(57)【要約】【課題】加圧や触媒の使用を必要とせずとも効率よく反応を進行させることができ、しかもアルカリ加水分解工程を要することもない、工業的に適したＤＬ−アスパラギン酸の製造方法を提供する。【解決手段】ＤＬ−アスパラギン酸の製造方法は、マレイン酸、フマル酸およびこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１つのカルボン酸（Ａ）と、アンモニア源（Ｂ）とを反応させてＤＬ−アスパラギン酸を製造する方法であって、前記両原料（Ａ）、（Ｂ）を反応媒体としての塩化合物（Ｃ）とともに加熱することにより反応させるようにするとともに、前記カルボン酸（Ａ）１モルに対して０．５〜１０モルの水の存在下で反応させるようにする、ことを特徴とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マレイン酸、フマル酸およびこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１つのカルボン酸（Ａ）と、アンモニア源（Ｂ）とを反応させてＤＬ−アスパラギン酸を製造する方法であって、
前記両原料（Ａ）、（Ｂ）を反応媒体としての塩化合物（Ｃ）とともに加熱することにより反応させるようにするとともに、前記カルボン酸（Ａ）１モルに対して０．５〜１０モルの水の存在下で反応させるようにする、
ことを特徴とするＤＬ−アスパラギン酸の製造方法。
【請求項２】
前記反応を１１０℃以上の温度で行う、請求項１に記載のＤＬ−アスパラギン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＤＬ−アスパラギン酸を工業的に効率よく得ることができる製造方法に関する。ＤＬ−アスパラギン酸は、例えば、医薬中間体、界面活性剤等の原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
ＤＬ−アスパラギン酸の製造方法としては、古くは、マレイン酸やフマル酸のアンモニウム塩と溶融した酢酸アンモニウムとを反応させる方法が知られている（非特許文献１参照）。しかし、該方法においては、生成したＤＬ−アスパラギン酸がアミド化を起こし易いため、反応後、水酸化ナトリウム等のアルカリによる加水分解処理が必須となり、該加水分解処理後、さらに酸処理を施してから晶析することにより、目的物であるＤＬ−アスパラギン酸を得ることとなる。したがって、工程が煩雑になると同時に、副生物として塩が生じることとなり、工業的な製法として実用的でないという問題があった。
【０００３】
このため、近年では、マレイン酸やフマル酸にアンモニアを水溶液中で反応させる方法が主流となっている。この方法によれば、生成したＤＬ−アスパラギン酸がアミド化を起こすことがないので、反応後にアルカリ加水分解処理を要することはない。しかし、水溶液中で反応させると、常圧では反応温度の上限が制限されることとなるため、反応に時間がかかり、生産性を損なうという欠点があった。そこで、水溶液中で反応を行う場合には、通常、反応を加圧下で行ったり、もしくは、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩等の触媒を用いたりすることにより、反応を促進する工夫がなされている（特許文献１参照）。しかしながら、加圧下で反応を行うことは、それに対応する設備を要することになるとともに、工業的なスケールで行うには危険性もあり、一方、触媒を使用すると、触媒の分離工程が必要となる。このように、水溶液中で反応を行う従来のＤＬ−アスパラギン酸の合成方法は、工業的には充分満足しうる方法ではなかった。
【０００４】
【特許文献１】
特開平７−２４７２５１号公報
【０００５】
【非特許文献１】
牧司、森威夫，「薬学雑誌」，１９５５年，７５巻，ｐ．６０４−６０５
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明は、加圧や触媒の使用を必要とせずとも効率よく反応を進行させることができ、しかもアルカリ加水分解工程を要することもない、工業的に適したＤＬ−アスパラギン酸の製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を行った。その結果、反応媒体（溶媒）として塩化合物（Ｃ）を用い、該塩化合物（Ｃ）とともにカルボン酸（Ａ）およびアンモニア源（Ｂ）を加熱すること、すなわち、塩化合物（Ｃ）を溶媒として両原料（Ａ）、（Ｂ）を反応させることにより、反応の際に反応系中に存在する水やアンモニアの蒸気圧を下げ、常圧下において充分な反応温度を確保することが可能となり、その結果、加圧や触媒の使用なしでも効率よく反応を進行させることができること、および、特定量の水の存在下で反応を行うことにより、生成したＤＬ−アスパラギン酸のアミド化を抑制することができ、アルカリ加水分解工程を要することなくＤＬ−アスパラギン酸を得ることが可能となることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明にかかるＤＬ−アスパラギン酸の製造方法は、
マレイン酸、フマル酸およびこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１つのカルボン酸（Ａ）と、アンモニア源（Ｂ）とを反応させてＤＬ−アスパラギン酸を製造する方法であって、
前記両原料（Ａ）、（Ｂ）を反応媒体としての塩化合物（Ｃ）とともに加熱することにより反応させるようにするとともに、前記カルボン酸（Ａ）１モルに対して０．５〜１０モルの水の存在下で反応させるようにする、
ことを特徴とする。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、カルボン酸（Ａ）とアンモニア源（Ｂ）とを反応させてＤＬ−アスパラギン酸を製造する方法である。
前記カルボン酸（Ａ）は、マレイン酸、フマル酸およびこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１つであればよく、特に制限されるものではない。塩としては、例えば、マレイン酸水素アンモニウム、マレイン酸アンモニウム、フマル酸水素アンモニウム、フマル酸アンモニウムなどのアンモニウム塩等が挙げられる。また、反応条件（操作方法）によっては、無水マレイン酸をカルボン酸（Ａ）として用いることもできる。なお、カルボン酸（Ａ）は、１種のみを使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１０】
前記アンモニア源（Ｂ）としては、アンモニア、アンモニア水、アンモニアを発生しうる化合物が挙げられる。ここで、アンモニアを発生しうる化合物とは、反応条件下において、化学平衡、化合物の熱分解や加水分解などによってアンモニアを生じさせる化合物のことである。アンモニアを発生しうる化合物の具体例としては、例えば、炭酸水素アンモニウム、炭酸アンモニウム等が挙げられる。また、カルボン酸（Ａ）として前述したアンモニウム塩のうち、マレイン酸アンモニウムやフマル酸アンモニウムなどの二アンモニウム塩も、アンモニアを発生しうる化合物であり、これらをアンモニア源（Ｂ）としてもよく、この場合、カルボン酸（Ａ）とアンモニア源（Ｂ）とは同一の化合物となる。なお、アンモニア源（Ｂ）は、１種のみを使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。また、反応中に適宜、アンモニア源（Ｂ）を追加するようにしてもよく、この場合は仕込み時に用いたものとは異なるアンモニア源（Ｂ）を追加するようにしてもよい。
【００１１】
本発明においては、前記両原料（Ａ）、（Ｂ）を反応媒体としての塩化合物（Ｃ）とともに加熱することにより反応させるようにする。これにより、反応の際に反応系中に存在する水やアンモニアの蒸気圧を下げ、常圧下において充分に高い反応温度を確保することが可能となり、その結果、加圧や触媒なしで効率よく反応を進行させることができる。
前記塩化合物（Ｃ）は、適用する反応条件下で少なくともその一部が溶融し、反応容器内の水やアンモニアの蒸気圧を常圧以下に下げうるものであれば、特に制限されるものではない。好ましくは、適用する反応条件下で完全に溶融するものがよい。さらに、後述するように、反応後、得られた反応液に酸を添加してＤＬ−アスパラギン酸を晶析させる際には、反応液中に残留するアンモニアや塩化合物（Ｃ）の量はできるだけ少ない方が好ましく、この点および毒性や取扱い易さなどを考慮すると、塩化合物（Ｃ）としては、揮発性の高いアンモニウム塩が、空気中や窒素気流下や減圧（真空）下で容易に除去できることから好ましい。例えば、室温から反応温度の範囲内のうちの適当な温度において１〜１０１ｋＰａの範囲に入る蒸気圧（解離圧）をもつアンモニウム塩が特に好ましい。
【００１２】
塩化合物（Ｃ）の具体例としては、例えば、ぎ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、酪酸アンモニウム、吉草酸アンモニウム、カプロン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、塩化アンモニウム等が挙げられる。これらの中でも、臭気や取扱いの容易さなどの点では、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウムが好ましい。また、塩化合物（Ｃ）は、前記アンモニウム塩のほかにも、第１級アミン（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン等）塩（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等との塩）、第２級アミン（ジメチルアミン、ジエチルアミン等）塩（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等との塩）、第３級アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン等）塩（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等との塩）、第４級アンモニウム（テトラメチルアンモニウム等）塩（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等との塩）であってもよい。なお、これら塩化合物（Ｃ）は基本的にはアンモニア源（Ｂ）として作用しえないが、特定の塩化合物（Ｃ）（例えば、コハク酸二アンモニウムやクエン酸三アンモニウムのような多塩基酸のアンモニウム正塩など）は、アンモニア源（Ｂ）として作用する可能性があり、そのような場合には塩化合物（Ｃ）を前記アンモニア源（Ｂ）として用いてもよい。
【００１３】
また、本発明においては、前記カルボン酸（Ａ）１モルに対して０．５〜１０モルの水の存在下で反応を行うことが重要である。好ましくは、前記カルボン酸（Ａ）１モルに対して１〜４モルの水の存在下で反応を行うのがよい。反応混合物中に存在する水の量が、カルボン酸（Ａ）１モルに対して０．５モル未満であると、生成したＤＬ−アスパラギン酸がアミド化を起こし易くなり、一方、１０モルを越えると、常圧で充分な反応温度を維持することが困難になり、反応に時間を要することになり生産性が低下する。
なお、本発明において、反応混合物中に存在する水とは、反応時に反応系に存在する全ての水のことであり、例えばアンモニア源（Ｂ）としてアンモニア水を用いる場合のように前記カルボン酸（Ａ）やアンモニア源（Ｂ）や塩化合物（Ｃ）が水溶液である場合にこれらに含まれる水であってもよいし、前記カルボン酸（Ａ）やアンモニア源（Ｂ）や塩化合物（Ｃ）が含水物である場合にこれらに含まれる水であってもよいし、反応時に別途添加された水であってもよい。また、アンモニア源（Ｂ）として炭酸水素アンモニウムや炭酸アンモニウムを用いる場合などは、加熱時に炭酸水素アンモニウムや炭酸アンモニウムが分解して水を生じることとなるが、このような加熱時に分解により生じる水も、反応時に反応系に存在する水とし、例えば炭酸水素アンモニウムや炭酸アンモニウムは分解して等モルの水を生じるものとして扱う。したがって、これら反応時に反応系に存在する全ての水の量を前記範囲とすることが重要であり、例えば、カルボン酸（Ａ）やアンモニア源（Ｂ）や塩化合物（Ｃ）として、水溶液や含水物や反応条件下で水を生成あるいは放出するものを用いるときには、これらに由来する全ての水の量が前記範囲になるように、各原料の種類や使用量を選択するか、もしくは、カルボン酸（Ａ）やアンモニア源（Ｂ）や塩化合物（Ｃ）のすべてが無水のものや反応条件下で水を生成あるいは放出しないものを用いるときには、所定量の水を添加する必要がある。
【００１４】
本発明において、前記カルボン酸（Ａ）に対する前記アンモニア源（Ｂ）の使用割合は、それぞれの種類やさらに塩化合物（Ｃ）の種類等によって適宜設定すればよく、特に制限されるものではない。反応速度を考慮すると、アンモニア源（Ｂ）の使用量の目安としては、カルボン酸（Ａ）が正塩を形成するのに必要なアンモニア量を標準としてモル比でその０．８〜１．４倍、好ましくは０．９〜１．１倍、より好ましくは１倍のアンモニアを供給しうる量を確保できるようにするのが適当である。なお、前述したように、カルボン酸（Ａ）や塩化合物（Ｃ）としてアンモニア源（Ｂ）としても作用しうるものを用いる場合には、これらが供給しうるアンモニアの量も合算して、前記範囲となるようにすればよい。
【００１５】
アンモニア源（Ｂ）の使用量の具体的な目安としては、例えば、カルボン酸（Ａ）として遊離のマレイン酸やフマル酸等を用いるときには、これらカルボン酸１モルに対して、１．６〜２．８モル、好ましくは１．８〜２．２モル、より好ましくは２モルのアンモニアを供給しうる量のアンモニア源（Ｂ）を用いるのがよい。他方、カルボン酸（Ａ）としてマレイン酸水素アンモニウムやフマル酸水素アンモニウム等を用いるときには、これらカルボン酸１モルに対して、０．６〜１．８モル、好ましくは０．８〜１．２モル、より好ましくは１モルのアンモニアを供給しうる量のアンモニア源（Ｂ）を用いるのがよい。また、カルボン酸（Ａ）としてマレイン酸アンモニウムやフマル酸アンモニウム等のアンモニウム塩を用いるときには、これらのカルボン酸アンモニウム塩自体がアンモニア源（Ｂ）として作用しうるので、この場合はカルボン酸（Ａ）はアンモニア源（Ｂ）を兼ねると考えるものとし、さらに別のアンモニア源（Ｂ）を使用することは特に必要としないが、さらに別のアンモニア源（Ｂ）を使用する場合にはカルボン酸（Ａ）１モルに対して０．８モル以下、好ましくは０．２モル以下とするのがよい。
【００１６】
なお、アンモニア源（Ｂ）の使用量の上限は、具体的な目安として例示した前記範囲を越えていてもよく、例えば、アンモニアを過剰な状態にしておくことにより、マレイン酸やフマル酸にアンモニアを付加させる場合に副生物として生成するイミノジコハク酸アンモニウムを効率よくアスパラギン酸アンモニウムに転換することができるといった効果が期待される場合など、アンモニア源（Ｂ）を前述した範囲の上限を超えて使用する方が好ましい場合もある。このような場合、例えば、カルボン酸（Ａ）として遊離のマレイン酸やフマル酸等を用いるときには、これらカルボン酸１モルに対して８モル以下程度とし、マレイン酸水素アンモニウムやフマル酸水素アンモニウム等を用いるときには、これらカルボン酸１モルに対して、７モル以下程度とし、カルボン酸（Ａ）としてマレイン酸アンモニウムやフマル酸アンモニウム等のアンモニウム塩を用い、さらに別のアンモニア源（Ｂ）を使用する場合にはカルボン酸（Ａ）１モルに対して６モル以下程度とすることが、実用的な上限と考えられる。
【００１７】
前記塩化合物（Ｃ）の使用量は、特に制限されるものではないが、例えば、カルボン酸（Ａ）の使用量に対して重量比で０．３〜１０倍量、好ましくは０．５〜５倍量とするのが好ましい。塩化合物（Ｃ）の使用量が少なすぎると、反応中に水やアンモニアが留出してしまう恐れがあり、一方、使用量が多すぎると、後述するように、反応後、得られた反応液に酸を添加してＤＬ−アスパラギン酸を晶析させる際に不利となるので好ましくない。
本発明においては、前記反応を１１０℃以上の温度で行うことが好ましい。好ましくは１２０〜１７０℃、より好ましくは１３０〜１６０℃とするのがよい。反応温度が１１０℃未満であると、反応に要する時間が長くなる傾向があり、生産性が悪く、工業的に適さないこととなる。本発明においては、塩化合物（Ｃ）をカルボン酸（Ａ）およびアンモニア源（Ｂ）とともに加熱するので、常圧においても前記範囲の反応温度を確保することが可能となる。
【００１８】
前記反応における反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定すればよいが、通常は、１〜５時間程度とすればよい。
前記カルボン酸（Ａ）と前記アンモニア源（Ｂ）との反応は、例えば窒素やアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行うようにしてもよい。具体的には、例えば、アンモニアやアンモニア水のようにガス状あるいは気化性のアンモニア源（Ｂ）を用いる場合には、カルボン酸（Ａ）と塩（Ｃ）とを反応容器に入れ、不活性ガスで反応容器内の空気を置換した後、アンモニア源（Ｂ）を投入することが好ましい。一方、例えば炭酸アンモニウムや炭酸水素アンモニウムをアンモニア源（Ｂ）とし、これらを室温で仕込む場合のように、仕込み温度においてアンモニア源（Ｂ）の気化性が低い場合には、カルボン酸（Ａ）および塩（Ｃ）とともにアンモニア源（Ｂ）を反応容器に入れた後、不活性ガスで反応容器内の空気を置換するようにすればよい。なお、前記カルボン酸（Ａ）と前記アンモニア源（Ｂ）との反応は、不活性ガスの雰囲気下で行うことが望ましいが、反応温度や反応混合物の組成などの条件によっては、反応混合物が水蒸気やアンモニアなどで覆われた状態となり、空気中の酸素などの影響を排除できる場合がある。このような場合には、空気中で反応を行うようにしてもよい。
【００１９】
本発明においては、前記反応後、加水分解を行うことなく、反応で得られた反応液に酸および必要に応じて水を添加することによりＤＬ−アスパラギン酸を晶析させ、該晶析物を、例えば、遠心分離、濾過などの通常の手法で母液から分離して、目的物を取得すればよい。
晶析に際しては、晶析に供する反応液中に含まれるアンモニアや塩化合物（Ｃ）の量は少ないほうが好ましく、反応後、晶析に供する反応液中に含まれるアンモニアおよび／または塩化合物（Ｃ）を低減させる処理を行っておくことが好ましい。これは、反応液中に残留するアンモニアや塩化合物（Ｃ）の量が少ないほど、反応液中に含まれる酸根の量も少なくなり、晶析に要する酸の使用量を低減することができるとともに、効率的にＤＬ−アスパラギン酸を回収できるからである。晶析に供する反応液中に含まれるアンモニアおよび／または塩化合物（Ｃ）（前述したように、好ましくは揮発性の高いアンモニウム塩）を低減させる処理としては、具体的には、反応後、反応容器を減圧にするか、もしくは窒素やアルゴンなどの不活性ガスを通気するようにして、アンモニアやアンモニウム塩の大部分を気化させて分離・回収し、反応液から除くようにすればよい。この場合の処理温度は、反応温度と同程度でよいが、工業生産に適した温度に設定することもできる。
【００２０】
晶析に用いる酸としては、特に制限はなく、各種無機酸もしくは有機酸を用いることができるが、無機酸を用いるとそのアンモニウム塩が副生することとなるので、好ましくは、マレイン酸やフマル酸など前記カルボン酸（Ａ）として例示した酸がよく、とりわけ原料として使用したカルボン酸（Ａ）を用いると、後述するようにＤＬ−アスパラギン酸の回収後に残る物質をＤＬ−アスパラギン酸の製造原料として再利用する場合に有利であり、副生する廃棄物を減らし効率的な生産を行うことができるので好ましい。晶析に用いる酸の量は、反応液中に存在するＤＬ−アスパラギン酸の塩からＤＬ−アスパラギン酸を遊離させうる量とすればよい。具体的には、反応液のｐＨがＤＬ−アスパラギン酸の等電点であるｐＨ３．１程度になるような量とすること、または、反応液中に存在するＤＬ−アスパラギン酸の塩と同モル量とすることが好ましい。
【００２１】
晶析の方法は、特に制限されないが、反応液もしくは濃縮後の反応液に酸を徐々に添加していく方法が、晶析したＤＬ−アスパラギン酸の結晶が大きくなり、母液からの分離が容易になることから、好ましい。晶析は、例えば、酸を添加した反応液を０〜１００℃で１０分〜２４時間、好ましくは２０〜８０℃で３０分〜２時間攪拌することにより完了すればよい。
なお、工業的には、ＤＬ−アスパラギン酸の回収後に残る物質（ＤＬ−アスパラギン酸晶析物を分離した後の母液）は、前記カルボン酸（Ａ）、アンモニア源（Ｂ）、塩化合物（Ｃ）を適宜添加するなどして、再びＤＬ−アスパラギン酸の製造用原料として再利用することが望ましい。これにより、晶析における回収率がたとえ低くても、晶析後の母液は次回の製造原料として再利用されるので無駄がなく、しかも廃棄物も副生しないという利点もある。
【００２２】
【実施例】
以下に、実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
（実施例１）
２００ｍｌのセパラブルフラスコに、カルボン酸（Ａ）として１３．３１ｇ（０．１モル）のマレイン酸水素アンモニウムと、塩化合物（Ｃ）として７．７ｇ（０．１モル）の酢酸アンモニウムとを入れ、攪拌翼を取りつけた。該フラスコ内を窒素置換した後、アンモニア源（Ｂ）として市販のアンモニア水（濃度２５〜２８％）７ｍｌ（アンモニア０．１モル）を加え（このときフラスコ内に存在する水の合計量は４．７ｇ（０．２６モル）であった）、緩やかに攪拌しながら、１６０℃で３時間反応させて、２４．７ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００２３】
次に、得られた反応生成物のうち７４１ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を水約１ｍｌに溶解し、希塩酸を添加してｐＨ３．０とした。加えた希塩酸と水の量は合計で２．５ｇであった。次いで、０℃で２４時間放置して、ＤＬ−アスパラギン酸を析出させた後、濾別し乾燥させ、１７６ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は４４％であった。（実施例２）
反応時間を１．５時間としたこと以外は、実施例１と同様に反応を行い、２５．３ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００２４】
次に、反応生成物のうち７５９ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、９２ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は２３％であった。
（実施例３）
反応時間を５時間としたこと以外は実施例１と同様に反応を行い、２５．６ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
次に、反応生成物のうち７６８ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１７６ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は３１％であった。
【００２５】
（実施例４）
反応温度を１１０℃としたこと以外は実施例１と同様に反応を行い、２６．４ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
次に、反応生成物のうち７９２ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、８ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は２％であった。
（実施例５）
反応温度を１２０℃としたこと以外は実施例１と同様に反応を行い、２７．３ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００２６】
次に、反応生成物のうち８２０ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１５ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は４％であった。
（実施例６）
反応温度を１３０℃としたこと以外は実施例１と同様に反応を行い、２６．０ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
次に、反応生成物のうち７８０ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、３４ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は９％であった。
【００２７】
（実施例７）
反応温度を１４０℃としたこと以外は実施例１と同様に反応を行い、２６．７ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
次に、反応生成物のうち８００ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１０７ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は２７％であった。
（実施例８）
酢酸アンモニウムの量を１５．４ｇ（０．２モル）とし、アンモニア水の量を１５ｍｌ（アンモニア０．２モル）とし（反応時フラスコ内に存在する水の合計量は９．４ｇ（０．５２モル）であった）、反応温度を１４０℃としたこと以外は実施例１と同様に反応を行い、３８．５ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００２８】
次に、反応生成物のうち１１５５ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１１７ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は２９％であった。
（実施例９）
酢酸アンモニウムの量を１５．４ｇ（０．２モル）とし、アンモニア水の量を１５ｍｌ（アンモニア０．２モル）とした（反応時フラスコ内に存在する水の合計量は９．４ｇ（０．５２モル）であった）こと以外は、実施例１と同様に反応を行い、３６．４ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。この場合、反応中に緩やかな沸騰が起こった。
【００２９】
次に、反応生成物のうち１０９１ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、８６ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は２２％であった。
（実施例１０）
反応温度を１４０℃とし、アンモニア源（Ｂ）としてアンモニア水の代わりに炭酸水素アンモニウム８ｇ（０．１モル）を用いたこと（反応時フラスコ内に存在する水（反応時に生成する水）の合計量は１．８ｇ（０．１モル）であった）以外は、実施例１と同様に反応を行い、２３．９ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００３０】
次に、反応生成物のうち７１６ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１４７ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は３７％であった。
（実施例１１）
反応温度を１６０℃とし、アンモニア源（Ｂ）としてアンモニア水の代わりに炭酸水素アンモニウム８ｇ（０．１モル）を用いたこと（反応時フラスコ内に存在する水（反応時に生成する水）の合計量は１．８ｇ（０．１モル）であった）以外は、実施例１と同様に反応を行い、２３．９ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００３１】
次に、反応生成物のうち７１６ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１５４ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は３９％であった。
（実施例１２）
反応温度を１６０℃とし、反応時間を１．５時間とし、アンモニア源（Ｂ）としてアンモニア水の代わりに炭酸水素アンモニウム８ｇ（０．１モル）を用いたこと（反応時フラスコ内に存在する水（反応時に生成する水）の合計量は１．８ｇ（０．１モル）であった）以外は、実施例１と同様に反応を行い、２２．５ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００３２】
次に、反応生成物のうち６７４ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１３３ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は３３％であった。
（実施例１３）
反応温度を１６０℃とし、反応時間を５時間とし、アンモニア源（Ｂ）としてアンモニア水の代わりに炭酸水素アンモニウム８ｇ（０．１モル）を用いたこと（反応時フラスコ内に存在する水（反応時に生成する水）の合計量は１．８ｇ（０．１モル）であった）以外は、実施例１と同様に反応を行い、２２．３ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００３３】
次に、反応生成物のうち６６９ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１０６ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は２７％であった。
（実施例１４）
反応温度を１６０℃とし、アンモニア源（Ｂ）としてアンモニア水の代わりに炭酸水素アンモニウム１２ｇ（０．１５モル）を用いたこと（反応時フラスコ内に存在する水（反応時に生成する水）の合計量は２．７ｇ（０．１５モル）であった）以外は、実施例１と同様に反応を行い、２０．３ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００３４】
次に、反応生成物のうち６０９ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１２６ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は３２％であった。
（実施例１５）
反応温度を１４０℃とし、アンモニア源（Ｂ）としてアンモニア水の代わりに炭酸水素アンモニウム１２ｇ（０．１５モル）を用いたこと（反応時フラスコ内に存在する水（反応時に生成する水）の合計量は２．７ｇ（０．１５モル）であった）以外は、実施例１と同様に反応を行い、２１．１ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００３５】
次に、反応生成物のうち６３２ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１６９ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は４２％であった。
（実施例１６）
２００ｍｌのセパラブルフラスコに、カルボン酸（Ａ）として１３．３１ｇ（０．１モル）のマレイン酸水素アンモニウムと、塩化合物（Ｃ）として５．３５ｇ（０．１モル）の塩化アンモニウムとを入れ、攪拌翼を取りつけた。該フラスコ内を窒素置換した後、アンモニア源（Ｂ）として市販のアンモニア水（濃度２５〜２８％）７ｍｌ（アンモニア０．１モル）を加え（反応時フラスコ内に存在する水の合計量は４．７ｇ（０．２６モル）であった）、緩やかに攪拌しながら、１３０℃で３時間反応させて、２２．９ｇの反応生成物を固形物を含むペースト状物質として得た。なお、加熱により反応混合物の大部分は溶融した状態であった。
【００３６】
次に、得られた反応生成物（均一になるよう良く混合した）のうち６８８ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を水約１ｍｌに溶解し、希塩酸を添加してｐＨ３．０とした。加えた希塩酸と水の量は合計で２．５ｇであった。次いで、０℃で２４時間放置して、ＤＬ−アスパラギン酸を析出させた後、濾別し乾燥させ、２６ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は６％であった。
（実施例１７）
反応温度を１４０℃としたこと以外は、実施例１６と同様に反応を行い、２４．０ｇの反応生成物をペースト状の液体として得た。
【００３７】
次に、反応生成物のうち７２０ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１６と同様に処理し、１４６ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は３７％であった。
（実施例１８）
反応温度を１６０℃としたこと以外は、実施例１６と同様に反応を行い、２３．７ｇの反応生成物をペースト状の液体として得た。
次に、反応生成物のうち７１１ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１６と同様に処理し、８０ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は２０％であった。
【００３８】
（実施例１９）
Ａ）実施例１で得られた反応生成物のうち７４１ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を窒素気流中攪拌しながら１４０℃で５分間加熱し、５９０ｍｇの不揮発性物質を得た。該不揮発性物質に１９５ｍｇのマレイン酸と水１ｍｌとを加え、氷冷下２４時間放置し、ＤＬ−アスパラギン酸を析出させた後、濾別し乾燥させ、１４６ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は３７％であった。
Ｂ）実施例１で得られた反応生成物のうち７４１ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）に３００ｍｇのマレイン酸と水２ｍｌとを加え、氷冷下２４時間放置し、ＤＬ−アスパラギン酸を析出させた後、濾別し乾燥させ、８２ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は２０％であった。
【００３９】
以上のＡ）、Ｂ）の結果から、反応生成物を窒素気流中攪拌しながら加熱することにより酢酸アンモニウムを除去した場合（Ａ）は、酢酸アンモニウムの除去を行わない場合（Ｂ）に比べて、晶析時に用いる酸（マレイン酸）の量が少なくてすむとともに、ＤＬ−アスパラギン酸の単離収率も高く、ＤＬ−アスパラギン酸を効率的に回収できることが明らかである。
なお、実施例１で得られた反応生成物のうち２４１ｍｇ（反応生成物全量の１重量％）を０．５ｋＰａ程度の真空下、１４０℃で５分間加熱したところ、１８６ｍｇの不揮発性物質が得られ、このような処理においても酢酸アンモニウムの除去が可能であることが判った。
【００４０】
（比較例１）
酢酸アンモニウムを用いなかったこと以外は、実施例１と同様に反応を行い、１９．０ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。但し、反応中、反応混合物は緩やかに沸騰し、反応温度は１３５℃までしか上がらなかった。
次に、反応生成物のうち５６９ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、４１ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は１０％であった。
（比較例２）
酢酸アンモニウムを用いなかったこと以外は、実施例１０と同様に反応を行い、１５．８ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。但し、反応中、反応混合物は緩やかに沸騰し、反応温度は１３５℃までしか上がらなかった。
【００４１】
次に、反応生成物のうち４７４ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、６２ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は１５％であった。
上記比較例１と実施例１との比較、および上記比較例２と実施例１０との比較から、反応媒体として酢酸アンモニウムを用いない場合には、反応混合物中の水の量にもよるが、常圧では１３５℃程度が反応温度の上限となるのに対して、酢酸アンモニウムを用いた場合には、さらに高い温度まで反応温度を上昇させることができ、ＤＬ−アスパラギン酸の収率を向上させることができることが明らかであった。
【００４２】
（比較例３）
アンモニア水を用いなかったこと（反応時フラスコ内に存在する水の合計量は０ｇ（０モル）であった）以外は、実施例１と同様に反応を行い、２０．４ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
次に、反応生成物のうち６１２ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、１ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は０．３％であった。
（比較例４）
アンモニア水の代わりに、水４．７ｇを用いたこと（このときフラスコ内に存在する水の合計量は４．７ｇ（０．２６モル）であった）以外は、実施例１と同様に反応を行い、２４．０ｇの反応生成物を粘稠で均質な液体として得た。
【００４３】
次に、反応生成物のうち７２０ｍｇ（反応生成物全量の３重量％）を実施例１と同様に処理し、２ｍｇのＤＬ−アスパラギン酸を得た。マレイン酸水素アンモニウムを基準とした単離収率は０．６％であった。
上記比較例３および比較例４の結果から、酢酸アンモニウムはアンモニア源（Ｂ）としては実質的に作用しえないことが明らかであった。
【００４４】
【発明の効果】
本発明のＤＬ−アスパラギン酸の製造方法は、加圧や触媒の使用を必要とせずとも効率よく反応を進行させることができ、しかも加水分解工程を要することもない。したがって、ＤＬ−アスパラギン酸の工業的な製造に好適に利用することができる。