(57)【要約】【課題】　プロトロンビン時間（ＰＴ）検査ストリップから収集した信号データのアクセプタビリティを決定するための正確な方法を提供する。【解決手段】　ＰＴ検査ストリップのアッセイ領域及び少なくとも１つのコントロール領域のそれぞれからＰＴ信号データを収集するステップと、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと少なくとも１つのコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の少なくとも１つの関係を確定するステップと、少なくとも１つの関係に基づいて、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データが許容可能であるか否かを決定するステップとを含むプロトロンビン時間（ＰＴ）検査ストリップから収集した信号データのアクセプタビリティを決定するための方法。【選択図】　　　　図１
2004132969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
　プロトロンビン時間（ＰＴ）検査ストリップから収集した信号データのアクセプタビリティを決定するための方法であって、
　ＰＴ検査ストリップのアッセイ領域からＰＴ信号データを収集し、前記ＰＴ検査ストリップの少なくとも１つのコントロール領域からＰＴ信号データを収集するステップと、
　前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データと前記少なくとも１つのコントロール領域から収集した前記ＰＴ信号データとの間の少なくとも１つの関係を確定するステップと、
　前記少なくとも１つの関係に基づいて、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが許容可能であるか否かを決定するステップと、を含む方法。
【請求項２】
　プロトロンビン時間（ＰＴ）検査ストリップから収集した信号データのアクセプタビリティを決定するための方法であって、
　ＰＴ検査ストリップのアッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域のそれぞれからプロトロンビン時間（ＰＴ）信号データを収集するステップと、
　前記アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと前記第１のコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の第１の関係を確定し、前記アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと前記第２の領域から収集したＰＴ信号データとの間の第２の関係を確定するステップと、
　前記第１の関係及び前記第２の関係に基づいて、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが、プロトロンビン時間の正確な決定に用いることができるか否かを決定するステップと、を含む方法。
【請求項３】
　プロトロンビン時間（ＰＴ）モニタリングシステムであって、
　アッセイ領域及び少なくとも１つのコントロール領域を含むプロトロンビン時間（ＰＴ）検査ストリップと、
　前記アッセイ領域及び前記少なくとも１つのコントロール領域の光学特性を測定するための光測定手段、ＡＤ変換モジュール、マイクロプロセッサモジュール、及びメモリモジュールを含む装置と、を含み、
　前記光測定手段、前記ＡＤ変換モジュール、前記マイクロプロセッサモジュール、及び前記メモリモジュールが、
　前記アッセイ領域及び前記少なくとも１つのコントロール領域のそれぞれからプロトロンビン時間（ＰＴ）信号データを収集し、
　前記アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと前記少なくとも１つのコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の少なくとも１つの関係を確定し、
　前記少なくとも１つの関係に基づいて、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが許容できるか否かを決定する、プロトロンビン時間（ＰＴ）モニタリングシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、信号データのアクセプタビリティを決定するための方法及びシステムに関し、特に、プロトロンビン時間検査ストリップから収集した信号データのアクセプタビリティを決定するための方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
　流体試料の特性を測定するための一般的なモニタリングシステムは、携帯型ハンドヘルド測定器などの装置、及び流体試料（例えば、全血試料）が導入される検査ストリップ（例えば、プロトロンビン時間（ＰＴ）検査ストリップ）を含む。この装置及び検査ストリップを一列につないで、流体試料中の被分析物の濃度（例えば、血中グルコース濃度）や他の特性（例えば、プロトロンビン時間及び／または国際標準化比：International Normalization Ratio（ＩＮＲ））を測定する。装置は、通常は検査ストリップの特性（例えば、光反射率、光透過率、光吸収率、または電気化学的特性）を測定し、次にアルゴリズムを用いて、測定した特性に基づいて特性値を計算する。
【０００３】
　利用者の全血試料の血液凝固時間（即ちプロトロンビン時間）を測定するために用いることができる様々な従来のプロトロンビン時間（ＰＴ）モニタリングシステムは当分野で良く知られている。このような従来のＰＴモニタリングシステムは、言及することを以ってその内容の全てを本明細書の一部とする特許文献１〜特許文献３に開示されている。通常は一般の人がこのような従来のＰＴモニタリングシステムを用いて、Wafarinなどの処方血液凝固阻止薬で経口血液凝固阻止の状態をモニタリングする。
【０００４】
　従来のＰＴモニタリングシステムは、得られたプロトロンビン時間及び／またはＩＮＲの検査結果を評価するために外部コントロール溶液を用いる必要がある。このような評価は、例えば、有害な環境条件（例えば、高温及び／または高湿）に曝されたＰＴ検査ストリップを用いることによって生じ得る誤った結果を回避するために必要である。これに関連して、必ずしも有害である必要はないが厳しい環境条件に曝されたＰＴ検査ストリップをストレスＰＴ検査ストリップと呼ぶ。
【０００５】
　外部コントロール溶液を利用する結果の評価は、外部コントロール溶液で得られた結果が利用者の流体試料の性質によく似ると考える研究室の品質管理方法論に基づいている。しかしながら、この仮定が当てはまるようにするためには、コントロール溶液と試薬のロット番号の一致、適切な保管管理、及び使用状態に十分に注意を払わなければならない。残念なことに、一般の人は、ロット番号の混合、不適切な管理、または不適切な使用状態の重要性を正しく理解できない、或いは見過ごしてしまう場合がある。このような誤解や見過ごしが、従来のＰＴモニタリングシステムから得た結果の評価を困難にしてしまう場合がある。更に、多くの利用者は、外部コントロール溶液には複数の準備段階や複雑なトレーニングが必要であり、利用するのが困難であると考えている。
【特許文献１】米国特許第６，２６１，５１９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０８４，６６０号明細書
【特許文献３】欧州特許出願第０９７４８４０号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
　従って、当分野には、プロトロンビン時間（ＰＴ）検査ストリップから得た信号データのアクセプタビリティを決定するための正確な方法及びシステムの要望がある。このような方法及びシステムは、例えば、ＰＴ検査ストリップが有害な環境（例えば、高温及び／または高湿）に曝されたことにより信号データが許容できないものであるか否かを決定できなければならない。このような方法及びシステムはまた、簡単に携帯型ハンドヘルド測定器内に一体化できるのが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
　本発明は、プロトロンビン時間（ＰＴ）検査ストリップから収集したプロトロンビン時間信号データのアクセプタビリティを決定するための方法及びシステムを提供する。このような方法及びシステムは、ＰＴ検査ストリップのアッセイ領域から収集したＰＴ信号データとそのＰＴ検査ストリップの少なくとも１つのコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の確定された関係に基づいて決定がなされるため比較的正確である。このような確定された関係は相対的であるため、ＰＴ信号データの絶対的特性（即ち、非相対的特性）よりも信号データのアクセプタビリティの正確な決定が行うことができる。
【０００８】
　更に、本発明の実施形態が関係を確定するために計算的に効率の良い方法を用いるため、このような方法及びシステムは、携帯型ハンドヘルド測定器に容易かつ単純にインストールする或いは組み込むことができる。加えて、本発明の実施形態に従った方法及びシステムは外部標準溶液を使用する必要がない。
【０００９】
　本発明の例示的な実施形態に従ったプロトロンビン時間（ＰＴ）検査ストリップから収集した信号データのアクセプタビリティを決定するための方法は、プロトロンビン時間検査ストリップのアッセイ領域及び少なくとも１つのコントロール領域のそれぞれからプロトロンビン時間（ＰＴ）信号データを収集することを含む。本発明の例示的な実施形態に従った方法に用いられるＰＴ検査ストリップは、アッセイ領域及び少なくとも１つのコントロール領域の両方を含む当業者に周知のあらゆる好適なＰＴ検査ストリップとすることができる。好適なＰＴ検査ストリップには、言及することをもってその内容の全てを本明細書の一部とする米国特許第６，２６１，５１９号、同第６，０８４，６６０号、及び米国特許出願第１０／１００，２５４号に開示されているようなアッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域を備えたＰＴ検査ストリップが含まれる。
【００１０】
　上記したＰＴ信号データの収集の後に、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと少なくとも１つのコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の少なくとも１つの関係を確定する。確定した関係は相対的であるため、ＰＴ信号データの絶対的特性よりもＰＴ信号データのアクセプタビリティをより正確に決定することができる。好適な関係には、限定するものではないが、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データのピーク後の擬似勾配と少なくとも１つのコントロール領域から収集したＰＴ信号データのピーク後の擬似勾配との比、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データのピーク幅と少なくとも１つのコントロール領域から収集したＰＴ信号データのピーク幅との比、及びアッセイ領域から収集したＰＴ信号データの下側の面積と少なくとも１つのコントロール領域から収集したＰＴ信号データの下側の面積との比などのレシオメトリック（ratio-metric）の関係が含まれる。
【００１１】
　次に、その関係に基づいて、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データが許容できるか否かについての決定がなされる。そして、許容可能なＰＴ信号データを、例えばプロトロンビン時間及び／またはＩＮＲの計算に用いることができる。決定には、例えば、その関係を少なくとも１つの閾値と比較することを含み得る。
【００１２】
　本発明の別の実施形態は、ＰＴ検査ストリップ及び装置を含むＰＴモニタリングシステムである。ＰＴ検査ストリップは、アッセイ領域及び少なくとも１つのコントロール領域を含む。その装置（例えば、携帯型ハンドヘルド測定器）は、アッセイ領域及び少なくとも１つのコントロール領域の特性（例えば、光の反射）を測定するための手段を含む。その装置はまた、ＡＤ変換モジュール、マイクロプロセッサモジュール、及びメモリモジュールを含む。本発明のこの実施形態では、特定測定手段、ＡＤ変換モジュール、マイクロプロセッサモジュール、及びメモリモジュールが、（ｉ）アッセイ領域及び少なくとも１つのコントロール領域のそれぞれからＰＴ信号データを収集し、（ｉｉ）アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと少なくとも１つのコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の少なくとも１つの関係を確定し、（ｉｉｉ）その少なくとも１つの関係に基づいて、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データが許容できるか否かを決定するように構成されている。
【発明の効果】
【００１３】
　ＰＴ検査ストリップが有害な環境（例えば、高温及び／または高湿）に曝されたことにより信号データが許容できないものであるか否かを決定でき、かつ簡単に携帯型ハンドヘルド測定器内に一体化できる、プロトロンビン時間（ＰＴ）検査ストリップから得た信号データのアクセプタビリティを決定するための正確な方法及びシステムが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
　本発明の特徴及び利点は、本発明の原理を用いた例示的な実施形態の詳細な説明及びそれに関連する図面から明らかになるであろう。
【００１５】
　本明細書の一貫性を保つため及び本発明の正確な理解のために、本明細書で用いる用語を定義する。
【００１６】
　用語「プロトロンビン時間（ＰＴ）信号データ」は、ＰＴ検査ストリップに導入された流体試料のプロトロンビン時間及び／またはＩＮＲを計算するために、装置によってＰＴ検査ストリップから収集したデータを指す。このようなＰＴ信号データには、生の信号データ（例えば、観察されたデータ）だけではなく、ハードウエア及び／またはソフトウエアによる生の信号データの操作、変換、及び／または転換により得られた信号データも含まれる。このようなＰＴ信号データには、例えば、時間の関数である電流等の信号の振幅データや、電圧、またはＡＤＣカウントデータ等が含まれ得る。
【００１７】
　図１は、本発明の例示的な実施形態に従ったプロトロンビン時間検査ストリップから収集したプロトロンビン時間信号データのアクセプタビリティを決定するためのプロセス１００における一連のステップを例示するフローチャートである。プロセス１００は、単に説明のためにＰＴ検査ストリップ２００（図２を参照）から収集したＰＴ信号データを用いて説明する。ＰＴ検査ストリップ２００は、アッセイ領域２０２、第１のコントロール領域２０４、及び第２のコントロール領域２０６を含む。図２に示されているように、ＰＴ検査ストリップ２００はまた、試料ポート２０８、チャネル２１０、ストップジャンクション２１２、バイパスチャネル２１４、及び貯留部２１６を含む。
【００１８】
　アッセイ領域２０２は、ＰＴ及び／またはＩＮＲの測定に用いられる試薬（例えば、トロンボプラスチン試薬）を含む。第１のコントロール領域２０４は、ＰＴ検査ストリップ２００の試料ポート２０８に導入される全血試料に含まれる凝固阻止薬（例えば、Warfarin）のあらゆる影響を中和するのに十分な凝固因子を含む試薬を含む。第２のコントロール領域２０６は、全血試料に含まれる凝固阻止薬を部分的に標準化することができるように、様々な組成及び様々な量の凝固因子を含む。ＰＴ検査ストリップ２００の構造及び操作の詳細、並びにアッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域に用いられる試薬の組成についての詳細は、それぞれ言及することを以ってその内容を本明細書の一部とする米国特許第５，２３０，８６６号、同第６，２６１，５１９号、同第６，０８４，６６０号、及び米国特許出願第１０／１００，２５４号（２００２年３月１４日出願）に開示されている。
【００１９】
　プロセス１００は、図１のステップ１１０に示されているように、ＰＴ検査ストリップ２００のアッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域からプロトロンビン時間（ＰＴ）信号データを収集する第１のステップを含む。アッセイ領域から収集したＰＴ信号データをＡ、第１のコントロール領域及び第２のコントロール領域から収集したＰＴ信号データをそれぞれＣ１及びＣ２とする。当業者であれば、本発明に従ったプロセスは、１或いは複数のコントロール領域を有するＰＴ検査ストリップに適用できることを理解できよう。
【００２０】
　プロセス１００では、収集されたＰＴ信号データは、チャネル２１０からＰＴ検査ストリップ２００のアッセイ領域２０２、第１のコントロール領域２０４、及び第２のコントロール領域２０６のそれぞれに導入される全血試料の一部を通る光の散乱及び／または吸収の逐次測定値を表わす。これらの逐次測定は、例えば０．１５秒毎の所定の時間間隔（即ち、指数）で行われる。光測定手段（例えば、ＬＥＤと光検出器の組合せ）を備えた携帯型ハンドヘルド測定器等の装置を用いて、光の散乱及び／または吸収を測定して、ＰＴ信号データを収集することができる。しかしながら、本発明に従ったプロセスは、光の散乱及び／または吸収の測定に限定されるものではない。当業者であれば、本発明の開示を見れば、このプロセスが、アッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域の様々な特性、例えば電気特性、磁気特性、流体特性、及び光学特性等を表わすＰＴ信号データを含むようにできることを理解できよう。
【００２１】
　図３に示されているように、グラフ３００は、本発明の例示的な実施形態に従ったプロセスで収集することができるＰＴ信号データを示す。またグラフ３００は、トリガー領域３１０の拡大図及びピーク点領域３２０の拡大図を含む。図３のＰＴ信号データは、拡大図３１０及び拡大図３２０に例示されているように時間データ点における遂次電流からなる。
【００２２】
　ＰＴ信号データは４つの主なフェーズを含む。プリトリガー点フェーズとも呼ばれる第１のフェーズ（即ち、フェーズ０）は、ＰＴ検査ストリップのアッセイ領域やコントロール領域が流体試料を全く含まない間の時間に一致する。フェーズ０の間、ＰＴ信号データは一定の値であり、この一定の値を、ＰＴ信号データの他の部分を比較するための基準線と考えることができる。第２のフェーズ（即ち、フェーズＩ）では、ＰＴ信号データの値の振幅が急激に低下する。この急激な低下は、ＰＴ検査ストリップのアッセイ領域或いはコントロール領域が流体試料で充填されることにより起こる。フェーズ０からフェーズＩへの移行点は、「トリガー点」と呼ばれる。
【００２３】
　アッセイ領域或いはコントロール領域が完全に満たされ、流体試料がＰＴ検査ストリップに流入するのが終了すると、ＰＴ信号データの値が大きくなり（図３のフェーズＩＩを参照）、その後小さくなり始める（図３のフェーズＩＩＩを参照）。フェーズＩＩ及びフェーズＩＩＩにおける上昇及び下降により、ＰＴ信号データにピーク点が現れる。プロトロンビン時間は、トリガー点からピーク点までの時間と定義される。この経過時間は、図３に「ＰＴ時間」として示されている。
【００２４】
　図４に示されているグラフは、本発明の例示的な実施形態に従ったプロセスで収集することができる、標準（基準）ＰＴ検査ストリップのアッセイ領域（Ａ）、第１のコントロール領域（Ｃ１）、及び第２のコントロール領域（Ｃ２）からのＰＴ信号データを示す。標準ＰＴ検査ストリップとは、基準として用いることができる有害な条件に曝されていないＰＴ検査ストリップのことである。図５に示されているグラフは、それぞれの最小点で切り捨てし、整列させた図４のＰＴ信号データを示す。最小点での切り捨て及び整列により、様々なＰＴ信号データ間の関係を容易に見ることができる。図６に示されているグラフは、図５のＰＴ信号データ及びストレスＰＴ検査ストリップから収集したＰＴ信号データを示す。ストレスＰＴ検査ストリップのアッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域から収集したＰＴ信号データにそれぞれ、Ａ’，Ｃ１’及びＣ２’を付した。
【００２５】
　図６を参照すると、ストレスＰＴ検査ストリップのアッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域から収集した各ＰＴ信号データの関係が、標準（基準）ＰＴ検査ストリップから収集した各ＰＴ信号データの関係と異なっていることが見易く例示されている。例えば、Ａ，Ｃ１及びＣ２のピーク後の傾斜曲線は平行のように見え、Ａ’，Ｃ１’及びＣ２’のピーク後の傾斜曲線は平行のようには見えない。このような差異を本発明に利用して、ＰＴ信号データのアクセプタビリティを決定する。
【００２６】
　次に、ステップ１２０に示されているように第１の関係と第２の関係を確定する。第１の関係は、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと第１の領域から収集したＰＴ信号データとの間で確立され、第２の関係は、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと第２のコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間で確立される。プロセス１００では、第１の関係が、Ａのピーク後の擬似勾配（pseudo slope）とＣ１のピーク後の擬似勾配との比であり、第２の関係は、Ａのピーク後の擬似勾配とＣ２のピーク後の擬似勾配との比である。しかしながら、本発明に従ったプロセスで確定される関係は、上記したピーク後の擬似勾配に限定されるものではない。当業者であれば、本発明の開示を見れば、限定するものではないがピーク幅の比及びＰＴ信号の下側の面積の比を含む他の好適な関係を確定することができることを理解できよう。
【００２７】
　プロセス１００の第１の関係及び第２の関係は、例えば以下の技術を用いて確定することができる。先ず、Ｃ１，Ｃ２及びＡのピーク点を求める。これらのピーク点は、Ｃ１（ｐ１），Ｃ２（ｐ２）及びＡ（ｐａ）として表される。ここで、ｐ１，ｐ２及びｐａはそれぞれ、Ｃ１，Ｃ２及びＡのピーク指数である。これに関連して、当業者であれば、ピーク指数等の「指数」を用いて、Ｃ１，Ｃ２及びＡの時間軸上に点を表わすことができることを理解できよう。ピーク点は、限定するものではないが、Ｃ１，Ｃ２及びＡの一次導関数を用いてこの一次導関数が０となる点を求める等の当業者に周知の方法で求めることができる。
【００２８】
　次に、それぞれのピーク点の後に位置するＣ１、Ｃ２、及びＡ信号のそれぞれの部分（即ち、Ｃ１（ｐ１），Ｃ２（ｐ２）及びＡ（ｐａ）の後の部分）を選択する。これらの各部分は、「ピーク後の窓」と呼び、窓幅「ｗ．」を有する。用語「Ｃ１Ｗ」、「Ｃ２Ｗ」、及び「ＡＷ」はそれぞれ、Ｃ１，Ｃ２及びＡのピーク後の窓を指す。図７は図４のＰＴ信号データのグラフであって、ＡのＰＴ信号データのピーク後の窓６００及びＡのＰＴ信号データの開始指数ｓａ（６１０）を示している。
【００２９】
　一般に、ピーク後の窓内のＰＴ信号データは、以下の３つの式で表わすことができる。
【数１】
2004132969.tif 000003
【００３０】
　ここで、ｗ１はＣ１Ｗの幅、ｗ２はＣ２Ｗの幅、ｗａはＡＷの幅であり、ｓ１は窓Ｃ１Ｗの開始指数、ｓ２は窓Ｃ２Ｗの開始指数、ｓａは窓ＡＷの開始指数である。
【００３１】
　幅（ｗ１，ｗ２及びｗａ）及び開始指標（ｓ１，ｓ２及びｓａ）は、標準ＰＴ検査ストリップの分析、及び有害な環境条件にさらされたＰＴ検査ストリップの分析に基づいて決定することができる。ｓ１，ｓ２及びｓａの値は、例えば、５〜４０の範囲の値等、任意の好適な数値とすることができる。プロセス１００では、ｗ１，ｗ２及びｗａは値３１で固定する。別法では、開始指標ｓ１，ｓ２及びｓａは、以下の一連の式を用いてＣ１，Ｃ２及びＡのピーク点及びトリガー点に基づいて決定することができる。
【数２】
2004132969.tif 000004
【００３２】
　ここで、ｋ１，ｋ２及びｋ３は予め定められた定数であり、ｔ１はＣ１のトリガー点指標、ｔ２はＣ２のトリガー点指標、ｔａはＡのトリガー点指標である。
【００３３】
　ｋ１，ｋ２及びｋ３の値は、ｓ１，ｓ２及びｓａを好適に計算できる任意の値とすることができる。典型的な値は、ｋ１が０．１５、ｋ３が４０、ｋ２が０である。事実上、ｋ２が、適応窓が始まる最小時間を決定する役割を果たすため、ｋ２が０と設定されると、適応窓の開始の設定最小時間制限が実質的に存在しないことになる。所望に応じて、窓幅を、適応するように決定することができる。しかしながら、能力が限られたマイクロプロセッサモジュールを用いて本発明に従ったプロセスを実施するためには、固定された窓幅を用いて必要な計算資源を最小にするのが有利である。更に、開始指標を適応するように決定するための一連の式は、信号データの最小点等の信号データのその他の特性に基づくようにできる。しかしながら、トリガー点（上記した式（４）、式（５）、及び式（６）における）を使用することにより、信号データのノイズに対して比較的反応しなくなるという利点が得られる。
【００３４】
　上記した適応アルゴリズムを用いることによって、ＩＮＲ上のピーク後擬似勾配の依存を減らすことができる。なぜなら、機能的なアルゴリズムの使用により、ＩＮＲとは異なる収集したＰＴ信号データのピーク点に基づいて、ピーク後の窓の位置を調整することができるためである。
【００３５】
　ピーク後の窓（即ち、Ｃ１Ｗ，Ｃ２Ｗ及びＡＷ）を選択した後、各ピーク後の窓内のＰＴ信号データの擬似勾配の部分を計算することができる。これらの擬似勾配は、以下の式に示すように、Ｃ１Ｗ，Ｃ２Ｗ及びＡＷ内のＰＴ信号データに一致する最小二乗フィッティング等を用いて計算することができる。
【数３】
2004132969.tif 000005
【００３６】
　ここで、ｉはピーク後の窓内のＰＴ信号データの指数を表わし、ＰＳ１はＣ１Ｗ内のＰＴ信号データのピーク後の擬似勾配、ＰＳ２はＣ２Ｗ内のＰＴ信号データのピーク後の擬似勾配、ＰＳａはＡＷ内のＰＴ信号データのピーク後の擬似勾配である。
【００３７】
　式（７）〜式（９）は、ＰＴ信号データの全てが均一のサンプリングレートで収集されたという仮定の下で単純化された正規回帰線の式から導かれる。この仮定の下で、正規回帰線の式の一定分母（constant denominator）を、消費時間及び資源を節約するために排除する。
【００３８】
　当業者であれば、上記したピーク後の擬似勾配を求める式を見れば、ｗ１，ｗ２及びｗａが奇数の場合、式（７）〜式（９）におけるＣ１Ｗ，Ｃ２Ｗ及びＡＷの「重み」（即ち、窓幅＋１の合計の２分の１によって表わされる語）が整数であるため、これらの計算を整数の形で計算することができ、これにより処理時間を更に短縮することができる。更に、重みを２つの因数で乗じることによって、同様の利点を得ることができる。
【００３９】
　次に、第１の関係（即ち、Ａについて計算されたピーク後の擬似勾配とＣ１について計算されたピーク後の擬似勾配の比）及び第２の関係（即ち、Ａについて計算されたピーク後の擬似勾配とＣ２について計算されたピーク後の擬似勾配の比）を計算する。これらの関係は以下の式で表わされる。
【数４】
2004132969.tif 000006
【００４０】
　上記したピーク後の擬似勾配等のレシオメトリックの関係は、これらは相対的であるため、血液型、ＰＴ検査ストリップのロット及びＩＮＲから比較的独立しており、ＰＴのアクセプタビリティの決定に特に有利である。当業者であれば、このような開示を見れば、他の従来の数学的、数値的、またはモデリング技術を用いて第１の関係及び／または第２の関係を確定することができ、本発明が上記した式に限定されるものではないことを理解できよう。
【００４１】
　第１の関係及び第２の関係を確定した後、図１のステップ１３０に示されているように、これらの関係に基づいてアッセイ領域から収集したＰＴ信号データのアクセプタビリティを決定することができる。この決定は、例えば、所定の閾値（例えば、所定の許容仕様）に対して、上記式（１０）及び式（１１）から計算したピーク後の擬似勾配を比較して行うことができる。
【００４２】
　別法では、ステップ１３０の決定は以下の要領で行うことができる。先ず、ステップ１１０及びステップ１２０を、複数の標準ＰＴ検査ストリップ（即ち有害な条件に曝されていないＰＴ検査ストリップであって、非ストレスＰＴ検査ストリップとも呼ぶ）について実行する。この結果が、複数の標準ＰＴ検査ストリップの一連のピーク後の擬似勾配である。次に、この一連の擬似勾配を用いて、標準ＰＴ検査ストリップの平均及び分散行列を計算することができる。次に、ｆ１及びｆ２の特徴空間（feature space）におけるあらゆる測定値を、以下の式に従って標準化する。
【数５】
2004132969.tif 000007
【００４３】
　ここで、ｆn はｆの標準化された特徴空間であり、Ｍは非ストレスＰＴ検査ストリップの平均ベクトルであり、Σは非ストレスＰＴ検査ストリップの分散行列である。
【００４４】
　この別のプロセスでは、次にステップ１３０で以下の式が成り立つかどうかを決定する。
【数６】
2004132969.tif 000008
【００４５】
　ここで、ｋはエラー検出閾値である。このエラー検出閾値は、非ストレスＰＴ検査ストリップのロットに対する許容される最大偽陽性に基づいて選択される。標準非ストレスＰＴ検査ストリップの偽陽性のパーセンテージを０．７％に制限するために、ｋの値を、片側正規分布を用いて２．４５とする。
【００４６】
　一連の式（１２）で説明したように別の空間に変換することにより、第１の関係及び第２の関係の相互依存（即ち、相関性）を排除して、独立した所定の閾値に対して比較される変換された第１の関係及び第２の関係を得ることができる。
【００４７】
　次に、ステップ１４０に示されているように、ステップ１３０でＰＴ検査ストリップからのＰＴ信号データが許容できないと決定されると、エラーのメッセージが表示される。所望に応じて、ＰＴ信号データを許容できないと決定する際の理由が第１の関係或いは第２の関係、または第１の関係と第２の関係の両方であるかによって、異なったエラーメッセージを表示するようにもできる。
【００４８】
　上記した式は、計算が効果的であり、マイクロプロセッサの能力が限られている装置（例えば、携帯型ハンドヘルド測定器）に用いることができることに注目されたい。標準ＰＴ検査ストリップ及びストレスＰＴ検査ストリップ（有害な環境条件、即ち、３８℃／８５％Ｒ．Ｈ．で最大４８時間曝されたＰＴ検査ストリップ）についての研究により、プロセス１００（式（１）〜式（１３）の使用を含む）で、極めて低い率のストレスＰＴ検査ストリップの偽陰性が生成され、許容できない率の標準ＰＴ検査ストリップの偽陽性は生成されなかったことが分かった。
【００４９】
　図８は、本発明の例示的な一実施形態に従ったプロトロンビン時間（ＰＴ）モニタリングシステム８００（破線の内側）を示す簡易ブロック図である。ＰＴモニタリングシステム８００は、ＰＴ検査ストリップ８１０及び装置８２０を含む。ＰＴ検査ストリップ８１０は、アッセイ領域及び少なくとも１つのコントロール領域（図８には何れも示されていない）を含む。ＰＴ検査ストリップ８１０はまた、例えば、アッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域を含むようにできる。従って、図２のＰＴ検査ストリップ２００は、ＰＴモニタリングシステム８００に含めることができるＰＴ検査ストリップの一例である。
【００５０】
　装置８２０は、光測定手段８２２（例えば、ＬＥＤと光検出器の組合せ）、ＡＤ変換モジュール８２３、マイクロプロセッサモジュール８２４、記憶モジュール８２６、及びディスプレイモジュール８２８を含む。モジュール８２３，８２４及び８２６は、市販の部品を用いて具現したり、ＡＳＩＣ（特定用途向けＩＣ）の一部で具現したりすることができる。装置８２０は、例えば、携帯型ハンドヘルド測定器の形態をとり得る。
【００５１】
　光測定手段８２２は、ＰＴ検査ストリップ８１０のアッセイ領域及び少なくとも１つのコントロール領域の光学特性を測定できるように構成されている。ＡＤ変換モジュール８２３は、光測定手段８２２のアナログ出力をデジタル信号に変換するように構成されている。マイクロプロセッサモジュール８２４、メモリモジュール８２６、及びディスプレイモジュール８２８は、当業者によく知られた好適な形態をとることができる。
【００５２】
　ＰＴモニタリングシステム８００では、光測定手段８２２、ＡＤ変換モジュール８２３、マイクロプロセッサモジュール８２４、及びメモリモジュール８２６が、（ｉ）ＰＴ検査ストリップのアッセイ領域及び少なくとも１つのコントロール領域のそれぞれからＰＴ信号データを収集し、（ｉｉ）アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと少なくとも１つのコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の少なくとも１つの関係を確定し、（ｉｉｉ）少なくとも１つの関係に基づいて、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データが許容可能であるか否かを決定するように構成されている。
【００５３】
　要するに、装置８２０は、プロセス１００を含む上記した発明のプロセスを実行できるように構成されている。当業者であれば、本発明の開示を見れば、従来技術によりソフトウエア、ファームウエア、及び／またはハードウエアを用いて、光測定手段８２２、ＡＤ変換モジュール８２３、マイクロプロセッサモジュール８２４、およびメモリモジュール８２６を実現可能であろう。更に、マイクロプロセッサモジュール、メモリモジュール、及びディスプレイは、アッセイ領域から収集したＰＴ信号データが許容できないと決定された時に利用者にエラーのメッセージを表示するように構成することができる。
【００５４】
　本発明の実施形態の様々な変更例を用いて本発明を実施できることを理解されたい。添付の特許請求の範囲は本発明の範囲を規定し、その請求の範囲内の方法及び構造、並びにその請求の範囲である同等物を規定する。
【００５５】
　本発明の実施態様は以下の通りである。
　（１）前記少なくとも１つの関係がレシオメトリックの関係である請求項１に記載の方法。
　（２）前記少なくとも１つの関係が、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データにおけるピーク後の擬似勾配と前記少なくとも１つのコントロール領域から収集した前記ＰＴ信号データにおけるピーク後の擬似勾配との比である請求項１に記載の方法。
　（３）前記少なくとも１つの関係を確定する前記ステップにおいては所与の技術を用いて前記少なくとも１つの関係を確定し、前記所与の技術は、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データのピーク点を求め、前記少なくとも１つのコントロール領域から収集した前記ＰＴ信号データのピーク点を求めるステップと、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データの第１のピーク後の窓並びに前記少なくとも１つのコントロール領域から収集した前記ＰＴ信号データの第２のピーク後の窓を選択するステップと、前記第１のピーク後の窓及び前記第２のピーク後の窓におけるピーク後の擬似勾配を計算するステップと、前記第１の窓の前記ピーク後の擬似勾配と前記第２の窓の前記ピーク後の擬似勾配との比を計算して、前記少なくとも１つの関係として前記比を確定するステップと、を含む実施態様（２）に記載の方法。
　（４）前記第１のピーク後の窓及び前記第２のピーク後の窓における前記ピーク後の擬似勾配が最小二乗近似線テクニックを用いて計算される実施態様（３）に記載の方法。
　（５）前記選択するステップが、固定された窓幅及び固定された窓開始指数を用いて、前記第１のピーク後の窓及び前記第２のピーク後の窓を選択する実施態様（３）に記載の方法。
【００５６】
　（６）前記選択するステップが、ピーク点を基に前記ピーク後の窓の選択をする適応アルゴリズムを用いて、前記第１のピーク後の窓及び前記第２のピーク後の窓を選択する、実施態様（３）に記載の方法。
　（７）前記決定するステップが、前記少なくとも１つの関係を少なくとも１つの所定の閾値と比較することを含む、請求項１に記載の方法。
　（８）前記決定するステップが、空間変換技術を用いる、請求項１に記載の方法。
　（９）前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが許容できないと前記決定ステップで決定された時に、利用者にエラーのメッセージを表示するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
　（１０）前記収集するステップが、前記ＰＴ検査ストリップの前記アッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域のそれぞれからＰＴ信号データを収集することを含み、前記確定するステップが、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データと前記第１のコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の第１の関係を確定し、前記アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと前記第２のコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の第２の関係を確定することを含み、前記決定するステップが、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが、前記第１の関係及び前記第２の関係に基づいて許容できるか否かを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【００５７】
　（１１）前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが許容できないと前記決定ステップで決定された時に、利用者にエラーのメッセージを表示するステップを更に含む、実施態様（１０）に記載の方法。
　（１２）前記表示するステップが、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが前記第１の関係に基づいて許容できないと前記決定するステップで決定された時には第１のエラーメッセージを表示し、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが前記第２の関係に基づいて許容できないと前記決定ステップで決定された場合には第２のエラーメッセージを表示し、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが前記第１の関係及び前記第２の関係の両方に基づいて許容できないと前記決定ステップで決定された時には第３のエラーメッセージを表示する、実施態様（１１）に記載の方法。
　（１３）前記第１の関係が、前記アッセイ領域からのＰＴ信号データにおけるピーク後の擬似勾配と前記第１のコントロール領域からのＰＴ信号データにおけるピーク後の擬似勾配との比であり、前記第２の関係が、前記アッセイ領域からの前記ＰＴ信号データのピーク後における擬似勾配と前記第２のコントロール領域からの前記ＰＴ信号データにおけるピーク後の擬似勾配の比である、請求項２に記載の方法。
　（１４）ディスプレイモジュールをさらに含み、前記マイクロプロセッサモジュール、前記メモリモジュール、及び前記ディスプレイモジュールが、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが許容できないと決定された時に利用者にエラーのメッセージを表示するように構成されている、請求項３に記載のＰＴモニタリングシステム。
　（１５）前記ＰＴ検査ストリップが、アッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域を含み、前記光測定手段、前記ＡＤ変換モジュール、前記マイクロプロセッサモジュール、及び前記メモリモジュールが、前記アッセイ領域、前記第１のコントロール領域、及び前記第２のコントロール領域からＰＴ信号データを収集し、前記アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと前記第１のコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の第１の関係を確定し、前記アッセイ領域から収集したＰＴ信号データと前記第２のコントロール領域から収集したＰＴ信号データとの間の第２の関係とを確定し、前記第１の関係及び前記第２の関係に基づいて、前記アッセイ領域から収集した前記ＰＴ信号データが許容できるか否かを決定する、ように構成されている請求項３に記載のＰＴモニタリングシステム。
【００５８】
　（１６）前記装置が携帯型ハンドヘルド測定器である、請求項３に記載のＰＴモニタリングシステム。
　（１７）前記関係がレシオメトリックの関係である、請求項３に記載のＰＴモニタリングシステム。
　（１８）前記関係が、前記アッセイ領域からのＰＴ信号データのピーク後の擬似勾配と前記少なくとも１つのコントロール領域からのＰＴ信号データのピーク後の擬似勾配との比である、実施態様（１７）に記載のＰＴモニタリングシステム。
　（１９）前記光測定手段がＬＥＤと光検出器との組合せである、請求項３に記載のＰＴモニタリングシステム。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本発明の例示的な実施形態に従ったプロセスにおける一連のステップを例示する流れ図である。
【図２】図１の例示的なプロセスを実施するために用いることができるプロトロンビン時間検査ストリップの略図である。
【図３】本発明に従ったプロセスで得ることができる、トリガー点領域及びピーク点領域の拡大図を含むＰＴ信号データを示すグラフである。
【図４】本発明の例示的な実施形態に従ったプロセスで得ることができる、アッセイ領域、第１のコントロール領域、及び第２のコントロール領域からのＰＴ信号データを示すグラフである。
【図５】それぞれの最小点で切り捨てし、整列させた図４のＰＴ信号データを示すグラフである。
【図６】図５のＰＴ信号データ、並びにストレスＰＴ検査ストリップから収集したＰＴ信号データを示すグラフである。
【図７】図５のＰＴ信号データ、並びにアッセイ領域から収集したＰＴ信号データのピーク後の窓を示すグラフである。
【図８】本発明の例示的な実施形態に従ったＰＴモニタリングシステムの簡易ブロック図である。
【符号の説明】
【００６０】
　２００　ＰＴ検査ストリップ
　２０２　アッセイ領域
　２０４　第１のコントロール領域
　２０６　第２のコントロール領域
　２０８　試料ポート
　２１０　チャネル
　２１２　ストップジャンクション
　２１４　バイパスチャネル
　２１６　貯留部
　３１０　トリガー点領域
　３２０　ピーク点領域
　６００　開始指数
　６１０　ピーク後の窓
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
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