(57)【要約】【課題】薬理学的に活性な化合物を合成するための中間体として有用な、下式の３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オール（「ＭＭＡＡ」と略称）の光学活性体を製造する、工業的実施に適した方法を提供すること。2004123596.tif 000013【解決手段】（ＲＳ）−ＭＭＡＡを、光学活性マンデル酸誘導体または光学活性酒石酸誘導体を分割剤として用い、ジアステレオマー法により光学分割する。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性な３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オール（以下、「ＭＭＡＡ」と略称する）を製造する方法であって、下式の（ＲＳ）−ＭＭＡＡを、
【化１】
2004123596.tif 000007
光学活性マンデル酸誘導体または光学活性酒石酸誘導体を分割剤として用い、ジアステレオマー法により光学分割することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
光学分割剤として、下式
【化２】
2004123596.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはアシル基を表す。＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
で表される光学活性なマンデル酸またはその誘導体を使用し、反応媒体としてプロトン性の溶剤を使用して実施する請求項１の製造方法。
【請求項３】
光学分割剤としてマンデル酸を使用し、反応媒体として、水または水と脂肪族低級アルコールとの混合物を使用する請求項２の製造方法。
【請求項４】
光学分割剤として、下式
【化３】
2004123596.tif 000009
で表される光学活性なＯ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を使用して実施する請求項１の製造方法。
【請求項５】
光学分割剤として、下式
【化４】
2004123596.tif 000010
で表される光学活性Ｏ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸を使用して実施する請求項１の製造方法。
【請求項６】
下式の（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸・１水和物の塩。
【化５】
2004123596.tif 000011
【請求項７】
下式の（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸の塩。
【化６】
2004123596.tif 000012
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オール（以下、「ＭＭＡＡ」と略称する）の製造方法に関する。本発明はまた、光学活性なＭＭＡＡを製造する過程で中間体として得られる、新規なジアステレオマー塩化合物にも関する。本発明によって得られる光学活性なＭＭＡＡは、薬理学的に活性な化合物の合成における重要な中間体であり、とくに抗うつ剤や尿失禁症の治療薬として期待されている新薬「デュロキセチン」（ＥＰ２７３６５８）製造の中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
デュロキセチンを製造する技術としては、つぎの合成法が知られている。すなわち、ＭＭＡＡの類似化合物である、光学活性な３−（ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オール（以下、「ＤＡＴＰ」と略称する）を、ナフタレン化合物と縮合させてナフチル体とした後、脱メチル化してデュロキセチンとするルートである（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ　ｉｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　ＩＩ，　（１９９７），　ｐ９９）。
【化７】
2004123596.tif 000002
【０００３】
上記の脱メチル化を行なう方法としては、ナフチル誘導体をトリクロロ酢酸クロリドと反応させる方法（特開平４−２２６９４８、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３１（４９），　７１０１　（１９９０））や、フェノキシカルボン酸クロリドと反応させる方法（特開平７−１８８０６５）が知られている。しかし、このような脱メチル化方法には、トリクロロ酢酸クロリド自体が有害であるという事実や、合成の収率が低いこと、さらには、反応中に一部ラセミ化が起こることなどの欠点がある。つまり、脱メチル化のルートを通る限り、得られるデュロキセチンの収率が低いという不利益があり、かつ、ラセミ化による光学純度低下という、品質上の問題を避けることができない。
【０００４】
一方、ＤＡＴＰの脱メチル体であるＭＭＡＡをデュロキセチン製造の中間体として用いれば、脱メチル化反応は不要になるので、この反応に伴うラセミ化や収率低下という問題を避けることができ、さらに、既知の方法（ＥＰ２７３６５８など）により、ＭＭＡＡとナフタレン化合物とを縮合させれば、下記のようにして、容易にデュロキセチンを合成することができるはずである。
【化８】
2004123596.tif 000003
【０００５】
光学分割を伴う製造方法であれば、光学分割によって回収される不要な（Ｒ）−ＭＭＡＡを常法によりラセミ化し、光学活性体の製造に再利用することができるので、原料のムダがない。しかし、これまでに、光学分割により光学活性なＭＭＡＡを製造する方法は知られていなかった。この事実に着目した発明者らは、鋭意研究の結果、光学分割によるＭＭＡＡの製造に成功し、その工業的実施を可能にした。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬理学的に活性な化合物の合成における中間体として重要な地位を占める、光学活性なＭＭＡＡを製造するにあたり、発明者らが得た知見を活用し、分割剤として、安価であって、どちらの対掌体も工業的規模で容易に入手することができる化合物を使用し、所望に応じて、ＭＭＡＡの（Ｓ）−体および（Ｒ）−体のどちらでも、高い光学純度をもって得ることができる、工業的実施に適した光学活性ＭＭＡＡの製造方法を提供することにある。
【０００７】
これらの光学活性体を製造する過程で中間体として生成するジアステレオマー塩は、新規な化合物であって、これを提供することもまた、本発明の目的に含まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の光学活性なＭＭＡＡを製造する方法は、下式の（ＲＳ）−ＭＭＡＡを、
【化９】
2004123596.tif 000004
光学活性マンデル酸誘導体または光学活性酒石酸誘導体を分割剤として用い、ジアステレオマー法により光学分割することを特徴とする。
【０００９】
【発明の実施の形態】
ＭＭＡＡの類縁物質であるラセミＤＡＴＰが光学活性マンデル酸によって光学分割できることは、すでに知られている（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ　ｉｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　ＩＩ，　（１９９７），　ｐ９９）。しかしながら、発明者らがこの既知の方法をラセミＭＭＡＡに転用することを企てて実験したところ、既知の条件では光学分割ができないどころか、結晶（ジアステレオマー塩）の沈殿すら認められないことが確認された。
【００１０】
発明者らは、こうした差が出る原因を検討し、二級アミンであるＭＭＡＡと、三級アミンであるＤＡＴＰとの間の水素結合能の差にもとづくものと判断し、三級アミンに対してプロトンが１個多い二級アミンの水素結合能を高めることを意図して、分割溶媒として、プロティックな溶媒である水を加えた。この試みは成功し、ＭＭＡＡは、マンデル酸とみごとに塩を形成して沈殿することが見出され、この結晶を分離することにより、光学活性なＭＭＡＡを、高収率かつ高純度で得られることが明らかになった。さらに、光学分割剤として、マンデル酸誘導体や酒石酸誘導体を使用しても、同様な光学分割ができることを見出して、本発明を完成するに至ったわけである。
【００１１】
本発明の製造方法は、ジアステレオマー法として実施する。すなわち、前掲のラセミＭＭＡＡに対し、反応媒体中で、光学分割剤を作用させてジアステレオマー塩を形成させ、一方のジアステレオマー塩を分離した後、この塩を分解して、所望の光学活性なＭＭＡＡを得る。光学分割剤としては、光学活性マンデル酸誘導体または光学活性酒石酸誘導体を使用する。
【００１２】
光学分割剤として使用する光学活性マンデル酸またはその誘導体は、前記した一般式を有するものであって、この式において、Ｒ１が表すアルキル基としては、直鎖状または分岐状のアルキル基、たとえば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。Ｒ１が表すアルコキシル基としては、直鎖状または分岐状のアルコキシル基である、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。Ｒ１が表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【００１３】
Ｒ２が表すアルキル基としては、直鎖状または分岐状のアルキル基、たとえば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。Ｒ２が表すアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基のようなアルキルカルボニル基などが挙げられる。
【００１４】
光学活性マンデル酸誘導体の例としては、マンデル酸、２−メチルマンデル酸、２−クロロマンデル酸、３−クロロマンデル酸、４−メトキシマンデル酸、Ｏ−アセチルマンデル酸、α―メトキシフェニル酢酸などが挙げられる。これらの中でも、マンデル酸、α―メトキシフェニル酢酸が好ましい。
【００１５】
光学活性酒石酸誘導体の例としては、酒石酸、下式のＯ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸
【化１０】
2004123596.tif 000005
下式のＯ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸
【化１１】
2004123596.tif 000006
をはじめとし、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、Ｏ，Ｏ’−アセチル酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−（ｐ−クロロベンゾイル）酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジナフトイル酒石酸などが挙げられる。これらの中でも、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸およびＯ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸が好ましい。
【００１６】
ジアステレオマー塩の形成は、もちろん適宜の反応媒体中で行なう。ジアステレオマー塩を形成する反応の媒体としては、ジアステレオマー塩のうち難溶性塩が晶出しやすく、その一方で易溶性塩およびジアステレオマー塩を形成していないＭＭＡＡは、よく溶解するものが好ましく、そのような見地から媒体を選択する。
【００１７】
適切な反応媒体としては、まず水が挙げられ、つぎにメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルのような酢酸エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、および、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類が挙げられる。これらは１種類を単独で用いてもよいし、２種類以上を混合して用いてもよい。
【００１８】
使用可能な媒体は広い範囲に及ぶが、水や低級アルコール類、またはその混合溶媒が好成績を与えることから、プロトン性の溶剤が適切なようである。また、後記する実施例にみるとおり、マンデル酸を光学分割剤とする場合は、媒体が水または含水溶媒であることが必要である。媒体の使用量は実施成績に影響し、また適切な使用量の範囲は、媒体によって異なる。
【００１９】
光学分割剤の使用量は、（ＲＳ）−ＭＭＡＡ　１モルに対し、分割剤が０．３〜１．１モル、好ましくは０．４〜１．０モルの比率とする。光学分割剤や反応媒体の種類によって、最適なモル比は異なる。
【００２０】
ジアステレオマー塩を形成する反応の進め方には、とりたてて制約はない。具体例を挙げれば、反応媒体に原料のラセミ体を入れ、常圧で媒体の沸点以下の温度に加熱して溶解し、そこへ分割剤を添加するのが普通である。添加は一度に行なってもよいし、徐々に行なってもよい。原料のラセミ体を反応媒体に完全に溶解させる必要はなく、一部だけが溶解し、残りが懸濁している状態で分割剤を加えても、ジアステレオマー塩を生成させることができる。分割剤は、媒体に溶かした形で添加してもよい。
【００２１】
ジアステレオマー塩法による光学分割の成績は、要するに、難溶性塩の溶解度と易溶性塩の溶解度との差ができるだけ大きくなるような条件を実現できるか否か、によって決定される。本発明の光学分割においては、反応媒体の極性の程度とその使用量、および分割剤の種類とその使用量に関して、好適な組み合わせがある。後記する実施例のデータを参考に、必要ならば若干の実験を追加することによって、最適な条件を見つけることができるであろう。
【００２２】
つぎに、ジアステレオマー塩を形成させた反応混合物を濾過または遠心分離して、難溶性のジアステレオマー塩を得る。この塩を分解し、そこから（Ｒ）−または（Ｓ）−ＭＭＡＡを取得する解塩の方法は、この塩が有機アミンとカルボン酸との塩であることから、強い塩基または強い酸を作用させればよい。実際の操作は、有機溶媒と水との混合液中で、ジアステレオマー塩に水酸化ナトリウムのような、無機の強塩基などを作用させればよく、光学活性なＭＭＡＡは、有機溶媒中の溶液として得ることができる。使用する有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのような、水とあまり溶け合わないものが適当である。
【００２３】
光学活性なＭＭＡＡは、芳香族炭化水素類に対する溶解度がラセミ体の溶解度に比べてあまり高くないので、この性質を利用して精製を行なうことができる。ジアステレオマー塩の解塩の媒体としてトルエンのような芳香族炭化水素を用いると、抽出操作後ある程度濃縮したところで結晶が析出するため、析出した結晶をそのまま再結晶させることにより、精製することができる。粗製品の光学純度が９０％程度であっても、再結晶により、精製品の光学純度を９９％以上に高めることができる。
【００２４】
【実施例】
以下の実施例におけるＭＭＡＡの光学純度の測定は、ＨＰＬＣにより、下記の条件で行なった。
カラム：「ＳＨＩＳＥＩＤＯ　Ｃｈｉｒａｌ　ＣＤ−Ｐｈ」５μｍ　４．６ｍ　Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ
移動層：０．２Ｍ　過塩素酸ナトリウム水溶液／アセトニトリル（７０／３０）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：３５℃
検出器：日本分光「ＵＶ−９７０」波長２３５ｎｍ　Ｒｔは、
（Ｒ）−ＭＭＡＡ：１１分、（Ｓ）−ＭＭＡＡ：１３分。
【００２５】
［実施例１］
（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸１水和物の製造
（光学活性マンデル酸によるＭＭＡＡの光学分割）
（ＲＳ）―ＭＭＡＡの１００ｇ（０．５８４ｍｏｌ）を２−ブタノール１９０ｇに入れ、そこへ（Ｓ）−マンデル酸８９ｇ（０．５８４ｍｏｌ）を加えて（モル比１：１）、さらに水２１ｇ（１．１７ｍｏｌ）を加えた後、加熱して溶解した。溶液を３５℃まで徐冷し、別に用意した（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸塩・１水和物を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離した後、乾燥して８３．２ｇの（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸１水和物の塩を得た。原料として用いた（ＲＳ）−ＭＭＡＡ中の（Ｓ）−ＭＭＡＡを基準とする収率は８３．４％であり、この塩のＭＭＡＡの光学純度は、７５．２％ｄｅであった。
【００２６】
この塩を、水と２−ブタノールの混合溶媒から再結晶したところ、光学純度９５．３％ｄｅの（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸１水和物６６．１ｇを得た。原料として用いた（ＲＳ）−ＭＭＡＡ中の（Ｓ）−ＭＭＡＡを基準とする収率は，６６．４％であった。
【００２７】
融点：６９．９−７１．０℃
旋光度：［α］Ｄ２０＋２６．４°　（ｃ　１．０，ＥｔＯＨ）
水分：５．２７％（カールフィッシャ−滴定）
ＩＲ　ＫＢｒ（ｃｍ−１）：３４７０，３２０８，１６１８，１５８６，１４９１，１０５１，７０１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
【００２８】
［実施例２］
（Ｓ）−ＭＭＡＡの製造
実施例１で製造したジアステレオマー塩（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸塩・１水和物に水を加え、水酸化ナトリウムの３０％水溶液を添加した後、２−ブタノールを加えて振とうした。分離した有機層を減圧濃縮し、得られた濃縮液にトルエンを加えて加熱した後、４５℃まで徐冷し、別に用意した（Ｓ）−ＭＭＡＡを種晶として少量加え、室温まで冷却した。析出した結晶を濾過分離した後、乾燥して４３．８ｇの（Ｓ）−ＭＭＡＡを得た。粗製塩に対する収率は６６％であり、光学純度は９９．９％ｅｅであった。
【００２９】
融点：７０．５−７３．０℃
旋光度：［α］Ｄ２０−１６．５°（ｃ　１．０，ＥｔＯＨ）
ＩＲ　ＫＢｒ（ｃｍ−１）：３３８４，３２８４，１４８９，１３０３，
１１７８，１１１０，１０８５，７０９．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ　７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ）．
【００３０】
［実施例３］
光学活性α−メトキシフェニル酢酸によるＭＭＡＡの光学分割
（ＲＳ）−ＭＭＡＡの１．００ｇ（５．８４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール５ｇに入れ、そこへ（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸０．９６ｇ（５．８４ｍｍｏｌ）を加えて（モル比１：１）、さらに水０．１ｇを加えた後、加熱して溶解した。溶液を２５℃まで徐冷し、別に用意した（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸塩を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離した後、乾燥して０．５１ｇの、粗製（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸塩を得た。原料として用いた（ＲＳ）−ＭＭＡＡ中の（Ｓ）−ＭＭＡＡを基準とする収率は５２％であり、この塩のＭＭＡＡの光学純度は、７３．３％ｄｅであった。この塩を、さらに２−プロパノールから再結晶し、精製（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸塩を得た。精製塩中のＭＭＡＡの光学純度は、１００％ｄｅであった。
【００３１】
融点：１０６．０−１０６．８℃
旋光度：［α］Ｄ２０−６１．３°（ｃ　１．０，ＥｔＯＨ）
ＩＲ　ＫＢｒ（ｃｍ−１）：３３１６，３０６２，２８７６，１６２０，１５６７，１３９５，１１９６，１０９３，１０７３，７００
【００３２】
［実施例４］
光学活性Ｏ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸によるＭＭＡＡの光学分割
（ＲＳ）−ＭＭＡＡの１．００ｇ（５．８４ｍｍｏｌ）をエタノール５ｇに入れ、そこへ（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸２．２６ｇ（５．８４ｍｏｌ）を加えて（モル比１：１）、加熱して溶解した。溶液を３９℃まで徐冷し、別に用意した（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離した後、乾燥して１．５３ｇの（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸を得た。原料として用いた（ＲＳ）−ＭＭＡＡ中の（Ｓ）−ＭＭＡＡを基準とする収率は９４％であり、この塩のＭＭＡＡの光学純度は，５２．９％ｄｅであった。
【００３３】
［実施例５］
光学活性−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸によるＭＭＡＡの光学分割
（ＲＳ）―ＭＭＡＡの１．００ｇ（５．８４ｍｍｏｌ）をエタノール５ｇに入れ、そこへ（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸２．０９ｇ（５．８４ｍｏｌ）を加えて（モル比１：１）、加熱して溶解した。溶液を３９℃まで徐冷し、別に用意した（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離した後、乾燥して、２．２９ｇの（Ｒ）−ＭＭＡＡ・（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を得た。原料として用いた（ＲＳ）−ＭＭＡＡ中の（Ｒ）−ＭＭＡＡを基準とする収率は１４８％であり、この塩のＭＭＡＡの光学純度は，１３．１％ｄｅであった。
【００３４】
［比較例１］
反応溶媒が水を含まない場合の、（Ｓ）−ＭＭＡＡ・（Ｓ）−マンデル酸の製造（ＲＳ）−ＭＭＡＡの１００ｇ（０．５８４ｍｏｌ）を２−ブタノール１９０ｇに入れ、そこへ（Ｓ）−マンデル酸８９ｇ（０．５８４ｍｏｌ）を加えて（モル比１：１）加熱して溶解した。常温まで冷却したが、結晶は析出しなかった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、光学活性なＭＭＡＡのうち、所望に応じて、（Ｒ）−体および（Ｓ）−体のどちらでも製造することができる。本発明の製造方法は、入手が容易で、価格も高くない光学分割剤を使用して、高収率で高純度の光学活性ＭＭＡＡを得ることができるので、工業的に有利に実施できる。このようにして本発明は、種々の化合物の合成における中間体として有用な光学活性ＭＭＡＡの高純度品を、低コストかつ工業的規模で提供することに成功した。