(57)【要約】【課題】Ｎ４−アシルシチジン誘導体について、操作が簡便であり、収率の優れた工業的製造法を提供する。【解決手段】結晶性が向上するように３’，５’位の水酸基に保護基を付したシチジン誘導体を出発原料にして、ベンゾイル化、続く加水分解を行うと、Ｎ４−アシルシチジン誘導体がろ過等の簡便な単離操作で収率よく得られる。【効果】本発明により、Ｎ４−アシルシチジン誘導体が、工程数が少なく、かつ煩雑な操作を必要とせず、濾過操作で収率よく合成することが可能になった。このような本発明は、工業的製法として適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）[化１]
【化１】
2004203819.tif 000007
（式中、Ｘは炭素数１〜４の置換されてもよいアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のハロゲン原子で置換されたアルキル基、ハロゲン原子、水素原子を表し、Ｒ1およびＲ２はそれぞれ独立して、置換されてもよい芳香族アシル基、置換されてもよい芳香族スルホニル基、置換されてもよいベンジル基を表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、シアノ基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、置換された水酸基を表す。）で表されるウリジン誘導体を、一般式（２）[化２]
【化２】
2004203819.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記の通り。）で表されるシチジン誘導体に変換した化合物に対して、溶媒中でアシル化剤を反応させることにより、一般式（３）［化３］
【化３】
2004203819.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記の通り。Ｙは炭素数１〜４の置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい芳香族を表す。）で表される化合物を得た後に、一般式（３）の化合物を塩基の存在下で加水分解して、一般式（４）［化４］
【化４】
2004203819.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３は前記の通り。）を得る製造法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換されてもよい芳香族アシル基を表し、Ｒ３は水素原子、置換された水酸基を表す請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２がｐ−クロロベンゾイル基である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘがメチル基、Ｙがフェニル基である請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
一般式（５）[化５]
【化５】
2004203819.tif 000011
（式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、シアノ基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、置換された水酸基を表す。）で表される化合物。
【請求項６】
一般式（５）におけるＲ３が水素原子、又は置換された水酸基を表す請求項５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
近年開発されつつあるアンチセンスＤＮＡ等の重要中間体として利用されるＮ４−アシルシチジン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ４−アシルシチジン誘導体の合成に関する従来技術の代表的な例として、５−メチル−２’−デオキシシチジンに対して、ベンゾイル化を行い、次いで過剰に水酸基がベンゾイ化されたものを加水分解することによって、Ｎ４−ベンゾイル−５−メチル−２’−デオキシシチジンを得る方法が挙げられる（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，（１９８７）、１５（１）、２１９やＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９８６）、３４（１）、５１等）。
【０００３】
この方法の問題点として、Ｎ４−ベンゾイル−５−メチル−２’−デオキシシチジンを反応液から分離する際に、結晶化を阻害する不純物を除去するために抽出やカラム操作を必要とするなど煩雑な単離操作を必要とする。さらに収率が６５〜７３％であり、工業的製法として満足できるものではない。
さらに、出発原料となる５−メチル−２’−デオキシシチジンの合成法をも考慮すると、水酸基の保護、脱保護が有効に行われてない。具体的に述べると、５−メチル−２’−デオキシシチジンは、チミン誘導体と水酸基が保護されたデオキシリボース誘導体を反応した後に脱保護を行うことによりチミジンを得て、再度水酸基を保護しアミノ化、脱保護を行うことによって合成される（チミジンの合成法：ＮＵＣＬＥＯＳＩＤＥ  ＆  ＮＵＣＬＥＯＴＩＤＥＳ，（１９８９），８（５＆６），１０７５）。そのためにＮ４−ベンゾイル−５−メチル−２’−デオキシシチジンまでの製造工程数が長くなる欠点を有する。
【０００４】
【非特許文献１】Nucleic Acids Res.,(1987)、15(1)、219.
【０００５】
【非特許文献２】Chem.Pharm.Bull.,(1986)、34(1)、51.
【０００６】
【非特許文献３】NUCLEOSIDE & NUCLEOTIDES,(1989),8(5&6),1075)
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的はＮ４−アシルシチジン誘導体について、操作が簡便であり、収率の優れた工業的製造法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、結晶性が向上するような保護基を付した３’，５’−ジ−O−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メチル−２’−デオキシシチジンを出発原料にして、ベンゾイル化、続く加水分解を行うと、Ｎ４−ベンゾイル−５−メチル−２’−デオキシシチジンが簡便な単離操作で収率よく得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
これは反応中間体であるＮ４−ベンゾイル−３’，５’−ジ−O−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メチル−２’−デオキシシチジンが結晶性に優れるために、簡便に反応液から収率よく分離することが可能になる上に、次工程のＮ４−ベンゾイル−５−メチル−２’−デオキシシチジンの結晶化を阻害する不純物を除去することができている。そのため、従来必要であった抽出やカラム操作などの煩雑な単離操作が不要になり、濾過操作で目的物である一般式（４）で表される化合物が収率良く且つ純度良く得られることが可能になった。これらのことから判るように、結晶性にすぐれた中間体である一般式（３）を経由することは、本発明の特徴を成している。
【００１０】
また、本発明は水酸基を保護したチミジンを有効に活用してＮ４−ベンゾイル−５−メチル−２’−デオキシシチジンを得ることができ、従来法に比べて工程数が簡略化できるので工業的製造法として適している。
すなわち、本発明は、
［１］  一般式（１）[化６]
【００１１】
【化６】
2004203819.tif 000002
（式中、Ｘは炭素数１〜４の置換されてもよいアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、炭素数１〜４のハロゲン原子で置換されたアルキル基、ハロゲン原子、水素原子を表し、Ｒ1およびＲ２はそれぞれ独立して、置換されてもよい芳香族アシル基、置換されてもよい芳香族スルホニル基、置換されてもよいベンジル基を表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、シアノ基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、置換された水酸基を表す。）で表されるウリジン誘導体を、一般式（２）[化７]
【００１２】
【化７】
2004203819.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記の通り。）で表されるシチジン誘導体に変換した化合物に対して、溶媒中でアシル化剤を反応させることにより、一般式（３）［化８］
【００１３】
【化８】
2004203819.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記の通り。Ｙは炭素数１〜４の置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい芳香族を表す。）で表される化合物を得た後に、一般式（３）の化合物を塩基の存在下で加水分解して、一般式（４）［化９］
【００１４】
【化９】
2004203819.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３は前記の通り。）を得る製造法であり、
［２］  Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換されてもよい芳香族アシル基を表し、Ｒ３は水素原子、置換された水酸基を表す［１］に記載の方法であり、［３］  Ｒ１、Ｒ２がｐ−クロロベンゾイル基である［１］又は［２］に記載の方法であり、
［４］  Ｘがメチル基、Ｙがフェニル基である［１］〜［３］の何れか一項に記載の方法であり、
［５］  一般式（５）[化１０]
【００１５】
【化１０】
2004203819.tif 000006
（式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、シアノ基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数２〜４のアルキニル基、置換された水酸基を表す。）で表される化合物であり、
［６］  一般式（５）におけるＲ３が水素原子、又は置換された水酸基を表す［５］に記載の化合物である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）で表される化合物において、Ｘにおける炭素数１〜４の置換されてもよいアルキル基とは、直鎖状あるいは分岐したアルキル基を表す。
具体例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。
【００１７】
炭素数２〜４のアルケニル基の例としては、エテニル基、プロペニル基などが挙げられる。
【００１８】
炭素数２〜４のアルキニル基の例としては、エチニル基、1−プロピニル基、プロパギル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などが挙げられる。
【００１９】
炭素数1〜４のハロゲン原子で置換されたアルキル基の例としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタクロロエチル基、パークロロプロピル基、パークロロブチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基などが挙げられる。
【００２０】
ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２における水酸基の保護基は結晶性が向上するものが適する。
【００２１】
置換されてもよい芳香族アシル基および芳香族スルホニル基における芳香環上の置換基は、無置換でもよいし芳香環上の任意の位置に置換基があってもよい。また、複数の位置に置換基があってもよい。複数の置換基がある場合はその置換基は同一であってもそれぞれ異なるものであってもよい。
【００２２】
芳香環上の置換基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基などのアルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの置換もしくは無置換アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基などのハロゲン基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基、ホルムアミド基、アセトアミド基、ベンズアミド基などのアミド基、フェニル基や２−ピリジニル，３−ピリジニル、４−ピリジニルなどの芳香環等が挙げられる。
【００２３】
置換されてもよい芳香族アシル基の具体例としては、４−メトキシベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基、４−アミノベンゾイル基、４−ジメチルアミノベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、パークロロベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基などが挙げられる。
【００２４】
置換されてもよい芳香族スルホニル基の例としては、４−メチルベンゼンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、３−ニトロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基、４−アミノベンゼンスルホニル基、２，４−ジアミノベンゼンスルホニル基、４−クロロベンゼンスルホニル基、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル基、２，５−ジクロロベンゼンスルホニル基、４−ブロモベンゼンスルホニル基、４−アセトキシベンゼンスルホニル基、４−プロピオニルオキシベンゼンスルホニル基、４−アセチルアミノベンゼンスルホニル基、４−ベンゾイルアミノベンゼンスルホニル基、４−アセチルベンゼンスルホニル基、４−ベンゾイルベンゼンスルホニル基、４−フェニルベンゼンスルホニル基などが挙げられる。
【００２５】
置換されてもよいベンジル基における置換基は、無置換でもよいし芳香環上の任意の位置に置換基があってもよい。また、複数の位置に置換基があってもよい。複数の置換基がある場合はその置換基は同一であってもそれぞれ異なるものであってもよい。
【００２６】
ベンジル基上の置換基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基などのアルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの置換もしくは無置換アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基などのハロゲン基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基、ホルムアミド基、アセトアミド基、ベンズアミド基などのアミド基、フェニル基や２−ピリジニル，３−ピリジニル、４−ピリジニルなどの芳香環等が挙げられる。
【００２７】
置換されてもよいベンジル基を例としては、ベンジル基、４−メチルベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−シアノベンジル基などが挙げられる。
【００２８】
Ｒ３におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。
【００２９】
炭素数１〜４の置換されてもよいアルキル基とは、直鎖状あるいは分岐したアルキル基を表す。
具体例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが挙げられる。
【００３０】
炭素数２〜４のアルケニル基の例としては、エテニル基、プロペニル基などが挙げられる。
【００３１】
炭素数２〜４のアルキニル基の例としては、エチニル基、1−プロピニル基、プロパギル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などが挙げられる。
【００３２】
置換された水酸基とは、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、エーテル、ウレタン、シリル基などの一般的な水酸基の保護基となりうる置換基により置換された水酸基を表す。
【００３３】
水酸基の保護基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、ベンゾイルオキシメチル基、ベンゾイルオキシエチル基、メトキシエトキシエチル基、プロパルギル基、アリル基等のアルキル基、または、アルキル基の先にさらに置換されたアルキル基、フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フェニルフェニル基、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基等のアリール基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２−ニトロベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基などのアシル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基などのウレタン基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、２−メチルベンゼンスルホニル基、３−メチルベンゼンスルホニル基、４−メチルベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トリクロロメタンスルホニル基等のスルホン酸エステル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基が挙げられる。
【００３４】
置換された水酸基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、３−メトキシベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−メチルベンジルオキシ基、３−メチルベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、メトキシエチルオキシ基、エトキシエチルオキシ基、ベンジルオキシメトキシ基、ベンジルオキシエトキシ基、アセトキシメトキシ基、アセトキシエトキシ基、ベンゾイルオキシメトキシ基、ベンゾイルオキシエトキシ基、メトキシエトキシ基、プロパルギルオキシ基、アリルオキシ基、フェニルオキシ基、２−メトキシフェニルオキシ基、３−メトキシフェニルオキシ基、４−メトキシフェニルオキシ基、４−フェニルフェニルオキシ基、２−ピリジニルオキシ基、３−ピリジニルオキシ基、４−ピリジニルオキシ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２−メトキシベンゾイルオキシ基、３−メトキシベンゾイルオキシ基、４−メトキシベンゾイルオキシ基、２−メチルベンゾイルオキシ基、３−メチルベンゾイルオキシ基、４−メチルベンゾイルオキシ基、２−ニトロベンゾイルオキシ基、３−ニトロベンゾイルオキシ基、４−ニトロベンゾイルオキシ基、４−フェニルベンゾイルオキシ基、２−クロロベンゾイルオキシ基、３−クロロベンゾイルオキシ基、４−クロロベンゾイルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、フェニルアミノカルボニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、２−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、３−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などが挙げられる。
【００３５】
一般式（３）又は一般式（４）で表される化合物において、Ｙにおける炭素数１〜４の置換されてもよいアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等が挙げられる。
【００３６】
置換されてもよい芳香族は、無置換でもよいし芳香環上の任意の位置に置換基があってもよい。また、複数の位置に置換基があってもよい。複数の置換基がある場合は、その置換基は同一であってもそれぞれ異なるものであってもよい。
【００３７】
芳香環上の置換基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基などのアルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの置換もしくは無置換アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基などのハロゲン基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基、ホルムアミド基、アセトアミド基、ベンズアミド基などのアミド基、フェニル基や２−ピリジニル，３−ピリジニル、４−ピリジニルなどの芳香環等が挙げられる。
【００３８】
置換されてもよい芳香族の具体例としては、フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、３，５−ジニトロフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、パークロロフェニル基、４−フェニルフェニル基等が挙げられる。
【００３９】
一般式（２）で表される化合物の製造法は、Ｊ．Ｃ．Ｓ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｎ．，１０８９，１９８１などに記載の方法を参考にしても合成することができる。
【００４０】
一般式（２）で表される化合物から一般式（３）で表される化合物の反応におけるアシル化剤は、酸ハライドや酸無水物等が挙げられ、好ましくは酸無水物である。
【００４１】
アシル化剤の使用量は当量以上あれば限定されることはないが、経済的観点から一般式（２）で表される化合物に対して１〜３当量が好ましい。
【００４２】
アシル化の際に使用される溶媒は、アミド系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられ、特に限定されることはない。
使用される溶媒の具体例として、アミド系溶媒ではＤＭＦ、アルコール系溶媒ではエタノール、イソプロパノール、ニトリル系溶媒ではアセトニトリル、ケトン系溶媒ではアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エーテル系溶媒ではＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げることができる。
【００４３】
アシル化の際の反応温度は、０℃以上溶媒の沸点以下であり、好適には、室温以上溶媒の沸点以下である。
【００４４】
アシル化反応終了後、一般式（３）で表される化合物が析出するので、濾過操作をおこない不純物と分別することを必要とする。
【００４５】
一般式（３）で表される化合物は塩基の存在下で溶媒中で加水分解して一般式（４）で表される化合物とする。
【００４６】
上記加水分解に使用される塩基は、無機塩基、有機塩基で限定されることはない。具体例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア等の無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は反応が完結すれば限定されることはない。
【００４７】
上記加水分解に使用される溶媒は特に限定されることはないが、水溶性の溶媒が好ましい。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリルなどである。また、水と混合して使用することができ、その比率は問わない。
【００４８】
加水分解の際の反応温度は、特に限定されることはないが、好ましくは、室温以下−１０℃である。
【００４９】
加水分解終了後は、反応液を酸で中和することを要する。その際、使用する酸は特に限定されることはないが、塩酸、硫酸などが挙げられる。使用する酸の量は、反応液のｐＨが３以上７以下になるように設定すればよい。
【００５０】
中和終了後、一般式（４）で表される化合物が晶析するので、濾過操作等で単離する事により目的とするＮ4-アシルシチジン誘導体を得ることが出来る。
【００５１】
【実施例】
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、これらに限定されるものではない。
［参考例１］
３’，５’−ジ−O−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メチル−２’−デオキシシチジンの合成
３’，５’−（ｐ−クロロベンゾイル）チミジン  ５．０ｇのアセトニトリル２０ｍＬ懸濁液に、トリエチルアミン３．１３ｍＬおよびＮ−メチルピロリジン２．２ｍＬを加え，０℃になるまで冷却した。冷却下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３．８５ｇのアセトニトリル７ｍＬ溶液を滴下した後、１０℃以下を保ちながら４時間攪拌した。０℃になるまで冷却したのちに、２８％アンモニア水２０ｍＬを３℃以下を保ちながら滴下した。３℃以下を保ちながら３時間攪拌後、ろ過を行い、アセトニトリル−水（１：１  vol/vol)溶液２０ｍＬおよびアセトニトリル５ｍＬにて洗浄した。粗結晶をメタノール１００ｍＬに懸濁させて５℃以下を保ちながら１．５時間攪拌した後、ろ過し、メタノール洗浄して得られた固体を減圧下乾燥することにより、表題の化合物３．９６ｇを白色固体として得た。
【００５２】
［実施例１］
Ｎ４−ベンゾイル−３’，５’−ジ−O−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メチル−２’−デオキシシチジンの合成
アセトニトリル２Ｌに参考例の方法に従って合成した３’，５’−ジ−O−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メチル−２’−デオキシシチジン９８．０ｇ（純度：９３．４％）と無水安息香酸５０．７ｇを加えて、６５℃で５時間反応した。室温まで冷却した後に、析出物を濾過して表題の化合物を得た。
収量  １０９．１ｇ（純度：９３．８％）
収率  ９３．１％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  １．９２ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９８）、２．３（１Ｈ，ｍ）、２．８（１Ｈ，ｍ）、４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、５．６２（１Ｈ，ｍ）、６．４４（１Ｈ，ｍ）、７．４−７．５（８Ｈ，ｍ）、８．００（４Ｈ，ｍ）、８．３０（２Ｈ，ｍ）、１３．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）  １７１８．７ｃｍ−１、１５９６．２、１５７０．２１２７５．１、１０９３．７
【００５３】
［実施例２］
Ｎ４−ベンゾイル−３’，５’−ジ−O−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メチル−２’−デオキシシチジンの合成
イソプロピルアルコール２００ｍｌに３’，５’−ジ−O−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メチル−２’−デオキシシチジン５．０ｇ（純度：９４．１％）と無水安息香酸２．４０ｇを加えて、６５℃で４．５時間反応した。さらに無水安息香酸０．８７ｇを加えて３時間反応した。室温まで冷却した後に、析出物を濾過して表題の化合物を得た。
収量  ５．５６ｇ（純度：９５．１％）
収率  ９３．５％
【００５４】
［実施例３］
Ｎ４−ベンゾイル−５−メチル−２’−デオキシシチジンの合成
水酸化ナトリウム１６．２ｇに水１８０ｍｌとエタノール７２０ｍｌを加えて氷冷した。これに実施例１で得られたＮ４−ベンゾイル−３’，５’−ジ−O−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メチル−２’−デオキシシチジン９０．０ｇを装入して、同温で１．５時間反応した。反応終了後、２Ｎの塩酸水で中和して、１．５時間攪拌した。析出した化合物を濾過し、表題の化合物を得た。
収量  ４３．７ｇ（純度：９７．１％）
収率  ９１．２％
【００５５】
【発明の効果】
本発明により、Ｎ４−アシルシチジン誘導体が、工程数が少なく、かつ煩雑な操作を必要とせず、濾過操作で収率よく合成することが可能になった。このような本発明は、工業的製法として適している。