(57)【要約】【課題】緑内障又は高眼圧症などの予防もしくは治療剤の提供。【解決手段】式：【化１】2004262812.tif 000032（式中、Ａはメチレン基、エチレン基又は酸素原子を、ｎは３又は４の整数を、Ｒは置換基を有していてもよいフェニル基、２−ピリジル基又は２−ピリミニジル基を表す。ビシクロ環系の点線を伴う実線は単結合又は二重結合であることを表す。）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分する眼圧低下剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004262812.tif 000023
（式中、Ａはメチレン基、エチレン基又は酸素原子を、ｎは３又は４の整数を、Ｒは置換基を有していてもよいフェニル基、２−ピリジル基又は２−ピリミジニル基を表し、そしてビシクロ環系の点線を伴う実線は単結合又は二重結合であることを表す。）、
式：
【化２】
2004262812.tif 000024
［式中、Ａ１はカルボニル基又はスルホニル基を表し、Ａ１がカルボニル基の場合にはＡ２は式：
【化３】
2004262812.tif 000025
（式中、Ｅ１はメチレン基、エチレン基又は酸素原子を表し、点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）、式：
【化４】
2004262812.tif 000026
（式中、Ｅ２はメチレン基又はエチレン基を表し、点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）又は式：
【化５】
2004262812.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素原子又はメチル基を表す。）で表される基を表し、Ａ１がスルホニル基である場合にはＡ２は１，２−フェニレン基を表し、Ａ３は水酸基で置換されていてもよいエチレン基を表すか、エテニレン基又はエチニレン基を表す。ｍは０、１又は２の整数を表す。］
又は式：
【化６】
2004262812.tif 000028
［式中、Ｒ３０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水酸基を表し、Ａ４は式：
【化７】
2004262812.tif 000029
（式中、Ｒ１０およびＲ２０は共に水素原子を表すか、又はいずれか一方が水素原子であり、他方は水酸基、低級アルキル基又は低級アルカノイルオキシ基であるか、又はＲ１０およびＲ２０が一緒になってオキソ基を表し、Ｅ３はメチレン基、エチレン基又は酸素原子を表し、点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）、式：
【化８】
2004262812.tif 000030
（式中、Ｅ４はメチレン基又はエチレン基を表し、Ｒ１１およびＲ１２は共に水素原子を表わすか、又はいずれか一方が水素原子であり、他方は水酸基、低級アルキル基または低級アルカノイルオキシ基であるか、またはＲ１１およびＲ１２が一緒になってオキソ基を表し、点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）、又は式：
【化９】
2004262812.tif 000031
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ１１、Ｒ１２および点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）で表される基を表し、Ａ５は低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は水酸基が置換した低級アルキレン基を表す。］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする眼圧低下剤。
【請求項２】
タンドスピロン、ペロスピロン、Ｎ−［４−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド又はその薬学上許容される塩を含有する請求項１記載の眼圧低下剤。
【請求項３】
クエン酸タンドスピロン、塩酸ペロスピロン又はＮ−［４−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩を有効成分とする請求項１記載の眼圧低下剤。
【請求項４】
請求項１、２又は３に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分とする緑内障又は高眼圧症の予防もしくは治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば緑内障又は高眼圧症の予防剤もしくは治療剤として有用な眼圧低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式：
【化１０】
2004262812.tif 000002
（式中のＲ、Ａおよびｎは後掲と同じ。）
で表されるイミド化合物が抗不安作用を有することが特許文献１に記載されており、上記式で表される化合物の一つであるクエン酸タンドスピロン：
【化１１】
2004262812.tif 000003
は、我が国において神経症、心身症の治療剤として上市されている。
【０００３】
また、式：
【化１２】
2004262812.tif 000004
（式中のＲ、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびｍは後掲と同じ。）
で表される化合物が抗精神病薬として有用であることが特許文献２に記載されており、上記式で表される化合物の一つである塩酸ペロスピロン水和物：
【化１３】
2004262812.tif 000005
は、我が国において精神分裂病治療剤として上市されている。
【０００４】
さらにまた、式：
【化１４】
2004262812.tif 000006
（式中のＡ４、Ａ５およびＲ３０は後掲と同じ。）
で表される化合物が抗精神病薬として有用であることが特許文献３に記載されており、上記式で表される化合物の一つであるＮ−［４−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩：
【化１５】
2004262812.tif 000007
が具体的に開示されている。
【０００５】
ある種の５−ＨＴ１Ａリガンドが眼圧降下作用を有し、緑内障等の眼疾患の治療剤となり得ることが特許文献４に記載されている。また、ある種の５−ＨＴ１Ａアゴニストや５−ＨＴ２アンタゴニストが眼圧降下作用を示すことが報告されている（非特許文献１）。
【０００６】
【特許文献１】
特開昭５８−１２６８６５号公報
【特許文献２】
特開昭６２−１２３１７９号公報
【特許文献３】
特開平１−１９９９６７号公報
【特許文献４】
特開平９−３１６００２号公報
【非特許文献１】
Ｅｙｅ  １４巻，  ４５４−４６３頁，  ２０００年
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は眼圧低下剤、さらに具体的には緑内障治療剤、緑内障予防剤、高眼圧症治療剤、および高眼圧症予防剤を提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、有効成分として式（１）：
【化１６】
2004262812.tif 000008
（式中、Ａはメチレン基、エチレン基又は酸素原子を、ｎは３又は４の整数を、Ｒは置換基を有していてもよいフェニル基、２−ピリジル基又は２−ピリミジニル基を表し、ビシクロ環系の点線を伴う実線は単結合又は二重結合であることを表す。）、
【０００９】
式（２）：
【化１７】
2004262812.tif 000009
［式中、Ａ１はカルボニル基又はスルホニル基を表し、Ａ１がカルボニル基の場合にはＡ２は式２：
【化１８】
2004262812.tif 000010
（式中、Ｅ１はメチレン基、エチレン基又は酸素原子を表し、点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）、式：
【化１９】
2004262812.tif 000011
（式中、Ｅ２はメチレン基又はエチレン基を表し、点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）又は式：
【化２０】
2004262812.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素原子又はメチル基を表す。）で表される基を表し、Ａ１がスルホニル基である場合にはＡ２は１，２−フェニレン基を表し、Ａ３は水酸基で置換されていてもよいエチレン基を表すか、エテニレン基又はエチニレン基を表す。ｍは０、１又は２の整数を表す。］、
【００１０】
又は式（３）：
【化２１】
2004262812.tif 000013
［式中、Ｒ３０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水酸基を表し、Ａ４は式：
【化２２】
2004262812.tif 000014
（式中、Ｒ１０およびＲ２０は共に水素原子を表すか、又はいずれか一方が水素原子であり、他方は水酸基、低級アルキル基又は低級アルカノイルオキシ基であるか、又はＲ１０およびＲ２０が一緒になってオキソ基を表し、Ｅ３はメチレン基、エチレン基又は酸素原子を表し、点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）、式：
【化２３】
2004262812.tif 000015
（式中、Ｅ４はメチレン基又はエチレン基を表し、Ｒ１１およびＲ１２は共に水素原子を表すか、又はいずれか一方が水素原子であり、他方はヒドロキシｈｙ基、低級アルキル基または低級アルカノイルオキシ基であるか、またはＲ１１およびＲ１２が一緒になってオキソ基を表し、点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）、又は式：
【化２４】
2004262812.tif 000016
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ１１、Ｒ１２および点線を伴う実線は前記と同じ意味を表す。）で表される基を表し、Ａ５は低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は水酸基が置換した低級アルキレン基を表す。］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分する眼圧低下剤、さらに具体的には緑内障又は高眼圧症の予防もしくは治療剤に関する。
【００１１】
上記式（１）のＲにおけるフェニル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキル基および炭素原子数１〜４アルコキシ基などを挙げることができる。
【００１２】
式（３）において、「低級」とは炭素原子数８を越えない原子団、特に炭素原子数６を越えない原子団を意味し、これらは直鎖状あるいは分岐鎖状のいずれでもよい。低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの炭素原子数１〜５のアルキル基が挙げられる。低級アルカノイルオキシ基としては、例えばアセトキシ、プロパノイルオキシなどの炭素原子数２〜６のアルカノイルオキシ基が挙げられる。低級アルキレン基としては、例えばトリメチレン、テトラメチレンなどの炭素原子数１〜６のアルキレン基が挙げられる。低級アルケニレン基としては、例えばプロペニレン、２−ブテニレンなどの炭素原子数１〜６のアルケニレン基が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどの炭素原子数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素などが挙げられる。
【００１３】
式（１）、式（２）および式（３）の化合物の薬学上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩、及びクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００１４】
本発明の薬剤の有効成分として用いられる具体的化合物として、式（１）の化合物としてはクエン酸タンドスピロンを、式（２）の化合物としては塩酸ペロスピロン水和物を、式（３）の化合物としてはＮ−［４−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩を挙げることができる。これらの化合物は作用の持続性の面で好ましい。
（１）、（２）および（３）の化合物は、それぞれ、例えば特許文献１、特許文献２、および特許文献３に記載の方法に従って製造することができる。
【００１５】
本発明に係る緑内障とは、病因にかかわらず、眼内圧の亢進によって眼内組織、特に視神経機能が障害され、視覚障害をきたした疾患を広く意味する。なお、緑内障には、高眼圧緑内障と、正常眼圧を示しながら緑内障性の乳頭異常や視野異常が認められる正常眼圧緑内障があるが、いずれの場合も眼圧を下げる等の治療が行われている。
また、本発明に係る高眼圧症とは、正常値を超える高眼圧であるが視機能に障害が認められない疾患であり、長期経過の後、緑内障へと発展する可能性が高い。高眼圧症では、緑内障の予防につながるため、早期に眼圧降下剤の投与等が行われている。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明に係る化合物は、経口的または非経口的に投与した場合、眼内圧の低下効果を有するため、緑内障や高眼圧症の治療や予防に有効である。
【００１７】
本発明の薬剤は経口的または非経口的に投与することができる。すなわち、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形で経口的に投与することができ、あるいは溶液、乳剤、懸濁液などの液剤の形にしたものを注射剤や点眼剤として投与することができる。さらに、軟膏剤にしたものを眼軟膏剤として、さらには、クリーム剤、液剤、貼付剤などの形で経皮剤として、また、坐剤の形で直腸投与することもできる。これらの剤型は、一般的方法に従って、有効成分に許容される胆体、賦型剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを配合することによって製造することができる。
投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態などによって異なるが、例えばクエン酸タンドスピロンを経口投与する場合、通常は成人に対し一日当たり１０〜１００ｍｇ、好ましくは２０〜６０ｍｇを一回または数回に分けて投与することができる。
また、本発明の薬剤を点眼投与または眼内投与する場合には、生理食塩水または生理学的に許容されうる緩衝液に、０．０１〜１％となるように含有させたものを用いる。たとえば、点眼剤の場合には、通常、成人に対し一日あたり０．５〜５００ｍｇ、好ましくは、１〜１００ｍｇを一回または数回に分けて投与することができる。
【００１８】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
【００１９】
実施例１  前房内投与による眼圧下降作用
下記に従い、被験液１〜被験液３を調製し、以下の試験方法により、前房内投与による正常家兎眼圧に対する眼圧下降作用を確認した。
［被験液の調製］
クエン酸タンドスピロン又は塩酸ペロスピロンを生理食塩水に溶解し、下記の被験液を調製した。
被験液１：０．１％クエン酸タンドスピロン溶液
被験液２：０．１％塩酸ペロスピロン水和物溶液
被験液３：０．０３％塩酸ペロスピロン水和物溶液
【００２０】
［試験方法］
有色家兎（雄性）５羽を使用した。眼圧は、角膜表面を０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼剤で麻酔下、空圧圧平式電子眼圧計（日本アルコン株式会社製）を用いて測定した。
有色家兎を円筒型固定器に固定し、０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼剤で角膜表面麻酔後、片眼に、被験液の１０μｌを注射針（３０Ｇ）を用いて経角膜的に前房内に注入した。他眼はコントロール眼とし、同様の方法で生理食塩水を注入した。被験液および生理食塩水の注入直前および注入後の眼圧を上記と同様に測定し、各測定時間における被験液投与眼とコントロール眼の眼圧差（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．）および対応のあるｔ検定の結果を求めた。得られた結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
2004262812.tif 000017
表中の＊印は対応のあるｔ検定におけるｐ値が０．０５以下、＊＊印は０．０１以下であることをそれぞれ意味する。
この結果から、被験液投与眼では、いずれも前房内投与投与１時間後から有意な眼圧下降が認められた。被験液１では、その効果は３０時間以上持続し、最大眼圧下降は投与８時間後の６．３ｍｍＨｇであった。被験液２では、最大約５．０ｍｍＨｇで４時間持続する眼圧下降作用が認められた。被験液３では、最大約７．１ｍｍＨｇで４時間持続する眼圧下降作用を示した。
【００２２】
実施例２  点眼投与による眼圧下降作用
下記に従い、被験液４及び被験液５を調製し、点眼投与による正常家兎眼圧に対する眼圧下降作用を確認した。眼圧の測定方法は、実施例１に記載の方法に従った。
［被験液の調製方法］
被験液４は塩酸ペロスピロンを溶解液１（０．５％ポリソルベート８０含有生理食塩水）に、被験液５は塩酸ペロスピロンを溶解液２（０．５％ポリソルベート８０、０．５％グリセリン、２％クエン酸及び７％ポリエチレングリコール４０００を含有した生理食塩水、ｐＨ４．１）に溶解し、それぞれの濃度に調製した。
被験液４：０．３％塩酸ペロスピロン水和物溶液
被験液５：１．０％塩酸ペロスペロン水和物溶液
【００２３】
［試験方法］
有色家兎の片眼に被験液４又は被験液５を、他眼にはコントロールとして、被験液４投与群には溶解液１を、又、被験液５投与群には溶解液２をそれぞれ５０μｌづつ点眼した。点眼直前および点眼後の眼圧を経時的に測定し、各測定時間における被験液投与眼とコントロール眼の眼圧差（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．）および対応のあるｔ検定の結果を求めた。得られた結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】
2004262812.tif 000018
表中の＊印は対応のあるｔ検定におけるｐ値が０．０５以下、＊＊印は０．０１以下であることをそれぞれ意味する。
この結果から、被験液投与眼では、いずれも前房内投与投与１時間後から有意な眼圧下降が認められた。
【００２５】
実施例３  Ｎ−［４−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ブチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド塩酸塩（以下、化合物Ａという）の前房内投与による眼圧下降作用
下記に従い、被験液６を調製し、前房内投与による正常家兎眼圧下降作用を確認した。
［被験液の調製］
化合物Ａを生理食塩水に溶解し、下記の被験液を調製した。
被験液６：０．０３％化合物Ａ溶液
【００２６】
［試験方法］
実施例１の試験方法に従って、被験液および生理食塩水の前房内への注入直前および注入後の眼圧を経時的に測定し、各測定時間における被験液投与眼とコントロール眼の眼圧差（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．）および対応のあるｔ検定の結果を求めた。  得られた結果を表３に示す。
【００２７】
【表３】
2004262812.tif 000019
表中の＊印は対応のあるｔ検定におけるｐ値が０．０５以下であることを意味する。
この結果から、被験液６投与眼では、前房内投与投与２時間後に有意な最大眼圧下降作用を示した。
【００２８】
実施例４  化合物Ａの点眼投与による眼圧下降作用
下記に従い、被験液７を調製し、点眼投与による正常家兎眼圧下降作用を確認した。眼圧の測定方法は、実施例１に記載の方法に従った。
［被験液の調製］
化合物Ａを溶解液３（０．５％ポリソルベート８０含有生理食塩水）に溶解し、下記の被験液を調製した。
被験液７：０．１％化合物Ａ溶液
［試験方法］
実施例２の試験方法に従って、被験液および溶解液３の点眼直前および点眼後の眼圧を経時的に測定し、各測定時間における被験液投与眼とコントロール眼の眼圧差（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．）および対応のあるｔ検定の結果を求めた。得られた結果を表４に示す。
【００２９】
【表４】
2004262812.tif 000020
表中の＊印は対応のあるｔ検定におけるｐ値が０．０５以下、＊＊印は０．０１以下であることをそれぞれ意味する。
この結果から、被験液７投与眼では、最大約４．１ｍｍＨｇで２時間持続する眼圧下降作用が認められた。
【００３０】
クエン酸タンドスピロン、塩酸ペロスピロン水和物および化合物Ａは、眼圧下降作用を有するため、眼圧低下剤として、さらに具体的には緑内障や高眼圧症の治療剤または予防剤として極めて有用である。
【００３１】
製剤例１  点眼剤
2004262812.tif 000021
滅菌精製水８０ｍｌに、上記処方１に従い、塩酸ペロスピロン水和物、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール４０００、クエン酸、塩化ナトリウムを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを４．１に調節する。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとし、点眼剤を製する。
【００３２】
製剤例２  点眼剤
2004262812.tif 000022
滅菌精製水８０ｍｌに、上記処方２に従い、クエン酸タンドスピロン、ポリソルベート８０、ホウ酸、塩化ナトリウムを加えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．０に調節する。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとし、点眼剤を製する。