(57)【要約】【課題】脊髄損傷患者における新規疼痛又は痙性軽減用医薬組成物の提供。【解決手段】本発明は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤を脊髄損傷患者に投与することを含む、上記患者において疼痛又は痙性を軽減する方法、有効量の上記阻害剤を含む、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬組成物、及び上記医薬組成物の製造における上記阻害剤の使用に関する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤を含む、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬組成物。
【請求項２】
前記阻害剤が、経口投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記阻害剤の日用量が、５〜５００ｍｇである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記阻害剤が、１００ナノモル未満にＩＣ５０を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記阻害剤が、１００より高い選択性比を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004262814.tif 000006
｛式中、
Ｒ１  がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキル；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ５  シクロアルキルであり；
Ｒ２  がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルであり；
Ｒ３  がＣ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ６  パーフルオロアルキル；Ｃ３  −Ｃ５  シクロアルキル；Ｃ３  −Ｃ６  アルケニル；又はＣ３  −Ｃ６  アルキニルであり；
Ｒ４  がＣ１  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＯＨ，ＮＲ５  Ｒ６  ，ＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルケニルであって場合によりＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルカノイルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（Ｃ２  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ１  −Ｃ２  アルキルであって場合によりＯＨ又はＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；ＣＯＮＲ５  Ｒ６  ；ＣＯ２  Ｒ７  ；ハロ；ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２  Ｒ８  ；ＳＯ２  ＮＲ９  Ｒ１０；又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、チエニル又はトリアゾールイルであって、その中のいずれかが場合によりメチルで置換されたものであり；
Ｒ５  とＲ６  が互いに独立して、Ｈ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであるか、又はそれらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル又はイミダゾールイル基を形成し、ここで上記基は場合によりメチル又はＯＨで置換され；
Ｒ７  がＨ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであり；
Ｒ８  がＣ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたものであり；
Ｒ９  とＲ１０が、それらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、ここで上記基は場合によりＣ１  −Ｃ４  アルキル、Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換され；
Ｒ１１がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりフェニルで置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ３  アルキル；又はＣ１  −Ｃ４  アルカノイルであり；
Ｒ１２がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４Ｎ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ）Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そして
Ｒ１３とＲ１４が互いに独立して、Ｈ；Ｃ１  −Ｃ４  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキル；又は（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記阻害剤が、シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記阻害剤の日用量が、１０〜１００ｍｇである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬の製造におけるｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項１０】
前記阻害剤が、経口投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記阻害剤の日用量が、５〜５００ｍｇである、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記阻害剤が、１００ナノモル未満にＩＣ５０を有する、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記阻害剤が、１００より高い選択性比を有する、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化２】
2004262814.tif 000007
｛式中、
Ｒ１  がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキル；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ５  シクロアルキルであり；
Ｒ２  がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルであり；
Ｒ３  がＣ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ６  パーフルオロアルキル；Ｃ３  −Ｃ５  シクロアルキル；Ｃ３  −Ｃ６  アルケニル；又はＣ３  −Ｃ６  アルキニルであり；
Ｒ４  がＣ１  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＯＨ，ＮＲ５  Ｒ６  ，ＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルケニルであって場合によりＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルカノイルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（Ｃ２  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ１  −Ｃ２  アルキルであって場合によりＯＨ又はＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；ＣＯＮＲ５  Ｒ６  ；ＣＯ２  Ｒ７  ；ハロ；ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２  Ｒ８  ；ＳＯ２  ＮＲ９  Ｒ１０；又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、チエニル又はトリアゾールイルであって、その中のいずれかが場合によりメチルで置換されたものであり；
Ｒ５  とＲ６  が互いに独立して、Ｈ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであるか、又はそれらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル又はイミダゾールイル基を形成し、ここで上記基は場合によりメチル又はＯＨで置換され；
Ｒ７  がＨ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであり；
Ｒ８  がＣ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたものであり；
Ｒ９  とＲ１０が、それらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、ここで上記基は場合によりＣ１  −Ｃ４  アルキル、Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換され；
Ｒ１１がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりフェニルで置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ３  アルキル；又はＣ１  −Ｃ４  アルカノイルであり；
Ｒ１２がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４Ｎ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ）Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そして
Ｒ１３とＲ１４が互いに独立して、Ｈ；Ｃ１  −Ｃ４  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキル；又は（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記阻害剤が、シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記阻害剤の日用量が、１０〜１００ｍｇである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
脊髄損傷患者において疼痛又は痙性を軽減する方法であって、上記患者に、疼痛又は痙性軽減有効量のｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤を投与することを含む前記方法。
【請求項１８】
前記阻害剤が、経口投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記阻害剤の日用量が、５〜５００ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記阻害剤が、１００ナノモル未満にＩＣ５０を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記阻害剤が、１００より高い選択性比を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記阻害剤が、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2004262814.tif 000008
｛式中、
Ｒ１  がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキル；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ５  シクロアルキルであり；
Ｒ２  がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルであり；
Ｒ３  がＣ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ６  パーフルオロアルキル；Ｃ３  −Ｃ５  シクロアルキル；Ｃ３  −Ｃ６  アルケニル；又はＣ３  −Ｃ６  アルキニルであり；
Ｒ４  がＣ１  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＯＨ，ＮＲ５  Ｒ６  ，ＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルケニルであって場合によりＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルカノイルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（Ｃ２  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ１  −Ｃ２  アルキルであって場合によりＯＨ又はＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；ＣＯＮＲ５  Ｒ６  ；ＣＯ２  Ｒ７  ；ハロ；ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２  Ｒ８  ；ＳＯ２  ＮＲ９  Ｒ１０；又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、チエニル又はトリアゾールイルであって、その中のいずれかが場合によりメチルで置換されたものであり；
Ｒ５  とＲ６  が互いに独立して、Ｈ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであるか、又はそれらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル又はイミダゾールイル基を形成し、ここで上記基は場合によりメチル又はＯＨで置換され；
Ｒ７  がＨ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであり；
Ｒ８  がＣ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたものであり；
Ｒ９  とＲ１０が、それらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、ここで上記基は場合によりＣ１  −Ｃ４  アルキル、Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換され；
Ｒ１１がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりフェニルで置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ３  アルキル；又はＣ１  −Ｃ４  アルカノイルであり；
Ｒ１２がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４Ｎ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ）Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そして
Ｒ１３とＲ１４が互いに独立して、Ｈ；Ｃ１  −Ｃ４  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキル；又は（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記阻害剤が、シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記阻害剤の日用量が、１０〜１００ｍｇである、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５（サイクリック・グアノシン・モノホスフェート・ホスホジエステラーゼ５型酵素）阻害剤を脊髄損傷患者に投与することを含む、上記患者において疼痛又は痙性を軽減する方法、有効量の上記阻害剤を含む、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬組成物、及び上記医薬組成物の製造における上記阻害剤の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＷＯ９４／２８９０２には、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が男性の勃起不全（ＭＥＤ）の治療剤として有効であることが記載されている（特許文献１を参照のこと）。かかる知見に基づき、一般名クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、化学名１−〔〔３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル〕スルホニル〕−４−メチルピペラジン・モノシトレート、商品名バイアグラ（商標）が開発され、ＭＥＤに治療剤として著しい成功を納めている。
【０００３】
脊髄損傷は、脊椎および脊髄の損傷であり、その性状から開放性損傷（刺創、銃創による）と閉鎖性損傷に分類されるが、後者が大部分である。一般に、脊髄は、脊椎の骨折、脱臼と合併する鈍力により損傷されることが多いが、単なる脊髄の過屈曲、過伸展によっても損傷される。頸胸椎移行部、胸腰椎移行部に多い。頭部外傷と同じく、古典的には、脊髄振盪、脊髄挫傷、裂傷、脊髄血腫に分類される（最新医学大辞典、医歯薬出版株式会社引用）。
【０００４】
脊髄挫傷は、脊髄の構造的な損傷をさす。完全な硬膜と脊髄の離断を最高度の一次損傷とするが、多くは硬膜の断裂がなく、脊髄の出血、浮腫などの受傷後の二次的損傷の程度により、離断かつ不完全離断の症状を呈する受傷部のレベル以下の運動知覚麻痺、膀胱直腸障害、自律神経障害をきたす（最新医学大辞典、医歯薬出版株式会社引用）。
【０００５】
脊髄損傷性疼痛又は痙性は、一般に、寒い日、低気圧の日に、その痛みが増し、その痛みは耐え難い、激しい痛みである。
【０００６】
特開２００１−１２２８０３は、シルデナイルを含むｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤が、ニューロパシー、特に糖尿病性のニューロパシーの治療において有効であることを開示している（特許文献２を参照のこと）。
【０００７】
Ｎ．Ｋ．  Ｊａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９０９  （２００１）  １７０−１７８  はシルデナフィルが、末梢侵害受容において抗侵害受容を生じさせ、その無痛効果は、おそらくＮＯ−ｃＧＭＰ経路の活性化を通じてニトロプルシド・ナトリウムとＬ−アルギニンにより強められるのであろうと記載している（非特許文献１を参照のこと）。
【０００８】
Ｒ．  Ａｓｏｍｏｚａ−Ｅｓｐｉｎｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１８  （２００１）  １９５−２００  はシルデナフィルが、抗侵害受容活性を生じさせ、そしておそらく、ｃＧＭＰ分解の阻害を通じてジクロフェナックの抗侵害受容活性を高めるであろうと記載している（非特許文献２を参照のこと）。
【０００９】
Ｔ．  Ｍｉｘｃｏａｔｌ−Ｚｅｃｕａｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４００  （２０００）  ８１−８７  は、シルデナフィルが、モルヒネ誘導抗侵害受容を有意に高め、そしておそらく、ｃＧＭＰ分解の阻害を通じて、モルヒネにより生じた抗侵害受容を強めるのであろうと記載している（非特許文献３を参照のこと）。
【特許文献１】
ＷＯ９４／２８９０２
【特許文献２】
特開２００１−１２２８０３
【非特許文献１】
Ｎ．Ｋ．  Ｊａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９０９  （２００１）  １７０−１７８
【非特許文献２】
Ｒ．  Ａｓｏｍｏｚａ−Ｅｓｐｉｎｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４          １８  （２００１）  １９５−２００
【非特許文献３】
Ｔ．  Ｍｉｘｃｏａｔｌ−Ｚｅｃｕａｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４          ００  （２０００）  ８１−８７
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
今般、驚くべきことに、性機能障害の改善を目的として勃起治療薬クエン酸シルデナフィルを脊髄損傷患者に投与したところ、予想外に疼痛又は痙性軽減効果が認められた。脊髄損傷性の疼痛又は痙性は、一般に、寒い日、低気圧の日に、その痛みが増すようである。そしてその痛みは耐え難い、激しい痛みであるようである。
【００１１】
上記疼痛軽減を目的としてロキソニン、ボルタレンなどの他の鎮痛剤では、疼痛軽減効果が得られなかったのに対し、クエン酸シルデナフィルの投与により、上記疼痛又は痙性がかなりの程度で軽減されたことは、全く予想外であり、その効果は顕著である。
【００１２】
以上の状況に鑑み、脊髄損傷性の疼痛又は痙性の軽減のために有効な、新規疼痛又は痙性軽減薬を提供する必要性が在ることは明らかである。
【００１３】
クエン酸シルデナフィルは、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤であり、血管拡張作用が本来の薬理作用である。
特定の理論に拘束されることは望まないが、脊髄損傷性疼痛又は痙性の原因の中の１つには、脊髄損傷に起因する末梢血管の攣縮・血行障害が考えられる。したがって、クエン酸シルデナフィルの血管拡張作用又はその他の薬理作用により末梢血管の血行障害が軽減したことにより、上記疼痛又は痙性が軽減されたとも考えられる。但し、本発明に係る医薬組成物の上記疼痛又は痙性軽減効果の作用メカニズムは、未だ解明されていない。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明の１の態様においては、有効量のｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤を含む、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬組成物が提供される。
前記阻害剤は、経口投与されることができる。
【００１５】
前記阻害剤の日用量は、５〜５００ｍｇであり、前記阻害剤は、１００ナノモル未満にＩＣ５０を有し、そして１００より高い選択性比を有することができる。
【００１６】
前記阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化４】
2004262814.tif 000002
｛式中、
Ｒ１  がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキル；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ５  シクロアルキルであり；
Ｒ２  がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルであり；
Ｒ３  がＣ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ６  パーフルオロアルキル；Ｃ３  −Ｃ５  シクロアルキル；Ｃ３  −Ｃ６  アルケニル；又はＣ３  −Ｃ６  アルキニルであり；
Ｒ４  がＣ１  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＯＨ，ＮＲ５  Ｒ６  ，ＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルケニルであって場合によりＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルカノイルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（Ｃ２  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ１  −Ｃ２  アルキルであって場合によりＯＨ又はＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；ＣＯＮＲ５  Ｒ６  ；ＣＯ２  Ｒ７  ；ハロ；ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２  Ｒ８  ；ＳＯ２  ＮＲ９  Ｒ１０；又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、チエニル又はトリアゾールイルであって、その中のいずれかが場合によりメチルで置換されたものであり；
Ｒ５  とＲ６  が互いに独立して、Ｈ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであるか、又はそれらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル又はイミダゾールイル基を形成し、ここで上記基は場合によりメチル又はＯＨで置換され；
Ｒ７  がＨ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであり；
Ｒ８  がＣ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたものであり；
Ｒ９  とＲ１０が、それらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、ここで上記基は場合によりＣ１  −Ｃ４  アルキル、Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換され；
Ｒ１１がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりフェニルで置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ３  アルキル；又はＣ１  −Ｃ４  アルカノイルであり；
Ｒ１２がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４Ｎ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ）Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そして
Ｒ１３とＲ１４が互いに独立して、Ｈ；Ｃ１  −Ｃ４  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキル；又は（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩であることができる。
【００１７】
また、前記阻害剤は、シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩であることができ、そしてその日用量は、１０〜１００ｍｇであることができる。
【００１８】
本発明の他の態様においては、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬の製造におけるｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤の使用が提供される。
前記阻害剤は、経口投与されることができる。
【００１９】
前記阻害剤の日用量は、５〜５００ｍｇであり、１００ナノモル未満にＩＣ５０を有し、そして１００より高い選択性比を有することができる。
【００２０】
前記阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化５】
2004262814.tif 000003
｛式中、
Ｒ１  がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキル；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ５  シクロアルキルであり；
Ｒ２  がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルであり；
Ｒ３  がＣ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ６  パーフルオロアルキル；Ｃ３  −Ｃ５  シクロアルキル；Ｃ３  −Ｃ６  アルケニル；又はＣ３  −Ｃ６  アルキニルであり；
Ｒ４  がＣ１  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＯＨ，ＮＲ５  Ｒ６  ，ＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルケニルであって場合によりＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルカノイルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（Ｃ２  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ１  −Ｃ２  アルキルであって場合によりＯＨ又はＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；ＣＯＮＲ５  Ｒ６  ；ＣＯ２  Ｒ７  ；ハロ；ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２  Ｒ８  ；ＳＯ２  ＮＲ９  Ｒ１０；又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、チエニル又はトリアゾールイルであって、その中のいずれかが場合によりメチルで置換されたものであり；
Ｒ５  とＲ６  が互いに独立して、Ｈ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであるか、又はそれらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル又はイミダゾールイル基を形成し、ここで上記基は場合によりメチル又はＯＨで置換され；
Ｒ７  がＨ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであり；
Ｒ８  がＣ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたものであり；
Ｒ９  とＲ１０が、それらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、ここで上記基は場合によりＣ１  −Ｃ４  アルキル、Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換され；
Ｒ１１がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりフェニルで置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ３  アルキル；又はＣ１  −Ｃ４  アルカノイルであり；
Ｒ１２がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４Ｎ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ）Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そして
Ｒ１３とＲ１４が互いに独立して、Ｈ；Ｃ１  −Ｃ４  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキル；又は（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩であることができる。
【００２１】
また、前記阻害剤は、シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩であることができ、そしてその日用量は、１０〜１００ｍｇであることができる。
【００２２】
本発明の他の態様においては、脊髄損傷患者において疼痛又は痙性を軽減する方法であって、上記患者に、疼痛又は痙性軽減有効量のｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤を投与することを含む前記方法が提供される。
前記阻害剤は、経口投与されることができる。
【００２３】
前記阻害剤の日用量は、５〜５００ｍｇであり、１００ナノモル未満にＩＣ５０を有し、そして１００より高い選択比を有することができる。
【００２４】
前記阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【化６】
2004262814.tif 000004
｛式中、
Ｒ１  がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキル；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ５  シクロアルキルであり；
Ｒ２  がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ３  パーフルオロアルキル；又はＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルであり；
Ｒ３  がＣ１  −Ｃ６  アルキルであって場合によりＣ３  −Ｃ６  シクロアルキルで置換されたもの；Ｃ１  −Ｃ６  パーフルオロアルキル；Ｃ３  −Ｃ５  シクロアルキル；Ｃ３  −Ｃ６  アルケニル；又はＣ３  −Ｃ６  アルキニルであり；
Ｒ４  がＣ１  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＯＨ，ＮＲ５  Ｒ６  ，ＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルケニルであって場合によりＣＮ，ＣＯＮＲ５  Ｒ６  又はＣＯ２  Ｒ７  で置換されたもの；Ｃ２  −Ｃ４  アルカノイルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；（Ｃ２  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ１  −Ｃ２  アルキルであって場合によりＯＨ又はＮＲ５  Ｒ６  で置換されたもの；ＣＯＮＲ５  Ｒ６  ；ＣＯ２  Ｒ７  ；ハロ；ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２ＮＲ５  Ｒ６  ；ＮＨＳＯ２  Ｒ８  ；ＳＯ２  ＮＲ９  Ｒ１０；又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、チエニル又はトリアゾールイルであって、その中のいずれかが場合によりメチルで置換されたものであり；
Ｒ５  とＲ６  が互いに独立して、Ｈ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであるか、又はそれらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル又はイミダゾールイル基を形成し、ここで上記基は場合によりメチル又はＯＨで置換され；
Ｒ７  がＨ又はＣ１  −Ｃ４  アルキルであり；
Ｒ８  がＣ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりＮＲ５  Ｒ６  で置換されたものであり；
Ｒ９  とＲ１０が、それらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、ここで上記基は場合によりＣ１  −Ｃ４  アルキル、Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４又はＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換され；
Ｒ１１がＨ；Ｃ１  −Ｃ３  アルキルであって場合によりフェニルで置換されたもの；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ３  アルキル；又はＣ１  −Ｃ４  アルカノイルであり；
Ｒ１２がＨ；Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４Ｎ）Ｃ２  −Ｃ６  アルキル；（Ｒ１３Ｒ１４ＮＯＣ）Ｃ１  −Ｃ６  アルキル；ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；ＣＳＮＲ１３Ｒ１４；又はＣ（ＮＨ）ＮＲ１３Ｒ１４であり；そして
Ｒ１３とＲ１４が互いに独立して、Ｈ；Ｃ１  −Ｃ４  アルキル；（Ｃ１  −Ｃ３  アルコキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキル；又は（ヒドロキシ）Ｃ２  −Ｃ４  アルキルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩であることができる。
【００２５】
また、前記阻害剤は、シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩であることができ、そしてその日用量は、１０〜１００ｍｇであることができる。
【００２６】
本発明における好適なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、以下のものを含む：
ＥＰ−Ａ−０４６３７５６中に開示されたピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４中に開示されたピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開ＷＯ９３／０６１０４中に開示されたピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開ＷＯ９３／０７１４９中に開示された異性体ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開ＷＯ９３／１２０９５中に開示されたキナゾリン−４−オン；国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６６１中に開示されたピリド〔３，２−ｄ〕ピリジン−４−オン；国際特許出願公開ＷＯ９４／００４５３中に開示されたピリン−６−オン；国際特許出願公開ＷＯ９８／４９１６６中に開示されたピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開ＷＯ９９／５４３３３中に開示されたピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１中に開示されたピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開ＷＯ００／２４７４５中に開示されたピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０中に開示されたピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン；国際特許出願公開ＷＯ９５／１９９７８中に開示されたヘキサヒドロピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４−ｄ〕インドール−１，４−ジオン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１９及び国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４３３中に開示されたイミダゾ〔５，１−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−オン；並びに国際特許出願公開ＷＯ９３／０７１２４中に開示された２環式化合物。
【００２７】
本発明において使用する好適なＰＤＥ５阻害剤のさらなる例は、以下のものを含む：
国際特許出願公開ＷＯ０１／２７１１２中に開示されたピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン；国際特許出願公開ＷＯ０１／２７１１３中に開示されたピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８中に開示された化合物及びＥＰ−Ａ−１０２７１９中に開示された化合物；ＥＰ−Ａ−１２４１１７０中に開示された３環式化合物；国際特許出願公開第ＷＯ０２／０７４７７４中に開示されたアルキル・スルホン化合物；国際特許出願公開ＷＯ０２／０７２５８６中に開示された化合物；国際特許出願公開ＷＯ０２／０７９２０３中に開示された化合物；並びに国際特許出願公開ＷＯ０２／０７４３１２中に開示された化合物。
【００２８】
本発明における好ましいＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤は、以下のものを含む：
【００２９】
１−〔〔３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル〕スルホニル〕−４−メチルピペラジンとしても知られる５−〔２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル〕−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）；
【００３０】
５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこと）；
【００３１】
３−エチル−５−〔５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル〕−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照のこと）；
【００３２】
３−エチル−５−〔５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル〕−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照のこと）；
【００３３】
３−エチル−５−｛５−〔４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル〕−２−（〔（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル〕オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンとしても知られる（＋）−３−エチル−５−〔５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル〕−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照のこと）；
【００３４】
１−｛６−エトキシ−５−〔３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル〕−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる５−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル〕−３−エチル−２−（２−メトキシエチル〕−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照のこと）；
【００３５】
５−〔２−ｉｓｏ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル〕−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照のこと）；
【００３６】
５−〔２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル〕−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照のこと）；
【００３７】
５−（５−アセチル−２−プロピル−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照のこと）；
【００３８】
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照のこと）；
【００３９】
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ〔２′，１′：６，１〕ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−１，４−ジオン（ｔａｄａｌａｆｉｌ，  ＩＣ−３５１，  Ｃｉａｌｉｓ（商標））、すなわち、国際特許出願公開の実施例７８と９５、並びに実施例１，３，７及び８に記載の化合物；
【００４０】
１−〔〔３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ〔５，１−ｆ〕アズ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル〕スルホニル〕−４−エチルピペラジンとしても知られる２−〔２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル〕−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ〔５，１−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−４−オン（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、すなわち、国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０，１９，３３７、及び３３６に記載の化合物。
【００４１】
国際特許出願公開ＷＯ９３／０７１２４の実施例１１に記載の化合物（ＥＩＳＡＩ）；
【００４２】
Ｒｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０００，  ４３，  １２５７中に記載の化合物３と化合物１４；
【００４３】
４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキノゾリン；並びに
７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−〔２−プロポキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕キノゾリン、及び１−〔３−〔１−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕キナゾリン−６−イル〕−４−プロポキシフェニル〕カルボキシアミド。
【００４４】
本発明において有用な他のタイプのｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、以下のものを含む：
４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−〔３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−〔４−〔（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミオノ〕−６−クロロ−２−キノゾリニル〕−４−ピペリジン−カルボン酸、モノナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−〔４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５〕イミダゾ〔２，１−ｂ〕プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント〔４，５〕−イミダゾ〔２，１−ｂ〕プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−シクロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルフォリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−〔４−〔（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ〕−６−クロロ−２−キナゾリニル〕−４−ピペリジンカルボン酸、モノナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．  ４５１６  （Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）  ；  Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．  ５０５１  （Ｂａｙｅｒ）  ；  Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．  ５０６４  （Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ；  ＷＯ９６／２６９４０を参照のこと）  ；  Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．  ５０６９  （Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）  ；  ＧＦ−１９６９６０  （Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）  ；  Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０  （Ｅｉｓａｉ（  ；  Ｂａｙ−３８−３０４５  ＆  ３８−９４５６  （Ｂａｙｅｒ）  ；  ＦＲ２２９９３４及びＦＲ２２６８０７  （Ｆｕｊｉｓａｗａ）  ；  並びにＳｃｈ−５１８６６。
【００４５】
上記の及び本明細書中に記載した特許文献、及び特許出願公開の内容、特にそこに記載された一般式及び例示化合物を、全体として本明細書中に援用する。
【００４６】
いずれか個々のｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤の適合性は、文献記載の方法を使用してその効能及び選択性を評価し、続いて、標準的な製薬実務に従って、その毒性、吸収、代謝、薬物動態等を評価することにより容易に決定することができる。
【００４７】
好ましくは、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、１００ナノモル未満に、より好ましくは、５０ナノモル未満に、さらに好ましくは、１０ナノモル未満に、ＩＣ５０を有する。
【００４８】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤についてのＩＣ５０値は、確立された文献記載の方法を使用して、例えば、ＥＰ０４６３７５６−Ｂ１及びＥＰ０５２６００４−Ａ１に記載されているようにして測定することができる。
【００４９】
好ましくは、本発明に使用するｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５酵素について選択性である。好ましくは、それらは、１００より大きい、より好ましくは、３００より大きいＰＤＥ３に対するＰＤＥ５の選択性比をもつ。より好ましくは、それらは、１００より大きな、より好ましくは３００より大きな、ＰＤＥ３とＰＤＥ４の両者に対する選択性比をもつ。
【００５０】
選択性比は、当業者により、容易に決定されうる。ＰＤＥ３とＰＤＥ４酵素についてのＩＣ５０値は、確立された文献記載の方法を使用して測定することができる。Ｓ．Ａ．  Ｂａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９８，  ｖｏｌ．  １５９，  ｐａｇｅｓ  ２１６４−２１７１を参照のこと。
【００５１】
驚くべきことに、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィルは、全身的に、好ましくは、経口的に脊髄損傷患者における疼痛又は痙性を軽減するために使用することができる。
【００５２】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、単独で投与することができるが、ヒト治療においては、一般に、意図した投与経路と標準的な製薬実務に従って選択される適当な賦形剤、希釈剤又は担体と混合されて投与されるであろう。
【００５３】
例えば、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、錠剤、カプセル、小卵、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で、経口、頬又は舌下投与することができ、これらは、即−、遅延−、改良−又は制御放出適用するために、芳香又は着色剤を含有してもよい。
【００５４】
このような錠剤は、賦形剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシン；崩壊剤、例えば、澱粉（好ましくは、トウモロコシ、馬鈴薯又はタピオカ澱粉）、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合体シリケート；及び、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、シュークロース、ゼラチン及びアカシアを含有することができる。さらに、滑剤、例えば、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクを含ませることができる。
【００５５】
同様のタイプの固体組成物も、また、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。この場合の好ましい賦形剤としては、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁液及び／又はエリキシルについては、本発明のｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、種々の甘味剤又は芳香剤、着色物質又は染料と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンと、及び、それらの組合せと組合せることができる。
【００５６】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、また、非経口、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内又は皮下投与することもでき、又は、それらは、輸注技術によって投与することもできる。このような非経口投与については、それらは、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩類又はグルコースを含有することのできる滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。水溶液は、必要な場合、適当に（好ましくは、ｐＨ３〜９に）緩衝する必要がある。滅菌条件下での適当な非経口配合物の調製は、当業者周知の標準的な製薬技術によって容易に達成される。
【００５７】
このような配合物におけるｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤の用量決定は、その効能に依存するであろうが、１日３回までの投与については、１〜５００ｍｇの範囲内であることが期待される。ヒト患者に対する経口及び非経口投与については、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５の日用量レベルは、通常、５〜５００ｍｇ（１回又は分割投与で）であろう。シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）の場合には、好ましい用量は、１日３回まで投与することのできる１０〜１００ｍｇの範囲内である。しかしながら、実際の用量は、処方する医師によって決められる通りであろうし、患者の年齢及び体重並びに症状の重度に依存するであろう。
【００５８】
かくして、例えば、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤の錠剤又はカプセルは、必要に応じて、一度に１個又は２個以上の投与のために、活性化合物の５〜２５０ｍｇ（例えば、１０〜１００ｍｇ）を含有することができる。とにかく、医師が個々の患者に最も適するであろう実際の用量を決定し、それは、個々の患者の年齢、体重及び応答により変化するであろう。上記用量決定は、平均的な場合の例である。当然のことながら、より高いか又はより低い用量範囲がメリットがある個々の例も存在するであろうし、このような場合も本発明の範囲内にある。
【００５９】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、また、鼻腔内または吸入によって投与することができ、乾燥粉末インハラー（ｉｎｈａｌｅｒ）又はエアロゾル噴霧供与の形で、加圧容器、ポンプ、噴霧器又はネブライザー（ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）から、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３、−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の適当なガスの使用により供給するのが便利である。加圧したエアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を供給するためのバルブを設けることにより決定することができる。加圧容器、ポンプ、噴霧器又はネブライザーは、例えば、溶剤としてのエタノールと噴霧剤との混合物を使用して、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤の溶液又は懸濁液を含有することができ、これは、さらに、滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有することができる。インハラー又はインスフレータ（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に使用されるカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤及び適当な粉末基材、例えば、ラクトース又は澱粉の粉末混合物を含有するように配合することができる。
【００６０】
エアロゾル又は乾燥粉末配合物は、好ましくは、各計量された用量又は“パフ（ｐｕｆｆ）”が患者に供給するためのｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤の１〜５０ｍｇを含有するように決められる。
【００６１】
エアロゾルでの全体としての日用量は、１〜５０ｍｇの範囲内であろうが、これは、１回投与、又は、さらに通常は、１日を通して分割した投与で投与することができる。
【００６２】
これとは別に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、座剤又はペッサリーの形で投与することができる。ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又はパウダーの形で局所的に適用することができる。ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、また、例えば、スキンパッチ（ｓｋｉｎ  ｐａｔｃｈ）の使用によって、皮膚又は経皮投与することもできる。
【００６３】
皮膚に対して局所適用するには、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、例えば、以下の１種以上：鉱油、液体パラフィン、白色パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン配合物、乳化ワックス及び水との混合物に懸濁又は溶解させた阻害剤を含有する適当な軟膏として配合することができる。これとは別に、これらは、例えば、以下の１種以上：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水との混合物に懸濁させるか又は溶解させた適当なローション又はクリームとして配合することができる。
【００６４】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、また、シクロデキストリンと組合せて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接及び非結合複合体を形成することが公知である。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成は、溶解性、溶解速度、生物利用能及び／又は薬剤分子の安定性を改良することができる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、概して、大部分の剤形及び投与経路について有用である。薬剤と直接複合体化する代わりに、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することもできる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適当な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【００６５】
一般に、ヒトにおいては、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤の経口投与が好ましい経路であり、最も好都合である。受容者が飲み込み障害に苦しむか又は経口投与後の薬剤吸収の障害に苦しむ状況においては、薬剤は、非経口、舌下又は頬投与することができる。
【００６６】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、また、その他の活性剤と組合せて投与することもできる。好ましい薬剤としては、心房性のナトリウム排泄増加性因子、（心房性のナトリウム排泄ペプチドとしても知られている）の作用を変調させる化合物、例えば、中性のエンドペプチダーゼの阻害剤；アンギオテンシン−転化酵素を阻害する化合物、例えば、エナラプリル；及び、アンギオテンシン−転化酵素及び中性エンドペプチダーゼの組み合わせ阻害剤、例えば、オマパトリラット；アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、例えば、ロザルタン；ＮＯ−シンターゼのための基質、すなわち、Ｌ−アルギニン；カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、アムロジピン；エンドセリンレセプターのアンタゴニスト及びエンドセリン−転化酵素の阻害剤；コレステロール低下剤、例えば、スタチン及びフィブレート；抗血小板物質及び抗トロンビン剤、例えば、ｔＰＡ，ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン及びその他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；インスリン感応化剤、例えば、レズリン；及び、低血糖症剤、例えば、グリピジド；Ｌ−ドーパ及びカルビドーパ；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネジピル又はステロイダル；ＣＯＸ２阻害剤；プレガバレン；ガバペンテン；三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン；非−ステロイダル抗炎症剤；及び、アンギオテンシン−転化酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、キナプリルが挙げられる。さらに好ましい薬剤は、アンギオテンシン−転化酵素を阻害する化合物；アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト；エンドセリンレセプターのＮＯ−シンターゼアンタゴニスト用の基質；及び、エンドセリン−転化酵素の阻害剤；コレステロール低下剤；及び、インスリン感応化剤、並びに、低血糖症剤である。特に、インスリン感応化剤及び低血糖症剤。
【００６７】
本明細書において、軽減というときは、治療、一時的軽減及び予防のための処置を含むことを理解するべきである。
【００６８】
本明細書において、脊髄損傷患者というとき、ヒトに限定されず、哺乳動物一般を広く包含すると理解すべきである。
【００６９】
【実施例】
以下の配合例は、例示するためだけのものであり、本発明の範囲を何ら制限する意図はない。
実施例
性機能障害及び身体疼痛を有している年齢３０〜７３歳の３名の男性患者に対して、クエン酸シルデナフィルを経口投与した。
【００７０】
対象患者：
【００７１】
患者１：男性３７歳、第７胸髄損傷・完全対麻痺。下肢・上肢シビレ感と疼痛を常時合併している。勃起不全有り。日常生活動作は車椅子生活である。
【００７２】
患者２：男性７３歳、第１２胸髄損傷・完全対麻痺。下肢の疼痛を常時合併している。勃起障害あり。日常生活動作は車椅子生活。
【００７３】
患者３：男性３０歳、第６頚髄損傷・不全四肢麻痺。四肢の疼痛又は痙性を常時合併している。勃起障害あり。日常生活動作は車椅子生活。
【００７４】
投与条件：
上記患者１〜３は、バイアグラ（商標）錠５０ｍｇ１錠を疼痛又は痙性時に頓服服用した。
【００７５】
効果・副作用・使用頻度等の臨床結果：
【００７６】
患者１：内服後３０分より、上肢・下肢の疼痛又は痙性が軽減し始め、１時間後に約５０％まで軽減し、以後、半日ほど疼痛又は痙性軽減効果が持続した。勃起改善があった。副作用として、身体の軽度熱感を認めるも、２〜３時間で消失した。使用頻度は、疼痛又は痙性の強い日のみに使用し、月３〜４回程であった。
【００７７】
患者２：内服後１時間程で、疼痛又は痙性軽減効果が現れ、以後、約１日は、自制内の疼痛又は痙性軽減効果を得た。勃起改善効果はなかった。したがって、本剤を疼痛又は痙性対処にのみ頓服使用した。副作用は認められなかった。使用頻度は、疼痛又は痙性の強い日のみに使用し、月２〜３回程であった。
【００７８】
患者３：内服後４５分から、疼痛又は痙性軽減効果が現れ、以後、５〜６時間疼痛又は痙性軽減効果が持続した。勃起改善があった。副作用は認められなかった。使用頻度は、疼痛又は痙性の強い日又は性交時に使用し、月２〜３回程であった。
【００７９】
以下の表１に、クエン酸シルデナフィルの、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減効果を要約する：
【００８０】
【表１】
2004262814.tif 000005
【００８１】
【発明の効果】
上記臨床結果から明らかなように、クエン酸シルデナフィルの５０ｍｇ投与により、投与後３０分〜１時間で、約２０〜５０％程度の疼痛又は痙性軽減が見られ、この効果が５〜６時間〜約１日間持続することが分かる。疼痛又は痙性を伴う脊髄損傷患者の約１／３〜１／４において、疼痛又は痙性軽減効果が得られるであろう。また、上記患者１〜３においては、本剤以外の鎮痛剤（ロキソニン・ボルタレンなど）では、疼痛又は痙性軽減効果が得ることができなかったので、本剤は、適切な使用により、勃起能回復以外にも、下肢疼痛又は痙性軽減・常用鎮痛剤の減量目的にも有用な用途をもつことが期待できる。