(57)【要約】【課題】  ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物を安定に配合した医薬製剤を提供する。【解決手段】  ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物をコポリビドンを含有する被覆剤で被覆してなる安定化された製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物をコポリピドン含有被覆剤で被覆した安定製剤。
【請求項２】
薬物が、ポリエチレングリコール含有被覆剤で被覆された製剤で不安定な薬物である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
被覆剤が水溶性高分子を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項４】
被覆剤がさらに遮光剤を含有してなる請求項１記載の製剤。
【請求項５】
ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物が式
【化１】
2004300160.tif 000032
〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、
ＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、ＯまたはＳ（Ｒ4は水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を示す。）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
----  は単結合または二重結合、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、および
ｍは１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の製剤。
【請求項６】
ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物が式
【化２】
2004300160.tif 000033
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｙ’は２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ’およびＲ”は、各々、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示し、Ａ’環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ’環はさらに置換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の製剤。
【請求項７】
ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物が、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセチルアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体およびその塩から選ばれる請求項１記載の製剤。
【請求項８】
ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物をコポリビドンを含有する被覆剤で被覆することを特徴とする製剤の安定化方法。
【請求項９】
ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物を安定化するためのコポリビドン含有被覆剤の使用。
【請求項１０】
ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物を安定化するためのコポリビドンの使用。
【請求項１１】
ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物を安定化するための被覆剤における請求項１０記載のコポリビドンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コポリビドンを含有する被覆剤で被覆してなる、保存安定性に優れた製剤、特に医薬製剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口製剤として一般的である錠剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等、種々の添加剤を用いて成形される。活性化合物によっては通常の流通、保存状態において、光に対して安定性が懸念されるものがあり、それらに対してはフィルムコーティングにより、遮光効果を付与する被膜を施すことが多い。また、薬物の苦味を防ぐためにも被膜を施すことは有用な手段である。この被膜は水溶性被膜剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、あるいはヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、可塑剤としてポリエチレングリコール(PEG)、遮光剤として酸化チタン、そして必要に応じて三二酸化鉄等の着色剤を含有する組成が一般的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
錠剤において、フィルム強度の増強、工程中における展延性向上、外観向上のため、可塑剤の添加が必須であり、水溶性被覆剤の可塑剤としてはポリエチレングリコールが一般的である。
しかし、医薬活性成分等の活性化合物によっては、ポリエチレングリコールの添加により、熱や、光に対しての主薬安定性が悪くなり、医療分野での通常の保存状態でも、活性が充分な期間維持できないという製剤上の問題がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するため、ポリエチレングリコールの代替となる可塑剤について鋭意検討した結果、予想外にもフィルム形成添加剤として知られているコポリビドンが、活性化合物の安定性を低下させない有用な可塑剤であり、ポリエチレングリコールの代わりに使用できることを見出し、この知見に基づいて、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物を、（ポリエチレングリコールを含まない）コポリピドン含有被覆剤で被覆した安定製剤；
（２）薬物が、ポリエチレングリコール含有被覆剤で被覆された製剤で不安定な薬物である上記（１）記載の製剤；
（３）被覆剤が水溶性高分子を含有する上記（１）記載の製剤；
（４）被覆剤がさらに遮光剤を含有してなる上記（１）記載の製剤；
（５）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物が式
【化１】
2004300160.tif 000002
〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、
ＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、ＯまたはＳ（Ｒ4は水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を示す。）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
----  は単結合または二重結合、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、および
ｍは１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩である上記（１）記載の製剤、
（６）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物が式
【化２】
2004300160.tif 000003
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｙ’は２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ’およびＲ”は、各々、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示し、Ａ’環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ’環はさらに置換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。〕で表される化合物またはその塩である上記（１）記載の製剤、
（７）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物が、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセチルアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体およびその塩から選ばれる上記（１）記載の製剤；
（８）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物をコポリビドンを含有する被覆剤で被覆することを特徴とする製剤の安定化方法；
（９）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物を安定化するためのコポリビドン含有被覆剤の使用；
（１０）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物を安定化するため被覆剤におけるコポリビドンの使用；
（１１）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物を安定化するための被覆剤における上記（１０）記載のコポリビドンの使用；などを提供する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の製剤は、光、とりわけ紫外線や熱に対して安定であり、保存安定性に優れる。また、本発明によれば、薬物を不安定化することなく、フィルムコーティングをはじめ種々の被覆が可能となり、このような本発明の被覆した安定製剤は表面が均一であるため、例えば刻印等の処理も容易であり、その仕上がりも美しい。さらに、該医薬製剤は薬物が苦い場合苦味の防止にも役立ち、投与時に食道粘膜への癒着が見られない。
本発明の被覆剤は、上記のように保存安定性に優れた製剤を製造するための、ポリエチレングリコールを含まない原料として有用である。また、該被覆剤は、強度および展延性に優れるため、操作性に優れ、均一な被覆が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明で用いる「コポリビドン」は、薬添規や、欧薬局方に収載されており、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルの共重合体であって、その重量比は３：２である。コポリビドンは市販品にて入手できる〔プラスドンＳ−６３０（商品名） ＩＳＰ社、コリドンＶＡ６４（商品名） ＢＡＳＦ社〕。
「コポリビドン」の被覆剤中の含量は、例えば約５〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％、より好ましくは約１０〜約２０重量％である。
【０００７】
本発明で用いる「被覆剤」は、「コポリビドン」の他に、コーティング基剤を含む。該コーティング基剤の被覆剤中の含量は、一般製剤の製造に用いられる量である。また、「被覆剤」は、所望により、被覆剤および医薬製剤に悪影響を及ぼさない添加物をさらに含んでいてもよい。
さらに、「被覆剤」は、上記各成分を水または有機溶媒に溶解または分散した液であってもよい。該有機溶媒の種類は、特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトン等のケトン類が使用できる。また、水と有機溶媒との混合液も使用することができる。
【０００８】
上記コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
被覆剤としては、作業環境等の観点から、被覆剤は水溶性のものが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどの水溶性高分子を含有するものが好ましい。
【０００９】
上記した添加物としては、例えば遮光剤、着色剤、香料等が挙げられ、その添加量は、一般製剤の製造に用いられる量である。
遮光剤としては、例えば酸化チタン、三二酸化鉄、酸化亜鉛等の無機物の酸化物が挙げられる。遮光剤は、好ましくは金属酸化物であり、さらに好ましくは酸化チタンである。酸化チタンの代わりにタルクや、硫酸バリウムも遮光剤として使用することも好ましい。
着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等）、水不溶性レーキ色素（上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル等）などが挙げられる。
香料としては、例えばレモン油、オレンジ、ｄｌ−またはｌ−メントールなどが挙げられる。
【００１０】
本発明における「被覆剤」は、例えば上記した「コポリビドン」とコーティング基剤とを、所望により上記添加物を添加した後、混合することにより製造される。
また、「被覆剤」は、上記各成分を水または上記有機溶媒に溶解または分散することによっても製造され、このような製造方法により、均一な被覆を得ることができる。
【００１１】
本発明の「製剤」は、「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」を上記被覆剤で被覆することにより得られる製剤、特に医薬製剤である。該「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」は、「薬物」単独であっても、「薬物」と製剤の製造に用いられる慣用の「製剤成分」との混合物であってもよい。
薬物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤および丸剤などが挙げられる。
【００１２】
「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」とは、その不安定化の作用機序は不明であるが、ポリエチレングリコール含有製剤、とりわけ、ポリエチレングリコール含有被覆剤で被覆された製剤中で不安定化される薬剤を意味し、例えば、下記するような薬物のうち、暗所での６０℃、４週間保存において、薬物含量が製造直後の含量の０．５重量％以上減少する薬物が包含される。より不安定な薬物としては、同条件下の保存で２重量％以上減少する薬物を意味する。あるいは、総類縁物質の０．２重量％以上の増加、または総未知分解物質の０．２重量％以上が出現する薬物がこのような不安定な薬物に包含される。
このような薬物としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症治療剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病治療剤、骨粗しょう症治療剤、骨格筋弛緩薬、鎮うん剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー治療薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が挙げられる。
これら「薬物」の「製剤」中の含量は、「薬物」の有効量であればよい。
【００１３】
以下、上記した薬物の具体例を述べるが、不安定化の程度は個々の薬物と他の製剤成分の組み合わせによって変動するので、以下の具体例には、安定化の必要ないものも包含される場合がありうる。
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミンなど）のビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル；タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカビン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコロール、ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神病薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
【００１４】
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬としては、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリン、ロチレニンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えばイデベノン、ビンポセチン、塩酸メクロフェニキセート、８−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはその塩などが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬としては、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤；塩酸ペルペリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばベンツイミダゾール系化合物（例、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール）、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
【００１５】
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタノールなどが挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えばアンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミドなどが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラペタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタン シレキセチル、メチルドーパ、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ポミサルタン、リピサルタン、フォラサルタンなどが挙げられる。
【００１６】
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばセリバスタンチンナトリウム、シンバスタチン、プラバススタチンなどが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質としては、例えばセファレキシン、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアム、塩酸セフォゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系抗生物質；アンピシリン、シクラシン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤；カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系抗生物質；ペネム系抗生物質およびカルパペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、チアゾリジンジオン誘導体（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、５−〔〔４−〔２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−２，４−チアゾリンジオン）、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。
骨粗しょう症治療剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、例えばメトカルパモールなどが挙げられる。
鎮うん剤としては、例えば塩酸メクリジン、シメンヒドリナートなどが挙げられる。
【００１７】
ホルモン剤としては、例えばリオチニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬としては、例えばアヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルファミン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
アルツハイマー病治療薬としては、例えばイデベノン、ビンポセチン、８−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはその塩などが挙げられる。
【００１８】
「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」は、さらに好ましくは式
【化３】
2004300160.tif 000004
〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、
ＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、ＯまたはＳ（Ｒ4は水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を示す。）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
----  は単結合または二重結合、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、および
ｍは１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、単に化合物（Ｉ）と称する場合がある）である。
【００１９】
化合物（Ｉ）において、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用いられる。
「アルキル基」は、例えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等が汎用される。
「アルケニル基」は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニル等のＣ2-6アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ2-6アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等が汎用される。
「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。
【００２０】
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル等のハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等のモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基等）、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル等のＣ1-6アルキル−カルボニル基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等）、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基等）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基等）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等のＣ6-10アリール−カルバモイル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基等）、オキソ基等が用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、上記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２１】
Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものは、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ1-6アルキル基等）、アルケニル基（例えば、ビニル等のＣ2-6アルケニル基等）、アルキニル基（例えば、エチニル等のＣ2-6アルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等）およびアリール基（例えば、フェニル等のＣ6-14アリール基等）等、特にアルキル基（例えば、メチル等のＣ1-6アルキル基等）およびシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル等のＣ3-6シクロプロピル等）等が汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素等のハロゲン原子等）等を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２２】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」等を１または２個有していてもよいアミノ基等が挙げられる。この「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基および置換基を有していてもよいアリール基等が１または２個用いられ、特に置換基を有していてもよい低級アルキル基等が１個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル等のＣ1-6アルキル基等が用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基等を１ないし３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフェニル基等のＣ6-10アリール基等が用いられる。該「アリール基」は、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基（例、メトキシ等のＣ1-4アルコキシ基等）で置換されたフェニルアミノ基、または低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル等のＣ1-4アルキル基等）で置換されたモノアルキルアミノ基等が汎用される。
【００２３】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種の１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基等が挙げられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。
Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基等が用いられる。具体的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−フリルまたは３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル等が挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）等が用いられる。
【００２４】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等のＣ2-6アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ2-6アルケニル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ7-11アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基等、好ましくはフェニル基等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル基等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ6-10アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリール−カルボニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-���チルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル基等）等が用いられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、上記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２５】
Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ7-12アラルキルオキシ−カルボニル等）等が用いられる。
【００２６】
Ｒ1は、例えば（i）置換基を有していてもよい低級アルキル基、(ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、(iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、(iv）置換基を有していてもよいアリール基、(v）置換基を有していてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基、(vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ基または(vii）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基等が好ましい。
【００２７】
上記「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等が好ましい。「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等が好ましい。「低級アルケニル基」は、例えばビニル、１−プロペニル、ブテニル等のＣ2-6アルケニル基等が好ましい。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等が好ましい。「低級アルキルアミノ基」は、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等のモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基等が好ましい。「アリールアミノ基」は、例えばフェニルアミノ等のＣ6-10アリールアミノ基等が好ましい。「５または６員含窒素複素環基」は、例えば２−、３−または４−ピリジル等の５または６員含窒素複素環基等が好ましい。これらの基が有していてもよい置換基としては、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基等が１ないし５個用いられる。
【００２８】
Ｒ1のさらに好ましい例は、i）ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシ基でそれぞれ１ないし４個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ii）Ｃ3-6シクロアルキル基、iii）Ｃ2-6アルケニル基、iv）Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ハロゲノＣ1-6アルキル−カルボニルアミノまたはハロゲン原子でそれぞれ１ないし４個置換されていてもよいＣ6-10アリール基、v）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、vi）１ないし３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ6-10アリールアミノ基またはvii）Ｃ7-11アラルキルオキシカルボニル基で１ないし２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基等である。特に、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）またはモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等）等が汎用され、中でも、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基またはモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、特にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、とりわけＣ1-3アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル等）が好ましい。
【００２９】
化合物（Ｉ）におけるＲ2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
Ｒ2としては水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基が好ましく用いられ、より好ましくは、水素原子または低級（Ｃ1-6）アルキル基、特に水素原子が汎用される。該「置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基」の「置換基」は例えば、上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。
【００３０】
化合物（Ｉ）におけつＲ3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ1-6アルキル基等）、アルケニル基（例えば、ビニル等のＣ2-6アルケニル基等）、アルキニル基（例えば、エチニル等のＣ2-6アルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等）およびアリール基（例えば、フェニル等のＣ6-14アリール基等）等、特にアルキル基（例えば、メチル等のＣ1-6アルキル基等）およびアリール基（例えば、フェニル等のＣ6-14アリール基等）等が汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素等のハロゲン原子等）等を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３１】
Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基等が用いられる。具体的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル等が挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）等が用いられる。
【００３２】
Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ7-12アラルキルオキシ−カルボニル等）、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ等）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）等等が用いられる。
【００３３】
Ｒ3は、例えば（i）水素原子、(ii）置換基を有していてもよい低級アルキル基、(iii）置換基を有していてもよいアリール基、（iv）置換基を有していてもよい５または６員複素環基等が好ましく、さらに例えば（i）水素原子、(ii）低級アルキル基、(iii）置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基、（iv）置換基を有していてもよい６員含窒素複素環基等が好ましい。該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ3は水素原子、フェニル基、２−、３−または４−ピリジル基である。特に好ましくは水素原子である。
【００３４】
化合物（Ｉ）におけるＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、ＯまたはＳ（Ｒ4は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示す。
Ｒ4としてはそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基が好ましく、水素原子が汎用される。
Ｘは好ましくは、ＣＨＲ4（Ｒ4は上記と同意義を示す）、ＯまたはＳである。あるいは、ＸはＣＨＲ4またはＮＲ4（Ｒ4は上記と同意義を示す）が好ましい。
【００３５】
化合物（Ｉ）におけるＹはＣ、ＣＨまたはＮを示す。好ましくはＣまたはＣＨである。
【００３６】
化合物（Ｉ）におけるＡ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環を示す。
該「５ないし７員の酸素原子を含む複素環」とは、炭素原子および酸素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種を１ないし３個（好ましくは１または２個）含んでいてもよい５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環等が挙げられる。該環としては、式
【化４】
2004300160.tif 000005
〔式中、Ｅは（i）ＣＨ2ＣＨ2、（ii）ＣＨ＝ＣＨ、（iii）ＣＨ2Ｏ、（iv）ＯＣＨ2、（v）ＣＨ2Ｓ(Ｏ)ｑ'（ｑ'は０ないし２の整数）、（vi）Ｓ(Ｏ)ｑ'ＣＨ２（ｑ'は上記と同意義）、（vii）ＣＨ2ＮＨ、（viii）ＮＨＣＨ2、（ix）Ｎ＝Ｎ、（x）ＣＨ＝Ｎ、（xi）Ｎ＝ＣＨまたは（xii）ＣＯＮＨ を示し、ｎ'は０ないし２の整数を示す。〕で表わされる環が好ましい。
Ｅは（i）ＣＨ2ＣＨ2、（ii）ＣＨ＝ＣＨ、（iii）ＣＨ2Ｏ、（iv）ＯＣＨ2、（v）ＣＨ2ＮＨ、（vi）ＮＨＣＨ2、（vii）Ｎ＝Ｎ、（viii）ＣＨ＝Ｎまたは（ix）Ｎ＝ＣＨが好ましく、特に（i）ＣＨ2ＣＨ2または（ii）ＣＨ＝ＣＨが好ましい。
具体的には、例えば２,３−ジヒドロフラン、フラン、１,３−ジオキソール、オキサゾリン、イソオキサゾール、１,２,３−オキサジアゾール、オキサゾール等の酸素原子を含む５員複素環、例えば２Ｈ−３,４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピラン、２,３−デヒドロ−１,４−ジオキサン、２,３−デヒドロモルホリン等の酸素原子を含む６員複素環等が好ましい。
さらに好ましくは、式
【化５】
2004300160.tif 000006
〔式中、ｎは０ないし２の整数を示し、----  は単結合または二重結合を示す。〕で表わされる環である。
具体的には、例えば、２，３−ジヒドロフラン、フラン、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピランが汎用される。
【００３７】
Ａ環の置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル基等）、アリールカルボニル基(例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ6-10アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリール−カルボニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基等）、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルス���ファモイル基（例えば、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル基等）等が用いられる。
該「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば、上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基等を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ａ環の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、オキソ基等が挙げられる。該「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」は例えば、上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。
該Ａ環は、上記の置換基を、環の大きさに応じて、置換可能な位置に１ないし４個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ａ環としては、例えば、
【化６】
2004300160.tif 000007
〔ｎは上記と同意義を示し、Ｒ5は水素原子または上記「Ａ環の好ましい置換基」で表された置換基１または２個を示す。〕等が挙げられる。中でも、Ｒ5が水素原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であるもの、特にＲ5が水素原子であるもの（無置換Ａ環）が汎用される。
化合物（Ｉ）におけるＢ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
Ｂ環の置換基としては、例えば上記「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」が挙げられる。中でも、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基が好ましく、特にハロゲン原子または低級（Ｃ1-6）アルキル基（好ましくはメチル）が汎用される。該「置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基」の「置換基」は例えば、上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。
Ｂ環は該置換基を置換可能な位置に１または２個、好ましくは１個有していてもよく、置換基数が２個の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｂ環としては、例えば、
【化７】
2004300160.tif 000008
〔Ｒ6は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基または置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルコキシ基を示す。〕等が好ましい。Ｒ6は、例えば水素原子、ハロゲン原子または低級（Ｃ1-6）アルキル基（好ましくはメチル）が好ましい。さらに好ましくは水素原子である。
化合物（Ｉ）におけるｍは１ないし４の整数を示す。ｍは１ないし３の整数が好ましい。さらに、ｍは２または３が好ましく、特に、ｍは２のときが好ましい。
上記式中、ｎは０ないし２の整数を示す。ｎは０または１の整数が好ましい。
特に、ｎは０のときが好ましい。
【化８】
2004300160.tif 000009
〔式中、Ｒ4'は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕等が挙げられる。
Ｒ4'は好ましくは置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-3）アルキルである。
【化９】
2004300160.tif 000010
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が示される。中でも、
【化１０】
2004300160.tif 000011
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が好ましい。
【化１１】
2004300160.tif 000012
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が好ましく用いられる。
このうち、
【化１２】
2004300160.tif 000013
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が好ましい。特に好ましくは
【化１３】
2004300160.tif 000014
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕である。
化合物（Ｉ）としては、例えば以下の構造式を有するもの等が特に汎用される。
【化１４】
2004300160.tif 000015
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
化合物（Ｉ）の好ましい例として、式
【化１５】
2004300160.tif 000016
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物等が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）の好ましい例としては、
Ｒ1が（i）置換基を有していてもよい低級アルキル基、(ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、(iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、(iv）置換基を有していてもよいアリール基、(v）置換基を有していてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基、(vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ基または(vii）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基、
Ｒ2が水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基、
Ｒ3が（i）水素原子、(ii）置換基を有していてもよい低級アルキル基または(iii）置換基を有していてもよいアリール基、
ＸがＣＨＲ4またはＮＲ4（Ｒ4は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基を示す）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
----  は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、
Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、および
ｍが１または２である化合物等が挙げられる。
【００３８】
さらに好ましくは、
Ｒ1が、i）ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシ基でそれぞれ１ないし４個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ii）Ｃ3-6シクロアルキル基、iii）Ｃ2-6アルケニル基、iv）Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、ハロゲノＣ1-6アルキル−カルボニルアミノまたはハロゲン原子でそれぞれ１ないし４個置換されていてもよいＣ6-10アリール基、v）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、vi）１ないし３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ6-10アリールアミノ基またはvii）Ｃ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基で１ないし２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基、Ｒ2が水素原子または低級（Ｃ1-6）アルキル基、
Ｒ3が、（i）水素原子、(ii）低級（Ｃ1-6）アルキル基または(iii）Ｃ6-14アリール基、
ＸがＣＨＲ4またはＮＲ4（Ｒ4は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基を示す）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
----  は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が
【化１６】
2004300160.tif 000017
〔各記号は上記と同意義を示す。〕
Ｂ環が
【化１７】
2004300160.tif 000018
〔Ｒ6ａは水素原子、ハロゲン原子または低級（Ｃ1-6）アルキル基を示す。〕、および
ｍが１または２である化合物等が挙げられる。
このうち、式
【化１８】
2004300160.tif 000019
また、式
【化１９】
2004300160.tif 000020
化合物（Ｉ）としては、例えば、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（３，７，８，９−テトラヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−３，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（３，７，８，９−テトラヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］−１，４−ジオキシン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］−１，４−ジオキシン−９−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド等が好ましいものとして挙げられる。
さらに好ましくは、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−３，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミドである。
特に好ましくは、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル]アセトアミドである。
化合物（Ｉ）としては、式
【化２０】
2004300160.tif 000021
〔式中、ＲはＣ1-6アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を示す。〕で表される化合物がとりわけ好ましく、具体的には、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（以下、化合物Ａという）または（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド（以下、化合物Ｂという）が好ましい。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩等が用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は、例えばＷＯ９７／３２８７１（日本特許第２８８４１５３号）に記載の方法またはこれに準じた方法等により得ることができる。
【００３９】
本発明における「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」として好適な他の例として、式
【化２１】
2004300160.tif 000022
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｙ’は２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ’およびＲ”は、各々、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示し、Ａ’環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ’環はさらに置換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩ）と称する場合がある）が挙げられる。
【００４０】
化合物（ＩＩ）におけるＡｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば、単環式芳香族基、環集合芳香族基、縮合芳香族基などが用いられる。
該「単環式芳香族基」としては、例えば、ベンゼン環または５または６員芳香族複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基が用いられる。
該「５または６員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜３個、好ましくは１〜２個)を含む５または６員芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン環などが用いられる。
上記の単環式芳香族基の具体例としては、フェニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロリル、２−または４−イミダゾリル、３−または４−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニルなどが用いられ、なかでもフェニルなどが好ましい。
該「環集合芳香族基」としては、例えば、２個以上（好ましくは２または３個）の芳香環が単結合で直結していて、環を直結している結合の数が環系の数より1個少ない芳香環集合体から任意の水素原子１個を除いた基などが用いられる。該「芳香環」としては、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが用いられる。
該「芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数６ないし１４個の単環式または縮合多環式（例えば、２または３環式）芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど)などが用いられる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子1個以上（例えば１〜４個、好ましくは１〜２個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、フタルイミド、２−，３−または４−ピリドン、２−，３または４−キノロンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。
これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集合体としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環および５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環から選ばれる２または３個（好ましくは２個）で形成される芳香環集合体などが用いられる。この芳香環集合体の好ましい例としては、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフランから選ばれる２または３個の芳香環からなる芳香環集合体などが挙げられる。より具体例には、例えば、２−，３−または４−ビフェニリル、３−（１−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ベンゾフラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ベンズオキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、３−（３−インドリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、３−（２−インドリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、４−（２−ベンゾフラニル）チアゾール−２−イル、４−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル、５−フェニルイソチアゾール−４−イル、５−フェニルオキサゾール−２−イル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−チエニル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−（２−ナフチル）フェニル、４−（２−ベンゾフラニル）フェニル、４，４’−テルフェニルなどが用いられ、特にビフェニリル（２−，３−または４−ビフェニリル）が好ましい。
【００４１】
該「縮合芳香族基」としては、縮合多環式（好ましくは２ないし４環式、好ましくは２または３環式）芳香環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが用いられる。該「縮合多環式芳香環」としては、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。
該「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数９ないし１４個の縮合多環式（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）などが用いられる。
該「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む９ないし１４員、好ましくは９または１０員の縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環などが用いられる。
上記した縮合芳香族基の具体例としては、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなどが挙げられ、なかでも１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００４２】
Ａｒで示される芳香族基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル（例、フェノキシメチルなど）、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−６アルケニル（例、メチルフェニルエテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、フェニルベンジルオキシなど）、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシなどが用いられる。該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、芳香族基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
これらＡｒで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル」の「Ｃ７−１６アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが用いられる。
【００４３】
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ」の「Ｃ６−１０アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル」および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ」の「置換基」としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが１ないし５個用いられる。
【００４４】
Ａｒで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレン−１−イルなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ７−１９アラルキル、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルなどが１ないし３個用いられる。
ここで、「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなどが用いられる。好ましくはフェニルなどである。「置換基を有していてもよいＣ７−１９アラルキル」の「Ｃ７−１９アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなどが用いられ、好ましくはベンジルなどである。「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」の「５ないし１０員芳香族複素環基」としては、例えば、２−，３−または４−ピリジル、１−，２−または３−インドリル、２−または３−チエニルなどが用いられ、好ましくは、２−，３−または４−ピリジルなどである。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどである。これら「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ７−１９アラルキル」、「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」がそれぞれ有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが１ないし５個用いられる。
【００４５】
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシル」、「アシルアミノ」および「アシルオキシ」における「アシル」としては、例えば、式：−ＣＯ−Ｒａ，−ＣＯ−ＯＲａ、−ＣＯ−ＮＲａＲａ、−ＣＳ−ＮＨＲａ、−ＳＯ２−Ｒａａまたは−ＳＯ−Ｒａａ
〔式中、Ｒａは（ｉ）水素原子、
（ii）置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい炭化水素基、または
（iii）置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい複素環基を示し、
Ｒａａは（ｉ）置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよいから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい炭化水素基、または
（ii）置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよいから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい複素環基を示し、
Ｒｂは水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいはＲａとＲｂは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表されるアシルなどが用いられる。
【００４６】
ＲａおよびＲａａの置換基としての「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」としては、上記と同様のものが用いられる。
ＲａおよびＲａａで示される炭化水素基としては、炭化水素化合物から水素原子を1個取り除いた基が用いられ、例えば、鎖状または環状炭化水素基(例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど)などが用いられる。このうち、以下のような炭素数１ないし１９個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
ａ）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、
ｂ）Ｃ２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニルなど）、
ｃ）Ｃ２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルなど）、
ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、該Ｃ３−６シクロアルキルは、１個のベンゼン環と縮合していてもよい、
ｅ）Ｃ６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなど）、好ましくはフェニル、
ｆ）Ｃ７−１９アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）、好ましくはベンジル。
【００４７】
ＲａおよびＲａａで示される複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環、好ましくは（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが用いられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。
上記「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが用いられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが用いられる。
【００４８】
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素環基である。具体的には、例えば、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−または４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、２−イソインドリニルなどの芳香族複素環基、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどの非芳香族複素環基などである。なかでも、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基等が好ましく、具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどが用いられる。
【００４９】
Ｒｂで示される「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
ＲａとＲｂが隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員含窒素複素環などが用いられ、例えば、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなどが挙げられる。
【００５０】
Ａｒで示される「芳香族基」の「置換基」としての「アシル」の好ましい例としては、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル、置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルなどである。
これらのうち、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」の「５〜６員複素環カルボニル」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル」の「Ｃ６−１０アリール−カルバモイル」としては、例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル」の「５〜６員複素環カルバモイル」としては、例えば、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル」の「Ｃ６−１０アリールスルホニル」としては、例えば、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなどが用いられる。
【００５１】
これら「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル」、「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル」および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル」の「置換基」としては、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシおよびジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシから選ばれる置換基１ないし５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。
【００５２】
上記のＡｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルアミノ」としては、例えば、Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「アシル」で１ないし２個置換されたアミノなどが用いられ、好ましくは、
式：−ＮＲｃ−ＣＯＲｄ、−ＮＲｃ−ＣＯＯＲｄａ、−ＮＲｃ−ＳＯ２ＲＲｄａまたは−ＮＲｃ−ＣＯＮＲｄａＲｄｂ
〔式中、Ｒｃは水素原子またはＣ１−６アルキル、Ｒｄは上記Ｒａと同意義、Ｒｄａは上記Ｒａａと同意義、ＲｄｂはＲｂと同意義を示す〕で表されるアシルアミノなどが用いられる。
ＲｃおよびＲｄｂで示される「Ｃ１−６アルキル」は、Ｒｂで示される「Ｃ１−６アルキル」と同様のものが用いられる。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルアミノ」として、好ましくは、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）などが用いられる。
上記のＡｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルオキシ」としては、例えば、上記した「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「アシル」１個で置換されたオキシなどが用いられ、好ましくは、式：−Ｏ−ＣＯＲｅ、−Ｏ−ＣＯＯＲｅまたは−Ｏ−ＣＯＮＨＲｅ
〔式中、Ｒｅは上記Ｒａと同意義を示す〕で表されるアシルオキシなどが用いられる。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルオキシ」として、好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボキサミド」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ」、および「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイルオキシ」の「置換基」およびその「好ましい例」としては、上記した「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「置換基」と同様のものが用いられる。
上記した中でも、Ａｒとしては、置換基を有していてもよい環集合芳香族基（特に、２−，３−または４−ビフェニリルなどのビフェニリルなど）が好ましい。
【００５３】
化合物（ＩＩ）におけるＸ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を、Ｙ’は２価のＣ１−６脂肪族炭化水素基を示す。
該Ｃ１−６脂肪族炭化水素基としては、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレンなどが用いられる。
該Ｃ１−６アルキレンとしては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−などの直鎖状Ｃ１−６アルキレンのほか、１ないし３個のＣ１−３アルキルを有していてもよいＣ１−３アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−など）などが用いられる。
該Ｃ２−６アルケニレンとしては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−などの直鎖状Ｃ２−６アルケニレンのほか、１ないし３個のＣ１−３アルキルを有していてもよいＣ２−３アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−など）などが用いられる。
該Ｃ２−６アルキニレンとしては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−などの直鎖状Ｃ２−６アルキニレンのほか、１ないし３個のＣ１−３アルキルを有していてもよいＣ２−３アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−など）が用いられる。
該Ｃ１−６脂肪族炭化水素基としては、特に、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレンなどのＣ１−３脂肪族炭化水素基などが好ましい。
特に、Ｘ’が−Ｏ−を１個含むＣ１−３アルキレン、Ｙ’がＣ１−３のアルキレンが好ましい。
【００５４】
化合物（ＩＩ）におけるＲ’およびＲ”は、各々、同一または異なって、置換基を置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。
Ｒ’およびＲ”における「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかでもメチル、エチル、プロピルなどが好ましい。
Ｒ’またはＲ”で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有していてもよい芳香族基などが１ないし５個、好ましくは１ないし３個用いられる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００５５】
化合物（ＩＩ）におけるＡ’環は、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。すなわち、Ａ’環は置換可能な位置で、式 Ａｒ−Ｘ’− で表される基の他に置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノなどが用いられる。該「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」は、上記Ａｒにおいて詳述した「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」と同様のものがそれぞれ用いられる。  Ａ環の置換基としては、特に、ハロゲン原子（例、塩素など）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシなど）などが好ましい。これらの置換基は、Ａ’環の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。Ａ’環は、式Ａｒ−Ｘ’−で表わされる基で表わされる基のみで置換されている場合が特に好ましい。
【００５６】
化合物（ＩＩ）におけるＢ’環はさらに置換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。
Ｂ’環で示される４ないし８員環としては、Ａ’環と縮合している部分以外に二重結合を１個含んでいてもよく、炭素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４ないし８員同素または複素環が挙げられる。具体例としては、式
【化２２】
2004300160.tif 000023
〔式中、- - -は単結合または二重結合、
Ｚ’は（ｉ）結合手、（ii）Ｃ１−４アルキレンまたは（iii）Ｃ２−４アルケニレンを示す〕で表される環が挙げられる。Ｚ’は、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン、さらに好ましくは、エチレンである。
該「４ないし８員環」として好ましくは、式
【化２３】
2004300160.tif 000024
〔式中、Ｚ’は上記と同意義を示す〕で表される環である。好ましくは、Ａ’環と縮合している部分以外には二重結合を含まず、炭素原子以外に、１個の酸素原子またはイミノを含んでいてもよい６員同素または複素環である。
Ｂ’環で示される「置換基を有していてもよい４ないし８員環」の「置換基」としては、例えば、オキソ、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられる。該置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｂ’環は、好ましくは、式
【化２４】
2004300160.tif 000025
で表わされる基以外に置換基を有しない６員同素または複素環である。
【００５７】
Ａ’環とＢ’環とで形成される縮合環としては、好ましくは、式
【化２５】
2004300160.tif 000026
で表される環である。特にテトラリンが好ましい。
化合物（Ｉ）としては特に、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、その塩およびその光学活性体など、とりわけ、（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン（（Ｒ）−６−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフタレンエタナミンとも称する）塩酸塩１水和物（化合物Ｃ）が好適である。
【００５８】
化合物（ＩＩ）の塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物（ＩＩ）内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩などが用いられ、また、化合物（ＩＩ）内に塩基性官能基を有する場合には，塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用いられる。
さらに、化合物（ＩＩ）は、無水物、水和物のいずれであってもよい。水和物の場合、１ないし３個のＨ２Ｏ分子を有していてもよい。
化合物（ＩＩ）は、上記化合物（Ｉ）について説明したと同様な、そのプロドラッグであってもよい。
化合物（ＩＩ）は同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
化合物（ＩＩ）は、特開平１１−８００９８号公報に記載の製造法に従って製造できる。あるいはその改良法として、アミド結合とエーテル結合が同一分子内に存在する場合には、メタンスルホン酸とメチオニンの存在下でエーテル結合のみを選択的に切断し、次いで、アルキル化反応に付し、そしてアミド部分を還元することによって製造することもできる。
【００５９】
上記した「製剤成分」としては、例えば賦形剤〔例、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど〕、結合剤（例、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プルランなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、崩壊剤〔例、乳糖、白糖、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポリビニルピロリドンなど〕、着色剤、香料、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等が挙げられる。
上記した製剤成分の添加量は、一般製剤の製造に用いられる量を用いてもよい。
【００６０】
本発明の「製剤」の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤などが挙げられる。顆粒剤は、例えば粒径約５００〜約１４１０μｍの粒子を約９０重量％以上、粒径約１７７μｍ以下の粒子を約５重量％以下含有する。また、細粒剤は、例えば粒径約１０〜約５００μｍの粒子を約７５重量％以上、粒径約５００μｍ以上の粒子を約５重量％以下、粒径約１０μｍ以下の粒子を約１０重量％以下含有する。好ましい細粒剤は、粒径約１５０〜約５００μｍの粒子を約７５重量％以上、粒径約５００μｍ以上の粒子を約５重量％以下、粒径約７４μｍ以下の粒子を約１０重量％以下含有する。
【００６１】
本発明の「製剤」は、上記した「薬物」および「製剤成分」を常法により混合して得られる「薬物含有組成物」を「被覆剤」で被覆することにより製造される。
被覆剤の使用量は、製剤の剤形に応じて選択すればよい。製剤に対する被覆剤（乾燥重量）の使用量は、例えば錠剤では約０．１〜約３０重量％、好ましくは約０．５〜約１０重量％程度であり；顆粒剤および丸剤では約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約２０重量％程度であり；細粒剤では約０．１〜約１００重量％、好ましくは約１〜約５０重量％程度である。
【００６２】
被覆方法としては、自体公知の方法、例えばパンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法さらにはそれらを組み合わせた方法などが採用できる。また、被覆剤が、水または有機溶媒を含む溶液または分散液である場合、被覆方法としてスプレーコーティング法も採用できる。
被覆の際の温度は、通常約２５〜約６０℃、好ましくは約２５〜約４０℃である。
また、被覆に要する時間は、被覆方法、被覆剤の特性や使用量、医薬製剤の特性などを考慮して適宜選択できる。
【００６３】
上記した化合物（Ｉ）は優れたメラトニン作用を有し、かつ毒性が低く、副作用もなく安全であるので、本発明の製剤に好適に用いることができる。
本発明の「製剤」は、例えば薬物として該化合物（Ｉ）またはその塩を用いる場合、生体リズム調節障害等のメラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止等）、脳循環障害（脳卒中等）、頭部外傷、骨髄損傷、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病等の予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例えば、避妊）に対しても有効である。従って、本発明の医薬製剤において化合物（Ｉ）またはその塩を用いる場合は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤等）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）の予防治療剤等として用いられる。
本発明の「医薬製剤」の投与量は、薬物の種類、対象疾患の種類、症状、剤形などを考慮して、薬物としての投与量が該薬物の有効量となるように選択すればよい。例えば薬物として化合物（Ｉ）またはその塩を用いる場合、「医薬製剤」は、化合物（Ｉ）またはその塩の投与量が、成人（体重６０ｋｇ）において一日あたり約０.０１mg〜約１００mg、好ましくは約０.１〜約３０mg、より好ましくは約０.３〜約１０mgとなる範囲で、１回または２〜３回に分けて投与される。とりわけ、上記化合物ＡおよびＢの場合は、１日用量として約０．３ｍｇ〜６４ｍｇの範囲で投与される。
【００６４】
また、上記した化合物（ＩＩ）は、優れたアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害作用および優れた分泌型ＡＰＰの分泌促進作用を有し、また、β−セレクターゼ阻害作用を有するため、神経変性疾患；アミロイドアンジオパシー；脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血など）による、頭部外傷による、または脊髄損傷による神経障害などの予防・治療に有効である。
また、化合物（ＩＩ）は毒性も低く、脳内移行性も優れている。
従って、化合物（ＩＩ）は、本発明の製剤に好適に用いられ、安全に、ヒトなどの哺乳動物の神経変性疾患；アミロイドアンジオパシー；脳血管障害（例、脳梗塞、脳内出血など）による、頭部外傷による、または脊髄損傷による神経障害の予防・治療剤として、さらに、神経変性および神経障害によって惹起される種々の精神障害（例、うつ、不安、脅迫神経症、睡眠障害など）の改善剤としても有用である。化合物（ＩＩ）は、好ましくは、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、老年性痴呆、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症等）の予防・治療剤として、さらに好ましくは、アミロイドβ蛋白に起因する神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン病等）などの予防・治療用製剤として用いることができる。特に好ましくはアルツハイマー病の予防・治療剤として有用である。
化合物（ＩＩ）の製剤は、他の抗痴呆薬（例、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤など）と併用してもよい。
本発明の製剤中、化合物（ＩＩ）の含有量は、剤全体の０．１〜１００重量％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えばアルツハイマー病治療薬として、成人（約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１回当たり、有効成分(化合物（ＩＩ））として約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇであり、１日１〜数回に分けて投与することができる。
【００６５】
以下、参考例、実施例、比較例および試験例により、本発明をより具体的に説明する。
【参考例１】
【００６６】
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルバルデヒドの合成
2,3-ジヒドロベンゾフラン100.0g（832.3mmol） ,N,N-ジメチルホルムアミド 133.8g(1830.6mmol)を混合して加熱し、オキシ塩化リン255.2g (1643.0mmol)を内温 70〜80℃で2時間かけて滴下した。混合物を内温80〜90℃で加熱し7.5時間攪拌した後冷却下、水 1000g中に滴下し室温で5時間攪拌した。トルエンを用いて抽出し、水,飽和重曹水,水を用いて順次洗浄後、有機層を減圧下濃縮し表題化合物のトルエン溶液(収量340g,見掛け収率100%)を得た。
【参考例２】
【００６７】
(E)-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)プロペン酸エチルの合成
参考例１で得られた2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルバルデヒド (832.3mmol)/トルエン溶液340gに冷却下でトリエチルホスホノアセタート205.3g(915.7mmol)を滴下した。続いて、t-ブトキシナトリウム88.0g (1187.3mmol)をトルエン 530gに懸濁した液を滴下し1時間攪拌した後、さらに酢酸20 g,水500gを滴下した。室温に昇温してから分液し、有機層を飽和重曹水、水の順に洗浄後、有機層を300mL以下まで減圧下濃縮し、メタノール396gを加え加熱溶解した。室温で水 500gを滴下して攪拌し結晶を析出させ、ろ取後減圧乾燥して表題化合物 (収量161.3g収率88.1%)を得た。
【参考例３】
【００６８】
3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)プロピオン酸エチルの合成
(E)-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)プロピオン酸エチル (50.0 g 227.3 mmol)を酢酸312.0 gに溶解させ系内を窒素置換後、 5％Pd/C 4.96 g（as Dry）を添加し水素で196〜294kPaまで加圧する。50℃,圧力196〜294kPaで1時間反応させ触媒を濾過し酢酸208gで洗浄して表題化合物 ( 収量569.3g,見掛け収率100%)の酢酸溶液を得た。
【参考例４】
【００６９】
3-(6,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)プロピオン酸の合成
参考例３の工程からのPPE/酢酸溶液 (569.3 g, 227.3 mmol)に無水酢酸ナトリウム 18.6 gを加え、撹拌冷却下に臭素221.6gを2時間かけて滴下後室温で4時間反応し、冷却した15%無水亜硫酸ナトリウム水溶液670mlに滴下し、30分撹拌した。アセトニトリル 118 gを加え、2時間加熱還流下反応後、徐冷し1時間撹拌して晶出させ濾過し水で洗浄後減圧乾燥を行い、表題化合物(収量 63.3g,収率73.2%)を得た。
【参考例５】
【００７０】
4,5-ジブロモ-1,2,6,7-テトラヒドロ-8Hインデノ[5,4-b]フラン-8-オンの合成
3-(6,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)プロピオン酸40.0g 114.3 mmol）,ο-ジクロロベンゼン 182g, N,N-ジメチルホルムアミド 0.1gを混合し、内温42℃で塩化チオニル17.7g( 148.8mmol)を滴下し30〜40分攪拌し酸クロリド溶液を得た。
次に、氷冷下で無水塩化アルミニウム17.5g(131.5mmol)を数回に分けて添加し30分攪拌した。別途メタノール475gを準備し、このメタノール中に反応液を滴下して晶出させた。晶出液に冷却下水76gを滴下し30分撹拌した後濾過し、湿結晶をメタノール,水,飽和重曹水,水,メタノールで洗浄後減圧下乾燥を行い、表題化合物31.6g(収率92.2%)を得た。
【参考例６】
【００７１】
1,2,6,7-テトラヒドロ-8H-インデノ[5,4-b]フラン-8-オンの合成
4,5-ジブロモ-1,2,6,7-テトラヒドロ-8Hインデノ[5,4-b]フラン-8-オン23.3ｇ（70.3 mmol）,無水酢酸ナトリウム14.4 g(175.5mmol),メタノール373ｇを混合し、系内を窒素置換後10％ Pd/C  1.28ｇ（as Dry）を添加し、水素で490kPaまで加圧,攪拌し40℃にて、圧力294〜490kPaで2時間接触還元した。 触媒を濾過し濾過液を減圧下濃縮し、更に水を加え減圧下濃縮して溶媒置換を行い、冷却し1時間攪拌し熟成させた。晶出液を濾過し、表題化合物の湿結晶(収量14.4g収率86.5%)を得た。
〔精製工程〕
湿結晶13.2g (55.7mmol),活性炭白鷺A-1  0.5 g、メタノール 320gを混合し、還流下 1時間攪拌後濾過した。 濾洗液を減圧下濃縮後 1時間還流し冷却した。冷却下水 24gを滴下し、1時間熟成後析出物を濾過し減圧乾燥を行い表題化合物(収量9.4g, 収率96.0%)を得た。
【参考例７】
【００７２】
(E)-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イリデン)アセトニトリルの合成
トルエン184g、1,2,6,7-テトラヒドロ-8H-インデノ[5,4-b]フラン-8-オン8.5g（48.9 mmol）およびシアノメチルホスホン酸ジエチル10.4g (58.7mmol)溶液に氷冷下で28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液11.3gを1時間かけて滴下し4時間反応した。反応液に水85gを滴下後加温し分液後、有機層を水で洗浄し有機層を加圧下除塵ろ過を行った。有機層を減圧下で濃縮しメタノールを加え減圧下濃縮して溶媒置換を行った。加熱還流下1時間攪拌した後、冷却して1時間熟成した。晶出液を濾過し減圧下乾燥を行い表題化合物 (収量8.1g、収率84.4%)を得た。
【参考例８】
【００７３】
(E)-2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イリデン)エチルアミン塩酸塩の合成
(E)-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イリデン)アセトニトリル(10.0 g, 50.7 mmol)のトルエン(37.5 ml)及びメタノール(12.5 ml)混合懸濁液に展開コバルト(7.22 g)及び14.4 %水酸化カリウム水溶液(1.4 g)を加えて、水素雰囲気下(0.2 MPa)、34-50℃で6.5時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液にトルエン(170 ml)及びメタノール(35 ml)を加えて分液した。有機層に0.5 N塩酸(101 ml)を加えて25-30℃下で30分間攪拌した後分液し、水層に活性炭(1 g)を加えて攪拌した。活性炭をろ過し、表題化合物の水溶液(246 g, Net 12.0 g, 収率99.6 %)を得た。
【参考例９】
【００７４】
(S)-2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチルアミン塩酸塩の合成
(E)-2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イリデン)エチルアミン塩酸塩の水溶液246 g(Net 12.0 g, 50.5 mmol)にトルエン(44.4 ml)及び5 %水酸化ナトリウム水溶液(40.2 g)を加えて22-26℃下で１時間攪拌した。分液し、有機層にメタノール(7 ml)及び[RuCl(benzene)(R)-BINAP]Cl (0.0922 g)を窒素雰囲気下で加えて、水素雰囲気下(4.9 MPa)、70℃で15時間攪拌した。反応液を冷却し、0-10℃下で水(17.6 及び1 N塩酸38.7 ml)を加え30分間攪拌後、分液した。水層にPd-C(50% wet, 1.9 を加えて、水素雰囲気下(4.9 MPa)、50℃で3時間攪拌した。ろ過後、有機層を減圧下で濃縮し、残留物(10.2 g)をノルマルブタノール及び水の混合液から再結晶して、表題化合物(8.44 g, 収率69.7 %)を得た。この塩酸塩の光学純度を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定したところ100 %eeであった。
【参考例１０】
【００７５】
(S)-N-[2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]アセトアミド（化合物Ｂ）の合成
(S)-2-(1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチルアミン塩酸塩20.0g, 83.4 mmol)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、2 N水酸化ナトリウム水溶液(96 ml)及び無水酢酸(4.5 ml)を加えて、室温下で１時間攪拌した。反応液に純水(200 ml)及び種結晶(10 mg)を加えて冷却した。析出結晶をろ取後、減圧下で乾燥して、表題化合物(9.71 g, 収率94.8 %)を得た。
〔精製工程〕
上記結晶9.00 g(36.7 mmol)をエタノール28 mlに溶解し、活性炭90 mgを加えて５分間攪拌後ろ過した。加温下でろ液に水72 mlを加えて冷却し、析出結晶をろ取後、減圧下で乾燥して、表題化合物(8.64 g, 収率96.0 %)を得た。
【参考例１１】
【００７６】
(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン  塩酸塩  １水和物（化合物Ｃ）の合成
(+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド（特開平１１−３１０５６１号に記載の方法に従って入手） 695gをトルエン 3475mLに懸濁し、窒素気流下、内温20℃以下でジヒドロ−ビス（２-メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（70%トルエン溶液） 562gを滴下した。室温で1.5時間攪拌後、20℃以下で4N水酸化ナトリウム水溶液695mLを滴下し室温で30分間攪拌後、分液した。さらに有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液695mLで2回、水1390mLで2回で洗浄した。有機層にトルエン348mLを加えて60℃に加熱し、濃塩酸175mL（含量：36%）を滴下した。 氷冷下、1時間攪拌後、析出結晶をろ取し、トルエン695mL、50%メタノール水溶液1390mLで洗浄した。40℃で減圧乾燥すると表題化合物が淡黄色結晶として723g（収率：94.4%）得られた。
1H-NMR （300MHz, DMSO-d6) δ : 1.32-1.40( 1H, m), 1.62-1.74(3H, m), 1.82-1.90(1H, m), 2.28-2.38(1H, m), 2.74(6H, s), 2.76-2.82(3H, br), 3.08-3.16(2H, m), 5.09(2H, s), 6.72-6.80(2H, m), 6.96(1H, d, J=8.0Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.44-7.54(4H, m), 7.64-7.72(4H, m), 10.4(1H, br).
【実施例１】
【００７７】
流動層造粒乾燥機中で化合物Ａ 160g、乳糖4064g、およびトウモロコシデンプン640gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース160gを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を3894gとり、これにトウモロコシデンプン124gとステアリン酸マグネシウム12.4gを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で7.0mmφの杵を用いて重量130mgに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを4mg含有する表１に示す処方のフィルム錠、約25000錠を得た。
【００７８】
【表１】
2004300160.tif 000027
【実施例２】
【００７９】
流動層造粒乾燥機中で化合物Ｂ2.5g、乳糖228.8g、およびトウモロコシデンプン65gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース10gを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を245gとり、これにトウモロコシデンプン13gとステアリン酸マグネシウム2.0gを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で7.0mmφの杵を用いて重量130mgに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ｂを1mg含有する表２に示す処方のフィルム錠、約1200錠を得た。
【００８０】
【表２】
2004300160.tif 000028
【比較例１】
【００８１】
コポリビドン0.75mgの代わりにポリエチレングリコール6000  0.75mgを用いる以外は実施例１と同様にして、フィルム錠を製造した。
【比較例２】
【００８２】
比較例１のポリエチレングリコール6000を用いない以外は実施例１と同様にして、フィルム錠を製造した。
【試験例１】
【００８３】
実施例１、比較例１および比較例２のフィルム錠を６０℃で４週間保存し、錠剤中の化合物Ａの安定性を、化合物Ａの含量（残存率）および総未知分解物質量をＨＰＬＣ測定することにより確認した。結果を表３に示す。
【００８４】
【表３】
2004300160.tif 000029
表中の単位は対表示量（％）を示す。 −は定量限界未満（＜０．０２％）を示す。
【００８５】
表３の結果から、被膜中にポリエチレングリコールを含む場合には不安定である製剤が、被膜中にポリエチレングリコールの代わりにコポリビドンを含んだ場合には、被膜中にポリエチレングリコールを含まない場合と同等に安定であることが分かる。
【実施例３】
【００８６】
表４に本発明の実施処方を示した。
流動層造粒乾燥機中で化合物Ｃ 2.3g、乳糖222.2g、およびトウモロコシデンプン50gを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース9gを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を226.8gとり、これにクロスカルメロースナトリウム12gとステアリン酸マグネシウム1.2gを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で7.5mmφの杵を用いて重量150mgに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、表4に示す１錠当たり化合物Ｃを1.15mg含有するフィルム錠、約1500錠を得た。
【表４】
2004300160.tif 000030
【比較例３】
【００８７】
コポリビドン0.9mgの代わりにポリエチレングリコール6000  0.9mgを用いる以外は実施例３と同様にして、フィルム錠を製造した。
【比較例４】
【００８８】
比較例３のポリエチレングリコール6000を用いない以外は実施例３と同様にして、フィルム錠を製造した。
【試験例２】
【００８９】
試験例１と同様にして、保存試験を
結果を表５に示す。
【表５】
2004300160.tif 000031
表５の結果から、化合物Ｃについても被膜中にポリエチレングリコールを含む場合には不安定である製剤が、被膜中にポリエチレングリコールの代わりにコポリビドンを含んだ場合には、被膜中にポリエチレングリコールを含まない場合と同等に安定であることが分かる。