(57)【要約】【課題】３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の工業的規模での製造が可能で高収率な製造法を提供する。【解決手段】一般式（１）：【化１】2004123640.tif 000035［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。］で表される化合物を、一般式（２）：Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２［式中、Ｙは置換もしくは無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物とパラジウム触媒およびセシウム塩の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）：【化２】2004123640.tif 000036［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の製造法。【選択図】　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2004123640.tif 000023
［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。］で表される化合物を、一般式（２）：Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２
［式中、Ｙは置換もしくは無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物とパラジウム触媒およびセシウム塩の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）：
【化２】
2004123640.tif 000024
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の製造法。
【請求項２】
Ｒがアルキル基である、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｙが置換フェニル基であって、該置換基が置換もしくは無置換のベンジルオキシ基、または式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｅ（ｎは１〜６の整数を表す。Ｅは水素原子または保護された水酸基を表す。）で表される基である、請求項２記載の製造法。
【請求項４】
Ｙが、３位が置換されたフェニル基であって、該置換基が置換ベンジルオキシ基、または式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｅ（ｎは１〜６の整数を表す。Ｅは水素原子または保護された水酸基を表す。）で表される基である、請求項３記載の製造法。
【請求項５】
Ｘが、臭素原子、塩素原子、パラトルエンスルホニルオキシ基、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である、請求項４記載の製造法。
【請求項６】
Ｙが３−［３−（ベンジルオキシ）プロピルオキシ］フェニル基である、請求項５記載の製造法。
【請求項７】
Ｒが低級アルキル基である、請求項６記載の製造法。
【請求項８】
Ｒがブチル基である、請求項７記載の製造法。
【請求項９】
一般式（１）：
【化３】
2004123640.tif 000025
［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。］で表される化合物を、一般式（２）：Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２
［式中、Ｙは置換もしくは無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物とパラジウム触媒およびセシウム塩の存在下で反応させて一般式（３）：
【化４】
2004123640.tif 000026
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される化合物に導いた後、ニトロ基を還元して一般式（４）：
【化５】
2004123640.tif 000027
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される化合物とし、さらに一般式（４）で表される化合物を、一般式（８）：
【化６】
2004123640.tif 000028
［式中、Ｘ１は脱離基を表し、Ｒ９は低級アルキル基またはフェニル基を表す。］
で表される化合物と反応させ、次いで一般式（９）：Ｈ２Ｎ−Ｌ１［式中、Ｌ１は置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表すが、その置換基として反応性基を有する場合はこれらは保護されている。］で表される化合物と反応させ、必要に応じ脱保護することを特徴とする、一般式（７）：
【化７】
2004123640.tif 000029
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表し、Ｌは置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。］で表される化合物の製造法。
【請求項１０】
Ｌが４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル基である、請求項９記載の製造法。
【請求項１１】
一般式（１）：
【化８】
2004123640.tif 000030
［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。］で表される化合物を、一般式（２）：Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２
［式中、Ｙは置換もしくは無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物とパラジウム触媒およびセシウム塩の存在下で反応させて一般式（３）：
【化９】
2004123640.tif 000031
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される化合物に導いた後、ニトロ基を還元して一般式（４）：
【化１０】
2004123640.tif 000032
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される化合物とし、さらに一般式（９）：Ｈ２Ｎ−Ｌ１［式中、Ｌ１は置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表すが、その置換基として反応性基を有する場合はこれらは保護されている。］で表される化合物を、一般式（８）：
【化１１】
2004123640.tif 000033
［式中、Ｘ１は脱離基を表し、Ｒ９は低級アルキル基またはフェニル基を表す。］
で表される化合物と反応させ、次いで上記一般式（４）で表される化合物と反応させ、必要に応じ脱保護することを特徴とする、一般式（７）：
【化１２】
2004123640.tif 000034
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表し、Ｌは置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。］で表される化合物の製造法。
【請求項１２】
Ｌが４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル基である、請求項１１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療剤および動脈硬化治療剤として有用なナフチリジン誘導体およびその合成中間体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療剤および動脈硬化治療剤として有用なナフチリジン誘導体として、下記一般式（７）で表される化合物が特開平１０−２１２２８８号公報に開示されている。
【化１３】
2004123640.tif 000002
［式中、Ｙは置換もしくは無置換のフェニル基等を表し、Ｒは水素原子、アルキル基、置換アルキル基等を表し、Ｌは置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基等を表す。］
【０００３】
一般式（７）で表されるナフチリジン誘導体を製造する方法として、一般式（４）：
【化１４】
2004123640.tif 000003
［式中、Ｙは置換もしくは無置換のフェニル基等を表し、Ｒは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基等を表す。］で表される　３−アミノ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体から製造する方法が、特開平１０−２１２２８８号公報および国際公開第００／０９５０５号パンフレットに開示されている。
一般式（４）で表される３−アミノ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の製造法は、工程数が長くかつブチルリチウム（ｎ−ブチルリチウム，ｎ−ヘキサン溶液）を使用する方法が知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、および非特許文献１参照。）が、この方法では工業的規模での製造は困難である。
【０００４】
【特許文献１】
特開平１０−２１２２８８号公報（第７−８頁）
【特許文献２】
国際公開第００／０９５０５号パンフレット（第２０−２２頁）
【非特許文献１】
「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（米国），１９８９年，第２６巻，ｐ．１０５−１１２（第１０５−１０６頁）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記一般式（４）で表されるナフチリジン誘導体を製造する方法として、本発明の発明者らは
一般式（１）：
【化１５】
2004123640.tif 000004
［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。］で表される化合物を、一般式（２）：Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２
［式中、Ｙは置換もしくは無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物と反応させて一般式（３）：
【化１６】
2004123640.tif 000005
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体に導いた後、ニトロ基を還元する製造法を見出した。
この方法により工業的規模での製造を行うことが可能にはなったが、より効率のよい製造のためにはさらなる改善が必要であった。即ち、上記反応はパラジウム触媒と塩基の存在下に行うが、塩基として炭酸ナトリウム等を使用すると単一有機溶媒中の反応では反応速度が比較的遅いことが見出された。一方この反応を水と有機溶媒との混合溶媒中で行うと、反応が早く進行するが副生成物が生成して収率が低下し、この副生成物の生成量に再現性がなくこのため収率に再現性がないという問題が見出された。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこのような課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、上記一般式（１）で表される化合物と上記一般式（２）で表される化合物との反応を、パラジウム触媒およびセシウム塩の存在下で行うことにより、反応が早く進行して下記一般式（３）で表されるが高収率で得られ、副生成物の生成も見られずバッチごとの収率が安定することを見出し、本発明を完成するに到った。
即ち、本発明の製造法は３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の工業的規模での製造が可能で高収率な製造法であり、以下のものに関する。
【０００７】
〔１〕　一般式（１）：
【化１７】
2004123640.tif 000006
［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。］で表される化合物を、一般式（２）：Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２
［式中、Ｙは置換もしくは無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物とパラジウム触媒およびセシウム塩の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）：
【化１８】
2004123640.tif 000007
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の製造法。
〔２〕　Ｒがアルキル基である、〔１〕記載の製造法。
〔３〕　Ｙが置換フェニル基であって、該置換基が置換もしくは無置換のベンジルオキシ基、または式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｅ（ｎは１〜６の整数を表す。Ｅは水素原子または保護された水酸基を表す。）で表される基である、〔２〕記載の製造法。
〔４〕　Ｙが、３位が置換されたフェニル基であって、該置換基が置換ベンジルオキシ基、または式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｅ（ｎは１〜６の整数を表す。Ｅは水素原子または保護された水酸基を表す。）で表される基である、〔３〕記載の製造法。
〔５〕　Ｘが、臭素原子、塩素原子、パラトルエンスルホニルオキシ基、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である、〔４〕記載の製造法。
〔６〕　Ｙが３−［３−（ベンジルオキシ）プロピルオキシ］フェニル基である、〔５〕記載の製造法。
〔７〕　Ｒが低級アルキル基である、〔６〕記載の製造法。
〔８〕　Ｒがブチル基である、〔７〕記載の製造法。
〔９〕　一般式（１）：
【化１９】
2004123640.tif 000008
［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。］で表される化合物を、一般式（２）：Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２
［式中、Ｙは置換もしくは無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物とパラジウム触媒およびセシウム塩の存在下で反応させて一般式（３）：
【化２０】
2004123640.tif 000009
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される化合物に導いた後、ニトロ基を還元して一般式（４）：
【化２１】
2004123640.tif 000010
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される化合物とし、さらに一般式（４）で表される化合物を、一般式（８）：
【化２２】
2004123640.tif 000011
［式中、Ｘ１は脱離基を表し、Ｒ９は低級アルキル基またはフェニル基を表す。］
で表される化合物と反応させ、次いで一般式（９）：Ｈ２Ｎ−Ｌ１［式中、Ｌ１は置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表すが、その置換基として反応性基を有する場合はこれらは保護されている。］で表される化合物と反応させ、必要に応じ脱保護することを特徴とする、一般式（７）：
【化２３】
2004123640.tif 000012
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表し、Ｌは置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。］で表される化合物の製造法。
〔１０〕　Ｌが４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル基である、〔９〕記載の製造法。
〔１１〕　一般式（１）：
【化２４】
2004123640.tif 000013
［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒは水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。］で表される化合物を、一般式（２）：Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２
［式中、Ｙは置換もしくは無置換のフェニル基を表す。］で表される化合物とパラジウム触媒およびセシウム塩の存在下で反応させて一般式（３）：
【化２５】
2004123640.tif 000014
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される化合物に導いた後、ニトロ基を還元して一般式（４）：
【化２６】
2004123640.tif 000015
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表す。］で表される化合物とし、さらに一般式（９）：Ｈ２Ｎ−Ｌ１［式中、Ｌ１は置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表すが、その置換基として反応性基を有する場合はこれらは保護されている。］で表される化合物を、一般式（８）：
【化２７】
2004123640.tif 000016
［式中、Ｘ１は脱離基を表し、Ｒ９は低級アルキル基またはフェニル基を表す。］
で表される化合物と反応させ、次いで上記一般式（４）で表される化合物と反応させ、必要に応じ脱保護することを特徴とする、一般式（７）：
【化２８】
2004123640.tif 000017
［式中、ＹおよびＲは前記と同じ意味を表し、Ｌは置換もしくは無置換のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を表す。］で表される化合物の製造法。
〔１２〕　Ｌが４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル基である、〔１１〕記載の製造法。
【０００８】
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。なお、他に指示のない限り、各々の基の説明はそれが他の置換基の一部である場合にも該当する。
【０００９】
セシウム塩としては、セシウムと無機酸との塩が挙げられ、具体的には炭酸セシウム、水酸化セシウム、リン酸セシウムが挙げられる。好ましいセシウム塩としては炭酸セシウムが挙げられる。
【００１０】
アルキル基としては、例えば直鎖または分岐した炭素原子数１〜１５個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、３−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、４−オクチル、４−デシル、デシル等が挙げられる。アルキル基には、低級アルキル基が含まれる。
【００１１】
アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、シアノ基等が挙げられる。
【００１２】
本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としては、例えば直鎖または分岐した炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、４−メチルペンチル等が挙げられる。
【００１３】
置換フェニル基の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばフッ素原子、トリフルオロメチル基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基または式：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｅ’（ｎは１〜６の整数を表す。Ｅ’は低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ基、シクロアルキル基、フェニル基もしくは保護された水酸基を表す。）で表される基が挙げられる。
【００１４】
アルコキシ基は、酸素原子の片方の結合手にアルキル基が結合した基を意味する。
【００１５】
アルカノイル基は、カルボニル基の片方の結合手にアルキル基が結合した基を意味する。
【００１６】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびよう素原子が挙げられる。
【００１７】
芳香族基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の炭素原子数１０個以下の基が挙げられる。
【００１８】
芳香族基、ベンジル基、およびベンジルオキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基が挙げられる。
【００１９】
反応性基としては、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、およびカルボキシル基が挙げられる。
【００２０】
水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、およびカルボキシル基の保護基としては、例えば　ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ｉｎ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，　ＴＨＩＲＤ　ＥＤＩＴＩＯＮ，　ＪＯＨＮ　ＷＩＬＥＹ　＆　ＳＯＮＳ，　ＩＮＣ．：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　に記載されている基で上記反応条件下で反応しない基が挙げられ、水酸基の保護に好適な基として置換もしくは無置換のベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基などのトリアルキルシリル基等が挙げられる。
【００２１】
脱離基としては、塩素原子、臭素原子、およびよう素原子等のハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキルスルホニルオキシ基、および置換もしくは無置換のアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２２】
アルキルスルホニルオキシ基のアルキル基上の置換基としてはハロゲン原子が挙げられ、具体的な置換アルキルスルホニルオキシ基としてはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２３】
アリールスルホニルオキシ基のアリール基として具体的には芳香族基が挙げられ、より具体的にはフェニル基が挙げられる。アリールスルホニルオキシ基のアリール基上の置換基として具体的にはアルキル基が挙げられ、具体的な置換アリールスルホニルオキシ基としてはパラトルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００２４】
本発明の反応に関し更に詳細に説明する。
【化２９】
2004123640.tif 000018
［式中、Ｙ、Ｒ、およびＸは前記と同じ意味を表す。］
一般式（１）で表される化合物を、溶媒中２０℃〜１５０℃にて、好ましくは５０℃〜１２０℃にて、パラジウム触媒およびセシウム塩の存在下、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量の一般式（２）で表される化合物と反応させることにより、一般式（３）で表される化合物を得ることができる。
溶媒は反応を妨げない限り如何なる溶媒でも良いが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類が用いられる。好適な溶媒として、エーテル類が挙げられる。
パラジウム触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどが用いられる。好適な触媒として、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが挙げられる。
【００２５】
一般式（３）で表される化合物のニトロ基の還元は通常一般的に用いられる方法、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、パラジウム等の金属触媒存在下水素添加反応を行うことにより容易に実施できる。また、亜鉛、鉄を用いて実施することもできる（例えば、オーガニックファンクショナルグループプレパレーションズ第２版、アカデミックプレス社：ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ　に記載されている方法で合成することができる）。
【００２６】
次に、一般式（４）で表される化合物を、次式に示した反応を行い、必要に応じ脱保護することにより、一般式（７）で表される化合物を得ることができる。
【化３０】
2004123640.tif 000019
［式中、Ｙ、ＲおよびＬは前記と同じ意味を表し、
Ｘ１は脱離基を表し、
Ｒ９は低級アルキル基またはフェニル基を表し、
Ｌ１はＬと同様な基を表すが、その置換基としてアミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性基を有する場合はこれらは保護されているものとする。］
一般式（４）で表される化合物に、一般式（８）で表される化合物を０℃〜８０℃にて反応させカルバミン酸エステルとしたのち、更に一般式（９）で表される化合物と室温〜溶媒の沸点までの温度、または室温〜１００℃にて反応させ、必要に応じて脱保護することによって一般式（７）で表される化合物を得ることができる。一般式（８）で表される化合物としては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェニル等を用いることができる。反応は通常、溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
また、同様な方法で、先に一般式（９）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を反応させた後、一般式（４）で表される化合物と反応させることによっても、一般式（７）で表される化合物を得ることができる。
アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基などの保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の一般的保護基（例えば水酸基の保護基としてはテトラヒドロピラニル基、アセチル基等；アミノ基の保護基としてはベンジル基等）を挙げることができ、これらは通常の方法に従って導入、除去することができる（例えば　ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ｉｎ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，　ＴＨＩＲＤ　ＥＤＩＴＩＯＮ，　ＪＯＨＮ　ＷＩＬＥＹ　＆　ＳＯＮＳ，　ＩＮＣ．：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　に記載）。
【００２７】
本製造法で用いられる原料化合物（１）は、例えば以下の方法で合成することができる。
【化３１】
2004123640.tif 000020
［式中、ＲおよびＸは前記と同じ意味を表す。］
２−クロロニコチン酸と過剰量の一般式（９）で表されるアミン誘導体を、通常密閉容器中、５０℃〜２００℃にて加熱することにより一般式（１０）で表される２−アミノニコチン酸誘導体を得ることができる。次いで、無水酢酸中、５０℃〜１４０℃にて加熱することにより一般式（５）で表されるナフチリジン誘導体を得ることができる。
次工程のニトロ化は通常行われているニトロ化反応、例えば、濃硫酸中、濃硝酸によるニトロ化反応により実施することができる。
水酸基の脱離基への変換は以下の方法で実施することができる。
ハロゲン原子への変換はハロゲン化リン若しくはハロゲン化ホスホリルと５０℃〜２００℃に加熱することにより実施することができる。また、トリフェニルホスフィンジハロゲニドを用いることによっても実施できる。
トリフルオロメチルスルホニルオキシ基への変換は溶媒中０℃〜５０℃にて、塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸、またはトリフルオロメタンスルホン酸ハライドと反応させることにより行うことができる。溶媒は反応を妨げない限り如何なる溶媒でも良いが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が用いられ、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
パラトルエンスルホニルオキシ基への変換は溶媒中０℃〜５０℃にて、塩基の存在下、無水パラトルエンスルホン酸、またはパラトルエンスルホン酸ハライドと反応させることにより行うことができる。溶媒は反応を妨げない限り如何なる溶媒でも良いが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が用いられ、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられる。
【００２８】
【実施例】
以下に参考例、実施例、比較例等により本発明を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
【００２９】
参考例１
２−（ブチルアミノ）ニコチン酸の合成
２−クロロニコチン酸（１０．０　ｇ，　６３．５　ｍｍｏｌ）のブチルアミン溶液（２０ｍｌ）を１００　０Ｃで二日間加熱還流した。減圧下ブチルアミンを留去し、濃縮残渣をエーテルに溶解し、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液で二回抽出した。水層を濃塩酸を用いてｐＨ３−４にした後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を１０．５ｇ（収率８５％）白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　０．９０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．２８−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４８−１．５７　（２Ｈ，　ｍ），　３．４０−３．４５　（２Ｈ，　ｍ），　６．５２−６．５７　（１Ｈ，　ｍ），　８．０１−８．０５　（１Ｈ，　ｍ），　８．３０（１Ｈ，　ｂｒｄ），　８．２２−８．２４　（１Ｈ，　ｍ）．
【００３０】
参考例２
４−アセトキシ−１−ブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成無水酢酸（１００　ｍｌ）に２−（ブチルアミノ）ニコチン酸（７．５０　ｇ，　３８．６　ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍｌ）溶液を室温下滴下した。２時間加熱還流した後反応液に水とトルエンを加え減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二回抽出し、有機層を重曹水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を６．２７ｇ（収率６２％）茶色結晶として得た。
融点：７１−７２℃
【００３１】
参考例３
４−ヒドロキシ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−アセトキシ−１−ブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５００　ｍｇ，　１．９２　ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５ｍｌ）溶液に濃硝酸（０．１３　ｍｌ，　２．１１　ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。１時間攪拌した後、室温まで昇温し一晩攪拌した。その後氷水にあけ、析出した結晶を濾取して表題化合物を４６７ｍｇ（収率９２％）淡黄色結晶として得た。
融点：９８−９９℃
【００３２】
参考例４
４−クロロ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−ヒドロキシ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２３０　ｍｇ，　０．８４７　ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１　ｍｌ）　溶液を３０分間１００℃で攪拌した。その後氷水にあけ、酢酸エチルで二回抽出し、有機層を水で二回、重曹水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、ショートシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し表題化合物を１８１ｍｇ（収率７４％）淡茶色結晶として得た。
融点：８６−８７℃
【００３３】
参考例５
４−ブロモ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−ヒドロキシ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２３０　ｍｇ，　０．８４７　ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（２３０　ｍｇ，　０．８４７　ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で溶解させた後３０分間１００℃で攪拌した。トルエンに懸濁させた後氷水にあけ、トルエンで二回抽出し、有機層を水で一回、重曹水で一回洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下溶媒を留去しショートシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２２２ｍｇ（収率９０％）淡茶色結晶として得た。
融点：１２０−１２１℃
【００３４】
参考例６
３−（ベンジルオキシ）プロポキシフェニルボロン酸の合成
マグネシウム（２５０　ｍｇ，　１０．２　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５　ｍｌ）懸濁液に触媒量のよう素を加え、１−ブロモ−３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］ベンゼン（３．００　ｇ，　９．３４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３　ｍｌ）の内、１．５　ｍｌを加熱還流下滴下した。溶液の色の消失を確認し残りのＴＨＦ溶液を滴下し１．５時間加熱攪拌し、グリニャール試薬を調製した。トリメトキシボラン（１．０５　ｍｌ，　９．３４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３　ｍｌ）溶液を−１０℃以下にて、上記グリニャール試薬に滴下し、ゆっくり室温まで昇温したのち一晩攪拌した。反応溶液に氷冷下１０％（ｖ／ｖ）硫酸水溶液を加えたのちエーテルにより抽出し、有機層を１０％（ｖ／ｖ）硫酸水溶液で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を１．３５　ｇ（収率５１％）で無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．９４−２．０３　（２Ｈ，　ｍ），　３．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４２Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０６），　４．４７　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１−６．９５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．３５　（８Ｈ，　ｍ），　８．０１　（２Ｈ，　ｓ）．
【００３５】
比較例１
４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−ブロモ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３００　ｍｇ，　０．９２０　ｍｍｏｌ）、［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニルボロン酸（２９０　ｍｇ，　１．０１　ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５３　ｍｇ，　５　ｍｏｌ％）のジメトキシエタン（７　ｍｌ）溶液に炭酸ナトリウム（３２２　ｍｇ，　３．０４　ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０　ｍｌ）を加えて３時間加熱還流した。水を加えたのち酢酸エチルにより二回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を３４３ｍｇ（収率７６％）アモルファスとして得た。薄層クロマトグラフィーにより副生成物である１−ブチル−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　０．９４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．５７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　４．５６（２Ｈ，　ｓ），　４．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　７．１１−７．１５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．４２　（１Ｈ，　ｍ），　８．８１−８．８３　（１Ｈ，　ｍ）．
【００３６】
比較例２
１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−ブロモ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ，　０．６３ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１０３ｍｇ，　０．６８ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３５ｍｇ，　５ｍｏｌ％）のジメトキシエタン（４．５ｍｌ）溶液に炭酸ナトリウム（１９５ｍｇ，　１．８ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。水を加えたのち酢酸エチルにより二回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を１５３ｍｇ（収率７１％）淡黄色結晶として得た。薄層クロマトグラフィーにより副生成物である１−ブチル−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの生成を確認した。
融点：１２４−１２５℃
【００３７】
実施例１
４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−クロロ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００　ｍｇ，　０．３５５　ｍｍｏｌ）、［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニルボロン酸（１２２　ｍｇ，　０．４２６　ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０．６ｍｇ，　５ｍｏｌ％）、および炭酸セシウム（２０８　ｍｇ，　０．６４０　ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０　ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。水を加えたのち酢酸エチルにより一回抽出し、有機層を水で一回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を１４８ｍｇ（収率８６％）アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　０．９４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．５７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　４．５６（２Ｈ，　ｓ），　４．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　７．１１−７．１５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．４２　（１Ｈ，　ｍ），　８．８１−８．８３　（１Ｈ，　ｍ）．
【００３８】
実施例２
１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−クロロ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８６．５　ｍｇ，　０．３０７　ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（５６．０　ｍｇ，　０．３６８　ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７．７ｍｇ，　５ｍｏｌ％）、および炭酸セシウム（１８０　ｍｇ，　０．５５３　ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５　ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。水を加えたのち酢酸エチルにより一回抽出し、有機層を水で一回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を８９．５ｍｇ（収率８３％）淡黄色結晶として得た。
融点：１２４−１２５℃
【００３９】
実施例３
１−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−クロロ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８６．５　ｍｇ，　０．３０７　ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（５６．０　ｍｇ，　０．３６８　ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７．７ｍｇ，　５ｍｏｌ％）、および炭酸セシウム（１８０　ｍｇ，　０．５５３　ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５　ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。水を加えたのち酢酸エチルにより一回抽出し、有機層を水で一回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を８７．２ｍｇ（収率８０％）淡黄色結晶として得た。
融点：１２４−１２５℃
【００４０】
実施例４
１−ブチル−４−（２−メトキシフェニル）−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−クロロ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８６．５　ｍｇ，　０．３０７　ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（５６．０　ｍｇ，　０．３６８　ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７．７ｍｇ，　５ｍｏｌ％）、および炭酸セシウム（１８０　ｍｇ，　０．５５３　ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５　ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。水を加えたのち酢酸エチルにより一回抽出し、有機層を水で一回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を８５．４ｍｇ（収率７９％）淡黄色結晶として得た。
融点：１８９−１９０℃
【００４１】
実施例５
１−ブチル−４−フェニル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−クロロ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８６．５　ｍｇ，　０．３０７　ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４４．９　ｍｇ，　０．３６８　ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７．７ｍｇ，　５ｍｏｌ％）、および炭酸セシウム（１８０　ｍｇ，　０．５５３　ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５　ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。水を加えたのち酢酸エチルにより一回抽出し、有機層を水で一回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を８１．６ｍｇ（収率８２％）淡黄色結晶として得た。
融点：１４９−１５０℃
【００４２】
実施例６
１−ブチル−４−（３−フルオロフェニル）−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−クロロ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８６．５　ｍｇ，　０．３０７　ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（５１．５　ｍｇ，　０．３６８　ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７．７ｍｇ，　５ｍｏｌ％）、および炭酸セシウム（１８０　ｍｇ，　０．５５３　ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５　ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。水を加えたのち酢酸エチルにより一回抽出し、有機層を水で一回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を７６．５ｍｇ（収率７３％）淡黄色結晶として得た。
融点：１７２−１７３℃
【００４３】
実施例７
１−ブチル−４−（３−シアノ）−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−クロロ−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８６．５　ｍｇ，　０．３０７　ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（５４．１　ｍｇ，　０．３６８　ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１７．７ｍｇ，　５ｍｏｌ％）、および炭酸セシウム（１８０　ｍｇ，　０．５５３　ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５　ｍｌ）懸濁液を５時間加熱還流した。水を加えたのち酢酸エチルにより一回抽出し、有機層を水で一回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を８０．３ｍｇ（収率７５％）淡黄色結晶として得た。
融点：１６０−１６１℃
【００４４】
比較実験
実施例２と同様にして、以下の条件下で４−ハロゲン化１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１当量）と３−メトキシフェニルボロン酸（１．１当量）とをテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５当量）および塩基（１．８当量）の存在下で反応させた。結果を表１に示す。
【化３２】
2004123640.tif 000021
【表１】
2004123640.tif 000022
（表中、ｉＰｒ２ＮＥｔはジイソプロピルエチルアミンを表す。）
【００４５】
表１より、以下のことがわかる。
（１）番号１、２及び４の反応は塩基としてナトリウム塩、カリウム塩、およびジイソプロピルエチルアミンを用いたものであり、有機溶媒単一系である１，４−ジオキサン中で４時間加熱還流しても反応の進行が遅く、原料が回収された。このため収率はそれぞれ１１％、４２％、および反応進行せず、であった。
（２）一方、番号５の反応は水との混合溶媒系であるジメトキシエタン−水（４：１）中で反応させたものであり、番号１の反応と同じく炭酸ナトリウムを用いた場合でも反応が早く進行し、原料化合物は消失していた。しかし収率は５２％であり薄層クロマトグラフィーにより副生成物である１−ブチル−４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンが生成していることを確認した。
（３）これに対し、塩基としてセシウム塩を用いた番号３の反応では、有機溶媒単一系である１，４−ジオキサン中４時間加熱還流することで原料が消失し、８７％と高い収率で生成物が得られた。
（４）番号６および７の反応はＸが塩素原子である化合物についてのものであるが、臭素原子である番号１〜５の反応と同様、塩基としてナトリウム塩を用いジメトキシエタン−水（４：１）中で反応させた場合には加熱還流５時間後に原料が消失していたが収率が５５％であったのに対し、セシウム塩を用いた場合には収率が８３％と、大幅に向上していることがわかる。
以上の結果から、塩基として通常用いられるジイソプロピルエチルアミン、ナトリウム塩やカリウム塩と異なり、セシウム塩を用いることで反応速度が飛躍的に向上し、このため反応速度が比較的遅い単一有機溶媒中で反応が好適に進行することがわかる。このため反応を水と有機溶媒との混合溶媒中で行う必要がなく、水の存在により副生成物が生成して収率が低下し、反応条件の微妙な違いによりこの副生成物の生成量が変わって収率に再現性がないという問題が解決されることがわかる。
【００４６】
実施例８
３−アミノ−４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−１−ブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−１−ブチル−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１５６　ｍｇ，　０．３２０　ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０４６　ｍｌ，　０．８００　ｍｍｏｌ）と亜鉛（粉末、２０９　ｍｇ）のメタノール（１０　ｍｌ）懸濁液を１．５時間加熱還流した。反応溶液を重曹水で塩基性にした後、セライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物を１５４ｍｇアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　０．９５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　４．０８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　４．４５　（２Ｈ，　ｓ），　４．５２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　６．８３　（２Ｈ，　ｍ），　７．４６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ，　７．９Ｈｚ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ，　１．６Ｈｚ）．
【００４７】
実施例９
３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００　ｍｇ，　０．２８３　ｍｍｏｌ）と酢酸　（０．０３２　ｍｌ，　０．５９６　ｍｍｏｌ）　とパラジウム−炭素（２０　ｍｇ）のエタノール（１０　ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下三時間攪拌した。セライト濾過した後減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を８３ｍｇ（収率９１％）白色結晶として得た。
融点：１４０−１４１℃
【００４８】
実施例１０
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル｝−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレアの合成
（ａ）　Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン−３−イル〕−Ｎ’−［２，６−ジイソプロピル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ウレアの合成
３−アミノ−４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−１−ブチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０　ｇ，　２．１９　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５　ｍｌ）溶液に室温にてクロロ炭酸フェニル（６８４　ｍｇ，　４．３７　ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１日間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド　（１５　ｍｌ）　に溶解した後、２，６−ジイソプロピル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアニリン　（７６９　ｍｇ，　２．６３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン　（８０３　ｍｇ，　６．５７　ｍｍｏｌ）　を順次加え、１日間攪拌した。水を加えた後酢酸エチルにより２回抽出し有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を定量的　（１．８０　ｇ）　にアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲδ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．００−１．０５　（１５Ｈ，　ｍ），　１．４４−１．５１　（１１Ｈ，　ｍ），　１．７４−１．７７　（２Ｈ，　ｍ），　２．０５−２．０９　（２Ｈ，　ｍ），　２．８９−２．９３　（２Ｈ，　ｍ），　３．６４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝６．０３），　４．１０−４．１４　（２Ｈ，　ｍ），　４．５２−４．６０　（４Ｈ，　ｍ），　６．９４−６．９７　（２Ｈ，　ｍ），　７．０６−７．０８　（１Ｈ，　ｍ），　７．２１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７．４５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．０４），　７．６５−７．６８　（２Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｓ），　８．６５−８．６７　（１Ｈ，　ｍ），　９．１６　（１Ｈ，　ｂｒｄ）．
（ｂ）　Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル｝−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン−３−イル〕−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレアの合成
Ｎ−〔１−ブチル−４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン−３−イル〕−Ｎ’−［２，６−ジイソプロピル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ウレア（５００　ｍｇ，　０．６４４　ｍｍｏｌ）　、Ｐｄ−Ｃ（１００　ｍｇ）の１０％　ＨＣｌ−ＭｅＯＨ　（２０　ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下５時間攪拌した。反応懸濁液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し酢酸エチルより晶析し、収率８６％　（３５６　ｍｇ）で白色結晶として表題化合物の塩酸塩を得た。
融点：１７５〜１７６℃
【００４９】
【発明の効果】
本発明により、３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の工業的規模での製造が可能で高収率な製造法が提供される。