(57)【要約】【課題】アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体とを優れた精製効率にて分離できる方法を提供する。【解決手段】アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体との混合溶液を電気透析法によりそれぞれの金属錯体を含有する溶液に分離精製する。混合溶液のｐＨは、好ましくは３〜１２、さらに好ましくは５．０〜１１．５、特に好ましくは８．５〜９．５に調整する。電気透析膜として、分画分子量が１００以上のカチオン交換膜と、分画分子量が２００〜５００、好ましくは分画分子量２５０〜３５０のアニオン交換膜とから成るものを用いる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）または（２）：
【化１】
2004203771.tif 000006
【化２】
2004203771.tif 000007
（式中、ｍまたはｎは０〜８の整数を示す。Ｘは二官能性配位子を示す。）で示されるアミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体との混合溶液を電気透析法によりそれぞれの金属錯体を含有する溶液に分離精製することを特徴とする方法。
【請求項２】
上記混合溶液のｐＨが３〜１２である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
上記混合溶液のｐＨが５．０〜１１．５である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
上記混合溶液のｐＨが８．５〜９．５である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
電気透析膜のアニオン分画分子量が２００〜５００である、請求項１〜４の何れか１項記載の方法。
【請求項６】
電気透析膜のアニオン分画分子量が２５０〜３５０である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
二官能性配位子が、ポリアミノポリカルボン酸類である、請求項１〜６の何れか１項記載の方法。
【請求項８】
ポリアミノポリカルボン酸類が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸ビスメチルアミド（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、１,４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）およびこれらの誘導体からなる群より選ばれる請求項７記載の方法。
【請求項９】
アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体が、Co、Mn、Cu、Cr、Fe、Eu、Gd、Dy、Tb、Ho、ErおよびFeからなる群より選ばれる金属元素の常磁性イオンを金属成分とする、核磁気共鳴診断薬またはＸ線診断薬に有用な錯体である請求項１〜８の何れか１項記載の方法。
【請求項１０】
アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体が、Bi、PbおよびOsからなる群より選ばれる元素の金属イオンを金属成分とする、Ｘ線診断剤に有用な錯体である請求項１〜８の何れか１項記載の方法。
【請求項１１】
アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体が、Co、Cu、Ga、Ge、Sr、Y、Tc、In、Sm、Gd、Yb、ReおよびIrからなる群より選ばれる放射性同位元素の金属イオンを金属成分とする、放射性診断剤および/または放射性治療薬に有用な錯体である請求項１〜８の何れか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体との混合溶液を、電気透析法によりそれぞれの金属錯体を含有する溶液に分離精製する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
画像診断に有用であるアミノオリゴ糖誘導体の金属錯体の製造法として国際公開ＷＯ０２／０５１８５４号公報の方法が公知である。該公報は、無水ＤＴＰＡなどの二官能性配位子とアミノオリゴ糖とを水溶液中で反応させ、ＤＴＰＡなどの二官能性配位子をアミノオリゴ糖にアミド結合させたアミノオリゴ糖誘導体を得る際、その粗反応液に含まれる未反応の無水ＤＴＰＡ等の不純物を除去してアミノオリゴ糖誘導体を精製する方法として、溶媒抽出法などの少なくとも１段階の工程を用いて精製することを開示する。そして、アミノオリゴ糖誘導体と金属イオンとの錯化工程は、溶媒抽出法による精製工程に粗反応液を供してＤＴＰＡ等の未反応配位子の大部分を除去した後に行うことが好ましいとしている。
【０００３】
上記公報は、上記精製工程として電気透析法を用いた工程も開示しているが、具体的には、塩類等の比較的低分子量の微量不純物、特に微量のＮａＣｌや微量金属塩等を除去する目的で使用することを推奨しており、アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体とを分離するために電気透析法を利用することについては具体的に言及しておらず、その精製条件についても記載していない。
【０００４】
【特許文献１】国際公開WO02/051854号パンフレット
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上述のごとき状況に鑑み、アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体とを含む混合溶液から、優れた精製効率にて両者を分離精製できる方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体とを含む混合溶液を特定の条件下にて電気透析法で処理することにより、二官能性配位子の金属錯体のみ電気透析膜を通過させて分離することができ、かくして、それぞれの金属錯体を含有する溶液に分離精製できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明によれば、下記式（１）または（２）：
【０００８】
【化３】
2004203771.tif 000002
【０００９】
【化４】
2004203771.tif 000003
【００１０】
（式中、ｍまたはｎは０〜８の整数を示す。Ｘは二官能性配位子を示す。）で示されるアミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体との混合溶液を電気透析法によりそれぞれの金属錯体を含有する溶液に分離精製することを特徴とする方法が提供される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明における二官能性配位子としては、ポリアミノポリカルボン酸類が好ましい。その具体例としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸ビスメチルアミド（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）およびこれらの誘導体が挙げられる。
【００１２】
また、本発明におけるアミノオリゴ糖誘導体の金属錯体および二官能性配位子の金属錯体は、水溶液中でも脱金属化せず安定に存在する金属錯体が好ましい。これらの錯体の金属成分としては、例えば、Co、Mn、Cu、Cr、Fe、Eu、Gd、Dy、Tb、Ho、ErおよびFeからなる群より選ばれる金属元素の常磁性イオンが挙げられ、これらの金属錯体は、核磁気共鳴診断薬またはＸ線診断薬として有用である。
【００１３】
さらには、上記金属成分としては、例えば、Bi、PbおよびOsからなる群より選ばれる元素の金属イオンが挙げられ、これらの金属錯体は、X線診断剤に有用である。さらに、上記金属成分としては、例えば、Co、Cu、Ga、Ge、Sr、Y、Tc、In、Sm、Gd、Yb、ReおよびIrからなる群より選ばれる放射性同位元素の金属イオンが挙げられ、これらの金属錯体は、放射性診断剤および/または放射性治療薬に有用である。
【００１４】
本発明の方法においては、精製効率の指標となる二官能性配位子の除去率、アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体の回収率および処理時間は、上記混合溶液のｐＨおよび電気透析膜の分画分子量に大きく影響されるので、これらの条件を適宜最適化して本発明の方法を実施することが望ましい。
【００１５】
本発明において、電気透析に供する上記混合溶液のｐＨは、使用する電気透析膜の化学的構造が維持される範囲でなければならないことは言うまでもないが、通常３〜１２に調整される。ｐＨが３よりも低い領域ではアミノオリゴ糖誘導体の金属錯体が脱金属反応を起こすおそれがある。また、ｐＨが１２よりも高い領域ではオリゴ糖骨格と二官能性配位子の架橋部位であるアミド結合部位が切断するおそれがある。上記ｐＨは、アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体の回収率および処理時間の点から、５．０〜１１．５に調整することが好ましく、さらに、二官能性配位子の除去率の点から、８．５〜９．５に調整することがより好ましい。
【００１６】
本発明の方法で使用する電気透析膜としては、分画分子量が１００以上のカチオン交換膜と、分画分子量が２００〜５００のアニオン交換膜とから成る電気透析膜を用いることが好ましく、特に好ましくは分画分子量が１００以上のカチオン交換膜と分画分子量が２５０〜３５０のアニオン交換膜とから成る電気透析膜であり、この時アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体の回収率および二官能性配位子の除去率に関して最も有利となる。電気透析膜の材質については特に制限はなく、一般に市販されているものでも使用できる。かかる特性を備える電気透析膜としては、例えば、旭化成製ＡＣ２２０−４００、旭硝子製セレミオンＡＭＶ／ＣＭＶなどの製品が挙げられる。
なお、分画分子量は、各種のポリエチレングリコールを用いて透析試験を行い、９０％透析するポリエチレングリコールの分子量によって規定される。
【００１７】
その他、電気透析時の電圧や電流は、通常ＮａＣｌ等の脱塩に使用されている一般的な条件が適用される。
【００１８】
上記混合溶液の濃度は、高濃度になるほど処理時間が短縮される一方で、溶液の粘度が高くなるが、電気透析装置内での循環に支障をきたさない限り、特に制限されない。
【００１９】
本発明によれば、以上に記載した精製条件にて上記混合溶液を電気透析処理することにより、アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体を、効率よく分離精製できる。
【００２０】
例えば、ＤＴＰＡなどの二官能性配位子をアミノオリゴ糖にアミド結合させてアミノオリゴ糖誘導体を得た後、その粗反応液に金属イオンを添加して錯化工程を行う場合でも、本発明によれば、ＤＴＰＡ等の未反応配位子の金属錯体とアミノオリゴ糖誘導体の金属錯体とを容易に分離でき、後者の金属錯体の製造工程を著しく簡略化できる。
【００２１】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
電気透析膜として旭化成製ＡＣ−１１０−４００（カチオン分画分子量１００、アニオン分画分子量１００）、同ＡＣ２２０−４００（カチオン分画分子量３００、アニオン分画分子量３００）、同ＡＣ−２３０−４００（カチオン分画分子量３００、アニオン分画分子量１０００）の３種を用意し、旭化成製電気透析装置Ｇ３を用いて、アミノオリゴ糖誘導体のＧｄ錯体とＤＴＰＡのＧｄ錯体の混合溶液を電気透析処理し、処理前後の溶液を液体クロマトグラフィーで分析することにより、各錯体の電気透析膜に対する透過性を評価した。結果を表１に示す。表１から、電気透析膜ＡＣ−２２０−４００を使用することにより、ＤＴＰＡのＧｄ錯体を選択的に電気透析膜を通過させることができ、アミノオリゴ糖誘導体のＧｄ錯体とＤＴＰＡのＧｄ錯体とを分離精製できることが判明した。
【００２３】
【表１】
2004203771.tif 000004
【００２４】
実施例２
旭化成製電気透析膜ＡＣ２２０−４００（カチオン分画分子量３００、アニオン分画分子量３００）を用い、アミノオリゴ糖誘導体のＧｄ錯体とＤＴＰＡのＧｄ錯体の混合溶液をｐＨ＝５．０、９．０、１１．５に調整し、それぞれの溶液を旭化成製電気透析装置Ｇ３にて電気伝導度に変化がなくなるまで電気透析処理を実施し、処理前後の溶液を液体クロマトグラフィーで分析することにより、ＤＴＰＡのＧｄ錯体の除去率、アミノオリゴ糖誘導体のＧｄ錯体の回収率、処理時間について評価を行った。結果を表２に示した。
【００２５】
【表２】
2004203771.tif 000005
【００２６】
表２より、混合溶液をｐＨ５．０〜１１．５に調整することが好ましく、ｐＨ８．５〜１１．５が更に好ましく、ｐＨ８．５〜９．５が特に好ましいことが示された。
【００２７】
【発明の効果】
本発明によれば、アミノオリゴ糖誘導体の金属錯体と二官能性配位子の金属錯体とを含む混合溶液を特定の条件下にて電気透析法で処理することにより、二官能性配位子の金属錯体のみ電気透析膜を通過させて分離することができ、かくして、それぞれの金属錯体を含有する溶液に効率よく分離精製できる。