(57)【要約】      （修正有）【課題】被検体で特定軟組織の厚さを調節して血液及び細胞間質液の量を変化させ、その流動液の変化量に該当する差吸収スペクトルを利用して非侵襲的に血液成分濃度を測定するための方法を提供する。【解決手段】（ａ）被検体の測定しようとする特定部位の厚さを変化させ、変化された各厚さで測定された吸収スペクトルの第１差吸収スペクトル及び実測された特定血液成分の濃度を利用して統計モデルを樹立する段階と、（ｂ）統計モデルに基づいて、被検体の特定部位で測定された第２差吸収スペクトルから血液成分を予測する段階と、よりなる。これにより、細胞外部流動液の影響を増大させ、かつ特定血液成分測定に対する妨害または干渉要因を除去できるのでさらに正確に血液成分の濃度を予測できる。【選択図】図１
2004283585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）被検体の測定しようとする特定部位の厚さを変化させ、変化された各厚さで測定された吸収スペクトルの第１差吸収スペクトル及び実測された特定血液成分の濃度を利用して前記血液成分に対する統計モデルを樹立する段階と、
（ｂ）前記統計モデルに基づいて、前記被検体の特定部位で測定された第２差吸収スペクトルから該当血液成分の濃度を予測する段階と、
を含むことを特徴とする非侵襲的血液成分濃度の測定方法。
【請求項２】
前記（ａ）段階は、
（ａ１）特定個人の測定しようとする特定部位に対する過度圧力に該当する初期厚さを決定する段階と、
（ａ２）前記初期厚さよりも厚くして前記特定部位の厚さを第１厚さに調整し、前記特定部位に対する第１吸収スペクトルを測定する段階と、
（ａ３）前記第１厚さよりも厚くして前記特定部位の厚さを第２厚さに調整し、前記特定部位に対する第２吸収スペクトルを測定する段階と、
（ａ４）前記第１及び第２吸収スペクトルの第１差吸収スペクトルを生成する段階と、
（ａ５）前記（ａ２）ないし（ａ４）段階を実測された前記血液成分に対するＫ個の濃度別に反復して行う段階と、
（ａ６）前記（ａ５）段階で得られる前記Ｋ個の第１差吸収スペクトル及び前記実測濃度を利用して多変量統計分析により前記血液成分に対する統計モデルを樹立する段階と、
からなることを特徴とする請求項１に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定方法。
【請求項３】
前記（ｂ）段階は、
（ｂ１）前記初期厚さよりも厚くして前記特定部位の厚さを第１厚さに調整し、前記特定部位に対する第３吸収スペクトルを測定する段階と、
（ｂ２）前記第１厚さよりも厚くして前記特定部位の厚さを第２厚さに調整し、前記特定部位に対する第４吸収スペクトルを測定する段階と、
（ｂ３）前記第３及び第４吸収スペクトルの第２差吸収スペクトルを生成する段階と、
（ｂ４）前記（ｂ３）段階で生成される第２差吸収スペクトルと前記統計モデルとを利用して前記血液成分の濃度を予測する段階と、
からなることを特徴とする請求項２に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定方法。
【請求項４】
前記初期厚さと第１厚さとの間の増加幅は０．２ｍｍ以下であることを特徴とする請求項３に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定方法。
【請求項５】
前記第１厚さと第２厚さとの間の増加幅は０．１ないし０．３ｍｍであることを特徴とする請求項３に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定方法。
【請求項６】
前記（ａ）段階は、
（ａ１）特定個人の測定しようとする特定部位に対する過度圧力に該当する初期厚さを決定する段階と、
（ａ２）前記初期厚さよりも厚くして前記特定部位の厚さを第１厚さに調整して所定時間待つ段階と、
（ａ３）さらに厚くして前記特定部位の厚さを第２厚さに調整し、前記特定部位に対する第１吸収スペクトルを測定する段階と、
（ａ４）さらに厚くして前記特定部位の厚さを第３厚さに調整し、前記特定部位に対する第２吸収スペクトルを測定する段階と、
（ａ５）前記第１及び第２吸収スペクトルの第１差吸収スペクトルを生成する段階と、
（ａ６）前記（ａ２）ないし（ａ５）段階を実測された前記血液成分に対するＫ個の濃度別に反復して行う段階と、
（ａ７）前記（ａ６）段階で得られる前記Ｋ個の第１差吸収スペクトル及び前記実測濃度を利用して多変量統計分析により前記血液成分に対する統計モデルを樹立する段階と、
からなることを特徴とする請求項１に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定方法。
【請求項７】
前記（ｂ）段階は、
（ｂ１）前記初期厚さよりも厚くして前記特定部位の厚さを第１厚さに調整して所定時間待つ段階と、
（ｂ２）さらに厚くして前記特定部位の厚さを第２厚さに調整し、前記特定部位に対する第３吸収スペクトルを測定する段階と、
（ｂ３）さらに厚くして前記特定部位の厚さを第３厚さに調整し、前記特定部位に対する第４吸収スペクトルを測定する段階と、
（ｂ４）前記第３及び第４吸収スペクトルの第２差吸収スペクトルを生成する段階と、
（ｂ５）前記（ｂ４）段階で生成される第２差吸収スペクトル及び前記統計モデルを利用して前記血液成分の濃度を予測する段階と、
からなることを特徴とする請求項６に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定方法。
【請求項８】
前記所定時間は３０ないし１８０秒であることを特徴とする請求項７に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定方法。
【請求項９】
前記第１厚さと第２厚さとの間の増加幅は０．０５ないし０．２ｍｍであることを特徴とする請求項７に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定方法。
【請求項１０】
第２厚さと第３厚さとの間の増加幅は０．１ないし０．３ｍｍであることを特徴とする請求項７に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法を実行するためのプログラムが記載された、コンピュータで再生できる記録媒体。
【請求項１２】
光を発生させる光源部と、
前記光源部で発生した光の波長を分光する分光部と、
特定個人の測定しようとする特定部位に挿入され、前記分光部で分光された光を前記特定部位に伝達して照射した後、前記特定部位を透過した光を集め、前記特定部位に印加される圧力によって特定部位の厚さを調節して前記特定部位を固定させる人体機器インターフェース部と、
前記人体機器インターフェース部に固定された特定部位から透過される光から第１及び第２吸収スペクトルを検出する検出部と、
前記人体機器インターフェース部に圧力を印加して前記特定部位の厚さを変化させ、前記検出部から検出される変化された各厚さで測定された第１及び第２吸収スペクトルの第１差吸収スペクトル及び実測された特定血液成分の濃度を利用して樹立された前記血液成分に対する統計モデルに基づいて、前記特定部位で測定された第２差吸収スペクトルから該当血液成分の濃度を予測する信号処理部と、
を含むことを特徴とする非侵襲的血液成分濃度の測定装置。
【請求項１３】
前記信号処理部は、実測された前記血液成分に対する濃度に対応して、前記特定部位に対する過度圧力に該当する厚さよりも厚くして前記特定部位を第１厚さ及び第２厚さに調整し、第１及び第２厚さで前記特定部位から測定された第１及び第２吸収スペクトルとの第１差吸収スペクトルを獲得し、Ｋ個の第１差吸収スペクトル及び前記実測された濃度対に対して多変量統計分析を行って前記血液成分に対する統計モデルを樹立することを特徴とする請求項１２に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定装置。
【請求項１４】
前記信号処理部は、厚さを変化させて前記特定部位を第１厚さ及び第２厚さに調整し、第１及び第２厚さで前記特定部位から測定された第３及び第４吸収スペクトルとの第２差吸収スペクトルを獲得し、前記統計モデルに基づいて前記血液成分の濃度を予測することを特徴とする請求項１３に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定装置。
【請求項１５】
初期厚さと第１厚さとの間の増加幅は０．２ｍｍ以内であることを特徴とする請求項１４に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定装置。
【請求項１６】
第１厚さと第２厚さとの間の増加幅は０．１ないし０．３ｍｍであることを特徴とする請求項１４に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定装置。
【請求項１７】
前記信号処理部は、実測された前記血液成分に対する濃度に対応して、前記特定部位に対する過度圧力に該当する厚さよりも厚くして前記特定部位を第１厚さに調整して所定時間待った後、さらに厚くして前記特定部位を第２厚さ及び第３厚さに調整し、第２及び第３厚さで前記特定部位から測定された第１及び第２吸収スペクトルとの第１差吸収スペクトルを獲得し、Ｋ個の第１差吸収スペクトル及び前記実測された濃度対に対して多変量統計分析を行って前記血液成分に対する統計モデルを樹立することを特徴とする請求項１２に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定装置。
【請求項１８】
前記信号処理部は、厚さを変化させて第２及び第３厚さで前記特定部位から測定された第３及び第４吸収スペクトルとの第２差吸収スペクトルを獲得し、前記統計モデルに基づいて前記血液成分の濃度を予測することを特徴とする請求項１７に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定装置。
【請求項１９】
第１厚さと第２厚さとの間の増加幅は０．０５ないし０．２ｍｍであることを特徴とする請求項１８に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定装置。
【請求項２０】
第２厚さと第３厚さとの間の増加幅は０．１ないし０．３ｍｍであることを特徴とする請求項１８に記載の非侵襲的血液成分濃度の測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は非侵襲的血液成分測定に係り、特に被検体で特定軟組織の厚さを調節して血管中の血液及び細胞間質液の量を変化させ、その変化量に該当する差吸収スペクトルを利用して非侵襲的に血液成分の濃度を測定するための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近生活環境が大きく改善され、かつ生活の質が良くなるにつれて個人の健康への関心が高まりつつある。その結果、随時個人の健康状態を容易に点検できる家庭用医療機器の開発に多くの研究が進められており、新製品が続々開発されつつある。正常人の場合、生体内に存在する体液が有機的に循環及び調節されつつその量が一定の範囲内で維持されるようになっている。体液には血液、尿、間質液、汗、唾液などの成分があり、特に血液、尿（糖、蛋白質）などの体液内の成分の濃度は健康状態を知らせる非常に重要な変数である。また、血液内に存在するグルコース、ヘモグロビン、ビリルビン、コレステロール、アルブミン、クレアチニン、蛋白質、尿素などの濃度測定は重要な対象となる。
【０００３】
しかし、生体がいかなる疾患にかかれば体液成分の組成でも量に変化が起きて危険な状況に直面する可能性がある。例えば、正常人の血糖濃度は食前に８０ｍｇ／ｄｌ程度であり、食後に１２０ｍｇ／ｄｌ程度であるが、生体はこのような血糖濃度を維持するために食前または食後にすい臓で適正量のインシュリンを分泌して肝及び骨格筋細胞に吸収させる。ところで、疾患的原因やその他の原因によりすい臓から正常糖維持に必要なだけのインシュリンが生産されない場合、血液内に過多のグルコースが存在するようになり、これによって心臓及び肝疾患、動脈硬化症、高血圧、白内障、網膜出血、神経損傷、聴力損失、視力減退などが現れる恐れがあり、さらには死亡してしまうこともありうる。このような極端的な結果が現れる前に生体内の体液成分の変化を測定することは重要な技術的課題である。
【０００４】
体液成分の濃度測定方式は、対象物質の一部を直接採取して測定する侵襲的方式と、対象物質を採取せずに測定する非侵襲的方式とがあるが、侵襲的方式が有するいろいろな問題点ゆえに非侵襲的に体液成分を容易に診断できる技術開発が進みつつある。既存の体液成分、例えば血糖の測定は、血液を採取して診断試薬と反応させ、これを臨床分析機器を利用するか、または試薬と反応したテストストリップの変色などを定量化して行っている。しかし、かかる血液の採取は、毎日検査しなければならない場合に糖尿病患者が大きな苦痛を感じ、疾病に感染する恐れも高まり、また連続的なモニターが難しくて緊急時に対応し難くなる。また、ストリップや試薬の場合、消耗品を多量に使用せねばならないためにユーザーには経済的に負担となり、環境汚染物質であるために処理時に問題となる。したがって、糖尿病患者の血糖調節や正常人の健康診断のために血液を採取することなく、また、ストリップや消耗品なしに血糖濃度を診断できる技術の開発が要求されている。このような目的をなすために非採血式血糖測定方法が多く研究されつつあるが、まだ商業化された機器は発売されていない。
【０００５】
一方、生体内の体液成分の濃度を測定するために使われる分光学的方法は、大部分生体組織の一部に可視光線及び近赤外線（ＮＩＲ）波長領域の光を照射し、これから反射されるか、または透過されて出る光を検出する方式であって、主にスペクトルを測定して濃度を推定している。特定目的物の成分濃度を推定するためには測定しようとする成分に最もよく感応する波長はもちろん、干渉物質が与える影響を効果的に相殺できる帯域の基準光源を必要とする。また、測定しようとする成分は、体液中、特に血液内に存在する濃度が非常に低く、生体組織及び血液では光の吸収影響よりは散乱効果が非常に大きいために検出される信号が微弱でこの信号を増幅させるための方法を必要とする。また、生体内に存在する有機物は絶えず流れているので測定時間が速くて初めて正確な成分濃度を測定できる。これと同時に、人体に照射される全体平均エネルギーは人体組織に損傷を与える範囲を超えてはならないことを考慮しなければならない。特に、７００〜２５００ｎｍの近赤外線領域ではグルコースに対する吸収バンドが広く分布されており、大きな水の背景スペクトルに比べて吸収されるグルコースの最大値が相対的に小さいために小さな信号対雑音比（ＳＮＲ）を有するので正確な濃度測定に多くの難しさがある。
【０００６】
前記のような生体内の体液成分濃度測定方法に関する従来技術としては、特許文献１ないし特許文献５がある。特許文献１は、散乱反射率を測定して血糖を予測する方法を開示するが、この時に使われる１６００ｎｍまたは２１００ｎｍ帯域の散乱反射光の有効経路長さがそれぞれ０．７、０．０７ｍｍ程度に過ぎないために生体内の情報をほとんど得ることができない。特許文献２は、７００ないし１３００ｎｍの近赤外線波長領域を使用するために人体の透過性は優秀であるが、グルコースの吸収が非常に少ないためにグルコース特性が現れない。特許文献３は、可視光線や近赤外線を指に照射し、指を掴んだり解いたりする動作により脈拍を調節することによって赤血球のグルコース濃度を変えることによって散乱特性が変わるという点を利用する。しかし、散乱特性はグルコース以外の他の要因によっても大きく変わるだけでなく波長の特性がないために血糖を測定するのには適していない。特許文献４は、音響光学素子を使用して発生した光を利用し、これを生体に照射するる時に生体組織の体積を変化させてこれらの間の差吸光度を計算することによって血液成分の濃度を予測する方法を開示する。特許文献５は、圧力カフスを使用して指などの血液の体積を変化させて変化前後のスペクトルを測定かつ比較することにより血糖を測定する方法を開示する。しかし、特許文献４及び特許文献５に開示された方式によれば、血液中に存在する糖の濃度を測定する必要があるが、人体は個人別かつ測定する特定部位によって完全に異なる生体特性を有するため、個人別かつ特定部位に適した組織または血液の体積変化量を決定する過程が面倒であり、その結果、測定の正確度及び再現性が落ちる問題点がある。
【特許文献１】米国特許第５，３７９，７６４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０７７，４７６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２１３，９５２号明細書
【特許文献４】米国特許第５，３７２，１３５号明細書
【特許文献５】米国特許第６，１１３，５４１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明が解決しようとする技術的課題は、被検体で特定軟組織の厚さを調節して血液及び細胞間質液の量を変化させ、その流動液の変化量に該当する差吸収スペクトルを利用して非侵襲的に血液成分濃度を測定するための方法を提供するところにある。
【０００８】
本発明が解決しようとする他の技術的課題は、前記非侵襲的血液成分濃度の測定方法を実現するのに最も適した装置を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記技術的課題を解決するために本発明による非侵襲的血液成分濃度の測定方法は、（ａ）被検体の測定しようとする特定部位の厚さを変化させ、変化された各厚さで測定された吸収スペクトルの第１差吸収スペクトル及び実測された特定血液成分の濃度を利用して前記血液成分に対する統計モデルを樹立する段階と、（ｂ）前記統計モデルに基づいて、前記被検体の特定部位で測定された第２差吸収スペクトルから該当血液成分を予測する段階と、を含む。
【００１０】
前記他の技術的課題を解決するために本発明による非侵襲的血液成分濃度の測定装置は、光を発生させる光源部と、前記光源部で発生した光の波長を分光する分光部と、特定個人の測定しようとする特定部位に挿入され、前記分光部で分光された光を前記特定部位に伝達して照射した後、前記特定部位を透過した光を集め、前記特定部位に印加される圧力によって特定部位の厚さを調節して前記特定部位を固定させる人体機器インターフェース部と、前記人体機器インターフェース部に固定された特定部位から透過される光から第１及び第２吸収スペクトルを検出する検出部と、前記人体機器インターフェース部に圧力を印加して前記特定部位の厚さを変化させ、前記検出部から検出される変化された各厚さで測定された第１及び第２吸収スペクトルの第１差吸収スペクトル及び実測された特定血液成分の濃度を利用して樹立された前記血液成分に対する統計モデルに基づいて、前記特定部位で測定された第２差吸収スペクトルから該当血液成分を予測する信号処理部と、を含む。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、特定軟組織に過度圧力以下の圧力に該当する厚さで、厚さ変化による細胞外部の流動液の変化量に該当する第１差吸収スペクトルを利用して統計モデルを樹立し、第２差吸収スペクトル及び統計モデルを利用して特定血液成分を予測することによって細胞外部流動液の影響を増大させ、かつ特定血液成分測定に対する妨害または干渉要因を除去できるのでさらに正確に血液成分の濃度を予測できる。
【００１２】
また、個人別に相異なる過度圧力に該当する厚さを決定してこれを基準として統計モデルを樹立することによって個人別測定条件の数値化を可能にする。また、流動液の効果だけを分離できるので正確な濃度推定が可能なだけでなく、軟組織に印加される圧力を大きい側から小さな側に変化させて組織の移動よりは流動液を移動させるために、スペクトル測定の再現性が良好であるという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、添付された図面を参照して本発明の望ましい一実施例について詳細に説明する。
【００１４】
人体の７３％は水よりなっており、そのうち１／３は細胞外の水であり、２／３は細胞内の水である。細胞外の水は細胞間質液が３／４を占め、血しょうが１／４を占める。人体において血糖の濃度は血液中に存在する糖の濃度を意味するが、毛細血管内の血糖と細胞間質液の糖とはその濃度がほぼ同一である。本発明は、このような細胞間質液及び血しょうに含まれた糖の特性に着目したものである。
【００１５】
図１は、本発明による非侵襲的血液成分濃度の測定装置の一実施例の構成を示すブロック図であって、光源部１１０、分光部１２０、人体機器インターフェース部１３０、検出部１４０、信号処理部１５０、保存部１６０及び表示部１７０よりなる。ここで、人体機器インターフェース部１３０、検出部１４０、信号処理部１５０、保存部１６０及び表示部１７０は一体型に具現されるか、そのうち一部の構成要素だけ一体型に具現される。
【００１６】
図１を参照すれば、光源部１１０は例えばタングステンハロゲンランプよりなり、所定波長帯域の光を発生し、分光部１２０は光源部１１０から発生する光を分光する。人体機器インターフェース部１３０は分光部１２０で分光された光を被検体、すなわち、人体の特定部位に伝達して照射した後、人体を透過した光を集めて検出部１４０に提供する。人体機器インターフェース部１３０は特定個人の測定しようとする特定部位に挿入され、特定部位に印加される圧力によって特定部位の厚さを調節しかつ人体の特定部位を固定できるように構成されている。
【００１７】
検出部１４０は、人体機器インターフェース部１３０に固定された特定部位から透過される第１ないし第４吸収スペクトルを検出して信号処理部１５０に提供する。信号処理部１５０には本発明による非侵襲的血液成分濃度の測定方法を行えるプログラムが記録されており、特定血液成分の濃度を算出できる統計モデルがこのプログラムにより樹立されて内蔵される。信号処理部１５０は、人体機器インターフェース部１３０から検出部１４０を通じて得られた特定軟組織の各厚さでの吸収スペクトルを測定して厚さ変化量に対応する第１及び第２差吸収スペクトルを発生させ、内蔵された統計モデルを利用して第１差吸収スペクトルに対応する特定血液成分の濃度を予測する。これについては図３ないし図５を参照して後述する。
【００１８】
保存部１６０は信号処理部１５０の処理結果を保存し、表示部１７０は信号処理部１５０の処理結果、予測される特定血液成分の濃度を表示して検査者及び／または被検使者に知らせる。
【００１９】
図２Ａ及び図２Ｂは、図１の人体機器インターフェース部１３０の形態及び細部的な構成を示す図面であって、人体機器インターフェース部１３０は被検体の特定軟組織を挿入できる形態、望ましくは図２Ａに図示されたように「コ」状になっており、図２Ｂに図示されたように特定軟組織を固定し、かつその厚さを調節できる固定／加圧部材２５０を含む。これをより細部的に説明すれば次の通りである。
【００２０】
図２Ｂを参照すれば、人体機器インターフェース部１３０は、分光部１２０から提供される光を伝送するビームガイド部２１０、人体の特定部位２２０から出る光を集める受光部２３０、受光部２３０に取り付けられている支持部２４０、人体の特定部位２２０をビームガイド部２１０及び受光部２３０により固定し、人体の特定部位２２０に印加される圧力を調節して人体の特定部位２２０の厚さを変化させる固定／加圧部材２５０よりなる。
【００２１】
固定／加圧部材２５０を図２Ｂ及び図２Ｃを参照してさらに細部的に説明すれば、固定／加圧部材２５０において第１部材２５０ａはビームガイド部２１０と結合されるように設置され、第２部材２５０ｂは支持部２４０を通じて受光部２３０と結合されるように設置され、第３部材２５０ｃの固定板２５０ｃ_１は第１部材２５０ａにねじ結合され、ねじ型ハンドル２５０ｄと結合される第３部材２５０ｃの移動板２５０ｃ_２は第２部材２５０ｂにねじ結合される。ねじ型ハンドル２５０ｄを操作することにより移動板２５０ｃ_１と結合された第２部材２５０ｂが上下に動いて人体の特定部位２２０に印加される圧力が調節される。このように、固定／加圧部材２５０において特定部位２２０に対する圧力は、ねじ型ハンドル２５０ｄを操作することにより調節され、これにより特定部位２２０の厚さが調節できる。この原理は通常的なリニアーモータまたはリードスクリューの原理と同一である。
【００２２】
図３は、本発明による非侵襲的血液成分濃度の測定方法の第１実施例を説明するフローチャートであって、統計モデル樹立段階（３１０）及び血液成分測定段階（３２０）よりなる。
【００２３】
図３を参照すれば、統計モデル樹立段階（３１０）において３１１段階では特定個人の特定軟組織に対する所定の過度圧力に該当する最大の厚さを決定する。過度圧力は特定血液成分を測定しようとする特定軟組織の初期厚さを決定するためのものであって、過度圧力に該当する最大の厚さ、すなわち、初期厚さは個人別かつ特定部位別に別々に測定される。これについて図５を参照して後述する。
【００２４】
３１２段階では、人体機器インターフェース部１３０を制御して特定軟組織の初期厚さよりも所定の厚さだけ厚くして第１厚さに設定した後、特定軟組織に、特定血液成分に対して特異性を有する特定波長帯域の光を照射して特定軟組織から透過される光を提供して第１吸収スペクトルを測定する。ここで、特定軟組織は手の親指と人差し指との間の皮膜（Ｗｅｂ、以下ウェブ）、耳、耳朶、鼻、唇など多様な部位になりうる。特定軟組織に照射される波長帯域は測定しようとする血液成分によって変わり、血液成分がグルコースである場合に１１００ないし２５００ｎｍであることが望ましい。この時、初期厚さから第１厚さへの厚さ増加幅は約０．２ｍｍ以下が望ましい。
【００２５】
３１３段階では、軟組織の厚さをさらに厚くして第２厚さにした後、特定軟組織に特定波長帯域の光を照射して特定軟組織から透過される光を提供して第２吸収スペクトルを測定する。この時、第１厚さから第２厚さへの厚さ増加幅は約０．１ないし０．３ｍｍが望ましい。
【００２６】
３１４段階では、前記３１２及び３１３段階で得られた第１及び第２吸収スペクトルの第１差吸収スペクトルを獲得する。このように得られる第１差吸収スペクトルでは特定血液成分測定において妨害または干渉の要因となる細胞内の水や脂肪など人体の組織によるスペクトルが除去されている。すなわち、被検体の特定血液成分と関係ない要因により引き起こされる誤差が第１及び第２吸収スペクトルのいずれにも含まれているため、これら誤差は第１及び第２吸収スペクトルから除去される。例えば、被検体の体温、組織の水和物及び骨、軟骨またはコラーゲンなどは生体成分の光学的測定に影響を及ぼすが、生体成分自体とは直接的な関係がない要因である。したがって、第１吸収スペクトル及び第２吸収スペクトルから除去することによってこれら要因による誤差も除去される。図８は、特定軟組織の一例としてウェブの厚さを１．７ｍｍ（ラインｎｄ１７１（親指に近い位置）、ｎｄ１７２（ウェブの中間位置）、ｎｄ１７３（人差し指に近い位置））及び１．９ｍｍ（ラインｎｄ１９１（親指に近い位置）、ｎｄ１９２（ウェブの中間位置）、ｎｄ１９３（人差し指に近い位置））に調整し、ウェブの各位置に対して第１及び第２吸収スペクトルと第１差吸収スペクトルとの例を示すグラフである。一方、前記３１４段階で得られる第１差吸収スペクトルに対してはＭＣ（Ｍｅａｎ Ｃｅｎｔｅｒｉｎｇ）、ＭＳＣ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）、ＰＳ（Ｐａｒｔｉａｌ Ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ）などの前処理過程を経ることが望ましい。特に、ＰＳでは第１差吸収スペクトルの全体データのうち特定波長領域、例えば吸収度の高い波長領域についてのみスムージングを行い、残りの部分については元来のデータをそのまま使用する。
【００２７】
３１５段階では、前記特定個人の血液を直接採取して得られる特定血液成分の実測濃度別に前記３１２段階ないし３１４段階を反復して行って得られるＫ個の第１差吸収スペクトル及び実測濃度対に対して多変量統計分析を行って統計モデルを樹立する。これをより細部的に説明する。
【００２８】
まず、Ｋ個の第１差吸収スペクトルは次の数式１のように表すことができる。
【００２９】
【数１】
2004283585.tif 000003
【００３０】
ここで、一つの第１差吸収スペクトルＡｉは測定する波長帯域でｎ個の波長λｉｎでの吸収度Ａλｉｎをマトリックス形態に表現できる。
【００３１】
このように得られたＫ個の第１差吸収スペクトル及び実測濃度対に対して多変量統計分析、例えば主成分回帰分析または部分最小二乗回帰分析などを利用して特定被検体に対する該当血液成分の濃度Ｃを算出するための統計モデルを次の数式２のように樹立する。
【００３２】
【数２】
2004283585.tif 000004
【００３３】
すなわち、前記数式２において各波長での吸収度Ａλｉｎに対する係数β１ないしβｎを多変量統計分析によって求めることである。
【００３４】
前記３１５段階で樹立された特定個人の統計モデルは、本発明による非侵襲式血液成分濃度の測定装置において信号処理部１５０に保存される。
【００３５】
血液成分測定段階（３２０）において、３２１ないし３２３段階では前記３１２ないし３１４段階と同様に、特定軟組織を第１厚さに設定した場合に特定軟組織から測定される第３吸収スペクトルと、特定軟組織を第２厚さに設定した場合に特定軟組織から測定される第４吸収スペクトルとの第２差吸収スペクトルを得る。
【００３６】
３２４段階では、前記３２３段階で得られた第２差吸収スペクトル及び前記３１５段階で樹立された統計モデルを利用して特定血液成分の濃度を求めうる。すなわち、第２差吸収スペクトルから得られるＡλｉ１ないしＡλｉｎの値を前記数式２に代入すれば濃度Ｃを求めうる。
【００３７】
ここで、前記第１厚さ及び第２厚さはいずれも過度圧力よりも低い圧力が印加された場合に調節される厚さである。
【００３８】
図４Ａないし図４Ｂは、本発明の第２実施例による非侵襲的血液成分濃度の測定方法を説明するフローチャートであって、統計モデル樹立段階（４１０）及び血液成分測定段階（４２０）よりなる。
【００３９】
図４Ａないし図４Ｂを参照すれば、統計モデル樹立段階（４１０）において４１１段階では前記３１１段階と同様に特定個人の特定軟組織に対する過度圧力に該当する最大厚さ、すなわち、初期厚さを決定する。
【００４０】
４１２段階では、人体機器インターフェース部１３０を制御して特定軟組織の初期厚さを所定量だけ厚くして第１厚さにした後、所定時間待つ。ここで厚さの増加幅は約０．２ｍｍ以下が望ましく、待つ安定化時間は約３０〜１８０秒が望ましい。
【００４１】
４１３段階ではさらに厚くして第２厚さに設定する。以後、特定軟組織に特定波長帯域の光を照射して特定軟組織から透過される第１吸収スペクトルを測定する。ここで第１厚さから第２厚さへの増加幅は約０．０５ないし０．２ｍｍが望ましい。
【００４２】
４１４段階では、特定軟組織の厚さを第３厚さに厚くした後、特定軟組織に特定波長帯域の光を照射して特定軟組織から反射または透過される光を提供して第２吸収スペクトルを測定する。この時、特定軟組織の厚さ増加幅は約０．１ないし０．３ｍｍが望ましい。
【００４３】
４１５段階では、前記４１３及び４１４段階で得られた第１及び第２吸収スペクトルの第１差スペクトルを獲得する。
【００４４】
４１６段階では、前記特定個人の血液を直接採取して得られる特定血液成分の実測濃度別に前記４１２段階ないし４１５段階を反復して行って得られるＫ個の第１差吸収スペクトル及び実測濃度対に対して前記第１実施例と同じ方法で多変量統計分析を行って統計モデルを樹立する。
【００４５】
血液成分測定段階（４２０）において、４２１ないし４２４段階では、前記４１２ないし４１５段階と同様に特定軟組織を第１厚さに設定した後、一定時間経過後に第２厚さに設定した場合に特定軟組織から測定される第３吸収スペクトルと、特定軟組織を第３厚さに設定した場合に特定軟組織から測定される第４吸収スペクトルとの第２差吸収スペクトルを得る。
【００４６】
４２５段階では、前記４２４段階で得られた第２差吸収スペクトル及び前記４１６段階で樹立された統計モデルを利用して特定血液成分の濃度を求めうる。すなわち、第２差吸収スペクトルから得られるＡλｉ１ないしＡλｉｎの値を前記数式２に代入すれば濃度Ｃを求めうる。
【００４７】
ここで、前記第１ないし第３厚さはいずれも過度圧力以下の圧力が印加された場合に調節される厚さである。
【００４８】
図３及び図４Ａないし図４Ｂに開示された非侵襲的血液成分濃度の測定方法は、光源の波長領域を変化させる場合、グルコースだけでなくヘモグロビン、コレステロール、薬品及びその他分析剤にも適用できる。
【００４９】
図５は、図３及び図４Ａないし図４Ｂにおいて３１１段階及び４１１段階を細部的に説明するフローチャートである。ここでは説明の便宜のために特定軟組織として手のウェブを一例として挙げる。
【００５０】
図５を参照すれば、５１１段階では人体機器インターフェース部１３０を制御してウェブを加圧してその厚さを第１厚さ、例えば１．５ｍｍから第２厚さ、例えば２．２ｍｍまで所定単位、例えば約０．１ｍｍ単位に変化させる。被検体はある程度の弾力性を有しているために、加圧初期に経時的な反力の変化は激しく現れるが、加圧がある程度進んで被検体の弾力がほとんどなくなった時点では反力の変化がほとんど現れない。したがって、特定軟組織に対して毎圧力を約１２０秒間印加することが望ましく、この時、圧力センサー２４を通じて感知される特定軟組織の厚さを信号処理部１５０に提供する。
【００５１】
５１２段階では、前記５１１段階でウェブに印加される圧力の大きさを増加または減少させて調節される各厚さ別に加圧初期から１２０秒経過した時点までウェブの反力の大きさ変化を測定する。ウェブの厚さを１．５ｍｍ（ラインｔｈ１５１（親指に近い位置）、ｔｈ１５２（ウェブの中間位置）、ｔｈ１５３（人差し指に近い位置））から２．２ｍｍ（ラインｔｈ２２１（親指に近い位置）、ｔｈ２２２（ウェブの中間位置）、ｔｈ２２３（人差し指に近い位置））まで変化させた場合、厚さ別反力の大きさ変化を示すグラフは図６に図示された通りである。
【００５２】
５１３段階で、図６に図示されたグラフを参照して過度圧力に該当する厚さを決定する。図６を参照すれば、ウェブの厚さが１．５ないし１．６ｍｍである場合、すなわち、加圧が過度圧力以上である場合には時間が経ってもウェブが一定の反力を維持しているが、それ以上の厚さ、すなわち、加圧が減少した場合には経時的に反力が益々減少するか、反力がほとんどなくなる。このようにウェブが一定の反力を維持する厚さと反力が減少する厚さとの境界厚さ、ここでは１．６ｍｍである場合に印加された圧力または人体反力を過度圧力といい、この時の厚さを初期厚さと決定する。
【００５３】
図７は、ウェブの厚さ変化による組織の弾力及び吸収度変化を比較したグラフであって、組織の弾力、すなわち組織の反力についてはウェブの初期厚さを２．０ｍｍ（ラインｔｈ２０）にし、以後に１．６ｍｍ（ラインｔｈ１６）に減少させてから１．７ｍｍ、１．８ｍｍ、１．９ｍｍ、２．０ｍｍ（それぞれラインｔｈ１７、ｔｈ１８、ｔｈ１９、ｔｈ２０２）に変化させて測定する。一方、吸収度の場合、ウェブの初期厚さを２．０ｍｍ（ラインｐｒｅ１ｓ２０）にし、以後に１．６ｍｍ（ラインｐｒｅ１ｓ１６）に減少させてから１．７ｍｍ、１．８ｍｍ、１．９ｍｍ、２．０ｍｍ（それぞれラインｐｒｅ１ｓ１７、ｐｒｅ１ｓ１８、ｐｒｅ１ｓ１９、ｐｒｅ１ｓ２０ｒ）に変化させて測定する。この時、各厚さを約１２０秒ずつ維持した後、次の厚さに変化させる。図７を参照すれば、過度圧力に該当する厚さである１．６ｍｍから１．７ｍｍ及び１．８ｍｍ、１．９ｍｍ、２．０ｍｍへの厚さ変化による吸収度の変化はほとんど線形的に増加するが、反力は非常に徐々に回復することが分かる。すなわち、軟組織を圧縮して解けば細胞外の流動液の移動が非常に速くなされるが、圧縮された組織の復元は徐々になされることが分かる。このような両条件の差から細胞外の流動液のスペクトルだけ分離して得られる。したがって、厚さ変化はこのような流動液の変化だけを誘導できる厚さ領域でなされることが望ましく、過度圧力よりも低い圧力を印加して厚さ変化を行うことによってこれを達成できる。
【００５４】
図９Ａ及び図９Ｂは、第１及び第２厚さがそれぞれ１．５ｍｍ及び１．７ｍｍである場合、校正（Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）及び交差実証（Ｃｒｏｓｓ−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）によるグルコース値の基準値に対する予測値の分布を示す。１．５ｍｍはウェブに過度圧力以上の圧力を印加して得られる厚さであって、これを使用して樹立された統計モデルを利用してグルコースを測定する場合、モデルの誤差が大きくて線形性が悪いということが分かる。すなわち、校正した結果、ＳＥＣ（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｒｒｏｒ ｏｆ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）＝３８．８３ｍｇ／ｄｌ（１０ファクター）、Ｒ＝０．６７２、交差実証した結果、ＳＥＣＶ（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｒｒｏｒ ｏｆ Ｃｒｏｓｓ−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）＝４５．７６４ｍｇ／ｄｌ（３ファクター）、Ｒ＝０．４２９である。
【００５５】
図１０Ａ及び図１０Ｂは、第１及び第２厚さがそれぞれ１．７ｍｍ及び１．９ｍｍである場合、校正及び交差実証によるグルコース値の基準値に対する予測値の分布を示す。１．７ｍｍ及び１．９ｍｍの厚さはいずれも過度圧力以下の圧力を印加して得られる厚さであって、これを使用して樹立した統計モデルを利用してグルコースを測定する場合にモデルの誤差が小さくて線形性が改善されることが分かる。すなわち、校正した結果、ＳＥＣ＝２３．８７６ｍｇ／ｄｌ（１０ファクター）、Ｒ＝０．８２６、交差実証した結果、ＳＥＣＶ＝２７．９５７ｍｇ／ｄｌ（７ファクター）、Ｒ＝０．７３９であって、標準誤差がはるかに小さくなることが分かる。
【００５６】
前記本発明の実施例は、コンピュータで再生できる記録媒体にコンピュータが読取れるコードとして具現することが可能である。一方、コンピュータで再生できる記録媒体はコンピュータシステムによって再生されうるデータが保存されるあらゆる記録装置を含む。コンピュータが再生できる記録媒体の例としてはＲＯＭ、ＲＡＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、磁気テープ、フロッピー（登録商標）ディスク、光データ保存装置などがあり、またキャリヤウェーブ（例えば、インターネットを通じた伝送）の形態に具現されるものも含む。また、コンピュータが再生できる記録媒体はネットワークに連結されたコンピュータシステムに分散されて、分散方式でコンピュータが読取れるコードが保存されかつ実行される。そして、本発明を具現するための機能的なプログラム、コード及びコードセグメントは当業者により容易に推論される。
【００５７】
以上、図面及び明細書で最適の実施例が開示された。ここで特定の用語が使われたが、これは単に本発明を説明するための目的で使われたものであって、意味限定や特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を制限するために使われたものではない。したがって、当業者ならばこれより多様な変形及び均等な他の実施例が可能であるという点を理解できる。したがって、本発明の真の技術的保護範囲は特許請求の範囲の技術的思想により定められねばならない。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明は、非侵襲的にグルコース、ヘモグロビン、ビリルビン、コレステロール、アルブミン、クレアチニン、蛋白質、尿素などの血液成分の濃度をさらに正確に測定でき、かかる技術は血液成分の濃度の側定による健康診断を目的とする多様な分野に適用される。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本発明による非侵襲的血液成分濃度の測定装置の一実施例の構成を示すブロック図である。
【図２Ａ】図１の人体機器インターフェース部の形態及び細部的な構成を示す図面である。
【図２Ｂ】図１の人体機器インターフェース部の形態及び細部的な構成を示す図面である。
【図２Ｃ】図１の人体機器インターフェース部の形態及び細部的な構成を示す図面である。
【図３】本発明による非侵襲的血液成分濃度の測定方法の第１実施例を説明するフローチャートである。
【図４Ａ】本発明による非侵襲的血液成分濃度の測定方法の第２実施例を説明するフローチャートである。
【図４Ｂ】本発明による非侵襲的血液成分濃度の測定方法の第２実施例を説明するフローチャートである。
【図５】図３及び図４の３１１段階及び４１１段階を細部的に説明するフローチャートである。
【図６】ウェブの各厚さで経時的な反力の大きさ変化を示すグラフである。
【図７】ウェブの厚さ変化による組織の反力及び吸収の変化を比較したグラフである。
【図８】ウェブの厚さを１．７ｍｍ及び１．９ｍｍに調整した場合の吸収スペクトル及び差吸収スペクトルの例を示すグラフである。
【図９Ａ】第１及び第２厚さがそれぞれ１．５ｍｍ及び１．７ｍｍである場合、校正（ＳＥＣ＝３８．８３ｍｇ／ｄｌ，Ｒ＝０．６７２）及び交差実証（Ｃｒｏｓｓ−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）（ＳＥＣＶ＝４５．７６４ｍｇ／ｄｌ，Ｒ＝０．４２９）によるグルコース値の基準値に対する予測値の分布度を示す図面である。
【図９Ｂ】第１及び第２厚さがそれぞれ１．５ｍｍ及び１．７ｍｍである場合、校正（ＳＥＣ＝３８．８３ｍｇ／ｄｌ，Ｒ＝０．６７２）及び交差実証（Ｃｒｏｓｓ−Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）（ＳＥＣＶ＝４５．７６４ｍｇ／ｄｌ，Ｒ＝０．４２９）によるグルコース値の基準値に対する予測値の分布度を示す図面である。
【図１０Ａ】第１及び第２厚さがそれぞれ１．７ｍｍ及び１．９ｍｍである場合、校正（ＳＥＣ＝２３．８７６ｍｇ／ｄｌ，Ｒ＝０．８２６）及び交差実証（ＳＥＣＶ＝２７．９５７ｍｇ／ｄｌ，Ｒ＝０．７３９）によるグルコース値の基準値に対する予測値の分布を示す図面である。
【図１０Ｂ】第１及び第２厚さがそれぞれ１．７ｍｍ及び１．９ｍｍである場合、校正（ＳＥＣ＝２３．８７６ｍｇ／ｄｌ，Ｒ＝０．８２６）及び交差実証（ＳＥＣＶ＝２７．９５７ｍｇ／ｄｌ，Ｒ＝０．７３９）によるグルコース値の基準値に対する予測値の分布を示す図面である。
【符号の説明】
【００６０】
１１０  光源部
１２０  分光部
１３０  人体機器インターフェース部
１４０  検出部
１５０  信号処理部
１６０  保存部
１７０  表示部
【図１】
2004283585.tif 000005
【図２Ａ】
2004283585.tif 000006
【図２Ｂ】
2004283585.tif 000007
【図２Ｃ】
2004283585.tif 000008
【図３】
2004283585.tif 000009
【図４Ａ】
2004283585.tif 000010
【図４Ｂ】
2004283585.tif 000011
【図５】
2004283585.tif 000012
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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