(57)【要約】【課題】  シクロスポリンの経口投与のための毒性の低減された製薬学的製剤の提供。【解決手段】  下記の成分を含んでなる製薬学的製剤：（ａ）総重量の約８〜約１２％の量におけるシクロスポリン；（ｂ）総重量の約１２〜約１８％の量におけるエタノール；（ｃ）総重量の約８〜約１２％の量におけるポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；（ｄ）総重量の約４〜約６％の量における水；（ｅ）総重量の約２８〜約４０％の量におけるＨＬＢ１３〜１５を有する可溶化剤；（ｆ）総重量の約２０〜約３０％の量におけるＣ１−Ｃ６アルキルアルコールとＣ１４−Ｃ１８飽和脂肪酸のエステル。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量で：
（ａ）総重量の８〜１２％のシクロスポリン；
（ｂ）総重量の１２〜１８％のエタノール；
（ｃ）総重量の８〜１２％のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；
（ｄ）総重量の４〜６％の水；
（ｅ）総重量の２８〜４０％のＨＬＢ値１３〜１５を有する可溶化剤；
（ｆ）総重量の２０〜３０％のＣ１−Ｃ６アルキルアルコールとＣ１４−Ｃ１８飽和脂肪酸のエステル；
を含んでなる経口投与のための製薬学的製剤。
【請求項２】
シクロスポリンがシクロスポリンＡである、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項３】
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーがポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７である、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項４】
可溶化剤がＨＬＢ値１３．５〜１４．５を有する、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項５】
ＨＬＢ値１３〜１５を有する可溶化剤が、カプリロカプロイル  マクロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌ）−８−グリセリドである、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項６】
Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールとＣ１４−Ｃ１８飽和脂肪酸のエステルが、ミリスチン酸イソプロピルである、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項７】
シクロスポリンが９％〜１１％の量で存在する、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項８】
エタノールが１３．５％〜１６．５％の量で存在する、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項９】
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが９％〜１１％の量で存在する、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項１０】
水が４．５％〜５．５％の量で存在する、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項１１】
ＨＬＢ値１３〜１５を有する可溶化剤が３１．５％〜３８．５％の量で存在する、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項１２】
ミリスチン酸イソプロピルが２２．５％〜２７．５％の量で存在する、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項１３】
シクロスポリンが１０％の量で存在し、エタノールが１５％の量で存在し、水が５％の量で存在し、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが１０％の量で存在し、ＨＬＢ値１３〜１５を有する可溶化剤が３５％の量で存在し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルアルコールとＣ１４−Ｃ１８飽和脂肪酸のエステルが２５％の量で存在する、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項１４】
次のような重量組成；
（ａ）シクロスポリンＡ                                    約１０％；
（ｂ）エタノール                                          約１５％；
（ｃ）ポロキサマー４０７                                  約１０％；
（ｄ）水                                                  約５％；
（ｅ）カプリロカプロイル  マクロゴール−８−グリセリド    約３５％；
（ｆ）ミリスチン酸イソプロピル                            約２５％；
を有する、請求項１記載の製薬学的製剤。
【請求項１５】
２種の肉眼的に分離された混合液を含んでなる二相系の形態における、請求項１〜１４記載の製薬学的製剤。
【請求項１６】
請求項１〜１５記載の製薬学的製剤を含有する軟質ゼラチンカプセル。
【請求項１７】
（１）化合物（ａ）を室温において化合物（ｂ）中に溶解し；（２）撹拌下で、化合物（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を添加し；（３）１０〜２０分後、混合液を温度２５〜５５℃に加熱し；（４）撹拌下で約８０〜約１２０分間、その温度範囲内に混合液を維持し；そして（５）該混合液を室温まで冷却することを含む、請求項１〜１５記載の製薬学的製剤の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法より得られた混合液が、撹拌下で軟質ゼラチンカプセル中に充填される、請求項１６記載の軟質ゼラチンカプセルの製造方法。
【請求項１９】
請求項１７の方法にしたがって得ることができる製薬学的製剤。
【請求項２０】
請求項１８の方法にしたがって得ることができる軟質ゼラチンカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロスポリンの経口投与のための製薬学的製剤に関し、この製剤は、有効成分の実質的に定常的で予見できる血漿レベルを提供することが可能である。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリンは免疫抑制活性を有する薬物であって、移植患者における移植片拒絶を防ぐため、ならびに免疫系の異常反応を特徴とする一連の自己免疫疾患の治療のために使用される。シクロスポリンの臨床的有効性は、移植患者の予後を大きく改善して、彼らの生存をかなり増加させた。しかしながら、この薬物は特有の毒性を有し、これが一定の血漿レベルの達成を要求するその治療ウインドーを限定する。治療ウインドーの外では、到達された血漿レベルが必要とされるレベルよりも低い場合−効力の欠如と、結果として起きる拒絶という危険の増大により−、ならびに血漿レベルが安全レベルを越える場合−特異的な毒性、特に腎臓および／または肝臓毒性という危険により−の両場合に患者の生命は脅かされる。
【０００３】
免疫抑制剤としてのその治療用途では、シクロスポリンは現在経口的または注射のいずれかによって投与される。しかしながら、水におけるシクロスポリンの溶解度は極端に低い（例えば、２０μｇ／ｍｌ〜３０μｇ／ｍｌ）ので、エタノールを含有する油性溶液が適当な媒質であると認識されている。そのようにしても、シクロスポリンの経口調製物の生物学的利用能は極端に低く、一般に３０％以下である。これは、シクロスポリンが、例えば口中で水と接触した後および胃液との接触に際して直ちに、固体としてのそれの分離によると考えられる。一般に、シクロスポリンが適当な添加物によって胃腸液中で最初に溶解されなければ、経口投与後に吸収されることはできないとされている。
【０００４】
治療用途のために利用しうる最初のシクロスポリン製剤（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ（Ｒ））は、吸収に関して高度の個体間および個体内の可変性を特徴とするので、投与用量を絶えず調節するために個々の患者における血漿レベルをしばしば測定することが必要であった。
【０００５】
その後、前記の欠点を回避し、それによって薬物の可変性の低い血漿レベルを得るために、マイクロエマルション用予備濃厚液（ｐｒｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａ  ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）に基づき、そしてより低い個体の可変性を実証した製剤や、あるいは製造が困難であり、まさに複合体として存在する組成物が、記述された。これらの製剤の１つ（マイクロエマルション用予備濃厚液の形態における）は、従来のエタノール中シクロスポリンの油性溶液以上の改良品として市場に導入された（ＮＥＯＲＡＬ（Ｒ））。
【０００６】
先行技術は複合組成物において豊富であるが、それにもかかわらず、この組成物は定量的見地において著しく可変性である有効成分の吸収プロフィルをもたらす。
【０００７】
まさにＳＡＮＤＩＭＭＵＮ（Ｒ）に関する特許文献１は、（ａ）トリグリセリドとポリアルキレンポリオールの非イオン性エステル、（ｂ）飽和脂肪酸トリグリセリド、および（ｃ）改善された物理的および吸収特性を有するモノ−もしくはジ−グリセリドを含有するシクロスポリンに基づく組成物を記述している。
【０００８】
特許文献２は、ａ）１種以上のシクロスポリンの１重量比、ｂ）ポリエチレングリコールとともに形成された飽和ヒドロキシル化脂肪酸のモノエステルまたは該モノエステルの混合物の８〜１３重量比、ｃ）１種以上の静脈内投与可能な一価もしくは多価アルコールの４〜１０重量比からなる静脈内製薬学的製剤を開示している。
【０００９】
特許文献３は、シクロスポリンおよび飽和もしくは不飽和脂肪酸とポリオール、特にサッカライドの水溶性モノエステルの組み合わせ物を開示している。
【００１０】
特許文献４は、植物油およびオレイン酸および／またはリノール酸のモノ−、ジ−もしくはトリグリセリドの、および／またはポリオキシエチレン化植物油、プロピレングリコールとエタノールの、エステル交換反応生成物によって形成される少なくとも３成分（ｔｅｒｎａｒｙ）の媒質を開示している。
【００１１】
ＮＥＯＲＡＬ（Ｒ）に関する特許文献５は、アルカノールを含有しない、マイクロエマルション用予備濃厚液からなる製剤によって有効成分の一層均一な吸収を可能にする組成物を記述している。
【００１２】
特許文献６は、エタノールを含有しない、有効成分としてのシクロスポリン、脂肪酸トリグリセリド、グリセロール脂肪酸部分エステルまたはプロピレングリコールもしくはソルビトール完全もしくは部分エステル、好ましくは、およびＨＬＢ少なくとも１０を有する界面活性剤を含んでなる製薬学的組成物を開示している。
【００１３】
特許文献７は、シクロスポリン、１，２−プロピレングリコール、混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドおよび親水性界面活性剤を含有する組成物を開示している。
【００１４】
特許文献８は、経口投与のためのエマルション予備濃厚液の形態における、そしてシクロスポリンを含有する製薬学的組成物を開示している。製薬学的組成物は、親水性有機溶媒；混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドまたはエステル交換反応され、そしてポリエトキシル化された植物油；およびポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル界面活性剤を含有するシクロスポリンのためのキャリヤー媒質を有する。
【００１５】
特許文献９は、シクロスポリンを溶解するのに十分な量でＣ６−Ｃ１０脂肪酸のモノグリセリドもしくはジグリセリドとの混合物においてシクロスポリンを含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００１６】
特許文献１０は、エタノールを含有せず、そして（１）有効成分としてのシクロスポリン；（２）助界面活性剤として分子量２００〜６００Ｄａを有するポリエチレングリコール；（３）脂肪酸と一価アルコールのエステル交換反応生成物、中鎖脂肪酸のトリグリセリドおよび脂肪酸のモノグリセリドを含んでなる混合物；および（４）ＨＬＢ値１０〜１７を有する界面活性剤を含有するマイクロエマルションを開示している。
【００１７】
特許文献１１は、（ａ）有効成分としてのシクロスポリン、（ｂ）媒質としてのアルキレンポリエーテルおよび／またはアルキレンポリエステルであって、成分（ｂ）のＨＬＢが少なくとも１０である媒質を含有する製薬学的組成物を開示している。
【００１８】
また、水不溶性有効成分を含有する製薬学的組成物は、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５および特許文献１６において開示されている。
【特許文献１】米国特許第４３８８３０７号
【特許文献２】米国特許第５０４７３９６号
【特許文献３】米国特許第５７５６４５０号
【特許文献４】ドイツ特許出願公開第４４１８１１５号
【特許文献５】米国特許第５３４２６２５号
【特許文献６】米国特許第５６３９７２４号
【特許文献７】米国特許第６２５８８０８号
【特許文献８】米国特許第６４２０３５５号
【特許文献９】米国特許第４９９０３３７号
【特許文献１０】米国特許第５５８９４５５号
【特許文献１１】米国特許出願第ＵＳ２００２／０１０７１８３Ａ１号
【特許文献１２】ＵＳ２００２１２００１５
【特許文献１３】ＷＯ０２／４５６９６
【特許文献１４】ＷＯ００／３７０５０
【特許文献１５】ＷＯ９６／０３１１３
【特許文献１６】ＷＯ００／０３７５３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、シクロスポリンに基づく新規な経口的に投与可能な製剤を提供することであって、この製剤は、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ（Ｒ）とは異なり、実質的に定常的で予見できる血漿レベルを提供することが可能であり、そしてＮＥＯＲＡＬ（Ｒ）とは少なくとも生物学的同等である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明による製剤は、次のような重量比における次のような成分：
（ａ）総重量の約８〜約１２％の量におけるシクロスポリン；
（ｂ）総重量の約１２〜約１８％の量におけるエタノール；
（ｃ）総重量の約８〜約１２％の量におけるポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；
（ｄ）総重量の約４〜約６％の量における水；
（ｅ）総重量の約２８〜約４０％の量におけるＨＬＢ１３〜１５を有する可溶化剤；
（ｆ）総重量の約２０〜約３０％の量におけるＣ１−Ｃ６アルキルアルコールとＣ１４−Ｃ１８飽和脂肪酸のエステル；
を含有し、この場合、化合物（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ）および（ｆ）の総計は１００％である。
【００２１】
好ましくは、シクロスポリンはシクロスポリンＡである。
【００２２】
成分（ｃ）、すなわちポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーは、好ましくは、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７（ＣＡＳ  Ｎｏ．９００３−１１−６）であって、これは商標名Ｌｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ１２７としてＢＡＳＦによって市販され、そして経粘膜放出製剤の製造のためのその用途が国際特許出願ＷＯ９４／０３１５７において記述されている。
【００２３】
成分（ｅ）、すなわち可溶化剤に関して、それは好ましくは、ＨＬＢ値１３．５〜１４．５を有し、そしてなお一層好ましくは、それはカプリロカプロイル  マクロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌ）−８−グリセリド（ＣＡＳ  Ｎｏ．８５５３６−０７−８および８４９６３−８８−２）である。これは、グリセロールおよびＰＥＧ４００の中鎖脂肪酸（Ｃ８−Ｃ１０）とのモノ−、ジ−およびトリエステルの混合物であり、これは、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅによって商標名Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）として市販されている；Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）はＨＬＢ値１４を有し、そして次のような重量組成を有する；
・Ｃ８−Ｃ１０モノグリセリド                    約４％；
・Ｃ８−Ｃ１０ジグリセリド                      約１７％；
・Ｃ８−Ｃ１０トリグリセリド                    約６％；
・ＰＥＧ４００のＣ８−Ｃ１０モノエステル        約１４％；
・ＰＥＧ４００のＣ８−Ｃ１０ジエステル          約３６％；
・遊離ＰＥＧ４００                              約２０％；
・遊離グリセロール                              約３％。
【００２４】
本発明の目的のために、用語可溶化剤を用いるが、それは、特定の溶媒中では難溶である分子の溶媒への親和力を増強することができる混合物中の成分を意図している。
【００２５】
成分（ｆ）、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルアルコールとＣ１４−Ｃ１８飽和脂肪酸のエステルに関しては、それは好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルである。
【００２６】
より好適な実施態様では、比率は、シクロスポリンでは約９％〜約１１％、ポロキサマー４０７では約９％〜約１１％、エタノールでは約１３．５％〜約１６．５％、水では約４．５％〜約５．５％、カプリロカプロイル  マクロゴール−８−グリセリドでは約３１．５％〜約３８．５％、そして最後にミリスチン酸イソプロピルでは約２２．５％〜約２７．５％の範囲であり；なお一層好ましくは、それらは、シクロスポリンでは約１０％、エタノールでは約１５％、水では約５％、ポロキサマー４０７では約１０％、カプリロカプロイル  マクロゴール−８−グリセリドでは約３５％、そしてミリスチン酸イソプロピルでは約２５％である。
本発明による製剤は、室温においてエタノール中にシクロスポリンを溶解し；次いで、撹拌下で、ポロキサマー４０７、水、カプリロカプロイル  マクロゴール−８−グリセリド、およびミリスチン酸イソプロピルを添加し；１０〜２０分後、混合液を温度２５〜５５℃（好ましくは２５〜４５℃、なお一層好ましくは２５〜３５℃）に加熱し、そして撹拌下で８０〜１２０分間その温度で維持し；次いで、室温（約２１〜２４℃）まで冷却することによって得ることができる。かくして得られた混合液は、次に、撹拌下で軟質ゼラチンカプセル中に充填される。本製剤の製造方法は、本発明のさらなる主題を構成する。
【００２７】
当該技術分野において既知の製剤に対して、本発明による製剤は、エマルションでも、マイクロエマルションでも、またマイクロエマルション用予備濃厚液でもない：それは、１つは親油性で１つは親水性の２種の肉眼的に分離された混合液からなる二相系であり、ここでは、シクロスポリンの濃度は２相間で実質的に同等である。
【００２８】
薬物の投与のために好適な製薬学的形態は、軟質ゼラチンの単一用量カプセルであり、このカプセル中では液体二相系が均質に分配されている。
【発明の効果】
【００２９】
具体的な説明と限定されない目的のみを有する次の実施例から理解できるように、本発明による製剤は、驚くべきことに、マイクロエマルション用予備濃厚液に基づく市販される参照製剤と同等の動物およびヒトにおける生物学的利用能を例証した。
【実施例１】
【００３０】
次のような重量組成を有するシクロスポリン製剤を製造する：
１．シクロスポリンＡ                    １０％
２．エタノール                          １５％
３．水                                    ５％
４．Ｌｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ１２７          １０％
５．Ｌａｂｒａｓｏｌ（Ｒ）              ３５％
６．ミリスチン酸イソプロピル            ２５％
シクロスポリンを室温においてエタノール中に溶解する。残りの添加物を上記順序で撹拌下で添加する。そうして得られた混合液を５０℃に加熱して、成分の完全な溶解を達成し、続いて室温まで冷却する。バルク混合液を撹拌下で軟質ゼラチンカプセル中に充填する。
【実施例２】
【００３１】
実施例１において示される方法と同じ方法によって得られた１００ｍｇカプセルでのシクロスポリンＡの調製物（製剤Ａ）を、市販のマイクロエマルション用予備濃厚液（製剤Ｂ、ＮＥＯＲＡＬ（Ｒ））または市販のエタノール中シクロスポリンの油性溶液（製剤Ｃ、ＳＡＮＤＩＭＵＮ（Ｒ））のいずれかとして製剤化するか、またはそれぞれ、ポリエチレングリコール、グリセロホスホリルコリンおよびエタノールに基づく添加物とともに製剤化（製剤ＤおよびＥ）されたシクロスポリンＡ  １００ｍｇを含有するカプセルにおける他の調製物との比較において、ビーグル犬に経口的に投与した。実験は４動物において実施され、各１頭にすべての製剤を投与した。全場合において、製剤は、絶食条件下、シクロスポリニン１００ｍｇと同等の、１動物当たり１カプセルの用量において投与された。
【００３２】
投与前および経口投与後０．５，１，１．５，２，４，６，８，２４時間に、血液サンプルを採取し、そしてシクロスポリンＡ含量についてＬＣ／ＭＳ法によって分析した。算出されるパラメーターは、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達するまでの時間（ｔｍａｘ）および標準的方法にしたがう台形法による時間−濃度曲線下の面積（ＡＵＣｏ−ｔ）であった。
【００３３】
結果を次表において示す（平均データ±ＳＤ）。
【００３４】
【表１】
2004203873.tif 000002
【００３５】
結論として、本発明の主題を形成する調製物（製剤Ａ）の生物学的利用能は、マイクロエマルション用予備濃厚液からなる市販の参照調製物（製剤Ｂ、ＮＥＯＲＡＬ（Ｒ））のそれに匹敵し、そしてすべての他の試験された製剤よりも大きいことが見い出された。
【実施例３】
【００３６】
実施例１において示される方法と同じ方法によって得られた１００ｍｇシクロスポリンカプセルの生物学的利用能を、マイクロエマルション用予備濃厚液からなる市販されている参照生産物（ＮＥＯＲＡＬ（Ｒ），ＵＳＡ）（シクロスポリン１００ｍｇカプセル）のそれと比較する目的で、健康なボランティアにおいて生物学的試験を実施した。いずれかの生産物を、１４日のウォッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）で分けられた２つの異なる場合において、絶食条件における朝に、同時に、ボランティア１人当たり２カプセル（２００ｍｇ）の用量でランダムに投与した。
【００３７】
処置前および薬物の投与後次の時間：０．３３，０．６７，１，１．３３，１．６７，２，２．３３，２．６７，３，３．５，４，６，８，１２，１６，２４，３６，４８および７２時間において、標準的操作によって血液サンプルを得た。全血液中のシクロスポリン濃度は、ＬＣ／ＭＳ法によって測定した。薬動学的解析および統計学的解析は標準操作を用いて実施した。生物学的同等性の解析は、ＡＵＣｏ−ｔ、ＡＵＣｏ−∞およびＣｍａｘのｌｎ−変換した値において実施した。
【００３８】
実験を完了した被験者２５人の平均血液レベルプロフィルを図１において報告する。
【００３９】
ＡＮＯＶＡがｌｎ−変換値に関して実施され、そして最小平方平均の比および９０％幾何学的信頼区間は、すべての考慮されるパラメーターについて８０％〜１２５％内であった。したがって、本発明の製剤は、マイクロエマルション用予備濃厚液に基づく市販の参照調製物（ＮＥＯＲＡＬ（Ｒ））に対して生物学的同等である。
【実施例４】
【００４０】
食物摂取条件下の生物学的試験は、実施例１において示される方法と同じ方法によって得られた１００ｍｇシクロスポリン・カプセルの生物学的利用能を、マイクロエマルション用予備濃厚液からなる市販されている参照生産物（ＮＥＯＲＡＬ（Ｒ），ＵＳＡ）（１００ｍｇカプセル）のそれと比較する目的で、健康なボランティアにおいて実施した。いずれかの生産物を、１４日のウォッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）で分けられる２つの異なる場合において、食物摂取条件において同時に、ボランティア１人当たり２カプセル（２００ｍｇ）の用量でランダムに投与した。
【００４１】
処置前および薬物の投与後次の時間：０．３３，０．６７，１，１．３３，１．６７，２，２．３３，２．６７，３，３．５，４，６，８，１２，１６，２４，３６，４８および７２時間において、標準的操作によって血液サンプルを得た。全血液中のシクロスポリン濃度は、ＬＣ／ＭＳ法によって測定した。薬動学的解析および統計学的解析は標準操作を用いて実施した。生物学的同等性の解析は、ＡＵＣｏ−ｔ、ＡＵＣｏ−∞およびＣｍａｘのｌｎ−変換した値において実施した。
【００４２】
実験を完了した被験者２２人の平均血液レベルプロフィルを図２において報告する。
【００４３】
ＡＮＯＶＡがｌｎ−変換値に関して実施され、そして最小平方平均の比は、すべての考慮されるパラメーターについて８０％〜１２５％の許容範囲内であった。したがって、本発明の製剤は、摂食条件下でさえもマイクロエマルション用予備濃厚液に基づく市販の参照調製物（ＮＥＯＲＡＬ（Ｒ））に対して生物学的同等である。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】実施例３による全血液中の経時的なシクロスポリンＡの濃度の推移を示すグラフである。
【図２】実施例４による全血液中の経時的なシクロスポリンＡの濃度の推移を示すグラフである。
【図１】
2004203873.tif 000003
【図２】
2004203873.tif 000004