(57)【要約】【課題】一般的に嚥下能力が弱い小児、老人などは固形製剤が飲みにくいことから薬剤を投与する際には液剤が好ましい。しかし、液剤は携帯性が悪く、ビンなどに封入すると重くかさばるため、輸送や保管に難点があった。そこで、その様な難点を回避するために用時調製のドライシロップ剤や口中溶解剤などが用いられることも多いが、風味の悪い薬物や性質が異なる複数の薬物を同時に配合することは困難であった。【解決手段】油成分として不揮発性の油成分、乳化剤としてＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルを用い、外水相にポリビニルアルコールおよびキサンタンガムから選ばれる１種または２種の水溶性高分子を配合したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを乾燥してなるＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルション。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
油成分として不揮発性の油成分、乳化剤としてＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルを用い、外水相にポリビニルアルコールおよびキサンタンガムから選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子を配合したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを乾燥してなるＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルション。
【請求項２】
外水相にさらに糖類を配合したことを特徴とする請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルション。
【請求項３】
糖類の配合量がＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション全体の０．１〜２０質量％である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルション。
【請求項４】
配合する糖類がトレハロースおよびショ糖から選ばれる１種または２種である請求項２記載のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルション。
【請求項５】
ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルの配合量が油相全体の０．１〜７０質量％である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルション。
【請求項６】
ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルが不飽和脂肪酸エステルである請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルション。
【請求項７】
ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルがポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルである請求項５記載のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルション。
【請求項８】
ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルがテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステルおよびデカグリセリン縮合リシノレイン酸エステルから選ばれる１種または２種以上である請求項５記載のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルション。
【請求項９】
エマルションの乾燥方法が凍結乾燥または噴霧乾燥である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルション。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションに関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションは、水溶性薬物と脂溶性薬物を同時に配合でき、薬物の不快風味のマスキングや有効成分の安定化など利用価値が高いことから近年注目されている。
【０００３】
しかし、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションは、一般的に内水相のリークにより安定性が悪いことが多く、エマルションの安定性向上のために種々の技術が知られている（例えば特許文献１、特許文献２など）。
【０００４】
従来、油相に高分子を溶解させた揮発性の有機溶媒を用い、一時的にＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを形成させ、凍結乾燥などにより粉末製剤、マイクロカプセルなどを製造する方法は知られている（例えば特許文献３〜特許文献５など）。
【０００５】
しかし、それらはＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを乾燥し、その後に再分散してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの形態を得るものではない。
【特許文献１】
特開昭５８−１４３８３１号公報
【特許文献２】
特開平４−１００５３６号公報
【特許文献３】
特開昭６０−１００５１６号公報
【特許文献４】
特開昭６３−４１４１６号公報
【特許文献５】
特開昭５２−１２５６１５号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
一般的に嚥下能力が弱い小児、老人などは固形製剤が飲みにくいことから薬剤を投与する際には液剤が好ましい。しかし、液剤は携帯性が悪く、ビンなどに封入すると重くかさばるため、輸送や保管に難点があった。そこで、その様な難点を回避するために用時調製のドライシロップ剤や口中溶解剤などが用いられることも多いが、風味の悪い薬物や性質が異なる複数の薬物を同時に配合することは困難であった。
【０００７】
本発明は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの性質を持ち、かつ、難点を無くした製剤の提供を目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するため種々検討を行った結果、特定の油成分および乳化剤を用い、外水相にある種の水溶性高分子を配合したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを乾燥して得られる製剤は、水に再分散するとＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを再現し、水溶性薬物の封入率も高く維持した状態を保つことから、従来のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの難点を解消できることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、油成分として不揮発性の油成分、乳化剤としてＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルを用い、外水相にポリビニルアルコールおよびキサンタンガムから選ばれる１種または２種の水溶性高分子を配合したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを乾燥してなるＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明で不揮発性の油成分とは乾燥により揮発しない油成分を用いることができるが、動植物油、硬化動植物油、分別動植物油などの油性成分を適宜用いることができる。これらの油成分は、目的とするエマルションに望まれる特性により、硬化あるいは分別して用いることができ、また２種以上の成分を配合して用いることもできる。また、本発明では油相に脂溶性の薬剤を配合することもできる。
【００１１】
本発明で用いる乳化剤としては、ＨＬＢ値が１０以下のポリグリセリン脂肪酸エステルまたはＨＬＢ値が１０以下のショ糖脂肪酸エステルのいずれも使用することができるが、不飽和脂肪酸エステルが好ましく、炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸エステルがさらに好ましく、炭素数１６〜２２のヒドロキシ不飽和脂肪酸がよりさらに好ましい。
【００１２】
それらの中でも特に好ましい乳化剤としてはポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルがあげられる。本発明で特に好ましいポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステルおよびデカグリセリン縮合リシノレイン酸エステルがあげられる。これらは１種または２種以上を使用することができる。これらの親油性乳化剤の添加量は、油相全体の０．１〜７０質量％程度である。
【００１３】
本発明では液状のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを乾燥することによりドライエマルションを得ることができる。その際の乾燥方法としてはエマルションの形態を保持する点から凍結乾燥または噴霧乾燥が好ましい。
【００１４】
本発明において、乾燥後においても、水溶性薬物の封入率を維持し、再分散性を高めるには、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの外水相にポリビニルアルコールまたはキサンタンガムを配合する必要がある。
【００１５】
本発明において、外水相のポリビニルアルコールまたはキサンタンガムの配合量はＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション全体の０．１〜１０質量％となる量が好ましい。０．１質量％未満であると封入率の維持が難しく、１０質量％より多く配合しても効果に差が見られないからである。
【００１６】
本発明では外水相にさらに糖を添加することで、より一層封入率を高めることができる。糖としてはトレハロース、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、マルチトール、ソルビトールなどがあげられるが、特にトレハロースまたはショ糖が好ましい。糖の外水相への配合量としては、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション全体の０．１〜２０質量％が好ましく、１〜１５質量％がさらに好ましい。
【００１７】
本発明において、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション中のＷ／Ｏエマルション濃度は、０．１〜３０質量％が好ましい。
【００１８】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションは以下の様に製造することができる。初めに、油性成分と親油性乳化剤などの油相を容器に入れ、これを例えば真空乳化機のような攪拌機にセットし、攪拌しながら５０〜９０℃程度で加熱溶解させ均一にする。次に水溶性の封入対象物質および任意の添加物を含む所定量の水相を徐々に添加し、液温を５０〜９０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製する。このＷ／Ｏ型エマルションは、１０〜５００ｎｍ程度の平均水相粒子径を有するように製造されていることが望ましい。
【００１９】
さらにこのＷ／Ｏ型エマルションを所定量の水溶性高分子を含有する外水相に分散させることにより、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションを製造することができる。
【００２０】
このＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの製造方法としては、高圧ホモジナイザー法、高速攪拌法、超音波乳化法、膜乳化法などの一般的な方法を用いることができる。ここで、このＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを調製する際には、必要に応じて熱を加えることができる。このＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションは、２００〜２００００ｎｍ程度の平均粒子径を有するように製造されていることが望ましい。
【００２１】
その様にして得られたＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションは凍結乾燥または噴霧乾燥することにより粉末状のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションにすることができる。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例および試験例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２３】
製造例１
［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］
酢酸トコフェロール５５ｇおよびポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル１１ｇを７０〜８０℃に加温し、均一に混合溶解した。そこに精製水３３．８３ｇに溶解したシアノコバラミン（ＶＢ１２）０．１７ｇを攪拌しながら徐々に添加し、液温を７０〜８０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化した。その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
【００２４】
動的光散乱式粒度分布測定装置により、このＷ／Ｏ型エマルションの平均粒子径を測定した結果、１７８．１ｎｍであった。
【００２５】
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの調製］
２．０質量％のポリビニルアルコールおよび２０質量％のショ糖を配合した水溶液１６０ｇに、先に得られたＷ／Ｏ型エマルション４０ｇをホモジナイザーで攪拌しながら添加し、粒子径の比較的大きいＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを得た。その後、多孔質膜を通過させることにより、平均粒子径が、６１１．５ｎｍのＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを得た。このときのＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置により測定を行った。なお、このときのＶＢ１２の封入率は９９．１％であった。
【００２６】
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションの調製］
Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションに表１に示した各種水溶性高分子およびショ糖を含む水溶液を添加し、−８０℃で約１２時間凍結させた後、１０−１〜１０−４ｍｍＨｇで約１２時間真空乾燥し、表１に示した実施例および比較例のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションを得た。
【００２７】
試験例１
製造例１で得られた各種ドライエマルションに精製水を添加した。再分散液の分散状態の目視観察を行い分離していないものについて再分散後のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの平均粒子径とＶＢ１２の封入率の測定を行った。なお、粒子径の測定はレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置を用いた。
【００２８】
また、ＶＢ１２のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション中への封入率は次式より算出した。
【００２９】
封入率（％）＝（Ｗｉ−Ｗｏ）／Ｗｉ×１００
Ｗｉ：Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション中の封入対象物質量
Ｗｏ：外水相中の封入対象物質量
外水相中のＶＢ１２質量は、遠心分離によりＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを分離除去した後、ＨＰＬＣ法により測定した。
【００３０】
【表１】
2004161650.tif 000002
【００３１】
製造例２
製造例１と同様にしてＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを製造した。外水相に配合する水溶性高分子としてポリビニルアルコールを用い、表２に示したように配合するポリビニルアルコールの濃度、糖の種類および濃度が異なる種々のＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションを製造した。
【００３２】
試験例２
製造例２で得られたＷ／Ｏ／Ｗ型ドライエマルションを試験例１と同様にして評価した。結果を表２に示した。
【００３３】
【表２】
2004161650.tif 000003
【００３４】
【発明の効果】
本発明により、水に再分散することによりＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを再現することができるドライエマルションの提供が可能になったので、不快風味を有する薬物や水溶性薬物と脂溶性薬物を同時に投与できるドライシロップの提供が可能になった。また、口中の水分により再分散しても不快風味を感じない口中溶解剤などにも応用可能である。