(57)【要約】【課題】ピペラジン誘導体のモノオキシカルボニル化反応の収率を向上させる。【解決手段】一般式（１）【化１】2004196697.tif 000014（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、カルボキシル基、カルバモイル基、またはＮ−アルキルカルバモイル基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体に、一般式（２）【化２】2004196697.tif 000015（Ｘはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、またはアリール基、Ｙはハロゲン原子）または一般式（３）【化３】2004196697.tif 000016で表される反応剤を作用させて、一般式（４）【化４】2004196697.tif 000017で表されるピペラジン誘導体を製造するに際し、含窒素芳香族化合物を共存させる。共存させる含窒素芳香族化合物は、ピリジン、クロロピリジン、メトキシピリジン、ピラゾール、アニリンなどである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004196697.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、またはｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体に、一般式（２）
【化２】
2004196697.tif 000011
（式中、Ｘはｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が無置換または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が無置換または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）または一般式（３）
【化３】
2004196697.tif 000012
（式中、Ｘは前記と同様。）で表される反応剤を作用させて、一般式（４）
【化４】
2004196697.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘは前記と同様。）で表されるピペラジン誘導体を製造するに際し、含窒素芳香族化合物を共存させることを特徴とするピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
含窒素芳香族化合物のｐＫａが７以下であることを特徴とする請求項１記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
含窒素芳香族化合物が、ピリジンまたはピリジン誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）および一般式（４）におけるＲ２がメチル基であり、且つ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式（２）におけるＸが、ｔ−ブチル基またはベンジル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（２）で表される反応剤が、クロロギ酸ベンジルであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
一般式（３）で表される反応剤が、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
一般式（４）で表されるピペラジン誘導体が、光学活性体であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化させて、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アミノ基をオキシカルボニル化させる反応は、種々の方法が知られており、一般的な方法は非特許文献１および非特許文献２に記載されている。特に、アミノ基の保護基として代表的なベンジルオキシカルボニル（Ｚ−）基を導入する反応としては、有機溶媒−水の混合溶媒中、アルカリ条件下で２相系反応を行う、いわゆるＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎの方法が採用される。アミノ酸をベンジルオキシカルボニルクロリドを用いてベンジルオキシカルボニル化する方法については、非特許文献２に記載の通りであり、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンを系内に共存させ、アルカリ条件下で反応を実施している。この反応では、水酸化ナトリウムやトリエチルアミンは、反応により副生した塩酸と原料中のアミノ基が塩を形成して失活または原料自身が系外に析出することを防ぐために共存させている。
【０００３】
しかし、同様の反応をピペラジン誘導体について実施した場合、トリエチルアミンや水酸化ナトリウムを共存させてモノベンジルオキシカルボニル体を生成させる反応を行った場合、目的物の収率が低下することが分かった。例えば、２−メチルピペラジンのように分子内に２個のアミノ基が存在する化合物とベンジルオキシカルボニルクロリドの反応を例に挙げて説明する。この化合物では、２個のアミノ基の塩基性が殆ど変わらないために、従来公知の技術として用いられるトリエチルアミンを共存させて反応性を向上させた場合、２個のアミノ基にベンジルオキシカルボニル化が起こるという副反応が併発して、却って、目的物の収率が低下することが分かった。特に、系内に水が共存する場合に顕著であり、含水溶媒中では、含水率に比例して反応収率が低下することが公知であり（特許文献２）、このような含水条件では従来公知のトリエチルアミンを添加した方法によっては反応収率が改善されないことに本発明者等は気付いた。
【０００４】
つまり、従来公知の一般的な方法によっては、ピペラジン誘導体のベンジルオキシカルボニル化収率を向上させることが不可能であると言える。
【０００５】
一方、２−メチルピペラジンのＺ化反応として、特許文献１では、参考例１０において、２−メチルピペラジンに対して０．２５モル倍のＺ-Ｃｌを用い、工業的には一般設備における実施が困難な−７８℃の極低温下、ジクロロメタン溶媒中で実施している。この場合、Ｚ-Ｃｌによる副反応を抑制するため、Ｚ-Ｃｌよりも基質である２−メチルピペラジンを多く使用し、極低温下で実施しているが、収率はＺ-Ｃｌに対して８５％、基質に対して２１％であった。光学活性体のような高価な基質を用いる場合には、基質／Ｚ-Ｃｌのモル比が１より大きい方法は経済的に不利である。本公知例では、トリエチルアミンのような塩基を共存させていない。
【０００６】
また、非特許文献３および非特許文献４では、Ｎ−メシル−Ｎ−アシルアニリン誘導体を用いたアシル化、特にＺ化、ベンゾイル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化（Ｂｏｃ化）等を実施しており、反応収率９０％以上をオキシカルボニル化剤を別途合成する必要があり、工業的には効率的な方法とは言い難い。
【０００７】
【特許文献１】
特開２００１−３２８９３８号公報
【０００８】
【特許文献２】
特願２００２−２６０３７６号公報
【０００９】
【非特許文献１】
プロテクテイブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８０）ｐ．２１８
【００１０】
【非特許文献２】
実験化学講座２２（第４版）有機合成IV（日本化学会，１９９２）ｐ．２３０
【００１１】
【非特許文献３】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２９７３（１９９８）
【００１２】
【非特許文献４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６，５８４３（２０００）
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
ピペラジン誘導体を、従来技術に示された方法、つまり、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミン共存下でベンジルオキシカルボニルクロリドと反応させた場合、原料ピペラジンの２個の窒素原子の両方ともにオキシカルボニル基が置換した副生物が目的のオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体よりも多く生成する。そのため、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の簡便で高収率な製造法の創出が求められていた。
【００１４】
本発明の目的は、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化させてオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を高収率で製造する方法を提供することにある。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化させて、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造法について鋭意検討し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１６】
【化５】
2004196697.tif 000002
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、またはｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体に、一般式（２）
【００１８】
【化６】
2004196697.tif 000003
【００１９】
（式中、Ｘはｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が無置換または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が無置換または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）または一般式（３）
【００２０】
【化７】
2004196697.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｘは前記と同様。）で表される反応剤を作用させて、一般式（４）
【００２２】
【化８】
2004196697.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘは前記と同様。）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、含窒素芳香族化合物を共存させることを特徴とするピペラジン誘導体の製造方法である。ここで、本発明におけるピペラジン誘導体およびオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、ラセミ体および光学活性体のいずれでも良い。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
本発明で用いる一般式（１）
【００２６】
【化９】
2004196697.tif 000006
【００２７】
で表されるピペラジン誘導体は、１つないし４つの置換基で置換されたピペラジン誘導体であり、それらの具体例として、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−イソプロポキシピペラジン、２−メトキシ−５−ｎ−ブトキシピペラジン、２−クロロピペラジン、２−ブロモピペラジン、２，６−ジクロロピペラジン、２−メチル−３−クロロピペラジン、２−ピペラジンカルボン酸、２−エチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ｔ−ブチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ピペラジンカルボキサミド、２−エチル−３−ピペラジンカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド、３−メトキシ−Ｎ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドなどを例示することができるが、好ましくは、ピペラジン、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジンであり、より好ましくは、２−メチルピペラジンである。また、それらはいずれも、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい。
【００２８】
また、ピペラジン誘導体は、フリーの状態であっても良く、また塩を形成していても良い。例えば、酒石酸塩、，ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（ＰＴＴＡ）塩、ジ−ｏ−トルオイル酒石酸（ＯＴＴＡ）塩、ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）塩、，ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（ＤＡＴＡ）塩等の酒石酸類、安息香酸塩、３，５−ジニトロ安息香酸塩、１，３−ベンゼンジカルボン酸塩等の安息香酸類、フェノール、ニトロフェノール、レゾルシノール、カテコール等のフェノール塩、塩酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、四塩化銅塩、四臭化銅塩、三塩化コバルト塩等の金属ハロゲン化物塩などを例示できるが、好ましくは酒石酸またはその誘導体との塩である。
【００２９】
次に、本発明において用いられる一般式（２）
【００３０】
【化１０】
2004196697.tif 000007
【００３１】
または一般式（３）
【００３２】
【化１１】
2004196697.tif 000008
【００３３】
で表される反応剤（以下「オキシカルボニル化剤」ともいう。）の具体例として、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ビニル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジルなどで代表されるクロロギ酸エステルやジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ＤｉＢｏｃ）、ジフェノキシジカーボネート、ジベンジルオキシジカーボネートなどのジカーボネートエステルを挙げることができるが、好ましくは、クロロギ酸ベンジルやクロロギ酸エチルなどのクロロギ酸エステル類、およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ＤｉＢｏｃ）である。
【００３４】
オキシカルボニル化は、一般式（１）で表されるピペラジン誘導体に一般式（２）または一般式（３）で表されるオキシカルボニル化剤を作用させて実施される。
【００３５】
オキシカルボニル化剤の添加量は、原料ピペラジン誘導体に対して、通常０．９〜１．２モルが用いられるが、好ましくは０．９５〜１．１モルであり、さらに好ましくは０．９８〜１．０５モルである。その使用量が１モル以上の場合、オキシカルボニル化剤がピペラジン誘導体の２個の窒素と結合する可能性があるし、１モル未満の場合、ピペラジン誘導体が未反応原料として残る可能性がある。したがって、使用量は、目的に応じて変更するのが好ましい。
【００３６】
オキシカルボニル化剤の添加条件に特に制限はないが、一般には温度−２５〜６０℃の範囲で滴下されるが、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは−５〜３０℃の範囲である。添加時間は温度に応じて調整すれば良く、特に制限されるものではないが、通常、２〜１２時間である。
【００３７】
反応に用いる有機溶媒は、水に溶解しても、溶解しなくても良いが、２０℃における水との相互溶解度が１重量％以上であるものが好ましい。
【００３８】
有機溶媒の具体例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、シクロヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素を用いることができるが、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類、および、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類であり、より好ましくは、、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類であり、さらに、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノールなどの低級アルコール類である。ここで用いる溶媒類は単独で用いても良く、また複数の有機溶媒同士の混合溶媒として用いても良い。
【００３９】
また、水を含んだ溶媒は、均一溶液であっても、相分離していても構わないが、均一溶液の状態である方がより好ましい。
【００４０】
有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、反応剤を添加する前のピペラジン誘導体の濃度が、５〜２０重量％になる様にする。
【００４１】
本発明において含窒素芳香族化合物とは、複素環式含窒素芳香族化合物または含窒素芳香族炭化水素であり、複素環式含窒素芳香族化合物とは、環を構成する原子に窒素原子を含み、芳香族性（「ヘテロ環化合物の化学」講談社、ｐ．８１に準ずる）を有する化合物をいい、含窒素芳香族炭化水素とは、アミノ基などの窒素原子を含む置換基を有する芳香族炭化水素をいう。複素環式含窒素芳香族化合物の具体例として、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、２−ｎ−プロピルピリジン、３−ｎ−プロピルピリジン、４−ｎ−プロピルピリジン、２−イソプロピルピリジン、２−フェニルピリジン、２−ビニルピリジン、３−アミノピリジン、２−ヒドロキシピリジン、２−メトキシピリジン、２−クロロピリジン、３−フルオロピリジン、４−ブロモピリジン、３−ヨードピリジン、２−ホルミルピリジン、３−アセチルピリジン、２−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンカルボン酸メチル、３−ピリジンカルボン酸アミド、２−シアノピリジン、３−ニトロピリジン、ピロール、インドール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、インダゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノキサリン、カルバゾール、２，６−ルチジンなどを挙げることができ、含窒素芳香族炭化水素の具体例として、α−アミノナフタレン、β−アミノナフタレン、アニリンなどを挙げることができるが、好ましくは、ｐＫａが７以下の含窒素芳香族化合物であり、特に好ましくは、ピリジンおよびその誘導体である。
【００４２】
こうした含窒素芳香族化合物は、トリエチルアミンなどに代表される脂肪族含窒素化合物に比べて塩基性が弱く、オキシカルボニル化剤を活性化する能力が低いと考えることが出来る。つまり、脂肪族含窒素化合物を添加した場合、ピペラジン誘導体の２個の窒素原子に対してオキシカルボニル化が進行するため、ジオキシカルボニル置換体がモノオキシカルボニル置換体よりも多く生成する。
【００４３】
一方、含窒素芳香族化合物を添加した場合、ジオキシカルボニル置換体の生成を抑えながらオキシカルボニル化剤の活性を向上させて、目的のモノオキシカルボニル置換体の生成収率が向上することを見いだした。
【００４４】
したがって、分子内に２個の窒素原子を有する化合物を選択的にオキシカルボニル化する際、系内に添加する塩基性化合物は、含窒素芳香族化合物であることが必須である。
【００４５】
以上のように、含窒素芳香族化合物の存在下、一般式（１）で表されるピペラジン誘導体に、一般式（２）または一般式（３）で表されるオキシカルボニル化剤を作用させて一般式（４）
【００４６】
【化１２】
2004196697.tif 000009
【００４７】
で表されるピペラジン誘導体を製造することができる。こうして得られるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の具体例として、１−メトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−メトキシカルボニル−３−メチルピペラジン、２−エチル−１−メトキシカルボニルピペラジン、１−エトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジメチルピペラジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−３−メチルピペラジン、１−ビニルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ビニルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ビニルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−アリルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−アリルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−アリルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−メチルプロピニルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３，５−ジメチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メトキシピペラジン、１−（ｐ−メチルフェニルメチル）オキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−（ｐ−メチルフェニルメチル）オキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−２，５−ジメチルピペラジンなどを挙げることができる。
【００４８】
本発明で得られるピペラジン誘導体は、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい。
【００４９】
こうして得たオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、反応液中では塩を形成している場合が多く、濃縮等により析出した塩を濾過により回収することもでき、さらにはアルカリ条件下で抽出することによりフリーの状態で回収することもできる。
【００５０】
また、芳香族含窒素化合物は、抽出または蒸留などの手法により、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体から分離し、回収することでリサイクル使用することが可能である。
【００５１】
本発明の方法は光学活性な一般式（１）の化合物を原料とし、光学活性な一般式（２）の化合物を得る際に適している。
【００５２】
かくして得たピペラジン誘導体は、医薬品の原料等として有用な化合物である。
【００５３】
【実施例】
以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５４】
なお、反応液中の生成物含量および主な副生物含量の分析および生成物の光学純度は、それぞれ異なった分析条件の液体クロマトグラフィーにより行い、光学純度はＲ−体ピークとＳ−体ピークの面積比から算出した。Ｓ体が選択的に生成する場合は、次式にしたがって算出される。
【００５５】
光学純度（％ｅ．ｅ．）＝（Ｓ体ピークの面積値−Ｒ体ピークの面積値）／（Ｒ体ピークの面積値＋Ｓ体ピークの面積値）×１００
ここで、２−メチルピペラジンのＺ化反応時の分析条件を以下に示した。
【００５６】
＜含量分析＞
機種：  島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラム：  ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ１８，１２ｎｍ，５μｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（資生堂）
移動相：  ５ｍＭ  ＳＤＳａｑ．（ｐＨ２．５，ｗｉｔｈ  Ｈ３ＰＯ４）／ＣＨ３ＣＮ＝６９／３１（０−１５ｍｉｎ），５５／４５（２５−４０ｍｉｎ）
流量：  １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：  ４０℃
検出器：  ＵＶ（２１０ｎｍ）
＜光学純度分析＞
機種：  島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラム：  Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ１８  ＧＰ，  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（関東化学）
移動相：  ０．０３％ＮＨ３ａｑ．（ｐＨ４．７，ｗｉｔｈ  ＡｃＯＨ）／ＣＨ３ＣＮ＝６７／３３（ｖ／ｖ）
流量：  １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：  ４０℃
検出器：  ＵＶ（２４３ｎｍ）
サンプル前処理
５０ｍｌメスフラスコに１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン約０．１ｇ相当のサンプルを採取し、アセトニトリルを用いて標線まで希釈する。次に、この溶液の内、０．３ｍｌを５ｍｌサンプル瓶に採取し、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸無水物（Ｄ−ＰＴＡＮ）溶液１．５ｍｌを添加し、攪拌後、７０℃の温浴で１ｈ静置する。その後、２％リン酸水０．５ｍｌを添加し、１０分間静置する。
【００５７】
参考例
１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０ｇ（＝０．０４９９モル）を取り、イソプロパノール２２ｇと水２２ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロギ酸ベンジル８．４７ｇ（＝０．０４８９モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。その後、０℃で２時間攪拌し、反応液を採取して、内標法（内標：アニソール）により定量した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、６１．３％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００５８】
以下に、含窒素芳香族化合物を添加した場合の実験結果を例示するが、それらのｐＫａ値は、ハンドブック・オブ・ケミストリー、イレブンス・エデイション（ＭｃＧＲＡＷ・ＨＩＬＬ・ＢＯＯＫ・ＣＯＭＰＡＮＹ，１９７３）及びヘテロ環化合物の化学（講談社サイエンティフィック，１９８８）から、ピリジン５．２３、２−メトキシピリジン６．６２、２−クロロピロジン０．７２、ピラゾール２．５、トリエチルアミン１０．７及びトリエタノールアミン７．７６であった。
【００５９】
実施例１（ピリジン添加量＝１．０当量／２−メチルピペラジン）
１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体のラセミ体の２−メチルピペラジン５．０ｇ（＝０．０４９９モル）を取り、イソプロパノール２２ｇと水２２ｇを加え、溶解させた。その溶液に、ピリジン４．０１ｇ（＝０．０５０７モル）を添加した後、０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル８．５８ｇ（＝０．０４９６モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。その後、０℃で２時間攪拌し、反応液を採取して、内標法（内標：アニソール）により定量した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、８３．５％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００６０】
実施例２（ピリジン添加量＝１．１当量／２−メチルピペラジン）
実施例１において、ピリジンの仕込量を４．２９ｇ（＝０．０５４モル）に変える以外は、実施例１と同様の条件で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、８４．１％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００６１】
実施例３（ピリジン添加量＝０．５１当量／２−メチルピペラジン）
実施例１において、ピリジンの仕込量を２．０１ｇ（＝０．０２５モル）に変える以外は、実施例１と同様の条件で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、８０．８％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００６２】
実施例４（ピリジン添加量＝０．１２当量／２−メチルピペラジン）
実施例１において、ピリジンの仕込量を０．４９ｇ（＝０．００６２モル）に変える以外は、実施例１と同様の条件で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、６９．０％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００６３】
実施例５（ピリジン添加量＝０．１２当量／２−メチルピペラジン）
実施例１において、ピリジンの仕込量を０．４９ｇ（＝０．００６２モル）に変える以外は、実施例１と同様の条件で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、６９．０％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００６４】
実施例６（ピリジン添加量＝１．０当量／２−メチルピペラジン）
実施例１において、ラセミ体の２−メチルピリジンを光学活性（Ｓ）−２−メチルピリジン（光学純度９９．５％ｅ．ｅ．）に変える以外は、実施例１と同様の条件で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、８３．８％（対２−メチルピペラジン）であり、光学純度は９９．５％ｅ．ｅ．であった。
【００６５】
実施例７（２−クロロピリジン添加量＝１．０当量／２−メチルピペラジン）実施例１において、ピリジン４．０１ｇ（＝０．０５０７モル）を２−クロロピリジン５．９０ｇ（＝０．０５２０モル）に変える以外は、実施例１と同様の条件で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、６９．３％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００６６】
実施例８（２−メトキシピリジン添加量＝０．９７当量／２−メチルピペラジン）
実施例１において、ピリジン５．２８ｇ（＝０．０４８４モル）を２−メトキシピリジン５．９０ｇ（＝０．０５２０モル）に変える以外は、実施例１と同様の条件で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、６７．８％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００６７】
実施例９（ピラゾール添加量＝１．０当量／２−メチルピペラジン）
実施例１において、ピリジン４．０１ｇ（＝０．０５０７モル）をピラゾール３．４３ｇ（＝０．０５０４モル）に変える以外は、実施例１と同様の条件で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、６７．６％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００６８】
比較例１（トリエチルアミン添加量＝１．０当量／２−メチルピペラジン）
実施例１において、ピリジンの代わりにトリエチルアミン５．１１ｇ（＝０．０５０６モル）に変える以外は、実施例１と同様の条件で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、１７．９％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００６９】
比較例２（トリエタノールアミン添加量＝１．０当量／２−メチルピペラジン）
実施例１において、ピリジンの代わりにトリエタノールアミン７．４４ｇ（＝０．０４９モル）に変える以外は、実施例１と同様の条件で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、１８．４％（対２−メチルピペラジン）であった。
【００７０】
【発明の効果】
本発明によれば、安価な試薬および穏和な反応条件を用いて、経済的にピペラジン誘導体をモノオキシカルボニル化させてモノオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を高収率で製造することができる。