(57)【要約】【課題】　眼下領域において優れた角膜上皮創傷治癒促進効果を発揮する化合物を提供する。【解決手段】　ｔＰＡは優れた角膜上皮伸展促進作用を発揮する。角膜上皮障害は角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎、ドライアイ、乾性角結膜炎、眼球乾燥症、慢性表層角膜炎、角膜びらんまたは遷延性角膜上皮欠損である。剤型は点眼剤または眼軟膏である。角膜上皮障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織プラスミノーゲン活性化因子を有効成分とする角膜上皮障害治癒促進剤。
【請求項２】
角膜上皮障害が角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎、ドライアイ、乾性角結膜炎、眼球乾燥症、慢性表層角膜炎、角膜びらんまたは遷延性角膜上皮欠損である請求項１記載の角膜上皮障害治癒促進剤。
【請求項３】
剤型が点眼剤または眼軟膏である請求項１または２記載の角膜上皮障害治癒促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織プラスミノーゲン活性化因子を有効成分とする角膜上皮障害治癒促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
　角膜上皮障害とは、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎、ドライアイ、乾性角結膜炎、眼球乾燥症、慢性表層角膜炎、角膜びらん、遷延性角膜上皮欠損など種々の要因により、角膜上皮が損傷を受けることをいい、その治療剤として様々な薬物が検討されている。
【０００３】
　一方、組織プラスミノーゲン活性化因子（以下「ｔＰＡ（Tissue Plasminogen Activator）」という。）は、血管の内皮細胞などが生産する酵素の一種で分子量約７万の糖タンパク質である。ｔＰＡは、血栓を溶解する作用があり、心臓を養う血管である冠動脈にできた血栓や末梢血管にできた血栓を溶解除去することが知られている。ｔＰＡに関して、特許文献１は、組換ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子に関する発明であり、その用途として心筋梗塞や脳卒中などの血管系疾患の治療に有用であることが記載されている。また、特許文献２には、プロテアーゼ阻害剤やｔＰＡなどのタンパクが、血管新生が関与する疾患に有用であることが記載されている。
【特許文献１】特許第１５９９０８２号公報
【特許文献２】国際公開００／５４８０１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　しかし、ｔＰＡの角膜上皮障害への応用研究は未だなされていないので、ｔＰＡについて眼球乾燥症、角膜上皮剥離などの角膜上皮障害に対する治癒効果を研究することは興味のある課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、ｔＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子）について角膜上皮創傷治癒促進試験を実施したところ、ｔＰＡが角膜上皮細胞層の伸展を効果的に促進することを見い出した。そして、ｔＰＡを用いた角膜上皮創傷治癒促進試験の結果より、ｔＰＡが角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎、ドライアイ、乾性角結膜炎、眼球乾燥症、慢性表層角膜炎、角膜びらん、遷延性角膜上皮欠損などの角膜上皮障害の治療剤として有用であることが明らかとなった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
　本発明は、ｔＰＡを有効成分とする角膜上皮障害治癒促進剤であり、後述の薬理試験からも明らかなように、ｔＰＡは、優れた角膜上皮創傷治癒促進作用を有するので、種々の角膜上皮障害の治療に有用である。 
角膜上皮障害としては、例えば角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎、ドライアイ、乾性角結膜炎、眼球乾燥症、慢性表層角膜炎、角膜びらん、遷延性角膜上皮欠損等の疾患が挙げられる。
【０００７】
本発明のｔＰＡを有効成分として含有する角膜上皮障害治癒促進剤は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、汎用されている技術を用いて調製することができる。また、本発明の角膜上皮障害治癒促進剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
【０００８】
本発明の角膜上皮障害治癒促進剤の投与剤型は特に制限されないが、好ましくは点眼剤、眼軟膏、錠剤等が挙げられ、より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。これらは汎用されている技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤は、添加物として、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合して調製することができる。また、ｐＨ調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤を得ることもできる。
【０００９】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００１０】
　緩衝剤としては、例えばリン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。
【００１１】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００１２】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００１３】
増粘剤、分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００１４】
保存剤としては、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。
【００１５】
本発明のｔＰＡを含有する点眼剤は、そのｐＨを４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。
【００１６】
点眼剤におけるｔＰＡの濃度は症状、年齢等に応じて設定すればよく、特に限定する必要はないが、０．０００１％〜１５％、好ましくは０．０１％〜１０％である。投与量としては、点眼剤を例にすれば１回１滴〜数滴、１日１〜数回点眼すればよい。点眼剤は、通常の点眼液のほか、用時溶解型の点眼液でもよい。
【００１７】
　以下に、本発明の実施例を示すがこれらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００１８】
［製剤例］
　ｔＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子）を用いた代表的な製剤例を以下に示す。
【００１９】
実施例１
　１００ｍｌ中
　　ｔＰＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　 　１０ｍｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　９００ｍｇ
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　ｔＰＡの添加量を変えることにより、濃度が０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００２０】
実施例２
　１００ｍｌ中
　　ｔＰＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　 　　　　 ８００ｍｇ
　　リン酸水素二ナトリウム　　　　　　　　　 　　　　１００ｍｇ
　　リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　適量
　ｔＰＡの添加量を変えることにより、濃度が０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００２１】
実施例３
　１００ｇ中
　　ｔＰＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　 　 　　　０．３ｇ
　　流動パラフィン　　　　　　　　　　 　　　　　　　１０．０ｇ
　　白色ワセリン 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　適量
　ｔＰＡの添加量を変えることにより、濃度が１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
【００２２】
［薬理試験］
角膜上皮創傷治癒促進試験
　雄性ＳＤラットを用い、Cintronらの方法（Ophthalmic Res., 11, 90-96 (1979)）に準じ、角膜上皮創傷面積を指標にして角膜上皮創傷治癒促進効果を検討した。
【００２３】
（実験方法）
　雄性ＳＤラットを用い、その腹腔内にネンブタールを３５ｍｇ／ｋｇの割合で投与して全身麻酔を施した。ついで、塩酸オキシブプロカイン０．４％点眼液を用いて角膜表面に麻酔を施した。
【００２４】
　つぎに、ｎ−ヘプタノールを浸した濾紙を角膜中央部に接触させ、濾紙を除去した後、角膜を生理食塩水で洗浄した。こうして角膜上皮を剥離した後、０．１％ｔＰＡ生理食塩水溶解液およびコントロール（生理食塩水）を１日４回点眼した。
【００２５】
　角膜上皮の剥離直後および剥離から２０時間経過後に、角膜上皮の創傷部分をフルオレセインにて染色し、創傷面積を算出した。
【００２６】
（結果）
　角膜上皮剥離直後の創傷面積を１００としたときの２０時間経過後の創傷面積（％）を表１に示す。なお、表中の数字は各６例の平均値を示す。
【表１】
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　表１に示すように、ｔＰＡは優れた角膜上皮創傷治癒促進作用を有している。かかる薬理試験の結果から、本発明に係るｔＰＡを有効成分として含有する薬剤は、角結膜上皮障害の治療を促進する。