(57)【要約】【課題】本発明は、一般式（Ｉ）【化１】2004224718.tif 000009（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良いアリール基、Ｒ２は、置換基を有していても良いアルキル基を示す。）で示されるβ−アミノ酸エステル類と一般式（ＩＩ）【化２】2004224718.tif 000010（式中、Ｒ３は、置換基を有していても良いアリール基を示す。）で示されるアルデヒド類から、簡便な方法によって、高収率で一般式（ＩＩＩ）【化３】2004224718.tif 000011（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）で示されるＮ−置換−β−アミノ酸エステルを製造する、工業的に好適なＮ−置換−β−アミノ酸エステルの製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の課題は、金属触媒及び水素の存在下、β−アミノ酸エステル類とアルデヒド類とを、有機溶媒中で反応させることを特徴とする、Ｎ−置換−β−アミノ酸エステルの製造方法によって解決される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属触媒及び水素の存在下、一般式（Ｉ）
【化１】
2004224718.tif 000006
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良いアリール基、Ｒ２は、置換基を有していても良いアルキル基を示す。）
で示されるβ−アミノ酸エステル類と一般式（ＩＩ）
【化２】
2004224718.tif 000007
（式中、Ｒ３は、置換基を有していても良いアリール基を示す。）
で示されるアルデヒド類とを、有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2004224718.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
で示されるＮ−置換−β−アミノ酸エステルの製造方法。
【請求項２】
金属触媒が、パラジウム／炭素又は白金／炭素である請求項１記載のＮ−置換−β−アミノ酸エステルの製造方法。
【請求項３】
有機溶媒が、アルコール類、芳香族炭化水素類、又はそれらの混合溶媒である請求項１記載のＮ−置換−β−アミノ酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、β−アミノ酸エステル類とアルデヒド類とから、Ｎ−置換−β−アミノ酸エステルを製造する方法に関する。Ｎ−置換−β−アミノ酸エステルは、例えば、加水分解酵素の存在下で加水分解させて光学活性なＮ−置換−β−アミノ酸及びそのエステルとした後（例えば、非特許文献１参照。）、公知の還元方法によって、生理活ペプチドやラクタム系抗生物質の合成中間体として有用な光学活性β−アミノ酸及びそのエステルに容易に誘導出来る（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００２】
【非特許文献１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８，３７（１９９７）
【０００３】
【非特許文献２】
Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６，９５５（１９９９）
【０００４】
【従来の技術】
従来、Ｎ−置換−β−アミノ酸エステル、即ち、３−アリールメチルアミノ−３−アリールプロピオン酸エステルを製造する方法としては、類似化合物の製法として、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム存在下、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸とｐ−クロロベンズアルデヒドとを反応させて、収率２８％で３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を得る方法が知られている（例えば、非特許文献３参照。）。しかしながら、この方法では極めて毒性の高いシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムを使用しなければならない上に、収率が低いという問題があった。
【０００５】
【非特許文献３】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，５２３（１９８８）、表５
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、β−アミノ酸エステル類とアルデヒド類から、簡便な方法によって、高収率でＮ−置換−β−アミノ酸エステルを製造する、工業的に好適なＮ−置換−β−アミノ酸エステルの製造方法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、金属触媒及び水素の存在下、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化４】
2004224718.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良いアリール基、Ｒ２は、置換基を有していても良いアルキル基を示す。）
で示されるβ−アミノ酸エステル類と一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化５】
2004224718.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していても良いアリール基を示す。）
で示されるアルデヒド類とを、有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化６】
2004224718.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
で示されるＮ−置換−β−アミノ酸エステルの製造方法によって解決される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の反応では、例えば、下記の一般式（ＩＶ）
【００１５】
【化７】
2004224718.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
で示されるように、金属触媒及び水素の存在下、前記の一般式（Ｉ）で示されるβ−アミノ酸エステル類（以下、化合物（Ｉ）と称することもある。）と前記の一般式（ＩＩ）で示されるアルデヒド類（以下、化合物（ＩＩ）と称することもある。）とを、有機溶媒中で反応させることによって、一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−置換−β−アミノ酸エステル（以下、化合物（ＩＩＩ）と称することもある。）を得ることが出来る。
【００１７】
化合物（Ｉ）及び（ＩＩＩ）のＲ１、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のＲ３は、置換基を有していても良いアリール基を示す。
【００１８】
前記の「置換基を有していても良いアリール基」におけるアリール基とは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。又、「置換基を有していても良いアリール基」における置換基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ヒドロキシル基；塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ニトロ基等が挙げられる。
【００１９】
このような置換基を有していても良いアリール基としては、具体的には、例えば、フェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２，６−キシリル基、２，４−キシリル基、３，４−基尻る基、メシチル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられるが、好ましくはフェニル基、２−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、３，４−キシリル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、更に好ましくはフェニル基、４−トリル基、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基である。
【００２０】
化合物（Ｉ）及び（ＩＩＩ）のＲ２は置換基を有していても良いアルキル基を示す。
【００２１】
前記の「置換基を有していても良いアルキル基」におけるアルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基のようなアルキル基が挙げられるが（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基、更に好ましくはメチル基、エチル基である。又、「置換基を有していても良いアルキル基」における置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シアノ基等が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、シアノ基である。
【００２２】
このような置換基を有していても良いアルキル基としては、具体的には、例えば、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ブロモエチル基、２−ジメチルアミノ基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基などが挙げられるが、好ましくは２−クロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−シアノエチル基である。
【００２３】
本発明の反応において使用される化合物（Ｉ）は、例えば、アルデヒド類、マロン酸及び酢酸アンモニウムを反応させた後（例えば、非特許文献４参照）、公知のエステル化法によって容易に製造することが出来る。
【００２４】
【非特許文献４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６，１６０１（１９９５）
【００２５】
前記のＲ１及びＲ２を有する化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−オクチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸クロロメチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸フルオロメチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸シアノメチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−クロロエチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−フルオロエチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−シアノエチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸４−クロロベンジルエステル、
３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２−フリル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２−キノリル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（２，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（２−フリル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（２−キノリル）プロピオン酸エチルエステル、
等が挙げられるが、好ましくは、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−クロロエチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−フルオロエチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル、
３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（２，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルエステル、
更に好ましくは、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−クロロエチルエステル、
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸２−フルオロエチルエステル、
３−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（２，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−アミノ−３−（２，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
である。
【００２６】
前記のＲ３を有する化合物（ＩＩ）の具体例としては、例えば、
ベンズアルデヒド、
２−クロロベンズアルデヒド、
３−クロロベンズアルデヒド、
４−クロロベンズアルデヒド、
２−ブロモベンズアルデヒド、
３−ブロモベンズアルデヒド、
４−ブロモベンズアルデヒド、
２−フルオロベンズアルデヒド、
３−フルオロベンズアルデヒド、
４−フルオロベンズアルデヒド、
２−メトキシベンズアルデヒド、
３−メトキシベンズアルデヒド、
４−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−メチルベンズアルデヒド、
３−メチルベンズアルデヒド、
４−メチルベンズアルデヒド、
２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、
３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、
４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、
２−ニトロベンズアルデヒド、
３−ニトロベンズアルデヒド、
４−ニトロベンズアルデヒド、
２−シアノベンズアルデヒド、
３−シアノベンズアルデヒド、
４−シアノベンズアルデヒド、
２，４−ジクロロベンズアルデヒド、
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、
３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、
２−ナフトアルデヒド、
２−ピリジルアルデヒド
等が挙げられるが、好ましくは、
ベンズアルデヒド、
２−クロロベンズアルデヒド、
２−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシベンズアルデヒド、
３−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−メチルベンズアルデヒド、
３−メチルベンズアルデヒド、
４−メチルベンズアルデヒド、
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、
３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド、
２−ナフトアルデヒド、
２−ピリジルアルデヒド、
更に好ましくは、
ベンズアルデヒド、
２−メチルベンズアルデヒド、
３−メチルベンズアルデヒド、
４−メチルベンズアルデヒド、
３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド
である。
【００２７】
本発明で使用するアルデヒド類（ＩＩ）の量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは０．５〜５．０モル、更に好ましくは０．８〜１．２モル、特に好ましくは０．９〜１．１モルである。
【００２８】
本発明の反応で使用する金属触媒としては、パラジウム／炭素、白金／炭素、ルテニウム／炭素、ロジウム／炭素、ニッケル／炭素、ラネーニッケル等が挙げられるが、好ましくはパラジウム／炭素、白金／炭素、更に好ましくはパラジウム／炭素が使用される。なお、これらの金属触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２９】
前記金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、金属原子換算で、好ましくは０．００５〜５０ｍｇ、更に好ましくは０．０５〜１０ｍｇである。
【００３０】
本発明の反応で使用する水素量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは１．０〜１５．０モル、更に好ましくは１．０〜１０．０モルである。←記載下さい。なお、本発明で使用する水素は、ヘリウム、窒素、アルゴン等の不活性ガスによって希釈されていても
良い。
【００３１】
本発明で使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドン等のアミド類；１，２−ジメチルイミダゾール等のイミダゾール類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の尿素類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、芳香族炭化水素類、更に好ましくはアルコール類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３２】
前記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、例えば、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍｌ、更に好ましくは５〜８０ｍｌである。
【００３３】
本発明の反応は、例えば、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、金属触媒及び有機溶媒を混合して、水素雰囲気下、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−８０〜１００℃、更に好ましくは０℃〜４０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３４】
本発明の反応によって得られた化合物（ＩＩＩ）は、例えば、反応終了後、反応液を濾過し、反応溶媒を留去することによって単離することが出来る。なお、これにより得られた化合物（ＩＩＩ）は、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法により、更に精製することも出来る。
【００３５】
本発明の反応によって得られる化合物（ＩＩＩ）は前記のの具体例としては、例えば、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−ブチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸ｎ−オクチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸イソプロピルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸クロロメチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸フルオロメチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸シアノメチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸２−クロロエチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸２−フルオロエチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸２−シアノエチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸４−クロロベンジルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２−フリル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２−キノリル）プロピオン酸メチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２−フリル）プロピオン酸エチルエステル、
３−ベンジルアミノ−３−（２−キノリル）プロピオン酸エチルエステル、
３−（２−メチルベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
３−（３−メチルベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
３−（４−メチルベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
３−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
３−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
、
３−（２、４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
、
３−（２−ピリジルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル、
３−（２−フリルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルである。
【００３６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
実施例１（３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成）
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル２６．５０ｇ（０．１５ｍｏｌ）をメタノール８０ｍｌに溶解し、ベンズアルデヒド１５．７ｇ（０．１５ｍｏｌ）、５％パラジウム炭素（Ｎｘ−Ｔｙｐｅ）０．２７ｇを加え、水素雰囲気下（常圧）、攪拌しながら室温にて１０時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル３９．４３ｇを得た。得られた３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルを高速液体クロマトグラフィーにて定量分析したところ、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル基準の収率は９９．０％であった。
【００３８】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（４．６ｃｍΦ×１５０ｍｍ、ダイセル化学工業株式会社製）
溶媒  ：アセトニトリル／水（＝３／２（容量比））
リン酸二水素カリウム１０ｍｍｏｌ／Ｌ
ｐＨ６．０
波長  ：２５４ｎｍ
流速  ：０．６ｍｌ／ｍｉｎ．
温度  ：４０℃
【００３９】
３−ベンジルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、１５．６Ｈｚ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、１５．６Ｈｚ）、３．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、８．８Ｈｚ）、７．２１−７．３５（ｍ、１０Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：４２．９、５１．３、５１．６、５８．８、１２６．９、１２７．１、１２７．５、１２８．１、１２８．３、１２８．６、１４０．３、１４２．５、１７２．２
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２７０（ＭＨ＋）
【００４０】
実施例２（３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成）
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル３．６１ｇ（２０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶解し、ベンズアルデヒド２４．６０ｇ（２０．１４ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素（Ｎｘ−Ｔｙｐｅ）３６ｍｇを加え、水素雰囲気下（常圧）、攪拌しながら室温にて１０時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ  Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／５（容量比））で精製し、３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル４．８９ｇを得た（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル基準の単離収率＝８５．０％）。
【００４１】
３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、１５．９Ｈｚ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、１５．９Ｈｚ）、３．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、８．８Ｈｚ）、６．６３−７．３５（ｍ、９Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：４２．１、５０．７、５１．８、５８．７、１１５．７、１２７．３、１２７．７、１２８．８、１２９．６、１３０．６、１４１．５、１５５．５、１７２．６
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２８６（ＭＨ＋）
【００４２】
実施例３（３−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成）
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル２．３０ｇ（８．５４ｍｍｏｌ）をメタノール２３ｍｌに溶解し、３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド１．２８ｇ（２０．１４ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素（Ｎｘ−Ｔｙｐｅ）２３ｍｇを加え、水素雰囲気下（常圧）、攪拌しながら室温にて８時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＣ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／３（容量比））で精製し、３−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル２．０４ｇを得た（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル基準の単離収率＝８０．０％）。
３−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、１５．６Ｈｚ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、１５．６Ｈｚ）、３．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、８．８Ｈｚ）、５．８８（Ｓ、２Ｈ）、６．６５−６．７８（ｍ、３Ｈ）、  ７．２３−７．３４（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：４２．８、５１．０、５１．６、５８．６、１００．８、１０８．０、１０８．７、１２１、１、１２７．１、１２７．５、１２８．６、１３４．２、１４２．５、１４６．４、１４７．６、１７２．２
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：３１４（ＭＨ＋）
【００４４】
実施例４（３−（２−メチルベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成）
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル１．２０ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍｌに溶解し、２−メチルベンズアルデヒド０．８０ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素（Ｎｘ−Ｔｙｐｅ）６０ｍｇを加え、水素雰囲気下（常圧）、攪拌しながら室温にて３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ  Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比））で精製し、３−（２−メチルベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル２．０４ｇを得た（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル基準の単離収率＝８５．０％）。
３−（２−メチルベンジルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
【００４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、１５．６Ｈｚ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、１５．６Ｈｚ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、８．８Ｈｚ）、７．１２−７．３９（ｍ、９Ｈ）  １３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１８．８、４２．９、４９．５、５１．６、５９．４、１２５．８、１２７．０、１２７．１、１２７．５、１２８．６、１２８．８、１３０．２、１３６．６、１３８．１、１４２．７、１７２．３
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２８６（ＭＨ＋）
【００４６】
実施例５（３−（２−フリルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成）
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル１．２３ｇ（６．８８ｍｍｏｌ）をメタノール１２ｍｌに溶解し、２−フリルアルデヒド１２．８ｍｇ（６．８８ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素（Ｎｘ−Ｔｙｐｅ）６２ｍｇを加え、水素雰囲気下（常圧）、攪拌しながら室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ  Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／２（容量比））で精製し、３−（２−フリルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル１．４３ｇを得た（３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル基準の単離収率＝８０．０％）。
３−（２−フリルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、１５．６Ｈｚ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、１５．６Ｈｚ）、３．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、８．８Ｈｚ）、６．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、２．９Ｈｚ）、７．２５−７．４１（ｍ、６Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：４２．７、４３．８、５１．６、５８．４、１０６．９、１１０．１、１２７．２、１２７．６、１２８．６、１４１．８、１４２．０、１５３．７、１７２．１
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２６０（ＭＨ＋）
【００４８】
実施例６（３−（２−ピリジルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成）
３−アミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸メチルエステル４．０ｇ（２２．１９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、ベンズアルデヒド２．５９ｇ（２４．４０ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素（Ｎｘ−Ｔｙｐｅ）２００ｍｇを加え、水素雰囲気下（常圧）、攪拌しながら室温で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ  Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５／２／１（容量比））で精製し、３−（２−ピリジルメチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル４．６７ｇを得た（３−アミノ−３−（２−ピリジルメチルアミノ）フェニルプロピオン酸メチルエステル基準の単離収率＝７７．８％）。
３−ベンジルアミノ−３−（２−ピリジルメチルアミノ）フェニルプロピオン酸メチルエステルの物性値は以下の通りであった。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：２．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、１５．６Ｈｚ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、１５．６Ｈｚ）、３．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、８．８Ｈｚ）、７．２０−７．３３（ｍ、６Ｈ）、  ７．７２−７．７５（ｍ、１Ｈ）、  ８．５３−８．５９（ｍ、６Ｈ）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２７１（ＭＨ＋）
【００５０】
【発明の効果】
本発明の課題により、β−アミノ酸エステル類とアルデヒド類から、簡便な方法によって、高収率でＮ−置換−β−アミノ酸エステルを製造する、工業的に好適なＮ−置換−β−アミノ酸エステルの製造方法を提供することが出来る。