(57)【要約】      （修正有）【課題】柔和な条件下で簡便かつ安価にエポキシドからアジリジンを直接合成する方法の提供。【解決手段】エポキシドからアジリジンを１段階で直接合成するための方法であって、次式（Ｉ）2004262903.tif 000021（ただし、Ｒ１およびＲ２は、同一または別異に、水素原子、ハロゲン基、含窒素置換基、含酸素置換基、および置換基を有していてもよい炭化水素基から選択される置換基である）で表されるエポキシド類と、次式（ＩＩ）2004262903.tif 000022（ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または別異に、水素原子、ハロゲン基、含窒素置換基、含酸素置換基、および置換基を有していてもよい炭化水素基から選択される置換基である）で表されるグアニジン誘導体を反応させ、次式（ＩＩＩ）2004262903.tif 000023（ただし、Ｒ１〜Ｒ３は前記のものである）で表されるアジリジン誘導体と次式（ＩＶ）2004262903.tif 000024（ただし、Ｒ４〜Ｒ７は前記のものである）で表される尿素誘導体を製造することを特徴とするアジリジン類の製造方法。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エポキシドからアジリジンを１段階で直接合成するための方法であって、次式（Ｉ）
【化１】
2004262903.tif 000017
（ただし、Ｒ１およびＲ２は、同一または別異に、水素原子、もしくはハロゲン基、含窒素置換基、含酸素置換基、および置換基を有していてもよい炭化水素基から選択される置換基である）
で表されるエポキシド類と、次式（ＩＩ）
【化２】
2004262903.tif 000018
（ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または別異に、水素原子、もしくはハロゲン基、含窒素置換基、含酸素置換基、および置換基を有していてもよい炭化水素基から選択される置換基である）
で表されるグアニジン誘導体を反応させ、次式（ＩＩＩ）
【化３】
2004262903.tif 000019
（ただし、Ｒ１〜Ｒ３は前記のものである）
で表されるアジリジン誘導体と次式（ＩＶ）
【化４】
2004262903.tif 000020
（ただし、Ｒ４〜Ｒ７は前記のものである）
で表される尿素誘導体を製造することを特徴とするアジリジン類の製造方法。
【請求項２】
エポキシド類は、キラルなエポキシド類とする請求項１のアジリジン類の製造方法。
【請求項３】
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させる請求項１または２のアジリジン類の製造方法。
【請求項４】
過熱還流下で反応を行う請求項１ないし３のいずれかのアジリジン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、エポキシドからアジリジンを１段階で直接合成するための方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、エポキシドとグアニジン誘導体を溶媒中で反応させ、対応するアジリジンと尿素誘導体を得るアジリジンの直接合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
含酸素３員環のエポキシドは、反応性に富み、グリニャール試薬、アルコール、アミンなどと３員環の開環を伴って容易に反応し、アルコール、ヒドロキシエーテル、アミノアルコールなどを生成する。また、エポキシドは接着剤、表面処理剤、塗料等の樹脂成分の原料としても広く用いられている。エポキシドは対応するオレフィンのエポキシ化で容易に合成されることから、現在では各種のものが入手可能である。
【０００３】
一方、含窒素３員環のアジリジンは、カルボコンやマイトマイシン等の抗がん剤やＭＡＰＯ、ｍｏｒｚｉｄ等の農薬の中間体として広く用いられており、その合成法についても、多くの研究がなされている。具体的には、次の反応例のように、エポキシドからの合成（非特許文献１〜３）、
【０００４】
【化５】
2004262903.tif 000002
【０００５】
アルケンからの合成（非特許文献４〜５）、
【０００６】
【化６】
2004262903.tif 000003
【０００７】
アミノアルコールからの合成（非特許文献６〜１０）
【０００８】
【化７】
2004262903.tif 000004
【０００９】
イミンからの合成（非特許文献１１〜１２）
【００１０】
【化８】
2004262903.tif 000005
【００１１】
その他の方法（非特許文献１３）
【００１２】
【化９】
2004262903.tif 000006
【００１３】
等の各種のアジリジン合成方法が報告されている。
【００１４】
しかし、これらの方法は、いずれも、原料の合成や調達が困難である、副生成物が多く、アジリジンの分離精製が困難である等の問題を有していた。
【００１５】
また、安価かつ容易に調達できるエポキシドを出発物質とする典型的な方法（反応例（３））においても、まず窒素求核剤の攻撃によりエポキシドが開環し、アルコールに変換され、次にさらに導入された窒素部分が活性化アルコール部位を分子内攻撃し、閉環反応するという、少なくとも２段階以上の反応工程を経てアジリジンが得られていた。そのため、操作が煩雑で時間や費用がかかり、経済的とはいい難かったのが実情である。
【００１６】
【非特許文献１】
（１）  Ｄ．  Ｋｕｈｎａｕ，  Ｉ．  Ｔｈｏｍｓｅｎ  ａｎｄ  Ｋ．Ａ．  Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  １１６７−１１７０  （１９９６）．
【非特許文献２】
（２）  Ａ．Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｊ．  Ｊｉａｎｇ，  Ｌ．  Ｕｒｏｇｄｉ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ７，  ５６５−５６７  （１９９０）．
【非特許文献３】
（３）  Ａ．Ｐ．  Ｂｏｒｓｅｔｔ，  Ｄ．Ｒ．  Ｃｒｉｓｔ，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １２，  １２８７−１２８９  （１９７５）．
【非特許文献４】
（４）  Ｊ．  Ｂａｃｋｖａｌｌ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ４１３−４１４  （１９７７）．
【非特許文献５】
（５）  Ｃ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｊ．Ｐ．  Ｌｏｃｋａｒｄ，  Ｅ．Ｒ．  Ｋｅｎｎｅｄｙ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４５，  ２６４−２７１  （１９８０）．
【非特許文献６】
（６）  Ｗ．  Ｃｈａｍｃｈａａｎｇ，  Ａ．Ｒ．  Ｐｉｎｈａｓ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ５５，  ２９４３−２９５０  （１９９０）．
【非特許文献７】
（７）  Ｓ．  Ｃａｌｅｔ，  Ｆ．  Ｕｒｓｏ，  Ｈ．  Ａｌｐｅｒ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１１，  ９３１−９３４  （１９８９）．
【非特許文献８】
（８）  Ｈ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｈ．  Ｔａｎｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １２，  ２１２９−２１３０  （１９８４）．
【非特許文献９】
（９）  Ｊ．Ｒ．  Ｐｆｉｓｔｅｒ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １１，  ９６９−９７０  （１９８４）．
【非特許文献１０】
（１０）  Ａ．  Ｂａｌｓａｍｏ，  Ｐ．  Ｃｒｏｔｔｉ，  Ｂ．  Ｍａｃｃｈｉａ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １６，  ２２４−２２７  （１９７３）
【非特許文献１１】
（１１）  Ｎ．Ｄ．  Ｋｉｍｐｅ，  Ｒ．  Ｖｅｒｈｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｕｙｃｋ，  Ｎ．  Ｓｃｈａｍｐ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４６，  ２０７９−２０８１  （１９８１）．
【非特許文献１２】
（１２）  Ｔ．  Ｋａｗａｋａｍｉ，  Ｔ．  Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，  Ｉ．  Ｓｈｉｂａｔａ，  Ａ．  Ｂａｂａ，  Ｈ．  Ｍａｔｕｓｄａ，  Ｎ．  Ｓｏｎｏｄａ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６０，  ２６７７−２６８２  （１９９５）．
【非特許文献１３】
（１３）  Ｍ．  Ｊｏｕｃｌａ，  Ｊ．  Ｍｏｒｔｉｅｒ，  Ｒ．  Ｂｕｒｅａｕ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２８，  ２９７５−２９７６  （１９８７）．
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消し、柔和な条件下で簡便かつ安価に、エポキシドからアジリジンを直接的に合成する方法を提供することを課題としている。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には
次式（Ｉ）
【００１８】
【化１０】
2004262903.tif 000007
【００１９】
（ただし、Ｒ１およびＲ２は、同一または別異に、水素原子、もしくはハロゲン基、含窒素置換基、含酸素置換基、および置換基を有していてもよい炭化水素基から選択される置換基である）
で表されるエポキシド類と、次式（ＩＩ）
【００２０】
【化１１】
2004262903.tif 000008
【００２１】
（ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または別異に、水素原子、もしくはハロゲン基、含窒素置換基、含酸素置換基、および置換基を有していてもよい炭化水素基から選択される置換基である）
で表されるグアニジン誘導体を反応させ、次式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化１２】
2004262903.tif 000009
【００２３】
（ただし、Ｒ１〜Ｒ３は前記のものである）
で表されるアジリジン誘導体と次式（ＩＶ）
【００２４】
【化１３】
2004262903.tif 000010
【００２５】
（ただし、Ｒ４〜Ｒ７は前記のものである）
で表される尿素誘導体を製造することを特徴とするアジリジン類の製造方法を提供する。
【００２６】
この出願の発明は、第２には、キラルなエポキシド類を出発物質とする前記のアジリジン類の製造方法を提供する。
【００２７】
さらに、この出願の発明は、第３には、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させる前記いずれかののアジリジン類の製造方法を提供する。
【００２８】
そして、この出願の発明は、第４には、過熱還流下で反応させる前記いずれかのアジリジン類の製造方法をも提供する。
【００２９】
【発明の実施の形態】
この出願の発明者らは、鋭意研究の結果、スチレンオキシドに代表されるエポキシドを窒素求核剤としてのグアニジンとともにクロロホルム等の溶媒中で加熱することにより、一段階で対応するアジリジンが生成されることを見出し、本願発明に至ったものである。
【００３０】
すなわち、この出願の発明のアジリジン類の製造方法は、次の反応式（Ａ）で表されるものであり、前記式（Ｉ）で表されるエポキシド類とグアニジン誘導体（ＩＩ）を反応させることにより、一段階で対応するアジリジン類（ＩＩＩ）が得られるのである。
【００３１】
【化１４】
2004262903.tif 000011
【００３２】
また、このような一段階の反応は、次のような反応機構により進行しているものと考えられる。
【００３３】
【化１５】
2004262903.tif 000012
【００３４】
この反応機構では、まず、エポキシド類がグアニジン誘導体と反応し、アミジニウム−アルコキシド両性イオン（ａ）を形成し、スピロ体（ｂ）を介してアミドイオン−イミニウム両性イオン（ｃ）が形成され、アジリジン類に変換される。
【００３５】
このとき、出発物質のエポキシド類において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子であるか、または、上記の反応に影響しない限り、クロロ、ブロモ、フルオロ等のハロゲン基、アミノ、ニトロ、シアノ等の含窒素置換基、エーテル等の含酸素置換基、メチル、エチル、プロピル等のアルキル基、フェニル等のアリール基、およびこれらの炭化水素基にさらに置換基が結合した置換基であってよい。また、このときＲ１とＲ２は同一であっても異なっていてもよい。
【００３６】
一方、エポキシド類と反応させるグアニジン誘導体における、Ｒ３〜Ｒ７も、水素原子であるか、または、上記の反応に影響しない限り、クロロ、ブロモ、フルオロ等のハロゲン基、アミノ、ニトロ、シアノ等の含窒素置換基、エーテル等の含酸素置換基、メチル、エチル、プロピル等のアルキル基、フェニル等のアリール基、およびこれらの炭化水素基にさらに置換基が結合した置換基であり、Ｒ３〜Ｒ７は、すべてが同一であっても、一部が同一で一部が異なっていても、すべてが異なっていてもよい。
【００３７】
この出願の発明のアジリジンの製造方法において、以上のとおりのエポキシド類とグアニジン誘導体の反応は、無溶媒条件下で行われてもよいが、好ましくは、エポキシド類とグアニジン誘導体のいずれをも溶解でき、反応を阻害しない有機溶媒中で行うものとする。このような有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、ベンゼン等が挙げられる。中でもクロロホルム、トルエン、ベンゼンが好ましく用いられる。
【００３８】
また、このようなアジリジン類の製造方法において、エポキシド類とグアニジン誘導体の添加量や組成比はとくに限定されない。例えば、エポキシド類／グアニジン誘導体＝１／１とすることができる。
【００３９】
以上のとおりのエポキシド類とグアニジン誘導体の反応は室温で進行するものであり、反応時間もとくに限定されない。好ましくは、還流下で７日程度反応することとする。
【００４０】
さらに、この出願の発明のアジリジン類の製造方法では、トリエチルアミン、ピリジン、トリメチルガリウム、モレキュラーシーブス、炭酸カリウム、二酸化珪素、ｐ−トルエンスルホン酸等の添加剤を加えることにより反応を促進させ、反応時間を短縮したり、アジリジンや後述の副生成物の収率を向上させたりできる。中でも、ｐ−トルエンスルホン酸は、アジリジン類と尿素誘導体の収率を高める上で有効である。
【００４１】
この出願の発明のアジリジンの製造方法では、上記の反応式（Ａ）に示されるとおり、副生成物として、グアニジン誘導体に対応する尿素誘導体（ＩＶ）が得られる。この尿素誘導体は、グアニジンの原料となる化合物であることから、グアニジン誘導体の合成に再利用することができる。したがって、この出願の発明のアジリジン類の製造方法では、原料基質や試薬の無駄がほとんどなく、公知のアジリジン類の製造方法に比較して環境負荷が低く、経済的であるといえる。
【００４２】
さらに、この出願の発明のアジリジン類の製造方法では、高い不斉誘導も可能である。すなわち、エポキシド類としてキラルな化合物を用いれば、合成されるアジリジンにおいてもそのキラリティーが反映され、不斉合成が可能となるのである。したがって、この出願の発明のアジリジン類の製造方法は、医薬品や農薬の前駆体または中間体を製造する上でも有用性が高い。
【００４３】
以下、実施例を示し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることは言うまでもない。
【００４４】
【実施例】
＜実施例１＞
反応式（Ｂ）に従い、１−ベンジル−２−フェニルアジリジンを合成した。
【００４５】
まず、１０  ｍＬのナス型フラスコ（枝付）で、ナカライ製スチレンオキシド（６０  ｍｇ）をクロロホルム（１．１  ｍＬ）に溶解し、白鳥製薬製ＤＭＣ（塩化２−クロル−１，３−ジメチルイミダゾリニウム）とナカライ製ベンジルアミンとから調製した２−ベンジルイミノ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（１１０  ｍｇ，  １当量）を加え、アルゴン雰囲気下で７日間加熱乾留した。溶媒を留去し、得られた残渣について１Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）より収率を求めた。
【００４６】
結果を表１に示した。（反応１）
【００４７】
【表１】
2004262903.tif 000013
【００４８】
また、同様の反応を各種の溶媒中で行い、得られた１−ベンジル−２−フェニルアジリジンと１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（ＤＭＩ）の収率を表１（反応２〜８）に示した。
【００４９】
表１より、クロロホルムを溶媒とした場合に、高い収率でアジリジンとＤＭＩが得られることが確認された。
＜実施例２＞
次式（Ｃ）に示した反応を、エポキシドに結合したフェニル基における置換基Ｘをメチル、メトキシ、クロロに変更して行った。
【００５０】
アジリジンの収率を表２に示した。
【００５１】
【表２】
2004262903.tif 000014
【００５２】
表２より、原料エポキシドに結合した置換基は、本願発明のアジリジン類の製造方法において影響を及ぼさないことが確認された。
＜実施例３＞
次に、実施例１と同じ反応を、各種の添加剤の存在下、クロロホルム、トルエン、またはベンゼン中で行い、結果を表３に示した。
【００５３】
【表３】
2004262903.tif 000015
【００５４】
表３より、とくに添加剤としてｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量）を添加した場合に、１−ベンジル−２−フェニルアジリジンとＤＭＩが高い収率で得られることが明らかになった。
＜実施例４＞
出発物質として、キラルなエポキシドを用いて、実施例１と同様の反応を行った。
【００５５】
【表４】
2004262903.tif 000016
【００５６】
キラルなアジリジンが光学純度高く得られた。これより、本願発明のアジリジン類の製造方法により、キラルアジリジンを不斉合成することもできることが確認された。
【００５７】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明によって、医薬や農薬の前駆体あるいは合成中間体として有用なアジリジンを、エポキシドから一段階で直接合成する方法が提供される。この発明の方法では、アジリジンとともに生成される副生成物も、グアニジンの原料となる尿素誘導体であり、原料基質や試薬の無駄がほとんどない。したがって、環境負荷が低く、経済的であるといえる。さらに、この発明のアジリジン類の製造方法では、原料としてキラルなエポキシド類を用いれば、キラルなアジリジンが得られ、医薬品や農薬の前駆体または中間体を製造する簡便な方法として有用性が高い。