(57)【要約】【課題】  血中濃度持続性が顕著に改善された、ステロイドC17,20リアーゼ阻害活性を有するイミダゾール誘導体の経口投与用放出制御組成物の提供。【解決手段】  式：【化１】2004300148.tif 000021（式中、nは1ないし3の整数を示し、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質と、親水性高分子とを含有する経口投与用放出制御組成物、または該生理活性物質を含有する核を、高分子を含有する被覆層で被覆してなる経口投与用放出制御組成物。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004300148.tif 000016
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質と、親水性高分子とを含有する経口投与用放出制御組成物。
【請求項２】
式：
【化２】
2004300148.tif 000017
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質を含有する核を、高分子を含有する被覆層で被覆してなる経口投与用放出制御組成物。
【請求項３】
日本薬局方崩壊試験の第１液に対する生理活性物質の溶解度（37℃）が約0.1 mg/mL以上である、請求項１または２記載の放出制御組成物。
【請求項４】
以下の溶出特性を有することを特徴とする請求項１記載の放出制御組成物：
１）日本薬局方崩壊試験の第１液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始15分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が40％未満である、および
２）日本薬局方崩壊試験の第２液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始24時間後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が40％以上である。
【請求項５】
(1)式：
【化３】
2004300148.tif 000018
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質、
(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子および
(3)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤を含有する経口投与用放出制御組成物。
【請求項６】
以下の溶出特性を有することを特徴とする請求項２記載の放出制御組成物：
１）日本薬局方崩壊試験の第１液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始15分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が10％未満である、および
２）日本薬局方崩壊試験の第２液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始24時間後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が40％以上である。
【請求項７】
(A)(1)式：
【化４】
2004300148.tif 000019
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質および
(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子を含有する核を、
(B)(1)セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、
(2)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤および
(3)クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤を含有する被覆層で被覆してなる経口投与用放出制御組成物。
【請求項８】
被覆層の非存在下における生理活性物質の放出性が速放性である、請求項２記載の放出制御組成物。
【請求項９】
核が親水性高分子をさらに含んでなる放出制御性マトリックスである、請求項２記載の放出制御組成物。
【請求項１０】
親水性高分子の含有量が約3重量％〜約95重量％である、請求項１または９記載の放出制御組成物。
【請求項１１】
被覆層中の高分子がpH依存型または溶解遅延型の水溶解性を示す、請求項２記載の放出制御組成物。
【請求項１２】
被覆層中の高分子が水不溶性または水難溶性である、請求項２記載の放出制御組成物。
【請求項１３】
請求項１または２記載の放出制御組成物を、該放出制御組成物に含有される生理活性物質と同一もしくは異なる生理活性物質を含有し、且つ該生理活性物質の放出性が速放性である被覆層で被覆してなる放出制御組成物。
【請求項１４】
前立腺癌または乳癌の予防または治療用である請求項１または２記載の放出制御組成物。
【請求項１５】
請求項１または２記載の放出制御組成物と、該放出制御組成物とは生理活性物質の放出速度が異なる１種以上の他の放出制御組成物とを組み合わせてなる組成物。
【請求項１６】
他の放出制御組成物が、日本薬局方崩壊試験の第１液に対する溶解度（37℃）が約0.1 mg/mL以上である生理活性物質を含有する請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
他の放出制御組成物中の生理活性物質が、式：
【化５】
2004300148.tif 000020
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
以下の溶出特性を有することを特徴とする請求項１７記載の組成物：
１）日本薬局方崩壊試験の第１液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始15分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が10％未満である、および
２）日本薬局方崩壊試験の第２液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始24時間後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が20％以上である。
【請求項１９】
他の放出制御組成物中の生理活性物質の放出性が速放性である請求項１５記載の組成物。
【請求項２０】
他の放出制御組成物が、生理活性物質を含有する核を、pH依存型または溶解遅延型の水溶解性を示す高分子を含有する被覆層で被覆してなることを特徴とする、請求項１５記載の組成物。
【請求項２１】
前立腺癌または乳癌の予防または治療用である請求項１５記載の組成物。
【請求項２２】
(1)(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩、
(2) ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子、
(3)乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる崩壊剤、
(4)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤、
(5)セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、
(6)α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから選ばれる結合剤および
(7)クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤を含有してなる経口投与用放出制御組成物。
【請求項２３】
(A)(1)(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩および
(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子を含有する核を、
(B)(1)セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、
(2)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤および
(3)クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤を含有する被覆層で被覆してなる経口投与用放出制御組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は放出制御組成物に関する。より詳細には、本発明は、酸性条件下で高い水溶解性を示すステロイドC17,20リアーゼ阻害物質と親水性高分子とを含有する経口投与用放出制御組成物、あるいは該ステロイドC17,20リアーゼ阻害物質を含有する核を、高分子を含有する被覆層で被覆してなる経口投与用放出制御組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口投与製剤は、服用が容易であり、注射剤等と比較して安全であることから、医療現場で最も高頻度に使用される投与剤形である。近年、患者のQOL(Quality Of Life)向上や省力的かつ経済的な医療の提供を目的として、1日1〜2回の投与で薬効が長時間持続する経口投与製剤が開発されている。
【０００３】
酸性条件下で水溶解性の高い薬物は、通常の速放性製剤では胃内で速やかに溶出して吸収されるため、有効血中濃度の持続時間が短く、また、投与後初期の血中薬物濃度の急な立ち上がりのために毒性を発現するなどの問題がある。したがって、特に胃内での徐放性もしくは非放出性が付与された放出制御製剤の開発が強く望まれる。しかしながら、薬物によっては、インビボにおいて、インビトロでの溶出試験から期待されるような血中薬物動態が示さない場合も多く、未だ有効な経口投与用放出制御製剤が得られていない薬物も多数存在するのが現状である。
【０００４】
【特許文献１】国際公開第02/40484号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、酸性条件下で高い水溶解性を示すステロイドC17,20リアーゼ阻害物質を生理活性物質として含有し、該生理活性物質の有効血中濃度の持続性が顕著に改善された経口投与用放出制御組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、生理活性物質（例えば、ステロイドC17,20リアーゼ阻害物質等）を親水性高分子からなるマトリックス基剤中に包含させるか、該生理活性物質を含有する核を、高分子を含有する被覆層でコーティングすることにより、速放性製剤に比べて最高血中濃度が顕著に低下し、その後の長時間にわたる持続的な薬物放出が実現され得ることを見出した。さらに、ステロイドC17,20リアーゼ阻害物質を含有する核を、pH依存型水溶解性を示す高分子を含有する被覆層でコーティングした顆粒剤とすることにより、有効血中濃度の持続性を改善することに成功した。本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
〔１〕式：
【化１】
2004300148.tif 000002
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質と、親水性高分子とを含有する経口投与用放出制御組成物；
〔２〕式：
【化２】
2004300148.tif 000003
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質を含有する核を、高分子を含有する被覆層で被覆してなる経口投与用放出制御組成物；
〔３〕日本薬局方崩壊試験の第１液に対する生理活性物質の溶解度（37℃）が約0.1 mg/mL以上である、前記〔１〕または〔２〕記載の放出制御組成物；
〔４〕以下の溶出特性を有することを特徴とする前記〔１〕記載の放出制御組成物：
１）日本薬局方崩壊試験の第１液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始15分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が40％未満である、および
２）日本薬局方崩壊試験の第２液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始24時間後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が40％以上である；
〔５〕(1)式：
【化３】
2004300148.tif 000004
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質、(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子および(3)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤を含有する経口投与用放出制御組成物；
〔６〕以下の溶出特性を有することを特徴とする前記〔２〕記載の放出制御組成物：
１）日本薬局方崩壊試験の第１液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始15分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が10％未満である、および
２）日本薬局方崩壊試験の第２液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始24時間後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が40％以上である；
〔７〕(A)(1)式：
【化４】
2004300148.tif 000005
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質および(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子を含有する核を、
(B)(1)セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、(2)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤および(3)クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤を含有する被覆層で被覆してなる経口投与用放出制御組成物；
〔８〕被覆層の非存在下における生理活性物質の放出性が速放性である、前記〔２〕記載の放出制御組成物；
〔９〕核が親水性高分子をさらに含んでなる放出制御性マトリックスである、前記〔２〕記載の放出制御組成物；
〔１０〕親水性高分子の含有量が約3重量％〜約95重量％である、前記〔１〕または〔９〕記載の放出制御組成物；
〔１１〕被覆層中の高分子がpH依存型または溶解遅延型の水溶解性を示す、前記〔２〕記載の放出制御組成物；
〔１２〕被覆層中の高分子が水不溶性または水難溶性である、前記〔２〕記載の放出制御組成物；
〔１３〕前記〔１〕または〔２〕記載の放出制御組成物を、該放出制御組成物に含有される生理活性物質と同一もしくは異なる生理活性物質を含有し、且つ該生理活性物質の放出性が速放性である被覆層で被覆してなる放出制御組成物；
〔１４〕前立腺癌または乳癌の予防または治療用である前記〔１〕または〔２〕記載の放出制御組成物；
〔１５〕前記〔１〕または〔２〕記載の放出制御組成物と、該放出制御組成物とは生理活性物質の放出速度が異なる１種以上の他の放出制御組成物とを組み合わせてなる組成物；
〔１６〕他の放出制御組成物が、日本薬局方崩壊試験の第１液に対する溶解度（37℃）が約0.1 mg/mL以上である生理活性物質を含有する前記〔１５〕記載の組成物；
〔１７〕他の放出制御組成物中の生理活性物質が、式：
【化５】
2004300148.tif 000006
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である前記〔１６〕記載の組成物；
〔１８〕以下の溶出特性を有することを特徴とする前記〔１７〕記載の組成物：
１）日本薬局方崩壊試験の第１液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始15分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が10％未満である、および
２）日本薬局方崩壊試験の第２液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始24時間後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が20％以上である；
〔１９〕他の放出制御組成物中の生理活性物質の放出性が速放性である前記〔１５〕記載の組成物；
〔２０〕他の放出制御組成物が、生理活性物質を含有する核を、pH依存型または溶解遅延型の水溶解性を示す高分子を含有する被覆層で被覆してなることを特徴とする、前記〔１５〕記載の組成物；
〔２１〕前立腺癌または乳癌の予防または治療用である前記〔１５〕記載の組成物；
〔２２〕(1)(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩、(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子、(3)乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる崩壊剤、(4)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤、(5)セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、(6)α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから選ばれる結合剤および(7)クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤を含有してなる経口投与用放出制御組成物；
〔２３〕(A)(1)(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩および(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子を含有する核を、(B)(1)セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、(2)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤および(3)クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤を含有する被覆層で被覆してなる経口投与用放出制御組成物などを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、生理活性物質として、式：
【化６】
2004300148.tif 000007
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩を含有し、親水性高分子を含有してなる経口投与用放出制御組成物を提供する。
本明細書において「経口投与用放出制御組成物」とは、該組成物中に含まれる生理活性物質の経口投与後の放出プロファイルが、該生理活性物質自体の投与におけるそれとは異なるように制御された組成物をいい、放出速度がより低く制御（徐放化）されたもの、より大きく制御（溶解促進）されたもの、および放出開始時期が制御（溶解遅延）されたもののいずれをも包含し、さらにはそれらの2以上の制御を組み合わせたものも包含する。また、溶出の過程全体にわたって放出が制御される必要はなく、その一部において放出が制御されてさえいれば、本発明の経口投与用放出制御組成物（以下、単に「放出制御組成物」という場合もある）に包含される。
【０００９】
式(I)-Aで表される化合物の好適な例としては、以下の化合物：
〔１〕式中、Arが置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環である化合物、
〔２〕式中、Arが置換されていてもよく、環構成原子として0ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環である化合物、
〔３〕式中、Arが式：
【化７】
2004300148.tif 000008
（式中、m1は1ないし4の整数を、m2は0ないし3の整数を示し、Ra1およびRa2は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式：
【化８】
2004300148.tif 000009
（式中、m3は1ないし5の整数を、m4は0ないし4の整数を示し、Ra3およびRa4は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基または式：
【化９】
2004300148.tif 000010
（式中、m5は1ないし4の整数を示し、Ra5は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である化合物、
〔４〕式中、Arが式：
【化１０】
2004300148.tif 000011
（式中、Ra6およびRa7は同一または異なって、水素原子または低級アルキルを示す）で表される基または、式：
【化１１】
2004300148.tif 000012
（式中、m4は0ないし4の整数を示し、Ra3およびRa4は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である化合物、
〔５〕式中、Arが式：
【化１２】
2004300148.tif 000013
（式中、Ra6およびRa7は同一または異なって、水素原子または低級アルキルを示す）で表される基である化合物、
〔６〕立体配置がS配置のエナンチオマーである化合物、および
〔７〕立体配置がR配置のエナンチオマーである化合物。
【００１０】
各式中の各記号の定義は次の通りである。
nは1ないし3の整数であるが、1が好ましい。
m1は1ないし4の整数であるが、1または2が好ましく、特に1が好ましい。
m2は0ないし3の整数であるが、0または1が好ましく、特に0が好ましい。
m3は1ないし5の整数であるが、1ないし3が好ましく、特に1が好ましい。
m4は0ないし4の整数であるが、0または1が好ましく、特に0が好ましい。
m5は1ないし4の整数であるが、1または2が好ましく、特に1が好ましい。
m6は0ないし3の整数であるが、0または1が好ましく、特に0が好ましい。
【００１１】
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4およびRa5で示される置換基を有していてもよい水酸基としては、無置換の水酸基の他、たとえば低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のC1-4アルコキシ）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等のC1-4アルカノイルオキシ）、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無置換のカルバモイルオキシの他、たとえばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、エチルメチルカルバモイルオキシ等の1または2個のC1-4アルキルで置換されたカルバモイルオキシ）等が挙げられる。
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4およびRa5で示される置換基を有していてもよいチオールとしては、無置換のチオールの他、たとえば低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等のC1-4アルキルチオ）、低級アルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ等のC1-4アルカノイルチオ）等が挙げられる。
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4およびRa5で示される置換基を有していてもよいアミノとしては、無置換のアミノの他、たとえば低級アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のC1-4アルキルアミノ）、ジ低級アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジC1-4アルキルアミノ）、C1-4アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）等が挙げられる。
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4およびRa5で示されるアシルとしては、たとえばアルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル等のC1-6アルカノイル）、アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のC1-4アルキルスルホニル）、アロイル（例、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、置換基を有していてもよいカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のモノ-またはジ-C1-10アルキルカルバモイル、たとえばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル等のモノ-またはジ-C6-14アリールカルバモイル、たとえばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等のモノ-またはジ-C7-16アラルキルカルバモイル等）、置換基を有していてもよいスルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のモノ-またはジ-C1-10アルキルスルファモイル、たとえばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル等のモノ-またはジ-C6-14アリールスルファモイル、たとえばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイル等のモノ-またはジ-C7-16アラルキルスルファモイル等）等が挙げられる。
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4およびRa5で示されるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4およびRa5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基等が挙げられる。
【００１２】
該鎖式炭化水素基としては例えば、炭素数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基等を示し、具体的には、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル等が挙げられる。これらの中で特にアルキルが好ましい。該「アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等のC1-10アルキル等が挙げられるが、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等）が好ましい。該「アルケニル」としては、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等のC2-10アルケニル等が挙げられるがC2-6アルケニル（例えば、ビニル、1-プロペニル、アリル等）が好ましい。該「アルキニル」としては、例えばエチニル、1-プロピニル、プロパルギル等のC2-10アルキニル等が挙げられるが、C2-6アルキニル（例えば、エチニル等）が好ましい。
該環式炭化水素基としては例えば、炭素数3ないし18の環式炭化水素基、具体的には、例えば、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等が挙げられる。
該「脂環式炭化水素基」としては、例えば3ないし10個の炭素原子から構成される単環式または縮合多環式の基、具体的にはシクロアルキル、シクロアルケニルおよびこれらとC6-14アリール（例えば、ベンゼン等）等との2または3環式縮合環等が挙げられる。該「シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-6シクロアルキル等が、該「シクロアルケニル」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のC3-6シクロアルケニル等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば6ないし18個の炭素原子から構成される単環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-インデニル、2-アンスリル等のC6-14アリールが挙げられ、C6-10アリール（例えば、フェニル等）等が好ましい。
【００１３】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「鎖式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「鎖式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。ただし、置換基の数が2個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
【００１４】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「環式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、モノ-またはジ-アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキル、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「環式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。ただし、置換基の数が2個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
【００１５】
該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。該「アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のC1-10アルコキシ等が挙げられる。該「アシルオキシ」としては、例えばホルミルオキシ、C1-10アルキル-カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）等が挙げられる。該「アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等のC1-10アルキルチオ等が挙げられる。該「アルキルスルホニル」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のC1-10アルキルスルホニル等が挙げられる。該「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、ジホルミルアミノ、モノ-またはジ-C1-10アルキル-カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ジアセチルアミノ等）等が挙げられる。該「モノ-またはジ-アルキルアミノ」としては、上述の低級アルキルアミノやジ低級アルキルアミノと同様のものが例示される。該「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のC1-10アルコキシカルボニル等が挙げられる。該「アルキルカルボニル」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等のC1-10アルキルカルボニル等が挙げられる。該「アルキニルカルボニル」としては、例えばエチニルカルボニル、1-プロピニルカルボニル、2-プロピニルカルボニル等のC3-10アルキニルカルボニル等が挙げられる。該「シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-10シクロアルキル等が挙げられる。該「アリール」としては、例えばフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等のC6-14アリール等が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を1または2種、好ましくは1ないし4個含む1ないし3環式芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、たとえばチエニル、ピリジル、フリルピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、テトラゾリル、キノリル、インドリル、イソインドリル等が挙げられる。該「アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル等のC1-10アルキル等が挙げられる。
【００１６】
前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基は更に下記に示されるような置換基を、化学的に許容される範囲において1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。このような置換基としては例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、水酸基、C1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）が挙げられる。
【００１７】
Ra6およびRa7で示される低級アルキルとしては、例えば、炭素数1ないし4の直鎖状、分枝状または環状のアルキルを示し、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
【００１８】
Arで示される置換基を有していてもよい芳香環とは、1またはそれ以上の置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環等が例示される。また、置換されていてもよく、環構成原子として0ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10個の原子から構成される芳香環（ここで該芳香環はヘテロ原子ではなく炭素原子で式(I)-A中の縮合イミダゾール環と結合している）も、Arとして好適に例示される。
Arで示される置換基を有していてもよい芳香環における置換基としては、置換基を有していもよい水酸基、置換基を有していもよいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。該「置換基を有していてもよい水酸基」、該「置換基を有していてもよいアミノ」、該「アシル」、該「ハロゲン原子」および該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、それぞれ上記Ra1、Ra2、Ra3、Ra4およびRa5で例示されたものが挙げられる。
【００１９】
式(I)-Aで表される化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。
尚、一般式(I)-Aで表される化合物またはその塩は水和物であってもよく、いずれも本発明の範囲内である。以下、塩、水和物も含め化合物(I)-Aと称する。
【００２０】
式(I)-Aで表される化合物およびそのプロドラッグは医薬として優れた効果を有しており、特にステロイドC17,20リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。これらの化合物は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対して、例えば(i)アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬［即ち、アンドロゲンの生成の抑制およびそれに続くエストロゲンの生成を抑制する（エストロゲンはアンドロゲンを基質として合成される）作用を有する医薬］、(ii)アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば、(1)悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌等）の原発癌、転移または再発、(2)それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質等）、(3)前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群等のような各種疾病、好ましくは前立腺癌、乳癌等の治療および予防薬として有用である。
【００２１】
化合物(I)-Aのプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により化合物(I)-Aに変換する化合物をいう。該プロドラッグは、生体内で化合物(I)-Aに変換されることによりステロイドC17,20リアーゼ阻害活性を示すので、本発明の放出制御組成物に含有される生理活性物質の中に包含されるものとする。
化合物(I)-Aのプロドラッグとしては、化合物(I)-Aのイミダゾール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物（例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物等）；化合物(I)-Aの水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、硫酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物(I)-Aの水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
化合物(I)-Aのプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物(I)-Aのプロドラッグがカルボキシル等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert-ブチルアミン等の有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸類等）等との塩が挙げられる。
【００２２】
化合物(I)-Aのプロドラッグがアミノ等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物(I)-Aのプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物(I)-Aは分子内に1ないしそれより多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関しR配置、S配置のいずれも本発明に包含される。
化合物(I)-Aとしては、水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がS配置である化合物が好ましい。
【００２３】
式(I)-Aで表される化合物のなかでも、とりわけ(±)-7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(±)-7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(±)-7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(±)-7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(±)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、(±)-N-シクロプロピル-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(±)-N-エチル-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(±)-N-シクロブチル-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(±)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、(±)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(+)-7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(+)-7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(+)-7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(+)-7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、(+)-N-シクロプロピル-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(+)-N-エチル-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(+)-N-シクロブチル-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(-)-7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(-)-7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(-)-7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(-)-7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オール、(-)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、(-)-N-シクロプロピル-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(-)-N-エチル-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(-)-N-シクロブチル-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、(-)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、(-)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミドなどが好ましい。特に、(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドが好ましい。
【００２４】
式(I)-Aで表される化合物は、例えば、国際公開第02/40484号パンフレットに開示された方法により製造することができる。
【００２５】
好ましくは、本発明の放出制御組成物に含有される生理活性物質は酸性条件下で高い水溶解性を示すものであり、具体的には、37℃における、日本薬局方崩壊試験の第１液に対する溶解度（以下、「溶解度（局方１液，37℃）」と略記する場合がある）が約0.1 mg/mL以上、好ましくは約1 mg/mL以上、より好ましくは約5 mg/mL以上のものである。
【００２６】
本発明の放出制御組成物に含有される「親水性高分子」とは、水を吸収することによりハイドロゲルとなり、該ゲル中に分散した生理活性物質を拡散させるか、あるいはそれ自身が水に溶解することにより生理活性物質の放出を制御できるか、あるいは水には不溶で膨潤し生理活性物質の放出を制御する高分子を意味する。
該親水性高分子の粘度は、例えば2重量％水溶液の粘度（測定温度：20℃）として、好ましくは1 mPa・s以上、より好ましくは4 mPa・s以上である。本発明の放出制御組成物においては、放出制御性基剤として用いられる親水性高分子の粘度やその配合比などを調節することによって、該組成物からの生理活性物質の放出期間を任意に調節することができる。
【００２７】
親水性高分子の具体例としては、HPC-SSL（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：2.0〜2.9mPa・s）、HPC-SL（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：3.0〜5.9mPa・s）、HPC-L（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：6.0〜10.0mPa・s）、HPC-M（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：150〜400mPa・s）、HPC-H（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：1000〜4000mPa・s）などのヒドロキシプロピルセルロース；
TC-5E（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約3mPa・s）、TC-5EW（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約3mPa・s）、SB-4（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4mPa・s）、TC-5MW（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4.5mPa・s）TC-5R（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約6mPa・s）、TC-5RW（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約6mPa・s）、TC-5S（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約15mPa・s）、メトローズ60SH-50（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約50mPa・s）、メトローズ65SH-50（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約50mPa・s）、メトローズ90SH-100（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約100mPa・s）、メトローズ65SH-400（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約400mPa・s）、メトローズ90SH-400（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約400mPa・s）、メトローズ65SH-1500（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約1500mPa・s）、メトローズ60SH-4000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4000mPa・s）、メトローズ65SH-4000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4000mPa・s）、メトローズ90SH-4000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4000mPa・s）、メトローズ90SH-30000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約30000mPa・s）などのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
メトローズSM15（商品名、信越化学工業（株）製）（粘度：約15mPa・s、2重量％水溶液、20℃）、メトローズSM25（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約25mPa・s）、メトローズSM100（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約100mPa・s）、メトローズSM400（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約400mPa・s）、メトローズSM1500（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約1500mPa・s）、メトローズSM4000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4000mPa・s）、メトローズSM8000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約8000mPa・s）などのメチルセルロース；
WSR N-12K（商品名、ユニオンカーバイド社製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：400〜800mPa・s）、WSR N-60K（商品名、ユニオンカーバイド社製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：2000〜4000mPa・s）、WSR 301（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：1500〜4500mPa・s）、WSR Coagulant（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：4500〜7500mPa・s）、WSR 303（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：7500〜10000mPa・s）、WSR 308（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：10000〜15000mPa・s）などのポリエチレンオキシド；
サンローズF-150MC（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：1200〜1800mPa・s）、サンローズF-300MC（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：2500〜3000mPa・s）、サンローズF-1000MC（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：8000〜12000mPa・s）などのカルボキシメチルセルロースナトリウム；
LH-11（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-21（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-31（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-22（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-32（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-20（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-30（商品名、信越化学工業（株）製）などの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；などが挙げられる。これら親水性高分子は、2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２８】
本発明の放出制御組成物中の生理活性物質の含量は、生理活性物質の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば1〜90重量%、好ましくは5〜85重量%、より好ましくは10〜80重量%である。
また、本発明の放出制御組成物中の親水性高分子の含量は、生理活性物質の含量、製剤の大きさ、親水性高分子の種類などによって異なるが、例えば3〜95重量%、好ましくは5〜95重量%、より好ましくは5〜90重量%である。
【００２９】
上記の放出制御組成物は、上記した生理活性物質および親水性高分子をそれぞれ上記した含量で有することにより、経口投与後初期の胃付近での溶出に相当する酸性pH（例えば、pH1〜3）における生理活性物質の即時溶出が抑制され、且つその後の小腸以後、特に小腸上部〜小腸下部での溶出に相当する弱酸性〜弱アルカリ性（例えば、pH5〜8）において生理活性物質の溶出が長時間持続される。
具体的には、上記の放出制御組成物において、
１）日本薬局方崩壊試験の第１液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50rpm、37℃）において、試験開始15分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率は40%未満であり、
２）日本薬局方崩壊試験の第２液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50rpm、37℃）において、試験開始24時間後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率は40%以上である。
【００３０】
上記の放出制御組成物の剤形としては、例えば錠剤、顆粒、細粒、ペレット、カプセル、結晶、ペースト状等などの経口投与に適した任意の形状をとり得る。なかでも、錠剤、カプセル、顆粒などが好ましい。
【００３１】
上記の放出制御組成物は、上記した生理活性物質と親水性高分子とをそれぞれ上記した含量で混合し、成型することによって製造することができる。ここで、混合および成型は、製剤技術分野において慣用の方法に従って行うことができる。成型物中の生理活性物質の分散様式は、均一分散でもよいし不均一分散でもよいが、均一分散が望ましい。
【００３２】
また、混合および／または成型の際に、薬理学的に許容される担体を用いてもよい。ここで「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D-マンニトール、D-ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β-カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
具体的に、上記の放出制御組成物で好ましいものは、(1)式：
【化１３】
2004300148.tif 000014
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質、(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子および(3)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤を含有して構成される。
【００３３】
上記の放出制御組成物に含有される生理活性物質が弱酸性〜弱アルカリ性で比較的水溶解性が低く、経口投与用製剤として用いた際に小腸以後での生理活性物質の溶出および吸収が不十分となるおそれのある場合、組成物からの溶出挙動の調節を目的として、pH調整剤やその他の溶解補助剤を添加してもよい。pH調整剤等の使用によって、環境pHによる薬物溶出性の変化を低減することができる。また、個々の患者において、生体内pHが異なる場合があるため、様々な患者に対して均一な薬効を得るためには、環境pHによる薬物溶出性の変化の低減は、極めて有意義である。
pH調整剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、アジピン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸およびその塩類（例えば、クエン酸ニ水素ナトリウム、クエン酸ニナトリウム、クエン酸カルシウム、フマル酸一ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、グルタミン酸アルギニン、グルタミン酸カリウム、グルタミン酸ナトリウムなど）、リン酸、塩酸、硫酸などの無機酸およびその塩類（例えばリン酸ニ水素カリウム、リン酸ニ水素ナトリウムなど）、カルボキシビニルポリマーなどの酸性ポリマーおよびその塩類が挙げられる。なかでも、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびその塩類などが好ましい。また、他の溶解補助剤としては、例えば、β-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリン、などのシクロデキストリン類、ポリソルベート80やモノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤類、ポリエチレングリコール4000やポリエチレングリコール6000などのポリエチレングリコール等が挙げられる。
pH調整剤や他の溶解補助剤の含量は、生理活性物質の種類およびその含量、組成物の大きさなどによって異なるが、例えば1〜50重量%、好ましくは5〜40重量%である。
【００３４】
上記の放出制御組成物が顆粒剤の場合、例えば不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、上記の生理活性物質および親水性高分子、あるいはこれらと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ溶液あるいは懸濁液としてスプレーまたは粉末として添加して行う転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法、溶融造粒法および押し出しマルメ法などによっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約100μm〜約1,500μmであるものが好ましい。
【００３５】
上記の放出制御組成物が錠剤の場合、生理活性物質に親水性高分子、あるいはさらに上記の賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等を添加して混合（必要により、さらに練合）し、圧縮成型することにより調製することができる。
【００３６】
上記の放出制御組成物は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対して安全に経口投与することができ、特にステロイドC17,20リアーゼを阻害することにより予防・治療効果が得られ得る上記の各種疾患、好ましくは前立腺癌や乳癌等の治療および予防薬として用いることができる。
【００３７】
上記の放出制御組成物の投与量は、生理活性物質の種類、投与対象、その投与回数等によっても異なるが、例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に経口投与する場合の一日当たりの投与量は、生理活性物質の有効量として、通常、約0.001ないし約500mg/kg体重、好ましくは、約0.01ないし約40mg/kg体重、さらに好ましくは、約0.1ないし約20mg/kg体重である。
【００３８】
上記の放出制御組成物は、他の薬効を有する生理活性物質と併用することによって、その効果をより一層増強させることができる。他の薬効を有する生理活性物質としては、例えば「性ホルモン剤（ホルモン系薬剤）」、「アルキル化剤」、「代謝拮抗剤」、「抗癌性抗生物質」、「植物アルカロイド」、「免疫療法剤」、「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」等（以下、併用薬物と略記する）が挙げられる。併用薬物は別の医薬組成物として用いることもできるし、上記の放出制御組成物中に含めるように製して合剤とすることもできる。
【００３９】
「性ホルモン剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチイミド、LHRH受容体調節薬［LH-RH受容体アゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）、LH-RH受容体アンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクス等）］、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾール等）等が挙げられる。
【００４０】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード-N-オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が挙げられる。
【００４１】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6-メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5-FU系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン等が挙げられる。
【００４２】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が挙げられる。
【００４３】
「植物アルカロイド」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ビノレルビン等が挙げられる。
【００４４】
「免疫療法剤(BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾール等が挙げられる。
【００４５】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、(1)EGF(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、EGF、ヘレグリン（HER2リガンド）等〕、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IGF(insulin-like growth factor)-1、IGF-2等〕、（3）FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF-10等〕、（4）その他の細胞増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL-2(interleukin-2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet-derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor β)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)等〕等が挙げられる。
【００４６】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、HER2（ヘレグリン受容体）、インシュリン受容体、IGF受容体、FGF受容体-1またはFGF受容体-2等が挙げられる。
【００４７】
「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、セツキシマブをはじめとするEGF受容体抗体、ハーセプチンをはじめとするHER2抗体等の細胞増殖因子およびその受容体に対する抗体、イレッサ（EGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬）、GW2016（EGF受容体/HER2チロシンキナーゼ阻害薬）、WO98-03505AパンフレットおよびWO01-77107Aパンフレット記載の化合物（HER2チロシンキナーゼ阻害薬）等のチロシンキナーゼ阻害薬および細胞増殖因子やその受容体の発現を抑制するリボザイム、アンチセンス医薬等が挙げられる。
【００４８】
前記の薬剤の他に、L-アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼII阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンD類等）、血管新生阻害薬、α-ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）等も用いることができる。
【００４９】
併用薬物は、好ましくはLHRH受容体調節薬（LHRHモジュレーター）［例えばLHRH受容体アゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）あるいはLHRH受容体アンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクス等）］であり、これらと併用することにより、より効果的に血中のアンドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。
【００５０】
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の放出制御組成物中の生理活性物質と併用薬物の配合比は、投与対象、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、上記した生理活性物質1重量部に対し、併用薬物を0.01〜100重量部用いればよい。
【００５１】
本発明はまた、上記した式(I)-Aで表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを生理活性物質として含有する核を、高分子を含有する被覆層、即ち放出制御膜で被覆してなる経口投与用放出制御組成物（以下、「膜被覆型放出制御組成物」と略記する場合もある）を提供する。但し、該被覆層中には生理活性物質（核に含有される生理活性物質と異なる物質を含む）は含有されていない。尚、ここで「生理活性物質」とは所望の薬効を果たすべく含有された物質をいい、賦形剤などの製剤添加物として配合される物質は含まない。
【００５２】
被覆層に含まれる高分子（本明細書では、以下「被覆高分子」という場合もある）は、薬理学的に許容される高分子であって、核に含有される生理活性物質の放出を制御する機能を有する膜構造を形成し得るものであれば特に制限はない。放出制御膜の種類も特に制限はなく、例えば、1)多孔質膜のように比較的大きな微細孔を有し、該微細孔を通して内包物を放出制御するもの、2)フィルム状の非多孔質膜で、膜形成高分子の分子運動に伴う分子鎖間隙を通じた拡散により内包物を放出制御するもの、3)膜の溶解、分解に伴って内包物を放出制御するものなどが挙げられる。上記1)や2)の場合には、被覆高分子として、例えば水不溶性または水難溶性の高分子などが、また3)の場合には、例えばpH依存型もしくは溶解遅延型の水溶解性を示す高分子などが用いられ得る。
【００５３】
pH依存型の水溶解性を示す高分子は、例えば、胃液のような酸性(pH1〜3)媒体中では不溶または難溶性であり、腸液のような弱酸性〜弱アルカリ性(pH5〜8)のいずれかのpH範囲内の媒体中では溶解性である、酸性の解離基を有する高分子が好ましい。このようなpH依存型の水溶解性を示す高分子としては、腸溶コーティング剤として使用される、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマー（メタクリル酸-メチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸-エチルアクリレートコポリマー等、例えば、オイドラギットL100-55, L30D-55, L100, S100, FS（商品名、ローム・ファーマ社））などが挙げられる。これら高分子は、2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００５４】
溶解遅延型の水溶解性を示す高分子の具体例としては、高分子の具体例としては、HPC-SSL（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：2.0〜2.9mPa・s）、HPC-SL（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：3.0〜5.9mPa・s）、HPC-L（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：6.0〜10.0mPa・s）、HPC-M（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：150〜400mPa・s）、HPC-H（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：1000〜4000mPa・s）などのヒドロキシプロピルセルロース(HPC)；
TC-5E（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約3mPa・s）、TC-5EW（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約3mPa・s）、SB-4（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4mPa・s）、TC-5MW（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4.5mPa・s）TC-5R（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約6mPa・s）、TC-5RW（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約6mPa・s）、TC-5S（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約15mPa・s）、メトローズ60SH-50（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約50mPa・s）、メトローズ65SH-50（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約50mPa・s）、メトローズ90SH-100（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約100mPa・s）、メトローズ65SH-400（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約400mPa・s）、メトローズ90SH-400（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約400mPa・s）、メトローズ65SH-1500（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約1500mPa・s）、メトローズ60SH-4000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4000mPa・s）、メトローズ65SH-4000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4000mPa・s）、メトローズ90SH-4000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4000mPa・s）、メトローズ90SH-30000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約30000mPa・s）などのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
メトローズSM15（商品名、信越化学工業（株）製）（粘度：約15mPa・s、2重量%水溶液、20℃）、メトローズSM25（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約25mPa・s）、メトローズSM100（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約100mPa・s）、メトローズSM400（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約400mPa・s）、メトローズSM1500（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約1500mPa・s）、メトローズSM4000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約4000mPa・s）、メトローズSM8000（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約8000mPa・s）などのメチルセルロース；
WSR N-12K（商品名、ユニオンカーバイド社製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：400〜800mPa・s）、WSR N-60K（商品名、ユニオンカーバイド社製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：2000〜4000mPa・s）、WSR 301（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：1500〜4500mPa・s）、WSR Coagulant（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：4500〜7500mPa・s）、WSR 303（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：7500〜10000mPa・s）、WSR 308（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：10000〜15000mPa・s）などのポリエチレンオキシド；
サンローズF-150MC（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：1200〜1800mPa・s）、サンローズF-300MC（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：2500〜3000mPa・s）、サンローズF-1000MC（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：8000〜12000mPa・s）などのカルボキシメチルセルロースナトリウム；
LH-11（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-21（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-31（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-22（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-32（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-20（商品名、信越化学工業（株）製）、LH-30（商品名、信越化学工業（株）製）などの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；などが挙げられる。好ましくは、20℃における2重量％水溶液の粘度ないし25℃における1重量％水溶液の粘度が10mPa・s以上の高分子である。これら高分子は、2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００５５】
水不溶性または水難溶性の高分子としては、ブロックポリマー及びコポリマーが含まれる。水不溶性または水難溶性の高分子とは、37℃における水溶解度が0.1 mg/mL未満のものをいう。例えば、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ポリグリセリンなどの脂溶性基剤；セルロースエステル、アクリルポリマー、ポリビニルアセテート、ポリビニルクロリド、成分の少なくとも1つが上記高分子から選択される組成物、又はそれらの混合物等である。例えば、ポリビニルアセテート、ポリメチルメタクリレート、ポリ（ビニルクロリド，ビニルアルコール，ビニルアセテート）（ビニルクロリド、ビニルアルコール及びビニルアセテートのターポリマー）等である。また、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、ニトロセルロース、ポリメチルメタクリレート、ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート）、例えばオイドラギットNE（商品名、ローム・ファルマ社）、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、例えばオイドラギットRS、RL（商品名、ローム・ファルマ社）、成分の少なくとも１つが上記高分子から選択される組成物、又はそれらの混合物等であるが、それらに限定されない。市販のラテックス、シュードラテックス及びポリマーエマルションも被覆に使用できる。
【００５６】
本発明の好適な一実施態様では、被覆高分子は、メタクリル酸-メチルアクリレートコポリマー又はメタクリル酸-エチルアクリレートコポリマーである。
また、別の好適な一実施態様では、被覆高分子は、ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）である。
【００５７】
高分子の軟化温度を調整するために、被覆高分子に可塑剤を加えてもよい。軟化温度は、高分子の機械的性質を調節するための重要な因子である。適切な可塑剤の例は、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル等であるが、それらに限定されない。
【００５８】
生理活性物質を含有する核は、製剤技術分野で公知の慣用法に基づき製造することができる。核は錠剤、顆粒、細粒、ペレット、カプセル、結晶、ペースト状、液状等の形状をとり得るが、それらに限定されない。
核からの生理活性物質の放出性は、被覆層の非存在下で速放性であってもよいし、徐放性であってもよい。ここで「速放性」とは、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を、適当な試験液900 mLを用いてパドルの回転数50 rpmの条件で実施した場合の試験開始30分後における組成物からの薬物溶出率が80%以上であること、あるいは、日本薬局方溶出試験法第１法（回転バスケット法）を、適当な試験液900 mLを用いてパドルの回転数75 rpmの条件で実施した場合の試験開始30分後における組成物からの薬物溶出率が80%以上であることを意味し、「徐放性」とは、前記と同様の条件下で日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）あるいは第１法（回転バスケット法）を実施した場合の、試験開始30分後における製剤からの薬物溶出率が80%未満であることをいう。また、試験液としては、製剤技術分野において慣用のもの、例えば水、緩衝液などが用いられる。
【００５９】
被覆層の非存在下における核からの生理活性物質の放出機構は特に限定されず、生理活性物質が核から受動拡散により放出するもの、核の侵食に伴い生理活性物質を放出するもの、環境pHの変化に応答して生理活性物質を放出するもの、環境水分を取り込むことにより核内部が膨張しその内部圧力で生理活性物質を放出するもの、崩壊あるいは溶解により生理活性物質を即放出するものなどのいずれであってもよい。
ここで、「生理活性物質が組成物から受動拡散により放出する組成物」としては、例えば、前記した親水性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドなど）を用いたマトリックス組成物、脂溶性基剤（例えば、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ポリグリセリン脂肪酸エステルなど）を用いたマトリックス組成物、その他の放出制御性基剤（例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNEなどのアクリル酸系高分子〕など）を用いたマトリックス組成物、などが挙げられる。
「製剤の侵食に伴い生理活性物質を放出する組成物」としては、例えばポリグリコール化グリセリド（例、Gelucire50/13（商品名、GATTEFOSSE社製））を含有するカプセルなどが挙げられる。
「環境pHの変化に応答して生理活性物質を放出する組成物」としては、例えば腸溶性基剤（例、メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL-30D55（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS（商品名、ロームファルマ社製）〕などのアクリル酸系高分子）を用いたマトリックス組成物などが挙げられる。
「環境水分を取り込むことにより組成物内部が膨張しその内部圧力で生理活性物質を放出する組成物」としては、例えばオロス（OROS）システム（商品名、アルザ社製）などが挙げられる。
「崩壊あるいは溶解により即放出される組成物（速放性組成物）」としては、例えば生理活性物質と薬理学的に許容される担体とを混合し、成型することによって得られる組成物が挙げられる。ここで、薬理学的に許容される担体としては、前記と同様のものが挙げられる。また、混合および成型は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。この成型物中の生理活性物質の分散様式は、均一分散でもよいし不均一分散でもよいが、均一分散が望ましい。生理活性物質の放出機構としては、崩壊あるいは溶解により即放出される場合、すなわち速放性であることが好ましい。
【００６０】
生理活性物質を含む核は、上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に分散あるいは溶解した高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例、HPC-SLなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、TC-5-RW、TC-5-EWなど）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、L-HPC-32など）など）をスプレーしながら、生理活性物質あるいはこれと賦形剤(例えば、マンニトール、結晶セルロースなど)、滑沢剤（例えば、タルク、軽質無水ケイ酸など）などとの混合物を少量づつ溶液あるいは懸濁液としてスプレーまたは粉末として添加して行う転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法、溶融造粒法および押し出しマルメ法などによっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約50μm〜約1,500μmであるものが好ましい。
あるいは、生理活性物質に、例えば、上記の賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等を添加して混合（必要により、さらに練合）し、圧縮成型することにより、錠剤として調製することもできる。
【００６１】
生理活性物質が弱酸性〜弱アルカリ性で比較的水溶解性が低い場合は、組成物からの溶出挙動の調節を目的として、上記と同様にpH調整剤やその他の溶解補助剤を添加してもよい。
【００６２】
被覆層の非存在下における核からの生理活性物質の放出性が徐放性である場合、好ましくは、上記した生理活性物質と親水性高分子とを含有するマトリックス組成物をそのまま核として適用することができる。
【００６３】
核中の生理活性物質含量は、生理活性物質の種類、核の大きさなどによって異なるが、例えば1重量%〜90重量%、好ましくは5重量%〜85重量%、より好ましくは10重量%〜80重量%である。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約50ないし2000μm、さらに好ましくは約100ないし約1400μmである。
核が親水性高分子を含有する放出制御性マトリックス組成物である場合、核中の親水性高分子含量は、生理活性物質の含量、核の大きさ、親水性高分子の種類などによって異なるが、例えば3重量%〜95重量%、好ましくは5重量%〜95重量%、より好ましくは10重量%〜90重量%である。
【００６４】
本発明の膜被覆型放出制御組成物は、核の形態に応じて錠剤、顆粒、ペレット等の形態をとることができ、あるいはそれらを含有するカプセル剤等であってもよいが、それらに限定されない。
本発明の膜被覆型放出制御組成物は、上記のようにして得られた核を、被覆高分子の水性分散液もしくは非水性溶液（以下、「被覆液」ともいう）により被覆、乾燥することにより製造される。あるいは、例えば、多層錠や有核錠を調製する場合と同様の製剤技術分野において慣用の方法を用いて、被覆高分子を核の周囲に圧縮成型して被覆層として形成させることによっても製造される。
被覆液による核の被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
乾燥後の被覆層の量は、核に対して約0.01重量%〜約500重量%、好ましくは約0.1重量%〜約300重量%、さらに好ましくは約1重量%〜約200重量%である。
また、被覆層の膜厚は、約1μm〜約10mm、好ましくは約5μm〜約5mmである。
【００６５】
被覆液用の溶媒としては、水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、1〜100%の範囲で変化させることができる。該有機溶媒としては、被覆高分子を溶解するものであれば特に限定されないが、上記のものが好ましく用いられる。しかしながら、水または水と有機溶媒との混液がより好ましく用いられる。この時、必要であれば被覆液中に安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被覆液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被覆後、必要に応じてタルクや軽質無水ケイ酸などの帯電防止剤を混合してもよい。
【００６６】
被覆液中には、安定化剤として1以上のイオン性、非イオン性、又は高分子の界面活性剤を添加してもよい。適切な界面活性剤の例は、ジエタノールアミン、脂肪酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、モノエタノールアミン、ノノキシノール、オクトキシノール、オレイン酸、ポロクサマー、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシ脂肪酸、ポリオキシル炭化水素エーテル、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート80など）、ポビドン、脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、トロラミン等であるが、それらに限定されない。
【００６７】
本発明の膜被覆型放出制御組成物は、上記した生理活性物質を含有する核を上記した高分子で上記の方法を用いて被覆することにより、経口投与後初期の胃付近での溶出に相当する酸性pH（例えば、pH1〜3）における生理活性物質の即時溶出が抑制され、且つその後の小腸以後、特に小腸上部〜小腸下部での溶出に相当する弱酸性〜弱アルカリ性（例えば、pH5〜8）において生理活性物質の溶出が長時間持続される。特に、放出制御膜の利用により投与後初期における溶出をより厳密に制御することが可能となる。
具体的には、本発明の膜被覆型放出制御組成物において、
１）日本薬局方崩壊試験の第１液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50rpm、37℃）において、試験開始15分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率は10%未満であり、
２）日本薬局方崩壊試験の第２液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始24時間後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率は40%以上である。
また、具体的に本発明の膜被覆型放出制御組成物とは、(A)(1)式：
【化１４】
2004300148.tif 000015
（式中、nは1ないし3の整数、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩である生理活性物質および(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子を含有する核を、(B)(1)セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、(2)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤および(3)クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤を含有する被覆層で被覆してなる放出制御組成物である。
【００６８】
本発明の放出制御組成物としては、(1)(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩、(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子、(3)乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる崩壊剤、(4)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤、(5)セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、(6)α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから選ばれる結合剤および(7)クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤を含有してなる放出制御組成物が好ましい具体例としてあげられる。また、(A)(1)(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩および(2)ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる親水性高分子を含有してなる核を、(B)(1)セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマーから選ばれる腸溶コーティング剤、(2)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、合成ケイ酸アルミニウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる滑沢剤および(3)クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ及びジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤を含有してなる被覆剤で被覆してなる放出制御組成物も好ましい具体例としてあげられる。
【００６９】
膜被覆型放出制御組成物は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対して安全に経口投与することができ、特にステロイドC17,20リアーゼを阻害することにより予防・治療効果が得られうる上記の各種疾患、好ましくは前立腺癌や乳癌等の治療および予防薬として用いることができる。
膜被覆型放出制御組成物の投与量は、生理活性物質の種類、投与対象、その投与回数等によっても異なるが、例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に経口投与する場合の一日当たりの投与量は、生理活性物質の有効量として、通常、約0.001ないし約500mg/kg体重、好ましくは、約0.1ないし約40mg/kg体重、さらに好ましくは、約0.5ないし約20mg/kg体重である。
【００７０】
膜被覆型放出制御組成物は、他の薬効を有する生理活性物質と併用することによって、その効果をより一層増強させることができる。他の薬効を有する生理活性物質としては、上記した併用薬物と同様のものが好ましく例示される。併用薬物は別の医薬組成物として用いることもできるし、上記の放出制御組成物中に含めるように製して合剤とすることもできる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の放出制御組成物中の生理活性物質と併用薬物の配合比は、投与対象、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、上記した生理活性物質1重量部に対し、併用薬物を0.01〜100重量部用いればよい。
【００７１】
上記した本発明の放出制御組成物（裸のマトリックス組成物）および膜被覆型放出制御組成物（以下、両者を包括して「本発明の放出制御組成物」という）を、生理活性物質の放出性が速放性である被覆層で被覆することができる。該生理活性物質は、本発明の放出制御組成物に含有される生理活性物質と同一であっても異なっていてもよい。異なる場合には、生理活性物質として上記の併用薬物などが好ましく例示される。
かかる構成により、本発明の放出制御組成物に経口投与後初期における速い薬物溶出性を付与することができる。
【００７２】
また、本発明の放出制御組成物は、1種以上の他の放出制御組成物と組み合わせて使用してもよく、その場合、単一剤であってもよいし、互いに独立した複数個の剤であってもよい。ここで、単一剤としては、2種以上の放出制御組成物が封入された単一のカプセル剤、複数の放出制御部分を有する多層錠などが挙げられる。
【００７３】
他の放出制御組成物に含有され、その放出が制御される生理活性物質は、本発明の放出制御組成物に含有される上記のいずれかの化合物と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
他の放出制御組成物に含有される生理活性物質が本発明の放出制御組成物に含有される生理活性物質と異なる場合は、薬効の相加あるいは相乗効果、あるいは副作用軽減等を目的とする合剤となるものが好ましい。作用部位が同じであっても異なってもよいが同様の薬効を示す生理活性物質の組み合わせ、あるいは生理活性物質の血中安定性を保持するためにもう一方の生理活性物質で失活因子を阻害、競合する組み合わせ、あるいは生理活性物質の代謝を回避、遅延するためにもう一方の生理活性物質で代謝因子を阻害する組み合わせなどが挙げられる。
また、他の放出制御組成物に含有される生理活性物質の放出により、本発明の放出制御組成物に含有される生理活性物質の消化管内での安定化、溶解速度の最適化、吸収率改善などを期待する組み合わせも好ましい。
【００７４】
好ましくは、他の放出制御組成物に含有される生理活性物質は酸性条件下で高い水溶解性を示すものであり、具体的には、溶解度（局方１液，37℃）が約0.1mg/mL以上、好ましくは約0.5mg/mL以上、より好ましくは約1mg/mL以上のものである。
より好ましくは、他の放出制御組成物に含有される生理活性物質は、本発明の放出制御組成物に含有される生理活性物質と同一の物質、即ち、上記した式(I)-Aで表される化合物もしくはその塩である。
【００７５】
上述の通り、本発明の放出制御組成物は、経口投与後初期の胃付近での溶出に相当する酸性pH（例えば、pH1〜3）における生理活性物質の即時溶出が抑制され、且つその後の小腸以後、特に小腸上部〜小腸下部での溶出に相当する弱酸性〜弱アルカリ性（例えば、pH5〜8）において生理活性物質の溶出が長時間持続されている。したがって、他の放出制御組成物が本発明の放出制御組成物に含有される生理活性物質と同一の物質を含有する場合、当該他の放出制御組成物として、例えば、胃〜十二指腸付近での即時溶出を実現するための速放性の組成物および／または大腸付近での溶出性を向上させるための時限放出型放出制御組成物などを用いることにより、消化管内での一様な薬物溶出・薬物吸収を実現することができる。
すなわち、本発明の放出制御組成物と、本発明の放出制御組成物に含有される生理活性物質と同一の生理活性物質を含有する1種以上の他の放出制御組成物とを組み合わせてなる本発明の組成物（以下、「本発明の混合放出制御組成物」ともいう）は、以下の溶出特性を有する。
１）日本薬局方崩壊試験の第１液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始15分後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が10%未満である
２）日本薬局方崩壊試験の第２液900 mLを用いた日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法、パドルの回転数50 rpm、37℃）において、試験開始24時間後における放出制御組成物からの生理活性物質の溶出率が20%以上である
また、本発明の混合放出制御組成物は、少なくとも1つの他の放出制御組成物中の生理活性物質の放出速度や放出タイミングが異なればよい。例えば放出制御膜などによる時限放出型の放出制御組成物であって、該膜の崩壊や溶解後に速やかに核中の生理活性物質が溶出する場合をも包含する。したがって、当該他の放出制御組成物は、生理活性物質を含有する核を、pH依存型または溶解遅延型の水溶解性を示す高分子を含有する被覆層で被覆してなるものであってもよい。pH依存型または溶解遅延型の水溶解性を示す高分子としては、上記と同様のものを好ましく用いることができるが、例えば、オイドラギットL-100、S-100、FS（商品名、ローム・ファーマ社）などが挙げられる。
【実施例】
【００７６】
以下に、参考例、比較例、実施例および実験例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
尚、以下の参考例、比較例および実施例には、生理活性物質として(+)-6-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド（以後、化合物Aと称する）を用いた。
また、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール6000、赤色三二酸化鉄、酸化チタンとしては、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
【００７７】
比較例１
化合物A、D-マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC-11)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC-5)、ポリエチレングリコール8000、酸化チタン及び三二酸化鉄を下記の量で粉末混合し、約300mgづつを秤量・打錠して100mgの化合物Aを含有する直径約10mmの速放錠（比較製剤１）を得た。
化合物A                                   100     mg
D-マンニトール                            133.5   mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース       42     mg
ヒドロキシプロピルセルロース                6.5   mg
ステアリン酸マグネシウム                    3     mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910     10.416 mg
ポリエチレングリコール8000                  2.1   mg
酸化チタン                                  1.4   mg
三二酸化鉄                                  0.084 mg
【００７８】
実施例１
化合物A約3.2 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC-5MW)約6.4 gおよびステアリン酸マグネシウム約96 mgを粉末混合し、約303 mgずつを秤量し、打錠圧2.5 ton/cm2で直径9mm、7.5Rの形状に打錠した（製剤１）。
【００７９】
実施例２
化合物A約3.2 g、ポリエチレンオキサイドポリマー（ポリオックスCOAG）約1.28 g、ポリエチレングリコール（PEG6000）約5.12 gおよびステアリン酸マグネシウム約96 mgを粉末混合し、約303 mgづつを秤量し、打錠圧2.5 ton/cm2で直径9mm、7.5Rの形状に打錠した（製剤２）。
【００８０】
実施例３
化合物A約3.2 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ90SH-4000）約1.28 g、ポリエチレングリコール（PEG6000）約5.12 gおよびステアリン酸マグネシウム約96 mgを粉末混合し、約303 mgづつを秤量し、打錠圧2.5 ton/cm2で直径9 mm、7.5Rの形状に打錠した（製剤３）。
【００８１】
実施例４
比較例１および実施例１〜３で得られた錠剤のコーティングを以下のように実施した。
精製水約236 gに可塑剤としてポリエチレングリコール6000を約4 g、次いでポリソルベート80を約1.4 g溶解後、滑沢剤であるタルク約12 gを均一に分散した。この液にメタクリル酸コポリマーの溶解液であるオイドラギット（Eudragit）L-30D-55（商品名）を約144 g添加し、コーティング液とした。次いで、上記製剤調製例１〜４で得られた錠剤について、ハイコーター（FREUND社製、HCT-MINI）を用い、給気温度約70℃、ドラム回転数30rpm、スプレー圧約0.1 MPa、コーティング液注入速度約1.8 g/minの条件で、合計約300 gの錠剤に対しコーティング液として約99 g、固形量として約15 gを約1時間かけてコーティングした。コーティング操作による各ロットの14錠分の重量増加は以下の様であり、コーティング成分が錠剤表面を被覆していることを確認した。
比較製剤１：4.198 g → 4.543 g（製剤４）
製  剤  １：4.265 g → 4.547 g（製剤５）
製  剤  ２：4.213 g → 4.529 g（製剤６）
製  剤  ３：4.225 g → 4.530 g（製剤７）
コーティングされた錠剤の製剤番号を上記の通り製剤４〜７とした。
【００８２】
参考例１
顆粒の調製を以下のように行った。
精製水約1128 mLに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC-32W）を約19.2 g添加分散後、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL）約19.2 gを添加分散した。得られたポリマー分散液に化合物Aを約120 g均一に分散させコーティング液とした。核粒子としてセルフィアCP-305約72 gに対し、上記で調製した化合物A含有コーティング液をコーティング装置（SPIR-A-FLOW）を用いて約1126 gをコーティングした。コーティング条件は、INLET温度を約60℃、スプレー圧を約1 kgf/cm2、exhaust air 目盛100、BED圧を約250 mmHg、ローター回転数を約300 rpm、スプレー注入速度を約2〜8g/分、スプレー位置を下部とした。コーティング操作終了後1000μmの篩で篩過し、通過した顆粒を更に500μmの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収し、約24時間40℃で真空乾燥した。乾燥後得られた顆粒（参考製剤１）の重量は約170gで、化合物Aの含量は顆粒の約44.8重量%であった。
【００８３】
実施例５
参考例１で得られた顆粒のコーティングを以下のように行った。
エタノール約388.8 gと精製水約43.2 mLとの混液にクエン酸トリエチルを約3 g溶解後、親水性高分子であるオイドラギットS-100を約30 g溶解した。得られたポリマー溶液にタルクを約15 g均一に分散させコーティング液とした。参考例１で得られた化合物A含有顆粒（参考製剤１）約70 gに対し、上記で調製した親水性高分子含有コーティング液をコーティング装置（SPIR-A-FLOW）を用いて約331 gをコーティングした。コーティング条件は、INLET温度を約40℃、スプレー圧を約1 kgf/cm2、exhaust air 目盛100、BED圧を約250 mmHg、ローター回転数を約150 rpm、スプレー注入速度を約2〜3 g/分、スプレー位置を下部とした。コーティング操作終了後1000μmの篩で篩過し、通過した顆粒を更に500μmの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収し、約24時間40℃で真空乾燥した。乾燥後得られた顆粒（製剤８）の重量は約97 gで、薬物含量は顆粒の約32.8重量%であった。
【００８４】
実施例６
参考例１で得られた顆粒のコーティングを以下のように行った。
エタノール約388.8 gと精製水約43.2 mLとの混液にクエン酸トリエチルを約3 g溶解後、親水性高分子であるオイドラギットL-100を約30g溶解した。得られたポリマー溶液にタルクを約15g均一に分散させコーティング液とした。参考例１で得られた化合物A含有顆粒（参考製剤１）約70gに対し、上記で調製した親水性高分子含有コーティング液をコーティング装置（SPIR-A-FLOW）を用いて約331 gをコーティングした。コーティング条件は、INLET温度を約40℃、スプレー圧を約1kgf/cm2、exhaust air 目盛85-97、BED圧を約250 mmHg、ローター回転数を約150 rpm、スプレー注入速度を約2〜3 g/分、スプレー位置を下部とした。コーティング操作終了後1000μmの篩で篩過し、通過した顆粒を更に500μmの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収し、約24時間40℃で真空乾燥した。乾燥後得られた顆粒（製剤９）の重量は約101 gで、薬物含量は顆粒の約33.5重量%であった。
【００８５】
実施例７
参考例１、実施例５および６で得られた顆粒について、化合物A含量が100 mgとなるように参考製剤１/製剤８/製剤９の混合比を1/6/3（化合物A量として）となるように混合し、１号カプセルに封入し、製剤１０を得た。
【００８６】
実施例８
実施例５および６で得られた顆粒について、化合物A含量が50 mgとなるように製剤８/製剤９の混合比を3/1（化合物A量として）となるように混合し、３号カプセルに封入し、製剤１１を得た。
【００８７】
実施例９
化合物A約3 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ60SH-4000）約600 mｇ、ポリエチレングリコール（PEG6000）約3.3 g、クエン酸約1.5 g、マンニトール約600 mgおよびステアリン酸マグネシウム約90 mgを粉末混合し、約303 mgづつを秤量し、打錠圧2.5 ton/cm2で直径9 mm、7.5Rの形状に打錠し、製剤１２を得た。
【００８８】
実施例１０
実施例９で得られた錠剤のコーティングを以下のように実施した。
精製水約147 gに可塑剤としてポリエチレングリコール6000を約2.5 g、次いでポリソルベート80を約0.9 g溶解後、滑沢剤であるタルク約7.5 gを均一に分散した。この液にメタクリル酸コポリマーの溶解液であるオイドラギット(Eudragit) L-30D-55（商品名）を約90 g添加し、コーティング液とした。次いで、製剤１２について、ハイコーター（FREUND社製、HCT-MINI）を用い、給気温度約70℃、ドラム回転数30 rpm、スプレー圧約0.1 MPa、コーティング液注入速度約1.8 g/minの条件で、合計約300 gの錠剤に対しコーティング液として約80 g、固形量として約12.2 gを約44分かけてコーティングした。コーティング操作による10錠分の重量増加は、約3.047 gから約3.289 gになり、コーティング成分が錠剤表面を被覆していることを確認し、製剤１３とした。
【００８９】
実施例１１
実施例９で得られた錠剤のコーティングを以下のように実施した。
精製水約81 gに可塑剤としてクエン酸トリエチルを約3.6 gを溶解し、次いで滑沢剤であるタルク約5.4 gを均一に分散した。この液にアミノアルキルメタアクリレートコポリマーの溶解液であるオイドラギット(Eudragit) RL-30D（商品名）およびRS-30D（商品名）をそれぞれ約30 g添加し、コーティング液とした。次いで、製剤１２について、ハイコーター（FREUND社製、HCT-MINI）を用い、給気温度約50℃、ドラム回転数30 rpm、スプレー圧約0.1 MPa、コーティング液注入速度約1.8 g/minの条件で、合計約300 gの錠剤に対しコーティング液として約60 g、固形量として約10.8 gを約33分かけてコーティングした。コーティング操作による10錠分の重量増加は、約3.042 gから約3.228 gになり、コーティング成分が錠剤表面を被覆していることを確認し、製剤１４とした。
【００９０】
参考例２
顆粒の調製を以下のように行った。
精製水約1176 mLにマンニトールを約7.2 g溶解後、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL)約19.2 gを添加分散し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC-32W)を約19.2 g添加分散した。得られたポリマー分散液に化合物Aを約120 g均一に分散させコーティング液とした。核粒子としてセルフィアCP-507約72 gに対し、上記で調製した化合物A含有コーティング液を転動流動層コーティング装置(SPIR-A-FLOW)を用いて約1174 gをコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約60℃、スプレー圧を約1kgf/cm2、exhaust air目盛100、BED圧を約250 mmHg、ローター回転数を約100 rpm、スプレー注入速度を約2〜8g/分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後1180μmの篩で篩過し、通過した顆粒を更に710μmの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（参考製剤２）の重量は約190 gで、化合物Aの含量は顆粒の約49重量%であった。
【００９１】
参考例３
顆粒の調製を以下のように行った。
精製水約607.2 mLにマンニトールを約6.6 g溶解後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC-5-EW)約17.6 gを添加分散し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC-32W)を約17.6 g添加分散した。得られたポリマー分散液に化合物Aを約110 g均一に分散させコーティング液とした。核粒子としてセルフィアCP-507約72 gに対し、上記で調製した化合物A含有コーティング液を転動流動層コーティング装置(SPIR-A-FLOW)を用いて約725 gをコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約60℃、スプレー圧を約1kgf/cm2、exhaust air目盛100、BED圧を約300 mmHg、ローター回転数を約100 rpm、スプレー注入速度を約8 g/分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後1180μmの篩で篩過し、通過した顆粒を更に710μmの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（参考製剤３）の重量は約200 gであった。
【００９２】
参考例４
顆粒の調製を以下のように行った。
精製水約619.5 mLに結晶セルロース(PH101)を約6.6 g添加分散後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC-5-EW)約17.6 gを添加分散し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC-32W)を約17.6 g添加分散し、さらに軽質無水ケイ酸(アエロジル)を約3.1g添加分散した。得られたポリマー分散液に化合物Aを約110 g均一に分散させコーティング液とした。核粒子としてセルフィアCP-507約72 gに対し、上記で調製した化合物A含有コーティング液を転動流動層コーティング装置(SPIR-A-FLOW)を用いて約739 gをコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約60℃、スプレー圧を約1kgf/cm2、exhaust air目盛100、BED圧を約300 mmHg、ローター回転数を約100 rpm、スプレー注入速度を約8 g/分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後1180μmの篩で篩過し、通過した顆粒を更に710μmの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（参考製剤４）の重量は約200 gであった。
【００９３】
実施例１２
参考例２で得られた顆粒のコーティングを以下のように行った。
エタノール約763.4 gと精製水約84.8 mLとの混液にクエン酸トリエチルを約5.9 g溶解後、オイドラギットS-100を約44.2 g、オイドラギットL-100を約14.7 gそれぞれ溶解した。得られたポリマー溶液にタルクを約29.5 g均一に分散させコーティング液とした。参考例２で得られた化合物A含有顆粒（参考製剤２）約170 gに対し、上記で調製した高分子含有コーティング液を転動流動層コーティング装置(SPIR-A-FLOW)を用いて約900 gをコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約40℃、スプレー圧を約1 kgf/cm2、exhaust air目盛100、BED圧を約290 mmHg、ローター回転数を約100 rpm、スプレー注入速度を約4〜5 g/分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後1400 μmの篩で篩過し、通過した顆粒を更に850μmの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（製剤１５）の重量は約237 gで、薬物含量は顆粒の約32重量%であった。
【００９４】
実施例１３
実施例１２で得られた顆粒について、化合物A含量が50 mgとなるように製剤１５を３号カプセルに封入し、製剤１６を得た。
【００９５】
実施例１４
参考例３で得られた顆粒のコーティングを以下のように行った。
エタノール約285.8 gと精製水約31.8 mLとの混液にクエン酸トリエチルを約2.2 g溶解後、オイドラギットS-100を約16.5 g、オイドラギットL-100を約5.5 gそれぞれ溶解した。得られたポリマー溶液にタルクを約11.0 g均一に分散させコーティング液とした。参考例３で得られた化合物A含有顆粒（参考製剤３）約70 gに対し、上記で調製した高分子含有コーティング液を転動流動層コーティング装置(SPIR-A-FLOW)を用いて約370 gをコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約40℃、スプレー圧を約1 kgf/cm2、exhaust air目盛100、BED圧を約300 mmHg、ローター回転数を約100 rpm、スプレー注入速度を約4〜5 g/分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後1400 μmの篩で篩過し、通過した顆粒を更に850μmの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（製剤１７）の重量は約85 gで、薬物含量は顆粒の約33重量%であった。
【００９６】
実施例１５
参考例４で得られた顆粒のコーティングを以下のように行った。
エタノール約285.8 gと精製水約31.8 mLとの混液にクエン酸トリエチルを約2.2 g溶解後、オイドラギットS-100を約16.5 g、オイドラギットL-100を約5.5 gそれぞれ溶解した。得られたポリマー溶液にタルクを約11.0 g均一に分散させコーティング液とした。参考例３で得られた化合物A含有顆粒（参考製剤４）約70 gに対し、上記で調製した高分子含有コーティング液を転動流動層コーティング装置(SPIR-A-FLOW)を用いて約370 gをコーティングした。コーティング条件は、inlet温度を約40℃、スプレー圧を約1 kgf/cm2、exhaust air目盛100、BED圧を約300 mmHg、ローター回転数を約100 rpm、スプレー注入速度を約4〜5 g/分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後1400 μmの篩で篩過し、通過した顆粒を更に850μmの篩で篩過して篩上に残った顆粒について回収した。得られた顆粒（製剤１８）の重量は約85 gで、薬物含量は顆粒の約32重量%であった。
【００９７】
実験例１
実施例４で得られたコーティング錠剤（製剤４）をビーグル犬（雄、体重約10 kg）に経口投与し、その後の化合物Aの血漿中濃度推移を調べた。比較として、比較例１で得られた錠剤（比較製剤１）を同様にビーグル犬に経口投与し、その後の化合物Aの血漿中濃度推移を調べた。その結果を図１に示す。
図１に示すように、本発明の放出制御組成物により生理活性成分（化合物A）の血中濃度持続性が得られた。
【００９８】
実験例２
実施例４で得られたコーティング錠剤（製剤５〜７）をビーグル犬（雄、体重約10 kg）に経口投与し、その後の化合物Aの血漿中濃度推移を調べた。その結果を図２に示す。
図２に示すように、本発明の放出制御組成物により生理活性成分（化合物A）の血中濃度持続性が得られた。
【００９９】
実験例３
実施例７で得られたカプセル剤（製剤１０）をビーグル犬（雄、体重約10 kg）に経口投与し、その後の化合物Aの血漿中濃度推移を調べた。その結果を図３に示す。
図３に示すように、本発明の放出制御組成物により生理活性成分（化合物A）の血中濃度持続性が得られた。
【０１００】
実験例４
実施例８で得られたカプセル剤（製剤１１）をカニクイザル（雄、体重約４ｋｇ）に経口投与し、その後の化合物Aの血漿中濃度推移を調べた。その結果を図４に示す。
図４に示すように、本発明の放出制御組成物により生理活性成分（化合物A）の血中濃度持続性が得られた。
【０１０１】
実験例５
実施例１０および１１で得られたコーティング錠剤（製剤１３、１４）をビーグル犬（雄、体重約10 kg）に経口投与し、その後の化合物Ａの血漿中濃度推移を調べた。その結果を図５に示す。
図５に示すように、本発明の放出制御組成物により生理活性成分（化合物A）の血中濃度持続性が得られた。
【０１０２】
実験例６
実施例１３で得られたカプセル剤（製剤１６）をカニクイザル（雄、体重約4 kg）に経口投与し、その後の化合物Aの血漿中濃度推移を調べた。その結果を図６に示す。
図６に示すように、本発明の放出制御組成物により生理活性成分（化合物A）の血中濃度持続性が得られた。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明によれば、血中濃度持続性が顕著に改善された、ステロイドC17,20リアーゼ阻害活性を有するイミダゾール誘導体の経口投与用放出制御組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】本発明の膜被覆型放出制御組成物および被覆層を有しない速放錠の、イヌ経口投与後の生理活性物質の血漿中濃度の経時変化を示す図である。
【図２】異なる親水性高分子を含有する核を有する3種の本発明の膜被覆型放出制御組成物の、イヌ経口投与後の生理活性物質の血漿中濃度の経時変化を示す図である。
【図３】本発明の混合放出制御組成物のイヌ経口投与後の生理活性物質の血漿中濃度の経時変化を示す図である。
【図４】本発明の混合放出制御組成物のサル経口投与後の生理活性物質の血漿中濃度の経時変化を示す図である。
【図５】本発明の混合放出制御組成物のイヌ経口投与後の生理活性物質の血漿中濃度の経時変化を示す図である。
【図６】本発明の放出制御組成物のサル経口投与後の生理活性物質の血漿中濃度の経時変化を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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