(57)【要約】【課題】本発明は、脳機能を活性化させる脳機能活性化装置及び該方法に関する。【解決手段】本発明に係る脳機能活性化装置１０は、脳内の老人斑の凝集を実質的に妨げる又は老人斑の分解を実質的に促進する物理的刺激を人体頭部の内部に向けて付与する頭部刺激部１１と、物理的刺激の刺激量を制御する制御部１４とを備えて構成される。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内の老人斑の凝集を実質的に妨げる又は老人斑の分解を実質的に促進する物理的刺激を人体頭部の内部に向けて付与する頭部刺激部と、
前記物理的刺激の刺激量を制御する制御部とを備えること
を特徴とする脳機能活性化装置。
【請求項２】
前記物理的刺激は、電磁波であること
を特徴とする請求項１に記載の脳機能活性化装置。
【請求項３】
前記物理的刺激は、赤外線であること
を特徴とする請求項１に記載の脳機能活性化装置。
【請求項４】
前記物理的刺激は、近赤外線であること
を特徴とする請求項１に記載の脳機能活性化装置。
【請求項５】
前記物理的刺激は、マイクロ波であること
を特徴とする請求項１に記載の脳機能活性化装置。
【請求項６】
前記生体頭部の内部における前記物理的刺激によって変化する状態を推定する推定部をさらに備え、
前記制御部は、前記推定部の推定結果に基づいて前記物理的刺激の刺激量を制御すること
を特徴とする請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載の脳機能活性化装置。
【請求項７】
前記生体頭部の内部における前記物理的刺激によって変化する状態を計測する計測部をさらに備え、
前記制御部は、前記計測部の計測結果に基づいて前記物理的刺激の刺激量を制御すること
を特徴とする請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載の脳機能活性化装置。
【請求項８】
脳内の老人斑の凝集を実質的に妨げる又は老人斑の分解を実質的に促進する物理的刺激を人体頭部の内部に向けて付与する脳機能活性化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、脳機能を活性化させる脳機能活性化装置及び該方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
急速に高齢化が進展している我国日本は、痴呆患者数が約１５０万人いるとも言われており、そのうち約８０％が脳血管性痴呆とアルツハイマー型痴呆との２つのタイプであると言われている。脳血管性痴呆は、脳梗塞、脳出血及びくも膜下出血等の脳血管障害によって引き起こされる痴呆であり、アルツハイマー型痴呆は、脳神経細胞の変性によって引き起こされる進行性の痴呆である。
【０００３】
近年のアルツハイマー型痴呆に関する研究成果は、著しくその発症メカニズムのかなりの部分が解明されてきている（例えば、非特許文献１乃至非特許文献３参照）。現在の研究成果では、源流に最も近い原因は、脳内の老人斑の蓄積であると言われている。この老人斑は、βアミロイドと呼ばれるタンパク質が凝集したものであり、アルツハイマー型痴呆患者の多くで、理論的思考を司る前頭前野及び記憶に関連している海馬などの領域に特に蓄積している。この老人斑の蓄積により、神経細胞の活動が妨げられ、ついには神経細胞死に至るのである。βアミロイドのうちで、Ａβ４２と呼ばれる４２のアミノ酸基がペプチド結合しているタンパク質が特に毒性が強い。なお、βアミロイドをＡβやアミロイドタンパク等とも呼び、ＡβタンパクをＡβペプチドとも呼ぶ。
【０００４】
βアミロイドは、健常者においても産生されており、痴呆症状を呈する以前に脳内に蓄積していると言われている。このため、製薬メーカ等のアルツハイマー型痴呆の治療を研究している諸機関では、このβアミロイドの凝集を妨げ老人斑の形成を阻害するβアミロイド阻害薬の研究・開発が進められている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
痴呆の予防方法は、（１）栄養（食事）、（２）運動、（３）知的活動などを実施することが有効であると言われている。栄養については、低カロリー、低コレステロールの食事が望まれ、ＤＨＡ（ドコヘキサ塩酸）に富む青魚やビタミンＥの摂取がよいとされている。運動については、適度な歩行がよいとされ、最近では、バランス機能によい太極拳などもよいとされている。また、知的活動については、絵画、手芸、クロスワードパズル等がよいとされている。これは、脳内の神経細胞（ニューロン）による神経回路網を構成するシナプス結合が複雑で多数であるほど痴呆に成り難いという「予備能力仮説」（例えば、上記非特許文献１参照）を支持するものである。
【０００６】
一方、アルツハイマー型痴呆の治療薬としては、アセチルコリン系賦活薬が最も多く試みられている。アセチルコリン系賦活薬は、アルツハイマー型痴呆では、記憶や学習に関与しているアセチルコリン系の活性低下が有意に見られることから、その減少を抑制することによって症状を改善しようというものである。日本では、塩酸ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）というコリンエステラーゼ阻害薬が承認されているが、その薬効は約１年間と言われており、痴呆の進行を遅延させるものであって根治薬ではない。
【０００７】
この他、アルツハイマー型痴呆の治療薬としては、神経ペプチドに関連した薬、神経成長因子に関連した薬、抗炎症薬、ステロイド及び女性ホルモン等が試みられている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００８】
【非特許文献１】
ＲＥ．Ｔａｎｚｉ  他著（谷垣暁美  訳）「痴呆の謎を解く」文一出版、２００２
【非特許文献２】
セントジョージ・ヒスロップ「アルツハイマー病  解けてきた発症の謎」日経サイエンス、２００１年３月号
【非特許文献３】
Ｓｅｒｇｅ  Ｇａｕｔｈｉｅｒ  ａｎｄ  Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｌ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ（Ｅｄｉｔｉｏｎ）「Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｎｎｕａｌ  ２００２」Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ  Ｌｔｄ．
【非特許文献４】
北村伸「脳血管性痴呆とアルツハイマー病の治療」日医大誌、１９９９．，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，ｐｐ．２５−５５
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、承認されている治療薬があるといっても、薬物療法は、現在では医師の処方箋が必要であり、カゼ薬のように簡単に薬局で入手することはできない。また、症状が発症していない者に対し、痴呆の予防という観点から処方される薬物もない。
【００１０】
そして、２０３５年まで６５歳以上の高齢者が増加するという統計予測を考慮すると、国民医療費の抑制という点からも、痴呆症高齢者の予防及び早期改善は、非常に重要な問題である。
【００１１】
本発明は、上記事情に鑑みて為された発明であり、βアミロイドの凝集を非侵襲的に阻害することにより痴呆の予防を行い、また、脳機能を活性化させる脳機能活性化装置及び該方法を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
上述の目的を達成するために、請求項１に係る脳機能活性化装置は、脳内の老人斑の凝集を実質的に妨げる又は老人斑の分解を実質的に促進する物理的刺激を人体頭部の内部に向けて付与する頭部刺激部と、前記物理的刺激の刺激量を制御する制御部とを備えて構成される。そして、請求項８に係る脳機能活性化方法は、脳内の老人斑の凝集を実質的に妨げる又は老人斑の分解を実質的に促進する物理的刺激を人体頭部の内部に向けて付与して構成される。
【００１３】
このような構成の脳機能活性化装置及び該方法は、脳内の老人斑の凝集を実質的に妨げる又は老人斑の分解を実質的に促進する物理的刺激を生体頭部の内部に向けて付与するので、老人斑の蓄積の進行が遅延され、脳機能が活性化される。
【００１４】
請求項２に係る脳機能活性化装置は、請求項１に記載の脳機能活性化装置において、前記物理的刺激は、電磁波である。請求項３に係る脳機能活性化装置は、請求項１に記載の脳機能活性化装置において、前記物理的刺激は、赤外線である。請求項４に係る脳機能活性化装置は、請求項１に記載の脳機能活性化装置において、前記物理的刺激は、近赤外線である。そして、請求項５に係る脳機能活性化装置は、請求項１に記載の脳機能活性化装置において、前記物理的刺激は、マイクロ波である。
【００１５】
このような構成の脳機能活性化装置では、物理的刺激として、頭皮や頭蓋骨等を透過して脳内に作用し易い、電磁波、好ましくは赤外線、さらに好ましくは近赤外線、そして、マイクロ波を用いるので、非侵襲的に確実に脳内に物理的刺激を作用させることができる。
【００１６】
さらに、請求項６に係る脳機能活性化装置は、請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載の脳機能活性化装置において、前記生体頭部の内部における前記物理的刺激によって変化する状態を推定する推定部をさらに備え、前記制御部は、前記推定部の推定結果に基づいて前記物理的刺激の刺激量を制御する。
【００１７】
このような構成の脳機能活性化装置では、付与した物理量を推定し、フィードバック制御により付与する物理量を制御することができる。
【００１８】
また、請求項７に係る脳機能活性化装置は、請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載の脳機能活性化装置において、前記生体頭部の内部における前記物理的刺激によって変化する状態を計測する計測部をさらに備え、前記制御部は、前記計測部の計測結果に基づいて前記物理的刺激の刺激量を制御する。
【００１９】
このような構成の脳機能活性化装置では、付与した物理量を計測し、フィードバック制御により付与する物理量を制御することができる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明に係る実施形態を図面に基づいて説明する。
（実施形態の構成）
図１は、脳機能活性化装置の構成を示すブロック図である。図２は、脳内温度テーブルを説明するための図である。図３は、オレイン酸コレステリルの赤外吸収スペクトルを示す図である。図３の横軸は、／ｃｍ単位で表示する波数であり、その縦軸は、吸光度（ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ）である。
【００２１】
図１において、脳機能活性化装置１０は、頭部刺激部１１と、駆動部１２と、制御部１３と、記憶部１４と、表示部１５と、入力部１６とを備えて構成される。
【００２２】
頭部刺激部１１は、脳内の老人斑の凝集を実質的に妨げる又は老人斑の分解を実質的に促進する所定の物理的刺激を人体頭部１００の内部に向けて付与する部材であり、特に、光、即ち、広義の電磁波を照射する部材である。頭部刺激部１１は、本実施形態では、例えば、マイクロ波、近赤外線又は赤外線を発光する発光素子を１又は複数個備えて構成される。頭部刺激部１１は、物理的刺激が脳内の前頭前野や海馬に実質的に作用する生体の所定部位に、頭部刺激部１１から出力された物理的刺激が作用する位置に配置される。なお、頭部刺激部１１は、刺激部位１０１上又は近傍に直接的又は間接的に配置されるので、図１では、頭部刺激部１１及び刺激部位１０１は、同一の図記号●によって表されている。刺激部位１０１は、物理的刺激の種類、付与される物理的刺激の刺激量及び刺激部位１０１の個数等に応じて決定されるが、本実施形態では、前頭前野を刺激するために、額の一方側である刺激部位Ａ１０１−Ａ、眉間やや上方の額の略中央である刺激部位Ｂ１０１−Ｂ、及び、額の他方側である刺激部位Ｃ１０１−Ｃである。なお、図１では、３箇所を示しているが、これに限定されず、１箇所、２箇所又は４箇所以上の任意の個数でよい。駆動部１２は、頭部刺激部１１に接続され、頭部刺激部１１を駆動する回路である。
【００２３】
記憶部１４は、脳内温度テーブルを記憶する脳内温度テーブル記憶部１４１を備え、脳機能活性化装置１０の各部を制御する制御プログラム、制御プログラムの実行に必要なデータ、及び、制御プログラム実行中のデータ等を記憶する回路であり、例えば、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）やＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）等のメモリである。脳内温度テーブルは、図２に示すように、刺激量と頭部刺激部１１による物理的刺激によって実質的に作用を受ける脳の温度（脳内温度）との対応関係を示すルックアップテーブルであり、例えば、臨床試験によって作成されたり、頭部ファントムを利用して実験的に又はモデル計算によって作成されたりされ、予め脳機能活性化装置１０に記憶される。
【００２４】
制御部１３は、駆動部制御部１３１、刺激量演算部１３２及び脳内温度推定部１３３を備え、脳内の老人斑の凝集を実質的に妨げるように又は老人斑の分解を実質的に促進するように頭部刺激部１１によって付与される物理的刺激の刺激量、刺激時間及び刺激タイミング等を駆動部１２を介して制御する回路である。制御部１３は、例えば、マイクロプロセッサ等を備えて構成される。駆動部制御部１３１は、駆動部１２によって頭部刺激部１１のオン・オフを制御する。刺激量演算部１３２は、頭部刺激部１１のオン時間を計時し、頭部刺激部１１の単位時間当たりの出力量をオン時間に乗じて刺激量を演算する。脳内温度推定部１３３は、刺激量演算部１３２で演算された刺激量に基づいて記憶部１４の脳内温度テーブルを参照することによって脳内温度を推定する。
【００２５】
入力部１６は、電源のオン・オフ、作動開始及び作動停止等を脳機能活性化装置１０に入力する装置であり、例えば、複数の押し釦スイッチを備えて構成される。表示部１５は、入力部１６によって入力された入力内容の表示や脳機能活性化装置１０の作動状態等を表示する装置であり、例えば、液晶表示器（ＬＣＤ）や有機ＥＬ表示器等である。
【００２６】
次に、本実施形態の動作について説明する。
（実施形態の動作）
頭部刺激部１１が刺激部位１０１に配置され、入力部１６から脳機能活性化装置１０の電源のオンと作動開始とが指示されると、制御部１３の駆動部制御部１３１は、駆動部１２を介して頭部刺激部１１の駆動を開始し、そして、駆動開始を刺激量演算部１３２に通知する。こうして人体頭部１００の内側に向けて物理的刺激が開始され、脳内温度が上昇し、通常温度よりも高くなる。生体タンパク質が或る一定温度以上になると変性するという性質をβアミロイドに応用することで、物理的刺激による脳内温度の上昇によってβアミロイドの凝集を阻害する。
【００２７】
駆動開始を通知された刺激量演算部１３２は、オン時間の計時を開始し、一定時間間隔ごとに、頭部刺激部１１の単位時間当たりの出力量をオン時間に乗じて刺激量Ｃを演算する。そして、刺激量演算部１３２は、演算結果の刺激量Ｃを脳内温度推定部１３３に通知する。一定時間間隔は、単位時間当たりの刺激量が多い場合には短くし、単位時間当たりの刺激量が少ない場合にはより長くする。
【００２８】
脳内温度推定部１３３は、脳内温度テーブル記憶部１４１の脳内温度テーブルから、通知された刺激量Ｃに対応する脳内温度Ｔを検索し、検索結果の脳内温度Ｔを駆動部制御部１３１に通知する。
【００２９】
駆動部制御部１３１は、通知された脳内温度Ｔが所定値αよりも小さい場合には、そのまま駆動部１２を介して頭部刺激部１１を駆動して物理的刺激を継続する。一方、駆動部制御部１３１は、通知された脳内温度Ｔが所定値α以上である場合には、駆動部１２を介して頭部刺激部１１の駆動を停止する。所定値αは、脳内温度の上昇により脳機能を損なう温度であり、例えば、動物実験の結果を参照して臨床試験によって決定される。
【００３０】
このように動作するので、脳機能活性化装置１０は、物理的刺激によって脳内温度を上昇させ、βアミロイドの凝集を阻害することができ、また、老人斑の分解を促進することができる。その結果、脳機能活性化装置１０は、痴呆を予防し、また、脳機能を活性化することができる。さらに、物理的刺激による脳内温度Ｔの上昇を所定値α未満に抑えることができるので、脳内温度Ｔの異常上昇を引き起こすこともない。
【００３１】
なお、上述では、刺激量Ｃと脳内温度Ｔとの対応関係を示す脳内温度テーブルによって頭部刺激部１１のオン時間を制御するように構成したが、脳内温度が通常状態に戻るまでオフした後に自動的に物理的刺激を再開するように駆動部制御部１４１を構成してもよい。このように構成することによって物理的刺激を断続的に脳内に付与することができる。また、脳内温度が所定値αになった後は、一定時間ごとにオン・オフを繰り返して、脳内温度が一定範囲内で推移するように駆動部制御部１４１を構成してもよい。このように構成することによって物理的刺激を継続的に脳内に付与することができる。さらに、脳内温度が所定値αになった後は、脳内温度が略一定となる刺激量で頭部刺激部１１を駆動するように駆動部制御部１４１を構成してもよい。このように構成することによっても物理的刺激を継続的に脳内に付与することができる。要するに、脳内温度の上昇を抑制することと、βアミロイド等の物質の凝集を妨げるように、あるいは、βアミロイドから構成される老人斑を分解するように物理的刺激によって物理エネルギーを供給することとは、トレードオフの関係にあるので、駆動部制御部１４１は、脳内の安全を確保しつつより多くの物理エネルギーが供給されるように頭部刺激部１１を制御する。
【００３２】
また、上述では、脳内温度テーブルによって脳内温度Ｔを刺激量Ｃから推定するように構成したが、脳内温度Ｔを計測する計測部をさらに設けて、計測部の出力から脳内温度Ｔを得るように構成してもよい。計測部は、例えば、マイクロ波ラジオメータである（丹羽康人、丸山享子、水品静夫他「新生児脳深部温無侵襲計測におけるラジオメトリ重み関数」静岡大学電子工学研究所研究報告，１９９８，Ｖｏｌ．３３，ｐｐ１１５−１１８）。また、例えば、計測部は、計測対象に高周波磁場及び傾斜磁場を印加して計測対象から磁気共鳴信号を収集し、この磁気共鳴信号に基づいて計測対象の温度を計測する装置でもよい。この装置は、水プロトンの化学シフトが温度依存性を示すことを利用して磁気共鳴現象から温度を計測するものである。これら計測部は、何れも非侵襲で脳内温度を計測することができる。
【００３３】
ここで、上述の物理的刺激としては、例えば、生体に対して透過性を持ち、そして、作用部位の温度を上昇させる赤外線、特に高い透過性を持つ近赤外線が利用される。これら波長帯域の光は、生体の主成分である水と血中のヘモグロビンにほとんど吸収されないため、生体に対して透過性を持つ。この近赤外線を利用する場合では、頭部刺激部１１は、例えば、波長約８００ｎｍ〜約１０００ｎｍの近赤外線を発光する発光ダイオードや半導体レーザである。
【００３４】
また、上述の物理的刺激としては、体内深部まで到達し得、そして、作用部位の温度を上昇させるマイクロ波でもよい。
【００３５】
さらに、上述の物理的刺激としては、生体に対して透過性を持つ赤色光が利用される。赤色光は、作用部位の温度を上昇させるだけでなく、コレステロールを分解することができる。コレステロールは、脂肪酸と結合することによってコレステロールエステルとなり、動脈内壁に蓄積し、動脈硬化や心筋梗塞を誘発する。一般に、物質は、固有振動数を持ち、その固有振動数に一致する外力が加えられた場合に共振することが知られている。図３は、オレイン酸コレステリルの赤外吸収スペクトルを示す図であるが、この図３に示すように、コレステロールと脂肪酸を繋ぐエステル結合は、５．７５μｍの伸縮振動モードを持つため、コレステロールエステルは、この波長で大きな吸収ピークを持っている。このため、このピークに相当する波長の電磁波を照射することによってコレステロールエステル結合が切断される。例えば、パワー密度１．５ｍＷ、ピーク波長５．７５μｍの自由電子レーザの照射により、正常組織を傷つけることなく、即ち、周辺組織の変性を誘発することなく、コレステロールエステル結合のみを除去することができる（例えば、栗津邦男著「コレステロール分解」光産業技術動向調査書，２００２，ｐｐ．４８２−４８３参照）。このように、或る波長の電磁波を照射した際に、物質の結合力がその電磁波のエネルギーよりも小さい場合には、その結合が分離され、物質の凝集が妨げられる。
【００３６】
一方、コレステロールは、アルツハイマー型痴呆と関係しており、コレステロールを低減させるスタチン等の高脂血症薬の服用により痴呆症状が改善されると報告されている（例えば、非特許文献３、及び、柳澤勝彦著「コレステロールとアルツハイマー病」、第２６回医学会総会学術講演要旨，２００３，ｐｐ．５４参照）。また、スタチンのコレステロール低減作用によりβアミロイドの産生・凝集の抑制に効果があるとする報告もある（上記、柳澤勝彦著「コレステロールとアルツハイマー病」、第２６回医学会総会学術講演要旨，２００３，ｐｐ．５４参照）。これによれば、βアミロイドは、神経細胞膜に存在するβアミロイド前駆タンパク（ＡＰＰと呼ばれる）から、酵素タンパクのβセレクターゼの“はさみ”の機能により細胞外へ切出されるので、細胞膜に過剰なコレステロールが存在することによりＡＰＰから多量のβアミロイドが切出されて凝集を促進する、というβアミロイドの産生・凝集へのコレステロールの間接的促進効果仮説が立てられている。
【００３７】
このような研究事実から、赤色光を用いることにより、βアミロイドへの直接的な温熱効果やコレステロールの分解による間接的な効果によって、βアミロイドの産生・凝集を抑制することができ、痴呆の予防又は脳機能を活性化を図ることができる。
【００３８】
また、以上の光、即ち、広義の電磁波を用いることにより、非侵襲的に脳内に作用させることができる。
【００３９】
そして、上述の実施形態にさらに光線力学療法を用いてもよい。光線力学療法は、病巣を構成する細胞に親和性を持ち且つ光に反応して活性化する光感受性物質を投与し、病巣に到達した光感受性物質に光を照射することによってこの光感受性物質を活性化させて病巣を選択的に破壊する治療法である（例えば、田村守著「光による医学診断」共立出版、２００１）。βアミロイド又は老人斑に親和性を持つ光感受性物質を投与して赤色光や赤外線を照射することによって光感受性物質を活性化し、βアミロイドの産生・凝集を抑制し、そして、老人斑の分解を促進する。
【００４０】
【発明の効果】
以上説明したように、請求項１に係る脳機能活性化装置及び請求項８に係る脳機能活性化方法は、脳内の老人斑の凝集を実質的に妨げる又は老人斑の分解を実質的に促進する物理的刺激を生体頭部の内部に向けて付与するので、老人斑の蓄積の進行が遅延され、脳機能が活性化される。
【００４１】
請求項２に係る脳機能活性化装置乃至請求項５に係る脳機能活性化装置は、請求項１に記載の発明の効果に加えて、物理的刺激として、頭皮や頭蓋骨等を透過して脳内に作用し易い、電磁波、好ましくは赤外線、さらに好ましくは近赤外線、そして、マイクロ波を用いるので、非侵襲的に確実に脳内に物理的刺激を作用させることができる。
【００４２】
さらに、請求項６に係る脳機能活性化装置は、請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載の発明の効果に加えて、付与した物理量を推定し、フィードバック制御により付与する物理量を制御することができる。また、請求項７に係る脳機能活性化装置は、請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載の発明の効果に加えて、付与した物理量を計測し、フィードバック制御により付与する物理量を制御することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】脳機能活性化装置の構成を示すブロック図である。
【図２】脳内温度テーブルを説明するための図である。
【図３】オレイン酸コレステリルの赤外吸収スペクトルを示す図である。
【符号の説明】
１０  脳機能活性化装置
１１  頭部刺激部
１２  駆動部
１３  制御部
１４  記憶部
１０１  刺激部位
１３１  駆動部制御部
１３２  刺激量演算部
１３３  脳内温度推定部
１４１  脳内温度テーブル記憶部
【図１】
2004321249.tif 000003
【図２】
2004321249.tif 000004
【図３】
2004321249.tif 000005