(57)【要約】【課題】医薬品として有用なアモルファスパロキセチン塩酸塩を工業的に有利な方法で製造する。【解決手段】イソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物をエタノール溶液とする溶液形成工程を行い、つぎに該エタノール溶液を減圧にすることによって、より高濃度のエタノール溶液を得る濃縮工程を行い、つぎに該より高濃度のエタノール溶液において噴霧乾燥の工程を行うことによって実質的にイソプロピルアルコールを含まないアモルファスパロキセチン塩酸塩を得ることを特徴とするアモルファスパロキセチン塩酸塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物をエタノール溶液とする溶液形成工程を行い、つぎに該エタノール溶液を減圧にして、より高濃度のエタノール溶液を得る濃縮工程を行い、つぎに該より高濃度のエタノール溶液において噴霧乾燥を行う噴霧乾燥工程を行うことを特徴とする実質的にイソプロピルアルコールを含まないアモルファスパロキセチン塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
イソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物が、室温大気圧条件において固体であり、かつ、イソプロピルアルコールを２〜１０質量％含む請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
イソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物が、イソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩を含むエタノール溶液を減圧にすることによって得た溶液である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
溶液形成工程で得たエタノール溶液中に含まれるパロキセチン塩酸塩の濃度が１０〜２５質量％であり、濃縮工程で得た、より高濃度のエタノール溶液中に含まれるパロキセチン塩酸塩の濃度が１５〜５０質量％である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法で得た実質的にイソプロピルアルコールを含まないアモルファスパロキセチン塩酸塩を、減圧条件、かつ１０〜８０℃で乾燥する乾燥工程を行うアモルファスパロキセチン塩酸塩の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法を２回以上実施することによって得たアモルファスパロキセチン塩酸塩を、それぞれ混合することを特徴とする混合されたアモルファスパロキセチン塩酸塩の製造方法。
【請求項７】
１０〜３５℃の条件で、３〜６０分間混合する請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）に阻害作用を有し、鬱病、パーキンソン病など多種の疾病の治療薬として有効である、実質的にイソプロピルアルコールを含まないアモルファスパロキセチン塩酸塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
パロキセチン（すなわち（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジン）およびパロキセチンの塩酸塩は公知の化合物である。医薬品としてのパロキセチン塩酸塩は、従来、結晶として提供されている。パロキセチン塩酸塩の結晶型には多くの種類があるとされ、たとえばパロキセチン塩酸塩半水和物の結晶等が知られている（たとえば、特許文献１または特許文献２参照）。しかし、医薬品として使用する場合には、結晶であると、体内への吸収が遅い問題点が指摘されている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平８−２４５６２０号公報明細書
【特許文献２】
特開昭６２−１２９２８０号公報明細書
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、体内吸収のよいアモルファス状のパロキセチン塩酸塩であって、実質的にイソプロピルアルコールを含まない該塩酸塩を工業的に有利に製造する方法を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、入手が容易なイソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物から、安定にアモルファス性を保持し、かつ、実質的にイソプロピルアルコールを含まない、アモルファスパロキセチン塩酸塩を、工業的に有利な方法によって容易に製造できることを見出した。
【０００６】
すなわち本発明は、イソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物をエタノール溶液とする溶液形成工程を行い、つぎに該エタノール溶液を減圧にして、より高濃度のエタノール溶液を得る濃縮工程を行い、つぎに該より高濃度のエタノール溶液において噴霧乾燥を行う噴霧乾燥工程を行うことを特徴とする実質的にイソプロピルアルコールを含まないアモルファスパロキセチン塩酸塩の製造方法を提供する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の方法において、イソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物は、溶液または固体（室温大気圧条件において）であるのが好ましく、特に固体であるのが好ましい。
【０００８】
該組成物が固体である場合には、品質が安定し、かつ取扱いがしやすいことから、特に結晶であることが好ましく、とりわけ無水物の結晶であることが好ましい。
【０００９】
固体である場合の該組成物は、特開平８−２４５６２０号公報明細書、特開昭６２−１２９２８０号公報明細書、または特開平９−３１６０７２号公報等に記載の方法等で製造できる。このうち、本発明においては、半水和物結晶の製造方法が記載される特開昭６２−１２９２８０号公報の実施例８に記載される方法にならって製造を行い、半水和物結晶を製造する際の中間物質として入手できる該組成物であるのが好ましい。
【００１０】
イソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物が固体である場合には、該組成物に含まれるイソプロピルアルコール量は、２質量％〜１０質量％であることが好ましく、特に２〜５質量％であることが好ましい。また、該組成物中は、パロキセチン塩酸塩が８８〜９８質量％含まれるのが好ましく、特に９３〜９８質量％含まれるのが好ましく、とりわけ９５〜９８質量％含まれるのが好ましい。
【００１１】
イソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物が固体である場合において、該組成物がイソプロピルアルコール以外の溶媒を含む場合には、水または他の有機溶媒を含む場合が挙げられる。水を含む場合の水の量は、パロキセチン塩酸塩に対して０質量％超〜２質量％であるのが好ましく、特に０．２〜０．５質量％であるのが好ましい。水を含む組成物はそのままを用いてもよいが、特開昭６２−１２９２８０号公報の実施例８に記載される方法にならって、乾燥を行い、無水のパロキセチン塩酸塩（水の含有量は実質的に０質量％）とした後に用いるのが好ましい。
【００１２】
イソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物が溶液である場合の該溶液の入手方法としては、後述する濃縮工程の生成物であるエタノール溶液が挙げられる。
【００１３】
本発明においては、まずイソプロピルアルコールとパロキセチン塩酸塩との組成物をエタノールに溶解させる溶液形成工程を行う。溶液形成工程に用いるエタノールとしては、脱水エタノールが好ましい。脱水エタノールとしては、含量が９０質量％以上であるものを用いるのが好ましく、特に含量が９９.５質量％以上であるものを用いるのが好ましい。また、脱水エタノール中の水分量は、０.２質量％以下にすることが好ましく、特に０.００５質量％以下にすることが好ましい。
【００１４】
溶液形成工程で形成させる溶液中に含まれるパロキセチン塩酸塩の濃度は１０〜２５質量％であるのが好ましい。溶液形成工程で形成させる溶液には、パロキセチン塩酸塩は可能な限り溶解しているのが好ましく、全てが溶解しているのが好ましい。溶液形成工程の溶液温度は、０〜８０℃が好ましく、特に２０〜６０℃が好ましい。
【００１５】
本発明においては、溶液形成工程で得たエタノール溶液を減圧して、より高濃度のエタノール溶液を得る濃縮工程を行う。濃縮工程のエタノール溶液としては、通常は、溶液形成工程で得たエタノール溶液をそのまま用いる。濃縮工程における濃縮は、減圧留去により行うのが好ましい。減圧の程度は５〜５０ｋＰａ（絶対圧）が好ましく、特に１０〜３０ｋＰａ（絶対圧）が好ましい。濃縮工程では、より高濃度のエタノール溶液を得る。濃縮工程で形成するエタノール溶液中に含まれるパロキセチン塩酸塩の濃度は、溶液形成工程で得る該濃度よりも１５〜５０質量％濃い濃度であるのが好ましい。そして該濃度になるまで、濃縮操作を継続するのが好ましい。濃縮工程においても、エタノール溶液中に含まれるパロキセチン塩酸塩は、常に溶解しているのが操作性の点で好ましい。
【００１６】
本発明においては、濃縮工程で得た、より高濃度のエタノール溶液を、そのまま次の噴霧乾燥工程に用いてもよいが、再びエタノールを添加して濃度を低くした後に、同様の濃縮工程を行った後に噴霧乾燥工程に用いるのが好ましい。さらに、再びエタノールを添加して濃縮工程を行う操作は１回であってもよいが、２回以上行うのが好ましく、特に３〜１０回行うのが好ましい。該操作を繰り返すことにより、イソプロピルアルコールを効率的に除去できる。
【００１７】
前記操作において、エタノールを添加する操作は、前記溶液形成工程と同様に行うのが好ましく、濃縮工程の操作も前記濃縮工程と同様に行うのが好ましい。
再びエタノールを添加する場合には、前段の濃縮工程前のエタノール溶液濃度と同程度の濃度になるような量のエタノールを添加するのが好ましく、特にパロキセチン塩酸塩に対して０.５〜１０倍質量が好ましく、とりわけ１〜５倍質量が好ましい。
【００１８】
濃縮工程後のエタノール溶液中には、イソプロピルアルコールが実質的に含まれていないか、含まれていたとしても（パロキセチン塩酸塩に対して）０．２質量％以下であるのが好ましい。該エタノール中のイソプロピルアルコール量は、パロキセチン塩酸塩中に０〜０．２質量％であるのが好ましく、とりわけ０〜０．１質量％であるのが好ましい。
【００１９】
つぎに本発明においては、より高濃度のパロキセチン塩酸塩のエタノール溶液を噴霧乾燥する噴霧乾燥工程を行う。
【００２０】
噴霧乾燥工程は、イソプロピルアルコールを実質的に含まないアモルファスパロキセチン塩酸塩を得る工程である。噴霧乾燥工程は、濃縮工程で得たパロキセチン塩酸塩のエタノール溶液を、スプレードライヤー等を用いて噴霧乾燥することにより実施するのが好ましい。噴霧乾燥を行う場合には、パロキセチン塩酸塩のエタノール溶液の濃度を、パロキセチン塩酸塩の飽和濃度よりも低い濃度にするのが好ましい。さらに該エタノール溶液の流動性等も考慮に入れて、さらにエタノールを添加する等を行い、適宜濃度を調節するのが好ましい。
【００２１】
噴霧乾燥の装置としては、溶媒回収型噴霧乾燥装置を用いることが望ましい。
噴霧乾燥装置の操作温度は特に限定されない。噴霧乾燥においては、得られるアモルファスパロキセチン塩酸塩が粉末の状態になるように、乾燥条件を調節するのが好ましい。
【００２２】
粉末状のアモルファスパロキセチン塩酸塩を得ようとする場合には、噴霧乾燥に用いるエタノール溶液の濃度、送液速度、噴霧圧力、噴霧ノズルのサイズ等によって、粉末の粒径を調節するのが好ましい。このうち、送液速度は、装置の製造能力によっても変更されうるが、粉末の粒径または乾燥の度合いに影響を与えるため、これらを加味しながら調節することが好ましい。
【００２３】
噴霧乾燥装置のチャンバー入口温度は、エタノールの沸点または乾燥の度合いに応じて設定することが好ましく、３０〜２００℃が好ましく、４０〜１３０℃が特に好ましい。さらに噴霧乾燥より得られる粉末が、静電気を帯びるおそれがある場合には、粉体回収容器を接地させて静電気を取り除くことが、取扱いのしやすさの点で好ましい。
【００２４】
噴霧乾燥工程で得たアモルファスパロキセチン塩酸塩は、そのままで製剤化して医薬品として用いることができる。しかし、本発明においては、さらに乾燥を行うのが好ましい。乾燥は、通常の真空ポンプを用いた減圧乾燥により行うのが好ましい。減圧乾燥時の温度は、１０〜８０℃が好ましく、特に２０〜５０℃が好ましい。減圧乾燥時の減圧度は乾燥の度合いに応じて調節され、１ｋＰａ(絶対圧)にするのが好ましくい。乾燥時間も、乾燥の度合いに応じて調節され、通常は１〜７２時間が好ましく、特に２〜４８時間が好ましい。
【００２５】
実質的にイソプロピルアルコールを含まないパロキセチン塩酸塩におけるイソプロピルアルコール量は、０質量％（すなわち全く存在しない）であるか、存在したとしても１質量％未満（好ましくは０.１質量％未満）である。
【００２６】
本発明の製造方法において、溶液形成工程、濃縮工程、および噴霧工程の各工程において、製造装置の能力などで各工程の製造能力にばらつきが生じる場合には、それぞれの工程を２回以上行った生成物を併合する、またはそれぞれの工程の生成物を分割して次の工程に導く、等の操作を行ってもよい。たとえば、濃縮工程の生成物を分割したエタノール溶液、または、濃縮工程を２回以上行って得たエタノール溶液を併合したものを、噴霧乾燥の工程におけるエタノール溶液としてもよい。
【００２７】
さらに、本発明の製造方法においては、２度以上の噴霧乾燥工程を行い、それぞれの製造によって得たアモルファスパロキセチン塩酸塩を混合する工程を行ってもよい（該工程を混合工程という。）。混合工程は、大量の製造を行う場合において有用に用いうる工程である。
【００２８】
混合工程においては、撹拌棒などを用いてもよく、Ｖ字型混合機またはドラム型混合機等のブレンダーを用いてもよく、特にブレンダーを用いるのが好ましい。ブレンダーを用いた場合には、より均一の品質を有するアモルファスパロキセチン塩酸塩を得ることができる。混合工程は、減圧であっても常圧であっても実施でき、通常は大気圧付近の圧力で実施するのが好ましい。また、混合工程における温度は、１０〜３５℃が好ましく、１０〜２５℃が特に好ましい。また、混合工程は、窒素気流下で行われることが好ましい。さらに混合工程後の生成物を減圧乾燥してもよく、該減圧乾燥は、噴霧乾燥後に行ってもよい減圧乾燥と、同様の条件で行うことができる。
【００２９】
本発明の製造においては、用いる試薬からできるだけ水を排除したものを用いるのがよい。たとえば、脱水の試薬を使用するのが好ましい。また用いる装置は乾燥したものを用いるのがよい。さらに装置中に気体区域が存在しうる場合には、該区域に乾燥窒素気流を流しておくのが好ましい。
【００３０】
本発明の製造方法によれば、実質的に無水（たとえば、水和物としての水も実質的に存在しない）であり、かつ、イソプロピルアルコールを含まないアモルファスパロキセチン塩酸塩を得ることができる。該塩酸塩は化学的安定性が高く、体内吸収性もよい優れた化合物である。そして本発明によれば、該塩酸塩を、工業的に有利な方法で製造できる。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００３２】
［例１］溶液形成工程および濃縮工程
パロキセチン塩酸塩（１００．５ｇ、イソプロピルアルコールの含有量はパロキセチン塩酸塩に対して２.５質量％）に脱水エタノール（５０７ｍｌ）を加えて、水槽温度６０℃にて溶解させた。このエタノール溶液にさらにエタノール（３４０ｍｌ）を添加し、水槽温度を４０℃にして、添加したエタノール量（３４０ｍｌ）分を、容器の内圧が１５〜２５ｋＰａを保つように減圧しながら濃縮した。この操作を５回実施し、パロキセチン塩酸塩エタノール溶液（７８０.５ｇ、イソプロピルアルコールの含有量はパロキセチン塩酸塩に対して０.３質量％以下）を得た。
【００３３】
［例２］噴霧乾燥工程
有機溶剤用スプレードライヤー装置（ＧＳ―３１０、ヤマト科学社製）を用いて、パロキセチン塩酸塩エタノール溶液（７８０.５ｇ）を噴霧乾燥した。噴霧乾燥の条件は、窒素雰囲気下、ノズルサイズ０．５ｍｍφ、入口温度９０℃、ノズル噴霧圧０．０７５ＭＰａ、送液速度１０ｍｌ／分に設定した。得られた塩酸塩を、真空ポンプを用いて１８時間減圧乾燥して、アモルファスパロキセチン塩酸塩（７１.８ｇ）を得た。
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；９．９（ｂｒ，２Ｈ）；７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ）；６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；３．７３（ｂｒ，１Ｈ）；３．６７（ｂｒ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｂｒ，１Ｈ）；３．０５（ｂｒ，１Ｈ）；２．９２（ｂｒ，１Ｈ）；２．６６（ｂｒ，１Ｈ）；２．４０（ｂｒ，１Ｈ）；２．０４（ｂｒ，１Ｈ）。
【００３５】
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準ＣＦＣｌ３）δ；−１１５．４。
【００３６】
得られたアモルファス状パロキセチン塩酸塩の粉末Ｘ線回折図を図１に示す。
Ｘ線回折図によれば、ハロ効果がはっきりと認められ、かつ、その強度はたいへん小さく、生成物がアモルファス体であることが確認された。
【００３７】
Ｘ線解析は以下の条件で測定した。
【００３８】
装置：理学電機（株）製「ロータフレックスＲＵ−２００」
測定条件：管球；Ｃｕ、管電圧；５０ｋＶ、管電流；２００ｍＡ、サンプリング幅；０．０１０°、走査速度；０．５００°／分、走査軸；２θ／θ、発散スリット；１°、散乱スリット；１°、受光スリット；０．３０ｍｍ。
【００３９】
［例３］混合工程
アモルファスパロキセチン塩酸塩の７３９.３ｇと７５０．７ｇを、Ｖ字型混合機（Ｐ-Ｋ  ＢＬＥＮＤ  ＭＡＳＴＥＲ、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ社製）を用いて、２５℃で、容器回転数２１ｒ.ｐ.ｍ.、混合時間５分、大気圧条件下で混合した。得られたアモルファスパロキセチン塩酸塩は、均質なアモルファス体であった。
【００４０】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、結晶を含まない安定なアモルファス状のパロキセチン塩酸塩を、工業的に有利な方法で製造できる。また本発明の方法で生成する本発明のアモルファス体は粉末状であり、扱いやすい利点がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】例４で得たアモルファスパロキセチン塩酸塩の粉末Ｘ線回折図（縦軸；ピーク強度（単位：ｃｐｓ）、横軸；２θ/θ（度））
【図１】
2004203760.tif 000002