(57)【要約】【課題】本発明は、優れた除草活性を示すイソオキサゾリン誘導体の重要中間体となるイソキサゾリジン−３−チオン誘導体の、工業的に有利な製造方法を提供すること。【解決手段】一般式（１）【化１】2004224714.tif 000030（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってＣ１〜Ｃ１０アルキル基等、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子等を示す。）で表されるオキセタノン誘導体を、ヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミンの塩と反応させ、生成するヒドロキサム酸誘導体を酸又はルイス酸と反応させて環化することによりイソオキサゾリジン−３−オン誘導体とし、次いでチオカルボニル化剤と反応させることを特徴とする、一般式（４）【化２】2004224714.tif 000031（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法、及び３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール誘導体を硫黄化合物と反応させることを特徴とする、一般式（４）で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004224714.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、［Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルフィニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、水酸基、シアノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ）カルボニル基、〔置換されていてもよい〕ベンジルオキシ基、〔置換されていてもよい〕フェノキシ基若しくは〔置換されていてもよい〕フェニル基で置換されていてもよい］Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、［同一若しくは相異なる１〜３個の、ハロゲン原子、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい］Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を示す。）
で表されるオキセタノン誘導体を、ヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミンの塩と反応させ、生成する一般式（２）
【化２】
2004224714.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
で表されるヒドロキサム酸誘導体を、酸又はルイス酸と反応させて環化することにより生成する、一般式（３）
【化３】
2004224714.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体とし、次いでチオカルボニル化剤と反応させることを特徴とする、一般式（４）
【化４】
2004224714.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（５）
【化５】
2004224714.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体を硫黄化合物と反応させることを特徴とする、一般式（４）
【化６】
2004224714.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（２）
【化７】
2004224714.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
で表されるヒドロキサム酸誘導体。
【請求項４】
一般式（４）
【化８】
2004224714.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農医薬の製造中間体として有用な、新規物質であるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明は、新規物質であるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の新規な製造方法を提供するものであり、当該新規物質たるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の、発明方法に類似した製造技術はこれまでに知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、農医薬の製造中間体として有用な、一般式（４）
【０００４】
【化９】
2004224714.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【０００６】
で表される新規物質であるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の、工業的生産にも適する製造方法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した。その結果、オキセタノン誘導体を出発物質とした、新規化合物であるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の新規合成法、及び３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体を出発物質とした新規化合物であるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の新規合成法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、［１］乃至［４］の発明を提供することにより、上記課題を解決したものである。
【０００９】
［１］一般式（１）
【００１０】
【化１０】
2004224714.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、［Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルフィニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、水酸基、シアノ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ）カルボニル基、〔置換されていてもよい〕ベンジルオキシ基、〔置換されていてもよい〕フェノキシ基若しくは〔置換されていてもよい〕フェニル基で置換されていてもよい］Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、［同一若しくは相異なる１〜３個の、ハロゲン原子、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい］Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を示す。）
【００１２】
で表される化合物を、ヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミンの塩と反応させ（工程１）、生成する一般式（２）
【００１３】
【化１１】
2004224714.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００１５】
で表されるヒドロキサム酸誘導体を、酸又はルイス酸と反応させて環化することにより（工程２）生成する、一般式（３）
【００１６】
【化１２】
2004224714.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００１８】
で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体とし、次いでチオカルボニル化剤と反応させること（工程３）を特徴とする、一般式（４）
【００１９】
【化１３】
2004224714.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００２１】
で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法。
【００２２】
［２］一般式（５）
【００２３】
【化１４】
2004224714.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００２５】
で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体を硫黄化合物と反応させる（工程４）ことを特徴とする、一般式（４）
【００２６】
【化１５】
2004224714.tif 000008
【００２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００２８】
で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法。
【００２９】
［３］［１］〜［２］項に記載のイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の有用な製造中間体である、一般式（２）
【００３０】
【化１６】
2004224714.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００３２】
で表されるヒドロキサム酸誘導体。
【００３３】
［４］［１］〜［２］項に記載の、一般式（４）
【００３４】
【化１７】
2004224714.tif 000010
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００３６】
で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体。
【００３７】
次に、本明細書において、用いられる用語の定義を以下に示す。
【００３８】
「Ｃ１〜Ｃ１０」等の記載は、この場合、これに続く置換基の炭素数が１乃至１０であることを示す。
【００３９】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００４０】
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基とは、特に限定しない限り、炭素数が１〜１０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基、ヘプチル基、又はオクチル基等を挙げることができる。
【００４１】
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基とは、炭素数が３〜８のシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００４２】
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルキル基とは、炭素数が３〜８のシクロアルキル基により置換された炭素数１〜３のアルキル基を示し、例えばシクロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロプロピルプロピル基、２−シクロプロピルプロピル基、３−シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、又はシクロヘキシルメチル基等を挙げることができる。
【００４３】
Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基とは、特に限定しない限り、同一又は異なった１〜９のハロゲン原子で置換されている炭素数が１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、又はペンタフルオロエチル基等を挙げることができる。
【００４４】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とは、アルキル部分が上記の意味である（アルキル）−Ｏ−基を示し、例えばメトキシ基又はエトキシ基等を挙げることができる。
【００４５】
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルフィニル基及び（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル基とは、アルキル部分が上記の意味である（アルキル）−Ｓ−基、（アルキル）−ＳＯ−基、（アルキル）−ＳＯ２−基を示し、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ基としては例えばメチルチオ基、エチルチオ基等を、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルフィニル基としては例えばメチルスルフィニル基等を、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル基としては例えばメチルスルホニル基又はエチルスルホニル基等を、それぞれ挙げることができる。
【００４６】
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基及びジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基とは、アルキル部分が上記の意味である（アルキル）−ＮＨ−基、（アルキル）２Ｎ−基を示し、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基としては例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等を、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基としては例えばジメチルアミノ基等を、それぞれ挙げることができる。
【００４７】
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基及びジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基とは、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ部分が上記の意味である（アルキル）−ＣＯ−基、（アルキルチオ）−ＣＯ−基、（アルコキシ）−ＣＯ−基、（アルキルアミノ）−ＣＯ−基、（ジアルキルアミノ）−ＣＯ−基を示し、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基としては例えばアセチル基等を、（Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ）カルボニル基としては例えばメチルチオカルボニル基等を、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基としては例えばエトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基等を、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基としては例えばメチルアミノカルボニル基等を、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基としては例えばジメチルアミノカルボニル基等を、それぞれ挙げることができる。
【００４８】
（置換されていてもよい）ベンジルオキシ基とは、フェニル環上及び／又はベンジル位に、同一又は異なった１〜７個の、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基等の置換基を有するか又は無置換のベンジルオキシ基を挙げることができる。
【００４９】
（置換されていてもよい）フェノキシ基とは、フェニル環上に、同一又は異なった１〜５個の、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基等の置換基を有するか又は無置換のフェノキシ基を挙げることができる。
【００５０】
（置換されていてもよい）フェニル基とは、フェニル環上に、同一又は異なった１〜５個の、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基等の置換基を有するか又は無置換のフェニル基を挙げることができる。
【００５１】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、例えば下記の反応条件に従って実施することができる。
【００５２】
まず、［１］の本発明方法について、工程順に説明する。
【００５３】
（工程１）
【００５４】
【化１８】
2004224714.tif 000011
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示し、ＨＸは酸を示し、ＮＨ２ＯＨ・ＨＸはヒドロキシルアミンの酸による塩を示す。）
【００５６】
工程１では一般式（１）で表されるオキセタノン誘導体を、塩基性物質の存在下または非存在下、溶媒中または無溶媒中、ヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミンの塩と反応させることにより、一般式（２）で表されるヒドロキサム酸誘導体を得ることができる。
【００５７】
工程１の反応温度は０℃〜１００℃あるいは溶媒の沸点の間、好ましくは０℃〜室温の間を例示でき、反応時間は１０分〜３日間、好ましくは１〜２４時間の範囲を例示できる。
【００５８】
工程１で原料として使用する、一般式（１）で表されるオキセタノン誘導体は、例えばジャ−ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊｏｒｕｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）１９５４年，７６巻，４８６頁記載の方法によって、下記スキームの通り、一般式（７）で表される化合物と一般式（８）で表される化合物を反応させることにより製造できる化合物であり、具体的には例えば４，４−ジメチル−オキセタン−２−オンを挙げることができる。
【００５９】
【化１９】
2004224714.tif 000012
【００６０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００６１】
当反応においてはヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの酸による塩を用いる。ヒドロキシルアミンの塩としては、塩酸塩に代表されるハロゲン化水素酸塩や硫酸塩等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸塩に代表されるＣ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、２，４−ジクロロベンゼンスルホン酸塩に代表される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンで置換されていても良いベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸塩類を包含する有機酸の塩が使用できる。ヒドロキシルアミンの塩を用いる場合は、塩酸塩等のハロゲン化水素酸塩が好ましい。ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの塩はそのまま用いても良いし、水溶液として用いても良い。
【００６２】
ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミンの塩の使用モル比は、一般式（１）で表されるオキセタノン誘導体に対して１〜１０モル、好ましくは１〜２モルの範囲を例示できる。
【００６３】
当反応において用いうる塩基性物質としては、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類；ピリジン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩類；酢酸ナトリウムやギ酸カリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩類；或いはナトリウムメトキシド又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコ−ル金属塩類が挙げられる。
【００６４】
該塩基性物質の使用量は、一般式（１）で表されるオキセタノン誘導体１モルに対して、０〜１０モル、好ましくは０〜２モルの範囲を例示できる。
【００６５】
当反応に用いうる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；水；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００６６】
該溶媒の使用量は一般式（１）で表されるオキセタノン誘導体１モルに対して、０〜１０ｍｌ、好ましくは０〜２ｌの範囲を例示できる。
【００６７】
（工程２）
【００６８】
【化２０】
2004224714.tif 000013
【００６９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００７０】
工程２では、一般式（２）で表されるヒドロキサム酸誘導体を、溶媒中または無溶媒中、酸又はルイス酸と反応させることにより、一般式（３）で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体を得ることができる。
【００７１】
工程２の反応温度は０℃〜１００℃あるいは溶媒の沸点の間、好ましくは室温〜５０℃の間を例示でき、反応時間は１分〜２４時間、好ましくは１０分〜１０時間の範囲を例示できる。
【００７２】
当反応において使用する酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類や、メタンスルホン酸に代表されるＣ１〜Ｃ６アルキルスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，４−ジクロロベンゼンスルホン酸に代表される、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンで置換されていても良いベンゼンスルホン酸等のスルホン酸類を包含する有機酸を例示でき、ルイス酸としては、例えば三フッ化ホウ素（エーテル錯体やテトラヒドロフラン錯体となっているものを含む。）、塩化アルミニウム、四塩化チタン等を例示できる。
【００７３】
該酸の使用量としては、一般式（２）で表されるヒドロキサム酸誘導体に対して、０．１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルの範囲を例示できる。
【００７４】
当反応に用いうる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００７５】
該溶媒の使用量は一般式（２）で表されるヒドロキサム酸誘導体１モルに対して、０〜１０ｌ、好ましくは０〜２ｌの範囲を例示できる。
【００７６】
（工程３）
【００７７】
【化２１】
2004224714.tif 000014
【００７８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００７９】
一般式（３）で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体を、溶媒中または無溶媒中、チオカルボニル化剤と反応させることにより、一般式（４）で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体を得ることができる。
【００８０】
工程３の反応温度は−３０℃〜１００℃あるいは溶媒の沸点の間、好ましくは０℃〜５０℃の間を例示でき、反応時間は１分〜２４時間、好ましくは１０分〜５時間の範囲を例示できる。
【００８１】
当反応におけるチオカルボニル化剤としては、五硫化二リンなどの硫化リンに代表される無機硫黄化合物；ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）に代表される有機硫黄化合物等を例示できる。
【００８２】
当反応に供されるチオカルボニル化剤の使用量は、一般式（３）で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体に対して、１〜１０モル、好ましくは１〜２モルの範囲を例示できる。
【００８３】
当反応に用いうる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ピリジン、トリエチルアミンなどのアミン類、或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００８４】
該溶媒の使用量は一般式（３）で表されるイソオキサゾリジン−３−オン誘導体１モルに対して、０．１〜１０ｌ、好ましくは０．５〜２ｌの範囲を例示できる。
【００８５】
反応終了後、後処理として、反応液を塩基処理及び／又は酸処理を行うことにより、目的物をより純度良く取り出せる場合がある。ここで塩基処理に用いる塩基としては例えば水酸化ナトリウムに代表される水酸化アルカリ金属を例示でき、又、酸処理に用いる酸としては、例えば塩酸に代表されるハロゲン化水素酸や、硫酸等の鉱酸を例示できる。
【００８６】
続いて、［２］の本発明の製造方法について説明する。
【００８７】
（工程４）
【００８８】
【化２２】
2004224714.tif 000015
【００８９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す。）
【００９０】
本発明［２］の方法（即ち、工程４）では、一般式（５）で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体を、溶媒中または無溶媒中、硫黄化合物と反応させることにより、一般式（４）で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体を得ることができる。
【００９１】
工程４の反応温度は−３０℃〜１００℃あるいは溶媒の沸点の間、好ましくは０℃〜５０℃の間であり、反応時間は１分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間である。
【００９２】
本発明［２］の方法（即ち、工程４）で原料として使用する、一般式（５）で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体は、例えばＷＯ０１／０１２６１３およびＷＯ０２／０６２７７０記載の方法に従って製造できる化合物であり、具体的には、例えば３−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキサゾリンを挙げることができ、
【００９３】
当反応における硫黄化合物としては、例えば、五硫化二リン等の硫化リン、水硫化ナトリウム等の水硫化アルカリ金属、硫化ナトリウム等の硫化アルカリ金属に代表される無機硫黄化合物；ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）、チオウレアなどに代表される有機硫黄化合物が挙げられる。
【００９４】
当反応に供される硫黄化合物の量は、一般式（５）で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体に対して、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの範囲を例示できる。
【００９５】
当反応に用いうる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ピリジン、トリエチルアミンなどのアミン類、或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００９６】
該溶媒の使用量は、一般式（５）で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体１モルに対して、０．１〜１０ｍｌ、好ましくは０．５〜２ｌの範囲を例示できる。
【００９７】
当反応は、上記溶媒の他に例えば水等を用いることによって、お互いに均一にならない溶媒を用いた二相系で反応を行ってもよく、その場合、テトラブチルアンモニウムブロマイドあるいはベンジルトリエチルアンモニウムクロライドに代表される四級アンモニウム塩、テトラフェニルホスホニウムブロミドに代表される四級ホスホニウム塩、１８−クラウン−６に代表されるクラウンエ−テル類を包含する、相間移動触媒を用いてもよい。
【００９８】
該相間移動触媒の使用量は、一般式（５）で表される３−クロロ−２−イソオキサゾリン誘導体１モルに対して、１モル以下、好ましくは０．００１〜０．２モルの範囲を例示できる。
【００９９】
反応終了後、反応液を、塩基処理及び／又は酸処理を行うことにより、目的物を簡便に、純度良く取り出すことも可能である。ここで塩基処理に用いる塩基としては例えば水酸化ナトリウムに代表される水酸化アルカリ金属を例示でき、又、酸処理に用いる酸としては、例えば塩酸に代表されるハロゲン化水素酸や、硫酸等の鉱酸を例示できる。
【０１００】
次に、一般式（２）又は一般式（４）で表される、［３］、［４］の本発明化合物の代表的な化合物例を（表１）〜（表６）に記載する。しかしながら、本発明化合物はこれらに限定解釈されるものではない。
【０１０１】
本明細書における表中の次の表記は、それぞれ下記の通り該当する基を表す。
【０１０２】
Ｍｅ      ：メチル基、
Ｅｔ      ：エチル基、
Ｐｒ      ：ｎ−プロピル基、
Ｐｒ−ｉ  ：イソプロピル基、
Ｐｒ−ｃ  ：シクロプロピル基、
Ｂｕ−ｔ  ：ｔｅｒｔ−ブチル基、
Ｈｅｘ−ｃ：シクロへキシル基、
Ｐｈ      ：フェニル基、
Ｐｈ（２−Ｃｌ）：２−クロロフェニル基
【０１０３】
【表１】
2004224714.tif 000016
【０１０４】
【表２】
2004224714.tif 000017
【０１０５】
【表３】
2004224714.tif 000018
【０１０６】
【表４】
2004224714.tif 000019
【０１０７】
【表５】
2004224714.tif 000020
【０１０８】
【表６】
2004224714.tif 000021
【０１０９】
本発明の一般式（４）で表されるイソオキサゾリジン−３−チオン誘導体は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等に代表される水酸化アルカリ金属等の塩基を作用させることにより、農医薬の製造において有用な２−イソオキサゾリン−３−チオ−ル誘導体の塩（例えばアルカリ金属塩等）に容易に導くことができる。
【０１１０】
【実施例】
実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定解釈されるものではない。
【０１１１】
＜実施例１＞５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オンの合成（工程１，２）
氷冷下、４，４−ジメチル−オキセタン−２−オン１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０％ヒドロキシルアミン水溶液３．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）に滴下し、室温下２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。濃硫酸３ｍｌを滴下し室温で７時間攪拌した後、反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オン０．６３ｇ（収率５５％）を得た。融点８５〜８８℃
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；  １．４５（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｓ）
【０１１３】
５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオンの合成（工程３）
５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オン１．０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液１０ｍｌに五硫化二リン１．９３ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を加え室温で４０分攪拌した。水酸化ナトリウム０．７ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍｌを加え、５分間攪拌し、不溶物をろ過した。有機層を除き、得られた水層を２Ｍ塩酸で酸性とした。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し目的物の５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオン０．５６ｇ（収率４９％）を得た。融点４３〜４６℃。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）；１．４２（６Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｓ）
【０１１５】
＜実施例２＞３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチロヒドロキサム酸の合成（工程１）
４，４−ジメチル−オキセタン−２−オン１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．７０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウムの混合物をＴＨＦ１０ｍｌ中、室温で１５時間撹拌した。無機物をろ過した後、減圧で濃縮し目的物の３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチロヒドロキサム酸１．４５ｇ（収率１００％、純度９２％）を粘稠液体として得た。得られた３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチロヒドロキサム酸は、実施例１と同様にして５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオンまで誘導できた。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６＝１：１，δ）；１．２３（６Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｓ），４．５０（３Ｈ，ｂｓ）
【０１１７】
＜実施例３＞５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オンの合成（工程２）
３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチロヒドロキサム酸１．４５ｇ（１０ｍｍｏｌ、純度９２％）に濃硫酸５ｍｌを加え、室温下、３０分撹拌した。氷１０ｇを加え、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３に調整した。酢酸エチルで抽出した後酢酸エチルを濃縮して得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オン０．７２ｇ（収率６３％）を無色結晶として得た。融点８５〜８８℃。得られた５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−オンは、実施例１と同様にして５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオンまで誘導できた。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）；１．４５（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｓ）
【０１１９】
＜実施例４＞５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオンの合成（工程４）
五硫化二リン１．６７ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液３ｍｌに３−クロル−５，５−ジメチル−２−イソオキサゾリン０．５０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加え、水酸化ナトリウム０．４５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の水溶液６ｍｌを静かに加えて、二層のまま穏やかに室温で２時間攪拌した。不溶物をろ過後、抽出した水層を２Ｍ塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し目的物の５，５−ジメチル−イソオキサゾリジン−３−チオン０．３７ｇ（収率７５％）を得た。融点４３〜４６℃。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）；１．４２（６Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｓ）