(57)【要約】【課題】多孔質担体に多糖誘導体を均一に担持できる製造方法の提供。【解決手段】撹拌装置内において、攪拌操作により、多孔質担体と多糖誘導体溶液とを接触させ、多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる製造方法であり、撹拌装置として二軸縦型撹拌装置を用い、多孔質担体に、多糖誘導体の担持量が２３質量％以上となるように担持させる光学異性体分離用充填剤の製造方法。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
撹拌装置内において、攪拌操作により、多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液又は分散液とを接触させ、多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる製造方法であり、
撹拌装置として二軸縦型撹拌装置を用い、
多孔質担体に、光学活性な高分子化合物の担持量が２３質量％以上となるように担持させる光学異性体分離用充填剤の製造方法。
【請求項２】
撹拌装置内において、攪拌操作により、多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液又は分散液とを接触させ、多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる製造方法であり、
撹拌装置として二軸縦型撹拌装置を用い、
二軸縦型撹拌装置内に多孔質担体を仕込んだ後に、所要量を複数に分割した光学活性な高分子化合物溶液又は分散液の一部を添加し、二軸縦型撹拌装置による攪拌操作により、多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる第１工程と、
光学活性な高分子化合物が担持された多孔質担体を乾燥し、溶媒を除去する第２工程の処理をした後、
更に残部の光学活性な高分子化合物溶液又は分散液を用い、前記第１工程と第２工程の組み合わせを複数回繰り返し、
多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる光学異性体分離用充填剤の製造方法。
【請求項３】
第１工程と第２工程の組み合わせを２〜６回繰り返す請求項２記載の光学異性体分離用充填剤の製造方法。
【請求項４】
多孔質担体が、平均粒径が１〜３００μｍで、平均細孔径が２００〜８０００Åのものである請求項１〜３のいずれか１記載の光学異性体分離用充填剤の製造方法。
【請求項５】
光学活性な高分子化合物が、多糖誘導体である請求項１〜４のいずれかに記載の光学異性体分離用充填剤の製造方法。
【請求項６】
光学異性体分離用充填剤が、擬似移動床式クロマトグラフィー用光学異性体分離用充填剤である請求項１〜５のいずれかに記載の光学異性体分離用充填剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学異性体分離用充填剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来、二種以上の成分を含有する異性体混合溶液等の原料の中から必要な成分を分離する技術として、液体クロマトグラフィー、超臨界クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等が使用され、環境分析、代謝分析、不純物分析等の様々な分析に用いられている。
【０００３】
これらの分離技術は分析技術の一つであり、複数の成分を含む混合物から特定の成分を高純度で大量に分離する技術とは異なる側面を有する。つまり、分析技術における「分離」という概念は、複数の成分を含有する混合物中の各成分を同定するに必要な精度で分離することを意味し、「分離」するとはいっても、大量に分離する、及び不純物の混入を避けることではない。
【０００４】
一方、生理活性物質の分離、光学活性物質の対掌体の分離という場合の分離は、高純度で単一物質を分離することが要求される。したがって、例えば光学活性物質を分離する場合、化学分析レベルの分離技術では、高純度で大量に光学活性物質を分離することはできない。
【０００５】
ところで、高純度で工業的な分離を目指して擬似移動床式クロマトグラフィー分離方法が行われ始めている。このような状況において、光学異性体分離用充填剤の需要は増加し、安定した品質を有する光学異性体分離用充填剤を大量に生産する技術が必要になってきた。
【０００６】
光学異性体分離用充填剤を製造する方法としては、岡本らによる多糖誘導体溶液にシリカゲルを浸漬させ、溶剤を溜去する方法（Ｙ．Ｏｋａｍｏｔｏ，　Ｍ．Ｋａｗａｓｈｉｍａ　ａｎｄＫ．Ｈａｔａｄａ，　ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．，　１０６，　５３５７，　１９８４）、特公昭３−２００９号公報に記載されている高速気流中衝撃法、特開昭６３−８４６２６号公報に記載されているような、噴霧により担持する方法等を挙げることができる。
【０００７】
これらの方法は、数１００ｇ程度の光学異性体分離用充填剤を製造するといった実験室レベルで追試を行うと、ある程度満足できる分離性能を有する光学異性体分離用充填剤を形成することができる。
【０００８】
しかしながら、製造規模を拡大して例えば約１ｋｇ〜数十ｋｇ程度の規模で光学異性体分離用充填剤を製造しようとすると、分離性能の良好な光学異性体分離用充填剤を必ずしも得ることができないことが判明した。例えば、規模を拡大したこれらの方法で得られる光学異性体分離用充填剤は、担体に多糖誘導体等を均一に担持することが困難であること、担体における細孔の内部にまで多糖誘導体等を担持させることが困難であること、担持した後において担体に残留する溶剤が不均一になっていること、担体に担持されずに多糖誘導体等が凝集してなる粒子が生じること、等が原因となって分離性能が実用的とは言えない程度に低かった。
【０００９】
また、光学異性体分離用充填剤をカラムに充填して光学異性体を分離する際に、液やガス、超臨界流体を流通させるためには圧力損失が少ない方が好ましい。したがって、担体を破壊してしまうような製造方法は、一般に採用することができず、実験室レベルで良好ではあっても、規模を拡大して工業的生産レベルで光学異性体分離用充填剤を製造する場合には、担体と多糖誘導体等との混合撹拌動力が大きくなり、あるいはその他の諸条件の変化により、必ずしも良好な結果が得られていない。
【００１０】
本発明は、高い分離性能を有し、実験室レベルから工業的生産レベルまでに適用でき、特に擬似移動床式クロマトグラフィー用光学異性体分離用充填剤として適した光学異性体分離用充填剤の製造方法を提供することを課題とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
請求項１の発明は、課題の解決手段として、撹拌装置内において、攪拌操作により、多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液とを接触させ、多孔質担体に光学活性な高分子化合物溶液を担持させる製造方法であり、
撹拌装置として二軸縦型撹拌装置を用い、
多孔質担体に、光学活性な高分子化合物の担持量が２３質量％以上となるように担持させる光学異性体分離用充填剤の製造方法を提供する。
【００１２】
二軸縦型撹拌装置内における多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液との接触に際しては、多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液の仕込みと、二軸縦型撹拌装置による攪拌の順序は、仕込んだ後に攪拌を開始する方法、仕込みと攪拌を並行して行う方法、攪拌を開始した後に仕込む方法のいずれでも適用できる。
【００１３】
光学活性な高分子化合物の担持量は、光学異性体分離用充填剤中の割合であり、実質的には、次式：光学活性な高分子化合物の質量／（多孔質担体の質量＋光学活性な高分子化合物の質量）×１００、から求められる値となる。
【００１４】
請求項２の発明は、上記課題の他の解決手段として、撹拌装置内において、攪拌操作により、多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液とを接触させ、多孔質担体に光学活性な高分子化合物溶液を担持させる製造方法であり、
撹拌装置として二軸縦型撹拌装置を用い、
二軸縦型撹拌装置内に多孔質担体を仕込んだ後に、所要量を複数に分割した光学活性な高分子化合物溶液の一部を添加し、二軸縦型撹拌装置による攪拌操作により、多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる第１工程と、
光学活性な高分子化合物が担持された多孔質担体を乾燥し、溶媒を除去する第２工程の処理をした後、
更に残部の光学活性な高分子化合物溶液を用い、前記第１工程と第２工程の組み合わせを複数回繰り返し、
多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる光学異性体分離用充填剤の製造方法を提供する。
充填剤において、光学活性な高分子化合物（多糖誘導体等）を担持する多孔質担体（シリカゲル等）は、多数の空隙（開孔）を有している。分離対象となる光学異性体は、この空隙にある高分子化合物に吸着されることになるため、この空隙の割合は、高分子化合物の担持量及び分離性能を規定する上で重要となる。この空隙を多孔質担体全体に対する比率で示すと、空隙体積／多孔質担体の体積（以下、この式から求められる比率を「空隙比率」と称する。）、となる。所定の空隙比率を有する多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させると、空隙に光学活性な高分子化合物が付着するため、空隙体積が減少して空隙比率が変化する。このとき、上記したとおり、第１及び第２工程の組み合わせを複数回繰り返すことにより、空隙体積、空隙比率、及び高分子化合物の担持量の制御が容易となるので、分離性能の制御も容易となるので好ましい。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、二軸縦型撹拌装置内において、攪拌下、多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液とを接触させ、多孔質担体に光学活性な高分子化合物溶液を担持させる。
【００１６】
二軸縦型撹拌装置内における多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液とを接触させるに際しては、
（ａ）二軸縦型撹拌装置内に多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液又は分散液を仕込んだ後、攪拌装置により攪拌する方法。但し、このときの仕込み順序、仕込み方法は、適宜改変できる；
（ｂ）二軸縦型撹拌装置内に多孔質担体を投入し、攪拌装置による攪拌と並行して光学活性な高分子化合物の投入を行う方法。但し、このときの投入順序及び投入方法は適宜改変できる；
（ｃ）二軸縦型攪拌装置による攪拌を開始した後、二軸縦型撹拌装置内に多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液又は分散液を投入する方法。但し、このときの投入順序及び投入方法は適宜改変できる；
のいずれの方法でも適用できるが、本発明では、多孔質担体への光学活性な高分子化合物の担持性能を高めるため、（ｂ）の方法が好ましい。
【００１７】
二軸縦型撹拌装置は、多孔質担体及び光学活性な高分子化合物溶液を収容する攪拌槽と、この槽内を攪拌することができる２本の攪拌手段（攪拌翼）とを備えたものである。なお、必要に応じて、加熱装置（例えば、加熱ジャケット）を備えていても良い。
【００１８】
２本の攪拌翼は、それぞれが自転しながら公転するように動作するものが好ましい。２つの攪拌翼の自転方向は、同一でも異なっていても良い。２本の攪拌翼の公転は、図１に示されるようなハイポ・サイクロイド曲線又は図２に示されるようなハイパー・サイクロン曲線のような軌跡を描くようにすることが好ましい。
【００１９】
２本の攪拌翼がこのような動作をすることにより、多孔質担体への光学活性な高分子化合物の担持性能（担持の均一性、処理量の増大等）を向上できるほか、光学活性な高分子化合物がだま（粒状の塊）になることが防止されるので、使用した光学活性な高分子化合物のほぼ全量を担持させることができる。特に、２本の攪拌翼の公転軌跡が、ハイポ・サイクロイド曲線又はハイパー・サイクロン曲線であると、攪拌槽内での死点がなくなり、攪拌されずに滞留する被混合物（多孔質担体と光学活性な高分子化合物）がなくなるため、担持性能をより高めることができる。
【００２０】
２本の攪拌翼は、湾曲状攪拌棒であっても、湾曲状攪拌リングであっても良い。攪拌翼が湾曲状攪拌棒である場合には、フック状、碇型フック状であることが好ましい。
【００２１】
このような攪拌翼を用いることにより、２本の攪拌翼が、互いに被混合物を押し付けたり、練り込むように作用するため、加熱ジャケットにより加熱している場合には、加熱ジャケットに接する部分における被混合物の置き換わりが円滑になされるので、熱履歴による悪影響が防止される。その他、だまの発生も防止される。
【００２２】
攪拌槽の容量は、実験室規模から工業的生産規模の範囲において、多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液の量に応じて適宜設定することができ、例えば、０．０３〜３ｍ３の範囲で設定できる。
【００２３】
多孔質担体としては、多孔質有機担体又は多孔質無機担体を用いることができ、好ましくは多孔質無機担体である。
【００２４】
多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等からなる高分子物質であり、多孔質無機担体として適当なものは、シリカ、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパタイト等であるが、特に好ましいものはシリカゲルである。なお、シリカゲルを使用する場合は、シリカゲル表面における残存シラノールの影響を排除し、光学活性な高分子化合物との親和性を向上させるため、シリカゲルをシラン化処理（アミノプロピルシランを用いたシラン化処理）、プラズマ処理等により表面処理することが望ましいが、全く表面処理が施されていなくても問題ない。
【００２５】
多孔質担体、特にシリカゲルの粒径は、好ましくは１〜３００μｍ、より好ましくは１５〜１００μｍ、さらに好ましくは２０〜５０μｍであり、平均細孔径は、好ましくは２００〜８０００Å、より好ましくは２００〜４０００Å、さらに好ましくは３００〜２０００Åである。なお、多孔質担体の粒径が、実質的に充填剤の粒径になる。
【００２６】
多孔質担体の平均細孔径が前記範囲内であると、光学活性な高分子化合物溶液が細孔内に充分に浸透され、光学活性な高分子化合物が細孔内壁に均一に付着されやすくなるので好ましい。更に、細孔が閉塞されてしまうことがないため、充填剤の圧力損失を低く維持できる。
【００２７】
光学活性な高分子化合物としては、多糖誘導体を用いることが好ましい。多糖誘導体を導く多糖としては、合成多糖、天然多糖及び天然物変成多糖のいずれかを問わず、光学活性であればいかなるものでもよいが、好ましくは結合様式の規則性の高いものが望ましい。
【００２８】
例示すればβ−１，４−グルカン（セルロース）、α−１，４−グルカン（アミロース、アミロペクチン）、α−１，６−グルカン（デキストラン）、β−１，６−グルカン（ブスツラン）、β−１，３−グルカン（例えばカードラン、シゾフィラン等）、α−１，３−グルカン、β−１，２−グルカン（Ｃｒｏｗｎ　Ｇａｌｌ多糖）、β−１，４−ガラクタン、β−１，４−マンナン、α−１，６−マンナン、β−１，２−フラクタン（イヌリン）、β−２，６−フラクタン（レバン）、β−１，４−キシラン、β−１，３−キシラン、β−１，４−キトサン、α−１，４−Ｎ−アセチルキトサン（キチン）、プルラン、アガロース、アルギン酸等であり、アミロースを含有する澱粉も含まれる。
【００２９】
これらの中でも、高純度の多糖を容易に入手できるセルロース、アミロース、β−１，４−キシラン、β−１，４−キトサン、キチン、β−１，４−マンナン、イヌリン、カードラン等が好ましく、特にセルロース、アミロースが好ましい。
【００３０】
多糖の数平均重合度（１分子中に含まれるピラノースあるいはフラノース環の平均数）は、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上であり、特に上限はないが、１０００以下であることが取り扱いの容易さの点で好ましく、より好ましくは５〜１０００、更に好ましくは１０〜１０００，特に好ましくは１０〜５００である。
【００３１】
多糖誘導体は、上記した多糖の水酸基の一部又は全部に水酸基と反応可能な官能基を有する化合物を、エステル結合、ウレタン結合、エーテル結合等させることにより、得られるものを用いることができる。
【００３２】
水酸基と反応しうる官能基を有する化合物としては、イソシアン酸誘導体、カルボン酸、エステル、酸ハロゲン化物、酸アミド化合物、ハロゲン化合物、アルデヒド、アルコールあるいはその他脱離基を有する化合物であればいかなるものでもよく、これらの脂肪族、脂環族、芳香族、ヘテロ芳香族化合物を用いることができる。
【００３３】
特に好ましい多糖誘導体として、多糖エステル誘導体及び多糖カルバメート誘導体を挙げることができる。この多糖エステル誘導体又は多糖カルバメート誘導体としては、多糖の有する水酸基又はアミノ基上の水素原子の一部又は全部を下記の式のいずれかで示される原子団の少なくとも一種と置換してなる化合物を挙げることができる。
【００３４】
【化１】
2004132786.tif 000002
【００３５】
〔式中、Ｒはヘテロ原子を含んでもよい芳香族炭化水素基であり、無置換であっても、又は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアシル基、炭素数１〜８のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及び炭素数１〜８のアルキルアミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基で置換されていても良い。
【００３６】
これらの中でも特に好ましい基としては、前記芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、フリル基、チオニル基、ピリル基、ベンゾフリル基、ベンズチオニル基、インジル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、イシキノリル基などを挙げることができる。これらの中でも好ましいのは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基などであり、特に好ましいのはハロゲン化フェニル基及びアルキルフェニル基である。
【００３７】
Ｘは炭素数１〜４の炭化水素基であり、二重結合又は三重結合を含んでいても良い。Ｘとしては、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、エチリデン基、エテニレン基、エチニレン基、１，２−又は１，３−プロピレン基、１，１−又は２，２−プロピリジン基等を挙げることができる。〕
多糖のカルバメート誘導体は、下記の式（化５）又は（化６）で示されるイソシアネートと多糖とを反応させることにより、また、多糖のエステル誘導体は下記の式（化７）又は（化８）で示される酸クロリドと多糖とを反応させることにより、製造することができる。
【００３８】
【化２】
2004132786.tif 000003
【００３９】
（ただし、式中、Ｒ及びＸは前記と同様の意味を示す。）
多糖誘導体における置換基の導入率は、好ましくは１０％〜１００％、より好ましくは３０％〜１００％、更に好ましくは８０％〜１００％である。前記導入率が１０％以上であると、光学分割能力が向上するので好ましい。前記導入率が３０％以上であると、光学分割しようとする光学異性体混合物の種類、濃度に拘わらず、充分な分離性能を発揮できるので好ましい。前記導入率が８０％以上であると、特に光学異性体の分離能に優れた粒子を得ることができるので好ましい。前記置換基の導入率は、例えば、置換基導入の前後における炭素、水素、及び窒素の変化を元素分析により調べることによって求めることができる。
【００４０】
光学活性な高分子化合物溶液又は分散液は、上記した多糖誘導体等の高分子化合物と有機溶媒とからなるものである。
【００４１】
有機溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；安息香酸メチル等の安息香酸アルキルエステル等を含む芳香族カルボン酸アルキルエステル；メチルアセトアミド、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化合物等を挙げることができる。
【００４２】
光学活性な高分子化合物と有機溶媒との混合比率は、光学活性な高分子化合物１００質量部に対して、有機溶媒は、好ましくは３００〜１０，０００質量部、より好ましくは３００〜１，０００質量部である。
【００４３】
多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液又は分散液との割合は、多孔質担体１００質量部に対して、光学活性な高分子化合物溶液又は分散液は、好ましくは１００〜５００質量部、より好ましくは１００〜３００質量部である。
【００４４】
二軸縦型撹拌装置の攪拌槽容量に対する多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液又は分散液の合計体積は、攪拌槽容積１ｍ３に対し、多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液又は分散液の合計体積が、好ましくは０．１〜０．８ｍ３、より好ましくは０．２〜０．５ｍ３である。
【００４５】
攪拌時の温度条件は、好ましくは室温〜８０℃、より好ましくは室温〜６０℃である。
【００４６】
攪拌翼の操作条件は、攪拌槽の容量、多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液又は分散液の使用量、攪拌翼の形状、攪拌翼の回転速度、攪拌翼の回転軌跡等の要素により異なるが、上記した各要素の数値範囲を満たすとき、１０〜３００分間程度攪拌することにより、多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させることができる。
【００４７】
二軸縦型撹拌装置内において多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液又は分散液とを攪拌する際、光照射、γ線等の放射線照射、マイクロ波等の電磁波照射を行い、多孔質担体と光学活性な高分子化合物との結合力を高めるようにすることもできる。
【００４８】
以上の二軸縦型撹拌装置を用いた攪拌処理により、多孔質担体に光学活性な高分子化合物が担持される。この担持状態は、多孔質担体と光学活性な高分子化合物との組み合わせにより異なり、多孔質担体に光学活性な高分子化合物が単に付着した状態のものから、多孔質担体と光学活性な高分子化合物が化学的に結合されたものまである。よって、多孔質担体と光学活性な高分子化合物との結合力を高めるため、必要に応じて、上記したような、光照射、γ線等の放射線照射、マイクロ波等の電磁波照射処理をすることもできる。
【００４９】
攪拌処理の終了後、乾燥処理をして有機溶媒を除去した後、更に必要に応じて、振動ふるい、サイクロン、風力分級、湿式分級等の分級処理、洗浄処理及び乾燥処理をすることができる。
【００５０】
以上の製造方法により、多孔質担体に、光学活性な高分子化合物の担持量が２３質量％以上となるように担持させた光学異性体分離用充填剤を得ることができる。
【００５１】
本発明の製造方法は、上記したとおり、二軸縦型撹拌装置内において多孔質担体と光学活性な高分子化合物溶液とを接触させるに際して、方法（ｂ）を適用することが好ましいが、以下のとおり、方法（ｂ）を改変することが、本発明の課題を解決する上で、特に好ましい。
【００５２】
まず、二軸縦型撹拌装置内に多孔質担体を仕込んだ後に、所要量を複数に分割した光学活性な高分子化合物溶液又は分散液の一部を添加する。このときの分割数は特に制限されるものではないが、好ましくは２〜６分割、より好ましくは２〜４分割である。
【００５３】
次に、二軸縦型撹拌装置による攪拌操作により、多孔質担体に光学活性な高分子化合物を担持させる。
【００５４】
次に、光学活性な高分子化合物が担持された多孔質担体を乾燥し、溶媒を除去する。
【００５５】
以上の組み合わせを全体で一つの処理として、この処理を複数回、好ましくは２〜６回、より好ましくは２〜４回繰り返す。各回ごとに添加する光学活性な高分子化合物溶液又は分散液は、同量であっても、異なる量であっても良い。
【００５６】
本発明の製造方法により得られた光学異性体分離用充填剤は、数ｍｇ〜数ｋｇの光学活性体取得を目的とする、擬似移動床式クロマトグラフィーの分取用カラムに好ましく使用される。
【００５７】
このカラムは、分離性能を高める観点から、カラム１本の長さ（Ｌ）とカラム内径（Ｄ）との比率、Ｌ／Ｄが、好ましくは０．０１〜１００、より好ましくは０．０１〜６０、さらに好ましくは０．０１〜３０である。
【００５８】
擬似移動床式クロマトグラフィーによる吸着分離は、基本的操作として次に示す吸着操作、濃縮操作、脱着操作及び脱離回収操作を連続的に循環させて実施する。
【００５９】
（１）吸着操作
光学異性体混合物が光学異性体分離用充填剤と接触し、吸着されやすい光学異性体（強吸着成分）が吸着され、吸着されにくい他の光学異性体（弱吸着成分）がラフィネート流れとして脱離液とともに回収される。
【００６０】
（２）濃縮操作
強吸着成分を吸着した光学異性体分離用充填剤は、後で述べるエクストラクトの一部と接触させられ、光学異性体分離用充填剤上に残存している弱吸着成分が追い出され、強吸着成分が濃縮される。
【００６１】
（３）脱着操作
濃縮された強吸着成分を含む光学異性体分離用充填剤は、脱離液と接触させられ、強吸着成分が光学異性体分離用充填剤から追い出され、脱離液を伴ってエクストラクト流れとして回収される。
【００６２】
（４）脱離液回収操作
実質的に脱離液のみを吸着した光学異性体分離用充填剤は、ラフィネート流れの一部と接触し、光学異性体分離用充填剤に含まれる脱離液の一部が脱離液回収流れとして回収される。
【００６３】
擬似移動床式クロマトグラフィーによる吸着分離において、上記の吸着操作、濃縮操作、脱着操作及び脱離回収操作を行う際に使用するカラム本数は、上記したＬ／Ｄ比を有するカラムを、全体で４〜３２本使用することが好ましく、４〜１２本使用することがより好ましく、４〜８本使用することがさらに好ましい。
【００６４】
以下、図面に基づいて擬似移動床式クロマトグラフィー法を説明する。図３は、本発明に係わる擬似移動床の一例を示す模式図であり、図４は本発明に係わる擬似移動床の別の例を示す模式図である。図３においては、擬似移動床の主要部である充填床の内部は１２個の単位充填床に区分されており、図４においては、８個の単位充填床に区別されているが、それらの数や大きさは光学異性体混合物含有液の組成、流量、圧力損失、装置の大きさなどの要因によって決まるものであり、限定されるものではない。
【００６５】
図３において、１〜１２は充填剤の入った室（吸着室）であり、相互に連結されている。１３は脱離液供給ライン、１４はエクストラクト抜き出しライン、１５は光学異性体含有液供給ライン、１６はラフィネート抜き出しライン、１７はリサイクルライン、１８はポンプを示す。
【００６６】
図３で示した吸着室１〜１２と各ライン１３〜１６の配置の状態では、吸着室１〜３で脱着操作、吸着室４〜６で濃縮操作、吸着室７〜９で吸着操作、吸着室１０〜１２で脱離液回収操作がそれぞれ行われている。このような擬似移動床では、一定時間間隔ごとにバルブ操作により、各供給液及び抜き出しラインを液流れ方向に吸着室１室分だけそれぞれ移動させる。従って、次の吸着室の配置状態では、吸着室２〜４で脱着操作、吸着室５〜７で濃縮操作、吸着室８〜１０で吸着操作、吸着室１１〜１で脱離液回収操作がそれぞれ行われるようになる。このような操作を順次行うことにより、光学異性体の混合物の分離処理が連続的に効率よく達成される。
【００６７】
また、図４に示した吸着室１〜８と各ライン１３〜１６の配置の状態では、吸着室１で脱着操作、吸着室２〜５で濃縮操作、吸着室６〜７で吸着操作、吸着室８で脱離液回収操作がそれぞれ行われている。
【００６８】
このような擬似移動床では、一定時間間隔ごとにバルブ操作により、各供給液及び抜き出しラインを液流れ方向に吸着室１室分だけそれぞれ移動させる。従って、次の吸着室の配置状態では、吸着室２で脱着操作、吸着室３〜６で濃縮操作、吸着室７〜８で吸着操作、吸着室１で脱離液回収操作がそれぞれ行われるようになる。このような操作を順次行うことにより、光学異性体の混合物の分離処理が連続的に効率よく達成される。
【００６９】
本発明の製造方法によれば、多孔質担体に、光学活性な高分子化合物の担持量が２３質量％以上となるように担持させた光学異性体分離用充填剤を得ることができ、更に目的に応じて、光学活性な高分子化合物の担持量が６０質量％程度までの光学異性体分離用充填剤を得ることができる。光学異性体分離用充填剤の分離性能の観点からは、光学活性な高分子化合物の担持量を２３〜５０質量％に調整することが好ましく、２３〜４０質量％に調整することがより好ましい。
【００７０】
特に、本発明の製造方法の内、多孔質担体に光学活性な高分子化合物を複数回に分けて担持させる製造方法を適用することにより、所望担持量の光学活性な高分子化合物が担持された光学異性体分離用充填剤を容易に得ることができる。
【００７１】
本発明の製造法で得られた光学異性体分離用充填剤は、好ましくは擬似移動床式クロマトグラフィーに適用することで、医薬品、食品、農薬、香料等の分析において、幅広いキラル化合物を、高い生産性で分取して、光学分割する光学異性体分析技術に適用できるほか、擬似移動床式を利用した工業的規模での光学異性体分離にも適用できる。
【００７２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、実施例で使用したプラネタリー攪拌型混合機の詳細は、次のとおりである。
【００７３】
攪拌翼：２本（それぞれが自転しながら公転する。但し、自転方向は同一方向とした。）
攪拌翼形状：湾曲状攪拌棒（フック状）
攪拌翼の公転軌跡：図１に示されるようなハイポ・サイクロイド曲線
攪拌槽の容積：実施例３は１０Ｌ，実施例３以外は０．８Ｌ
攪拌翼の回転数：自転４５ｒｐｍ、公転２３ｒｐｍ
攪拌時間：６０分間
実施例１（アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持光学異性体分離用充填剤）
▲１▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）の合成
窒素雰囲気下、アミロース１００ｇと３，５−ジメチルフェニルイソシアネート８５０ｇとを、乾燥ピリジン４Ｌ中、１００℃で６０時間加熱攪拌を行った後、メタノール６０Ｌに注ぎ込んだ。析出した固体を濾取し、メタノール洗浄後、真空乾燥（６０℃、１５時間）を行った。その結果、黄白色の粉状固体３３５ｇ（９０％）が得られた。
【００７４】
▲２▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）のシリカゲルへの担持
上記▲１▼で得たアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）８７．５ｇを、８．５倍量（ｗｔ／ｖｏｌ）の酢酸エチル７４７ｍｌに溶解させ、ドープを調製し、これを４分割した。
【００７５】
次に、プラネタリー攪拌型混合機中に、表面不活性処理が施されたシリカゲル（平均粒子径：２０μｍ、平均細孔径：１３００Å）１６２．５ｇを仕込み、上記ポリマードープの１／４量を投入した。
【００７６】
次に、プラネタリー攪拌型混合機を作動させた。攪拌条件は、上記のとおりである。攪拌は室温で行った。
【００７７】
１回目の攪拌終了後、酢酸エチルを加温下、減圧条件下で溶剤を留去した。このような攪拌操作を４回繰り返すことで、目的のアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持型充填剤を得た。
【００７８】
▲３▼　作製充填剤からのＨＰＬＣ用充填カラム作製
▲２▼で作製したアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持充填剤を用い、長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍ（Ｌ／Ｄ＝５４．３）のステンレス製カラムにスラリー充填法で充填し、光学異性体用分離カラムを作製した。
【００７９】
実施例２（アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持光学異性体分離用充填剤）
▲１▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）の合成
実施例１の▲１▼と同様の手法により、アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を作製した。
【００８０】
▲２▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）のシリカゲルへの担持
上記▲１▼で得たアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）３６ｇを、７．５倍量（ｗｔ／ｖｏｌ）のクロロホルム及びＤＭＡｃの混合溶剤（ｖｏｌ／ｖｏｌ）２７７ｍｌに溶解させ、ドープを調製し、４分割した。
【００８１】
次に、プラネタリー攪拌型混合機中に、表面不活性処理が施されたシリカゲル（平均粒子径：２０μｍ、平均細孔径：１３００Å）５４ｇを仕込み、上記ポリマードープの１／４量を投入した。
【００８２】
次に、プラネタリー攪拌型混合機を作動させた。攪拌条件は、上記のとおりである。攪拌は室温で行った。
【００８３】
１回目の攪拌終了後、加温下、減圧条件下で溶剤を留去した。このような攪拌操作を４回繰り返すことで、目的のアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持型充填剤を得た。
【００８４】
▲３▼　作製充填剤からのＨＰＬＣ用充填カラム作製
▲２▼で作製したアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持充填剤を用い、長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍのステンレス製カラムにスラリー充填法で充填し、光学異性体用分離カラムを作製した。
【００８５】
実施例３（アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持光学異性体分離用充填剤）
▲１▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）の合成
実施例１の▲１▼と同様の手法により、アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を作製した。
【００８６】
▲２▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）のシリカゲルへの担持
上記▲１▼で得たアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）７５０ｇを、８．８倍量（ｗｔ／ｖｏｌ）のクロロホルム及びＤＭＡｃの混合溶剤（ｖｏｌ／ｖｏｌ）６．６Ｌに溶解させ、ドープを調製し、３分割した。
【００８７】
次に、プラネタリー攪拌型混合機中に、表面不活性処理が施されたシリカゲル（平均粒子径：２０μｍ、平均細孔径：１３００Å）１．７５ｋｇを仕込み、上記ポリマードープの１／３量を投入した。
【００８８】
次に、プラネタリー攪拌型混合機を作動させた。攪拌条件は、上記のとおりである。攪拌は室温で行った。
【００８９】
１回目の攪拌終了後、加温下、減圧条件下で溶剤を留去した。このような攪拌操作を３回繰り返すことで、目的のアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持型充填剤を得た。
【００９０】
▲３▼　作製充填剤からのＨＰＬＣ用充填カラム作製
▲２▼で作製したアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持充填剤を用い、長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍのステンレス製カラムにスラリー充填法で充填し、光学異性体用分離カラムを作製した。
【００９１】
実施例４（アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持光学異性体分離用充填剤）
▲１▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）の合成
実施例１の▲１▼と同様の手法により、アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を作製した。
【００９２】
▲２▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）のシリカゲルへの担持
上記▲１▼で得たアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）１２．５ｇを、酢酸エチル１２５ｍｌ（１０倍量（ｗｔ／ｖｏｌ））に溶解させ、ドープを調製し、２分割した。
【００９３】
次に、プラネタリー攪拌型混合機中に、表面不活性処理が施されたシリカゲル（平均粒子径：２０μｍ、平均細孔径：１３００Å）３７．５ｇを仕込み、上記ポリマードープの１／２量を投入した。
【００９４】
次に、プラネタリー攪拌型混合機を作動させた。攪拌条件は、上記のとおりである。攪拌は室温で行った。
【００９５】
１回目の攪拌終了後、加温下、減圧条件下で溶剤を留去した。このような攪拌操作をもう１回繰り返すことで、目的のアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持型充填剤を得た。
【００９６】
▲３▼　作製充填剤からのＨＰＬＣ用充填カラム作製
▲２▼で作製したアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持充填剤を用い、長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍのステンレス製カラムにスラリー充填法で充填し、光学異性体用分離カラムを作製した。
【００９７】
比較例１（アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持光学異性体分離用充填剤）
▲１▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）の合成
実施例１の▲１▼と同様の手法により、アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を作製した。
【００９８】
▲２▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）のシリカゲルへの担持
上記▲１▼で得たアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）２．５ｇを、１０倍量（ｗｔ／ｖｏｌ）の酢酸エチル２５ｍｌに溶解させた。
【００９９】
３００ｍｌ三口フラスコに入れた実施例１の▲２▼で用いた表面不活性処理シリカゲル２２．５ｇに、このポリマードープ全量を加え、羽根型攪拌棒を用い、均一に塗布した。
【０１００】
塗布後、加温下、減圧条件下で溶剤留去を行い、目的のアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持型充填剤を得た。
【０１０１】
▲３▼　作製充填剤からのＨＰＬＣ用充填カラム作製
▲２▼で作製したアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持充填剤を用い、長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍのステンレス製カラムにスラリー充填法で充填し、光学異性体用分離カラムを作製した。
【０１０２】
比較例２（アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持光学異性体分離用充填剤）
▲１▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）の合成
実施例１の▲１▼と同様の手法により、アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を作製した。
【０１０３】
▲２▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）のシリカゲルへの担持
上記▲１▼で得たアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）２０ｇを、クロロホルム及びＤＭＡｃ（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の混合溶剤２００ｍｌ（１０倍量（ｗｔ／ｖｏｌ））に溶解させ、ドープを調製し、これを２分割した。
【０１０４】
次に、プラネタリー攪拌型混合機中に、表面不活性処理が施されたシリカゲル（平均粒子径：２０μｍ、平均細孔径：１３００Å）８０ｇを仕込み、上記ポリマードープの１／２量を投入した。
【０１０５】
次に、プラネタリー攪拌型混合機を作動させた。攪拌条件は上記のとおりである。攪拌は室温で行った。
【０１０６】
１回目の攪拌終了後、加温下、減圧条件下で溶剤を留去した。このような攪拌操作を２回繰り返すことで、目的のアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持型充填剤を得た。
【０１０７】
▲３▼　作製充填剤からのＨＰＬＣ用充填カラム作製
▲２▼で作製したアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持充填剤を用い、長さ２５ｃｍ、内径０．４６ｃｍのステンレス製カラムにスラリー充填法で充填し、光学異性体用分離カラムを作製した。
【０１０８】
比較例３
▲１▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）の合成
実施例１の▲１▼と同様の手法により、アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を作製した。
【０１０９】
▲２▼　アミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）のシリカゲルへの担持
上記▲１▼で得たアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）２０．０ｇを、酢酸エチル１５０ｍｌ（７．５倍量（ｗｔ／ｖｏｌ））に溶解させてドープを調製し、４分割した。
【０１１０】
３００ｍｌ三口フラスコに入れた実施例１の▲２▼で用いた表面不活性処理シリカゲル３０．０ｇに、このポリマードープの１／４量を投入し、羽根型攪拌棒を用い、均一に塗布した。その後、残りのポリマードープを３回に分けて投入し、均一に塗布した。
【０１１１】
塗布後、加温下、減圧条件にて溶剤留去を行い、目的のアミロース　トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）担持型充填剤を得たが、凝集物が多かったため、カラムの作製は行わなかった。
【０１１２】
応用例１
実施例１〜５及び比較例１において作製した光学異性体分離用カラムを用い、下記式で表される化合物Ｉの５０ｍｇを移動相（エタノール）１．０ｍｌに溶解した溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）５０μｌを打込み、それぞれ図５〜図１０に示すクロマトグラムを得た。
【０１１３】
【化３】
2004132786.tif 000004
【０１１４】
更に、図１４に示す小型擬似移動床方式の連続式液体クロマトグラフ分取装置を用い、吸着室１〜８に、実施例１〜５及び比較例１〜４において作製した充填剤を充填して、以下に示す条件で、化合物Ｉを実際に分取し、各充填剤のラフィネート成分の生産性〔充填剤１ｋｇ当たり、１日で分離できるラセミ体の質量（ｋｇ）で示す。〕を求めた。結果を表１に示す。得られたラフィネート成分の光学純度は、全て９７％ｅｅ以上であった。
【０１１５】
＜分取条件＞
温度：２５℃
移動相：エタノール
ステップタイム：１．５分
フィード濃度（化合物（Ｉ）含有エタノール溶液の濃度）５０ｍｇ／ｍｌ
検出波長２７０ｎｍ
なお表２に示す各流速は、以下の意味である。
【０１１６】
フィード流速：ライン１５からの化合物（Ｉ）含有エタノール溶液の流速
ラフィネート流速：ライン１６の流速
エクストラクト流速：ライン１４の流速
脱離液流速：ライン１３からのエタノールの流速
【０１１７】
【表１】
2004132786.tif 000005
【０１１８】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、多孔質担体に、多糖誘導体の担持量が２３質量％以上となるように担持させた光学異性体分離用充填剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】二軸縦型攪拌装置における攪拌翼の公転軌跡を示す図。
【図２】二軸縦型攪拌装置における攪拌翼の別の公転軌跡を示す図。
【図３】擬似移動床式の一例を示す概念図。
【図４】擬似移動床式の別の例を示す概念図。
【図５】応用例１で得られた、実施例１のカラムを用いたクロマトグラム。
【図６】応用例１で得られた、実施例２のカラムを用いたクロマトグラム。
【図７】応用例１で得られた、実施例３のカラムを用いたクロマトグラム。
【図８】応用例１で得られた、実施例４のカラムを用いたクロマトグラム。
【図９】応用例１で得られた、実施例５のカラムを用いたクロマトグラム。
【図１０】応用例１で得られた、比較例１のカラムを用いたクロマトグラム。
【図１１】応用例１で用いた小型擬似移動床方式の連続式液体クロマトグラフ分取装置の概念図。
【図１】
2004132786.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2004132786.tif 000013
【図９】
2004132786.tif 000014
【図１０】
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【図１１】
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