(57)【要約】      （修正有）【課題】副作用がなく、創傷治癒効果および熱り感の鎮静効果に優れた損傷皮膚改善用外用剤を提供する。【解決手段】イトマキヒトデ、オニヒトデ、ニチリンヒトデ、キヒトデ、ヤツデヒトデ、ユルヒトデ、コブヒトデ、スナヒトデ、マンジュウヒトデ、チシオヒトデの１種又は２種以上から選択された棘皮動物の抽出物を有効成分とする損傷皮膚改善用外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
棘皮動物の抽出物を有効成分とすることを特徴とする損傷皮膚改善用外用剤。
【請求項２】
棘皮動物が、有棘目に属するイトマキヒトデ、オニヒトデ、ニチリンヒトデ、叉棘目に属するキヒトデ、ヤツデヒトデ、ユルヒトデ、顕帯目に属するコブヒトデ、スナヒトデ、マンジュウヒトデおよびチシオヒトデの1種または２種以上から選択されたものであることを特徴とする請求項1記載の損傷皮膚改善用外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、損傷皮膚改善用外用剤に関するものであって、より詳しくは、棘皮動物の抽出物を有効成分とする創傷治癒効果に優れ、患部の疼痛と熱感を鎮静する効果に優れた損傷皮膚改善用外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年の高齢化の問題に伴い、いわゆる寝たきり老人の人口が増えている。これらの中でも外科手術で治療を受ける患者は、一般に体力の低下が著しく、周囲から多くの介護を必要とする。とりわけ、皮膚が損傷した患者は、術部の自然治癒に依存することなく、より早期の回復を望んでいる。このような事情に鑑み、近年になって漸く治療の質の問題、すなわちクオリティ  オブ  コントロール（ＱＯＬ）が医療現場でも考慮されるようになってきた。
【０００３】創傷治癒に関しては、副作用の懸念される内服ではなく、細胞増殖等の創傷治癒促進剤を配合した外用剤を直接患部に適用することが種々試みられている。例えば、特開昭６３−１０７９３５号公報、特開平１−５０５８８８号公報、特開平３−１０６８２３号公報および特開平３−１１５２９７号などがあげられる。
【０００４】創傷とは、胃腸の潰瘍、外科的療法による切開、熱や化学薬品により誘発された火傷、裂傷、床擦れと呼ばれる圧創またはただれ等によって生じた皮膚表面組織の損傷である。従って、塗布時に染みず、痛みがないという条件が重要視される。そういったことから最近では、外用剤の剤型もクリームや軟膏剤にとどまらず、患部を柔軟に保護でき、より快適な使用性を追求したパッドや貼付剤が使用されるようになっている。例えば、特開平３−７７８２９号公報、特開平３−２８９９６１号公報、特開平６−１４５０６０号公報および特開平６−２４０５７４号公報などが挙げられる。
【０００５】しかしながら、これら従来製剤の欠点は、効果面においては即効性に劣るということ、治癒時の疼痛や不快な熱り感を鎮静できないことなどが挙げられ、使用面においては、貼付製剤の場合に生じる患部のムレ、皮膚刺激による中断などの問題が挙げられる。
【０００６】そこで発明者はこれらの問題を解決すべく、検討を重ねたところ、棘皮動物の抽出物に優れた治療特性を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明によれば、棘皮動物の抽出物を有効成分とする創傷治癒効果に優れ、かつ、患部の熱感を鎮静する効果に優れた損傷皮膚改善用外用剤が提供される。
【０００７】また、本発明によれば、有棘目に属するイトマキヒトデ、オニヒトデ、ニチリンヒトデ、叉棘目に属するキヒトデ、ヤツデヒトデ、ユルヒトデ、顕帯目に属するコブヒトデ、スナヒトデ、マンジュウヒトデおよびチシオヒトデの1種または２種以上から選択された棘皮動物の抽出物を有効成分とする損傷皮膚改善用外用剤が提供される。
【０００８】
【本発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前述した従来からの欠点を抜本的に解決するもので、創傷治癒効果に優れ、患部の疼痛および熱り感を鎮静する効果に優れた安全性の高い外用剤を提供することにある。
【本発明を解決するための手段】本出願人は、棘皮動物由来の抽出物にひび、あかぎれ等の効果があることを見出し、当該知見に基づいて特許出願した（特開２０００−７５４８号公報）が、さらにその素材特性を追試する過程において、損傷をうけた皮膚に対する細胞形成能を有することを見出し、本発明を完成するに至った。特に特徴的なのは、本発明の適用によってダメージを受けた皮膚の表皮細胞が正常化する過程で、先ずは疼痛が鎮静化し、その後に肉芽形成が促進される点である。
【０００９】すなわち、本発明によれば、棘皮動物の抽出物を有効成分とする創傷治癒効果に優れ、かつ、患部の疼痛及び熱感を鎮静する効果に優れた損傷皮膚改善用外用剤が提供される。
【００１０】また、本発明によれば、有棘目に属するイトマキヒトデ、オニヒトデ、ニチリンヒトデ、叉棘目に属するキヒトデ、ヤツデヒトデ、ユルヒトデ、顕帯目に属するコブヒトデ、スナヒトデ、マンジュウヒトデおよびチシオヒトデの1種または２種以上から選択された棘皮動物の抽出物を有効成分とする損傷皮膚改善用外用剤が提供される。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明で使用される棘皮動物の抽出物は、有棘目に属するイトマキヒトデ、オニヒトデ、ニチリンヒトデ、叉棘目に属するキヒトデ、ヤツデヒトデ、ユルヒトデ、顕帯目に属するコブヒトデ、スナヒトデ、マンジュウヒトデ、チシオヒトデなどを水やエタノール等の水溶性溶媒で抽出することによって得られる抽出物が特に好ましい。本発明の有効成分である棘皮動物抽出物の好適な製造方法について、ヒトデを例にして以下に述べる。
【００１２】先ず、原料であるヒトデに水を加え、室温で約１０時間乃至２４時間、特に好ましくは約1時間〜３時間抽出した後、ろ液をｐＨ３．０乃至５．０に調整し、ろ過する。次に、このろ液をｐＨ８．０に調整し、蛋白質分解酵素を加えて分解後、さらにｐＨ６．０に調整し、限外ろ過する。最後にこの液につきメンブランフィルターを用いて除菌ろ過し、ろ液を滅菌容器に充填する。この場合、特異な臭いを抑えるためには、生きたヒトデを使用に供するのが好ましい。
【００１３】本発明において、前記棘皮動物の抽出物の配合量は、クリーム、ローション、乳液、パック、化粧水、エッセンス等の化粧品の場合と、軟膏剤、パップ剤、プラスター剤等の外用剤として使用する場合のいずれにおいても、製剤全体に対して０．００１ないし３０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％の範囲で配合される。配合量が０．００１重量未満の場合は、損傷皮膚患部の改善作用が不十分であり、また、３０重量％を越えて用いてもそれ以下の場合と特に効果上の際はなく、この場合は経済的に不利であるという問題がある。
【００１４】本発明の外用剤の剤型は、外用施用上適するものであれば特に制限はなく、先にも挙げたように、パップ剤、プラスター剤、ペースト剤、クリーム、軟膏、エアゾール剤、乳剤、ローション、乳液、エッセンス、パック、ゲル剤、パウダー、ファンデーション、サンケア、バスソルトなどの医薬品、医薬部外品ならびに化粧品として公知の形態で幅広く使用に供されるものであるが、適用部位が損傷した皮膚であることから、好適には苦痛を伴わず、使い心地の良い液状系のローション、エアゾールおよびエッセンスなどが好適である。
【００１５】さらに、本発明の外用剤を調製する場合、皮膚損傷部位に対して安全に使用できる創傷治癒促進効果を有する公知の成分を併用する態様を含む他、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば、塩化カルプロニウム、セファランチン、ビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ等の末梢血管拡張剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ウンデシレン酸等の抗菌剤、副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントイン等の消炎剤、胎盤抽出物、甘草抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動物・植物・微生物由来の各種抽出物等を本発明の目的を損なわない範囲で、その時々の目的に応じて公知の適宜添加して使用することができる。さらに、前述の医薬品、医薬部外品、化粧品には公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分のほか、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等種々の添加剤を本発明の目的を損なわない範囲で併用することができる。
【００１６】
【実施例】次に、製造例、効果実験および処方例を開示して本発明を説明するが、これらの開示は本発明の好適な態様を示すものであって、本発明を何ら限定するものではない。
【００１７】＜製造例１＞生きたイトマキヒトデ１部に対して水３部を加え、室温で約３時間抽出した。この液に蛋白質分解酵素（アクチナーゼＥ，1×１０６ＰＵ／ｇ）を加えて分解後、限外ろ過してエキス２．５Ｌを得た。
【００１８】＜製造例２＞イトマキヒトデを細切し、細切物１ｋｇに3Ｌの水を加え、室温で約１５時間抽出した。この液に蛋白質分解酵素（アクチナーゼＥ，1×１０６ＰＵ／ｇ）を加えて分解後、限外ろ過してエキス２．５Ｌを得た。
【００１９】＜製造例３＞イトマキヒトデを細切し、細切物１ｋｇに４Ｌの水を加え、室温下、２０分間ホモジナイズし、遠心分離後の上清をろ過し、エキス３Ｌを得た。
【００２０】＜製造例４＞イトマキヒトデ１０ｋｇに防腐剤含有水１０Ｌを加え１週間浸漬した。浸漬液をろ過後、エキス９．５Ｌを得た。
【００２１】＜製造例５＞ニチリンヒトデを細切し、細切物１ｋｇに５０％エタノール水３Ｌを加え、約２時間抽出し、濾過後、減圧下にエタノールを除去した（凍結乾燥すると３８ｇの抽出物を得る）。濃縮液に水１Ｌを加え、水を飽和したブタノール５００ｍＬで洗浄し、水槽部を凍結乾燥して凍結乾燥物６ｇを得た。
【００２２】＜製造例６＞オニヒトデを細切し、細切物５Ｋｇをクロロホルム−メタノール混液（１：４）５Ｌで約２時間抽出し、濾過して有機溶媒抽出液とヒトデ残渣を得た。有機溶媒抽出液を濃縮し、水２Ｌを加え、水を飽和した酢酸エチル−ブタノール混液（１：１）１Ｌで洗浄後、水槽を半量に濃縮して水性エキスを得た。ヒトデ残渣は風乾後粉砕して、水５Ｌで約２時間抽出し、遠心分離して上清をとった。この上清を上の水性エキスと混合し、エキス５Ｌを得た。
【００２３】＜製造例７＞キヒトデを細切し、細切物５Ｋｇにアセトン２Ｌを入れ、水分と脂肪を取り除いた。３０分後に濾過して得たヒトデ細切物を風乾し、粉砕した後水５Ｌで約２時間抽出後、遠心分離してエキス３Ｌを得た。
【００２４】
＜試験例１＞   リポキシゲナーゼ阻害活性試験
a)試験方法
測定は、「Ｈｏｌｍａｎ，Ｒ．Ｔ．」の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｖｏｌ．II，１１３（１９５８））に準拠して実施した。所定の濃度（最終濃度５００単位／３．０ml）のリポキシゲナーゼを含む０．２Ｍのホウ酸緩衝液に試料として＜製造例1＞乃至＜製造例7＞のそれぞれを個別に加えて調製し、試験に供した。基質として、一定量のリノール酸を加え、酵素反応を開始した。酵素反応開始より３分経過時に、リポキシゲナーゼにより生成するリノール酸の過酸化物由来の吸光度（波長：２３４ｎｍ）変化を測定することにより、各試料のリポキシゲナーゼ阻害活性を測定した（各試料の測定回数は１０回）。コントロールとしては、試料を加えない反応群を使用した。また、ブランクとして、リポキシゲナーゼの代わりにその溶媒のみを加えた反応群を使用した。
【００２５】
ｂ）試験結果と考察
結果を表１に示したとおり、本発明の有効成分には明らかなリポキシゲナーゼ阻害作用があり、その作用は濃度依存的であった。このことから、生体内において、組織の損傷に対する抑制効果が示唆される。
【００２６】
【表１】
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（平均値±標準誤差）
【００２７】
＜試験例２＞  火傷に対する治療試験
a)試験方法
火傷の患者を対象に、本発明のローション（処方例５）を朝晩の１日２回、塗布し、1カ月後に皮膚の改善度を調べた。試験は２０名の軽度の局所的な火傷の対象患者を試験薬剤投与群（１０名）と基剤投与群（１０名）とにわけて実施した。その際の評価については、以下の基準で本発明および基剤の塗布開始時に対する改善度合いを目視で判定した。
【００２８】
＜判定基準＞
顕著に改善：試験開始時に比べ肌の損傷度が著しく改善し、疼痛及び不快な熱り感が消失
かなり改善：試験開始時に比べ肌の損傷度が明らかに改善し、疼痛及び不快な熱り感がほんど消失
やや改善  ：試験開始時に比べ肌の損傷度がやや改善し、疼痛及び不快な熱り感がわずかに消失
不変      ：試験開始時に比べ肌の損傷度は改善せず、疼痛及び不快な熱り感もほとんど消失しなかった。
悪化      ：試験開始時に比べ肌の損傷度が悪化し、疼痛又は熱り感が増強した。
【００２９】
ｂ）試験結果と考察
ローション使用前に対する皮膚の改善度を上記判定基準で評価した結果、本発明のローションに明らかな損傷皮膚の治癒改善効果が認められた。また、連続使用による皮膚異常は何ら認められなかった。結果を表２に示す。
【００３０】
【表２】ローション適用による損傷皮膚改善効果
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表中の数字は人数を表す。改善率は『かなり改善』以上の割合を示す。
【００３１】
【処方例】以下に本発明の処方例を挙げる。なお、処方例中、「適量」とは処方全体が１００％重量％になる量を意味する。
＜処方例１＞クリーム１
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【００３２】
＜処方例２＞クリーム２
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【００３３】
＜処方例３＞乳液（１）
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【００３４】
＜処方例４＞乳液（２）
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【００３５】
＜処方例５＞ローション
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【００３６】
＜処方例６＞クリームジェル
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【００３７】
＜処方例７＞軟膏剤
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【００３８】
＜処方例８＞パップ剤
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【００３９】
＜処方例９＞エッセンス
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上記の処方１ないし９は、いずれも表１に示したのと同様に、本発明において満足する効果を有する製剤であることが確認された。
【００４０】
【発明の効果】本発明によれば、棘皮動物の抽出物を含有した、損傷皮膚改善用外用剤が提供され、この外用剤は優れた創傷治癒促進効果、及び皮膚の熱感を鎮静化する効果に著しく優れているものである。