(57)【要約】【課題】ビタミンＡの製造方法を提供すること。【解決手段】一般式（１）2004203756.tif 000008（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、波線は、その結合する二重結合の立体がE体、Z体もしくはE／Zの混合物を表す。）で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）2004203756.tif 000009（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水酸基の保護基を示し、波線は前記と同じ意味を表す。）で示されるアリルハライドとを、粒径が３ｍｍ以下のアルカリ金属水酸化物、おおび相間移動触媒の存在下、芳香族系溶媒中で反応させ、得られた反応混合物にアルコールを添加することを特徴とするビタミンＡの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004203756.tif 000006
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、波線は、その結合する二重結合の立体がE体、Z体もしくはE／Zの混合物を表す。）
で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）
2004203756.tif 000007
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水酸基の保護基を示し、波線は前記と同じ意味を表す。）
で示されるアリルハライドとを、粒径が３ｍｍ以下のアルカリ金属水酸化物、おおび相間移動触媒の存在下、芳香族系溶媒中で反応させ、得られた反応混合物にアルコールを添加することを特徴とするビタミンＡの製造方法。
【請求項２】
アルカリ金属水酸化物が、純度９０％以上の水酸化カリウムである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アルカリ金属水酸化物の使用量が、一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物に対し、１から２５モル倍である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
相間移動触媒が第４級アンモニウム塩である請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
相間移動触媒の使用量が一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物に対し、０．０１から０．５モル倍である請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物に対し、０．０５から０．５モル倍の水分の存在下に実施することを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
アルコールがメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコールのいずれか、もしくはそれらの混合物である請求項１から６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
アルコールの使用量が一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物に対し、０．１から４モル倍である請求項１から７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒがアシル基である請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、飼料添加物、食品添加物であるビタミンＡの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
2004203756.tif 000002
本発明者らは、すでに、一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）で示されるアリルハライドとのカップリング反応による、ビタミンＡの重要中間体である一般式（３）
(式中、Ｒ１は水素原子もしくは水酸基の保護基を示し、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表す。)
で示されるジスルホン化合物の製造方法（特許文献１参照。）を見出している。上記カップリング反応に用いる塩基類として、アルキルリチウム、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物が挙げられるが、最も安価で工業的に取り扱いが容易であるアルカリ金属水酸化物を使用した場合、収率的に満足できるものではなかった。しかもこの方法では、カップリング反応後にジスルホン化合物を取り出すといった煩雑な操作が必要であり、工業的には満足できる方法ではなかった。
【０００３】
【特許文献１】
ＥＰ１１９９３０３  Ａ１号
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明に至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、一般式（１）
2004203756.tif 000003
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、波線は、その結合する二重結合の立体がE体、Z体もしくはE／Zの混合物を表す。）
で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）
2004203756.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは水酸基の保護基を示し、波線は前記と同じ意味を表す。）
で示されるアリルハライドとを、粒径が３ｍｍ以下のアルカリ金属水酸化物、おおび相間移動触媒の存在下、芳香族系溶媒中で反応させ、得られた反応混合物にアルコールを添加することを特徴とするビタミンＡの製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物におけるＡｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルキル基、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいＡｒの具体例としては、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０００７】
一般式（２）で示されるアリルハライドにおけるＲは水酸基の保護基を示す。かかる水酸基の保護基としては、例えばホルミル、アセチル、エトキシアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、プロピオニル、２−クロロプロピオニル、３−クロロプロピオニル、ブチリル、２−クロロブチリル、３−クロロブチリル、４−クロロブチリル、２−メチルブチリル、２−エチルブチリル、バレリル、２−メチルバレリル、４−メチルバレリル、ヘキサノイル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｍ−クロロベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、 ｏ−ヒドロキシベンゾイル、ｍ−ヒドロキシベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル、 ｏ−アセトキシベンゾイル、 ｏ−メトキシベンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等のアシル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられ、通常、アシル基が好ましく用いられる。
【０００８】
一般式（２）で示されるアリルハライドにおけるＸはハロゲン原子を示し、具体的には塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられる。
【０００９】
ビタミンＡは一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物と一般式（２）で示されるアリルハライドとを、粒径3ｍｍ以下のアルカリ金属水酸化物、おおび相間移動触媒の存在下、芳香族系溶媒中で反応させ、得られた反応混合物にアルコールを添加することで、中間体を単離することなく製造することができる。
【００１０】
上記反応に用いられるアルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。かかるアルカリ金属水酸化物の使用量は、アリルスルホン化合物（１）に対して、通常０．５〜５０モル倍、好ましくは１〜２５モル倍、特に好ましくは１〜15モル倍程度である。かかるアルカリ金属水酸化物の純度は、好ましくは90％以上であり、特に好ましくは95％以上である。
【００１１】
かかるアルカリ金属水酸化物は反応開始時にすべて仕込んでも構わないが、数回に分割して仕込んでもよい。分割して仕込む場合のタイミングは特に限定されないが、反応開始時と原料化合物である一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物が消失した後に仕込むことが好ましい。
【００１２】
かかるアルカリ金属水酸化物の調製方法は、アルカリ金属水酸化物を粉砕することにより達成され、その方法は特に限定されず、乾式粉砕、湿式粉砕などの方法により粉砕したものを使用することができる。粉砕したアルカリ金属水酸化物の粒径としては、好ましくは３ｍｍ以下である。ここで粒径３ｍｍ以下とは、３ｍｍの篩を通過したものである。より好ましくは1ｍｍ以下であり、下限は特に限定されないが通常、1μｍ程度である
【００１３】
上記反応では、相間移動触媒の添加により反応が促進される。かかる相間移動触媒としては、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩等が挙げられ、好ましくは、第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【００１４】
第４級アンモニウム塩としては、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化テトラデシルアンモニウム、塩化トリデシルメチルアンモニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、塩化テトラドデシルアンモニウム、塩化トリドデシルメチルアンモニウム、塩化ジドデシルジメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化オクタデシルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化１，４―ジメチルピリジニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸水素塩となった化合物が挙げられる。
【００１５】
第４級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラオクチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩となった化合物が挙げられる。
【００１６】
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ベンジルメチルエチルスルホニウム、塩化ベンジルジメチルスルホニウム、塩化ベンジルジエチルスルホニウム、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、塩化トリブチルスルホニウム、あるいはこれらの塩化物塩が、それぞれ対応する臭化物塩、ヨウ化物塩となった化合物が挙げられる。
【００１７】
かかる相間移動触媒の使用量は、アリルスルホン化合物（１）に対して通常０．００５〜２モル倍程度であり、好ましくは０．０１〜０．５モル倍程度である。
【００１８】
上記反応では、水分の添加で反応が促進されることがある。水分の添加量は、アリルスルホン化合物（１）に対して通常０．０１から１モル倍程度であり、好ましくは０．０５から０．５モル倍である。
【００１９】
添加するアルコールとしては、低級アルコールであることが好ましい。低級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコールなどが挙げられる。さらに好ましくは、メタノールが挙げられる。アルコールの添加量はアリルスルホン化合物（１）に対して通常０．０１から１０モル倍であり、好ましくは０．１から４モル倍である。
【００２０】
アルコールを添加するタイミングは、原料化合物であるアリルスルホン化合物（１）が消失した後であることが好ましい。
【００２１】
上記反応は、芳香族系溶媒中で実施される。芳香族系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等が挙げられる。これらは単一であっても２種以上の混合溶媒で使用してもよい。
【００２２】
反応温度は通常、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、使用する原料化合物、アルカリ金属水酸化物、相間移動触媒および溶媒の種類や量によって最適な反応温度を選択することが望ましい。
反応時間は、使用する原料化合物、アルカリ金属水酸化物、相間移動触媒、アルコール、水分添加量、溶媒ならびに反応温度など諸条件によって異なるが、通常５分間から４８時間程度の範囲である。
反応は、無酸素下条件が好ましく、不活性ガス（窒素、アルゴン）雰囲気下行い、使用する溶媒も十分に脱気しておくことが望ましい。また、安定剤として３，５―ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、２−＆３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、エトキシキン等の酸化防止剤を加えておくとさらに好ましい。
反応後は、通常の後処理、例えば抽出、洗浄、晶析、各種クロマトグラフィーなどの操作をすることによりビタミンＡを製造することができる。
【００２３】
本発明の原料化合物である一般式（１）で示されるアリルスルホン化合物はＥＰ１１９９３０３  Ａ１に記載の方法で製造することができる。アリルハライド（２）は、米国特許4175204号明細書に記載された方法によりイソプレンから２工程で簡便に製造することができる。
【００２４】
【発明の効果】
かくして、本発明の方法によれば、医薬、飼料添加物、食品添加物であるビタミンＡを工業的に有利な方法で製造することができる。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００２６】
2004203756.tif 000005
(実施例１)
アリルスルホン(I) 399.7mg(0.75mmol)、アリルクロライド（II）161.3mg (0.96mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド23.3mg(0.07mmol)、水4mg (0.22mmol)にトルエン(BHT 300ppm含有)1.4mlを添加した。これを、湿式粉砕法により別途調製した、粒径1.5〜15μmの水酸化カリウム／トルエンスラリー(3.7mmol/ｍL)2ｍLに、1mlのトルエン(BHT 300ppm含有)で洗いこみながら仕込んだ。室温で1時間攪拌後、40℃に昇温し、メタノール15μL(0.38mmol)を添加し、40℃で11時間攪拌した。反応後室温に冷却し、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液した後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより赤色オイルの粗ビタミンＡを得た。得られた粗ビタミンＡを常法によりアセチル化し、高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、ビタミンＡアセテートの収率は62.1%であった。
【００２７】
(実施例２)
メタノールを30μL使用した以外は実施例１と同様に操作した。得られたビタミンＡアセテートの収率は59.5%であった。