(57)【要約】【課題】ビタミンＥ及びビタミンＣの抗酸化相互作用、局所抹消循環の改善を中心に、その作用開始時間の短縮、相互作用の強化、持続時間延長をはかった経皮消炎鎮痛剤組成物。【解決手段】ビタミンＥ又はその誘導体の１種又は２種以上２〜２０重量％と、ビタミンＣ又はその誘導体の１種又は２種以上１〜６０重量％と、ニコチン酸又はその誘導体の１種又は２種以上０．５〜１５重量％とを、同一基剤中に同時に配合してなる経皮消炎鎮痛剤組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＥ又はその誘導体の１種又は２種以上２〜２０重量％と、ビタミンＣ又はその誘導体の１種又は２種以上１〜６０重量％と、ニコチン酸又はその誘導体の１種又は２種以上０．５〜１５重量％とを、同一基剤中に同時に配合してなる経皮消炎鎮痛剤組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の経皮消炎鎮痛剤組成物において、抹消循環障害・血行改善剤として、０．１〜１重量％のニンニクエキスまたは０．００１〜０．０１重量％のトウガラシエキスを添加してなる経皮消炎鎮痛剤組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の経皮消炎鎮痛剤組成物において、活性酸素消去剤を添加してなる経皮消炎鎮痛剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経皮消炎鎮痛剤組成物に関するものであり、更に詳しくはビタミンＥとビタミンＣを含有し、副作用が少なく且つ消炎鎮痛作用に優れた経皮消炎鎮痛剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在までの消炎鎮痛剤は、例えば、関節痛、筋肉痛、神経痛、肩こりなどの症状改善のためにカンフル、クロロホルム、アンモニア等を油脂類に溶解または混合し、これを皮膚に塗布し、その刺激により局所の皮膚の血行を良くし、血流の増大、栄養状態を改善、自然治癒を促進し、結果として鎮痛効果を発揮させることを目的とした。これら「引赤剤」の代表として、現在でも、メントール、ハッカ油、サリチル酸メチル合剤が市販されている。
しかし、最近では、それらに代わり、多くはケトプロフェン、インドメタシン、フェルビナク等が用いられることもある。
【０００３】
こうした変化は、おそらく、ハッカ油、サリチル酸メチルの強い特有の臭気への嫌悪傾向、製剤学の進歩の上にたった、より高い効果の要求などを理由としていると考え得るであろう。しかし、臭気解決、鎮痛効果の一方で、インドメタシン等の局所使用でも、端息をもつ人では発作の誘発がおこる症例が有る。さらに、強い接触皮膚炎がおこり、時には重篤なＴＥＮ型、ステファン・ジョンソン型発疹も報告されている。
上記のように手軽に使用できる経皮吸収消炎鎮痛剤には、思いがけない危険な副作用がある。
そこで、発明者は、最も安全なビタミンＣ、Ｅを含有し、副作用が少なく且つ消炎鎮痛作用に優れた経皮消炎鎮痛剤組成物を既に開発し、特許第１９１３９６４号を受けている（特許文献１参照。）。
【０００４】
【特許文献１】
特公平６−３９３８０号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
その後、臨床経験を重ねて相当満足できる成果を得たが、インドメタシン外用の出現など経皮吸収剤の進歩に対応し、さらに副作用がなく、即効性の新薬剤の開発が必要と考えた。
本発明の課題は、ビタミンＥ及びビタミンＣの抗酸化相互作用、局所抹消循環の改善を中心に、その作用開始時間の短縮、相互作用の強化、持続時間延長にある。
これらの目的の実現化によって、血管拡張作用を伴った血液循環の著しい改善、熱感の適度調節、皮膚刺激感の減弱・調節などが可能となり、目的に応じて、抗酸化作用も強弱いずれにも変化できる処方が組めるようにした利点が生じる。また処方全体の組成を変更せず、精製水、アルコール、油脂類で希釈できるため、薬剤に対する個人の感受性に対応できるメリットを有する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、請求項１に記載のように、ビタミンＥ又はその誘導体の１種又は２種以上２〜２０重量％と、ビタミンＣ又はその誘導体の１種又は２種以上１〜６０重量％と、ニコチン酸又はその誘導体の１種又は２種以上０．５〜１５重量％とを、同一基剤中に同時に配合してなる経皮消炎鎮痛剤組成物を提供するものである。
【０００７】
本発明の消炎鎮痛剤は、脂溶性であるビタミンＥと、同じくビタミンＣ誘導体を経皮吸収させ、その抗酸化相乗効果と抹消血管拡張作用により循環障害改善を意図し、そこに更なる鎮痛作用増強を図る。そのため、経皮吸収による効果発現までの時間短縮と、効果持続時間の延長を目的とした、前述ビタミンＥ，Ｃの相乗効果の持続性亢進に加え、皮膚の経皮吸収量の増加と血行促進を促すニコチン酸又はその誘導体を加えた。
【０００８】
本発明に係るビタミンＥ又はその誘導体としては、天然ビタミンＥ、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸ＤＬ−α−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸ＤＬ−α−トコフェロールなどがある。
また、ビタミンＣの誘導体としては、アスコルビン酸モノステアレート、アスコルビン酸ジハルミテートなどのビタミンＣ脂肪酸エステル、アスコルビン酸硫酸エステル塩、アスコルビン酸リン酸エステル塩などのビタミンＣ無機酸エステル塩などがある。本発明の製剤を作るためにはビタミンＣ自身よりこれらのビタミンＣ安定化誘導体を使用した方が製剤化後に安定している。
【０００９】
ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸エステル等の多種のものが存在するが、ニコチン酸メチル又はニコチン酸エチルが最適である。アルコール溶液での実験では、ニコチン酸エチルと同メチルでは、他のニコチン酸エステル等の誘導体に比較して著しく血管拡張作用が強い。両者ともに同等の強い皮膚の血管拡張作用を示し、他の誘導体より添加量を大幅に少なくすることが可能である。ニコチン酸メチル、エチルの添加濃度は基剤の性状、使用部位、使用目的によって異なり、アルコール溶液では１重量％以下、乳剤性では１〜５重量％、親水ワセリン基剤では１〜５重量％が適性濃度、若しくは一応の指標と考えられる。
【００１０】
上記の構成において、ビタミンＥの抗酸化作用は明らかであり、微小循環障害を回復させ、ビタミンＣは、ビタミンＥとの相互共存で抗酸化作用を発揮でき、活性酸素と結合したビタミンＥを再活性化する。
ニコチン酸又はその誘電体とビタミンＥは、末梢神経障害又は血行改善に優れた薬効を示すものであるが、微小循環障害改善の際に障害血管の異なる部位に作用するとの知見を得た。これは循環障害改善薬としてニコチン酸誘導体併用の意味を示す知見である。
ビタミンＥあるいはその誘導体を２種類以上含有する構成は、酸素ラジカルの種類により反応速度や反応の仕方に差があることから、適宜な配合により種々の症状に対応することができるからである。
ビタミンＣも同様に安定性は共通しているが、油脂性、水溶性両者が合成されているので、２種以上とすることで種々の濃度で使用することができ、最高濃度６０重量％の混合が可能である。
【００１１】
また、本発明は、請求項２に記載のように、請求項１に記載の経皮消炎鎮痛剤組成物において、抹消循環障害・血行改善剤として、０．１〜１重量％のニンニクエキスまたは０．００１〜０．０１重量％のトウガラシエキスを添加してなる経皮消炎鎮痛剤組成物を提供するものである。
抹消循環障害、血行改善には、現状、種々の薬剤及びエキス剤があるが、現在の実験例から見ると、低廉・少量で目的を果たす見地から少量のニンニクエキス、又は、微量のトウガラシエキスを添加することにより、抹消循環障害、血行改善が見られた。
【００１２】
また、本発明は、請求項３に記載のように、請求項１又は２に記載の経皮消炎鎮痛剤組成物において、活性酸素消去剤（抗酸化剤）を添加してなる経皮消炎鎮痛剤組成物を提供するものである。
なお、天然活性酸素消去剤（天然抗酸化剤）としては、ビタミンＣ（柿、茶、セリ、松葉）、カロチノイド（ニンジン）、フラボノイド（コガネバナ、ノイバラ、ダイダイ、緑茶、カンゾウ）、タンニン（ゲンノショウコ、ザクロ、チョウジ、ケイヒ）、カフェー酸誘導体（ヨモギ、シソ、ウツボグサ）、リグナン（ゴマ油、チョウセンゴミシ）、サボニン（大豆、ミシマサイコ）など、かっこ内に記したようなそれらを含む植物、生薬も併用できる。
【００１３】
また、さらに、抗酸化剤として、ビタミンＥと相乗的抗酸化作用を示すものを挙げれば、ビタミンＣ、カロチノイド、フラボノイド、タンニン、サポニン、グルタチオン、リン脂質、アミン類、アミンオキサイド等が挙げられる。
加えて、活性酸素消去機能に優れた生薬も、消炎鎮痛剤組成物として混合し得る。例えば、カイカ等の、一重項酸素だけでなく、スーパーオキサイド、ハイドロオキサイド、過酸化水素等も５０％以上の消失率を発揮する生薬である。
【００１４】
また、本発明において、ビタミンＥ又はその誘導体の配合量は２重量％以上、ビタミンＣ又はその誘導体の配合量は１重量％以上、ニコチン酸又はその誘導体の配合量は０．５重量％以上であり、これ以下の配合量では、顕著な消炎鎮痛効果は奏さない。また、これらは同一基剤中に同時に配合して相乗効果が発現する。
また、ビタミンＥ又はその誘導体の配合量を２０重量％以上、ビタミンＣ又はその誘導体の配合量を６０重量％以上、ニコチン酸又はその誘導体の配合量を１５重量％以上にした場合も、それに相当する消炎鎮痛効果は示さない。
また、上記の経皮消炎鎮痛剤組成物において、加水分解又は酸化に対して安定性を有する溶解剤又は浸透剤を添加することが好ましい。
なお、基剤の形態は、軟膏状、乳液状、オイル状等の従来公知のいずれでもよく、薬剤が浸透しやすいものが好ましい。
【００１５】
【発明の実施の形態】
このようにして得られた本発明経皮的消炎鎮痛剤組成物を３種類の形態にし、臨床実験を行った結果を示す。
使用剤は
タイプＩ  軟膏型
タイプＩＩ  乳液型
タイプＩＩＩ  オイル型
タイプＩＶ  特許第１９１３９６４号従来型
【００１６】
タイプＩ  軟膏型
ニコチン酸トコフェロール（ビタミンＥ誘導体）      ３％
テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル
（ビタミンＣ誘導体）                              ２％
ニコチン酸メチル                                  ５％
ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ＴＥＡ
（界面活性剤）                                    １％
ニンニクエキス                                    ０．５％
精製水                                            ２％
アジピン酸ジイソプロピル（抗酸化剤）              ３％
ワセリン                                        ８３．５％
【００１７】
タイプＩＩ  乳液型
ポリオキシエチレンセチルエーテル（乳化剤）        １％
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット
（乳化剤）                                        １％
モノステアリン酸ソルビタン（乳化剤）              １％
ニコチン酸トコフェロール（ビタミンＥ誘導体）      ３％
ミリスチン酸イソプロピル（浸透剤）                ４％
ニコチン酸メチル                                  ３％
テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル
（ビタミンＣ誘導体）                              ２％
パラベン（防腐剤）                                ０．１％
プロピレングリコール（浸透剤・表皮保護剤）        ５％
精製水                                          ７９．９％
【００１８】
タイプＩＩＩ  オイル型
イソプロパノール（溶媒）                          １０％
ニコチン酸トコフェロール（ビタミンＥ誘導体）      ３％
ミリスチン酸イソプロピル（浸透剤）                ５％
ニコチン酸メチル                                  ３％
テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル
（ビタミンＣ誘導体）                              ３％
ホホバ油（木の実油）                              ７６％
【００１９】
タイプＩＶ  従来軟膏型
アスコルビン酸ジパルミテート                    ５％
ＤＬ−α−トコフェロール                        ７％
水素添加レシチン                              ３０％
スクワラン                                    ５８％
【００２０】
試験対象及び方法
対象は
▲１▼加齢による関節痛（四肢）４５歳−８５歳まで無作為抽出１２名。
▲２▼慢性疾患型（尋常性乾癬）関節痛、四十肩、帯状疱疹などの後遺症による神経痛等、無作為抽出１０名。
▲３▼ＯＡ機器の長期使用等の職業的肩こり・筋肉痛、無作為抽出８名。
▲４▼交通事故などの外因による後遺症・半月板欠損等、無作為抽出１５名。
上記患者に、最低２週間連用、１日２回、同一量を同一時間塗擦し、その効果と持続性を臨床実験した結果を、表１，２，３に示す。
【００２１】
【表１】
2004300107.tif 000002
【００２２】
【表２】
2004300107.tif 000003
【００２３】
【表３】
2004300107.tif 000004
【００２４】
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩいずれのタイプにおいても、２時間以上の持続性が顕著に認められ、数少ない効果なしとの評価の患者であっても従来のＩＶタイプに比較すると、有効と判断しているように、その効果は顕著である。