(57)【要約】【課題】フマル酸ケトチフェン及びベラドンナ総アルカロイドを配合した安定性及び商品性の高い固形製剤を提供すること。【解決手段】その配合割合がフマル酸ケトチフェンとして０．２〜０．５質量％であり、かつベラドンナ総アルカロイドとして０．０３〜０．０７５質量％である固形製剤。【選択図】　　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸ケトチフェン及びベラドンナ総アルカロイドを配合した固形製剤であって、その配合割合がフマル酸ケトチフェンとして０．２〜０．５質量％であり、かつベラドンナ総アルカロイドとして０．０３〜０．０７５質量％である固形製剤。
【請求項２】
フマル酸ケトチフェン及びベラドンナ総アルカロイドを同時に造粒した請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
固形製剤が錠剤である請求項１又は請求項２記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、フマル酸ケトチフェン及びベラドンナ総アルカロイド配合の内服固形製剤に関する。更に詳しくは、フマル酸ケトチフェン及びベラドンナ総アルカロイドの配合に起因する製剤の変色を防止した内服固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品もしくは医薬部外品において、その製剤の性状、安定性は製剤の安全性、商品的価値の見地から重要な要素となる。一般用医薬品は、医療用医薬品と比較して有効成分を多数配合する配合剤が多い。一方、これらの製剤中に配合されている成分の中には、その性質上同時に配合した場合、互いに化学反応を起こして変色したり、融点降下をおこして性状が変化したりして、安定性に問題を呈することがある。
【０００３】
このように、配合禁忌となっている成分を同一製剤に配合する方法として、配合禁忌成分を別顆粒とする方法がある。具体的に、アセトアミノフェン、アスパルテーム及び酸味を呈する物質を同時に配合すると変色を起こすため、アセトアミノフェンを他の２成分と別顆粒にする方法が開示されている（特許文献１）。また、イブプロフェン及びフェニルプロパノールアミンを同時に配合した製剤においても、これら安定性を保つ製剤を製造するため、これらの２成分を別々に造粒する固形製剤が開示されている（特許文献２）。同様に、配合禁忌となる二成分を分離させて打錠する三層錠もある。
【０００４】
これらの方法は、それぞれ配合禁忌となる成分毎に造粒する工程が入り、製造工程が増えるため、製造時間及びコストが増大するといった問題があった。コストが上がり製品の価格が上がると、商品性としては問題がある。したがって、配合禁忌である成分を含んでいても、製造工程が少ない製剤が望まれる。
【０００５】
今回発明者らは、抗アレルギー剤であるフマル酸ケトチフェンと鼻水を抑える効果のあるベラドンナ総アルカロイドを同時に配合すると変色を起こし、配合禁忌であることを見出した。今までに、フマル酸ケトチフェンとベラドンナ総アルカロイドを配合したチュアブル錠が開示されている（特許文献３、特許文献４）。しかし、このチュアブル錠は２成分の配合割合が高く、保存安定性に問題があると考えられる（特許文献３）。また、別にこの２成分を配合した錠剤が示されているが（特許文献４）、この２成分の配合割合が低すぎて、服用量が非常に多くなってしまう。この文献に示された製剤は１日服用量として１５００ｍｇとなってしまい、通常１日２回服用されるフマル酸ケトチフェン配合の製剤では、１回服用量として７５０ｍｇとなる。これでは、服用しにくく商品性が悪くなると考えられる。
【０００６】
今日まで、この２成分を配合した製剤について、同時に造粒し、かつ安定性、商品性の高い固形製剤については未だに知られていない。
【０００７】
【特許文献１】
特開２００１−２９４５２４
【特許文献２】
特開平６−９３８２
【特許文献３】
特開２０００−９５７０７（実施例４）
【特許文献４】
特開平１０−４５５７６（実施例３）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、フマル酸ケトチフェン及びベラドンナ総アルカロイドを同時に造粒し、安定性、商品性の高い固形製剤を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、フマル酸ケトチフェン及びベラドンナ総アルカロイドの一製剤中の配合割合を一定の割合にすることによって、同時に造粒しても安定性、商品性の高い製剤を提供できることを見出した。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明のフマル酸ケトチフェンは、抗アレルギー薬として使用されており、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎等の効能・効果を有する薬物である。
【００１１】
ベラドンナ総アルカロイドは、抗コリン作用を有する薬物で、鼻水を止める作用があり、一般用医薬品の鼻炎薬に多用されている薬物である。
【００１２】
本発明のフマル酸ケトチフェンの配合割合は１固形製剤中に０．２〜０．５質量％である。また、ベラドンナ総アルカロイドの配合割合は１個形製剤中に０．０３〜０．０７５質量％である。
本発明で「同時に造粒する」とは、フマル酸ケトチフェンとベラドンナ総アルカロイドを別々の顆粒に分けることなく、１顆粒に配合し造粒することである。この場合に、造粒物の調製法は一般に利用される造粒法を用いる。例えば、湿式造粒法や乾式造粒法などを用いることができる。
【００１３】
本発明の固形製剤とは、錠剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤及びカプセル剤等の経口の固体状の製剤をいう。この中でも、本発明においては錠剤が好ましい。また、この本発明品である固形製剤の１回服用量は６５０ｍｇ以内である。これ以上になると、服用しにくくなり商品性が悪くなるからである。
【００１４】
本発明品は、フマル酸ケトチフェン及びベラドンナ総アルカロイド以外であっても、他の薬効成分を含むことができる。このような薬効成分としては、塩酸プソイドエフェドリンや塩酸フェニレフリン等の血管収縮剤、塩化リゾチームやセラペプチダーゼ等の消炎剤、カフェインや無水カフェイン等の中枢神経興奮薬、甘草、生姜、人参等の生薬もしくは生薬エキス、ビタミンＢ類やビタミンＣ等のビタミン類などが挙げられる。
【００１５】
これ以外に本発明の効果を損なわない範囲で、固形製剤の製造に通常使用される添加剤を用いることができる。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、脂質、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料等が挙げられる。
【００１６】
【実施例】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等により限定されるものではない。
実施例１
（処方）
塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　１２０ｇ
ベラドンナ総アルカロイド　　　　　　　　　　　０．４ｇ
フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　　　２．７６ｇ
無水カフェイン　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７４５．４４ｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　６０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　４０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　６０ｇ
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　８．４ｇ
上記の各成分及び分量を秤量し、混合、粉砕した後得られた混合粉末を、精製水を造粒溶媒として高速攪拌造粒機で造粒した。乾燥後得られた造粒物を篩過し、篩上品を粗砕後篩過品に加え、さらにステアリン酸マグネシウム４．８ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６０ｇを加えて混合・打錠し、１錠重量３００ｍｇの素錠（１回２錠、固形製剤として６００ｍｇを１回に服用、１日２回服用）を得た。
実施例２
（処方）
塩酸フェニレフリン　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
ベラドンナ総アルカロイド　　　　　　　　　　　　　　　０．４ｇ
フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．７６ｇ
無水カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６７．２ｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１２ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　４２ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　１１２ｇ
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．２ｇ
上記の各成分及び分量を秤量し、混合、粉砕した後得られた混合粉末を、精製水を造粒溶媒として高速攪拌造粒機で造粒した。乾燥後得られた造粒物を篩過し、篩上品を粗砕後篩過品に加え、さらにステアリン酸マグネシウム２．８ｇを加えて混合・打錠、１錠重量１４０ｍｇの素錠（１回２錠、固形製剤として２８０ｍｇを１回に服用、１日２回服用）を得た。
比較例１
（処方）
塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　　　　　　　６０ｇ
ベラドンナ総アルカロイド　　　　　　　　　　　　　　　　０．４ｇ
フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．７６ｇ
無水カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４０．４９ｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　１６．６ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　２５ｇ
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５ｇ
上記の各成分及び分量を秤量し、実施例１に準拠して造粒した後、ステアリン酸マグネシウム２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを加えて混合・打錠し、１錠重量１２５ｍｇの素錠（１回２錠、固形製剤として２５０ｍｇを１回に服用、１日２回服用）を得た。
比較例２
（処方）
塩酸フェニレフリン　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
ベラドンナ総アルカロイド　　　　　　　　　　　　　　　０．４ｇ
フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．７６ｇ
無水カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８４．２４ｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　３０ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　８０ｇ
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇ
上記の各成分及び分量を秤量し、実施例２に準拠して造粒した後、ステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合・打錠し、１錠重量１００ｍｇ（１回２錠、固形製剤として２００ｍｇを１回に服用、１日２回服用）の素錠を得た。
比較例３
（処方）
塩酸プソイドエフェドリン　　　　　　　　　　　　　　９０ｇ
ベラドンナ総アルカロイド　　　　　　　　　　　　　　　０．６ｇ
フマル酸ケトチフェン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．７６ｇ
無水カフェイン　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
フントウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９８．９ｇ
エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｇ
ステビア精製抽出物　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　　　６０ｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｇ
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６ｇ
上記の各成分及び分量を秤量し、混合、粉砕した後得られた混合粉末を、精製水を造粒溶媒として流動層造粒乾燥機で造粒・乾燥した。得られた造粒物を篩過し、篩上品を粗砕後篩過品に加え、さらにステアリン酸マグネシウム３ｇ，香料（ペパーミント）０．７４ｇ及びｌ−メントール３ｇを加えて混合・打錠し、１錠重量１８７．５ｍｇのチュアブル錠（１回２錠、固形製剤として３７５ｍｇを１回に服用、１日２回服用）を得た。
【００１７】
〔試験例〕
フマル酸ケトチフェンおよびベラドンナ総アルカロイドの濃度が異なる物理的混合物（表１および表２）を調製し、蓋付ガラス瓶に入れて６５℃で２週間保存した。
【００１８】
【表１】
2004123591.tif 000002
【００１９】
【表２】
2004123591.tif 000003
【００２０】
保存後のサンプルの変色状況を計５名のパネラーにより評価した。変色状況の評価は、変色の強さを以下の基準により数値化して比較した。
【００２１】
変色の評価（５℃保存品との比較による）
全く変色を認めない　　　　　１点
ほとんど変色を認めない　　　２点
変色を認めるが許容できる　　３点
変色を認め、許容できない　　４点
著しい変色を認める　　　　　５点
試験結果（パネラー５名の平均得点）を表３に示す。本結果より、フマル酸ケトチフェンとベラドンナ総アルカロイドを同時に配合すると変色を起こすことが分かった。また、これら成分を別々の顆粒に分けることなく、１顆粒中に配合しても、その配合割合を一定の割合以下とすることによって、変色を防止できる可能性が示唆された。
【００２２】
【表３】
2004123591.tif 000004
【００２３】
次に、実施例１、２で得られた素錠を蓋付ガラス瓶に入れて４０℃７５％ＲＨの環境下におき、６か月後経過後の変色状況を同様に計５名のパネラーにより評価した。試験結果（パネラー５名の平均得点）を表４に示す。
【００２４】
【表４】
2004123591.tif 000005
【００２５】
表４より、本発明にかかる実施例１〜２では、別顆粒法など特別な安定化を施すことなく、フマル酸ケトチフェン及びベラドンナ総アルカロイドの同時配合による経時的な製剤の変色を防止できることがわかった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明により、フマル酸ケトチフェン及びベラドンナ総アルカロイドという配合禁忌の成分を含んでいても、製造工程を少なくしてコストを抑え、しかも、安定性、商品性が高い固形製剤を提供することができる。