(57)【要約】【課題】任意の注射用処方の配合変化について、従来は不可能だった難溶性の塩及び／または複合体の析出を含めて、短時間で的確に予測することを目的とする。【解決手段】記憶手段１に記憶した薬剤データファイルと難溶性塩及び複合体の情報ファイルから抽出したデータを使って、ＣＰＵ３で任意の注射用処方の配合変化を予測し、表示手段４に表示するシステムであって、前記配合変化に難溶性の塩及び／または複合体の析出が含まれることを特徴とする配合変化予測システム。【選択図】  図１
2004300030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射用薬剤の配合変化予測を行うためのシステムであって、注射用処方に組み込む任意の薬剤及びこれら薬剤の配合で生じる可能性がある難溶性の塩及び／または複合体の構成成分と溶解度積等の各種データが記録された記憶手段と、任意の注射用処方を入力する入力手段と、該記憶手段のデータ領域にアクセスし、任意の処方における難溶性の塩または／および複合体の濃度を計算して析出を予測する制御手段と、予測結果を出力または／および表示する出力／表示手段とを備えた配合変化予測システム。
【請求項２】
前記制御手段において、難溶性の塩及び／または複合体の濃度を計算するに先立ち、該難溶性の塩または／および複合体を形成する組み合わせの有無の判断を行い、組み合わせがない場合はこれを予測結果として出力／表示手段で出力または／および表示し、組み合わせがある場合に難溶性の塩及び／または複合体の濃度を計算するようにした請求項１に記載の配合変化予測システム。
【請求項３】
前記記憶手段には、各種データとして、少なくとも、注射用処方に組み込む任意の薬剤の薬剤名、容量、成分、成分含有量、及び任意の処方の配合時予測ｐＨを計算するための基礎データ（例えばｐＨ特性曲線データ、或いは主薬及び添加剤全ての濃度及びｐＫａ値、等）を記憶した薬剤データファイルと、これらの薬剤の配合で生じる可能性がある難溶性の塩または／および複合体、構成成分及び溶解度積を記憶した難溶性塩及び複合体の情報ファイルを備え、前記制御手段は、入力された処方の各薬剤に対応する各種データを薬剤データファイルから読み取り、あらかじめ設定した計算式に従って任意の処方の配合時予測ｐＨを計算し、さらに、入力された処方に難溶性の塩または／および複合体を生成する組み合わせがある場合には、配合時予測ｐＨにおける難溶性の塩または／および複合体構成成分（イオン）の濃度の積（イオン積）を計算し難溶性塩及び複合体の情報ファイルから読み取った溶解度積と比較することにより難溶性の塩または／および複合体の析出を予測し、前記出力／表示手段にこれらの予測結果を出力および／または表示する請求項１または２に記載の配合変化予測システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、注射用処方における配合変化を予測するシステムに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
注射用処方では主成分の溶解度や安定性を高めるためにｐＨ調整されている場合が多いことから、注射用処方における従来の配合変化予測法は、各薬剤のｐＨ変動試験の結果を利用して配合後のｐＨ範囲を予測し析出の可能性を推測したり、或いは実測で得られた配合変化表等の情報を検索して配合可否を判断する方法が一般的であった（例えば、特許文献１、非特許文献１−２参照。）。しかしながら、これらの方法では多剤配合時の正確な配合変化予測は困難であった。
近年、これに代わるべく、より正確に配合時ｐＨを予測するいくつかの方法が開発されて多剤配合時のｐＨ予測が可能になり、各ｐＨにおける薬物の溶解度から混合後のｐＨ変化による析出の予測が可能となってきた。（例えば、非特許文献３−４参照。）しかしながら、これらの析出予測は、混合後のｐＨ変化によって溶解度が減少することにより生じる沈殿の有無を予測するものであり、難溶性の塩及び／または複合体の生成による析出等その他の原因で生じる配合変化については実測で得られた配合変化表等の情報から推測する以外にないなどの問題も依然として残っている。
【０００３】
【特許文献１】
特開２０００−３１１２０５号公報（第２−８頁）
【非特許文献１】
大塚製薬株式会社編集・制作「ＡＤＭＩＣＳ」協和企画、１９９８年３月３１日
【非特許文献２】
仲川義人編「注射薬配合変化予測の実際」医薬ジャーナル社、１９９７年４月１０日、ｐ．１６−２７
【非特許文献３】
田辺拓也ほか「ｐＨ析出予測システムの開発」医薬ジャーナル、Ｖｏｌ．３８、Ｎｏ．１０、２００２年１０月１日、ｐ．２２１−２３１（ｐ．２８１１−２８２１）
【非特許文献４】
橋本あきらほか「理論式による多剤配合時のｐＨ予測方法（第２法）」病院薬学、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．６、２００２年１０月１日、ｐ．５１９−５２６
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような問題点に鑑みてなされたものであって、注射用処方の配合変化のうち、混合後のｐＨ変化によって溶解度が減少することにより生じる沈殿のみならず、従来は正確な予測が困難であるとされていた難溶性の塩や複合体の析出予測を達成することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような目的は、下記（１）から（２）の本発明により達成される。
（１）注射用薬剤の配合変化予測を行うためのシステムであって、注射用処方に組み込む任意の薬剤及びこれら薬剤の配合で生じる可能性がある難溶性の塩及び／または複合体の構成成分と溶解度積等の各種データが記録された記憶手段と、任意の注射用処方を入力する入力手段と、該記憶手段のデータ領域にアクセスし、任意の処方における難溶性の塩または／および複合体の濃度を計算して析出を予測する制御手段と、予測結果を出力または／および表示する出力／表示手段とを備えた配合変化予測システム。
【０００６】
（２）前記制御手段において、難溶性の塩及び／または複合体の濃度を計算するに先立ち、該難溶性の塩または／および複合体を形成する組み合わせの有無の判断を行い、組み合わせがない場合はこれを予測結果として出力／表示手段で出力または／および表示し、組み合わせがある場合に難溶性の塩及び／または複合体の濃度を計算するようにした上記（１）に記載の配合変化予測システム。
なお、該難溶性の塩または／および複合体を形成する組み合わせの有無の判断は、システム内部で行ってもよいし、入力手段を使って入力してもよい。
【０００７】
（３）前記記憶手段には、データ領域に格納された各種データとして、少なくとも、注射用処方に組み込む任意の薬剤の薬剤名、容量、成分、成分含有量、及び任意の処方の配合時予測ｐＨを計算するための基礎データ（例えばｐＨ特性曲線データ、或いは主薬及び添加剤全ての濃度及びｐＫａ値、等）を記憶した薬剤データファイルと、これらの薬剤の配合で生じる可能性がある難溶性の塩または／および複合体、構成成分及び溶解度積を記憶した難溶性塩及び複合体の情報ファイルを備え、前記制御手段は、入力された処方の各薬剤に対応する各種データを薬剤データファイルから読み取り、あらかじめ設定した計算式に従って任意の処方の配合時予測ｐＨを計算し、さらに、入力された処方に難溶性の塩または／および複合体を生成する組み合わせがある場合には、配合時予測ｐＨにおける難溶性の塩または／および複合体構成成分（イオン）の濃度の積（イオン積）を計算し難溶性塩及び複合体の情報ファイルから読み取った溶解度積と比較することにより難溶性の塩または／および複合体の析出を予測し、前記出力／表示手段にこれらの予測結果を出力および／または表示する上記（１）または（２）に記載の配合変化予測システム。
【０００８】
これら本発明により、任意の注射用処方において、従来は不可能だった難溶性の塩及び／または複合体の析出を、短時間で的確に予測できるようになる。
従来からの技術である配合時予測ｐＨにおける各薬剤の溶解度から析出の有無を判断して表示する技術（前記の非特許文献３、４参照）と組み合わせれば、任意の注射用処方の配合変化について短時間で的確に予測できるようになる点で特に好ましい。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明に係る実施形態を添付図面に従って説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
図１は、本実施形態に係る配合変化予測システムのブロック図である。この配合変化予測システムは、大略、記憶装置１と、入出力装置２と、中央処理装置（ＣＰＵ）３とからなる。
記憶装置１には、薬剤データファイル、難溶性塩及び複合体の情報ファイル及び配合変化予測プログラムが記憶されている。
薬剤データファイルは、少なくとも、注射用処方に組み込む任意の薬剤の薬剤名、容量、成分、成分含有量、及び任意の処方の配合時予測ｐＨを計算するための基礎データ（例えばｐＨ特性曲線データ、或いは主薬及び添加剤全ての濃度及びｐＫａ値、等）を記憶し、難溶性塩及び複合体の情報ファイルは、これらの薬剤の配合で生じる可能性がある難溶性の塩及び／または複合体、難溶性の塩及び／または複合体の構成成分（イオン）及び溶解度積を記憶している。また、配合変化予測プログラムは、配合変化予測の手順を記載している。
入出力装置２は、ディスプレイ４、キーボード５、マウス６等で構成される。他にプリンタがあってもよい。また、キーボード５及びマウス６は、どちらか一方でもよく、タッチパネル、トラックボール、ペンタブレット等その他の入力デバイスでも代用可能である。
ＣＰＵ３は、記憶装置１に記憶された各種ファイル中のデータのうち、配合変化予測処理を行うために必要なデータを一時的に記憶するためのメモリと演算・制御を行う装置からなる。そして、前記各入出力装置２からの入力信号に基づいて後述するようにして配合変化予測処理を行う。
【００１０】
図２は、前記配合変化予測システムによる配合変化予測処理を示すフローチャートである。
あらかじめ記憶装置１からＣＰＵ３に読み込まれた予測計算プログラムにより、ディスプレイ４に処方入力画面が表示される（ステップＳ０）。
ここに、ユーザーが薬剤を入力し、処方が組み立てられると（ステップＳ１）、処方に含まれる薬剤について混合時予測ｐＨの計算に必要なデータを薬剤データファイルから抽出し（ステップＳ２）、
前記の非特許文献３または４記載の方法等、通常用いられている手法により、混合時予測ｐＨを計算する（ステップＳ３）。
例えば、非特許文献３記載の方法によれば、予め実験等で求めた各薬剤のｐＨ特性曲線データから、混合後の液のｐＨ特性曲線を計算により作成し、作成したｐＨ特性曲線から混合時予測ｐＨを求める。ｐＨ特性曲線は、各薬剤を一定の条件で酸・塩基滴定して得られる曲線で、混合時のｐＨ特性曲線は、各ｐＨにおいて下式が成り立つことから、計算により簡単に求めることができる。
【００１１】
ＣｔＭ＝ＣｔＡ＋ＣｔＢ−ＣｔＷ
【００１２】
ＣｔＭ    混合後の液を滴定した場合の滴定試薬の量（ｍＬ）
ＣｔＡ    薬剤Ａを滴定した場合の滴定試薬の量（ｍＬ）
ＣｔＢ    薬剤Ｂを滴定した場合の滴定試薬の量（ｍＬ）
ＣｔＷ    注射用水を滴定した場合の滴定試薬の量（ｍＬ）
【００１３】
さらに、混合時予測ｐＨについては、混合後の液のｐＨ特性曲線において、ＣｔＭ＝０のときのｐＨ値を求めればよい。
また、非特許文献４記載の方法によれば、混合後の液に含まれる主薬及び添加剤等全ての成分の濃度及びｐＫａ（酸塩基解離定数）値を下式に代入して、混合時予測ｐＨを計算する。
【００１４】
【数１】
2004300030.tif 000003
【００１５】
混合時予測ｐＨの計算結果は、ディスプレイ等に表示、或いはプリンタや外部記憶装置等に出力してもよい（ステップＳ４）。但し、この混合時予測ｐＨの計算結果の表示または出力は、必須ではない。
ここで、処方に含まれる薬剤について混合時予測ｐＨにおける溶解度を計算、或いはあらかじめ薬剤データファイルに記憶させておいてそれを抽出し、処方中濃度と比較することで析出の有無を予測し（前記の非特許文献３、４参照）、結果を表示することが望ましい（ステップＳ５）。
【００１６】
次に、処方に含まれる薬剤に難溶性の塩及び／または複合体を形成する組み合わせがあるか否かを判断する。例えば、処方中のある薬剤にリン酸塩、別の薬剤にカルシウム塩が含まれる場合、難溶性の塩であるリン酸カルシウムを形成し、析出する可能性がある。或いは、処方中に抗生物質であるセフトリアキソンナトリウム（商品名：ロセフィン）を含む薬剤と、カルシウム塩を含む薬剤との組み合わせがあれば難溶性の複合体（以下、「セフトリアキソン−Ｃａ複合体」とする）を形成し析出する可能性がある。なお、難溶性の塩及び／または複合体を形成する組み合わせがあるか否かの判断は、ＣＰＵ３内部で処理してもよいし、入出力装置２からの入力で処理してもよい。該当する組み合わせがなければ、結果を出力／表示（ステップＳ１０）し、配合変化予測処理はここで終了する。該当する組み合わせがあれば、次に進む（ステップＳ６）。
処方に含まれる薬剤に難溶性の塩及び／または複合体を形成する組み合わせがある場合、混合時予測ｐＨにおける難溶性の塩及び／または複合体を形成するイオンの濃度を計算する。
例えば、リン酸カルシウムを形成する組み合わせがある場合、下記の式により処方中のリン酸水素イオン（ＨＰＯ４２−）の濃度を計算する。なお、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）は強塩基であるので、その濃度は処方中のカルシウム濃度に等しいと考えることができる。
【００１７】
リン酸水素イオン（ＨＰＯ４２−）濃度（ｍｏｌ／Ｌ）＝処方中全リン酸塩濃度（ｍｏｌ／Ｌ）×リン酸水素イオン（ＨＰＯ４２−）の分率（＊１）
（＊１）リン酸水素イオン（ＨＰＯ４２−）の分率＝［Ｈ＋］・Ｋａ１・Ｋａ２／（［Ｈ＋］３＋［Ｈ＋］２・Ｋａ１＋［Ｈ＋］・Ｋａ１・Ｋａ２＋  Ｋａ１・Ｋａ２・Ｋａ３）
【００１８】
ここで、［Ｈ＋］＝１０−（混合時予測ｐＨ）
【００１９】
また、Ｋａ１、Ｋａ２、Ｋａ３の値は様々な資料から公表値を引用できる。例えば、Ｋａ１＝７．５２×１０−３、Ｋａ２＝６．２３×１０−８、Ｋａ３＝４．８×１０−１３（２５℃、中原勝儼著「無機化合物・錯体辞典」講談社サイエンティフィク、１９９７年６月１０日）等の値を使うことができる。
また、処方中にセフトリアキソンナトリウムとカルシウムの組み合わせがある場合は、下記の式により処方中のセフトリアキソンイオン（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ８Ｏ７Ｓ３２−）の濃度を計算する。カルシウムイオン（Ｃａ２＋）は強塩基であるので、リン酸カルシウムの場合と同様に、処方中のカルシウム濃度に等しいと考えることができる。
【００２０】
セフトリアキソンイオン（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ８Ｏ７Ｓ３２−）濃度（ｍｏｌ／Ｌ）＝処方中セフトリアキソン濃度（ｍｏｌ／Ｌ）×セフトリアキソンイオン（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ８Ｏ７Ｓ３２−）の分率（＊２）
（＊２）セフトリアキソンイオン（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ８Ｏ７Ｓ３２−）の分率＝Ｋａ１・Ｋａ２・Ｋａ３／（［Ｈ＋］３＋［Ｈ＋］２・Ｋａ１＋［Ｈ＋］・Ｋａ１・Ｋａ２＋  Ｋａ１・Ｋａ２・Ｋａ３）
【００２１】
ここで、［Ｈ＋］＝１０−（混合時予測ｐＨ）
【００２２】
また、Ｋａ１、Ｋａ２、Ｋａ３は公表値を引用できる。例えば、ｐＫａ１＝１．７２、ｐＫａ２＝３．１５、ｐＫａ３＝４．３４（宮崎勝巳監修「改訂第７版表解注射薬の配合変化」じほう、平成１０年１２月２０日）より、Ｋａ１＝１．７２×１０−３、Ｋａ２＝６．２３×１０−８、Ｋａ３＝４．８×１０−１３等の値を使うことができる。
同様にして、その他の難溶性塩または複合体についても、混合時予測ｐＨにおける難溶性の塩及び／または複合体を形成するイオンの濃度を計算することができる（ステップＳ７）。
【００２３】
次に、イオン積を計算する。
リン酸カルシウムの場合、ステップＳ８で計算したリン酸水素イオン（ＨＰＯ４２−）濃度（ｍｏｌ／Ｌ）と処方中のカルシウム濃度（ｍｏｌ／Ｌ）から下式により計算する。
【００２４】
リン酸カルシウムのイオン積＝リン酸水素イオン（ＨＰＯ４２−）濃度（ｍｏｌ／Ｌ）×処方中のカルシウム濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
【００２５】
また、セフトリアキソン−Ｃａ複合体の場合も同様に、セフトリアキソンイオン（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ８Ｏ７Ｓ３２−）濃度（ｍｏｌ／Ｌ）と処方中のカルシウム濃度（ｍｏｌ／Ｌ）  から下式により計算する。
【００２６】
セフトリアキソン−Ｃａ複合体のイオン積＝セフトリアキソンイオン（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ８Ｏ７Ｓ３２−）濃度（ｍｏｌ／Ｌ）  ×処方中のカルシウム濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
【００２７】
同様にして、その他の難溶性塩または複合体についても、ステップＳ７で計算したイオン濃度からイオン積を計算することができる（ステップＳ８）。
次に、難溶性塩及び複合体の情報ファイルから該難溶性の塩及び／または複合体の溶解度積を抽出し、この値をステップＳ８で計算したイオン積の値と比較し、「イオン積＜溶解度積」ならば析出なし、「イオン積＞溶解度積」ならば析出ありと判断し（ステップＳ９）、結果をディスプレイに表示する（ステップＳ１０）。この結果は、プリンタに出力してもよいし、音声で出力することもできる。このほか、外部記憶装置等に出力してもよい。
なお、該難溶性の塩及び／または複合体の溶解度積は、様々な資料から公表値を引用することもできるし、実験により求めることもできる。例えば、リン酸カルシウムの溶解度積は、１×１０−７、或いは２．５５×１０−７（１８〜２５℃、日本化学会編「化学便覧  基礎編ＩＩ  改訂３版」丸善、昭和５４年６月２５日）等の値を使うことができる。
【００２８】
【発明の効果】
以上述べたごとく、本発明の配合変化予測システムによれば、任意の注射用処方において、従来は不可能だった難溶性の塩及び／または複合体の析出を、短時間で的確に予測できるようになる。従来からの技術である配合時予測ｐＨにおける各薬剤の溶解度から析出の有無を判断して表示する技術（前記の非特許文献３、４参照）と組み合わせれば、任意の注射用処方の配合変化について短時間で的確に予測できるようになる点で特に好ましく、注射剤の配合変化の発生を未然に防ぎ、医療経済性に寄与できるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本実施形態に係る配合変化予測システムのブロック図である。
【図２】図２は、図１の中央処理装置で実行される配合変化予測処理を示すフローチャートである。
【符号の説明】
１…記憶装置
２…入出力装置
３…ＣＰＵ
４…ディスプレイ
５…キーボード
６…マウス
７…メモリ
【図１】
2004300030.tif 000004
【図２】
2004300030.tif 000005