(57)【要約】【課題】新規な塩素イオン分泌阻害剤を見い出すこと。【解決手段】塩素イオンの分泌を抑制する塩素イオン分泌阻害剤であって、４−メトキシフェノール、または４，５−ジメチルレゾルシノール、あるいはこれを含有する混合物よりなることを特徴とする塩素イオン分泌阻害剤。【効果】本発明の塩素イオン分泌阻害剤を用いることにより、その塩素イオン分泌障害活性に基づき、ヒト及びその他の動物において、胃酸分泌の抑制、膵液分泌の抑制、発汗の抑制（わきがの抑制を含む）、ＧＡＢＡ作動性神経伝達の抑制、鼻汁分泌の抑制、頻尿の抑制、涙や唾液が多量に出る症状の緩和など、塩素イオンを含む電解質液の分泌を抑制することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩素イオンの分泌を抑制する塩素イオン分泌阻害剤であって、
４−メトキシフェノール、または４，５−ジメチルレゾルシノール、あるいはこれを含有する混合物よりなることを特徴とする塩素イオン分泌阻害剤。
【請求項２】
多汗症治療用であることを特徴とする請求項１記載の塩素イオン分泌阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は塩素イオン分泌阻害剤に関し、詳しくは、ヒトあるいはその他の動物における塩素イオンの分泌を阻害する薬剤に関し、より詳しくは、４−メトキシフェノール、または４，５−ジメチルレゾルシノール、あるいはこれを含有する混合物からなる塩素イオン分泌阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
現在、塩素イオン分泌阻害により薬効を発揮する実用的な医薬品は極めて少ない。
【０００３】
本発明者は、単純な構造を持ち、かつ塩素イオン分泌を阻害する効果を持つ医薬品となりうる化合物を開発すべく、膨大な数の化合物のスクリーニングを行った結果、ついに目的とする物質を見つけ出し、そして本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の塩素イオン分泌阻害剤は、４−メトキシフェノール、または４，５−ジメチルレゾルシノール、あるいはこれを含有する混合物よりなることを特徴とする。
【０００５】
請求項２に記載の塩素イオン分泌阻害剤は、請求項１記載の阻害剤において、多汗症治療用であることを特徴とする。
【０００６】
【発明の実施の形態と作用】
本発明の塩素イオン分泌阻害剤を用いることにより、膵液、汗等の塩素イオンを含む電解質液の分泌を抑制することができる。すなわち、塩素イオン分泌は、主として塩素イオンチャンネル（一般に“ＣＦＴＲ（Ｃｙｓｔｉｃ　Ｆｉｂｒｏｓｉｓ　Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）”と略される）から行なわれる。塩素イオンチャンネルは、気管支、汗腺、肝臓、唾液腺などの外分泌腺上皮細胞に存在し、膵液、汗などの塩素イオンを含む電解質液の分泌に関与している。塩素イオンチャンネルの開口機構は以下のように考えられている。すなわち、先ず何らかの信号により、細胞内のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）が増加すると、ｃＡＭＰ依存性プロキインキナーゼＡ（ＰＫＡ）が活性化し、塩素イオンチャンネル（ＣＦＴＲ）の調節領域（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｄｏｍａｉｎ，Ｒ　ｄｏｍａｉｎ）がこのＰＫＡによりリン酸化されることによりチャンネルが開くとされている。
【０００７】
本発明の薬剤は、その塩素イオン分泌障害活性に基づき、ヒト及びその他の動物において、胃酸分泌の抑制、膵液分泌の抑制、発汗の抑制（わきがの抑制を含む）、ＧＡＢＡ作動性神経伝達の抑制、鼻汁分泌の抑制、頻尿の抑制、涙や唾液が多量に出る症状の緩和など、塩素イオンを含む電解質液の分泌を抑制することに有効である。
【０００８】
本発明の塩素イオン分泌阻害剤の構成物質である４−メトキシフェノールと４，５−ジメチルレゾルシノールは、医療用薬剤における一般的な形態で使用される。例えば、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、坐剤、注射剤などで使用される。これらの剤形で用いる場合、従来公知の担体を広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、澱粉、結晶セルロース等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等の結合剤、澱粉、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸などの滑沢剤が使用できる。錠剤においては、必要に応じ、通常の剤皮を施すこともでき、例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠等とすることができ、さらに二層錠、多層錠としてもよい。
【０００９】
塩素イオン分泌を抑制する目的において、４−メトキシフェノールと４，５−ジメチルレゾルシノールの投与量は、対象となる動物の種類あるいは性別、年齢、症状の程度によって変わるので一概にはいえないが、ヒトにおける経口投与あるいは直腸内投与（坐剤）の場合は、およそのところ１日当たり成人体重１ｋｇに対して１〜５００ｍｇであり、好ましくは２〜１００ｍｇである。また、注射剤としての投与の場合には、１日当たり成人体重１ｋｇに対して０．２〜３００ｍｇであり、好ましくは０．２〜５０ｍｇである。これらの１日量を２〜４回に分けて投与することもできる。
【００１０】
【実施例】
以下に本発明の塩素イオン阻害剤について行った薬理試験について説明する。
【００１１】
薬理試験１
［ウッシングチャンバーを用いた塩素イオン分泌阻害作用の検討１］
この実験では、ラットの空腸を長さ１．５ｃｍ摘出し、外層の縦走筋を剥離したのち、断面積０．６ｃｍ２のウッシングチャンバーに装着した。そして、このチャンバーは８０％Ｏ２／２０％ＣＯ２で飽和したクレーブス液（３７℃）に浸した状態で、ショートサーキット電流（以下、「Ｉｓｃ」という）を測定した。一般に、この状態で測定できる粘膜側から漿膜側方向の電流（Ｉｓｃ）は漿膜側から粘膜側へ分泌される塩素イオンの量を反映すると考えられ、この分泌される塩素イオンの量はアセチルコリンやｃＡＭＰ、あるいはその誘導体であるＣＰＴ−ｃＡＭＰ（８−（４−クロロフェニルチオ）−ｃＡＭＰ）により増強する。図１はＩｓｃがＣＰＴ−ｃＡＭＰの濃度に依存して増加することを示したものである。
【００１２】
次に、ウッシングチャンバーの漿膜側に５０μｇ／ｍｌの４−メトキシフェノールあるいは５０μｇ／ｍｌの４，５−ジメチルレゾルシノールを加え、５分後に、さらに漿膜側に１００μＭのＣＰＴ−ｃＡＭＰを加えた。その結果、コントロール（水のみ）に対し、１０分後のＩｓｃは有意に低下した（図２、図３）。このことは、４−メトキシフェノールが（図２）、また４，５−ジメチルレゾルシノール（図３）が、それぞれ腸粘膜上皮細胞における塩素イオン分泌を抑制することを示すものである。
【００１３】
薬理試験２
［ウッシングチャンバーを用いた塩素イオン分泌阻害作用の検討２］
４−メトキシフェノールと４，５−ジメチルレゾルシノールの塩素イオン分泌抑制活性の濃度依存性を、上記薬理試験１と同様の方法で検討した（ｎ＝６−８）。その結果、４−メトキシフェノールと４，５−ジメチルレゾルシノールの塩素イオン分泌抑制活性はそれぞれ濃度依存性が認められた（図４、図５）。それぞれのＩＣ５０は下記［表１］に示す通りである。
【００１４】
【表１】
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＊４，５−ジメチルレゾルシノールは粘膜側添加では活性を示さなかった。
【００１５】
【発明の効果】
本発明により、新規な塩素イオン分泌阻害剤を提供することができる。本発明の塩素イオン分泌阻害剤を用いることにより、膵液、汗、涙、鼻汁、胃酸などの塩素イオンを含む電解質液の分泌を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】薬理試験１における、ＩｓｃがＣＰＴ−ｃＡＭＰの濃度に依存して増加することを示したグラフ図である。
【図２】薬理試験１における、４−メトキシフェノールが腸粘膜上皮細胞における塩素イオン分泌を抑制することを示すグラフ図である。
【図３】薬理試験１における、４，５−ジメチルレゾルシノールが腸粘膜上皮細胞における塩素イオン分泌を抑制することを示すグラフ図である。
【図４】薬理試験２における、４−メトキシフェノールの塩素イオン分泌抑制活性の濃度依存性（漿膜側添加）を示すグラフ図である。
【図５】薬理試験２における、４−メトキシフェノールの塩素イオン分泌抑制活性の濃度依存性（粘膜側添加）を示すグラフ図である。
【図６】薬理試験２における、４，５−ジメチルレゾルシノールの塩素イオン分泌抑制活性の濃度依存性（漿膜側添加）を示すグラフ図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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