(57)【要約】【課題】  非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形粒子またはペレットを含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための持続放出性経口薬剤投与剤形の提供。【解決手段】  非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形粒子またはペレットを含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための持続放出性経口薬剤投与剤形であって、１つの局面で、投与剤形は、胃液の中で制限された溶解度を有する薬剤を投与するのに効果的であり、胃腸管内で局部的に、または胃腸の粘膜を経て循環系に吸収されて全身的に作用し得る、投与剤形。【選択図】  【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃の中に薬剤溶液を放出するための持続放出性経口薬剤投与剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、1992年３月５日出願の特許出願USSN第07/858,320号の一部継続出願である。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、薬理学の一般的分野内にあり、そして特に、薬剤の放出および溶解の速度が架橋に依存せず、そして直接の圧縮および結合剤なしの他の手法によって製造され得る、アルキル置換セルロースをベースとする持続放出性薬剤投与剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
本発明は、米国特許第5,007,790号に記載の持続放出性経口薬剤投与剤形の改良である。それらの投与剤形は、親水性で水膨潤性(water-swellable)の架橋ポリマー中に分散した固形薬剤で構成される多数の固形粒子からなる。粒子内にポリマーが水を吸収することにより、粒子は膨潤し、そして粒子内に含まれる薬剤は溶解し、粒子から溶出する。薬剤が粒子から溶出した後、ポリマーの架橋は切れて、ポリマーを溶解させる。
【０００４】
米国特許第5,007,790号に記載のポリマーとは対照的に、本発明に用いられるポリマーは架橋されない。従ってそれらは、残留するいかなる架橋剤からの潜在的な毒性を回避する点で、本質的により安全である。さらに、本発明のポリマーから製造される粒子は、結合剤なしの直接の圧縮によって固形体（例えば、タブレット）に形成され得る。先願特許では、粒子を圧縮成形するために、結合剤がポリマーに添加されなければならなかった。この結合剤をなくすことで、その投与剤形はより容易に製造され、費用をより少なくさせる。最終的に、ひとたび粒子が摂取され、そして水を吸収すると、それらは貯留を促進する大きさに膨潤し、非常に柔軟で滑らかになる。後者の結果として、それらは、先願特許の粒子よりも良好に、胃壁のぜん動運動による胃からの排出に抵抗性を有する傾向がある。
【０００５】
ヒドロキシアルキルセルロースは、持続放出性タブレットのための結合剤として、および眼科用調製物中の成分として市販で用いられてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題の１つは、非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形粒子またはペレットを含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための持続放出性経口薬剤投与剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１．非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形粒子を含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための持続放出性経口薬剤投与剤形であって、
(i)胃液から水を吸収することにより、寸法的に制限なく膨潤して該粒子の大きさが増大し、胃の中の摂取様式の維持が促進され、従って、それらの胃内貯留が増大し、そして該粒子を滑らかし、さらにまた、それらの胃内貯留を促進させ、(ii)該薬剤が該粒子内に存在する間に、吸収した胃液により該分散した薬剤を溶解させ、そして生じる溶液を放出することにより、溶液内の薬剤のみが胃の粘膜と接触するのを確実にし、(iii)該粒子中の溶解していない薬剤を、胃の酵素またはpHの効果から保護することにより、分解していない薬剤が胃および十二指腸に送達され、そして、(iv)その物理的な完全性を、該薬剤が胃の中に放出される期間の少なくとも実質的な部分にわたって維持し、次いで溶解する、
持続放出性経口薬剤投与剤形。
２．前記投与剤形が、摂取前はパックした塊の中に前記粒子を保持し、次いで、胃液の中で迅速に分解して該粒子が胃の中で分散する、タブレットまたはカプセルの剤形である、項目１に記載の投与剤形。
３．前記セルロースが、ヒドロキシエチルセルロースである、項目１に記載の投与剤形。
４．前記薬剤がアスピリンであり、該薬剤の持続送達期間が、約10時間から14時間であり、そして送達されるアスピリンの全投与量が800mgから1400mgである、項目１に記載の投与剤形。
５．前記薬剤がアスピリンであり、前記持続期間が４時間から14時間であり、そしてアスピリンの投与量が20mgから100mgである、項目１に記載の投与剤形。
６．前記薬剤が、Helicobacter pylori根絶剤である、項目１に記載の投与剤形。
７．前記根絶剤が、ビスマス塩、メトロニダゾール、アモキシシリン、またはそれらの組み合わせである、項目６に記載の投与剤形。
８．前記根絶剤が、アモキシシリンまたはビスマス塩とオメプラゾール、H-2アンタゴニスト、または制酸剤である、項目６に記載の投与剤形。
９．前記固形粒子が、最大寸法で直径が約１ｍｍから５ｍｍである、項目１に記載の投与剤形。
１０．前記固形粒子が、最大寸法で直径が約２ｍｍから４ｍｍである、項目１に記載の投与剤形。
１１．前記投与剤形がタブレットであり、前記粒子が球状であって直径約１ｍｍから５ｍｍであり、そして１つのタブレット中に約５個から20個の数を有する、項目２に記載の投与剤形。
１２．前記投与剤形がカプセルであり、前記粒子が球状であって直径約１ｍｍから５ｍｍであり、そして１つのカプセル中に約10個から200個の数を有する、項目２に記載の投与剤形。
１３．前記投与剤形がタブレットであり、前記粒子が球状でありそして直径約２ｍｍから４ｍｍである、項目１１に記載の投与剤形。
１４．前記投与剤形がタブレットであり、前記粒子が球状でありそして直径約２ｍｍから４ｍｍである、項目１２に記載の投与剤形。
１５．水の吸収を浸透圧的に引き起こし、それによって水中での膨潤の速度および程度を増大するのに十分なイオン化性膨潤剤を含有する、項目１に記載の投与剤形。
１６．前記膨潤剤が塩化ナトリウムであり、そして約１重量％から５重量％の濃度で前記粒子中に存在する、項目１５に記載の投与剤形。
１７．前記タブレットまたは前記カプセル中の粒子が、第１の薬剤を含有し、そして、該タブレットまたは該カプセルはまた、非架橋アルキル置換セルロース内に分散する、該第１の薬剤と異なる第２の薬剤を含有する粒子を含む、項目２に記載の投与剤形。
１８．前記第１の薬剤粒子の数が、前記第２の薬剤粒子の数と異なり、該粒子の数が、該第１の薬剤および該第２の薬剤の各々の所望の送達投与量を提供するように選択される、項目１７に記載の投与剤形。
１９．前記第１の薬剤粒子が、第１のセルロースポリマーを含有し、そして前記第２の薬剤粒子が、該第１の薬剤ポリマーと異なる第２のセルロースポリマーを含有し、該ポリマーが、該第１の薬剤および該第２の薬剤の所望の放出速度を提供するように選択される、項目１７に記載の投与剤形。
２０．前記薬剤が、その水の溶解度のために所望するよりも大きい放出速度を有し、そして、該薬剤の放出速度をより低い速度に減少させるのに十分なグリセリンの長鎖脂肪酸エステルを含む、項目１に記載の投与剤形。
２１．前記薬剤が塩化カリウムである、項目２０に記載の投与剤形。
２２．前記薬剤がペプチドである、項目２０に記載の投与剤形。
２３．前記グリセリルエステルが、グリセリルモノオレエート、グリセリルベヘネート、およびグリセリルモノステアレートから選択され、該選択されたエステル／薬剤の比が、薬剤１モルあたり、エステルが約0.5モルから４モルである、項目２０に記載の投与剤形。
２４．前記薬剤がシサプリドである、項目１に記載の投与剤形。
２５．前記薬剤が炭酸カルシウムである、項目１に記載の投与剤形。
２６．前記薬剤が次サリチル酸ビスマスである、項目１に記載の投与剤形。
２７．前記薬剤がナプロキセンである、項目１に記載の投与剤形。
２８．項目１に記載の投与剤形を提供する工程、および該投与剤形を経口的に被験体に導入する工程を包含する、胃腸管を通じて酸に不安定な薬剤を送達する方法であって、保護されていない固形状態の薬剤は、注射による投与を必要とする程、胃腸管内において十分に酵素または酸に不安定である、方法。
２９．項目１に記載の投与剤形を提供する工程、および該投与剤形を経口的に被験体に導入する工程を包含する、薬剤の副作用および投与回数を減少させる、方法。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形粒子またはペレットを含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための持続放出性経口薬剤投与剤形であり、それは、(i)胃液の吸収により、寸法的に制限なく膨潤して粒子の大きさが増大し、被験体内の「摂取様式(fedmode)」の開始が促進され、結果として粒子の胃内貯留時間が増大し、そして粒子を滑らかにして粒子の胃内貯留がさらに促進され、(ii)薬剤が粒子内に存在する間に、吸収した胃液により分散した薬剤を溶解させ、そして生じる溶液を放出することにより、溶液内の薬剤のみが胃の粘膜と接触するのを確実にし、(iii)粒子中の溶解していない薬剤を、胃の酵素またはpHの効果から保護することにより、分解していない薬剤が胃または十二指腸に送達され、そして、(iv)その物理的な完全性を、薬剤が胃の中に放出される期間の少なくとも実質的な部分にわたって維持し、次いで溶解する。ここで、投与剤形は固有の粒子形をしている。タブレットまたはカプセルが摂取前に、パックした塊で粒子を維持する形で存在するとき、そのタブレットまたはカプセルは、胃液の中で迅速に分解し、粒子が胃の中に分散する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によって、非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形粒子またはペレットを含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための持続放出性経口薬剤投与剤形を提供された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（好ましい実施態様の説明）
本発明の投与剤形は、胃液の中で制限された溶解度を有する薬剤を投与するのに効果的であり、胃腸管内で局部的に、または胃腸の粘膜を経て循環系に吸収されて全身的に作用し得る。薬剤は固形であるべきで、そして、非常に短時間（すなわち、約４時間未満）で粒子から迅速に溶出する程水溶性ではなく、所望の治療を達成するのに粒子からほとんど溶出しない程不溶性でもない。従って、治療のための薬物速度論および所望の治療期間を提供する速度で、粒子から溶解し溶出する溶解度を有する薬剤が選択される。通常、薬剤の溶解度（37℃、水で測定）は、0.001重量％〜約35重量％、より通常には0.001重量％〜５重量％の範囲である。
【００１１】
本発明は、胃の粘膜のような胃腸管を刺激する固形薬剤、胃の中で持続する手段として投与される際に有効となる薬剤、および胃の環境の中で不安定な薬剤を送達するために特に有用である。例えば、固形状態では胃の粘膜に非常に有害であり得るアスピリンは、痛覚脱失または関節炎のためには高い投与量（一般に、10時間〜14時間にわたって800mg〜1400mg）で、あるいは心臓発作および脳卒中の予防、結腸または直腸癌の危険の低減、片頭痛の予防、または妊娠性誘発高血圧の予防のためには４時間〜14時間にわたって低い投与量（通常、20mg〜100mg、好ましくは約30mg）のいずれかで、有効に投与される。はじめに固形薬剤が溶液に徐々に放出されるので、そしてまた薬剤含有粒子が分散して任意の部位で薬剤の濃度を制限するので、刺激が回避または制限される。本発明の粒子の制御送達により、刺激の影響をさらに低減し、薬剤総量を少なくして治療が行われる。
【００１２】
胃潰瘍および十二指腸潰瘍を治療するために、胃腸管、特に胃の粘膜下組織からHelicobacter pyloriを根絶するのに効果的であり、胃炎および食道炎を治療し、そして胃癌の危険性を低減する薬剤がまた、本発明により効果的に投与され得る。なぜなら、本発明により、胃の貯留が増大し、そして放出が持続するからである。この適用を示唆する薬剤および薬剤の組み合わせには、ビスマス塩（例えば、次サリチル酸ビスマス、クエン酸ビスマス(bismuthcitrate)）、メトロニダゾール、およびアモキシシリン、他の抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ネオマイシン、またはエリスロマイシン）、あるいはそのような薬剤の組み合わせが挙げられる。この適用のための好ましい薬剤は、ビスマス塩とメトロニダゾール、アモキシシリンとメトロニダゾール、および、アモキシシリンまたはビスマス塩とオメプラゾールである。
【００１３】
一方で、本発明は、従来の潰瘍を治療するH-2アンタゴニストのような薬剤（例えば、シメチジンまたはラニチジン）、または炭酸カルシウムのような制酸剤と共に用いられ得る。この点に関して、いくつかの薬剤が、無酸性の胃(anacidicstomach)の中でより効果的であるように思われる；よってそのような酸低減薬剤の存在が所望され得る。
【００１４】
胃のpHまたは胃の酵素の影響に不安定なペプチドまたはタンパク質のような薬剤がまた、本発明により効果的に投与され得る。なぜなら、その薬剤の未溶解部分は、それが溶解そして放出するまでに粒子内に物理的に保護され、多くのそのような薬剤が最も効果的に吸収される部位（例えば、胃の低部から十二指腸を介し小腸の上部までであり、この部位は、大きすぎて他の場所では顕著に吸収し得ない多数の分子を最も効果的に吸収する胃腸管内の部位である）で、またはその近傍で、未分解の薬剤が連続的に送達されるからである。この特徴の最終的な利点は、他の場合ならば注射による投与が必要な、いくつかの治療用薬剤を経口投与し得ることである。そのような薬剤の例には、カルシトニン、カルシトリオール、およびインシュリンがある。他の例には、オメプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤として公知の薬剤の群があり、胃酸から保護されている間、吸収を最適にするように徐々に放出するので有用である。
【００１５】
この特徴によりまた、治療用薬剤が生体吸収される機会が増大し、それらは、G.I.管からいくらか吸収され得る間、効果的に吸収される通常の環境下にはない。そのような薬剤の例には、シクロスポリン、アシクロビル、セファロスポリン、インターロイキン、ニトロフラントイン、および麦角アルカロイドがある。
【００１６】
従来の投与剤形と関連して、パルスエントリー(pulse-entry)の代わりに、連続的な送達によって薬剤が提供されるので、本発明で得られる２つの特に顕著な有用性は：(1)薬剤の副作用が低減すること、および(2)用いられる薬剤のより少ない回数の投与で治療する能力のあることである。本発明に従って処方される際に、以下の薬剤が、これらの利点、および以下に記載するような他の利点を提供する：酵素阻害剤（例えば、マレイン酸エラノプリル(elanoprilmaleate)およびカプトプリル）を変換するアンギオテンシンからの、血管性水腫および顆粒球減少症の副作用の低減；抗ヒスタミン剤（例えば、フマル酸クレマスチン）の長く持続する所望の効果を提供する間における、抗コリン作用性（乾燥）および鎮静副作用の低減；胃内貯留され、必要とされる投与回数がより少なくて持続する活性、およびコレステロール低下薬剤（例えば、ロバスタチン(lovostatin)）からの副作用（例えば、肝機能障害、横紋筋融解、発疹および頭痛）の低減；抗うつ薬剤（例えば、フルオキセチン）のより長期にわたる効果の供給（これらの薬剤の典型的な副作用（例えば、不眠症および胃の不調(stomachupset)）の低減を伴う）；１日に３回または４回から１日に１回への必要な投与の低減、および抗てんかん剤（例えば、カルバマゼピン）の副作用の低減を提供し；そして、強力な鎮痛剤（例えば、メペリジン）から、薬剤毒性の低減と共に安定で長期にわたる痛みの制御が得られる。
【００１７】
刺激および上昇したLDLコレステロールのレベルを低減する利益は、チクロピジンのような血小板凝集阻害剤と共に本発明の製剤の使用により得られ得る。
【００１８】
種々の類似の有用性が、他のタイプの薬剤で得られ得る。従って、制御され持続した送達および胃内貯留により、多くの心臓発作の原因である早朝時の高血圧を和らげるために、一晩にわたり十分持続する投薬法が提供され；そしてまた、カルシウムチャンネル遮断剤（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、またはニカルジピン）の必要な投与回数が１日１度の服用に減少する。本発明の使用は、系が胃内貯留されることにより、シサプリドのような胃腸の運動賦活調整剤(prokineticagent)のより効果的な有用性を提供する。本発明はまた、下位食道括約筋(LES）の能力を向上させる薬剤の長期にわたる局所的効果を提供することにより、胃食道逆流疾患の治療を増強する。直接的にLES筋に作用するそのような薬剤には、ペンタガストリン、PG-F2、およびメタクロプラミド(metaclopramide)が挙げられる。
【００１９】
本発明の有効に投与され得る他の薬剤には、潰瘍の治療／予防のためのH-2アンタゴニストまたは炭酸カルシウム；非ステロイド系抗炎症薬剤(NSAIDS)（例えば、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびピロキシカム(piroxican)）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびデキサメタゾン）；他のNSAIDS（例えば、ジクロフェナクナトリウムおよびケトロラク）；ヘルペスのようなウイルス性疾患の治療ためのアシクロビル；癌治療のためのタモキシフェン；アレルギー性疾患のためのマレイン酸クロルフェニラミン；カリウム補足のための塩化カリウム、およびペプチドまたはAIDS治療のためのプロテアーゼ阻害剤のような他の不安定な分子が挙げられ、これらに限定されない。
【００２０】
１つの固形薬剤、または複数の薬剤は、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロプルセルロースのような選択されたアルキル置換セルロース中に分散し、予想したように後になって、胃腸(G.I.)管内で最終的に溶解する。これらのポリマーの親水性および水膨潤性により、薬剤-ポリマー粒子が膨潤して大きくなり、滑らかになり、そして胃腔の中で、粒子中に水が進入する。粒子からの薬剤の放出速度は、主に、薬剤が粒子から溶出する速度に依存し、見方を変えれば、薬剤の溶解速度、粒径、および粒子中の薬剤濃度に関係する。これらのポリマーは、胃液中で比較的非常にゆっくり溶解するので、粒子は、少なくとも実質的な部分についてその完全性を維持する（すなわち、予定の服用期間の少なくとも約90％、そして好ましくは100％にわたる）。この後、ポリマーは、ゆっくりと溶解する。先に示したように、そのような溶解には、ポリマーの化学的分解（すなわち、架橋の開裂）は含まれず、従ってその溶解は無害である。典型的には、ポリマーは、予定の服用期間の後８時間〜10時間以内で完全に溶解する。
【００２１】
アルキル基が１個〜３個の炭素原子、好ましくは２個の炭素原子を有し、そして上記のような適切な特性を有するすべてのアルキル置換セルロース誘導体が意図される。セルロースは、アンヒドログルコースの直鎖ポリマーを意図して本明細書中で用いられる。適切なアルキル置換セルロースのさらなる例には：メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースがある。一般に、適切なアルキル置換セルロースは、約1,000センチポアズ〜4,000センチポアズ（20℃、１％水溶液）の平均粘度を有する。好ましいポリマーは、NatrasolＲ  250HX、NFと称される、AqualonCompany(Wilmington、Delaware)より入手可能なヒドロキシエチルセルロースである。それは、20℃の１％溶液で、1500センチポアズ〜2500センチポアズの粘度を有する。
【００２２】
薬剤／ポリマー混合物は、多数の粒子の形態である。固形薬剤は、そうである必要はないが、好ましくはポリマー中で均一に分散している。混合物または分散物中の薬剤対ポリマーの重量比は、通常、1:4〜2:1、好ましくは1:2〜1:1、そして最も好ましくは2:3〜1:1である。粒子は、好ましくは球形であるが、あまり規則正しい形ではなく、しかし均等(equant)な細粒であり得る。
【００２３】
膨潤した粒子は、被験体が摂取様式（すなわち、食物の存在）にない際、そして特に被験体が摂取様式にある際に、胃内貯留を促進する大きさである。これは、通常、約２ｍｍ〜15ｍｍ、好ましくは約６ｍｍ〜約12ｍｍ（球状粒子の直径または不規則な形状の粒子の最も大きい寸法を測定）の範囲であるが、さらに大きくてもよい。粒子は、典型的には、約40分で元の直径の２倍まで膨潤し、そして約５時間で元の直径の３倍まで膨潤する。はじめの粒子の大きさは、通常、約１ｍｍ〜５ｍｍの範囲であり、好ましくは２ｍｍ〜４ｍｍの範囲である。粒子は服用期間中、物理的な完全性を保つので、それらの膨潤した体積は、投与期間にわたって実質的に一定（すなわち、典型的には25％未満の減少）である。
【００２４】
胃内貯留することを意図しない薬剤では、はじめの粒子の有用な粒径範囲は、約0.5ｍｍ〜約３ｍｍであり、約２ｍｍの大きさが好ましい。さらに、膨潤した粒子は、はじめの直径の約３倍である。
【００２５】
粒子は、従来技術によって、摂取のためのパックした塊に形成され得る。例えば、粒子は、公知のカプセル化の手法または材料を用いて、「硬質の充填カプセル」または「軟質の弾性カプセル」としてカプセル化され得る。カプセル化材料は、カプセルが摂取された後、粒子が胃の中で迅速に分散するように、高度に可溶性であるべきである。あるいは、そして好ましくは、粒子は錠剤化される賦形剤と共に混合され得、タブレットまたは丸剤へ圧縮される。各投与単位は、カプセルまたはタブレットのいずれの場合でも、好ましくは、膨潤した際に胃内貯留される可能性を増強する大きさの粒子を含有する。投与単位あたりの粒子の数に関して、サイズゼロのカプセル(sizezero capsule)へ加えるのに有用な量は、約14個の粒子（好ましくは約４ｍｍの直径を有する球）、約３ｍｍの直径を有する37個の球状粒子、または約２ｍｍの直径を有する115個の球状粒子である。粒子の作用し得る範囲は、カプセルまたはタブレットのいずれかにおいて、約10個〜200個の球状粒子である。タブレット投与剤形を用いる好ましい実施態様において、タブレットは、用いられ得る任意の不活性マトリックスに加えて、直径約１ｍｍ〜約４ｍｍの大きさ範囲の約５個〜20個の球状粒子を含有する。
【００２６】
投与剤形中の不活性マトリックスに関して、好ましい実施態様では、イオン化性膨潤剤が含まれ、それは、粒子が胃液にさらされる際の水の吸収の速度および吸収量を浸透圧的に増加させるように機能する。薬学的に受容し得る種々のイオン化物質が意図される。塩化ナトリウムのようなイオン化性塩が、そのような材料の一つである。薬学的に受容し得る他の無機塩類は、硫酸カリウムおよび硫酸マグネシウムである。イオン性ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）のようなイオン化性有機物もまた用いられ得る。重炭酸ナトリウム塩が、制酸剤として特に有用な他の例である。膨潤剤によって提供される増大した膨潤の効果は、球が胃の腔内に貯留される性質を増強する。イオン化した塩の添加によりまた、ポリマーマトリックスからの薬剤の拡散速度が増大する。これは、溶解度が非常に低い薬剤には有用な特徴であり、そうでなければ、有用となる十分に大きい速度で系から送達され得ない。
【００２７】
例として、球を水性媒体中に懸濁させる際に、45重量％のアスピリン／45重量％のヒドロキシプロピルセルロースのマトリックス中に10重量％濃度の塩化ナトリウムが存在すると、塩化ナトリウムのない球と比較して、この組成物から製造される球の膨潤速度が２倍になることが見いだされ；そして、このような系からのアスピリン送達速度は約３倍である。好ましい実施態様では、塩化ナトリウムは、約１重量％〜５重量％の濃度範囲で、好ましくは約１重量％または２重量％の濃度で、ポリマー球の膨潤速度を増強させる目的に用いられ得る。これは、一般に、膨潤増強剤の適切な範囲であるが、そうでなければ、薬剤とその使用に適合する任意の効果的な量が用いられる。
【００２８】
球の膨潤特性を増強するための好ましい実施態様の代わりには、ナトリウムスターチグリコレートの添加が挙げられ、それは、約0.5重量％〜３重量％の濃度で、そして好ましくは約１重量％の濃度で用いられる。
【００２９】
上記のように、イオン化性膨潤剤によって引き起こされる球の膨潤速度の増加に加えて、膨潤の程度または範囲もまた増大する。例えば、10重量％の塩化ナトリウムが、本発明の粒子中に組み込まれている場合、塩を含有する利益を有さずに膨潤した球の大きさよりも60％の増加が得られる。
【００３０】
選択された薬剤が非常に溶解性であるため、所望するよりもより速い速度で放出され得る際は、投与剤形中の不活性マトリックスとして別の添加剤が所望され得る。そのような薬剤の例には、塩化カリウムおよび製薬として用いられる種々のペプチドがある。これらの高い溶解性の薬剤の放出速度を減少させるために、粒子は、グリセリルモノオレエートのようなグリセリンの長鎖脂肪酸エステルを含むように整剤化される。後の実施例で例示するように、グリセリルエステルは、選択された薬剤と最初に混合され、その後、薬剤／グリセリルエステルの組み合わせがセルロースポリマーと混合される。一般に、グリセリンの長鎖脂肪酸エステル（ここで、脂肪酸部分は、カルボキシル基に結合する15個〜21個の炭素原子を有する）が意図され、グリセリンのモノエステルが好ましい。飽和および不飽和脂肪酸の両方がエステル形成に用いられ得、それには、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸が挙げられる。グリセリンモノオレエートに加えて、他の好ましいエステルは、グリセリルベヘネートおよびグリセリルモノステアレートである。薬剤放出速度の適切な減少は、効果的な量の選択されたグリセリルエステルを組み込むことによって得られる。一般に、高い溶解性の薬剤は、各薬剤１モルに対して、約0.5モル〜４モルのグリセリルエステルを添加することにより、所望の減少した放出速度を示す。
【００３１】
粒子状薬剤／ポリマーの混合物は、以下の５つの方法の１つにより製造される最終的な粒子で、多くの混合および細粉技術によって製造され得る：
(1)押し出しおよび球形化(spheronization)（例えば、Luwa Corporation Process Division、Charlotte、NorthCarolinaより入手可能なLuwa Corporation Extruder/Marumerizerを用いる）。
【００３２】
(2)直接圧縮（Elizabeth Carbide Die Company, Inc. 、McKeesport、Pennsylvaniaより入手可能なマルチキャビティー半球形パンチおよびダイスを用いる）。パンチおよびダイスは、適切なロータリータブレットプレス（例えば、15、18、または22のステーション(station)のいずれかを有するElizabeth-HataシングルサイドHataAuto Press machineであり、Elizabeth Hata International, Inc. 、North Huntington、Pennsylvaniaより入手可能である）に装備される。
【００３３】
(3)射出または圧縮成形（例えば、Cincinnati Milacron、Plastics Machinery Division、Batavia、Ohioより入手可能な、圧縮ユニットに装備される適切な型を用いる）。
【００３４】
(4)ロートグラニュレーション(rotogranulation)（Glatt Air Techniques, Inc. 、Ramsey、New Jerseyより入手可能な、この手法のための装置を用いる）。
【００３５】
(5)非球形物に対しては、この方法は、以下の工程からなっている：(a)パウダーミックスの圧縮、(b)圧縮した塊の摩砕、(c)摩砕した生成物の選択的なふるい分け、および(d)ふるい分けプロセスによって選択されない材料の再利用。
【００３６】
直接圧縮が球の製造方法として用いられる場合、潤滑剤を添加することが有用であり得、そして、圧力が除かれたときの粒子の「キャッピング」の防止にときどき非常に重要であり得る。このことは、より小さな球または粒子が製造されるとき程、ますます重要である。有用な薬剤としては、ステアリン酸マグネシウム（パウダーミックス中に、１重量％〜８重量％、好ましくは約３重量％の濃度で）、および水素化した植物油（約１重量％〜５重量％、好ましくは約２重量％）が挙げられる。水素化した植物油は、ステアリン酸およびパルミチン酸の水素化および精製トリグリセリドを含むNF（米国公式）物質である。
【００３７】
あるいは、ユニット形が球と直円柱との間の部分から選択されるならば、より低濃度の潤滑剤または他の賦形剤でキャッピングが避けられ得る。つまり、このユニットは両端が平面ではなく凸面の円柱である。このように、本発明のもう一つの実施態様は、球（大きさのほぼ等しい長球形または偏球形のいずれかである）の代わりの多数のペレットである。つまり、円断面の直径は、その断面に垂直な軸の長さに近いが等しくはない。他に記載の球の大きさでは、この大きさは約１ｍｍ〜約５ｍｍ、そして好ましくは約２ｍｍ〜４ｍｍである。
【００３８】
従来の投薬剤形での薬剤用量は、薬剤濃度および投与回数によって明確にされる。明らかに対照的に、それが連続的な制御放出により薬剤を送達するので、本発明に記載の系からの投薬用量は、薬剤放出速度および放出の持続性により明確にされる。系の継続的制御送達の特徴は、（ａ）必要とされるレベルのみが被験体に提供されるので、薬剤の副作用が減少し、そして（ｂ）繰り返し投与する時間的な厳密さを提供する必要があまりないようにさせることである。
【００３９】
異なる薬剤は異なる生物学的半減期を有し、それにより必要な投与回数（１日１回、１日４回、など）が決定される。従って、２つまたはそれ以上の薬剤が従来の１つの投薬ユニット中で共に投与される場合、好ましくない妥協がしばしば必要となり、その結果、一方の薬剤は用量不足となり、そして他方の薬剤は用量過剰となる。本発明の代わりの投与剤形では、多数の薬剤含有の球が提供され、いくつかの球は第１の薬剤／ポリマー組成物を含有し、理想的な速度と持続性（用量）で薬剤を放出するように設計され、一方、他の球は、第１の薬剤に用いられたものと同様、または異なるポリマーと共に第２の薬剤を、他方の薬剤とは異なる理想的な速度および持続性で含有し、そして放出し得る。異なる薬剤の放出速度制御はまた、共通の投与剤形（例えば、タブレット）中に異なる量の各薬剤／ポリマー粒子を組み合わせることにより得られ得る。例えば、２つの薬剤が、20個の粒子から製造されるタブレット中で組み合わされる場合、５個の粒子が一方の薬剤を含有し得、そして15個の粒子が他方の薬剤を含有する。
【００４０】
本発明に基づいて薬剤を組み合わせた生成物の例としては、受胎能制御に有用な組み合わせであるノルエチンドロンとエチニルエストラジオール、および強力な鎮痛剤の組み合わせであるアセトアミノフェンとコデインがある。両方の例において、それぞれ単独の成分は、最適な薬物速度論および生物活性に最適な放出速度で供給され得る。
【００４１】
物理的に分離した薬剤が共に投与される本発明のこのような特性はまた、共に製剤化されるときに選択される薬剤の化学的不適合性のために、他の場合では不可能である生成物の組み合わせを提供する。
【実施例】
【００４２】
（実施例１）
乾燥ヒドロプロピルセルロース（HPC）(Klucel, H.F.、Hercules)と乾燥アスピリン（ASA）パウダーとをさまざまな比率で混合し、そしてその混合物を直径３ｍｍ、高さ３ｍｍの円柱に圧縮することにより、実験用ペレットを作製した。これらのペレットの組成を以下に示す。
【００４３】
ASA重量   
ペレットの名称    重量(ｇ)    （mg）      % HPC(重量)
DMS-49-A          408.9       347.6         15
DMS-49-B          435.4       304.8         30
DMS-49-C          419.8       209.9         50
Vankel VK 600(Six-Spindle Paddle Dissolution Tester)を用い、Rotating BasketAssembly（標準40メッシュバスケットおよび標準3/8”直径シャフトでのUSP法１）により、50rpmおよび37.0℃で、累積放出実験を行った。ASAの放出を、シミュレーションした胃液中の時間の関数としてモニターした。BECKMANDU-65分光光度計を用い、247nmおよび300nmの波長でASAの量を測定した。
【００４４】
0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、および7.0時間で、ASAの放出を測定した。製剤の放出のプロフィールを図１および図２に示す。従来の325mgアスピリンタブレット（HPCなし）の放出プロフィールもまた示す。
【００４５】
この結果より、従来のASAタブレットは半時間以内に90％を越えるASAを放出し、一方、本発明のペレットは、実験の期間（７時間）にわたり、ASAが安定して制御放出することが示された。
【００４６】
DMS-49-Aをまた、雌のニュージーランド白ウサギの胃の刺激試験で評価した。キシラジンおよびケタミンを、それぞれ５mg/kg〜８mg/kgおよび35mg/kg〜40mg/kg、筋肉内注射することにより、各ウサギを麻酔した。次いで、腹部および頚部の範囲の毛を剃った。外科的切開を行い、全曝露期間中にわたり麻酔を維持するために頚静脈にカテーテルを設置した。ペントバルビタールナトリウムを必要量の13mg/kg与えて、麻酔を維持した。次いで、気管内にチューブを挿入し、正常の呼吸を容易にした。
【００４７】
麻酔した動物モデルにおいて、腸間膜血管系が無傷の状態で、結腸（盲腸のすぐ近く）の切片を分離した。結腸切片の周りからおよそ15cm〜20cm離して、２ヶ所を結紮した。次いで、分離した切片を、血管系および神経系を傷つけないように注意を払い、結紮間を切断することにより残っている腸から取り除いた。分離した結腸切片の全長にわたって縦方向に切開し、そして糞便を取り除いた。次いで、分離した結腸切片を、試験細胞の床（floor）を形成する三細胞試験チャンバー(three-celltest chamber )上に置いた。試験細胞を、Model 975 Harvardポンプを用いて、１分あたり2.2mlの速度で乳酸リンゲル溶液で連続的に潅流する。試験チャンバーを１時間平衡化して、37℃（±２℃）の一定温度を維持する。１時間の平衡化期間の後、試験材料および／または正のコントロール材料（「TenK」、G.I.管を強く刺激する市販のカリウム補足剤）を、コンピューターにより無作為に選択されたチャンバーに適用する。コントロールチャンバーはリンゲル溶液のみの潅流とした。試験材料および正のコントロール材料を固体剤形で適用した。各試験細胞は、全６時間の曝露期間中、リンゲル溶液で潅流され続ける。
【００４８】
６時間の曝露期間にわたって送達されるアスピリンの全ミリグラム量が、正のコントロールによって供給されるアスピリンの全投与量に等しくなるように試験材料の量を選択した。
【００４９】
６時間の連続的な曝露後、ペントバルビタールナトリウム約100mg/kgを静脈注射することにより、各ウサギを安楽死させた。曝露した結腸の分離切片を腸から取り出し、そして、刺激の程度（０〜４）および領域（０〜6.40cm２）の両方に対して肉眼で評価した。次いで、これらの２つの値を掛け合わせて刺激指数（IrritationIndex）（応答の重度（severity of the response）および疾患した領域の組み合わせを反映する）を計算する。結果を以下の表に示す。
【００５０】
刺激源        
試験材料    （Source）   領域        平均刺激指数
乳酸リンゲル     0         0               0
アスピリン     4.00      4.48           17.93
DMS-49A        2.94      1.61            5.07
Ten-K          3.44      4.12           16.24
上記のように、本発明の製剤の平均刺激指数は、従来のアスピリン製剤および正のコントロール製剤のそれの約1/3であった。
【００５１】
（実施例２）
本発明のアスピリンタブレットを以下の４段階の手法に従って製造する：
（１）40.0Gmのアスピリン乾燥パウダー、258.50Gmの乾燥ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、および1.50Gmの乾燥ステアリン酸マグネシウムを組み合わせて100メッシュまで粉砕し、そして適切なブレンダー中で混合する。
【００５２】
（２）３ｍｍの半球型ランドパンチ（landed punch）を備えたロータリープレスを用いて、上記の混合物を圧縮して直径３ｍｍの本質的に球形のペレットにする。より少量の損失を除けば、この手法では全重量が300Gmになり、これは、約10,000個のペレットを表し、各重量は１ペレットあたり30mgである。
【００５３】
（３）750mgのステアリン酸マグネシウム、15Gmのパウダーコーンスターチ、80Gmのラクトース、および54.25GmのHPCを組み合わせてあらかじめ全て乾燥し、PKブレンダー中で共に混合し、湿気から保護しながら、不均一な大きさの成分の混合を確実にする。このブレンドを、この大きさに適切なパンチおよびダイスを備えたロータリータブレットプレスを用いて、直径１インチ、厚さ1/4インチのタブレットに圧縮し得、そして、この予備圧縮（「スラッギング」(slugging)）の手法により製造したタブレットを適切なミル中で摩砕し、ふるい分けて大きさを揃え、不規則な表面の断面が約３ｍｍの本質的に均一な細粒の画分を製造する。無駄を省くために、細かすぎる、または粗すぎる細粒を、予備圧縮、摩砕およびふるい分けの工程を通じて再利用する。
【００５４】
（４）工程（２）で製造した300Gmのペレットと工程（３）で製造した150Gmの細粒とを組み合わせて、ロータリープレスおよびわずかに凸面を有するタブレットパンチ、ならびにこの混合物450mgを受容するダイスボリュームセットを用いて、直径1.1cm、厚さ4.0ｍｍのわずかに凸面を有するタブレットに直接圧縮する。
【００５５】
このように製造されたタブレットは、摂取後、胃の中で20分以内に分解し、10個の球形ペレットを放出および分散し、30分以内に直径10ｍｍまで膨潤し、胃内貯留を容易にする。ペレットは、８時間〜10時間の期間にわたって、40mgのアスピリンを胃腸管へ一斉に放出する。この間、アスピリンは固体状態ではなく溶液状態で放出される。さらに、ペレットは胃の中で分散する。分散および溶液状態での送達の両方が作用し、送達されたアスピリンからのG.I.刺激を低減する。
【００５６】
（実施例３）
本発明のアスピリンカプセルを、以下を除いて実施例２と同様の手法により調製する：
工程（１）で用いる成分の量は、11.11Gmのアスピリン乾燥パウダー、287.39Gmの乾燥ヒドロキシプロピルセルロース、および1.5Gmの乾燥ステアリン酸マグネシウムである。
【００５７】
実施例２の工程（４）を以下の手法に置き換える：実施例２の工程（２）で製造した300Gmのペレットをカプセル充填操作の原料として用い、直径３ｍｍの大きさの36個の球を、各サイズゼロのゼラチンカプセルに充填する。
【００５８】
これらのカプセルは、摂取後、球を分散しながら迅速に分解し、８時間〜10時間の期間にわたり計40mgを放出する。
【００５９】
（実施例４）
40.00Gmの薬剤（アスピリン）を、200Gmの次クエン酸ビスマス（bismuth subcitrate）または次サリチル酸ビスマスで置き換えること以外は実施例２を繰り返す。
【００６０】
（実施例５）
以下の成分を乾燥、粉砕、そして「ツインシェル」ブレンダー中で210分間、ブレンドする：111.11Gmのメトロニダゾール、111.11Gmの次クエン酸ビスマス、1.5Gmのステアリン酸マグネシウム、および76.28Gmのヒドロキシエチルセルロース。３ｍｍの半球型ダイスを備えたロータリープレスを用いて、この混合物を直径３ｍｍの球形ペレットに圧縮する。この手法では、それぞれが30mgの重量で、約300Gmのペレット（約10,000個のペレット）が製造される。各カプセルが36個のペレットを含むように、これらのペレットをサイズゼロのゼラチンカプセルに充填する。摂取により、このようなカプセルは、G.I.管内で迅速に分解してペレットを分散し、次いで、膨潤して胃内貯留を容易にし、そして８時間〜10時間の期間にわたって、400mgのメトロニダゾールと次クエン酸ビスマスとの両方を一斉に送達して潰瘍生成局在生物を根絶する。
【００６１】
（実施例６）
111.11Gmの次クエン酸ビスマスを、同量のアモキシシリンで置き換えること以外は実施例５を繰り返す。
【００６２】
（実施例７）
最初の成分、およびそれらの量を以下のように置き換えること以外は実施例４を繰り返す：138.89Gmのアモキシシリン、55.55Gmのラニチジン、1.50Gmのステアリン酸マグネシウム、および104.06Gmのヒドロキシプロピルセルロース。こうして製造した最終投与剤形は、８時間〜10時間の期間にわたり、500mgのアモキシシリンおよび200mgのラニチジンを送達する。
【００６３】
（実施例８）
ラニチジンを同量のシメチジンで置き換えること以外は実施例７を繰り返す。
【００６４】
（実施例９）
ラニチジンを同量のオメプラゾールで置き換えること以外は実施例７を繰り返す。
【００６５】
（実施例１０）
実施例２の工程（２）を以下のように置き換えること以外は実施例２の手法を繰り返す。工程（１）のパウダー混合物を、最小量のグリセリン／水を用いて細粒化し、そして機械的な押し出しおよび球形化により直径３ｍｍの球に加工する。これを行うために、柔らかい塊をLuwaXtruda Extruder(Luwa Corporation Process Division)から押し出し、直径３ｍｍの連続した円柱状の押し出し物（extrudate）を製造し；次いで、この押し出し物を、長さ対直径の比が1:1の円柱状ペレットに切り出し；次いで、これらのペレットをNicaスフェロナイザー（spheronizer）により直径３ｍｍの球に製造し、そして乾燥させる。
【００６６】
（実施例１１）
750mgのステアリン酸マグネシウムを600mgの水素化した植物油に置き換えて、実施例２の工程（３）を繰り返す。
【００６７】
（実施例１２）
工程（１）の成分を、40Gmのアスピリン、15Gmの塩化ナトリウム、243.5Gmのヒドロキシエチルセルロース、および1.5Gmのステアリン酸マグネシウムに置き換えて実施例２を繰り返す。
【００６８】
（実施例１３）
15Gmの塩化ナトリウムを同量の硫酸カリウムに置き換えて、実施例１２を繰り返す。
【００６９】
（実施例１４）
実施例２を繰り返し、実施例２における工程（２）のロータリープレスは、凹面パンチおよび円柱状キャビティを備え、これにより長球形または偏球形のいずれかの圧縮物を生じる。その円断面は３ｍｍ〜５ｍｍであり、高さは３ｍｍ〜５ｍｍである。
【００７０】
（実施例１５）
工程（２）のロータリープレスによる圧縮方法を、適切な圧縮ユニットを備えた型（Cincinnati Malacron、Batavia、Ohio）を用いた射出成形または圧縮成形によるペレット形成方法に置き換えて実施例２を繰り返す。
【００７１】
（実施例１６
工程（２）のロータリープレスによる圧縮方法を、ロートグラニュレーター(Glatt Air Techniques、Ramsey、New Jersey)を用いたペレット形成方法に置き換えて実施例２を繰り返す。
【００７２】
（実施例１７）
工程（２）を以下のように置き換えて実施例２を繰り返す：工程（１）の混合物をローラーコンパクター（roller compactor）を用いて圧縮し、次いで、その圧縮した塊を適切なミル中で摩砕して材料の粒径を小さくする。次いで、この材料をふるい分けて選択的に分離し、そして、２ｍｍ〜５ｍｍの大きさの範囲内になる全ての粒子を蓄える。次いで、この大きさの範囲を越える、または下回る材料を、最初の圧縮段階で再利用する。
【００７３】
（実施例１８）
ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロースに置き換えて、実施例２を繰り返す。
【００７４】
（実施例１９）
ヒドロキシプロピルセルロースをカルボキシメチルセルロースに置き換えて、実施例２を繰り返す。
【００７５】
（実施例２０）
ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシエチルセルロースに置き換えて、実施例２を繰り返す。
【００７６】
（実施例２１）
工程（１）の混合物を、150Gmのメペリジン塩基と150Gmのヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物に置き換え、そして工程（２）を実施例１の押し出し／球化の手法に置き換えて、実施例２を繰り返す。
【００７７】
（実施例２２）
工程（１）の混合物を、100Gmのカルバマゼピン USPと200Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例２１を繰り返す。
【００７８】
従来のタブレットでは１日に３回または４回の投与が必要とされるのに対し、製造した最終タブレットは、１日に１回または２回の投与で抗痙攣性効果を持続させ、さらに、心血管性疾患、再生不良性貧血、および紅斑性発疹に対する薬剤の副作用の強度を減少させる。
【００７９】
（実施例２３）
工程（１）の混合物を、40Gmのフルオキシチン（fluoxitine）塩基と260Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例２１を繰り返す。
【００８０】
従来のタブレットでは１日に２回投与するのに対し、製造した最終タブレットは、１日に１回の投与で抗うつ効果を持続させ、さらに、不眠症および胃の不調（upsetstomach）に対する薬剤の副作用の強さを減少させる。
【００８１】
（実施例２４）
工程（１）の混合物を、40Gmのロバスタチン（lovostatin）と260Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例２１を繰り返す。
【００８２】
製造した最終タブレットは、１日に１回の投与でこの薬剤のコレステロール低下効果を持続させ、胃腸、筋骨格、およびCNSの副作用の強さを減少させる。
【００８３】
（実施例２５）
工程（１）の混合物を、20Gmのオメプラゾールと280Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例２１を繰り返す。
【００８４】
本発明の投与剤形は、酸に不安定な薬剤であるオメプラゾールの酸分解から、未送達薬剤のリザーバーを保護する。
【００８５】
（実施例２６）
工程（１）の混合物を、60Gmのジルチアゼムと240Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例２１を繰り返す。
【００８６】
製造した最終タブレットは、摂取により分解し、その中に含まれる球を放出する。そして球が胃の中で分散および膨潤して、系における胃内貯留を容易にする。この心血管薬の効果はまた、１日１回の就寝時の投与で一晩持続する。従って、被験体は多くの心臓発作の原因である早朝時の高血圧から守られる。
【００８７】
（実施例２７）
工程（１）の混合物を、40Gmのシサプリドと260Gmのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例２６を繰り返す。
【００８８】
製造した最終タブレットは、摂取により分解し、その中に含まれる球を放出する。そして球が胃の中で分散および膨潤して、薬剤の胃内貯留および薬剤の持続的な局所的効果を容易にする。この運動賦活調整剤の局所的送達を持続させることにより、食道逆流疾患のより効果的な治療が提供される。
【００８９】
（実施例２８）
工程（１）の混合物を、500mgのカルシトニン、280Gmのヒドロキシエチルセルロース、および41.33mgのグリセリルモノオレエートの混合物に置き換えて、実施例２１を繰り返す。製剤の調製において、まず最初にカルシトニンおよびグリセリルモノオレエートをよく混合し、次いで、この混合物を
ヒドロキシエチルセルロースに添加し、そして混合する。
【００９０】
製造した最終タブレットは、摂取により分解し、その中に含まれる球を放出し、球が胃の中で分散および膨潤して、系における胃内貯留を容易にする。この可溶性薬剤の制御送達は、グリセリルモノオレエートが存在することによって容易となる。
【００９１】
本発明の送達系は、系が胃の中に貯留される間、不安定な薬剤であるカルシトニンを胃酸および胃の酵素の分解効果から保護する。さらに、薬剤の送達は、胃の下部から十二指腸を介して、小腸の上部にかけて貯留される系（分子の吸収の最も効果的な部位であり、この分子は大きいので他ではほとんど吸収されない）より連続的に提供される。大きなペプチドホルモンであるカルシトニンの十分量がこの系より送達されると、経口投与から臨床的に有用である程度に吸収される。そうでなければ、この薬剤は注射により投与されなければならない。
【００９２】
（実施例２９）
工程（１）の混合物を、100Gmのシクロスポリン USP、免疫抑制剤、および200Gmのヒドロキシエチルセルロースの混合物に置き換えて、実施例２１を繰り返す。
【００９３】
製造した最終タブレットは、摂取により分解し、その中に含まれる球を放出し、球が胃の中で分散および膨潤して、胃内貯留を容易にし、そして長期間の組織曝露時間を通じて、他の場合では吸収の困難なこの薬剤の吸収量を増大する。さらに、シクロスポリンを低レベルで連続的に送達することにより、肝毒性、腎毒性、および高血圧といった副作用が低減する。
【００９４】
（実施例３０）
実施例１０を繰り返し、ここで、工程（１）の細粒化により２ｍｍの球（摂取され、胃液で膨潤の後、それらが胃腔の中に貯留されないような十分に小さい大きさであるが、（ａ）制御送達の有用な持続が提供され、そして（ｂ）系内の未使用薬剤の十分な保護が、有用な程度に提供されるには十分な大きさである）に加工される。より小さな球を有する投与剤形は、胃内貯留を必要としない薬剤の投与に有用である。
【００９５】
（実施例３１）
活性成分として炭酸カルシウムを用いる、本発明の持続放出性制酸タブレットを以下のように調製する：
（１）150Gmの乾燥炭酸カルシウム、130Gmのヒドロキシエチルセルロース、および２Gmのステアリン酸マグネシウムを組み合わせて100メッシュに粉砕し、そして適切なブレンダー中で混合する。
【００９６】
（２）半球型キャビティ、ランドパンチおよびダイスを備えたロータリータブレットプレスを用いて、工程（１）の混合物を圧縮して直径4ｍｍの本質的に球形のペレットにする。少量の損失を除けば、この手法により全ペレット質量は約282Gmになり、これは、それぞれが約235mgの重量である約1200個のペレットに相当する。
【００９７】
（３）工程（２）のペレットをゼラチンカプセル充填操作の原料として用い、12個のペレットを各サイズゼロのカプセルに充填する。
【００９８】
これらのカプセルは、経口投与の後、ペレットを分散しながら迅速に分解し、ペレットは迅速に膨潤して胃腔内の貯留を促進し、そして６時間〜８時間の期間にわたり、1.5Gmの炭酸カルシウムの全てをその中に一斉に放出する。このように制酸剤の胃への持続的放出は、夜間の胃過酸症および／または食道逆流疾患にかかっている被験体が、局所的活性薬剤（つまり、全身的な副作用はない）の就寝時の１回の投薬で一晩眠ることを可能にする。あるいは、このような被験体にとってあまり魅力のないものは、睡眠を妨げる生活規制である、夜間における従来の投薬法による複数投与、または胃酸の減少のために長期間作用する薬剤（例えば、シメチジンまたはラニチジン、これらは全身に作用し、その結果、副作用を有する）を用いることのいずれかである。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】図１および２は、後述の実施例１に記載の放出実験のグラフである。
【図２】図２は、後述の実施例１に記載の放出実験のグラフである。
【図１】
2004203897.tif 000002
【図２】
2004203897.tif 000003