(57)【要約】【課題】経口吸収性に優れ、フリーラジカル消去能を有する経口投与製剤を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）：【化１】2004091441.tif 000009（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、アルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同してアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又はアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基などの置換基で置換されたフェニル基を表す。）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、ラットに対し１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場合に下記（ａ）又は（ｂ）の少なくともいずれか一方の薬物動態を有することを特徴とする経口投与製剤。（ａ）最高血中濃度（Ｃｍａｘ）：１７４〜１５，０００　ｎｇ／ｍｌ（ｂ）最高濃度到達時間（ｔｍａｘ）：０．１〜１．０　時間【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2004091441.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、ラットに対し１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場合に、下記（ａ）又は（ｂ）の少なくともいずれか一方の薬物動態を有することを特徴とする経口投与製剤。
（ａ）最高血中濃度（Ｃｍａｘ）：１７４〜１５，０００　ｎｇ／ｍｌ
（ｂ）最高濃度到達時間（ｔｍａｘ）：０．１〜１．０　時間
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化２】
2004091441.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、ラットに対し１０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場合に、１５分後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１００〜４００ｎｇ／ｍｌ、１時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が４０〜８０ｎｇ／ｍｌ、３時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１０〜２０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする経口投与製剤。
【請求項３】
下記式（Ｉ）：
【化３】
2004091441.tif 000008
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、ラットに対し３０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場合に、１５分後の化合物（Ｉ）の血中濃度が５００〜２０００ｎｇ／ｍｌ、１時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１００〜４００ｎｇ／ｍｌ、３時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１５〜３０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする経口投与製剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項１から３のいずれかに記載の経口投与製剤。
【請求項５】
フリーラジカルに関連する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１から４のいずれかに記載の経口投与製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む経口投与製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、細胞の酸素呼吸過程、放射線や紫外線の照射、発ガン物質の代謝過程等で生じる「活性酸素」が生体内成分、特に細胞膜の脂質中の不飽和脂肪酸と反応して過酸化脂質を生成し、それに伴って細胞膜が損傷を受け、人体に悪影響を及ぼすことが明らかになってきている。
活性酸素種とは、水や酸素から生成し、不安定な不対電子を持つ反応性に富んだ分子種であり、一般には、スーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ２−・）、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、一重項酸素（１Ｏ２）の４種をいう。これらの活性酸素種のうちフリーラジカルは、スーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ２−・）、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）で、特にヒドロキシラジカルの反応性が強い。フリーラジカルは、生体成分である脂質、タンパク質、核酸等に酸化障害を起こし、様々な疾病の原因となり、また老化促進にもつながると考えられている。フリーラジカルと疾患の関連についてはこれまで多くの報告があり、よってフリーラジカル消去剤の医薬品としての有用性は非常に注目されている。生体内スーパーオキサイド消去物質であるＳＯＤ（スーパーオキシドディスムターゼ）は代表的なフリーラジカル消去物質であり、薬剤としての開発が進められているが、ＳＯＤは蛋白質製剤であるので血中半減期が短く、また細胞内に取り込まれにくい等の問題点がある。このため種々の製剤化技術の検討が行われているのが現状である。
【０００３】
一方、下記式（Ｉ）：
【０００４】
【化４】
2004091441.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、及び血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。
【０００６】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。当該製剤の投与は安定性や薬物吸収性の点から主に静脈内投与により行われている。一般に、薬物を経口投与した場合は、胃腸管から全身循環に移行する間に代謝を受けることから等しい用量を静脈内投与した場合に比べて最高血中濃度が低下することが予測される。従って、薬剤の投与量を極端に増やすことなく薬効を発現しうる血中濃度となるような経口製剤の検討が望まれている。
【特許文献１】
特公平５−３１５２３号公報
【特許文献２】
特公平５−３５１２８号公報（例１の化合物）
【特許文献３】
特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】
特開平３−２１５４２６号公報
【非特許文献１】
Ｋａｗａｉ，　Ｈ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｈａｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．，　２８１（２），　９２１，　１９９７
【非特許文献２】
Ｗｕ，　ＴＷ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，　６７（１９），　２３８７，　２０００
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、フリーラジカル消去作用を有する経口投与製剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の検討を行った結果、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、経口投与においても十分な血中濃度となることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【０００９】
ここで「十分な血中濃度」とは、エダラボンは１μＭ以上で血管内皮細胞障害を抑制することが知られている（Ｗａｔａｎａｂｅ，　Ｔ．ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃｉｄｓ，　３３，　８１−８７，　１９８８）ことから、本明細書では１７４ｎｇ／ｍｌ以上をいうこととする。
【００１０】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、ラットに対し１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場合に、下記（ａ）又は（ｂ）の少なくともいずれか一方の薬物動態を有することを特徴とする経口投与製剤が提供される。
（ａ）最高血中濃度（Ｃｍａｘ）：１７４〜１５，０００　ｎｇ／ｍｌ
（ｂ）最高濃度到達時間（ｔｍａｘ）：０．１〜１．０　時間
【００１１】
【化５】
2004091441.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
【００１３】
本発明の別の局面よれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、ラットに対し１０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場合に、１５分後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１００〜４００ｎｇ／ｍｌ、１時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が４０〜８０ｎｇ／ｍｌ、３時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１０〜２０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする経口投与製剤が提供される。
【００１４】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、ラットに対し３０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した場合に、１５分後の化合物（Ｉ）の血中濃度が５００〜２０００ｎｇ／ｍｌ、１時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１００〜４００ｎｇ／ｍｌ、３時間後の化合物（Ｉ）の血中濃度が１５〜３０ｎｇ／ｍｌであることを特徴とする経口投与製剤が提供される。
【００１５】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である上記経口投与製剤が提供される。
【００１６】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に経口投与する工程を含む、フリーラジカルに関連する疾患の予防及び／又は治療方法が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、上記医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の経口投与製剤（以下、本発明の医薬という。）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、かつ当該有効成分の未変化体が下記の薬物動態を有することを特徴とする。
（ａ）最高血中濃度（Ｃｍａｘ）：
投与量が１０ｍｇ／ｋｇの場合は１７４〜３００　ｎｇ／ｍｌ、好ましくは２００〜２５０　ｎｇ／ｍｌ、
投与量が３０ｍｇ／ｋｇの場合は１７４〜２，０００　ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１，０００〜１，５００　ｎｇ／ｍｌ、
（ｂ）最高濃度到達時間（ｔｍａｘ）：
投与量が１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇのいずれの場合も０．１〜１時間、好ましくは０．２〜０．５時間。
【００１８】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００１９】
【化６】
2004091441.tif 000004
【００２０】
式（Ｉ）において、Ｒ１の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜５のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００２２】
Ｒ１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００２４】
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２５】
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００２６】
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２７】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２８】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２９】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３０】
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３１】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３２】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００３３】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
【００３４】
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００３６】
本発明の医薬の経口による投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。上記投与量は１日１回又は２〜３回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００３７】
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま経口投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して経口投与することが好ましい。
【００３８】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００３９】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００４０】
本発明の医薬の形態は経口投与用製剤として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いて液剤、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。
【００４１】
本発明の医薬は、経口投与により優れた薬物吸収性を呈するとともに、フリーラジカルに関連する疾患に有効である。すなわち、本発明の医薬は、フリーラジカルに関連する疾患を防止する予防剤としての作用、及び／又はフリーラジカルに関連する疾患を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。
【００４２】
本明細書において、「フリーラジカルに関連する疾患」としては、生体内食細胞、放射線、化学物質、タバコ、ストレス等により必要以上に生じたフリーラジカルに起因する疾患をいう。本明細書において、フリーラジカルとは、代表的には活性酸素種であるスーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ２−・）、ヒドロキシラジカル（・ＯＨ）をいうが、ＨＯＯ・、ＬＯＯ・、ＬＯ・、３Ｏ２、ＮＯ２等のラジカルのほか、ラジカルにすぐに転換するいわばラジカル予備軍であるＨ２Ｏ２、１Ｏ２、ＬＯＯＨ、Ｏ３、ＨＯＣｌなどをも含む。また、上記疾患としては、具体的には、脳疾患（脳梗塞、脳塞栓、脳内出血、脳動脈硬化、頭部外傷及びこれら疾患に起因する脳浮腫等の虚血性脳血管障害等）、心筋梗塞、肝炎（エンドトキシン血症、化学物質等に起因する）、脊髄損傷による障害、胃潰瘍、白内障、皮膚組織障害等が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬は経口投与により行い、例えば、上記各疾患の治療に先立って予防的に投与しておくことができ、また、上記各疾患の患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として投与することもできる。
【００４４】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００４５】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率　６７％
融点　１２７．５〜１２８．５℃
【００４６】
実施例１
（１）実験方法
▲１▼投与液の調製
経口投与液は所定量のエダラボンをメノウ乳鉢に採取し、少量の１ｖｏｌ％トラガントゴム水溶液を加えて磨砕、分散させたのち容量器具に移した。さらに、１ｖｏｌ％トラガントゴム水溶液を加え、超音波洗浄槽に浸漬および攪拌したのち定容した。
【００４７】
▲２▼試験動物・投与方法
試験動物としては雄性Ｗｉｓｔａｒラット（８週齢）を用いた。試験動物は１２匹用い、各動物に注射筒を装着したプラスチック製ディスポーザブル胃ゾンテにより、エダラボンを単回強制経口投与した（１０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ、３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）。
投与当日に測定した体重に基づいて投与液量を算出した。
【００４８】
▲３▼採血
経口投与後、１５、３０分および１，３，５，６，９時間に尾静脈から約１２０μｌを経時的に採血し、ヘパリンナトリウム処理したマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を遠心分離し（４℃、１２，０００／分×２分）、得られた血漿はその５０μｌを採取し血中濃度の測定（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定）に供した。
【００４９】
（２）実験結果
ラットにエダラボンを１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの割合で単回経口投与した時の血中濃度推移を図１及び表１に示す。エダラボンはいずれの投与量でも速やかに吸収され、投与後約１５分で最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を示した。
【００５０】
【表１】
2004091441.tif 000005
【００５１】
表１中、Ｎ．Ｄ．は定量限界（＜０．５５ｎｇ／ｍｌ）未満を示し、平均値とＳ．Ｄ．の算出に対して０．０値として用いた。
【００５２】
【発明の効果】
本発明によれば、経口吸収性に優れ、フリーラジカル消去能を有するピラゾロン誘導体含有経口投与製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットへの単回経口投与後のエダラボンの血中濃度の経時変化を示す。点及びバーは±ＳＤ（ｎ＝３）を示す。
【図１】
2004091441.tif 000010