(57)【要約】【課題】トリブロモ酢酸を高収率且つ高純度で得る方法を提供する。【解決手段】本発明のトリブロモ酢酸の製造法は、マロン酸水溶液にマロン酸１モルに対して３．０〜３．５モルの臭素を作用させてトリブロモ酢酸を生成させることを特徴とする。この製造法において、マロン酸水溶液中のマロン酸濃度は、例えば１０〜６０重量％程度である。温度２０〜５９℃のマロン酸水溶液に臭素を作用させるのが好ましい。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マロン酸水溶液にマロン酸１モルに対して３．０〜３．５モルの臭素を作用させてトリブロモ酢酸を生成させることを特徴とするトリブロモ酢酸の製造法。
【請求項２】
マロン酸水溶液中のマロン酸濃度が１０〜６０重量％である請求項１記載のトリブロモ酸の製造法。
【請求項３】
２０〜５９℃のマロン酸水溶液に臭素を作用させる請求項１又は２記載のトリブロモ酢酸の製造法。
【請求項４】
反応混合液を濃縮乾固又は晶析操作に付して得られるトリブロモ酢酸の結晶を再結晶する工程を含む請求項１〜３の何れかの項に記載のトリブロモ酢酸の製造法。
【請求項５】
反応混合液に、水と分液可能な有機溶媒を加えて抽出し、有機層からトリブロモ酢酸を回収する工程を含む請求項１〜３の何れかの項に記載のトリブロモ酢酸の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体、写真薬、感光剤などの精密化学品の合成中間体などとして有用なトリブロモ酢酸の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トリブロモ酢酸は医薬中間体、写真薬などの原料として広く用いられている。例えば、特開平１１−３２２５９３号公報には、抗癌剤にトリブロモ酢酸アミド誘導体を有効成分として利用する例が報告されている。しかしながら、トリブロモ酢酸を高収率且つ高純度で得る方法は知られていない。例えば、米国特許第２０５７９６４号の明細書には、臭化カルシウムの存在下、トリクロロ酢酸と臭素とを反応させてトリブロモ酢酸を得る方法が報告されている。しかし、この方法では塩素と臭素のハロゲン交換反応が充分に進行しない結果、トリブロモ酢酸の中にクロロジブロモ酢酸などが混入する問題点がある。また、ケミカル・ベリヒテ、第４巻、第３７０頁（１８７１年）に、ブロマールを硝酸酸化してトリブロモ酢酸を製造する方法が報告されている。しかし、この方法では硝酸を用いるためにその処理コストが負担になる。ケミカル・ベリヒテ、第８巻、第３７０頁（１８７５年）には、マロン酸水溶液に臭素を作用させてトリブロモ酢酸を製造する方法が開示されている。しかし、この方法を用いると、反応中間体であるジブロモ酢酸が最終生成物に混入するため、品質や収率を低下させる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、トリブロモ酢酸を高収率で得る方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、高純度のトリブロモ酢酸を得る方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、マロン酸と臭素とを特定の条件で反応させるとトリブロモ酢酸が高い収率で生成すること、及び生成したトリブロモ酢酸を特定の精製手段に付すと高純度のトリブロモ酢酸が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、マロン酸水溶液にマロン酸１モルに対して３．０〜３．５モルの臭素を作用させてトリブロモ酢酸を生成させることを特徴とするトリブロモ酢酸の製造法を提供する。この製造法において、マロン酸水溶液中のマロン酸濃度は、例えば１０〜６０重量％程度である。また、２０〜５９℃のマロン酸水溶液に臭素を作用させるのが好ましい。
【０００６】
上記製造法は、（１）反応混合液を濃縮乾固又は晶析操作に付して得られるトリブロモ酢酸の結晶を再結晶する工程、又は（２）反応混合液に、水と分液可能な有機溶媒を加えて抽出し、有機層からトリブロモ酢酸を回収する工程を含んでいてもよい。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法では、マロン酸水溶液にマロン酸１モルに対して３．０〜３．５モルの臭素を作用させてトリブロモ酢酸を生成させる。
【０００８】
マロン酸水溶液中のマロン酸濃度は通常１０〜６０重量％であり、好ましくは１５〜４０重量％、さらに好ましくは２０〜３０重量％程度である。濃度２０重量％以上のマロン酸水溶液を用いると、反応で生じたトリブロモ酢酸が結晶として反応液中に析出するので回収が容易である。
【０００９】
臭素の使用量は、マロン酸１モルに対して３．０〜３．５モルの範囲である。臭素の使用量が３．０モル未満の場合には、マロン酸が完全に臭素化されず、ジブロモ酢酸が系内に多く残留するため、収率が低下すると共に、ジブロモ酢酸がトリブロモ酢酸の製品中に混入しやすくなる。臭素の使用量が３．５モルを超える場合には、酸化反応が過度に進行し、ブロモホルムなどの副生物が増大し、トリブロモ酢酸の収率が低下する。
【００１０】
反応温度は２０〜５９℃の範囲が好ましい。反応温度が２０℃未満では反応速度が遅く、生産効率が低下しやすい。反応温度が５９℃を超えると臭素が揮発するため、収率が低下する。特に好ましい反応温度は３０〜５０℃程度である。
【００１１】
反応方式は特に限定されず、回分式、半回分式、連続式等の何れの方式も採用できる。好ましい１つの態様では、マロン酸水溶液中に臭素を添加する。臭素として臭素水溶液を用いてもよい。反応は攪拌下に行うのが好ましい。
【００１２】
反応器及び配管等の付属設備は臭素やトリブロモ酢酸に侵食されない素材を用いる。例えばガラスライニングした設備はこれに適している。また、この反応では、炭酸ガスが発生するとともに、臭化水素などの臭素を含む成分がガスとして発生するので、反応器には排ガスを安全に処理するための設備を設ける。
【００１３】
反応によりトリブロモ酢酸が生成し、条件によってジブロモ酢酸が副生する。これらの化合物は高速液体クロマトグラフィーにより分析することができる。
【００１４】
反応生成物は、濃縮、抽出、晶析、再結晶等により分離、精製できる。好ましい分離、精製法として、（ｉ）反応混合液を濃縮乾固して得られた結晶を再結晶する方法、（ｉｉ）反応混合液を、例えば冷却する等の晶析操作に付して得られるトリブロモ酢酸の結晶を再結晶する方法、（ｉｉｉ）反応混合液に、水と分液可能な有機溶媒を加えて抽出し、有機層から冷却による晶析又は濃縮乾固等によってトリブロモ酢酸を回収し、必要に応じて回収したトリブロモ酢酸を再結晶する方法などが挙げられる。これらの方法により、ジブロモ酢酸等の不純物含量の少ない高純度のトリブロモ酢酸を取得することができる。
【００１５】
上記（ｉｉｉ）の方法における「水と分液可能な有機溶媒」としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；シクロヘキサン、トルエンなどの炭化水素などが挙げられる。水と分液可能な有機溶媒の使用量は、有機溶媒の種類によっても異なるが、通常、抽出処理に付す被処理液中の水１００重量部に対して、１〜１００００重量部、好ましくは１０〜１０００重量部程度である。
【００１６】
上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の方法で用いる再結晶溶媒としては、例えば、トルエンなどの芳香族炭化水素、シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル、酢酸などのカルボン酸、水、これらの混合溶媒などが挙げられる。これらの中でも、トルエンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素等の有機溶媒が好ましい。再結晶溶媒の使用量は、溶媒の種類によっても異なるが、例えばトルエンなどの場合、トリブロモ酢酸１００重量部に対して１０〜２００重量部、好ましくは８０〜１２０重量部程度である。
【００１７】
再結晶は、通常、室温以上で且つ溶媒の沸点以下の温度の均一溶液（好ましくは飽和溶液）を調製し、これを冷却する（溶媒の融点以上の温度まで）ことにより行われる。例えば、再結晶溶媒としてトルエンを用いる場合には、７０〜１００℃程度の温度で均一溶液を調製し、−１０℃〜２０℃、より好ましくは−１０℃〜１０℃まで冷却する。析出したトリブロモ酢酸の結晶は、例えば、濾過、遠心分離などの方法により回収できる。
【００１８】
こうして得られたトリブロモ酢酸は、医薬中間体、写真薬、感光剤などの精密化学品の合成中間体などとして使用できる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、トリブロモ酢酸を高い収率で得ることができる。また、高純度のトリブロモ酢酸を取得できる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、反応生成物の分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行った。分析条件は以下の通りである。
カラム：商品名「イナートシルＯＤＳ−２」（ＧＬサイエンス社製）
溶離液：０．０６重量％過塩素酸水溶液　１．５ｍｌ／ｍｉｎ．
検出器：ＵＶ（２１０ｎｍ）
【００２１】
実施例１
ガラス製反応器にマロン酸２０．２ｇ（０．１９モル）及び水８０ｇを加えて４５℃で攪拌した。マロン酸が完全に溶解した後、臭素１０１．４ｇ（０．６３モル）を滴下した。液温を４５℃に維持しながら２４時間攪拌し、反応液をＨＰＬＣで分析したところ、トリブロモ酢酸が５２．５ｇ（収率９２％）、ジブロモ酢酸が０．１ｇ生成していた。反応液を濃縮乾固し、得られた結晶にトルエン５０ｇを加え、８０℃に加温したところ均一な溶液となった。これを０℃で１２時間静置することにより、無色針状結晶のトリブロモ酢酸４２．５ｇを得た。ＨＰＬＣで分析した結果、この結晶に含まれるジブロモ酢酸は０．００９重量％であった。
【００２２】
実施例２
ガラス製反応器にマロン酸２０．０ｇ（０．１９モル）及び水１８０ｇを加えて５５℃で攪拌した。マロン酸が完全に溶解した後、臭素１０７．４ｇ（０．６７モル）を滴下した。液温を５５℃に維持しながら２４時間攪拌し、反応液をＨＰＬＣで分析したところ、トリブロモ酢酸が５４．１ｇ（収率９５％）、ジブロモ酢酸が０．１ｇ生成していた。反応液に亜硫酸ナトリウム１２．１ｇを加えた後、反応液にジクロロメタン１８０ｇを加えて室温で２時間攪拌した。分液後、ジクロロメタン層を濃縮したところ、無色針状結晶のトリブロモ酢酸３７．０ｇを得た。ＨＰＬＣで分析した結果、この結晶に含まれるジブロモ酢酸は０．００７重量％であった。