(57)【要約】      （修正有）【課題】アクリドン類のライブラリー構築を容易とすることのできる、簡便で、しかも高効率でのアクリドン類の合成方法を提供する。【解決手段】次式（１）2004262875.tif 000015（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒは炭化水素基を示し、ベンゼン環は置換基を有していてもよい）で表わされるハロゲノ安息香酸類を、次式（２）2004262875.tif 000016（式中のベンゼン環は置換基を有していてもよい）で表わされるアニリン類と高分子固定化パラジウム触媒の存在下に反応させて、次式（３）2004262875.tif 000017（Ｒは前記のものを示し、二つのべンゼン環は前記のものを示す）で表わされるカップリング化合物を生成させ、次いでエステル分解反応させた後に、次式（４）2004262875.tif 000018（二つのベンゼン環は前記のものを示す）で表わされるアミノ安息香酸類を、スカンジウム触媒の存在下に分子内アシル化による環化反応させる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）
【化１】
2004262875.tif 000010
（式中のＸはハロゲノ原子を、Ｒは炭化水素基を示し、ベンゼン環は置換基を有していてもよい）
で表わされるハロゲン安息香酸類を、次式（２）
【化２】
2004262875.tif 000011
（式中のベンゼン環は置換基を有していてもよい）
で表わされるアニリン類と高分子固定化パラジウム触媒の存在下に反応させて、次式（３）
【化３】
2004262875.tif 000012
（Ｒは前記のものを示し、二つのベンゼン環は前記のものを示す）
で表わされるカップリング化合物を生成させ、次いでエステル分解反応させた後に、次式（４）
【化４】
2004262875.tif 000013
（二つのベンゼン環は前記のものを示す）
で表わされるアミノ安息香酸類を、スカンジウム触媒の存在下に分子内アシル化による環化反応で次式（５）
【化５】
2004262875.tif 000014
（二つのベンゼン環は前記のものを示す）
で表わされるアクリドン類を生成させることを特徴とするアクリドン類の合成方法。
【請求項２】
ベンゼン環に結合する置換基は、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、およびシアノ基のうちの１種以上であることを特徴とする請求項１のアクリドン類の合成方法。
【請求項３】
カップリング化合物およびアミノ安息香酸類を単離することがないことを特徴とする請求項１または２のアクリドン類の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、アクリドン類の合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、ＤＮＡ中へのインターカレーターとしてのアクリジン類の先駆体として、あるいは抗ガン剤や抗菌剤、さらには核酸研究のための新しいツール等として有用なアクリジン類の有力な先駆体等としてのアクリドン類の簡便で、高い効率での合成を可能とする新しい方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アクリジン類は、ＤＮＡ中へのインターカレーターとして、また抗ガン剤や抗菌剤への応用として、さらには核酸研究のための新しいシールとして期待されている化合物である。そして、これらアクリジン類の機能を探索し、その応用を広げて実用展開を図るためには、各種の官能基を置換するものや、構造的なバリエーションについての数多くの候補物質のライブラリーを構築することが望ましいことになる。
【０００３】
このような背景において、アクリジン類の先駆物質、合成中間体としてアクリドン類が想定されることから、アクリドン類のライブラリー構築を容易とすることのできる、簡便で、しかも高効率での合成方法の実現が望まれていた。しかしながら、現状においてはこのような要請に対応できていないのが実情である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、この出願の発明は、上記のとおりの要請に対応するために、アクリドン類のライブラリー構築を容易とすることのできる、簡便で、しかも高効率でのアクリドン類の合成方法を提供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、次式（１）
【０００６】
【化６】
2004262875.tif 000002
【０００７】
（式中のＸはハロゲン原子を、Ｒは炭化水素基を示し、ベンゼン環は置換基を有していてもよい）
で表わされるハロゲノ安息香酸類を、次式（２）
【０００８】
【化７】
2004262875.tif 000003
【０００９】
（式中のベンゼン環は置換基を有していてもよい）
で表わされるアニリン類と高分子固定化パラジウム触媒の存在下に反応させて、次式（３）
【００１０】
【化８】
2004262875.tif 000004
【００１１】
（Ｒは前記のものを示し、二つのベンゼン環は前記のものを示す）
で表わされるカップリング化合物を生成させ、次いでエステル分解反応させた後に、次式（４）
【００１２】
【化９】
2004262875.tif 000005
【００１３】
（二つのベンゼン環は前記のものを示す）
で表わされるアミノ安息香酸類を、スカンジウム触媒の存在下に分子内アシル化による環化反応で次式（５）
【００１４】
【化１０】
2004262875.tif 000006
【００１５】
（二つのベンゼン環は前記のものを示す）
で表わされるアクリドン類を生成させることを特徴とするアクリドン類の合成方法を提供する。
【００１６】
また、この出願の発明は、上記方法について、第２には、ベンゼン環に結合する置換基は、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、およびシアノ基のうちの１種以上であることを特徴とするアクリドン類の合成方法を、第３には、カップリング化合物およびアミノ安息香酸類を単離することがないことを特徴とするアクリドン類の合成方法を提供する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１８】
この出願の発明は、前記のとおり、次の反応工程を含むことが必須とされている。
【００１９】
（Ａ）ハロゲン安息香酸類とアニリン類とのカップリング反応
（Ｂ）エステル分解反応
（Ｃ）アミノ安息香酸類の分子内アシル化による環化反応
反応工程（Ａ）では、式（１）のハロゲノ安息香酸が用いられるが、符合Ｘはハロゲン原子であってよく、より好ましいハロゲン原子としては臭素またはヨウ素が例示される。また、エステル基を構成する符合Ｒは炭化水素基の各種のものであってよく、好適には、メチル基、エチル基、ブチル基等の低級アルキル基が例示される。
【００２０】
また、反応工程（Ａ）では、高分子固定化パラジウム触媒を用いる。このパラジウム触媒としては、Ｐｄ（０）価の錯体が高分子、たとえばポリスチレン等に支持されたものとして例示することができる。この場合のＰｄ（０）価の錯体としては、代表例としてパラジウム−ホスフィン錯体、すなわち、一般式として
Ｐｄ（ＰＲ３）４
（Ｒは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
として表わされるものを挙げることができる。ここで、炭化水素基については、鎖状または環状、飽和または不飽和のものの各種のものであってよく、環状のものとしては、脂環式基、芳香族基、複素環基のうちのいずれでもよい。また、これらは、異なる形態のものが複数結合されたものであってもよい。
【００２１】
これらの炭化水素基は置換基を有していてもよく、この場合の置換基としては、反応を阻害することのないもの、あるいは反応に寄与するものであれば、炭化水素基との組合わせとして適宜に選択されてよい。たとえば置換基としては、アルコキシ基、スルフィド基、エステル基、ニトロ基、シアノ基等のものが例示される。
【００２２】
より具体的な例としては、パラジウム、トリフェニルホスフィン：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４がある。
【００２３】
このようなパラジウム錯体を支持する高分子は、前記のポリスチレン（ＰＳ）に限定されることはない。入手しやすさ、固定化操作しやすさ、そして触媒としての機能発現等を考慮して選択することができる。たとえばポリスチレン（ＰＳ）に支持した、マイクロカプセル化パラジウム・トリフェニルホスフィンとして、この出願の発明者が報告している（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００１，  ４０，  ３４６９）  手順に沿って調製したものを用いることができる。
【００２４】
たとえば以上のような高分子固定化パラジウム触媒は、反応系からの分離、回収が容易であって、再利用も可能とされる。
【００２５】
そして、この高分子固定化パラジウム触媒を用いる反応工程（Ａ）においては、適宜な配位子化合物を添加することも有効である。たとえば、ホスフィン化合物がその例として示される。
【００２６】
反応は、水性溶媒、あるいは非水系溶媒において実施することができ、反応温度は、加熱還流温度までとすることが一般的には考慮される。
【００２７】
反応基質であるハロゲン安息香酸類とアニリン類との使用割合は、モル比として、通常は０．１：１〜１：０．１程度とすることができ、触媒としての前記パラジウムは、一般的には１〜１０モル％程度の範囲で使用できる。
【００２８】
次の工程（Ｂ）のエステル分解反応は、酸、あるいは塩基による加水分解反応とすることができる。無機酸、あるいは有機酸の各種のものが使用されてよいが、反応系からの分離、回収が容易な酸型あるいは塩基型のイオン交換樹脂を用いることも有効である。
【００２９】
反応工程（Ｃ）の分子内のフリーデル・クラフツアシル化反応による環化工程では、スカンジウム（Ｓｃ）触媒が用いられる。
【００３０】
このスカンジウム触媒は、この出願の発明者によって確立されたフリーデル・クラフツ反応用等の新しい触媒として有効なものであって、スカンジウム・トリフルオロメタンスルホネートＳｃ（ＯＴｆ）３等のスカンジウムとフルオロアルカンスルホン酸との化合物がその代表的なものとして挙げられる。また、スカンジウム触媒としては、スカンジウムの過塩素酸塩やフッ化物等ものこの出願の発明において有効である。
【００３１】
特に、反応工程（Ｃ）においては、反応系からの分離、回収が容易な、マイクロカプセル化スカンジウム触媒がこの出願の発明の方法において効果的に用いられる。
【００３２】
たとえばこのようなマイクロカプセル化スカンジウム触媒としては、発明者らがすでに報告している（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９８，  １２０，  ２９８５）  手順に従って調製することができる。もちろん、その他の、高分子に固定化したスカンジウム触媒が考慮されてよい。
【００３３】
この出願の発明においては、以上の説明からも明らかなように、反応工程（Ａ）において高分子固定化パラジウム触媒を、反応工程（Ｂ）においてイオン交換樹脂を、反応工程（Ｃ）においてマイクロカプセル化スカンジウム触媒等を用いることにより、これらの触媒やイオン交換樹脂の反応系からの分離、回収を容易として、各工程の生成分を単離することなしに、目的のアクリドン類を得ることも可能となる。
【００３４】
そこで、以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん、以下の例によって発明が限定されることはない。
【００３５】
【実施例】
次の反応式
【００３６】
【化１１】
2004262875.tif 000007
【００３７】
に従って、アクリドン類を合成した。
【００３８】
すなわち、まず、前記のとおりのポリスチレンを用いてのパラジウム・トリフェニルホスフィンのマイクロカプセル触媒（ＰＩ  Ｐｄ）および次式
【００３９】
【化１２】
2004262875.tif 000008
【００４０】
のホスフィン配位子化合物、そして炭酸カリウム存在下、水−トルエン−エタノール（４：２：１）中、化合物１に２を加え、９０度で２４時間反応させた。こうして得られた化合物３を、Ａｍｂｅｒｌｙｔｅ  ＩＲＡ４００存在下、水−ジオキサン（１：２）中、２４時間加熱還流した。これによって化合物４を得た。最後に、前記のマイクロカプセル化スカンジウムトリフラート（ＭＣＳｃ（ＯＴｆ）３）触媒と無水トリフルオロ酢酸存在下、過塩素酸リチウムの６Ｍニトロメタン溶液中、６０度で２４時間反応させることにより、アクリドン類５を得た。
【００４１】
この反応による、各種の化合物（４）およびアクリドン類としての化合物（５）の収率を次の表１に示した。
【００４２】
【表１】
2004262875.tif 000009
【００４３】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、アクリドン類のライブラリー構築を容易とすることのできる、簡便で、しかも高効率なアクリドン類の合成方法が提供される。