(57)【要約】【課題】簡便で高収率、高立体特異的にエポキシ誘導体を製造する方法を提供する。【解決手段】オレフィンにリン原子が直接結合し、さらに該リン原子に酸素原子が結合してなるα，β−不飽和リン化合物に過酸化金属を用いて、対応するエポキシ誘導体を製造する。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（１）：
【化１】
2004091435.tif 000029
（Ｒ１はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基を表わし、Ｒ２は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基を表わし、ｎは２〜４の整数を表わす。）
または下記化学式（２）：
【化２】
2004091435.tif 000030
（Ｒ３、Ｒ４はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基を表わし、Ｒ５は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、置換フェニル基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基を表わす。）
で表わされるα，β−不飽和リン化合物を過酸化金属で酸化する工程からなる下記化学式（３）：
【化３】
2004091435.tif 000031
または下記化学式（４）：
【化４】
2004091435.tif 000032
で表わされるエポキシ誘導体の製造方法。
【請求項２】
下記化学式（５）：
【化５】
2004091435.tif 000033
（Ｒ１はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基を表わし、Ｒ２は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基を表わす。）
で表わされる２−ホスホレン−１−オキシド誘導体を過酸化金属で酸化する工程からなる下記化学式（６）：
【化６】
2004091435.tif 000034
で表わされるエリトロ型のエポキシ誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記過酸化金属が過酸化ナトリウムである請求項１または２記載のエポキシ誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エポキシ誘導体の製造方法に関する。とくに、高立体特異的にエリトロ−２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記化学式（７）：
【０００３】
【化７】
2004091435.tif 000002
【０００４】
（Ｒ６〜Ｒ１０は、任意の置換基を表わす。）
で表わされるエポキシ誘導体は、医薬、研究用試薬など種々の化合物の原料、中間体として有用である。したがって、該誘導体のエポキシドを高収率で、また高立体特異的に製造することができるならば、さまざまな分野での応用が考えられるため、重要な技術課題である。たとえば医薬品としては、従来生化学的手法により製造されてきた下記化学式（８）で示す抗生物質ホスホマイシン（１，２−エポキシ−１−プロピルホスホン酸）の合成化学的製造を可能にする。
【０００５】
【化８】
2004091435.tif 000003
【０００６】
そのほかに、核酸研究の分野においても、前記エポキシ誘導体を利用して下記反応式（９）で示す方法により、
【０００７】
【化９】
2004091435.tif 000004
【０００８】
リン糖ヌクレオシド（ｐｈｏｓｐｈａｓｕｇａｒ　ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）を合成するのに有用と考えられる。
【０００９】
このように幅広い分野で適用可能な前記エポキシ誘導体の１例である２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体は、下記化学式（１０）および（１１）に示すとおり、１位の酸素原子および２，３位のエポキシ基（２，３−エポキシ）の立体配置の関係により、エリトロ型（化学式（１０））とトレオ型（化学式（１１））に大別できる。そして、この２種の立体構造のうち、一方のみ製造できるのであれば、すなわち立体特異的に製造できるのであれば、たとえば前述のホスホマイシンおよびリン糖ヌクレオシドや、そのほか前変異原物質１，３−ジクロロプロペンエポキシド、アベルメクチンＢ１−３，４−オキシドが特定の立体構造を要することからも、極めて重要な技術と考えられる。
【００１０】
【化１０】
2004091435.tif 000005
【００１１】
【化１１】
2004091435.tif 000006
【００１２】
（Ｒは、任意の置換基を表わす。）
従来、１段階の反応による立体選択的な２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体の製造方法はなかった。たとえば、しばしばエポキシ化試薬として使用されるメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）では、２−ホスホレン−１−オキシドは未反応で回収される。
【００１３】
そのほか、下記反応式（１２）で示すとおり、対応する２−ホスホレン−１−オキシド誘導体にブロモヒドリンを経由させることでエポキシ化を行なう方法が知られている。
【００１４】
【化１２】
2004091435.tif 000007
【００１５】
しかしながら、当該方法では、得られるエポキシ体について充分な立体特異性は得られないという問題があった。
【００１６】
従来の立体特異的エポキシ体の製造方法としては、たとえばハロヒドリンから得る方法（たとえば特許文献１参照）、特定の光学活性錯体および次亜塩素酸ナトリウムを用いて得る方法（たとえば特許文献２参照）、オレフィンにＨＢｒ、ついで塩基を添加して得る方法（たとえば特許文献３参照）が知られている。
【００１７】
【特許文献１】
特開平６−２７９４００号公報
【特許文献２】
特開平９−５２８８７号公報
【特許文献３】
特開２０００−６３３８３号公報
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
このように、２−ホスホレン−１−オキシド誘導体をエポキシ化して、対応する２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体を製造する方法は知られているが、充分な立体特異性を有する製造方法は未だないのが現状である。
【００１９】
したがって、本発明は、簡便で高収率、高立体特異的にエポキシ誘導体、とくにエリトロ−２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体を製造する方法を提供することを目的とする。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決するために研究を重ねた結果、酸化剤として過酸化金属を使用することで、簡便で高収率、さらには高立体特異的に対応するエポキシド体が得られることを見いだし、本発明を完成するにいたった。
【００２１】
すなわち、本発明は、下記化学式（１）：
【００２２】
【化１３】
2004091435.tif 000008
【００２３】
（Ｒ１はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基を表わし、Ｒ２は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基を表わし、ｎは２〜４の整数を表わす。）
または下記化学式（２）：
【００２４】
【化１４】
2004091435.tif 000009
【００２５】
（Ｒ３、Ｒ４はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基を表わし、Ｒ５は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、置換フェニル基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基を表わす。）
で表わされるα，β−不飽和リン化合物を過酸化金属で酸化する工程からなる下記化学式（３）：
【００２６】
【化１５】
2004091435.tif 000010
【００２７】
または下記化学式（４）：
【００２８】
【化１６】
2004091435.tif 000011
【００２９】
で表わされるエポキシ誘導体の製造方法に関する。
【００３０】
また、本発明は、下記化学式（５）：
【００３１】
【化１７】
2004091435.tif 000012
【００３２】
（Ｒ１はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基を表わし、Ｒ２は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基を表わす。）
で表わされる２−ホスホレン−１−オキシド誘導体を過酸化金属で酸化する工程からなる下記化学式（６）：
【００３３】
【化１８】
2004091435.tif 000013
【００３４】
で表わされるエリトロ型のエポキシ誘導体の製造方法に関する。
【００３５】
前記過酸化金属は、過酸化ナトリウムであることが好ましい。
【００３６】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、特定の化学構造を有するα，β−不飽和リン化合物を過酸化金属で酸化することで、対応するエポキシ誘導体を製造する。
【００３７】
本発明における特定の化学構造を有するα，β−不飽和リン化合物とは、下記化学式（１）または（２）で表わされる化合物のことである。
【００３８】
【化１９】
2004091435.tif 000014
【００３９】
化学式（１）におけるＲ１は、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基である。
【００４０】
前記置換フェニル基とは、置換基を有するフェニル基のことで、たとえば、３−ニトロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−クロロフェニル基、３−ニトロ−４−クロロフェニル基、２−ニトロ−５−クロロフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、３，５−ジニトロ−４−メトキシフェニル基、２，６−ジニトロ−３−メトキシフェニル基、２−メトキシ−３，５−ジニトロフェニル基などがあげられる。
【００４１】
本発明における、置換ナフチル基とは、置換基を有するナフチル基のことである。また、置換フェノキシ基とは、置換基を有するフェノキシ基のことである。
【００４２】
かかるＲ１のなかでも、反応の立体特異性、合成の容易さ、また、得られる生成物の生理活性が優れる点から、Ｒ１はヒドロキシル基、置換フェニル基、アルコキシ基が好ましい。生理活性の具体例として、ヒドロキシル基を選択することはホスホマイシンのリン上置換基または核酸のリン上置換基となり得ることがあげられ、また、置換フェニル基を選択することは除菌活性を有することがあげられる。
【００４３】
化学式（１）におけるＲ２は、水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基である。
【００４４】
前記Ｒ２は、エポキシ化反応が進行しやすい点で、水素原子またはメチル基が好ましい。
【００４５】
ｎは、２〜４の整数を表わす。なかでも、合成が容易で一般性があり、エポキシ化の立体特異性が高い点から、ｎは２または３、とくには２が好ましい。
【００４６】
【化２０】
2004091435.tif 000015
【００４７】
化学式（２）におけるＲ３、Ｒ４はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、ヒドロキシル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基をもったアルコキシ基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基、ジアルキル置換アミノ基またはビス（２−クロロエチル）アミノ基である。Ｒ３、Ｒ４は同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。
【００４８】
前記置換フェニル基における置換基としては、たとえばニトロ基、メトキシ基、クロロ基、メチル基、ブロモ基、アミノ基などがあげられる。
【００４９】
前記Ｒ３および／またはＲ４は、反応の立体特異性、合成の容易さ、また、得られる生成物の生理活性が優れる点から、ヒドロキシル基、置換フェニル基、アルコキシ基が好ましい。
【００５０】
化学式（２）におけるＲ５は水素、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基をもったアルコキシ基、炭素数Ｃ１〜Ｃ８の置換アルキル基をもったアルコキシ基、置換フェニル基、非置換アミノ基、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基である。
【００５１】
前記Ｒ５は、反応の立体特異性、合成の容易さ、また、得られる生成物の生理活性が優れる点から、置換フェニル基、アルコキシ基が好ましい。
【００５２】
本発明における過酸化金属は、化学式Ｍ２Ｏ２またはＭＯ２で表わされる酸化剤であり、Ｍは金属を表わす。過酸化金属の具体例としては、たとえば過酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ２）、過酸化亜鉛（ＺｎＯ２）、過酸化バリウム（ＢａＯ２）、過酸化鉛（ＰｂＯ２）、過酸化ストロンチウム（ＳｒＯ２）などがあげられる。なかでも、高い反応性と高いジアステレオ特異性が得られる点で過酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ２）が好ましい。
【００５３】
本発明では、前記α，β−不飽和リン化合物に、酸化剤として前記過酸化金属を使用することで、α，β−不飽和リン化合物のα，β−不飽和部分にエポキシ化反応を行なう。
【００５４】
過酸化金属の使用量は、前記α，β−不飽和リン化合物１モルに対して１〜２０モルであることが好ましく、とくには５〜１５モルであることが好ましい。過酸化金属の使用量が１モル未満では、反応速度が遅くなる傾向があり、２０モルをこえると、生成物エポキシドの２次反応が進行する傾向がある。
【００５５】
本発明で行なわれるエポキシ化反応における溶媒としては、とくに限定されないが、過酸化金属および基質（前記α，β−不飽和リン化合物）が溶解しやすい点から水溶媒系であることが好ましい。具体的には、たとえば、水、エタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール（ｔｅｒｔ−ブタノール）などがあげられる。これらは単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用することもできる。なかでも、過酸化金属および基質の溶解しやすさ、取り扱いやすさから水、エタノールが好ましい。
【００５６】
本発明におけるエポキシ化反応の反応温度は、０〜７０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。反応温度が０℃未満では、反応が遅くなる傾向があり、７０℃よりも高いと、生成物エポキシドの２次反応が進行する傾向がある。
【００５７】
本発明におけるエポキシ化反応の反応時間は、４５分間〜７日間が好ましく、６０分間〜５日間がより好ましい。反応時間が４５分間未満では、未反応の原料化合物が残る傾向があり、７日間より長いと生成物エポキシドの２次反応が進行する傾向がある。
【００５８】
エポキシ化反応が終了したのちは、未反応の過酸化金属を還元し、反応混合物を酸で中和し、生成物を有機溶媒で抽出し、濃縮する。ついで、濃縮物を通常の方法、たとえば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、下記化学式（３）：
【００５９】
【化２１】
2004091435.tif 000016
【００６０】
または下記化学式（４）：
【００６１】
【化２２】
2004091435.tif 000017
【００６２】
で表わされる対応するエポキシ誘導体が得られる。なお、前記化学式（１）で表わされるα，β−不飽和リン化合物からは前記化学式（３）で表わされるエポキシ誘導体が、また、前記化学式（２）で表わされるα，β−不飽和リン化合物からは前記化学式（４）で表わされるエポキシ誘導体がそれぞれ得られる。
【００６３】
本発明の製造方法に使用される前記α，β−不飽和リン化合物が、下記化学式（５）：
【００６４】
【化２３】
2004091435.tif 000018
【００６５】
で表わされる５員環複素環化合物（２−ホスホレン−１−オキシド誘導体）の場合、得られる対応するエポキシ誘導体は、下記化学式（６）：
【００６６】
【化２４】
2004091435.tif 000019
【００６７】
で表わされるように、エリトロ型のエポキシ誘導体（エリトロ−２，３−エポキシホスホラン−１−オキシド誘導体）が高立体特異的に生成する。かかる立体特異性の検討は、シフト試薬Ｅｕ（ＤＰＭ）３を用いたＮＭＲ法やＨＰＬＣによる解析により行なうことができる。ここでいうエリトロ型とは、前記エポキシ体をフィッシャー投影式で表わした場合、リン原子と結合した１位の酸素原子とエポキシを構成する２位の酸素原子とが同じ側に配置されている立体構造をいう。
【００６８】
また、本発明の製造方法によれば、前記化学式（５）で表わされる化合物のように、過酸化金属がリン原子に結合した酸素原子（ホスホリル酸素）に配位してエリトロ型のエポキシ誘導体が高立体特異的に得られる。この高立体特異性は、ホスホリル酸素と過酸化金属の配位によって生じるので、該立体特異性の発現には、環構造も不斉中心も必須ではない。それゆえ、前記化学式（５）に限らず、６員環、７員環あるいは前記化学式（２）のような鎖式化合物でも高立体特異性が生じ得る。たとえば、下記化学式（１３）：
【００６９】
【化２５】
2004091435.tif 000020
【００７０】
で表わされるような６員環のα，β−不飽和リン化合物からも、下記化学式（１４）：
【００７１】
【化２６】
2004091435.tif 000021
【００７２】
で表わされるエリトロ型のエポキシ誘導体が高立体特異的に得られる。
【００７３】
本発明の製造方法により得られるエポキシ誘導体は、医薬、研究用試薬など種々の化合物の原料、中間体として適用できる。たとえば、プロペニルホスホン酸など、同様の基本骨格をもつα，β−不飽和リン化合物に本発明の製造方法を応用することができる。具体的には、下記反応式（１５）で示すように、抗生物質ホスホマイシン（１，２−エポキシ−１−プロピルホスホン酸）が製造され得る。
【００７４】
【化２７】
2004091435.tif 000022
【００７５】
このように、本発明の製造方法は、特定の化学構造を有する前記α，β−不飽和リン化合物に対して過酸化金属を使用することで、簡便に、具体的には１段階で、対応するエポキシ誘導体が高収率で得られる。さらに、立体構造としてエリトロ型のエポキシ誘導体が高立体特異的に得られることから、本発明は、不斉炭素を複数有する立体特異的な化合物を製造する必要のある医薬品の分野など、幅広い産業分野での用途が考えられる。
【００７６】
【実施例】
つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７７】
実施例１（エリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−フェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ａ、０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および過酸化ナトリウム（２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて４０分間撹拌した。ついで、水６ｍｌを１時間かけて滴下し、さらに室温にて４時間反応混合物を撹拌し続けた。１ａのエポキシ化反応は、薄層クロマトグラフィーで追跡した。撹拌終了後、反応混合物を０．０１Ｎ塩酸で中和し、クロロホルム（２０ｍｌ×３）で抽出し、抽出物を乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液／酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：メタノール＝２０：１：１）で精製し、エリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシド２ａを無色の結晶として２８１ｍｇ（収率５８％、ｍｐ：１１３−１１５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、３０：１であった。得られたエリトロ−２，３−エポキシド体２ａは、以下に示す構造解析方法により、構造を特定した。
【００７８】
（構造解析方法）
１．ＮＭＲによる構造解析
１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルを日本電子（株）製のＪＥＯＬ　ＪＮＭ−ＥＸ３００（３００ＭＨｚ）またはＪＮＭ−ＥＸ９０（９０ＭＨｚ）機器により、３００．４０ＭＨｚ（１Ｈ）および７５．４５ＭＨｚ（１３Ｃ）において、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いて測定した。
【００７９】
また、３１ＰＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ　ＪＮＭ−ＥＸ９０機器により、３６．１８ＭＨｚ（３１Ｐ）において、外部標準としてＨ３ＰＯ４、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いて測定した。
【００８０】
２．化学シフト試薬を用いた１ＨＮＭＲによる構造解析
化学シフト試薬として、Ｅｕ（ＤＰＭ）３［トリ（ジピバロイルメタナト）ユーロピウム（ＩＩＩ）］を用い、１０〜４０モル％の濃度で１ＨＮＭＲの測定を行なった。その結果、１０モル％のＥｕ（ＤＰＭ）３を用いたときに最良の結果が得られ、ピーク幅が広くなり、低磁場にシフトした。
【００８１】
３．質量分析
（株）島津製作所製のＳｈｉｍａｄｚｕ　ＧＣＭＳ−ＡＰ　５０５０ガスクロマトグラフィー−質量分析計により測定した。
【００８２】
４．赤外吸収スペクトル分析
日本分光（株）製のＦＴ／ＩＲ−４１０を用いて赤外吸収スペクトルを測定した。
【００８３】
以下に、構造解析による結果（データ）を示す。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６８−７．４３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、３．７９−３．７６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、３．３７（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝３．２Ｈｚ、ＪＰＨ＝２９．３Ｈｚ、Ｈ−２）、２．６０−１．８７（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４，５）１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３２．６５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｃ−２、６（Ｐｈ））、１２９．５８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｃ−３、５（Ｐｈ））、１３０．２５（Ｃ−４（Ｐｈ））、１２８．８２（ｄ、Ｊ＝９２．１Ｈｚ、Ｃ−１（Ｐｈ））、５５．４（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、Ｃ−３）、５０．６８（ｄ、Ｊ＝９９．４Ｈｚ、Ｃ−２）、２４．１６（ｓ、Ｃ−４）、１９．４９（ｄ、Ｊ＝７１．８Ｈｚ、Ｃ−５）
３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、Ｈ３ＰＯ４）：δ４９．２３
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１０％Ｅｕ（ＤＰＭ）３を使用）：δ７．８９−７．５０（２ｂｒ　ｓ、５Ｈ、Ｐｈ）、３．９０（ｂｒ　ｓ、１Ｈ、Ｈ−３）、３．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２９．７Ｈｚ、Ｈ−２）、２．６６−２．１６（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４、５）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５（Ｍ＋＋Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ−１）２９６２（エポキシドのＣ−Ｈ）、１２７１および８２８（エポキシド）、１１８５（Ｐ＝Ｏ）
【００８４】
実施例１におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【００８５】
【化２８】
2004091435.tif 000023
【００８６】
実施例２（エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｍ−ニトロフェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−ｍ−ニトロフェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ｂ、０．５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および過酸化ナトリウム（２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて４０分間撹拌した。ついで、水６ｍｌを１時間かけて滴下し、さらに室温にて４時間反応混合物を撹拌し続けた。１ｂのエポキシ化反応は、薄層クロマトグラフィーで追跡した。撹拌終了後、反応混合物を実施例１と同様の方法により抽出、濃縮、精製し、エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｍ−ニトロフェニルホスホラン−１−オキシド２ｂを無色の半固体として３７０ｍｇ（収率６２％、ｍｐ：１８０−１８５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、３０：１であった。得られたエリトロ−２，３−エポキシド体２ｂは、実施例１と同様の方法により、構造を特定した。以下に、構造解析による結果（データ）を示す。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８−７．６３（ｍ、４Ｈ、Ｐｈ）、４．２６（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ、ＪＰＨ＝２５．２Ｈｚ、Ｈ−２）、３．６２−３．４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、２．４０−１．２３（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４，５）１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３７．６５（ｄ、Ｊ＝９１．３Ｈｚ、ｘ−Ｐｈ）、１２６．２８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、ｏ−Ｐｈ、ｏ−ＮＯ２）、１４８．２５（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、ｘ−ＮＯ２）、１２７．８２（ｓ、ｐ−Ｐｈ、ｏ−ＮＯ２）、１２９．２９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ｍ−Ｐｈ、ｍ−ＮＯ２）、１３６．５２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、ｏ−Ｐｈ、ｐ−ＮＯ２）、５４．４１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、Ｃ−３）、５０．６８（ｄ、Ｊ＝９９．４Ｈｚ、Ｃ−２）、２８．４５（ｓ、Ｃ−４）、２０．８７（ｄ、Ｊ＝６６．８Ｈｚ、Ｃ−５）
３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、Ｈ３ＰＯ４）：δ６３．６９
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１０％Ｅｕ（ＤＰＭ）３を使用）：δ９．８５−８．２２（３ｂｒ　ｓ、４Ｈ、Ｐｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２５．７Ｈｚ、Ｈ−２）、４．００（ｂｒ　ｓ、１Ｈ、Ｈ−３）、２．８６−２．２０（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４、５）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋＋Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν（ｃｍ−１）２９７４（エポキシドのＣ−Ｈ）、１５２９および１３４９（ＮＯ２）、１２６１および８１３（エポキシド）、１１７８（Ｐ＝Ｏ）
【００８７】
実施例２におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【００８８】
【化２９】
2004091435.tif 000024
【００８９】
実施例３（エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｐ−メトキシフェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−ｐ−メトキシフェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ｃ、０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および過酸化ナトリウム（２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて４０分間撹拌した。ついで、水６ｍｌを１時間かけて滴下し、さらに室温にて４時間反応混合物を撹拌し続けた。１ｃのエポキシ化反応は、薄層クロマトグラフィーで追跡した。撹拌終了後、反応混合物を実施例１と同様の方法により抽出、濃縮、精製し、エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｐ−メトキシフェニルホスホラン−１−オキシド２ｃを無色の半固体として３０８ｍｇ（収率５５％、ｍｐ：１５０−１５５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、２５：１であった。得られたエリトロ−２，３−エポキシド体２ｃは、実施例１と同様の方法により、構造を特定した。以下に、構造解析による結果（データ）を示す。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−６．９１（ｍ、４Ｈ、Ｐｈ）、４．７４（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝２．１Ｈｚ、ＪＰＨ＝２５．９Ｈｚ、Ｈ−２）、３．８４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５６−３．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、２．６２−１．０１（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４、５）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４９．６１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、ｘ−ＯＭｅ）、１３２．７９（ｄ、Ｊ＝９０．６Ｈｚ、ｘ−Ｐｈ）、１３１．９９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、ｏ−Ｐｈ、ｍ−ＯＭｅ）、１２８．８７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、ｍ−Ｐｈ、ｏ−ＯＭｅ）、６４．８２（ｓ、ＯＣＨ３）、５５．８８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、Ｃ−３）、５０．８８（ｄ、Ｊ＝９９．４Ｈｚ、Ｃ−２）、２９．５５（ｓ、Ｃ−４）、２１．２２（ｄ、Ｊ＝６８．９Ｈｚ、Ｃ−５）
３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、Ｈ３ＰＯ４）：δ６９．１３
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１０％Ｅｕ（ＤＰＭ）３を使用）：未測定
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ＋＋Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν（ｃｍ−１）２９７８（エポキシドのＣ−Ｈ）、１２５９および８１７（エポキシド）、１１６８（Ｐ＝Ｏ）
【００９０】
実施例３におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【００９１】
【化３０】
2004091435.tif 000025
【００９２】
実施例４（エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｍ−クロロフェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−ｍ−クロロフェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ｄ、０．６７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および過酸化ナトリウム（２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて４０分間撹拌した。ついで、水６ｍｌを１時間かけて滴下し、さらに室温にて４時間反応混合物を撹拌し続けた。１ｄのエポキシ化反応は、薄層クロマトグラフィーで追跡した。撹拌終了後、反応混合物を実施例１と同様の方法により抽出、濃縮、精製し、エリトロ−２，３−エポキシ−１−ｍ−クロロフェニルホスホラン−１−オキシド２ｄを無色の半固体として３３７ｍｇ（収率５９％、ｍｐ：１３０−１３５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、３０：１であった。得られたエリトロ−２，３−エポキシド体２ｄは、実施例１と同様の方法により、構造を特定した。以下に、構造解析による結果（データ）を示す。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２−７．４３（ｍ、４Ｈ、Ｐｈ）、４．６８（ｄｄ、１Ｈ、ＪＨＨ＝３．３Ｈｚ、ＪＰＨ＝２５．２Ｈｚ、Ｈ−２）、４．１４−４．０４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、２．５４−１．２０（ｍ、４Ｈ、Ｈ−４、５）１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３３．９７（ｄ、Ｊ＝９０．１Ｈｚ、ｘ−Ｐｈ）、１２７．０２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、ｏ−Ｐｈ、ｏ−Ｃｌ）、１２９．５９（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、ｘ−Ｃｌ）、１３３．６７（ｓ、ｐ−Ｐｈ、ｏ−Ｃｌ）、１２７．１３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、ｍ−Ｐｈ、ｍ−Ｃｌ）、１３５．０４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、ｏ−Ｐｈ、ｐ−Ｃｌ）、６４．１７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、Ｃ−３）、４２．６６（ｄ、Ｊ＝９９．１１Ｈｚ、Ｃ−２）、３６．２９（ｓ、Ｃ−４）、２５．９５（ｄ、Ｊ＝７０．１Ｈｚ、Ｃ−５）
３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、Ｈ３ＰＯ４）：δ５９．０２
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１０％Ｅｕ（ＤＰＭ）３を使用）：未測定
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋＋Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν（ｃｍ−１）２９５２（エポキシドのＣ−Ｈ）、１２６４および８２５（エポキシド）、１１５２（Ｐ＝Ｏ）
【００９３】
実施例４におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【００９４】
【化３１】
2004091435.tif 000026
【００９５】
比較例１（過酸化水素を使用したエリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−フェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ｅ、０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、３０重量％過酸化水素水１．８ｍｌを加え、室温にて撹拌した。攪拌中の反応溶液に、水酸化ナトリウム水溶液５Ｎ（３ｍｌ）を１〜２時間かけて滴下、または水酸化ナトリウム０．５６ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、反応溶液を希塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮物を実施例１と同様に精製し、エリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシド２ｅを無色の結晶として７８ｍｇ（収率４０％、ｍｐ：１１０−１１５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、１０：１であった。
【００９６】
比較例１におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【００９７】
【化３２】
2004091435.tif 000027
【００９８】
過酸化水素を用いた比較例１のエポキシ化反応では、同一の出発物質を用いた実施例１と比べて、収率が低く、エリトロ体とトレオ体との比率も低かった。
【００９９】
比較例２（ブロモヒドリンを経由してエポキシ化反応を行なったエリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシドの製造）
１−フェニル−２−ホスホレン−１−オキシド（１ｆ、０．２０７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を水／ジオキサン（４／１）混合液約１０ｍｌに溶かし、Ｎ−ブロモアセトアミド０．２５３ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を加えて室温で約４３時間撹拌した。撹拌終了後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を加えて数分間撹拌したのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニルホスホラン−１−オキシド２０２ｍｇ（収率６３％、シロップ状）を得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、３：５であった。
【０１００】
得られた２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニルホスホラン−１−オキシド０．５ｇ（１．９４６ｍｍｏｌ）を、０．５Ｎ水酸化カリウム水溶液１５ｍｌに加え、４０℃で１時間攪拌した。撹拌終了後、反応溶液をクロロホルムで抽出した。
【０１０１】
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮してエリトロ−２，３−エポキシ−１−フェニルホスホラン−１−オキシド２ｆを無色の結晶として２６４ｍｇ（収率７０％、ｍｐ：１１０−１１５℃）得た。なお、本製造方法で得られたエリトロ体とトレオ体との比率は、５：３であった。
【０１０２】
比較例２におけるエポキシ化反応の反応式を下記に示す。
【０１０３】
【化３３】
2004091435.tif 000028
【０１０４】
ブロモヒドリンを経由する比較例２のエポキシ化反応では、同一の出発物質を用いた実施例１と比べて、収率が低く、エリトロ体とトレオ体との比率も低かった。
【０１０５】
【発明の効果】
本発明によれば、不斉触媒などを必要とせず、また複数の工程を経ることなく、α，β−不飽和リン化合物から、対応するエポキシ誘導体が高い収率で、簡便に得られる。また、特定のα，β−不飽和リン化合物を用いると、エリトロ型のエポキシ誘導体を高立体特異的に得ることができる。