(57)【要約】【課題】医薬製造の中間体として有用な２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物またはその塩を２，６−ジハロゲノプリン化合物またはその塩から簡便に製造すること、および容易に２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物またはその塩を提供すること。【解決手段】式（１）：【化１】2004224756.tif 000035［式中、−Ａ−は、【化２】2004224756.tif 000036（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子を示す）を示し、【化３】2004224756.tif 000037は、単結合または二重結合を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＺは、それぞれ、明細書中に定義される通りである］で表される化合物またはその塩。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2004224756.tif 000026
［式中、
−Ａ−は、
【化２】
2004224756.tif 000027
（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子を示す）
を示し、
【化３】
2004224756.tif 000028
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ２は、存在しないか、あるいは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｚは、アミノ保護基、糖基またはアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（２）：
【化４】
2004224756.tif 000029
［式中、−Ａ−、Ｒ１およびＺは請求項１に定義する通りである］
で表される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（３）：
【化５】
2004224756.tif 000030
［式中、−Ａ−、Ｒ１およびＺは請求項１に定義する通りであり、
Ｒ２’は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す］
で表される請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式（４）：
【化６】
2004224756.tif 000031
［式中、−Ａ−、Ｒ１およびＺは請求項３に定義する通りである］
で表される請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式（５）：
【化７】
2004224756.tif 000032
［式中、−Ａ−、Ｒ１およびＺは請求項３に定義する通りであり、
Ｒ２’’は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す］
で表される請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｘ１およびＸ２がともに塩素原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｚがアミノ保護基または糖基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｚがベンジルである請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
式（ａ）：
【化８】
2004224756.tif 000033
［式中、
−Ａ−は、
【化９】
2004224756.tif 000034
（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子を示す）
を示し、
Ｚは、アミノ保護基、糖基またはアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩と、有機金属試薬とを反応させる工程を包含する、請求項１記載の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１０】
有機金属試薬が、式：Ｒ１Ｌｉ［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す］で表される化合物、あるいは、式：Ｒ１ＭｇＸ［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す］で表される化合物である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
さらに、酸化剤を用いた酸化工程を包含する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
酸化剤がジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、二酸化マンガンまたはクロラニルである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
さらに、式：Ｒ２’’Ｌ［式中、Ｒ２’’は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｌは脱離基を示す］で表される化合物を添加する工程を包含する請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
Ｚがアミノ保護基または糖基である請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬製造の中間体として有用な２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物（その誘導体を含む）またはその塩ならびにその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、当該分野では、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｙ  拮抗阻害剤等（例えば、特許文献１、２および３参照。）のプリン核を有する医薬の開発が盛んに行われており、該医薬製造の中間体となり得るプリン化合物の開発もまた活発に行われている。
【０００３】
なかでも、２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物は、プリン核の２位および６位にそれぞれハロゲン原子を有しており、各々のハロゲン原子が他の置換基で置換され得るために様々な医薬品の共通の中間体となり、特に、上記医薬製造の中間体として極めて有用となり得る。
【０００４】
２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物の製造方法としては、例えば、特許文献１に記載の方法が挙げられる。
【０００５】
【化１０】
2004224756.tif 000002
【０００６】
［上記反応式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリール（好ましくは、フェニル）を示し、塩素化剤としては、例えば、ＰＯＣｌ３等が挙げられる］
【０００７】
しかし、上記方法は、プリン核を構築する際に置換基（上記式中、Ａｒで示される置換基）を導入するという概念に基づくものであり、プリン核の８位に種々の置換基を容易に導入することは困難である。また、上記方法は、ＰＯＣｌ３などの塩素化剤を用いてプリン核の２位および６位に塩素原子を導入する工程を包含しており、２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物の製造方法としては煩雑である。さらに、上記の方法は、ピリミジン誘導体とカルボン酸との縮環反応時に過激な反応条件が必要である等の問題を含む。
【０００８】
また、プリン核の８位に直接置換基を導入する方法としては、例えば、非特許文献１および２に記載の方法等が挙げられる。
【０００９】
非特許文献１は、９−フェニル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリルと、グリニヤール試薬との反応によりプリン核の８位に置換基を導入する方法を開示している。具体的には、以下の反応：
【００１０】
【化１１】
2004224756.tif 000003
【００１１】
を開示しており、８−フェニル−プリン化合物を得ることができる。
【００１２】
しかしながら、上記方法は、プリン核の９位の窒素原子にフェニル基が結合しているため、９位のフェニル基を他の置換基（例えば、糖基等）に変換することが困難である等の問題を有する。また、上記方法によると、プリン核の８位に置換基を導入することは可能となるが、製造されるプリン化合物は、その２位および６位がいずれもハロゲン原子ではないので、上記医薬製造の中間体としての有用性はかなり低い。
【００１３】
非特許文献２は、６−ハロプリンと、フェニル金属錯体との反応によってプリン核の８位にフェニル基を導入する方法を開示している。具体的には、以下の３つの反応：
【００１４】
【化１２】
2004224756.tif 000004
【００１５】
［反応式中、Ｆｅ（ＤＢＭ）３は、トリス（ジベンゾイルメチド）鉄（ＩＩＩ）〔ｔｒｉｓ  （ｄｉｂｅｎｚｏｙｌｍｅｔｈｉｄｏ）  ｉｒｏｎ  （ＩＩＩ）〕（Ｓ．  Ｍ．  Ｎｅｕｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｋ．  Ｋｏｃｈｉ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０，  ５９９  （１９７５）を参照のこと）であり、収率を向上させるための触媒である。酸化剤としてＰｈＮＯ２（ニトロベンゼン）を用いる。］
が開示されており、６−ハロ−８−フェニルプリン化合物を得ることができる。
【００１６】
上記の方法によればプリン核の８位に置換基を導入することは可能となるが、製造されるプリン化合物は、その２位がハロゲン原子ではないので、やはり、上記医薬製造の中間体としての有用性は低くなる。
【００１７】
従って、２，６−ジハロゲノプリン化合物またはその塩の８位に種々の置換基を容易に導入することができれば、医薬製造の中間体として有用な２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物またはその塩を簡便に製造することができ、所望の２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物またはその塩（その誘導体を含む）を容易に提供することができる。
【００１８】
【特許文献１】
米国特許出願公開第２００２／００５８６７１号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，５７６，３３７号明細書
【特許文献３】
欧州特許第０７５９４４１号明細書
【非特許文献１】
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１，１９９０，４３５−４４０．
【非特許文献２】
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２４，１５５１（１９８７）．
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬製造の中間体として有用な２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物またはその塩を２，６−ジハロゲノプリン化合物またはその塩から簡便に製造すること、および容易に２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物またはその塩を提供することである。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記問題を鑑み、鋭意研究の結果、２，６−ジハロゲノプリン化合物と有機金属試薬とを反応させる工程と、酸化剤を用いた酸化工程等とを組み合わせることによって、種々の２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物を簡便に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下の〔１〕〜〔１４〕に関する。
【００２１】
〔１〕  式（１）：
【００２２】
【化１３】
2004224756.tif 000005
【００２３】
［式中、
−Ａ−は、
【００２４】
【化１４】
2004224756.tif 000006
【００２５】
（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子を示す）
を示し、
【００２６】
【化１５】
2004224756.tif 000007
【００２７】
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｒ２は、存在しないか、あるいは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、
Ｚは、アミノ保護基、糖基またはアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩。
【００２８】
〔２〕  式（２）：
【００２９】
【化１６】
2004224756.tif 000008
【００３０】
［式中、−Ａ−、Ｒ１およびＺは上記〔１〕に定義する通りである］
で表される上記〔１〕記載の化合物またはその塩。
【００３１】
〔３〕  式（３）：
【００３２】
【化１７】
2004224756.tif 000009
【００３３】
［式中、−Ａ−、Ｒ１およびＺは上記〔１〕に定義する通りであり、
Ｒ２’は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す］
で表される上記〔１〕記載の化合物またはその塩。
【００３４】
〔４〕  式（４）：
【００３５】
【化１８】
2004224756.tif 000010
【００３６】
［式中、−Ａ−、Ｒ１およびＺは上記〔３〕に定義する通りである］
で表される上記〔３〕記載の化合物またはその塩。
【００３７】
〔５〕  式（５）：
【００３８】
【化１９】
2004224756.tif 000011
【００３９】
［式中、−Ａ−、Ｒ１およびＺは上記〔３〕に定義する通りであり、
Ｒ２’’は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す］
で表される上記〔３〕記載の化合物またはその塩。
【００４０】
〔６〕  Ｘ１およびＸ２がともに塩素原子である上記〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
〔７〕  Ｚがアミノ保護基または糖基である上記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
〔８〕  Ｚがベンジルである上記〔７〕記載の化合物またはその塩。
〔９〕  式（ａ）：
【００４１】
【化２０】
2004224756.tif 000012
【００４２】
［式中、
−Ａ−は、
【００４３】
【化２１】
2004224756.tif 000013
【００４４】
（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子を示す）
を示し、
Ｚは、アミノ保護基、糖基またはアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩と、有機金属試薬とを反応させる工程を包含する、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の製造方法。
【００４５】
〔１０〕  有機金属試薬が、式：Ｒ１Ｌｉ［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す］で表される化合物、あるいは、式：Ｒ１ＭｇＸ［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す］で表される化合物である、上記〔９〕記載の方法。
【００４６】
〔１１〕  さらに、酸化剤を用いた酸化工程を包含する上記〔１０〕記載の方法。
〔１２〕  酸化剤がジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、二酸化マンガンまたはクロラニルである上記〔１１〕記載の方法。
〔１３〕  さらに、式：Ｒ２’’Ｌ［式中、Ｒ２’’は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｌは脱離基を示す］で表される化合物を添加する工程を包含する上記〔１０〕記載の方法。
〔１４〕  Ｚがアミノ保護基または糖基である上記〔９〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載の方法。
【００４７】
【発明の実施の形態】
本発明は、式（Ｉ）：
【００４８】
【化２２】
2004224756.tif 000014
【００４９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ下記に定義する通りであり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子を示し、
【００５０】
【化２３】
2004224756.tif 000015
【００５１】
は、単結合または二重結合を示す（ただし、二重結合の場合、Ｒ２は存在しない）］で表される２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物またはその塩［以下、省略して化合物（Ｉ）と言及する場合もある］、ならびにその製造方法に関し、本明細書において、便宜上、化合物（Ｉ）を以下の式（１）で表す［以下、省略して化合物（１）と言及する場合もある］。
【００５２】
【化２４】
2004224756.tif 000016
【００５３】
従って、−Ａ−は、
【００５４】
【化２５】
2004224756.tif 000017
【００５５】
（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子を示す）
を示す。
【００５６】
上記化合物（１）は、以下の式（２）および（３）で表される化合物［以下、省略して化合物（２）および（３）と言及する場合もある］を包含する。
【００５７】
【化２６】
2004224756.tif 000018
【００５８】
［式中、−Ａ−は上記に定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２’およびＺはそれぞれ下記に定義する通りである］
【００５９】
上記化合物（３）は、以下の式（４）および式（５）で表される化合物［以下、省略して化合物（４）および（５）と言及する場合もある］を包含する。
【００６０】
【化２７】
2004224756.tif 000019
【００６１】
［式中、−Ａ−は上記に定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２’’およびＺはそれぞれ下記に定義する通りである］
【００６２】
本発明において使用する記号および用語を以下に定義する。
【００６３】
Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。
【００６４】
Ｒ２は、存在しないか、あるいは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。
【００６５】
Ｒ２’は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。
【００６６】
Ｒ２’’は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。
【００６７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」とは、それぞれ、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状あるいは環状のアルキル基を意味する。
【００６８】
直鎖または分枝鎖状のアルキル基としては、例えば、炭素数１〜１０のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソへキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル等）等が挙げられる。
【００６９】
環状のアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）等が挙げられる。
【００７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’で示される「置換基を有していてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」とは、それぞれ、炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖状あるいは環状のアルケニル基を意味する。
【００７１】
直鎖または分枝鎖状のアルケニル基としては、例えば、炭素数２〜１０のアルケニル（例えば、ビニル、アリル等）等が挙げられる。
【００７２】
環状のアルケニル基としては、例えば、炭素数５〜１０のシクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル、シクロへキセニル等）等が挙げられる。
【００７３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’で示される「置換基を有していてもよいアルキニル基」の「アルキニル基」とは、それぞれ、炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル等が挙げられる。
【００７４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」とは、それぞれ、炭素数６〜１４のアリール基（例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、ビフェニリル等）を意味する。なかでも、フェニルが好ましい。
【００７５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２’’で示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」とは、それぞれ、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜８員のヘテロアリール基（例えば、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピロール基、ピリジニル基等）を意味する。
【００７６】
上記「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「アリール基」および「ヘテロアリール基」が有していてもよい「置換基」としては、それぞれ、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（例えば、上記「アルキル基」で定義される炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状あるいは環状のアルキル基等）、アルコキシ基（例えば、炭素数１〜１０のアルコキシ基［アルコキシ基のアルキル部分は、上記「アルキル基」で定義される炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状あるいは環状のアルキル基と同義である］等）、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有するシリル基（例えば、トリメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基等の下記定義の「置換基を有するシリル基」等）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、炭素数１から１０のアルキルアミノ基［アルキルアミノ基のアルキル部分は、上記「アルキル基」で定義される炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状あるいは環状のアルキル基と同義である］等）、パーフルオロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等の炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基［パーフルオロアルキル基のアルキル部分は、上記「アルキル基」で定義される炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状あるいは環状のアルキル基と同義である］等）等が挙げられる。
【００７７】
置換基の種類および数に特に限定はなく、好ましくは、その置換可能な位置に１個〜５個の置換基を有する。
【００７８】
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子を示す。
【００７９】
Ｘ１およびＸ２で示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。なかでも、反応性の観点から、好ましくは塩素原子であり、より好ましくはＸ１およびＸ２がともに塩素原子である。
【００８０】
Ｚは、アミノ保護基、糖基またはアルキル基を示す。
【００８１】
Ｚで示される「アミノ保護基」とは、有機合成の当業者に周知のアミノ保護基を意味し、特に限定はない。本発明で使用するアミノ保護基として、好ましくは、ヘテロ環基、炭素数７〜１６のアラルキル基、炭素数１〜１２のアシル基、置換基を有するシリル基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基等が挙げられる。
【００８２】
「ヘテロ環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１個〜３個含有する５〜８員のヘテロ環から誘導される基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル等）、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イル等）等が挙げられる。なかでも、テトラヒドロピラニルが好ましい。
【００８３】
「炭素数７〜１６のアラルキル基」とは、炭素数６〜１０のアリール（例えば、フェニル、ナフチル等）および炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等）からなるアラルキル基を意味し、例えば、ベンジル等が挙げられる。なかでも、ベンジルが好ましい。
【００８４】
「炭素数１〜１２のアシル基」とは、ホルミル、炭素数１〜１１のアルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、第２級ブチルカルボニル、第３級ブチルカルボニル等）、炭素数５〜１１のアリール−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）またはヘテロアリールカルボニル（例えば、３−ピリジルカルボニル等）等のアシル基を意味する。
【００８５】
「置換基を有するシリル基」とは、炭素数１〜６のアルキルおよび炭素数６〜１０のアリールからなる群から選択される置換基を任意に３個有するシリル基を意味し、シリル基上の置換基は同一であっても異なっていてもよい。「置換基を有するシリル基」上の置換基である炭素数１〜６のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。「置換基を有するシリル基」の置換基である炭素数６〜１０のアリールとしては、フェニル等が挙げられる。「置換基を有するシリル基」としては、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル等が挙げられる。
【００８６】
「炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基」とは、炭素数１〜６のアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびカルボニルからなるアルコキシカルボニル基を意味し、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００８７】
Ｚで示されるアミノ保護基としては、好ましくはヘテロ環基および炭素数７〜１６のアラルキル基であり、さらにより好ましくはテトラヒドロピラニルおよびベンジルであり、保護基としての安定性の観点から、ベンジルが最も好ましい。
【００８８】
Ｚで示される「糖基」とは、有機合成の当業者に周知の糖基を意味し、特に限定はない。本発明で使用する糖基は、好ましくは、ペントース類から誘導される基（フラノース、ピラノースおよびその全ての異性体から誘導される基を含み、また、糖の水酸基が、それぞれ独立して、水酸基の保護基で保護されていてもよく、糖の１位の炭素原子がプリン核に直接結合するもの）であり、なかでも、
【００８９】
【化２８】
2004224756.tif 000020
【００９０】
［式中、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、水酸基の保護基、または水素原子を示す］が好ましい。
【００９１】
「水酸基の保護基」としては、有機合成の当業者に周知の水酸基の保護基であれば特に限定はなく、例えば、炭素数７〜１６のアラルキル基、炭素数１〜１２のアシル基、置換基を有するシリル基等が挙げられる。
【００９２】
「炭素数７〜１６のアラルキル基」、「炭素数１〜１２のアシル基」、「置換基を有するシリル基」は、それぞれ、上記Ｚで示される「アミノ保護基」で定義したものと同義である。
【００９３】
Ｚで示される「アルキル基」とは、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」で定義した炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状あるいは環状のアルキル基を意味する。
【００９４】
Ｚとしてはアミノ保護基および糖基が好ましく、より好ましくはアミノ保護基であり、特に好ましくはベンジルである。
【００９５】
Ｌは脱離基を示す。
【００９６】
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホネート基（ＣＨ３−ＳＯ２−Ｏ−）、ｐ−トルエンスルホネート基（ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２−Ｏ−）、トリフルオロメタンスルホネート基（ＣＦ３−ＳＯ２−Ｏ−）等が挙げられる。なかでも、反応性の観点から、ヨウ素原子が好ましい。
【００９７】
本発明で使用する「有機金属試薬」としては、例えば、当業者に周知の有機リチウム試薬、グリニヤール試薬等が挙げられる。
【００９８】
本発明で使用する「有機リチウム試薬」は、式：Ｒ１Ｌｉ［式中、Ｒ１は上記に定義した通りである］で表される化合物である。例えば、フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。
【００９９】
本発明で使用する「グリニヤール試薬」は、式：Ｒ１ＭｇＸ［式中、Ｒ１は上記に定義した通りであり、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す］で表される化合物である。例えば、４−クロロフェニルマグネシウムブロミドおよびビニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
【０１００】
本発明で使用する「酸化剤」とは、有機合成で使用される当業者に公知の酸化剤（酸素を含む）を意味し、なかでもジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、クロラニルが好ましく、なかでも反応性および溶解度の観点からＤＤＱがより好ましい。
【０１０１】
本発明化合物の「塩」としては、特に限定はなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。
【０１０２】
化合物（１）またはその塩の製造方法を以下のスキームを参照しながら説明するが、以下のスキームは本発明の製造方法を例示することを目的としており、本発明の製造方法をこのスキームに示す方法のみに限定するものではない。
【０１０３】
【化２９】
2004224756.tif 000021
【０１０４】
スキーム中、各記号は上記で定義した通りである。
【０１０５】
以下、上記スキーム中の各工程について説明する。
【０１０６】
（工程Ａ）
工程Ａは、式（ａ）で表される２，６−ジハロゲノプリン化合物［式中、−Ａ−およびＺは上記に定義した通りである］［以下、省略して化合物（ａ）と言及する場合もある］またはその塩と、有機金属試薬とを反応させる工程である。
【０１０７】
化合物（ａ）は、当業者に公知の方法［例えば、文献：Ｇ．Ｌａｎｇｌｉ；Ｌ．Ｌ．Ｇｕｎｄｅｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｆ．Ｒｉｓｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，５２（１５），５６２５−５６３８に記載の方法等］により合成することができる。また、市販のプリン化合物から容易に誘導することができる。
【０１０８】
化合物（ａ）の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。
【０１０９】
有機金属試薬として、式：Ｒ１Ｌｉ［式中、Ｒ１は上記で定義した通りである］で示される有機リチウム試薬、および、式：Ｒ１ＭｇＸ［式中、Ｒ１およびＸは上記で定義したとおりである］で示されるグリニヤール試薬を使用することが好ましい。
【０１１０】
有機金属試薬は、当業者に公知の方法によって合成することができる。また、市販品を使用してもよい。
【０１１１】
有機金属試薬の使用量は、化合物（ａ）またはその塩１モルに対して、１．０モル〜１０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モルである。
【０１１２】
反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、好ましくは非プロトン性溶媒であり、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１１３】
反応溶媒の使用量は、化合物（ａ）１モルに対して、１００ｍＬ〜１００Ｌ、好ましくは１Ｌ〜１５Ｌである。
【０１１４】
工程Ａにおいて、操作上の簡便性から、化合物（ａ）またはその塩が上記反応溶媒中に溶解した溶液［以下、被添加溶液と言及する場合もある］に、有機金属試薬を含む溶液［以下、添加溶液と言及する場合もある］を添加（好ましくは、滴下）することが望ましい。
【０１１５】
添加溶液を調製する際に使用することができる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、好ましくは非プロトン性溶媒であり、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応溶媒と同一の溶媒を使用することが望ましい。
【０１１６】
添加溶液の濃度および添加速度は、他の反応条件に悪影響を与えない限り、特に限定されない。
【０１１７】
添加溶液の温度は、反応条件によって異なるが、通常−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃である。
【０１１８】
被添加溶液の温度は、反応条件によって異なるが、通常−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃である。
【０１１９】
反応温度は、反応条件によって異なるが、通常−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃である。
【０１２０】
反応時間は、反応条件によって異なるが、通常０．０１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【０１２１】
工程Ａの反応は、有機金属試薬の分解の回避および収率向上を目的として、例えば、窒素雰囲気下、アルゴン雰囲気下等の条件下で行うことが好ましい。
【０１２２】
有機金属試薬として、例えば、式：Ｒ１Ｌｉ［式中、Ｒ１は上記で定義した通りである］で示される有機リチウム試薬、または式：Ｒ１ＭｇＸ［式中、Ｒ１およびＸは上記で定義したとおりである］で示されるグリニヤール試薬を使用した場合、反応後の反応系中には以下の式（ｂ）で表される化合物［式中、−Ａ−、Ｒ１、ＺおよびＸはそれぞれ上記に定義した通りである］［以下、省略して化合物（ｂ）と言及する場合もある］が形成されているものと考えられる。
【０１２３】
【化３０】
2004224756.tif 000022
【０１２４】
置換基Ｒ１は化合物（ａ）の８位に選択的に導入され得る。
【０１２５】
反応終了後、反応混合物をそのまま酸化工程（以下で説明する工程Ｂ）で使用してもよいし、クエンチ工程（以下で説明する工程Ｃ）に付してもよい。
【０１２６】
（工程Ｂ）
工程Ｂは、酸化剤を用いた酸化工程である。
【０１２７】
酸化剤としては、有機合成の当業者に公知の酸化剤を使用することができ、なかでもジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、クロラニルが好ましく、特に、溶解性および反応性の観点からＤＤＱが好ましい。
酸化剤の使用量は、化合物（ａ）またはその塩１モルに対して、０．１モル〜１０モル、好ましくは０．５モル〜１．５モルである。
【０１２８】
工程Ｂにおいて、操作上の簡便性から、酸化剤を含む溶液［以下、酸化剤溶液と言及する場合もある］を工程Ａで得られる反応混合物［以下、被添加物と言及する場合もある］に添加（好ましくは、滴下）することが望ましい。
【０１２９】
酸化剤溶液を調製する際に使用することができる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、好ましくは非プロトン性溶媒であり、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１３０】
酸化剤溶液の濃度および添加速度は、他の反応条件に悪影響を与えない限り、特に限定されない。
【０１３１】
酸化剤溶液の温度は、反応条件によって異なるが、通常−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃である。
【０１３２】
被添加物の温度は、反応条件によって異なるが、通常−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃である。
【０１３３】
反応温度は、反応条件によって異なるが、通常−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃である。
【０１３４】
反応時間は、反応条件によって異なるが、通常０．０１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【０１３５】
反応終了後、適切な後処理により、化合物（２）またはその塩を得ることができる。化合物（２）またはその塩は、必要に応じて、定法により単離および／または精製することができる。また、当業者に公知の方法により、化合物（２）の塩を他の塩に変換してもよい。
【０１３６】
（工程Ｃ）
工程Ｃは、工程Ａの反応をクエンチする工程である。
【０１３７】
クエンチに用いる溶液としては、工程Ａの反応を停止することのできるプロトン性の溶液（Ｈ＋を含む溶媒）であれば特に限定はなく、例えば、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、硫酸アンモニウム水溶液、酢酸水溶液等が挙げられ、なかでも、緩衝作用があり、目的化合物が安定であるｐＨ域を有することから、飽和塩化アンモニウム水溶液が好ましい。
【０１３８】
反応のクエンチ温度は、反応条件によって異なるが、通常−８０℃〜１００℃、好ましくは−８０℃〜４０℃である。
【０１３９】
クエンチ後、化合物（４）またはその塩を得ることができる。化合物（４）またはその塩は、必要に応じて、定法により単離および／または精製することができる。また、当業者に公知の方法により、化合物（４）の塩を他の塩に変換してもよい。
【０１４０】
工程Ｃで得られる化合物（４）またはその塩を上記工程Ｂの酸化工程に付してもよい。
【０１４１】
（工程Ｄ）
工程Ｄは、化合物（ａ）またはその塩と、有機金属試薬および求電子試薬とを反応させる工程である。
【０１４２】
工程Ｄにおいて使用する有機金属試薬は、上記工程Ａで使用する有機金属試薬と同義である。すなわち、工程Ｄにおいて使用する有機金属試薬として、式：Ｒ１Ｌｉ［式中、Ｒ１は上記で定義した通りである］で示される有機リチウム試薬、および式：Ｒ１ＭｇＸ［式中、Ｒ１およびＸは上記で定義した通りである］で示されるグリニヤール試薬を使用することが好ましい。
【０１４３】
工程Ｄにおいて、求電子試薬として、式：Ｒ２’’Ｌ［式中、Ｒ２’’およびＬはそれぞれ上記に定義した通りである］で表される化合物を用いる。
【０１４４】
工程Ｄにおいて、化合物（ａ）またはその塩と、有機金属試薬および求電子試薬とを反応させて、化合物（５）またはその塩を得ることができる。
【０１４５】
【化３１】
2004224756.tif 000023
【０１４６】
上記反応において、有機金属試薬と求電子試薬との間で以下に示す金属交換反応：
Ｒ１ＬｉまたはＲ１ＭｇＸ＋Ｒ２’’Ｌ→Ｒ２’’ＬｉまたはＲ２’’ＭｇＸ＋Ｒ１Ｌ
が進行する場合、以下の式（６）：
【０１４７】
【化３２】
2004224756.tif 000024
【０１４８】
で表される化合物［式中、各記号は上記で定義したとおりである。］またはその塩［以下、省略して化合物（６）と言及する場合もある。］を得ることもできる。
【０１４９】
また、上記金属交換反応を応用して、式：Ｒ１Ｌｉまたは式：Ｒ１ＭｇＸで表される有機金属試薬、および式：Ｒ２’’Ｌで表される求電子試薬を別途調製してもよい。例えば、以下の金属交換反応を適切な条件下で別途行い、その反応混合物を化合物（ａ）またはその塩と反応させることによって、化合物（５）またはその塩を得ることができる。
Ｒ２’’ＬｉまたはＲ２’’ＭｇＸ＋Ｒ１Ｌ→Ｒ１ＬｉまたはＲ１ＭｇＸ＋Ｒ２’’Ｌ
【０１５０】
上記式中、式：Ｒ２’’Ｌｉで表される化合物［式中、Ｒ２’’は上記で定義した通りである］は有機金属試薬（有機リチウム試薬）であり、例えば、フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。
【０１５１】
また、上記式中、式：Ｒ２’’ＭｇＸ［式中、Ｒ２’’は上記で定義した通りであり、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す］で表される化合物は有機金属試薬（グリニヤール試薬）であり、例えば、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムブロミド等を使用することができる。
【０１５２】
上記式中、式：Ｒ１Ｌ［式中、Ｒ１およびＬは上記で定義した通りである］で表される化合物は求電子試薬である。
【０１５３】
また、工程Ｄにおいて、１）上記工程Ａと同様にして、有機金属試薬（例えば、Ｒ１ＬｉまたはＲ１ＭｇＸ）と化合物（ａ）またはその塩とを反応させた後、２）求電子試薬（例えば、Ｒ２’’Ｌ）と反応させることによって化合物（５）またはその塩を製造することができる。
【０１５４】
【化３３】
2004224756.tif 000025
【０１５５】
工程Ｄで用いる有機金属試薬および求電子試薬は、当業者に公知の方法によって合成することができる。また、市販品を使用してもよい。
【０１５６】
有機金属試薬の使用量は、化合物（ａ）またはその塩１モルに対して、１．０モル〜１０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モルである。
【０１５７】
求電子試薬の使用量は、化合物（ａ）またはその塩１モルに対して、１．０モル〜１０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モルである。
【０１５８】
反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定はなく、好ましくは非プロトン性溶媒であり、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ジクロロメタンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１５９】
反応溶媒の使用量は、化合物（ａ）１モルに対して、１００ｍＬ〜１００Ｌ、好ましくは１Ｌ〜１５Ｌである。
【０１６０】
反応温度は、反応条件によって異なるが、通常−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃である。
【０１６１】
反応時間は、反応条件によって異なるが、通常０．０１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜５時間である。
【０１６２】
工程Ｄの反応は、有機金属試薬の分解の回避および収率向上を目的として、例えば、窒素雰囲気下、アルゴン雰囲気下等の条件下で行うことが好ましい。
【０１６３】
上記工程Ａ〜Ｄに従い、式（ａ）で表される２，６−ジハロゲノプリン化合物またはその塩から、化合物（２）、（４）、（５）および（６）の塩、すなわち、式（１）で表される２，６−ジハロゲノ−８−置換プリン化合物またはその塩を簡便に製造することができる。
【０１６４】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの参考例および実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明を何ら限定するものではない。
【０１６５】
【実施例】
参考例１
９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンおよび７−ベンジル−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリンの合成
９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンおよび７−ベンジル−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリンを文献Ｇ．Ｌａｎｇｌｉ；Ｌ．Ｌ．Ｇｕｎｄｅｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｆ．Ｒｉｓｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，５２（１５），５６２５−５６３８に記載の方法に従って合成した。
２，６−ジクロロプリン（１８．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に加えた。窒素雰囲気下で２０分間攪拌した後、ベンジルクロリド（１７．５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を加え、さらに２４時間攪拌した。濾過後、ＤＭＦを減圧留去し、得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製することにより、９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１８．１ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、収率６５％）および７−ベンジル２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン（２．７９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。
【０１６６】
実施例１
９−ベンジル−２，６−ジクロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリンの合成
９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加え、アルゴン下、−７８℃に冷却した。これに有機金属試薬〔フェニルリチウム（０．３３ｍｍｏｌ）〕溶液［１．９Ｍのシクロヘキサン−ジエチルエーテル（７：３）溶液］を滴下し、５分間攪拌した。反応終了後、１Ｍ  ＤＤＱ（ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン）（０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。室温まで昇温した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、分液後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して表題化合物（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４７．７，１２６．７，１２８．１，１２８．３，１２８．９，１２９．０，１２９．３，１３０．４，１３１．３，１３４．９，１５０．７，１５２．４，１５５．０，１５７．１．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）３５４（Ｍ＋，１２％），２９２（３３％），１３４（７４％），９１（１００％）．
【０１６７】
実施例２
９−ベンジル−８−（４’−クロロフェニル）−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンの合成
有機金属試薬として４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（０．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法で表題化合物（９．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４８．２，１２７．１，１２８．９，１２９．６，１２９．８，１３０．９，１３１．１，１３５．３，１３８．３，１３９．２，１５１．５，１５３．２，１５５．６，１５６．４．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）３８８（Ｍ＋，４％），１３４（５２％），９１（１００％）．
【０１６８】
実施例３
９−ベンジル−８−ｎ−ブチル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリンの合成
有機金属試薬としてｎ−ブチルリチウム（０．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法で表題化合物（１０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７６−０．８５（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｔ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．６，２１．４，２７．０，２８．０，４５．５，１２６．０，１２７．６，１２８．２，１２８．９，１３３．６，１４８．７，１５１．０，１５３．７，１５８．８．
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）２９１（２２％），２７７（８％），９１（１００％）．
【０１６９】
実施例４
７−ベンジル−２，６−ジクロロ−８，９−ジヒドロ−８−ビニル−７Ｈ−プリンの合成
７−ベンジル−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加え、アルゴン下、−７８℃に冷却した。これに有機金属試薬としてビニルマグネシウムブロミド（０．３３ｍｍｏｌ）溶液［１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液］を滴下し、５分間攪拌した。室温まで昇温した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、分液後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、表題化合物（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１７．２Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．３７（ｂｒ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４８．０，８０．１，１２２．１，１２６．０，１２７．２，１２８．３，１２８．４，１２９．３，１３４．３，１３６．８，１４６．３，１６２．３．
【０１７０】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬製造の中間体として有用な２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物またはその塩を２，６−ジハロゲノプリン化合物またはその塩から簡便に製造することができ、容易に２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物またはその塩を提供することができる。