(57)【要約】【目的】ジクロフエナクナトリウムを有効成分とする点眼薬液において、眼粘膜に対する刺激を改善した消炎点眼薬液を提供すること。【構成】ジクロフエナクナトリウムを有効成分として含有する消炎点眼薬液。防腐剤を含有させない防腐剤レスとする。無痛化剤としてポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン化界面滑性剤を含有させる。また、エデト酸ナトリウム等の安定化剤を含有させて常温安定性を増大させている。通常、使用に際して開栓後も無菌状態を確保し得る無菌点眼容器に充填する。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクロフェナクナトリウムを有効成分として含有する低刺激性の消炎点眼薬液において、防腐剤を含有させないとともに、使用に際して開栓後も無菌状態を確保し得る無菌点眼容器に充填されることを特徴とする消炎点眼薬液。
【請求項２】
さらに無痛化剤として、非イオン界面活性剤を含有することを特徴とする請求項１記載の消炎点眼薬液。
【請求項３】
前記非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンヒマシ油誘導体である請求項２記載の消炎点眼薬液。
【請求項４】
さらに緩衝剤として、ホウ酸、ホウ砂及びポリオキシアルキルアミンより選ばれる１種又は２種以上のものを含有することを特徴とする請求項１、２又は３記載の消炎点眼薬液。
【請求項５】
さらに安定化剤を含有することを特徴とする請求項４記載の消炎点眼薬液。
【請求項６】
前記安定化剤がエデト酸ナトリウムであることを特徴とする請求項５記載の消炎点眼薬液。
【請求項７】
さらに安定化剤を含有することを特徴とする請求項１、２または３記載の消炎点眼薬液。
【請求項８】
前記安定化剤がエデト酸ナトリウムであることを特徴とする請求項７記載の消炎点眼薬液。
【請求項９】
前記無菌点眼容器が、外層の内面に該外層から剥離可能な内層を積層形成してなる積層形成ボトルと、該ボトルの口部に取付けられた栓体とを備え、前記外層には、内層と外層との間に外気を導入するための通気孔が設けられ、前記内層の内部の収容された点眼薬液を吐出するための吐出路が設けられ、該吐出路にフィルターと逆止弁とが設けられている構成であることを特徴とする請求項１記載の消炎点眼薬液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、点眼刺激性を改善し、かつ長期間使用感を良好に保つことができるジクロフェナクナトリウムを有効成分とする低刺激性の消炎点眼薬液に関する。
【０００２】
【背景技術】
非ステロイド性抗炎症剤ジクロフェナクナトリウムの水性点眼薬液はその強力なプロスタグランジン生合成阻害作用から白内障手術時における術後の炎症症状、術中、術後合併症の防止に用いられている。ジクロフェナクナトリウムの水性点眼薬液は前述の効果に優れるものの、しばしば眼粘膜を刺激し、ときに強烈な眼痛作用を示す。
【０００３】
他方、点眼薬液は使用中の微生物汚染を防止するという安全性の観点から、ほとんどの点眼薬液には防腐剤が添加されている。この防腐剤は、眼粘膜に対して刺激性を誘発させるとともに、角膜上皮障害の原因となることが知られている。
【０００４】
また、ジクロフェナクナトリウム自体の性質から、従来の技術では、点眼薬液とした場合には、必然的に眼刺激が発生し、眼疾患の治療に対して大きな障害となっていた。
【０００５】
さらに、現在市販されているジクロフェナクナトリウムを有効成分とする点眼薬液はジクロフェナクナトリウム自体の安定性が悪いため、使用時には冷所保存としなければならず、保存面・携帯面において患者の負担が大きくなっていた。
【０００６】
なお、近年、防腐剤を含まない点眼薬液が開発されており、これは使用時の微生物汚染を防ぐために１回ずつ使い捨てにするユニットドーズ型の点眼薬液である。このユニットドーズ型点眼薬液は重症患者でも防腐剤による治療悪化・遅延を気にせず処方できる利点があるものの、コスト増大による経済的な問題のほか、患者にとっては点眼容器の携帯や保管上煩雑化するという問題点が存在する。
【０００７】
【発明の開示】
本発明の目的は、上記にかんがみて、ジクロフェナクナトリウムを有効成分とする点眼薬液において、眼粘膜に対する刺激が改善され、さらには、安定性にも優れた点眼薬液を提供することにある。
【０００８】
上記目的を達成するために本発明者らが鋭意研究を行った結果、防腐剤を配合せず、クレモフォールＥＬなどのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体による無痛化剤とホウ酸やホウ砂などの緩衝剤、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤を配合することにより、眼粘膜に対する刺激を軽減でき、点眼直後の眼痛がなく、長期にわたり常温安定性が維持できる点眼薬液を見出し、下記各構成の本発明の点眼薬液に想到した。
【０００９】
ジクロフェナクナトリウムを有効成分として含有する消炎点眼薬液において、防腐剤を含有させないとともに、使用に際して開栓後も無菌状態を確保し得る無菌点眼容器に充填されることを特徴とする。
【００１０】
防腐剤を含有させない、いわゆる防腐剤レスとするとともに無菌点眼容器に充填することにより、防腐剤に起因する点眼時の刺激を低減することができる。
【００１１】
さらに無痛化剤として、非イオン界面活性剤、望ましくは、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含有させることにより、防腐剤レスと相まって、点眼時刺激の低減作用が増大する。
【００１２】
さらに緩衝剤として、ホウ酸、ホウ砂及びポリオキシアルキルアミンより選ばれる１種又は２種以上のものを含有させることにより、ｐＨ安定性に優れ、この点からも点眼時刺激の低減作用に寄与する。
【００１３】
通常、上記各点眼薬液には、さらに安定化剤を含有させる。
【００１４】
上記、無菌点眼容器が、外層の内面に該外層から剥離可能な内層を積層形成してなる積層形成ボトルと、該ボトルの口部に取付けられた栓体とを備え、前記外層には、内層と外層との間に外気を導入するための通気孔が設けられ、前記内層の内部の収容された点眼薬液を吐出するための吐出路が設けられ、該吐出路にフィルターと逆止弁とが設けられている構成のものが好適に使用可能である。
【００１５】
なお、上記の無痛化剤、緩衝剤、安定化剤その他添加物を特定された範囲内で調整すれば、従来よりも眼刺激性のない優れた消炎点眼薬液とすることができることに加え、その範囲内には最適値が存在することも考えられるので、無痛化剤、緩衝剤、安定化剤その他添加物の濃度や種類を適宜変更することによって調整された点眼薬液も、本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
【構成の詳細な説明】
以下、本発明の構成について、詳細に説明をする。以下の説明で「部」は、特に断らない限り「重量部」を意味する。
【００１７】
本発明の消炎点眼薬液は、ジクロフェナクナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ−ｓｏｄｉｕｍ）を有効成分として含有し、点眼時の刺激性を改善することを目的として、防腐剤を含有させない（防腐剤レスとする。）とともに、使用に際して開栓後も無菌状態を確保し得る無菌点眼容器に充填されることを前提とする。
【００１８】
本明細書において「消炎」というのは、角膜に対する炎症、白内障手術後の炎症などを消失させるという効果のみならず、これらの炎症の発生を事前に防止するという効果も含まれる。
【００１９】
同「有効成分として含有する」というのは点眼薬液として消炎効果を発揮するような濃度で含有されていることを意味する。
【００２０】
同「点眼時の刺激性を改善」とは点眼時に眼に痛みを生じさせない、異物感を感じさせない、若しくは差し心地がよいとする場合も含まれる。
【００２１】
ジクロフェナクナトリウムは、化学名２−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル酢酸ナトリウムであり、その点眼薬液（水性液）として使用する場合の液中含有％は、有効成分として作用するためには、通常、０．０５〜０．２％，望ましくは、０．０８〜０．１２％とする。ジクロフェナクナトリウムの含有率が過少であると有効成分として作用しがたく、逆に，過多であると無痛化剤等を添加しても点眼時刺激性を改善し難い。
【００２２】
そして、本点眼薬液には、通常、無痛化剤、緩衝剤さらには安定化剤を含有させる。
【００２３】
ここで、「無痛化剤」は、「眼刺激緩和剤」とも称され、後述の緩衝剤，安定化剤等の他の成分と相乗して、ジクロフェナクナトリウムを有効成分とする消炎点眼薬液の点眼時の刺激性を改善するものである。
【００２４】
上記無痛化剤としては、非イオン界面活性剤、特に、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を好適に使用できる。
【００２５】
ここで「ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体」とはヒマシ油あるいは硬化ヒマシ油に種々の量のエチレンオキサイドを反応させて得られる一連の化合物をいう。具体的には「クレモフォールＥＬ」、「クレモフォールＲＨ４０」、「クレモフォールＲＨ６０」（ＢＡＳＦ社製）等を挙げることができる。
【００２６】
無痛化剤（ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体）の配合量は、有効成分（ジクロフェナクナトリウム）１部に対して、１０〜６０部、望ましくは４０〜５０部とする。
【００２７】
上記「緩衝剤」は、有効成分や他の賦形剤（成分）の分解などによる点眼薬液の経時的なｐＨ変動を抑制し、消炎点眼薬液中の他の成分と調和して点眼時の刺激性を改善するものである。
【００２８】
緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ砂、リン酸塩、酢酸塩及びポリオキシアルキルアミンの群から選択した１種または２種以上のものを使用できる。
【００２９】
ここで、なお、「ポリオキシアルキルアミン」としては、より具体的には下記化学式で示されるものを好適に使用できる。
【００３０】
【化１】
2004051593.tif 000002
（但し、ｍ，ｎ，ｐ：１以上の整数、３≦ｍ＋ｎ＋ｐ≦９（好ましくは６）
これらの内で、特に、「トロメタモル」と称されている、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールが望ましい。
【００３１】
ここでトロメタモルの配合量は、有効成分（ジクロフェナクナトリウム）１部に対して、１〜２０部、望ましくは５〜１０部とする。
【００３２】
また、他のホウ酸、ホウ砂等の無機系緩衝剤の配合量は、有効成分（ジクロフェナクナトリウム）１部に対して、１〜３０部、望ましくは５〜１５部とする。
【００３３】
同「安定化剤」は、有効成分や他の賦形剤が加水分解や酸化分解を受けるのを防止する作用を奏し、消炎点眼薬液中の他の成分と調和して点眼時の刺激性を改善する。
【００３４】
安定化剤としてはエデト酸ナトリウム、クエン酸、亜硫酸水素ナトリウム等を好適に使用することができる。
【００３５】
この安定化剤の配合量は、有効成分（ジクロフェナクナトリウム）１部に対して、０．０１〜２０部、望ましくは０．１〜１０部とする。
【００３６】
本発明に係る消炎点眼薬液には、上記必須成分に加えて、適宜、等張化剤、可溶化剤、ｐＨ調整剤、及び、粘調化剤を配合でき、また、香料等やその他、所望する点眼薬液として通常使用される薬剤成分等を、本発明の効果を損なわない範囲で配合できる。以下にそれらの薬剤を添加する。
【００３７】
等張化剤：塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等
可溶化剤：トリエタノールアミン、ポリソルベート８０、α−シクロデキストリン等
ｐＨ調整剤：塩酸、水酸化ナトリウム等、
粘調化剤：ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等
表１に、本発明の消炎点眼薬液の代表的な幅を持たせた処方を示す。
【００３８】
【表１】
2004051593.tif 000003
本発明に係る消炎点眼薬液は、上記した数値の範囲で有効成分、賦形剤が含有されている必要があるが、これは現段階で可能な限りの試験を行うことによって得た有効範囲であり、絶対的な臨界範囲を示すものではない。従って、実質的に、点眼時の刺激の改善が図れているような場合には、上記数値の範囲を多少外れてしまったような場合でも、均等の範囲として本発明の権利範囲に含まれると解釈されるべきである。
【００３９】
上記組成の本発明に係る消炎点眼薬液は、通常の点眼容器に充填し、使用することもできるが、防腐剤を含有させない防腐剤レスタイプであるため、通常、開栓後も無菌状態を確保し得る無菌点眼容器に充填して使用する。勿論、一回使用毎に使い捨てのユニットドーズ型の点眼容器に充填してもよい。
【００４０】
上記無菌点眼容器としては、本願出願人等が先に提案した特開２００２−８００５５に記載されている図１に示す下記構成のものを好適に使用可能である。
【００４１】
外層２１の内面に該外層２１から剥離可能な内層２２を積層形成してなる積デラミボトル２と、該ボトル２の口部２ａに取付けられた栓体３とを備え、外層２１には、内層２２と外層２１との間に外気を導入するための通気孔４が設けられ、栓体３には内層２２の内部の収容された点眼薬液を吐出するための吐出路１０が設けられ、該吐出路１０にフィルター７と逆止弁８とが設けられており、フィルター７は，逆止弁８よりも吐出下流側に配設されている。
【００４２】
【発明の効果】
本発明に係るジクロフェナクナトリウムを有効成分として含有し防腐剤を配合しない点眼薬液の製剤設計により、点眼時の眼粘膜刺激性を改善でき、さらに安定化剤の配合により、長期保存性に優れ、長期間良好な使用感を保つことができ、かつ常温でも保存できる。例えば、白内障手術後の眼炎症に対して極めて有用である。
【００４３】
【実施例】
次に実施例及び試験例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例は、あくまで本発明の中に含まれる具体例を幾つか示したものに過ぎず、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００４４】
まず、表２に示す処方で本発明試料１〜８を調製し、市販点眼薬Ａ及びＢをそれぞれ対照例試料１及び２とした（何れも防腐剤含有タイプ）。調製は、常法に従って表中の各成分を攪拌し、それらを均一に溶解させることにより、最終的には、精製水で全量１００ｍＬとすることによって本発明試料１〜８に係る消炎点眼薬液を得た。
【００４５】
【表２】
2004051593.tif 000004
＜刺激試験＞
健常人２０名を対象に眼刺激性試験を実施した。方法は、被験者の片眼に各実施例試料及び対照例試料の試験液を１滴ずつ点眼し、そのときの刺激性を４段階で評価・スコア化し、平均値をその製剤の刺激係数とした。
【００４６】
−：刺激なし　　　　：０点
±：弱い刺激あり：１点
＋：刺激あり　　　　：２点
＋＋：強い刺激あり：３点
それらの結果を表３に示す。各実施例試料は極めて刺激係数が低いことがわかる。これらの結果から、防腐剤を配合しないことにより、点眼時の刺激改善効果が飛躍的であることが明らかとなった。
【００４７】
【表３】
2004051593.tif 000005
＜安定性試験＞
安定性試験を行うにあたり、実施例試料について、それらをポリエチレン容器に充填し、キャップで密閉した。そして、それらを４０℃、７５％ＲＨ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　Ｈｕｍｉｄｉｔｙ）で４ヵ月保存した。また、対照例試料についても同じ条件で同時に試験を行った。表４に実施例試料２及び５、対照例試料１及び２の外観、ｐＨ、浸透圧比、有効成分含量について結果を示す。
【００４８】
【表４】
2004051593.tif 000006
表４に示される通り、４０℃の温度に係るいずれの実施例試料においても、外観、ｐＨ、浸透圧比、含量値において試験開始時に比べ特に変化は見られなかった。一方、対照例試料は試験開始時に比べ変化が見られた。
【００４９】
このように、４０℃という加熱条件下で保存された実施例試料は試験開始時と比較しても遜色なく、安定であったことから、本発明に係る消炎点眼薬液は安定性に優れていることが立証された。
【００５０】
【関連先行技術】
本発明の発明性に影響を与えるものではないが、ジクロフェナクナトリウムを有効成分として含有する消炎点眼薬液において、点眼時刺激の低減を目的とする先行技術として、下記のようなものが存在する。
【００５１】
特開平６−１６５４７号公報：眼刺激緩和剤（無痛化剤）として水溶性シクロデキストリンを含有するもの。
【００５２】
特許３１５５６８９号公報（特開平９−５２８２６号）：無痛化剤として酸性ムコ多糖類を含有するもの。
【００５３】
また、ジクロフェナクナトリウムを有効成分とする点眼薬液に関連する先行技術として下記のようなものが存在する。
【００５４】
特許第２５１５７８８号公報（特開昭６２−８８９７３号）、特公平７−７４１６２号公報（特開昭６２−８８９７４号）：安定化剤として２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールまたはその同族体を含有するもの。
【００５５】
特開平２−６３２９号公報：ポリオキシソルビタンモノオレエート又はシクロデキストリンを溶解補助剤として含有するもの。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の消炎点眼薬液を充填するのに好適な無菌点眼容器の一例を示す断面図。
【符号の説明】
１　点眼容器
２　デラミボトル
３　栓体
４　通気孔
６　弁孔
２１　外層
２２　内層
【図１】
2004051593.tif 000007