(57)【要約】【課題】水分感応性経皮吸収型製剤の製造に際し、透過制御膜、粘着剤層の膜厚制御、使用終了までの剤型維持、積層時の工程の簡略化を可能とする製造方法を提供する。【解決手段】支持体、薬物貯蔵層、透過制御膜、粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分により可塑化される経皮吸収型製剤を製造する方法において、剥離材上に粘着剤層及び透過制御膜を順次形成する際に、少なくとも透過制御膜をパターンコートにより形成し、次いで、薬物貯蔵層の形成、支持体の貼合、及び製品サイズへの断裁を順次行うことを特徴とする経皮吸収型製剤の製造方法。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体、薬物貯蔵層、透過制御膜、粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分により可塑化される経皮吸収型製剤を製造する方法において、剥離材上に粘着剤層及び透過制御膜を順次形成する際に、少なくとも透過制御膜をパターンコートにより形成し、次いで、薬物貯蔵層の形成、支持体の貼合、及び製品サイズへの断裁を順次行うことを特徴とする経皮吸収型製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、保存時には薬物が安定に存在し、製剤適用時に皮膚から揮散する水分により透過制御膜が可塑化し、薬物の透過が起こる水分感応性経皮吸収型製剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の経皮吸収型製剤としては、薬物貯蔵層と薬物の活性化剤を薬物不透過性の膜によって分割し、適用時に使用者が不透過性膜を破壊、破裂させることにより薬物が活性化剤により粘着剤層に移行し経皮吸収させるシステムが報告されている（例えば、特許文献１）。しかし、この場合、使用者が適用時に破壊、破裂させるという作業を要するため、患者のコンプライアンスの低下につながり、また製造方法が煩雑であるという欠点がある。また、粘着剤層中に薬物を含有する貼付剤の場合、薬物が粘着剤層中で不安定な化合物であると徐々に分解、劣化し長期保存性に欠け、薬物の含量低下、ひいては治療効果の低減を招くという問題があった。
【０００３】
そこで、本願出願人は、使用方法及び製造方法が簡便で、更には、薬物が粘着剤層中で不安定な化合物である場合でも、保存時においては薬物の分解、劣化を抑制して薬物が安定に保存され、製剤適用時に薬物が粘着剤層及び皮膚へ移行し経皮吸収させうる経皮吸収型製剤を提供するため、支持体、薬物貯蔵層、透過制御膜、粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分により可塑化されることを特徴とする経皮吸収型製剤を開発し、既に特許出願を行っている（特許文献２）。
【０００４】
一方、薬物貯蔵層を有する経皮吸収型製剤では、製造の簡便性から各部材をロールで供給し、これを貼合したり、ヒートシールや複数の粘着剤層などにより端部を接着した後、製品サイズに断裁することにより製剤を得ている。
【０００５】
しかしながら、ヒートシールを用いた場合、各層がヒートシール性を有する必要があり、これがない素材の使用は困難である。また、複数の粘着剤層を用い各部材を貼合する場合、リング状の粘着剤層が必要になる、構造が複雑になるなどの問題が発生する。更に、部材を積層する場合、強度、作業性の点から薄膜の使用が困難となる。膜厚は透過性に影響を及ぼすので、その使用範囲が狭いことは製剤設計の幅を狭めるものである。また、水分感応性製剤の場合には、端部にまで水分感応性透過制御膜が存在すると、使用後剥離する際にこの膜が水分により可塑化され強度が低下し、層間剥離の原因となる。
【０００６】
【特許文献１】
特開平１−８５９１２号公報
【特許文献２】
国際公開第００／７６４８５号パンフレット
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、特許文献２に記載の水分感応性経皮吸収型製剤の製造に際し、透過制御膜、粘着剤層の膜厚制御、使用終了までの剤型維持、積層時の工程の簡略化を可能とする製造方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の製造方法は、支持体、薬物貯蔵層、透過制御膜、粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分により可塑化される経皮吸収型製剤を製造する方法において、剥離材上に粘着剤層及び透過制御膜を順次形成する際に、少なくとも透過制御膜をパターンコートにより形成し、次いで、薬物貯蔵層の形成、支持体の貼合、及び製品サイズへの断裁を順次行うことを特徴とする。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の対象となる経皮吸収型製剤は、支持体、薬物貯蔵層、透過制御膜、粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分により可塑化されるものである。
【００１０】
「可塑化」とは「外力により物質が塑性変形、塑性流動を起こしやすくなるようにすること」であり、この場合、水分を吸収して透過制御膜が塑性流動を起こし、水分によって活性化された薬物が透過制御膜に浸透、溶解、分散又は拡散することである。
【００１１】
前記透過制御膜は、薬物貯蔵層と粘着剤層との間に位置し、製剤適用時に皮膚から揮散される水分により可塑化されることが必要で、これにより薬物、又は、薬物及び賦形剤は透過制御膜に浸透、溶解、分散又は拡散し粘着剤層に移行し薬物が経皮吸収される。透過制御膜としては、皮膚から揮散する水分により可塑化され、製剤適用時に薬物が透過するものであればその成分は特に限定されない。このような透過制御膜としては水溶性ポリマーが挙げられるが、好ましくはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子、可溶性デンプン、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の多糖類、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、プルラン等の天然高分子、ポリリン酸ナトリウム、水ガラス等の無機高分子であり、特にポリビニルアルコールが好ましい。
前記薬物貯蔵層は、薬物、又は薬物及び賦形剤により形成される。
【００１２】
賦形剤としては、一般に使用されているものであれば特に限定されないが、好ましくは水崩壊性物質が挙げられる。ここでいう「水崩壊性物質」とは「薬物貯蔵層作製時には賦形剤として、製剤適用時には水分の存在下崩壊剤として機能する物質」のことである。このような水崩壊性物質としては、例えば、ブドウ糖、乳糖、蔗糖、デンプン、可溶性デンプン、メチルセルロース等の糖類、ポリエチレングリコール類、ポリソルベート類等が挙げられる。
【００１３】
薬物貯蔵層に用いられる治療用薬物としては、経皮吸収されるものであれば特に限定されないが、好ましくはニコランジル、塩酸ドパミン又は塩酸エペリゾン等のアミン系治療用薬物である。
【００１４】
更に、治療用薬物としては、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症薬、抗不整脈薬、抗腫瘍薬、睡眠薬、向精神薬、局所麻酔薬、強心薬、抗生物質、抗結核薬、鎮痛薬、筋肉緩和剤、抗喘息薬、抗コリン作動薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、コリン作動薬、アンジオテンシン転換酵素阻害薬等が挙げられる。
【００１５】
本発明において使用される治療用薬物は、皮膚から揮散する水分により可塑化された透過制御膜に浸透、溶解、分散又は拡散することが必要である。
薬物貯蔵層中には、必要に応じて、カオリン、タルク、ベントナイト、酸化チタン、炭酸水素カルシウム、硫酸アルミニウム、無水ケイ酸、酸化亜鉛、シリカ、アルミナ等の添加剤；ＢＨＴ、ＢＨＡ、グアヤコールエステル、ノルジヒドログアヤレチック酸等の酸化防止剤；クロタミトン、ベンジルアルコール、エタノール、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル等の吸収促進剤等を添加してもよい。
薬物貯蔵層を前記経皮吸収型製剤中に保持するために、薬物貯蔵層の透過制御膜と接触していない部分を支持体で覆う必要がある。
【００１６】
本発明に用いる支持体としては、薬物不透過性、不透湿性のものであれば特に限定されないが、４０℃、２４時間後の透湿度（ＪＩＳ  Ｚ０２０８「防湿包装材料の透湿度試験方法（カップ法）」に準ずる）が１００ｇ／ｍ２以下のものが好ましい。このような支持体としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン、ポリプロピレン等のフィルムやシート、これらの２種以上を用いた積層シート、更に前記フィルムやシートと不織布又は織布との積層シート等が挙げられる。
【００１７】
本発明に用いる粘着剤としては、皮膚貼付可能で、透湿性であればその成分は特に限定されないが、４０℃、２４時間後の透湿度が１００ｇ／ｍ２以上のものが好ましい。このような粘着剤としては、例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤又はシリコーン系粘着剤等が挙げられる。粘着剤層には、前記粘着剤のほか、必要に応じて、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、芳香族炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、石油樹脂、エステルガム、油脂性フェノール樹脂等の粘着付与剤、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、ポリブテン、イソポリブテン、流動パラフィン、スクワレン、シリコーン油、オリーブ油、大豆油、ナタネ油、ヤシ油、牛脂等の軟化剤；カオリン、タルク、ベントナイト、酸化チタン、炭酸水素カルシウム、硫酸アルミニウム、無水ケイ酸、酸化亜鉛、シリカ、アルミナ等の添加剤；ＢＨＴ、ＢＨＡ、グアヤコールエステル、ノルジヒドログアヤレチック酸等の酸化防止剤；クロタミトン、ベンジルアルコール、エタノール、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル等の吸収助剤を含有させてもよい。
【００１８】
本発明に用いる剥離材としては、特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ポリエステル等のフィルムに剥離剤としてシリコーン樹脂を塗布したものが挙げられる。
【００１９】
本発明の製造方法においては、剥離材上に粘着剤層及び透過制御膜を順次形成するが、その際に、少なくとも透過制御膜はパターンコートにより形成する。
ここで用いるパターンコートの手段としては、特に制限はなく、例えば、グラビア印刷、オフセット印刷、フレキソ印刷、平版印刷、凸版印刷、スクリーン印刷、凹版印刷等の印刷、ノズルからの吐出、インクジェット方式が挙げられる。また、パターンコートを剥離紙に形成後、粘着剤層表面に転写することにより、透過制御膜を形成してもよい。
【００２０】
パターンコート用塗液は、水溶性ポリマーの濃度が４０〜８０質量％のものが好ましく、塗液粘度は、グラビア印刷では５０〜２００ｍＰａ・ｓ、フレキソ印刷では１００〜２００ｍＰａ・ｓ、平版印刷及び凸版印刷では１万〜１０万ｍＰａ・ｓ、スクリーン印刷では１千〜数万ｍＰａ・ｓ、凹版印刷では１万〜数十万ｍＰａ・ｓが好ましい。
【００２１】
パターンコート用塗液は、例えば、ポリビニルアルコールなどの水溶性ポリマーに、水及び／又は水溶性ポリマーを溶解しうる溶媒を加え、所定の水溶性ポリマー濃度、粘度に調整することにより調製することができる。この塗液には、必要に応じ可塑化を促進できるような多価アルコール、無機粉体などの充填剤、粘度や流動性の調整剤などを加えてもよい。
塗液中の水溶性ポリマー濃度は、パターンコートの方式、目的膜厚により適宜調節することが好ましい。
【００２２】
本発明の製造方法においては、粘着剤層の形成は、パターンコートによって行ってもよく、また、ナイフコーター、ロールコーター、カーテンコーター、ダイコーターを用いた塗布等の他の手段によって行ってもよい。
【００２３】
剥離材上に粘着剤層及び透過制御膜を順次形成させた後、薬物貯蔵層を形成させる。薬物貯蔵層の形成は、パターンコートによって行ってもよく、また、薬物のみ、又は、薬物等を含む粉体を直接供給する等の他の手段によって行ってもよい。
【００２４】
次いで、支持体の貼合及び製品サイズへの断裁を順次行って製剤を得る。
以下、図１を用いて、本発明の製造方法の好ましい例について説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
（方法Ａ）
（１）図１（ａ）に示す剥離材の剥離処理面に、粘着剤をスクリーン印刷などの方法を用いて製品サイズより大きなサイズに塗工、乾燥し、粘着剤層を作成する（図１（ｂ））。
（２）粘着剤層の上に透過制御膜を製品サイズより小さなサイズで粘着剤層と同様の方法にて塗工、乾燥し、透過制御膜層を作成する（図１（ｃ））。
（３）薬物又は薬物及び賦形剤を計量し、透過制御膜の上に供給し薬物貯蔵層を作成する（図１（ｄ））。
（４）支持体を貼合し（図１（ｅ））、所定のサイズに断裁し（図１（ｆ））、製剤を得る（図１（ｇ））。
前記の作業は、通常の印刷作業のように剥離処理フィルムなどに位置決めの印刷を予め行い、それにあわせて各層の作成、断裁を行うものとする。
【００２６】
（方法Ｂ）
剥離材の剥離処理面にナイフコーターなどを用い、全面に連続的な粘着剤層を形成したものを供給し（図１（ｈ））、透過制御膜作成以降の工程は方法Ａの（２）〜（４）と同様にして製剤を得る（図１（ｉ）〜（ｍ））。
【００２７】
以上のようにして製造された経皮吸収型製剤において、支持体は薬物貯蔵層を保持する役割を果たす。透過制御膜は、薬物の粘着剤層への透過を制御する役割を果たす。粘着剤層は、製剤を皮膚に接着させる役割を果たす。製剤を使用する際には、剥離材を除去し皮膚に貼付する。
薬物貯蔵層中に含有される薬物は透過制御膜及び粘着剤層を通じて経皮吸収される。
【００２８】
【実施例】
以下、実施例及び比較例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２９】
（実施例１）
剥離処理及び位置合わせ用の目印印刷を施したＰＥＴ３８μｍフィルム（ＳＰ−ＰＥＴ３８１１、リンテック（株）製）の上に、アクリル系粘着剤（ＰＡ−Ｔ１、リンテック（株）製、粘度５０００ｍＰａ・ｓ）を、直径３５ｍｍの円形の印刷パターンを形成した１００メッシュのスクリーンを用い、乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２になるように塗布し、温風（１００℃×１分）により乾燥した。この上に透過制御膜として、直径２０ｍｍの円形の印刷パターンを形成した１００メッシュのスクリーンを用い、濃度５０質量％、粘度５０００ｍＰａ・ｓに調整したポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ゴーセノールＥＧ−０５、日本合成化学工業製）水溶液を粘着剤層と中心が同一になるように位置合わせをして乾燥後の膜厚が５μｍになるように塗布し、温風（１０５℃×１分）により乾燥した。更に、この上に薬物としてニコランジル１０ｍｇを計量し、目印印刷を基準に供給し、支持体としてＰＥＴ１６μｍ（ルミラー、東レ製）を上から貼合した。このＰＥＴ１６μｍ／薬物／透過制御膜／粘着剤／剥離処理ＰＥＴの積層品を、パターン印刷した透過制御膜層を中心としてダイカットロールにより直径３０ｍｍの円形にダイカットし製剤を得た。（方法Ａ）
【００３０】
（実施例２）
剥離処理及び目印印刷を施したＰＥＴフィルムの全面にナイフコーターを用い、アクリル系粘着剤（同上）を乾燥後の塗布量が２０ｇ／ｍ２になるように塗布し粘着剤層を調製した以外は実施例１と同様の方法にて製剤を作成した。ここで透過制御膜の調製は、目印印刷を基準として行った。（方法Ｂ）
【００３１】
（比較例１）
５０質量％ＰＶＡ（同上）水溶液をナイフコーターによりＰＥＴフィルム（ルミラー、東レ製）上に乾燥後の膜厚が２０μｍになるように塗布後、乾燥し、ＰＥＴフィルムを剥離し透過制御膜としてのＰＶＡフィルムを得た。これを実施例２と同様に形成した粘着剤層上の全面にラミネートし、剥離フィルム／粘着剤／透過制御膜の積層品を得た。更に、この上に薬物としてニコランジル１０ｍｇを計量し、目印印刷を基準に供給し、支持体としてＰＥＴ１６μｍ（ルミラー、東レ製）にアクリル系粘着剤（前記と同一のもの）を乾燥後の塗布量として１５ｇ／ｍ２塗布した粘着シートを上から貼合した。このＰＥＴ１６μｍ／粘着剤／薬物／透過制御膜／粘着剤／剥離処理ＰＥＴの積層品を、透過制御膜上の薬物を中心としてダイカットロールにより直径３０ｍｍの円形にダイカットし製剤を得た。
【００３２】
（試験例１）
実施例１及び２の製剤と比較例１の製剤を被験者５人の左胸に貼付し、２４時間経過後剥離したところ、全ての被験者で実施例１及び２の製剤は皮膚上に残留する層はなく剥離することが可能であった。一方、比較例１の製剤では、全ての被験者において透過制御膜層で層間剥離し、粘着剤／可塑化後の透過制御膜層が皮膚上に残留した。
このように少なくとも透過制御膜をパターンコートすることにより、剥離時の不具合をなくし、製剤としての性能も向上することが可能となる。
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、膜厚のコントロール、複雑な形状の層の作成、製剤断裁時の廃棄部分の削減が可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の好ましい実施態様の一例を示す図である。
【図１】
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