(57)【要約】【課題】本発明は、抗炎症作用、特に慢性炎症抑制作用を有し、慢性関節リウマチ等のリウマチ性疾患の治療又は予防薬に有用な化合物及び医薬組成物を提供する。【解決手段】一般式（１）、【化２】2004203804.tif 000032［式中、Ｒ1は、水素原子；アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；アシル基；低級アルコキシカルボニル基等を示し、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ3は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ4は、水素原子；置換基を有してもよいシクロアルキル基；置換基を有してもよいアリール基；置換基を有してもよい複素環式基；置換基を有してもよいアリールオキシ基；置換基を有してもよいアミノ基；アシル基；置換基を有してもよい低級アルキル基等を示し、Ｒ5は、水素原子又は窒素原子の保護基で示される。]で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬等に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１Ａ）、
【化１】
2004203804.tif 000030
［式中、Ｒ1は、水素原子；アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；アシル基；低級アルコキシカルボニル基；又は低級アルキル基若しくはアリール基で置換されたスルホニル基を示し、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ3は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、水素原子；置換基を有してもよいシクロアルキル基；置換基を有してもよいアリール基；置換基を有してもよい複素環式基；置換基を有してもよいアリールオキシ基；置換基を有してもよいアミノ基；アシル基；置換基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示し、
Ｒ5は、水素原子又は窒素原子の保護基で示される。
ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が同時に水素原子であり、Ｒ4がメチル基又はフェニル基である場合を除く。］
で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ4が水素原子；置換基を有してもよい炭素数４〜７のシクロアルキル基；置換基を有してもよいアリール基；置換基を有してもよい複素環式基；置換基を有してもよいアミノ基；アシル基；置換基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示し、Ｒ5が水素原子である（ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が同時に水素原子であり、Ｒ4がメチル基又はフェニル基である場合を除く。）請求項１記載のインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ4が水素原子；シクロヘキシル基；置換基として、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルコキシ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、及びモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいフェニル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいピラゾリル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいチエニル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいピリジル基；置換基としてアラルキル基を有するアミノ基；置換基としてフェニル基又は水酸基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基として、ハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基を有してもよいビニル基であり、Ｒ5が水素原子である（ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が同時に水素原子であり、Ｒ4がメチル基又はフェニル基である場合を除く。）請求項２記載のインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4がシクロヘキシル基；置換基として、ハロゲン原子及び／又はトリフルオロメトキシ基を有するフェニル基；チエニル基；ピリジル基；又は置換基としてフェニル基を有してもよい低級アルキル基であり、Ｒ5が水素原子である（ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が同時に水素原子であり、Ｒ4がメチル基である場合を除く。）請求項３記載のインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（１）、
【化２】
2004203804.tif 000031
［式中、Ｒ1は、水素原子；アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；アシル基；低級アルコキシカルボニル基；又は低級アルキル基若しくはアリール基で置換されたスルホニル基を示し、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ3は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、水素原子；置換基を有してもよいシクロアルキル基；置換基を有してもよいアリール基；置換基を有してもよい複素環式基；置換基を有してもよいアリールオキシ基；置換基を有してもよいアミノ基；アシル基；置換基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示し、
Ｒ5は、水素原子又は窒素原子の保護基で示される。]
で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ4が水素原子；置換基を有してもよい炭素数４〜７のシクロアルキル基；置換基を有してもよいアリール基；置換基を有してもよい複素環式基；置換基を有してもよいアミノ基；アシル基；置換基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示し、Ｒ5が水素原子である請求項５記載のインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項７】
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ4が水素原子；シクロヘキシル基；置換基として、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルコキシ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、及びモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいフェニル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいピラゾリル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいチエニル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいピリジル基；置換基としてアラルキル基を有するアミノ基；置換基としてフェニル基又は水酸基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基として、ハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基を有してもよいビニル基であり、Ｒ5が水素原子である請求項６記載のインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項８】
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4がシクロヘキシル基；置換基として、ハロゲン原子及び／又はトリフルオロメトキシ基を有するフェニル基；チエニル基；ピリジル基；又は置換基としてフェニル基を有してもよい低級アルキル基であり、Ｒ5が水素原子である請求項７記載のインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項９】
６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６−ｎ−ペンチルピラゾロ［４、５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［４、５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−チエニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−フェニルエチル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−フェニルビニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−シクロヘキシルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−クロロ−２−メトキシ）フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−ジメチルアミノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾリル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
３−メチル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−フェニル−３−ｎ−プロピルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ヒドロキシメチルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ベンジルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ベンジルアミノピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
４，８−ジブロモ−３−メチル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、及び６−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾールからなる群から選ばれる少なくとも１つのインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項１０】
一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤。
【請求項１２】
一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするリウマチ性疾患治療剤。
【請求項１３】
一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする慢性関節リウマチ治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症作用、特に慢性炎症抑制作用を有し、慢性関節リウマチ等のリウマチ性疾患の治療又は予防薬として有用なインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。また、本発明化合物を用いた医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
リウマチ性疾患とは、運動器（関節、筋肉、骨、靱帯、腱など）の疼痛とこわばりを呈する疾患の総称である。
【０００３】
リウマチ性疾患は、病因別に約10の群に大別され、1)自己免疫異常に起因する関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ熱、2)感染症に起因する細菌性関節炎、ウィルス性関節炎、真菌性関節炎、3)アレルギー起因する血清病、Sholein-Henoch病、薬剤誘発ループス、4)代謝及び内分泌異常に起因する痛風、副甲状腺機能亢進症、肢端肥大症、甲状腺機能低下症、壊血病、血友病、5)退行変性に起因する変形性関節症、変形性脊椎症、6)炎症性腸疾患に起因するWhipple病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、7)外傷性及び神経性のものである肩腕症候群、脊髄空洞症、糖尿病、梅毒、外傷性関節炎、8)遺伝子異常、遺伝的素因の関与による先天性股関節形成不全症、Ehelrs-Danlos症候群、Marfan症候群、9)腫瘍その他に起因する結合組織炎、肥大性骨関節症、ベーチェット病、アミロイドーシス、多発性骨髄腫、色素性絨毛結節性骨膜炎、骨膜種、10)その他素因＋αで発症する感癬性関節炎、Reiter症候群、強直性脊椎炎、等がある。（非特許文献１を参照）
その中でも、慢性関節リウマチは関節滑膜を病変の主座とする慢性炎症性疾患である。組織学的には血液細胞、マクロファージ、形質細胞、活性メモリーT細胞などの炎症細胞浸潤（免疫異常）を伴った滑膜表層細胞の肥厚を認め、進行すると関節軟骨及び骨破壊が生じる。これらの破壊性病変によって、毛細血管の透過性亢進、浮腫、炎症細胞浸潤を伴う血管炎が起こる。進行すると、滑膜組織は絨毛状の突起や肉芽組織を伴って肥厚し、パンヌスとして軟骨表面に広がり、パンヌス内の多形核白血球や活性化マクロファージからの分泌物が軟骨及び骨にびらんを起こす。さらに重篤な場合には血管系や種々の臓器も侵襲され、このような関節外症状を示すものは通常予後不良となる。（非特許文献２を参照）
慢性関節リウマチの治療には従来、アスピリン、ピロキシカム、インドメタシン等の非ステロイド性抗炎症剤、あるいはコーチゾン等のステロイド等が用いられてきた。しかしこれらの治療法は対症療法に過ぎず、病態を根本的に改善するものではない。さらに最近では、慢性関節リウマチの基本的病態である免疫異常を是正し、関節破壊の進展を抑制する目的でミゾリビンやメトトレキサート等の免疫抑制剤、オーラノフィン等の金製剤、ブシラミンやD−ペニシラミン等のSH化合物などの疾患修飾性抗リウマチ薬（disease modifying antirheumatic drugs；ＤＭＡＲＤｓ）が注目されてきた。しかしながら、これら疾患修飾性抗リウマチ薬は、１）副作用の発現頻度が少なくなく時に重篤な副作用が発現する、２）有効率があまり高くない、３）１〜３年で効果減弱が見られる等により必ずしも満足すべき状態には無い。
【０００４】
また、イミダゾール環が縮合したインダゾール環誘導体としては、非特許文献３に記載の化合物が存在するが、本文献には生理活性については全く記載されていない。更に、非特許文献４及び特許文献１に類似化合物が報告されているが、これら化合物は本願化合物と置換基の位置及びその種類が全く異なるものである。
【０００５】
【特許文献１】
特開平１０−１５８２６４号公報
【０００６】
【非特許文献１】
「治療」 Vol.84 , No.6 (2002. 6) 1687-1691
【０００７】
【非特許文献２】
「日本臨床」57巻2号 (2, 1999) 189-194
【０００８】
【非特許文献３】
Bull. Soc. Chim. Belg., (1991), 100(1), 31-2
【０００９】
【非特許文献４】
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1979), (4), 1056-62
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、抗炎症作用、特に慢性炎症抑制作用を有し、慢性関節リウマチ等のリウマチ性疾患の治療または予防薬に有用な化合物及び医薬組成物を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、新規なインダゾール誘導体が上記目的を達成せしめることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記（１）〜（１０）を提供するものである。
（１）  一般式（１Ａ）、
【００１３】
【化３】
2004203804.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ1は、水素原子；アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；アシル基；低級アルコキシカルボニル基；又は低級アルキル基若しくはアリール基で置換されたスルホニル基を示し、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ3は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、水素原子；置換基を有してもよいシクロアルキル基；置換基を有してもよいアリール基；置換基を有してもよい複素環式基；置換基を有してもよいアリールオキシ基；置換基を有してもよいアミノ基；アシル基；置換基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示し、
Ｒ5は、水素原子又は窒素原子の保護基で示される。
ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が同時に水素原子であり、Ｒ4がメチル基又はフェニル基である場合を除く］
で表される新規なインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２）  一般式（１）、
【００１５】
【化４】
2004203804.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ1は、水素原子；アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基；アシル基；低級アルコキシカルボニル基；又は低級アルキル基若しくはアリール基で置換されたスルホニル基を示し、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ3は、同一又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、水素原子；置換基を有してもよいシクロアルキル基；置換基を有してもよいアリール基；置換基を有してもよい複素環式基；置換基を有してもよいアリールオキシ基；置換基を有してもよいアミノ基；アシル基；置換基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示し、
Ｒ5は、水素原子又は窒素原子の保護基で示される。]
で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
（３）  一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
（４）  一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗炎症剤。
（５）  一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするリウマチ性疾患治療剤。
（６）  一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする慢性関節リウマチ治療剤。
（７）  一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を炎症性疾患の患者に投与する炎症性疾患の治療方法。
（８）  一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量をリウマチ性疾患の患者に投与するリウマチ性疾患の治療方法。
（９）  炎症性疾患の患者の治療への一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
（１０）  リウマチ性疾患の患者の治療への一般式（１Ａ）又は一般式（１）で表されるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【００１７】
【発明を実施するための最良の形態】
＜インダゾール誘導体＞
本発明において、Ｒ1で表される「アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、又は炭素数３〜６の環状のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロブチルメチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、１−エチルブチル基等であり、好ましくは、メチル、又はエチル基である。
【００１８】
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」としては、上述の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、又は炭素数３〜６の環状のシクロアルキル基で１個又は２個置換されたアミノ基が挙げられる。なお、「ジ低級アルキルアミノ基」の２個の低級アルキル基は、同一又は異なっていてもよい。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、ペンチルメチルアミノ、１−エチルブチルアミノ、ヘキシルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチルエチルアミノ、Ｎ−メチルプロピルアミノ、Ｎ−メチルブチルアミノ、Ｎ−メチルペンチルアミノ、Ｎ−メチルヘキシルアミノ、Ｎ−エチルプロピルアミノ、Ｎ−エチルブチルアミノ、Ｎ−エチルペンチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジヘキシルアミノ基等である。好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
【００１９】
Ｒ1で表される「アシル基」としては、炭素数１〜１２のアシル基が好ましく、より好ましくは、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、又は置換基を有してもよいアラルキルカルボニル基が挙げられる。「低級アルキルカルボニル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキルカルボニル基、又は炭素数３〜６の環状のシクロアルキルカルボニル基が挙げられる。具体的には、アセチル、プロピオニル、２−プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル等であり、好ましくはアセチル基である。「アリールカルボニル基」としては、ベンゾイル又はナフトイル基であり、「アラルキルカルボニル基」としてはフェニルアセチル基である。
【００２０】
上記の「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールカルボニル基」、又は「置換基を有してもよいアラルキルカルボニル基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、低級アルコキシ基等が挙げられる。この低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又は炭素数３〜６の環状のシクロアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ基等である。
【００２１】
Ｒ1で表される「低級アルコキシカルボニル基」としては、炭素数２〜５の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等であり、好ましくはメトキシカルボニル、又はエトキシカルボニル基である。
【００２２】
Ｒ1で表される「低級アルキル基若しくはアリール基で置換されたスルホニル基」のうち「低級アルキル基で置換されたスルホニル基」としては、上述の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキルスルホニル基、又は炭素数３〜６の環状のシクロアルキルスルホニル基が挙げられる。具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル基等が挙げられる。好ましくはメタンスルホニル基である。「アリール基で置換されたスルホニル基」としては、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ2で表される「低級アルキル基」としては、上述の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、又は炭素数３〜６の環状のシクロアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル基である。
【００２４】
Ｒ2で表される「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又は炭素数３〜６の環状のシクロアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ基等であり、好ましくメトキシ、又はエトキシ基である。
【００２５】
Ｒ3で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくは臭素原子である。
【００２６】
Ｒ4で表される「置換基を有してもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、好ましくは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等の炭素数４〜７のシクロアルキル基である。より好ましくはシクロヘキシル基である。
【００２７】
Ｒ4で表される「置換基を有してもよいアリール基」の「アリール基」としては、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル基等であり、好ましくはフェニル基である。
【００２８】
Ｒ4で表される「置換基を有してもよい複素環式基」の「複素環式基」としては、脂肪族複素環式基、芳香族複素環式基、これらの環が縮環した基等が挙げられる。
【００２９】
「脂肪族複素環式基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環又は二環系の脂肪族複素環式基であり、そのうち単環のものが好ましい。この脂肪族複素環上には、不飽和結合を有していてもよい。具体的にはピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル基等が挙げられる。より好ましくはピペリジル、又はピペラジニル基である。
【００３０】
「芳香族複素環式基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環又は二環系の芳香族複素環式基であり、好ましくは単環の芳香族複素環式基である。具体的には、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、フタラジニル、ピロリル基等が挙げられる。より好ましくは、イミダゾリル、キノリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、又はフリル基である。
【００３１】
「これらの基が縮環した基」としては、具体的には、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル基等が挙げられる。
【００３２】
更に、脂肪族複素環式基又は芳香族族複素環式基のヘテロ原子が窒素原子の場合、窒素原子が保護基で保護されていてもよい。「窒素原子の保護基」としては、通常慣用の保護基が挙げられるが、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の置換オキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
【００３３】
Ｒ4で表される「置換基を有してもよいアリールオキシ基」としては、具体的には、フェノキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ基等であり、好ましくはフェノキシ基である。
【００３４】
上記の「置換基を有してもよいシクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環式基」、「置換基を有してもよいアリールオキシ基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、アシル基、アミノ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基、置換基としてフェニル基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基等が挙げられる。好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基、トリフルオロメチル基、又はトリフルオロメチルオキシ基である。
【００３５】
「ハロゲン原子」としては上述のものが挙げられ、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。
【００３６】
「低級アルキル基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはメチル基である。
【００３７】
「低級アルコキシ基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはメトキシ基である。
【００３８】
「モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基及び炭素数３〜６の環状のシクロアルキル基からなる群から選ばれる１個又は２個で置換されたアミノ基が置換された炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メチルアミノメトキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、メチルアミノブトキシ、メチルアミノペンチルオキシ、メチルアミノヘキシルオキシ、エチルアミノメトキシ、プロピルアミノエトキシ、イソプロピルアミノプロポキシ、ブチルアミノメトキシ、イソブチルアミノエトキシ、ペンチルアミノプロポキシ、イソペンチルアミノブトキシ、１−エチルプロピルアミノメトキシ、ヘキシルアミノエトキシ、イソヘキシルアミノプロポキシ、ペンチルメチルアミノブトキシ、１−エチルブチルアミノペンチルオキシ、ヘキシルメチルアミノヘキシルオキシ、ジメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノブトキシ、ジメチルアミノペンチルオキシ、ジメチルアミノヘキシルオキシ、ジエチルアミノメトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノプトキシ、ジプロピルアミノペンチルオキシ、ジブチルアミノヘキシルオキシ、ジペンチルアミノメトキシ、ジヘキシルアミノエトキシ、Ｎ−メチルエチルアミノメトキシ、Ｎ−メチルプロピルアミノエトキシ、Ｎ−メチルブチルアミノプロポキシ、Ｎ−メチルペンチルアミノブトキシ、Ｎ−メチルヘキシルアミノペンチルオキシ、Ｎ−エチルプロピルアミノヘキシルオキシ、Ｎ−エチルブチルアミノメトキシ、Ｎ−エチルペンチルアミノエトキシ、シクロプロピルメチルアミノプロポキシ、シクロペンチルアミノブトキシ、シクロブチルメチルアミノメトキシ、シクロヘキシルアミノエトキシ、ジヘキシルアミノプロポキシ基等であり、好ましくはメチルアミノメトキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、メチルアミノブトキシ、ジメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノブトキシ、ジエチルアミノメトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノブトキシ基であり、より好ましくはジメチルアミノプロポキシ基である。
【００３９】
「アシル基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはベンゾイル基である。
【００４０】
「モノ又はジ低級アルキルアミノ基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基である。
【００４１】
「置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基」としては、具体的には、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２−フロロ−３−クロロフェニル、２−フロロ−４−クロロフェニル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、又は４−クロロフェニル基である。
【００４２】
「置換基としてフェニル基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」として好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はフェネチルオキシカルボニル基である。
【００４３】
「低級アルコキシカルボニルオキシ基」としては、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシである。
【００４４】
Ｒ4で表される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、置換基としてアリール基、複素環式基、アシル基、低級アルキル基、アラルキル基、アミノスルホニル基等を有してもよいアミノ基が挙げられ、好ましくは、アミノ基、又は置換基としてアリール基、複素環式基、アラルキル基若しくはアミノスルホニル基を有するアミノ基である。
【００４５】
「アリール基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００４６】
「複素環式基」としては上述のものが挙げられ、好ましくは窒素原子が保護基で保護されていてもよいピペラジニル基である。保護基としては、上述のものが挙げられ、好ましくはエトキシカルボニル基である。
【００４７】
「アシル基」としては上述のものが挙げられ、好ましくは、アセチル基、ベンゾイル基である。
【００４８】
「低級アルキル基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはメチル基である。
【００４９】
「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
【００５０】
Ｒ4で表される「アシル基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはベンゾイル基である。
【００５１】
Ｒ4で表される「置換基を有してもよい低級アルキル基」の置換基としては、アリール基、複素環式基置換オキシ基、水酸基、アミノ基、モノ又はジ低級アルキルアミノ基、アリールオキシ基、及びアシルアミノ基から選ばれる１又は２個有してもよい炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。「炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状の低級アルキル基」としては、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−エチルブチル基等であり、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ペンチル基である。
【００５２】
「アリール基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００５３】
「複素環式基置換オキシ基」とは、１個の複素環式基が酸素原子に結合した基を表す。該複素環式基としては上述のものが挙げられる。「複素環式基置換オキシ基」として、好ましくはピペリジルオキシ基である。
【００５４】
「モノ又はジ低級アルキルアミノ基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基である。
【００５５】
「アリールオキシ基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはフェノキシ基である。
【００５６】
「アシルアミノ基」としては、具体的には、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ｓｅｃ−ブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ基等が挙げられ、好ましくはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ基である。
【００５７】
Ｒ4で表される「置換基を有してもよい低級アルケニル基」としては、ハロゲン原子を１〜３個有してもよいアリール基、アリールカルバモイル基又はアシル基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。「炭素数２〜６のアルケニル基」とは、直鎖状または分枝鎖状のものをいい、具体的には、ビニル基、アリル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基等であり、好ましくはビニル基である。
【００５８】
「ハロゲン原子を１〜３個有してもよいアリール基」としては、上述の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基が挙げられ、より好ましくはフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル基である。
【００５９】
「アリールカルバモイル基」としては、具体的には、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等が挙げられ、好ましくはフェニルカルバモイル基である。
【００６０】
「アシル基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはベンゾイル基である。
【００６１】
Ｒ5で表される「窒素原子の保護基」としては、通常慣用のものであれば特に制限はなく、例えば、アラルキル基、アシル基、低級アルコキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはアラルキル基である。
【００６２】
「アラルキル基」としては上述のものが挙げられ、好ましくはベンジル基である。
【００６３】
「アシル基」としては上述のものが挙げられる。
【００６４】
「低級アルコキシカルボニル基」としては上述のものが挙げられる。
【００６５】
なお、一般式（１）又は（１Ａ）で表される化合物においてＲ5が窒素原子の保護基である場合、該化合物（１）又は（１Ａ）は、ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾールの５位又は７位に窒素原子の保護基を有する２つの異性体の一方又は双方を包含する。
【００６６】
本発明において好ましい化合物としては、一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ4が水素原子；置換基を有してもよいシクロアルキル基；置換基を有してもよいアリール基；置換基を有してもよい複素環式基；置換基を有してもよいアミノ基；アシル基；置換基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示し、Ｒ5が水素原子である（ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が同時に水素原子であり、Ｒ4がメチル基又はフェニル基である場合を除く。）新規なインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６７】
本発明においてより好ましい化合物としては、一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ4が水素原子；シクロヘキシル基；置換基として、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルコキシ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、及びモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいフェニル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいピラゾリル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいチエニル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいピリジル基；置換基としてアラルキル基を有するアミノ基；置換基としてフェニル基又は水酸基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基として、ハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基を有してもよいビニル基であり、Ｒ5が水素原子である（ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が同時に水素原子であり、Ｒ4がメチル基又はフェニル基である場合を除く。）新規なインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６８】
本発明において更に好ましい化合物としては、一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4がシクロヘキシル基；置換基として、ハロゲン原子及び／又はトリフルオロメトキシ基を有するフェニル基；チエニル基；ピリジル基；又は置換基としてフェニル基を有してもよい低級アルキル基であり、Ｒ5が水素原子である（ただしＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が同時に水素原子であり、Ｒ4がメチル基である場合を除く。）新規なインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６９】
本発明において好ましい医薬としては、一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ4が水素原子；置換基を有してもよい炭素数４〜７のシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基；置換基を有してもよい複素環式基；置換基を有してもよいアミノ基；アシル基；置換基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示し、Ｒ5が水素原子であるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬が挙げられる。
【００７０】
本発明においてより好ましい医薬としては、一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ4が水素原子；シクロヘキシル基；置換基として、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルコキシ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、及びモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいフェニル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいピラゾリル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいチエニル基；置換基として、低級アルキル基、及びハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基からなる群から選ばれる１〜２個の基を有してもよいピリジル基；置換基としてアラルキル基を有するアミノ基；置換基としてフェニル基又は水酸基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基として、ハロゲン原子を１〜３個有してもよいフェニル基を有してもよいビニル基であり、Ｒ5が水素原子であるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬が挙げられる。
【００７１】
本発明において更に好ましい医薬としては、一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4がシクロヘキシル基；置換基として、ハロゲン原子及び／又はトリフルオロメトキシ基を有するフェニル基；チエニル基；ピリジル基；又は置換基としてフェニル基を有してもよい低級アルキル基であり、Ｒ5が水素原子であるインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬が挙げられる。
【００７２】
本発明において好ましい医薬の具体例としては、
６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ｎ−ペンチルピラゾロ［４、５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［４、５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−チエニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−フェニルエチル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−フェニルビニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−シクロヘキシルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−クロロ−２−メトキシ）フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−ジメチルアミノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾリル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
３−メチル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−フェニル−３−ｎ−プロピルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ヒドロキシメチルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ベンジルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ベンジルアミノピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
４，８−ジブロモ−３−メチル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、及び６−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾールからなる群から選ばれる少なくとも１つのインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬が挙げられる。
【００７３】
本発明においてより好ましい医薬の具体例としては、
６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ｎ−ペンチルピラゾロ［４、５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［４、５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−チエニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−フェニルビニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−シクロヘキシルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール］、
６−（４−クロロ−２−メトキシ）フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−ジメチルアミノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾリル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
３−メチル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ベンジルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
４，８−ジブロモ−３−メチル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、及び
６−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾールからなる群から選ばれる少なくとも１つのインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬が挙げられる。
【００７４】
本発明において特に好ましい医薬の具体例としては、
６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ｎ−ペンチルピラゾロ［４、５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−チエニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−シクロヘキシルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、
６−ベンジルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、及び
６−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾールからなる群から選ばれる少なくとも１つのインダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬が挙げられる。
【００７５】
本発明の一般式（１）又は（１Ａ）で表されるインダゾール誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００７６】
本発明化合物のイミダゾール環が縮合したインダゾール誘導体においては、イミダゾール骨格に基づく互変異性体が存在するが、それらも本発明に包含される。
【００７７】
さらに本発明においては、水和物に代表される溶媒和物、無晶系又は結晶多形も包含される。
＜インダゾール誘導体の製法＞
本発明における一般式（１）又は（１Ａ）で表されるインダゾール誘導体は、種々の化合物を原料として製造することができるが、例えば、下記反応工程式１〜１３に従い製造することができる。
反応工程式−１
【００７８】
【化５】
2004203804.tif 000004
【００７９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は前記に同じ。Ｒ4aは水素原子；置換基を有してもよいシクロアルキル基；置換基を有してもよいアリール基；置換基を有してもよい複素環式基、置換基を有してもよい低級アルキル基；又は置換基を有してもよい低級アルケニル基を示す。］
Ｒ4aで表される「置換基を有してもよいシクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環式基」、「置換基を有してもよい低級アルキル基」、又は「置換基を有してもよい低級アルケニル基」は上述のものが挙げられる。
【００８０】
上記反応工程式−１における各工程は、より詳細には次のようにして実施される。
（工程１a）
一般式（２）で表される化合物を、適当な溶媒中、ニトロ化試薬と反応させることにより一般式（３）で表される化合物を得ることができる。上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はなく塩酸、硫酸、水等が例示でき、ニトロ化試薬としては、発煙硝酸、硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム等が例示できる。この反応において、一般式（２）で表される化合物に対しニトロ化試薬を１〜１０倍モル量程度、１〜１．５倍モル量程度使用するのがよいが、溶媒としてニトロ化試薬を用いることもできる。反応温度は、−５０〜５０℃、好ましくは−１０〜２０℃程度である。反応時間は０．１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
（工程１ｂ）
一般式（３）で表される化合物を還元することにより一般式（４）で表される化合物を得ることができる。還元方法としては、例えば、下記１）〜３）のいずれかの方法を採用することができる。
【００８１】
１）金属、金属塩存在下、酸性溶媒又はアルカリ溶媒中還元する。金属、金属塩としては、例えば、亜鉛、アルミニウム、スズ、鉄、塩化第一スズ、塩化第一鉄、硫酸第一鉄が例示できる。酸性溶媒としては、酢酸、塩酸、硫酸を単独か、あるいは水、メタノール、エタノールと組み合わせて使用してもよい。アルカリ溶媒としては、アンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液が例示できる。一般式（３）で表される化合物に対し金属、金属塩は６〜１００倍モル量程度もしくは重量比で１〜５０倍量使用するのがよく、好ましくは６〜２０倍モル量程度もしくは重量比で２〜１０倍量使用するのがよい。反応温度は、氷冷下〜１５０℃程度、好ましくは室温〜８０℃程度である。反応時間は０．１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
【００８２】
２）不活性溶媒中触媒の存在下、水素添加し還元する。不活性溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は無く、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。触媒としては例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等が例示でき、その使用量は一般式（３）で表される化合物１ｇに対し０.１〜１ｇ使用する。反応は水素圧１〜２０気圧、反応温度は室温〜６０℃程度、反応時間は１〜２４時間程度で反応は有利に進行する。
【００８３】
３）適当な溶媒中、触媒として金属塩と活性炭、金属酸化物と活性炭、又はパラジウム−炭素の存在下、還元剤としてヒドラジンを用いて還元する。金属塩、金属酸化物としては、例えば塩化第二鉄、酸化第二鉄が例示できる。溶媒としては反応に関与しなければ特に制限はなくメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類が例示できる。一般式（３）で表される化合物に対し、金属塩又は金属酸化物は０.１〜１倍モル量程度使用するのがよく、パラジウム−炭素又は活性炭を重量比で０.０５〜０.５倍程度、ヒドラジンを１.０〜２０倍モル量程度使用する。反応温度は室温〜溶媒の沸点程度、反応時間は１〜２４時間程度で反応は有利に進行する。
（工程１ｃ）
一般式（４）で表される化合物を、公知の化合物であるＲ4aＣＨＯと適当な溶媒中、酸化剤あるいは亜硫酸水素ナトリウム存在下反応させることにより、目的の本発明化合物（１ａ）を得ることができる。酸化剤としては二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、三酸化クロム、二クロム酸カリウム、ニトロベンゼン等が例示できる。上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はなくメタノール、エタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が例示でき、酸化剤がニトロベンゼンの時はニトロベンゼンを溶媒として用いることも出来る。一般式（４）で表される化合物に対しＲ4aＣＨＯは１.０〜１.５倍モル量、酸化剤は１.０〜２.０倍モル量使用し、亜硫酸水素ナトリウムを使用する場合も同様のモル量を使用する。反応温度は７０〜１５０℃で、反応時間は１〜２４時間程度で反応は有利に進行する。
【００８４】
上記反応工程式−１でＲ1が水素原子以外の置換基の時、一般式（３ｂ）で表される化合物は下記に従い合成することもできる。
反応工程式−１’
【００８５】
【化６】
2004203804.tif 000005
【００８６】
[式中、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ。Ｒ1aは、アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシカルボニル基、又は低級アルキル基若しくはアリール基で置換されたスルホニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。]
Ｒ1aで表される「アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基」、「アシル基」、「低級アルコキシカルボニル基」、「低級アルキル基若しくはアリール基で置換されたスルホニル基」は上述のものが挙げられる。
【００８７】
Ｘで表される「ハロゲン原子」としては上述のものが挙げられる。
【００８８】
一般式（３ａ）で表される化合物を、適当な溶媒中必要であれば塩基を加え、Ｒ1a−Ｘと反応させることにより、一般式（３ｂ）で表される化合物を得ることが出来る。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン等の有機アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属ハイドライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、塩基が液体であるならば、塩基を溶媒として用いてもよい。溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はなく、例えばメタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒類、アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケトン類、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。この反応において、一般式（３ａ）で表される化合物に対しＲ1a−Ｘは1.０〜１０倍モル量程度使用し、塩基は１.０〜１０倍モル量程度使用する。反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、反応時間は０.１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
反応工程式−２
【００８９】
【化７】
2004203804.tif 000006
【００９０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4aは前記に同じ。]
一般式（４）で表される化合物を、公知の化合物であるＲ4aＣＯＯＨと適当な酸性溶媒中反応させることにより、目的の本発明化合物（１ａ）を得ることができる。上記酸性溶媒としては、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、又はポリリン酸を単独か、あるいは水、メタノール、又はエタノールと組み合わせて使用してもよく、Ｒ4aＣＯＯＨを溶媒として用いてもよい。一般式（４）で表される化合物に対し、Ｒ4aＣＯＯＨは１.０〜１０倍モル量を使用し、反応温度は７０〜３００度で、反応時間は１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
反応工程式−３
【００９１】
【化８】
2004203804.tif 000007
【００９２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4aは前記に同じ。]
一般式（４）で表される化合物を、適当な溶媒中、公知の化合物であるＲ4aＣＯＯＨもしくはＲ4aＣＯＯＨの反応性誘導体と必要であれば公知の縮合試薬を用い反応させアミド体を得る。さらに反応工程式−２と同様な条件で酸性溶媒中環化させることにより目的の本発明化合物（１ａ）を得ることができる。
【００９３】
ここでＲ4aＣＯＯＨの反応性誘導体としては、例えば、１）酸アジド、２）酸ハライド、３）酸無水物、又は４）活性エステルなどが用いられる。ここで酸ハライドとしては、例えば、酸クロリド，酸ブロミドなどが用いられる。ここで活性エステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパルギルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステルなどのエステルの他、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などとのエステルが用いられる。
カルボン酸と直接反応させる場合には、例えば、Ｎ，Ｎ‘−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩酸 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド(水溶性カルボジイミド；ＷＳＣ)、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、アジ化ジフェニルホスホリル、シアノりん酸ジエチルなどの縮合剤が用いられる。これらの縮合剤は、上述の活性エステル、例えば１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などとのエステル合成に用いてもよい。
【００９４】
反応工程式−３は、塩基の存在下に行なってもよい。この際、用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミン；ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの第二アミン；ピリジン、ルチジン、コリジンなどの芳香族アミン；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物または塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物または塩などが用いられる。
【００９５】
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はなく、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ピリジンなどの芳香族アミン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類等が挙げられ、これらの中から反応条件に応じて適宜選択される。また、上記Ｒ4aＣＯＯＨの反応性誘導体もしくは塩基が液体である場合、これらを溶媒として用いてもよい。
【００９６】
一般式（４）で表される化合物に対しＲ4aＣＯＯＨもしくはＲ4aＣＯＯＨの反応性誘導体は１.０〜１０倍モル量を使用し、反応温度は−５０〜１５０℃で、反応時間は０.１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
【００９７】
本発明化合物のうち、Ｒ4が置換基を有してもよいアミノ基の時、一般式（１ｂ）で表される化合物は下記に従い合成することもできる。
反応工程式−４
【００９８】
【化９】
2004203804.tif 000008
【００９９】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は前記に同じ。Ｒ6は、アリール基、複素環式基、アシル基、低級アルキル基、アラルキル基、又はアミノスルホニル基を示す。]
Ｒ6で表される「アリール基」、「複素環式基」、「アシル基」、「低級アルキル基」、「アラルキル基」としては上述のものが挙げられる。
【０１００】
一般式（４）で表される化合物を、公知の化合物であるＲ6ＮＣＳと適当な溶媒中反応させることにより、目的の本発明化合物（１ｂ）を得ることができる。
上記溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が例示でき、反応促進剤として酸化水銀、ヨウ化メチル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等を加えることにより反応が円滑に進行する。一般式（４）で表される化合物に対し、Ｒ6ＮＣＳは１.０〜５倍モル量を使用し、反応温度は氷冷下〜８０度程度で、反応時間は２４〜９６時間程度で反応は有利に進行する。
【０１０１】
本発明化合物のうち、Ｒ4が置換基を有してもよいアリールオキシ基の時、一般式（１ｃ）で表される化合物は下記に従い合成することもできる。
反応工程式−５
【０１０２】
【化１０】
2004203804.tif 000009
【０１０３】
[式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は前記に同じ。Ｒ4bは置換基を有してもよいアリールオキシ基を示す。]
Ｒ4bで表される「置換基を有してもよいアリールオキシ基」は上述のものが挙げられる。Ｘで表される「ハロゲン原子」は上述のものが挙げられる。
【０１０４】
一般式（４）で表される化合物を、公知の化合物である一般式（５）で表される化合物と適当な溶媒中、必要であれば塩基を用い反応させることにより、目的の本発明化合物（１ｃ）を得ることができる。 塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン等の有機アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属ハイドライド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては反応に関与しなければ特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が例示できる。
【０１０５】
この反応において、一般式（４）で表される化合物に対し一般式（５）で表される化合物を１〜５倍モル量程度、塩基は1.０〜１０倍モル量程度使用し、反応温度は、０℃〜溶媒の沸点程度である。反応時間は１〜６４時間程度で反応は有利に進行する。
【０１０６】
本発明化合物のうち、一般式（１ｄ）で表される化合物を下記酸化反応により一般式（１ｅ）で表される化合物を合成することもできる。
反応工程式−６
【０１０７】
【化１１】
2004203804.tif 000010
【０１０８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は前記に同じ。Ｒ7は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、又は置換基を有してもよいアラルキル基を示す。]
Ｒ7で表される「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、又は「置換基を有してもよいアラルキル基」は上述のものが挙げられる。
【０１０９】
上記反応工程式１〜３により製造される一般式（１ｄ）で表される化合物を、適当な溶媒中、酸化剤と反応させることにより、目的の本発明化合物（１ｅ）を得ることができる。
【０１１０】
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケトン類；メタノール、エタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒類；酢酸、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。酸化剤としては二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、三酸化クロム、二クロム酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ＣＡＮ（硝酸第二セリウムアンモニウム）、ＤＭＳＯ−ピリジン三酸化硫黄錯体、ジョーンズ試薬、クロロクロム酸ピリジニウム、ピリジニウムジクロメイト、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル等が例示できる。
【０１１１】
この反応において、一般式（１ｃ）で表される化合物に対し酸化剤は１〜１０倍モル量程度もしくは重量比で５〜５０倍程度使用し、反応温度は、氷冷下〜溶媒の沸点程度である。反応時間は１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
【０１１２】
本発明化合物のうち、一般式（１ｆ）で表される化合物を下記反応により一般式（１ｇ）又は（１ｈ）で表される化合物を合成することもできる。
反応工程式−７
【０１１３】
【化１２】
2004203804.tif 000011
【０１１４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は前記に同じ。Ｒ8はハロゲン原子を１〜３個有してもよいアリール基、アリールカルバモイル基又はアシル基を示し、Ｙ1は水素原子又はカルボン酸を示す。]
Ｒ8で表される「置換基としてハロゲン原子を１〜３個有してもよいアリール基」、「アリールカルバモイル基」又は「アシル基」としては上述のものが挙げられる。
【０１１５】
なお、一般式（１ｇ）で表される化合物における６位のジヒドロキシメチル基は、反応条件等によりホルミル基の形態をとりうる場合もある。
【０１１６】
上記反応工程式−７における各工程は、より詳細には次のようにして実施される。
（工程７ａ）
上記反応工程式１により製造される一般式（１ｆ）で表される化合物を、適当な酸を触媒とし、溶媒中脱保護を行い、一般式（１ｇ）で表される化合物を得ることが出来る。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸が例示でき、溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が例示でき、上記酸を溶媒として使用してもよい。また、これらを組み合わせて使用してもよい。この反応において、一般式（１ｆ）で表される化合物に対し酸を触媒として用いる場合は０.１〜１０倍モル量程度使用し、反応温度は、氷冷下〜溶媒の沸点程度である。反応時間は１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
（工程７ｂ）
上記工程７ａで製造される一般式（１ｇ）で表される化合物を、塩基存在下一般式（６）で表される化合物と適当な溶媒中反応させ目的の本発明化合物（１ｈ）を得ることができる。上記溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケトン類；メタノール、エタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒類；ピリジン、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピペリジン等の有機アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属ハイドライド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。 この反応において、一般式（１ｇ）で表される化合物に対し一般式（６）で表される化合物は、１.０〜２倍モル量程度使用し、塩基は１〜１０倍モル量程度使用し、反応温度は、氷冷下〜溶媒の沸点程度である。反応時間は１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
【０１１７】
本発明化合物のうち、Ｒ1がアシル基又は低級アルコキシカルボニル基の時、下記反応工程式に従い反応させることにより、一般式（１ｊ）で表される化合物を得ることもできる。
反応工程式−８
【０１１８】
【化１３】
2004203804.tif 000012
【０１１９】
[式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前記に同じ。Ｒ1bはアシル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す。]
Ｒ1bで表される「アシル基」又は「低級アルコキシカルボニル基」は上述のものが挙げられる。
【０１２０】
一般式（１ｉ）で表される化合物を、酸性溶媒中もしくは、溶媒中塩基を用いて行い加水分解することにより目的の本発明化合物（１ｊ）を得ることができる。
【０１２１】
酸性溶媒としては、酢酸、ギ酸、塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、単独で又は２種以上混合して使用してもよい。塩基を使用する時の溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はなく、例えばメタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類；エ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒類；水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン等の有機アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属ハイドライド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩；酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基が液体であるならば、これらを溶媒として用いてもよい。
【０１２２】
この反応において、一般式（１ｉ）で表される化合物に対し、塩基は１.０〜１０倍モル量程度使用し、反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、反応時間は１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
【０１２３】
本発明化合物のうち、Ｒ4がアミノ基の時、下記反応工程式に従い反応させることにより、一般式（１ｋ）で表される化合物を得ることもできる。
反応工程式−９
【０１２４】
【化１４】
2004203804.tif 000013
【０１２５】
[式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は前記に同じ。]
一般式（４）で表される化合物を、ハロゲン化シアンと水中で反応させることにより、目的の本発明化合物（１ｋ）を得ることができる。一般式（４）で表される化合物に対しハロゲン化シアンは１.０〜５倍モル量程度使用し、反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、反応時間は０.１〜２４時間程度で反応は有利に進行する。
【０１２６】
本発明化合物のうち、一般式（１ｌ）で表される化合物を下記反応工程式に従い反応させることにより、一般式（１ｍ）で表される化合物を得ることもできる。
反応工程式−１０
【０１２７】
【化１５】
2004203804.tif 000014
【０１２８】
[式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前記に同じ。]
上記反応工程式により製造される一般式（１ｌ）で表される化合物を、適当な溶媒中ハロゲン化剤と反応させ、一般式（１ｍ）で表される化合物を得ることが出来る。
【０１２９】
上記溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はなく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケトン類；メタノール、エタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒類；酢酸、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。ハロゲン化剤としては、塩化スルフリル、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、塩酸、臭化水素酸、ジメチルスルフィド／Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等が例示できる。また直接ハロゲン化剤と反応させることも出来る。また、反応を促進するために過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）等を添加してもよい。
【０１３０】
この反応において、一般式（１ｌ）で表される化合物に対し、ハロゲン化剤は、２.０〜１０倍モル量程度使用し、反応温度は、氷冷下〜溶媒の沸点程度である。反応時間は１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
【０１３１】
このとき、必要であれば一般式（１ｌ）で表される化合物にＮＨ基が存在するなら、適当な保護基によって保護した後に反応させることもできる。保護基としては、後に脱保護反応によってこの基を除去する際に、他に影響を及ぼさないことがない限り制限はなく、例えばアセチル基、エトキシカルボニル基、トリフェニルメチル基等を使用でき、これら保護基の導入及び脱保護の方法としては、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １４−１７４（１９９１）に記載の方法に準じて行うことが可能である。
反応工程式−１１
【０１３２】
【化１６】
2004203804.tif 000015
【０１３３】
[式中、Ｘ、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前記に同じ。]
上記反応工程式−８により製造される一般式（１ｊ）で表される化合物を、適当な溶媒中必要であれば塩基を加え、Ｒ1a−Ｘと反応させることにより、一般式（１ｎ）で表される化合物を得ることが出来る。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン等の有機アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属ハイドライド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、塩基が液体であるならば、塩基を溶媒として用いてもよい。溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はなく、例えばメタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類；エ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒類；アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケトン類；水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
【０１３４】
この反応において、一般式（１ｊ）で表される化合物に対し、Ｒ1a−Ｘは１.０〜１０倍モル量程度使用し、塩基は１.０〜１０倍モル量程度使用する。反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、反応時間は０.１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
反応工程式−１２
【０１３５】
【化１７】
2004203804.tif 000016
【０１３６】
[式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は前記に同じ。Ｒ5aは窒素原子の保護基を示す。]
Ｒ5aで表される「窒素原子の保護基」は上述のものが挙げられる。
【０１３７】
上記反応工程式により製造される一般式（１ｏ）で表される化合物を、適当な溶媒中必要であれば塩基を加え、Ｒ5a−Ｘと反応させることにより、一般式（１ｐ）で表される化合物を得ることが出来る。
【０１３８】
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン等の有機アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属ハイドライド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、塩基が液体であるならば、塩基を溶媒として用いてもよい。溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒類；アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケトン類；水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
【０１３９】
この反応において、一般式（１ａ）で表される化合物に対し、Ｒ5a−Ｘは１．０〜１０倍モル量程度使用し、塩基は１．０〜１０倍モル量程度使用する。反応温度は氷冷下〜溶媒の沸点程度であり、反応時間は０．１〜４８時間程度で反応は有利に進行する。
【０１４０】
本発明化合物のうち、Ｒ4が置換基としてアミノスルホニルを有するアミノ基の時、一般式（４）で表される化合物を下記反応工程式に従い反応することのにより、一般式（１ｑ）で表される化合物を合成することもできる。
反応工程式−１３
【０１４１】
【化１８】
2004203804.tif 000017
【０１４２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は前記に同じ]
一般式（４）で表される化合物を、公知の化合物である１−アザ−２，２−ジフェノキシエテンスルホンアミドと適当な溶媒中反応させることにより目的の本発明化合物（１ｑ）を得ることができる
反応溶媒としては反応に関与しなければ特に制限はなく、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が例示できる。一般式（４）で表される化合物に対し、１−アザ−２，２−ジフェノキシエテンスルホンアミドは１〜５倍モル量程度、反応温度は、０℃〜溶媒の沸点程度である。反応時間は１〜６４時間程度で反応は有利に進行する。
【０１４３】
上記方法により得られた本発明化合物及び各化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
＜医薬組成物＞
本発明の化合物は、適当な担体を用いて通常の方法に従い、医薬組成物とすることができる。担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤、希釈剤、pH調整剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤、無痛化剤、などが挙げられ、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、甘味剤等の製剤添加剤を使用することができる。
【０１４４】
本発明の医薬についてヒトを含む哺乳動物の治療剤として使用する際の投与単位形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を挙げられる。
【０１４５】
上記各種組成物は、この分野で通常知られた方法により製造することができる。
【０１４６】
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、セラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【０１４７】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク糖の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。  カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【０１４８】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標ダイナマイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使用できる。
【０１４９】
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のpH調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリン等を等張化剤として医薬組成物中に含有せしめてもよい。また、ポリエチレングリコール、Ｄ−マンニトール等の溶解補助剤、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム等の懸濁化剤；ベンジルアルコール等の無痛化剤；局所麻酔剤等を添加してもよい。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
【０１５０】
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
【０１５１】
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等を必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。
【０１５２】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【０１５３】
本発明医薬組成物中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言えず、広い範囲から適宜選択されるが、通常組成物中に１〜７０重量％程度とするのがよい。
【０１５４】
本発明の医薬の投与方法は特に限定されず、組成物の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
【０１５５】
本発明の化合物の投与量は、用法、患者の年齢、性別、状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、通常０．１〜１０００mg／kg／日程度、好ましくは０．５〜１００mg／kg／日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。これら本発明の医薬は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【０１５６】
【実施例】
一般式（１）及び（１Ａ）で表される化合物について、参考例、実施例及び実験例を示し本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１５７】
［参考例１］
３−メチル−５，６−ジニトロインダゾールの合成
Bull. Inst. Chem. Acad. Sinica., 41(1965)に従い製造された３−メチル−６−ニトロインダゾール７.１ｇを硫酸５０ｍｌに溶解させ、氷冷下発煙硝酸１５ｍｌを滴下し３時間撹拌した。反応溶液を氷にあけ析出した沈殿を濾取し、水、飽和炭酸水溶液、水で洗浄し、乾燥させることにより標記化合物を８.６ｇ（収率９６％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.61(3H, s), 8.334(1H, s), 8.830(1H, s), 13.933(1H, bs)
上記と同様な方法により、５，６−ジニトロ−３−プロピルインダゾールを合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.95(3H, t, J=7Hz), 1.77(2H, tq, J=7, 7Hz), 3.02(2H, t, J=7Hz), 8.37(1H,s), 8.86(1H, s), 13.95(1H, bs)
J. Prakt. Chem., 25, 18 (1964) に従い製造された１−エトキシカルボニル−３−メトキシ−６−ニトロインダゾールを用い上記と同様な方法により、１−エトキシカルボニル−３−メトキシ−５，６−ジニトロインダゾールを合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.42(3H, t, J=7Hz)、 4.15(3H, s)、 4.53(2H, q, J=7Hz)、 8.69(1H, s)、 8.71(1H, s)
［参考例２］
１−メチル−５，６−ジニトロインダゾールの合成
５、６−ジニトロインダゾール５.０ｇをアセトンに溶解し、炭酸カリウム７.０ｇ加え、ヨウ化メチル３.８ｇを滴下した。一晩撹拌し、不溶物を濾別し、濾液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物を２.０ｇ（収率：３７％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：4.20(3H, s), 8.52(1H, s), 8.74(1H, s), 8.84(1H, s)
上記と同様な方法により、下記化合物を合成した。
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５、６−ジニトロインダゾール
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
2.29(6H, s), 2.86(2H, t, J=6Hz), 4.57(2H, t, J=6Hz), 8.04(1H, s), 8.30(1H, s), 8.43(1H, s)
［参考例３］
１−エトキシカルボニル−５、６−ジアミノインダゾールの合成
５，６−ジニトロインダゾール１０ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、氷冷下クロロ炭酸エチル５.１ｍｌを滴下し一晩撹拌した。氷に注ぎ塩酸で酸性にし析出した沈殿を濾取し水で洗浄し乾燥させることにより１−エトキシカルボニル−５，６−ジニトロインダゾールを１１.６ｇ（収率：８６％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
1.42(3H, t, J=7Hz), 4.57(2H, q, J=7Hz), 8.77(1H, s), 8.79(1H, s), 8.93(1H, s)
１−エトキシカルボニル−５、６−ジニトロインダゾール９.６ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５ｇ加え、水素２.５気圧でパールの装置を用い２.５時間反応した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物を４.１ｇ（収率：５４％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
1.36(3H, t, J=7.2Hz), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 4.64(2H, bs), 5.29(2H, bs), 6.78(1H, s), 7.25(1H, s), 7.91(1H, s)［参考例４］
３−メチル−５，６−ジアミノインダゾールの合成
氷冷下濃塩酸３０ｍｌに塩化スズ（II）二水和物８０ｇを溶解させ、ついで３−メチル−５，６−ジニトロインダゾール８.６ｇをゆっくり加え１時間撹拌し、ついで６０度に加熱し１時間反応させた。放冷後析出した塩を濾取し、水にあけ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。６０度で１時間撹拌後沈殿物を濾取し、ジメチルアセトアミドに溶解し不溶物を濾取し、ろ液を減圧下溶媒を留去し水を加え析出した沈殿を濾取し乾燥させることにより標記化合物を３.２ｇ（収率：５０％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：2.26(3H, s), 4.258(2H, bs), 4.729(2H, bs), 6.482(1H, s), 6.636(1H, s), 11.558(1H, bs)
上記と同様な方法により、下記化合物を合成した。
５，６−ジアミノ−３−ｎ−プロピルインダゾール
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.91(3H, t, J=7Hz), 1.67(2H, tq, J=7.3Hz), 2.65(2H, t, J=7Hz), 4.23(2H, bs), 4.73(2H, bs), 6.49(1H, s), 6.68(1H, s), 11.57(1H, bs)１−エトキシカルボニル−５，６−ジアミノ−３−メトキシインダゾール
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.35(3H, t, J=7Hz)、  3.96(3H, s)、  4.35(2H, q, J=7Hz)、  4.66(2H, s)、  5.32(2H, s)、 6.65(1H, s)、  7.20(1H, s)１−メチル−５，６−ジアミノインダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ：3.77(3H, s), 4.33(2H, bs), 4.89(2H, bs), 6.51(1H, s), 6.70(1H, s), 7.47(1H, s)
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジアミノインダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ：2.30(6H, s), 2.78(2H, t, J=7Hz), 3.31(2H, bs), 3.81(2H, bs), 4.35(2H, t,J=7Hz), 6.65(1H, s), 6.96(1H, s), 7.71(1H, s)［参考例５］
１−トリチル−６−（２−エトキシカルボニル−１−フェニルビニル）アミノインダゾールの合成
６−アミノインダゾール１０ｇ、ベンゾイル酢酸エチル１４.４ｇ、パラトルエンスルホン酸０.２ｇ、ベンゼン１５０ｍｌを混合し、ジーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）の装置を用い水を除きながら１２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール）で精製することにより６−（２−エトキシカルボニル−１−フェニルビニル）アミノインダゾールを１３.５７ｇ（収率：５９％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.24(3H, t, J=7Hz), 4.15(2H, q, J=7Hz), 4.991(1H, s), 6.64(1H, d, J=8.4Hz), 6.715(1H, s), 7.276〜7.443(1H, m), 7.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.890(1H, s), 10.258(1H, s), 12.752(1H, s)
窒素雰囲気下、金属ナトリウム１.４ｇを溶解したエタノール２００ｍｌ溶液に上記で得られたインダゾール誘導体１２.５７ｇを加え撹拌し、ついでトリチルクロライド１７ｇを加え１.５時間撹拌し、６０度で３０分撹拌した。放冷後沈殿物を濾取し、水、エタノールで洗浄することにより標記化合物を１７.０８ｇ（収率：７６％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.2(3H, t, J=7Hz), 4.09(2H, q, J=7Hz), 4.800(1H, s), 5.595(1H, s), 6.67(1H, d, J=8.2Hz), 6.9137.422(20H, m), 7.530(1H, d, J=8.2Hz), 7.989(1H, s), 9.976(1H, s)
［参考例６］
６−アミノ−５−ヒドロキシインダゾールの合成
氷冷下、Ｊ. Ｃhem. Ｓoc., 4019（1952）に従い製造された４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロアニリン２.７ｇを酢酸１００ｍｌに溶解させ、亜硝酸ナトリウム１.１ｇを１０ｍｌの水に溶かした溶液を滴下し、１２時間反応させた。溶媒を三分の一程度になるまで留去し、水を加え生成した沈殿を濾取することにより、５−メトキシ−６−ニトロインダゾールを２.５ｇ（収率：８７％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.91(6H, s), 7.59(1H, s), 8.12(1H, s), 8.15(1H, s), 13.47(1H, bs)
得られたインダゾール誘導体１.８ｇを硫酸７ｍｌに溶解し、１７０℃で３０分間撹拌した。放冷後、水を加え生成した沈殿を濾取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄することにより５−ヒドロキシ−６−ニトロインダゾールを１.１ｇ（収率：６５％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：7.35(1H, s), 8.07(1H, s), 8.08(1H, s), 10.33(1H, bs), 13.32(1H, bs)
得られたインダゾール誘導体１.２４ｇをエタノール１００mlに懸濁させ、１０％パラジウム−炭素０.５ｇ、ヒドラジン１水和物１.３ｍｌ加え、３時間加熱還流した。不溶物を濾取し、ろ液を減圧下、溶媒を留去しジイソプロピルエーテルを加え析出した沈殿を濾取し、標記化合物を０.７２ｇ（収率：７０％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：4.86(2H, bs), 6.57(1H, s), 6.82(1H, s), 7.59(1H, s), 9.07(1H, bs), 12.11(1H, bs)
［実施例１］
６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１］の合成
J. Chem. Soc., 2412 (1955) に記載の方法に準じて製造された５，６−ジアミノインダゾール１５ｇをジメチルアセトアミド１５０ｍｌに溶解し、１２５℃に加熱した。亜硫酸水素ナトリウム１１.２ｇを加え、ベンズアルデヒド１２ｇのジメチルアセトアミド２０ｍｌ溶液を滴下し、３時間加熱撹拌した。放冷後、不溶物を濾別し濾液を減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物を２１.４ｇ（収率：９０％）得た。物性値を表１に示す。
［実施例２］
６−ｎ−ペンチルピラゾロ［４、５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２］の合成
ベンズアルデヒドの代わりにｎ−ヘキサナールを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１に示す。
［実施例３］
６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［４、５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１に示す。
［実施例４］
６−（２−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに２−ピリジンカルボキシアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１に示す。
［実施例５］
６−（３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物５］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに３−ピリジンカルボキシアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１に示す。
［実施例６］
６−（４−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−ピリジンカルボキシアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１に示す。
［実施例７］
６−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物７］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１に示す。
［実施例８］
６−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物８］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表２に示す。
［実施例９］
６−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物９］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表２に示す。
［実施例１０］
６−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１０］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに３−メトキシベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表２に示す。
［実施例１１］
６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１１］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表２に示す。
［実施例１２］
６−（３−チエニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１２］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに３−チオフェンカルボキシアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表２に示す。
［実施例１３］
６−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１３］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミル安息香酸メチルを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表２に示す。
［実施例１４］
６−（２−フェニルエチル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１４］の合成
ベンズアルデヒドの代わりにヒドロ桂皮アルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表２に示す。
［実施例１５］
６−（２−フェニルビニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１５］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに桂皮アルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表３に示す。
［実施例１６］
６−（４−メトキシ−３−イソプロピルオキシフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１６］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに国際公開WO 9924425号記載の方法に準じて製造された４−メトキシ−３−イソプロピルオキシベンズアルデヒドを用い、上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表３に示す。
［実施例１７］
６−シクロヘキシルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１７］の合成
ベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキシルアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表３に示す。
［実施例１８］
６−（４−クロロ−２−メトキシ）フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１８］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表３に示す。
［実施例１９］
６−（６−キノリル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物１９］の合成
ベンズアルデヒドの代わりにJ. Am. Chem. Soc., 73, 5622 (1951) に記載の方法に準じて製造された６−ホルミルキノリンを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表３に示す。
［実施例２０］
６−［２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２０］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロ桂皮アルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表３に示す。
［実施例２１］
６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２１］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表３に示す。
［実施例２２］
６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２２］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表４に示す。
［実施例２３］
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２３］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表４に示す。
［実施例２４］
６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２４］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表４に示す。
［実施例２５］
６−（４−ジメチルアミノフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２５］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表４に示す。
［実施例２６］
６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２６］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表４に示す。
［実施例２７］
１−エトキシカルボニル−３−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２７］の合成
５，６−ジアミノインダゾールの代わりに参考例４で得られた１−エトキシカルボニル−３−メトキシ−５，６−ジアミノインダゾールを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表４に示す。
［実施例２８］
１−メチル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２８］の合成
５，６−ジアミノインダゾールの代わりに参考例４で得られた１−メチル−５，６−ジアミノインダゾールを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表４に示す。
［実施例２９］
６−［４−（Ｎ−ベンゾイル）ピペリジル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物２９］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミル−Ｎ−ベンゾイルピペリジンを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表５に示す。
［実施例３０］
１−（２−ジメチルアミノエチル）−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３０］の合成
５，６−ジアミノインダゾールの代わりに参考例４で得られた１−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジアミノインダゾールを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表５に示す。
［実施例３１］
６−（２−フリル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３１］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに３−フランカルボキシアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表５に示す。
［実験例３２］
６−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ピラゾリル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３２］の合成
水素化リチウムアルミニウム１ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、１−（４−クロロフェニル）−４−エトキシカルボニル−５−メチルピラゾール１０ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を滴下して、室温で３０分攪拌後、反応液を希塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をエーテルで結晶化し、１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−メチルピラゾール６.４６gを得た。このアルコール体２.０ｇのクロロホルム４０ｍｌ溶液に活性二酸化マンガン５ｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライト濾過、減圧留去し、１−（４−クロロフェニル）−４−ホルミル−５−メチルピラゾール１.８５ｇを得た。
【０１５８】
ベンズアルデヒドの代わりに上記で得られたアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表５に示す。
［実施例３３］
６−（２−イミダゾリル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３３］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに２−イミダゾールカルボキシアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表５に示す。
［実施例３４］
６−（４−イミダゾリル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３４］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−イミダゾールカルボキシアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表５に示す。
［実施例３５］
６−（３−ピラゾリル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３５］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに３−ホルミルピラゾールを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表５に示す。
［実施例３６］
６−（６−メチル−３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３６］の合成
ベンズアルデヒドの代わりにJ. Med. Chem., 39(3), 583(1989) に記載の方法に準じて製造された６−メチル−３−ピリジルカルボキシアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表６に示す。
［実施例３７］
６−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３７］の合成
ベンズアルデヒドの代わりにJ. Med. Chem., 30(8), 1309 (1987) に記載の方法に準じて製造された６−メトキシ−３−ピリジルカルボキシアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表６に示す。
［実施例３８］
６−（４−エトキシカルボニルオキシフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３８］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−エトキシカルボニルオキシベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表６に示す。
［実施例３９］
６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物３９］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表６に示す。
［実施例４０］
３−メチル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４０］の合成
参考例４で得られた３−メチル−５，６−ジアミノインダゾールを原料とし上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表６に示す。
［実施例４１］
６−フェニル−３−ｎ−プロピルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４１］の合成
参考例４で得られた５，６−ジアミノ−３−ｎ−プロピルインダゾールを原料とし上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表６に示す。
［実施例４２］
１−アセチル−６−メチルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４２］の合成
J. Chem. Soc., 2412 (1955) に記載の方法に準じて製造された５，６−ジアミノインダゾール４.５ｇを無水酢酸１００ｍｌに懸濁させ、室温で３８時間反応させた。沈殿を濾取し、アセトンで洗い５，６−ジアミノインダゾールの５−アミド体と６−アミド体の混合物を得た。さらにアミド体を酢酸５０ｍｌに加え、３日間還流させた。溶媒を留去後残渣にメタノールを加え不溶物を濾取し、水、エタノールで洗浄し乾燥させることにより標記化合物を２.０ｇ（収率：３１％）得た。物性値を表６に示す。
［実施例４３］
６−ヒドロキシメチルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４３］の合成
J. Chem. Soc., 2412 (1955) に記載の方法に準じて製造された５，６−ジアミノインダゾール２ｇ、グリコール酸１.６ｇを４規定塩酸水溶液５０ｍｌに加え６時間加熱還流した。放冷後水酸化ナトリウム水溶液で中和し析出した沈殿を濾取し乾燥することにより標記化合物を２.２ｇ（収率：８７％）得た。物性値を表７に示す。
［実施例４４］
６−フェノキシメチルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４４］の合成
フェノキシ酢酸を用い上記実施例４３と同様にし標記化合物を得た。物性値を表７に示す。
［実施例４５］
６−ベンジルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４５］の合成フェニル酢酸を用い上記実施例４３と同様にし標記化合物を得た。物性値を表７に示す。
［実施例４６］
６−（１−フェニル−１−ヒドロキシメチル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４６］の合成
マンデル酸を用い上記実施例４３と同様にし標記化合物を得た。物性値を表７に示す。
［実施例４７］
６−ベンジルアミノピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４７］の合成
J. Chem. Soc., 2412 (1955) に記載の方法に準じて製造された５，６−ジアミノインダゾール４.４５ｇのジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に、氷冷下、イソチオシアン酸ベンジル４.４８ｇのジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。この反応混合物に酸化水銀８.６６ｇを加え室温で３日間攪拌し、セライト濾過した。濾液を減圧留去しシリカゲルカラムクロマト精製を行い、標記化合物６.０ｇ（収率：８７％）を得た。物性値を表７に示す。
［実施例４８］
６−フェニルアミノピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４８］の合成
イソチオシアン酸フェニルを用い上記実施例４７と同様にし標記化合物を得た。物性値を表７に示す。
［実施例４９］
６−［４−（Ｎ−エトキシカルボニル）ピペラジニルアミノ］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物４９］の合成
J. Med. Chem., 28, 1925 (1985) に記載の方法に準じて製造されたイソチオシアン酸［（Ｎ−エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］を用い上記実施例４７と同様にし標記化合物を得た。物性値を表７に示す。
［実施例５０］
４，８−ジブロモ−３−メチル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物５０］の合成
無水酢酸１００ｍｌに実施例４０で得られた３−メチル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール１３ｇを加え３時間加熱還流した。放冷後沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥することにより、ジアセチル体１４.５８ｇ（収率：８４％）得た。上記ジアセチル体５ｇとＮ−ブロモスクシンイミド６ｇ、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）０.１３ｇを四塩化炭素１５０ｍｌに加え３日間加熱還流した。放冷後沈殿物を濾取しメタノールで洗浄し乾燥することによりジブロモ体を６.８４ｇ（収率：９３％）得た。４.３規定臭化水素酸４０ｍｌに上記ジブロモ体３ｇを加え６０度で１３時間撹拌した。水を加え析出した沈殿を濾取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い乾燥させることにより標記化合物を２.２ｇ（収率：８１％）得た。物性値を表８に示す。
［実施例５１］
６−フェノキシピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物５１］の合成
J. Chem. Soc., 2412 (1955) に記載の方法に準じて製造された５，６−ジアミノインダゾール５ｇ、炭酸ナトリウム１.９ｇをアセトニトリル４００ｍｌに加えジャーナルオブヘテロサイクリックケミストリー  １９８７年２４巻２７５項に記載の方法に準じて合成したジクロロジフェノキシメタン９.２ｇのアセトニトリル１００ｍｌ溶液を滴下した。２日撹拌し不溶物を濾取し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、精製した沈殿を濾取した。沈殿物をメタノール、次いでアセトンで洗い濾液を減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物を１.６４ｇ（収率：１９％）得た。物性値を表８に示す。
［実施例５２］
１−エトキシカルボニル−６−スルファモイルアミノピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物５２］の合成
参考例４で得られた１−エトキシカルボニル−５，６−ジアミノインダゾール５.０ｇ、Synthesis 753 (1991) に記載の方法に準じて合成された１−アザ−２，２−ジフェノキシエテンスルホンアミド８.１ｇをクロロホルム１５０ｍｌに加え、２４時間加熱還流した。沈殿物を濾取し熱メタノールで洗浄することにより、標記化合物を１.７ｇ（収率：３０%）得た。物性値を表８に示す。
［実施例５３］
６−（Ｎ−アセチルアミノメチル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物５３］の合成
氷冷下 J. Chem. Soc., 2412 (1955) に記載の方法に準じて製造された５，６−ジアミノインダゾール３.０ｇのジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液に、Ｎ−アセチルグリシン２.１６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２.７ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド４.２ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を滴下した。一晩撹拌し、減圧下溶媒を留去しクロロホルム−メタノール混合溶液を加え析出した結晶を濾取することにより、アミド体２.２ｇ得た。アミド体２.２ｇを酢酸２０ｍｌに懸濁させ、１３０度で３時間加熱撹拌した。放冷後溶媒を留去し残渣にアセトンを加え析出した結晶を濾取し水で洗い乾燥することにより、標記化合物を１.４ｇ（収率：３０％）得た。物性値を表８に示す。
［実施例５４］
６−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物５４］の合成
Ｎ−ベンゾイルグリシンを用い上記実施例５３と同様にし標記化合物を得た。物性値を表８に示す。
［実施例５５］
６−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）オキシメチル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール・２塩酸塩［化合物５５］の合成［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）オキシ］酢酸を用い上記実施例５３と同様に処理し、続いて慣用の方法により塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。物性値を表８に示す。
［実施例５６］
１−メタンスルホニル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール・１塩酸塩［化合物５６］の合成
実施例１で得られた６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール２.０ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロライド２.０ｍｌを滴下した。室温で一晩撹拌後、６規定塩酸で弱酸性とし、析出した結晶を濾取し、続いて慣用の方法により塩酸塩とすることにより標記化合物を１.６ｇ（５４％）得た。物性値を表８に示す。
［実施例５７］
ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物５７］の合成
J. Chem. Soc., 2412 (1955) に記載の方法に準じて製造された５，６−ジアミノインダゾール２ｇをぎ酸１５ｍｌに加え、２時間加熱還流した。放冷後溶媒を留去し、水を加え、４規定水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。析出した沈殿を濾取し水洗いし乾燥することにより、標記化合物を１.４３ｇ（収率：６７％）得た。物性値を表９に示す。
［実施例５８］
１−エトキシカルボニル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物５８］の合成
参考例４で得られた１−エトキシカルボニル−５，６−ジアミノインダゾール用い、上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表９に示す。
［実施例５９］
１−エトキシカルボニル−７−ベンジル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物５９］の合成
実施例５８で得られた化合物４.５４ｇ、炭酸カリウム２.５ｇをジメチルホルムアミド５０mlに加え、氷冷下臭化ベンジル２.１ｍｌを加えた。室温で一晩撹拌し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール）で精製することにより標記化合物を得た。物性値を表９に示す。
［実施例６０］
１−エトキシカルボニル−５−ベンジル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６０］の合成
実施例５９と同様にし標記化合物を得た。物性値を表９に示す。
［実施例６１］
１−エトキシカルボニル−５−ベンジルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６１］の合成
参考例４で得られた１−エトキシカルボニル−５，６−ジアミノインダゾール用い、実施例５８と同様にし１−エトキシカルボニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾールを得た。この化合物を用い実施例５９と同様にし標記化合物を得た。物性値を表９に示す。
［実施例６２］
１−エトキシカルボニル−７−ベンジルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６２］の合成
実施例６１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表９に示す。
［実施例６３］
６−ベンゾイルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６３］の合成
実施例４６で得られた６−（１−フェニル１−ヒドロキシメチル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール２.０ｇをクロロホルム：メタノール（１０：１）混合溶液に溶解し、活性二酸化マンガン２.５ｇを加え、室温で一晩攪拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトし、標記化合物を０.８ｇ（収率：４０％）得た。物性値を表９に示す。
［実施例６４］
６−（２−ベンゾイルビニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６４］の合成
ジメトキシアセトアルデヒドを用い実施例１と同様にし６−（１，１−ジメトキシメチル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾールを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：3.40(6H, s), 5.57〜5.63(1H, s), 7.41(0.6H, s), 7.63(0.4H, s), 7.73(0.4H,s), 7.94(0.6H, s), 8.11(1H, s), 12.19〜12.79(2H, s)上記ベンズイミダゾール体１.９８ｇを１規定塩酸２０ｍｌに懸濁させ、１２０度で１２時間撹拌した。溶媒を留去し６−（１，１−ジヒドロキシメチル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾールの塩酸塩を２.０ｇ（収率：９７％）得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：6.28(1H, s), 7.79(1H, s), 8.13(1H, s), 8.32(1H, s)
エタノール１００ｍｌにアセトフェノン０.９ｇ、４規定水酸化ナトリウム水溶液８ｍｌを加え、上記で得た化合物１.８ｇを少量ずつ加える。１２時間撹拌し、溶媒を留去し得られた粉末を水で洗浄した。この粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物を０.５９ｇ（収率：２７％）で得た。物性値を表１０に示す。
［実施例６５］
６−［２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）ビニル］ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６５］の合成
実施例６４で得た６−（１，１−ジヒドロキシメチル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾールの塩酸塩２.０ｇ、Ｎ−フェニルマロナミック酸１.４ｇ、ピリジン２０ｍｌ、ピペリジン２ｍｌを順次加え、４時間加熱還流した。溶媒を留去後、水を加え１２時間撹拌し、溶媒を留去し得られた粉末を水で洗浄した。この粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物を０.３９ｇ（収率：１５％）得た。物性値を表１０に示す。
［実施例６６］
６−アミノピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６６］の合成
J. Chem. Soc., 2412 (1955) に記載の方法に準じて製造された５，６−ジアミノインダゾール４.０ｇを水４０ｍｌに懸濁し、臭化シアン３.７ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をアンモニア水でアルカリ性とし、析出物を濾取した。この粗成物をエタノールに溶解し、濾過、溶媒を減圧留去し得られる結晶を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物３.８ｇ（収率：８１％）を得た。物性値を表１０に示す。
［実施例６７］
６−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６７］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１０に示す。
［実施例６８］
６−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６８］の合成
ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用い上記実施例１と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１０に示す。
［実施例６９］
５−ベンジル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物６９］の合成
実施例６０で得られた化合物２.５ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で１時間撹拌した。水を加え析出した沈殿を濾取し水で洗い乾燥し標記化合物を１.９９ｇ（収率：９７％）得た。物性値を表１０に示す。
［実施例７０］
７−ベンジル−６−フェニルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物７０］の合成
実施例５９で得られた化合物を用い、実施例６９と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１０に示す。
［実施例７１］
５−ベンジルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物７１］の合成実施例６１で得られた化合物を用い、実施例６９と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１１に示す。
［実施例７２］
７−ベンジルピラゾロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール［化合物７２］の合成実施例６２で得られた化合物を用い、実施例６９と同様にし標記化合物を得た。物性値を表１１に示す。
【０１５９】
【表１】
2004203804.tif 000018
【０１６０】
【表２】
2004203804.tif 000019
【０１６１】
【表３】
2004203804.tif 000020
【０１６２】
【表４】
2004203804.tif 000021
【０１６３】
【表５】
2004203804.tif 000022
【０１６４】
【表６】
2004203804.tif 000023
【０１６５】
【表７】
2004203804.tif 000024
【０１６６】
【表８】
2004203804.tif 000025
【０１６７】
【表９】
2004203804.tif 000026
【０１６８】
【表１０】
2004203804.tif 000027
【０１６９】
【表１１】
2004203804.tif 000028
【０１７０】
［試験例１］
マウスコラーゲン関節炎モデル
［ウシ ＩＩ 型コラーゲン誘導性関節炎モデルに対する有効性の検討］
慢性関節リウマチのモデルであるタイプ ＩＩ コラーゲン誘導性関節炎モデルに対する化合物の効果を検討した。６−７週齢で購入した雄性DBA/1Jマウス（日本チャールス・リバー）をＳＰＦ（Specified pathogen free）条件下で飼育し、以下に示す方法で関節炎を誘導した。
【０１７１】
ウシ関節由来K42タイプ II コラーゲン(コラーゲン技術研修会)を0.9％生理食塩水に溶解し4mg/mlに調製した。これに等量のコンプリートアジュバント・H37Ra(ＤＩＦＣＯ)を加えミセル化した。ジエチルエーテルにより全身麻酔した８週齢のマウスの背部皮内に、先述のミセル化した液を100ml(コラーゲン200mg等量)ずつ注射した。この２１日目に、初回感作と同様に調製した液を尾根部皮内に注射し追加感作した。陰性対照群として非免疫群も設けた。化合物は、0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水に懸濁し、体重当たり10ml/kgの容量で、追加免疫当日より1日1回１４日間連日経口投与した。病態発症の陽性対照群及び陰性対照群は、化合物を含まない0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水を経口投与した。関節炎症状の評価は、追加感作の１４日後に、以下に示すようにスコア化して行った。
【０１７２】
0：症状なし、
1：指の小関節が1本のみ腫脹発赤、
2：指小関節2本以上の腫脹発赤、あるいは手足の甲のみの発赤、
3：手足の甲の腫脹、
4：指および手足首までのすべての関節の腫脹、
の４段階とし、四肢合わせて最高１６点を個体のスコアとした。各群は８−１０匹で構成され、これらの平均値を群スコアとし、化合物による関節炎症状の抑制率を以下の式により求めた。
【０１７３】
抑制率(%)＝[1−(化合物投与群スコア−陰性対照群スコア)／(陽性対照群スコア−陰性対照群スコア)]x100
【０１７４】
【表１２】
2004203804.tif 000029
【０１７５】
表９より、本発明の医薬を構成する化合物は、関節炎症状を好適に抑制しうることが分かった。
本発明の製剤例を下記に示す。
【０１７６】
【製剤例１】錠剤
化合物１                          ２００ｍｇ
トウモロコシデンプン                ５０ｍｇ
微結晶セルロース                    ５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース      １５ｍｇ
乳    糖                            ４７ｍｇ
タルク                                ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
エチルセルロース                    ３０ｍｇ
不飽和グリセリド                      ２ｍｇ
二酸化チタン                          ２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり４００ｍｇの錠剤を調整した。
【０１７７】
【製剤例２】顆粒剤
化合物５                          ３００ｍｇ
乳    糖                          ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン              １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース      ５０ｍｇ
タルク                              １０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調整した。
【０１７８】
【製剤例３】カプセル剤
化合物９                          ２００ｍｇ
乳    糖                            ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン                ５０ｍｇ
微結晶セルロース                    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり２９３ｍｇのカプセル剤を調製した。
【０１７９】
【製剤例４】注射剤
化合物２４                        １００ｍｇ
塩化ナトリウム                    ３．５ｍｇ
注射用蒸留水                        適    量
（１アンプル当たり２ｍｌ）
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調整した。
【０１８０】
【製剤例５】シロップ剤
化合物４５                        ２００ｍｇ
精製白糖                            ６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル          ５ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸ブチル          ５ｍｇ
香  料                                適  量
着色料                                適  量
精製水                                適  量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
【０１８１】
【製剤例６】坐剤
化合物６８                        ３００ｍｇ
ウィテップゾールＷ−３５        １４００ｍｇ
（登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製）
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
なお、本明細書の「発明の発明の詳細な説明」に記載された公知文献は、参考として援用される。