(57)【要約】【課題】安全かつ安価で工業的に有利に、光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミンを製造する方法を提供すること。【解決手段】一般式（１）：【化１】2004224740.tif 000026で表される化合物及びその製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2004224740.tif 000017
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の鎖状のアルキル基もしくは置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の環状のアルキル基を意味し；Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基、炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基又は水素原子を意味し；Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、もしくは炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基を意味するか、又はＲ３及びＲ４が一緒になって環状構造を形成してもよく；Ｘは、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。］で表される化合物。
【請求項２】
一般式（１）において、ピロリドン環の３位、４位及び５位が特定の立体配置を有するものである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ピロリドン環の３位及び４位の立体配置が、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
一般式（２）：
【化２】
2004224740.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりであり；Ｙは、ＣＨ−ＯＨ又はカルボニル基を意味する。］で表される化合物。
【請求項５】
一般式（２）において、酸素原子を介してＲ４が結合している２位のキラル中心及び酸素原子を介してＲ３が結合している３位のキラル中心が特定の立体配置を有するものである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
一般式（２）において、酸素原子を介してＲ４が結合している２位のキラル中心及び酸素原子を介してＲ３が結合している３位のキラル中心の立体配置が、（２Ｓ、３Ｓ）又は（２Ｒ、３Ｒ）である請求項４記載の化合物。
【請求項７】
一般式（３）：
【化３】
2004224740.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりであり；Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基又は炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基を意味する。］で表される化合物にモノフルオロカルベンを反応させ、所望により加水分解することを特徴とする、一般式（１）：
【化４】
2004224740.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（４）：
【化５】
2004224740.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物から、Ｘが水素原子以外の場合は還元によりＸを除去し、Ｒ２が水素原子以外の場合は加水分解により脱保護し、更に還元することを特徴とする、一般式（５）：
【化６】
2004224740.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりである。］で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
一般式（３）：
【化７】
2004224740.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前に定義したとおりである。］で表される化合物にモノフルオロカルベンを反応させ、所望により加水分解して一般式（４）：
【化８】
2004224740.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物を得、当該化合物から、Ｘが水素原子以外の場合は還元によりＸを除去し、Ｒ２が水素原子以外の場合は加水分解により脱保護し、更に還元することにより、一般式（５）：
【化９】
2004224740.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりである。］で表される化合物を得、そして該化合物を加水分解することを特徴とする、光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミンの製造方法。
【請求項１０】
モノフルオロカルベンが、相間移動触媒の存在下、ジブロモフルオロメタンと塩基との反応により発生するものである請求項７又は９記載の製造方法。
【請求項１１】
塩基が、水酸化カリウムである請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
相間移動触媒が、１８−クラウン−６エーテルである請求項１０記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（１）、（３）及び（４）において、ピロリドン環の３位、４位及び５位が特定の立体配置を有するものである請求項７〜９のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１４】
ピロリドン環の３位及び４位の立体配置が、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）である請求項１３記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原料として有用な、光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミンの製造方法、及びその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ニューキノロン系の合成抗菌薬の中で、光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノロン誘導体は、強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えており優れた合成抗菌剤として期待されている（特許文献１参照）。この光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピル基を構築するために有用な光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミンの製造方法として、ブタジエンを出発原料として４工程で製造する方法が知られているが（非特許文献１参照）、フルオロシクロプロパン環形成反応におけるシス選択性が低いうえに、有毒かつ高価な試薬を使用するため、工業的に不利であった。また、１−フェニルアルキルアミンを出発原料として５工程で製造する方法は、シクロプロパン化において危険なジエチル亜鉛を使用するため（特許文献２及び特許文献３参照）、やはり工業的には不適な方法であった。さらに、これらの製造方法では、光学活性体を得るために光学分割を行わなければならなかった。
【０００３】
【特許文献１】
特開平２−２３１４７５号公報
【特許文献２】
特開平５−１６３２１２号公報
【特許文献３】
特開平６−９２９１１号公報
【非特許文献１】
和歌山大学教育学部紀要３３巻、３３（１９８４）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、安全かつ安価で工業的に有利に、光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミンを製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミンの製造方法について鋭意検討を行った結果、例えば、酒石酸のような不斉源化合物より導かれた光学活性なＮ−ビニルピロリドン誘導体を出発原料として、相間移動触媒の存在下、モノフルオロカルベンを反応させることにより、酒石酸のような不斉源化合物の立体配置に基づいて光学活性な当該アミン化合物が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、一般式（１）：
【０００６】
【化１０】
2004224740.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の鎖状のアルキル基もしくは置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の環状のアルキル基を意味し；Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基、炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基又は水素原子を意味し；Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、もしくは炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基を意味するか、又はＲ３及びＲ４が一緒になって環状構造を形成してもよく；Ｘは、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。］で表される化合物を提供する
【０００８】
また、本発明は、一般式（２）：
【０００９】
【化１１】
2004224740.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりであり；Ｙは、ＣＨ−ＯＨ又はカルボニル基を意味する。］で表される化合物を提供する。
【００１１】
また、本発明は、一般式（３）：
【００１２】
【化１２】
2004224740.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりであり；Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基又は炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基を意味する。］で表される化合物にモノフルオロカルベンを反応させ、所望により加水分解することを特徴とする、一般式（１）：
【００１４】
【化１３】
2004224740.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、一般式（４）：
【００１７】
【化１４】
2004224740.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物から、Ｘが水素原子以外の場合は還元によりＸを除去し、Ｒ２が水素原子以外の場合は加水分解により脱保護し、更に還元することを特徴とする、一般式（５）：
【００１９】
【化１５】
2004224740.tif 000007
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりである。］で表される化合物の製造方法を提供する。
【００２１】
本発明はさらにまた、一般式（３）：
【００２２】
【化１６】
2004224740.tif 000008
【００２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前に定義したとおりである。］で表される化合物にモノフルオロカルベンを反応させ、所望により加水分解して一般式（４）：
【００２４】
【化１７】
2004224740.tif 000009
【００２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物を得、当該化合物から、Ｘが水素原子以外の場合は還元によりＸを除去し、Ｒ２が水素原子以外の場合は加水分解により脱保護し、更に還元することにより、一般式（５）：
【００２６】
【化１８】
2004224740.tif 000010
【００２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりである。］で表される化合物を得、そして該化合物を加水分解することを特徴とする、光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミンの製造方法を提供する。
【００２８】
【発明の実施の形態】
式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の鎖状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等）もしくは置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の環状のアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）を表す。これらのうちで、置換基を有していてもよいフェニル基であることが好ましい。フェニル基又はアルキル基が持ち得る置換基としては、各々１〜３個の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子等を挙げることができるが、炭素数１〜６のアルコキシ基であることが好ましく、メトキシ基であることがより好ましい。
Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基、炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基又は水素原子を表す。置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基であることが好ましい。
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、もしくは炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基を表すか、又はＲ３とＲ４とが一緒になって環状構造を形成してもよい。Ｒ３とＲ４とが一緒になって形成している環状構造としては、環状アセタールが好ましい。これらのうちで、炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基が好ましく、ベンジル基であることがより好ましい。
Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基又は炭素数１〜６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基とからなるアラルキル基を表す。これらのうちで、炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
Ｘは、水素原子又は塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子を表す。塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子のなかでは、臭素原子であることが好ましい。
Ｙは、ＣＨ−ＯＨ又はカルボニル基を表す。
【００２９】
本発明の製造方法は、次の反応式で示すことができる。
【００３０】
【化１９】
2004224740.tif 000011
【００３１】
すなわち、光学活性なＮ−ビニルイミド誘導体（６）を出発原料として、これとＧｒｉｇｎａｒｄ試薬との反応を行い、嵩高い基Ｒ１を導入して対応するアルコール誘導体を得（第１工程）、当該アルコール誘導体（３）を相間移動触媒存在下、モノフルオロカルベンと反応させ、Ｎ−２−フルオロシクロプロピルピロリドン誘導体（４）とした（第２工程）後に、所望により脱保護し、Ｘが水素原子以外の場合はＸを除去し（第３工程）、Ｒ２が水素原子以外の場合は脱保護（第４工程）、還元（第５工程）、そして加水分解して（第６工程）、光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン（１０）を得る。本発明の製造方法の好適な例としては、化合物（６）の出発物質として不斉源である光学活性な酒石酸（（２Ｓ，３Ｓ）体又は（２Ｒ，３Ｒ）体）を使用する場合が挙げられる。このように不斉源となる光学活性化合物を出発物質として使用した場合には、それぞれ対応する（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピルアミンを作り分けることが可能なため、光学分割を行う必要がない。
以下に各工程を詳細に説明する。
【００３２】
出発原料となるＮ−ビニルイミド誘導体（６）は、光学活性な酒石酸ジエステルより、４工程で製造できる。すなわち、光学活性な酒石酸ジエステルの水酸基を保護し、得られた保護酒石酸ジエステルのエステル部位を加水分解し、次いで、その保護酒石酸を尿素で処理し、脱水縮合によって保護酒石酸イミド誘導体を得、最後にビニル基を導入する。イミド化に使用する溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば如何なるものでもよく、高沸点のキシレンが好ましい。また、イミド化の中間体であるカルボン酸アミドは、溶解度が低く、環化反応の進行が遅くなるため、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒をさらに添加することが望ましい。反応は、１５０〜２００℃の温度範囲にて行うことが好ましい。ビニル基の導入は、一般的な方法によって実施できる。例えば、パラジウム触媒存在下、酢酸ビニルを作用させる方法を挙げることができる。また、反応温度は、溶媒の沸点付近の温度が好ましい
【００３３】
第１工程：
本工程は、Ｎ−ビニルイミド誘導体にＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を作用させ、生成するマグネシウムアルコキシドにさらにアルキル化剤又はアシル化剤を作用させる。反応溶媒は、反応の進行を阻害しないものであれば如何なるものでもよく、テトラヒドロフラン、エーテル等が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。また、アルキル化等の際に極性の高い溶媒を添加することで反応が促進される。添加する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
アルキル化剤としては、アルキルハライド、アルキルトリフラート等を使用できるが、アルキルトリフラートであることが好ましく、メチルトリフラートであることがより好ましい。
反応は、−１９６℃〜溶媒の沸点の範囲で行えばよく、−７８℃付近の範囲で行うことが好ましい。
【００３４】
本工程では、ピロリドン環上の置換基−ＯＲ３の立体障害、置換基−ＯＲ３の酸素原子と５位のカルボニル基由来の酸素原子とのマグネシウムのキレーション形成等により立体選択的に反応が進行し、下記式に示すように、反応後キラル中心となる５位の立体は特定の配置に制御される。
【００３５】
【化２０】
2004224740.tif 000012
【００３６】
第２工程：
モノフルオロカルベンは、相間移動触媒の存在下、モノハロゲノフルオロメタン又はジハロゲノフルオロメタン、好ましくはジブロモフルオロメタン又はジヨードフルオロメタン、より好ましくはジブロモフルオロメタンを塩基と反応させて発生させることができる。
【００３７】
相間移動触媒としては、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムスルフェート、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩、テトラブチルホスホニウムクロリド等の４級ホスホニウム塩、クラウンエーテル等を挙げることができる。これらのうちで、クラウンエーテルを用いることが好ましい。クラウンエーテルとしては、１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、２４−クラウン−８、ジベンゾ−１８−クラウン−６、クリプタンド［２．２］、クリプタンド［２．２．２］等を挙げることができるが、使用する塩基のカウンターカチオンに応じて適切なものを選択すればよい。
【００３８】
塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドなどを挙げることができる。これらのうちで、金属水酸化物が好ましく、水酸化カリウムがより好ましい。水酸化カリウムの使用には、１８−クラウン−６を選択することが好ましい。
【００３９】
反応溶媒としては、水と次に示す有機溶媒とを混合して使用することが好ましい。有機溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の芳香族溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ジアルキルエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、エチルｎ−ブチルエーテル等）等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アルコール等の極性溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族溶媒等を使用することができるが、ジクロロメタン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン又はシクロヘキサンであることがより好ましく、ジクロロメタン又はトルエンであることが特に好ましい。また、２種以上の有機溶媒を混合して使用してもよい。
【００４０】
反応は、溶媒の凝固点〜６０℃の温度範囲にて行うことができるが、溶媒の凝固点〜２５℃の温度範囲にて行うことが好ましく、０℃にて行うことが特に好ましい。
【００４１】
本工程で製造される化合物において、所望の配置はシス体であるが、その「シス」とは、下記式：
【００４２】
【化２１】
2004224740.tif 000013
【００４３】
で表される化合物のように、シクロプロパン環に置換しているフッ素原子とピロリドン環とがシクロプロパン環が形成する平面から見てシス配置であることを意味する。上記式の化合物において、シクロプロパン環の１位と２位の立体配置では、Ｘが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子の場合には（１Ｒ，２Ｒ）体と（１Ｓ，２Ｓ）体とがあり、これらはピロリドン環の５位の立体配置によりさらに２種のジアステレオマーの関係にある立体異性体を生じ得る。しかしながら、本発明の製造方法においては、ピロリドン環の５位の立体配置は高い立体選択性により一方の特定配置に制御される。従って、シス体としては、（１Ｒ，２Ｒ）体及び（１Ｓ，２Ｓ）体の２種の立体異性体が生じ、その生成比の高い方を本願明細書では「ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ」と称し、他方の生成比が低い方を「ｃｉｓ−ｍｉｎｏｒ」と称する。
ここで、ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ体とｃｉｓ−ｍｉｎｏｒ体とはジアステレオマーの関係にあるため、カラムクロマトグラフィー等で分離が可能となる。
また、所望ではない、下記式で表されるトランス体も副生するが、これらのうちで生成比が高い方を本願明細書では、「ｔｒａｎｓ−ｍａｊｏｒ」と称し、他方の生成比が低い方を「ｔｒａｎｓ−ｍｉｎｏｒ」と称する。
【００４４】
【化２２】
2004224740.tif 000014
【００４５】
これらのトランス体と所望のシス体とはジアステレオマーの関係にあるため、カラムクロマトグラフィー等で分離が可能となる。
【００４６】
第３工程：
Ｘの除去は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４９、１２７−１３９（１９９０）に記載の方法に準じて実施できる。反応溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば如何なるものでもよく、エタノールが好ましい。反応は、室温から溶媒の沸点付近の温度範囲にて行うことが好ましい。
【００４７】
本工程で製造される化合物において、所望の配置はシス体であるが、その「シス」とは、下記式：
【００４８】
【化２３】
2004224740.tif 000015
【００４９】
で表される化合物のように、シクロプロパン環に置換しているフッ素原子とピロリドン環とがシクロプロパン環が形成する平面から見てシス配置であることを意味する。上記式の化合物において、シクロプロパン環の１位と２位の立体配置では、Ｘが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子の場合には（１Ｒ，２Ｓ）体と（１Ｓ，２Ｒ）体とがあり、これらはピロリドン環の５位の立体配置によりさらに２種のジアステレオマーの関係にある立体異性体を生じ得る。しかしながら、本発明の製造方法においては、ピロリドン環の５位の立体配置は一方の特定配置に制御される。従って、シス体としては、（１Ｒ，２Ｓ）体及び（１Ｓ，２Ｒ）体の２種の立体異性体が生じ、その生成比の高い方を本願明細書では「ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ」と称し、他方の生成比が低い方を「ｃｉｓ−ｍｉｎｏｒ」と称する。
ここで、ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ体とｃｉｓ−ｍｉｎｏｒ体とはジアステレオマーの関係にあるため、カラムクロマトグラフィー等で分離が可能となる。
また、所望ではない、下記式で表されるトランス体も副生するが、これらのうちで生成比が高い方を本願明細書では、「ｔｒａｎｓ−ｍａｊｏｒ」と称し、他方の生成比が低い方を「ｔｒａｎｓ−ｍｉｎｏｒ」と称する。
【００５０】
【化２４】
2004224740.tif 000016
【００５１】
これらのトランス体と所望のシス体とはジアステレオマーの関係にあるため、カラムクロマトグラフィー等で分離が可能である。
【００５２】
第４工程：
脱アルキル化、脱アシル化又は脱アラルキル化は、通常の条件に従って実施することができる。例えば、含水溶媒中で、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸等の無機酸もしくは有機酸を作用させると脱アルキル化が進行する。水と混合する溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば如何なるものでもよく、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン等が好ましく、アセトンがより好ましい。反応は、０℃から室温の範囲にて行うことが好ましい。本工程は、所望により第２工程に引き続いて実施してもよい。
【００５３】
第５工程：
ピロリドン誘導体（８）は、還元反応を通常の条件に従って実施することにより開環できる。使用する還元剤は、通常は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルコキシホウ素ナトリウム等から選択して使用することができる。これらのうちでは、水素化ホウ素ナトリウムを用いることが好ましい。反応溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば如何なるものでもよく、また水との混合溶媒でもよく、水とイソプロピルアルコールとの混合溶媒が好ましい。反応は、室温から溶媒の沸点付近の温度範囲にて行うことが好ましい。
【００５４】
第６工程：
上記の工程で得られた光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミド誘導体は、適宜の条件下、好ましくは酸存在下で加水分解して、光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン（７）に変換することができ、その後、酸付加塩として再結晶等により高純度な光学活性体を得ることができる。
【００５５】
【実施例】
以下、実施例及び参考例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
参考例１
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジベンジルオキシ酒石酸（Ａ）の製造
（Ｌ）−酒石酸ジエチル（１３．２ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４．０ｇ、３１８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（２０．０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）及びＡｌｉｑｕａｔ３３６（２．５０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて５日間攪拌した。メタノール（２８ｍＬ）を加えてシリカゲルで濾過し、酢酸エチルで洗い込んだ後に溶媒を減圧留去した。反応残渣をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、ここに２規定水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌した。反応液が中性になるまで２規定塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（１８．０ｇ、８５％）を褐色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：
４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；４．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）；７．２７−７．３２（ｍ，１０Ｈ）；１３．０４（ｂｒ−ｓ，２Ｈ）
【００５７】
参考例２
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジベンジルオキシスクシンイミド（Ｂ）の製造
化合物（Ａ）（７．４８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びｏ−キシレン（７５ｍＬ）の混合物を１８０℃に加熱し、ここに尿素（６．８１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。１８０℃にて４時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を加え、さらに４時間攪拌した。室温に冷却して水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（５．２９ｇ、７５％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
４．４０（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；４．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；７．２３−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；８．９０（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）
【００５８】
参考例３
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ビニル−３，４−ジベンジルオキシスクシンイミド（Ｃ）の製造
化合物（Ｂ）（５．２９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のビニルアセテート（１００ｍＬ）溶液にソジウムテトラクロロパラデート（１５０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて１３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（４．１８ｇ、７３％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
４．３８（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；４．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３，９．７Ｈｚ）；７．２９−７．３７（ｍ，１０Ｈ）
【００５９】
参考例４（第１工程）
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ビニル−５−フェニル−５−メトキシ−３，４−ジベンジルオキシ−２−ピロリドン（Ｄ）の製造
マグネシウム（５００ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１ｍｇ）の混合物にテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）を加え、ここに室温にて、フェニルブロミド（２．１６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流下３０分間攪拌してＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製した。
化合物（Ｃ）（１．７３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ここに調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（１０．３ｍＬ）を滴下した。−７８℃にて３０分間攪拌した後、再びＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（５．１ｍＬ）を滴下し、さらに同温度にて３０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（１１．５ｍＬ）及びメチルトリフラート（６．９ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）をこの順で滴下し、−７８℃にて１２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止して酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１．７２ｇ、７８％）を黄色油状物質として得た。ジアステレオマー比は、９９／１であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
３．２８（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）；４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，９．９Ｈｚ）；７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．４２（ｍ，１３Ｈ）
【００６０】
実施例１（第２工程）
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２’−ブロモ−２’−フルオロシクロプロピル）−５−フェニル−５−メトキシ−３，４−ジベンジルオキシ−２−ピロリドン（Ｅ）の製造
化合物（Ｄ）（３５２ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（５．５０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及びジブロモフルオロメタン（
６３６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ここに５０％水酸化カリウム水溶液（１５ｍＬ）をゆっくり滴下した。０℃にて２３時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（４種の立体異性体混合物、１９９ｍｇ、４５％）を無色油状物質として得た。ジアステレオマー比は、（１’Ｓ，２’Ｒ）／（１’Ｒ，２’Ｓ）／ｔｒａｎｓ−ｍａｊｏｒ／ｔｒａｎｓ−ｍｉｎｏｒ＝４７／２１／２２／１０であった。また、未反応の化合物（Ｄ）（１４２ｍｇ、４０）を回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（（１’Ｓ，２’Ｒ）体，    ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
１．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４，１０．４Ｈｚ）；２．２０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４，９．２，６．９Ｈｚ）；２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４，６．９Ｈｚ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；７．０１−７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．４８（ｍ，１３Ｈ）
【００６１】
実施例２（第３工程）
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（１’Ｓ，２’Ｒ）−（２’−フルオロシクロプロピル）−５−フェニル−５−メトキシ−３，４−ジベンジルオキシ−２−ピロリドン（Ｆ）の製造
化合物（Ｅ）（（１’Ｓ，２’Ｒ）体とｔｒａｎｓ−ｍａｊｏｒ体との立体異性体混合物、４９０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（０．３６ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（エタノールで３回洗浄、０．２ｍＬ）を加えた。反応系内を水素で置換して１３時間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルで濾過した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１９２ｍｇ、４７％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
０．７６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，９．１，８．９，６．１Ｈｚ）；１．０６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２３．９，８．９，６．８，３．３Ｈｚ）；；２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）；４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）；４．６２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝６８Ｈｚ）；４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）；６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．２１−７．４６（ｍ，１３Ｈ）
【００６２】
実施例３（第４工程）
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（１’Ｓ，２’Ｒ）−（２’−フルオロシクロプロピル）−５−フェニル−５−ヒドロキシ−３，４−ジベンジルオキシ−２−ピロリドン（Ｇ）の製造
化合物（Ｆ）（１０７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ここに９規定塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。０℃にて１０時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（２種の立体異性体とピロリドン環が開環した構造異性体１種との混合物、１０３ｍｇ、８９％、化合物（Ｆ）１０．７ｍｇ混入）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（主生成物，    ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
０．４３−０．５８（ｍ，１Ｈ）；１．５３−１．６９（ｍ，１Ｈ）；；２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ）；４．１８−４．４６（ｍ，４Ｈ）；４．３９−４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；  ５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ）；７．２１−７．５２（ｍ，１３Ｈ）
【００６３】
実施例４（第５工程）
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（１’Ｓ，２’Ｒ）−（２’−フルオロシクロプロピル）−４−フェニル−４−ヒドロキシ−２，３−ジベンジルオキブチルアミド（Ｈ）の製造
化合物（Ｇ）（１０３ｍｇ、化合物（Ｆ）１０．７ｍｇ混入、０．２０９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３．４ｍＬ）溶液に、水（０．６ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（４０．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間３０分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（８５．９ｍｇ、９２％）を無色油状物質として得た。また、化合物（Ｅ）を回収した（１０．７ｍｇ）。標題化合物は、４位の立体配置により２種の立体異性体の混合物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（主生成物，    ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
０．８１（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２７．５，８．６，５．６，３．１Ｈｚ）；１．１４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９，８．６，８．６，６．３Ｈｚ）；；２．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；２．７２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，８．６，５．８，５．６Ｈｚ）；３．９０（（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；３．９９（（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ）；４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；４．６４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６４，６．３，５．８，３．１Ｈｚ）；４．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ）；６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．１７−７．４３（ｍ，１３Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（他方の立体異性体，    ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
０．８３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２５．１，８．７，５．７，３．１Ｈｚ）；１．１５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９，８．７，８．４，６．２Ｈｚ）；２．７２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，８．４，６．１，５．７Ｈｚ）；３．１０（（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）；３．８３（（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，３．５Ｈｚ）；４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；４．６４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６４，６．２，６．１，３．１Ｈｚ）；４．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ）；６．９６−６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．４０（ｍ，１３Ｈ）
【００６４】
実施例５（第６工程）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピルアミン  ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（Ｉ）の製造
化合物（Ｈ）（１０９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５５．４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１．０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物（４３．５ｍｇ、７２％）を白色結晶として得た。本化合物を３，５−ジニトロベンゾイル化し、高速液体クロマトグラフィーにより光学純度を測定したところ、８３％ｅ．ｅ．であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）：
１．１６−１．２９（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ）；４．８４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝６４Ｈｚ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【００６５】
【発明の効果】
優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原料として有用な光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミンを立体選択的にかつ工業的に有利に製造できる。