(57)【要約】      （修正有）【課題】安全性が高く、より優れた肝機能保護剤又は改善剤の提供。【解決手段】オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む組成物。【効果】アルコールの過剰摂取、ウイルス感染、喫煙、ストレス等を原因とする肝機能の低下あるいは肝疾患に対する、肝機能保護剤又は改善剤として利用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む、肝機能保護剤。
【請求項２】
オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む、肝機能改善剤。
【請求項３】
オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む、肝機能の保護又は改善を目的とした医薬組成物又は健康食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む肝機能の保護剤及び改善剤に関する。更に付け加えれば、オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む、肝機能の保護又は改善に対して使用される医薬組成物又は健康食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓は３大栄養素である糖質、蛋白質、脂質の代謝調節や貯蔵を行ったり、生体にとって不要な物質の分解又は解毒を行うなど、様々な機能を担っている重要な臓器である。これらの機能は、アルコールの過剰摂取、ウイルス感染、喫煙、ストレスなどにより急性あるいは慢性的に障害を受けるが、肝障害が進行すると、例えば急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化症、アルコール性脂肪肝、ウイルス肝炎、肝ガンなどの疾患へと悪化する。
【０００３】
肝細胞がウイルス、アルコールなどで障害を受けると、細胞中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼともいう。以下、ＧＯＴと略す。）やアラニンアミノトランスフェラーゼ（グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼともいう。以下、ＧＰＴと略す。）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（以下、ＬＤＨと略す。）などの酵素が血液中に遊離し、これらの酵素活性が急上昇する。すなわち、血液中のこれらＧＯＴ、ＧＰＴ及びＬＤＨ活性は、肝臓の機能障害を示す指標として知られている。
【０００４】
肝機能障害の保護又は改善に使用される薬剤としては、例えばアシクロビル、インターフェロン、グルタチオン、小柴胡湯などが知られている。また、肝機能の保護又は改善に有効とされる植物としては、ウコン、マリアアザミ、ゴマリグナン、ボレイエキス、田七人参、旋覆花（例えば、特許文献１参照）、マイタケの菌糸体または子実体（例えば、特許文献２参照）、田七人参エキス、マリアアザミエキス及びウコンエキス（例えば、特許文献３参照）、シイタケ菌糸体（例えば、特許文献４参照）、羅布麻（例えば、特許文献５参照）、アキノワスレグサ（例えば、特許文献６参照）、クレソン、ウイキョウまたはシュンギク（例えば、特許文献７参照）、リンデン（例えば、特許文献８参照）、ニシキギ科サラシア属植物（例えば、特許文献９参照）、アボガド植物（例えば、特許文献１０参照）、ユキノシタ科植物（例えば、特許文献１１参照）、ブドウ科アンペロプシス属植物（例えば、特許文献１２参照）などが知られている。しかしながら、例えばアシクロビルおよびグルタチオンはアナフィラキシー、インターフェロンおよび小柴胡湯は間質性肺炎といった副作用の報告があり、その他の植物についても効力は依然として満足できるものではなかった。従って、肝機能保護又は改善に有用でしかも副作用の少ない薬剤が望まれていた。
【特許文献１】特開平６−９２８６５号公報
【特許文献２】特開平６−３１２９３５号公報
【特許文献３】特開平１１−１８９５３９号公報
【特許文献４】特開２０００−１５９６８３号公報
【特許文献５】特開２０００−３０２６８８号公報
【特許文献６】特開２００１−１０９６８号公報
【特許文献７】特開２００１−７２５９９号公報
【特許文献８】特開２００１−２４７４７０号公報
【特許文献９】特開２００２−２０３０２号公報
【特許文献１０】特開２００２−５３４７３号公報
【特許文献１１】特開２００２−２７５０８２号公報
【特許文献１２】特開２００３−２６５８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、安全性が高く、より優れた肝機能保護剤又は改善剤の提供をその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、安全性の高い種々の植物体及び／又はその抽出物のＤ−ガラクトサミン誘発肝障害に対する効果についてＬＤＨを指標に調べた結果、オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギの植物体及び／又はその抽出物に優れた肝機能保護作用を見出し、本発明を完成するに至った。特に、フクマンギは動物を用いた四塩化炭素誘発肝障害モデルやD−ガラクトサミン誘発肝障害モデルでも血漿中GPT活性の上昇抑制を認め、異なるメカニズムで惹起する肝障害に対して有用であることを見出した。またこれらの植物には、特に毒性は認められていない。
【０００７】
即ち、本発明はオトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む肝機能保護剤又は改善剤を提供するものである。
【０００８】
また本発明は、オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む、肝機能の保護又は改善に対して使用される医薬組成物又は健康食品を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明におけるオトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む肝機能保護剤又は改善剤、あるいは肝機能の保護又は改善に対して使用される医薬組成物又は健康食品として利用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明による肝機能保護剤又は改善剤は、オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を有効成分として含むものであるが、好ましくはフクマンギの植物体及び／又は抽出物を有効成分として含むものである。
【００１１】
オトコヨウゾメ (Viburnum  phlebotichum)は、スイカズラ科ガマズミ属に属し、関東以西の本州、四国及び九州に分布する。別名コソネとも呼ばれる。
【００１２】
シロモジ (Lindera  triloba)は、クスノキ科シロモジ属に属し、中部地方以西の本州、四国、九州、朝鮮及び中国に分布する。
【００１３】
エゴノキ（Styrax  japonica）は、エゴノキ科エゴノキ属に属し、北海道南部から琉球まで、朝鮮半島、中国中部、台湾、フィリピンに分布する。別名ロクロギ，チシャノキとも呼ばれる。
【００１４】
ヒラドツツジ (Rhododendron  scabrum)は、ツツジ科ツツジ属に属し、西日本に分布する。
【００１５】
コハウチワカエデ (Acer  sieboldianum)は、カエデ科カエデ属に属し、北海道、本州、四国、九州の山地帯に分布する。別名イタヤメイゲツとも呼ばれる。
【００１６】
テイカカズラ (Jrachelospermum  asiaticum)は、キョウチクトウ科テイカカズラ属に属し、本州、四国、九州、朝鮮半島にかけて分布する。扁桃腺炎、喉の痛み、関節痛の治療に用いられる。
【００１７】
フウリンウメモドキ (Ilex  geniculata)は、モチノキ科の落葉低木であり、東北地方南部の太平洋側から中国地方の本州から九州に分布する。
【００１８】
フクマンギ (Ehretia  microphylla、Carmona  retusa) は、ムラサキ科チシャノキ属またはフクマンギ属に属し、フィリピン、南インドなどに分布する。フィリピンでは野生のお茶を意味するＴｓａａｎｇ-ｇｕｂａｔとして知られ、非炎症性の病気に用いられる。葉から調製したお茶は健胃剤として、また葉の煎じ汁は咳、出血を伴う下痢、赤痢に用いられている。Ｔｓａａｎｇ-ｇｕｂａｔの錠剤はフィリピンの食品医薬品局の登録をされており、腹痛の緩和、腸の蠕動運動の抑制が確認されている。また南インドでは根を悪液質、梅毒に用いられている。
【００１９】
本発明における肝機能保護剤とは、アルコールの過剰摂取、ウイルス感染、喫煙、ストレス等から肝機能を保護する製剤のことであり、また急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化症、アルコール性脂肪肝、ウイルス肝炎、肝ガン等の肝疾患を予防する製剤のことである。
【００２０】
また本発明における肝機能改善剤とは、アルコールの過剰摂取、ウイルス感染、喫煙、ストレス等より引き起こされる肝機能低下を改善する製剤のことであり、また急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化症、アルコール性脂肪肝、ウイルス肝炎、肝ガン等の肝疾患を治療する製剤のことである。
【００２１】
本発明における植物体とは、植物を構成する要素の全て又は一部、あるいは組織培養物を指し、例えば、根、葉、茎、花、実、種子、芽、むかご、カルス等を使用することができる。また、粉砕、修治、焙煎、乾燥、酵素処理、発酵等の慣用方法に従って加工されたものであってもよい。
【００２２】
また本発明における抽出物とは、例えば、植物体を極性溶媒又は食用油で抽出して得られる抽出液、その希釈液、濃縮液、エキス、これを乾燥して得られる乾燥物、分離精製された化合物、及び化学的又は生化学的手法によって生産された植物体由来の化合物等を意味する。ここで「極性溶媒」とは、水；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル等のニトリル類；これらの混合液が挙げられ、好ましくは、水；メタノール、エタノール等の低級アルコール；これらの混合液、特に好ましくは、水、エタノール、及びその混合液である。
【００２３】
抽出物の製法は、一般的な方法を用いることができるが、例えば、植物体又はその乾燥物を粉砕、破砕、又は裁断したものに極性溶媒を加え、０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃で１〜２４時間、さらに好ましくは５〜１０時間放置し、必要に応じて濾過又は遠心分離等の操作により不溶物を除き、溶媒を除去し、濃縮することにより得ることができる。また、必要に応じて、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサンなどの非極性溶媒で洗浄し、水で抽出することにより精製することもできる。
【００２４】
また、本発明はオトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む、肝機能の保護又は改善に対して使用される医薬組成物又は健康食品とすることができる。
【００２５】
本発明による医薬組成物の投与形態は特に限定されないが、経口投与、直腸投与、経皮投与、注射による投与等の一般的投与経路を挙げることができる。
【００２６】
本発明による肝機能保護剤又は改善剤は投与経路に応じて薬学上許容される担体を用いて適当な固形製剤や液体製剤等に調製できる。
【００２７】
経口投与のための固形剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。固形製剤は、一般に本明細書に記載の組成物を少なくとも一種の添加剤（例えば、結晶性セルロース、乳糖及びデンプン）と混和することにより調製できる。この製剤は、添加剤に加えてステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を用いて調製してもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性皮膜を施すこともできる。
【００２８】
経口投与のための液体製剤としては、液体製剤の調製に通常用いられる不活性希釈剤を含む薬学上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。液体製剤は、本明細書に記載の組成物と添加剤とに加えて、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化、及び懸濁剤、並びに調味剤及び香味剤を配合することにより調製できる。
【００２９】
外用剤の形態としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パップ剤等が挙げられる。外用製剤は、一般に本明細書に記載の組成物を少なくとも一種の添加剤（例えば、ゲル化炭化水素、高級脂肪酸エステル、白色ワセリンなど）と混和することにより調製できる。
【００３０】
本発明による肝機能保護剤又は改善剤の投与量は、投与方法、使用目的により異なるが、通常１回０．０５〜１０ｇ、１日の投与量として０．１５〜３０ｇ、好ましくは１回に１〜６ｇ、１日投与量として３〜１８ｇ、さらに好ましくは３〜１０ｇである。これらを溶液剤とする場合には０．１〜２ｗ／ｖ％溶液として５０〜２００ｍＬを３回投与量とすればよい。
【００３１】
更に、オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を肝機能の保護又は改善に対して使用される健康食品とすることができる。
【００３２】
健康食品として用いる場合の形態としては、固形食品、クリーム状あるいはジャム状の半流動食品、ゲル状食品、飲料、茶葉等あらゆる食品形態とすることが可能であり、例えば、粉末、カプセル、顆粒、タブレット、ドリンク剤、ティーバッグ等の形態が挙げられる。このような食品は慣用方法に従って加工することができる。
【００３３】
以下、実施例により本発明を説明するがこれらは本発明を限定するものではない。オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む組成物の肝機能保護作用を評価するため、以下の実験を行った。
【実施例１】
【００３４】
植物体抽出物の調製
オトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギの葉の乾燥物それぞれ５００ｇに、メタノール１０Ｌを加え、ブレンダーで破砕した。これをろ過し、溶媒を減圧下留去後、メタノールエキス（２５〜１５０ｇ）を得た。
【実施例２】
【００３５】
ラット初代培養肝細胞におけるＤ−ガラクトサミン誘発急性肝炎抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１６０〜２００ｇ）から、コラゲナーゼ灌流法により肝実質細胞を採取した。インシュリン、デキサメタゾン、１０％ＦＢＳを含むＷｉｌｌｉａｍ’ｓＥ培地を用いて、１．２×１０5 ｃｅｌｌｓ/５００μＬとなるように細胞を希釈し、５００ μLずつ２４ ｗｅｌｌプレートに撒いた。１．５時間後に２ ｍＭ  Ｄ−ガラクトサミン、インシュリン、デキサメタゾン及び実施例１で調製した抽出物を含むＷｉｌｌｉａｍ’ｓＥ培地３００μLに交換した。４０時間後に培養上清をサンプリングし、滅菌水にて２〜４倍希釈してラクテートデヒドロゲナーゼＣ−II テストワコーにてＬＤＨ活性を測定した。評価は、Ｄ−ガラクトサミンによって上昇したＬＤＨ活性に対する抑制率を算出することにより行った。その結果、実施例１で調製した抽出物は表１に示すように、１００μｇ／ｍＬの濃度で障害抑制が認められた。
【００３６】
【表１】
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【実施例３】
【００３７】
Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害モデルによる評価
Ｄ−ガラクトサミンは細胞内で代謝され、ウリジンニリン酸―ガラクトサミンとなり、ウリジンリン酸化物の欠乏を引き起こす。このため、リボ核酸の合成能が低下する他、ウリジンニリン酸−グルコース、ウリジンニリン酸―グルクロン酸が減少し、タンパク質および脂質代謝が阻害される結果、細胞壊死にいたる。Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害モデルはウイルス性肝炎モデルとして臨床成績との相関性が高いと考えられており、以下の試験を行った。
フクマンギの葉の乾燥物５００ｇに、３０％エタノール５Ｌを加え、ブレンダーで破砕した。これをろ過し、溶媒を減圧下留去後、３０％エタノールエキス（１１０ｇ）を得た。この得られたフクマンギ３０％エタノールエキスを以下の実験に用いた。７週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに精製水に懸濁させたフクマンギ３０％エタノールエキスを３ｇ／ｋｇにて１日１回、７日間経口投与した。さらに、生理食塩水に溶解後ｐＨ７．０に調整したＤ−ガラクトサミンを投与最終日の１時間後に４００ｍｇ／ｋｇにて静脈内投与し、肝障害を惹起させた。その２４時間後に採血し、トランスアミナーゼＣＩＩテストワコーにて血漿中のＧＰＴ活性を測定し、その結果を図１に示す。フクマンギ３０％エタノールエキスは対照群に対して有意なＧＰＴ活性の上昇抑制を示し、肝保護効果が認められた。
【実施例４】
【００３８】
四塩化炭素誘発肝障害モデルによる評価
四塩化炭素は小胞体の薬物代謝酵素によりラジカル生成物を生じ、これが肝の膜脂質の過酸化を引き起こす。最終的には、生体反応系の円滑な働きが妨げられ、肝細胞壊死を生じる。四塩化炭素誘発肝障害モデルは中毒性の肝炎モデルとして臨床成績との相関性が高いと考えられており、以下の試験を行った。
実施例３に記載された方法にて調製したフクマンギ３０％エタノールエキスを用いた。８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに精製水に懸濁させたフクマンギ３０％エタノールエキスを３ｇ／ｋｇで１日１回、３日間経口投与した。さらに、四塩化炭素／オリーブオイル混合液（３：２ｖ／ｖ）を投与最終日の１時間後に１．５ｍＬ／ｋｇにて腹腔内投与し、肝障害を惹起させた。その２４時間後に採血し、トランスアミナーゼＣＩＩテストワコーにて血漿中のＧＰＴ活性を測定し、その結果を図２に示す。フクマンギ３０％エタノールエキスは対照群に対して有意なＧＰＴ活性の上昇抑制を示し、肝保護効果が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明におけるオトコヨウゾメ、シロモジ、エゴノキ、ヒラドツツジ、コハウチワカエデ、テイカカズラ、フウリンウメモドキ及びフクマンギから選択された植物体及び／又はその抽出物の１種又は２種以上を含む組成物は、肝機能保護又は改善に効果があり、医薬組成物又は健康食品として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】実施例３においてフクマンギのＤ−ガラクトサミン誘発肝障害モデルによる評価を表した図である。
【図２】実施例４においてフクマンギの四塩化炭素誘発肝障害モデルによる評価を表した図である。
【図１】
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【図２】
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