(57)【要約】【課題】１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物の新規な製法の提供。【解決手段】１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物を製造する際に、２−スルフェニル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物と、アミン類を反応させる。【化１】2004244332.tif 000013Ｒ１は、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示す。ｎは０または１〜４の整数である。Ｒ２は、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示す。ｍは０または１〜５の整数である。Ｒ３、Ｒ４は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基を示す。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（イ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）で表される２−スルフェニル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物と、下記一般式（ハ）で表されるアミン類を反応させることを特徴とする１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物の製造方法。
【化１】
2004244332.tif 000010
（式中、Ｒ１は、置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。）
【化２】
2004244332.tif 000011
（式中、Ｒ１は、置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。Ｒ２は、置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、ｍは、０または１〜５の整数である。）
【化３】
2004244332.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、２−スルフェニル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物とアミン類を反応させることにより１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物を効率よく製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物は、種々の機能性を持つことが報告されている。たとえば、回避条件反射を遮断する作用や５−ヒドロキシトリプタミン結合阻害といった生理活性作用が報告されている（非特許文献１）。また、酸化することにより種々の生理活性を有する化合物が得られることが報告されている（非特許文献２、非特許文献３）。このような化合物としては、１，１−ジオキシド化合物（サッカリン化合物）がある。このように種々な用途を有する化合物を製造することができる。
【０００３】
従来、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物は、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン化合物を酸化剤によって酸化することによって製造されている。しかし、反応を完全に終了させるためには小過剰量の酸化剤を用いられるが、時として酸化が進みすぎてジオキシド化合物（スルホン化合物）を不純物として与えてしまい、温度制御により注意深く反応を行わなければならない欠点があった（非特許文献２）。また、スルフィド化合物からスルホキシド化合物を選択的に得る方法として塩素ガスやＮＣＳ等のハロゲン化剤を用いる方法（非特許文献４、非特許文献５）が知られているが、これらの試薬は有害であり取り扱いに細心の注意をする必要があった。そこでより簡便な１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシドの製造方法が望まれている。
【０００４】
【非特許文献１】Ｍ．  Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉｎら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２２，  １０２４−１０３３  （１９８７）．
【非特許文献２】Ｅ．  Ａ．  Ｓｅｒｅｂｒｙａｋｏｖら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２００１，  １６５７−１６６４．
【非特許文献３】Ｍ．  Ｋａｔｏｈｇｉら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５５，  １４８８５−１４９００  （１９９９）．
【非特許文献４】Ｊ．  Ｄｒａｂｏｗｉｃｚら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９７９，  ３９−４０．
【非特許文献５】Ｍ．  Ｈａａｋｅら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９７９，  ９７．
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物を製造するにあたり、従来から行われてきた方法で用いられてきた、酸化反応が進行しすぎてスルホン化合物が生成するという可能性を含んだ反応や、危険で取り扱いが困難なハロゲン化剤の使用を必要とする欠点を克服し、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物を製造するための工業的に有利な方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、２−スルフェニル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物とアミン類を反応することにより、反応原料や用いる化合物の製造に塩素などを用いることなく、効率よく、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（イ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）で表される２−スルフェニル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物と、下記一般式（ハ）で表されるアミン類を反応させることを特徴とする１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物の製造方法。
【化４】
2004244332.tif 000002
（式中、Ｒ１は、置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。）
で表される１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）
【化５】
2004244332.tif 000003
（式中、Ｒ１は、置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ１が、複数ある場合は、各Ｒ１は、互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは、０または１〜４の整数である。Ｒ２は、置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示し、Ｒ２が、複数ある場合は、各Ｒ２は、互いに同一であっても異なっていてもよく、ｍは、０または１〜５の整数である。）
【化６】
2004244332.tif 000004
（式中、Ｒ３、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明は、特定の１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物を製造する方法である。
この目的生成物の化合物は、下記一般式（イ）で表される１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物である。
【化７】
2004244332.tif 000005
本発明の製造目的化合物である１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物の置換基は、以下の通りである。
（１）Ｒ１は、置換基を示し、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基あるいは原子を示す。
具体的なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、ジメチルブチル基、エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基などを挙げることができる。
具体的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
具体的なアルコキシル基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
具体的なアルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は、互いに同一であっても異なっていてもよい。また、ｎは、０または１〜４の整数である。
【０００９】
本発明の一方の出発物質は、２−スルフェニル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物である。この化合物は、下記一般式（ロ）で示される
【化８】
2004244332.tif 000006
本発明の一方の出発物質である、２−スルフェニル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物の置換基は、以下の通りである。
（１）Ｒ１は、炭素数１〜８のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基を示す。炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。
具体的なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、ジメチルブチル基、エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基などを挙げることができる。
具体的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
具体的なアルコキシル基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
具体的なアルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は、互いに同一であっても異なっていてもよい。また、ｎは、０または１〜４の整数である。
（２）Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基を示す。炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。
具体的なアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、ジメチルブチル基、エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基などを挙げることができる。
具体的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
具体的なアルコキシル基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
具体的なアルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよい。また、ｍは、０または１〜５の整数である。
【００１０】
前記２−スルフェニル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物は、下記一般式（Ｂ）の２−スルフェニル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン化合物を酸化剤と反応させることにより得ることができる。
【化９】
2004244332.tif 000007
この一般式（Ｂ）で表される化合物は公知物質であり、チオ安息香酸メチル化合物とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸のようなアミノ化剤を反応して得られる２−スルフェナモイル安息香酸メチル化合物の加熱反応、あるいは同様な反応で得られる２−スルフェナモイル安息香酸エステル化合物と１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン化合物を混合して加熱することにより製造することができる。
【００１１】
本発明の他の一方の出発物質は、下記一般式（ハ）で表されるアミン化合物である。
【化１０】
2004244332.tif 000008
前記、アミン化合物の置換基は、以下の通りである。
Ｒ３、Ｒ４は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
具体的な脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、ジメチルブチル基、エチルブチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基などを挙げることができる。これらのアルキル基は、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基により置換されていてもよい。
具体的な脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。これらのシクロアルキル基は、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基により置換されていてもよい。
具体的な芳香族炭化水素基としては、フェニル基、クメニル基（ｏ，ｍ，ｐがある。）、メシチル基、トリル基（ｏ，ｍ，ｐがある。）、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基等の置換基を有していてもよい。
また、Ｒ３、Ｒ４は連結して環を形成していてもよい。
【００１２】
前記アミン化合物は、対応するアルコール化合物、ハロゲン化合物、ニトリル化合物、アルデヒド化合物、ニトロ化合物から製造されるが、市販の化合物が用いられる。
【００１３】
本発明の新規な合成反応は次のような反応式（ニ）によって表すことができる。
【化１１】
2004244332.tif 000009
【００１４】
本発明における１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物の製造は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施されるが、この場合の反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール等の溶媒中で行われる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１５】
前記製造方法の温度は、０℃〜１５０℃の範囲の温度で行うことができる。この温度範囲未満の温度では、反応温度が低すぎるので、反応時間がながくくなり、反応に時間がかかりすぎることとなり、一方、この温度範囲を超えると、分解反応や副反応が多くなるので、良好な結果を得ることができない。前記の温度範囲の中、３０℃〜１００℃の範囲で実施することが好ましい。反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常、１〜２４時間で十分である。
【００１６】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な物をあげたものであり、本発明はこれだけに限定されるものではない。なお、下記実施例によって製造される１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物は、融点および各種スペクトルデータを既知の化合物と比較することより同定した。
【００１７】
実施例１
内容積５０ｍｌのガラス製容器中に２−（２−エトキシカルボニルフェニルスルフェニル）−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド（１００ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）とｐ−トルイジン（３７ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、３時間加熱還流を行った。メタノールを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン）で精製することにより１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシドを収量３８．５ｍｇ、収率８０％で得た。
【００１８】
実施例２
実施例１において，ｐ−トルイジンの代わりにアニリン（３４．９ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）を用いて同様な操作を行い、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシドを収量４３．８ｍｇ、収率９１％で得た。
【００１９】
実施例３
実施例１において，ｐ−トルイジンの代わりにｐ−クロロアニリン（４４．１ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を用いて同様な操作を行うことにより，１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシドを収量１５．８ｍｇ、収率３３％で得た。
【００２０】
【発明の効果】
本発明における２−スルフェニル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物とアミン類の反応により、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物を収率よく製造することができる。しかも、酸化反応の進みすぎによるスルホン化合物が混在することなく製造でき、危険で取り扱いが困難なハロゲン化剤の使用を必要としないので、工業的な１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１−オキシド化合物化合物の合成法として最適である。