(57)【要約】【課題】異性体間において大きな溶解度の差が生じるラセミ体の（±）−ムスコンのジアステレオマー、ジアステレオマー化方法、並びに（±）−ムスコンから（Ｒ）−（−）体ムスコン、又は（Ｓ）−（＋）体ムスコンを光学分割する方法を提供することである。【解決手段】（Ｒ）−（−）体と（Ｓ）−（＋）体とからなるラセミ体である（±）ムスコンと、Ｌ−酒石酸ジベンジルエステル又はＤ−酒石酸ジベンジルエステルとを、所定の条件下で反応させアセタール結合を生成させて得られる（±）ムスコンのジアステレオマー、当該ジアステレオマーの調製方法、並びに当該ジアステレオマーを用いたムスコンの光学分割方法である。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート。
【化１】
2004300070.tif 000039
【請求項２】
下記式（ＩＩ）で表されるジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート。
【化２】
2004300070.tif 000040
【請求項３】
（Ｒ）−（−）体と（Ｓ）−（＋）体とからなるラセミ体（±）−ムスコンと、Ｌ−酒石酸ジベンジルエステルとを、不活性溶媒中で、酸性触媒の存在下かつ脱水条件下で反応させてアセタール結合を生成させることを特徴とするジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーの調製方法。
【請求項４】
（Ｒ）−（−）体と（Ｓ）−（＋）体とからなるラセミ体（±）ムスコンと、Ｄ−酒石酸ジベンジルエステルとを、不活性溶媒中で、酸性触媒の存在下及び脱水条件下で反応させてアセタール結合を生成させることを特徴とするジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーの調製方法。
【請求項５】
酸性触媒が、有機スルホン酸、又は希土類金属トリフルオロメタンスルホナートから選ばれる触媒であることを特徴とする請求項３又は４記載の調製方法。
【請求項６】
有機スルホン酸が、カンファースルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項５記載の調製方法。
【請求項７】
希土類金属トリフルオロメタンスルホナートが、スカンジウムトリフルオロメタンスルホナート又はイッテルビウムトリフルオロメタンスルホナートであることを特徴とする請求項５記載の調製方法。
【請求項８】
脱水条件が、脱水剤の使用であることを特徴とする請求項３又は４記載の調製方法。
【請求項９】
脱水剤が、オルトギ酸トリメチルであることを特徴とする請求項８記載の調製方法。
【請求項１０】
不活性溶媒が、疎水性溶媒であることを特徴とする請求項３又は４記載の調製方法。
【請求項１１】
疎水性溶媒が、アセトニトリルであることを特徴とする請求項１０記載の調製方法。
【請求項１２】
下記の第１〜第３工程から成ることを特徴とする（±）−ムスコンラセミ体から（Ｒ）−（−）−ムスコンを光学分割する方法。
〔第１工程〕  （±）−ムスコンと、Ｌ−酒石酸ジベンジルエステルとを、不活性溶媒中で、酸性触媒の存在下かつ脱水条件下で反応させてジベンジル（２Ｒ，３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーを生成させる工程、
〔第２工程〕  溶媒中で、第１工程で生成されたジアステレオマー混合物を、それに含まれるジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートの融点未満の温度条件に保持して当該ジカルボキシラートを優先的に結晶化させて分離する工程、
〔第３工程〕  酸性条件下かつ含水溶媒中で、第２工程で分離したジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートから酒石酸ジベンジルエステルを脱離させて（Ｒ）−（−）−ムスコンを生成させる工程。
【請求項１３】
下記の第１〜第３工程から成ることを特徴とする（±）−ムスコンラセミ体から（Ｓ）−（＋）−ムスコンを光学分割する方法。
〔第１工程〕（±）−ムスコンと、Ｄ−酒石酸ジベンジルエステルとを、疎水性溶媒中で、酸性触媒の存在下かつ脱水条件下で反応させてジベンジル（２Ｓ，３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーを生成させる工程、
〔第２工程〕  溶媒中で、第１工程で生成されたジアステレオマー混合物を、それに含まれるジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートの融点未満の温度条件に保持して当該ジカルボキシラートを優先的に結晶化させて分離する工程、
〔第３工程〕  酸性条件下かつ含水溶媒中で、第２工程で分離したジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートから酒石酸ジベンジルエステルを脱離させて（Ｓ）−（＋）−ムスコンを生成させる工程。
【請求項１４】
クロマトグラフィーを用いて、第１工程で生成されたジアステレオマー混合物から不純物を除去した後、第２工程を行うことを特徴とする請求項１１又は１２記載の方法。
【請求項１５】
第２工程で使用する溶媒が、ヘキサン又はエタノールであることを特徴とする請求項１１又は１２記載の方法。
【請求項１６】
第２工程で結晶化させて分離したジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート、又はジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートを、少なくとも１回、再結晶させて光学純度を高めた後、第３工程を行うことを特徴とする請求項１１又は１２記載の方法。
【請求項１７】
第３工程における含水溶媒が、ジオキサンと水の混合溶媒、又はテトラヒドロフランと水の混合溶媒であることを特徴とする請求項１１又は請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、天然型である（Ｒ）−（−）−ムスコンにＬ−酒石酸ジベンジルエステルをアセタール反応により付加させて得られるジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート、非天然型である（Ｓ）−（＋）−ムスコンにＤ−酒石酸ジベンジルエステルをアセタール反応により付加させて得られるジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート、及びそれらの調製方法、並びにラセミ体の（±）−ムスコンから（Ｒ）−（−）−ムスコン又は（Ｓ）−（＋）−ムスコンを光学分割する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
麝香（ジャコウ）鹿の包皮腺から分泌される麝香（ジャコウ）は、動物由来の高貴な香気成分や、保香剤、医薬品として、太古の昔から広く珍重されて来た。近年、絶滅の恐れのある野生動物の取引禁止に関するワシントン条約による規制によって、天然産の麝香の入手が次第に困難となっており、そのため麝香鹿の飼育も実施されている。
麝香中の香気成分の構造の解析は、１９３０年代にスイスのＲｕｚｉｃｋａ博士等によって行われ、その主な香気成分は飽和の大環状ケトンである（Ｒ）−（−）−３−メチル−シクロペンタデカノン（Ｃ１６Ｈ３０Ｏ）と決定され、ムスコン（ｍｕｓｃｏｎｅ）と命名された。それは下記式（ＩＩＩ）の構造を有する光学活性物質である。
【化３】
2004300070.tif 000002
【０００３】
上記の構造が決定されて以来、天然型ムスコンを直接、不斉合成しようとする種々の試みがなされて来たが、不斉合成による天然型（Ｒ）−（−）−ムスコンの工業的製法は未だ確立されていない。
【０００４】
そこで合成が容易で安価に製造が可能なラセミ体（±）ムスコンを先ず製造し、これを光学分割することによって天然型（Ｒ）−（−）−ムスコンを分離する方法が検討されている。
例えば、加水分解酵素であるリパーゼＡＫを用い、原料として３−メチルシクロペンタデカン−１−オールの不斉エステル化反応を経由して、高い光学純度で（Ｒ）−（−）−ムスコンを得ることが可能な酵素法による光学分割が提案されている（非特許文献１参照）。
さらに、原料として３−メチルシクロペンタデカン−１−オールを用い細菌由来の加水分解酵素を触媒として不斉エステル化後、加水分解し、次いで酸化を行う光学活性ムスコンの製造方法も提案されている（特許文献１参照）。
【０００５】
また、従来は香料の原料としてそれほど注目されていなかったもう一方の鏡像異性体（Ｓ）−（＋）−ムスコンに関しても、最近の消費者の嗜好の多様化等を背景とする新たな香料分野への展開、或いは香料以外、例えば医薬品分野などへの応用が検討され始めている。
ムスコンのＲ体とＳ体とでは香気の質が相当異なるので、香料としてムスコンを利用する場合に、（±）ムスコンからＲ体とＳ体を分離すること、さらに分離したＲ体の光学純度を高めることが不可欠となる。
【０００６】
鏡像異性体（エナンチオマー）の等モル（５０：５０）混合物であるラセミ体（ラセミ混合物ともいう）を光学分割する方法のうち、最も一般的で簡便かつ効率的な方法はジアステレオマー法である。この方法は、鏡像異性体の混合物に、別の光学活性体、つまり光学分割剤を結合させて、ジアステレオマーと称される物性の異なる２種類の化合物に誘導して結晶化等により分離した後、その分離物を元の鏡像異性体に再変換する方法である。通常、２つのジアステレオマーは結晶形、融点、溶解性などが異なり、それぞれの結晶を播種するか、又は自然起晶によりいずれか一方の結晶を析出させることができる。
【０００７】
ジアステレオマーを形成させる光学分割剤に関しては、天然の光学活性有機酸類、又は植物のアルカロイド由来のアミン類が塩形成に使用される（詳しくは「季刊化学総説Ｎｏ．６  光学異性体の分離」日本化学会編、学会出版センター（１９８９年）を参照）。
しかしながら、（±）ムスコンは大環状ケトンであり、しかも中性の分子であるため直接には塩を形成できないという問題点がある。
また、ジアステレオマーに誘導したムスコンを、クロマトグラフィーを用いて分離する方法では、分離設備が大型化しコスト高となってしまう。
そこで、簡便で高純度に分離可能な光学分割方法が産業界から強く要望されている。
【０００８】
【特許文献１】
特開平１１−１８９号公報
【非特許文献１】
高部圀彦、外３名、「酵素法によるムスコン誘導体の光学分割」、第３９回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会  講演要旨集、主催日本化学会、平成７年１０月２日〜４日、ｐ．  １７７−１７８
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ジアステレオマー相互間において大きな溶解性の差があるため容易に光学分割することが可能なムスコンのジアステレオマー化物の提供、並びに当該ジアステレオマー化物の調製方法を提供することを目的とする。
さらに、本発明はラセミ体ムスコンから（Ｒ）−（−）−ムスコン又は（Ｓ）−（＋）−ムスコンの一方だけを効率的且つ経済的に光学分割する方法を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、光学分割剤としてＬ−酒石酸ジベンジルエステルをラセミ体である（±）ムスコンに反応させた場合に、ムスコンと酒石酸ジベンジルエステルとの間に環状アセタールが形成されてジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートとそのジアステレオマーが生成され、それぞれの立体構造に基づく溶解性の差から前者を優先的に結晶化させて分離可能であることを見出し、簡便且つ効率的に（Ｒ）−（−）−ムスコンを光学分割する方法を確立し、本発明の完成に至った。
一方、光学分割剤としてＤ−酒石酸ジベンジルエステルをラセミ体ムスコンに反応させた場合には、ムスコンと酒石酸ジベンジルエステルとの間に環状アセタールが形成されてジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートとそのジアステレオマーが生成され、それぞれのジアステレオマー間の立体構造に基づく溶解性の差から前者を優先的に結晶化させて分離可能であることを見出し、簡便且つ効率的に（Ｒ）−（−）−ムスコンを光学分割する方法を確立し、本発明の完成に至った。
なお、（±）ムスコンの光学分割に、簡便な分離手段として、本発明のような優先的結晶化法を適用した例は、過去には全く知られていない。
【００１１】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートである。
【化４】
2004300070.tif 000003
【００１２】
また、本発明は、下記式（ＩＩ）で表されるジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートである。
【化５】
2004300070.tif 000004
【００１３】
また、本発明は、（Ｒ）−（−）体と（Ｓ）−（＋）体とからなるラセミ体（±）−ムスコンと、Ｌ−酒石酸ジベンジルエステルとを、不活性溶媒中で、酸性触媒の存在下かつ脱水条件下で反応させてアセタール結合を生成させることを特徴とするジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーの調製方法である。
【００１４】
また、（Ｒ）−（−）体と（Ｓ）−（＋）体とからなるラセミ体（±）ムスコンと、Ｄ−酒石酸ジベンジルエステルとを、不活性溶媒中で、酸性触媒の存在下及び脱水条件下で反応させてアセタール結合を生成させることを特徴とするジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーの調製方法である。
【００１５】
さらに、上記発明において、
酸性触媒が、好ましくは有機スルホン酸、又は希土類金属トリフルオロメタンスルホナートから選ばれる触媒であること、
有機スルホン酸が、特にカンファースルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸であること、
希土類金属トリフルオロメタンスルホナートが、特にスカンジウムトリフルオロメタンスルホナート又はイッテルビウムトリフルオロメタンスルホナートであること、
脱水条件が、好ましくは脱水剤の使用、特にオルトギ酸トリメチルであること、
不活性溶媒が、好ましくは疎水性溶媒、特にアセトニトリルであること、をそれぞれ特徴とする。
【００１６】
さらに、本発明は、下記の第１〜第３工程から成ることを特徴とする（±）−ムスコンラセミ体から（Ｒ）−（−）−ムスコンを光学分割する方法である。
〔第１工程〕  （±）−ムスコンと、Ｌ−酒石酸ジベンジルエステルとを、不活性溶媒中で、酸性触媒の存在下かつ脱水条件下で反応させてジベンジル（２Ｒ，３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーを生成させる工程、
〔第２工程〕  溶媒中で、第１工程で生成されたジアステレオマー混合物を、それに含まれるジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートの融点未満の温度条件に保持して当該ジカルボキシラートを優先的に結晶化させて分離する工程、
〔第３工程〕  酸性条件下かつ含水溶媒中で、第２工程で分離したジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートから酒石酸ジベンジルエステルを脱離させて（Ｒ）−（−）−ムスコンを生成させる工程。
【００１７】
さらに、本発明は、下記の第１〜第３工程から成ることを特徴とする（±）−ムスコンラセミ体から（Ｓ）−（＋）−ムスコンを光学分割する方法である。
〔第１工程〕  （±）−ムスコンと、Ｄ−酒石酸ジベンジルエステルとを、疎水性溶媒中で、酸性触媒の存在下かつ脱水条件下で反応させてジベンジル（２Ｓ，３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーを生成させる工程、
〔第２工程〕  溶媒中で、第１工程で生成されたジアステレオマー混合物を、それに含まれるジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートの融点未満の温度条件に保持して当該ジカルボキシラートを優先的に結晶化させて分離する工程、
〔第３工程〕  酸性条件下かつ含水溶媒中で、第２工程で分離したジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートから酒石酸ジベンジルエステルを脱離させて（Ｓ）−（＋）−ムスコンを生成させる工程。
【００１８】
また、好ましくはクロマトグラフィーを用いて、上記第１工程で生成されたジアステレオマー混合物から不純物を除去した後、第２工程を行うこと、
上記第２工程で使用する溶媒が、好ましくはヘキサン又はエタノールであること、
好ましくは上記第２工程で結晶化させて分離したジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート又はジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートを、さらに少なくとも１回、再結晶させて光学純度を高めた後、第３工程を行うこと、
上記第３工程における含水溶媒が、好ましくはジオキサンと水の混合溶媒、又はテトラヒドロフランと水の混合溶媒であること、
をそれぞれ特徴とする。
【００１９】
【発明の実施の形態】
〔１〕ムスコン
本発明の適用対象であるムスコンは、主として化学合成によって調製された下記式（ＩＶ）で表されるラセミ体（±）−ムスコンである。
【化６】
2004300070.tif 000005
【００２０】
ラセミ体ムスコンの合成品は、現在、例えばドイツのＦｉｒｍｅｎｉｃｈ社によって製造されている。しかし、簡便で安価な分割方法が無いために、ラセミ体から（Ｒ）−（−）−ムスコン又は（Ｓ）−（＋）−ムスコンを光学分割して（Ｒ）−（−）−ムスコンのみを商業生産することは行われていない。
ラセミ体ムスコンには、メチル基側鎖の結合方向が対掌的である２個の光学異性体であるＲ体とＳ体とが共存し、それぞれ−（左旋性）及び＋（右旋性）の旋光性を示し、うち天然型は（Ｒ）−（−）−ムスコンであり、その比旋光度は［α］Ｄ２５−１２．３°である。また、非天然型は（Ｓ）−（＋）−ムスコンであり、その比旋光度は［α］Ｄ２５＋１２．３°である。
天然型のＲ体と非天然型のＳ体とでは香気の質が異なり、更に最低検知濃度すなわち閾値も、それぞれ、３ｐｐｍ、８ｐｐｍと異なる。
Ｒ体とＳ体は、溶媒中で同じ溶解度を持ち、しかも融点、沸点が同じなので、そのままでは結晶化や蒸留等の方法で分離することはできない。
【００２１】
〔２〕酒石酸ジベンジルエステル
本発明において、ラセミ体ムスコンから（Ｒ）−（−）−ムスコンを分離するために用いられる光学分割剤は、下記式（Ｖ）で表されるＬ−酒石酸ジベンジルエステルである。この化合物は、ｖｉｃｉｎａｌなジオール基を有するキラルなジエステルであることに特徴を有する。
【化７】
2004300070.tif 000006
【００２２】
上記ジオールエステルは、その２個のヒドロキシル基がムスコンのカルボニル基と反応して環状アセタールを生成する。このアセタール結合は、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒作用で簡単に加水分解される。その結果、ジオールエステルがムスコンから脱離するので、目的とする（Ｒ）−（−）−ムスコンを分離し再生することが可能となる。
【００２３】
Ｌ−酒石酸ジベンジルエステルの原料となる酒石酸には、ラセミ体、Ｌ−（＋）体、Ｄ−（−）体、メソ体の４種類が存在する。これらの中で、上記ムスコンとの間に環状アセタールを形成させ、その立体構造ゆえに溶解度差の大きなジアステレオマーの生成を可能にするものはＬ−（＋）−酒石酸、すなわち（２Ｒ、３Ｒ）−（＋）−酒石酸に限られる。
なお、かかるＬ−（＋）−酒石酸は葡萄酒醸造の際に得られる生酒石を酸性化して製造されており、非天然型のＤ−（−）体よりも安価である。
【００２４】
Ｌ−酒石酸ジベンジルエステルは、常法に従いＬ−（＋）−（２Ｒ、３Ｒ）−酒石酸とベンジルアルコールをモル比１：２で混合し、酸性の触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を加えて、トルエン溶媒中で還流脱水することにより合成される。パラ位に置換基が導入されたベンジルエステルを合成する場合は、相当するベンジルアルコールを用いる。生成したジエステルは減圧蒸留により精製することが好ましい。
【００２５】
一方、ラセミ体ムスコンから（Ｓ）−（＋）−ムスコンを分離するために用いられる光学分割剤は、下記式（ＶＩ）で表されるＤ−酒石酸ジベンジルエステルである。
【化８】
2004300070.tif 000007
【００２６】
上記酒石酸ジベンジルエステルのＤ体は、Ｄ−（−）酒石酸とベンジルアルコールとを原料として前記Ｌ体と同様の方法にて製造することができる。
なお、Ｓ体の分離の場合も、４種の酒石酸の中で、ムスコンとの間に環状アセタールを形成させ、その立体構造ゆえに溶解度差の大きなジアステレオマーの生成を可能にするものは、Ｄ−（−）酒石酸に限られる。
【００２７】
〔３〕ラセミ体ムスコンのジアステレオマー化
▲１▼ジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーの合成：
（Ｒ）−（−）−ムスコンと（Ｓ）−（＋）−ムスコンとの混合物であるラセミ体ムスコンに、上述したＬ−酒石酸ジベンジルエステルを反応させて、ムスコンのカルボニル基と酒石酸ジベンジルエステルが有する２個のヒドロキシル基とによって環状アセタールを形成させると、ラセミ体中の各エナンチオマー、すなわち（Ｒ）−（−）−ムスコンと（Ｓ）−（＋）−ムスコンがそれぞれジアステレオマー化されてジアステレオマー誘導体の混合物が生成される。
（Ｒ）−（−）−ムスコンからは溶解性が小さく結晶性で融点が６２℃である下記式Ｉのジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（以下、「（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物」と略称することがある）が生成され、一方、（Ｓ）−（＋）−ムスコンからは溶解性が大きいそれのジアステレオマー（以下、「（Ｓ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物」と略称することがある）が生成される。
【化９】
2004300070.tif 000008
【００２８】
▲２▼ジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートおよびそのジアステレオマーの合成：
ラセミ体ムスコンに、上述したＤ−酒石酸ジベンジルエステルを作用させて、ラセミ体ムスコンのカルボニル基と酒石酸ジベンジルエステルが有する２個のヒドロキシル基とによって環状アセタールを形成させると、ラセミ体中の各エナンチオマー、すなわち（Ｓ）−（＋）−ムスコンと（Ｒ）−（−）−ムスコンがそれぞれジアステレオマー化されてジアステレオマー誘導体の混合物が生成される。
（Ｓ）−（＋）−ムスコンからは溶解性が小さく結晶性で融点が６１．５〜６２℃である下記式ＩＩのジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（以下、「（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物」と略称することがある）が生成され、一方、（Ｒ）−（−）−ムスコンからは溶解性が大きなジアステレオマー（以下、「（Ｒ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物」と略称することがある）が生成される。
【化１０】
2004300070.tif 000009
【００２９】
▲３▼ジアステレオマー化の条件
ラセミ体ムスコンのジアステレオマー化のためのアセタール形成、すなわち５員環の１，３−ジオキソランを生成させる反応には、酸性触媒が必要である。この酸性触媒は、酸の強度、及び有機反応溶媒への溶解性を考慮して、好ましくは有機スルホン酸、又は希土類金属トリフルオロメタンスルホナートから選ばれる。
有機スルホン酸としては、特にカンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸（カチオン交換樹脂）等のプロトン酸が好ましい。
また、希土類金属トリフルオロメタンスルホナートとしては、特にスカンジウムトリフルオロメタンスルホナート（以下「Ｓｃ（ＯＴｆ）３」と略称する）、イッテルビウムトリフルオロメタンスルホナート（以下「Ｙｂ（ＯＴｆ）３」と略称する）等のルイス酸が好適である。なお、それらを粉末状のマイクロカプセル化したものであっても良い。
【００３０】
アセタール生成反応は可逆反応であるので、効率的に反応を進めるには生成する水を除去する脱水条件下で行う必要がある。従って、反応を十分に完結させるためには、例えば沸騰条件下のような高温度で反応を進め生成する水を蒸発によって除去する高温脱水法によるか、或いは、脱水剤を用いて常温で反応を進める常温反応法による必要がある。
【００３１】
常温反応法における脱水剤としては、低分子量の有機酸であるギ酸又は酢酸と、低分子量のアルコールであるメタノール又はエタノールとから得られるオルトエステルが好適である。
これらの化合物は水１モルを吸収し、アルコール２モルを放出して通常のエステルに戻る。副生したアルコールは、減圧蒸留によって分離される。
分子量の小さいオルトエステルが単位重量当たりの水の吸収容量が大きいので好ましく、中でもオルトギ酸トリメチルが最も効率がよい。
【００３２】
沸騰条件下でアセタール反応を進める高温脱水法では、系の温度が、生成するジアステレオマーの融点以上では結晶の析出はない。
一方、常温反応法では、（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物はそのジアステレオマーの（Ｓ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物よりも溶解度が低く、また、（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物はそのジアステレオマーの（Ｒ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物よりも溶解度が低く、それぞれのジアステレオマーとの共晶が生成することもなく生成すると直ちに結晶化するので高純度な結晶が析出することになる。
従って、分離が容易で工程全体の簡略化に寄与できる点で、常温で脱水剤を使用してアセタール化を行う常温反応法が好ましい。
【００３３】
ラセミ体ムスコンのアセタール化は、不活性溶媒、好ましくは疎水性溶媒を用いて行う。疎水性溶媒の中でも、ベンゼン、トルエン又はアセトニトリル等が、特にアセトニトリルが好適である。
かかる溶媒中で、沸騰還流して、または常温で攪拌して（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物、又は（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸の合成を行う。
沸騰条件下での合成では、脱水反応を進行させるために、例えばｐ−トルエンスルホン酸を触媒とし、水分離器を付けて発生する水を共沸により、連続的に系外に除去して合成する。
常温での合成では、例えばＳｃ（ＯＴｆ）３を酸触媒とし、脱水剤としてオルトギ酸トリメチルを加えて、アセトニトリル溶媒中で合成する。
【００３４】
反応の当量比は、酒石酸ジベンジルエステル／（±）−ムスコンが０．５〜２が適当であり、過剰の未反応の酒石酸ジベンジルはそのまま残存する。
後述の結晶化・分離を効率的に行うには、酒石酸ジベンジルエステル／（±）−ムスコンが１／２から１／１の当量比が良い。また、収率、純度および反応温度の点から、酸性触媒としては希土類金属トリフルオロメタンスルホナートが好ましく、特にＳｃ（ＯＴｆ）３が好適である。
【００３５】
〔４〕ラセミ体ムスコンの光学分割方法
光学分割方法は、上述のジアステレオマー化を第１工程として、それに続く以下の第２工程（結晶化・分離）及び第３工程（光学分割剤の脱離）から構成される。
▲１▼第２工程
前述のとおりラセミ体ムスコンにＬ−酒石酸ジベンジルエステルを反応させて生成される（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物と（Ｓ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物との混合物においては、アセタール結合によって生成した１，３−ジオキソラン環とムスコンの側鎖メチル基の立体配置の関係から、（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物が溶媒に対する溶解性が小さく結晶化し易い物質であるのに対して、同時に生成するそのジアステレオマーの（Ｓ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物は溶解性が大きく結晶化しにくい。
従って、ジアステレオマー混合物のうち（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物は、その融点である６２℃未満、好ましくは−４０〜６２℃、特に好ましくは−２０〜２５℃の温度条件下で優先的に結晶化する。
【００３６】
このようにして晶出した（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物は、一般的な分離手段である濾過又は遠心分離方法によってそのジアステレオマーとの分離が可能となる。設備費、静電気発生、火災の可能性に鑑みれば、濾過による分離が好ましい。
また、結晶化させるときの溶媒は、溶解性の観点からヘキサン、エタノール、ペンタンなどの低沸点炭化水素溶媒および低沸点アルコール溶媒が好ましく、特にヘキサン又はエタノールが好ましい。
【００３７】
一方、ラセミ体ムスコンにＤ−酒石酸ジベンジルエステルを反応させて生成される（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物と（Ｒ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物との混合物においては、アセタール結合によって生成した１，３−ジオキソラン環とムスコンの側鎖メチル基の立体配置の関係から、（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物は溶媒に対する溶解性が小さく結晶化しやすい物質であるのに対して、同時に生成するそのジアステレオマーの（Ｒ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物は溶解性が大きく結晶化しにくい。
【００３８】
従って、ジアステレオマー混合物のうち（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物は、その融点である６２℃未満、好ましくは−４０〜６２℃、特に好ましくは−２０〜２５℃の温度条件下で優先的に結晶化する。
このようにして晶出した（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物は、一般的な濾過又は遠心分離方法、好ましくは濾過によってそのジアステレオマーとの分離が可能となる。
また、結晶化させるときの溶媒は、溶解性の観点からヘキサン、エタノール、ペンタンが好ましく、特にヘキサン又はエタノールが好ましい。
【００３９】
結晶化をより効率的に行うためには、結晶化に先立って、第１工程で得られた（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物と（Ｓ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物とのジアステレオマー混合物、又は（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物と（Ｒ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物との混合物からクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）によって不純物を除去しておくこと、すなわち生成されたジアステレオマー混合物を精製しておくことが好ましい。
【００４０】
▲２▼第３工程
第２工程では、それぞれのジアステレオマー混合物から分離された（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物、又は（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物から酒石酸ジベンジルエステルを脱離させる、つまりアセタール結合を切断させることによって最終目的物である（Ｒ）−（−）−ムスコン、又は（Ｓ）−（＋）−ムスコンを得ることができる。
【００４１】
具体的には酸性条件下かつ含水溶媒中で環状アセタールを加水分解させる。含水溶媒としては、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水、又はアルコール（メタノール等）／水の各混合物が例示され、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水の混合物が好適である。
具体的には、（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物、又は（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物を、上記含水溶媒に溶解して、ｐ−トルエンスルホン酸等の触媒を加えて沸騰条件下で加水分解する。
【００４２】
この加水分解の際に脱離するＬ−酒石酸ジベンジルエステル、又はＤ−酒石酸ジベンジルエステルの一部も同時に加水分解されてしまう。しかしながら、加水分解物を減圧分留すると、酒石酸ジベンジルエステルは結晶化するが、（Ｒ）−（−）−ムスコン又は（Ｓ）−（＋）−ムスコンは液体として得られるので両者の分離が可能である。
【００４３】
光学純度の極めて高い（Ｒ）−（−）−ムスコン又は（Ｓ）−（＋）−ムスコンを得るためには、第３工程に先立って、第２工程で結晶化させ分離した（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物、又は（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物を、さらに少なくとも１回、再結晶させて、粗生成物中に僅かに含まれるそれぞれのジアステレオマーを除去し、光学純度を高めた後、第３工程を行うことが好ましい。
【００４４】
再結晶操作は、高純度、好ましくはジアステレオマー過剰率が９９％以上の（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物、又は（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物を種結晶として用いることが効果的である。
再結晶とそれに伴う再溶解は、エタノール又はヘキサン溶媒中で行うことが望ましい。溶媒の選定は結晶の析出速度、純度、分離の際の収率等に重大な影響があるからである。
【００４５】
この再結晶操作によってジアステレオマー過剰率（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ  ｅｘｃｅｓｓ；  略称はｄ．ｅ．）を高めることができる。このｄ．ｅ．値は、下記の式で定義され、光学異性体分割の尺度となる。一般的には、ｄ．ｅ．値は光学純度と同じ値である。従って、ｄ．ｅ．値が高いほど光学純度が高いことを意味する。
【数１】
2004300070.tif 000010
【００４６】
【実施例】
以下、実施例、並びに比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を限定するものではない。
〔実施例１〕（天然型（Ｒ）−（−）−ムスコンの光学分割）
▲１▼ラセミ体ムスコンをジアステレオマー化する工程
【化１１】
2004300070.tif 000011
【００４７】
２０ｍＬナス型フラスコにラセミ体（±）−ムスコン（１５９ｍｇ、０．６６５ｍｍｏ１、１ｅｑ）、Ｌ−酒石酸ジベンジルエステル（２６７ｍｇ、０．８０７ｍｍｏ１、１．２ｅｑ）を入れ、アセトニトリル（１ｍＬ）の溶液にし、オルトギ酸トリメチル（ＨＣ（ＯＣＨ３）３；０．１０ｍＬ、０．９１４ｍｍｏ１、１．４ｅｑ）を加え、室温で攪拌した。これに、別に用意した３０ｍＬナス型フラスコにＳｃ（ＯＴｆ）３（７．１ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）のアセトニトリル溶液（０．６ｍＬ）をカニュラを用いて加え、２３時間攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、反応を停止すると、反応溶液は白濁した。その後、エーテル（３ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水（２×３ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを、吸引ろ過し、溶媒留去した。
こうして得られた粗精製物（０．４０５７ｇ）からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：２０．２ｇ、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）により不純物を除去した結果、白色固体のジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーすなわちジアステレオマー混合物（１６５ｍｇ、ｙ．６７％、１２％ｄｅ）を得た。
【００４８】
▲２▼ジアステレオマー混合物からジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートを結晶化・分離する工程
【化１２】
2004300070.tif 000012
【００４９】
次に、得られたジアステレオマー混合物をＨｅｘａｎｅによる結晶化を行った。
１０ｍＬナス型フラスコに上記工程▲１▼で得られたジアステレオマー混合物を入れ、水浴中（４６．５℃）にてＨｅｘａｎｅ（０．１８ｍＬ）を少量ずつ滴下し、すべて溶解したところで室温まで冷却し２４時間静置した。
生成した結晶をろ別し、冷却したＨｅｘａｎｅで洗浄した。このようにして結晶（１０６ｍｇ、１６．７％ｄｅ（Ｒ））と母液（３７．９ｍｇ、９．４％ｄｅ（Ｓ））に分離し、同様に得られた結晶に対して計３回再結晶を行うことにより非常に純度の高いジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート  （１１．９ｍｇ、＞９９％ｄｅ（Ｒ））を得た。
【００５０】
▲３▼光学分割剤を脱離させる工程
【化１３】
2004300070.tif 000013
【００５１】
このようにして得られたジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（１０５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏ１、１ｅｑ）を１０ｍＬナス型フラスコに入れ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝４／１（０．４０ｍＬ）の溶液にした。これにｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ：１１５ｍｇ、３．２ｅｑ）を加え、８０℃で、２４時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）上で原料アセタールのスポットの消失が確認されたため、室温まで冷却し、エーテル（３ｍＬ）で希釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、エーテル（２×４ｍＬ）で抽出した。
有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過後、溶媒留去し、粗精製物（７６．９ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：４．４ｇ、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）により精製した結果、目的の天然型（Ｒ）−（−）ムスコン（３７．５ｍｇ、ｙ．８３％）を得た。
さらに、得られたムスコンの比旋光度を測定した結果、比旋光度は［α］Ｄ１９．６−１１．８°（ｃ．０．９１、ＭｅＯＨ）であった。
【００５２】
〔実施例２〕（非天然型（Ｓ）−（＋）−ムスコンの光学分割）
▲１▼ラセミ体ムスコンをジアステレオマー化する工程
【化１４】
2004300070.tif 000014
【００５３】
２０ｍＬナス型フラスコに（±）ムスコン（２５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏ１、１．０ｅｑ）、Ｄ−酒石酸ジベンジルエステル（６４７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を加え、アセトニトリル（１．０５ｍＬ、１Ｍ）の溶液にした。
これにオルトギ酸トリメチル（０．２５０ｍＬ、２．２９ｍｍｏ１、２．２ｅｑ）を加え、室温にて攪拌した。これにＳｃ（０Ｔｆ）３（２５．９ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏ１、０．０５ｅｑ）を加え、２時間攪拌した。原料ムスコンのスポットの消失を確認し、これに水（０．３０ｍＬ）を加え、反応を停止した。これをエーテル（５ｍＬ）で希釈し、水相と有機相を分離した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。水相をエーテル（２×４ｍＬ）で抽出し、さらに、有機相を飽和食塩水（１×４ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを、吸引ろ過後、溶媒留去し、粗精製物０．９１１ｇを得た。この粗精製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：１９．５ｇ、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝９５：５）により不純物を除去した結果、無色透明で粘性の液体であるジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーすなわちジアステレオマー混合物が５４４ｍｇ、収率９３％で得られた。これを冷凍保存することにより白色の粘性固体となった。生成物の確認はＴＬＣ、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により確認した。
【００５４】
▲２▼ジアステレオマー混合物からジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートを結晶化・分離する工程
【化１５】
2004300070.tif 000015
【００５５】
次に、得られたジアステレオマー混合物をＨｅｘａｎｅによる結晶化を行った。
１０ｍＬナス型フラスコにジアステレオマー混合物を入れ、水浴中（４９℃）にてＨｅｘａｎｅ（０．７０ｍＬ、１．２Ｍ）を少量ずつ滴下し、すべて溶解したところで室温まで冷却し２４時間静置した。
生成した結晶をろ別し、冷却したＨｅｘａｎｅで洗浄した。このようにして結晶（２９２ｍｇ、２９％ｄｅ（Ｓ））と母液（１４７ｍｇ、８．２％ｄｅ（Ｒ））に分離し、同様に得られた結晶に対して計３回再結晶を行うことにより非常に純度の高いジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（１５．６ｍｇ、＞９９％ｄｅ（Ｓ）を得た。
【００５６】
▲３▼光学分割剤を脱離させる工程
【化１６】
2004300070.tif 000016
【００５７】
１０ｍＬナス型フラスコに還流冷却管をつけ、前記工程で得られたジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏ１、１ｅｑ）を入れ、ジオキサン／水＝４／１（１．８５ｍＬ、０．１Ｍ）の溶液にした。これに、ｐ‐ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３．４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．８３ｅｑ）を加え、８０℃に加熱した。１０時間後、原料の消失を確認し、室温まで冷却した。エーテル（４ｍＬ）で希釈し、水相を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３ｍＬ）で洗浄した。水相をエーテル（２×４ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。吸引ろ過後、溶媒留去し、粗精製物１０９．９ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：３．５ｇ、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）により精製した結果、目的の非天然型（Ｓ）−（＋）−ムスコン（３６．４ｍｇ、ｙ．８４％）が得られた。
さらに、得られたムスコンの比旋光度を測定した結果、比旋光度は［α］Ｄ１８．４＋１１，５°（ｃ．０．８９０、ＭｅＯＨ）であった。
【００５８】
〔実施例３〕（天然型ムスコンの光学分割）
▲１▼ラセミ体ムスコンをジアステレオマー化する工程
【化１７】
2004300070.tif 000017
【００５９】
５０ｍＬナス型フラスコに（±）ムスコン（２．３８ｇ、９．９７ｍｍｏ１、１ｅｑ）、Ｌ−酒石酸ジベンジルエステル  （６．５７ｇ、１９．９ｍｍｏ１、２ｅｑ）を加え、アセトニトリル（７ｍＬ）の溶液にした。これにオルトギ酸トリメチル（２．２５ｍＬ、２０．６ｍｍｏ１、２．１ｅｑ）を入れ、０℃で攪拌した。これに別に用意した２０ｍＬナス型フラスコにＳｃ（０Ｔｆ）３（２４３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏ１、０．０５０ｅｑ）のアセトニトリル溶液（２．９７ｍＬ）をカニュラを用いて加えた。２４時間後、水（１．９ｍＬ）を加え、反応を停止し、室温まで昇温した。エーテル（８ｍＬ）で希釈し、有機相、水相を分離後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２ｍＬ）で洗浄し、水相をエーテル（２×４ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを吸引ろ過後、濃縮し、へキサン／エーテル＝２０／１（６３ｍＬ）に少しずつ滴下した。得られた白色固体を粉砕し、へキサン／エーテル＝２０／１（２×５０ｍＬ）で洗浄した。これを目皿ろ過し、回収された酒石酸ジべンジルエステルは３．２３ｇであった。このときの母液を濃縮し、粗生成物であるジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーすなわちジアステレオマー混合物５．３４ｇを得た。
【００６０】
▲２▼ジアステレオマー混合物からジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートを結晶化・分離する工程
前記粗生成物に、へキサン１ｍＬを加え、５０℃で加熱溶解した。室温まで冷却し、種結晶を加え、密栓し、冷凍保存（１２時間）した。得られた固体を目皿ろ過し、冷却したエタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。こうして得られた白色固体を乾燥した結果、目的のジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（１．４９ｇ、ｙ．２７％、４１．３％ｄｅ）が得られた。
また、母液はカラムクロマトグラフィーを行い、ムスコン（０．６９４ｇ、ｙ．２９％）が回収され、結晶として得られなかった非天然型の（ムスコンアセタール（ジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート：２．０３ｇ、ｙ．３７％、８．５３％ｄｅ）が得られた。
【００６１】
▲３▼ジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートの光学純度を高める工程
【化１８】
2004300070.tif 000018
【００６２】
次に、得られたジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートをＨｅｘａｎｅにより再結晶を行った。
１０ｍＬナス型フラスコに、ジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート１．４ｇを入れ、水浴中（４８℃）にてＨｅｘａｎｅ（３．３７ｍＬ、０．８０Ｍ）を少量ずつ滴下し、すべて溶解したところで室温まで冷却し２４時問静置した。生成した結晶をろ別し、冷却したＨｅｘａｎｅで洗浄した。このようにして結晶（５３０ｍｇ，  ７２．３％ｄｅ（Ｒ））と母液（９８９ｍｇ、４３．１％ｄｅ（Ｒ））に分離し、同様に得られた結晶に対して再結晶を行うことにより非常に純度の高い（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（２０５ｍｇ、＞９９％ｄｅ（Ｒ））を得た。
再結晶２回目の結晶と母液のクロマトグラムを図１に示す。
【００６３】
得られたジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（＞９９％ｄｅ）の分析結果は下記のとおりである。
（ａ）ＣＡＳ登録番号：不明
（ｂ）分子量
分子式：Ｃ３４Ｈ４６Ｏ６、Ｍ．Ｗ．：５５０．７３
Ｒｆ＝０．４０（ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ＝９０：１０）
（ｃ）比旋光度
［α］Ｄ３０  −１２．３°（ｃ．０．９９５、ＥｔＯＨ）、ｍ．ｐ．  ６１．５〜６２℃
（ｄ）１Ｈ  ＮＭＲ分析
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３、２００ＭＨｚ）  δ０．８７２（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨＣＨ３）、
１．２８（ｓ，  ２６Ｈ，  −ＣＨ２−）、１．５−１．８（ｍ，  ３Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ  ａｎｄ  ＣＨ３ＣＨ）、
４．７４（ｄ，  Ｊ＝  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  −ＯＣＨＣＨＯ−）、５．１８（ｄ，  Ｊ＝１．０５  Ｈｚ，  ４Ｈ，
２×−ＣＨ２−Ｐｈ）、７．２８（ｓ，  １０Ｈ，  ２×−Ｐｈ）
【００６４】
（ｅ）赤外スペクトル分析
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９２９．７（モノ置換べンゼン伸縮振動）、１７５９．０（Ｃ＝Ｏ伸縮振動）、１３６１．７（Ｃ−Ｈ対称変角振動）、１２６５．２（エステル伸縮振動）、１１００（アセタール伸縮振動）
（ｆ）  １３Ｃ  ＮＭＲ分析
１３Ｃ  ＮＭＲ  （２２．５ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）  δ１６９．５，  １３４．９，  １２８．４，  １１８．０，  ７７．３，  ７６．６，  ６７．２，  ４３，  ３６，  ２６．４，  ２４．８，  ２２．１，  ２０．４
（ｇ）質量分析
ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋・，０．２），５０７（１），３８１（６），２３９（０．３），９１（１００）
Ａｎａｌ．  Ｆｏｕｎｄ．  Ｃ，  ７４．０４；  Ｈ，  ８．５８．
Ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ４６Ｏ６：  Ｃ，  ７４．１５；  Ｈ８．４２
【００６５】
▲４▼光学分割剤を脱離させる工程
【化１９】
2004300070.tif 000019
【００６６】
１０ｍＬナス型フラスコに還流冷却管をつけ、上記ジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏ１）を入れ、ジオキサン／水＝４／１（０．７１ｍＬ、０．５１Ｍ）の溶液にした。これに、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ  （１８５．２ｍｇ、０．９７３ｍｍｏ１、２．７ｅｑ）を加え、７５℃に加熱した。
６時間後、原料の消失を確認し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応を停止し、室温まで冷却した。エーテル（８ｍＬ）で希釈し、水相を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×６ｍＬ）で洗浄した。水相をエーテル（２×３８ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２×４ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。
吸引ろ過後、溶媒留去し、粗生成物１７８．７ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：８．１ｇ、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１００／０）により精製した結果、目的の天然型（Ｒ）−（−）−ムスコン（８６．１ｍｇ，  ｙ．９９％）が得られた。比旋光度は［α］Ｄ２０．７−１１．６°（ｃ．０．９６、ＭｅＯＨ）であった。
【００６７】
〔実施例４〕（非天然型ムスコンの光学分割）
▲１▼ラセミ体ムスコンをジアステレオマー化する工程
【化２０】
2004300070.tif 000020
【００６８】
５０ｍＬナス型フラスコにラセミ体（±）−ムスコン（２．３０ｇ、９．６６ｍｍｏ１、１ｅｑ）、Ｌ−酒石酸ジべンジルエステル（６．４１ｇ、１９．４ｍｍｏ１、２ｅｑ）を加え、アセトニトリル（７ｍＬ）の溶液にした。これにオルトギ酸トリメチル（２．２０ｍＬ、２０．１ｍｍｏ１、２．１ｅｑ）を入れ、０℃にて攪拌した。これに別に用意した１０ｍＬナス型フラスコにＳｃ（ＯＴｆ）３  （２２９ｍｇ、０．４６６ｍｍｏ１、０．０４８ｅｑ）のアセトニトリル溶液（２．７０ｍＬ）をカニュラを用いて加えた。２４時間後、水（２．２５ｍＬ）を加え、反応を停止し、室温まで昇温した。エーテル（８ｍＬ）で希釈し、有機相、水相を分離後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×３ｍＬ）で洗浄し、水相をエーテル（２×５ｍＬ）で抽出した。
有機相を飽和食塩水（１×７ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを吸引ろ過後、濃縮し、へキサン／エーテル＝２０／１（６３ｍＬ）に少しずつ滴下した。得られた白色固体を粉砕し、へキサン／エーテル＝２０／１（２×５０ｍＬ）で洗浄した。これを目皿ろ過し、回収された酒石酸ジべンジルエステルは４．３６ｇであった。このときの母液を濃縮し、粗生成物であるジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーすなわちジアステレオマー混合物５．３３ｇを得た。
【００６９】
▲２▼ジアステレオマー混合物からジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートを分離する工程
上記粗生成物に、へキサン２．５０ｍＬを加え、５５℃で加熱溶解した。室温まで冷却し、密栓し、冷凍保存（１２時間）した。得られた固体を目皿ろ過し、冷却したエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。こうして得られた白色固体を乾燥した結果、目的のジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（１．２５ｇ、ｙ．２４％、８７．８％ｄｅ）が得られた。
【００７０】
また、母液をカラムクロマトグラフィーで分離したところ、未反応のムスコン（０．３１１ｇ、ｙ．１３．５％）が回収され、結晶として得られなかった天然型のムスコンアセタール（ジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート；２．５０ｇ、ｙ．４７％、２５．２％ｄｅ（Ｒ））が得られた。
【００７１】
▲３▼ジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートの光学純度を高める工程
【化２１】
2004300070.tif 000021
【００７２】
次に、得られたジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートをＨｅｘａｎｅにより再結晶を行った。１０ｍＬナス型フラスコに上記のジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート１．２５ｇを入れ、水浴中（５０℃）にてＨｅｘａｎｅ（４．５５ｍＬ、０．５０Ｍ）を少量ずつ滴下し、すべて溶解したところで室温まで冷却し２４時間静置した。
生成した結晶をろ別し、冷却したＨｅｘａｎｅで洗浄した。この再結晶により、結晶（３５０ｍｇ、＞９９％ｄｅ（Ｓ））と母液（８７６ｍｇ、８４．１％ｄｅ（Ｓ））に分離した。これにより非常に純度の高いジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートを得ることができた。
再結晶１回目の結晶と母液のクロマトグラムを図２に示す。
【００７３】
得られたジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートの分析結果は下記のとおりである。
（ａ）ＣＡＳ登録番号：不明
（ｂ）分子量
分子式：Ｃ３４Ｈ４６Ｏ６、Ｍ．Ｗ．：５５０．７３
Ｒｆ＝０．５３（ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ＝８０：２０）
（ｄ）比旋光度
［α］Ｄ２７．１  ＋１２．４°（ｃ．０．４６５、ＥｔＯＨ）
（ｅ）融点  ｍ．ｐ．  ６１．５〜６２℃
【００７４】
▲４▼光学分割剤を脱離させる工程
【００７５】
【化２２】
2004300070.tif 000022
【００７６】
１０ｍＬナス型フラスコに還流冷却管をつけ、ジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（１０４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏ１、１ｅｑ）を入れ、ジオキサン／水＝４／１（０．３７ｍＬ、０．５１Ｍ）の溶液にした。これに、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９６．３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏ１、２．７ｅｑ）を加え、７５℃に加熱した。６時間後、原料の消失を確認し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応を停止し、室温まで冷却した。エーテル（５ｍＬ）で希釈し、水相を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×４ｍＬ）で洗浄した。水相をエーテル（２×３ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２×２ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。吸引ろ過後、溶媒留去し、粗生成物８５．７ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２：４．５ｇ、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１００／０）により精製した結果、目的の非天然型（Ｓ）−（＋）−ムスコン（３５．４ｍｇ、ｙ．７９％）が得られた。
比旋光度は［α］Ｄ２０．７＋１１．２°（ｃ．０．９６、ＭｅＯＨ）であった。
【００７７】
〔参考例１〕
下記のとおりＬ−酒石酸ジベンジルエステルの合成を行った。
還流冷却器と、反応によって発生する水を連続的に抜き出すＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取付けた１Ｌのフラスコに、葡萄酒発酵の副産物である生酒石から得られたＬ−（＋）−酒石酸を１５０ｇ、ベンジルアルコールを２１６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水塩を２ｇおよびトルエン５００ｍＬを仕込み、１８時間、還流した。
溶媒のトルエンを留去した後、減圧蒸留を行ってＬ−酒石酸ジベンジルエステル、すなわち（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−酒石酸ジベンジルエステルを得た。沸点２５０〜２７０℃／４ｔｏｒｒ、収率８７％、比旋光度〔α〕Ｄ２４は−１０．２°（ｃ  １．０３，ＣＨＣｌ３）であった。（参考文献：    Ｙａｍａｍｏｔｏ，  Ｈ．；  Ｆｕｒｕｔａ，  Ｋ．；  Ｇａｏ，Ｑ．−Ｚ．  ”Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．  １９９８，  ＣＶ９，
７２２）
【００７８】
以下の実施例５〜１５は、天然型（Ｒ）−（−）−ムスコンに関する実験例である。
〔実施例５〕
下記のとおり、酸触媒としてｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）を用いてラセミ体（±）−ムスコンのジアステレオマー化を行った。
【化２３】
2004300070.tif 000023
【００７９】
ｌ００ｍＬ  ナス型フラスコに（±）−ムスコン  （５１３ｍｇ，  ２．１５ｍｍｏｌ，  １ｅｑ）と、  参考例１で得られたＬ−酒石酸ジべンジルエステル（２．０７ｇ，  ６．２７ｍｍｏ１，  ２．９ｅｑ）とを入れ、べンゼン（２６．５ｍＬ）の溶液とした。これにｐ−トルエンスルホン酸１水和物（ｐ−ＴｓＯＨ）（２０．３ｍｇ，  ０．１０７ｍｍｏｌ，  ０．０５ｅｑ）を加えた。これをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器のついた還流冷却管を用いて１００℃で６７時間還流した。
【００８０】
その後、反応物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引濾過した後、溶媒を留去し粗精製物４．４５ｇを得た。これをヘキサン／エーテル（比率２０：１）の混合溶液中に加え、Ｌ−酒石酸ジベンジルエステル（１．８０ｇ）を回収した。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝９０：１０）で精製した結果、（Ｒ）−（−）−ムスコンのアセタール付加体すなわちジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーが１８４ｍｇ，収率ｌ５．５％、３１％ｄｅで得られた。また、原料ムスコンが２７４ｍｇ回収された。
【００８１】
得られたムスコンのアセタール付加体（３１％ｄ．ｅ．）のスペクトルデータは下記のとおりであった。
（ａ）    分子式：Ｃ３４Ｈ４６Ｏ６；  Ｍｗ  ５５０．７３
（ｂ）    Ｒｅｇ．Ｎｏ・ｕｎｋｎｏｗｎ
（ｃ）    Ｒｆ＝０．５５  （ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）
（ｄ）    ｌＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）    δ０．８６（ｂｄ，３Ｈ），  ０．９８−１．８２（ｍ，２７Ｈ），  ４．７６（ｂｓ，２Ｈ），  ５．１５（ｂｓ，４Ｈ），  ７．２９（ｓ，１０Ｈ）
（ｅ）    ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）  ２９２９，  １７５９，  １３６１，  １２６５，  １１００
（ｆ）    ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋）
【００８２】
〔実施例６〕
下記のとおり、酸触媒としてスカンジウムトリフルオロメタンスルホナート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）を用い、脱水剤としてオルトギ酸メチルを用いてラセミ体である（±）−ムスコンのジアステレオマー化を行った。
【化２４】
2004300070.tif 000024
【００８３】
３０ｍＬナス型フラスコに、（±）−ムスコン（３１４ｍｇ，  １．３２ｍｍｏｌ，  １ｅｑ）とＬ−酒石酸ジべンジルエステル（８３９ｍｇ，  ２．５４ｍｍｏｌ，  ｌ．９ｅｑ）とを入れ、アセトニトリル  （１．３０ｍＬ）の溶液にした。これにオルトギ酸トリメチル  （０．２８ｍＬ，  ２．５２ｍｍｏ１，  ２ｅｑ）を加えて攪拌した。
これにＳｃ（ＯＴｆ）３  （３３．９ｍｇ，  ０．０６９ｍｍｏ１，  ０．０５ｅｑ）のアセトニトリル溶液  （０．５ｍＬ）を加え、室温で２６時間攪拌した。これに水を加え、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
飽和食塩水で洗浄後、有機相を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗精製物０．６９３ｇを得た。
この粗精製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ＝  ９５  ：  ５）により精製した結果、ムスコンのアセタール付加体すなわちジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーが０．６７０ｇ，  収率９２％で得られた。また、原料ムスコンが回収率４．０％で回収された。（参考文献  Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｋ．；  Ｋａｒｕｍｉ，Ｙ．；  Ｋｕｂｏｔａ，Ｍ．；  Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．；    Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９６，  ８３８−８３９）
【００８４】
〔実施例７〕
下記のとおり、酸触媒としてイッテルビウムトリフルオロメタンスルホナート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）を、脱水剤としてオルトギ酸メチルを用いてラセミ体である（±）−ムスコンのジアステレオマー化を行った。
【化２５】
2004300070.tif 000025
【００８５】
フラスコに、（±）−ムスコン（１０１ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）とＬ−酒石酸ジべンジルエステル（２７３ｍｇ，  ０．８２８ｍｍｏ１，  ２ｅｑ）とを入れ、アセトニトリル（０．５０ｍＬ，  ０．８４Ｍ）の溶液にした。これにオルトギ酸トリメチル（０．１０ｍＬ，  ０．９１４ｍｍｏ１，  ２．２ｅｑ）を加え、室温にて攪拌した。
さらにＹｂ（ＯＴｆ）３（１３．０ｍｇ，  ０．０２１０ｍｍｏｌ，  ０．０５０ｅｑ）を加え、これを室温にて２６時間攪拌した。
その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、これをエーテルで希薄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、粗精製物０．３７９ｇを得た。
これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝９５：５）によって精製した結果、白色で固体状のムスコンのアセタール付加体すなわちジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーが１９２ｍｇ、収率８３％で得られた。
【００８６】
〔実施例８〕
下記のとおり、酸触媒としてカンファースルホン酸を用い、還流下でラセミ体（±）−ムスコンのジアステレオマー化を行った。
【化２６】
2004300070.tif 000026
【００８７】
フラスコに、（±）−ムスコン（２１０ｍｇ，  ０．８８０ｍｍｏ１，  １ｅｑ）とＬ−酒石酸ジべンジルエステル（８３７ｍｇ，  ２．５３ｍｍｏｌ，  ２．８８ｅｑ）とを入れ、ｄｒｙ−べンゼン（１０．５ｍＬ）の溶液にした。室温にて攪拌し、ＤＬ−カンファースルホン酸・ｎ水和物（１１．３ｍｇ，  ０．０５５ｅｑ）を加え、これに還流冷却管を取り付けて６１時間加熱還流した。その後、水を加えて反応を停止した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに飽和食塩水で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して粗精製物１．０６ｇを得た。
この粗精製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝９５：５）にて精製した結果、白色で固体状の（Ｒ）−（−）−ムスコンのアセタール付加体すなわちジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーが１１１ｍｇ、収率２３％で得られ、そのジアステレオマー過剰率を測定した結果、３２％ｄｅであった。原料ムスコンが９７．５ｍｇ、収率４６％で回収された。
【００８８】
〔実施例９〕
下記のとおり、酸触媒としてスカンジウムトリフルオロメタンスルホナート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）のマイクロカプセル（和光純薬工業製）を、脱水剤としてオルトギ酸メチルを用いてラセミ体である（±）−ムスコンのジアステレオマー化を行った。
【化２７】
2004300070.tif 000027
【００８９】
フラスコに、（±）−ムスコン（９７．３ｍｇ，  ０．４０８ｍｍｏ１，  １ｅｑ）とＬ−酒石酸ジべンジルエステル（２７６ｍｇ，  ０．９１４ｍｍｏ１，  ２．１ｅｑ）とを入れ、アセトニトリル（０．４２０ｍＬ，  ０．９７Ｍ）の溶液にした。これにオルトギ酸メチル（０．１０ｍＬ，  ０．９１４ｍｍｏｌ，  ２．２ｅｑ）を加え、室温にて攪拌した。
さらにＳｃ（ＯＴｆ）３のマイクロカプセル（１０％−１５％）（６２．０ｍｇ（９．３ｍｇ）、０．０１８９ｍｍｏｌ、０．０４６ｅｑ）を加え、これを室温にて２６時間攪拌した。
次に、マイクロカプセルを濾別によって除去した。得られた母液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。さらに有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を留去し、粗精製物０．３４６ｇを得た。
このとき、回収されたＳｃ（ＯＴｆ）３は６５．７ｍｇであり、その回収率は９６％であった。
粗精製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝９５：５）によって精製した結果、白色で固体状の（Ｒ）−（−）−ムスコンのアセタール付加体すなわちジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーが１４４ｍｇ、収率６４％で得られた。生成物の確認は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した。
原料ムスコンが３１．２ｍｇ、収率３２％で回収された。
【００９０】
下記の実施例９及び実施例１０では、結晶化により、ジアステレオマー混合物からジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートを分離した。
〔実施例１０〕
以下のとおりエタノールにより反復再結晶したときのジアステレオマー過剰率（ｄｅ％）の変化を調べた。
上記反応で得られたムスコンのアセタール付加体（７１５ｍｇ、０．９％  ｄｅ）のエタノールによる反復再結晶を行った。
【化２８】
2004300070.tif 000028
【００９１】
〔実施例１１〕
ヘキサンにより反復再結晶したときのｄｅ（％）の変化を調べた。
（１）再結晶に使用した（Ｒ）−（−）−ムスコンのアセタール付加体すなわちジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーの調製を以下のとおり行った。
フラスコに、ラセミ体（±）−ムスコン（１５９ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、ｌｅｑ）と  Ｌ  −酒石酸ジべンジルエステル（２０６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏ１、０．９４ｅｑ）とを入れ、アセトニトリル  （ｌｍＬ）の溶液にした。これにオルトギ酸トリメチル  （０．１０ｍＬ、０．９１４  ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を加えて攪拌した。これに、Ｓｃ（ＯＴｆ）３  （７．１ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）のアセトニトリル溶液  （０．６ｍＬ）を加えた。これを室温で攪拌し、さらに、Ｌ−酒石酸ジべンジルエステル（６０．５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏ１、０．２８ｅｑ）を加えて２３時間攪拌した。
【００９２】
反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機相は無水炭酸水素ナトリウムで乾燥した。
これを、濾過した後、溶媒を留去し、粗精製物０．４０６ｇ  を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、  ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝９５：５）によって精製した結果、（Ｒ）−（−）ムスコンのアセタール付加体すなわちジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーが０．２４５ｇ、収率  ６７％、１１．８％ｄｅで得られ、原料ムスコンを回収率２０％で回収した。
【００９３】
（２）ヘキサンを溶媒とした再結晶化を行った。
下記にヘキサンからの再結晶を反復した場合の収率とｄｅ（％）の上昇を示す。冷却結晶析出、濾過分離、乾燥、再溶解の一連の操作を反復して、結晶中の（Ｒ）−（−）体のジアステレオマーすなわちジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートの割合を増加させることができた。
【化２９】
2004300070.tif 000029
【００９４】
（３）３回目の再結晶後のジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（９９．１％ｄｅ）のスペクトルデータは下記のとおりであった。
（ａ）  分子式：Ｃ３４Ｈ４６Ｏ６；  Ｍｗ  ５５０．７３
（ｂ）  Ｒｅｇ．Ｎｏ．：  ｕｎｋｎｏｗｎ
（ｃ）  Ｒｆ＝０．５５  （ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）
（ｄ）  比旋光度  〔α〕３０Ｄ  −１２．３  （ｃ  ０．９９５，  ＥｔＯＨ）
（ｅ）  ｍｐ  ６１．５℃〜６２℃
（ｆ）  ｌＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）    δ０．８６（ｄ，３Ｈ），  １．００−１．８１（ｍ，２７Ｈ），    ４．７４（ｄｄ，２Ｈ），  ５．１４（ｄｄ，４Ｈ），  ７．２８（ｓ，１０Ｈ）
（ｇ）  ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）  ２９２９．７，  １７５９．０，  １３６１．７，  １２６５．２，  １１００
（ｈ）  １３Ｃ  ＮＭＲ  （２２．５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１６９．５，  １３４．９，  １２８．４，  １１８．０，  ７７．３，  ７６．６，  ６７．２，  ４３，  ３６，  ２６．４，  ２４．８，  ２２．１，  ２０．４
（ｉ）  ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋，  ０．２），  ５０７（１），  ３８１（６），  ２３９（０．３），  ９１（１００）
【００９５】
（４）再結晶で得られたジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による定量測定：
反復再結晶による濃縮の実験過程をＨＰＬＣで測定した。
2004300070.tif 000030
【００９６】
図３は、再結晶前の固体（１１．８％ｄｅ）のクロマトグラムである。
図４は、３回目の再結晶後の固体（＞９９％ｄｅ）のクロマトグラムであり、図５は３回目の再結晶後の濾液から得られたジアステレオマー（４４．６９％  ｄｅ）のクロマトグラムである。
図３及び図５に示す２本のピークの内、保持時間の短いピークは（Ｒ）−（−）−ムスコンのアセタール付加体に該当し、保持時間の短いピークは（Ｓ）−（＋）−ムスコンのアセタール付加体に該当する。
【００９７】
〔実施例１２〕
下記のとおり、ムスコンのアセタール付加体すなわちジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーをクロマトグラフィーによる精製を行わないで直接結晶化した。
【化３０】
2004300070.tif 000031
【００９８】
フラスコに、（±）−ムスコン（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏ１、１ｅｑ）と  Ｌ−（−）−酒石酸ジべンジルエステル（３．３０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．ｌ４ｅｑ）とを入れ、アセトニトリル（５ｍＬ）の溶液にした。これにオルトギ酸トリメチル（１．１０ｍＬ、ｌ０．ｌｍｍｏｌ、ｌ．１５ｅｑ）を加え、攪拌した。これにＳｃ（ＯＴｆ）３  （３６．８ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏ１、０．００８ｅｑ）のアセトニトリル溶液（３．６ｍＬ）を加えた。
これを室温で攪拌し、さらに、Ｌ−酒石酸ジべンジルエステル（０．６８ｅｑ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３  （１０．１ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、０，００２ｅｑ）とオルトギ酸トリメチル（０．２９ｍＬ、２，６３ｍｍｏ１、０．３０ｅｑ）を追加して２４時間攪拌した。
原料の消失が確認されなかったため、還流を８時間行った。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。
【００９９】
有機相を無水炭酸水素ナトリウムで乾燥し、これを吸引濾過した後、溶媒を留去して粗精製物７．３９ｇを得た。
これを、ヘキサンとエーテルとの混合溶液（比率２０：１）中に加え、原料のＬ−酒石酸ジべンジルエステルを除去した。次いで再結晶を行うために、これに、＞９９％  ｄｅの天然型ジアステレオマー（＝ジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート）を種結晶として入れ、密閉し冷蔵庫に静置した。結晶が析出したのを確認し、冷却したエタノールを用いて結晶を洗浄した。
これにより目的のジアステレオマーであるジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（０．５５１ｇ、収率  １１％、＞９９％  ｄｅ）を得ることができた。
【０１００】
下記の実施例１２、１３及び１４においては光学分割剤の脱離、すなわちジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートから加水分解により酒石酸ジベンジルエステルを脱離させて天然型ムスコンの回収を行った。
【０１０１】
〔実施例１３〕
本実施例の加水分解では、含水溶媒としてテトラヒドロフラン／水（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ）を用いた。
フラスコに、９９．１％  ｄｅのジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート  （１０５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．０  ｅｑ）を入れ、これをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（＝４／１）（０．４０  ｍＬ、０．４７Ｍ）の溶液とし、これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１５  ｍｇ、０．６０３  ｍｍｏｌ、３．２  ｅｑ）を加えた後、８０℃で２４時間還流した結果、原料の消失が確認されたため、室温まで冷却した。
【０１０２】
反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下で溶媒を留去することで、粗精製物７６．９  ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：  ４．４ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ  ＝  ９５／５）  によって単離した。
その結果、目的とする天然型（Ｒ）−（−）−ムスコン（３７．５  ｍｇ，  ｙ．  ８３．０％）が得られた。また、同時に、光学分滑剤であるＬ−酒石酸ジベンジルエステル（１８．１  ｍｇ、ｙ．  ２８．９％）が回収された。
【０１０３】
〔実施例１４〕
本実施例の加水分解では、含水溶媒にジオキサン／水を用いた。
下記のとおり含水溶媒として、ジオキサン／水を用いてジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートの加水分解、及び天然型（Ｒ）−（−）−ムスコンの回収を行った。
【化３１】
2004300070.tif 000032
【０１０４】
ジベンジル（２Ｒ，  ３Ｒ，  ７Ｒ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート  （９９．５ｍｇ、０．１８１８ｍｍｏ１、ｌｅｑ）をジオキサン／水（比率が４／１；１．４ｍＬ，０．１３Ｍ）の溶液とし室温で攪拌した。これに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１９ｍｇ，  ０．６２６ｍｍｌ，  ３．５ｅｑ）を加えた。５０℃一定まで加温し、８．５時間攪拌した。その後、８０℃一定まで加温し、３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１０５】
これを濾過した後、溶媒を留去し、粗精製物７１．５ｍｇを得た。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝８０：２０）によって単離、精製した結果、目的の（Ｒ）−（−）−ムスコンが３９．５ｍｇ、収率９２％で得られた。
【０１０６】
〔実施例１５〕
酒石酸ジベンジルエステルを脱離させる際の酸及び含水溶媒について種々の検討を行ったところ表１に記載の結果であった。
【０１０７】
【表１】
2004300070.tif 000033
【０１０８】
上記の実験結果から溶媒をテトラヒドロフランからジオキサンに替えることによって反応時間の短縮と収率の向上が認められた。また、ジオキサンに比べ、テトラヒドロフランは溶媒価格が安価であり工業的に有利である。
【０１０９】
以下の実施例１６及び実施例１７は、非天然型（Ｓ）−（＋）−ムスコンに関する実験例である。
〔実施例１６〕
（１）ラセミ体ムスコンのジアステレオマー化工程
【化３２】
2004300070.tif 000034
【０１１０】
フラスコに、（±）−ムスコン（２００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＤ−酒石酸ジベンジルエステル（５５７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を入れ、アセトニトリル（０．３００ｍＬ）の溶液にした。これにオルトギ酸メチル（０．２０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加え、０℃で攪拌した。これにＳｃ（ＯＴｆ）３（２１．４ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ，  ０．０５２ｅｑ）のアセトニトリル溶液（０．５４０ｍＬ）を加え、０℃で４０時間攪拌した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。
【０１１１】
有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、溶媒を留去し、粗精製物０．７４７ｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝９５：５）によって精製した結果、常温で白色の固体状である（Ｓ）−（＋）−ムスコンのアセタール付加体、すなわちジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーが１０９ｍｇ、収率２４％（３２％ｄｅ）で得られた。また、原料ムスコン１３１ｍｇ、比旋光度〔α〕Ｄ２５．９は−１．２°（Ｃ  １．０２、ＭｅＯＨ）を回収した。
【０１１２】
（２）再結晶によるジアステレオマーの光学純度の向上
得られた上記生成物について、下記のとおり再結晶を行い、ジアステレオマー過剰率の変化をＨＰＬＣにより測定した
【化３３】
2004300070.tif 000035
【０１１３】
ヘキサンからの再結晶化によりジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートのジアステレオマー過剰率を高めた。１回目の再結晶化後の結晶化物のジアステレオマー過剰率は６０．５％  ｄｅ（Ｓ）であった。
２回目の再結晶化後の結晶化物（Ｃｒｙｓｔａｌ）のジアステレオマー過剰率は８１．８％  ｄｅ（Ｓ）であり、そのＨＰＬＣクロマトグラムを図７に示す。一方、２回目の再結晶化後の残液（濾液；Ｆｉｌｔｒａｔｅ）のジアステレオマー過剰率は９．９３％  ｄｅ（Ｓ）であった。
ＨＰＬＣによる分析条件はいずれも下記のとおりである。
カラム    Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｅｌｌ  ＯＤ
展開溶媒  ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈａｎｏｌ  ＝  ３００：１
流  速    ０．８ｍｌ／ｍｉｎ，  ３μｌ
検  出（ＵＶ波長）  ２５４ｎｍ
【０１１４】
（４）光学分割剤の脱離
【化３４】
2004300070.tif 000036
【０１１５】
フラスコに、ジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート（１０４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を入れ、ジオキサン／水＝４／１（０．３７ｍＬ、０．５１Ｍ）を加えて溶液とした。これにｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９６．３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）を加え、７５℃で６時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。
溶媒留去後、粗精製物８５．７ｍｇを得た。これをカラムトグラフィー（シリカゲル、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１００：０）により単離精製した結果、目的の非天然型（Ｓ）−（＋）−ムスコン（３５．４ｍｇ、ｙ．７９％）を得た。比旋光度〔α〕Ｄ２０．７は＋１１．２°（Ｃ  ０．９６、ＭｅＯＨ）であった。
【０１１６】
〔実施例１７〕
（１）ラセミ体ムスコンのジアステレオマー化
【化３５】
2004300070.tif 000037
【０１１７】
フラスコに、（±）ムスコン（２５４ｍｇ、１．０６ｍｍｏ１、  １．０ｅｑ）とＤ−酒石酸ジべンジルエステル（６４７ｍｇ、１．９６ｍｍｏ１、１．８ｅｑ）とを入れ、アセトニトリル（１．０５ｍＬ、１Ｍ）の溶液にした。これにオルトギ酸トリメチル（０．２５０ｍＬ、２．２９ｍｍｏ１、２．２ｅｑ）を加え、室温にて攪拌した。これに、さらにＳｃ（ＯＴｆ）３（２５．９ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏ１、０．０５ｅｑ）を加えて２時間攪拌した。
【０１１８】
反応後、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
これを、濾過した後、溶媒を留去し、粗精製物０．９１１ｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝９５：５）により精製した結果、無色透明で粘性を有する液体である（Ｓ）−（＋）−ムスコンのアセタール付加体、すなわちジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーが５４４ｍｇ、  収率９３％、ジアステレオマー過剰率２．７８％  ｄｅで得られた。
これを冷凍保存することにより白色の粘性を有する固体となった。生成物の確認はＴＬＣおよびＨＰＬＣにより確認した。
【０１１９】
（２）再結晶化
ジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラート及びそのジアステレオマーの再結晶化によるジアステレオマー過剰率の変化（ＨＰＬＣにより測定）を以下に示す。
【０１２０】
【化３６】
2004300070.tif 000038
【０１２１】
再結晶化によりジアシテレオマー混合物中のジベンジル（２Ｓ，  ３Ｓ，  ７Ｓ）−７−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．１４］ノナデカン−２，３−ジカルボキシラートのジアステレオマー過剰率を高めた。１回目の再結晶化後の結晶物のジアステレオマー過剰率は１０．７％  ｄｅ（Ｓ）であった。
２回目の再結晶化後の結晶化物（Ｃｒｙｓｔａｌ）のジアステレオマー過剰率は２３．４％  ｄｅ（Ｓ）であり、３回目の再結晶化後の結晶化物（Ｃｒｙｓｔａｌ）のジアステレオマー過剰率は６８．６％  ｄｅ（Ｓ）であった。そして４回目の再結晶化後の結晶化物（Ｃｒｙｓｔａｌ）のジアステレオマー過剰率は＞９９％ｄｅ（Ｓ）であった。そのＨＰＬＣクロマトグラムを図８に示す。
一方、４回目の再結晶化後の濾液（Ｆｉｌｔｒａｔｅ）のジアステレオマー過剰率は４１．５１％  ｄｅ（Ｓ）であり、そのＨＰＬＣクロマトグラムを図９に示す。
【０１２２】
上記のＨＰＬＣによる分析条件はいずれも下記のとおりである。
カラム    Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｅｌｌ  ＯＤ
展開溶媒  ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈａｎｏｌ  ＝  ３００：１
流  速    ０．８ｍｌ／ｍｉｎ，  ３μｌ
検  出（ＵＶ波長）  ２５４ｎｍ
【０１２３】
【発明の効果】
〔１〕ラセミ体ムスコンに、Ｌ−酒石酸ジベンジルエステルを反応させジアステレオマー化して得られる（Ｒ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物は、同時に生成するそれのジアステレオマーである（Ｓ）ムスコン−（Ｌ）酒石酸付加物よりも溶媒、例えばヘキサンやエタノール、に対する溶解性が低く結晶化し易いので濾過等によって簡便かつ効率的に分離することができ、ラセミ体ムスコンから天然型の（Ｒ）−（−）ムスコンを光学分割するに際して極めて有用である。
【０１２４】
一方、ラセミ体ムスコンに、Ｄ−酒石酸ジベンジルエステルを反応させジアステレオマー化して得られる（Ｓ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物は、同時に生成されるそれのジアステレオマーである（Ｒ）ムスコン−（Ｄ）酒石酸付加物よりも溶媒、例えばヘキサンやエタノール、に対する溶解性が低く結晶化し易いので濾過等によって簡便かつ効率的に分離することができ、ラセミ体ムスコンから非天然型の（Ｓ）−（＋）ムスコンを光学分割するに際して極めて有用である。
【０１２５】
〔２〕本発明のラセミ体ムスコンの光学分割方法によれば、酒石酸ジベンジルエステルを反応させて生成するジアステレオマー混合物において、一方のジアステレオマーと他方のジアステレオマーとは溶媒に対する溶解性に大きな差異があるので、一方を優先的に結晶化させて工業生産に適した分離手段である濾過や遠心分離等を適用することにより、結晶の分別が可能となる。また、結晶化操作も常温で可能であり、その際用いる溶媒も入手し易いものなので少エネルギー型で経済性に優れる。
従って、従来用いられているクロマトグラフィーによる光学分割法に比べて非常に経済的で工業上有利な方法であり、極めて希少価値の高い（Ｒ）−（−）−ムスコン又は（Ｓ）−（＋）−ムスコンを大量生産して市場に安価かつ安定的に供給することができる。
【０１２６】
〔３〕得られる結晶は濾過時の抵抗も少ないので濾過を容易に行うことができる。従って、光学純度を高めるための再結晶操作も容易であり、再結晶を反復して行い、極めて高純度の（Ｒ）−（−）−ムスコン又は（Ｓ）−（＋）−ムスコンを得ることができる。
また、Ｌ−（−）−酒石酸ジベンジルエステルを用いて（Ｒ）−（−）−ムスコンを結晶化させ分離した残液には、当然（Ｓ）−（＋）−ムスコンのジアステレオマー誘導体が多くを占めている。（Ｓ）−（＋）−ムスコンのジアステレオマー誘導体が高濃度で含まれる母液の再ラセミ化反応（異性化）は簡単には進行しないため、この溶液はそのまま、別種の新規のムスコン誘導体として、香料業界等にて使用が可能となるという利点もある。
【０１２７】
さらに、（Ｓ）−（＋）−ムスコンのジアステレオマー誘導体から酒石酸ジベンジルエステルを酸性条件下での加水分解で脱離させれば（Ｓ）−（＋）−ムスコンを得ることができる。
なお、こうした利点は、Ｄ−酒石酸ジベンジルエステルを用いてラセミ体ムスコンから（Ｓ）−（＋）−ムスコンを分離した場合も同様である。
また、脱離後、回収された光学分割剤のＬ−酒石酸ジベンジルエステル、又はＤ−酒石酸ジベンジルエステルは、繰り返し再使用が可能であるのでこの点においても経済的である。
【０１２８】
〔４〕希少価値の高い天然型ムスコンを香料業界等に安価且つ安定的に供給することができれば、希少動物であるジャコウ鹿の保護にも貢献できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例３における再結晶２回目の結晶と母液のＨＰＬＣのクロマトグラムである。
【図２】実施例４における再結晶１回目の結晶と母液のＨＰＬＣのクロマトグラムである。
【図３】実施例１１で得られた天然型（Ｒ）−（−）−ムスコンのアセタール付加体の再結晶前の結晶物（Ｃｒｙｓｔａｌ；  １１．８％  ｄｅ）のＨＰＬＣによるクロマトグラムである。
【図４】実施例１１で得られた天然型（Ｒ）−（−）−ムスコンのアセタール付加体の３回目の再結晶後の結晶物（Ｃｒｙｓｔａｌ；  ＞９９％  ｄｅ）のＨＰＬＣによるクロマトグラムである。
【図５】実施例１１で得られた天然型（Ｒ）−（−）−ムスコンのアセタール付加体の３回目の再結晶後の濾液（４４．６９％  ｄｅ）のＨＰＬＣによるクロマトグラムである。
【図６】実施例１６で得られた非天然型（Ｓ）−（＋）−ムスコンのアセタール付加体の再結晶前の結晶物（Ｃｒｙｓｔａｌ；  ３２．０３％  ｄｅ）のＨＰＬＣによるクロマトグラムである。
【図７】実施例１６で得られた非天然型（Ｓ）−（＋）−ムスコンのアセタール付加体の２回目の再結晶後の結晶物（Ｃｒｙｓｔａｌ；  ８１．７８％  ｄｅ）のＨＰＬＣによるクロマトグラムである。
【図８】実施例１７で得られた非天然型（Ｓ）−（＋）−ムスコンのアセタール付加体の４回目の再結晶後の結晶（Ｃｒｙｓｔａｌ；  ＞９９％  ｄｅ）のＨＰＬＣによるクロマトグラムである。
【図９】実施例１７で得られた非天然型（Ｓ）−（＋）−ムスコンのアセタール体の４回目の再結晶後の濾液（Ｆｉｌｔｒａｔｅ；  ４１．５１％  ｄｅ）のＨＰＬＣによるクロマトグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2004300070.tif 000045
【図６】
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【図７】
2004300070.tif 000047
【図８】
2004300070.tif 000048
【図９】
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