(57)【要約】【課題】ＣＣＲ５拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体または中間体を、ラセミ化やＰｕｍｍｅｒｅｒ転位等の副反応を伴うことなく製造する方法の提供。【解決手段】下式に示すとおり、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を反応させて、化合物（Ｉ）を製造する。【化１】2004123694.tif 000062（式中、Ｒ１は水素、脂肪族炭化水素基または芳香族基を、Ｒ２はハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、水酸基、チオール、アミノ、アシル、カルボキシルまたは芳香族基を、Ｒ３は５または６員環を、Ｒ４は水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを、Ｒ５は水素、炭化水素基、複素環基、スルホニル、カルボキシルまたはアシルを、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘは結合手または直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を、ｍは１ないし５の整数を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示し、＊１は不斉中心を示す。）で表される光学活性化合物の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004123694.tif 000022
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示し、＊１は不斉中心を示す。）で表される光学活性化合物またはその塩と式：
【化２】
2004123694.tif 000023
（式中、Ｒ３は置換されていてもよい５または６員環を示し、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいスルホニル基、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基または置換されていてもよいアシル基を、Ｘは結合手または直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、ｍは１ないし５の整数を示す。）で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする式：
【化３】
2004123694.tif 000024
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項２】
式：
【化４】
2004123694.tif 000025
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ６はメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示し、＊１および＊２はそれぞれ不斉中心を示す。）で表される光学活性化合物または式：
【化５】
2004123694.tif 000026
（式中、Ｒ７は水素原子、塩素原子またはニトロ基を示し、他の記号は前記と同意義である。）で表される光学活性化合物と式：
【化６】
2004123694.tif 000027
（式中、Ｒ３は置換されていてもよい５または６員環を示し、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいスルホニル基、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基または置換されていてもよいアシル基を、Ｘは結合手または直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、ｍは１ないし５の整数を示す。）で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする式：
【化７】
2004123694.tif 000028
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項３】
式：
【化８】
2004123694.tif 000029
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示し、＊１は不斉中心を示す。）で表される光学活性化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が炭素数１−６のアルキル基、ｎが１または２である請求項３記載の光学活性化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が炭素数１−６のアルキル基、ｐが０、ｎが１および
【化９】
2004123694.tif 000030
請求項３記載の光学活性化合物またはその塩。
【請求項６】
式：
【化１０】
2004123694.tif 000031
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ６はメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示し、＊１および＊２はそれぞれ不斉中心を示す。）で表される光学活性化合物または式：
【化１１】
2004123694.tif 000032
（式中、Ｒ７は水素原子、塩素原子またはニトロ基を示し、他の記号は前記と同意義である。）で表される光学活性化合物を複分解反応に付すことを特徴とする式：
【化１２】
2004123694.tif 000033
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項７】
式：
【化１３】
2004123694.tif 000034
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ６はメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を、ベンゼン環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示し、＊１および＊２はそれぞれ不斉中心を示す。）で表される光学活性化合物または式：
【化１４】
2004123694.tif 000035
（式中、Ｒ７は水素原子、塩素原子またはニトロ基を示し、他の記号は前記と同意義である。）で表される光学活性化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が炭素数１−６のアルキル基、ｎが１または２であり、Ｒ６が４−メチルフェニル基であるかまたはＲ７がニトロ基である請求項７記載の光学活性化合物。
【請求項９】
Ｒ１が炭素数１−６のアルキル基、ｐが０、ｎが１および
【化１５】
2004123694.tif 000036
であり、Ｒ６が４−メチルフェニル基であるかまたはＲ７がニトロ基である請求項７記載の光学活性化合物。
【請求項１０】
式：
【化１６】
2004123694.tif 000037
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩を式：
【化１７】
2004123694.tif 000038
（式中、Ｒ６はメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を、＊２は不斉中心を示す。）で表される光学活性化合物または式：
【化１８】
2004123694.tif 000039
（式中、Ｒ７は水素原子、塩素原子またはニトロ基を、他の記号は前記と同意義を示す。）で表される光学活性な酸で光学分割することを特徴とする式：
【化１９】
2004123694.tif 000040
（式中、＊１は不斉中心を示し、他の記号は前記と同意義である。）または式：
【化２０】
2004123694.tif 000041
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される光学活性化合物の製造法。
【請求項１１】
式：
【化２１】
2004123694.tif 000042
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩を式：
【化２２】
2004123694.tif 000043
（式中、Ｒ６はメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を、＊２は不斉中心を示す。）で表される光学活性化合物または式：
【化２３】
2004123694.tif 000044
で表される軸不斉に関して光学活性な酸の存在下に酸化することを特徴とする式：
【化２４】
2004123694.tif 000045
（式中、＊１は不斉中心を示し、他の記号は前記と同意義である。）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法。
【請求項１２】
式：
【化２５】
2004123694.tif 000046
（式中、Ｒ１’は置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項１３】
式：
【化２６】
2004123694.tif 000047
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、−ＯＲ１０（Ｒ１０は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩を脱保護することを特徴とする式：
【化２７】
2004123694.tif 000048
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１４】
式：
【化２８】
2004123694.tif 000049
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩を酸化することを特徴とする式：
【化２９】
2004123694.tif 000050
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１５】
式：
【化３０】
2004123694.tif 000051
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、−ＯＲ１０（Ｒ１０は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項１６】
式：
【化３１】
2004123694.tif 000052
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、−ＯＲ１０（Ｒ１０は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩を酸化することを特徴とする式：
【化３２】
2004123694.tif 000053
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１７】
式：
【化３３】
2004123694.tif 000054
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２’はハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、−ＯＲ１０（Ｒ１０は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項１８】
式：
【化３４】
2004123694.tif 000055
（式中、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、−ＯＲ１０（Ｒ１０は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。）で表される化合物またはその塩と式：
【化３５】
2004123694.tif 000056
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｙはハロゲンまたは式：−ＯＳＯ２−Ｒ９（式中、Ｒ９は低級アルキル、置換されていてもよいアリール）で表される基を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式：
【化３６】
2004123694.tif 000057
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１９】
式：
【化３７】
2004123694.tif 000058
（式中、Ｒ１’は置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２’はハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２０】
式：
【化３８】
2004123694.tif 000059
（式中、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を示す。）で表される化合物またはその塩と式：
【化３９】
2004123694.tif 000060
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｙはハロゲンまたは式：−ＯＳＯ２−Ｒ９（式中、Ｒ９は低級アルキル、置換されていてもよいアリール）で表される基を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式：
【化４０】
2004123694.tif 000061
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＣＣＲ５拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体またはその塩の工業的に有利な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、光学活性スルホキド誘導体の製造法としては、特殊な場合を除いて、キラルカラムによる分離が一般的であるが、この方法においてはＳＭＢ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ　ｍｏｖｉｎｇ　ｂｅｄ）などの特殊な装置が必要であり工業的には十分満足されるものではない。
【０００３】
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては次のものがある。
【特許文献１】
国際公開第９６／０１２６７号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９９／３２４６８号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９９／３２１００号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第００／１０９６５号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第００／３７４５５号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第００／６８２０３号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第００／７６９９３号パンフレット
【特許文献８】
英国特許第１５７９２７０号明細書
【特許文献９】
特開平６２−２６５２７０号公報
【特許文献１０】
特表２００２−５２１４０８号公報
【特許文献１１】
国際公開第０１／４６２０３号パンフレット
【非特許文献１】
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６巻、５６９８−５７０３頁（１９９９年５月）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
分子内にアミノ基を有する光学活性スルホキド誘導体を、ラセミ化やＰｕｍｍｅｒｅｒ転位等の副反応を伴わないアシル化による、光学活性スルホキド誘導体またはその塩の工業的に有利な製造法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＣＣＲ５拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体またはその塩の製造法につき、鋭意検討した結果、ラセミ化やＰｕｍｍｅｒｅｒ転位等の副反応を伴うことなく、工業的に有利な製造法を見出した。
すなわち本発明は、
（１）式：
【化４１】
2004123694.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族基を、Ｒ２はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を、環Ａはハロゲン原子、ハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環を、ｎは０ないし３の整数を、ｐは０ないし２の整数を示し、＊１は不斉中心を示し、＊１が付された個所のＳＯは不斉のスルホキシドを示す。）で表される光学活性化合物またはその塩と式：
【化４２】
2004123694.tif 000003
（式中、Ｒ３は置換されていてもよい５または６員環を示し、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいスルホニル基、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基または置換されていてもよいアシル基を、Ｘは結合手または直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、ｍは１ないし５の整数を示す。）で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする式：
【化４３】
2004123694.tif 000004
（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
【０００６】
（２）式：
【化４４】
2004123694.tif 000005
（式中、Ｒ６はメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を示し、＊２は不斉中心を、他の記号は前記と同意義を示す。）で表される光学活性化合物または式：
【化４５】
2004123694.tif 000006
（式中、Ｒ７は水素原子、塩素原子またはニトロ基を示し、他の記号は前記と同意義である。）で表される光学活性化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
（３）式（ＩＩ）で表される光学活性化合物またはその塩、
（４）Ｒ１およびＲ２が炭素数１−６のアルキル基、ｎが１または２である上記（３）記載の光学活性化合物またはその塩、
（５）Ｒ１が炭素数１−６のアルキル基、ｐが０、ｎが１および
【化４６】
2004123694.tif 000007
上記（３）記載の光学活性化合物またはその塩、
（６）式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）で表される光学活性化合物を複分解反応に付すことを特徴とする式（ＩＩ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
（７）式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）で表される光学活性化合物、
（８）Ｒ１およびＲ２が炭素数１−６のアルキル基、ｎが１または２であり、Ｒ６が４−メチルフェニル基であるかまたはＲ７がニトロ基である上記（７）記載の光学活性化合物、
（９）Ｒ１が炭素数１−６のアルキル基、ｐが０、ｎが１および
【化４７】
2004123694.tif 000008
であり、Ｒ６が４−メチルフェニル基であるかまたはＲ７がニトロ基である上記（７）記載の光学活性化合物、
（１０）式：
【化４８】
2004123694.tif 000009
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を式：
【化４９】
2004123694.tif 000010
（式中、各記号はは前記と同意義である。）または式：
【化５０】
2004123694.tif 000011
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される光学活性な酸で光学分割することを特徴とする式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）で表される光学活性化合物の製造法、
（１１）式：
【化５１】
2004123694.tif 000012
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を式（ＸＩＩａ）または式：
【化５２】
2004123694.tif 000013
で表される軸不斉に関して光学活性な酸の存在下に酸化することを特徴とする式（ＩＩ）で表される光学活性化合物またはその塩の製造法、
（１２）式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩、
【０００７】
（１３）式：
【化５３】
2004123694.tif 000014
（式中、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、−ＯＲ１０（Ｒ１０は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を、その他の各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を脱保護反応に付すことを特徴とする式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩の製造法、
（１４）式（Ｘ）で表される化合物またはその塩を酸化することを特徴とする式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩の製造法、
（１５）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩、
（１６）式：
【化５４】
2004123694.tif 000015
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩を酸化することを特徴とする式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造法、
（１７）式：
【化５５】
2004123694.tif 000016
（式中、Ｒ２’はハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩、
（１８）式：
【化５６】
2004123694.tif 000017
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と式：
【化５７】
2004123694.tif 000018
（式中、Ｙはハロゲン原子または式：−ＯＳＯ２−Ｒ９（式中、Ｒ９は低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基）で表される基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造法、
（１９）式：
【化５８】
2004123694.tif 000019
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩、および
（２０）式：
【化５９】
2004123694.tif 000020
（式中、環Ａは前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式（Ｘ）で表される化合物またはその塩の製造法、
に関する。
【０００８】
環Ａの置換基であるハロゲン原子としては、たとえばフッ素、塩素、臭素などが、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基としてはたとえばメチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが、およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基としては、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどが挙げられる。
Ｒ１で示される置換されていてもよい脂肪族炭化水素基としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基などが挙げられる。
該置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、直鎖状または分枝状の炭素数１ないし１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基が、該置換されていてもよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、たとえば直鎖状または分枝状で１ないし５個の二重結合を有する炭素数２ないし１０のアルケニル基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどのＣ１−１０アルケニル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルケニル基が、該置換されていてもよいアルキニル基におけるアルキニル基としては、たとえば直鎖状または分枝状で１ないし５個の二重結合を有する炭素数２ないし１０のアルケニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどのＣ１−１０アルキニル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキニル基が、それぞれ挙げられる。該置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基における置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい水酸基（例、水酸基、Ｃ１−４アルコキシなど）、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノ基など）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
該置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基などが挙げられ、該置換されていてもよいシクロアルキニル基におけるシクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘセニル、シクロヘプテニルなどのＣ３−７シクロアルケニル基などが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基および置換されていてもよいシクロアルキニル基における置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【０００９】
Ｒ１で示される置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の５または６員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン基（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノ基など）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン原子、ハロゲン化または低級（Ｃ１−４）アルコキシ化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど）、水酸基またはシアノ基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキルなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、カルボキシルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、モノＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ピロリジノカルボニルＣ１−４アルキル、ピペリジノカルボニルＣ１−４アルキル、モルホリノカルボニルＣ１−４アルキル、チオモルホリノカルボニルＣ１−４アルキルなど）、ハロゲン化または低級（Ｃ１−４）アルコキシ化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）、ニトロ基、シアノ基、１または２個の低級（Ｃ１−４）アルキル基などが好ましく、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル基がさらに好ましい。
【００１０】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」および「置換されていてもよい芳香族基」はＲ１で示されるそれらの定義と同様である。
Ｒ２で示される置換されていてもよい水酸基における置換基としては、（１）置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基などが挙げられる）；（２）置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどの１または２個のヘテロ原子を含有する飽和の５または６員複素環基など（好ましくはテトラヒドロピラニルなど）が挙げられる）；（３）置換されていてもよいアルケニル基（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２ないし１０のアルケニル基、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニル基などが挙げられる）；（４）置換されていてもよいシクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３ないし７のシクロアルケニル基などが挙げられる）；（５）置換されていてもよいアラルキル基（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；（６）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル基（例えば、炭素数２ないし４のアルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１ないし４のアルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；（７）置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）；などの置換基が挙げられ、上記した（１）置換されていてもよいアルキル基、（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアルケニル基、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル基、（５）置換されていてもよいアラルキル基、（６）置換されていてもよいアシル基、および（７）置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノ基など）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど；好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環〔例、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１または２種のヘテロ原子１−４個を含有する５または６員の芳香族複素環など；該複素環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン基（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００１１】
Ｒ２で示される置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも
（１）置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基などが挙げられる）；（２）置換されていてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；（３）置換されていてもよいアラルキル基（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；（４）置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、上記した（１）置換されていてもよいアルキル基、（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアラルキル基、および（４）置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００１２】
Ｒ２で示される置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「置換されていてもよい水酸基」における置換基と同様な置換基を１または２個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも（１）置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基などが挙げられる）；（２）置換されていてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基などが挙げられる）；（３）置換されていてもよいアルケニル基（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２ないし１０のアルケニル基、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニル基などが挙げられる）；（４）置換されていてもよいシクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３ないし７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；（５）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル基（例えば、炭素数２ないし４のアルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１ないし４のアルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；（６）置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、上記した（１）置換されていてもよいアルキル基、（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアルケニル基、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル基、（５）置換されていてもよいアシル基、および（６）置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００１３】
Ｒ２で示される置換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員環の環構成窒素原子から水素原子１個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など）を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
Ｒ２で示される置換されていてもよいアシル基としては、（１）水素；（２）置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基などが挙げられる）；（３）置換されていてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基などが挙げられる）；（４）置換されていてもよいアルケニル基（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２ないし１０のアルケニル基、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニル基などが挙げられる）；（５）置換されていてもよいシクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３ないし７のシクロアルケニル基などが挙げられる）；
【００１４】
（６）置換されていてもよい５または６員の単環の芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる）などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル基、（３）置換されていてもよいシクロアルキル基、（４）置換されていてもよいアルケニル基、（５）置換されていてもよいシクロアルケニル基、および（６）置換されていてもよい５または６員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノ基など）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
Ｒ２で示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、（１）水素；（２）置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基などが挙げられる）；（３）置換されていてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基などが挙げられる）；（４）置換されていてもよいアルケニル基（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２ないし１０のアルケニル基、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニル基などが挙げられる）；
【００１５】
（５）置換されていてもよいシクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３ないし７のシクロアルケニル基などが挙げられる）；（６）置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）などがカルボニルオキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル基、低級（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなど）などが挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル基、（３）置換されていてもよいシクロアルキル基、（４）置換されていてもよいアルケニル基、（５）置換されていてもよいシクロアルケニル基、および（６）置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノ基など）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００１６】
Ｒ２としてはとりわけ、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、ニトロ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルなど）、ハロゲン化または低級（Ｃ１−４）アルコキシ化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど）、水酸基またはシアノ基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキルなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、カルボキシルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、カルバモイルＣ１−４アルキル、モノＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルＣ１−４アルキル、ピロリジノカルボニルＣ１−４アルキル、ピペリジノカルボニルＣ１−４アルキル、モルホリノカルボニルＣ１−４アルキル、チオモルホリノカルボニルＣ１−４アルキルなど）、ハロゲン化または低級（Ｃ１−４）アルコキシ化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）、ニトロ基、シアノ基、１または２個の低級（Ｃ１−４）アルキル基、ホルミルまたは低級（Ｃ２−４）アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノなど）、５または６員の環状アミノ基（例、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−イミダゾリル、４−テトラヒドロピラニルなど）などが挙げられる。Ｒ２としてはハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル基がさらに特に好ましい。
Ｒ２’で示される各置換基の定義はＲ２で示されるそれらの定義と同じである。
Ｒ３で示される「置換されていてもよい５または６員環基」の「５または６員環」としては、ベンゼンなどの６員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタンジエン、シクロヘキサンジエンなどの５または６員の脂肪族炭化水素、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１または２種のヘテロ原子１ないし４個を含有する５または６員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１または２種のヘテロ原子１ないし４個を含有する５または６員の非芳香族複素環などから水素原子１個を除いて形成される基などが挙げられるが、なかでも、「５または６員環」としては、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン（好ましくは、６員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。
【００１７】
Ｒ３で示される「置換されていてもよい５または６員環基」の「５または６員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられる。
Ｒ３の置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
Ｒ３の置換基としての置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、直鎖状または分枝状の炭素数１ないし１０のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基が挙げられる。該置換されていてもよいアルキルにおける置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００１８】
Ｒ３の置換基としての置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基などが挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基における置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
Ｒ３の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、（１）置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基などが挙げられる）；（２）置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有していてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどの１または２個のヘテロ原子を含有する飽和の５または６員複素環基など（好ましくはテトラヒドロピラニルなど）が挙げられる）；（３）置換されていてもよいアルケニル基（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２ないし１０のアルケニル基、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニル基などが挙げられる）；（４）置換されていてもよいシクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３ないし７のシクロアルケニル基などが挙げられる）；
【００１９】
（５）置換されていてもよいアラルキル基（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；（６）ホルミル基または置換されていてもよいアシル基（例えば、炭素数２ないし４のアルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１ないし４のアルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；（７）置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などの置換基が挙げられ、上記した（１）置換されていてもよいアルキル基、（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアルケニル基、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル基、（５）置換されていてもよいアラルキル基、（６）置換されていてもよいアシル基、および（７）置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど；好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環〔例、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１または２種のヘテロ原子１ないし４個を含有する５または６員の芳香族複素環など；該複素環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００２０】
Ｒ３の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上記した「Ｒ１の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも
（１）置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基などが挙げられる）；（２）置換されていてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキルなどが挙げられる）；（３）置換されていてもよいアラルキル基（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；（４）置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）が挙げられるなどが好ましく、上記した（１）置換されていてもよいアルキル基、（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアラルキル基、および（４）置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００２１】
Ｒ３の置換基としての置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、上記した「Ｒ１の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基」と同様な置換基を１または２個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも（１）置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基などが挙げられる）；（２）置換されていてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基などが挙げられる）；（３）置換されていてもよいアルケニル基（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２ないし１０のアルケニル基、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニル基などが挙げられる）；（４）置換されていてもよいシクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３ないし７のシクロアルケニル基などが挙げられる）；（５）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル基（例えば、炭素数２ないし４のアルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１ないし４のアルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる）；（６）置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、上記した（１）置換されていてもよいアルキル基、（２）置換されていてもよいシクロアルキル基、（３）置換されていてもよいアルケニル基、（４）置換されていてもよいシクロアルケニル基、（５）置換されていてもよいアシル基、および（６）置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００２２】
また、Ｒ３の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員環の環構成窒素原子から水素原子１個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など）を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ２−４アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
Ｒ３の置換基としての置換されていてもよいアシル基としては、（１）水素；（２）置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキルなどが挙げられる）；（３）置換されていてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基などが挙げられる）；（４）置換されていてもよいアルケニル基（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２ないし１０のアルケニル基、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニル基などが挙げられる）；（５）置換されていてもよいシクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３ないし７のシクロアルケニルなどが挙げられる）；（６）置換されていてもよい５または６員の単環の芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる）などがカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル基、（３）置換されていてもよいシクロアルキル基、（４）置換されていてもよいアルケニル基、（５）置換されていてもよいシクロアルケニル基、および（６）置換されていてもよい５または６員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００２３】
Ｒ３の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、（１）水素；（２）置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基などが挙げられる）；（３）置換されていてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基などが挙げられる）；（４）置換されていてもよいアルケニル基（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど炭素数２ないし１０のアルケニル基、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニル基などが挙げられる）；（５）置換されていてもよいシクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３ないし７のシクロアルケニル基などが挙げられる）；（６）置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）などがカルボニルオキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル基、低級（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなど）などが挙げられ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル基、（３）置換されていてもよいシクロアルキル基、（４）置換されていてもよいアルケニル基、（５）置換されていてもよいシクロアルケニル基、および（６）置換されていてもよいアリール基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００２４】
Ｒ３の置換基としての置換されていてもよい芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の５または６員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
かかるＲ３の置換基は、１ないし４個（好ましくは、１または２個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよい。また、Ｒ３で示される「置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」が２個以上の置換基を有する場合、これらのうち、２個の置換基が互いに結合して、例えば、低級（Ｃ１−６）アルキレン基（例、トリメチレン、テトラメチレンなど）、低級（Ｃ１−６）アルキレンオキシ基（例、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンチオ基（例、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンジオキシ基（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンジチオ基（例、−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−など）、オキシ低級（Ｃ１−６）アルキレンアミノ基（例、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−など）、オキシ低級（Ｃ１−６）アルキレンチオ基（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンアミノ基（例、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ１−６）アルキレンジアミノ基（例、−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−など）、チア低級（Ｃ１−６）アルキレンアミノ基（例、−Ｓ−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−など）、低級（Ｃ２−６）アルケニレン基（例、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−など）、低級（Ｃ４−６）アルカジエニレン基（例、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−など）などを形成していてもよい。
【００２５】
さらに、Ｒ３の置換基２個が互いに結合して形成する２価の基は、Ｒ３で示される「置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基（ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基など）を１ないし３個有していてもよい。
Ｒ３で示される「置換されていてもよい５または６員環基」の「５または６員環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化または低級（Ｃ１−４）アルコキシ化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチルなど）、ハロゲン化または低級（Ｃ１−４）アルコキシ化されていてもよい低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）、ニトロ基、シアノ基、１または２個の低級（Ｃ１−４）アルキル基、ホルミルまたは低級（Ｃ２−４）アルカノイルで置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノなど）、５または６員の環状アミノ基（例、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−イミダゾリル、４−テトラヒドロピラニルなど）などが挙げられる。
Ｘで示される「直鎖部分を構成する原子数が１ないし４個である２価の基」としては、例えば、−（ＣＨ２）ａ’−［ａ’は１ないし４の整数（好ましくは１または２の整数）を示す］、−（ＣＨ２）ｂ’−Ｘ１−［ｂ’は０ないし３の整数（好ましくは０または１の整数）を示し、Ｘ１は置換されていてもよいイミノ基（例、低級（Ｃ１−６）アルキル、低級（Ｃ３−７）シクロアルキル、ホルミル、低級（Ｃ２−７）アルカノイル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルなどで置換されていてもよいイミノ基など）、カルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子（例、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０ないし２の整数を示す。）など）を示す。］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−などが挙げられる。これらの基が縮合環と結合するのは、左右何れの結合手であってもよいが、右側の結合手を介して縮合環と結合するのが好ましい。
【００２６】
Ｘとしては、結合手、−（ＣＨ２）ｂ’−Ｏ−［ｂ’は０，１または２の整数（好ましくは０または１の整数）を示す］、−Ｃ≡Ｃ−などが好ましく、結合手がさらに好ましい。
上記Ｒ４で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基などが挙げられる。
上記Ｒ４で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」の低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどのＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
該「置換されていてもよい低級アルキル基」および「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、アミノ基、モノ（低級アルキル）アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
該モノ（低級アルキル）アミノ基およびジ（低級アルキル）アミノ基が有する低級アルキルとしては、例えば、上記のＲ４で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基と同様のものがあげられる。
該低級アルカノイル基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ２−６アルカノイル基が挙げられる。
【００２７】
上記Ｒ４で示される「ハロゲン原子」のとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
なかでも、Ｒ４としては、置換されていてもよい低級Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ置換されていてもよいメチル基、ハロゲン原子が好ましい。
Ｒ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、（１）アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのＣ１−１０アルキル基、好ましくは低級（Ｃ１−６）アルキル基、さらに好ましくは低級（Ｃ１−４）アルキル基などが挙げられる）；（２）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３−７シクロアルキル基などが挙げられる）；（３）アルケニル基（例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなどの炭素数２ないし１０のアルケニル基、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルケニル基などが挙げられる）；（４）シクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど炭素数３ないし７のシクロアルケニル基などが挙げられる）；（５）アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルなどの炭素数２ないし１０のアルキニル基、好ましくは低級（Ｃ２−６）アルキニル基などが挙げられる）；（６）アラルキル基（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる）；（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる）；（８）シクロアルキル−アルキル基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなどのＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられる）；などが挙げられ、上記した（１）アルキル基、（２）シクロアルキル基、（３）アルケニル基、（４）シクロアルケニル基、（５）アルキニル基、（６）アラルキル基、（７）アリール基および（８）シクロアルキル−アルキル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ１−４アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノＣ１−４アルキルカルバモイル、ジＣ１−４アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基（例、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−など）、置換されていてもよいスルホンアミド基〔例、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの５または６員の環状アミノ基など）が−ＳＯ２−に結合して形成される基など〕、ホルミル基、Ｃ２−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、置換されていてもよい複素環基などが挙げられ、置換基の数としては、１ないし３個が好ましい。
【００２８】
Ｒ５で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、芳香族複素環または非芳香族複素環から１個の水素原子を取り除いて形成される基などが挙げられる。該芳香族複素環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１または２種のヘテロ原子１ないし４個を含有する５または６員の芳香族複素環などが挙げられ、該非芳香族複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキソラン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１または２種のヘテロ原子１ないし４個を含有する５または６員の非芳香族複素環および前記芳香族複素環の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複素環など（好ましくは、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、テトラゾールなどの芳香族複素環）が挙げられる。
Ｒ５で示される「置換されていてもよいスルホニル基」の置換基としては、Ｒ３の置換基として述べた置換されていてもよいチオール基における置換基と同様なものが挙げられる。
Ｒ５で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、Ｒ３の置換基として述べたそれらと同様なものが挙げられる。
Ｒ５の好ましい態様としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル基などが挙げられ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、ホルミル基、Ｃ２−５アルカノイル基などがより好ましく、Ｃ１−４アルキル基、ホルミル基、Ｃ２−５アルカノイル基などがさらに好ましく、とりわけ、プロピル基またはイソブチル基が好ましい。
Ｙで示されるハロゲン原子としては、たとえば、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。Ｙで示される−ＯＳＯ２−Ｒ９においてＲ９で示される低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどＣ１−６アルキル基が挙げられる。Ｒ９で示される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、たとえばフェニル、ナフチルなどが挙げられ、置換されていてもよいアリール基における置換基としては、たとえばＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチルなど）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨー素、フッ素等）、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。式−ＯＳＯ２−Ｒ９で示される基の好ましい例としては、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００２９】
ｍは１ないし５の整数であるが、２ないし４が好ましい。
ｎは０ないし３の整数であるが、０または１が好ましい。
＊１および＊２はそれぞれ＊１または＊２の付された原子が不斉原子であることを意味する。
Ｒ６はメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基またはα−ナルチル基を示す。Ｒ７は塩素原子またはニトロ基を示す。
Ｒ８で示される置換されていてもよい低級アルキル基における低級アルキル基としては例えば、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１−４アルキル基などが、置換されていてもよい低級アルキル基における低級アルキル基の置換基としては例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、アミノ基、モノ（低級アルキル）アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
Ｒ８で示される置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、たとえばフェニル基、ナフチル基など炭素数６ないし１０のものが挙げられ、置換されていてもよいアリール基におけるアリール基の置換基としては、たとえばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、アミノ基、モノ（低級アルキル）アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
Ｒ８で示される置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキル基としては、たとえばベンジル基、フェネチル基など炭素数７ないし１０のものがあげられ、置換されていてもよいアラルキル基におけるアラルキル基の置換基としては、たとえばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、アミノ基、モノ（低級アルキル）アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、低級アルカノイル基などが挙げられる。
Ｒ８で示される−ＯＲ１０中、Ｒ１０で示される置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基としては、Ｒ８で示される置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基と同様なものがそれぞれ挙げられる。
【００３０】
つぎに本発明の各反応工程について説明する。
なお、以下において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）および（ＸＩｂ）で表される化合物は塩を形成することができる。該塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
以下、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩を単に化合物（Ｉ）という。同様に、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、式（ＶＩ）で表される化合物、式（ＶＩＩ）で表される化合物、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＸ）で表される化合物、式（Ｘ）で表される化合物、式（ＸＩａ）で表される化合物および式（ＸＩｂ）で表される化合物はそれらの塩を含めそれぞれ単に化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩａ）および（ＸＩｂ）という。また式（ＸＩＩａ）で表される化合物、式（ＸＩＩｂ）で表される化合物および式（ＸＩＩｃ）で表される化合物をそれぞれ単に化合物（ＸＩＩａ）、化合物（ＸＩＩｂ）および化合物（ＸＩＩｃ）ということもある。
これらの化合物は、各工程において反応後、通常の分離生成手段により、単離することができるが、単離することなくつぎの反応に供してもよい。
【化６０】
2004123694.tif 000021
【００３１】
工程１
化合物（ＩＶ）とたとえばアシル化剤（例、酸クロリド、酸ブロミド、混合酸無水物、活性エステルなど）とを反応させることにより化合物（Ｖ）を製造することができる。この反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としてはたとえば芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、ケトン類（例、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等）、第三級アミン類（例、ピリジンなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなど）など、およびこれらの混合溶媒があげられる。アシル化剤の使用量は化合物（ＩＶ）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。また、本反応は塩基の存在下に反応を行ってもよい。このような塩基としては、アルカリ金属塩（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等）、芳香族アミン類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等）等が挙げられる。本反応は通常−２０℃〜２００℃、好ましくは約−１０℃〜１５０℃で行われる。
工程２
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを反応させることにより化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ．−ブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタノールなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、ケトン類（例、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなど）、水およびこれらの混合溶媒があげられる。本反応は塩基の存在下に反応を行ってもよい。このような塩基としては、アルカリ金属塩（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなど）、アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等）、芳香族アミン類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等）等が挙げられる。化合物（ＶＩ）の使用量は化合物（Ｖ）に対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。また、塩基の使用量は化合物（Ｖ）に対して１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜２００℃、好ましくは約−１０℃〜１５０℃で行われる。
【００３２】
工程３
化合物（ＶＩＩ）を酸化することにより化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる。反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ．−ブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタノールなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、ケトン類（例、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなど）、有機カルボン酸類（例、ぎ酸、酢酸など）およびこれらの混合溶媒があげられる。用いる酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過ぎ酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸等の有機過酸類、クメンハイドロパーオキシド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミド等のＮ−ハロカルボン酸アミド類、次亜塩素酸ｔｅｒｔ．−ブチル、二酸化マンガン、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ酸塩類が用いられる。また、本反応は酸触媒の存在下に行ってもよい。このような酸触媒としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類が用いられる。また、金属触媒としては例えば、酸化バナジウム、酸化バナジウムアセチルアセテート、酸化マンガン、塩化モリブデン、塩化タングステンなどが用いられる。酸化剤の使用量は反応条件によって異なるが、通常、化合物（ＶＩＩ）に対して、１〜１００モル当量、好ましくは１〜２０モル当量である。反応温度は、−５０〜２００℃、好ましくは−３０〜１５０℃である。酸または金属触媒の使用量はＶＩＩに対して１／１０００〜１００モル当量、好ましくは１／５００〜５０モル当量である。
【００３３】
工程４
化合物（ＶＩＩＩ）を脱保護反応に付すことにより化合物（ＩＸ）を製造することができる。脱保護の手段としては加水分解、加水素分解などが挙げられる。加水分解は通常溶媒中、酸または塩基の存在下に行われる。該溶媒としては例えばエーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ．−ブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタノールなど）、ケトン類（例、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびこれらの混合溶媒があげられる。酸を用いる場合は、例えば、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類が挙げられる。塩基を用いる場合は、アルカリ金属塩（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）が挙げられる。酸または塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して０．０１〜２００モル当量、好ましくは０．１〜１００モル当量である。反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
加水素分解反応は通常溶媒中、触媒の存在下に行われる。該溶媒としては例えば、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、第三級アミン類（例、ピリジンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ．−ブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタノールなど）、ケトン類（例、アセトン、２−ブタノン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）など）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなど）など、水およびこれらの混合溶媒などが用いられる。触媒としては、例えば、塩化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素などのパラジウム類、酸化白金、白金黒、白金炭素などの白金類、ロジウム炭素などのロジウム類、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが用いられる。水素源としては、水素、ぎ酸、ぎ酸アンモニウム、イソプロピルアルコールなどが用いられる。反応温度は−７０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応圧力は０〜１０ＭＰａ好ましくは０〜５ＭＰａである。触媒の使用量はＶＩＩＩに対して１／１００００〜１００モル当量、好ましくは１／１０００〜５０モル当量である。本加水素分解反応は必要により酸または塩基を加えてもよい。該酸としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類など、塩基としては、アルカリ金属塩（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等）、芳香族アミン類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等）などが用いられる。
【００３４】
工程５
化合物（ＩＸ）と式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）で表される光学活性な酸を用いて、ジアステレオマー塩として光学分割する。ジアステレオマー塩の製造工程では、反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ．−ブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン類（例、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。用いられる酸性光学分割剤としては、例えば、酒石酸およびその誘導体［ジアシル酒石酸（ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、ジ−１−ナフトイル酒石酸等）等］、アミノ酸（ピログルタル酸、アスパラギン酸、α−フェニルグリシン等）およびその誘導体［Ｎ−アシルアミノ酸（Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−アセチルバリン、Ｎ−（３，５−ジニトロ）ベンゾイルフェニルグリシン等）、環状リン酸誘導体（２，２’−（１，１’−ビナフチル）リン酸、４−フェニル−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド等）等の（＋）あるいは（−）−リン酸類が挙げられる。用いる光学分割剤は、好ましくはジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、ジ−１−ナフトイル酒石酸、Ｎ−（３，５−ジニトロ）ベンゾイルフェニルグリシンでありその使用量は、化合物（ＩＸ）に対して０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜５モル当量である。反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
工程６
化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）と反応させることにより化合物（Ｘ）を製造することができる。本反応は工程２と同様の反応条件を採用することができる。
【００３５】
工程７
化合物（Ｘ）から化合物（ＩＩ）へ導く反応は、化合物（Ｘ）に式（ＸＩＩａ）または式（ＸＩＩｃ）で表される光学活性な酸の存在下に酸化剤を反応させることにより行われる。この反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ．−ブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン類（例、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、有機カルボン酸類（例、ぎ酸、酢酸など）およびこれらの混合溶媒があげられる。用いる酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過ぎ酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸等の有機過酸類、クメンハイドロパーオキシド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミド等のＮ−ハロカルボン酸アミド類、次亜塩素酸ｔｅｒｔ．−ブチル、二酸化マンガン、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ酸塩類が用いられる。また、本反応は酸触媒の存在下に行ってもよい。該酸触媒としては、酒石酸誘導体［ジアシル酒石酸（ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、ジ−１−ナフトイル酒石酸等）等］、環状リン酸誘導体（２，２’−（１，１’−ビナフチル）リン酸、４−フェニル−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド等）等の（＋）あるいは（−）−リン酸類が挙げられる。好ましくはジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、ジ−１−ナフトイル酒石酸、２，２’−（１，１’−ビナフチル）リン酸が用いられる。光学活性な酸の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、０．５〜１０モル当量、好ましくは０．５〜５モル当量である。酸化剤の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、１〜１００モル当量、好ましくは１〜５０モル当量である。また、酸の使用量は化合物（Ｘ）１モルに対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜５モル当量である。反応温度は−５０〜２００℃、好ましくは−３０〜５０℃である。
工程８
化合物（Ｘ）を酸化することにより化合物（ＩＸ）を製造する。本反応は工程３と同様の反応条件を採用することができる。
【００３６】
工程９
化合物（ＸＩ）の複分解反応は適宜の溶媒中、酸または塩基と接触させることにより行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ．−ブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ケトン類（例、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該酸としては、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸類など、塩基としては、アルカリ金属塩（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等）、芳香族アミン類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等）などが用いられる。反応温度は−３０〜１５０℃好ましくは−１０〜１００℃である。酸または塩基の使用量は（ＸＩ）１モルに対して、１〜２００モル当量、好ましくは１〜１００当量である。
【００３７】
工程１０
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体とを反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。本反応は通常、溶媒中で行われるが反応を阻害しない限りいかなる溶媒を用いてもよく、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン類（例、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン等）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該反応性誘導体は、式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基における反応性誘導体を意味する。該反応性誘導体としては例えば酸クロリド、酸ブロミド、混合酸無水物、活性エステル等ペプチドの分野でよく知られているものがそのまま当てはめられる。また、これら反応性誘導体を使用する場合には、塩基の存在下に反応を行ってもよい。このような塩基としては、アルカリ金属塩（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等）、芳香族アミン類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、キノリン等）等が挙げられる。これら塩基の使用量は化合物（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体に対して１〜５モル当量程度が好ましい。
また、化合物（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体の使用量は化合物（ＩＩ）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は１〜１００時間程度である。
なお、この反応において原料として用いる化合物（ＩＩＩ）はＷＯ０１−１７９４７（特願２００１−１５１７４１対応）に記載の方法に準じて製造することができる。
【００３８】
【発明の実施の形態】
以下に実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３９】
【実施例】
参考例１
１−イソブチルピペリジン−２−オン
水酸化カリウム（４８２ｇ）のトルエン（７００ｍｌ）懸濁液に、５０℃以下で２−ピペリドン（１８１ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を滴下した。ついでテトラブチルアンモニウムブロマイド（５．８８ｇ）を添加し、イソブチルブロミド（５００ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を滴下した。５０〜６０℃で３時間撹拌後、室温まで放冷した。水（５００ｍｌ）を加え、氷冷下濃塩酸（４６０ｍｌ）で中和し（ｐＨ８）、分液した。水層をトルエン（４５０ｍｌ）で再抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残留物を減圧蒸留しｂｐ８ｍｍＨｇ９８℃の留分を集め無色油状物として標題化合物を得た（２３５ｇ、収率８３．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７３−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ）．
参考例２
８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸
１−イソブチルピペリジン−２−オン（１０ｇ）にメタンスルホン酸（１６．７ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）を加え、還流下２４時間撹拌し、５−イソブチルアミノペンタン酸を生成させた。反応液を５０℃に冷却し、炭酸ナトリウム（１３．７ｇ）を加えて中和した溶液を、２−フルオロ−５−ブロモベンズアルデヒド（８．２ｇ）、炭酸ナトリウム（１１．１ｇ）、ＤＭＳＯ（６５ｍｌ）の混合物中に１１０〜１１５℃でゆっくり滴下し、加熱還流下４時間撹拌した。５０℃に冷却後、水（３０ｍｌ）およびトルエン（４０ｍｌ）を加え、６Ｎ塩酸でｐＨ３．５に調整した。トルエン層を分取し、水層はトルエン（４０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせて１０％食塩水、水で洗浄した。溶媒を留去し、茶色油状物として５−［（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（イソブチル）アミノ］ペンタン酸を得た。これをジメチルホルムアミド（２４．６ｍｌ）に溶解後、炭酸カリウム（５６．７ｇ）を加え、ヨウ化メチル（３ｍｌ）を滴下した。室温下４時間撹拌後炭酸ジメチル（４９．２ｍｌ）を加え、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１５．６ｇ）を滴下後６０℃で１．５時間撹拌した。水を加え、トルエンで抽出した。有機層は１０％食塩水ついで水で洗浄した。溶媒を留去し、茶色油状物として８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチルを得た。
【００４０】
８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチルのテトラヒドロフラン−メタノール（２：１、４５ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。室温まで放冷後濃塩酸でｐＨ３．５に調整し、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄後、活性炭０．８ｇを加え１０分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物を６０℃でメタノール（２４ｍｌ）に溶解し、水（６ｍｌ）を滴下後室温下１時間撹拌して結晶化させた。結晶をろ取し、メタノール−水（５：２）で洗浄した。ついでメタノール（２４ｍｌ）に加熱還流下溶解後、同温度で水（４．８ｍｌ）を滴下した。室温下１時間撹拌して結晶化させた。結晶をろ取し、メタノール−水（５：１）で洗浄した。４０℃で減圧乾燥して黄色粉末として標題化合物を得た（６．２ｇ、収率４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４３−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値：Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ２Ｂｒとして
計算値：Ｃ，５６．８２；Ｈ，５．９６；Ｎ，４．１４；Ｂｒ，２３．６２
実測値：Ｃ，５６．６３；Ｈ，５．８８；Ｎ，３．９２；Ｂｒ，２３．４１
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１６６４，１６０４，１４９４
ｍｐ１５３．３〜１５４．０℃
参考例３
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、加熱還流下４−（２−ブトキシエトキシ）ブロムベンゼン（１４．２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液の１／３量をゆっくり滴下した。反応が開始したことを確認後、残りの２／３量をゆっくり滴下し還流下１時間撹拌した。ついで−１０℃以下を保ちながらホウ酸トリメチル（５．７ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。室温まで昇温後酢酸パラジウム（２０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（９３ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（１０ｇ）、リン酸三カリウム（３９．３ｇ）および蒸留水（８０ｍｌ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。放冷後水（１００ｍｌ）を加え、氷冷下６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し分液した。水層はさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、活性炭（１ｇ）およびトリブチルホスフィン（１ｍｌ）を加え室温下２０分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を加えて６０℃で溶解し室温下２時間、氷冷下１時間撹拌後結晶をろ取した（１２．６ｇ）。これをイソプロパノール（５５ｍｌ）に６０℃で溶解後、活性炭１ｇを加えて２０分撹拌した。活性炭を熱時ろ過して除去後、６０℃で３０分、室温下１時間、氷冷下１時間撹拌後結晶をろ取した。冷イソプロパノール（１０ｍｌ）で洗浄後４０℃で減圧乾燥し、黄色粉末として標題化合物を得た（５．３０ｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３５−１．６５（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４５−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値：Ｃ２８Ｈ３７ＮＯ４として
計算値：Ｃ，７４．４７；Ｈ，８．２６；Ｎ，３．１０
実測値：Ｃ，７４．５３；Ｈ，８．５１；Ｎ，３．０３
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１６６６，１６０４，１４９４
ｍｐ１１９．６〜１２０．１℃
【００４１】
参考例４
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（６５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にトリメチルシリルクロリド（０．０７ｍｌ）を加えて室温で１０分撹拌した。ついで４−（２−ブトキシエトキシ）ブロムベンゼン（７．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液の１／３量を滴下した。徐々に昇温し（２３℃→３２℃）、約３０分で着色が見られ反応が開始したことを確認後、残りの２／３量をゆっくり滴下し、滴下後４５℃〜５０℃で０．５時間撹拌した。室温まで放冷後、−１０℃以下を保ちながらホウ酸トリメチル（２．９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。室温まで昇温後酢酸パラジウム（１０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（４７ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。８−ブロモ−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（５ｇ）、リン酸三カリウム（１９．６３ｇ）および蒸留水（４０ｍｌ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。放冷後、水（５０ｍｌ）を加え６Ｎ塩酸でｐＨ３とし、分液した。水層は酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、活性炭（０．５ｇ）およびトリブチルホスフィン（０．５ｍｌ）を加え室温下２０分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）を加えて６０℃に加熱し徐々に室温にもどし室温で２時間、氷冷下１時間撹拌後、結晶をろ取した。冷イソプロピルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄した（６．０ｇ）。これをイソプロパノール（６０ｍｌ）に６０℃で溶解後、活性炭０．５ｇを加えて２０分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロパノール（３０ｍｌ）を加えて６０℃で溶解後、室温下３時間、氷冷下１時間撹拌後結晶をろ取した。冷イソプロパノール（１０ｍｌ）で洗浄後４０℃で減圧乾燥し、黄色粉末として標題化合物を得た（５．３８ｇ、収率８０．５％）。
参考例５
１−イソブチルピロリジン−２−オン
２−ピロリドン（６０ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（５９．３ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（２．５ｇ）を添加し、イソブチルブロマイド（１４４．９ｇ）を５０℃以下で滴下した。５０〜６０℃で３時間撹拌後、室温まで放冷後、不溶物をろ去しトルエン（３００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄後、溶媒を留去した。残留物を減圧蒸留しｂｐ３ｍｍＨｇ９７〜１０２℃の留分を集めて無色油状物として標題化合物（７３ｇ、収率７３％）を得た。
【００４２】
参考例６
７−ブロモ−１−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸
１−イソブチルピロリジン−２−オン（２８ｇ）に水（６６ｍｌ）およびメタンスルホン酸（２６ｍｌ）を加え、還流下２４時間撹拌した。放冷後水（３０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（８４．８ｇ）加え（激しく発泡する）、１時間撹拌した。反応溶液にジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）を加え、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１２．２ｇ）のジメチルスルホキシド（６６ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後９時間加熱還流した。放冷後、６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層は２０％食塩水で洗浄後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で逆抽出した。水層を６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し茶色油状物として４−［（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（イソブチル）アミノ］ブタン酸を得た。これのジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（９．１２ｇ）を加え、ヨウ化メチル（１０．２２ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下した。室温下１時間撹拌後、炭酸ジメチル（１２０ｍｌ）を加え、２８％ナトリウムメトキシド（２７．８ｇ）を滴下後６０℃で１時間撹拌した。氷冷下２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）でｐＨ３とした。次いで６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で（ｐＨ６．５）とし、溶媒を留去した。残渣をトルエンで抽出した。トルエン層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、２％食塩水、水で順次洗浄し、溶媒を留去して７−ブロモ−１−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸メチルを茶色油状物として得た。
本油状物のテトラヒドロフラン−メタノール（１：１、１９０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）を加え、５０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を約半量まで留去後、トルエンで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は２％食塩水で洗浄後溶媒を留去し、茶色油状物を得た。油状物をメタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、活性炭（１．２ｇ）を加え、６０℃で２０分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物を６０℃でメタノール（４５ｍｌ）に溶解し、水（９ｍｌ）を加えて結晶を晶出させた。室温下８時間、氷冷下１時間撹拌した。結晶をろ取し、冷メタノール−水（１：１、３０ｍｌ）で洗浄した。４０℃で減圧乾燥し、標題化合物を得た（１０．１３ｇ、収率．５２．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ２Ｂｒとして
計算値：Ｃ，５５．５７；Ｈ，５．６０；Ｎ，４．３２；Ｂｒ，２４．６５
実測値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，５．５９；Ｎ，４．１３；Ｂｒ，２４．３９
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１６７７，１６１４，１４９０
ｍｐ１４４．８〜１４５．５℃
【００４３】
参考例７
７−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）溶液を加熱還流し、４−（２−ブトキシエトキシ）ブロモベンゼン（２４．６ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液の１／３量をゆっくり滴下した。反応が開始したことを確認後（反応溶液が濁る）、残りの２／３量をゆっくり滴下し還流下１時間撹拌した。室温まで放冷した後、−１０℃以下を保ちながらホウ酸トリメチル（１０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。室温まで昇温後酢酸パラジウム（２７ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。７−ブロモ−１−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸（１９．４５ｇ）、リン酸三カリウム（７９．６ｇ）および蒸留水（１００ｍｌ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。放冷後、水（１５０ｍｌ）を加え６Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）でｐＨ３とし、分液した。水層をトルエン１４０ｍｌで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、２０％食塩水で順次洗浄した。有機層に活性炭（２ｇ）およびトリブチルホスフィン（２ｍｌ）を加え、室温下２０分撹拌した。活性炭をろ去した後溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）を加えて加熱した。室温下１時間、氷冷下１時間撹拌後、結晶をろ取した。イソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、黄色結晶を得た（２３．７２ｇ、９０．３％）。この結晶２ｇを加熱還流下イソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解し、トリブチルホスフィン（０．２ｍｌ）を加え、室温下２時間、氷冷下１時間撹拌した。結晶をろ取して冷イソプロパノール（５ｍｌ）で洗浄後、４０℃で減圧乾燥し、黄色結晶として純粋な標題化合物を得た（１．９２ｇ、収率．９６．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９０−１．１０（９Ｈ，ｍ），１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値：Ｃ２７Ｈ３５ＮＯ４として
計算値：Ｃ，７４．１１；Ｈ，８．０６；Ｎ，３．２０
実測値：Ｃ，７４．１８；Ｈ，８．３３；Ｎ，２．９５
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１６６８，１６０８，１５００
ｍｐ１２６．４〜１２７．０℃
【００４４】
参考例８
１−プロピルピペリジン−２−オン
トルエン（７５０ｍｌ）に水酸化カリウム（２５４ｇ）次いで臭化テトラブチルアンモニウム（４．８７ｇ）を加えた混合物に、５０〜６０℃で２−ピペリドン（１５０ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。同温度で１時間攪拌した。同温度で臭化プロピル（３７１ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌した後、３０℃以下を保ちつつ水（４５０ｍｌ）を加えた。４８％臭化水素酸を滴下しｐＨ７．２に調整した後、有機層を分取した。水層はトルエン（４５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮し、残留物を減圧蒸留しｂｐ６ｍｍＨｇ９１〜９３℃の留分を集め、標題化合物を無色油状物として得た（１６９．３ｇ、収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ，３００ＭＨｚ）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４８−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７４−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３３−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３３（４Ｈ，ｍ）。
参考例９
８−ブロモ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸
１−プロピルピペリジン−２−オン（５５．６ｇ）を４Ｎ水酸化ナトリウム（１９７ｍｌ）に加え、４時間還流した。室温に冷却し濃塩酸加えｐＨ６．１に調整した。炭酸ナトリウム（８３．５ｇ）、水（２５５ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（５２０ｍｌ）、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４０ｇ）を加えた。５時間還流した後、５０℃に冷却し６Ｎ塩酸でｐＨ３．１に調整した。室温に冷却後酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ５％食塩水で洗浄した。５％炭酸ナトリウム水溶液（４４０ｍｌ）で逆抽出した。水層を６Ｎ塩酸でｐＨ３．３にした後、トルエン（４００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）混液で抽出した。有機層を５％食塩水、水で順次洗浄後溶媒を留去し、褐色油状物として５−［（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（プロピル）アミノ］吉草酸を得た。得られた５−［（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）（プロピル）アミノ］吉草酸をジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３０ｇ）加え、さらによう化メチル（３３．６ｇ）を加えた。室温で２時間攪拌した。炭酸ジメチル（２４０ｍｌ）加え、ついで２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（９１．２ｇ）を滴下し、６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却し水（４００ｍｌ）を滴下し、トルエンで抽出した。抽出液は５％食塩水で洗浄後減圧濃縮し、油状物として８−ブロモ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチルを得た。得られた８−ブロモ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸メチルをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、メタノール（１００ｍｌ）混液に溶解させた。２Ｎ水酸化ナトリウム（１９７ｍｌ）加え１時間還流した。室温に冷却後、６Ｎ塩酸を加えｐＨ３．２に調整した。酢酸エチルで抽出し、抽出液は５％食塩水で洗浄した。活性炭２ｇを加え３０分攪拌後ろ過し、酢酸エチル８０ｍｌで洗浄した。ろ液を合わせて減圧濃縮し、得られた結晶にメタノール（９０ｍｌ）加えた。３０分間還流後室温で１時間ついで氷冷２時間攪拌した。得られた結晶をろ取し標題化合物を得た（２９．７６ｇ、収率４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ，３００ＭＨｚ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４０−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．５６−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。
【００４５】
参考例１０
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸
アルゴン気流下、マグネシウム（６７５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に加えた。還流下１−ブロモ−４−（２−ブトキシエトキシ）ベンゼン（７．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、１時間還流した。−１５〜−１０℃でホウ酸トリメチル（２．７９ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下した後、同温度で３０分攪拌した。室温に昇温し酢酸パラジウム（１３ｍｇ）ついでトリフェニルホスフィン（６３ｍｇ）を加えた。室温３０分攪拌後、８−ブロモ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（５．０ｇ）、リン酸カリウム（２０．５ｇ）、蒸留水（４０ｍｌ）を順次加えた。２時間３０分環流、攪拌した。酢酸パラジウム（１３ｍｇ），トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ）を反応液に加え、引き続き５０分間還流した。室温に冷却し水（４０ｍｌ）を加えた。氷冷下、６Ｎ塩酸を滴下しｐＨ３．３に調整した。有機層を分液し、水層はトルエンで抽出した。有機層を合わせ水、１規定水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層に０．３Ｎ塩酸（１２０ｍｌ）を加え、さらに酢酸エチル追加後不溶物をろ過し、ろ液を分液した。有機層を水で洗浄した後、トリブチルホスフィン（０．５ｍｌ）ついで活性炭（２５０ｍｇ）加え室温で３０分攪拌した。ろ過し酢酸エチルで洗浄し減圧濃縮した。得られた結晶に酢酸エチル（２５ｍｌ）加え還流しながら撹拌した。ついで氷冷下に１時間撹拌し得られた結晶をろ過し氷冷した酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、標題化合物を帯赤黄色結晶として得た（５．６３ｇ、収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ，３００ＭＨｚ）０．９０−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．３５−１．７２（８Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．４８−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２−７．４５（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）。
【００４６】
参考例１１
５−（クロロメチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール　１塩酸塩
１−ブタノール（９００　ｍｌ）と酢酸（１２０　ｍｌ）混合液に３０℃以下でｎ−プロピルアミン（１０３　ｍｌ）を滴下し、さらにメタンスルホン酸（８１ｍｌ）を３０℃以下で滴下した。室温もどして１，３−ジヒドロキシアセトン二量体（９０．１　ｇ）およびチオシアン酸カリウム（１４５．８　ｇ）を加え、同温度で２４時間撹拌した。水（２５０　ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水（１００　ｍｌ）で洗浄し、（２−メルカプト−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを得た。
亜硝酸ナトリウム（１．７　ｇ）を水（５　ｍｌ）に溶解し２０℃以下で５Ｍ硝酸（６００ｍｌ）に滴下した。先に得られた（２−メルカプト−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール全量の３．５Ｎ水酸化ナトリウム水（２１５　ｍｌ）溶液を２０℃以下で滴下し、次いで室温下２時間撹拌した。さらに６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７０　ｍｌ）を２０℃以下で滴下後（ｐＨ＝約６．５）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３７０　ｍｌ）を２０℃以下で滴下した（ｐＨ＝約９）。酢酸エチル：イソプロパノール（２：１、４５０ｍｌ）で抽出した。再度、酢酸エチル：イソプロパノール（３：１、４００ｍｌ）で２回抽出した。有機層をあわせて１０％食塩水（２００　ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを油状物として得た。
上記（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールの全量にＤＭＦ（３７５　ｍｌ）を加え、残留している酢酸エチルを減圧下に留去した。ついでトルエン（１００　ｍｌ）を加え、減圧下に留去した。本操作を２回行った後、塩化チオニル（４０．１　ｍｌ）を３０℃以下で滴下した。室温にもどして２時間撹拌した。トルエン（７００　ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン（１００　ｍｌ）で洗浄後４０℃で減圧乾燥し、標題化合物（６３．７　ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３，δ）：０．８８（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３５Ｈｚ），　１．８０−２．００（２Ｈ，　ｍ），　４．２１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３５Ｈｚ），　５．０５（２Ｈ，　ｓ），　７．８３（１Ｈ，　ｓ），　９．３３（１Ｈ，　ｓ）．
元素分析値：　Ｃ７Ｈ１１ＣｌＮ２・ＨＣｌとして
計算値：　Ｃ，４３．１０；　Ｈ，６．２０；　Ｎ，１４．３６
実測値：　Ｃ，４３．１２；　Ｈ，５．９５；　Ｎ，１４．２８
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：　１６００
ｍｐ　１６４．８〜１６６．４℃
実施例１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオ｝フェニル）アセトアミド
トリエチルアミン（２７．９ｍｌ）を、０〜１０℃で４−アミノベンゼンチオール（１２．５ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液に滴下した。続いて、トリフルオロ酢酸無水物（２８．２ｍｌ）を、０〜１０℃で滴下し、同温度で０．５時間撹拌した。反応液に市水（３０ｍｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。２０ｗ／ｗ％食塩水（３０ｍｌ）を加えて、分液した。水層を酢酸エチル（１８０ｍｌ）で抽出し、有機層をあわせ、市水（３０ｍｌ）を加えた。これに炭酸水素ナトリウムを加え、約ｐＨ９に調製した。分液後、有機層を市水（３０ｍｌ）で洗浄後、有機層を濃縮した。析出した結晶にｎ−ヘキサン（１２０ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌後、結晶をろ取し、結晶をｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄した。結晶を減圧乾燥して、白色結晶の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メルカプトフェニル）アセトアミド（２６．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：３．４５（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）
窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２９．０ｍｌ）を、氷冷しながら０〜１０℃で上記で得られた２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メルカプトフェニル）アセトアミド（２４．８ｇ）のメタノール（９９ｍｌ）溶液に滴下した。続いて、５−（クロロメチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（２０．４ｇ）の蒸留水（２１ｍｌ）溶液を０〜２０℃で滴下し、２０〜３０℃で０．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え分液し、続いて７ｗ／ｗ％炭酸水素ナトリウム水（５０ｍｌ）、市水（５０ｍｌ）で洗浄た後、有機層を濃縮した。析出した結晶にＩＰＥ（２５０ｍｌ）を加え加熱還流下で０．５時間撹拌後、室温に放冷して３時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、結晶をＩＰＥ（２０ｍｌ）で洗浄した。結晶を減圧乾燥して、白色結晶の標題化合物（２３．８ｇ、４−アミノベンゼンチオール量より計算して収率７３％）を得た。
融点８２−８４℃
元素分析Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３ＯＳＦ３・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５１．１３；Ｈ，４．８６；Ｎ，１１．９２
実測値：Ｃ，５１．４１；Ｈ，４．５５；Ｎ，１１．７５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５９（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７０４，１５０４，１２４７，１１９５，１１６０，１１４５，１１０８
【００４７】
実施例２
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオ｝フェニル）アセトアミド（ｏｎｅ−ｐｏｔ反応）
窒素雰囲気下、トリエチルアミン（２７．９ｍｌ）を、０〜１０℃で４−アミノベンゼンチオール（１２．５ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液に滴下した。続いて、トリフルオロ酢酸無水物（２８．２ｍｌ）を、０〜１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液に市水（３０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。０〜１０℃で、トリエチルアミン（４１．８ｍｌ）を滴下した。続いて、５−（クロロメチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１９．５ｇ）の蒸留水（１９ｍｌ）溶液を０〜２０℃で滴下し、同条件で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１２０ｍｌ）を加え分液し、続いて７ｗ／ｗ％炭酸水素ナトリウム水（６０ｍｌ）、市水（６０ｍｌ）で洗浄した後、有機層を濃縮した。濃縮物にＩＰＥ（１５０ｍｌ）を加え２０〜３０℃で２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をＩＰＥ（２０ｍｌ）で洗浄した。結晶を減圧乾燥して、白色結晶の標題化合物（３３．１ｇ、４−アミノベンゼンチオール量より計算して収率９６％）を得た。
実施例３
４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン
２０〜３０℃で、３０ｗ／ｗ％過酸化水素水（１６．４ｇ）を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオ｝フェニル）アセトアミド（３３．１ｇ）の酢酸（４９．７ｍｌ）溶液に加え、同温度で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３３０ｍｌ）を加えた後、これに０〜１０℃でチオ硫酸ナトリウム５水和物（３５．９ｇ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水（１４４．６ｍｌ）を滴下し、同温度で、０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（３３０ｍｌ）を加え分液し、再度水層より酢酸エチル／ＴＨＦ（１６０ｍｌ／１６０ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせて、１０ｗ／ｗ％食塩水（８０ｍｌ×２）で洗浄後、有機層を濃縮した。メタノール（３３０ｍｌ）を加え溶解し、再度濃縮した。
濃縮物をメタノール（１９８．６ｍｌ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（４０．０ｇ）の水（９９．３ｍｌ）溶液を加えた。５０℃に加温し、２．５時間撹拌した。２０〜３０℃に冷却後分液し、水層より酢酸エチル（３３０ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせて、２０ｗ／ｗ％食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、有機層に無水硫酸マグネシウム（５ｇ）と活性炭（３ｇ）を加え、２０〜３０℃で０．５時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル（６４ｍｌ）で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（１６０ｍｌ）を加え再度濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（１３２ｍｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌後、２０〜３０℃に放冷し同温度で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル（３３ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物（１８．５ｇ、収率７３％）を得た。
融点１４３℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９５−４．０８（４Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３９７，３３３４，３２１６，１６５０，１５９６，１４１９，１０１８
【００４８】
実施例４
４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン（ｏｎｅ−ｐｏｔ反応）
２０〜３０℃で、３０ｗ／ｗ％過酸化水素水（３５．４ｇ）を２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオ｝フェニル）アセトアミド（７１．５ｇ）の酢酸（１０７．３ｍｌ）溶液に加え、同温度で３時間撹拌した。メタノール（４２９ｍｌ）を加え、これに０〜１０℃でチオ硫酸ナトリウム５水和物（７７．４ｇ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水（３１２．２ｍｌ）を滴下し、同温度で、１時間撹拌した。続いて炭酸カリウム（８６．２ｇ）を加え、５０℃に加温し、３時間撹拌した。２０〜３０℃に冷却後分液し、水層より酢酸エチル（７１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、２０ｗ／ｗ％食塩水（２００ｍｌ）で洗浄後、有機層に無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）と活性炭（７．１ｇ）を加え、２０〜３０℃で０．５時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（３５８ｍｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌後、２０〜３０℃に放冷し同温度で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル（７２ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物（３６．３ｇ、収率６６％）を得た。
実施例５
４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン
５−（クロロメチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１０．７ｇ）の蒸留水（６ｍｌ）溶液を、１０〜３０℃で４−アミノベンゼンチオール（６．３ｇ）とトリエチルアミン（１５．３ｍｌ）のＩＰＡ（２５．２ｍｌ）混合液に滴下し、同条件で１時間撹拌した。市水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を２０ｗ／ｗ％食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、濃縮した。
濃縮物を酢酸（１２．６ｍｌ）に溶解し、３０ｗ／ｗ％過酸化水素水（８．５ｇ）を２０〜３０℃で加え、同温度で２時間撹拌した。これに０〜１０℃でチオ硫酸ナトリウム５水和物（９．３ｇ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水（３６ｍｌ）を滴下し、同温度で、１時間撹拌した。酢酸エチル／ＩＰＡ（４／１、１８０ｍｌ）で抽出し、有機層を２０ｗ／ｗ％食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、有機層に無水硫酸ナトリウムと活性炭（０．６ｇ）を加え、２０〜３０℃で１時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物にＩＰＡ（１８ｍｌ）を加え溶解し２０〜３０℃で０．５時間撹拌した。続いて、ｎ−ヘプタン（３６ｍｌ）を加え２０〜３０℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ＩＰＡ／ｎ−ヘプタン（４ｍｌ／２ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物（１０．２ｇ、収率７３％）を得た。
【００４９】
実施例６
４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン（ｏｎｅ−ｐｏｔ反応）
５−（クロロメチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（０．７８ｇ）の蒸留水（０．５ｍｌ）溶液を、１０〜３０℃で４−アミノベンゼンチオール（０．４６ｇ）とトリエチルアミン（１．１ｍｌ）のメタノール（２ｍｌ）混合液に滴下し、同条件で１時間撹拌した。続いて酢酸（１ｍｌ）と３０ｗ／ｗ％過酸化水素水（０．６２ｇ）を２０〜３０℃で加え、同温度で１７時間撹拌した。これに０〜１０℃で亜硫酸ナトリウム（０．６９ｇ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水（３ｍｌ）を滴下し、同温度で、１時間撹拌した。酢酸エチル／ＩＰＡで抽出し、有機層を２０ｗ／ｗ％食塩水で洗浄後、有機層に無水硫酸ナトリウムと活性炭（４０ｍｇ）を加え、２０〜３０℃で１時間撹拌した。固形分を濾去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（４ｍｌ）を加え溶解し２０〜３０℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル（２ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物（０．７３ｇ、収率７１％）を得た。
実施例７
（−）−４−［［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニルアミン（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（１−ナフトイル）酒石酸塩
４−［［（１−プロピル−１−Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニルアミンのラセミ体５０ｍｇと（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（１−ナフトイル）酒石酸１水和物４５．２ｍｇをメタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、室温下で一晩撹拌した。析出物をろ過し、５６．２ｍｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は８８％ｄｅであった。この結晶５５ｍｇをエタノール（１．５ｍｌ）中で０．５時間加熱還流後、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、４８．１ｍｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は９５％ｄｅであった。この結晶４７ｍｇをメタノール（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）中で０．５時間加熱還流後、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、４１．８ｍｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅであった。
比旋光度；［α］２７Ｄ＝−４５．５（ｃ＝０．２ＭｅＯＨ）
融点；１７８℃（分解）
元素分析値Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３ＯＳ・Ｃ２６Ｈ１８Ｏ８として
計算値：Ｃ，６４．９０；Ｈ，４．８９；Ｎ，５．８４；Ｓ，４．４４
測定値：Ｃ，６４．６５；Ｈ，４．６３；Ｎ，５．６５；Ｓ，４．３１
【００５０】
実施例８
（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン
（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミンのラセミ体２００ｍｇと（２Ｓ，３Ｓ）−ジ（１−ナフトイル）酒石酸１水和物１８０．８ｍｇを酢酸エチル（１．５ｍｌ）、メタノール（４ｍｌ）中で約０．５時間加熱還流し、そのまま室温下で静置した。析出物をろ過し、２２３．６ｍｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は９２％ｄｅであった。この結晶２２３ｍｇをメタノール（１３ｍｌ）中で０．５時間加熱還流後、室温で一晩撹拌した。析出物をろ過し、１８８．１ｍｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅであった。この結晶１８７ｍｇを飽和重曹水５ｍｌ、水５ｍｌ中で複分解し、クロロホルム約１５ｍｌで３回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固して６２．４ｍｇの結晶を得た。（収率３１％）ＨＰＬＣ分析の結果、鏡像異性体過剰率は９９％ｅｅであった。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．７８−０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５８−１．６７（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０５−４．１４（２Ｈ，ｍ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６１−６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４−７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ）
融点；１３７−１３８℃
実施例９
（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・１水和物
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］ブタンジカルボン酸（１５．１ｇ）と４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン（１０．３ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（９０ｍｌ）混合液に水（９０ｍｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、５０ｖ／ｖ％含水１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥した。結晶を５０ｖ／ｖ％含水アセトニトリル（８４ｍｌ）に７０℃で加熱溶解し、同温度を保持しながら水（４２ｍｌ）を加えた。室温に放冷後、室温で一晩、続いて０℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、０℃に冷却した７５％含水アセトニトリル（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、白色結晶の標題化合物（１０．９ｇ、収率４１．６％、９９．６％ｄｅ）を得た。
融点１３４−１３６℃
元素分析（Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ９Ｓ・１Ｈ２Ｏとして）
理論値：Ｃ，５９．３６；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．２９；Ｓ，４．８０
分析値：Ｃ，５９．２６；Ｈ，５．６７；Ｎ，６．１８；Ｓ，４．７７
【００５１】
実施例１０
（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン
（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・１水和物（５ｇ）に３Ｎ塩酸（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて抽出した。水層に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えてｐＨ約９とし、種晶を加えて結晶化させた。室温下撹拌後結晶をろ取し、白色粉末として標題化合物を得た（１．８８ｇ、９５．４％）。
実施例１１
（−）−４−［［（１−プロピル−１−Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニルアミンと（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシン塩
４−［［（１−プロピル−１−Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル］フェニルアミンのラセミ体５０ｍｇと（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシン６５．６ｍｇをメタノール１．０ｍｌに溶解し、室温下で一晩静置した。析出物をろ過し、５７．９ｍｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は５１％ｄｅであった。この結晶５７ｍｇをエタノール１．５ｍｌに溶解し、室温で一晩静置した。析出物をろ過し、２７．９ｍｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は８０％ｄｅであった。
実施例１２
（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフェニル｝フェニルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・１水和物
４−アミノチオフェノール（２．５ｇ）を水（２．５ｍｌ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）に解し、トリエチルアミン（５．５ｍｌ）を加えた後、−１５〜−１０℃に冷却した。
５−（クロロメチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（３．９ｇ）の水（２．５ｍｌ）溶液を−１５〜−１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。イソプロパノールを減圧留去した後、メチルイソブチルケトン（２５ｍｌ）を加え、有機層を水で洗浄した。有機層に活性炭（０．１ｇ）を加え室温で１０分撹拌した。有機層を濃縮しメチルイソブチルケトン（３０ｍｌ）に溶解した。
別にジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸（７．７ｇ）をトルエン（９０ｍｌ）、メチルイソブチルケトン（６０ｍｌ）混液に溶解し、水（３．６ｍｌ）を加えた。ついで上述のメチルイソブチルケトン溶液を２時間かけてゆっくり滴下した。１時間撹拌した後、３０％過酸化水素水（６．８ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。メタノール（３０ｍｌ）を加え、５０℃で８時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え室温で５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水（３０ｍｌ）で洗浄して、標題化合物を得た（７．１ｇ、５３％）。
【００５２】
実施例１３
（−）−７−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシアミド
（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・１水和物（５ｇ）５ｇに１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて逆抽出した。水層に２５％炭酸カリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え（ｐＨ９）、酢酸エチル−ＩＰＡ（４：１）２５ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄後硫酸マグネシムで乾燥後溶媒を留去し、（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミンを得た。
別に７−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸（２．５６ｇ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）溶液にＤＭＦ１滴加え、室温下オキザリルクロリド（０．５６ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌し酸クロリドを調製した。
（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミンのＴＨＦ（１７．５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．８５ｍｌ）を加え（溶液はほぼ澄明）、酸クロリド溶液を室温で滴下し、１時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％酢酸水溶液、飽和重曹水、１０％食塩水で順次洗浄後、塩基性シリカゲル（４ｇ）、活性炭（０．４ｇ）、硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え１０分撹拌後ろ過し溶媒を留去した。残留物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を加え水（４ｍｌ）を添加して、室温下１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物（３．６２ｇ、８０．３％）を得た。本品にエタノール（３．５ｍｌ）を加え、４０℃で溶解後ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３１．５ｍｌ）を加えて室温下１４時間、氷冷下１時間撹拌した。結晶をろ取して、黄色粉末として標題化合物のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物（３．５２ｇ、７８％、９９％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ；標題化合物：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝１：０．９４；標題化合物：０．８４−０．９７（１２Ｈ，ｍ），１．２８−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．７５（４Ｈ，ｍ）２．０２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７１−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），ＮＨは未検出．ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：１．１９（９Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ）．
【００５３】
実施例１４
（−）−７−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボキシアミド
７−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸（２．５６ｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液にＤＭＦ１滴加え、氷冷下オキザリルクロリド（０．５６ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌して酸クロリドを調製した。
（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミンのＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ）を加え、上記酸クロリド溶液を１０℃以下で滴下し、２時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％酢酸水溶液、飽和重曹水、１０％食塩水で順次洗浄後、塩基性シリカゲル（４ｇ）、活性炭（０．４ｇ）、硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え１０分撹拌後ろ過し、溶媒を留去した。残渣に酢酸イソプロピル（１５ｍｌ）を加えて４０℃で撹拌溶解し室温下１４時間撹拌した。ヘプタン１５ｍｌを加えて室温下１時間撹拌後氷冷した。結晶をろ取し、標題化合物の酢酸イソプロピル溶媒和物（２．９３ｇ）を得た。ついで酢酸イソプロピル（１０ｍｌ）を加え、４０℃で溶解後室温下４時間、氷冷下１時間撹拌した。結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（１５ｍｌ）で洗浄後減圧乾燥し、黄色粉末として標題化合物の酢酸イソプロピル溶媒和物（２．８ｇ、７７．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ；標題化合物：酢酸イソプロピル＝１：０．８０；標題化合物：０．８４−０．９７（１２Ｈ，ｍ），１．２８−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．７５（４Ｈ，ｍ）２．０２−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７１−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），酢酸イソプロピル：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），４．９９−５．０８（１Ｈ，ｍ）．
【００５４】
実施例１５
（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（９８６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解しジメチルホルムアミドを１滴加えた。ついで氷冷下にオキサリルクロリド（０．２ｍｌ，２．２９ｍｍｏｌ）滴下し氷冷下８０分攪拌した。
別に（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン（６８９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に加え５℃に冷却した。ピリジン（０．６２ｍｌ）を滴下し、３〜５℃で上述の酸クロリド溶液を滴下した。氷冷下２時間攪拌した。１０℃以下で水２０ｍｌを滴下し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水で順次洗浄した後、減圧濃縮した。トルエンを加え減圧濃縮した。アセトニトリルを加え減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル（７ｍｌ）とアセトン（７ｍｌ）に溶解しメタンスルホン酸（２０９ｍｇ）滴下して、種晶を加え室温で１００分間攪拌した。ついでアセトン−アセトニトリル（１：１、５ｍｌ）追加した。室温で一晩攪拌後、氷冷下に２．５時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、氷冷したアセトン（９ｍｌ）で洗浄した。４０℃で減圧乾燥して標題化合物を黄色結晶として得た（１．５１ｇ，８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．７８−０．９６（１２Ｈ，ｍ），１．２５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７３Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値Ｃ４１Ｈ５２Ｎ４Ｏ４Ｓ・ＣＨ４ＳＯ３として
計算値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，７．１２；Ｎ，７．０６；Ｓ，８．０９
実測値：Ｃ，６３．６５；Ｈ，７．２３；Ｎ，７．０５；Ｓ，８．０８
【００５５】
実施例１６
（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液にジメチルホルムアミド１滴を加え、氷冷下オキザリルクロリド（１．１ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。
別に（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン（３．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６．７ｍｌ）を加え、上述の酸クロリド溶液を１０℃以下で滴下し、１時間撹拌した。水（５０ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）を加え、酢酸約（８ｍｌ）を加えてｐＨ４付近に調整し分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄してｐＨ７〜８に調整した。１０％食塩水で洗浄後、塩基性シリカゲル（４ｇ）、活性炭（０．５ｇ）、硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え１０分撹拌後ろ過し、トルエン（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を留去してメチルイソブチルケトン（１５ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（０．６５ｍｌ）を加え、種晶（８０ｍｇ）を加えて１６時間撹拌した。メチルイソブチルケトン−酢酸エチル（１：１、５０ｍｌ）を加え、氷冷下２時間撹拌した。結晶をろ取し４０℃で減圧乾燥し、黄色粉末を得た（６．６２ｇ）。本結晶をメチルイソブチルケトン（４０ｍｌ）に懸濁し、１６時間撹拌後酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、室温で１時間、氷冷下２時間撹拌後、結晶をろ取し、黄色粉末として標題化合物を得た（６．０５ｇ、６８．７％）。
実施例１７
（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩・１水和物
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１．９ｇ）のトルエン（１５　ｍｌ）とメチルイソブチルケトン（３０　ｍｌ）溶液に４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオ｝フェニルアミン（１．２　ｇ）のメチルイソブチルケトン（１５　ｍｌ）溶液を加えた。次いで３０％過酸化水素水（１．７ｇ）を加え、室温で３週間撹拌した。析出した結晶を濾取した。得られた結晶を恒量になるまで乾燥し標題化合物を２．９　ｇ（収率８７％，　８２．７％　ｄｅ）を得た。結晶をアセトニトリル／水（９　ｍｌ／９　ｍｌ）に加え、６０℃で０．５時間撹拌し水（９　ｍｌ）を滴下した。同温度で０．５時間、室温で１時間、氷冷下で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、氷冷したアセトニトリル／水（４　ｍｌ／２　ｍｌ）で洗浄した。得られた結晶を恒量になるまで乾燥し標題化合物を得た（２．４　ｇ，収率７２％，　９８．１％　ｄｅ）。
【００５６】
実施例１８
（＋）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミン
４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］チオ｝フェニルアミン　（０．９９　ｇ）と（Ｒ）−（−）−リン酸水素　１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル　（０．１４　ｇ）の塩化メチレン（５　ｍｌ）混合液に３０％過酸化水素水（０．１４　ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を一部サンプリングして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析を行った。変換率５２％、光学純度３５．０％ｅｅ。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（Ｄａｉｃｅｌ）　ＯＤ
移動相：ヘキサン−エタノール（８５：１５）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
温度：３５℃
（＋）−体：２１ｍｉｎ，　（−）−体：２７ｍｉｎ
【００５７】
実施例１９
（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（９０ｇ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）溶液にＤＭＦ（４６０ｍｇ）加え、塩化チオニル（２４．９ｇ）を１０〜１５℃で滴下し、同温度で４０分間撹拌した。
別に（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミンのＴＨＦ（５４０ｍｌ）溶液にピリジン（５５．１８ｇ）を加え５℃以下にした後、上記酸クロリド溶液を５℃以下で滴下し、同温度で２．８時間撹拌した。水（５４０ｍｌ）及び２０％クエン酸水溶液（３６０ｍｌ）を加え、減圧下にＴＨＦを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、水で順次洗浄後溶媒を留去した。残留物にアセトニトリル（７２０ｍｌ）及び酢酸エチル（７２０ｍｌ）を加え、メタンスルホン酸（１８．２ｇ）を滴下し、室温下１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、標題化合物を黄色結晶として得た（１４１．８ｇ，９４．４％）。
【００５８】
実施例２０
（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキシアミド　メタンスルホン酸塩
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸と（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミンから実施例１５と同様にして標題化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ，３００ＭＨｚ）０．８８−１．０１（９Ｈ，ｍ），１．３７−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｂｒ），３．５１−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｂｒ）
元素分析値：Ｃ４１Ｈ５４Ｎ４Ｏ７Ｓ２として
計算値：Ｃ，６３．２１；Ｈ，６．９９；Ｎ，７．１９；Ｓ，８．２３
分析値：Ｃ，６３．００；Ｈ，７．０９；Ｎ，７．４１；Ｓ，８．２５
【００５９】
実施例２１
（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキシアミド
８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボン酸（４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１３５ｍｌ）溶液にジメチルホルムアミド（２３０ｍｇ）加え、塩化チオニル（１２．４５ｇ）を１０〜１５℃で滴下し、同温度で４０分間撹拌した。
別に（−）−４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニルアミンのテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）溶液にピリジン（２７．５９ｇ）を加え５℃以下にした後、上記酸クロリド溶液を５℃以下で滴下し、同温度で２時間撹拌した。水（２７０ｍｌ）及び２０％クエン酸水溶液（１８０ｍｌ）を加え、減圧下にテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、水で順次洗浄後溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル（３６０ｍｌ）を加え、４０℃でヘプタン（３６０ｍｌ）加え、（−）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキシアミドの種晶を加え（１０ｍｇ）、２５℃で２時間、５℃で１時間撹拌して析出した結晶をろ取し標題化合物を得た（６３．９７ｇ，９２．１％）。融点　１２０〜１２２℃。
元素分析値：Ｃ４１Ｈ５２Ｎ４Ｏ４Ｓとして
計算値Ｃ；Ｃ，７０．６６；Ｈ，７．５２；Ｎ，８．０４
分析値Ｃ；Ｃ，７０．４２；Ｈ，７．５２；Ｎ，８．０１
【００６０】
【発明の効果】
本発明によれば、ＣＣＲ５拮抗作用を有する光学活性スルホキシド誘導体または中間体を、ラセミ化やＰｕｍｍｅｒｅｒ転位等の副反応を伴うことなく製造することができ、特に、工程７は光学活性な酸の存在下に不斉酸化することによって、光学活性な（ＩＩ）の製造が可能であり工業的に有利である。