(57)【要約】【目的】ニッケル、コバルト、クロム、水銀、金などの金属によるアレルギー疾患、いわゆる金属アレルギーを、有効に予防、治療できる抗金属アレルギー剤を提供する。【構成】グルタチオンを有効成分として含有させる。単位用量はグルタチオンとして通常１〜１０００ｍｇ、１日１〜４回投与する。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルタチオンを有効成分として含有することを特徴とする抗金属アレルギー剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、グルタチオンを含有してなる有用な抗金属アレルギー剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
金属アレルギーは、１９２８年、Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎが最初に報告してるが、近年、取り巻く環境に様々な金属が存在するようになり、とみに増加してきている。中でも、日常的に身につけるアクセサリー、時計、眼鏡などによる金属アレルギーが代表的であるが、それに加えて、歯科用金属、食器由来金属、あるいは金属を多く含む食品（大豆、お茶、ソバなど）の摂取による金属アレルギーも報告されている。そして、これらアレルギーの主な金属アレルゲンとしては、ニッケル、クロム、コバルト、水銀、金などが知られている。
金属アレルギーは、固体のままの金属が接触して起こるのではなく、イオン化した金属がハプテンとなり、経皮的に浸入後、表皮中の自己蛋白質（担体）と結合し完全抗体となって感作が成立することから、アレルギー症状を引き起こす金属を使用しないで他の金属に変換したり、皮膚と接触する金属部を炭素膜、合成樹脂、非電解質物質等で被覆する等の対応がとられてきている。
【０００３】
一方、金属アレルギー疾患の対応、処置については、ステロイド系薬剤を代表として、活性型ビタミンＤ３　、抗生物質、紫外線療法等が知られているが、これら対症療法では一時的に症状が軽快することはあるが、金属アレルギーを治癒させることは難しい。
【０００４】
グルタチオンは、広く動植物及び微生物に存在しており、ヒトにおいては薬物中毒や慢性肝疾患等の治療用医薬品として利用されているばかりでなく、免疫賦活作用あるいは抗酸化作用等をはじめとする様々な生理活性作用を有していると言われている。
しかしながら、グルタチオン誘導体、例えばＳ−ジカルボキシエチルグルタチオン及びそのエステル、グルタチオンチオール誘導体等、が抗アレルギー作用を有することは報告があるが（例えば、特表平２−５００８４１号公報、特開平３−４８６２６号公報、同１０−２０４０９８号公報、等）、グルタチオンに抗アレルギー作用があるという報告はなく、一方、特開平３−４８６２６号公報には、グルタチオンに抗アレルギー作用がなかったことが記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、金属アレルギーの予防、治療に有用な、抗金属アレルギー剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる課題を解決するため鋭意研究の結果、金属アレルギーマウスモデルを構築すると共に、該モデルによりグルタチオンが有効に金属アレルギーを抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、グルタチオンを有効成分とする抗金属アレルギー剤を提供するものである。
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明でいう金属アレルギーとは、金属により引き起こされるアレルギー疾患をいい、金属としては、水銀、ニッケル、コバルト、スズ、パラジウム、クロム、銅、白金、亜鉛、金などを例示することができる。
【０００８】
本発明の有効成分であるグルタチオンは、グルタミン酸、システイン及びグリシンの三つのアミノ酸からなる公知のペプチドであり、用いられるグルタチオンは、還元型グルタチオン、酸化型グルタチオン、及びこれらの混合物のいずれでもよく、精製グルタチオンのみならずグルタチオン含有酵母抽出物として使用される。グルタチオン含有酵母抽出物は、グルタチオンを１〜１５％含有しているものが望ましく、これに使用される酵母としては、トルラ酵母、パン酵母、ビール酵母を例示することができる。
【０００９】
金属アレルギーを予防あるいは治療するのに有効な量は、問題の性質、重症度及び体重などの通常の要因に依存する。しかしながら、単位用量はグルタチオンとして通常１〜１０００ｍｇである。通常、単位用量を１日１回以上、より一般的には１日１〜４回投与し、一日の合計用量が、例えば体重７０ｋｇの成人に関して１〜４０００ｍｇ、より一般的には１〜２０００ｍｇの範囲になるように投与する。
【００１０】
グルタチオンはそのまま、慣用の製剤担体と共に、あるいは液剤として経口投与されるが、注射などの他の経路による投与組成物でもよい。
特に適当な経口投与形態は、錠剤、カプセル及び液剤などの単位投与形態である。
【００１１】
担体は、賦形剤の他に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
適当な担体としては、例えば、乳糖、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
試験例１　感作濃度の検討
５週齢の雄性ｄｄｙ系マウスの背部被毛をバリカンで刈り、翌日から１０、１５、２０％硫酸ニッケルワセリン試料（対照はワセリンのみ）０．２ｇを背部剃毛部に隔日に計４回塗布し、感作に用いるワセリン試料の金属塩濃度を検討した（ｎ＝８）。なお惹起濃度は０．４％に固定した。
その結果、１０％では十分なアレルギー反応は観察されず、２０％では塗布開始からマウスの体重が減少し死亡した固体も見られたが、１５％硫酸ニッケルワセリン試料ではマウスに毒性が発現せず、図１に示すように、惹起後１８時間以降で無感作群に対して腫脹の増大が見られた。中でも４８時間目は感作群と無感作群との差が最も大きかったので、以後、惹起後４８時間目に評価を行うこととした。
なお、アレルギー性の評価は、ｆｏｏｔ−ｐａｄの腫脹をｐｅａｃｏｃｋ　ｄｉａｌ　ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ　ｇａｕｇｅ（尾崎製作所製）で測定し、惹起直前の厚さに対して増加した厚さを１００分率で示し、試験群と対照群との間でＴｕｋｅｙの多重比較により有意差検定を行った。
【００１３】
試験例２　抗原特異性の確認
試験例１と同様にして１５％硫酸ニッケルワセリン試料で感作したマウスに、０．４％塩化ニッケル生理食塩水試料液あるいは０．２％硫酸クロム生理食塩水試料液（対照は生理食塩水のみ）を投与し、腫脹を観察した（ｎ＝８）。
その結果、図２に示すように、塩化ニッケル試料液では有意な遅延型アレルギー反応が観察されたが、硫酸クロム試料液では有意差は得られなかった（図３）。
これら結果から、本方法は、アニオンに影響されず、ニッケル抗原特異的反応であることが確認された。
【００１４】
試験例３　惹起濃度の検討
試験例１と同様にして１５％硫酸ニッケルワセリン試料で感作したマウスに、５ｐｐｍ〜８９３ｐｐｍ（０．４％）の濃度範囲の硫酸ニッケルで惹起後４８時間目の腫脹率を測定した（ｎ＝４）。
結果を図４に示す。
図４に見られるとおり、濃度依存的に腫脹が増強する傾向がみられ、１０ｐｐｍ以上で有意なニッケルアレルギーの惹起が可能であった。
【００１５】
実施例１
５週齢の雄性ｄｄｙ系マウスの背部被毛をバリカンで刈り、翌日から１５％硫酸ニッケルワセリン試料０．２ｇを隔日に一週間背部塗布（計４回塗布）した。感作後、０．４％硫酸ニッケル生理食塩水試料液２０μＬをｆｏｏｔ−ｐａｄに皮下注射し、惹起した。
グルタチオンは、惹起３０分前に１００ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ（対照は超純水１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与、または惹起５分前に１０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ（対照は生理食塩水）を静脈内投与した（ｎ＝５）。
結果を図５に示す。
図５から明らかなように、グルタチオンが、経口投与、静脈内投与の両者で有意なニッケルアレルギー抑制効果を示すことが分かる。
【００１６】
【発明の効果】
以上説明してきたように、本発明によると、グルタチオンを有効成分として含有する、金属アレルギーの予防、治療に有用な抗金属アレルギー剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】１５％硫酸ニッケルワセリン試料で感作した時の、惹起される腫脹の腫脹率の経時変化を示す図である。
【図２】１５％硫酸ニッケルワセリン試料で感作し、０．４％塩化ニッケル生理食塩水試料液で惹起した時の、惹起される腫脹の腫脹率の経時変化を示す図である。
【図３】１５％硫酸ニッケルワセリン試料で感作し、０．２％硫酸クロムを投与した時の、腫脹の腫脹率の経時変化を示す図である。
【図４】１５％硫酸ニッケルワセリン試料で感作し、５〜８９３ｐｐｍの濃度範囲の硫酸ニッケルで惹起後、４８時間目の腫脹率を示す図である。
【図５】実施例１におけるグルタチオン投与による抑制率を示す図である。なお、図中の＊＊は、危険率１％で有意であることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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