(57)【要約】【課題】　本発明は、マリンノートの香料成分などとして有用な３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を温和な反応条件で収率良く、かつ工業的に安価に製造する方法、及びそのための中間体を提供する。【解決手段】　本発明は、炭酸ナトリウムの存在下、カテコール類と１，３−ジハロアセトンを脱ハロゲン化水素反応させることにより、１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造し、これをさらに炭酸ナトリウムの存在下に反応させて３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を製造する方法に関する。本発明の方法は、中間体の１，４−ベンゾジオキサン誘導体を単離することなく１段階で行うこともできる。また、本発明は、中間体の１，４−ベンゾジオキサン誘導体にも関する。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　次の一般式（５）
【化１】
2004123748.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。）
で表されるカテコール類と、次の一般式（６）
【化２】
2004123748.tif 000026
（式中、２つのＸは同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，３−ジハロアセトン類とを、炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、次の一般式（１）
【化３】
2004123748.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２は、Ｙ１が水素原子の場合はＺ１は水素原子であり、Ｙ２は水酸基でＺ２は−ＣＨ２−Ｘ基であり、又は、Ｙ２が水素原子の場合はＺ２は水素原子であり、Ｙ１は水酸基でＺ１は−ＣＨ２−Ｘ基である。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造し、次いで、前記一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、次の一般式（３）
【化４】
2004123748.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同じ。）
で表される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を製造する方法。
【請求項２】
　一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体が、次の一般式（１ａ）
【化５】
2004123748.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じ。）
で表される２−ヒドロキシ−２−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体、及び／又は、次の一般式（１ｂ）
【化６】
2004123748.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じ。）
で表される３−ヒドロキシ−３−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
　次の一般式（５）
【化７】
2004123748.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。）
で表されるカテコール類と、次の一般式（６）
【化８】
2004123748.tif 000032
（式中、２つのＸは同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，３−ジハロアセトン類とを、炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、次の一般式（３）
【化９】
2004123748.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同じ。）
で表される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を１ステップで製造する方法。
【請求項４】
　次の一般式（５）
【化１０】
2004123748.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。）
で表されるカテコール類と、次の一般式（６）
【化１１】
2004123748.tif 000035
（式中、２つのＸは同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，３−ジハロアセトン類とを、炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、次の一般式（１）
【化１２】
2004123748.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２は、Ｙ１が水素原子の場合はＺ１は水素原子であり、Ｙ２は水酸基でＺ２は−ＣＨ２−Ｘ基であり、又は、Ｙ２が水素原子の場合はＺ２は水素原子であり、Ｙ１は水酸基でＺ１は−ＣＨ２−Ｘ基である。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造する方法。
【請求項５】
　一般式（６）で表される１，３−ジハロアセトン類において、Ｘで示されるハロゲン原子が、塩素原子又は臭素原子である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
　一般式（５）で表されるカテコール類において、Ｒ１とＲ４が水素原子であり、且つ、Ｒ２とＲ３の何れか一方が水素原子で、他方がアルキル基又はアルケニル基である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
　次の一般式（１）
【化１３】
2004123748.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２は、Ｙ１が水素原子の場合はＺ１は水素原子であり、Ｙ２は水酸基でＺ２は−ＣＨ２−Ｘ基であり、又は、Ｙ２が水素原子の場合はＺ２は水素原子であり、Ｙ１は水酸基でＺ１は−ＣＨ２−Ｘ基である。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を、炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、次の一般式（３）
【化１４】
2004123748.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同じ。）で表される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を製造する方法。
【請求項８】
　一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体が、次の一般式（１ａ）
【化１５】
2004123748.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じ。）
で表される２−ヒドロキシ−２−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体、及び／又は、次の一般式（１ｂ）
【化１６】
2004123748.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じ。）
で表される３−ヒドロキシ−３−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体である請求項４〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
　一般式（１ａ）又は一般式（１ｂ）において、Ｘで示されるハロゲン原子が、塩素原子又は臭素原子である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
　一般式（１ａ）又は一般式（１ｂ）において、Ｒ１とＲ４が水素原子であり、且つ、Ｒ２とＲ３の何れか一方が水素原子で、他方がアルキル基又はアルケニル基である請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１１】
　次の一般式（１）
【化１７】
2004123748.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２は、Ｙ１が水素原子の場合はＺ１は水素原子であり、Ｙ２は水酸基でＺ２は−ＣＨ２−Ｘ基であり、又は、Ｙ２が水素原子の場合はＺ２は水素原子であり、Ｙ１は水酸基でＺ１は−ＣＨ２−Ｘ基である。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体。
【請求項１２】
　一般式（１）で表される化合物が、次の一般式（１ａ）
【化１８】
2004123748.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じ。）
で表される２−ヒドロキシ−２−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体、及び／又は、次の一般式（１ｂ）
【化１９】
2004123748.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じ。）
で表される３−ヒドロキシ−３−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体である請求項１１に記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体。
【請求項１３】
　一般式（１）における、Ｘで示されるハロゲン原子が、塩素原子又は臭素原子である、請求項１１又は１２に記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体。
【請求項１４】
　一般式（１）における、Ｒ１とＲ４が水素原子であり、且つ、Ｒ２とＲ３の何れか一方が水素原子で、他方がアルキル基又はアルケニル基である請求項１１〜１３のいずれかに記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、合成香料及び医薬品中間体等として有用な３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類の製造方法、及びその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
　古来から香りを楽しむ香料として、あるいは薬用や宗教的な目的などで、花、果物、麝香など、多くの天然物が使われてきた。
　更に近世になって合成化学が発展するにつれて、多くの合成香料物質が提供され、香料として用いられてきた。これらの合成香料に関しては、たとえば非特許文献１には、多数の合成香料が記載されている。
　近年の香りの嗜好性に対する多様化につれて、更に新しい香気の香料の開発が進められた。その中でも特に海のイメージを想起させる芳香を有するマリンノート、或いはオゾンノートと言われる香気がもてはやされるようになってきた。
【０００３】
　マリンノートを有する香料の重要な成分として、７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンが特許文献１に報告され、種々の香粧品に継続して広く用いられている。
　この３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンの合成法として、先ず、カテコールを１，３−ジクロロ−２−プロパノールと水酸化カリウムの共存下で反応させて３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オールを得、次いで該化合物を酸化して目的物を合成した例が報告されている。しかし、この方法を用いて得られた目的物の通算収率は僅か４％でしかない（非特許文献２）。更に、同文献には、カテコールと１，３−ジクロロアセトンとの反応では目的物が得られなかったと報告されている。
【０００４】
　また、上記方法とは異なる下式で示される合成法が、特許文献１に報告されている。
【０００５】
【化２０】
2004123748.tif 000002
【０００６】
　即ち、４−メチルカテコール（７）とクロロ酢酸メチル又はブロモ酢酸メチルとの反応でジ酢酸エステル体（８）を得た後、これを水素化ナトリウム又は他の強塩基性試薬の存在下にディックマン反応により２−カルボメトキシ体（９）とし、次いで、塩酸酸性のエタノール中で加熱することによって、目的の７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン（１０）を合成している。しかし、この合成法は水素化ナトリウムなど取り扱いに注意を要する試薬を使用するうえ、反応条件が過酷であり、収率が低いなど、工業的製造上の難点がある。
【０００７】
　また、上記合成法と異なる方法として、非特許文献３には、下式のような反応を経て３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンを合成する方法が記載されている。
【０００８】
【化２１】
2004123748.tif 000003
【０００９】
　しかし、この合成法もまた、使用する試薬、反応条件、収率などの点において難点があり、工業的製造方法としては適当なものではない。
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３５１７０３１号明細書
【非特許文献１】パーヒューム・アンド・フレーバーケミストリー２巻（ステフェン　　　　　　　　　　アークタンダー、１９６９年）（Perfume and Flavor Chemistry, 　　　　　　　　　　Steffen Archtander）
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, (１８)，２８９（１９６２）
【非特許文献３】カナデイアン　ジャーナル　オブ　ザ　ケミストリー（Canadian J　　　　　　　　　　ournal of the Chemistry）、５３巻、１５号、２２７９−９３頁　　　　　　　　　（１９７５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
　本発明は上記した現状に鑑みなされたものであり、従来法の上記問題点を解消した３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンの製造法、即ち３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンが温和な反応条件で収率良く製造でき、工業的に安価に製造できる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
　本発明者らは、上記課題を解決する為に鋭意研究を重ねた結果、炭酸ナトリウムの存在下、一般式（５）で表されるカテコール類と一般式（６）で表される１，３−ジハロアセトン類とを反応させることにより、一般式（１）で表される、２又は３−ヒドロキシ−２又は３−ハロメチル−ベンゾジオキサン誘導体（以下、２−ヒドロキシ−２−ハロメチル誘導体を化合物（１ａ）といい、３−ヒドロキシ−３−ハロメチル誘導体を化合物（１ｂ）という。）を生成すること、更に一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体は同様な反応条件下で効率良く一般式（３）で示される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類に変換できることを見出した。更には、一般式（５）で示されるカテコール類と一般式（６）で示される１，３−ジハロアセトン類を反応させて、一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を単離することなく、一段階で効率良く一般式（３）で示される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３-オン類に変換できることを見出した。なお、一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体は文献未記載の新規化合物である。
　即ち、本発明は、一般式（５）
【００１３】
【化２２】
2004123748.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。）
で表されるカテコール類と、一般式（６）
【００１５】
【化２３】
2004123748.tif 000005
【００１６】
（式中、２つのＸは同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，３−ジハロアセトン類とを、炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、次の一般式（１）
【００１７】
【化２４】
2004123748.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２は、Ｙ１が水素原子の場合はＺ１は水素原子であり、Ｙ２は水酸基でＺ２は−ＣＨ２−Ｘ基であり、又は、Ｙ２が水素原子の場合はＺ２は水素原子であり、Ｙ１は水酸基でＺ１は−ＣＨ２−Ｘ基である。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造し、次いで、炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、次の一般式（３）
【００１９】
【化２５】
2004123748.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同じ。）
で表される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を製造する方法に関する。本発明の製造方法は、途中で生成する一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を単離することなく一段階で行うこともできる。したがって、本発明は、次の一般式（５）
【００２１】
【化２６】
2004123748.tif 000008
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。）
で表されるカテコール類と、次の一般式（６）
【００２３】
【化２７】
2004123748.tif 000009
【００２４】
（式中、２つのＸは同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，３−ジハロアセトン類とを、炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、次の一般式（３）
【００２５】
【化２８】
2004123748.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同じ。）
で表される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を製造する方法に関する。
　また、本発明は、前記した本発明の製造方法の各工程を提供するものでもある。即ち、本発明は、次の一般式（５）
【００２７】
【化２９】
2004123748.tif 000011
【００２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。）
で表されるカテコール類と、一般式（６）
【００２９】
【化３０】
2004123748.tif 000012
【００３０】
（式中、２つのＸは同一又は異なって、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，３−ジハロアセトン類とを、炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、次の一般式（１）
【００３１】
【化３１】
2004123748.tif 000013
【００３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じ。Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２も前記と同じである。）
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造する方法に関する。
　更に、本発明は、次の一般式（１）
【００３３】
【化３２】
2004123748.tif 000014
【００３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２は、Ｙ１が水素原子の場合はＺ１は水素原子であり、Ｙ２は水酸基でＺ２は−ＣＨ２−Ｘ基であり、又は、Ｙ２が水素原子の場合はＺ２は水素原子であり、Ｙ１は水酸基でＺ１は−ＣＨ２−Ｘ基である。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体を、炭酸ナトリウムの存在下に反応させて、次の一般式（３）
【００３５】
【化３３】
2004123748.tif 000015
【００３６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同じ。）
で表される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を製造する方法に関する。
【００３７】
　本発明の前記一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体は文献未記載の新規化合物であり、したがって、本発明は、次の一般式（１）
【００３８】
【化３４】
2004123748.tif 000016
【００３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２は、Ｙ１が水素原子の場合はＺ１は水素原子であり、Ｙ２は水酸基でＺ２は−ＣＨ２−Ｘ基であり、又は、Ｙ２が水素原子の場合はＺ２は水素原子であり、Ｙ１は水酸基でＺ１は−ＣＨ２−Ｘ基である。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体に関する。
【００４０】
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体は、ジオキサン環の２位に水酸基とハロメチル基が結合した化合物（以下、一般式（１ａ）で表される化合物という。）と、ジオキサン環の３位に水酸基とハロメチル基が結合した２種類の化合物を包含するものである。これらの化合物は一般式（６）で表される１，３−ジハロアセトン類が、一般式（５）で表されるカテコール類のどちら側の水酸基と反応と反応したかによるものであり、反応した水酸基の位置による異性体である。そして、これらの一般式（１ａ）で表される化合物も一般式（１ｂ）で表される化合物も、いずれも一般式（３）で表される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類の中間体として使用できるものであり、当該中間体としてはこれらの化合物をそれぞれ単独で使用してもよく、また両者の混合物をそれぞれを単離精製することなく使用することもできる。本発明の一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体をより具体的に例示すれば、次の一般式（１ａ）と一般式（１ｂ）の化合物として表すことができる。
　一般式（１ａ）で表される２−ヒドロキシ−２−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体は、次の一般式（１ａ）
【００４１】
【化３５】
2004123748.tif 000017
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えない。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。）
で表される化合物である。
　また、一般式（１ｂ）で表される３−ヒドロキシ−３−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体は、次の一般式（１ｂ）
【００４３】
【化３６】
2004123748.tif 000018
【００４４】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記に同じ。）
で表される化合物である。
　上記２−ヒドロキシ−２−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１ａ）及び３−ヒドロキシ−３−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１ｂ）のベンゼン環上の置換基は、本反応の反応条件下において安定なものであれば何れの置換基でも構わないが、具体的には例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基又はアルケニル基であり、しかも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えないものである。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して飽和又は不飽和の炭素環を形成していてもよい。
【００４５】
　アルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でもよい、例えば炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基（以下、ｓ−ブチルはセカンダリーブチルを表す。）、ｔ−ブチル基（以下、ｔ―ブチルはターシャリーブチルを表す。）、イソブチル基、ペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　アルケニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基の具体例としては、例えば、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ヘキセニル基等が挙げられる。
　隣接する２つの基、例えば、Ｒ１とＲ２、及び／又は、Ｒ３とＲ４、或いはＲ２とＲ３が共に結合して炭素環を形成する場合としては、アルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成する場合が挙げられる。例えば、Ｒ２とＲ３が結合して６員環等の環を形成する場合等が挙げられる。このような環の具体例としては、例えば、シクロヘキサン環、ベンゼン環等が挙げられる。
　上記一般式（１）、（１ａ）、（１ｂ）及び（６）中のＸで示されるハロゲン原子としては、同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも塩素原子又は臭素原子が好ましい。
【００４６】
　上記一般式（１）、より具体的には一般式（１ａ）又は（１ｂ）で表される化合物、即ち、２−ヒドロキシ−２−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体又は３−ヒドロキシ−３−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の具体例としては、Ｘが塩素原子の場合には、例えば、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−８−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−５−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７，８−ジメチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−エチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−（イソプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−（イソプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−プロピル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−（２−プロペニル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−ブチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−ブチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−（ｓ−ブチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−（ｓ−ブチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−（ｔ−ブチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−（ｔ−ブチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−（２−メチルブチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−（３−メチルブチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−ペンチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−（２−メチルペンチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−（３−メチルペンチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−（４−メチルペンチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−ヘキシル−１，４−ベンゾジオキサン等、
及び上記化合物中の“２−ヒドロキシ−２−クロロメチル”を“３−ヒドロキシ−３−クロロメチル”に置き換えた化合物等が挙げられる。
　また、Ｘが臭素原子の場合には上記例示された化合物において、塩素原子の代わりに臭素原子に置き換えた化合物が例示される。
【００４７】
　これら化合物の中では、Ｒ１及びＲ４が水素原子であり、Ｒ２とＲ３のどちらか一方が水素原子で、他方がアルキル基である化合物がより好ましい。より好ましい上記一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体、即ち、２−ヒドロキシ−２−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１ａ）又は３−ヒドロキシ−３−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１ｂ）としては、例えば、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−エチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−７−（イソプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−（イソプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−７−エチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−プロピル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−６−プロピル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−ブチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−６−ブチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−（２−メチルブチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−７−（２−メチルブチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−（３−メチルブチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−６−（３−メチルブチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−ペンチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−７−ペンチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−（２−メチルペンチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−６−（２−メチルペンチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−（３−メチルペンチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−（３−メチルペンチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−６−（４−メチルペンチル）−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−ヘキシル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−７−ヘキシル−１，４−ベンゾジオキサン、
等を例示することができる。更に好ましくは、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−７−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン、
２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン等、
及び上記化合物中の“２−ヒドロキシ−２−クロロメチル”又は“２−ヒドロキシ−２−ブロムメチル”を“３−ヒドロキシ−３−クロロメチル”又は“３−ヒドロキシ−３−ブロムメチル”に置き換えた化合物等が挙げられる。
【００４８】
　上記一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体、より具体的には一般式（１ａ）で表される化合物及び上記一般式（１ｂ）で表される化合物は、何れも、炭酸ナトリウムの存在下に容易に、一般式（３）で表される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン誘導体へ導くことのできる重要な中間体である。
　本発明の一般式（１）で表される２又は３−ヒドロキシ−２又は３−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体は、例えば、一般式（５）で表されるカテコール類と一般式（６）で表される１，３−ジハロアセトン類とを反応させて、１分子のハロゲン化水素を脱離させることにより製造される。この反応式を次のスキーム１として示す。
　＜スキーム１＞
【００４９】
【化３７】
2004123748.tif 000019
【００５０】
　この反応においては、カテコール類の反応部位により、通常は、一般式（１ａ）で表される２−ヒドロキシ−２−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体と一般式（１ｂ）で表される３−ヒドロキシ−３−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の混合物として一般式（１）で表される１，４−ベンゾジオキサン誘導体が得られる。
　具体的には、一般式（５）で表されるカテコール類と一般式（６）で表される１，３−ジハロアセトン類とを炭酸ナトリウムの存在下、必要に応じて反応促進剤を加え、溶媒中で反応させることにより一般式（１ａ）で示される化合物と一般式（１ｂ）で示される化合物を得ることができる。
　一般式（５）で表されるカテコール類としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、又はアルケニル基を表し、隣接するアルキル基又はアルケニル基が共に結合して新たな炭素環を形成してもよく、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えないものが挙げられる。
　一般式（５）で表されるカテコール類の具体例としては、例えば、カテコール、３−メチルカテコール、４−メチルカテコール、３，４−ジメチルカテコール、３，５−ジメチルカテコール、４―エチルカテコール、４―プロピルカテコール、４−イソプロピルカテコール、４―（２−プロペニル）カテコール、４―ブチルカテコール、４―（２−メチルブチル）カテコール、４―（３−メチルブチル）カテコール、４―ペンチルカテコール、４―（２−メチルペンチル）カテコール、４―（３−メチルペンチル）カテコール、４―（４−メチルペンチル）カテコール、４―ヘキシルカテコールなどを例示することができる。
【００５１】
　より好ましい上記一般式（５）で表されるカテコール類は、Ｒ１とＲ４が水素原子であり、Ｒ２とＲ３のどちらか一方が水素原子で、他方がアルキル基又はアルケニル基であり、隣接するアルキル基又はアルケニル基が共に結合して新たな炭素環を形成していてもよく、且つ、Ｒ２及びＲ３に含まれる炭素数の和は１０を超えない化合物を挙げることができる。
　より好ましい上記一般式（５）で表されるカテコール類としては、４−メチルカテコール、４―エチルカテコール、４―プロピルカテコール、４−イソプロピルカテコール、４―（２−プロペニル）カテコール、４―ブチルカテコール、４―（２−メチルブチル）カテコール、４―（３−メチルブチル）カテコール、４―ペンチルカテコール、４―（２−メチルペンチル）カテコール、４―（３−メチルペンチル）カテコール、４―（４−メチルペンチル）カテコール、４―ヘキシルカテコールなどを例示することができる。
　更に好ましい上記一般式（５）で表されるカテコール類としては、４−メチルカテコールなどを例示することができる。
【００５２】
　一般式（６）で表される１，３−ジハロアセトン類中の２個のＸは、同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表すが、塩素原子又は臭素原子がより好ましい。
　一般式（６）で表される１，３−ジハロアセトン類の具体例としては、例えば、ジクロロアセトン、ジブロモアセトン、１−ブロモ−３−クロロアセトンなどが挙げられ、好ましくは、ジクロロアセトン、ジブロモアセトンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
　本発明の製造方法において用いられる一般式（５）で表されるカテコール類の使用量と一般式（６）で表される１，３−ジハロアセトン類の使用量のモル比は１：１〜１：１．５、好ましくは１：１．１〜１：１．３の範囲から適宜選択される。
　本発明の製造方法で用いられる炭酸ナトリウムとしては、無水炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム一水和物等を用いることができる。これら炭酸ナトリウムは、微細粉末などの形状のものを用いることが好ましい。炭酸ナトリウムの使用量は、一般式（５）で表されるカテコール類に対して約１〜５当量、好ましくは約１．５〜３当量程度である。モル比では、カテコール類１モルに対して約０．５〜２．５モル、約０．５〜１．６モル、好ましくは約０．７〜１．５モル程度が用いられる。
　必要に応じて用いられる反応促進剤としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のようなヨウ素塩類や相間移動触媒等を用いることができる。このような反応促進剤の使用量は、１，３−ジハロアセトン類に対して０．０１〜１．０当量、好ましくは０．０５〜０．２５当量の範囲から適宜選択される。
【００５４】
　反応に用いられる溶媒は、反応に影響を及ぼさない溶媒であれば特に制限されるものではない。溶媒の具体例としては、例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。好ましい溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類等を挙げることができる。用いる溶媒の量に特に制限は無いが、工業的製造の観点から、溶媒と上記一般式（５）で表されるカテコール類との重量比で３：１〜１００：１、好ましくは５：１〜５０：１の範囲から適宜選択される。
　反応温度は、通常約３０℃〜１００℃、好ましくは約５０℃〜８０℃の範囲から適宜選択される。反応時間は特に制限はないが、工業的製造の観点から、通常約１〜１５時間、好ましくは約３〜１０時間程度が望ましい。
　上記反応は、空気中で行ってもよいが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
【００５５】
　一般式（１）で表される化合物、より具体的には一般式（１ａ）で表される２−ヒドロキシ−２−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体及び／又は一般式（１ｂ）で表される３−ヒドロキシ−３−ハロゲノメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体から一般式（３）で表される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−２−オン誘導体を製造する方法は、溶媒中で一般式（１）で表される化合物、即ち一般式（１ａ）及び／又は一般式（１ｂ）で表される化合物と炭酸ナトリウムとを反応させて脱ハロゲン化水素反応させることによって行うことができる。この反応式を次のスキーム２に示す。
　＜スキーム２＞
【００５６】
【化３８】
2004123748.tif 000020
【００５７】
　炭酸ナトリウムとしては、上記したような無水炭酸ナトリウムや炭酸ナトリウム一水和物等を用いることができるが、反応速度を向上させるためには、例えば微細粉末の形状のものを用いる方が好ましい。炭酸ナトリウムの使用量は、一般式（１）で表される化合物に対して、約０．２〜８．０当量、約０．２〜５．０当量、約１．５〜８．０当量、約０．５〜６．０当量、０．２〜２．０当量、１．５〜２．０当量程度であるが、過剰に使用することもできる。モル比では、一般式（１）で表される化合物１モルに対して０．５〜５モル、好ましくは０．５〜３モルの範囲から適宜選択される。
　また、この脱ハロゲン化水素反応においても、必要に応じて反応促進剤を用いることができる。反応促進剤としては、上記したような、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のようなヨウ素塩類や相間移動触媒等が挙げられる。このような反応促進剤の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対して０．０１〜１．０当量、好ましくは０．０５〜０．２５当量の範囲から適宜選択される。
【００５８】
　反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒であれば特に制限されるものではない。溶媒の具体例としては、例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。好ましい溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類等を挙げることができる。用いる溶媒の量に特に制限は無いが、工業的製造の観点からは溶媒と上記一般式（５）で表されるカテコール類に対して、重量比で３：１〜１００：１、好ましくは５：１〜５０：１の範囲から適宜選択される。
　反応温度は約４０℃〜１５０℃、好ましくは約５０℃〜１００℃の範囲から適宜選択される。反応時間は特に制限はないが、工業的製造の観点から約１〜１５時間、好ましくは約３〜１０時間程度が望ましい。
　上記反応は、空気中で行ってもよいが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
　本発明の製造方法の最終生成物である、３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類は、下記一般式（３）で表される。
【００５９】
【化３９】
2004123748.tif 000021
【００６０】
　式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルケニル基を示し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４に含まれる炭素数の和は１０を超えないものが挙げられる。また、隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して炭素環を形成していてもよい。
　好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び隣接する２つのアルキル基又はアルケニル基が共に結合して新たに形成される炭素環の具体例等は上記一般式（１ａ）又は（１ｂ）と同様である。
【００６１】
　一般式（３）で表される化合物である３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類の具体例としては、例えば、
６−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−エチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−プロピル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（２−プロペニル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−ブチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（２−メチルブチル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−ペンチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（２−メチルペンチル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（３−メチルペンチル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（４−メチルペンチル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−ヘキシル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
　好ましい一般式（３）で表される化合物としては、例えば、
７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−エチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−プロピル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、７−（２−プロペニル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−ブチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（２−メチルブチル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−ペンチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（２−メチルペンチル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（３−メチルペンチル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、
７−（４−メチルペンチル）−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン、及び、
７−ヘキシル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン
等が挙げられる。
【００６３】
　更に好ましい一般式（３）で表される化合物としては、例えば７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン等が挙げられる。この化合物は、海のイメージを想起させるマリンノートを構成することができる数少ない香料の一つとして汎用されている化合物である。
【００６４】
　本発明は更に、上記一般式（５）で表される化合物と上記一般式（６）で表される化合物とから、一般式（３）で表される３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を１ステップで製造する方法を提供する。この反応式を次のスキーム３に示す。
　＜スキーム３＞
【００６５】
【化４０】
2004123748.tif 000022
【００６６】
　即ち、一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物とを、炭酸ナトリウムの存在下で反応させることにより一ステップで収率良く一般式（３）で表される環状化合物、即ち３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を合成する方法である。炭酸ナトリウムは、上記したように無水炭酸ナトリウムでも、水和物でもよいが、微細な粉末とする方が更に好ましい
　炭酸ナトリウムの使用量は、一般式（５）で表される化合物に対して、モル比で約０．７〜７倍、好ましくは約１．２〜６倍の範囲から適宜選択されるが、通常は約１．２〜３倍モル程度が好ましく用いられる。また、一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物の使用量は、モル比で通常、１：１〜１：１．５の範囲から適宜選択される。本反応には、所望によっては公知の反応促進剤、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなヨウ素塩類や相間移動触媒等を添加することもできる。反応促進剤の使用量は、１，３−ジハロアセトン類に対して０．０１〜１．０モル、好ましくは０．０５〜０．２５モルの範囲から適宜選択される。
【００６７】
　反応に用いられる溶媒としては、本反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。好ましい溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類等を挙げることができる。
　反応溶液の濃度は、希薄な方が分子間反応による鎖状ポリマーの生成を防げるが、工業的な見地からは、濃厚な方が経済的に有利である。通常は溶媒と基質の重量比で約３：１〜約２００：１、好ましくは、約５：１〜約５０：１の範囲から適宜選択される。
　反応温度は、通常約３０〜１６０℃、好ましくは約４０〜１００℃の範囲である。反応時間は、約１〜２０時間程度、好ましくは約５〜１０時間程度である。
　本反応は空気中で行うこともできるが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
　この方法で使用される一般式（５）で表されるカテコール類及び一般式（６）で表される１，３−ジハロアセトン類は、上記で説明したものと同じである。
【００６８】
　以上のように、本発明によれば、
　（１）温和な反応条件で炭酸ナトリウムの存在下、カテコール類と１，３−ジハロアセトン類を反応させて、一般式（１）で表される新規なベンゾジオキサン誘導体を得、更にこの化合物を同様な反応条件下で反応させることにより、
或いは、
　（２）炭酸ナトリウムの存在下、カテコール類と１，３−ジハロアセトン類を反応させ、一般式（１）で表される中間化合物を単離精製すること無く、反応を継続することにより、１ステップで、
　例えば、マリンノートを有する香料として有用な３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を製造することができる。即ち、本発明によれば、複数の反応工程を必要とする既存の方法と比較して、穏和な条件で１工程又は２工程で収率良く、香料成分として有用な３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を製造することができるので、既存の方法と比べて極めて有利であり、効率的且つ経済的に３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を製造することができる。
【発明の効果】
【００６９】
　本発明の製造方法によれば、香料成分として有用な３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３-オン類を１工程若しくは２工程で製造することができるので、複数の反応工程を必要とする既存の製造方法と比較して極めて有利であり、効率的且つ経済的に３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を製造することができる点に顕著な効果を奏する。また、本発明は、香料成分として有用な３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を穏和な条件で効率的に製造するための有用な中間体を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７０】
　以下に、実施例及び参考例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、実施例中において用いられる測定機器及び測定条件を以下に示す。
（１）赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）：Ｎｉｃｏｌｅｔ　ＦＴ−ＩＲ　ＡＶＡＴＡＲ　３ 　　　　　　　　　　　　　６０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｎｅａｔ、ＮａＣｌ、ｆｉｌｍ
（２）核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）
　　　　機器１）：ＡＭＸ−５００（５００ＭＨｚ）（ブルーカー社製）
　　　　　　　　　内部標準物質：テトラメチルシラン（ＣＤＣｌ３）
（３）マススペクトル（ＭＳ）
　　　　機器：ＴＲＩＯ―１０００（ＶＧ社製）
　　　　カラム：ＢＣ　ＷＡＸ　（０．２５ｍｍ×６０ｍ）
　　　　キャリアーガス：ヘリウム
　　　　測定温度：７０℃−２２０℃（４℃／分昇温）
（４）ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
　　　　機器：ＨＰ―５８９０Ａ（ヒューレットパッカード社製）
　　　　カラム：ＨＰ―２０Ｍ　（０．２５ｍｍ×２５ｍ）
　　　　　　　（ヒューレットパッカード社製）
　　　　キャリアーガス：ヘリウム
　　　　測定温度：５５℃−２１５℃（４℃／分昇温）
　　　　検出器：水素炎イオン検出器
【実施例１】
【００７１】
　２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−１，４−ベンゾジオキサンの合成
　炭酸ナトリウム２０．５７ｇ（０．１９４ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム３．４ｇ（０．０２ｍｏｌ）をメチルエチルケトン５１０ｍｌに懸濁した懸濁液に、窒素雰囲気下、激しい撹拌下で、１，３−ジクロロアセトン２０．３２ｇ（０．１６０ｍｏｌ）、カテコール１５．０ｇ（０．１３６ｍｏｌ）及びメチルエチルケトン８０ｍｌを混合した溶液を８０℃の加熱還流下で１時間かけて滴下した。滴下後、反応混合物を窒素雰囲気下で１０時間還流反応させた後、冷却した。反応混合物から沈殿した無機塩を濾去し、濾液を減圧蒸留して黒褐色油状物３５ｇを得た。得られた油状物を溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−１，４−ベンゾジオキサン１７ｇを得た（ＧＣ純度：８０％）。これを更に溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−１，４−ベンゾジオキサンを得た。純粋な生成物のスペクトルデータは以下の通りである。
　ＩＲ（ｎｅａｔ，ＮａＣｌ，ｃｍ−１）：3372, 2967, 1598, 1495, 1464, 1262, 1141, 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1107, 1083, 1045, 947, 842, 752。
　ＭＳ（ｍ／ｅ，２０ｅＶ）： ２００（Ｍ＋），２０２（Ｍ＋＋２）
　　　　　　　　　　　52, 63, 65, 77, 81, 95, 109, 110, 121, 123, 151, 165, 183。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）： 3.71( 1H, d, J=11.9Hz),
　　　　　　　　　　　3.76( 1H, d, J=11.9Hz), 4.08( 1H, d, J=11.2Hz),
　　　　　　　　　　　4.16( 1H, d, J=11.2Hz), 6.89-6.96( 4H, m)。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）： 46.19, 67.23, 92.86, 117.17,
　　　　　　　　　　　117.66, 122.3, 122.7, 140.97, 141.87。
【実施例２】
【００７２】
　２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−１，４−ベンゾジオキサンからの３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンの合成
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム３．０ｇ（０．０２８３ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム０．４８ｇ（０．００３ｍｏｌ）、及び実施例１で得られた２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−１，４−ベンゾジオキサン４．０ｇ（０．０１６ｍｏｌ；純度８０％）をアセトン８７ｍｌに懸濁した。この懸濁液を窒素雰囲気中で激しく撹拌下、７時間加熱還流反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した無機塩を濾去し、濾液を減圧蒸留して、粗生成物として赤褐色油状物を３．７２ｇ得た。得られた粗生成物をｂｐ：７４℃／０．１５ｔｏｒｒ（２０Ｐａ）で真空蒸留して、３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン１．９ｇを得た。
　ｍ．ｐ．：３６℃（ジイソプロピルエーテルから再結晶したもの）。
　ＭＳ（２０ｅＶ，ｍ／ｅ）：　１６４（Ｍ＋）
　　　　　　　　　　　52, 63, 80, 94, 108, 121, 136。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）： 4.71( 4H, s), 6.96-7.02( 4H, m)。
【実施例３】
【００７３】
　２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン及び３−ヒドロキシ−３−クロロメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサンの合成
　炭酸ナトリウム６．００ｇ（０．０５７ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム１．００ｇ（０．００６ｍｏｌ）をアセトン１５０ｍｌに懸濁した懸濁液に、窒素雰囲気中、激しい撹拌下で、１，３−ジクロロアセトン５．９５ｇ（０．０４７ｍｏｌ）、４−メチルカテコール５．００ｇ（０．０４０ｍｏｌ）及びアセトン２５ｍｌを混合した溶液を５６℃の加熱還流下に３時間かけて滴下した。滴下後、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間還流反応させた後、冷却した。反応混合物から沈殿した無機塩を濾去し、濾液を減圧蒸留して暗色油状物８．９２ｇを得た。得られた暗色油状物を溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ほぼ等モルの２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン及び３−ヒドロキシ−３−クロロメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサンを７．６９ｇ（０．０３６ｍｏｌ）得た（収率：８８．９５％）。
　スペクトルデータから、これらは２−ヒドロキシ−２−クロロメチル体及び３−ヒドロキシ−３−クロロメチル体の１：１混合物であり、分子内ヘミケタール構造を有する誘導体であった。
　ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）： 3436, 1600, 1509, 1425, 1275, 1200, 1075, 1050,
　　　　　　　950, 810。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）： 2.26及び2.26＊( 3H, s),
　　　　　　　3.70 及び3.71( 1H, d, J=11.9Hz), 3.76及び3.76＊( 1H, d, J=11.9Hz),
　　　　　　　3.81及び3.84( 1H, brs), 4.06及び4.06＊( 1H, d, J=11.0Hz),
　　　　　　　4.13及び4.14( 1H, d, J=11.0Hz), 6.70及び6.72( 1H, dd, J=8.2,1.8Hz),
　　　　　　　6.74及び6.76( 1H, d, J=1.8Hz), 6.81及び6.83( 1H, d, J=8.2Hz)。
　　（＊印は、これらの化学シフトの差が０．０１ｐｐｍよりも小さいことを示す。）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）： 20.6及び20.7, 46.28及び46.3, 67.4,
　　　　　　　92.7及び92.9, 116.8及び117.3, 117.5及び118.0, 122.8及び123.2,
　　　　　　　132.0及び132.5, 138.7及び139.6, 140.6及び141.5。
　ＭＳ ｍ／ｅ（％）： ２１４（１００，Ｍ＋），２１６（５３，Ｍ＋＋２）
　　　　　　　66(60), 77(54), 91(42), 95(44), 109(79), 123(100), 124(100),
　　　　　　　135(44), 178(3)。
【実施例４】
【００７４】
　７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンの合成
　炭酸ナトリウム５．１２ｇ（０．０４８ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム０．６０ｇ（０．００４ｍｏｌ）をアセトン６０ｍｌに加えた。この混合物に窒素雰囲気下、激しい撹拌下で、２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサン及び３−ヒドロキシ−３−クロロメチル−６−メチル−１，４−ベンゾジオキサンの混合物３．６８ｇ（０．０１７ｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解した溶液を５６℃の加熱還流下で４時間かけて滴下した。滴下後、反応混合物を窒素雰囲気下で８時間還流反応させた後、冷却した。反応混合物から沈殿した無機塩を濾去し、濾液を減圧蒸留して暗色油状物３．６９ｇを得た。得られた暗色油状物を溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン２．５８ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を得た（収率：８４．４５％）。
【実施例５】
【００７５】
　７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンの合成
　炭酸ナトリウム５．１２ｇ（０．０４８ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム０．６０ｇ（０．００４ｍｏｌ）をアセトン６０ｍｌに懸濁した懸濁液に、窒素雰囲気中、撹拌下で、１，３−ジクロロアセトン３．６８ｇ（０．０２９ｍｏｌ）、４−メチルカテコール３．００ｇ（０．０２４ｍｏｌ）及びアセトン１０ｍｌを混合した溶液を５６℃の加熱還流下、４時間かけて滴下した。滴下後、反応混合物を窒素雰囲気下で８時間還流反応させた後、冷却した。反応混合物から沈殿した無機塩を濾去し、濾液を減圧蒸留して暗色油状物３．６９ｇを得た。得られた暗色油状物を溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン２．５８ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を得た（収率＝５９．９１％）。
【００７６】
比較例１〜５
　実施例５において、炭酸ナトリウムの代わりに下記表１に示す塩を用いた以外は実施例５と同様にして反応を行った。結果を表１に併せて示す。
【００７７】
【表１】
2004123748.tif 000023
【００７８】
　この結果、本発明の炭酸ナトリウムの使用が、この反応を極めて特異的に進行させるものであることがわかる。
【実施例６】
【００７９】
　７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンの合成
　無水炭酸ナトリウム６９．５８ｇ（０．６５６ｍｏｌ，２００ｍｅｓｈ）、ヨウ化カリウム８．１７ｇ（０．０４９ｍｏｌ）及び４-メチルカテコール４０．７４ｇ（０．３２８ｍｏｌ）をメチルエチルケトン１８０４ｍｌに懸濁した懸濁液に、窒素雰囲気中、撹拌下に、１，３-ジクロロアセトン５０．０ｇ（０．３９４ｍｏｌ）及びメチルエチルケトン１６４ｍｌを混合した溶液を加熱還流下、１５０分かけて滴下した。滴下後、反応混合物を窒素雰囲気下で１００分間還流反応させ、反応混合物を１０℃まで冷却した後、濾過助剤を通して濾過した。濾液を６０℃／１００ｔｏｒｒ（１３３３２Ｐａ）で減圧蒸留した。残渣に水１００ｍｌ、トルエン２００ｇ、２０％塩化ナトリウム溶液１００ｍｌ及び酢酸５．０ｇを順次加えた。この混合物を撹拌して有機相を分離し、２０％塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧下（３０ｍｍＨｇ）で蒸留し、残渣９４．０ｇを得た。残渣を更に蒸留し、粗生成物７９．２３ｇを得た。得られた粗生成物を更に７７．５−８４℃／０．３−０．１５ｔｏｒｒ（４０−２０Ｐａ）で蒸留し、７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン４９．４８ｇ（純度：９０．１１％、収率：７６．２４％）を得た。
【実施例７】
【００８０】
　７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンの合成
　炭酸ナトリウム２．１２ｇ（０．０２ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム０．２４９ｇ（０．００１５ｍｏｌ）及びシクロヘキサノン８０ｍｌを混合した溶液に、窒素雰囲気中、撹拌下に、１，３−ジクロロアセトン１．５２ｇ（０．０１２ｍｏｌ）、４−メチルカテコール１．２４ｇ（０．０１０ｍｏｌ）及びシクロヘキサノン１０ｍｌを混合した溶液を加熱還流下、９５分かけて滴下した。滴下後、反応混合物を窒素雰囲気下で４時間還流反応させた後、室温まで冷却した。反応混合物から沈殿した無機塩を濾去し、以下実施例６と同様にして後処理を行ない、７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンを収率７５．２５％で得た。
【実施例８】
【００８１】
　７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンの合成
　炭酸ナトリウム５．１２ｇ（０．０４８ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム０．６０ｇ（０．００４ｍｏｌ）及びアセトン９７．５ｍｌを混合した溶液に、窒素雰囲気中、撹拌下に、１，３−ジブロモアセトン６．２６ｇ（０．０２９ｍｏｌ）及び４−メチルカテコール３．００ｇ（０．０２４ｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解した溶液を加熱還流下、４時間かけて滴下した。滴下後、反応混合物を窒素雰囲気中、撹拌下で８時間５６℃で還流反応させた後、冷却した。反応混合物から沈殿した無機塩を濾去し、濾液を減圧蒸留して暗色油状物を得た。得られた暗色油状物を溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン２．８４ｇを得た（収率：６５．９５％）。
【実施例９】
【００８２】
　３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンの合成
　炭酸ナトリウム５．１２ｇ（０．０４８ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム０．６０ｇ（０．００４ｍｏｌ）及びアセトン６０ｍｌを混合した溶液に、窒素雰囲気中、撹拌下に、１，３−ジクロロアセトン３．６８ｇ（０．０２９ｍｏｌ）及びカテコール２．６４ｇ（０．０２４ｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解した溶液を還流下、４時間かけて滴下した。滴下後、反応混合物を窒素雰囲気中で８時間還流反応させた後、冷却した。反応混合物から沈殿した無機塩を濾去し、濾液を減圧蒸留して暗色油状物を得た。得られた暗色油状物を溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン２．３８ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を得た（収率：６０．４７％）。
【実施例１０】
【００８３】
　実施例９において、カテコールの代わりに下記の表２に示すカテコール類を用いた以外は、実施例９と同様にして反応を行った結果を、実施例１０の（１）、実施例１０の（２）、及び実施例１０の（３）として次の表２に示す。
【００８４】
【表２】
2004123748.tif 000024
【００８５】
　この結果、一般式（５）で表されるカテコール類として各種の置換基を有するカテコール誘導体を使用しても同等な結果が得られることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
　本発明によれば、合成香料や医薬品などの中間体等として有用な３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オン類を穏和な条件で１工程又は２工程で、効率的且つ経済的に製造することができる。特に、近時注目を集めているマリンノートを有する香料として有用な７−メチル−３，４−ジヒドロ（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピン−３−オンを効率的且つ経済的に製造することができ、産業に貢献するところ極めて大である。