(57)【要約】【課題】抗ウィルス剤の有用な合成中間体であるＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド〔化合物（ＩＶ）〕を簡便かつ工業的に有利に製造できる方法を提供すること。【解決手段】化合物（ＩＩ）をジカルボン酸（ＩＩＩ）と反応させる工程およびｐＨ３．５〜４．５で反応させる工程を含む、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド〔化合物（ＩＶ）〕の製造方法。【化１】2004300101.tif 000018（式中、Ｘは、結合または置換されてもよい２価の低級炭化水素基を示し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアラルキル基を示すか、あるいはＲ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2004300101.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアラルキル基を示すか、あるいはＲ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2004300101.tif 000013
（式中、Ｘは、結合または置換されてもよい２価の低級炭化水素基を示す。）で表されるジカルボン酸と反応させる工程を含む、式（ＩＶ）：
【化３】
2004300101.tif 000014
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
さらに、請求項１記載の工程の後、ｐＨ３．５〜４．５で反応させる工程を含む、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、マレイン酸およびフマル酸から選ばれる少なくとも一つである、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
さらに、式（Ｉ）：
【化４】
2004300101.tif 000015
で表される化合物若しくはその塩またはそれらの水和物を、式（Ｖ）：Ｒ１Ｒ２ＮＣＨＯ（Ｖ）（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義を示す。）で表される化合物および塩素化剤と反応させ、式（ＩＩ）：
【化５】
2004300101.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義を示す。）で表される化合物を製造する工程を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＶＩ）：
【化６】
2004300101.tif 000017
（式中、ｎは１または２を示し、Ｒ３は水素原子、Ｎａ、ＫまたはＮＨ４を示す。）で表される、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド・シュウ酸塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗ウィルス剤の合成中間体として有用な、クロロピリミジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（ＶＩＩ）：
【０００３】
【化７】
2004300101.tif 000002
【０００４】
で表される化合物〔以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう〕に代表される一連のプリンヌクレオシド誘導体は、抗ウィルス剤として有用であることが知られている（非特許文献１参照）。これらプリンヌクレオシド誘導体の有用な合成中間体として、下式（ＩＶ）：
【０００５】
【化８】
2004300101.tif 000003
【０００６】
で表されるＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド〔以下、化合物（ＩＶ）ともいう〕が知られている（特許文献１および２参照）。
【０００７】
化合物（ＩＶ）の製造方法として、特許文献１では、下式（ＩＩ）で表される化合物〔以下、化合物（ＩＩ）ともいう〕を塩酸と反応させ、下式（ＶＩＩＩ）で表される化合物〔以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう〕を製造した後、これをリン酸と反応させ、化合物（ＩＶ）を製造する方法が開示されている。
【０００８】
【化９】
2004300101.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアラルキル基を示すか、あるいはＲ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）
しかしながら、この方法では、リン酸を使用しており、リン酸廃液の処理が必要になるなど、後処理が煩雑となり、また、一旦化合物（ＶＩＩＩ）を単離しており、工程数が長くなるという問題がある。
【００１０】
また、特許文献２では、化合物（ＶＩＩＩ）をプロピオン酸のような脂肪族カルボン酸と反応させて、化合物（ＩＶ）を合成する方法が開示されている。しかしながら、脂肪族カルボン酸を化合物（ＶＩＩＩ）に対して多量に使用しているためコスト高になり、何れの方法においても工業的に有利な方法とはいえなかった。
【００１１】
【特許文献１】
特表平９−５０８４１２号公報
【特許文献２】
特開平７−３００４６６号公報
【非特許文献１】
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，（米国），２０００年，第１９巻（１＆２），ｐ．２９７−３２７
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的は、抗ウィルス剤の有用な合成中間体であるＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド〔化合物（ＩＶ）〕を簡便かつ工業的に有利に製造できる方法を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った。その結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
【００１４】
（１）化合物（ＩＩ）を、式（ＩＩＩ）：
【００１５】
【化１０】
2004300101.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｘは、結合または置換されてもよい２価の低級炭化水素基を示す。）で表されるジカルボン酸〔以下、ジカルボン酸（ＩＩＩ）ともいう〕と反応させる工程〔以下、工程（ｂ）ともいう〕を含む、化合物（ＩＶ）またはその塩の製造方法。
（２）さらに、工程（ｂ）の後、ｐＨ３．５〜４．５で反応させる工程〔以下、工程（ｃ）ともいう〕を含む、上記（１）記載の製造方法。
（３）ジカルボン酸（ＩＩＩ）が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、マレイン酸およびフマル酸から選ばれる少なくとも一つである、上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）さらに、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１１】
2004300101.tif 000006
【００１８】
で表される化合物若しくはその塩またはそれらの水和物〔以下、化合物（Ｉ）ともいう〕を、式（Ｖ）：Ｒ１Ｒ２ＮＣＨＯ（Ｖ）（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（Ｖ）ともいう〕および塩素化剤と反応させ、化合物（ＩＩ）を製造する工程〔以下、工程（ａ）ともいう〕を含む、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）式（ＶＩ）：
【００１９】
【化１２】
2004300101.tif 000007
【００２０】
（式中、ｎは１または２を示し、Ｒ３は水素原子、Ｎａ、ＫまたはＮＨ４を示す。）で表される、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド・シュウ酸塩。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
本発明におけるアルキルにおいて、語頭（例えば、イソ、ネオ、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば、直鎖状のプロピルのことである。
【００２２】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、炭素数１〜８の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられ、好ましくはメチルまたはエチル等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されてもよい低級シクロアルキル基」の「低級シクロアルキル基」としては、炭素数３〜８のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられ、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００２４】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニル等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ１およびＲ２で示される「置換されてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、アルキル部分が上記で定義された「低級アルキル基」であり、アリール部分が上記で例示された「アリール基」であるアラルキル基が挙げられ、例えばベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル等が挙げられ、好ましくはベンジル等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子と一緒になって形成してもよい「脂肪族ヘテロ環」としては、例えば炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個含む５または６員の脂肪族ヘテロ環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられ、好ましくはピペリジン等が挙げられる。
【００２７】
上記の「低級アルキル基」、「低級シクロアルキル基」、「アリール基」、「アラルキル基」および「脂肪族ヘテロ環」に置換してもよい置換基としては、例えば低級アルキル基（上記で定義されたものと同様のものが例示される。但し、低級アルキル基の置換とはならない。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、塩素原子等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
【００２８】
Ｒ１およびＲ２の好ましい例としては、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、ピペリジン等が挙げられ、特にメチルが好ましい。
【００２９】
Ｘで示される「置換されてもよい２価の低級炭化水素基」の「２価の低級炭化水素基」としては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜８のアルカンから任意の２個の水素原子を除いて形成される基、直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜８のアルケンから任意の２個の水素原子を除いて形成される基、炭素数６〜１０のアレーンから任意の２個の水素原子を除いて形成される基等が挙げられる。
【００３０】
上記「直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜８のアルカンから任意の２個の水素原子を除いて形成される基」としては、例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、メチルエチレン基、エチルメチレン基、テトラメチレン基、１−メチル−トリメチレン基、２−メチル−トリメチレン基、エチルエチレン基、プロピルメチレン基、イソプロピルメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基等が挙げられ、好ましくはメチレン基、エチレン基等が挙げられる。
【００３１】
上記「直鎖または分枝鎖状の炭素数２〜８のアルケンから任意の２個の水素原子を除いて形成される基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｅｔ）−、−Ｃ（Ｍｅ）＝Ｃ（Ｍｅ）−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）５−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）６−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、２重結合はシスまたはトランスを含む）で表される基等が挙げられ、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基等が挙げられる。
【００３２】
上記「炭素数６〜１０のアレーンから任意の２個の水素原子を除いて形成される基」としては、例えばｐ−フェニレン基、ｍ−フェニレン基、ｏ−フェニレン基、１，２−ナフチレン基、１，３−ナフチレン基、２，３−ナフチレン基等が挙げられ、好ましくはｐ−フェニレン基、ｏ−フェニレン基等が挙げられる。
【００３３】
上記「２価の低級炭化水素基」に置換してもよい置換基としては、水酸基、低級アルキル基（上記で定義されたものと同様のものが例示される。）、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられ、好ましくはメチル、水酸基、塩素原子等が挙げられる。該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、同一または異なっていてもよい。
【００３４】
「置換されてもよい２価の低級炭化水素基」の好ましい例としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ｏ−フェニレン基、ｐ−フェニレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）−等が挙げられ、好ましくは、メチレン基等挙げられる。
【００３５】
Ｘの好ましい例としては、結合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ｏ−フェニレン基、ｐ−フェニレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）−等が挙げられ、特に結合が好ましい。
【００３６】
化合物（ＩＶ）は、塩の形態であってもよい。化合物（ＩＶ）の塩としては、例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ジカルボン酸（ＩＩＩ）（例、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等）等との塩が挙げられる。好ましい化合物（ＩＶ）の塩としては、ジカルボン酸（ＩＩＩ）との塩が挙げられ、特に式（ＶＩ）：
【００３７】
【化１３】
2004300101.tif 000008
【００３８】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミド・シュウ酸塩が好ましい。
本発明の製造方法は、以下のスキームに示される。
【００３９】
【化１４】
2004300101.tif 000009
【００４０】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
すなわち、本発明の製造方法は、化合物（Ｉ）を化合物（Ｖ）及び塩素化剤と反応させ、化合物（ＩＩ）を製造する工程（ａ）；化合物（ＩＩ）をジカルボン酸（ＩＩＩ）と反応させる工程（ｂ）；または、工程（ｂ）の後、ｐＨ３．５〜４．５で反応させる工程（ｃ）の一部または全部を含む、化合物（ＩＶ）の製造方法である。以下、工程（ａ）〜（ｃ）について説明する。
【００４１】
１．工程（ａ）
工程（ａ）は、例えば、溶媒中、化合物（Ｉ）を化合物（Ｖ）及び塩素化剤と反応させることによって化合物（ＩＩ）を製造する方法である。
【００４２】
工程（ａ）において、試薬の添加の順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に予め仕込んだ化合物（Ｉ）と塩素化剤との混合物に、化合物（Ｖ）を添加する；溶媒中に予め仕込んだ化合物（Ｉ）と化合物（Ｖ）との混合物に、塩素化剤を添加する；または、溶媒中で化合物（Ｖ）と塩素化剤を反応させ、ビルスマイヤー試薬を調整後、溶媒中に仕込んだ化合物（Ｉ）に添加する等でもよい。
【００４３】
工程（ａ）に使用される化合物（Ｖ）としては、ホルムアミド類であれば、特に限定はなく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン等が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００４４】
工程（ａ）に使用される塩素化剤としては、特に限定はなく、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、好ましくはオキシ塩化リン等が挙げられる。
【００４５】
工程（ａ）において、塩素化剤の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して２モル〜１０モルが好ましく、４モル〜５．５モルがより好ましい。塩素化剤の使用量がこの範囲より少ないと反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えて使用しても更なる効果は少なく経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
【００４６】
工程（ａ）において、化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して２モル〜１０モルが好ましく、２モル〜５モルがより好ましい。化合物（Ｖ）の使用量がこの範囲より少ないと、反応効率が低下する傾向があり、この範囲を越えて使用しても、更なる効果は少なく経済的に不利となる傾向があるため好ましくない。
【００４７】
工程（ａ）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素類等、ジクロロメタン、クロロホルム、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
【００４８】
溶媒の使用量としては、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜２０Ｌであり、より好ましくは５Ｌ〜１０Ｌである。
工程（ａ）の反応温度は、通常５０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃の範囲で行われる。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常５時間〜１５時間で終了する。
【００４９】
工程（ａ）で製造される化合物（ＩＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水にあけた後、必要により中和し、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶等に付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩ）は精製することなく用いることもできる。
【００５０】
工程（ａ）の原料である化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、上記特許文献２記載の方法の方法に従って製造したものを用いることができ、また市販のものを用いることもできる。
【００５１】
２．工程（ｂ）および工程（ｃ）
工程（ｂ）および工程（ｃ）は、例えば、溶媒中、化合物（ＩＩ）をジカルボン酸（ＩＩＩ）と反応させ〔工程（ｂ）〕、その後、ｐＨ３．５〜４．５で反応させる〔工程（ｃ）〕ことによって化合物（ＩＶ）を製造する方法である。
【００５２】
工程（ｂ）および工程（ｃ）を組み合わせることにより、化合物（ＩＩ）を簡便かつ効率的に化合物（ＩＶ）に導くことができるという利点がある。その理由として、本発明者等は以下のように考えている。
【００５３】
本発明者等は鋭意研究した結果、化合物（ＩＩ）のピリミジン環の２位の式（ＩＸ）：−Ｎ＝ＣＨＮＲ１Ｒ２（ＩＸ）（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義を示す。）で表される置換基〔以下、置換基（ＩＸ）ともいう〕のアミノ基への脱保護反応と５位の置換基（ＩＸ）のホルミルアミノ基への脱保護反応の至適ｐＨに相違があるという結論に達した。
【００５４】
すなわち、化合物（ＩＩ）とジカルボン酸（ＩＩＩ）との反応におけるｐＨ（ｐＨ２以下）では、２位の置換基（ＩＸ）の脱保護は速やかに進行するが、５位の置換基（ＩＸ）の脱保護はほとんど進行せず、反応条件を過激にするとピリミジン環のクロル基の加水分解等が進行し、化合物（ＩＶ）はほとんど得られない。
一方、上記反応で、最初から塩基を添加することによりｐＨ３．５〜４．５に調整すると５位の置換基（ＩＸ）の脱保護は進行するようになるが、２位の置換基（ＩＸ）の脱保護が上記の場合（ｐＨ２以下）に比べ遅くなるため、副生成物が多くなって化合物（ＩＶ）の収率が悪くなる。
【００５５】
したがって、本発明の方法では下記反応スキームに示すように、工程（ｂ）において、化合物（ＩＩ）は２位の置換基（ＩＸ）の脱保護によって化合物（ＶＩＩＩ）に速やかに移行し、その後工程（ｃ）において、ｐＨを調整することにより、５位の置換基（ＩＸ）の脱保護反応が進行し、化合物（ＩＶ）を高収率で製造することができると考えられる。
【００５６】
【化１５】
2004300101.tif 000010
【００５７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
工程（ｂ）に使用されるジカルボン酸（ＩＩＩ）としては、特に限定はなく、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等が挙げられる。なかでも、副生成物がより抑制され、収率が良好であるため、シュウ酸が好ましい。
このようなジカルボン酸（ＩＩＩ）を用いた場合、化合物（ＩＩ）の２位の置換基（ＩＸ）の脱保護に至適なｐＨ（ｐＨ２以下）とすることができ、また廃液処理等の後処理も簡便に行えるため、工業的に有利であるという利点がある。
【００５８】
工程（ｂ）において、ジカルボン酸（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して１モル〜４モルが好ましく、２モル〜３モルがより好ましい。この範囲の使用量で、ピリミジン環の２位の置換基（ＩＸ）の脱保護に至適なｐＨ（ｐＨ２以下）に調整することができるため、カルボン酸の使用量の低減を図ることができ、経済的に有利であるという利点がある。
【００５９】
工程（ｂ）に使用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、水など；およびこれらの混合溶媒が挙げられ、水、メタノールと水の混合溶媒またはエタノールと水の混合溶媒が好ましい。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
【００６０】
溶媒の使用量としては、化合物（ＩＩ）１ｋｇに対して通常３Ｌ〜３０Ｌであり、より好ましくは５Ｌ〜１５Ｌである。
工程（ｂ）の反応温度は、通常３０℃〜７０℃、好ましくは４０℃〜６０℃の範囲で行われる。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜２時間で終了する。
【００６１】
工程（ｂ）で製造される化合物（ＶＩＩＩ）は、常法（例えば、工程（ａ）で例示された単離、精製方法）によって単離、精製することができるが、工程数の短縮のため、通常工程（ｂ）の反応混合物のｐＨを直接調整することにより、そのまま工程（ｃ）を行う。
【００６２】
工程（ｃ）における反応中のｐＨの範囲としては、ｐＨ３．５〜ｐＨ４．５が好ましく、ｐＨ３．８〜ｐＨ４．２がより好ましい。工程（ｃ）における反応中のｐＨが、ｐＨ３．５より低いと５位の置換基（ＩＸ）の脱保護反応が進行しにくくなると共に、ピリミジン環に存在するクロル基が加水分解される等の副反応がおこりやすくなり収率が低下する傾向があるため好ましくない。またｐＨ４．５を越える場合、ピリミジン環に存在するクロル基が、脱保護反応で副生するＲ１Ｒ２ＮＨ（式中、各記号は前記と同義を示す）で表されるアミンとの置換反応等の副反応が進行しやすくなり収率が低下する傾向があるため好ましくない。
【００６３】
工程（ｃ）における反応中のｐＨの調整は、例えば、適量の塩基を添加することにより行うことができる。そのような塩基としては、例えば炭酸アンモニウム、アンモニア水、炭酸水素アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、良好な収率が得られることから、炭酸アンモニウムまたはアンモニア水が好ましい。
【００６４】
工程（ｃ）における溶媒およびその好ましい使用量は、工程（ｂ）と同様である。
工程（ｃ）の反応温度は、通常５０℃〜１００℃、好ましくは７０℃〜９０℃の範囲で行われる。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常５時間〜１０時間で終了する。
【００６５】
工程（ｂ）および工程（ｃ）で製造される化合物（ＩＶ）は、常法（例えば、工程（ａ）で例示された単離、精製方法）によって単離、精製することができ、特に限定はないが、以下の方法によって行うことが好ましい。
すなわち、反応終了後、必要により冷却することによって析出する沈殿をろ過し、水等で洗浄することにより、沈殿物を得ることができる。該沈殿物は、化合物（ＩＶ）とジカルボン酸（ＩＩＩ）の塩として同定される。
次いで、該沈殿物をアルカリ性水溶液（例えば、炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸アンモニウム水溶液等）に懸濁させ、攪拌後、ろ過、洗浄することにより、化合物（ＩＶ）を単離、精製することができる。
【００６６】
工程（ｂ）および工程（ｃ）の原料である化合物（ＩＩ）は、例えば、上記工程（ａ）の方法に従って製造したものを用いることができ、このとき、工程（ａ）において製造される化合物（ＩＩ）の抽出溶媒の溶液を工程（ｂ）および工程（ｃ）に付すことにより、工程（ａ）〜（ｃ）をワンポット反応で行ってもよい。
【００６７】
化合物（ＩＶ）は、例えば上記非特許文献１記載の方法に従って、抗ウィルス剤として有用な化合物（ＶＩＩ）に誘導することができる。
【００６８】
【実施例】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００６９】
実施例１
４，６−ジクロロ−２，５−ビス［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］ピリミジンの製造
２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩水和物（１０．００ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）、オキシ塩化リン（３９．１０ｇ，２５５．０ｍｍｏｌ）を混合し、７０℃まで昇温した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８．６３ｇ，２５５．０ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴下し、混合物を１００℃で７時間撹拌した。冷却後、水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを７に調整した後、分液した。水層をトルエン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた後、減圧濃縮した。得られた結晶をヘプタンで懸濁し、濾過した。得られた結晶を７０℃、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た。（収率  ９０．０％）
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ３．１２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００（ｓ，  ３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，  ３Ｈ）．
【００７１】
実施例２
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造
４，６−ジクロロ−２，５−ビス［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］ピリミジン（１．５０ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）と水（９．５ｇ）、シュウ酸（１．４０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）とを混合溶解し、５５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、炭酸アンモニウムを加え、ｐＨを４に調整、さらに８０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、析出した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を１０％炭酸カリウム水溶液（１０．０ｇ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。濾過後、水で洗浄し、得られた結晶を７０℃、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た。（収率５４．２％）
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７８  および  ９．４４  （ｓ  および  ｄ，  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，  計１Ｈ），８．２２および  ７．９８  （ｓ  および  ｄ，  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，  計１Ｈ）、７．６６  および  ７．６０  （双方ｓ，  計２Ｈ）．
【００７３】
実施例３〜８
ｐＨ調整のため添加するの塩基として、炭酸アンモニウムの代わりに他の塩基を用いたこと以外は、実施例２と同様に行い、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）ホルムアミドを製造した。使用した塩基と収率を表１に示す。
【００７４】
【表１】
2004300101.tif 000011
【００７５】
実施例９
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造（ワンポット反応）
実施例１と同様の方法により抽出まで行い、４，６−ジクロロ−２，５−ビス［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］ピリミジンを含むトルエン溶液（８ｍＬ）を得、これに、水（９．５ｇ）、シュウ酸（１．４０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、有機層を分液除去し、水層に炭酸アンモニウムを加え、ｐＨを４に調整、さらに８０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、析出した沈殿物を濾過した。水で洗浄し、得られた固体を１０％炭酸カリウム水溶液（１０．０ｇ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。濾過後、水で洗浄し、得られた結晶を７０℃、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た。（収率４８．７％）
【００７６】
【発明の効果】
本発明の製造方法は、リン酸等を用いる必要がないため、廃液処理等の後処理を簡便に行うことができる。また、原料の化合物（Ｉ）（２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン）からワンポットで化合物（ＩＶ）まで製造しうるため、工程数を短縮することができる。
さらには、ジカルボン酸（ＩＩＩ）を使用することにより、プロピオン酸のような脂肪族カルボン酸を用いた場合より使用量の低減が図れるため、経済的に有利である。
このように本発明の製造方法は、抗ウィルス剤の合成中間体であるＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）ホルムアミド〔化合物（ＩＶ）〕を工業的により有利に製造し得る方法である。