(57)【要約】　　　（修正有）【課題】所望する基質のフッ素化反応を高選択的、効率的、かつ安全に進行させる方法を提供する。【解決手段】Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの様な特定のフッ素化合物を、マイクロ波及び／又はマイクロ波近傍の電磁波照射下に、アルコール、エポキサイド、ケトン、カルボン酸等の基質と反応させる。【選択図】　　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
基質と含フッ素化合物を、マイクロ波及び／又はマイクロ波近傍の電磁波照射下に反応させ該基質をフッ素化する方法。
【請求項２】
振動数が１から３０ＧＨｚのマイクロ波、或いは１ＧＨｚ以下及び／又は３０から３００ＧＨｚのマイクロ波近傍の電磁波を用いる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
含フッ素化合物として、式１記載のフッ素化アミンを含有する化合物を用いる請求項１から２のいずれかに記載の方法。
Ｒ−ＣＦＸＮＲ１Ｒ２　　　　　　　　（１）
（但し、式１に於いてＲ、Ｒ１、及びＲ２は置換基を有する事のあるアルキル基、またはアリール基を表し、Ｘは水素原子、またはハロゲン原子を表す。また置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２は互いに結合した環状構造を取る事があっても良い。）
【請求項４】
基質が水酸基を有する化合物である請求項１から３に記載の方法。
【請求項５】
基質がエポキサイドである、請求項１から３に記載の方法。
【請求項６】
基質が隣接ジオールである、請求項１から３に記載の方法。
【請求項７】
基質が単糖類、グリコシド、単糖無水物、オリゴ糖、多糖類である、請求項１から３に記載の方法。
【請求項８】
基質がアルデヒド、ケトン、カルボン酸である請求項１から３に記載の方法。
【請求項９】
式１記載のフッ素化アミンに於いて、Ｒが置換基を有する事のあるアリール基であり、Ｘがフッ素原子であり、Ｒ１、及びＲ２が炭素数１から３２迄の置換基を有する事のあるアルキル基、またはアリール基である、請求項１から８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はフッ素化方法、特にマイクロ波及び／又はマイクロ波近傍の電磁波（以下、単にマイクロ波と記すことがある。）照射下に含フッ素化合物と基質を反応させて、基質を選択的、かつ効率的にフッ素化する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
含フッ素化合物は、フッ素原子に由来する特異な性質が有用な機能発現に繋がる事等から医薬、電子材料分野を始めとする様々な分野に於いて注目を集めており、応用例には枚挙の遑が無い。この為、効果的にフッ素原子を基質に導入する方法が種々検討されている。良く知られたフッ素化技術として、フッ素ガスによる直接フッ素化法（例えば、特許文献１参照。）、ハロゲン原子を持つ化合物にＨＦ、或いはＫＦ等のフッ素のアルカリ金属塩を用いてハロゲン−フッ素交換を行う、所謂、ハロゲン交換法（例えば、非特許文献１参照。）、フッ化水素とピリジンやトリエチルアミン等の塩基類を組み合わせる方法、超原子価ヨウ素、例えばＩＦ５を用いる方法、ＳＦ４、ＤＡＳＴ、或いはＹａｒｏｖｅｎｋｏ試薬の様なフルオロアルキルアミン等の特定のフッ素化剤を用いる方法や電解フッ素化法等が挙げられる（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００３】
しかし、従来技術のフッ素ガスやＳＦ４、或いはＤＡＳＴ等を用いる方法は反応の安全性の点で大きな問題があり（例えば、非特許文献２参照。）、その他のフッ素化剤もかなり高価であり、簡便に取り扱う事が出来るとは言えないのが実状であった。この中で、特定の含フッ素化合物をフッ素化剤として用いる方法は比較的簡便にフッ素原子を導入できる事から医薬や機能材料等の研究開発の初期段階で良く用いられている。しかし、従来のフッ素化技術では、所望するフッ素化反応を高選択的、効率的、かつ安全に進行させると言う観点からは前述した様に充分とは言えない。
【０００４】
近年、反応の選択性と活性を共に向上させる為に様々な試みがなされている。例えばマイクロ波による反応促進もその一つである。従来、マイクロ波には化学反応を起こし得る程のエネルギーは無い事からマイクロ波の化学反応への応用は殆どなされていなかった。ようやく、最近、マイクロ波を照射すると化学反応の活性や選択性が向上する事例が報告される様になり、単なる加熱による反応促進だけでは説明出来ない事等から注目されている（非特許文献３参照）。しかし、マイクロ波をフッ素化に用いる試みは僅かであり、例えばシーマン反応への応用の他は殆ど見当たらない（特許文献２参照）。
【０００５】
【特許文献１】
特開昭５３−１８２７号公報
【特許文献２】
特表平１２−５９３８４号公報
【非特許文献１】
有機合成化学、４７巻、有機合成化学協会発行、１９９９年、ｐ．２５８
【非特許文献２】
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　ＣｏｍｐｏｕｎｄｓＩＩ，Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９５，ｐ．１８７
【非特許文献３】
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　２０００，　（１３），　５７９−５８６．
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、所望する基質のフッ素化反応を高選択的、効率的、かつ安全に進行させる方法を提供する事にある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、特定の含フッ素化合物をマイクロ波照射下に基質と反応させると、従来技術では困難であった特定位置へのフッ素化が高選択的に、短時間で効率的に、しかも安全に進行する場合がある事を見出し、本発明に到達した。
【０００８】
即ち、本発明は、基質と含フッ素化合物をマイクロ波照射下に反応させて該基質をフッ素化する方法であり、振動数が１から３０ＧＨｚのマイクロ波、或いはマイクロ波近傍の１ＧＨｚ以下及び／又は３０から３００ＧＨｚの電磁波を用いる方法であって、式１記載のフッ素化アミンを含有する化合物をフッ素化剤として用いる方法である。
Ｒ−ＣＦＸＮＲ１Ｒ２　　　　　　　　（１）
（但し、式１に於いてＲ、Ｒ１、及びＲ２は置換基を有する事のあるアルキル基、またはアリール基を表し、Ｘは水素原子、またはハロゲン原子を現す。また置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２は互いに結合した環状構造を取る事があっても良い。）
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる含フッ素化合物は式１で表される。置換基であるＲを具体的に例示すれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、デシル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘキシル基、ノルボルニル基、デカリル基等の好ましくは炭素数１から３２までの飽和、不飽和、脂肪族、或いは脂環族アルキル基等であり、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−キシリル基、ｍ−キシリル基、ｐ−キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アンスラニル基、ピリジル基、キノリル基等の芳香族アリール基、若しくは複素環を有する基等が挙げられる。これらはハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルホン酸基等の官能基を有する事があっても良い。
Ｒ１、及びＲ２は前記した置換基Ｒと同じであっても良く、置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基を表す。また置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２は互いに結合した環状構造を取る事があっても良い。
【００１０】
式１に於けるＸは水素原子、またはハロゲン原子、即ち、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を表す。
【００１１】
式１の化合物としてはアルキルフルオロアミンやアリールフルオロアミンがあり、置換基Ｒ１、Ｒ２がエチル基の場合について列挙すれば、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メチル）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（４−メチル）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（４−フェニル）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−シクロヘキシルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−ピリジルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−シクロヘキシルメチルアミン等がある。
【００１２】
式１で表される化合物の中、芳香族フルオロアミンであるＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミンやＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミン等が熱安定性に優れる点で好ましい。
【００１３】
上記の化合物によってフッ素化出来る基質は、有機化合物、ポリマー、無機化合物等であって該当する数が膨大であり全てを例示する事は出来ないが、有機化合物の中、官能基として単独の水酸基を持つ１級、２級、及び３級アルコール類、或いは水酸基を複数持つ化合物で隣接する１，２−ジオール、若しくは１，３−ジオールやその他のポリオール類、またはチオール類、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、カルボン酸エステル、ラクトン等のカルボニル基を有する化合物、シアノヒドリン、スルホン酸、スルホン酸エステル、チオカルボン酸、チオカルボン酸エステル類やジニトロベンゼン等の電子吸引基を持つ為に求核性が高まった芳香族化合物類や芳香族ジアゾニウム塩、複素環化合物、糖類、グリコシド、単糖無水物、オリゴ糖や多糖類、またはフラーレン等の籠状炭化水素類等が挙げられる。具体的に例を挙げるとエタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、ヘプタノール、オクタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ニトロフェノール、シクロヘキサノール、アダマンタノール、コレステロール、エピアンドロステロン、エチレングリコール、シクロヘキサンジオール、グリセリン、プロピレンオキシド、アルキルオキシラン、ベンズアルデヒド、アルキルベンズアルデヒド、アセトフェノン、ベンゾフェノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、インダノン、マンデロニトリル、γ−ブチロラクトン、メバロノラクトン、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、チオ安息香酸、チオ安息香酸メチル、ジニトロクロロベンゼン、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−ｘｙｌｏ−ヘキソピラノース−４−ウロース、β−Ｄ−グルコピナルロン酸、フラーレノール等がある。より付加価値の高い特定の化合物を挙げるとタンパク質分解酵素阻害因子として有用な２−サッカリニルメチルアリールカルボキシレートの原料である２−ヒドロキシメチルサッカリン、サイトカイン媒介疾患治療用のピリジルチオフェンの中間体である２，３−ジ（４−ピリジル）−４−メチルチオフェン−３−カルボアルデヒド、インフルエンザやヘルペス等のウイルス感染治療薬となるジヌクレオチドやオリゴヌクレオチド類、５α−レダクターゼ阻害剤の原料である７β−カルボキシメチル−４−アザ−５α−コレスタノン等がある。当然ながら、これら具体例のみに本発明を限定するものでは無い。
【００１４】
反応は、回分式、半回分式、或いは連続方式での実施が可能であり、例えば、通常の回分反応器等にマイクロ波が漏れて障害が起きない様にシールドを施し、マイクロ波を照射するだけで良い。この目的には、マイクロ波オーブンが好適であり、市販の化学合成用オーブンを用いる事も出来る。照射に用いるマイクロ波の振動数は１から３０ＧＨｚが好ましいが３０から３００ＧＨｚのミリ波や１ＧＨｚ未満の領域の電磁波を使う事も出来る。照射は連続的、或いは断続的に温度を制御しながら行う等の方法を適宜選択する事が出来る。概して、照射時間は熱反応の場合に比べて短時間で済むが、０．１分から２００分で行う事が好ましい。しかし、乾燥等の前処理やフッ素化反応に於いて、必要に応じて３時間以上マイクロ波を照射する事も出来る。反応温度は基質、フッ素化剤、及び反応生成物が安定な範囲で実施する事が出来、通常２５℃前後の室温から２００℃が好ましいが、室温以下、或いは２００℃以上で行う事も出来る。
【００１５】
含フッ素化合物の使用量は、基質の対象となる官能基１モルに対して１モル以上を用いる事が好ましいが、過剰、或いは化学量論的に不足のまま反応させても良い。
反応に用いるマイクロ波発生用マグネトロン管の出力や照射強度には、特に制限は無いが（法的な規制を除く）入手の容易な２００から６０００Ｗの出力のものを用いる事が好ましい。さらに大きな出力が必要であれば複数個組み合わせて用いる事も出来る。マイクロ波照射強度は、通常、２０Ｗ／ｃｍ２以上である事が好ましく、特に１００Ｗ／ｃｍ２以上が好ましい。
【００１６】
該フッ素化反応を進行させる上で溶媒を用いる必要は無いが、攪拌を充分行う為や温度上昇を防ぐ為に溶媒を用いても良い。好ましい溶媒としては、基質、フッ素化合物や生成物に対して不活性な脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル類等であり、適宜これらから選択して用いる事が出来る。
マイクロ波照射が終了した後は、通常の熱反応の場合と同様な後処理、抽出、蒸留、濾過等を施して反応生成物を分離すれば良い事は言うまでもない。
【００１７】
【実施例】
以下に、本発明を実施例、参考例、比較例によって具体的に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
１級アルコールのフッ素化
実施例１：１−ドデカノール
ピラミッド型分配器による均一照射が可能なマイクロ波オーブン（幅、奥行き５５ｃｍ、高さ７０ｃｍ、出力１ＫＷ、周波数２．４５ＧＨｚ）内に、攪拌装置と冷却器を備えた１００ｍｌのフッ素樹脂でコーティングしたガラス反応器を設置した。基質として１−ドデカノール（１０ｍｍｏｌ：１．８６ｇ）とフッ素化剤としてＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン（１２ｍｍｏｌ：２．５６ｇ）を加えて室温で攪拌しながら、マイクロ波を１０分間照射した。マイクロ波照射終了後、反応生成液に水５０ｍｌを加え、ジクロロメタン２０ｍｌで２回抽出を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧蒸留して生成物を得た。生成物は、ＩＲ、ＮＭＲ、質量分析等によって同定し、ガスクロマトグラフ、或いは液体クロマトグラフを用いて定量した。
その結果、生成物として１−フルオロドデカンの収率は９３％であった。
【００１８】
比較例１：１−ドデカノール
マイクロ波を照射しなかった以外は、実施例１と同様な手法で反応を行った。反応温度１１０℃、１０分の条件では１−フルオロドデカン収率は４５％、室温１７時間の反応では収率１２％であった。
【００１９】
実施例２：１０−ウンデセン−１−オール
実施例１と同じ装置を用いて、ヘプタン溶媒中、基質として１０−ウンデセン−１−オール（１０ｍｍｏｌ：１．７ｇ）とフッ素化剤としてＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン（１２ｍｍｏｌ：２．５６ｇ）を加えて室温で攪拌しながら、マイクロ波を１０分間照射した。生成物として１−フルオロ−１０−ウンデセンが収率９１％で得られた。
【００２０】
実施例３：エチレングリコール
基質としてエチレングリコール（１０ｍｍｏｌ）を用い、溶媒のｎ−ヘプタンを用いない以外は実施例２と同様な手法で反応を行った。１０分間のマイクロ波照射によってエチレングリコールの水酸基の一方のみがフッ素化された。即ち生成物として２−（（３−メチル）ベンゾイルオキシ）−１−フルオロエタンが収率８３％で得られた。
【００２１】
２級アルコールのフッ素化
実施例４：ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジオール
基質としてｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジオール（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３と同様な手法で反応を行った。生成物として　（ｔｒａｎｓ）−１−フルオロ−２−（（３−メチル）ベンゾイルオキシ）シクロヘキサンが収率８９％で得られた。
【００２２】
実施例５：シクロドデカノール
基質としてシクロドデカノール（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３と同様な手法で反応を行った。生成物としてフルオロシクロドデカン、及びシクロドデセンがそれぞれ収率１６％、８４％で得られた。
【００２３】
３級水酸基のフッ素化
実施例６：α−ヒドロキシイソ酪酸メチル
基質としてα−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１０ｍｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３と同様な手法で反応を行った。生成物としてα−フルオロイソ酪酸メチルが収率９３％で得られた。
【００２４】
比較例２：α−ヒドロキシイソ酪酸メチル
攪拌装置と冷却器を備えた１００ｍｌのフッ素樹脂でコーティングしたガラス反応器を設置した。基質としてα−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１０ｍｍｏｌ）とフッ素化剤としてＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン（１２ｍｍｏｌ：２．５６ｇ）、及び溶媒としてｎ−ヘプタン２０ｍｌを加え、２０℃で攪拌しながら５時間反応を行った。α−フルオロイソ酪酸メチルの収率は８０％であった。
【００２５】
実施例７：１−アダマンタノール
基質として１−アダマンタノール（１０ｍｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３と同様な手法で反応を行った。生成物として１−フルオロアダマンタンが収率９６％で得られた。
【００２６】
比較例３：１−アダマンタノール
比較例２と同じ装置を用い、基質として１−アダマンタノール（１０ｍｍｍｏｌ）を用いた以外は比較例２と同様な手法で反応を行った。２０℃で攪拌しながら５時間反応を行った後の生成物である１−フルオロアダマンタノールの収率は６８％であった。
【００２７】
エポキシ化合物のフッ素化
実施例８：２−（ｎ−デシル）オキシラン
基質として２−（ｎ−デシル）オキシラン（１０ｍｍｏｌ）、溶媒としてドデカンを用いて、マイクロ波照射時間を３０分とした以外は実施例３と同様な手法で反応を行った。生成物としてフッ素が２原子導入された１，２−ジフルオロドデカンが収率６５％で得られた。
【００２８】
糖類のフッ素化
実施例９：メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシド
基質としてメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシド（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３と同様な手法で反応を行った。
生成物として目的とする５−デオキシ−５−フルオロ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシドが収率７５％で得られた。副生成物として２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノシルフルオリドが収率２０％で得られた。
【００２９】
比較例４：メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシド
基質としてメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシド（１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、窒素気流下に攪拌しながら、フッ素化剤であるＮ，Ｎ−ジエチルアミノ３フッ化硫黄（ＤＡＳＴ，１０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、１５分間反応を行った。反応液に水５０ｍｌ注ぎ、分液後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥してクロマトグラフ分離を行った。生成物として、転位した２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノシルフルオリドが収率４６％で得られた。しかし、目的とする５−デオキシ−５−フルオロ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシドは全く得られなかった。
【００３０】
カルボニル化合物のフッ素化
実施例１０：ベンズアルデヒド
基質としてベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３と同様な手法で反応を行った。生成物であるジフルオロメチルベンゼンの収率は８６％であった。
【００３１】
実施例１１：シクロヘキサノン
基質としてシクロヘキサノン（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３と同様な手法で反応を行った。生成物としてジフルオロシクロヘキサン（収率３２％）、及びフルオロシクロヘキセン（収率は５８％）が得られた。
【００３２】
実施例１２：安息香酸
基質として安息香酸（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３と同様な手法で反応を行った。生成物であるベンゾイルフルオリドの収率は９９％であった。
【００３３】
比較例５：シクロヘキサノン
実施例３に於いて、基質としてシクロヘキサノン（１０ｍｍｏｌ）を用い、フッ素化剤として　１，３−ジメチル−２，２−ジフルオロイミダゾリジン（ＤＦＩ、三井化学）１０ｍｍｏｌ用いて、同様にマイクロ波照射を行った。しかし、直ちに反応が暴走し危険な為、反応を中止した。目的生成物は全く得られなかった。
【００３４】
【発明の効果】
上記の詳細な説明、及び実施例による具体的な例示によって明らかな様に、本発明によれば短時間で効率的かつ安全に、しかも高い選択性をもって基質をフッ素化する事が出来る。