(57)【要約】【課題】医薬品原料などに有用であるピペコリン酸の製造法においては、従来化学合成法では、ピペコリン酸の収率が低かったり、原料の入手が困難であったりし、また発酵法などでは、ピペコリン酸の蓄積濃度が低く工業的規模で実施しづらいなどの問題を抱えており、いずれの場合にも、効率のよいピペコリン酸製造技術が待ち望まれていた。【解決手段】リジンを溶媒中においてジアゾ化剤でジアゾ化し引き続き、反応液をアルカリ剤で中和させた後に、２５℃における水に対する溶解度が５％以上である環化剤で環化させることにより、高収率かつ高光学純度でピペコリン酸を製造する事が出来る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リジンをジアゾ化剤でジアゾ化し、引き続き、２５℃における水に対する溶解度が５重量％以上である環化剤で環化させることを特徴とするピペコリン酸の製造方法。
【請求項２】
リジンおよび得られるピペコリン酸が光学活性体であることを特徴とする請求項１記載のピペコリン酸の製造方法。
【請求項３】
環化剤が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする請求項１または２記載のピペコリン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リジンをジアゾ化剤でジアゾ化し、引き続いてアルカリ剤で中和し、その後に環化剤で環化させることにより、医薬品原料として有用なピペコリン酸を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来のピペコリン酸を製造する方法としては、発酵法と化学合成法の二つに大別される方法が知られている。発酵法の例としては、大腸菌のピロリンカルボキシレートリダクターゼを用いる方法（国際公開２００１−０４８２１６号公報）があげられれる。
【０００３】
また、化学合成法としては、（１）二酸化チタンの存在下、リジンに光照射する方法（特開平８−２４３３９０号公報）、（２）フェネチルアミンと２，６−ジブロモヘキサン酸を環化させる方法（特開２０００−４４５３９号公報）、（３）リジンのアミノ基をジアゾ化し、水酸化バリウムで環化させる方法（ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリトゥン　２４巻６２１ページ、１９７６年発刊）が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、発酵法は、生成物の蓄積濃度が低く、生成物の単離が困難であること、また、化学合成法において、（１）の場合では、光反応でのピペコリン酸の収率が低いこと、（２）では、２，６−ジブロモヘキサン酸が入手が非常に困難であること、（３）では、水および有機溶媒に対する溶解度が低い水酸化バリウムを使用しておりかつ収率が低いなどのことから、いずれの方法も工業化には適さない方法であった。
【０００５】
ピペコリン酸は、医薬品原料の中間体として有用な化合物であるので、ピペコリン酸の効率的かつ工業的な生産方法が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、このような問題点を解決するべく鋭意検討した結果、ピペコリン酸を製造するにあたり、リジンをジアゾ化剤でジアゾ化した後に使用する環化剤を検討することにより、本発明に辿り着いた。
【０００７】
即ち本発明は、リジンをジアゾ化剤でジアゾ化し、引き続き、２５℃における水に対する溶解度が５重量％以上である環化剤で環化させることを特徴とするピペコリン酸の製造方法に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の好ましい実施方法を詳細に説明する。
【０００９】
本発明に用いる、リジンは光学活性体、ラセミ体のいずれでもよく、ピペコリン酸の望みの立体配置によりリジンの立体を使い分ければよい。
【００１０】
本発明の実施方法は、まずリジンをジアゾ化剤でジアゾ化する。ジアゾ化は公知の方法で実施することができる。
【００１１】
ジアゾ化は通常、酸性溶媒中で行われ、溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ブロモホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン、２，６−ジクロロトルエン等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒または水の中から、少なくとも一種から選ばれる溶媒で、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール溶媒または水の中から少なくとも一種から選ばれる溶媒であり、さらに好ましくは、メタノール、エタノールまたは水の中から少なくとも一種選ばれる溶媒であり、特に好ましいのは水である。
【００１２】
酸性溶媒の酸としては、鉱酸、有機酸などで、好ましくは鉱酸であり、より好ましくは、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、亜硝酸であり、さらに好ましくは、塩酸、硫酸である。
【００１３】
ジアゾ化剤は、リジンを溶かした酸性溶媒に溶液状態で滴下するのが好ましい。
【００１４】
このときのリジンの濃度としては、酸性溶媒に対して１重量％から２０重量％、より好ましくは１重量％から１０重量％、さらに好ましくは５重量％から８重量％である。この範囲であると、ジアゾ化反応の収率が向上する。
【００１５】
ジアゾ化するときの酸性溶媒の酸の濃度としては、１規定から１２規定の酸性溶媒にするのが好ましい。より好ましくは、３規定から１２規定、さらに好ましくは６規定から１２規定の範囲である。この範囲であるとジアゾ化収率が向上する。
【００１６】
この時のジアゾ化剤は、アミノ基をジアゾ基に酸化させる試薬が使用でき、アルカリ金属の亜硝酸塩または、アルカリ土類金属の亜硝酸塩であり、好ましくは、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムであり、より好ましくは亜硝酸ナトリウムである。
【００１７】
ジアゾ化反応の反応温度は、−２０℃から１００℃の間であり、好ましくは−２０℃〜６０℃、より好ましくは０℃から４０℃の間である。この温度にすれば、一酸化窒素などのガスの発生を抑えながら反応させかつ反応が速やかに進行する。
【００１８】
ジアゾ化剤の滴下時間は、５分から１０時間の間であり、好ましくは１５分から５時間、さらに好ましくは１５分から１時間である。
【００１９】
ジアゾ化剤の当量としては、ピペコリン酸に対して、１当量から１０当量の間であり、好ましくは、１当量から５当量、より好ましくは、１当量から２当量である。この範囲内で行えば、収率よくジアゾ化ができる。
【００２０】
ジアゾ化剤を滴下した後に、室温下にて撹拌する。この時の撹拌時間は、３０分から１０時間、好ましくは３０分から５時間、より好ましくは２時間から５時間である。
【００２１】
撹拌が終了した後に、アルカリ剤で中和する。この時にｐＨ計でｐＨ値が５．０から９．０の範囲になるようにアルカリ剤を滴下する。
【００２２】
このとき、反応容器は、中和発熱を抑えるために、０℃から３０℃、好ましくは、０℃から１５℃の水浴などにつけて行うのが好ましい。
【００２３】
本発明における、アルカリ剤とは、それ自身を水に溶解させたときにｐＨを７以上にせしめる化合物をいう。
【００２４】
例示するならば、アルカリ金属類またはアルカリ土類金属類の塩、アンモニアの塩であり、より好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであり、さらに好ましくは、水酸化ナトリウムである。
【００２５】
ｐＨ計で上記の範囲内になったら、さらにリジンに対して１当量から２当量の環化剤を加える。
【００２６】
環化剤は、水に溶解して加えるのが好ましい。このときの環化剤の添加方法は、滴下または一括添加のいずれでも良いが、好ましくは、滴下法である。
【００２７】
滴下する場合、その滴下時間としては、１分から２時間、好ましくは５分から１時間である。この範囲で滴下すると、急激な気体の発熱を抑えることができ、安全に操作できる。
【００２８】
このとき、急激な気体の発生をを抑えるために、反応温度を０℃から５０℃、好ましくは、０℃から３０℃、さらに好ましくは０℃から１５℃で反応させる。
【００２９】
本発明における環化剤とは、それ自身を水に溶解させたときにｐＨを７以上にせしめる化合物であり、かつ２５℃における水に対する溶解度が５重量％以上のものを使用することが重要である。
【００３０】
ｐＨ７以上の環化剤であれば、環化時にこれまで酸性塩であったアミノ基をフリー化することができ、収率よく環化させることが出来る。
【００３１】
また、２５℃における水に対する溶解度が５重量％以上の環化剤をもちいることにより、環化剤が均一に溶解した状態で取り扱うことが出来るので、効率よく環化が進行し、ピペコリン酸の収率が向上する。
【００３２】
また、反応液が均一であるため、工業的規模においても操作性が向上するのは明らかである。
【００３３】
２５℃における水に対する溶解度が５重量％以上の環化剤を例示するならば、アルカリ金属類またはアルカリ土類金属類の塩、アンモニアの塩であり、より好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであり、さらに好ましくは、水酸化ナトリウムである。
【００３４】
２５℃における水に対する溶解度が５重量％以上の環化剤を入れた後に、反応容器を加熱還流温度まで上昇させる。
【００３５】
この時の加熱還流時間は、５分から３時間、好ましくは、５分から１時間、より好ましくは、１５分から３０分である。
【００３６】
反応終了後、通常の方法で、精製を行う。例示するならば、イオン交換法、電気透析法、カラムクロマトグラフィー法、晶析法などがあげられる。
【００３７】
また、本発明はこれまで述べてきた手法を光学活性なリジンを出発原料に変更するだけで、光学活性ピペコリン酸を得ることが出来る。
【００３８】
Ｌ−リジンからは、Ｓ−ピペコリン酸が、Ｄ−リジンからは、Ｒ−ピペコリン酸を得ることが出来る。
【００３９】
この方法で得られた、光学活性ピペコリン酸は、それだけでも十分満足できる光学純度であるが、さらに高光学純度のピペコリン酸が必要であれば、光学活性アミン、光学活性カルボン酸を用い晶析させることにより光学純度を向上させることができる。
【００４０】
本発明を用いれば、ピペコリン酸を従来法比べ高収率で得ることができ、かつ工業的規模においても簡便に製造しやすい製法である。
【００４１】
また、ピペコリン酸は、免疫抑制剤、局所麻酔剤などの医薬原体の中間体として非常に有用な化合物である。
【００４２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等により何ら限定されるものではない。
【００４３】
本実施例では、ピペコリン酸の定量分析及び光学純度分析を以下の方法で実施した。
【００４４】
定量分析法
高速液体クロマトグラフィーを用い、内部標準法にて算出した。
【００４５】
分析条件
カラム：ＯＤＳ修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィー２５ｃｍ×４．６ｍｍφ
温度　：４０℃
移動相：　アセトニトリル：水（０．０４％リン酸水）＝４５：５５
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：２５４ｎｍ
内部標準物質：ジエチルアミン
なお、測定するピペコリン酸及び内部標準物質は、ジニトロフルオロベンゼンで誘導体化したのち分析を行った。
【００４６】
光学純度分析法
高速液体クロマトグラフィーを用い算出した。
【００４７】
分析条件
カラム：ダイセル株式会社製　Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　　ＷＨ　　２５ｃｍ×４．６ｍｍφ
温度：５０℃
移動相：０．２５ｍＭ　硫酸銅水溶液
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：２５４ｎｍ
【００４８】
実施例１
滴下ロート、温度計、ｐＨメータ、還流冷却管を備えた５０ｍｌフラスコに、磁気回転子、Ｌ−リジン塩酸塩（シグマアルドリッチ社製、化学純度９９％以上、光学純度９９％ｅ．ｅ．以上）１．８４ｇ、３５％塩酸（関東化学社製）１２．００ｇ、水１０．００ｇを加え撹拌した。フラスコを氷浴下に浸し、亜硝酸ナトリウム０．６９ｇを水６．０ｇに溶かした亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下ロートより１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温下にて５時間撹拌した。４８重量％水酸化ナトリウム水溶液８．９４ｇを加え、反応系内を中性化し、さらに４８重量％水酸化ナトリウム（２５℃における水の対する溶解度：５２．２％）水溶液０．９４ｇを加え、加熱還流下にて２０分反応させた。反応終了後、ＨＰＬＣにて定量分析を行ったところ、ピペコリン酸は収率７９％で得られた。この時得られた、ピペコリン酸の光学純度は９５％ｅ．ｅ．であった。
【００４９】
実施例２
滴下ロート、温度計、ｐＨメータ、還流冷却管を備えた５０ｍｌフラスコに、磁気回転子、Ｌ−リジン塩酸塩（シグマアルドリッチ社製、化学純度９９％以上）１．８４ｇ、３５％塩酸（関東化学社製）１２．００ｇ、水１０．００ｇを加え撹拌した。フラスコを氷浴下に浸し、亜硝酸ナトリウム１．０４ｇを水４．００ｇに溶かした亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下ロートより１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温下にて５時間撹拌した。４８重量％水酸化ナトリウム水溶液８．９４ｇを加え、反応系内を中性化し、さらに４８重量％水酸化ナトリウム水溶液０．９４ｇを加え、加熱還流下にて２０分反応させた。反応終了後、ＨＰＬＣにて定量分析を行ったところ、ピペコリン酸を収率７４％で得た。
【００５０】
実施例３
滴下ロート、温度計、ｐＨメータ、還流冷却管を備えた５０ｍｌフラスコに、磁気回転子、Ｌ−リジン塩酸塩（シグマアルドリッチ社製　化学純度９９％以上、）１．８４ｇ、３５％塩酸（関東化学社製）１２．００ｇ、水１０．００ｇを加え撹拌した。フラスコを氷浴下に浸し、亜硝酸ナトリウム０．６９ｇを水６．０ｇに溶かした亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下ロートより１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温下にて５時間撹拌した。３０重量％水酸化カリウム水溶液８．９４ｇを加え、反応系内を中性化し、さらに３０重量％水酸化カリウム水溶液２．１２ｇ（２５℃における水に対する溶解度５２．８％）を加え、加熱還流下にて２０分反応させた。反応終了後、ＨＰＬＣにて定量分析を行ったところ、ピペコリン酸を収率７０％で得た。
【００５１】
比較例１（２５℃における水に対する溶解度が５重量％以下である環化剤の例）
滴下ロート、温度計、ｐＨメータ、還流冷却管を備えた５０ｍｌフラスコに、磁気回転子、Ｌ−リジン塩酸塩（シグマアルドリッチ社製　化学純度９９％以上、）１．８４ｇ、３５％塩酸（関東化学社製）１２．００ｇ、水１０．００ｇを加え撹拌した。フラスコを氷浴下に浸し、亜硝酸ナトリウム０．６９ｇを水６．０ｇ溶かした亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下ロートより１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温下にて５時間撹拌した。４８重量％水酸化ナトリウム水溶液８．９４ｇを加え、反応系内を中性化した。この時のｐＨは８．６８であった。この溶液に、水酸化バリウム・８水和物１．５５ｇ（２５℃における水に対する溶解度３．７４重量％）を加え、加熱還流下にて２０分反応させた。反応終了後、ＨＰＬＣにて定量分析したところ、ピペコリン酸を収率５７％で得た。
【００５２】
【発明の効果】
本発明を用いれば、ピペコリン酸が高収率で製造することができ、また光学活性体のリジンを用いれば、高光学純度のピペコリン酸を製造することが出来、また従来知られている製造法と比較して、工業的規模において実施しやすい方法である。