(57)【要約】【解決手段】  薬物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物であり、当該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをマスキング剤として組成物中３０重量％以上含有するものを、水又は含水アルコールで湿式造粒して得られる経口用製剤。【効果】  薬物の溶出を低下させずに、不快な味を有する薬物の味をマスキングすることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物であり、当該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをマスキング剤として組成物中３０重量％以上含有するものを、水又は含水アルコールで湿式造粒して得られる経口用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不快な薬物の味がマスキングされた服用感のよい製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品が苦味等の不快な味を伴う場合、患者が散剤や粒剤として服用することは著しく困難となる。そこで服用時の口中での不快な味をマスキングするために（１）アスパルテーム等の甘味料や香料等を添加する方法（特許文献１）、（２）包接化合物を添加する方法（特許文献２）及び（３）胃溶性高分子、腸溶性高分子、水不溶性高分子、ワックス類等で被覆を施す方法（特許文献３及び４）がすでに提案されている。
しかし、上記（１）又は（２）の方法では苦味等の不快な味が強い場合は、マスキングは不可能であり、（３）の被覆による方法では、苦味等の強弱に応じて、被覆剤の量を増すことでマスキングすることは可能であるが、被覆剤特有の服用時のザラつき感が生じ、更に被覆剤により薬物の溶出が低下するおそれがあった。
【特許文献１】特開平２−５６４１６号公報
【特許文献２】特開平３−２３６３１６号公報
【特許文献３】特開昭５７−５８６３１号公報
【特許文献４】特開平３−１３０２１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って本発明の目的は、薬物の溶出性が良好で苦味等の不快な味を有するあらゆる薬物に対して有効にマスキングができる製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
斯かる実情に鑑み本発明者らは、鋭意研究を行った結果、薬物に一定量以上の水膨潤性物質を配合した組成物を水又は含水アルコールで湿式造粒すれば、薬物の溶出を低下させずに、不快な味がマスキングされることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、薬物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物であり、当該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをマスキング剤として組成物中３０重量％以上含有するものを、水又は含水アルコールで湿式造粒して得られる経口用製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の製剤は、不快な薬物の味がマスキングされ服用感が良く、薬物の溶出も良好である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明で用いる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水を吸収して膨潤する水膨潤性物質であり、１種又は２種以上を混合して用いることができる。使用量は、薬物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物中３０重量％以上、特に５０〜９５重量％とすることが好ましい。
【０００７】
本発明に適用する薬物は苦味等を有する薬物であれば特に限定されず、例えばイブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン、ケトプロフェン等の解熱鎮痛消炎剤；カフェイン等の利尿剤；テオフィリン等の気管支拡張剤；マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン等の抗ヒスタミン剤；塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル、リン酸ジメモルファン等の鎮咳去痰剤；塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル、エリスロマイシン等の各種抗生物質；シメチジン、塩酸ピレンゼピン等の抗潰瘍剤；リン酸ジヒドロコデイン、dl−塩酸メチルエフェドリン等の交感神経興奮剤；塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム等の循環器官用剤；ビンポセチン等の脳循環改善剤；クロルジアゼポキシド、ジアゼパム等の抗不安剤；フルスルチアミン、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、トラネキサム酸等のビタミン剤；塩酸キニーネ等の抗マラリア剤；塩酸エチレフリン、ジギトキシン等の強心剤；塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール等の抗不整脈剤；塩酸ロペラミド等の止瀉剤；クロルプロマジン等の向精神剤等を挙げることができる。
【０００８】
薬物の配合量は、目的に応じて適宜決定すればよいが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量の関係から、薬物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物中７０重量％以下、５０重量％以下とすることが好ましい。
【０００９】
本発明で用いる含水アルコール中のアルコールとしては、エチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール等の医薬品又はその製造に用いることができるアルコールが挙げられ、含水アルコールとしては、アルコールが５０重量％以下のもの、特に３０重量％以下のものが好ましい。水又は含水アルコールは湿式造粒の練合溶媒として使用し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを膨潤状態とするためのものであり、その使用量は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して２〜５重量倍とすることが好ましい。
水又は含水アルコールの練合溶媒には、目的により甘味料、精製白糖等の糖類、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール、水に溶解又は分散した高分子等の医薬品で通常使用することのできる添加物を加えてもよい。
【００１０】
本発明における「薬物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物」とは、造粒の適用対象でこれらを含む粉体処方物をいい、薬物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのみであってもよいが、一般にはこれらと添加剤とからなるものをいう。ここで用いられる添加剤としては、医薬品として添加できるものであれば特に限定されないが、例えば、賦形剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、甘味料、着香料、色素等が挙げられる。ここで、賦形剤（希釈剤）としては、例えば糖類（乳糖、精製白糖、ブドウ糖等）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等）等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、アルファー化デンプン等が挙げられる。崩壊剤としては、トウモロコシデンプン等のデンプン類等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウムやアスパルテーム等が挙げられる。香料としては、オレンジやレモン等の柑橘系香料やメントールやハッカ油等が挙げられる。色素としては、天然色素や合成色素等が挙げられる。
【００１１】
本発明において湿式造粒に使用される方法は、攪拌造粒や流動層造粒そして押し出し造粒法等の通常医薬品等に利用される湿式造粒法であれば特に限定されないが、好ましくは押し出し造粒法である。
【００１２】
本発明の経口用製剤は、例えば次の如くして製造することができる。
まず、薬物と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースそして必要に応じて他の添加物を加え、攪拌型混合機、例えばバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製）等の混合機で混合後、精製水又は１０〜３０重量％含水アルコールを低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの２倍から５倍程度加え練合し低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを膨潤状態とする。この練合物を押し出し造粒機、例えばファインリューザー（不二パウダル（株）製）押し出し造粒機にて造粒し、箱形乾燥機又は流動層造粒乾燥機にて乾燥する。この乾燥によって低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが収縮する際に不快な味を有する薬物を中に取り込みマスキングされると考えられる。そして、最後に篩を用いて目的の粒度の顆粒を得る。
【００１３】
一方、押し出し造粒後、マルメライザー（不二パウダル（株）製）にて球形処理を施したのち、箱形乾燥機又は流動層乾燥機にて乾燥し、最後に篩を用いて目的の粒度の球形顆粒を製造することもできる。
また、上記練合物を、直ちに箱形乾燥機又は流動層造粒乾燥機にて乾燥し、最後に篩を用いて目的の粒度の顆粒とすることもできる。
目的とする顆粒の粒度は、水又は含水アルコールの量を調節するか、押し出し造粒時のスクリーン径を０．３〜１．２mmの範囲で変えることにより散剤や細粒剤そして顆粒剤を得ることができる。
得られた顆粒剤に、更に服用感や薬物の安定性等を考慮して糖類や高分子等でコーティングを行うこともできる。
更に得られた顆粒に、賦形剤（希釈剤）、崩壊剤、滑沢剤等を添加して錠剤にすることもできる。
【実施例】
【００１４】
以下に本発明を実施例により詳細に説明する。
【００１５】
実施例１
イブプロフェン１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００１６】
実施例２
イブプロフェン３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液２２００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００１７】
実施例３
イブプロフェン５００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）５００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液１６００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００１８】
実施例４
イブプロフェン７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液９５０ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００１９】
比較例１
イブプロフェン９００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液２５０ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．４５mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００２０】
比較例２
イブプロフェン１００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１００ｇ及び乳糖８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液１２０ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．４５mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００２１】
試験例１
実施例１〜４及び比較例１〜２で得られた細粒剤について、下記の試験方法により苦味試験及び溶出試験を実施した。その結果を表１に示した。
試験方法
苦味試験：イブプロフェン１５０mg相当量を口み含みイブプロフェンの刺激的な苦味を感じる時間を測定した。
溶出試験：パドル法  １００rpm  試験液：日局第２液（pH６．８）
【００２２】
【表１】
2004189756.tif 000002
【００２３】
表１より、本発明の実施例１〜４は、比較例１〜２よりもイブプロフェンの刺激的な苦味が明らかに抑制されていることが苦味試験結果よりわかる（苦味を感じる時間が３０秒以上の時マスキングされたと評価した）。そして、溶出性をみると２分ではイブプロフェンの溶出は実施例では比較例に比較して低いが、１０〜２０分で良好に溶出し、溶出性には問題ないことが溶出試験の結果からわかる（１０分で５０％以上、２０分で８０％以上の場合、薬物の放出は速溶性であると評価した）。
【００２４】
実施例５
無水カフェイン１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液２８００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．８mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２４と３０メッシュの篩で整粒し２４−３０メッシュの顆粒剤を製造した。
【００２５】
実施例６
無水カフェイン３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液２１００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．８mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２４と３０メッシュの篩で整粒し２４−３０メッシュの顆粒剤を製造した。
【００２６】
実施例７
無水カフェイン５００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）５００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液１５５０ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．８mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２４と３０メッシュの篩で整粒し２４−３０メッシュの顆粒剤を製造した。
【００２７】
実施例８
無水カフェイン７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液８５０ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．８mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２４と３０メッシュの篩で整粒し２４−３０メッシュの顆粒剤を製造した。
【００２８】
比較例３
無水カフェイン９００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液２００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２４と３０メッシュの篩で整粒し２４−３０メッシュの顆粒剤を製造した。
【００２９】
比較例４
無水カフェイン１００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１００ｇ及び乳糖８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液１００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２４と３０メッシュの篩で整粒し２４−３０メッシュの顆粒剤を製造した。
【００３０】
試験例２
実施例５〜８及び比較例３〜４で得られた顆粒剤について、下記の試験方法により苦味試験及び溶出試験を実施した。その結果を表２に示した。
試験方法
苦味試験：無水カフェイン８０mg相当量を口み含み無水カフェインの苦味を感じる時間を測定した。
溶出試験：パドル法  １００rpm  試験液：水
【００３１】
【表２】
2004189756.tif 000003
【００３２】
表２より、無水カフェインの場合もイブプロフェンの場合と同様に実施例５〜８は比較例３〜４よりも無水カフェインの苦味が抑制されていることがわかる。
【００３３】
実施例９
マレイン酸クロルフェニラミン１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（１．０mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２０と２４メッシュの篩で整粒し２０−２４メッシュの顆粒剤を製造した。
実施例１０
【００３４】
ジクロフェナクナトリウム１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．８mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２４と３０メッシュの篩で整粒し２４−３０メッシュの顆粒剤を製造した。
【００３５】
実施例１１
イブプロフェン１００ｇとカルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、五徳薬品（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００３６】
実施例１２
イブプロフェン１００ｇとクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、旭化成工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液３０００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの棒状細粒剤を製造した。
【００３７】
比較例５
マレイン酸クロルフェニラミン１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１００ｇ及び乳糖８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液３００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．８mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２０と２４メッシュの篩で整粒し２０−２４メッシュの顆粒剤を製造した。
【００３８】
比較例６
ジクロフェナクナトリウム１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１００ｇ及び乳糖８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液３００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２４と３０メッシュの篩で整粒し２４−３０メッシュの顆粒剤を製造した。
【００３９】
比較例７
イブプロフェン１００ｇとカルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、五徳薬品（株）製）１００ｇ及び乳糖８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液２５０ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．４５mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００４０】
比較例８
イブプロフェン１００ｇとクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、旭化成工業（株）製）１００ｇ及び乳糖８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これに１０％エタノール水溶液３２０ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．４５mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの棒状細粒剤を製造した。
【００４１】
試験例３
実施例９〜１２及び比較例５〜８で得られた細粒剤や顆粒剤について、下記の試験方法で苦味試験及び溶出試験を実施した。この結果を表３に示す。
試験方法
苦味試験：マレイン酸クロルフェニラミン２０mg、ジクロフェナクナトリウム２５mg、イブプロフェン１５０mg相当量を口に含みそれぞれの薬物の苦味を感じる時間を測定した。
溶出試験：パドル法  １００rpm
試験液：水（マレイン酸クロルフェニラミン、ジクロフェナクナトリウム）、日局第２液pH６．８（イブプロフェン）
【００４２】
【表３】
2004189756.tif 000004
【００４３】
表３より実施例９〜１２では、マレイン酸クロルフェニラミン、ジクロフェナクナトリウム及びイブプロフェン等の薬物は、ＥＣＧ−５０５、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ等の水膨潤性物質を用いても比較例よりも薬物の苦味が抑制されていることがわかる。
【００４４】
実施例１３
イブプロフェン１５０ｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｇ、無水カフェイン８０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９９７ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これにアスパルテーム１３ｇを含む１０％エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００４５】
実施例１４
イブプロフェン１５０ｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｇ、無水カフェイン８０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）６５０ｇ、エリスリトール（日研化学（株）製）３４７ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これにアスパルテーム１３ｇを含む１０％エタノール水溶液２１００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００４６】
実施例１５
イブプロフェン１５０ｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｇ、無水カフェイン８０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３９０ｇ、エリスリトール（日研化学（株）製）６０７ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これにアスパルテーム１３ｇを含む１０％エタノール水溶液１１００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．６mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００４７】
実施例１６
イブプロフェン１５０ｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｇ、無水カフェイン８０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９９７ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これにアスパルテーム１３ｇを含む１０％エタノール水溶液２１００ｇを加えて練合し、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と１５０メッシュの篩で整粒し３０−１５０メッシュの細粒剤を製造した。
【００４８】
比較例９
イブプロフェン１５０ｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｇ、無水カフェイン８０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）２６０ｇ、エリスリトール（日研化学（株）製）７３７ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これにアスパルテーム１３ｇを含む１０％エタノール水溶液７００ｇを加えて練合し、ファインリュザーＥＸＲ−６０（０．４５mm径スクリーン、不二パウダル（株）製）で造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形化処理を施した後、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と４２メッシュの篩で整粒し３０−４２メッシュの細粒剤を製造した。
【００４９】
比較例１０
イブプロフェン１５０ｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素６０ｇ、無水カフェイン８０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）２６０ｇ、エリスリトール（日研化学（株）製）７３７ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５（パウレック（株）製）で混合した。これにアスパルテーム１３ｇを含む１０％エタノール水溶液５００ｇを加えて練合し、流動層乾燥機ＷＳＧ−５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０と１５０メッシュの篩で整粒し３０−１５０メッシュの細粒剤を製造した。
【００５０】
試験例４
実施例１３〜１６及び比較例９〜１０で得られた細粒剤や顆粒剤について、下記試験方法によりイブプロフェンについて苦味試験及び溶出試験を実施した。その結果を表４に示した。
試験方法
苦味試験：イブプロフェン１５０mg相当量を口に含みイブプロフェンの刺激的な苦味を感じる時間を測定した。
溶出試験：パドル法  １００rpm  試験液：日局２液（pH６．８）
【００５１】
【表４】
2004189756.tif 000005
【００５２】
表４より、本発明の実施例１３〜１６は、比較例９〜１０よりもイブプロフェンの不快な味が明らかに抑制されていることがわかる。