(57)【要約】【課題】制癌剤の有効成分として有用な化合物を提供する。【解決手段】ファルネシル・蛋白質転移酵素阻害活性を有する下記式で表される化合物又はその塩〔Arは、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を１若しくは２以上有していてもよいフェニル基又はナフチル基を示す〕。【化１】2004196732.tif 000007【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（I）：
【化１】
2004196732.tif 000006
〔式中、Arは、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を１若しくは２以上有していてもよいフェニル基、又は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を１若しくは２以上有していてもよいナフチル基を示す。〕
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Arがm-トルイル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むファルネシル・蛋白質転移酵素阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項５】
制癌剤である請求項４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ファルネシル・蛋白質転移酵素阻害活性を有する新規なジチオール化合物に関する。また、本発明は、上記ジチオール化合物を有効成分として含有するファルネシル・蛋白質転移酵素阻害剤及び制癌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ファルネシル・蛋白質転移酵素（Farnesyl protein transferase;以下、本明細書において「FTase」と略す場合がある）は細胞内シグナル伝達に関与する亜鉛酵素である。FTaseは、癌遺伝子rasの産物であるRas蛋白質のC末端のCAAX boxと呼ばれる部位にファルネシル基を転移する。シグナル伝達において、Ras蛋白質の下流にはMAPキナーゼ系があり、最終的には細胞の増殖、分化へとつながっていく。多くの癌細胞でRas蛋白質の活性化変異が見られ、Rasの活性が亢進した状態が細胞の癌化の第一段階、つまり無限に増殖し続ける状態を生み出しているといわれている。従って、Ras蛋白質の翻訳後修飾において重要な役割を果たすFTaseに対して酵素阻害活性を示す化合物は、Ras蛋白質の活性化を抑え、制癌剤の有効な成分となり得ると考えられる。
【０００３】
現在までにFTase阻害剤として、基質であるCAAX box又はファルネシル基供与体であるファルネシルピロリン酸のアナログとしてデザイン及び合成されたもの（J. Biol. Chem., 1995, 270, 26802; J. Biol. Chem., 1993, 268, 7617; Oncogene, 1995, 10, 1763）、及び化合物ライブラリーや天然物のランダムスクリーニングで得られたもの（Biol.Chem.,1995, 270, 30611; J.Org.Chem.,1994, 59,6296）が報告されている。しかし、FTaseの亜鉛部位に作用することを意図してデザイン又は合成されたものはほとんどない。
【０００４】
また、藤田はヒスチジンやシステインを構造の基本としたキレート性側鎖をピリジン環に導入した下記の化合物を報告しているが（非特許文献１〜４）、FTaseへの特異性は十分ではなく、さらに特異性の高い阻害剤の開発が求められていた。
【化２】
2004196732.tif 000002
【非特許文献１】J. Med. Chem., 37 (25), 4267-4269, 1994.
【非特許文献２】J. Med. Chem., 38 (17), 3264-3270, 1995.
【非特許文献３】J. Med. Chem., 39 (2), 503-507, 1996.
【非特許文献４】Bioorg. Med. Chem., 5 (1), 205-215, 1997.
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、FTaseの亜鉛部位に作用してFTase活性を阻害するキレート性化合物を提供することにある。また、本発明の別の課題は、上記化合物を有効成分として含有するファルネシル・蛋白質転移酵素阻害剤、及び制癌剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく、鋭意探索した結果、キレート性測鎖をピリジン環に導入した下記一般式で表されるジチオール化合物がFTase阻害活性を有することを見いだした。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記の一般式（I）：
【化３】
2004196732.tif 000003
〔式中、Arは、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を１若しくは２以上有していてもよいフェニル基、又は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を１若しくは２以上有していてもよいナフチル基を示す。〕
で表される化合物又はその塩を提供するものである。上記発明の好ましい態様によれば、Arがｍ-トルイル基である化合物又はその塩が提供される。
【０００８】
別の観点からは、本発明により、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むファルネシル・蛋白質転移酵素阻害剤が提供される。さらに本発明により、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬、好ましくは制癌剤である医薬が提供される。
【０００９】
さらに別の観点からは、ヒトを含む哺乳類動物の体内においてファルネシル・蛋白質転移酵素を阻害する方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び癌の治療方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本明細書において、「低級アルキル基」とは、例えば、炭素数１ないし６個の直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基であり、より具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基などを挙げることができる。好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、さらに好ましくはＣ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【００１１】
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子である。「ハロゲノ低級アルキル基」とは、前記「低級アルキル基」にハロゲン原子が１個又は２個以上置換した基を意味する。置換するハロゲン原子の種類、個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上のハロゲン原子が置換している場合には、ハロゲン原子の種類は同一でも異なっていてもよい。「ハロゲノ低級アルキル基」としては、より具体的には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨ−ドエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、６−ヨードヘキシル基、２，２−ジブロモエチル基のようなハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル基を挙げることができ、好ましくはハロゲノＣ1−Ｃ2アルキル基であり、好ましくはフルオロＣ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００１２】
「低級アルコキシ基」とは、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、より具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基などを挙げることができ、好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、さらに好ましくはＣ1−Ｃ2アルコキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
【００１３】
Arがモノ置換フェニル基の場合の置換位置はメタ位又はパラ位が好ましい。ジ置換フェニル基である場合はメタ位が好ましい。特に好ましい態様としてあげられるのは、ｍ-トルイル基、p-トルイル基、及び3,5-ジトリフルオロメチルフェニル基である。Arがナフチル基の場合は1-ナフチル基が好ましく、無置換であることが好ましい。Arとして最も好ましいのはｍ-トルイル基である。
【００１４】
一般式(I)で表される本発明の化合物は、酸付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存在する場合があるが、本発明の範囲にはいかなる塩も包含される。酸付加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はp-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができる。また、グリシン塩などのアミノ酸塩として存在することもできる。さらに、本発明の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合があるが、これらの物質も本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物は、置換基の種類によっては１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
【００１５】
本明細書の実施例には、上記一般式(I) に包含される化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、これらの製造方法において用いられた出発原料、反応試薬、及び反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの製造方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。もっとも、本発明の化合物の製造方法は、実施例に具体的に説明されたものに限定されることはない。なお、類似構造の化合物の製造方法については、既報の方法（J. Organomet. Chem., 611, 577-585, 2000）を参照することにより本発明の化合物を容易に製造することが可能である。
【００１６】
天然の金属蛋白質の金属配位様式は蛋白質によって様々であるが、亜鉛酵素の場合は、ヒスチジン、システイン、グルタミン酸、及びアスパラギン酸などのアミノ酸残基が配位に関与している例が多く見られる。特にシステイン残基は亜鉛との結合に重要であることが多く、最近の例ではProtein Kinase CK2の結晶構造解析（EMBO J.,1999, 18, 2930）より、４つのシステイン残基が亜鉛との配位に関与していることが示されている。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物は、システイン類似の構造を有しており、この部位がFTaseの亜鉛部分に配位すると考えられる。また、このような配位部分を有するキレート性化合物を作用させるだけではFTaseのみでなく、生命維持等に必要な反応を触媒する酵素をも阻害してしまう可能性がある。本発明の化合物では、金属の配位に直接関与しないピリジン環４位にFTaseに親和性をもつ部位としてフェニル基又はナフチル基が導入されており、FTaseに対する特異性が高められているという特徴がある。
【００１７】
本発明のFTase阻害剤及び制癌剤は、上記の一般式(I)で表される化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上を有効成分として含んでいる。本発明のFTase阻害剤及び制癌剤としては上記物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、経皮吸収剤、又は経粘膜吸収剤等を挙げることができる。
【００１８】
上記の医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるが、これらは医薬組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することができ、２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記の医薬組成物には、さらに他の医薬の有効成分の１種又は２種以上を配合して、いわゆる合剤の形態の医薬組成物として用いることもできる。医薬組成物は経口投与用又は非経口投与用のいずれの形態で調製することも可能である。
【００１９】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定されることはない。
以下に示す工程に従って、一般式（I）におけるArがフェニル基（a）、o-トルイル基（b）、m-トルイル基（c）、p-トルイル基（d）、3,5-ビストリフルオロメチルフェニル基（e）、3,4-ジメトキシフェニル基（f）、1-ナフチル基（g）、及び3-塩化フェニル基（h）である化合物の合成を行った。
【化４】
2004196732.tif 000004
【００２０】
融点(mp)は全て柳本微量融点測定機で測定し、測定温度未補正で示した。NMRスペクトルはJEOL JNM-AL300で測定した。化学シフト値は1H-NMRではテトラメチルシランを、13C-NMRでは測定溶媒又はテトラメチルシランを内部標準物質としてppmで示し、J値はHzで示した。IRスペクトルはJASCO JIR-6500Wで測定した。質量分析[MS(EI)]、[MS(FAB)]スペクトルは、JEOL JMS-DX303HF Mass Spectrometerで測定した。元素分析(Anal)は、Yanaco MT-5Sで測定した。カラムクロマトグラフィー用シリカゲルにはSilica Gel 60N(40-100Mesh) (Merck)を、薄層クロマトグラフィー用シリカゲルにはSilica Gel 60 F254 (Merck)を用いた。
【００２１】
（１）ビアリール化合物3の合成
ボロン酸化合物 2、ジエステル化合物 1 （Jagannath B. Lamture, Theodore G.Wensel, Tetrahedron Letters, 34, 4141-4144 (1993)） (1.2eq)、臭化カリウム (1.1eq)、リン酸三カリウム(2eq)をジオキサンに懸濁し、アルゴン雰囲気下ソニケーションにより脱気した。室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (3.0mol%)を加えた後、1-16時間加熱還流した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は再結晶により精製を行い化合物3を得た。なお、フェニル体3aは既知化合物である（J. Am. Chem. Soc., 110, 8134-8144, 1988）。
【００２２】
4-o-トルイルピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチルエステル(3b)：
収率 67%；
mp 91.0-93.0℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H, Ar-CH3), 4.05 (s, 6H, O-CH3), 7.26-7.34 (m, 4H, Ph), 8.30 (s, 2H, Py)；MS (EI) m/z285 (M+)。
4-m-トルイルピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチルエステル (3c)：
収率 67%；
mp 142.0-143.0℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.46 (s, 3H, Ar-CH3), 4.06 (s, 6H, OCH3), 7.31 (d, J=3.6Hz, 1H, Ar), 7.42 (t, J=8.1Hz, 1H, Ar), 7.55 (d, J=3.6Hz, 2H, Ar), 8.54 (s, 2H, Py)；
13C-NMR (CDCl3) δ 21.37 (Ar-CH3), 53.17 (OMe), 124.18, 125.61, 127.75, 129.24, 130.83 (Ar), 136.03, 139.17, 148.72, 151.21 (C), 165.23 (C=O)；
IR (KBr) 2955, 1744, 1717, 1600, 1437, 1356, 1242, 1194, 1162, 1127, 999, 968, 894, 777, 736, 710 cm-1；
MS (EI) m/z285 (M+)；
Anal. Calcd. for C16H15NO4 : C, 67.36; H, 5.30; N, 4.91. Found : C, 67.22; H, 5.37; N, 5.00。
【００２３】
4-p-トルイルピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチルエステル (3d)：
収率 56%；
mp 167.2-168.5℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H, Ar-CH3), 4.05 (s, 6H, OCH3), 7.33 (d, J=3.9Hz, 2H, Ph), 7.66 (d, J=4.1Hz, 2H, Ph), 8.53 (s, 2H, Py).
13C-NMR (CDCl3) δ 21.22, 53.15 (CH3), 125.28, 126.89, 130.08 (-CH=), 133.13, 140.48, 148.74, 150.93, 165.27 (C)；
IR (KBr) 2961, 1755, 1717, 1598, 1445, 1355, 1263, 1188, 1165, 1132, 1068, 990, 957, 881, 812, 780, 750, 737 cm-1；
MS (EI) m/z285 (M+)。
4-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチルエステル(3e)：
収率 68%；
mp 97.5-99.0℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 4.08 (s, 6H, CH3), 8.05 (s, 1H, Ph), 8.18 (s, 2H, Ph),8.57 (s, 2H, Py)；
IR (KBr) 3424, 2959, 1723, 1602, 1445, 1343, 1281, 1184, 1132, 1087, 992, 903, 847, 785, 739, 706, 684, 653 cm-1；
MS (EI) m/z407 (M+)。
【００２４】
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチルエステル(3f)：
収率 62%；
mp 143.0-144.0℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 3.96 (s, 3H, Ar-OCH3), 4.00 (s, 3H, Ar-OCH3), 4.06 (s,6H, CO2-CH3), 7.01 (d, J=4.2Hz, 1H, Ph), 7.24 (d, J=1.1Hz, 1H, Ph), 7.37 (dd, J=6.3, 2.2Hz, 1H, Ph), 8.50 (s, 2H, Py)；
IR (KBr) 3003, 2952, 2841, 1718, 1600, 1526, 1445, 1364, 1273, 1227, 1150, 1135, 1073, 1027, 783, 740 cm-1；
MS (EI) m/z331 (M+)。
4-（ナフタレン-1-イル）ピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチルエステル(3g)：
収率 62%；
mp 159.5-160.0℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 4.05 (s, 6H, CH3), 7.45-7.59 (m, 5H, Ar), 7.93-7.97 (m, 2H, Ar), 8.46 (s, 2H, Py)；
IR (KBr) 3463, 2954, 1753, 1589, 1441, 1262, 1247, 1197, 1167, 1009, 957, 810, 787, 733 cm-1；
MS (EI) m/z321 (M+)。
4-(3-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチルエステル (3h)：
収率 65%；
mp 176.5-177.5℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 4.06 (s, 6H, CH3), 7.47-7.50 (m, 2H, Ph), 7.62-7.66 (m, 1H, Ph), 7.74 (s, 1H, Ph), 8.52 (s, 2H, Py)；
13C-NMR (CDCl3) δ 53.30 (CH3), 125.30, 125.59, 127.29, 130.11, 130.67 (-CH=), 135.50, 137.96, 148.98, 149.69, 165.02 (C)；
IR (KBr) 3091, 2359, 1760, 1716, 1592, 1440, 1335, 1249, 988, 780 cm-1；
MS (FAB) m/z306 (M+1)+。
【００２５】
（２）ジアルコール体4の合成
ビアリール化合物3をエタノールに溶解又は懸濁し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(4.0eq)を加えた。反応液の色が消失するまで(1-3時間)加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ジアルコール化合物4を得た。なお、フェニル化合物4aは既知化合物である（J. Am. Chem. Soc., 110, 8134-8144, 1988）。
(6-ヒドロキシメチル-4-o-トルイルピリジン-2-イル)メタノール (4b)：
収率 87%；
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H, CH3), 4.59 (d, J=2.9Hz, 4H, CH2), 5.42 (t, J=5.6Hz, 2H, OH), 7.20-7.33 (m, 6H, Ar)；
13C-NMR (DMSO-d6) δ 19.87 (CH3), 64.09 (CH2), 118.36, 126.10, 128.13, 128.89, 130.50 (-CH=), 134.39, 139.36, 149.74, 160.97 (C)；
(6-ヒドロキシメチル-4-m-トルイルピリジン-2-イル)メタノール (4c)：
収率 92%。
(6-ヒドロキシメチル-4-p-トルイルピリジン-2-イル)メタノール (4d)：
収率 76%；
mp 138.0-139.2℃；
1H-NMR (CD3OD) δ 2.37 (s, 3H, CH3), 4.87 (s, 4H, -CH2-), 7.29 (d, J=3.9Hz, 2H, Ph), 7.62 (d, J=5.2Hz, 2H, Ph), 7.64 (s, 2H, Py)；
13C-NMR (CD3OD) δ 21.23 (CH3), 65.53 (-CH2-), 117.65, 127.89, 130.86 (CH), 136.51, 140.66, 151.59, 162.12 (C)；
IR (KBr) 3357, 1608, 1550, 1515, 1430, 1190, 1092, 1025, 1003, 817 cm-1。
【００２６】
[4-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)-6-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル]メタノール (4e)：
収率 88%；
mp 137.0-138.0℃；
IR (KBr) 3400, 1609, 1561, 1447, 1386, 1311, 1279, 1133, 986, 906, 877, 845, 703, 683 cm-1；
MS (EI) m/z351 (M+)。
[4-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル]メタノール(4f)：
収率 68%；
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.57 (d, J=2.9Hz, 4H, -CH2-), 5.41 (t, J=5.9Hz, 2H, OH), 7.09 (d, J=4.1Hz, 1H, Ph), 7.29-7.33 (m, 2H, Ph), 7.57 (s, 2H, Py)；
13C-NMR (DMSO-d6) δ 55.57, 55.60 (CH3), 64.26 (-CH2-), 109.98, 112.19, 115.32, 119.21 (-CH=), 130.44, 147.96, 149.20, 149.77, 161.46 (C)。
[6-ヒドロキシメチル-4-（ナフタレン-1-イル）ピリジン-2-イル]メタノール (4g)：
収率 83%；
mp 138.0-140.0℃；
IR (KBr) 3256, 1603, 1551, 1508, 1399, 1073, 990, 886, 802, 780 cm-1；
MS (EI) m/z265 (M+)。
[4-(3-クロロフェニル)-6-ヒドロキシメチルピリジン-2-イル]メタノール (4h)：
収率 64%。
【００２７】
（３）ジアルデヒド体5の合成
ジアルコール体4、二酸化マンガン(12eq)をベンゼンに懸濁させ、3時間加熱還流した。二酸化マンガンをセライトろ過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー又は再結晶により精製し、ジアルデヒド体5を得た。
4-フェニルピリジン-2,6-ジカルボアルデヒド (5a)：
収率 58%；
mp 92.1-93.0℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53-7.55 (m, 3H, Ar), 7.73-7.77 (m, 2H, Ar), 8.39 (s,2H, Ar), 10.22 (s, 2H, CHO)；
13C-NMR (CDCl3) δ 122.79, 127.11, 129.48, 130.32 (CH), 135.93, 151.11, 153.60 (C), 192.51 (CHO)；
IR (KBr) 2844, 1710, 1598, 1451, 1373, 1194, 957, 887, 765, 704 cm-1；
MS (EI) m/z211 (M+)；
Anal. Calcd. for C13H9NO2 : C, 73.92; H, 4.29; N, 6.63. Found : C, 74.15; H, 4.30; N, 6.54。
【００２８】
4-o-トルイルピリジン-2,6-ジカルボアルデヒド (5b)：
収率 40%；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H, CH3), 7.23-7.41 (m, 4H, Ph), 8.12 (s, 2H,Py), 10,23 (s, 2H, CHO)；
13C-NMR (CDCl3) δ 20.17 (CH3), 125.64, 126.52, 129.30, 129.42, 131.03 (CH), 134.94, 137.03, 152.69, 153.02 (C), 192.45 (CHO)。
4-m-トルイルピリジン-2,6-ジカルボアルデヒド (5c)：
収率 33%；
mp 109.0-110.0℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.46 (s, 3H, CH3), 7.33 (d, J=3.7Hz, 1H, Ph), 7.43 (t,J=8.0Hz, 1H, Ph), 7.55 (d, J=3.7Hz, 2H, Ph), 8.38 (s, 2H, Py), 10.21 (s, 2H, CHO)；
13C-NMR (CDCl3) δ 21.43 (CH3), 122.79, 124.22, 125.31, 127.78, 129.38, 131.10 (CH), 135.88, 139.36, 151.26, 153.58 (C), 192.58 (CHO)；
IR (KBr) 2831, 1709, 1594, 1362, 957, 789, 691 cm-1；
MS (EI) m/z225 (M+)；
Anal. Calcd. for C14H11NO2 : C, 74.65; H, 4.92; N, 6.22. Found : C, 74.58; H, 4.95; N, 5.98。
4-p-トルイルピリジン-2,6-ジカルボアルデヒド (5d)：
収率 37%；
mp 88.0-89.0℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.44 (s, 3H, CH3), 7.34 (d, J=4.0Hz, 2H, Ph), 7.65 (d,J=4.1Hz, 2H, Ph), 8.37 (s, 2H, Py), 10.21 (s, 2H, CHO)；
13C-NMR (CDCl3) δ 21.27 (CH3), 122.44, 126.93, 130.21, 132.96 (CH), 140.77, 150.98, 153.60 (C), 192.56 (CHO)；
IR (KBr) 2360, 1708, 1596, 1446, 1371, 1316, 1205, 992, 956, 884, 813, 704, 681 cm-1；
MS (EI) m/z225 (M+)；
Anal. Calcd. for C14H11NO2 : C, 74.65; H, 4.92; N, 6.22. Found : C, 74.50; H, 4.91; N, 6.13。
【００２９】
4-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2,6-ジカルボアルデヒド (5e)：
収率 43%；
mp 154.2-155.8℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 8.05 (s, 1H, Ph), 8.18 (s, 2H, Ph), 8.42 (s, 2H, Py), 10.26 (s, 2H, CHO)；
IR (KBr) 3085, 2360, 1707, 1351, 1305, 1277, 1200, 1173, 1135, 1083, 957, 903, 706, 682 cm-1；
MS (EI) m/z347 (M+)。
4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2,6-ジカルボアルデヒド (5f)：
収率 34%；
mp 139.0-140.0℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 3.97 (s, 3H, CH3), 4.00 (s, 3H, CH3), 7.01 (d, J=4.2Hz, 1H, Ph), 7.23 (d, J=1.1Hz, 1H, Ph), 7.37 (dd, J=4.2, 2.3Hz, 1H, Ph), 8.34 (s, 2H, Py), 10.21 (s, 2H, CHO)；
13C-NMR (CDCl3) δ 56.01, 56.15 (CH3), 109.64, 111.68, 120.17, 122.10 (CH), 128.38, 149.79, 150.70, 151.11, 153.53 (C), 192.68 (C=O)；
IR (KBr) 2842, 1707, 1593, 1523, 1439, 1374, 1268, 1027, 957, 808, 686 cm-1；
MS (EI) m/z271 (M+)；
Anal. Calcd. for C15H13NO4 : C, 66.41; H, 4.83; N, 5.16. Found : C, 66.18; H, 4.78; N, 5.07。
【００３０】
4-（ナフタレン-1-イル）ピリジン-2,6-ジカルボアルデヒド (5g)：
収率 61%；
mp 148.0-149.0℃；
1H-NMR (CDCl3) δ 7.44-7.60 (m, 4H, Ar), 7.71 (d, J=3.9Hz, 1H, Ar), 7.97(d, J=3.6Hz, 2H, Ar), 8.32 (s, 2H, Py), 10.27 (s, 2H, CHO)；
IR(KBr) 3410, 2829, 2360, 1711, 1595, 1508, 1359, 1195, 957, 806, 782, 683 cm-1；
MS (EI) m/z261 (M+)。
4-(3-クロロフェニル)ピリジン-2,6-ジカルボアルデヒド (5h)：
収率 45%；
mp 179.0-181.0℃；
IR (KBr) 3074, 2860, 2359, 1714, 1596, 1365, 1214, 1106, 957, 795, 677 cm-1；
MS (FAB) m/z246 (M+1)+。
【００３１】
（４）ジチオール体6の合成
Zhangらの方法（Tetrahedron Letters, 40, 4615-4618 (1999)）に従い、ジアルデヒド体5及び2-アミノエタンチオール塩酸塩より合成した。ジアルデヒド体5、2-アミノエタンチオール塩酸塩(2eq)をメタノールに溶解し、1-16時間室温で撹拌した。その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10eq)を加え、1M塩酸エタノール溶液(20eq)を室温にて滴下した。1-16時間撹拌後溶媒を減圧留去し、残渣を2N水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。クロロホルムで3回洗浄し、濃塩酸でpH7とした後クロロホルムで3回抽出した。抽出したクロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去しジチオール化合物6を得た。
2-([6-[(2-メルカプトエチルアミノ)メチル]-4-フェニルピリジン-2-イルメチル]アミノ)エタンチオール (6a)（Ph-HPH-SH）：
収率 81%（油状物）；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.34 (brs, 4H), 2.72 (t, J=6.3Hz, 4H, -CH2-S), 2.91 (t, J=6.3Hz, 4H, -CH2-N), 3.98 (s, 4H, -CH2-Py), 7.42 (s, 2H, Py), 7.44-7.47 (m, 3H, Ph), 7.64-7.66 (m, 2H, Ph)；
13C-NMR (CDCl3) δ 24.76, 51.78, 54.35 (-CH2-), 118.50, 126.96, 128.92 (-CH=), 138.17, 149.48, 159.25 (C)；
IR (Film) 3300, 2929, 1668, 1606, 1554, 1449, 1123, 766, 697 cm-1；
MS (FAB) m/z334 (M+1)+；
【００３２】
2-([6-[(2-メルカプトエチルアミノ)メチル]-4-o-トルイルピリジン-2-イルメチル]アミノ)エタンチオール (6b)：
収率 95%（油状物）；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.17 (brs, 4H), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.71 (t, J=6.4Hz, 4H, -CH2-S), 2.90 (t, J=6.3Hz, 4H, -CH2-N), 3.96 (s, 4H, -CH2-Py), 7.15-7.28 (m, 6H, Ar)；
13C-NMR (CDCl3) δ 20.23 (CH3), 24.88, 51.85, 54.38 (-CH2-), 120.96, 125.92, 128.18, 129.12, 130.49 (-CH=), 134.84, 139.21, 150.81, 158.77 (C)；
IR (Film) 3300, 3059, 2928, 2831, 2555, 1667, 1606, 1550, 1492, 1456, 1408, 1361, 1289, 1120, 994, 865, 763, 727 cm-1。
2-([6-[(2-メルカプトエチルアミノ)メチル]-4-m-トルイルピリジン-2-イルメチル]アミノ)エタンチオール (6c) （3-Tol-HPH-SH）：
収率 20%（油状物）；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H, CH3), 2.73 (t, J=6.3Hz, 4H, -CH2-S), 2.79(brs, 4H), 2.93 (t, J=6.4Hz, 4H, -CH2-N), 4.00 (s, 4H, -CH2-Py), 7.23-7.46 (m, 6H, Ar)；
13C-NMR (CDCl3) δ 21.40 (CH3), 24.58, 51.75, 54.19 (-CH2-), 118.72, 124.13, 127.74, 128.91, 129.80 (-CH=), 138.05, 138.70, 149.82, 158.76 (C)；
IR (Film) 3214, 3945, 2412, 2254, 1609, 1559, 1445, 1195, 1102, 1001, 882, 791, 701 cm-1；
MS (EI) m/z347 (M+)。
【００３３】
2-([6-[(2-メルカプトエチルアミノ)メチル]-4-p-トルイルピリジン-2-イルメチル]アミノ)エタンチオール (6d)（4-Tol-HPH-SH）：
収率 66%（油状物）；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, CH3), 2.78 (t, J=6.5Hz, 4H, -CH2-N), 3.02(t, J=6.6Hz, 4H, -CH2-S), 4.09 (s, 4H, N-CH2-Ar), 7.26 (d, J=4.3Hz, 2H,Ph), 7.41 (s, 2H, Py), 7.53 (d, J=4.1Hz, 2H, Ph)；
13C-NMR (CDCl3) δ 21.15 (CH3), 23.36, 51.27, 52.95 (-CH2-), 118.97, 126.85, 129.83 (-CH=), 134.30, 139.60, 150.09, 156.24 (C)；
IR (Film) 2932, 2330, 1666, 1606, 1551, 1518, 1453, 1119, 997, 818, 732 cm-1；
MS (EI) m/z347 (M+)。
2-([4-(3,5-ビストリフルオロメチルフェニル)-6-[(2-メルカプトエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イルメチル]アミノ)エタンチオール (6e)（3,5-CF3-HPH-SH）：
収率 82%（油状物）；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.09 (brs, 2H, SH), 2.74 (t, J=6.2Hz, 4H, -CH2-S), 2.93 (t, J=6.3Hz, 4H, -CH2-CH2-N), 4.03 (s, 4H, N-CH2-Ar), 7.49 (s, 2H, Ar), 7.95 (s, 1H, Ar), 8.09 (s, 2H, Ar)；
IR (Film) 2832, 1604, 1560, 1456, 1389, 1281, 1176, 1133, 903, 845, 704,683 cm-1。
【００３４】
2-([4-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-[(2-メルカプトエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イルメチル]アミノ)エタンチオール (6f)：
収率 65%（油状物）；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.23 (brs, 4H), 2.72 (t, J=6.4Hz, 4H, -CH2-S), 2.90 (t, J=7.2Hz, 4H, -CH2-CH2-N), 3.92 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 3H, CH3), 3.97 (s, 4H, N-CH2-Ar), 6.96 (d, J=4.2Hz, 1H, Ph), 7.17 (s, 1H, Ph), 7.24 (d, J=4.2Hz, 1H, Ph), 7.39 (s, 2H, Py)。
2-([6-[(2-メルカプトエチルアミノ)メチル]-4-（ナフタレン-1-イル）ピリジン-2-イルメチル]アミノ)エタンチオール (6g)（1-Naph-HPH-SH）：
収率 63%（油状物）；
1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (brs, 4H), 2.27 (t, J=6.3Hz, 4H, -CH2-S), 2.93 (t, J=6.2Hz, 4H, -CH2-CH2-N), 4.00 (s, 4H, N-CH2-Ar), 7.31-7.55 (m, 5H, Ar), 7.81-7.92 (m, 4H, Ar)；
IR (Film) 2829, 1603, 1550, 1443, 1119, 778 cm-1；
MS (EI) m/z383 (M+)。
2-([4-(3-クロロフェニル)-6-[(2-メルカプトエチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イルメチル]アミノ)エタンチオール (6h)：
収率 37%（油状物）；
IR (KBr) 3298, 2930, 2832, 1607, 1594, 1455, 1395, 1103, 1081, 868, 788 cm-1。
【００３５】
試験例：
細胞はK-ras-NRK細胞を使用した。K-ras-NRK細胞は、グルタミン0.6 g/l、カナマイシン0.2 g/l、NaHCO3 2.25 g/lを含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM；日水製薬株式会社）に5% 仔牛血清（CS；Gibco Laboratories）を加えた培養液で、37℃、5% CO2の恒温器中で培養して得た。
（１）形態変化誘導効果の観察
K-ras-NRK細胞を48穴プラスチックプレート（Costar 3548）に、1.5×104 cells：DMEM 0.5ml/wellでまき、1日37℃、5%CO2の恒温器中で培養した。翌日、被験化合物を加え、その後3日目まで細胞の形態を位相差顕微鏡で観察し、写真に撮った。結果を図１〜３に示す。
【００３６】
（２）細胞増殖抑制効果の測定
K-ras-NRK細胞を48穴プラスチックプレートに、1.5×104 cells：DMEM 0.5ml/wellでまき、1日37℃、5%CO2の恒温器中で培養した。翌日試験化合物を加え、更に3日間培養した後DMEMを取り除き、PBS-（8.0g/l NaCl、0.916g/l Na2HPO4、0.2g/l KCl、0.2g/l KH2PO4）で2回洗浄した後トリプシン水溶液（0.5g/l trypsin、8.0g/l NaCl、0.0475g/l Na2HPO4、0.4g/l KCl、0.06g/l KH2PO4、1.0g/l glucose、0.02g/l phenol red、0.35g/l NaCO2、0.2g/l EDTA・4Na）を100μl/wellずつ加え、0% CO2条件下の恒温器中で細胞をはがした。これにDMEMを900μl/wellずつ加えシリンジで2回ほぐして均一にした溶液の細胞濃度を、コールターカウンター（Model ZM; Coulter Electronics）を用いて測定し、細胞増殖を50%阻害する濃度（IC50）を求めた。また、K-ras-NRK細胞について同様にして1〜3日目までの細胞数を測定し、細胞増殖抑制の濃度依存性を求めた。表に示す６つの化合物について同じ試験を３回実施し、平均値を求めた。結果を表１に示す。
【００３７】
【表１】
2004196732.tif 000005
【００３８】
【発明の効果】
本発明の化合物はFTase阻害活性を有しており、FTase阻害剤又は制癌剤の有効成分として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】K-ras-NRK細胞に対する形態変化誘導効果を示した写真である。コントロール（溶媒であるジメチルスルホキシド5μlのみを添加）の結果を示す。
【図２】K-ras-NRK細胞に対する本発明の化合物の形態変化誘導効果を示した写真である。1-Naph-HPH-SH 0.5μg/mlの結果を示す。
【図３】K-ras-NRK細胞に対する形態変化誘導効果を示した写真である。陽性対照（Conophylline 1.0 μg/ml: Drugs Exp. Clin. Res., 22 (2), 35-40, 1996）の結果を示す。                                  
【図１】
2004196732.tif 000008
【図２】
2004196732.tif 000009
【図３】
2004196732.tif 000010