(57)【要約】【課題】ＪＮＫ阻害作用を有する新規医薬を提供する。【解決手段】式（Ｉ）【化１】2004161716.tif 000240（Ｉ）〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ２−４アルキレンを示し、Ｘ３は結合手、置換されていてもよいＣ１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンを示し、Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示し、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ２と結合する。）を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。〕で表される化合物若しくはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004161716.tif 000233
2004161716.tif 000234
〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ２−４アルキレンを示し、Ｘ３は結合手、置換されていてもよいＣ１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンを示し、Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示し、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ２と結合する。）を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグを含有することを特徴とするＪＮＫ阻害剤。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2004161716.tif 000235
2004161716.tif 000236
〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ２−４アルキレンを示し、Ｘ３は結合手、置換されていてもよいＣ１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンを示し、Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示し、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ２と結合する。）を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。ただし、環Ａはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレンでない。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項２記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４】
環Ａが置換されていてもよい１ないし３環性の含窒素複素環である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが置換されていてもよい縮合ピリジンまたは置換されていてもよい縮合ピリミジンである請求項２記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが式
【化３】
2004161716.tif 000237
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂおよび環Ｃがそれぞれ独立して、それぞれ置換されていてもよく部分的に飽和していてもよいピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはトリアジン環である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式
【化４】
2004161716.tif 000238
が式
【化５】
2004161716.tif 000239
〔式中、環Ｂ’および環Ｃ’はそれぞれ置換されていてもよく、その他の記号は前記と同意義を示す。〕である請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが水素原子、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が−（ＣＨ２）３−である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが２である請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（炭素原子はＹと、窒素原子はＸ２と結合する。）である請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、ピリジン−２，５−ジイルまたはチオフェン−２，５−ジイルである請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族単環式含窒素複素環である請求項２記載の化合物
【請求項１５】
芳香族単環式含窒素複素環がピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールまたはトリアゾールである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが−Ｓ−である請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが−Ｓ−であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族二環性縮合含窒素複素環である請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
２−（キナゾリン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（キナゾリン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−［２−（チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−イルスルファニル］−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プ���ピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−フェニルアセチルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、７−［４−（３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イルスルファニル）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン、４−クロロ−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドおよびＮ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドからなる群から選ばれた化合物またはその塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項１９】
請求項２または３記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項２０】
ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項２１】
慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項２２】
慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、乾癬または癌の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項２３】
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項２４】
脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬として有用な縮合ピリミジンジオン骨格を有するｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−端末キナーゼ〔ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  （ＪＮＫ）〕阻害剤、ならびにＪＮＫ阻害作用を有する新規縮合ピリミジンジオン誘導体、その製造方法及び用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
哺乳類の細胞は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）・ファミリーメンバーを介するシグナルカスケードの活性化により、細胞外の刺激に応答する。ＭＡＰＫには、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  （ＪＮＫ）  （別名：ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ））、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ（ＥＲＫ）の３種があり、成長因子、サイトカイン、紫外線照射、ストレス誘導剤など様々なシグナルにより活性化される。ＭＡＰＫは、セリン・スレオニンキナーゼであることから、活性化ループにあるＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒ配列のスレオニンとチロシンの両方がリン酸化されることによって活性化される。ＭＡＰＫは、様々な転写因子をリン酸化・活性化することで、特定の遺伝子の発現を調節し、細胞外の刺激に対して特異的な応答を仲介している。
ＪＮＫにはｊｎｋ１、ｊｎｋ２およびｊｎｋ３の３つの遺伝子が同定されており、哺乳類では少なくとも１０種のアイソフォームが存在している（非特許文献１参照）。Ｊｎｋ１およびｊｎｋ２は多くの組織で発現しているが、ｊｎｋ３は脳で特異的に発現していることから、ＪＮＫ３は特に神経機能に関与する可能性がある。ストレス応答性ＭＡＰキナーゼファミリーのＪＮＫシグナル伝達系は，浸透圧変化、ＤＮＡ損傷、アニソマイシン、熱ショック、紫外線照射、虚血、炎症性サイトカインなどや、アポトーシス誘導に関わる様々なストレス刺激によって活性化されることから、ストレス応答を担う主要な細胞内情報伝達経路を構成すると考えられている（非特許文献２参照）。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ，ＡＴＦ−２，Ｅｌｋ１，ｐ５３やｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＤＥＮＮ）など各種転写因子や細胞死（アポトーシス）シグナルを活性化することで、特定遺伝子の転写活性を規制し、あるいはアポトーシスを誘導して、各種ストレスなどの環境変化に応答している（非特許文献３参照）。癌、細胞死、アレルギー、喘息、心疾患、自己免疫性疾患、虚血性疾患、炎症、神経変性疾患など様々な病態や疾患においてＪＮＫの慢性的な活性化が見られることから、ＪＮＫの活性化がこれら疾患の発病や増悪に密接に関与していることが示唆されている。〔本明細書中では、このようなＪＮＫの活性化が関与する病態または疾患を「ＪＮＫ関連病態または疾患」と表す。〕
ＪＮＫと各種ＪＮＫ関連病態または疾患の関係としては、例えば、心筋細胞においては、伸展刺激や虚血によりＪＮＫが活性化し、ストレスシグナルを伝達している事が知られている。ＪＮＫは、カテコラミン、アンジオテンシンＩＩやエンドセリンによっても活性化され、心肥大や線維化に関与する因子（ＢＮＰ／ＡＮＰ、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β、ＭＭＰｓなど）の発現を調節している（非特許文献４〜６参照）。最近になって、心筋梗塞発症後、心不全患者の心臓ＪＮＫ活性が上昇している事や、ＭＫＫ７（ＪＮＫ選択的キナーゼ）心臓過剰発現マウスが心不全を呈する事が報告され、心不全進行過程でのＪＮＫの関与が示唆されている（非特許文献７参照）。また、圧負荷心肥大モデルにおいてドミナントネガティブによるＪＮＫ阻害は、血圧に影響することなく心肥大を抑制する事が報告されている（非特許文献８参照）。さらに、虚血・再灌流モデルにおいて、ドミナントネガティブＭＫＫ７はＪＮＫ活性を低下させ、心筋細胞死を抑制する事が報告されている。このことから、ＪＮＫの阻害薬は虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞予後ならびに心肥大の治療に有効である可能性がある。
ＪＮＫはＩＬ−２のプロモーターを活性化することで、Ｔ−細胞活性化に重要な役割を果たしている。また最近のノックアウトマウスを用いた実験から、ＪＮＫはＴｈ１とＴｈ２細胞の分化にも重要な役割を果たしていることが報告されている。したがって、ＪＮＫの阻害薬は病的免疫疾患の治療に有効である可能性がある（非特許文献９〜１３参照）。
リュウマチ患者の滑膜細胞ではＪＮＫが活性化されており、ＪＮＫがＩＬ−１刺激滑膜細胞におけるＭＭＰ遺伝子の発現を調節していることから、リュウマチ患者の関節破壊にＪＮＫが大きく関与していることが報告されている（非特許文献１４参照）。このことから、ＪＮＫの阻害薬はリュウマチの治療に有効である可能性がある。
ＪＮＫ３ノックアウトマウスでは、カイニン酸の多量投与による神経細胞のアポトーシスに抵抗することから、ＪＮＫ３はグルタメート型の神経毒性発現において重要な役割を果たしている（非特許文献１５参照）。また、ＪＮＫ３は低酸素または虚血状態の神経細胞において活性化されてアポトーシスを引き起こす。これらのことからＪＮＫの阻害薬はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような神経変性疾患または虚血、出血性の脳卒中の治療に有効である可能性がある。
これまで、ＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、例えばインドリノン誘導体が特許文献１、特許文献２及び特許文献３に、ウラシル誘導体が特許文献４に、イソキサゾール誘導体が特許文献５に、チオフェンスルホンアミド誘導体が特許文献６、特許文献７及び特許文献８に、ピラゾロアントロン誘導体が特許文献９に、ピリミジルイミダゾール誘導体が特許文献１０にそれぞれ開示されている。しかしながら、これまでＪＮＫ阻害作用を有する縮合ピリミジンジオン誘導体は報告されていない。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第９９／３５９０６号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９９／３５９０９号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９９／３５９２１号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第００／７５１１８号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第０１／１２６２１号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第０１／２３３７８号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第０１／２３３７９号パンフレット
【特許文献８】
国際公開第０１／２３３８２号パンフレット
【特許文献９】
国際公開第０１／１２６０９号パンフレット
【特許文献１０】
国際公開第０１／９１７４９号パンフレット
【非特許文献１】
「ＥＭＢＯ  ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ），１９９６年，第１５巻，ｐ．２７６０−２７７０」
【非特許文献２】
「ビオケミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ），  １９９７年，第１３３３巻，ｐ．Ｆ８５−Ｆ１０４」
【非特許文献３】
「プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ），１９９８年，  第９５巻，ｐ．２５８６−２５９１」
【非特許文献４】
「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），  第２７０巻，ｐ．２９７１０−２９７１７」
【非特許文献５】
「ＦＡＳＥＢ  ジャーナル（ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ），  １９９６年，第１０巻，  ｐ．６３１−６３６」
【非特許文献６】
「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），  １９９７年，第８０巻，  ｐ．１３９−１４６」
【非特許文献７】
「ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カーディオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ），  １９９９年，第３１巻，  ｐ．１４２９−１４３４」
【非特許文献８】
「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），  １９９９年，第１０４巻，  ｐ．３９１−３９８」
【非特許文献９】
「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ），  １９９９年，第１６２巻，ｐ．３１７６−３１８７」
【非特許文献１０】
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ），  １９９８年，第２８巻，  ｐ．３８６７−３８７７」
【非特許文献１１】
「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），  １９９７年，第１８６巻，  ｐ．９４１−９５３」
【非特許文献１２】
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ），  １９９６年，  第２６巻，  ｐ．９８９−９９４」
【非特許文献１３】
「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），  １９９９年，  第９巻，  ｐ．１１６−１２５」
【非特許文献１４】
「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），  ２００１年，第１０８巻，  ｐ．７３−８１」
【非特許文献１５】
「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），  １９９７年，第３８９巻，  ｐ．８６５−８７０」
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記ＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、ＪＮＫ阻害作用が必ずしも十分ではなく、また他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分であるなど、有効性や副作用の危険性などの安全面で問題が残っている。また、物性（安定性、溶解性など）、経口吸収性やターゲット臓器への移行性などが十分ではないため、医薬として実用上満足な結果が得られているとは言えず、ＪＮＫ関連病態または疾患に有効な医薬として優れたＪＮＫ阻害剤の開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ＪＮＫ関連病態または疾患の予防又は治療薬として、縮合ピリミジンジオン骨格を有する有用でかつ安全なＪＮＫ阻害剤を提供するものである。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、縮合ピリミジンジオン骨格を有する化合物またはその塩がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＪＮＫ関連病態または疾患の予防ならびに治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は
（１）式（Ｉ）
【化６】
2004161716.tif 000002
2004161716.tif 000003
〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ２−４アルキレンを示し、Ｘ３は結合手、置換されていてもよいＣ１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンを示し、Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示し、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ２と結合する。）を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグを含有することを特徴とするＪＮＫ阻害剤；
（２）式（Ｉ）
【化７】
2004161716.tif 000004
2004161716.tif 000005
〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ２−４アルキレンを示し、Ｘ３は結合手、置換されていてもよいＣ１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンを示し、Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示し、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ２と結合する。）を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。ただし、環Ａはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレンでない。〕で表される化合物またはその塩；
（３）前記（２）記載の化合物のプロドラッグ；
（４）環Ａが置換されていてもよい１ないし３環性の含窒素複素環である前記（２）記載の化合物；
（５）環Ａが置換されていてもよい縮合ピリジンまたは置換されていてもよい縮合ピリミジンである前記（２）記載の化合物；
（６）環Ａが式
【化８】
2004161716.tif 000006
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環である前記（２）記載の化合物；
（７）環Ｂおよび環Ｃがそれぞれ独立して、それぞれ置換されていてもよく部分的に飽和していてもよいピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはトリアジン環である前記（６）記載の化合物；
（８）式
【化９】
2004161716.tif 000007
が式
【化１０】
2004161716.tif 000008
〔式中、環Ｂ’および環Ｃ’はそれぞれ置換されていてもよく、その他の記号は前記と同意義を示す。〕である前記（６）記載の化合物；
（９）Ｒが水素原子、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である前記（２）記載の化合物；
（１０）Ｘ１が−（ＣＨ２）３−である前記（２）記載の化合物；
（１１）ｎが２である前記（２）記載の化合物；
（１２）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（炭素原子はＹと、窒素原子はＸ２と結合する。）である前記（２）記載の化合物；
（１３）Ｙが１，４−フェニレン基、１，３−フェニレン基、ピリジン−２，５−ジイル基またはチオフェン−２，５−ジイル基である前記（２）記載の化合物；
（１４）Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族単環式含窒素複素環である前記（２）記載の化合物；
（１５）芳香族単環式含窒素複素環がピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールまたはトリアゾールである前記（１４）記載の化合物；
（１６）Ｑが−Ｓ−である前記（２）記載の化合物；
（１７）Ｑが−Ｓ−であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族二環性縮合含窒素複素環である前記（２）記載の化合物；
（１８）２−（キナゾリン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（キナゾリン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−［２−（チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−イルスルファニル］−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−フェニルアセチルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、７−［４−（３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イルスルファニル）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン、４−クロロ−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（１，１，６，８−テオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドおよびＮ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドからなる群から選ばれた化合物またはその塩、またはそのプロドラッグ；
（１９）前記（２）または（３）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
（２０）ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２１）慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２２）慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、乾癬または癌の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２３）アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２４）脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療剤である前記（１）記載の剤
；などに関するものである。
【０００７】
前記式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などが挙げられる。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル基」など、好ましくはＣ１−８アルキル基が用いられ、より好ましくはＣ１−６アルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「Ｃ３−１０シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルキル基が用いられる。
【０００８】
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ２−１８アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニルなどの「Ｃ２−８アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルキニル基が用いられる。
【０００９】
該「アラルキル基」としては、Ｃ７−１６アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ１−６アルキル基などが挙げられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル（ａｎｔｈｒｙｌ）などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ６−１４アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどＣ６−１０アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
【００１０】
Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（ｉ）ニトロ基、（ｉｉ）ヒドロキシ基、オキソ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）カルバモイル基、（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、（ｖｉ）カルボキシル基、（ｖｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、（ｖｉｉｉ）スルホ基、（ｉｘ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ｘ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、（ｘｉ）フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ１−４アルキル基、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイルオキシ基、（ｘｉｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、ピリジルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ基、（ｘｉｖ）メルカプト基、チオキソ基、（ｘｖ）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、（ｘｖｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ１−４アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｖｉｉ）  ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｖｉｉｉ）  ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｉｘ）アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、（ｘｘ）Ｃ１−３アシルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなど）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルアミノ基、（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、（ｘｘｉｉ）４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど）、４ないし６員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど）、４ないし６員環状アミノ−Ｃ１−４アルキル基、（ｘｘｉｉｉ）ハロゲン��子、カルボキシル基およびＣ１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルカノイルなど）またはベンゾイル基、（ｘｘｉｖ）ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、（ｘｘｖ）５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリルインドリルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉ）５ないし１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−，４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−，４−または５−チアゾリルカルボニル、３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−，４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−，３−または４−ピリジルカルボニル、２−，４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基はＣ１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉｉ）ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、アリール基（例えば、１−または２−ナフチルなど）および（ｘｘｖｉｉｉ）  ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンオキシ基（例えば、メチレンオキシ、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、テトラフルオロエチレンオキシなど）、ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００１１】
Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾリル、ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾリル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル（好ましくは、４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましい。該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様なものなどが同様の数用いられる。
【００１２】
Ｒとしては、水素原子、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基などが好ましく、該フェニル基および該Ｃ１−６アルキル基がそれぞれ有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−４アルキル−アミノ基などが好ましい。Ｒとしては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基などが特に好ましい。
【００１３】
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ２−４アルキレンを示す。
Ｘ１およびＸ２で示される「置換されていてもよいＣ２−４アルキレン」における「Ｃ２−４アルキレン」としては、例えば、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−などが用いられる。
該「Ｃ２−４アルキレン」が有していてもよい置換基としては、Ｒとしての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同様の数用いられる。
Ｘ１としては−（ＣＨ２）３−などが好ましい。
Ｘ２としては−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−および−（ＣＨ２）４−などが好ましい。
【００１４】
Ｘ３は結合手、置換されていてもよいＣ１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンを示す。
Ｘ３で示される「置換されていてもよいＣ１−５アルキレン」における「Ｃ１−５アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−などが用いられる。
Ｘ３で示される「置換されていてもよいＣ２−４アルケニレン」における「Ｃ２−４アルケニレン」としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−などが用いられる。
該「Ｃ１−５アルキレン」および「Ｃ２−４アルケニレン」が有していてもよい置換基としては、それぞれ、Ｒとしての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同様の数用いられる。
【００１５】
Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示す。
Ｙで示される「置換されていてもよい二価の環状基」における「二価の環状基」としては、例えば「二価の環状の炭化水素基」および「二価の複素環基」等が挙げられる。
「二価の環状基」の例としての「二価の環状の炭化水素基」としては、前記したＲで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」のうち環状の炭化水素基（例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基など）の任意の水素原子を１個除去して形成される二価の基などが挙げられる。該「二価の環状の炭化水素基」としては２価のアリール基などが好ましく、なかでもフェニレン基などが好ましい。該フェニレン基としては、例えば１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンなどが挙げられ、なかでも１，４−フェニレンなどが好ましい。
「二価の環状基」の例としての「二価の複素環基」としては、前記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の任意の水素原子を１個除去して形成される二価の基などが挙げられる。該「二価の複素環基」としては二価の芳香族複素環基が好ましく、なかでも二価の５または６員の芳香族複素環基が好ましい。該二価の５または６員の芳香族複素環基としては、例えばピリジン−２，５−ジイル、チオフェン−２，５−ジイルなどが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい二価の環状基」における「二価の環状基」が有していてもよい置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同様の数用いられる。
Ｙとしては、例えば１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、ピリジン−２，５−ジイルまたはチオフェン−２，５−ジイルなどが好ましい。
【００１６】
Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の例としての「アルキル基」のうち炭素数が１ないし６程度のもの（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが用いられる。Ｒ１で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同様の数用いられる。
Ｑとしては、−Ｓ−などが好ましい。
【００１７】
Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−（Ｒ２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ２と結合する。）を示す。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」と同様のものなどが用いられる。Ｒ１で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同様の数用いられる。
Ｌとしては−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−が好ましく、なかでも−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が好ましい。
【００１８】
Ｘ３、Ｙ、ＱおよびＬの組み合わせの例示としては、
ｉ）  Ｘ３、Ｙ、ＱおよびＬが結合手である場合；
ｉｉ）  Ｘ３、ＹおよびＬが結合手であり、Ｑが−Ｓ−である場合；
ｉｉｉ）  Ｘ３、ＹおよびＱが結合手であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−である場合；
ｉｖ）  Ｘ３が置換されていてもよいＣ１−５アルキレンであり、ＹおよびＱが結合手であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−である場合；
ｖ）  Ｘ３が置換されていてもよいＣ１−５アルキレンであり、Ｙが結合手であり、Ｑが−Ｓ−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−である場合；
ｖｉ）  Ｘ３が置換されていてもよいＣ１−５アルキレンであり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｑが−Ｓ−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−である場合；
ｖｉｉ）  Ｘ３およびＱが結合手であり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−である場合；
ｖｉｉｉ）  Ｘ３が結合手であり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｑが−Ｓ−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−である場合；
ｉｘ）  Ｘ３が置換されていてもよいＣ１−５アルキレンであり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｑが結合手であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−である場合；
ｘ）  Ｘ３が結合手であり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｑが−Ｏ−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−である場合；
ｘｉ）  Ｘ３が置換されていてもよいＣ１−５アルキレンであり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｑが−Ｏ−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−である場合；
ｘｉｉ）  Ｘ３が置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンであり、ＹおよびＱが結合手であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−である場合；
などが挙げられる。
【００１９】
環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として窒素原子を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族含窒素複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族含窒素複素環（脂肪族含窒素複素環）等が挙げられる。該含窒素複素環としては、１ないし３環性の含窒素複素環が好ましい。
該「芳香族含窒素複素環」としては、例えばピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、１，２，３，４−テトラジン、１，２，４，５−テトラジン、等の５または６員の芳香族単環式含窒素複素環、および、例えばインドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピラゾール、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、ピラゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン、ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，５−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，２−ａ〕ピリダジン、〔１，２，３〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール、ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾール、ピラゾロ〔５，１−ｂ〕チアゾール、ピロロ〔２，１−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリミジン、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン、チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン、ピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族二環性縮合含窒素複素環などの芳香族縮合含窒素複素環などが挙げられる。該芳香族縮合含窒素複素環としては、ピリジン環が前記した５または６員の芳香族単環式含窒素複素環１〜２個（好ましくは、１個）またはベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した縮合ピリジン、およびピリミジン環が前記した５または６員の１〜２個（好ましくは、１個）またはベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した縮合ピリミジン等が好ましい。該縮合ピリジンとしては、例えばイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンなどのイミダゾピリジンなどが挙げられ、なかでもイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが好ましい。
該「非芳香族含窒素複素環」としては、例えばアゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環（脂肪族含窒素複素環）等、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンなどのように前記した芳香族単環式含窒素複素環又は芳香族縮合含窒素複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族含窒素複素環等が挙げられる。
環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」の好ましい態様として、式
【化１１】
2004161716.tif 000009
〔式中、Ｂ環、Ｃ環およびＤ環はそれぞれ独立して置換されていてもよい単環式含窒素複素環を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環なども挙げられる。
該三環性縮合含窒素複素環としては、例えば、３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン、１，４，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、１，７ｂ−ジアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン、１Ｈ−１，４，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−オン、３Ｈ−１，３，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン−４−オン、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン、４，５−ジヒドロ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン、１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−３，５−ジオン、１，２−ジヒドロ−１，４，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、３，４−ジヒドロ−１，３，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−チア−２，９，１０ｂ−トリアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン、ピリミド［２，３，４−ｃｄ］ピロリジン、ピラジノ［３，４，５−ｃｄ］ピロリジン、２ａ，７−ジアザシクロペンタ［ｃｄ］ペンタレン、１，３，６−トリアザシクラ［３．３．３］アジン、１，３，６，７−テトラザシクラ［３．３．３］アジン、１，３，４，７−テトラザシクラ［３．３．３］アジンなどが挙げられる。環Ａを構成するＢおよびＣで示される単環式含窒素複素環としては、それぞれ前記した含窒素複素環のうち単環式の含窒素複素環と同様のもの（芳香族または非芳香族のいずれであってもよい）などが挙げられ、例えば、環Ｂおよび環Ｃとしてはそれぞれ、それぞれ部分的に飽和していてもよいピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはトリアジン環などが好適な例として挙げられる。なかでも、環Ｂが置換されていてもよいイミダゾール環であり、環Ｃが置換されていてもよいピリジン環である三環性縮合含窒素複素環が好ましい。すなわち、
【化１２】
2004161716.tif 000010
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環としては、式
【化１３】
2004161716.tif 000011
〔式中、環Ｂ’および環Ｃ’はそれぞれ置換されていてもよく、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環が好ましく、なかでも、３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン、１，４，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、１，７ｂ−ジアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレンなど特に好ましい。
環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の数の同様なものなどが用いられる。
【００２０】
Ｘ３、Ｙ、Ｑ、Ｌおよび環Ａの組み合わせの好ましい態様として、例えば、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基（好ましくは１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、ピリジン−２，５−ジイルまたはチオフェン−２，５−ジイルなど）であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−（好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）である場合などが挙げられる。Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族単環式含窒素複素環である場合なども好ましい態様として挙げられるが、該芳香族単環式含窒素複素環としてはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールまたはトリアゾールなどが好ましく、なかでも、置換されていてもよいアミノ基で置換されたピリジン、置換されていてもよいアミノ基で置換されたピリミジンまたは置換されていてもよいアミノ基で置換されたチアゾールなどが特に好ましい。
また、Ｙが結合手または二価の環状基（好ましくはフェニレン）であり、Ｑが−Ｓ−である場合なども好ましい態様として挙げられる。Ｑが−Ｓ−であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族二環性縮合含窒素複素環である場合なども好ましい態様として挙げられる。
【００２１】
環Ａが式
【化１４】
2004161716.tif 000012
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環であり、Ｑ、Ｘ３およびＹが結合手である場合；環Ａが式
【００２２】
【化１５】
2004161716.tif 000013
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕表される三環性縮合含窒素複素環であり、ＹおよびＬが結合手である場合；なども好ましい態様として挙げられる。
【００２３】
前記式中、ｎは０，１または２（好ましくは２）を示す。
【００２４】
上記式（Ｉ）で表される化合物としては、２−（キナゾリン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（キナゾリン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−［２−（チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−イルスルファニル］−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル）−  Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［��，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−フェニルアセチルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、７−［４−（３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イルスルファニル）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン、４−クロロ−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドおよびＮ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドなどがとりわけ好ましく用いられる。
【００２５】
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００２６】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えばトリフロロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは自体公知の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
【００２７】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示すような方法によって製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものなどが挙げられる。
【化１６】
2004161716.tif 000014
2004161716.tif 000015
2004161716.tif 000016
2004161716.tif 000017
【００２８】
反応ａ
化合物（Ｉ）のＬが−ＣＯＮＲ２−である場合、式（ＩＩ）
【化１７】
2004161716.tif 000018
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）
【化１８】
2004161716.tif 000019
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
本アミド結合形成反応は、アミド形成試薬を単独で用いて反応を有利に進めることができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド    メソ−ｐ−トルエンスルホネート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アミド、シアノリン酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロライド（以下ＷＳＣと称する）等が用いられる。アミド形成試薬の使用量は、化合物（ＩＩ）１当量に対し通常１当量ないし３当量である。
また本アミド結合形成反応は、例えば２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール等のフェノール類、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（以下ＨＯＢｔと称することがある）、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボジイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物と例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を添加して、化合物（ＩＩ）を縮合させ活性なエステル体に変換した後、化合物（ＩＩＩ）と反応させても有利に進めることができる。フェノール類またはＮ−ヒドロキシ化合物の使用量は化合物（ＩＩ）１当量に対し通常１当量ないし３当量である。ジシクロヘキシルカルボジイミドの使用量は化合物（ＩＩ）１当量に対し通常１当量ないし３当量である。
また本アミド結合形成反応は、化合物（ＩＩ）を例えばクロロ炭酸エチル、  クロロ炭酸イソブチル、  クロロ炭酸ベンジル等の酸塩化物と反応させ混合酸無水物に変換した後、  化合物（ＩＩＩ）と反応させることによっても有利に進めることができる。酸塩化物の使用量は化合物（ＩＩ）１当量に対し通常１当量ないし３当量である。本アミド結合形成反応は、化合物（ＩＩ）１当量に対し化合物（ＩＩＩ）を通常１当量ないし３当量反応させるのがよい。
また本アミド結合形成反応は、化合物（ＩＩ）を例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化りん、五塩化りん等を用いて酸ハライドに変換した後、化合物（ＩＩＩ）と反応させても有利に進めることができる。
また本反応は、必要に応じて無機ならびに有機塩基、例えば三級アミン類（例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等）等を添加して、反応を促進させることができる。
このような反応促進剤の使用量は化合物（ＩＩ）１当量に対し通常１当量ないし大過剰（好ましくは１当量ないし１０当量）である。反応は通常−３０℃ないし５０℃（好ましくは０℃ないし２５℃）の温度範囲で行われる。
本反応は、無溶媒下でも溶媒の存在下でも行うことができる。使用される溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されず、例えばエーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応時間は通常１０分間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【００２９】
反応ｂ
化合物（Ｉ）のＱが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）である場合、式（ＩＶ）
【化１９】
2004161716.tif 000020
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＶ）と式（Ｖ）
【化２０】
2004161716.tif 000021
2004161716.tif 000022
〔式中、Ｇ１は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式    ＲＧ−ＳＯ２−Ｏ−    （式中、ＲＧはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などを示す）で表される基など）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｖ）を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
前記式中、ＲＧで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等のＣ１−６アルキル基が挙げられ、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のＣ１−４アルキル基が好ましい。ＲＧで示されるハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、例えばトリクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
ＲＧで示されるフェニル基が有していてもよい置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
本反応は、アルキル化反応であり、一般に溶媒中、塩基の存在下に行われる。
本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
本反応に用いる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応において、化合物（ＩＶ）１モルに対して化合物（Ｖ）約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルが用いられる。
反応温度は約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＶ）又は（Ｖ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００３０】
反応ｃ
式（ＶＩ）
【化２１】
2004161716.tif 000023
2004161716.tif 000024
〔式中、Ｇ２は水酸基または脱離基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）
【化２２】
2004161716.tif 000025
2004161716.tif 000026
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
前記式中、Ｇ２で示される「脱離基」としては、Ｇ１で示される「脱離基」と同様のものなどが用いられる。
Ｇ２が水酸基の場合、反応を阻害しない溶媒中、光延反応を利用してアルキル化することができる。
かかる溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のカルボン酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、その他アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等通常用いられる非プロトン性溶媒を用いることが出来る。なかでも、テトラヒドロフランが好ましい。
光延反応においては試薬として、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ビスジメチルアミド等のアゾジカルボン酸類と、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等のホスフィン類との組合せが好んで用いられる。また、シアノメチレントリブチルホスホラン等のホスホラン類を単独で用いることもできる。
該反応は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、アルコール類（ＶＩ）１〜２モル程度、光延反応試薬１〜３モル程度をテトラヒドロフラン中、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜４０時間、好ましくは０℃〜室温程度で１〜２０時間程度行うのがよい。
Ｇ２が脱離基の場合、塩基存在下に溶媒中でアルキル化することができる。
本アルキル化反応で用いる溶媒としては、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、テトラヒドロフランなどを用いる。
本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
また本反応は、反応促進剤としてヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム等のヨウ化物を添加することもできる。
本アルキル化反応は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対してアルキル化剤（ＶＩ）１〜３モル程度、炭酸カリウム１〜３モル程度を用い、ジメチルホルムアミド中、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜４０時間、好ましくは室温〜１００℃程度で１０〜２０時間程度行うのがよい。
【００３１】
反応ｄ
反応ｄは硫黄原子の酸化反応であり、化合物（Ｉａ）を溶媒中、酸化剤と反応させて化合物（Ｉｂ）を得るものである。
本反応で用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチルおよび水等を単独あるいは混合溶媒として用いることが出来る。中でも、ハロゲン化炭化水素類が好ましい。
酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のＮ−ハロカルボン酸アミド類、過ヨウ素酸、オキソン、過酸化水素水等があげられる。なかでも、ｍ−クロロ過安息香酸を用いるのが好ましい。また、酸化剤の添加量としては、化合物（Ｉａ）に対して当量よりやや過剰程度用いるのがよい。
本反応は通常、化合物（Ｉａ）の塩化メチレン溶液に氷冷下かきまぜながら、ｍ−クロロ過安息香酸を少量づつ加えた後、氷冷下〜室温で３〜２０時間程度撹拌するのが良い。
【００３２】
上記反応に用いた化合物（ＩＩＩ）および化合物（Ｖ）は、例えば以下に示す方法で製造することができる。
【化２３】
2004161716.tif 000027
2004161716.tif 000028
【００３３】
反応ｅ
反応ｅは、溶媒中で塩基の存在下、化合物（ＶＩＩａ）を式
【化２４】
2004161716.tif 000029
〔式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、Ｇ３は水酸基または脱離基を示し、その他の記号は前記と同意議を示す。〕で表される化合物と反応させて化合物（ＶＩＩＩａ）を得るものであり、反応ｃと同様のアルキル化方法などが用いられる。前記式中、Ｇ３で示される脱離基としては、Ｇ１で示される脱離基と同様のものなどが用いられる。
【００３４】
反応ｆ
反応ｆは硫黄原子の酸化反応であり、反応ｄと同様の方法などが用いられる。反応ｇ
反応ｇはアミノ基保護基の脱保護反応であり、自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、ピペリジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
反応ｈ
反応ｈは化合物（ＶＩＩａ）のアルキル化反応であり、反応ｃと同様の方法が用いられる。
反応ｉ
反応ｉは硫黄原子の酸化反応であり、反応ｄと同様の反応が用いられる。
【００３５】
化合物（ＶＩＩａ）は、例えば以下に示す方法で製造することができる。
【化２５】
2004161716.tif 000030
〔式中、Ｇ４は脱離基を示し、Ｂｚｌはベンジル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
反応ｊ
文献  １）ヘミッシェ  ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，），  １９６２年，  ９５，  ｐ．１５９７、および２）アンナーレン  デアヘミー（Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，），１９６６年，  ６９１，ｐ．１４２  に記載された方法またはそれらに準じた方法により、バルビツール酸誘導体（ＩＸ）をクロロ化することにより化合物（Ｘ）を製造することができる。
原料化合物（ＩＸ）は、市販化合物の購入またはマロン酸エステル類とベンジル尿素を塩基存在下に縮合環化することにより容易に入手可能である。
反応ｋ
前記式中、Ｇ４で示される脱離基としては、Ｇ１で示される脱離基と同様のものなどが用いられる。
化合物（Ｘ）を種々のアルキルジハライド（例、１−ブロモ−２−クロロエタン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１−ブロモ−４−クロロブタン、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパンなど）と、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン極性溶媒中、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、約５０〜約１００℃で１０〜２０時間程度反応させて、容易に化合物（ＸＩ）を得ることができる。
反応ｌ
反応ｌは、化合物（ＸＩ）を溶媒中、硫黄試薬と反応させて化合物（ＸＩＩ）を得るものである。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のカルボン酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、その他アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、通常用いられる非プロトン性溶媒を用いることが出来る。なかでも、カルボン酸アミドやスルホキシド類が好ましい。
硫黄試薬としては、水硫化ナトリウム（ＮａＳＨ）、硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ）および硫化アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｓ）などがあげられるが、水硫化ナトリウムを用いるのが好ましい。又、硫黄試薬の添加量は、化合物（ＸＩ）に対し２〜４倍量用いるのがよい。
本反応は、通常氷冷下〜室温程度で０．５〜１０時間程度行なう。好ましくは、化合物（ＸＩ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に氷冷下水硫化ナトリウムを加えた後、室温で１〜２時間程度撹拌するのがよい。
【００３６】
反応ｍ
反応ｍは、化合物（ＸＩＩ）の保護基であるベンジル基を除去する反応であり、溶媒中、化合物（ＸＩＩ）に脱ベンジル化剤を反応させて化合物（ＶＩＩａ）を得るものである。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類およびクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を用いることが出来る。なかでも、ベンゼン、トルエン、キシレン等が好ましい。
脱ベンジル化剤としては、三臭化ホウ素、金属ナトリウム−液体アンモニアおよび接触還元などが挙げられる。中でも三臭化ホウ素が最も簡便で好ましい。また、脱ベンジル化剤の添加量は化合物（ＸＩＩ）１モルに対して２〜１０モル程度、好ましくは２〜５モル程度使用するのが良い。
更に、本反応は通常、化合物（ＸＩＩ）のトルエン溶液に、三臭化ホウ素を加え、５〜４０時間程度、約５０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは溶媒の沸点程度で１０〜２０時間程度反応させるのがよい。
【００３７】
化合物（ＩＩ）は例えば以下の方法により製造することができる。
【化２６】
2004161716.tif 000031
〔式中、Ｒ４は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
反応ｎ
本反応はエステルからカルボン酸への加水分解反応であり、例えば酸による方法、塩基による方法、還元による方法、紫外光による方法、テトラブチルアンモニウムフルオリドによる方法、酢酸パラジウムによる方法等が挙げられ、これら一般的な方法あるいはその他の公知の手段を適宜選択して用いることができる。
酸による方法は主にｔ−ブチルエステルの場合に用いられ、使用される酸の好ましい例としては、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。塩基による方法は、通常低級アルキルエステルの場合に用いられ、使用される塩基の好ましい例としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム等のリン酸アルカリ土類金属、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素アルカリ金属ならびにアンモニア水等の無機塩基等が挙げられる。還元による方法は、例えばベンジルオキシメチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル等で保護されたカルボキシル基等の脱保護に適用される。使用される還元法の好ましい例としては、亜鉛／酢酸による還元、接触還元等が挙げられる。紫外光による方法は、例えばｏ−ニトロベンジルで保護されたカルボキシル基の脱保護に用いられる。テトラブチルアンモニウムフルオリドによる方法は、例えば２−トリメチルシリルエチル等のシリルエーテル型エステルならびにシリルエステル類から保護基を除去し、カルボキシル基を得る方法として用いられる。酢酸パラジウムによる方法は、例えばアリルエステルから保護基を除去してカルボキシル基を得る方法として用いられる。
本反応は、一般に溶媒中で行うのが有利である。使用される溶媒は、通常水、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのアミド類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の非プロトン性の極性溶媒、およびこれらの混合溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒等が用いられる。液状の酸または塩基は溶媒としても使用できる。反応は通常−２０℃ないし１００℃（好ましくは０℃ないし８０℃）の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間ないし２４時間、好ましくは０．５時間ないし６時間である。
反応о
本反応はアルデヒドからカルボン酸への酸化反応であり、酸化剤を用いた自体公知あるいはそれに準じた方法により行うことができる。
酸化剤としては、例えば、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ピコリン酸銀（ＩＩＩ）、過酸化カリウム、亜塩素酸ナトリウムと過酸化水素等が用いられる。好ましくは、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランとリン酸二水素カリウム水溶液との混合溶媒中において、亜塩素酸ナトリウムおよび過酸化水素を用いる方法であり、過酸化水素の替わりに２−メチル−２−ブテンを用いることもできる。反応は通常０℃ないし１００℃（好ましくは０℃ないし室温）の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間ないし２４時間、好ましくは０．５時間ないし６時間である。
【００３８】
化合物（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）において、それぞれ、Ｘ３およびＱが結合手であり、Ｙが２価の芳香族基である化合物（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＶａ）は、例えば以下の方法により製造することができる。
【化２７】
2004161716.tif 000032
反応ｐおよび反応ｑ
式（ＸＶ）
【化２８】
2004161716.tif 000033
〔式中、Ｍ１はヨウ素、臭素、塩素等のクロスカップリング反応可能なハロゲン原子、トリフラート基あるいはクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶ）又はその塩と、式（ＸＶＩ）あるいは式（ＸＶＩＩ）
【化２９】
2004161716.tif 000034
〔式中、Ｍ２はヨウ素、臭素、塩素等のクロスカップリング反応可能なハロゲン原子、トリフラート基あるいはクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）を表し、Ａｒは例えばフェニル基、ピリジル基、チエニル基等の２価の芳香族基を表し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩ）又は化合物（ＸＶＩＩ）、またはそれらの塩とを反応させて、化合物（ＸＩＩＩａ）又は化合物（ＸＩＶａ）を製造することができる。ただし、Ｍ１がヨウ素、臭素、塩素等のクロスカップリング反応可能なハロゲン原子あるいはトリフラート基である場合、Ｍ２はクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）を表し、Ｍ１がクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）である場合、Ｍ２はヨウ素、臭素、塩素等のクロスカップリング反応可能なハロゲン原子あるいはトリフラート基を表す。
本法は化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＶＩ）又は化合物（ＸＶＩＩ）とを金属触媒存在下にクロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応等）させることにより、化合物（ＸＩＩＩａ）又は化合物（ＸＩＶａ）を製造する方法である。
本反応は通常塩基の存在下に行い、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、リン酸三カリウムなどの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチロリチウム、ｓｅｃ−ブチロリチウム、ｔｅｒｔ−ブチロリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本クロスカップリング反応は、一般に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。かかる金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例、パラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）  と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど〕、ロジウム化合物〔例、塩化トリ（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど〕、コバルト化合物、白金化合物などが用いられるが、なかでも、パラジウムやニッケル化合物が好ましい。これらの触媒の使用量は化合物（ＸＶ）１モルに対して約１〜０．０００００１モル、好ましくは約０．１〜０．０００１モルである。
本反応において、化合物（ＸＶ）１モルに対して化合物（ＸＶＩ）又は化合物（ＸＶＩＩ）約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モル、塩基約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルが用いられる。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。反応時間は化合物（ＸＶ）、化合物（ＸＶＩ）又は化合物（ＸＶＩＩ）、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約２００時間、好ましくは約５分間〜約１００時間である。
【００３９】
化合物（ＸＩＩＩ）および（ＶＩ）において、それぞれＱが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１−である場合は、例えば以下の方法により製造することができる。
【化３０】
2004161716.tif 000035
2004161716.tif 000036
反応ｒおよび反応ｓは反応ｂと同様の方法が、また反応ｔは反応ａと同様の方法が用いられる。
化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法（例えば特開平５−０５１３８３号公報、特開平５−０３９２２１号公報、特開平８−０８１４６７号公報、欧州特許出願公開第４７１２３６号明細書、国際公開第９６／０２５４２号パンフレット、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー・チミカ・セラピューティカ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ），１９７８年，第１３巻，第３号，ｐ．２７１−２７６などに記載の方法）又はそれらに準ずる方法によって製造される。
例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を有する化合物（ＸＸＩＩＩ）は、２−アミノピリジン誘導体（ＸＸＩ）とα−ハロケトン類  （ＸＸＩＩ）  を無溶媒または溶媒の存在下に縮合反応させることにより製造することができる。使用される溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されず、使用される溶媒としては、通常水、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の非プロトン性の極性溶媒等が用いられる。化合物（ＸＸＩＩ）は化合物（ＸＸＩ）１当量に対し通常１当量ないし大過剰（好ましくは１ないし１０当量）反応させるのがよい。反応は、通常０℃ないし２００℃（好ましくは２５℃ないし１００℃）の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間ないし７日間、好ましくは１時間ないし２日間である。また本反応は、必要に応じて塩基の存在下で反応を行ってもよい。このような塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基等が用いられる。塩基の使用量は化合物（ＸＸＩ）１当量に対し通常１当量ないし大過剰（好ましくは１当量ないし１０当量）である。
化合物（ＸＸＩＩＩ）に、例えば水酸化ナトリウム、水硫化ナトリウム、アンモニアまたは一級アミン等を反応させることにより化合物（ＩＶａ）を製造することができる。
【化３１】
2004161716.tif 000037
〔式中の、ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基を表し、ＨａｌおよびＨａｌ’はそれぞれハロゲン原子を表し、Ｑ’は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１−（Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示す。〕
【化３２】
2004161716.tif 000038
〔式中の、Ｒｃは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒｄは水素原子またはハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
さらに化合物（ＩＶａ）の  Ｒｂが水素原子の場合、反応ｓで記載したように、化合物（ＩＶｂ）をブロモ酢酸エステルあるいはクロロ酢酸エステルを用いてアルキル化反応を行って化合物（ＸＩＩＩｃ）に変換し、つづいてホルミル化またはアシル化を行った後、閉環反応を行うことにより化合物（ＸＩＩＩｄ）の三環性縮合含窒素複素環化合物を製造することができる。
本アシル化工程におけるホルミル化剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−オキシ塩化リン（Ｖｉｌｓｍｉｅｒ  試薬）等が挙げられ、ホルミル化剤を１当量ないし５０当量、好ましくは１当量ないし１０当量使用する。アシル化剤としてはアシル反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸イミダゾリド、活性エステル、酸無水物等）が用いられる。例えば化合物（ＸＩＩＩｃ）１当量に対して水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を１当量ないし３当量反応させた後、ホルムアミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−メチルホルムアニリド等）あるいはギ酸エステル類（ギ酸メチル、ギ酸エチル等）を１当量ないし１０当量好ましくは２当量ないし５当量反応させて行うこともできる。該ホルミル化の溶媒としては、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は０．５時間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。反応温度は−１００℃から５０℃好ましくは−８０℃ないし３０℃で行うことができる。
閉環反応はホルミル化の条件下進行させることができる。この際用いる溶媒としては、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は０．５時間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。反応温度は−２０℃から１５０℃好ましくは８０℃から１２０℃で行うことができる。また、得られたホルミル体をさらに１当量ないし大過剰、好ましくは１当量ないし５０当量の酢酸等の酸で、０℃ないし１５０℃好ましくは８０℃ないし１３０℃で１時間ないし２４時間好ましくは１０時間ないし２０時間処理することにより閉環反応を進行させ、化合物（ＸＩＩＩｄ）を得ることができる。この際用いる溶媒としては、例えばカルボン酸類（例えば、酢酸、ギ酸等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。
【００４０】
化合物（Ｉ）のＸ１、Ｘ２、Ｑ、Ｙおよび環Ａが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
例えばカルボキシル基の場合、例えばエステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。チオール基の場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エステル基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
【００４１】
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
また、前記した化合物（Ｉ）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ，  １４Ｃ，  ３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００４２】
本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、ＪＮＫを選択的に阻害し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＪＮＫ選択的阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、ＪＮＫ関連疾患、例えば、慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、糖尿病性腎症、血管内皮機能低下、動脈硬化症または冠血管形成術後再狭窄などの循環器系疾患、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎などの炎症性疾患、喘息、アレルギー疾患、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害などの神経変性疾患、脊椎損傷、脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、自己免疫性疾患、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶などの予防治療剤として用いることができる。好ましくは、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害、臓器移植後の拒絶等の予防治療剤である。
本発明の化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、心不全においては、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、利尿薬、ジギタリス製剤、ＡＮＰまたはＢＮＰ製剤、Ｃａ感受性増強薬、抗凝固薬、抗不整脈薬、ＰＤＥ阻害薬等と併用可能であり、埋め込み型人工心臓、バチスタ手術や心移植を受けた場合にも適用可能である。また例えば、急性心筋梗塞または心筋梗塞予後においては、抗血栓薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、高脂血症治療薬（スタチン製剤など）、糖尿病治療薬、ＰＴＣＡやＣＡＢＧなどの冠血管再建術等と併用可能である。また例えば、慢性関節リウマチにおいては、非ステロイド抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、メトトレキサート、ステロイド（プレドニゾロンなど）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ−α薬、ＣＯＸ−ＩＩ阻害薬等と併用可能である。
さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例：抗体、ワクチン製剤など）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７など）  、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦなどの成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイなどのＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はＨＤＬ−コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（人工血管や心筋細胞シート）と併用することも可能である。
【００４３】
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。
【００４４】
化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）又はその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【００４５】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
更に、化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。
【００４６】
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、心不全（心筋症）、心筋梗塞予後、心筋炎、リウマチなどの患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は有効成分（化合物（Ｉ）又はその塩）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【００４７】
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【００４８】
【発明の実施の形態】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧｅｍｉｎｉ  ２００型またはＭｅｒｃｕｒｙ３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をＨｚで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＩＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。
実施例において、ＨＰＬＣは以下の条件により測定し、純度等を決定した。
測定機器：島津製作所  ＬＣ−１０Ａｖｐシステム（特記なき場合）またはアジレント１１００システム
カラム：ＣＡＰＳＥＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０  Ｓ−３  μｍ，  ２．０  Ｘ  ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；  ０．１％  トリフルオロ酢酸  含有水、
Ｂ液；  ０．１％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：（Ａ法）：  ０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），  ２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），  ２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），  ２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），  ３．４５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、または（Ｂ法）：  ０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），  ４．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），  ５．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５），  ５．５１分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），  ８．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：１０  μｌ、流速：０．５  ｍｌ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  プラットフォームＩＩ、ウオーターズ社  ＺＱ、ウオーターズ社  ＺＭＤ、または日本電子株式会社  ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：  ＡＰＣＩ）、電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ：  ＥＳＩ）、または高速原子衝突イオン化法（Ｆａｓｔ  Ａｔｏｍ  Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ  ：  ＦＡＢ）
参考例、実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、以下に記した分取ＨＰＬＣ機器あるいは中圧分取ＬＣ機器を用いた。
１）分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５  μｍ，  ５０  Ｘ  ２０  ｍｍｍ
溶媒：Ａ液；  ０．１％  トリフルオロ酢酸  含有水、
Ｂ液；  ０．１％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：  ０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），  １．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），  ４．７５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），  ７．３０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００），  ７．４０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０），  ７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
流速：２５  ｍｌ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
２）中圧分取ＬＣ機器：モリテックス社ハイスループット精製システム（ｐｕｒｉｆ  ８）カラム：山善株式会社  ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ  ＣＯＬＵＭＮ  （シリカゲル：４０μｍ、６０Å）、２６  ｘ  １００  ｍｍまたは              ２０  ｘ  ６５  ｍｍ
流速：２０  ｍｌ／分
検出法：ＵＶ  ２５４ｎｍ    混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍｌ中のｇ数を表わす。また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ        ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ        ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ        ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ        ：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ      ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ        ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ      ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ      ：ブロード  シングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ            ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
ＣＤＣｌ３    ：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６ ：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ  ：プロトン核磁気共鳴
ＷＳＣ    ：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ    ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ    ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
プライマーＪＮＫ１−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：２〕
プライマーＪＮＫ１−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
プライマーＭＫＫ７−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：４〕
プライマーＭＫＫ７−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：５〕
プライマーＣＡＭ７−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：６〕
プライマーＣＡＭ７−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：７〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：８〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｌの塩基配列を示す。
【００４９】
【実施例】
参考例１
５−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・臭化水素酸塩
【化３３】
2004161716.tif 000039
２−アミノ−６−クロロピリジン１９．２８ｇ（１５０ミリモル）のエタノ−ル１５０ｍｌ溶液に、ブロモアセトン２５ｇ（１８０ミリモル）を室温で加え、６４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。残留物を再結晶（溶媒：エタノール−酢酸エチル）により精製して、表題化合物２０．２２ｇ（５４．５％，淡茶色結晶）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ２００ＭＨｚ）  δ：  ２．５２（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ），  ７．５０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８  ，６．８Ｈｚ），  ７．７３−７．８５（２Ｈ，  ｍ），  ７．９６（１Ｈ，  ｓ）．
【００５０】
参考例２
５−メルカプト−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化３４】
2004161716.tif 000040
窒素雰囲気下、水硫化ナトリウム溶液７０ｍｌに、５−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・臭化水素酸塩１７．３３ｇ（７０ミリモル）を室温で加え、９０℃で２４時間撹拌した。冷却後、ｐＨ３−４になるまで反応液に濃塩酸を加えた。生じた沈殿を濾取、水で洗浄後、乾燥して、表題化合物１２．３２ｇ（ｑｕａｎｔ，黄色粉末）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ２．４２（３Ｈ，  ｓ），  ６．８５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．２８（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），
８．１３（１Ｈ，  ｓ）．
【００５１】
参考例３
９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化３５】
2004161716.tif 000041
ｉ）  ベンジル尿素１００ｇ（６６６ミリモル）とフェニルマロン酸ジエチル１５６．８ｇ（６６６ミリモル）のメタノール３４０ｍｌ懸濁液に、４．１Ｍのナトリウムメチラ−ト溶液１６４ｍｌ（６６６ミリモル）を室温で加え、１６時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。残渣を水に溶解し、不溶物を濾過した後、濾液をｐＨ３−４になるまで濃塩酸を加えた。生じた沈澱を濾取し、水、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルにて洗浄した後、乾燥して３−ベンジル−５−フェニルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ）−トリオン（１６３．２３ｇ、８３．３％，白色結晶）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ４．６１（１Ｈ，  ｓ），  ５．０６（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．１４−７．４３（１０Ｈ，  ｍ），  ８．４９（１Ｈ，  ｓ）．
ｉｉ）  ５０％エタノール６４ｍｌにオキシ塩化リン３００ｍｌ（８４４ミリモル）を、氷冷下で撹拌しながら滴下した。この溶液に３−ベンジル−５−フェニルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ）−トリオン１２０ｇ（３８０ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を５０℃で３０分撹拌した後、１００℃で９０分撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水中にあけて１時間撹拌した。生じた沈澱を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄、乾燥して、３−ベンジル−６−クロロ−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１２．８９ｇ、９４．７％，淡白色結晶）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ４．９８（２Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．４０（１０Ｈ，  ｍ）．
ｉｉｉ）  ３−ベンジル−６−クロロ−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７８．１９ｇ（２５０ミリモル）と炭酸カリウム５５．３ｇ（４００ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ｍｌ懸濁液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン４９．４ｍｌ（５００ミリモル）を室温で加えた。この混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、反応液を濃縮乾固して得られる残渣をクロロホルム−水に溶解させ、有機層を水洗した後、乾燥した。溶媒を留去して得られる油状物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）で精製して、３−ベンジル−６−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７１．８９ｇ、７３．９％，黄色油状物）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：２．１８−２．３０（２Ｈ，  ｍ），  ３．４４−３．６７（２Ｈ，  ｍ），  ４．２９−４．３６（２Ｈ，  ｍ），  ５．１６（２Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．５６（１０Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ３０３２，  ２９６８，  １７１１，  １６４９，  １６１２，  １４３１，  １３６０，  １２８１，  ７５２，  ７００，  ５１３  ｃｍ−１．
ｉｖ）  ３−ベンジル−６−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７１．８９ｇ（１８４．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５０ｍｌ溶液に、水硫化ナトリウム・ｎ水和物２９．８ｇを氷冷下で加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン−水に溶解させ、有機層を水洗・乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗結晶をジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶して７−ベンジル−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（１７．５２ｇ、２７．１％，白色結晶）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ２．２１（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝５．８Ｈｚ），  ２．９４（２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．０５−４．１１（２Ｈ，  ｍ），  ５．１７（２Ｈ，  ｓ），  ７．２３−７．４２（８Ｈ，  ｍ），  ７．５３−７．５８（２Ｈ，  ｍ）．
ｖ）  ７−ベンジル−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド−［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン１７．５２ｇ（５０ミリモル）のトルエン５００ｍｌ溶液に、三臭化ホウ素２５ｇ（１００ミリモル）を氷冷下で加え、１６時間加熱還流した。冷却後、反応液にメタノール１００ｍｌを加え、３０分撹拌した。濃縮乾固した後、残渣にメタノール−ジエチルエーテルを加え、析出した沈澱物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して、９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（４．２１ｇ、３２．４％，淡白色結晶）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ２．１１（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ２．９９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．８８−３．９３（２Ｈ  ，ｍ），  ７．１６−７．２１（２Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．３９（３Ｈ，  ｍ），  １１．３７（１Ｈ，  ｓ）．
【００５２】
参考例４
種々のマロン酸エステル誘導体を用いて、参考例３と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉ）  ９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化３６】
2004161716.tif 000042
ｍ．ｐ．  １９６．０−１９８．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ２．１０（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ３．１３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．３８（３Ｈ，  ｓ），  ３．８１−３．８６（２Ｈ，  ｍ），  １１．２０（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３１５１，  ３０２２，  ２８１９，  １６８７，  １６５０，  ７５０，  ７０２  ｃｍ−１．
ｉｉ）  ９−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化３７】
2004161716.tif 000043
ｍ．ｐ．  ２２７．０−２２９．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ２．０２−２．１４（２Ｈ，  ｍ），  ３．１０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ３．６９（２Ｈ，  ｓ），  ３．８２−３．８８（２Ｈ，  ｍ），  ７．０２−７．２３（５Ｈ，  ｍ），  １１．３３（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７１１，  １６３３，  １５５１，  １４５６，  ７０４  ｃｍ−１．
ｉｉｉ）  ９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化３８】
2004161716.tif 000044
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．２０（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ２．０９（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．０２（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．１２（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．８４−３．９０（２Ｈ，  ｍ），  １１．０９（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３０１６，  １６７８，  １５４５，  １４５２，  ６８５  ｃｍ−１．
ｉｖ）  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化３９】
2004161716.tif 000045
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ２．０４−２．２０（２Ｈ，  ｍ），  ３．０７−３．２０（２Ｈ，  ｍ），  ３．８２（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ５．５１（１Ｈ，  ｓ），  １１．６６（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３０８０，  １７３８，  １６０３，  １５６６，  １３２７，  １２６０  ，１１４２，  ９６２，  ８２４，  ６０８ｃｍ−１．
【００５３】
参考例５
７−（４−クロロブチル）−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４０】
2004161716.tif 000046
９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン５．２８ｇ（２０．３ミリモル）と炭酸カリウム２．８０ｇ（２０．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌ懸濁液に、１−ブロモ−４−クロロブタン３．４６ｍｌ（３０ミリモル）を室温で加え、６０℃で２時間、次いで１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液を濃縮乾固した。残渣を塩化メチレン−水に溶解し、有機層を水洗・乾燥した。溶媒を留去して得られる油状物をカラムクロマトグラフィ−（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）で精製して、表題化合物４．５８ｇ（６４．５％，淡白色粉末）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７３−１．７９（４Ｈ，  ｍ），  ２．２５（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ２．９７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．９９−４．２３（６Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２９（２Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．４３（３Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ２９５４，  １７２０，  １６８７，  １６２８，１４３９，  １１８０，  ７７７，  ７１７，  ６９８，  ５３２  ｃｍ−１．
【００５４】
参考例６
６−（４−クロロブチル）−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
【化４１】
2004161716.tif 000047
ｉ）  ６−クロロ−３−（４−クロロブチル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２．４３ｇ（７．７ミリモル）と炭酸カリウム１．７０ｇ（１２．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ懸濁液に、１−ブロモ−２−クロロエタン１．２５ｍｌ（１５ミリモル）を室温で加え、６０℃で２時間、次いで１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン−水に溶解し、有機層を水洗・乾燥した。溶媒を留去して得られる油状物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）で精製して、６−クロロ−３−（４−クロロブチル）−１−（２−クロロエチル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１．５６ｇ（５４．５％，白色粉末）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８０−１．８８（４Ｈ，  ｍ），  ３．４２−３．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．５４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．９９−４．０７（２Ｈ，  ｍ），  ４．５１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．３０−７．４４（５Ｈ，  ｍ）．
ｉｉ）  ３−（４−クロロブチル）−６−クロロ−１−（２−クロロエチル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１．５６ｇ（４．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に、水硫化ナトリウム・ｎ水和物０．９４ｇを氷冷下で加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン−水に溶解させ、有機層を水洗・乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗結晶をジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶して６−（４−クロロブチル）−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン１．４１ｇ（ｑｕａｎｔ．，無色結晶）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７９−１．８８（４Ｈ，  ｍ），  ２．５１−２．６３（０．８Ｈ，  ｍ），  ３．３０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．５４−３．６１（１．８Ｈ，  ｍ），  ３．９４−４．０４（２Ｈ，  ｍ），  ４．４４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．３０−７．４１（５Ｈ，  ｓ）．
【００５５】
参考例７
参考例５と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉ）  ７−（４−クロロブチル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４２】
2004161716.tif 000048
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７６−１．８７（４Ｈ，  ｍ），  １．９７（３Ｈ，  ｓ），  ２．１７−２．２９（２Ｈ，ｍ），  ３．１０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ３．４１−３．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．９６−４．０６（４Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ２９５４，  １６９３，  １６３３，  １５７９，  １４５４，  ７６１，  ４５７  ｃｍ−１．
ｉｉ）  ９−ベンジル−７−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４３】
2004161716.tif 000049
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７８−１．８５（４Ｈ，  ｍ），  ２．１６−２．２６（２Ｈ，  ｍ），  ３．０８（２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．４０−３．５９（２Ｈ，  ｍ），  ３．８６（２Ｈ，  ｓ），  ３．９７−４．０７（４Ｈ，  ｍ），  ７．１８−７．３０（５Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ２９５６，  １６９３，  １６３３，  １６３３，  １５７１，  １４４６，  ７５０，  ７００，  ５１９  ｃｍ−１  ．
ｉｉｉ）  ７−（４−クロロブチル）−９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４４】
2004161716.tif 000050
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．２８（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．７７−１．８６（４Ｈ，  ｍ），  ２．１５−２．２６（２Ｈ，  ｍ），  ３．０８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．１３（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．４１−３．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．９５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．０４−４．１０（２Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ２９５６，  １６９１，  １６３７，  １５６０，  １４３９，  ７７７，  ７５２  ｃｍ−１．
ｉｖ）  ７−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４５】
2004161716.tif 000051
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７８−１．８３（４Ｈ，  ｍ），  ２．２１−２．３２（２Ｈ  ，ｍ），  ３．０８（２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ３．４１−３．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．９２−４．０３（４Ｈ，  ｍ），  ５．７０（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：１６８９，  １６４５，  １５６８，  １４３７，  ７５８ｃｍ−１．
【００５６】
参考例８
７−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４６】
2004161716.tif 000052
７−（４−クロロブチル）−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン４．５８ｇ（１３．１ミリモル）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液に、５０％ｍ−クロロ過安息香酸３．４５ｇ（２０ミリモル）を氷冷下で加え、１時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、濾液を水酸化ナトリウム水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた油状物（１−オキソ体）は精製することなく次の反応に用いた。粗生成物の酢酸１０ｍｌ溶液に３０％過酸化水素水１．２５ｍｌ（４０ミリモル）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌した。冷却後、反応液を氷水中にあけ、水層を水酸化ナトリウム水で中和した（ｐＨ〜８）。析出した結晶を濾取し、水−ｎ−ヘキサンで洗浄後、乾燥して、表題化合物４．３７６ｇ（８７．２％，白色粉末）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８０−１．８７（４Ｈ，  ｍ），  ２．５０（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．３６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．４０−３．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．９９−４．０６（２Ｈ，  ｍ），  ４．２５−４．３２（２Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３４（２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４４（３Ｈ，  ｍ）．
【００５７】
参考例９
参考例８と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉ）  ７−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４７】
2004161716.tif 000053
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７８−１．８５（４Ｈ，  ｍ），  ２．３７（３Ｈ，  ｓ），  ２．５１（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ３．４４−３．５２（２Ｈ，  ｍ），  ３．５７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ４．００（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．１１（２Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ２９６０，  １７０１，  １６５３，  １４８６，  １３２１，  １１３４，  ７６２，  ５６５，  ４８０  ｃｍ−１．
ｉｉ）  ９−ベンジル−７−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４８】
2004161716.tif 000054
ｍ．ｐ．  １０３．０−１０５．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７２−１．８０（４Ｈ，  ｍ），  ２．４７（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．３６−３．５３（４Ｈ，  ｍ），  ３．９４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．１６（２Ｈ，  ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ４．２７（２Ｈ，  ｓ），  ７．１７−７．３８（５Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２９６２，  １７０５，  １６４５，  １４４６，  １３１９，  １１３６，  ７６８，  ６９８  ，５８８，  ５６７，  ４７８  ｃｍ−１．
ｉｉｉ）  ７−（４−クロロブチル）−９−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４９】
2004161716.tif 000055
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．３５（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  １．７８−１．８４（４Ｈ，  ｍ），  ２．５０（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ３．４２−３．６１（４Ｈ，  ｍ），  ３．８３（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．９６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．０６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０３，  １６４９，  １４３９，  １３２７，  １１３６  ｃｍ−１．
ｉｖ）  ７−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化５０】
2004161716.tif 000056
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７９−１．８５（４Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．６１（４Ｈ，  ｍ），  ３．９８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．１５−４．２２（２Ｈ，  ｍ），  ６．４８（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：１７０９，  １６６６，  １３２３  ，１１４６，  ７６０，  ５９２，  ４６９ｃｍ−１．
ｖ）  ６−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
【化５１】
2004161716.tif 000057
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８２−１．８９（４Ｈ，  ｍ），  ３．５１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．５５−３．６１（２Ｈ，  ｍ），  ４．０２−４．０９（２Ｈ，  ｍ），  ４．３５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．４６（５Ｈ，  ｓ）．
【００５８】
参考例１０
７−（３−アミノプロパン−１−イル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン・塩酸塩
【化５２】
2004161716.tif 000058
ｉ）６−クロロウラシル１４．６５ｇ（１００ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン４７．２３ｇ（３００ミリモル）と炭酸カリウム５５．２８ｇ（４００ミリモル）とをＤＭＦ１５０ｍｌに加えた混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加温した。反応後、反応液を氷水中にあけ、この混合物に酢酸エチル２５０ｍｌを加え抽出した。有機層を精製水２００ｍｌで３回水洗し、さらに飽和食塩水２００ｍｌで水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、１，３−ビス（３−クロロプロパン−１−イル）−６−クロロウラシル１９．４７ｇ（収率６５．０％）を無色液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ２．２０（４Ｈ，  ｍ），  ３．４０−３．６６（４Ｈ，  ｍ），  ４．１１（２Ｈ，  ｍ），  ４．２４（２Ｈ，  ｍ），  ５．９４（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  １７１２，  １６５２，  １６０６，  １４３７，  １４１９  ｃｍ−１．
ｉｉ）１，３−ビス（３−クロロプロパン−１−イル）−６−クロロウラシル９．６８ｇ（３２．３１ミリモル）をＤＭＦ４０ｍｌに溶解させた溶液に０℃で７０％水硫化ナトリウム５．２３ｇ（６４．６２ミリモル）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応後、反応液を氷水中にあけ、混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を２００ｍｌの精製水で３回洗浄し、さらに飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、７−（３−クロロプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン５．７４ｇ（収率６８．１％）を白色固体として得た。  ｍ．ｐ．  ８７．０−８８．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ２．１３（２Ｈ，  ｍ），  ２．２９（２Ｈ，  ｍ），  ３．０８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．９８−４．０３（４Ｈ，  ｍ），  ５．７１（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０７，  １６５１，  １４４１，  １２３９  ｃｍ−１．
ｉｉｉ）７−（３−クロロプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン１４．１３ｇ（５４．１９ミリモル）をＤＭＦ１００ｍｌに溶かした溶液にフタルイミドカリウム１５．０５ｇ（８１．２９ミリモル）とよう化ナトリウム８．１２ｇ（５４．１９ミリモル）とを加え、１００℃で９０分加温した。反応後、反応液を１００ｍｌの氷水中に注ぎ、さらに酢酸エチル２５０ｍｌを加えて抽出した。有機層を１００ｍｌの精製水で３回洗浄し、１００ｍｌの飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル）で精製し、７−（３−フタルイミドプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン１２．５８ｇ（収率６５．０％）を白色固体として得た。  ｍ．ｐ．  １８５．０−１８８．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．９７−２．１３（２Ｈ，  ｍ），  ２．１８−２．３３（２Ｈ，  ｍ），  ３．０７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ３．７６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．９５−４．０５（４Ｈ，  ｍ），  ７．６８−７．８６（４Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３０７５，  １７１９，  １６４７，  １４３７，  １３９７，  ８９７，  ７２０  ｃｍ−１．
ｉｖ）７−（３−フタルイミドプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン３．３５ｇ（９．３７ミリモル）とヒドラジン・１水和物０．７０ｇ（１４．０６ミリモル）とをエタノ−ル５０ｍｌに加え、反応液を１時間加熱還流した。反応後、反応液を室温まで冷却し、析出した沈澱（フタライド）を濾別した。沈澱を少量のエタノ−ルで洗浄し、濾液と洗液とを合わせ減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を再びエタノ−ル２０ｍｌに溶かした溶液に、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６．１４ｇ（２８．１１ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン２．０２ｇ（収率６３．１％）を無色液体として得た。ｍ．ｐ．  １３７．０−１３９．０℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７３−１．８８（２Ｈ，  ｍ），  ２．１９−２．２３（２Ｈ，  ｍ），  ３．０３−３．１６（４Ｈ，  ｍ），  ３．９７−４．０３（４Ｈ，  ｍ），  ５．３４（１Ｈ，  ｂｒｓ，  ＮＨ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３２９５，  ２９８０，  １６９４，  １６７１，  １６４７，  １５３７，  １３７０，  １２９１，  １１８１，  ８４１，  ７６２  ｃｍ−１．
ｖ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン２．０２ｇ（５．９２ミリモル）をジクロロメタン２５ｍｌに溶かした溶液にｍ−クロロ過安息香酸５．１１ｇ（２９．６ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。反応後、析出したｍ−クロロ安息香酸を濾別し、濾液にジクロロメタン５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、次いで飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル）で精製し、７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン−１−イル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン１．２９ｇ（収率５８．２％）を白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．４４（９Ｈ，  ｓ），  １．７２−１．８８（２Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．６１（２Ｈ，  ｍ），  ３．０３−３．１８（２Ｈ，  ｍ），  ３．４８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．０２（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．１５−４．２１（２Ｈ，  ｍ），  ５．０９（１Ｈ，  ｂｒｓ，  ＮＨ）．
ｖｉ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン−１−イル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン１．３０ｇ（３．４８ミリモル）をエタノ−ル１０ｍｌに溶かした溶液に濃塩酸１．４３ｍ（１７．４１ミリモル）を加え、室温で一時間撹拌して７−（３−アミノプロパン−１−イル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン・塩酸塩を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７７−１．９７（２Ｈ，  ｍ），  ２．３６−２．５２（２Ｈ，  ｍ），  ２．６９−２．９１（２Ｈ，  ｍ），  ３．７０−３．７７（２Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．９９（４Ｈ，  ｍ），  ７．９６（３Ｈ，  ｂｒｓ，  ＮＨ）．
【００５９】
参考例１１
参考例１０の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
ｉ）  ７−（３−アミノプロピル）−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン・塩酸塩
【化５３】
2004161716.tif 000059
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  １．７４−１．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７２−２．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．１６−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （３Ｈ，  ｂｒ）．
ｉｉ）  ７−（３−アミノプロピル）−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン・塩酸塩
【化５４】
2004161716.tif 000060
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  １．７６−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６８−２．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．８３−４．０２  （４Ｈ，  ｍ），  ７．１４−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．４６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８８  （３Ｈ，  ｂｒ）．
【００６０】
参考例１２
２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸
【化５５】
2004161716.tif 000061
ｉ）５−メルカプト−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３１．２ｇ（１９０ミリモル）とトリエチルアミン２９．１ｍｌ（２０９ミリモル）のエタノ−ル２３０ｍｌ溶液に、ブロモ酢酸エチル２３．２ｍｌ（２０９ミリモル）を室温で加え、１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（溶出液：酢酸エチル→酢酸エチル／エタノ−ル＝１０／１）で精製して、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ酢酸エチル３８．９２ｇ（８１．８％，淡褐色油状物）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．１７（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ２．４９（３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ），  ３．６６（２Ｈ，  ｓ），  ４．１２（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．００（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．４，  ７．０Ｈｚ），  ７．１０（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ８．８Ｈｚ），  ７．５２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．６５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ２９８１，  １７３６，  １４８９，  １３２１，  １１５３，  １０２８，  ７８１，  ７３５  ｃｍ−１．
ｉｉ）オキシ塩化リン４６．６ｍｌ（５００ミリモル）を、氷冷下撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに滴下した後、室温で３０分撹拌した。次いで、氷冷下、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ酢酸エチル４７．２６ｇ（２００ミリモル）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水中にあけ、５０％水酸化ナトリウム水（約９０ｍｌ）で中和した（ｐＨ８−９）後、酢酸エチルで抽出（４回）した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸エチルの粗結晶１５．５３ｇ（約５９．６ミリモル，紫色固体）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．３０（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ２．１２（３Ｈ，  ｓ），  ４．２２（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ５．６２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ６．０Ｈｚ），  ６．４４−６．５７（２Ｈ，  ｍ），  ６．７７（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １６８９，  １６０５，  １４８３，  １２４６，  ７８９，  ７４４  ｃｍ−１．
ｉｉｉ）２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸エチル１５．１８ｇ（５８．３ミリモル）のエタノ−ル１００ｍｌ溶液に２規定水酸化ナトリウム水６０ｍｌ（１２０ミリモル）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸で中和した。生成した沈澱を濾取し、水、次いでアセトンで洗浄して目的物を１０．４９ｇ（７７．４％，燈色粉末）得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ２．０４（３Ｈ，  ｓ），  ５．８９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  ６．８Ｈｚ），  ６．４９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  ９．２Ｈｚ），  ６．６５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  ９．２Ｈｚ），  ６．８２（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：１６３５，  １５００，  １３２７，  ７８３，  ７４６，  ６１５  ｃｍ−１．
【００６１】
参考例１３
５−ジメチルアミノメチル−３−トリクロロアセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化５６】
2004161716.tif 000062
ｉ）  ５−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・塩酸塩０．６１ｇ（３．０ミリモル）とジメチルアンモニウムクロリド０．４９ｇ（６．０ミリモル）のアセトニトリル３０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２．５１ｍｌ（１８ミリモル）を室温で加え、１時間加熱還流した。冷却後、生じた沈殿を濾去し、母液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．５４ｇ（ｑｕａｎｔ．，淡燈色油状物）を得た。ＮＭＲよりほぼ単一なので、このまま次の反応に用いた。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  ２．２８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．６５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  ７．０  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ８．８  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）  ３３８８，  ２９４５，  ２８２３，  ２７７３，  １６３９，  １５１４，  １３００，  １１４７，  １０３９，  １０１７，  ８４５，  ７８５，  ７４６  ｃｍ−１．
ｉｉ）  ５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．５４ｇ（３ミリモル）と４−ジメチルアミノメチルピリジン２．７５ｇ（２２．５ミリモル）のクロロホルム３０ｍｌ溶液にトリクロロアセチルクロリド１．６７ｍｌ（１５ミリモル）を室温で加え、７．５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水中にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。ジクロロメタンで抽出、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、目的物２５０ｍｇ（２６．０％，黄色粉末）を得た。ｍ．ｐ．  ９２．０−９３．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．８７  （６Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ８．８  Ｈｚ），  ８．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  １６８０，  １４７５，  １２９２，  １１７６，  ７４３，  ６４８  ｃｍ−１．
【００６２】
参考例１４
３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボン酸
【化５７】
2004161716.tif 000063
ｉ）  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル酢酸メチル９．５１ｇ（５０ミリモル）、トリエチルアミン１３．９４ｍＬ（１００ミリモル）、ピリジン８．０９ｍＬ（１００ミリモル）のジクロロメタン２００ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸無水物を０℃で加えた後、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄して、３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボン酸メチル９．９８ｇ（淡茶色粉末，７４％）を得た。ｍ．ｐ．  １５６．５−１５８．５℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ４．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ８．２２  （１Ｈ，ｍ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ８．８７  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  １７３０，  １５３３，  １４９７，  １１５５  ｃｍ−１．
ｉｉ）３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボン酸メチルのエタノール（２０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）混合溶液に、２規定水酸化ナトリウム水２２ｍＬ（４４ミリモル）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を氷令下、濃塩酸を加えて、ｐＨ４に調整した。生じた沈殿をろ取し、エタノール−ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して目的物２．２６ｇ（黄色粉末，８９％）を得た。ｍ．ｐ．  ＜２５０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ８．３４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ９．１２  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  １７０９，  １４９５，  １３０４，  １１６９  ｃｍ−１．
【００６３】
参考例１５
４−クロロ−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−３−カルボン酸
【化５８】
2004161716.tif 000064
ｉ）  ５−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・塩酸塩１９．４ｇ（８９．２ミリモル）、ピリジン３６．１ｍＬ（４４６ミリモル）のジクロロメタン２００ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸無水物６３．０ｍＬ（４４６ミリモル）を０℃で１時間掛けて加えた後、トリエチルアミン３１．１ｍＬ（２２３ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を氷水中にあけ、２規定水酸化ナトリウム水で中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）で精製して、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン１７．９６ｇ（淡黄色固体，８２％）を得た。ｍ．ｐ．  １０８．０−１１０．０℃（ｄｅｃ．）；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ８．１２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ８．７０  （１Ｈ，ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  １５２７，  １３２８，  １２８８，  １１７８，  １１２２  ｃｍ−１．
ｉｉ）４−クロロ−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン３．１１ｇ（１２．７ミリモル）と濃塩酸１３．５ｍＬ（２５４ミリモル）の混合物を、１２０−１３０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水中にあけた。混合物に水酸化ナトリウム水を加えて、ｐＨ３−４に調整した。生じた沈殿をろ取し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄、乾燥して目的物１．９６ｇ（暗緑色粉末，７０％）を得た。ｍ．ｐ．  ＜２４０℃（ｄｅｃ．）；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ８．２０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．８１  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  １７１２，  １４６８，  １２８２，  １１９０，  １１２８  ｃｍ−１．
【００６４】
参考例１６
４−（２−アミノチアゾール−４−イル）安息香酸
【化５９】
2004161716.tif 000065
４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチルエステル（０．５１ｇ）、チオ尿素（０．１５ｇ）及びメタノール（８ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタノールで洗浄、乾燥させることにより４−（２−アミノチアゾール−４−イル）安息香酸メチルエステル（０．５１ｇ）を結晶として得た。本品に１規定水酸化ナトリウム（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）を加え、３０分加熱還流させた。反応液を冷却後、系内に水を加え、１規定塩酸で中和した後、析出する結晶をろ取、乾燥させることにより題記化合物（０．２９ｇ）を結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ：  ７．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．００  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ）．
【００６５】
参考例１７
ｉ）  ５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ペンタン酸
【化６０】
2004161716.tif 000066
５−メルカプトイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．０  ｇ）、炭酸カルシウム  （３．０  ｇ）及びＤＭＦ  （３０  ｍｌ）  の混合物に、室温攪拌下５−ブロモペンタン酸メチル（４．０  ｇ）を加え、同温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。本溶液を水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ペンタン酸メチルエステル（３．２２  ｇ）を油状物として得た。本品に、１規定水酸化ナトリウム（３０  ｍｌ）及びエタノール（３０  ｍｌ）  を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え、系内を１規定塩酸により中和した。析出物をろ取した後、水にて洗浄、乾燥させ、表題化合物  （２．１ｇ）  を結晶として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．５５−１．７２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ７．４Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ８．８Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  １２．０７  （１Ｈ，  ｂｒ）．同様の方法にて、ヘテロ環チオールより以下の化合物を合成した。
ｉｉ）  ６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ヘキサン酸
【化６１】
2004161716.tif 000067
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．３０−１．７２  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．１５  （２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ７．２Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  ８．８Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．８，  ８．８Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ），  １２．０４  （１Ｈ，  ｂｒ）．
ｉｉｉ）  ４−（ピリジン−４−イルスルファニル）酪酸
【化６２】
2004161716.tif 000068
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ８．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ｉｖ）  ４−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）酪酸
【化６３】
2004161716.tif 000069
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｓ），  １２．１７  （１Ｈ，  ｂｒ）．
ｖ）  ４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）酪酸
【化６４】
2004161716.tif 000070
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７３  （１Ｈ，  ｓ）．
ｖｉ）  ４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）酪酸
【化６５】
2004161716.tif 000071
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ６．３３  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｓ）．
ｖｉｉ）  （７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸
【化６６】
2004161716.tif 000072
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．１５  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ３．６  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ３．６  Ｈｚ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｓ），  １２．２０  （１Ｈ，  ｂｒ）．
ｖｉｉｉ）  ４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）酪酸エチルエステル
【化６７】
2004161716.tif 000073
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．０６−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．４４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ３．６Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ３．６Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  １０．１６  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．
ｉｘ）  ４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルスルファニル）酪酸
【化６８】
2004161716.tif 000074
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８３  （１Ｈ，  ｓ）．
ｘ）  ４−（キナゾリン−４−イルスルファニル）酪酸
【化６９】
2004161716.tif 000075
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９４−８．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．９，  ８．１Ｈｚ），  ９．００  （１Ｈ，  ｓ）．
ｘｉ）  ４−（キノリン−８−イルスルファニル）酪酸
【化７０】
2004161716.tif 000076
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．０７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．５０−７．６３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ７．０Ｈｚ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．４Ｈｚ），  ８．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ４．４Ｈｚ）．
ｘｉｉ）  ４−（２−チオフェン−２−イルキナゾリン−４−イルスルファニル）酪酸
【化７１】
2004161716.tif 000077
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．８，  ５．０Ｈｚ），  ７．４４−７．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．４，  ３．８Ｈｚ）．
ｘｉｉｉ）  ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル）安息香酸
【化７２】
2004161716.tif 000078
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．５０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．４Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．４７−７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１．４，  ７．８Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【００６６】
参考例１８
ｉ）  ４−ピリジン−４−イル安息香酸
【化７３】
2004161716.tif 000079
４−ブロモ安息香酸エチル（２．２９  ｇ）、４−ピリジルボロン酸（１．２３  ｇ）、１  Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液  （３０  ｍｌ）及びＤＭＥ  （４０  ｍｌ）  の混合物に、室温攪拌下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３  ｇ）  を加え、窒素雰囲気下３時間加熱還流した。反応液を冷却後、系内に水を加え酢酸エチルにて分液抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製し、４−（４−ピリジル）安息香酸エチルエステル（１．２  ｇ）を結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．５４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ７．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．１６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．７０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ）．本品  （１．０  ｇ）  に１規定水酸化ナトリウム  （８．８  ｍｌ）  及びエタノール  （８．８  ｍｌ）  を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を水に溶解し、１規定塩酸（８．８  ｍｌ）にて中和した。析出物をろ取し、水にて洗浄後、乾燥させ、表題化合物  （０．７６  ｇ）  を結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ７．９２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ８．０７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ８．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【００６７】
同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉｉ）  ［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸
【化７４】
2004161716.tif 000080
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．１１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．２Ｈｚ），  ８．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ９．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【００６８】
ｉｉｉ）  ５−ピリジン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７５】
2004161716.tif 000081
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７１２，  １４５３，  １４１７，  １２８２，  １２４７  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ），  ７．５０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ），  ８．６５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ｉｖ）  ４−ピリジン−３−イル安息香酸エチルエステル
【化７６】
2004161716.tif 000082
ＩＲ  （Ｎｅａｔ）：  １７１６，  １２７４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．８，  ８．２Ｈｚ），  ７．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝２．０，  ８．２Ｈｚ），  ８．１６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ４．８Ｈｚ），  ８．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【００６９】
参考例１９
４−イミダゾール−１−イル安息香酸
【化７７】
2004161716.tif 000083
４−フルオロ安息香酸エチル（８．４  ｇ）、イミダゾール  （４．１  ｇ）、炭酸カリウム（２０．７  ｇ）及び  ＤＭＦ  （３０  ｍｌ）  の混合物を１００  °Ｃ  にて１０  時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、本溶液を水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮て４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸エチル（１．７４  ｇ）  を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ），  ７．４８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ）．本品を加水分解反応に付し、表題化合物を得た。
【００７０】
参考例２０
４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル安息香酸
【化７８】
2004161716.tif 000084
本化合物は、参考例１９に示す方法に準じて合成した。ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７２２，  １６１０，  １５２３，  １４４０，  １２７８，  １２２４，  １１０６  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｓ）．
【００７１】
参考例２１
４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸
【化７９】
2004161716.tif 000085
４−アセチル安息香酸メチル（０．５４  ｇ）  の酢酸溶液  （９  ｍｌ）  に、８０°Ｃ攪拌下、臭素  （０．１６  ｍｌ）  の酢酸溶液  （１  ｍｌ）を滴下した。臭素の褐色が消えた後、反応液を室温まで冷却し、系内に水を加えた。析出物をろ取し、水にて洗浄後、乾燥させ４−ブロモアセチル安息香酸メチルエステル（０．７７  ｇ）を結晶として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ８．１６  （２Ｈ，ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
本品  （１．２  ｇ）  にホルムアミド（１２  ｍｌ）  を加え１００°Ｃ  で２０  分、さらに１５０°Ｃ  で１時間攪拌した。反応液を冷却後、系内に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をアセトンより再結晶化し、４−（４−イミダゾリル）安息香酸メチルエステル（２１０  ｍｇ）  を淡茶色針状晶として得た。
ついで、本品に１規定水酸化ナトリウム  （２  ｍｌ）及びメタノール  （４  ｍｌ）  を加え、３０分加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物を水に溶解し、１規定塩酸（２  ｍｌ）にて中和した。析出物をろ取し、水にて洗浄後、乾燥させ、表題化合物  （０．１６ｇ）を結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【００７２】
参考例２２
４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸
【化８０】
2004161716.tif 000086
４−アセチル安息香酸メチル（１．７８  ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（４．０  ｍｌ）  及びＤＭＦ  （１５  ｍｌ）  の混合物を１００°Ｃ  にて２．５  時間攪拌した。
反応液を冷却後、系内に水を加えた。析出物をろ取し、水にて洗浄、乾燥させ４−（３−ジメチルアミノプロペノイル）安息香酸メチルエステル（２．１  ｇ）  を結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．９５  （３Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．１７  （３Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ５．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ），  ７．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ８．０８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
本品  （０．７  ｇ）、ヒドラジン一水和物  （０．１８  ｍｌ）、酢酸（０．１８  ｍｌ）  及びメタノール（１５  ｍｌ）  の混合物を３０分加熱還流した。溶媒を除去した後、残留物に水を加え、重曹水にて中和した。析出物をろ取し、水にて洗浄、乾燥させ４−（３−ピラゾリル）安息香酸メチルエステル（０．５７ｇ）  を結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ７．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ８．０８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ついで、本品（０．４  ｇ）に１規定水酸化ナトリウム（３  ｍｌ）、ＴＨＦ  （３  ｍｌ）  及びメタノール（６  ｍｌ）を加え、３０分加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物を水に溶解し、１規定塩酸（３  ｍｌ）にて中和した。析出物をろ取し、水にて洗浄後、乾燥させ、表題化合物  （０．３３ｇ）  を結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ７．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ７．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【００７３】
参考例２３
４−ピラジン−２−イル安息香酸
【化８１】
2004161716.tif 000087
２−クロロピラジン（１１．５  ｇ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１５．０  ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．０５  ｇ，  ５  ｍｏｌ％）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（１００  ｍｌ）及びＤＭＥ  （１５０  ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下１５時間加熱還流した。
反応液を冷却後、系内に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ過して除き、ろ液を分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、４−（２−ピラジニル）ベンズアルデヒド（１４．４  ｇ）を結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．０４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ８．７０  （１Ｈ，ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ２．４Ｈｚ），  ９．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  １０．１２  （１Ｈ，  ｓ）．
本品（６．４４  ｇ）、３０％  過酸化水素水（３．８  ｍｌ）、リン酸二水素カリウム  （１．２  ｇ）、水（５  ｍｌ），  アセトニトリル（５０  ｍｌ）及びＴＨＦ  （５０  ｍｌ）  の混合物に、１５  °Ｃ  攪拌下、亜塩素酸ナトリウム（８．０  ｇ）  水溶液（３０  ｍｌ）を加えた。反応液を室温にて１５時間攪拌後、系内に水を加えて析出する結晶をろ取し、本結晶を水にて洗浄、乾燥させることにより表題化合物（５．８０  ｇ）を無色結晶として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ８．２３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ８．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ２．２Ｈｚ），  ９．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
【００７４】
参考例２４
４−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）安息香酸
【化８２】
2004161716.tif 000088
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１７．３  ｇ）のＴＨＦ  溶液（１００  ｍｌ）に、２Ｍ  ナトリウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液  （１００  ｍｌ）を加え、室温にて１５分攪拌した。ついで、本溶液を０  °Ｃに冷却後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１  ｇ）のＴＨＦ溶液（１０  ｍｌ）  を加えた。室温にて１５時間攪拌後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、０．１規定塩酸にて洗浄した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製し、ヘキサンから再結晶化することにより５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン（１７．４  ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．５４  （９Ｈ，  ｓ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．８Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
本品（９．６ｇ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（５．３  ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０  ｇ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（３５  ｍｌ，  ７０  ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ  （１００  ｍｌ）  の混合物を１５時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出する結晶をろ取し、水及びイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥させ４−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジニル）ベンズアルデヒド（９．７  ｇ）を淡黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．５５  （９Ｈ，  ｓ），  ７．７３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．９０−８．０２  （４Ｈ，  ｍ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  １０．０６  （１Ｈ，  ｓ）．
本品（９．７  ｇ）、３０％  過酸化水素水（３．７  ｍｌ）、リン酸二水素カリウム  （１．１  ｇ）、水（５  ｍｌ），  アセトニトリル（５０  ｍｌ）及びＴＨＦ  （７０  ｍｌ）  の混合物に、１５  °Ｃ  攪拌下、亜塩素酸ナトリウム（７．４  ｇ）  水溶液（３０  ｍｌ）を加えた。反応液を室温にて１５時間攪拌後、系内に水を加えて析出する結晶をろ取し、本結晶を水にて洗浄、乾燥させることにより表題化合物（８．０  ｇ）を淡黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．４９  （９Ｈ，  ｓ），  ７．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ８．０１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．７Ｈｚ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ９．９９  （１Ｈ，  ｓ）．
【００７５】
参考例２５
３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）安息香酸
【化８３】
2004161716.tif 000089
本化合物は、参考例２４に示す方法に準じて合成した。３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジニル）ベンズアルデヒド：１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．５５  （９Ｈ，  ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．８０−７．８８  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０４−８．０９（２Ｈ，  ｍ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ），  １０．１０  （１Ｈ，  ｓ）．  ３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）安息香酸：  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  ７．１７，  ７．４１（１Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ），  ７．９１  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．９３  （１Ｈ，  ｓ）．
【００７６】
参考例２６
４−（６−フェニルアセチルアミノピリジン−３−イル）安息香酸
【化８４】
2004161716.tif 000090
５−ブロモピリジン−２−イルアミン（３．０ｇ）、トリエチルアミン（４．８ｍｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物に、０℃攪拌下フェニルアセチルクロリド（２．８ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０〜１／１）にて精製し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（４．０ｇ）を無色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：３．７６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．４６  （５Ｈ，  ｍ），  ７．７２−７．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ）．
本品（２．７  ｇ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１．４  ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５４  ｇ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（９．３  ｍｌ）及びＤＭＥ  （２７  ｍｌ）  の混合物を１５時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出する結晶をろ取し、水及びイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥させＮ−［５−（４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イル］−２−フェニルアセトアミド（１．７  ｇ）を黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３２−７．４６  （５Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．９２−８．００  （３Ｈ，  ｍ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．４９  （１Ｈ，  ｍ），  １０．００  （１Ｈ，  ｓ）．
本品（１．６  ｇ）、２−メチル−２−ブテン（２．４  ｍｌ）、リン酸二水素ナトリウム  （０．６１  ｇ）、水（３２ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０  ｍｌ）及びＴＨＦ  （３２  ｍｌ）  の混合物に、０  °Ｃ  攪拌下、亜塩素酸ナトリウム（１．７  ｇ）をゆっくりと加えた。反応液を室温にて１５時間攪拌後、系内を１規定塩酸にてｐＨ６に調整し、不溶物を除去した。ろ液に１規定水酸化ナトリウムを加えて系内をアルカリ性にし、酢酸エチルにて洗浄した。ついで、水層を１規定塩酸にて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、本酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物を水及びジエチルエーテルにて洗浄後、メタノールにより再結晶化させ表題化合物（１．０  ｇ）を無色結晶として得た。ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：  純度１００  ％  （保持時間：  ２．４９  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ３３３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【００７７】
参考例２７
４−（ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸
【化８５】
2004161716.tif 000091
４−ニトロピリジン  １−オキシド（２．８  ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸エチル  （３．３  ｇ）、炭酸カリウム（２．８  ｇ）及びＤＭＦ（５０  ｍｌ）の混合物を１３０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０  ｍｌ）に溶解し、三塩化リン（２．６  ｍｌ）をゆっくり滴下した。室温にて３０分攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、４−（ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルエステル  （４．４  ｇ）を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．４１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．４０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ６．９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ８．１２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ８．５３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）．
本品にエタノール（３０  ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム（２７  ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、１規定塩酸で中和し、析出物をろ取、乾燥させることにより表題化合物（３．３  ｇ）を得た。
【００７８】
参考例２８
４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］−安息香酸
【化８６】
2004161716.tif 000092
ｉ）  ２，５‐ジブロモピリジン（２０．４  ｇ）の酢酸（５０  ｍｌ）縣濁液に氷冷下アニリン（８．６２  ｍｌ）を加え、酢酸ナトリウム（７．８  ｇ）を添加後、３６時間加熱還流した。
溶媒を減圧下留去後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３０／１→２／１）で精製して（５−ブロモピリジン−２−イル）フェニルアミン（２．８  ｇ，  １３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ６．５５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．７７  （１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  ７．２２−７．３８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．７  Ｈｚ），  ８．２３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ）．
ｉｉ）  （５−ブロモピリジン−２−イル）フェニルアミン（２．７４  ｇ）のテトラヒドロフラン（３０  ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５２８  ｍｇ）を添加後、氷冷下３０分間撹拌した。氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６２  ｇ）を添加後、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンから再結晶して（５−ブロモピリジン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３３  ｇ，  ８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  ７．１５−７．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．７  Ｈｚ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ）．
ｉｉｉ）  （５−ブロモピリジン−２−イル）フェニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３０  ｇ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．４１  ｇ）のジメトキシエタン（３０  ｍｌ）溶液に室温で２規定炭酸ナトリウム水溶液（９．４  ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４３  ｍｇ）を添加後、３時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製後ｎ−へキサン／酢酸エチルから再結晶して［５−（４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８７  ｇ，  ５３  ％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４９  （９Ｈ，  ｓ），  ７．２２−７．４６  （５Ｈ，  ｍ），  ７．７０−７．７６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９３−８．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ），  １０．０８  （１Ｈ，  ｓ）．
ｉｖ）    ［５−（４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０  ｇ）とリン酸二水素カリウム（１０４  ｍｇ）のアセトニトリル（４  ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６  ｍｌ）、水（１  ｍｌ）混合縣濁液に室温で３０％過酸化水素水（０．４７  ｍｌ）を添加後、氷冷下亜塩素酸ナトリウム（３７６  ｍｇ）の３  ｍｌ水溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。水を加え、析出した固体をろ取して、水、ｎ−へキサンで洗浄することで４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸１．２５  ｇ，  ９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．４５  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６４−７．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ８．４  Ｈｚ），  ８．２０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ）．
【００７９】
参考例２９
４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルアミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸
【化８７】
2004161716.tif 000093
参考例２８と同様の操作で表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．００−１．６８  （６Ｈ，  ｍ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．７０−１．８６  （２Ｈ，  ｍ），  １．８６−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ７．７１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．７，  ８．１  Ｈｚ），  ８．２３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ）．
【００８０】
参考例３０
（２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）酢酸
【化８８】
2004161716.tif 000094
文献  （Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９７３年，  ２１，ｐ．２１４６）  記載の方法により合成した２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−オール（０．１２  ｇ）のアセトニトリル溶液（５  ｍｌ）に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル  （０．１３  ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．２４  ｇ）を加え４０分加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製し、（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８  ｇ）を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．４，  ６．６  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ６．４，  ８．６  Ｈｚ），  ３．３６−３．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．２４−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．５３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６６−７．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ８．０７−８．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
本品に６規定塩酸（２  ｍｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（０．１３  ｇ）を無色結晶として得た。
【００８１】
参考例３１
３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸  塩酸塩
【化８９】
2004161716.tif 000095
ジメチルホスホノ酢酸メチル（１６３  ｇ）のＴＨＦ溶液（５００  ｍｌ）に、０℃攪拌下水素化ナトリウム（３６  ｇ）を加え、同温にて５分攪拌した。本反応液に５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（６６  ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を塩酸にて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステル（３１  ｇ）を無色結晶として得た。ついで、本品に濃塩酸を加え、９０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、乾燥させることにより表題化合物（３４ｇ）を無色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ），  ９．２１  （１Ｈ，  ｓ）．
【００８２】
参考例３２
３−（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）プロピオン酸
【化９０】
2004161716.tif 000096
４−フェニルセミカルバジド（６  ｇ）、重曹（４．３  ｇ）、酢酸エチル（８０  ｍｌ）、ＴＨＦ（４０  ｍｌ）及び水（８０  ｍｌ）の混合物に、０℃攪拌下３−クロロカルボニルプロピオン酸エチル（７．９  ｇ）を滴下し、同温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を水で洗浄し、乾燥させた。ついで、本残留物に１規定水酸化ナトリウム（２００  ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を冷却後、系内を６規定塩酸にて酸性にした後、析出物をろ取、乾燥させ、表題化合物（７  ｇ）を無色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ２．４８−２．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．５８  （５Ｈ，  ｍ），  １１．６６  （１Ｈ，ｓ）．
【００８３】
参考例３３
１−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  塩酸塩
【化９１】
2004161716.tif 000097
国際公開第９８／２５６１７号パンフレット記載の方法に準じて合成した７−クロロ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６７  ｇ）、ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８  ｇ）、トリエチルアミン（０．６７  ｍｌ）及びエタノール（１５  ｍｌ）の混合物を６０℃にて１６時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２〜酢酸エチル／メタノール＝１／２０）にて精製し、１−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４  ｇ）を無色結晶として得た。ついで、本品のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、４規定塩酸（２８  ｍｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥させることにより表題化合物（１．１３  ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  １．６５−２．１５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６５−２．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６０−４．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７０  （１Ｈ，  ｓ）．
【００８４】
参考例３４
４−［３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イルメチル］安息香酸
【化９２】
2004161716.tif 000098
独国特許出願公開第２２３０６７５号明細書記載の方法に準じて合成した４−ヒドラジノメチルベンゾニトリル（２．９  ｇ）、３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（４．８  ｇ）及びエタノール（２０  ｍｌ）の混合物を、室温にて２４時間攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥させることにより４−［３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリル（３．６  ｇ）を無色結晶として得た。ついで、本品（１．７  ｇ）に２規定水酸化ナトリウム（１０  ｍｌ）及びイソプロパノール（２０  ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸にて中和し、析出結晶をろ取、水及びメタノールにて洗浄、乾燥して表題化合物（１．５  ｇ）を無色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （９０ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ５．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９０  （２Ｈ，  ｄ），  ７．２９  （２Ｈ，  ｄ），  ７．６２
（２Ｈ，  ｄ），  ７．９１  （２Ｈ，  ｄ）．
【００８５】
参考例３５
（５−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−３−イルスルファニル）酢酸
【化９３】
2004161716.tif 000099
文献  （Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９７０年，  １８．  ｐ．１４７）  記載の方法に準じて合成した２−ベンジル−４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５．５  ｇ）、メチルヒドラジン（９．２２  ｇ）及びエタノール（１５０  ｍｌ）の混合物を３０分加熱還流した。反応液を氷水中に加え、析出物をろ取、乾燥させることにより２−ベンジル−４−クロロ−５−（Ｎ−メチルヒドラジノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２０  ｇ）を得た。
本品（７  ｇ）のＤＭＦ溶液（７０ｍｌ）に、室温攪拌下、水素化ナトリウム（６０％、２．６  ｇ）を加えた。室温にて４０分攪拌後、系内に二硫化炭素（２．１  ｇ）を加え、同温にて２時間攪拌した。ついでブロモ酢酸メチル（４．５  ｇ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノールで洗浄し、アセトン／エタノールから再結晶させることにより（６−ベンジル−１−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−イルスルファニル）酢酸  メチルエステル（３．８６  ｇ）をオレンジ色結晶として得た。
本品（５．４  ｇ）にＤＭＦ（３０  ｍｌ）を加え、３０分加熱還流した。反応液を水中に注ぎ、析出物をろ取した。本析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／１００）にて精製し、（５−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−３−イルスルファニル）酢酸  メチルエステル（４．２  ｇ）を無色結晶として得た。
ついで、本品（３．５  ｇ）、１規定水酸化ナトリウム（２０  ｍｌ）及びメタノール（６０  ｍｌ）の混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、系内を２規定塩酸で酸性にした。析出物をろ取し、乾燥させることにより表題化合物（３．１  ｇ）を無色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ３．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０３  （３Ｈ，  ｓ），  ５．３８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．５０  （５Ｈ，  ｍ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｓ）．
【００８６】
参考例３６
以下の化合物は文献記載の方法に従い合成した。
ｉ）  ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸
【化９４】
2004161716.tif 000100
本化合物は文献  （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．  １９８４年，  ２５．  ｐ．３１５９）  記載の方法に従い合成した。
ｉｉ）  （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）酢酸
【化９５】
2004161716.tif 000101
本化合物は文献  （Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９６８年，  １６．  ｐ．２１６７）  記載の方法に従い合成した。
ｉｉｉ）  ５−フェニル−５−ピリジン−３−イルペンタ−４−エン酸
【化９６】
2004161716.tif 000102
本化合物は文献  （Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８５年，  ２８，  ｐ．２８７）  記載の方法に従い合成した。
ｉｖ）  ５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９７】
2004161716.tif 000103
本化合物は文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８９年，  ２４，  ｐ．４３５）  記載の方法に従い合成した。
ｖ）  ４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
【化９８】
2004161716.tif 000104
本化合物は文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，  ２００１年，  ４９．  ｐ．２６８）  記載の方法に従い合成した。
【００８７】
実施例１
ｉ）  ｉ）  ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化９９】
2004161716.tif 000105
水素化ナトリウム０．２４ｇ（６０％油性，６．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ懸濁液に５−メルカプトイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．９８ｇ（６．０ミリモル）を室温で加え、１０分撹拌した。この混合物に、７−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン２．８７ｇ（５．９７ミリモル）とヨウ化ナトリウム０．９０ｇ（６．０ミリモル）を加え、８０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（溶出液：酢酸エチル／エタノール＝１０／１）で精製して、表題化合物１．２６ｇ（４３．７％，白色泡状物）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．６２−１．８８（４Ｈ，  ｍ），  ２．５０（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ３．０２（２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．９９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．２５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ６．９０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ７．１４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ９．０Ｈｚ），  ７．２５−７．３３（２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４５（３Ｈ，  ｍ），  ７．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．６８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  ７．８３（１Ｈ，  ｓ）．
【００８８】
同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉｉ）７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１００】
2004161716.tif 000106
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７３−１．８３（４Ｈ  ，ｍ），  ２．３６（３Ｈ，  ｓ），  ２．４２−２．５８（２Ｈ，ｍ），  ３．０３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．５０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ３．９７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．０７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ６．９２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．１５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ８．８Ｈｚ），  ７．５８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，  ｓ），  ７．８５（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０１，  １６４９，  １４８６，  １４４６，  １３２１，  ７６２，  ５６７  ｃｍ−１．
ｉｉｉ）７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−ベンジル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１０１】
2004161716.tif 000107
ｍ．ｐ．  ５３．０−５４．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．５８−１．８２（４Ｈ，  ｍ），  ２．５０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ２．９９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．５３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．９２（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．１２−４．１９（２Ｈ，  ｍ），  ４．２８（２Ｈ，  ｓ），  ６．８８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  ７．０Ｈｚ），  ７．１４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  ９．０Ｈｚ），  ７．１８−７．４０（５Ｈ，  ｍ），  ７．５８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  ９．０Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ），  ７．８３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．０Ｈｚ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １４８７，  １４４３，  １３２４，  １２９２，  １１４２，  ７５２，  ７００，  ４７６  ｃｍ−１．
ｉｖ）７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１０２】
2004161716.tif 000108
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．３５（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．６２−１．８４（４Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．５６（２Ｈ，  ｍ），  ３．０３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．４５−３．５１（２Ｈ，  ｍ），  ３．８３（１Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．９３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．０２（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ），  ６．９２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝０．８，７．０Ｈｚ），  ７．１５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ９．２Ｈｚ），  ７．５８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ７．７０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．０Ｈｚ），  ７．８６（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：  ２９６２，  １７０３，  １６４９，  １４８７，  １４４１，  １３２３，  １２９２，７８３  ｃｍ−１．
ｖ）７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１０３】
2004161716.tif 000109
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．６４−１．８４（４Ｈ，  ｍ），  ２．５１（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．４８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．９４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．１４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ６．４６（１Ｈ，  ｍ），  ６．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．１６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ９．２Ｈｚ），  ７．５７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，  ｓ），  ７．８５（１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０７，  １６５９，  １４８５，  １４４３，  １３２７，  １１４６，  ７５６，  ５９２  ｃｍ−１．
ｖｉ）６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
【化１０４】
2004161716.tif 000110
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．６２−１．９２（４Ｈ，  ｍ），  ３．０４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．５４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．０１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．３３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ６．９２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  ７．０Ｈｚ），  ７．１４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ９．２Ｈｚ），  ７．４７（５Ｈ  ，ｓ），  ７．５７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ），  ７．８５−７．８６（１Ｈ，  ｍ）．
ｖｉｉ）  ７−［３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルチオ）プロパン−１−イル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１０５】
2004161716.tif 000111
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝７．４  Ｈｚ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０４−４．１６  （４Ｈ，  ｍ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ９．０  Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ（ＫＢｒ）    １７０２，  １６５７，  １４８１，  １４４２，  １３２６  ｃｍ−１．
ｖｉｉｉ）  ２−［４−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）ブチルチオ］−３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント［ｃｄ］インデン
【化１０６】
2004161716.tif 000112
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．９４−１．９７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．５５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ４．２６−４．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ８．０  Ｈｚ）．
ｉｘ）  １−［４−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）ブチル］−１，２−ジヒドロ−３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント［ｃｄ］インデン−２−オン
【化１０７】
2004161716.tif 000113
水素化ナトリウム８０ｍｇ（６０％油性，２．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ懸濁液に、１，２−ジヒドロ−３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント［ｃｄ］インデン−２−オン３４６ｍｇ（２．０ミリモル）を室温で加え、１５分間撹拌した。反応混合物に、７−（４−クロロブチル）−１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン７３８ｍｇ（２．０ミリモル）とヨウ化ナトリウム３００ｍｇ（２．０ミリモル）を加え、１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２→１／４→酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール＝１０／１）で精製して、目的物０．３１ｇ（３０．０％，淡黄色固体）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．８２−１．８８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．８２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０４−４．１４  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．２９−７．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．５１（４Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ８．６  Ｈｚ）．
【００８９】
実施例２
７−［４−（３−ジメチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・２塩酸塩
【化１０８】
2004161716.tif 000114
ｉ）７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン０．４５ｇ（０．９３ミリモル）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムヨージド（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ’ｓ  Ｓａｌｔ）０．２５８ｇ（１．４ミリモル）を室温で加え、２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製して、７−［４−（３−ジメチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン０．４０ｇ（７７．６％，淡黄色油状物）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．６２−１．８８（４Ｈ，  ｍ），  ２．２２（６Ｈ，  ｓ），  ２．５１（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ３．００（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．３９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．９５−４．０２（４Ｈ，  ｍ），  ４．２５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ６．８２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  ７．０Ｈｚ），  ７．０６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．２，  ９．０Ｈｚ），７．２８−７．３３（２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５１（５Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ２９４１，  １７０７，  １６５５，  １４３９，  １３３３，  １１４４，  ７５０，  ７０２  ｃｍ−１．
ｉｉ）７−［４−（３−ジメチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン０．４０ｇ（０．７２２ミリモル）のメタノ−ル１０ｍｌ溶液に濃塩酸０．１８ｍｌ（２．２ミリモル）を加えた。反応液を濃縮乾固し、残渣をジエチルエ−テルで洗浄して、７−［４−（３−ジメチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・２塩酸塩０．３６ｇ（７９．５％，淡白色泡状物）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８０−１．９０（４Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．５６（２Ｈ，  ｍ），  ２．９８（６Ｈ，  ｓ），  ３．２９−３．３３（２Ｈ，  ｍ），  ３．５１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．９８−４．０２（２Ｈ，  ｍ），  ４．１７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ７．２４−７．４０（５Ｈ，  ｍ），  ７．７２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ６．６Ｈｚ），  ７．８９−８．０１（２Ｈ，  ｍ），  ８．４９（１Ｈ，  ｓ）．  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・２．８Ｈ２Ｏ：  Ｃ，４７．９０；  Ｈ，  ５．７５；  Ｎ，  １０．３４．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４８．１０；  Ｈ，  ６．１１；  Ｎ，  １０．４７．
【００９０】
実施例３
ｉ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−酢酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１０９】
2004161716.tif 000115
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−酢酸６０１ｍｇ（２．５ミリモル）とＨＯＢｔ３８３ｍｇ（２．５ミリモル）のジクロロメタン溶液に、ＷＳＣ４７９ｍｇ（２．５ミリモル）とトリエチルアミン０．５ｍｌ（３．６ミリモル）を加えた。０℃  で  ３０分間撹拌した後３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルアミン・塩酸塩１．１５８ｇ（３ミリモル）とトリエチルアミン０．８４ｍｌ（６ミリモル）を加え室温で３時間、４０℃で１４時間撹拌した。混合物に水を加えジクロロメタンで抽出、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製して表題化合物７４．７ｍｇ（５．９％，黄色油状物）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７０−１．９０（２Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．５５（２Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２５（２Ｈ，  ｍ），  ３．３５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ），  ３．７９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ３．８５（２Ｈ，  ｓ），  ４．１７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ６．５５−６．７０（１Ｈ，  ｍ），  ６．７６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．１３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ９．０Ｈｚ），  ７．２０−７．３５（２Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．５０（３Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．６０（１Ｈ，  ｍ），  ７．６０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ３０６０，  ２９３０，  １６４０，  １４５０，  １３００，  １１４０，  ９２０，  ７３０  ｃｍ−１．
【００９１】
同様に、ＷＳＣおよびＨＯＢｔを用いて各種カルボン酸と９−フェニル−３−（１，１，６，８−テトラオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルアミン・塩酸塩または３−（１，１，６，８−テトラオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルアミン・塩酸塩を縮合して以下の化合物を合成した。
ｉｉ）  ４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブタン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１１０】
2004161716.tif 000116
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７０−１．９５（２Ｈ，  ｍ），  １．９５−２．１０（２Ｈ，  ｍ），  ２．３３（２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ２．４５−２．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．０５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．１５−３．３０（２Ｈ，  ｍ），  ３．３９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．０２（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ４．２７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ６．２４（１Ｈ，  ｂｒ），  ６．９２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  ７．０Ｈｚ），  ７．１３（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ），  ７．２０−７．４０（２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５０（３Ｈ，  ｍ），  ７．５６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．０，  １０．０Ｈｚ），  ７．６７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  ７．８１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ３３００，  ２９３０，  ２３６０，  １６５０，  １４４０，  １３３０，  １１４０，  ８７０，  ７５０，  ７００  ｃｍ−１．
【００９２】
ｉｉｉ）  Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド
【化１１１】
2004161716.tif 000117
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８０−２．００（２Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．３５（２Ｈ，  ｍ），  ３．４０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．０８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ４．３１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ５．７４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ６．０Ｈｚ），  ６．５０−６．７５（３Ｈ，  ｍ），  ６．９５（１Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．５０（６Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２３７０，  １６６０，  １３３０，  １２８０，  １１４０，  ７３０  ｃｍ−１．
【００９３】
ｉｖ）  Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド
【化１１２】
2004161716.tif 000118
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８６−２．００（２Ｈ，  ｍ），  ２．０５（３Ｈ，  ｓ），  ２．５５（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．２６−３．３４（２Ｈ，  ｍ），  ３．４０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．０９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．３２（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ５．７１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．６，  ５．０Ｈｚ），  ６．５５−６．５８（２Ｈ，  ｍ），  ６．６６（１Ｈ，  ｓ），  ７．２９−７．４６（５Ｈ，  ｍ）．
【００９４】
ｖ）  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ酢酸  ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１１３】
2004161716.tif 000119
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７０−１．８４（２Ｈ，  ｍ），  ２．４８（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．３６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．６９（２Ｈ，  ｓ），  ３．８３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ４．１７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ６．９５（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．２Ｈｚ），  ７．０９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ８．８Ｈｚ），  ７．１４−７．１８（１Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３１（２Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４６（３Ｈ，  ｍ），  ７．５６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ），  ７．８３（１Ｈ，  ｓ）．
【００９５】
ｖｉ）  ４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルチオ）ブタン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１１４】
2004161716.tif 000120
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．７０−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．４５−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１５−３．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ４．２７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．２５−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ，），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ３３５０，  ２９３０，  ２３６０，  １６５０，  １４６０，  １３２０，  １１４０，
９７０，  ７５０，  ７１０  ｃｍ−１．
【００９６】
ｖｉｉ）  Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド
【化１１５】
2004161716.tif 000121
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８１−１．９６（２Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６５（２Ｈ，  ｍ），  ３．１９−３．３２（２Ｈ，  ｍ），  ３．５０（２Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ４．０３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ４．１７−４．２４（２Ｈ，  ｍ），  ５．７８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ５．６Ｈｚ），  ６．５１（１Ｈ，  ｓ），  ６．６０−６．６７（３Ｈ，  ｍ），  ６．７８（１Ｈ，  ｔ，  ＮＨ），  ７．０４（１Ｈ，  ｓ）．
【００９７】
ｖｉｉｉ）Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボキサミド
【化１１６】
2004161716.tif 000122
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｂｒｓ，  ＮＨ），  ７．３０−７．４５  （５Ｈ，  ｍ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．２６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．８０  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）：
１７０６，  １６５６，  １５２５，  １１５１  ｃｍ−１．
【００９８】
ｉｘ）Ｎ−［３−（９−フェニル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−４−クロロ−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミド
【化１１７】
2004161716.tif 000123
ｍ．ｐ．  １２２．０−１２４．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．１１  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ５．８Ｈｚ），  ２．５３  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．３１−７．４６  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．９９−８．２３  （３Ｈ，  ｍ），  ８．８７  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４２１，  １７０５，  １６５３，  １３３１，  １１４４，  ７８３，  ７０４，  ４７８  ｃｍ−１．
【００９９】
ｘ）Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボキサアミド
【化１１８】
2004161716.tif 000124
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．０９  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ２．４９  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．９８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．４７−３．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０９−４．２２  （４Ｈ，  ｍ），  ４．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ６．６  Ｈｚ），  ８．１０−８．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｓ）．    Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・２．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ４９．１７；Ｈ，  ５．５０；  Ｎ，  １２．７４．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４９．２２；  Ｈ，  ５．４８；  Ｎ，  １２．７０．
【０１００】
ｘｉ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１１９】
2004161716.tif 000125
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．００−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．４９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．１０−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．５０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  １７１０，  １６６０，  １４４０，  １３３０，  １２９０，  １１４０，  ７５０  ｃｍ−１．
【０１０１】
ｘｉｉ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２０】
2004161716.tif 000126
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．９５−２．１０  （２Ｈ，ｍ），  ２．４５−２．６０  （２Ｈ，ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．４０−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．２５−７．４０  （２Ｈ，ｍ），  ７．４０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．５５−７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ８．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．０Ｈｚ）．  ＩＲ  （ｎｅａｔ）：  ３５００，  ２１００，  １７１０，  １６５０，  １４４０，  １３１０，  １１４０，  ７５０  ｃｍ−１．
【０１０２】
ｘｉｉｉ）５−チア−１，８ｂ−ジアザ−アセナフチレン−４−カルボン酸  ［３−（６，８−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２１】
2004161716.tif 000127
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ：  １．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９８−４．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５４−６．６４  （２Ｈ，  ｍ），６．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １６９４，  １６４５，  １４８１，  １４４１，  １２８１  ｃｍ−１．
【０１０３】
ｘｉｖ）  ５−チア−１，８ｂ−ジアザ−アセナフチレン−４−カルボン酸  ［３−（１，６，８−トリオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ４−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２２】
2004161716.tif 000128
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９７−４．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ６．２Ｈｚ），  ６．５３−６．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９４−７．０７  （２Ｈ，  ｍ）．
【０１０４】
ｘｖ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ブタン酸  ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２３】
2004161716.tif 000129
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ２．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．４Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１．２，  ８．０Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７１１，  １６５９，  １３２１，  １１４８  ｃｍ−１．
【０１０５】
ｘｖｉ）５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ペンタン酸  ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２４】
2004161716.tif 000130
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３２６６，  ２９３２，  １７０５，  １６５１，  １４８７，  １４４１，  １３３３，  １２９２，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．６０−１．９２  （６Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ２．４７−２．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ４．０１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．１９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．６，  ７．２  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ９．０  Ｈｚ），  ７．２７−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ）．  ＨＰＬＣ：  ９６．１％  ｐｕｒｉｔｙ  （保持時間：  ２．５７  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５８２．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１０６】
ｘｖｉｉ）６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ヘキサン酸  ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２５】
2004161716.tif 000131
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３２６６，  ２９３２，  １７０５，  １６５３，  １４８７，  １４４１，  １３３３，  １２９２，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．３６−１．９８  （８Ｈ，  ｍ），  ２．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．４６−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  ７．０  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．２４−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｓ）．  ＨＰＬＣ：  ９６．０％  ｐｕｒｉｔｙ  （保持時間：  ２．６７  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５９６．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１０７】
ｘｖｉｉｉ）３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１２６】
2004161716.tif 000132
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３２２，  ２９７１，  １７０５，  １６５１，  １５３７，  １４８７，  １４４１，  １３３３，  １２９２，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９２−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３２−３．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０６−４．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ７．０  Ｈｚ），  ６．９４−７．０８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１４−７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．６１−７．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  １．６  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ：  ９７．８％  ｐｕｒｉｔｙ  （保持時間：  ２．７８  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６１６．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１０８】
実施例４
ｉ）  ７−［３−（５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１２７】
2004161716.tif 000133
５−ジメチルアミノメチル−３−トリクロロアセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５０ｍｇ（０．７８ミリモル）と３−（１，１，６，８−テトラオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミン・塩酸塩  ２１７ｍｇ（０．７ミリモル）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．３１ｍｌ（２．２ミリモル）を室温で加え、１．５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２５／１→２０／１）で精製して、目的物１５０ｍｇ（４３．５％，淡黄色粉末）を得た。
ｍ．ｐ．  ９３．０−９５．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．９６−２．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （６Ｈ，  ｓ），  ２．５４  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．４０−３．５２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０９−４．２３  （４Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ９．０  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ９．０  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４０４，  １７１１，  １６６２，  １５２３，  １４４６，  １３２９，  １１４６，  ７５６  ｃｍ−１．
【０１０９】
同様に、各種トリクロロアセチル誘導体と９−フェニル−３−（１，１，６，８−テトラオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルアミン・塩酸塩または３−（１，１，６，８−テトラオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルアミン・塩酸塩を縮合して以下の化合物を合成した。
ｉｉ）  ７−［３−（５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサアミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１２８】
2004161716.tif 000134
ｍ．ｐ．  １０４．０−１０６．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．９６−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０１  （６Ｈ，  ｓ），  ２．５３  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．４５  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．６，  ７．０  Ｈｚ），  ７．３６−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．４６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ９．２  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４１３，  １７０７，  １６５３，  １４４３，  １３３５，  １１４４，  ７４８，  ７０４，  ４７８  ｃｍ−１．
【０１１０】
ｉｉｉ）  ７−［３−（５−メチルチオイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１２９】
2004161716.tif 000135
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．０４−２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４９−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３５−３．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  ７．２  Ｈｚ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０−７．５５  （７Ｈ，  ｍ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１１１】
ｉｖ）  ７−［３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）プロパン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン
【化１３０】
2004161716.tif 000136
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．００  （２Ｈ，  ，ｍ），  ２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ４，２４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｔ，  ＮＨ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ８．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．５６  （１Ｈ，  ｍ）．  ＩＲ（ＫＢｒ）  １７０５，  １６８０，  １５３１，  １４４３  ｃｍ−１．
【０１１２】
実施例５
ｉ）  ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３１】
2004161716.tif 000137
７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド−［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン１．２６ｇ（２．６１ミリモル）のメタノール２０ｍｌ溶液に濃塩酸０．２５ｍｌ（３ミリモル）を加えた。反応液を濃縮乾固し、残渣にジエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取・乾燥して、表題化合物１．３５ｇ（ｑｕａｎｔ，淡白色結晶）を得た。  ｍ．ｐ．  １２４．０−１２５．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８０−１．９０（４Ｈ，  ｍ），  ２．４９（２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ３．３０−３．３５（２Ｈ，  ｍ），  ３．５０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．０１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ４．１７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ），  ７．２２−７．２９（２Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．３８（３Ｈ，  ｍ），  ７．５６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．０Ｈｚ），  ７．７７−７．９０（２Ｈ，  ｍ），  ８．１０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ），  ８．２８（１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５２．３１；  Ｈ，  ４．９４；  Ｎ，  １０．１７．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，５２．５５；  Ｈ，  ５．１４；  Ｎ，  １０．１６．
【０１１３】
同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉｉ）  ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３２】
2004161716.tif 000138
ｍ．ｐ．  １９２．０−１９３．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．６６−１．８６（４Ｈ，  ｍ），  ２．１９（３Ｈ，ｓ），  ２．４５−２．５８（２Ｈ，  ｍ），  ３．２８（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ），  ３．７１−３．７７（２Ｈ，  ｍ），  ３．９０−４．０２（４Ｈ，  ｍ），  ７．４６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．７４−７．９０（２Ｈ，  ｍ），  ７．９９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ８．１７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ４７．９０；  Ｈ，  ４．９９；  Ｎ，  １１．７６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４７．９９；  Ｈ，  ４．９９；  Ｎ，  １１．７２．
【０１１４】
ｉｉｉ）  ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−ベンジル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３３】
2004161716.tif 000139
ｍ．ｐ．  ９６．０−９７．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．６６−１．８０（４Ｈ，  ｍ），  ２．３４−２．４８（２Ｈ，  ｍ），  ２．９８−３．１４（２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−４．２４（８Ｈ，  ｍ），  ７．０４−７．３２（７Ｈ，  ｍ），  ７．６９−７．７４（２Ｈ，  ｍ），７．８３（１Ｈ，  ｓ），  ７．９８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５４．００；  Ｈ，  ５．０７；  Ｎ，  １０．０７．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５４．０２；  Ｈ，  ５．２５；  Ｎ，  ９．８２．
【０１１５】
ｉｖ）  ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３４】
2004161716.tif 000140
ｍ．ｐ．  １７７．０−１８０．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．２３（６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  １．７４−１．８４（４Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．３９（２Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．７９（３Ｈ，  ｍ），  ３．７１−４．０３（４Ｈ，  ｍ），  ７．４９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．７９−７．９６（１Ｈ，  ｍ），  ８．０６（１Ｈ，  ｓ），  ８．１８（１Ｈ，  ｍ）．  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ４８．７８；  Ｈ，  ５．６５；  Ｎ，  １０．８４．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４８．８６；  Ｈ，  ５．６１；  Ｎ，  １０．８２．
【０１１６】
ｖ）  ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３５】
2004161716.tif 000141
１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．６８−１．８２（４Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６２（２Ｈ，  ｍ），  ３．２７（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．７３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．９０（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．０３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ６．４９（１Ｈ，  ｓ），  ７．５２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ７．２Ｈｚ），  ７．７５−７．９１（２Ｈ，  ｍ），  ７．９６−７．９８（１Ｈ，  ｍ），  ８．２１−８．２３（１Ｈ，  ｍ）．  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２・０．４Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ４６．５８；  Ｈ，  ４．７３；  Ｎ，  １２．０７．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４６．７６；  Ｈ，  ４．６６；  Ｎ，  １２．０１．
【０１１７】
ｖｉ）  ６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３６】
2004161716.tif 000142
ｍ．ｐ．  １１９．０−１２０．０℃；  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５１．４４；  Ｈ，４．６９；  Ｎ，  １０．４３．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５１．７６；  Ｈ，  ４．９２；  Ｎ，  １０．７９．
【０１１８】
ｖｉｉ）  ７−［３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルチオ）プロパン−１−イル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３７】
2004161716.tif 000143
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２９−３．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８９−７．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ（ＫＢｒ）  １７０９，  １６５３，  １５０４，
１４４３，  １３２９  ｃｍ−１．
【０１１９】
ｖｉｉｉ）  ７−［３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）プロパン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン・塩酸塩
【化１３８】
2004161716.tif 000144
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．８１  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ９．０  Ｈｚ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｓ）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１６，  １６５７，  １４４７，  １３２１  ｃｍ−１．
【０１２０】
ｉｘ）  ７−［３−（５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・２塩酸塩
【化１３９】
2004161716.tif 000145
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．０６  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．５３  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．０９  （６Ｈ，  ｓ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．６２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０５−４．１２  （４Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ６．２  Ｈｚ），  ８．１２−８．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｓ）．  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・２．５Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ４２．５７；  Ｈ，  ５．６１；  Ｎ，  １４．１８．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４２．８４；  Ｈ，  ５．４８；
Ｎ，  １４．１９．
【０１２１】
ｘ）  ７−［３−（５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサアミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１４０】
2004161716.tif 000146
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．０９  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ２．４９  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．９８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．４７−３．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０９−４．２２  （４Ｈ，  ｍ），  ４．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．１９−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ６．６  Ｈｚ），  ８．１０−８．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｓ）．    Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・２．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ４９．１７；Ｈ，  ５．５０；  Ｎ，  １２．７４．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４９．２２；  Ｈ，  ５．４８；  Ｎ，  １２．７０．
【０１２２】
ｘｉ）  ７−［３−（５−メチルチオイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１４１】
2004161716.tif 000147
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．０４−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４８−２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４６−３．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１０−４．２４  （４Ｈ，  ｍ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  ７．２  Ｈｚ），  ７．３０−７．４０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ８．８  Ｈｚ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｓ）．    Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２・２．３Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ４８．６３；  Ｈ，  ４．９９；  Ｎ，  １１．３４．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４８．９６；  Ｈ，  ４．８４；
Ｎ，  １０．９５．
【０１２３】
ｘｉｉ）  ２−［４−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）ブチルチオ］−３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント［ｃｄ］インデン・塩酸塩
【化１４２】
2004161716.tif 000148
ｍ．ｐ．  １３０．０−１３２．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．８４−２．０４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．００  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．６７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．１９−７．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．６  Ｈｚ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  １７０７，  １６６５，  １４３７，  １３２７，  １１４２，  ７０４  ｃｍ−１  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２・１．５Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５２．１２；  Ｈ，  ４．８８；  Ｎ，  １１．６９．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５１．８５；  Ｈ，  ４．６４；  Ｎ，  １１．５７．
【０１２４】
ｘｉｉｉ）  １−［４−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）ブチル］−１，２−ジヒドロ−３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント［ｃｄ］インデン−２−オン・塩酸塩
【化１４３】
2004161716.tif 000149
ｍ．ｐ．  １６５．８−１６８．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．７６−１．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４８  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．１３−４．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ８．８  Ｈｚ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  １７０９，  １６４９，  １４４１，  １３２９，  １１４２，  ７８５，  ７０４  ｃｍ−１      Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５４．４０；  Ｈ，  ４．９２；  Ｎ，  １２．２０．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５４．４９；  Ｈ，  ４．８３；  Ｎ，  １２．０４．
【０１２５】
ｘｉｖ）  Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボキサアミド・塩酸塩
【化１４４】
2004161716.tif 000150
ｍ．ｐ．  ２１８．０−２２０．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （２Ｈ，ｍ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．２２−７．３７  （５Ｈ，  ｍ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．７３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ＮＨ），  ９．０６  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  １７０５，  １６５１，  １３３２，  １１４６  ｃｍ−１．
【０１２６】
ｘｖ）  Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボキサアミド・塩酸塩
【化１４５】
2004161716.tif 000151
ｍ．ｐ．  １６２．０−１６６．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４  （２Ｈ，ｍ），  ３．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．７５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ＮＨ），  ９．０６  （１Ｈ，ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  １７０７，  １６５９，  １３２５，  １１４７  ｃｍ−１    Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ４４．０２；  Ｈ，  ３．８７；  Ｎ，  １２．２２．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４４．１１；  Ｈ，  ３．７２；  Ｎ，  １２．１４．
【０１２７】
ｘｖｉ）  Ｎ−［３−（９−フェニル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−４−クロロ−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−３−カルボキサアミド・塩酸塩
【化１４６】
2004161716.tif 000152
ｍ．ｐ．  １８２．０−１８４．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．０９  （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ），  ２．５０    （２Ｈ，  ｑｕｉｎｔ．，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．１５−４．２４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３６  （５Ｈ，  ｍ），  ８．５７−８．６６  （３Ｈ，  ｍ），  ８．９７  （１Ｈ，  ｓ）．    ＩＲ  （ＫＢｒ）  １７０３，  １６４７，  １３２５，  １１４２，  ７０４，  ７８５，  ７０２  ｃｍ−１    Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓ・２．５Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ４９．２９；  Ｈ，  ４．４５；  Ｎ，  １１．０５．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４９．５２；  Ｈ，  ４．２２；  Ｎ，  １１．０２．
【０１２８】
ｘｖｉｉ）  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−酢酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド・塩酸塩
【化１４７】
2004161716.tif 000153
ｍ．ｐ．  １４０．０−１４１．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ２００ＭＨｚ）  δ：  １．８０−２．００（２Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６５（２Ｈ，  ｍ），  ３．２９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ３．６５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ４．００（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ），  ４．１４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ），  ４．２５（２Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．５５（６Ｈ，  ｍ），  ７．８０−８．００（３Ｈ，  ｍ），  ７．９９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５３．４３；Ｈ，  ５．０２；  Ｎ，１２．４６．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５３．７０；  Ｈ，  ５．４７；  Ｎ，  １１．７１．
【０１２９】
ｘｖｉｉｉ）  ４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブタン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド・塩酸塩
【化１４８】
2004161716.tif 000154
ｍ．ｐ．  １１３．０−１１４．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７５−１．９０（２Ｈ，  ｍ），  １．９０−２．１０（２Ｈ，  ｍ），  ２．４１（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．４５−２．６０（２Ｈ，  ｍ），  ３．１５−３．３０（４Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．７０（２Ｈ，  ｍ），  ３．９６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．１２（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ），  ７．１５−７．３０（２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．５０（４Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．８５（３Ｈ，ｍ），  ７．９４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ８．１４（１Ｈ，  ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２・２．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５０．６６；  Ｈ，  ５．３５；  Ｎ，１０．９４．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５０．３３；  Ｈ，  ５．４０；  Ｎ，  １０．５７．
【０１３０】
ｘｉｘ）  ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１−オキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１４９】
2004161716.tif 000155
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．７２−１．９０（４Ｈ，  ｍ），  ２．１７−２．２９（１Ｈ，  ｍ），  ２．５８−２．６７（１Ｈ，  ｍ），  ３．０２（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．３３−３．５３（３Ｈ，  ｍ），  ３．９０−４．０８（４Ｈ，  ｍ），  ７．２１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．３４−７．６０（５Ｈ，  ｍ），  ７．８１−７．９１（２Ｈ，  ｍ），  ８．０８−８．１５（１Ｈ，  ｍ），  ８．２７−８．３０（１Ｈ，  ｍ）．  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２・１．５Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５２．９８；  Ｈ，  ５．１９；  Ｎ，  １０．３０．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５３．０１；  Ｈ，  ５．０８；  Ｎ，  １０．３９．
【０１３１】
ｘｘ）  Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化１５０】
2004161716.tif 000156
ｍ．ｐ．  １７３．０−１７４．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００ＭＨｚ）  δ：  １．６５−１．８５（２Ｈ，  ｍ），  ２．３０−２．４５（２Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２５（２Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．９０（２Ｈ，  ｍ），  ４．０６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ６．５９（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ６．９５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．０２（１Ｈ，  ｓ），  ７．０２−７．４０（６Ｈ，  ｍ），  ７．６３（１Ｈ，  ｓ），  ８．６０−８．７５（１Ｈ，  ｍ）．    Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２・２．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，  ５０．２０；  Ｈ，  ４．５４；  Ｎ，  １１．２６．Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５０．１９；  Ｈ，  ４．５３；  Ｎ，  １１．００．
【０１３２】
ｘｘｉ）  Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化１５１】
2004161716.tif 000157
ｍ．ｐ．  １８１．０−１８３．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００ＭＨｚ）  δ：  １．８８−１．９６（２Ｈ，  ｍ），  ２．１８（３Ｈ，  ｓ），  ２．４７−２．５４（２Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．３１（２Ｈ，  ｍ），  ３．４７−３．５４（２Ｈ，  ｍ），  ４．０４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ４．１９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ６．５４（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ６．８６−６．９２（２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３７（６Ｈ，  ｍ）．
【０１３３】
ｘｘｉｉ）  Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化１５２】
2004161716.tif 000158
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００ＭＨｚ）  δ：  １．６３−１．８４（２Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．５４（２Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２５（２Ｈ，  ｍ），  ３．６８−３．９９（６Ｈ，  ｍ），  ６．２３（１Ｈ，  ｓ），  ６．６０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ６．９４（１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ７．０３（１Ｈ，  ｓ），  ７．２７（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  ９．２Ｈｚ），  ７．６４（１Ｈ，  ｓ），  ８．６７（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）  １７１２，  １６６８，  １６５０，  １３２７ｃｍ−１．
【０１３４】
ｘｘｉｉｉ）  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ酢酸  ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド・塩酸塩
【化１５３】
2004161716.tif 000159
ｍ．ｐ．  １６５．０−１６６．０℃；  Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５１．３２；  Ｈ，４．６５；  Ｎ，  １１．９７．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５１．０８；  Ｈ，  ４．８１；  Ｎ，  １２．１０．
【０１３５】
ｘｘｉｖ）  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド・塩酸塩
【化１５４】
2004161716.tif 000160
ｍ．ｐ．  １１６．０−１１７．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．００−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ４．０５−４．２５（４Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．５５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  ７．２  Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ）．    Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５２．６０；  Ｈ，  ４．７８；  Ｎ，  １２．７８．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５２．５９；  Ｈ，  ４．９１；  Ｎ，  １２．８２．
【０１３６】
ｘｘｖ）  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド・塩酸塩
【化１５５】
2004161716.tif 000161
ｍ．ｐ．  ２０７．０−２０９．０℃；    １Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ２００  ＭＨｚ）  δ  ２．００−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．０５−４．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９０−８．００  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０５−８．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ９．０８  （１Ｈ，  ｓ）．    Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ・０．２Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ５４．０２；  Ｈ，  ４．６１；  Ｎ，  １３．１２．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５３．８１；  Ｈ，  ４．７４；  Ｎ，  １３．０５．
【０１３７】
ｘｘｖｉ）  ３−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルチオ）ブタン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド  ・塩酸塩
【化１５６】
2004161716.tif 000162
ｍ．ｐ．  １１２．０−１１４．０℃；  １Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ２００  ＭＨｚ）  δ  １．８０−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．６２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ３．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ７．２０−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），７．９５−８．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ）．    Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ２・２．３Ｈ２Ｏ：  Ｃ，  ４８．３０；  Ｈ，  ５．２４；  Ｎ，  １３．００．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ４８．２９；  Ｈ，  ５．２４；  Ｎ，  １２．６３．
【０１３８】
実施例６
Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルベンズアミド
【化１５７】
2004161716.tif 000163
７−（３−アミノプロピル）−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン塩酸塩（０．２０ｇ）、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル安息香酸（０．１３ｇ）、トリエチルアミン  （０．１４  ｍｌ）及びＤＭＦ  （５．０  ｍｌ）  の混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１２  ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩  （ＷＳＣ）（０．１９ｇ）  を室温にて加え、同温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンにて希釈した。本溶液を１０％  炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）にて精製し、表題化合物（０．１６  ｇ）を無色結晶として得た。  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５１４，  １４４１，  １３３３，  １２８１，  １１４４  ｃｍ−１．１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９４−２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．３６−３．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．２４−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１３９】
実施例６に示す方法に準じて、７−（３−アミノプロピル）−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン塩酸塩と種々のカルボン酸をＷＳＣを用いて縮合して、実施例７−５２の化合物を合成した。
【０１４０】
実施例７
４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１５８】
2004161716.tif 000164
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５３０，  １４４１，  １３３３，  １２９８，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．９２−２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．３２−３．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８１（１Ｈ，  ｓ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．２６−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８２  （４Ｈ，  ｓ）．
【０１４１】
実施例８
２−（キナゾリン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１５９】
2004161716.tif 000165
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３０１，  ２９３４，  １７０５，  １６５３，  １４８５，  １４４１，  １３２３，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ２．４７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．０３（２Ｈ，  ｓ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．２０−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５０−７．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８４−８．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１４２】
実施例９
４−（キナゾリン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６０】
2004161716.tif 000166
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３８０，  ２９３４，  １７０５，  １６５１，  １５６３，  １５３９，  １４８５，  １４４１，  １３２３，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．８２−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．５２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．４１  （４Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），６．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．２２−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５２−７．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８０−７．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．９５  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１４３】
実施例１０
４−ベンゾイミダゾール−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６１】
2004161716.tif 000167
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２９３６，  １７０５，  １６５１，  １４４１，  １３３３，  １１４４，  ７４７  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ２．０８−２．３０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２７  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．２０−７．３６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．７４−７．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１４４】
実施例１１
２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１６２】
2004161716.tif 000168
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３０５８，  ２９７５，  １７０５，  １６５１，  １５６８，  １４４１，  １３２５，  １１４４，  ９２０  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．７５−１．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１８−３．３５  （２Ｈ，  ｍ），３．６４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．９６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．２０−７．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｓ），  １１．４７  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【０１４５】
実施例１２
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６３】
2004161716.tif 000169
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２９２６，  １７０７，  １６５５，  １５６１，  １４３９，  １３２９，  １１４２，  ９３６，  ８５５  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８０−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４−２．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ），  ２．４４−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．３０−６．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ８．１０（１Ｈ，  ｓ），  ８．７２  （１Ｈ，  ｓ），  １１．４９  （１Ｈ，  ｂｒｓ）．
【０１４６】
実施例１３
２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１６４】
2004161716.tif 000170
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．７５−１．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．９３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．２０−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｓ），  １１．４７  （１Ｈ，  ｂｒ）．
【０１４７】
実施例１４
４−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６５】
2004161716.tif 000171
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０７，  １６５１，  １５６６，  １４４１，  １３２５，  １２３８，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８４−１．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ２．４６−２．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．３４−３．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｔ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ６．４４−６．５８（１Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．３６  （２Ｈ，ｍ），  ７．３８−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｓ）．
【０１４８】
実施例１５
４−（ピリジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６６】
2004161716.tif 000172
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２９３２，  １７０５，  １６５１，  １５７６，  １４４１，  １３３３，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．７８−１．９６  （２Ｈ，  ｍ），  １．９６−２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．４４−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），６．２４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．１３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．２４−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ８．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９５％  （保持時間：２．４１  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５２９．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１４９】
実施例１６
Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−  ２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−（２−チオフェン−２−イルキナゾリン−４−イルスルファニル）ブチルアミド
【化１６７】
2004161716.tif 000173
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３０３，  ２９３０，  １７０７，  １６５３，  １５３９，  １５３０，  １４５６，  １３３３，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．７６−１．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４−２．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３６−２．５８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２３（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ５．０  Ｈｚ），  ７．２３−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．５４  （５Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．０  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ０．６，  ８．４  Ｈｚ），  ８．０２  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ０．６，  ７．６  Ｈｚ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ４．０  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９５％  （保持時間：３．８９  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６６２．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５０】
実施例１７
Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−（７−トリフルオロメチルキノリン−４−イルスルファニル）ブチルアミド
【化１６８】
2004161716.tif 000174
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３０６，  ２９３２，  １７０７，  １６５１，  １４４１，  １３２９，  １２８７，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．７８−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），２．４４−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１２−３．３２（４Ｈ，  ｍ），  ３．３９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．２０−６．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．５２  （６Ｈ，  ｍ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．８  Ｈｚ），  ８．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９５％  （保持時間：３．１２  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６４７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５１】
実施例１８
４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６９】
2004161716.tif 000175
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ：  １．７８−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００−２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ２．４０−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．２６−３．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．２２−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｓ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９３％  （保持時間：２．４１  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５８５．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５２】
実施例１９
４−（キノリン−８−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１７０】
2004161716.tif 000176
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３２２，  ２９３２，  １７０５，  １６５１，  １５３７，  １４４１，  １３３３，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８９−１．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０７−２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．６０  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．２４−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．６２  （７Ｈ，  ｍ），  ８．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．４  Ｈｚ），  ８．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．４  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９７％  （保持時間：２．７５  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５７９．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５３】
実施例２０
４−ピラジン−２−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１７１】
2004161716.tif 000177
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３３７，  ２９６９，  ２９３２，  １７０５，  １６５３，  １５４１，  １４４１，  １３３３，  １２９８，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．９８−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４８−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．４８  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．２０−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．０９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ），  ８．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ２．４  Ｈｚ），  ９．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ）．
【０１５４】
実施例２１
４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１７２】
2004161716.tif 000178
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５４９，  １４４３，  １３３３，  １２９６，  １１４４，  ７３３  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．９６−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．８２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９４％  （保持時間：２．９８  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５２０．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５５】
実施例２２
２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１７３】
2004161716.tif 000179
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５５９，  １４４３，  １３３３，  ７３３  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．７８−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．３６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝６．３  Ｈｚ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ３．６  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ３．６  Ｈｚ），  ７．２４−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３４（１Ｈ，  ｍ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９５％  （保持時間：２．８８  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５４１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５６】
実施例２３
４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１７４】
2004161716.tif 000180
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０７，  １６５１，  １５５７，  １４４３，  １３５４，  １３３３，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８０−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４−２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．４４−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．４０  （４Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ７．０  Ｈｚ），４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．４６−６．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ３．４  Ｈｚ），  ７．２４−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ８．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．４０−９．６２  （１Ｈ，  ｂｒ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９８％  （保持時間：２．８２  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５６９．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５７】
実施例２４
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ニコチンアミド
【化１７５】
2004161716.tif 000181
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３４５，  １７０５，  １６５１，  １５８６，  １４４９，  １３３３，  １２９４，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９０−２．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２０−７．４８  （７Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．８１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ８．６  Ｈｚ），  ８．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９８％  （保持時間：２．５９  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６０３．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５８】
実施例２５
６−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ニコチンアミド
【化１７６】
2004161716.tif 000182
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５９７，  １４８９，  １４４１，  １３３１，  １３００，  １１４４，  ７２９  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９８−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２９−７．５０  （７Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９６％  （保持時間：２．３８  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５２１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５９】
実施例２６
４−イミダゾール−１−イルメチル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１７７】
2004161716.tif 000183
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １４４１，  １３３１，  １１４４，  ７２９  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．９４−２．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４８−２．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．４４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ５．１６（２Ｈ，  ｓ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．２８−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４１−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５６（１Ｈ，  ｓ），  ７．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９１％  （保持時間：２．４２  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５３４．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６０】
実施例２７
［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸  ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１７８】
2004161716.tif 000184
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５９３，  １５３９，  １４４１，  １３３３，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．００−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．４９（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．２８−７．５０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），８．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ８．７６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ９．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度８７％  （保持時間：２．４２  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５３２．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６１】
実施例２８
４−ピリジン−３−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１７９】
2004161716.tif 000185
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５３９，  １４４１，  １３３１，  １３００，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９８−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４８−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．４８（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４９  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ４．８  Ｈｚ），  ８．８７  （１Ｈ，  ｍ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９７％  （保持時間：２．５０  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５３１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６２】
実施例２９
５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸  ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１８０】
2004161716.tif 000186
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５５６，  １５４１，  １４４１，  １３３１，  １２９６，  １１４４，  ７３３，  ７０４  ｃｍ−１．１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９６−２．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４９−２．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．３８−３．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５２  （７Ｈ，  ｍ），  ８．６３  （２Ｈ，ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９８％  （保持時間：２．５１  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５３７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６３】
実施例３０
４−（ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１８１】
2004161716.tif 000187
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５８６，  １４９３，  １４４１，  １３３３，  １２６５，  １２１３，  １１４４，  ７３３，  ７０４ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９６−２．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４９−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．４６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．８７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．０８−７．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．５０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９６％  （保持時間：２．５４  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５４７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６４】
実施例３１
Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−［１，２，４］トリアゾール−４−イルベンズアミド
【化１８２】
2004161716.tif 000188
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５２２，  １４４３，  １３３１，  １３００，  １１４４，  ７３３，  ７０４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．９６−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．６１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．３０−７．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．４９  （５Ｈ，  ｍ），  ８．０２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ８．５２  （２Ｈ，  ｓ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９７％  （保持時間：２．６０  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５２１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６５】
実施例３２
［５−［４−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８３】
2004161716.tif 000189
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．４９  （９Ｈ，  ｓ），  １．７６−１．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０−２．４２  （２Ｈ，  ｍ），３．２４−４．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．９５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ７．１６−７．２６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８６−７．９８  （３Ｈ，  ｍ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．７  Ｈｚ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ８．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ９．９６  （１Ｈ，  ｓ）．  ＨＰＬＣ分析：
純度９４％  （保持時間：３．３１  ｍｉｎ）．
【０１６６】
実施例３３
２−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１８４】
2004161716.tif 000190
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２９２８，  １７０５，  １６５１，  １５３７，  １４７４，  １４３５，  １３３５，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８６−２．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６４−６．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９２−７．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．５４  （１０Ｈ，  ｍ），  ７．９９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ８．４  Ｈｚ），  ８．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度８５％  （保持時間：３．６３
ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６００．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６７】
実施例３４
３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アクリルアミド
【化１８５】
2004161716.tif 000191
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２９２４，  １７０５，  １６５１，  １４４３，  １３３１，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８６−２．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４２−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．５４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．２８−６．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ７．２０−７．６２  （７Ｈ，  ｍ）．  ＨＰＬＣ分析：
純度９７％  （保持時間：２．３４  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ４９８．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６８】
実施例３５
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］プロピオンアミド
【化１８６】
2004161716.tif 000192
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３９３，  ２９３０，  １７０５，  １６５１，  １４４１，  １３３５，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．６６−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．６２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０６−３．２２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ６．９８−７．３８  （６Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，Ｊ  ＝  ０．６，  ７．６  Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｂｒ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度８９％  （保持時間：３．３３  ｍｉｎ）．
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５２１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６９】
実施例３６
３−（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］プロピオンアミド
【化１８７】
2004161716.tif 000193
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０９，  １６５３，  １４４３，  １３３３，  １３００，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．７８−１．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．６２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６８−２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝６．６  Ｈｚ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．３２−６．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５６  （６Ｈ，ｍ），  ８．９３  （１Ｈ，  ｂｒ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９９％  （保持時間：２．７８  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５６５．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７０】
実施例３７
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１８８】
2004161716.tif 000194
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）  δ：  １．６０−１．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．４４−３．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９６−４．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．１４−７．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．４１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４２−７．５４  （２Ｈ，  ｍ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９４％  （保持時間：２．６７  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５４０．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７１】
実施例３８
５−フェニル−５−ピリジン−３−イルペンタ−４−エン酸  ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１８９】
2004161716.tif 000195
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３７６，  １７０５，  １６５３，  １４４３，  １３３５，  １１２０，  １１７９，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．８０−１．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．６２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１８−３．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．０３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．４５−６．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２４−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．５０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ８．０  Ｈｚ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ８．７３  （１Ｈ，ｓ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９１％  （保持時間：２．７８  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５８５．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７２】
実施例３９
１−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド  二トリフルオロ酢酸塩
【化１９０】
2004161716.tif 000196
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３４７８，  ２９３４，  １７０５，  １６５１，  １５９３，  １４４３，  １３３３，  １１９８，  １１８２，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．８２−２．１４  （６Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．６４  （３Ｈ，  ｍ），  ２．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１８−３．４８  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．５８−４．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５８−６．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），７．３８−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ８．４６  （１Ｈ，  ｓ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度１００％  （保持時間：２．４９  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５９３．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７３】
実施例４０
５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１９１】
2004161716.tif 000197
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３４３６，  １７０５，  １６５１，  １５５３，  １４４９，  １３３３，  １２９４，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：１．９０−２．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ６．６２−６．７６  （１Ｈ，  ｍ），７．１０−７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝  ０．８  Ｈｚ），  ７．７６−７．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ８．３４−８．４０  （１Ｈ，  ｍ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９７％  （保持時間：３．３０  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５３６．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７４】
実施例４１
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イルメチル］−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１９２】
2004161716.tif 000198
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １４４１，  １３３５，  １３００，  １２５６，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．９２−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．３４−３．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．９４  （２Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．００−７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．５０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９７％  （保持時間：３．２５  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６５６．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７５】
実施例４２
２−（５−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１９３】
2004161716.tif 000199
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３０８，  ２９４０，  １７０７，  １６５５，  １４４１，  １３３３，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．６６−１．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．３６（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ７．２０−７．３４  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．５４（６Ｈ，  ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｓ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９０％  （保持時間：３．４８  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６６２．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７６】
実施例４３
２−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１９４】
2004161716.tif 000200
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５０７，  １４１２，  １３４３，  １２３５  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ６）  δ：  １．７４−１．９２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．０２  （６Ｈ，  ｓ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２−７．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５６−７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ８．８４  （１Ｈ，  ｓ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９６％  （保持時間：２．８１  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６１２．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７７】
実施例４４
４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１９５】
2004161716.tif 000201
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３８７，  ２９６７，  １７０５，  １６５１，  １５０５，  １４４１，  １３４１，  １２３３，  １１５８  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ６）  δ  ：  １．８０−１．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４−２．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ２．４４−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．４１  （４Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ６．３２−６．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２２−７．３６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ８．８２  （１Ｈ，  ｓ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９６％  （保持時間：２．８５  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６４０．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７８】
実施例４５
４−ピリジン−４−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１９６】
2004161716.tif 000202
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １４４１，  １３３３，  １３００，  １１４４，  ７６８  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ６）  δ：  １．９６−２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．４８（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７４０−７．５８  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．６９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９２％  （保持時間：２．４９  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５３１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７９】
実施例４６
４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１９７】
2004161716.tif 000203
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．７４−１．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２６−２．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  ｚ），  ３．９２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．１８−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．９９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：  純度９７％  （保持時間：２．３９  ｍｉｎ）．  ＭＳ（ＥＳＩ＋）：  ５３８．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８０】
実施例４７
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１９８】
2004161716.tif 000204
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５１２，  １４４４，  １３３３，  １３０２，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．９５−２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３４−３．５４  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  ｚ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．１８−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．３９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．９１  （１Ｈ，ｓ），  ７．９６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９８％  （保持時間：２．３９  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５２０．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８１】
実施例４８
４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１９９】
2004161716.tif 000205
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８８−２．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３７−３．５１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０２−４．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．３９  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．７３−７．８８  （４Ｈ，  ｍ）．  ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：  純度９６％  （保持時間：１．８１  ｍｉｎ）．  ＭＳ（ＥＳＩ＋）：  ５２０．２  （Ｍ＋１）．
【０１８２】
実施例４９
［５−［３−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２００】
2004161716.tif 000206
ＨＰＬＣ分析：  純度９６％  （保持時間：３．３２  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６４６．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８３】
実施例５０
フェニル−［５−［４−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０１】
2004161716.tif 000207
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０３，  １６４５，  １５０５，  １４４１，  １３３１，  １２９８，  １１４６，  ９１０，  ８４１，  ７３３，  ７０２  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  １．９４−２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．４０−３．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．１０−７．５０  （１１Ｈ，  ｍ），  ７．５４−７．６８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８４−７．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９５％  （保持時間：４．０１  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）：  ７２２．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８４】
実施例５１
４−（６−フェニルアセチルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２０２】
2004161716.tif 000208
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０９，  １６５１，  １４７４，  １３３７，  １３０２，  １１６１，  １１４６  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：  １．９２−２．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４２−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．４０−３．５３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．４９  （１０Ｈ，  ｍ），  ７．５６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ）．  ７．８４−７．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１．８  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９７％  （保持時間：３．３７  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）：  ６６４．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８５】
実施例５２
シクロヘキシル−［５−［４−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０３】
2004161716.tif 000209
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２９３４，  １７０３，  １６５１，  １４７６，  １４４１，  １３２９，  １２９４，  １１４６  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８８−２．１２  （１０Ｈ，  ｍ），  １．４３（９Ｈ，  ｓ），  ２．４４−２．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３３−３．５５  （６Ｈ，  ｍ），  ４．０４−４．２２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．２９−７．４０  （２ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ８．４  Ｈｚ），  ７．９３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９６％  （保持時間：４．２７  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）：  ７２８．４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８６】
実施例５３
［５−［４−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０４】
2004161716.tif 000210
実施例６に示す方法に準じて合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．５５  （９Ｈ，  ｓ），  ２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ４．２２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．８８−８．０７  （４Ｈ，  ｍ），  ８．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７１５，  １６６７，  １５３７，  １５０５，  １３３１，  １１５７  ｃｍ−１．
【０１８７】
実施例５４
［５−［４−［３−（６，８−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０５】
2004161716.tif 000211
実施例６に示す方法に準じて合成した。ＨＰＬＣ分析：  純度８０％  （保持時間：３．４８  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ６１４．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８８】
実施例５５
［５−［３−［３−（６，８−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０６】
2004161716.tif 000212
実施例６に示す方法に準じて合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．５５  （９Ｈ，  ｓ），  １．９６−２．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２１−２．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．４２−３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１０−４．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．３６−７．５０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０−７．９９  （３Ｈ，  ｍ），  ８．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ）．
【０１８９】
実施例５６
［５−［４−［３−（６，８−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０７】
2004161716.tif 000213
実施例６に示す方法に準じて合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．４９  （９Ｈ，  ｓ），  １．７２−１．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．２２−３．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７６−３．９２  （４Ｈ，  ｍ），  ５．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．８６−８．０４  （３Ｈ，  ｍ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ９．０  Ｈｚ），  ８．５２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ８．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ９．９６  （１Ｈ，  ｓ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９４％  （保持時間：３．０３  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５３８．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９０】
実施例５７
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド  塩酸塩
【化２０８】
2004161716.tif 000214
実施例３２で得た［５−［４−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０  ｍｇ，  ７７  ｍｍｏｌ）のメタノール溶液  （０．５  ｍＬ）  に、室温撹拌下、４規定塩酸／酢酸エチル  （１．０  ｍＬ）を加え、同温にて１８時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、乾燥させることにより表題化合物（３８  ｍｇ，  ８０％）  を黄色粉末として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：  １．７２−１．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．１４−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．７７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．２８−８．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ８．５２−８．６４  （１Ｈ，  ｍ）．  ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：  純度１００％  （保持時間：１．４１  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５４６．０  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９１】
実施例５８
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド  塩酸塩
【化２０９】
2004161716.tif 000215
本化合物は、実施例５３で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．８０−４．００  （４Ｈ，  ｍ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．９５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．１４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．３０−８．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３０９２  （ｂｒ），  １７０９，１６６７，  １６２４，  １６０９，  １３２９，  １１４６  ｃｍ−１．
【０１９２】
実施例５９
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（６，８−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１０】
2004161716.tif 000216
本化合物は、実施例５４で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １６９０，  １６３４，  １５４５，  １４９１，  １４４９，  １２９２  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９５−２．０７（２Ｈ，  ｍ），  ２．１２−２．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．４６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．０８−４．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．５３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２２−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．５８  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．７Ｈｚ），  ７．９１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９９％  （保持時間：２．７９  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ５１４．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９３】
実施例６０
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（６，８−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１１】
2004161716.tif 000217
本化合物は、実施例５６で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．７０−１．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０８−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （２Ｈ，ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．２０−３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７９−３．９０  （４Ｈ，  ｍ），  ５．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．１７（２Ｈ．  ｓ），  ６．５３  （１Ｈ，ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．４  Ｈｚ），  ７．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），８．４０−８．４８  （１Ｈ，  ｍ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９９％  （保持時間：２．２７  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：  ４３８．２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９４】
実施例６１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（６，８−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化２１２】
2004161716.tif 000218
実施例５５で得られた化合物をトリフルオロ酢酸中室温で１時間撹拌して濃縮することで表題化合物（２１０ｍｇ，  ８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９６−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２４−２．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ３．４０−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０８−４．２５  （４Ｈ，  ｍ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ），  ７．２０−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．５５  （５Ｈ，
ｍ），  ７．８４−８．００  （６Ｈ，  ｍ）．
【０１９５】
実施例６２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１３】
2004161716.tif 000219
本化合物は、実施例４９で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。無色粉末  （８１  ％）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：３３４７，  １７０５，  １６５１，  １４４１，  １３３１，  １１４４，  ７３５  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．９６−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９，  ８．４  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．２９−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３８−７．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ７．５９−７．７６  （３Ｈ，  ｍ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：  純度９８  ％  （保持時間：１．９６  ｍｉｎ）．  ＭＳ（ＥＳＩ＋）：  ５４６．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９６】
実施例６３
４−（６−フェニルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１４】
2004161716.tif 000220
本化合物は、実施例５０で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７０５，  １６５１，  １５９３，  １４８７，  １４４１，  １３２９，  １２９２，  １１４４，  ７３３  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  ：  １．９６−２．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．５９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０４−７．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．４０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．４０−７．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．７  Ｈｚ），  ７．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝２．４  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９８％  （保持時間：３．００  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）：  ６２２．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９７】
実施例６４
４−（６−シクロヘキシルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１５】
2004161716.tif 000221
本化合物は、実施例５２で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２９３０，  １７０５，  １６５１，  １６０３，  １５３９，  １４９５，  １４４３，  １３３３，  １２９２，  １１４４  ｃｍ−１．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．１６−１．３３  （３Ｈ，  ｍ），  １．３４−１．５０  （２Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．８６  （３Ｈ，  ｍ），  １．９６−２．１２  （４Ｈ，ｍ），  ２．１６−２．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ３．４７  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ４．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ７．２８−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８−７．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．７  Ｈｚ），  ７．８６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ）．  ＨＰＬＣ分析：  純度９７％  （保持時間：３．０７  ｍｉｎ）．  ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）：  ６２８．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９８】
実施例６５
４−［６−（フェニルアセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１６】
2004161716.tif 000222
本化合物は、実施例５１の化合物と同様の方法にて合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）  δ：  １．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．５２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．７７  （２Ｈ，  ｓ），４．１０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２５−７．４１  （５Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．９０−８．００  （３Ｈ，  ｍ），  ８．３８−８．４３  （２Ｈ，  ｍ），  １０．００  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０１９９】
製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＪＮＫ阻害剤（例、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害の治療剤など）は、例えば次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
2004161716.tif 000223
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．カプセル剤
2004161716.tif 000224
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
３．カプセル剤
2004161716.tif 000225
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
４．錠剤
2004161716.tif 000226
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
５．錠剤
2004161716.tif 000227
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
６．錠剤
2004161716.tif 000228
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０２００】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例５７で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０２０１】
実験例１
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓら、モレキュラー・クローニング、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
（１）ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）を  鋳型とし、Ｄｅｒｉｊａｒｄ，Ｂ．らが報告（Ｃｅｌｌ  ，７６，  １０２５−１０３７（１９９４））しているＪＮＫ１遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＪＮＫ１−Ｕ：
５’−ＡＣＡＡＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＡＧＣＡＧＡＡＧＣＡＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣ  −３’（配列番号：１）
ＪＮＫ１−Ｌ：
５’−  ＴＣＣＣＧＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＴＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＴＡＡ  −３’
（配列番号：２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ  反応は  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を用いた  Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０  ｘ  ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ３  μｌ、１２．５μＭ  プライマー溶液各  ２．５  μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液２μｌ、滅菌蒸留水  ８  μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓ｃＤＮＡ（１  ｎｇ／ｍｌ）を１  μｌ、１０  ｘ  ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ３  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ５  μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ  ＬＡ  Ｔａｑ  ＤＮＡ  ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）  ０．５  μｌ、滅菌蒸留水  １７．５  μｌを混合した。
調製した下層混液に  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を  １  個添加し、７０℃  で  ５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え  ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを  ３５  回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＪＮＫ１遺伝子を含む１．２  ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、  制限酵素ＫｐｎＩ，  ＸｈｏＩ消化し、プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１  （ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）の４．８ｋｂ  ＸｈｏＩ−ＫｐｎＩ断片へ挿入したプラスミドｐＦＢＪＮＫ１を作製した。プラスミドｐＦＢＪＮＫ１とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  （ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１を調製した。
【０２０２】
（２）ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングは、膵臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）を  鋳型とし、Ｆｏｌｔｚ，Ｉ．Ｎ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１５），９３４４−９３５１  （１９９８））しているＭＫＫ７遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＭＫＫ７−Ｕ：
５’−  ＡＣＣＡＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＧＣＧＧＣＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＧＡＡＣＡＧ−３’（配列番号：３）
ＭＫＫ７−Ｌ：
５’−  ＡＣＣＣＴＣＴＡＧＡＣＡＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＧ  −３’
（配列番号：４）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ  反応は  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を用いた  Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０  ｘ  ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ３μｌ、１２．５  μＭ  プライマー溶液各  ２．５  μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液２μｌ、滅菌蒸留水  ８  μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト膵臓ｃＤＮＡ（１  ｎｇ／ｍｌ）を１  μｌ、１０  ｘ  ＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ３  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ５  μｌ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ  ＬＡ  Ｔａｑ  ＤＮＡ  ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）  ０．５μｌ、滅菌蒸留水  １７．５μｌを混合した。調製した下層混液に  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を  １  個添加し、７０℃  で  ５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え  ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを  ３５  回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＭＫＫ７遺伝子を含む１．３  ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ  ｖｅｃｔｏｒ（ノバジェン）に挿入し、プラスミドｐＨＭＫＫ７を得た。
Ｗａｎｇ，Ｙ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１０），５４２３−５４２６，１９９８）している構成的活性型ＭＫＫ７（２７１番目のＳｅｒをＡｓｐ、２７５番目のＴｈｒをＡｓｐ）を作製するためにプライマーセット
ＣＡＭ７−Ｕ：
５’−  ＧＧＣＣＧＣＣＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＡＡＧＣＣＡＡＧＧＡＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧ−３’
（配列番号：５）
ＣＡＭ７−Ｌ：
５’−  ＣＡＧＣＣＧＧＣＧＣＴＣＣＧＧＴＣＣＴＴＧＧＣＴＴＴＧＴＣＧＴＣＣＡＣＣＡＧＧＣＧＧＣＣ  −３’
（配列番号：６）
を用いて、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｋｉｔ  （Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）により変異を導入し、ｐｃａＭＫＫ７を得た。
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１  （ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）の４．８ｋｂ  ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片と上記プラスミドｐｃａＭＫＫ７の１．３ｋｂ    ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片を連結し、プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７を作製した。
プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  （ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７を調製した。
【０２０３】
（３）ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニング
ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニングは、骨格筋ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ  ｃＤＮＡ）を  鋳型とし、Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．らが報告（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ８５（２３），  ９１４８−９１５２  （１９８８））しているｃＪＵＮ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ｃＪＵＮ−Ｕ：
５’−  ＡＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＧＡＣＴＧＣＡＡＡＧＡＴＧＧＡＡＡＣＧＡＣＣ−３’
（配列番号：７）
ｃＪＵＮ−Ｌ：
５’−  ＡＡＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＧＧＣＧＣＴＣＣＡＧＣＴＣＧＧＧＣＧＡＣＧＣ  −３’
（配列番号：８）
を用いたＰＣＲ法によりｃＪＵＮのＮ末７９アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。ＰＣＲ  反応は  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を用いた  Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０  ｘ  Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ３  μｌ、１２．５  μＭ  プライマー溶液各  ２．５  μｌ、滅菌蒸留水  １０  μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト骨格筋ｃＤＮＡ（１  ｎｇ／ｍｌ）を１  μｌ、１０  ｘ  Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ３  μｌ、２．５  ｍＭ  ｄＮＴＰ  溶液  ２  μｌ、ＴａＫａＲａ  Ｐｙｒｏｂｅｓｔ  ＤＮＡ  ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）  ０．５  μｌ、滅菌蒸留水  ２４．５  μｌを混合した。調製した下層混液に  ＡｍｐｌｉＷａｘ  ＰＣＲ  Ｇｅｍ  １００（宝酒造）を  １  個添加し、７０℃  で  ５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え  ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で３０秒間のサイクルを  ３５  回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ｃＪＵＮ遺伝子を含む２４０ｂｐのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、  制限酵素ＥｃｏＲＩ，  ＮｏｔＩ消化し、プラスミドｐＧＥＸ６Ｐ−１  （アマシャム・ファルマシア社）の４．９ｋｂ  ＥｃｏＲＩ−ＮｏｔＩ断片へ挿入したプラスミドｐＧＥＪＵＮを作製した。
【０２０４】
（４）活性型ＪＮＫ１の調製
Ｓｆ−２１細胞を１ｘ１０６ ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように１０％牛胎児血清を含む１００ｍｌ  Ｓｆ−９００  ＩＩ  ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１とＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７をそれぞれ０．２ｍｌ添加した後、さらに６０時間培養した。培養液から遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）により、細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄した。細胞を１０ｍｌ  Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ  ７．５），  １％  ＴｒｉｔｏｎＸ，  １３０ｍＭ  ＮａＣｌ，  １ｍＭ  ＥＤＴＡ，  １ｍＭ  ＤＴＴ，  ２５ｍＭ  β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，  ２０μＭ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，  １ｍＭ  ＡＰＭＳＦ，  １ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍ  ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、３０秒間処理を４回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（４００００ｒｐｍ、４５分間）して得た上清からＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ  （シグマ社）を用いて、活性型ＪＮＫ１を精製した。
【０２０５】
（５）組換え型ｃＪＵＮの調製
プラスミドｐＧＥＪＵＮを大腸菌ＪＭ１０９（東洋紡）へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９を作製した。ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９株を５０μｇ／ｍｌアンピシリンを含む１５０ｍｌのＬＢ培地（１０ｇ／ｌトリプトン，  ５ｇ／ｌイーストエキストラクト，  １０ｇ／ｌ  塩化ナトリウム）で一晩、２００ｒｐｍ、３７℃で培養した。培養液１５ｍｌ  を新鮮なＬＢ培地１５０ｍｌに添加し、３７℃２時間２００ｒｐｍで培養し、１ｍＭ  ＩＰＴＧ  （和光純薬）を添加してさらに６時間培養した。培養液を８０００ｒｐｍで１０分間遠心して菌体を回収し、ＰＢＳで洗浄後、菌体を−８０℃で凍結させた。２０ｍｌのＬｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｂ−ＰＥＲ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ  （ピアス）、Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  （ベーリンガー））に懸濁した後、室温１０分間振盪した。遠心分離（１４０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）を行い、その上清をＲｅｄｉｐａｃｋ  ＧＳＴ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（アマシャム・ファルマシア社）を用いてＧＳＴ−ｃＪＵＮ融合蛋白質を精製した。
【０２０６】
（６）ＪＮＫ阻害活性の測定
５０ｎｇ  活性型ＪＮＫ１と１μｇ  ｃＪＵＮを含む３７．５μｌ反応溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ  ７．５）、１０  ｍＭ酢酸マグネシウム）にＤＭＳＯに溶解した供試化合物を２．５  μｌ添加した後、３０℃で５分間保温した。ＡＴＰ溶液（２．５μＭ  ＡＴＰ、０．０１μＣｉ  ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ）を１０μｌ添加することにより反応を開始した。３０℃で６０分間反応させた後、２０％ＴＣＡ溶液を５０μｌ添加することで反応を停止した。反応溶液を０℃、２０分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、ＧＦ／Ｃ  ｆｉｌｔｅｒ（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭリン酸で洗浄した。４５℃で６０分間乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０（パッカードジャパン）を４０μｌ添加し、トップカウント（パッカードジャパン）で放射活性を測定した。３２Ｐ  の酸不溶画分への取り込みを５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド  ソフトウェア社）にて算出した。
【０２０７】
実験例２
ＴＮＦα産生阻害活性の測定
１％  非働化牛胎児血清と１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）で培養したＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートへ１ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した後、ＤＭＳＯに溶解した供試化合物を１  μｌ添加した。
３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、ＬＰＳ（和光純薬）を最終濃度５μｇ／ｍｌとなるように添加した。３７℃で４時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡキット（ダイアクロン社）により測定した。ＴＮＦα産生を５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド  ソフトウェア社）にて算出した。
【０２０８】
実験例３
ＬＰＳ投与後のＴＮＦα測定（ラット）
（１）経口投与：
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｅ．ｃｏｌｉ）  （生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁して、ＬＰＳ投与６０分前に行なった。対照群は、同様に０．５％メチルセルロースのみを投与した。ＬＰＳ投与９０分後にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下にて腹部大動脈よりアプロチニン・ＥＤＴＡを含むシリンジで血液を採取し、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心することにより血漿を得た。血漿中のＴＮＦαはＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（ＧＥＮＺＹＭＥ）を用いて測定した。
（２）静脈内投与：
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｅ．ｃｏｌｉ）  （生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、ＤＭＡＡ／ＰＥＧ４００（１：１）  に溶解して、ＬＰＳ投与１０分前に行なった。対照群は、同様にＤＭＡＡ／ＰＥＧ４００（１：１）のみを投与した。ＬＰＳ投与９０分後にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下にて腹部大動脈よりアプロチニン・ＥＤＴＡを含むシリンジで血液を採取し、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心する事により血漿を得た。血漿中のＴＮＦαはＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（ＧＥＮＺＹＭＥ）を用いて測定した。
【０２０９】
実験例４
ＬＰＳ投与後の心臓リン酸化ｃ−Ｊｕｎの測定（ラット）
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｅ．ｃｏｌｉ）  （生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、（１−１）または（１−２）に記載の方法で経口投与または静脈内投与した。ＬＰＳ投与９０分後に心臓を摘出し、氷冷したＴＢＳ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中で心拍を停止させ、左心室を採取した。左心室を、５．０ｍｌの氷冷したＬｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１％  ＮＰ４０、０．１％  ＳＤＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ    ０．１ｍｇ／ｍｌ  ＰＭＳＦ、０．３ＴＩＵ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１ｍＭ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）中でホモジェネートし、１２０００ｒｐｍ  （１５８００ｇ）、４℃で３０分間遠心後、上清を採取し、これを組織抽出液とした。
タンパク量はＢｒａｄｆｏｒｄ法（ＢＩＯＲＡＤ：  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ）を用いて測定した。１０ｍｇのタンパクを含む組織抽出液に８μｇの抗ｃ−Ｊｕｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ抗体（Ｈ７９：  ＳＡＮＴＡ  ＣＲＵＺ）および２０μｌのＰｒｏｔｅｉｎ  Ａ−Ａｇａｒｏｓｅ    （ＳＡＮＴＡ  ＣＲＵＺ）を加えて、４℃で一晩撹拌した。２５００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、上清除去後、ＴＢＳ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＰＭＳＦ、０．３ＴＩＵ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１ｍＭ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）で３回洗浄し、６０μｌのＬａｅｍｍｌｉ  ｓａｍｐｌｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ＢＩＯＲＡＤ）で溶解した。１０μｌのｓａｍｐｌｅを１０％の分離ゲル（ＢＩＯＲＡＤ）にロードし、１５０Ｖで６０分間電気泳動した。メタノール処理したＰＶＤＦメンブレン（ＢＩＯＲＡＤ）にウェット式ブロッティング法を用いて、１００Ｖ、１時間で、ゲル上のタンパクを転写した。メンブレンをＴＢＳ−Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄後、５％  ｓｋｉｍ  ｍｉｌｋ／ＴＢＳ−Ｔ  （ブロッキングバッファー）で１時間、室温にてブロッキングした。その後、抗リン酸化ｃ−Ｊｕｎ  （ｓｅｒ６３）  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ抗体（ＫＭ−１：  ＳＡＮＴＡ  ＣＲＵＺ  ；  ブロッキングバッファーで２５０倍に希釈）で、室温にて１．５時間反応させた。メンブレンをＴＢＳ−Ｔで洗浄（５分間、２回）後、ブロッキングバッファーで２０００倍に希釈したＨＲＰ標識−抗ｍｏｕｓｅ  ＩｇＧ二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で、１時間室温にて反応させ、ＴＢＳ−Ｔ（５分間、３回）およびＴＢＳで洗浄した。メンブレンを２ｍｌ  のＥＣＬ反応液（ＥＣＬ  Ｐｌｕｓ  ：  Ａｍｅｒｓｈａｍ）で５分間反応させた後、Ｘ線フィルムに１分間感光し、９０秒間現像液に浸した後、水洗し、定着液に浸すことでフィルムを現像した。現像したＸ線フィルムをＤｅｓｋｓｃａｎＩＩで取り込んで自動補正し、さらにＰｈｏｔｏｓｈｏｐで自動補正し色調を反転させた。目的分子量で見られるバンドの濃さをＰｈｏｔｏｓｈｏｐのヒストグラムで数値化した。
【０２１０】
実験結果
表１にヒトＪＮＫ１、ｐ３８αおよびＥＲＫ１の阻害作用を示す。
【表１】
2004161716.tif 000229
これより、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有することがわかる。
【０２１１】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＪＮＫ特異的阻害作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬としてＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療に有利に用いられる。
【０２１２】
【配列表】
2004161716.tif 000230
2004161716.tif 000231
2004161716.tif 000232