(57)【要約】【課題】ジペプチジルペプチダーゼ-IV活性を適度に阻害でき、さらに、利便性あるいはコンプライアンスに優れる製剤の提供。【解決手段】ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤。
【請求項２】
製剤中の親水性高分子の含量が５重量％以上である請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項３】
糖尿病の予防または治療用である請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項４】
血糖低下剤である請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項５】
ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬の放出速度が異なる２種以上のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬。
【請求項６】
ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を含有する徐放性製剤とジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を含有する速放性製剤とを組み合わせてなる請求項５記載の医薬。
【請求項７】
糖尿病の予防または治療用である請求項５記載の医薬。
【請求項８】
血糖低下剤である請求項５記載の医薬。
【請求項９】
投与1時間後に血漿中ジペプチジルペプチダーゼ−IV活性を10ないし90％低下させ得る、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬含有放出制御製剤。
【請求項１０】
投与8時間後に血漿中ジペプチジルペプチダーゼ−IV活性を10ないし90％低下させ得る、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬含有放出制御製剤。
【請求項１１】
投与後1時間から8時間にわたって、血漿中ジペプチジルペプチダーゼ−IV活性を10ないし90％低下させ得る、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬含有放出制御製剤。
【請求項１２】
糖尿病の予防または治療用である請求項９、１０または１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
血糖低下剤である請求項９、１０または１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
哺乳動物に請求項９、１０または１１のいずれかに記載の製剤を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、糖尿病の予防または治療などに有用なジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を含有する徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
　ジペプチジルペプチダーゼ−IV(以下、DPP-IVと略記することがある)阻害薬は、血漿中のGLP−１(glucagon-like peptide-1)の不活性化を阻害し、そのインクレチン作用を増強するため、糖尿病治療薬などとして有用である（例えば、特許文献1〜3参照）。
　しかしながら、以下に詳述するように、生体内のDPP-IV活性を強力に阻害することが生体にとって必ずしも好ましくない場合があった。
　例えば、DPP-IV阻害剤がサブスタンスＰによる血管拡張作用を増強すること、慢性副鼻腔炎(chronic rhinosinusitis)患者の鼻粘膜のDPP-IV活性と鼻粘膜における炎症細胞の密度とが逆の相関関係にあり、慢性副鼻腔炎が治療された場合にDPP-IV活性が上昇したことが報告されている（例えば、非特許文献1参照）。したがって、慢性炎症を併発している糖尿病患者においてDPP-IV活性を強く阻害することは、炎症の増悪をもたらすために、好ましくないと考えられる。
　また、GLP-1のDPP−IVによる代謝産物であるGLP-1(9-36)アミドが血糖低下作用を有するため、選択的なDPP−IV活性がグルコースホメオスタシスにおいて重要であることが報告されている（例えば、非特許文献2参照）。
　さらに、C型肝炎患者のインターフェロン-α治療において、副作用である鬱（depression）や不安（anxiety）の重篤度と血清DPP-IV活性の低下とが相関することが報告されている（例えば、非特許文献3参照）。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第WO02／062764号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO01／55105号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO02／02560号パンフレット
【非特許文献１】ザ・ファーセブ（The FASEB）、2002年、第16巻、p.1132−1134
【非特許文献２】アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・エンドクライノロジー・アンド・メタボリズム（Am J Physiol Endocrinol Metab）、2002年、第282巻、p.E873−E879
【非特許文献３】モリキュラー・サイカイアトリー（Mol. Psychiatry）、2001年、第6巻、p.475−480
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　本発明者らは、生体内のDPP-IV活性を強力に阻害することが生体にとって必ずしも好ましくない場合があるという現況に鑑みて、DPP-IV活性を適度に阻害でき、さらに、利便性あるいはコンプライアンスに優れる製剤の開発が必要であると考えた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
　本発明者らは、DPP-IV活性を適度に阻害でき、1日1回の服用に耐え得る製剤を求めて研究した結果、DPP-IV阻害薬と親水性高分子とを組み合わせることによって、所望の効果を奏する徐放性製剤が得られることを見出し、さらに鋭意研究した結果、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は
１）ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤；
２）製剤中の親水性高分子の含量が５重量％以上である前記１）記載の徐放性製剤；
３）糖尿病の予防または治療用である前記１）記載の徐放性製剤；
４）血糖低下剤である前記１）記載の徐放性製剤；
５）ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬の放出速度が異なる２種以上のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬；
６）ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を含有する徐放性製剤とジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を含有する速放性製剤とを組み合わせてなる前記５）記載の医薬；
７）糖尿病の予防または治療用である前記５）記載の医薬；
８）血糖低下剤である前記５）記載の医薬；
９）投与1時間後に血漿中ジペプチジルペプチダーゼ−IV活性を10ないし90％低下させ得る、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬含有放出制御製剤；
１０）投与8時間後に血漿中ジペプチジルペプチダーゼ−IV活性を10ないし90％低下させ得る、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬含有放出制御製剤；
１１）投与後1時間から8時間にわたって、血漿中ジペプチジルペプチダーゼ−IV活性を10ないし90％低下させ得る、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬含有放出制御製剤；
１２）糖尿病の予防または治療用である前記９）、１０）または１１）のいずれかに記載の製剤；
１３）血糖低下剤である前記９）、１０）または１１）のいずれかに記載の製剤；
１４）哺乳動物に前記９）、１０）または１１）のいずれかに記載の製剤を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の治療方法；などに関する。
【発明の効果】
【０００６】
　本発明の徐放性製剤、医薬およびDPP-IV阻害薬含有放出制御製剤は、長時間にわたって、DPP-IV活性を適度に阻害することができる。したがって、該徐放性製剤は、副作用がなく、かつ、1日1回の服用に耐え得るという点において利便性およびコンプライアンスに優れた医薬品（例、糖尿病の予防または治療剤）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
　本明細書中、DPP-IV阻害薬は、DPP-IV［生化学国際連合命名委員会（ＩＵＢＭＢ）による分類：EC3.4.14.5］の酵素活性を阻害する化合物を意味する。該化合物は、ペプチド性または非ペプチド性のいずれであってもよい。
　また、DPP-IV阻害薬は、DPP-IV阻害活性が保持されている限り、その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、DPP-IV阻害薬は、生体内での代謝を受けて構造変化体となった後にDPP-IV阻害活性を有する「活性代謝物」であってもよい。さらに、DPP-IV阻害薬は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよい。
　なお、DPP-IV阻害活性は、例えば後述の実験例に記載する「レイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）らの方法（ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、１２５３−１２５８頁、１９９８年）」を利用した方法により確認することができる。
【０００８】
　DPP-IV阻害薬の具体例としては、以下の化合物（１）〜（８）が挙げられる。
（１）WO02／062764に記載された式：
【化１】
2004123738.tif 000002
［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌは２価の炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩。
【０００９】
　式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
【００１０】
　式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（化合物Ｉ−ａ）
　Ａ環が、
１）シアノ基；
２）カルバモイル基またはカルボキシル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
３）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
４）アシル基［好ましくはＣ1-6アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル）−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど)、Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ7-13アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
５）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルバモイルアミノ）；
６）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）］；
７）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］；
８）アミジノ基；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
　Ｒ1が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
　Ｒ2がハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）およびＣ1-6アルキル（好ましくはメチル）から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基（好ましくはフェニル）；
　Ｘが結合手；
　ＬがＣ1-10アルキレン（好ましくは−CH2−）；である化合物。
【００１１】
（化合物Ｉ−ｂ）
　Ａ環が、
１）炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）またはカルバモイル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
２）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ）；さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
３）アシル基（好ましくはカルバモイル、チオカルバモイル、カルボキシル）；
４）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、Ｃ1-6アルキル基（好ましくはメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、５−オキソオキサジアゾール−３−イル）］；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
　Ｒ1が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
　Ｒ2が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基（好ましくはブチル）；
　Ｘが−Ｏ−；
　ＬがＣ1-10アルキレン（好ましくは−CH2−）；である化合物。
【００１２】
　式（Ｉ）で表される化合物のなかでも、とりわけ２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
２−{［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ}アセタミドなどが好ましい。
【００１３】
（２）WO95／15309などに記載された式：
【化２】
2004123738.tif 000003
［式中、ｆは１または２を；ｇは０，１または２を；Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子またはC1−6アルキル基を示す）を；Ｒは水素原子、シアノ基、−ＣＨＯ、−Ｂ(ＯＨ)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ３)、−ＣＣＲ４または−ＣＨ＝ＮＲ５　（Ｒ４は水素原子、フッ素原子、C1−6アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３または−ＣＯＲ３を（Ｒ３は前記と同意義を示す）；Ｒ５はフェニル基、水酸基、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３またはベンジルオキシ基を（Ｒ３は前記と同意義を示す）を示す）を；Ａは置換されていてもよいアミノ酸残基を示す］で表される化合物またはその塩。
　式中、Ｒ３で示されるC1−6アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルなどが挙げられる。
【００１４】
　Ａで示される「置換されていてもよいアミノ酸残基」におけるアミノ酸残基としては、α-アミノ酸またはβ-アミノ酸から、これらアミノ酸を構成するカルボキシル基のＯＨを除去した基が挙げられる。
　ここで、α-アミノ酸としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、シトルリン、オルニチン、ホモシステイン等が挙げられる。
　β-アミノ酸としては、例えばβ-アラニン、β-アミノシクロプロパン酸、β-アミノシクロブタン酸、β-アミノシクロペンタン酸、β-アミノシクロヘキサン酸、β-アミノシクロヘプタン酸、β-アミノシクロオクタン酸が挙げられる。該β-アミノ酸は、アミノ酸を構成する炭素鎖中に不飽和結合を有していてもよい。
　上記したα-アミノ酸およびβ-アミノ酸は、D体、L体、DL体のいずれでもよいが、天然型のL体が好ましい。
【００１５】
　上記アミノ酸残基は、アミノ酸を構成するアミノ基またはアミノ酸側鎖上に１ないし２個の置換基を有していてもよい。
　上記した「アミノ基上の置換基」としては、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいピペリジニル基などが好ましい。
　該「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えばC1−6アルキル基、C3−12シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C3−12シクロアルケニル基、C2−6アルキニル基、C4−12シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基（好ましくはフェニル基）、C7−15アラルキル基（好ましくはベンジル基、フェネチル基）、アダマンチル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル基などが挙げられる。
　該炭化水素基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）;シアノ基；アシル基で置換されてもよい水酸基；ヒドロキシメチル基；1ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基；置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基でモノ−またはジ−置換されてもよいアミノ基が挙げられる。
　ここで「アシル基で置換されてもよい水酸基」におけるアシル基としては、例えば前記した化合物Ｉ−ａにおけるＡ環の置換基として例示したアシル基が挙げられる。
　「置換されていてもよいC6−14アリール基」におけるC6−14アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
　また、「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えばピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基などが挙げられる。
　該C6−14アリール基および複素環基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）；シアノ基；ニトロ基；C1−6アルキル基；１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されてもよいC1−6アルコキシ基；カルボキシル基；カルバモイル基；C1−6アルキルスルホニル基（好ましくはメタンスルホニル基）；C1−6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノスルホニル基（好ましくはジメチルアミノスルホニル基）などが挙げられる。
　前記「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基は、特に好ましくは、５-ニトロ-２-ピリジルアミノ基、５-シアノ-２-ピリジルアミノ基、2−ピリミジルアミノ基、2−ピラジルアミノ基等である。
　前記「置換されていてもよいピペリジニル基」における置換基としては、例えばC1−6アルキル基；ヒドロキシメチル基；前記「置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基でモノ−またはジ−置換されてもよいアミノ基」において例示した「置換されていてもよいC6−14アリール基」および「置換されていてもよい複素環基」が挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
【００１６】
　上記「アミノ酸側鎖上の置換基」としては、例えば置換されていてもよい炭化水素基、水酸基、1ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
　ここで、「置換されてもよい炭化水素基」における炭化水素としては、例えばC1−10アルキル基、C3−12シクロアルキル基、C2−10アルケニル基、C3−12シクロアルケニル基などが挙げられる。
　該炭化水素基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばアミノ基、C1−6アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくはアセチルアミノ基）、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、複素環基（好ましくはピリジル）などが挙げられる。
　上記「アシル基」としては、置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル基が好ましい。該「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）、シアノ基、ニトロ基、1ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいC1−6アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基およびC1−6アルキル−オキシカルボニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい含窒素複素環(好ましくはピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール等)などが挙げられる。
　上記「置換されてもよいアミノ基」における置換基としては、例えばカルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルキル−オキシカルボニル基および含窒素複素環基（好ましくはピリジル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいC1−6アルキル基などが挙げられる。これらの置換基は、アミノ酸側鎖上にある、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基などと結合していてもよい。
【００１７】
　式（II）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
　式（II）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
【００１８】
　式（II）で表される化合物の好適な例としては、式
【化３】
2004123738.tif 000004
で表される(2S)-1-{{{2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル}アミノ}アセチル}-2-シアノ-ピロリジン　(DPP-728)（WO98／19998に記載）、
式
【化４】
2004123738.tif 000005
で表される(2S)-1-{[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル}-2-シアノ-ピロリジン　(LAF237) （WO00／34241に記載）、
(2S)-1-{{{2-[(1-ピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル}アミノ}アセチル}-2-シアノ-ピロリジン（WO02/30890に記載）、
(2S)-1-{{{2-[(ピラジン-2-イル)アミノ]エチル}アミノ}アセチル}-2-シアノ-ピロリジン、(S)-1-{1-[5-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)-2-ピリジルアミノ]-2-メチル-2-プロピルアミノ}アセチル-2-ピロリジンカルボニトリル （K-361）（WO02/51836に記載）、
などのN-(N'-置換グリシル)-2-シアノ-ピロリジン誘導体；
式
【化５】
2004123738.tif 000006
で表されるL-threo-イソロイシル チアゾリジン　（P32/98）、L-allo-イソロイシル チアゾリジン、L-threo-イソロイシル ピロリジン、L-allo-イソロイシル ピロリジン、L-バリル ピロリジンなどのチアゾリジンあるいはピロリジン誘導体（WO01／72290などに記載）；などが挙げられる。
【００１９】
（３）WO01/55105に記載されたN-置換　２−シアノピロールおよび２−シアノピロリン誘導体。好ましくは、(S,S)-1-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボニトリル。
（４）WO02/02560に記載された複素環化合物。好ましくは、7-ベンジル-8-[6-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン。
（５）WO01/68603に記載された、シクロプロパンと縮環したピロリジン誘導体。好ましくは、(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブチリル]-3-シアノ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン。
（６）WO02/14271に記載されたプロリン誘導体。好ましくは、(2S)-1-[(2S,4S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ-2-ピロリジニルカルボニル]-2-シアノピロリジン。
（７）WO02/38541に記載されたシアノピロリジン誘導体。好ましくは、(2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイル]-2-シアノ-4-フルオロピロリジン、(2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロ-1-[(1-ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ]アセチルピロリジン、(2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロ-1-(1-ヒドロキシ-3-アダマンチルアミノ)アセチルピロリジン。
（８）WO02/02560, WO 03/055881, WO 03/040174, WO 03/037327, WO 03/035057, WO 03/035067, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/000180, WO 03/000181, EP 1258476, WO 0251836, WO 02/68420, US 6432969等に記載された化合物；P93/01など。
【００２０】
　本明細書中、「徐放性製剤」とは、例えば、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を、適当な試験液９００ｍLを用いてパドルの回転数１００ｒｐｍの条件で実施した場合の「試験開始３０分後における製剤からの薬物溶出率」が８５％未満である製剤を意味する。ここで、試験液としては、例えば、試験液に製剤中の薬物が１００％溶出したときの該薬物濃度が、該薬物の飽和溶解度の１／３以下となるような試験液が用いられる。また、試験液としては、製剤技術分野において慣用のもの、例えば水、緩衝液などが用いられる。
　また、本明細書中では、前記と同様の条件下で日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を実施した場合の、試験開始３０分後における製剤からの薬物溶出率が８５％以上である製剤を速放性製剤という。
【００２１】
　本発明の「DPP−IV阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤」に関する。該徐放性製剤は、単にDPP−IV阻害薬と親水性高分子とを含有するのみでなく、前記した薬物溶出率を満たすものでなければならない。
　ここで、親水性高分子とは、水を吸収することによりハイドロゲルとなり、製剤中に含まれるDPP−IV阻害薬を拡散させるか、あるいはそれ自身が水に溶解することによりDPP−IV阻害薬の放出を制御できる高分子を意味する。
　該親水性高分子の粘度は、例えば２重量％水溶液の粘度（測定温度：20℃）として、好ましくは１ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは４ｍＰａ・ｓ以上である。本発明の徐放性製剤においては、基材として用いられる親水性高分子の粘度を調節することによって、該製剤からのDPP−IV阻害薬の放出期間を任意に調節することができる。
　親水性高分子の具体例としては、ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；
メトローズＳＢ−４（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−３００００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約３００００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１０００００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１０００００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１０００００ｍＰａ・ｓ）などのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
メトローズＳＭ１５（商品名、信越化学工業（株）製）（粘度：約１５ｍＰａ・ｓ、２重量％水溶液、２０℃）、メトローズＳＭ２５（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約２５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ８０００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約８０００ｍＰａ・ｓ）などのメチルセルロース；
ＷＳＲ　Ｎ−１２Ｋ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：４００〜８００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ　Ｎ−６０Ｋ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：２０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ　３０１（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：１５００〜４５００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ　Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：４５００〜７５００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ　３０３（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：７５００〜１００００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ　３０８（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：１００００〜１５０００ｍＰａ・ｓ）などのポリエチレンオキシド；
サンローズＦ−１５０ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：１２００〜１８００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−３００ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：２５００〜３０００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−１０００ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：８０００〜１２０００ｍＰａ・ｓ）などのカルボキシメチルセルロースナトリウム；などが挙げられる。これら親水性高分子は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２２】
　徐放性製剤中のDPP−IV阻害薬の含量は、DPP−IV阻害薬の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％である。
　徐放性製剤中の親水性高分子の含量は、DPP−IV阻害薬の含量、製剤の大きさ、親水性高分子の種類などによって異なるが、例えば５〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％である。
【００２３】
　本発明の徐放性製剤の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤などの経口剤；および坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）などの非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。なかでも、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤が好ましい。
【００２４】
　本発明の徐放性製剤は、DPP−IV阻害薬と親水性高分子とを混合し、成型することによって製造することができる。ここで、混合および成型は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。また、上記混合および／または成型の際に、薬理学的に許容される担体を用いてもよい。
　ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸化鉄）などが挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００２５】
　本発明の徐放性製剤に用いられるDPP−IV阻害薬が塩基性である場合、徐放性製剤の溶出挙動の調節を目的として、有機酸を添加してもよい。一般的に、塩基性薬物の溶解度は、中性条件下よりも酸性条件下の方が大きいため、徐放性製剤からの薬物溶出性が環境ｐＨにより異なる場合がある。このような場合、有機酸の使用によって、環境ｐＨによる薬物溶出性の変化を低減することができる。個々の患者において、生体内ｐＨが異なる場合があるため、様々な患者に対して均一な薬効を得るためには、環境ｐＨによる薬物溶出性の変化の低減は、極めて有意義である。
　有機酸としては、例えばクエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。なかでも、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸などが好ましい。
　有機酸の徐放性製剤中の含量は、DPP−IV阻害薬の種類およびその含量、製剤の大きさになどよって異なるが、例えば１〜５０重量％、好ましくは５〜３０重量％である。
【００２６】
　本発明の徐放性製剤は、毒性が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
　本発明の徐放性製剤は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、動脈硬化、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired　Glucose Tolerance）］、ＩＦＧ（Impaired　Fasting Glucose）、ＩＦＧ（Impaired　Fasting Glycemia）、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］などの予防または治療剤、血糖低下剤などとして用いることができる。
　また、本発明の徐放性製剤は、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired　Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired　Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
　さらに、本発明の徐放性製剤は、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進などにも用いられる。
　DPP−IV阻害薬は、高血糖の患者（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上である患者など）において、選択的にインスリン分泌促進作用を発揮する、グルコース依存性インスリン分泌促進剤であるため、本発明の徐放性製剤は、インスリンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性の低い、安全な糖尿病の予防または治療剤として有用である。
【００２７】
　本発明の徐放性製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、活性成分であるDPP-IV阻害薬を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜２回投与することが望ましい。また、本発明の徐放性製剤は、生体内におけるDPP-IV阻害薬の作用が少なくとも食前から食後２時間程度（好ましくは食後4時間）までの間継続して得られる時期に投与することが好ましい。
　本発明の徐放性製剤の生体内でのDPP-IV阻害薬放出期間は、好ましくは1ないし24時間、より好ましくは2ないし14時間である。
　通常、DPP-IV阻害薬を糖尿病の予防または治療に用いる場合、DPP-IVの基質であるGLP−１が食物摂取時に分泌されるために、毎食前にDPP-IV阻害薬を服用する必要があるが、本発明の徐放性製剤は、長時間にわたってDPP-IV阻害薬を放出できるため、１日1回の服用でも十分なDPP-IV阻害効果を発揮することができる。
【００２８】
　本発明の徐放性製剤は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明の徐放性製剤と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の徐放性製剤と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の徐放性製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の徐放性製剤の活性成分であるDPP-IV阻害薬１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００２９】
　前記糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等））、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、（マレイン酸）ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ラガグリタザール(Ragaglitazar)(ＮＮ−６２２)、テサグリタザール(Tesaglitazar)(ＡＺ−２４２)、ＢＭＳ-２９８５８５、ＥＭＬ-１６３３６、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸））、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GLP−１受容体アゴニスト［例、GLP−１、ＮＮ−2211、ＡＣ−2993（exendin−4）、ＢＩＭ−51077、Ａｉｂ（8,35）ｈGLP−1（7,37）ＮＨ2］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ソマトスタチン受容体アゴニスト）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose　cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）等が挙げられる。
【００３０】
　糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）が挙げられる。
　抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
　降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL　0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
　抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）等が挙げられる。
【００３１】
　利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００３２】
　抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin　sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。
　併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
【００３３】
　本発明は、さらに「DPP-IV阻害薬の放出速度が異なる２種以上のDPP-IV阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬」に関する。
　ここで、「DPP-IV阻害薬含有製剤」は、DPP-IV阻害薬を含有する製剤であればよく、徐放性製剤であっても速放性製剤であってもよい。また、「DPP-IV阻害薬含有製剤」のDPP−IV阻害薬放出制御機構は、特に限定されず、DPP−IV阻害薬が製剤から受動拡散により放出する製剤、製剤の侵食に伴いDPP−IV阻害薬を放出する製剤、環境ｐＨの変化に応答してDPP−IV阻害薬を放出する製剤、環境水分を取り込むことにより製剤内部が膨張しその内部圧力でDPP−IV阻害薬を放出する製剤、崩壊あるいは溶解により即放出される製剤などのいずれであってもよい。
　ここで、「DPP−IV阻害薬が製剤から受動拡散により放出する製剤」としては、例えば前記した本発明の徐放性製剤［好ましくは、親水性高分子（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド）を用いたマトリックス錠］、脂溶性基剤（例、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル）を用いたマトリックス錠、徐放性基剤（例、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名、ロームファルマ社製）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名、ロームファルマ社製）〕などのアクリル酸系高分子）でコーティングされた錠剤あるいは顆粒、などが挙げられる。
　「製剤の侵食に伴いDPP−IV阻害薬を放出する製剤」としては、例えばポリグリコール化グリセリド（例、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３　（商品名、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ社製）を含有するカプセル剤などが挙げられる。
　「環境ｐＨの変化に応答してDPP−IV阻害薬を放出する製剤」としては、例えば腸溶性基剤（例、メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名、ロームファルマ社製）〕などのアクリル酸系高分子）でコーティングされた錠剤あるいは顆粒などが挙げられる。
　「環境水分を取り込むことにより製剤内部が膨張しその内部圧力でDPP−IV阻害薬を放出する製剤」としては、例えばオロスシステム（商品名、アルザ社製）などが挙げられる。
　「崩壊あるいは溶解により即放出される製剤」としては、例えばDPP−IV阻害薬と薬理学的に許容される担体とを混合し、成型することによって得られる製剤が挙げられる。ここで、薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様のものが挙げられる。また、混合および成型は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
【００３４】
　本発明の医薬を構成する「２種以上のDPP-IV阻害薬含有製剤」の放出制御機構は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該「２種以上のDPP-IV阻害薬含有製剤」は、単一製剤であってもよいし、互いに独立した複数個の製剤であってもよい。ここで、単一製剤としては、２種以上のDPP-IV阻害薬含有製剤が封入された単一のカプセル；複数の放出制御部分を有する多層錠（好ましくは二層錠）または有核錠；などが挙げられる。
　本発明の医薬は、DPP-IV阻害薬含有徐放性製剤とDPP-IV阻害薬含有速放性製剤との組み合わせからなることが好ましく、このような組み合わせを採用することによって、投与直後から長期にわたって優れたDPP-IV阻害作用を得ることができる。
【００３５】
　DPP-IV阻害薬含有製剤中のDPP−IV阻害薬の含量は、DPP−IV阻害薬の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％である。
【００３６】
　DPP-IV阻害薬含有製剤の剤形は、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様である。
　本発明の医薬は、毒性が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、前記した本発明の徐放性製剤と同様の各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
　本発明の医薬の投与形態は、特に限定されず、投与時に２種以上のDPP-IV阻害薬含有製剤が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）２種以上のDPP-IV阻害薬含有製剤の単一製剤としての投与、２）２種以上のDPP-IV阻害薬含有製剤の複数製剤としての同時投与、３）２種以上のDPP-IV阻害薬含有製剤の複数製剤としての時間差をおいての投与などが挙げられる。
　本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、活性成分であるDPP-IV阻害薬を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜２回投与することが望ましい。また、本発明の医薬は、生体内におけるDPP-IV阻害薬の作用が少なくとも食前から食後２時間程度（好ましくは食後4時間）までの間継続して得られる時期に投与することが好ましい。
　本発明の医薬は、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様の併用薬剤と組み合わせて用いてもよい。
【００３７】
　本発明は、さらに、「投与1時間後に血漿中DPP-IV活性を10ないし90％（好ましくは10ないし85％）低下させ得る、DPP-IV阻害薬含有放出制御製剤」、「投与8時間後に血漿中DPP-IV活性を10ないし90％（好ましくは10ないし85％）低下させ得る、DPP-IV阻害薬含有放出制御製剤」、「投与12時間後に血漿中DPP-IV活性を10ないし90％（好ましくは10ないし85％）低下させ得る、DPP-IV阻害薬含有放出制御製剤」、「投与後1時間から8時間にわたって、血漿中DPP-IV活性を10ないし90％（好ましくは10ないし85％）低下させ得る、DPP-IV阻害薬含有放出制御製剤」、「投与後1時間から12時間にわたって、血漿中DPP-IV活性を10ないし90％（好ましくは10ないし85％）低下させ得る、DPP-IV阻害薬含有放出制御製剤」などに関する。
　ここで、「血漿中DPP-IV活性」における血漿は、末梢静脈血血漿を意味する。血漿の種類（例えば、静脈、動脈あるいは門脈血漿）によって、DPP-IV活性およびその低下率が異なる場合があるが、末梢静脈血血漿中DPP-IV活性を10ないし90％（好ましくは10ないし85％）低下させ得る放出制御製剤である限り、本発明の「DPP-IV阻害薬含有放出制御製剤」に属する。
　本発明のDPP-IV阻害薬含有放出制御製剤は、血漿中DPP-IV活性を、10ないし90％、好ましくは10ないし85％、さらに好ましくは10ないし80％、特に好ましくは15ないし75%低下させ得る。
　血漿中DPP-IV活性は、例えば後述の実験例に記載する「レイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）らの方法（ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、１２５３−１２５８頁、１９９８年）」を利用した方法により測定することができる。前記した血漿中DPP-IV活性低下率は、通常の誤差範囲内であれば、上記した値（10、15、75、80、85、90％）と異なっていてもよい。さらに、血漿中DPP-IV活性低下率は、血漿中DPP-IV活性の測定法によって、上記した値と異なっていてもよい。例えば、血漿中DPP-IV活性の測定条件の中で、基質の種類、基質濃度、反応時間、あるいは血漿の希釈倍数などが上記文献に記載の方法と異なる場合には、血漿中DPP-IV活性低下率は上記した値よりもさらに大きな値であってもよく、例えば、90％は95％以上の値であってもよい。
【００３８】
　本発明のDPP-IV阻害薬含有放出制御製剤としては、前記した本発明のDPP-IV阻害薬含有製剤のうち、DPP-IV阻害薬の放出が制御された製剤が挙げられる。
　このような製剤としては、前記した本発明の徐放性製剤が好ましい。また、前記した本発明の医薬のうちの「DPP-IV阻害薬含有徐放性製剤とDPP-IV阻害薬含有速放性製剤とを組み合わせてなる医薬」なども好ましい。
【００３９】
　本発明のDPP-IV阻害薬含有放出制御製剤は、毒性が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、前記した本発明の徐放性製剤と同様の各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
　本発明のDPP-IV阻害薬含有放出制御製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、活性成分であるDPP-IV阻害薬を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜２回投与することが望ましい。また、本発明のDPP-IV阻害薬含有放出制御製剤は、生体内におけるDPP-IV阻害薬の作用が少なくとも食前から食後２時間程度（好ましくは食後4時間）までの間継続して得られる時期に投与することが好ましい。
　本発明のDPP-IV阻害薬含有放出制御製剤は、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様の併用薬剤と組み合わせて用いてもよい。
【００４０】
　本発明は、以下の参考例、実施例および実験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　また、本明細書中、化合物Ａは3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-カルボキサミドを、
化合物Ｂは2-{[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ}アセトアミド　一水和物を、
化合物ＣはL-threo-イソロイシル チアゾリジン　（P32/98）をそれぞれ意味する。
【００４１】
参考例１
化合物Ｂ（150mg）、乳糖（1184mg）、コーンスターチ（360mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（60mg）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ５０５、五徳薬品（株）製）（60mg）、結晶セルロース（商品名：アビセル、旭化成工業（株）製）（172mg）およびステアリン酸マグネシウム（14mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
【００４２】
参考例２
化合物Ａの製造
　後述の実施例１〜６、８〜１０、１６および１７で用いた化合物Ａは、次のようにして製造した。
　化合物Ａ・塩酸塩 (2.04 g, 5 mmol) の水 (20 mL) 溶液に１規定 水酸化ナトリウム (10 mL) を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶を酢酸エチルから再結晶して、化合物Ａ(0.87 g, 82.9%) の結晶を得た。
粉末Ｘ線結晶回折のデータ
　回折角：２θ（°）　　面間隔：ｄ値（オングストローム）
　　　５．９８　　　　　　　　１４．８
　　　７．８８　　　　　　　　１１．２
　　　８．４４　　　　　　　　１０．５
　　１７．１　　　　　　　　　　５．１９
【００４３】
参考例３
化合物Ａの製造
　後述の実施例７および１８〜２３で用いた化合物Ａは、次のようにして製造した。
１） 3-(アミノメチル)-2-イソブチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-カルボニトリル(0.80 g, 2.4 mmol)、1規定 水酸化ナトリウム水溶液 (0.48 mL, 0.48 mmol)および水 (1.42 mL) の混合物に、ジメチルスルホキシド (2.0 ml) を加え、85℃で1時間攪拌した。反応液を1時間かけて室温まで冷却した後、1時間氷浴中で攪拌した。析出した結晶をろ取し、水 (1 mL) で洗浄後、50℃で減圧乾燥して、化合物Ａ・1/2ジメチルスルホキシド和物 (0.88 g, 93%) を無色結晶として得た。
２）化合物Ａ・1/2ジメチルスルホキシド和物 (10.0 g, 26 mmol) とメタノール (40 mL) の混合物を60℃で攪拌して溶液を得た。この溶液に60℃で1規定 塩酸 (27 mL) を添加して、溶液のpHを1.5に調整した後、活性炭(0.5 g) を添加し、60℃で10分間攪拌した。活性炭をろ取し、メタノール-水 (2 : 1, 10 mL) で洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、60℃で攪拌しながら、5% アンモニア水 (15 mL) を添加して、溶液のpH を7.3に調整した。反応液に水 (1.3 mL) を滴下した後、1時間かけて室温まで冷却し、さらに氷浴中で1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、冷却したメタノール-水 (1 : 1, 15 mL) で洗浄した後、50℃で減圧乾燥した。得られた結晶 (10 g) と酢酸エチル (100 mL) との混合物を、75℃で1時間攪拌した。得られる懸濁液を1時間かけて室温まで冷却し、さらに氷浴中で1時間攪拌した。結晶をろ取し、冷却した酢酸エチル (20 mL) で洗浄後、50℃で減圧乾燥して、化合物Ａ(7.5 g, 85%) を無色結晶として得た。
粉末Ｘ線結晶回折のデータ
　回折角：２θ（°）　　面間隔：ｄ値（オングストローム）
　　　８．９８　　　　　　　　　９．８４
　　１０．０　　　　　　　　　　８．８２
　　１６．０　　　　　　　　　　５．５５
　　１７．１　　　　　　　　　　５．１９
　　２２．９　　　　　　　　　　３．８８
　　２４．８　　　　　　　　　　３．５９
　　２５．８　　　　　　　　　　３．４６
【００４４】
参考例４
化合物Ｂの製造
　後述の実施例１３〜１５で用いた化合物Ｂは、次のようにして製造した。
　2-{[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ}アセトアミド  (1.0 g, 2.6 mmol) をエタノール(10 mL)に加熱溶解させ、水(10 mL)を加えた。その後、化合物Ｂの種結晶を添加し、室温まで放置した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄して、化合物Ｂ(0.31 g, 31.0%) の結晶を得た。
元素分析値 C22H25N3O3 H2Oとして
理論値: C, 66.48; H, 6.85; N, 10.57.
実測値: C, 66.51; H, 7.05; N, 10.50.
粉末Ｘ線結晶回折のデータ
　回折角：２θ（°）　　面間隔：ｄ値（オングストローム）
　　　７．５０　　　　　　　　１１．７８
　　１１．２　　　　　　　　　　７．８９
　　１３．７　　　　　　　　　　６．４６
　　１４．７　　　　　　　　　　６．０４
　　１８．５　　　　　　　　　　４．８０
　　１９．８　　　　　　　　　　４．４７
　　２０．４　　　　　　　　　　４．３５
　　２７．４　　　　　　　　　　３．２５
【００４５】
実施例１
化合物Ａ（100mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（180mg）およびＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（720mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例２
化合物Ａ（100mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（450mg）およびＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（450mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例３
化合物Ａ（100mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（720mg）およびＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（180mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
【００４６】
実施例４
化合物Ａ（100mg）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ３０３（商品名、ユニオンカーバイド社製）（720mg）およびポリエチレングリコール６０００（180mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例５
化合物Ａ（100mg）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ３０３（商品名、ユニオンカーバイド社製）（450mg）およびポリエチレングリコール６０００（450mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例６
化合物Ａ（100mg）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ３０３（商品名、ユニオンカーバイド社製）（180mg）およびポリエチレングリコール６０００（720mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
【００４７】
実施例７
化合物Ａ（300mg）およびＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（700mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例８
化合物Ａ（78mg）、ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（47mg）、メトローズ９０ＳＨ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（190mg）およびステアリン酸マグネシウム（2.4mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち243mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例９
化合物Ａ（79mg）、ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（119mg）、メトローズ９０ＳＨ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（118mg）およびステアリン酸マグネシウム（2.4mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち243mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
【００４８】
実施例１０
化合物Ａ（79mg）、ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（190mg）、メトローズ９０ＳＨ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（47mg）およびステアリン酸マグネシウム（2.4mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち243mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例１１
化合物Ｃ（100mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（450mg）およびＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（450mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例１２
化合物Ｃ（100mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（720mg）およびＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（180mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
【００４９】
実施例１３
化合物Ｂ（75mg）およびＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（925mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例１４
化合物Ｂ（37.5mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（370mg）およびＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（92.5mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例１５
化合物Ｂ（37.5mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（231.3mg）およびＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（231.3mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
【００５０】
実施例１６
化合物Ａ（120mg）を約７０℃溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（商品名、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）（2280mg）に添加し、攪拌した。得られる混合物のうち400mgを1号ゼラチンカプセルに充填し、室温で２４時間放置して固化させた。
実施例１７
約９０℃で溶融したカルナウバロウ（商品名：ポリシングワックス103、フロイント産業製）（228mg）にＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（商品名、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）（2052mg）を添加し、約８０℃に保温した。得られる混合物に化合物Ａ（120mg）を添加し、攪拌した。得られる混合物のうち400mgを1号ゼラチンカプセルに充填し、室温で２４時間放置して固化させた。
【００５１】
実施例１８
化合物Ａ（100mg）、硬化ヒマシ油（商品名：ラブリワックス101、フロイント産業製）（500mg）、クエン酸（100mg）および乳糖（300mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例１９
化合物Ａ（100mg）、硬化ヒマシ油（商品名：ラブリワックス101、フロイント産業製）（500mg）、クエン酸（100mg）および乳糖（300mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例２０
化合物Ａ（100mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（500mg）、ＨＰＣ−Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（300mg）およびクエン酸（100mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
【００５２】
実施例２１
化合物Ａ（300mg）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（400mg）およびクエン酸（300mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例２２
化合物Ａ（300mg）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（500mg）およびクエン酸（200mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
実施例２３
化合物Ａ（300mg）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（250mg）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（250mg）およびクエン酸（200mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
【００５３】
実施例２４
化合物Ｂ（600mg）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（400mg）、ＴＣ５−ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（800mg）、マンニトール（180mg）およびステアリン酸マグネシウム（20mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
実施例２５
化合物Ｂ（900mg）、メトローズ６５ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（600mg）、ＴＣ５−ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（600mg）、マンニトール（840mg）、黄色三二酸化鉄（30mg）およびステアリン酸マグネシウム（30mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
実施例２６
化合物Ｂ（450mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（1020mg）、黄色三二酸化鉄（15mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
【００５４】
実施例２７
化合物Ｂ（450mg）、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ３０３（商品名、ユニオンカーバイド社製）（150mg）、ＴＣ５−ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（450mg）、マンニトール（420mg）、黄色三二酸化鉄（15mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
実施例２８
化合物Ｂ（450mg）、メトローズ６０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（150mg）、ＴＣ５−ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（450mg）、マンニトール（420mg）、黄色三二酸化鉄（15mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
実施例２９
化合物Ｂ（450mg）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（225mg）、ＴＣ５−ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（375mg）、マンニトール（420mg）、黄色三二酸化鉄（15mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
【００５５】
実施例３０
化合物Ｂ（900mg）、メトローズ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（1200mg）、マンニトール（840mg）、黄色三二酸化鉄（30mg）およびステアリン酸マグネシウム（30mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
実施例３１
化合物Ｂ（450mg）、メトローズ９０ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（300mg）、ＴＣ５−ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（300mg）、マンニトール（420mg）、黄色三二酸化鉄（15mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
実施例３２
化合物Ｂ（450mg）、メトローズ６５ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（600mg）、マンニトール（420mg）、黄色三二酸化鉄（15mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
【００５６】
実施例３３
化合物Ｂ（450mg）、メトローズ９０ＳＨ−１００（商品名、信越化学工業（株）製）（600mg）、マンニトール（420mg）、黄色三二酸化鉄（15mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
実施例３４
化合物Ｂ（450mg）、メトローズ６５ＳＨ−１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（225mg）、ＴＣ５−ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（375mg）、マンニトール（420mg）、黄色三二酸化鉄（15mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
実施例３５
化合物Ｂ（900mg）、メトローズ９０ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（450mg）、メトローズ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（1200mg）、マンニトール（390mg）、黄色三二酸化鉄（30mg）およびステアリン酸マグネシウム（30mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち400mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
【００５７】
実施例３６
化合物Ｂ（4190mg）、メトローズ９０ＳＨ−３００００（商品名、信越化学工業（株）製）（8000mg）、メトローズＳＢ−４（商品名、信越化学工業（株）製）（2000mg）、結晶セルロース（2000mg）、マンニトール（3570mg）、黄色三二酸化鉄（40mg）およびステアリン酸マグネシウム（200mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち500mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
実施例３７
化合物Ｂ（2095mg）、メトローズ９０ＳＨ−１０００００（商品名、信越化学工業（株）製）（2000mg）、結晶セルロース（2000mg）、マンニトール（3785mg）、黄色三二酸化鉄（20mg）およびステアリン酸マグネシウム（100mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち500mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径11mmの錠剤を得た。
実施例３８
化合物Ｂ（104.7mg）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（116.6mg）、結晶セルロース（33.3mg）、マンニトール（71.8mg）およびステアリン酸マグネシウム（6.6mg）を含む333mg重量の錠剤を、慣用の方法で調製した。
【００５８】
実験例１
本発明の徐放性製剤を溶出試験により評価した。
すなわち、実施例１〜３で得られた錠剤について、溶出試験（パドル法、０．１％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）含有日本薬局方崩壊試験法第二液（以下、ＣＴＡＢ含有日局二液と略記する）５００ｍL、回転数１００ｒｐｍ）を行った。結果を［表１］に示す。また、対照群として、化合物Ａの粉末について、同様の溶出試験を行ったところ、10分後の溶出率が99％であった。
［表１］
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　溶出率（％）
　時間（ｈ）　実施例１　実施例２　実施例３　
　　 0　　　　　 0　　　　　0　　　　　0　
　　 1　　　　　 7　　　　 10　　　　 19
　　 2　　　　　11　　　　 17　　　　 32
　　 4　　　　　20　　　　 31　　　　 56
　　 6　　　　　30　　　　 43　　　　 79
　　 8　　　　　40　　　　 57　　　　 93
　　10　　　　　49　　　　 69　　　　 99
　　12　　　　　57　　　　 76　　　　 99
　　14　　　　　65　　　　 84　　　　 98
　　16　　　　　72　　　　 90　　　　 98
　　18　　　　　79　　　　 93　　　　 98　　
　上記から本発明の徐放性製剤が優れた徐放性を有することが示された。また、本発明の徐放性製剤に含まれる親水性高分子の配合率を変化させることにより、該製剤の徐放性を調節できることが明らかとなった。
【００５９】
実験例２
本発明の徐放性製剤を溶出試験により評価した。
すなわち、実験例１と同様にして、実施例１３で得られた錠剤の溶出試験を行った。結果を［表２］に示す。また、対照群として、参考例１の錠剤について同様の溶出試験を行ったところ、10分後の溶出率が100％であった。
［表２］
　　　　　　　　　　　　　　
　時間（ｈ）　溶出率（％）　
　　 0　　　　　 0
　　 1　　　　　 8
　　 2　　　　　24
　　 4　　　　　53
　　 6　　　　　85　　　
　　 8　　　　　95
　　10　　　　　99　　　　　
　上記から本発明の徐放性製剤が優れた徐放性を有することが示された。
【００６０】
実験例３
本発明の医薬の血漿中ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP−IV）阻害活性をビーグル犬を用いて評価した。
すなわち、実施例１３で得られた錠剤１錠、あるいは実施例１３で得られた錠剤１錠および参考例１で得られた錠剤１錠を、一晩絶食したビーグル犬に経口投与した。投与前及び投与後０．５、１、２、４、８時間目に前足静脈から採血し、得られたヘパリン血漿中のDPP−IV活性を以下のようにして測定した。
反応はレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）らの方法（ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、１２５３−１２５８頁、１９９８年）に準じて９６穴平底プレートを用いて３０℃で実施した。水７０μＬ、１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）１０μＬに、１ｍＭグリシル・プロリル−ｐ−ニトロアニリド(Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ＮＡ；バッケム社製)水溶液１００μＬを添加し、混合溶液を調製した。次いで薬剤投与後、経時的に採血した動物血液より常法で調製したサンプル血漿２０μｌを上記混合溶液に加え、３０℃で酵素反応を開始した。０時間および１時間後の吸光度をマイクロプレートリーダー（商品名：マルチスキャン　バイクロマティック、ラボシステムズ社製）を用いて波長４０５ｎｍで測定し、その増加（△ＯＤｓ）を求めた。同時に、薬剤投与前に採血し、調製した血漿を加えた反応液における吸光度の増加（△ＯＤｃ）、血漿を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｂ）を求め、薬剤投与前を１００％とするDPP−IVの相対酵素活性を、計算式：　［（△ＯＤｓ−△ＯＤｂ）／（△ＯＤｃ−△ＯＤｂ）］×１００
により計算した。結果を［表３］に示す。表中の、DPP−IV活性値は、平均値±標準偏差（ｎ＝３）を示す。
［表３］
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 
　　　　　　　　　　DPP-IV活性（％）
　時間（ｈ）　実施例13の錠剤　実施例13の錠剤+参考例1の錠剤　
　　 0　　　　　100± 0　　　　　　　100± 0
　　 0.5　　　　 85± 2　　　　　　　 37±23
　　 1　　　　　 70±18　　　　　　　 22± 3
　　 2　　　　　 60±14　　　　　　　 28± 5
　　 4　　　　　 59±13　　　　　　　 45± 7
　　 8　　　　　 72± 4　　　　　　　 63± 8　　　　　　　　　　
　［表３］から、実施例13で得られた本発明の徐放製製剤は、単独投与時あるいは参考例１で得られた速放性製剤との併用投与時に、投与後1時間から8時間にわたって、血漿中DPP−IV阻害活性を28ないし78％低下させ得ることが明らかとなった。
【００６１】
実験例４
有機酸が本発明の徐放性製剤の溶出挙動に及ぼす影響を溶出試験により評価した。
すなわち、実施例７および２１で得られた各錠剤について、溶出試験（パドル法、日本薬局方崩壊試験法第一液（以下、日局一液と略記する）５００ｍL、回転数１００ｒｐｍ）を行った。また、溶出液をＣＴＡＢ含有日局二液とする以外は前記と同様にして、実施例７および２１で得られた各錠剤の溶出試験を行った。結果をそれぞれ［表４］および［表５］に示す。
［表４］
　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　溶出率（％）
　時間（ｈ）　実施例７　実施例２１　
　　 0　　　　　 0　　　　　0　　　　
　　 1　　　　　35　　　　 40　　　　
　　 2　　　　　52　　　　 58　　　　
　　 4　　　　　81　　　　 83　　　　
　　 6　　　　 105　　　　103　　　　
［表５］
　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　溶出率（％）
　時間（ｈ）　実施例７　実施例２１　
　　 0　　　　　 0　　　　　0　　　　
　　 1　　　　　 3　　　　 24　　　　
　　 2　　　　　 6　　　　 34　　　　
　　 4　　　　　13　　　　 51　　　　
　　 6　　　　　20　　　　 67　　　　
　　 8　　　　　26　　　　 78　　　　
　　10　　　　　32　　　　 88　　　　
　　14　　　　　44　　　　 95　　　　
　　18　　　　  55　　　　 95　　　　
　［表４］および［表５］から、有機酸（クエン酸）の添加により、本発明の徐放性製剤の溶出挙動（日局一液およびＣＴＡＢ含有日局二液における溶出パターン）を調節できることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
　本発明の徐放性製剤、医薬およびDPP-IV阻害薬含有放出制御製剤は、長時間にわたって、DPP-IV活性を適度に阻害することができる。したがって、該徐放性製剤は、副作用がなく、かつ、1日1回の服用に耐え得るという点において利便性およびコンプライアンスに優れた医薬品（例、糖尿病の予防または治療剤）として有用である。