(57)【要約】      （修正有）【課題】整形外科疾患に対し有効性、安全性および利便性を有する消炎鎮痛固形軟膏剤を提供する。【解決手段】非ステロイド酸性消炎鎮痛薬の塩であるジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクジエチルアミン及び／又はジクフェナクヒドロキシエチルピロリジンを有効成分として、所定割合で脂肪酸のアルカリ金属塩、一価低級アルコール及び多価アルコールを含有する自己支持性固体組成物中に含有させた消炎鎮痛固形軟膏剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクジエチルアミンおよび／またはジクロフェナクヒドロキシエチルピロリジンを有効成分として、脂肪酸のアルカリ金属塩、一価低級アルコールおよび多価アルコールからなる自己支持性固体組成物中に含有させてなると共に、各成分の含有量が有効成分０．１〜５ｗ／ｗ％、脂肪酸のアルカリ金属塩１〜３０ｗ／ｗ％、一価低級アルコール１０〜８０ｗ／ｗ％、多価アルコール０．５〜５０ｗ／ｗ％であることを特徴とする消炎鎮痛固形軟膏剤。
【請求項２】
多価アルコールがグリコール及びグリコール以外の多価アルコールの組合せからなる請求項１記載の消炎鎮痛固形軟膏剤。
【請求項３】
アルカリ金属の水酸化物を実質上含有しない請求項１または２記載の消炎鎮痛固形軟膏剤。
【請求項４】
圧縮値が３００〜４０００ｇｆ／ｃｍ２  および／または融点が１５℃以上である請求項１〜３のいずれか１項記載の消炎鎮痛固形軟膏剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、整形外科疾患に対し有効性、安全性および利便性を有する消炎鎮痛固形軟膏剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
消炎鎮痛効果を示す薬物は、経口剤および外用剤が整形外科をはじめとした臨床で広く利用されている。外用剤としては主に消炎鎮痛ゲル剤が上市されているが、そこに添付されている資料によると、「本剤を使用した手で、そのまま目や粘膜面、傷口に触れないで下さい。」と注意を与えている。
しかし、ゲルに触れることなく患部に塗布することは困難であり、そのため塗布後には手指の洗浄が不可欠となる。したがってゲルなどの半固形製剤は安全に使用するには難点がある。
また、市販ゲル剤をはじめ従来市販されているゲル、軟膏剤の適応症は変形性関節症、腱周囲炎、筋肉痛などで従来の市販ゲル、軟膏剤では有効成分の組織浸透性が低いため関節リウマチに充分な効果を発現することができなかった。
【０００３】
たとえばジクロフェナクおよびその塩を有効成分とする消炎鎮痛ゲル剤は、
【特許文献１】に開示されているが、そこには、物性値が粘度５０００ｃｐｓ未満では、塗布時にゲルが液化し患部を覆うことができず、３５０００ｃｐｓを越えるとべとついて使用感が悪くなり、また、降伏値が５ｄｙｎ／ｃｍ２  未満ではゲルが流れ落ちてしまうと述べられている。
【０００４】
しかし、
【特許文献１】に記載されている物性の範囲内においてもゲルに触れることなく患部に塗布することは困難であり、ゲルを使用した手で、そのまま目や粘膜面、傷口に触れてしまう危険性がある。
【０００５】
ゲル、軟膏剤ような外用剤とした場合、強い薬効を発現させることは一般的に容易ではない。
したがって、関節リウマチに有効で、強い薬効を発現、かつ手・指に直接触れることなく手・指を汚さず、薬剤を直接患部に塗布できる有効性、安全性、使用性、に優れた固形軟膏剤が強く望まれる。
【０００６】
また
【特許文献２】には、ジクロフェナクおよびその塩、アルコール、カルボン酸エステル、カルボン酸からなる外用組成物が開示されているが、そこに示されているのは、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、エアゾール剤、パッチ剤およびパップ剤に限られている。
また
【特許文献３】には飽和脂肪酸塩、低級アルコール、１，３−ブチレングリコール、水及び塗布剤有効成分よりなる固形軟膏剤が開示されているが、非ステロイド酸性消炎鎮痛薬の塩を有効成分として用いた場合には有効な固形軟膏剤を得ることができなかった。
【０００７】
【特許文献１】特許第２５２３４２８号
【特許文献２】特開平１０−１８２４５０号公報
【特許文献３】特開昭５６−７９６１９号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、市販ゲル、軟膏剤に比べ有効性に優れ、局所における関節リュウマチ等による炎症や痛みに対する効果が期待でき、薬剤を患部に塗布するとき直接塗布でき、また手・指に触れることなく直接患部に塗布できることから安全性および使用性にも優れた自己支持性を有する固形軟膏剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、非ステロイド酸性消炎鎮痛薬の塩を有効成分として、脂肪酸のアルカリ金属塩、一価低級アルコールおよび多価アルコールからなる自己支持性固体組成物中に含有させてなると共に、各成分の含有量が有効成分０．１〜５ｗ／ｗ％、脂肪酸のアルカリ金属塩１〜３０ｗ／ｗ％、一価低級アルコール１０〜８０ｗ／ｗ％、多価アルコール０．５〜５０ｗ／ｗ％であることを特徴とする消炎鎮痛固形軟膏剤である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明における有効成分は従来知られた多くの非ステロイド酸性消炎鎮痛薬からジクロフェナクナトリム、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクヒドロキシエチルピロリジンが選択使用される。これらは単独でもまた、２種以上を混合して用いてもよい。
これら有効成分は、剤形中に０．１〜５ｗ／ｗ％含有させることができるが、好ましくは０．２〜４ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０，５〜３ｗ／ｗ％含有させる。
【００１１】
本発明における脂肪酸のアルカリ金属塩は、特に限定されないが、好ましくは、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、イソステアリン酸、リノール酸、リノレン酸などの炭素数６〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸のナトリウムまたはカリウム塩が望ましく、さらに好ましくは、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、イソステアリン酸のナトリウムまたはカリウム塩が望ましく、これらは単独でもまた、２種以上を混合して用いてもよい。
【００１２】
これら脂肪酸のアルカリ金属塩は、剤形中に１〜３０ｗ／ｗ％含有させることができるが、好ましくは２〜２５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは４〜１５ｗ／ｗ％含有させる。
【００１３】
本発明においては、アルコール成分として一価低級アルコールと多価アルコールを併用することを要する。
【００１４】
一価低級アルコールは、特に限定されないが、通常炭素数６以下、好ましくは炭素数１〜４の一価低級アルコールとそれらの変性物が用いられ、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ゲラニオール変性エタノール、メタノール変性エタノール、八アセチルしょ糖変性メタノールなどが望ましく、これらは単独でも、また２種以上を混合して用いてもよい。
これら一価低級アルコールは、剤形中に１０〜８０ｗ／ｗ％含有できるが、好ましくは３０〜７５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは５０〜７０ｗ／ｗ％含有させる。
【００１５】
多価アルコールの炭素数及び価数は特に限定されないが、価数としては２〜６価のもの、特に２価及び３価のものが好ましく用いられる。本発明における多価アルコールはグリコール類とそれぞれ以外の多価アルコールに分類される。
【００１６】
本発明におけるグリコール類は、特に限定されないが、好ましくは、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールなどが望ましく、これらは単独でもまた、２種以上を混合して用いてもよい。
本発明におけるグリコール以外の多価アルコールは、特に限定されないが、好ましくはグリセリン、マンニトール、ソルビトールなどが望ましく、これらは単独でもまた、２種以上を混合して用いてもよい。
【００１７】
これら多価アルコールは、剤形中に全体として０．１〜５０ｗ／ｗ％含有させることができるが、好ましくは０．５〜４５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは２〜３５ｗ／ｗ％含有させる。
【００１８】
本発明においては、前記したように多価アルコールとしてグリコールとグリコール以外の多価アルコールとを組合せて用いることが好ましく、この場合それぞれの成分を、剤形中に、０．１〜４０ｗ／ｗ％、好ましくは０．５〜３０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは２〜２５ｗ／ｗ％含有させる。
【００１９】
脂肪酸のアルカリ金属塩と多価アルコールはその種類と量の組合せにおいて、選択された有効成分と相溶性があると共に、自己支持性組成物を与えるように選択される。ここで自己支持性とは支持部材の存在なしにいわゆるスティック形状を保持しうることをいい、たとえば各辺が１ｃｍの成形立方体の形状が室温で周辺に支持部材を配することなく保持し続けることをいう。
【００２０】
本発明における剤形中には、上記必須成分のほか任意成分として製剤上許容される適宜の添加成分を配合することができる。これらの任意成分としては、製剤学上通常用いられる基剤、添加剤などがあげられる。
これら基剤、添加剤はなんら限定されるものではないが、例えば親水軟膏、吸水軟膏をはじめとする乳剤性基剤および親水性基剤、ワックス、ワセリン、プラスチベースなどの油性基剤、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、モノテルペン、ジメチルポリシロキサン、ヒマシ油、ハッカ油コレステロール、クロタミトン、スクワラン、スクワレン、炭酸プロピレンなどの親油性成分、オレイルアルコール、ラウリルアルコールなどの高級アルコール、アルキルアリルポリエーテルアルコール、高級アルコール硫酸化物、Ｎ−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステルＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム塩、レシチン、水添レシチンなどの界面活性剤などのほか脂肪酸、精油などの添加剤および精製水を用いることができる。また、ｐＨ調節剤を必要に応じ用いることができる。
【００２１】
本発明の固形軟膏剤は、従来化粧品を含む外用剤分野で広く用いられているスティック剤と同様、前記したような自己支持性をもつものであり、物性上は次のような特性をもつことが望ましい。
【００２２】
即ち本発明の固形軟膏剤は、３００〜４０００ｇｆ／ｃｍ２  の圧縮値をもつことが望ましく、特に５００〜３０００ｇｆ／ｃｍ２  の圧縮値をもつことが好ましい。
また本発明の固形軟膏剤は、１５℃以上、好ましくは３０〜８０℃、さらに好ましくは４５〜７５℃の融点をもつことが望ましい。
【００２３】
圧縮値が３００ｇｆ／ｃｍ２  未満の場合、形状が保たれなく崩れやすくなってしまい十分な自己支持性を得ることが困難となる。また、融点が１５℃未満では、通常の室温では液化するか、または表面から液化し液だれを生じ塗布できなくなるため品質上好ましくない。
一方、圧縮値が３００〜４０００ｇｆ／ｃｍ２  および／または融点が１５℃以上の範囲内にあることにより、ゲル、軟膏、クリーム剤に比べ使用性が顕著に優れたものとなる。
【００２４】
本発明の固形軟膏剤は、従来のスティック剤と同様、通常、少なくとも塗布部が密封されないように、適宜の開放容器に成形固体塊状物として収容した上、蓋をして製品形態とされる。使用時には開放容器部を保持して皮膚上に塗布する。
【００２５】
【実施例】
本発明を例証するために、実施例を挙げて説明する。ただし、これら実施例等は本発明の一具体例であり、本発明はこれらになんら限定されるものではない。
【００２６】
〔実施例１〕
表１に示す本発明品および比較品について、その圧縮値および融点を試験例１の方法で測定した。
【００２７】
〔試験例１〕
（圧縮値）
製剤を１０ｍｍ（厚さ）×１０ｍｍ（直径）の大きさに切り取りレオメーター（ＮＲＭ−２０１０Ｊ−ＣＷ：ＦＵＤＯＨ（株）製）の試料台に設置した。レオメーターに直径８ｍｍのアダプターを取り付け、室温（２５℃）の条件下２．０ｃｍ／ｍｉｎの速度で試料に負荷をかけ、試料がくずれるまでの最大負荷を測定し、圧縮値とした。
（融点）
固化した製剤の一部を切り取り、日本薬局方の融点測定法に従い測定した。
【００２８】
【表１】
2004161715.tif 000002
【００２９】
実施例１の結果、本発明品は手・指を汚さず患部に塗布できる圧縮値及び融点の範囲であったが、比較品は室温で液状またはゲル状であるため圧縮値及び融点とも測定不能であり、手・指を汚さず患部に塗布できるような製剤ではなかった。
【００３０】
〔実施例２〕
実施例１で製造した本発明品Ｎｏ１及び２について市販されているゲル製剤と薬効を比較するために試験例２の薬効試験を行った。
【００３１】
〔試験例２〕
本発明品の場合、製剤０．１ｍＬをラットの右後肢足蹠部に塗布し、また、市販ゲル製剤についてもその０．１ｍＬを本発明品と同様に処置し、試験を行った。
塗布３時間後に浮腫を惹起し、薬剤による浮腫抑制率を算出した。その結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
2004161715.tif 000003
【００３３】
本発明品及び医療用医薬品として市販されているゲル剤について薬効試験を行った結果、表２に示したように本発明品の浮腫抑制率は市販ゲル剤と比べ抗炎症効果として約１．７倍強い効果を示し、本発明品は市販ゲル剤に比べ有効成分の組織への浸透性の高さが示された。
このことから本発明品は、市販ゲル剤に比べ有効性に優れていることが示された。
【００３４】
〔参考例〕
固形軟膏剤とゲル、軟膏剤のような半固形製剤のどちらの使用性が良いかを例証するために有効成分を含有しない固形軟膏基剤及びゲル基剤を製造し、試験例３の官能試験を行った。
【００３５】
〔試験例３〕
有効成分を含有しない圧縮値１２００ｇｆ／ｃｍ２  、融点５５℃の固形軟膏基剤及び粘度７０００ｃｐｓ、降伏値１２ｄｙｎ／ｃｍ２  のゲル基剤を製造し、健常被験者１６名を対象に以下の項目で官能試験を行った。その結果を表３に示す。
１）塗布のしやすさ、２）使いやすさ、３）べたつき（べたつきの少ない製剤）、４）好み（どちらの製剤を好むか）
【００３６】
【表３】
2004161715.tif 000004
【００３７】
官能試験の結果、いずれの試験項目においても表３に示すように固形軟膏基剤の方を指示する被験者が多く、明らかに固形軟膏基剤の方が好まれた。
このことから有効成分を含有した本発明品がゲル、軟膏剤などと比べ使用性が良いことが明らかとなった。
【００３８】
【発明の効果】
以上のように本発明の非ステロイド酸性消炎鎮痛薬の塩から選ばれる有効成分を含有する固形軟膏剤は、ゲル、軟膏剤等より有効性に優れ、局所における関節リュウマチ等による炎症や痛みに対する効果が期待でき、ゲル、軟膏剤のように手指を汚さずに患部に塗布でき、目や粘膜面、傷口に触れてしまう危険性がなく、安全性、使用性に優れた固形軟膏剤である。