(57)【要約】　　　（修正有）【課題】自己免疫疾患の治療剤を提供する。【解決手段】式（１）：2004091369.tif 000163［式中、ｍ、及びｎは、独立して、０から２の整数を表し、−Ｘ−は、隣接する複素環の１位、及び５位と結合して、置換又は無置換の、２もしくは３環性の、３〜６個の窒素原子を含む含窒素ヘテロ環を形成する２価基を表し、−Ｚ＝は、−Ｎ＝、又はＣ（Ｒ２）＝（Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキル基等を表す。）を表し、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はいっしょになって置換もしくは無置換のシクロアルカンを形成していてもよい。Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基を表す。］で表されるビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2004091369.tif 000161
［式中、ｍ、及びｎは、独立して、０から２の整数を表し、−Ｘ−は、隣接する複素環の１位、及び５位と結合して、置換又は無置換の、２もしくは３環性の、３〜６個の窒素原子を含む含窒素ヘテロ環を形成する２価基を表し、−Ｚ＝は、−Ｎ＝、又はＣ（Ｒ２）＝（Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、又は置換もしくは無置換のカルバモイル基を表す。）を表し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はいっしょになって置換もしくは無置換のシクロアルカンを形成していてもよい。
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基を表し、ｍ及び／又はｎが２を表す場合、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ複数の基を表していてもよい。］
で表されるビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基を表し、ｍ及びｎが同一又は異なって、０又は１を表すことを特徴とする、請求項１記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４が炭素数１〜３のアルキル基であることを特徴とする、請求項１又は２記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
−Ｚ＝が−ＣＲ２＝である、請求項１〜３のいずれか記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
−Ｚ＝におけるＲ２が、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換もしくは無置換のアミノ基、又は、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシ基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、又は置換もしくは無置換のカルバモイル基で置換されていてもよい。）である、請求項４記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
−Ｘ−が、それぞれ置換もしくは無置換の、以下の式（２）〜（２０）：
【化２】
2004091369.tif 000162
［式中、Ｒ及びＲ’は、水素原子又は置換基を表し、同一もしくは異なって複数存在していてもよく、ｐは０から２の整数を表し、
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立して、水素原子、−Ｃ（＝ＮＲ３５）ＮＲ３６Ｒ３７（Ｒ３５、Ｒ３６、及びＲ３７は、独立して、水素原子、又は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表すか、又はＲ３５、Ｒ３６、及びＲ３７のうち、任意の２個が隣接する窒素原子とともに結合して、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）、又は、以下の置換基群から選択される任意の置換基を表す。
置換基群：−Ｒ３１、−ＣＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＳＯ２Ｒ３１、−Ｍ−ＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＲ３１、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＣＯＯＲ３１、−Ｍ−ＳＯ２Ｒ３１、−Ｍ−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＮＲ３２ＣＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４
（Ｍはアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンを表し、
Ｒ３１は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換のヘテロ環基を表し、
Ｒ３２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を表し、
Ｒ３３及びＲ３４は、同一又は異なって、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表すか、又はＲ３３及びＲ３４は、隣接する窒素原子とともに結合して、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）］
から選択される２価基である、請求項１〜５のいずれか記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｘが、式（２）〜式（２０）で表される２価基を表し、式（２）〜式（２０）において、Ｒ及びＲ’における置換基が、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアリール基、及び置換もしくは無置換のヘテロアリール基から選択される、同一又は異なる１又は複数の置換基である、請求項６記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、式（２）で表される２価基を表し、式（２）において、Ｒが、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換のヘテロアリール基である請求項６又は７記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｘが、式（６）で表される２価基を表し、式（６）において、Ｒ’が水素原子を表し、Ｒ１が、水素原子、−Ｒ３１、−ＣＯ−Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−ＳＯ２−Ｒ３１、−Ｍ−Ｏ−Ｒ３１、−Ｍ−ＣＯ−Ｒ３１、−Ｍ−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＮＲ３２ＣＯ−Ｒ３１、又は、−Ｍ−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４（Ｍ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は前記と同義である。）を表すことを特徴とする請求項６記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｘが式（７）又は式（１１）で表される２価基を表し、式（７）及び式（１１）において、Ｒ’が水素原子を表し、Ｒ９が、水素原子、−Ｒ３１、−Ｍ−ＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＲ３１、−Ｍ−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＮＲ３２ＣＯＲ３１、又はＭＣＯＮＲ３３Ｒ３４（Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＭは請求項２と同義である。）を表すことを特徴とする請求項６記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｘが式（１６）又は式（１７）で表される２価基を表し、式（１６）及び式（１７）において、Ｒ９及びＲ１０が独立して、水素原子、−Ｒ３１、−Ｍ−ＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＯＲ３１、−Ｍ−ＳＯ２Ｒ３１、−Ｍ−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＮＲ３２ＣＯＲ３１、又はＭＣＯＮＲ３３Ｒ３４（Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＭは請求項２と同義である。）を表すことを特徴とする、請求項６記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩を、有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩を、有効成分として含有する自己免疫疾患治療剤、予防剤、又は進行防止剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なビフェニル化合物に関する。詳しくは、免疫応答の異常亢進を伴う疾患の治療薬、予防剤、又は進行防止剤として有効なビフェニル化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体は、外部からの異物、微生物などの侵入に対して、防御機構を持っている。すなわち免疫とは、自己と非自己を判別し、自己の生体機能を守るために、「非自己」を攻撃する、生体に必要な反応である。炎症は、このような細菌やウイルスの感染などに対する自己防衛反応の結果生じ、外敵の侵入による異常を解消し、生体機能の回復を図るために、生体にとって必要なものである。しかし、それが過度になると、２次的に痛み、発熱などの種々の障害をもたらす。
免疫応答の異常亢進による疾患は、本来生体に害を及ぼさないものに対し、自己防衛反応を示す疾患である。たとえば、本来、生体に害を及ぼさない、環境由来のものに対して免疫応答反応を起こしてしまう、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等）、自己の構成物に対して免疫応答反応を起こしてしまう、自己免疫疾患（潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症等）等が挙げられる。これらの疾患において、炎症は重大な障害となっている。
また、臓器や皮膚移植時に、移植片は通常免疫応答により拒絶される。このため移植時には薬剤によって免疫応答を抑制する必要がある。
【０００３】
上記の、免疫応答の異常亢進を伴う疾患の要因としては、リンパ球の活性化の異常、免疫統御系の異常等が挙げられるが、発症のメカニズムについてはよくわかっていない点も多い。
免疫応答の異常亢進を伴う疾患の中でも、自己免疫疾患は、病因が不明であり、決め手となる薬剤が無い状況にあるが、現在二次的な炎症を抑える薬剤として抗炎症剤が、また、免疫応答の異常をコントロールする薬剤として免疫抑制剤が用いられている。
【０００４】
抗炎症剤としては、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド等のステロイド性抗炎症剤、インドメタシン、イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）等が挙げられる。免疫抑制剤としては、古くから用いられているメソトレキセート等の代謝拮抗剤、シクロスポリン、タクロリムス等のイムノフィリン阻害剤等が用いられている。
ステロイド性抗炎症剤は、炎症に関与する各種メディエーターの産生、遊離、あるいは作用を抑制すると同時に、免疫グロブリン産生を低下させるなど免疫抑制作用をも有する。しかし、副作用として、投薬中止による、症状の増悪、全身倦怠感、もしくは関節痛等のステロイド離脱症候群（リバウンド）、免疫力の低下による易感染、消化性潰瘍、又は骨粗鬆症等が挙げられている。
非ステロイド性抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼを阻害し、炎症へのプロスタグランジン類の関与を遮断する薬剤であるが、副作用として、胃腸障害が挙げられている。
メトトレキセート等の代謝拮抗剤は、核酸合成を抑制することによって効果を示すが、副作用として、顆粒球減少、血小板減少、又は嘔吐等が挙げられる。
また、イムノフィリン阻害剤は、ＩＬ−２及び他のサイトカインの発現を抑制する薬剤であるが、副作用として、腎毒性、又は易感染等が挙げられる。
上記のように、既存の薬剤は、効果の点で不十分な上、それぞれに問題点があり、より安全な慢性疾患を対象とした治療剤の開発が求められている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、免疫応答異常を伴う疾患に有効な、新規な免疫抑制剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
発明者らは、上記課題を解決するために、疾患の原因となる免疫応答反応を制御する化合物を見出すべく、マウスにおけるリンパ球増殖抑制活性を指標としてスクリーニングを行った。鋭意検討を重ねた結果、新規なビフェニル化合物が、優れたリンパ球増殖抑制活性を示し、かつ自己免疫疾患動物モデルでも有効であり、自己免疫疾患をはじめとする免疫応答の異常を伴う疾患の治療薬として有用であることを見出した。すなわち、本発明は、上記の知見を基に、完成するに至ったものである。
【０００７】
本発明は、
［１］　式（１）：
【化３】
2004091369.tif 000002
［式中、ｍ、及びｎは、独立して、０から２の整数を表し、−Ｘ−は、隣接する複素環の１位、及び５位と結合して、置換又は無置換の、２もしくは３環性の、３〜６個の窒素原子を含む含窒素ヘテロ環を形成する２価基を表し、−Ｚ＝は、−Ｎ＝、又はＣ（Ｒ２）＝（Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、又は置換もしくは無置換のカルバモイル基を表す。）を表し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、あるいは、Ｒ３及びＲ４はいっしょになって置換もしくは無置換のシクロアルカンを形成していてもよい。
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はアルコキシ基を表し、ｍ及び／又はｎが２を表す場合、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ複数の基を表していてもよい。］
で表されるビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［２］　Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基を表し、ｍ及びｎが同一又は異なって、０又は１を表すことを特徴とする、［１］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［３］　Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４が炭素数１〜３のアルキル基であることを特徴とする、［１］又は［２］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［４］　Ｒ４がメチル基を表す、［３］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［５］　−Ｚ＝が−ＣＲ２＝である、［１］〜［４］のいずれか記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
【０００８】
［６］　一般式（２１）
【化４】
2004091369.tif 000003
［式中、Ｘ、及びＲ２は前記と同義である。］
で表されるビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［７］　Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換もしくは無置換のアミノ基、又は、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシ基、アルコキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、又は置換もしくは無置換のカルバモイル基で置換されていてもよい。）である、［５］又は［６］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
【０００９】
［８］　−Ｘ−が、それぞれ置換もしくは無置換の、以下の式（２）〜（２０）：
【化５】
2004091369.tif 000004
［式中、Ｒ及びＲ’は、水素原子、又は置換基を表し、同一もしくは異なって複数存在していてもよく、ｐは０から２の整数を表し、
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立して、水素原子、−Ｃ（＝ＮＲ３５）ＮＲ３６Ｒ３７（Ｒ３５、Ｒ３６、及びＲ３７は、独立して、水素原子、又は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表すか、又はＲ３５、Ｒ３６、及びＲ３７のうち、任意の２個が隣接する窒素原子とともに結合して、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）、又は、以下の置換基群から選択される任意の置換基を表す。
置換基群：−Ｒ３１、−ＣＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、−ＳＯ２Ｒ３１、−Ｍ−ＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＲ３１、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＣＯＯＲ３１、−Ｍ−ＳＯ２Ｒ３１、−Ｍ−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＮＲ３２ＣＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４
（Ｍはアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンを表し、
Ｒ３１は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換のヘテロ環基を表し、
Ｒ３２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を表し、
Ｒ３３及びＲ３４は、同一又は異なって、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルケニル基を表すか、又はＲ３３及びＲ３４は、隣接する窒素原子とともに結合して、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）］
から選択される２価基である、［１］〜［７］のいずれか記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［９］　Ｘが、式（２）〜式（２０）で表される２価基を表し、式（２）〜式（２０）において、Ｒ及びＲ’における置換基が、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアリール基、及び置換もしくは無置換のヘテロアリール基から選択される、同一又は異なる１又は複数の置換基である、［８］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［１０］　Ｘが、式（２）で表される２価基を表し、式（２）において、Ｒが、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換のヘテロアリール基である［８］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
［１１］　Ｘが、式（６）又は式（１８）で表される２価基を表し、式（６）又は式（１８）において、Ｒ’が水素原子を表し、Ｒ１が、水素原子、−Ｒ３１、−ＣＯ−Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、−ＳＯ２−Ｒ３１、−Ｍ−Ｏ−Ｒ３１、−Ｍ−ＣＯ−Ｒ３１、−Ｍ−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＮＲ３２ＣＯ−Ｒ３１、又は、−Ｍ−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４（Ｍ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は前記と同義である。）を表す、［８］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［１２］　Ｘが、式（６）又は式（１８）で表される２価基を表し、式（６）又は式（１８）において、Ｒ’が水素原子を表し、Ｒ１が−Ｃ（＝ＮＲ３５）ＮＲ３６Ｒ３７（Ｒ３５、Ｒ３６、及びＲ３７は前記と同義である。）を表す、［８］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［１３］　Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７は、同一もしくは異なって、水素原子、−Ｒ３１、−Ｍ−ＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＯＲ３１、−Ｍ−ＳＯ２Ｒ３１、−Ｍ−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＮＲ３２ＣＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４（Ｍ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、及びＲ３４は前記と同義である。）を表すか、又はＲ３５、Ｒ３６、及びＲ３７のうち、任意の２個が隣接する窒素原子とともに結合して、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい、［１２］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［１４］　Ｒ３６及びＲ３７が隣接する窒素原子とともに結合して、式（２６）：
【化６】
2004091369.tif 000005
［式中、Ｙは、結合、メチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４２−（Ｒ４２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜４のアルキルスルホニル基を表す。）を表し、
ｑは０〜４の整数を表し、
Ｒ４１は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、１もしくは２の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は、１もしくは２の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表す。］
で表される含窒素へテロ環を形成している、［１３］のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩、
［１５］　Ｒ３５及びＲ３６は、水素原子又はＲ３１を表し、Ｒ３７は、−ＣＯＲ３１、−ＣＯＮＲ３３ＮＲ３４、又は−ＳＯ２Ｒ３１（Ｒ３１、Ｒ３３、及びＲ３４は前記と同義である。）を表す、［１２］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
【００１０】
［１６］　Ｘが式（７）、式（１１）、及び式（１９）から選択されるいずれかの２価基を表し、式（７）、式（１１）、又は式（１９）において、Ｒ’が水素原子を表し、Ｒ９が、水素原子、−Ｒ３１、−Ｍ−ＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＲ３１、−Ｍ−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＮＲ３２ＣＯＲ３１、又はＭＣＯＮＲ３３Ｒ３４（Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＭは前記と同義である。）を（Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＭは前記と同義である。）を表すことを特徴とする［８］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［１７］　Ｘが式（１６）又は式（１７）で表される２価基を表し、式（１６）又は式（１７）において、Ｒ’は水素原子を表し、Ｒ９及びＲ１０が独立して、水素原子、−Ｒ３１、−Ｍ１−ＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＲ３１、−Ｍ−ＣＯＯＲ３１、−Ｍ−ＳＯ２Ｒ３１、−Ｍ−ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｍ−ＮＲ３２ＣＯＲ３１、又はＭ−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４（Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、及びＭは前記と同義である。）を表すことを特徴とする、［８］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［１８］　Ｍが炭素数１〜６のアルキレンを表し、
Ｒ３２は水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ３１は、それぞれ以下の置換基群から選択される、１又は複数の基で置換されていてもよいアルキル基もしくはアルケニル基を表す、［８］〜［１７］のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩、
置換基群：水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、−ＮＲ３３Ｒ３４で表される基、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４で表される基、−ＳＯ２ＮＲ３３Ｒ３４で表される基、−ＯＣＯＮＲ３３Ｒ３４で表される基（Ｒ３３及びＲ３４は、前記と同義である。）
［１９］　Ｒ３３及びＲ３４が、独立して、水素原子、もしくは炭素数１〜６のアルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、１〜３の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、又は１〜２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよい。）を表すか、又は、Ｒ３３及びＲ３４は隣接する窒素原子とともに結合して、式（２６）：
【化７】
2004091369.tif 000006
［式中、Ｙ、Ｒ４１、及びｑは、前記と同義である。］
で表される含窒素へテロ環を形成している、［８］〜［１８］のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩、
［２０］　Ｘが式（２２）：
【化８】
2004091369.tif 000007
（式中、ｐは、前記と同義であり、Ｒ７は置換もしくは無置換のアミノ基を表す。）
で表される２価基を表す、［８］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
［２１］Ｒ７が、無置換、又は、アルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、もしくはアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基である、［２０］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
［２２］　ｐが１を表すことを特徴とする、［８］〜［２１］のいずれか記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
［２３］　Ｘが式（２３）：
【化９】
2004091369.tif 000008
（式中、Ｒ１１は、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、又は置換もしくは無置換のカルバモイル基を表す。）
で表される２価基を表す、［８］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩。
［２４］　Ｘが式（２４）：
【化１０】
2004091369.tif 000009
［式中、Ｒ１２は水素原子、又は、アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、又は置換もしくは無置換のアミノ基で置換されていてもよい。）を表す。］
で表される２価基を表す、［８］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［２５］　Ｘが式（２５）：
【化１１】
2004091369.tif 000010
（式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｒ２０は水素原子、又は、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
で表される２価基を表す、［８］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
［２６］　Ｒ２０における置換アルキル基の置換基が、水酸基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、又は置換もしくは無置換のアリール基である、［２５］記載のビフェニル化合物、又はその薬学上許容される塩、
【００１１】
［２７］　［１］〜［２６］のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする医薬組成物、
［２８］　［１］〜［２６］のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする医薬、
［２９］　［１］〜［２６］のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤、
［３０］　［１］〜［２６］のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患治療剤、予防剤、又は進行防止剤、［３１］　［１］〜［２６］のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする、アレルギー性疾患の治療剤、予防剤、又は進行防止剤、
［３２］　［１］〜［２６］のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする、炎症性疾患の治療剤、予防剤、又は進行防止剤、
［３３］　［１］〜［２６］のいずれか記載のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする、移植時の拒絶反応を抑制する免疫抑制剤、
に関する。
【００１２】
【本発明の実施の形態】
以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表し、特に好ましくはフッ素、又は塩素である。
「アルキル基」としては、炭素数１から６の直鎖又は分枝のアルキル基が挙げられる。更に好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基等が挙げられる。
【００１３】
「アルキルチオ基」、「アルキルカルボニル基」、「アルキルカルボニルオキシ基」、「アルキルスルホニル基」、「アルキルカルボニルアミノ基」、又は「アルキルスルホニルアミノ基」におけるアルキルとしては、上記アルキル基と同じものが挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、同一又は異なるハロゲン原子が１〜５個結合したアルキル基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、又は２，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
【００１４】
「アルコキシ基」としては、炭素数１から６の直鎖又は分枝のアルコキシ基が挙げられる。更に好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」、「アルコキシカルボニルアミノ基」におけるアルコキシとしては、上記のアルコキシ基と同じものが挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、同一又は異なるハロゲン原子が１〜５個結合したアルコキシ基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、又は２，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【００１５】
「アルケニル基」としては、１又は２個の２重結合を有する炭素数２から６の直鎖又は分枝のアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルエテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基等が挙げられる。
「アルケニルオキシ基」、「アルケニルチオ基」、「アルケニルカルボニル基」、「アルケニルカルボニルオキシ基」、「アルケニルオキシカルボニル基」、「アルケニルスルホニル基」、「アルケニルカルボニルアミノ基」、「アルケニルスルホニルアミノ基」、又は「アルケニルオキシカルボニルアミノ基」におけるアルキルとしては、上記アルキル基と同じものが挙げられる。
「アルキニル基」としては、１又は２個の３重結合を有する炭素数２から６の直鎖又は分枝のアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、５−ペンチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基等が挙げられる。
「アルキニルオキシ基」、「アルキニルチオ基」、「アルキニルカルボニル基」、「アルキニルカルボニルオキシ基」、「アルキニルオキシカルボニル基」、「アルキニルスルホニル基」、「アルキニルカルボニルアミノ基」、「アルキニルスルホニルアミノ基」又は「アルキニルオキシカルボニルアミノ基」におけるアルキニルとしては、上記アルキニル基と同じものが挙げられる。
【００１６】
「アルキレン」としては、直鎖もしくは分枝の、炭素数１〜６のアルキレンが挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、２−プロピルトリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。
「アルケニレン」としては、直鎖もしくは分枝の、炭素数２〜６のアルケニレンが挙げられ、好ましくは、ビニレン、２−ビニルトリメチレン、プロペニレン等が挙げられる。
「アルキニレン」としては、直鎖もしくは分枝の、炭素数２〜６のアルキニレンが挙げられ、好ましくは、エチニレン、プロピニレン等が挙げられる。
【００１７】
「シクロアルキル基」としては、炭素数３から８のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロオクチル基が挙げられる。
「シクロアルキルオキシ基」、「シクロアルキルチオ基」、「シクロアルキルカルボニル基」、「シクロアルキルカルボニルオキシ基」、又は「シクロアルキルスルホニル基」におけるシクロアルキルとしては、上記シクロアルキル基と同じものが挙げられる。
「シクロアルケニル基」としては、１又は２個の２重結合を有する炭素数４から８のシクロアルケニル基が挙げられる。具体的には、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキサジエニル基、又はシクロヘプタジエニル基等が挙げられる。
「シクロアルケニルオキシ基」、「シクロアルケニルチオ基」、「シクロアルケニルカルボニル基」、「シクロアルケニルカルボニルオキシ基」、又は「シクロアルケニルスルホニル基」におけるシクロアルケニルとしては、上記シクロアルケニル基と同じものが挙げられる。
【００１８】
「アリール基」としては、フェニル基、又はナフチル基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、０〜４の窒素原子、０〜１の酸素原子、０〜１の硫黄原子から選択される、１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環もしくは２環の、ヘテロアリール基が挙げられ、該へテロアリール基としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、又はオキサゾリル等が挙げられ、それぞれ任意の位置で結合してよい。
アリールカルボニル基、アリールオキシ基、及びアリールオキシカルボニル基におけるアリールとしては、前記アリール基と同じものが挙げられる。
ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、及びヘテロアリールオキシカルボニル基におけるヘテロアリールとしては、前記へテロアリール基と同じものが挙げられる。
【００１９】
置換アリール基、置換アリールオキシ基、置換アリールカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、置換アリールスルホニル基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリールオキシ基、置換ヘテロアリールカルボニル基、及び置換ヘテロアリールオキシカルボニル基、置換ヘテロアリールスルホニル基における置換基としては、以下のａ１）、又は、ａ２）が挙げられ、同一又は異なる複数の置換基で置換されていてもよい。
ａ１）　水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基
ａ２）　アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、又は、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいウレイド基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルケニルカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルケニルスルホニル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルケニル基で置換されていてもよいアミノ基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルケニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、又は、１もしくは２の同一もしくは異なるアルケニル基で置換されていてもよいスルファモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルケニル基で置換されていてもよいウレイド基、アルキニル基、アルキニルオキシ基、アルキニルカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキニルスルホニル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキニル基で置換されていてもよいアミノ基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、又は、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキニル基で置換されていてもよいスルファモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキニル基で置換されていてもよいウレイド基
（この群の基は、水酸基、カルボキシ基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる、１又は複数個の置換基で置換されていてもよい。）
【００２０】
ヘテロシクロアルキル基としては、０〜２の窒素原子、０〜１の酸素原子、０〜１の硫黄原子から選択される１〜２のヘテロ原子を含有する、単環もしくは２環の５〜７員のヘテロシクロアルキル基が挙げられ、該へテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等が挙げられる。
ヘテロシクロアルキルカルボニル基におけるヘテロシクロアルキルとしては、前記ヘテロシクロアルキル基と同じものが挙げられる。
置換ヘテロシクロアルキル基、及び置換ヘテロシクロアルキルカルボニル基における置換基としては、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキル基等が挙げられ、同一もしくは異なる１又は複数の基で置換されていてもよい。
【００２１】
置換カルバモイル基、置換カルバモイルオキシ基、又は置換スルファモイル基における置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、又はシクロアルケニル基［この群の基は、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、１〜３の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基されていてもよいスルファモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいウレイド基、又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよく、同一又は異なるものが１又は２個置換していてもよい。］
等が挙げられる。
又は、置換カルバモイル基もしくは置換スルファモイル基における２個の置換基がいっしょになって、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素へテロ環を形成していてもよい。
【００２２】
置換アミノ基における置換基としては、以下のｂ１）〜ｂ４）が挙げられ、同一又は異なる複数の置換基で置換されていてもよい。
ｂ１）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、又はアルキニルスルホニル基、
［この群の基は、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、１〜３の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基されていてもよいスルファモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいウレイド基、アルキルスルホニル基、アリール基、又はヘテロアリール基で置換されていてもよく、同一もしくは異なるものが１又は２個置換していてもよい。］
ｂ２）置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、
ｂ３）シクロアルキル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、
［この群の基は、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、１〜３の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。］
又は、置換アミノ基における２個の置換基がいっしょになって、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素へテロ環を形成していてもよい。
【００２３】
置換アミジノ基、又は置換グアニジノ基における置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、又はアルキニルスルホニル基［この群の基は、水酸基、カルボキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、１〜３の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいウレイド基、又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよく、同一又は異なるものが１〜３個、好ましくは１もしくは２個置換していてもよい。］
等が挙げられる。
又は、置換アミジノ基もしくは置換グアニジノ基の任意の２個の置換基がいっしょになって、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。
【００２４】
前記の置換カルバモイル基、置換カルバモイルオキシ基、置換スルファモイル基、置換アミノ基、置換アミジノ基、又は置換グアニジノ基の同一窒素原子上の２個の置換基がいっしょになって形成する、置換もしくは無置換の５〜７員の含窒素へテロ環としては、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子、及び０〜１の硫黄原子（１又は２個の酸素原子で酸化されていてもよい）から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員の飽和もしくは不飽和の含窒素ヘテロ環が挙げられる。前記含窒素へテロ環が置換されている場合、１〜３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、式（２６）：
【化１２】
2004091369.tif 000011
（式中、Ｙ、ｑ、及びＲ４１は前記と同義である。）
で表される含窒素へテロ環が挙げられる。具体的には、それぞれ置換基を有していてもよいチアゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、又は１，１−ジオキソチオモルホリン等を例示することができる。
【００２５】
置換アミジノ基、又は置換グアニジノ基における、２個の置換基のうち異なる窒素原子上の２個の置換基が結合して、隣接する２個の窒素原子および１個の炭素原子とともに形成する、置換もしくは無置換の、５〜７員の含窒素ヘテロ環としては、１〜３の窒素原子を、０〜１の酸素原子、及び０〜１の硫黄原子（１又は２個の酸素原子で酸化されていてもよい）から選択される、１〜３のヘテロ原子を含有する、５〜７員の不飽和の含窒素ヘテロ環が挙げられる。前記含窒素へテロ環が置換されている場合、１〜３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、式（２７）：
【化１３】
2004091369.tif 000012
（式中、ｑ及びＲ４１は前記と同義であり、ｒは１〜３の整数を表し、Ｒ４２は、水素原子、又は、炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
で表される含窒素へテロ環が挙げられる。
具体的には、それぞれ置換基を有していても良い、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ジアゼピン等を例示することができる。
【００２６】
上記含窒素ヘテロ環が置換されている場合、１〜３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
該含窒素へテロ環が置換されている場合の置換基が炭素原子に結合している場合、該置換基としては、以下のｃ１）、又は、ｃ２）が挙げられる。
ｃ１）　ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、水酸基、カルボキシ基、１〜３の同一又は異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基されていてもよいスルファモイル基、又は１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいウレイド基、
ｃ２）　アルキル基、アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニルアミノ基、アルケニルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニルアミノ基、アルケニルスルホニル基、アルケニルスルホニルアミノ基、アルキニル基、アルキニルオキシ基、アルキニルカルボニル基、アルキニルカルボニルアミノ基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニルアミノ基、アルキニルスルホニル基、又はアルキニルスルホニルアミノ
（この群の基は、水酸基、カルボキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、１〜３の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、又は、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいウレイド基等で置換されていてもよい。）
【００２７】
前記置換基が窒素原子に結合している場合、該置換基としては、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、アルケニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニル基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキニルカルボニル基、又はアルキニルスルホニル基
（この群の基は、水酸基、カルボキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、１〜３の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、又は、１もしくは２の同一もしくは異なるアルキル基で置換されていてもよいウレイド基等で置換されていてもよい。）
等が挙げられる。
【００２８】
置換ウレイド基、及び置換カルバモイルオキシ基における置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はシクロアルキル基等が挙げられ、同一又は異なるものが１又は２個置換していてもよい。
【００２９】
本明細書において、Ｒ５及びＲ６は、好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。好ましいハロゲン原子としては、フッ素原子、又は塩素原子が挙げられる。好ましいアルキル基としては、メチル基及びエチル基等が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ基及びエトキシ基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、Ｒ３、又はＲ４が置換アルキル基を表す場合の置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、又は炭素数１〜３のハロアルコキシ基等が挙げられ、同一又は異なるものが１又は複数個置換していてもよい。
Ｒ３は好ましくは水素原子を表し、Ｒ４は好ましくは炭素数１〜３のアルキル基を表す。ここでＲ３及びＲ４が結合している炭素原子の立体配置は、好ましくは（Ｓ）体である。
あるいは、Ｒ３及びＲ４がいっしょになってシクロアルカンを形成する場合、該シクロアルカンとしては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はシクロヘキサンが挙げられる、該シクロアルカンは好ましくはシクロブタンを表す。また、該シクロアルカンが置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、又はアルコキシ基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書において、Ｒ２は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表し、該ハロゲン原子は好ましくはフッ素原子、又は塩素原子を表す。
Ｒ２におけるアルキル基としては、好ましくは、炭素数１から４のアルキル基が挙げられる、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、又はブチル基等が挙げられる。
Ｒ２におけるアルケニル基としては、好ましくは、炭素数２から４のアルケニル基が挙げられ、具体的には、エテニル基、１−プロペニル基、３−プロペニル基、又は４−ブテニル基等が挙げられる。
Ｒ２におけるアルキニル基としては、好ましくは、炭素数２から４のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、３−プロピニル基、１−ブチニル基、又は４−ブチニル基等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ２の置換アルキル基、置換アルケニル基、及び置換アルキニル基における置換基としては、水酸基、カルボキシ基、スルホ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のウレイド基、置換もしくは無置換のカルバモイルオキシ基、又は置換もしくは無置換のカルバモイル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、又は、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基等が挙げられる。
好ましくは、水酸基、置換もしくは無置換のアミノ基、カルボキシ基、又は置換もしくは無置換のカルバモイル基が挙げられる。
前記置換基は同一又は異なるものが１又は複数個置換していてもよい。
【００３３】
本明細書において、Ｘが隣接する複素環の１位及び５位と結合して形成する「含窒素ヘテロ環」は、２もしくは３環性の、３〜６個の窒素原子を含む、８〜１３員の含窒素ヘテロ環である。Ｘとしては１〜２個の窒素原子を含む飽和もしくは不飽和の２価基が挙げられる。具体的なＸとしては、上記［８］に例示される式（２）〜式（２０）で表される２価基が挙げられる。
Ｘに含まれる任意の炭素原子は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換のヘテロアリール基から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
Ｘにおける炭素原子上の置換基が、置換アルキル基、置換アルコキシ基、もしくは置換アルコキシカルボニル基を表す場合、該置換アルキル基、該置換アルコキシ基、もしくは該置換アルコキシカルボニル基の置換基としては、水酸基、又は置換もしくは無置換のアミノ基が挙げられる。前記置換もしくは無置換のアミノ基における置換基としては、１〜３個の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、及び炭素数１〜４のアルキルスルホニル基等が挙げられる。
式（６）〜式（８）、式（１２）〜式（１４）、及び式（１８）〜式（２０）において、ｐは、好ましくは１を表す。
【００３５】
また、Ｘの異なる原子上の２つの置換基がいっしょになって、３環性のヘテロ環を形成していてもよく、具体的には、式：
【化１４】
2004091369.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２０は、前記と同義である。）
であらわされる２価基等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ２０が置換もしくは無置換のアルキル基を表す場合、好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ２０が置換アルキル基を表す場合の置換アルキル基における置換基としては、水酸基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、又は置換もしくは無置換のアミノ基等が挙げられる。
【００３７】
また、Ｘの、同一炭素原子上の２つの置換基がいっしょになって、シクロアルカンを形成し、スピロ環構造を有していてもよく、該シクロアルカンとしては、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
【００３８】
本明細書において、Ｒ３１は、好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数３〜５のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数３〜５のアルキニル基、置換もしくは無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、置換もしくは無置換の炭素数４〜６のシクロアルケニル基を表す。更に好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数１〜４のアルキル基、又は置換もしくは無置換の炭素数３〜５のアルケニル基を表す。
前記シクロアルキル基又はシクロアルケニル基が置換されている場合の置換基としては、水酸基、炭素数１〜３のアルコキシ基、カルボキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、１〜３の炭素数１〜３のアルキル基で置換されてもよいアミノ基等が挙げられる。
また、前記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が置換されている場合の置換基としては、以下のｅ１）〜ｅ５）が挙げられ、好ましくはｆ１）〜ｆ６）が挙げられる。
ｅ１）：ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、メルカプト基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、
ｅ２）：シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３の同一もしくは異なる炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）
ｅ３）：アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルケニルオキシ基、アルケニルチオ基、アルケニルカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルケニルスルホニル基、アルキニルオキシ基、アルキニルチオ基、アルキニルカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキニルカルボニルオキシ基、アルキニルスルホニル基、
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、メルカプト基、グアニジノ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、又は１〜３の同一もしくは異なる炭素数１〜３のアルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）
ｅ４）：置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、置換もしくは無置換のウレイド基、置換もしくは無置換のカルバモイルオキシ基、置換もしくは無置換のグアニジノ基、置換もしくは無置換のアミジノ基、
ｅ５）：アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、
（この群の基は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、又は１もしくは２の同一もしくは異なる炭素数１〜３のアルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換されていてもよく、同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。）
【００３９】
ｆ１）：水酸基、カルボキシ基、シアノ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基、
ｆ２）：炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、
ｆ３）：ウレイド基、カルバモイルオキシ基、
（この群の基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルケニル基、および炭素数１〜４のアルキニル基から選択される１もしくは２の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい。）
ｆ４）：−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４、−ＳＯ２ＮＲ４３Ｒ４４、−ＯＣＯＮＲ４３Ｒ４４
［Ｒ４３及びＲ４４は、独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、もしくは炭素数２〜４のアルキニル基（該アルキル基、該アルケニル基、及び該アルキニル基は、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、メルカプト基、グアニジノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、１〜３の同一もしくは異なる炭素数１〜６のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、１〜２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、又は、１〜２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよい。）を表すか、又は、Ｒ４３及びＲ４４はいっしょになって、隣接する窒素原子とともに式（２６）：
【化１５】
2004091369.tif 000014
（式中、Ｙ、ｑ、及びＲ４１は前記と同義である。）
で表される含窒素ヘテロ環を形成している。］
ｆ５）：−ＮＲ４５ＣＯＲ４６、−ＮＲ４５ＳＯ２Ｒ４６
（Ｒ４５は、水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ４６は、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、メルカプト基、グアニジノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、１〜３の同一もしくは異なる炭素数１〜４のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、１〜２の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、又は、１〜２の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基で置換されていてもよいアルキル基を表す。）
ｆ６）：フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、ピラゾリル基、フェノキシ基、ピリジルオキシ基、（この群の基は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、１もしくは２の同一もしくは異なる炭素数１〜３のアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、１もしくは２の同一もしくは異なる炭素数１〜３のアルキル基で置換されてもよいスルファモイル基、又は１もしくは２の同一もしくは異なる炭素数１〜３のアルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換されていてもよい。）更に好ましい置換基としては、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、又は、前記ｆ４）及びｆ５）に記載された基が挙げられる。
【００４０】
本明細書において、Ｒ３２は、好ましくは水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルケニル基、又は炭素数１〜３のアルキニル基を表し、更に好ましくは水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基を表す。具体的には、メチル基又はエチル基が挙げられる。
Ｍは、好ましくは直鎖又は分枝の炭素数１〜６のアルキレンを表し、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレンが挙げられる。
【００４１】
本明細書において、Ｒ３３及びＲ３４は、好ましくは、同一又は異なって、水素原子、あるいは、置換もしくは無置換の炭素数１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数３〜５のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数３〜５のアルキニル基、置換もしくは無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、置換もしくは無置換の炭素数４〜６のシクロアルケニル基を表す。
前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、又はシクロアルケニル基が置換されている場合の置換基としては、上記Ｒ３１と同じものが挙げられる。
また、Ｒ３３及びＲ３４が隣接する窒素原子とともに結合して、置換もしくは無置換の、１〜３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、０〜１個の酸素原子から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員の含窒素へテロ環を形成しているものも、また好ましい態様の一つである。該含窒素へテロ環としては、上記の置換アミノ基の２個の置換基が一緒になって形成する含窒素へテロ環と同じものが挙げられる。
【００４２】
前記含窒素ヘテロ環が置換されている場合、１〜３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。該置換基としては、上記の置換アミノ基の２個の置換基が一緒になって形成する含窒素へテロ環の置換基と同じものが挙げられる。
【００４３】
本明細書において、Ｒ３５、Ｒ３６、及びＲ３７は、好ましくは、同一又は異なって、水素原子、又は−Ｒ３１（Ｒ３１は前記と同義である。）を表す。
また、好ましくは、Ｒ３５及びＲ３６は、独立して、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３８は、−ＣＯＲ３１、−ＣＯＯＲ３１、又は−ＳＯ２Ｒ３１（Ｒ３１は前記と同義であり、好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数１〜４のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜５のアルケニル基、置換もしくは無置換の炭素数２〜５のアルキニル基、置換もしくは無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、置換もしくは無置換の炭素数４〜６のシクロアルケニル基を表す。）前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、及びシクロアルケニル基が置換されている場合の置換基としては、上記Ｒ３１と同じものが挙げられる。
【００４４】
又は、Ｒ３６及びＲ３７がいっしょになって、隣接する窒素原子とともに含窒素ヘテロ環を形成しているものも好ましい態様の一つであり、該含窒素へテロ環としては、上記の、置換グアニジノ基の同一窒素原子上の２個の置換基が一緒になって形成する含窒素へテロ環と同じものが挙げられる。該含む窒素へテロ環が置換されている場合、１〜３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、上記の置換グアニジノ基の同一窒素原子上の２個の置換基が一緒になって形成する含窒素へテロ環における置換基と同じものが挙げられる。と同じものが挙げられる。
又は、Ｒ３５及びＲ３６がいっしょになって、隣接する２個の窒素原子及び炭素原子とともに含窒素ヘテロ環を形成しているものも好ましい態様の一つであり、該含窒素へテロ環としては、上記の、置換グアニジノ基の異なる窒素原子上の２個の置換基が一緒になって形成する含窒素へテロ環と同じものが挙げられる。該含む窒素へテロ環が置換されている場合、１〜３の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、上記の置換グアニジノ基の同一窒素原子上の２個の置換基が一緒になって形成する含窒素へテロ環における置換基と同じものが挙げられる。と同じものが挙げられる。
【００４５】
式（６）及び式（８）において、Ｒ１の好ましい例として、具体的には、以下のｇ１）〜ｇ５）が例示される。
ｇ１）：水素原子、炭素数３〜５のアルケニル基、
ｇ２）：炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、
（この群の基は、水酸基、カルボキシ基、、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４のアルキルスルホニル基、上記ｆ４）及びｆ５）に記載された基で置換されていてもよい。）
ｇ３）：ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、又はピリミジニル基等のヘテロアリール基で置換されたアルキル基、
（該ヘテロアリール基は、水酸基、カルボキシ基、アルコキシ基、又は上記ｆ４）及びｆ５）に記載された基で置換されていてもよい。）
ｇ４）：フェニル基で置換されたアルキル基、
（該フェニル基は、水酸基、カルボキシ基、アルコキシ基、又は上記ｆ４）及びｆ５）に記載された基で置換されていてもよい。）
ｇ５）：−Ｃ（＝ＮＲ３５）ＮＲ３６Ｒ３７
（Ｒ３５、Ｒ３６、及びＲ３７は、前記と同義である。）
【００４６】
式（７）及び式（１１）において、Ｒ９は、好ましくは、水素原子、炭素数３〜５のアルケニル基、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、又はカルバモイルオキシ基等で置換されていてもよい。）を表す。
【００４７】
式（１４）及び式（１５）における、Ｒ１及びＲ８が、共にＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７を含む基で表される場合、これらは、それぞれ同一又は異なっていてもよい。また、式（１６）及び式（１７）における、Ｒ９及びＲ１０が、共にＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７を含む基で表される場合、これらは、それぞれ同一又は異なっていてもよい。
式（１４）において、Ｒ１及びＲ８は、好ましくは、水素原子又はＲ３１を表す。
式（１５）において、Ｒ１及びＲ８のうち一方は、好ましくは、水素原子又はＲ３１を表し、更に好ましくは、水素原子、炭素数３〜５のアルケニル基、又は炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、上記のｆ４）に記載された基で置換されていてもよい。）を表す。
式（１６）及び式（１７）において、Ｒ９及びＲ１０は、好ましくは、独立して、水素原子又はＲ３１（Ｒ３１は前記と同義である。）を表す。更に好ましくは、水素原子、炭素数３〜５のアルケニル基、又は炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、上記のｆ４）に記載された基で置換されていてもよい。）を表す。
【００４８】
Ｒ７は好ましくは、置換又は無置換のアミノ基を表す。ここで、置換アミノ基の置換基としては、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、又は炭素数２〜４のアルキルスルホニル基等が挙げられる。
【００４９】
Ｒ１１は好ましくは、カルボキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、又は、１もしくは２の同一もしくは異なる、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表す。
【００５０】
Ｒ１２は好ましくは、カルボキシ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、又は、１もしくは２の同一もしくは異なる、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表す。
【００５１】
本発明のビフェニル化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、光学異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
【００５２】
本発明のビフェニル化合物は、酸性基、又は塩基性基を有する場合、薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。また、本発明には、ビフェニル化合物の薬学上許容される塩の水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物も含まれる。
【００５３】
本発明のビフェニル化合物又はその異性体は、例えば以下の方法によって製造できる。
製造法１：
【化１６】
2004091369.tif 000015
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義であり、Ｒ５０は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
１）工程１
式（１−３）の化合物は、不活性溶媒中、ルイス酸、及び／又は無機酸の存在下に、式（１−１）の化合物と式（１−２）の化合物を反応させて合成することができる。式（１−２）の化合物は、式（１−１）の化合物に対して通常１〜２０当量用いる。ルイス酸としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化スズ、塩化アルミニウム、又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。無機酸としては、硫酸、塩酸、塩化水素、臭化水素が挙げられる。上記無機酸及びルイス酸を混合物として用いることもできる。また、酸又は原料化合物が液体の場合、これらを溶媒として使用することもできる。不活性溶媒としては、例えば、水溶媒、エタノール、メタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、又はジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択されるが、通常還流下に反応を行う。式（１−２）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することが出来る。具体的には、特開平２−２６４７６３に示されている方法等が挙げられる。
【００５４】
式（１−１）の化合物は以下の方法等で製造することができる。
式（１−１）において−Ｚ＝が−ＣＲ２＝で表される場合（式１−１３）
【化１７】
2004091369.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義であり、Ｅ１及びＥ２は、脱離基を表す。Ｅ３は、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）２）工程２
式（１−６）の化合物は、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（１−４）の化合物と、式（１−５）の化合物とを反応させて合成することができる。ここで、式（１−５）中、Ｅ１としては、具体的には、臭素原子、ヨウ素原子、もしくは塩素原子等のハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基が挙げられ、好ましくは臭素原子が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、もしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、エチルマグネシウムブロマイド等のグリニヤ試薬、又はブチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又はジクロロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【００５５】
３）工程３
式（１−８）の化合物は、式（１−６）の化合物から、製造法１の工程２に記載された方法等により合成することができる。ここで、Ｅ２としては、前記Ｅ１と同じものが挙げられる。
なお、Ｒ４が水素原子を表す場合、工程３は不要である。
【００５６】
４）工程４
式（１−９）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には、国際特許公開ＷＯ９８／０４５１７号に示されている方法や、以下に例示する方法等が挙げられる。
すなわち、式（１−９）の化合物は式（１−８）の化合物を、不活性溶媒中、酸又は塩基の存在下、加水分解することにより合成することができる。酸としては、塩酸、又は硫酸等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属、又は水酸化アルカリ金属の水溶液等が挙げられる。酸の存在下における加水分解時の不活性溶媒としては、水溶媒、又は酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。塩基の存在下における加水分解時の不活性溶媒としては、水溶媒、エタノール、イソプロパノール、もしくはエチレングリコール等のアルコール性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約５０℃〜約２５０℃の範囲から選択される。
５）工程５
式（１−１０）の化合物は、式（１−９）の化合物を、アルコール系溶媒中、酸存在下で、アルコールと反応させて製造することができる。ここで、式（１−１０）におけるＥ３としては、具体的には、メチル基、エチル基、もしくはイソプロピル基等が挙げられる。酸としては、硫酸、塩酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、式（１−９）の化合物に対して通常０．１〜１０当量用いる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択され、通常加熱還流下に反応を行う。
また、式（１−１０）は、不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくはカルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いて、必要に応じてＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン等の添加剤の存在下に、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール類と縮合して得ることもできる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又はジクロロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、通常約−１０℃〜約１００℃の範囲で選択される。
あるいは、式（１−１０）は不活性溶媒中、式（１−９）の化合物を、塩基の存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化アリル、又は臭化ベンジル等のハロゲン化物と、反応させて得ることもできる。塩基としては、トリエチルアミン、もしくはジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウム等の無機塩基、又はナトリウムエトキシド、もしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等を用いることができる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又はジクロロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−５０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【００５７】
６）工程６
式（１−１２）の化合物はそれ自体公知か、公知の方法（例えば、特開昭６３−１５２３６８、又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　５３，　１７２９　（１９９７）に記載された方法が挙げられる。）により合成できる。
又は、式（１−１２）の化合物は、式（１−１１）で表されるニトリル誘導体を不活性溶媒中、塩基で処理し、式（１−１０）の化合物と反応させて合成することができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド、もしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、エチルマグネシウムブロマイド等のグリニヤ試薬、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、もしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアミド類、又は、ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、もしくはｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−８０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
例えば、Ｒ２が水素原子で表される場合は、以下の方法によって式（１−１２）の化合物を合成することもできる。すなわち、不活性溶媒と塩基の混合物を加熱還流させた混合物に対し、式（１−１０）の化合物、アセトニトリル、及び不活性溶媒の混合物を滴下し、５０℃〜１００℃で反応させることによって式（１−１２）の化合物を合成することができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、もしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアミド類等を用いることができるが、水素化ナトリウムが特に好ましい。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられるが、テトラヒドロフランが特に好ましい。
【００５８】
式（１−１２）の化合物は、以下に示す方法でも合成できる。
【化１８】
2004091369.tif 000017
（式中、Ｅ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ５１は、−（ＣＨ２）２Ｒ５１として、−Ｒ２を表す基である。Ｅ４は、脱離基を表す。）
すなわち、式（１−１４）の化合物を前記と同様の方法で合成した後、これを、不活性溶媒中、式（１−１５）の化合物、又は式（１−１６）で表されるようなオレフィン誘導体等と、塩基の存在下で反応させることによって、式（１−１２）の化合物を合成することもできる。Ｅ４における脱離基としては、臭素原子、ヨウ素原子、もしくは塩素原子のハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、もしくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムアミド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド、又はナトリウムメトキシド、もしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の炭化水素、又はジクロロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約１００℃の範囲から選択される。式（１−１５）の化合物、又は式（１−１６）の化合物は、市販品を用いるか、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
【００５９】
また、式（１−１２）の化合物は、以下に示す方法でも合成できる。
【化１９】
2004091369.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。）
すなわち、式（１−１２）の化合物は、式（１−１１）で表されるニトリル誘導体を不活性溶媒中塩基で処理した活性体と、式（１−９）のカルボキシ基を活性化した化合物を反応させて製造することができる。式（１−９）の化合物のカルボキシ基を活性化させる方法としては、通常用いられるものが使用可能であり、例えば、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載の方法に従って実施することができる。具体的なカルボキシ基の活性化方法としては、式（１−９）の化合物を酸アジド、リン酸エステル、スルホン酸エステル、アミド、チオエステル、酸ハライド、酸無水物、又は混合酸無水物に変換する方法などが挙げられる。カルボキシ基の活性化剤の具体例としては、クロロギ酸アルキル、塩化ピバロイル、塩化２，４，６−トリクロロベンゾイル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１−カルボニルジイミダゾール、２，２’−ジチオジピリジン、又はシアノジエチルフォスフェート等が挙げられ、好ましくは、クロロギ酸アルキル、塩化ピバロイル、又は１，１−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。クロロギ酸アルキルとしては、例えばクロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、又はクロロギ酸ｎ−ブチル等が挙げられ、好ましくは、クロロギ酸イソプロピル、又はクロロギ酸イソブチルが挙げられる。具体的には、例えばクロロギ酸アルキル又は塩化ピバロイルを用いるカルボキシ基の活性化方法については、以下の方法が挙げられる。クロロギ酸アルキル、又は塩化ピバロイルイソブチルの使用量としては、例えば式（１−９）の化合物に対して１．０〜１．５当量の範囲が挙げられる。また、その際使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルイソプロピルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、又はＮ−メチルモルホリン等が挙げられ、好ましい塩基としてはＮ−メチルモルホリンが挙げられる。塩基の使用量としては、例えば式（１−９）の化合物に対して１〜３当量の範囲が挙げられ、好ましくは１．０〜１．５当量の範囲が挙げられる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、もしくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、又はジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンが挙げられる。反応温度は、約−７８℃〜約３０℃の範囲が挙げられ、好ましくは約−３０℃〜約１０℃の範囲が挙げられる。例えば、カルボキシ基の活性化後、生じる塩が沈殿する場合には、ろ過により除くこともできる。式（１−１１）で表されるニトリル誘導体を処理する塩基としては、水素化ナトリウム、もしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムエトキシドもしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、エチルマグネシウムブロマイド等のグリニヤ試薬、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、もしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアミド、又は、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、もしくはｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。反応温度は、約−８０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。カルボキシ基を活性化した式（１−９）の活性体と、塩基で処理した式（１−１１）の活性体との反応について以下に説明する。式（１−１１）の活性体の使用量としては、例えば式（１−９）の活性体に対して、１〜５当量の範囲が挙げられ、好ましくは１〜２当量の範囲が挙げられる。反応溶媒としては、例えばカルボキシ基の活性化反応で使用した溶媒と同様の溶媒が使用できる。反応温度としては、例えば約−７８℃〜約５０℃の範囲が挙げられ、好ましくは約−２０℃〜約０℃の範囲が挙げられる。式（１−１１）の化合物は、市販品を用いるか、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨパブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
【００６０】
７）工程７
式（１−１３）の化合物は、式（１−１２）で表されるシアノケトンを、不活性溶媒中、ヒドラジン・１水和物と反応させて合成することができる。ヒドラジン・１水和物は、式（１−１２）の化合物に対して、通常１〜２０当量用いる。不活性溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の炭化水素溶媒、又は塩酸、硫酸等の無機酸、もしくは酢酸等の有機酸等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約１５℃〜約１２０℃の範囲から選択されるが、通常還流下に反応を行う。
式（１−１３）の化合物は、他に、当業者に知られている方法（例えばＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｋｚｋｙ　ｅｔ．　ａｌ．，　”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｖｏｌ５”，　２７３−２９１　（１９８４）記載の方法等）に従って合成することもできる。
【００６１】
式（１−１３）において、Ｒ２がハロゲン原子の場合、式（１−１３）の化合物は、以下に示すように、Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．　３２，　１３５１　（１９９５）に記載された方法等を用いて、製造することができる。
【化２０】
2004091369.tif 000019
（式中、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義であり、Ｒ２は、ハロゲン原子を表す。）
すなわち、式（１−１３）の化合物は、式（１−１７）の化合物を、不活性溶媒中、ハロゲン化物と反応させることにより合成することができる。ハロゲン化物としては、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、又はＮ−ヨードこはく酸イミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
【００６２】
式（１−４）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成するなどして、容易に得ることができる。例えば、以下の工程８〜工程１１に示す方法で合成できる。
【化２１】
2004091369.tif 000020
（式中、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義であり、Ｅ６は脱離基を表し、Ｅ５は置換又は無置換のアルキル基を表す。）
８）工程８
式（１−１８）の化合物を製造法１の工程５と同様の方法によってエステル化し、式（１−１９）の化合物を合成することができる。Ｅ５としては、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。ここで式（１−１８）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成するなどして、容易に得ることができる。合成方法については、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等を用いることができる。
【００６３】
９）工程９
次に、式（１−１９）の化合物を、不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド試薬と反応させることによって、式（１−２０）の化合物を合成することができる。ここで不活性溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒、又はテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【００６４】
式（１−２０）の化合物は、以下に示す方法でも合成できる。
【化２２】
2004091369.tif 000021
（式中、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。）
すなわち、式（１−１８）の化合物を、不活性溶媒中、水素化アルミニウムリリウム、又は水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド試薬を反応させることによって、式（１−２０）の化合物を合成することができる。ここで、不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒等が挙げられる。反応温度は、約１０℃〜約８０℃の範囲から選択されるが、通常還流下に反応を行う。
【００６５】
また、式（１−２０）の化合物は、以下に示す方法でも合成できる。
【化２３】
2004091369.tif 000022
（式中、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。）
式（１−２０）の化合物は、製造法１の工程９に記載された方法で合成することができる。
【００６６】
１０）工程１０
式（１−２０）の化合物は、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等、当業者によく知られている方法を用いて式（１−２１）の化合物へ導くことができる。
また、式（１−２０）の化合物における水酸基を、適当な溶媒中、トリフェニルホスフィン、及び四塩化炭素もしくは四臭化炭素と反応させることによって、塩素原子又は臭素原子等のハロゲン原子に変換し、式（１−２１）の化合物へ導くことができる。ここで、通常前記の四塩化炭素又は四臭化炭素を、溶媒を兼ねて用いるが、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素、又はテトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等の不活性溶媒を用いることもできる。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
さらに、式（１−２０）の化合物における水酸基を、適当な溶媒中、塩化チオニル又は臭化チオニルと反応させることによって、塩素原子又は臭素原子に変換し、式（１−２１）の化合物へ導くことができる。ここで、溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、又は、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【００６７】
１１）工程１１
式（１−２１）の化合物は、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で、式（１−４）の化合物へ導くことができる。
具体的には、例えば、塩基の存在下、不活性溶媒中、シアン化ナトリウムもしくはシアン化カリウム等と、置換反応を行うことができる。ここで塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、もしくはピリジン等の有機アミン、又は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はジメチルスルホキシドもしくはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。不活性溶媒として、ジメチルスルホキシドを使用した場合、塩基は非存在下で、反応を行うことができる。反応温度は、約−８０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【００６８】
式（１−５）の化合物、式（１−７）の化合物、式（１−１１）の化合物、式（１−１５）の化合物、及び式（１−１６）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成するなどして、容易に得ることができる。合成方法については、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）に記載された方法等を用いることができる。
【００６９】
式（１−１）において−Ｚ＝が−Ｎ＝で表される場合（式（１−２５））
【化２４】
2004091369.tif 000023
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。）
１２）工程１２
式（１−２３）の化合物は、式（１−９）の化合物を、不活性溶媒中、添加物の存在下又は非存在下、塩化チオニルと反応させて合成することができる。塩化チオニルは、式（１−９）の化合物に対して、通常１〜３当量用いる。添加物としては、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の炭化水素溶媒、又はジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
【００７０】
１３）工程１３
式（１−２４）の化合物は、式（１−２３）の化合物を、不活性溶媒中、塩基存在下、シアナミドと反応させて合成することができる。シアナミドは、式（１−２３）の化合物に対して、通常１〜１０当量用いる。塩基は、式（１−１９）の化合物に対して、通常１〜１０当量用いる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属、又は水酸化アルカリ金属の水溶液等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、水溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の炭化水素溶媒、又はジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
【００７１】
１４）工程１４
式（１−２４）の化合物は、製造法１の工程７と同様な方法で、式（１−２５）の化合物へ導くことができる。
【００７２】
製造法２：
【化２５】
2004091369.tif 000024
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５０、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｅ７は脱離基又は水酸基を表す。）
１）工程１
式（２−１）の化合物は、式（１−３）の化合物を、不活性溶媒中、還元することによって合成することができる。還元剤としては、ヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、もしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化物、又は亜鉛、鉄、もしくは錫等の金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又は、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。また、水素ガス雰囲気下、不活性溶媒中、白金触媒、パラジウム触媒、又は銅触媒等を用いた接触水素還元を行ってもよい。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又は、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
具体的には、例えば不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド試薬と反応させて製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又は、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【００７３】
２）工程２
Ｅ７が脱離基の場合、式（２−３）の化合物は、式（２−１）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下に式（２−２）の化合物と反応させることにより合成することができる。
ここで、式（２−２）中、Ｅ７は具体的には、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミンもしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、又はｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。また、Ｅ７が塩素原子もしくは臭素原子で表される場合、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム等の添加剤を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、又は、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
【００７４】
Ｅ７が水酸基を表し、Ｒ１が−ＣＯＲ３１を表す場合（Ｒ３１は前記と同義である。）、式（２−３）の化合物は、式（２−１）の化合物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、式（２−２）の化合物と反応させることにより合成することができる。また、場合によっては相関移動触媒を用いることもできる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基、又は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、又は、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチルもしくはジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、２，２’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類を組み合わせたもの、Ｎ，　Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィン類を組み合わせたもの、又は、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくは１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、又は、アセトニトリル、Ｎ，　Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【００７５】
また、式（２−３）において、Ｒ１が、置換もしくは無置換のアルキル基で表される場合、式（２−１）の化合物を上記に挙げた方法等でアシル化した後、水素化リチウムアルミニウム、又はジボラン等の還元剤を用いることにより、合成することもできる。
【００７６】
また、式（２−３）において、Ｒ１がアミジノ基を表す場合、本明細書実施例に記載された方法、又は国際特許公開ＷＯ９８／４７８８０号もしくは国際特許公開ＷＯ０１／０５７７４に記載された方法等を用いて合成することができる。具体的には、
【化２６】
2004091369.tif 000025
［式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５０、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ５２及びＲ５３は、独立して、それぞれＲ１が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ３６Ｒ３７（Ｒ３６及びＲ３７は、前記と同義である。）を表す場合のＲ３６及びＲ３７を表すか、あるいはＲ３６及びＲ３７の官能基に保護基が結合した基を表す。］
例えば、式（２−１）に、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に式（２−４）などのシアノ化アミン類を反応させることにより、式（２−５）の化合物を合成することができる。
【００７７】
式（２−２）の化合物、又は式（２−４）の化合物は、市販品を用いるか、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９」に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
【００７８】
製造法３（−Ｘ−が−ＮＲ１−Ｘ１−で表される場合）：
【化２７】
2004091369.tif 000026
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｅ８、Ｅ９、及びＥ１０は、脱離基を表す。−Ｘ１−は、置換もしくは無置換のアルキレンを表す。）
上記Ｘ１において、アルキレンとしては炭素数２から４のアルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、もしくはブチレン等が挙げられる。該アルキレンの置換基としては、前記のＸにおける置換基と同じものが挙げられる。
１）工程１
式（３−２）の化合物は、式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下に式（３−１）の化合物と反応させることにより合成することができる。ここで、式（３−１）中、Ｅ８又はＥ９として具体的には、ヨウ素原子、臭素原子、もしくは塩素原子等のハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミンもしくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン等の有機アミン、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、又は、ナトリウムメトキシドもしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、又はジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
製造法２に記載された方法で、式（３−４）の化合物へ導くことができる。ここで、Ｅ１０としては、前記Ｅ７と同じものが挙げられる。
【００７９】
ここで、式（３−１）の化合物としては具体的には、式：
【化２８】
2004091369.tif 000027
（式中、Ｅ８、Ｅ９、及びｐは、前記と同義である。Ｒ５４及びＲ５５は水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）で表される化合物などが挙げられる。式（３−１）の化合物、及び式（３−３）の化合物は、市販品を用いるか、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
【００８０】
式（３−４）の化合物は、例えばケトン部分を水素化ホウ素ナトリウムなどのヒドリド試薬で還元すること、又はオレフィン部分をパラジウム炭素などの触媒存在下に水素添加によって還元することにより、水酸基もしくはアルキル基などの前記Ｘの置換基へ変換することもできる。具体的には前記「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨパブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等を用いることができる。
【００８１】
製造法４
【化２９】
2004091369.tif 000028
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｅ１２は、脱離基を表す。）
１）工程１
式（４−１）の化合物は、式（１−１）の化合物をグリオキサールと、不活性溶媒中、反応させることによって合成することができる。不活性溶媒としては、水溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、もしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、又はジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
式（４−３）の化合物は、式（４−１）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
【００８２】
製造法５
【化３０】
2004091369.tif 000029
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｅ１３は、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｅ１４は、脱離基を表す。Ｒ５６及びＲ５７は、独立して、水素原子、又はＸの置換基を表す。）
【００８３】
１）工程１
式（５−２）の化合物は、不活性溶媒中、塩基存在下に、式（１−１）の化合物と式（５−１）の化合物を反応させることによって合成することができる。Ｅ１３としては、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。不活性溶媒としては、水溶媒、酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等のベンゼン系溶媒、又は、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、もしくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、もしくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、又は、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。式（５−１）の化合物は、市販品を用いるか、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
【００８４】
２）工程２
式（５−４）の化合物は、式（５−２）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。ここで、Ｅ１４としては、前記Ｅ１と同じものが挙げられる。
【００８５】
製造法６（Ｘが−ＮＲ１−ＣＯ−Ｘ２−で表される場合）：
【化３１】
2004091369.tif 000030
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｅ１５及びＥ１７は、脱離基を表し、Ｅ１６は、置換又は無置換のアルキル基を表す。Ｘ２は、置換もしくは無置換のアルキレンを表す。）
Ｘ２において、アルキレンは前記と同義である。該アルキレンの置換基としては、Ｘにおける置換基と同じものが挙げられる。
１）工程１
式（６−２）の化合物は、不活性溶媒中、式（１−１）の化合物と、式（６−１）の化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造できる。ここで、Ｅ１５としては、前記Ｅ１と同じものが挙げられる。Ｅ１６としては、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ナトリウム、もしくはカリウムなどのアルカリ金属、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシドもしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−アルキルモルホリン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルベンジルアミン、もしくはＮ，Ｎ’−ジアルキルアニリン等の有機アミンが挙げられる。これらの塩基が液体の場合、これらを溶媒として用いることもできる。
不活性溶媒としては、水溶媒、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約−２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。式（６−１）の化合物は、市販品を用いるか、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
【００８６】
２）工程２
式（６−２）の化合物は、不活性溶媒中、塩基の存在下に環化することにより、式（６−３）の化合物に導くことができる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、もしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド、又は炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約−２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
【００８７】
３）工程３
式（６−５）の化合物は、式（６−３）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。ここで、Ｅ１７としては、前記Ｅ７と同じものが挙げられる。
【００８８】
４）工程４
式（６−６）の化合物は、式（６−５）の化合物から、製造法１の工程９に記載された方法により合成することができる。
【００８９】
式（６−４）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。
【００９０】
製造法７
【化３２】
2004091369.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐは前記と同義である。Ｅ１８は、脱離基を表す。）
１）工程１
式（７−２）の化合物は、式（１−１２）の化合物から、製造法１の工程７に記載された方法により合成することができる。式（７−１）の化合物は、市販品を用いるか、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
【００９１】
２）工程２
式（７−３）の化合物は、不活性溶媒中、式（７−２）の化合物を、塩基で処理することによって合成できる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属等が挙げられる。また、水酸化アルカリ金属の水溶液を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、エタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、又はエチレングリコールモノメチルエーテル等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約８０℃〜約２５０℃の範囲から選択される。
【００９２】
３）工程３
式（７−５）の化合物は、式（７−３）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。ここで、Ｅ１８としては、前記Ｅ７と同じものが挙げられる。
【００９３】
４）工程４
式（７−６）の化合物は、式（７−５）の化合物から、製造法１の工程９に記載された方法により合成することができる。
【００９４】
式（７−１）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。具体的にはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　４８５　（１９８７）に示されている方法等が挙げられる。式（７−４）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。
【００９５】
製造法８
【化３３】
2004091369.tif 000032
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ５８及びＲ５９は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｅ１９及びＥ２０は、脱離基を表す。）
１）工程１
式（８−１）の化合物は、式（１−１）の化合物を、溶媒中、酸存在下、亜硝酸ナトリウムと反応させることによって製造できる。溶媒としては、塩酸又は臭化水素酸等の無機酸の水溶液が挙げられる。前記の酸性水溶液をそのまま溶媒として用いるか、アセトン、又は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒などとの混合溶媒であっても良い。反応温度は、約−５０℃〜約５０℃の範囲で選択される。好ましくは約−１０℃〜約１０℃の範囲が挙げられる。得られた式（８−１）の化合物は、単離することなく次の工程で用いることができる。
【００９６】
２）工程２
式（８−３）の化合物は、式（８−１）の化合物を、不活性溶媒中、中性条件下、式（８−２）の化合物と反応させることによって合成できる。ここで、中性条件は、約ｐＨ７．０〜約ｐＨ８．０の範囲から選択される。以下に反応の手順を説明する。まず、式（８−１）の化合物に上記の不活性溶媒を加え、水酸化ナトリウムもしくは飽和炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の水溶液を加え、中性条件となるよう調製する。続いて、式（８−２）の化合物を加える。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルム等などのハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−２０℃〜約５０℃の範囲で選択される。好ましくは、約−１０℃〜約３０℃の範囲が挙げられる。
【００９７】
３）工程３
式（８−４）の化合物は、式（８−３）の化合物を、不活性溶媒中、還元することによって合成することができる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、又はジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等エーテル系溶媒が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約８０℃の範囲で選択される。
また、式（８−４）の化合物は、式（８−３）の化合物を、不活性溶媒中、水素雰囲気下、例えばパラジウム炭素等の触媒存在下に反応を行うことによって合成することができる。不活性溶媒としては、エタノール、メタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸、又は、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約４０℃の範囲で選択される。
【００９８】
４）工程４
式（８−５）の化合物は、式（８−４）の化合物を、溶媒中、酸性条件下、還元することによって合成することができる。還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、１Ｎ塩酸を含むメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。酸性条件は、ｐＨ２．０〜ｐＨ４．０の範囲から選択される。反応温度は、約１０℃〜約８０℃の範囲で選択される。
５）工程５
式（８−７）の化合物は、式（８−４）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。ここで、Ｅ１９としては、前記Ｅ７と同じものが挙げられる。
６）工程６
式（８−８）の化合物は、式（８−７）の化合物から、前記工程４に記載された方法により合成することができる。
７）工程７
式（８−１０）の化合物は、式（８−８）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。ここで、Ｅ２０としては、前記Ｅ７と同じものが挙げられる。
【００９９】
式（８−２）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には例えばＪ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．　Ｃｈｅｍ．　３５，８１　（１９９８）　に記載の方法等を用いることができる。
【０１００】
製造法９
【化３４】
2004091369.tif 000033
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ６０，Ｒ６１、及びＲ６２は、独立して、水素原子、又はＸの置換基を表し、Ｒ６３は置換アミノ基における置換基を表し、Ｅ２１は脱離基を表す。）
１）工程１
式（９−２）の化合物は、式（１−１）の化合物と、式（９−１）の化合物を、不活性溶媒中、反応させることによって合成できる。不活性溶媒としては、例えばメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約０℃〜約２００℃の範囲から選択される。式（９−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載されている方法等が挙げられる。
【０１０１】
２）工程２
式（９−４）の化合物は、式（９−２）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。ここで、Ｅ２１としては、前記Ｅ７と同じものが挙げられる。
【０１０２】
製造法１０
【化３５】
2004091369.tif 000034
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ６４は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
１）工程１
式（１０−２）の化合物は、不活性溶媒中、ルイス酸、酸、又はルイス酸と酸の混合物の存在下に、式（１０−１）の化合物を反応させて合成することができる。式（１０−１）の化合物は、式（１０−２）の化合物に対して１〜２０当量用いる。酸としては、硫酸、塩酸、塩化水素、臭化水素、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ぎ酸、又は酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化スズ、塩化アルミニウム、又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。上記酸及びルイス酸はこれらの混合物を用いることもできる。また、酸又は原料化合物が液体の場合これらは、溶媒として使用することもできる。不活性溶媒としては、例えば、水溶媒、エタノール、メタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、又は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択されるが、通常加熱還流下に反応を行う。また、式（１０−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　４７，　２２１６（１９８２）もしくはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３９７９　（１９７３）に記載の方法等が挙げられる。
【０１０３】
２）工程２
式（１０−３）の化合物は、式（１０−２）の化合物を、不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、もしくはシアン化水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド剤と反応させることによって、合成することができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約−２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
【０１０４】
製造法１１（−Ｘ−が−ＣＨ２−ＮＲ１−Ｘ３−、又はＣＯ−ＮＲ１−Ｘ３−で表される場合）：
【化３６】
2004091369.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｘ３は置換もしくは無置換のアルキレンを表し、Ｅ２２及びＥ２３は、置換もしくは無置換のアルキル基等を表す。Ｅ２４は、脱離基を表す。）
上記Ｘ３において、アルキレンは、前記と同義であり、該アルキレンの置換基としては、Ｘにおける置換基と同じものが挙げられる。
１）工程１
式（１１−１）の化合物は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（１−９）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを反応させることによって合成することができる。縮合は、製造法２の工程２と同様な方法にて行うことができる。
【０１０５】
２）工程２
式（１１−２）の化合物は、不活性溶媒中、式（１１−１）の化合物にメチルリチウム又はメチルマグネシウムブロマイドを反応させることにより合成することができる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は約−８０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
【０１０６】
３）工程３
式（１１−４）の化合物は、不活性溶媒中、塩基で処理した式（１１−２）の化合物と式（１１−３）の化合物と反応させることにより合成することができる。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、もしくはポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、塩基で式（１１−２）を処理する際には、約−８０℃〜約−５０℃の範囲から選択され、塩基で処理された式（１１−２）と式（１１−３）との反応では、約−８０℃〜約３０℃の範囲から選択される。ここで、Ｅ２２及びＥ２３としては、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。
式（１１−３）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。具体的にはＳｙｎｔｈ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　２８，　１１５９　（１９９８）に示されている方法等が挙げられる。
【０１０７】
４）工程４
式（１１−６）の化合物は、不活性溶媒中、式（１１−４）の化合物と式（１１−５）の化合物と反応させて合成することができる。不活性溶媒としては、トルエンもしくはベンゼン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。式（１１−５）の化合物は、市販品を用いるか、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
【０１０８】
５）工程５
式（１１−７）の化合物は、式（１１−６）の化合物の水酸基を、不活性溶媒中、前記の製造法１の工程１０に記載された方法で、臭素原子等のハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等の脱離基に変換した後、不活性溶媒中、アジ化ナトリウムなどのアジド化剤でアジド化し、さらに、トリフェニルホスフィン等の試薬を用いる還元環化反応によって、合成することができる。アジド化時で使用する不活性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、もしくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。還元環化反応で使用する不活性溶媒として、水溶媒、又は１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、アジド化の際には、約５０℃〜約１３０℃の範囲から選択され、還元環化反応では、約５０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
【０１０９】
６）工程６
式（１１−９）の化合物は、式（１１−７）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。ここで、Ｅ２４は、前記Ｅ７と同じものが挙げられる。
【０１１０】
７）工程７
式（１１−１０）の化合物は、式（１１−９）の化合物から、製造法１の工程９に記載された方法により合成することができる。
【０１１１】
製造法１２
【化３７】
2004091369.tif 000036
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｅ２５は、置換又は無置換のアルキル基等を表す。Ｅ２６及びＥ２７は、脱離基を表す。Ｒ６５、Ｒ６６、及びＲ６７は、独立して、水素原子、又はＸの置換基を表す。）
１）工程１
式（１２−２）、及び式（１２−３）の化合物は、式（１−１）の化合物を、必要に応じて塩基の存在下、不活性溶媒中、式（１２−１）の化合物と反応させて合成することができる。塩基としては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシドもしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド、又は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルベンジルアミン、もしくはＮ，Ｎ’−ジアルキルアニリン等の有機塩基等が挙げられる。これらの塩基、又は原料化合物が液体の場合、これらを溶媒として用いることもできる。不活性溶媒としては、水溶媒、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、通常約−２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
式（１２−１）の化合物は、市販品を用いるか、又は公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に示されている方法が挙げられる。
【０１１２】
２）工程２
式（１２−４）及び式（１２−８）の化合物は、製造法６の工程２と同様に、式（１２−２）及び式（１２−３）からそれぞれ合成できる。
【０１１３】
３）工程３
式（１２−６）及び式（１２−１０）の化合物は、製造法２の工程２と同様に、式（１２−４）及び式（１２−８）からそれぞれ合成できる。ここで、Ｅ２６及びＥ２７は、前記Ｅ７と同じものが挙げられる。
【０１１４】
４）工程４
式（１２−７）及び式（１２−１１）の化合物は、製造法１の工程９と同様に、式（１２−６）及び式（１２−１０）からそれぞれ合成できる。
【０１１５】
製造法１３
【化３８】
2004091369.tif 000037
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ６８、Ｒ６９、及びＲ７０は、独立して、水素原子、又はＸの置換基を表す。）
式（１３−２）の化合物は、式（１−１）の化合物と式（１３−１）の化合物を、酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて合成することができる。酸としては、塩酸もしくは硫酸等の無機酸が挙げられる。不活性溶媒としては、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、トルエンもしくはベンゼン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は通常約２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
式（１３−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されている方法等が挙げられる。
【０１１６】
製造法１４
【化３９】
2004091369.tif 000038
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｅ２８は、置換又は無置換のアルキル基等を表す。Ｒ７１及びＲ７２は、独立して水素原子、又はＸの置換基を表す。）
１）工程１
式（１４−２）の化合物は、不活性溶媒中、酸存在下に、式（１−１）の化合物と式（１４−１）の化合物とを反応させることによって合成することができる。酸としては、酢酸又はトリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられ、これらを溶媒量用いても良い。不活性溶媒としては、水溶媒、酢酸等の有機酸、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。ここで、Ｅ２８は、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。式（１４−１）の化合物は、市販品を用いるか、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
【０１１７】
２）工程２
式（１４−３）の化合物は、式（１４−２）の化合物を、ジメチルアニリンもしくはジエチルアニリン等の塩基の存在下、必要に応じて不活性溶媒中、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤と反応させることにより、合成することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。又はロゲン化剤や塩基が液体の場合これを溶媒として用いることもできる。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
【０１１８】
３）工程３
式（１４−４）の化合物は、式（１４−３）の化合物を、製造法２の工程１に記載された方法等で還元することによって合成することができる。
式（１４−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に示されている方法が挙げられる。
【０１１９】
製造法１５
【化４０】
2004091369.tif 000039
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｅ２９は、置換又は無置換のアルキル基等を表す。Ｒ７３は、水素原子、又はＸの置換基を表す。）
式（１５−２）の化合物は、不活性溶媒中、式（１−１）の化合物に、式（１５−１）の化合物を、付加反応させた後、有機酸存在下、縮合環化反応を行うことによって合成することができる。付加反応で使用する不活性溶媒として、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。縮合環化反応で使用する有機酸として、酢酸又はプロピオン酸等が挙げられる。反応温度は、付加反応の際には、約−２０℃〜約１００℃の範囲から選択され、縮合環化反応では、約５０℃〜約１００℃の範囲から選択される。ここで、Ｅ２９としては、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。
式（１５−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には新実験化学講座（日本化学会編、丸善）１４巻に示されている方法が挙げられる。
【０１２０】
製造法１６
【化４１】
2004091369.tif 000040
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｅ３０は、置換又は無置換のアルキル基等を表す。Ｒ８１及びＲ８２は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。又は、Ｒ８１及びＲ８２はいっしょになって５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）
１）工程１
式（１６−２）の化合物は、不活性溶媒中、式（１−１）の化合物と式（１６−１）の化合物を反応させることにより合成することができる。不活性溶媒として、酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。ここで、Ｅ３０は、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。式（１６−１）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。式（１６−３）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２０巻に記載されている方法等が挙げられる。
【０１２１】
２）工程２
式（１６−４）の化合物は、不活性溶媒中、式（１６−２）の化合物と式（１６−３）の化合物を反応させることにより合成することができる。不活性溶媒として、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
【０１２２】
製造法１７
【化４２】
2004091369.tif 000041
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８１、Ｒ８２、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｅ３１は、置換又は無置換のアルキル基等を表す。）
１）工程１
式（１７−２）の化合物は、不活性溶媒中、式（１−１）の化合物と式（１７−１）の化合物を反応させることにより合成することができる。不活性溶媒として、酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。ここで、Ｅ３１は、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。式（１７−１）の化合物は、市販品を用いるか、当業者によく知られた方法で合成することができる。
【０１２３】
２）工程２
式（１７−３）の化合物は、塩基存在下、不活性溶媒中、式（１７−２）の化合物を加水分解することにより合成することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、通常、その水溶液が使用される。不活性溶媒として、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約５０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
【０１２４】
３）工程３
式（１７−５）の化合物は、式（１６−３）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法等により合成することができる。
【０１２５】
製造法１８
【化４３】
2004091369.tif 000042
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ８４は、アルキル基を表し、Ｒ８３は、水素原子、又はＸの置換基を表す。）
１）工程１
式（１８−２）の化合物は、不活性溶媒中、酸の存在下に、式（１−１）の化合物と式（１８−１）の化合物を反応させることによって合成できる。酸としては、塩酸、硫酸、又はトリフルオロ酢酸等が挙げられる。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。式（１８−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には特開昭６３−４８２７０　に示されている方法等が挙げられる。
【０１２６】
２）工程２
式（１８−３）の化合物は、不活性溶媒中、式（１８−２）の化合物を還元することによって合成できる。還元方法としては、製造法２の工程１に記載された方法等を用いることができる。
【０１２７】
製造法１９
【化４４】
2004091369.tif 000043
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ８５及びＲ８６は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｅ３２は、脱離基を表す。）
１）工程１
式（１９−２）の化合物は、不活性溶媒中、ルイス酸、及び／又は酸の存在下、式（１９−１）の化合物と式（１−１）の化合物を反応させることによって合成できる。ルイス酸としては、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化スズ、ハロゲン化アルミニウム、又は三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。酸としては、硫酸、塩酸、塩化水素、臭化水素、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ぎ酸、又は酢酸等が挙げられる。ルイス酸及び酸は、これらの混合物を用いることもできる。不活性溶媒としては、水溶媒、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。式（１９−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的にはＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　６３，　４１２９（１９９８）に示されている方法等が挙げられる。
【０１２８】
２）工程２
式（１９−４）の化合物は、式（１９−２）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。ここで、Ｅ３２は、前記Ｅ７と同じものが挙げられる。
【０１２９】
また、式（１９−２）の化合物は、以下の方法によっても合成できる。
【化４５】
2004091369.tif 000044
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８５、Ｒ８６、ｍ及びｎは前記と同義である。は、水素原子、又は置換又は無置換のアルキル基を表す。＞Ｃ＝Ｅ３３はカルボニル基又はアセタールを示す。また、Ｅ３４は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示す。）
【０１３０】
３）工程３
式（１９−６）の化合物は、不活性溶媒中、式（１−１）の化合物を塩基で処理し、式（１９−５）の化合物を反応させることによって合成できる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド、もしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、エチルマグネシウムブロマイド等のグリニアール試薬、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、もしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアミド、又は、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、もしくはｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。好ましい塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、又はｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−７８℃〜約１００℃の範囲から選択される。得られた式（１９−６）の化合物は、単離することなく次の工程で用いることができる。式（１９−５）の化合物は、公知の方法（特開平７−２７８１４８）に従って合成することができる。
【０１３１】
４）工程４
式（１９−２）の化合物は、式（１９−６）の化合物から、製造法１の工程１に記載された方法等を用いて、合成することができる。
【０１３２】
製造法２０
【化４６】
2004091369.tif 000045
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ９１及びＲ９２は、水素原子、又は式（１）におけるＸの置換基を表す。）
工程１及び工程２は　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　７１（１９８６）　に記載されている方法を参考にして実施できる。
１）工程１
式（２０−１）の化合物は、式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、無機塩基存在下、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させることによって合成することができる。無機塩基としては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられる。不活性溶媒としては、ジメチルスルホキシドもしくはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−１０℃〜約４０℃の範囲で選択される。
【０１３３】
２）工程２
式（２０−３）の化合物は、式（２０−１）の化合物を、不活性溶媒中、式（２０−２）の化合物と反応させることによって合成することができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、もしくはイソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約５０℃〜約１００℃の範囲で選択される。式（２０−２）の化合物は、市販品を用いるか、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨパブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載された方法等、当業者にとってよく知られた方法で合成することができる。
【０１３４】
３）工程３
式（２０−４）の化合物は、式（２０−３）の化合物を、溶媒中、酸性条件下、還元することによって合成することができる。還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、１Ｎ塩酸を含むメタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。酸性条件は、ｐＨ２．０〜ｐＨ４．０の範囲から選択される。反応温度は、約１０℃〜約８０℃の範囲で選択される。
【０１３５】
製造法２１
【化４７】
2004091369.tif 000046
（式中、Ｅ３、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５０、ｍ及びｎは前記と同義である。）
１）工程１
式（２１−２）の化合物は、公知の方法で合成することができる。具体的には、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．　１，　１５４５　（１９９６）に示された方法や、以下に例示する方法等が挙げられる。
すなわち、式（２１−１）の化合物は、不活性溶媒中、塩基で処理したマロニトリルと式（１−１０）の化合物と反応させ、有機塩基存在下、ジメチル硫酸で処理することにより合成することができる。塩基としては、水素化ナトリウム、もしくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムアミド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシド、もしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート等、又はブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、もしくはｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。有機塩基としては、ジエチルアミンもしくはトリエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。塩基でマロニトリルを処理する場合、反応温度は、約−８０℃〜約３０℃の範囲から選択され、塩基で処理したマロニトリル（２１−１）と式（１−８）の化合物と反応させる場合、約−８０℃〜約３０℃の範囲から選択され、ジメチル硫酸で処理する場合、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
【０１３６】
２）工程２
式（２１−２）の化合物は、式（２１−１）の化合物から製造法１の工程７に記載された方法で、合成することができる。
【０１３７】
３）工程３
式（２１−４）の化合物は、式（２１−２）の化合物から、製造法１の工程１に記載された方法等を用いて、合成することができる。
【０１３８】
４）工程４
式（２１−５）の化合物は、式（２１−４）の化合物から、製造法２の工程１に記載された方法等を用いて、合成することができる。
【０１３９】
５）工程５
式（２１−６）の化合物は、式（２１−５）の化合物から、製造法１の工程９に記載の方法等を用いて、合成することができる。又は「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用いることができる。
【０１４０】
６）工程６
式（２１−７）の化合物は、式（２１−５）の化合物から、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用い、合成する
尚、前記工程１から工程２までは、化合物を単離することなく、反応を実施することができる。
【０１４１】
製造法２２
【化４８】
2004091369.tif 000047
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ９４は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基等式（１）におけるＸの置換基を表す。）
式（２２−２）は、不活性溶媒中、有機塩基存在下、式（１−１）の化合物と式（２２−１）の化合物を反応させることによって合成できる。有機塩基としては、ピペリジン又はトリエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエンもしくはベンゼンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又はテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。式（２２−１）の化合物は、市販品を用いるか、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．　２０８　（１９９８）　を参考にして合成することが出来る。
【０１４２】
製造法２３
【化４９】
2004091369.tif 000048
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。）
式（２３−１）の化合物は、式（１−１）の化合物を、塩基存在下、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネートと反応させることによって合成することができる。塩基としては、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン等の有機アミンが挙げられる。反応温度は、約−１０℃〜約５０℃の範囲で選択される。
【０１４３】
製造法２４
【化５０】
2004091369.tif 000049
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ９５は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基等を表す。式（１）におけるＸの置換基を表す。Ｅ３５は、置換又は無置換のアルキル基等を表す。）
式（２４−２）の化合物は、式（１−１）の化合物を、式（２４−１）の化合物と反応させることによって合成することができる。反応温度は、約５０℃〜約２５０℃の範囲で選択される。ここで、Ｅ３５は、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。式（２４−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載されている方法等が挙げられる。
【０１４４】
製造法２５
【化５１】
2004091369.tif 000050
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ９６は、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基等を表す。）
式（２５−３）は、不活性溶媒中、ホルマリン存在下、前記製造法４を用いて製造することができる式（２５−１）の化合物と式（２５−２）の１級アミンを反応させることによって合成できる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約４０℃の範囲から選択される。式（２５−２）の化合物は、市販品を用いるか、又は公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２０巻に記載されている方法等が挙げられる。
【０１４５】
また、式（２５−３）の化合物は、Ｚ．　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　５５ｂ，　４４３　（２０００）を参考にして合成することが出来る。
【０１４６】
製造法２６
【化５２】
2004091369.tif 000051
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ９７及びＲ９８は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基等を表す。又は、Ｒ９７及びＲ９８は、いっしょになって５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）
式（２６−２）の化合物は、式（２５−１）の化合物から、製造法２５に記載された方法等を用いて、合成することができる。
【０１４７】
製造法２７
【化５３】
2004091369.tif 000052
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９７、Ｒ９８、ｍ、及びｎは前記と同義である。）
式（２７−３）の化合物は、式（２７−１）から、製造法２５に記載された方法等を用いて、合成することができる。
【０１４８】
製造法２８
【化５４】
2004091369.tif 000053
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ９９は置換アミノ基の置換基を表す。Ｅ３６は脱離基を表す。）
１）工程１
式（２８−２）の化合物は、式（２８−１）の化合物を、不活性溶媒中、ニトロニウム　テトラフルオロボレートと反応させることによって合成することができる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、又はジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−１００℃〜約２０℃の範囲で選択される。
【０１４９】
２）工程２
式（２８−３）の化合物は、式（２８−２）の化合物を、水素ガス雰囲気下、不活性溶媒中、白金触媒、パラジウム触媒、又は銅触媒等を用いた接触水素還元させることによって合成することができる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又は、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【０１５０】
３）工程３
式（２８−５）の化合物は、式（２８−３）の化合物を、不活性溶媒の存在下又は不存在下に、塩基の存在下、式（２８−４）の化合物と反応させることによって、製法２、工程２と同様の方法で合成できる。式（２８−４）の化合物としては具体的には、各種ハロゲン化アシル類、ハロゲン化スルホニル類、ハロゲン化アシルアミノ酸、シアン化ハロゲン又は酸無水物等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基類等が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【０１５１】
製造法２９
【化５５】
2004091369.tif 000054
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ１００は、水素原子、又は置換又は無置換のアルキル基を表す。Ｒ１０１はＲ１と同義である。Ｅ３７は脱離基を表す。）
１）工程１
式（２９−１）の化合物は、式（１−１２）の化合物と２−ヒドロキヒエチルヒドラジンを原料として、製造法１の工程７に記載された方法等を用いて、合成することができる。
【０１５２】
２）工程２
式（２９−２）の化合物は、式（２９−１）の化合物を、塩化チオニルと反応させることによって合成することができる。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲で選択される。
【０１５３】
３）工程３
式（２９−４）の化合物は、式（２９−２）の化合物を、式（２９−３）の化合物と反応させることによって合成することができる。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲で選択される。式（２９−３）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２０巻に記載されている方法等が挙げられる。
【０１５４】
４）工程４
式（２９−５）の化合物は、式（２９−４）の化合物を、不活性溶媒中、１，１’−ジカルボニルイミダゾールと反応させることによって合成することができる。不活性溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、もしくはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲で選択される。
【０１５５】
５）工程５
式（２９−７）の化合物は、式（２９−５）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
【０１５６】
また、式（２９−５）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３２，　８３９　（１９７６）を参考にして合成することが出来る。
【０１５７】
製造法３０
【化５６】
2004091369.tif 000055
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ１０２及びＲ１０３は、水素原子、又は置換又は無置換のアルキル基を表す。Ｅ３８及びＥ３９は、置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）
１）工程１
式（３０−２）の化合物は、式（１−１）の化合物を、不活性溶媒中、式（３０−１）の化合物と反応させることによって合成することができる。不活性溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドもしくはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−１０℃〜約４０℃の範囲で選択される。ここで、Ｅ３８は、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。式（３０−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載されている方法等が挙げられる。
【０１５８】
２）工程２
式（３０−４）の化合物は、式（３０−２）の化合物を、式（３０−３）の化合物と反応させることによって合成することができる。反応温度は、約５０℃〜約２００℃の範囲で選択される。ここで、Ｅ３９は、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。式（３０−３）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」に記載されている方法等が挙げられる。
【０１５９】
また、式（３０−４）の化合物は、Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１０，　８８５　（１９７３）を参考にして合成することが出来る。
【０１６０】
製造法３１
【化５７】
2004091369.tif 000056
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ９７、Ｒ９８、ｍ、及びｎは前記と同義である。）
式（３１−２）は、不活性溶媒中、無機塩基存在下、式（１４−３）の化合物と式（３１−１）の化合物を反応させることによって合成できる。無機塩基としては、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒、トルエンもしくはベンゼンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。式（３１−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２０巻に記載されている方法等が挙げられる。
【０１６１】
また、式（３１−２）の化合物は、Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　４７，　９２８　（１９９９）を参考にして合成することが出来る。
【０１６２】
製造法３２
【化５８】
2004091369.tif 000057
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ１０８、Ｒ１０９、及びＲ１１０は、水素原子、又は置換又は無置換のアルキル基を表す。又は、Ｒ１０９及びＲ１１０はいっしょになって５〜７員の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。Ｅ４０は、脱離基を表す。）
１）工程１
式（３２−２）の化合物は、不活性溶媒中、塩基存在下、式（１−１）の化合物と式（３２−１）の化合物を反応させることにより合成することができる。塩基としては、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の炭化水素系溶媒、又はジメチルスルホキシドもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。ここで、Ｅ４０は、前記Ｅ３と同じものが挙げられる。式（３２−１）の化合物は、市販品を用いるか、又は公知の方法で合成することができる。具体的には新実験化学講座（日本化学会編、丸善）１４巻に示されている方法が挙げられる。
【０１６３】
２）工程２
式（３２−４）の化合物は、不活性溶媒中、塩素化剤存在下、式（３２−２）から合成することができる。不活性溶媒としては、ベンゼンもしくはトルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
【０１６４】
３）工程３
式（３２−５）の化合物は、式（３２−３）の化合物から、製造法３１に記載された方法により合成することができる。
【０１６５】
また、式（３２−１）の化合物は公知の方法（特開平９−１４３１８１）を参考にして合成することができる。
【０１６６】
製造法３３
【化５９】
2004091369.tif 000058
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ１１１は、水素原子、又は置換又は無置換のアルキル基を表す。）
式（３３−２）の化合物は、まず、不活性溶媒中、式（３３−１）の化合物と式（２８−３）の化合物を反応させ、その反応溶液に有機酸を加え、続いてナトリウムシアノボロヒドリドとの反応を行うことにより合成することができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。有機酸としては、ぎ酸、酢酸、又はプロピオン酸等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約５０℃の範囲から選択される。また、式（３３−２）の化合物は、式（２８−３）の化合物から、「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用い、合成することができる。
【０１６７】
製造法３４
【化６０】
2004091369.tif 000059
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。）
式（３４−１）の化合物は、式（１−１）の化合物及び２−クロロマロンアルデヒドから、製造法１の工程１に記載された方法により合成することができる。
【０１６８】
本発明の化合物、その中間体、又はその原料化合物が官能基を有している場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち製造法１ないし［３４］で示された各製造方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、置換基を導入する反応、又は官能基変換反応等を行うことができる。これらについては「実験化学講座（日本化学会編、丸善）」、又は「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ　パブリッシャーズ，Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用いることができる。
官能基変換反応としては、例えば、酸ハライド、スルホニルハライド等を用いてアシル化又はスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応やＷｉｔｔｉｇ反応等の炭素−炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
具体的には、以下の製造法３５又は［３６］に示される方法等が挙げられる。
【０１６９】
製造法３５
【化６１】
2004091369.tif 000060
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ１１２、及びＲ１１３は、水素原子、又は置換又は無置換のアルキル基を表す。又は、Ｒ１１２及びＲ１１３はいっしょになって含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。）
式（３５−２）の化合物は、不活性溶媒中、触媒、ホスフィン配位子及び塩基の存在下、式（３５−１）の２級アミンと式（３４−１）の化合物を反応させることによって合成することができる。触媒としては、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒、又はビス（１，５−シクロロクタジエン）ニッケル等のニッケル触媒が挙げられる。ホスフィン配位子としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ラセミック−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ビフェニル、又はトリ−ｔ−ホスフィン等の立体的に嵩高いホスフィン配位子等が挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシド、又はりん酸三カリウム等の無機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、もしくはイソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、もしくは１，２−ジメトキシエタン等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は約０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。式（３５−１）の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法で合成することができる。具体的には実験化学講座（日本化学会編、丸善）２０巻に記載されている方法等が挙げられる。
【０１７０】
式（３５−２）の化合物は、他に当業者に知られている方法に従って合成することができ、例えばＡｃｃ．　Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｓ．　３１，　８０５（１９９８）、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１１８，　７２１７（１９９６）、　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１９９，　６０５４（１９９７）、　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１１６，　５９６９（１９９４）、　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　６５，　１１５８（２０００）、　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　６５，　１１４４（２０００）、又はＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　６４，　５５７５（１９９９）に記載された方法等が挙げられる。
【０１７１】
また、本発明の化合物又はその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、アミジノ基、グアニジノ基、オキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護基を導入する工程、又は脱保護する工程も含んでいる。好適な保護基、保護する方法、及び脱保護する方法としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．）」などに記載された方法を用いることができる。
【０１７２】
製造法３６
【化６２】
2004091369.tif 000061
（式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９９、Ｒ１００、ｍ及びｎは前記と同義である。Ｒ１１４は、アルキル基を表す。Ｅ４０は、臭素原子又はヨウ素原子を表す。Ｅ４１は、ナトリウム原子又はカリウム原子を表す。Ｒ１１５は、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ１１８は、前記Ｒ１と同義である。Ｅ３５は、脱離基を表す。Ｒ１１９は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表す。）
１）工程１
式（３６−２）の化合物は、不活性溶媒中、式（２７−３）の化合物と式（３６−１）の化合物を反応させることにより合成することができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒、あるいはジメチルスルホキシドもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約５０℃の範囲から選択される。式（３６−１）の化合物は、市販品を用いることができる。具体的には、ヨウ化メチル、臭化メチルもしくはヨウ化エチル等が挙げられる。
また、式（３６−２）の化合物は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　３８，　１８８１　（１９９４）又はＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　３９，　２５５６　（１９９１）記載の方法を参考に合成することができる。
【０１７３】
２）工程２
式（３６−４）の化合物は、不活性溶媒中、式（３６−２）の化合物と式（３６−３）の化合物を反応させることにより合成することができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等、又は水等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約５０℃の範囲から選択される。式（３６−２）の化合物は、市販品を用いることができる。具体的には、シアン化ナトリウムもしくはシアン化カリウム等が挙げられる。
また、式（３６−４）の化合物は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　３８，　１８８１　（１９９４）又はＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　３９，　２５５６　（１９９１）記載の方法を参考に合成することができる。
【０１７４】
３）工程３
式（３６−５）の化合物は、式（３２−４）の化合物から、製造法１の工程９に記載された方法により合成することができる。
また、式（３６−５）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　５６，　４７５９　（２０００）記載の方法を参考に合成することができる。
【０１７５】
４）工程４
式（３６−７）の化合物は、式（３６−５）の化合物から、製造法３３に記載された方法により合成することができる。
【０１７６】
５）工程５
式（３２−８）の化合物は、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　４３，　１０１１（２０００）記載の方法を参考に合成することができる。
【０１７７】
６）工程６
式（３６−１０）の化合物は、式（３６−５）の化合物から、製造法２の工程２に記載された方法により合成することができる。
【０１７８】
７）工程７
式（３６−１２）の化合物は、不活性溶媒中、式（３６−２）の化合物と塩基で処理した式（３６−１１）の化合物を反応させることにより合成することができる。塩基としては、水素化ナトリウム、もしくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムアミド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド、又はナトリウムメトキシド、もしくはｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。式（３６−１１）の化合物を塩基で処理する際の不活性溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１００℃の範囲から選択される。式（３６−２）の化合物と塩基で処理した式（３６−１１）の化合物との反応を行う際の不活性溶媒としては、ジメチルスルホキシドもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
また、式（３６−１２）の化合物は、Ｊ．　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．　Ｃｈｅｍ．　５２７，　２５９　（１９９７）、Ｓｙｎｔｈ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　２９，　１９　（１９９９）、又はＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　６１，　１０　（１９９６）記載の方法を参考に合成することができる。
【０１７９】
本発明のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩は、上記の製造法１〜製造法３６に記載された方法等を用いて合成反応を行った後、必要に応じて、再結晶、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換クロマトグラフィー）等で精製しすることにより、製造することができる。具体的には、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻に記載された方法等を用いることができる。
【０１８０】
本発明のビフェニル化合物において、１つ以上の不斉点がある場合は、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、又は途中の段階で導入することで、製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法としては、本発明のビフェニル化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、又はアセトニトリル等、及びこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、もしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、又は、カンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸）と塩を形成させることもできる。
本発明のビフェニル化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）と塩を形成させることもできる。
【０１８１】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等及びこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸又は塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
【０１８２】
前述のとおり、本発明のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩は、優れたリンパ球の増殖抑制作用を示し、更に、自己免疫疾患モデルの一つである、潰瘍性大腸炎モデルにおいて、有効であった。
以上のように本発明のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩は、自己免疫疾患治療薬（例えば、潰瘍性大腸炎、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、全身性強皮症、シェーグレン症候群、橋本病、重症筋無力症、バセドー病、アジソン病、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、自己免疫性血液性疾患（例えば、再生不良性貧血、溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、慢性活動型肝炎、糸球体腎炎、又は間質性肺繊維症等）、炎症性疾患（例えば変形性関節炎、痛風、乾癬等）、又はアレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等）などの治療薬、予防薬として有用である。また、臓器もしくは皮膚移植後の、拒絶反応を抑制するために用いることもできる。
更に、本発明のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩は、その生理活性を評価するにあたって、スーパー抗原の一つである、ＳＥＢの刺激によるリンパ球の増殖を抑制するか否かを一つの指標としていているので、ＳＥＢの関与が示唆されている、川崎病、新生児ＴＳＳ用発疹症、黄色ぶどう球菌などの感染症等の疾患の治療剤としても有効である。
【０１８３】
本発明のビフェニル化合物又はその薬学上許容される塩は、これを医薬として用いるにあたり、経口的又は非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、又は経鼻的）に投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤又は懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
本発明のビフェニル化合物又はその医薬上許容される塩の投与量、投与回数は、患者の症状、性別、年令、もしくは体重、又は、投与形態によって異なるが、例えば、成人に対して経口で、本発明化合物の有効成分量として、１日あたり約１〜２０００ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１８４】
以下に、本発明のビフェニル化合物を以下の表１〜表５に具体的に例示するが、本発明はこれに限定されない。
【化６３】
2004091369.tif 000062
【０１８５】
【化６４】
2004091369.tif 000063
【０１８６】
【化６５】
2004091369.tif 000064
【０１８７】
【化６６】
2004091369.tif 000065
【０１８８】
【化６７】
2004091369.tif 000066
【０１８９】
【化６８】
2004091369.tif 000067
【０１９０】
【実施例】
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
以下の実施例における略号は以下のとおりである。
ｔ：ターシャリー
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
実施例１
２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化６９】
2004091369.tif 000068
３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２．０ｇ）、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１４．１　ｍｌ）、塩化亜鉛（５．３２ｇ）、及び硫酸（５ｍｌ）のエタノール（２５０　ｍｌ）溶液を８０℃で、５時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝　５／１）で精製し、目的物（１８．１０　ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ　９．０４−９．０２（ｍ，　１Ｈ），８．４８（ｄｄ，　Ｊ　＝　１．６　ａｎｄ　４．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．５１−７．２１（ｍ，　８Ｈ），　６．９７　（ｄｄ，　Ｊ　＝　４．０　ａｎｄ　６．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．６６　（ｓ，１Ｈ），　４．４３（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．６９　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０１９１】
実施例１と同様の方法で、実施例２〜実施例３の化合物を合成した。
【０１９２】
実施例２
２−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７０】
2004091369.tif 000069
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　９．０４−９．０２（ｍ，　１Ｈ），８．４８（ｄｄ，　Ｊ　＝　１．６　ａｎｄ　４．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．５１−７．２１（ｍ，　８Ｈ），　６．９７（ｄｄ，　Ｊ　＝　４．０　ａｎｄ　６．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．６６　（ｓ，　１Ｈ），　４．４３（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．６９　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０１９３】
実施例３
ｔ−ブチル　３−｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝プロパノエート
【化７１】
2004091369.tif 000070
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　８．６２　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１．７　ａｎｄ　７．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．３８　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１．７　ａｎｄ　４．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．５５−７．４８　（ｍ，　２Ｈ），　７．４３−７．３７　（ｍ，　２Ｈ），　７．３６−７．３１　（ｍ，　２Ｈ），　７．２１−７．１６　（ｍ，　１Ｈ），　７．１５−７．０７　（ｍ，　１Ｈ），　６．７２　（ｄｄ，　Ｊ　＝　４．０　ａｎｄ　７．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．６２　（ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．５３　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．９５　（ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．７９　（ｄ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３８　（ｓ，　９Ｈ）．
【０１９４】
実施例４
２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７２】
2004091369.tif 000071
実施例１で得られた化合物（１．３　ｇ）をエタノール（５０　ｍｌ）に溶かし、その溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２３２　ｍｇ）を加えた。反応溶液を加熱還流下、８時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール　＝　２０／１）で精製し、目的物（８３０　ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　７．５３−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４３−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３５−７．３１　（ｍ，　２Ｈ），　７．１６−７．０８　（ｍ，　２Ｈ），　５．１９　（ｓ，　１Ｈ），　４．１０−４．０４　（ｍ，　３Ｈ），　３．３０−３．２６　（ｍ，　２Ｈ），　２．１７−２．１１　（ｍ，　２Ｈ），　１．６１　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０１９５】
実施例４と同様の方法で、実施例５の化合物を合成した。
【０１９６】
実施例５
２−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７３】
2004091369.tif 000072
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　７．５８−７．２３　（ｍ，　６Ｈ），　７．２４−７．２１　（ｍ，　２Ｈ），　５．９５　（ｓ，　１Ｈ），　５．１１　（ｓ，　１Ｈ），　４．０１　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．００−３．９４　（ｍ，　２Ｈ），３．１７−３．１４　（ｍ，　２Ｈ），　２．０４−１．９８　（ｍ，　２Ｈ），　１．５４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
光学純度：＞９９％ｅｅ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ　ＯＡ−７０００（登録商標）
検出波長：２５４　ｎｍ
流速：１．０　ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：２０　ｍＭリン酸水素一カリウム水溶液／アセトニトリル＝２／３
【０１９７】
実施例６
ｔ−ブチル　３−｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ　［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝プロパノエート
【化７４】
2004091369.tif 000073
水素化ホウ素ナトリウム（１８６　ｍｇ）をｔ−ブチル　３−｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝プロパノエート（１．０ｇ）のエタノール（２０　ｍｌ）溶液に加え、８０℃で、１時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（２００　ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル　＝　１／１）で精製し、目的物（６００　ｍｇ）をオイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　７．５３−７．５１　（ｍ，　２Ｈ），　７．４６−７．３８　（ｍ，　２Ｈ），　７．３７−７．３０　（ｍ，　２Ｈ），　７．１５−７．１０　（ｍ，　１Ｈ），　７．０９−７．０３　（ｍ，　１Ｈ），　４．６３　（ｓ，　１Ｈ），　４．１５−４．０８　（ｍ，　２Ｈ），　４．０５　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．２７−３．２５　（ｍ，　２Ｈ），　２．３８−２．３４　（ｍ，　２Ｈ），　２．１６−１．９５　（ｍ，　４Ｈ），　１．６４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３６　（ｓ，　９Ｈ）．
【０１９８】
実施例７
３−｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ　［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝プロパン−１−オール
【化７５】
2004091369.tif 000074
水素化リチウムアルミニウム（９３　ｍｇ）をｔ−ブチル　３−｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ　［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝プロパノエート（５５０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン　（１０　ｍｌ）溶液に加え、２５℃で、２時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（２００　ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール　＝　３０／１）で精製し、目的物（３２０　ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　７．５２−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４３−７．３９　（ｍ，　２Ｈ），　７．３８−７．２８　（ｍ，　２Ｈ），　７．１８−７．０３　（ｍ，　２Ｈ），　４．１５−４．１０　（ｍ，　２Ｈ），　４．０７　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．４９−３．４６　（ｍ，　２Ｈ），　３．２９−３．２７　（ｍ，　２Ｈ），　２．２７−２．２３　（ｍ，　２Ｈ），　２．１７−２．０６　（ｍ，　２Ｈ），　１．６４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．４８−１．２５　（ｍ，　２Ｈ）．
【０１９９】
実施例８
２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化７６】
2004091369.tif 000075
メチル３−｛５−アミノ−３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパノエート（１．００　ｇ）とナトリウムエトキサイド（３７０　ｍｇ）のエタノール（２０　ｍｌ）溶液を１００℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／クロロホルムより結晶化を行い、目的物（３５４　ｍｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　　８．１６　（ｓ，　１Ｈ），　７．５４−７．４８　（ｍ，　２Ｈ），　７．４３−７．３８　（ｍ，　２Ｈ），　７．３７−７．３１　（ｍ，　２Ｈ），　７．１３−７．１０　（ｍ，　１Ｈ），　７．０８−７．０３　（ｍ，　１Ｈ），　５．５２　（ｓ，　１Ｈ），　４．３２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１１　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．９１　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２００】
実施例９
エチル２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化７７】
2004091369.tif 000076
３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．９９ｇ）、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　４７，　２２１６　（１９８２）に記載の方法にて合成された　エチル２−ホルミル−３−オキソ　プロパノエート（１．２２　ｇ）、塩化亜鉛（４８１　ｍｇ）、及び硫酸（０．５　ｍｌ）のエタノール（２０　ｍｌ）溶液を８０℃で、３０分間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（４００　ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルによって再結晶し、目的物（１．３２　ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　９．２７　（ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．９４　（ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　１Ｈ），　７．５５−７．４８　（ｍ，　２Ｈ），　７．４６−７．３１　（ｍ，　４Ｈ），　７．１８−７．１５　（ｍ，　１Ｈ），　７．１４−７．０８　（ｍ，　１Ｈ），　６．６０　（ｓ，　１Ｈ），　４．４６−４．３８　（ｍ，　３Ｈ），　１．７９　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），１．４１　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２０１】
実施例１０
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシリック　アシッド
【化７８】
2004091369.tif 000077
エチル２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２１５　ｍｇ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２　ｍｌ）のエタノール（１０　ｍｌ）溶液を８０℃で、２０分間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（１５０　ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（８０　ｍｌ）にて抽出した。水層を１２Ｎ　ＨＣｌにてｐＨ　２．０に調製し、クロロホルム（６０　ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／ヘキサンによって再結晶し、目的物（８３　ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　９．３３　（ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．９７　（ｄ，　Ｊ　＝　２．１Ｈｚ，　１Ｈ），　７．５３−７．５１　（ｍ，　２Ｈ），　７．４４−７．３５　（ｍ，　４Ｈ），　７．２０−７．１５　（ｍ，　１Ｈ），　７．１４−７．０８　（ｍ，　１Ｈ），　６．６４　（ｓ，　１Ｈ），　４．４４　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．８０　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２０２】
実施例１１
エチル　２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化７９】
2004091369.tif 000078
水素化ホウ素ナトリウム　（３９７　ｍｇ）をエチル２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート　（８２０　ｍｇ）のエタノール（１０　ｍｌ）溶液に加え、８０℃で、３時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（３００　ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルによって再結晶し、目的物（５３０　ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　　７．５５−７．４８　（ｍ，　２Ｈ），　７．４５−７．２９　（ｍ，　５Ｈ），　７．１５−７．１０　（ｍ，　１Ｈ），　７．０９−７．０３　（ｍ，　１Ｈ），　６．７１−６．６９　（ｍ，　１Ｈ），　５．４５　（ｓ，　１Ｈ），　４．９１（ｓ，　２Ｈ），　４．２２　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１４　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．６４　（ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２９　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２０３】
実施例１２
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化８０】
2004091369.tif 000079
４−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−オキソペンタンニトリル（１．６０　ｇ）、２−シアノエチルヒドラジン（１．０２　ｇ）、酢酸（１０　ｍｌ）、及びエタノール（５０ｍｌ）の混合物を８０℃下、５時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（３００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（２００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をエチレングリコールに溶かし、水酸化カリウム（３７５　ｍｇ）を加えた。混合物を１２０℃下、６時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却後、飽和食塩水（４００　ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２５０　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝　４０／１）で精製し、目的物（４５０　ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　７．８２　（ｓ，　１Ｈ），　７．５３−７．４６　（ｍ，　４Ｈ），　７．３５−７．３３（ｍ，　２Ｈ），　７．１２−７．０８　（ｍ，　２Ｈ），　５．４８　（ｓ，　１Ｈ），　４．３０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１２　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．９０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２０４】
実施例１３
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【化８１】
2004091369.tif 000080
−７８℃下、ブチルリチウム（１．６０　Ｍ　ヘキサン溶液，　５５．３　ｍｌ）をジイソプロピルアミン（１１．６　ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４００　ｍｌ）溶液に加え、３０分間攪拌した。特開昭５４−１４４３４７に記載された方法により合成された３−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）ブタン−２−オン（１６．５１　ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０　ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、３０分間攪拌した。さらにジエチルオギザレート（１１．１　ｍｌ）を加え、２５℃に昇温し、１時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水（１．０　ｌ）に移し、酢酸エチル（８００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、エチル（２Ｚ）−５−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−オキソヘキ−２−エノエートを得た。ここで得た生成物をエタノール（２５０　ｍｌ）に溶解させ、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（４．６１　ｍｌ）を加えた。反応溶液を８０℃下、５時間攪拌した。２５℃に冷却後、飽和食塩水（１．０　ｌ）に移し、酢酸エチル（５００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝　１／１）で精製し、エチル　３−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８７０　ｍｇ）を黄色オイルとして得た。エチル　３−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８７０　ｍｇ）をジクロロメタン（３０　ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却した。トリエチルアミン（６３２　ｍｌ）を加え、メタンスルフォニルクロライド（２１０　ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。飽和食塩水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、エチル　３−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−｛２−［（メチルスルフォニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得た。エチル　３−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１−｛２−［（メチルスルフォニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをジメチルホルムアミド（１０　ｍｌ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（１．１８　ｇ）を加え、８０℃下、１時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、飽和食塩水（２００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、エチル　１−（２−アジドエチル）−３−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得た。エチル　１−（２−アジドエチル）−３−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをテトラヒドロフラン（１０　ｍｌ）に溶解させ、水（２　ｍｌ）、トリフェニルフォスフィン（８９３　ｍｇ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、２時間攪拌した。２５℃に冷却後、飽和食塩水（１００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（８０　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝　３０／１）で精製し、表題化合物（３５５　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　７．７５−７．６１　（ｍ，　２Ｈ），　７．５５−７．３２　（ｍ，　５Ｈ），　７．１５−７．１２　（ｍ，　１Ｈ），　７．１１−７．０５　（ｍ，　１Ｈ），　６．６９　（ｓ，　１Ｈ），　４．３３−４．２８　（ｍ，　２Ｈ），　４．２３（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７６−３．６６　（ｍ，　２Ｈ），　１．６７　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２０５】
実施例１４
２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化８２】
2004091369.tif 000081
３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２．１　ｇ）とエチルアセトアセテート（７．１３　ｍｌ）の酢酸（１００　ｍｌ）溶液を１００℃まで加熱し、４時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、水に移した。生成した、白色固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下加熱乾燥することによって、目的物（１１．３１　ｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　７．５２−７．４９　（ｍ，　２Ｈ），　７．４３−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３６−７．３１　（ｍ，　２Ｈ），　７．１５−７．１３　（ｍ，　１Ｈ），　７．０９−７．０６　（ｍ，　１Ｈ），　５．７５　（ｓ，　１Ｈ），　５．６６（ｓ，　１Ｈ），　４．３４　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．３１　（ｓ，　３Ｈ），　１．７０　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２０６】
実施例１５
７−アミノ−２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール
【化８３】
2004091369.tif 000082
２５℃下、３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．８６　ｇ）とシアノ酢酸エチル（１．０６　ｍｌ）のエタノール（８０　ｍｌ）溶液にナトリウムエトキサイド（１．０３　ｇ）を１加え、加熱還流下、１６時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、目的物（８３　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　　７．５８−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４８−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３９−７．３５　（ｍ，　２Ｈ），　７．１７−７．０７　（ｍ，　２Ｈ），　５．７４　（ｓ，　１Ｈ），　５．４６　（ｓ，　２Ｈ），　５．１４　（ｓ，１Ｈ），　４．２０　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．６８　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２０７】
実施例１６
２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化８４】
2004091369.tif 000083
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，５，６，７，−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１６　ｇ）と２，４−ペンタンジオン（７２１　ｍｌ）のエタノール（２０　ｍｌ）溶液に濃塩酸（５００　ｍｌ）を加え、加熱還流下、２時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的物（１．１２　ｇ）を薄黄色オイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　　７．３０−７．２３　（ｍ，　４Ｈ），　６．４５　（ｓ，　１Ｈ），　６．２４　（ｓ，　１Ｈ），　２．９６−２．９０　（ｍ，　２Ｈ），　２．７３−２．６７　（ｍ，　２Ｈ），　２．７０　（ｓ，　３Ｈ），　２．４９　（ｓ，　３Ｈ），２．２０−２．０９　（ｍ，　１Ｈ），　２．０１−１．８８　（ｍ，　１Ｈ）．
【０２０８】
実施例１７
エチル２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化８５】
2004091369.tif 000084
３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．５０　ｇ）とジエチルエトキシメチレンマロネート（３．２３　ｍｌ）の酢酸（５０　ｍｌ）溶液を１００℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、生成した、白色固体をろ過し、酢酸エチルにて洗浄し、減圧下加熱乾燥することによって、目的物（１．４０　ｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　１３．００　（ｂｓ，　１Ｈ），　８．５４　（ｓ，　１Ｈ），　７．５５−７．３４　（ｍ，　６Ｈ），　７．３２−７．２０　（ｍ，　２Ｈ），　６．２２　（ｓ，　１Ｈ），　４．３５　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．２１　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２７　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２０９】
実施例１８
５−（クロロメチル）−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化８６】
2004091369.tif 000085
３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．９０ｇ）とエチルクロロアセトアセテート（２．５４　ｇ）の酢酸（３０　ｍｌ）溶液を８０℃まで加熱し、６時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水（２００　ｍｌ）に移し、クロロホルム（１００　ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって、目的物（３．７８　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　７．４８−７．４６　（ｍ，　２Ｈ），　７．４２−７．３８　（ｍ，　２Ｈ），　７．３６−７．０４　（ｍ，　２Ｈ），　７．１３−６．９８　（ｍ，　２Ｈ），　５．９１　（ｓ，　１Ｈ），　５．８７　（ｓ，　１Ｈ），　４．４９　（ｓ，　２Ｈ），　４．３０　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．６６　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２１０】
実施例１９
メチル　｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝アセテート
【化８７】
2004091369.tif 000086
３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．４０　　ｇ）とジメチルオキソグルタレート（２．２３　ｇ）の酢酸（３０　ｍｌ）溶液を８０℃まで加熱し、６時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水（１５０　ｍｌ）に移し、クロロホルム（８０　ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって、目的物（２．８６　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　７．５３−７．４８　（ｍ，　２Ｈ），　７．４６−７．３８　（ｍ，　２Ｈ），　７．３７−７．３２　（ｍ，　２Ｈ），　７．１５−７．１０　（ｍ，　１Ｈ），　７．０７−７．０４　（ｍ，　１Ｈ），　５．８８　（ｓ，　１Ｈ），　５．６９（ｓ，　１Ｈ），　４．３３　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７７　（ｓ，　３Ｈ），　３．６６　（ｓ，　２Ｈ），　１．６９　（ｄ，
Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２１１】
実施例２０
４−［１−（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］アセチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル
【化８８】
2004091369.tif 000087
−２０℃下、イソプロピルクロロホルメート（２６５μｌ）をＮ−Ｂｏｃ−サルコシン（３６２　ｍｇ）と４−メチルモルフォリン（２８１　ｍｌ）のＴＨＦ（３０　ｍｌ）溶液に滴下した。滴下終了後、−２０℃下、１時間攪拌した。２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４１０　ｍｇ）とトリエチルアミン（５３５　ｍｌ）を加え、２５℃下、１５時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチル（にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル　＝１／１）で精製し、目的物（８０　ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　７．５２−７．３６　（ｍ，　６Ｈ），　７．２０−７．１６　（ｍ，　２Ｈ），４．２３−４．２２　（ｍ，　２Ｈ），　４．０７−４．０４　（ｍ，　１．２Ｈ），　３．７９−３．７５　（ｍ，　２Ｈ），　２．８０，　２．７６　（ｓ，　３Ｈ　ｅａｃｈ），　２．１３−２．０９　（ｍ，　２Ｈ），　１．３８，　１，２９　（ｓ，　９Ｈ　ｅａｃｈ）．
【０２１２】
実施例２１
２−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−２−オキソエタノール
【化８９】
2004091369.tif 000088
２５℃下、２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０　ｇ）のピリジン（２０　ｍｌ）溶液に、アセトキシアセチルクロライド（５１０　ｍｇ）を滴下した。滴下終了後、２５℃下、１時間攪拌した。反応溶液に氷水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０　ｍｌ）／ＥｔＯＨ（１０　ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ　ＮａＯＨ（４　ｍｌ）を加え、１時間放置した。１Ｎ　ＨＣｌにて、中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製し、目的物（５６７　ｍｇ）を結晶として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５６−７．４９　（ｍ，　２Ｈ），　７．４８−７．３０　（ｍ，　４Ｈ），　７．１８−７．０３　（ｍ，　２Ｈ），　６．６８　（ｓ，　１Ｈ），　４．４３−４．３０　（ｍ，　２Ｈ），　４．２３　（ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１９−４．１２　（ｍ，　１Ｈ），　４．０８−３．９８　（ｍ，　１Ｈ），　３．７０−３．５９　（ｍ，　１Ｈ），　２．３１−２．１６　（ｍ，　２Ｈ），　１．６６　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．　　ＩＲ　（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：　３２５０，　１７０５，　１５３８，　１４１７，　１３１６，　１２４６，　１１０１，　９５７．
【０２１３】
実施例２２
２−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−２−オキソエチルカーバメート
【化９０】
2004091369.tif 000089
０℃下、２−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−２−オキソエタノール（２００　ｍｇ）のジクロロメタン（５　ｍｌ）溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（１３８　ｍｇ）を滴下した。滴下終了後、０℃下、１５分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を水（３　ｍｌ）／
メタノール（５　ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２１９　ｍｇ）を加え、０℃下、１時間攪拌し、さらに、２５℃下、２時間攪拌した。析出物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物（１４８　ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５６−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４６−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３８−７．３２　（ｍ，　２Ｈ），　７．１６−７．１１　（ｍ，　１Ｈ），　７．０９−７．０４　（ｍ，　１Ｈ），　６．６６　（ｂｓ，　１Ｈ），　４．８６　（ｂｓ，　２Ｈ），　４．２１　（ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１３　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．０６−３．７０　（ｍ，　２Ｈ），　２．３２−２．１８　（ｍ，　２Ｈ），　１．６４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．　　ＩＲ　（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：　３３１７，　１７４１，　１７０７，　１５３７，　１３１６，　１１１８，　９５９．
【０２１４】
実施例２３
４−［１−（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル
【化９１】
2004091369.tif 000090
−２０℃下、イソブチルクロロホルメート（８１０　ｍｌ）をＮ−Ｂｏｃ−グリシン（１．０９　ｇ）と４−メチルモルフォリン（６８０　ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０　ｍｌ）溶液に滴下した。滴下終了後、−２０℃下、１５分間攪拌した。２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．０　ｇ）を加え、−２０℃下、３０分時間攪拌し、さらに２５℃下、１時間攪拌した。飽和重曹水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物（６００　ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５６−７．４８　（ｍ，　２Ｈ），　７．４６−７．３９　（ｍ，　２Ｈ），　７．３８−７．２９　（ｍ，　２Ｈ），　７．１８−７．１１　（ｍ，　１Ｈ），　７．１０−７．０３　（ｍ，　１Ｈ），　６．６４　（ｓ，　１Ｈ），　４．１９　（ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１８−４．０８　（ｍ，　１Ｈ），　４．０３−３．７０　（ｍ，　２Ｈ），　２．２８−２．１０　（ｍ，　２Ｈ），　１．６４　（ｄ，Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．４５　（ｓ，　９Ｈ）．
【０２１５】
実施例２４
４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン　ハイドロクロライド
【化９２】
2004091369.tif 000091
２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（５６０　ｍｇ）、２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩（４８１　ｍｇ）、炭酸カリウム（６９２　ｍｇ）、アセトン（３０　ｍｌ）の混合物を８０℃下、６時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、ろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、取得物を１，４−ジオキサン（３０　ｍｌ）に溶かし、４Ｎ　ＨＣｌ（５　ｍｌ，　１，４−ジオキサン溶液）を加えた。溶液を濃縮することによって目的物（２１４　ｍｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５８−７．４８　（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２１（ｍ，３Ｈ），　３．３５−３．１４　（ｍ，　２Ｈ），　　２．９０　（ｓ，　６Ｈ），　１．７５　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２１６】
実施例２４と同様の方法で、実施例２５〜実施例２７の化合物を合成した。
【０２１７】
実施例２５
４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン　ハイドロクロライド
【化９３】
2004091369.tif 000092
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．５１　（ｍ，　２Ｈ），　７．４４−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３６−７．３４　（ｍ，　２Ｈ），　７．１８−７．１２　（ｍ，　１Ｈ），　７．１０−７．０５　（ｍ，　１Ｈ），　５．５９　（ｓ，　１Ｈ），　４．２７　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１３　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．８５−３．７７　（ｍ，　２Ｈ），　２．９１　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．６８−２．４８　（ｍ，　６Ｈ），　１．６５　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　０．９９（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　６Ｈ）．
【０２１８】
実施例２６
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン　ハイドロクロライド
【化９４】
2004091369.tif 000093
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　７．５６−７．３６　（ｍ，　６Ｈ），　７．２４−７．１８　（ｍ，　２Ｈ），６．０５　（ｓ，　１Ｈ），　４．２５　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１２　（ｑ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．１０−３．９４　（ｍ，　２Ｈ），　３．６４−３．５３　（ｍ，　２Ｈ），　３．４２−３．３１　（ｍ，　２Ｈ），　３．１２−３．０２　（ｍ，　２Ｈ），　２．９０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．０８−１．９４　（ｍ，　２Ｈ），　１．９２−１．８２　（ｍ，　２Ｈ），　１．５７　（ｄ，　Ｊ＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２１９】
実施例２７
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−４−（２−モルフォリン−４−イルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミッジン−５（４Ｈ）−オン　ハイドロクロライド
【化９５】
2004091369.tif 000094
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．３９　（ｍ，　６Ｈ），　７．２３−７．２０　（ｍ，　２Ｈ），６．１２　（ｓ，　１Ｈ），　４．２６　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１６−３．９０　（ｍ，　５Ｈ），　３．８６−３．７３　（ｍ，　２Ｈ），　３．６４−３．４８　（ｍ，　２Ｈ），　３．３４−３．２３　（ｍ，　２Ｈ），　３．２２−３．０６　（ｍ，　２Ｈ），　２．９０　（ｔ，Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．５７　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２２０】
実施例２８
２−｛２−［２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］エチル｝−１Ｈイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化９６】
2004091369.tif 000095
２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（５．００　ｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１．５　ｇ，　６０％油性）を加えて２５℃で１時間撹拌した。反応溶液にＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（１１．４　ｇ）のジメチルホルムアミド（４０　ｍｌ）溶液を滴下して８０℃に加熱して１０時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、目的物（２．８３　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．７７　（ｍ，　２Ｈ），　７．６５　（ｍ，　２Ｈ），　７．５３−７．２８　（ｍ，　６Ｈ），　６．９４　（ｍ，　１Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　１１．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．３７　（ｓ，　１Ｈ），　４．２４　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．０１−３．９７　（ｍ，　４Ｈ），　３．８３　（ｍ，　１Ｈ），　２．９０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．３０　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２２１】
実施例２９
４−［２−アミノエチル］−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化９７】
2004091369.tif 000096
２−｛２−［２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］エチル｝−１Ｈイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．００ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（２．８６ｍｌ）を加えて６０℃で４時間撹拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、析出した固体を濾過で除き濾液を減圧濃縮した。粗生成物を２Ｎ塩酸（１５ｍｌ）及びジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、７０℃に加熱して６時間撹拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、減圧濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加え液性をＰＨ＝１０とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物（１．０２ｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５３　（ｍ，　２Ｈ），　７．４５−７．３５　（ｍ，　４Ｈ），　７．１５−７．０６　（ｍ，　２Ｈ），　５．５７　（ｓ，　１Ｈ），　４．３０　（ｔ，　Ｊ＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１２　（ｍ，　１Ｈ），　３．７８　（ｔ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ，　２Ｈ），　２．９４　（ｍ，　４Ｈ），　１．６４　（ｍ，　３Ｈ）．
【０２２２】
実施例３０
２−［（｛２−［２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］エチル｝−アミノ）カルボニル］ベンゾイック　アシッド
【化９８】
2004091369.tif 000097
２−｛２−［２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］エチル｝−１Ｈイソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．００　ｍｇ）のメタノール（１０　ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７８０　ｍｌ）を２５℃で滴下して５時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（２　ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して目的物（１８０　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１２．８５　（ｂｒ，　１Ｈ），　８．４０　（ｍ，　１Ｈ），　７．７３　（ｍ，　１Ｈ），　７．５２−７．３８　（ｍ，　８Ｈ），　７．２３−７．１９　（ｍ，　３Ｈ），　５．９４　（ｓ，　１Ｈ），　４．１９　（ｍ，　２Ｈ），４．１１　（ｍ，　１Ｈ），　３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　３．４１　（ｍ，　２Ｈ），　２．８６　（ｍ，　２Ｈ），　１．５３　（ｄ，　Ｊ　＝７．１Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２２３】
実施例３１
［２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］アセティック　アシッド
【化９９】
2004091369.tif 000098
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１．４３　ｇ）、ｔ−ブチルブロモアセテート（２．５０　ｇ）、炭酸カリウム（２．９４　ｇ）、アセトン（８０　ｍｌ）の混合物を８０℃下、３時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、ろ過後、ろ液を飽和食塩水（５００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（２５０　ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０　ｍｌ）に溶かし、５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１０　ｍｌ）を加え、２５℃下、３５時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（３００　ｍｌ）に移し、濃アンモニア水でｐＨ　８．０に中和し、クロロホルム（１００　ｍｌ）で抽出した。水層を６Ｎ　ＨＣｌにてｐＨ　３．０とし、酢酸エチル（１００　ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって、目的物（１．５８　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５２−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４８−７．３５　（ｍ，　４Ｈ），　７．１４−７．１０　（ｍ，　１Ｈ），　７．０６−７．０２　（ｍ，　１Ｈ），　５．５２　（ｓ，　１Ｈ），　４．４５　（ｓ，　２Ｈ），４．３９　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１６　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．０１　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２２４】
実施例３２
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−４−（２−モルフォリン−４−イル−２−オキソエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１００】
2004091369.tif 000099
５℃下、塩化チオニル（４１　ｍｌ）を［２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］アセティック　アシッド（２００　ｍｇ）とジメチルホルムアミド（５０　ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に加え、１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をジクロロメタン（１０　ｍｌ）に溶解し、モルフォリン（１　ｍｌ）を加え、２５℃下、１時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（１００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１００　ｍｌ）で抽出した。水層を６Ｎ　ＨＣｌにてｐＨ　３．０とし、酢酸エチル（１００　ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、目的物（７３　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．５１　（ｍ，　２Ｈ），　７．４４−７．４１　（ｍ，　２Ｈ），　７．３６−７．３４　（ｍ，　２Ｈ），　７．１３−７．０８　（ｍ，　２Ｈ），　５．４３　（ｓ，　１Ｈ），　４．４６　（ｄ，　Ｊ　＝　１２．３　Ｈｚ，１Ｈ），　４．４９　（ｄ，　Ｊ　＝　１２．３　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．３５　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１０　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７８−３．４８　（ｍ，　８Ｈ），　３．００　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６８　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２２５】
実施例３２と同様の方法で、実施例３３の化合物を合成した。
【０２２６】
実施例３３
２−［２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１０１】
2004091369.tif 000100
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．５１　（ｍ，　２Ｈ），　７．４４−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３８−７．３３　（ｍ，　２Ｈ），　７．１６−７．１２　（ｍ，　１Ｈ），　７．０９−７．０３　（ｍ，　１Ｈ），　５．９５　（ｂｒ，　１Ｈ），　５．６７　（ｓ，　１Ｈ），　４．３６−４．３１　（ｍ，　４Ｈ），　４．１１　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．０１　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７８　（ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２２７】
実施例３４
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−４−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１０２】
2004091369.tif 000101
−５℃下、　［２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］アセティック　アシッド（３２５　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０　ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１７３　ｍｌ）、クロロギ酸エチル（１３４　ｍｇ）加え、水素化ホウ素ナトリウム（７８　ｍｇ）の水溶液（１　ｍｌ）を滴下して４時間攪拌した。反応溶液に水（５　ｍｌ）を加えて減圧濃縮後、反応混合物に５％炭酸カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール　＝５０／１）で精製し、目的物（１９４　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５４−７．５２　（ｍ，　２Ｈ），　７．４５−７．３５　（ｍ，　４Ｈ），　７．１４−７．０６　（ｍ，　２Ｈ），　５．５９　（ｓ，　１Ｈ），　４．３０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１２　（ｍ，　１Ｈ），　３．９３−３．８３　（ｍ，　４Ｈ），　２．９６　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．２０　（ｍ，　１Ｈ），　１．６４　（ｍ，　３Ｈ）．
【０２２８】
実施例３５
２−［２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］アセトアミド
【化１０３】
2004091369.tif 000102
−５℃下、　［２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル］アセティック　アシッド（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン（８５ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（１１５ｍｇ）加えて２０分間攪拌した。さらに２８％アンモニア水（２ｍｌ）をゆっくり滴下して２時間撹拌し、徐々に室温に昇温して終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、反応混合物に５％炭酸カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して目的物（２４０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．３８　（ｍ，　７Ｈ），　７．２２−７．１８　（ｍ，　３Ｈ），５．７３　（ｓ，　１Ｈ），　４．２４−４．１９　（ｍ，　４Ｈ），　４．１１　（ｍ，　１Ｈ），　２．９０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．５４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２２９】
実施例３５と同様の方法で、実施例３６の化合物を合成した。
【０２３０】
実施例３６
３−｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１０４】
2004091369.tif 000103
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：７．５７−７．５２　（ｍ，　２Ｈ），　７．４７−７．３３　（ｍ，　４Ｈ），　７．１８−７．０９　（ｍ，　２Ｈ），　４．３９−４．３０　（ｍ，　４Ｈ），　４．２０　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．９１　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７８　（ｄ，　Ｊ　＝　４．８　Ｈｚ，　３Ｈ），　２．５８　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６６　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２３１】
実施例３７
２−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−２−オキソエタンアミン　ハイドロクロライド
【化１０５】
2004091369.tif 000104
２５℃下、４−［１−（４−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル（１．２３　ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０　ｍｌ）に溶解させ、３０分間放置した。溶媒を減圧下除去し、残渣を飽和重曹水に加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン　＝　１０／１／０．１）で精製し、２−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−２−オキソエタンアミンを取得した。このアミンに対し４Ｎ　ＨＣｌ　１，４−ジオキサン溶液（１０　ｍｌ）を添加し、生じた塩をろ別し、メタノールに溶解後、エタノール／テトラヒドロフラン／ジエチルエーテルによって再結晶し、目的物（３９２　ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＨ−ｄ１）　δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．３９　（ｍ，　４Ｈ），　７．３８−７．３０　（ｍ，　２Ｈ），　７．２１−７．１７　（ｍ，１Ｈ），　７．１５−７．０８　（ｍ，　１Ｈ），　６．９４　（ｂｓ，　１Ｈ），　４．３７−４．２２　（ｍ，　５Ｈ），　３．９７−３．８９　（ｍ，２Ｈ），　２．４０−２．２８　（ｍ，　２Ｈ），　１．７１　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．　　ＩＲ　（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：　３４４８，　２８５７，　１７１０，　１５８９，　１４８３，　１４０７，　１３２９，　１２６５，　１１４７，　７７１．　　　ｍｐ：　１６４．５〜１６６．５℃
【０２３２】
実施例３８
ｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−１−メチル−２−オキソエチルカーバメート
【化１０６】
2004091369.tif 000105
−２０℃下、イソブチルクロロホルメート（８１０　ｍｌ）をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（１．１８　ｇ）と４−メチルモルフォリン（６８０　ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０　ｍｌ）溶液に滴下した。滴下終了後、−２０℃下、１５分間攪拌した。２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．０　ｇ）を加え、−２０℃下、３０分時間攪拌し、さらに２５℃下、１時間攪拌した。飽和重曹水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム）で精製し、目的物（８６０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５５−７．４８（ｍ，　２Ｈ），　７．４５−７．３８　（ｍ，　２Ｈ），　７．３７−７．３０　（ｍ，　２Ｈ），　７．１６−７．１３　（ｍ，　１Ｈ），　７．１０−７．０５　（ｍ，　１Ｈ），　６．６４　（ｂｓ，　１Ｈ），　４．７９　（ｍ，　１Ｈ），　４．２１　（ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１４　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．０７−４．００　（ｍ，　１Ｈ），　３．８７−３．７７　（ｍ，　１Ｈ），　２．３２−２．１７　（ｍ，　２Ｈ），　１．６６　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．５４　（ｂｓ，　３Ｈ），　１．４３　（ｓ，　９Ｈ）．
【０２３３】
実施例３９
（２Ｒ）−１−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−１−オキソ−２−プロパンアミン　ハイドロクロライド
【化１０７】
2004091369.tif 000106
２５℃下、ｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）
エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−１−メチル−２−オキソエチルカーバメート（８６０　ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２０　ｍｌ）に溶解させ、３０分間放置した。溶媒を減圧下除去し、残渣を飽和重曹水に加え、難溶物をろ別し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、（２Ｒ）−１−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−１−オキソ−２−プロパンアミンを取得した。このアミンに対し４Ｎ　ＨＣｌ　１，４−ジオキサン溶液（１０　ｍｌ）を添加し、生じた塩をろ別し、エタノール／ジエチルエーテルによって再結晶し、目的物（４７７　ｍｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ１）　δ：ｐｐｍ　　７．５４−７．４８　（ｍ，　２Ｈ），　７．４７−７．３４　（ｍ，　４Ｈ），　７．２１−７．１５　（ｍ，　１Ｈ），　７．１３−７．０８　（ｍ，　１Ｈ），　６．８７　（ｂｓ，　１Ｈ），　４．７１　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．４３−４．３０　（ｍ，　２Ｈ），　４．２８　（ｑ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．２２−４．０９　（ｍ，　１Ｈ），　３．９１−３．８０　（ｍ，　１Ｈ），　２．４８−２．２９　（ｍ，　２Ｈ），　１．７２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．５７　（ｄ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ，　３Ｈ）．　　ＩＲ　（ＫＢｒ）［ｃｍ−１］：　３４３６，　２９７２，　１６７８，　１５０９，　１３５１，　１２６４，　１１００，　６９９．　　ｍｐ：　１３７．５−１４２．５　℃
【０２３４】
実施例４０
４−（１−｛４−［（Ｅ）−｛［（Ｅ）−ｔ−ブトキシ（オキソ）メチル］イミノ｝（４−モルフォリニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル
【化１０８】
2004091369.tif 000107
２５℃下、水素化ナトリウム（３７　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２　ｍｌ）の懸濁液に２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００　ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。Ｎ−シアノモルフォリン（１０５　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１　ｍｌ）の溶液を加え、５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０　ｍｌ）に溶解させ、２５℃下、ジ−ｔ−ブチル　ジカーボネート（１．０　ｇ）を加え、２４時間放置した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物（１８０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　　７．５４−７．４７　（ｍ，　２Ｈ），　７．４６−７．３８　（ｍ，　２Ｈ），　７．３７−７．３２　（ｍ，　２Ｈ），　７．１５−７．０９　（ｍ，　１Ｈ），　７．０８−７．０３　（ｍ，　１Ｈ），　５．５７　（ｓ，　１Ｈ），　４．１４　（ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．０７　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７０−３．５１　（ｍ，　６Ｈ），　３．４６−３．２８　（ｍ，　４Ｈ），　２．３０−２．２２　（ｍ，　２Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３９　（ｓ，　９Ｈ）．
【０２３５】
実施例４１
（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）（４−モルフォリニル）メタンイミン
【化１０９】
2004091369.tif 000108
２５℃下、４−（１−｛４−［（Ｅ）−｛［（Ｅ）−ｔ−ブトキシ（オキソ）メチル］イミノ｝（４−モルフォリニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル（１８０　ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解させ、１時間放置した。溶媒を減圧下除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン　＝１０／１／０．１）で精製後、エタノール／ジエチルエーテルによって再結晶し、目的物（１５２　ｍｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５５−７．４７　（ｍ，　２Ｈ），　７．４６−７．３８　（ｍ，　２Ｈ），　７．３８−７．３０　（ｍ，　２Ｈ），　７．１８−７．１１　（ｍ，　１Ｈ），　７．１０−７．０３　（ｍ，　１Ｈ），　５．６９　（ｓ，　１Ｈ），　４．１３　（ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．０８　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７５−３．５５　（ｍ，　６Ｈ），　３．２８−３．０８　（ｍ，　４Ｈ），　２．２２−２．１２　（ｍ，　２Ｈ），　１．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２３６】
実施例４２
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−４−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１１０】
2004091369.tif 000109
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１．０　ｇ）のジメチルホルムアミド（１０　ｍｌ）溶液に２５℃にて水素化ナトリウム（２９８　ｍｇ，　６０％　油性）を加え同温にて１時間撹拌したのちに、ヨウ化メチル（９２７　ｍｌ）を加え、さらに６時間撹拌した。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、目的物（５５０　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．３５　（ｍ，　６Ｈ），　７．１５−７．０７　（ｍ，　２Ｈ），　５．５４　（ｓ，　１Ｈ），　４．２８　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１３　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．２３　（ｓ，　３Ｈ），　２．９３　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６６　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２３７】
実施例４３
４−アリル−２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１１】
2004091369.tif 000110
２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１．２１　ｇ）、水素化ナトリウム（９２４　ｍｇ，　６０％　油性）のジメチルホルムアミド（１７０　ｍｌ）溶液を、２５℃にて４０分間攪拌した。この反応液にアリルブロミド（５．５３　ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水に移し酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製後、目的物（５．８９　ｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．５１　（ｍ，　２Ｈ），　７．４３−７．３９　（ｍ，　２Ｈ），　７．３６−７．３２　（ｍ，　２Ｈ），　７．１７−７．１６　（ｍ，　１Ｈ），　７．１２−７．０９　（ｍ，　１Ｈ），　５．８６−５．７９　（ｍ，　１Ｈ），　５．２５−５．１８　（ｍ，　３Ｈ），　４．０５　（ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　３．６８　（ｄ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．１０−３．０７　（ｍ，　２Ｈ），　２．１９−２．１３　（ｍ，　２Ｈ），　１．６１　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２３８】
実施例４４
２−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１１２】
2004091369.tif 000111
２５℃下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０７　Ｍテトラヒドロフラン溶液，１１．０　ｍｌ）を２−（２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−２−オキソエタノール（１．５０　ｇ）のテトラヒドロフラン（１００　ｍｌ）溶液に加えた。反応溶液を６０℃に加熱し、２時間攪拌した。２５℃に冷却後、反応溶液を飽和食塩水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール　＝　３０／１）で精製し、目的物（２８６　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．５１　（ｍ，　２Ｈ），　７．４３−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３６−７．３２　（ｍ，　２Ｈ），　７．１８−７．１３　（ｍ，　１Ｈ），　７．１２−７．０７　（ｍ，　１Ｈ），　５．１９　（ｓ，　１Ｈ），　４．０９−４．０３　（ｍ，　３Ｈ），　３．８０−３．７３　（ｍ，　２Ｈ），　３．２７−３．１８　（ｍ，　４Ｈ），　２．２０−２．１４　（ｍ，　２Ｈ），　１．８２　（ｂｓ，　１Ｈ），　１．６４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２３９】
実施例４５
２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化１１３】
2004091369.tif 000112
２５℃下、２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（８００　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に対し、リチウムアルミニウムハイドライド（１１７　ｍｇ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物（１３３　ｍｇ）をオイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４７−７．３８　（ｍ，　２Ｈ），　７．３７−７．３０　（ｍ，　２Ｈ），　７．１７−７．１１　（ｍ，　１Ｈ），　７．１０−７．０４　（ｍ，　１Ｈ），　５．８０　（ｓ，　１Ｈ），　４．１８　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．１２−４．０６　（ｍ，　２Ｈ），　４．０１　（ｓ，　２Ｈ），　３．３０−３．２７　（ｍ，　２Ｈ），　１．６４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２４０】
実施例４６
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−（モルフォリン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１１４】
2004091369.tif 000113
５−（クロロメチル）−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２００　ｍｇ）とモルフォリン（４５６　ｍｌ）のメタノール（５　ｍｌ）溶液を８０℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水（１５０　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１００　ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物（１８１　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　７．５８−７．３３　（ｍ，　６Ｈ），　７．２３−７．０８　（ｍ，　２Ｈ），　５．８６　（ｓ，　１Ｈ），　５．７２　（ｓ，　１Ｈ），　４．３９　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７９−３．６５　（ｍ，　４Ｈ），　３．４７　（ｓ，　２Ｈ），　２．６２−２．４８　（ｍ，　４Ｈ），　１．７４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２４１】
実施例４６と同様の方法で、実施例４７〜実施例４８の化合物を合成した。実施例４７
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミじん−７（４Ｈ）−オン
【化１１５】
2004091369.tif 000114
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　７．５３−７．３２　（ｍ，　６Ｈ），　７．２２−７．０２　（ｍ，　２Ｈ），　５．８５　（ｓ，　１Ｈ），　５．７１　（ｓ，　１Ｈ），　４．３９　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．４８　（ｓ，　２Ｈ），　２．６７−２．３５　（ｍ，　８Ｈ），　２．２９　（ｓ，　３Ｈ），　１．７４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２４２】
実施例４８
５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１１６】
2004091369.tif 000115
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　７．５３−７．３２　（ｍ，　６Ｈ），　７．２０−７．１１　（ｍ，　２Ｈ），　５．８３　（ｓ，　１Ｈ），　５．６８　（ｓ，　１Ｈ），　４．３９　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　２．３２　（ｓ，　６Ｈ），　１．７４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２４３】
実施例４９
｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝アセティック　アシッド
【化１１７】
2004091369.tif 000116
メチル　｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝アセテート（２．２３　ｇ）と２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（１０　ｍｌ）のエタノール（５０　ｍｌ）溶液を８０℃まで加熱し、２０時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水（３００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１５０　ｍｌ）で抽出した。水層を１２Ｎ塩酸にてｐＨ　＝　２．０に調製し、クロロホルム（１００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。ジエチルエーテルにて、再結晶し、目的物（１．０２　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　１２．９８　（ｂｒ，　１Ｈ），　１２．３５　（ｓ，　１Ｈ），　７．６０−７．４５　（ｍ，　６Ｈ），　７．３８−７．２７　（ｍ，　２Ｈ），　６．１３　（ｓ，　１Ｈ），　５．７３　（ｓ，　１Ｈ），　４．３８　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７０　（ｓ，　２Ｈ），　１．７１　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２４４】
実施例５０
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１１８】
2004091369.tif 000117
２−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１３．４１　ｇ）の酢酸（５０　ｍｌ）溶液にホルムアルデヒド液（６．１８　ｍｌ）、２Ｍジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（４０　ｍｌ）を加え、１００℃に加熱して１時間半攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、減圧濃縮した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、目的物（１０．４２　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　７．５２−７．３４　（ｍ，　６Ｈ），　７．１８−７．１４　（ｍ，　２Ｈ），４．２４−４．１７　（ｍ，　３Ｈ），　３．０８　（ｄ，　Ｊ　＝１３．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．９６　（ｄ，　Ｊ　＝　１３．１　Ｈｚ，　１Ｈ），２．７７　（ｍ，　２Ｈ），　２．０４　（ｓ，　６Ｈ），　１．５１　（ｄ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２４５】
実施例５０と同様の方法で、実施例５１〜実施例５４の化合物を合成した。実施例５１
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−（モルホリン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１１９】
2004091369.tif 000118
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１０．５０　（ｓ，　１Ｈ），　７．５２−７．３８　（ｍ，　６Ｈ），　７．２１−７．１９　（ｍ，　２Ｈ），　４．２５−４．１８　（ｍ，　３Ｈ），　３．４４　（ｍ，　４Ｈ），　３．２０　（ｄ，　Ｊ　＝　１３．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．０４　（ｄ，　Ｊ　＝　１３．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．７８　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．２４−２．２１　（ｍ，　４Ｈ），　１．５３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２４６】
実施例５２
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１２０】
2004091369.tif 000119
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１０．４３　（ｓ，　１Ｈ），　７．５１−７．３４　（ｍ，　６Ｈ），　７．１９−７．１５　（ｍ，　２Ｈ），　４．２５−４．１６　（ｍ，　３Ｈ），　３．１８　（ｄ，　Ｊ　＝　１３．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．０２　（ｄ，　Ｊ＝　１３．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．７６　（ｍ，　２Ｈ），　２．４７−１．９０　（ｍ，　８Ｈ），　２．０７　（ｓ，　３Ｈ），　１．５１　（ｄ，Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２４７】
実施例５３
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−［（メチルアミノ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１２１】
2004091369.tif 000120
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１０．８９　（ｓ，　１Ｈ），　７．５２−７．３５　（ｍ，　６Ｈ），　７．２７−７．１９　（ｍ，　２Ｈ），　４．４８　（ｍ，　１Ｈ），　４．２４　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．８９　（ｍ，　１Ｈ），　３．７２　（ｍ，　１Ｈ），　２．７９　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．４５　（ｓ，　３Ｈ），　１．５２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４８】
実施例５４
３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１２２】
2004091369.tif 000121
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５４−７．３４　（ｍ，　６Ｈ），　７．１１−７．０３　（ｍ，　２Ｈ），　４．３１　（ｍ，　２Ｈ），　４．１０　（ｍ，　１Ｈ），　３．５７　（ｄ，　Ｊ　＝　１３．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．４７　（ｄ，　Ｊ　＝　１３．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．８９　（ｍ，　２Ｈ），　１．９９　（ｍ，　１Ｈ），　１．６５　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　０．４６−０．３８（ｍ，　４Ｈ）．
【０２４９】
実施例５５
｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウム
ヨーダイド
【化１２３】
2004091369.tif 000122
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（８．２６　ｇ）のメタノール（２０　ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（３．９３　ｍｌ）を２５℃で加え終夜攪拌した。析出してきた白色固体を濾過にて精製し、目的物（８．５２　ｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１０．８４　（ｓ，　１Ｈ），　７．５２−７．３４　（ｍ，　８Ｈ），　４．３３−４．２９　（ｍ，　５Ｈ），　３．１０−２．８０　（ｍ，　１１Ｈ），　１．５８　（ｂｒ，　３Ｈ）．
【０２５０】
実施例５６
３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン　ハイドロクロライド
【化１２４】
2004091369.tif 000123
｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウム
ヨーダイド（１．５２　ｇ）のアセトニトリル（２０　ｍｌ）溶液にシアン化ナトリウム（１．２５　ｇ）の水溶液（３　ｍｌ）室温で滴下して終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５％炭酸カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して粗生成物（９０８　ｍｇ）のニトリル化合物を得て次の反応に用いた。粗生成物（９０８　ｍｇ）のメタノール（２０　ｍｌ）溶液に塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１．１５　ｇ）を２５℃で加えて３０分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム（３６３　ｍｇ）を少しずつ加えて６時間撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸（３０　ｍｌ）を加えて、メタノールを減圧留去した。水層を酢酸エチルで洗浄し、炭酸カリウムを加えて液性をｐＨ　１０．０にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して粗生成物（５２７　ｍｇ）のアミノ化合物を得て次の反応に用いた。粗生成物（５２７　ｍｇ）のメタノール（９　ｍｌ）及び酢酸（１　ｍｌ）の溶液にホルムアルデヒド液（４５０　ｍｌ）を加え、シアン化水素化ホウ素ナトリウム（２２７　ｍｇ）のメタノール（２　ｍｌ）溶液を２５℃で滴下して終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール　＝５０／１）で精製した。目的のジメチルアミノ化合物のジオキサン（５　ｍｌ）に４Ｎ塩酸（２　ｍｌ）を２５℃で加えて１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、結晶化（エタノール／酢酸エチル　＝　１／１）によって、目的物（１９５　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１０．８０　（ｓ，　１Ｈ），　７．５３−７．３７　（ｍ，　６Ｈ），　７．３１−７．２９　（ｍ，　２Ｈ），　４．２９−４．１９　（ｍ，　３Ｈ），　２．９２−２．６０　（ｍ，　１２Ｈ），　１．５４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２５１】
実施例５７
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１２５】
2004091369.tif 000124
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（１０８　ｍｇ，　６０％油性）のジメチルホルムアミド溶液（１０　ｍｌ）に２−ヒドロキシピリジン（２５７　ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２　ｍｌ）を室温で滴下して３０分間撹拌した。この反応溶液に｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルメタンアミニウム　ヨーダイド（４８０　ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５　ｍｌ）懸濁液を滴下して終夜攪拌した。反応溶液に５％炭酸カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール　＝　５０／１）で精製し、目的物（３２８　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　１０．４０　（ｓ，　１Ｈ），　７．５５−７．３９　（ｍ，　６Ｈ），　７．２６−７．００　（ｍ，　３Ｈ），　６．５７　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．３０　（ｍ，　１Ｈ），　５．８４　（ｍ，　１Ｈ），　４．８０（ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．４８　（ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．３４−４．２３　（ｍ，　３Ｈ），　２．９０　（ｍ，　２Ｈ），　１．６８　（ｍ，　３Ｈ）．
【０２５２】
実施例５７と同様の方法で、実施例５８〜実施例６０の化合物を合成した。
実施例５８
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１２６】
2004091369.tif 000125
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　９．８８　（ｓ，　１Ｈ），　８．０６　（ｓ，　１Ｈ），　７．４９−７．２９　（ｍ，　７Ｈ），　７．１９−６．９９　（ｍ，　４Ｈ），　４．４２　（ｍ，　１Ｈ），　４．２５　（ｍ，　２Ｈ），　３．８１　（ｄ，　Ｊ　＝　１５．０Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７５　（ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．８５　（ｍ，　２Ｈ），　１．６５　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２５３】
実施例５９
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１２７】
2004091369.tif 000126
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　１０．４１　（ｓ，　１Ｈ），　７．４９−７．２９　（ｍ，　７Ｈ），　７．２１−６．８０　（ｍ，　４Ｈ），　４．４１　（ｍ，　１Ｈ），　４．２５　（ｍ，　２Ｈ），　３．８０　（ｄ，　Ｊ　＝　１４．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７２　（ｄ，　Ｊ　＝　１４．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．８５　（ｍ，　２Ｈ），　２．４６　（ｓ，　３Ｈ），　１．６６　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２５４】
実施例６０
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１２８】
2004091369.tif 000127
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　１２．４５　（ｓ，　１Ｈ），　７．４７−７．２５　（ｍ，　６Ｈ），　６．９６　（ｄ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．９４−６．８８　（ｍ，　２Ｈ），　６．０５　（ｄ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．７１　（ｄ，　Ｊ　＝　１４．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　１４．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．３７　（ｍ，　２Ｈ），　３．９５　（ｍ，　１Ｈ），　２．９３　（ｍ，　２Ｈ），　１．６０　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２５５】
実施例６１
３−ブロモ−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１２９】
2004091369.tif 000128
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（７５０　ｍｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（５１７　ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２０　ｍｌ）溶液を２５℃下、３時間攪拌した。反応溶液を、飽和食塩水（２００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝　３０／１）で精製し、目的物（８１５　ｍｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：７．５８−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４８−７．３３　（ｍ，　４Ｈ），　７．１９−７．１５　（ｍ，　１Ｈ），　７．１４−７．０８　（ｍ，　１Ｈ），　４．３５　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１７−４．１５　（ｍ，　１Ｈ），　２．９３　（ｔ　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６７　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２５６】
実施例６２
エチル　３−｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝プロパノエート
【化１３０】
2004091369.tif 000129
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（５００　ｍｇ）、エチルアクリレート（１５７　ｍｌ）、炭酸セシウム（４３３　ｍｇ）、トリｔｅｒｔ−ブチルフォスフィン（４８　ｍｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジーパラジウム（０）（１２５　ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０　ｍｌ）の溶液を、１００℃下、１８時間攪拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、飽和食塩水（２００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝　１／１）で精製し、目的物（３１２　ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：７．５３−７．５１　（ｍ，　２Ｈ），　７．４４−７．４０（ｍ，　２Ｈ），　７．３６−７．３３　（ｍ，　２Ｈ），　７．１７−７．１３　（ｍ，　１Ｈ），　７．１２−７．０８　（ｍ，　１Ｈ），　４．４１−４．２８　（ｍ，　４Ｈ），　４．１４　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．０７　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．９１　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．６８　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６５　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２５７】
実施例６３
３−｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝プロパノイック　アシッド
【化１３１】
2004091369.tif 000130
エチル　３−｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝プロパノエート（７５０　ｍｇ）、２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（５　ｍｌ）、エタノール（２０　ｍｌ）の混合物を、８０℃下、１時間攪拌した。　反応溶液を２５℃に冷却し、水（１５０　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。水層を６Ｎ　ＨＣｌ水溶液にてｐＨ　２．０に調製し、酢酸エチル（１００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。これによって、目的物（４２８　ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：７．５３−７．５１　（ｍ，　２Ｈ），　７．４３−７．３９　（ｍ，　２Ｈ），　７．３５−７．３１　（ｍ，　２Ｈ），　７．１７−７．０４　（ｍ，　２Ｈ），　４．３２−４．２３　（ｍ，　２Ｈ），　４．１５　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．４９−３．４３　（ｍ，　２Ｈ），　２．９６−２．９２　（ｍ，　２Ｈ），　２．６５−２．６０　（ｍ，　２Ｈ），　１．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２５８】
実施例６４
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１３２】
2004091369.tif 000131
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（２００　ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（１．０　ｍｌ）のジクロロメタン（１０　ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却後、ニトロニウムテトラフルオロボレート（１８６　ｍｇ）を加え、同温にて３時間撹拌した。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、目的物（１２２　ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　８．８８　（ｓ，　１Ｈ），　７．５２−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４４−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３７−７．３３　（ｍ，　２Ｈ），　７．２０−７．０８　（ｍ，　２Ｈ），　４．７９　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．４３　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．０５　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６７　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２５９】
実施例６５
３−アミノ−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１３３】
2004091369.tif 000132
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１２２　ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１６２　ｍｇ）、Ｐｄ−Ｃ（１０％ｗｅｔ、２ｍｇ）、酢酸（１．０　ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５　ｍｌ）溶液を、窒素充填し２５℃にて２０時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（５０　ｍｌ）にて希釈し、セライトろ過後、飽和食塩水（５０　ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物（２１０　ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５２−７．３２　（ｍ，　６Ｈ），　７．１８−７．０８　（ｍ，　２Ｈ），　６．１９　（ｓ，　２Ｈ），　４．７７　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．１４−４．０９　（ｍ，　２Ｈ），　３．７０−３．６６　（ｍ，　２Ｈ），　１．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２６０】
実施例６６
Ｎ−｛２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
【化１３４】
2004091369.tif 000133
３−アミノ−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（６０　ｍｇ）、トリエチルアミン（２８．５　ｍｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（１　ｍｇ）のジクロロメタン（５　ｍｌ）溶液に、０℃にてメタンスルホニルクロリド（１５．９　ｍｌ）を滴下し、同温にて２時間撹拌した。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物（３０　ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　８．２４　（ｓ，　１Ｈ），　７．４４−７．３０　（ｍ，　６Ｈ），　７．０５　（ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．９９　（ｄ，　Ｊ　＝　１１．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．３５　（ｓ，　１Ｈ），　４．３０　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　ａｎｄ　１．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．０２　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．８７　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．５６　（ｓ，　３Ｈ），　１．３０　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２６１】
実施例６７
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１３５】
2004091369.tif 000134
３−アミノ−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（６０　ｍｇ）、４−ピリジンアルデヒド（２０　ｍｇ）のメタノール（５　ｍｌ）溶液を、２５℃にて１時間撹拌した後に、酢酸（５００　ｍｌ）を加えさらに１時間撹拌した。そこにナトリウムシアノボロヒドリド（１２　ｍｇ）を加え２５℃にて８時間撹拌した。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール　＝　５０／１）で精製し、目的物（３０　ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　８．９７　（ｓ，　１Ｈ），　８．５１　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　４．６Ｈｚ，　２Ｈ），　７．５１−７．３３　（ｍ，　６Ｈ），　７．１３−６．９３　（ｍ，　４Ｈ），　４．７５　（ｓ，　１Ｈ），　４．２９　（ｔ，　Ｊ＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．０６　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．７８−３．６８　（ｍ，　２Ｈ），　２．８６　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．６４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２６２】
実施例６８
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−［２−（メチルスルフォニル）エチル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１３６】
2004091369.tif 000135
４−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−オキソペンタンニトリル（２００　ｍｇ）のジメチルホルムアミド（４　ｍｌ）溶液に、２５℃にて水素化ナトリウム（６０％　ｉｎ　ｍｉｎｅｒａｌ　ｏｉｌ，３０ｍｇ）を加え、同温にて３０分撹拌した。続いて、メチルビニルスルホン（６６　ｍｌ）を加えさらに１２時間の撹拌を行った。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ヘキサン　＝　１／１０）で精製し、４−（１，１’−ビフェニル　−４−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソペンタンニトリル（１８４　ｍｇ）を得て、次の反応に用いた。４−（１，１’−ビフェニル　−４−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソペンタンニトリル（１８４　ｍｇ）のエタノール溶液にシアノエチルヒドラジン（５８　ｍｌ）を加えた後、９０℃にて８時間撹拌した。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール　＝　１０／１）で精製し、３−｛５−アミノ−３−［１−（１，１’−ビフェニル　−４−イル）エチル］−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパンニトリル（５０　ｍｇ）を得て、次の反応に用いた。３−｛５−アミノ−３−［１−（１，１’−ビフェニル　−４−イル）エチル］−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパンニトリル（５０　ｍｇ）に濃塩酸（１　ｍｌ）、水（１　ｍｌ）を加え１３０℃にて６時間撹拌した。飽和食塩水に反応溶液を注ぎ、これをろ過し白色固体を得た。白色固体をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（１０　ｍｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　９．２８　（ｓ，　１Ｈ），　７．４５−７．４３　（ｍ，　２Ｈ），　７．３８−７．２７　（ｍ，　４Ｈ），　７．０５　（ｄ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．９７　（ｄ，　Ｊ　＝　１１．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．３０−４．２８　（ｍ，　２Ｈ），　４．０４　（ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．８４−２．７８　（ｍ，　２Ｈ），　２．６８−２．５９　（ｍ，　７Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２６３】
実施例６９
２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化１３７】
2004091369.tif 000136
３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９．５５　ｇ）とマロン酸ジエチル（６．５２　ｇ）を窒素気流下１８０℃に加熱して２時間撹拌した。その後２５℃に冷却してテトラヒドロフラン（１００　ｍｌ）を加えて白色個体を濾過で除いた。残渣を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、エステル化合物（７８０　ｍｇ）を白色固体として得た。続いてエステル化合物（４３９　ｍｇ）をエタノール（１０　ｍｌ）に溶解して、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２２　ｍｌ）を滴下して６時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（２　ｍｌ）を加えて減圧濃縮した。残渣を結晶化（ジエチルエーテル／水＝１／１）で精製し、目的物（３５６　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１２．１５　（ｓ，　０．５Ｈ），　１１．４７　（Ｓ，　０．５Ｈ），　７．５３−７．３７　（ｍ，　６Ｈ），　７．２９−７．２２　（ｍ，　２Ｈ），　５．８２　（ｓ，　０．５Ｈ），　５．６８　（ｓ，　０．５Ｈ），　４．９０　（ｓ，　０．５Ｈ），　４．２１　（ｍ，　１Ｈ），　３．７２　（ｓ，　１Ｈ），　１．６０　（ｍ，　３Ｈ）．
【０２６４】
実施例７０
７−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１３８】
2004091369.tif 000137
３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．０３　ｇ）のジクロロメタン（４０　ｍｌ）を窒素気流下０℃に冷却して、トリエチルアミン（２．９８　ｍｌ）、Ｎ−クロロカルボニルイソシアネート（１．６７　ｇ）をゆっくりと加え、２時間撹拌した。その後２５℃に昇温して２時間撹拌した。反応溶液に水（２０　ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、白色固体をジエチルエーテルで洗浄して濾取した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、目的物（１．３１　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．７０　（ｂｒ，　２Ｈ），　７．５４−７．３９　（ｍ，　６Ｈ），　７．２９−７．２３　（ｍ，　２Ｈ），　５．７２　（ｓ，　１Ｈ），　４．２２　（ｍ，　１Ｈ），　１．５９　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ　３Ｈ）．
【０２６５】
実施例７１
７アミノ−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１３９】
2004091369.tif 000138
３−［１−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１．９０　ｇ）とシアノ酢酸エチル（５．２６　ｇ）を窒素気流下１８０℃まで加熱し、４時間攪拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、メタノールに溶解させて減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルによる結晶化によって、目的物（６．７７　ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．１４　（ｓ，　１Ｈ），　７．６７−７．３９　（ｍ，　６Ｈ），　７．２９−７．２２　（ｍ，　２Ｈ），　７．１５　（ｓ，　２Ｈ），　５．７３　（ｓ，　１Ｈ），　４．７９　（ｓ，　１Ｈ），　４．２３　（ｍ，　１Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２６６】
実施例７２
７アミノ−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−６−（モルホリン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１４０】
2004091369.tif 000139
７アミノ−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（２００　ｍｇ）のエタノール（１０　ｍｌ）溶液にモルホリン（５５　ｍｌ）、ホルムアルデヒド液（４９　ｍｌ）を加え、加熱還流下、３時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、減圧濃縮した。反応混合物に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的物（１２２　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．２８　（ｂｒ，　１Ｈ），　７．５３−７．３９　（ｍ，　６Ｈ），　７．３１−７．２３　（ｍ，　２Ｈ），　７．０５　（ｓ，　２Ｈ），　５．６４　（ｓ，　１Ｈ），　４．２４　（ｍ，　１Ｈ），　３．５４　（ｍ，　４Ｈ），３．３９　（ｍ，　２Ｈ），　２．３７　（ｍ，　４Ｈ），　１．６３　（ｍ，　３Ｈ）．
【０２６７】
実施例７３
８−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミド［５，４−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１４１】
2004091369.tif 000140
７アミノ−２−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１５０　ｍｇ）のエタノール（１０　ｍｌ）溶液に４０　％メチルアミン水溶液（４１　ｍｌ）、ホルムアルデヒド液（７４　ｍｌ）を加え、加熱還流下、３時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、減圧濃縮した。反応混合物に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製し、目的物（１３６　ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．２９　（ｓ，　１Ｈ），　７．７４　（ｓ，　１Ｈ），　７．５１−７．３９　（ｍ，　６Ｈ），　７．２８−７．２２　（ｍ，　２Ｈ），　５．６７　（ｓ，　１Ｈ），　４．２４　（ｍ，　１Ｈ），　４．０３　（ｓ，　２Ｈ），　３．４３　（ｓ，　２Ｈ），　２．３３　（ｓ，　３Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２６８】
実施例７３と同様の方法で、実施例７４〜実施例８１の化合物を合成した。
実施例７４
３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミド［５，４−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１４２】
2004091369.tif 000141
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．２９　（ｓ，　１Ｈ），　７．６９　（ｓ，　１Ｈ），　７．５４−７．３６　（ｍ，　６Ｈ），　７．２９−７．１６　（ｍ，　２Ｈ），　５．６６　（ｓ，　１Ｈ），　４．２４　（ｍ，　１Ｈ），　４．１２　（ｓ，　２Ｈ），　３．５１　（ｓ，　２Ｈ），　２．５５　（ｍ，　２Ｈ），　２．３９　（ｍ，　２Ｈ），　２．１３　（ｓ，　６Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２６９】
実施例７５
８−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミド［５，４−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１４３】
2004091369.tif 000142
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．２９　（ｓ，　１Ｈ），　７．７０　（ｓ，　１Ｈ），　７．５３−７．３９　（ｍ，　６Ｈ），　７．２９−７．２１　（ｍ，　２Ｈ），　５．６７　（ｓ，　１Ｈ），　４．２４　（ｍ，　１Ｈ），　４．１４　（ｓ，　２Ｈ），　３．５４−３．４５　（ｍ，　６Ｈ），　２．５９　（ｍ，　２Ｈ），　２．４５　（ｍ，　２Ｈ），　２．３５−２．３０　（ｍ，　４Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２７０】
実施例７６
８−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミド［５，４−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１４４】
2004091369.tif 000143
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．２６　（ｓ，　１Ｈ），　７．７０　（ｓ，　１Ｈ），　７．５３−７．３７　（ｍ，　６Ｈ），　７．２８−７．１９　（ｍ，　２Ｈ），　５．６６　（ｓ，　１Ｈ），　４．２４　（ｍ，　１Ｈ），　４．１４　（ｓ，　２Ｈ），　３．６９−３．６７　（ｍ，　４Ｈ），　２．５４　（ｍ，　２Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２７１】
実施例７７
８−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミド［５，４−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１４５】
2004091369.tif 000144
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．３２　（ｓ，　１Ｈ），　８．４８　（ｍ，　１Ｈ），　７．８１−７．７９　（ｍ，　２Ｈ），　７．５４−７．３９　（ｍ，　７Ｈ），　７．３０−７．２５　（ｍ，　３Ｈ），　５．６８　（ｓ，　１Ｈ），　４．２５　（ｍ，　１Ｈ），　４．２０　（ｓ，　２Ｈ），　３．７９　（ｓ，　２Ｈ），　３．５３　（ｓ，　２Ｈ），　１．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２７２】
実施例７８
８−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミド［５，４−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１４６】
2004091369.tif 000145
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．３５　（ｂｒ，　１Ｈ），　８．５２−８．４８　（ｍ，　２Ｈ），　７．５４−７．５２　（ｍ，　２Ｈ），　７．４９−７．３７　（ｍ，　７Ｈ），　７．２６−７．２５　（ｍ，　２Ｈ），　５．６９　（ｓ，　１Ｈ），　４．２５　（ｍ，　１Ｈ），　４．１６　（ｓ，　２Ｈ），　３．７０　（ｓ，　２Ｈ），　３．５０　（ｓ，　２Ｈ），　１．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７３】
実施例７９
８−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミド［５，４−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１４７】
2004091369.tif 000146
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．３３　（ｓ，　１Ｈ），　８．５１　（ｍ，　２Ｈ），　７．８１　（ｓ，１Ｈ），　７．５４−７．１６　（ｍ，　１０Ｈ），　５．６９　（ｓ，　１Ｈ），　４．２５　（ｍ，　１Ｈ），　４．１８　（ｓ，　２Ｈ），　３．７３（ｓ，　２Ｈ），　３．５２　（ｓ，　２Ｈ），　１．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２７４】
実施例８０
８−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミド［５，４−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１４８】
2004091369.tif 000147
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．３１　（ｓ，　１Ｈ），　８．４５　（ｄ，　Ｊ　＝　４．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．７２−７．６７　（ｍ，　２Ｈ），　７．５３−７．３９　（ｍ，　６Ｈ），　７．３１−７．２１　（ｍ，　４Ｈ），　５．６６　（ｓ，　１Ｈ），　４．２４　（ｍ，　１Ｈ），　４．１６　（ｓ，　２Ｈ），　３．５６　（ｓ，　２Ｈ），　２．９４　（ｍ，　２Ｈ），　２．８４　（ｍ，　２Ｈ），１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２７５】
実施例８１
８−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−３−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミド［５，４−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１４９】
2004091369.tif 000148
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　１１．３１　（ｓ，　１Ｈ），　８．４３　（ｍ，　２Ｈ），　７．７１　（ｓ，１Ｈ），　７．５３−７．３９　（ｍ，　６Ｈ），　７．２９−７．２３　（ｍ，　４Ｈ），　５．６６　（ｓ，　１Ｈ），　４．２３　（ｍ，　１Ｈ），　４．１４　（ｓ，　２Ｈ），　３．５４　（ｓ，　２Ｈ），　２．８１−２．７６　（ｍ，　４Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２７６】
参考例１
メチル　３−｛５−アミノ−３−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパノエート
【化１５０】
2004091369.tif 000149
３−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．１　ｇ）とアクリル酸メチル（６．４２　ｇ）の水（５　ｍｌ）／ピリジン（２０　ｍｌ）溶液を１００℃まで加熱し、４時間攪拌した。反応溶液を２５℃まで冷却し、飽和食塩水（３００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（２００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル　＝　１／１→１／２）で精製し、目的物（１．０６　ｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ　　７．５７−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４７−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３８−７．３２　（ｍ，　２Ｈ），　７．１７−７．１２　（ｍ，　１Ｈ），　７．１０−７．０４　（ｍ，　１Ｈ），　５．２９　（ｓ，　１Ｈ），　４．２１−４．１８　（ｍ，　２Ｈ），　４．０７−３．９９　（ｍ，　１Ｈ），　３．６７　（ｓ，　３Ｈ），　２．９４−２．８７　（ｍ，　２Ｈ），　１．５７（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２７７】
参考例２
ｔ−ブチル　４−シアノ−６−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−オキソヘプタノエート
【化１５１】
2004091369.tif 000150
２５℃下、水素化ナトリウム（油性６０％，　５３２　ｍｇ）を４−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−オキソペンタンニトリル（３．５５　ｇ）のジメチルホルムアミド（３０　ｍｌ）溶液に加え、３０分間攪拌した。アクリル酸ｔ−ブチルエステル（２．０４　ｇ）を反応混合物に加え、２０時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水（５００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（２００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的物（２．７５　ｇ）を無色オイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　７．５７−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４７−７．３５　（ｍ，　４Ｈ），　７．１６−７．１０　（ｍ，　１Ｈ），　７．０８−７．０４　（ｍ，　１Ｈ），　４．２７　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１Ｈｚ，　０．５Ｈ，　ｉｓｏｍｅｒ），　４．１７　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　０．５　Ｈｚ，　ｉｓｏｍｅｒ），　３．８０　（ｄｄ，　Ｊ　＝　５．１　ａｎｄ　８．９　Ｈｚ，　０．５Ｈ，　ｉｓｏｍｅｒ），　３．６６　（ｄｄ，　Ｊ　＝　５．９　ａｎｄ　８．２　Ｈｚ，　０．５Ｈ，　ｉｓｏｍｅｒ），　２．４８−２．４０　（ｍ，　１Ｈ），２．３９−２．３２　（ｍ，　１Ｈ），　２．２３−１．９７　（ｍ，　２Ｈ），　１．４９　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．５０　（ｓ，　４．５Ｈ，　ｉｓｏｍｅｒ），　１．４８　（ｓ，　４．５Ｈ，　ｉｓｏｍｅｒ）．
【０２７８】
参考例３
ｔ−ブチル　３−｛５−アミノ−３−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパノエート
【化１５２】
2004091369.tif 000151
ｔ−ブチル　４−シアノ−６−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−オキソヘプタノエート（２．７０　ｇ）とヒドラジン１水和物（４３０　ｍｌ）のエタノール（２０　ｍｌ）溶液を８０℃下、６時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（３００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１５００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目的物（１．１５　ｇ）をオイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５５−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４８−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３９−７．３２　（ｍ，　２Ｈ），　７．０８−７．０５　（ｍ，　１Ｈ），　７．０４−６．９８　（ｍ，　１Ｈ），　４．１５　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１Ｈｚ，　１Ｈ），　２．５１　（ｍ，　２Ｈ），　２．１８　（ｍ，　２Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３７　（ｓ、９Ｈ）．
【０２７９】
参考例４
３−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１５３】
2004091369.tif 000152
リチウムｔ−ブチル−２−シアノ−４−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシペント−２−エノエート（２．７０　ｇ）とヒドラジン１水和物（４３０　ｍｌ）のエタノール（２０　ｍｌ）溶液を８０℃下、６時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（３００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１５０　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目的物（１．１５　ｇ）をオイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５５−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．４８−７．４０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３９−７．３２　（ｍ，　２Ｈ），　７．０８−７．０５　（ｍ，　１Ｈ），　７．０４−６．９８　（ｍ，　１Ｈ），　４．１５　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１Ｈｚ，　１Ｈ），　２．５１　（ｍ，　２Ｈ），　２．１８　（ｍ，　２Ｈ），　１．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３７　（ｓ、９Ｈ）．
【０２８０】
参考例４と同様の方法で、参考例５の化合物を合成した。
参考例５
３−［１−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１５４】
2004091369.tif 000153
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：ｐｐｍ　　７．５３−７．３５　（ｍ，　６Ｈ），　７．２０−７．１３　（ｍ，　２Ｈ），５．２４　（ｓ，　１Ｈ），　４．０３　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．５２　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２８１】
参考例６
４−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−オキソペンタンニトリル
【化１５５】
2004091369.tif 000154
９０℃下、水素化ナトリウム（０．９６８　ｇ，　油性６０％，）とテトラヒドロフラン（４０　ｍｌ）の混合物に対し、エチル　２−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロパノエート（３．３　ｇ）及びアセトニトリル（１．２７　ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４０　ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、９０℃下、５時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（５００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（２５０　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１　→　１／１）で精製し、目的物（１．６０　ｇ）を無色オイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５６−７．５１　（ｍ，　４Ｈ），　７．２９−７．２５　（ｍ，　２Ｈ），　７．１６−７．１１　（ｍ，　２Ｈ），　３．９６　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．４１　（ｓ，　２Ｈ），　１．４９　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２８２】
参考例６と同様の方法で、参考例７の化合物を合成した。
【０２８３】
参考例７
４−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−オキソペンタンニトリル
【化１５６】
2004091369.tif 000155
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５４−７．５２　（ｍ，　２Ｈ），　７．４８−７．４４　（ｍ，　４Ｈ），　７．１０−７．０２　（ｍ，　２Ｈ），　３．９６　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．４５　（ｓ，　２Ｈ），　１．４９　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２８４】
参考例８
エチル　２−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロパノエート
【化１５７】
2004091369.tif 000156
２−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロパンニトリル（９．０　ｇ）、濃硫酸（１０　ｍｌ）、水（１００　ｍｌ）、エタノール（３００　ｍｌ）、及び酢酸（５０　ｍｌ）の混合物を１００　℃下、４時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（８００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（４００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的物（５．７０　ｇ）を液体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５４−７．４８　（ｍ，　４Ｈ），　７．３８−７．３６　（ｍ，　２Ｈ），　７．１３−７．０９　（ｍ，　２Ｈ），　４．１３　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７４　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．５３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２５　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２８５】
参考例９
エチル　２−（２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロパノエート
【化１５８】
2004091369.tif 000157
フルルビプロフェン（１００　ｇ）、濃硫酸（１０　ｍｌ）、及びエタノール（５００　ｍｌ）の混合物を１００℃下、１０時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（１．５ｌ）に移し、酢酸エチル（５００　ｍｌｘ２）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的物（１０８　ｇ）を無色液体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　　７．５４−７．５２　（ｍ，　２Ｈ），　７．４５−７．３５　（ｍ，　４Ｈ），　７．１６−７．１１　（ｍ，　２Ｈ），　４．２０−４．１１　（ｍ，　２Ｈ），　３．７４　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．５３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２５　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２８６】
参考例１０
２−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロパンニトリル
【化１５９】
2004091369.tif 000158
４−フルオロフェニルボロニックアシッド（５．６４ｇ）、２−（４−ブロモフェニル）プロパンニトリル（７．７０　ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（２．１１ｇ）、炭酸カリウム（１５．２ｇ）、トルエン（１３０　ｍｌ）の混合物を、１００℃下３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、飽和食塩水（７００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（５００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的物（６．２　ｇ）を薄黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　７．５１−７．５７　（ｍ，　４Ｈ），　７．４１−７．４４　（ｍ，　２Ｈ），　７．１１−７．１４　（ｍ，　２Ｈ），　３．９５　（ｑ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．６８　（ｄ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２８７】
参考例１１
２−（４−ブロモフェニル）プロパンニトリル
【化１６０】
2004091369.tif 000159
０℃下、４−ブロモアセトフェノン（１００　ｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン溶液（６００　ｍｌ）に対し水素化ホウ素ナトリウム（７．６　ｇ）を加え、５時間攪拌した。反応混合物を水（３００　ｍｌ）及び１Ｎ　塩酸（３００　ｍｌ）に移し、酢酸エチル（７００　ｍｌ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（５００　ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００　ｍｌ）に溶解させた。ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を加え、塩化チオニル（４２．９　ｍｌ）を滴下し、滴下後、５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド（５００　ｍｌ）及びジメチルスルフォキシド（１００　ｍｌ）の混合溶媒に溶解させた。シアン化ナトリウム（３２．０　ｇ）を加え、８０℃下、８時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に移し、トルエンにて抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的物（８６．９５　ｇ）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：ｐｐｍ　７．５３−７．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．２５−７．２３　（ｍ，　２Ｈ），　３．８６　（ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　１．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【０２８８】
試験例
潰瘍性大腸炎の抑制
実験動物としてＢＡＬＢ／ｃマウスを用いた。２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸処理した卵白アルブミンと完全フロイントアジュバントの乳化液を皮下に感作し、感作の７日後に２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸を直腸内にチャレンジした。０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させた本発明化合物を感作した日から１０日間連続経口投与した。対照の群には０．５％メチルセルロース溶液を陽性対照化合物群にはスルファサラジンを感作した日から１０日間連続経口投与した。結果は各日のスコアーのＡＵＣで表２に示す。
【表１】
2004091369.tif 000160
【発明の効果】
本発明により、自己免疫疾患等の免疫異常亢進を伴う疾患に対する治療薬・予防薬として有用な、複素環誘導体又はその薬学上許容される塩の提供が可能になった。