(57)【要約】【課題】工業上簡便な操作により、高収率かつ高純度でジグリコシル化没食子酸誘導体を製造することが可能な製造方法を提供する。【解決手段】没食子酸、没食子酸エステル、又は没食子酸の塩と、アセチル化された単糖類、二糖類、又はオリゴ糖類とを、副生する酢酸を反応系外へ留去しながら縮合反応を行い、反応終了後、得られたジグリコシル化没食子酸誘導体を晶析により単離することを特徴とするジグリコシル化没食子酸誘導体の製造方法。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2004123699.tif 000005
（式（１）中、Ｒは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基又はアリール基を示す）で表される没食子酸誘導体と、下記一般式（２）
【化２】
2004123699.tif 000006
（式（２）中、Ｙは、単糖類、二糖類又はオリゴ糖類残基を示し、Ａｃはアセチル基を示す）で表される糖類とを副生する酢酸を反応系外へ留去しながら縮合反応を行い、反応終了後、下記一般式（３）
【化３】
2004123699.tif 000007
（式（３）中、Ｒ′は、水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基又はアリール基を示し、Ｙは一般式（２）と同意義を示す）で表されるジグリコシル化没食子酸誘導体を晶析により単離することを特徴とするジグリコシル化没食子酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記没食子酸誘導体と前記糖類との縮合反応を、減圧条件下で行うことを特徴とする請求項１に記載のジグリコシル化没食子酸誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記没食子酸誘導体と前記糖類との縮合反応を、７０℃から１１０℃の反応温度の範囲内で行うことを特徴とする請求項１又は２に記載のジグリコシル化没食子酸誘導体の製造方法。
【請求項４】
酢酸との共沸混合物を形成し、常圧における該共沸混合物の沸点が６０〜１１６℃となるような溶媒の共存下で縮合反応を行うことを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
糖類がペンタアセチル−β−Ｄ−グルコースであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（２）で示される糖類を一般式（１）で示される没食子酸誘導体に対し、２モル比から３モル比の範囲で反応に供することを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載のジグリコシル化没食子酸誘導体の製造方法。
【請求項７】
糖類結合部（アノマー位）の立体構造がβ、βであることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載のジグリコシル化没食子酸誘導体製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、没食子酸誘導体のジグリコシル化反応に関する。ジグリコシル化没食子酸誘導体は毛髪用化粧料あるいは皮膚外用剤などの分野において有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、没食子酸の誘導体はクリームや乳液などの皮膚外用剤や、ヘアメイク剤やジェルなどの毛髪処理剤などの分野への応用が期待されている。なかでもグリコシル基を有する没食子酸誘導体は、安定性に優れ、かつ配合組成上の制限の少ない化合物として知られている（例えば特許文献１参照）特開２０００−３１９１１６号公報）。
【０００３】
しかしながら、上記公報の製造例を追試したところ反応収率が低く、かつ、糖類の使用量が大過剰であること及び目的生成物の単離に当たってはカラムクロマトグラフィーを用いているなど、工業的に製造するに当たっては煩雑で好ましくないことが判明した。
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−３１９１１６号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ジグリコシル化没食子酸誘導体を工業上の使用が容易な試薬を用い、工業上簡便な操作により効率的に製造できる方法を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討の結果、没食子酸誘導体と１−アセチル化糖類とを縮合するにあたり、副生する酢酸を反応系外へ留去しながら反応させることでジグリコシル化没食子酸誘導体が容易に製造でき、さらに引き続き、晶析操作を行うことで不純物の混入無く簡便に目的物の単離ができることを見出し、ジグリコシル化没食子酸誘導体の簡便で効率的な製造プロセスを完成するに至った。すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（１）
【０００７】
【化４】
2004123699.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基又はアリール基を示す）で表される没食子酸誘導体と、下記一般式（２）
【０００９】
【化５】
Ｙ−１−ＯＡｃ　　（２）
（式（２）中、Ｙは、単糖類、二糖類又はオリゴ糖類残基を示し、Ａｃはアセチル基を示す）で表される糖類とを副生する酢酸を反応系外へ留去しながら縮合反応を行い、反応終了後、下記一般式（３）
【００１０】
【化６】
2004123699.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ′は、水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基又はアリール基を示し、Ｙは一般式（２）と同意義を示す）で表されるジグリコシル化没食子酸誘導体を晶析により単離することを特徴とするジグリコシル化没食子酸誘導体の製造方法に存する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
（没食子酸誘導体）
上記一般式（１）で表される没食子酸誘導体は、五倍子、ゲンノショウコ、没食子、タラなどの天然物から抽出される没食子酸誘導体を原料として、塩の形成或いはエステル化等、公知の方法で製造することができ、また、市販品をそのまま用いることも可能である。
【００１３】
Ｒとしては、水素原子；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアルカリ土類金属；アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどのアンモニウム塩；メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどのアルキル基；ベンジル、２−フェニルエチルなどのアラルキル基；アリル、メタリル、ビニルなどのアルケニル基又はフェニル、ナフチルなどのアリール基を示す。上記アルキル基、アラルキル基、アルケニル基及びアリール基の炭素数としては、２０以下が好ましい。
【００１４】
このうち上記Ｒとして好ましくは、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基又はフェニル基であり、より好ましくは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基である。
（糖類）
本反応に用いられる糖類は、上記一般式（２）で表されるような１位の水酸基がアセチル化された糖類である。
【００１５】
ここで、Ｙとしてはグルコース、マンノース、ガラクトース、リボースなどの単糖類；マルトース、セロビオース、ラクトースなどの二糖類；アミロース、セルロースのようなオリゴ糖残基などが挙げられ、このうち好ましくは単糖類であり、より好ましくはヘキソース類である。
これらの糖類には１−位以外にも複数の水酸基が存在するが、これらの水酸基は保護基を有している方が好ましい。
【００１６】
上記水酸基の保護基としては、一般的な水酸基の保護基であれば特に限定されず、具体的には、アセチル、ベンゾイル、トリメチルアセチル、クロロアセチル、レブリノイル（ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−）などのアシル基；メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリル、トリチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリルエチル、トリクロロエチル等の各種保護基が挙げられる。またこれらの複数が互いに結合し、ベンジリデン、イソプロピリデンなどの環状アセタール基のように環を形成していてもよい。
【００１７】
このうち、保護基の着脱が容易で誘導化しやすい一方、縮合反応における脱離が無い保護基として、メチル基、ベンジル基又はアシル基が好ましく、より好ましくはメチル基、アセチル基又はベンゾイル基であり、特に好ましくは１位の保護基と同じアセチル基である。
また、これらの糖類は分子内に複数個の不斉炭素を有するため数多くの立体異性体が存在するが、本反応においてはその立体化学に関して特に限定するものではなく、あらゆる立体異性体を使用することができる。また糖の１位の立体異性体についてもα体、β体のどちらのアノマー体でも本反応に供することができる。
【００１８】
このうちＹとして好ましくは、全ての水酸基を保護した単糖類であり、Ｙ−１−ＯＡｃとしてより好ましくはペンタアセチル−β−Ｄ−グルコースである。従って、好ましく得られる没食子酸誘導体の糖類結合部（アノマー位）の立体構造はβ、βである
（縮合反応）
一般式（１）で表される没食子酸誘導体と一般式（２）で表される糖類との反応では、没食子酸誘導体に対する糖類の理論量として２モル比であり、理論量より著しく少ないと反応収率の低下を招くため好ましくない。一方、従来の技術（特開２０００−３１９１１６号公報）に記載のように大過剰の糖類を使用すると反応収率は向上の傾向を示すが、未反応の糖類が反応系に多く残存し、その結果晶析等の操作で得られる目的物の純度が低下してしまので、コスト及び精製分離の観点から好ましくない。没食子酸誘導体に対する糖類の使用量は、没食子酸誘導体１モルに対して通常、０．０５モル以上、好ましくは０．１モル以上、さらに好ましくは２モル以上の範囲である。また、通常２０モル以下、好ましくは５モル以下、さらに好ましくは４モル以下、特に好ましくは３モル以下の範囲で用いられる。
【００１９】
この反応は通常、酸の共存下で実施される。酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸類；酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸類；ヘテロポリ酸、強酸性イオン交換樹脂などの固体酸類等のプロトン酸類；又は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、三フッ化ホウ素酢酸錯体、四塩化スズ、二塩化スズ、二塩化亜鉛、二臭化亜鉛、四塩化チタン、テトラエトキシチタンなどのルイス酸類が例示される。
【００２０】
このうち、好ましい酸としてはルイス酸類であり、より好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、又は三フッ化ホウ素酢酸錯体である。
酸の使用量は、没食子酸誘導体１モルに対し、通常０．００１モル以上であり、好ましくは０．００５モル以上である。また、通常１０モル以下であり、好ましくは１モル以下である。
【００２１】
この反応では、副生する酢酸を常圧下または減圧下における蒸留によって反応系外へ除去することで、没食子酸誘導体と糖類との反応性を高め、ジグリコシル化没食子酸誘導体の収率を向上させる。
特に減圧条件下においては、副生する酢酸を比較的低温で留去することができるので工業的にも好ましい。減圧下で縮合反応を行う際、酢酸よりも高沸点の溶媒を使用し副生する酢酸のみを留去する手法でも、酢酸と共沸混合物を形成する溶媒を使用し共沸組成物として留去する手法等いかなる方法でも構わない。
【００２２】
反応温度は高すぎると目的物の分解反応が促進されるため、副生する酢酸の留去を容易に行うことができ、且つ、反応に必要な熱エネルギーが確保できるよう、圧力と温度条件を設定することが肝要である。
縮合反応の圧力条件としては、通常は常圧以下であり、好ましくは１１ｋＰａ（約８０ｔｏｒｒ）以上６７ｋＰａ以下（約５００ｔｏｒｒ）である。
このことは、必ずしも反応のすべてを減圧系で実施することが好ましいという意味ではなく、例えば、反応初期や反応後期は常圧下の反応で、途中減圧条件下副生する酢酸を減圧条件下で留去することでも目的は達成される。
【００２３】
反応温度は、反応圧力にも依存するが、酢酸が留去できる温度であれば特に限定されず、通常、６５℃以上、好ましくは７０℃以上、より好ましくは７５℃以上であり、反応温度は段階的に上昇させてもよい。また、反応温度の上限としては、常圧の場合、通常、２００℃以下、好ましくは１５０℃以下である。減圧下の場合は、好ましくは１１０℃以下、さらに好ましくは１００℃以下である。
【００２４】
このとき使用される溶媒としては、本反応条件において不活性なものであれば構わないが、縮合反応の温度を確保する観点から、縮合反応時の圧力における沸点が７０℃以上の溶媒が好ましい。または、常圧における沸点が１００℃以上であるか、酢酸との共沸混合物を形成できる溶媒が好ましい。
例えば、常圧における沸点が１００℃以上の溶媒の具体例としては、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのポリエチレングリコールジアルキルエーテル類等が挙げられ、酢酸との共沸混合物を形成できる溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、オクタン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。
【００２５】
このうち酢酸との共沸混合物を形成し、常圧における該共沸混合物の沸点が６０〜１１６℃となるような溶媒が好ましく、より好ましくはトルエン又はキシレンである。
また、反応後に目的物を晶析等で取得する際に溶解度差の大きい溶媒であること及び酢酸との共沸組成で酢酸濃度が高いとの観点からも、トルエン又はキシレンが好ましい。
上記溶媒は、単独で用いても、混合溶媒として用いてもよい。
溶媒の使用量は、反応及びその後の晶析等の取り出し操作で攪拌が可能な量であれば特に限定されないが、没食子酸誘導体の重量に対し、通常０．０１〜１００倍、好ましくは０．０５〜３０倍である。
共沸混合物を形成する溶媒で反応を実施した場合、酢酸留去とともに溶媒を留去することとなるが、反応後に攪拌な可能な溶媒量を確保できるよう反応初期から多めの溶媒量を使用しても、留出量に見合う溶媒を反応後又は反応中に添加してもよい。
【００２６】
反応時間は、反応の規模にもよるが、通常、０．５時間以上、好ましくは１時間以上行われる。
但し、１１０℃以上の温度で反応を行う場合は、生成物のジグリコシル化没食子酸誘導体のグリコシル置換部位（アノマー位）での熱異性化が逐次的に起こりうるため長時間の高温処理は避ける方が望ましい。従って、通常、２４時間以下、好ましくは１２時間以下の範囲で実施される。
【００２７】
この反応では、反応蒸留操作の可能な反応器を用いる。また反応試剤の投入方法・順序にも特に制限はなく、任意の方法・順序で添加することができ、反応器内部が所定の温度に到達した時点で反応開始とする。このうち具体的な好ましい反応様式としては、例えば、室温においてディーンスターク管および溶媒滴下容器を備えた回分式反応容器に、没食子酸誘導体、糖類、溶媒及び酸を加え、撹拌しながら昇温し、内容物が沸点に達し留出してくる酢酸と溶媒の共沸混合物を抜き取り、同量の新鮮な溶媒を添加することで反応を行う方法が挙げられる。
【００２８】
また、別の好ましい反応様式としては、減圧系ライン及び留出ラインを備えた回分式反応容器に、没食子酸誘導体、糖類、溶媒及び酸を加え、攪拌しながら昇温し所定の温度で反応を実施する。反応により副生する酢酸は減圧下において留去し反応を促進させる。共沸により溶媒量が減少し目的物が析出する場合又は反応後の晶析においてスラリー濃度が高く攪拌困難と判断される場合には、反応後あるいは反応中に溶媒を追加することが必要となる。留去する溶媒量を削減するためには、還流器を備えることや規則充填物又は不規則充填物等の精留塔を備えることは、工業的に実施の際に溶媒量削減のため有用な手段となる。
生成物の確認は、必要に応じて、ＨＰＬＣ等による反応液の分析により行うことができる。
【００２９】
（晶析）
本製造方法においては、所定時間反応させた後、目的とする上記一般式（３）で表されるようなジグリコシル化没食子酸誘導体を晶析単離する。ここで一般式（３）中のＲ′としては、水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基又はアリール基であり、これらの基としては、一般式（１）中のＲと同様のものである。
【００３０】
晶析方法としては、１）反応液を冷却して晶析させる方法、２）反応液に種晶を添加して晶析させる方法、３）反応液に貧溶媒を添加して晶析させる方法等一般的な晶析方法を単独で又はそれらを組み合わせて用いればよく、必要に応じて、反応液を濃縮してから１）〜３）に記載のいずれかの又は複数組み合わせて操作を実施してもよい。
晶析時の温度は、基質の濃度、種晶や貧溶媒の使用の有無により変わるが、一般的には−５０℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃、特に好ましくは０℃〜４０℃の範囲である。
【００３１】
晶析時に使用される貧溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒が例示される。またその添加量は没食子酸誘導体の重量に対し、通常０．００１〜１０倍、好ましくは０．００５〜３倍である。
反応液を濃縮してから晶析する場合の濃縮度は、系内の基質濃度にも依存するが、濃縮後の残存溶媒量が反応仕込み時の溶媒体積量に対して２０〜９０％となる程度とするのが好ましい。
反応液を５０℃以下に冷却して晶析を実施する場合には、温度による目的物の溶解度差が大きいものが好ましく、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系炭化水素溶媒が例示される。
【００３２】
上記晶析操作により得られた結晶は、ろ過、乾燥という通常の後処理操作により単離することができるが、必要に応じて、さらに、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；又はテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒といった中から選ばれる任意の有機溶媒を再結晶溶媒として使用し、再結晶精製してから単離してもよい。
【００３３】
また、必要に応じて、更に結晶に付着する母液を洗浄するあるいは、再結晶精製を実施する等の操作を実施してもよい。反応液には目的とするジグリコシル化没食子酸誘導体の他に数種の副生物、中間体であるモノグリコシル化没食子酸誘導体等が含有し、更にジグリコシル化没食子酸誘導体のなかでも置換部位の異なる異性体（α，α結合体、α，β結合体）が含有するが、上記晶析操作により選択率よくβ，β結合を有するジグリコシル化没食子酸誘導体が得られる。
【００３４】
また、上記で得られるジグリコシル化没食子酸誘導体の糖水酸基の保護基は、その保護記の種類によって一般的な脱保護反応、例えば、アセチル基の場合には塩基による加水分解反応、ベンジル基の場合には水素添加反応等といった公知の反応を行うことにより、除去すればよい。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
滴下ロート、ディーンスターク管、ジムロート冷却管、温度計を付した５０ｍＬフラスコに、没食子酸メチル１．２５ｇ（６．８ｍｍｏｌ）、ペンタアセチル−β−Ｄ−グルコース１１．０ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）、トルエン２７ｍＬを仕込み、室温で撹拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体８μＬ（０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、油浴により内温８０℃まで昇温し、同温で２時間撹拌した。その後、内温を１１０℃まで上げると酢酸とトルエンの共沸混合物が留出した。留出速度は約０．４ｍＬ／分の速度であった。３０分ごとに反応器にトルエン１２ｍＬを添加しながら、同温で２時間反応させた。撹拌しながら室温まで冷却し得られた反応液に、種晶として純品の３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル３ｍｇを添加し、同温で１時間撹拌したところ白色沈殿が析出した。沈殿をろ取し、少量のトルエンで洗浄した後、減圧乾燥し、３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル２．５８ｇ（３．０５ｍｍｏＬ）を白色結晶として得た。収率４５％。純度９５．３％（ＬＣ面積％）であった。
【００３６】
【表１】
2004123699.tif 000004
【００３７】
３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステルの物理化学的性状を以下に示す。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：８４３（ＭＨ−）、５１３，１８２（ＦＡＢ−）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：
１．９５，１．９８，２．０４（Ｓ，２４Ｈ，８×ＣＨ３ＣＯ−）、３．８０（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＯＣＯ−）、４．０−４．２（ｍ，４Ｈ，Ｈ６／Ｈ６｀）、４．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ５／Ｈ５｀）、４．９−５．１、５．３５−５．４２（ｍ，６Ｈ，Ｈ４／Ｈ４｀，Ｈ２／Ｈ２｀，Ｈ３／Ｈ３｀）、５．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ１／Ｈ１｀）、７．４７（Ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、９．６４（ｂｒ−Ｓ，１Ｈ，ＯＨ）１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：
２０．２，２０．３，２０．４（８×ＣＨ３ＣＯ−）、５２．０７（ＣＨ３ＯＣＯ−）、６１．７５（Ｃ６／Ｃ６｀）、６７．９４（Ｃ４／Ｃ４｀）、７０．８２，７０．８９（Ｃ２／Ｃ２｀，Ｃ５／Ｃ５｀）、７１．９９（Ｃ３／Ｃ３｀）、９８．５５（Ｃ１／Ｃ１｀）、１１３．７９，１１９．３３，１４３．１８，１４４．９７（ａｒｏｍ−Ｃ）、１６５．３２（ａｒｏｍ−Ｃ＝Ｏ）、１６８．８５，１６９．２０，１６９．３９，１６９．８５（８×ａｃｅｔｙｌ−Ｃ＝Ｏ）
【００３８】
比較例１
溶媒として１，２−ジクロロエタン２７ｍＬを用いた以外は実施例１と同様の操作で仕込んだ。油浴により内温８０℃まで昇温し、同温で８時間撹拌し、その間、経時的にＨＰＬＣで追跡したところ、モノグルコシル体とジグルコシル体の面積比が４５／５５から変化せず、モノ置換体で反応が停止していることが分かった。また反応停止後、撹拌しながら室温まで冷却し得られた反応液に、種晶として純品の３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル３ｍｇを添加し、同温で５時間撹拌したが、結晶の析出は観察されなかった。
【００３９】
実施例２
滴下ロート、ディーンスターク管、ジムロート冷却管、温度計を付した２００ｍＬフラスコに、没食子酸メチル６．２５ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）、ペンタアセチル−β−Ｄ−グルコース３４．４ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）、トルエン１３５ｍＬを仕込み、室温で撹拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体４０μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、油浴により内温を１１０℃まで上げると酢酸とトルエンの共沸混合物が留出した。留出速度は約１ｍＬ／分の速度であった。３０分ごとに反応器にトルエン３０ｍＬを添加しながら、同温で６時間反応させた。撹拌しながら室温まで冷却し、さらに同温で１５時間撹拌したところ白色沈殿が析出した。沈殿をろ取し、少量のトルエンで洗浄した後、減圧乾燥し、３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル９．１６ｇ（１０．８ｍｍｏＬ）を白色結晶として得た。収率３２％。純度９５．５％（ＬＣ面積％）であった。
【００４０】
この結晶５ｇに酢酸エチル１０ｍＬおよびｎ−ヘキサン６０ｍＬを加え、４０℃に加温して完溶させた。室温まで放冷し、析出した結晶をろ取し少量のヘキサンで洗浄、減圧乾燥して３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステルの白色結晶４．７２ｇを得た。再結晶回収率９４．４％、純度９８．０％（ＬＣ面積％）であった。
【００４１】
実施例３
滴下ロート、ディーンスターク管、ジムロート冷却管、温度計を付した１Ｌフラスコに、没食子酸メチル３１．２５ｇ（１６９．７ｍｍｏｌ）、ペンタアセチル−β−Ｄ−グルコース１３２．６ｇ（３３９．７ｍｍｏｌ）、トルエン６７５ｍＬを仕込み、室温で撹拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体２００μＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、油浴により内温を１１０℃まで上げると酢酸とトルエンの共沸混合物が留出した。留出速度は約５ｍＬ／分の速度であった。１０分ごとに反応器にトルエン５０ｍＬを添加しながら、同温で８時間反応させた。撹拌しながら室温まで冷却し得られた反応液に、種晶として純品の３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル３ｍｇを添加し、同温で１時間撹拌したところ白色沈殿が析出した。さらに同温で１２時間撹拌した後、沈殿をろ取し、少量のトルエンで洗浄した後、減圧乾燥し、３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル３５．８ｇ（４２．４ｍｍｏＬ）を白色結晶として得た。収率２５％。純度９４．２％（ＬＣ面積％）であった。
【００４２】
実施例４
滴下ロート、ディーンスターク管、ジムロート冷却管、温度計を付した５０ｍＬフラスコに、没食子酸メチル１．２５ｇ（６．８ｍｍｏｌ）、ペンタアセチル−β−Ｄ−グルコース１１．０ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）、トルエン２７ｍＬを仕込み、室温で撹拌した。三フッ化ホウ素酢酸錯体９．５μＬ（０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、油浴により内温１１０℃まで上げると酢酸とトルエンの共沸混合物が留出した。留出速度は約０．５ｍＬ／分の速度であった。３０分ごとに反応器にトルエン１５ｍＬを添加しながら、同温で５時間反応させた。撹拌しながら室温まで冷却し得られた反応液に、種晶として純品の３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル１ｍｇを添加し、同温で１時間撹拌したところ白色沈殿が析出した。沈殿をろ取し、少量のトルエンで洗浄した後、減圧乾燥し、３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル１．７８ｇ（２．１ｍｍｏＬ）を白色結晶として得た。収率３１％。純度９４．９％（ＬＣ面積％）であった。
【００４３】
実施例５
ト字管の留出ライン（リービッヒ冷却管及び受器含む）、減圧ライン（真空ポンプ及び減圧調整器を含む）、温度計、大型回転子を備えた３００ｍｌの丸底フラスコに、没食子酸メチル９．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、ペンタアセチル−β−Ｄ−グルコース４８．８ｇ（１２５ｍｍｏｌ：２．５モル比）、ｍ−キシレン１９５ｍｌを仕込み、室温で攪拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ：１ｍｏｌ％）を加え、油浴により内温８０℃まで昇温し、同温で２時間攪拌した。その後、減圧条件１３ｋＰａ（約１００ｔｏｒｒ）とし、内温８０℃のまま酢酸とｍ−キシレンの共沸混合物を留去させた。約３０ｍｌ／ｈｒの速度で留去を行い、１ｈｒごとのサンプリングとともに内液量が減少しないよう留出分の溶媒を逐次追加した。その間、経時的に反応の進行をＨＰＬＣにより追跡したが、１０時間程度から反応の進行が鈍り、１２時間で反応を停止し冷却操作を実施した。反応液での目的物：３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル［β，β体］の収率はおよそ６０％であった。攪拌下室温まで冷却する途中結晶の析出が観察された。室温下（２０℃）で濾過を実施し、９０ｍｌの溶媒で洗浄を行い白色の結晶を得た。減圧乾燥後、２１．９ｇの目的物：３，５−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラアセチルグルコシル）没食子酸メチルエステル［β，β体］（２５．６ｍｍｏｌ）が得られた。収率５１％、純度９８．７％（ＬＣ面積％）であった。
【００４４】
実施例６
反応温度を１００℃に設定し、減圧条件２７ｋＰａ（約２００ｔｏｒｒ）を変更した以外は実施例５と同様な操作を実施し、経時的な反応の変化を観察した。減圧反応７時間程度から反応の進行が鈍ってくるとともに、ＬＣ分析上多種の不明ピークが増加傾向にあった。１０時間で反応を停止したところ反応収率４６％であった。その後、実施例５と同様の後処理操作を実施し、１６．４ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）の目的物を得た。収率３８％で、純度９７％（ＬＣ面積％）であった。
【００４５】
実施例７
反応溶媒を混合キシレンに変更し、反応スケールを上げて反応を実施した。没食子酸メチル９５．０ｇ（５１６ｍｍｏｌ）、ペンタアセチル−β−Ｄ−グルコース５０３ｇ（１．２８ｍｏｌ：２．５モル比）、混合キシレン２０００ｍｌを仕込み、室温でアンカー型の攪拌翼にて攪拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体７３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ：１ｍｏｌ％）を加え、実施例５と同様の反応温度及び減圧条件で反応を実施した。約２５０ｍｌ／ｈｒの速度で留去を行い、１ｈｒごとのサンプリングとともに内液量が減少しないよう留出分の溶媒を逐次追加した。更に、減圧反応の途中（２時間目）に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体３７０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ：０．５ｍｏｌ％）を添加することで反応時間の短縮が図れ、減圧反応５時間後に反応収率６１％を達成した。その後、実施例５と同様な後処理操作を実施し、２３７ｇ（２７３ｍｍｏｌ）の目的物を得た。収率５３％で、純度９７％（ＬＣ面積％）であった。
【００４６】
実施例８
５段の棚段（オルダーショウ型）精留塔とその上部に還流比がコントロールできるよう電磁弁を設けた留出ライン（リービッヒ冷却管及び受器含む）、減圧ライン（真空ポンプ及び減圧調整器を含む）、温度計、大型回転子を備えた１０００ｍｌの丸底フラスコに、没食子酸メチル１４．７ｇ（８０ｍｍｏｌ）、ペンタアセチル−β−Ｄ−グルコース７８．１ｇ（２００ｍｍｏｌ：２．５モル比）、ｍ−キシレン４８０ｍｌを仕込み、室温で攪拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ：１ｍｏｌ％）を加え、油浴により内温８０℃まで昇温し、同温で２時間攪拌した。その後、減圧条件１３ｋＰａ（約１００ｔｏｒｒ）とし、内温８０℃のまま酢酸とｍ−キシレンの共沸混合物を留去させた。還流器で還流比をコントロールし、反応後期には留去量を絞り反応時間２０時間で合計約１６０ｍｌ留去を実施した。このときの反応収率は５９％であった。この実験では、反応途中及び反応後に溶媒を追加することなく後処理の晶析操作を実施した。実施例５と同様に濾過、洗浄、減圧乾燥等の後処理操作を行い、３７．１ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）の目的物を得た。収率５４％で、純度９８％（ＬＣ面積％）であった。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、工業上簡便な操作により、高収率かつ高純度でジグリコシル化没食子酸誘導体を製造することが可能となる。