(57)【要約】【課題】本発明は、プラバスタチン又はその薬理上許容される塩を含有する虚血再灌流不整脈の抑制剤に関する。【解決手段】プラバスタチン又はその薬理上許容される塩を含有する虚血再灌流不整脈の抑制剤。【選択図】　なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラバスタチン又はその薬理上許容される塩を含有する虚血再灌流不整脈の抑制剤。
【請求項２】
プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の薬理的に有効な量を温血動物に投与することにより虚血再灌流不整脈を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プラバスタチン又はその薬理上許容される塩を含有する虚血再灌流不整脈の抑制剤及びプラバスタチン又はその薬理上許容される塩の薬理的に有効な量を温血動物（特に、ヒト）に投与することにより虚血再灌流不整脈を抑制する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、狭心症の治療として、冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が広く行なわれるようになった。冠動脈にカテーテルを通し、カテーテルの先にあるバルーンを狭窄した部位で膨らますことにより血管を内腔から物理的に拡張させるのである。しかしながら、その際には必然的に血管内腔が塞がれるため、一時的に血流を止めることにより、結果として人工的に虚血再灌流が引き起こされ不整脈が発生していると考えられている。
【０００３】
従って、術中及び術後の不整脈の発生頻度を低下させ、治療予後を改善するような有効な治療法の開発が切に望まれている。
【０００４】
一方、プラバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤として開示されている化合物であり、下記式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2004051630.tif 000002
【０００６】
を有し、現在、プラバスタチンナトリウムが高脂血症治療剤として発売されている（例えば、特許文献１又は２参照）。
【０００７】
【特許文献１】特開昭５７−２２４０号公報
【特許文献２】米国特許第４３４６２２７号明細書
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、虚血再灌流不整脈の抑制剤について鋭意研究を行った結果、プラバスタチン又はその薬理上許容される塩が、優れた、虚血再灌流不整脈の抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）　プラバスタチン又はその薬理上許容される塩を含有する虚血再灌流不整脈の抑制剤、及び
（２）　プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の薬理的に有効な量を温血動物に投与することにより虚血再灌流不整脈を抑制する方法
に関する。
【００１０】
本発明の「その薬理上許容される塩」は、プラバスタチンはカルボキシル基を有するので、塩基と反応させることにより、塩にすることができ、その塩を示す。
【００１１】
そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、好適には、アルカリ金属塩であり、最も好適には、ナトリウム塩である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
プラバスタチン又はその薬理上許容される塩は、特開昭５７−２２４０号公報（米国特許第４３４６２２７号明細書）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
【００１３】
プラバスタチン又はその薬理上許容される塩を、虚血再灌流不整脈の抑制剤として使用する場合には、各々それ自体或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【００１４】
これらの製剤は、必要に応じて、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤等を用いて周知の方法で製造することができる。
【００１５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤から選択される賦形剤を単独又は２以上のものを組み合わせて使用することができ、好適には、糖誘導体であり、特に好適には、乳糖である。
【００１６】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体から選択される滑沢剤を単独又は２以上のものを組み合わせて使用することができ、好適には、ステアリン酸金属塩であり、特に好適には、ステアリン酸マグネシウムである。
【００１７】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物から選択される結合剤を単独又は２以上のものを組み合わせて使用することができ、好適には、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１８】
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類から選択される崩壊剤を単独又は２以上のものを組み合わせて使用することができ、好適には、セルロース誘導体であり、特に好適には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１９】
更に必要に応じて、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸から選択されるものを単独又は２以上のものを組み合わせて使用することができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、希釈剤等の添加剤を配合してもよい。
【００２０】
本発明のプラバスタチン又はその薬理上許容される塩は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができる。プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には５００ｍｇ）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１ｍｇ（好適には０．０５ｍｇ）、上限１００ｍｇ（好適には５０ｍｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
【００２１】
また、本発明におけるプラバスタチン又はその薬理上許容される塩は、冠動脈形成術により虚血再灌流が引き起こされる前、１週間乃至４ヶ月間（好適には、２週間乃至２ヶ月間）投与されることが好ましい。
【００２２】
更に、本発明において、プラバスタチン又はその薬理上許容される塩を他の抗不整脈剤（好適には、β遮断薬、ナトリウムチャンネル抑制薬、カリウムチャンネル抑制薬及びカルシウム拮抗薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤）と併用することができる。
【００２３】
【実施例】
以下に、実施例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
（実施例１）
心虚血再灌流モデルを用いた試験
各種濃度のプラバスタチンまたはプラセボを２２日間、１日１回、正常コレステロールラットに経口投与した。ラットをペントバルビタールで麻酔し、心電図（第Ｉ誘導）、血圧の測定を行った。気管に挿管後、左頚動脈に動脈圧測定用のカニューレを挿入し、左第４―５肋間を開胸した。左前下行枝を結紮し虚血を作成し、５分後に再灌流を行い、その後１０分間、心電図および血圧を観察した。
【００２５】
心室頻拍（ＶＴ）及び致死性の心室細動（Ｌｅｔｈａｌ　ＶＦ）の発生率の結果をそれぞれ表１及び表２に示し、心拍及び血圧の結果をそれぞれ表３及び表４に示す。
【００２６】
【表１】
2004051630.tif 000003
【００２７】
【表２】
2004051630.tif 000004
【００２８】
【表３】
2004051630.tif 000005
【００２９】
【表４】
2004051630.tif 000006
上記結果より、プラバスタチン投与群は、プラセボ群に比べて、心室頻拍及び致死性の心室細動の発生率が顕著に抑制されており、心拍及び血圧については、プラバスタチン投与群は、プラセボ群と比べて有意な差を示さなかった。従って、プラバスタチンは、心拍及び血圧に影響を与えず選択的に虚血再灌流不整脈を抑制したことが明らかである。
【００３０】
（製剤例１）
プラバスタチンナトリウム１０部と乳糖７１．５５部と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学工業（株）製）２０部と結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成工業（株）製）２０部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業（株）製）６．５部をヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）製）で混合した後、この混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製）水溶液１３部と適量の水を加えてヘンシェルミキサーで練合した。得られた練合物を通気乾燥機で６０℃、１時間乾燥した。この乾燥物をφ１ｍｍのスクリーンを装着したパワーミル（ダルトン社製）で整粒した。得られた顆粒１２９．３５部とステアリン酸マグネシウム（日本油脂（株）製）０．６５部をＶ型ミキサー（徳寿製作所（株）製）で混合した。この混合物を打錠して、径７．０ｍｍを有する錠剤を製造した。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の、プラバスタチン又はその薬理上許容される塩は、虚血再灌流不整脈の抑制剤として有用である。