(57)【要約】【課題】アミノエチルアリールピペラジン誘導体の工業的に有用な製造方法を提供する。【解決手段】式（１）【化１】2004244376.tif 000006〔式中、ＡｒはＣ６−１２アリール基（該アリール基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよい。）を表わす。〕で表されるアリールピペラジン誘導体を、酸触媒の存在下エチレンイミンと反応させることを特徴とする、式（２）【化２】2004244376.tif 000007（式中、Ａｒは前記に同じ。）で表わされるアミノエチルアリールピペラジン誘導体の製造法。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004244376.tif 000004
〔式中、ＡｒはＣ６−１２アリール基（該アリール基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよい。）を表わす。〕で表されるアリールピペラジン誘導体を、酸触媒の存在下エチレンイミンと反応させることを特徴とする、式（２）
【化２】
2004244376.tif 000005
（式中、Ａｒは前記に同じ。）で表わされるアミノエチルアリールピペラジン誘導体の製造法。
【請求項２】
Ａｒがｏ−メトキシフェニル基である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
酸触媒が塩化アンモニウムである請求項１又は請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
反応溶媒が水である請求項１、請求項２又は請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
反応の転化率を８０％以下に抑えることを特徴とする請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
反応の転化率を８０％以下に抑え、原料のアリールピペラジン誘導体を回収することを特徴とする請求項５に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医・農薬等生理活性物質の重要な中間体であるアミノエチルアリールピペラジン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アミノエチルアリールピペラジン誘導体は、医・農薬等の中間体として使用されるほか、種々のファインケミカル誘導体の重要な中間体である。
【０００３】
従来、アミノエチルアリールピペラジン誘導体の製造法としては、下記２通りの方法が知られている。
【０００４】
即ち、１）フェニルピペラジン誘導体とブロモエチルフタルイミドを塩基の存在下反応させた後、ヒドラジンと反応させることより製造する方法（例えば、特許文献１参照）、又は、２）フェニルピペラジン誘導体とモノハロアセトニトリルを反応させた後、ニトリル基を還元することにより製造する方法（例えば、非特許文献１及び２参照）である。
【０００５】
しかし、１）の方法では、ブロモエチルフタルイミドの入手の問題、更にヒドラジンとの反応による副生物のフタル酸又はフタラジドの分離が煩雑であること、また、２）の方法では、ニトリル基の還元をリチウムアルミニウムハイドライド等の金属ハイドライド試薬での還元が必要であり、取扱いや安全性の面で問題があること等いずれも工業的に満足のいく方法ではない。
【０００６】
また、これまでに、アリールピペラジン誘導体にエチレンイミンを反応させる方法は全く知られていない。
【０００７】
【特許文献１】
特開昭６１−３６２６０号公報
【非特許文献１】
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  ｐ．２４０３
【非特許文献２】
Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｂｉｏｌｇｙ，  １９９８，  ２５，  ｐ．７６９
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アミノエチルアリールピペラジン誘導体を簡便に、効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、アミノエチルアリールピペラジン誘導体の製造法について鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、式（１）
【００１１】
【化３】
2004244376.tif 000002
【００１２】
〔式中、ＡｒはＣ６−１２アリール基（該アリール基はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で任意に置換されていてもよい。）を表わす。〕で表されるアリールピペラジン誘導体を、酸触媒の存在下エチレンイミンと反応させることを特徴とする、式（２）
【００１３】
【化４】
2004244376.tif 000003
【００１４】
（式中、Ａｒは前記に同じ。）で表わされるアミノエチルアリールピペラジン誘導体の製造法に関するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
【００１６】
尚、本明細書中「ｎ」はノルマルを「ｉ」はイソを「ｓ」はセカンダリーを「ｔ」はターシャリーを「ｃ」はシクロを「ｏ」はオルトを「ｍ」はメタを「ｐ」はパラを意味する。
【００１７】
まず、本明細書中に記載する各置換基を説明する。
【００１８】
Ｃ６−１２アリール基としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル及びｐ−ビフェニリル等が挙げられる。
【００１９】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００２０】
Ｃ１−６アルキル基としては、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル及び１，２−ジメチル−ｃ−ブチル等が挙げられる。
【００２１】
Ｃ１−６アルコキシ基としては、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、１−メチル−ｎ−ブトキシ、２−メチル−ｎ−ブトキシ、３−メチル−ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシ、ｃ−ペンチルオキシ、２−メチル−ｃ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシ、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシ、１−エチル−ｎ−ブトキシ、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ、ｃ−ヘキシルオキシ、１−メチル−ｃ−ペンチルオキシ、１−エチル−ｃ−ブトキシ及び１，２−ジメチル−ｃ−ブトキシ等が挙げられる。
【００２２】
式（１）の置換基Ａｒの具体例としては、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−ｉ−プロピルフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ビストリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジエチルフェニル、３，５−ジ−ｉ−プロピルフェニル、３，５−ジクロルフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリストリフルオロメトキシフェニル、２，４，６−トリクロルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｏ−ビフェニリル、ｍ−ビフェニリル及びｐ−ビフェニリル等が挙げられる。
【００２３】
式（１）の置換基Ａｒとして好ましくは、例えば、フェニル、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｐ−クロルフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル及びｐ−メトキシフェニル等が挙げられ、又、例えば、ｏ−メトキシフェニル等が挙げられる。
【００２４】
次に、本発明の式（２）で表わされるアミノエチルアリールピペラジン誘導体の製造法について説明する。
【００２５】
エチレンイミンの使用量は、通常、基質に対して０．１モル当量〜５モル当量の範囲、好ましくは、０．５モル当量〜２モル当量の範囲、更には反応性、操作性及び経済性の面で０．８モル当量〜１．４モル等量が好ましい。
【００２６】
エチレンイミンを大過剰に使用すると、生成したアミノエチルアリールピペラジン誘導体が更にエチレンイミンと反応をして逐次反応生成物を副生し、ひいては収率の低下を導く。
【００２７】
本発明は、原料のアリールピペラジン誘導体の転化率を８０％以下に抑えることにより、生成物にさらにエチレンイミンが付加した逐次反応生成物の副生を抑えるとともに、残存原料を回収することで生成物のアミノエチルアリールピペラジン誘導体の収率向上を図る。なお、転化率はＧＣ分析にて決定することができる。
【００２８】
本発明の反応における酸触媒としては、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、等のルイス酸、塩化アンモニウム及び臭化アンモニウム等が挙げられ、好ましくは、塩化アルミニウム、塩化アンモニウムが挙げられ、より好ましくは塩化アンモニウムが挙げられる。
【００２９】
酸触媒の使用量は、通常、基質に対して０．１モル当量〜１０モル当量の範囲、特に０．５モル当量〜３モル当量の範囲、更には操作性及び経済性の面で０．８モル当量〜１．４当量が好ましい。
【００３０】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、メトキシエタノール、エトキシエタノール等のセロソルブ類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒類等が挙げられ、好ましくは、水、メタノール、ジクロロエタン及びトルエンが挙げられ、より好ましくは水が挙げられる。
【００３１】
更に、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することも出来る。
【００３２】
反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲、好ましくは２０〜１００℃の範囲、より好ましくは５０〜８０℃の範囲で行なうのがよい。
【００３３】
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
【００３４】
生成物の分離法としては、反応終了後に、適当な溶媒により抽出し、溶媒を減圧濃縮して、目的とするアミノエチルアリールピペラジン誘導体を単離する事が出来る。
【００３５】
必要により、蒸留及びカラムクロマトグラフィー等により精製すれば、高純度のアミノエチルアリールピペラジン誘導体を単離するとともに、原料のアリールピペラジン誘導体を回収する事が出来る。
【００３６】
この場合、原料のアリールピペラジン誘導体とアミノエチルアリールピペラジン誘導体では、沸点の差が大きいため、減圧蒸留等で容易に分離できる。
【００３７】
この操作により、容易にアミノエチルアリールピペラジン誘導体の純度を上げることができ、又、回収された原料のアリールピペラジン誘導体は、再利用が可能であるため、操作性及び経済性の観点で優れている。
【００３８】
原料の式（１）で表されるアリールピペラジン誘導体は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，  ２３，  ｐ．１３３３（１９５８）及び特開昭６０−４１６７０号公報等に記載されているように、アリールアミン誘導体とジエタノールアミンから誘導されるビスブロモエチルアミンを塩基の存在下で反応させることにより合成することができる。
【００３９】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
実施例１
２−メトキシフェニルピペラジン（１７３．１ｇ，０．９０ｍｏｌ）に水（５２０ｇ）、塩化アンモニウム（４７．９ｇ，０．９０ｍｏｌ）を加え、４５℃に加熱して均一溶液とする。
そこへ、４５℃を保ったままエチレンイミン（３９．１ｇ，０．９１ｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下し、更に１．５時間攪拌した。
２０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｇ）を加え、クロロホルム（３００ｇ）で３回抽出した。
合わせた有機層を水（３０ｇ）で洗浄し、エバポレータにて減圧濃縮した。
この反応粗物をＧＣ分析（カラム：ＨＰ−１（３０．０ｍ×０．２５ｍｍφ、膜圧０．２５μｍ）、キャリアーガス：Ｈｅ、検出器：ＦＩＤ、スプリット比：２／１、注入口温度：２９０℃、検出器温度：２９０℃、オーブン温度：１２５℃（２ｍｉｎ）−２５℃／ｍｉｎ−２５０℃（８ｍｉｎ））すると、目的物のアミノエチルー２−メトキシフェニルピペラジンが１２９．１ｇ（収率６１％）、原料の２−メトキシフェニルピペラジンが４３．２ｇ（収率２５％、転化率７５％）、逐次反応生成物（アミノエチルアミノエチルー２−メトキシフェニルピペラジン）が２５．１ｇ（収率１０％）含まれていた。
上記反応粗物を減圧下精留を行ない、約６５℃／０．２ｍｍＨｇで原料の２−メトキシフェニルピペラジンを３８ｇ回収でき、約１４０℃／０．３ｍｍＨｇで目的物のアミノエチルー２−メトキシフェニルピペラジンを１１５ｇ得られた。
【００４１】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、アミノエチルアリールピペラジン誘導体を、入手容易なエチレンイミンを出発原料として、安全、簡便、かつ効率的に合成することができ、その分離精製も容易である。したがって、本発明は工業的に多大の効果をもたらす。