(57)【要約】【課題】主薬エパルレスタットに対して、経口固形製剤とした場合に、このエパルレスタットの溶出速度が経時的に低下しないか、あるいは、その溶出速度低下を抑制することができる経口固形製剤の提供を目的とする。【解決手段】主薬エパルレスタットに対する賦形剤として、その一部又は全部を乳糖又は／および結晶セルロースとしたことにより、経時的なエパルレスタットの溶出速度低下を抑制することができる。【選択図】　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
主薬エパルレスタットに対する、賦形剤の少なくとも一部として乳糖を用いたことを特徴とするエパルレスタット含有経口固形製剤。
【請求項２】
主薬エパルレスタットに対する、賦形剤の少なくとも一部として結晶セルロースを用いたことを特徴とするエパルレスタット含有経口固形製剤。
【請求項３】
主薬エパルレスタットに対する、賦形剤の少なくとも一部として乳糖及び結晶セルロースを用いたことを特徴とするエパルレスタット含有経口固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アルドース還元酸素阻害剤の１つであるエパルレスタットを主薬とした場合の経口固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経口固形製剤を製造する場合に、主薬の他に一般に賦形剤を必要とする。
賦形剤は主薬だけでは量が少なく、経口固形製剤にならない場合に、かさ高にする手段として使用されるものである。
さらに、賦形剤は主薬と反応しないだけでは不充分であり、製剤が適切な崩壊性や溶出性が確保されていることも必要である。
また、従来、賦形剤としてはマンニトール、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン等が知られてはいるが、主薬との関係で必ずしも最適な賦形剤が選定されているとは言えず、賦形剤が主薬に対して経時的変化を与えている場合も多い。
【０００３】
主薬をエパルレスタットとするエパルレスタット含有経口固形製剤として、小野薬品工業株式会社製キネダック錠（商品名）が提供されている。
この製剤には賦形剤として、Ｄ−マンニトールが用いられている（キネダック錠医薬品インタビューフォーム、平成８年７月改訂版、５頁）。
しかし、本願出願人の調査によれば、主薬エパルレスタットに対して賦形剤としてマンニトールを用いると、時間の経過に従ってエパルレスタットの溶出速度が低下してしまうという技術的課題が明確になった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
主薬エパルレスタットに対して、経口固形製剤とした場合に、このエパルレスタットの溶出速度が経時的に低下しないか、あるいは、その溶出速度低下を抑制することができる経口固形製剤の提供を目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
請求項１記載の発明の技術的要旨は、主薬エパルレスタットに対する、賦形剤の少なくとも一部として乳糖を用いた点にある。
エパルレスタット製剤においては、賦形剤として一定量以上のマンニトールを使用すると経時的にエパルレスタットの溶出速度が低下することが明らかになり、マンニトールの含有量（割合）を減らすか、好ましくは全く添加しない方がよい。
しかし、単純にマンニトールの含有量を減らすと製剤が小さくなり過ぎてしまう。
そこで、マンニトールを減らした分だけ乳糖を賦形剤として添加すれば、経時的なエパルレスタット溶出速度低下を抑制できることが明らかになったものである。
このマンニトールを乳糖に置換する場合には、マンニトール含有量を２０質量％以下に抑えるのが好ましく、賦形剤として全部乳糖を用いてもよい。
【０００６】
請求項２記載の発明の技術的要旨は、主薬エパルレスタットに対する、賦形剤の少なくとも一部として結晶セルロースを添加した点にある。
マンニトールの含有量を２０質量％以下にするのが難しい場合もあり得るので、比較的少ない量の添加でエパルレスタットの経時的な溶出速度低下を防止出来る賦形剤を鋭意検討した結果、この結晶セルロースを用いるのが効果的であることが明らかになった。
即ち、賦形剤としてマンニトールを用いた場合でも、結晶セルロースを約５〜１５質量％添加することでエパルレスタットの経時的溶出速度低下を抑えることが出来ることが明らかになった。
【０００７】
請求項３記載の発明は、主薬エパルレスタットに対する、賦形剤の少なくとも一部として、乳糖と結晶セルロースの両方を用いたものである。
これにより、エパルレスタット製剤の経時的溶出速度低下を抑えることができるだけでなく、溶出速度そのものが向上する。
【０００８】
【実施例】
（実施例１）
エパルレスタット５０．０部、Ｄ−マンニトール（マンニット−Ｐ、東和化成工業株式会社製）３３．０部、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社製）１５．０部及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ　ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）８．０部をハイスピードミキサー（深江工業株式会社製）に投入・混合した後、この混合物に６．０％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）水溶液４１．７部を加えて撹拌造粒を行った。
得られた造粒物をＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒１０８．５部にステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１．５部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量１１０ｍｇ、径６．５ｍｍの糖衣Ｒ型を有する未コート錠を製造した。
水８０．５部に酸化チタン３．０部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）７．０部を溶解させたコーティング液を調整し、定法に従って未コート錠にコーティングを施し（１錠あたり固形分量として１０ｍｇをコーティング）、約１２０ｍｇのコーティング錠を得た。
（実施例２）
エパルレスタット５０．０部、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ製）３３．０部、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社製）１５．０部及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ　ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）８．０部をハイスピードミキサー（深江工業株式会社製）に投入・混合した後、この混合物に７．５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）水溶液３３．３部を加えて撹拌造粒を行った。
得られた造粒物をＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒１０８．５部にステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１．５部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量１１０ｍｇ、径６．５ｍｍの糖衣Ｒ型を有する未コート錠を製造した。
水８０．５部に酸化チタン３．０部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）７．０部を溶解させたコーティング液を調整し、定法に従って未コート錠にコーティングを施し（１錠あたり固形分量として１０ｍｇをコーティング）、約１２０ｍｇのコーティング錠を得た。
（実施例３）
エパルレスタット５０．０部、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ製）３３．０部、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社製）２０．５部及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ　ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）２．５部をハイスピードミキサー（深江工業株式会社製）に投入・混合した後、この混合物に７．５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）水溶液３３．３部を加えて撹拌造粒を行った。
得られた造粒物をＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒１０８．５部にステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１．５部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量１１０ｍｇ、径７．０ｍｍの標準Ｒ型を有する未コート錠を製造した。
水７５．６部に酸化チタン３．６部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業株式会社製）８．４部を溶解させたコーティング液を調整し、定法に従って未コート錠にコーティングを施し（１錠あたり固形分量として１２ｍｇをコーティング）、約１２２ｍｇのコーティング錠を得た。
（実施例４）
エパルレスタット５０．０部、乳糖（乳糖２００、ＤＭＶ製）５３．５部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ　ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）２．５部及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）１．１５部をハイスピードミキサー（深江工業株式会社製）に投入・混合した後、この混合物に７．５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）水溶液１８部を加えて撹拌造粒を行った。
得られた造粒物をＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒１０８．５部にステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１．５部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量１１０ｍｇ、径６．５ｍｍの糖衣Ｒ型を有する未コート錠を製造した。
水９６．６部に酸化チタン２．４部及びタルク１．２部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）８．４部を溶解させたコーティング液を調整し、定法に従って未コート錠にコーティングを施し（１錠あたり固形分量として１２ｍｇをコーティング）、約１２２ｍｇのコーティング錠を得た。
（比較例１）
エパルレスタット５０．０部、Ｄ−マンニトール（マンニット−Ｐ、東和化成工業株式会社製）５３．５部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ　ＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）２．５部及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）１．６５部をハイスピードミキサー（深江工業株式会社製）に投入・混合した後、この混合物に７．５％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製）水溶液１８．０部を加えて撹拌造粒を行った。
得られた造粒物をＦＬ−ｍｉｎｉ（フロイント産業株式会社製）で流動層乾燥し、さらにそれを３０メッシュの篩で整粒した。
得られた顆粒１０９．０部にステアリン酸マグネシウム（日本油脂株式会社製）１．０部を添加・混合し、打錠用顆粒を得た。
この打錠用顆粒を打錠して、重量１１０ｍｇ、径６．５ｍｍの糖衣Ｒ型を有する未コート錠を製造した。
水８０．５部に酸化チタン３．０部を分散させ、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業株式会社製）７．０部を溶解させたコーティング液を調整し、定法に従って未コート錠にコーティングを施し（１錠あたり固形分量として１０ｍｇをコーティング）、約１２２ｍｇのコーティング錠を得た。
【０００９】
以上のようにして得られた錠剤を用いて、放置試験前（保存０ヶ月）のものと、恒温恒湿機内に１ヶ月保存放置（保存１ヶ月）したものの溶出試験結果を図１（表１）に示す。
ここで保存条件は、錠剤をポリプロピレン製の袋に入れ、温度４０℃、湿度７５％の条件とした。
溶出試験条件は、日局溶出試験法第２法に基づき、試験液９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を用いて回転数１００ｒｐｍとした。
図１（表１）の結果から、以下のことが明らかになった。
比較例１に示す賦形剤としては、マンニトールだけを５３．５部用いた場合には、製剤時（保存０ヶ月）の錠剤の溶出試験１０分で溶出率６１．５％、１５分で溶出率９１．０％あったものが、恒温恒湿機中に１ヶ月放置したもの（保存１ヶ月）の溶出試験１０分で溶出率３９．４％、１５分で溶出率６６．５％と、この試験時間においては２０％以上も溶出率が低下していた。
また、表示を省略したが、マンニトールを賦形剤として使用しているキネダック錠にも上記傾向が認められた。
これに対して、実施例１に示すようにマンニトールの添加を３３．０部とし、結晶セルロースを１５．０部添加することにより、上記と同様の恒温恒湿放置試験（経時的変化促進試験）において、図１の表に示すように放置試験前の錠剤と比較して溶出速度がほとんど低下していないことが明らかになった。
また、実施例２及び実施例３は、賦形剤としてマンニトールを使用せずに乳糖及び結晶セルロースを用いた場合であり、溶出試験結果からも放置試験にて溶出速度低下がより、さらに抑えられることが明らかになった。
なお、実施例２の方が実施例３より溶出速度が速いのは、崩壊剤として添加した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの影響と推定される。
【００１０】
次に、賦形剤としてマンニトールの替わりに、全部乳糖を用いた場合の比較溶出試験を実施した結果を図２（表２）に示す。
保存条件（放置試験条件）は、前述の試験と同じく、製剤をポリプロピレン製の袋に密封し、温度４０℃、湿度７５％の恒温恒湿機に放置した。
また、今回の溶出試験条件は、日局溶出試験法第２法に基づいて、試験液を９００ｍｌの日局第２液とし、回転数を５０ｒｐｍとした。
図２（表２）中、比較例１が賦形剤としてマンニトール５３．５部用いたものに対して、実施例４は、マンニトールを全く使用せず、乳糖５３．５部添加したものである。
その結果、比較例１においては、放置試験前の錠剤が溶出試験１０分で溶出率３５．１％、１５分で溶出率６８．４％、２０分で溶出率８５．６％であったものが１ヶ月間の放置試験後のものが溶出試験１０分で溶出率１７．０％に低下し、１５分で溶出率が３４．９％に低下し、２０分で溶出率が５７．５％に低下した。　従って、放置試験前と放置試験後にてこれらの溶出試験時間に対する溶出率が１５〜３０％も低下している。
これにより、放置試験により溶出速度が低下したことが明らかになった。
これに対して、賦形剤を乳糖とした実施例４は、溶出試験１０分、１５分、２０分での溶出率の変化を比較例１のものと比較すると、それぞれの溶出試験時間での溶出率低下が約１０％以内であり、明らかに放置試験（経時的変化）に対する主薬エパルレスタットの溶出速度低下を抑える効果があることが認められる。
【００１１】
【発明の効果】
本発明においては、主薬エパルレスタットに対する賦形剤を乳糖又は／および結晶セルロースを、従来のマンニトールの一部を置換、あるいは全部を置換することにより、経時的な溶出速度の低下を抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る方法で製造した製剤と従来の製剤を用いて経時的変化（放置試験）に対する溶出試験結果を示す。
【図２】賦形剤として乳糖を用いたものとマンニトールを用いたものの比較溶出試験結果を示す。
【図１】
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【図２】
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