(57)【要約】【課題】  本発明は、強力なチューブリン重合阻害活性を示し、抗腫瘍剤としての用途が期待されるオッテリオンＡおよびＢの製造中間体であるオクタヒドロインデノ[5,6-d][1,3]ジオキソール-2-チオン誘導体およびその製造法を提供することにある。【解決手段】  下記一般式(1)  【化１】2004189723.tif 000027（式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるオクタヒドロインデノ[5,6-d][1,3]ジオキソール-2-チオン誘導体、並びにオッテリオン類縁体を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)
【化１】
2004189723.tif 000023
（式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表
す。）で示されるオクタヒドロインデノ[5,6-d][1,3]ジオキソール-2-チオン誘
導体、
【請求項２】
一般式(2)
【化２】
2004189723.tif 000024
（式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表
す。）で示されるオクタヒドロインデン-4,5,6-トリオール誘導体を環状チオノ
カルボナート化することを特徴とする、下記一般式(1)
【化３】
2004189723.tif 000025
（式中、R1およびR2は前期と同じ意味を表す。）で示されるオクタヒドロインデ
ノ[5,6-d][1,3]ジオキソール-2-チオン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式(1A)
【化４】
2004189723.tif 000026
（式中、R2は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示される光学活性3-エピ−オッテリオン類縁体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強力なチューブリン重合阻害活性を示し、抗腫瘍剤としての用途が期待されるオッテリオンＡおよびＢの製造中間体であるオクタヒドロインデノ[5,6-d][1,3]ジオキソール-2-チオン誘導体およびその製造法、並びに光学活性3-エピ−オッテリオン類縁体に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、癌細胞が無限に増殖し人間を死に至らしめる恐ろしい病気であり、現在、日本人の死因の第一位になっている。現在までに様々な抗癌剤が開発されてきているが、決定的な治療薬の開発までには至っていない。また、癌細胞が多剤耐性を持ってしまう点から、今までと異なる作用機序を持つ抗癌剤の開発が望まれている。近年、チューブリン重合阻害活性を持つ抗癌剤の開発研究が精力的に行われている。チューブリンは、微小管を構成する主蛋白質であり二量体として存在している。微小管は真核細胞において有糸分裂装置の紡錘体の形成に関っており、チューブリンの重合阻害活性を示す化合物は、微小管の形成を抑え、ひいては有糸分裂を阻害することができ、癌細胞の増殖を抑えることが期待できる。式(3)および(4)で示されるオッテリオンＡ、Ｂは、１９９８年にナイル川流域の水草(Ottelia alismoides)から単離・構造決定された化合物であり、極めて低濃度(nM-pM)でヒト癌細胞の増殖を阻害する（例えば、非特許文献１参照) 。その作用メカニズムはチューブリン重合阻害によるものと考えられている(例えば、非特許文献２参照) 。現在までに、チューブリン重合阻害活性を示す化合物として、コルヒチン、ビンブラスチン、メイタンシンなどが知られているが、オッテリオンＡ、Ｂは、極めて低濃度でヒト癌細胞の増殖を阻害する点で非常に注目されている化合物である。また、オッテリオン類の構造的特徴として、中心骨格であるヘキサヒドロインデン環に、α、β／γ、δ−不飽和ケトンが存在している点、また置換基として3,4-ジオキシベンジル基とビニル基が中心骨格に結合している点があげられる。
【０００３】
【化４】
2004189723.tif 000002
【０００４】
【化５】
2004189723.tif 000003
【０００５】
このようにオッテリオンＡ、Ｂは、強力な抗癌活性と興味深い化学構造の点から世界的
に注目されている。これまでにオッテリオン類の合成法は、２例報告されているが（例えば、非特許文献３、非特許文献４参照）、これらはいずれもラセミ体の合成法であり、活性の向上や副作用の低減を図る上で重要となる光学活性体を含む様々な類縁化合物の合成が困難であるという問題があった。従って、より多様性が大きく、光学活性体を含む様々な類縁化合物の合成が可能となる製造中間体の開発が強く求められていた。
また、下記一般式(1A)で表される光学活性3-エピ−オッテリオン類は文献未記載の新規化合部である。
【非特許文献１】S. N. Ayyad, A. S. Judd. W. T. Shier, and T. R. Hoye, J. Org  . Chem. 1998, 63, 8102-8106.
【非特許文献２】C. Combeau et al, Mol. Pharm. 2000, 57, 553-563.
【非特許文献３】G. Mehta and K. Islam. Angew Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2396-2398.
【非特許文献４】G. Mehta and K. Islam , Org. Lett. 2002, 4, 288  1-2884.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、抗癌剤としての用途が期待されているオッテリオン類の製造において、より多様性が大きく、光学活性体を含む様々な類縁化合物の合成が可能であると考えられる、その製造中間体、並びにオッテリオン類縁体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を鑑み、鋭意検討を重ねた結果、本発明の下記化合物が、オッテリオン類の製造において、その中間体として有用であることを見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、下記一般式(1)
【０００８】
【化６】
2004189723.tif 000004
【０００９】
（式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるオクタヒドロインデノ[5,6-d][1,3]ジオキソール-2-チオン誘導体、下記一般式(2)
【００１０】
【化７】
2004189723.tif 000005
【００１１】
（式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示されるオクタヒドロインデン-4,5,6-トリオール誘導体を環状チオノカルボナート化することを特徴とする、前記一般式(1)で示されるオクタヒドロインデノ[5,6-d][1,3]ジオキソール-2-チオン誘導体の製造法。
更に、下記一般式(1A)
【００１２】
【化８】
2004189723.tif 000006
（式中、R2は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示される光学活性3-エピ−オッテリオン類縁体を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基；ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基等のアシル基；ベンジル基、p-メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、1-エトキシエチル基等の置換アルキル基があげられるこれらの水酸基の保護基の導入および脱保護は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる(T. W. Greene, P. G. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley & Sons, New York, 1999, pp17-292)。
【００１４】
前記一般式(1)および(2)で表される化合物は、例えば下記の合成工程に従って製造することができる。なお、本発明の化合物は、複数の不斉炭素を有しており光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの混合物も本発明に包含されるものである。
【００１５】
【化９】
2004189723.tif 000007
【００１６】
（式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。)
【００１７】
（第一工程）
本工程は、前記一般式(5)で表される5,6,7-トリオキシ-1,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-エンド-1,4-メタノナフタレン-8-オン誘導体のカルボニル基を還元し、前記一般式(6)
で表される5,6,7-トリオキシ-1,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-エンド-1,4-メタノナフタレン-8-オール誘導体を製造するものである。
本工程の原料である前記一般式(5)で表される5,6,7-トリオキシ-1,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-エンド-1,4-メタノナフタレン-8-オン誘導体は、公知の方法(T.Izuhara and T. Katoh, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7651-7655.)により製造することができる化合物である。反応は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化反応剤を用いて行われる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、水あるいはジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒等が用いられる。また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、-７８℃から溶媒還流温度で
円滑に進行する。
【００１８】
（第二工程）
本工程は、前記一般式(6)で表される5,6,7-トリオキシ-1,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-エンド-1,4-メタノナフタレン-8-オール誘導体の二重結合を酸化的に開裂し、前記一般式(7)で表される2,5,6,7-テトラヒドロキシデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-4-カルバルデヒド誘導体を製造するものである。
反応はオゾン／ジメチルスルフィドあるいはトリフェニルホスフィン、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤を用いて行われる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール溶媒、水あるいはジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒等が用いられる。また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、-１００℃から５０℃で円滑に進行する。
【００１９】
（第三工程）
本工程は、一般式(8)で表される4-ブロモアニソール誘導体からリチウム試薬あるいはグリニャール試薬を調製し、前記一般式(7)で表される2,5,6,7-テトラヒドロキシデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-4-カルバルデヒド誘導体とカップリング反応を行い、一般式(9)で表される4-[(4-メトキシ-3-オキシフェニル)ヒドロキシメチル]デカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-2,5,6,7-テトラオール誘導体を製造するものである。
本工程の原料である一般式(8)で表される4-ブロモアニソール誘導体は、公知の方法(A.
Diaz, J. G. Siro, J. L. Garcia-Navaro, J. J. Vaqueno and J. Alvarez-Builla, Synthesis, 1997, 559-562.)により製造することができる化合物である。反応は、一般式(8)で表される4-ブロモアニソール誘導体と、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、n-プロピルリチウム等の低級アルキルリチウムを用いてハロゲンーリチウム交換を行うか、または金属リチウムを用いて調製したアリールリチウム試薬、またはマグネシウムを用いてグリニャール試薬とし、これに前記一般式(7)で表される2,5,6,7-テトラヒドロキシデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-4-カルバルデヒド誘導体を加えることにより行うことができる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒を用いられる。反応は-１００℃から溶媒還流温度で円滑に進行する。
【００２０】
（第四工程）
本工程は、前記一般式(9)で表される4-[(4-メトキシ-3-オキシフェニル)ヒドロキシメチル]デカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-2,5,6,7-テトラオール誘導体のベンジル位の水酸基を還元的に除去し、前記一般式(10)で表される4-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)デカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-2,5,6,7-テトラオール誘導体を製造するものである。
反応は、リチウム、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属を用い、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン等のアミン存在下で行うことができる。反応は、溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒が用いられ、また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、-１００℃から溶媒還流温度の間で行うことができる。
【００２１】
（第五工程）
本工程は、一般式(10)で表される4-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)デカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-2,5,6,7-テトラオール誘導体を塩基を用いて処理し、一般式(11)で表される4,5,6,7-テトラオキシ-3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)オクタヒドロインデン-1-カルバルデヒド誘導体を製造するものである。
本反応で用いられる塩基としては、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロオクタン等のアミン類、カリウム-t-ブトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等をあげることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ジクロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒が用いられる。反応は、-５０℃から溶媒還流温度の間で行うことができる。
【００２２】
（第六工程）
本工程は、一般式(11)で表される4,5,6,7-テトラオキシ-3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)オクタヒドロインデン-1-カルバルデヒド誘導体の７位水酸基を酸化し、一般式(12)で表される4,5,6-テトラオキシ-3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-オキソオクタヒドロインデン-1-カルバルデヒド誘導体を製造するものである。
反応は、クロム酸、ジメチルスルホキシド／塩化オキザリル／トリエチルアミン混合系、ジメチルスルホキシド／N-塩化コハク酸イミド系、デスマーチン試薬、三酸化硫黄／ピリジン系、二酸化マンガン等が用いられる。溶媒としてはジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒が用いられる。反応は、-１００℃から溶媒還流温度で円滑に進行する。
【００２３】
（第七工程）
本工程は、一般式(12)で表される4,5,6-テトラオキシ-3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-オキソオクタヒドロインデン-1-カルバルデヒド誘導体に、メチルトリフェニルホスホニウム塩と塩基により調製したイリドを作用させることにより、７位カルボニル基と１位ホルミル基を同時にメチレン化し、一般式(13)で表される3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニル-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロインデン-4,5,6-トリオール誘導体を製造するものである。
本工程で用いられるホスホニウム塩として、例えば、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムクロリドがあげられ、用いる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基をあげることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピロニトリル、ニトロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン
性極性溶媒が用いられ、また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、-１００℃から溶媒還流温度の間で行うことができる。
【００２４】
（第八工程）
本工程は、一般式(13)で表される3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニル-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロインデン-4,5,6-トリオール誘導体の保護基を脱保護し、一般式(2)で表される3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニル-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロインデン-4,5,6-トリオール誘導体を製造するものである。
本工程の水酸基の保護基の脱保護については、公知の方法に従い行うことができる(T. W. Greene, P. G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley & Sons, New York, 1999, pp17-292)。
【００２５】
（第九工程）
本工程は、一般式(2)で表される3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニル-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロインデン-4,5,6-トリオール誘導体の隣接する水酸基をチオノカーボナートに変換し、一般式(1)で表される3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-メチレン-4-オキシ-1-ビニル-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロインデン-5,6-チオノカーボナート誘導体を製造するものである。
反応は、チオホスゲン、チオカルボニルジイミダゾール等を用いて行われる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素溶媒、あるいはジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒等が用いられる。反応は、-１００℃から溶媒還流温度で円滑に進行する。
【００２６】
（第十工程）
本工程は、一般式(1)で表される3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-メチレン-4オキシ-1-ビニル-2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロインデン-5,6-チオノカーボナート誘導体の環状チオノカーボナート基を還元的に開裂し、前期一般式(14)で表される3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-メチレン-4-オキシ-1-ビニル-1,2,3,3a,7,7a-ヘキサヒドロインデン誘導体を製造するものである。
反応は、トリメチルホスファイトあるいはトリエチルホスファイト等の還元剤を用いて行われる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒や、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒が用いて行うことができる。反応は、０℃から溶媒還流温度の間で行うことができる。
【００２７】
（第十一工程）
本工程は、一般式(14)で表される3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-メチレン-4-オキシ-1-ビニル-1,2,3,3a,7,7a-ヘキサヒドロインデン誘導体の４位水酸基を酸化し、一般式(1A)で表される3-(4-メトキシ-3-オキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニル-1,2,3,3a,7,7a-ヘキサヒドロインデン-4-オン誘導体を製造するものである。
反応は、クロム酸、ジメチルスルホキシド／塩化オキザリル／トリエチルアミン混合系、ジメチルスルホキシド／N-塩化コハク酸イミド系、デスマーチン試薬、三酸化硫黄／ピリジン系、二酸化マンガン等が用いられる。溶媒としてはジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒が用いられる。反応は、-１００℃から溶媒還流温度で円滑に進行する。
【００２８】
本発明の方法によって得られる前記一般式(1)で表されるオクタヒドロインデノ[5,6-d][1,3]ジオキソール-2-チオン誘導体は、オッテリオン類に変換することができる（実施例１２-５参照）。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことは言うまでもない。
【実施例】
【００２９】
実施例１
【００３０】
【化１０】
2004189723.tif 000008
【００３１】
(1R,4S,4aR,5R,6R,7R,8S,8aS)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-6,7-O-イソプロピリデン-1,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-エンド-1,4-ナフタレン-8-オン(737mg, 2.02mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(153mg, 4.04mmol)の水溶液(2mL)をゆっくり滴下して加え、30分間攪拌した。反応混合溶液に塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えて反応を停止させた後、ジエチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→４：１)で精製して、(1R,4S,4aR,5R,6R,7R,8S,8aS)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-6,7-O-イソプロピリデン-1,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-エンド-メタノナフタレン-8-オール(643mg, 87%)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.10(6H,s), 0.90(9H,s), 1.23-1.34(4H,m), 1.38-1.49(4H,m), 2.58-2.79(2H,m), 2.80-3.05(2H,m), 3.80-4.30(4H,m), 6.03(1H,s), 6.09(1H,s).
13C-NMR(125MHz, CDCl3):δ -4.95, -4.71, 18.04, 23.81, 25.85, 26.69, 44.93, 51.76, 78.13, 107.79, 134.54.
FT-IR(KBr, cm-1):3426, 2934, 2858, 2363, 1630, 1381, 1251, 1207, 1167, 1111, 1064, 898, 862, 837, 777.
CI-MS(m/z):367(M+H+).
融点：147.0-147.7℃.
[α]D20 -25.10(c=0.98, CHCl3).
【００３２】
実施例２
【００３３】
【化１１】
2004189723.tif 000009
【００３４】
(1R,4S,4aR,5R,6R,7R,8S,8aS)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-6,7-O-イソプロピリデ
ン-1,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-エンド-メタノナフタレン-8-オール(200mg, 0.55mmol)をtert-ブチルアルコール-テトラヒドロフラン-水(8:6:3v/v)(10mL)に溶解し、0.04M四酸化オスミウム-tert-ブチルアルコール溶液(1.3 mL)を加え、さらに過ヨウ素酸ナトリウム(467mg, 2.2mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合溶液にジエチルエーテル(100mL)を加えて希釈した後、水(50mL×1)、チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL×4:有機層が黄色から無色になるまで)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)、飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)で精製して、(2S,2aS,4R,4aS,5R,6R,7R,7aS,7bR)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-ヒドロキシ-6,7-O-イソプロピリデンデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-4-カルバルデヒド(136mg, 62%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.06(3H,s), 0.12(3H,s), 0.88(9H,s), 1.34(3H,s), 1.44(3H,s), 2.07-2.15(1H,m), 2.18-2.25(1H,m), 2.26(1H, d, J=2.39Hz), 2.74-2.91(3H,m), 2.94(1H,m), 4.17(1H,dd,J=6.74,4.52Hz), 4.23(1H,s), 4.47(1H,dd,J=12.27,6.74Hz), 4.47(1H,dd,J=12.27,6.72Hz), 5.27(1H,d,J=2.39Hz), 9.93(1H,s).
13C-NMR(125MHz, CDCl3):δ -4.43, -4.37, 18.26, 24.37, 25.94, 27.09, 30.24, 40.69, 41.95, 52.00, 55.85, 69.48, 73.66, 75.77, 76.04, 103.17, 107.77, 202.96.
FT-IR(KBr, cm-1):3433, 2955, 2928, 2854, 1714, 1469, 1371, 1246, 1221, 1151, 1103, 1057, 1012, 956, 898, 860, 831, 775, 511.
CI-MS(m/z):399(M+H+).
融点：120-121.5℃.
[α]D20 +19.02(c=0.99, CHCl3).
【００３５】
実施例３
【００３６】
【化１２】
2004189723.tif 000010
【００３７】
(2S,2aS,4R,4aS,5R,6R,7R,7aS,7bR)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-ヒドロキシ-6,7-O-イソプロピリデンデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-4-カルバルデヒド(657mg, 1.65mmol)を脱水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃に冷却した後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(0.5mL, 3.3mmol)を加え、室温まで昇温して2時間攪拌した。反応混合溶液をジエチルエーテル(100mL)で希釈して、3%塩酸(50mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製して、(2S,2aS,4S,4aS,5R,6R,7R,7aS,7bR)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-ヒドロキシ-6,7-O-イソプロピリデンデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-4-カルバルデヒド(657mg, 100%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.06(3H,s), 0.11(3H,s), 0.87(9H,s), 1.36(3H,s), 1.48(3H,s), 1.77(1H,m), 1.95-2.05(1H,m), 2.31(1H,d,J=2.29Hz), 2.46(1H,ddd,J=12.55,7.86,4.65Hz), 2.59-2.67(1H,m), 2.85(1H,m), 3.02(1H,m), 3.89(1H,dd,J=7.88,4.65Hz), 4.13(1H,dd,J=7.88,6.27Hz), 4.49(1H,d,J=6.21Hz), 4.56(1H,d,J=7.34Hz), 5.22(1H,d,J=2.29Hz), 9.50(1H,d,J=3.71Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ -4.51, -4.31, 18.15, 25.55, 25.85, 28.12, 31.47, 42.74, 49.52, 50.39, 51.70, 71.99, 76.4, 76.63, 76.81, 103.31, 107.59, 202.01.
FT-IR(KBr, cm-1):3391, 2937, 2891, 1707, 1471, 1386, 1246, 1219, 1089, 1014, 904, 829, 779, 667.
CI-MS(m/z):399(M+H+).
融点：108.7-110.0℃.
[α]D20 -24.99(c=0.93, CHCl3).
【００３８】
実施例４
【００３９】
【化１３】
2004189723.tif 000011
【００４０】
4-ブロモ-2-メトキシメトキシアニソール(1.5g, 5.21mmol)を脱水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃に冷却した後、n-ブチルリチウム(1.55M n-ヘキサン溶液, 3.1mL, 4.86mmol)を加えて1時間攪拌した。そこへ、(2S,2aS,4S,4aS,5R,6R,7R,7aS,7bR)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-ヒドロキシ-6,7-O-イソプロピリデンデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-4-カルバルデヒド(510mg, 1.28mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25mL)を加えて、更に1時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL×2)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：1)で精製して、(2S,2aS,4S,4aR,5R,6R,7R,7aS,7bR)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-4-[(RorS)-ヒドロキシ-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシフェニル)メチル]-6,7-O-イソプロピリデンデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-2-オール(724mg, 100%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.16(3H,s), 0.18(3H,s), 0.94(9H,s), 1.34(3H,s), 1.35(1H,m), 1.46(3H,s), 1.91(1H,m), 2.17(1H,s), 2.18(1H,m), 2.33(1H,m), 2.47(1H,d, J=4.43Hz), 2.55(1H,m), 2.96(1H,q,J=7.91Hz), 3.51(3H,s), 3.86(3H,s), 3.94(1H,dd,J=7.38,4.16Hz), 4.27(1H,m), 4.40(1H,dd,J=8.36,2.34Hz), 4.42(1H,dd,J=7.38,2.34Hz), 5.03(1H,m), 5.09(1H,s), 5.19-5.24(2H,m), 6.85(1H,d,J=8.35Hz), 6.92(1H,dd,J=8.36,1.96Hz), 7.08(1H,d,J=1.96Hz).
FT-IR(neat, cm-1):3420, 2934, 2858, 1720, 1608, 1512, 1464, 1381, 1257,
1155,1078, 1005, 912, 837, 779.
[α]D20 -13.31(c=0.62, CHCl3).
【００４１】
実施例５
【００４２】
【化１４】
2004189723.tif 000012
【００４３】
(2S,2aS,4S,4aR,5R,6R,7R,7aS,7bR)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-4-[(RorS)-ヒドロキシ-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシフェニル)メチル]-6,7-O-イソプロピリデンデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-2-オール(700mg, 1.24mmol)をピリジン(12mL)に溶解し、4-ジメチルアミノピリジン(15mg, 0.12mmol)と、無水酢酸(1.2mL, 12.4mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテル(100mL)で希釈した後、3%塩酸(20mL×5)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL×2)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製して、(2R,2aS,4S,4aR,5R,6R,7R,7aS,7bR)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-4-[(RorS)-アセトキシ-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシフェニル)メチル]-6,7-O-イソプロピリデンデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-2-アセテート(806mg, 100%)を無色油状物質として得た。
二口丸底フラスコにドライアイス冷却管、三方コックを取り付け、そこへリチウム(44mg,
6.45mmol)を入れ、アルゴン雰囲気下、フラスコを-78℃に冷却した後、三方コックから液体アンモニア(8mL)を加えた。そして、-78℃に保ったまま(2R,2aS,4S,4aR,5R,6R,7R,7aS,7bR)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-4-[(RorS)-アセトキシ-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシフェニル)メチル]-6,7-O-イソプロピリデンデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-2-アセテート(84mg, 0.13mmol)のTHF溶液(4mL)を素早く加え5分間攪拌した。TLCにより反応終了を確認したら、塩化アンモニウム水溶液を反応溶液の青色が消えるまでゆっくり加えて反応を停止させ、反応溶液を室温まで戻した後、そのまま４時間攪拌して過剰のアンモニアを蒸発させた。反応混合溶液をジエチルエーテル(50mL)で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL×2)、飽和食塩水(25mL×2)で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製して、(2S,2aS,4R
,4aR,5R,6R,7R,7aS,7bR)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-4-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシベンジル)-6,7-O-イソプロピリデンデカヒドロインデノ[7,1-bc]フラン-2-オール(62mg, 87%)を無色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.10(3H,s), 0.13(3H,s), 0.91(9H,s), 1.36(3H,s), 1.47(3H,s), 1.43-1.49(1H,m), 1.62(1H,ddd,J=13.5,6.37,3.09Hz), 1.93(1H,m), 1.96-2.03(1H,m), 2.07(1H,dd,J=13.12,10.4Hz), 2.15(1H,d,J=2.15Hz), 2.65-2.70(1H,m), 2.96(1H,m), 3.34(1H,dd,J=13.12,3.74Hz), 3.52(3H,s), 3.85(3H,s), 3.93(1H,dd,J=7.75,4.14Hz),
4.25(1H,m), 4.46-4.49(2H,m), 5.07(1H,d,J=2.15Hz), 5.20(2H,s), 6.97(1H,dd,J=8.21,1.99Hz), 6.80(1H,d,J=8.21Hz), 6.91(1H,d,J=1.99Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ -4.50, -4.42, 18.22, 25.25, 25.96, 27.88, 36.87, 41.18, 42.46, 43.84, 49.05, 49.57, 55.97, 56.21, 72.85, 76.37, 76.91, 77.83, 95.71, 103.49, 107.32, 111.75, 117.43, 122.50, 134.69, 146.18, 148.01.
FT-IR(KBr, cm-1):3449, 2955, 1516, 1257, 1132, 1082, 1006, 837, 779.
EI-MS(m/z):550.
融点：112.8-113.5℃.
[α]D20 -36.59(c=0.77, CHCl3).
【００４４】
実施例６
【００４５】
【化１５】
2004189723.tif 000013
【００４６】
(2S,2aS,4R,4aR,5R,6R,7R,7aS,7bR)-5-tert-ブチルジメチルシロキシ-4-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシベンジル)-6,7-O-イソプロピリデンデカヒドロインデノ[7,1-bc]-フラン-2-オール(480mg, 0.87mmol)を、脱水トルエン(10mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(2.6mL, 17.4mmol)を加えて、アルゴン雰囲気下１時間加熱還流した。反応混合溶液を室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を用いて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンを除去した。得られたフラクションの溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製して(1R,3R,3aR,4R,5R,6R,7S,7aR)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-7-ヒドロキシ-5,6-O-イソプロピリデン-3-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシベンジル)オクタヒドロインデン-1-カルバルデヒド(250mg, 52%)を無色油状物質として
得た。また、原料(192mg, 40%)を回収した。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.18(6H,s), 0.93(9H,s), 1.35(3H,s), 1.46(3H,s), 1.32-1.40(1H,m), 2.00(1H,m), 2.16(1H,m), 2.31(1H,m), 2.40(1H,dd,J=13.46,9.5Hz), 2.70(1H,m), 2.85(1H,dd,J=13.46,4.88Hz), 3.08(1H,m), 3.50(3H,s), 3.86(3H,s), 3.89(1H,ddd,J=12.53,5.03,2.96Hz), 4.02(1H,m), 4.20(1H,d,J=12.53Hz), 4.33(1H,dd,J=7.13,2.85Hz), 4.53(1H,dd,J=7.13,2.96Hz), 5.20(2H,s), 6.76(1H,dd,J=8.25,1.97Hz), 6.81(1H,d,J=8.25Hz), 6.97(1H,d,J=1.97Hz), 9.73(1H,d,J=1.95Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ -4.81, -4.48, 18.06, 23.67, 25.74, 26.28, 32.95, 38.56, 40.05, 41.49, 41.79, 52.37, 55.93, 56.16, 67.02, 69.83, 75.50, 76.32, 95.63, 108.31, 111.79, 117.18, 122.57, 132.93, 146.50, 148.20, 203.18.
FT-IR(neat, cm-1):3418, 2932, 1722, 1514, 1263, 1157, 1026, 839.
EI-MS(m/z):550.
[α]D20 +7.09(c=0.92, CHCl3).
【００４７】
実施例７
【００４８】
【化１６】
2004189723.tif 000014
【００４９】
(1R,3R,3aR,4R,5R,6R,7S,7aR)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-7-ヒドロキシ-5,6-O-
イソプロピリデン-3-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシベンジル)オクタヒドロインデン-1-カルバルデヒド(375mg, 0.68mmol)を脱水ジクロロメタン(7mL)に溶解し、Dess-Martin試薬(865mg, 2.04mmol)を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液(3mL)を加えて反応を停止させた後、ジエチルエーテル(25mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL×2)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製して、(1R,3R,3aR,4R,5R,6S,7aR)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-5,6-O-イソプロピリデン-3-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシベンジル)-7-オキソオクタヒドロインデン-1-カルバルデヒド(335mg, 90%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.03(3H,s), 0.04(3H,s), 0.82(9H,s), 1.34(3H,s), 1.30-1.38(1H,m), 1.57(3H,s), 1.98(1H,m), 2.24-2.33(1H,m), 2.58(1H,dd,J=13.5,8.23Hz), 2.70(1H,dd,J=13.5,6.79Hz), 2.85(1H,ddd,J=11.85,7.95,1.71Hz), 2.99-3.07(1H,m), 3.42(1H,dd,J=11.85,10.41Hz), 3.51(3H,s), 3.65(1H,dd,J=3.50,1.71Hz), 3.86(3H,s), 4.26(1H,d,J=7.45Hz), 4.41(1H,dd,J=7.45,3.50Hz), 5.21(2H,s), 6.75(1H,dd,J=8.23,1.99Hz), 6.82(1H,d,J=8.23Hz), 6.96(1H,d,J=1.99Hz), 9.82(1H,d,J=1.27Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ -4.67, -4.48, 17.86, 23.93, 25.53, 26.10, 33.00, 40.54, 42.72, 46.44, 46.46, 53.22, 56.01, 56.18, 69.33, 77.35, 80.58, 95.64, 111.84,
112.05, 117.08, 122.52, 132.94, 146.61, 148.21, 202.59, 206.01.
FT-IR(neat, cm-1):2932, 1728, 1512, 1466, 1383, 1261, 1209, 1157, 1076, 
1006, 839, 777.
EI-MS(m/z):548.
[α]D20 +17.78(c=1.19, CHCl3).
【００５０】
実施例８
【００５１】
【化１７】
2004189723.tif 000015
【００５２】
二口丸底フラスコにジムロート冷却管とセプタムラバーを取り付け、(1R,3R,3aR,4R,5R,6S,7aR)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-5,6-O-イソプロピリデン-3-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシベンジル)-7-オキソオクタヒドロインデン-1-カルバルデヒド(257mg, 0.47mmol)を入れ、脱水ベンゼン(23mL)に溶解した。メチレントリフェニルホスホランのベンゼン溶液(1mL, 1当量, 別途、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1g, 2.81mmol)、tert-ブトキシカリウム(314mg, 2.81mmol)を脱水ベンゼン(6mL)に懸濁させ、4時間加熱還流して調製した)を室温でゆっくり加え、加え終わったらすぐにTLCで反応を確認した。原料が消失したことを確認したら、反応溶液を加熱還流し、更にメチレントリフェニルホスホランのベンゼン溶液(4mL, 4当量)を素早く加えて30分間反応させた後、反応溶液に水(4mL)を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテル(30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で精製して、(1R,3S,3aS,5R,6R,7R,7aR)-7-tert-ブチルジメチルシロキシ-5,6-O-イソプロピリデン-1-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシベンジル)-4-メチレン-3-ビニルオクタヒドロインデン(224mg, 88
%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.03(1H,s), 0.04(3H,s), 0.83(9H,s), 1.08-1.19(1H,m), 1.35(3H,s), 1.49(3H,s), 1.81(1H,m), 2.18-2.26(1H,m), 2.26-2.32(1H,m), 2.45(1H,dd,J=13.48,8.99Hz), 2.46-2.54(1H,m), 2.64(1H,m), 2.78(1H,dd,J=13.48,5.59Hz), 3.50(3H,s), 3.65(1H,m), 3.85(3H,s), 4.18(1H,dd,J=7.48,3.03Hz), 4.61(1H,d,J=7.48Hz), 4.94(1H,dd,J=10.33,1.03Hz), 5.00-5.08(3H,m), 5.21(2H,m), 5.81(1H,ddd,J=17.47,10.33,7.36Hz), 6.77(1H,dd,J=8.22,1.90Hz), 6.80(1H,d,J=8.22Hz), 6.97(1H,d,J=1.90Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ -4.73, -4.37, 17.92, 24.01, 25.68, 26.37, 40.52, 41.01, 41.08, 42.87, 45.07, 48.39, 55.95, 56.13, 70.20, 78.39, 79.17, 95.60, 108.73,
111.60, 112.25, 113.62, 117.23, 122.53, 134.19, 143.01, 145.61, 146.30, 147.86.FT-IR(neat, cm-1):2928, 2856, 1512, 1462, 1379, 1261, 1209, 1155, 1080, 1030, 902, 837, 810, 775.
EI-MS(m/z):544.
【００５３】
実施例９
【００５４】
【化１８】
2004189723.tif 000016
【００５５】
ナスフラスコにトリフルオロ酢酸-水(10：1v/v)(11mL)を入れ、0℃に冷却した。(1R,3S,3aS,5R,6R,7R,7aR)-7-tert-ブチルジメチルシロキシ-5,6-O-イソプロピリデン-1-(4-メトキシ-3-メトキシメトキシベンジル)-4-メチレン-3-ビニルオクタヒドロインデン(230mg, 0.42mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)を素早く加え、そのまま30分間撹拌した。反応混合溶液に6M水酸化ナトリウム水溶液を加えて弱酸性にし、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL×2)、飽和食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製して、(1S,3R,3aR,4R,5R,6R,7aS)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニルオクタヒド
ロインデン-5,6-ジオール(147mg, 76%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.08(3H,s), 0.11(3H,s), 0.91(9H,s), 1.14(1H,ddd,J=13.15,10.15,6.9Hz), 1.70(1H,d,J=5.99Hz), 1.91(1H,d,J=7.45Hz), 2.06-2.15(2H,m), 2.39(1H,m), 2.47-2.60(3H,m), 2.77(1H,m), 3.74(1H,m), 3.83(1H,m), 3.86(3H,s), 4.63(1H,m), 4.87(1H,d,J=17.09Hz), 4.93(1H,d,J=10.23Hz), 4.99(1H,s), 5.19(1H,m), 5.52(1H,s), 5.77(1H,ddd,J=17.09,10.23,7.93Hz), 6.62(1H,dd,J=8.06,1.81Hz), 6.73(1H,d,J=1.81Hz), 6.74(1H,d,J=8.06Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ -4.78, -4.43, 17.83, 25.81, 39.56, 39.82, 43.10, 45.75, 48.92, 52.67, 55.97, 68.19, 74.11, 75.77, 110.54, 111.42, 114.26, 114.98, 120,14, 134.68, 141.75, 144.79, 145.38, 145.43.
FT-IR(neat, cm-1):3429, 2930, 2856, 1591, 1512, 1442, 1273, 1076, 875, 835, 775,
505, 430, 407.
FAB-MS(m/z):484([M+Na]+).
[α]D20 +15.05(c=0.93, CHCl3).
【００５６】
実施例１０
【００５７】
【化１９】
2004189723.tif 000017
【００５８】
(1S,3R,3aR,4R,5R,6R,7aS)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニルオクタヒドロインデン-5,6-ジオール(140mg, 0.30mmol)をイソプロピルアルコール(3.5mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.42mL)を室温で加えた。更に、無水酢酸(78μL, 0.83mmol)をゆっくり加えて30分間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈した後、水(10mL)、および飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製して(1S,3R,3aR,4
R,5R,6R,7aS)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシベンジル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-7-メチレン-1-ビニルオクタヒドロインデン-5,6-ジオール(136mg, 90%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.04(3H,s), 0.05(3H,s), 0.89(9H,s), 1.14(1H,ddd,J=12.99,10.38,7.36Hz), 1.96(2H,m), 2.08-2.14(1H,m), 2.14-2.18(1H,m), 2.29(3H,s), 2.32-2.38(1H,m), 2.46-2.54(2H,m), 2.67(1H,dd,J=13.53,6.7Hz), 2.76(1H,m), 3.60(1H,m), 3.80(3H,s), 3.82(1H,m), 4.58(1H,m), 4.87(1H,d,J=17.11Hz), 4.93(1H,d,J=10.2Hz), 4.96(1H,s), 5.20(1H,m), 5.56(1H,ddd,J=17.11,10.2,7.92Hz), 6.84(1H,d,J=2.1Hz), 6.87(1H,d,J=8.36Hz), 6.98(1H,dd,J=8.36,2.1Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ -4.90, -4.40, 17.82, 20.73, 25.79, 39.70, 39.93, 42.53, 45.24, 48.99, 52.56, 55.96, 68.99, 74.17, 75.52, 111.39, 112.38, 114.35, 123.35, 126.91, 134.17, 139.35, 141.58, 145.50, 149.19, 169.38.
FT-IR(neat, cm-1):3452, 2930, 2856, 1768, 1639, 1512, 1460, 1369, 1263, 1205, 1122, 1066, 1018, 902, 835, 775, 408.
FAB-MS(m/z):525([M+Na]+).
[α]D20 +6.16(c=0.97 CHCl3).
【００５９】
実施例１１
【００６０】
【化２０】
2004189723.tif 000018
【００６１】
(1S,3R,3aR,4R,5R,6R,7aS)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシベンジル)-4-tert-ブチルジメ
チルシロキシ-7-メチレン-1-ビニルオクタヒドロインデン-5,6-ジオール(165mg, 0.33mmol)を脱水ジクロロメタン(6mL)に溶解し、4-ジメチルアミノピリジン(200mg, 1.65mmol)、チオホスゲン(50μL, 0.66mmol)のジクロロメタン溶液(1.5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液にシリカゲル(2.3g)を加え、減圧下溶媒を留去し、得られた固体をシリカゲルカラムの最上部に乗せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製して、(1S,3R,3aR,4R,5R,6R,7aS)-3-(3-アセトキシ-4-
メトキシベンジル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-7-メチレン-1-ビニルオクタヒドロインデン-5,6-チオノカーボナート(172mg, 96%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.01(3H,s), 0.02(3H,s), 0.81(9H,s), 1.20(1H,m), 1.90(1H,m), 2.13,(1H,m), 2.20(1H,m), 2.31(3H,s), 2.48-2.55(1H,m), 2.57(1H,d,J=18.35,8.00Hz), 2.61-2.72(2H,m), 3.68(1H,m), 3.81(3H,s), 4.81(1H,dd,J=8.6,3.2Hz), 5.00(1H,d,J=10.29Hz), 5.07(1H,d,J=17.21Hz), 5.19(1H,d,J=2.58Hz), 5.28(1H,d,J=8.6Hz), 5.32(1H,d,J=2.58Hz), 5.78(1H,ddd,J=17.21,10.29,7.62Hz), 6.82(1H,d,J=2.13Hz), 6.90(1H,d,J=8.36Hz), 6.97(1H,dd,J=8.36,2.13Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ -4.78, -4.69, 17.82, 20.70, 25.53, 40.41, 40.50, 41.19, 44.43, 48.83, 56.01, 68.02, 77.22, 81.98, 85.59, 112.53, 114.67, 116.72, 123.22, 126.97, 133.23, 139.64, 140.61, 141.71, 149.56, 168.94, 191.08.
FT-IR(neat, cm-1):2930, 2856, 1768, 1512, 1460, 1367, 1329, 1269, 1203, 1093, 995, 916, 833, 777.
FAB-MS(m/z):545(M+).
[α]D20 +5.04(c=0.91 CHCl3).
【００６２】
実施例１２
【００６３】
【化２１】
2004189723.tif 000019
【００６４】
(1S,3R,3aR,4R,5R,6R,7aS)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシベンジル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-7-メチレン-1-ビニルオクタヒドロインデン-5,6-チオノカーボナート(153mg, 0.28mmol)を亜リン酸トリエチル(20mL)に溶解し、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で溶媒を除去し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製して、(1S,3R,3aR,4S,7aS)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシベンジル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-7-メチレン-1-ビニル-1,2,3,3a,7,7a-ヘキサヒドロインデン(89mg, 68%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 0.04(3H,s), 0.07(3H,s), 0.88(9H,s), 1.15(1H,ddd,J=13.1,8.95,5.76Hz), 2.00(1H,m), 2.09(1H,dt,J=13.1,8.21Hz), 2.26(1H,dd,J=13.5,7.64Hz), 2.30(3H,s), 2.46-2.54(2H,m), 2.66-2.75(1H,m), 2.71(1H,dd,J=13.5,8.35Hz), 3.80(1H,t,J=5.07Hz), 4.81(1H,s), 4.88(1H,d,J=17.05Hz), 4.94(1H,d,J=10.25Hz), 4.99(1H,s), 5.65-5.73(2H,m), 6.09(1H,d,J=9.88Hz), 6.85(1H,d,J=2.18Hz), 6.86(1H,d,J=8.34Hz), 6.99(1H,dd,J=8.34,2.18Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ -4.80, -4.05, 18.01, 20.68, 25.88, 38.89, 40.49, 42.40, 47.16, 47.19, 50.09, 55.94, 66.63, 112.23, 114.16, 114.78, 123.14, 126.91, 12
9.86, 130.10, 134.73, 139.45, 142.13, 143.17, 149.08, 169.00.
FT-IR(neat, cm-1):2928, 2854, 1770, 1512, 1460, 1367, 1265, 1201, 1124, 1028, 885, 835, 773, 432, 414.
FAB-MS(m/z):470([M+H]+).
[α]D20 +103.30(c=1.06, CHCl3).
【００６５】
実施例１３
【００６６】
【化２２】
2004189723.tif 000020
【００６７】
(1S,3R,3aR,4S,7aS)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシベンジル)-4-tert-ブチルジメチルシロキシ-7-メチレン-1-ビニル-1,2,3,3a,7,7a-ヘキサヒドロインデン(50mg, 0.11mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1Mテトラヒドロフラン溶液(0.53mL, 0.55mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液(1mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL×2)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン：酢酸エチル＝7：1)で精製して、(1S,3R,3aR,4S,7aS)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニル-1,2,3,3a,7,7a-ヘキサヒドロインデン-4-オール(19mg, 48%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 1.18-1.35(2H,m), 2.04(1H,m), 2.19(1H,m), 2.30(3H,s), 2.50-2.59(2H,m), 2.60-2.69(3H,m), 3.80(3H,s), 4.03(1H,t,J=5.11Hz), 4.89(1H,s), 4.91(1H,d,J=17.14Hz), 4.96(1H,d,J=10.26Hz), 5.04(1H,s), 5.68(1H,ddd,J=17.14,10.26,7.81Hz), 5.84(1H,dd,J=9.82,5.11Hz), 6.18(1H,d,J=9.82Hz), 6.87(1H,d,J=8.35Hz), 6.90(1H,d,J=2.14Hz), 7.02(1H,dd,J=8.35,2.14Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ 20.70, 38.94, 40.30, 42.42, 46.70, 46.73, 50.67, 55.94, 65.70, 112.25, 114.60, 116.04, 123.16, 127.04, 128.52,131.43, 134.26, 139.49,
141.43, 142.84, 149.20, 169.09.
FT-IR(neat, cm-1):3516, 2914, 1766, 1639, 1512, 1442, 1369, 1267, 1205, 1122, 1014, 904, 810.
[α]D20 +61.82(c=0.78, CHCl3).
【００６８】
実施例１４
【００６９】
【化２３】
2004189723.tif 000021
【００７０】
(1S,3R,3aR,4S,7aS)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニル-1,2,3,3a,7,7a-ヘキサヒドロインデン-4-オール(30mg, 84.7μmol)を脱水ジクロロメタン(2mL)に溶解し、Dess-Martin試薬(72mg, 0.17mmol)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液(0.5mL)を加えて反応を停止させた後、酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL×2)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン：酢酸エチル＝5：1)で精製して、(1S,3R,3aR,7aS)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニル-1,2,3,3a,7,7a-ヘキサヒドロインデン-4-オン(25mg, 84%)を白濁油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 1.20(1H,ddd,J=13.09,10.64,7.56Hz), 1.99(1H,dt,J=13.09,7.7Hz), 2.24(1H,m), 2.30(3H,s), 2.57(1H,dd,J=8.29,3.65Hz), 2.61(1H,dd,J=13.91,8.65Hz), 2.72(1H,dd,J=10.68,8.29Hz), 2.84(1H,dd,J=13.09,7.02Hz), 2.94(1H,m), 3.80(3H,s), 4.87(1H,d,J=17.03Hz), 5.00(1H,s), 5.36(1H,s), 5.62(1H,ddd,J=17.03,10.22,8.15Hz), 5.90(1H,d,J=9.44Hz), 6.88(1H,d,J=8.38Hz), 6.92(1H,d,J=2.12Hz), 6.95(1H,d,J=9.44Hz), 7.08(1H,dd,J=8.38,2.12Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ 20.70, 37.55, 41.17, 41.74, 48.69, 50.18, 53.66, 55.94, 112.31, 115.97, 121.63, 123.38, 126.46, 133.17, 139.47, 140.34, 140.54, 145.68, 149.36, 169.06, 199.74, 127.11.
FT-IR(neat, cm-1):2934, 1766, 1664, 1581, 1512, 1442, 1369, 1267, 1203, 1124, 1028, 906, 812, 779.
EI-MS(m/z):352.
[α]D20 +18.03(c=0.67, CHCl3).
【００７１】
実施例１５
【００７２】
【化２４】
2004189723.tif 000022
【００７３】
(1S,3R,3aR,7aS)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシベンジル)-7-メチレン-1-ビニル-
1,2,3,3a,7,7a-ヘキサヒドロインデン-4-オン(18mg, 51.1μmol)をtert-ブチルアルコール-テトラヒドロフラン(5：1v/v)(1mL)に溶解し、tert-ブトキシカリウム(57mg, 0.51mmol)のtert-ブチルアルコール-テトラヒドロフラン(5：1v/v)懸濁液(1mL)を0.1mL(1eq.)ず
つゆっくり加え、TLCで反応を確認しながら原料が消失するまで加えた(0.3〜0.5mL加えたところで反応が終了した。)。反応溶液を酢酸エチル(15mL)で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製して、(1S,3R,3aR,7aS)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベン
ジル)-7-メチレン-1-ビニル-1,2,3,3a,7,7a-ヘキサヒドロインデン-4-オン(14mg, 88%)を白濁油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ 1.20(1H,ddd,J=17.77,10.37,7.4Hz), 1.98(1H,dt,J=13.13,7.8Hz), 2.23(1H,m), 2.57(1H,dd,J=13.73,8.74Hz), 2.59(1H,dd,J=8.4,3.17Hz), 2.73(1H,dd,J=10.64,8.4Hz), 2.79(1H,dd,J=13.73,7.11Hz), 2.94(1H,m), 3.85(3H,s), 4.87(1H,d,J=17.05Hz), 4.99(1H,d,J=10.22Hz), 5.36(1H,s), 5.53(1H,s), 5.64(1H,ddd,J=17.05,10.22,8.15Hz), 5.90(1H,d,J=9.25Hz), 6.73(1H,dd,J=8.18,1.98Hz), 6.77(1H,d,J=8.18Hz), 6.81(1H,d,J=1.98Hz), 6.94(1H,d,J=9.9Hz).
13C-NMR(125 MHz, CDCl3):δ 37.52, 41.34, 41.91, 48.69, 50.16, 53.73, 55.97, 110.61, 115.35, 115.85, 120.34, 121.51, 126.51, 133.88, 140.49, 140.65, 144.89, 145.33, 145.58, 199.83.
FT-IR(neat, cm-1):3423, 2920, 1655, 1589, 1510, 1440, 1273, 1234, 1130, 1028, 912, 804, 760.
EI-MS(m/z):310.
[α]D20 +15.58(c=0.32, CHCl3).