(57)【要約】【課題】毒性、引火性があり、使用後は焼却処分により二酸化炭素を排出する有機溶媒の代わりに、無毒不燃の二酸化炭素を用いた、グリーンケミストリーの実現が可能なキナゾリン類の製造方法を提供すること。【解決手段】有機塩基触媒、またはオニウム塩とともに用いられる無機塩基触媒下、高密度の気体状または超臨界状態の二酸化炭素を溶媒かつ原料として用い、２−アミノベンゾニトリル類に対して二酸化炭素を付加してキナゾリン誘導体を製造することを特徴とする。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基触媒下、２−アミノベンゾニトリル類に対して、高密度の気体状または超臨界状態の二酸化炭素を溶媒かつ原料として用いることを特徴とするキナゾリン誘導体の製造方法。
【請求項２】
２−アミノベンゾニトリル類が、下記一般式（Ｉ）　で示されるアミノベンゾニトリル類であり、
一般式（Ｉ）
【化１】
2004091403.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、カルボニルアミノ基、シアノ基、スルホ基、又はニトロ基を表し、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていてもよく、またＲ１およびＲ２は連結して環を形成していてもよい。さらにＲ１とＲ２のいずれか一方は水素原子でもよい。）
且つ、キナゾリン誘導体が、下記一般式（ＩＩ）　で示されるキナゾリン誘導体であることを特徴とする請求項１に記載のキナゾリン誘導体の製造方法。
一般式（ＩＩ）
【化２】
2004091403.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同じである。）
【請求項３】
塩基触媒が、第３級アミンあるいは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩またはリン酸塩であることを特徴とする請求項１又は２に記載のキナゾリン誘導体の製造方法。
【請求項４】
塩基触媒にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩またはリン酸塩を用いる場合、オニウム塩を併用することを特徴とする請求項１、２又は３に記載のキナゾリン誘導体の製造方法。
【請求項５】
オニウム塩が、Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｎ＋Ｘ−またはＲ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｐ＋Ｘ−（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々置換または無置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アルケナリール基、またはアルカリール基を表す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一でも異なっていてもよく、またそのうちの１個ないし３個が水素原子でもよい。Ｘはハロゲン原子、水酸基、硫酸水素基、リン酸水素基、亜リン酸水素基または次亜リン酸基を表す。）で表される化合物であることを特徴とする請求項４に記載のキナゾリン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はキナゾリン誘導体の製造方法に関し、グリーンケミストリーを実現でき、環境調和型の製造プロセスを提供するキナゾリン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
「化学」はこれまで便利なものを安価に大量につくりだし、人類に貢献してきたが、物を合成するときや廃棄するときのことをあまり配慮せずに、物づくりを行ってきた。その結果、環境に大きな負荷をかけることになり、公害対策として新たな投資をせざるを得なかった。
【０００３】
２１世紀の化学として「環境に優しい化学合成」、「汚染防止につながる新しい合成法」、「環境に優しい分子・反応の設計」といわれるグリーンケミストリーが注目されている。そこでは低環境負荷、高効率物質変換、安全なプロセス、二酸化炭素の利用というような新製造プロセスの創成が求められている。
【０００４】
キナゾリン誘導体は、その強い生理活性から医薬品に応用例が多いが、農薬や電子材料などのファインケミカル製品の中間原料としても知られている。キナゾリン環の合成方法はアントラニル酸、アントラニルアミド、あるいはその誘導体を原料に用いて、キナゾリン誘導体を得る方法が一般的であるが、ホスゲン、イソシアネート、一酸化炭素、あるいはシアン酸塩など、毒性の高い試薬が必要とされる（Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ　Ｃｈｅｍ．，　２，　４７３　（１９９１）、特開平９−２９１０８０、特開平１０−２５１２３７、特開平１１−１５２２７５、特開２００２−１４５８６８など）。これらの製造方法に対して、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　５８，　３１５５　（２００２）　に、２−アミノベンゾニトリルあるいはその誘導体を原料に用いて、二酸化炭素を反応させてテトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン類を得る製造方法が開示された。この反応は、特に毒性の高い試薬を必要とせず、またそれまでの製造方法が塩などの副生成物が発生するのに対して、用いた原料に対して二酸化炭素が付加するだけで、副生成物が発生しない原子効率（目的物の分子量／原料・反応試薬の分子量の和）の良い製造方法である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の製造方法は、毒性、引火性のある有機溶媒を用いており、有機溶媒の使用は作業環境の悪化等を引き起こすばかりでなく、使用後は焼却処分されることから、二酸化炭素を排出することになり、環境に負荷をかける。従って有機溶媒を用いない、グリーンケミストリーを実現するキナゾリン誘導体の製造方法の開発が必要である。
【０００６】
そこで、本発明の課題は、グリーンケミストリーを実現でき、環境調和型の製造プロセスであるキナゾリン誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、従来のような有機溶媒を用いた製造方法に対して、毒性、引火性のない二酸化炭素を加圧して有機溶媒の代りに、かつ原料として用いることにより、２−アミノベンゾニトリルあるいはその誘導体から、キナゾリン誘導体を製造する環境調和型の方法を見出し、以下の本発明を完成するに至った。
【０００８】
（請求項１）塩基触媒下、２−アミノベンゾニトリル類に対して、高密度の気体状または超臨界状態の二酸化炭素を溶媒かつ原料として用いることを特徴とするキナゾリン誘導体の製造方法。
【０００９】
（請求項２）２−アミノベンゾニトリル類が、下記一般式（Ｉ）　で示されるアミノベンゾニトリル類であり、
【００１０】
一般式（Ｉ）
【化３】
2004091403.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、カルボニルアミノ基、シアノ基、スルホ基、又はニトロ基を表し、これらは置換基を有していてもよい。Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていてもよく、またＲ１およびＲ２は連結して環を形成していてもよい。さらにＲ１とＲ２のいずれか一方は水素原子でもよい。）
且つ、キナゾリン誘導体が、下記一般式（ＩＩ）　で示されるキナゾリン誘導体であることを特徴とする請求項１に記載のキナゾリン誘導体の製造方法。
【００１２】
一般式（ＩＩ）
【化４】
2004091403.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同じである。）
【００１４】
（請求項３）塩基触媒が、第３級アミンあるいは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩またはリン酸塩であることを特徴とする請求項１又は２に記載のキナゾリン誘導体の製造方法。
【００１５】
（請求項４）塩基触媒にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩またはリン酸塩を用いる場合、オニウム塩を併用することを特徴とする請求項１、２又は３に記載のキナゾリン誘導体の製造方法。
【００１６】
（請求項５）オニウム塩が、Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｎ＋Ｘ−またはＲ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｐ＋Ｘ−（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々置換または無置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アルケナリール基、またはアルカリール基を表す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一でも異なっていてもよく、またそのうちの１個ないし３個が水素原子でもよい。Ｘはハロゲン原子、水酸基、硫酸水素基、リン酸水素基、亜リン酸水素基または次亜リン酸基を表す。）で表される化合物であることを特徴とする請求項４に記載のキナゾリン誘導体の製造方法。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を説明する。
【００１８】
本発明において、原料として使用される２−アミノベンゾニトリル類は、前記の一般式（Ｉ）で示される。その一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、カルボニルアミノ基、シアノ基、スルホ基、又はニトロ基を表し、それらは置換基を有していてもよい。Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていてもよく、またＲ１およびＲ２は連結して環を形成していてもよい。さらにＲ１とＲ２のいずれか一方は水素原子でもよい。
【００１９】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００２０】
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。
【００２１】
シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
【００２２】
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基等が挙げられる。
【００２３】
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、トリル基等が挙げられる。
【００２４】
アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基等が挙げられる。
【００２５】
アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２６】
アミノカルボニル基としては、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２７】
カルボニルアミノ基としては、アセトアミド基、ベンズアミド基、スクシンイミド基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ１とＲ２で表される上記の各基は、置換されていてもよく、かかる置換基としては、アミノ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、エーテル基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００２９】
またＲ１とＲ２で５員環又は６員環を形成していてもよく、Ｒ１とＲ２で形成される５員環としては、ピロリジン、ピロール、イミダゾール等があげられ、６員環としては、ピペリジン、モルホリン、ピリジン等が挙げられる。
【００３０】
本発明において、反応速度を向上させるために、有機塩基触媒及び又は無機塩基触媒が用いられる。
【００３１】
有機塩基触媒としては、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、トリエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、ＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）等が挙げられる。
【００３２】
無機塩基触媒としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。無機塩基触媒を用いるときには、触媒量のオニウム塩を添加すると反応速度が上がる。オニウム塩が、Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｎ＋Ｘ−またはＲ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６Ｐ＋Ｘ−（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々置換または無置換のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アルケナリール基、またはアルカリール基を表す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一でも異なっていてもよく、またそのうちの１個ないし３個が水素原子でも良い。Ｘはハロゲン原子、水酸基、硫酸水素基、リン酸水素基、亜リン酸水素基または次亜リン酸基を表す。）で表される化合物から選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
【００３３】
オニウム塩の具体例としては、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラオクチルアンモニウムブロマイド、テトラフェニルホスホニウムブロマイド等が挙げられる。
【００３４】
オニウム塩の使用量は触媒量である。ここに触媒量とは、主原料である２−アミノベンゾニトリル類のモル数以下の量で、かつ目的の生成物のモル数以下の量であることを意味する。
【００３５】
本発明では、１〜２０　ＭＰａの二酸化炭素を、原料及び溶媒の両方の目的で使用するところに大きな特徴がある。即ち、高密度の気体状または超臨界状態の二酸化炭素を溶媒かつ原料として使用することにより、有機溶媒を使用する必要がなくなり、環境負荷の低減になる。
【００３６】
高密度の気体状または超臨界状態の二酸化炭素をキナゾリン誘導体の製造に用いると、ＤＭＦ等の有機溶媒中で有効な塩基触媒は、高価な強塩基であるＤＢＵとＤＢＮに限られるのに対して、工業的に汎用されるトリエチルアミンや炭酸カリウムでも有効である。
【００３７】
上記のように、高密度の気体状または超臨界状態の二酸化炭素を有機溶媒の代りに用いると、効率の良い反応になるが、高密度の気体状または超臨界状態の二酸化炭素をキナゾリン誘導体の製造に用いるとき、強極性試薬を原料の０．２〜３．０当量添加し、原料と会合（クラスタリング）させると、反応効率がさらに向上する。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明するが、かかる実施例によって本発明が限定されるものではない。
【００３９】
実施例１
＜有機塩基触媒の検討＞
５０　ｍｌのステンレス製オートクレーブ（耐圧容器）に２−アミノベンゾニトリル（０．１１８　ｇ，　１．００　ｍｍｏｌ）と有機塩基（２．０　ｍｍｏｌ）を加え、二酸化炭素でオートクレーブ内を２回置換した後、常温で液化二酸化炭素を１４．１　ｇ導入し、８０　℃に加熱すると８　ＭＰａとなり、１時間撹拌反応した。反応後、反応容器を氷冷し常圧に戻し、クロロホルムを用いてオートクレーブから取りだし、ろ過することでテトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンが得られた。生成物はＩＲ、ＮＭＲにより、構造及び純度を確認した。この結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
2004091403.tif 000004
【００４１】
表１より超臨界二酸化炭素中の反応では、塩基触媒がＤＢＵやＤＢＮのような強塩基に限定されず、トリエチルアミンのような工業的に汎用される塩基でも、触媒として使用可能であることがわかった。
【００４２】
実施例２
＜ＤＢＵの量検討＞
５０　ｍｌのステンレス製オートクレーブ（耐圧容器）に２−アミノベンゾニトリル（０．１１８　ｇ，　１．００　ｍｍｏｌ）とＤＢＵを加え、二酸化炭素でオートクレーブ内を２回置換した後、常温で液化二酸化炭素を１８．０　ｇ導入し、６０　℃に加熱すると８　ＭＰａとなり、１時間撹拌反応した。反応後、反応容器を氷冷し常圧に戻し、クロロホルムを用いてオートクレーブから取りだし、ろ過することでテトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンが得られた。生成物はＩＲ、ＮＭＲにより、構造及び純度を確認した。この結果を図１に示す。
【００４３】
図１より、塩基は触媒量でも有効であることがわかった。
【００４４】
実施例３
＜二酸化炭素圧力の検討＞
５０　ｍｌのステンレス製オートクレーブ（耐圧容器）に２−アミノベンゾニトリル（０．１１８　ｇ，　１．００　ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．０５　ｇ，　０．３　ｍｍｏｌ）を加え、二酸化炭素でオートクレーブ内を２回置換した後、常温で液化二酸化炭素を導入し、６０　℃に加熱、１時間撹拌反応した。反応後、反応容器を氷冷し常圧に戻し、クロロホルムを用いてオートクレーブから取りだし、ろ過することでテトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンが得られた。生成物はＩＲ、ＮＭＲにより、構造及び純度を確認した。この結果を図２に示す。
【００４５】
図２より、二酸化炭素は８　ＭＰａの反応圧力で示される密度の時、効率良く反応し、圧力が高すぎても低すぎても反応効率は低下することがわかった。
【００４６】
実施例４
【００４７】
【化５】
2004091403.tif 000005
【００４８】
５０　ｍｌのステンレス製オートクレーブ（耐圧容器）に２−アミノベンゾニトリルあるいはその誘導体（１．００　ｍｍｏｌ）とＤＢＵあるいはトリエチルアミンを加え、二酸化炭素でオートクレーブ内を２回置換した後、常温で液化二酸化炭素を導入し、所定の反応温度に加熱すると８　ＭＰａとなり、撹拌反応した。反応後、反応容器を氷冷し常圧に戻し、クロロホルムを用いてオートクレーブから取りだし、ろ過することでテトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンあるいはその誘導体が得られた。生成物はＩＲ、ＮＭＲにより、構造及び純度を確認した。この結果を表２に示す。
【００４９】
【表２】
2004091403.tif 000006
【００５０】
表２より、置換基がかわっても触媒量、反応温度、反応時間を適当に選べば、高収率でテトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン類が得られることが明らかになった。
【００５１】
実施例６
＜無機塩基触媒の効果＞
５０　ｍｌのステンレス製オートクレーブ（耐圧容器）に２−アミノベンゾニトリル　（０．１１８　ｇ，　１．００　ｍｍｏｌ）と無機塩基とテトラブチルアンモニウムブロマイド（０．０３２　ｇ，　０．１　ｍｍｏｌ）を加え、二酸化炭素でオートクレーブ内を２回置換した後、常温で液化二酸化炭素を１３．５　ｇ導入し、１００℃に加熱すると８　ＭＰａとなり、１時間撹拌反応した。反応後、反応容器を氷冷し常圧に戻し、クロロホルムと水を用いてオートクレーブから取りだし、ろ過することでテトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンが得られた。生成物はＩＲ、ＮＭＲにより、構造及び純度を確認した。この結果を表３に示す。
【００５２】
【表３】
2004091403.tif 000007
【００５３】
表３より、無機塩基は炭酸塩でもリン酸塩でも有効であることが明らかになった。
【００５４】
実施例６
＜オニウム塩の効果＞
５０　ｍｌのステンレス製オートクレーブ（耐圧容器）に２−アミノベンゾニトリル　（０．１１８　ｇ，　１．００　ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１３８　ｇ，　１．０　ｍｍｏｌ）とオニウム塩（０．１　ｍｍｏｌ）を加え、二酸化炭素でオートクレーブ内を２回置換した後、常温で液化二酸化炭素を１３．５　ｇ導入し、１００℃に加熱すると８　ＭＰａとなり、１時間撹拌反応した。反応後、反応容器を氷冷し常圧に戻し、クロロホルムと水を用いてオートクレーブから取りだし、ろ過することでテトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンが得られた。生成物はＩＲ、ＮＭＲにより、構造及び純度を確認した。この結果を表４に示す。
【００５５】
【表４】
2004091403.tif 000008
【００５６】
表４の結果より、アンモニウム塩ばかりでなくホスホニウム塩も有効であることがわかった。さらに、オニウム塩を添加しないとこの反応条件では、反応は全く進行しなかった。
【００５７】
実施例７
５０　ｍｌのステンレス製オートクレーブ（耐圧容器）に２−アミノベンゾニトリルあるいはその誘導体（１．００　ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１３８　ｇ，　１．０　ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロマイドを加え、二酸化炭素でオートクレーブ内を２回置換した後、常温で液化二酸化炭素を導入し、所定の温度に加熱すると８　ＭＰａとなり、撹拌反応した。反応後、反応容器を氷冷し常圧に戻し、クロロホルムと水を用いてオートクレーブから取りだし、ろ過することでテトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンが得られた。生成物はＩＲ、ＮＭＲにより、構造及び純度を確認した。この結果を表５に示す。
【００５８】
【化６】
2004091403.tif 000009
【００５９】
【表５】
2004091403.tif 000010
【００６０】
表５より、置換基がかわっても触媒量、反応温度、反応時間を適当に選べば、高収率でテトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン類が得られることが明らかになった。さらに、ＤＭＦのような強極性試薬を原料の２．０当量添加し、原料と会合（クラスタリング）させると、反応効率がさらに向上することがわかった。
【００６１】
【発明の効果】
本発明によれば、特に毒性の高い試薬を必要とせず、またこれまでの製造方法が塩などの副生成物が発生するのに対して、用いた原料に対して二酸化炭素が付加するだけで、副生成物が発生しない原子効率の良い製造方法であるとともに、環境に負荷をかける有機溶媒を用いずに、高密度の気体状または超臨界状態の二酸化炭素を溶媒かつ原料として用いた、グリーンケミストリーを実現するキナゾリン類の製造方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン合成反応におけるＤＢＵ量の効果を示すグラフ
【図２】テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン合成反応における二酸化炭素圧力の効果を示すグラフ
【図１】
2004091403.tif 000013
【図２】
2004091403.tif 000014