(57)【要約】【課題】時効劣化の激しいザルトプロフェン含有経口固形錠剤を破壊的環境から保護するとともに、フィルムコーティングした後の経時的変色を抑制するのに効果的な医薬組成（コーティングフィルム組成）製剤の提供を目的とする。【解決手段】ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとし、可塑剤が添加されていないコーティングフィルムで被覆することで、ザルトプロフェン含有経口固形製剤を有害な環境要素から保護しつつ、経時的な変色を抑えることが出来るようになった。これにより錠剤の外観が良くなり、かつ、錠剤が呑み込み易いという本来的な目的も維持される。また、可塑剤添加が必要の場合にはトリアセチンを添加する。【選択図】　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとし、可塑剤が添加されていないコーティングフィルムで被覆されたものであることを特徴とするザルトプロフェン含有経口固形製剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとし、可塑剤としてトリアセチンが添加されたコーティングフィルムで被覆されたものであることを特徴とするザルトプロフェン含有経口固形製剤。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとし、着色剤、風味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤等の可塑剤以外の付加的成分が１種以上添加されたコーティングフィルムで被覆された請求項１又は請求項２記載のザルトプロフェン含有経口固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ザルトプロフェンを含有する経口固形製剤の経時的変色に対する安定性の向上に効果的なフィルムコーティング製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ザルトプロフェンは、（±）−２−（１０，１１−ｄｉｈｙｄｒｏ−１０−ｏｘｏｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｆ］ｔｈｉｅｐｉｎ−２−ｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄと認められる公知の非ステロイド性鎮痛・消炎剤である。また、コーティングフィルムを用いて経口固形錠剤を被覆する製剤技術は公知である。
この場合に、錠剤表面に刻み込まれたり、浮彫りされたりした印影や模様等の表面の凹凸に対して、表面欠陥やムラなくコーティング出来るようにコーティングフィルムに各種可塑剤が添加されることが多い。
【０００３】
ザルトプロフェンは、時効劣化しやすい薬剤の１つであり、かかる劣化は光によって促進されることが知られている（時の新薬第１９巻、第１３〜２０ページ）。
以上のことから、ザルトプロフェン含有経口固形製剤においても、コーティングフィルムで被覆することがその経時的な変色を抑制するのに効果的であることが期待される。
【０００４】
ところが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとしたコーティングフィルムに広く使用されているポリエチレングリコール（商品名マクロゴール）、クエン酸トリエチル等の可塑剤は、ザルトプロフェンと反応する傾向が認められ、コーティングの目的に反し、却って錠剤の表面が著しく変色するという技術的課題があった。
一方、米国特許第４，３０２，４４０号明細書には、アスピリン錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースを水性媒体により薄膜被覆する際に、可塑剤としてトリアセチンが添加されていることを教示している。
しかし、この場合にはアスピリン錠剤に用いるコーティングフィルムに可塑剤としてトリアセチンの添加が示されているに過ぎず、経時的安定性の悪いザルトプロフェン含有錠剤に対する適用の可能性については何ら開示も示唆もない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、以上のような技術的背景の下、時効劣化の激しいザルトプロフェン含有経口固形錠剤を破壊的環境から保護するとともに、フィルムコーティングした後の経時的変色を抑制するのに効果的な医薬組成（コーティングフィルム組成）製剤の提供を目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本願発明者らは、ザルトプロフェン含有経口固形製剤に各種可塑剤を添加したり、コーティング条件を鋭意検討した結果、請求項１記載の発明のように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとし、可塑剤が添加されていないコーティングフィルムで被覆することで、ザルトプロフェン含有経口固形製剤を有害な環境要素から保護しつつ、経時的な変色を抑えることが出来るようになった。これにより錠剤の外観が良くなり、かつ、錠剤が呑み込み易いという本来的な目的も維持される。
【０００７】
フィルムコーティングのために可塑剤を用いる場合にあっては、請求項２記載の発明のように、トリアセチンを用いるのが良いことも明らかになった。
これにより、ザルトプロフェン含有経口固形製剤の経時的変色を抑えることが出来ることも明らかになった。
【０００８】
また、請求項３に記載の発明のように、着色剤、風味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤等の付加的成分が１種以上添加されても、トリアセチン以外の可塑剤が添加されない限り、特に悪い影響が無いことが明らかになった。
【０００９】
ここで、トリアセチンはトリアセチルグリセロール、グリセリルトリアセテート、あるいは１，２，３−プロパントリオールトリアセテート等としても知られている可塑剤の１つである。
トリアセチンがヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと称する）に対する可塑剤として特性が優れているのは、以下の理由によることが明らかになった。
第１に、トリアセチンがＨＰＭＣと高度の相容性を有する。
第２に、ＨＰＭＣのガラス転移温度を下げる効果が大きく、フィルムの可撓性及び錠剤の彫り込み又は浮彫りの鮮明度を向上させる。
第３に、比較的高い沸点（低蒸気圧）を有する為に、フィルムコーティング操作中における加熱に対して熱安定性がよい。
第４に、ザルトプロフェンと殆ど反応しないこと等が上げられる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明におけるコーティングフィルムとして用いられるＨＰＭＣは、いわゆるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が好ましい。
これは、乾燥質量割合で示すと、ヒドロキシプロポキシル基７．０〜１２．０％、メトキシル基２８．０〜３０．０％を含有するメチルセルロースのプロピレングリコールエーテルである。
ＨＰＭＣを各種溶媒に溶解（分散）させてコーティングに使用するが、その際のＨＰＭＣ濃度は溶媒の種類にもよるが、概ね１〜２０質量％、好ましくは５〜１０質量％である。
【００１１】
溶媒としては、水性、有機溶剤系のいずれも用いることができる。
有機溶剤としては、例えばエタノール等の各種アルコール類、アセトン等の各種ケトン類、テトラヒドロフラン等の各種エーテル類、塩化メチレン等の塩素化炭化水素類が使用可能であるが、有機溶剤に関連する安全性及び環境問題を考慮すると精製水が好ましい。
【００１２】
これら精製水等の溶媒にＨＰＭＣを溶解（分散）させた後に、必要に応じて所定量のトリアセチンを可塑剤として添加分散させる。
また必要に応じて、水溶性染料、水溶性染料のアルミニウムレーキ、あるいは二酸化チタン、タルク、酸化鉄等の無機顔料を含む各種着色剤を添加してもよい。
この場合の着色剤の添加割合は、乾燥質量比でＨＰＭＣに対して５〜６５質量％、好ましくは２５〜５０質量％の範囲にするのがよい。
さらには、風味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤等の付加的成分を添加してもよい。
【００１３】
以上のように調整されたＨＰＭＣコーティング溶液（分散懸濁液）を用いてザルトプロフェン含有未コート錠に通常に広く用いられている各種フィルムコーティング方法にて塗布コートが可能である。
例えば一例として上げると、上記溶液又は懸濁液を温暖空気流中で未コート錠に吹き付ける方法がある。
これにより、溶媒が蒸発するとフィルム状の薄い被膜が錠剤表面に均一に形成される。
また、多孔コーティングパン（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ　ｃｏａｔｉｎｇ　ｐａｎ）等の使用によりコーティングする方法も採用される。
【００１４】
【実施例】
次に、本発明に係る方法として具体的に製剤し、従来の方法にて製剤したものとを比較評価したので以下説明する。
（製造例１）
ザルトプロフェン８０部、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ製）２７部、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）１９部及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ　ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）１４部を流動層造粒機ＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）に投入し、そこに３．１２５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）水溶液８０部をスプレーして流動層造粒した。
造粒が完了したらそのまま流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒１４２．５部にステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１．５部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量１４４ｍｇ、径７．５ｍｍの標準Ｒ型を有する未コート錠を製造した。
（実施例１）
水４４部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ　Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．８部及びタルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．４部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業株式会社製）４部及びトリアセチン（エデノアＧＴＡ、コグニス製）０．８部を加えて溶解させたコーティング液を調整し、製造例１で得た未コート錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として６ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
（実施例２）
水５２．８部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ　Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．８部及びタルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．４部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業株式会社製）４．８部を加えて溶解させたコーティング液を調整し、製造例１で得た未コート錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として６ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
（比較例１）
水４４部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ　Ａ−１００、石原産業株式会社製）１部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業株式会社製）４部及びマクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂株式会社製）１部を加えて溶解させたコーティング液を調整し、製造例１で得た未コート錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として６ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
（比較例２）
水４４部に酸化チタン（ＴＩＰＡＱＵＥ　Ａ−１００、石原産業株式会社製）０．８部及びタルク（タルカンハヤシ、林化成株式会社製）０．４部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業株式会社製）４部及びクエン酸トリエチル（シトロフレックス２　ＳＣ−６０、カルター・フードサイエンス株式会社製）０．８部を加えて溶解させたコーティング液を調整し、製造例１で得た未コート錠に定法に従ってコーティングを施し（１錠あたり固形分量として６ｍｇをコーティング）、コーティング錠を得た。
このようにして得られた錠剤をポリプロピレン製の袋に入れ、温度４０℃、湿度７５％の恒温恒湿機の中に所定期間放置した変色試験結果を図１（表１）に示す。
図１（表１）に示す色差測定結果は、分光測色型ＣＭ−３５００ｄ（ミノルタ株式会社製）を用いて試験機投入時の錠剤を基準として１ヶ月後、２ヶ月後の色差を測定したものである。
その結果、実施例２にて製剤した可塑剤添加無しのものが最も変色が少ない。また、実施例１にて製剤した可塑剤としてトリアセチンを添加したものが比較例１にて製剤した可塑剤としてマクロゴール６０００を添加したもの、及び比較例２にて製剤した可塑剤としてクエン酸トリエチルを添加したものと比較して変色が少ないことが明らかになった。
【００１５】
ＨＰＭＣに従来、可塑剤として広く採用されていたマクロゴール６０００（ポリエチレングリコール）を添加すると、ザルトプロフェン含有錠剤の変色が著しい原因を確認すべくザルトプロフェン１００％粉末と、ザルトプロフェン９５部に対して５部の割合にマクロゴール６０００を混合した粉末を、それぞれガラス瓶に入れ、ポリプロピレン製のシートで密封し、温度４０℃、湿度７５％の恒温恒湿機中に放置した結果を図２（表２）に示す。
試験機投入時を基準に色差を測定した結果、１ヶ月、２ヶ月放置後、明らかにマクロゴール６０００を混合したものの方が色差が著しいことが確認された。
【００１６】
【発明の効果】
本発明においては、ザルトプロフェン含有錠剤に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとして薄膜をコーティングする際に可塑剤を添加しないか、あるいは可塑剤としてトリアセチンを用いることにより経時的な変色を抑えることができる。
即ち、未コート錠剤にＨＰＭＣを用いてフィルムコーティングする際に可塑剤を添加しないのが最も良いが、錠剤によっては表面に彫り込んだり、浮彫された印影や模様が施されていて、これらに鮮明に薄膜を被覆する場合には可塑剤の添加が必要となる場合があり、その時にはトリアセチンを用いることが変色抑制に効果的である。
【図面の簡単な説明】
【図１】製剤の変色試験結果を示す。
【図２】ザルトプロフェン粉末のマクロゴール６０００混合影響調査結果を示す。
【図１】
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【図２】
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