(57)【要約】【課題】ＮＭＤＡ受容体の機能を抑制し、興奮性神経伝達の異常により引き起こされる各種疾患の治療や予防に有用な化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）【化１】2004262762.tif 000030［式中、ＸおよびＹは、同一または相異なってＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し；Ｚは同一または相異なってＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し；Ａは置換基を有していてもよい芳香族基を示し；Ｒ１およびＲ２は、同一または相異なってＣ＝ＯまたはＣＲ２（２つのＲは同一または相異なって水素原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６炭化水素基を示す）；Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって置換基を有していてもよいＣ１−１２炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩若しくはその水和物。【選択図】      図１
2004262762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004262762.tif 000029
［式中、ＸおよびＹは、同一または相異なってＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し；Ｚは同一または相異なってＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し；Ａは置換基を有していてもよい芳香族基を示し；Ｒ１およびＲ２は、同一または相異なってＣ＝ＯまたはＣＲ２（２つのＲは同一または相異なって水素原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６炭化水素基を示す）；Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって置換基を有していてもよいＣ１−１２炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩若しくはその水和物。
【請求項２】
ＺがＣＨ２である請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
【請求項３】
Ａがフェニレンである請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が同一または相異なってＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣ（ＣＨ３）２から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が同一または相異なって、置換基を有していてもよい芳香族基または置換基を有していてもよい複素環基である請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が同一で、置換基を有していてもよいピリジンまたは置換基を有していてもよいアザシクロアルカンである請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
【請求項７】
ＸおよびＹがＣ＝Ｏを示し；ＺがＣＨ２を示し；Ａはフェニレンを示し；Ｒ１およびＲ２がＣＨ２を示す請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が同一でジメチルアミノピリジン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、１，４，８，１２−テトラアザシクロペンタデカン、１，５，９−トリアザシクロドデカンから選択される請求項７に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
【請求項９】
ＸおよびＹがＣＨ２を示し；ＺがＣＨ２を示し；Ａはフェニレンを示し；Ｒ１およびＲ２がＣＨ２を示す請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。（但し、上記定義においてＲ３およびＲ４が同一でジメチルアミノピリジンを示す場合は除く。）。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物のプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物、あるいは請求項１０に記載のプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
グルタミン酸受容体機能抑制剤である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＮＭＤＡ受容体機能抑制剤である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
細胞死抑制剤である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
脳機能保護薬である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
グルタミン酸受容体機能抑制剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物、あるいは請求項１０に記載のプロドラッグの使用。
【請求項１７】
哺乳動物に請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物、あるいは請求項１０に記載のプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能抑制方法。
【請求項１８】
哺乳動物に、請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物、あるいは請求項１０に記載のプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における細胞死抑制方法。
【請求項１９】
脳機能保護薬を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物、あるいは請求項１０に記載のプロドラッグの使用。
【請求項２０】
哺乳動物に、請求項１に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物、あるいは請求項１０に記載のプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における脳機能保護方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規環状エーテルアミン誘導体に関する。さらに詳しくは、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  （以下「ＮＭＤＡ」という。）  受容体アンタゴニストである、ＮＭＤＡ受容体に関連する疾患等の予防や治療に有効な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
グルタミン酸は脳内において興奮性神経伝達をつかさどる伝達物質であり、興奮性アミノ酸の一つとして知られている。興奮性アミノ酸が細胞外に大量に放出されると、中枢神経の異常な興奮が起こり、脳脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病などの様々な疾患、神経変性、精神障害、運動機能障害につながると報告されている。
神経伝達物質としてのグルタミン酸をリガンドとする受容体は、ＮＭＤＡ受容体；非ＮＭＤＡ受容体であるα−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（以下「ＡＭＰＡ」という。）受容体およびカイニン酸受容体；代謝共役型受容体に分類され、グルタミン酸またはアスパラギン酸により活性化されてナトリウムイオンやカリウムイオンを細胞内に流入させる。特にＮＭＤＡ受容体は活性化されるとカルシウムイオンも流入させることが知られており、そのため哺乳動物脳の記憶、学習の形成、神経の発達等に関与するが、一方でＮＭＤＡ受容体の過剰興奮は細胞内に多量のカルシウムを流入させるために不可逆的な脳の神経細胞の壊死を生じさせ、後遺症として運動障害、知覚障害、異常行動等の障害を引き起こす。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，  ４３，  １３６９  （１９８４）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ＮＭＤＡ受容体を介した興奮性神経伝達の異常な働きを調節する薬物は、興奮性グルタミン酸およびその受容体に関連する慢性神経変性疾患、脳虚血や脳脊髄損傷後の神経細胞の壊死による急性神経変性、てんかん、疼痛、痙性麻痺、脱髄性疾患の治療や予防剤として有用であり、その開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み、優れたＮＭＤＡ受容体機能抑制作用を有する化合物を求めて鋭意研究を行った。その結果、下記式
【化２】
2004262762.tif 000003
［式中、ＸおよびＹは、同一または相異なってＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し；Ｚは同一または相異なってＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し；Ａは置換基を有していてもよい芳香族基を示し；Ｒ１およびＲ２は、同一または相異なってＣ＝ＯまたはＣＲ２（２つのＲは同一または相異なって水素原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６炭化水素基を示す）；Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって置換基を有していてもよいＣ１−１２炭化水素基を示す。］で表される含窒素環状化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することもある。）が予想外にもグルタミン酸受容体機能抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。特に、下記式、
【化３】
2004262762.tif 000004
［式中、ＸおよびＹは、同一または相異なってＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し；Ｚは同一または相異なってＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し；Ａは置換基を有していてもよい芳香族基を示し；Ｒ１およびＲ２は、同一または相異なってＣ＝ＯまたはＣＲ２（２つのＲは同一または相異なって水素原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６炭化水素基を示す）；Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって置換基を有していてもよいＣ１−１２炭化水素基を示す。ただし、上記定義において、ＸおよびＹがＣＨ２を示し；ＺがＣＨ２を示し；Ａがフェニレンを示し；Ｒ１およびＲ２がＣＨ２を示し；Ｒ３およびＲ４がジメチルアミノピリジンを示す場合は除く。］  で表される含窒素環状化合物を初めて合成し、この化合物またはその塩が特に優れたグルタミン酸受容体機能抑制作用を有することを見出した。
【０００６】
すなわち本発明は、
［１］化合物（Ｉ）またはその塩若しくはその水和物；
［２］ＺがＣＨ２である前記［１］に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物；
［３］Ａがフェニレンである前記［１］に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物；
［４］Ｒ１およびＲ２が同一または相異なってＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣ（ＣＨ３）２から選ばれる前記［１］に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物；
［５］Ｒ３およびＲ４が同一または相異なって、置換基を有していてもよい芳香族基または置換基を有していてもよい複素環基である前記［１］に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物；
［６］Ｒ３およびＲ４が同一で、置換基を有していてもよいピリジンまたは置換基を有していてもよいアザシクロアルカンである前記［１］に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物；
［７］ＸおよびＹがＣ＝Ｏを示し；ＺがＣＨ２を示し；Ａはフェニレンを示し；Ｒ１およびＲ２がＣＨ２を示す前記［１］に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物；
［８］Ｒ３およびＲ４が同一でジメチルアミノピリジン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、１，４，８，１２−テトラアザシクロペンタデカン、１，５，９−トリアザシクロドデカンから選択される前記［７］に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物；
［９］ＸおよびＹがＣＨ２を示し；ＺがＣＨ２を示し；Ａはフェニレンを示し；Ｒ１およびＲ２がＣＨ２を示す前記［１］に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。但し、上記定義においてＲ３およびＲ４が同一でジメチルアミノピリジンを示す場合は除く；
［１０］前記［１］に記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
［１１］前記［１］に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物、あるいは前記［１０］に記載のプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［１２］グルタミン酸受容体機能抑制剤である前記［１１］に記載の組成物；
［１３］ＮＭＤＡ受容体機能抑制剤である前記［１１］に記載の組成物；
［１４］細胞死抑制剤である前記［１１］に記載の組成物；
［１５］脳機能保護薬である前記［１１］に記載の組成物；
［１６］グルタミン酸受容体機能抑制剤を製造するための、前記［１］に記載の化合物もしくはその塩若しくはその水和物、あるいは前記［１０］に記載のプロドラッグの使用；
［１７］哺乳動物に前記［１］に記載の化合物若しくはその塩若しくはその水和物、あるいは前記［１０］に記載のプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能抑制方法；
［１８］哺乳動物に前記［１］に記載の化合物若しくはその塩若しくはその水和物、あるいは前記［１０］に記載のプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における細胞死抑制方法；
［１９］脳機能保護薬を製造するための、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩若しくはその水和物、あるいは前記［１０］に記載のプロドラッグの使用；
［２０］哺乳動物に前記［１］に記載の化合物もしくはその塩若しくはその水和物、あるいは前記［１０］に記載のプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における脳機能保護方法；などを提供する。
【０００７】
以下、本願明細書において用いられる用語等の意義を説明する。
式（Ｉ）中、Ａは置換基を有していてもよい芳香族基を示。本願明細書中で用いる「置換基を有していてもよい芳香族基」における「置換基」としては、例えばオキソ、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６炭化水素基、ヒドロキシ、アミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシなどが挙げられるが、Ａが置換基を有しない場合が好ましい。
本願明細書中で用いる「置換基を有していてもよいＣ１−１２炭化水素基」における「置換基」としては、カルボキシル、アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい芳香族基」は、好ましくはＣ６−１２アリール、さらに好ましくはフェニルまたはナフチルである。
該「置換基を有していてもよい複素環基」としては、５−１２員の含窒素複素環基（例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル等）が挙げられ、特にピリジルまたはアザシクロアルカンが好ましい。
該ピリジルにおいて、ピリジン環の窒素原子は炭化水素基に結合してピリジン塩を作ってもよい。また、該アザシクロアルカンとしては、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、
【化４】
2004262762.tif 000005
１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、
【化５】
2004262762.tif 000006
【０００８】
１，４，８，１２−テトラアザシクロペンタデカン
【０００９】
【化６】
2004262762.tif 000007
１，５，９−トリアザシクロドデカン
【化７】
2004262762.tif 000008
などが挙げられる。
【００１０】
前記「置換基を有していてもよい芳香族基」および前記「置換基を有していてもよい複素環基」における「置換基」としては、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ等）などが挙げられる。好ましくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、さらに好ましくはジメチルアミノである。
本発明による化合物（Ｉ）の好適な例として、以下の式で表される新規化合物（以下ＣＰＣｎと略記することもある。）
【化２４】
2004262762.tif 000009
などが挙げられる。本化合物は、後述のように、ＮＭＤＡ受容体に対するオープンチャンネルブロッカーとして作用する。さらに、本化合物は、４つのフェニレンを有する中央の環の内部にグルタミン酸をトラップすることが、マススペクトロメトリーを用いた実験により確認されており、ＮＭＤＡ受容体を活性化する細胞外のグルタミン酸をトラップすることでＮＭＤＡ受容体の機能を阻害すると考えられる。
【００１１】
本発明における式（Ｉ）の「塩」としては、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。中でも、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩など、無機酸塩であって薬理学的に許容しうる塩が好ましい。またＲ３またはＲ４がピリジニウム塩を含む場合、その対イオンとしては、塩化物イオンや臭化物イオンなどのハロゲン化物イオンが好ましい。
【００１２】
また本発明による化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
【００１３】
本発明による化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有され、公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを得ることができる。
【００１４】
本発明による化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で、酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に参加、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変換される化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００１５】
化合物（Ｉ）は、優れたＮＭＤＡ受容体機能抑制作用を有する。本明細書におけるＮＭＤＡ受容体の「機能抑制」とは、ＮＭＤＡ受容体のイオンチャンネルとしての機能を阻害する作用を示す。特に化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）自体がオープンチャンネルブロッカーとして細胞内へのイオンの流入を防ぐのと同時に、ＮＭＤＡ受容体のアゴニストであるグルタミン酸と複合体を形成することで、該グルタミン酸が該ＮＭＤＡ受容体に結合してイオンチャンネルを開くのを防ぐ、という二通りの方法でＮＭＤＡ受容体の機能を抑制することができる。
【００１６】
すなわち化合物（Ｉ）は、ＮＭＤＡ受容体からの過剰なカルシウムの流入を防ぐことができる。例えば脳虚血部分では大量のグルタミン酸が細胞外へ放出されることが知られているが（非特許文献１）、この高濃度の細胞外グルタミン酸によってＮＭＤＡ受容体が異常に活性化され、細胞内に多量のカルシウムイオンが流入して神経細胞の壊死を引き起こすことがある。化合物（Ｉ）はこのような細胞の壊死やその後遺症の治療、改善、予防剤として有用である。
【００１７】
該「脳虚血」としては、例えば、脳血栓症、脳塞栓症、脳梗塞を伴わない一過性脳虚血発作、可逆性脳虚血性神経脱落、慢性脳循環不全症（脳動脈硬化症）、高血圧性脳症などの虚血性脳血管障害、頭部外傷や脊髄損傷等の中枢神経細胞の急性変性疾患によるものが挙げられる。
【００１８】
「神経細胞の壊死による後遺症」としては、言語障害、しびれ等の知覚障害、手足等の運動障害、頭痛、嘔吐、視力喪失、嚥下障害、構音障害、痴呆などがあげられる。従って化合物（Ｉ）はこれらの症状の治療や予防にも有用である。
【００１９】
また、化合物（Ｉ）はＮＭＤＡ受容体、すなわち興奮性アミノ酸受容体の機能を抑制するので、中枢神経の異常な興奮により発症または悪化する疾患の治療、改善、予防剤としても有用である。
【００２０】
すなわち化合物（Ｉ）は、運動障害、知覚障害、異常行動等の脳虚血後障害・脳脊髄損傷後の急性神経変性による障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病等の慢性神経変性疾患；てんかん；慢性疼痛、偏頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害等に由来する疼痛；痙性麻痺；多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、マルキャファーヴァ・ビギャミ病、デビック病、バロ病、レフサム病、タンギエール病、デジェリン−ソタス病、ＨＩＶまたはＨＴＬＶ性脊髄炎、白質脳炎等の脱髄性疾患などの治療、改善、予防剤としても有用である。
【００２１】
化合物（Ｉ）は、各種併用用薬剤とともに用いてもよい。
【００２２】
このような併用用薬剤としては、例えば他のＮＭＤＡアンタゴニスト；脳虚血により形成される毒生産物（例えば、酸化窒素、反応性酸素および窒素中間体、脂質過酸化物、インターロイキン、サイトカイン、ケモカイン、水素イオン等）の形成または作用を阻害し、あるいは除去を促進する物質；脳虚血によりおこる細胞の減極を阻害し、あるいは減極に対抗する信号経路を活性化する物質；アポトーシスの機構を阻害する物質；虚血に反応する免疫細胞の補充、免疫細胞の血管への接着を防ぐ物質などが挙げられる。
【００２３】
「他のＮＭＤＡアンタゴニスト」としては、例えばグルタミン酸やＮＭＤＡなどのアゴニストの結合部位に拮抗的に結合するもの（例えばＤ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸等）、ＮＭＤＡ受容体のアゴニストによる活性化に必要なグリシンの結合部位に拮抗的に結合するもの（例えば７−クロロキヌレン酸等）、活性増強剤であるポリアミンの結合部位に拮抗的に結合するもの（例えばアルカイン等）、他のオープンチャンネルブロッカー（例えばＭＫ−８０１、Ｍｇ２＋）などが挙げられる。
【００２４】
「脳虚血により形成される毒生産物の形成または作用を阻害し、あるいは除去を促進する物質」としては、例えば抗酸化化合物、好中球阻害因子（ＮＩＦ）、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ＮＯＳ阻害剤、カリウムチャンネル開口剤、グリシン部位アンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーター、および抗炎症剤などが挙げられる。
【００２５】
「脳虚血によりおこる細胞の減極を阻害し、あるいは減極に対抗する信号経路を活性化する物質」としては、例えばＧＡＢＡＡ受容体の活性化、電圧またはリガンド制御カリウムチャンネルの活性化、電圧またはリガンド制御塩素チャンネルの活性化をする物質が挙げられ、具体的にはカリウムチャンネル開口剤やＧＡＢＡＡ受容体アゴニストなどを用いることができる。
【００２６】
「アポトーシスの機構を阻害する物質」としては、ＦＡＳ／ＴＮＦα／ｐ７５受容体の活性化、カスパーゼの活性化、ＮＦκＢの活性化、ＪＮＫおよび／またはｐ３８キナーゼシグナルカスケードの活性化、ミトコンドリアの崩壊の阻害およびミトコンドリアの浸透性移動孔の活性化、カルパインなど細胞間プロテアーゼの活性化を行う物質が挙げられ、具体的にはカスパーゼ阻害剤、アポトーシス機構の媒介物質である酵素の阻害剤などを用いることができる。
【００２７】
「虚血に反応する免疫細胞の補充を阻害する化合物」としては各種サイトカインやケモカイン受容体、「血管への免疫細胞の接着を阻害する化合物」としてはサイトカインおよびケモカイン受容体に対するアンタゴニスト、ＮＩＦおよび各種の細胞接着分子の抗体などが挙げられる。
【００２８】
本発明の医薬組成物は自体公知の手段に従って製造することができる。該医薬組成物は通常、化合物（Ｉ）と薬理学的に許容される担体とを、自体公知の製剤化手段によって混合することにより製造される。
たとえば、化合物（Ｉ）を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令等により変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい
【００２９】
【発明の実施の形態】
化合物（Ｉ）の製造方法について以下に述べる。
【００３０】
化合物（Ｉ）は、例えば以下のスキームで示される方法あるいはこれに準ずる方法に従って製造される。
【化８】
2004262762.tif 000010
【００３１】
図中、ＸおよびＹは同一または相異なってＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し、Ｚは同一または相異なってＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し、Ａは置換基を有していてもよい芳香族を示し、Ｒ１およびＲ２は同一または相異なってＣ＝ＯまたはＣＲ２（２つのＲは同一または相異なって水素原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６炭化水素基を示す）、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって置換基を有していてもよいＣ１−１２炭化水素基を示し、Ｒ５は水素原子、炭化水素基、または置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
【００３２】
［工程１］  ハロゲノ酢酸エステル（３）を化合物（２）と反応させ、化合物（４）を得る。次に、ハロゲノ酢酸エステルとしてはブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチルなどが挙げられる。この反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で行われることが好ましい。またこの反応は、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、０から１００℃で行われることが好ましい。
化合物（４）のエステル残基を、置換基を有するアリールエステル（例えばペンタフルオロフェニルエステル等）などの活性エステルに変換し、アンモニアとより効果的に反応させてもよい。このような活性エステルは、化合物（４）を加水分解した後、ペンタフルオロフェノールなどの置換フェノールと反応させて得ることができる。このエステル化反応は、Ｎ，Ｎ´−ジクロロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下で行うことが好ましい。
【００３３】
［工程２］  化合物（４）をアンモニアと反応させて化合物（５）を得る。この反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で化合物（４）をアンモニア水溶液と反応させることにより行う。反応温度は０から８０℃とする。
【００３４】
［工程３］  化合物（５）を還元して化合物（６）を得る。この還元反応は、ボラン−ジメチルスルフィド複合体などの水素化ホウ素の存在下で行うことが好ましい。また、この反応はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、０度から溶媒の還流温度までの間で行うことが好ましい。
【００３５】
［工程４］  化合物（４）と化合物（６）を反応させて環状エーテルアミン（１ａ）を得る。この反応は、塩化メチレンなどの不活性な溶媒中で行われることが好ましい。またこの反応は、トリエチルアミンやピリジンなどの塩基の存在下で、０度から溶媒の還流温度までの間で行うことが好ましい。
【００３６】
［工程５］  化合物（１ａ）を還元して、化合物（１ｂ）を得る。この還元反応は工程３と同様の工程により行う。この工程を経ずに化合物（１ａ）を用いて、後述の工程６を行ってもよく、その場合は化合物（Ｉ）においてＺがＣ＝Ｏとなる。
【００３７】
［工程６］  化合物（１ａ）または（１ｂ）、好ましくは化合物（１ｂ）にＲ３−Ｘ基若しくはＲ４−Ｙ基を付加することにより、目的の化合物（Ｉ）を得る。
本工程の例として、Ｒ３−Ｘ基およびＲ４−Ｙ基としてＲ６−ＣＨ２−Ｒ７を付加する場合のスキームを以下に示す。ここで、Ｒ６はＣＨ２またはＣ＝Ｏを示し、Ｒ８はアルキル基を表し、Ｒ７は置換基を有していてもよい芳香族基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
【化９】
2004262762.tif 000011
【００３８】
［工程７］  化合物（１ｂ）の２つのアミノ基に、それぞれアルコキシカルボニルアルキル基（−Ｒ６−ＣＯＯＲ８）を導入して、化合物（１ｃ）を得る。
アルコキシカルボニルアルキル基の原料としては、α，β−不飽和脂肪酸エステル（例えばアクリル酸エステル等）や、β−ハロゲノ脂肪酸エステル（例えばβ−ブロモプロピオン酸エステル等）を用いることができる。
アルコキシカルボニルアルキル基の導入は、β−ハロゲノ脂肪酸エステルを用いる場合は  ［工程１］と同様に行い、α，β−不飽和脂肪酸エステルを用いる場合は、硝酸銅や酢酸銅などの金属触媒の存在下、例えばメタノールなどの溶媒中で反応温度を０℃から１５０℃として行うことが好ましい。
【００３９】
［工程８］  化合物（１ｃ）を還元して、化合物（１ｄ）を得る。この工程では、好ましくは、水素化ほう素リチウムなどの還元試薬を用いる。また、メタノールやテトラヒドロフランなどの溶媒中、反応温度を室温から溶媒の還流温度の間として行うことが好ましい。
【００４０】
［工程９］  化合物（１ｄ）をハロゲン化して、化合物（１ｅ）を得る。ハロゲン化試薬としては塩化チオニルや同等物を用い、反応は塩化メチレンなどの溶媒中、０℃から１００℃の間で行うことが好ましい。
【００４１】
［工程１０］  化合物（１ｅ）に所望の芳香族基または複素環基を導入し、化合物（Ｉ）の一例として化合物（１ｆ）を得る。この反応は、ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で行うことが好ましい。
【００４２】
［工程１１］  前記［工程６］において、Ｒ３をアザシクロアルカンとする場合は、例えば化合物（７）
【化１０】
2004262762.tif 000012
を合成し、これを化合物（１ｂ）と反応させて、化合物（８）
【化１１】
2004262762.tif 000013
を得る。この反応は、ジクロロメタンを溶媒とし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩存在下で、窒素雰囲気中反応時間を１２時間として行うことが好ましい。
【００４３】
［工程１２］  化合物（８）から、アミノ基を保護していたｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）をはずし、化合物（Ｉ）の一例として化合物（９）
【化１２】
2004262762.tif 000014
を得る。この反応は、例えば、化合物（８）のＴＨＦ溶液に濃塩酸を加え、室温で１２時間撹拌することにより行うことができる。
尚、化合物（７）は、１，４，７，１０−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（化合物（７ａ））を原料として自体公知の方法、例えば以下のスキームで示される方法あるいはこれに準ずる方法に従って製造される。
【化１３】
2004262762.tif 000015
【００４４】
［工程１３］  化合物（７ａ）、ブロモ酢酸ベンジルおよびＫ２ＣＯ３をＭｅＣＮ中で混合し、窒素雰囲気中で１２時間、８０℃で撹拌し、化合物（７ｂ）を得る。
【００４５】
［工程１４］  化合物（７ｂ）を水素化し、化合物（７）を得る。例えば、化合物（７ｂ）のＴＨＦ溶液を、Ｐｄ−Ｃ存在下、室温で水素雰囲気中２４時間反応させることにより行うことができる。
【００４６】
尚、本発明による化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができ、単離精製された化合物は公知の手段により塩または水和物に変換することもできる。化合物（Ｉ）の原料化合物またはその塩は、同様に公知の手段によって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料とすることもできる。
【００４７】
【実施例】
以下に本発明の有利な効果を示すため実施例、試験例を示すが、これらは例示的なものであって、本発明はいかなる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
以下の実施例中「室温」は０〜３０℃を示し、「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。また、混合溶媒を用いる場合の溶媒比は容積比を示す。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ化学シフトを、内部標準としてのＴＭＳ（δ＝０．００）及びＣＤＣｌ３（δ＝７７．００）と比較してｐｐｍ（δ）で示す。マススペクトルはＦＡＢにより測定した
本文中に用いられるその他の略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
Ｊ＝カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
１ＨＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴（通常フリー体をＣＤＣｌ３中で測定した。）
【００４８】
［実施例１］  化合物（Ａ）（化合物（４）においてＲ１＝ＣＨ２、Ａはフェニレン）の合成
【化１４】
2004262762.tif 000016
４，４´−ジヒドロキシジフェニルメタン（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒は減圧して蒸発させ、残さはシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／クロロホルム＝１：９）で精製し、無色の目的物（１．６ｇ、９３％）を得た。
ｍｐ  ６４−６５℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ］＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｏ６：３４４．１２５９．
Ｆｏｕｎｄ  ３４４．１２５６
【００４９】
［実施例２］  化合物（Ｂ）（化合物（４）においてＲ５＝Ｈ、Ｒ１およびＡは化合物（Ａ）と同様）の合成
【化１５】
2004262762.tif 000017
化合物（Ａ）（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化カリウム−メタノール溶液（４ｍＬ）をメタノール（４０ｍＬ）中で２時間還流した。溶液は減圧して蒸発させ、残さは水（１００ｍＬ）に溶解し、１０％塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。抽出物は塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧して蒸発させ、無色の粉末を得た（１．０９ｇ、１００％）。
ｍｐ  １９９−２００℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７９（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，４Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１２．９０（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ］＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１６Ｏ６：３１６．０９４６．
Ｆｏｕｎｄ  ３１６．０９４４
【００５０】
［実施例３］  化合物（Ｃ）（化合物（４）においてＲ５＝ペンタフルオロフェニル）の合成
【化１６】
2004262762.tif 000018
化合物（Ｂ）（３．８８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（３．４６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．８８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え室温で２４時間拡販した。反応混合液をろ過し、ろ液を減圧して蒸発させた。残さはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン）で精製し、無色の結晶（５．５６ｇ、９２％）を得た。
ｍｐ  １３５−１３６℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：６４８［Ｍ］＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ１４Ｆ１０Ｏ６：６４８．０６３０．
Ｆｏｕｎｄ  ６４８．０６２８
【００５１】
［実施例４］  化合物（Ｄ）（化合物（５）においてＲ１およびＡは化合物（Ａ）と同様）
【化１７】
2004262762.tif 000019
化合物（Ｃ）（４．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および２５％アンモニア（１２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、室温で１２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）を反応液に加えた。ろ過して沈殿物を回収し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した後真空乾燥し、無色の結晶（１．９ｇ、９８％）を得た。
ｍｐ  ２３３−２３４℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ＋１］＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ４：３１５．１３４４．
Ｆｏｕｎｄ  ３１５．１３４６．
【００５２】
［実施例５］  化合物（Ｅ）（化合物（６）においてＲ１およびＡは化合物（Ａ）と同様）
【化１８】
2004262762.tif 000020
化合物（Ｄ）（３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびボラン−ジメチルスルフィド複合体（１．１６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に加え２４時間還流した後、０．７Ｍ塩酸−メタノール溶液（６ｍＬ）を加え、さらに３０分還流した。減圧して溶媒を蒸発させ、残さを２５％アンモニア水溶液で塩基性とした後ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧して溶媒を蒸発させ、薄い黄色のオイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝１００：４０：４）で精製し、無色の非晶質固体（２４３ｍｇ、８５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．８４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋１］＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ２：２８７．１７５９．
Ｆｏｕｎｄ  ２８７．１７５７．
【００５３】
［実施例６］  化合物（Ｆ）（化合物（１ａ）においてＲ１およびＡは化合物（Ａ）と同様）
【化１９】
2004262762.tif 000021
化合物（Ｂ）（９７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、化合物（Ｅ）（４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に加え、２４時間還流した。減圧して溶媒を蒸発させた後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、無色の結晶（５８６ｍｇ、６９％）を得た。
ｍｐ  １９５−１９６℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．６３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６・９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．０５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋１］＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３５Ｎ２Ｏ６：５６７．２４９５．
Ｆｏｕｎｄ  ５６７．２４９６．
【００５４】
［実施例７］  化合物（Ｇ）（化合物（１ｂ）においてＲ１およびＡは化合物（Ａ）と同様）
【化２０】
2004262762.tif 000022
化合物（Ｆ）（６１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（１．３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に加え、２４時間還流した後、０．７Ｍ塩酸−メタノール溶液（６．５ｍＬ）を加え、さらに３０分還流した。減圧して溶液を蒸発させた後、残さに２５％アンモニア水溶液を加えて塩基性とし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物は塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧して溶媒を蒸発させた後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝１００：１０：１）で精製し、無色の粉末（４８０ｍｇ、８３％）を得た。
ｍｐ  １３５−１３６℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．００（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８０（ｓ，４Ｈ）、４・０６（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．７５（ｄ，８Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００（ｄ，８Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋１］＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３９Ｎ２Ｏ４：５３９．２９０９．
Ｆｏｕｎｄ  ５３９．２９０８．
【００５５】
［実施例８］  化合物（Ｈ）（化合物（７ｂ））の合成
【化２１】
2004262762.tif 000023
ブロモ酢酸ベンジル（４５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１，４，７，１０−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（化合物（７ａ））（４７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に加え、窒素雰囲気中８０℃で１２時間撹拌した。不溶性の無機塩を除去した後、減圧してろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、無色の非晶質粉末（５７０ｍｇ、９２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｓ，１８Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、２．９３（ｂｒ，４Ｈ）、３．２５−３．５２（ｍ，１２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：６２１［Ｍ＋１］＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ５３Ｎ４Ｏ６：６２１．３８６３．
Ｆｏｕｎｄ  ６２１．３８７５．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ５３Ｎ４Ｏ６：Ｃ，６１．９１；Ｈ，８．４４；Ｎ，９．０３
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．７８；Ｈ，８・２９；Ｎ，８．７６
【００５６】
［実施例９］  化合物（Ｊ）（化合物（１ｂ））の合成
【化２２】
2004262762.tif 000024
化合物（Ｈ）（５３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）存在下、水素雰囲気中、室温で２４時間水素化した後、触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過した。ろ液を乾燥させて、白色の非晶質粉末（４６０ｍｇ、１００％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，１８Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、２．７８（ｂｒ，ｓ，４Ｈ）、３．３８（ｂｒ，６Ｈ）、３．５０（ｂｒ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋１］＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ４７Ｎ４Ｏ８：５３１．３３９４．
Ｆｏｕｎｄ  ５３１．３３９３．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ４６Ｎ４Ｏ８：Ｃ，５６．５８；Ｈ，８．７４；Ｎ，１０．５６
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．５９；Ｈ，８．９２；Ｎ，１０．５０
【００５７】
［実施例１０］  化合物（Ｋ）（化合物（８））の合成
【化２３】
2004262762.tif 000025
化合物（Ｊ）（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、化合物（Ｇ）（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に加え、窒素雰囲気中室温で１２時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒は減圧して蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製し、白色の粉末（１１５ｍｇ、７４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ，３６Ｈ）、１．４６（ｓ，１８Ｈ）、３．０４（ｂｒ，８Ｈ）、３．２２−３．４２（ｂｒ，１６Ｈ）、３．４５−３．６２（ｂｒ，８Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ，１６Ｈ）、４．０５−４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．１７−４．２２（ｍ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：１５６４［Ｍ＋１］＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８４Ｈ１２７Ｎ１０Ｏ１８：１５６３．９３２９．
Ｆｏｕｎｄ  １５６３．９３３５．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８４Ｈ１２６Ｎ１０Ｏ１８：Ｃ，６４．５１；Ｈ，８．１２；Ｎ，８．９６
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４０；Ｈ，８．９２；Ｎ，８．８１
【００５８】
［実施例１１］  化合物（Ｌ）（化合物（９）＝ＣＰＣｎ）の合成
【化２４】
2004262762.tif 000026
化合物（Ｋ）（１００ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）溶液中に３６％塩酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合液をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した後、ろ過して沈殿物を回収し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥して白色の粉末（８０ｍｇ、１００％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７６−２．８９（ｍ，３２Ｈ）、３．４１−３．５３（ｍ，１６Ｈ）、３．７６（ｂｒ，４Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ，４Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３−６．６９（ｍ，８Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：９６３  ［Ｍ−８ＨＣｌ＋１］＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ７９Ｎ１０Ｏ６：９６３．６１８３．
Ｆｏｕｎｄ  ９６３．６２０２．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ８６Ｃｌ８Ｎ１０Ｏ６：Ｃ，５１．６８；Ｈ，６．９１；Ｎ，１１．１６
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．７５；Ｈ，７．０８；Ｎ，１１．３５
【００５９】
以下に本発明化合物の薬理作用を具体的に示すが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物としてＣＰＣｎおよび以下の式
【化２５】
2004262762.tif 000027
で表される化合物（以下ＣＰＰｙと略記することもある。）を用い、対照実験として
【化２６】
2004262762.tif 000028
で表される化合物（以下ＴＧＣｎと略記することもある。）を用いて、これらの化合物がＮＭＤＡ受容体サブタイプであるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体の活性に及ぼす影響を二電極膜電位固定法（Ｖｏｌｔａｇｅ  Ｃｌａｍｐ法）により測定した。
【００６０】
［実施例１２］  ＮＭＤＡ受容体ＤＮＡのクローニングおよび部位特異的突然変異誘発
本実施例に用いるＮＲ１クローンとして、Ｍｏｒｉｙｏｓｈｉらの方法（非特許文献２）によるＮＲ１Ａ変異体を用いた。ＮＲ１Ａ変異体は第５エキソンにコードされる２１のアミノ酸を欠失している。本実施例に用いるラットおよびマウスのＮＲ２Ｂクローンは、Ｋｕｔｓｕｗａｄａらの方法（非特許文献３）によりクローン化したものを用いた。以下、ＮＲ１ＡおよびＮＲ２Ｂを用いて発現させた受容体をｗｉｌｄ  ｔｙｐｅＮＭＤＡ受容体という。
部位特異的突然変異誘発は、Ｓａｙｅｒｓらの方法（非特許文献４）またはＨｏらによる方法（非特許文献５）に従ってポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて行い、ラットＮＲ２Ｂクローン、またはＷｉｌｌｉａｍｓらの方法（非特許文献６）によりラットＮＲ２Ｂの１．７ｋｂＨｉｎｄＩＩＩ−ＳｐｈＩ断片を挿入したマウス（ε２）ＮＲ２Ｂクローンに変異を誘発して、変異ＮＭＤＡ受容体ＮＲ１（Ｔ６４８Ｓ）／ＮＲ２Ｂを得た。変異ＮＭＤＡ受容体ＮＲ１（Ｔ６４８Ｓ）／ＮＲ２Ｂは、ＮＭＤＡ受容体アゴニストであるグルタミン酸、グリシン不在の条件下でも常にチャンネルが開いた状態となっている。変異を含む前後およそ３００ヌクレオチドについて、ＤＮＡシーケンシングシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用い、配列の正誤を確認した。以下、この変異体を用いて発現させた受容体を変異ＮＭＤＡ受容体という。
尚、ＮＲ１、ＮＲ２の各サブユニットのアミノ酸残基の番号付けは、開始メチオニンから始めるＭｏｒｉｙｏｓｈｉらの方法（非特許文献２）に従った。
【００６１】
［実施例１３］  アフリカツメガエル卵母細胞を用いた発現実験
アフリカツメガエルの飼育、卵母細胞の扱い方、培養法、ｃａｐｐｅｄ  ｃＲＮＡの調整方や注入法などは、Ｗｉｌｌｉａｍｓらの方法（非特許文献７）の方法に従った。本実施例のスキームを図１に示す。
卵母細胞にはＮＲ１およびＮＲ２のｃＲＮＡを１：５の割合（ＮＲ１が０．１−４ｎｇ、ＮＲ２が０．５−２０ｎｇ）で注入し、ＮＭＤＡ受容体を発現した卵母細胞を得た。この卵母細胞をＣｕｌｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｕｍ（９６ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭＮａ−ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｙｒｕｖａｔｅ、５０μｇ／ｍｌ  ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ、ｐＨ＝７．５）中で存在下１〜３日間１９℃で培養し、測定日に卵母細胞中にＫ＋−ＢＡＰＴＡを注入した後、Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ（９６ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＢａＣｌ２、１０ｍＭ  Ｎａ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５）を用いて測定した。
【００６２】
［実施例１４］    二電極膜電位固定法
二電極膜電位固定法はＷｉｌｌｉａｍｓらの方法（非特許文献７）に従い、二電極膜電位固定用増幅器ＣＥＺ−１２５０（日本光電）を用いて、卵母細胞の膜全体を通過する電流を測定した。電極に３Ｍ塩化カリウムを満たし、抵抗は０．４−４ＭΩとした。また、測定の際は、ＮＭＤＡ受容体のアゴニストとしてグルタミン酸とグリシンを添加した。
【００６３】
［実施例１５］  ＣＰＣｎ、ＣＰＰｙおよびＴＧＣｎがｗｉｌｄ  ｔｙｐｅＮＭＤＡ受容体に与える影響の測定
［実施例１３］によって得られた卵母細胞に、１０μＭのＴＧＣｎ、ＣＰＣｎおよびＣＰＰｙを添加し、固定電位をＶｈ＝−７０ｍＶ（静止膜電位）として測定した。結果を図２に示す。ＴＧＣｎの影響はほとんど認められなかったが、ＣＰＣｎとＣＰＰｙは顕著にｗｉｌｄ  ｔｙｐｅＮＭＤＡ受容体活性を阻害した。
また、ＣＰＣｎの濃度を変化させて測定したところ、ＩＣ５０は３．０μＭであった。結果を図３に示す。
ＣＰＣｎおよびＣＰＰｙの濃度を３μＭとして、固定電位を変化させたところ、ＣＰＣｎおよびＣＰＰｙによるＮＭＤＡ受容体の機能抑制は電位差に比例した。結果を図４に示す。この結果から、両者がＮＭＤＡ受容体のオープンチャンネルブロッカーであることが示唆された。
【００６４】
［実施例１６］  変異ＮＭＤＡ受容体の特性の確認
次に、Ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅＮＭＤＡ受容体と、変異ＮＭＤＡ受容体ＮＲ１（Ｔ６４８Ｓ）／ＮＲ２Ｂを用いて、ＣＰＣｎおよびＣＰＰｙの作用を測定した。結果を図５に示す。変異ＮＭＤＡ受容体の膜電位をＶｈ＝−７０ｍＶに固定するために必要なｈｏｌｄｉｎｇ  ｃｕｒｒｅｎｔは、ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅＮＭＤＡ受容体に比べ２０倍多かった。さらに両受容体は、グルタミン酸、グリシンによる応答電流を示した（図６）。これらの結果から、変異ＮＭＤＡ受容体はグルタミン酸およびグリシンにより活性化される機能的なＮＭＤＡ受容体であり、さらに常にチャンネルを開いた状態にする特性を有していることを確認した。
【００６５】
［実施例１７］  ＣＰＣｎおよびＣＰＰｙによるイオンチャンネルブロック作用の確認
変異ＮＭＤＡ受容体に、ＣＰＣｎ、ＣＰＰｙを添加し、グルタミン酸を添加した場合としない場合のｈｏｌｄｉｎｇ  ｃｕｒｒｅｎｔを測定した。また、対照実験として、Ｍｇ２＋を添加した場合も測定した。結果を図７に示す。ＮＭＤＡ受容体のオープンチャンネルブロッカーとして知られるＭｇ２＋を添加した場合、膜電位を−７０ｍＶに固定するために必要なｈｏｌｄｉｎｇ  ｃｕｒｒｎｅｔは、コントロールの場合（図５参照）に比較して減少した。これはＭｇ２＋が変異ＮＭＤＡ受容体のチャンネル内をふさぎ、正電荷を持ったイオンが細胞内に流入するのを防いだことによると考えられる。ＣＰＣｎおよびＣＰＰｙを添加した場合も、グルタミン酸の有無に関わらず、Ｍｇ２＋と同様にｈｏｌｄｉｎｇ  ｃｕｒｒｅｎｔの減少が認められた。この結果から、ＣＰＣｎおよびＣＰＰｙがＮＭＤＡ受容体のイオンチャンネルブロッカーとしての作用を有することが確認された。
【００６６】
【発明の効果】
本発明の化合物によれば、ＮＭＤＡ受容体の機能を効果的に抑制することが可能である。したがって、本発明にかかる化合物は、ＮＭＤＡ受容体に関連する慢性神経変性疾患、脳虚血や脳脊髄損傷後の神経細胞の壊死による急性神経変性、てんかん、疼痛、痙性麻痺、脱髄性疾患の治療や予防に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、アフリカツメガエル卵母細胞を用いたＮＭＤＡ受容体発現系のスキームを示す。
【図２】図２は、ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅＮＭＤＡ受容体に対する、ＴＧＣｎ、ＣＰＣｎ、ＣＰＰｙの影響を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す。
【図３】図３は、ＣＰＣｎの濃度を変化させた場合のＮＭＤＡ受容体阻害作用を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す。
【図４】図４は、ＣＰＣｎおよびＣＰＰｙのＮＭＤＡ受容体機能阻害作用を固定電位を変化させて二電極膜電位固定法により測定した結果を示す
【図５】図５は、変異ＮＭＤＡ受容体に対するＣＰＣｎおよびＣＰＰｙの機能阻害作用を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す
【図６】図６は、変異ＮＭＤＡ受容体に対するグルタミン酸およびグリシンによる影響を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す
【図７】図７は、変異ＮＭＤＡ受容体に対するＣＰＣｎ、ＣＰＰｙおよびＭｇ２＋のチャンネルブロック作用を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す
【符号の説明】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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