(57)【要約】【課題】呼吸器疾患の治療等に有用なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）と抗コリン剤とを含有する医薬組成物を提供すること。【解決手段】７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤とからなる同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息の治療剤等を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）
【化１】
2004300064.tif 000027
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）式（Ｉ）
【化２】
2004300064.tif 000028
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息の治療剤。
【請求項４】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項３記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療剤。
【請求項５】
（ａ）式（Ｉ）
【化３】
2004300064.tif 000029
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
【請求項６】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項５記載のキット。
【請求項７】
（ａ）式（Ｉ）
【化４】
2004300064.tif 000030
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とするＣＯＰＤまたは喘息の治療用キット。
【請求項８】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項７記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療用キット。
【請求項９】
抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
【化５】
2004300064.tif 000031
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項９記載の７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
【化６】
2004300064.tif 000032
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ａ）式（Ｉ）
【化７】
2004300064.tif 000033
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）抗コリン剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするＣＯＰＤまたは喘息の治療方法。
【請求項１４】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項１３記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）と抗コリン剤とを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と抗コリン剤の吸入剤の併用が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の閉塞性肺疾患に有用であることが知られている（特許文献１参照）。
一方、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いることが知られている（特許文献２参照）。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第０２／０９６４６３号パンフレット
【０００４】
【特許文献２】
国際公開第９６／０３６６２４号パンフレット
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物等を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（１４）に関する。
（１）  （ａ）式（Ｉ）
【０００７】
【化８】
2004300064.tif 000002
【０００８】
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤とを含有する医薬組成物。
（２）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである上記（１）記載の医薬組成物。
（３）  （ａ）式（Ｉ）
【０００９】
【化９】
2004300064.tif 000003
【００１０】
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのＣＯＰＤまたは喘息の治療剤。
（４）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである上記（３）記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療剤。
（５）  （ａ）式（Ｉ）
【００１１】
【化１０】
2004300064.tif 000004
【００１２】
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
（６）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである上記（５）記載のキット。
（７）  （ａ）式（Ｉ）
【００１３】
【化１１】
2004300064.tif 000005
【００１４】
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を有することを特徴とするＣＯＰＤまたは喘息の治療用キット。
（８）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである上記（７）記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療用キット。
（９）  抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
【００１５】
【化１２】
2004300064.tif 000006
【００１６】
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである上記（９）記載の７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）  抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
【００１７】
【化１３】
2004300064.tif 000007
【００１８】
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１２）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである上記（１１）記載の医薬組成物。
（１３）  （ａ）式（Ｉ）
【００１９】
【化１４】
2004300064.tif 000008
【００２０】
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）抗コリン剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするＣＯＰＤまたは喘息の治療方法。
（１４）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである上記（１３）記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療方法。
【００２１】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）
【００２２】
【化１５】
2004300064.tif 000009
【００２３】
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタンを、以下化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
【００２４】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
【００２５】
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、ＷＯ９６／３６６２４に記載の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体等の立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、ＣＯＰＤまたは喘息の治療剤、キット、ＣＯＰＤまたは喘息の治療用キットおよびＣＯＰＤまたは喘息の治療方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
【００２６】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、ＣＯＰＤまたは喘息の治療剤、キット、ＣＯＰＤまたは喘息の治療用キットおよびＣＯＰＤまたは喘息の治療方法に使用することができ、本発明の７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］に包含される。
【００２７】
抗コリン剤としては、アセチルコリンまたはムスカリン受容体において競合的に拮抗し、コリン作動性神経活動を抑制するものであればいずれでもよいが、例えば下記式（Ａ）で表されるチオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）、下記式（Ｂ）で表されるオキシトロピウム（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ）、下記式（Ｃ）で表されるイプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）、下記式（Ｄ）で表されるフルトロピウム（ｆｌｕｔｒｏｐｉｕｍ）、下記式（Ｅ）で表されるアトロピン（ａｔｒｏｐｉｎ）、下記式（Ｆ）で表されるスコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、下記式（Ｇ）で表されるトルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、下記式（Ｈ）で表されるオキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、下記式（Ｊ）で表されるＹＭ−９０５（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）等およびそれらの立体異性体（例えば、鏡像異性体等）があげられる。また、これらの薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる）およびそれらの水和物等もあげられ、これらを単独でまたは組み合わせて用いてもよい。
【００２８】
【化１６】
2004300064.tif 000010
【００２９】
【化１７】
2004300064.tif 000011
【００３０】
（式中、ＸＡ−、ＸＢ−、ＸＣ−およびＸＤ−は、それぞれ独立してＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ３ＳＯ２Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＳＯ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２Ｏ−等を表し、中でもＢｒ−が好ましい）本発明の医薬組成物は、例えば呼吸器疾患の治療等に使用することができ、より具体的には喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、肺繊維症、好酸球性肺炎等の治療に使用することができる。
【００３１】
本発明の医薬組成物、またはＣＯＰＤもしくは喘息の治療剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、またはドライパウダー、エアロゾル等の吸入剤等の形態として用いることが好ましい。
【００３２】
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤との用量比（重量／重量）は、使用する抗コリン剤との組み合わせ、抗コリン剤の効力等に応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／抗コリン剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。
【００３３】
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
【００３４】
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグ等）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブ等）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤、吸入剤等のキットがあげられる。吸入剤のキットにおいては、一般的に使用される定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、粉末吸入器等と組み合わせることもでき、上記第１成分と第２成分の投与のための１またはそれ以上の吸入装置が含まれていてもよい。例えば、上記第１成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルおよび上記第２成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、カプセルからのドライパウダーの送達に適合する１またはそれ以上のドライパウダー吸入装置等が含まれていてもよい。また、薬剤貯蔵部分が上記第１成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分と上記第２成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分からなる多用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）も当該キットに含まれる。
【００３５】
また、本発明のＣＯＰＤまたは喘息の治療方法は、上記で記載した医薬組成物またはＣＯＰＤもしくは喘息の治療剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。つまり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
【００３６】
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩および抗コリン剤を同時投与することによるＣＯＰＤまたは喘息の治療効果について試験例により具体的に説明する。
【００３７】
試験例１  電気刺激またはアセチルコリン誘発による気管平滑筋収縮に対する薬物の作用
ペントバルビタール（＜１００  ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により、モルモット（３５０−５００  ｇ）を安楽死させた後、気管を摘出し、幅約３−５  ｍｍのリング標本を作製する。リング標本を２本の支持棒（ステンレス製）にマウントする。リング標本がオーガンバス内に設置されるように、支持棒を固定する。支持棒の一端は圧力トランスデューサー（ＴＢ６１１Ｔ、日本光電、東京）に結合する。オーガンバス内は、９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２混合ガスで通気したクレープス−ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液（３７℃）で満たす。電極をオーガンバス内に設置し、電気刺激装置（ＳＥＮ−３３０１、日本光電）で電気刺激を与えることによりまたはアセチルコリンを添加することにより生じる平滑筋収縮を、プリアンプ（ＡＰ−６２１Ｇ、日本光電）を介してレコーダーに記録する。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩および抗コリン剤は、収縮刺激前または弛緩する前にオーガンバス内に添加する。この実験によって、電気刺激またはアセチルコリン誘発による気管平滑筋収縮に対する化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤の併用効果（気管支平滑筋収縮抑制または弛緩促進）を確認できる。
【００３８】
試験例２  アセチルコリン誘発気道内圧増加に対する薬物の作用
ペントバルビタール（８０−９０  ｍｇ／ｋｇ）またはウレタン（１．２  ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により、モルモット（３５０−５００  ｇ）に麻酔をかける。麻酔をかけたモルモットにパンクニウムブロマイド（０．２  ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した後、ただちに気管を人工呼吸器（７０回／分、１  ｍＬ／１００  ｇ：  Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，  Ｖａｒｅｓｅ，  Ｉｔａｌｙ）に連結し、定量的に呼吸させる。人工呼吸回路から分岐させて接続した圧力トランスデューサー（ＴＰ−６０３Ｔ、日本光電）により、気道抵抗の指標として気道内圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎｓ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定し、プリアンプ（ＡＲ−６０１Ｇ、日本光電）を介してレコーダーに記録する。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩および抗コリン剤を、気道内圧測定前に気管内投与する。気道内圧測定後に、アセチルコリンを吸入曝露（ＮＥ−Ｕ１２、ＯＭＲＯＮ株式会社、東京）または静脈内投与する。この実験によって、アセチルコリン誘発気道内圧増加に対する化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤の併用効果（気道内圧増加抑制作用）を確認できる。
【００３９】
上述したように、本発明に使用される医薬組成物またはＣＯＰＤもしくは喘息の治療剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物またはＣＯＰＤもしくは喘息の治療剤は、錠剤等の経口的または吸入剤、注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
【００４０】
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
【００４１】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油等の植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
また、吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、吸入噴射剤または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また上記活性成分が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザー等の吸入器をそれぞれ使用することもできる。ここで吸入噴射剤としては従来公知のものを広く使用でき、フロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタン等のフロン系化合物、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、窒素ガス、炭酸ガス等の圧縮ガス等を例示できる。さらに必要に応じて、上記に例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
【００４２】
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、以下の用量で投与するのが好ましい。
【００４３】
経口的に例えば錠剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００  ｍｇと０．１μｇ〜５００  ｍｇ、好ましくは０．０５〜３００  ｍｇと１μｇ〜２００  ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜２００  ｍｇと５μｇ〜１０  ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００４４】
非経口的に例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、成人一人当たり、それぞれ１μｇ〜１００  ｍｇと０．０１μｇ〜５０  ｍｇ、好ましくは５μｇ〜３０  ｍｇと０．１μｇ〜２０  ｍｇ、さらに好ましくは１０μｇ〜２０  ｍｇと０．５μｇ〜０．５  ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００４５】
また上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
【００４６】
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【００４７】
【実施例】
実施例１：錠剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
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【００４８】
実施例２：錠剤（塩酸オキシブチニン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。塩酸オキシブチニン４ｇ、乳糖３００．０ｇおよび馬鈴薯澱粉６８．０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液２００ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２．０ｍｇを含有する）を得る。
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【００４９】
実施例３：錠剤（化合物（Ｉ）と塩酸オキシブチニンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、塩酸ブチニン４ｇ、乳糖２８６．０ｇおよび馬鈴薯澱粉５６．０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０．０ｍｇおよび塩酸オキシブチニン２．０ｍｇを含有する）を得る。
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【００５０】
実施例４：注射剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２．０ｍｇを含有する）を得る。
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【００５１】
実施例５：注射剤（臭化イプラトロピウム）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。臭化イプラトロピウム０．１５ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分０．３ｍｇを含有する）を得る。
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【００５２】
実施例６：注射剤（化合物（Ｉ）と臭化イプラトロピウムの単剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）１ｇおよび臭化イプラトロピウム０．１５ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物（Ｉ）２．０ｍｇおよび臭化イプラトロピウム０．３ｍｇを含有する）を得る。
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【００５３】
実施例７：ドライパウダー吸入剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（Ｉ）を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた化合物（Ｉ）の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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【００５４】
実施例８：ドライパウダー吸入剤（臭化チオトロピウム一水和物）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、臭化チオトロピウム一水和物を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた臭化チオトロピウム一水和物の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：２４９で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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【００５５】
実施例９：ドライパウダー吸入剤（化合物（Ｉ）と臭化チオトロピウム一水和物の単剤）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（Ｉ）と臭化チオトロピウム一水和物をそれぞれ粉砕する（体積平均粒子径：共に５〜２０μｍ）。得られた化合物（Ｉ）と臭化チオトロピウム一水和物のそれぞれの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比８２：１：４１７で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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【００５６】
実施例１０：ドライパウダー吸入剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（Ｉ）を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた化合物（Ｉ）の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
2004300064.tif 000021
【００５７】
実施例１１：ドライパウダー吸入剤（臭化オキシトロピウム）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、臭化オキシトロピウムを粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた臭化オキシトロピウムの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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【００５８】
実施例１２：ドライパウダー吸入剤（化合物（Ｉ）と臭化オキシトロピウムの単剤）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（Ｉ）と臭化オキシトロピウムを粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた化合物（Ｉ）と臭化オキシトロピウムの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１０：１：５０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
2004300064.tif 000023
【００５９】
実施例１３：錠剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
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【００６０】
実施例１４：錠剤（酒石酸トルテロジン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。酒石酸トルテロジン４ｇ、乳糖３００．０ｇおよび馬鈴薯澱粉６８．０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液２００ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２．０ｍｇを含有する）を得る。
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【００６１】
実施例１５：錠剤（化合物（Ｉ）と酒石酸トルテロジンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、酒石酸トルテロジン４ｇ、乳糖２８６．０ｇおよび馬鈴薯澱粉５６．０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０．０ｍｇおよび酒石酸トルテロジン２．０ｍｇを含有する）を得る。
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【００６２】
【発明の効果】
本発明により、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物等が提供される。