(57)【要約】【課題】肛門疾患の治療剤の提供。【解決手段】アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする痔核（内痔核、外痔核）および裂肛などの痔疾患およびその他の肛門疾患に対する治癒作用、並びに鎮痛、鎮痒作用を併せ持つ肛門疾患の外用治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肛門疾患の治療用外用剤。
【請求項２】
アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする内痔核疾患、外痔核疾患、または裂肛による痔疾患の治療用外用剤。
【請求項３】
アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩の含有量が０．０１〜２０重量％である請求項１または２に記載の疾患の治療用外用剤。
【請求項４】
アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤の有効量を患者の患部に投与することからなる痔核（内痔核、外痔核）または裂肛による痔疾患、あるいはその他の肛門疾患の治療方法、または該疾患に伴う痛みもしくは痒みの緩和方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は痔疾患並びにその他の肛門疾患に対する治療効果を有し、かつ該患部の鎮痛および／または鎮痒作用を合わせ持つ外用治療剤および該疾患の治療法に関する。
さらに詳しくは、有効成分としてアセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を投与し、痛みおよび／または痒みを伴う痔疾患並びにその他の肛門疾患の治療において、患部を治療しながら同時に痛みおよび／または痒みを緩和する効果を有する外用剤および該疾患の治療法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
痔核（内痔核、外痔核）や裂肛などの痔疾患およびその他の肛門疾患を有する患者は多く、これらの疾患は炎症並びに強い痛みおよび／または痒みを伴っている場合が多い。
現在、痔の治療として、局所麻酔剤、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等を配合した坐剤および軟膏剤の投与が行われているが、局所麻酔剤や外用ステロイド剤の投与は創傷治癒を遅延させることが多く、また全身性の副作用が問題となる場合もある。
【０００３】
また、一般的に非ステロイド性抗炎症剤の粘膜傷害部位への投与は粘膜傷害の治癒を遅延させることから、禁忌と考えられている。
痔疾患並びにその他の肛門疾患の治療については、それぞれの作用を有する薬剤を配合したものが使用されており、それらの薬物が同時に治癒を遅延するような相反する作用を有するものであっても我慢して使用しているのが現状である。ところで、アセチルサリチル酸（以下、アスピリンと称することもある。）は、その強力な鎮痛作用、解熱作用および抗リウマチ作用により古くから解熱鎮痛剤として、主に経口投与の形で広く使用されており、副作用も少なく安全性も高い薬剤である。
【０００４】
近年、アセチルサリチル酸の外用剤への適用に関する研究が進められている。また、外用剤としての新たな薬効を開示したものとして、特許文献１の神経痛治療用軟膏剤、特許文献２の皮膚損傷治療用外用剤、特許文献３の抗血栓治療および癌予防のための経皮投与システム、特許文献４のアレルギー性皮膚疾患治療用外用剤、特許文献５の鎮痒用外用剤等が挙げられる。
しかしながら、痔疾患並びにその他の肛門疾患治療およびそれに伴う痛みおよび／または痒みを抑えることを目的としたアセチルサリチル酸含有外用剤はなく、痛みおよび／または痒みを伴う痔疾患並びにその他の肛門疾患に対するアセチルサリチル酸外用剤の治療効果についても何ら開示されていない。
【０００５】
【特許文献１】
特開平３−７２４２６号公報
【特許文献２】
特開平９−２３５２３２号公報
【特許文献３】
特表平８−５０４１９８号公報
【特許文献４】
特開平１１−３７３５５１号公報
【特許文献５】
国際公開第０１／４７５２５号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記問題点を解決するものであり、その目的とするところは、副作用が少なく、痔疾患並びにその他の肛門疾患の痛み／痒みに対する抑制効果に優れ、患部の治癒の遅延を起こさない、アセチルサリチル酸を有効成分とする肛門疾患の治療用外用剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肛門疾患の治療用外用剤に関する。
本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする内痔核疾患、外痔核疾患、または裂肛による痔疾患の治療用外用剤に関する。
本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩の含有量が０．０１〜２０重量％である肛門疾患、殊に内痔核疾患、外痔核疾患、または裂肛による痔疾患の治療用外用剤に関する。
本発明は、またアセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤の有効量を患者の患部に投与することからなる肛門疾患、例えば痔核（内痔核、外痔核）、裂肛による痔疾患などの治療方法、または該疾患に伴う痛みもしくは痒みの緩和方法に関する。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、アセチルサリチル酸を有効成分として含有する外用製剤を患者に投与することにより、副作用が軽減され、さらに、痔疾患並びにその他の肛門疾患に対して痛みおよび／または痒みを抑制しながら良好な患部の治療効果を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、アセチルサリチル酸含有外用剤を作製し、この製剤を患者の患部、具体的には、痔核（内痔核、外痔核）および裂肛などの痔疾患およびその他の肛門疾患部位に適用したところ、高い治癒作用が認められ、さらに、患部の鎮痛および／または鎮痒効果も強く認められることを確認した。
さらに、この効果は、製剤中のアセチルサリチル酸濃度に依存しているが、ある一定以上のアセチルサリチル酸濃度においては薬効薬理作用がほとんど変化しなくなる。
【０００８】
本発明の外用剤に含有されるアセチルサリチル酸は日本薬局方に収載されており、外用剤中のアセチルサリチル酸含有量は剤型によって異なるが、製剤全重量に対して、十分な効果の得られる０．０１〜２０重量％であり、好ましくは０．０５〜２０重量％、より好ましくは０．０５〜１０重量％である。アセチルサリチル酸含有量が０．０１重量％未満では、アセチルサリチル酸の持つ痛みの抑制作用および治癒作用が十分に発揮されないために好ましくない。また、アセチルサリチル酸含有量が２０重量％以上では製剤の作製が困難となる。
本発明の外用剤に含有されるアセチルサリチル酸は、アセチルサリチル酸の他、アセチルサリチル酸の薬理学的に許容されるＤＬ−リジン等のアミノ酸との塩およびナトリウム塩等の無機塩基との塩を形成したものでもよい。
【０００９】
本発明の外用剤は、患部に有効成分を投与できる剤形であれば特に限定されず、例えば軟膏剤、軟膏貼付剤、液剤（懸濁剤、乳剤、ローション剤等）、坐剤、パップ剤、テープ剤およびエアゾール剤等の製剤を用いることができる。
本発明の外用剤に用いられる配合成分としては、通常の外用剤に用いられる配合成分であれば何れも使用可能である。
軟膏剤・クリーム剤・ゲル剤・ローション剤の場合には、白色ワセリン、黄色ワセリン、ラノリン、サラシミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、スクワラン等の基剤、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、植物油等の溶剤および溶解補助剤、トコフェロール誘導体、Ｌ−アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、液化石油ガス、液化二酸化炭素、ジメチルエーテル、窒素、灯油、二酸化炭素等の噴射剤、安定剤、保存剤、吸収促進剤等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
坐剤の場合には、油性基剤、水性基剤または親水性基剤が用いられる。油性基剤としては、カカオ脂、半合成油性基剤のハードファットなどが含まれ、水溶性、親水性基剤としては、マクロゴール、寒天、ゼラチン、グリセリンなどが用いられ、さらに界面活性剤、溶解補助剤、防腐剤、乳化剤、分散剤、安定化補助剤などを配合することができる。
【００１０】
パップ剤の場合には、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸共重合体等の粘着付与剤、硫酸アルミニウム、硫酸カリウムアルミニウム、塩化アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアセテート等の架橋剤、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、グリセリン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、ポリオキシエチレン誘導体等の界面活性剤、ｌ−メントール等の香料、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、精製水等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１１】
テープ剤の場合には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体やアクリル樹脂等の粘着剤、脂環族飽和炭化水素系樹脂、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂等の粘着付与樹脂、液状ゴム、流動パラフィン等の軟化剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、プロピレングリコール等の多価アルコール、オレイン酸等の吸収促進剤、ポリオキシエチレン誘導体等の界面活性剤等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。また、ポリアクリル酸ナトリウムやポリビニルアルコールのような含水可能な高分子と少量の精製水を加えて含水テープ剤となすこともできる。
【００１２】
エアゾール剤の場合には、軟膏剤・クリーム剤・ゲル剤・懸濁剤・乳剤・液剤・ローション剤等に用いられる、白色ワセリン、黄色ワセリン、ラノリン、サラシミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、スクワラン等の基剤、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、植物油等の溶剤および溶解補助剤、トコフェロール誘導体、Ｌ−アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤等の安定剤、バレンショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤、液化石油ガス、液化二酸化炭素、ジメチルエーテル、窒素、灯油、二酸化炭素等の噴射剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、芳香剤、保存剤、溶解補助剤または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１３】
本発明の外用剤は、各成分および必要に応じた基剤をよく混練する等の通常の外用剤を製造する方法を用いて製造され、患部に直接適用したり、布等に塗布および含浸させて適用する等の通常の使用方法により用いられる。
軟膏剤を製するには、脂肪、脂肪油、ラノリン、ろう、樹脂、プラスチック、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤若しくはその他の適当な添加剤を原料とするか、またはこれらを基剤とし、薬物を加え、混和して全質を均等にする。基剤成分を加温溶融して均一に撹拌し、所望により吸収促進剤、酸化防止剤、防腐剤、界面活性剤、精製水等の添加物を加え、さらに撹拌下アセチルサリチル酸の微粉末を投入混和し、軟膏或いはクリーム剤となす。
坐剤を製するには、油脂性基剤、水溶性基剤、またはその他の適当な物質を基剤として加温溶解し、有効成分をそのまま、あるいは必要に応じて乳化剤、懸濁化剤などを添加し、均等に混和し、これを成形、封入または適当な剤皮で被包して坐剤となす。
パップ剤を製するには、あらかじめ薬物を、ゼラチン、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等の保水性に富む水溶性高分子を主体とした膏体基剤と混和して、不織布等の支持体に展延し、膏体表面をポリエチレンあるいはポリプロピレン等のプラスチックフイルムで被覆し、所望の大きさに裁断する。
【００１４】
テープ剤を製するには、アクリル樹脂等の粘着剤あるいはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体に脂環族飽和炭化水素系樹脂、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂等の粘着付与樹脂、液状ゴム、流動パラフィン等の軟化剤、吸収促進剤、酸化防止剤等を加え、トルエン等の有機溶媒に溶解させ混合撹拌した、あるいは加熱融解させ混合攪拌した混合物に溶液または粉末状の薬物を投入混合し、この混合物を剥離紙上に展延し、溶解型の場合は展延、乾燥した後、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、織布、不織布等の柔軟な支持体と張り合わせ、所望の大きさに裁断する。
【００１５】
ローション剤を製するには、薬物と溶剤、乳化剤、懸濁化剤等を水性の液体に加え、全質を均等にする。懸濁性ローションは、薬物を微細化し、グリセリンあるいはエタノール等で水にぬれやすくした後、これに懸濁化剤の溶液またはローション基剤を徐々に加えて研和し、全質均等にする。さらに、乳剤性ローションは、油溶性薬物と油相とを一方の容器に入れ、また別の容器には水相を入れてそれぞれ加温し、Ｏ／Ｗ型乳剤を作るときは、水相中に油相を徐々に注加し、Ｗ／Ｏ型乳剤を作るときには、反対に油相に水相を徐々に注加して、乳化が完全に行われ均質な液状となるまで混和し続ける。
エアゾール剤を製するには、薬物の溶液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、懸濁剤、乳剤、液剤およびローション剤等を上記記載の方法等により製し、密閉容器に液化ガスまたは圧縮ガス等と共に充填する。
本発明の外用剤の治療対象となる疾患としては、例えば、痔核（内痔核、外痔核）および裂肛などの痔疾患およびその他の肛門疾患などが挙げられる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、実施例および試験例により本発明のアセチルサリチル酸含有外用剤につき説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】
実施例１〜７  軟膏剤
表１に示す処方に従い、基剤と溶剤を混合し、これにアセチルサリチル酸を加えて十分に攪拌して混合し、軟膏剤を得た。
【００１８】
【表１】
2004262775.tif 000002
【００１９】
実施例８  液剤
表２に示す処方に従って、溶剤にアセチルサリチル酸を加えて溶解または分散し、他の成分を溶かした加温した精製水中に激しく攪拌しながらこの中に加え、完全に均質な液状となるまで混和し、液剤を得た。
【００２０】
【表２】
2004262775.tif 000003
【００２１】
実施例９および１０  ゲル剤
表３に示す処方に従って、水溶性高分子物質を加温溶解した後、アセチルサリチル酸を溶剤に分散または溶解し、残りの基剤と共に全質均等となるまでかき混ぜてゲル剤を得た。
【００２２】
【表３】
2004262775.tif 000004
【００２３】
実施例１１および１２  クリーム剤
表４に示す処方に従って、油性基剤を水浴上で溶かした後、溶剤を加えて溶解または分散したアセチルサリチル酸を混合した。これに水溶性基剤を水に溶かして加温したものを加え、全質均等となるまでかき混ぜて練り合わせ、クリーム剤を得た。
【００２４】
【表４】
2004262775.tif 000005
【００２５】
実施例１３  パップ剤
表５に示す処方に従って、ポリアクリル酸等の粘着付与剤および増粘剤をグリセリン等の多価アルコールに加温溶解し、冷却後アセチルサリチル酸および他の添加物を加えて均一に混和し、次いで架橋剤を加えて粘着性ゲル基剤を作製した。このゲル基剤を不織布等の適当な支持体に塗布し、所望の大きさに裁断してパップ剤を得た。
【００２６】
【表５】
2004262775.tif 000006
【００２７】
比較例１〜３
表６に示すように比較例として市販品Ａ（非ステロイド性消炎鎮痛外用剤）、市販品ＢおよびＣ（皮膚創傷治療用外用剤）並びに市販品ＤおよびＥ（痔疾患治療剤）を用いた。
【００２８】
【表６】
2004262775.tif 000007
【００２９】
試験例
痔疾患およびその他の肛門疾患に対する治癒に対する本発明の外用剤の効果について、被験者（ボランティア）での投与試験を行った。
【００３０】
試験例１  痔疾患およびその他の肛門疾患患者の痛みおよび痒みに対する改善度痛みまたは痒みを伴う裂肛、内痔核、外痔核および肛門掻痒症などの被験者２０名に、アセチルサリチル酸含有外用剤を投与し、痛みまたは痒みの改善度に関する検討を行った。
痛みおよび痒みの改善度は、Ａ：著効，Ｂ：有効，Ｃ：やや有効，Ｄ：普遍，Ｅ：悪化の５段階で評価し、やや有効以上を効果が認められたと判断して、有効率を求めた。
その結果を表７に示す。
【００３１】
【表７】
2004262775.tif 000008
表７の結果よりアセチルサリチル酸含有の実施例２および８は、軟膏基剤に比べて痔疾患およびその他の肛門疾患患者の痛みまたは痒みを抑制していることが確認された。
【００３２】
試験例２  痔疾患およびその他の肛門疾患患者の他覚症状に対する改善度
裂肛、内痔核、外痔核および肛門掻痒症などの患者２２名に、アセチルサリチル酸含有外用剤を投与し、他覚症状の改善度に関する検討を行った。
他覚症状の改善度は、Ａ：著効，Ｂ：有効，Ｃ：やや有効，Ｄ：普遍，Ｅ：悪化の５段階で評価し、やや有効以上を効果が認められたと判断して、有効率を求めた。
その結果を表８に示す。
【００３３】
【表８】
2004262775.tif 000009
表８の結果よりアセチルサリチル酸含有の実施例５および１２は、軟膏基剤に比べて痔疾患およびその他の肛門疾患患者の他覚症状を改善していることが確認された。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として配合することにより、痔核（内痔核、外痔核）および裂肛などの痔疾患および肛門皮膚炎湿疹、肛門周囲皮膚掻痒症、直腸粘膜脱症候群などの肛門疾患に対する優れた治療効果を有する外用治療剤を提供することができる。