(57)【要約】    【課題】  様々な種類の化合物について、高精度かつ高速に蛋白結合率を予測することのできる、蛋白結合率の予測に関する装置およびその方法を提供することを目的とする。    【解決手段】  クライアントＰＣのＣＰＵは、薬物データ毎に、塩基性薬物または酸性薬物のいずれかに該当するかを判定する。ＣＰＵは、解析対象となる塩基性薬物の血漿蛋白結合率ＰＢＲとＬｏｇＤ７．４値とを取得する。ＣＰＵは、ハードディスクに記録された予測モデル式を読み出す。ＣＰＵは、読み出した予測モデル式を相関式として、血漿蛋白結合率ＰＢＲとＬｏｇＤ７．４値とを用いて統計解析を行い、予測モデル式の回帰係数を算出する。ＣＰＵは、算出したｋ１およびｋ２に基づいて、塩基性薬物用ＰＢＲ予測式を決定する。【選択図】  図７
2004303186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
予測対象化合物の蛋白結合率予測式を決定する蛋白結合率予測式決定方法であって、
前記蛋白結合率予測式は、化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される予測モデル式に基づいて決定されるものであり、
前記蛋白結合率予測式決定方法は、
化合物の脂溶性に関連する値と当該化合物の蛋白結合率とを含むデータを取得し、
前記データに基づいて前記予測モデル式の統計解析を行って当該予測モデル式の係数を算出し、
前記予測モデル式と前記係数とに基づいて前記蛋白結合率予測式を決定すること、
を特徴とする蛋白結合率予測式決定方法。
【請求項２】
予測対象化合物の蛋白結合率予測式を決定する蛋白結合率予測式決定方法であって、
予測対象化合物が、塩基性化合物または中性化合物である場合には、
前記蛋白結合率予測式は、当該塩基性化合物または中性化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該塩基性化合物または中性化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される、塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式に基づいて決定されるものであって、
前記蛋白結合率予測式決定方法は、
塩基性化合物または中性化合物の脂溶性に関連する値と当該塩基性化合物または中性化合物の蛋白結合率とを含むデータを取得し、
前記データに基づいて前記塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式の統計解析を行って当該塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式の係数を算出し、
前記塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式と前記係数とに基づいて前記塩基性化合物用または中性化合物用の蛋白結合率予測式を決定すること、
を特徴とする蛋白結合率予測式決定方法。
【請求項３】
請求項２の蛋白結合率予測式決定方法において、
前記塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式は、
前記塩基性化合物または中性化合物の油水分配係数ＬｏｇＰ値を独立変数とした単調増加関数によって表されること、
を特徴とする蛋白結合率予測式決定方法。
【請求項４】
請求項３の蛋白結合率予測式決定方法において、
前記塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式の油水分配係数ＬｏｇＰ値は、
ｐＨ（水素イオン指数）が中性あるいはアルカリ側におけるＬｏｇＰ値であること、
を特徴とする蛋白結合率予測式決定方法。
【請求項５】
請求項２〜４のいずれかの蛋白結合率予測式決定方法によって決定された蛋白結合率予測式と、前記予測対象化合物の脂溶性に関連する値とに基づいて、当該予測対象化合物の蛋白結合率を算出すること、
を特徴とする蛋白結合率予測方法。
【請求項６】
予測対象化合物の蛋白結合率予測式を決定する蛋白結合率予測式決定方法であって、
予測対象化合物が酸性化合物である場合には、
前記蛋白結合率予測式は、酸性化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該酸性化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される酸性化合物用の予測モデル式に基づいて決定されるものであって、
前記蛋白結合率予測式決定方法は、
芳香環中心、または疎水中心、または負荷電可能基の少なくとも２つの結合因子（ファーマコフォアを構成する要素）を有し、かつ、それら２つの結合因子間の距離が４〜５Å（オングストローム）である酸性化合物について、当該酸性化合物の脂溶性に関連する値と当該酸性化合物の蛋白結合率とを含むデータを取得し、
前記データに基づいて前記酸性化合物用の予測モデル式の統計解析を行って当該酸性化合物用の予測モデル式の係数を算出し、
前記酸性性化合物用の予測モデル式と前記係数とに基づいて前記酸性化合物用の蛋白結合率予測式を決定すること、
を特徴とする蛋白結合率予測式決定方法。
【請求項７】
請求項２〜４のいずれかの蛋白結合率予測式決定方法であって、さらに、
予測対象化合物が酸性化合物である場合には、
前記蛋白結合率予測式は、酸性化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該酸性化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される酸性化合物用の予測モデル式に基づいて決定されるものであって、
前記蛋白結合率予測式決定方法は、
芳香環中心、または疎水中心、または負荷電可能基の少なくとも２つの結合因子（ファーマコフォアを構成する要素）を有し、かつ、それら２つの結合因子間の距離が４〜５Å（オングストローム）である酸性化合物について、当該酸性化合物の脂溶性に関連する値と当該酸性化合物の蛋白結合率とを含むデータを取得し、
前記データに基づいて前記酸性化合物用の予測モデル式の統計解析を行って当該酸性化合物用の予測モデル式の係数を算出し、
前記酸性性化合物用の予測モデル式と前記係数とに基づいて前記酸性化合物用の蛋白結合率予測式を決定すること、
を特徴とする蛋白結合率予測式決定方法。
【請求項８】
請求項６または７のいずれかの蛋白結合率予測式決定方法において、
前記酸性化合物用の予測モデル式は、
前記酸性化合物の油水分配係数ＬｏｇＰ値を独立変数とした単調増加関数によって表されること、
を特徴とする蛋白結合率予測式決定方法。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれかの蛋白結合率予測式決定方法によって決定された蛋白結合率予測式と、前記予測対象化合物の脂溶性に関連する値とに基づいて、当該予測対象化合物の蛋白結合率を算出すること、
を特徴とする蛋白結合率予測方法。
【請求項１０】
請求項５または９のいずれかの蛋白結合率予測方法であって、
前記蛋白結合率予測方法は、
前記予測対象化合物が、塩基性化合物または中性化合物、あるいは、酸性化合物のいずれであるかを判定し、
当該判定結果により、
前記予測対象化合物が塩基性化合物または中性化合物の場合には前記塩基性化合物用または中性化合物用の蛋白結合率予測式を用いることを決定し、一方、前記予測対象化合物が酸性化合物の場合には前記酸性化合物用の蛋白結合率予測式を用いることを決定し、
当該決定した蛋白結合率予測式と前記予測対象化合物の脂溶性に関連する値とに基づいて、当該予測対象化合物の蛋白結合率を算出すること、
を特徴とする蛋白結合率予測方法。
【請求項１１】
請求項１０の蛋白結合率予測方法において、
前記予測対象化合物が、塩基性化合物または中性化合物、あるいは、酸性化合物のいずれであるかの判定は、
当該予測対象化合物の、酸性下での脂溶性に関連する情報と塩基性下での脂溶性に関連する情報とに基づいて行うこと、
を特徴とする蛋白結合率予測方法。
【請求項１２】
請求項１１の蛋白結合率予測方法において、
前記蛋白結合率予測方法は、さらに、
前記予測対象化合物の、酸性下での脂溶性に関連する情報と、塩基性下での脂溶性に関連する情報と、中性下での脂溶性に関連する情報とに基づいて、当該予測対象化合物が両性イオン型であるか否かの判定を行うこと、
を特徴とする蛋白結合率予測方法。
【請求項１３】
予測対象化合物の蛋白結合率予測式を決定する蛋白結合率予測式決定装置であって、
前記蛋白結合率予測式は、化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される予測モデル式に基づいて決定されるものであり、
前記蛋白結合率予測式決定装置は、
化合物の脂溶性に関連する値と当該化合物の蛋白結合率とを含むデータを取得し、
前記データに基づいて前記予測モデル式の統計解析を行って当該予測モデル式の係数を算出し、
前記予測モデル式と前記係数とに基づいて前記蛋白結合率予測式を決定すること、
を特徴とする蛋白結合率予測式決定装置。
【請求項１４】
請求項１３における前記予測モデル式と、前記予測対象化合物の脂溶性に関連する値とに基づいて、当該予測対象化合物の蛋白結合率を算出すること、
を特徴とする蛋白結合率予測装置。
【請求項１５】
蛋白結合率予測式に基づいて予測対象化合物の蛋白結合率を算出する蛋白結合率予測サーバ装置であって、
前記蛋白結合率予測式は、化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される予測モデル式に基づいて決定されるものであり、
前記蛋白結合率予測サーバ装置は、
前記予測対象化合物の脂溶性に関連する値を含むデータを取得し、
前記データと前記蛋白結合率予測式とに基づいて、当該予測対象化合物の蛋白結合率を算出し、
当該蛋白結合率を出力すること、
を特徴とする蛋白結合率予測サーバ装置。
【請求項１６】
コンピュータを、予測対象化合物の蛋白結合率予測式を決定する蛋白結合率予測式決定装置として機能させるための、コンピュータ読取可能なプログラムであって、
前記蛋白結合率予測式は、化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される予測モデル式に基づいて決定されるものであり、
前記プログラムは、
化合物の脂溶性に関連する値と当該化合物の蛋白結合率とを含むデータを取得する処理、
前記データに基づいて前記予測モデル式の統計解析を行って当該予測モデル式の係数を算出する処理、
前記予測モデル式と前記係数とに基づいて前記蛋白結合率予測式を決定する処理、
をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【請求項１７】
コンピュータを、予測対象化合物の蛋白結合率を算出する蛋白結合率予測装置として機能させるための、コンピュータ読取可能なプログラムであって、
前記蛋白結合率予測式は、化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される予測モデル式に基づいて決定されるものであり、
前記プログラムは、
前記蛋白結合率予測式と、前記予測対象化合物の脂溶性に関連する値とに基づいて、当該予測対象化合物の蛋白結合率を算出する処理、
をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、蛋白結合率の予測に関する装置およびその方法についてのものであり、特に、蛋白結合率の予測式の決定、および、その予測式に基づく蛋白結合率の算出に関する。
【背景技術】
【０００２】
血漿蛋白結合率は、薬物動態プロファイルを決める重要な要素のひとつである。しかしながら、血漿蛋白質に対する薬物分子の結合は複雑な物理現象であることから、血漿蛋白結合率の予測は困難であった。
【０００３】
血漿蛋白結合率の予測の困難性に対し、コンピュータを利用した手法として従来から以下のような試みがなされてきた。
【０００４】
（従来の方法１）構造記述子を説明変数とした相関式による予測（参考文献：Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  （２０００）  １９，  １３３−１５５）。
【０００５】
この方法は、１５４個の薬物についての相関式から予測する方法であり、Ｍ−ＣＡＳＥ法により、ＬｏｇＰ（油水分配係数、ｎ−オクタノール／水分配係数）と血漿蛋白結合率との相関式を決定する。ここで、Ｐは、水中の薬物分子濃度に対するｎ−オクタノール中の薬物分子濃度の割合（脂溶性）を示す。
【０００６】
（従来の方法２）２９４個の薬物についての相関式から予測する方法（市販アプリケーション「ＱＭＰＲＰｌｕｓ  ｖｅｒ．３．０」（ＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｓＰｌｕｓ社）において採用）。
【０００７】
（従来の方法３）薬物とＨｕｍａｎ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ（ＨＳＡ）の複合体の結合自由エネルギーに基づく相関式による予測（参考文献：第２８回構造活性相関シンポジウム要旨集（２０００）２７４−２７７）。
【０００８】
方法３は、薬物とＨＳＡの複合体について分子動力学シミュレーションを実行し、そこから得られる結合エネルギーに基づいて蛋白結合率を予測する方法である。その他、従来の方法として、ポテンシャルデータと粗粒子モデルとを用いることによって、リガンドを発見して作るための薬物設計に関する技術がある。（例えば、特許文献１参照）。
【特許文献１】特表２００１−５０１２１０号公報（第１図）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記従来の方法１は、血漿蛋白結合率が既知である１５４個の薬物を構造式に基づき１０パターンに細分化したうえで、それぞれの相関式を設定している。したがって、各パターン毎の解析対象元の薬物データ数が非常に少なくなっており、血漿蛋白結合率予測に関する統計的な信頼性は十分ではない。
【００１０】
従来の方法２は、利用する構造記述子や統計解析手法が開示されていない。さらに、後述する本発明と同様に約３００化合物のデータについて解析しているが、相関式の精度が高くなく実用性は十分ではない。
【００１１】
従来の方法３は、極めて少数の事例について検討されているに過ぎず、汎用性および定量能が十分でない可能性がある。また、従来の方法３および特許文献１の技術は、計算に多大な時間が必要であり、実用性は十分ではない。
【００１２】
以上のように、従来の方法は、予測の精度、統計的な信頼性および計算の高速性のいずれかがユーザの要求に合致しない場合が多い。
【００１３】
本発明は、上記のような要求に鑑みて、様々な種類の化合物について、高精度かつ高速に蛋白結合率を予測することのできる、蛋白結合率の予測に関する装置およびその方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
１）本発明の蛋白結合率予測式決定方法は、
予測対象化合物の蛋白結合率予測式を決定する蛋白結合率予測式決定方法であって、
前記蛋白結合率予測式は、化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される予測モデル式に基づいて決定されるものであり、
前記蛋白結合率予測式決定方法は、
化合物の脂溶性に関連する値と当該化合物の蛋白結合率とを含むデータを取得し、
前記データに基づいて前記予測モデル式の統計解析を行って当該予測モデル式の係数を算出し、
前記予測モデル式と前記係数とに基づいて前記蛋白結合率予測式を決定すること、
を特徴としている。
これらの特徴により、前記蛋白結合率予測式決定方法は、前記化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とした単純な式によって前記蛋白結合率予測式を構築することができる。したがって、前記蛋白結合率予測式の決定の処理を迅速に行うことが可能となる。
【００１５】
２）本発明の蛋白結合率予測式決定方法は、
予測対象化合物が、塩基性化合物または中性化合物である場合には、
前記蛋白結合率予測式は、当該塩基性化合物または中性化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該塩基性化合物または中性化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される、塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式に基づいて決定されるものであって、
前記蛋白結合率予測式決定方法は、
塩基性化合物または中性化合物の脂溶性に関連する値と当該塩基性化合物または中性化合物の蛋白結合率とを含むデータを取得し、
前記データに基づいて前記塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式の統計解析を行って当該塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式の係数を算出し、
前記塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式と前記係数とに基づいて前記塩基性化合物用または中性化合物用の蛋白結合率予測式を決定すること、
を特徴としている。
これらの特徴により、前記蛋白結合率予測式決定方法は、前記塩基性化合物または中性化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とした単純な式によって前記蛋白結合率予測式を構築することができる。
【００１６】
３）本発明の蛋白結合率予測式決定方法において、
前記塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式は、
前記塩基性化合物または中性化合物の油水分配係数ＬｏｇＰ値を独立変数とした単調増加関数によって表されること、
を特徴としている。
この特徴により、前記蛋白結合率予測式決定方法は、前記油水分配係数ＬｏｇＰ値を独立変数とした単純な式によって前記蛋白結合率予測式を構築することができる。
【００１７】
４）本発明の蛋白結合率予測式決定方法において、
前記塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式の油水分配係数ＬｏｇＰ値は、
ｐＨ（水素イオン指数）が中性あるいはアルカリ側におけるＬｏｇＰ値であること、
を特徴としている。
この特徴により、前記蛋白結合率予測式決定方法は、例えば、ｐＨ（水素イオン指数）が７以上１０未満におけるＬｏｇＰ値を独立変数とした単純な式によって前記蛋白結合率予測式を構築することができる。
【００１８】
５）本発明の蛋白結合率予測方法は、
前記蛋白結合率予測式決定方法によって決定された蛋白結合率予測式と前記予測対象化合物の脂溶性に関連する値とに基づいて、当該予測対象化合物の蛋白結合率を算出すること、
を特徴としている。
【００１９】
この特徴により、前記蛋白結合率予測方法は、単純な蛋白結合率予測式に基づいて予測対象化合物の蛋白結合率を算出することができる。したがって、前記蛋白結合率の予測処理を迅速かつ効率的に行うことが可能となる。
【００２０】
６）本発明の蛋白結合率予測式決定方法は、
予測対象化合物が酸性化合物である場合には、
前記蛋白結合率予測式は、酸性化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該酸性化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される酸性化合物用の予測モデル式に基づいて決定されるものであって、
前記蛋白結合率予測式決定方法は、
芳香環中心、または疎水中心、または負荷電可能基の少なくとも２つの結合因子（ファーマコフォアを構成する要素）を有し、かつ、それら２つの結合因子間の距離が４〜５Å（オングストローム）である酸性化合物について、当該酸性化合物の脂溶性に関連する値と当該酸性化合物の蛋白結合率とを含むデータを取得し、
前記データに基づいて前記酸性化合物用の予測モデル式の統計解析を行って当該酸性化合物用の予測モデル式の係数を算出し、
前記酸性性化合物用の予測モデル式と前記係数とに基づいて前記酸性化合物用の蛋白結合率予測式を決定すること、
を特徴としている。
これらの特徴により、前記蛋白結合率予測式決定方法は、前記酸性化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とした単純な式によって前記蛋白結合率予測式を構築することができる。
【００２１】
８）本発明の蛋白結合率予測式決定方法において、
前記酸性化合物用の予測モデル式は、
前記酸性化合物の油水分配係数ＬｏｇＰ値を独立変数とした単調増加関数によって表されること、
を特徴としている。
この特徴により、前記蛋白結合率予測式決定方法は、前記油水分配係数ＬｏｇＰ値を独立変数とした単純な式によって前記蛋白結合率予測式を構築することができる。
【００２２】
９）本発明の蛋白結合率予測方法は、
前記蛋白結合率予測式決定方法によって決定された蛋白結合率予測式と前記予測対象化合物の脂溶性に関連する値とに基づいて、当該予測対象化合物の蛋白結合率を算出すること、
を特徴としている。
【００２３】
この特徴により、前記蛋白結合率予測方法は、単純な蛋白結合率予測式に基づいて予測対象化合物の蛋白結合率を算出することができる。
【００２４】
１０）本発明の蛋白結合率予測方法は、
前記予測対象化合物が、塩基性化合物または中性化合物、あるいは、酸性化合物のいずれであるかを判定し、
当該判定結果により、
前記予測対象化合物が塩基性化合物または中性化合物の場合には前記塩基性化合物用または中性化合物用の蛋白結合率予測式を用いることを決定し、一方、前記予測対象化合物が酸性化合物の場合には前記酸性化合物用の蛋白結合率予測式を用いることを決定し、
当該決定した蛋白結合率予測式と前記予測対象化合物の脂溶性に関連する値とに基づいて、当該予測対象化合物の蛋白結合率を算出すること、
を特徴としている。
これらの特徴により、前記蛋白結合率予測方法は、前記予測対象化合物が、塩基性化合物または中性化合物、あるいは、酸性化合物のいずれであるかを判定したうえで、該当する蛋白結合率予測式を用いて蛋白結合率を算出する。したがって、前記蛋白結合率予測方法は、対象化合物の物理化学的特性を考慮した、より精度の高い蛋白結合率予測方法となることが期待できる。
【００２５】
１１）本発明の蛋白結合率予測方法において、
前記予測対象化合物が、塩基性化合物または中性化合物、あるいは、酸性化合物のいずれであるかの判定は、
当該予測対象化合物の、酸性下での脂溶性に関連する情報と塩基性下での脂溶性に関連する情報とに基づいて行うこと、
を特徴としている。
この特徴により、前記蛋白結合率予測方法は、前記予測対象化合物が、塩基性化合物または中性化合物、あるいは、酸性化合物のいずれであるかの判定を簡易に処理することが可能となる。
【００２６】
１２）本発明の前記蛋白結合率予測方法は、さらに、
前記予測対象化合物の、酸性下での脂溶性に関連する情報と、塩基性下での脂溶性に関連する情報と、中性下での脂溶性に関連する情報とに基づいて、当該予測対象化合物が両性イオン型であるか否かの判定を行うこと、
を特徴としている。
【００２７】
この特徴により、前記蛋白結合率予測方法は、前記予測対象化合物が両性イオン型であるか否かの判定を簡易に処理することが可能となる。
【００２８】
１３）本発明の蛋白結合率予測式決定装置は、
予測対象化合物の蛋白結合率予測式を決定する蛋白結合率予測式決定装置であって、
前記蛋白結合率予測式は、化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される予測モデル式に基づいて決定されるものであり、
前記蛋白結合率予測式決定装置は、
化合物の脂溶性に関連する値と当該化合物の蛋白結合率とを含むデータを取得し、
前記データに基づいて前記予測モデル式の統計解析を行って当該予測モデル式の係数を算出し、
前記予測モデル式と前記係数とに基づいて前記蛋白結合率予測式を決定すること、
を特徴としている。
これらの特徴により、前記蛋白結合率予測式決定装置は、前記化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とした単純な式によって前記蛋白結合率予測式を構築することができる。したがって、前記蛋白結合率予測式の決定の処理を迅速に行うことが可能となる。
【００２９】
以下、用語の定義について説明する。
【００３０】
この発明において、
「蛋白結合率予測式」とは、所定の変数によって蛋白結合率を表現する関数、または相関関係式を含む概念である。実施形態では、数式９または数式１０が、この「蛋白結合率予測式」に含まれる。
「予測モデル式」とは、係数、またはパラメーター、または定数（所定のデータを利用して推測する対象）を含む形式で記述される、蛋白結合率予測式を含む概念である。したがって、この「予測モデル式」に基づいて所定のデータを統計解析することによって予測モデル式中の係数（または定数）を推測し、その推測結果に基づいて蛋白結合率予測式が決定される。実施形態では、数式６または数式８が、この「予測モデル式」に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明の蛋白結合率予測方法を実行する蛋白結合率予測装置、および、蛋白結合率予測式決定方法を実行する蛋白結合率予測式決定装置の実施形態を説明する。
【００３２】
以下、本実施形態の装置が行う血漿蛋白結合率予測の概要、装置およびシステムの構成、特許請求の範囲に記載した用語と実施形態との対応を説明し、次に血漿蛋白結合率予測式決定処理および血漿蛋白結合率予測処理の内容の説明等を行う。
目次
１．血漿蛋白結合率予測の背景
２．実施形態による血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測モデル式
３．予測モデル式の検証
４．血漿蛋白結合率予測システム
５．特許請求の範囲に記載した用語と実施形態との対応
６．血漿蛋白結合率予測式決定処理のフローチャート
７．血漿蛋白結合率予測処理のフローチャート
８．実施形態による効果
９．その他の実施形態等
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−１．血漿蛋白結合率予測の背景−−
薬物分子は、生体に入り、血中を流れて細胞の中に入ることで薬理作用を示す。一方、血中には、多様な血漿蛋白質が存在している。血漿蛋白質として、具体的には、Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ（ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、以下アルブミンとする）、α１−ａｃｉｄ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（α１−酸性糖タンパク質、以下ＡＧＰとする）などが挙げられる。
【００３３】
一般に、血中において薬物が血漿蛋白質に結合する現象は、薬物が血中から各組織の細胞に分布して薬効を発現する過程や、代謝を受けて排泄される過程に多大な影響を及ぼす。すなわち、生体に入った薬物分子は、血中において血漿蛋白質（アルブミンやＡＧＰ等）に対して結合と非結合との平衡状態（結合平衡状態）にあり、非結合の薬物（遊離した薬物）のみが、血管壁を通過して組織に移行することによって薬効を発現したり代謝反応を受ける。よって、血漿蛋白結合率の高い薬物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験の結果から期待される薬効が得られなかったり、血中における消失速度の遅延が起きたりすることがわかっている。
【００３４】
以上のことから、血漿蛋白結合は、薬物分子が体内に入った後の体内動態や薬理効果発現に大きな影響を与えるものと理解されている。すなわち、薬物分子が血漿蛋白質に結合する割合である「血漿蛋白結合率」（０〜１．０の値、またはパーセント（％）で定義される）は、薬物動態プロファイルを決定する重要な要素の１つである。
【００３５】
血漿蛋白質に対する薬物分子の結合は複雑な物理現象であることが知られており、その理由として主に次のような点が指摘されている。
【００３６】
（１）薬物分子は、アルブミン、ＡＧＰ、血清リポ蛋白質などを含む複数の血漿蛋白質と結合する。
【００３７】
（２）特異的結合および非特異的結合の両方が混在している。
【００３８】
（３）アルブミンに対する特異的結合には、複数の結合サイトが存在する（一般的には、２つの結合サイト）。
【００３９】
（４）アルブミンのアロステリック効果が大きい。
【００４０】
上記（３）、（４）の理由については、参考文献として、「ＨＳＡと薬物とのＸ線結晶構造解析結果」（Ｎａｔｕｒｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  （１９９８）  ５（９），８２７−８３５）が挙げられる。
【００４１】
実際、血漿蛋白結合率は、対象となる薬物分子を合成した後、インビトロ実験（例えば、半透膜を利用）によって測定可能である。しかし、創薬探索研究を効率的に行うためには、多数の候補薬物分子の合成や実験を行う前に、あらかじめそれら薬物分子の構造式に基づいて血漿蛋白結合率を計算できるのが望ましい。
【００４２】
近年、薬物動態特性評価に関するいくつかのパラメータについては、汎用性のある予測方法が確立され、創薬研究に利用されている。しかしながら、重要なパラメータのひとつである血漿蛋白結合率については、汎用性のある予測手法は知られていない。
【００４３】
−−２．実施形態による血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測モデル式−−
図１は、薬物分子と血漿蛋白質との関係を説明する概略図である。図１に示すように、血漿蛋白質に対する薬物分子７０６の結合を検討する際、３種類の蛋白質（ＡＧＰ７００、アルブミン７０２、リポ蛋白７０４）に対する非特異的な結合（いわゆる吸着）と、アルブミンおよびＡＧＰに対する特異的な結合について考慮する必要がある。一般に、アルブミンに対しては酸性薬物分子が強く結合し、一方、ＡＧＰに対しては塩基性薬物分子が強く結合することが知られている。
血漿蛋白結合率ＰＢＲ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｎｇｄｉｎｇ  Ｒａｔｉｏ）は、対象となる薬物分子濃度に対する、血漿蛋白質と結合している薬物分子濃度の割合（例えば、０〜１．０として表現）である。
【００４４】
このとき、血漿蛋白非結合率（１−ＰＢＲ）は、数式１によって整理することができる。
【００４５】
【数１】
2004303186.tif 000003
【００４６】
・・・（１）
数式１では、血漿蛋白質の全体は、血漿中で大部分（５０〜６０％）を占めるアルブミンと、ＡＧＰと、その他の蛋白質とで構成されるものとみなしている。
数式１において、［Ｄｒｕｇ］は、血漿蛋白質と結合していないフリーの薬物分子濃度である。［Ａｌｂ−Ｄｒｕｇ］は、アルブミンに特異的に結合する薬物分子濃度である。具体的には、アルブミンの構造的特性（結合サイト、くぼみ形状など）を原因として、特異的にアルブミンと結合する薬物分子の濃度である。［Ａｇｐ−Ｄｒｕｇ］は、ＡＧＰに特異的に結合する薬物分子濃度である。具体的には、ＡＧＰの構造的特性を原因として、特異的にＡＧＰと結合する薬物分子の濃度である。［Ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ］は、アルブミンやＡＧＰに非特異的に結合する薬物分子濃度と、血漿中に少量存在する（アルブミンやＡＧＰ以外の）リポ蛋白などの血漿蛋白質に結合する薬物分子濃度とを足し合わせたものである。したがって、数式１の分母は、薬物分子の全濃度を示しており、分子は、フリーの薬物分子の濃度を示している。
【００４７】
次に、数式２は、数式１の血漿蛋白非結合率（１−ＰＢＲ）の逆数をとった式である。
【００４８】
【数２】
2004303186.tif 000004
【００４９】
・・・（２）
数式２に示すように、血漿蛋白非結合率の逆数は、薬物分子に対する各血漿蛋白質への分配率を足し合わせたものとして表現できる。
ここで、上述したように、アルブミンに対しては酸性薬物分子が強く結合し、一方、ＡＧＰに対しては塩基性薬物分子が強く結合することが知られている。したがって、血漿蛋白結合率は、予測対象薬物が酸性薬物または塩基性薬物のいずれであるかによって別々のモデル式に分割して近似し得る可能性が高い。
【００５０】
（Ａ）酸性薬物の場合
酸性薬物はアルブミンに対して強く結合することが知られている。つまり、酸性薬物の血漿蛋白結合率の大きさは、アルブミンに対する結合の強さによって説明できる。したがって、数式２のＡＧＰとＮｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃの項を一定であるとみなすことにより、酸性薬物の血漿蛋白率の大きさを、アルブミンに対する酸性薬物の分配比に比例する線形式で近似しうると仮定して、数式３のモデル式を立てた。
【数３】
2004303186.tif 000005
【００５１】
・・・（３）
ｋ１’およびｋ２’は、統計解析（回帰分析、または非線形回帰分析）の係数（回帰係数）である。
（Ｂ）塩基性薬物の場合
塩基性薬物はＡＧＰに対して強く結合することが知られている。つまり、塩基性薬物の血漿蛋白結合率の大きさは、ＡＧｐに対する結合の強さによって説明できる。したがって、数式２のアルブミンとＮｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃの項を一定であるとみなすことにより、塩基性薬物の血漿蛋白率の大きさを、ＡＧＰに対する塩基性薬物の分配比に比例する線形式で近似しうると仮定して、数式４のモデル式を立てた。
【数４】
2004303186.tif 000006
【００５２】
・・・（４）
ｋ１’およびｋ２’は、統計解析（回帰分析、または非線形回帰分析）の係数（回帰係数）である。
数式３および数式４はともに、単一の蛋白質に対する薬物の分配比として表される。水溶液中において任意の化合物が蛋白質に対して結合する現象は、水−油の２相系における分配現象に似ている。この分配現象の指標として最もよく用いられるのは、水−オクタノール分配係数（ＬｏｇＰ）である。実際、脂溶性指標であるＬｏｇＰは、薬理活性強度を説明するのに良好な指標であること、より具体的には、ＬｏｇＰは、血漿蛋白結合率と一定の相関があることが知られている。
【００５３】
したがって、薬物分子と血漿蛋白質の結合と、脂溶性Ｐとの間には、線形式で近似しうる相関関係があること可能性がある。したがって、数式３および数式４の各線形式は、それぞれ、ＰあるいはＤ（ｐＫａを考慮した各ｐＨにおけるＰ）の線形式（ｋ’・Ｐ＋ｋ’’）で近似することができる。ｋ’およびｋ’’は、統計解析（回帰分析、または非線形回帰分析）の係数（回帰係数）である。
【００５４】
ここで、脂溶性Ｐについては、その対数である”ＬｏｇＰ”が汎用的に利用されている。ＬｏｇＰは、油水分配係数（ｎ−オクタノール／水分配係数）であり、その指数関数をとることによって、ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＝Ｐとおける。したがって、上の線形式は、ｋ’・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋ｋ’’となる。
【００５５】
（Ａ）酸性薬物の場合
以上の内容を考慮して数式３を線形式によって近似し、次の数式５で表される予測式を立てた。
【数５】
2004303186.tif 000007
【００５６】
・・・（５）
（ＬｏｇＤａ：血漿蛋白結合率の予測対象となる酸性薬物のＬｏｇＰあるいはＬｏｇＤ（特定のｐＨ条件下でのＬｏｇＰ））
（ｋ１およびｋ２：統計解析（回帰分析、または非線形回帰分析）の係数（回帰係数）。以下、同様）
ここで、ＬｏｇＤ値は、ｐＫａを考慮した特定のｐＨにおけるＬｏｇＰ値である。したがって、ＬｏｇＤ値の演算には、ＬｏｇＰ値およびｐＫａ値の両方が必要である。
以上より、数式５を変形して、酸性薬物の場合の血漿蛋白結合率ＰＢＲについて数式６の予測モデル式をたてた。
【００５７】
【数６】
2004303186.tif 000008
【００５８】
・・・（６）
予測モデル式中、ＰＢＲは、回帰分析の従属変数（目的変数）であり、一方のＬｏｇＤａは、回帰分析のパラメータ（独立変数、または説明変数、または予測変数）である。予測モデル式の構成から、ＰＢＲは、ＬｏｇＤａをパラメータとしたシグモイド関数（Ｓ字状関数）によって表現できるものと予想される。すなわち、ＬｏｇＤａとＰＢＲの相関を表すグラフは、シグモイド曲線によって近似できると予想される。
なお、数式６の形をより一般化することにより、次式で表される予測モデル式を採用してもよい。
【００５９】
ＰＢＲ＝（α・ＥＸＰ（ＬｏｇＤａ）＋β）／（α・ＥＸＰ（ＬｏｇＤａ）＋γ）    ・・・一般式（１）
ＰＢＲ＝α・ＥＸＰ（ＬｏｇＤａ）＋β    ・・・一般式（２）
（α、β、γ：定数）
（ｂ）塩基性薬物の場合
一方、塩基性薬物についての数式４を線形式によって近似し、次の数式７で表される予測式を立てた。
【００６０】
【数７】
2004303186.tif 000009
【００６１】
・・・（７）
（ＬｏｇＤｂ：血漿蛋白結合率の予測対象となる塩基性薬物のＬｏｇＰあるいはＬｏｇＤ（特定のｐＨ条件下でのＬｏｇＰ））
以上より、数式７を変形して、酸性薬物の場合の血漿蛋白結合率ＰＢＲについて数式８の予測モデル式をたてた。
【００６２】
【数８】
2004303186.tif 000010
【００６３】
・・・（８）
予測モデル式中、ＰＢＲは、回帰分析の従属変数（目的変数）であり、一方のＬｏｇＤｂは、回帰分析のパラメータ（独立変数、または説明変数、または予測変数）である。予測モデル式の構成から、ＰＢＲは、ＬｏｇＤｂをパラメータとしたシグモイド関数によって表現できるものと予想される。すなわち、ＬｏｇＤｂとＰＢＲの相関を表すグラフは、シグモイド曲線によって近似できると予想される。
なお、数式８の形をより一般化することにより、次式で表される予測モデル式を採用してもよい。
【００６４】
ＰＢＲ＝（α・ＥＸＰ（ＬｏｇＤｂ）＋β）／（α・ＥＸＰ（ＬｏｇＤｂ）＋γ）    ・・・一般式（３）
ＰＢＲ＝α・ＥＸＰ（ＬｏｇＤｂ）＋β    ・・・一般式（４）
−−３．予測モデル式の検証−−
以上説明したように、酸性薬物の血漿蛋白結合率については、数式６で予測モデル式をたてた。一方、塩基性薬物の血漿蛋白結合率については、数式８で予測モデル式をたてた。両モデル式については、変数として、それぞれ、ＬｏｇＤａ（酸性薬物の場合）およびＬｏｇＤｂ（塩基性薬物の場合）が含まれている。
これらの変数ＬｏｇＤａまたはＬｏｇＤｂは、様々な計算値を含むものとして定義している。すなわち、ＬｏｇＤａまたはＬｏｇＤｂは、例えば、中性条件下での薬物分子のＬｏｇＰのほか、特定のｐＨ（水素イオン指数、酸性度）条件下での薬物分子のＬｏｇＰなどが含まれる。
【００６５】
血漿蛋白結合率の高精度な予測方法を確立するためには、数式６および数式８について、様々なＬｏｇＤａ（またはＬｏｇＤｂ）計算値の中のいずれの値が、血漿蛋白結合率ＰＢＲと良好な相関を示すかを検証する必要がある。以下、その検証概要とそれらの結果について説明する。
【００６６】
３−１．薬物の酸性・塩基性判定
上述したように、アルブミンに対しては酸性薬物分子が強く結合し、一方、ＡＧＰに対しては塩基性薬物分子が強く結合することが知られている。この理由により、本実施形態では、血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測モデル式を、予測対象薬物が酸性薬物または塩基性薬物のいずれであるかによって別々のモデル式（数式６および数式８参照）に分割している。
予測対象薬物が酸性薬物または塩基性薬物のいずれであるかを判定する手法として、本実施形態では、例示として、ｐＨが０および１４における予測対象薬物のＬｏｇＤ値を計算し、両者の差分により識別することとした。この手法は、化合物がおかれた環境が酸性または塩基性のいずれかによって脂溶性を示すＬｏｇＤが変化することを考慮したものである。具体的には、次の判定式１によって判定する。
【００６７】
Ｘ＝ＬｏｇＤ０−ＬｏｇＤ１４    ・・・（判定式１）
ＬｏｇＤ０：ｐＨ０の条件下でのＬｏｇＤ値
ＬｏｇＤ１４：ｐＨ１４の条件下でのＬｏｇＤ値
判定式１に基づき、Ｘが正の場合（０より大きい場合）は酸性、Ｘが負または０の場合（０以下の場合）は塩基性として判定することとした。例えば、酸性薬物の場合、酸性条件下と比較した場合、塩基性条件下ではイオン化して水溶性が増して脂溶性が下がる。つまり、ｐＨ１４でのＬｏｇＤは、ｐＨ０のＬｏｇＤよりも小さい。したがって、酸性薬物の場合には、”ＬｏｇＤ０−ＬｏｇＤ１４”は正となる。
本実施形態では、例示として、Ｘが０の場合には塩基性として判定することとしている。したがって、以下の説明では、便宜上、中性化合物については、「塩基性化合物」の概念に含めるものとしている。
【００６８】
なお、判定式１においては、酸性条件下でのＬｏｇＤ値および塩基性条件下でのＬｏｇＤ値の例示として、それぞれＬｏｇＤ０、ＬｏｇＤ１４を採用したが、これに限られるものではない。その他、ＬｏｇＤ１、ＬｏｇＤ１３などの各値を採用してもよい。
【００６９】
さらに、本実施形態の予測モデル式の検証においては、より精度の高い予測モデル式を構築する目的で、酸性薬物または塩基性薬物の分割に加えて、双極型（酸性と塩基性の官能基を両方含む化合物、またはＺｗｉｔｔｅｒ型、または両性型等とも呼ばれる）とそうでないものに分類した。具体的には、次の４つに分類した。
【００７０】
（１）酸性薬物（Ａｃｉｄ）：マイナスチャージを持つ（負に荷電）もの
（２）塩基性薬物（ｂａｓｅ）：プラスチャージを持つ（正に荷電）もの
（３）双極型酸性薬物（Ａｃｉｄ−Ｚｗｉｔｔｅｒ）：同一化合物内にプラス、マイナスの両方の電荷を帯びているもののうち、マイナスチャージを多く持つもの
（４）双極型塩基性薬物（ｂａｓｅ−Ｚｗｉｔｔｅｒ）：同一化合物内にプラス、マイナスの両方の電荷を帯びているもののうち、プラスチャージを多く持つもの
溶液のｐＨに応じてプロトネーションが変化する官能基をひとつだけ含む（あるいは、同種の官能基だけを複数含む）化合物は、その官能基の酸性あるいは塩基性がそのまま化合物の特性となる。一般に、酸性と塩基性のどちらが強いかという分子型は各官能基のｐＫａ値またはｐＫｂ値によって決まるが、判定に要するユーザの手間も多い。
【００７１】
そこで、本実施形態では、予測対象薬物が上の（１）〜（４）のいずれであるかを判定する手法として、まず判定式１によって酸性または塩基性のいずれであるかを識別し、その後、次の判定式２、判定式３によって双極性の有無を識別することを一つの特徴としている。
【００７２】
Ｙ＝ＬｏｇＤ０−ＬｏｇＤ７    ・・・（判定式２）
Ｚ＝ＬｏｇＤ７−ＬｏｇＤ１４    ・・・（判定式３）
ＬｏｇＤ０：ｐＨ０の条件下でのＬｏｇＤ値
ＬｏｇＤ７：ｐＨ７の条件下でのＬｏｇＤ値
ＬｏｇＤ１４：ｐＨ１４の条件下でのＬｏｇＤ値
上記数式１０、１１に基づき、Ｙ（ＬｏｇＤ０値とＬｏｇＤ７値との差）およびＺ（ＬｏｇＤ７値とＬｏｇＤ１４値との差）の各符号（プラス（正）またはマイナス（負））が異なる場合には、双極型とする。例えば、判定式１によって塩基性薬物であると判定され、さらに、ＹおよびＺの各符号が異なる場合には、双極型塩基性薬物であると判定される。
なお、判定式２、３においては、酸性条件下でのＬｏｇＤ値、塩基性条件下でのＬｏｇＤ値、中性条件下でのＬｏｇＤ値の例示として、それぞれＬｏｇＤ０、ＬｏｇＤ１４、ＬｏｇＤ７を採用したが、これに限られるものではなく、その他のＬｏｇＤ値を採用してもよい。
【００７３】
３−２．予測モデル式の検証用データ
表１に、本実施形態において、数式６および数式８に示す予測モデル式の検証に利用した検証用データを示す。
検証用データとして、市販医薬品３４６個の薬物動態パラメータに関する臨床データ（文献「Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  １９８９／Ｃｈａｐｔｅｒ  ＩＩ」参照）（以下、「臨床データ」とする）を利用した。同文献では、３４６個の医薬品について蛋白結合率が示されているが、その中には範囲や近似値のみが示されているものも含まれている。上限あるいは下限がしめされているものは、その閾値を採用した。また、上限と下限の両方が示されているものは、両者の平均値を用いた。一方、近似値が示されているものは、その値を用いた。同文献では、医薬品の一般名のみが示されているため、Ｗｅｂ経由の薬物データベースであるＣｈｅｍＦｉｎｄｅｒを用いて構造式を検索した。表１では、臨床データセットの中で、実際に構造式が特定できており、かつ、血漿蛋白結合率ＰＢＲの実験値を持つ３０３個のデータセットを示した。
【００７４】
表１中、”ＩＤ”は、説明の便宜上付加したものである。表１中のＬｏｇＤ値およびＬｏｇＰ値については、例えば、ＡＣＤＬｏｇＰ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のソフトウェアＡＣＤ／Ｌａｂｓ  ＰｈｙｓｉｃｈｅｍＢａｔｃｈ（商標）によるＬｏｇＰ計算値）、ＡＬｏｇＰ、ＡＬｏｇＰ９８（Ａｃｃｅｌｒｙｓ社のソフトウェアＣｅｒｉｕｓ２（商標）によるＬｏｇＰ計算値）、およびＬｏｇＫＯＷ（Ｓｙｒａｃｕｓｅ社のソフトウェアＬｏｇｋｏｗ  Ｐｒｏｇｒａｍ（商標）によるＬｏｇＰ計算値）などの種々のＬｏｇＰ計算値を採用することができる。本実施形態では、例示としてＡＣＤＬｏｇＰを利用した。
【００７５】
【表１】
2004303186.tif 000011
2004303186.tif 000012
2004303186.tif 000013
2004303186.tif 000014
2004303186.tif 000015
2004303186.tif 000016
2004303186.tif 000017
2004303186.tif 000018
【００７６】
３−３．パラメータとしてＬｏｇＰ値を利用した場合（薬物プロファイル毎の分割なし）
次に、数式６および数式８に基づき、血漿蛋白結合率ＰＢＲと良好な相関を示す変数ＬｏｇＰ値またはＬｏｇＤ値を検証した。検証の方法は、ＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関関係を統計解析することによって行い、その統計解析は、ＳＰＳＳ社の市販統計ソフトウェアＳＰＳＳｖｅｒ１０．０Ｊ（商標）を用いた非線形回帰分析（例えば、最小二乗法等を用いた分析）によって行った。以下、それらの検証の経緯を説明する。
まず最初に、ＬｏｇＰ値をパラメータとした場合の血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測モデル式の検証を行った。ここでは、後述する検証方法と比較する目的で、酸性薬物や塩基性薬物の区別を行わずに非線形回帰分析を行った。具体的には、データセットとして臨床データ３０３個のそれぞれのＰＢＲとＬｏｇＰ値とを利用し、予測モデル式（数式６（または数式８））の非線形回帰分析を行った。
【００７７】
図１３は、ＬｏｇＰ値をパラメータとした場合のＰＢＲ−ＬｏｇＰ分布グラフである（ＰＢＲ−ＬｏｇＰ：血漿蛋白結合率ＰＢＲとＬｏｇＰ値との相関）。グラフの横軸はＬｏｇＰ値であり、グラフの縦軸は血漿蛋白結合率（０〜１．０で表す）である。ＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関結果は、次の通りである。
【００７８】
Ｎ＝３０３  （Ｎ：データ数、以下同じ）
Ｒ２＝０．３５６  （Ｒ２（Ｒ−ｓｑｕａｒｅｄ）：相関係数、以下同じ）
ＰＢＲ＝（０．１７６９７・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋０．５３４９６）／（０．１７６９７・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋１．５３４９６）
（ＥＸＰ：指数関数）
図１３に示すように、ＰＢＲ−ＬｏｇＰには一定の相関はあるものの、傾斜が大きいという問題がある。すなわち、ＬｏｇＰ値の変化に対するＰＢＲの変化の割合が大きく、ＰＢＲの予測精度は低いといえる。
【００７９】
３−４．パラメータとしてＬｏｇＰ値を利用した場合（薬物プロファイル毎にデータを分割）
以下の検証では、表１の臨床データに含まれる薬物分子のデータを、酸性薬物、塩基性薬物、双極型酸性薬物、双極型塩基性薬物のそれぞれのプロファイル毎に分割し、それぞれのＰＢＲ（臨床データ）とＬｏｇＤ値またはＬｏｇＰ値（計算値）との相関を検証した。
まず最初に、表１の臨床データを、「３−１．薬物の酸性・塩基性判定」の項で説明した手法により、酸性薬物、塩基性薬物、双極型酸性薬物、双極型塩基性薬物に分類した。
【００８０】
分類のために必要なＬｏｇＤの計算値、および分類の結果は、表１に示した。具体的には、例えば、ｐＨ０のときのＬｏｇＤ値は”ＬＯＧＤ０”、ｐＨ１４のときのＬｏｇＤ値は”ＬＯＧＤ１４”、ｐＨ７のときのＬｏｇＤ値は”ＬＯＧＤ７”として表示した。”ＴＹＰＥ１”として、酸性薬物と判定される場合は”Ａｃｉｄ”と表示し、塩基性薬物と判定される場合は”Ｂａｓｅ”と表示した。”ＴＹＰＥ２”として、双極型になる場合には”Ｚｗｉｔｔｅｒ”と表示した。
【００８１】
次に、各薬物プロファイル毎に、ＬｏｇＰ値をパラメータとした場合の血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測モデル式の検証を行った。具体的には、データセットとして臨床データ３０３個を、酸性薬物（Ｎ＝８９）、塩基性薬物（Ｎ＝９０）、双極型酸性薬物（Ｎ＝７１）、双極型塩基性薬物（Ｎ＝５３）に分けたうえで、それぞれのＰＢＲとＬｏｇＰ値とに基づいて予測モデル式（数式６または数式８）の非線形回帰分析を行った。
【００８２】
図１４は、ＬｏｇＰ値をパラメータとした場合のＰＢＲ−ＬｏｇＰ分布グラフである（分布グラフの説明は図１３と同様）。ＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関結果は、次の通りである。
【００８３】
（１）酸性薬物（Ａｃｉｄ）
Ｎ＝８９
Ｒ２＝０．４１６
ＭＡＥ＝０．１４８  （ＭＡＥ（ｍｅａｎ  ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｅｒｒｏｒ）：平均絶対値誤差、以下同じ）
ＰＢＲ＝（０．２８３１２・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋０．６８１４３）／（０．２８３１２・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋１．６８１４３）
（２）塩基性薬物（Ｂａｓｅ）
Ｎ＝９０
Ｒ２＝０．４５３
ＰＢＲ＝（０．１４６５１・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋０．２０３１７）／（０．１４６５１・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋１．２０３１７）
（３）双極型酸性薬物（Ａｃｉｄ  Ｚｗｉｔｔｅｒ）
Ｎ＝７１
Ｒ２＝０．１９４
ＰＢＲ＝（０．１６８３７・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋０．８４９４３）／（０．１６８３７・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋１．８４９４３）
（４）双極型塩基性薬物（Ｂａｓｅ  Ｚｗｉｔｔｅｒ）
Ｎ＝５３
Ｒ２＝０．４９１
ＰＢＲ＝（０．１３８９１・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋０．１９７８９）／（０．１３８９１・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋１．１９７８９）
図１４に示すように、酸性および塩基性薬物のＰＢＲは、ＬｏｇＰのシグモイド関数型で精度良く予測できる可能性が示唆される。また、同一のＬｏｇＰにおいては、酸性薬物の場合はＰＢＲが高く、塩基性薬物の場合はＰＢＲが低い傾向にある。一方、双極型の薬物のＰＢＲは、ＬｏｇＰとの相関性が低くなる傾向が見られた。
３−５．パラメータとしてＬｏｇＤ８値を利用した場合  −  塩基性薬物の血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測式（１）  −
次に、ｐＨ値が０〜１４の範囲におけるＬｏｇＤ値と血漿蛋白結合率ＰＢＲとの相関について検討した。４つの薬物プロファイルにデータを分割したうえで、ＬｏｇＤ値を、ＬｏｇＤ０、ＬｏｇＤ１、・・・と１の値毎に段階的に調べた。その結果、塩基性薬物について、ｐＨが８におけるＬｏｇＤ値（ＬｏｇＤ８）が、血漿蛋白結合率ＰＢＲと良好な相関を示すことが見出された。
図１５は、ＬｏｇＤ８値をパラメータとした場合のＰＢＲ−ＬｏｇＤ８分布グラフである（分布グラフの説明は図１３と同様）。ＰＢＲ−ＬｏｇＤ８の相関結果は次の通りである。
【００８４】
（１）酸性薬物（Ａｃｉｄ）
Ｎ＝８９
Ｒ２＝０．０１１
ＰＢＲ＝（０．０３５２１・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ８）＋２．９８４０８）／（０．０３５２１・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ８）＋３．９８４０８）
（２）塩基性薬物（Ｂａｓｅ）
Ｎ＝９０
Ｒ２＝０．５５０
ＭＡＥ＝０．１３８
ＰＢＲ＝（０．３８０４・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ８）＋０．１０４６）／（０．３８０４・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ８）＋１．１０４６）
（３）双極型酸性薬物（Ａｃｉｄ  Ｚｗｉｔｔｅｒ）
Ｎ＝７１
Ｒ２＝０．０９９
ＰＢＲ＝（０．２６０４６・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ８）＋１．２６８８１）／（０．２６０４６・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ８）＋２．２６８８１）
（４）双極型塩基性薬物（Ｂａｓｅ  Ｚｗｉｔｔｅｒ）
Ｎ＝５３
Ｒ２＝０．４７４
ＰＢＲ＝（０．１５２３１・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ８）＋０．３０５２１）／（０．１５２３１・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ８）＋１．３０５２１）
図１５に示すとおり、塩基性薬物の場合のＰＢＲ−ＬｏｇＤ８の相関係数（Ｒ２）は０．５２４である。一方、図１４に示す塩基性薬物の場合のＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関係数は０．４５３である。したがって、塩基性薬物の場合には、ＬｏｇＤ８に基づく予測モデル式によって予測精度の向上が見られた。一方、塩基性が強い双極性薬物（双極型塩基性薬物）は、相関係数が０．４７４であり、比較的良好な相関が得られた。また、予測モデル式の回帰分析パラメータ（ｋ１およびｋ２）については、塩基性薬物および双極型塩基性薬物の両者で比較的近い値を示した。
したがって、塩基性薬物および双極型塩基性薬物については、両者を区別することなく、ＬｏｇＤ８値を用いた単一の予測モデル式に基づいて、血漿蛋白結合率ＰＢＲを予測することが可能である。
【００８５】
３−６．パラメータとしてＬｏｇＤ７．４値を利用した場合  −  塩基性薬物の血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測式（２）  −
「３−５」の項で説明したように、塩基性薬物および双極型塩基性薬物については、ＬｏｇＤ８値（ｐＨ８におけるＬｏｇＤ値）を用いた予測モデル式に基づいて血漿蛋白結合率ＰＢＲを予測することが可能であるという結果が得られた。この結果に基づき、血漿中のｐＨ値であるｐＨ７．４（ｐＨ８に近いｐＨ値）におけるＬｏｇＤ値についても、実際を反映した良好なパラメータであることが示唆された。
そこで、塩基性薬物（Ｎ＝９０）について、ｐＨ値が７．４におけるＬｏｇＤ値と血漿蛋白結合率ＰＢＲとの相関について検討した。その結果、塩基性薬物について、血漿中のｐＨ値という物理的な意味を有するｐＨ７．４におけるＬｏｇＤ値（ＬｏｇＤ７．４）についても、ＬｏｇＤ８と同様に、血漿蛋白結合率ＰＢＲと良好な相関を示すことが見出された。ＰＢＲ−ＬｏｇＤ７．４の相関結果は次の通りである。
【００８６】
（１）塩基性薬物（Ｂａｓｅ）
Ｎ＝９０
Ｒ２＝０．５５１
ＭＡＥ＝０．１４３
ＰＢＲ＝（０．５３９１・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ７．４）＋０．１０７４）／（０．５３９１・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ７．４）＋１．１０７４）
次に、上記相関結果に基づき、実測値と予測値との誤差が０．５以上となる６つの化合物については”はずれ値”とみなすこととして、合計８４化合物について、ＬｏｇＤ７．４値と血漿蛋白結合率ＰＢＲとの相関について検討した（はずれ値とみなした化合物については、表１中、米印で表示した）。その結果、Ｒ２が０．８０３と極めて良好な相関結果が得られた。ＰＢＲ−ＬｏｇＤ７．４の相関結果は次の通りである。
（１’）塩基性薬物（Ｂａｓｅ）
Ｎ＝８４
Ｒ２＝０．８０３
ＭＡＥ＝０．１０４
ＰＢＲ＝（０．５５７８・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ７．４）＋０．０１８８）／（０．５５７８・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ７．４）＋１．０１８８）
なお、はずれ値とみなした６つの化合物については、共通の構造特徴などを見出すには至っておらず、その原因を特定できていない。
次に、Ｒ２が０．８０３となった上の予測モデル式を用い、５３個の双極型塩基性薬物（Ｂａｓｅ  Ｚｗｉｔｔｅｒ）に関する血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測値を算出した上で、予測値と実測値との相関関係を検討した。その結果、Ｒ２が０．４９０と良好な相関結果が得られた。別途５３個の双極型塩基性薬物に基づいて相関解析を行ったところ、上の予測モデル式とほぼ同等の相関式が得られた。したがって、塩基性薬物および双極型塩基性薬物については、両者を区別することなく、（ＬｏｇＤ８値を用いた予測モデル式と同様に）ＬｏｇＤ７．４値を用いた単一の予測モデル式に基づいても、血漿蛋白結合率ＰＢＲを予測することが可能であるといえる。
【００８７】
図１９は、上述の塩基性薬物（Ｎ＝８４、はずれ値とみなした化合物を除いたもの）および双極型塩基性薬物（Ｎ＝５３）に関する、ＬｏｇＤ７．４値をパラメータとした場合のＰＢＲ−ＬｏｇＤ７．４分布グラフである（分布グラフの説明は図１３と同様）。グラフ中、丸印のプロットが塩基性薬物を示し、米印のプロットが双極型塩基性薬物を示している。図１９に示すように、結合率の低いところから高いところまで極めて良好な相関関係があることがみてとれる。また、塩基性薬物および双極型塩基性薬物の両者の分布傾向は類似しているといえる。
【００８８】
以上、「３−５」およｂ「３−６」の項の検討結果として、  本実施形態では、特許請求の範囲における「ｐＨが中性あるいはアルカリ側におけるＬｏｇＰ値」（「前記塩基性化合物用または中性化合物用の予測モデル式の油水分配係数ＬｏｇＰ値」）の好ましい例示として、ｐＨ８またはｐＨ７．４におけるＬｏｇＰ値を示したが、これに限られるものではない。「ｐＨが中性あるいはアルカリ側におけるＬｏｇＰ値」のその他の実施形態として、例えば、ｐＨ７〜１０（７以上１０未満）におけるＬｏｇＰ値、またはｐＨ７．４〜１０（７．４以上１０未満）におけるＬｏｇＰ値、好ましくは、ｐＨ７〜９（７以上９未満）におけるＬｏｇＰ値、またはｐＨ７．４〜９（７．４以上９未満）におけるＬｏｇＰ値を採用してもよい。
【００８９】
そのようなｐＨの範囲の例示が好ましいことを示すものとして、塩基性薬物の場合のＰＢＲ−ＬｏｇＤ１０（ｐＨ１０におけるＬｏｇＰ値）の相関係数等を以下に示す。
【００９０】
（１）塩基性薬物（Ｂａｓｅ）
Ｎ＝９０
Ｒ２＝０．４８２
ＰＢＲ＝（０．５３７８９・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ１０）＋０．９１５８２）／（０．５３７８９・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ１０）＋１．９１５８２）
（２）双極型塩基性薬物（Ｂａｓｅ  Ｚｗｉｔｔｅｒ）
Ｎ＝５３
Ｒ２＝０．３４４
ＰＢＲ＝（０．７７５６２・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ１０）＋０．８４６０４）／（０．７７５６２・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ１０）＋１．８４６０４）
以上のように、塩基性薬物の場合、ＬｏｇＤ１０値を用いた予測モデル式は、ＬｏｇＤ８値を用いた予測モデル式と比較して予測精度が低くなる傾向がある。
【００９１】
なお、図１５の塩基性薬物のＰＢＲ−ＬｏｇＤ８の分布グラフには、９０の薬物のうち、過大なはずれ値を示す薬物が一部（７つ）含まれている。したがって、本実施形態によるＰＢＲの予測においては、１割弱程度の薬物分子については、精度の高い予測ができない可能性もある。ただし、それらのはずれ値（７つ）を除いた場合、相関式ＰＢＲ−ＬｏｇＤ８の相関係数Ｒ２は、０．８１８８９となり、良好な予測精度を示した。
【００９２】
３−７．パラメータとしてＬｏｇＤ３値を利用した場合
次に、酸性薬物について、ｐＨ値が０〜１４の範囲におけるＬｏｇＤ値と血漿蛋白結合率ＰＢＲとの相関について検討した。その結果、ｐＨ３におけるＬｏｇＤ値（ＬｏｇＤ３）が、血漿蛋白結合率ＰＢＲと良好な相関を示すことが見出された。
図１６は、ＬｏｇＤ３値をパラメータとした場合のＰＢＲ−ＬｏｇＤ３分布グラフである（分布グラフの説明は図１３と同様）。ＰＢＲ−ＬｏｇＤ３の相関結果は、次の通りである。
【００９３】
（１）酸性薬物（Ａｃｉｄ）
Ｎ＝８９
Ｒ２＝０．３９９
ＰＢＲ＝（０．３２２０８・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ３）＋０．７９６００）／（０．３２２０８・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ３）＋１．７９６００）
（２）塩基性薬物（Ｂａｓｅ）
Ｎ＝９０
Ｒ２＝０．１８３
ＰＢＲ＝（２３．７９９０・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ３）＋０．７２３７７）／（２３．７９９０・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ３）＋１．７２３７７）
（３）双極型酸性薬物（Ａｃｉｄ  Ｚｗｉｔｔｅｒ）
Ｎ＝７１
Ｒ２＝０．２８４
ＰＢＲ＝（０．４６１５１・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ３）＋０．７８２４８）／（０．４６１５１・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ３）＋１．７８２４８）
（４）双極型塩基性薬物（Ｂａｓｅ  Ｚｗｉｔｔｅｒ）
Ｎ＝５３
Ｒ２＝０．０４０
ＰＢＲ＝（０．６０８６６・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ３）＋１．０９９８８）／（０．６０８６６・ＥＸＰ（ＬｏｇＤ３）＋２．０９９８８）
図１６に示すとおり、酸性薬物のＰＢＲは、ＬｏｇＤ３値との相関が最も良好でるとの結果が得られた（Ｒ２＝０．３９９）。しかしながら、ＬｏｇＰとの相関（Ｒ２＝０．４１６、図１４参照）を超えるものではなく、以降の検討ではＬｏｇＰを用いることにした。
【００９４】
３−８．パラメータとしてＬｏｇＰ値を利用した場合（特定ファーマコフォア条件の判定有り）−  酸性薬物の血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測式  −
一般的に、蛋白質と薬物が強固に相互作用する場合、両者は相補的な関係にある。この相補性は、「鍵と鍵穴」に例えられる構造特徴を有し、慣習的にファーマコフォアとして表現される。よって、血漿蛋白結合率に関する特異的結合による寄与は、特定のファーマコフォアによるところが大きい。
ここで、酸性薬物が結合し易いアルブミンには、構造特異的に薬物と結合するサイトの存在が知られている。したがって、酸性薬物がそのような構造特異性を有しているか否かによって薬物プロファイルを分類し、臨床データをその分類に基づいて分割すれば、酸性薬物の血漿蛋白結合率ＰＢＲとＬｏｇＰとの相関が良好になることが予想できる。一方、そのような構造特異性の有無の判定は、多数の薬物分子に汎用的に適用可能であるのが望ましい。例示として、本実施形態では、そのような構造特異性の識別を上述のファーマコフォア概念（結合因子の相対配置）で行うこととした。
【００９５】
まず、化合物が、識別可能な６つの結合因子（水素結合供与基（アミノ基、水酸化基など）、水素結合受容基（カルボニル基など）、正荷電可能基（陽イオン可能基）、負荷電可能基（陰イオン可能基）、芳香環中心（ベンゼン環、ピリジン環などの中心部分）、疎水中心（ターシャルブチル、シクロヘキサンなどの疎水的な官能基の中心部分））のそれぞれを有しているか否か等に基づいて臨床データを分割し、血漿蛋白結合率ＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関性を調べた。化合物の配座解析および結合因子の同定は、市販アプリケーションＣａｔａｌｙｓｔ（商標）バーション４．０を用いて行った。
【００９６】
具体的には、（１）上記結合因子の少なくとも１つを持つ薬物の臨床データについてのＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関性、（２）上記結合因子の少なくとも２つを持つ薬物の臨床データについてのＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関性、（３）上記結合因子の少なくとも２つを持ち、かつ、それら２つの因子間が所定の距離を有している薬物の臨床データについてのＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関性、のそれぞれを網羅的に分析した。
【００９７】
分析の結果、（Ａ）芳香環中心と負荷電可能基とが４〜５Å（オングストローム）の距離にある場合、（Ｂ）疎水中心と負荷電可能基とが４〜５Åの距離にある場合、（Ｃ）芳香環中心と疎水中心とが４〜５Åの距離にある場合のそれぞれについて、ＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関性が向上した。また、それらの３つの条件によってデータを分割したそれぞれの相関関係（相関係数Ｒ２、予測モデル式の係数（ｋ１およびｋ２））は、相互に類似していた。
【００９８】
そこで、それらの３つの構造的条件のいずれかに合致するデータを合わせたうえで、すなわち、それら３つのいずれかの条件（以下、それら３つの各条件を「特定ファーマコフォア条件」とする）に合致する薬物分子の臨床データをデータセットして抽出したうえで、ＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関性を分析した。
【００９９】
図１７は、ＬｏｇＰ値をパラメータとした場合のＰＢＲ−ＬｏｇＰ分布グラフである（分布グラフの説明は図１３と同様）。ＰＢＲ−ＬｏｇＰの相関結果は、次の通りである。
【０１００】
（１）特定ファーマコフォア条件に合致しない酸性薬物（Ｏｔｈｅｒ  Ａｃｉｄ）
Ｎ＝４３
Ｒ２＝０．２２５
ＰＢＲ＝（０．１３５０７・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋０．８３７８９）／（０．１３５０７・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋１．８３７８９）
（２）特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物（ＲＮＨ４−５  Ａｃｉｄ）
Ｎ＝４４
Ｒ２＝０．７８６
ＭＡＥ＝０．０５５
ＰＢＲ＝（０．７９３５６・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋０．２２３８７）／（０．７９３５６・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋１．２２３８７）
（３）特定ファーマコフォア条件に合致しない双極型酸性薬物（Ｏｔｈｅｒ  Ｚｗｉｔｔｅｒ）
Ｎ＝３７
Ｒ２＝０．１３４
ＰＢＲ＝（０．２３２３６・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋０．８９５０２）／（０．２３２３６・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋１．８９５０２）
（４）特定ファーマコフォア条件に合致する双極型酸性薬物（ＲＮＨ４−５  Ｚｗｉｔｔｅｒ）
Ｎ＝２８
Ｒ２＝０．２９８
ＰＢＲ＝（０．１０７０６・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋０．７６４１８）／（０．１０７０６・ＥＸＰ（ＬｏｇＰ）＋１．７６４１８）
図１７に示すとおり、特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物の数は４４となり、その相関係数（Ｒ２）は０．７８６と非常に良好な結果が得られた。ここで、アルブミンの２つの結合サイトは、負荷電可能基と静電的に引き合う正荷電可能基と、幅広い疎水性環境とで構成されていることが一般に知られている。負荷電可能基または疎水中心などを含む特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物の上記相関関係の結果は、この知見に合致するものと言える。一方、上記特定ファーマコフォア条件をもたない酸性薬物（Ｏｔｈｅｒ  Ａｃｉｄ）には、有意な相関性が見出されていない。
以上、本願の発明者による、血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測モデル式の検証結果を説明した。検証結果に基づき、本実施形態では例示として、塩基性薬物および双極型塩基性薬物については、数式８の予測モデル式に基づき、ＬｏｇＤ８値またはＬｏｇＤ７．４値をパラメータとした回帰分析を行って血漿蛋白結合率予測式を構築することとした。一方、上記特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物については、数式６の予測モデル式に基づき、ＬｏｇＰ値をパラメータとした回帰分析を行って血漿蛋白結合率予測式を構築することとした。
【０１０１】
３−９．血漿蛋白結合率予測式の検証実験
以上説明した血漿蛋白結合率予測式の検証実験の結果を説明する。検証実験では、Ｌｏｍｂａｒｄｏらの文献に記載されている６４化合物の血漿蛋白結合率のデータを用いて検証を行った。（文献：Ｆｒａｎｃｏ  Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｒ．Ｓｃｏｔｔ  Ｏｂａｃｈ，Ｍａｒｉｎａ  Ｙ．Ｓｈａｌａｅｖａ  ａｎｄ  Ｆｅｎｇ  Ｇａｏ．２００２．  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｔｒａｌ  ａｎｄ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄａｔａ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：２８６７−２８７６）
文献中の６４化合物は、文献および作者らのｉｎ  ｈｏｕｓｅデータが混在しており、このうち４０化合物は上述の表１の解析データに含まれている。よって、実際の検証は残りの２４化合物について行った。以下に示す表２には、この２４化合物についての予測値と文献値を併記した。２４個のうち、ａｚｅｌａｓｔｉｎはＬｏｇＰおよびＬｏｇＤを計算できなかった。残りの２３化合物のうち、１５化合物が塩基性薬物、８化合物が酸性薬物に分類された。すべての酸性薬物は双極性ではなかった為、先に示したファーマコフォアに対する適合を調べた。その結果、ｂｒｏｍａｚｅｐａｍ、ｅｓｔｒａｄｉｏｌおよびａｃｔｏｍｉｄｏｐｈｅｎｏｌの３化合物は、ファーマコフォアに適合しなかった為に予測不可能と判断され、残りの２０化合物について予測を行った。これは、検証データの８７％に相当する。なお、酸性薬物または塩基性薬物のいずれに該当するかの判定、あるいは、双極性の有無の判定については、「３−１．薬物の酸性・塩基性判定」等の項で説明したのと同様の手法を採用した。
【０１０２】
【表２】
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【０１０３】
図２０は、血漿蛋白結合率に関して、上記２０化合物の実測値と予測値との相関を示すグラフである。一部の化合物を除き、極めて良好な相関関係にあることが見てとれる（Ｒ−ｓｑｕａｒｅ＝０．８２９）。すなわち、本実施形態による予測能が十分に実用レベルにあると言える。
【０１０４】
−−４．血漿蛋白結合率予測システム−−
次に、本発明の実施形態として、上述した血漿蛋白結合率予測式の構築処理と、その構築された予測式に基づいて血漿蛋白結合率を予測する処理を行う、血漿蛋白結合率予測システムを説明する。
４−１．システム概要
図２は、血漿蛋白結合率予測システムの概要図である。血漿蛋白結合率予測システムは、本発明の「蛋白結合率予測式決定装置」および「蛋白結合率予測装置」の機能を有する装置例としてのクライアント・パーソナルコンピュータ（以下、「クライアントＰＣ」とする）１００を有している。クライアントＰＣ１００は、薬物データベース３００を備えている。
薬物データベース３００には、例示として、「３−２．予測モデル式の検証用データ」の項で説明した表１の情報が記録されている。具体的には、薬物データベース３００には、臨床データとして、各薬物毎に血漿蛋白結合率ＰＢＲ、ＬｏｇＤ値、ＬｏｇＰ値が記録されている。実施形態では、表１中、”ＴＹＰＥ１”、”ＴＹＰＥ２”、”ＲＮＨ４５”の各カラムに記録される情報は、後述する血漿蛋白結合率予測式決定処理中に記録される情報であることとする。
【０１０５】
図６は、実施形態による血漿蛋白結合率予測プログラムの概略図である。クライアントＰＣ１００は、薬物データベース３００の記録内容に基づいて、塩基性薬物用の血漿蛋白結合率予測式および酸性薬物用の血漿蛋白結合率予測式を決定する（ステップＳ６０１）。クライアントＰＣ１００は、ユーザの操作に応じて、血漿蛋白結合率の予測を行う対象化合物の構造式データを取得する（Ｓ６０３）。クライアントＰＣ１００は、対象化合物が塩基性薬物（中性薬物も含む。以下同様。）または酸性薬物のいずれであるかを判定する（Ｓ６０５）。クライアントＰＣ１００は、判定結果に基づき、該当する血漿蛋白結合率予測式（塩基性薬物用または酸性薬物用の予測式）を取得する（Ｓ６０７）。クライアントＰＣ１００は、取得した予測式に基づいて血漿蛋白結合率ＰＢＲを算出し、その結果を出力する（Ｓ６０９）。
【０１０６】
４−２．機能ブロック
図３は、血漿蛋白結合率予測システムに含まれるクライアントＰＣ１００の機能ブロック図を示す。
クライアントＰＣ１００は、血漿蛋白結合率予測式決定部１５０と、血漿蛋白結合率予測部２５０とを有している。
【０１０７】
血漿蛋白結合率予測式決定部１５０は、化合物データ取得手段１０２、化合物プロファイル判定手段１０４、予測式決定手段１０６、予測式出力手段１０８を備えている。
【０１０８】
化合物データ取得手段１０２は、化合物の脂溶性に関連する値と蛋白結合率とを含む情報を取得する。化合物プロファイル判定手段１０４は、化合物が塩基性化合物または酸性化合物のいずれであるかを判定する。予測式決定手段１０６は、化合物の脂溶性に関連する値と、化合物の蛋白結合率と、予測モデル式とに基づいて、蛋白結合率と化合物の脂溶性に関連する値との相関関係の統計解析を行い、予測式を決定する。予測式出力手段１０８は、手段１０６の決定結果を出力する。
【０１０９】
血漿蛋白結合率予測部２５０は、予測対象化合物情報取得手段２０２、予測対象化合物プロファイル判定手段２０４、蛋白結合率演算手段２０６、蛋白結合率出力手段２０８を備えている。
【０１１０】
予測対象化合物情報取得手段２０２は、予測対象薬物の脂溶性に関連する値を含む情報を取得する。予測対象化合物プロファイル判定手段２０４は、予測対象薬物が塩基性薬物または酸性薬物のいずれであるかを判定する。蛋白結合率演算手段１０６は、予測式と予測対象薬物の脂溶性に関連する値とに基づいて、その予測対象化合物の蛋白結合率を演算する。蛋白結合率出力手段２０８は、手段２０６の演算結果を出力する。
【０１１１】
４−３．クライアントＰＣ
図４は、図３のクライアントＰＣ１００を、ＣＰＵを用いて実現した場合のハードウェア構成の一例である。クライアントＰＣ１００は、ＣＰＵ１０、メモリ１２、ハードディスク１４、キーボード／マウス１１、ディスプレイ１３、スピーカ１５、通信回路１６を備えている。ＣＰＵ１０は、クライアントＰＣ１００全体を制御する。メモリ１２は、ＣＰＵ１０のワーク領域等を提供する。キーボード／マウス１１の操作により生成される操作情報は、ＣＰＵ１０に入力され、ＣＰＵ１０が生成した画像情報及び音声情報は、ディスプレイ１３、スピーカ１５にそれぞれ出力される。ハードディスク１４（またはメモリ１２）には、後述する血漿蛋白結合率予測式決定処理および血漿蛋白結合率処理を実行するためのプログラムと、薬物データベース３００等が記録されている。
−−５．特許請求の範囲に記載した用語と実施形態との対応−−
特許請求の範囲に記載した用語と実施形態との対応は以下の通りである。
「対象化合物」は、血漿蛋白結合率ＰＢＲを算出する対象となる薬物分子に対応する。「蛋白結合率予測式」は、数式９または数式１０に対応する。
【０１１２】
「化合物の脂溶性に関連する値を独立変数とし、当該化合物の蛋白結合率を従属変数とした連続関数によって表される予測モデル式」は、数式６または数式８に対応する。「予測モデル式の係数」は、数式６（または数式８）中のｋ１またはｋ２に対応する。
【０１１３】
「塩基性化合物または中性化合物」は、塩基性薬物または中性薬物に対応する。「塩基性化合物用または中性化合物の予測モデル式」は、数式８に対応する。（以下の説明では、便宜上、中性薬物については、「塩基性薬物」の概念に含めるものとしている。）「ｐＨ（水素イオン指数）に依存する油水分配係数ＬｏｇＰ値」は、ＬｏｇＤ値に対応する。
【０１１４】
「酸性化合物」は、酸性薬物に対応する。「酸性化合物用の予測モデル式」は、数式６に対応する。
【０１１５】
予測対象化合物が塩基性化合物または酸性化合物のいずれであるかの判定における、当該予測対象化合物の「酸性下での脂溶性に関連する情報」は、ＬｏｇＤ０（ｐＨ０の条件下でのＬｏｇＤ値）に対応する。一方、当該予測対象化合物の「塩基性下での脂溶性に関連する情報」は、ＬｏｇＤ１４（ｐＨ１４の条件下でのＬｏｇＤ値）に対応する。
【０１１６】
予測対象化合物が両性イオン型であるか否かの判定における、予測対象化合物の「酸性下での脂溶性に関連する情報」は、ＬｏｇＤ０（ｐＨ０の条件下でのＬｏｇＤ値）に対応する。予測対象化合物の「塩基性下での脂溶性に関連する情報」は、ＬｏｇＤ１４（ｐＨ１４の条件下でのＬｏｇＤ値）に対応する。予測対象化合物の「中性下での脂溶性に関連する情報」は、ＬｏｇＤ７（ｐＨ７の条件下でのＬｏｇＤ値）に対応する。
【０１１７】
−−６．血漿蛋白結合率予測式決定処理−−
次に、図７に基づき、クライアントＰＣ１００のＣＰＵ１０が実行する血漿蛋白結合率予測式決定処理プログラムのフローチャートを説明する。
図７のフローチャートは、血漿蛋白結合率ＰＢＲが既知である複数の薬物の臨床データに基づいて統計解析（回帰分析）を行い、ＰＢＲと油水分配係数ＬｏｇＰ値（またはｐＨ依存のＬｏｇＤ値）との相関関係を表す式を決定する例を説明するものである。これにより、薬物のＬｏｇＰ値（またはＬｏｇＤ値）に基づいて、予測ＰＢＲを算出するための予測式を構築することができる。
【０１１８】
上述したように、塩基性薬物および双極型塩基性薬物については、数式８の予測モデル式に基づき、ＬｏｇＤ７．４値をパラメータとした回帰分析を行うことによって精度の高い血漿蛋白結合率予測式を構築することができる。一方、特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物については、数式６の予測モデル式に基づき、ＬｏｇＰ値をパラメータとした回帰分析を行うことによって精度の高い血漿蛋白結合率予測式を構築することができる。
【０１１９】
したがって、以下のフローチャートでは、「３−６．パラメータとしてＬｏｇＤ７．４値を利用した場合」の項と、「３−７．パラメータとしてＬｏｇＰ値を利用した場合（特定ファーマコフォア条件の判定有り）」の項で説明した統計解析の手法を、クライアントＰＣ１００のＣＰＵ１０が実行するものとして説明する。
【０１２０】
ただし、以下に説明するフローチャートは例示であって、血漿蛋白結合率予測式決定処理のプログラム、アルゴリズムは、当業者に周知の手法によって変形可能である。
【０１２１】
クライアントＰＣ１００のＣＰＵ１０は、薬物データベース３００にアクセスして薬物データを取得する（図７のＳ７０１）。具体的には、ＣＰＵ１０は、薬物データの構造式データと血漿蛋白結合率ＰＢＲのデータとを取得する。ＣＰＵ１０は、薬物データ毎に、ＬｏｇＰ値、ｐＨ０の条件下でのＬｏｇＤ値（ＬｏｇＤ０）、ｐＨ７．４の条件下でのＬｏｇＤ値（ＬｏｇＤ７．４）、ｐＨ１４の条件下でのＬｏｇＤ値（ＬｏｇＤ１４）を算出する（Ｓ７０３）。それらの各値の算出は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のソフトウェアＡＣＤ／Ｌａｂｓ（商標）、あるいはＡＣＤ／Ｌａｂｓと同様のプログラムを利用すればよい。
【０１２２】
ＣＰＵ１０は、薬物データ毎に、塩基性薬物（中性化合物も含む。以下、同様。）、または解析対象となる酸性薬物のいずれかに該当するかを判定する（Ｓ７０５）。
【０１２３】
解析対象となる酸性薬物とは、実施形態では、「３−７．パラメータとしてＬｏｇＰ値を利用した場合」の項で上述した「特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物」のことをいう。具体的には、薬物分子について、（Ａ）芳香環中心と負荷電可能基とが４〜５Å（オングストローム）の距離にある場合、（Ｂ）疎水中心と負荷電可能基とが４〜５Åの距離にある場合、（Ｃ）芳香環中心と疎水中心とが４〜５Åの距離にある場合のいずれかに該当する場合を、特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物とする。
【０１２４】
Ｓ７０１からＳ７０５までの処理は、薬物データ毎にその薬物の特性（プロファイル）を判定する処理であり、後述するクライアントＰＣ１００のＣＰＵ１０が行う図８のＳ８０１、８０３、８０５、８０７、および図１０のＳ１００１、１００３、１００５の処理と同様である。
【０１２５】
ＣＰＵ１０は、Ｓ７０５の判定結果を薬物データベースに記録する。具体的には、表１に示す”ＴＹＰＥ”のカラムについて、酸性薬物と判定された場合には”Ａｃｉｄ”を記録し、塩基性薬物と判定された場合には”Ｂａｓｅ”を記録する。また、表１に示す”ＲＮＨ４５”のカラムについて、特定ファーマコフォア条件に合致する場合には、その数（特定ファーマコフォア条件に合致するファーマコフォアの数）を記録する。
【０１２６】
ＣＰＵ１０は、薬物データの中から、解析対象となる塩基性薬物の血漿蛋白結合率ＰＢＲとＬｏｇＤ７．４値とを取得する（Ｓ７０９）。解析対象となる塩基性薬物とは、具体的には、表１の”ＴＹＰＥ”のカラムに”Ｂａｓｅ”と記録された薬物データである。
【０１２７】
ＣＰＵ１０は、ハードディスク１４に記録された予測モデル式（数式８）を読み出す（Ｓ７１１）。ＣＰＵ１０は、読み出した予測モデル式を相関式として、Ｓ７０９で取得した血漿蛋白結合率ＰＢＲとＬｏｇＤ７．４値とを用いて統計解析を行い、予測モデル式の回帰係数（ｋ１およびｋ２）を算出する（Ｓ７１３）。
【０１２８】
Ｓ７１３の統計解析処理は、例えば、ＳＰＳＳ社の市販統計ソフトウェアＳＰＳＳを用いた非線形回帰分析処理、あるいはＳＰＳＳと同様のプログラムを利用すればよい。
【０１２９】
ＣＰＵ１０は、Ｓ７１３で算出したｋ１およびｋ２に基づいて、塩基性薬物用ＰＢＲ予測式を決定してハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録する（Ｓ７１５）。具体的には、ＣＰＵ１０は、予測モデル式（数式８）のｋ１およびｋ２を、それぞれ、Ｓ７１３で算出したｋ１値およびｋ２値としたものをＰＢＲ予測式として記録する。ここでは例示として、ＣＰＵ１０は、「３−６」の項で説明した塩基性薬物のＰＢＲ−ＬｏｇＤ７．４相関結果と同様のｋ１値（０．５５７８）およびｋ２値（０．０１８８）を算出したものとする。
【０１３０】
したがって、本実施形態では、次の数式９で表される塩基性薬物用のＰＢＲ予測式がハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録される。
【０１３１】
【数９】
2004303186.tif 000020
【０１３２】
・・・（９）
なお、数式９で示す塩基性薬物用のＰＢＲ予測式は、例示であってこれに限られるものではない。その他の実施形態として、ＣＰＵ１０は、例えば「３−５」の項で説明したように、塩基性薬物のＰＢＲ−ＬｏｇＤ８相関結果に基づくｋ１値およびｋ２値を用いたＰＢＲ予測式を記録してもよい。この場合、塩基性薬物用のＰＢＲ予測式として、ハードディスク１４（またはメモリ１２）に以下の数式（１０）が記録される。
【数１０】
2004303186.tif 000021
【０１３３】
・・・（１０）
次に、ＣＰＵ１０は、薬物データの中から、解析対象となる酸性薬物の血漿蛋白結合率ＰＢＲとＬｏｇＰ値とを取得する（Ｓ７１７）。解析対象となる酸性薬物とは、具体的には、表１の”ＴＹＰＥ”のカラムに”Ａｃｉｄ”と記録され、かつ、”ＲＮＨ４５”のカラムに０以外の数値が記録されている薬物データである。
ＣＰＵ１０は、ハードディスク１４に記録された予測モデル式（数式６）を読み出す（Ｓ７１９）。ＣＰＵ１０は、読み出した予測モデル式を相関式として、Ｓ７１７で取得した血漿蛋白結合率ＰＢＲとＬｏｇＰ値とを用いて統計解析を行い、予測モデル式の回帰係数（ｋ１およびｋ２）を算出する（Ｓ７２１）。Ｓ７２１の統計解析処理は、Ｓ７１３と同様の処理である。
【０１３４】
ＣＰＵ１０は、Ｓ７２１で算出したｋ１およびｋ２に基づいて、酸性薬物用ＰＢＲ予測式を決定してハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録する（Ｓ７２３）。具体的には、ＣＰＵ１０は、予測モデル式（数式６）のｋ１およびｋ２を、それぞれ、Ｓ７２１で算出したｋ１値およびｋ２値としたものをＰＢＲ予測式として記録する。ここでは例示として、ＣＰＵ１０は、「３−８」の項で説明した酸性薬物のＰＢＲ−ＬｏｇＰ相関結果と同様のｋ１値（０．７９３５６）およびｋ２値（０．２２３８７）を算出したものとする。
【０１３５】
したがって、本実施形態では、次の数式１１で表される酸性薬物用のＰＢＲ予測式がハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録される。
【０１３６】
【数１１】
2004303186.tif 000022
【０１３７】
・・・（１１）
ＣＰＵ１０は、Ｓ７２３の後、血漿蛋白結合率予測式決定処理を終了する。
−−７．血漿蛋白結合率予測処理−−
次に、図８〜１０に基づき、クライアントＰＣ１００のＣＰＵ１０が実行する血漿蛋白結合率予測処理プログラムのフローチャートを説明する。
図８〜１０のフローチャートは、血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測が必要な薬物の構造式データと、ＰＢＲ予測式とに基づいて、その血漿蛋白結合率ＰＢＲを算出するプログラム例を説明するものである。本実施形態では例示として、予測対象となる薬物が塩基性薬物または双極型塩基性薬物である場合には、ＰＢＲ予測式として数式９を用いる。一方、予測対象となる薬物が特定ファーマコフォア条件を満たす酸性薬物である場合には、ＰＢＲ予測式として数式１１を用いる。
【０１３８】
以下に説明するプログラムのフローチャートでは、予測対象となる薬物１つに対する処理を例示するものである。したがって、予測対象となる薬物が複数ある場合には、以下のフローチャートで例示する処理を繰り返して行えばよい。また、以下に説明するフローチャートは例示であって、血漿蛋白結合率予測処理のプログラム、アルゴリズムは、当業者に周知の手法によって変形可能である。
【０１３９】
クライアントＰＣ１００のＣＰＵ１０は、ユーザの操作によって対象化合物の構造式データの入力があったか否かを判断する（ステップＳ８０１）。構造式データは、実施形態では例示としてｍｏｌｆｉｌｅ形式を採用しているが、これに限られない。その他の形式として、分子構造式を、分子内の原子種、原子の座標、原子間の結合情報等を含むテキスト情報で表現するファイル形式、例えば、ＳＤｆｉｌｅ形式、ｓｍｉｌｅｓ形式などを採用してもよい。
【０１４０】
図１１は、対象化合物の構造式データ入力後のクライアントＰＣ１００のディスプレイ１３の画面例を示す。ディスプレイには、ｍｏｌｆｉｌｅ形式で入力された構造式データ７５０と、その構造式データ７５０に基づく構造式表示７５２が示されている。ここでは、例示として「Ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ」という名称の薬物の構造式データを入力している。
【０１４１】
ＣＰＵ１０は、Ｓ８０１で構造式データ（テキストデータ）の入力があったと判断した場合には、その構造式データに基づいて、対象化合物（薬物）のＬｏｇＰ値を算出する（Ｓ８０３）。ＣＰＵ１０は、構造式データに基づいて、ｐＨ０の条件下でのＬｏｇＤ値（ＬｏｇＤ０）、ｐＨ７．４の条件下でのＬｏｇＤ値（ＬｏｇＤ７．４）、ｐＨ１４の条件下でのＬｏｇＤ値（ＬｏｇＤ１４）を算出する（Ｓ８０５）。Ｓ８０３および８０５の各値の算出は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のソフトウェアＡＣＤ／Ｌａｂｓ（商標）、あるいはＡＣＤ／Ｌａｂｓと同様のプログラムを利用すればよい。
【０１４２】
ＣＰＵ１０は、Ｓ８０５の処理の後、ＬｏｇＤ０値−（マイナス）ＬｏｇＤ１４値の計算結果（ＬｏｇＤ０値とＬｏｇＤ１４値の差）が０以下であるか否かを判断する（Ｓ８０７）。ＣＰＵ１０は、０以下であると判断した場合には、塩基性薬物用の血漿蛋白結合率算出処理を行う（Ｓ８１１）。一方、０以下でないと判断した場合には、酸性薬物用の血漿蛋白結合率算出処理を行う（Ｓ８０９）。
【０１４３】
Ｓ８０９および８１１の処理は、それぞれ図９、図１０のフローチャートに示す。具体的には、Ｓ８０７の処理による計算結果が０以下である場合には、ＣＰＵ１０は、対象化合物は塩基性薬物であると判断する。一方、０以下でない場合には、ＣＰＵ１０は、対象化合物は酸性薬物であると判断する。
【０１４４】
ただし、酸性条件下でのＬｏｇＤと塩基性条件下でのＬｏｇＤとの差を演算して酸性または塩基性のいずれかを判断するＳ８０７の処理は例示として説明するものであり、これに限られない。その他の実施形態として、化合物に存在する因子（疎水基、親水基など）の存在やそれらの数に関する情報などを利用することにより、酸性または塩基性を判断するようにしてもよい。
【０１４５】
以下、図９に基づいて図８のＳ８１１の処理を説明し、次に、図１０に基づいて図８のＳ８０９の処理を説明する。
【０１４６】
７−１．塩基性薬物用の血漿蛋白結合率算出処理
図９は、図８Ｓ８１１のサブルーチンとして説明する塩基性薬物用の血漿蛋白結合率算出処理プログラムのフローチャートである。
クライアントＰＣ１００のＣＰＵ１０は、ハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録された塩基性薬物用の血漿蛋白結合率ＰＢＲ予測式を取得する（ステップＳ９０１）。具体的には、ＣＰＵ１０は「６．血漿蛋白結合率予測式決定処理」の項で説明した数式９を取得する。
【０１４７】
ＣＰＵ１０は、図８Ｓ８０５で算出したＬｏｇＤ７．４値とＰＢＲ予測式（数式９）とに基づいてＰＢＲを算出する（Ｓ９０３）。具体的には、ＣＰＵ１０は、数式９のＬｏｇＤ７．４に、Ｓ８０５で算出した対象化合物（Ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）のＬｏｇＤ７．４値を代入してＰＢＲを計算する。ＣＰＵ１０は、Ｓ９０３で算出したＰＢＲを「予測結果」としてハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録して（Ｓ９０５）、図８Ｓ８１３の処理を行う。
【０１４８】
７−２．酸性薬物用の血漿蛋白結合率算出処理
図１０は、図８Ｓ８０９のサブルーチンとして説明する酸性薬物用の血漿蛋白結合率算出処理のフローチャートである。
クライアントＰＣ１００のＣＰＵ１０は、対象化合物の構造式データに基づいて安定配座を作成する（図１０ステップＳ１００１）。具体的には、ＣＰＵ１０は、対象化合物の安定状態での立体構造を探索したうえで、その立体構造内の結合因子の相対配置（ファーマコフォア）を探索する。
【０１４９】
Ｓ１００１の安定配座作成処理は、例えば、対象化合物について、原子および分子のポテンシャルエネルギーが最小となるような立体構造を探索し、その後、その立体構造内の特定のファーマコフォアを検索するようにすればよい。具体的には、市販アプリケーションＣａｔａｌｙｓｔ（商標）バーション４．０、または、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ（シュレディンガー）社のアプリケーションＭａｃｒｏＭｏｄｅｌ（商標）を用いた処理、あるいは、それらのアプリケーションと同様のプログラムを利用すればよい。
【０１５０】
ＣＰＵ１０は、Ｓ１００１の処理よって作成した安定配座について、芳香環中心、疎水中心、陰イオン化可能基（負荷電可能基）の中の少なくとも２つの結合因子間の距離が４〜５Åとなっているペア数を算出し、その結果を薬物データベース３００に記録する（Ｓ１００３）。具体的には、表１の”ＲＮＨ４５”のカラムが、そのペア数に対応する。Ｓ１００３の処理は、対象化合物が、上述した「特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物」に該当するか否かを判断するための処理である。
【０１５１】
本実施形態では、結合因子間の距離の条件として「４〜５Å」を例示したが、これに限られるものではない。結合因子間の距離の条件として、例えば、下限値は、３Å以上、または３．５Å以上、または４Å以上、または４．５Å以上の各値を採用することができ、一方、上限値は、６Å以下、または５．５Å以下、または５．０Å以下、または４．５Å以下の各値を採用することができる。
【０１５２】
本実施形態では、市販アプリケーションＣａｔａｌｙｓｔ（商標）バーション４．０で識別された芳香環中心、疎水中心、陰イオン化可能基のそれぞれの空間位置を、結合因子間の距離を定義づける空間位置として採用している。しかし、結合因子間の距離を定義するための空間位置の定義は、これに限られるものではない。その他の実施形態として、例えば芳香環を例にとると、芳香環の空間的な重心位置や、芳香環に含まれる各原子の原子量を考慮にいれた重心位置などを、結合因子間の距離を定義するための空間位置として採用してもよい。
【０１５３】
ＣＰＵ１０は、Ｓ１００３の処理結果に基づき、ペア数が０で有るか否かを判断する（Ｓ１００５）。ペア数が０である場合には、予測非対象という結果を「予測結果」としてハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録して（Ｓ１０１３）、図８Ｓ８１３の処理を行う。
【０１５４】
一方、Ｓ１００５において、ペア数が０でないと判断した場合（ペア数が１以上であると判断した場合も同様）、ＣＰＵ１０は、ハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録された酸性薬物用の血漿蛋白結合率ＰＢＲ予測式を取得する（Ｓ１００７）。具体的には、ＣＰＵ１０は「６．血漿蛋白結合率予測式決定処理」の項で説明した数式１１を取得する。
【０１５５】
ＣＰＵ１０は、図８Ｓ８０３で算出したＬｏｇＰ値とＰＢＲ予測式（数式１１）とに基づいてＰＢＲを算出する（Ｓ１００９）。具体的には、ＣＰＵ１０は、ハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録された数式１１のＬｏｇＰに、Ｓ８０３で算出した対象化合物のＬｏｇＰ値を代入してＰＢＲを計算する。ＣＰＵ１０は、Ｓ１００９で算出したＰＢＲを「予測結果」としてハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録して（Ｓ１０１１）、図８Ｓ８１３の処理を行う。
【０１５６】
ＣＰＵ１０は、図９Ｓ９０５の処理、あるいは、図１０Ｓ１０１１または１０１３の処理の後、ハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録した「予測結果」をディスプレイ１３などに出力して処理を終了する（Ｓ８１３）。
【０１５７】
図１２は、Ｓ８１３の処理におけるクライアントＰＣ１００のディスプレイ１３の画面例を示す。ディスプレイには、対象化合物の血漿蛋白結合率ＰＢＲ（予測値）等が表示される。ここでは、対象化合物「Ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ」の血漿蛋白結合率ＰＢＲ（予測値）として、「０．４５（すなわち、４５％（パーセント））」が表示される。ディスプレイには、対象化合物が酸性薬物または塩基性薬物のいずれであるかを示す薬物プロファイルや、ＬｏｇＰ値、ＬｏｇＤ値等のその他の情報が併せて表示される。
【０１５８】
実施形態では、酸性薬物については、「６．血漿蛋白結合率予測式決定処理」および「７−２．酸性薬物用の血漿蛋白結合率算出処理」において、酸性薬物と双極型薬物とを区別しないことを前提としたプログラムを例示した。ただし、これに限られるものではなく、酸性薬物と双極型薬物とを区別するステップをプログラムに追加してもよい。以下、それぞれのステップを具体的に説明する。
【０１５９】
「６．血漿蛋白結合率予測式決定処理」については、図７のステップＳ７０５の処理における「解析対象となる酸性薬物」としての「特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物」に該当する薬物の中から、「双極型酸性薬物」に該当するかを判断し、該当するものを「特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物」から除外するステップを追加する。このステップにより、図７のＳ７１７、Ｓ７１９、Ｓ７２１、Ｓ７２３の処理を通じて、双極型酸性薬物が含まれない「特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物」についてのＰＢＲ予測式が決定される。
【０１６０】
「７−２．酸性薬物用の血漿蛋白結合率算出処理」については、図８のステップＳ８０９の前に、「双極型酸性薬物」に該当するものを判断し、該当する場合には、予測非対象という結果を「予測結果」としてハードディスク１４（またはメモリ１２）に記録して、図８Ｓ８１３の処理を行う。
【０１６１】
なお、「双極型酸性薬物」に該当するものの判断は、例えば、上述した判定式２、３を利用すればよい。この場合、前提として、図７ステップＳ７０３および図８ステップＳ８０５の処理において、ＬｏｇＤ０値、ＬｏｇＤ１４値等に加えて、ＣＰＵ１０は、ｐＨ７の条件下でのＬｏｇＤ値（ＬｏｇＤ７）を算出することとする。ＣＰＵ１０は、ＬｏｇＤ０値−ＬｏｇＤ７値（上述の判定式２）の計算結果の符号と、ＬｏｇＤ７値−ＬｏｇＤ１４（上述の判定式３）の計算結果の符号とが異なるか否かを判断する。ＣＰＵ１０は、両者の符号が異なる場合には、双極型（双極型酸性薬物）であると判断する。
【０１６２】
−−８．実施形態による効果−−
実施形態によれば、薬物分子を実際に合成する前に血漿蛋白結合率予測を行うことができる。したがって、蛋白結合率が問題となる創薬等の探索研究（バーチャルスクリーニングを含む）を高速かつ容易に行うことができる。
実施形態の血漿蛋白結合率の予測は、予測式に基づいて定量的な数値を出力結果としている。したがって、ユーザは、予測結果を明確かつ客観的に把握することができる。
【０１６３】
実施形態によれば、血漿蛋白結合率を予測することが可能な対象として、塩基性薬物（塩基性の強い双極性薬物を含む）、および、特定ファーマコフォア条件（構造的特徴に関する条件）に合致する酸性薬物を選択している。したがって、実施形態の血漿蛋白結合率予測は、幅広い化合物に対して適用可能である。さらに、従来の予測技術では、化合物内の特定官能基の有無を予測可否の判断基準とするのが一般的であった。この点、実施形態では、酸性薬物に関する特定ファーマコフォア条件は、官能基という概念よりも幅広い概念である。したがって、実施形態の血漿蛋白結合率予測方法は、官能基の有無で予測対象を選定する方法よりも、幅広い薬物を予測対象とする方法であるといえる。上記「３−２」の項で説明した臨床データを例にとると、これらの予測対象となった薬物の割合は、臨床データ全体の６割〜７割前後である。したがって、実施形態の血漿蛋白結合率予測方法は、比較的多くの薬物を予測対象としてカバーすることが期待できる。
【０１６４】
実施形態によって血漿蛋白結合率予測式の決定、または血漿蛋白結合率の予測が可能な薬物の範囲（塩基性薬物、特定ファーマコフォア条件に合致する酸性薬物）は、脂溶性に関する値（ＬｏｇＰ値）や薬物の構造的特徴を基準とした簡易な方法で識別可能である。したがって、対象としている化合物が、実施形態によって血漿蛋白結合率の予測が可能か否かを容易に判断することができる。
【０１６５】
実施形態の血漿蛋白結合率予測式の変数として、塩基性薬物の場合はＬｏｇＤ７．４値（またはＬｏｇＤ８値）であり、一方、酸性薬物の場合はＬｏｇＰ値を例示した。すなわち、実施形態においては、血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測式は、変数（独立変数）が１つのみの単回帰モデルとなる例を挙げた。したがって、変数が２以上となる予測式と比べると、血漿蛋白結合率ＰＢＲを予測するための統計的な信頼性が高まることが期待できる。
【０１６６】
実施形態で説明した血漿蛋白結合率ＰＢＲの各予測式は、汎用的に用いられている脂溶性指標を変数としており、汎化能力に優れている。実際に、「３−９．血漿蛋白結合率予測式の検証実験」の項で説明した結果がそのことを支持している。したがって、実施形態による血漿蛋白結合率予測システムにより、多様性のある多数の化合物について、自動かつ高速にＰＢＲを予測することが可能となる。
【０１６７】
−−９．その他の実施形態等−−
９−１．血漿蛋白結合率ＰＢＲ予測式のバリエーション
実施形態では、血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測モデル式または予測式として、ＬｏｇＰ値またはＬｏｇＤ値をパラメータとしたシグモイド関数で表現するものを例示したが、これに限られるものではない。その他の実施形態として、ＬｏｇＰ値、またはＬｏｇＤ値、または油水分配係数Ｐ、または酸解離定数ｐＫａのいずれか、あるいはそれらの組み合わせをパラメータとした単調増加関数（または単調減少関数）を含む連続関数を用いて、予測モデル式または予測式を表現してもよい。具体的には、対象化合物と、その化合物の（血漿蛋白質に限定されない）結合対象分子との間の結合の動態が、脂溶性に関連する値を変数とした連続関数で表現できる場合にも、本発明を適用することが可能である。単調増加（減少）関数には、例えば、シグモイド関数、または一次関数、または指数関数、または対数関数等が含まれる。
【０１６８】
実施形態では、予測モデル式または予測式のパラメータを１つのみとした。統計の信頼性、予測精度の向上に関しては、パラメータが１つのみであることが好ましい。しかし、予測モデル式または予測式におけるパラメータの変形例として、化合物の疎水性に関する情報または親水性に関する情報のいずれか１つ、または両方をパラメータとして扱うようにしてもよい。
【０１６９】
実施形態では、血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測モデル式または予測式におけるパラメータとして、塩基性薬物についてはＬｏｇＤ７．４値（またはＬｏｇＤ８値）が好適であり、一方、酸性薬物についてはＬｏｇＰ値が好適である点を説明した（「３．予測モデル式の検証」の項参照）。しかしながら、上記パラメータは好適な実施形態の例示として説明するものであって、これに限られるものではない。その他の実施形態として、各種ｐＨ条件下でのＬｏｇＤ値等をパラメータとして採用してもよい。
【０１７０】
本発明にかかる「脂溶性に関連する値」の実施形態として、ＬｏｇＰ値、またはＬｏｇＤ値を例示したが、これに限られるものではない。「脂溶性に関連する値」のその他の実施形態として、ＬｏＰ値（またはＬｏｇＤ値）と等価な値、またはＬｏｇＰ値（またはＬｏｇＤ値）に変換可能な値を採用してもよい。具体的には、油水分配係数Ｐ値、または酸解離定数ｐＫａ値、または水溶性と疎水性との関係を示す値、あるいはそれらの値の組み合わせを採用することもできる。
【０１７１】
以上説明した内容を含む血漿蛋白結合率ＰＢＲ予測式の様々なバリエーションに対しては、実施形態で説明した各数式または一般式を、当業者に周知の手段によって変形または近似して適用すればよい。
【０１７２】
９−２．血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測結果出力のバリエーション
実施形態では、血漿蛋白結合率予測処理の出力結果として、血漿蛋白結合率ＰＢＲ、薬物プロファイル、ＬｏｇＰ値、ＬｏｇＤ値の各情報を例示したが（図１２参照）、これに限られるものではない。その他の実施形態として、対象化合物が双極型（Ｚｗｉｔｔｅｒ型）であるか否かの情報を出力結果に含めてもよい。
具体的には、例えば、判定式２および３を用いた双極性の有無の識別の処理（「３−１」の項参照）を、血漿蛋白結合率予測処理中に実行し、その結果をディスプレイ１３等に出力すればよい。
【０１７３】
実施形態による血漿蛋白結合率予測処理は、塩基性薬物または酸性薬物の両方を予測対象としたが、これに限られるものではない。その他の実施形態として、血漿蛋白結合率予測処理のプログラムは、塩基性薬物または酸性薬物のいずれか一方のみの血漿蛋白結合率予測を対象としてもよい。
【０１７４】
９−３．血漿蛋白結合率予測システムの適用バリエーション
実施形態では、血漿蛋白結合率予測システムの適用として、血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測式の決定と、そのＰＢＲ予測式に基づくＰＢＲの算出とを行うクライアントＰＣ１００を例示した。このシステムは、スタンドアローン型の通常のアプリケーションソフトウェアとして使用することもできる。ただし、システムの適用例はこれに限られるものではなく、例えば以下のような実施形態としてもよい。
（１）クライアント・サーバ型
血漿蛋白結合率予測システムの適用として、血漿蛋白結合率ＰＢＲの予測式を決定するサーバ２００と、そのＰＢＲ予測式を取得してＰＢＲを算出するクライアントＰＣ１００との組み合わせ（クライアント・サーバ型）を採用してもよい。このようなシステムは、例えばＡＳＰ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｐｒｏｖｉｄｅｒ）サービスなど、インターネット等を利用したＷｅｂベースでの処理も可能である。
図２は、その他の実施形態としての血漿蛋白結合率予測システム４００の概要図である。血漿蛋白結合率予測システム４００は、クライアントＰＣ１００と、本発明の「蛋白結合率予測式決定装置」および「蛋白結合率予測装置」として機能する装置としてのサーバ２００とを有している。クライアントＰＣ１００とサーバ２００は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）４０２を介して接続される。サーバ２００は、薬物データベース３００を備えている。
【０１７５】
クライアントＰＣ１００は構造式データを送信し、一方のサーバ２００は蛋白結合率予測式決定方法および蛋白結合率予測方法を実行する。サーバ２００の機能ブロック図は、図３と同様である。
【０１７６】
クライアントＰＣ１００のハードウェア構成例は、図４と同様である。クライアントＰＣ１００の通信回路１６は、ＬＡＮ４０２に接続するためのものである。
【０１７７】
図５は、サーバ２００を、ＣＰＵを用いて実現した場合のハードウェア構成の一例である。サーバ２００は、ＣＰＵ２０、メモリ２２、ハードディスク２４、キーボード／マウス２１、ディスプレイ２３、スピーカ２５、ＬＡＮ４０２に接続するための通信回路２６を備えている。ＣＰＵ２０は、サーバ２００全体を制御する。メモリ２２は、ＣＰＵ２０のワーク領域等を提供する。キーボード／マウス２１の操作により生成される操作情報は、ＣＰＵ２０に入力され、ＣＰＵ２０が生成した画像情報及び音声情報は、ディスプレイ２３、スピーカ２５にそれぞれ出力される。ハードディスク２４（またはメモリ２２）には、後述する血漿蛋白結合率予測サービス処理を実行するためのプログラムと、薬物データベース３００とが記録されている。
【０１７８】
図１８は、血漿蛋白結合率予測サービス処理プログラムのフローチャートである。以下の処理の前提として、サーバ２００は、「６．血漿蛋白結合率予測式決定処理」の項で説明した処理を実行して、塩基性薬物用ＰＢＲ予測式および酸性薬物用ＰＢＲ予測式をハードディスク２４（またはメモリ２２）に記録しているものとする。
【０１７９】
クライアントＰＣ１００のＣＰＵ１０は、サーバ２００に対して入力画面表示要求を行う（ステップＳ１８０１）。サーバ２００のＣＰＵ２０は、入力画面を表示するための情報を送信する（Ｓ１８５０）。ＣＰＵ１０は、受信した情報に基づいて入力画面をディスプレイ１３に表示する（Ｓ１８０３）。入力画面の内容は、図１１に例示するものと同様の内容を採用すればよい。
【０１８０】
ＣＰＵ１０は、ユーザの操作によって対象化合物の構造式データの入力があったか否かを判断する（Ｓ１８０５）。Ｓ１８０５において、入力があったと判断した場合には、ＣＰＵ１０は、入力された構造式データをサーバ２００に送信する（Ｓ１８０７）。ＣＰＵ２０は、構造式データを受信して血漿蛋白結合率予測処理を行う（Ｓ１８５２）。この血漿蛋白結合率予測処理は、「７．血漿蛋白結合率予測処理」の項で説明した処理と同様である。具体的には、ＣＰＵ２０は、図８〜図１０に例示したフローチャートで示すプログラムを実行する。
【０１８１】
ＣＰＵ２０は、予測結果である血漿蛋白結合率ＰＢＲ等の出力画面を表示するための情報をクライアントＰＣ１００に送信して処理を終了する（Ｓ１８５４）。一方、ＣＰＵ１０は、受信した情報に基づいて出力画面をディスプレイ１３に表示して処理を終了する（Ｓ１８０９）。出力画面の内容は、図１２に例示するものと同様の内容を採用すればよい。
【０１８２】
以上の実施形態では、サーバ２００が、血漿蛋白結合率予測ＰＢＲ予測式の決定処理および対象化合物のＰＢＲの演算処理の両方を実行する例を示したが、これに限られるものではない。その他の実施形態として、サーバ２００が血漿蛋白結合率ＰＢＲ予測式を決定し、クライアントＰＣ１００がサーバ２００にアクセスしてＰＢＲ予測式を取得し、対象化合物のＰＢＲを演算するようにしてもよい。
【０１８３】
（２）モジュール型
血漿蛋白結合率予測システムを、化学構造式エディタ（例えば、ＣｈｅｍＤｒａｗ（商標）やＩＳＩＳＤｒａｗ（商標）等）に機能をアドオンするモジュールとして採用することもできる。具体的には、エディタ上において任意の構造式を描画した段階で、自動的あるいはインタラクティブに血漿蛋白結合率を計算できる機能として適用することができる。
その他、本システムを、化学構造式データベース（例えば、ＩＳＩＳＢａｓｅ（商標）やＡｃｃｏｒｄ  ｆｏｒ  Ｅｘｃｅｌ（商標））に機能をアドオンするモジュールとして適用することもできる。具体的には、データベース中に構造式が入力された段階で、自動的あるいはインタラクティブに血漿蛋白結合率を計算できる機能として適用することができる。
【０１８４】
９−４．装置構成バリエーション
実施形態では、蛋白結合率予測式決定装置としてサーバ２００、蛋白結合率予測装置としてクライアントＰＣ１００を例示したが、これに限られるものではない。その他の実施形態として、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ａｓｓｉｓｔａｎｔ（ＰＤＡ）等のその他の機器を利用してもよい。
９−５．プログラム実行方法等の実施例
本実施形態では、クライアントＰＣ１００およびサーバ２００のオペレーティングシステム（ＯＳ）の例として、マイクロソフト社のＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＸＰ、ＮＴ、２０００等を用いることとする。本実施形態のプログラムは、ＯＳと共働して各機能を実現しているが、これに限らず、プログラム単独で各機能を実現するようにしてもよい。
本実施形態では、ＣＰＵ１０、ＣＰＵ２０の動作のためのプログラムを、それぞれハードディスク１４（またはメモリ１２）、ハードディスク２４（またはメモリ２２）に記憶させているが、このプログラムは、プログラムが記憶されたＣＤ−ＲＯＭから読み出してハードディスク等にインストールすればよい。また、ＣＤ−ＲＯＭ以外に、ＤＶＤ−ＲＯＭ、フレキシブルディスク（ＦＤ）、ＩＣカード等のプログラムをコンピュータ可読の記録媒体からインストールするようにしてもよい。さらに、通信回線を用いてプログラムをダウンロードさせることもできる。また、ＣＤ−ＲＯＭからプログラムをインストールすることにより、ＣＤ−ＲＯＭに記憶させたプログラムを間接的にコンピュータに実行させるようにするのではなく、ＣＤ−ＲＯＭに記憶させたプログラムを直接的に実行するようにしてもよい。
【０１８５】
なお、コンピュータによって実行可能なプログラムとしては、ＣＰＵにより直接実行可能なプログラムだけではなく、ソース形式のプログラム、一旦他の形態等に変換が必要なもの（例えば、圧縮処理がされたプログラム、暗号化プログラム）、さらには、他のモジュール部分と組合して実行可能なプログラムも含む。
【０１８６】
上記各実施形態では、図３の各機能を、ＣＰＵおよびプログラムによって実現することとしているが、各機能の一部または全部をハードウェアロジック（論理回路）によって構成してもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】薬物分子と血漿蛋白との関係を説明する概略図である。
【図２】実施形態による血漿蛋白結合率予測システムの概要図である。
【図３】実施形態による血漿蛋白結合率予測システムの機能ブロック図である。
【図４】クライアントＰＣのハードウェア構成例を示す図である。
【図５】サーバ２００のハードウェア構成例を示す図である。
【図６】実施形態による血漿蛋白結合率予測プログラムの概略図である。
【図７】血漿蛋白結合率予測式決定処理プログラムのフローチャートである。
【図８】血漿蛋白結合率予測処理プログラムのフローチャートである。
【図９】血漿蛋白結合率予測処理プログラム（塩基性薬物用）のフローチャートである。
【図１０】血漿蛋白結合率予測処理プログラム（酸性薬物用）のフローチャートである。
【図１１】血漿蛋白結合率予測処理中のディスプレイ画面例を示す図である。
【図１２】血漿蛋白結合率予測処理中のディスプレイ画面例を示す図である。
【図１３】ＬｏｇＰ値をパラメータとした場合のＬｏｇＰ−ＰＢＲ分布グラフである。
【図１４】ＬｏｇＰ値をパラメータとした場合のＬｏｇＰ−ＰＢＲ分布グラフである。
【図１５】ＬｏｇＤ８値をパラメータとした場合のＬｏｇＤ８−ＰＢＲ分布グラフである。
【図１６】ＬｏｇＤ３値をパラメータとした場合のＬｏｇＤ３−ＰＢＲ分布グラフである。
【図１７】ＬｏｇＰ値をパラメータとした場合のＬｏｇＰ−ＰＢＲ分布グラフである。
【図１８】血漿蛋白結合率予測サービス処理プログラムのフローチャートである。
【図１９】ＬｏｇＤ７．４値をパラメータとした場合のＬｏｇＤ７．４−ＰＢＲ分布グラフである。
【図２０】２０化合物の血漿蛋白結合率の実測値と予測値との相関を示すグラフである。
【符号の説明】
【０１８８】
１００・・・クライアントＰＣ
２００・・・サーバ
３００・・・薬物データベース
４００・・・血漿蛋白結合率予測システム
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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