(57)【要約】【課題】  活性物質を定常的に放出させることができる装置を提供する。【解決手段】  本発明は、少なくとも一個の活性物質を流体媒質中に溶解よって放出する装置であって、活性物質および流体に対して不透過性であり、少なくとも一個の開口を有しかつ腔を画定する外被を有し、この腔は活性物質を含んでなる成形コアで満たされており、装置が前記の流体媒質に露出されるとき、露出表面の表面積はコアの全溶解時間の少なくとも５０％に亙って実質的に一定のままであるか、またはその開口が周縁に配置されており、開口を介して露出されるコアの放出表面の形状が実質的に円筒状または円筒の一部となっている装置。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一個の活性物質を流体媒質中に溶解することによって前記活性物質を前記媒質中に放出する装置であって、前記活性物質および前記流体に対して不透過性であるかまたは膨潤性であるかまたは前記の流体にゆっくり溶解する、少なくとも一個の開口を有しかつ腔を画定する外被からなり、前記腔は前記活性物質を含んでなる成形コアで満たされており、
前記活性物質が前記流体に不溶性の不活性な賦形剤のマトリックス中に置かれており、前記装置が軸対称であって、前記開口が周縁に配置され、その結果前記開口を介して露出されるコアの放出表面の形状が実質的に円筒状または円筒の一部となるようにすることによって、前記活性物質を溶解時間の少なくとも一部に亙って実質的に恒常的に放出することができる、装置。
【請求項２】
前記活性物質が前記の流体に不溶性の不活性な賦形剤のマトリックス中に置かれており、前記装置が軸対称であって、前記開口が周縁に配置され、その結果前記開口を介して露出されるコアの放出表面の形状が実質的に円筒状または円筒の一部となるようにすることによって、前記活性物質を溶解時間の少なくとも一部に亙って実質的に恒常的に放出することができる、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記外被と接触しているコア表面の少なくとも一つが、開口からコアの中心までの距離の少なくとも２５％以上凹んでいる、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記活性物質が前記不活性マトリックス中に均一に配置されている、請求項２または３に記載の装置。
【請求項５】
活性物質コアの前記露出表面が２以上の方向からアクセスされることができる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
前記活性物質の形状がドーナツ状である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記外被材料が、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、カプロラクトン、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アミノ酸）、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ユードラジットＲＳ、ユードラジットＲＬ、ポリプロピレン、ポリエチレンまたはそれらの混合物を含んでなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
前記外被材料が、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーまたはそれらの混合物を含んでなる、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
錠剤に成形された、請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
前記活性物質が、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン剤、鎮痛薬、消炎剤、筋肉収縮剤、ホルモン剤、避妊薬、利尿剤、電解質、甲状腺拡張剤、抗高血圧薬、睡眠薬、ステロイド、セロトニン作動薬または拮抗薬、およびＨ２−拮抗薬から選択されるものである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記活性物質がサルブタモール、ラベタロール、スマトリプタン、オンダンセトロン、２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドール−１−オン、（＋）−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、または製薬上許容可能なそれらの塩または溶媒和物である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記活性物質がラニチジンまたは製薬上許容可能なその塩である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１３】
(a)   前記外被材料を一種類以上の賦形剤と混合し、予備成形された活性物質のコア上に圧縮し、または
(b)   前記外被材料を一種類以上の賦形剤と混合し、造粒し、多層プレス上で造粒したコア材料と共に圧縮することを含んでなる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の装置の製造法。
【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】
【０００１】
本発明は、活性成分、例えばラニチジンのようなＨ２−拮抗薬を制御放出するための装置に関する。詳細には、本発明は、錠剤であって、全溶解時間の有意な部分に亙って一定の速度で活性物質を放出するようになっている幾何学的形状および製剤に関する。
【従来の技術】
【０００２】
ラニチジン、すなわちＮ−［２−［［［５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］Ｎ′−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミンおよびその薬学上許容可能な塩は、英国特許第１５６５９６６号明細書に記載されており、ラニチジン塩酸塩の特定の結晶形は、ＧＢ−Ｂ−２０８４５８０号明細書に記載され且つ特許請求されている。これらの特許明細書のいずれにおいても、経口、局所、非経口または直腸投与用の製剤を包含する各種の処方について言及されている。ラニチジンの経口処方は、ＧＢ−Ｂ−２１４２８２０号明細書、ＧＢ−Ｂ−２１９８３５２号明細書、ＧＢ−Ｂ−２２１８３３６号明細書、ＧＢ−Ｂ−２２１９９４０号明細書、ＧＢ−Ｂ−２２２２７７２号明細書およびＧＢ−Ａ−２２２９０９４号明細書にも記載されている。
【０００３】
ラニチジンは強力なヒスタミンＨ２−拮抗薬であり、それは塩酸塩の形態で胃の酸度を低下させることが有利な症状の治療に広く用いられている。かかる症状には、十二指腸および胃潰瘍、逆流性食道炎、およびゾリンジャー−エリソン症候群が挙げられる。ラニチジンは、外科的処置およびヒスタミンが既知の媒介物であるアレルギーおよび炎症症状の治療において予防的に用いることもできる。
【０００４】
本明細書中において、「ラニチジン」という用語は、ラニチジン、および製薬上許容可能なその塩、好ましくはその塩酸塩を包含するものとする。
【０００５】
活性物質を投与する目的で、多くの遅延放出および制御放出製剤が市販されている。製薬に関しては特に、この様な製剤は有害生物駆除剤、水泳プール消毒薬などのような他の分野で用いられている。
【０００６】
血中で一定の薬物濃度を得るには、制御されたドラックデリバリーシステムがこの薬物を一定の速度で放出するものでなければならないことが知られている。活性物質のコーティングを施していない錠剤の形状を調節することによって、これを達成する試みが行われてきた。例えば、ＵＳ−Ａ−３１１３０７６号明細書には、一定の表面積を保持する試みにおいて、溶解する活性物質の内側および外側表面を有するコーティングを施していない錠剤が記載されている。しかしながら、このようなコーティングを施していない露出した系を用いて、信頼性のある制御放出製剤を提供することは出来ない。
【０００７】
活性物質のコアと、多孔性、微孔性または半透性のポリマー膜で取り囲まれている賦形剤を有する制御放出系も知られている。これらの系は、半透膜でコーティングした浸透系における浸透剤の濃度および微孔性または多孔性膜をコーティングした貯溜タイプの拡散系における薬物の濃度が飽和点を上回っている限り、一定の速度で薬物を放出する。しかしながら、この濃度が一旦飽和点を下回ってしまえば、放出速度は放物線状にゼロに向かって減少する。
【０００８】
小さな開口を介して露出している不溶性マトリックスに置かれた活性物質を取り囲んでいる不溶性のコーティングを有する制御放出系が知られている。このような系の基本は、溶解が進行するにしたがって、露出した活性物質の表面積が開口と不活性マトリックス中の活性物質の溶解表面との間の拡散経路の増加を補償しながら連続的に増加することである。律速因子は、拡散経路の長さである。例えば、ＥＰ−Ａ−２５９２１９号明細書には、環状の系であって、開口が環の中心にあり、露出した活性物質の表面積が中心から離れるにしたがって増加するようになっているものが記載されている。しかしながら、このような構成は複雑であり、従来の手法を用いて製造することは困難である。同様に、ＵＳ−Ａ−３８５１６４８号明細書には、コーティングを施した制御放出装置であって、これによって活性物質の露出表面積が開口と活性物質の溶解表面との間の増加する拡散経路を相殺する試みにおいて経時的に増加するようになっているものが開示されている。この報告には、円筒状の装置であって、開口が円筒の長さに沿って配置されており、この開口がキャビティを画定して、活性物質の表面積が円筒の中心軸に向かっておよびこれを越えて増加するようになっているものが記載されている。これもまた複雑な構成であって、製造が困難であり、ＥＰ−Ａ−２５９２１９号明細書に記載されている装置と同様に、このような系は活性物質の一定のまたは所定の制御放出を一貫して行うことは出来ないのである。
【０００９】
ＥＰ−Ｂ−２５９１１３号明細書には、制御放出装置であって、活性物質が不溶性コーティングによって囲まれた円錐台として含まれ、この円錐台の小さな末端が溶解流体に露出しているものが記載されている。ＧＢ−Ａ−１０２２１７１号明細書には、流体が不透過性のコーティングを通って、このコーティング中の小さな開口によって活性物質の中心コアに至る装置が記載されている。このような複雑な構成も、従来の打錠法を用いて単一段階で製造することが出来ず、また意図した一定の放出の一貫した水準を達成できない。
【００１０】
ＥＰ−Ａ−４３２６０７号明細書には、活性物質を膨潤剤およびゲル化剤と共に含んでいるコアを有し、このコアが徐々に溶解するポリマーコーティングで取り囲まれており、このコーティング中に開口によってコアの表面が露出するようになっている制御放出錠剤が開示されている。放出速度は、このコアの水和によって制御されるのであり、腔（キャビティ）の形状によって制御されるのではない。この公報の第２図には、「サンドイッチ」錠剤の構造が示されているが、放出速度は、キャビティの形態ではなく、コアの水和によって制御されている。
【００１１】
ＵＳ−Ａ−４７９２４４８号明細書には、露出した周囲のストリップを有するコーティングを施した直円筒であって、流体が本質的に無誘導で活性成分中の内部へのその通路を溶解するようになっているものが記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、通常は、これらの系はいずれも、所定の一定速度の放出を出来ない。また、前記の従来技術による系には、有効性と製造の簡単さとを合せ持っているものはない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
それ故、改良された恒常的放出装置であって、前記の問題点が解決された装置を提供する必要がある。本発明は、これらの問題点に向けられたものである。
【００１４】
したがって、第一の態様によれば、本発明は、少なくとも一個の活性物質を流体媒質中に溶解することによって前記活性物質を前記媒質中に放出する装置であって、前記活性物質および前記流体に対して不透過性であるかまたは膨潤性であるかまたは前記流体にゆっくり溶解する、少なくとも一個の開口を有しかつ腔を画定する外被からなり、前記腔は、前記活性物質が均一に配置された成形コアで満たされており、その結果この装置が前記の流体媒質に露出されるとき、前記コアの表面が前記開口を介して前記流体媒質に露出され、この表面の前記流体媒質による溶解によって前記表面の面積の少なくとも一次元の変化が生じるが、前記露出表面の表面積は前記コアの全溶解時間の少なくとも５０％に亙って実質的に一定のままである装置を提供するものである。
【００１５】
したがって、この装置の形状は、露出した活性物質の表面積をかなりの期間一定に保持することによって、その期間に亙って活性物質の一定の放出が達成されるようになっており、この放出速度の制御は先行技術による装置に比較し著しい改良点である。更に、（例えばＧＢ−Ａ−１０２２１７１号明細書の図ＩＸに示されているように、一端で露出している円筒状コアとは対照的に）少なくとも一次元で変化するので、形状は、活性物質が外被から「脱落する」ことがなく、したがって「投与量の投げ捨て(dumping) 」が起こらないようになっている。更に、実質的に総ての活性物質が放出される。
【００１６】
本発明による「溶解装置」の作用は、概ね下記の理論的考察に基づくと信じられる。
【００１７】
均一に配置された活性物質を有しかつ均一な質量浸蝕速度を有するコアについて、圧縮された可溶性ディスクからの活性物質の放出の速度dm／dtは、これが溶解によって制御されるときには、
dm／dt＝Ａ・dx／dt・Ｃ
（但し、dx／dtは質量浸蝕速度であり、
Ａは表面積であり、Ｃは活性物質の濃度である）として表わすことができる。
【００１８】
したがって、表面積が一定であり、活性物質が成形体中に均一に分布し、浸蝕が均一ならば溶解の速度は一定になる。溶解の速度は、実際には、活性物質の成形体のサイズおよび形状の変化および隣接する溶解媒質層の流体動力学によって複雑に変化するが、実際的な方法として、系の形状を適当な条件が作り出されるように設計するならば、活性物質の溶解に対して表面積が律速因子となることを見出した。本発明の装置は、例えば食物系における激しい条件での溶解媒質の水力学的条件を変化させることによって生じる不規則な浸蝕の問題を実質的になくすることにより、活性物質を一貫して０次で放出させ、活性物質の放出を従来技術におけるものよりも制御しやすい装置を提供するのである。
【００１９】
露出した活性物質の表面積は、コアの全溶解時間の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、更に好ましくは少なくとも７０％、更に一層好ましくはコアの全溶解時間の少なくとも９０％に亙って実質的に一定のままである。実際に、活性物質のコアの全溶解時間の９５％から実質的に１００％に亙って一定の表面積を得ることが可能である。
【００２０】
本装置の腔および活性物質のコアの幾何学的形態は、全溶解時間の所定の時点で活性物質を「パルス型」に放出するようにすることができる。例えば、腔の「壁」の形状を変えて、表面積に所定の変化を与えて、活性のパルス、例えば活性物質の初期投与量を提供するようにすることができる。装置を改変することにより、コアは２種類以上の異なる物質の層から成り、それぞれの層がその中に活性物質を均一に配置して含んでいるようにすることができる。更に、装置全体を外側可溶性コーティングを設けて、これが活性物質の放出が始まる前に最初に遅延を与えるか、或いは活性物質の即時の投与を与えるようにすることもできる。
【００２１】
一般的には、（複数の）開口を十分に大きくして、溶解コアから開口までの拡散通路の長さが活性物質の放出の律速因子とならないようにするのが好ましい。同様に、開口を十分に大きくして、溶解した活性物質の流出または溶解流体の流入を著しく制限しないようにするのが好ましい。
【００２２】
活性物質の一定の放出を最大にするには、活性物質の露出表面が２つ以上の方向からの（複数の）開口を介して溶解用流体媒質にアクセスし得るようにするのが好ましい。
【００２３】
もう一つのまたは別の態様では、本発明は、少なくとも一個の活性物質を流体媒質中に溶解することによって前記活性物質を前記の媒質中に放出する装置であって、前記活性物質および前記流体に対して不透過性であるかまたは膨潤性であるかまたは前記流体にゆっくり溶解する、少なくとも一個の開口を有しかつ腔を画定する外被からなり、前記腔は前記活性物質を含んでなる成形コアで満たされており、前記活性物質が前記流体に不溶性の不活性な賦形剤のマトリックス中に（好ましくは均一に）置かれており、前記装置が軸対称であって、前記開口が周縁に配置され、その結果前記開口を介し露出されるコアの放出表面の形状が実質的に円筒状または円筒の一部となるようにすることによって、前記活性物質を溶解時間の少なくとも一部に亙って実質的に恒常的に放出することができる、装置を提供するものである。
【００２４】
このような「拡散装置」では、成形コアは不溶性マトリックス中に置かれた可溶性の活性物質を含んでいる。このマトリックスは、総ての活性物質が周りの媒質に溶解する間そのままでありかつその形状を保持する。「溶解フロント」とは、周りの媒質と接触する活性物質の表面である。最初は、拡散フロントと（コアの）放出表面とは同じである。活性物質の拡散中に、拡散フロントは開口からコアの中心へと移動してしまい、開口に放出表面が残る。したがって、活性物質は拡散フロントで溶液中に入り、マトリックスの細孔を通って拡散して、露出表面（放出フロント）で滲出する。
【００２５】
本発明による拡散装置は、活性成分の投与量が極めて少量しか必要ないかまたは活性物質が例えば１２時間までの長時間に亙って放出される極めて強力な活性物質の伝達に特に好適である。
【００２６】
本発明の「拡散装置」は、活性物質を効果的に制御放出し、この装置が消化管を通過中に、放出表面が周りの流体にアクセス可能であって一定速度の放出を保持するようになっている形状を有し、かつ従来の多層錠剤プレスで容易に製造することができるような形状をしている。
【００２７】
この拡散装置の形状のために、放出の速度は、好都合なことには活性物質の約７５％が放出されてしまうまでは一定のままである。これを越えると、コアの中心の「円柱状」部分で放出の速度は徐々に減少することになる。
【００２８】
拡散装置の作用は、概ね下記の理論的考察に基づくものと考えられる。
【００２９】
不溶性物質のマトリックス中に均一に置かれた活性物質を有するコアについては、
dq／dt＝−Ｄ・Ａ・dc／dr
（式中、ｑは移される活性物質の質量であり、
ｔは時間であり、
ｃは活性物質の濃度であり、
ｒは開口および放出表面から拡散フロントまでの距離であり、
Ａは拡散フロントの表面積であり、
Ｄは活性物質についての拡散係数である）。
【００３０】
したがって、一般的には、拡散制御系では、放出速度はｒが増加すると減少する。放出速度は、本発明では拡散フロントの表面積を増加することにより輸送される活性物質の拡散距離の増加を相殺することによって一定の値に保持される。これは、本発明の装置の腔の壁の形状によって達成される。本発明による拡散装置のキャビティ壁の形状は、凹状、凸状または線形であってもよい。
【００３１】
好ましくは、腔の壁の形状は、外被と接触するコア表面の少なくとも一方が、開口からコアの中心までの距離の少なくとも２５％、好ましくは５０〜７５％、例えば７５％に亙って凹んでいるようになっている。
【００３２】
拡散装置のキャビティおよびコアの幾何学的形状は、全溶解時間の所定の時点で活性物質そ「パルス型」に放出するようにすることができる。したがって、腔の「壁」の形状を変化させて、表面積に所定の変化が生じさせ、活性のパルスを提供することができる。この装置を改変することにより、コアは２以上の異なる活性物質の層からなり、それぞれの層がその中に活性物質を均一に配置して含むようにすることができる。更に、装置全体を外側可溶性コーティングを設けて、これが活性物質の放出が始まる前に最初に遅延を与えるか、或いは活性物質の即時の投与を与えるようにすることもできる。
【００３３】
好ましくは、開口に隣接するキャビティ壁の形状は凹状である。
【００３４】
一般的には、（複数の）開口を十分に小さくして、拡散フロントから開口および放出表面までの拡散通路の長さが活性物質の放出の律速因子となるようにするのが好ましい。
【００３５】
活性物質の一定の放出を最大にするには、拡散フロントが２つ以上の方向からの（複数の）開口を介して溶解用流体媒質にアクセスし得るようにするのが好ましい。
【００３６】
本発明の溶解および拡散装置の外被は、任意の活性物質不透過性材料であって、流体に対して不透過性であるかまたは流体中で膨潤性またはゆっくりと溶解し、成形して固形物とすることができるものを含んでなる。「ゆっくり溶解する」とは、外被の溶解速度が、錠剤コアの溶解速度より遅いことを意味する。「不透過性」とは、外被が、装置の溶解時間中流体に対して不透過性であることを意味する。この材料は好ましくは生分解性であり、実質的に総ての活性物質が溶解した後に分解してよく、例えばこの材料はポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、カプロラクトン、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アミノ酸）のような１種類以上の生分解性ポリマーであってもよい。生分解性ではない他の有用なポリマーの例はエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ユードラジットＲＳ、ユードラジットＲＬ、ポリプロピレンまたはポリエチレンである。これらの物質の２種類以上の組み合わせを用いることもできる。
【００３７】
好ましい外被材料には、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレートおよびセルロースアセテートフタレートおよびメタクリル酸コポリマーまたはそれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
流体（例えば、水）膨潤性カバーは、通常は一方向に膨潤性であり、装置の幾何学的形状が変化せずかつ外被と錠剤コアとの間に接着力があるものであるべきである。このような外被は、活性物質が完全に放出してしまったならば、残渣を残さないという利点がある。更に、このような膨潤性ポリマーは腸の壁に付着し易く、装置が消化管を通り抜けてしまうことを防止している。これによってラニチジンのような物質の吸収を促進することができる。
【００３９】
前記の物質と共に外被に含まれる他の物質は、活性物質を外被で包むのに用いる手法によって変わる。外被材料を１種類以上の賦形剤と混合した後、活性物質の予備成形したコア上に圧縮してもよい。圧縮は圧縮コーティング装置を用いて、活性物質のコアに対して直接行うことができる。本発明の装置にあっては、錠剤の大きさにした製剤装置は通常の打錠期または圧縮コーティング装置を用いて容易に製造することができるという特別な利点がある。実際に、このような装置の製造は再現性が高い。例えば、溶解または拡散によって流体媒質中に少なくとも一種類の活性物質を放出し、錠剤の性能における最大の変動が５〜１０％を超過しないようにするための、複数のこのような装置を製造することが可能である。「複数の装置」とは、これらの装置の製造工程、医者によって処方される経路、またはボトル、容器、パケットまたはこのような装置のバッチを包含する。予備成形したコア上に圧縮するための３種類の好ましいコーティング法は、次の通りである。
【００４０】
１．  賦形剤を結合剤と混合し、この配合物を賦形剤が可溶性または不溶性の造粒溶液で造粒し、乾燥し、大きさを決め、造粒した材料に滑剤を塗布し、圧縮コーティング装置を用いて大きさを決めた粒子から予備成形した活性物質コアの周りに適当な（複数の）開口を有するケーシングを成形する。
【００４１】
２．  可溶性または不溶性および可溶性ポリマーの配合物を可塑剤と混合し、配合物を少なくとも２４時間放置し、予備成型したコアの周りに適当な（複数の）開口を有するケーシングを形成させ、圧縮コーティング装置を用いてポリマーが連続フィルムを形成する温度まで（例えば、５０〜１４０℃、１〜３０分間）、コーティングした錠剤を加熱する。
【００４２】
３．  可溶性または不溶性および可溶性ポリマーの配合物を滑剤と混合し、圧縮コーティング装置を用いてケーシングを成形する予備成形したコアの周りに適当な（複数の）開口を有するケーシングを形成させる。
【００４３】
外被に好適な結合剤には、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビヤゴム、ゼラチン、トラガカントゴム、ポリビニルアルコール、グルコース、スクロース、デキストランおよびポリビニルピロリドンがある。
【００４４】
外被に好適な滑剤は、例えばステアリン酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、Ｃａｒｂｏｗａｘ４０００、Ｃａｒｂｏｗａｘ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムおよびオレイン酸ナトリウムである。
【００４５】
カラーおよびフレーバ剤を外被に加えてもよい。
【００４６】
必要であれば、用いることができる好適な可塑剤には、ジアセチン（グリセリルジアセテート）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、グリセロールトリブチレート、トリエチルシトレート、エチルラクテート、ポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール、ジエチルタルトレート、エチレングリコールモノアセテートおよびジブチルセバケートがある。
【００４７】
溶解コアは活性物質を単独で含むことができ、または活性物質を結合剤および／または不活性な可溶性賦形剤と共に含むことができる。
【００４８】
本発明の装置において、活性物質のコアまたはポリマーマトリックスであって活性物質が分散されているものは若干流体を吸収することができるが、この系の形状は完全なままであり且つ活性物質は妥当な場合には露出表面または拡散フロントでのみ溶解するべきである。コアの活性物質は、均一に分散させるべきである。これは、通常は、溶解または拡散の速度を不規則にする圧縮による変化なしに均一に圧縮されていることを意味する。
【００４９】
本発明による溶解装置用のコアを製造するために、活性物質を一種類以上の賦形剤と配合した後、例えば、通常の打錠機／プレスによって所望な形状に圧縮することができる。
【００５０】
溶解装置用の活性物質のコアを製造するための好ましい手法は、下記の通りである。
【００５１】
１．  水溶性結合剤および水溶性希釈剤および所望ならば活性物質を適当なブレンダーで混合し、混合物をスクリーンを通して整粒する。
【００５２】
２．  １における結合剤および希釈剤を含まない場合には、薬剤を製薬上許容可能な溶媒の適量に溶解し、この溶液を用いて１に記載したのと同様に製造した配合物を造粒する。
【００５３】
３．  造粒物を乾燥し、整粒して、所望ならば再造粒する。
【００５４】
４．  整粒した顆粒を可溶性滑剤と混合し、滑剤を加えた混合物を圧縮して適当な形状の錠剤コアとする。
【００５５】
溶解コアに用いることができる好適な希釈剤には、ラクトース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、硫酸カルシウムおよび硫酸マグネシウムがある。
【００５６】
溶解コアに用いることができる結合剤には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、トラガカントゴム、ポリビニルアルコール、グルコースおよびスクロースがある。
【００５７】
溶解コアに用いることができる溶媒には、水、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールがある。
【００５８】
溶解コアに用いることができる滑剤は、ステアリン酸ナトリウム、Ｃａｒｂｏｗａｘ４０００、Ｃａｒｂｏｗａｘ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムおよびオレイン酸ナトリウムである。
【００５９】
本発明による拡散装置は、予備プレスしたコア上に外被を圧縮するかまたは多層錠剤プレス上で造粒した外被とコアとの層を圧縮して所望な形状にすることによって製造することができる。
【００６０】
予備成形コアを製造するための好ましい手順は、次の通りである。
【００６１】
１．  可溶性の活性物質と不溶性のマトリックス材料（例えば、ポリマー）とを配合した後、混合物を適当なサイズのスクリーンを通して整粒する。この配合物を水で湿潤するか、または適当な溶媒に溶解した水に不溶性のポリマー若しくは他の適当な方法で製造したポリマー分散液で造粒することができる。
【００６２】
あるいは、薬剤を製薬上許容可能な溶媒、好都合には水、の適量に溶解して、溶液を不溶性ポリマー上に均一に塗布することができる。
【００６３】
２．  必要ならば、造粒物を適当な温度で乾燥し、好適なサイズのスクリーンを通して整粒する。
【００６４】
３．  段階２で整粒した造粒物を再度湿潤化し、段階２を繰返すことができる。
【００６５】
４．  整粒した造粒物を滑剤と混合し、滑剤を加えた混合物を圧縮して所望な形状の錠剤コアとする。
【００６６】
５．  このようにして形成されたコアを前記と同様に圧縮コーティング装置を用いて圧縮コーティングする。
【００６７】
多層プレス上で造粒したコア材料を造粒した外被材料と圧縮するために、好ましい手順は次の通りである。
(a)   段階１、２および３は前記と同様である。
(b)   整粒した顆粒を滑剤と混合し、潤滑化した混合物を段階(d) で使用するために保存する。
(c)   外被材料は、前記と同じ方法で製造する。
(d)   外被材料の適量を三層装置のダイに置く。次に、段階(b) からの活性物質混合物の必要量を置き、次いで、外被材料を第一層と同じ量を置く。
(e)   パンチを組み合わせて、錠剤を圧縮する。
【００６８】
拡散コアは、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、メタクリル酸コポリマー、ポリプロピレンまたはポリエチレンを含むことができる。用いることができる生分解性ポリマーとしては、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、カプロラクトン、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アミノ酸）がある。これらの物質の２種類以上を組み合わせたものを用いることができる。
【００６９】
拡散コアに用いることができる滑剤は、ステアリン酸ナトリウム、Ｃａｒｂｏｗａｘ４０００、Ｃａｒｂｏｗａｘ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムおよびオレイン酸ナトリウムステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、水素化した植物油、鉱油、グリセリルパルミトステアレートおよびグリセリルベヘネートである。
【００７０】
必要な場合に拡散コアに用いることができる好適な可塑剤は、外被について前記したものと同じである。
【００７１】
拡散コアに用いることができる結合剤には、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートブチレートおよびメタクリル酸コポリマーがある。
【００７２】
拡散コアに用いることができる溶媒には、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、エチルラクテートおよび塩化メチレンがある。
【００７３】
活性物質は、任意の合目的的な流体に可溶性の活性物質でよい。したがって、活性物質は薬学的に活性な物質でよい。或いは、この装置は適当な活性物質と共に、殺虫剤、有害生物駆除剤、香料の分散及び水泳プール、化粧室などにおける殺菌剤による水処理に用いることができる。
【００７４】
錠剤コアに用いることができる薬学的に活性な物質には、広汎な無機および有機の製剤、例えば、筋弛緩剤、抗パーキンソン剤、鎮痛薬、消炎剤、筋肉収縮剤、ホルモン剤、避妊薬、利尿剤、電解質、甲状腺拡張剤、抗高血圧薬、睡眠薬、ステロイド、セロトニン作動薬または拮抗薬、およびＨ２−拮抗薬がある。
【００７５】
好ましい活性成分には、サルブタモールのような甲状腺拡張剤、ラベタロールのような抗高血圧剤、セロトニン作動薬、例えばスマトリプタンおよび薬学上許容可能なその塩および溶媒和物、例えばスクシネートのような抗片頭痛化合物、オンダンセトロンおよび薬学上許容可能なその塩および溶媒和物、例えば塩酸二水和物のようなセロトニン拮抗薬、２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドール−１−オンおよび薬学上許容可能なその塩および溶媒和物、例えば塩酸塩、（＋）−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンおよび薬学上許容可能なその塩および溶媒和物、例えば塩酸塩、６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オンおよび薬学上許容可能なその塩および溶媒和物、Ｈ２−拮抗薬、例えばラニチジン、シメチジン、スホチジン、ファモチジン、ロキサチジンまたはニザチジンが挙げられる。
【００７６】
更に好ましい活性成分には、サルブタモール、ラベタロールがあり、更に詳細にはラニチジンがある。
【００７７】
前記のように、「ラニチジン」という用語は薬学上許容可能なその塩を包含する。このような塩には、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、および有機酸との塩、例えばアセテート、マレエート、スクシネート、フマレートおよびアスコルベートがある。特に好ましい塩は、塩酸塩である。
【００７８】
本発明による装置は、活性成分および患者の年齢および症状によって各種の単位投与量を供するように適用することができる。好適な投与量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【００７９】
本発明による装置がラニチジンを含むときには、ラニチジンの好都合な単位投与量は遊離塩基の重量として表わして、５０〜８００mg、好ましくは７５〜６００mg、例えば１５０mg、３００mgまたは６００mgである。好適な単位投与量は、１日に１〜４回に分けて、好ましくは１日に１回または２回服用することができる。
【００８０】
本発明を添付の図面に関して説明する。
【００８１】
図１ａについて説明する。好ましい態様によれば、均一に配置された活性物質コア１であって、流動性の不溶性マトリックス中に所望により置かれ、中心に円筒形の貫通穴３を有する活性材料の本体２を含んで成るものが提供される。材料２の本体は、円筒面４と凹面５、６を有している。コーティングを行うときには、円筒状表面４が唯一の露出表面である。
【００８２】
図１ｂについて説明する。活性材料２の本体は、露出した円筒状面４以外は活性物質流体に対して不透過性で水膨潤性または極めてゆっくり溶解する（錠剤コアの溶解速度より遅い）外被７によって取り巻かれている。この外被７は円筒状の穴３を満たしているので、活性物質のディスクを固定する中心の支柱として働く。
【００８３】
この態様では、穴３の直径ＤＣは円筒状面４の厚みＨｐと等しく、穴３の高さＨｐは活性材料の本体２の直径Ｄｃと等しい。これらの寸法が好ましい。この態様のコア形状を有する装置は、溶解コアに特に好適である。
【００８４】
溶解流体に露出されると、活性物質の円筒状面４が溶解して、Ｄｔは減少するがＨｐは増加し、すなわち活性物質の直径は減少し、周囲の縁は高さが増加して、連続的に露出する。
【００８５】
図１ｃについて説明する。溶解工程の終了の直前に活性物質の本体８の直径は活性部分の最初の周辺の厚みＨｐにほぼ等しく、厚みＴは円筒状穴の高さＨｔにほぼ等しい。
【００８６】
溶解工程中を通して、高さおよび直径の積（これは、πを乗ずると、表面積に等しい）は一定のままであり、薬剤の放出速度は実質的に総ての薬剤が溶解してしまうまで一定のままである。
【００８７】
図１ｄは、本発明の第二の好ましい態様（第二の態様）を示している。流体に不溶性のマトリックス中に置かれ、露出した円筒状面12以外は、活性物質流体に対して不透過生であるか、水膨潤性であるかまたは極めてゆっくりと溶解する（錠剤コアの溶解速度より遅い溶解速度）外被11によって取り巻かれた活性材料の本体10を含んで成る錠剤９が提供される。このような形状は、多層プレスで好都合に製造することができるという利点がある。
【００８８】
図２（ａ〜ｃ）は本発明の第三の好ましい態様（第三の態様）を示している。
【００８９】
図２ａについて説明する。均一に配置された活性材料の本体13は、図１ａに示されるコアの２つのセグメント16、17から形成される流体に不溶性のマトリックス14中に所望により置かれた活性材料の本体を含み、円筒状の穴15を有している。このような形状では、外被の強度および結合性が著しく高められるという利点がある。
【００９０】
図２ｃは第三の態様についての対応する錠剤の形状を示している。活性材料の本体14は、流体に対して不透過生、水膨潤性または極めてゆっくり溶解する（錠剤コアの溶解速度より遅い溶解速度）コーティング18によって取り巻かれ、これがまた円筒状の穴15を満たしている。これによって活性材料の２つの露出した曲面19、20が残る。
【００９１】
図２ｂ（および２ａ）について説明する。溶解コア装置については、コアセグメント16、17の表面19、20の溶解は内部に向かって進行する。セクター角は一定であるので、表面積はＤｔ×Ｈｐ×θ（但し、θはラジアンで表わしたセクター角である）となる。
【００９２】
露出した活性物質の表面積を一定に保持するため、高さと半径との間には反比例の関係がある。溶解が進行するにしたがって、半径は減少するが、露出した活性物質の表面の高さは増加して、表面積は一定になる。
【００９３】
前記の態様は溶解時間の全体に亙る一定の放出を示している。しかしながら、特にある溶解装置の場合には、溶解時間の５０％を超過した時点では、腔、したがって活性物質コアの表面形状を変化させることによって、すなわち高さＨｐの変化を縁からの距離に比例して変化させることによって、異なる放出形態を装置に組み込むことができる。これは、例えば、他の点では放出が一定であるという背景で活性物質の放出の「集中」を組み込むのに用いることができる。しかしながら、活性物質の表面積は、活性物質のコアの全溶解時間の少なくとも５０％については一定にすべきである。
【００９４】
図３について説明する。本発明の第四の好ましい態様（第四の態様）によれば、縁の高さＨｐを増加することによって活性成分の初期の「集中的放出」または「パルス型放出」を与えるように改質した溶解装置のコアが提供される。
【００９５】
したがって、このような装置は、初めの時間（例えば、最初の３０分間）に全活性成分（例えば、ラニチジン）の２０〜５０％（例えば、３０〜５０％）を放出した後、次の１〜５時間、例えば、３〜５時間、例えば４〜５時間に亙って残りの５０〜８０％（例えば、５０〜７０％）の活性材料を一定に放出するように設計することができる。
図３ａについて説明する。本発明の第五の好ましい態様（第五の態様）によれば、コアが改変され活性成分の初期の集中的放出がなされる更なる溶解装置が提供され、この装置は互いに１２０度の角度で周縁に三つの半円部分を有し、それが外被が適用されたとき外被の完全性を改変する。
【００９６】
図４ａ〜ｃについて説明する。周りの媒質に露出されると、活性物質は円筒面12から滲出する。拡散フロントは後退して、内側へ移動し始め、拡散フロントから放出表面（ａｂ）までの距離（ｒ）は増加するが、拡散フロントは表面積が増加しながら連続的に媒質に露出されている。拡散フロントの表面積の増加が（ｒ）の増加を相殺し、溶解媒質がｃｄｇｈの部分に到達するまで放出速度が一定に保持される。この時点で、表面積対拡散フロントは減少し始め、薬剤が総て排出されてしまうまで放出速度は減少する。
【００９７】
図１ｄに戻って再度説明する。粉末状の外被11の成分を三層錠剤成形プレスのダイに置く。次に、粉末状のコア10化合物の混合物を中間層として導入し、最後に粉末状のもう一層の外被11を導入する。錠剤成形プレスの型押しは、コア層が所望な幾何学的形状に固定されるように行う。次にパンチを組み合わせてこれらの層を圧縮して錠剤とする。
【００９８】
前記の態様において、活性物質の溶解表面または拡散フロントは、外被によって少なくとも２方向から保護されている。これによって、溶解表面または拡散フロント上の隣接流体の水力学的条件における変動の影響を最少限にすることができるので、活性物質の溶解を一層均一な速度で行うことができる。
【００９９】
この装置は、製剤および実際に他の用途に用いるときには、軸対称、すなわちほぼ円筒状であるのが特に好ましいが、円筒の扇形部は幾つかの態様では省くことができる。次に、これらの装置における開口は好ましくは周辺にあり、すなわち円筒の湾曲した表面の周りの不透過性コーティングのストリップを省き、活性物質のコアの一端を露出するようにする。このタイプの円筒形装置では、円筒の「両端」をコーティングしている不透過性外被は中心の円柱によって結合または支持されて、コア自体は環またはトロイドとなるようにするのが好ましく、これによってコアの溶解の後期段階におけるカバーの結合性を保存する。しかしながら、このような中心の円柱は存在しなければならないものではないので、コアが全部であってもよく、このような形状の利点は通常の多層プレスで単回操作で生産することができることである。例えば、図１ａにおいて、（中心の穴３を含む）コア１の全体は、活性物質を含有する固形物または流体不溶性マトリックスであってもよい。
【０１００】
トロイド状溶解装置において、コアの直径での横断面の形状は、高さが開口からの距離と共に増加してその露出表面が溶解するにしたがって減少するコアの円周を補償するようにすべきである。このような軸対称装置での放出速度を一定にするには、中心からの任意の半径方向の距離におけるコアの高さが半径方向の距離に比例するようにして、コアが溶解するときにコアの露出面積を一定に保持するようにすべきである。しかしながら、コアの縦断面に活性材料の放出において集中的またはパルス型の放出を生じる軸対称な不規則性を組み込むことが可能である。
【０１０１】
中心の円柱の直径対開口の高さの比率および円柱の高さ対活性材料のコアの直径の比率は共に３：２から２：３の範囲にあり、例えば１：１であるのが特に好ましい。
【０１０２】
通常は、コアの形状と開口の幅は、コアが溶解するにしたがってコアの露出表面は、（ＵＳ−Ａ−４７９２４４８号明細書に記載されているように）コーティングした直円筒が露出した円周状のストリップを有しかつ流体がその経路を本質的に誘導されないやり方で内部へと溶解するときに形成される半径方向に湾曲した表面と比較して、ほぼ円筒形のままである。本発明の「円筒形」装置では、不透過性のコーティングは、軸方向の溶解の程度を抑制するので、本質的に円筒形の溶解表面が保持される。
【０１０３】
他の場合には軸対称であるコアに扇形部がないときには、不透過性外被が扇形部空間の半径方向の側部をカバーして、（それ自体扇形部である）コアの区分を画定して、コアの暴露表面が周辺で抑制され、制御された表面積を保持するようになっている。
【０１０４】
医学または獣医学での使用については、これらの装置は経口投与用の投与単位として特に好適であり、消化管中の各種の部位でそれらの内容物を放出することができる。
【０１０５】
前記の記載は主として製薬および獣医学での用途に関する装置の使用に関するものであった。しかしながら、これらの装置は、前記以外にも広範囲の用途がある。
【実施例】
【０１０６】
下記の例により本発明を例示するが、発明を制限するものではない。
【０１０７】
例１
サルブタモール硫酸塩を含有する溶解コア
ラクトース１８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６０ｇおよびサルブタモール硫酸塩１３．１５ｇを水で湿式造粒した。この顆粒を４０メッシュ（４２５μ）スクリーンを通して整粒し、ステアリン酸ナトリウム１％（重量／重量）で滑沢化した。滑沢化された顆粒を圧縮して、図１ａに示される形状の錠剤コアとした。
コア重量は１５５mgであり、直径は８mmであった。
【０１０８】
コーティング
セルロースアセテートＣＡ３９８−１０（７０ｇ）およびセルロースアセテートフタレート３０ｇの両方を２００メッシュに整粒したものを、十分に混合した。この混合物をグリセリルトリアセテート４３ｇで造粒し、２０メッシュ（８５０μ）スクリーンを通して整粒した。整粒した顆粒を室温で２４時間放置した。次に、８．１mmの標準的凹形パンチを用いてこの顆粒でコアを包み込んだ。コーティングしたコアを１００℃で１０分間加熱してポリマー粒子を互いに溶融させ、連続層を形成させた。コーティングした錠剤の重量は３２５mgであった。
【０１０９】
溶解
コーティングした錠剤の溶解曲線を、ＵＳＰ装置２を用いて水中で得た。図５に示されるグラフは、５時間に亙る薬剤の定常的放出曲線（ゼロ次放出速度論）を示す。薬剤は総て、１．４９１mg／時の速度でその時間内に放出される。直線関係の相関係数は０．９９３７である。
【０１１０】
例２
サルブタモール硫酸塩を含有する溶解コア
ラクトース１５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇおよびサルブタモール硫酸塩１０．５ｇを、水で湿式造粒した。この顆粒を４０メッシュ（４２５μ）スクリーンを通して整粒し、ステアリン酸ナトリウム１％（重量／重量）で滑沢化した。滑沢化された顆粒を圧縮して、図２ａに示される形状の錠剤コアとした。
コア重量は１１５mgであり、直径は８mmであった。
【０１１１】
コーティング
例１に記載されたコーティング処方物を用いて、８．１mmの標準的凹形パンチを用いてコアを包み込んだ。コーティングした錠剤の重量は２７５mgであった。
【０１１２】
溶解
これらの錠剤の溶解放出曲線を、ＵＳＰ装置２を用いて水中で得た。図６に示されるグラフは５時間に亙る薬剤の定常的放出曲線（ゼロ次放出速度論）を示す。薬剤は総て、１．１７８mg／時の速度でその時間内に放出される。直線関係の相関係数は０．９８７５である。
【０１１３】
例３
ラベタロール塩酸塩を含有する溶解コア
ラクトース６６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４６ｇ、ポリビニルアルコール３ｇおよびラベタロール塩酸塩８３．２ｇを、水で造粒した。この顆粒を４０メッシュ（４２５μ）スクリーンを通して整粒し、ステアリン酸ナトリウム１％（重量／重量）で滑沢化した。滑沢化された顆粒を圧縮して、図１ａに示される形状の錠剤コアとした。
コア重量は１００mgであり、直径は６．８mmであった。
【０１１４】
コーティング
例１に記載されたコーティング処方物を用いて、６．９mmの深形の凹形パンチを用いてコアを包み込んだ。コーティングした錠剤の重量は２２０mgであった。
【０１１５】
溶解
これらの錠剤の溶解曲線を、ＵＳＰ装置２を用いて水中で得た。図７に示されるグラフは９時間に亙る薬剤の定常的放出曲線（ゼロ次放出速度論）を示す。ほぼ総ての薬剤は９．５９％／時の速度でその時間内に放出される。直線関係の相関係数は０．９９５２である。
【０１１６】
例４
ラニチジン塩酸塩を含有する溶解コア
ラクトース３０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース３０ｇを乾式混合し、水で造粒した。この顆粒を乾燥させ、４０メッシュ（４２５μ）スクリーンを通して整粒した。整粒した顆粒をラニチジン塩酸塩１４０ｇと混合して、この混合物を造粒剤としてメタノールを用いて造粒した。この顆粒を乾燥させ、整粒し、ステアリン酸ナトリウム１．０ｇで滑沢化した。滑沢化した顆粒を圧縮し、図１ａに示される形状の錠剤コアとした。ラニチジン塩酸塩７０mgを含むコア重量は１００mgであり、直径は６．８mmであった。
【０１１７】
コーティング
セルロースアセテートＣＡ３９８−１０（７０ｇ）を２００メッシュで整粒した後、グリセリルトリアセテート３０ｇで造粒し、２０メッシュ（８５０μ）スクリーンを通して整粒した。整粒した顆粒を周囲温度で２４時間放置した。次に、６．９mmの標準的凹形パンチを用いてこの顆粒でコアを包み込んだ。コーティングしたコアを１００℃で１０分間加熱した。コーティングした錠剤の重量は２４０mgであった。
【０１１８】
溶解
コーティングした錠剤の溶解曲線を、ＵＳＰ装置２を用いて胃液中、ｐＨ１．２で得た。図８に示されるグラフは、１０５分間に亙る薬剤の定常的放出曲線（ゼロ次放出速度論）を示す。薬剤は総て、０．６７８mg／分の速度でその時間内に放出される。直線関係の線形相関係数は０．９８３８である。
【０１１９】
例５
ラニチジン塩酸塩を含有する溶解コア
ラクトース１水和物８４．７６ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース７５．７４ｇを乾式混合し、この混合物を０．７５mmスクリーンを有するミル中を通過させた。次に、整粒した混合物をラニチジン塩酸塩６７２．０ｇと混合して、ヒドロキシプロピルセルロースをイソプロピルアルコールに溶解させたもの１８０ｇ（５％（重量／重量））を用いて造粒した。この顆粒を乾燥させ、２０メッシュ（８５０μ）スクリーンを通して整粒し、ステアリン酸ナトリウム８．５ｇで滑沢化した。滑沢化した顆粒をコア・ロッドパンチを用いて圧縮し、図３に示される形状の１２．０mmの錠剤コアとした。ラニチジン塩酸塩３３６mg（ラニチジンの遊離塩基３００mgに相当）を含むコア重量は４２５mgであった。
【０１２０】
コーティング
セルロースアセテートブチレート５０．７ｇおよびステアリン酸ナトリウム３．０ｇを乾式混合し、この混合物を３０メッシュスクリーンに通過させた。１２．１５mmの標準的凹形パンチを用いて、それぞれの側からコーティング材１５０mgでコアの上下面を包み込んだ。圧縮コーティングした錠剤の重量は７２５mgであった。
【０１２１】
溶解
コーティングした錠剤の溶解曲線を、ＵＳＰ装置２を用いて胃液中、ｐＨ１．２で得た。図９に示されるグラフは、最初の０．５時間では初期の迅速な薬剤放出（３０％）を、次の３時間では定常的放出を示す。定常的放出部分についてのラニチジン塩酸塩の放出速度は７５mg／時である。定常的放出部分についての直線関係の相関係数は０．９８２７である。
【０１２２】
例６
ラニチジン塩酸塩を含有する溶解コア
コアを例５に記載される方法で作成して、工具を用いて図３ａに示される形状の錠剤コアを得た。コアの直径は１２mmであった。
【０１２３】
コーティング
例５に記載されるように、コアの上面と下面を半円部分とともに実施例５で用いた標準的凹形パンチを用いて実施例５で記載したコーティング材で包み込んだ。コーティグした錠剤の重量は７２５mgであり、直径は１２．１５mmであった。
【０１２４】
溶解
コーティングした錠剤の溶解曲線を、ＵＳＰ装置２を用いて胃液中、ｐＨ１．２で得た。図１０のグラフは、０．５時間での初期の迅速な薬剤放出（２６％）と次の３時間での定常的放出を示している。定常的放出部分についての放出速度は７０．４mg／時である。定常的放出部分についての直線関係の相関係数は０．９９７１である。
【０１２５】
例７
サルブタモール硫酸塩を含む拡散コア
セルロースアセテートブチレート顆粒（１８４ｇ）を１％スパン(Span)８０（スパン８０はソルビタンモノオレエート（界面活性剤）の商標である。供給業者：ICI Speciality Chemicals, Atkemix Inc.、ブラントフォード、オンタリオ、カナダ）を含む水にサルブタモール硫酸塩（１６ｇ）を溶解したもので十分に湿潤化した。顆粒（Ａ）を一晩風乾し、４０メッシュ（４２５μｍ）スクリーンを通して整粒し、０．５％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。滑沢化した顆粒を圧縮して、図１ｄに示される形状の錠剤コアとした。このコアの重量は７５mgであり直径は６．８mmであった。
【０１２６】
コーティング
セルロースアセテートＣＡ３９８−１０（７０ｇ）をグリセリルトリアセテート３０ｇで造粒した。この顆粒を１６メッシュ（１１８０μｍ）スクリーンを通して整粒し、室温で２４時間放置した。この顆粒を再度４０メッシュ（４２５μｍ）スクリーンを通して整粒した後、コアを包み込むのに用いた。このコアを、６．９mmの標準的な凹パンチを用いて、圧縮コーティングした。コーティングを施した錠剤を１００℃に１０分間加熱して、ポリマー粒子を互いに溶融させて連続層を形成させた。コーティングした錠剤の重量は１４４mgであった。
【０１２７】
溶解
コーティングした錠剤の溶解曲線は、ＵＳＰ装置２を用いて、水中で得た。図１１のグラフは、１．５時間での初期の迅速な放出と次の４．５時間での定常的放出を示している。定常的放出部分についての直線関係の相関係数は、０．９８５９である。薬剤の９０％以上が６時間以内に放出される。定常的放出部分についての放出速度は０．６０８７mg／時である。
【０１２８】
例８
サルブタモール硫酸塩を含む拡散コア顆粒（Ａ）
セルロースアセテートブチレート（１８４ｇ）を１％スパン(Span)８０を含む水にサルブタモール硫酸塩（１６ｇ）を溶解したもので十分に湿潤化した。顆粒（Ａ）を一晩風乾し、４０メッシュ（４２５μｍ）スクリーンを通して整粒し、０．５％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
【０１２９】
コーティング顆粒（Ｂ）
セルロースアセテートＣＡ３９８−１０（７０ｇ）をグリセリルトリアセテート３０ｇを用いて造粒し、１６メッシュ（１１８０μｍ）スクリーンを通して整粒した。この顆粒（Ｂ）を室温で２４時間放置し、再度４０メッシュ（４２５μｍ）スクリーンを通して整粒した。
【０１３０】
拡散部分の形成
錠剤を、三層圧縮法を用いて、それぞれ上下層で重量が２５mgのコーティング層顆粒（Ｂ）と、重量が６２mgの活性物質含有層顆粒（Ａ）を用いて圧縮した。一段圧縮したコアの重量は１１０mgであり、直径は６．８mmであった。形状を図１ｄに示す。
【０１３１】
溶解
三層圧縮錠剤の溶解曲線は、ＵＳＰ装置２を用いて、水中で得た。図１２のグラフは、０．５時間での初期の迅速な放出と次の６時間での定常的放出を示している。定常的放出部分についての直線関係の相関係数は、０．９８９３である。薬剤の８０％以上が８時間以内に放出された。薬剤の残りは次の４時間で減少した速度で放出された。したがって、薬剤の９５％は、１２時間で放出された。定常的放出部分についての放出速度は０．４６３７mg／時である。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】図１ａは、本発明の一態様による活性物質の溶解または拡散コアを示したものである（第一の態様）。  図１ｂは、図１ａのコアを含む錠剤の模式的な縦断面図である。  図１ｃは、溶解コアで満たした場合、活性物質の一部が溶解した後の図１ｂの錠剤の模式的断面図である。  図１ｄは、多層プレス上で粉末を圧縮することによって製造した本発明のさらなる態様（第二の態様）による拡散錠剤の模式的縦断面図である。
【図２】図２ａは、本発明の第三の態様（第三の態様）による活性物質の溶解または拡散コアを示したものである。  図２ｂは、図２ａのコアを含む錠剤の模式的な縦断面図である。  図２ｃは、図２ｂの錠剤を示したものである。
【図３】図３は、本発明の第四の態様（第四の態様）による活性物質の溶解コアの側面図である。  図３ａは、本発明の第五の態様（第五の態様）による活性物質の溶解コアの斜視図である。
【図４】図４ａ〜ｃは、本発明の第二の態様による拡散錠剤、すなわち図１ｄの装置、の作用を示したものである。
【図５】例１についての放出サルブタモール硫酸塩％−溶解時間（時）のグラフである。
【図６】例２についての放出サルブタモール硫酸塩％−溶解時間（時）のグラフである。
【図７】例３についての放出ラベタロール塩酸塩％−溶解時間（時）のグラフである。
【図８】例４についての放出ラニチジン塩酸塩％−溶解時間（分）のグラフである。
【図９】例５についての放出ラニチジン塩酸塩％−溶解時間（分）のグラフである。
【図１０】例６についての放出ラニチジン塩酸塩％−溶解時間（分）のグラフである。
【図１１】例７についての放出サルブタモール硫酸塩％−溶解時間（分）のグラフである。
【図１２】例８についての放出サルブタモール硫酸塩％−溶解時間（分）のグラフである。
【符号の説明】
【０１３３】
１  活性物質のコア
２，８，１０，１３，１４  活性物質の本体
３，１５  円筒形の穴
４，１２  円筒形の面
５，６  凹表面
７，１１  外被
９  錠剤
１６，１７  コアのセグメント
１８  コーティング
１９，２０  コアセグメントの表面
【図１】
2004189754.tif 000003
【図２】
2004189754.tif 000004
【図３】
2004189754.tif 000005
【図４】
2004189754.tif 000006
【図５】
2004189754.tif 000007
【図６】
2004189754.tif 000008
【図７】
2004189754.tif 000009
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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