたアエデスエジプティから回収し、そして、Ｄ．アブラハムら（Ｊ．パラシット．７３（２）１９８７，３７７−３８３頁）に記載されている手法によって、Ｌ４ステージまで生体外で培養した。
試験手法
化合物の試験は、９５％よりも多くの幼虫がＬ４期へ脱皮したときに行った。その分析システムは、７９ｍｃｌの分析媒体の入った９６穴ミクロタイタプレートからなり、そこに、１ｍｃｌの試験化合物、及び１５〜２０匹のＬ４期のＤ．イミティスを含むアッセイ培地２０ｍｃｌを分配したした。各試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、希釈はこの溶解剤を用いて行った。試験用ミクロタイタプレートは、３７℃で、空気中の二酸化炭素５％の雰囲気に７２時間保った。
分析手法
各々の濃度及び組み合わせにおける各化合物の効果は、コントロール及び処置を行った各穴におけるＬ４期幼虫の運動性を比較して評価した。顕微鏡を用いた観察を２，４，２４，４８及び７２時間後に総ての穴に対して行った。観察は幼虫の動きの程度によって配点を行い、０（総て死）から５（総て正常な運動）までの範囲に分類した。
【００３０】
上記の手法は、下記のテーブル１に示される所定の濃度の化合物を含む溶媒を用いて行った。化合物（１）は、５−オキシミノ２２，２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１単糖体（セラメクチン）であり、ＷＯ９４／１５９４４の実施例５に開示されている。
【００３１】
【表１】
2004161780.tif 000002
【００３２】
観察スコアの要点
０＝動きなし、幼虫の死
１＝少なくとも１匹の幼虫の動き、他は総て死
２＝８０％以上の幼虫の死、他は緩慢な動き
３＝８０％に満たない幼虫の死、他は緩慢な動き
４＝総ての幼虫（又は大部分の）は動くが緩慢
５＝正常な状態及び動き
表１の結果から、化合物（１）単独では死亡率又は麻痺状態を引き起こす効果は小さく、そして、フィプロニル単独では１０ｍｃｇ／ｍｌの濃度では全く効果が見られないが、これらの組み合わせでは非常に効果的であった。
上述した全ての刊行物は、参照することでそれらの全内容を本明細書に含める。
【００３３】
本明細書における処置への言及は、予防用、一時的抑制、及び治癒的な処置を含む。