(57)【要約】【課題】腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管収縮、拡張作用、細胞増殖惹起作用等に関与している２０−ＨＥＴＥの産生酵素を阻害する薬剤を提供すること。【解決手段】式【化３０】2004262890.tif 000165｛式中、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子であり、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ１１は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、Ｒ１３はモルホリノ基、ピロリジノ基、４−Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジン−１−イル−プロピル基などである。）で表されるアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004262890.tif 000155
｛式中、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子であり、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｒ１１は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１３はモルホリノ基
Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
１−フェニル−２−プロピニルオキシ基、
式    Ｒ１４−Ａ−Ｏ−
［式中、
ＡはＣ１−１０アルキレン基であり、
Ｒ１４はＣ３−１０シクロアルキル基、
Ｃ１−１０アルコキシ基、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−１４アルカノイル基、
ジオキソラニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基、
ベンゾジオキサニル基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基、
ピロリル基、
フリル基、
チエニル基又は
２−オキソピロリジン−１−イル基である。］で表される基又は
式
【化２】
2004262890.tif 000156
［式中、
Ａは前記と同意義であり、
Ｒ１５は水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
ヒドロキシエチル基、
オキソラニルメチル基、
ピリジルメチル基、
２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、
Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、
４−メトキシシクロへキシルカルボニル基、
Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル−カルボニル基、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−カルボニル基、
オキソラニルカルボニル基、
Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル−カルボニル基、
Ｃ２−１４アルカノイル基、
「１〜６個のハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基又は４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル基」で置換されたＣ２−６アルカノイル基、
３−（４−メチルシクロヘキシル）プロピオニル基、
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル基、
３−メチル−２−ブテノイル基、
カルバモイル基、
「Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基」で置換されたカルバモイル基、
ベンジルスルホニル基又は
Ｃ１−６アルキルスルホニル基である。］で表される基である。｝
で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１３が式
【化３】
2004262890.tif 000157
で表される基である請求項１記載のイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１５がＣ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−１４アルカノイル基、「１〜６個のハロゲン原子又はＣ３−８シクロアルキル基」で置換されたＣ２−６アルカノイル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−６アルキル基又はオキソラニルメチル基である請求項２記載のイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式、
【化４】
2004262890.tif 000158
｛式中、Ｒ２３は、
Ｃ１−１４アルコキシ基、
１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ２−１４アルコキシ基、
Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
Ｃ２−１４アルケニルオキシ基、
Ｃ３−１４アルキニルオキシ基、
式  Ｒ２４−Ａ−Ｏ−
［式中、ＡはＣ１−１０アルキレン基であり、
Ｒ２４はＣ３−１０シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ３−１０シクロアルキル基、
Ｃ１−１０アルコキシ基、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−１０アルケニルオキシ基、
Ｃ２−１４アルカノイル基、
オキソラニル基、
ジオキソラニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
オキセタニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたオキセタニル基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
Ｃ４−１０シクロアルケニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ４−１０シクロアルケニル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基、
ピロリル基、
ピリジル基、
カルバゾリル基、
Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、
ピロリジニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基、
ピペリジル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基、
フェニル基、
「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基」から選ばれる基の１又は２個で置換されたフェニル基、
アミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、
アニリノ基、
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアニリノ基（当該アニリノ基はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。）、
ベンジルアミノ基、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−ベンジルアミノ基（当該ベンジル基はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、
モルホリノ基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基、
ペルヒドロアゾシン−１−イル基、
ペルヒドロアゼピン−１−イル基、
２−オキソピロリジン−１−イル基］で表される基又は
式
【化５】
2004262890.tif 000159
［式中、
Ａは前記と同意義であり、
Ｒ１５は水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
ヒドロキシエチル基、
オキソラニルメチル基、
ピリジルメチル基、
２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、
Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、
４−メトキシシクロへキシルカルボニル基、
Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル−カルボニル基、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−カルボニル基、
オキソラニルカルボニル基、
Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル−カルボニル基、
Ｃ２−１４アルカノイル基、
「１〜６個のハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基又は４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル基」で置換されたＣ２−６アルカノイル基、
３−（４−メチルシクロヘキシル）プロピオニル基、
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル基、
３−メチル−２−ブテノイル基、
カルバモイル基、
「Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基」で置換されたカルバモイル基、
ベンジルスルホニル基又は
Ｃ１−６アルキルスルホニル基である。］で表される基である。｝
で表されるイミダゾール−１−イル−ピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２３が式
【化６】
2004262890.tif 000160
で表される基である請求項４記載のイミダゾール−１−イル−ピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１５がＣ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−１４アルカノイル基、「１〜６個のハロゲン原子又はＣ３−８シクロアルキル基」で置換されたＣ２−６アルカノイル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−６アルキル基、オキソラニルメチル基である請求項５記載のイミダゾール−１−イル−ピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式
【化７】
2004262890.tif 000161
｛式中、Ｙは炭素原子又は窒素原子であり、
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子であり、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｒ３１はＣ１−４アルキル基で置換されてもよいピラゾール−３−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、ピラジン−２−イル基であり、
Ｒ３３は４−Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジン−１−イル−プロピル基、
１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ２−１４アルコキシ基、
Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
Ｃ２−１４アルケニルオキシ基、
Ｃ３−１４アルキニルオキシ基、
１−フェニル−２−プロピニルオキシ基
ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）メトキシ基、
式  Ｒ３４−Ａ−Ｏ−
［式中、
ＡはＣ１−１０アルキレン基であり、
Ｒ３４はＣ３−１０シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ３−１０シクロアルキル基、
Ｃ１−１０アルコキシ基、
Ｃ−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−１０アルケニルオキシ基、
Ｃ２−１０アルカノイル基、
オキソラニル基、
ジオキソラニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基、
オキセタニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたオキセタニル基、
ベンゾジオキサニル基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
Ｃ４−１０シクロアルケニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ４−１０シクロアルケニル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、
ピロリル基、
フリル基、
チエニル基、
ピリジル基、
「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、４−エトキシカルボニルピペラジノメチル基又はピペリジノメチル基」で置換されたピリジル基、
２−ピリジルオキシ基、
カルバゾリル基、
Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、
ピロリジニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基、
ピペリジル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基、
フェニル基、
「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、」から選ばれる基の１又は２個で置換されたフェニル基、
アミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、
アニリノ基、
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアニリノ基（当該アニリノ基はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。）、
ベンジルアミノ基、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−ベンジルアミノ基（当該ベンジル基はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。）、
モルホリノ基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基、
ペルヒドロアゾシン−１−イル基、
ペルヒドロアゼピン−１−イル基、
２−オキソピロリジン−１−イル基、
４−カルボキシピペリジノカルボニル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、
アジリジン−１−イル基、
１−Ｃ１−６アルキル−２−オキソピペラジン−４−イル基、
「カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−１−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−１−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基」で置換されたピペリジノ基、
イミダゾリン−２−オン−１−イル基又は
オキサゾリジン−１−イル基である。］で表される基又は
式
【化８】
2004262890.tif 000162
［式中、
Ａは前記と同意義であり、
Ｒ１５は水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
ヒドロキシエチル基、
オキソラニルメチル基、
ピリジルメチル基、
２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、
Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、
４−メトキシシクロへキシルカルボニル基、
Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル−カルボニル基、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−カルボニル基、
オキソラニルカルボニル基、
Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル−カルボニル基、
Ｃ２−１４アルカノイル基、
「１〜６個のハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基又は４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル基」で置換されたＣ２−６アルカノイル基、
３−（４−メチルシクロヘキシル）プロピオニル基、
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル基、
３−メチル−２−ブテノイル基、
カルバモイル基、
「Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基」で置換されたカルバモイル基、
ベンジルスルホニル基又は
Ｃ１−６アルキルスルホニル基である。］で表される基である。｝
で表されるアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｙが炭素原子であり、Ｒ３３が式
【化９】
2004262890.tif 000163
で表される基である請求項７記載のアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙが炭素原子であり、Ｒ３１がピラゾール−３−イル基であり、Ｒ３３が式
【化１０】
2004262890.tif 000164
で表される基である請求項８記載のアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１５がＣ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−１４アルカノイル基、「１〜６個のハロゲン原子又はＣ３−８シクロアルキル基」で置換されたＣ２−６アルカノイル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−６アルキル基又はオキソラニルメチル基である請求項８又は９記載のアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下の化合物群から選ばれるアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
エチル  ４−［２−（４−イソオキサゾール−５−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
エチル  ４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
エチル  ４−｛２−［２−メチル−４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン
１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）エタノン
エチル  ４−｛３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］プロピル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
１−［４−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］エタノン
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン
２−シクロプロピル−１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）エタノン
４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシリックアシッド  シクロペンチルアミド
３−メチル−１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）−２−ブテン−１−オン
シクロプロピル−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）メタノン
１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ヘキサン−１−オン
３，３−ジメチル−１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン
４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシリックアシッド  ブチルアミド
イソプロピル  ４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
１−シクロヘキシルメチル−４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン
１−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）ピペラジン
３−［２−オキソ−２−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
１−［２−オキソ−２−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］ピロリジン−２−オン
エチル  ４−［２−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
エチル  ４−［２−（４−イソチアゾール−５−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
エチル  ４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
エチル  ４−［２−（５−イソオキサゾール−５−イル−ピリジン−２−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
エチル  ４−｛２−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項１３】
２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬である請求項１２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アラキドン酸から生合成される２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）の産生酵素を阻害するアゾール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アラキドン酸から産生される生理活性物質として、シクロオキシゲナーゼによって産生されるプロスタグランジン類及びリポキシゲナーゲによって産生されるロイコトリエン類が広く知られている。しかし、近年、チトクロームｐ４５０属に属する酵素によってアラキドン酸から産生される２０−ＨＥＴＥが生体内で多彩な働きをしていることが明らかとされつつある。これまでに２０−ＨＥＴＥは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（非特許文献１〜３）。
この様な背景の中で、Ｎ’−ヒドロキシフェニルホルムアミジン誘導体やカルボン酸誘導体に強い２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害作用（特許文献１〜５）があると報告されている。
【０００３】
本発明の化合物に類似したヘテロ環誘導体としては、例えば、ベンゼン環上のパラ位が置換Ｃ１−４アルキル基、置換アルカノイル基、置換フェニルアルコキシ基又は置換アルコキシ基である１−フェニル−イミダゾール誘導体が、それぞれニトリックオキシド合成酵素阻害活性（特許文献６）、脳神経細胞死抑制効果（特許文献７）、抗高脂血症若しくは動脈硬化（特許文献８）又は抗不整脈、抗高血圧若しくは高虚血治療剤（特許文献９、１０）を有すると報告されている。トリアゾール誘導体については、１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの合成反応に関する研究や（非特許文献４）、１−（４−アゾリルアルキルコキシ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの抗ウイルス活性又は除草剤としての研究がある（特許文献１１、特許文献１２）。５−（５−イソオキサゾリル）サリチル酸には、抗炎症作用があると報告されている（非特許文献５）。また、１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールについては、合成やルイス酸複合体との構造解析に関する報告がある（非特許文献６〜１１）。１−フェニル−ピラゾールの２又は３位にピペラジニルアルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基が置換した誘導体が、それぞれ抗不安作用（特許文献１３）、抗真菌作用（特許文献１４）に関する記載がある。
しかしながら、これらのヘテロ環誘導体のいずれについても、２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害作用は報告されていない。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｊ．  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  第３２巻，  ７９頁，１９９５年
【非特許文献２】
Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  第２７７巻，  Ｒ６０７頁，１９９９年
【非特許文献３】
Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．，  第８２巻，１３１頁，２００２年
【非特許文献４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  第５６巻，第３項，２０００年
【非特許文献５】
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  第２１巻，  １１００頁，１９７８年
【非特許文献６】
Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，  第１８巻，３０６５頁，１９９８年
【非特許文献７】
Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ  第１７巻，２１１５頁，１９９８年
【非特許文献８】
Ｓｙｎｌｅｔｔ  第８巻，９５９頁，１９９７年
【非特許文献９】
Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  第３１巻，３９４３頁，１９９２年、
【非特許文献１０】
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第６−７巻，６９０頁，１９８５年
【非特許文献１１】
Ｊ．  Ｏｒｇｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  第５３４巻，１５９項，１９９７年
【特許文献１】
国際特許公開ＷＯ０１３２１６４号
【特許文献２】
国際特許公開ＷＯ０１０９６３０９号
【特許文献３】
国際特許公開ＷＯ０１６８６１０号
【特許文献４】
特開平１３−５４６５８号
【特許文献５】
特開平１３−５４６４６号
【特許文献６】
国際特許公開ＷＯ９７１５５５５号
【特許文献７】
国際特許公開ＷＯ９４１８１７２号
【特許文献８】
国際特許公開ＷＯ９５２９１６３号
【特許文献９】
ヨーロッパ特許公開ＥＰ０３０６４４０号
【特許文献１０】
米国特許ＵＳ５２０２３４６号
【特許文献１１】
ヨーロッパ特許公開ＥＰ０３５６３６号
【特許文献１２】
特開平１１−１７１８４４号
【特許文献１３】
特開昭５８−１５９４１３号
【特許文献１４】
ヨーロッパ特許公開ＥＰ５３８１５６号
【０００５】【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管収縮又は拡張、あるいは細胞増殖惹起に関与する２０−ＨＥＴＥの産生酵素を阻害する薬剤を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある特異な部分構造を有する芳香族化合物、特に様々な置換基を４位に有するある種のアゾール環置換ベンゼンあるいはピリジン誘導体が意外にも２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記式
【０００９】
【化１１】
2004262890.tif 000002
【００１０】
｛式中、Ｒ２及びｎは前記と同意義であり、
Ｒ１１は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ１３はモルホリノ基
Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
１−フェニル−２−プロピニルオキシ基、
式  Ｒ１４−Ａ−Ｏ−
［式中、
Ａは前記と同意義であり、
Ｒ１４はＣ３−１０シクロアルキル基、
Ｃ１−１０アルコキシ基、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−１４アルカノイル基、
ジオキソラニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基、
ベンゾジオキサニル基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基、
ピロリル基、
フリル基、
チエニル基又は
２−オキソピロリジン−１−イル基である。］で表される基又は
式
【００１１】
【化１２】
2004262890.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ａは前記と同意義であり、
Ｒ１５は水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
ヒドロキシエチル基、
オキソラニルメチル基、
ピリジルメチル基、
２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基、
Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、
４−メトキシシクロへキシルカルボニル基、
Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル−カルボニル基、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−カルボニル基、
オキソラニルカルボニル基、
Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル−カルボニル基、
Ｃ２−１４アルカノイル基、
「１〜６個のハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基又は４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル基」で置換されたＣ２−６アルカノイル基、
３−（４−メチルシクロヘキシル）プロピオニル基、
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル基、
３−メチル−２−ブテノイル基、
カルバモイル基、
「Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−８シクロアルキル基」で置換されたカルバモイル基、
ベンジルスルホニル基又は
Ｃ１−６アルキルスルホニル基である。］で表される基である。｝
で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【００１３】
また、他の本発明は、式、
【００１４】
【化１３】
2004262890.tif 000004
【００１５】
｛式中、Ｒ２３は、
Ｃ１−１４アルコキシ基、
１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ２−１４アルコキシ基、
Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
Ｃ２−１４アルケニルオキシ基、
Ｃ３−１４アルキニルオキシ基、
式  Ｒ２４−Ａ−Ｏ−
［式中、Ａは前記と同意義であり、
Ｒ２４はＣ３−１０シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ３−１０シクロアルキル基、
Ｃ１−１０アルコキシ基、
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−１０アルケニルオキシ基、
Ｃ２−１４アルカノイル基、
オキソラニル基、
ジオキソラニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
オキセタニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたオキセタニル基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
Ｃ４−１０シクロアルケニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ４−１０シクロアルケニル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基、
【００１６】
ピロリル基、
ピリジル基、
カルバゾリル基、
Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、
ピロリジニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基、
ピペリジル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基、
フェニル基、
「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基」から選ばれる基の１又は２個で置換されたフェニル基、
アミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、
アニリノ基、
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアニリノ基（当該アニリノ基はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。）、
ベンジルアミノ基、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−ベンジルアミノ基（当該ベンジル基はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、
モルホリノ基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基、
ペルヒドロアゾシン−１−イル基、
ペルヒドロアゼピン−１−イル基、
２−オキソピロリジン−１−イル基である。］で表される基又は
式
【００１７】
【化１４】
2004262890.tif 000005
【００１８】
（式中、Ａ及びＲ１５は前記と同意義である。）で表される基である。｝
で表されるイミダゾール−１−イル−ピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【００１９】
また、他の本発明は、式
【００２０】
【化１５】
2004262890.tif 000006
【００２１】
｛式中、Ｙ、Ｒ２及びｎは前記と同意義であり、
Ｒ３１はＣ１−４アルキル基で置換されてもよいピラゾール−３−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、ピラジン−２−イル基であり、
Ｒ３３は４−Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジン−１−イル−プロピル基、
１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ２−１４アルコキシ基、
Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
Ｃ２−１４アルケニルオキシ基、
Ｃ３−１４アルキニルオキシ基、
１−フェニル−２−プロピニルオキシ基
ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）メトキシ基、
式  Ｒ３４−Ａ−Ｏ−
［式中、
Ａは前記と同意義であり、
Ｒ３４はＣ３−１０シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ３−１０シクロアルキル基、
Ｃ１−１０アルコキシ基、
Ｃ−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−１０アルケニルオキシ基、
Ｃ２−１０アルカノイル基、
オキソラニル基、
ジオキソラニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基、
オキサニル基、
ジオキサニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基、
オキセタニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたオキセタニル基、
ベンゾジオキサニル基、
Ｃ１−６アルキルチオ基、
Ｃ４−１０シクロアルケニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ４−１０シクロアルケニル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基、
【００２２】
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、
ピロリル基、
フリル基、
チエニル基、
ピリジル基、
「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、４−エトキシカルボニルピペラジノメチル基又はピペリジノメチル基」で置換されたピリジル基、
２−ピリジルオキシ基、
カルバゾリル基、
Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、
ピロリジニル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基、
ピペリジル基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基、
フェニル基、
「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、」から選ばれる基の１又は２個で置換されたフェニル基、
アミノ基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基、
アニリノ基、
Ｎ−Ｃ１−６アルキルアニリノ基（当該フェニル基はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。）、
ベンジルアミノ基、
Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−ベンジルアミノ基（当該ベンジル基は
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよい。）、
モルホリノ基、
Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基、
ペルヒドロアゾシン−１−イル基、
ペルヒドロアゼピン−１−イル基、
２−オキソピロリジン−１−イル基、
４−カルボキシピペリジノカルボニル基、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、
アジリジン−１−イル基、
１−Ｃ１−６アルキル−２−オキソピペラジン−４−イル基、
「カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−１−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−
１−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基」で置換されたピペリジノ基、
イミダゾリン−２−オン−１−イル基又は
オキサゾリジン−１−イル基である。］で表される基又は
式
【００２３】
【化１６】
2004262890.tif 000007
【００２４】
（式中、Ａ及びＲ１５は前記と同意義である。）で表される基である。｝
で表されるアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）産生阻害剤として、或いは腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬として使用することができる。本発明において、Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ２３、Ｒ３３で示される基としては、式
【００２５】
【化１７】
2004262890.tif 000008
【００２６】
（式中、Ａ及びＲ１５は前記と同意義である）で示される基が好ましい。
【００２７】
本発明において使用される用語が以下に定義される。
本発明において、「Ｃｘ−ｙ」とは、その後に続く基がｘ〜ｙ個の炭素原子を有することを意味する。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−６アルキル基は、炭素原子をそれぞれ１〜４個、１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基などが挙げられる。
【００２８】
Ｃ１−１０アルコキシ基は、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ１−８アルコキシ基が好ましい。Ｃ１−８アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、２−プロペニルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基などが挙げられる。
Ｃ３−１４アルコキシ基は、炭素原子を３〜１４個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、例えば、プロポキシ基、イソプロポキシ基、２−プロペニルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基などが挙げられる。
Ｃ２−１４アルカノイル基は、炭素原子を１〜１３個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と１個のカルボニル基（−ＣＯ−）が複合した形態を有するものであり、Ｃ２−７アルカノイル基が好ましい。Ｃ２−７アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ｎ−ペンタノイル基、４−メチルペンタノイル基、２−エチルブチリル基、３，３−ジメチルブチリル基、ｎ−ヘキサノイル基、ｎ−ヘプタノイル基などが挙げられる。
【００２９】
１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ２−１４アルコキシ基は、１〜６個のハロゲン原子で置換された炭素原子を２〜１４個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基であり、例えば、２，２，２−トリフルオロエチル基、４，４，４−トリフルオロブトキシ基などが挙げられる。
１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルカノイル基は、１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１−５アルキル基と１個のカルボニル基（−ＣＯ−）が複合した形態を有するものであり、Ｃ２−４アルカノイル基が好ましい。それらとして、例えば、４，４，４−トリフルオロブチリル基などが挙げられる。
【００３０】
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−６アルコキシ基とＣ１−６アルコキシ基が複合した形態を有するものであり、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ基が好ましい。中でも、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、ｎ−ブトキシエトキシ基、イソブトキシエトキシ基などがより好ましい。
Ｃ２−６アルコキシカルボニル基は、炭素原子を１〜５個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基と１個のカルボニル基（−ＣＯ−）が複合した形態を有するものであり、Ｃ２−４アルコキシカルボニル基が好ましい。中でも、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などがより好ましい。
Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイル基は、Ｃ１−６アルコキシ基とＣ２−６アルカノイル基が複合した形態を有するものであり、例えば、２−メトキシアセチル基などが挙げられる。
【００３１】
Ｃ３−１０シクロアルキル基は、炭素原子を３〜１０個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ３−１０シクロアルキル基は、その基上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基によって置換されたＣ３−１０シクロアルキル基であり、例えば１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基などが挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルコキシ基は、炭素原子を３〜１０個有する環状アルコキシ基を意味し、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが挙げられる。中でも、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が好ましい。
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基とＣ１−６アルキル基が複合した形態を有するものであり、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル基が好ましい。Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル基として、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
【００３２】
Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基と１個のカルボニル基（−ＣＯ−）が複合した形態を有するものであり、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基が好ましい。Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基として、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などが挙げられる。
【００３３】
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基などが好ましい。
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル基は、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基とＣ１−４アルキル基が複合した形態を有するものであり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基などが挙げられる。
【００３４】
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ基は、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ基とＣ１−６アルコキシ基が複合した形態を有するものであり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ基などが挙げられる。
【００３５】
Ｃ２−１０アルケニルオキシ基は、少なくとも１つの二重結合及び炭素原子を２〜１０個有する直鎖状又は分枝状のアルケニルオキシ基を意味し、例えば、エテニルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、２−メチルブテニルオキシ基、３−メチルブテニルオキシ基、２−メチル−２−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、２−メチル−２−ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘプテニルオキシ基、オクテニルオキシ基などが挙げられる。
Ｃ２−１４アルキニルオキシ基は、少なくとも１つの三重結合及び炭素原子を２〜１４個有する直鎖状又は分枝状のアルキニルオキシ基を意味し、例えば、エチニルオキシ基、プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘプチニルオキシ基、オクチニルオキシ基、ペント−２−エン−４−イニルオキシ基などが挙げられる。
【００３６】
Ｃ４−１０シクロアルケニル基は、炭素原子を４〜１０個有する環状アルケニル基を示し、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、などが挙げられる。
Ｃ１−６アルキル基で置換されたＣ４−１０シクロアルケニル基は、その基上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基によって置換されたＣ４−１０シクロアルケニル基であり、例えば３−メチルシクロヘキセン−４−イル基などが挙げられる。
【００３７】
オキセタニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を１個有する飽和四員環の形態を有するもので、オキセタン−２−イル基、オキセタン−３−イル基などが挙げられる。
Ｃ１−６アルキル基で置換されたオキセタニル基は、その基上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基によって置換されたオキセタニル基であり、例えば３−メチルオキセタン−３−イル基などが挙げられる。
【００３８】
オキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を１個有する飽和五員環の形態を有するもので、２−オキソラニル基、３−オキソラニル基等が挙げられる。
ジオキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を２個有する飽和五員環（ジオキソラン）、好ましくは１，３−ジオキソランの環から水素を除いて誘導される１価の基を意味する。
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル基は、その基上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基によって置換されたジオキソラニル基であり、例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル基などが挙げられる。
【００３９】
オキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を１個有する飽和六員環の形態を有するもので、２−オキサニル基、３−オキサニル基、４−オキサニル基を含む。
【００４０】
ジオキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を２個有する飽和六員環（ジオキサン）、例えば１，３−ジオキサンの環から水素を除いて誘導される１価の基を意味する。
Ｃ１−６アルキル基で置換されたジオキサニル基は、その基の環がＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、例えば５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル基などである。
フリル基は、２−フリル基、３−フリル基を含む。
チエニル基は、２−チエニル基、３−チエニル基を含む。
【００４１】
Ｃ１−６アルキルチオ基は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有しており、Ｃ１−４アルキルチオ基が好ましい。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基などが挙げられる。
ピロリジニル基は、ピロリジンの窒素原子又は炭素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を意味し、例えば、１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基などが挙げられる。
Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基は、その基上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基によって置換されたピロリジニル基であり、例えば、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル基などが挙げられる。
【００４２】
ピペリジル基は、ピペリジンの炭素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を意味する。
Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基は、その基の水素原子がＣ１−６アルキル基によって置換されたピペリジル基であり、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−２−イル基、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル基などが挙げられる。
【００４３】
ピペリジノ基は、ピペリジンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を意味する。
「カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−１−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−１−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基」で置換されたピペリジノ基は、ピペリジンの炭素原子上の少なくとも１つの水素原子がカルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ピロリジン−１−イル−カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基、ピペリジノメチル基、ピロリジン−１−イル−メチル基、モルホリノメチル基又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基で置換されたものを意味し、例えば、４−カルボキシピペリジノ基、４−（モルホリノカルボニル）ピペリジノ基、４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）ピペリジノ基、４−（ピペリジノカルボニル）ピペリジノ基、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピペリジノ基、４−（ピペリジノメチル）ピペリジノ基、４−（ピロリジン−１−イル−メチル）ピペリジノ基、４−（モルホリノメチル）ピペリジノ基、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）ピペリジノ基などが挙げられる。
【００４４】
モルホリノ基は、モルホリンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を意味する。
Ｃ１−６アルキル基で置換されたモルホリノ基は、その基上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基によって置換されたモルホリノ基であり、３，５−ジメチルモルホリノ基などが挙げられる。
チアゾリル基は、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、を含む。
【００４５】
Ｃ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば４−メチルチアゾール−５−イル基などが挙げられる。
オキサゾリル基は、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基が好ましい。
【００４６】
ピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基を含み、好ましくは２−ピリジル基、３−ピリジル基である。
「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、４−エトキシカルボニルピペラジノメチル基及びピペリジノメチル基」から選ばれる基で置換されたピリジル基は、ピリジン環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基、４−エトキシカルボニルピペラジノメチル基又はピペリジノメチル基によって置換されたピリジル基であり、例えば２−メチルピリジン−５−イル基、２−メチルピリジン−６−イル基、５−エトキシカルボニルピリジン−２−イル基、５−ヒドロキシエチルピリジン−２−イル基、５−（エトキシカルボニルピペラジノメチル）ピリジン−２−イル基などが挙げられる。
【００４７】
ピロリル基は、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基を含み、１−ピロリル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基」から選ばれる基で置換されたフェニル基は、フェニル基の１〜３個の水素原子が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基、メチルチオ基及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基から選ばれる任意の基によって置換されたフェニル基である。中でも、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、シアノ基及びメチルチオ基から選ばれる任意の基によって置換されたフェニル基が好ましい。それらは、例えば、３−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル基などが挙げられる。
【００４８】
Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基は、カルバモイル基の窒素原子上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基によって置換された基を意味し、Ｃ２−５アルキル基によって置換されたカルバモイル基が好ましい。Ｃ２−５アルキル基によって置換されたカルバモイル基として、例えば、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基が挙げられる。
Ｃ３−８シクロアルキル基で置換されたカルバモイル基は、カルバモイル基の窒素原子上の少なくとも１つの水素原子がＣ３−８シクロアルキル基によって置換された基を意味し、Ｃ５−６シクロアルキル基によって置換されたカルバモイル基が好ましい。Ｃ５−６シクロアルキル基によって置換されたカルバモイル基として、例えば、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基が挙げられる。
【００４９】
Ｃ１−６アルキルスルホニル基は、Ｃ１−６アルキル基とスルホニル基（−ＳＯ２−）が複合した形態を有するものであり、Ｃ１−４アルキルスルホニル基が好ましい。Ｃ１−４アルキルスルホニル基として、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基が挙げられる。
「１〜６個のハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基又は４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル基」で置換されたＣ２−６アルカノイル基は、その基上の少なくとも１つの水素原子が、１〜６個のハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピペリジノ基、アセチル基、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ基又は４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル基の内いずれかで置換されたＣ２−６アルカノイル基を意味する。例えば、４，４，４−トリフルオロブチリル基、２−メトキシアセチル、３−ピペリジノプロピオニル基、２−シアノアセチル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオニル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチリル基、３−アセチルプロピオニル基、２−シクロプロピルアセチル基、２−シクロペンチルアセチル基、３−シクロペンチルプロピオニル基、２−シクロヘキシルアセチル基、２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル基、３−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）プロピオニル基などが挙げられる。
【００５０】
「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子」で置換されたベンジル基は、ベンゼン環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれる基で置換されてもよい。それらは、例えば、４−フルオロベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メチルベンジル基、３，４−ジメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−ブロモベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基などが挙げられる。
【００５１】
Ｃ１−４アルキル基で置換されてもよいピラゾール−３−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−５−イル基、イミダゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、ピラジン−２−イル基とは、それらの基の一つの水素原子がＣ１−４アルキル基で置換されてもよいことを意味する。これらとしては、例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、２Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１−メチルピラゾール−３−イル基、２−メチルピラゾール−３−イル基、４−メチルピラゾール−３−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、３−メチルイソオキサゾール−５−イル基、４−メチルイソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−５−イル基、４−メチルイソチアゾール−５−イル基、イミダゾール−１−イル基、２−メチルイミダゾール−１−イル基、４−メチルイミダゾール−１−イル基、５−メチルイミダゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、ピラジン−２−イル基などが挙げられる。
【００５２】
Ａで定義されるＣ１−１０アルキレン基は、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状又は分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ヘプチレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、ヘキシレン基などが挙げられる。中でも、エチレン基が好ましい。
【００５３】
そして、上記した各種の基は、上記に挙げた置換された形態の他にも、その基上の少なくとも１つの水素原子が、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等のアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基等のアリール基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基等の複素環基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基、等の非水素原子又は基によって置換されていてもよい。なお、これらの置換基中の炭素原子数は、上記したｘ又はｙには含まれない。
【００５４】
また、製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【００５５】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、以下に示す製造法によって合成することができる。（以下の反応式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ１３、Ｅ、ｎは前記と同意義であり、Ｘはフッ素、塩素等の脱離基であり、Ｘ１はＢ（ＯＨ）２又はハロゲン原子であり、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｒ４１ＯはＲ１３で定義される各種のアルコキシ基である。）
【００５６】
製造法１（イミダゾール−１−イル−フェニル誘導体の製造）
【００５７】
【化１８】
2004262890.tif 000009
【００５８】
ニトロベンゼン誘導体Ｉを適当な溶媒中（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）必要に応じて塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等）の存在下、対応する種々のアルコール類と反応し化合物ＩＩを製造することができる。この時反応温度は０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜室温で、反応時間は１〜１２時間、好ましくは１〜２時間である。
【００５９】
次に、化合物ＩＩを適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル等）中、還元剤（パラジウム活性炭／水素雰囲気下、パラジウム活性炭／ヒドラジン水和物、パラジウム活性炭／ぎ酸アンモニウム、塩化スズ（ＩＩ）１水和物、鉄／塩化アンモニウム、ラネーニッケル／ヒドラジン水和物等、好ましくはパラジウム活性炭／水素雰囲気下）を用いてニトロ基を還元することでアニリン誘導体ＩＩＩを製造することができる。反応温度は室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で、反応時間は１時間〜２４時間である。
次に、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２５巻，１６４９項，１９８８年を参照にアニリン誘導体ＩＩＩを酢酸又は塩酸等の酸触媒の存在下あるいは非存在下に、オルトぎ酸トリメチル、オルトぎ酸トリエチル等のオルトぎ酸エステル類と反応させ、イミノエーテル誘導体ＩＶを得る。反応温度は室温から１５０℃、好ましくは７０〜１００℃で反応時間は２〜７２時間である。
【００６０】
次に、イミノエーテル誘導体ＩＶを適当な溶媒中（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させホルムアミジン誘導体Ｖを得る。この時の反応温度は室温〜１５０℃、好ましくは７０〜１００℃であり、反応時間は２〜２４時間である。
【００６１】
次に、ホルムアミジン誘導体Ｖを適当な溶媒中（エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等）にルイス酸あるいは酸触媒（四塩化チタン、トリフルオロボランエーテラート、酢酸等）の共存下反応させ、本発明化合物ＶＩを合成することができる。
【００６２】
また、化合物ＶＩはアニリン誘導体ＩＩＩから直接合成することもできる。すなわち、アニリン誘導体ＩＩＩとアンモニア、ホルムアルデヒド、そしてグリオキサールを１：１：１：１の比率で混合し、水又はアルコール／水の混合溶媒中にて、反応温度は室温〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃で反応することによって本発明化合物ＶＩを合成することができる。
【００６３】
製造法２（イミダゾール−１−イル−フェニル誘導体の製造）
【００６４】
【化１９】
2004262890.tif 000010
【００６５】
本発明化合物ＶＩは鍵中間体Ｘを経て以下の様にして製造することができる。フェニルボロン酸又はハロゲン化フェニル誘導体ＶＩＩを適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、銅触媒（［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］２Ｃｌ２、（ＣｕＯＴｆ）２ｂｅｎｚｅｎｅ等）存在下、好ましくは酸素雰囲気下でイミダゾール誘導体ＶＩＩＩと縮合し化合物ＩＸを製造することができる（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．，  第２巻，１２３７項，２０００年）。反応温度は室温が好ましく、反応時間は１２〜２４時間である。
【００６６】
次いで、化合物ＩＸを４８％臭化水素中１００℃〜１５０℃で反応し、４−（イミダゾール−１−イル）フェノール誘導体Ｘを製造することができる。反応時間は１２時間〜７２時間、好ましくは１２時間〜２４時間である。次に、化合物Ｘと対応する種々のアルコールを用いて光延反応（Ｏｒｇ．  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第４２巻，第３３５項）を行うことによって製造することができる。すなわち、化合物Ｘを適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、ホスフィン試薬（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等）、ジアゾ試薬（ジエチルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート等）、及び対応する種々のアルコール類とを、０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜１２時間反応し、本発明化合物ＶＩを製造することができる。あるいは、種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒（アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等）中、適当な塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等）存在下、０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜２４時間反応し、式中Ｒ１３が置換アルコキシ基Ｒ４１Ｏである本発明化合物ＶＩを製造することができる。
【００６７】
製造法３（３−イミダゾール−１−イル−ピリジン誘導体の製造）
【００６８】
【化２０】
2004262890.tif 000011
【００６９】
化合物ＸＩをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールと適当な溶媒の存在下若しくは非存在下、室温〜１５０℃、好ましくはトルエン溶液中、加熱還流下、１〜５時間反応する。次いで、ここで得られるイミノエーテルＸＩＩを、単離又は単離せずに、適当な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール等）中、アミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール又はその塩酸塩で処理することにより、化合物ＸＩＩＩを合成することができる。
あるいは、化合物ＸＩを触媒量の酸（酢酸等の有機酸、塩酸等の鉱酸、ピリジン塩酸塩等のアミン類の鉱酸塩等）の存在下又は非存在下、オルトぎ酸エステル類（オルトぎ酸トリメチル、オルトぎ酸トリエチル等）と、室温〜１５０℃、好ましくはトルエン溶液中、加熱還流下、１〜５時間反応する。次いで、ここで得られる反応中間体ＸＩＩを上記と同様な方法で反応することにより、化合物ＸＩＩＩを合成することができる。
【００７０】
次に、化合物ＸＩＩＩを酸（四塩化チタン等のルイス酸あるいは酢酸等の有機酸等）存在下、適当な溶媒（トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、室温〜１５０℃、好ましくは１００℃で１〜３時間反応して、化合物ＸＩＶを合成することができる。
【００７１】
次に、化合物ＸＩＶをＳｈｉａｏらの方法（Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  第２０巻，２９７１項，１９９０年）に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中オキシ塩化リンを用い、１００℃で６〜２４時間反応することにより、一連の誘導体合成に必要な鍵合成中間体である化合物ＸＶを合成することができる。
又は、別の方法でも化合物ＸＶを合成することができる。すなわち、化合物ＸＶＩＩを、Ｕｌｌｍａｎ型反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第４０巻，２６５７項，１９９９年）を用いて、キシレン等の適当な溶媒中、触媒量の（Ｃｕ（Ｉ）ＯＴｆ）２ｂｅｎｚｅｎｅ、１，１０−フェナンスロリン、ジベンジリデンアセトン及びイミダゾールと共に炭酸セシウム等の塩基の存在下、１１０〜１２５℃で２４〜４８時間反応することにより、化合物ＸＶＩＩＩを合成することができる。次に、化合物ＸＶＩＩＩを亜硝酸ナトリウム、塩化銅（ＩＩ）１水和物と水等の適当な溶媒中、室温又は氷冷下で１〜６時間反応させて、化合物ＸＶを合成することができる。
【００７２】
次いで、化合物ＸＶを適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、適当な塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等）の存在下、式Ｒ４１ＯＨで表されるアルコール類と室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で１〜３時間反応させて、本発明化合物ＸＶＩを合成することができる。
さらに、化合物ＸＩＸをキシレン等の適当な溶媒中、触媒量の（Ｃｕ（Ｉ）ＯＴｆ）２ｂｅｎｚｅｎｅ、１，１０−フェナンスロリン、ジベンジリデンアセトン及びイミダゾールと共に炭酸セシウム等の塩基存在下、１１０〜１２５℃で２４〜４８時間反応することにより、本発明化合物ＸＶＩを合成することができる。
【００７３】
製造法４（トリアゾール−１−イル−フェニル誘導体の製造）
【００７４】
【化２１】
2004262890.tif 000012
【００７５】
４−（トリアゾール−１−イル）フェノールＸＸと対応する種々のアルコールを光延反応（Ｏｒｇ．  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  第４２巻，第３３５項）を利用し製造することができる。すなわち、化合物ＸＸを適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、ホスフィン試薬（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン等）、ジアゾ試薬（ジエチルアゾジカルボキシレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート等）、及び対応する種々のアルコール類（Ｒ４１ＯＨ）と、０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜１２時間反応することによって、本発明化合物ＸＸＩを製造することができる。あるいは、化合物ＸＸと種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒（アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等）中、適当な塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等）存在下、０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜２４時間反応し、本発明化合物ＸＸＩを製造することができる。
【００７６】
製造法５（イソオキサゾール又はピラゾール誘導体の製造）
【００７７】
【化２２】
2004262890.tif 000013
【００７８】
化合物ＸＸＩＩをぎ酸エチルと水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基存在下、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、エーテル、メタノール等）中で、０℃〜室温、好ましくは１０℃〜２５℃で２時間反応してＸＸＩＩＩを得る。また、化合物ＸＸＩＩをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール中、室温から１５０℃、好ましくは還流温度で１２〜４８時間反応して化合物ＸＸＩＶを得る。
【００７９】
次に化合物ＸＸＩＩＩ又はＸＸＩＶを塩化ヒドロキシアンモニウム、塩化ヒドラジウム又はヒドラジン１水和物と、塩酸等の酸存在下若しくは非存在下、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等）中、室温〜１００℃、好ましくは室温で１〜３時間反応して化合物ＸＸＶを得る。化合物ＸＸＶを４８％臭化水素中で還流加熱する。又は、三臭化ホウ素若しくは塩酸と適当な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等）中、室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃で３〜１２時間反応して、鍵中間体ＸＸＶＩを合成することができる。
【００８０】
次に光延反応を利用し、化合物ＸＸＶＩＩを合成することができる。すなわち、化合物ＸＸＶＩとトリフェニルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等のホスフィン試薬、ジエチルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート等の試薬及び対応する種々のアルコール類とを、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜１２時間反応し、化合物ＸＸＶＩＩ（式中、ＺはＯ又はＮＨである。）を合成することができる。あるいは、化合物ＸＸＶＩと種々のハロゲン化アルキル類（Ｒ４１−Ｘ２）と、適当な溶媒（アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等）中、適当な塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等）存在下、０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜２４時間反応し、本発明化合物ＸＸＶＩＩを製造することができる。
【００８１】
製造法６（イソオキサゾール又はピラゾール誘導体の製造）
【００８２】
【化２３】
2004262890.tif 000014
【００８３】
ベンゼン、ピリジン骨格又はヘテロ環に置換基を導入した化合物ＸＸＸＩＩＩや前記の化合物ＸＸＶＩＩを別の方法で製造することができる。すなわち、化合物ＸＸＶＩＩＩから光延反応を利用し、化合物ＸＸＸを得る。又は、化合物ＸＸＩＸと水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のアルコールとを、適当な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等）中、１８−クラウン−６−エーテル存在下若しくは非存在下、０℃〜１００℃、好ましくは１００℃にて２〜１２時間反応し、化合物ＸＸＸを合成することができる。
【００８４】
次に化合物ＸＸＸをぎ酸エチル、酢酸エチル等の低級アルキルエチルエステル（Ｅ’ＣＯ２Ｅｔ；式中、Ｅ’は水素原子又はＣ１−４アルキル基を意味する。但しＥ、Ｅ’は同時に水素原子であるか、どちらか一方がＣ１−４アルキル基である。）と水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基存在下、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、エーテル、メタノール等）中、０℃〜室温、好ましくは１０℃〜２５℃で２時間反応して化合物ＸＸＸＩを得る。また、化合物ＸＸＸをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中、室温から１５０℃、好ましくは還流温度で１２〜４８時間反応するか、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン中、室温〜１００℃、好ましくは９０℃で２〜３時間反応し、化合物ＸＸＸＩＩを得る。
【００８５】
化合物ＸＸＸＩ又はＸＸＸＩＩを塩化ヒドロキシルアンモニウム、塩化ヒドラジニウム、ヒドラジン１水和物又はＮ−Ｃ１−４アルキルヒドラジン（Ｅ”ＮＨＮＨ２；式中、Ｅ”は水素原子Ｃ１−４アルキル基を意味する。但しＥ〜Ｅ”は同時に水素原子であるか、いずれか一方がＣ１−４アルキル基である。）とを、塩酸等の酸存在下若しくは非存在下、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等）中、室温〜１００℃、好ましくは室温で１〜３時間反応して本発明化合物ＸＸＸＩＩＩ（を合成することができる。
【００８６】
製造法７（ピラゾール誘導体の製造）
【００８７】
【化２４】
2004262890.tif 000015
【００８８】
４−置換ピペラジン−１−イル−エタノールを側鎖に有する化合物を以下のように製造することができる。まず、光延反応を利用し、化合物  ＸＸＸＩＶとＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンエタノールから化合物ＸＸＸＶを得る。これをトリフルオロ酢酸若しくは塩酸と適当な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等）中、室温〜１００℃、好ましくは室温で２〜２４時間、好ましくは２〜４時間反応して、化合物ＸＸＸＶＩを得る。
【００８９】
また、化合物ＸＸＸＶＩとジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸等の縮合剤、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤存在下若しくは非存在下、対応する種々のカルボン酸とを、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等）中、０℃〜１００℃、好ましくは室温にて２〜１２時間反応し、化合物ＸＸＸＶＩＩ（式中、Ｒ４２は隣接のカルボニル基とともにＲ１５で定義される基の一部を示す。）を合成することができる。また、化合物ＸＸＸＶＩと種々の酸クロライドを適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等）中、０℃〜１００℃、好ましくは室温にて１〜２時間反応し、化合物ＸＸＸＶＩＩを合成することができる。
【００９０】
次に、化合物ＸＸＸＶＩＩを水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体等の適当な還元剤を用いて、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等）中、０℃〜７０℃、好ましくは室温にて１〜１２時間反応し、化合物ＸＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ４３は隣接のメチレン基とともにＲ１５で定義される基の一部を示す。）を合成することができる。また、化合物ＸＸＸＶＩとＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の適当な還元剤と酢酸等の適当な酸存在下、種々のアルデヒドとを、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、０℃〜室温、好ましくは室温にて１〜１２時間反応し、化合物ＸＸＸＶＩＩＩを合成することができる。
【００９１】
製造法８（ピラゾール誘導体の製造）
【００９２】
【化２５】
2004262890.tif 000016
【００９３】
アミンとフェノール間のアルキレンの長さが異なった化合物ＸＬＩＩを次のように合成することもできる。光延反応を利用し化合物  ＸＸＸＩＶとハロゲン化アルコール（Ｘ２−（ＣＨ２）ｍＯＨ；式中、ｍは１〜１０の整数である。）を縮合し化合物ＸＸＸＩＸを得る。あるいは化合物ＸＬと水酸化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のジブロモアルカンとを、適当な溶媒（水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等）中、テトラブチルアンモニウムスルホネート存在下若しくはは非存在下、２〜１２時間反応し、化合物ＸＬＩを得る。この時の反応温度は０℃〜１００℃、好ましくは５０℃である。
【００９４】
次に、化合物ＸＬＩから製造法５に記載した方法でピラゾール環を構築し、化合物ＸＸＸＩＸを製造することもできる。化合物ＸＸＸＩＸをｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のアミンと、適当な溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等）中、０℃〜１５０℃、好ましくは９０℃にて２〜１２時間反応し、化合物ＸＬＩＩ（式中、Ｒ４４及びＲ４５はそれぞれＣ１−６アルキル基であるか又は隣接する窒素原子と一緒になって前記Ｒ３４で定義される基の一部を形成する基を示す。）を合成することができる。
【００９５】
製造法９（ピラゾール誘導体の製造）
【００９６】
【化２６】
2004262890.tif 000017
【００９７】
４−置換−ピペリジノエタノールを側鎖に有する化合物を以下のように製造することができる。まず、光延反応を利用し、化合物  ＸＸＸＩＶと４−カルボメトキシピペリジンエタノールを縮合し化合物ＸＬＩＩＩを得る。これを水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下、水中、室温〜１００℃、好ましくは室温で１〜１２時間反応後、塩酸等の酸を用い中和して化合物ＸＬＩＶを得る。化合物ＸＬＩＶとジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸等の縮合剤、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤存在下若しくは非存在下、対応する種々のアミンとを、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等）中、０℃〜１００℃、好ましくは室温にて２〜１２時間反応し、化合物ＸＬＶを合成することができる。さらに、化合物ＸＬＶと水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体等の還元剤を、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等）中、０℃〜７０℃、好ましくは室温にて１〜１２時間反応し、化合物ＸＬＶＩを合成することができる。
【００９８】
製造法１０（ピラゾール誘導体の製造）
【００９９】
【化２７】
2004262890.tif 000018
【０１００】
化合物ＸＬＶＩＩと１−Ｃ２−６アルコキシカルボニルピペラジン（式中、Ｒ４６ＯＣＯはＲ１５で定義されるＣ２−６アルコキシカルボニル基である。）を、炭酸セシウム存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で１２時間、５０℃にて１時間反応し、化合物ＸＬＶＩＩＩを得る。さらに、化合物ＸＬＶＩＩＩから製造法５に記載した方法でピラゾール環を構築しフェノキシ部分が炭素に置き換わった化合物ＸＬＩＸを製造することがきる。
【０１０１】
製造法１１（イソチアゾール誘導体の製造）
【０１０２】
【化２８】
2004262890.tif 000019
【０１０３】
５−（４−メトキシフェニル）イソチアゾールＬ（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  第４５巻，４８５７項，１９８０年）を４８％臭化水素中で還流加熱する。又は、三臭化ホウ素若しくは塩酸と適当な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等）中、室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃で３〜１２時間反応して、鍵中間体ＬＩを合成することができる。
次に、製造法５に記載した方法と同様に光延反応を利用し化合物ＬＩと対応する種々のアルコール類とを縮合し、化合物ＬＩＩを合成することができる。あるいは、化合物ＬＩと種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒（アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等）中、適当な塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等）存在下、０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜２４時間反応し、本発明化合物ＬＩＩを製造することができる。
【０１０４】
また、３−イソチアゾール−５−イル−ピリジン誘導体などは次のように合成することができる。化合物ＬＩＩＩと水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の適当な塩基存在下、対応する種々のアルコールとを、適当な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等）中、１８−クラウン−６−エーテル存在下若しくは非存在下、０℃〜１００℃、好ましくは１００℃にて２〜１２時間反応し、化合物ＬＩＶを合成することができる。
【０１０５】
次に、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール中、室温から１５０℃、好ましくは還流温度で１２〜４８時間反応するか、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン中、室温〜１００℃、好ましくは９０℃で２〜３時間反応し、化合物ＬＶを得る。次に、この化合物を文献（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  第４５巻，４８５７項，１９８０年）記載の方法に従い、化合物ＬＶＩを経由して目的とする化合物ＬＶＩＩを製造することができる。
【０１０６】
製造法１２（窒素原子を１〜２個持つ複素６員環−フェニル誘導体の製造）
【０１０７】
【化２９】
2004262890.tif 000020
【０１０８】
本発明化合物ＬＸＩＩは鍵中間体ＬＸＩを経て以下の様にして製造することができる。フェニルボロン酸誘導体ＬＩＸとアリールハライドＬＶＩＩＩ（式中、ＡｒはＲ１で定義される６員環ヘテロ環基である。）とを、適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、水等）中、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｂ）２等）存在下、トリフェニルホスフィン存在下若しくは非存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、室温〜１２０℃、好ましくは還流温度で１〜２４時間反応させ化合物ＬＸを得る。
【０１０９】
次に、化合物ＬＸを４８％臭化水素中、１００℃〜１５０℃で１２〜２４時間反応し、鍵中間体ＬＸＩを得る。化合物ＬＸＩと対応する種々のアルコールを光延反応を利用し、本発明化合物ＬＸＩＩを製造することができる。あるいは、種々のハロゲン化アルキル類と、適当な溶媒（アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等）中、適当な塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等）存在下、０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜２４時間反応し、本発明化合物ＬＸＩＩを製造することができる。
【０１１０】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１４改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）などを用いることができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【０１１１】
【発明の効果】
本発明に係る化合物は２０−ＨＥＴＥ産生阻害作用を有し、ヒト及び動物における２０−ＨＥＴＥが関わる疾病、例えば各種腎疾患、脳血管疾患、各種循環器疾患治療薬として有用である。
【０１１２】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
実施例１
２−メトキシ−５−イミダゾール−１−イル−ピリジン（化合物１）の製造
２−メトキシ−５−アミノピリジン（３０．０  ｇ，  ０．２４２  ｍｏｌ）をトルエン（１５０  ｍｌ）に溶解し、オルトぎ酸エチル（９７  ｍｌ，  ０．５８０  ｍｏｌ）を加えて還流下、３時間撹拌した。原料消失を確認した後、２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（５２  ｍｌ，  ０．４８３  ｍｏｌ）を加えて室温にて１晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた褐色油状物質を１，２−ジメトキシエタン（６０  ｍｌ）に溶解した。氷冷下１．０Ｍ−四塩化チタン／トルエン溶液（３００  ｍｌ，  ０．３００  ｍｏｌ）を滴下し、１００℃にて３時間撹拌した後、氷冷下、５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した不溶物をセライトで濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液の水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層とあわせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２０．５  ｇ）を黄色固体として得た。
融点８４．０〜８８．０℃
【０１１３】
実施例２
２−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−イミダゾール−１−イル−ピリジン（化合物１１）の製造
（１）実施例１で合成した２−メトキシ−５−イミダゾール−１−イル−ピリジン（２０．５  ｇ，  ０．１１７  ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００  ｍｌ）に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リン（３５  ｍｌ，  ０．３７４  ｍｏｌ）を滴下した後、１００℃にて６時間撹拌した。反応終了後、５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した。残査を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、２−クロロ−５−イミダゾール−１−イル−ピリジン（９．４２  ｇ）を黄色固体として得た。
【０１１４】
（２）水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ，１７  ｍｇ，  ０．４２５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２  ｍｌ）懸濁液に、２，２−ジメチル−１−プロパノール（３７  ｍｇ，  ０．４１８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２  ｍｌ）溶液を滴下して室温にて撹拌した。発泡がおさまった後、２−クロロ−５−イミダゾール−１−イル−ピリジン（２５  ｍｇ，  ０．１３９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２  ｍｌ）溶液を加えて還流下、３時間撹拌した。溶媒を留去後、蒸留水（０．２  ｍｌ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残査を陽イオン交換シリカゲルカラムクロマトグラフィーに移して、メタノールで溶出した。さらに１Ｍ−アンモニア／メタノールで溶出し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物（２６  ｍｇ）を無色固体として得た。
融点８７．０〜９１．０℃
【０１１５】
実施例３
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロポキシ］−５−イミダゾール−１−イル−ピリジン（化合物１１０）の合成
水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ，  １７  ｍｇ，  ０．４２５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２  ｍｌ）懸濁液に、２，２−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−１−プロパノール（７２  ｍｇ，  ０．４１８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２  ｍｌ）溶液を滴下して室温にて撹拌した。発泡がおさまった後、２−クロロ−５−イミダゾール−１−イル−ピリジン（２５  ｍｇ，  ０．１３９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２  ｍｌ）溶液を加えて還流下、３時間撹拌した。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ  樹脂（１４０  ｍｇ）を加え室温にて１晩撹拌した。樹脂を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、蒸留水（０．２  ｍｌ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して標題化合物（４．８  ｍｇ）を無色固体として得た。
融点１１５．０〜１２１．０℃
【０１１６】
実施例４
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−５−イミダゾール−１−イル−ピリジン（化合物９５）の合成
水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ，  １７  ｍｇ，  ０．４２５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２  ｍｌ）  懸濁液に、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−エタノール（３７．２  ｍｇ，  ０．４１８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２  ｍｌ）溶液を滴下して室温にて撹拌した。発泡がおさまった後、２−クロロ−５−イミダゾール−１−イル−ピリジン（１５０  ｍｇ，  ０．８３５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２  ｍｌ）溶液を加えて還流下、３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸留水（０．２  ｍｌ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して標題化合物（２９．５  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１１７】
実施例５
１−（４−プロピルフェニル）イミダゾール  塩酸（化合物６１８）の製造
４−プロピルアニリン（２．０３  ｇ，  ０．０１５０  ｍｏｌ）とオルトぎ酸トリエチル（４．９９  ｇ，  ０．０３３７  ｍｏｌ）の混合物を１００℃で７時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液にメタノール（１５  ｍｌ）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（５．６９  ｇ，  ０．０５４１  ｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、さらに１００℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を濃縮して得られた残査に１，２−ジメトキシエタン（２０  ｍｌ）と１Ｍ−四塩化チタン／トルエン溶液（２１  ｍｌ，  ０．０２１  ｍｏｌ）を加え、室温にて１時間、さらに加熱還流下、４時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、１−（４−プロピルフェニル）イミダゾール  （２．０  ｇ）を褐色油状物として得た。生成物に４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加え、酢酸エチル−クロロホルムの混合溶媒から再結晶し、無色粉末状の標題化合物（１．３８  ｇ）を得た。
融点１５５．５〜１５７．０℃
【０１１８】
実施例６
｛２−［２−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）エトキシ］エチル｝ジメチルアミン  ２塩酸（化合物６２６）の製造
（１）水素化ナトリウム  （６０％  ｏｉｌ，  １．０  ｇ，  ０．０２６  ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （３．０  ｍｌ）懸濁液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエタノール  （３．４６  ｇ，  ０．０２６  ｍｏｌ）  のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍｌ）溶液を滴下し、１０分間攪拌した。この反応混合物に４−フルオロニトロベンゼン  （３．００  ｇ，  ０．０２１  ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、ジメチル−｛２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ］エチル｝アミン（５．９０  ｇ）を得た。
【０１１９】
（２）上記で得た化合物をメタノール（１００  ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−活性炭  （０．６０  ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。ＴＬＣ分析により原料の消失を確認した後に、セライトを用いて不溶物を濾過し、濾液を濃縮してアニリン誘導体（５．００  ｇ）を褐色油状物質として得た。
【０１２０】
（３）次に、このアニリン誘導体にオルトぎ酸トリエチル（１０  ｍｌ，  ０．０６０  ｍｏｌ）を加えて１００℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液にメタノール（８０  ｍｌ）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（６．８  ｍｌ，  ０．０６３  ｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残査にジメトキシエタン（３０  ｍｌ）と１Ｍ−四塩化チタン／トルエン溶液（２５  ｍｌ，  ０．０２５  ｍｏｌ）を加え、加熱還流下、５時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した不溶物を濾過後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、｛２−［２−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）エトキシ］エチル｝ジメチルアミン（０．４０  ｇ）を油状物質として得た。生成物をジエチルエーテルに溶解し、４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮して析出した粉末を酢酸エチルで洗い、標題化合物（０．４２８  ｇ）を淡褐色粉末として得た。
融点１７４．０〜１７９．０℃
【０１２１】
実施例７
１−（４−プロポキシフェニル）イミダゾール  トルエンスルホネート（化合物６０４）の製造
４−（イミダゾール−１−イル）フェノール  （１．０  ｇ，  ６．２５  ｍｍｏｌ）、プロパノール  （５６３  ｍｇ，  ９．３８  ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン  （２．４６  ｇ，  ９．３８  ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン  （２０  ｍｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（１．４８  ｍｌ，  ９．３８  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、酢酸エチル（４０  ｍｌ）を加え、１Ｍ−塩酸水溶液（２０  ｍｌ）で抽出した。水層を５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、１−（４−プロポキシフェニル）イミダゾール  （１．１７  ｇ）を無色油状物質として得た。
これをエタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物  （１．１０  ｇ，  ５．７８  ｍｍｏｌ）  のエタノール溶液を加え、析出した結晶を濾過し、無色粉末状の標題化合物  （１．９８  ｇ）を得た。
融点１４８．０〜１５０．０℃
【０１２２】
実施例８
１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチル−イミダゾール  トルエンスルホネート（化合物６２７）の製造。
【０１２３】
（１）４−メトキシフェニルボレート（３．７０  ｇ，  ２４．４  ｍｍｏｌ）と２−メチルイミダゾール  （１．００  ｇ，  １２．２  ｍｍｏｌ）、塩化メチレン溶液（４８  ｍｌ）の混合物に、［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］２Ｃｌ２  （０．５７  ｇ，  １．２２    ｍｍｏｌ）を加え、酸素雰囲気下、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−イミダゾール（２．３５  ｇ）を得た。
【０１２４】
（２）１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−イミダゾール（２．００  ｇ）と４８％臭化水素（２０  ｍｌ）の混合物を１００℃で１６時間反応した。反応液を室温に冷却した後に、６Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、析出した結晶を濾過し、４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）フェノール（０．７５  ｇ）を得た。
【０１２５】
（３）４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）フェノール（０．２０  ｇ，  １．２  ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２  ｍｌ）に、１−イオド−ｎ−ブタン（０．２５  ｇ，  １．３８  ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１９  ｇ，  １．３８  ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチル−イミダゾール（０．１７  ｇ）を得た。これをエタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物のエタノール溶液を加え、析出した結晶を濾過し、無色粉末状の標題化合物  （０．１８  ｇ）を得た。
融点１４８．０〜１４９．０℃
【０１２６】
実施例９
１−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール（化合物６９５）の製造
４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノール（７００  ｍｇ，  ４．３４  ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタノール（７４２  ｍｇ，  ６．５１  ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７０  ｇ，  ６．５１  ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２５  ｍｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（１．００  ｍｌ，  ６．５１  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後に、得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。これをヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、無色粉末状の標題化合物  （４６１  ｍｇ）を得た。
融点  ８０．０〜８３．０℃
【０１２７】
実施例１０
３−｛３−［４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］プロピル｝ピリジン（化合物７１９）の製造
４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノール（７００  ｍｇ，  ４．３４  ｍｍｏｌ）、３−（ピリジン−３−イル）プロパノール（１．２２  ｇ，  ４．３４  ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（１．１  ｍｌ，  ４．３４  ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（７４６  ｍｇ，  ４．３４  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残査を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製した。さらに得られた油状物質を陽イオン交換シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール〜１Ｍ−アンモニア／メタノール溶液）にて精製した。これをヘキサン−クロロホルムの混合溶媒から再結晶し、無色粉末状の標題化合物  （３７７  ｍｇ）を得た。
融点８１．０〜８３．０℃
【０１２８】
実施例１１
５−（４−ブトキシフェニル）イソオキサゾール（化合物１３６）の合成
（１）水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ，  ４．８７  ｇ，  ０．１２２  ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍｌ）溶液に氷冷下、ぎ酸エチル（１５  ｍｌ，  ０．２４４  ｍｏｌ）を加え、続いて１−（４−メトキシメトキシフェニル）エタノン  （１０．０  ｇ，  ０．０５５５  ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０  ｍｌ）溶液を内温が２０℃以下になるように１．５時間かけて滴下した。反応混合物を室温になるまで放置し、酢酸エチル（２００  ｍｌ）を加えた。この混合物を、水（１００  ｍｌ）で２回抽出し、合わせた水層を０℃に冷却した。この水溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４．２０  ｇ，  ６０．９  ｍｍｏｌ）とメタノール（６０  ｍｌ）溶液を加え室温で１時間攪拌した。濃塩酸（１０  ｍｌ）とメタノールを加え室温で一昼夜攪拌した後に、さらに８０℃で２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した後に、メタノールをエバポレーターで除去し、得られた水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し４−（５−イソオキサゾリル）フェノール（５．００  ｇ）を橙色粉末として得た。
融点１９２．０〜１９４．０℃
【０１２９】
（２）４−（５−イソオキサゾリル）フェノール（２０．０  ｍｇ，  ０．１２４  ｍｍｏｌ）とブタノール（２３．０  ｍｇ，  ０．３１０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５  ｍｌ）溶液に、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン（８１．６  ｍｇ，  ０．３１０  ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７１．４  ｍｇ，  ０．３１０  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間反応した。反応液を減圧濃縮した後に、４Ｍ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．５  ｍｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、４Ｍ−塩酸水溶液（０．３ｍｌ）を加え、これを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標題化合物（１６．９  ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点４４．０〜４６．０℃
【０１３０】
実施例１２
２−（４−イソオキサゾール−５−イル−フェノキシメチル）ピリジン（化合物２２２）の合成
２−ピリジンメタノール（１１．３  ｍｇ，  ０．１０４  ｍｍｏｌ）と４−（５−イソオキサゾリル）フェノール（４１．９  ｍｇ，  ０．２６０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１  ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６８．１  ｍｇ，  ０．２６０  ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボキシレート（４５．２  ｍｇ，  ０．２６０  ｍｍｏｌ）を加え室温にて一昼夜攪拌した。反応液を直接陽イオン交換シリカゲルカラムクロマトグラフィ−に移し、テトラヒドロフランで溶出した。さらに、１Ｍ−アンモニア／メタノール溶液で目的物を溶出した。目的物を含む画分を減圧濃縮した後に、ＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し標題化合物（１８．９  ｍｇ）を無色結晶として得た。
融点７０．０〜７１．０℃
【０１３１】
実施例１３
５−［４−（２−ピロール−１−イル−エトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（化合物３７８）の合成
（１）水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ，  １０．０  ｇ，  ０．２５  ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００  ｍｌ）溶液に氷冷下、ぎ酸エチル（３０．８  ｍｌ，  ０．５００  ｍｏｌ）を加え、続いて４’−メトキシアセトフェノン（１８．８  ｇ，  ０．１２５  ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０  ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温にもどした後に、水浴中で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００  ｍｌ）を加え、この混合物を水（１００  ｍｌ）で２回抽出した。この水溶液にヒドラジン１水和物（２２．５  ｇ，  ０．４５０  ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００  ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（９．７  ｇ）を無色粉末として得た。
融点１２４．０〜１２６．０℃
【０１３２】
（２）４７％臭化水素（５０  ｍｌ）に５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（９．６６  ｇ，  ０．０５５  ｍｏｌ）を加え、８０℃で一昼夜攪拌した。さらに、４７％臭化水素（２０  ｍｌ）を追加し、９時間還流加熱した。反応液を室温に冷却した後に氷に注ぎ、この混合液を５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成した固体を濾過し、４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（７．６３  ｇ）を得た。
融点１７４．５〜１７６．０℃（参照  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  第２１巻，  １１００頁，  １９７８年；融点１６５．０〜１６８．０℃）
【０１３３】
（３）４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（９６  ｍｇ，  ０．６  ｍｍｏｌ）、２−ピロール−１−イルエタノール（１２０  ｍｇ，  １．０８  ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１５  ｍｇ，  １．２  ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン  （３．０  ｍｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（２０９  ｍｇ，  １．２  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２  ｍｌ）溶液を加え、室温にて６時間攪拌した。反応混合物をそのままＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶して、標題化合物（７５  ｍｇ）を無色粉末として得た。
融点  １２９．０〜１３０．０℃
【０１３４】
実施例１４
５−［４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（化合物３８３）の合成
（１）水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ，  １．７４  ｇ，  ４３．５  ｍｍｏｌ）をヘキサン洗浄、真空乾燥後、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍｌ）に懸濁し、これに４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブタノール（５．１０  ｇ，  ４３．５  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９  ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、４’−フルオロアセトフェノン（２．００  ｇ，  １４．５  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２  ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、４’−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブトキシ）アセトフェノン（２．０３  ｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１３５】
（２）水素化ナトリウム（６０％  ｏｉｌ，  ０．１０１  ｇ，  ２．５４  ｍｍｏｌ）をヘキサン洗浄、真空乾燥後、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１  ｍｌ）に懸濁した。これにぎ酸エチル  （０．３７８  ｇ，  ５．１０  ｍｍｏｌ）を加え、さらに４’−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブトキシ）アセトフェノン（０．３０  ｇ，  １．２７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２  ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に０．５Ｍ−塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、水層にヒドラジン１水和物（１．９１  ｇ，  ３８．１  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に６Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、標題化合物（０．１９０  ｇ）を無色粉末として得た
融点  ７６．０〜７８．０℃
【０１３６】
実施例１５
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン２塩酸（化合物    ４３２）の合成
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（７４．５  ｇ，  ０．２０  ｍｏｌ）の塩化メチレン（３２０  ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１５０  ｍｌ，  １．９  ｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧濃縮後、氷冷しながら残査に２５％アンモニア水溶液を加えて中和した。クロロホルム−メタノール溶媒で３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、１−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン（４８．７  ｇ）を淡黄色粉末として得た。
融点  １４８．０〜１５１．０℃
【０１３７】
（２）４，４，４−トリフルオロ酪酸（０．１２  ｇ，  ０．８２  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸（０．１８  ｇ，  ０．９６  ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．１３  ｇ，  ０．９５  ｍｍｏｌ）、１−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン（０．２１  ｇ，  ０．７６  ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチル）にて精製し、４，４，４−トリフルオロ−１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（０．１８２  ｇ）を無色ガム状物質として得た。これを酢酸エチルに溶解させ、４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾過し、標題化合物  （０．１７  ｇ）を無色粉末として得た。
融点１２５．０〜１２７．５℃
【０１３８】
実施例１６
５−［４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシロキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール２塩酸（化合物４７４）の合成
（１）４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（１．０  ｇ，  ６．２８  ｍｍｏｌ）、６−ブロモヘキサノール（２．３  ｇ，  １２．６  ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３  ｇ，  １２．６  ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０  ｍｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．２  ｇ，  １２．６  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０  ｍｌ）を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、５−［４−（６−ブロモヘキシロキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１．１  ｇ）を黄色固体として得た。
【０１３９】
（２）５−［４−（６−ブロモヘキシロキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（３００  ｍｇ，  ０．９２８  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９  ｍｌ）に溶解し、ピロリジン（１５５μｌ，  １．８６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５７  ｍｇ，  １．８６  ｍｍｏｌ）を加えて５０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残査に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製した。得られた無色の液体をメタノールに溶解し、４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加えて室温にて攪拌した。析出した固体を濾取し、標題化合物（１８０  ｍｇ）を無色固体として得た。
融点１７２．０〜１７７．０℃
【０１４０】
実施例１７
４−（１−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル−メチル）モルホリン３塩酸（化合物５００）の合成
（１）４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（１０．０  ｇ，  ６２．５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００  ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２１．７  ｇ，  ８２．７  ｍｍｏｌ）、メチル  １−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１５．５  ｇ，  ８２．８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０  ｍｌ）溶液を加えた。反応液を０℃に冷却後、ジエチルアゾジカルボキシレート  （４０％  トルエン溶液；３６．１  ｇ，  ８２．８  ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温後、そのまま一晩攪拌し、反応液に酢酸エチルを加え、１Ｍ−塩酸水溶液で２回洗浄した。合わせた水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮後、得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）にて精製し、メチル  １−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（１０．７  ｇ）を無色粉末として得た。
【０１４１】
（２）メチル  １−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（０．４３  ｇ，  １．３  ｍｍｏｌ）のメタノール（１５  ｍｌ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（６．５  ｍｌ，  ６．５  ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ−塩酸水溶液を用いて中和し、減圧濃縮後、１−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボキシリック  アシッドの粗結晶を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド１塩酸  （０．３０  ｇ，  １．６  ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２１  ｇ，  １．６  ｍｍｏｌ）、モルホリン  （０．１２  ｇ，  １．４  ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）にて精製し、モルホリン−４−イル−（１−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）メタノン（０．２６  ｇ）を無色非晶物質として得た。
【０１４２】
（３）水素化リチウムアルミニウム（７７  ｍｇ，  ２．０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５  ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、モルホリン−４−イル−（１−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）メタノン（０．２５  ｇ，  ０．６４  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下した。室温まで昇温して、そのまま室温で一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、セライトで濾過して不溶物を除いた後、濾液にクロロホルムを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）にて精製し、４−（１−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル−メチル）モルホリン（０．２１  ｇ）を得た。これを酢酸エチルに溶解し、４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（０．２４  ｇ）を無色粉末として得た。
融点２４２．５〜２４３．０℃
【０１４３】
実施例１８
エチル  ４−｛３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボキシレート２塩酸（化合物４９２）の合成
（１）エチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５  ｇ，  ９．６  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（６．４  ｇ，  １９．６  ｍｍｏｌ）、４’−（３−ブロモプロピル）アセトフェノン（２．８  ｇ，  １１．７  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍｌ）溶液を加え、室温で一晩攪拌し、５０℃でさらに１時間反応した。酢酸エチルで洗浄しながら不溶物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチル）にて精製し、エチル  ４−［３−（４−アセチルフェニル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０  ｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１４４】
（２）エチル  ４−［３−（４−アセチルフェニル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７３  ｇ，  ２．３  ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．９  ｇ，  １１．０  ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間反応した。室温まで冷却後、反応混合物をそのままＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３〜１：４）にて精製し、中間体である、エチル  ４−｛３−［４−（３−ジメチルアミノアクリロイル）フェニル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９０  ｇ）を得た。この中間体をテトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０．４７  ｇ，  ９．３  ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩、５０℃で４時間反応した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）にて精製し、エチル  ４−｛３−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６５  ｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。これを酢酸エチルに溶解し、４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、メタノール−酢酸エチルより再結晶して標題化合物（０．７５  ｇ）を淡黄色粉末として得た。
融点１７５．０〜１７７．５℃
【０１４５】
実施例１９
エチル  ４−［２−（４−イソチアゾール−５−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸（化合物７５１）の合成
（１）５−（４−メトキシフェニル）イソチアゾール（５．００  ｇ，  ０．０２６  ｍｏｌ  ；  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  第４５巻，４８５７項，１９８０年）と４８％臭化水素  （３５  ｍｌ）の溶液を、加熱還流下、１２時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液を５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾過し、水で洗い、４−（５−イソチアゾリル）フェノール（３．０８  ｇ）を赤色結晶として得た。
【０１４６】
（２）エチル  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．９９  ｇ，  ３９．５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０  ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．４  ｇ，  ３９．５  ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボキシレート  （４０％  トルエン溶液；１７．２  ｍｌ，  ３９．５  ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応液に４−（５−イソチアゾリル）フェノール（２．８  ｇ，  １５．８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解させ、４Ｍ−塩酸水溶液で２回洗浄した。水層を５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製し、４−［２−（４−イソチアゾール−５−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５．０  ｇ）を無色油状物質として得た。４−［２−（４−イソチアゾール−５−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５．０  ｇ）の酢酸エチル溶液に４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾別し、標題化合物（３．３７  ｇ）を無色結晶として得た。
融点２１６．０〜２１７．０℃
【０１４７】
実施例２０
エチル  ４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート２塩酸（化合物７４３）の合成
（１）クロロピラジン（１．００  ｇ，  ８．７  ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１０  ｍｌ）溶液に４−メトキシフェニルボレート（１．６０  ｇ，  １０．６  ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２３  ｇ，  ０．８８  ｍｍｏｌ）、２Ｍ−炭酸カリウム水溶液（１２  ｍｌ，  ２４  ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５  ｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間反応した。室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、２−（４−メトキシフェニル）ピラジン  （１．５７  ｇ）を無色固体として得た。
【０１４８】
（２）２−（４−メトキシフェニル）ピラジン  （１．５０  ｇ，  ８．１  ｍｍｏｌ）に４８％臭酸（１５  ｍｌ）を加え、１００℃で１９時間反応した。室温まで冷却し、反応液を水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、析出した結晶を濾取し、４−ピラジン−２−イル−フェノール（１．０６  ｇ）を橙色結晶として得た。
【０１４９】
（３）４−ピラジン−２−イル−フェノール（０．２１  ｇ，  １．２  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５  ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４８  ｇ，  １．８  ｍｍｏｌ）、エチル  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３７  ｇ，  １．８  ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート  （４０％  トルエン溶液；０．８０  ｇ，  １．８  ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、そのまま１２時間攪拌した。溶媒を濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解させ、１Ｍ−塩酸水溶液で２回洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製し、エチル  ４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４７  ｇ）の粗結晶を得た。得られたエチル  ４−［２−（４−ピラジン−２−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレートの酢酸エチル溶液に、４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物（０．３４  ｇ）を淡黄色粉末として得た。
融点２０４．０〜２０４．５℃  （ｄｅｃ．）
【０１５０】
実施例２１
４−（４−ブトキシフェニル）オキサゾール（化合物７５９）の合成
（１）４’−ブトキシアセトフェノン（２．５０  ｇ，  １３  ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５  ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、臭素（２．７５  ｇ，  １４．３  ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を室温に戻し、そのまま２時間反応した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、２−ブロモ−４’−ブトキシアセトフェノン（１．８５  ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
【０１５１】
（２）２−ブロモ−４’−ブトキシアセトフェノン（０．２０  ｇ，  ０．７４  ｍｍｏｌ）をホルムアミド（２．５  ｍｌ）中、１８０℃で１時間反応した。室温まで冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標題化合物（０．０９１  ｇ）を淡褐色結晶として得た。
融点５２．０〜５２．５  ℃
【０１５２】
実施例２２
エチル  ４−［２−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート２塩酸（化合物７６０）の合成
（１）４’−メトキシアセトフェノン（５．００  ｇ，  ３６．７  ｍｍｏｌ）のメタノール（５０  ｍｌ）溶液に、ＴＯＳＭＩＣ（８．６  ｇ，  ４４．０  ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（５．９  ｇ，  １１０  ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流加熱した。水を加え、室温でそのまま３日間反応した。溶媒を減圧濃縮後、残査に水を加えて析出した結晶を濾過し、５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール（５．３７  ｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点６３．０〜６４．５  ℃
【０１５３】
（２）５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール（２．５０  ｇ）に４７％臭酸（１８  ｍｌ）を加え、１０５℃で１６時間反応した。室温まで冷却し、反応液を氷−炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をクロロホルム−メタノール−酢酸エチルより再結晶し、４−オキサゾール−４−イル−フェノール（０．９６  ｇ）を茶色結晶として得た。
融点  ２３５．０〜２３６．０℃
【０１５４】
（３）エチル  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７５  ｇ，  ３．７  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．９８  ｇ，  ３．７  ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボキシレート（４０％  トルエン溶液；１．６  ｍｌ，  ３．７  ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応液に４−オキサゾール−４−イル−フェノール（０．３０  ｇ，  １．９  ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応した。溶媒を濃縮後、残査を酢酸エチルに溶解させ、４Ｍ−塩酸水溶液で２回洗浄した。水層を５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査をＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ２０を用いてゲル濾過（メタノール）して、エチル  ４−［２−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７８  ｇ）を得た。得られたエチル  ４−［２−（４−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５  ｇ，  １．０  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物（０．３３  ｇ）を無色結晶として得た。
融点１９５．０〜１９７．０℃  （ｄｅｃ．）
【０１５５】
実施例２３
１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン  ２塩酸（化合物３９９）の合成
１−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン（２．０  ｇ，  ７．３  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５  ｍｌ）けん濁液に、氷冷下、ブチリルクロリド（０．８６  ｇ，  ８．１  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍｌ）溶液を滴下した。氷冷下、１時間攪拌した後に、反応液に２．５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９２：８）で精製し、無色油状物（２．４  ｇ）を得た。これをヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から結晶化し、１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンを無色粉末（１．３ｇ）として得た。これを酢酸エチル−メタノールの混合物に溶解し、４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物（１．１  ｇ）を無色粉末として得た。
融点２０４．０〜２０７．０℃  （ｄｅｃ．）
【０１５６】
実施例２４
２−シクロプロピル−１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）エタノン  ２塩酸（化合物４４０）の合成２−シクロプロピル酢酸（１１  ｇ，  ０．１１  ｍｏｌ）、１−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン（２０  ｇ，  ０．７３  ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン混合溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１  ｇ，  ０．１１  ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５  ｇ，  ０．１１  ｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応した。析出した不溶物を濾過し、１Ｍ−塩酸水溶液、つづいて酢酸エチルで洗浄した。ろ液を５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗結晶をメタノールにて洗浄し２−シクロプロピル−１−（４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）エタノンを無色粉末（１２．５ｇ）として得た。融点１６１．０〜１６３．５℃
これを酢酸エチル−メタノールの混合物に溶解し、４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物を無色粉末として得た。
融点１６２．０〜１７４．０℃
【０１５７】
実施例２５
エチル  ４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３８１）の合成
４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（５．０  ｇ，  ０．０３１  ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６．５ｇ，  ０．０６２８  ｍｍｏｌ）、エチル  １−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−カルボキシレート（１１．４  ｇ，  ０．０６２８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート  （９．９  ｍｌ，  ０．０６２８  ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて６時間攪拌した後に、反応液を濃縮した。残査を１Ｍ−塩酸水溶液に溶解し、混合物をエーテルで洗浄した。水層を５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残査をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）にて精製し、エチル  ４−｛２−［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た。これを酢酸エチル−メタノールの混合物に溶解し、４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。析出した結晶を濾別し、標題化合物を無色粉末（１０．５ｇ）として得た。
融点２１７．０〜２１８．０℃  （ｄｅｃ．）
【０１５８】
相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明化合物を得た。上記実施例で得た本発明化合物を合わせ表に示した。
【０１５９】
【表１】
2004262890.tif 000021
【０１６０】
【表２】
2004262890.tif 000022
【０１６１】
【表３】
2004262890.tif 000023
【０１６２】
【表４】
2004262890.tif 000024
【０１６３】
【表５】
2004262890.tif 000025
【０１６４】
【表６】
2004262890.tif 000026
【０１６５】
【表７】
2004262890.tif 000027
【０１６６】
【表８】
2004262890.tif 000028
【０１６７】
【表９】
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【０１６８】
【表１０】
2004262890.tif 000030
【０１６９】
【表１１】
2004262890.tif 000031
【０１７０】
【表１２】
2004262890.tif 000032
【０１７１】
【表１３】
2004262890.tif 000033
【０１７２】
【表１４】
2004262890.tif 000034
【０１７３】
【表１５】
2004262890.tif 000035
【０１７４】
【表１６】
2004262890.tif 000036
【０１７５】
【表１７】
2004262890.tif 000037
【０１７６】
【表１８】
2004262890.tif 000038
【０１７７】
【表１９】
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【０１７８】
【表２０】
2004262890.tif 000040
【０１７９】
【表２１】
2004262890.tif 000041
【０１８０】
【表２２】
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【０１８１】
【表２３】
2004262890.tif 000043
【０１８２】
【表２４】
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【０１８３】
【表２５】
2004262890.tif 000045
【０１８４】
【表２６】
2004262890.tif 000046
【０１８５】
【表２７】
2004262890.tif 000047
【０１８６】
【表２８】
2004262890.tif 000048
【０１８７】
【表２９】
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【０１８８】
【表３０】
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【０２３９】
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【０２４８】
【表９０】
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【０２４９】
【表９１】
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【０２５０】
【表９２】
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【０２５１】
【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【表９８】
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【０２５７】
【表９９】
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【０２５８】
【表１００】
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【０２５９】
【表１０１】
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【０２６０】
【表１０２】
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【表１０３】
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【表１０４】
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【表１０６】
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【表１０８】
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【０２６７】
【表１０９】
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【０２６８】
【表１１０】
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【０２６９】
【表１１１】
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【０２７０】
【表１１２】
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【０２７１】
【表１１３】
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【０２７２】
【表１１４】
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【０２７３】
【表１１５】
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【０２７４】
【表１１６】
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【０２７５】
【表１１７】
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【０２７６】
【表１１８】
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【０２７７】
【表１１９】
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【０２７８】
【表１２０】
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【０２７９】
【表１２１】
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【０２８０】
【表１２２】
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【０２８１】
【表１２３】
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【０２８２】
【表１２４】
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【０２８３】
【表１２５】
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【０２８４】
【表１２６】
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【０２８５】
【表１２７】
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【０２８６】
【表１２８】
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【０２８７】
【表１２９】
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【０２８８】
【表１３０】
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【０２８９】
【表１３１】
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【０２９０】
【表１３２】
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【０２９１】
【表１３３】
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【０２９２】
【表１３４】
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【０２９３】
試験例［ヒト腎ミクロソーム由来２０−ＨＥＴＥ産生酵素の阻害作用］
上記表記載の化合物について、２０−ＨＥＴＥ産生阻害作用を試験した。
本試験はＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，第２６８巻，４７４頁，１９９４年に記載の方法に準拠して行った。
ＤＭＳＯで１μＭに調製した被験薬溶液を、５ｍＭの塩化マグネシウム及び１ｍＭのエチレンジアミンテトラアセティックアシッド  ジソディウムソルト（ＥＤＴＡ）を含む５０ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸  （ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．４）緩衝液に加え、酵素源としてヒト腎ミクロソーム画分（Ｈｕｍａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｅｎｔｅｒ，  Ａｎａｔｏｍｉｃ  Ｇｉｆｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、基質として［５，６，８，９，１１，１２，１４，１５］トリチウム−アラキドン酸、そして補酵素としてＮＡＤＰＨを添加し、３７度で１．５時間反応させた。反応液にギ酸を添加して反応を停止させた後、アセトニトリル（終濃度５０％）を加えた。ＯＤＳカラム（バイオシルＣ１８，  バイオラッド社製）を装着した放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィーを用いて２０−ＨＥＴＥの産生量を測定した。
【０２９４】
化合物無添加時の２０−ＨＥＴＥの産生量を１００％とし、化合物を添加した時の２０−ＨＥＴＥ産生量から、抑制率（％）を算出した。その結果を上記表に併せて示した。また、化合物無添加時の２０−ＨＥＴＥの産生量を１００％とし、化合物を添加した時の２０−ＨＥＴＥ産生が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）も算出した。その結果についても上記表に併せて示した。