(57)【要約】【課題】本発明は、簡便な方法によって、高収率でニトロベンゼン誘導体から３−置換アントラニル誘導体を製造する、工業的に好適な３−置換アントラニル誘導体の製法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の課題は、非プロトン性極性溶媒中、一般式（１）【化１】2004123607.tif 000007（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、アルコキシカルボニル基、シクロアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はシアノ基を示し、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。）で示されるニトロベンゼン誘導体を環化反応させることを特徴とする、一般式（２）【化２】2004123607.tif 000008（式中、Ｒ３は、Ｒ１又はＲ２のいずれか一方と同一であり、Ｘは、前記と同義である。）で示される３−置換アントラニル誘導体の製法によって解決される。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非プロトン性極性溶媒中、一般式（１）
【化１】
2004123607.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、アルコキシカルボニル基、シクロアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はシアノ基を示し、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。）
で示されるニトロベンゼン誘導体を環化反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
2004123607.tif 000006
（式中、Ｒ３は、Ｒ１又はＲ２のいずれか一方と同一であり、Ｘは、前記と同義である。）
で示される３−置換アントラニル誘導体の製法。
【請求項２】
非プロトン性極性溶媒が、２５℃における比誘電率が１０〜５０である請求項１記載の３−置換アントラニル誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ニトロベンゼン誘導体から３−置換アントラニル誘導体を製造する方法に関する。３−置換アントラニル誘導体は、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ニトロベンゼン誘導体から３−置換アントラニル誘導体を製造する方法としては、以下の方法が開示されている。
▲１▼トリエチルアミンの存在下、５−ハロゲノ−２−ニトロフェニルアセトニトリルにテトラヒドロフラン中でトリメチルシリルクロライドを反応させて、３−シアノ−５−ハロゲノアントラニルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、反応時間が長い上に（ハロゲン原子がフッ素原子の場合２１時間、塩素原子の場合１２時間）、目的物の収率が低い（ハロゲン原子がフッ素原子の場合３３％、塩素原子の場合４０％）という問題があった（非特許文献１参照）。
▲２▼ｏ−ニトロマンデル酸メチルに４倍モルの塩化チオニルを反応させて、５−クロロアントラニル−３−カルボン酸メチルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、毒性の高い塩化チオニルを原料に対して過剰に用いるために後処理が繁雑となり、又、目的物の収率が６３％と低いという問題があった（非特許文献２参照）。
▲３▼２−（２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸エチルを無溶媒にて１２０〜１６０℃で加熱して、収率６％で３−シアノアントラニルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では、目的物の収率が極めて低いという問題があった（非特許文献３参照）。
▲４▼２−（２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチルを乾燥キシレン中で１００時間反応させて、収率６３％で３−エトキシカルボニルアントラニルを得る方法が開示されている。しかしながら、この方法では、反応時間が長い上に、目的物の収率が低いという問題があった（非特許文献４参照）。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７，７５３（１９９７）（第７５４頁、表）
【非特許文献２】
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ．Ｃｈｅｍ．，１６，１２４９（１９７９）（第１２５１頁、実験項）
【非特許文献３】
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，２０７，１７４８（１９６１）（第１７５１頁、実験項）
【非特許文献４】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２４５７（第２４５８頁、表１）
【０００４】
以上、いずれの方法においても問題があり、工業的な製法としては満足出来るものではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、高収率でニトロベンゼン誘導体から３−置換アントラニル誘導体を製造する、工業的に好適な３−置換アントラニル誘導体の製法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、非プロトン性極性溶媒中、一般式（１）
【０００７】
【化３】
2004123607.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、アルコキシカルボニル基、シクロアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はシアノ基を示し、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。）
で示されるニトロベンゼン誘導体を環化反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００９】
【化４】
2004123607.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ３は、Ｒ１又はＲ２のいずれか一方と同一である。）
で示される３−置換アントラニル誘導体の製法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の環化反応において使用するニトロベンゼン誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シクロプロポキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基等のシクロアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロポキシカルボニル基、フェニルブトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；フェノキシカルボニル基、トリルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、アントラニルオキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シアノ基を示す。又、Ｘは、水素原子；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基を示す（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）。
【００１２】
なお、本発明の環化反応において使用するニトロベンゼン誘導体は、例えば、一般式（３）
【００１３】
【化５】
2004123607.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、前記と同義である。）
で示される反応によって得ることが出来る化合物である（後の参考例１〜４に記載）。
【００１５】
本発明の環化反応において使用する非プロトン性極性溶媒は、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、２５℃における比誘電率が１０〜５０であるものが好ましく、具体的には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。又、比誘電率は、例えば、「ＴＥＣＮＩＱＵＥＳ　ＯＦ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　Ｖｏｌｕｍｅ　２　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＯＬＶＥＮＴＳ」（ＷＩＬＬＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社）に記載されている。
【００１６】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、ニトロベンゼン誘導体１ｇに対して、好ましくは１〜５００ｇ、更に好ましくは４〜５０ｇである。
【００１７】
本発明の環化反応は、例えば、ニトロベンゼン誘導体及び非プロトン性極性溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる（この時、必要ならば副生するアルコールを除去しながら反応させても良い）。その際の反応温度は、好ましくは５〜３００℃、更に好ましくは５０〜１８０℃であり、反応圧力は特に制限されないが、好ましくは常圧又は減圧である。
【００１８】
本発明の環化反応は、反応速度を向上させるために、有機塩基を存在させても良い。前記有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ベンジルジメチルアミン、ベンジルジエチルアミン等の三級アミン；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン等のピリジン類が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、更に好ましくはエチルジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミンが使用される。なお、これらの有機塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１９】
前記有機塩基の使用量は、ニトロベンゼン誘導体１ｍｏｌに対して、好ましくは０．５〜１００ｍｏｌ、更に好ましくは１．５〜１０ｍｏｌである。
【００２０】
本発明の環化反応によって３−置換アントラニル誘導体が得られるが、これは、例えば、反応終了後、濾過、抽出、濃縮、再結晶、晶析、蒸留、カラムクラマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００２１】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２２】
参考例１（２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド４．６２ｇ（８３．８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド２０ｍｌを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度９９％のシアノ酢酸メチル８．３７ｇ（８３．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆるやかに滴下した。反応液の温度を２０〜３０℃に保ちながら、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン６．７６ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆるやかに滴下した後、同温度で６時間反応させた。反応終了後、氷浴で反応液の温度を１０℃以下に保ちながら、トルエン１０ｍｌを加え、１ｍｏｌ／ｌ塩酸４１．９ｍｌ（４１．１９ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄して、有機層を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬社製）、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度９９．４％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル７．９８ｇを得た（２，４−ジフルオロニトロベンゼン基準の単離収率：８０．０％）。
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００２３】
融点；４３〜４４℃
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；１９２（Ｍ−ＮＯ２）、ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２３９（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；３．８８（３Ｈ，ｓ）、５．７１（１Ｈ，ｓ）、７．３〜７．４（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．５５（１Ｈ，ｍ）、８．３〜８．４（１Ｈ，ｍ）
【００２４】
実施例１（３−シアノ−５−フルオロアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５℃における比誘電率３７．６）２０ｍｌを加え、攪拌しながら１２０℃まで昇温した。次いで、参考例１で合成した純度９９．４％の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル１．５０ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン５ｍｌに溶解した溶液を、２０分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液にトルエン５０ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて攪拌した。有機層を分離し、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬社製）、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度９８．９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−シアノ−５−フルオロアントラニル０．７０ｇを得た（２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル基準の単離収率：６８．５％）。
３−シアノ−５−フルオロアントラニルの物性値は以下の通りであった。
【００２５】
融点；５９〜６０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；７．５９〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．８９〜７．９３（１Ｈ，ｍ）、８．１８〜８．１９（１Ｈ，ｍ）
【００２６】
実施例２（３−シアノ−５−フルオロアントラニルの合成）
実施例１において、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５℃における比誘電率３６．７）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、３−シアノ−５−フルオロアントラニルが０．６５ｇ生成していた（２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル基準の反応収率：６３．７％）。
【００２７】
実施例３（３−シアノ−５−フルオロアントラニルの合成）
実施例１において、溶媒をジメチルスルホキシド（２５℃における比誘電率４６．７）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、３−シアノ−５−フルオロアントラニルが０．６９ｇ生成していた（２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル基準の反応収率：６７．４％）。
【００２８】
実施例４（３−シアノ−５−フルオロアントラニルの合成）
実施例１において、溶媒をＮ−メチルピロリドン（２５℃における比誘電率３２．０）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、３−シアノ−５−フルオロアントラニルが０．７１ｇ生成していた（２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル基準の反応収率：６９．４％）。
【００２９】
比較例１（３−シアノ−５−フルオロアントラニルの合成）
実施例１において、溶媒を混合キシレン（２５℃における比誘電率２．３）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、３−シアノ−５−フルオロアントラニルは全く生成していなかった。
【００３０】
参考例２（２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド２．７９ｇ（５１．６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド１５ｍｌを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度９９％のシアノ酢酸メチル５．１６ｇ（５１．６ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆるやかに滴下した。更に、純度９８％の２，４−ジクロロニトロベンゼン５．００ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆるやかに滴下した後、４０〜４８℃で１０分間、６５℃で２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、攪拌しながら６ｍｏｌ／ｌ塩酸４．３０ｍｌ（２５．７ｍｍｏｌ）及び水２０ｍｌをゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬社製）、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、帯黄色結晶として、純度９９．０％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル６．１１ｇを得た（２，４−ジフルオロニトロベンゼン基準の単離収率：９２．０％）。
２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００３１】
融点；９８〜１００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；３．８８（３Ｈ，ｓ）、５．６８（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００３２】
実施例７（３−シアノ−５−クロロアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５℃における比誘電率３７．６）２０ｍｌを加え、攪拌しながら１２０℃まで昇温した。次いで、参考例２で合成した純度９９．０％の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル１．５０ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン５ｍｌに溶解した溶液を、２０分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液にトルエン５０ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて攪拌した。有機層を分離し、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬社製）、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度９９．０％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−シアノ−５−クロロアントラニル０．６４ｇを得た（２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル基準の単離収率：６０．５％）。
３−シアノ−５−クロロアントラニルの物性値は以下の通りであった。
【００３３】
融点；９９〜１００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；７．５９〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．８９〜７．９３（１Ｈ，ｍ）、８．１８〜８．１９（１Ｈ，ｍ）
【００３４】
実施例８（３−シアノ−５−クロロアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５℃における比誘電率３７．６）２０ｍｌを加え、攪拌しながら１２０℃まで昇温した。次いで、参考例２で合成した純度９９．０％の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル１．５０ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン５ｍｌに溶解した溶液を、２０分間かけてゆるやかに滴下し、減圧下（０．００３〜０．００６ＭＰａ）にて副生するメタノールを留去しながら、同温度で３時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、３−シアノ−５−クロロアントラニルが０．６８ｇ生成していた（２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル基準の反応収率：６４．８％）。
【００３５】
実施例９（３−シアノ−５−クロロアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５℃における比誘電率３７．６）２０ｍｌ及びエチルジイソプロピルアミン１．５２ｇ（１１．７８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１２０℃まで昇温した。次いで、参考例２で合成した純度９９．０％の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル１．５０ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン５ｍｌに溶解した溶液を、２０分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で１時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、３−シアノ−５−クロロアントラニルが０．６４ｇ生成していた（２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル基準の反応収率：６０．８％）。
【００３６】
実施例１０（３−シアノ−５−クロロアントラニルの合成）
実施例７において、溶媒をＮ−メチルピロリドン（２５℃における比誘電率３２．０）に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、３−シアノ−５−クロロアントラニルが０．６６ｇ生成していた（２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル基準の反応収率：６３．２％）。
【００３７】
参考例３（２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド３．４０ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド２０ｍｌを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度９９％のマロン酸ジメチル８．３１ｇ（６２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆるやかに滴下した。その後、２０℃まで冷却し、２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．１０ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆるやかに滴下し、８０℃にて１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、攪拌しながら６ｍｏｌ／ｌ塩酸５．２５ｍｌ（３１．４ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Ｄａｉｓｏｇｅｌ　１００２Ｗ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、白色結晶として、純度９７．２％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル６．５５ｇを得た（単離収率：７５．０％）。
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルの物性値は以下の通りであった。
【００３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；３．８２（６Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、８．１〜８．２（１Ｈ，ｍ）
【００３９】
実施例１１（３−メトキシカルボニル−５−フルオロアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５℃における比誘電率３７．６）２０ｍｌを加え、攪拌しながら１３０℃まで昇温した。次いで、参考例３で合成した純度９９．４％の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−マロン酸ジメチル２．００ｇ（７．３７ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１０ｍｌに溶解した溶液を、２０分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液にトルエン５０ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて攪拌した。有機層を分離し、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬社製）、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度９９．４％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−メトキシカルボニル−５−フルオロアントラニル０．９１ｇを得た（２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル基準の単離収率：６３．２％）。
３−メトキシカルボニル−５−フルオロアントラニルの物性値は以下の通りであった。
【００４０】
融点；１３１〜１３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；４．０１（３Ｈ，ｓ）、７．５４〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．９９〜８．０３（１Ｈ，ｍ）
【００４１】
参考例４（２−（２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド４．６２ｇ（８３．８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド２０ｍｌを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度９９％のシアノ酢酸メチル８．３７ｇ（８３．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆるやかに滴下した。反応液の温度を２０〜３０℃に保ちながら、純度９８％の２−クロロニトロベンゼン６．６８ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆるやかに滴下した後、６０℃で３時間反応させた。反応終了後、氷浴で反応液の温度を１０℃以下に保ちながら、トルエン１０ｍｌを加え、１ｍｏｌ／ｌ塩酸４１．９ｍｌ（４１．１９ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄して、有機層を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬社製）、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度９９．４％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−（２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル８．６６ｇを得た（２−クロロニトロベンゼン基準の単離収率：９４．０％）。
２−（２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；３．８５（３Ｈ，ｓ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、７．５〜８．２（３Ｈ，ｍ）、８．１〜８．２（１Ｈ，ｍ）
【００４３】
実施例１２（３−シアノアントラニルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００ｍｌのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５℃における比誘電率３７．２）２０ｍｌを加え、攪拌しながら１３０℃まで昇温した。次いで、参考例４で合成した純度９９．４％の２−（５−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル２．００ｇ（９．０３ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１０ｍｌに溶解した溶液を、２０分間かけてゆるやかに滴下し、同温度で３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液にトルエン５０ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて攪拌した。有機層を分離し、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純薬社製）、展開溶媒：トルエン）で精製し、白色結晶として、純度９９．４％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−メトキシカルボニル−５−フルオロアントラニル０．７９ｇを得た（２−（２−ニトロフェニル）シアノ酢酸メチル基準の単離収率：６０．２％）。
３−シアノアントラニルの物性値は以下の通りであった。
【００４４】
融点；５８〜５９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；７．４４〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．９０〜７．９２（１Ｈ，ｍ）、７．９４〜８．０２（１Ｈ，ｍ）
【００４５】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、高収率でニトロベンゼン誘導体から３−置換アントラニル誘導体を製造する、工業的に好適な３−置換アントラニル誘導体の製法を提供することが出来る。