(57)【要約】【課題】高い安全性を備えており、利尿薬の浮腫の抗浮腫作用が増強され、効果的に浮腫を軽減乃至改善することができる抗浮腫用組成物を提供する。【解決手段】式（１）：【化１】2004203831.tif 000025（式中、Ｒは水素原子又は置換されてもよいアルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩、及び利尿薬を含有することを特徴とする抗浮腫用組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2004203831.tif 000023
（式中、Ｒは水素原子又は置換されてもよいアルキル基を示す。）
で表される化合物又はその塩、及び利尿薬を含有することを特徴とする、抗浮腫用組成物。
【請求項２】
利尿薬が代謝性強心薬である、請求項１記載の抗浮腫用組成物。
【請求項３】
利尿薬がカフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、ペントキシフィリン、プロキシフィリン、イソプロテレノール、補酵素Ｑ７、補酵素Ｑ８、補酵素Ｑ９、補酵素Ｑ１０、補酵素Ｑ１１、補酵素Ｑ１２、ホルスコリン、グルカゴン、ベスナリノン、デノパミン及びこれらの塩、キササゲ、タイソウ、ボウコン、チョレイ、パセリ、メリロート並びにスイカよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の抗浮腫用組成物。
【請求項４】
利尿薬１００重量部に対して、一般式（１）で表される化合物又はその塩を０．１〜３０００重量部の割合で含有する、請求項１乃至３のいずれかに記載の抗浮腫用組成物。
【請求項５】
利尿薬と一般式（１）：
【化２】
2004203831.tif 000024
（式中、Ｒは水素原子又は置換されてもよいアルキル基を示す。）
で表される化合物又はその塩とを併用することを特徴とする、利尿薬の抗浮腫作用を増強する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗浮腫用組成物、より詳細には、利尿薬の抗浮腫作用が増強された抗浮腫用組成物に関する。又、本発明は、利尿薬の抗浮腫作用を増強する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
浮腫は、むくみともいい、からだの内部に組織液あるいはリンパ液がたまり、はれたような感じになる状態のことである。浮腫は、脳卒中からの回復段階、乳房切断手術後、月経前、妊娠中等に発現したり、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン等のある種の薬剤による副作用、腎臓疾患、腎臓機能の低下（ネフローゼ症候群、急性糸球体腎炎、急性尿細管壊死、慢性肝疾患等）、心不全、鬱血性心不全、肝硬変、炎症等に伴って発現したり、更には日常生活での長時間の立位、座位等によって自然発生的に下半身を中心に発現したりもする。疾患に伴って発現する浮腫は疾患の悪化を招来し、又自然発生的に発現する浮腫は外観形状の変化といった美容上の障害や、靴がはけなくなる等の物理的障害等の悪影響をもたらす。
【０００３】
従来、浮腫を改善するためには、利尿薬が用いられる。利尿薬は腎臓における尿生成を促進、尿量を増大し浮腫を寛解することができる薬物である。
【０００４】
利尿薬の一種である代謝性強心薬のうち代表的な薬物として、ユビデカレノンが知られている。ユビレカレノンは基礎治療施行中の軽度及び中等度の鬱血性心不全症状（浮腫、肺鬱血、肝腫脹や狭心症状等）の治療に用いられている。しかしながら、ユビデカレノンは低下した心機能の改善効果が高く、Ｎａイオンの利尿を促進するという特性を備えているものの、抗浮腫作用が弱いという欠点がある。また、ユビレカレノンと血行促進作用を有するビタミンＥの配合剤の使用が浮腫の改善に試みられているが（例えば、非特許文献１参照。）、かかる配合剤によっても、ユビレカレノンによる抗浮腫作用の増強は認められていない。
【０００５】
また、代謝性強心薬以外にも、炭酸脱水素酵素阻害薬、カリウム保持性利尿薬、浸透圧利尿薬等の利尿薬が知られているが、これらの利尿薬でも抗浮腫効果の点で満足できるものはない。
【０００６】
更に別の観点から、抗浮腫剤は、人体に適用されるものであるため、所望の浮腫の軽減乃至改善作用を発揮することに加えて、本質的に高い安全性を備え、体内バランスに悪影響を及ぼさないことも求められている。
【０００７】
このような従来技術を背景として、安全性の高い手段で、浮腫を効果的に軽減乃至改善する方策の開発が望まれていた。
【０００８】
【非特許文献１】「基礎と臨床」、祐文社発行、１９８５年、第１９巻、第１１号、ｐ．４８７−５０９
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、高い安全性を備えており、利尿薬の浮腫の抗浮腫効果が増強され、効果的に浮腫を軽減乃至改善することができる抗浮腫用組成物、並びに利尿薬の抗浮腫作用を増強する方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、一般式（１）で表される化合物又はその塩に、利尿薬の有する浮腫の軽減乃至改善効果を増強する作用があることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものである。
【００１１】
即ち、本発明は、下記に掲げる抗浮腫用組成物である；
項１．一般式（１）：
【００１２】
【化３】
2004203831.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒは水素原子又は置換されてもよいアルキル基を示す。）
で表される化合物又はその塩、及び利尿薬を含有することを特徴とする、抗浮腫用組成物。
項２．利尿薬が代謝性強心薬である、請求項１記載の抗浮腫用組成物。
項３．利尿薬がカフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、ペントキシフィリン、プロキシフィリン、イソプロテレノール、補酵素Ｑ７、補酵素Ｑ８、補酵素Ｑ９、補酵素Ｑ１０、補酵素Ｑ１１、補酵素Ｑ１２、ホルスコリン、グルカゴン、ベスナリノン、デノパミン及びこれらの塩、キササゲ、タイソウ、ボウコン、チョレイ、パセリ、メリロート並びにスイカよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の抗浮腫用組成物。
項４．利尿薬１００重量部に対して、一般式（１）で表される化合物又はその塩を０．１〜３０００重量部の割合で含有する、請求項１乃至３のいずれかに記載の抗浮腫用組成物。
【００１４】
また、本発明は、下記に掲げる利尿薬の抗浮腫作用を増強する方法である；
項５．利尿薬と一般式（１）：
【００１５】
【化４】
2004203831.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒは水素原子又は置換されてもよいアルキル基を示す。）
で表される化合物又はその塩とを併用することを特徴とする、利尿薬の抗浮腫作用を増強する方法。
【００１７】
なお、本明細書において、抗浮腫作用とは、浮腫を軽減乃至改善する作用のことである。
【００１８】
【発明の実施の形態】
＜１＞  抗浮腫用組成物
本発明の抗浮腫用組成物は、下記一般式（１）：
【００１９】
【化５】
2004203831.tif 000004
【００２０】
で表される化合物又はその塩、及び利尿薬を含有することを特徴とするものである。
【００２１】
一般式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）という。）において、Ｒは水素原子又は置換されてもよいアルキル基である。ここで、Ｒで示されるアルキル基としては、化合物（１）が食品衛生上あるいは薬学上許容されるものであれば特に制限されず、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基を挙げられる。好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくはエチル基である。
【００２２】
これらのアルキル基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素原子等）；ヒドロキシル基；アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ブトキシ基等のＣ１−４アルコキシ基等）；アリールオキシ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基［（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル基等］；アリールオキシカルボニル基；アシル基［ホルミル、アセチル、プロピオニル基等の（Ｃ１−４アルキル）カルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基等］；ニトロ基；スルホン酸基；アミノ基；Ｎ−置換アミノ基（モノ又はジＣ１−４アルキルアミノ基等）；シアノ基等が挙げられる。好ましくはスルホン酸基を有するものである。
【００２３】
上記化合物（１）のうち、好ましい化合物として、Ｒが水素原子、メチル基、エチル基又は２−スルホエチル基のものを挙げることができる。具体的には、化合物（１）として、２−アミノ−４−カルバモイルブタン酸（Ｒ＝水素原子）、２−アミノ−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブタン酸（Ｒ＝メチル基）、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸（Ｒ＝エチル基）、２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル）ブタン酸（Ｒ＝２−スルホエチル基）を例示できる。特に好ましくは、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸及び２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル）ブタン酸を挙げることができる。２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸は食品添加物として認可されている化合物で、非常に安全な物質であり、マウスを用いた急性毒性試験において２ｇ／ｋｇ経口投与による死亡例はなく、一般状態および体重等にも異常は認められないことが報告されている。また、２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル）ブタン酸は、急性毒性がＬＤ50＞１ｇ／ｋｇ（ｒａｔ，ｐ．ｏ．）であり、極めて安全な化合物であることが知られている。
【００２４】
なお、化合物（１）にはＤ体、Ｌ体、ＤＬ体が存在するが、いずれを用いてもよい。
【００２５】
上記化合物（１）は、食品衛生上或いは薬学上許容されることを限度として、塩の形態で使用することもできる。かかる塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、アスパラギン酸塩、シュウ酸塩等）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）；有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩等の第３級アミンとの塩等）；無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等）が挙げられる。なお、化合物（１）又はその塩は、水和物であってもよい。
【００２６】
本発明の組成物には、上記化合物（１）及びその塩を１種単独で用いてもよく、また２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００２７】
上記化合物（１）及びその塩は、合成品、天然品の別を問わず使用することができる。また、これらの化合物として、公知又は慣用の方法に従って製造したものを使用してもよく、また簡便には市販品を使用することもできる。
【００２８】
一例として、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸の製造法としては、該化合物を含有する茶葉を抽出処理する方法、植物又は微生物等の培養により生合成する方法、有機合成反応により得る方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９（７）１３０１−１３０７（１９７１））、グルタミナーゼにグルタミンとエチルアミンの混合物を作用させて得る方法（特公平７−５５１５４号公報）、エチルアミンをエチルアミン塩酸塩等のエチルアミン誘導体に置換する方法（特公平７−５５１５４号公報、特開平５−１２３１６６号公報）、ピロリドンカルボン酸銅塩等に無水エチルアミンを反応させる方法（特開平９−２８６７２７号公報）等を挙げることができる。また、２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル）ブタン酸の製造法としては、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｐｒｉｌ  １９９２，ｐ３５３−３５４に記載の方法等を挙げることができる。
【００２９】
なお、上記化合物（１）及びその塩は、必ずしも精製されている必要はなく、本発明の効果を妨げないことを限度として、粗精製物や混合物等であってもよい。例えば、２−アミノ−４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ブタン酸として、該化合物を含有するチャ（Thea sinensis L．）の葉から製造した緑茶（玉露、煎茶、番茶、ほうじ茶、抹茶等）、ウーロン茶、紅茶等の乾燥茶葉、茶抽出エキス又は茶末等を使用することができ、又該化合物を含有するキノコやキノコ抽出エキス等を使用することもできる。ここでいう茶抽出エキス又は茶末とは、それぞれ上記化合物を含有する茶の葉、茎、芽等任意の部位を原料として種々の方法により得られた抽出液、エキス、粉末又は抹茶（微粉末）を意味する。好ましくは前記した各種緑茶の茶末、抹茶（微粉末）等である。これらは市販品を利用してもよく、また通常の方法で調製したものを使用することもできる。
【００３０】
本発明の抗浮腫用組成物における上記化合物（１）又はその塩の配合割合は、化合物の種類、該組成物の形態・用途、期待される効果等に応じて、適宜設定することができる。
【００３１】
なお、抗浮腫増強作用と安全性の観点から、上記化合物（１）又はその塩は、抗浮腫用組成物が内服形態で適用される場合、一日適用量が成人１日あたり、塩が遊離した化合物としての総量で０．１〜３００００ｍｇ程度、好ましくは５〜２０００ｍｇ程度、更に好ましくは１〜５００ｍｇ程度の範囲となるように、これを基準として配合割合を設定することが望ましい。
【００３２】
本発明において、利尿薬とは腎臓における尿生成を促進し、尿量を増大し浮腫を寛解する成分のことをいい、例えば、キサンチン系利尿薬、代謝性強心薬、利尿生薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、チアジド系利尿薬、カリウム保存性利尿薬、浸透圧性利尿薬、アルドーシス性利尿薬等が挙げられる。かかる利尿薬の具体例としては、次のような利尿薬が例示できる。
キサンチン系利尿薬：カフェイン（無水カフェインを含む。）、テオフィリン、アミノフィリン、ペントキシフィリン、プロキシフィリン等、
代謝性強心薬：ジギタリス、アムリノン、ピモベンタン、デノパミン、ミルリノン、オルプリノン、カテコールアミン類（イソプロテレノール等）、補酵素Ｑ（補酵素Ｑ７、補酵素Ｑ８、補酵素Ｑ９、補酵素Ｑ１０（ユビデカレノンともいう）、補酵素Ｑ１１、補酵素Ｑ１２等）、ホルスコリン、グルカゴン、ベスナリノン、デノパミン、カルシウムイオンセンシタイザー等
利尿生薬：キササゲ、タイソウ、ボウコン、チョレイ、パセリ、メリロート、スイカ等
炭酸脱水素酵素阻害薬：アセタゾラミド等
チアジド系利尿薬：チアジド、チアジド誘導体等
カリウム保存性利尿薬：抗アルドステロン薬（アルドステロン、スピロノラクトイン等）、尿細管直接作用薬（アミロライド、トリアムテレン等）等
浸透圧性利尿薬：イソソルビド、マニトール、難吸収性塩類等。
【００３３】
なお、上記利尿薬は、塩の形態で用いることもできる。当該塩の形態のものについては、一般式（１）で表される化合物における塩の形態と同様に、食品衛生上又は薬学的に許容される塩を使用することができる。また、上記利尿薬の成分は、水和物であってもよい。
【００３４】
抗浮腫作用及び安全性の観点から、これらの利尿薬の中でも、好ましくはキサンチン系利尿薬、代謝性強心薬、利尿生薬であり、更に好ましくは代謝性強心薬である。好ましい利尿薬としては、カフェイン（無水カフェインを含む。）、テオフィリン、アミノフィリン、ペントキシフィリン、プロキシフィリン、イソプロテレノール、補酵素Ｑ７、補酵素Ｑ８、補酵素Ｑ９、補酵素Ｑ１０、補酵素Ｑ１１、補酵素Ｑ１２、ホルスコリン、グルカゴン、ベスナリノン、デノパミン、及びこれらの塩、キササゲ、タイソウ、ボウコン、チョレイ並びにスイカを挙げることができる。
【００３５】
本発明において、上記利尿薬は、１種単独で用いてもよく、また２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。２種以上の利尿薬を組み合わせる場合の組み合わせ態様としては、例えば利尿生薬及び代謝性強心薬よりなる群から選択される少なくとも１種とキサンチン系利尿薬との組み合わせ、好ましくは利尿生薬、代謝性強心薬及びキサンチン利尿薬の組み合わせを挙げることができる。
【００３６】
本発明の抗浮腫用組成物における上記利尿薬の配合割合は、利尿薬の種類、該組成物の形態・用途、化合物（１）の種類、期待される効果等に応じて、適宜設定することができる。
【００３７】
利尿生薬以外の上記利尿薬の配合割合の一例として、該組成物を内服用液剤の形態で適用する場合であれば、該組成物中に利尿生薬以外の上記利尿薬が総量で、通常０．００１〜４０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、更に好ましくは０．０１〜１５重量％となる範囲を挙げることができる。
【００３８】
また、利尿生薬の配合割合の一例として、該組成物を内服用液剤の形態で適用する場合であれば、該組成物中に利尿生薬（メリロートを除く。）が乾燥重量換算で総量で、通常０．０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜３０重量％、更に好ましくは１〜１５重量％、特に好ましくは１〜５重量％となる範囲を；或いは、該組成物中にメリロートが総量で、通常０．０００１〜５０重量％、好ましくは０．００１〜１重量％、更に好ましくは０．０１〜５重量％となる範囲を挙げることができる。
【００３９】
なお、抗浮腫効果と安全性の観点から、利尿薬は、抗浮腫用組成物が内服形態で適用される場合、一日適用量が成人１日あたり総量で１ｍg〜１０ｇ程度となるように、これを基準として配合割合を設定することが望ましい。具体的には、利尿薬として浸透圧性利尿薬又は利尿生薬を使用する場合であれば、一日適用量が成人１日あたり総量（利尿生薬の場合は乾燥重量換算で）で好ましくは０．０１〜１０ｇ、より好ましくは０．１〜５ｇとなるように、これを基準として配合割合を設定することが望ましい。また、浸透圧性利尿薬及び利尿生薬以外の利尿生薬を使用する場合であれば、一日適用量が成人１日あたり総量で好ましくは１ｍｇ〜５ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜０．５ｇとなるように、これを基準として配合割合を設定することが望ましい。
【００４０】
また、本発明の抗浮腫用組成物を外用形態で適用する場合であれば、該組成物１００重量％中に上記利尿薬が総量で、通常０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％となる範囲を挙げることができる。
【００４１】
本発明の抗浮腫用組成物における上記利尿薬と上記化合物（１）又はその塩との配合比率としては、利尿薬の有する抗浮腫作用が増強される限り制限されるものではないが、例えば、利尿薬の総量１００重量部に対して、化合物（１）又はその塩を総量で０．１〜３０００重量部、好ましくは０．５〜１０００重量部、更に好ましくは１〜１０００重量部となる範囲を挙げることができる。
【００４２】
尚、化合物（１）又はその塩を含有するチャの葉から製造した乾燥茶葉、茶抽出エキス及び茶末（以下、乾燥茶葉等という。）には、化合物（１）又はその塩に加えて、カフェイン等の利尿薬を含有するものがある。そのため、これらの乾燥茶葉等を化合物（１）として用いる場合には、抗浮腫用組成物中の化合物（１）又はその塩及び利尿薬の配合割合については、乾燥茶葉等中の化合物（１）、その塩及び利尿薬の含有量を考慮に入れた上で適宜設定される。
【００４３】
本発明の抗浮腫用組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分に加えて、さらに種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、ビタミン類、アミノ酸類、糖類、細胞賦活剤、滋養強壮剤等が挙げられる。
【００４４】
ビタミン類として、具体的には、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン等のビタミンＡ類；チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール等のビタミンＢ類；アスコルビン酸、エリソルビン酸等のビタミンＣ類；エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール等のビタミンＤ類；トコフェロールおよびその誘導体、ユビキノン誘導体等のビタミンＥ類；フィトナジオン、メナキノン、メナジオン、メナジオール、納豆抽出物、納豆菌抽出物等のビタミンＫ類；カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン等のその他のビタミン類；及びこれらの誘導体若しくはその食品衛生上又は薬学上許容される塩等を例示することができる。これらの中で、好ましくは、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類である。又、これらのビタミン類は１種単独で使用してもよく、又２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４５】
前記ビタミン類の抗浮腫用組成物中の配合量は特に限定されないが、成人（１５歳以上）一日あたり、例えば、ビタミンＡ類では通常５００Ｉ．Ｕ．以上、好ましくは６００Ｉ．Ｕ．以上であり、上限は通常５０００Ｉ．Ｕ．程度、好ましくは４０００Ｉ．Ｕ．程度；ビタミンＢ１では通常０．３ｍｇ以上、好ましくは１ｍｇ以上であり、上限は通常４０ｍｇ程度、好ましくは３０ｍｇ程度；ビタミンＢ２では通常０．４ｍｇ以上、好ましくは２ｍｇ以上、上限は通常３０ｍｇ程度、好ましくは２５ｍｇ程度；ビタミンＢ６では通常０．５ｍｇ以上、好ましくは３ｍｇ以上、上限は通常１００ｍｇ程度、好ましくは９０ｍｇ程度；ビタミンＢ１２では通常０．８μｇ以上、好ましくは２μｇ以上、上限は通常１５００μｇ程度、好ましくは１３００μ程度；ビタミンＣ類では通常３５ｍｇ以上、好ましくは５０ｍｇ以上であり、上限は通常２０００ｍｇ程度、好ましくは１８００ｍｇ程度；ビタミンＤ類では、通常３５Ｉ．Ｕ．以上、好ましくは５０Ｉ．Ｕ．以上であり、上限は通常４００Ｉ．Ｕ．程度、好ましくは３８０Ｉ．Ｕ．程度となる範囲を基準として適宜設定するとよい。尚、これらの配合量は、用途、剤型、化合物の種類、期待される効果等に応じて、適宜増減することができる。
【００４６】
本発明の抗浮腫用組成物は、上記成分の他に、該組成物の用途或いは剤型等に応じて、食品、医薬部外品、医薬品、香粧品に通常使用される担体又は添加剤を適宜配合してもよい。配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、各種油脂類、脂肪酸類、アルコール類、ガム質等の高分子化合物、界面活性剤、着色料、防腐・抗菌・殺菌剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、酵素成分、精油成分、植物由来原料、天然由来原料の他、賦形剤、増粘剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、結合剤、分散剤、吸着剤、滑沢剤、崩壊剤、崩壊補助剤、矯味剤、甘味剤、湿潤剤又は湿潤調節剤、防湿剤、着香剤又は香料、芳香剤、清涼化剤、抗酸化剤、還元剤、可溶化剤、溶解補助剤、発泡剤、粘稠剤又は粘稠化剤、溶剤、基剤、流動化剤、乳化剤、可塑剤、緩衝剤、光沢化剤、コーティング剤等を挙げることができる。
【００４７】
又、本発明の抗浮腫用組成物は、本発明の効果が妨げられない限り、その剤型については制限されない。一例として、本発明の抗浮腫用組成物の剤型として、食品、医薬部外品、医薬品、香粧品に通常使用される剤型を挙げることができる。即ち、本発明の抗浮腫用組成物の剤型として、固形剤、半固形剤または液剤を挙げることができる。具体的には、錠剤（口腔内側崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤等を含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤、液剤（ドリンク剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）、ゲル剤、リポソーム剤、エキス剤、チンキ剤、レモネード剤、ゼリー剤、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤等の公知の剤型を例示することができ、これらの中で好ましくは錠剤、顆粒剤、液剤、軟カプセル剤、硬カプセル剤である。
【００４８】
また、本発明の抗浮腫用組成物は、優れた抗浮腫作用を発揮できるので、食品、医薬品、医薬部外品、香粧品等として各種形態に調製することができる。なお、ここでいう食品には、健康食品、栄養補助食品（バランス栄養食、サプリメント等）、栄養機能食品、特定保健用食品等を含み、医薬品及び医薬部外品には保健薬を含むものである。
【００４９】
具体的には、食品としては、ガム、キャンディー、グミ、錠菓、クッキー、ケーキ等の菓子類；炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料、コーヒー飲料、紅茶飲料、果汁飲料、栄養飲料、アルコール飲料、ミネラルウォーター等の飲料類等；バランス栄養食；粉末、カプセル、錠剤等の形態を有するサプリメント等を例示することができる。
【００５０】
また、医薬部外品および医薬品としては、栄養補給剤；滋養強壮剤（滋養強壮保健薬を含む。）；ビタミン剤；貼付剤、軟膏、クリーム等の皮膚外用剤等を例示できる。
【００５１】
更に、香粧品では、パック、クリーム、ローション、乳液、ジェル等の基礎化粧料；マッサージ剤等のその他の皮膚用化粧料等を例示できる。
【００５２】
これらの中で、抗浮腫作用の観点からは、好ましくは食品、内服用医薬品、内服用医薬部外品等の内服形態のものであり、更に好ましくは食品の形態のものである。特に、本発明の抗浮腫用組成物は、抗浮腫用の健康食品、栄養補助食品、栄養機能食品、特定保健用食品、ビタミン剤として好適に使用することができる。
【００５３】
本発明の組成物は、公知の方法により製造でき、さらに、必要により容器への充填工程等を加えることができる。
【００５４】
＜２＞利尿薬の抗浮腫作用を増強する方法
更に、本発明は、利尿薬が有する抗浮腫作用を増強する方法である。かかる利尿薬が有する抗浮腫作用の増強は、利尿薬と化合物（１）又はその塩とを併用することによって達成することができる。
【００５５】
本発明の方法において、利尿薬及び化合物（１）又はその塩としては前記抗浮腫用組成物で用いたものと同じものを使用することができる。
【００５６】
本発明において、利尿薬と化合物（１）又はその塩との併用割合としては、例えば、利尿薬の総量１００重量部に対して、一般式（１）で表される化合物又はその塩を総量で０．１〜３０００重量部、好ましくは０．５〜１０００重量部、更に好ましくは１〜１０００重量部となる範囲を挙げることができる。
【００５７】
本発明の方法は、利尿薬それ自体或いは利尿薬を含有する各種組成物に化合物（１）又はその塩を上記割合となるように配合、好ましくは均一に配合することによって実効ならしめることができる。このように、化合物（１）又はその塩を配合する方法は、常法に従って行うことができる。
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物又はその塩と利尿薬とを共に含有することによって、利尿薬が有する抗浮腫作用を増強することができるので、一層優れた抗浮腫作用を発揮できる抗浮腫用組成物を提供することができる。
【００５９】
また、本発明の抗浮腫用組成物は、高い安全性を備えており、内用形態で適用しても、また外用形態で適用しても優れた抗浮腫効果を奏する。故に、本発明の抗浮腫用組成物は、食品のみならず医薬品や医薬部外品、香粧品等の多様な形態に調製することができるので、本発明によって浮腫を予防、軽減乃至改善する手段を多岐にわたって提供することが可能となる。
【００６０】
更に、本発明の利尿薬の抗浮腫作用を増強する方法によれば、安全性の高い手段で利尿薬が有する抗浮腫作用を増強することができるので、利尿薬による浮腫の予防、軽減乃至改善を一層効果的に行うことができる。
【００６１】
【実施例】
以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。なお、特に記載しない限り、実施例及び試験例において、２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホニルエチル）カルバモイル）ブタン酸は太陽化学株式会社製、ユビデカレノンはNISSIN FLOUR MILLING社製、キササゲ末は日本粉末薬品株式会社製、チョレイ末は松浦薬業株式会社製、ボウコンは百花園漢方薬局より入手したもの、タイソウエキスは日本粉末薬品工業株式会社製、西瓜糖は佐藤ライト製薬社製、メリロートエキスはインデナジャパン社製、パセリ末は松浦薬業株式会社製、緑茶末は松浦薬業株式会社製、並びにプロキシフィリンはシグマ・アルドリッチ社製、を使用した。
実施例１−１５
下記処方に従って、常法により調製して、各種形態の抗浮腫用組成物を製造した。
【００６２】
2004203831.tif 000005
常法により錠剤を得た。
【００６３】
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常法により錠剤を得た。
【００６４】
2004203831.tif 000007
上記成分を内容物とし、プロピレングリコール４５重量％、メチルセルロース４０重量％及びアセチルクエン酸トリエチルエステル１５重量％からなる硬カプセル基材を外皮として、常法により硬カプセル剤を得た。
【００６５】
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常法により軟カプセル剤を得た。
【００６６】
2004203831.tif 000009
常法により錠剤を得た。
【００６７】
2004203831.tif 000010
常法により、顆粒剤を得た。
【００６８】
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常法により、顆粒剤を得た。
【００６９】
2004203831.tif 000012
上記成分を内容物とし、プロピレングリコール４５重量％、メチルセルロース４０重量％及びアセチルクエン酸トリエチルエステル１５重量％からなる硬カプセル基材を外皮として、常法により硬カプセル剤を得た。
【００７０】
2004203831.tif 000013
上記成分を内容物とし、プロピレングリコール４５重量％、メチルセルロース４０重量％及びアセチルクエン酸トリエチルエステル１５重量％からなる硬カプセル基材を外皮として、常法により硬カプセル剤を得た。
【００７１】
2004203831.tif 000014
常法により、チュアブル剤を得た。
【００７２】
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常法により、チュアブル剤を得た。
【００７３】
2004203831.tif 000016
上記成分を水に溶解し、加熱殺菌、冷却、無菌濾過後に容器に充填して、ｐＨ３.４の酸性飲料を得た。
【００７４】
2004203831.tif 000017
上記成分を混合し、加熱殺菌、冷却、無菌濾過後に容器に充填して、ｐＨ５の飲料を得た。なお、上記西瓜糖（佐藤ライト製薬社製）１００ｇ中には、ウワウルシ流エキス５０ｍｌ及び西瓜流エキス０．５ｇが含有されている。
【００７５】
2004203831.tif 000018
上記成分を混合し、加熱殺菌、冷却、無菌濾過後に容器に充填して、ｐＨ５の飲料を得た。
【００７６】
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上記成分を内容物とし、プロピレングリコール４５重量％、メチルセルロース４０重量％及びアセチルクエン酸トリエチルエステル１５重量％からなる硬カプセル基材を外皮として、常法により硬カプセル剤を得た。
【００７７】
試験例１
下記の方法に従って、２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホニルエチル）カルバモイル）ブタン酸によるユビデカレノンが有する抗浮腫作用の増強効果について評価した。
【００７８】
表１に示す組成のオリーブ油溶液（実施例１６−１９及び比較例１−２）を調製し、各々のオリーブ油溶液を、一晩絶食したＩＣＲ系マウス（雄性６週齢）に、１０ｍｌ／マウス体重ｋｇの割合で経口投与した（１群を１２匹）。次いで、初回投与から１８時間後に初回投与と同様に各種オリーブ油溶液を再度投与した。更に、６時間後（初回投与から２４時間後）に、マウスに精製水を１００ｍｌ／マウス体重ｋｇの割合で腹腔内投与して水負荷を行い、浮腫の誘発を行った。水負荷後３０分後にマウスの耳介厚を測定した。また、上記オリーブ油溶液に代えてオリーブ油を用いて、上記と同様の条件でオリーブ油の経口投与及び水負荷を行った（以下、オリーブ油単独投与群という。）。各種オリーブ油溶液（実施例１６−１９及び比較例１−２）の抗浮腫効果を評価するために、下記式に従って、耳介厚の増加を抑制する程度（μｍ）を算出した。
【００７９】
【式１】
2004203831.tif 000020
【００８０】
【表１】
2004203831.tif 000021
【００８１】
得られた結果を表１に併せて示す。比較例１では、耳介厚抑制の程度が約３μｍと小さいことから、２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホニルエチル）カルバモイル）ブタン酸単独では水負荷によって引き起こされる浮腫の症状を抑制することができないことが確認された。また、比較例２では、比較例１に比して、水耳介厚抑制の程度が大きく、ユビデカレノンには抗浮腫作用があることが認められた。これに対して、実施例１６では、同濃度のユビデカレノンを有する比較例２に比して、水負荷による耳介厚の増加が顕著に抑制されることが明らかとなった。また、実施例１７及び１８は、低いユビデカレノン含有割合でも、優れた耳介厚抑制の程度を高く保持していることが確認された。さらに、２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホニルエチル）カルバモイル）ブタン酸として、緑茶末を用いた実施例１９においても、水耳介厚抑制の程度が顕著に高い値を示すことが分かった。以上の結果から、２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホニルエチル）カルバモイル）ブタン酸は、ユビデカレノンが有する抗浮腫作用を増強することが確認された。そして、本発明の抗浮腫用組成物は、浮腫の予防、軽減乃至改善に優れた効果を奏することが確認された。
【００８２】
試験例２
下記の方法に従って、２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホニルエチル）カルバモイル）ブタン酸によるプロキシフィリンが有する抗浮腫作用の増強効果について評価した。
【００８３】
マウスに投与するオリーブ油溶液として、下表２に示すオリーブ油溶液（実施例２０、比較例１及び３）を用いる以外は、試験例１と同様の方法で、各種オリーブ油溶液（実施例２０、比較例３及び４）の抗浮腫効果を評価した。
【００８４】
得られた結果を表２に併せて示す。比較例４では、比較例３に比して、水負荷による耳介厚抑制の程度が大きく、プロキシフィリンには抗浮腫作用があることが確認された。これに対して、実施例２０では、比較例４に比して、水負荷による耳介厚の増加が顕著に抑制されることが認められた。この結果から、２−アミノ−４−（Ｎ−（２−スルホニルエチル）カルバモイル）ブタン酸は、プロキシフィリンが有する抗浮腫作用を増強することが確認された。そして、本発明の抗浮腫用組成物は、浮腫の予防、軽減乃至改善に優れた効果を奏することが確認された。
【００８５】
【表２】
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