(57)【要約】【課題】５−ブロモ−２−アルコキシピリジンを工業的に有利に製造する方法を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）で示される２−アルコキシピリジンを、カルボン酸エステルおよびニトリルからなる群より選ばれる溶媒の存在下、塩基の共存下に臭素化剤と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）で示される５−ブロモ−２−アルコキシピリジンの製造方法。【化１】2004051591.tif 000006（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004051591.tif 000004
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示される２−アルコキシピリジンを、カルボン酸エステルおよびニトリルからなる群より選ばれる溶媒の存在下、塩基の共存下に臭素化剤と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化２】
2004051591.tif 000005
（式中、Ｒは上記定義のとおりである。）
で示される５−ブロモ−２−アルコキシピリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−ブロモ−２−アルコキシピリジンの製造方法に関する。本発明により得られる５−ブロモ−２−アルコキシピリジンは、抗真菌剤の合成中間体として有用である（米国特許第５，６９３，６１１号明細書参照）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、２−アルコキシピリジンを臭素と反応させることにより５−ブロモ−２−アルコキシピリジンを製造する方法として、（１）ジクロロメタン中、酢酸ナトリウムの存在下に行う方法（ＷＯ２００１−３４６０２公報参照）、（２）酢酸中、酢酸ナトリウムの存在下に行う方法（ＷＯ２００１−５８８９０公報、ＷＯ２００１−１６１２２公報参照）、（３）水の存在下、水酸化カリウムおよび臭化カリウムの共存下に二層系で行う方法［ジャーナル　オブ　ザ　ケミカル　ソサエティ、パーキン　トランジション　１（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　１）、２２巻、３６８９頁（１９９８年）参照］が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法（１）では、近年、使用規制が高まっているジクロロメタンを使用している。方法（２）では、反応後の処理において大量のアルカリで酢酸を中和する必要があり、煩雑な操作を要し、しかも収率は５０％程度と低い。方法（３）では、収率が５０％程度と低い。このように、方法（１）〜（３）はいずれも工業的に有利な方法ではない。
【０００４】
本発明の目的は、５−ブロモ−２−アルコキシピリジンを工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
2004051591.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示される２−アルコキシピリジン［以下、これを２−アルコキシピリジン（Ｉ）と称する］を、カルボン酸エステルおよびニトリルからなる群より選ばれる溶媒の存在下、塩基の共存下に臭素化剤と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化４】
2004051591.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒは上記定義のとおりである。）
で示される５−ブロモ−２−アルコキシピリジン［以下、これを５−ブロモ−２−アルコキシピリジン（ＩＩ）と称する］の製造方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
上記の一般式中、Ｒが表すアルキル基は直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜１２であるものが好ましい。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１１】
反応は、カルボン酸エステルおよびニトリルからなる群より選ばれる溶媒の存在下で行う。カルボン酸エステルとしては、例えば、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ブチルなどの脂肪族カルボン酸エステル；安息香酸メチル、安息香酸エチル、フタル酸ジメチルなどの芳香族カルボン酸エステルなどが挙げられる。ニトリルとしては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリルなどの脂肪族ニトリル；ベンゾニトリルなどの芳香族ニトリルが挙げられる。溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、２−アルコキシピリジン（Ｉ）に対して０．５〜５０倍重量の範囲であるのが好ましく、１〜２０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
【００１２】
反応は塩基の存在下で行う。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、ブタン酸カリウム、安息香酸ナトリウムなどの有機カルボン酸アルカリ金属塩；ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミンなどの３級アミンなどが挙げられる。これらのうち、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムが好ましく、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムが特に好ましい。塩基の使用量は、２−アルコキシピリジン（Ｉ）に対して０．１〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．５〜３倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００１３】
臭素化剤としては、例えば臭素、臭素・ピリジン錯体、ジメチルジブロモヒダントインなどが挙げられ、臭素が特に好ましい。臭素化剤の使用量は、２−アルコキシピリジン（Ｉ）に対して０．１〜１０モル当量の範囲であるのが好ましく、０．５〜３当量の範囲であるのがより好ましい。
【００１４】
反応は、−２０℃〜１００℃の範囲で行うのが好ましく、０〜８０℃の範囲で行うのがより好ましい。
【００１５】
反応操作は特に限定されるものではないが、２−アルコキシピリジン（Ｉ）、塩基および溶媒の混合物に臭素化剤を滴下する方法を採用するのが好ましい。また、工業的規模で実施する際には臭素化剤の揮発を防止する必要があり、臭素化剤の仕込み直後は比較的低い温度で反応を進行させて臭素化剤を消費させ、しかる後に温度を上昇させて反応を追い込む方法を採用するのが好ましい。
【００１６】
本発明により製造される５−ブロモ−２−アルコキシピリジン（ＩＩ）は通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物に残存する臭素化剤を亜硫酸ナトリウムなどを用いて分解するとともに、その系がアルカリ性になるまで該反応混合物を水酸化ナトリウムなどを用いて中和し、次いで、ヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【００１７】
原料である２−アルコキシピリジン（Ｉ）は、例えば、工業的に入手が可能な２−クロロピリジンをナトリウムメトキシドと反応させる方法［ジャーナル　オブ　ザ　アメリカン　ケミカル　ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）、４６巻、１４６６頁（１９２４年）参照］などにより容易に製造することができる。
【００１８】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００１９】
実施例１
内容量１０００Ｌの反応器に、酢酸エチル（３２５ｋｇ）、酢酸ナトリウム（５８ｋｇ、７０７ｍｏｌ）および２−メトキシピリジン（６８．７ｋｇ、６３０ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合液に、内温が１０℃を超えないように保持しながら、臭素（１２２．３ｋｇ、７６５ｍｏｌ）を６．５時間かけて滴下した。滴下終了後、内温を２０℃に上昇させて５時間反応させた。この時点での転化率は７３％であった。その後、内温を５０℃に上昇させて５時間かけて反応を追い込んだ。この時点での転化率は９８％であった。反応混合物を冷却した後、水（７０ｋｇ）を加え、さらに内温が５℃を超えないように保持しながら、水酸化ナトリウム（４６．１ｋｇ）および亜硫酸ナトリウム（１７ｋｇ）を水（２００ｋｇ）に溶かして得られた溶液を滴下した。反応混合物を静置して分液させ、水層のｐＨが８以上でかつ過酸化物が存在しないことを確認した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（４０ｋｇ）で抽出し、抽出液と上記の有機層を合わせた後、減圧下に濃縮し、粗５−ブロモ−２−メトキシピリジン（ｇｒｏｓｓ：１２１．８ｋｇ、ｎｅｔ：１１０．７ｋｇ、収率９３％）を得た。この粗生成物を減圧下で蒸留精製し、下記の物性値を有する純度９９％以上の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１０１．８ｋｇ、収率８６％）を得た。
【００２０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００２１】
実施例２
内容量１００ｍｌの３つ口フラスコに、アセトニトリル（３２ｇ）、炭酸ナトリウム（１０ｇ）および２−メトキシピリジン（１０ｇ）を仕込んだ。この混合液を氷浴で冷却し、内温が１０℃を超えないように保持しながら、該混合液に臭素（１７．５ｇ）を２０分かけて滴下した。滴下終了後、内温を２３℃に上昇させて２．５時間反応させた。この時点での転化率は７５％であった。その後、さらに内温を５０℃に上昇させて３時間かけて反応を追い込んだ。反応混合物を分析したところ、２−メトキシピリジンの転化率は９２％、５−ブロモ−２−メトキシピリジンの収率は７７％であった。
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、５−ブロモ−２−アルコキシピリジンを工業的に有利に製造することができる。