(57)【要約】【課題】初期の段階の病巣を検出可能な放射線造影画像を得る。【解決手段】造影剤が注入された同一被写体を撮影して得られた、エネルギー状態の互いに異なる複数の放射線画像から放射線画像データを取得し、該取得された複数の放射線画像データ間で対応する画素ごとにサブトラクション処理を行なうことにより造影剤により造影された特定の構造物を抽出または強調した放射線造影画像を形成する際の造影剤として、動脈硬化巣の主構成成分である血管平滑筋および泡沫化マクロファージに選択的に集積する疎水性ヨード化合物を膜構成成分として含むリポソームを用いる。【選択図】　　　　　図３
2004064637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
造影剤が注入された同一被写体をエネルギー分布の異なる放射線により撮影して得られた複数の放射線画像から放射線画像データを取得し、該取得された複数の放射線画像データを適当に重み付けしてその差を演算することにより前記放射線画像中の前記造影剤により造影された特定の構造物を抽出または強調した放射線造影画像を形成する画像形成方法において、
前記造影剤として、疎水性ヨード化合物を膜構成成分として含むリポソームを用いることを特徴とする画像形成方法。
【請求項２】
前記疎水性ヨード化合物が、炭素数１８以上の置換基を少なくとも１個有する１，３，５‐トリヨードベンゼン誘導体であることを特徴とする請求項１記載の画像形成方法。
【請求項３】
前記リポソームが、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる脂質を膜構成成分として含むものであることを特徴とする請求項１または２記載の画像形成方法。
【請求項４】
前記リポソームが、炭素数６以上のアルキルのジエステルであるリン酸ジアルキルエステルを膜構成成分として含むものであることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の画像形成方法。
【請求項５】
前記リポソームが、炭素数１８以上の置換基がコレステロール誘導体の残基であることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の画像形成方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は造影剤を用いて、放射線造影画像を得る画像形成方法に関し、特に、エネルギーサブトラクションを利用してその造影剤の陰影を抽出あるいは強調するものに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、放射線写真フイルムに記録された放射線画像を光電的に読み取って画像データを得、この画像データに適切な画像処理を施した後、画像を再生記録することが種々の分野で行われている。たとえば、後の画像処理に適合するように設計されたガンマ値の低いＸ線フィルムを用いてＸ線画像を記録し、このＸ線画像が記録されたフィルムからＸ線画像を光電的に読み取って電気信号を得、この画像信号をデジタル画像データに変換し、この画像データに画像処理を施した後、コピー写真等に可視像として再生することにより、コントラスト、シャープネス、粒状性等の画質性能の良好な再生画像を得ることが行われている（特公昭６１−５１９３　号参照）。
【０００３】
また本願出願人により、放射線（Ｘ線，α線，β線，γ線，電子線，紫外線等）を照射すると、この放射線エネルギーの一部が蓄積され、その後可視光等の励起光を照射すると蓄積されたエネルギーに応じて輝尽発光を示す蓄積性蛍光体（輝尽性蛍光体）を利用して、人体等の被写体の放射線画像情報を一旦シート状の蓄積性蛍光体に記録し、この蓄積性蛍光体シートをレーザー光等の励起光で走査して輝尽発光光を生ぜしめ、得られた輝尽発光光を光電的に読み取って画像データを得、この画像データに基づき被写体の放射線画像を写真感光材料等の記録材料、ＣＲＴ等に可視像として出力させる放射線画像記録再生システムがすでに提案されている（特開昭５５−１２４２９号，同５６−１１３９５号，同５５−１６３４７２　号，同５６−１０４６４５　号，同５５−　１１６３４０号等）。このシステムは、従来の銀塩写真を用いる放射線写真システムと比較して極めて広い放射線露出域にわたって画像を記録しうるという実用的な利点を有している。
【０００４】
また、さらに、Ｘ線などの放射線を検出して得た電荷を潜像電荷として蓄電部に一旦蓄積し、該蓄積した潜像電荷を放射線画像情報を表す電気信号に変換して出力する放射線固体検出器（静電記録体）を画像検出器として使用する方法や装置が各種提案、実用化されている（例えば、米国特許第５２６８５６９号、国際公開１９９８年第５９２６１号、特開平９−５９０６号公報、本願出願人による特願平１０−２３２８２４号公報、同１０−２７１３７４号公報および同１１−８７９２２号公報など）。
【０００５】
上記のようなＸ線フイルムや蓄積性蛍光体シート、固体検出器等を用いるシステムにおいて、記録された複数の放射線画像を読み取って複数の画像データを得た後、これらの画像データに基づいて上記放射線画像のサブトラクション処理を施すことがある。
【０００６】
このサブトラクション処理には基本的には次の二つがある。すなわち、造影剤の注入により被写体の特定の部分（たとえば人体を被写体としたときの血管等の陰影）が強調された放射線画像から造影剤が注入されていない放射線画像を引き算（サブトラクト）することによって被写体の特定の部分（血管等の陰影）を抽出するいわゆる時間サブトラクションと、被写体の特定の部分が互いに異なるエネルギーを有する放射線に対して異なる放射線吸収率を有することを利用して、同一の被写体に対して互いに異なるエネルギーを有する放射線を照射してこれら互いに異なるエネルギーを有する各放射線による複数の放射線画像を得、これら複数の放射線画像を適当に重み付けしてその差を演算することによって被写体の特定部分を抽出するいわゆるエネルギーサブトラクション（特開昭５９−８３４８６号公報、特開昭６０−２２５５４１号公報、特開平７−８４０５９号公報、特開平１１−４１５２０号公報等）とがある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従来より、サブトラクション処理の対象となる放射線画像の撮影時に用いられる、血管造影のための造影剤としては、水溶性のヨード造影剤が用いられており、この水溶性のヨード造影剤を用いた血管造影画像は、動脈硬化症の診断等に用いられている。しかしこの水溶性のヨード造影剤を用いた方法では、通常狭窄が５０％以上進んだ病巣しか検出することができず、虚血性疾患（心筋梗塞・狭心症等の心疾患、脳梗塞・脳出血等の脳血管疾患）の発作が発症する前に病巣を検出することは困難であり、より初期の段階での虚血性疾患を診断可能な方法の早期開発が望まれている。
【０００８】
一方で、疎水性ヨード造影剤もしくは親水性造影剤を製剤化し、目的とする疾患部位に選択的に集積させる試みが報告されている（国際公開ＷＯ９５／１９１８６、同ＷＯ９５／２１６３１、同ＷＯ８９／００８１２、英国特許第８６７６５０号、国際公開ＷＯ９６／０００８９、同ＷＯ９４／１９０２５、同ＷＯ９６／４０６１５、同ＷＯ９５／２２９５、同　ＷＯ９８／４１２３９、同ＷＯ９８／２３２９７、同ＷＯ９９／０２１９３、同　ＷＯ９７／０６１３２、米国特許第４１９２８５９号明細書、同４５６７０３４号明細書、同４９２５６４９号明細書、Ｐｈａｒｍ．　Ｒｅｓ．，　１６（３），　４２０　（１９９９），　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．，　７２（８），　８９８　（１９８３），　Ｉｎｖｅｓｔ．　Ｒａｄｉｏｌ．，　１８（３），　２７５　（１９８３））。例えばＰｈａｒｍ．　Ｒｅｓ．，　１６（３），　４２０（１９９９）には、疎水性化合物であるＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ　Ｉｏｐａｎｏａｔｅの油滴分散液を注射することにより、該ヨード化合物が実験動物の動脈硬化部位に集積することが開示されている。
【０００９】
また、Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．　７２（８），　８９８　（１９８３）には、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ　Ｉｏｐａｎｏａｔｅの油滴分散液を注射することによる肝臓や脾臓のＸ線造影の例が開示されている。米国特許第４５６７０３４号明細書には、ｄｉａｔｒｉｚｏｉｃ　ａｃｉｄ　のエステル体をリポソームに封入し、肝臓や脾臓の選択的造影を行う方法が報告されている。国際公開ＷＯ９６／２８４１４、同ＷＯ９６／０００８９には血管プールやリンパ系をイメージ化するための造影剤が開示されている。
【００１０】
しかしながら、これらの製剤方法は、血管疾患を選択的に造影する目的のためには、効率および選択性ともに十分でなく、Ｘ線照射により血管疾患を画像化した例も報告されていない。
【００１１】
そこで、本出願人は、動脈硬化やＰＴＣＡ後の再狭窄等の血管平滑筋の異常増殖に起因する血管疾患部位等に対して選択的にヨード化合物を集積させるための手段を特願２００１−０１８５７３、特願２００１−１２６４７５、特願２００１−１２６４７６等において提案している。
【００１２】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、より初期の段階の病巣を検出可能な放射線造影画像を得ることができる画像形成方法を提供することを目的とするものである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明の画像形成方法は、造影剤が注入された同一被写体をエネルギー分布の異なる放射線により撮影して得られた複数の放射線画像から放射線画像データを取得し、該取得された複数の放射線画像データを適当に重み付けしてその差を演算することにより前記放射線画像中の前記造影剤により造影された特定の構造物を抽出または強調した放射線造影画像を形成する画像形成方法において、
前記造影剤として、疎水性ヨード化合物を膜構成成分として含むリポソームを用いることを特徴とするものである。
【００１４】
すなわち、本発明は、いわゆるエネルギーサブトラクション処理により放射線造影画像を形成する画像形成方法において、疎水性ヨード化合物を膜構成成分として含むリポソームを造影剤として用いて造影された特定の構造物を抽出または強調した放射線造影画像を得ることを特徴とするものである。
【００１５】
なお、ここで、「エネルギー分布の異なる放射線により撮影して得られた」とは、被写体に対して低いエネルギー分布の放射線および高いエネルギー分布の放射線を順次照射して、それぞれのエネルギー分布の放射線の照射による画像を得る、いわゆる２ショット法による撮影で得られたものであってもよいし、例えば、エネルギー分離フィルターを介して２枚の蓄積性蛍光体シートを重ねるなどして、被写体に対しては１回の放射線照射で２枚のシートに互いに異なるエネルギー分布の放射線による放射線画像を略同時に得る、いわゆる１ショット法による撮影で得られたものであってもよい。
【００１６】
前記疎水性ヨード化合物は、炭素数１８以上の置換基を少なくとも１個有する１，３，５‐トリヨードベンゼン誘導体であることが望ましい。
【００１７】
また、前記リポソームが、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる脂質を膜構成成分として含むものであることが望ましい。
【００１８】
さらに、前記リポソームが、炭素数６以上のアルキルのジエステルであるリン酸ジアルキルエステルを膜構成成分として含むものであることが望ましい。
【００１９】
またさらに、前記リポソームが、炭素数１８以上の置換基がコレステロール誘導体の残基であることが望ましい。
【００２０】
ここで、エネルギーサブトラクション処理とは、例えば下記式（１）に示すものを意味する。
【００２１】
Ｓ＝Ｋａ・Ｈ−Ｋｂ・Ｌ＋Ｋｃ　　　　　　　　　　　　（１）
ただし、Ｓはエネルギーサブトラクション処理により得られるエネルギーサブトラクション画像データ、Ｋａ，Ｋｂは重み付け係数、Ｋｃはバイアス成分（以下、Ｋａ，Ｋｂ，Ｋｃをサブトラクション処理のパラメータと総称する）、Ｈはいわゆる高圧側の画像データ、Ｌはいわゆる低圧側の画像データをそれぞれ意味する。
【００２２】
高圧側の画像データ、低圧側の画像データとは、それぞれ、他方に対して相対的に高エネルギー成分が強調された（または、低エネルギー成分が抑制された）画像データ、低エネルギー成分が強調された（または高エネルギー成分が抑制された）画像データを意味するものである。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の画像形成方法は、いわゆるエネルギーサブトラクション処理による放射線造影画像の形成方法において、疎水性ヨード化合物を膜構成成分として含むリポソームを造影剤として用いており、このリポソームは、動脈硬化巣の主構成成分である血管平滑筋および泡沫化マクロファージに選択的に集積するものであるため、血管疾患部を選択的に造影させた画像を得ることができ、血管疾患の初期の段階での検出および診断を可能とすることできる。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の画像形成方法の具体的な実施の形態について、図面を用いて説明する。
【００２５】
図１は放射線撮影装置の概略図、図２は放射線画像読取装置と、エネルギーサブトラクション処理手段および画像処理手段を含む画像処理表示装置を示す斜視図である。
【００２６】
本画像形成方法においては、特定部位を造影させるための造影剤として、疎水性ヨード化合物を含むリポソームを用いることを特徴とする。動脈硬化、もしくはＰＴＣＡ後の再狭窄等の血管疾患においては、血管の中膜を形成する血管平滑細胞が異常繁殖をおこすと同時に内膜に遊走し、血流路を狭くすることが知られている。正常の血管平滑筋細胞が異常増殖を始めるトリガーはまだ完全に明らかにされていないが、マクロファージの内膜への遊走と泡沫化が重要な要因であることが知られており、その後の血管平滑細胞がフェノタイプ変換（収縮型から合成型）をおこすことが報告されている。疎水性ヨード化合物を含むリポソームを用いると、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋に対して疎水性ヨード化合物を選択的に取り込ませることができ、血管疾患の病巣を選択的に造影することができる。
【００２７】
まず、図１に示す放射線撮影装置３０において、放射線撮影を行う前に、被写体の所望の造影部位に造影剤として疎水性ヨード化合物を含むリポソームを注入する。
【００２８】
その後、放射線撮影装置３０の放射線管３１から発せられた放射線Ｘが被写体（人体の胸部）４０に照射される。被写体４０を透過した放射線Ｘａは、被写体４０に近い側に配された第２の蓄積性蛍光体シート５２に照射され、第２のシート５２に被写体４０の放射線画像Ｐ２が蓄積記録される。なおこの放射線画像Ｐ２は、後述する高圧画像Ｐ１に対して相対的に低エネルギー成分を多く含むものであるため、低圧画像と称する。
【００２９】
第２のシート５２を透過した放射線Ｘｂはさらに放射線の低エネルギー成分を抑制するフィルタ５５に到達し、放射線Ｘｂのエネルギーのうち低エネルギー成分が抑制された成分（相対的に高エネルギー成分が強調された成分）Ｘｃがフィルタ５５を透過し、この相対的に高エネルギー成分が強調された放射線Ｘｃが第１の蓄積性蛍光体シート５１に到達し、これにより第１のシート５１に被写体４０の高圧画像Ｐ１が蓄積記録される。
【００３０】
被写体４０には、サブトラクション処理を行なうにあたって２つの放射線画像Ｐ１，Ｐ２の位置合わせを行なうための基準となる２つのマーク４１を付し、この被写体と同時にマーク４１も蓄積性蛍光体シートに記録する。これにより２つの放射線画像の特定構造部の位置ずれを、例えば特開昭５８−１６３３３号記載の方法で補正する。なお、画像の位置合わせには、特開平２００１−３２５５８４号公報等に記載の特定構造物の構造的対応位置関係を求め、該求められた構造的対応位置関係に基づいて、両者の位置を合わせる方法を用いてもよい。これらのように位置合わせを行うことにより、位置ずれによるアーティファクトを小さくすることができる。
【００３１】
なお上記放射線撮影装置３０は１回の撮影（１ショット）で２つのシート５１，５２にそれぞれ放射線画像Ｐ１，Ｐ２を略同時に蓄積記録するものであるが、中間層にエネルギー分離フィルター５５を有し両面に蓄積性蛍光体層を備えた単一の蓄積性蛍光体シートを用いて撮影を行なうものであってもよいし、時間的に相前後した２つのタイミングでそれぞれ１枚ずつのシートに撮影を行なうもの（２ショット）であってもよい。ただし、１ショットであれば、心臓・呼吸等の被写体の動きによるアーティファクトを軽減することができる。一方、２ショットの場合は、心臓、呼吸等の被写体の動きによるアーティファクトを軽減するために、撮影部位の周期的な動きを検出し、該撮影部位の動きの一定のタイミングと同期させて、前記各放射線画像を撮影することが望ましく、その同期の取り方については、例えば、特開２０００−１８９４１３号記載の方法を用いることができる。
【００３２】
また、高圧放射線と低圧放射線とを切り替えて出射可能な放射線源を備えた放射線撮影装置を用いた２ショット撮影を行う場合には、高圧放射線と低圧放射線のエネルギー分布の各ピークエネルギーもしくは平均エネルギーが、よう素のＫ吸収端（約３３ｋｅＶ）の前後となるように、すなわち、高圧放射線として、約３３ｋｅＶよりも大きいピークエネルギーもしくは平均エネルギーのものを用い、低圧放射線として、約３３ｋｅＶよりも小さいピークエネルギーもしくは平均エネルギーのものを用いるようにする。このようにすれば、両放射線に対するよう素の吸収特性が大きく異なるので、疎水性ヨード化合物が集積した部分と集積していない部分とのコントラストの大きいサブトラクション画像を得ることができる（特開２０００−６９３６９公報参照）。
【００３３】
放射線撮影装置３０で撮影が行なわれた後、第１および第２の蓄積性蛍光体シート５１、５２が一枚ずつ放射線画像読取装置６０の所定位置にセットされ、それぞれの画像が読出され、該画像を表す放射線画像データ（デジタル画像信号）が取得される。
【００３４】
まず、所定位置にセットされた、高圧画像Ｐ１が蓄積記録された蓄積性蛍光体シート５１は、図示しない駆動手段により駆動されるエンドレスベルト等のシート搬送手段６１により、矢印Ｙ方向に搬送（副走査）される。一方、レーザ光源６２から発せられた光ビームＬはモータ６３により駆動され矢印Ｒ方向に高速回転する回転多面鏡６４によって反射偏向され、ｆθレンズ等の集束レンズ６５を通過した後、ミラー６６により光路を変えて蓄積性蛍光体シート５１に入射し、副走査の方向（矢印Ｙ方向）に略直交する矢印Ｘ方向に主走査する。蓄積性蛍光体シート５１の、光ビームＬが照射された箇所からは、蓄積記録されている高圧画像Ｐ１に応じた光量の輝尽発光光Ｍ１が発せられ、この輝尽発光光Ｍ１は光ガイド６７によって導かれ、フォトマルチプライヤ（光電子増倍管）６８によって光電的に検出される。
【００３５】
フォトマルチプライヤ６８から出力されたアナログ信号Ａ１は、ログアンプ６９で対数的に増幅された後、Ａ／Ｄ変換器７０に入力され、サンプリングされてデジタルの高圧画像データＳ１が得られる。この高圧画像データＳ１は画像処理表示装置８０内の内部メモリに記憶される。
【００３６】
次に上記と同様にして、第２の蓄積性蛍光体シート５２に蓄積記録された低圧画像Ｐ２を表わす低圧画像データＳ２が得られ、この低圧画像データＳ２も画像処理表示装置８０内の内部メモリに記憶される。
【００３７】
画像処理表示装置８０は、画像処理手段２０およびサブトラクション処理手段１０を内包し、画像信号に対して各種の画像処理を施す本体部８３と、種々の指示等を入力するキーボード８１と、指示のための補助情報や画像データに基づく可視画像を表示するＣＲＴディスプレイ８２を備えている。
【００３８】
画像処理表示装置８０においては、両者の位置合わせを行った後、対応する画素毎に所定の重み付けを行ったサブトラクション処理を行い、サブトラクション画像データＳを算出する。
【００３９】
そして得られたサブトラクション画像データＳは、ＣＲＴ８２に入力され、診断性能の高い可視像であるサブトラクション画像Ｐとして再生され、画像読影および診断に供される。
【００４０】
重み付けのパラメータの設定方法は、公知の種々の方法を用いることができる。例えば、ビームハードニングを低減すべく、被写体の体厚やこの体厚と相関を有する所定の画像処理条件に応じて、上記サブトラクション処理の各パラメータＫａ，Ｋｂ，Ｋｃを設定する特開平１０−１１８０５６号記載の方法等を用いることができる。
【００４１】
図３は本発明の方法によりサブトラクション処理を行い、所望の特定構造物（ここでは腹部の血管）の画像を得る様子を示すもので、Ｐ１は相対的に高エネルギー成分が強調された放射線により撮影された画像が蓄積記録された第１の蛍光体シート５１から得られる高圧画像を示すもの、Ｐ２は相対的に低エネルギー成分の放射線により撮影された画像が蓄積記録された第２の蛍光体シート５２から得られる低圧画像を示すもの、Ｐは、高圧画像Ｐ１を表す画像データＳ１と低圧Ｐ２を表す画像データＳ２の各対応画素について上記（１）式に基づいた演算により得られたサブトラクション画像である血管造影画像である。なお、動脈硬化巣がある場合、動脈硬化巣に疎水性ヨード化合物が集積するために、その部分が特に強調された造影画像を得ることができる。
【００４２】
なお、処理対象の複数の放射線画像データを得る方式は、上記のような蓄積性蛍光体シートを走査する方式に限られるものではなく、固体検出器を用いる方式などでもよい。
【００４３】
以下、本発明の画像形成方法において、被写体に注入される造影剤として用いられる疎水性ヨード化合物を膜構成成分として含むリポソームについて詳細に説明する。
【００４４】
疎水性ヨード化合物の種類は特に限定されないが、例えばヨードベンゼン誘導体が好ましく、炭素数１８以上の置換基を少なくとも一個有する１，３，５−トリヨードベンゼン誘導体であることがより好ましい。炭素数１８以上の置換基としては、ヨード造影部位である１，３，５−トリヨードベンゼン残基をリポソームの脂質二重層に安定に存在させるための疎水性基であることが好ましく、例えば、炭素数が２０以上で、酸素原子数と窒素原子数の合計が１０以下であるものがより好ましい。該疎水性置換基は生体膜脂質構成成分と類似構造であることがさらに好ましい。こうした条件を満たす疎水性ヨード化合物の好ましい例としては、例えば、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２５（１２），　１５００　（１９８２）；　Ｓｔｅｒｏｉｄｓ　４９（６），　５３１　（１９８７）；　Ｐｈａｒｍ．　Ｒｅｓ．　６（１２），　１０１１　（１９８９）；　国際公開ＷＯ９５／１９１８６；　同ＷＯ９６／２８４１４等に開示されているコレステロール誘導体の残基を置換基として有する１，３，５−トリヨードベンゼン誘導体が挙げられる。
【００４５】
コレステロール誘導体としては、上記の刊行物に開示されたものが好ましいが、特に好ましいのはコレステロールである。コレステロールが３位水酸基を介して疎水性ヨード化合物、例えば１，３，５−トリヨードベンゼンと連結した化合物が好ましい。コレステロールの水酸基と疎水性ヨード化合物、例えば１，３，５−トリヨードベンゼンとを結合する方法としては、例えば、エステル結合、エーテル結合、ウレタン結合、炭酸エステル結合等の手段を用いることができるが、エステル結合が好ましい。コレステロールと疎水性ヨード化合物、例えば１，３，５−トリヨードベンゼンとは、上記の結合を介して直接結合していてもよいし、適当な連結基を介して結合していてもよい。適当な連結基の例としては、炭素数が５以下の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。
【００４６】
疎水性ヨード化合物、好ましくは１，３，５−トリヨードベンゼン化合物は、上記した炭素数１８の置換基以外に、１又は２以上の置換基を有していてもよい。置換基の種類及び置換位置は特に限定されないが、例えば、置換若しくは無置換のアミノ基、置換若しくは無置換のアシルアミノ基、水酸基、カルボキシル基等が疎水性ヨード化合物のベンゼン環上に置換していることが好ましい。好ましい置換基は置換若しくは無置換のアミノ基、又は置換若しくは無置換のアシルアミノ基である。アミノ基が置換基を有する場合として、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基などを挙げることができ、アシルアミノ基が置換基を有する場合として、トリフルオロアセチルアミノ基、ｐ−クロロベンゾイルアミノ基などを例示することができる。
【００４７】
以下に疎水性ヨード化合物（０−１）〜（０−９）として好ましい例を挙げるが、本発明において、造影剤として用いられるリポソームはこれらを含むものに限定されることはない。
【００４８】
【化１】
2004064637.tif 000003
【化２】
2004064637.tif 000004
さらに、疎水性ヨード化合物としては、下記の一般式（Ｉ）で表わされるヨードベンゼン化合物を用いることができる。
【００４９】
Ａ−Ｌ１−Ｏ−Ｓｔｅ　　　（Ｉ）
式（Ｉ）中、Ａは、
下記一般式（ＩＩ）：
【化３】
2004064637.tif 000005
〔式中、Ｚ１は水素原子又はアミノ基（ただし該アミノ基は無置換である）を示す〕、
で表されるＡ１、
下記一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004064637.tif 000006
〔式中、Ｚ２はアミノ基（ただし該アミノ基はモノ若しくはジ置換である）、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族基、非芳香族ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、アミド基、エステル基、カルバモイル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子を示す〕
で表されるＡ２、又は
下記一般式（ＩＶ）：
【化５】
2004064637.tif 000007
（式中、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ独立にアミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族基、非芳香族ヘテロ環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボニル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、アミド基、エステル基、カルバモイル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子を示す）
で表されるＡ３を示し；
Ｌ１は、下記一般式（Ｖ）：
−Ｘ−Ｙ−
〔式中、Ｘは−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−（Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−１０脂肪族基、又はＣ６−２０芳香族基を示す）を示し、Ｙは−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−（Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−１０脂肪族基、又はＣ６−２０芳香族基を示す）を示す〕で表される基、Ｌ３（Ｌ３はそれぞれ主鎖が３個の炭素原子からなるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びアルキルカルボニル基からなる群から選ばれる基で構成される２価の連結基を示す）、Ｌ４（Ｌ４は主鎖が３個の原子からなり、該原子のうちの少なくとも１個の原子ヘテロ原子である２価の連結基を示す。ただし、−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−である場合を除く。好ましくはＬ４は主鎖が３個の原子からなり、エステル基、炭酸エステル基、アミド基、ウレタン基、ウレア基、エーテル基、オキシアルキルカルボニル基、アミン、及びアミノアルキルカルボニル基からなる群から選ばれる基で構成される２価の連結基を示す）、又は下記一般式（ＶＩ）：
−Ｌａ−Ｌｂ−Ｌｃ−
（式中、Ｌａ及びＬｃはそれぞれ独立に単結合を示すか、又は主鎖が１〜９個の原子からなり、主鎖に１個以上のヘテロ原子及び／又は１個以上の不飽和結合を含んでもよい２価の連結基を示し、好ましくはＬａ及びＬｃはそれぞれ独立に単結合を示すか、又は主鎖が１〜９個の原子からなり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、エステル基、炭酸エステル基、アミド基、ウレタン基、ウレア基、エーテル基、アミノ基、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる基で構成される２価の連結基を示し、Ｌｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｃ≡Ｃ−基、又は−ＣＯ−ＣＨ２−基、−ＣＨ２−ＣＯ−基（これらの基は置換基を有していてもよい）を示し、ただし−Ｌａ−Ｌｂ−Ｌｃ−の主鎖の原子数は４〜１１である）で表されるＬ５を示し；
Ｓｔｅは、
Ｓｔｅ１（Ｓｔｅ１はコレステロール、デヒドロエピアンドロステロン、及びプレグネノロンからなる群から選ばれるステロイド残基を示す）、又はＳｔｅ２（Ｓｔｅ２はコレスタノール、コール酸、デヒドロコール酸、アンドロステロン、ディジトキシゲニン、ディゴキシゲニン、リトコール酸、スティグマスタノール、テトラヒドロコルチソン、ブファリン、５α−アンドロスタン−３β、１７β−ジオール、５−アンドロステン−３β、１７β−ジオール、５−コレステン−３β、２０α−ジオール、スチグマステロン、β−シトステロール、５−コレステン−３β−オル−７−オン、カンペステロール、２２−ヒドロキシコレステロール、１７α−アセトキシプレグネノロン、ヂオスゲニン、メチルアンドロステンジオール、５−アンドロステン−３β−オル−１７β−カルボン酸、１７α−ヒドロキシプレグネノロン、２１−アセトキシプレグレノロン、１６β−メチル−１６α、１７α−エポキシプレグネノロン、フコステロール、ソラソジン、５−プレグネン−６−メチル−３β、１７−ジオール−２０−オン、６−メチルプレグネノロン、２１−ヒドロキシプレグネノロン、５−プレグネン−３β、２０α−ジオール、１９−ヨードコレステロール、１６α−メチルプレグネノロン、５−アンドロステン−３β、１７β−ジオール−１７−ベンゾエート、５−アンドロステン−３β、１６α−ジオール−１７−オン、３β、１１β、１７α、２１−テトラヒドロプレグ−５−ネン−２０−オン、５−プレグネン−３β、１６α−ジオール−２０−オン、５−コレステン酸−３β−オルメチルエステル、デスモステロール、５−コレステン−３β−オル−２２−オン、プレグ−５−ネン−３β、１７α、２０α−トリオール、１９−ヒドロキシコレステロール、ソラニジン、２５−ヒドロキシコレステロール、７β−ヒドロキシコレステロール、１９−ヒドロキシプレグネノロン、１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグネノロン、１６，１７−エポキシ−２１−アセトキシプレグネノロン、５−プレグネン−６、１６α−ジメチル−３β−オル−２０−オン、５−コレステン酸−３β−オル、アンドロスト−５−ネン−３β、１６β、１７β−トリオール、５−コレステン−３β、２２−ジオール、プレグ−５−ネン−３β、１７α、２０β−トリオール、２１−ヒドロキシプレグネノロン−２１−サルフェートカリウム塩、５−プレグネン−３β−オル−２０−オン−１６α−カルボニトリル、１６α、１７α、及びエポキシプレグネノロンからなる群から選ばれるステロイド残基を示す）を示す。ただし、ＡがＡ１であり、ＬがＬ３であり、かつＳｔｅがＳｔｅ１であることはない。
【００５０】
ここで、ある官能基について「置換又は無置換」又は「置換基を有していてもよい」という場合には、その官能基が１又は２以上の置換基を有する場合があることを示しているが、特に言及しない場合には、結合する置換基の個数、置換位置、及び種類は特に限定されない。ある官能基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。本明細書において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい）、アルキル基（本明細書において「アルキル基」という場合には、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、環状アルキル基にはビシクロアルキル基などの多環性アルキル基を含む。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である）、アルケニル基（シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ、アミノ基（アニリノ基を含む）、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル及びアリールスルフィニル基、アルキル及びアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール及びヘテロ環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が挙げられる。
【００５１】
また、ここで、アミノ基についてモノ又はジ置換という場合には、アミノ基が上記の置換基、好ましくはアルキル基などを１個又は２個有することを意味しており、２個の置換基を有する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。「芳香族基」とは、芳香族炭化水素基（アリール基）および芳香族ヘテロ環基を含む概念である。アリール部分を含む置換基におけるアリール部分としては、フェニル基、ナフチル基などの６〜１４員環の単環または縮合環のアリール基を用いることができる。
【００５２】
Ａ１、Ａ２、及びＡ３が示すトリヨードフェニル基おける３個のヨウ素原子の置換位置は「２，４，６位」、「２，３，４位」、又は「２，３，５位」のいずれでもよいが、「２，４，６位」、「２，３，５位」置換が好ましく、「２，４，６位」置換がより好ましい。
【００５３】
Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４がアルキル基を示す場合、炭素数１〜２０、より好ましくは１〜１０のアルキル基を用いることができる。該アルキル基は置換基を有していてもよい。Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４がアルケニル基である場合、炭素数１〜２０、より好ましくは１〜１０のアルケニル基を用いることができる。該アルケニル基は置換基を有していてもよい。Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４がアルキニル基である場合、炭素数１〜２０、より好ましくは１〜１０のアルキニル基を用いることができる。該アルキニル基は置換基を有していてもよい。
【００５４】
Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４が置換アミノ基である場合、炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１２のアミノ基を用いることができ、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基であることが好ましい。ジアルキルアミノ基である場合には２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。アミノ基上のアルキル基はさらに置換基を有していてもよい。
【００５５】
Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４が芳香族基である場合、具体的には芳香族基を構成する環はベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、ピリミジン環、トリアジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環であることが好ましく、これらの基にさらに縮合環が結合した芳香族基も好ましい。より好ましくはベンゼン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環から構成される芳香族基であり、ベンゼン環を含む芳香族基又はフェニル基が最も好ましい。これらの芳香族環は置換基を有していてもよい。
【００５６】
Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４が非芳香族ヘテロ環基である場合、炭素数１〜２０のヘテロ環基が好ましく、１〜１２のヘテロ環基がより好ましい。非芳香族ヘテロ環基を構成するヘテロ環の例としては、例えば、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、トリアジン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、チオフェン環、フラン環の部分または完全飽和環のほか、これらの環が他の環（例えばベンゼン環やピリジン環などの芳香族環や非芳香族環など）と縮環したものを挙げることができる。これらの非芳香族ヘテロ環はさらに置換基を有していてもよい。
【００５７】
Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４がアルコキシ基である場合、炭素数１〜２０のアルコキシ基が好ましく、１〜１２のアルコキシ基がさらに好ましい。該アルコキシ基は置換基を有していてもよい。Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４がアリールオキシ基である場合、炭素数６〜２０のアリールオキシ基が好ましく、６〜１２のアリールオキシ基がさらに好ましい。該アリールオキシ基は置換基を有していてもよい。Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４がカルボニル基である場合、炭素数１〜２０、より好ましくは炭素数１〜１０のカルボニル基を用いることができる。該カルボニル基は置換基を有していてもよい。
【００５８】
Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４がアミド基である場合、該アミド基にはカルボアミド基、スルホンアミド基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、ウレイド基が含まれる。該アミド基は炭素数は１〜２０であることが好ましく、１〜１２がさらに好ましい。具体的な例としては、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、３，３−ジメチルウレイド基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基などが挙げられる。該アミド基は置換基を有していてもよい。
【００５９】
Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４がエステル基である場合、カルボン酸エステル基、スルホン酸エステル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、炭酸エステル基が含まれる。炭素数は１〜２０が好ましく、１〜１２がさらに好ましい。具体的な例としては、アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メトキシスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などが挙げられる。Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４がハロゲン原子である場合、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれであってもよいが、フッ素又は塩素が最も好ましい。
【００６０】
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４としては、アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、又はカルバモイル基が好ましく、ヒドロキシル基、アルコキシ基、又はアミノ基がより好ましい。また、Ａ１が示すトリヨードフェニル基においてＺ１が水素原子である場合も好ましい。
【００６１】
また、ここで「ステロイド残基」とはステロイド化合物（シクロペンタノヒドロフェナントレイン骨格を有する化合物）の残基を意味する。ステロイド残基は、一価の残基であってもよいが、二価以上の残基であってもよい。本明細書においてステロイド残基という場合には、置換又は無置換のステロイド残基のいずれであってもよい。また、ステロイド残基は任意の個数の二重結合を有していてもよい。ステロイド残基は一般に１個以上の不斉炭素を有するが、不斉炭素の配置はそれぞれ独立にＲ又はＳ配置のいずれか、あるいは両者の混合物であってもよい。
【００６２】
上記ステロイド残基を構成するステロイド化合物の例としては、特に言及しない場合には、コレステロール、コレスタノール、コール酸、デヒドロコール酸、アンドロステロン、ディジトキシゲニン、ディゴキシゲニン、リトコール酸、スティグマスタノール、テトラヒドロコルチソン、ブファリン、５α−アンドロスタン−３β、１７β−ジオール、デヒドロエピアンドロステロン、５−アンドロステン−３β、１７β−ジオール、プレグネノロン、５−コレステン−３β、２０α−ジオール、スチグマステロン、β−シトステロール、５−コレステン−３β−オル−７−オン、カンペステロール、２２−ヒドロキシコレステロール、１７α−アセトキシプレグネノロン、ヂオスゲニン、メチルアンドロステンジオール、５−アンドロステン−３β−オル−１７β−カルボン酸、１７α−ヒドロキシプレグネノロン、２１−アセトキシプレグレノロン、１６β−メチル−１６α、１７α−エポキシプレグネノロン、フコステロール、ソラソジン、５−プレグネン−６−メチル−３β、１７−ジオール−２０−オン、６−メチルプレグネノロン、２１−ヒドロキシプレグネノロン、５−プレグネン−３β、２０α−ジオール、１９−ヨードコレステロール、１６α−メチルプレグネノロン、５−アンドロステン−３β、１７β−ジオール−１７−ベンゾエート、５−アンドロステン−３β、１６α−ジオール−１７−オン、３β、１１β、１７α、２１−テトラヒドロプレグ−５−ネン−２０−オン、５−プレグネン−３β、１６α−ジオール−２０−オン、５−コレステン酸−３β−オルメチルエステル、デスモステロール、５−コレステン−３β−オル−２２−オン、プレグ−５−ネン−３β、１７α、２０α−トリオール、１９−ヒドロキシコレステロール、ソラニジン、２５−ヒドロキシコレステロール、７β−ヒドロキシコレステロール、１９−ヒドロキシプレグネノロン、１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグネノロン、１６，１７−エポキシ−２１−アセトキシプレグネノロン、５−プレグネン−６、１６α−ジメチル−３β−オル−２０−オン、５−コレステン酸−３β−オル、アンドロスト−５−ネン−３β、１６β、１７β−トリオール、５−コレステン−３β、２２−ジオール、プレグ−５−ネン−３β、１７α、２０β−トリオール、２１−ヒドロキシプレグネノロン−２１−サルフェートカリウム塩、５−プレグネン−３β−オル−２０−オン−１６α−カルボニトリル、１６α、１７α、エポキシプレグネノロン等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ステロイド残基としては、環構造中に１以上の二重結合を含むステロイド残基か、又はコレスタナール基が好ましく、なかでもコレステロール基がより好ましい。
【００６３】
ステロイド残基に置換可能な置換基の種類は特に限定されないが、例えば、炭素数１〜１５の脂肪族基（アルキル基、アルキニル基、アルケニル基）、アリール基、ヘテロ環基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボニル基、カルボキシル基等があげられるが、これらに限定されるものではなく、また、これら置換基はさらに置換基を有していてもよい。
【００６４】
Ｌ２で表される連結基において、Ｘとしては−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ）２−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−が好ましく、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−ＣＯ−、−Ｏ−がより好ましい。ＹとしてはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）又は−ＣＯ−が好ましく、−ＣＯ−がより好ましい。本明細書において「脂肪族」または脂肪族を含む置換基とは飽和または不飽和の炭化水素鎖を表し、その炭化水素鎖部分は、直鎖状、分枝鎖状、環状、またはそれらの組み合わせのいずれでもよい。上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が表すＣ１−１０脂肪族の例としては、例えば、アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル）、シクロアルキル基（例えばシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル）、ビシクロアルキル基、アルケニル基（例えばビニル、アリル、プレニル）、シクロアルケニル基（例えば２−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル）、ビシクロアルケニル基、アルキニル基（例えばエチニル、プロパルギル、）等が挙げられる。上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が表すＣ６−２０芳香族基の例としては、例えば、アリール基（例えばフェニル、ナフチル）、ヘテロ環基（例えば、２−フリル、２−チエニル、２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル）等があげられる。上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキル基であることが好ましく、水素又はＣ１−３アルキル基であることが最も好ましい。
【００６５】
Ｌ３で表される２価の連結基において、主鎖を構成するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアルキルカルボニル基は置換基を有していてもよい。本明細書において、連結基における「主鎖」とは、Ａ−と−Ｏ−Ｓｔｅで表される基の酸素原子との間を最小個数で結ぶ原子群を意味する。
【００６６】
Ｌ４は主鎖が３個の原子からなり、該原子のうちの少なくとも１個の原子が（本明細書において「ヘテロ原子」とは炭素原子以外の原子を意味する）である２価の連結基を示す。連結基の主鎖に含まれるヘテロ種類は特に限定されないが、窒素原子、酸素原子、イオウ原子などを挙げることができる。例えば、主鎖に−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−などの構成単位を含むことが好ましい（Ｒ１１は水素原子又は置換基を示し、好ましくはアルキル基などであり、より好ましくは炭素原子数１〜６個のアルキル基、さらに好ましくは炭素原子数１〜３個のアルキル基である）。連続した２個の炭素原子を含む場合には、炭素原子環に不飽和結合が存在していてもよい。ただし、Ｌ４が−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−である場合は除く。
【００６７】
Ｌ４の主鎖に含まれる炭素原子及び／又はヘテロ原子は置換基を有していてもよい。炭素原子が置換基を有する場合、置換基の例としてはアルキル基、オキソ基などを挙げることができ、オキソ基が好ましく用いられる。例えば、Ｌ４の主鎖がエステル基、炭酸エステル基、アミド基、ウレタン基、ウレア基、エーテル基、オキシアルキルカルボニル基、アミノ基、及びアミノアルキルカルボニル基からなる群から選ばれる基で構成されることが好ましい。さらに具体的には、Ｌ４として−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＨ２−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−などを例示することができる（いずれも連結基の左側にＡが結合する。本明細書における他の連結基の記載についても同様である）。
【００６８】
Ｌ５が示す−Ｌａ−Ｌｂ−Ｌｃ−において、Ｌａ及びＬｃはそれぞれ独立に単結合を示すか、又は主鎖が１〜９個の原子からなり、主鎖に１個以上のヘテロ原子及び／又は１個以上の不飽和結合を含んでもよい２価の連結基を示す。Ｌａ及びＬｃが示す連結基の主鎖がヘテロ原子を含む場合には、例えば−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−などの単位を含むことが好ましい（Ｒ１１は水素原子又は置換基を示し、好ましくはアルキル基などであり、より好ましくは炭素原子数１〜６個のアルキル基、さらに好ましくは炭素原子数１〜３個のアルキル基である）。Ｌａ及びＬｃの主鎖がすべてへテロ原子で構成されていてもよい。また、Ｌａ及びＬｃの主鎖が炭素原子を含む場合には、該炭素原子は置換基を有していてもよく、例えば、置換基としてアルキル基又はオキソ基などを有していてもよい。Ｌａ及びＬｃが２価の連結基を示す場合、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、エステル基、炭酸エステル基、アミド基、ウレタン基、ウレア基、エーテル基、アミノ基、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる基で構成される２価の連結基であることが好ましい。
【００６９】
Ｌａの主鎖の構成単位としては、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−が好ましく（式中、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を示し、好ましくはアルキル基などであり、より好ましくは炭素原子数１〜６個のアルキル基、さらに好ましくは炭素原子数１〜３個のアルキル基である）を含むことが好ましく、−Ｏ−を含むことがより好ましい。Ｌａの主鎖が−Ｏ−を含み、かつ該エーテル基がＡに直接結合することが好ましい。
【００７０】
Ｌｃの主鎖の構成単位としては、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−が好ましく（式中、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を示し、好ましくはアルキル基などであり、より好ましくは炭素原子数１〜６個のアルキル基、さらに好ましくは炭素原子数１〜３個のアルキル基である）を含むことが好ましく、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−を含むことがより好ましく、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−ＣＯ−、又は−Ｏ−を含むことがさらに好ましい。Ｌｃの主鎖が−ＣＯ−を含み、該カルボニル基が−Ｏ−Ｓｔｅに直接結合することが好ましい。Ｌｃが単結合である場合も好ましい。
【００７１】
Ｌａの主鎖に−Ｏ−を含み、かつＬｃが−ＣＯ−であることが特に好ましく、この場合において、Ｌａに含まれる該エーテル基がＡに直接結合することが好ましい。また、Ｌａ及び／又はＬｃの主鎖に−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４）−または−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＯ−で表される部分構造が１個以上含まれることが好ましい。Ｌａの主鎖を構成する原子数及びＬｃの主鎖を構成する原子数の合計は２〜７であることが好ましく、２〜５であることが特に好ましい。Ｌｂが示す−ＣＨ２−ＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｃ≡Ｃ−基、又は−ＣＯ−ＣＨ２−基、又は−ＣＨ２−ＣＯ−基は置換基を有していてもよい。Ｌｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ２−ＣＯ−基であることが好ましい。なお、Ｌ５が示す−Ｌａ−Ｌｂ−Ｌｃ−の主鎖が炭素原子のみからなる場合も好ましい。
【００７２】
以下、上記化合物の好ましい具体例（Ｉ―１）〜（ＶＩＩ−２１）を示すが、これらの例に限定されることはない。
【００７３】
【化６】
2004064637.tif 000008
【化７】
2004064637.tif 000009
【化８】
2004064637.tif 000010
【化９】
2004064637.tif 000011
【化１０】
2004064637.tif 000012
【化１１】
2004064637.tif 000013
【化１２】
2004064637.tif 000014
また、さらに、疎水性ヨード化合物としては、ステロイド残基と２ないし６個のトリヨードフェニル基とを含む化合物を用いてもよい。この場合、２個のトリヨードフェニル基を含む化合物であることがより好ましい。
【００７４】
さらには、下記一般式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2004064637.tif 000015
で表されるものが好ましい。この場合、特に三価の連結基Ｌ１が下記一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2004064637.tif 000016
で表されるものであることが好ましい。
【００７５】
上記の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物において、「Ｓｔｅ」で表される基は上記ステロイド残基と同義であり、「Ｉ３Ａｒ１」で表される基及び「Ｉ３Ａｒ２」で表される基は、上記トリヨードフェニル基と同義である。
【００７６】
Ｌ１で表される三価の連結基は炭素原子数１〜３０個を含む。該連結基は飽和の基であってもよいが、不飽和結合を含んでいてもよい。また、ヘテロ原子を１個又は２個以上含んでいてもよく、ヘテロ原子を含む官能基を部分構造として含んでいてもよい。連結基中に含まれる不飽和部分又はヘテロ原子を含む官能基としては、例えば、アルケニル基（シクロアルケニル、ビシクロアルケニルを含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、エステル基（カルボン酸エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル、スルフィン酸エステルを含む）、アミド基（カルボン酸アミド、ウレタン、スルホン酸アミド、スルフィン酸アミドを含む）、エーテル基、チオエーテル基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アミノ基（アニリノ基を含む）、イミド基、シリル基などがあげられる。上記の官能基はさらに置換基を有していてもよく、これらの官能基はＬ１中に複数個存在してもよい。複数個の存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００７７】
Ｌ１で表される三価の連結基の部分構造として、好ましくはアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、エステル基、アミド基、エーテル基、ウレタン基、又はアミノ基であり、さらに好ましくは、アルケニル基、エステル基、アミド基、又はエーテル基である。また、Ｌ１で表される三価の連結基が不飽和炭化水素である場合も好ましい。Ｌ１に含まれる炭素原子数は１〜２５が好ましく、１〜１５が最も好ましい。Ｌ１は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アシル基、カルバモイル基が好ましく、アルキル基が最も好ましい。また、Ｌ１が無置換の場合も好ましい。
【００７８】
上記の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物のより好ましい態様としては、Ｌ１が上記一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる場合が挙げられる。一般式（ＶＩＩＩ）において、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、それぞれ独立に１〜２７個の炭素原子を含む二価の連結基を示す。Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は飽和又は不飽和のいずれであってもよく、ヘテロ原子を含む官能基を部分構造として含んでいてもよい。その例は、Ｌ１について説明したものと同様である。Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４に含まれる総炭素原子数は１〜２７個であり、１〜２２個が好ましく、１〜１５個が最も好ましい。
【００７９】
以下、上記化合物の好ましい具体例（ＶＩＩＩ−１）〜（Ｘ−１９）を示すが、これらの例に限定されることはない。
【００８０】
【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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なお、リポソームの膜構成成分として用いられる上述の各疎水性ヨード化合物は、膜構成成分の全質量に対して１０から９０質量％程度、好ましくは１０から８０質量％、さらに好ましくは２０から８０質量％である。なお、上述の疎水性ヨード化合物は膜構成成分として１種類を用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００８１】
リポソームの他の膜構成成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物をいずれも用いることが可能である。例えば、Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ　１５０（４），　４４　（１９８２）、Ａｄｖ．　ｉｎ　Ｌｉｐｉｄ．　Ｒｅｓ．　１６（１）　１　（１９７８）、”ＲＥＳＥＡＲＣＨ　ＩＮＬＩＰＯＳＯＭＥＳ”（Ｐ．Ｍａｃｈｙ，　Ｌ．Ｌｅｓｅｒｍａｎ著、Ｊｏｈｎ　Ｌｉｂｂｅｙ　ＥＵＲＯＴＥＸＴ社）、「リポソーム」（野島、砂本、井上編、南江堂）等に記載されている。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチルジルコリン（ＰＣ）類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、ｅｇｇＰＣ、ジミリストリルＰＣ（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルＰＣ（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルＰＣ（ＤＳＰＣ）、ジオレイルＰＣ（ＤＯＰＣ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
さらに、リポソームの膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリン（ＰＳ）を組み合わせて用いることができる。ホスファチジルセリンとしては、ホスファチジルコリンの好ましい例として挙げたリン脂質と同様の脂質部位を有する化合物が挙げられる。ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンを組み合わせて用いる場合、ＰＣとＰＳの好ましい使用モル比はＰＣ：ＰＳ＝９０：１０から１０：９０の間であり、さらに好ましくは、３０：７０から７０：３０の間である。
【００８３】
また、別の態様としては、膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する２個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は６以上であり、１０以上が好ましく、１２以上がさらに好ましい。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は１から５０質量％までであり、好ましくは１から３０質量％であり、さらに好ましくは１から２０質量％である。
【００８４】
ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン酸ジアルキルエステル、及び疎水性ヨード化合物を膜構成成分として含むリポソームにおいて、上記成分の好ましい質量比はＰＣ：ＰＳ：リン酸ジアルキルエステル：疎水性ヨード化合物が５〜４０質量％：５〜４０質量％：１〜１０質量％：１５〜８０質量％の間で選択することができる。
【００８５】
さらに、本発明において造影剤として用いられるリポソームの構成成分は上記４者に限定されず、他の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴミエリン、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．　２２３，　４２　（１９８７）；　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．，　ＵＳＡ，　８５，　６９４９　（１９８８）等に記載のモノシアルガングリオシドＧＭ１誘導体、Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．，　２１４５　（１９８９）；　Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ，　１１４８，　７７　（１９９２）等に記載のグルクロン酸誘導体、Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ，　１０２９，　９１　（１９９０）；　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．，　２６８，　２３５　（１９９０）等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これに限られるものではない。
【００８６】
なお、造影剤として用いられるリポソームは、当該分野で公知のいかなる方法でもっても作成できる。作成法の例としては、リポソームの総説成書類の他、Ａｎｎ．　Ｒｅｖ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｂｉｏｅｎｇ．，　９，　４６７　（１９８０）　、”Ｌｉｏｐｓｏｍｅｓ”（Ｍ．Ｊ．Ｏｓｔｒｏ編、ＭＡＲＣＥＬＬ　ＤＥＫＫＥＲ，　ＩＮＣ．）等に記載されている。具体例としては、超音波処理法、エタノール注入法、フレンチプレス法、エーテル注入法、コール酸法、カルシウム融合法、凍結融解法、逆相蒸発法等が挙げられるが、これに限られるものではない。リポソームのサイズは、上記の方法で作成できるサイズのいずれであっても構わないが、通常は平均が４００　ｎｍ以下であり、２００　ｎｍ以下が好ましい。リポソームの構造は特に限定されず、例えばユニラメラ又はマルチラメラのいずれでもよい。また、リポソームの内部に適宜の薬物や他の造影剤の１種又は２種以上を配合することも可能である。
【００８７】
リポソームを造影剤として用いる場合には、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用時に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ糖輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。リポソームを造影剤として用いる場合、投与量はリポソームのヨード含有量が、従来の疎水性ヨード造影剤のヨード含有量と同程度になるように適宜決定ればよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】放射線撮影装置の概略図
【図２】放射線画像読取装置と画像処理表示装置を示す図
【図３】サブトラクション処理前の放射線画像とサブトラクション処理後に得られたサブトラクション画像を可視的に示す説明図
【符号の説明】
１０　　サブトラクション処理手段
２０　　画像処理手段
３０　　放射線撮影装置
４０　　被写体
５１、５２　蓄積性蛍光体シート
８０　　画像処理表示装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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