(57)【要約】【目的】優れた抗コクシジウム活性を有しかつコクシジウム症の集団発生を防止することのできる、２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物を有効成分として含有する抗コクシジウム剤を提供する。【解決手段】下式（１）【化１】2004051510.tif 000008（式中、Ｒ１は炭素数４〜１０のアルキル基を、Ｒ２は炭素数１あるいは２のアルキル基を示す。）で示される２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物を有効成分として含有する坑コクシジウム剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004051510.tif 000007
（式中、Ｒ１は炭素数４〜１０のアルキル基を、Ｒ２は炭素数１あるいは２のアルキル基を示す。）で示される２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物を有効成分として含有する抗コクシジウム剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コクシジウム症治療薬として有用な２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
原虫性寄生虫病の一つとして知られているコクシジウム症は、コクシジウム属の原虫による感染症である。主に、アイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ　ｔｅｎｅｌｌａ）、アイメリア・アセルブリーナ（Ｅｉｍｅｒｉａ　ａｃｅｒｕｖｕｌｉｎａ）、およびアイメリア・ネカトリックス（Ｅｉｍｅｒｉａ　ｎｅｃａｔｒｉｘ）などの原虫が家禽類に感染し、消化管出血、成長抑制あるいは斃死など種々の症状を示す。鶏、七面鳥、鶉およびアヒル等の家禽類を飼育している養鶏場等の農場において、コクシジウム症の集団発生は、経済的な損失をもたらすので、しばしば深刻な問題になっている。そのため、コクシジウム症の予防及び治療に有効な抗コクシジウム剤の開発が望まれている。
【０００３】
従来、抗コクシジウム剤としてはサルファ剤、ニトロフラン剤、キノリン剤、抗チアミン剤及びベンゾアミド類などが実用に供され、現在は主としてポリエーテル系抗生物質が使用されている。しかしながら、これらは主作用である抗コクシジウム作用の強度がさほど強くない上、宿主に対する毒性に問題がある。また、薬剤の永年使用によって薬剤耐性株が出現して薬剤の効力が低下するという問題も発生しており、耐性株に有効であると同時に耐性を与え難い新規な型の家禽用抗コクシジウム剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、抗コクシジウム作用を有する１，４−ナフトキノン誘導体としては、８−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−７，１２−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，３−ｂ］ピラン−５，７，１２−トリオン（特開昭５６−１２５３３５）、２−ヒドロキシ−３−（４−ｔ−アルキルシクロヘキシル）−１，４−ナフトキノン（特開昭５８−７９９４５）、２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（アトバクオン）（特開平２−９１０３７）等の化合物が知られている。しかし、これらの化合物も、抗コクシジウム作用、毒性、薬剤耐性株の出現などすべての面で満足できるものではなかった。また、特殊なアルキル置換基を必要とする為に、原体の製造には長いプロセスが必要であった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、上記の従来技術の欠点を克服し、優れた抗コクシジウム活性を有しかつコクシジウム症の集団発生を防止することのできる１，４−ナフトキノン誘導体を有効成分として含有する抗コクシジウム組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記事情に鑑み、２−アルキル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン化合物について、さらに優れた坑コクシジウム活性を得るため検討した結果、アルキル基をアルケニル基へ、ヒドロキシ基をアシロキシ基へそれぞれ変換した場合、ある特定の置換基の組み合わせにおいて、優れた抗コクシジウム作用が発現することを見出し本発明を完成したものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、式（１）
【化２】
2004051510.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は炭素数４〜１０のアルキル基を、Ｒ２は炭素数１あるいは２のアルキル基を示す。）　で示される２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物を有効成分として含有する抗コクシジウム剤を骨子とするものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
上記式（１）で示される２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物を具体的に挙げると、以下の通りである。
【００１０】
２−（１−オクテニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノン、２−（１−ノネニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノン、２−（１−ウンデセニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノン、２−（１−ヘキセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノン、２−（１−ウンデセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノン、２−（１−ドデセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンが挙げられる。
【００１１】
本発明に係る化合物、即ち２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物の合成法としては、対応する２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと対応する酸無水物とを酸触媒の存在下に非プロトン性溶媒中でアシロキシ化させる方法、又は対応する２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと対応する酸ハライドとを塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で反応させる方法が挙げられるが、これらの方法に限定されるものではない。
【００１２】
酸無水物を使用する方法において、酸無水物としては無水酢酸、無水プロピオン酸が挙げられ、酸触媒としてはパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸、硫酸等の鉱酸が挙げられ、非プロトン性溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン等の塩素化芳香族炭化水素、トリクロロエチレン、トリクロロエタン等の塩素化脂肪族化合物、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルケトン等のケトン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテルが挙げられる。あるいは、酸触媒を用いずに、酸無水物を反応試薬兼溶媒として使用することも可能である。それぞれの使用量は、原料の２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンに対して、酸無水物は１．０〜５．０モル倍、酸触媒は０．００１〜０．１モル倍及び非プロトン性溶媒は０〜２０重量倍であり、酸触媒を用いない場合の酸無水物の使用量は１０〜５０重量倍である。アシロキシ化の反応条件は一般に５０〜１６０℃の温度、１〜１０時間で行われる。
【００１３】
酸ハライドを使用する方法において、酸ハライドとしてはｎ−アセチルクロリド、ｎ−プロピオニルクロリドが挙げられ、塩基としてはピリジン、ピコリン、ピペリジン等の含窒素複素環化合物、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩が挙げられる。非プロトン性溶媒としては前記のものと同じものが用いられる。それぞれの使用量は、原料の２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンに対して、酸ハライドは１．０〜１．５モル倍、塩基は１．０〜２．０モル倍及び非プロトン性溶媒は２〜２０重量倍である。アシロキシ化の反応条件は一般に６０℃以下、通常１０〜５０℃の温度、０．５〜１０時間で行われる。
【００１４】
本反応の原料となる２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造法は、公知の方法によって製造できる（特開平１−１０６８４０、特開平１−２１６９５２）。
【００１５】
本発明の化合物は、それぞれの技術分野でよく知られた方法にしたがって製剤して家禽用コクシジウム予防治療剤とすることができる。即ち、本発明の化合物を、単体又は通常この種の薬剤に使用される適当な担体とともに、場合により賦形剤、崩解剤、滑沢剤、コーティング剤などを用いて、散剤、粒剤、溶液、懸濁剤、プレミックス、カプセル、乳剤、錠剤などの剤型に調製することができる。
【００１６】
本発明の製剤に用いられる担体は、通常家禽の飼料又は飲水に添加できるものであれば特に制限されないが、水、乳糖、蔗糖、タルク、コロイド状シリカ、ペクチン、小麦粉、米ぬか、トウモロコシ粉、大豆、油粕、ひきわり穀粉、その他市販の家禽用飼料などが例示される。
【００１７】
本発明に係る抗コクシジウム組成物中の有効成分、即ち式（１）の化合物の濃
度には特に限定はないが、一般には組成物重量当り０．１〜９９重量％が好ましく、１〜５０重量％が更に好ましい。
【００１８】
本発明の化合物の投与量は、飼料に添加して使用する場合には、一般に家禽飼料中に、本発明化合物を少なくとも原体換算で０．１〜５００ｐｐｍ、好ましくは０．５〜２００ｐｍの濃度になるように配合すればよい。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例１
２−（１−オクテニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−オクテニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．００ｇ（７．０３　ｍｍｏｌ）と無水酢酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として１．９６　ｇ得た。そこに少量のヘキサンを加えエタノール−ドライアイスバスで冷やしながらスパチュラでこすることにより結晶を析出させた。得られた結晶をメタノールで再結晶後、乾燥させることにより２−（１−オクテニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は８９％であった。
【００２０】
実施例２
２−（１−ノネニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−ノネニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０ｇ　（６．７０ｍｍｏｌ）と無水酢酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として２．０８　ｇ得た。その後は実施例１と同様の方法を実施することにより、２−（１−ノネニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は９１％であった。
【００２１】
実施例３
２−（１−ウンデセニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−ウンデセニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０ｇ　（６．１３　ｍｍｏｌ）と無水酢酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として１．９９　ｇ得た。その後は実施例１と同様の方法を実施することにより、２−（１−ウンデセニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は８８％であった。
【００２２】
実施例４
２−（１−ヘキセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−ヘキセニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０ｇ　（７．８０　ｍｍｏｌ）と無水プロピオン酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として１．９９　ｇ得た。その後は実施例１と同様の方法を実施することにより、２−（１−ヘキセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は８２％であった。
【００２３】
実施例５
２−（１−ウンデセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−ウンデセニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０ｇ　（６．１３　ｍｍｏｌ）と無水プロピオン酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として１．９５　ｇ得た。その後は実施例１と同様の方法を実施することにより、２−（１−ウンデセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は８３％であった。
【００２４】
実施例６
２−（１−ドデセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−ドデセニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０ｇ　（５．８７ｍｍｏｌ）と無水プロピオン酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として２．０９　ｇ得た。その後は実施例１と同様の方法を実施することにより、２−（１−ドデセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は９０％であった。
【００２５】
本発明の家禽用抗コクシジウム剤のｉｎ　ｖｉｖｏでの予防効果は下記のようにして評価した。
【００２６】
実施例７
鶏におけるコクシジウム症予防・治療効果の測定（１）
鶏４羽を１群とし、それぞれの鶏に対してアイメリア・テネラとアイメリア・アセルブリーナの混合培養液によりコクシジウム症に感染させた。投与する化合物はジメチルスルホキシドに溶解させ、メチルセルロース−トゥイーン水溶液で希釈して所定の濃度（２００ｐｐｍ、１００ｐｐｍ）に調製した。調製した検体を１日１回経口投与した。本試験の判定方法は、生存した鶏を感染７日目に部検し、盲腸を肉眼的に観察し、病変が確認できるかどうかで判断した。下記式（１）におけるＲ１、Ｒ２の組み合わせと共に試験結果を表１に示す。
【００２７】
【化３】
2004051510.tif 000003
【００２８】
【表１】
2004051510.tif 000004
【００２９】
上記の結果より、２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノンにおいては、Ｒ１が炭素数４〜１０のアルキル基、Ｒ２が炭素数１又は２のアルキル基の時に、抗コクシジウム作用を示すことが分かった。
【００３０】
次に、上記の試験で効果のあった範囲の化合物について、さらに実用的な試験を行った。詳細を以下に示す。
【００３１】
実施例８
鶏におけるコクシジウム症予防・治療効果の測定（２）
鶏４羽を１群とし、それぞれの鶏に対してアイメリア・テネラとアイメリア・アセルブリーナの混合培養液によりコクシジウム症に感染させた。投与する化合物は飼料に所定の濃度（１００ｐｐｍ）で混合し調製して、鶏に与えた。
【００３２】
本試験の判定方法は、感染７日目に部検して盲腸病変部を肉眼的に観察し、病変値を表した。病変値はメルク（Ｍｅｒｃｋ）の検定法による。即ち、肉眼的に観察した病変程度を０〜４に分けて（病変なしを０、重度のものを４とし）表すものである。
下記式（１）におけるＲ１、Ｒ２の組み合わせと共に試験結果を表２に示す。
【００３３】
【化４】
2004051510.tif 000005
【００３４】
【表２】
2004051510.tif 000006
【００３５】
上記の結果より、１００ｐｐｍの濃度においてコクシジウムによる盲腸の病変を完全に抑えることができた。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の化合物は、上に説明したように盲腸部位に対して強い抗コクシジウム活性を示すので、有用な抗コクシジウム組成物を提供することができる。また、本発明の２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物は、工業的に容易に製造できる２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン化合物から簡単に製造できるため、安価に市場に供給することが可能である。