(57)【要約】【課題】  複雑な表面ジオメトリを有するインプラントに、骨との一体化を促進する粗面を形成する方法を提供すること。【解決手段】  ３次元多孔性表面ジオメトリを画定する表面を有する金属本体及びその表面の少なくとも一部に付着した金属要素を含む金属製整形外科用インプラントを用意するステップと、その表面及び金属要素の少なくとも一部を所定のエッチング溶液に曝露するステップと、金属製整インプラントを洗浄するステップと、金属製整インプラントを乾燥させるステップとを含む、構造的完全性を維持したまま、移植後に組織及び骨の成長または付着を受入れ易くするミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する金属製インプラントを形成する方法。【選択図】        図８Ａ
2004255183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造的完全性を維持したまま、移植後に組織及び骨の成長または付着を受入れ易くするミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する金属製整形外科用インプラントを形成する方法であって、
（ａ）３次元多孔性表面ジオメトリを画定する表面を有する金属本体及びその表面の少なくとも一部に付着した金属要素を含む金属製整形外科用インプラントを用意するステップと、
（ｂ）前記表面及び前記金属要素の少なくとも一部を、（ｉ）少なくとも１種類のフッ化塩、（ｉｉ）少なくとも１種類の酸、及び（ｉｉｉ）水を含むエッチング溶液に、前記整形外科用インプラントの構造的完全性を維持したまま、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを備えた前記インプラントを形成するのに十分な条件下で十分な時間曝露するステップと、
（ｃ）少なくとも前記エッチング溶液に曝露した前記表面及び前記金属要素の前記部分を洗浄するステップと、
（ｄ）前記金属製整形外科用インプラントを乾燥させるステップとを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
金属製整形外科用インプラントであって、
３次元多孔性表面ジオメトリを画定する（ｉ）表面を有する金属本体及び（ｉｉ）前記金属本体の表面の一部に付着した金属要素を含み、
前記金属要素の少なくとも一部が互いに結合して、近接する金属要素間に１０μｍまたはそれ以上の直径の孔を形成しており、前記金属要素の少なくとも一部が、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを有することを特徴とする方法。
【請求項３】
構造的完全性を維持したまま、移植後に組織及び骨の成長または付着を受入れ易くするミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する天然酸化表面層を備えた金属製整形外科用インプラントを形成する方法であって、
（ａ）天然の酸化表面層を含み、その一部がミクロまたはナノスケールの表面粗さを有するように改変される金属製インプラントを用意するステップと、
（ｂ）前記表面層の前記部分を、（ｉ）少なくとも１種類のフッ化塩、（ｉｉ）少なくとも１種類の酸、及び（ｉｉｉ）水を含むエッチング溶液に、前記整形外科用インプラントの構造的完全性を維持したまま、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する前記インプラントを形成するのに十分な条件下で十分な時間曝露するステップと、
（ｃ）少なくとも前記表面を洗浄するステップと、
（ｄ）前記金属製整形外科用インプラントを乾燥させるステップとを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００３年２月２４日出願の同時係属中の米国特許出願第１０／３７３，３９０号の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、金属製整形外科用インプラント及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
生体の骨に外科移植した整形外科用インプラントの成功は、移植される骨の表面とそこに接触するインプラントの表面の永続的な結合を達成及び維持できるかに大きく左右される。外科的に移植される整形外科用装置を受容するために生体の骨を準備する外科的方法は２０年前から知られているが、移植される骨に接触する整形外科用インプラントの表面の理想的な性状及びそのインプラントの表面を形成する方法については意見の一致を見ない。
【０００４】
金属製の整形外科用インプラントの骨との一体化は、そのインプラントの表面における骨芽細胞様細胞の付着及び拡散にある程度左右されることが一般に知られている。更に、このような細胞が、平滑な表面に比べて粗い表面または多孔性の表面により容易に付着することが研究によって示されている。最後に、インプラントの骨との一体化を促すために粗く、かつ／または多孔性の表面を提供する試みが何回もなされてきた。
【０００５】
例えば、特許文献１に、高圧液体ジェットでインプラントの表面から金属の一部が除去される「アンカー領域」を有するインプラント表面を形成する方法が開示されている。「アンカー領域」の直径は、０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲で様々に変えることができる。
【０００６】
特許文献２に、整形外科用インプラントに凹凸のある表面を形成する別の方法が開示されている。この方法は、複数の開口を備えた弾性マスクをインプラントの表面に当ててから、金属酸化物粒子などの侵食ブラスト媒体を用いてインプラントに対して高圧ブラストを行う。この方法によってインプラントの表面を粗くすることはできるが、ブラスト媒体の粒子がインプラントの表面に埋まり込んでしまう。更に、このような表面にめり込んだ粒子が、移植後の整形外科用インプラントの骨との一体化に悪影響を与えると考えられている。
【０００７】
上記した各方法では、サイズが概ね２０μｍよりも大きい表面構造からなる粗面を有する金属製インプラントが得られる。このような表面構造を有するインプラントは、平滑な金属製インプラントに比べて改善された骨との一体化を得ることができるが、インプラントの表面がより小さな表面構造（すなわち、サイズが２０μｍ未満）を含むと、骨との一体化を更に改善できると考えられる。
【０００８】
上記した粗面を得るための機械的な方法に加えて、整形外科用インプラントの表面を粗面化するために様々な化学エッチング法も用いられてきた。例えば、特許文献３に、フッ化水素酸溶液（１０〜５０％ ＨＦ）を用いて金属製インプラントに形成された天然の酸化表面層を除去するステップと、第２の酸処理で更に金属をエッチングして粗面を形成するステップとの２つのステップからなる方法が開示されている。第２の酸処理は、硫酸（９６ｗｔ％ Ｈ２ＳＯ４）２に対して塩酸（３７ｗｔ％ ＨＣｌ）１の混合液を用いる。この方法及び類似の化学エッチング法では、１μｍサイズの表面構造を有する粗面化金属製インプラントを形成することができるが、このような強い酸性溶液は、インプラントの表面から比較的多量（数百ミクロン）の金属を除去する場合が多い。従って、サイズが小さい整形外科用インプラントの構造的完全性を損なわずにこのような酸性溶液を使用するのは困難である。
【０００９】
インプラントと移植される骨の理想的な結合を容易に達成及び維持する別の方法は、金属ビーズをインプラントの表面に付加することである。次いで、ビーズが焼結してインプラントの表面及び互いに結合する。特許文献４に開示されたこの方法では、平均サイズが約２０〜２００μｍの間隙細孔が全体に均一に分散した多孔性表面を金属製インプラント上に形成することができる。
【００１０】
このような多孔性表面を備えたインプラントは、広く用いられており効果的である。しかしながら、機械的な方法を用いて、このようなインプラントの多孔性表面を更に粗面化するには問題がある。なぜなら、このような多孔性表面を洗浄して、グリットブラスト法で用いた粒子を十分に除去するのが困難である。このような粒子は、除去が著しく困難な近接するビーズ間の間隙に集積する傾向にある。
【００１１】
更に、従来技術の化学エッチングを用いると、このタイプの整形外科用インプラントでは、その構造的完全性が著しく損なわれてしまう。このような構造的完全性の喪失は、近接するビーズ間の結合の低下及び／または破壊、個々のビーズの溶解や破壊、並びに個々のビーズと金属製インプラント基板すなわち本体の表面との結合の低下によって起こり得る。
【００１２】
多くの適用例では、移植後のインプラント表面における骨の成長及び／または骨の付着の受入れが促進されるように、例えば、リン酸カルシウム材料を含む生理活性コーティングが施されたインプラントを用意するのが理想的である。従って、表面を粗面化する全ての方法が、あらゆる所望の生理活性コーティングに適合し、生理活性コーティングと金属インプラントを十分に接着することが重要である。
【特許文献１】米国特許第５，２３６，４５９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３０７，５９４号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８７６，４５３号明細書
【特許文献４】米国特許第３，８５５，６３８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、複雑な表面ジオメトリを有するインプラントに、骨との一体化を促進する粗面を形成する方法が要望されている。また、インプラントの構造的完全性に著しい悪影響を与えることなく、金属ビーズを備えた粗面を形成する方法が要望されている。更に、多様なインプラントに好適な粗面を効果的かつ確実に形成でき、生理活性コーティングの形成に十分に適合した方法が要望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、このような金属製整形外科用インプラント及びその製造方法を提供する。本発明のこれら及び他の利点、並びに更なる発明の特徴が、ここに記載する本発明の説明から明らかになるであろう。
【００１５】
本発明は、構造的完全性を維持したまま、移植後に組織及び骨の成長を受入れ易くするミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する金属製整形外科用インプラントを形成する方法を提供する。この方法は、（ａ）３次元多孔性表面ジオメトリを画定する表面を有する金属本体及びその表面の一部に付着した金属要素を含む金属製整形外科用インプラントを用意するステップと、（ｂ）その表面及び金属要素の少なくとも一部を、（ｉ）少なくとも１種類のフッ化塩、（ｉｉ）少なくとも１種類の酸、及び（ｉｉｉ）水を含むエッチング溶液に、金属製整形外科用インプラントの構造的完全性を維持したまま、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを備えた金属製整形外科用インプラントを形成するのに十分な条件下で十分な時間曝露するステップと、（ｃ）少なくともエッチング溶液に曝露した表面及び金属要素の部分を洗浄するステップと、（ｄ）金属製整形外科用インプラントを乾燥させるステップとを含む。
【００１６】
本発明は更に、別の金属製整形外科用インプラントを提供する。この金属製整形外科用インプラントは、３次元多孔性表面ジオメトリを画定する（ｉ）表面を有する金属本体及び（ｉｉ）その金属本体の表面の一部に付着した金属要素を含み、その金属要素の少なくとも一部が互いに結合して、近接する金属要素間に１０μｍまたはそれ以上の直径の孔を形成しており、その金属要素の少なくとも一部がミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する。
【００１７】
本発明はまた、構造的完全性を維持したまま、移植後に組織及び骨の成長を受入れ易くするミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する天然酸化表面層を備えた金属製整形外科用インプラントを形成する方法を提供する。この方法は、（ａ）天然の酸化表面層を含み、その一部がミクロまたはナノスケールの表面粗さを有するように改変される金属製インプラントを用意するステップと、（ｂ）酸化表面層のその部分を、（ｉ）少なくとも１種類のフッ化塩、（ｉｉ）少なくとも１種類の酸、及び（ｉｉｉ）水を含むエッチング溶液に、整形外科用インプラントの構造的完全性を維持したまま、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する金属製整形外科用インプラントを形成するのに十分な条件下で十分な時間曝露するステップと、（ｃ）少なくとも曝露された表面を洗浄するステップと、（ｄ）金属製整形外科用インプラントを乾燥させるステップとを含む。
【発明の効果】
【００１８】
複雑な表面ジオメトリを有するインプラントに、骨との一体化を促進する粗面を形成する方法が提供される。また、インプラントの構造的完全性に著しい悪影響を与えることなく、金属ビーズを備えた粗面を形成する方法が提供される。更に、多様なインプラントに好適な粗面を効果的かつ確実に形成でき、生理活性コーティングの形成に十分に適合した方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、整形外科用インプラントの構造的完全性を維持したまま、移植後の組織及び骨の成長を受入れ易くするミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する金属製整形外科用インプラントを形成する方法を提供する。この方法は、（ａ）３次元の多孔性表面ジオメトリを画定する表面を備えた金属本体及びその表面の少なくとも一部に付着した金属要素を含む金属製成形外科用インプラントを用意するステップと、（ｂ）整形外科用インプラントに構造的損傷を与えることなくミクロまたはナノスケールの表面粗さの改変表面を有する金属製インプラントを十分に得ることができる条件下で、このインプラントの表面の少なくとも一部及び金属要素を、（ｉ）少なくとも１種類のフッ化塩と（ｉｉ）少なくとも１種類の酸と（ｉｉｉ）水とを含むエッチング溶液に所定時間曝露するステップと、（ｃ）少なくとも改変した表面を洗浄するステップと、（ｄ）このようにエッチングした金属製整形外科用インプラントを乾燥させるステップとを含む。
【００２０】
本明細書で用いる用語「ミクロまたはナノスケールの表面粗さ」は、約１０μｍ以下の平均粗さ（Ｒａ）を指す。また、用語「ミクロスケールの表面粗さ」は、約１００ｎｍ〜約１０μｍの範囲の平均粗さ（Ｒａ）を指す。用語「ナノスケールの表面粗さ」は、約１００ｎｍ以下の範囲の平均粗さ（Ｒａ）を指す。米国機械学会（ASME：American Society of Mechanical Engineers）標準Ｂ４６．１−１９９５によると、平均粗さ（Ｒａ）は、粗さ曲線の平均線からの平均偏差の値である。平均粗さ（Ｒａ）は、ＡＳＭＥ標準Ｂ４６．１−１９９５が示す任意の方法を用いて測定することができ、任意の方法でそのように決定された場合、ここに記載する範囲内と見なされる。
【００２１】
本発明に用いるのに適した金属製整形外科用インプラントは、特定のものに限定されるものではない。金属製整形外科用インプラントは、通常は表面を有する金属本体と、その金属本体の表面の一部に付着した複数の金属要素とを含む。金属要素は、金属製整形外科用インプラントの表面に３次元の多孔性表面ジオメトリを形成し、金属要素の少なくとも一部が互いに結合して、近接する金属要素間に孔（すなわち、間隙孔）を形成している。このような孔の大きさは、約１０μｍ〜約２００μｍとすることができ、場合によっては最大７５０μｍまで可能である。本発明に用いるのに適した金属製整形外科用インプラントの形成に用いる方法は、特定の方法に限定されるものではない。このような方法の一例が、米国特許第３，８５５，６３８号に開示されている。この方法では、複数の金属要素を金属製インプラントの表面にコーティングし、次いで金属インプラントを焼結して金属要素が互いに及びインプラントの本体に融合させる。この方法では通常、得られる金属製インプラントの間隙孔のサイズが２０μｍよりも大きい。
【００２２】
インプラントの金属本体は、人体に移植するのに適したあらゆる材料、すなわちあらゆる生体適合性金属を含み得る。好適な金属として、限定するものではないが、チタン、タンタル、及びステンレス鋼が挙げられる。好ましくは、金属本体は、チタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金、ステンレス鋼、及びコバルトクロム合金（例えば、コバルト‐クロム‐モリブデン合金）からなる群から選択される金属を含む。通常は、インプラントの金属本体の表面に付着される金属要素はチタンを含む。しかしながら、金属要素は、限定するものではないが、チタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金、ステンレス鋼、及びコバルトクロム合金(例えば、コバルト‐クロム‐モリブデン合金）からなる群から選択される１または複数の金属を含む任意の生体適合性金属から形成することができる。
【００２３】
インプラントの金属本体の表面に付着させる金属要素は、任意の好適な形態で設けることができる。一般に金属要素は、金属粒子、金属繊維、金属ワイヤ、またはこれらの組み合わせを含む。金属要素はまた、所定のパターンに配列することができる。例えば、複数の金属繊維または金属ワイヤを、インプラントの金属本体の表面に付着させることができるメッシュに形成することができる。好適な実施形態では、金属要素は金属粒子を含む。より好ましくは、金属粒子は金属ビーズを含む。このような金属粒子または金属ビーズは、任意の大きさにすることができる。金属粒子または金属ビーズの大きさは、通常は約４０μｍ〜数ｍｍの範囲である。
【００２４】
本発明の方法に用いるエッチング溶液は、少なくとも１種類のフッ化塩、少なくとも１種類の酸、及び水を含む。好適な実施形態では、エッチング溶液は更に、少なくとも１種類の化学的に不活性な水溶性塩を含む。本発明に適したフッ化塩、酸、及び化学的に不活性な水溶性塩は特に限定されるものではない。しかしながら、フッ化塩及び化学的に不活性な水溶性塩は酸性水環境で溶解すべきである。
【００２５】
好適な実施形態では、フッ化塩は、フッ化アンモニウム、フッ化銅（フッ化第二銅）、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化亜鉛、及びこれらの混合物からなる群から選択される。フッ化塩は、任意の好適な濃度でエッチング溶液中に存在することができる。フッ化塩の濃度は通常、約０．０１ｗｔ％以上、好ましくは約０．０５ｗｔ％以上、より好ましくは約０．１ｗｔ％以上（例えば、約０．５ｗｔ％以上）である。更に、フッ化塩の濃度は、エッチング溶液におけるフッ化塩の溶解限界まで高くすることもできるが、通常は約１０ｗｔ％以下、好ましくは約３ｗｔ％以下、より好ましくは約２ｗｔ％以下、最も好ましくは約１．５ｗｔ％以下である。
【００２６】
本発明に用いるのに適した酸には、有機酸及び鉱酸が含まれる。好ましくは、酸は、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸、乳酸、過塩素酸、シュウ酸、酒石酸、リン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される。酸は、任意の好適な濃度で、エッチング溶液に存在することができる。当業者であれば、エッチング溶液における酸の好適な濃度は、用いられる特定の酸に少なくとも部分的に依存することを理解できるであろう。例えば、エッチング溶液における塩酸の好適な濃度範囲は、硫酸の好適な濃度範囲とは異なり得る。酸濃度は、通常は約０．００１Ｎ以上、好ましくは約０．０１Ｎ以上、より好ましくは約０．１Ｎ以上である。更に、酸濃度は通常、約１０Ｎ以下、より好ましくは約５Ｎ以下、最も好ましくは約４Ｎ以下（例えば、約２Ｎ以下、または約１Ｎ以下）である。
【００２７】
本発明の方法に用いるエッチング溶液は、あらゆる好適な化学的に不活性な水溶性塩を含むことができる。本明細書で用いる用語「化学的に不活性な」は、エッチング溶液中の他の成分と有意な程度に化学的に反応しない塩を指す。好ましくは、化学的に不活性な水溶性塩は、エッチング溶液中に存在する他の成分と全く化学反応しない。化学的に不活性な水溶性塩の文脈において、エッチング溶液中に溶解した時の塩の解離、及びエッチング溶液中に存在する水または他の成分との単純なプロトン／イオン交換は化学反応とは見なさない。本明細書で用いる用語「水溶性塩」は、一般的なエッチング温度（例えば、約２０〜３０℃）で、エッチング溶液のイオン強度を有意に増大させるのに十分、水に溶解する塩を指す（例えば、２５℃の水に約１００ｍｇ／Ｌ以上、約１ｇ／Ｌ以上、約１０ｇ／Ｌ以上、または約１００ｇ／Ｌ以上溶解する）。好ましくは、化学的に不活性な水溶性塩は酸の共役塩基（例えば、無機酸の共役塩基）を含む。化学的に不活性な水溶性塩には、限定するものではないが、硫酸イオン（ＳＯ４２−）、重硫酸イオン（ＨＳＯ４１−）、塩化物イオン、リン酸イオン（ＰＯ４３−）、リン酸水素イオン（ＨＰＯ４２−）、リン酸二水素イオン（Ｈ２ＰＯ４１−）、硝酸イオン（ＮＯ３１−）、及びこれらの混合物を含む任意の好適な酸の共役塩基が含まれ得る。化学的に不活性な水溶性塩が酸の共役塩基を含む場合、化学的に不活性な水溶性塩は、限定するものではないが、アルミニウムイオン、アンモニウムイオン、銅イオン、鉄イオン、リチウムイオン、マグネシウムイオン、ニッケルイオン、カリウムイオン、ナトリウムイオン、及びこれらの混合物を含むあらゆる好適な対イオンを含むことができる。好ましくは、化学的に不活性な水溶性塩を含む場合、この水溶性塩は硫酸塩であり、この硫酸塩は、好ましくは硫酸アルミニウム、硫酸アンモニウム、硫酸銅（硫酸第二銅）、硫酸鉄（硫酸第一鉄）、硫酸リチウム、硫酸マグネシウム、硫酸ニッケル、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物からなる群から選択される。別の好適な実施形態では、化学的に不活性な水溶性塩を含む場合、この水溶性塩は、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、二硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、硝酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、二硫酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、硝酸カリウム、及びこれらの混合物からなる群からなる選択される。
【００２８】
化学的に不活性な水溶性塩は、任意の好適な濃度でエッチング溶液に存在することができる。通常は、化学的に不活性な水溶性塩のエッチング溶液における濃度は、約０．０１ｗｔ％以上、好ましくは約０．１ｗｔ％以上、より好ましくは約０．２ｗｔ％以上、最も好ましくは約０．５ｗｔ％以上である。更に、エッチング溶液における化学的な不活性な水溶性塩の濃度は、エッチング溶液における化学的に不活性な水溶性塩の溶解限界まで高くすることもできるが、通常は、約２０ｗｔ％以下、好ましくは約１０ｗｔ％以下、より好ましくは約６ｗｔ％以下、更に好ましくは約５ｗｔ％以下、最も好ましくは約３ｗｔ％以下である。
【００２９】
金属製整形外科用インプラントを、その少なくとも一部にミクロまたはナノスケールの表面粗さを設けるのに十分な条件下で、エッチング溶液に所定時間曝露する。インプラントをエッチング溶液に曝露する時間は通常、約０．５分以上、好ましくは約１分以上、より好ましくは約２分以上（例えば、約３分以上）である。更に、通常、インプラントをエッチング溶液に曝露する時間は、約６０分以下、好ましくは約３０分以下、より好ましくは約１０分以下(例えば、約７分以下、約６分以下、約５分以下、約４分以下、または約３分以下）である。エッチング溶液は、任意の好適な温度に維持することができる。エッチング溶液の温度は通常、約２０℃以上、より好ましくは約２２℃以上であり、更に約１００℃以下、より好ましくは約３０℃以下である。
【００３０】
当業者であれば、金属製インプラントに所望の表面粗さを付与するために必要な条件及び時間は幾つかの因子に依存することを理解できよう。例えば、必要な時間は、エッチング溶液中に存在する酸及びフッ化塩の濃度が上昇すると長くなる。更に、必要な時間は、エッチング溶液中の温度が上昇すると長くなる。また、金属製インプラントに所望の表面粗さを付与するために必要な時間は、インプラントの金属本体及びその表面に付着させる金属要素を構成する特定の金属によって左右される。酸、フッ化塩、または硫酸塩の何れかの濃度が個別に変化させると、金属製整形外科用インプラントの表面に形成される表面粗さの程度が変化することを見出した。
【００３１】
エッチング溶液は、金属製整形外科インプラントがエッチング溶液に曝露されている間、少なくともある時間攪拌するのが好ましい。エッチング溶液は、任意の好適な手段で攪拌することができる。例えば、エッチング溶液は、マグネチックスターラーなどの単純な機械的な攪拌器を用いて攪拌することができる。別法では、エッチング溶液内で金属製整形外科用インプラントを移動させてエッチング溶液を攪拌することができる。好ましくは、エッチング溶液は、エッチング溶液の一部に気泡を通して攪拌する。エッチング溶液中を通る好適な気体として、限定するものではないが、空気、アルゴン、ヘリウム、窒素、酸素、及びこれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、エッチング溶液中を通る気泡は、実質的または完全に窒素からなる。少なくともエッチング溶液の一部に気泡を通すのに加えて、エッチング溶液の上のヘッドスペースをその気体でパージすることができる。
【００３２】
任意の好適な装置すなわちスパーチャーを用いて、エッチング溶液中を通る気体を泡にすることができる。例えば、スパーチャーは、エッチング溶液を受容する容器内に実質的に平行に配置された複数のパイプを含むことができる。これらのパイプはまた、金属製インプラントがエッチング溶液に曝露される間、エッチング溶液中に実質的または完全に水没するように配置されている。このような構成では、平行なパイプのそれぞれは複数の孔を含み、マニホールドのようにガス供給管に連結されるのが好ましい。これらの孔により、パイプの内面によって画定された区画内に受容された加圧ガスを、パイプの外面を取り囲む環境に排出することができる。上記したように、スパージャーは、エッチング溶液を受容する容器内の任意の好適な位置に配置することができるが、スパージャーの少なくとも一部がエッチング溶液中に水没し、金属製インプラントがエッチング溶液に曝露されなければならない。好ましくは、容器内でエッチング溶液に曝露されている金属製インプラントの位置と同じまたはそれよりも低い位置で、スパージャーで加圧された気体が孔から排出されるように、スパージャーが容器内に配置される。
【００３３】
エッチング溶液は、任意の好適な時間攪拌することができる。金属製整形外科用インプラントをエッチング溶液に曝露する前にエッチング溶液を均質化するために、その曝露前にエッチング溶液を任意の好適な時間（例えば、約１分以上、約５分以上、または約１０分以上）攪拌することができる。金属製整形外科用インプラントをエッチング溶液に曝露した後、エッチング溶液を好適な時間攪拌することができる。例えば、金属製整形外科用インプラントがエッチング溶液に曝露されている間中、エッチング溶液を攪拌することができる。好ましくは、エッチング溶液は、金属製整形外科用インプラントがエッチング溶液に曝露されている時間の内のある時間のみ攪拌する。好適な実施形態では、エッチング溶液は、金属製整形外科用インプラントがエッチング溶液に曝露されてから約５分以下、より好ましくは約３分以下、最も好ましくは約２分以下（例えば、約１〜約２分、または約１分以下）攪拌する。
【００３４】
エッチング溶液内の金属製整形外科用インプラントの位置が、本発明の方法によって形成されるインプラント表面の性状に影響を与え得る。例えば、金属製整形外科用インプラントをエッチング溶液とその上のデッドスペース（すなわち、エッチング溶液を受容する容器の上部）との境界付近に配置すると、エッチング溶液を含む容器の中間部または底部に配置した時よりも、移植後の組織及び骨の成長を受入れ易くするのに適したミクロまたはナノスケールの表面粗さの表面を得ることができる。
【００３５】
更に、エッチング溶液の上のヘッドスペースに露出したエッチング溶液の表面積の変化が、本発明の方法によって形成されるインプラント表面の性状に影響を与え得る。例えば、同じ成分で同じ容量のエッチング溶液を用いる場合、エッチング溶液を受容する容器の全容積を大きくすると、全容積が小さい容器でエッチングした金属製整形外科用インプラントよりも、移植後に組織及び骨の成長を受入れ易くするのに適したミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する金属製整形外科用インプラントを形成できることを見出した。
【００３６】
金属インプラントの改変表面、すなわちエッチング溶液に曝露された金属要素及び金属本体の表面部分を、任意の好適な方法で洗浄することができる。通常は、改変表面すなわち露出された表面を、水またはＡｌｃｏｎｏｘ（登録商標）（アルコノックス社（Alconox, Inc.）が製造）などの市販の界面活性剤で完全にすすぐ。所望に応じて、インプラントの改変表面すなわち露出された表面に残っている全ての酸を炭酸水素ナトリウム溶液などのアルカリ性溶液、またはＡｌｃｏｎｏｘ（登録商標）などの市販のアルカリ性界面活性剤を含む溶液にインプラントを曝露して中和し、次いで改変表面すなわち曝露された表面を水で完全にすすぐことができる。
【００３７】
得られた化学エッチングされた金属製整形外科用インプラントを任意の好適な方法で乾燥させることができる。通常は、このインプラントを約２２℃〜約１００℃の温度で約３０分から約２４時間放置する。
【００３８】
上記したように、本発明の方法は、金属製整形外科用インプラントの構造的完全性を維持する、または構造に損傷を与えることなく、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する金属製整形外科用インプラントを提供する。ここで用いる用語「構造的完全性を維持する」及び「構造に損傷を与えることなく」は、本発明の方法が、インプラントの金属本体またはその表面に付着した金属要素を構成する金属が著しくエッチングされないことを指す。具体的には、本発明の方法を用いて、個々の金属要素を構成する金属が著しくエッチングされることなく、かつ個々の金属要素間の結合または金属要素とインプラントの表面との結合を著しく損傷することなく、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する複数の金属要素が付着した金属製整形外科用インプラントを提供することができる。より詳細には、例えば、金属要素が球状ビーズを含む場合、近接するビーズ間（及びビーズとインプラントの金属本体）の焼結による結合または他の結合には、付着した金属要素の表面積の僅かな部分のみが関係している。従って、構造的完全性を不所望のレベルまで損傷を与えないように、接着の僅かな面積をエッチングプロセスで排除または減少しないようにすることが重要となる。走査電子顕微鏡を用いて、エッチング前とエッチング後の構造的完全性の保持及び／または構造的な損傷がないことを視覚的に直接比較することができる。
【００３９】
添付の図面及び後述する例から分かるように、本発明の方法を用いて、インプラントの構造的完全性を維持したまま好適な表面粗さを提供することができる。一般に、金属製インプラントの構造的完全性（すなわち、インプラントの金属本体及びそこに付着した金属要素によって画定された３次元多孔表面の完全性）は、その表面に加えられる剪断力に耐えるインプラントの能力を決定することで測定することができる。例えば、金属インプラントの構造的完全性は、代理人整理番号ＡＳＴＭＦ１０４４−９９（名称：「リン酸カルシウムコーティング及び金属コーティングの剪断力試験の標準的試験方法（Standard Test Method for Shear Testing of Calcium Phosphate Coatings and Metallic Coatings.）」に記載されている金属コーティングを試験するための任意の技術を用いて測定することができる。好ましくは、金属製整形外科用インプラントの構造的完全性は、金属製インプラントの一部（すなわち、３次元多孔性表面の一部）を硬化性樹脂（例えば、アクリル樹脂）に埋め、次いで硬化性材料の本体からインプラントを引張る方向にインプラントに荷重を加えて測定される。剪断強さは、上記した任意の技術によって決定される場合、ここに記載した範囲内と見なされる。一般に、本発明の化学エッチングを施した金属製整形外科用インプラントは、約１３，０００ｋＰａ（約２，０００ｐｓｉ）以上、好ましくは約２０，０００ｋＰａ(約３，０００ｐｓｉ）以上、最も好ましくは約２７，０００ｋＰａ（約４，０００ｐｓｉ）以上の剪断力に耐えることができる。
【００４０】
ミクロまたはナノスケールの表面粗さを備えた金属製整形外科用インプラントを提供するのに加えて、本発明の方法は、ミクロスケールの表面テクスチャー、ナノスケールの表面テクスチャー、またはこれら組み合わせの表面テクスチャーからなる或いは実質的になる、またはこのような表面を含む表面を備えた金属製整形外科用インプラントを提供することもできる。本明細書で用いる用語「ミクロスケールの表面テクスチャー」は、サイズが約１００ｎｍ〜約１０μｍの表面構造（例えば、近接する谷とピークの高低差が約１００ｎｍ〜約１０μｍの表面構造）からなる或いは実質的になる、またはこのような表面構造を含む表面テクスチャーを指す。用語「ナノメータースケールの表面テクスチャー」は、サイズが約１００ｎｍ以下の表面構造（例えば、谷とピークの高低差が約１００ｎｍ以下の表面構造）からなる或いは実質的になる、またはこのような表面構造を含む表面テクスチャーを指す。好ましくは、本発明の金属製整形外科用インプラントの表面の約５０％以上（例えば、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約１００％）（例えば、表面積によって測定される）は、ミクロスケールの表面テクスチャー、ナノスケールの表面テクスチャー、またはこれらの組み合わせを含む。
【００４１】
本発明の方法はまた、本発明の方法を用いないで形成された類似の金属製整形外科用インプラントの表面に対して、かつ／またはミクロまたはナノスケールの表面粗さを有していない類似の金属製整形外科用インプラントの表面に対して、本発明の金属製整形外科用インプラントの表面の湿潤性を改善することができる。金属製整形外科用インプラントの表面の相対湿潤性は、金属製整形外科用インプラントの表面とその上の水滴の表面との接触角（すなわち、水接触角）を測定するなどの任意の好適な技術を用いて決定することができる。本発明の方法により、本発明の方法を用いないで形成された類似の金属製整形外科用インプラントの表面よりも、金属製整形外科用インプラントの表面の水接触角が小さくなるのが好ましい。本発明の金属製成形外科用インプラントの表面は、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを有していない類似の金属製整形外科用インプラントの表面よりも小さい水接触角を有するのが好ましい。
【００４２】
従来技術では必須と見なされていた初めに全ての酸化表面層を除去する工程を行わなくとも、所望の表面粗さを得るためのエッチングを実施できることを見出した。より具体的には、チタンなどの金属は、空気に接触するとすぐに酸化表面層を形成する。それでも、この酸化層を先ず除去する必要がある従来技術に反して、本発明の方法は酸化層の存在に対して透明である。すなわち、処理したインプラントの金属本体の酸化表面層の有無にかかわらず、所望の表面粗さを得ることができる。
【００４３】
更に、ある従来の技術では、酸化層を除去するのではなく、チタン酸化層の結晶相を天然の酸化層（すなわち、大気に触れた時に自然に発生する酸化）からより好ましい結晶相と見なされる酸化物または他の特性を有する酸化物に改変する処理条件を用いる。本発明ではこのような改変処理が必要ない。所望の表面粗さを得るのに十分な条件下で、単に化学エッチングを行う。
【００４４】
従って本発明は、本発明の方法によって用意できる金属製整形外科用インプラントを提供する。本発明の整形外科用インプラントは、３次元多孔性表面ジオメトリを画定する（ｉ）表面を有する金属本体及び（ｉｉ）金属本体の表面の一部に付着した金属要素を含み、金属要素の少なくとも一部が互いに結合して、近接する金属要素間に孔を形成する。このような孔の大きさは、１０μｍ以上である。また、金属要素の少なくとも一部はミクロまたはナノスケールの表面粗さを有する。本発明の方法に従って化学エッチングで所望の表面粗さを得ることができるため、インプラントは「粒子を含まない」。すなわち、このインプラントは、金属酸化粒子などの侵食ブラスト媒体でのブラストよって表面粗さを形成する場合に存在するような残留粒子を一切含まない。
【００４５】
ここに記載する金属製整形外科用インプラントは更に、その表面上に少なくとも１つの生理活性コーティングを含むことができる。具体的には、インプラントの表面が改変されミクロまたはナノスケールの表面粗さを有するようになった後、金属製整形外科用インプラントの表面に生理活性コーティングを付加することができる。本発明のインプラントは、１０μｍよりも大きい平均粗さ（Ｒａ）を有するインプラントに比べ、生理活性コーティングの接着性が優れている。特定の理論にこだわるわけではないが、本発明の平均粗さのスケール（Ｒａが１０μｍ以下）は、生理活性コーティングがそれ自体で結合できる表面を提供すると共に強度及び接着性を増大させると考えられる。
【００４６】
本明細書で用いる用語「生理活性コーティング」は、整形外科用インプラントの表面に付加することができ、移植後にインプラントの表面への軟組織、骨の成長、及び／または骨の付着の受入れを促進するあらゆる生体適合性コーティングを指す。好適な生理活性コーティングとして、限定するものではないが、リン酸カルシウム材料（例えば、ヒドロキシアバタイト）、生理活性ガラス、ガラスセラミック、生体ポリマー、抽出タンパク質、組換えタンパク質、ペプチド、成長因子、金属製整形外科用インプラントの表面上の酸化層、及びこれらの組み合わせが挙げられる。生理活性コーティングは、任意の好適な方法で付加することができる。このような方法として、限定するものではないが、プラズマ溶射、浸漬及び焼結法、熱間静水圧圧縮成形法、物理蒸着法、ゾル‐ゲル法、電気泳動塗装、電気化学蒸着法、電気共蒸着法、陽極酸化及び熱水沈殿法、ブラストコーティング、パルスレーザー蒸着法、バイオミメティック蒸着法、及びこれらの組み合わせが挙げられる。生理活性コーティングが金属製整形外科用インプラントの表面上の酸化層を含む場合、この酸化層は任意の好適な厚みを有することができる。好ましくは、この酸化層の厚みは、約５ｎｍ〜約５μｍ(例えば、約５ｎｍ〜約４μｍ、または約１０ｎｍ〜約３μｍ）の範囲である。この酸化層は、任意の好適な方法で金属製整形外科用インプラントの表面に付加することができる。このような好適な方法には、限定するものではないが、所望の厚みの酸化層を形成するのに十分な時間、金属製整形外科用インプラントの表面をアルカリ性溶液に曝露すること、または所望の厚みの酸化層を形成するのに十分な条件下で十分な時間、金属製整形外科用インプラントを酸素含有大気（例えば、空気、純酸素など）で加熱すること、またはこれらの組み合わせが含まれる。
【００４７】
また、本発明の方法を用いて、複雑な表面ジオメトリを有する金属製整形外科用インプラントにミクロまたはナノスケールの表面粗さを形成することができる。本明細書で用いる用語「複雑な表面ジオメトリ」は、既知の機械的な方法または目に見える方法では効果的に形成することができないような向き及び大きさを有する構造及び／または表面構造を含む金属製整形外科用インプラントの表面を指す。本発明の方法は、このようなインプラントをエッチングするのに特に適している。なぜなら、エッチング溶液の比較的弱い化学反応が、構造及び／または表面構造を構成する金属を著しくエッチングしないためである。従って、本発明の方法は、金属製整形外科用インプラントの構造的完全性を著しく損なうことなくミクロまたはナノスケールの表面粗さを付与することができる。
【００４８】
更に、本発明の方法は、３次元多孔性表面または複雑な表面ジオメトリを有するインプラントと共に用いる場合に特に有用であるが、あらゆるタイプの金属製インプラントに対しても有用であることが分かった。つまり、存在する天然の酸化層を除去するまたは改変するために前処理を行うが必要ない。
【００４９】
具体的には、上記したエッチング溶液を用いて、インプラントの構造的完全性を維持したまま、移植後の組織及び骨の成長を受入れ易くするミクロまたはナノスケールの表面粗さを備えた天然の酸化表面層を有する金属製整形外科用インプラントを提供することができる。最後に、本発明は、（ａ）ミクロまたはナノスケールの表面粗さを得るように一部が改変される天然酸化表面層を有する金属インプラントを用意するステップと、（ｂ）酸化層の一部を、（ｉ）少なくとも１種類のフッ化塩、（ｉｉ）少なくとも１種類の酸、及び（ｉｉｉ）水を含むエッチング溶液に、整形外科用インプラントの構造的完全性を維持したまま、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを備えたインプラントを形成するのに十分な条件下で十分な時間曝露するステップと、（ｃ）少なくとも曝露した表面を洗浄するステップと、（ｄ）このようにエッチングした金属インプラントを乾燥させるステップとを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明の方法は、所望の表面粗さを達成する信頼性が高く制御が容易なプロセスを提供する。このプロセスは、市販の製品に容易に適用することができ、優れた効率を発揮する。
【００５１】
更に、本発明の方法は、０．５μｍよりも大きい平均粗さ（Ｒａ）を形成する他の技術で形成されたインプラントにミクロまたはナノスケールの表面粗さを形成するのに特に適している。例えば、本発明の方法を用いて、金属酸化粒子などの侵食ブラスト媒体を用いた高圧ブラストで粗面処理された金属インプラントの表面にミクロまたはナノスケールの表面粗さを形成することができる。また、本発明の方法を用いて、機械加工、高圧液体ジェット、または任意の他の好適な技術で粗面処理されたインプラントの表面を更にエッチングすることもできる。更に、特定の理論にこだわるわけではないが、本発明の方法の化学反応は、既に粗面処理されたインプラントの表面を更にエッチングするために用いる場合、初めの粗面処理で形成された表面構造にめり込んだ汚染物質や残滓の有意な部分を除去して、移植後に骨および組織の成長を許容する改善された表面を提供できると考えられる。
【００５２】
次に示す例は、本発明を更に詳細に示すものであるが、本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【００５３】
例１
この例は、本発明の化学エッチングプロセスを実証する。研磨Ｔｉ６Ａ１４Ｖクーポンを、１ｗｔ％ ＮａＦ及び０．２５Ｎ ＮＣｌを含むエッチング溶液に約５分間、２５℃で曝露した。エッチングの後、このクーポンをエッチング溶液から取り出し、水で完全にすすいでから乾燥させた。得られたクーポンは、約１８０ｎｍの平均粗さ（Ｒａ）のミクロスケールの表面粗さを有していた。化学エッチングしたクーポンの表面の走査電子顕微鏡写真が図１Ａ（２０００倍）及び図１Ｂ（５０００倍）に示されている。
【００５４】
例２
この例は、本発明の化学エッチングプロセスを実証する。研磨Ｔｉ６Ａ１４Ｖクーポンを、０．１ｗｔ％ ＮａＦ及び０．２５Ｎ ＨＣｌを含むエッチング溶液に約５分間、２５℃で曝露した。エッチングの後、このクーポンをエッチング溶液から取り出し、水で完全にすすいでから乾燥させた。得られたクーポンは、約６０ｎｍの平均粗さ（Ｒａ）のナノスケールの表面粗さを有していた。化学エッチングしたクーポンの表面の走査電子顕微鏡写真が図２に示されている。
【００５５】
例３
この例は、本発明の整形外科用インプラントに施した生理活性コーティングによる改善された接着性を実証する。研磨Ｔｉ６Ａ１４Ｖクーポン及び例１の化学エッチングされたクーポンに、人体の条件を模した溶液を用いて約８μｍの厚みのバイオミメティックアパタイト（biomimetic apatite）コーティングを施した。次いでクーポンの表面を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）及びエネルギー分散分光法（ＥＤＳ：Electron Dispersive Spectroscopy）で分析して、アパタイトコーティングを含む要素が存在するかを決定した。研磨クーポンのＳＥＭ顕微鏡写真及びＥＤＳスペクトルがそれぞれ図３Ａ及び図３Ｂに示されており、化学エッチングしたクーポンのＳＥＭ顕微鏡写真及びＥＤＳスペクトルがそれぞれ図４Ａ及び図４Ｂに示されている。図３Ｂ及び図４Ｂから分かるように、コーティングされたクーポンはそれぞれ、カルシウム及びリンに対応する強いピークを有しており、それぞれのクーポンの表面に有意なアパタイトコーティングが存在することを示している。次いで、コーティングしたクーポンのそれぞれに一片のセルロース粘着テープを貼り付け、剥がした。次いで、それぞれのクーポンの表面をＳＥＭ及びＥＤＳで分析し、この結果を、セルロース粘着テープを貼って剥がす前に得た測定値と比較して、アパタイトコーティングに対する効果を調べる。研磨クーポンのＳＥＭ顕微鏡写真及びＥＤＳスペクトルがそれぞれ図５Ａ及び図５Ｂに示されており、化学エッチングしたクーポンのＳＥＭ顕微鏡写真及びＥＤＳスペクトルがそれぞれ図６Ａ及び図６Ｂに示されている。
【００５６】
図３Ｂと図５Ｂとの比較により分かるように、研磨クーポンでは、セルロース粘着テープを貼って剥がした後のカルシウム及びリンのピークが小さくなり、アパタイトコーティングのかなりの部分が剥がれたことを示している。更に、図３Ａ及び図５Ａは、セルロース粘着テープを貼って剥がすことによってアパタイトコーティングのかなりの部分が除去されたことを示している。しかしながら、図４Ｂ及び図６Ｂから分かるように、化学エッチングされたクーポンでは、セルロース粘着テープを貼って剥がした後のカルシウム及びリンのピークの減少が僅かであり、アパタイトコーティングの実質的な部分が化学エッチングされたクーポンに付着したままであることを示している。図４Ａ及び図６Ａはまた、セルロース粘着テープを貼って剥がすことによってアパタイトコーティングが有意な影響を受けていないことを示している。これらの結果は、本発明の金属製整形外科用インプラントにより生理活性コーティングの優れた粘着力が引き出されることを示している。
【００５７】
例４
この例は、本発明に従った金属製整形外科用インプラントの表面の化学エッチング法を実証する。市販の多孔性コーティング・プロキシマルスリーブ（Ｓ‐ＲＯＭ（登録商標）、デピュー・オーソピーディクス社（Depuy Orthopaedics,Inc.））をＳＥＭで分析して表面形態を調べた。このプロキシマルスリーブ（proximal sleeve）は、その表面に複数の金属ビーズが付着した金属本体を含む。図７Ａから分かるように、プロキシマルスリーブの表面は、金属本体の表面に付着した直径約１００μｍ〜３００μｍの複数の金属製ビーズを含む。更に、図７Ｂに示されているように、プロキシマルスリーブの表面は観察できる表面粗さを有してしない。
【００５８】
次いでプロキシマルスリーブを、１ｗｔ％ ＮａＦ及び０．２５Ｎ ＨＣｌを含むエッチング溶液に約５分間、２５℃で曝露した。エッチングの後、このプロキシマルスリーブをエッチング溶液から取り出し、水で完全にすすいでから乾燥させた。エッチング処理の後、化学エッチングしたスリーブのＳＥＭ顕微鏡写真を撮ってスリーブの表面形態を調べた。これらのＳＥＭ顕微鏡写真が図８Ａ及び図８Ｂに示されている。
【００５９】
図７Ａ及び図８Ａを参照すると、スリーブの多孔性構造(すなわち、インプラントの表面に付着した金属ビーズ）が化学エッチング処理による影響を受けていないことが分かる。更に、図７Ｂと図８Ｂの比較により、個々のビーズの表面がエッチングされてミクロまたはナノスケールの表面粗さが形成されたことが分かる。これらの結果は、本発明の方法を用いて整形外科用インプラントの構造的完全性を維持したまま、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを備えた金属製整形外科用インプラントを提供できることを示している。
【００６０】
例５
この例は、本発明の方法が、金属本体及びそこに付着した複数の金属要素を含む金属製整形外科用インプラントの表面の完全性を有意に損なわないことを実証する。複数のチタンビーズを個々のテストピンの表面に付加し焼結して、１２個のＴｉ６Ａ１４Ｖテストピン（長さが約１００ｍｍ、直径が約６ｍｍ）に多孔性チタンビーズコーティングを設ける。得られたテストピンの各表面ジオメトリは、例４で説明したプロキシマルスリーブの表面ジオメトリに類似していた。
【００６１】
次いで、６個のＴｉ６Ａ１４Ｖテストピンのコーティング部分に対して軽いグリットブラストを行って、多孔性コーティング表面を更に処理した。次いで、コーティングされたテストピンのそれぞれを、０．５ｗｔ％ ＮａＦ、１Ｎ ＨＣｌ、及び２ｗｔ％ Ｎａ２ＳＯ４を含む溶液で化学エッチングした。テストピンは、エッチング溶液に約５分間、約２５℃で曝露した。
【００６２】
次いで、それぞれのテストピンびコーティング部分を、新たに混合した自己硬化アクリル樹脂（ＫｏｌｄＭｏｕｎｔ（商標）、米国ニューヨーク州所在のバーノン・ベンショフ社（Vernon-Benshoff Company, Albany, NY））を含む別々の容器に入れた。この樹脂を２５℃で２４時間硬化させ、次いでそれぞれのテストピンをそれぞれの容器から取り出した。次いでテストピンを、MTS Sintech 10 electro-mechanical UTS（米国ミネソタ州エデン・プレーリー所在のＭＴＳシステムズ社（MTS Systems Corporation,Eden Prairie MN））を用いて約４４ｋＮ（約１０，０００ｌｂｓ．）の荷重下で約２７，０００ｋＰａ（約４０００ｐｓｉ）の剪断力をかけた。
【００６３】
１２個全てのテストピンが、この剪断力に耐えることができた。具体的には、いずれのテストピンも、インプラントの金属本体及びその表面に付着した金属要素（すなわちチタンビーズ）によって画定された３次元多孔性表面ジオメトリの化学エッチングされた部分に欠陥が確認されなかった。この結果は、本発明の方法を用いて、整形外科用インプラントの構造的完全性を維持したまま、ミクロまたはナノスケールの表面粗さを備えた金属製整形外科用インプラントを提供できることを示している。
【００６４】
それぞれの参照文献が言及することを以ってここに具体的に示され、その全てが本明細書に含まれるのと同様に、ここに記載した刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参照文献に言及することを以ってその内容を本明細書の一部とする。
【００６５】
本願の文脈（特に、特許請求の範囲）の文脈において使用する用語「ある」「その」、及び「この」は、文脈に特段の記載がない限り単数及び複数の両方を含むものとする。用語「含む」、「有する」、「備える」、及び「包含する」は、特段の記載がない場合は制限のない用語（すなわち「限定するものではないが含む」を意味する）と解釈されたい。ここに記載する値の範囲の記述は、範囲内に含まれるそれぞれの値を個々に示すための簡略的な方法であって、特段の記載がない限り、それぞれの値が本明細書に個々に記述されたとして本明細書に含まれるものとする。ここに記載した全ての方法は、特段の記載がない限り、任意の好適な順序で行うことができる。ここに記載するあらゆる例、または例を示す用語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明を分かり易くするためのものであって、特許請求の範囲に記載がない限り本発明の範囲を限定するものではない。本明細書の全ての語は、特許請求の範囲に記載がなければ、本発明の実施に必須と考えるべきものではない。
【００６６】
発明者が本発明の実施に最適と考える形態を含め、本発明の好適な実施形態をここに記載した。これらの好適な実施形態の変更は、本発明の説明から当業者であれば容易に想到するであろう。発明者は、当業者がこのような適切な変更を利用すると考え、本発明がここに具体的に記載した以外の方法で実施されることを予期する。従って、本発明は、法的に認められる添付の特許請求の範囲に記載した本発明の全ての変更形態及び同等物を含むものとする。更に、特段の記載がなく関係する記述がなければ、可能な変更形態における上記した要素のあらゆる組み合わせが本発明に含まれるものとする。
【００６７】
本発明の実施態様は以下の通りである。
（１）前記エッチング溶液が更に硫酸塩を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
（２）前記フッ化塩の濃度が前記エッチング溶液の約０．１ｗｔ％〜３ｗｔ％の範囲であり、前記硫酸塩の濃度が前記エッチング溶液の約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲であり、前記エッチング溶液の前記酸の濃度が約０．１Ｎ〜約２Ｎの範囲であることを特徴とする実施態様（１）に記載の方法。
（３）前記エッチング溶液が更に化学的に不活性な水溶性塩を含むことを特徴とする請求項１、実施態様（１）、実施態様（２）の何れかに記載の方法。
（４）前記ステップ（ｂ）で前記金属製整形外科用インプラントが前記エッチング溶液に曝露されている間、前記エッチング溶液を攪拌することを特徴とする請求項１、実施態様（１）、実施態様（２）、実施態様（３）の何れかに記載の方法。
（５）前記エッチング溶液中に不活性ガスの気泡を通して前記エッチング溶液を攪拌することを特徴とする実施態様（４）に記載の方法。
【００６８】
（６）前記金属製整形外科用インプラントの前記表面が更に、少なくとも１種類の生理活性コーティングを含むことを特徴とする請求項２に記載の金属製インプラント。
（７）前記エッチング溶液が更に硫酸塩を含むことを特徴とする請求項３に記載の方法。
（８）前記フッ化塩の濃度が前記エッチング溶液の約０．１ｗｔ％〜３ｗｔ％の範囲であり、前記硫酸塩の濃度が前記エッチング溶液の約０．５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲であり、前記エッチング溶液の前記酸の濃度が約０．１Ｎ〜約２Ｎの範囲であることを特徴とする実施態様（７）に記載の方法。
（９）前記エッチング溶液が更に化学的に不活性な水溶性塩を含むことを特徴とする請求項３、実施態様（７）、実施態様（８）の何れかに記載の方法。
（１０）前記ステップ（ｂ）で前記金属製整形外科用インプラントが前記エッチング溶液に曝露されている間、前記エッチング溶液を攪拌することを特徴とする請求項３、実施態様（７）、実施態様（８）、実施態様（９）の何れかに記載の方法。
【００６９】
（１１）前記エッチング溶液中に不活性ガスの気泡を通して前記エッチング溶液を攪拌することを特徴とする実施態様（１０）に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１Ａ】本発明の方法で化学エッチングした研磨Ｔｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面の２０００倍の走査電子顕微鏡写真である。
【図１Ｂ】図１Ａに示されているクーポンの表面の５０００倍の走査電子顕微鏡写真である。
【図２】本発明の方法で化学エッチングした研磨Ｔｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面の５０００倍の走査電子顕微鏡写真である。
【図３Ａ】人体の条件に模した溶液を用いて、バイオミメティックアパタイトでコーティングした研磨Ｔｉ６Ａ１４Ｖクーポン（厚みが約８μｍ）の表面の１００倍の走査電子顕微鏡写真である。
【図３Ｂ】図３Ａに示されている研磨Ｔｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面の電子分散分光スペクトル（ＥＤＳスペクトル）を表わすグラフである。
【図４Ａ】人体の条件を模した溶液を用いて、バイオミメティックアパタイト（厚みが約８μｍ）でコーティングしたＴｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面の１００倍の走査電子顕微鏡写真である。ヒドロキシアパタイトコーティングを施す前に本発明の方法を用いてＴｉ６Ａ１４Ｖクーポンを化学エッチングし、約１８０ｎｍの平均粗さ（Ｒａ）を有するミクロスケールの表面粗さを形成した。
【図４Ｂ】図４Ａに示されているＴｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面のＥＤＳスペクトルを表わすグラフである。
【図５Ａ】研磨Ｔｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面にセルロース粘着テープを貼って剥がした後の、図３Ａに示されている研磨Ｔｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面の１００倍の走査電子顕微鏡写真である。
【図５Ｂ】図５Ａに示されているＴｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面のＥＤＳスペクトルを表わすグラフである。
【図６Ａ】Ｔｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面にセルロース粘着テープを貼って剥がした後の図４Ａに示されているＴｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面の１００倍の走査電子顕微鏡写真である。
【図６Ｂ】図６Ａに示されているＴｉ６Ａ１４Ｖクーポンの表面のＥＤＳスペクトルを表わすグラフである。
【図７Ａ】金属本体とその表面に付着した複数の金属製ビーズを含む市販されている多孔性コーティング・プロキシマルスリーブ（Ｓ‐ＲＯＭ（登録商標）、デピュー・オーソピーディクス社）の表面の５０倍の走査電子顕微鏡写真である。
【図７Ｂ】図７Ａに示されているプロキシマルスリーブの表面の２０００倍の走査電子顕微鏡写真である。
【図８Ａ】ミクロまたはナノスケールの表面粗さを得るために本発明の方法で化学的にエッチングした後の、図７Ａに示されているプロキシマルスリーブの表面の５０倍の走査電子顕微鏡写真である。
【図８Ｂ】図８Ａに示されているプロキシマルスリーブの表面の２０００倍の走査電子顕微鏡写真である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【外国語明細書】
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