(57)【要約】【課題】有機溶媒の共存なしでもチオエステル化合物の酸触媒加水分解反応を実現し、しかも、触媒としての回収、再利用をも容易に可能とすることのできる、チオエステル化合物の新しい加水分解反応方法と、これに用いる酸触媒による新しい反応方法をも提供する。【解決手段】−ＣＯ−Ｓ−で表わされる部分構造を有するチオエステル化合物を、水性媒体中で有機ポリマーに支持した酸触媒の存在下に、カルボン酸化合物とチオール化合物とに加水分解する。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
−ＣＯ−Ｓ−で表わされる部分構造を有するチオエステル化合物を、水性媒体中で有機ポリマーに支持した酸触媒の存在下に、カルボン酸化合物とチオール化合物とに加水分解することを特徴とするチオエステル化合物の加水分解反応方法。
【請求項２】
請求項１の方法によって、チオエステル化合物よりカルボン酸化合物とチオール化合物、もしくはそのいずれか一方を取得することを特徴とするカルボン酸化合物とチオール化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項１の方法によって、カルボン酸化合物のカルボキシル基またはチオール化合物のチオール基の保護基を脱離させることを特徴とする保護基の脱離方法。
【請求項４】
−ＣＯ−Ｓで表わされる部分構造を有するチオエステル化合物を、水性媒体中で有機ポリマーに支持した酸性触媒の存在下に、ベンジルアルコール化合物と反応させることを特徴とするチオエーテル化反応方法。
【請求項５】
請求項４の方法によりチオエーテル化合物を取得することを特徴とするチオエーテル化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項４の方法により、チオール化合物のチオール基の保護基をカルボニル基からベンジル基に変換することを特徴とするチオール化合物のトランスプロテクション方法。
【請求項７】
−ＣＯ−Ｓ−で表わされる部分構造を有するチオエステル化合物を、水性媒体中で有機ポリマーに支持した酸触媒の存在下に、アルデヒド化合物と反応させることを特徴とするチオアセタール化反応方法。
【請求項８】
請求項７の方法により、チオアセタール化合物を取得することを特徴とするチオアセタール化合物の製造方法。
【請求項９】
水性媒体は、水であることを特徴とする請求項１ないし８のいずれかの方法。
【請求項１０】
酸触媒は、スルホン酸基、硫酸基、または過塩素酸基を有していることを特徴とする請求項１ないし９のいずれかの方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、チオエステル化合物の加水分解反応とチオアセタール化反応方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
チオエステル：−ＣＯ−Ｓ−の構造は、チオール基やカルボキシル基に対しての保護基の構造に広く用いられるため、合成反応上有用であると同時に、チオエステル化合物は、生理活性物質を提供するものとして生物学的に重要な化合物である。従来、一般に、このようなチオエステル化合物のチオールやカルボン酸への加水分解は塩基性条件下で行なわれる。しかし、この方法の問題点は、チオールのジスルフィドへの酸化が生じやすいことと、当モル量以上の試薬が必要とされることである。そこで、重要な代替法として酸触媒によるチオエステル化合物の加水分解法が開発されたが、酸触媒による加水分解の活性化エネルギーが高く、６Ｎ塩酸のような過剰量の強酸の使用が必要なため（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　１９９９，　２７０；　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　１９９９，　４２，　９５；　Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．，　１９８９，　１２２，　５５３，他），この方法はあまり使用されない。更に、有機溶媒の共存なしに水に不溶性のチオエステルの酸触媒性加水分解を実現することは極めて困難である。
【０００３】
水は容易に入手できる経済的で安全、且つ、環境に優しい溶媒であるため、有害な有機溶媒を全く使用しない水中有機反応は最近の大きな関心事であって、水中での有機的変換を実現するため種々の触媒が開発されてきているが、多くの場合、その触媒としての活性の発現と、触媒の回収と再利用が課題になっている。
【０００４】
そこで、この出願の発明は以上のとおりの従来の問題点を解消し、有機溶媒の共存なしでもチオエステル化合物の酸触媒加水分解反応を実現し、しかも、触媒としての回収、再利用をも容易に可能とすることのできる、チオエステル化合物の新しい加水分解反応方法と、これに用いる酸触媒による新しい反応方法をも提供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、−ＣＯ−Ｓ−で表わされる部分構造を有するチオエステル化合物を、水性媒体中で有機ポリマーに支持した酸触媒の存在下に、カルボン酸化合物とチオール化合物とに加水分解することを特徴とするチオエステル化合物の加水分解反応方法を提供する。
【０００６】
そして、この出願の発明は、第２には、前記の方法によって、チオエステル化合物よりカルボン酸化合物とチオール化合物、もしくはそのいずれか一方を取得することを特徴とするカルボン酸化合物とチオール化合物の製造方法を提供し、第３には、前記の方法によって、カルボン酸化合物のカルボキシル基またはチオール化合物のチオール基の保護基を脱離させることを特徴とする保護基の脱離方法を提供する。
【０００７】
また、この出願の発明は、第４には、−ＣＯ−Ｓで表わされる部分構造を有するチオエステル化合物を、水性媒体中で有機ポリマーに支持した酸性触媒の存在下に、ベンジルアルコール化合物と反応させることを特徴とするチオエーテル化反応方法を提供し、第５には、この方法により、チオエーテル化合物を取得することを特徴とするチオエーテル化合物の製造方法を、第６には、チオール化合物のチオール基の保護基をカルボニル基からベンジル基に変換することを特徴とするチオール化合物のトランスプロテクション方法を提供する。
【０００８】
第７には、この出願の発明は、−ＣＯ−Ｓ−で表わされる部分構造を有するチオエステル化合物を、水性媒体中で有機ポリマーに支持した酸触媒の存在下に、アルデヒド化合物と反応させることを特徴とするチオアセタール化反応方法を提供し、第８には、この方法により、チオアセタール化合物を取得することを特徴とするチオアセタール化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
さらにこの出願の発明は、第９には、水性媒体は、水であることを特徴とする前記のいずれかの方法と、第１０には、酸触媒は、スルホン酸基、硫酸基、または過塩素酸基を有していることを特徴とするいずれかの方法を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１１】
まず、この出願の発明が対象とするチオエステル化合物について説明すると、このものは、その分子構造の一部として、−ＣＯ−Ｓ−のチオエステル基の構造を１または２以上有しているものである。このチオエステル化合物は、たとえば一般式として次式（１）または（２）
【００１２】
【化１】
2004091417.tif 000002
【００１３】
（ｎ，ｍは、各々、１または２以上の数を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々、同一または別異に、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わすことができる。そして、ここでの炭化水素基としては、この出願の発明の反応を阻害することのないものであれば、飽和または不飽和の、脂肪族あるいは脂環式の炭化水素基、単環または多環の芳香族炭化水素基のうちから選択された各種のものであってよい。また複素環基についても同様であって、異項原子として酸素や窒素等を有する単環または多環の各種のものであってよい。これらに置換してもよい置換基も反応を阻害しない限り任意のものであってよい。各種の炭化水素基やアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等から適宜に選択されたものであってよい。
【００１４】
加水分解反応によって、たとえば式（１）（２）で表わされるチオエステル化合物からは、カルボン酸化合物：Ｒ１ＣＯＯＨ，チオール化合物：Ｒ２ＳＨが生成されることになる。
【００１５】
この加水分解反応には、この出願の発明では水性媒体が使用される。より好適には、有機溶媒による環境負荷のない水が媒体として使用される。ただ、所望によっては、水を主とする有機溶媒、たとえばジオキサン、ＴＨＦ管との混合物であってよい。しかしながら、水のみを媒体とすることで高い反応性で加水分解を実現し、しかも触媒の回収・再利用を可能とすることがこの出願の発明の本質的で重要な特徴である。加水分解のための触媒としては、前記のとおり、有機ポリマーに支持した酸触媒を使用する。この場合の有機ポリマーとしては、酸成分を支持もしくは担持することができ、反応時に劣化や変質することのない各種のものであってよい。一般には、媒体の水による膨潤がないが、極めて少ない疎水性の大きいものが好ましい。
【００１６】
このような有機ポリマーの好適なものとしては、市販品として入手しやすく、また合成も比較的容易なポリスチレン系ポリマー、たとえばジビニルベンゼン架橋ポリスチレン等が挙げられる。この出願の発明の触媒は、このようなポリマーに酸成分を担持させるか、もしくはポリマーの合成時に酸成分が存在するようにして調製することができる。
【００１７】
触媒の酸成分としては、スルホン酸基、硫酸基、あるいは過塩素酸基等が好適なものとして考慮される。
【００１８】
加水分解反応においては、以上の有機ポリマー支持酸触媒は、反応基質のチオエステル化合物に対して３０モル％以下、一般により好適には５〜１５モル％の割合で存在させ、還流温度までの温度範囲において反応を実施することが考慮される。
【００１９】
加水分解反応は、前記のとおりのカルボン酸化合物とチオール化合物の製造法として価値があるだけでなく、カルボキシル基およびチオール基の脱保護基のための方法としても重要である。
【００２０】
また、この出願の発明においては、加水分解反応だけでなく、ベンジルアルコール化合物を反応系に存在させることによるチオエーテル化方法を実現すること、そして、アルデヒド化合物を反応系に存在させることによるチオアセタール化方法を実現することもできる。
【００２１】
チオエーテル化反応においては、次式（３）
【００２２】
【化２】
2004091417.tif 000003
【００２３】
（式中のＲ３，Ｒ４およびＲ５は、各々、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５のうちの少くとも一つは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）で表わされるベンジルアルコール化合物を存在させる。これによって、チオエステル化合物との反応で、たとえばＲ２−Ｓ−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５で表わされるチオエーテル化合物が合成される。この反応は、Ｒ２−ＳＨチオール化合物の観点からすると、チオール基（ＳＨ）の保護基をＲ１ＣＯ−のカルボニル基から−ＣＲ３Ｒ４Ｒ５に交換することを意味している。つまりトランスプロテクション方法が実現されることになる。
【００２４】
同様にチオアセタール化反応方法においては、次式（４）
【００２５】
【化３】
2004091417.tif 000004
【００２６】
（Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す。）
で表わされるアルデヒド化合物を反応系に存在させる。これによって、たとえばＲ３−Ｃ（ＳＲ２）２が生成させることになる。この場合、チオエステル化合物が、−ＣＯ−Ｓ−Ｒ２−Ｓ−ＣＯ−のジチオエステルであれば、環状の化合物が生成されることになる。
【００２７】
反応基質としての前記のベンジルアルコール化合物やアルデヒド化合物は、一般的に、チオエステル化合物に対してモル比として０．１〜１０の広い範囲において選択することができ、前記の加水分解とほぼ同様の条件を適宜に採用することができる。
【００２８】
なお、前記のＲ３〜Ｒ６については、Ｒ１およびＲ２と同様の範囲のものとして考慮することができる。
【００２９】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん、以下の例によって発明が限定されることはない。
【００３０】
【実施例】
＜実施例１＞
（ポリマー支持体スルホン酸（ＰＳ−ＳＯ３Ｈ）の作製）
ポリスチレン（１０．０６ｇ、１％ＤＶＢ　架橋済み、２００−４００メッシュ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）懸濁液に対し、クロロスルホン酸（０．３７ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃で徐々に添加し、全体を６時間振とうした。ＴＨＦ／水（５／１、６０ｍＬ）を加え室温下に１時間振とう後一夜静置し、この樹脂をガラスフィルター上に採取し、水、水／ＴＨＦ、ＴＨＦおよびジクロロメタンでゆすぎ、減圧乾燥してポリマー支持体スルホン酸（ＰＳ−ＳＯ３Ｈ）を得た。元素分析の結果（実測値：Ｓ、１．４８％）スルホン酸含量は０．４６２ｍｍｏｌ／ｇと推定された。
＜実施例２＞
（水中におけるチオエステルのＰＳ−ＳＯ３Ｈ触媒による加水分解）
脱気水（６ｍＬ）中で、ドデシルチオ酢酸エステル（１．０ｍｍｏｌ）と実施例１において調製したポリマー支持体触媒（ＰＳ−ＳＯ３Ｈ、チオエステルに対し１０ｍｏｌ％）の混合液を、環流条件下で２４時間攪拌した。反応混液を室温まで冷却後、ポリマーをガラスフィルターでろ過し、水およびエーテルで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し蒸発させた。ドデカンチオールが本質的に純粋な形で得られた。回収したＰＳ−ＳＯ３Ｈは減圧下で乾燥後、数回再利用しても活性の消失はみられなかった。
【００３１】
その結果を比較例とともに、次の表１のエントリーＮｏ．８に示した。
【００３２】
比較例としては、ドデシルチオール金酸塩の加水分解をモデル反応として、種々のプレーンステッド酸類の触媒活性を検討した。予想された通り、触媒の非存在下（エントリーＮｏ．１）、あるいは数種のプレーンステッド酸の（エントリーＮｏ．６）で、２４時間の水還流条件下、３Ｎ硫酸（触媒量は９００ｍｏｌ％）あるいは６Ｎ塩酸（触媒量は３６００ｍｏｌ％）（エントリーＮｏ．５および６）中でも、加水分解反応は全く進行しなかった。また、いつかの水中有機反応に有効であるｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸のような表面活性剤型プレーンステッド酸もまた不活性であった（エントリーＮｏ．７）。一方、極めて興味あることに、実施例としての、１％ＤＶＢ架橋ポリスチレン（２００−４００メッシュ）をスルホン化して調製した疎水性のポリスチレン支持体スルホン酸（ＰＳ−ＳＯ３Ｈ、０．４６２ｍｍｏｌ／ｇ）がこの加水分解に有効であった（エントリーＮｏ．８）。
【００３３】
【表１】
2004091417.tif 000005
【００３４】
＜実施例３＞
実施例２と同様にして、ＰＳ−ＳＯ３Ｈにより触媒されるチオエステルの水中における加水分解の基質についての検討を行なった。この反応はスムースに進行し、高い、あるいは極めて高い収率で、各種チオエステルに対応するチオールまたはカルボン酸を与えた。表２はその結果を示したものである。反応時間が長いものの、加水分解の触媒にはほんの２ｍｏｌ％だけのＰＳ−ＳＯ３Ｈで充分であった（エントリーＮｏ．７）。塩基性条件下ではジスルフィドの生成がしばしばみられるが、エントリーＮｏ．７に示した基質の加水分解を空気雰囲気下で行なった場合でさえもこれが全く認められなかったことは特筆に価する。
【００３５】
【表２】
2004091417.tif 000006
【００３６】
そのうえ、次のとおり、ＰＳ−ＳＯ３Ｈは回収および再利用が可能であった。これらの結果は、このチオエステルの加水分解がチオールあるいはカルボン酸を脱保護する一般的で有用な方法を提供することを実証するものである。
【００３７】
【表３】
2004091417.tif 000007
【００３８】
＜実施例４＞
塩基性条件下でチオエステルの加水分解を行なう場合に、しばしばラセミ化が認められるが、これは重大な問題である。一方、表４に示したとおり、ＰＳ−ＳＯ３Ｈにより触媒される光学活性チオエステル、エチル（Ｒ）−（−）−２−フェニル−チオプロピオネートの加水分解は、水還流条件下で進行し、鏡像体過剰率のごくわずかな損失がみられただけであった。したがって、これはチオエステルの酸触媒加水分解の利点のひとつである。
【００３９】
【表４】
2004091417.tif 000008
【００４０】
＜実施例５＞
（水中におけるチオールのＰＳ−ＳＯ３Ｈ触媒によるトランスプロテクション）脱気水（１．５ｍＬ）中で、ベンジルチオ酢酸エステル（０．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルメタノール（０．２５ｍｍｏｌ）およびポリマー支持体触媒（ＰＳ−ＳＯ３Ｈ、チオエステルに対し１０ｍｏｌ％）の混合液を、還流条件下で２４時間攪拌した。反応混液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて冷却し、室温まで冷却後、かん水で冷却した。ポリマーをろ過し、水および酢酸エチルで洗滌した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し蒸発させた。この混合物をシリカゲルの分取ＴＬＣにより精製し、ドデシルトリフェニルメチルスルフィド（８０ｍｇ、８８％）を得た。
【００４１】
この結果を表５のエントリーＮｏ．４として示した。
【００４２】
同様に表５に示したように、ベンジル型アルコールの存在下でチオエステルの加水分解を行なうことにより、水中でチオールのトランスプロテクションが実現できた。反応はスムースに進行し、高収率でチオエステルからチオエーテルを生成した。興味深いことには、この反応条件下で逆のタイプの反応（加水分解と脱水反応）が同一容器内でおこる。この系は、中間体であるチオールを分離せずにチオエステルをチオエーテルに変換できる効果的な方法を提供する。
【００４３】
【表５】
2004091417.tif 000009
【００４４】
＜実施例６＞
（水中におけるジチオエステルを用いたベンズアルデヒドのＰＳ−ＳＯ３Ｈ触媒によるジチオアセタール化）
表６に示した反応式に従って、脱気水（１．５ｍＬ）中で、ベンズアルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ）、ジチオエステル（０．２７６ｍｍｏｌ）、およびポリマー支持体触媒（ＰＳ−ＳＯ３Ｈ、チオエステルに対し１０ｍｏｌ％）の混合液を、還流条件下で２４時間攪拌した。ポリマーをろ過し、室温に冷却後、水およびジクロロメタンで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し蒸発させた。この混合物をシリカゲルの分取ＴＬＣにより精製し、２−フェニル−１，３−ジチアン（４８ｍｇ、９８％）を得た。
【００４５】
このことから、不快臭のあるジチオールの替わりにほとんど無臭のジチオエステルを、カルボニル化合物のジチオアセタール化に直接使用することができることがわかる。発明者の知る限り、これはジチオエステルを用いるジチオアセタール化の最初の事例である。
【００４６】
【表６】
2004091417.tif 000010
【００４７】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、従来の問題点を解消し、有機溶媒の共存なしでもチオエステル化合物の酸触媒加水分解反応を実現し、しかも、触媒としての回収、再利用をも容易に可能とすることのできる、チオエステル化合物の新しい加水分解反応方法と、これに用いる酸触媒による新しい反応方法をも提供することができる。