(57)【要約】【課題】腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の、電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤において、含量均一性に優れ、なおかつ製造効率のよい固形透析用剤の製造方法を提供することにある。【解決手段】造粒工程の前処理として、均一に原料を混合する混合工程、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムの水溶液をバインダー液として練合・造粒する造粒工程によって、含量均一性および溶解性に優れた固形透析用剤が得られること、またバインダー液の濃度やその添加量によって造粒時間を大幅に短縮し、大量製造ができることを見出した。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤の製造方法において、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを水に溶解してバインダー液とする工程、残りの成分を解砕する解砕工程、解砕した成分にバインダー液を添加し、練合・造粒・乾燥する造粒工程からなる固形透析用剤の製造方法。
【請求項２】
バインダー液が、原料総重量の約０．２〜２０％程度の水に、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを溶解したものである請求項１に記載の固形透析用剤の製造方法。
【請求項３】
バインダー液が、原料総重量の約０．２〜５％程度の水に、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを溶解したものである請求項１に記載の固形透析用剤の製造方法。
【請求項４】
解砕によって、各成分が約１．５ｍｍ以下の粒子となっていることを特徴とする請求項１〜３に記載の固形透析用剤の製造方法。
【請求項５】
ｐＨ調整剤の全部または一部を液状として、乾燥工程後の固形透析用剤に混合添加することを特徴とする請求項１〜４に記載の固形透析用剤の製造方法。
【請求項６】
ｐＨ調整剤の全部または一部をバインダー液として添加することを特徴とする請求項１〜５に記載の固形透析用剤の製造方法。
【請求項７】
塩化ナトリウム以外の成分を請求項１〜６の製造方法に従って造粒した造粒物に、約１．５ｍｍ以下程度に解砕した塩化ナトリウムと混合してなる固形透析用剤およびその製造方法。
【請求項８】
塩化ナトリウム以外の成分を請求項１〜６の製造方法に従って造粒した造粒物と、約１．５ｍｍ以下程度に解砕した塩化ナトリウムとを分包したことを特徴とする固形透析用剤およびその製造方法。
【請求項９】
電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤の製造方法において、請求項１〜８に記載の方法で製造された固形透析用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤、特に電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近の血液透析治療に用いられる透析液は、従来の酢酸透析液から、患者への負担が少ない重炭酸透析液に変わってきている。しかし、重炭酸透析液では、重炭酸イオンがカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンと反応して、不溶性化合物（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸金属塩）を生成するため、一剤化することが困難である。そこで、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオン等を含む電解質成分、必要に応じて添加されるブドウ糖およびｐＨ調整剤を含む濃厚液「Ａ剤」と、重炭酸イオンの炭酸水素ナトリウムからなる粉末の「Ｂ剤」の２剤構成が一般的である。
【０００３】
しかし、この濃厚液「Ａ剤」は、通常約５〜１５Ｌの濃厚液がポリエチレン容器に充填されており、その大きさおよび重量から、輸送コスト、病院での保管スペースおよび使用後の廃棄方法等が問題となっている。
【０００４】
そこで、これらの問題を解決するための手段としてＡ剤の粉末化が考えられるようになり（例えば、特公昭５７−８８１１６号公報など）、既に製剤化もされている。
【０００５】
しかし、現在市販されている固形透析用剤は、製剤を溶解装置に投入する際に粉塵が発生しやすく、その際にｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がかなり強いという問題があり、これが医療現場での作業環境を悪化させる原因にもなっている。これは、製造時や輸送、保管時に製剤の粒子が壊れて微粉化したり、ｐＨ調整剤としての酢酸の添加方法等に起因するものである。
【０００６】
また、固形製剤の核となる電解質粒子自体の汚れや、固形化の製造工程での汚染などに起因すると思われる汚れが、溶解装置に付着することもある。例えば特開平２−３１１４１８号公報のように、透析用固形電解質を撹拌混合し、解砕した後、造粒するような乾式造粒法は、このような問題が生じやすい。
【０００７】
一方、特開平６−２３７９９１号では、多層構造でタブレット状に固形化された多層固形透析剤が、開示されている。このような方法では、粉塵が飛散せず、取り扱いも容易だが、製造工程が煩雑で、製造コストがかかり、また溶解装置も従来のものとは異なり、現実的ではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤において、含量均一性が良く、溶解性に優れ、なおかつ製造効率のよい固形透析用剤の製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、造粒工程の前処理として、原料を解砕し、各成分の大きさをそろえることで均一に混合することができ、さらに、潮解性の塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムをバインダーとすることで、含量均一性および溶解性に優れた固形透析用剤が得られることを見出した。また、バインダー液に使用する水を原料総重量の０．２％〜２０％とすることによって造粒時間を大幅に短縮し、連続的に大量製造ができることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）　腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤の製造方法において、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを水に溶解してバインダー液とする工程、残りの成分を解砕する解砕工程、解砕した成分にバインダー液を添加し、練合・造粒・乾燥する造粒工程からなる固形透析用剤の製造方法、
（２）　バインダー液が、原料総重量の約０．２〜２０％程度の水に、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを溶解したものである（１）に記載の固形透析用剤の製造方法、
（３）　バインダー液が、原料総重量の約０．２〜５％程度の水に、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを溶解したものである（１）に記載の固形透析用剤の製造方法、
（４）　解砕によって、各成分が約１．５ｍｍ以下の粒子となっていることを特徴とする（１）〜（３）に記載の固形透析用剤の製造方法、
（５）　ｐＨ調整剤の全部または一部を液状として、乾燥工程後の固形透析用剤に混合添加することを特徴とする（１）〜（４）に記載の固形透析用剤の製造方法、
（６）　ｐＨ調整剤の全部または一部をバインダー液として添加することを特徴とする（１）〜（５）に記載の固形透析用剤の製造方法、
（７）　塩化ナトリウム以外の成分を（１）〜（６）の製造方法に従って造粒した造粒物に、約１．５ｍｍ以下程度に解砕した塩化ナトリウムと混合してなる固形透析用剤の製造方法、
（８）　塩化ナトリウム以外の成分を（１）〜（６）の製造方法に従って造粒した造粒物と、約１．５ｍｍ以下程度に解砕した塩化ナトリウムとを分包したことを特徴とする固形透析用剤およびその製造方法、
（９）　電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤の製造方法において、（１）〜（８）に記載の方法で製造された固形透析用剤、を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明において、透析用剤は、電解質成分、ｐＨ調整剤、必要に応じて添加されるブドウ糖からなるＡ剤であり、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤とを、適切な濃度に希釈、混合した後、血液透析用灌流液として使用される。このときの各成分の配合量は、下記の濃度であることが好ましい。
Ｎａ＋　　　　１３０〜１４５　ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋　　　　　　　０〜４　ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ＋＋　　　　　　０〜４　ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ＋＋　　　　　　０〜２　ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−　　　　　５５〜１３５　ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３−　　　　２０〜４５　ｍＥｑ／Ｌ
酢酸イオン　　　　０〜２０　ｍＥｑ／Ｌ
クエン酸イオン　　０〜１０　ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖　　　　　０〜２．０　ｇ／Ｌ
【００１２】
特に好ましい電解質成分としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムであるが、その他の電解質成分も必要に応じ、特に制限なく使用できる。また、ｐＨ調整剤としては酢酸、乳酸、塩酸、クエン酸やリンゴ酸等、一般的に用いられるものでよいが、特に酢酸、クエン酸が好ましい。その際、酢酸の場合は、電解質成分として酢酸ナトリウムを、クエン酸の場合はクエン酸ナトリウムを使うことがより好ましい。
【００１３】
本発明では、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムを水に溶解して、バインダー液として用いる。この際、原料総重量の約０．２〜２０％程度、より好ましくは約０．２〜１０％程度、さらに好ましくは約０．２〜５％程度の水に溶解するのがよい。これは、バインダーの水分量を約０．２％以下とした場合には、各粒子の付着凝集作用が小さく、造粒が進み難いためであり、一方、バインダーの水分量を２０％以上とした場合、造粒装置内で粉末が湿潤し、飴状になり、造粒が困難となるためである。なお、この原料総重量とは、透析用剤の構成成分である電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖のうち、造粒に供する成分を全て合わせた重量のことである。
【００１４】
ただし、原料総重量によっては水の量が少なくなり、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを溶解させると飽和になり、全量を溶解させることができない場合は、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムのどちらか、あるいは塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの一部を溶解させてバインダー液として用いることもできる。その場合、バインダー液に溶解しない残りの塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムについては、他の成分と一緒に解砕し、造粒を行う。
【００１５】
バインダー液の添加方法は、粗大粒の形成を防ぎ、含量均一性に優れた製剤とするため、バインダー液が万遍なく行き渡るようにすれば良く、例えば、撹拌混合している粉末に噴霧したり、滴下する方法等が好ましい。このように、潮解性の塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムをバインダー液として添加することによって、含量均一性に優れた固形透析用剤を製造することができる。また、原料総重量の約０．２〜２０％程度の水に溶解することによって、水分含量を減少させ、乾燥時間が短縮できるので、製造効率も良く、分解も少ない製剤とすることができる。
【００１６】
本発明の解砕工程では、各成分が約１．５ｍｍ以下の粒子になるように解砕し、一定の大きさにそろえる。この結果、次の造粒工程において、原料を均一に混合することができるため、最終的に含量均一性に優れた透析用剤を製造することができる。この解砕工程では、透析用剤の構成成分である電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖のうち、バインダーとする塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウム以外の成分を、約１．５ｍｍ以下の粒子になるように解砕する。その際に使用する装置は、各成分を約１．５ｍｍ以下の大きさに解砕できるものであれば、一般的な解砕型整粒機を使用することができる。
【００１７】
また、この解砕工程において、塩化ナトリウムのみ、別に約１．５ｍｍ程度以下に解砕してもよい。つまり、塩化ナトリウム抜きの成分を造粒、整粒、乾燥し、塩化ナトリウム抜きの透析用剤の造粒物を製造した後、解砕した塩化ナトリウムを混合、または分包して透析用剤とすることもできる。透析用剤のうち、塩化ナトリウムは原料総重量の約８０％程度にもなるため、塩化ナトリウム抜きの造粒物では装置の規模を小さくすることができ、製造コストの削減や製造効率を上げることができる。
さらに、分包する場合には、例えば中仕切によって複数室に分離された袋に、塩化ナトリウム抜きの造粒物と塩化ナトリウムを入れれば、開封する際にも一度に開封でき、入れ忘れや入れ間違いも防止できるので、操作性も良く便利である。
【００１８】
次に、造粒工程では、解砕した成分にバインダー液を添加しながら、練合・造粒・乾燥する。この造粒工程において使用する装置は、上記解砕した成分とバインダー液を用いて均一に練合・造粒できる一般的な混合造粒装置で良く、たとえば、ニーダー等がある。
その後、乾燥効率をあげるため、一定の大きさに整粒するのが好ましい。ここで用いる装置は一般的なもので良く、例えば、解砕型整粒機、分級機等がある。次に、乾燥工程で用いる乾燥装置は一般的なバッチ式、連続式で良く、例としては流動層乾燥機、真空乾燥機等が用いられる。
その後、さらに乾燥した造粒物を目的の大きさに整えるため、整粒を行うのが好ましい。ここで用いる装置は一般的なもので良く、例えば、解砕型整粒機、分級機等がある。
【００１９】
本発明では、ｐＨ調整剤が酢酸などの液体の場合は、乾燥工程の後に、混合装置を用いて、電解質および／またはブドウ糖からなる造粒物とｐＨ調整剤を混合させながら添加し、その臭気を吸引することによって、溶解装置に投入する際の強烈な酢酸臭を軽減することができる。この際の混合装置としては一般的なもので良く、例えばＷ型、Ｖ型、リボン型混合機等があげられる。また吸引は、例えば真空ポンプ、ブロアーポンプ等を用いて行う。本発明により製造される造粒物は多孔質であり、これらのｐＨ調整剤を良く吸収する。
【００２０】
ｐＨ調整剤がクエン酸などの固体の場合は、混合工程で原料として添加する方法、または造粒工程のバインダー液として添加する方法、または整粒工程の前あるいは後に造粒物と混合して添加する方法等により、ｐＨ調整剤を添加することができる。
【００２１】
また、本発明ではブドウ糖を必要に応じて添加することも可能であるが、その方法としては、ブドウ糖の全部または一部を、原料として解砕工程で添加する方法、または乾燥工程後に造粒物と混合して添加する方法等により行う。ブドウ糖を添加する際には、ブドウ糖に熱がかからないような方法を用いれば、ブドウ糖分解物である５−ヒドロキシメチルフルフラール類（５−ＨＭＦ）等の生成が抑えられる。
【００２２】
本発明の容器用包装材は水蒸気およびガスの透過を防ぐものが好ましく、例えば透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）が１．０ｇ／ｃｍ２・２４ｈｒ以下のものを用いることが望ましい。材質としては、例えば、ＰＥＴ／ガラス蒸着ＰＥＴ／ＰＥ、ＰＥＴ／酸化アルミ／ナイロン、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ナイロン／ＣＰＰおよびＯＰＰ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ等が用いられる。
【００２３】
【実施例】次に、実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２４】
（実施例１）　塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムをコーミル（ＱＣ−１９４、（株）パウレック）により解砕した後、塩化ナトリウム９８０５ｇ、塩化カリウム２３５ｇ、酢酸ナトリウム１１６５ｇをバーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−２５型、（株）パウレック）で混合した。この混合物に、塩化カルシウム２９０ｇ、塩化マグネシウム１６０ｇを水５８３ｇ（５％）に溶解して添加し、練合、造粒した。この造粒物を乾燥機に入れ乾燥させた。これを造粒物１とした。
また、同じ組成でバーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−２５型、（株）パウレック）で混合した混合物に、塩化カルシウム２９０ｇ、塩化マグネシウム１６０ｇを水３５０ｇ（３％）に溶解して添加し、練合、造粒した。これを造粒物２とした。
一方、未解砕の塩化ナトリウムと、コーミルにより解砕した塩化カリウム及び酢酸ナトリウムについて、塩化ナトリウム９８０５ｇ、塩化カリウム２３５ｇ、酢酸ナトリウム１１６５ｇをバーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−２５型、（株）パウレック）にて混合した。この混合粉末に塩化カルシウム２９０ｇ、塩化マグネシウム１６０ｇを水４６６ｇ（４％）に溶解して添加し、練合、造粒した。これを比較例とした。
これら造粒物を乾燥機に入れ、乾燥させた。
【００２５】
得られた造粒物を、それぞれ５２．６ｇずつ秤量し、水で溶解し、２００ｍＬとし、試験液とした。この試験液の各電解質イオン濃度を測定した。それぞれの分析方法は、Ｎａ＋およびＫ＋は炎光光度法を、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋はＥＤＴＡ・２Ｎａによるキレート滴定法を、ＣＨ３ＣＯＯ−は高速液体クロマトグラフィーを、Ｃｌ−は電気滴定法の電流滴定法を用いた。この結果を表１に示した。
【００２６】
【表１】
2004121822.tif 000002
【００２７】
表１より、造粒物１、２によって造粒された造粒物は、比較例に比べ、理論値と平均値との差も小さく、含量均一性に優れていることが明らかである。
【００２８】
（実施例２）　塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムをコーミル（ＱＣ−１９４、（株）パウレック）により解砕したのち、塩化ナトリウム４３．１４２Ｋｇ、塩化カリウム１．０３４Ｋｇ、酢酸ナトリウム５．１２６Ｋｇをバーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−１００型、（株）パウレック）にて混合した。この混合粉末に塩化カルシウム１．２７６ｋｇ、塩化マグネシウム０．７０４ｋｇを水２．０５ｋｇ（４％）に溶解して添加し、練合、造粒した。得られた造粒物を流動乾燥機（（株）パウレック）に入れ、乾燥させた。この造粒物５１．３Ｋｇに酢酸０．８３６Ｋｇを添加し、リボンブレンダーにて２０分間混合した後、真空ポンプで吸引した。これによって、均一な造粒物を得た。
【００２９】
（試験例１）　実施例２で得られた造粒物５２．６ｇを水で溶解し、２００ｍＬとし、各電解質イオン濃度を測定した。この結果を表２に示した。分析方法は、Ｎａ＋およびＫ＋は炎光光度法を、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋はＥＤＴＡ・２Ｎａによるキレート滴定法を、ＣＨ３ＣＯＯ−は高速液体クロマトグラフィーを、Ｃｌ−は電気滴定法の電流滴定法を用いた。
【００３０】
【表２】
2004121822.tif 000003
【００３１】
表２より、実施例２で造粒された造粒物は、変動係数も１％以下と小さく、含量均一性にも優れていることは明らかである。
【００３２】
（試験例２）　実施例２で作成した造粒物と、市販の粉末透析製剤であるハイソルブ−Ｆ（清水製薬（株）製）の溶解性について比較検討した。試験は粉末透析剤溶解装置であるＤＲＹ−１１Ａ（日機装（株）製）を用いて、この装置の最大溶解袋数である、１５包（３５．５Ｋｇ）で行った。まず、溶解槽１にＡ−１剤（電解質造粒剤）を投入し、その後にＡ−２剤（ブドウ糖）を投入し、原液準備溶解を実行し、完全に溶解するまでの時間を計測した。
その結果、市販製剤は溶解槽の壁に固まりが付着し、水を循環させてから溶解するまでに４８分要したのに対し、実施例２で作成した造粒物は固まりの付着も見られず、２８分で溶解した。このことから、本願の製造方法による造粒物は、溶解性に優れていることが明らかとなった。
【００３３】
（実施例３）塩化ナトリウム５４．１９７ｋｇ、塩化カリウム１．３１２ｇ、塩化カルシウム１．９４３ｋｇ、クエン酸１．１１０ｋｇ、クエン酸ナトリウム０．５３０ｋｇをコーミル（ＱＣ−１９４、（株）パウレック）により解砕したのち、バーチカル・グラニュレーター（ＶＧ−１００型、（株）パウレック）にて混合した。この混合粉末に塩化マグネシウム０．９０８ｋｇを水０．６ｋｇ（１％）に溶解して添加し、練合、造粒した。得られた造粒物を流動乾燥機（（株）パウレック）に入れ、乾燥させ、均一な造粒物を得た。
得られた造粒物４７．６ｇを水で溶解し、２００ｍＬとし、各電解質イオン濃度を測定した。この結果を表２に示した。分析方法は、Ｎａ＋およびＫ＋は炎光光度法を、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋はＥＤＴＡ・２Ｎａによるキレート滴定法を、Ｃ６Ｈ５Ｏ７３−は高速液体クロマトグラフィーを、Ｃｌ−は電気滴定法の電流滴定法を用いた。
【００３４】
【表３】
2004121822.tif 000004
【００３５】
表３より、実施例３で造粒された造粒物は、変動係数も１％前後と小さく、含量均一性に優れていることは明らかである。
【００３６】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によって、造粒工程の前処理として均一に原料を混合し、塩化カルシウムおよび／または塩化マグネシウムの水溶液をバインダー液として、練合・造粒することによって、含量均一性および溶解性に優れ、なおかつ、バインダー液の濃度やその添加量によって造粒時間を大幅に短縮し、大量製造ができる固形透析用剤の製造方法を提供することができる。