(57)【要約】【課題】２−ニトロプリン化合物及びその製造法を提供すること。【解決手段】式（１）2004196682.tif 000017［式中、Ｒ1はハロゲン原子等を表し、Ｒ2は水素原子等を表し、Ｒ3は水素原子等を表す。］で示される２−ニトロプリン化合物、及び式（２）2004196682.tif 000018で示されるプリン化合物プリン化合物に、（ｉ）窒素酸化物とオゾンとを作用させる、（ｉｉ）硝酸と酸無水物とを作用させる又は（ｉｉｉ）硝酸と五酸化二リンを作用させることによりニトロ化することを特徴とする式（３）2004196682.tif 000019で示される２−ニトロプリン化合物の製造法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2004196682.tif 000010
［式中、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ3はプリン骨格の７位又は９位の窒素原子に結合した、水素原子又はアミノ保護基を表す。］
で示される２−ニトロプリン化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1がハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキルアミノ基である請求項１記載の２−ニトロプリン化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1がハロゲン原子である請求項１記載の２−ニトロプリン化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ1が塩素原子である請求項１記載の２−ニトロプリン化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ2が水素原子である請求項１〜４いずれか１項記載の２−ニトロプリン化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ3が水素原子である請求項１〜５いずれか１項記載の２−ニトロプリン化合物又はその塩。
【請求項７】
式（２）
2004196682.tif 000011
［式中、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ3-1はプリン骨格の７位又は９位の窒素原子に結合した、水素原子、アミノ保護基又は糖基を表す。］
で示されるプリン化合物に、（ｉ）窒素酸化物とオゾンとを作用させる、（ｉｉ）硝酸と酸無水物とを作用させる、又は（ｉｉｉ）硝酸と五酸化二リンを作用させることによりニトロ化することを特徴とする式（３）
2004196682.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3-1は前記と同じ意味を表す。］
で示される２−ニトロプリン化合物の製造法。
【請求項８】
式（２）
2004196682.tif 000013
［式中、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ3-1はプリン骨格の７位又は９位の窒素原子に結合した、水素原子、アミノ保護基又は糖基を表す。］
で示されるプリン化合物に、窒素酸化物とオゾンとを作用させることによりニトロ化することを特徴とする式（３）
2004196682.tif 000014
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3-1は前記と同じ意味を表す。］
で示される２−ニトロプリン化合物の製造法。
【請求項９】
式（２）
2004196682.tif 000015
［式中、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ3-1はプリン骨格の７位又は９位の窒素原子に結合した、水素原子、アミノ保護基又は糖基を表す。］
で示されるプリン化合物に、硝酸と酸無水物とを作用させることによりニトロ化することを特徴とする式（３）
2004196682.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3-1は前記と同じ意味を表す。］
で示される２−ニトロプリン化合物の製造法。
【請求項１０】
Ｒ1がハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキルアミノ基である請求項７〜９いずれか１項記載の２−ニトロプリン化合物の製造法。
【請求項１１】
Ｒ1がハロゲン原子である請求項７〜９いずれか１項記載の２−ニトロプリン化合物の製造法。
【請求項１２】
Ｒ1が塩素原子である請求項７〜９いずれか１項記載の２−ニトロプリン化合物の製造法。
【請求項１３】
Ｒ2が水素原子である請求項７〜１２いずれか１項記載の２−ニトロプリン化合物の製造法。
【請求項１４】
Ｒ3-1が水素原子又はアミノ保護基である請求項７〜１３いずれか１項記載の２−ニトロプリン化合物の製造法。
【請求項１５】
Ｒ3-1が水素原子又はアシル基である請求項７〜１３いずれか１項記載の２−ニトロプリン化合物の製造法。
【請求項１６】
Ｒ3-1が水素原子である請求項７〜１３いずれか１項記載の２−ニトロプリン化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−ニトロプリン化合物及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アミノプリン誘導体のあるものは、抗ウイルス活性を有することが知られている。（例えば、特許文献１、特許文献２参照）
【０００３】
【特許文献１】
特公昭５６−３３３９６号公報
【特許文献２】
特開昭６０−５８９８２号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、抗ウイルス活性を有する２−アミノプリン誘導体の製造中間体として有用な２−ニトロプリン化合物及びその製造法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は式（１）
2004196682.tif 000002
［式中、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ3はプリン骨格の７位又は９位の窒素原子に結合した、水素原子又はアミノ保護基を表す。］
で示される２−ニトロプリン化合物（以下、本発明化合物と記す。）及びその塩、並びに
【０００６】
式（２）
2004196682.tif 000003
［式中、
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｒ3-1はプリン骨格の７位又は９位の窒素原子に結合した、水素原子、アミノ保護基又は糖基を表す。］
で示されるプリン化合物に、（ｉ）窒素酸化物とオゾンとを作用させる、（ｉｉ）硝酸と酸無水物とを作用させる、又は（ｉｉｉ）硝酸と五酸化二リンを作用させることによりニトロ化することを特徴とする式（３）
2004196682.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3-1は前記と同じ意味を表す。］
で示される２−ニトロプリン化合物の製造法（以下、本発明製造法と記す。）を提供する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において、
Ｒ1で示されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ；
置換されていてもよいアミノ基としては、例えばＣ７−Ｃ１５アラルキル基（ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基等）、Ｃ１−Ｃ７アシル基（ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、ベンゾイル基等）、トリ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）、（Ｃ１−Ｃ７アルキル）オキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等）又はＣ１−Ｃ１５アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）で置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、具体的には例えばアミノ基、ベンジルアミノ基、アセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基及びアルキルアミノ基（メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等）が挙げられ；
置換されていてもよいヒドロキシル基としては、例えばＣ７−Ｃ１５アラルキル基（ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基等）、Ｃ１−Ｃ７アシル基（アセチル基、トリメチルアセチル基、ベンゾイル基等）、トリ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）、（Ｃ１−Ｃ７アルキル）オキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等）又はＣ１−Ｃ１５アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）で置換されていてもよいヒドロキシル基が挙げられ、具体的には例えばヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、アセチルオキシ基及びアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基等）が挙げられ；
置換されていてもよいメルカプト基としては、例えばＣ７−Ｃ１５アラルキル基（ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基等）、Ｃ１−Ｃ７アシル基（アセチル基、トリメチルアセチル基、ベンゾイル基等）、トリ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）、（Ｃ１−Ｃ７アルキル）オキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等）又はＣ１−Ｃ１５アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられ、具体的には例えばメルカプト基、ベンジルチオ基、アセチルチオ基及びアルキルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基等）が挙げられ；
置換されてもよいアルキル基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−Ｃ１５アルキル基が挙げられ、該アルキル基の置換基としては例えばＣ７−Ｃ１５アラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基、１−フェネチルオキシ基、２−フェネチルオキシ基等）、Ｃ１−Ｃ７アシル基（アセチルオキシ基、トリメチルアセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、トリ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）シリルオキシ基（トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等）、（Ｃ１−Ｃ７アルキル）オキシカルボニルオキシ基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等）及びＣ１−Ｃ１５アルキルオキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等）が挙げられ、置換されてもよいアルキル基の具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ベンジルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基及びメトキシメチル基が挙げられる。
【０００８】
Ｒ2で示される置換されていてもよいアルキル基としては、例えば置換されていてもよいＣ１−Ｃ１５アルキル基が挙げられ、該アルキル基の置換基としては例えばＣ７−Ｃ１５アラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基、１−フェネチルオキシ基、２−フェネチルオキシ基等）、Ｃ１−Ｃ７アシル基（アセチルオキシ基、トリメチルアセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等）、トリ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）シリルオキシ基（トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等）、（Ｃ１−Ｃ７アルキル）オキシカルボニルオキシ基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等）及びＣ１−Ｃ１５アルキルオキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等）が挙げられ、置換されてもよいアルキル基の具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ベンジルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基及びメトキシメチル基が挙げられ；
置換されていてもよいアリール基としては、例えばシアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）等で置換されたアリール基、具体的には例えば４−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基及び４−ブロモフェニル基が挙げられ；
置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えばシアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）等で置換されていてもよいヘテロアリール基、具体的には例えば２−ピリジル基及び２−キノリル基が挙げられる。
【０００９】
Ｒ3で示されるアミノ保護基としては、例えばＣ７−Ｃ１５アラルキル基（ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基等）、Ｃ１−Ｃ７アシル基（アセチル基、トリメチルアセチル基、ベンゾイル基等）、トリ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）、（Ｃ１−Ｃ７アルキル）オキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等）又はＣ１−Ｃ１５アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）が挙げられる。
【００１０】
Ｒ3-1で示されるアミノ保護基としては、例えばＣ７−Ｃ１５アラルキル基（ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基等）、Ｃ１−Ｃ７アシル基（アセチル基、トリメチルアセチル基、ベンゾイル基等）、トリ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）、（Ｃ１−Ｃ７アルキル）オキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等）又はＣ１−Ｃ１５アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等）が挙げられ；
糖基とは、糖１位の炭素原子がプリン骨格の窒素原子に結合した構造を意味し、かかる糖としては、例えばペントース（リボース、アラビノース、キシロース、リキソース等）及びヘキソース（グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース等）が挙げられる。これらの糖基の水酸基は保護基によって保護されていてもよい。
【００１１】
本発明化合物の塩としては、例えば式（１）で示される化合物と有機酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸等）との塩、及び式（１）で示される化合物と無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等）との塩が挙げられる。
【００１２】
本発明化合物において、式（１）中の置換基Ｒ3はプリン骨格の７位又は９位の窒素原子に直接結合しているものを表す。即ち、式（１）で示される化合物は、式（１−１）
2004196682.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意味を表す。）
で示される構造の化合物、及び／又は式（１−２）
2004196682.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意味を表す。）
で示される構造の化合物である。
【００１３】
本発明化合物の態様としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
【００１４】
式（１）においてＲ1がハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキルアミノ基である２−ニトロプリン化合物；
式（１）においてＲ1がハロゲン原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１）においてＲ1が塩素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１）においてＲ2が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１）においてＲ3が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
【００１５】
式（１）においてＲ1がハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキルアミノ基であり、Ｒ2が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１）においてＲ1がハロゲン原子であり、Ｒ2が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１）においてＲ1が塩素原子であり、Ｒ2が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
【００１６】
式（１）においてＲ1がハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキルアミノ基であり、Ｒ3が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１）においてＲ1がハロゲン原子であり、Ｒ3が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１）においてＲ1が塩素原子であり、Ｒ3が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
【００１７】
式（１）においてＲ1がハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキルアミノ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１）においてＲ1がハロゲン原子であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１）においてＲ1が塩素原子であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水素原子である２−ニトロプリン化合物。
【００１８】
式（１−１）で示される２−ニトロプリン化合物；
式（１−１）においてＲ1がハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキルアミノ基である２−ニトロプリン化合物；
式（１−１）においてＲ1がハロゲン原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１−１）においてＲ1が塩素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１−１）においてＲ2が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
【００１９】
式（１−１）においてＲ1がハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はアルキルアミノ基であり、Ｒ2が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１−１）においてＲ1がハロゲン原子であり、Ｒ2が水素原子である２−ニトロプリン化合物；
式（１−１）においてＲ1が塩素原子であり、Ｒ2が水素原子である２−ニトロプリン化合物。
【００２０】
本発明化合物は例えば本発明製造法により式（２）で示される化合物をニトロ化することにより製造することができる。
2004196682.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3-1は前記と同じ意味を表す。）
【００２１】
本発明製造法は、式（２）で示されるプリン化合物に（ｉ）窒素酸化物とオゾンとを作用させる、（ｉｉ）硝酸と酸無水物を作用させる、又は（ｉｉｉ）硝酸と五酸化二リンとを作用させることによりニトロ化することを特徴とする。
以下、式（２）で示されるプリン化合物に窒素酸化物とオゾンとを作用させることによりニトロ化することを特徴とする式（３）で示される２−ニトロプリン化合物の製造法を本発明製造法１と記し；式（２）で示されるプリン化合物に硝酸と酸無水物とを作用させることによりニトロ化することを特徴とする式（３）で示される２−ニトロプリン化合物の製造法を本発明製造法２と記し；式（２）で示されるプリン化合物に硝酸と五酸化二リンとを作用させることによりニトロ化することを特徴とする式（３）で示される２−ニトロプリン化合物の製造法を本発明製造法３と記す。
【００２２】
（本発明製造法１）
本発明製造法１は式（２）で示されるプリン化合物に、窒素酸化物とオゾンとを作用させることによりニトロ化反応を行うことを特徴とする。
該ニトロ化反応は通常溶媒中で行われる。反応に用いられる溶媒としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類及びこれらの混合物が挙げられる。
反応に用いられる窒素酸化物としては、四酸化二窒素及び二酸化窒素及びこれらの混合物が挙げられる。反応に用いられる窒素酸化物の量は、式（２）で示される化合物１モルに対して通常１〜２０モルの割合で用いられる。
反応に用いられるオゾンは例えば酸素又は空気を無声放電中に通過させることにより、オゾンを含む酸素又は空気として得ることができる。反応に用いられるオゾンの量は式（２）で示される化合物１モルに対して通常１モル〜過剰量が用いられる。
【００２３】
本発明製造法１の反応は例えば、窒素酸化物とオゾンとを混合し、次いで式（２）で示されるプリン化合物を加えることにより行われる。本発明製造法１の反応の具体的操作は例えば、以下の通りである。
溶媒に窒素酸化物を溶解し、通常−７８〜０℃において、オゾン（オゾンと酸素又は空気との混合物として）を通常０．１〜５時間かけて吹き込む。
次いで、式（２）で示されるプリン化合物（必要に応じて溶媒に溶解又は懸濁してもよい）を加え、通常−４０〜３０℃で通常１〜４８時間攪拌する。
反応の終点は、例えば反応混合物を一部採取し、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の分析手段により、反応混合物中の式（２）で示される化合物の量及び／又は目的物の量を分析することにより決定することができる。
【００２４】
反応終了後の反応混合物は、必要により塩基性物質を加えた後、溶媒を留去する等の後処理操作に付すことにより式（３）で示される２−ニトロプリン化合物を単離することができる。単離された式（３）で示される２−ニトロプリン化合物は、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。
【００２５】
（本発明製造法２）
本発明製造法２は式（２）で示されるプリン化合物に、硝酸と酸無水物とを作用させることによりニトロ化反応を行うことを特徴とする。
該ニトロ化反応は溶媒の存在下又は非存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸類及びこれらの混合物が挙げられる。
該ニトロ化反応に、硝酸は通常発煙硝酸の形態のものが用いられる。反応に用いられる硝酸の量は、式（２）で示されるプリン化合物１モルに対して、１モルが理論量であるが、これに関わらず式（２）で示される化合物１モルに対して通常１〜１０モルの割合で用いられる。
反応に用いられる酸無水物としては、例えば無水酢酸、プロピオン酸無水物等の低級脂肪酸無水物が挙げられる。反応に用いられる酸無水物の量は、式（２）で示されるプリン化合物１モルに対して１モルが理論量であるが、通常は式（２）で示される化合物１モルに対して１〜１００モルの割合で用いられる。
【００２６】
本発明製造法２の反応は例えば以下のように行われる。
式（２）で示されるプリン化合物と酸無水物とを必要に応じて溶媒の存在下で混合し、次いで硝酸を加えて、通常−７８〜２０℃で通常０．１〜４８時間攪拌する。
反応の終点は、例えば反応混合物を一部採取し、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の分析手段により、反応混合物中の式（２）で示される化合物の量及び／又は目的物の量を分析することにより決定することができる。
【００２７】
反応終了後の反応混合物は、例えば氷水に注加し、塩基の水溶液（水酸化ナトリウム水溶液等）を加え、さらに必要に応じて酸性の水溶液（塩酸、酢酸水等）を加えて析出する結晶を濾過により集めて乾燥する等の後処理操作に付すことで、式（３）で示される２−ニトロプリン化合物を単離することができる。単離された式（３）で示される２−ニトロプリン化合物は、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。
【００２８】
（本発明製造法３）
本発明製造法３は式（２）で示されるプリン化合物に、硝酸と五酸化二リンとを作用させることによりニトロ化反応を行うことを特徴とする。
該ニトロ化反応は溶媒の存在下、又は非存在下で行われる。反応に用いられる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸類及びこれらの混合物が挙げられる。
反応に用いられる硝酸の量は、式（２）で示されるプリン化合物１モルに対して、１モルが理論量であるが、これに関わらず式（２）で示される化合物１モルに対して通常１〜１０モルの割合で用いられる。
反応に用いられる五酸化二リンの量は、式（２）で示されるプリン化合物１モルに対して、１モルが理論量であるが、これに関わらず式（２）で示される化合物１モルに対して通常１〜２０モルの割合で用いられる。
【００２９】
本発明製造法３の反応は、例えば以下のように行われる。
硝酸と五酸化二リンとを必要に応じて溶媒の存在下、通常−７０〜１０℃で通常１〜４８時間攪拌する。
反応の終点は、例えば反応混合物を一部採取し、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の分析手段により、反応混合物中の式（２）で示される化合物の量及び／又は目的物の量を分析することにより決定することができる。
【００３０】
反応終了後の反応混合物は、例えば氷水に注加し、塩基の水溶液（水酸化ナトリウム水溶液等）を加えて析出する結晶を濾過により集めて乾燥する等の後処理操作に付すことで、式（３）で示される２−ニトロプリン化合物を単離することができる。単離された式（３）で示される２−ニトロプリン化合物は、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。
【００３１】
なお、上記本発明製造法１〜３において、Ｒ3-1がアミノ保護基である場合、反応終了後の後処理操作の条件を選択することにより、アミノ保護基であるＲ3-1が脱保護された化合物を単離することもできる。
【００３２】
このようにして製造される式（１）で示される本発明化合物は抗ウイルス活性を有する後記式（４）で示される化合物の製造中間体として有用であり、また本発明化合物のうちあるものは、それ自体で抗ウイルス活性を有する。
【００３３】
式（１）で示される本発明化合物は、還元反応に付すことにより式（４）
2004196682.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意味を表す。］
で示される２−アミノプリン化合物に誘導することができる。
該還元反応は、例えば式（１）で示される２−ニトロプリン化合物とハイドロサルファイトナトリウムとを反応させることにより行われる。
該反応は通常、アルカリ水中で行われる。反応に用いられるアルカリ水としては、例えばアンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び酢酸ナトリウム水溶液が挙げられる。該反応には、さらにベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類等共溶媒として加えることもできる。
反応に用いられるハイドロサルファイトナトリウムの量は、式（１）で示される２−ニトロプリン化合物１モルに対して、通常１〜６モルの割合である。
該反応の反応温度は、通常５〜１００℃の範囲であり、反応時間は通常０．５〜５時間の範囲である。
【００３４】
反応終了後は例えば以下の後処理操作に付すことにより式（４）で示される２−アミノプリン化合物を単離することができる。
反応混合物に酸性水（塩酸等）を加えて過剰のハイドロサルファイトナトリウムを分解し、次いで塩基性水（水酸化ナトリウム水溶液等）を加えて有機溶媒抽出する。有機層を必要に応じて水洗、乾燥した後、濃縮する。
単離された式（４）で示される２−アミノプリン化合物は再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００３５】
式（３）で示される化合物のうちあるものは、抗ガン・抗ウイルス活性が期待される２−ニトロソアデノシン化合物の中間体として有用である。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
アセトニトリル３０ｍｌに−４０℃で二酸化窒素と四酸化二窒素との混合物約１ｍｌを加え、ここにオゾン（酸素との混合物）を１時間吹き込んだ。次いで、この溶液に６−クロロプリン０．１００ｇを加え、室温で２４時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた結晶をエタノールから再結晶して６−クロロ−２−ニトロプリン０．１０７ｇを得た。
【００３８】
６−クロロ−２−ニトロプリン
2004196682.tif 000009
黄色針状結晶
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）８．８５（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）１３２．７，１４６．０，１５２．１，１５３．６，１５７．２
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２０１，１９９，１７１，１６９，１５５，１５３
【００３９】
実施例２
無水酢酸４０ｍｌと６−クロロプリン２ｇとを混合し、ここに０−１０℃で発煙硝酸４．５ｍｌを滴下して、滴下終了後０〜５℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物を氷水１００ｍｌに注加した。ここに水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが約７になるまで加えた。析出した固体を濾過により集めた後、減圧下乾燥して６−クロロ−２−ニトロプリン１．２ｇを得た。
【００４０】
参考製造例
６−クロロ−２−ニトロプリン２ｇ、塩化メチレン１０ｍｌ、２９％アンモニア水２ｇ及び水１０ｍｌを混合し、室温で、ハイドロサルファイトナトリウム（８５％）４ｇを滴下する。滴下終了後、２０〜４０℃で攪拌する。その後、濃塩酸を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を加える。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、２−アミノ−６−クロロプリンを得る。
【００４１】
【発明の効果】
本発明により抗ウイルス活性を有する２−アミノプリン誘導体の製造中間体として有用な２−ニトロプリン化合物及びその製造法が提供される。