(57)【要約】【課題】  ホスホジエステラ−ゼ（PDE）IV阻害作用を有し、気管支拡張剤、抗炎症剤などとして有用なフロピリジン誘導体を提供すること。【解決手段】  一般式（Ｉ）【化１６】2004196785.tif 000021［式中、R1は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わし、R2は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基などを表わし、R3は水素原子などを表わし、R4は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わし、X−YはC(R7)(OH)−CH2、CO−CH2、C(R7a)＝CHなどを表わし、V−WはN−C(R8)などを表わす］で表わされるフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004196785.tif 000020
［式中、R1は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わし、
R2は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、−CON(R5)(R6)（式中、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、またはR5とR6が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、シアノまたは−SO2N(R5a)(R6a)（式中、R5aおよびR6aはそれぞれ前記R5およびR6と同義である）を表わし、
R3は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはハロゲンを表わし、R4は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わし、
X−YはC(R7)(OH)−CH2（式中、R7は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）、CO−CH2、C(R7a)＝CH（式中、R7aは前記R7と同義である）またはCH(R7b)−CH2（式中、R7bは前記R7と同義である）を表わし、
V−WはC(R8)−N（式中、R8は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）またはN−C(R8a)（式中、R8aは前記R8と同義である）を表わす］で表わされるフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
V−WがN−C(R8a)である請求項１記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
V−WがN−CHである請求項１記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
R1が低級アルキルである請求項１〜３のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
R2が置換もしくは非置換のアリールである請求項１〜４のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
X−YがCH(OH)−CH2、CO−CH2またはCH＝CHである請求項１〜５のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項１〜６のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
R4が置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換の1-オキシピリジルである請求項１〜６のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなる医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなるホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害作用を有し、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、欝病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再灌流にともなう臓器障害、インシュリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤などとして有用なフロピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、多くのホルモンや神経伝達物質が、細胞内の二次メッセンジャーであるアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（cAMP）ないしグアノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（cGMP）の濃度を上昇させることによりその作用を発現することが知られている。cAMPおよびcGMPの細胞内濃度は、その生成と分解により制御されており、これらの分解は、ホスホジエステラーゼ（PDE）によって行われる。従って、PDEを阻害することは、これら細胞内二次メッセンジャーの濃度を上昇させることになる。PDEには現在までに８種のアイソザイムが存在することが明らかにされており、アイソザイム選択的なPDE 阻害剤は、そのアイソザイムの生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される［「トレンズ・イン・ファルマコロジカル・サイエンス（Trends in Pharmacological Science）」、1990年、第11巻、p.150、同1991年、第12巻、p.19、「バイオケミカル＆バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical & Biophysical Research Communications）」、1998年、第250巻、p.751］。
【０００３】
炎症性白血球細胞の細胞内cAMP濃度を上昇させると、それらの活性化を抑制できることが知られている。白血球細胞の活性化は、腫瘍壊死因子（TNF）をはじめとした炎症性サイトカインの分泌、細胞間粘着分子（ICAM）などの細胞接着分子の発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く［「ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カルジオロジー（Journal of Molecular and Cellular Cardiology）」、1989年、第12巻（Suppl. II）、S61］。
【０００４】
気管平滑筋細胞内のcAMP濃度を上昇させると、その収縮を抑制できることが知られている［「ティー・ジェイ・トーフィー・イン・ディレクションズ・フォー・ニュー・アンチアスマ・ドラッグス（T. J. Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs）」、エス・アール・オードネル（S. R. O'Donell）ら著、1988年、p.37、ビルクハウザー出版（Birkhauser-Verlag）］。気管平滑筋の収縮は、気管支喘息の主たる病態である。心筋虚血などの虚血再灌流臓器障害では、病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。これら炎症性細胞や気管平滑筋細胞では、主としてIV型PDE（PDE IV）がcAMPの分解に関与することが明らかになっている。従って、PDE IV選択的な阻害剤は、炎症性疾患や気道閉塞性疾患、虚血性疾患などに対し治療および／または予防効果を有することが期待できる。
【０００５】
PDE IV阻害剤は、cAMP上昇を伴うことにより、TNFα、インターロイキン（IL）−８などの炎症性サイトカインの分泌を抑制することから、さらにこれらサイトカインにより伝播される炎症反応などの進展遷延化を防止しうることが期待される。例えば、TNFαは、筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体のリン酸化機構を低下させ、インシュリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告されている［「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Journal of Clinical Investigation）、1994年、第94巻、p.1543］。同様に、TNFαがリウマチ、多発性硬化症、クローン病などの自己免疫疾患の発症進展に関与しており、それらの疾患にPDE IV阻害剤が有効である可能性が示唆されている［「ネイチャー・メディシン（Nature Medicine）」、1995年、第1巻、p.211、同1995年、第1巻、p.244］。
【０００６】
また、透析後や癌患者の疲労感に対するTNFαの関与が報告されている［「インターナショナル・ジャーナル・オブ・アーティフィシャル・オーガンズ(International Journal of Artificial Organs)」、1998年、第21巻、p.83、「オンコロジー・ナージング・フォーラム（Oncology Nursing Forum）」、1992年、第19巻、p.419］。従って、PDE IV阻害剤は、疲労、倦怠などの改善に有効であることが期待できる。
【０００７】
cAMPを増加させる薬物が創傷の治癒を促進することが報告されている［日本薬理学会第68回年会（名古屋）、1995年、演題P3-116］。
PDE-IV阻害剤が、骨粗鬆症の動物モデルである、癌性骨減少モデル、座骨神経切除モデルおよび卵巣摘出モデルにおいて、治療効果を示し、骨粗鬆症治療薬となる可能性が示唆されている［「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Japanese Journal of Pharmacology）」、1999年、第79巻、p.477］。
【０００８】
尿管の弛緩は、結石の排出を促進することが知られているが、PDE IV阻害剤は、尿管の蠕動運動を抑制することから、尿路結石の治療および／または予防に有効である可能性が示唆されている［「ジャーナル・オブ・ウロロジー（Journal of Urology）」、1998年、第160巻、p.920］。
国際公開第96/36624号、国際公開第99/16768号、国際公開第99/37640号および国際公開第97/20833号に、PDE IV阻害作用を有するベンゾフラン誘導体が開示されている。また、PDE IV阻害作用を有するフロピリジン誘導体が知られている（特許文献１参照）。
【特許文献１】国際公開第99/64423号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
PDE IV阻害剤は、広範囲な疾患に対して予防または治療効果を有すると期待されている。本発明の目的は、PDE IV阻害作用を有し、気管支拡張作用、抗炎症作用などを示す新規フロピリジン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下の（１）〜（１０）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2004196785.tif 000002
【００１２】
［式中、R1は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わし、
R2は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、−CON(R5)(R6)（式中、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、またはR5とR6が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、シアノまたは−SO2N(R5a)(R6a)（式中、R5aおよびR6aはそれぞれ前記R5およびR6と同義である）を表わし、
R3は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはハロゲンを表わし、R4は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わし、
X−YはC(R7)(OH)−CH2（式中、R7は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）、CO−CH2、C(R7a)＝CH（式中、R7aは前記R7と同義である）またはCH(R7b)−CH2（式中、R7bは前記R7と同義である）を表わし、
V−WはC(R8)−N（式中、R8は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）またはN−C(R8a)（式中、R8aは前記R8と同義である）を表わす］で表わされるフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【００１３】
（２）  V−WがN−C(R8a)である上記（１）記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３）  V−WがN−CHである上記（１）記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４）  R1が低級アルキルである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【００１４】
（５）  R2が置換もしくは非置換のアリールである上記（１）〜（４）のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
（６）  X−YがCH(OH)−CH2、CO−CH2またはCH＝CHである上記（１）〜（５）のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【００１５】
（７）  R4が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記（１）〜（６）のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
（８）  R4が置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換の1-オキシピリジルである上記（１）〜（６）のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
【００１６】
（９）  上記（１）〜（８）のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなる医薬。
（１０）  上記（１）〜（８）のいずれかに記載のフロピリジン誘導体もしくはそのN−オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなるPDE IV阻害剤。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、PDE IV阻害作用、気管支拡張作用、抗炎症作用などを有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、鬱病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再灌流にともなう臓器疾患、インシュリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤などとして有用なフロピリジン誘導体もしくはそのN-オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を化合物（Ｉ）とする。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜8のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。
【００１９】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜10のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどがあげられる。
ポリシクロアルキルとしては、例えば炭素数8〜12のポリシクロアルキル、具体的にはビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシル、アダマンチル、ノルアダマンチルなどがあげられる。
【００２０】
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜8のアルケニル、具体的にはビニル、1-プロペニル、アリル、メタクリル、1-ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどがあげられる。
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数4〜10のシクロアルケニル、具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどがあげられる。
【００２１】
低級アルキニルとしては、例えば炭素数2〜8のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどがあげられる。
アリールおよびアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニルなどがあげられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数7〜15のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
【００２２】
芳香族複素環基としては、例えば酸素数1〜2の5員または6員の単環性芳香族複素環基、硫黄数1〜2の5員または6員の単環性芳香族複素環基、窒素数1〜4の5員または6員の単環性芳香族複素環基、5員と6員とからなる縮合二環性芳香族複素環基、6員と6員とからなる縮合二環性芳香族複素環基などがあげられ、酸素、硫黄、窒素は混在してもよく、具体的にはフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、1-オキシピリジルなどがあげられる。
【００２３】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば5員、6員または7員の単環性複素環基、6員と6員とからなる縮合二環性複素環基などがあげられ、具体的にはピロリジニル、2-オキソピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどがあげられる。
【００２４】
ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が包含される。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換シクロアルキル、置換低級アルカノイル、置換低級アルケニル、置換シクロアルケニルおよび置換低級アルキニルにおける置換基(i)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、低級アルキル、低級アルケニル、−N(R9)(R10)（式中、R9およびR10は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、またはR9とR10が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、ハロゲンなどがあげられる。
【００２５】
置換基(i)で示した低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、芳香族複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基およびアラルキルは、それぞれ前記と同義である。
また、置換基(i)で示した置換低級アルキルおよび置換シクロアルキルにおける置換基(a)としては、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、芳香族複素環基、脂環式複素環基、アラルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノなどがあげられ、置換アリール、置換芳香族複素環基、置換アラルキルおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基(b)としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノなどがあげられる。置換基(a)および置換基(b)で示した低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、芳香族複素環基、アラルキル、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボニルは、それぞれ前記と同義であり、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。また、脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性であって窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などがあげられ、また環内が部分的に不飽和な複素環基も脂環式複素環基に包含される。具体的には例えばピロリジニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、イミダゾリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ジヒドロベンゾフラニルなどがあげられる。
【００２６】
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換芳香族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基(ii)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、−CON(R9a)(R10a)（式中、R9aおよびR10aはそれぞれ前記R9およびR10と同義である）、−N(R9b)(R10b)（式中、R9bおよびR10bはそれぞれ前記R9およびR10と同義である）、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−OR11（式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、スルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表わす）などがあげられる。
【００２７】
置換基(ii)で示した低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、芳香族複素環基および脂環式複素環基はそれぞれ前記と同義である。
また、置換基(ii)で示した置換低級アルキルにおける置換基は前記置換基(i)と同義であり、置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基における置換基は前記置換基(b)と同義である。
【００２８】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられる。
【００２９】
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）］などの手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
【００３０】
製造法１：化合物（Ｉ）のうち、X−YがCH(OH)−CH2である化合物（Ia）は、以下の工程により製造することができる。
【００３１】
【化３】
2004196785.tif 000003
【００３２】
［式中、R1、R2、R3、R4およびV−Wは、それぞれ前記と同義であり、R10は置換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基としてはハロゲンなどがあげられ、該ハロゲンは前記と同義である）を表わし、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを表わす］
【００３３】
（工程１−１）
原料化合物（II）は公知の方法［国際公開第99/64423号、バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic Medicinal Chemistry Letters）、2002年、第12巻、p.509-512など］、後述の参考例に記載した方法またはそれらに準じた方法で得ることができる。
【００３４】
化合物（III）は、化合物（II）を不活性溶媒中、1〜2当量の塩基で、−100℃〜室温の間の温度で5分間〜10時間処理した後、1当量〜過剰量のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）またはHCO2R10（式中、R10は前記と同義である）と−100℃〜室温の間の温度で5分間〜30時間反応させることにより得ることができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。また、反応の際、必要に応じて、例えばテトラメチルエチレンジアミン、ペンタメチルジエチレントリアミンなどを添加してもよい。
【００３５】
塩基としては、リチウム、マグネシウム、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどが例示される。
【００３６】
（工程１−２）
原料化合物（IV）は市販品として、または公知の方法（国際公開第94/20455号など）、後述の参考例に記載した方法もしくはそれらに準じた方法で得ることができる。
化合物（Ia）は、化合物（IV）を不活性溶媒中、0.8〜2当量の塩基で、−100℃〜室温の間の温度で5分間〜6時間処理した後、0.2〜2当量の化合物（III）と−100℃〜室温の間の温度で0.5〜30時間反応させることにより得ることができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。また、反応の際、必要に応じて、例えばテトラメチルエチレンジアミン、ペンタメチルジエチレントリアミンなどを添加してもよい。
【００３７】
塩基としては、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）などが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが例示される。
【００３８】
製造法２：化合物（Ｉ）のうち、X−YがCO−CH2である化合物（Ib）は、以下の工程により製造することができる。
【００３９】
【化４】
2004196785.tif 000004
【００４０】
（式中、R1、R2、R3、R4およびV−Wはそれぞれ前記と同義である）
【００４１】
（工程２−１）
化合物（Ib）は、化合物（Ia）を不活性溶媒中、1〜100当量の酸化剤で、−78℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜72時間酸化することにより得ることができる。
酸化剤としては、二酸化マンガン、クロム酸、ジメチルスルホキシド（DMSO）［モファット（Moffatt）酸化、スワン（Swern）酸化などの公知の方法で使用］、高原子価ヨウ素化合物［デス・マーティン（Dess-Martin）試薬：1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン、1-ヒドロキシ-1,2-ベンズイオドキソール-3(1H)-オン=1-オキシドなど］などが例示される。
【００４２】
不活性溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
製造法３：化合物（Ｉ）のうち、X−YがCH＝CHである化合物（Ic）は、以下の工程により製造することができる。
【００４３】
【化５】
2004196785.tif 000005
【００４４】
（式中、R1、R2、R3、R4およびV−Wはそれぞれ前記と同義である）
（工程３−１）
化合物（Ic）は、化合物（Ia）を不活性溶媒中、触媒量〜過剰量の酸で、室温〜溶媒の沸点の間の温度で1〜48時間処理することにより得ることができる。このとき、必要に応じて、適当な脱水処理を施してもよい。脱水処理としては、モレキュラーシーブスなどの脱水剤の添加、ディーンスターク（Dean-Stark）装置の使用などが例示される。
【００４５】
酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが例示される。
不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
また、化合物（Ic）は、化合物（Ia）の水酸基を適当な脱離基に変換した後、β-脱離反応に付すことによっても得ることができる。脱離基としては、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アセトキシなどが例示される。
【００４６】
ここで、脱離基が塩素原子である化合物は、化合物（Ia）を不活性溶媒中、必要に応じて触媒量〜10当量の塩基の存在下、また必要に応じてDMFなどの触媒の存在下、1〜5当量の例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リンなどで、−10℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜24時間処理することにより得ることができる。または、化合物（Ia）を不活性溶媒中、必要に応じて1当量〜過剰量の塩基の存在下、1〜5当量の例えば塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などで、−10℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜24時間処理した後、1〜30当量の例えば塩化リチウムなどの存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度で1〜24時間処理することにより得ることもできる。
【００４７】
不活性溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、THF、ジオキサン、DMF、ベンゼン、トルエンまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
塩基としては、ピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなどが例示される。
【００４８】
脱離基が臭素原子である化合物は、化合物（Ia）を不活性溶媒中、必要に応じて触媒量〜10当量の塩基の存在下、また必要に応じてDMFなどの触媒の存在下、1〜5当量の例えば臭化チオニル、オキシ臭化リンなどで、−10℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜24時間処理することにより得ることができる。または、化合物（Ia）を不活性溶媒中、必要に応じて1当量〜過剰量の塩基の存在下、1〜5当量の例えば塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などで、−10℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜24時間処理した後、臭化リチウムなどの存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度で1〜24時間処理することにより得ることもできる。なお、溶媒、塩基、触媒などの条件は、上述の脱離基が塩素原子である化合物を得る方法に記載の条件と同様である。
【００４９】
また、脱離基がメタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物は、化合物（Ia）を不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、必要に応じて触媒の存在下、例えば塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などで処理することにより得ることができる。なお、溶媒、塩基、触媒、反応温度、反応時間などの条件は、上述の脱離基が塩素原子である化合物を得る方法に記載の条件と同様である。
【００５０】
さらに脱離基がアセトキシである化合物は、化合物（Ia）を、例えばピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、または無溶媒で、必要に応じて触媒量〜10当量の塩基の存在下、1当量〜過剰量の例えば無水酢酸、塩化アセチル、臭化アセチルなどのアセチル化剤と−10℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜24時間反応させることにより得ることができる。
【００５１】
塩基としては、ピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、DMAP、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウムなどが例示される。
続くβ-脱離反応の条件としては、例えば化合物（Ia）の水酸基を適当な脱離基に変換した上記の化合物を不活性溶媒中、1当量〜過剰量の塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度で1〜24時間処理する条件をあげることができる。
【００５２】
塩基としては、カリウムtert-ブトキシド、ジアザビシクロウンデセン（DBU）、ジアザビシクロノネン（DBN）などが例示され、不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【００５３】
製造法４：化合物（Ｉ）のうち、X−YがCH2−CH2である化合物（Id）は、以下の工程により製造することができる。
【００５４】
【化６】
2004196785.tif 000006
【００５５】
（式中、R1、R2、R3、R4およびV−Wはそれぞれ前記と同義である）
（工程４−１）
化合物（Id）は、化合物（Ia）を不活性溶媒中、1当量〜過剰量の還元剤で、−78℃〜溶媒の沸点の間で0.5〜48時間処理することにより得ることができる。このとき、必要に応じて触媒量〜大過剰量の酸の存在下で処理することも可能である。
【００５６】
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、グライム、ジグライム、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
還元剤としては、トリエチルシラン、トリブチルシラン、トリクロロシランなどが例示される。
酸としては、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などが例示される。
【００５７】
（工程４−２）
化合物（Id）は、化合物（Ic）を接触還元に付すことによっても得ることができる。
例えば、化合物（Id）は、化合物（Ic）を不活性溶媒中、触媒量〜10当量の例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの存在下、水素雰囲気下常圧で、必要に応じて例えばアンモニア、酢酸、塩酸、硫酸などの存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜24時間処理することにより得ることができる。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、THF、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【００５８】
製造法５：化合物（Ｉ）のうち、X−YがC(R7A)(OH)−CH2（式中、R7Aは前記R7の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）である化合物（Ie）は、以下の工程により製造することができる。
【００５９】
【化７】
2004196785.tif 000007
【００６０】
（式中、R1、R2、R3、R4、R7AおよびV−Wはそれぞれ前記と同義であり、Mはリチウム、マグネシウムクロリドまたはマグネシウムブロミドを表わす）
（工程５−１）
原料化合物（V）は市販品であるか、公知の方法［実験化学講座第4版、25巻、有機合成VII、p.59-72、p.251-256、丸善株式会社（1991年）など］に準じて対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルから合成することができる。
【００６１】
化合物（VI）は、化合物（III）を不活性溶媒中、化合物（III）に対して1〜10当量の化合物（V）と−78℃〜溶媒の沸点の間で0.5〜24時間反応させ、次いで例えば水、塩酸、塩化アンモニア水溶液などで処理することにより得ることができる。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、グライム、ジグライムまたはそれらの混合溶媒などが例示される。
【００６２】
（工程５−２）
化合物（VII）は、製造法２に記載した化合物（Ia）から化合物（Ib）を得る方法に準じて、化合物（VI）を酸化することにより得ることができる。
（工程５−３）
化合物（Ie）は、製造法１の工程１−２に記載した化合物（III）から化合物（Ia）を得る方法に準じて、化合物（VII）を処理することにより得ることができる。
【００６３】
製造法６：化合物（Ｉ）のうち、X−YがC(R7A)＝CH（式中、R7Aは前記と同義である）である化合物（If）は、以下の工程により製造することができる。
【００６４】
【化８】
2004196785.tif 000008
【００６５】
（式中、R1、R2、R3、R4、R7AおよびV−Wはそれぞれ前記と同義である）
（工程６−１）
化合物（If）は、製造法３に記載した化合物（Ia）から化合物（Ic）を得る方法に準じて、化合物（Ie）を処理することにより得ることができる。
【００６６】
製造法７：化合物（Ｉ）のうち、X−YがCH(R7A)−CH2（式中、R7Aは前記と同義である）である化合物（Ig）は、以下の工程により製造することができる。
【００６７】
【化９】
2004196785.tif 000009
【００６８】
（式中、R1、R2、R3、R4、R7AおよびV−Wはそれぞれ前記と同義である）
（工程７−１）
化合物（Ig）は、製造法４の工程４−１に記載した化合物（Ia）から化合物（Id）を得る方法に準じて、化合物（Ie）を処理することにより得ることができる。
（工程７−２）
また、化合物（Ig）は、製造法４の工程４−２に記載した化合物（Ic）から化合物（Id）を得る方法に準じて、化合物（If）を処理することにより得ることもできる。
【００６９】
製造法８：化合物（Ｉ）のうち、X−YがCO−CH2である化合物（Ib）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００７０】
【化１０】
2004196785.tif 000010
【００７１】
［式中、R1、R2、R3、R4およびV−Wはそれぞれ前記と同義であり、R12は置換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基としてはハロゲンなどがあげられ、該ハロゲンは前記と同義である）を表わす］
（工程８−１）
製造法１の工程１−１に記載した化合物（II）を不活性溶媒中、1〜100当量の塩基で、−100℃〜室温の間の温度で5〜10分間処理した後、二酸化炭素と−100℃〜室温の間の温度で0.5〜12時間反応させる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。また、反応の際、必要に応じて、例えばテトラメチルエチレンジアミン、ペンタメチルジエチレントリアミンなどを添加してもよい。
【００７２】
塩基としては、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、LDAなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【００７３】
次に、オーガニック・リアクション（Organic Reaction）、1992年、第42巻、p.335などに記載の光延反応またはそれらに準じた方法により、例えば上記で得られた生成物を不活性溶媒中、1〜100当量の例えばトリフェニルホスフィンなどおよび1〜100当量の例えばジエチルアゾジカルボキシレートなどの存在下、１〜100当量のR12OH（式中、R12は前記と同義である）と、0℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜48時間反応させることにより化合物（VIII）を得ることができる。
【００７４】
不活性溶媒としては、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【００７５】
（工程８−２）
化合物（Ib）は、製造法１の工程１−２に記載した化合物（III）から化合物（Ia）を得る方法に準じて、化合物（VIII）を処理することにより得ることができる。
製造法９：化合物（Ib）のうち、R2がヒドロキシで置換されたフェニルである化合物（Ib-1）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００７６】
【化１１】
2004196785.tif 000011
【００７７】
［式中、R1、R3、R4およびV−Wはそれぞれ前記と同義であり、R13はフェノール性水酸基の保護基（該フェノール性水酸基の保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、p.246-286、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）に記載のフェノール性水酸基の保護基などがあげられるが、より具体的にはtert-ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、アリル、tert-ブチルなどがあげられる）を表わす］
【００７８】
（工程９−１）
原料化合物（IX）は、製造法２もしくは製造法８に記載した方法またはそれらに準じた方法で得ることができる。
化合物（Ib-1）は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、p.246-286、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）に記載のフェノール性水酸基の保護基の脱保護法またはそれに準じた方法により、化合物（IX）を処理することにより得ることができる。
【００７９】
例えば、化合物（Ib-1）は、化合物（IX）のうちR13がtert-ブチルジメチルシリルである化合物を溶媒中、１〜100当量の例えばテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリドなどで、0℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜48時間処理することにより得ることができる。
溶媒としては、THF、クロロホルム、ジクロロメタン、DMF、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【００８０】
製造法１０：化合物（Ib）のうち、R2が-OR11a（式中、R11aは前記R11の定義のうち、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表わす）で置換されたフェニルである化合物（Ib-2）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００８１】
【化１２】
2004196785.tif 000012
【００８２】
［式中、R1、R3、R4、R11aおよびV−Wはそれぞれ前記と同義であり、Lは脱離基（該脱離基としては、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アセトキシなどがあげられ、該ハロゲンは前記と同義である）を表わす］
【００８３】
（工程１０−１）
化合物（Ib-2）は、オーガニック・リアクション（Organic Reaction）、1992年、第42巻、p.335などに記載の光延反応またはそれらに準じた方法により、例えば化合物（Ib-1）を不活性溶媒中、1〜100当量の例えばトリフェニルホスフィンなどおよび1〜100当量の例えばジエチルアゾジカルボキシレートなどの存在下、1〜100当量の化合物（X）と、0℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜48時間反応させることにより得ることができる。
不活性溶媒としては、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【００８４】
また、化合物（Ib-2）は、化合物（Ib-1）を不活性溶媒中、1〜10当量の塩基の存在下、1〜10当量の化合物（XI）と0℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜48時間反応させることによっても得ることができる。
不活性溶媒としては、THF、クロロホルム、ジクロロメタン、DMF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドなどが例示される。
【００８５】
製造法１１：化合物（Ib）のうち、R2がスルファモイルオキシで置換されたフェニルである化合物（Ib-3）は、以下の工程によっても製造することができる。
【００８６】
【化１３】
2004196785.tif 000013
【００８７】
（式中、R1、R3、R4およびV−Wはそれぞれ前記と同義である）
（工程１１−１）
化合物（Ib-3）は、化合物（Ib-1）を不活性溶媒中、1当量〜過剰量の塩基の存在下、1当量〜過剰量の化合物（XII）と−78℃〜溶媒の沸点の間で0.5〜24時間反応させることにより得ることができる。
【００８８】
不活性溶媒としては、THF、クロロホルム、ジクロロメタン、DMF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどが例示される。
【００８９】
製造法１２：化合物（Ib）のうち、R2が低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニルである化合物（Ib-4）およびR2がカルボキシで置換されたフェニルである化合物（Ib-5）は、それぞれ以下の工程によっても製造することができる。
【００９０】
【化１４】
2004196785.tif 000014
【００９１】
［式中、R1、R3、R4およびV−Wはそれぞれ前記と同義であり、R14は低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義である）を表す］
（工程１２−１）
化合物（XIII）は、化合物（Ib-1）を不活性溶媒中、1〜10当量の塩基の存在下、1〜10当量の例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどと−100℃〜溶媒の沸点の間の温度で5分間〜10時間反応させることにより得ることができる。
【００９２】
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジンなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、クロロホルム、ジクロロメタン、DMF、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【００９３】
（工程１２−２）
化合物（Ib-4）は、化合物（XIII）を不活性溶媒中、1〜10当量の塩基および0.01〜100mol%のパラジウム触媒の存在下、必要に応じて0.01〜100当量の添加剤の存在下、1〜100気圧の一酸化炭素雰囲気下、1〜100当量の化合物（XIV）と−100℃〜溶媒の沸点の間の温度で5分間〜100時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、DMSO、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【００９４】
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウムなどが例示される。
添加剤としては、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、2,2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフチルなどが例示される。
【００９５】
（工程１２−３）
化合物（Ib-5）は、化合物（Ib-4）を、水または有機溶媒と水との混合溶媒中、1〜200当量の塩基または触媒量〜200当量の酸で、−20℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で0.5〜48時間処理することにより得ることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが例示され、酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などが例示される。また、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などの酸で上記の処理を行うときは、水または有機溶媒と水との混合溶媒を添加せずに行ってもよい。
【００９６】
有機溶媒と水との混合溶媒における有機溶媒としては、メタノール、エタノール、1-プロピルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、THF、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
また、化合物（Ib-5）は、化合物（Ib-4）を不活性溶媒中、1〜30当量のビス（トリ-n-ブチルチン）オキシドで0℃〜溶媒の沸点の間の温度で0.5〜48時間処理することによっても得ることができる。
不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【００９７】
（工程１２−４）
化合物（Ib-5）は、化合物（XIII）を不活性溶媒中、0.01〜100mol%のパラジウム触媒および1〜100当量の塩の存在下、必要に応じて0.01〜100当量の添加剤の存在下、1〜100気圧の一酸化炭素雰囲気下、−100℃〜溶媒の沸点の間の温度で5分間〜100時間処理することによっても得ることができる。
【００９８】
パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウムなどが例示される。
塩としては、酢酸カリウム、ギ酸カリウム、ギ酸カルシウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸バリウムなどが例示される。
【００９９】
添加剤としては、トリフェニルホスフィン、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、2,2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフチルなどが例示される。
不活性溶媒としては、DMSO、DMF、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【０１００】
製造法１３：化合物（Ib）のうち、R2が−CON(R9a)(R10a)（式中、R9aおよびR10aはそれぞれ前記と同義である）で置換されたフェニルである化合物（Ib-6）は、以下の工程によっても製造することができる。
【０１０１】
【化１５】
2004196785.tif 000015
【０１０２】
（式中、R1、R3、R4、R9a、R10aおよびV−Wはそれぞれ前記と同義である）
（工程１３−１）
化合物（Ib-6）は、化合物（Ib-5）を無溶媒で、または不活性溶媒中、1〜30当量の縮合剤の存在下、必要に応じて1〜30当量の添加剤の存在下、1〜30当量の化合物（XV）と−30℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間〜100時間反応させることにより得ることができる。
【０１０３】
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド一塩酸塩などが例示される。
添加剤としては、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、クロロホルム、ジクロロメタン、DMSO、DMF、ジオキサン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンまたはこれらの混合溶媒などが例示される。
【０１０４】
化合物（Ｉ）のN-オキシド体は、化合物（Ｉ）を溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより得ることができる。酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸（mCPBA）、マグネシウムモノペルオキシフタル酸（MMPP）、オキソン（登録商標）などが例示され、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、水、アセトニトリル、DMFまたはこれらの混合溶媒などが例示される。通常、反応は1〜30当量の酸化剤を用い、0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で0.5〜48時間行われる。
【０１０５】
化合物（Ｉ）、そのN-オキシド、中間体および原料化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）に記載の方法］などによっても行うことができ、また上記製造法１〜１３を実施する際に、必要に応じて化合物（Ｉ）におけるR1、R2、R3およびR4のそれぞれの基に変換可能な基を有する化合物を経由することも可能である。
【０１０６】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）またはそのN-オキシドの塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）またはそのN-オキシドを溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
【０１０７】
また、化合物（Ｉ）もしくはそのN-オキシドおよびそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
なお、化合物（Ｉ）またはそのN-オキシドの中には光学異性体、幾何異性体が存在し得るものもあるが、本発明はこれらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物も包含する。
【０１０８】
本発明によって得られる化合物（Ｉ）またはそのN-オキシドの具体例を第１表に示す。
【０１０９】
【表１】
2004196785.tif 000016
【０１１０】
【表２】
2004196785.tif 000017
【０１１１】
【表３】
2004196785.tif 000018
【０１１２】
【表４】
2004196785.tif 000019
【０１１３】
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例：組み換えヒトPDE IV酵素阻害試験
ヒトホスホジエステラーゼcDNA (HSPDE4A)を、HL-60細胞より単離した。予想されるアミノ酸配列は、Bolger, G.ら［モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Mol. Cell. Biol.）、13巻、6558ページ（1993年）］の報告した配列（HSPDE4A4）と同一である。この組み換えタンパク質を、Sf9昆虫細胞を用いて発現させた。PDE活性は、Kincaid R. L.およびManganiello V. C.の方法［メソッズ・イン・エンザイモロジー（Method. Enzymol.）、159巻、457ページ（1988年）］に従い、次の二段階過程により測定した。基質には[3H]cAMP（最終濃度1μmol/L）を用い、反応は、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸（50 mmol/L, pH 7.2）、MgCl2（1 mmol/L）およびSoybean trypsin inhibitor（0.1 mg/mL）を含む標準混合液中で行った。反応は酵素の添加により開始し、30℃で10〜30分間インキュベーションした。塩酸により反応を停止し、生成した5’-AMPを5’-ヌクレオチダーゼによって完全に分解した。DEAE-Sephadex A-25でクロマトグラフィーによる処理を行い、溶出した[3H]アデノシンをシンチレーションカウンターでカウントした。薬物はDMSOに溶解して（濃度1.7％）添加した。
【０１１４】
本試験において、化合物２および３は薬物濃度1μmol/Lにおいて50%以上の酵素阻害活性を示した。
化合物（Ｉ）もしくはそのN-オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
【０１１５】
本発明に関わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくはそのN-オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【０１１６】
混合する有効成分としては、セロトニン(5HT)3受容体拮抗剤、セロトニン(5HT)4受容体作動薬、セロトニン(5HT)1A受容体作動薬、ドーパミン(D)2受容体拮抗剤、ヒスタミン(H)1受容体拮抗剤、ムスカリン受容体拮抗剤、ニューロキニン(NK)1受容体拮抗剤、エンドセリン(ET)A受容体拮抗剤などが例示される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または静脈内などの非経口投与をあげることができる。
【０１１７】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが例示される。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニットなどの賦形剤、デンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いればよい。
【０１１８】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法に従って用いればよい。
化合物（Ｉ）もしくはそのN-オキシドまたはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、経口の場合、成人一人当り0.01mg〜1g、好ましくは0.05〜50mgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り0.001〜100mg、好ましくは0.01〜10mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量に関しては種々の条件により変動する。
【０１１９】
以下に、実施例によって本発明をより詳細に説明する。
【実施例１】
【０１２０】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-[2-(2-イソプロピルフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]エタノール（化合物１）
工程１：
参考例１で得られた4-ブロモ-2-(2-イソプロピルフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン (3.00 g, 8.67 mmol) をアルゴン雰囲気下、THF (50 mL) に溶解して−78℃に冷却した。ここへn-ブチルリチウム (1.56 mol/L n-へキサン溶液; 6.10 mL, 9.50 mmol) を滴下して5分間攪拌した後、DMF (2.54 g, 34.7 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸エチル＝4：1) で精製することにより、2-(2-イソプロピルフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボアルデヒドを得た (2.40 g, 94%)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 10.13 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 7.8, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.42 (septd, J = 6.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０１２１】
工程２：
ジイソプロピルアミン (0.80 g, 7.9 mmol) をアルゴン雰囲気下、THF (35 mL) に溶解して−78℃に冷却した後、n-ブチルリチウム (1.57 mol/L n-へキサン溶液; 5.0 mL, 7.9 mmol) を滴下してさらに1時間攪拌した。反応液に3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン (1.4 g, 8.4 mmol) を加えて−78℃で2時間攪拌した後、工程１で得られた2-(2-イソプロピルフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボアルデヒド (0.52 g, 1.8 mmol) を加えて室温でさらに2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸エチル＝4：1) で精製することにより、化合物１を得た (0.71 g, 88%)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.47 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 7.5, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 
【実施例２】
【０１２２】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-[2-(2-イソプロピルフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]エタノン（化合物２）
実施例１で得られた化合物１ (0.20 g, 0.44 mmol) をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン (10 mL) とアセトニトリル (10 mL) の混合溶媒に溶解した後、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン (Dess-Martin試薬：0.22 g, 0.53 mmol) を加えて室温で24時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを添加し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸エチル＝9：1) で精製することにより、化合物２を得た (0.18 g, 73%)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 7.5, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.42 (septd, J = 6.8 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 
【実施例３】
【０１２３】
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシピリジン-4-イル)-1-[2-(2-イソプロピルフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]エタノン（化合物３）
実施例２で得られた化合物２ (1.19 g, 2.62 mmol) をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン (120 mL) に溶解し、氷冷下、mCPBA (純度：> 65%, 2.26 g, > 13.1 mmol) を加えて室温で36時間攪拌した。反応液にクロロホルム次いで飽和重曹水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール＝9：1) で精製した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物３を得た (0.68 g, 収率55%)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.78 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 7.8, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.41 (septd, J = 6.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【実施例４】
【０１２４】
4-[(E)-2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ビニル]-7-メトキシ-2-(2-イソプロピルフェニル)フロ[2,3-c]ピリジン（化合物４）
実施例１で得られた化合物１ (0.15 g, 0.33 mmol) を無水酢酸 (5 mL) に溶解し、酢酸ナトリウム (13 mg, 0.16 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、8時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル次いで水酸化ナトリウム水溶液 (1 mol/L) を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をTHF (5 mL) に溶解した後、DBU (0.30 g, 2.0 mmol) を加えて9.5時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル次いで水酸化ナトリウム水溶液 (1 mol/L) を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸エチル＝9：1) で精製することにより、化合物４を得た (0.084 g, 57%)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.52 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.1, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.43 (septd, J = 6.8 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 
【実施例５】
【０１２５】
4-[(E)-2-(3,5-ジクロロ-1-オキシピリジン-4-イル)ビニル]-7-メトキシ-2-(2-イソプロピルフェニル)フロ[2,3-c]ピリジン（化合物５）
実施例４で得られた化合物４ (0.053 g, 0.12 mmol) をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン (5 mL) に溶解し、氷冷下、mCPBA (純度：> 65%, 0.045 g, > 0.17 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルム次いで飽和重曹水を加えて分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール＝9：1) で精製した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物５を得た (0.023 g, 収率42%)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.23 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 7.6, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.40 (septd, J = 6.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【実施例６】
【０１２６】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-[2-(2-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]エタノン（化合物６）
工程１：
参考例２で得られた4-ブロモ-2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン (4.55 g, 10.5 mmol) をアルゴン雰囲気下、THF (150 mL) に溶解して−78℃に冷却した。ここへn-ブチルリチウム (1.56 mol/L n-へキサン溶液; 7.4 mL, 12 mmol) を滴下して5分間攪拌した後、固体二酸化炭素 (過剰量) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸を得た。
【０１２７】
工程２：
工程１で得られた2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸をアルゴン雰囲気下でTHF (100 mL) に溶解した後、トリフェニルホスフィン (6.03 g, 23.0 mmol)、n-ブタノール (2.32 g, 31.3 mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート (40%トルエン溶液; 10.5 g, 24.0 mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸エチル＝2:1) で精製することにより、2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸n-ブチルエステルを得た (4.17 g, 9.15 mmol, 2工程通算で88%, 黄白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.66 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.9, 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.9, 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 1.78 (tt, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 1.48 (qt, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.31 (s, 6H).
【０１２８】
工程３：
工程２で得られる2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸n-ブチルエステル (5.00 g, 11.0  mmol)、および3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン (1.22 g, 7.53 mmol) をアルゴン雰囲気下、THF (100 mL) に溶解し、氷冷した後、LDA (1.0 mol/L THF溶液; 17.4 mL, 17.4 mmol) を加えて氷冷下で30分間、さらに室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、1-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エタノンを得た。
【０１２９】
工程４：
工程３で得られた1-{2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}-2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)エタノンをアルゴン雰囲気下、THF (80 mL) に溶解した後、テトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド (1.0 mol/L n-へキサン溶液; 4.6 mL, 4.6 mmol) を加えて室温で45分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール＝10:1) で精製することにより、化合物６を得た (1.96 g, 4.57 mmol, 2工程通算で42%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 10.71 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.20 (s, 3H).
【実施例７】
【０１３０】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{7-メトキシ-2-[2-(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}エタノン（化合物７）
実施例６で得られた化合物６ (0.010 g, 0.023 mmol) をアルゴン雰囲気下、THF (0.1 mL) に溶解した後、トリフェニルホスフィン (0.47 mol/L THF溶液; 0.13 mL, 0.058 mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.47 mol/L THF溶液; 0.13 mL, 0.058 mmol) および1-メチル-3-ピロリジノール (0.47 mol/L THF溶液; 0.13 mL, 0.058 mmol) を加えて室温で11時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール＝10:1) で精製することにより、化合物７を得た (0.0042 g, 0.0082 mmol, 35%, 黄白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H).
【実施例８】
【０１３１】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2-{2-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)エタノン（化合物８）
実施例７に記載した方法と同様にして、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン (0.47 mol/L THF溶液; 0.13 mL, 0.058 mmol) を1-メチル-3-ピロリジノールの代わりに用いて、化合物８を得た (0.0119 g, 0.226 mmol, 97%; 黄白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70-2.55 (m, 4H), 1.78-1.25 (m, 4H).
【実施例９】
【０１３２】
1-(2-{2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]フェノキシ}エチル)ピロリジン-2-オン（化合物９）
実施例７に記載した方法と同様にして、1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン (0.47 mol/L THF溶液; 0.13 mL, 0.058 mmol) を1-メチル-3-ピロリジノールの代わりに用いて、化合物９を得た (0.0120 g, 0.0220 mmol, 96%, 黄白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71-7.36 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (tt, J = 5.6, 7.6 Hz, 2H).
【実施例１０】
【０１３３】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(2-{2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)エタノン（化合物１０）
実施例７に記載した方法と同様にして、N,N-ジメチルエタノールアミン (0.47 mol/L THF溶液; 0.13 mL, 0.058 mmol) を1-メチル-3-ピロリジノールの代わりに用いて、化合物１０を得た (0.0078 g, 0.016 mmol, 67%, 黄白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H).
【実施例１１】
【０１３４】
スルファミン酸 2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]フェニルエステル（化合物１１）
実施例６で得られた化合物６ (0.041 g, 0.094 mmol) をジメチルアセトアミド (2.0 mL) に溶解し、氷冷した後、水素化ナトリウム (60% 油状分散物; 0.019 g, 0.48 mmol) を加えて室温で30分間攪拌した。反応液を再び氷冷した後、塩化スルファモイル (0.16 g, 1.4 mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸エチル＝1：1) で精製することにより、化合物１１を得た (0.013 g, 0.026 mmol, 27%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.08 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.29 (br, 2H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63-7.47 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.21 (s, 3H).
【実施例１２】
【０１３５】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(2-{2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)-1-メチルエトキシ]フェニル}-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)エタノン（化合物１２）
実施例７に記載した方法と同様にして、1-(ジメチルアミノ)-2-プロパノール (0.47 mol/L THF溶液; 0.13 mL, 0.058 mmol) を1-メチル-3-ピロリジノールの代わりに用いて、化合物１２を得た (0.0052 g, 0.010 mmol, 43%, 黄白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【実施例１３】
【０１３６】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{7-メトキシ-2-[2-(1-メチル-2-モルホリノエトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}エタノン（化合物１３）
実施例７に記載した方法と同様にして、1-モルホリノ-2-プロパノール (0.47 mol/L THF溶液; 0.13 mL, 0.058 mmol) を1-メチル-3-ピロリジノールの代わりに用いて、化合物１３を得た (0.011 g, 0.020 mmol, 86%, 白橙色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 4.77 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 2.90 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
【実施例１４】
【０１３７】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{7-メトキシ-2-[2-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}エタノン（化合物１４）
実施例７に記載した方法と同様にして、2-モルホリノエタノール (0.47 mol/L THF溶液; 0.13 mL, 0.058 mmol) を1-メチル-3-ピロリジノールの代わりに用いて、化合物１４を得た (0.010 g, 0.018 mmol, 93%, 無色油状液体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.12 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.57 (m, 4H).
【実施例１５】
【０１３８】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{7-メトキシ-2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]フロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}エタノン（化合物１５）
実施例７に記載した方法と同様にして、2-メトキシエタノール (0.47 mol/L THF溶液; 0.13 mL, 0.058 mmol) を1-メチル-3-ピロリジノールの代わりに用いて、化合物１５を得た (0.0021 g, 0.0043 mmol, 18%, 白黄色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.12 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H).
【実施例１６】
【０１３９】
2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]安息香酸メチルエステル（化合物１６）
工程１：
実施例６で得られた化合物６ (0.70 g, 1.6 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解した後、トリエチルアミン (0.46 mL, 1.9 mmol) およびN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (1.17 g, 3.28 mmol) を加えて加熱還流下で2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸エチル＝10:1) で精製することにより、トリフルオロメタンスルホン酸 2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]フェニルエステルを得た (0.87 g, 1.6 mmol, 97%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54-7.26 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.27 (s, 3H).
【０１４０】
工程２： 
工程１で得られたトリフルオロメタンスルホン酸 2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]フェニルエステル (0.55 g, 0.98 mmol) をジメチルスルホキシド (10 mL)に溶解し、メタノール (10 mL)、酢酸パラジウム (0.033 g, 0.15 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン (0.061 g, 0.15 mmol) およびトリエチルアミン (0.99 g, 9.8 mmol) を加えて一酸化炭素雰囲気下、60℃で1.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン: 酢酸エチル-＝10:1)で精製することにより、化合物１６を得た (0.25 g, 0.53 mmol, 54%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
【実施例１７】
【０１４１】
2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]安息香酸（化合物１７）
実施例１６で得られた化合物１６ (0.18 g, 0.38 mmol) をトルエン (15 mL) に溶解し、ビス(トリ-n-ブチルチン)オキシド (2.25 g, 3.77 mmol) を加えて加熱還流下で2.5日間攪拌した。反応液にビス(トリ-n-ブチルチン)オキシド (0.90 g, 1.5 mmol) を加え、加熱還流下でさらに1日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール＝10:1) で精製することにより、化合物１７を得た (0.095 g, 0.21 mmol, 55%, 無色油状液体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.81 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.20 (s, 3H).
【実施例１８】
【０１４２】
2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド（化合物１８）
実施例１７で得られた化合物１７ (12 mg, 0.026 mmol) をTHF (0.5 mL) に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (0.0040 g, 0.026 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド一塩酸塩 (0.0055 g, 0.029 mmol) およびN,N-ジメチルエチレンジアミン (1.0 mol/L クロロホルム溶液; 0.034 mL, 0.034 mmol) を加えて室温で1日間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、化合物１８を得た (0.0068 g, 0.013 mmol, 49%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 5.90 (br, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.53 (td, J = 4.8, 4.8 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H).
【実施例１９】
【０１４３】
2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド（化合物１９）
実施例１７で得られた化合物１７ (12 mg, 0.026 mmol) をTHF (0.5 mL) に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (0.0040 g, 0.026 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド一塩酸塩 (0.0055 g, 0.029 mmol) およびエタノールアミン (1.0 mol/L クロロホルム溶液; 0.034 mL, 0.034 mmol) を加えて室温で1日間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した後、有機層を1 mol/L塩酸水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、化合物１９を得た (0.0065 g, 0.013 mmol, 49%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 6.29 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.61 (td, J = 5.0, 5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
【実施例２０】
【０１４４】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{2-[2-(4-ヒドロキシピペリジノカルボニル)フェニル]-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}エタノン (化合物２０)
実施例１７で得られた化合物１７ (12 mg, 0.026 mmol) をTHF (0.5 mL)に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (0.0040 g, 0.026 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド一塩酸塩 (0.0055 g, 0.029 mmol) および4-ヒドロキシピペリジン (1.0 mol/L クロロホルム溶液; 0.034 mL, 0.034 mmol) を加えて室温で1日間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を1 mol/L塩酸水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製することにより、化合物２０を得た (0.0037 g, 0.0068 mmol, 26%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94-3.06 (m, 4H), 2.04-1.48 (m, 4H).
【実施例２１】
【０１４５】
2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]ベンズアミド（化合物２１）
実施例１７で得られた化合物１７ (12 mg, 0.026 mmol) をTHF (0.5 mL) に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (0.0040 g, 0.026 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド一塩酸塩 (0.0055 g, 0.029 mmol) および1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(1.0 mol/L クロロホルム溶液; 0.034 mL, 0.034 mmol) を加えて室温で1日間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を1 mol/L塩酸水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール＝10:1) で精製することにより、化合物２１を得た (0.011 g, 0.019 mmol, 72%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.42-3.28 (m, 6H), 2.33 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.06-1.83 (m, 4H).
【実施例２２】
【０１４６】
2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-N-メチルベンズアミド (化合物２２)
実施例１７で得られた化合物１７ (15 mg, 0.033 mmol) をTHF (0.63 mL) に溶解し、クロロホルム (0.5 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (0.0040 g, 0.026 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド一塩酸塩 (0.0055 g, 0.029 mmol) およびメチルアミン(2.0 mol/L THF溶液; 0.1 mL, 0.2 mmol) を加えて室温で17時間攪拌した。反応液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (0.0040 g, 0.026 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド一塩酸塩 (0.0055 g, 0.029 mmol) およびメチルアミン(2.0 mol/L THF溶液; 0.1 mL, 0.2 mmol) をさらに加えて室温で1日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール＝10:1) で精製することにより、化合物２２を得た (0.012 g, 0.026 mmol, 79%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.42 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.72 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
【実施例２３】
【０１４７】
2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イルアセチル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド（化合物２３）
実施例２２に記載した方法と同様にして、ジメチルアミン (2.0 mol/L THF溶液; 0.1 mL, 0.2 mmol) をメチルアミンの代わりに用いて、化合物２３を得た (0.099 g, 0.020 mmol, 62%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
【実施例２４】
【０１４８】
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-[2-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]エタノン（化合物２４）
工程１:
実施例１の工程１に記載した方法と同様にして、参考例３で得られる4-ブロモ-2-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン (0.35 g, 1.0 mmol) を処理することにより、2-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボアルデヒドを得た (0.074 g, 0.25 mmol, 25%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 10.06 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.48 (septd, J = 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１４９】
工程２:
実施例１の工程２に記載した方法と同様にして、工程１で得られた2-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボアルデヒド (0.063 g , 0.21 mmol) を処理することにより、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-[2-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]エタノールを得た (0.038 g, 0.083 mmol, 39%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 13.1, 9.0 Hz, 1H), 3.43 (septd, J = 6.9 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１５０】
工程３:
実施例２に記載した方法と同様にして、工程２で得られた2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-[2-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-4-イル]エタノール (0.038 g, 0.083 mmol) を処理することにより、化合物２４を得た (0.020g, 0.045 mmol, 54%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.83 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.43 (septd, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１５１】
参考例１：4-ブロモ-2-(2-イソプロピルフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン
工程１：
バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー・レターズ (Bioorg. Med. Chem. Lett.) 、2002年、第12巻、p.509-512などに記載された方法に準じて調製した7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン (4.32 g, 29.0 mmol) をアルゴン雰囲気下、THF (100 mL) に溶解し、−78℃に冷却した。反応液に1.56 mol/L n-ブチルリチウム／n-へキサン溶液 (20.3 mL, 31.7 mmol) を滴下して1時間攪拌した後、塩化トリ-n-ブチルスズ (10.4 g, 31.9 mmol) を加えて−78℃で30分間、さらに室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル次いで水を添加して分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をDMF (70 mL) に溶解した後、2-ヨードイソプロピルベンゼン (7.85 g, 31.9 mmol) および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (0.474 g, 0.580 mmol) を加えてアルゴン雰囲気下、120℃で1.8時間攪拌した。反応液にフッ化アンモニウム水溶液を加えて室温で攪拌した後、セライトを通して不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、フッ化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸エチル＝9:1) で精製することにより、2-(2-イソプロピルフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン (6.47 g, 84 %) を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 7.5, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.39 (septd, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１５２】
工程２：
工程１で得られた2-(2-イソプロピルフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン (6.47 g, 24.2 mmol) をアルゴン雰囲気下、アセトニトリル (200 mL) に溶解し、氷冷下、N-ブロモスクシンイミド (4.54 g, 25.4 mmol) を加えて室温で11時間攪拌した。反応液に酢酸エチル次いで水を添加して分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸エチル＝9：1) で精製することにより、4-ブロモ-2-(2-イソプロピルフェニル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン (5.98 g, 71%) を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.38 (septd, J = 6.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０１５３】
参考例２：4-ブロモ-2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン
工程１：
参考例１記載の7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン (10.4 g, 70.0 mmol) をアルゴン雰囲気下、THF (260 mL) に溶解して−78℃に冷却した後、n-ブチルリチウム (1.56 mol/L n-へキサン溶液; 42.3 mL, 66.0 mmol) を加えて同温度で1時間攪拌した。反応液に塩化トリ-n-ブチルスズ (25.3 g, 77.7 mmol) を加えて徐々に昇温させながらさらに2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣にDMF (80 mL)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (711 mg, 0.871 mmol) および酢酸 2-ヨードフェニルエステル (9.13 g, 34.8 mmol) を加えた。懸濁液をアルゴン雰囲気下、120℃で2.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層をフッ化アンモニウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン:酢酸エチル＝2:1) で精製することにより、酢酸 2-(7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)フェニルエステルを得た (5.86 g, 20.7 mmol, 70%, 黄色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.23 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 7.6, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.40 (septd, J = 6.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０１５４】
工程２：
参考例１の工程２に記載した方法と同様にして、工程１で得られた酢酸 2-(7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)フェニルエステル (5.86 g, 20.7 mmol) を処理することにより、酢酸 2-(4-ブロモ-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)フェニルエステル (5.57 g, 15.4 mmol, 74%, 黄白色固体) を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.02 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
【０１５５】
工程３：
工程２で得られた酢酸 2-(4-ブロモ-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)フェニルエステル (5.57 g, 15.3 mmol)をメタノール (150 mL) に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液 (150 mL) を加えて40℃で2時間攪拌した。反応液からメタノールを留去した後、塩酸水溶液を加えて溶液のpH値を3に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去し、2-(4-ブロモ-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)フェノールを得た (粗結晶の収量; 5.14 g)。
【０１５６】
工程４：
工程３で得られた2-(4-ブロモ-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)フェノールの粗結晶 (5.14 g) をアルゴン雰囲気下でDMF (70 mL) に溶解し、イミダゾール (1.32 g, 19.4 mmol) およびtert-ブチルジメチルクロロシラン (2.91 g, 19.3 mmol) を加えて40℃で2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸エチル＝2:1) で精製することにより、4-ブロモ-2-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジンを得た (4.55 g, 14.2 mmol, 2工程通算で68%, 白色固体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.01 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.32 (s, 6H).
【０１５７】
参考例３：4-ブロモ-2-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン
工程１：
参考例１記載の7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン (5.00 g, 33.6 mmol) をアルゴン雰囲気下、THF (120 mL) に溶解して−78℃に冷却した。ここへn-ブチルリチウム (1.56 mol/L n-へキサン溶液; 23.7 mL, 37.0 mmol) を滴下して1時間攪拌した後、塩化トリ-n-ブチルスズ (11.5 g, 35.3 mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣 (15.0 g) のうち0.50 gに、アルゴン雰囲気下、DMF (70 mL)、4-イソプロピル-3-ブロモピリジン [0.25 g, 1.0 mmol; ヘテロサイクルズ (Heterocycles)、1984年、第22巻、2号、p.339-344に記載の方法により得た] および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (0.46 g, 0.56 mmol) を加えて120℃で1.3時間攪拌した。反応液にフッ化アンモニウム水溶液を加えて室温で攪拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、フッ化アンモニウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸エチル＝1:1) で精製することにより、2-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジンを得た (0.179 g, 0.667 mmol, 60 %, 黄色油状液体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.42 (septd, J = 6.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 
【０１５８】
工程２：
参考例１の工程２に記載した方法と同様にして、工程１で得られた2-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジン (0.18 g, 0.66 mmol) を処理することにより、4-ブロモ-2-(4-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-メトキシフロ[2,3-c]ピリジンを得た (0.19 g, 0.55 mmol, 82%, 黄色油状液体)。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.40 (septd, J = 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).