(57)【要約】【課題】  現在の２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンの製造方法の収率及び純度を大幅に改良する。【解決手段】  本発明は反応媒体中において無水塩化第二鉄の存在下に塩化２−ニトロベンゾイルとフルオロベンゼンとを接触させることを含む２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを製造する改良方法である。この方法は典型的には温度−２０℃〜２５℃において実施する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応媒体中において無水塩化第二鉄の存在下に温度−２０℃〜２５℃で塩化２−ニトロベンゾイルとフルオロベンゼンとを接触させて、２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを生成せしめることを含んでなる２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンの製造方法。
【請求項２】
前記反応媒体がモル過剰で使用するフルオロベンゼン、二硫化炭素、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン及び１，２−ジクロロエタンからなる群から選ばれた溶剤を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶剤が１，２−ジクロロエタンもしくはフルオロベンゼン又はそれらの混合物である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記温度が−５℃〜１０℃である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
反応媒体に水を添加し、そして前記反応媒体を蒸留して、水及び溶剤を含む留出物を除去する工程を更に含む請求項２に記載の方法。
【請求項６】
水不混和性抽出溶剤を反応媒体に添加して、抽出溶剤及び２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを含む有機層と水層を含む２相混合物を生成せしめ、水層を廃棄し、そして有機層を温度０〜２５℃に冷却して、２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを結晶化させる工程を更に含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抽出溶剤がｎ−オクタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ペンタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール及びｎ−ブチルアルコールからなる群から選ばれる請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抽出溶剤がイソブチルアルコール又はｎ−ブチルアルコールである請求項６に記載の方法。
【請求項９】
抽出溶剤から２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを濾過し、そして前記２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを乾燥させることを更に含む請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
反応媒体中において無水塩化第二鉄並びに二硫化炭素、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン及び１，２−ジクロロエタンからなる群から選ばれた溶剤の存在下に温度−５℃〜１０℃で塩化２−ニトロベンゾイルとフルオロベンゼンとを接触させて２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを含む生成物を生成せしめ；
前記反応媒体に水を添加し；
前記反応媒体を蒸留して、水及び溶剤を含む留出物を除去し；
前記反応媒体に水不混和性抽出溶剤を添加して、抽出溶剤及び２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを含む有機層と水層を含む２相混合物を生成せしめ；
水層を廃棄し；そして
有機層を温度０〜２５℃に冷却して、２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを結晶化させる工程を含んでなる２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンの製造方法。
【請求項１１】
前記方法が２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノン生成物を濾過及び乾燥させる工程を更に含み、前記溶剤が１，２−ジクロロエタンであり且つ前記抽出溶剤がイソブチルアルコール又はｎ−ブチルアルコールである請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無水塩化第二鉄の存在下に塩化２−ニトロベンゾイルをフルオロベンゼンと接触させる２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを製造する改良方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンは、いくつかの医薬物質の製造に使用される重要な中間体である。しかし、２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンを製造するための開示された方法は、経済的には魅力的ではない。この物質は、非特許文献１によるカルボキサミド前駆体のホフマン分解を含むいくつかの経路によって製造されている。更に、アニリンと４−ハロベンゾニトリルとのヘッシュ反応によっても合成されている（特許文献１）。更に、特許文献２は、アルキルリチウム試薬の存在下におけるハロベンゼンとＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアントラニル酸アミドとの反応を記載している。特許文献３も、ハロベンゼンとアントラニル酸のｐ−トルエンスルホンアミドとの、塩化アルミニウム促進反応を記載している。
【０００３】
【特許文献１】特開昭６３−２７５５４８号公報
【特許文献２】米国特許第５，０５３，５４３号
【特許文献３】国際公開第００／０５１９５号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｕｚｕｋｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，２２３９，１９６１
【非特許文献２】Ｈｉｎｏら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８９，１１０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前記方法は、いずれも、高価な出発原料並びに／又は複雑且つ費用のかかる化学変換に苦慮している。例えば、非特許文献２は、塩化２−ニトロベンゾイルとハロベンゼンとの、塩化アルミニウム促進反応、それに続くニトロ基の還元を記載している（下記反応式Ｉを参照）。
【０００５】
【化１】
2004203879.tif 000002
【０００６】
ニトロ含有前駆体化合物１のための非特許文献２の方法は、目的最終生成物である化合物２の大規模合成には役に立たない。特に、この方法は溶剤の回収が困難である上、化合物１の回収にカラムクロマトグラフィーを必要とする。更に、非特許文献２の方法を繰り返しても、主張されている収率では中間体ニトロ化合物を生成することはできず、得られる生成物にはタール状の正体不明不純物が多量に混入しているので、目的生成物の精製は極めて困難であった（比較例Ｉ参照）。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、反応媒体中において無水塩化第二鉄の存在下に塩化２−ニトロベンゾイルとフルオロベンゼンとを接触させることを含んでなる２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを製造する改良方法である。この方法は典型的には温度−２０℃〜２５℃において実施する。
【発明の効果】
【０００８】
従って、クロマトグラフィーを使用せずにより高収率でより純粋な生成物を生成する効率的な方法があれば、中間体ニトロ化合物１及び目的とする最終アミン２の両者のコストを大幅に削減できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンの現在の製造方法に比べて大幅な改良をもたらし、他の製造方法に比較して改良された収率及び純度で２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを生成できる。更に、本発明は、２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンの簡単な単離方法を提供する。前述のように、本発明は、反応媒体中において、無水塩化第二鉄の存在下に塩化２−ニトロベンゾイルとフルオロベンゼンとを接触させることを含む２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを製造する改良方法である。この方法は、表題生成物２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを形成する条件及び温度において実施する。
【００１０】
塩化２−ニトロベンゾイル及びフルオロベンゼン出発原料は市販されているか、又は当業者に知られた方法によって容易に製造することができる。これらの出発原料は縮合工程に供し、この工程で縮合剤として無水塩化第二鉄を用いて反応媒体中で接触させて粗製２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを生成する。得られた粗製生成物は、抽出及びそれに続く結晶化によって単離できる。高品質の生成物が好収率で得られる。
【００１１】
この反応には、フリーデル−クラフト縮合に一般に使用される任意の溶剤を使用でき、この溶剤は、縮合反応を進行させるが後の抽出及び回収工程においてはひどい問題を引き起こさない都合の良い任意の量で使用できる。このような溶剤としては、二硫化炭素、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン又は１，２−ジクロロエタンが挙げられる。フルオロベンゼンも過剰で使用でき、この場合にはフルオロベンゼンは反応のための溶媒としての機能を果たすであろう。本発明に好ましい溶剤は、１，２−ジクロロエタン又はフルオロベンゼンである。
【００１２】
フルオロベンゼンを溶剤として使用する場合には、塩化２−ニトロベンゾイルを基準として、２〜６倍のモル過剰で使用でき、２〜３倍のモル過剰が好ましい。フルオロベンゼン以外の溶剤を使用する場合には、これより低レベルのフルオロベンゼンが有利である。例えば、ニトロベンゾイル出発原料に比較して、０．７５〜２モル過剰のフルオロベンゼンが有利であり、０．９〜１．２５モル過剰が好ましい。反応溶剤を基準とした塩化２−ニトロベンゾイルの量は都合のよい任意の量であることができるが、典型的には溶剤１部あたり、０．２〜０．７部でなければならず、溶媒１部あたり０．３〜０．６部が好ましい。
【００１３】
良好な性能のためには、無水塩化第二鉄は、塩化２−ベンゾイルを基準として、０．７５〜２．０のモル量で存在すべきであり；塩化第二鉄の好ましい量は、塩化２−ニトロベンゾイル出発原料に比較して０．９〜１．１モルである。無水塩化第二鉄は典型的には、フルオロベンゼン、溶剤及び塩化２−ニトロベンゾイルを含む反応媒体に添加するが、溶剤、フルオロベンゼン及び塩化第二鉄への塩化２−ニトロベンゾイルの添加のような別の添加様式も可能である。縮合工程は−２０℃〜＋２５℃のような低温で実施するのが最良であり、−５℃〜＋１０℃の温度が好ましい。都合の良い任意の圧力が適当であり、大気圧が好ましい。反応時間は、反応体の濃度及び反応に使用する温度によって異なる。典型的な反応時間は０．２５〜２時間であり、０．５〜１．５時間が好ましい。
【００１４】
前述の通り、得られた粗製生成物は、適当な抽出溶剤による抽出とそれに続くその抽出溶剤からの結晶化によって単離できる。従って、反応の完了時に、反応溶剤を再利用のために回収し（例えば、再循還し）、表題生成物２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンを結晶化によって精製する。これは、最初に水を添加して、反応媒体中に存在する全ての鉄塩を溶解させることによって実施する。水の使用量は、鉄塩を溶解させ且つ溶剤を水共沸混合物とするのに充分な都合の良い任意の量であることができる。典型的には生成物１部あたり、水２〜１０部を使用し、４〜８部が好ましい。
【００１５】
次に、得られた混合物を蒸留して、水及び反応溶剤を含む共沸組成物を除去する。蒸留工程の温度は、溶剤と水との共沸混合物の沸点によって決定される。例えば１，２−ジクロロエタンを溶剤として使用する場合には、蒸留開始時の反応媒体の温度は約７２℃であり、水の沸点約１００℃に向かって上昇する。水を含有する留出物、即ち、共沸混合物中の溶剤は、水からの分離によって回収のために再循還させる。これは、適当な追加処理の後に、次の反応において再利用できる。
【００１６】
次いで、ある量の水を共沸混合物の除去後にも依然として含む残りの反応媒体に、水不混和性抽出溶剤を添加する。抽出溶剤を添加すると、２層混合物（即ち、有機層及び水層又は水含有層）が形成される。鉄塩を含む水層は、除去して、廃棄する。表題生成物２−ニトロ−４’−フルオロベンゾフェノンは有機抽出溶剤と共に溶液中に残っている。これは追加の水洗に供して、残りの塩を全て除去することができる。その後、生成物含有抽出溶剤を、冷却による結晶化工程に供する。典型的には、生成物を沈殿させるためには、溶液は約０℃〜約２５℃に冷却しなければならない。次に、得られた固体を濾過し、適当な溶剤を用いて更に洗浄して、残留不純物を除去することができる。更に、濾過及び洗浄によって得られた固体は次に乾燥させることができる。
【００１７】
生成物の抽出に使用する溶剤は、水と不混和性で有り且つ生成物を容易に溶解させるものでなければならず、更にその生成物含有溶液が、水洗によって不所望の塩を除去できるものでなければならない。更に、抽出溶剤は、冷却時に許容され得る純度で生成物が沈殿するものでなければならない。典型的な溶剤としては、ｎ−オクタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ペンタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール及びｎ−ブチルアルコールのようなＣ４〜Ｃ８アルコールがあげられるが、イソブチルアルコール及びｎ−ブチルアルコールが好ましい。抽出の実施に使用するこのような溶剤の量は、優れた相分離を可能にすると共に最終生成物を許容され得る収率及び純度で生成できる都合の良い任意の量であることができる。このような溶剤の通常量は、生成物１部あたり１〜４部であり、生成物１部当たり溶剤１．５〜２．５部が好ましい。
【００１８】
同様に、結晶化生成物の洗浄に使用する溶剤は、反応不純物を溶解するが生成物は溶解しない任意の溶剤であることができる。このような溶剤の典型的なものは、イソプロピルアルコール、エチルアルコール及びメチルアルコールであり、メチルアルコールが好ましい。抽出工程に使用し且つ生成物を結晶化させる溶剤は、適当な温度で（例えば、生成物を溶解させないような温度で）洗浄を行うならば、生成物の洗浄にも使用できる。
【実施例】
【００１９】
本発明を以下の実施例によって更に説明することができるが、これらの実施例は説明の目的でのみ記載するのであって、特に断らない限り、本発明の範囲を制限することを目的としないことは言うまでもない。
【００２０】
比較例１
（Ｈｉｎｏらの方法）塩化２−ニトロベンゾイル１８．６ｇ（０．１モル）のフルオロベンゼン１００ｍＬ中溶液を０〜５℃に冷却し、１時間かけて添加される塩化アルミニウム１８ｇ（０．１３４モル）で処理した。反応を１時間０〜５℃に保持し、氷上に降ろし、生成物を酢酸エチル中に抽出し、層を分離させた。酢酸エチルを蒸発させて、半固体２３ｇを生成した。残渣中には、多量のタールが存在していた。半固体をメチルアルコールから再結晶させて、黒っぽい固体７．８ｇ（３２％）を生成した。これはＮＭＲによって純度が９５％であった。
【００２１】
実施例１
塩化２−ニトロベンゾイル２４ｇ（０．１２９モル）及びフルオロベンゼン１９ｇ（０．２モル）の１，２−ジクロロエタン５０ｍＬ中溶液を０〜５℃に冷却し、０．５時間かけて添加される無水塩化第二鉄２４ｇ（０．１４７モル）で処理した。１時間撹拌後、反応塊を２５０ｍＬの氷及び水に添加し、９０℃のかま温度まで１，２−ジクロロエタンを水共沸混合物として除去した。反応塊を７５℃に冷却し、イソブチルアルコール７５ｍＬを添加した。撹拌を止め、大部分の鉄塩を含む下層を下部のストップコックから除去した。上層を７５〜８０℃において水２００ｍＬで２回洗浄し、上層を室温に冷却した。この冷却の間に生成物が結晶化した。生成物のスラリーを、１時間撹拌した後に濾過し、生成物をメタノール１００ｍＬで洗浄し、乾燥させて、淡黄褐色の生成物を２３．９ｇ（７５．５％）得た。これはＮＭＲによって純度が９８％超であった。
【００２２】
比較例２
塩化２−ニトロベンゾイル１８．６ｇ（０．１モル）のフルオロベンゼン５０ｍＬ（０．５２モル）中溶液を０〜５℃に冷却し、１時間かけて添加される塩化アルミニウム１５ｇ（０．１１２モル）で処理した。１次間撹拌後、反応塊を水１００ｍＬに添加し、フルオロベンゼンを、９９℃のかま温度までその水共沸混合物をして蒸留することによって除去した。反応塊を７５℃に冷却し、酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。酢酸エチル溶液を水溶液から分離し、水２００ｍＬで２回洗浄した。酢酸エチルの蒸発後、約２６ｇの半固体が得られた。残渣をイソブタノール１００ｍＬから再結晶させて、暗黒色の固体９．１ｇ（３７％）が得られた。これはＮＭＲによって純度が９４％であった。
【００２３】
実施例２
抽出及び結晶化のためにイソブタノールの代わりに、ｎ−ブタノールを用いた以外は、実施例１の方法を繰り返した。生成物は収率７０％（２２ｇ）及び純度９６％（ＮＭＲによる）で得られた。
【００２４】
実施例３
塩化２−ニトロベンゾイル７４．９ｇ（０．４モル）及びフルオロベンゼン５０ｇ（０．５２モル）の１，２−ジクロロエタン１００ｍＬ中溶液を０〜５℃に冷却し、無水塩化第二鉄７２ｇ（０．４５モル）で処理した。この無水塩化第二鉄は１時間かけて等量ずつ３回に分けて添加した。１時間撹拌後、反応塊を４００ｍＬの水に添加し、温度を上昇させた。かま温度を９５℃まで上昇させ、その間に１，２−ジクロロエタンをその水共沸混合物として除去した。反応塊を７５℃に冷却し、イソブチルアルコール３００ｍＬを添加した。撹拌を止め、大部分の鉄塩を含む下層を下部のストップコックから除去した。上層を７５〜８０℃において水３００ｍＬで２回洗浄し、上層を室温に冷却した。この冷却の間に生成物が結晶化した。生成物のスラリーを、１時間撹拌した後に濾過し、生成物をメタノール２００ｍＬで洗浄し、乾燥させて、淡黄褐色の生成物を７７．４ｇ（７８．８％）得た。これはＨＰＬＣによる純度が１００％超であった。
【００２５】
実施例４
無水塩化第二鉄を１１．５ｇ（０．０７１モル）のみ使用した以外は例Ｉの方法を繰り返した。高純度の生成物（ＨＰＬＣによって１００％）が収率５３％（１６．８ｇ）で得られた。
【００２６】
実施例５
塩化２−ニトロベンゾイル３７．１ｇ（０．２０モル）及びフルオロベンゼン１０２ｇ（１．０６モル）の溶液を０〜５℃に冷却し、０．５時間かけて添加した無水塩化第二鉄３６ｇ（０．２２モル）で処理した。１時間撹拌後、反応塊を２００ｍＬの氷及び水に添加し、９０℃のかま温度までフルオロベンゼンを水共沸混合物として除去した。反応塊を７５℃に冷却し、イソブチルアルコール１００ｍＬを添加した。撹拌を止め、大部分の鉄塩を含む下層を下部のストップコックから除去した。上層を７５〜８０℃において水２００ｍＬで２回洗浄し、上層を室温に冷却した。この冷却の間に生成物が結晶化した。生成物のスラリーを、１時間撹拌した後に濾過し、生成物をメタノール１００ｍＬで洗浄し、乾燥させて、淡黄褐色の生成物を３１．３ｇ（６４％）得た。これはＨＰＬＣによって純度が９９．８％超であった。