(57)【要約】【課題】有機合成系のタキキニン受容体拮抗剤の呈する副作用などを発現しない安全性の高いタキキニン拮抗剤を提供する。【解決手段】ユリ科植物の根茎から抽出・単離して得られるフェニルプロパイドグリコシドを有効成分とする医薬組成物。【効果】本発明化合物は、タキキニン拮抗作用を有するため、各種のタキキニン関連疾患に対する治療・予防剤、例えば、抗炎症薬、アレルギー疾患用薬、鎮痛薬、制吐薬、過敏腸症候群用薬、皮膚疾患用薬、血管痙攣性疾患用薬、脳性虚血疾患用薬、抗鬱薬、抗不安薬、自己免疫疾患用薬、筋弛緩薬、鎮痙薬等として有用である。また、本発明化合物は食用あるいは生薬的に古くから利用されているユリ科植物を起源とするものであるから、安全性・副作用の面で優れた性質を有することが期待できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるフェニルプロパノイドグリコシド或いはその薬学的に許容される塩又は水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬組成物。
【化１】
2004161717.tif 000009
〔式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々同一若しくは異なって水素又はアルコキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々同一若しくは異なって水素又はアシル基を表す。〕
【請求項２】
上記一般式（Ｉ）において、Ｘ１が水素、Ｘ２及びＸ３がメトキシ、Ｒ２及びＲ４がアセチルであって、且つ、Ｒ１がアセチル及びＲ３が水素である化合物、またはＲ１が水素及びＲ３がアセチルである化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び水和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、タキキニン拮抗剤として有用なフェニルプロパノイドグリコシド類を含有する医薬組成物並びに新規なフェニルプロパノイドグリコシド化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タキキニンは、類似の構造をもつ一群のペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）が代表的なものである。それらは生体に広く分布する神経ペプチドであるが、その生理的機能が最も詳しく研究されているものがサブスタンスＰである。サブスタンスＰは降圧作用、平滑筋収縮作用、唾液分泌促進作用、ニューロン興奮作用、疼痛反応誘発作用等を示す１１個のアミノ酸からなるペプチドである。
【０００３】
このサブスタンスＰは、消化器系疾患、神経系疾患、呼吸器系疾患など種々の疾患に関係していることが知られており、特に炎症、アレルギー、カルチノイド症候群、慢性疼痛、頭痛、クローン病、鬱病、嘔吐等に深く関与していると考えられている。従って、タキキニンに拮抗剤が対象とし得る適応症は多岐にわたり、抗炎症薬、アレルギー疾患用薬、鎮痛薬、制吐薬、過敏腸症候群用薬、皮膚疾患用薬、血管痙攣性疾患用薬、脳性虚血疾患用薬、抗鬱薬、抗不安薬、自己免疫疾患用薬、筋弛緩薬、鎮痙薬等を挙げることができる。これらタキキニンの関与する疾患の治療薬を開発する目的で種々のタキキニン拮抗剤が開発され、報告されている。
【０００４】
これまで、いくつかのタキキニン受容体拮抗剤が報告されているが、１９８０年代に報告されたものは大部分が哺乳類の内因性タキキニン類を構成するアミノ酸の一部をＤ−アミノ酸などで置換する誘導化によって開発されたものである。これらはペプチド類であるため、良好な薬物動態学的性質が得られずインビボにおける活性発現には限界があり、また人に対する抗原性やアゴニスト作用による副作用に問題があった。また開発中の非ペプチド型タキキニン受容体拮抗剤においても、例えばカルシウム拮抗作用やＮａチャンネルに対する抑制作用などの副作用が懸念されており、安全性が高く且つ満足な効果を有するものは少なく、医薬品として市販されるに至ったものはない。
【０００５】
本発明に係るフェニルプロパノイドグリコシド類については、それら全てではないが土茯苓の根茎から抽出されることが文献に記載されている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、該フェニルプロパノイドグリコシド類に関する薬理作用については報告がない。
【０００６】
【非特許文献１】
Ｃｈｅｎ，  Ｔ．等著、「Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２０００年５３巻、１０５１−１０５５頁
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は優れたタキキニン拮抗作用を有し、かつ上述した有機合成系のタキキニン受容体拮抗剤の呈する副作用などを発現しない安全性の高いタキキニン拮抗剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはサルトリイバラＳｍｉｌａｘ  ｃｈｉｎａ  Ｌ．や土茯苓Ｓｍｉｌａｘ  ｇｌａｂｒａ  Ｒｏｘｂ．等のユリ科植物の根茎から抽出・単離したフェニルプロパノイドグリコシド類について鋭意研究を行った結果、これら化合物がタキキニン拮抗作用を有することを見い出し、本発明を完成させた。
【０００９】
フェニルプロパノイドグリコシド類については、１，３，６−ｔｒｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，４，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  （ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ａ）、１，３，６−ｔｒｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，６−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  （ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｂ）、１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，４，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  （ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｄ）及び１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，６−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  （ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｅ）は公知化合物であり、上記チェン（Ｃｈｅｎ，  Ｔ．）らの文献（非特許文献１）に記載されているが、それらの薬理作用に関する記載はない。
【００１０】
また、本発明者らが新たに単離したフェニルプロパノイドグリコシド類（１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，３，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  及び１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−３，４，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）はいずれもｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｄの異性体であって、アセチル基の置換位置が異なる新規化合物である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるフェニルプロパノイドグリコシド或いはその薬学的に許容される塩又は水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【化２】
2004161717.tif 000002
〔式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々同一若しくは異なって水素又はアルコキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々同一若しくは異なって水素又はアシル基を表す。〕
【００１２】
上記一般式（Ｉ）の置換基において、アルコキシとしては、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の炭素数１乃至４の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。またアシル基としては、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｓｅｃ−ブチリル、ｔ−ブチリル等の直鎖状又は分枝状の炭素数１乃至４のアシル基が挙げられる。
【００１３】
本発明医薬組成物において、好ましい化合物は以下の通りである。
１，３，６−ｔｒｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，４，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  （ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ａ）〔化合物１〕
１，３，６−ｔｒｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，６−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  （ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｂ）〔化合物２〕
１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，４，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  （ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｄ）〔化合物３〕
１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，６−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  （ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｅ）〔化合物４〕
１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，３，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  〔化合物５〕
１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−３，４，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  〔化合物６〕
【００１４】
本発明医薬組成物の有効成分であるフェニルプロパノイドグリコシド類は、サルトリイバラＳｍｉｌａｘ  ｃｈｉｎａ  Ｌ．や土茯苓Ｓｍｉｌａｘ  ｇｌａｂｒａ  Ｒｏｘｂ．等のユリ科植物の根茎から抽出・単離することができる。サルトリイバラの根茎は山帰来（サンキライ）、バッカツ、土茯苓と称され、日本薬局方では「サンキライ」として載っている。また、土茯苓（ドブクリョウ）を原植物とし、その塊根状の根茎を土茯苓なる生薬とする文献もある。これらサルトリイバラや土茯苓の塊茎を細切し或いは粉末化し、水や有機溶媒等の適当な抽出溶媒で抽出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィー等のカラムクロマトグラフィーで分離・精製して得ることができる。抽出溶媒としては極性溶媒が好ましく、メタノール、エタノールなど適宜使用でき、水で抽出するときには、適宜加熱すると効率よく抽出することができる。
【００１５】
以下に本発明の好ましい態様を示す。
（１）前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルプロパノイドグリコシド或いはその薬学的に許容される塩又は水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬組成物。
（２）一般式（Ｉ）のＸ１が水素であるフェニルプロパノイドグリコシドを含有する上記（１）記載の医薬組成物。
（３）一般式（Ｉ）のＸ２及びＸ３がメトキシであるフェニルプロパノイドグリコシドを含有する上記（２）記載の医薬組成物。
（４）１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，４，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅを含有する上記（３）記載の医薬組成物。
（５）１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，６−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅを含有する上記（３）記載の医薬組成物。
（６）１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，３，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅを含有する上記（３）記載の医薬組成物。
（７）１−Ｏ−ｐ−ｃｏｕｍａｒｏｙｌ−３，６−ｄｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−３，４，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅを含有する上記（３）記載の医薬組成物。
（８）一般式（Ｉ）のＸ１がメトキシであるフェニルプロパノイドグリコシドを含有する上記（１）記載の医薬組成物。
（９）一般式（Ｉ）のＸ２及びＸ３がメトキシであるフェニルプロパノイドグリコシドを含有する上記（８）記載の医薬組成物。
（１０）１，３，６−ｔｒｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，４，６−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅを含有する上記（９）記載の医薬組成物。
（１１）１，３，６−ｔｒｉ−Ｏ−ｆｅｒｕｌｏｙｌ−β−Ｄ−ｆｒｕｃｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−２，６−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−α−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅを含有する上記（９）記載の医薬組成物。
（１２）過剰のタキキニンが関与する生理的障害の治療または予防に使用するための、上記（１）乃至（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（１３）不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、多発性硬化症、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、成人呼吸障害症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻アレルギー、尿失禁、過敏腸症候群、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リュウマチ、嘔吐、片頭痛、痛み及びかゆみからなる群から選ばれる疾患の治療薬である上記（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）前記一般式（Ｉ）において、Ｘ１が水素、Ｘ２及びＸ３がメトキシ、Ｒ２及びＲ４がアセチルであって、且つ、Ｒ１がアセチル及びＲ３が水素である化合物、またはＲ１が水素及びＲ３がアセチルである化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び水和物。
（１５）一般式（Ｉ）のＲ１がアセチル且つＲ３が水素である化合物。
（１６）一般式（Ｉ）のＲ１が水素且つＲ３がアセチルである化合物。
【００１６】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき或いは相互に変換できる。またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物をも本発明は包含する。
【００１７】
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することができる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【００１８】
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【００１９】
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えばカカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール等の水溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としてもよい。
【００２０】
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。
【００２１】
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物は、ネブライザー又はアトマイザーのような非加圧型の剤形にしてもよい。また疾患の種類に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化することが可能である。
【００２２】
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物５ｍｇ乃至１０ｇ、好ましくは１０ｍｇ乃至５ｇを一日１乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の３乃至１０分の１の用量レベルが好ましい。
【００２３】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００２４】
【実施例】
実施例１．フェニルプロパノイドグリコシド類の単離
土伏苓の粉末１Ｋｇをメタノールで２時間灌流し、ろ過液を減圧乾固した。本操作を３回繰り返し、メタノールエキス３９．１ｇを得た。得られたメタノールエキスに蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出して得られた酢酸エチル可溶画分１５．５ｇをシリカゲルカラムに添加し、クロロホルムおよびメタノールの混合溶媒で順次割合を変化させ溶出し、Ｆｒ．１（クロロホルム：メタノール＝２０：１、０．４９ｇ）、Ｆｒ．２（クロロホルム：メタノール＝９：１、１．０７ｇ）、Ｆｒ．３（クロロホルム：メタノール＝５：１、７．５３ｇ）を得た。このうちＦｒ．２とＦｒ．３をそれぞれＵＶ（３２０ｎｍ）検出を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を以下の如く、繰り返し行うことにより表題化合物の精製を行った。
【００２５】
Ｆｒ．２をデベロシル（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ）ＯＤＳカラム（φ１０×２５０ｍｍ  ：野村化学）で溶離液（メタノール：水＝７：３）を３ｍＬ／分の流速で分画した結果、化合物１（ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ａ、  １６ｍｇ）、化合物３（ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｄ、８ｍｇ）、化合物５（１１ｍｇ）、化合物６（１０ｍｇ）を得た。
【００２６】
Ｆｒ．３をＳＴＲ  ＰＲＥＰ−ＯＤＳカラム（φ２０×２５０ｍｍ：島津テクノリサーチ）に添加し、溶離液（メタノール：０．１％ＴＦＡ＝６：４）を８ｍＬ／分の流量で保持時間１３．３−１４．６分に溶出された画分（１．０９ｇ）をさらにデベロシルＯＤＳカラム（φ１０×２５０ｍｍ）で溶離液（メタノール：水＝７：３）  を３ｍＬ／分の流量で、繰り返し分画した結果、化合物２（ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｂ、１５ｍｇ）、化合物４（ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｅ、１１４ｍｇ）を得た。
【００２７】
構造が公知である化合物１、化合物２、化合物３、及び化合物４は１Ｈ−ＮＭＲを測定し、前述の公知文献に記載されたデータと比較することにより確認した。そのデータを表１及び表２に示す。
【００２８】
化合物１（ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ａ）及び化合物２（ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｂ）の１Ｈ−ＮＭＲ
【表１】
2004161717.tif 000003
【００２９】
化合物３（ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｃ）及び化合物４（ｓｍｉｇｌａｓｉｄｅ  Ｄ）の１Ｈ−ＮＭＲ
【表２】
2004161717.tif 000004
【００３０】
新規化合物である化合物５と化合物６については、表３および表４にこれらの１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲデータを記載し、その他の物性値を以下に示す。
【００３１】
化合物５及び化合物６の１Ｈ−ＮＭＲ
【表３】
2004161717.tif 000005
【００３２】
化合物５及び化合物６の１３Ｃ−ＮＭＲデータ
【表４】
2004161717.tif 000006
【００３３】
化合物５（非晶質粉末）：  ＵＶ  λｍａｘ  （メタノール）ｎｍ  （ｌｏｇε）：２１８  （４．６５），  ３２２  （４．８７）．    ［α］ｄ＋１１４．９°（メタノール，  ｃ  ０．５）．  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｉｏｎ  ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：  （ｍ／ｚ）  ９８９．２７０５  （Ｍ＋Ｎａ）＋，  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４７Ｈ５０Ｏ２２Ｎａ，  ９８９．２６９８．
【００３４】
化合物６（非晶質粉末）：  ＵＶ  λｍａｘ  （メタノール）ｎｍ  （ｌｏｇε）：２１７（４．６５），３２２（４．８４）．    ［α］ｄ＋１０１．９°（メタノール，  ｃ  ０．８）．  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｉｏｎ  ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：  （ｍ／ｚ）  ９８９．２７１４  （Ｍ＋Ｎａ）＋，  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４７Ｈ５０Ｏ２２Ｎａ，  ９８９．２６９８．
【００３５】
実施例２．タキキニン拮抗作用
上記実施例で得られた本発明化合物は摘出モルモット回腸アッセイによって試験した。ハートレー系雄性モルモット（３００〜５００ｇ）を頭部殴打により気絶させ、放血後回腸を摘出し、栄養液を満たした５ｍＬのオルガンバス内に懸垂した。６０分間平衡化した後、等張性に収縮を記録した。タキキニン・アゴニストであるサブスタンスＰ（１０ｎＭ）を１５分間隔で作用させた。サブスタンスＰの投与を３、４回繰り返し、それぞれの収縮高が一定となったことを確認後、その反応を対照として、被験物質０．０１ｇ／Ｌで１０分間前処理した後再びサブスタンスＰを投与し、収縮抑制率及びサブスタンスＰに対するＫｉ値を求めた。本発明化合物を被験薬として用い、サブスタンスＰに対する拮抗作用を調べた結果の一例を表５に示した。
【００３６】
【表５】
2004161717.tif 000007
【００３７】
また同様に、サブスタンスＰの代わりに、アセチルコリン（Ａｃｈ）を０．１μＭ、ブラジキニン（ＢＫ）を０．１μＭ、ヒスタミン（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ）を１０μＭ、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）を０．３μＭ用い、被験物質１０μＭを投与した結果、表６に示されるようにサブスタンスＰ及びニューロキニンＡのみに選択的拮抗作用を示すことが確認された。
【００３８】
【表６】
2004161717.tif 000008
【００３９】
【発明の効果】
上記の薬理試験の結果から明らかなように、本発明化合物は、タキキニン拮抗作用を有しているため、過剰のタキキニンが関与する疾患、例えば、不安症、うつ病、精神分裂病、喘息、老人性頻尿、尿失禁、クローン病、過敏腸症候群、炎症性腸疾患、慢性関節リュウマチ、嘔吐、制癌剤による嘔吐、片頭痛、疼痛、潰瘍、鼻炎、慢性気管支炎などの呼吸疾患、結膜炎などの眼疾患、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、その他の湿疹様皮膚炎等の皮膚疾患、炎症性疾患、糖尿病性神経症などの治療または予防に有用である。
【００４０】
本発明化合物はタキキニン拮抗作用が強く、かつ食用あるいは生薬的に繁用されているユリ科植物を起源とするものであるから、安全性・副作用の面で優れた性質を有することが期待できるためその有用性は高い。
【００４１】
サブスタンスＰ等のタキキニンは、生体に広く分布する神経ペプチド類であり、消化器系疾患、神経系疾患、呼吸器系疾患など広い範囲で作用していることが知られているが、特に炎症、アレルギー、カルチノイド症候群、慢性疼痛、頭痛、クローン病、鬱病、嘔吐等において深く関与していると考えられている。タキキニン拮抗剤が対象としうる適応症は以下のように多岐にわたる。
【００４２】
抗炎症薬としては、喘息、インフルエンザ、成人呼吸障害症候群、慢性気管支炎、気管支痙攣、慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、非ステロイド抗炎症薬誘発損傷、庖疹、湿疹、膀胱炎、尿失禁等における炎症や皮膚、目や歯等での炎症性疾患において有用である。
【００４３】
アレルギー疾患としては、喘息、皮膚アレルギー疾患、蕁麻疹、アレルギー性気道疾患、ツタウルシ等に対する過敏性疾患、鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎等に有効である。
【００４４】
鎮痛薬としては、外傷の疼痛、手術後疼痛、外傷性捻除痛、腕神経叢痛、慢性疼痛、関節炎痛、ヘルペス神経痛、骨関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、神経疾患性疼痛、疱疹後神経痛、火傷の疼痛、肋間神経痛、オピオイド耐性の疼痛、カウザルギー、糖尿病性神経障害、化学療法誘発神経疾患、ＡＩＤＳ関連神経疾患、後頭神経疾患、膝神経疾患、舌咽神経疾患、交感神経ジストロフィー、幻肢疼痛、片頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、側頭下顎痛、上顎洞痛、群発性頭痛、歯痛、癌痛、胃腸痛、スポーツ障害の疼痛、分娩・出産に伴う痛み、月経痛、腹膜炎、クモ膜炎、筋骨格痛、背下部痛、脊髄狭窄、膀胱炎等の泌尿器系の疼痛、坐神経痛、アンギナ痛、強直性脊髄炎、痛風、熱傷、搬痕痛、視床痛などの各種の疼痛性疾患に有用である。
【００４５】
中枢神経系疾患としては、精神病、精神分裂病、躁病、痴呆、認識障害、アルツハイマー病、不安、ＡＩＤＳ関連痴呆、ダウン症候群などの神経変性疾患、脳卒中、糖尿病性神経疾患、多発性硬化症、鬱病、パーキンソン病、アルコール中毒等の嗜好疾患、薬物または乱用物質への依存症などに対する治療に有用であり、タキキニン拮抗剤は抗不安薬、抗鬱薬、向精神用薬等として用いることができる。
【００４６】
タキキニン拮抗剤は嘔吐に対しても有用であり、悪心、むかつき、はきけ、急性嘔吐、遅延または後期の嘔吐および予期嘔吐の諸症状に適用しうる。また各種原因によって誘発される嘔吐、例えば、癌化学療法薬、アルキル化剤、オピオイド鎮痛薬、細胞障害性抗生物質、抗代謝物質等の各種薬剤の副作用として誘因される嘔吐、被爆等による放射線病や胸郭・腹部への放射線照射、癌治療における放射線療法に伴う嘔吐、代謝性疾患、感染症、運動性疾病、めまい、メニエール病、手術後の疾病、胃腸の閉塞、胃腸運動性の減少、内臓痛、心筋梗塞、結膜炎、片頭痛、頭蓋間圧の増減、消化不良、食べ過ぎ、胃酸過多等による嘔吐に本剤は有効である。
【００４７】
その他、過敏腸症候群等の胃腸疾患、乾癬、かゆみ、ひやけ等の皮膚疾患、アンギナ、血管性頭痛、レイノー病等の血管痙攣性疾患、くも膜下出血等の脳性虚血疾患、移植組織の拒絶反応、線維症、膠原病、全身性エリテマトーデス、リウマチ性疾患等の自己免疫疾患などにも本剤は有効である。また、筋弛緩薬や鎮痙薬としてもタキキニン拮抗薬は作用し、末梢性神経障害、ストレスに関連する身体疾患、交感神経反射性ジストロフィー、肩腕症候群、気分の障害やサイトカイン化学療法等で誘因される血漿の血管外漏出等に対しても有効である。
【００４８】
このように、本発明化合物は、安全性が高く、且つ優れたタキキニン拮抗作用を有するため、上記の如き各種疾患の治療剤として有用性の高いものである。