(57)【要約】    【課題】  糖尿病及び高脂血症の治療に有用なＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体の原料である５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びエステル類を高純度で工業的に安価且つ大量に得るため安全性の高い製造方法を提供する。    【解決手段】  ５−クロロメチル‐２−メトキシ安息香酸をヘキサメチレンテトアラミンとの反応により塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムを得、次いで加水分解することにより５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸を工業的に高純度かつ有利に製造でき、引き続き通常の方法でエステル化することにより高純度の５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸エステル類を製造する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）
【化１】
2004244417.tif 000013
で表される５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸にヘキサメチレンテトラミンを反応させて得られる化学式（２）
【化２】
2004244417.tif 000014
で表される塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムを加水分解することを特徴とする化学式（３）
【化３】
2004244417.tif 000015
で表される５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸の製造方法。
【請求項２】
化学式（１）
【化４】
2004244417.tif 000016
で表される５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸にヘキサメチレンテトラミンを反応させて得られる化学式（２）
【化５】
2004244417.tif 000017
で表される塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムを加水分解後、エステル化することを特徴とする一般式（４）
【化６】
2004244417.tif 000018
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表される５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸エステルの製造方法。
【請求項３】
化学式（１）
【化７】
2004244417.tif 000019
で表される５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸にヘキサメチレンテトラミンを酢酸水溶液中で反応させることを特徴とする、化学式（３）
【化８】
2004244417.tif 000020
で表される５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸の製造方法。
【請求項４】
化学式（２）
【化９】
2004244417.tif 000021
で表される塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムであることを特徴とする５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びそのエステルの製造中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造原料として有用な５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びそのエステル類を工業的に有利にかつ安全に得るための製造方法並びにその製造中間体である新規な塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般式（５）
【０００３】
【化１】
2004244417.tif 000002
［式中、Ｒ１，Ｒ２は同一又は異なって、水素、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、炭素数１〜３の低級ハロアルキル基、炭素数１〜３の低級ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基、及びヘテロ環を、あるいはＲ１とＲ２が結合しメチレンジオキシ基を、Ｒ３は炭素数１〜３の低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を、点線は実線との組み合わせで二重結合又は単結合］
で表されるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジニルメチルベンズアミド誘導体は優れた血糖低下及び脂質低下作用を有する化合物として公知である（特許文献１及び非特許文献１）。このようなＮ−ベンジルジオキソチアゾリジニルメチルベンズアミド誘導体の製造には出発原料の一つに５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸エステル類が用いられている。
【０００４】
また、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体の製造原料として５−ホルミル‐２−メトキシ安息香酸が用いられている（特許文献２）。
【０００５】
このような原料化合物５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びエステルは、例えば次のような方法で得られることが知られている。
【０００６】
１）  ２−メトキシ安息香酸をトリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」と略称する）中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させ、ついで加水分解することによりＣ−ホルミル化する方法（例えば、特許文献３参照）。
【０００７】
２）  サリチル酸またはそのエステルをハロメチル化し、次いでヘキサメチレンテトラミンと反応させて塩化ヘキサメチレンテトラミニウム誘導体を得て、これを加水分解することによる５−ホルミルサリチル酸またはそのエステルの製造方法（例えば、特許文献４参照）。
【０００８】
これら従来の方法のうち、１）の方法はＴＦＡのような高価で極めて強い有機酸を用いているために量産に不向きであり、また２）の方法は酸化に敏感なホルミル基を保持したまま５−ホルミルサリチル酸またはそのエステルの２位水酸基をメチル化する必要があり、いずれも工業的に有利な方法ではなかった。
【０００９】
このため、本願発明者らは、５−ホルミル‐２−メトキシ安息香酸エステル類の工業的製造方法を開発すべく種々検討の結果、塩化１−［（３−アルコキシカルボニル−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムを製造中間体とする有利な製造方法を見出し、開示した（特許文献５）。その後、さらに安全性、操作性及び品質の向上を図るため、製造方法を改良、改善して来た。
【特許文献１】特開平９−４８７７１号公報
【特許文献２】ＷＯ００／７５１０３号パンフレット
【特許文献３】特許第２８５２６５９号明細書
【特許文献４】特開昭４８−１９５３９号公報
【特許文献５】ＷＯ０１／６６５４９号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，ｐ．５３３．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、糖尿病及び抗脂血症の治療に有用な前記一般式（５）で表されるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジニルメチルベンズアミド誘導体やペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体を製造するにあたり、その製造原料である５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びそのエステル類を安全で操作性に優れかつ高純度で製造する方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びそのエステル類を安全で工業的に高純度で得るため改良研究を重ねた結果、塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムを製造中間体とすることにより上記課題が解決できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は下記の（Ｉ）から（ＩＶ）を要点とするものである。
【００１３】
（Ｉ）化学式（１）
【００１４】
【化２】
2004244417.tif 000003
で表される５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸にヘキサメチレンテトラミンを反応させて得られる化学式（２）
【００１５】
【化３】
2004244417.tif 000004
で表される塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムを加水分解することを特徴とする化学式（３）
【００１６】
【化４】
2004244417.tif 000005
で表される５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸の製造方法。
【００１７】
（ＩＩ）化学式（１）
【００１８】
【化５】
2004244417.tif 000006
で表される５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸にヘキサメチレンテトラミンを反応させて得られる化学式（２）
【００１９】
【化６】
2004244417.tif 000007
で表される塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムを加水分解後、エステル化することを特徴とする一般式（４）
【００２０】
【化７】
2004244417.tif 000008
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表される５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸エステルの製造方法。
【００２１】
（ＩＩＩ）化学式（１）
【００２２】
【化８】
2004244417.tif 000009
で表される化合物にへキサメチレンテトラミンを酢酸水溶液中で反応させることを特徴とする化学式（３）
【００２３】
【化９】
2004244417.tif 000010
で表される５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸の製造方法。
【００２４】
（ＩＶ）化学式（２）
【００２５】
【化１０】
2004244417.tif 000011
で表される塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムであることを特徴とする５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びそのエステルの製造中間体、を提供するものである。
【００２６】
すなわち、本発明は公知の方法により得られる５−クロロメチル‐２−メトキシ安息香酸（化学式（１））とヘキサメチレンテトアラミンとを反応させて塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウム（化学式（２））を得、次いで加水分解することにより５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸（化学式（３））を工業的に高純度かつ有利に製造でき、引き続き通常の方法でエステル化することにより高純度の５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸エステル類（一般式（４））を工業的に製造することを可能とするものである。さらにそのための製造中間体として新規化合物塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウム（化学式（２））を提供するものである。
【００２７】
本発明によれば、出発原料として５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸（化学式（１））を用いるために、そのエステル体を出発原料とする場合に比べより化学的に安定でまた反応時の操作性に優れている点で有利である。次いでヘキサメチレンテトラミンとの反応で得られる新規な中間体塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウム（化学式（２））は安全に、かつ高純度で得られるので、工業的に有利である。また５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸（化学式（３））を製造するにあたっては、塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウム（化学式（２））を生成させた後、加分解すれば収率良く得ることができるが、原料化合物（化学式（１））をヘキサメチレンテトラミン存在下で酢酸水溶液中加熱することによっても製造することができる工業的に有利な方法も提供している。
【発明の効果】
【００２８】
糖尿病及び高脂血症の治療に有用なＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルメチルベンズアミド誘導体やペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体を製造するにあたり、これらの出発原料である５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びエステル類を製造するため新たな製造中間体として新規な塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムを見出した。これを用いることにより、５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びそのエステル類が安全で操作性良くかつ高純度で製造できる工業的に有利な方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
化学式（１）で表される原料化合物の５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸は、公知の方法（例えば、Ｒ．Ｑｕｅｌｅｔら，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒ．，１９６９，（５），１６９８．）によって容易に合成される。
【００３０】
前記化学式（２）で表される塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムは、前記化学式（１）の原料化合物を必要により有機溶媒に溶解して、ヘキサメチレンテトラミンを有機溶媒に溶解又は懸濁した液に攪拌下加え、次いで加熱攪拌後冷却すれば、収率良く結晶として得ることができる。
【００３１】
用いる有機溶媒は特に限定されるものではないが、例えば１０倍から１５倍量の２−プロパノールを挙げることができる。
【００３２】
反応に用いるヘキサメチレンテトラミンの量は、化学式（１）の原料化合物に対して１倍モルから３倍モルが好ましい。
【００３３】
反応は室温〜溶媒の沸点の間で２時間から５時間攪拌して行われる。反応終了後冷却して、析出結晶を濾取して有機溶媒で洗浄すれば、化学式（２）の塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムが高純度で得られる。この際、反応に用いる化学式（１）の原料化合物は、特に乾燥する必要はない。
【００３４】
得られた化学式（２）の塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムも特に乾燥せずにそのまま加水分解によって容易に前記化学式（３）の５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸にすることができる。
【００３５】
加水分解の条件は特に限定されないが、例えば前記化学式（２）の塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウムに対して２倍から３倍の容量の５０％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液を用いて９０℃から１１０℃の間で加熱攪拌を行えばよい。加水分解反応は２時間から３時間で終了する。反応液を酸性として冷却し、結晶を濾取、水洗、乾燥することにより前記化学式（３）の５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸が得られる。
【００３６】
また、前記化学式（３）で表される５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸は、前記化学式（１）の化合物にヘキサメチレンテトラミンを酢酸水溶液中室温から１１０℃の範囲で反応させることによって、前記化学式（２）の製造中間体を単離することなく得ることもできる。反応に用いるヘキサメチレンテトラミンの量は、化学式（１）の化合物に対して２倍モルから３倍モルが好ましい。また、酢酸水溶液の量は、化学式（１）の化合物量に対して３倍量から５倍量が好ましい。なお、酢酸水溶液としては、５０％（ｖ／ｖ）の酢酸水溶液を用いることにより、反応液を酸性として結晶を濾取するだけで純度の高い５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸が得ることができ操作性の点で好ましい。
【００３７】
前記一般式（４）で表される５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸エステルを製造するには、上記のようにして得られた５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸（化学式（３））を通常の方法、すなわち低級アルコール中酸触媒（例えば酸塩化物）下で加熱すれば容易に得られる。
【００３８】
なお、前記一般式（４）中において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基あるいはプロピル基であり、好ましくはメチル基である。
【００３９】
本発明により得られた５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びそのエステル体は、例えば下記のような公知方法により、糖尿病及び高脂血症の治療に有用なＮ−ベンジルジオキソチアゾリジニルメチルベンズアミド誘導体を得ることができる。
【００４０】
【化１１】
2004244417.tif 000012
【実施例】
【００４１】
次に本発明を参考例及び実施例により具体的に説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【００４２】
＜参考例＞  ５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸
パラホルムアルデヒド２５．０ｇを濃塩酸２７４ｍＬに溶解後、２−メトキシ安息香酸７６．１ｇを投入して攪拌下３０〜３５℃で６時間塩化水素ガスを吹き込んだ。反応終了後、水冷下１９〜２０℃で一夜攪拌し、反応液に水４５７ｍＬを１９〜２６℃で添加して２１〜２２℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取して水９１ｍＬで洗浄した。
【００４３】
湿潤収量１１５．９ｇ（収率１００％として湿潤状態のまま次工程に使用）で表題化合物を得た。
【００４４】
＜実施例１＞  塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウム
ヘキサメチレンテトラミン２１．０ｇ（１．５０ｍｏｌ）を２−プロパノール６３．１ｍＬに懸濁した液を６１℃に加温し、５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸２３．１ｇ（湿潤）（０．１００ｍｏｌ相当）を２−プロパノール２０１ｍＬに室温下溶解した液を５９〜６２℃において３９分間で投入した。投入後、６２〜６４℃で１時間攪拌し、更に１時間還流した。冷却し、６１℃で析出晶を濾取して２−プロパノール４０ｍＬで洗浄した。湿潤重量３１．８ｇで表題化合物を得た。
【００４５】
機器分析用に湿潤結晶を４０℃で一夜送風乾燥し、塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウム２８．３ｇ（８３．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．４１〜５．０７（１２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｅ３０５［Ｍ−Ｃｌ］＋．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ４Ｏ３として
計算値：３０５．１６１４
実測値：３０５．１６１３．
【００４６】
＜実施例２＞  ５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸
実施例１と同様に合成した塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウム４５．２ｇ（湿潤）（０．１００ｍｏｌ相当）を５０％酢酸９０ｍＬに加えて９８℃まで溶媒を留去しながら昇温後、９８〜９９℃で２時間攪拌した。反応液に水９０ｍＬを加えた後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ１．７として１８〜２５℃で３０分間攪拌したのち析出晶を濾取した。水４０ｍＬで洗浄後、４０℃で一夜乾燥し、５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸１０．４ｇ（２−メトキシ安息香酸より５７．８％）を得た。
元素分析：Ｃ９Ｈ８Ｏ４として
計算値：Ｃ６０．００％，Ｈ４．４８％
実測値：Ｃ５９．８１％，Ｈ４．４４％．
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｅ１８０［Ｍ］＋．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：Ｃ９Ｈ８Ｏ４として
計算値：１８０．０４２３
実測値：１８０．０４３９．
ｍｐ．１７４〜１７５℃．
【００４７】
＜実施例３＞  ５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸
ヘキサメチレンテトラミン３５．０ｇ（０．２５０ｍｏｌ）を５０％酢酸８４ｍＬに溶解し、５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸２１．８ｇ（湿潤）（０．１００ｍｏｌ相当）を２２〜２６℃で投入した。投入後、２２〜２７℃で１時間攪拌し、更に１時間還流した。反応終了後、水８４ｍＬと濃塩酸４２ｍＬを加えて２０〜２５℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取して、水２０ｍＬで洗浄後、４０℃で一夜送風乾燥し、５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸１１．３ｇ（２−メトキシ安息香酸より６２．８％）を得た。
ｍｐ．１７２〜１７５℃
【００４８】
＜実施例４＞  塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウム
第１工程：  ５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸
パラホルムアルデヒド５０．１ｇを濃塩酸５４８ｍＬに溶解後、２−メトキシ安息香酸１５２．２ｇ（１．００ｍｏｌ）を投入して攪拌下３０〜３５℃で６時間塩化水素ガスを吹き込んだ。反応終了後、反応液に水９１３ｍＬを２０〜２６℃で添加して２２〜２４℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取して水１８３ｍＬで洗浄した。
【００４９】
湿潤収量２３０．２ｇ（収率１００％としてこのまま次工程に用いた）で表題化合物を得た。
【００５０】
第２工程：  塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウム
５−クロロメチル−２−メトキシ安息香酸２３０．０ｇ（湿潤）（１．００ｍｏｌ相当）を２−プロパノール２００６ｍＬに溶解した液を、ヘキサメチレンテトラミン２１０．３ｇを２−プロパノール６３１ｍＬに懸濁した液に２０〜２４℃で加えたのち、２０〜２８℃で１時間し、さらに１時間還流した。冷却して２３〜３０℃で１時間攪拌後、析出晶を濾取して２−プロパノール４０１ｍＬで洗浄した。
【００５１】
湿潤収量５０４．０ｇ（収率１００％としてこのまま次工程に用いた）で表題化合物を得た。
【００５２】
第３工程：  ５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸
塩化１−［（３−カルボキシ−４−メトキシ）フェニルメチル］ヘキサメチレンテトラミニウム５０３．８ｇ（１．００ｍｏｌ相当）を５０％酢酸９００ｍＬに投入し、溶媒を留去しながら９８℃まで昇温後、９８℃で２時間攪拌した。水９００ｍＬを投入して６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２に調整し、２２〜２５℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取して水４００ｍＬで洗浄後、４０℃で一夜送風乾燥した。
【００５３】
収量１０４．５ｇ（５８．０％）で表題化合物を得た。
【００５４】
ｍｐ．１７３〜１７５℃．
【００５５】
第４工程：  ５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル
５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸１０４．１ｇをメタノール５２０ｍＬに懸濁し、アセチルクロライド９０．７ｇを２４〜３５℃で滴下して、３３〜３６℃で５時間攪拌した。反応液に水７８０ｍＬを２８〜３１℃で滴下後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、２４〜２５℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取して水７８０ｍＬで洗浄後、４０℃で一夜送風乾燥した。
【００５６】
収量９９．２ｇ（８８．４％）で表題化合物を得た。
【００５７】
ｍｐ．８６〜８７℃．
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明は、医薬品の製造原料として有用な５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸及びそのエステル類を工業的に有利にかつ安全に製造することができるものである。