(57)【要約】【課題】  外部寄生虫の侵襲を予防および治療すること、およびより詳細には、ペット動物および家畜の両方において外部寄生虫を制御すること。【解決手段】  医薬上許容されるキャリアおよび式Ｉ：【化１】2004196795.tif 000020（式中、Ｒ、ｎ、ｍ、Ｒ１〜Ｒ１３は、明細書中に定義するものである）の化合物またはその立体異性体または互変異体の寄生虫駆除有効量を含む組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物およびヒトにおける外部寄生虫の予防、緩和、または制御のための組成物であって、医薬上許容されるキャリアおよび式Ｉ：
【化１】
2004196795.tif 000019
（式中、
Ｒは、ハロゲン、ＯＲ７、ＳＯｍＲ８、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
ｎは、０、または１、２もしくは３の整数；
ｍは、０、または１もしくは２の整数；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＣＨＮＲ９Ｒ１０、またはＮＣＨＯＲ１３；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてよい；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてよい；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ置換されていてよい；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてよく、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している原子とともにＯ、Ｎ、またはＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい５〜７員環を形成する；
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＯＲ１２、または置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル基；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてよい；および、
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてよい）の化合物またはその立体異性体または互変異体の寄生虫駆除有効量を含む組成物。
【請求項２】
式Ｉが、Ｒ１がハロゲンでない場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のすべてが−Ｈではないという条件を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒがハロゲンまたはハロアルキルである、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１がＨ、ハロゲン、またはＮＲ９Ｒ１０である、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２がＨ、ハロゲン、メチル、または置換されていてよいフェニル基である、請求項３記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１がＨまたはＣｌである、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
ＲがハロゲンまたはＣＦ３であり、ｎが３である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ２がＣｌまたはメチルであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
化合物が、
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１，３−ジメチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−シクロプロピル−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロピラゾール）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−[（シクロプロパンカルボニル）アミノ−]−３−（２，２−ジクロロ−１メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸メチルエステル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸プロピルエステル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸エチルエステル；
その立体異性体および互変異体
から成る群から選択される、請求項２記載の組成物。
【請求項１１】
恒温動物における外部寄生虫感染または侵襲の予防、緩和、または制御のための方法であって、それを必要としている恒温動物に、予防的、治療的、または医薬的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を提供することを含む方法。
【請求項１２】
式Ｉが、Ｒ１がハロゲンでない場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のすべてが−Ｈではないという条件を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒがハロゲンまたはハロアルキルであり、ｎが３である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ２がＨ、ハロゲン、メチル、または置換されていてよいフェニル基である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
外部寄生虫が、双翅目(Diptera)、双翅目(Muscidae)、ダニ目(Acarina)、およびノミ目(Siphonaptera)から成る群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
外部寄生虫が、ノミ、ダニ、シラミ、クロバエ、イエバエ、およびツノバエから成る群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
恒温動物が、ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ブタ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、ミンク、チンチラ、アライグマ、ニワトリ、ガチョウ、七面鳥、アヒル、イヌおよびネコからなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
恒温動物が、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、およびネコからなる群から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
スプレッディングオイル、脂肪族または芳香族炭化水素、一価または多価アルコール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルケトン、またはその混合物、および寄生虫駆除有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を含む、獣医学的プア−オン式組成物。
【請求項２１】
式Ｉが、Ｒ１がハロゲンでない場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のすべてが−Ｈではないという条件を有する、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒが、ハロゲンまたはハロアルキルであり、ｎが３である、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
化合物が、
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１，３−ジメチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−シクロプロピル−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロピラゾール）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−[（シクロプロパンカルボニル）アミノ−]−３−（２，２−ジクロロ−１メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸メチルエステル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸プロピルエステル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸エチルエステル；
その立体異性体および互変異体
から成る群から選択される、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
約４０−５０重量％のキシレン；約２０−３０重量％のシクロヘキサノン；約５−１５重量％の植物油もしくは鉱油もしくはその組み合わせ；および約１０−２５重量％の以下の群からなる群から選択される化合物を含む、獣医学的プア−オン式組成物：
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１，３−ジメチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−シクロプロピル−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロピラゾール）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−[（シクロプロパンカルボニル）アミノ−]−３−（２，２−ジクロロ−１メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸メチルエステル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸プロピルエステル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸エチルエステル；
その立体異性体および互変異体。
【請求項２５】
組成物の有効投与量が、動物の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
医薬上許容されるキャリアおよび約０．１ｐｐｍ〜５０００ｐｐｍの以下の群から選択される化合物を含む獣医学的組成物：
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１，３−ジメチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−シクロプロピル−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロピラゾール）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−[（シクロプロパンカルボニル）アミノ−]−３−（２，２−ジクロロ−１メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸メチルエステル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸プロピルエステル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸エチルエステル；
その立体異性体および互変異体。
【請求項２７】
約０．５ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍの当該化合物を含む、請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
約０．２ｐｐｍ〜２０ｐｐｍの当該化合物を含む、請求項２７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、外部寄生虫の侵襲を予防および治療するのに有効な新規化合物および組成物、およびより詳細には、ペット動物および家畜の両方において外部寄生虫を制御するのに非常に効果的な新規カルボニトリル化合物および製剤に関する。
【０００２】
発明の背景
事実上、全市場入手可能なおよびほとんどのペット動物は、寄生虫に悩まされている。該動物における外部寄生虫に伴う結果は一般に、能力を低下させる臨床疾患および臨床下疾患である。シラミ目(Phthiraptera)（シラミ）および双翅目(Diptera)(ハエ)などの節足動物が、動物の生産において最も経済上重要な外部寄生虫である。ノミ目(Siphonaptera)(ノミ)およびダニ目(Acarina)（ダニ）などの節足動物は、ペット動物およびヒトにとって非常に厄介なものであり、疾患の重要なキャリアである。外部寄生虫感染および侵襲は、肉を産出する動物を飼育している経済組織に大きな影響を及ぼすのみならず、ペット動物およびヒトに対する大きな関心の源でもある。温血動物における外部寄生虫の予防、治療、およびコントロールのための新規な、経済的別法および組成物が常に探されている。
【０００３】
ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ブタ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、ミンク、チンチラ、アライグマ、ニワトリ、ガチョウ、七面鳥、アヒル、イヌ、ネコなどの重要な農業動物およびペット動物が、双翅目(ディプテラ(Diptera))、双翅目(ムシダエ(Muscidae))、ダニ目(アカリナ(Acarina))、またはノミ目(シフォナプテラ(Siphonaptera))などの噛みつくおよび吸いつく外部寄生昆虫による攻撃および侵襲を被る傾向がある。特に、ディプテラ；ムスカ オータムナリス(Musca autumnalis)(イエバエ）、ヘモトビア イリタンス(Haemtobia irritans)（ツノバエ）、ストモキス カルシトランス(Stomyxys calcitrans)(サシバエ）、ウシバエ、ツェツェバエ、クロバエなどのムシダエは、腐敗の原因および疾患の媒介動物であり、ウシ、ウマ、およびヒツジなどの動物の危険な害虫であり、ヒツジの危険な寄生虫であるMelophagus ovinus(ヒツジシラミバエ）などの双翅目:Hipoboscidae (シラミバエ)は、動物の生産において問題を生じる。
【０００４】
例えば、マダニ(Ixodes spp.)、オウシマダニ(Boophilus microplus)、キララマダニ(Amblyomma spp.)、イボマダニ(Hyalomma spp.)、コイタマダニ(Rhipicephalus spp.)、例えば、リピセファルス サングイネウス(Rhipecephalus sanguineus)、リピセファルス アッペンディキュラーツス(Rhipicephalus appendiculatus)、チマダニ(Haemaphysalis spp.)、カクマダニ(Dermacentor spp.)、例えば、デルマセンター バリアビリス(Dermacentor variablis)などを含むアカリナは危険な害虫であり、ヒトおよび家畜またはペット動物の疾患の媒介動物である。
【０００５】
動物の寄生虫であることが公知のシラミ目ファミリーには、ボビコラ ボビス(Bovicola bovis)(重要なウシのハジラミ）、ビー．オビス(B.ovis)(ヒツジ−ハジラミ）、またはビー．エキ(B.equi)(ウマハジラミ）などのケモノハジラミ科(Trichodectidae)；ヘマトピナス サイス(Haematopinus suis)(ブタのシラミ）、またはエイチ．アスニ(H. asni)(ウマのシラミ）などのケモノジラミ科（Haematopinidae)；リノグナツス ステノサイス(Linognathus stenopsis)(ヤギのシラミ）またはエル．ビツリ(L.vituli)(ロングノーズウシシラミ）などのケモノホソジラミ科（Linognathidae)などの寄生虫が存在する。
【０００６】
ペット動物を感染することが公知のノミ目ファミリーには、アルカエオプシルニエ(Archaeopsyllniae)(ネコおよびイヌのノミ）、スピロプシリナエ(Spilopsyllinae)(ウサギのノミ）などのヒトノミ科(Pulicidae)が存在する。
【０００７】
動物の健康管理に関する産業は、外部寄生虫の感染を治療および予防するための非常に多くの組成物を開発している。不幸なことに、多くの化合物は、寄生虫の耐性株ならびに他の要因のために、長らくかなりの効能を喪失したままである。当該分野で必要とされるものはそれゆえ、疾患を運んでいる害虫から家畜およびペット動物を守るべく進められている戦略において利用することができる新規化合物および製剤である。
【０００８】
発明の概要
本発明により、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2004196795.tif 000002
【００１０】
（式中、
Ｒは、ハロゲン、ＯＲ７、ＳＯｍＲ８、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたは置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
ｎは、０、または１、２もしくは３の整数；
ｍは、０、または１もしくは２の整数；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＣＨＮＲ９Ｒ１０、またはＮＣＨＯＲ１３；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてよい；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてよい；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ置換されていてよい；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてよく、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している原子とともにＯ、Ｎ、またはＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい５〜７員環を形成する；
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＯＲ１２、または置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル基；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてよい（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを含む）；および、
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、それぞれ置換されていてよい）
の化合物およびその立体異性体および互変体が提供される。
【００１１】
本発明により、前記式Ｉの化合物（但し、Ｒ１がハロゲンでない場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は全てが−Ｈではない）も提供される。
本発明により、恒温動物における外部寄生虫感染または侵襲の予防、緩和、または制御のための方法であって、それを必要とする恒温動物に、式Ｉの化合物の予防、治療または医薬有効量を提供することを含む方法も提供される。
【００１２】
本発明により、医薬上許容されるキャリアおよび式Ｉの化合物の寄生虫駆除有効量を含む組成物も提供される。
本発明により、前記式Ｉの化合物（但し、Ｒ１がハロゲンでない場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、全てが−Ｈではない）を用いる、外部寄生虫感染を治療するための組成物および方法がさらに提供される。
獣医学および家畜業に、および恒温動物における外部寄生虫である節足動物から人々の健康を維持するのに有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
【００１３】
恒温動物における外部寄生虫の感染または侵襲の予防、治療、または制御に有効な方法を提供することが、本発明の他の目的である。
動物およびヒトにおける使用に適した寄生虫駆除組成物を提供することも、本発明の目的である。
本発明のさらなる目的および態様は、本明細書中に示す詳細な記載から明らかとなろう。
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明により、前記式ＩのＮ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリルが提供される。他が示されない限り、「式Ｉの化合物」には、以下に記載するその全具体例が含まれる。驚くべきことに、式Ｉの化合物が、獣医学および家畜業の分野において、および外部寄生虫およびその感染または侵襲から人々を保護するのに有用であり得ることが今回見出された。
【００１５】
本明細書および添付の請求の範囲において用いられるように、ハロゲンなる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、ヘテロアリールなる用語は、同一または異なっていてよい、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ１０芳香族環系を示す。そのようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリルなどが含まれる。アリールなる用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの炭素環式芳香族環系を示す。本明細書中に用いられるハロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、本明細書中に用いられるハロアルコキシなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。
【００１６】
明細書および請求の範囲において、用語Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、置換されていてよいものとして指定され、存在していてよい置換基は、獣医学化合物または医薬化合物の開発、またはそれらの構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼすそのような化合物の変更に習慣上用いられるものの１つまたはそれ以上であってよい。そのような置換基の適当な例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、アルキル、アルカンジイル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基、が含まれ、好ましくはハロゲン原子または低級ハロアルキルまたは低級ハロアルコキシ基である。典型的には、０−３個の、好ましくは１または２個の置換基が存在していてよい。前記置換基のいずれかがアルキル置換基を示すかたまたは含む場合、これは直鎖または分枝鎖であってよく、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでよい。置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルには、Ｃ２−Ｃ６アルカンジイルで置換されるメチルが含まれ、即ち、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルが含まれる。
【００１７】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の立体異性体として存在してよい。種々の立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、および幾何異性体が含まれる。当業者は、１つの立体異性体がより活性であってよく、または他の立体異性体に対して豊富である場合または他の立体異性体から分離されている場合、有利な効果を示し得る。さらに、当業者には、該立体異性体を分離する、豊富化する、または選択的に調製する方法が分かる。従って、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、およびその互変体が含まれる。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または任意に活性またはエナンチオマー的に純粋な形態として存在していてよい。
【００１８】
式Ｉの化合物は、互変異性の二重結合を囲む幾何異性体を生じ得る１個またはそれ以上の互変異体にて存在していてよい。当業者には、当該互変異体がしばしば互いに均衡に存在することが分かるであろう。これらの互変異体は環境および生理学的条件下で相互変換するので、それらは同じ有用な生物学的効果を提供する。本発明は、式Ｉの化合物のそのような互変異体混合物ならびに個々の互変異体を含む。
【００１９】
本発明の好ましい化合物には、Ｒがハロゲンまたはハロアルキルである式Ｉの化合物が含まれる。好ましい化合物の他の群は、Ｒ１がＨ、ハロゲン、またはＨＲ９Ｒ１０である式Ｉの化合物である。好ましい化合物の他の群は、Ｒ５およびＲ６がＨである式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明のより好ましい化合物には、Ｒがハロゲンまたはハロアルキル；ｎが３；およびＲ２がＨ、ハロゲン、メチル、または置換されていてよいフェニルである式Ｉの化合物が含まれる。より好ましい化合物の他の群は、ＲがＣｌまたはＣＦ３；ｎが３；Ｒ２がＣｌまたはＣＨ３；およびＲ１がＨまたはＣｌである式Ｉの化合物である。
特に好ましい化合物には、前記式Ｉを有する化合物（但し、Ｒ１がハロゲンでない場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は全てが−Ｈではない）が含まれる。
【００２１】
本発明の好ましい化合物のいくつかの例は、以下のようである。
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
【００２２】
３−（２，２−ジクロロ−１，３−ジメチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
【００２３】
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
【００２４】
５−ブロモ−３−（２，２−ジブロモ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−アミノ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−クロロ−３−シクロプロピル−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
【００２５】
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−ブロモ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
【００２６】
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
【００２７】
３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロピラゾール）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
５−[（シクロプロパンカルボニル）アミノ−]−３−（２，２−ジクロロ−１メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸メチルエステル；
【００２８】
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸プロピルエステル；
Ｎ−{４−シアノ−５−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−２−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イル}−ホルムイミド酸エチルエステル；
その立体異性体またはその互変体。
【００２９】
式Ｉの化合物は、常套の合成法、および所望の場合、標準的な分離および単離法を用いて調製してよい。本発明の方法の１つの好ましい具体例において、Ｒ１がＮＨ２である式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式ＩＩのフェニルヒドラジンを式ＩＩＩのシクロプロピルカルボン酸と反応させて式ＩＶの中間体を得、式ＩＶの中間体を塩化チオニルなどの塩化剤と反応させて式Ｖのクロロエナミンを得、次いで式Ｖのエナミンをマロノニトリルと反応させることにより調製し、式Ｉａの所望の生成物を得る。本方法をフローダイアグラムＩに示す。
【００３０】
【化２】
2004196795.tif 000003
【００３１】
式Ｉａの化合物は、標準的な誘導法を用いて式Ｉを有する他の化合物を調製するための化学的中間体として用いられてよい。例えば、式Ｉａを有する化合物は、Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０である式Ｉを有する他の化合物を、第一アミンを第２アミンおよび第３アミンへと、例えば標準的なアルキル化法により変換する標準的な方法により調製するために用いられてよい。Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０である式Ｉを有する化合物において、Ｒ９およびＲ１０は好ましくはＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される。Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０である式Ｉの化合物（式Ｉａを有する化合物を含む）は、その遊離塩基の形態またはその医薬上許容される酸付加塩の形態にて回収されてよい。式Ｉａの化合物およびＲ１がＮＨＲ１０であり、Ｒ１０が置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル基である式Ｉを有する化合物を用いて、Ｒ１がＮＲ１１ＣＯＲ１２である式Ｉを有する化合物を、第一アミンをアミドおよびイミドへと変換する標準的な方法により調製してよい。そのような方法は、Ｒ１２が先に定義されているごとくであるカルボン酸Ｒ１２ＣＯ２Ｈの反応性誘導体を使用してよい。Ｒ１２は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。前記の誘導化と同様に、式Ｉａを基質として用いて、およびＵＳ５，８１４，６５２号またはJournal of Hetercyclic Chemistry, 2000, 37, 1617に記載されている方法を用いて、Ｒ１がＮＣＨＯＲ１３またはＮＣＨＮＲ９Ｒ１０それぞれである式Ｉの化合物を調製してよい。
【００３２】
式Ｉａの化合物を化学的中間体として用いて、中間体としてのジアゾニウム塩を経て、Ｒ１がハロゲンまたはニトロである式Ｉを有する化合物を調製してよい。例えば、Ｒ１がニトロである式Ｉを有する化合物は、中性またはアルカリ性溶液中の銅イオンの存在下で硝酸ナトリウムとのジアゾニウム塩の処置により公知の方法で調製されてよい。Ｒ１がフッ素である式Ｉを有する化合物は、Balz-Schiemann反応によりジアゾニウム塩を経て調製されてよい。Ｒ１がハロゲンである式Ｉの他の化合物（Ｉｂ）は、式Ｉａの化合物を、ハロゲンがＣｌの場合、濃ＨＣｌ、ＮａＮＯ２およびＣｕＣｌ２と反応させることにより調製してよい。この反応は、ＨａｌがＣｌ、Ｂｒ、またはＩを示すフローダイアグラムＩＩに示す。
【００３３】
【化３】
2004196795.tif 000004
【００３４】
Ｒ１がＨである式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物をアミルニトリルまたはｎ−ペンチルニトリルと、ＥＰ３０３１１８に記載するように反応させるなどの常套の脱アミノ化法を用いて調製されてよい。
【００３５】
都合よくは、式ＩのＮ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル化合物を用いて、ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ブタ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、ミンク、チンチラ、アライグマ、ニワトリ、ガチョウ、七面鳥、アヒル、イヌ、ネコなどにおける外部寄生虫の感染および侵襲を効果的に制御、予防、または緩和し得る。
【００３６】
式Ｉの化合物が有用である外部寄生虫には、ディプテラ、ムシダエ、アカリナ
またはシフォナプテラ、特にディプテラ；ムスカ オータムナリス(イエバエ）、ヘモトビア イリタンス（ツノバエ）、ストモキス カルシトランス(サシバエ）、ウシバエ、ツェツェバエ、クロバエなどのムシダエ； Melophagus ovinus(ヒツジシラミバエ）などの双翅目:Hipoboscidae (シラミバエ)；マダニ(Ixodes spp.)、オウシマダニ(Boophilus microplus)、キララマダニ(Amblyomma spp.)、イボマダニ(Hyalomma spp.)、コイタマダニ(Rhipicephalus spp.)、例えば、リピセファルス サングイネウス(Rhipecephalus sanguineus)、リピセファルス アッペンディキュラーツス(Rhipicephalus appendiculatus)、チマダニ(Haemaphysalis spp.)、カクマダニ(Dermacentor spp.)、例えば、デルマセンター バリアビリス(Dermacentor variablis)などを含むアカリナ;ボビコラ ボビス(Bovicola bovis)(重要なウシのハジラミ）、ビー．オビス(B.ovis)(ヒツジ−ハジラミ）、またはビー．エキ(B.equi)(ウマハジラミ）などのケモノハジラミ科(Trichodectidae)；ヘマトピナス サイス(Haematopinus suis)(ブタのシラミ）、またはエイチ．アスニ(H. asni)(ウマのシラミ）などのケモノジラミ科（Haematopinidae)；リノグナツス ステノサイス(Linognathus stenopsis)(ヤギのシラミ）またはエル．ビツリ(L.vituli)(ロングノーズウシシラミ）などのケモノホソジラミ科（Linognathidae); アルカエオプシルニエ(Archaeopsyllniae)(ネコおよびイヌのノミ）、スピロプシリナエ(Spilopsyllinae)(ウサギのノミ）などのヒトノミ科(Pulicidae)などが含まれる。
【００３７】
従って、本発明により、恒温動物における外部寄生虫の感染または侵襲の予防、緩和、または制御のための方法であって、それを必要としている恒温動物に、前記の式Ｉの化合物の予防、治療、または医薬有効量を提供することを含む方法が提供される。
【００３８】
本明細書により包含される化合物または物質を提供することに関して本明細書中に用いる「提供する」なる用語は、そのような化合物または物質を直接投与するかまたは適用すること、または投与または適用の場所において、または標的寄生虫の体内で化合物または物質の等量を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することのいずれかを示す。
【００３９】
外部寄生虫、特にディプテラ、アカリナ、フチラプテラ、シフォナプテラの侵襲からの恒温動物の保護は、式Ｉの化合物の予防、治療、または医薬有効量の適用または投与により達成されてよい。実際の実施において、式Ｉの化合物は、ディップ、スプレー、プア−オン(pour-on)、スポット−オン(spot-on)、イヤータグ(ear tag)、カラー(collar)、メダリオン(medallion)、バックラバー(backrubber)、オイラー(oiler)、ダストバッグ(dustbag)、パウダー、ローション、非経口注入などとして、好ましくはスプレー、プア−オン、またはスポット−オンなどの局所適用として、動物に適用されてよい。
【００４０】
本発明の方法に用いられる式ＩのＮ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル化合物の有効量は、用いられる特定の化合物、用いられる適用様式、制御される外部寄生虫の同一性、侵襲の程度、外部寄生虫昆虫集団の範囲、標的宿主の性質、天候条件などに従い変化する。
【００４１】
本発明の実施における有効投与量は、体重に基き、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇである。もちろん、式Ｉの化合物の有効量以上の量を投与してよいが、外部寄生虫からの標的動物の保護のためには必要とされない。
【００４２】
本発明により、医薬上許容されるキャリア、および式Ｉの化合物の寄生虫駆除有効量を含む獣医学的組成物も提供される。本発明の組成物は、ウシ、ヒツジ、ヤギなどの動物のための水溶性ディップとして処方されてよく、または本発明の組成物は、適当な溶媒中に分散される、および動物の毛皮または皮へのスプレーとして適用される可溶性粉末、乳化できる濃縮物、流動可能な水溶液などとして調製されてよい。そのようなスプレーは、一般に、約０．１ｐｐｍ〜５０００ｐｐｍ、および好ましくは約０．５ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍの式Ｉの活性化合物を含む。約０．２ｐｐｍ〜２０．０ｐｐｍの範囲がさらに好ましい。
【００４３】
都合よくは、式Ｉの化合物は、プア−オン式製剤として調製されてもよく、およびウシ、ヒツジ、またはペット動物などの動物の背中へと、それらを節足動物外部寄生虫による侵襲に対して保護するために注がれてもよい。本発明のプア−オン式組成物は一般に、プア−オン式投与のための適当な無毒の医薬上許容される希釈剤に式Ｉの化合物を溶解、懸濁、または乳化することにより調製される。希釈剤は、寄生虫駆除化合物と相溶性でなければならず、動物の皮膚または髪に対する刺激または損傷の素となってはならない。そのような希釈剤には、１価および多価アルコール、植物油、スプレッディングオイル(spreading oil)、脂肪族および芳香族炭化水素、低級アルキルケトン、エステル、および脂肪酸が含まれ、そのような希釈剤は当該分野で周知である。当業者は、本発明の使用のための適当な希釈剤を容易に同定できるであろう。
【００４４】
本発明の１つの具体例において、プア−オン式製剤は、約０．５〜３０重量％の式Ｉの化合物、約０．５〜３０重量％のスプレッディングオイル、３０〜６０重量％の脂肪族または芳香族炭化水素、一価または多価アルコール、低級アルキルケトンまたはその混合物、および０％から２０重量％の植物油または鉱油を含む。そのより好ましい具体例は、約１０〜２５重量％の式Ｉの化合物、約２０〜約３０重量％のスプレッディングオイル、４０〜５０重量％の脂肪族または芳香族炭化水素、一価または多価アルコール、低級アルキルケトンまたはその混合物、および５〜１５重量％の植物油または鉱油を含む。
【００４５】
本発明の他の具体例では、プア−オン式製剤は、４５重量％のキシレン、２５重量％のシクロヘキサノン、１５重量％の該アンタゴニスト化合物、１０重量％のトウモロコシ油または鉱油、および５重量％の、界面活性剤、拡散剤、泡消し剤などの他の医薬上許容される希釈剤を含む。
【００４６】
本発明のプア−オン式製剤に用いることができるスプレッディングオイルには、脂肪酸、脂肪酸エステル、トリグリセリド、およびイソプロピルミリステートを含む脂肪アルコール、ワックス状の脂肪酸エステルを含む飽和（Ｃ１２−Ｃ１８）脂肪アルコールのエステル、イソプロピルパルミテートなどがある。
【００４７】
本発明の実施に有用なアルコール、グリコール、およびケトンには、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−ブトキシブチルエトキシエタノールなどが含まれる。また、これらの製剤に用いられてよい植物油には、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、ひまわり油、綿実油、ダイズ油などが含まれる。本発明の製剤に用いることができる炭化水素には、キシレン、トルエンなどが含まれる。
【００４８】
界面活性剤も、所望の場合に製剤中に用いてよい。当業者は、当該分野で公知のどの界面活性剤が本発明の実施に適当であるかを用意に決定でき、および本発明の製剤へのそのような界面活性剤の組込み方を理解するであろう。
【００４９】
本発明のより明確な理解を得るために、次のような特定の実施例を以下に示す。これらの実施例は、単なる例示であり、いずれにしても、本発明の範囲および基礎の原理を制限するものとして理解されるべきではない。実際、本明細書中に記載するものに加えて、本発明の種々の変更が以下の実施例および他の記載から当業者には明らかとなろう。そのような変更は、添付の請求の範囲内にあるものとする。ＨＮＭＲおよびＴＨＦなる用語は、核磁気共鳴およびテトラヒドロフランをそれぞれ示す。他が記載されない限り、全部分は重量部である。
【００５０】
実施例１
２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピルカルボン酸、Ｎ’−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]ヒドラジドの調製
【００５１】
【化４】
2004196795.tif 000005
【００５２】
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（２５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）および２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピルカルボン酸（１７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を１５分間、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温にて１８時間攪拌し、水で希釈し、０．５時間攪拌し、次いで濾過する。濾過塊を乾燥し、エーテル：ヘキサンの１：１混合物で洗浄し、真空中で乾燥して、ＨＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される標題化合物を白色固体、３３ｇ（８２％収率）、ｍｐ１７４−１７５℃として得る。
【００５３】
実施例２
Ｎ１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパン）−１−カルボヒドラゾノイルクロライドの調製
【００５４】
【化５】
2004196795.tif 000006
【００５５】
２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピルカルボン酸、Ｎ’−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]ヒドラジド（９．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のトルエン中の攪拌混合物を塩化チオニル（７．０ｍＬ、９５ｍmol)のトルエン中の攪拌混合物を塩化チオニル（７．０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、還流温度で３時間加熱し、室温へと冷却して真空中で濃縮する。生じたオイル残存物をシリカゲルの短いベッドを通してヘキサンを溶離剤として用いて精製し、ＨＭＭＲおよびマススペクトル分析により同定される標題生成物を黄褐色固体、９．１ｇ（９３％収率）として得る。
【００５６】
実施例３
５−アミノ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製
【００５７】
【化６】
2004196795.tif 000007
【００５８】
ＴＨＦ中のマロニトリル（７．２３ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液をＮａＨ（２．３０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃へと冷却し、実施例２（９．１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液で０．５時間処理し、０℃にて１時間攪拌し、２０℃へと暖め、０．５時間攪拌し、水およびエーテルで希釈する。相を分離する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じる残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％エーテルを溶離剤として）により精製し、ＨＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される白色固体、６．１５ｇ（６０％収率）、ｍｐ＞２００℃として標題生成物を得る。
【００５９】
実施例４
５−クロロ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製
【００６０】
【化７】
2004196795.tif 000008
【００６１】
５−アミノ−３−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル−１−[２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の混合物を０℃にてＮａＮＯ２（７．８０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）にて１５分間滴下処理し、１時間０℃にて攪拌し、ＣｕＣｌ２（２．２４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）にて処理し、ゆっくりと５５℃へと加熱し、５５℃にて１時間攪拌し、室温へと冷却し、次いでデカントする。残る固体を水とエーテル中の混合液中に分散させる。相を分離する。有機相をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、真空中で濃縮する。生じる残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＨＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定される標題精製物を赤色樹脂、３．４０ｇ（６５％収率）として得る。
【００６２】
実施例５−４０
３−シクロプロピル−１−フェニルピラゾール−４−カルボニトリル誘導体の調製
【００６３】
【化８】
2004196795.tif 000009
【００６４】
前記実施例１−４に記載する本質的に同じ方法を用い、適当なヒドラジンおよびシクロプロピルカルボン酸を用いて、表１に示す化合物を得、ＨＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００６５】
【表１】
2004196795.tif 000010
【００６６】
【表２】
2004196795.tif 000011
【００６７】
【表３】
2004196795.tif 000012
【００６８】
実施例４１
大人のネコのノミに対する試験化合物の効力の評価
大人のネコのノミであるクテノエファティデス フェリス(Ctenoephatides felis)に対する試験化合物の接触活性を、コートした、ガラスバイアルアッセイにおいて評価する。この評価では、試験化合物のアセトン溶液を２０ｍＬのバイアルの内部表面において乾燥させる。１０匹の、食べものを与えられていないネコのノミを処置バイアルに入れ、死亡率を４８時間まで定期的に評価する。全処置を２回繰り返す。データを平均する。結果を表ＩＩに示す。
【００６９】
【表４】
2004196795.tif 000013
【００７０】
実施例４２
大人のダニに対する試験化合物の効力の評価
大人のダニであるリパセファラス サンギネアス(Rhipacephalus sanguineus)に対する試験化合物の接触活性を、コートしたガラスバイアルアッセイにおいて評価する。この評価では、試験化合物のアセトン溶液を２０ｍＬのバイアルの内部表面にて乾燥させる。５匹の、食べ物を与えていないダニを処置バイアルにいれ、死亡率を４８時間まで定期的に評価する。全処置を２回繰り返す。データを平均する。結果を表ＩＩＩに示す。
【００７１】
【表５】
2004196795.tif 000014
【００７２】
【表６】
2004196795.tif 000015
【００７３】
実施例４３
クロバエの幼虫に対する試験化合物の効力の評価
クロバエ、ルシリア セリカタ(Lucilia sericata)の新たに発生した幼虫に対する試験化合物の効力を、被処置ペーパー／血清バイオアッセイを用いて評価する。この評価では、試験化合物のアセトン溶液を濾紙ディスクに入れ、次いでディスクを乾燥させる。ウシ血清よび約２０匹の新たに発生したクロバエの幼虫を被処置ペーパーディスクに入れ、死亡率を２４時間および４８時間にて評価する。データを平均する。結果を表ＩＶに示す。
【００７４】
【表７】
2004196795.tif 000016
【００７５】
【表８】
2004196795.tif 000017
【００７６】
【表９】
2004196795.tif 000018
【００７７】
表ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶは、本発明の化合物の重要な効力を示す。全試験レベルでゼロの活性を示している化合物は、さらに高い投与量にて試験して、その有効濃度を確認する必要がある。