(57)【要約】【課題】活性成分の放出が多段階に制御され、消化管内において長時間にわたって活性成分を放出する持続性製剤の提供。【解決手段】活性成分（プロトンポンプインヒビター）の放出が、放出速度が異なる２以上の段階に制御された放出制御組成物であって、１）活性成分の放出を所定の速度に制御し得る放出制御部Ａ、２）活性成分の放出を放出制御部Ａにおける放出速度よりも低い所定の速度に制御し得る放出制御部Ｂ、および必要に応じて３）活性成分の放出を放出制御部Ｂにおける放出速度よりも速い所定の速度に制御し得る放出制御部Ｃを含有し、且つ放出制御部Ｂにおける活性成分の放出が放出制御部Ａにおける活性成分の放出より先んずる（放出制御部Ｃを含有する場合は、放出制御部Ｃにおける活性成分の放出が放出制御部Ｂにおける活性成分の放出より先んずる）ことを特徴とする組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分の放出が、放出速度が異なる２以上の段階に制御された放出制御組成物であって、
１）活性成分としてプロトンポンプインヒビターを含有し且つ該活性成分の放出を所定の速度に制御し得る放出制御部Ａと、
２）活性成分としてプロトンポンプインヒビターを含有し且つ該活性成分の放出を放出制御部Ａにおける放出速度よりも低い所定の速度に制御し得る放出制御部Ｂ
とを含有し、且つ放出制御部Ｂにおける活性成分の放出が放出制御部Ａにおける活性成分の放出より先んずることを特徴とする組成物。
【請求項２】
放出制御部Ａおよび／または放出制御部Ｂに含有される活性成分と同一もしくは異なる活性成分を含有し且つ該活性成分の放出を放出制御部Ｂにおける放出速度よりも速い所定の速度に制御し得る放出制御部Ｃをさらに含有し、且つ放出制御部Ｃにおける活性成分の放出が放出制御部Ｂにおける活性成分の放出より先んずることを特徴とする、請求項１記載の放出制御組成物。
【請求項３】
放出制御部Ｂが放出制御部Ａを被覆してなる請求項１または２記載の放出制御組成物。
【請求項４】
放出制御部Ｃが放出制御部Ｂを被覆してなる請求項３記載の放出制御組成物。
【請求項５】
放出制御部Ｃに含有される活性成分がプロトンポンプインヒビターである請求項２記載の放出制御組成物。
【請求項６】
各放出制御部に含有されるプロトンポンプインヒビターが同一もしくは異なって、下記式（Ｉ’）：
【化１】
2004300149.tif 000030
〔式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕
で表される化合物もしくはその塩またはその光学活性体である、請求項１〜３のいずれかに記載の放出制御組成物。
【請求項７】
各放出制御部に含有されるプロトンポンプインヒビターがランソプラゾールもしくはそのプロドラッグまたはその塩あるいはその光学活性体である請求項３〜５のいずれかに記載の放出制御組成物。
【請求項８】
各放出制御部に含有される活性成分の重量割合が、Ａ：５−９５％、Ｂ：５−９５％およびＣ：０−４０％（但し、Ｃ：０％の場合、放出制御部Ｃは存在しない）である請求項２記載の放出制御組成物。
【請求項９】
各放出制御部に含有される活性成分の重量割合が、Ａ：２０−７５％、Ｂ：２０−７５％およびＣ：５−３０％である請求項２記載の放出制御組成物。
【請求項１０】
服用後２時間以内に放出制御部Ｃに含有される活性成分の放出が終了する経口投与用固形組成物である、請求項２記載の放出制御組成物。
【請求項１１】
放出制御部Ｂが活性成分と親水性高分子を含む徐放性マトリックスである請求項１または２記載の放出制御組成物。
【請求項１２】
放出制御部Ａが活性成分と親水性高分子を含む徐放性マトリックスである請求項１または２記載の放出制御組成物。
【請求項１３】
放出制御部Ｂによる活性成分の放出が１−１８時間持続することを特徴とする請求項１または２記載の放出制御組成物。
【請求項１４】
放出制御部Ａによる活性成分の放出が３０分−６時間持続することを特徴とする請求項１または２記載の放出制御組成物。
【請求項１５】
放出制御部Ｃによる放出が速放性である請求項２記載の放出制御組成物。
【請求項１６】
剤形が、錠剤、顆粒、ペレット錠およびカプセル剤からなる群より選択される請求項１または２記載の放出制御組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分の放出が制御された放出制御部が多層に組み合わさることにより放出速度の異なる多段階の放出プロファイルを示す放出制御組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品のなかで経口投与製剤は最も多用される剤形であり、近年はＱＯＬ向上の観点から１日１−２回投与で薬効が持続する経口投与製剤が多く開発されてきている。化合物自身の合成段階から１日１−２回の投与で薬効が持続するような動態を示す化合物を合成する試みも行われているが、製剤的な工夫により持続性製剤を設計し、動態を修正する場合も少なくない。
【０００３】
薬物の血中濃度を持続させるのに望ましい持続性製剤の溶出性として０次放出が報告されている。これは薬物の消化管内からの吸収性に吸収部位による違いがない場合には、製剤服用後消化管内全域（小腸、大腸）にわたって一定速度で薬物を放出することで血漿中薬物濃度の持続化が達成できると言う考えに基づいている。しかしながら、消化管内は一様ではなく、部位によりｐＨ、消化液量、製剤にかかる負荷、有効表面積等が異なっている。そのため、in vitro溶出試験で０次溶出を示す製剤が必ずしも消化管内で同様の溶出性・吸収性を示すとは限らない。したがって、活性成分となる薬物の種類によっては血中濃度を有効治療域に長時間持続させることができない場合があり、薬物の特性や消化管内環境に応じた別の放出制御戦略に基づく持続性製剤の開発設計が望まれている（例えば、特許文献１〜３および非特許文献１を参照）。
【０００４】
オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害活性を有する化合物を有効成分とした放出制御製剤はいくつかの文献において一般的には記載されている（特許文献４および５）。しかしながら、望ましい薬効持続性を得るためにどのような放出制御戦略をとるべきかに関する報告は未だなされていない。
【特許文献１】国際公開第９９／５１２０９号パンフレット
【特許文献２】特公平６−１１６９９号公報
【特許文献３】特開平９−１４３０７３号公報
【特許文献４】米国特許出願公開第２００２−００５１８１４号明細書
【特許文献５】特表２００２−５３２４２５公報
【非特許文献１】「ヨーロピアン・ジャーナル・オヴ・ファーマシューティカル・サイエンシイズ (Eur. J. Pharm. Sci.)」，（蘭国），第１巻，ｐｐ．１９５−２０１，１９９４年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、活性成分（例：プロトンポンプインヒビター）の放出が多段階に制御され、消化管内において長時間にわたって活性成分を放出する持続性製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、消化液量が少なくなる大腸においては、製剤からの薬物（プロトンポンプインヒビター）の溶出がin vitroでの予測に比べて著しく低いために、望ましい血中濃度の持続化が得られないと考え、大腸部位での薬物溶出性・吸収性の低下を防ぐべく、小腸下部から大腸付近での溶出に相当する後半部分で薬物溶出性が亢進する（放出速度が速くなる）ような溶出パターンを示す製剤の開発を試みた。その結果、速放性もしくは比較的薬物溶出が速い徐放性を示す核を、該核とは異なる組成比で薬物および徐放性基剤を含有する組成物で被覆することにより、当該被覆層における薬物溶出による前半部分での徐放性と、核からの薬物溶出による後半部分での速放性もしくは放出速度が増大した徐放性とを実現することに成功した。さらに、速放性を示す薬物含有組成物でこの放出制御組成物を被覆することにより、経口投与後初期における血中薬物濃度の立ち上がりを改善することに成功し、さらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］  活性成分の放出が、放出速度が異なる２以上の段階に制御された放出制御組成物であって、
１）活性成分としてプロトンポンプインヒビターを含有し且つ該活性成分の放出を所定の速度に制御し得る放出制御部Ａと、
２）活性成分としてプロトンポンプインヒビターを含有し且つ該活性成分の放出を放出制御部Ａにおける放出速度よりも低い所定の速度に制御し得る放出制御部Ｂ
とを含有し、且つ放出制御部Ｂにおける活性成分の放出が放出制御部Ａにおける活性成分の放出より先んずることを特徴とする組成物、
［２］  放出制御部Ａおよび／または放出制御部Ｂに含有される活性成分と同一もしくは異なる活性成分を含有し且つ該活性成分の放出を放出制御部Ｂにおける放出速度よりも速い所定の速度に制御し得る放出制御部Ｃをさらに含有し、且つ放出制御部Ｃにおける活性成分の放出が放出制御部Ｂにおける活性成分の放出より先んずることを特徴とする、上記［１］記載の放出制御組成物、
［３］  放出制御部Ｂが放出制御部Ａを被覆してなるる上記［１］または［２］記載の放出制御組成物、
［４］  放出制御部Ｃが放出制御部Ｂを被覆してなる上記［３］記載の放出制御組成物、
［５］  放出制御部Ｃに含有される活性成分がプロトンポンプインヒビターである上記［２］記載の放出制御組成物、
［６］  各放出制御部に含有されるプロトンポンプインヒビターが同一もしくは異なって、下記式（Ｉ’）：
【化１】
2004300149.tif 000002
〔式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕
で表される化合物もしくはその塩またはその光学活性体である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の放出制御組成物、
［７］  各放出制御部に含有されるプロトンポンプインヒビターがランソプラゾールもしくはそのプロドラッグまたはその塩あるいはその光学活性体である上記［３］〜［５］のいずれかに記載の放出制御組成物、
［８］  各放出制御部に含有される活性成分の重量割合が、Ａ：５−９５％、Ｂ：５−９５％およびＣ：０−４０％（但し、Ｃ：０％の場合、放出制御部Ｃは存在しない）である上記［２］記載の放出制御組成物、
［９］  各放出制御部に含有される活性成分の重量割合が、Ａ：２０−７５％、Ｂ：２０−７５％およびＣ：５−３０％である上記［２］記載の放出制御組成物、
［１０］  服用後２時間以内に放出制御部Ｃに含有される活性成分の放出が終了する経口投与用固形組成物である、上記［２］記載の放出制御組成物、
［１１］  放出制御部Ｂが活性成分と親水性高分子を含む徐放性マトリックスである上記［１］または［２］記載の放出制御組成物、
［１２］  放出制御部Ａが活性成分と親水性高分子を含む徐放性マトリックスである上記［１］または［２］記載の放出制御組成物、
［１３］  放出制御部Ｂによる活性成分の放出が１−１８時間持続することを特徴とする上記［１］または［２］記載の放出制御組成物、
［１４］  放出制御部Ａによる活性成分の放出が３０分−６時間持続することを特徴とする上記［１］または［２］記載の放出制御組成物、
［１５］  放出制御部Ｃによる放出が速放性である上記［２］記載の放出制御組成物、
［１６］  剤形が、錠剤、顆粒、ペレット錠およびカプセル剤からなる群より選択される上記［１］または［２］記載の放出制御組成物、などに関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の放出制御組成物は、前・中期または中期における持続的な薬物放出と、後期におけるより速い薬物放出とを特徴とする薬物放出プロファイルを示し、経口投与用プロトンポンプインヒビター製剤として用いた場合、小腸下部〜大腸付近での薬物溶出性を改善して長時間にわたり薬物の有効血中濃度を持続させるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の放出制御組成物は、活性成分の放出が、放出速度が異なる２以上の段階に制御された組成物であり、活性成分を含有する２つの放出制御部（放出制御部Ａおよび放出制御部Ｂ）（放出制御部Ａと放出制御部Ｂに含有される活性成分は同一であっても異なっていてもよい）を少なくとも有する。
ここで「放出制御部」とは、自体活性成分を含有し、該活性成分の放出を所定の速度に制御し得る機能単位をいう。１つの放出制御部は、それが他の放出制御部を被覆している場合には、それに被覆された内側の放出制御部による放出制御の開始時をその崩壊や溶解により規定するが、それ以外は、他の放出制御部に含有される活性成分の放出制御には関与しない。例えば、上記放出制御部Ｂが放出制御部Ａを被覆している場合、放出制御部Ａに含有される活性成分の放出は、放出制御部Ｂにおける活性成分の放出終了後もしくは放出中（活性成分の大部分の放出は終了している）に放出制御部Ｂが崩壊、溶解等して放出制御部Ａが露出することにより開始されるが、その後の放出は放出制御部Ａによって制御される。
【００１０】
放出制御部Ａは、活性成分の放出が２段階以上に制御された本発明の放出制御組成物における最後の放出制御段階（経口投与製剤においては小腸下部〜大腸付近での溶出に相当する）を担い、速放部もしくは後述の放出制御部Ｂよりも活性成分の放出速度が速い徐放部（第二の徐放部）として作用する機能単位である。本明細書において「速放部」とは、活性成分の放出特性が速放性である放出制御部をいい、「速放性」とは、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を、適当な試験液５００ｍＬもしくは９００ｍＬを用いてパドルの回転数１００ｒｐｍの条件で実施した場合の、試験開始３０分後における活性成分の溶出率が８５％以上であることを意味する。ここで、試験液としては、例えば、試験液に活性成分が１００％溶出したときの濃度が、該活性成分の飽和溶解度の１／３以下となるような試験液が用いられる。また、試験液としては、製剤技術分野において慣用のもの、例えば水、緩衝液などが用いられるが、放出制御部Ａにおける活性成分の溶出試験としては、好ましくは日本薬局方溶出試験法の第２液または水が用いられる。
一方、本明細書において「徐放部」とは、活性成分の放出特性が徐放性である放出制御部をいい、「徐放性」とは、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を、適当な試験液５００ｍＬもしくは９００ｍＬを用いてパドルの回転数１００ｒｐｍの条件で実施した場合の、試験開始３０分後における活性成分の溶出率が８５％未満であることを意味する。ここで、試験液としては上記と同様のものが用いられる。放出制御部Ａが徐放部である場合、該放出制御部における活性成分の放出速度ＶＡは、上記の徐放性の定義を満たし、且つ放出制御部Ｂにおける活性成分の放出速度ＶＢよりも大きければ特に制限はないが、好ましくは、上記の溶出試験において、試験開始３０分後における活性成分の溶出率が１５〜８５％、より好ましくは２５〜８５％、さらに好ましくは５０〜８５％である。
あるいは、放出制御部Ａにおける活性成分の放出特性は、本発明の放出制御組成物を使用すべき用途に適用した際に（例えば経口投与製剤の場合、経口投与した際に）、放出制御部Ａにおける活性成分の放出が、好ましくは約３０分〜約６時間、より好ましくは約３０分〜約３時間持続することによっても特徴づけられる。
【００１１】
放出制御部Ａが速放部である場合、該放出制御部は活性成分そのものであってもよいが、活性成分に加えて組成物の用途に係る分野において許容される担体（例えば、医薬組成物であれば、薬理学上許容される担体）を含有することが好ましい。
【００１２】
放出制御部Ａに含有される活性成分は特に制限されず、種々の疾患の予防・治療に有効な物質［例えば、インドメタシン、アセトアミノフェンなどの抗炎症薬、モルヒネなどの鎮痛薬、ジアゼパム、ジルチアゼムなどの心血管系作用薬、クロルフェニラミンマレアートなどの抗ヒスタミン薬、フルオロウラシル、アクラルビシンなどの抗腫瘍薬、ミダゾラムなどの催眠薬、エフェドリンなどの抗鬱血薬、ハイドロクロロサイアザイド、フロセミドなどの利尿薬、テオフィリンなどの気管支拡張薬、コデインなどの鎮咳薬、キニジン、ジゾキシンなどの抗不整脈薬、トルブタマイド、ピログリタゾン、トログリタゾンなどの抗糖尿病薬、アスコルビン酸などのビタミン類、フェニトインなどの抗痙攣薬、リドカインなどの局所麻酔薬、ヒドロコルチゾンなどの副腎皮質ホルモン、ドネペジル（商品名：アリセプト、エーザイ）などの中枢神経に作用する薬、プラバスタチンなどの抗高脂血症薬、アモキシシリン、セファレキシンなどの抗生物質、糖尿病の予防または治療などに有用なジペプチジルペプチダーゼ（DPP）-IVインヒビター、前立腺癌や乳癌の予防または治療などに有用なステロイドＣ17,20リアーゼインヒビター、モサプリド、シサプリドなどの消化管運動促進薬、胃炎、胃食道逆流症、胃・十二指腸潰瘍の治療薬であるファモチジン、ラニチジン、シメチジンなどのＨ２ブロッカー並びにランソプラゾールとそのプロドラッグおよびそれらの光学活性体（Ｒ体およびＳ体、好ましくはＲ体）、オメプラゾールおよびその光学活性体（Ｓ体：エスオメプラゾール）、ラベプラゾールおよびその光学活性体、パントプラゾールおよびその光学活性体などのベンズイミダゾール系プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）およびテナトプラゾ−ルなどイミダゾピリジン系ＰＰＩ等］、洗剤成分、香料、肥料、消臭薬、動物・害虫駆除薬、殺虫薬、除草薬、植物生長調節物質などが例として挙げられる。
好ましくは、活性成分は、ＰＰＩ、ステロイドＣ17,20リアーゼインヒビターまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビター、より好ましくはＰＰＩである。以下にこれら活性成分の具体例を示す。
【００１３】
Ａ．プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）
ＰＰＩとしては、とりわけ、ランソプラゾールとその光学活性体等の下記一般式（Ｉ’）で表される酸に不安定なイミダゾール系化合物、とりわけ（Ｉ）で表される酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物、または後記一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で表される比較的酸に安定なイミダゾール系化合物誘導体（プロドッラグタイプＰＰＩ）もしくはそれらの塩またはそれらの光学活性体などが挙げられる。
【化２】
2004300149.tif 000003
式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す。
【００１４】
上記式（Ｉ’）で表される化合物のうち、特に、環Ｃ’が置換基を有していてもよいベンゼン環である化合物については下記式（Ｉ）で表す。
【化３】
2004300149.tif 000004
すなわち、式（Ｉ）中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは上記式（Ｉ’）におけると同意義である。
前記式（Ｉ）において、好ましい化合物は、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｒ０は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｙが窒素原子である化合物である。
【００１５】
特に好ましくは、式（Ｉａ）：
【化４】
2004300149.tif 000005
〔式中、Ｒ１はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基、Ｒ２はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ３は水素原子またはＣ１−３アルキル基、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基またはピロリル基（例えば、１−,２−または３−ピロリル基）を示す〕で表される化合物である。
式（Ｉａ）において、Ｒ１がＣ１−３アルキル基、Ｒ２がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
【００１６】
上記式（Ｉ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）と称する〕中、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
【００１７】
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリル基等）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ基等）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等）が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等）が挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等）が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等）が挙げられる。
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４‐ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である。
【００１８】
上記式（Ｉ’）において、環Ｃ’で表される「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。これらＣ’環で示される「芳香族単環式複素環」としては、とりわけ、上記した環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と「置換基を有していてもよいピリジン環」が好ましい。Ｃ’環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」は、上記環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。
「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」がイミダゾール部分と縮合する位置に特に限定はない。
【００１９】
上記式（Ｉ’）または（Ｉ）において、Ｒ０で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ０で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
Ｒ０で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいＲ０は水素原子である。
上記式（Ｉ’）または（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジーＣ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ等）などが挙げられる。
好ましいＲ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ２は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ３は水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。
好ましいＹは窒素原子である。
【００２０】
化合物（Ｉ）の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾール（ランソプラゾール）、２−［［（３，５−ジメチルー４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなど。
これらの化合物のうち、特にランソプラゾールすなわち２−［［［３‐メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが好ましい。
上記した、ベンズイミダゾール系化合物のＰＰＩのほかにイミダゾピリジン系化合物のＰＰＩも本発明が好適に適用される。このようなイミダゾピリジン系化合物のＰＰＩとしては、例えば、テナトプラゾールが挙げられる。
なお、上記化合物（Ｉ）やイミダゾピリジン系化合物を含む化合物（Ｉ’）は、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、ランソプラゾールの光学活性体、すなわち（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどの光学活性体が特に本発明に好適である。尚、ランソプラゾール、ランソプラゾールＲ体およびランソプラゾールＳ体等は通常結晶が好ましいが、後記するように製剤化すること自体で安定化されることに加え、塩基性無機塩を配合し、さらに中間被膜層を設けることにより、より安定化されるので、結晶のみならず非晶形のものも用いることができる。
【００２１】
化合物（Ｉ’）および化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【００２２】
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１‐５０９７８号、米国特許４,６２８,０９８、特開平１０１９５０６８号、ＷＯ  ９８／２１２０１、特開昭５２−６２２７５号、特開昭５４−１４１７８３号等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な化合物（Ｉ）は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）不斉酸化などの方法で得ることができる。また、ランソプラゾールＲ体は、例えばＷＯ  ００−７８７４５、ＷＯ  ０１／８３４７３等に記載の製造法などに従い製造することもができる。
本発明で用いる抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物としては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テナトプラゾール（ＴＵ−１９９）などまたはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩が好ましく、さらに好ましくはランソプラゾールまたはその光学活性体特にＲ体が好ましい。ランソプラゾールまたはその光学活性体特にＲ体は、結晶形が好ましいが非晶形であってもよい。また、これらＰＰＩのプロドラッグにも好都合に適用される。
【００２３】
これらのプロドラッグの好ましいものとして、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に含まれるプロドラッグに加え下記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
【化５】
2004300149.tif 000006
上記式（ＩＩ）で表される化合物〔以下、化合物（ＩＩ）と称する〕としては、例えば、ＷＯ ０３／１０５８４５に記載の化合物が挙げられる。即ち、化合物（ＩＩ）において、Ｂ環は「置換基を有していてもよいピリジン環」を示す。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」のピリジン環はその置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよい。置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基を有していてもよい炭化水素基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）、アミド基（例えば、ホルムアミド、アセトアミド等のＣ1-3アシルアミノ基等）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−メトキシプロポキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）等が挙げられる。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」の置換基が有し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等の炭素数１ないし６のアルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７ないし１１のアラルキルオキシ−カルボニル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリールオキシ基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニルオキシ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）等が挙げられ、置換基の数および置換位置に特に限定はない。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」の置換基の数および置換位置に特に限定はないが、１ないし３個の上記置換基がピリジン環の３、４、および５位のいずれかに置換しているのが好ましい。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」としては、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジルが好ましい。
本発明において、Ｃ環はイミダゾール部分と縮合する「置換基を有していてもよいベンゼン環」または「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」を示し、なかでも前者が好ましい。
Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の該ベンゼン環はその置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基を有していてもよい炭化水素基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）、アミド基（例えば、ホルムアミド、アセトアミド等のＣ1-3アシルアミノ基等）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）等が挙げられる。
Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の置換基が有し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等の炭素数１ないし６のアルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７ないし１７のアラルキルオキシ−カルボニル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリールオキシ基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニルオキシ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）等が挙げられ、置換基の数および置換位置に特に限定はない。
Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」としては、ベンゼン環が好ましい。
【００２４】
Ｃ環で示される「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。これらＣ環で示される「芳香族単環式複素環」としては、とりわけ、ピリジン環が好ましい。Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。
「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」がイミダゾール部分と縮合する位置に特に限定はない。
本発明において、Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示す。Ｘ1およびＸ2がともに酸素原子を示す場合が好ましい。
【００２５】
本発明において、Ｗは「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」、あるいは式：
【化６】
2004300149.tif 000007
（式中、Ｗ1、Ｗ2はそれぞれ「二価の鎖状炭化水素基」または結合手を示し、Ｚは「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」、「置換基を有していてもよい二価の複素環基」、酸素原子、ＳＯn（式中、ｎは０、1または２を示す）または＞Ｎ−Ｅ（式中、Ｅは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、チオカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基、ジ−低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示す）を示し、Ｚが酸素原子、ＳＯnまたは＞Ｎ−Ｅである場合、Ｗ1、Ｗ2はそれぞれ「二価の鎖状炭化水素基」を示す）で表わされる二価の基を示す。なかでも、Ｗとしては「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」が好ましい。
Ｗで示される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状炭化水素基」および、Ｗ1、Ｗ2で示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、例えば、Ｃ1-6アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等）、Ｃ2-6アルケニレン基（例えば、エテニレン等）、Ｃ2-6アルキニレン基（例えば、エチニレン等）等が挙げられる。Ｗの二価の鎖状炭化水素基は、Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし６個有していてもよい。
Ｗで示される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状炭化水素基」および、Ｗ1、Ｗ2で示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、メチレン基、エチレン基が好ましい。Ｗとしては、エチレン基が特に好ましい。Ｚが酸素原子、ＳＯnまたは＞Ｎ−Ｅ（ｎ及びＥは前義の通り）のとき、Ｗ1で示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、炭素数２以上の炭化水素基が好ましい。
【００２６】
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「炭化水素環」としては、例えば、脂環式炭化水素環および芳香族炭化水素環等が挙げられ、炭素数３ないし１６のものが好ましく、Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。炭化水素環としては、例えば、シクロアルカン、シクロアルケンおよびアレーン等が用いられる。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「シクロアルカン」としては、例えば、低級シクロアルカン等が好ましく、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびアダマンタン等のＣ3-10シクロアルカン等が汎用される。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「シクロアルケン」としては、例えば低級シクロアルケンが好ましく、例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等のＣ4-9シクロアルケン等が汎用される。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「アレーン」としては、例えばベンゼン、ナフタレン、フェナントレン等のＣ6-14アレーン等が好ましく、例えばフェニレン等が汎用される。
【００２７】
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「複素環」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む、５〜１２員の「芳香族複素環」あるいは「飽和または不飽和の非芳香族複素環」等が挙げられ、Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「芳香族複素環」としては、芳香族単環式複素環または芳香族縮合複素環等が挙げられる。
該「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。
該「芳香族縮合複素環」としては、例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１,２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジン等の８〜１２員の芳香族縮合複素環等が挙げられる。
【００２８】
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「飽和または不飽和の非芳香族複素環」としては、例えば、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、オキサゾカン、チアゾカン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが挙げられる。これらは、オキソ置換されていてもよく、例えば、２−オキソアゼチジン、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソアゼパン、２−オキソアゾカン、２−オキソテトラヒドロフラン、２−オキソテトラヒドロピラン、２−オキソテトラヒドロチオフェン、２−オキソチアン、２−オキソピペラジン、２−オキソオキセパン、２−オキソオキサゼパン、２−オキソチエパン、２−オキソチアゼパン、２−オキソオキソカン、２−オキソチオカン、２−オキソオキサゾカン、２−オキソチアゾカン等でもよい。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「炭化水素環基」あるいは「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「複素環基」からの２本の結合手は可能な位置であればどこでもよい。
【００２９】
Ｅで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、後述で定義する通りである。
Ｅで示される「低級アルカノイル基」として、例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「低級アルコキシカルボニル基」として、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「アラルキルオキシカルボニル」として、例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「低級アルキルスルフィニル基」として、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基等が用いられる。
Ｅで示される「低級アルキルスルホニル基」として、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基等が用いられる。
Ｅで示される「モノ−低級アルキルスルファモイル基」として、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等が用いられる。
Ｅで示される「ジ−低級アルキルスルファモイル基」として、例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールスルファモイル基」として、例えば、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等のＣ6-10アリールスルファモイル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールスルフィニル基」として、例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールスルホニル基」として、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールカルボニル基」として、例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ6-10アリール−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」として、例えば、式−ＣＯＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示す。また、式−ＣＯＮＲ2Ｒ3において、Ｒ2とＲ3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基等が用いられる。
【００３０】
本発明において、Ｒは「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」を示し、また、ＲはＷと結合することができ、なかでも、置換基を有していてもよいＣ1-6炭化水素基、とりわけ低級（Ｃ1-6）アルキル基が好ましい。Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、後述で定義する通りである。また、ＲがＷと結合する場合については後述にて詳説する。
【００３１】
本発明において、Ｄ1、Ｄ2は、それぞれ、結合手、酸素原子、硫黄原子または＞ＮＲ1を示し、式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ただし、本発明においては、Ｄ1とＤ2がともに結合手である場合は除かれる。なかでも、Ｄ1、Ｄ2がそれぞれ結合手または酸素原子であるのが好ましく、特に、Ｄ1が酸素原子であり、かつＤ2が酸素原子または結合手であるのが好ましい。Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、後述で定義する通りである。
【００３２】
本発明において、Ｇは「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」を示し、なかでも置換基を有していてもよいＣ1-6炭化水素基、または置換基を有していてもよく、環構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する飽和複素環基が好ましい。とりわけ、Ｇとしては、置換基を有していてもよいＣ1-6炭化水素基、または置換基を有していてもよく、環構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をさらに１ないし３個含有していてもよい飽和含酸素複素環基が好ましい。Ｇで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」は、下記に定義する通りである。
【００３３】
上記Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｇで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、飽和または不飽和の脂環式−脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族−飽和または不飽和の脂環式炭化水素基等が挙げられ、好ましくは炭素数１ないし１６、より好ましくは炭素数１ないし６のものが挙げられる。具体的には、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基およびアリールアルキル基等が用いられる。
「アルキル基」は、例えば、低級アルキル基（Ｃ1-6アルキル基）等が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル等のＣ1-6アルキル基等が汎用される。Ｒにおいては低級アルキル基（Ｃ1-6アルキル基）が好ましく、特にメチル基が好ましい。
「アルケニル基」は、例えば、低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよび２，２−ジメチル−ペント−４−エニル等のＣ2-7アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」は、例えば、低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ2-6アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば、低級シクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびアダマンチル等のＣ3-10シクロアルキル基等が汎用される。
「シクロアルケニル基」は、例えば、低級シクロアルケニル基等が好ましく、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル等のＣ3-10シクロアルケニル基等が汎用される。
「シクロアルキルアルキル基」は、例えば、低級シクロアルキルアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチル等のＣ4-9シクロアルキルアルキル基等が汎用される。
「シクロアルケニルアルキル基」は、例えば、低級シクロアルケニルアルキル基等が好ましく、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキセニルプロピル、シクロヘプテニルメチル、シクロヘプテニルエチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル等などのＣ4-9シクロアルケニルアルキル等が汎用される。
「アリール基」は、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。
「アリールアルキル基」は、アリール部分としては上記で定義した「アリール基」を有し、アルキル部分としては上記で定義した「アルキル基」を有する。なかでも、例えば、Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル等が汎用される。
【００３４】
上記Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｇで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル等のＣ1-6アルキル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、６,６,６−トリフルオロヘキシル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基（例えば、クロロメチルオキシ、ジクロロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２−ブロモエチルオキシ、２,２,２−トリフルオロエチルオキシ、ペンタフルオロエチルオキシ、３,３,３−トリフルオロプロピルオキシ、４,４,４−トリフルオロブチルオキシ、５,５,５−トリフルオロペンチルオキシ、６,６,６−トリフルオロヘキシルオキシ等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基等）、低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基等）、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基等）、チオカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基等）、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等）、ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、ジメチルス���ファモイル、ジエチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等）、アリールスルファモイル基（例えば、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等のＣ6-10アリールスルファモイル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ6-10アリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリール−カルボニルオキシ基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、式−ＣＯＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示す。また、式−ＣＯＮＲ2Ｒ3において、Ｒ2とＲ3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、式−ＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義を示す。また、式−ＮＲ2Ｒ3において、Ｒ2とＲ3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基）、置換基を有していてもよいウレイド基（例えば、式−ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義を示す。また、式−ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3において、Ｒ2とＲ3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基）、置換基を有していてもよいカルボキサミド基（例えば、式−ＮＲ2ＣＯＲ3（式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義を示す）で表わされる基）、置換基を有していてもよいスルホンアミド基（例えば、式−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義を示す）で表わされる基）、置換基を有していてもよい複素環基（Ｒ2およびＲ3で示されるものと同意義である）等が用いられる。
Ｒ2およびＲ3における「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、シクロアルケニル基（例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基等の炭素数３ないし８のシクロアルケニル基等）、シクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル−炭素数１ないし６のアルキル基等）、シクロアルケニルアルキル基（例えば、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル基等の炭素数３ないし８のシクロアルケニル−炭素数１ないし６のアルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールアルキル基（例えば、ベンジル、ナフチルメチル基等の炭素数６ないし１４のアリール−炭素数１ないし６のアルキル基等）等が挙げられる。
Ｒ2およびＲ3で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソアゼピニル、フリル、デカヒドロイソキノリル、キノリニル、インドリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、モルホリニル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する、５〜１２員の、単環式または縮合複素環基等が挙げられる。Ｒ2およびＲ3における「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等の炭素数１ないし６のアルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７ないし１７のアラルキルオキシ−カルボニル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリールオキシ基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニルオキシ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）等が挙げられる。置換基の数および位置に特に限定はない。
Ｒ2とＲ3が隣接する窒素原子とともに形成する環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
上記Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｇで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、それぞれ前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３５】
上記Ｅ、Ｒ、Ｇで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし３個）含む、５〜１２員の、芳香族複素環基あるいは飽和または不飽和の非芳香族複素環基等が挙げられる。Ｇで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、上述のように、環原子として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし４個、さらに好ましくは１ないし３個含む飽和含酸素複素環基等が好ましく、とりわけ５〜１２員の、飽和含酸素複素環基等が好ましい。
【００３６】
該「芳香族複素環基」としては、芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
「芳香族単環式複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基等が挙げられる。
「芳香族縮合複素環基」としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環）等が挙げられる。
【００３７】
該「飽和または不飽和の非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。これらは、オキソ置換されていてもよく、例えば、２−オキソアゼチジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソアゾカニル、２−オキソテトラヒドロフリル、２−オキソテトラヒドロピラニル、２−オキソチオラニル、２−オキソチアニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソオキセパニル、２−オキソオキサゼパニル、２−オキソチエパニル、２−オキソチアゼパニル、２−オキソオキソカニル、２−オキソチオカニル、２−オキソオキサゾカニル、２−オキソチアゾカニル等が挙げられる。好ましくは２−オキソピロリジニル等の５員非芳香族複素環基である。
【００３８】
上記Ｅ、Ｒ、Ｇで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば、前記Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｇで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のもの等が用いられる。
Ｅ、Ｒ、Ｇで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、それぞれ前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３９】
本発明化合物において、ＲがＷと結合する場合について説明する。ＲとＷが結合する場合、ＲとＷが結合する位置は、それぞれＲおよびＷにおける結合可能な位置であれば特に限定はない。
Ｒにおける結合可能な位置としては、上記Ｒで定義される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」および「置換基」における結合可能な位置、ならびに上記Ｒで定義される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」および「置換基」における結合可能な位置が挙げられる。
Ｗにおける結合可能な位置としては、上記Ｗで定義される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状炭化水素基」における結合可能な位置、上記Ｗ1、Ｗ2で定義される「二価の鎖状炭化水素基」における結合可能な位置、ならびに上記Ｚ環で定義される「置換基を有していてもよい炭化水素環」の「炭化水素環」における結合可能な位置および上記Ｚ環で定義される「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」における結合可能な位置が挙げられる。
ＲとＷは互いの結合可能な位置で結合し、隣接する窒素原子と一緒になって環を形成し得る。該環としては、例えば、飽和含窒素環（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等）、不飽和含窒素環（例えば、テトラヒドロピリジン等）、芳香族含窒素環（例えば、ピロール等）、ＲおよびＷが隣接している窒素原子以外に窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含むヘテロ環（例えば、ピペラジン、モルホリン等）、縮合環（例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等）等が挙げられる。なかでも４〜７員環が好ましい。
ＲとＷが互いの結合可能な位置で結合し、隣接する窒素原子と一緒になって形成する環は、その置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよい。置換基数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換基としては、Ｒで定義される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基、ならびにＷで定義される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の置換基が挙げられる。具体的には、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル等のＣ1-6アルキル基等の置換基が挙げられる。
【００４０】
ＲとＷが結合することによって例えば、
【化７】
2004300149.tif 000008
等が形成されるがこれらに限定されない。これらは、上記で定義するように置換基を有していてもよく、また、異性体を含み得ることは当業者に理解されるべきである。
【００４１】
本発明において、Ｘは、例えば、ハロゲン原子、ベンゾトリアゾリル基、（２，５−ジオキシピロリジン−1−イル）オキシ基等の脱離基を示し、中でもフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が好ましく、塩素が特に好ましい。
【００４２】
本発明において、Ｍは水素原子、金属陽イオンまたは第４級アンモニウムイオンを示す。
本発明における「金属陽イオン」としては、アルカリ金属イオン（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｌｉ+、Ｃｓ+など）が挙げられ、中でもＮａ+が好ましい。
本発明における「第４級アンモニウムイオン」としては、例えば、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラプロピルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオンなどが挙げられ、中でもテトラブチルアンモニウムイオンが好ましい。
【００４３】
化合物（ＩＩ）では、分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基等とが薬理学的に許容され得る塩基塩を形成することができ、また分子中の塩基性基と無機酸または有機酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。
化合物（ＩＩ）の無機塩基塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等が、また化合物（ＩＩ）の有機塩基塩としては、例えば、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、２−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピリジン、コリジン等との塩等が挙げられる。
化合物（ＩＩ）の酸付加塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物（ＩＩ）としては、水和物を包含している。該「水和物」としては、０．５水和物〜５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物が好ましい。
【００４５】
本発明の化合物（ＩＩ）としては、ラセミ体および光学的に活性な化合物を包含している。光学的に活性な化合物としては、一方のエナンチオマーが９０％以上のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）のものが好ましく、より好ましくは９９％以上のエナンチオマー過剰率のものが挙げられる。光学活性体としては、一般式
【化８】
2004300149.tif 000009
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる（Ｒ）体が好ましい。
【００４６】
化合物（ＩＩ）に含まれる好ましい化合物としては、具体的には例えば次のような化合物が挙げられる。
すなわち、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  トリメチルアセテート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  シクロヘキサンカルボキシレート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ベンゾエート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−メトキシベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３−クロロベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３，４−ジフルオロベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−トリフルオロメトキシベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−フルオロベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３，４，５−トリメトキシベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ２−ピリジンカルボキシレート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  メトキシアセテート、
エチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
イソプロピル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
イソプロピル  ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
ベンジル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート、
２−メトキシエチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
２−［エチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
エチル  ２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  エチル  カーボネート、
２−［［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート、
２−［［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル  カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ベンジル  アセテート、
２−［［２-（アセチルオキシ）エチル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
［（２Ｓ）−１−［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］−２−ピロリジニル］メチル  アセテート、
エチル  ［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］アセテート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  ベンゾエート、
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  ベンゾエート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート、
エチル  ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［メチル［［（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  アセテート、  
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート、
４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル  アセテート、
エチル  ４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル  カーボネート、
エチル  ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  カーボネート、
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  アセテート、
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル  ジアセテート、
ジエチル  ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル  ビスカーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  ３−クロロベンゾエート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
２−エトキシエチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
３−メトキシプロピル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
Ｓ−[２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル] チオアセテート、
エチル  ２−［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［メチル［［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート、
エチル  ２−［［［（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート、
２−［［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート、
２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ]エチル  アセテート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  １−メチル−４−ピペリジニル  カーボネート、
２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ]エチル  アセテート、
（−）−エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル]カルボニル]（メチル）アミノ]エチル  カーボネートおよび
（＋）−エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル]カルボニル]（メチル）アミノ]エチル  カーボネートおよびその塩等が挙げられる。
【００４７】
とりわけ、下記の化合物及びその塩が好ましい。
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
エチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート、
エチル  ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  アセテート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、および
２−［［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート。
【００４８】
化合物(ＩＩ)は、例えば、ＷＯ ０３／１０５８４５に記載の方法により製造することができる。即ち、以下の方法ＡまたはＢなどにより製造できる。
（方法Ａ）
化合物（ＩＶ）またはその塩と、化合物（Ｖ）またはその塩とを塩基の存在下、あるいは非存在下で縮合させることによって化合物（ＩＩ）またはその塩を得ることができる。化合物（ＩＶ）の塩、化合物（Ｖ）の塩としては、上記化合物（ＩＩ）の塩と同様の塩が挙げられる。例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩を挙げることができる。
【化９】
2004300149.tif 000010
(式中の各記号は前記と同意義を示す。）
【００４９】
方法Ａにおける反応は一般に溶媒中で行われ、方法Ａの反応を阻害しない溶媒が適宜に選択される。このような溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等）、エステル類（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等）、炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例えば、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等の他、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が挙げられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。これらの溶媒の使用量は、反応混合物を撹拌できる量であれば特に限定はなく、化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対して、通常２〜１００倍重量、好ましくは５〜５０倍重量である。
【００５０】
化合物（Ｖ）またはその塩の使用量は、化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対して、通常１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モルである。
方法Ａの反応は、通常０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃の温度範囲で行われる。
方法Ａの反応時間は化合物（ＩＶ）、（Ｖ）またはそれらの塩および溶媒の種類や反応温度等により異なるが、通常１分〜９６時間、好ましくは１分〜７２時間、より好ましくは１５分〜２４時間である。
方法Ａの塩基としては、例えば、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等）、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等）、アルキレンオキシド類（例えば、プロピレンオキシド、エピクロルヒドリン等）等が挙げられる。当該塩基の使用量は、化合物（Ｖ）またはその塩１モルに対して、通常０．０１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モルである。
【００５１】
化合物（ＩＶ）またはその塩は、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ４，６２８，０９８等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
化合物（Ｖ）またはその塩は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。例えば、Ｘが塩素原子の場合、脱酸剤の存在下、溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等）で、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2004300149.tif 000011
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされる化合物またはその塩にホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス（トリクロロメチル）、チオホスゲン等を作用させることにより得ることができる。あるいは、化合物（ＶＩＩ）またはその塩とクロロギ酸エチルを作用させることにより得られるエチルカルバメート体を、シンセティック  コミュニケーションズ（ＳＧｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）  第１７巻、１８８７頁（１９８７年）に記載の方法またはこれに準じた方法に従い、オキシ塩化リンで処理することによっても得ることができる。化合物（ＶＩＩ）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられる。
【００５２】
ここでいう脱酸剤としては、例えば、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等）、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられる。
【００５３】
化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。例えば、Ｄ1が結合手以外の場合は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2004300149.tif 000012
（式中、Ｒ4は水素原子あるいは窒素原子の保護基、他の記号は前記と同義である）で表わされる化合物またはその塩と、式（ＩＸ）：
【化１２】
2004300149.tif 000013
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされるカルボン酸もしくはチオン酸またはそれらの反応性誘導体（例えば、無水物、ハロゲン化物等）、あるいはそれらの塩とを縮合させた後、必要に応じて脱保護することにより得ることができる。化合物（ＶＩＩＩ）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられる。
あるいは、Ｄ1が結合手の場合は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、式（Ｘ）：
【化１３】
2004300149.tif 000014
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされるカルボン酸またはチオン酸もしくはそれらの反応性誘導体（例えば、無水物、ハロゲン化物等）、あるいはそれらの塩と、Ｇ−Ｄ2−Ｈで表わされる化合物とを縮合させた後、必要に応じて脱保護することにより得ることができる。化合物（Ｘ）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等、及び例えば、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、２−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピリジン、コリジン等との有機塩基塩等が挙げられる。
【００５４】
式（ＶＩＩＩ）、式（Ｘ）中、Ｒ4で示される保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル基等が用いられる。これらの基は１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、ニトロ基等で置換されていてもよい。
これらの保護基の除去方法としては、自体公知又はこれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、還元、紫外光、酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。
【００５５】
（方法Ｂ）
化合物（ＶＩ）またはその塩を酸化反応に付すことによって、化合物(ＩＩ)またはその塩を得ることができる。
【化１４】
2004300149.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義である）
方法Ｂにおける反応は、例えば、硝酸、過酸化水素、過酸類、過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾール、次亜塩素酸tert−ブチル、ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン臭素錯体、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸セリウムアンモニウム、臭素、塩素、スルフリルクロライド、モノパーオキシフタル酸マグネシウム塩等の酸化剤を用いて行うことができる。酸化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）またはその塩１モルに対して、通常０．５モル〜２モル、好ましくは０．８モル〜１．２モルである。上記過酸化水素や過酸類の酸化剤を用い、さらにバナジウムアセテート、酸化バナジウムアセチルアセトナート、チタンテトライソプロポキシド等の触媒存在下に酸化を行うこともできる。
【００５６】
方法Ｂの反応は、通常、上記酸化反応に不活性な溶媒中で行う。該「不活性な溶媒」としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アミド類（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、極性溶媒（例えば、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド等）が挙げられ、これらは単独または二種以上の混合溶媒として用いる。該「不活性な溶媒」は、化合物（ＶＩ）またはその塩に対して、通常１倍重量〜１００倍重量用いられる。
反応温度は、通常−８０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常１分〜６時間、好ましくは１５分〜１時間である。
【００５７】
方法Ｂの原料である化合物（ＶＩ）は、例えば、化合物（ＩＶ）の替わりに以下の式（ＸＩ）：
【化１５】
2004300149.tif 000016
（式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物を用い、方法Ａと同様の反応によって得ることができる。
化合物（ＸＩ）は、以下の文献に記載の方法またはそれに準じた方法に従って合成することができる：特開昭６１−５０９７８号、特開昭５４−１４１７８３号、特開昭６１−２２０７９号、特開平１−６２７０号、特開昭６３−１４６８８２号。
【００５８】
化合物（ＶＩ）の塩としては、上記化合物（ＩＩ）の塩と同様の塩が挙げられ、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩を挙げることができる。
【００５９】
上記方法ＡまたはＢで得られた化合物（ＩＩ）またはその塩は、自体公知の分離手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等）により、反応混合物から単離、精製することができる。また、上記方法ＡまたはＢで得られた化合物（ＩＩ）またはその塩はそのあらゆる異性体を包含するため、化合物（ＩＩ）またはその塩を光学分割に付すか、あるいは化合物（ＶＩ）またはその塩を不斉酸化することにより光学的に純粋な化合物（ＩＩ）またはその塩を得ることができる。
光学分割の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。不斉酸化は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９６／０２５３５に記載の方法等を用いてもよい。
「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物〔例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等〕とで塩を形成させ、これを分別再結晶法等によって分離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が挙げられる。
【００６０】
「キラルカラム法」としては、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に付す方法が挙げられる。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）またはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等のキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例えば、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミン等）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイセンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。
【００６１】
「ジアステレオマー法」としては、ラセミ体と光学活性な試薬を反応させてジアステレオマーの混合物を得、次いで通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）により一方のジアステレオマーを得た後、化学反応（例えば、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等の光学活性な有機酸；（１Ｒ−エンド）−２−（クロロメトキシ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン等の光学活性なアルコキシメチルハライド等が挙げられる。
【００６２】
また、下記一般式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2004300149.tif 000017
で表わされるベンズイミダゾール化合物またはその塩も上記プロドラッグの具体例として挙げられる。
上記式（ＩＩＩ）において、Ｄは酸素原子又は結合手を、Ｑは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
【００６３】
Ｑで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、脂肪族または芳香族の炭化水素基を包含し、ここでいう脂肪族炭化水素基とは、飽和または不飽和の、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素基を意味する。炭化水素基としては、炭素数が１〜１４である炭化水素基が好ましく、例えば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基が挙げられ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基が好ましく、中でもＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基がより好ましい。
【００６４】
上記「アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基（「Ｃ1-6アルキル基」）であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。Ｑにおいては、中でもメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルが好ましく、特にtert-ブチルが好ましい。
【００６５】
上記「Ｃ2-6アルケニル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基であり、例えば、ビニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル、tert−ブテニル、ｎ−ペンテニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、１−メチルプロペニル、ｎ−ヘキセニル、イソヘキセニル、１,１−ジメチルブテニル、２,２−ジメチルブテニル、３,３−ジメチルブテニル、３,３−ジメチルプロペニル、２−エチルブテニル等が挙げられ、炭素数２〜４のアルケニル基が好ましく、中でもビニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニルが好ましい。
【００６６】
上記「Ｃ2-6アルキニル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数２〜６のアルキニル基であり、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル（１−プロピニル）、イソプロピニル（２−プロピニル）、ｎ−ブチニル、イソブチニル、sec−ブチニル、tert−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペンチニル、ネオペンチニル、１−メチルプロピニル、ｎ−ヘキシニル、イソヘキシニル、１,１−ジメチルブチニル、２,２−ジメチルブチニル、３,３−ジメチルブチニル、３,３−ジメチルプロピニル、２−エチルブチニル等が挙げられ、炭素数２〜３のアルキニル基が好ましく、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニルが好ましい。
【００６７】
上記「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の、炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられ、炭素数５〜７のシクロアルキル基が好ましく、中でもシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが好ましく、特にシクロヘキシルが好ましい。
【００６８】
上記「アリール基」とは、単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基であり、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（「Ｃ6-14アリール基」）であり、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルが挙げられ、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基が好ましく、Ｑにおいては、中でもフェニルが特に好ましい。
【００６９】
上記「炭化水素基」は、置換されていてもよく、置換基の例としては、例えば、Ｃ6-14アリール基、水酸基、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｃ7-12アラルキルオキシ基、Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
【００７０】
「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば、アリール基、水酸基、ハロゲン、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、Ｃ7-12アラルキルオキシ基、Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基等が挙げられる。該置換基の数は１〜５個、好ましくは１〜３個である。
【００７１】
「置換基を有していてもよいアリール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、アリール基、水酸基、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、Ｃ7-12アラルキルオキシ基、Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基等が挙げられる。該置換基の数は１〜５個、好ましくは１〜３個である。
【００７２】
上記「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ2-6アルケニル基」および「Ｃ2-6アルキニル基」は、置換されていてもよく、置換基の例としては、(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基、(vii)アシルアミノ基、(viii)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、中でも(i)〜(vii)が好ましい。該置換基の数は１〜５個、好ましくは１〜３個である。
【００７３】
上記「Ｃ3-8シクロアルキル基」および「Ｃ6-14アリール基」は、置換されていてもよく、置換基の例としては、(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基、(vii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(viii)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、中でも(i)〜(vii)が好ましい。該置換基の数は１〜５個、好ましくは１〜３個である。
【００７４】
式（ＩＩＩ）においてＱは、(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基および(vii)アシルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基であるか、あるいは
(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基および(vii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ6-14アリール基であるのが好ましく、
【００７５】
（１）(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基および(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または（２）(i)ハロゲン、(ii)１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ6-14アリール基、(iv)水酸基、(v)１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(vi)Ｃ7-12アラルキルオキシ基および(vii)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基であるのがより好ましく、
(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基および（vii）アシルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、あるいは
(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基および(vii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ6-14アリール基であるのが更に好ましく、
【００７６】
中でも、ＱがＣ6-14アリール基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール基であるのが好ましく、Ｑがフェニル基であるか、またはメチルもしくはtert−ブチル基であるのが特に好ましい。
【００７７】
化合物（ＩＩＩ）は分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基等とが薬理学的に許容され得る塩基塩を形成することができ、また分子中の塩基性基と無機酸または有機酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。
【００７８】
本発明の化合物（ＩＩＩ）の好適な態様の１つとして、Ｄが結合手であり、かつＱが置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である化合物が挙げられる。
【００７９】
化合物（ＩＩＩ）の無機塩基塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等が、また化合物（ＩＩＩ）の有機塩基塩としては、例えば、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、２−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピリジン、コリジン等との塩等が挙げられる。
【００８０】
化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等を挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物（ＩＩＩ）としては、水和物を包含している。該「水和物」としては、０．５水和物〜５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物が好ましい。
【００８２】
本発明の化合物（ＩＩＩ）としては、ラセミ体および光学的に活性な化合物を包含している。光学的に活性な化合物としては、一方のエナンチオマーが９０％以上のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）のものが好ましく、より好ましくは９９％以上エナンチオマー過剰のものが挙げられる。光学活性体としては、一般式
【化１７】
2004300149.tif 000018
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる（Ｒ）体が好ましい。
【００８３】
化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開２００２−１８７８９０号、ＷＯ  ０２／３０９２０等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な化合物（ＩＩＩ）は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）不斉酸化などの方法で得ることができる。その他のベンズイミダゾール系化合物誘導体のＰＰＩとして、ＷＯ  ０３／２７０９８に記載の化合物も本願発明に適用できる。
【００８４】
Ｂ．ステロイドＣ17,20リアーゼインヒビター
ステロイドＣ17,20リアーゼインヒビターの具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
〔１〕WO02/40484に記載された式：
【化１８】
2004300149.tif 000019
（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩。
式（Ｉ）−Ａで表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
〔２〕Ａｒが置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環である上記〔１〕記載の化合物。
〔３〕Ａｒが置換されていてもよく、環構成原子として０ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環である上記〔１〕記載の化合物。
〔４〕Ａｒが式：
【化１９】
2004300149.tif 000020
（式中、ｍ１は１ないし４の整数を、ｍ２は０ないし３の整数を示し、Ｒａ1およびＲａ2は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式：
【化２０】
2004300149.tif 000021
（式中、ｍ３は１ないし５の整数を、ｍ４は０ないし４の整数を示し、Ｒａ3およびＲａ4は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基または式：
【化２１】
2004300149.tif 000022
（式中、ｍ５は１ないし４の整数を示し、Ｒａ5は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である上記〔１〕記載の化合物。
〔５〕Ａｒが式：
【化２２】
2004300149.tif 000023
（式中、Ｒａ6およびＲａ7は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基または、式：
【化２３】
2004300149.tif 000024
（式中、ｍ４は０ないし４の整数を示し、Ｒａ3およびＲａ4は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である上記〔１〕記載の化合物。
〔６〕Ａｒが式：
【化２４】
2004300149.tif 000025
（式中、Ｒａ6およびＲａ7は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基である上記〔１〕記載の化合物。
〔７〕立体配置がＳ配置のエナンチオマーである上記〔１〕記載の化合物。
〔８〕立体配置がＲ配置のエナンチオマーである上記〔１〕記載の化合物。
【００８５】
各式中の各記号の定義は次の通りである。
ｎは１ないし３の整数であるが、１であるのが好ましい。
ｍ１は１ないし４の整数であるが、１または２であるのが好ましく、特に１であるのが好ましい。
ｍ２は０ないし３の整数であるが、０または１であるのが好ましく、特に０であるのが好ましい。
ｍ３は１ないし５の整数であるが、１ないし３であるのが好ましく、特に１であるのが好ましい。
ｍ４は０ないし４の整数であるが、０または１であるのが好ましく、特に０であるのが好ましい。
ｍ５は１ないし４の整数であるが、１または２であるのが好ましく、特に１であるのが好ましい。
ｍ６は０ないし３の整数であるが、０または１であるのが好ましく、特に０であるのが好ましい。
【００８６】
Ｒａ1、Ｒａ2、Ｒａ3、Ｒａ4およびＲａ5で示される置換基を有していてもよい水酸基としては、無置換の水酸基の他たとえば低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ1-4アルコキシ基）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等Ｃ1-4アルカノイルオキシ）、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無置換のカルバモイルオキシの他たとえばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、エチルメチルカルバモイルオキシ等１または２個のＣ1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ）等が挙げられる。
Ｒａ1、Ｒａ2、Ｒａ3、Ｒａ4およびＲａ5で示される置換基を有していてもよいチオール基としては、無置換のチオール基の他たとえば低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等のＣ1-4アルキルチオ基）、低級アルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ等のＣ1-4アルカノイルチオ）等が挙げられる。
Ｒａ1、Ｒａ2、Ｒａ3、Ｒａ4およびＲａ5で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基の他たとえば低級アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のＣ1-4アルキルアミノ基）、ジ低級アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジＣ1-4アルキルアミノ）、Ｃ1-4アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）等が挙げられる。
Ｒａ1、Ｒａ2、Ｒａ3、Ｒａ4およびＲａ5で示されるアシル基としては、たとえばアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル等のＣ1-6アルカノイル）、アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-4アルキルスルホニル）、アロイル基（例、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、たとえばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、たとえばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、たとえばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル等のモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、たとえばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイル等のモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基等）等が挙げられる。
Ｒａ1、Ｒａ2、Ｒａ3、Ｒａ4およびＲａ5で示されるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒａ1、Ｒａ2、Ｒａ3、Ｒａ4およびＲａ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基等が挙げられる。
【００８７】
該鎖式炭化水素基としては例えば、炭素数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基等を示し、具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基等が挙げられる。これらの中で特にアルキル基が好ましい。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等のＣ1-10アルキル基等が挙げられるが、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）が好ましい。該「アルケニル基」としては、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等のＣ2-10アルケニル基等が挙げられるがＣ2-6アルケニル基（例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル等）が好ましい。該「アルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ2-10アルキニル基等が挙げられるが、Ｃ2-6アルキニル基（例えば、エチニル等）が好ましい。
該環式炭化水素基としては例えば、炭素数３ないし１８の環式炭化水素基、具体的には、例えば、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等が挙げられる。
該「脂環式炭化水素基」としては、例えば３ないし１０個の炭素原子から構成される単環式または縮合多環式の基、具体的にはシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびこれらとＣ6-14アリール基（例えば、ベンゼン等）等との２または３環式縮合環等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等が、該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等Ｃ3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば６ないし１８個の炭素原子から構成される単環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル等のＣ6-14アリール基が挙げられ、Ｃ6-10アリール基（例えば、フェニル等）等が好ましい。
【００８８】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「鎖式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「鎖式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が２個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。
【００８９】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「環式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ−またはジ−アルキルアミノ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「環式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が２個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。
【００９０】
該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。該「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ1-10アルコキシ基等が挙げられる。該「アシルオキシ基」としては、例えばホルミルオキシ、Ｃ1-10アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）等が挙げられる。該「アルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ1-10アルキルチオ基等が挙げられる。該「アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のＣ1-10アルキルスルホニル基等が挙げられる。該「アシルアミノ基」としては、例えばホルミルアミノ、ジホルミルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ジアセチルアミノ等）等が挙げられる。該「モノ−またはジ−アルキルアミノ基」としては、上述の低級アルキルアミノやジ低級アルキルアミノと同様のものが例示される。該「アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ1-10アルコキシカルボニル基等が挙げられる。該「アルキルカルボニル基」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等のＣ1-10アルキルカルボニル基等が挙げられる。該「アルキニルカルボニル基」としては、例えばエチニルカルボニル、１−プロピニルカルボニル、２−プロピニルカルボニル等のＣ3-10アルキニルカルボニル基等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-10シクロアルキル基等が挙げられる。該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-14アリール基等が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を１または２種、好ましくは１ないし４個含む１ないし３環式芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、たとえばチエニル、ピリジル、フリルピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、テトラゾリル、キノリル、インドリル、イソインドリル等が挙げられる。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等のＣ1-10アルキル基等が挙げられる。
【００９１】
前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基は更に下記に示されるような置換基を、化学的に許容される範囲において１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。このような置換基としては例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）が挙げられる。
【００９２】
Ｒａ6およびＲａ7で示される低級アルキル基としては、例えば、炭素数１ないし４の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を示し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
【００９３】
Ａｒで示される置換基を有していてもよい芳香環とは、１またはそれ以上の置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環等が例示される。また、置換されていてもよく、環構成原子として０ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０個の原子から構成される芳香環（ここで該芳香環はヘテロ原子ではなく炭素原子で式（Ｉ）−Ａ中の縮合イミダゾール環と結合している）も、Ａｒとして好適に例示される。
Ａｒで示される置換基を有していてもよい芳香環における置換基としては、置換基を有していもよい水酸基、置換基を有していもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。該「置換基を有していてもよい水酸基」、該「置換基を有していてもよいアミノ基」、該「アシル基」、該「ハロゲン原子」および該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、それぞれ上記Ｒａ1、Ｒａ2、Ｒａ3、Ｒａ4およびＲａ5で例示されたものが挙げられる。
【００９４】
本発明の式（Ｉ）−Ａで表される化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。
尚、一般式（Ｉ）−Ａで表される化合物またはその塩は水和物であってもよく、いずれも本発明の範囲内である。以下、塩、水和物も含め化合物（Ｉ）−Ａと称する。
【００９５】
化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応によりステロイドＣ17,20リアーゼ阻害作用を有する化合物（Ｉ）−Ａに変換する化合物をいう。
化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）−Ａのイミダゾール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物（例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）−Ａの水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、硫酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）−Ａの水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等の有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸類等）等との塩が挙げられる。
【００９６】
化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）−Ａのプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物（Ｉ）−Ａは分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。
化合物（Ｉ）−Ａとしては、水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がＳ配置である化合物が好ましい。
【００９７】
式（Ｉ）−Ａで表される化合物のなかでも、とりわけ
（±）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（４'−フルオロ［１，１'−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（４'−フルオロ［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（±）−Ｎ−シクロプロピル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（±）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（±）−Ｎ−シクロブチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（＋）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−７−（４'−フルオロ［１，１'−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−７−（４'−フルオロ［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（＋）−Ｎ−シクロプロピル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（＋）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（＋）−Ｎ−シクロブチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（−）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−７−（４'−フルオロ［１，１'−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−７−（４'−フルオロ［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（−）−Ｎ−シクロプロピル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（−）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（−）−Ｎ−シクロブチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、
（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドなどが好ましい。
【００９８】
その他のステロイドＣ17,20リアーゼインヒビターの例としては、ＷＯ９２／１５４０４、ＷＯ９３／２００９７、ＥＰ−Ａ２８８０５３、ＥＰ−Ａ４１３２７０に記載の化合物、特開昭６４−８５９７５に記載の（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル置換ベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９４／２７９８９、ＷＯ９６／１４０９０およびＷＯ９７／００２５７に記載のカルバゾール誘導体、ＷＯ９５／０９１５７に記載のアゾール誘導体、ＵＳ５，４９１，１６１に記載の１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９９／１８０７５に記載のジヒドロナフタレン誘導体などが挙げられる。
上記の各公報に記載されたステロイドＣ17,20リアーゼ阻害活性を有する化合物は、各公報に開示された方法で製造することができる。
【００９９】
Ｃ．ＤＰＰ−ＩＶインヒビター
本明細書中、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＤＰＰ−ＩＶ［生化学国際連合命名委員会（ＩＵＢＭＢ）による分類：ＥＣ３．４．１４．５］の酵素活性を阻害する化合物を意味する。該化合物は、ペプチド性または非ペプチド性のいずれであってもよい。
また、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性が保持されている限り、その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、生体内での代謝を受けて構造変化体となった後にＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有する「活性代謝物」であってもよい。さらに、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよい。
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの具体例としては、以下の化合物〔１〕〜〔８〕が挙げられる。
〔１〕WO02／062764に記載された式：
【化２５】
2004300149.tif 000026
［式中、Ａ１環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒｂ１およびＲｂ２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｘｂは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲｂ３−（Ｒｂ３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌは２価の炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩。
【０１００】
式（Ｉ）−Ｂで表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
式（Ｉ）−Ｂで表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
【０１０１】
式（Ｉ）−Ｂで表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（化合物Ｉ−ａ）
Ａ１環が、
１）シアノ基；
２）カルバモイル基またはカルボキシル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
３）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
４）アシル基［好ましくはＣ1-6アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル）−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど)、Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ7-13アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
５）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルバモイルアミノ）；
６）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）；
７）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］；
８）アミジノ基；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒｂ1が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒｂ2がハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）およびＣ1-6アルキル（好ましくはメチル）から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基（好ましくはフェニル）；
Ｘｂが結合手；
ＬがＣ1-10アルキレン（好ましくは−CH2−）；である化合物。
【０１０２】
（化合物Ｉ−ｂ）
Ａ１環が、
１）炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）またはカルバモイル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
２）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ）；さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
３）アシル基（好ましくはカルバモイル、チオカルバモイル、カルボキシル）；
４）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、Ｃ1-6アルキル基（好ましくはメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、５−オキソオキサジアゾール−３−イル）］；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒｂ1が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒｂ2が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基（好ましくはブチル）；
Ｘｂが−Ｏ−；
ＬがＣ1-10アルキレン（好ましくは−CH2−）；である化合物。
【０１０３】
式（Ｉ）−Ｂで表される化合物のなかでも、とりわけ２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
２−{［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ}アセタミドなどが好ましい。
〔２〕式
【化２６】
2004300149.tif 000027
で表される(2S)-1-{{{2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル}アミノ}アセチル}-2-シアノ-ピロリジン  (DPP-728)（WO98／19998に記載）、
式
【化２７】
2004300149.tif 000028
で表される(2S)-1-{[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル}-2-シアノ-ピロリジン  (LAF237) （WO00／34241に記載）、
(2S)-1-{{{2-[(1-ピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル}アミノ}アセチル}-2-シアノ-ピロリジン（WO02/30890に記載）、
(2S)-1-{{{2-[(ピラジン-2-イル)アミノ]エチル}アミノ}アセチル}-2-シアノ-ピロリジン（WO02/51836に記載）、
などのN-(N'-置換グリシル)-2-シアノ-ピロリジン誘導体。
〔３〕式
【化２８】
2004300149.tif 000029
で表されるL-threo-イソロイシル チアゾリジン  （P32/98）、L-allo-イソロイシル チアゾリジン、L-threo-イソロイシル ピロリジン、L-allo-イソロイシル ピロリジン、L-バリル ピロリジンなどのチアゾリジンあるいはピロリジン誘導体（WO01／72290などに記載）。
【０１０４】
〔４〕WO01/55105に記載されたN-置換  ２−シアノピロールおよび２−シアノピロリン誘導体。好ましくは、(S,S)-1-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボニトリル。
〔５〕WO02/02560に記載された複素環化合物。好ましくは、7-ベンジル-8-[6-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン。
〔６〕WO01/68603に記載された、シクロプロパンと縮環したピロリジン誘導体。好ましくは、(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブチリル]-3-シアノ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン。
〔７〕WO02/14271に記載されたプロリン誘導体。好ましくは、(2S)-1-[(2S,4S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ-2-ピロリジニルカルボニル]-2-シアノピロリジン。
〔８〕WO02/38541に記載されたシアノピロリジン誘導体。好ましくは、(2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイル]-2-シアノ-4-フルオロピロリジン。
【０１０５】
上記の各公報に記載されたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有する化合物は、各公報に開示された方法で製造することができる。
【０１０６】
放出制御部Ａ全体に占める活性成分含量は、例えば約１〜１００重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％、より好ましくは約３０〜約８０重量％である。
【０１０７】
放出制御部Ａに含有される薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC（商品名：信越化学工業（株）製））などが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
活性成分が上記のＰＰＩである製剤等においては、安定化剤として塩基性無機塩を添加するのが好ましい。
本発明で用いられる塩基性無機塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムまたはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩が挙げられる。またこれらは、水和物であっても、溶媒和物であってもかまわない。以下の例では、特に表記しないが、水和物、溶媒和物も意味する。
ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトルム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト[Mg6Al2(OH)16・CO3・4H2O]及び水酸化アルミナ・マグネシウム[2.5MgO・Al2O3・xH2O]、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
カルシウムの塩基性無機塩としては、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
塩基性無機塩としてより好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
本発明で用いられる塩基性無機塩は、その1%水溶液または懸濁液のpHが塩基性（pH7以上）を示すものであればよい。
塩基性無機塩は、１種または２種以上を組み合わせて配合してもよく、その配合量はＰＰＩ（ベンズイミダゾール系化合物など）１重量部に対して、約0.2〜約0.6重量部、好ましくは約0.2〜約0.4重量部配合させるとよい。とりわけ、ＰＰＩがランソプラゾールまたはその光学活性体の時は、ＰＰＩ１重量部に対し、約０．２〜約０．４重量部の塩基性無機塩（好ましくは、マグネシウム、カルシウムの塩基性無機塩、さらに好ましくは、炭酸マグネシウム）を配合するのが好ましい。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【０１０８】
放出制御部Ａが徐放部である場合、活性成分の放出機構は特に限定されず、基剤中からの受動拡散による放出、基剤の侵食に伴う放出、環境ｐＨの変化に応答した放出、環境水分を取り込んだ基剤の膨張により生じる内部圧力を利用した放出などのいずれであってもよい。
【０１０９】
受動拡散による放出を利用する場合、放出制御部Ａは、活性成分（好ましくは、薬理学上許容される担体をさらに含む）に加えて、親水性高分子、脂溶性基剤、またはその他の徐放性基剤をさらに含有する。
本明細書中、「親水性高分子」とは、水を吸収することによりハイドロゲルとなり、製剤中に含まれる活性成分を拡散させるか、あるいはそれ自身が水に溶解することにより活性物質の放出を制御できる高分子を意味する。
本発明の放出制御組成物においては、基剤として用いられる親水性高分子の粘度や配合量を調節することによって、各放出制御部からの活性成分の放出速度を任意に調節することができる。
放出制御部Ａに含有される親水性高分子の粘度は、例えば２重量％水溶液の粘度（測定温度：20℃）として、好ましくは１ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは４ｍＰａ・ｓ以上である。
【０１１０】
親水性高分子の具体例としては、ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；
ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｒ（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｅ（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約３ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＭＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−３００００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約３００００ｍＰａ・ｓ）などのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
メトローズＳＭ１５（商品名、信越化学工業（株）製）（粘度：約１５ｍＰａ・ｓ、２重量％水溶液、２０℃）、メトローズＳＭ２５（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約２５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ８０００（商品名、信越化学工業（株）製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：約８０００ｍＰａ・ｓ）などのメチルセルロース；
ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：４００〜８００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（20℃における2重量％水溶液の粘度：２０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  ３０１（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：１５００〜４５００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：４５００〜７５００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  ３０３（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：７５００〜１００００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  ３０８（商品名、ユニオンカーバイド社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：１００００〜１５０００ｍＰａ・ｓ）などのポリエチレンオキシド；
サンローズＦ−１５０ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：１２００〜１８００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−３００ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：２５００〜３０００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−１０００ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（25℃における1重量％水溶液の粘度：８０００〜１２０００ｍＰａ・ｓ）などのカルボキシメチルセルロースナトリウム；などが挙げられる。これら親水性高分子は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
放出制御部Ａ全体に占める親水性高分子含量は、例えば約５〜約９０重量％、好ましくは約１０〜約８０重量％である。
【０１１１】
脂溶性基剤としては、例えば、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
その他の徐放性基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液（オイドラギットＮＥなどのアクリル酸系高分子）などが挙げられる。
【０１１２】
基剤の侵食に伴う放出を利用する場合、放出制御部Ａは、活性成分（好ましくは、薬理学上許容される担体をさらに含む）に加えて、例えばポリグリコール化グリセリド（例、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（商品名、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ社製）などの両親媒性基剤をさらに含有することができる。
環境ｐＨの変化に応答して活性成分を放出する場合、放出制御部Ａは、活性成分（好ましくは、薬理学上許容される担体をさらに含む）に加えて、例えば腸溶性基剤［例、メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名、ロームファルマ社製）〕などのアクリル酸系高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース系高分子〔ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：HPMCP、信越化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：HPMCAS、信越AQOAT、信越化学）〕、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：CMEC、フロイント産業）、酢酸フタル酸セルロース（商品名：CAP、和光純薬）等］などをさらに含有することができる。
環境水分を取り込むことにより組成物内部が膨張しその内部圧力で活性成分を放出するものとしては、例えばオロス（ＯＲＯＳ）システム（商品名、アルザ社製）を利用したものなどが挙げられる。
【０１１３】
活性成分が弱酸性〜弱アルカリ性で比較的水溶解性が低く、経口投与製剤として用いた際に小腸下部〜大腸付近での活性成分の溶出および吸収が不十分となるおそれのある場合、放出制御部Ａからの溶出挙動の調節を目的として、該放出制御部にｐＨ調整剤、その他の溶解補助剤を添加してもよい。ｐＨ調整剤等の使用によって、環境ｐＨによる薬物溶出性の変化を低減することができる。個々の患者において、生体内ｐＨが異なる場合があるため、様々な患者に対して均一な薬効を得るためには、環境ｐＨによる薬物溶出性の変化の低減は、極めて有意義である。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸などの有機酸、およびエデト酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、酒石酸水素カリウムなどの有機酸塩、リン酸、塩酸、硫酸などの無機酸、リン酸二水素カリウムなどの無機酸塩が挙げられる。なかでも、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸などが好ましい。また、他の溶解補助剤としては、例えば、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
ｐＨ調整剤や他の溶解補助剤の放出制御部Ａ全体に占める含量は、活性成分の種類およびその含量、製剤の大きさになどよって異なるが、例えば０．５〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％である。
【０１１４】
放出制御部Ａは、錠剤、顆粒、細粒、ペレット、カプセル、結晶、ペースト状、液状等の形状をとり得るが、それらに限定されない。
放出制御部Ａの調製は、医薬組成物であれば、製剤技術分野において慣用の製造方法に従って実施することができる。例えば、放出制御部Ａが速放部である場合は活性成分と薬理学的に許容される担体とを、放出制御部Ａが徐放部である場合は活性成分、薬理学的に許容される担体および親水性高分子を混合し、成型する。この成型物中の活性成分の分散様式は、均一分散でも良いし、不均一分散でも良いが、均一分散が望ましい。
【０１１５】
放出制御部Ａは上記製造法以外にも、例えば不活性担体粒子を核としてその表面上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、活性成分あるいはこれと親水性高分子、賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行う転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍ〜約１,５００μｍであるものが好ましい。
【０１１６】
放出制御部Ａが錠剤の場合、活性成分（および親水性高分子）に、例えば、上記の賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等を添加して混合（必要により、さらに練合）し、圧縮成型することにより調製することができる。
【０１１７】
放出制御部Ｂは、活性成分の放出が２段階以上に制御された本発明の放出制御組成物において、（第一の）徐放部（経口投与製剤においては小腸上部〜小腸下部付近での溶出に相当する）として作用する機能単位である。
放出制御部Ｂにおける活性成分の放出速度ＶＢは、上記の徐放性の定義を満たし、且つ放出制御部Ａにおける活性成分の放出速度ＶＡよりも低ければ特に制限はないが、好ましくは、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を、適当な試験液５００ｍＬもしくは９００ｍＬを用いてパドルの回転数１００ｒｐｍの条件で実施した場合の、試験開始１時間後における活性成分の溶出率が約５〜約１００％、より好ましくは約１０〜５０％である。ここで試験液としては上記と同様のものが用いられる。
あるいは、放出制御部Ｂにおける活性成分の放出特性は、本発明の放出制御組成物を使用すべき用途に適用した際に（例えば経口投与製剤の場合、経口投与した際に）、放出制御部Ｂにおける活性成分の放出が、好ましくは約１〜約１１８時間、より好ましくは約２〜約１０時間持続することによっても特徴づけられる。
【０１１８】
放出制御部Ｂは、放出制御部Ａに含有される活性成分と同一もしくは異なる活性成分を含有し、該活性成分の放出速度が上記の条件を満たし、且つ該活性成分の放出が放出制御部Ａに含有される活性成分の放出に先んずる限り、活性成分のその放出機構はとくに制限されず、放出制御部Ａにおいて前記したのと同様のいかなるものであってもよい。
例えば、活性成分が基剤から受動拡散により放出する組成物としては、前記した親水性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドなど）を用いたマトリックス組成物、脂溶性基剤（例えば、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ポリグリセリン脂肪酸エステルなど）を用いたマトリックス組成物、徐放性基剤（例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥなどのアクリル酸系高分子〕など）を用いたマトリックス組成物などが挙げられる。
【０１１９】
基剤の侵食に伴い活性成分を放出する組成物としては、例えばポリグリコール化グリセリド（例、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（商品名、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ社製）などの両親媒性基剤を用いたマトリックス組成物などが挙げられる。
環境ｐＨの変化に応答して活性成分を放出する組成物としては、例えば腸溶性基剤［例、メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名、ロームファルマ社製）〕などのアクリル酸系高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロース系高分子〔ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：HPMCP、信越化学）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：HPMCAS、信越AQOAT、信越化学）〕、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：CMEC、フロイント産業）、酢酸フタル酸セルロース（商品名：CAP、和光純薬）等］を用いたマトリックス組成物などが挙げられる。
環境水分を取り込むことにより基剤が膨張し、その内部圧力で活性成分を放出する組成物としては、例えばオロス（ＯＲＯＳ）システム（商品名、アルザ社製）を利用したものなどが挙げられる。
【０１２０】
放出制御部Ｂに含有される活性成分は、放出制御部Ａに含有されるものと同一であることが好ましい。放出制御部Ｂに含有される活性成分が放出制御部Ａに含有されるものと同一の場合には、上記した通りのもの、好ましくはＰＰＩ、ステロイドＣ17,20リアーゼインヒビターまたはＤＰＰ−ＩＶインヒビター、より好ましくはＰＰＩが例示される。尚、ここで「同一」という場合、両放出制御部に含有される活性成分が機能的に同一であればよく、例えばＰＰＩの場合、各放出制御部に含有される活性成分はＰＰＩ活性を有する化合物である限り、同一化合物であっても異なる化合物であってもよい。
一方、放出制御部Ｂに含有される活性成分が放出制御部Ａに含有されるものとは異なる場合、薬効の相加あるいは相乗効果、あるいは副作用軽減等を目的とする合剤となるものが好ましい。例えばＤＰＰ−ＩＶインヒビターの場合では、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、ＤＰＰ-ＩＶインヒビターと併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、ＤＰＰ-ＩＶインヒビター１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１２１】
前記糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等））、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、（マレイン酸）ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＮＮ‐６２２、ＡＺ‐２４２、ＢＭＳ-２９８５８５、ＥＭＬ-１６３３６、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸））、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GLP−１受容体アゴニスト［例、GLP−１、ＮＮ−2211、ＡＣ−2993（exendin−4）、ＢＩＭ−51077、Ａｉｂ（8,35）ｈGLP−1（7,37）ＮＨ2］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ソマトスタチン受容体アゴニスト）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）等が挙げられる。
【０１２２】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）等が挙げられる。
【０１２３】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１２４】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin  sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
ＤＰＰ−IVインヒビターとこれらの併用薬剤は、その一方もしくは両方を本発明の放出制御組成物の放出制御部Ａに配合し、他方もしくは両方を放出制御部Ｂに配合して、薬効の相加あるいは相乗効果、あるいは副作用軽減等を目的とする合剤としてもよいし、あるいは併用薬剤は単一剤として別途に投与してもよい。
【０１２５】
本発明の放出制御組成物のうち、活性成分としてランソプラゾールやその光学活性体のようなベンズイミダゾール系化合物や上記イミダゾール系化合物のＰＰＩ（とりわけ上記一般式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表わされる化合物やその光学活性体）を含有する組成物は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また、毒性は低いので、医薬として有用である。この場合、本発明の放出制御組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍等）、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD))、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防などを目的として経口投与できる。ヘリコバクター・ピロリ除菌等のためには、ＰＰＩと他の活性成分（例えば、１ないし３種の活性成分）とを併用してもよい。
「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、キノロン系化合物等の抗菌剤やビスマス塩が挙げられる。とりわけ、ＰＰＩと抗菌剤と組み合わせてなる医薬が好ましい。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物などの抗菌剤との併用が好ましい。
「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナムなど）、セフェム系抗生物質（例えば、セフィキシム、セファクロルなど）、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなどのエリスロマイシン系抗生物質）、テトラサイクリン系抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシンなど）、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、アミカシンなど）、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質などが好ましい。
「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾールなどが挙げられる。
「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩などが挙げられる。
「キノロン系化合物」の抗菌剤も好ましく、例えば、オフロキサシン、シプロキサシンなどが挙げられる。
とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、ＰＰＩとペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン等）および／またはエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシン等）とを併用して用いるのが好ましい。
ＰＰＩとこれらの併用薬剤は別途に投与してもよく、あるいはその一方もしくは両方を放出制御部Ａに配合し、他方もしくは両方を放出制御部Ｂに配合して、薬効の相加あるいは相乗効果、あるいは副作用軽減等を目的とする合剤としてもよい。
【０１２６】
放出制御部Ｂ全体に占める活性成分含量は、例えば約１〜８０重量％、好ましくは約５〜約５０重量％、より好ましくは約１０〜約３０重量％である。
また、本発明の放出制御組成物全体に占める各放出制御部中の活性成分含量は、例えば、放出制御部Ａが約５〜約９５重量％および放出制御部Ｂが約５〜約９５重量％、好ましくは放出制御部Ａが約２０〜約８０重量％および放出制御部Ｂが約２０〜約８０重量％、より好ましくは放出制御部Ａが約３０〜約７０重量％および放出制御部Ｂが約３０〜約７０重量％である。
【０１２７】
好ましい一実施態様において、放出制御部Ｂは活性成分に加えて徐放性基剤として親水性高分子を含有する。親水性基剤の具体例としては、放出制御部Ａにおいて上記したのと同様のものが挙げられる。
放出制御部Ｂに含有される親水性高分子の粘度は、例えば２重量％水溶液の粘度（測定温度：20℃）として、好ましくは１ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは４ｍＰａ・ｓ以上である。
放出制御部Ｂ全体に占める親水性高分子含量は、例えば約５〜約９０重量％、好ましくは約１０〜約８０重量％である。
【０１２８】
放出制御部Ａと放出制御部Ｂとがともに親水性高分子を含有する徐放性マトリックスである場合、各放出制御部における放出速度は、例えば含有される親水性高分子の粘度や配合量を調節することによって適宜所望の速度に設定することができる。当業者であれば容易にこのような設計変更を行うことができる。例えば、放出制御部Ａに比較的低粘度の親水性高分子を用い、放出制御部Ｂに比較的高粘度の親水性高分子を用いることにより、放出制御部Ａからの放出を放出制御部Ｂからの放出速度ＶＢよりも速い放出速度ＶＡに制御することができる（例えば、後記実施例１〜４参照）。あるいは、放出制御部Ａに比較的低含量の親水性高分子を配合し、放出制御部Ｂに比較的高含量の親水性高分子を配合することによっても、放出制御部Ａからの放出を放出制御部Ｂからの放出速度ＶＢよりも速い放出速度ＶＡに制御することができる。
【０１２９】
放出制御部Ａおよび放出制御部Ｂを含有する本発明の放出制御組成物は、放出制御部Ｂに含有される活性成分の放出が放出制御部Ａに含有される活性成分の放出に先んずる限り、いかなる形状であってもよく、例えば錠剤、顆粒、細粒、ペレット、カプセル、結晶、ペースト状等の形状をとり得るが、それらに限定されない。ここで「先んずる」とは、放出制御部Ｂに含有される活性成分の放出が放出制御部Ａに含有される活性成分の放出の開始より早くに開始され、放出制御部Ｂにおける活性成分の放出終了後もしくは放出中（活性成分の大部分の放出は終了している）に放出制御部Ａに含有される活性成分の放出が開始されることを意味する。尚、両放出制御部からの活性成分の放出が終了する時間関係については特に制限はなく、通常は放出制御部Ｂからの放出が先に終了するが、放出制御組成物全体における活性成分の放出が、所定の放出速度（ＶＢ）での徐放から速放もしくはより速い放出速度（ＶＡ）での徐放に変化する２段階の放出パターンを示す限り、放出制御部Ａからの活性成分の放出が放出制御部Ｂからの活性成分の放出の終了と同時もしくはそれ以前に終了してもよい。
好ましくは、本発明の放出制御組成物は、放出制御部Ｂが放出制御部Ａを被覆する構造を有する。ここで「被覆する」とは、放出制御部Ｂが放出制御部Ａの表面の実質的に全部を覆い隠した状態をいう。「実質的に」とは、完全に覆い隠していなくとも、放出制御部Ｂが、それ自体で放出制御部Ａからの活性成分の放出の開始を規定し得る程度に、放出制御部Ａの表面を覆い隠していることを意味する。一方、放出制御部Ｂが放出制御部Ａの一部を覆い隠しているか（例えばスパンタブ型錠剤など）、あるいは全く覆い隠していない場合（例えば、混合顆粒もしくはそれを封入したカプセル剤など）には、放出制御部Ａの露出した（即ち、放出制御部Ｂと接していない）表面部分については、別の手段（例えば、上述の腸溶性基剤によるコーティング等のｐＨ依存性溶解性膜や膜溶解型、膜離脱型、膜崩壊型あるいは膜透過型の公知の時限放出システム等）により活性成分の放出開始を遅延させる処理を施す必要がある。
【０１３０】
本発明の放出制御組成物が医薬組成物であれば、活性成分と徐放性基剤、好ましくは上記の親水性高分子とを、製剤技術分野において慣用の方法に従って混合し、例えば、得られた混合物で放出制御部Ａを被覆することにより調製することができる。上記混合および／または被覆工程において薬理学的に許容される担体を配合させてもよい。薬理学的に許容される担体としては、放出制御部Ａにおいて上記したのと同様のものが用いられ得る。得られる組成物における放出制御部Ｂ中の活性成分の分散様式は、均一分散でも良いし、不均一分散でも良いが、均一分散が望ましい。
【０１３１】
本発明の放出制御組成物が顆粒の場合、放出制御部Ｂによる被覆は、例えば上記のいずれかの方法により調製された放出制御部Ａを核として、その表面上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、活性成分および親水性高分子等の基剤、あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などの薬理学的に許容される担体との混合物を少量づつ添加して行う転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によって実施することができる。
【０１３２】
また、本発明の放出制御組成物が錠剤の場合、放出制御部Ｂによる被覆は、上記のいずれかの方法により調製された放出制御部Ａを核とし、活性成分および親水性高分子に、例えば、上記の賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等を添加して混合（必要により、さらに練合）して得られた混合物を外殻として、圧縮成型することにより調製することができる。
【０１３３】
放出制御部Ｂ中の活性成分が酸性条件下で著しく失活する場合は、該放出制御部表面を腸溶性基剤、例えばメタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名、ロームファルマ社製）〕などのアクリル酸系高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔HP-50、HP-55、HP-55S（商品名、信越化学工業（株）製）などでコーティングしても良い。
【０１３４】
別の好ましい実施態様において、本発明の放出制御組成物は、放出制御部Ａおよび／または放出制御部Ｂに含有される活性成分と同一もしくは異なる活性成分を含有し、該活性成分の放出を放出制御部Ｂにおける放出速度（ＶＢ）よりも速い所定の速度（Ｖｃ）に制御し得る放出制御部Ｃをさらに含有する。当該放出制御組成物においては、放出制御部Ｃにおける活性成分の放出が放出制御部Ｂにおける活性成分の放出より先んずる。ここで「先んずる」とは、放出制御部Ａと放出制御部Ｂとにおける活性成分の放出について前記したのと同様の意味である。即ち、放出制御部Ｂに含有される活性成分の放出は、放出制御部Ｃにおける活性成分の放出終了後もしくは放出中（但し、活性成分の大部分の放出は終了している）に開始される。尚、両放出制御部からの活性成分の放出が終了する時間関係については、通常ＶＣがＶＢよりも非常に速く、また、通常活性成分含量は放出制御部Ｂの方が多いので、放出制御部Ｃからの放出が先に終了する。
好ましくは、本発明の放出制御組成物は、放出制御部Ｂが放出制御部Ａを被覆し、さらに放出制御部Ｃが放出制御部Ｂを被覆する構造を有する。ここで「被覆する」とは、放出制御部Ａと放出制御部Ｂについて前記したのと同様の意味である。一方、放出制御部Ｃが放出制御部Ｂの一部を覆い隠しているか（例えばスパンタブ型錠剤など）、あるいは全く覆い隠していない場合（例えば、混合顆粒もしくはそれを封入したカプセル剤など）には、放出制御部Ｃからの活性成分の放出が速放性であれば特に問題はないが、徐放性もしくは遅延溶解性であれば、放出制御部Ｂの露出した（即ち、放出制御部Ｃと接していない）表面部分については、別の手段（例えば、上述の腸溶性基剤によるコーティング等のｐＨ依存性溶解性膜や膜溶解型、膜離脱型あるいは膜透過型の公知の時限放出システム等）により活性成分の放出開始を遅延させる処理を施す必要がある。
放出制御部Ｃは、活性成分の放出が３段階に制御された上記放出制御組成物における最初の放出制御段階（経口投与製剤においては胃〜小腸上部付近での溶出に相当する）を担い、速放部、または活性成分の放出速度ＶＣが放出制御部Ｂにおけるそれ（ＶＢ）よりも速い徐放部（後者の場合、放出制御部Ｂが第二の徐放部、放出制御部Ａが（徐放部であれば）第三の徐放部となる）として作用する機能単位である。
好ましくは、放出制御部Ｃにおける活性成分の放出速度ＶＣは、放出制御部Ａにおける活性成分の放出速度ＶＡと同等もしくはそれ以上であり、具体的には、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を、適当な試験液５００ｍＬもしくは９００ｍＬを用いてパドルの回転数１００ｒｐｍの条件で実施した場合の、試験開始３０分後における活性成分の溶出率が５０％以上、より好ましくは８５％以上である。
あるいは、放出制御部Ｃにおける活性成分の放出特性は、本発明の放出制御組成物を使用すべき用途に適用した際に（例えば経口投与製剤の場合、経口投与した際に）、放出制御部Ｃに含有される活性成分の放出が、適用後（例えば、服用後）約２時間以内、より好ましくは約３０分以内に終了することによっても特徴づけられる。
【０１３５】
放出制御部Ｃに含有される活性成分は、放出制御部Ａに含有されるものと同一であることが好ましい。放出制御部Ｃに含有される活性成分が放出制御部Ａに含有されるものと同一の場合には、上記した通りのものが好ましく例示される。
一方、放出制御部Ｃに含有される活性成分が放出制御部Ａに含有されるものとは異なる場合、薬効の相加あるいは相乗効果、あるいは副作用軽減等を目的とする合剤となるものが好ましく、例えば、放出制御部Ｂにおいて上記したと同様の併用薬剤が挙げられる。
【０１３６】
放出制御部Ｃ全体に占める活性成分含量は、例えば約０．１〜１００重量％、好ましくは約１〜約９５重量％、より好ましくは約５〜約９０重量％である。
また、本発明の放出制御組成物全体に占める各放出制御部中の活性成分含量は、例えば、放出制御部Ａが約５〜９５重量％、放出制御部Ｂが約５〜約９５重量％および放出制御部Ｃが０〜約４０重量％（但し、０％の場合、放出制御部Ｃは存在しない）、好ましくは放出制御部Ａが約２０〜約７５重量％、放出制御部Ｂが約２０〜約７５重量％および放出制御部Ｃが約５〜約３０重量％、より好ましくは放出制御部Ａが約３０〜約６５重量％、放出制御部Ｂが約３０〜約６５重量％および放出制御部Ｃが約５〜約２０重量％である。
【０１３７】
放出制御部Ｃは好ましくは速放部である。この場合、該放出制御部は活性成分そのものであってもよいが、活性成分に加えて組成物の用途に係る分野において許容される担体（例えば、医薬組成物であれば、薬理学上許容される担体）を含有することが好ましい。薬理学上許容される担体としては、例えば、放出制御部Ａにおいて上記した賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることができる。
【０１３８】
放出制御部Ａ、放出制御部Ｂおよび放出制御部Ｃを含有する本発明の放出制御組成物は、錠剤、顆粒、細粒、ペレット、カプセル、結晶、ペースト状等の形状をとり得るが、それらに限定されない。
本発明の放出制御組成物が医薬組成物であれば、活性成分と薬理学的に許容される担体とを製剤技術分野において慣用の方法に従って混合し、例えば、得られた混合物で、上記放出制御部Ａを放出制御部Ｂで被覆してなる組成物をさらに被覆することにより調製することができる。得られる組成物における放出制御部Ｃ中の活性成分の分散様式は、均一分散でも良いし、不均一分散でも良いが、均一分散が望ましい。
【０１３９】
本発明の放出制御組成物が顆粒の場合、放出制御部Ｃによる被覆は、例えば上記のいずれかの方法により調製された、放出制御部Ａを放出制御部Ｂで被覆してなる組成物を核として、その表面上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、活性成分あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などの薬理学的に許容される担体との混合物を少量づつ添加して行う転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によって実施することができる。
【０１４０】
また、本発明の放出制御組成物が錠剤の場合、放出制御部Ｃによる被覆は、上記のいずれかの方法により調製された、放出制御部Ａを放出制御部Ｂで被覆してなる組成物を核とし、活性成分に、例えば、上記の賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等を添加して混合（必要により、さらに練合）して得られた混合物を外殻として、圧縮成型することにより調製することができる。また、活性成分に、例えば、上記の賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等を加え調製した水分散液を流動層コーティング法などを用いてスプレーすることで放出制御部Ｃを有する放出制御組成物を調製することができる。
【０１４１】
放出制御部Ｃ中の活性成分が酸性条件下で著しく失活する場合は、該放出制御部表面を腸溶性基剤、例えばメタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名、ロームファルマ社製）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名、ロームファルマ社製）〕などのアクリル酸系高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔HP-50、HP-55、HP-55S（商品名、信越化学工業（株）製）などでコーティングしても良い。
【０１４２】
本発明の放出制御組成物は特に経口投与製剤として有用である。該組成物は、経口投与後に、放出制御部Ｂからの活性成分の放出による胃〜小腸下部付近での持続的な薬物溶出（好ましくは約１〜約１８時間、より好ましくは約２〜約１２時間）と、それに続く放出制御部Ａからの活性成分の放出による小腸下部〜大腸付近でのより速い薬物溶出（約３０分〜約６時間、好ましくは約３０〜約３時間）を実現することができる。それによって、小腸下部〜大腸付近での薬物溶出性・吸収性を改善することができ、薬物血中濃度をより長期間有効治療域内に持続させることができる。
さらに、放出制御部Ｂを放出制御部Ｃで被覆した放出制御組成物は、放出制御部Ｃ中に含有される活性成分の溶出により初期（経口投与後約２時間以内、好ましくは約３０分以内）の速い薬物溶出吸収を実現することができ、薬物血中濃度の立ち上がりをより早めることができる。
【実施例】
【０１４３】
本発明は、以下の参考例、合成例、比較例、実施例及び実験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例および合成例で、室温は、約１５〜３０℃を意味する。
１Ｈ−ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−２００またはＭｅｒｃｕｒｙ−３００を用いて測定し、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ppm）を示した。
その他の記号は以下の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
br：ブロード
bs：ブロードシングレット
bm：ブロードマルチプレット
Ｊ：結合定数
【０１４４】
参考例１
２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（メチルアミノ）エタノール（３０．０４ｇ）と酢酸エチル（９０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７．３０ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（６６．１９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７２−３．８０（２Ｈ，ｍ）．
【０１４５】
参考例２
２−（メチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩
２−（メチルアミノ）エタノール（１．５０ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ）を添加した。氷冷下、１．５時間攪拌後、無水酢酸(２．０８ｍＬ)、ピリジン（１．７８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．９３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．１７（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３０（２Ｈ，ｍ），９．２９（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１４６】
参考例３
２−（メチルアミノ）エチル  トリメチルアセテート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（１．６７ｍＬ）を添加した後、トリメチルアセチルクロリド(１．３５ｍＬ)と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２時間攪拌後、ピリジン（１．６２ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．６５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（９Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．２２−４．２８（２Ｈ，ｍ），９．１９（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１４７】
参考例４
２−（メチルアミノ）エチル  シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した後、シクロヘキサンカルボニルクロリド(１．６０ｍＬ)を滴下した。室温で２時間攪拌後、ピリジン（０．６５ｍＬ）、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．５８ｍＬ）を追加し、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．８８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．５４−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（２Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１４８】
参考例５
２−（メチルアミノ）エチル  ベンゾエート塩酸塩
２−（メチルアミノ）エタノール（３０．０４ｇ）と酢酸エチル（９０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７．３０ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で１時間攪拌後、塩化ベンゾイル(６１．８ｇ)、ピリジン（３８．８ｍＬ）を氷冷下添加した。室温で１時間攪拌後、固体を濾去した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加後、固体を濾取した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（５７．４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２６（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１４９】
参考例６
２−（メチルアミノ）エチル  ４−メトキシベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に４−メトキシベンゾイルクロリド(１．８８ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で１４時間攪拌後、４−メトキシベンゾイルクロリド(０．７０ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を追加し、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．９９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．０４（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１５０】
参考例７
２−（メチルアミノ）エチル  ３−クロロベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に３−クロロベンゾイルクロリド(１．９２ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、６０℃で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（２．０１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１５１】
参考例８
２−（メチルアミノ）エチル  ３，４−ジフルオロベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド(１．７７ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で３日間攪拌後、反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で４時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（２．０５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１５２】
参考例９
２−（メチルアミノ）エチル  ４−トリフルオロメトキシベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド(１．８３ｇ)、ピリジン（０．７２ｍＬ）を添加した。６０℃で２５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１４．５時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．８３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．０２（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１５３】
参考例１０
２−（メチルアミノ）エチル  ４−フルオロベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に４−フルオロベンゾイルクロリド(１．７４ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で６．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、析出している固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．８９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３４−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（２Ｈ，ｍ），９．１８（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１５４】
参考例１１
２−（メチルアミノ）エチル  ３，４，５−トリメトキシベンゾエート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド(２．５４ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。６０℃で１４時間攪拌後、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド(１．３０ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を追加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を添加した。分液後、酢酸エチル層を１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、硫酸銅（ＩＩ）水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で４時間攪拌後、減圧濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下乾燥し、標題化合物（１．７９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６１（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８７（６Ｈ，ｓ），４．４８−４．５４（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１５５】
参考例１２
２−（メチルアミノ）エチル  ２−ピリジンカルボキシレート二塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）、２−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩（２．６７ｇ）、ピリジン（１．２１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、氷冷下、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ）を滴下し、室温で６時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出している固体を濾取し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．０８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｂｓ），７．７７−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．７０−８．９０（１Ｈ，ｍ），９．４８（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１５６】
参考例１３
２−（メチルアミノ）エチル  メトキシアセテート
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物にメトキシアセチルクロリド(１．２０ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物に水（６０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、攪拌した後、水層を分取した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（１．００ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４０（１Ｈ，ｂｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７５−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ）．
【０１５７】
参考例１４
エチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した後、クロロ炭酸エチル(１．２５ｍＬ)を滴下した。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．６６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２−４．３７（２Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１５８】
参考例１５
イソプロピル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、クロロ炭酸イソプロピル(１．３５ｇ)、ピリジン（１．９４ｍＬ）を添加した。氷冷下、３．５時間攪拌後、クロロ炭酸イソプロピル（１．８４ｇ）を追加し、室温で２．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１２０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、析出している固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．３８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｍ），８．９５（２Ｈ，ｂｓ）．
【０１５９】
参考例１６
ベンジル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した後、クロロ炭酸ベンジル(１．５７ｍＬ)を滴下した。室温で２時間攪拌後、ピリジン（０．６５ｍＬ）、クロロ炭酸ベンジル（１．２８ｍＬ）を追加した。室温で５日間攪拌後、氷冷下、ピリジン（０．８１ｍＬ）を追加し、さらにクロロ炭酸ベンジル（１．４３ｍＬ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で２時間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．９９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５５（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），９．０７（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１６０】
参考例１７
２−（メチルアミノ）エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート塩酸塩
炭酸ビス（トリクロロメチル）（２．９７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（２．４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、テトラヒドロピラン−４−オール（１．９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で２時間攪拌後、減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル層を分取し、０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して、クロロ炭酸テトラヒドロピラン−４−イル（１．５３ｇ）を得た。参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．７８ｍＬ）を添加した後、上記で得られたクロロ炭酸テトラヒドロピラン−４−イル（１．５３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１、続いて３：２で溶出）で精製した。得られた無色油状物（２．０３ｇ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、終夜攪拌した。析出している固体を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物（１．２０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７２−４．８３（１Ｈ，ｍ），９．３２（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１６１】
参考例１８
２−メトキシエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（１．６２ｍＬ）を添加した後、クロロ炭酸２−メトキシエチル（２．７７ｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、終夜攪拌した。析出している固体を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物（１．５６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ），９．２６（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１６２】
参考例１９
エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（エチルアミノ）エタノール（８．９１ｇ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ）を添加した。室温で３日間攪拌後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（１９．０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
【０１６３】
参考例２０
２−（エチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩
参考例１９で得られたエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８９ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に無水酢酸(１．０４ｍＬ)、ピリジン（０．８９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．５４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２４−４．３０（２Ｈ，ｍ），９．１７（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１６４】
参考例２１
２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、標題化合物（２１．２１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８０−４．３０（１Ｈ，ｍ）．
【０１６５】
参考例２２
２−（イソプロピルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩
参考例２１で得られた２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にピリジン（６．０ｍＬ）と無水酢酸（２．７９ｍＬ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色油状物を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（３．１４ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１１（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１６６】
参考例２３
エチル  ２−（イソプロピルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
参考例２１で得られた２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にピリジン（６．０ｍＬ）とクロロ炭酸エチル（２．８１ｍＬ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色油状物を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（３．３４ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０−１．３０（９Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１３（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１６７】
参考例２４
シクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（シクロヘキシルアミノ）エタノール（１４．３ｇ）のエタノール溶液（２００ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ）を滴下した。室温で２日間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（２４．２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．８１（６Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６６−３．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１６８】
参考例２５
２−（シクロヘキシルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩
参考例２４で得られたシクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．０５ｍＬ）、無水酢酸（１．２３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌後、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加え、析出している固体を濾取することにより、標題化合物（１．７８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５−２．０３（１０Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．１９（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１６９】
参考例２６
２−（シクロヘキシルアミノ）エチル  エチル  カーボネート塩酸塩
参考例２４で得られたシクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．４５ｍＬ）、クロロ炭酸エチル（１．７１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌後、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加え、析出している固体を濾取することにより、標題化合物（２．１２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０１−２．０８（１０Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１７０】
参考例２７
２−アニリノエチル  アセテート塩酸塩
２−アニリノエタノール（１３７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）に氷冷下でピリジン（９７．１ｍＬ）、無水酢酸（１１３．２ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２．２２ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、水（１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）、５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１Ｌ）及び飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残留物の酢酸エチル（７００ｍＬ）溶液に氷冷下、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２５０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１５６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．１１（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３７（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（５Ｈ，ｍ）．
【０１７１】
参考例２８
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（メチルアミノ）−３−ピリジル］メチル  カーボネート
［２−（メチルアミノ）−３−ピリジル］メタノール（２ｇ：ＷＯ  ０１／３２６５２に記載の方法で合成）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ）を加え、１時間還流した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得た残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．５１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ）．
【０１７２】
参考例２９
２−（メチルアミノ）ベンジル  アセテート
［２−（メチルアミノ）フェニル］メタノール（１．３７ｇ：ＷＯ  ０１／３２６５２に記載の方法で合成）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）にピリジン（１．０５ｍＬ）、無水酢酸（１．２３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、続いて１：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３２（２Ｈ，ｍ）．
【０１７３】
参考例３０
２−［（２−アセチルオキシエチル）アミノ］エチル  アセテート塩酸塩
２，２’−イミノジエタノール（２．１０ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ）を添加した。氷冷下、１．５時間攪拌後、無水酢酸(２．０８ｍＬ)、ピリジン（１．７８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（６．１８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０７（６Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２７−４．３３（４Ｈ，ｍ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１７４】
参考例３１
（Ｓ）−２−ピロリジニルメチル  アセテート塩酸塩
（Ｓ）−２−ピロリジニルメタノール（１．０１ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ）を添加した。氷冷下、１時間攪拌後、無水酢酸(１．０４ｍＬ)、ピリジン（０．８９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）を添加した。室温で１時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．６８ｇ）を微褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５６−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．１Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．１Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｂｒ），９．８７（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１７５】
参考例３２
３−（メチルアミノ）プロピル  ベンゾエート塩酸塩
３−アミノ−１−プロパノ−ル（０．７５ｇ）と酢酸エチル（２．２５ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ）の酢酸エチル溶液（０．２５ｍＬ）を添加した。室温で２１．５時間攪拌後、塩化ベンゾイル(１．３０ｍＬ)、ピリジン（０．９８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加した。室温で５時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（３２．５ｍＬ）を加え、水（１２．５ｍＬ）、飽和食塩水（１２．５ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、よう化メチル（５ｍＬ）を添加した。氷冷下、６０％水素化ナトリウム（０．４ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌後、反応液を氷冷した塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）に注いだ。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：９）で精製し、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル  ベンゾエート（２．５２ｇ）を無色油状物として得た。４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して析出している固体を濾取した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（１．７３ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１７６】
参考例３３
２−［（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート
２−（メチルアミノ）エタノール（１００ｇ）の酢酸エチル溶液（１０００ｍＬ）にピリジン（２２２ｍＬ）を加え、氷冷下、クロロ炭酸エチル（２４０ｍＬ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１８時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル層を分離した後、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留することにより、標題化合物（１８０ｇ）を沸点９５−１００℃（圧力：０．１−０．２ｍｍＨｇ）の無色留分として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０−１．４０（６Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．３５（６Ｈ，ｍ）．
【０１７７】
参考例３４
２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート
参考例３３で得た２−［（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート（１５０ｇ）のアセトニトリル溶液（１５００ｍＬ）にオキシ塩化リン（２００ｍＬ）を加え、４日間還流した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を水（５００ｍＬ）−氷（７００ｇ）−酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物に少しずつ攪拌しながら加えた。１分間攪拌した後、飽和食塩水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留することにより、標題化合物（７７ｇ）を沸点１００−１０５℃（圧力：０．１−０．２ｍｍＨｇ）の無色留分として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２（３Ｈ×０．４，ｓ），３．２２（３Ｈ×０．６，ｓ），３．６８（２Ｈ×０．６，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７８（２Ｈ×０．４，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ）．
【０１７８】
参考例３５
４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アミノブタノール（３．５７ｇ）と酢酸エチル（９ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．７３ｇ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２４時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（７．５４ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．６１（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｂｓ）．
【０１７９】
参考例３６
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル  アセテート
参考例３５で得られた４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８３ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（１．８０ｍＬ）、無水酢酸(２．２７ｇ)を添加した後、室温で１９時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（４．５５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｂｓ）．
【０１８０】
参考例３７
４−（メチルアミノ）ブチル  アセテート塩酸塩
参考例３６で得られた４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル  アセテート（４．５０ｇ）とよう化メチル（４．８５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，０．９４ｇ）を添加した。室温で４時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．２８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５８−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１８１】
参考例３８
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル  エチル  カーボネート
参考例３５で得られた４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７１ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（１．７１ｍＬ）、クロロ炭酸エチル(２．５５ｇ)を添加した後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（４．９２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｂｓ）．
【０１８２】
参考例３９
エチル  ４−（メチルアミノ）ブチル  カーボネート塩酸塩
参考例３８で得られた４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル  エチル  カーボネート（４．９０ｇ）とよう化メチル（４．６７ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，０．９０ｇ）を添加した。室温で６時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．８６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９４（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），８．８８（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１８３】
参考例４０
３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−アミノプロパノール（７．５１ｇ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ）と酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２２時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（１６．０１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｂｓ）．
【０１８４】
参考例４１
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル  アセテート
参考例４０で得られた３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物にピリジン（４．０６ｍＬ）、無水酢酸(５．１３ｇ)を添加した後、室温で２１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、硫酸銅水溶液（４０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（８．３４ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｓ）．
【０１８５】
参考例４２
３−（メチルアミノ）プロピル  アセテート塩酸塩
参考例４１で得られた３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル  アセテート（１７．２８ｇ）とよう化メチル（１９．８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，３．８２ｇ）を添加した。室温で１５時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．９３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．９６（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．８７（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１８６】
参考例４３
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル  エチル  カーボネート
参考例４０で得られた３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（４．０６ｍＬ）、クロロ炭酸エチル(５．９５ｇ)を添加した後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（９．３１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ=６．３Ｈｚ），４．１５−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｓ）．
【０１８７】
参考例４４
エチル  ３−（メチルアミノ）プロピル  カーボネート塩酸塩
参考例４３で得られた３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル  エチル  カーボネート（９．３１ｇ）とよう化メチル（９．００ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，１．８２ｇ）を添加した。室温で１２時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（４．９８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９１−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（４Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１８８】
参考例４５
（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルアミノ）−１，２−プロパンジオール（２４．５ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１．４ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で１５時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（２６．９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｂｓ），３．５０−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８８（１Ｈ，ｍ）．
【０１８９】
参考例４６
３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル  ジアセテート塩酸塩
参考例４５で得られた（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２６ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物にピリジン（１０．１１ｍＬ）、無水酢酸(１２．７６ｇ)を添加した後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．７６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．２８（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．２７（１Ｈ，ｍ），９．０１（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１９０】
参考例４７
ジエチル  ３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル  ビスカーボネート塩酸塩
参考例４５で得られた（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５３ｇ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（１８．３５ｍＬ）、クロロ炭酸エチル(２４．６２ｇ)を添加した後、室温で９６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（８０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加して、析出している固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（５．９３ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０−１．２８（６Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．４３（６Ｈ，ｍ），５．１３−５．２２（１Ｈ，ｍ），９．１４（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１９１】
参考例４８
２−エトキシエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
炭酸ビス（トリクロロメチル）（２．９７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、２−エトキシエタノール（１．８０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。続いてピリジン（２．４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、クロロ炭酸２−エトキシエチル（１．２９ｇ）を得た。参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にピリジン（０．６８ｍＬ）を添加した後、上記で得られたクロロ炭酸２−エトキシエチルのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、続いて２：３で溶出）で精製した。精製物（１．６０ｇ）をジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を添加した。室温で終夜攪拌した後、析出している固体を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物（０．９４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３７（２Ｈ，ｍ），８．７９（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１９２】
参考例４９
３−メトキシプロピル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
水素化リチウムアルミニウム（２．８５ｇ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、メチル  ３−メトキシプロパノエート（１１．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（３ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を滴下した。室温に戻し、水（９ｍＬ）を滴下した後、しばらく攪拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、３−メトキシプロパノール（７．６４ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
炭酸ビス（トリクロロメチル）（４．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５．７５ｍＬ）を滴下した。しばらく攪拌した後、上記で得られた３−メトキシプロパノール（２．７０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。氷冷下で３０分間、室温で１日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に希塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、クロロ炭酸３−メトキシプロピル（４．３９ｇ）を得た。参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）にピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した後、上記で得られたクロロ炭酸３−メトキシプロピル（１．８３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。ピリジン（０．６５ｍＬ）、クロロ炭酸３−メトキシプロピル（１．２２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を追加して更に１時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９、続いて３：７で溶出）で精製した。精製物（３．４０ｇ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。ジエチルエーテルを加えて結晶化することにより、標題化合物（２．０６ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１９３】
参考例５０
２−（メチルアミノ）エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート二塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（５．２９ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（７．６７ｇ）、トリエチルアミン（５．５８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝５：９５、続いて２０：８０で溶出）で精製した。精製物（２．４６ｇ）に１Ｎ塩酸（２４ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標題化合物（２．１４ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８５（６Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．４９（２Ｈ，ｍ），９．６０（２Ｈ，ｂｒ）．１０．８１（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１９４】
参考例５１
Ｓ−[２−（メチルアミノ）エチル]  チオアセテート塩酸塩
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ）、チオ酢酸（１．７２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（７．８７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．９１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）をゆっくり滴下した。氷冷下で１時間、室温で２時間攪拌した。再度反応液を氷冷し、トリフェニルホスフィン（７．８７ｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．９１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を追加して、氷冷下で３０分間攪拌した。チオ酢酸（１．１４ｍＬ）を追加して、氷冷下で３０分間、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物にヘキサン、ジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。この操作を再度繰り返した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５、続いて１５：８５で溶出）で精製した。精製物（４．４７ｇ）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル、ジエチルエーテルを加えて結晶化することにより、標題化合物（１．７９ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（２Ｈ，ｍ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１９５】
参考例５２
エチル  ２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル  カーボネート塩酸塩
２−（２−アミノエトキシ）エタノール（９９．５２ｇ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０８．５７ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で６０時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９．２ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５４−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｂｓ）．
上記で得られた［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３．９３ｇ）と酢酸エチル（３５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（５３．７８ｍＬ）、クロロ炭酸エチル(７０．５７ｇ)を添加した後、室温で９６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、水（５００ｍＬ）、硫酸銅水溶液（２００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エチル  エチル  カーボネート（９３．１９ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６７−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｓ）．
上記で得られた２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エチル  エチル  カーボネート（９３．１５ｇ）とヨウ化メチル（８３．６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，１６．１２ｇ）を添加した。室温で２４時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３００ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（３３．２１ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．０６（２Ｈ，ｂｒ）．
【０１９６】
参考例５３
エチル  ２−［メチル［［２−（メチルアミノ）エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート塩酸塩
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（９．７１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下後、室温で１５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５００ｍＬ）および無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物に、氷冷下、２−（メチルアミノ）エタノール（５．００ｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）とトリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（２．９１ｍＬ）、クロロ炭酸エチル(３．４４ｇ)を添加した後、室温で４８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、硫酸銅水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．９０ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｂｓ），２．８６（１．５Ｈ，ｓ），２．９３（１．５Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｂｓ），３．３４（１Ｈ，ｂｓ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６−４．２４（４Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１９７】
参考例５４
２−（メチルアミノ）エチル  １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート二塩酸塩
エチル  ピペリジン−４−カルボキシレート（４．７２ｇ）、ヨウ化メチル（２．２４ｍＬ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物（２．６４ｇ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて中和した後、減圧濃縮した。残留物にエタノールを加え、析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。この操作を再度繰り返した後、残留物にエタノール、酢酸エチルを加えて結晶化することにより、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１．７９ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ）,２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０４（２Ｈ．ｍ），３．３２−３．４４（２Ｈ．ｍ）．
上記で得られた１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１．７２ｇ）、参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０、続いて８０：２０で溶出）で精製した。精製物（２．７３ｇ）に１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、イソプロパノールを加え、再度減圧濃縮した。析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１．７２ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．７０−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．４０−３．５０（１３Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒ）．
【０１９８】
参考例５５
２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ]エチル  アセテート
４−フルオロベンゾニトリル（６．０６ｇ）、２−アミノエタノール（３．７１ｇ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０、続いて５０：５０、続いて８０：２０、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル（５．８９ｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
上記で得た４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル（０．８１ｇ）、水酸化カリウム（１．１２ｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物（０．８３ｇ）、ピリジン（０．４９ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、無水酢酸（０．５７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０、続いて６０：４０で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．６８ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１９９】
参考例５６
２−（メチルアミノ）エチル  １−メチル−４−ピペリジニル  カーボネート二塩酸塩
Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（３．３６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を氷冷下、ゆっくり滴下した。氷冷下で４０分間、室温で２時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ）を加え、更に３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレ−ト（５．２４ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３９（９Ｈ×０．５，ｓ），１．４２（９Ｈ×０．５，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．
上記で得た２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレ−ト（１．３５ｇ）、１−メチル−４−ピペリジノール（１．３８ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。１−メチル−４−ピペリジノール（０．９２ｇ）を加えて更に終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物（１．６０ｇ）に１Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水、イソプロパノール、酢酸エチルを加えて、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１．０９ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．８５−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ×０．５，ｓ），２．７３（３Ｈ×０．５，ｓ），２．９０−３．５０（６Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．６５−５．００（１Ｈ，ｍ），９．２１（２Ｈ，ｂｒ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
【０２００】
合成例１
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２で得られた２−（メチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（０．７７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：４、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．１３ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．６０−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．２５−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３５−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【０２０１】
合成例２
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  トリメチルアセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例３で得られた２−（メチルアミノ）エチル  トリメチルアセテート塩酸塩（０．９８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジイソプロピルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．０１ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（９Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３０−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２０２】
合成例３
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  シクロヘキサンカルボキシレート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４で得られた２−（メチルアミノ）エチル  シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１．１１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジイソプロピルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．１１ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３０−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０２０３】
合成例４
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例５で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ベンゾエート塩酸塩（１．０８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．０９ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２０４】
合成例５
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．９９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．８１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例５で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ベンゾエート塩酸塩（２．１６ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．３９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を添加後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．９０ｇ）、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０９６ｇ）を添加し、６０℃で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。アセトンから再結晶することにより、標題化合物（２．６２ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｂｓ），３．６８−３．９８（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（２Ｈ，ｂｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２７−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２０５】
合成例６
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−メトキシベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、４０分間攪拌後、参考例６で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ４−メトキシベンゾエート塩酸塩（１．４８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で８０分間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５５ｇ）、トリエチルアミン（１．１７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５１ｇ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物（１．０８ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｓ），３．６８−３．９０（２Ｈ，ｂｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．５８−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．１４（２Ｈ，ｂｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２０６】
合成例７
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３−クロロベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例７で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ３−クロロベンゾエート塩酸塩（１．５０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４４ｇ）、トリエチルアミン（１．０９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４８ｇ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製し、標題化合物（０．８４ｇ）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．７８−４．０８（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６４−５．０８（４Ｈ，ｂｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３４−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
【０２０７】
合成例８
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３，４−ジフルオロベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例８で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ３，４−ジフルオロベンゾエート塩酸塩（１．５１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．７１ｇ）、トリエチルアミン（１．２９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５６ｇ）を添加し、６０℃で１７時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製した。アセトン−ジイソプロピルエーテルより結晶化し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物（１．３７ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｓ），３．８２−４．０８（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０−５．１４（４Ｈ，ｂｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．９２（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２０８】
合成例９
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−トリフルオロメトキシベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例９で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ４−トリフルオロメトキシベンゾエート塩酸塩（１．７９ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で１．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５７ｇ）、トリエチルアミン（１．１８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５２ｇ）を添加し、６０℃で４．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．４４ｇ）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｓ），３．８５−４．０５（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０−５．１２（４Ｈ，ｂｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２０９】
合成例１０
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−フルオロベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１０で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ４−フルオロベンゾエート塩酸塩（１．４０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．３２ｇ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ）を添加し、６０℃で１４．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から結晶化し、濾取した。続いてアセトンから再結晶することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．７８−４．２０（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５８−５．０８（４Ｈ，ｂｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２１０】
合成例１１
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３，４，５−トリメトキシベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例１１で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ３，４，５−トリメトキシベンゾエート塩酸塩（１．２２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を希塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で３時間、室温で２日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．５６ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７８−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２１１】
合成例１２
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ２−ピリジンカルボキシレート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４２２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３４５ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１２で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ２−ピリジンカルボキシレート二塩酸塩（１．０８ｇ）を添加し、トリエチルアミン（１．１９ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．３１ｇ）、トリエチルアミン（０．９９ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４３ｇ）を添加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１で溶出）で精製した。アセトン−ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０−５．１０（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．７５−８．７９（１Ｈ，ｍ）．
【０２１２】
合成例１３
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  メトキシアセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．５５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１３で得られた２−（メチルアミノ）エチル  メトキシアセテート（０．９９ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で４日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：３で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて３：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．５８８ｇ）を無色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６９−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２１３】
合成例１４
エチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．３１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．０７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（２．０２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．６９ｇ）、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化し、ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（３．８４ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２１４】
合成例１５
イソプロピル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１５で得られたイソプロピル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．９９ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を順次追加し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で１２時間、室温で３日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．５８ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．３２−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２１５】
合成例１６
イソプロピル  ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１５で得られたイソプロピル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．１８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．７３ｇ）、トリエチルアミン（１．３１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５７ｇ）を添加し、６０℃で５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製した。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化し、ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．２０ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−３．９０（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３６−４．５８（２Ｈ，ｂｍ），４．７９−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２１６】
合成例１７
ベンジル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１６で得られたベンジル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．０８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．１７ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２６−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．７７−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２１７】
合成例１８
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、２０分間攪拌後、参考例１７で得られた２−（メチルアミノ）エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート塩酸塩（０．９６ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．６７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４２ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．４５ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６４−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．７７−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２１８】
合成例１９
２−メトキシエチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例１８で得られた２−メトキシエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．０７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．８５ｇ）、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。酢酸エチル−ジエチルエーテルより結晶化し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．５９−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２１９】
合成例２０
２−［エチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例２０で得られた２−（エチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（０．６７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（１．５８ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．３０−４．１０（４Ｈ，ｂｒ），４．２３−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７５−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２２０】
合成例２１
２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４４５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応液に参考例２２で得られた２−（イソプロピルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（１．０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８０５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加後、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．７３ｇ）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物（１．５０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０−１．４０（６Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ×０．４，ｓ），２．１１（３Ｈ×０．６，ｓ），２．１８（３Ｈ×０．６，ｓ），２．２７（３Ｈ×０．４，ｓ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．６０（６Ｈ，ｍ），４．７０−５．２５（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０２２１】
合成例２２
エチル  ２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４６７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３８１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応液に参考例２３で得られたエチル  ２−（イソプロピルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．６９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加後、０℃で１５分間、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４８ｇ）、トリエチルアミン（１．３２ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物（１．２０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０−１．４０（９Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ×０．６，ｓ），２．２７（３Ｈ×０．４，ｓ），３．４０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５−４．６５（８Ｈ，ｍ），４．７０−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３５−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０２２２】
合成例２３
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２５で得られた２−（シクロヘキシルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（１．３３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６１ｇ）、トリエチルアミン（１．２１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５３ｇ）を添加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（２．１２ｇ）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．００−２．４２（１６Ｈ，ｍ），３．３０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ×０．５，ｓ），５．２０（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０２２３】
合成例２４
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２３８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２６で得られた２−（シクロヘキシルアミノ）エチル  エチル  カーボネート塩酸塩（０．６０５ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．６０ｇ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ）を添加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．９２ｇ）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０２−２．２７（１６Ｈ，ｍ），３．４０−４．６０（９Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ×０．５，ｓ），５．４４（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３２−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．６Ｈｚ）．
【０２２４】
合成例２５
２−［［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１３．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１０．３８ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル  アセテート塩酸塩（２５．９ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１８．４ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、２−［（クロロカルボニル）（フェニル）アミノ］エチル  アセテートを得た。これをテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４１．２ｇ）、トリエチルアミン（１５．６ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．３６３ｇ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８００ｍＬ）を加え、水（８００ｍＬ）で２回、さらに飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（５４．１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．４８（６Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０３−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０２２５】
合成例２６
２−［［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート
合成例２５と同様にして調製した２−［（クロロカルボニル）（フェニル）アミノ］エチル  アセテート（０．５８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７３９ｇ）、トリエチルアミン（０．５５８ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２４ｇ）を添加し、６０℃で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：４、続いて３：２で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．７７９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．４８（６Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．０３−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０２２６】
合成例２７
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２８で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（メチルアミノ）−３−ピリジル］メチル  カーボネート（０．７１ｇ）を添加し、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．９２ｇ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３１ｇ）を添加し、６０℃で１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：２で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３８ｇ）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２６−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４４−８．４６（１Ｈ，ｍ）．
【０２２７】
合成例２８
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ベンジル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．４６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．１６ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２９で得られた２−（メチルアミノ）ベンジル  アセテート（２．５７ｇ）を添加し、室温で３時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．４１ｇ）、トリエチルアミン（３．３３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ）を添加し、６０℃で１８時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：４、続いて１：２で溶出）で精製した。酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（２．７６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．００−２．３０（３Ｈ，ｂｒ），３．２０−３．５０（３Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７０−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．５０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１０−７．８２（８Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０２２８】
合成例２９
２−［［２-（アセチルオキシ）エチル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例３０で得られた２−［（２−アセチルオキシエチル）アミノ］エチル  アセテート塩酸塩（１．１３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４８ｇ）、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、活性炭を加えて終夜攪拌した。活性炭を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物（１．６０ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．４０−４．４５（８Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２２９】
合成例３０
［（２Ｓ）−１−［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］−２−ピロリジニル］メチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例３１で得られた（Ｓ）−２−ピロリジニルメチル  アセテート塩酸塩（０．９０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で１日間、室温で２日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１、続いて酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：４、続いて２：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．８０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０２３０】
合成例３１
エチル  ［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、サルコシンエチルエステル塩酸塩（０．７７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩（１．３７ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．４０ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．７０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８２−５．１０（２Ｈ，ｂｒ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【０２３１】
合成例３２
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  ベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．３４４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２８１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応液に参考例５で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ベンゾエート塩酸塩（０．７５０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加後、０℃で１時間、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０ｇ）、トリエチルアミン（０．８０８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０７１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物と２−［［［６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  ベンゾエートの１：１混合物（１．５０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５−２．３５（６Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（３Ｈ，ｂｒ），３．６０−４．４０（８Ｈ，ｍ），４．６０−５．１０（４Ｈ，ｍ），６．８０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．９５−８．２５（３Ｈ，ｍ）．
【０２３２】
合成例３３
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  ベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例３２で得られた３−（メチルアミノ）プロピル  ベンゾエート塩酸塩（１．３８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６３ｇ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５４ｇ）を添加し、６０℃で４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２６ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｂｍ），３．０６（３Ｈ，ｂｓ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｂｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｂｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９３−８．０３（２Ｈ，ｂｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２３３】
合成例３４
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、２０分間攪拌後、参考例１７で得られた２−（メチルアミノ）エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート塩酸塩（１．４３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６３ｇ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ）を添加し、６０℃で１７．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（１．２３ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６４−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．４６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．７７−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０２３４】
合成例３５
エチル  ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．１０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６３ｇ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５４ｇ）を添加し、６０℃で１４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２７ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．７６（４Ｈ，ｂｒ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８４−５．１４（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２３５】
合成例３６
エチル  ２−［メチル［［（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．１０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１５ｇ）、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３５ｇ）を添加し、６０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．４０ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．５６（４Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８４−５．１４（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２３６】
合成例３７
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．１０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．４４ｇ）、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ）を添加し、６０℃で６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．７２１ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２５−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），３．１５，３．３２（合計３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．５３（９Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
【０２３７】
合成例３８
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２で得られた２−（メチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（０．９２２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．８５ｇ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２５ｇ）を添加し、６０℃で５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．１７３ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０４，２．０９（合計３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．１３，３．３０（合計３Ｈ，ｓ），３．４５−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
【０２３８】
合成例３９
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル  アセテート塩酸塩（０．６４７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．８６７ｇ）、トリエチルアミン（０．６９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２０ｇ）を添加し、６０℃で１０時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．３１１ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．５２（４Ｈ，ｍ），４．７８−５．２２（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
【０２３９】
合成例４０
４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例３７で得られた４−（メチルアミノ）ブチル  アセテート塩酸塩（１．０８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０２ｇ）、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．９３ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｂｓ），３．４５−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２４０】
合成例４１
エチル  ４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例３９で得られたエチル  ４−（メチルアミノ）ブチル  カーボネート塩酸塩（１．２７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．０８ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７３−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８７−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）． 
【０２４１】
合成例４２
エチル  ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４４で得られたエチル  ３−（メチルアミノ）プロピル  カーボネート塩酸塩（１．１８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．８８ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｂｓ），３．５５−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８３−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）． 
【０２４２】
合成例４３
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．１９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．９５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４２で得られた３−（メチルアミノ）プロピル  アセテート塩酸塩（１．９０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．６８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．９９ｇ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２２ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｂｓ），３．４２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２４−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２４３】
合成例４４
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル  ジアセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４６で得られた３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル  ジアセテート塩酸塩（１．３５ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２７ｇ）、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．６４ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｂｓ），３．４２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．６６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｍ）．
【０２４４】
合成例４５
ジエチル  ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル  ビスカーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４７で得られたジエチル  ３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル  ビスカーボネート塩酸塩（１．７１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５３ｇ）、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．４２ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８−１．３４（６Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｂｓ），３．４２−４．６０（１０Ｈ，ｍ），４．８５−５．０８（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３５（１Ｈ，ｍ）． 
【０２４５】
合成例４６
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  ３−クロロベンゾエート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１９４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．１６２ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例７で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ３−クロロベンゾエート塩酸塩（０．５０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．４４５ｇ）、トリエチルアミン（０．３５７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３６０ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．３２，３．３８（合計３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８０−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
【０２４６】
合成例４７
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例２で得られた２−（メチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（０．９２２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３６ｇ）を添加し、６０℃で４．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．１８ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．６０−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．２５−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ、ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８４−５．１８（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２４７】
合成例４８
エチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３０ｇ）、トリエチルアミン（６３．８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８６ｇ）、参考例３４で得た２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート（８４．８ｇ）のテトラヒドロフラン（８１３ｍＬ）溶液を４５−５０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム（１３０ｇ）と活性炭（１３ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をトリエチルアミン（０．４９ｍＬ）を含むジエチルエーテル（６００ｍＬ）に溶かし、減圧濃縮した。この操作をさらに２回繰り返した。得られた油状物をトリエチルアミン（２．４５ｍＬ）を含むエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、氷冷下、水（１２０ｍＬ）を滴下した。析出した結晶を濾取し、氷冷したエタノール−水（体積比１：１，１５０ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥することにより、標題化合物（１７２．２ｇ）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は合成例１４で得られた化合物と同一のチャートを示した。
【０２４８】
合成例４９
２−エトキシエチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例４８で得られた２−エトキシエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．８２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．６０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で１１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチル：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６３−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２４９】
合成例５０
３−メトキシプロピル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、５分間攪拌後、参考例４９で得られた３−メトキシプロピル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．８２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチル：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．７０ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２５０】
合成例５１
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート
参考例５０で得られた２−（メチルアミノ）エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート二塩酸塩（１．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．７７ｇ）を加えた。氷冷した後、トリエチルアミン（２．１７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。析出した固体を濾別した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で３日間攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃でさらに６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチル、続いてメタノール：酢酸エチル＝１：１９で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．４１ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．２１（２Ｈ，ｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１８（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２５１】
合成例５２
Ｓ−[２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル]  チオアセテート
参考例５１で得られたＳ−[２−（メチルアミノ）エチル]  チオアセテート塩酸塩（０．７５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６６ｇ）を加えた。氷冷した後、トリエチルアミン（１．８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、氷冷下で３０分間、室温で３０分間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、氷冷した０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．９６ｇ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３２ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝３：７、続いてアセトン：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．１９ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２５２】
合成例５３
エチル  ２−［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．１９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．９５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例５２で得られたエチル  ２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル  カーボネート塩酸塩（２．７３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．６８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．８０ｇ）、トリエチルアミン（２．１１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（２．１９ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．３８−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８３−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２５３】
合成例５４
エチル  ２−［メチル［［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例５３で得られたエチル  ２−［メチル［［２−（メチルアミノ）エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート塩酸塩（１．７１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５９ｇ）、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．６２ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２４−１．３１（３Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｂｓ），２．９７−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．５５−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．５０（１０Ｈ，ｍ），４．８８−５．０８（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２５４】
合成例５５
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．５５１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８１７ｇ）、トリエチルアミン（０．６６１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物とエチル  ２−［［［６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネートの３：２の混合物（０．９２ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２７−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６９（６／５Ｈ,ｓ），３．７１（９／５Ｈ，ｓ），３．８６（６／５Ｈ，ｓ），３．８８（９／５Ｈ，ｓ），４．１４−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．０６（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０８（７／５Ｈ,ｍ）,７．３３（３／５Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ）,７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
【０２５５】
合成例５６
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル  アセテート塩酸塩（０．６４７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８２９ｇ）、トリエチルアミン（０．６６９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）で精製することにより、標題化合物と２−［［［６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテートの１：１の混合物（１．１０ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１９（１．５Ｈ．ｓ），２．２１（１．５Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．７０（１．５Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７８（１．５Ｈ，ｓ），３．８４（１．５Ｈ，ｓ），４．１５−４．５６（４Ｈ，ｍ），４．７４−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９１（１．５Ｈ，ｍ），７．０４−７．１９（３．５Ｈ，ｍ），７．２５−７．５３（２．５Ｈ，ｍ），７．５１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
【０２５６】
合成例５７
エチル  ２−［［［（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
特表平１０−５０４２９０の合成例１に記載の方法で合成した（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．３４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に参考例３４で得られた２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート（０．９ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｇ）を添加し、６０℃で６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物とエチル  ２−［［［（Ｓ）−６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネートの３：２の混合物（０．９２ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２５−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６９（６／５Ｈ,ｓ），３．７１（９／５Ｈ，ｓ），３．８６（６／５Ｈ，ｓ），３．８８（９／５Ｈ，ｓ），４．１４−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．７９−５．０５（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０８（７／５Ｈ,ｍ）,７．３３（３／５Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．３Ｈｚ）,７．６５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
【０２５７】
合成例５８
エチル  ２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．５５１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７２３ｇ）、トリエチルアミン（０．５２８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１７時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．４４ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６１−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．８１−５．１２（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３４−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２５８】
合成例５９
２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル  アセテート塩酸塩（０．６４７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８７７ｇ）、トリエチルアミン（０．６４１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．９３ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ．ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１４−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．０３−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２５９】
合成例６０
２−［［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１７４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．１４６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．３３０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．２５０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．４３２ｇ）、トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ）を添加し、６０℃で１７．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物と２−［［［６−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］メチルアミノ］エチル  エチル  カーボネートの１：１の混合物（０．０９ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．５４（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），６．６１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１５−７．２５（１．５Ｈ，ｍ），７．４４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（０．５Ｈ，ｓ），７．８０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
【０２６０】
合成例６１
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート
参考例５４で得られた２−（メチルアミノ）エチル  １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート二塩酸塩（０．９８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５３ｇ）を加えた。氷冷した後、トリエチルアミン（２．０１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７４ｇ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３、続いて酢酸エチル、続いてメタノール：酢酸エチル＝１：１９で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．７８ｇ）を黄緑色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２６１】
合成例６２
２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ]エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、参考例５５で得られた２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ]エチル  アセテート（０．６７ｇ）とトリエチルアミン（０．６３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で３０分間、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：６、続いて６：４、続いて８：２で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２６ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．５５（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６６−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０２６２】
合成例６３
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  １−メチル−４−ピペリジニル  カーボネート
参考例５６で得られた２−（メチルアミノ）エチル  １−メチル−４−ピペリジニル  カーボネート二塩酸塩（１．０１ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、氷冷した。炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６９ｇ）を添加後、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。氷冷下１時間、室温で１時間攪拌した後、析出した固体を濾別した。減圧濃縮後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチル、続いてメタノール：酢酸エチル＝１：１９で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．７０ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３５−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０２６３】
合成例６４
２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ]エチル  アセテート
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に氷冷下、参考例５５で得られた２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ]エチル  アセテート（０．２２ｇ）とトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３７ｇ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて５：５、続いて８：２で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３４ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．５５（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２６−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０２６４】
合成例６５
（−）−エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを分取ＨＰＬＣで光学分割して得た（−）エナンチオマー体（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、参考例３４で得た２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート（０．０８１ｇ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００７ｇ）を添加し、５０℃で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．０５３ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．１５，３．３２（合計３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．５５（９Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
【０２６５】
合成例６６
（＋）−エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを分取ＨＰＬＣで光学分割して得た（＋）エナンチオマー体（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、参考例３４で得た２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート（０．０８１ｇ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００７ｇ）を添加し、５０℃で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物と（＋）−エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネートの２：１の混合物（０．１１５ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２０−１．３８（３Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．０８，３．１５，３．３３（合計３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．５５（９Ｈ，ｍ），４．７８−５．０５（２Ｈ，ｍ），６．８０，６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６，７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１，８．２２（合計１Ｈ，ｓ）．
【０２６６】
以下の比較例１および２、実施例１〜３並びに実験例１および２には、活性成分としてランソプラゾールの光学活性Ｒ体（以後、化合物Ａと称する）を用いた。また、比較例および実施例において、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、乳糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
【０２６７】
比較例１
化合物Ａ（450mg）、HPMC（商品名：メトローズ65SH-4000、信越化学工業（株）製）（1550mg）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤（比較製剤１）を得た。
【０２６８】
比較例２
化合物Ａ（450mg）、HPMC（商品名、メトローズ65SH-4000、信越化学工業（株）製）（1085mg）、メタクリル酸コポリマーＬ（商品名：Eudragit L100、ロームファルマ社製）（465mg）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤（比較製剤２）を得た。
【０２６９】
比較例３
合成例１４で得られた化合物エチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート（化合物１４）（９００ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（２６００ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち３５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径９ｍｍの錠剤（比較製剤３）を得た。
【０２７０】
実施例１
化合物Ａ（113mg）、乳糖（303mg）、コーンスターチ（50mg）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：L-HPC、信越化学工業（株）製）（35mg）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち50mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径5mmの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物Ａ（450mg）、HPMC（商品名：メトローズ65SH-4000、信越化学工業（株）製）（1550mg）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち150mgを外殻に用いた直径8mmの有核錠（製剤１）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２７１】
実施例２
化合物Ａ（113mg）、乳糖（303mg）、コーンスターチ（50mg）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：L-HPC、信越化学工業（株）製）（35mg）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち50mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径5mmの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物Ａ（450mg）、HPMC（商品名：メトローズ65SH-4000、信越化学工業（株）製）（1085mg）、メタクリル酸コポリマーＬ（商品名： Eudragit L100、ロームファルマ社製）（465mg）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち150mgを外殻に用いた直径8mmの有核錠（製剤２）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２７２】
実施例３
化合物Ａ（225mg）、乳糖（125mg）、コーンスターチ（50mg）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：L-HPC、信越化学工業（株）製）（10mg）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち50mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径5mmの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物Ａ（225mg）、HPMC（商品名： TC-5R、信越化学工業（株）製）（350mg）、HPMC（商品名： TC-5S、信越化学工業（株）製）（225mg）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち150mgを外殻に用いた直径8mmの有核錠を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。さらに得られた錠剤を内核に、化合物Ａ（100mg）、乳糖（300mg）、コーンスターチ（50mg）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：L-HPC、信越化学工業（株）製）（50mg）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち100mgを外殻に用いた直径10mmの有核錠(製剤３)を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２７３】
実施例４
合成例１で得られた化合物２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート（化合物１）（１１３ｍｇ）、乳糖（３０３ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（３５ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物１（４５０ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（１５５０ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち１５０ｍｇを外殻に用いた直径８ｍｍの有核錠（製剤４）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２７４】
実施例５
合成例１２で得られた化合物２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ２−ピリジンカルボキシレート（化合物１２）（１１３ｍｇ）、乳糖（３０３ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（３５ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物１２（４５０ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（１５５０ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち１５０ｍｇを外殻に用いた直径８ｍｍの有核錠（製剤５）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２７５】
実施例６
化合物１４（１１３ｍｇ）、乳糖（３０３ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（３５ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物１４（４５０ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（１５５０ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち１５０ｍｇを外殻に用いた直径８ｍｍの有核錠（製剤６）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２７６】
実施例７
合成例１８で得られた化合物２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート（化合物１８）（１１３ｍｇ）、乳糖（３０３ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（３５ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物１８（４５０ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（１５５０ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち１５０ｍｇを外殻に用いた直径８ｍｍの有核錠（製剤７）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２７７】
実施例８
合成例２３で得られた化合物２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート（化合物２３）（１１３ｍｇ）、乳糖（３０３ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（３５ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物２３（４５０ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（１５５０ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち１５０ｍｇを外殻に用いた直径８ｍｍの有核錠（製剤８）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２７８】
実施例９
合成例２５で得られた化合物２−［［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート（化合物２５）（１１３ｍｇ）、乳糖（３０３ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（３５ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物２５（４５０ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（１５５０ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち１５０ｍｇを外殻に用いた直径８ｍｍの有核錠（製剤９）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２７９】
実施例１０
合成例２９で得られた化合物２−［［２−（アセチルオキシ）エチル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート（化合物２９）（１１３ｍｇ）、乳糖（３０３ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（３５ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物２９（４５０ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（１５５０ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち１５０ｍｇを外殻に用いた直径８ｍｍの有核錠（製剤１０）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２８０】
実施例１１
合成例４１で得られた化合物エチル  ４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル  カーボネート（化合物４１）（１１３ｍｇ）、乳糖（３０３ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（３５ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物４１（４５０ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（１５５０ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち１５０ｍｇを外殻に用いた直径８ｍｍの有核錠（製剤１１）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２８１】
実施例１２
合成例４９で得られた化合物２−エトキシエチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート（化合物４９）（１１３ｍｇ）、乳糖（３０３ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（３５ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物４９（４５０ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（１５５０ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち１５０ｍｇを外殻に用いた直径８ｍｍの有核錠（製剤１２）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２８２】
実施例１３
合成例５１で得られた化合物２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート（化合物５１）（１１３ｍｇ）、乳糖（３０３ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（３５ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち５０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径５ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物５１（４５０ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（１５５０ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち１５０ｍｇを外殻に用いた直径８ｍｍの有核錠（製剤１３）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２８３】
実施例１４
化合物１４（４００ｍｇ）、乳糖（１６０ｍｇ）、コーンスターチ（８０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（１６０ｍｇ）を乳鉢で混合した。得られた混合物のうち８０ｍｇを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径６ｍｍの錠剤を得た。得られた錠剤を内核に、化合物１４（４００ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：  ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業（株）製）（７００ｍｇ）、ＨＰＭＣ（商品名：  メトローズ６５ＳＨ−４０００、信越化学工業（株）製）（７００ｍｇ）、グラニュー糖（４００ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち２２０ｍｇを外殻に用いた直径９ｍｍの有核錠を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。さらに得られた錠剤を内核に、化合物１４（１００ｍｇ）、乳糖（２５０ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）（１００ｍｇ）を乳鉢で混合し得られた混合物のうち５０ｍｇを外殻に用いた直径１０ｍｍの有核錠（製剤１４）を油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠することで得た。
【０２８４】
実施例１５
実施例１４と同様にして、化合物１４を直径６ｍｍの内核に４０ｍｇ、外殻に４０ｍｇ含有する直径９ｍｍの有核錠を得た。得られた有核錠に下記組成からなる化合物１４含有懸濁液をハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ（フロイント産業製）を用いてコーティングすることで有核錠１錠あたり化合物１４を１０ｍｇ含有する最外層で被覆した製剤１５を得た。
コーティング液組成：
ヒドロキシプロピルセルロース                ：２．５ｇ
（商品名：ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達（株）製）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        ：２．５ｇ
（商品名：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業（株）製）
化合物１４                                  ：１０ｇ
精製水                                      ：１０５ｇ
【０２８５】
実験例１
放出制御部ＡおよびＢを含有してなる本発明の放出制御組成物の薬物溶出性を溶出試験により評価した。
すなわち実施例１、２で得られた製剤１、２について、溶出試験（パドル法、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）５００ｍＬ、回転数１００ｒｐｍ、シンカー使用）を行った。また、対照群として比較例１、２で得られた比較製剤１、２について同様の溶出試験を行った。結果を図１に示す。
比較製剤との比較から本発明の放出制御組成物が多段階の放出性を有することが示された。また、本発明の組成物の放出制御部Ｂに含まれる高分子の種類（組成）を変化させることにより、該放出制御部からの活性成分の放出性を調整できることが明らかとなった。
【０２８６】
実験例２
放出制御部Ａ、ＢおよびＣを含有してなる本発明の放出制御組成物の薬物溶出性を溶出試験により評価した。
すなわち実施例３で得られた製剤３について、溶出試験（パドル法、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）５００ｍＬ、回転数１００ｒｐｍ、シンカー使用）を行った。結果を図２に示す。
比較製剤(図１を参照)との比較から本発明の放出制御組成物が多段階の放出性を有することが示された。また、本発明の組成物の各放出制御部に含まれる担体の種類、各放出制御部中の活性成分量比を変化させることにより、各放出制御部からの活性成分の放出性を調整できることが明らかとなった。
【０２８７】
実験例３
本発明の製剤を溶出性により評価した。
すなわち実施例１４で得られた製剤１４について、溶出試験（パドル法、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）５００ｍＬ、回転数１００ｒｐｍ、シンカー使用）を行った。また、対照例として比較例３で得られた比較製剤３について同様の溶出試験を行った。図３に示す結果から本発明の放出制御組成物が、前期に速く、中期には持続的で、後期には中期より速くなる多段階の放出性を有することが示された。
【０２８８】
実験例４
本発明の製剤を吸収性で評価した。
すなわち実施例１４で得られた製剤１４を１錠、絶食下のビーグル犬に経口投与し血中薬物濃度推移を評価した。対照例として比較例３で得られた比較製剤３を用いて同様の評価を行った。図４に示す結果より、一定の持続的放出を示す比較製剤３では投与後４時間以降に血中濃度が低下し、小腸下部〜大腸での吸収が低下していると考えられたのに対し、本発明の製剤１４では投与後４時間以降も高い血中濃度を維持し、長時間にわたって一定の有効血中濃度を維持することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０２８９】
本発明の放出制御組成物は、前・中期または中期における持続的な薬物放出と、後期におけるより速い薬物放出とを特徴とする薬物放出プロファイルを示すので、経口投与製剤として用いた場合、従来の徐放性製剤では小腸下部〜大腸付近での薬物溶出性の低下に起因し吸収性が低下する薬物においても、長時間にわたって有効血中濃度を持続させることができる。
【図面の簡単な説明】
【０２９０】
【図１】放出制御部ＡおよびＢを含有してなる本発明の放出制御組成物［製剤１（○）および製剤２（□）］および放出制御部Ｂと同組成の徐放性製剤［比較製剤１（●）および比較製剤２（■）］の薬物溶出プロファイルを示す図である。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験開始後の時間（ｈ）を示す。
【図２】放出制御部Ａ、ＢおよびＣを含有してなる本発明の放出制御組成物［製剤３］の薬物溶出プロファイルを示す図である。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験開始後の時間（ｈ）を示す。
【図３】放出制御部Ａ、ＢおよびＣを含有してなる本発明の放出制御組成物［製剤１４（▲）］および単一の放出制御部からなる徐放性製剤［比較製剤３（＊）］の薬物溶出プロファイルを示す図である。縦軸は溶出率（％）、横軸は試験開始後の時間（ｈ）を示す。
【図４】［製剤１４（▲）］または［比較製剤３（＊）］を経口投与されたビーグル犬における血中薬物濃度の経時変化を示す図である。縦軸は血中薬物濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は経口投与後の時間（ｈ）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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