(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、高い強度及び改良された機械性質のリン酸カルシウム鉱物生成物を調製するための生成物を提供すること。【解決手段】  リン酸カルシウム鉱物生成物の調製のための生成物を調製するための方法であって：反応体としての少なくとも１種のカルシウム源及び未結合水を有さない酸性ホスフェート源を、リン酸四カルシウム及び酸性ホスフェート源の部分的反応のための十分な時間、反応を引き起こす条件下で機械的に混合することを含んで成り、  それによって、乾燥生成物が、前記反応体の実質的に完全な反応により固体生成物を形成するために滑剤との組合せのために生成されることを特徴とする方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウム鉱物生成物の調製のための生成物を調製するための方法であって：
反応体としての少なくとも１種のカルシウム源及び未結合水を有さない酸性ホスフェート源を、リン酸四カルシウム及び酸性ホスフェート源の部分的反応のための十分な時間、反応を引き起こす条件下で機械的に混合することを含んで成り、
それによって、乾燥生成物が、前記反応体の実質的に完全な反応により固体生成物を形成するために滑剤との組合せのために生成されることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、現在アメリカ特許第４，８８０，６１０号である、１９８８年４月２０日に出願された出願番号第１８３，７７０号の一部継続出願である１９８９年３月３０日に出願された出願番号第３５８，７１６号の一部継続出願である１９８９年８月１４日に出願された特許出願番号第３９３，５７９号の一部継続出願である。
【０００２】
この分野は、現場形成できるリン酸カルシウム生成物の調製に関する。
【背景技術】
【０００３】
水酸化リン灰石は、骨の主成分である天然に存在するリン酸カルシウム鉱物である。水酸化リン灰石は、多くのリン酸カルシウム鉱物のたった１種であり、ここでカルシウム及びホスフェートの比は異なり、結晶構造は異なり、そして物性も異なる。さらに、多くのリン酸カルシウム鉱物は、少量の他のイオン、たとえばカーボネート、マグネシウム、フルオリド及び同様のものを含むであろう。
【０００４】
リン灰石は、一般式Ｍ２＋１０（ＺＯ４３−）６Ｙ−２で表わされる広範囲の化合物のための一般的な名称であり、ここでＭは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属原子であり、そしてＺＯ４は酸基であり、ここでＺはリン、砒素、バナジウム、硫黄又は珪素であり、又は力ーボネート（ＣＯ３−２）により完全に又は一部置換され得る。Ｙはアニオン、特にハリド、ヒドロキシ又はカーボネートである。水酸化リン灰石は、骨、歯及び脊椎骨格において構成ブロックとしてその発生の観点から実質的に経済的に重要なものと思われる。骨が破壊され、劣化され、もろくなり、又は他の悪変効果を受けやすい多くの情況が存在する。それらの多くの情況において、骨の構造を置換し又は骨の構造を強化することが所望される。天然の骨を置換する物質を供給することにおいては、その物質の性質及び組成に対して多くの制限が存在する。
【０００５】
その物質は、凝集、炎症応答及び同様のものの開始を回避するために生理学的に許容できるべきである。リン酸カルシウムは、特にフルオリドが存在するインビボでの実質的に非再吸収形（すなわちリン灰石）で、又はカーボネートが存在し又はＣａ：Ｐの比が低いより再吸収形（すなわちブラッシュ石）で存在することができる。さらに、その物質は強くあるべきであり、且つ砕れやすくあるべきではない。さらに、その物質といずれかの残る骨との間で強い接着性が存在すべきである。また、所望には、その物質は、骨の天然の役割のいくつか、たとえば新しい骨の成長及び生来の骨の通常の代謝的カルシウム交換を従える破骨細胞による改良を可能にする幹細胞の適応を受けるべきである。
【０００６】
生物学的及び生理学的考慮の他に、その物質はいかにして製造されるか及びそれが所望する形状にいかに容易に形成されるかの追加の考慮が存在する。特に、空隙を満たし、そして硬い骨の欠損部分を完全に満たすために液体として注入できる物質がひじょうに所望
される。従って、流動可能な物質を有することに実質的な興味の対象が存在する。
【０００７】
本発明の物質が現場に置かれる場合、種々の追加の考慮が発生する。たとえば、反応が水酸化リン灰石の形成のために生じる速度及び反応のエントロピーの変化が重要である。反応が高い発熱性である場合、それは患者により耐えられないかも知れない。それが導入される形は、最終生成物が安定性であるのみならず、また反応が水酸化リン灰石を形成するために生じるにつれて、中間生成物も安定性であるように、それが導入される環境において安定性であるべきである。
【０００８】
従って、水酸化リン灰石及び／又は他のリン酸カルシウム鉱物の生理学的に有用な形を供給することは困難であることが見出された。大部分、これまで利用できて来た水酸化リン灰石及び他のリン酸カルシウム骨移植粒状物は有用な移植物のために必要な／又は複数の性質を欠いており、そして従って、一般的には許容されない。
【０００９】
（関連文献）
興味ある特許は次のものを包含する：アメリカ特許第３，７８７，９００号；第３，９１３，２２９号；第３，６７９，３６０号；第４，０９７，９３５号；第４，４８１，１７５号；第４，５０３，１５７号；第４，６１２，０５３号；第４，６５９，６１７号；及び第４，６９３，９８６号、また、Ａｒｅｎｄｓ  ａｎｄ  Ｊｏｎｇｅｂｌｏｅｄ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９８１）１００：３−９を参照のこと。シーラー充填剤材料としてのリン酸カルシウムの使用は、Ｃｈｏｈａｙｅｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｄｏｎｔｉｃｓ（１９８７）１３：３８４−３８７に記載される。また、Ｏｈｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，１３ｔｈ  Ａｎｎ．Ｍｔｇ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃ．ｆｏｒ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｊｕｎｅ２−６，１９８７，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ｐ．２０９，Ｍａｎｎｅｓ，Ｍｒｓ．Ｉｎｔ’１．Ｍｔｇ．ｏｎ  Ａｄｖ．Ｍａｔｓ．（１９８９）１３：１５−２５を参照のこと。興味ある他の文献は次のものを包含する：Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ（ｅｄ．Ｃ．Ｇｒｅｓｋｏｖｉｈ）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９７６，ｐｐ．１５−３３；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，（ｅｄ．Ｊ．Ｓ．Ｒｅｅｄ）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８８，ｐｐ．２５５−２７６；Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｂｅｆｏｒｅ  Ｆｉｒｉｎｇ，ｐ．Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９７８，ｐｐ．１０５−１２３；Ｈｏｇｇ，Ａｍ，Ｇｅｒａｍｉｃ  Ｓｏｃ．Ｂｕｌｌ．（１９８１）６０［２］，２０６−２１１；Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，８．２．５．Ｍｅｃｈａｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｅｄ．Ｍ．Ｃｈｉｋａｚａｗａ），Ｋｏｄａｎｓｈａ，１９８９，ｐｐ．２１２−２１４，Ｍｉｌｅｗｓｋｉ，Ａｄｖ．Ｃｅｒａｍ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９８６）１［１］３６−４１；及びＳｔａｎ，Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．Ｂｕｌｌ．（１９８６）６５［９］，１２９３−９６．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、高い強度及び改良された機械性質のリン酸カルシウム鉱物生成物を調製するための生成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要約）
カルシウム源及び好ましくはホスフェート基当たり少なくとも２つのプロトンを有するホスフェートの酸性源が機械的に均質に混合され、そして微粉砕され、機械化学反応を引き起こされ、高い強度及び改良された機械性質のリン酸カルシウム生成物を形成するために他の材料と組合され得る生成物をもたらされる。機械的に誘発された反応は、流動性リン酸カルシウムセメント又はリン酸カルシウム／生物ポリマー複合材料の形成の間、水の必要性を減じる。
【００１２】
本発明は、以下を提供する：
（項目１）リン酸カルシウム鉱物生成物の調製のための生成物を調製するための方法であって：
反応体としての少なくとも１種のカルシウム源及び未結合水を有さない酸性ホスフェート源を、リン酸四カルシウム及び酸性ホスフェート源の部分的反応のための十分な時間、反応を引き起こす条件下で機械的に混合することを含んで成り、
それによって、乾燥生成物が、前記反応体の実質的に完全な反応により固体生成物を形成するために滑剤との組合せのために生成されることを特徴とする方法。
（項目２）前記カルシウム源がリン酸四カルシウム及び少なくとも１種の他の塩基性カルシウム化合物である項目１に記載の方法。
（項目３）前記酸性ホスフェート源がオルト−リン酸結晶又はリン酸一カルシウム又はその一水和物である項目２に記載の方法。
（項目４）実質的に無水形での前記有機ポリマーが前記混合の完結より遅くない時点で添加される項目１に記載の方法。
（項目５）前記反応体が約１．２５〜２．０：１のカルシウム：ホスフェートモル比を提供する項目１に記載の方法。
（項目６）前記反応体が約５００ミクロン以下の大きさの粉末である項目１に記載の方法。
（項目７）前記滑剤が水性であり、そしてタンパク質を含む項目１に記載の方法。
（項目８）実質的に無水形でのタンパク質が、前記混合の完結よりも遅くない時点で添加される項目１に記載の方法。
（項目９）前記有機ポリマーがタンパク質である項目４に記載の方法。
（項目１０）水酸化リン灰石生成物の調製のための生成物を調製するための方法であって：
反応体としてのリン酸四カルシウム及び未結合水を有さない酸性ホスフェート源を、前記リン酸四カルシウム及び酸性ホスフェート源の少なくとも５重量％が反応するのに十分な時間、反応を引き起こす条件下で機械的に混合することを含んで成り、
それによって、乾燥生成物が、前記反応体の実質的に完全な反応により固体水酸化リン灰石生成物を形成するために滑剤との組合せのために生成されることを特徴とする方法。
（項目１１）タンパク質が前記機械的混合の完結よりも遅くない時点で組合される項目１０に記載の方法。
（項目１２）前記タンパク質がコラーゲンである項目１１に記載の方法。
（項目１３）前記反応体が少量の少なくとも１種の酸化カルシウム及び炭酸カルシウムを含んで成る項目１０に記載の方法。
（項目１４）前記酸性ホスフェート源がオルト−リン酸結晶又はリン酸一カルシウム又はその一水和物である項目１０に記載の方法，
（項目１５）前記反応体が約５００ミクロン以下の大きさの粉末である項目１０に記載の方法。
（項目１６）前記滑剤が水性であり、そしてタンパク質を含む項目１０に記載の方法。
（項目１７）前記タンパク質がコラーゲンである項目１６に記載の方法。
（項目１８）前記機械的混合がボールミル粉砕である項目１０に記載の方法。
（項目１９）項目１に記載の方法に従って調製される組成物。
（項目２０）項目１０に記載の方法に従って調製される組成物。
（項目２１）水性滑剤に分散される項目１９に記載の組成物。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
天然に存在する生理学的に許容できるリン酸カルシウム鉱物、特に水酸化リン灰石に類似する構造を有する骨様材料、特に水酸化リン灰石、たとえばカーボネート化され及びフルオリド化された誘導体を製造するための方法及び組成物が供給される。水酸化リン灰石組成物は実質的に２つの段階で形成される：Ｃａ源、たとえばリン酸四カルシウム及び未結合水を実質的に有さず、所望にはホスフェート当たり少なくとも２つのプロトン及び分子当たり約１よりも多くない水和化の水を有するリン酸源、並びにさらに、他の任意の添加物の機械的な均質混合及び微粉砕を包含する第１段階；リン酸カルシウム鉱物、たとえば所望する機械性質を有する水酸化リン灰石を構成する最終生成物を供給するために、水及び任意の他の添加剤と共に混合することを包含する第２段階。
【００１４】
第１段階は、主要カルシウム源の機械的混合を包含する。酸性中和化ホスフェート源は、未結合水を有さず、そしてオルト−リン酸結晶又はリン酸一カルシウム一水和物（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２）・Ｈ２Ｏ又は単独で又はたとえばモネタイトと組合して、他のリン酸カルシウム酸性源であり得る。存在するＣａ源は、逆イオン、たとえばカーボネート源、たとえば炭酸カルシウム、又はホスフェート源、たとえばリン酸四カルシウム、塩基、たとえば酸化カルシウム又は水酸化カルシウム、フルオリド源、たとえば弗化カルシウム、又は同様のものを包含する。カルシウム：ホスフェートの比は、種々の準安定性非晶性リン酸カルシウムの他に、多くの安定した化合物、たとえばモネタイト、ブラッシュ石、リン酸八カルシウム、カルシウム欠失性水酸化リン灰石、理論量的な水酸化リン灰石（１．６７：１）又は前記鉱物の複合物の好ましい形成を可能にする１．２５：１〜２：１の範囲の理論量論を提供する。カルシウム：ホスフェート比及び従って、最終セメント組成を調節することによって、身体中に導入される場合、セメントの再吸収速度を適合することが可能であろう。その再吸収速度は、６週間ほどから１８か月間もの間に変化するであろう。
【００１５】
酸化カルシウムと酸性ホスフェート源との反応は、発熱反応をもたらす。混合物が骨の置換のために現場固化するために使用される場合、高い温度は所望されない。所望には、生成される温度は苦痛を誘発する温度以下、一般的には６０℃以下であるべきである。一般的に、酸化カルシウム又は水酸化カルシウムの量は、約０〜５０重量％、より通常には約５〜３０重量％及び好ましくは約５〜１５重量％（乾量）の範囲であろう。
【００１６】
炭酸カルシウムはいくらかの中和能力及び実質的な緩衝能力（たとえばＨＣＯ３−）を提供し、且つ二酸化炭素の生成をもたらす。前記気体は絞り出され、そして閉鎖粉砕システムにおいて高圧の構築をもたらすことができる。従って、炭酸カルシウム又は他の炭酸塩を用いる場合、圧力を開放し又は高圧を維持できるシステムを使用するための手段が提供されることが必須である。通常、炭酸カルシウムは約０〜７０重量％、より通常には約０〜４０重量％及び好ましくは約２〜１８重量％（乾量）で存在するであろう。
【００１７】
リン酸四カルシウムが典型的には、混合物の主要割合であり、一般的には約５５〜７５重量％、より通常には約６０〜７０重量％（乾量）の範囲である。
【００１８】
酸性源は一般的には、約１５〜３５重量％、より通常には１５〜２５重量％であろう。
【００１９】
フルオリド源は一般的には、比較的少量で存在し、一般的には約０〜４重量％、より通常には約２〜４重量％、好ましくは約３〜４重量％（乾量）の範囲であろう。
【００２０】
乾燥成分は、特に粉末又は小さな粒子（その粒子の粒度は本発明において決定的ではない）として組合されるが、しかし一定の範囲が好ましい。一般的に、粒子は約５００μよりも小さく、より通常には約２５０μよりも小さく、そして平均して約５０オングストローム〜２００μの範囲である。少量の細かな粉末がその平均サイズをゆがめるので、平均サイズに関して、その意図は成分の少なくとも約８０重量％、通常少なくとも約９０重量％に寄与する粒子であることが理解されるべきである。
【００２１】
微粉砕又は機械化学的混合の前、原料の粒度は、微粉砕ジャー内の特定の化学反応路を選択するために変更され得る。粒度を下げることによって、有効表面積は高められ、反応生成物の初期組成物の変更を可能にし、結果的に、最終粉末生成物組成及び従って機械的、物理的及び混合性質に影響を及ぼす。
【００２２】
少量の有機ポリマー、特に、実質的に無水のタンパク質が、機械的混合の完結の前、混合物に含まれ得る。タンパク質の列挙は後で提供される。添加物の量は一般的に、無機材料の約１〜４０重量％、より通常には１〜２５重量％であろう。所望には、ポリマーは、微粉砕の前、無機材料に添加され、実質的に添加物の容積を保持しながら混合され、そして次に、微粉砕装置中に導入される。その容積は通常、微粉砕の前、実質的に減じられるので、媒体はそれに応じて除去されるべきである。
【００２３】
種々の成分が混合される特定の態様は、本発明において臨界ではなく、均質混合が生じる限り、部分的な反応が完全な反応を伴わないで成分間で進行することができる。使用され得る技術は、ボールミル粉砕、ブラベンダーミキシング、柔軟な容器における１又は２
つのローラー間でのローリング又は同様の手段を包含する。種々の装置、たとえばボールミル、遊星形ミル、遠心分離ミル、機械融合システム、空気微粉砕機、ジェットミル、振動ミル、コロイドミル、アトリッションミル、ディスクミル及び同様の手段が使用され得る。
【００２４】
混合の期間は、アリコートを取り、そしてそのアリコートが、水性媒体と共に混合される場合、所望する物性を提供するかどうかを見るために試験することにより、過度なケーキングが生じる場合、混合を停止し、又はＸＲＤ又はＦＴＩＲを通しての組成決定によりモニターされ得る。混合の性質、種々の成分の粒度、特定の成分及び同様のものに存在して、混合は０．５時間ほど、及び通常、約２４時間よりも多くない時間である。ボールミルを用いる場合、一定のパラメーターが最適化され得る。たとえば、次の等式が、ｍ２／ｇｈでの表面積生成の速度のために使用され得る：
速度＝０．０４５／ｄ＋０．０５５Ｄ０．６５
速度＝ｃｐＤ１／２ｂｄ−２
速度＝ｃｐＤ１／２ｂｄ−１
ここで、ｄは媒体（ボール）の直径であり、Ｄはミルの直径であり、ｐはボール密度であり、ｂは粒子直径であり、そしてｃは定数である。微粉砕速度は、ミルの直径により直接的に及び媒体の直径により逆比例して変化することが一般的に論じられている。ミルの負荷容量は、ミル体積の約５０％であるべきである。媒体はできるだけ小さくあるべきであるが、しかし通常、供給サイズの少なくとも約２５倍であるべきである。その供給サイズは、媒体間の気孔率に少なくともほぼ等しく、好ましくはわずかに大きくあるべきである。ミル回転は、臨界速度５４．２／ｒｖ２（ここでｒはフィートでのミルの半径である）の約６０〜７０％であるべきである。
【００２５】
微粉砕の間、壁は、微粉砕／混合の促進を助けるために定期的に削り落される。媒体は微粉砕の条件下で安定し且つ不活性であるべきであり、種々の媒体、たとえばアルミナ、ジルコニア、炭化タングステン、炭化磯素、等が利用できる。
【００２６】
混合は、少なくとも約５０％の酸性源が、初期成方と質的に異なる非晶性リン酸カルシウムを包含するリン酸カルシウム相化合物の一部中和された混合物を生成するために反応するまで続けられるであろう。
【００２７】
多くの利点が部分的反応の発生と共に均質混合を有することによって生じることが見出された。第１に、水に添加される場合の混合物は通常、水和化の水として水を除去する中間体を通過しない、従って、ほとんどの水は、加工できる混合物を供給するために添加される必要はない。添加されるべきより低量の水が、最終生成物の改良された機械性質をもたらす。さらに、塩基と酸との閻の反応は、明らかに遅くされ、ところが硬化時間は減じられる。この場合、より安定した生成物をより早く達成することができる。これは、組成物が導入される環境が実質的な量の液体、たとえば流動し、そして組成物の性質を変性でき、並びにそれが硬化する前、組成物を腐食する血液を有する場合、ひじょうに重要である。
【００２８】
混合物が形成された後すでに、それは組成又は特性の変化を伴わないで、長期間、貯蔵され得る。所望には、それは無水環境及び耐水性容器中に貯蔵される。必要なら、組成物は、酸化エチレン、高温、ガンマ線、等を用いて、従来の手段に従って殺菌され得る。
【００２９】
乾燥組成物は、生理学的に許容できる滑剤、便利には水性滑剤、たとえば滅菌水と共に組合されるであろう。使用される水は実質的に純粋であり、たとえば二重蒸留され、脱イオン化され又はそれと同等なものである。水混和性、薬理学的に許容でき、そしてカルシウム鉱物の形成を妨害しない他のヒドロキシル性材料もまた使用され得る。たとえばポリオール、たとえばエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセロールが約１０体積％以下の少量で使用され得る。
【００３０】
滑剤と共に混合する場合、広範囲の種類の他の材料が使用され得る。種々の増量剤、特に約１０〜２５０μの範囲の粒度のグリット又は砂が使用され得る。所望には、粒子は密であり、焼結され、そして生理学的に許容できるリン酸カルシウム粒子であろう。約２５〜１００μの大きさの乾燥リン酸カルシウム粒子が特に興味の対象である。粒子又は凝集物の量は、使用される場合、一般的に最終混合物の少なくとも約５０重量％〜約９０重量％、通常約８０重量％よりも多くなく、そして好ましくは約６５〜７５重量％であろう。凝集体は、リン酸カルシウムマトリックスと強い結合を形成し、組成物の圧縮強さを増強し、そして生理学的に許容できるように選択される。
【００３１】
多くの場合、広範囲の種類の添加剤が、特定の性質を提供するために媒体に含まれ得る。添加剤の１つのグループはタンパク質である。骨関連タンパク質は、組成物の物性を変性し、再吸収性、脈管形成、細胞侵入及び増殖、鉱物化、骨形成、破骨細胞及ぴ／又は骨芽細胞の増殖又は同様のものを増強するために添加され得る。特に興味あるタンパク質は、種々のタイプのコラーゲン、特にタイプ１のものである。他のタンパク質は、オステオネクチン、骨シアロタンパク質（Ｂｓｐ），α−２ＨＳ一糖タンパク質、骨Ｇｌａ−タンパク質（Ｂｇｐ），マトリックスＧｌａ−タンパク質、骨ホスホ糖タンパク質、骨ホスホタンパク質、骨プロテオグリカン、骨プロテオ脂質、骨形態形成タンパク質、軟骨誘発因子、血小板由来増殖因子及び骨格増殖因子を包含する。ヒト又は他の哺乳類解剖の他の部分に関連する他のタンパク質は、軟骨に関連するタンパク質、たとえば軟骨石灰化タンパク質；ぞうげ質に関連するタンパク質、たとえばホスホホリン、糖タンパク質及びＧｌａタンパク質；又はエナメル質に関連するタンパク質、たとえばアメログニン及びエナメリンを包含する。他の興味あるタンパク質は、フィブリン、フィブリノーゲン、ケラチン、チューブリン、エラスチン及び同様のものを包含する。血液タンパク質は、単独で又は一緒に、血漿又は血清、たとえば血清アルブミンにおいて使用され得る。
【００３２】
他方、前で示したように、タンパク質は、均質混合及びセメントの無機構成成分との組合せを行なうために、乾燥形で、微粉砕又は硬化の前、酸性源及びＣａ−源と共に組合され得る。微粉砕の後で添加される場合、タンパク質は一般的に、水性分散液又は溶液の場合、リン酸カルシウム鉱物に基づいて約０．１〜５、より通常には０．２〜２部であろう。通常、タンパク質は、水性分散液の約１〜８０重量％で存在するであろう。タンパク質分散液として添加される水の量は、滑剤と共に添加され、ここで水の合計量が滑剤の合計量以内になる。タンパク質が、微粉砕の前で添加される場合、鉱物粉末／結晶は計量され、そして乳鉢及び乳棒により粉砕される。タンパク質、たとえばコラーゲンは、鉱物粉末がタンパク質材料を被覆し、そして多量のタンパク質が保持されるように鉱物粉末中に徐々に混合される。次に複合材料が、なおその複合材料の大部分の体積を維持しながら、徐々に粉砕される。この複合材料は、適切な媒体と共にミルジャー中に配置される。２〜４時間後、半分の媒体が、ボールミルが進行するにつれて、低下するその体積を調整するために除去される必要がある。その材料は約８〜２４時間、微粉砕される。
【００３３】
種々の他の添加物が、最終生成物の物理的な構造を変性するために含まれ得る。種々の生理学的に許容できる水溶性材料、たとえば炭酸カルシウム、硫酸カルシウム及びＮａＣ１（ハイライト）が少量で含まれ得る。糖、たとえばスクロース、グルコース又はフルクトースが多孔度を高めるために含まれ得る。糖の重量は通常、合計固体の５重量％を越えないであろう。
【００３４】
使用される滑剤の量は一般的に、金組成物の約１５〜７０、より通常には約２５〜４５重量％であろう。好ましくは、より少ない量の水が、より高い圧縮強さ及び付随する機械的性質を提供するために使用される。使用される水の量は、乾燥成分の反応により形成される水の量に対して計算され、その結果、滑剤の合計量に関して、これは反応により生成される水及び混合物に添加される水を含むであろう。
【００３５】
乾燥成分及び湿潤潤滑媒体が、滑剤における乾燥成分の実質的に均質な分散体を付与するために、組合され、そして十分に混合される。その混合物が均質に分散された接すぐに、それは混練、ロール、音波処理又は同様の手段により機械的に分散され得る。混合の間、形成されるガスは開放されるべきであり、そして生成物は適切な形に形状化され得る。滑剤との混合は、比較的短い時間にわたり、通常約０．５分〜約５分であり、通常約３分よりも長くない。生成物が現場導入される場合、それは注射器又はカテーテルを用いて適切な部位中に注入され、又は適切な場合、他の手段により充填され得る。
【００３６】
生成物は、硬化され、この間、結晶が成長し、そして生成物は単一の統合塊状物になる。生成物はほとんど即座に硬化するが、通常成熟工程は、少なくとも約２分、通常約８分〜約３０分、通常約２５分を越えない。他方、その材料が、それが保持されるべき部位で導入される場合、その材料は自然に時間と共に硬化するであろう。
【００３７】
最終生成物の物性は、生成物の形成に使用される特定のイオンに存在して変えられ得る。微小構造体はまた、その結晶の形状及び大きさが生成物の機械的及び生物学的性質における変動と共に変更され得るので、変えられ得る。また、浸透性は浸透性又は不浸透性生成物が所望される、特定の適用に関して変えられ得る。その表面積はまた、タンパク質結合、特に荷電されたタンパク質を増強するために、約１０ｍ２／ｇｍまでの高い表面積が所望される場合、変性され得る。
【００３８】
本発明の生成物は、種々の目的、たとえばいづれかの形の結合組織置換体、たとえば骨セメント、注入補テツ移植物、補テツ整形外科用又は歯根充填剤としての歯科用移植物、弱いオステオポローシス骨を増強するための予防注入、骨用栓又は薬物投与のためのビークルのために使用され得る。本発明の組成物は、ペーストとして使用され、ある構造体を適切な部分に付着し、又は保持するために表面に適用される。
【００３９】
本発明の組成物は、特定型の性質を付与するために他の材料と共に使用され得る。追加の引張り強さ又は破壊靱性を付与し、増強された柔軟性を付与し、又は同様の性質を付与する種々の添加物が使用され得る。たとえば、繊維材料、たとえば有機物及ぴ無機物、たとえば炭化珪素ホイスカー、水酸化リン灰石繊維、鉱物化されたコラーゲン繊維、金属繊維又は同様のものも使用され得る。たとえばアメリカ特許第４，５０３，１５７号を参照のこと。
【００４０】
多孔性構造体が所望される場合、生成物を生成するための反応の間に形成されるガスの開放により達成されるいづれかの多孔性の他に、混合物に多孔性を付与するために、浸出され得る種々の添加物が含まれ得る。２５体積％以上の可溶佳材料の凝集体は、骨のような成長のための相互連結された路を一般的に発育するであろう。通常、その凝集体は約５０体積％以下であろう。多孔性はまた、硬化を可能にされる媒体に容易に溶解されるアルカリ金属塩が生成される場合、使用される特定のアニオン及びカチオンにより達成され得る。従って、塩化カルシウム及び水酸化ナトリウム又はカリウムを添加することによって、その得られる塩は水溶性であり、そしてその溶解は構造体を通しての通路をもたらすであろう。同様に、多孔性を付与するために浸出され得る種々の水溶性繊維、粒子又は同様のものがその複合構造体に含まれ得る。従って、その調製方法は、最終生成物の特徴の変更を可能にする。
【００４１】
生成物の多孔度は、適用に依存して変えられ得る。生成物の組成、固体の％及び他の添加物の存在を変えることによって、粘度は、処理されるべき部位への容易な投与を可能にするために選択され得る。最終生成物において空間を占める、ペーストにおける滑剤の量を高めることによって、滑剤の損失がボイド又は孔をもたらすであろう。流動性材料、たとえばモンモワロン石群鉱物クレー（たとえばベントナイト）の使用は、液体の量の低下を可能にするが、しかし最終生成物中にクレーを残す。表面からのガスの発生はまた、結晶化生成物にボイドを創造することができる。従って、多孔度は、滑剤の量及びガス発生を調整することによって調節され得る。たとえば、カルシウム源としての炭酸カルシウムに関して、多孔度は、滑剤として希釈塩酸を用いることによって減じられ、ここで酸と炭酸塩との反応が、ペーストが増粘する前、ガス発生をもたらすであろう。従って、二酸化炭素は、生成物の形成の前に失なわれ、低い多孔度がもたらされ、そして、最終生成物中に導入されるようになる炭酸塩はほとんど存在しないであろう。一般的に、多孔度が上昇するにつれて、結晶化された材料の圧縮強度は低下する。
【００４２】
所望される場合、通常５０００ｐｓｉ以上、好ましくは１０，０００ｐｓｉ以上及び最適には１５，０００ｐｓｉ以上のひじょうに高い圧縮強さが達成され得る。最終圧縮強さは、約８時間よりも少ない時間以内、好ましくは約４時間よりも少ない時間以内に実質的に達成され得る。半分の最終圧縮強さへの時間は、５時間以下、好ましくは３時間以下である。
【００４３】
さらに、滑剤に種々のタンパク質を有することによって、生成物の物理的特徴は変化するであろう。ペーストにコラーゲンを添加する場合、最終生成物の結晶学は実質的に影響を受けず、ところが機械的性質は明確に変化する。その材料は、線弾性及び脆性を有するよりもむしろ粘弾性のように見え、そしてより耐磨耗性であるように見える。これらの性質は、高められた破壊靱性及び耐疲労性を示す。
【００４４】
キットが、本発明の組成物を調製するために供給され得る。従って、乾燥成分は混合され、そして前記のように、密封された容器に供給される。滑剤は、別の容器、便利には注射器に供給され（ここで注射器は乾燥成分に滑剤を添加するために使用され得）、乾燥成分が混合され、そして次に所望する部位での投与のために注射器中に取られる。生成物が現場適用以外のために使用される予定である場合、湿潤及び乾燥成分が混合され、生成物が成形され、そして最終生成物に硬化される。
【００４５】
次の例は例示目的であって、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００４６】
（実験）
次の表に示されるような組成を有する多くの乾燥配合物が調製された。
【００４７】
【表１】
2004224696.tif 000002
上記配合物の個々を、０．５’’×Ｏ．５’’のアルミナシリンダーを有するアルミナ／シリカミルジャーにおいてボールミル粉砕し、ここで前記容器は満タンの２５〜５０体積％であった。その微粉砕は通常、約１６時間続けられた。多くの場合、いくらかのケーギングが、特に容器の上部で観察された。カバーを密閉するために容器の上部でのガスケットを、ガスの開放を可能にするために切断した。その混合は約５０ｒｐｍであった。
【００４８】
微粉砕の完結の後、その組成物を、一般的に、固体１部に対して水約０．３５部の割合で、水と共に組合した。サンプルを調製するために、固体混合物５ｇを脱イオン水１．７５ｇと組合し、そしてその混合物を約５分間、混練した。組成物を型に入れ、硬化し、そして引張り強さ試験のためにサンプルを取った。多くの場合、サンプルは型から容易に除去され得ず、これは、観察された引張り性質に影響を与えた、次の表は、その結果を示し、ここで結果は、同じ組成物からの異なったサンプルに対しての３〜４回の決定値の平均として報告されている。
【００４９】
【表２】
2004224696.tif 000003
相当の変動が前記結果に認められ、ここで例３においては、変動は５０００２〜１１１５８であり、例１においては、変動は５６２０〜１１７９４であった。従って、１０，０００ｐｓｉ以上の圧縮強さを有するサンプルが得られるが、同じ組成物からの他のサンプルが同じ性質を付与しない理由は現在理解されていない。しかしながら、いづれかのサンプルにおいて、１０，０００ｐｓｉ以上の圧縮強さの性質を有する生成物が達成できる。セメント粉末を、次の組成の初期粉末混合物を用いて調製した：０．１９３７ｇのＣａＯ，５０．５２ｇのＣａ４（ＰＯ４）２Ｏ，６．５６ｇのＣａＣＯ３，１７．３９ｇのＣａ（Ｈ２ＰＯ４）・Ｈ２Ｏ及び０．３２４２ｇのＮａ２ＳｉＦ６。４種の粉末を、Ａ１２Ｏ３媒体を有するミル粉砕ジャーにおいて１５時間、微粉砕する前、Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ（ＣＴ）粒度のみを変えることによって、生成した。得られた粉末をＸＲＤにより分析し、そして水和化される場合、混合でのｐＨについて試験し、３７℃で血清に含浸される場合、硬化時間を試験し、そして２４時間での強さを試験した。さらに、ＣａＣＯ３凝集体（１００μ）を、Ｚ体積％で１種の配合物に微粉砕する前、添加し、ｐＨに対する効果及び強さを示した。
【００５０】
物理的な結果が下記表に要約される。
【００５１】
【表３】
2004224696.tif 000004
ＸＲＤにより、より細かなＣＴ粒子が、微粉砕の間、好ましくはＣａＣＯ３塩基よりも反応し、ところがより大きな初期ＣＴはＣａＣＯ２の消耗を可能にしたことが決定された。これらの変動は、Ｈ２Ｏとの混合の後、その材料の強さ及び硬化時間の両者に対して著しい効果を有した。
【００５２】
凝集体の添加は、セメントマトリックスのみのｐＨよりもわずかに高いｐＨを混合で引き起こした。硬化はわずかに高められたが、ところが圧縮強さは有意に低下した。ＣａＣＯ３はインビボですばやく吸収し、多孔性硬質マトリックスを形成するので、この強さの低下は、ひじょうに興味あるものではない。
【００５３】
次の研究においては、４種のサンプルが、モネタイト又は
Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）・Ｈ２Ｏ（”ＭＣＰＭ”）（十分に保湿化されている）及びリン酸四カルシウム（”ＣＴ”）から調製した（１．６７：１の全体のＣａ：Ｐ比を有する）。
【００５４】
モネタイト及びＭＣＰＭはＪ．Ｔ．Ｂａｋｅｒから得た。その調製法は次の通りであった：（Ａ）モネタイト及びＣＴ（４５〜９０μ）をボトル中で激しい振盪により混合し；（Ｂ）モネタイト及びＣＴ（４５〜９０μ）を、Ａｌ２Ｏ３棒により０．３３Ｌのミル粉砕ジャーにおいて微粉砕し、そして６時間、ボールミル粉砕した。その壁を１時間おきに剥ぎ；（Ｃ）モネタイトを（Ｂ）におけるようにして微粉砕し、次に激しい振盤により−４５μのＣＴと共に混合し；そしてＣＴ（４５〜９０μ）を（Ｂ）に記載されるようにして一緒に微粉砕した。
【００５５】
硬化時間を、０．２５ポンドの重量を用いてのＧｉ１１ｍｍｏｒｅ針方法を用いて決定した。乳鉢及び乳棒で２分間、混合された、粉末１ｇ及び水０．３８ｍｌを用いてのサンプルを調製し、その混合物を１×１２×２５ｍｍの型に移し、そして開放表面を平らにした。そのアセンブリィーをすぐに、３７℃及び９８％の湿度での増湿装置に置き、そしてサンプルを、針のくぼみがもはや見えなくなるまで、できるだけすばやく試験時間を保持しながら、４分おきに試験した。
【００５６】
圧縮強さを決定するために、微粉砕されたサンプルを、上記のようにして脱イオン水と共に混合し、そして次に、６ｍｍのダイ、１２ｍｍの高いステンレス鋼ダイ（高圧型剤が適用されている）中に負荷した。ダイに充填した後、サンプルを６ｋｇの負荷下で数秒間圧縮し、再充填し、そして再び６ｋｇの負荷下で圧縮した。次に、ダイに過剰充填し、湿ったフィルター紙間に置き、小さなプラスチックバックに密封し、そしてそのバッグを上記の増湿装置に置いた。充填は６〜９分差要した。個々の材料を、１，３及び２時間の硬化時間の後に試験し、時間と共に圧縮強さの進行に対するミル粉砕歴史の効果を示した。前記増湿装置から除去した後、サンプルを、過剰の材料を除去するために軽く砂でこすり（１５０グリッド）、サンプルをダイから除き、重量を測定し、そして次にＩｎｓｔｒｏｎ  Ｍｏｄｅ１  ４２０２機械上で０．１インチ／分の移動速度で試験した。サンプルを機械定盤の中央に置き、そして最大負荷値を測定した。
【００５７】
次の表は結果を示す：
【００５８】
【表４】
2004224696.tif 000005
Ｄは約４時間でその最大の圧縮に達すると思われ、Ｂ及びＣは約２０時間以上で、それらの最大の強さに達すると思われた。
【００５９】
コラーゲン含有配合物を次のようにして調製した。ＣａＯ（０．２７ｇ），Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ（５０．５３ｇ），ＣａＣＯ３（６．５６ｇ），Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２０（１７．３９ｇ）及びＮａ２ＳｉＦ６（０．３２ｇ）の粉末混合物を、乳棒で混合し、コラーゲン１３．２４ｇを添加し、そしてその混合物を、全体の体積を保持しながら乳鉢及ぴ乳棒で混合し、次に球状媒体を有するボールミル（００ジャーサイズ）中に導入し、そして１６時間、微粉砕した。２５０ｍｌの媒体を、４時間後に除いた。
【００６０】
本発明の組成物は、多くの利点を提供することは、上記結果から明らかである。第１に、乾燥成分は、予備混合される乾燥粉末として供給され、その結果、それは、容易に適用できる形で使用者に届けられ得る。乾燥粉末を取り、そしてそれと適切な滑剤とを混合することによって、その混合物は、ペーストに容易に形成され、そして所望により使用され得る。生成物は卓越した性質を提供し、そして広範囲の種類の環境において硬質生成物に容易に硬化する。本発明の組成物は生理学的に適合し、そして従って、流動性生成物として使用され得、そして身体の種々の部位に導入され得る。
【００６１】
本明細書に言及されるすべての出版物及び特許出願は、本発明が関与する当業者の熟練の表示である、すべての出版物及び特許出願は、引用により本明細書に組込まれる。
【００６２】
本発明は十分に記載されて来たが、多くの修飾及び変更が本発明の範囲内で行なわれ得ることは、当業者に明らかであろう。