(57)【要約】【課題】５−ニトロイソフタル酸を接触水素化還元により５−アミノイソフタル酸を製造する際に、高純度かつ高収率で５−アミノイソフタル酸を得る方法を提供する。【解決手段】５−ニトロイソフタル酸を、アンモニアを加えた水溶液としてパラジウムカーボン触媒を用いた接触水素化還元反応を行うことにより純度１００％の５−アミノイソフタル酸を得る事ができる。またこの方法によれば収率もほぼ１００％であり、再結晶等の精製を必要としない経済的に有利な方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ニトロイソフタル酸を触媒を用いた接触水素化還元反応により５−アミノイソフタル酸を製造するに際し、アンモニア水を添加した溶媒を用いて反応を行う事を特徴とする、５−アミノイソフタル酸の製造方法。
【請求項２】
触媒が活性炭担持のパラジウムであり、溶媒が水である請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、Ｘ線造影剤を製造する際の重要な中間体となる５−アミノイソフタル酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
５−ニトロイソフタル酸を還元し５−アミノイソフタル酸を得る方法として、鉄やスズなどの金属を用いて還元する方法が良く知られているが、副生する金属水酸化物の処理が問題となるため、一般にニトロ基の還元によるアミノ基の形成には貴金属触媒を用いた接触還元が主流となっている。特許文献１では、パラジウム触媒を用いて１ＭＰａ以下の水素圧力で接触還元を行なう際に、アルカリ金属水酸化物を添加し、５−ニトロイソフタル酸の等電点以下の雰囲気下とすることで副性物の抑制を行ない、目的の合成を達することが出来るとされている。
【特許文献１】特開平１０−３０６０６７
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記特許文献１に記載の実施例によると、生成物のＨＰＬＣ純度が９９．２％から９９．８％程度であった。５−アミノイソフタル酸は前述の通りＸ線造影剤の中間体として使用される化合物である。このＸ線造影剤は一回の診断行為のために原薬として１００ｇ以上が患者のの体内に注射により注入されることもあるものである。従って極微量の不純物の存在も許されないものであり、このような高純度の原薬を製造するためには、中間体も出来る限りの高純度を確保する必要がある。
【０００４】
高純度化の方法として、取り出した結晶をさらに再結晶精製を行う事も考えられるが、収量のロスと溶剤を使用することからコスト高になることが明らかである。従って反応条件を最適化により高品質化することが工業的に目指さなければならない課題となる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決するために添加剤の選択を含めた反応条件を検討し、アンモニア添加の水溶液として接触還元反応を行う事により、ＨＰＬＣ純度が１００％に達する５−アミノイソフタル酸を得られることを見出した。またこの方法によれば収率もほぼ１００％であり、再結晶等の精製を行なう方法と比較して明らかに経済的に有利な方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。反応溶媒は経済的にもっとも有利な水を用いる。メタノール、エタノール等のアルコール類単独や水とアルコール類の混合溶媒も使用可能と考えられるが、コストおよび環境影響を考慮すると水以外の溶媒をあえて混合する理由は無い。溶媒として用いる水の量は特に限定する必要は無いが、生産効率の観点から原料の５−ニトロイソフタル酸に対して４倍重量以下が好ましく、さらに望ましくは３〜４倍重量を用いる。
【０００７】
添加するアンモニアの量は、原料の５−ニトロイソフタル酸が溶媒である水に溶解するために必要な量を用いる。原料の５−ニトロイソフタル酸に対して１．８倍モル以上を添加すれば良いのだが、経済的理由から１．８〜２倍モルが好ましい。
【０００８】
触媒はニトロ基の還元に通常用いられ、リサイクル使用も可能なパラジウムカーボン触媒を用いる。触媒量は特に限定する必要は無く、使用できる水素圧力、および許容できる反応時間に応じて触媒量を調整する。原料の５−ニトロイソフタル酸に対して１〜３％重量を用いた場合、比較的簡易な設備での加圧反応が可能な１ＭＰａ以下の圧力で、数時間で反応を終了することが出来る。また反応時間はさらに長くなるが、常圧での水素ガス吹込みによる反応も可能である。
【０００９】
反応の終了後は、使用した触媒をろ過により分離した後、反応液に酸を加えて５−アミノイソフタル酸を晶析する。この結晶をろ過・乾燥を行ない、目的の５−アミノイソフタル酸を得る。加える酸は、塩酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸等の有機酸が挙げられる。添加量は反応時に仕込んだアンモニアと等モル量が適当である。
【００１０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明の実施を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１１】実施例１
外部モーター駆動撹拌羽根付きのオートクレーブ（内容量１Ｌ）に５−ニトロイソフタル酸  ５０．０ｇ、水２００ｍｌ、２５％−アンモニア水  ３２．２ｇ、および触媒としての５％−パラジウムカーボン１．２５ｇを仕込んだ。オートクレーブ内に窒素ガスを導入し０．５ＭＰａまで加圧したのちに内部のガスを放出し常圧に戻した。窒素ガス充填、放出の操作を３回繰り返しオートクレーブ内の気相を窒素ガスにて置換した。次に、オートクレーブ内圧が０．５ＭＰａとなるように水素ガスを充填した。５００ｒｐｍの回転数で撹拌を行なった。水素ガスが消費され内圧が０．２ＭＰａまで下がった時点で、再び水素ガスを０．５ＭＰａの内圧となるように充填した。反応が終了し水素ガスの吸収が止まるまで、水素ガスの充填操作を繰り返した。反応進行と共に徐々に液温が上昇するが、冷却操作は行なわず成り行きでの昇温とした。最高温度は７５℃であった。３時間反応した時点で水素ガスの吸収が止まったことを確認し反応終了とした。室温まで冷却したのちに、触媒をろ過により除き、反応溶液に３５％−塩酸  ４９．５ｇを加えアンモニアを中和した。この中和により生成物が晶析した。晶析結晶をろ過・乾燥し、５−アミノイソフタル酸の白色結晶  ４２．６ｇを得た。収率は９９．２％である。高速液体クロマトグラフィーによる純度試験にて純度１００．０％であることを確認した。
【００１２】実施例２
外部モーター駆動撹拌羽根付きのオートクレーブ（内容量１Ｌ）に５−ニトロイソフタル酸  １０５．５ｇ、水３２０ｍｌ、２５％−アンモニア水  ６７．６ｇ、および触媒としての５％−パラジウムカーボン２．５ｇを仕込んだ。オートクレーブ内に窒素ガスを導入し０．５ＭＰａまで加圧したのちに内部のガスを放出し常圧に戻した。窒素ガス充填、放出の操作を３回繰り返しオートクレーブ内の気相を窒素ガスにて置換した。次に、オートクレーブ内圧が１ＭＰａとなるように水素ガスを充填した。５００ｒｐｍの回転数で撹拌を行なった。水素ガスが消費され内圧が０．５ＭＰａまで下がった時点で、再び水素ガスを１ＭＰａの内圧となるように充填した。反応が終了し水素ガスの吸収が止まるまで、水素ガスの充填操作を繰り返した。反応進行と共に徐々に液温が上昇するので、途中から反応容器の冷却を行ない、６０〜７０℃を保つように反応した。１時間反応した時点で水素ガスの吸収が止まったことを確認し反応終了とした。室温まで冷却したのちに、触媒をろ過により除き、反応溶液に３５％−塩酸  １０４．３ｇを加えアンモニアを中和した。この中和により生成物が晶析した。晶析結晶をろ過・乾燥し、５−アミノイソフタル酸の白色結晶  ９０．０ｇを得た。収率は９９．４％である。高速液体クロマトグラフィーによる純度試験にて純度１００．０％であることを確認した。
【００１３】
【発明の効果】
以上のように、本発明の製造方法によれば５−アミノイソフタル酸を工業的に実現容易な方法で、ほぼ定量的にＨＰＬＣ純度１００％という高純度で得ることが出来る。