(57)【要約】【課題】高い純度の光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を簡便かつ高収率で製造することが可能な方法を提供すること。【解決手段】（Ｓ，Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と光学活性３−メチル−２−フェニルブチルアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成させる工程、該ジアステレオマー塩のうちの一方を分離する工程、および該分離されたジアステレオマー塩から光学活性な２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を得る工程を包含する、光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸の製造方法。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ，Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と光学活性３−メチル−２−フェニルブチルアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成させる工程、
該ジアステレオマー塩のうちの一方を分離する工程、および
該分離されたジアステレオマー塩から光学活性な２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を得る工程、
を包含する、光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸の製造方法。
【請求項２】
前記２−（４−ビフェニル）プロピオン酸１モルに対して、前記３−メチル−２−フェニルブチルアミンを０．５〜２モルの割合で反応させる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記反応時の溶媒が、水を含む極性溶媒または水を含む非極性溶媒である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と光学活性３−メチル−２−フェニルブチルアミンとを反応させて得られる、下記の一般式（Ｉ）で示されるジアステレオマー塩。
【化１】
2004091326.tif 000005
【請求項５】
（Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と（Ｒ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンとで構成される、請求項４に記載のジアステレオマー塩。
【請求項６】
（Ｓ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンとで構成される請求項４に記載のジアステレオマー塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸は、液晶化合物を製造するための中間体として有用である。この光学活性な化合物は、従来は（Ｓ，Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と光学活性１−フェニルエチルアミンとからジアステレオマー塩を形成し、ついで該ジアステレオマー塩のうちの一方を分離し、該分離された塩を分解して、光学活性な上記化合物を得ていた（ベルギー国特許第６６４１８７号）。別法としては、（Ｓ，Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸とキニーネあるいはエフェドリンとからジアステレオマー塩を形成し、ついで該ジアステレオマー塩のうちの一方を分離し、該分離された塩から光学活性な上記化合物を得ることが知られている（米国特許第３５９４４０４号）。前者の反応溶媒としてはベンゼン−エタノール混液が、後者の反応溶媒としてはエタノールが使用されている。しかしこれらの方法ではいずれも光学純度または収率が低いという欠点がある。上記米国特許に記載された、キニーネの塩を利用する方法における、光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸の収率は１１．２％である。さらに別法として、（Ｓ）−２−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸とフェニルジンクとから（Ｓ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を合成する方法が知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９５），５１（４６）、１２６４５−１２６６０）。しかしこの方法は製造工程が複雑であり、製造コストが高いという欠点がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来の課題を解決するためになされ、その目的とするところは、高純度の光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を高収率で得ることが可能であり、かつその工程が簡便であり低コストである方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行った結果、ラセミ体の２−（４−ビフェニル）プロピオン酸から光学活性体を得るにあたり、光学活性３−メチル−２−フェニルブチルアミンを利用することにより、高純度の光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸が高収率および低コストで得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
本発明の光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸の製造方法は、（Ｓ，Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と光学活性３−メチル−２−フェニルブチルアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成させる工程、該ジアステレオマー塩のうちの一方を分離する工程、および該分離されたジアステレオマー塩から光学活性な２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を得る工程を包含する。
【０００６】
好適な実施態様においては、上記２−（４−ビフェニル）プロピオン酸１モルに対して、前記３−メチル−２−フェニルブチルアミンを０．５〜２モルの割合で反応させる。
【０００７】
好適な実施態様においては、上記反応時の溶媒は、水を含む極性溶媒または水を含む非極性溶媒である。
【０００８】
本発明は、２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と光学活性３−メチル−２−フェニルブチルアミンとを反応させて得られる、下記の一般式（Ｉ）で示されるジアステレオマー塩を包含する。
【０００９】
【化２】
2004091326.tif 000002
【００１０】
好適な実施態様においては、上記ジアステレオマー塩は、（Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と（Ｒ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンとで構成され、あるいは（Ｓ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンとで構成される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の方法においては、まず、次式で示される（Ｓ，Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸（ＩＩ）と光学活性３−メチル−２−フェニルブチルアミン（ＩＩＩ）とを反応させて、（Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸および（Ｓ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸に各々由来する２種のジアステレオマー塩（式（Ｉ）で示される）を形成する。下記式および本明細書の他の箇所において、＊は不斉中心を示す。
【００１２】
【化３】
2004091326.tif 000003
【００１３】
次いで、上記反応における反応混合物から、一方のジアステレオマー塩を分離し、このジアステレオマー塩を分解することにより、光学活性な２−（４−ビフェニル）プロピオン酸（ＩＩ−Ａ）が得られる。
【００１４】
【化４】
2004091326.tif 000004
【００１５】
上記（Ｓ，Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と、光学活性３−メチル−２−フェニルブチルアミンのモル比は、特に限定されない。上記（Ｓ，Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸のうちの目的とする一方の光学異性体の全てと、上記光学活性３−メチル−２−フェニルブチルアミンとの塩を形成させるためには、理論的には、該２−（４−ビフェニル）プロピオン酸１モルあたり、３−メチル−２−フェニルブチルアミン０．５モルが必要である。実際の反応においては、必ずしも一方の光学異性体のみと反応するわけではないので、上記のように、２種のジアステレオマー塩が形成される。目的とする光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を高純度かつ効率よく得るためには、出発物質の２−（４−ビフェニル）プロピオン酸１モルあたり、３−メチル−２−フェニルブチルアミンを０．５〜２モル、好ましくは、０．５〜１．０モル、さらに好ましくは０．５〜０．７モルの割合で使用することが好ましい。
【００１６】
上記２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と光学活性な３−メチル−２−フェニルブチルアミンとの反応は適当な溶媒中で行われる。本反応で使用する溶媒としては、極性溶媒および非極性溶媒のいずれもが用いられ得る。使用され得る溶媒としては、次の化合物が挙げられる：メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエンなど。これらの溶媒に水を加えて用いることも可能である。好適な溶媒としては、極性溶媒、水を含む極性溶媒、あるいは水を含む非極性溶媒が挙げられる。それには例えば、メタノールと水との混合物、トルエンと水との混合物などがある。
【００１７】
上記反応終了後には反応液を冷却して（例えば、約０℃に冷却）、生じたジアステレオマー塩を晶析により得るのが好適であり、そのような目的のためには、例えば、トルエン／水＝１００／１〜１／１（容量比）の混合物が使用され、中でもトルエン／水＝２０／１（容量比）の混合物が好適に使用される。あるいは、メタノール／水＝１００／１〜１／１（容量比）の混合物が使用され、中でもメタノール／水＝６０／４０（容量比）の混合物が好適に使用される。
【００１８】
使用する溶媒量は、溶媒の種類によって異なるが、通常、出発物質の３−メチル−２−フェニルブチルアミン１モルあたり、溶媒を１００ミリリットル〜１０リットルの割合で使用するのが好ましい。
【００１９】
上記反応は、冷却下または加熱下（０〜１００℃）に行われる。これにより、光学活性な２種のジアステレオマー塩が形成される。このとき、使用する３−メチル−２−フェニルブチルアミンがＲ体であるかＳ体であるかにより、２種のジアステレオマー塩のうちの一方が優先的に形成される。例えば、Ｒ体の３−メチル−２−フェニルブチルアミンを用いることにより（Ｒ，Ｒ）体のジアステレオマー塩が高い割合で形成される。その割合は、溶媒の種類、基質濃度、温度などにより異なり得る。
【００２０】
次に、このジアステレオマー塩のうちの一方を分取する。通常、生成した２種のジアステレオマー塩の溶媒に対する溶解度差を利用して分離が行われる。この場合、上記反応液から、より難溶性の一方のジアステレオマー塩を優先的に晶析させるために、反応液を所定の温度に冷却して過飽和状態として結晶を析出させることが好ましい。析出したジアステレオマー塩は、ヌッチェ等によるろ過や遠心分離などの一般的手法により単離することができる。
【００２１】
得られたジアステレオマー塩は、常法により光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸に導くことができる。例えば、得られたジアステレオマー塩を適宜溶媒に溶解または分散させ、塩酸、硫酸等の水溶液を用いて分解し、光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を遊離させることができる。溶媒としては、通常、水、または極性溶媒と水との混合物、例えばアルコールと水との混合物が用いられる。例えば、エタノール−水混合液、メタノール−水混合液などが好適に用いられる。遊離した光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸は、各種有機溶媒で抽出することができる。このような有機溶媒としては、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどの低級脂肪族エーテル類；クロロホルムなどの低級脂肪族ハロゲン化炭化水素；およびトルエンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。得られた抽出液の有機溶媒を常圧または減圧下で留去することにより、目的の光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸が得られる。
【００２２】
本発明によれば、新規化合物である２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と３−メチル−２−フェニルブチルアミンとのジアステレオマー塩を中間体として、高い光学純度の光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を高収率で製造することが可能である。収率は、約３５％以上であり、従来の方法に比べて、はるかに高い収率での製造が可能となる。かつその製造工程は簡便であり低コストで生産がなされる。得られた光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸は、液晶化合物を製造するための中間体、液晶らせん誘起剤、医薬品の中間体などとして、広い分野で用いられ得る。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例に基づいて本発明を説明するが、本発明がこの実施例に限定されないことはいうまでもない。
【００２４】
実施例１
トルエン２０ｍｌと水１ｍｌとの混液に（Ｓ，Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸１．１３ｇ（４．９９ミリモル）を懸濁し、（Ｒ）３−メチル−２−フェニルブチルアミン０．４５ｇ（２．７６ミリモル）を滴下した。室温で２時間攪拌後、ゆっくりと８℃まで冷却した。析出した結晶をろ取することにより、ジアステレオマー塩０．８５ｇ（２．１８ミリモル）を得た。この塩の一部に希塩酸を加えて分解し、２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を得た。その光学純度を、ＨＰＬＣを用いて測定したところ、７３．６％ｅｅ（Ｒ体）であった。
【００２５】
次いでメタノール１６ｍｌと水４ｍｌの混液に、上記で得られたジアステレオマー塩０．５０ｇ（１．２８ミリモル）を６５℃で溶解させた。この溶液を徐々に冷却し、−５℃で結晶化させた。析出した結晶をろ過し、ジアステレオマー塩０．４１ｇ（１．０５ミリモル）を得た。このジアステレオマー塩の融点は１９５．８−１９７．８℃、［α］Ｄ２５　は−１０．４６（ｃ＝０．３００、クロロホルム）であった。得られたジアステレオマー塩（（Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と（Ｒ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンとで構成されるジアステレオマー塩）のＩＲチャートを図１に示す。
【００２６】
実施例２
実施例１で得られたジアステレオマー塩０．２５ｇ（０．６４ミリモル）に５％塩酸５ｍｌを加えて、遊離した（Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸をメチル−ｔ−ブチルエーテル５ｍｌで２回抽出した。この抽出液を合併し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、（Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸０．１４ｇ（０．６２ミリモル）を得た。この化合物の融点は、１５８．８−１６０．２℃であった。光学純度を測定した結果、９７．２％ｅｅであった。旋光度（［α］Ｄ２５　）は、−５８．６１（ｃ＝０．５００、クロロホルム）であった。
【００２７】
なお、光学純度を測定するためのＨＰＬＣ測定条件は以下の通りとした。
カラム　：キラルセルＯＤ（ダイセル化学工業（株）社製）
展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸＝９８／２／０．３流速　　：０．５ｍｌ／分
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：３８分
【００２８】
実施例３
メタノール５７０ｍｌと水３８０ｍｌとの混液に、（Ｓ，Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸１７．００ｇ（７５ミリモル）を溶解し、（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン１２．２４ｇ（７５ミリモル）を加え、６５℃で反応させた。得られた溶液をゆっくりと冷却し、０℃で結晶化させた。この結晶をろ取し、ジアステレオマー塩１４．２０ｇ（３６ミリモル）を得た。この塩の一部に希塩酸を加えて分解し、２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を得た。その光学純度を実施例１と同様の条件でＨＰＬＣにより測定すると、８５．２％ｅｅ（Ｓ体）であった（保持時間は４３分）。
【００２９】
次いでメタノール４２０ｍｌと水２８０ｍｌの混液にこのジアステレオマー塩１４．１０ｇ（３６ミリモル）を加え、６５℃で溶解させた。得られた溶液を徐々に冷却し、０℃で結晶化させた。この結晶をろ過してジアステレオマー塩１０．２３ｇ（２６ミリモル）を得た。（このジアステレオマー塩の融点は１９５．８−１９７．６℃、［α］Ｄ２５　は＋９．７６（ｃ＝０．５００、クロロホルム）であった。得られたジアステレオマー塩（（Ｓ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンとで構成されるジアステレオマー塩）のＩＲチャートを図２に示す。
【００３０】
実施例４
実施例３で得られたジアステレオマー塩１０．１０ｇ（２６ミリモル）を、水８０ｍｌに分散し、１０％塩酸４０ｍｌを加えて、遊離した（Ｓ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸をメチル−ｔ−ブチルエーテル１００ｍｌで２回抽出した。この抽出液を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、（Ｓ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸５．０１ｇ（２２ミリモル）を得た。この化合物の融点は、１５９．８−１６１．０℃であった。光学純度を測定した結果、９７．８％ｅｅであった。旋光度（［α］Ｄ２５　）は＋５７．３１（ｃ　＝　０．５００、クロロホルム）であった。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、新規化合物である２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と３−メチル−２−フェニルブチルアミンとのジアステレオマー塩を中間体として、高い光学純度の光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸を高収率で製造することが可能である。その製造工程は簡便であり低コストで生産がなされる。得られた光学活性２−（４−ビフェニル）プロピオン酸は、液晶らせん誘起剤、医薬品中間体などとして、広い分野で用いられ得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の方法により得られた（Ｒ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と（Ｒ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンとで構成されるジアステレオマー塩のＩＲチャートである。
【図２】本発明の方法により得られた（Ｓ）−２−（４−ビフェニル）プロピオン酸と（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンとで構成されるジアステレオマー塩のＩＲチャートである。
【図１】
2004091326.tif 000006
【図２】
2004091326.tif 000007