(57)【要約】  【課題】ＲＦＲＰ受容体機能調節作用を有する新規医薬を提供する。  【解決手段】式【化１】2004300145.tif 000063〔式中、環Ａは芳香環を、Ｘは結合手、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子、炭化水素基または複素環基を示す）またはアルキレン基を、Ｒ１は炭化水素基または複素環基を、Ｒ２は式−ＣＯＹＲ５（Ｙは結合手、アルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（Ｒ６は水素原子、炭化水素基または複素環基を示す）を、Ｒ５は炭化水素基または複素環基を示す）で表される基、炭化水素基または複素環基を、Ｒ３は炭化水素基、複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（Ｒ７は炭化水素基または複素環基を、ｎは０〜２を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とするＲＦＲＰ受容体機能調節剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004300145.tif 000055
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、Ｘは結合手、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または置換されていてもよいアルキレン基を、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ２は式−ＣＯＹＲ５（Ｙは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ５は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｎは０〜２の整数を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とするＲＦＲＰ受容体機能調節剤。
【請求項２】
Ｒ３が置換されていてもよいヒドロキシ基である請求項１記載の剤。
【請求項３】
式
【化２】
2004300145.tif 000056
〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する請求項１記載の剤。
【請求項４】
式
【化３】
2004300145.tif 000057
〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｚは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０（Ｒ１０は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ置換されていてもよい分岐状の炭化水素基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する請求項１記載の剤。
【請求項５】
式
【化４】
2004300145.tif 000058
〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ１１は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する請求項１記載の剤。
【請求項６】
鎮痛剤、他の鎮痛薬の鎮痛作用促進剤または他の鎮痛薬による耐性回避剤である請求項１記載の剤。
【請求項７】
プロラクチン分泌調節剤である請求項１記載の剤。
【請求項８】
高プロラクチン血症、下垂体腺腫瘍、間脳腫瘍、月経異常、ストレス、自己免疫疾患、プロラクチノーマ、不妊症、インポテンス、無月経症、乳汁漏症、末端肥大症、キアリ・フロンメル（Chiari-Frommel）症候群、アルゴンツ-デル・カスティロ（Argonz-del Castilo）症候群、フォーベス・アルブライト（Forbes-Albright）症候群、乳癌リンパ腫、シーハン症候群または精子形成異常の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項９】
膵グルカゴン分泌抑制剤、血糖低下剤または尿生成抑制剤である請求項１記載の剤。
【請求項１０】
糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、頻尿、夜尿症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良または記憶学習障害の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項１１】
膀胱収縮抑制剤である請求項１記載の剤。
【請求項１２】
尿失禁、下部尿路疾患、過活動膀胱による切迫尿意、または過活動膀胱を伴った低緊張性膀胱の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項１３】
式
【化５】
2004300145.tif 000059
〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘは結合手、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または置換されていてもよいアルキレン基を、Ｚは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０（Ｒ１０は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ置換されていてもよいＣ３以上の炭化水素基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｎは０〜２の整数を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩（ただし、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル、4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステルおよび6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステルを除く）。
【請求項１４】
Ｘがメチレン基である請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが酸素原子である請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２がtert-ブチル基である請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３がtert-ブチル基である請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が置換されていてもよいヒドロキシ基である請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
式
【化６】
2004300145.tif 000060
〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ１１は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。〕で表される請求項１３記載の化合物。
【請求項２０】
（ｉ）7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル、（ii）8-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-7-カルボン酸エチルエステル、（iii）N-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エチル}-6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ3-イソキノリンカルボキサミド、（iv）6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステルもしくは（ｖ）6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル、またはその塩。
【請求項２１】
請求項１３または請求項２０記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２２】
請求項１３または請求項２０記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項２３】
ＲＦＲＰ関連病態またはＲＦＲＰが関与する疾患の予防・治療剤である請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
哺乳動物に対して、式
【化７】
2004300145.tif 000061
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、Ｘは結合手、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または置換されていてもよいアルキレン基を、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ２は式−ＣＯＹＲ５（Ｙは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ５は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｎは０〜２の整数を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＲＦＲＰ受容体の機能調節方法。
【請求項２５】
ＲＦＲＰ受容体機能調節剤を製造するための式
【化８】
2004300145.tif 000062
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、Ｘは結合手、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または置換されていてもよいアルキレン基を、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ２は式−ＣＯＹＲ５（Ｙは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ５は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｎは０〜２の整数を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛剤などの医薬として有用なイソキノリノン骨格を有するＲＦＲＰ受容体機能調節剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＦＲＰ−１、ＲＦＲＰ−２およびＲＦＲＰ−３と呼ばれる分泌ペプチドおよび該分泌ペプチドが結合するＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質ＯＴ７Ｔ０２２（以下、ＲＦＲＰ受容体と略記する）が知られている（特許文献１）。
【０００３】
ＲＦＲＰ−１、ＲＦＲＰ−２およびＲＦＲＰ−３がプロラクチン分泌調節作用を有することが知られている（特許文献２）。
【０００４】
ＲＦＲＰ−１がモルヒネの鎮痛作用を抑制することが知られている（非特許文献１）。
【０００５】
イソキノリン化合物がＰＤＥ Ｖ阻害作用、ＡＣＡＴ阻害作用、タキキニン拮抗作用（例、鎮痛作用）、抗痙攣作用、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）IV阻害作用などを有することが知られているが（特許文献３〜１１、非特許文献２）、ＲＦＲＰ受容体に結合することは知られていなかった。
【特許文献１】ＷＯ００／２９４４１
【特許文献２】ＷＯ０１／６６１３４
【特許文献３】特開平１０−２９８１６４
【特許文献４】特開２０００−７２６７５
【特許文献５】特開２０００−７２７５１
【特許文献６】ＥＰ−４８１３８３
【特許文献７】ＥＰ−５６６０６９
【特許文献８】ＥＰ−５８５９１３
【特許文献９】ＥＰ−６３４４０２
【特許文献１０】ＥＰ−６５２２１８
【特許文献１１】ＷＯ０２／６２７６４
【非特許文献１】Journal of Biological Chemistry, vol.276, No.40, p36961-36969, 2001
【非特許文献２】Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３２４，８０９−８１４（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＲＦＲＰ受容体に対して優れた拮抗作用を有する合成化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＲＦＲＰ受容体拮抗作用を有しており、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、鎮痛剤等として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）式
【０００９】
【化９】
2004300145.tif 000002
【００１０】
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、Ｘは結合手、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または置換されていてもよいアルキレン基を、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ２は式−ＣＯＹＲ５（Ｙは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ５は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｎは０〜２の整数を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有することを特徴とするＲＦＲＰ受容体機能調節剤、
（２）Ｒ３が置換されていてもよいヒドロキシ基である上記（１）記載の剤、
（３）式
【００１１】
【化１０】
2004300145.tif 000003
【００１２】
〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する上記（１）記載の剤、
（４）式
【００１３】
【化１１】
2004300145.tif 000004
【００１４】
〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｚは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０（Ｒ１０は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ置換されていてもよい分岐状の炭化水素基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する上記（１）記載の剤、
（５）式
【００１５】
【化１２】
2004300145.tif 000005
【００１６】
〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ１１は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する上記（１）記載の剤、
（６）鎮痛剤、他の鎮痛薬の鎮痛作用促進剤または他の鎮痛薬による耐性回避剤である上記（１）記載の剤、
（７）プロラクチン分泌調節剤である上記（１）記載の剤、
（８）高プロラクチン血症、下垂体腺腫瘍、間脳腫瘍、月経異常、ストレス、自己免疫疾患、プロラクチノーマ、不妊症、インポテンス、無月経症、乳汁漏症、末端肥大症、キアリ・フロンメル（Chiari-Frommel）症候群、アルゴンツ-デル・カスティロ（Argonz-del Castilo）症候群、フォーベス・アルブライト（Forbes-Albright）症候群、乳癌リンパ腫、シーハン症候群または精子形成異常の予防・治療剤である上記（１）記載の剤、
（９）膵グルカゴン分泌抑制剤、血糖低下剤または尿生成抑制剤である上記（１）記載の剤、
（１０）糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、頻尿、夜尿症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良または記憶学習障害の予防・治療剤である上記（１）記載の剤、
（１１）膀胱収縮抑制剤である上記（１）記載の剤、
（１２）尿失禁、下部尿路疾患、過活動膀胱による切迫尿意、または過活動膀胱を伴った低緊張性膀胱の予防・治療剤である上記（１）記載の剤、
（１３）式
【００１７】
【化１３】
2004300145.tif 000006
【００１８】
〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｘは結合手、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または置換されていてもよいアルキレン基を、Ｚは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０（Ｒ１０は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ置換されていてもよいＣ３以上の炭化水素基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｎは０〜２の整数を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩（ただし、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル、4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステルおよび6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステルを除く）、
（１４）Ｘがメチレン基である上記（１３）記載の化合物、
（１５）ＺがＯである上記（１３）記載の化合物、
（１６）Ｒ１２がtert-ブチル基である上記（１３）記載の化合物、
（１７）Ｒ１３がtert-ブチル基である上記（１３）記載の化合物、
（１８）Ｒ３が置換されていてもよいヒドロキシ基である上記（１３）記載の化合物、
（１９）式
【００１９】
【化１４】
2004300145.tif 000007
【００２０】
〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ１１は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。〕で表される上記（１３）記載の化合物、
（２０）（ｉ）7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル、（ii）8-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-7-カルボン酸エチルエステル、（iii）N-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エチル}-6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ3-イソキノリンカルボキサミド、（iv）6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステルもしくは（ｖ）6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル、またはその塩、
（２１）上記（１３）または上記（２０）記載の化合物のプロドラッグ、
（２２）上記（１３）または上記（２０）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
（２３）ＲＦＲＰ関連病態またはＲＦＲＰが関与する疾患の予防・治療剤である上記（２２）記載の医薬、
（２４）哺乳動物に対して、式
【００２１】
【化１５】
2004300145.tif 000008
【００２２】
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、Ｘは結合手、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または置換されていてもよいアルキレン基を、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ２は式−ＣＯＹＲ５（Ｙは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ５は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｎは０〜２の整数を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＲＦＲＰ受容体の機能調節方法、
（２５）ＲＦＲＰ受容体機能調節剤を製造するための式
【００２３】
【化１６】
2004300145.tif 000009
【００２４】
〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を、Ｘは結合手、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または置換されていてもよいアルキレン基を、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ２は式−ＣＯＹＲ５（Ｙは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ５は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｎは０〜２の整数を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用などに関するものである。
【００２５】
さらに、本発明は、
（２６）環Ａが置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい（ｉ）炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素環または（ii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員の芳香族複素環で、
置換基Ａ群が、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ii）ニトロ基、
（iii）シアノ基、
（iv）置換基Ｂ群〔ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、スルホ基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ１−６アルキル基、フェノキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基、ピリジルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、メルカプト基、チオキソ基、ベンジルオキシ基（ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）またはベンジルチオ基（ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ１−６アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ１−６アルキル基、 ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルキルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ１−6アルキル基、 ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ１−１０ア��ル−アミノ基（該Ｃ１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよい）、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルカノイルアミノ基（該アルカノイル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｃ１−６アルキル（Ｃ７−１６アラルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ７−１６アラルキル）アミノ基、４ないし６員環状アミノ基、４ないし６員環状アミノ−カルボニル基、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基、４ないし６員環状アミノ−スルホニル基、４ないし６員環状アミノ−Ｃ１−6アルキル基、Ｃ１−６アシル基（ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）、ベンゾイル基（ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１０員複素環基（該複素環基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１０員複素環−カルボニル基（該複素環基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、アリール基、ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基、ウレイド基およびＣ１−６アルキル−ウレイド基〕から選ばれる置換基で置換されていてもよい、直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−１８アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ６−１４アリール基、ビフェニル基またはトリル基（以下、置換されていてもよい炭化水素基）、
（ｖ）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１６員の芳香族複素環基、または飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（以下、置換されていてもよい複素環基）、
（vi）
（ａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（ｂ）ＲＡＣＯ−、ＲＡＯＣＯ−、ＲＡＳＯ２−、ＲＡＳＯ−またはＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）−（ＲＡは（ａａ）水素原子、（ｂｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基または（ｃｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を示し、ＲＢは（ａａ）水素原子または（ｂｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基（以下、アシル基）、
（ｃ）式−ＣＯＯＲＣ（ＲＣは（ａａ）水素原子、（ｂｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基または（ｃｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基（以下、エステル化されていてもよいカルボキシル基）、
（ｄ）
（ａａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（ｂｂ）上記のアシル基、
（ｃｃ）上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ｄｄ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基、
（ｅｅ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいカルバモイル基（以下、置換されていてもよいカルバモイル基）、および
（ｅ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基（以下、置換されていてもよいヒドロキシ基）、
（vii）
（ａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（ｂ）上記のアシル基、
（ｃ）上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ｄ）上記の置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｅ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいチオール基（以下、置換されていてもよいチオール基）、
（viii）
（ａ）上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
（ｂ）上記の置換されていてもよいアミノ基、
（ｃ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、および
（ｄ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されたスルフィニル基（以下、置換スルフィニル基）、
（ix）
（ａ）上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
（ｂ）上記の置換されていてもよいアミノ基、
（ｃ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、および
（ｄ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されたスルホニル基（以下、置換スルホニル基）、
（ｘ）
（ａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（ｂ）上記のアシル基、
（ｃ）上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ｄ）上記の置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｅ）上記の置換されていてもよい複素環基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基（以下、置換されていてもよいアミノ基）、
（xi）上記のアシル基、
（xii）上記の置換されていてもよいカルバモイル基、
（xiii）上記のエステル化されていてもよいカルボキシル基、および
（xiv）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基からなる群で、
Ｘが（ｉ）結合手、
（ii）Ｏ、
（iii）ＮＲ４
（Ｒ４は
（ａ）水素原子、
（ｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（ｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を示す）、または
（iv）置換基Ｂから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基で、
Ｒ１が
（ｉ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（ii）上記の置換されていてもよい複素環基で、
Ｒ２が
（ｉ）式−ＣＯＹＲ５
（Ｙは
（ａ）結合手、
（ｂ）置換基Ｂから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、
（ｃ）Ｏ、
（ｄ）Ｓ、または
（ｅ）ＮＲ６（Ｒ６は
（ａａ）水素原子、
（ｂｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（ｃｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を示す）で、
Ｒ５が
（ａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（ｂ）上記の置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、
（ii）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（iii）上記の置換されていてもよい複素環基で、
Ｒ３が
（ｉ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（ii）上記の置換されていてもよい複素環基、
（iii）上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
（iv）上記の置換されていてもよいアミノ基、または
（ｖ）式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７
（Ｒ７は
（ａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（ｂ）上記の置換されていてもよい複素環基で、
ｎは０〜２の整数示す）で表される基である上記（１）記載の剤、
（２７）環Ｂが置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環で、
Ｘが
（ｉ）結合手、
（ii）Ｏ、
（iii）ＮＲ４
（Ｒ４は
（ａ）水素原子、
（ｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（ｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を示す）、または
（iv）置換基Ｂから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基で、
Ｚが
（ｉ）結合手、
（ii）置換基Ｂから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、
（iii）Ｏ、
（iv）Ｓ、または
（ｖ）ＮＲ１０
（Ｒ１０は
（ａ）水素原子、
（ｂ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（ｃ）上記の置換されていてもよい複素環基を示す）で、
Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれ置換基Ｂから選ばれる置換基で置換されていてもよい、（ｉ）直鎖状または分枝状のＣ３−１５アルキル基または（ii）Ｃ３−10シクロアルキル基で、
Ｒ３が
（ｉ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、
（ii）上記の置換されていてもよい複素環基、
（iii）上記の置換されていてもよいヒドロキシ基、
（iv）上記の置換されていてもよいアミノ基、または
（ｖ）式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７
（Ｒ７は
（ａ）上記の置換されていてもよい炭化水素基、または
（ｂ）上記の置換されていてもよい複素環基を、
ｎは０〜２の整数を示す）で表される基である上記（１３）記載の化合物またはその塩などに関するものである。
【００２６】
前記式中、環Ａは置換されていてもよい芳香環を示す。
【００２７】
環Ａで示される芳香環としては、芳香族炭化水素環または芳香族複素環が用いられる。
【００２８】
芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環などの炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素環が用いられ、なかでもベンゼン環が好ましく用いられる。
【００２９】
芳香族複素環としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）、好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員の芳香族複素環が用いられる。上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、フラン、オキサゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が用いられる。なかでも、塩基性を持たない芳香族複素環が好ましく、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、インドール、カルバゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾールなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の塩基性を持たない芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられ、特にチオフェンが好ましく用いられる。
【００３０】
環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す。
【００３１】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基またはＣ１−３アルキレンジオキシ基（以下、置換基Ａ群）などが挙げられる。
【００３２】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などが挙げられる。
【００３３】
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のＣ１−１５アルキル基」など、好ましくはＣ１−８アルキル基が用いられ、より好ましくはＣ１−６アルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ１−４アルキル基が用いられる。
【００３４】
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「Ｃ３−１０シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルキル基が用いられる。
【００３５】
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ２−１８アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルケニル基が用いられる。
【００３６】
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ３−８シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ５−７シクロアルケニル基が用いられる。
【００３７】
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニルなどの「Ｃ２−８アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ２−６アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ２−４アルキニル基が用いられる。
【００３８】
該「アラルキル基」としては、Ｃ７−１６アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ１−６アルキル基などが用いられる。
【００３９】
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル(anthryl)などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ６−１４アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
【００４０】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、(i)ニトロ基、(ii)ヒドロキシ基、オキソ基、(iii)シアノ基、(iv)カルバモイル基、(v)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、(vi)カルボキシル基、(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、(viii)スルホ基、(ix)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(x)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、(xi)フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ１−６アルキル基、フェノキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基、(xii)ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ２−６アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、ピリジルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、(xiii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基���(xiv)メルカプト基、チオキソ基、(xv)ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、(xvi)ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ１−６アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ１−６アルキル基、(xvii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ１−6アルキル基、(xviii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ１−６アルキル基、(xix)アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、(xx)Ｃ１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）；Ｃ１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、(xxi)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルカノイルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノなど；該アルカノイル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などで置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｃ１−６アルキル（Ｃ７−１６アラルキル）アミノ基（例、Ｃ１−６アルキル（ベンジル）アミノ）、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ７−１６アラルキル）アミノ基（例、Ｃ１−６アルカノイル（ベンジル）アミノ）、(xxii)４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど）、４ないし６員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど）、４ないし６員環状アミノ−Ｃ１−6アルキル基、(xxiii)ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルカノイルなど）またはベンゾイル基、(xxiv)ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、(xxv)酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−６アルキル基などで置換されていてもよい）、(xxvi)酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−，４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−，４−または５−チアゾリルカルボニル、３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−，４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−，３−または４−ピリジルカルボニル、２−，４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基はＣ１−６アルキル基などで置換されていてもよい）、(xxvii)ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、アリール基（例えば、１−または２−ナフチルなど）、(xxviii)ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）、（xxix）ウレイド基および（xxx）Ｃ１−６アルキル−ウレイド基（例えば、メチルウレイド、エチルウレイドなど）（以上、置換基Ｂ群）などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置���基を１ないし５個有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００４１】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む５ないし１６員の芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
【００４２】
該「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾ〔１,２,５〕チアジアゾリル、ベンゾ〔１,２,５〕オキサジアゾリル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
【００４３】
該「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル（好ましくは、1−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル（好ましくは、１−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基（脂肪族単環式複素環基）、２,３−ジヒドロインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）が前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００４４】
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましい。
【００４５】
該「複素環基」が有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基（置換基Ｂ群）と同様の数の同様な基などが用いられる。
【００４６】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール基」としては、それぞれ、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよい複素環基などの置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられる。
【００４７】
該「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、該「置換されていてもよい炭化水素基」および該「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基（置換基Ｂ群）と同様の数の同様な基などが用いられる。
【００４８】
該「アシル基」および「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、それぞれ、後述の環Ａが有していてもよい置換基としての「アシル基」および「エステル化されていてもよいカルボキシル基」と同様の基などが用いられる。
【００４９】
該「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、後述の環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」と同様の基などが用いられる。
【００５０】
具体的には、環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール基」としては、（ｉ）ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）および５ないし１０員複素環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ１−6アルキル基などで置換されていてもよい）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、（ii）アシル（例えばＣ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基）などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、（iii）複素環基（環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）、（iv）ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等）等の置換基で置換されていてもよいアリール基（環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「アリール基」と同様の基など）等の置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが好ましい例として挙げられる。また、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって「環状アミノ基」を形成してもよく、該「環状アミノ基」としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アシル（例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基などが用いられる。
【００５１】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」は、それぞれ「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」などの置換基で置換されたスルフィニル基またはスルホニル基を表す。該「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様な基などが用いられる。該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様な基などが用いられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基であるヒドロキシ基およびアミノ基に置換していてもよい置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいヒドロキシ基」における「ヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられ、好ましくは、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、アシル基、アミノ基、複素環基（環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）などが挙げられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基（置換基Ｂ群）と同様の基などが同様の数用いられる。
【００５２】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「アシル基」としては、例えばＲＡＣＯＯＨなどのカルボン酸、例えばＲＡＳＯ３Ｈなどのスルホン酸、例えばＲＡＳＯ２Ｈなどのスルフィン酸、または、例えばＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）ＯＨなどのリン酸（ＲＡは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、ＲＢは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）などからＯＨ基を除いて得られるアシル基が用いられ、具体的にはＲＡＣＯ、ＲＡＯＣＯ、ＲＡＳＯ２、ＲＡＳＯ、ＲＡＯＰＯ（ＯＲＢ）（式中の記号は前記と同意義を示す）などが用いられる。
【００５３】
ＲＡ（およびＲＢ）で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」ならびに「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、該「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基（置換基Ｂ群）と同様の基などが同様の数用いられる。
【００５４】
ＲＡＣＯとしては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、トリフルオロアセチルなどが挙げられ、なかでも、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのＲＡが低級（Ｃ１−6）アルキル基であるＲＡＣＯなどがより好ましい。
【００５５】
ＲＡＯＣＯとしては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔeｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられ、なかでも、ｔeｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＲＡが低級（Ｃ１−6）アルキル基であるＲＡＯＣＯなどがより好ましい。
【００５６】
ＲＡＳＯ２のＲＡとしては、例えばハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチルなど）、またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれた置換基で置換されていてもよいフェニル基（例えば、フェニル、ｐ−トリルなど）などが好ましい。
【００５７】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
【００５８】
該「置換されていてもよいカルバモイル基」における「カルバモイル基」が有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」の置換基と同様の基（「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「エステル化されていてもよいカルボキシル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」（好ましくは、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ１−６）アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基）などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、「置換されていてもよい複素環基」など）などが挙げられるが、前記「置換されていてもよいアミノ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいカルバゾイル基」）、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基」）などであってもよい。また、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイルにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成してもよく、この様な場合の環状アミノカルボニルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどが用いられる。
【００５９】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式−ＣＯＯＲＣ（ＲＣは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも、遊離のカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、複素環メチルオキシカルボニル等が好ましく用いられる。
【００６０】
ＲＣで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」ならびに「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、該「炭化水素基」、「複素環基」が置換していてもよい置換基としては、それぞれ、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基（置換基Ｂ群）と同様の基などが同様の数用いられる。
【００６１】
「低級アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
【００６２】
該「低級アルコキシカルボニル」は「低級アルコキシ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基として挙げた基（置換基Ｂ群）と同様の基などが同様な数用いられる。
【００６３】
「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
【００６４】
「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１５アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−6アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
【００６５】
「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」における複素環としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環」と同様のものなどが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
【００６６】
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」および「複素環オキシカルボニル」はそれぞれ置換基を有していてもよく、それらの置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基として挙げた基（置換基Ｂ群）と同様の基などが同様な数用いられる。
【００６７】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としての「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが用いられる。
【００６８】
環Ａまたは環Ｂが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン原子（例えば、フッ素など）で置換されていてもよいＣ１−6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、Ｃ１−6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルキル基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルキル基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジルオキシなど）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）などが好ましく用いられ、なかでもハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン原子（例えば、フッ素など）で置換されていてもよいＣ１−6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、Ｃ１−6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−6アルキル基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジルオキシなど）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）などが好ましい。
【００６９】
これらの置換基は環Ａまたは環Ｂ上の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、２個以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。なかでも、１−イソキノリノン骨格において、６位または（および）７位に置換基を有する場合が好ましい。
【００７０】
前記式中、環Ａまたは環Ｂとしては、式
【００７１】
【化１７】
2004300145.tif 000010
【００７２】
（式中、Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−6アルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはＣ７−１６アラルキルオキシ基を、Ｒ１３はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−6アルキル基またはＣ７−１６アラルキルオキシ基を、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれハロゲン原子またはＣ１−6アルコキシ基を、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれＣ１−6アルコキシ基を示す。）で表されるベンゼン環が好ましく用いられ、なかでも、式
【００７３】
【化１８】
2004300145.tif 000011
【００７４】
（式中、Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−6アルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはＣ７−１６アラルキルオキシ基を、Ｒ１３はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−6アルキル基またはＣ７−１６アラルキルオキシ基を、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれハロゲン原子またはＣ１−6アルコキシ基を示す。）で表されるベンゼン環が好ましく用いられる。Ｒ１２としては、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−6アルキル基またはＣ７−１６アラルキルオキシ基が好ましい。
【００７５】
前記式中、Ｘは結合手、Ｏ、ＮＲ４（Ｒ４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）または置換されていてもよいアルキレン基を示す。
【００７６】
Ｒ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
【００７７】
Ｘで示される「置換されていてもよいアルキレン基」の「アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ１−６アルキレン基などが用いられ、なかでもメチレンが好ましい。
【００７８】
該「アルキレン基」の置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられる。
【００７９】
Ｘとしては、置換されていてもよいアルキレン基が好ましく、なかでもメチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ１−６アルキレン基などが好ましく、特にメチレンが好ましい。
【００８０】
前記式中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
【００８１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
【００８２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
【００８３】
該「炭化水素基」および該「複素環基」は、それぞれ置換可能な位置に、置換基を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよく、２個以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００８４】
Ｒ１としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−10シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基などが好ましい。
【００８５】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）が用いられ、なかでもイソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの分岐状のＣ３−６アルキル基が好ましい。
【００８６】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどのＣ３−10シクロアルキル基などが好ましい。
【００８７】
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、例えば、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）などが用いられる。
【００８８】
前記式中、Ｒ２は式−ＣＯＹＲ５（Ｙは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ５は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
【００８９】
Ｒ２、Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換基されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
【００９０】
Ｒ２、Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換基されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
【００９１】
Ｙで示される「置換されていてもよいアルキレン基」の「アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ１−６アルキレン基などが用いられ、なかでもメチレンが好ましい。
【００９２】
該「アルキレン基」の置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられる。
【００９３】
Ｒ２としては、式−ＣＯＹＲ５で表される基が好ましい。
【００９４】
Ｙとしては、ＯまたはＮＲ６が好ましく、特にＯが好ましい。
【００９５】
Ｒ６としては、例えば、水素原子やメチル、エチルなどのＣ１−６アルキル基が好ましい。
【００９６】
Ｒ５としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−10シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキル基）、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよい複素環基などが好ましい。これらＣ１−６アルキル基、Ｃ３−10シクロアルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基、複素環基が有していてもよい置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられる。
【００９７】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素など）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、Ｃ１−６アルキル（Ｃ７−１６アラルキル）アミノ基（例、メチル（ベンジル）アミノ）、４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど、特に１−ピロリジニル）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）が好ましく、なかでも無置換のＣ１−６アルキル基が好ましく、特にイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの分岐状のＣ３−６アルキル基が好ましい。
【００９８】
「置換されていてもよいＣ３−10シクロアルキル基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどが好ましく、なかでもＣ３−８シクロアルキル基などが好ましく、特にＣ５−７シクロアルキル基が好ましい。
【００９９】
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）などで置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）が好ましい。
【０１００】
「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルなどが好ましい。
【０１０１】
Ｒ５としては、特にイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの分岐状のＣ３−６アルキル基やアダマンチルなどのＣ３−10シクロアルキル基が好ましく、とりわけイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの分岐状のＣ３−６アルキル基が好ましい。
【０１０２】
前記式中、Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｎは０〜２の整数を示す）で表される基を示す。
【０１０３】
Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが用いられる。
【０１０４】
Ｒ７で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
【０１０５】
ｎは０〜２の整数を示すが、なかでも０が好ましい。
【０１０６】
Ｒ３としては、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい炭化水素基などが好ましく、なかでも置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましい。
【０１０７】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、置換されていてもよい炭化水素基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましい。具体的には、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど、特に１−ピロリジニル）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１６員の芳香族複素環基（例えば、インドリル）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、（ii）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（iii）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（iv）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、（ｖ）ＲＡＡＳＯ２−（ＲＡＡはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）を示す）で表される基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく用いられ、なかでも（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、（ii）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（iii）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、（iv）ＲＡＡＳＯ２−（ＲＡＡはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）を示す）で表される基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく用いられる。
【０１０８】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、アミノ基が好ましい。
【０１０９】
「置換されていてもよい炭化水素基」としては、フェニルなどのＣ６−１４アリール基が好ましい。
【０１１０】
Ｒ３としては、特にヒドロキシ基が好ましい。
【０１１１】
上記式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、
（１）式
【０１１２】
【化１９】
2004300145.tif 000012
【０１１３】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物、
（２）式
【０１１４】
【化２０】
2004300145.tif 000013
【０１１５】
〔式中、Ｚは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０（Ｒ１０は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ置換されていてもよい分岐状の炭化水素基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物、
（３）式
【０１１６】
【化２１】
2004300145.tif 000014
【０１１７】
〔式中、Ｒ１１は置換されていてもよいヒドロキシ基を、環Ｂは前記と同意義を示す。〕で表される化合物などが好ましく用いられる。
【０１１８】
Ｚは結合手、置換されていてもよいアルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０（Ｒ１０は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）を示す。
【０１１９】
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキレン基」のアルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ１−６アルキレン基などが用いられ、なかでもメチレンが好ましい。
【０１２０】
該「アルキレン基」の置換基としては、前記した環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられる。
【０１２１】
Ｒ１０で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
【０１２２】
Ｚとしては、ＯまたはＮＲ１０が好ましい。Ｒ１０としては、例えば、水素原子やメチル、エチルなどのＣ１−６アルキル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
【０１２３】
なかでも、ＺとしてはＯまたはＮＨが好ましく、特にＯが好ましい。
【０１２４】
Ｒ８またはＲ９で示される「置換されていてもよい分岐状の炭化水素基」の「分岐状の炭化水素基」としては、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチルなどの分岐状のＣ３−６アルキル基、アダマンチル基などが用いられる。
【０１２５】
なお、Ｒ８およびＲ９としては、嵩高い基であれば、「置換されていてもよい分岐状の炭化水素基」に限定する必要はない。
【０１２６】
「分岐状の炭化水素基」の置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられるが、なかでもハロゲン原子（例、フッ素など）などが好ましい。
【０１２７】
Ｒ８またはＲ９としては、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの無置換の分岐状のＣ３−６アルキル基が好ましい。
【０１２８】
Ｒ１１で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」と同様のものが用いられ、なかでも置換されていてもよい炭化水素基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましい。
【０１２９】
具体的には、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど、特に１−ピロリジニル）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１６員の芳香族複素環基（例えば、インドリル）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、（ii）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（iii）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（iv）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、（ｖ）ＲＡＡＳＯ２−（ＲＡＡはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）を示す）で表される基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく用いられ、なかでも（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、（ii）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（iii）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、（iv）ＲＡＡＳＯ２−（ＲＡＡはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）を示す）で表される基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく用いられる。
【０１３０】
Ｒ１１としては、特にヒドロキシ基が好ましい。
【０１３１】
上記式（Ｉ）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例１〜２２または実施例１〜２８で製造される化合物などが好ましい。
【０１３２】
上記式（Ｉ）で表される化合物のうち、式
【０１３３】
【化２２】
2004300145.tif 000015
【０１３４】
〔式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ置換されていてもよいＣ３以上の炭化水素基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ただし、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル、4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル、7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステルおよび6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステルを除く）は新規な化合物である。
【０１３５】
Ｒ１２およびＲ１３で示される「置換されていてもよいＣ３以上の炭化水素基」の「Ｃ３以上の炭化水素基」としては、例えばプロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの直鎖状または分枝状のＣ３−１５アルキル基やアダマンチルなどのＣ３−10シクロアルキル基などが用いられ、なかでもＣ３−８アルキル基が好ましく、さらにはＣ３−６アルキル基が好ましい。組み合わせとしては、Ｒ１２が直鎖状または分枝状のＣ３−１５アルキル基またはＣ３−１0シクロアルキル基で、Ｒ１３で直鎖状または分枝状のＣ３−１５アルキル基の場合が好ましい。
【０１３６】
また、「Ｃ３以上の炭化水素基」としては、Ｃ３以上の分岐状の炭化水素基が好ましく、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチルなどの分岐状のＣ３−６アルキル基、アダマンチル基などが用いられ、特にtert−ブチルが好ましい。
【０１３７】
「Ｃ３以上の炭化水素基」の置換基としては、環Ａが有していてもよい置換基としての「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」（置換基Ｂ群）と同様のものが用いられるが、なかでもハロゲン原子（例、フッ素など）などが好ましい。
【０１３８】
Ｒ１２またはＲ１３としては、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの無置換の分岐状のＣ３−６アルキル基が好ましい。
【０１３９】
Ｘとしてはメチレン基が好ましい。
【０１４０】
Ｚとしては酸素原子が好ましい。
【０１４１】
Ｒ１２としては、イソプロピル、tert-ブチルまたはアダマンチルが好ましく、特にtert-ブチルが特に好ましい。
【０１４２】
Ｒ１３としては、tert-ブチルが特に好ましい。
【０１４３】
Ｒ３としては、前述した置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましい。具体的には、（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど、特に１−ピロリジニル）、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む５ないし１６員の芳香族複素環基（例えば、インドリル）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、（ii）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（iii）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、（iv）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、（ｖ）ＲＡＡＳＯ２−（ＲＡＡはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）を示す）で表される基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく、なかでも（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素など）、Ｃ１−6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）などで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、（ii）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（iii）Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、（iv）ＲＡＡＳＯ２−（ＲＡＡはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）を示す）で表される基などから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が好ましく、特にヒドロキシ基が好ましい。
【０１４４】
なかでも、化合物（III’）としては、式
【０１４５】
【化２３】
2004300145.tif 000016
【０１４６】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物が好ましく用いられる。
【０１４７】
さらに、上記式（Ｉ）で表される化合物のうち、（ｉ）7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸エチルエステルまたはその塩、（ii）8-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-7-カルボン酸エチルエステルまたはその塩、（iii）N-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エチル}-6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ3-イソキノリンカルボキサミドまたはその塩（特に、塩酸塩）、（iv）6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステルまたはその塩、または（ｖ）6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステルまたはその塩も新規な化合物である。
【０１４８】
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチ、ルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１４９】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１５０】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１５１】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１５２】
化合物（Ｉ）の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは自体公知の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
【０１５３】
化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば、特開平１０−２９８１６４、特開２０００−７２６７５、特開２０００−７２７５１、ＥＰ−４８１３８３、ＥＰ−５６６０６９、ＥＰ−５８５９１３、ＥＰ−６３４４０２、ＥＰ−６５２２１８、ＷＯ０２／６２７６４などに記載の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
【０１５４】
具体的には、化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば、以下に示す方Ａ〜Ｆ法で製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。
方法Ａ
【０１５５】
【化２４】
2004300145.tif 000017
【０１５６】
方法Ｂ
【０１５７】
【化２５】
2004300145.tif 000018
【０１５８】
方法Ｃ
【０１５９】
【化２６】
2004300145.tif 000019
【０１６０】
方法Ｄ
【０１６１】
【化２７】
2004300145.tif 000020
【０１６２】
方法Ｅ
【０１６３】
【化２８】
2004300145.tif 000021
【０１６４】
方法Ｆ
【０１６５】
【化２９】
2004300145.tif 000022
【０１６６】
方法Ａ
化合物（Ｉ）のＲ３が置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、ヒドロキシ基、チオール基またはアミノ基である場合、式（ＩＸａ）（ＩＸｂ）または（ＸＸ）
【０１６７】
【化３０】
2004300145.tif 000023
2004300145.tif 000024
【０１６８】
〔式中、Ｒ３ａは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を、ＴはＯ、ＳまたはＮＨを、Ｗはイミダゾリル基、低級アルキルコキシ基または低級アルキルチオ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）または（ＸＸ）、あるいはそれらの塩を分子内環化させることによって化合物（Ｉ）のＲ３が置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基である化合物（Ｉａ）またはその塩、化合物（Ｉ）のＲ３がヒドロキシ基、チオール基またはアミノ基である化合物（Ｉｂ）またはその塩、あるいは化合物（Ｉ）のＲ３がアミノ基である化合物（Ｉｂ１）またはその塩をそれぞれ製造することができる。
【０１６９】
本環化反応は化合物（ＩＸａ）あるいは（ＩＸｂ）に塩基を作用させることにより行われる。
【０１７０】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
【０１７１】
本反応では塩基として、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、メチルリチウム、ｎ−ブチロリチウム、sec−ブチロリチウム、tert−ブチロリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
【０１７２】
本反応では、化合物（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）あるいは（ＸＸ）１モルに対して塩基を約０．０１ないし約１００モル、好ましくは約０．１ないし約３モル用いる。
【０１７３】
反応温度は約−８０℃ないし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
【０１７４】
反応時間は化合物（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）あるいは（ＸＸ）、塩基触媒の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
方法Ｂ
化合物（Ｉ）のＲ３が置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基である場合、式（Ｘ）
【０１７５】
【化３１】
2004300145.tif 000025
【０１７６】
〔式中、Ｒ２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ３ａは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｘ）またはその塩と式（ＸＩ）
Ｈ２Ｎ−Ｘ−Ｒ１      （ＸＩ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミノ化合物（ＸＩ）またはその塩とを反応させた後、脱水させることによって、化合物（Ｉ）のＲ３が置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基である化合物（Ｉｃ）またはその塩を製造することができる。
【０１７７】
本反応は無溶媒または溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
【０１７８】
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、そのような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類が用いられる。
【０１７９】
本反応では、化合物（Ｘ）１モルに対して化合物（ＸＩ）を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約５モル用いる。
【０１８０】
反応温度は約−２０℃ないし約１５０℃、好ましくは約１０℃ないし約８０℃である。
【０１８１】
反応時間は化合物（Ｘ）または（ＸＩ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
【０１８２】
また、本反応の脱水工程は、条件によっては化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）の反応のみで完了することもあるが、通常は酸を用いて脱水させる。かかる酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸などの鉱酸類、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化チタンなどのルイス酸類などが用いられる。
【０１８３】
脱水工程に用いられる溶媒は反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、このような溶媒は、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）の反応で用いる溶媒が用いられる。
【０１８４】
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１２０℃である。
【０１８５】
反応時間は反応条件により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約１５時間である。
方法Ｃ
化合物（Ｉ）のＸが結合手またはアルキレン基である場合、式（ＸＩＩ）
【０１８６】
【化３２】
2004300145.tif 000026
【０１８７】
〔式中、Ｒ２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）
Ｌ４−Ｘ１−Ｒ１      （ＸＩＩＩ）
〔式中、Ｌ４は脱離基（前記Ｌと同意義を示す）を、Ｘ１は結合手またはアルキレン基を示す。〕で表される化合物（ＸＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｉ）のＸが結合手またはアルキレン基である化合物（Ｉｄ）を製造することができる。
【０１８８】
本法は化合物（ＸＩＩ）またはその塩を、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を用いてアルキル化反応することにより行われる。
【０１８９】
本反応は一般に溶媒中、塩基の存在下に行われる。本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンならびにその樹脂等が挙げられる。
【０１９０】
また、かかる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
【０１９１】
本反応では、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して化合物（ＸＩＩＩ）約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルを用いる。
【０１９２】
反応温度は約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
【０１９３】
反応時間は化合物（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
方法Ｄ
化合物（Ｉ）のＲ３が置換されたヒドロキシ基または置換されたチオール基である場合、式（Ｉｅ）
【０１９４】
【化３３】
2004300145.tif 000027
【０１９５】
〔式中、Ｔ１は酸素原子または硫黄原子を表し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｅ）またはその塩と式（ＩＩＩ）
Ｌ−Ｒ４     （ＩＩＩ）
〔Ｌは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）または式  ＲＬ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、ＲＬはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基などを示す）で表される基など）またはヒドロキシ基を示し、Ｒ４は前記Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されたチオール基」におけるヒドロキシ基またはチオール基が有する置換基に相当する基を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることによって化合物（Ｉ）を製造することができる。
方法Ｄ−１
Ｌがヒドロキシ基の場合、化合物（Ｉｅ）は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、光延反応によってアルキル化することができる。
【０１９６】
本反応では溶媒として、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のカルボン酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、その他アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の通常用いられる非プロトン性溶媒を用いることが出来る。なかでも、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１９７】
光延反応においては試薬として、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ビスジメチルアミド等のアゾジカルボン酸類と、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等のホスフィン類の組合せが好んで用いられる。また、シアノメチレントリブチルホスホラン等のホスホラン類を単独で用いることもできる。
【０１９８】
本反応は、化合物（Ｉｅ）１モルに対してアルコール類１〜３モル程度および光延反応試薬１〜３モル程度を用い、テトラヒドロフラン中、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜４０時間、好ましくは０℃〜室温程度で１〜２０時間程度行うのがよい。
方法Ｄ−２
Ｌが脱離基の場合、前記式中、ＲＬで示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等のＣ１−６アルキル基が挙げられ、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のＣ１−４アルキル基が好ましい。ＲＬで示されるハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換された低級アルキル基としては、例えばトリクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
【０１９９】
ＲＬで示される「置換されていてもよいフェニル基」における置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基等が用いられる。
【０２００】
本反応はアルキル化反応であり、一般に反応に影響を及ぼさない溶媒中で塩基存在下で行うことが出来る。
【０２０１】
本反応では塩基として、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
【０２０２】
また本反応においては、反応促進剤としてヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム等のヨウ化物を添加することもできる。
【０２０３】
本反応で用いる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
【０２０４】
本反応は、化合物（Ｉｅ）１モルに対して、アルキル化剤（ＩＩＩ）１〜３モル程度、塩基１〜３モル程度を用い、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜４０時間、好ましくは室温〜１００℃程度で１０〜２０時間程度行うのがよい。
方法Ｅ
化合物（Ｉ）のＲ３が置換されたアミノ基である場合（環状アミノ基を含む）、式（Ｉｂ１）
【０２０５】
【化３４】
2004300145.tif 000028
【０２０６】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｂ１）またはその塩と式（Ｖ）（および（Ｖ’））
Ｌ１−Ｒ５      （Ｖ）          （Ｌ１−Ｒ５’      （Ｖ’））
〔式中、Ｌ１は脱離基を示し、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ前記「置換されていてもよいアミノ基」におけるアミノ基が有する置換基に相当する基を示す。〕、もしくは式（ＶＩ）
Ｌ２−Ｒ６−Ｌ３      （ＶＩ）
〔式中、Ｌ２及びＬ３はそれぞれ脱離基を示し、Ｒ６はＲ３で示される環状アミノ基を形成しうる２価の基を示す。〕で表されるアルキル化剤もしくはアシル化剤またはその塩とを反応させることによって化合物（Ｉ）を製造することができる。
【０２０７】
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３で示される脱離基としては、それぞれ前記Ｌで示される脱離基と同様の基などが用いられる。
【０２０８】
本反応はアシル化反応もしくはアルキル化反応であり、一般に反応に影響を及ぼさない溶媒中で塩基存在下で行うことが出来る。本反応では塩基として、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム tert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
【０２０９】
本反応で用いる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
【０２１０】
化合物（Ｉｂ１）に化合物（Ｖ）を反応させて化合物（Ｉ）を得る場合、反応は一段階もしくは二段階行い、二段階行う場合、一段階目と二段階目で用いる化合物（Ｖ）および（Ｖ’）、塩基及び溶媒はそれぞれ同一でも異なってもよい。
【０２１１】
本反応は化合物（Ｉｂ１）もしくは化合物（Ｉｇ）１モルに対して、化合物（Ｖ）もしくは化合物（Ｖ’）１〜３モル程度、塩基１〜３モル程度を用い、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜４０時間、好ましくは室温〜１００℃程度で１０〜２０時間程度行うのがよい。
【０２１２】
また、化合物（Ｉｂ１）に化合物（ＶＩ）を反応させて化合物（Ｉ）を得る場合、反応は、Ｌ２及びＬ３の置換を一段階で進行させても二段階で進行させても良く、二段階で進行させる場合、用いる塩基及び溶媒はそれぞれ同一でも異なってもよい。
【０２１３】
本反応は化合物（Ｉｂ１）１モルに対して、化合物（ＶＩ）１〜３モル程度、塩基２〜４モル程度を用い、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜４０時間、好ましくは室温〜１００℃程度で１０〜２０時間程度行うのがよい。また、二段階で進行させる場合、二段階目の反応は化合物（Ｉｇ’）１モルに対して、塩基２〜４モル程度を用い、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜４０時間、好ましくは室温〜１００℃程度で１０〜２０時間程度行うのがよい。
【０２１４】
また、方法Ｅに類する方法として、化合物（Ｉ）でＲ３が置換されていてもよいピロリルである化合物は、自体公知の方法（例えば、SYNTHETIC COMMUNICATION, 1991年, 21(15-16), p.1567-1576 に示される方法）またはそれに準じた方法に従い、化合物（Ｉｂ１）に酸もしくは塩基存在下２，５-ジメトキシテトラヒドロフラン誘導体を作用させて製造することが出来る。
【０２１５】
また、化合物（Ｉ）でＲ３が置換されていてもよいトリアゾリルである化合物は、自体公知の方法に従い、化合物（Ｉｂ１）に１，２−ビス[（ジメチルアミノ）メチレン]ヒドラジンなどのヒドラジン類（Journal of American Chemical Society, 1995年, 117(22), p.5951-5957 など）や[1,3,4]オキサジアゾール誘導体(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1989年, 26(1), p. 225-230 など)を作用させて製造することが出来る。
方法Ｆ
化合物（Ｉ）のＲ３が置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基である場合、式（ＶＩＩ）
【０２１６】
【化３５】
2004300145.tif 000029
【０２１７】
〔式中、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）またはその塩と式（ＶＩＩＩ）
Ｑ-Ｒ３ｃ      （ＶＩＩＩ）
〔式中、Ｑはクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム、亜鉛等で結合する原子団基、等）を表し、Ｒ３ｃは置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩、もしくは式（ＶＩＩＩ’）
ＮＨＲ５Ｒ５’     （ＶＩＩＩ’）
〔式中、Ｒ５及びＲ５’は、前記「置換されていてもよいアミノ基」におけるアミノ基が有していてもよい置換基に相当する基を示し、Ｒ５及びＲ５’は窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよい。〕で表されるアミノ化合物（ＶＩＩＩ’）またはその塩とを反応させて、化合物（Ｉ）を製造することができる。
【０２１８】
本法は化合物（ＶＩＩ）またはその塩と化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩、もしくはアミノ化合物（ＶＩＩＩ’）またはその塩とを金属触媒存在下にクロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、Ｈｅｃｋ反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、Ｂｕｃｈｂａｌｄのアミノ化反応等）させることにより、化合物（Ｉ）を製造する。
【０２１９】
本反応は通常塩基存在下に行い、塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、などの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチロリチウム、sec−ブチロリチウム、tert−ブチロリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
【０２２０】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
【０２２１】
本クロスカップリング反応は、一般に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。本反応では金属触媒として、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例、パラジウムアセテート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、酢酸パラジウム(ＩＩ) と1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、塩化ビス(トリエチルホスフィン)ニッケル、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルなど〕、ロジウム化合物〔例、塩化トリ(トリフェニルホスフィン)ロジウムなど〕、コバルト化合物、白金化合物などが用いられるが、なかでも、パラジウムやニッケル化合物が好ましい。これらの触媒の使用量は化合物(ＶＩＩ)１モルに対して約１〜０．０００００１モル、好ましくは約０．１〜０．０００１モルである。
【０２２２】
本反応では、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して化合物（ＶＩＩＩ）または化合物（ＶＩＩＩ’）約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モル、および、塩基約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルが用いられる。
【０２２３】
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
【０２２４】
反応時間は化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）もしくは化合物（ＶＩＩＩ’）、金属触媒、塩基または溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約２００時間、好ましくは約５分間〜約１００時間である。
方法Ｇ
化合物（Ｉ）のＲ３が式−ＳＯＲ７または−ＳＯ２Ｒ７で表される基である式（Ｉi）
【０２２５】
【化３６】
2004300145.tif 000030
【０２２６】
〔式中、Ｒ７は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、ｎは１ないし２を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉi）は、前記した方法Ｅによって、もしくは、前記した方法Ｄによって得られる式（Ｉj）
【０２２７】
【化３７】
2004300145.tif 000031
【０２２８】
〔式中の他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉj）を酸化することによって得られる。本酸化反応は、自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いることができ、例えば酸化剤を用いる方法等が用いられる。使用される酸化剤の好ましい例としては、例えば過酢酸、３−クロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等の過酸化物等が挙げられる。通常、スルホキシド化する場合には１当量の酸化剤を用い、スルホン化する場合には２ないし５当量の酸化剤を用いることが好ましい。ただし、メタ過ヨウ素酸ナトリウムは、主にスルホキシド化反応の場合に用いられ、使用量も１当量以上用いることができる。
【０２２９】
反応は、一般に溶媒中で行うのが有利である。使用される溶媒は、通常水、酢酸、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのアミド類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、およびこれらの混合溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒等が用いられる。反応は通常−２０℃ないし１２０℃（好ましくは０℃ないし５０℃）の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間ないし４８時間、好ましくは０.５時間ないし２４時間である。
方法Ｈ
化合物（Ｉ）のＲ２がカルボキシル基である式（Ｉk）
【０２３０】
【化３８】
2004300145.tif 000032
【０２３１】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉk）は、前記した方法Ａ〜Ｅによって得られる式（Ｉm）
【０２３２】
【化３９】
2004300145.tif 000033
【０２３３】
〔式中、Ｒ７は置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル基等）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉm）を加水分解することによって得られる。本加水分解反応は、自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いることができ、例えば酸による方法、塩基による方法、還元による方法、紫外光による方法、テトラブチルアンモニウムフルオリドによる方法、酢酸パラジウムによる方法等が用いられる。酸による方法は主にｔ−ブチルエステルの場合に用いられ、使用される酸の好ましい例としては、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸；例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。塩基による方法は、通常低級アルキルエステルの場合に用いられ、使用される塩基の好ましい例としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム等のリン酸アルカリ土類金属、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素アルカリ金属ならびにアンモニア水等の無機塩基等が挙げられる。還元による方法は、例えばベンジルオキシメチル、ベンジル、p-ニトロベンジル、ベンズヒドリル等で保護されたカルボキシル基等の脱保護に適用される。使用される還元法の好ましい例としては、亜鉛／酢酸による還元、接触還元等が挙げられる。紫外光による方法は、例えばo-ニトロベンジルで保護されたカルボキシル基の脱保護に用いられる。テトラブチルアンモニウムフルオリドによる方法は、例えば2-トリメチルシリルエチル等のシリルエーテル型エステルならびにシリルエステル類から保護基を除去し、カルボキシル基を得る方法として用いられる。酢酸パラジウムによる方法は、例えばアリルエステルから保護基を除去してカルボキシル基を得る方法として用いられる。
【０２３４】
反応は、一般に溶媒中で行うのが有利である。使用される溶媒は、通常水、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのアミド類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の非プロトン性の極性溶媒、およびこれらの混合溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒等が用いられる。液状の酸または塩基は溶媒としても使用できる。反応は通常−２０℃ないし１２０℃（好ましくは０℃ないし１００℃）の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間ないし４８時間、好ましくは０.５時間ないし２４時間である。
【０２３５】
また、このようにして得た化合物（Ｉｋ）を用い、化合物（Ｉｋ）のカルボキシル基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いて修飾することで様々な誘導体を製造することができる。
【０２３６】
例えば、１）化合物（Ｉｋ）をエステル化することにより、式（Ｉｎ）
【０２３７】
【化４０】
2004300145.tif 000034
【０２３８】
〔式中、Ｒ８は置換基を有していてもよい炭化水素または置換基を有していてもよい複素環基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｎ）を製造することができる。
【０２３９】
本エステル化反応は、自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｋ）をＲ８−Ｌ５〔式中、Ｌ５は脱離基（前記Ｌと同意義を示す）を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物と塩基存在下に反応させる方法、化合物（Ｉｋ）をＲ８−ＯＨで表されるアルコール類と酸触媒存在下に反応させる方法、縮合剤〔例えばカルボジイミド類（DCC、WSC、DIC等）、りん酸誘導体（例えばシアノりん酸ジエチル、アジ化りん酸ジフェニル、BOP-Cl等）等〕を用いて縮合する方法、あるいはトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル等の試薬を用いる光延反応、さらには化合物（Ｉｋ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、活性エステル、酸アジド等）を塩基存在下にＲ８−ＯＨで表されるアルコール類と反応させる方法等を用いることができる。
２）
化合物（Ｉｋ）をアミド化することにより、式（Ｉｐ）
【０２４０】
【化４１】
2004300145.tif 000035
【０２４１】
〔式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素原子、または前記Ｒ２で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」におけるカルバモイル基が有していてもよい置換基に相当する基を示す。〕で表される化合物（Ｉｐ）を製造することができる。
【０２４２】
本アミド化反応は、自体公知の方法またはそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｋ）とアミンに縮合剤〔例えばカルボジイミド類（DCC、WSC、DIC等）、りん酸誘導体（例えばシアノりん酸ジエチル、DPPA、BOP-Cl等）等〕を作用させる方法、あるいは化合物（Ｉｋ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）をアミンと反応させる方法等を用いることができる。
方法Ｉ
化合物（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および環Ａが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
【０２４３】
例えばカルボキシル基の場合、前記の方法Ｇで示したようなエステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。チオール基の場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エステル基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
【０２４４】
上述の製造方法ＡないしＦにおいて用いられた原料化合物（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＸ），（ＶＩＩ），（Ｘ）および（ＸＩＩ）は、例えば以下に示すように自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
方法Ｎ
式（ＩＸａ）
【０２４５】
【化４２】
2004300145.tif 000036
【０２４６】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＸａ）またはその塩は、式（ＸＸＩＩ）
【０２４７】
【化４３】
2004300145.tif 000037
【０２４８】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＸＩＩ）またはその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＶ）
【０２４９】
【化４４】
2004300145.tif 000038
【０２５０】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。
【０２５１】
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＸＸＩＩ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｈ−３で説明した方法に準じて行われる。
方法Ｉ
式（ＩＸｂ）
【０２５２】
【化４５】
2004300145.tif 000039
【０２５３】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミド化合物（ＩＸｂ）またはその塩は、例えば次に示す方法により製造できる。式（ＸＩＶ）
【０２５４】
【化４６】
2004300145.tif 000040
【０２５５】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＶ）またはその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＶ）
【０２５６】
【化４７】
2004300145.tif 000041
【０２５７】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶ）またはその塩とと反応させることにより製造することができる。
【０２５８】
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＸＸＩＩ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｈ−３で説明した方法に準じて行われる。
【０２５９】
前記Ｉ法において用いられる化合物（ＩＸｂ）でＴが酸素原子である化合物（ＩＸｂ２）は、下記Ｊ法にしたがって製造することもできる。
方法Ｊ
式（ＸＶＩＩ）
【０２６０】
【化４８】
2004300145.tif 000042
【０２６１】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩と、式（ＸＶ）
【０２６２】
【化４９】
2004300145.tif 000043
【０２６３】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＶ）またはその塩と反応させることにより、式（ＸＶＩＩＩ）
【０２６４】
【化５０】
2004300145.tif 000044
【０２６５】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩を製造することができる。
【０２６６】
本反応は、常法に従い、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２６７】
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチルなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２６８】
化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）に対し、約１〜約１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
【０２６９】
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃の温度範囲で行われ、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、１０分間から４８時間であり、好ましくは０．５〜２０時間である。
【０２７０】
このようにして得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２７１】
このようにして得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、上記反応Ｈ−１に示す方法に従い化合物（ＩＸｂ２）へと導かれる。
方法Ｋ
式（ＸＸ）
【０２７２】
【化５１】
2004300145.tif 000045
【０２７３】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＸ）またはその塩は、例えば次に示す方法により製造できる。式（ＸＩＸ）
【０２７４】
【化５２】
2004300145.tif 000046
【０２７５】
で表わされる化合物（ＸＩＸ）またはその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＶ）
【０２７６】
【化５３】
2004300145.tif 000047
【０２７７】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＶ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。
【０２７８】
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＸＩＸ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｈ−３で説明した方法に準じて行われる。
方法Ｌ
式（Ｘ’）
【０２７９】
【化５４】
2004300145.tif 000048
【０２８０】
〔式中、Ｒ２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるイソクマリン化合物（Ｘ）またはその塩は、例えば、次に示す方法、即ち、式（ＸＸＩＩ）
【０２８１】
【化５５】
2004300145.tif 000049
【０２８２】
（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる化合物（ＸＸＩＩ）またはその塩と式（ＸＸＩＩＩ）
【０２８３】
【化５６】
2004300145.tif 000050
【０２８４】
〔式中、Ｚは脱離基（前期Ｌと同意義を示す。）を示し、Ｒ１２は低級（Ｃ１−６）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル基等）を示す。〕で表される化合物（ＸＸＩＩＩ）またはその塩とを塩基存在下に反応させ、つづいて酸性条件下にて脱水ならびに脱炭酸させてイソクマリン化合物（Ｘ）の３位がカルボキシル基の化合物を製造することができる。また、所望によりそのカルボン酸をエステル化することにより３位エステル体を製造することができる。
方法Ｍ
式（ＸＩＩ）
【０２８５】
【化５７】
2004300145.tif 000051
【０２８６】
〔式中、Ｒ２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、式（Ｘ’）
【０２８７】
【化５８】
2004300145.tif 000052
【０２８８】
〔式中、Ｒ２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｘ’）またはその塩とアンモニアを反応させた後、酸性条件下で脱水させることにより製造することができる。
方法Ｏ
式（ＶＩＩ）
【０２８９】
【化５９】
2004300145.tif 000053
【０２９０】
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、式（ＩＩ）
【０２９１】
【化６０】
2004300145.tif 000054
【０２９２】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）またはその塩を塩基存在下にトリフラート化試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン等）と反応させることにより製造することができる。
【０２９３】
本反応で用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、などの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類が好んで用いられる。
【０２９４】
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用いられる。
【０２９５】
上述の製造方法ＡないしＯにおいて用いられた原料化合物（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸＩＩ）は市販品を購入するか、自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
【０２９６】
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
【０２９７】
また、前記した化合物（Ｉ）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０２９８】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【０２９９】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【０３００】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
【０３０１】
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【０３０２】
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
【０３０３】
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸または有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
【０３０４】
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
【０３０５】
また、化合物（Ｉ）は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
【０３０６】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物（Ｉ）と略記する）を含有するＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。
【０３０７】
ＲＦＲＰ受容体は、ＲＦアミド構造を有するペプチド（例えば、ＷＯ００／２９４４１号に記載のＲＦＲＰ−１、ＲＦＲＰ−２、ＲＦＲＰ−３などのＲＦＲＰ）が結合し得る受容体であり、例えば、ＷＯ００／２９４４１号に記載されているＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質ＯＴ７Ｔ０２２（例えば、配列番号：１で表されるアミノ酸配列を有するヒトＲＦＲＰ受容体、配列番号：２で表されるアミノ酸配列を有するラットＲＦＲＰ受容体）などが挙げられる。
【０３０８】
機能調節とは、ＲＦＲＰ受容体の機能を阻害する作用（例えば、ＲＦＲＰ受容体拮抗作用、ＲＦＲＰ受容体アンタゴニスト作用）と促進する作用（例えば、ＲＦＲＰ受容体作動作用、ＲＦＲＰ受容体アゴニスト作用）の両方を指すが、本発明ではＲＦＲＰ受容体の機能を阻害する作用、なかでもＲＦＲＰ受容体アンタゴニスト作用がより好ましい。
【０３０９】
ＲＦＲＰ受容体の機能調節作用、ＲＦＲＰ受容体アゴニスト作用、ＲＦＲＰ受容体アンタゴニスト作用などは、ＷＯ００／２９４４１号に記載されているＲＦＲＰとＯＴ７Ｔ０２２との結合性を変化させる化合物のスクリーニング方法などを用いて測定することができる。
【０３１０】
本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＲＦＲＰ受容体の機能調節作用、特にＲＦＲＰ受容体拮抗作用（ＲＦＲＰ受容体アンタゴニスト作用）を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、ＲＦアミド構造を有するペプチドＲＦＲＰ関連病態またはＲＦＲＰが関与する疾患の予防・治療剤として有用である。
【０３１１】
また、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、鎮痛剤、他の鎮痛薬（例、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、エチルモルヒネ、オキシコドン、ヘロインまたはその塩などのモルヒネ系の麻酔性鎮痛薬）の鎮痛作用促進剤、他の鎮痛薬（例、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、エチルモルヒネ、オキシコドン、ヘロインまたはその塩などのモルヒネ系の麻酔性鎮痛薬）による耐性回避剤などとして有用である。
【０３１２】
さらに、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、プロラクチン分泌調節剤、好ましくはプロラクチン分泌抑制剤としても有用であり、例えば、高プロラクチン血症、下垂体腺腫瘍、間脳腫瘍、月経異常、ストレス、自己免疫疾患、プロラクチノーマ、不妊症、インポテンス、無月経症、乳汁漏症、末端肥大症、キアリ・フロンメル（Chiari-Frommel）症候群、アルゴンツ-デル・カスティロ（Argonz-del Castilo）症候群、フォーベス・アルブライト（Forbes-Albright）症候群、乳癌リンパ腫、シーハン症候群、精子形成異常などの予防・治療剤として有用である。
【０３１３】
さらに、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、例えば、筋疾患、副腎機能障害、痙攣、攻撃性行動、歩行異常、体温上昇、白血球数減少、血小板数減少、自発行動量の増加または筋力低下などの予防・治療・改善剤として有用である。
【０３１４】
さらに、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、男性ホルモン分泌調節剤、好ましくは男性ホルモン分泌阻害剤（男性ホルモン分泌抑制剤）として有用である。具体的には、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、例えば、男性性腺機能不全、造精機能障害に伴う男子不妊症、再生不良性貧血、骨髄線維症、腎性貧血、末期女性性器癌の疼痛緩和、乳癌（例、手術不能乳癌）、乳腺症、乳腺腫瘍、女性化乳房などの予防・治療剤として有用である。
【０３１５】
さらに、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、例えば、膵グルカゴン分泌抑制剤、血糖低下剤、尿生成抑制剤、記憶学習低下抑制剤（記憶低下抑制剤）として有用であり、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、頻尿、夜尿症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害などの予防・治療剤として有用である。
【０３１６】
さらに、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、例えば、膀胱収縮抑制剤として有用であり、例えば、尿失禁、下部尿路疾患、過活動膀胱による切迫尿意、頻尿、過活動膀胱を伴った低緊張性膀胱などの予防・治療剤として有用である。
【０３１７】
特に、本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、鎮痛剤、記憶学習障害の予防・治療剤として有用である。
【０３１８】
本発明の化合物（Ｉ）を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
【０３１９】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例：抗体、ワクチン製剤など)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。
【０３２０】
本発明の化合物（Ｉ）はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
【０３２１】
本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
【０３２２】
本発明製剤中の本発明の化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。
【０３２３】
本発明の化合物（Ｉ）を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
【０３２４】
例えば、本発明の化合物（Ｉ）を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【０３２５】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
【０３２６】
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
【０３２７】
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
【０３２８】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
【０３２９】
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
【０３３０】
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【０３３１】
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
【０３３２】
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【０３３３】
更に、本発明の化合物（Ｉ）を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。
【０３３４】
本発明のＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、鎮痛目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０kg）１日当りの投与量は有効成分（本発明の化合物（Ｉ））として約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし３００mg、さらに好ましくは約１０ないし２００mgであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
【０３３５】
本発明の化合物（Ｉ）を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【０３３６】
本発明の化合物（Ｉ）と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、免疫調節薬、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、血管収縮薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
【０３３７】
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１、(γE)-γ-[[[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)メトキシ]フェニル]メトキシ]イミノ]ベンゼンブタン酸等、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、BMS-298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204記載の化合物、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）等が挙げられる。
【０３３８】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０３３９】
高脂血治療剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例、リポ酸、プロブコール）等が挙げられる。
【０３４０】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
【０３４１】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例、P-57等）等が挙げられる。
【０３４２】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０３４３】
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
【０３４４】
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
【０３４５】
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
【０３４６】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
【０３４７】
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin  salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
【０３４８】
ビタミン薬としては、例えばビタミンB1、ビタミンB12等が挙げられる。
【０３４９】
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
【０３５０】
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
【０３５１】
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
【０３５２】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の化合物（Ｉ）と併用することができる。
【０３５３】
さらに、糖化阻害剤(例、ALT-711等)、神経再生促進薬(例、Y-128、VX853、prosaptide等)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Trileptal）、ケプラ（Keppra）、ゾネグラン（Zonegran）、プレギャバリン（Pregabalin）、ハーコセライド（Harkoseride）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ABT-627）、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンMR剤）、α2受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）なども本発明の化合物（Ｉ）と併用することができる。
【０３５４】
本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
【０３５５】
以下、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
【０３５６】
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０３５７】
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物（Ｉ）；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０３５８】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物（Ｉ）または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【０３５９】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものがあげられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０３６０】
本発明の併用剤における本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【０３６１】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
【０３６２】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
【０３６３】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
【０３６４】
また、本発明の化合物（Ｉ）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０３６５】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
【０３６６】
例えば、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【０３６７】
また、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【０３６８】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【０３６９】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。
【０３７０】
本発明の化合物（Ｉ）は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
【０３７１】
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【０３７２】
以下に、〔１〕本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
【０３７３】
該注射剤は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
【０３７４】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
【０３７５】
注射剤中の本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。
【０３７６】
また、本注射剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
【０３７７】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２〜１２好ましくはｐＨ２.５〜８.０に調整するのがよい。
【０３７８】
注射剤は本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
【０３７９】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
【０３８０】
注射用水溶液は、例えば１００〜１２１℃の条件で５〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
【０３８１】
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
【０３８２】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【０３８３】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
【０３８４】
このような酸性の解離基を有し，ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【０３８５】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
【０３８６】
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【０３８７】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【０３８８】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
【０３８９】
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
【０３９０】
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
【０３９１】
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
【０３９２】
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。
【０３９３】
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
【０３９４】
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【０３９５】
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
【０３９６】
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。
【０３９７】
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【０３９８】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
【０３９９】
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
【０４００】
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
【０４０１】
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。
【０４０２】
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
【０４０３】
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
【０４０４】
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【０４０５】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
【０４０６】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
【０４０７】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
【０４０８】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【０４０９】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
【０４１０】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
【０４１１】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
【０４１２】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
【０４１３】
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
【０４１４】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【０４１５】
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【０４１６】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【０４１７】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
【０４１８】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
【０４１９】
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白などの動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
【０４２０】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【０４２１】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
【０４２２】
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【０４２３】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【０４２４】
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物（Ｉ）の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物（Ｉ）および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【０４２５】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【０４２６】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物（Ｉ）を投与してもよいし、本発明の化合物（Ｉ）を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物（Ｉ）を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物（Ｉ）を先に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０４２７】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物（Ｉ） 約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【発明の効果】
【０４２８】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグは、優れたＲＦＲＰ受容体機能調節作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬として、鎮痛剤、モルヒネ等の鎮痛作用促進剤、モルヒネ等による耐性回避剤、プロラクチン分泌調節剤、膵グルカゴン分泌抑制剤、血糖低下剤、尿生成抑制剤、膀胱収縮抑制剤などとして用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０４２９】
本発明はさらに下記の参考例、実施例、製剤例及び試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０４３０】
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧemini ２００型、バリアンＭercury３００型またはブルッカＤＰＸ−３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＩＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。
【０４３１】
参考例、実施例において、HPLCは以下の条件により測定し、純度等を決定した。
測定機器：島津製作所  LC-10Avpシステム（特記なき場合）またはアジレント1100システム
カラム：CAPSEL  PAK C18UG120 S-3  μｍ, 2.0 X 50mm
溶媒：A液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有水、
B液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：（Ａ法）: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 2.00分（A液/B液＝5/95）, 2.75分（A液/B液＝5/95）, 2.76分（A液/B液＝90/10）, 3.45分（A液/B液＝90/10）、または（Ｂ法）: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 4.00分（A液/B液＝5/95）, 5.50分（A液/B液＝5/95）, 5.51分（A液/B液＝90/10）, 8.00分（A液/B液＝90/10）
注入量：10 μｌ、流速：0.5 ml/min、検出法：UV  220nm
参考例、実施例において、マススペクトル（MS）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  プラットフォームII、ウオーターズ社  ZQ、ウオーターズ社  ZMD、または日本電子株式会社  JMS-AX505W
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：  APCI）、電子衝撃イオン化法（Electron  Spray Ionization ：  ESI）、または高速原子衝突イオン化法（Fast Atom Bombardment : FAB）
参考例、実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、以下に記した分取ＨＰＬＣ機器あるいは中圧分取LC機器を用いた。
１）分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC Combiprep  ODS-A S-5  μｍ, 50 X 20 mm
溶媒：A液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有水、
B液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）, 7.50分（A液/B液＝90/10）
流速：25  ml/min、検出法：UV  220nm
２）中圧分取LC機器：モリテックス社ハイスループット精製システム(purif 8)
カラム：山善株式会社  HI-FLASHTMCOLUMN (シリカゲル：40μm、60Å)、26 x 100 mmまたは20 x 65 mm
流速：20 ml/分
検出法：UV  254nm  混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ml中のｇ数を表わす。
【０４３２】
また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
【０４３３】
s       ：シングレット（singlet）
d       ：ダブレット（doublet）
t       ：トリプレット（triplet）
q       ：クワルテット（quartet）
dd      ：ダブルダブレット（double doublet）
m       ：マルチプレット（multiplet）
br      ：ブロード（broad）
brs     ：ブロード  シングレット（broad singlet）
J       ：カップリング定数（coupling constant）
CDCl3   ：重クロロホルム
DMSO-d6  ：重ジメチルスルホキシド
1H-NMR  ：プロトン核磁気共鳴
ＷＳＣ  ：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【０４３４】
ＤＮＡ          ：デオキシリボ核酸
ｃＤＮＡ        ：相補的デオキシリボ核酸
Ａ            ：アデニン
Ｔ            ：チミン
Ｇ            ：グアニン
Ｃ            ：シトシン
Ｇｌｙ          ：グリシン
Ａｌａ          ：アラニン
Ｖａｌ          ：バリン
Ｌｅｕ          ：ロイシン
Ｉｌｅ          ：イソロイシン
Ｓｅｒ          ：セリン
Ｔｈｒ          ：スレオニン
Ｃｙｓ          ：システイン
Ｍｅｔ          ：メチオニン
Ｇｌｕ          ：グルタミン酸
Ａｓｐ          ：アスパラギン酸
Ｌｙｓ          ：リジン
Ａｒｇ          ：アルギニン
Ｈｉｓ          ：ヒスチジン
Ｐｈｅ          ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ          ：チロシン
Ｔｒｐ          ：トリプトファン
Ｐｒｏ          ：プロリン
Ａｓｎ          ：アスパラギン
Ｇｌｎ          ：グルタミン
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
ヒト型ＲＦＲＰ受容体（ＯＴ７Ｔ０２２）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２〕
ラット型ＲＦＲＰ受容体（ＯＴ７Ｔ０２２）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３〕
ヒトＲＦＲＰのアミノ酸配列を示す。
【実施例】
【０４３５】
参考例１
6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステルおよび7-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例１（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例２
4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例１（２）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例３
4-ブトキシ-7-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例２（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例４
6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例２７（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例５
6,7-ジクロロ-2-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例３５（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例６
4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例４６（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例７
4-ヒドロキシ-7-メチル-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例５０（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例８
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例５１（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例９
4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-7-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例５２（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例１０
4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-6-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例５３（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例１１
4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-１-オキソ-１,2-ジヒドロベンゾ[g]イソキノリン-3-カルボン酸 エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例５６（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例１２
4-ブトキシ-6-フルオロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例５７（２）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例１３
6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例５８（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例１４
7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例６３（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例１５
5,6-ジメトキシ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例６９（２）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例１６
6,7-ジメトキシ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例７０（２）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例１７
4-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例７１（２）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例１８
4-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボン酸 エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例７２（２）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例１９
6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例８３（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例２０
7-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステルおよび6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例１５０（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例２１
2-シクロプロピルメチル-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステルおよび2-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸エチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例１４９（１）記載の方法により表題化合物を得た。
参考例２２
7-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステルおよび6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-2-イソブチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
ＷＯ ０２／６２７６４の実施例１６１（１）記載の方法により表題化合物を得た。
実施例１
7-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
４−フルオロフタル酸無水物(6.59 g)のメタノール (100 mL) 懸濁溶液に28％ナトリウムメチラート溶液(15 ml) を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を1規定塩酸 (150 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をアセトニトリル (200 mL) に溶解し、2-(ネオペンチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル (11.66 g) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩 (14.3 g) と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (7.87 g) を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(200 ml) に溶解して０℃でカリウムtert-ブトキシド (6.48 g) を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸 (150 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、無色結晶の表題化合物(2.0 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.86 (9H, s), 1.65 (9H, s), 4.55 (2H, br), 7.45 (1H, m), 8.04-20 (2H, m), 10.88 (1H, s).
実施例２
6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
実施例１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製において、後に溶出する成分を濃縮して、無色結晶の表題化合物 (3.85 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.86 (9H, s), 1.65 (9H, s), 4.57 (2H, br), 7.34 (1H, dt, J=8.8, 2.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 8.46 (1H, dd, J=8.8, 5.5 Hz), 10.67 (1H, s).
実施例３
6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
4,5-ジクロロフタル酸無水物 (5.0 g) 、2-(ネオペンチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル (4.64 g) およびトリエチルアミン（4.66 g）のテトラヒドロフラン (100 ml) 溶液を室温で１５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。  抽出液を１０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をアセトン（50 ml）およびN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml) に溶解し、炭酸カリウム (3.18 g) とヨウ化メチル (6.4 g) を添加した。その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(100 ml) に溶解して０℃でカリウムtert-ブトキシド (2.58 g) を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液(150 ml) に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水およびメタノールで洗浄して表題化合物 (6.4 g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.85 (9H, s), 1.65 (9H, s), 4.45 (2H, br), 8.20 (1H, s), 8.51 (1H, s), 10.71 (1H, s).
実施例４
4-ブトキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (399 mg) と1-ブタノール (180 mg) とトリフェニルホスフィン (390 mg) のテトラヒドロフラン (20 ml) 溶液にアゾジカルボン酸ジエチル (260 mg)を添加し、その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色結晶の表題化合物 (310 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.81 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.00 (2H, br), 7.80 (1H, s), 8.49 (1H, s).
実施例５
6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (399 mg) と炭酸カリウム (138 mg)のＤＭＦ (20 ml) 溶液にヨウ化メチル (420 mg)を添加し、その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液を1規定水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色結晶の表題化合物 (300 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.96 (9H, s), 1.64 (9H, s), 3.87 (3H, s), 4.03 (2H, br), 7.84 (1H, s), 8.50 (1H, s).
実施例６
4-ベンジルオキシ-6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル (300 mg) とベンジルアルコール (97 mg) とトリフェニルホスフィン (157 mg) のテトラヒドロフラン (4 ml) 溶液にアゾジカルボン酸ジエチル (157 mg)を添加し、その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色結晶の表題化合物 (90 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.56 (9H, s), 4.04 (2H, br), 5.04 (2H, 2H), 7.32-7.49 (m, 5H), 7.75 (1H, s), 8.50 (1H, s).
実施例７
6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル（2.5 g）とピリジン（2.5 g）の塩化メチレン溶液（90ml）に、−７８℃撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.9g）を加え、５分間撹拌した。０℃にてさらに1時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチルより再結晶することにより、白色結晶の標題化合物（2.5 g）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.92 (9H, s), 1.64 (9H, s), 4.17 (2H, br), 7.85 (1H, s), 8.50 (1H, s).
実施例８
6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
ジムロート付のナスフラスコに入った6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル（430 mg）、フェニルボロン酸（118 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（94 mg）、ジメトキシエタン（12 ml）、および２規定炭酸ナトリウム水容液（3 ml）の混合物を真空ラインで脱気し、アルゴンにより置換し、１００℃で１５時間撹拌した。反応液を冷却後、セライトにてろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水とブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色結晶の表題化合物 (100 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.15（9H, s）, 4.11 (2H, br), 7.13 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.42-7.49 (3H, m), 8.55 (1H, s).
実施例９
6,7-ジクロロ-4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4.00 g, 10.0 mmol) 、炭酸カリウム (2.07 g, 15.0 mmol)、ブロモ酢酸エチル (1.7 ml, 15.0 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色油状物の表題化合物(4.51 g, 収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (9H, s), 4.03 (2H, br), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.59 (2H, s), 8.02 (1H, s), 8.49 (1H, s).
実施例１０
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
4-ブロモフタル酸無水物 (22.70 g, 100 mmol) のテトラヒドロフラン(200 mL) 溶液に2-(ネオペンチルアミノ)酢酸エチルエステル (20.79 g, 120 mmol) を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (200 mL)に溶解し、炭酸カリウム (13.82 g, 100 mmol) およびヨウ化エチル(9.6 ml, 120 mmol)を添加し、室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール (200 mL) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (68.10 g, 200 mmol) を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸 (150 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、先に溶出する成分を濃縮し、無色結晶の表題化合物 (12.07 g, 31.6%) を得た。
融点 103.5-104℃
元素分析値 C17H20NO4Brとして
理論値: C, 53.42; H, 5.27; N, 3.66.
実測値: C, 53.66; H, 5.27; N, 3.66.
1H-NMR(CDCl3) δ：0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, br), 7.85 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.80 (1H, s).
実施例１１
8-ヒドロキシ-6-ネオペンチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン-7-カルボン酸エチルエステル
(１） 6-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルバルデヒド (22.90 g, 100 mmol) とオルトギ酸トリメチル (109 ml, 1000 mmol) およびパラトルエンスルホン酸一水和物 (0.95 g, 5 mmol)のメタノール (30 mL)溶液を１時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物とN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(14.5 ml, 96 mmol)をテトラヒドロフラン(200 mL)に溶解し、−７８℃でn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(60 ml, 96 mmol)を1時間かけて適下した。適下終了後、二酸化炭素雰囲気下、−７８℃で１時間攪拌した。得られた混合物を１規定塩酸にあけ、室温で１時間攪拌した。反応液を水 に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)に溶解し、炭酸カリウム (6.91 g, 50 mmol) およびヨウ化エチル(4.8 ml, 60 mmol)を添加し、室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6-ホルミル-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボン酸エチルエステル (2.12 g, 12%) の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.12 (2H, s), 7.39 (1H, s), 7.43 (1H, s), 10.55 (1H, s).
(２）6-ホルミル-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボン酸エチルエステル (2.22 g, 10 mmol) とリン酸二水素ナトリウム (1.44 g, 12 mmol) と2-メチル-2-ブテン (4.7 ml, 44 mmol) のtert-ブタノール (20 mL) とテトラヒドロフラン (20 mL) と水 (10 mL) 溶液を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物に、亜塩素酸ナトリウム (3.07 g, 34 mmol) を添加し、室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、6-(エトキシカルボニル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボン酸(2.11 g, 88%) の油状物を得た。6-(エトキシカルボニル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボン酸（2.11 g, 8.9 mmol） をテトラヒドロフラン (20 mL)溶解し、オキサリルクロリド（1.1 ml, 12 mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド (2 drops)を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮して、残留物をテトラヒドロフラン (20 mL)溶解した。得られた溶液を2-(ネオペンチルアミノ)酢酸エチルエステル (2.60 g, 15 mmol)のN,N-ジメチルアセタミド (20 mL) 溶液にゆっくりと適下し、適下終了後、室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をエタノール (50 mL) に溶解して２０％ナトリウムエトキシド-エタノール溶液 (6.81 g, 20 mmol) を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸 (20 ml) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物の表題化合物 (3.11 g, 89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, br), 6.14 (2H, s), 7.48 (1H, s), 7.81 (1H, s), 10.92 (1H, s).
実施例１２
2-(1-アダマンチルメチル)-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
4,5-ジクロロフタル酸無水物（680 mg）と2-[(1-アダマンチルメチル)アミノ]酢酸tert-ブチルエステル（880 mg）から、実施例３と同様にして、淡黄色結晶の表題化合物（390 mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：1.25-1.70 (21H, m), 1.86-1.92 (3H, m), 4.08 (1H, br), 4.74 (1H, 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, s), 10.66 (1H, s).
実施例１３
6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル  シュウ酸塩
実施例３で得た6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル（200 mg）と1-(2-クロロエチル)ピロリジン 塩酸塩（102 mg）のＤＭＦ（6.0 ml）溶液に炭酸カリウム（346 mg）を添加し、その混合物を70℃で１５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水およびブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6,7-ジクロロ-2-ネオペンチル-1-オキソ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステルを油状物として得た。この油状物の酢酸エチル溶液（5.0 ml）に、シュウ酸（25 mg）の2-プロパノール（3.0 ml）溶液を加え、その混合物を室温で５分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルおよび2-プロパノールで洗浄して、白色結晶の表題化合物（120 mg）を得た。
フリー体: 1H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.62 (9H, s), 1.82-1.95 (2H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.01 (2H, br), 4.07 (2H, t, J=5.4 Hz), 8.20 (1H, s), 8.48 (1H, s).
実施例１４
6,7-ジクロロ-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル  シュウ酸塩
実施例３で得た6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル（200 mg）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド 塩酸塩（95 mg）から、実施例１３と同様にして、白色結晶の表題化合物（70 mg）を得た。
フリー体: 1H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.63 (9H, s), 1.92-2.02 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 3.95-4.08 (4H, m), 8.15 (1H, s), 8.48 (1H, s).
実施例１５
2-(1-アダマンチルメチル)-6,7-ジクロロ-4-メトキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
実施例１２で得た2-(1-アダマンチルメチル)-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル（300 mg）から、実施例５と同様にして、無色結晶の表題化合物（90 mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：1.50-1.80 (21H, m), 1.89-2.00 (3H, m), 3.78-4.00 (5H, m), 7.84 (1H, s), 8.50 (1H, s).
実施例１６
N-(tert-ブチル)-6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボキサミド
（１）実施例５で得た6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル（360 mg）とトリフルオロ酢酸（6.0 ml）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残留物をジエチルエーテルより再結晶することにより、白色結晶の6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸（40 mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 3.83 (3H, s), 4.01 (2H, br), 8.01 (1H, s), 8.37 (1H, s).
（２）6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸（190 mg）とＤＭＦ（20 mg）のＴＨＦ（4.0 ml）溶液に、０℃でオキサリルクロリド（43 mg）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残留物を塩化メチレン（3.0 ml）に溶解し、その溶液にtert-ブチルアミン（39 mg）とピリジン（126 mg）を添加した。その混合物を室温で１５時間攪拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸水溶液、水およびブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。  残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色結晶の表題化合物（90 mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.93 (9H, s), 1.51（9H, s）, 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, bs), 6.43 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 8.40 (1H, s).
実施例１７
4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
フタル酸無水物（740 mg）と2-(ネオペンチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル（1.00 g）から、実施例３と同様にして、無色結晶の表題化合物（90 mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.87 (9H, s), 1.65（9H, s）, 4.48 (2H, br), 7.59-7.75 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.45 (1H, d, J=7.8 Hz).
実施例１８
6,7-ジクロロ-4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル  シュウ酸塩
実施例３で得た6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル（200 mg）と2-ジメチルアミノエチルクロリド 塩酸塩（86 mg）から、実施例１３と同様にして、白色結晶の表題化合物（96 mg）を合成した。
フリー体: 1H-NMR(CDCl3) δ：0.95 (9H, s), 1.62 (9H, s), 2.38 (6H, s), 2.70-2.74 (2H, m), 4.01 (2H, br), 4.02-4.07 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.48 (1H, s).
実施例１９
N-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エチル}-6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ3-イソキノリンカルボキサミド  塩酸塩
実施例１６（１）で得た6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸（170 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（76 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(107 mg)、およびトリエチルアミン（95 mg）のＤＭＦ（5.0 ml）溶液に、N-ベンジル-N-メチル-1,2-エタンジアミン（92 mg）を添加し、室温で１５時間攪拌した。  反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水とブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物のN-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エチル}-6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ3-イソキノリンカルボキサミドを得た。この油状物の塩化メチレン溶液（3.0 ml）に、１規定エーテル性塩酸（0.5 ml）を加え、室温で5分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化させて、淡黄色結晶の表題化合物 (23 mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.86 (9H, s), 2.78 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.12-3.30 (2H, m), 3.52-3.83 (5H, m), 3.92 (2H, s), 4.30-4.52 (2H, m), 7.43-7.60 (5H, m), 8.01 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.20 (1H, brs), 10.00 (1H, brs).
実施例２０
N-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}-6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ3-イソキノリンカルボキサミド  塩酸塩
実施例１６（１）で得た6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸（170 mg）とN-ベンジル-N-メチル-1,3-プロパンジアミン（100 mg）から、実施例１９と同様にして、淡黄色結晶の表題化合物（36 mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.87 (9H, s), 1.90-2.08 (2H, m), 2.69 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.93-3.35 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.20-4.46 (2H, m), 7.43-7.60 (5H, m), 7.99 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.02 (1H, bs), 10.00 (1H, brs).
実施例２１
6,7-ジクロロ-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ3-イソキノリンカルボキサミド  塩酸塩
実施例１６（１）で得た6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸（220 mg）とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン（75 mg）から、実施例１９と同様にして、淡黄色結晶の表題化合物（26 mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.88 (9H, s), 1.86-2.00 (2H, m), 2.78 (6H, s), 3.07-3.17 (2H, m), 3.22-3.45 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, br), 8.01 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.04 (1H, brs), 9.96 (1H, brs).
実施例２２
6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-N-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボキサミド  塩酸塩
実施例１６（１）で得た6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸（220 mg）と1-(3-アミノプロピル)ピロリジン（94 mg）から、実施例１９と同様にして、淡黄色結晶の表題化合物（40 mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 1.85-2.08 (6H, m), 2.93-3.07 (2H, m), 3.14-3.26 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, br), 8.01 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.04 (1H, brs), 10.03 (1H, brs).
実施例２３
4-アミノ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
2-シアノ安息香酸（1.00 g）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.10 g）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（1.60 g）、およびトリエチルアミン（1.00 g）のＤＭＦ（10 ml）/アセトニトリル（20 ml）溶液に、2-(ネオペンチルアミノ)酢酸tert-ブチルエステル（1.40 g）を添加し、室温で２０時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水とブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物を得た。この油状物のＴＨＦ（20 ml）溶液に、０℃でカリウムtert-ブトキシド（115 mg）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液（150 ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水とブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化して、淡黄色結晶の表題化合物（50 mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.86 (9H, s), 1.61 (9H, s), 4.40 (2H, br), 5.07 (2H, brs), 7.59-7.90 (3H, m), 8.52 (1H, d, J=7.9 Hz).
実施例２４
6,7-ジクロロ-4-(1H-インドール-2-イルメトキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル
実施例３で得た6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル（375 mg）とインドール-2-カルビノール（152 mg）から、実施例４と同様にして、淡黄色結晶の表題化合物（75 mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.98 (9H, s), 1.62 (9H, s), 4.06 (2H, br), 5.22 (2H, brs), 6.57 (1H, s), 7.10-7.25 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.85 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.82 (1H, brs).
実施例２５
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボキサミド 塩酸塩
実施例１６（１）で得た6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸（210 mg）と3-アミノキヌクリジン２塩酸塩（141 mg）から、実施例１９と同様にして、淡黄色結晶の表題化合物（35 mg）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 1.70-2.20 (4H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.12-3.30 (3H, m), 3.66-3.78 (4H, m), 3.82-4.12 (2H, m), 4.38 (2H, br), 8.04 (1H, s), 8.39 (1H, s), 9.32 (1H, d, J=6.9 Hz), 9.61 (1H, brs).
実施例２６
6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル
4,5-ジクロロフタル酸無水物（27.1 g）、2-(ネオペンチルアミノ)酢酸メチルエステル（23.6 g）およびトリエチルアミン（25.3 g）のテトラヒドロフラン (120 ml) 溶液を室温で３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、1規定塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄後、減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化して、橙色結晶を得た。この結晶のＤＭＦ（100 ml）溶液に、炭酸カリウム（15.8 g）とヨウ化メチル（10.8 g）を添加し、その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水とブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化して、淡橙色結晶を得た。この結晶のＴＨＦ（200 ml）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液（10.0 g）を０℃で添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。  反応液を1規定塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。  抽出液を水とブラインで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。  残留物を酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化して、白色結晶の表題化合物（5.47 g）を得た。  
1H-NMR(CDCl3) δ：0.83 (9H, s), 4.02 (3H, s), 4.70 (2H, br), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, s), 10.65 (1H, s).
実施例２７
6,7-ジクロロ-4-(1H-インドール-3-イルメトキシ)-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例３で得た6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸tert-ブチルエステル（350 mg）とインドール-3-カルビノール（154 mg）から、実施例４と同様にして、黄色結晶の表題化合物（60 mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：1.07 (9H, s), 1.49 (9H, s), 3.15 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.56 (1H, d, J=15.5 Hz), 3.82-3.92 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.97-7.13 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.62 (1H, s), 7.87 (1H, brs), 8.01 (1H, s).
実施例２８
6,7-ジクロロ-4-メトキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル
実施例２６で得た6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-ネオペンチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-イソキノリンカルボン酸メチルエステル（2.00 g）とヨウ化メチル（1.59 g）から、実施例５と同様にして、無色結晶の表題化合物（250 mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ：0.92 (9H, s), 3.87 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.06 (2H, br), 7.86 (1H, s), 8.52 (1H, s).
製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＲＦＲＰ受容体機能調節剤は、例えば次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物       ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル   １２０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物       ４０ｍｇ
（２）ラクトース                     ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                 １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース             ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム     ０．５ｍｇ
１錠   １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
試験例１  ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞を用いた試験化合物の結合阻害活性評価
（１）ヒト型ＲＦＲＰ−３のヨード標識体（Ｙ−ＲＦＲＰ−３）の作成
ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞に対して内因性ヒト型ＲＦＲＰ−３（ｈＲＦＲＰ−３−２８）と同等の結合阻害活性を有するｈＲＦＲＰ−３−８（配列：Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ａｍｉｄｅ）のＮ末端にＴｙｒ残基を付加したペプチド（Ｙ−ＲＦＲＰ−３）（配列：Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ａｍｉｄｅ）（０．１ｍＭ）２０μｌと蒸留水１０μｌを混合、そこにラクトペルオキシダーゼ液（シグマ、１０μｇ／ｍＬに０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．０を用いて調製）２０μｌ、Ｉｄｏｉｎｅ−１２５（アマシャム、ＩＭＳ−３０、７４ＭＢｑ）１０μｌ、０．００５％  過酸化水素（和光純薬）２０μｌを順次混合、室温で１０分静置した後、０．１％  ＴＦＡ−水  ６００μｌを添加して逆相ＨＰＬＣにて分離、ラベル化されたもののピークを分取して、等量の結合実験用バッファー（５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５），０．１％  ＢＳＡ，５ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ，２０μｇ／ｍＬ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，０．１μｇ／ｍＬ  ｐｅｐｓｔａｔｉｎ  Ａ，４μ／ｍＬ  Ｅ−６４）を添加し、直ちに氷上に保管した。一部を１／１００希釈してγ−カウンターで放射活性を測定し、残りの標品は分注して−３０℃にて保存した。
（２）結合阻害活性評価
９６ウェルマイクロプレートに反応バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．１％  ＢＳＡ，０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ，２０μｇ／ｍｌ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，０．１μｇ／ｍｌ  ｐｅｐｓｔａｔｉｎ  Ａ，４μｇ／ｍｌ  Ｅ−６４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  ｐＨ７．５）で希釈した１μｇ膜画分、化合物および１２５Ｉにてラベル化したＹ−ＲＦＲＰ−３を１００ｐＭになるように添加し、室温で１．５時間反応させた。非特異的な結合の測定には、さらに非標識のＹ−ＲＦＲＰ−３を１００ｐＭになるように添加した。
次に、セルハーベスター（パーキンエルマー）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パーキンエルマー）に移し、冷却した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ７．５）で５回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０（パッカード）をフィルターに加え、トップカウント（パッカード）で放射活性を計測した。
【０４３６】
ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２に対する試験化合物の結合阻害活性（ＩＣ５０値）を〔表１〕に示す。
〔表１〕
試験化合物    ＩＣ５０値
参考例１２    ＜１μＭ
実施例１      ＜１μＭ
実施例３      ＜１μＭ
実施例１０    ＜１μＭ
これより、本発明の化合物（Ｉ）は優れたＲＦＲＰ受容体拮抗作用を有することがわかる。
試験例２  ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞を用いたｃＡＭＰ産生抑制試験系での化合物のアンタゴニスト活性試験
試料化合物のアンタゴニスト活性を、ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２を発現させたＣＨＯ細胞の細胞内ｃＡＭＰ産生抑制試験系で測定した。ｃＡＭＰ産生抑制試験では、アッセイバッファーとしてＨａｎｋｓ’  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ）に２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１％  ウシ血清アルブミン、０．２ｍＭ  ３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ（シグマ）添加したものを用いた。試料化合物は、アッセイバッファーで、終濃度１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−１０Ｍとなる様調製した。アゴニスト：ヒト型ＲＦＲＰ−３−８（Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ａｍｉｄｅ）は、４０ｎＭ（終濃度２０ｎＭ）に、フォルスコリンを４μＭ（終濃度２μＭ）添加したアッセイバッファーで希釈した。ヒト型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞を９６穴プレートに４Ｘ１０４個／ｗｅｌｌで継代し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％ａｉｒで一日培養した。一日培養したプレートは、アッセイバッファー（１５０μｌ）で２回洗浄後３０分、３７℃、１００％ａｉｒで３０分培養した。アッセイバッファー（１５０μｌ）で２回洗浄後、試料化合物溶液５０μｌ、次いでアゴニスト＋フォルスコリン溶液５０μｌを添加して、よく攪拌した後３０分、３７℃、１００％ａｉｒで３０分培養した。細胞内ｃＡＭＰ量は、ｃＡＭＰ−ＳｃｒｅｅｎＴＭ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＢＩ）を用い、本キットのプロトコルに従い測定した。
【０４３７】
試験化合物のアンタゴニスト活性を〔表２〕に示す。
〔表２〕
実施例１      ＜５μＭ
実施例３      ＜５μＭ
これより、本発明の化合物（Ｉ）は優れたＲＦＲＰ受容体拮抗作用を有することがわかる。
試験例３  ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞を用いた試験化合物の結合阻害活性評価
（１）ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞膜画分の調製
ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞を培養したフラスコを５ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳで洗浄、５ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳで細胞を剥がし、遠心して細胞を回収、２５ｍＬの  膜画分調製用バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ（和光純薬社製）、２０μｇ／ｍＬ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ（ペプチド研究所製）、０．１μｇ／ｍＬ  ｐｅｐｓｔａｔｉｎＡ（ペプチド研究所製）、４μｇ／ｍＬ  Ｅ−６４（ペプチド研究所製））に懸濁、ポリトロンを用い氷上でホモジナイズした（１２，０００ｒｐｍ、１５秒×３回）。これを、高速冷却遠心機にて４℃、１，０００ｇ、１０分遠心し、上清を回収した。沈殿に２５ｍＬの膜画分調製用バッファーを加え、同様の操作で上清を回収した。これら上清をまとめ、セルストレーナーにかけた後、超遠心機用チューブに分注し、４℃、１００，０００ｇ、１時間遠心した。ペレットを少量の膜画分調製用バッファーに懸濁し、テフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて懸濁した後、一部を用いて蛋白量を測定し、残りを分注して−８０℃にて保存した。
（２）ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞膜画分に対する試料化合物の結合阻害実験
アッセイ用バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ、  ２０μｇ／ｍＬ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、０．１μｇ／ｍＬ  ｐｅｐｓｔａｔｉｎＡ、４μｇ／ｍＬ  Ｅ−６４、０．１％  ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を用いて、ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞の膜画分は終濃度０．７５μｇ／ｗｅｌｌ、Ｙ−ＲＦＲＰ−３ヨード標識体は終濃度１００ｐＭとなるよう希釈した。試料化合物は、１０−２Ｍ又は１０−３Ｍのストック溶液を、終濃度が１０−５Ｍ、１０−６Ｍ、１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍとなるようアッセイ用バッファーで希釈した。非特異的結合用として終濃度１０−５ＭのｈＲＦＲＰ−３−８を調製した。ポリプロピレン製９６穴プレートを用いて、調製した試料溶液、非特異的結合用液、全結合用としてアッセイバファーを５０μｌ分注し、ヨード標識体希釈液２５μｌを添加して攪拌後、ラット型ＯＴ７Ｔ０２２発現ＣＨＯ細胞膜画分溶液２５μｌを分注して攪拌、室温１時間半インキュベートした。これを、９６穴プレート用セルハーベスター（パッカード）を用いて、洗浄用バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５）で予め湿らせたユニフィルター（パーキンエルマー）に移し、６回洗浄用緩衝液で洗浄した後、充分に乾燥させた。マイクロシンチＯ（パッカード）を５０μｌ分注してトップカウント（パッカード）で放射活性を測定し、３連でデータを解析した。ラット型ＯＴ７Ｔ０２２に対する試験化合物の結合阻害活性（ＩＣ５０値）を〔表３〕に示す。
〔表３〕
試験化合物    ＩＣ５０値
実施例１      ＜１μＭ
実施例３      ＜１μＭ
これより、本発明の化合物（Ｉ）はラット型ＲＦＲＰ受容体に対しても優れた結合作用を有することがわかる。
試験例４  ＲＦＲＰの血糖上昇作用
ＲＦＲＰとして、配列番号：３で表わされるアミノ酸配列の第５６番目（Ser）〜第９２番目（Phe）のアミノ酸配列からなるヒトＲＦＲＰ−１（３７アミノ酸）を用いた。以下、このペプチドをＲＦＲＰ−１と略記する。
【０４３８】
ＲＦＲＰ−１の末梢投与による血糖値に及ぼす影響を検討するため、自由行動下採血用の手術を行った。成熟Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（手術時体重３１０〜３５０ｇ）をペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与にて麻酔した。解剖用パッドの上に背位に固定し、左側の頚静脈を露出させた。ポリエチレンチューブＳＰ３５（内径０．５ｍｍ、外径０．９ｍｍ、夏目製作所）を約３０ｃｍの長さに切り、２００単位／ｍｌのヘパリン含有生理食塩水で満たした後、頚静脈に約４．５ｃｍ挿入し固定した。チューブのもう一端は背側の皮下を通して頚部（背側）より露出させた。
【０４３９】
術後一晩待ってから、ＲＦＲＰ−１投与前に用量１ｍｌのツベルクリン用注射筒と２５ゲージ注射針（いずれもテルモ社）を用いて３００μｌの血液を採取した。血液凝固を防止するため、注射筒には予め３ｍｇ／ｍｌ  ＥＤＴＡを含む３００ＫＩＵ／ｍｌ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ溶液を３μｌ入れておいた。大塚生理食塩水またはＲＦＲＰ−１（（株）ペプチド研究所）  （１７，８０，１７０ｎｍｏｌ））の１ｍＬ生理食塩水溶解液をチューブより１ｍＬ／Ｋｇで静脈投与した。静脈投与の開始時点から０、５、１５、３０、６０分後に頚静脈より３００μｌずつ採血した。採血した血液は微量高速冷却遠心機（ＭＲ‐１５０、トミー精工）を用いて遠心（１３，０００  ｒｐｍ、５分間）し、上清（血漿）を回収した。血中グルコース濃度は、フジドライケム３５００（ＦＵＪＩＦＩＬＭ社）を用いて測定した。図１に示すごとくＲＦＲＰ−１  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群は生理食塩水投与群に比し、静脈投与５分および１５分後に有意な（ｐ＜０．０５，ｎ＝４）血中グルコース濃度の上昇作用を示した。
試験例５  ＲＦＲＰの膵グルカゴン分泌促進作用
ＲＦＲＰ−１の血中グルコース濃度上昇作用についてそのメカニズムを検討するため、血中グルコース濃度に変動を与えるホルモンとして知られている血中グルカゴンおよびインスリン濃度に対するＲＦＲＰ−１の影響について検討した。成熟Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（手術時体重３１０〜３５０ｇ）に対し自由行動下採血用の手術を行った。術後一晩待ってから、ＲＦＲＰ−１投与前に用量１ｍｌのツベルクリン用注射筒と２５ゲージ注射針（いずれもテルモ社）を用いて３００μｌの血液を採取した。血液凝固を防止するため、注射筒には予め３ｍｇ／ｍｌ  ＥＤＴＡを含む３００ＫＩＵ／ｍｌ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ溶液を３μｌ入れておいた。大塚生理食塩水またはＲＦＲＰ−１の生理食塩水溶解液（８０ｎｍｏｌ／ｍＬ）をチューブより１ｍＬ／Ｋｇで静脈投与した。静脈投与の開始時点から１、３、５、１５分後に頚静脈より３００μｌずつ採血した。採血した血液は微量高速冷却遠心機（ＭＲ−１５０、トミー精工）を用いて遠心（１３，０００ｒｐｍ、５分間）し、上清（血漿）を回収した。血中グルカゴン濃度はグルカゴンキット「第一」（第一ラジオアイソトープ研究所）、血中インスリン濃度はラットインスリン［１２５Ｉ］、アッセイシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。図２に示すごとくＲＦＲＰ−１投与群は生理食塩水投与群に比し、投与２分後で有意（ｐ＜０．０１）な血中グルカゴン濃度の上昇が認められ、投与５分後においても有意（Ｐ＜０．０１）な上昇は持続した。一方、血中インスリン濃度はＲＦＲＰ−１投与による変動は認められなかった（図３）。これらの結果およびＲＦＲＰ−１投与群では、血中グルカゴン濃度の上昇の後に血中グルコース濃度の上昇が見られることから、ＲＦＲＰ−１静脈投与による血中グルコース濃度の上昇作用は、ＲＦＲＰ−１によるグルカゴン分泌刺激によって引き起こされるものと考えられた。
試験例６  ＲＦＲＰの記憶消去促進作用
ＲＦＲＰ神経が扁桃体に投射していることから、ＲＦＲＰの扁桃体依存性の記憶・学習能力への関与を検討するため、ＲＦＲＰ−１の脳室内投与による音手がかり試験（ｃｕｅｄ  ｆｅａｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）での影響を検討した。成熟Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（手術時体重２８０〜３２０ｇ）をペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与にて麻酔し、ラット脳定位固定装置に固定した。切歯用バーはインターオーラルラインから３．３ｍｍ低くした。頭蓋骨を露出し、脳室内にガイドカニューレＡＧ−１２（内径０．４ｍｍ、外径０．５ｍｍ、エイコム）を埋め込むために歯科用ドリルを用いて骨に穴を開けた。また、その周囲４箇所にアンカービスを埋めた。ステンレス製ガイドカニューレ、ＡＧ−１２を、その先端が側脳室の上部に位置するように挿入した。定位座標は、ＰａｘｉｎｏｓとＷａｔｓｏｎ（１９８６）のアトラスに従い、ブレグマより、ＡＰ：−０．８ｍｍ、Ｌ：１．５ｍｍ、Ｈ：４．５ｍｍとした。ガイドカニューレは瞬間接着剤と歯科用セメントおよびアンカービスで頭蓋骨に固定した。ガイドカニューレにはステンレス製ダミーカニューレ、ＡＤ−１２（外径０．３５ｍｍ、エイコム社）を挿入し、キャプナイト（エイコム社）で固定した。術後、ラットは個別のケージで飼育した。回復期間を術後１週間とし、その間十分ハンドリングを行った。
音手がかり試験は、まずトレーニングセッションとしてラットをショックチャンバーに入れ２分間馴化した後、３０秒間の音刺激を与えた直後に電気刺激２．５ｍＡを２秒間与え２８秒間の休息を与えるサイクルを５回繰り返した（計５分間）。試験後、２分間チャンバー内に放置した後、元のケージに戻した。次にテストセッションとして上記トレーニングの２４時間後（１日目）および４８時間後（２日目）に、ラットをトレーニング時と同じチャンバーに入れて３０秒間の音刺激を５回トレーニング時と同じタイミングで与え、チャンバーに入れてから５分間の行動を観察した。行動解析は、解析ソフトＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅ（Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｃ社）を用いて行った。音刺激により変化率１５以下の行動が観察された場合をフリージングと定義した。ＲＦＲＰ−１（３ｎｍｏｌ）および生理食塩水（大塚製薬）をトレーニング前後およびテスト前に脳室内へ投与した。実験匹数は、各群とも１２匹づつで行った。本試験の条件として、実験室に試験動物を連れてくる際の道順を毎回変更し、実験動物は実験を行う部屋と別の部屋に待機させた。図４に示すごとくＲＦＲＰ−１投与群は生理食塩水投与群に比し、フリージングの割合が２日目において顕著に低下した（生理食塩水投与群；４６．５％、ＲＦＲＰ投与群；３５．５％）。これらの結果から、ＲＦＲＰ−１は記憶消去促進作用を示すことが分かった。
【図面の簡単な説明】
【０４４０】
【図１】ＲＦＲＰ−１を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中グルコース濃度の変動を調べた結果を示す。図中、（−○−）は生理食塩水投与群、（−▲−）はＲＦＲＰ−１  １ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群および（−■−）はＲＦＲＰ−１  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群の血中グルコース濃度を表す。値は平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＥ）（ｎ＝４）を示す。＊は生理食塩水投与群に比べて、Ｐ値が０．０５以下であることを示す。
【図２】ＲＦＲＰ−１を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中グルカゴン濃度の変動を調べた結果を示す。図中、（−○−）は生理食塩水投与群、（−▲−）はＲＦＲＰ−１  １ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群および（−■−）はＲＦＲＰ−１  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群の血中グルカゴン濃度を表す。値は平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＥ）（ｎ＝４）を示す。＊＊は生理食塩水投与群に比べて、Ｐ値が０．０１以下であることを示す。
【図３】ＲＦＲＰ−１を無麻酔下のラットに静脈投与した際の血中インスリン濃度の変動を調べた結果を示す。図中、（（−○−）は生理食塩水投与群、（−▲−）はＲＦＲＰ−１  １ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群および（−■−）はＲＦＲＰ−１  １０ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群の血中インスリン濃度を表す。値は平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＥ）（ｎ＝４）を示す。
【図４】ＲＦＲＰ−１（◆）および生理食塩水（○）を脳室内に投与した時の音手がかり試験におけるフリージングの割合を示す。縦軸は投与後１日目および２日目のそれぞれのフリージング（％）を平均値±標準誤差で示したものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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