(57)【要約】      （修正有）【課題】抗血栓薬による治療可能時間を延長し、さらに生存率を向上し、かつ出血を減少することができる薬剤の提供。【解決手段】特定のピラゾロン誘導体（Ｉ’）（Ｉ”）若しくはその塩、又はそれらを有効成分として含む、抗血栓薬による治療可能時間を延長するための薬剤。2004346067.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2004346067.tif 000006
（式中、Ｒ1は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、抗血栓薬による治療可能時間を延長するための薬剤。
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化２】
2004346067.tif 000007
（式中、Ｒ1は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、抗血栓薬による出血を防止するための薬剤。
【請求項３】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】
下記式（Ｉ）：
【化３】
2004346067.tif 000008
（式中、Ｒ1は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、抗血栓薬とを同時に、別々に又は経時的に投与することを特徴とする、請求項１から３の何れかに記載の薬剤。
【請求項５】
抗血栓薬が、血栓溶解剤、抗凝固剤及び／又は血小板凝集抑制剤である、請求項１から４の何れかに記載の薬剤。
【請求項６】
血栓溶解剤が組織プラスミノーゲン活性化因子である、請求項１から５の何れかに記載の薬剤。
【請求項７】
脳血管障害患者の治療のために用いる請求項１から６の何れかに記載の薬剤。
【請求項８】
脳血管障害発症後３時間経過後に薬剤を投与する、請求項１から７の何れかに記載の薬剤。
【請求項９】
脳血管障害が脳梗塞である請求項１から８の何れかに記載の薬剤。
【請求項１０】
発症後３時間経過後に下記式（Ｉ）：
【化４】
2004346067.tif 000009
（式中、Ｒ1は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、組織プラスミノーゲン活性化因子とを同時に、別々に又は経時的に投与することを特徴とする脳血管障害患者の治療方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項１０に記載の治療方法。
【請求項１２】
脳血管障害が脳梗塞である請求項１０または１１に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、抗血栓薬による治療可能時間を延長するための薬剤及びその方法並びに抗血栓薬による出血を防止するための薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳血管障害は先進国の主要な死因の一つであり、また脳血管障害による生活の質（quality of life）の損失は深刻な社会問題である。組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）などの血栓溶解剤による血流の回復は脳血管障害の治療の一策である。血栓溶解による治療は、虚血の初期の段階で投与し、ヒト及びラットにおいて血栓塞栓症を融解するのに成功した場合には（非特許文献３及び４）、虚血性の脳損傷を改善するのに有効である（非特許文献１及び２）。しかしながら、血栓溶解による治療は生存率においては効果を示さず（非特許文献２及び５）、出血性脳梗塞を引き起こす危険が高い（非特許文献６及び７）。従って、脳血管障害に対するｔＰＡの臨床上の適用は、発症から３時間以内に限られているのが現状である（非特許文献２及び８）。しかしながら、３時間の治療可能時間では短かすぎるために、多くの脳梗塞患者については治療をすることができない。従って、ｔＰＡの治療可能時間を延長し、さらに生存率を向上し、かつ出血を減少するための手段の開発が臨床現場においては求められている。
【０００３】
一方、下記式（Ｉ）：
【化１】
2004346067.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、及び血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。
【０００４】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献９；非特許文献１０参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、これまでエダラボンが、抗血栓薬による治療可能時間を延長できるか否か、あるいは抗血栓薬による出血を防止することができる否か検討については全く報告がない。
【０００５】
【特許文献１】特公平５−３１５２３号公報
【特許文献２】特公平５−３５１２８号公報
【特許文献３】特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】特開平３−２１５４２６号公報
【非特許文献１】ECASS Study Group. JAMA. 1995; 274:1017-1025
【非特許文献２】NINDS rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995; 333: 1581-1587
【非特許文献３】Sereghy T,他、Stroke. 1993; 24: 1702-1708
【非特許文献４】Lekieffre D, 他、Brain Res. 1997; 776: 88-95
【非特許文献５】Kwiatkowski TG,他、N Engl J Med. 1999; 340: 1781-1787
【非特許文献６】Larrue V,他、Stroke. 1999; 28: 957-960
【非特許文献７】NINDS rt-PA Stroke Study Group. Stroke. 1997; 28: 2109-2118
【非特許文献８】Group TNr-PS S, Stroke. 2000; 31: 2912-2919
【非特許文献９】Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997
【非特許文献１０】Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、抗血栓薬による治療可能時間を延長し、さらに生存率を向上し、かつ出血を減少することができる薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、中大脳動脈閉塞のモデルラットにおいて式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体と抗血栓薬とを組み合わせて使用し、該ピラゾロン誘導体が抗血栓薬による治療可能時間を延長できるか否かについて検討した。その結果、本発明者らは、上記ピラゾロン誘導体の投与により、抗血栓薬による治療可能時間を延長し、生存率の向上及び出血の減少を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
【化２】
2004346067.tif 000003
（式中、Ｒ1は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、抗血栓薬による治療可能時間を延長するための薬剤が提供される。
【０００９】
本発明の別の側面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、抗血栓薬による出血を防止するための薬剤が提供される。
【００１０】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
本発明の好ましい態様によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、抗血栓薬とを同時に、別々に又は経時的に投与することを特徴とする、上記の薬剤が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、抗血栓薬は、血栓溶解剤、抗凝固剤及び／又は血小板凝集抑制剤である。
本発明のさらに好ましい態様によれば、血栓溶解剤は組織プラスミノーゲン活性化因子である。
【００１１】
本発明の好ましい態様によれば、本発明の薬剤は、脳血管障害患者の治療のために用いる。
本発明の好ましい態様によれば、脳血管障害発症後３時間経過後に薬剤を投与する。
本発明の好ましい態様によれば、脳血管障害は脳梗塞である。
【００１２】
本発明のさらに別の局面によれば、発症後３時間経過後に上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、組織プラスミノーゲン活性化因子とを同時に、別々に又は経時的に投与することを特徴とする脳血管障害患者の治療方法が提供される。
上記治療方法の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
上記治療方法の好ましい態様によれば、脳血管障害は脳梗塞である。
【００１３】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、抗血栓薬による治療可能時間を延長する方法が提供される。
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、抗血栓薬による出血を防止する方法が提供される。
【００１４】
本発明のさらに別の側面によれば、抗血栓薬による治療可能時間を延長するための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、抗血栓薬による出血を防止するための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の薬剤は、抗血栓薬による治療可能時間を延長することができ、また抗血栓薬による出血を防止することができる。従って、本発明の薬剤は、抗血栓薬の臨床上の適用範囲を拡大するものであり、これにより抗血栓薬の利用価値を高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明による抗血栓薬による治療可能時間を延長するための薬剤及び抗血栓薬による出血を防止するための薬剤（以下、これらを総称して「本発明の薬剤」とも称する）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
【００１７】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００１８】
【化３】
2004346067.tif 000004
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００２０】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００２１】
Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２４】
Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００２５】
本発明の薬剤の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２６】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２７】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２８】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２９】
３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３０】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００３１】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００３２】
本発明の薬剤の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、N，N−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、N−メチルグルタミン、L−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
【００３３】
本発明の薬剤の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の薬剤の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
【００３４】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００３５】
本発明の薬剤の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜1000mg/kg体重、好ましくは一日あたり0.5〜50mg/kg体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００３６】
本発明の薬剤としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
【００３７】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００３８】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００３９】
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
【００４０】
本発明の薬剤の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
【００４１】
本発明の薬剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、筋肉内、皮内、皮下に注射投与することができる。
【００４２】
本発明の薬剤は、抗血栓薬による治療可能時間を延長するために、及び／又は抗血栓薬による出血を防止するために使用することができ、抗血栓薬と併用されるものである。
【００４３】
また、本発明の薬剤により治療可能時間を延長される抗血栓薬の好ましい例としては、血栓溶解剤、抗凝固剤、血小板凝集抑制剤を挙げることができる。血栓溶解剤の好ましい例としては、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ウロキナーゼ、デスモプラーゼが挙げられ、抗凝固剤の好ましい例としては抗トロンビン剤、血小板凝集抑制剤の好ましい例としてはトロンボキサン合成酵素阻害剤を挙げることができる。抗トロンビン剤の具体例としては例えば、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ2（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルフォニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸一水和物（一般名：アルガトロバン）が挙げられ、トロンボキサン合成酵素阻害剤の具体例としては、（Ｅ）−３−［ｐ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペノエートナトリウム（一般名：オザグレルナトリウム）を挙げることができる。本発明における抗血栓薬の特に好ましい例は組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）である。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００４５】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率  ６７％
融点  １２７．５〜１２８．５℃
【００４６】
試験例：
１．動物モデル
動物実験は既報の通り行なった（K.Abe 他、Brain Res. 1997;776:220-234、およびT. Hayashi, J Cereb.Blood Flow Metab. 1998; 18: 887-895）。成体雄Wisterラット（体重２５０〜２８０ｇ、全部で７６匹）にペントバルビタール（体重１００ｇ当たり４ｍｇ）を腹腔内注入して麻酔をかけ、脳の外傷を回避するように注意しながら、脳血流（ＣＢＦ）を測定するための直径１．５ｍｍの突起穴を頭蓋骨に電気歯科ドリルを用いて作った。突起穴の位置は、中大脳動脈領域の上部に位置するブレグマ（bregma）から右に３ｍｍ後方かつ５ｍｍ横とした。薄い骨が突起穴に残っていた。動物は外気中で回復させた。
【００４７】
翌日、ラットに一酸化二窒素／酸素／ハロタン（６９％：３０％：１％）混合物を吸引させて麻酔をかけ、右の中大脳動脈を、総頚動脈にシリコンコーティングしたナイロン糸を挿入することにより閉塞した。体温は、手術処置の間、３７±０．３℃に維持した。一過性中大脳動脈閉塞（ｔＭＣＡＯ）の１．５、３．０または４．５時間後に、ナイロン糸を抜くことによって脳血流を回復させた。以下、これらを１．５時間後に再灌流した動物、３．０時間後に再灌流した動物、または４．５時間後に再灌流した動物と称する。
【００４８】
２．実験手順
１．５時間後、３．０時間後または４．５時間後に再灌流した動物を、以下の４群にランダムに分けた（図１）。
【００４９】
擬似（Sham）群：ラットに、中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）処置および薬物注入を行わなかった。
ビヒクル処置群：ＭＣＡＯの直後から再灌流まで１．５時間毎に同量の生理食塩水（図１の▽）のみを投与した。
【００５０】
ビヒクル＋ｔＰＡ処置群：生理食塩水の注入は上記と同様に行い、ｔＰＡ（５ｍｇ／ｋｇ／ｍｌ、静脈内）は再灌流の直後に１回投与した（図１の下向きの矢印）。
エダラボン＋ｔＰＡ処置群：エダラボン（３ｍｇ／ｋｇ／ｍｌ、静脈内）を生理食塩水の代わりに１．５時間毎に投与し、ｔＰＡの投与は上記と同様に行なった。
【００５１】
エダラボンは１ＮのＮａＯＨで希釈し、蒸留水及びＨＣｌで最終濃度３ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ７．０）に調整した。エダラボン及びｔＰＡは頸静脈を通してボーラス（bolus）投与した（毎回の用量：０．２５ｍｌ／２５０ｇ）。ＭＣＡＯの１．５時間、３．０時間又は４．５時間後に再灌流したラット（ｎ＝６１）の生存率を、再灌流後７日目まで記録した。
【００５２】
各群のラットについて、前頭面の切片を作成し、ヘマトキシリン・エオシンで染色して、組織病理評価を行ない、出血の分布を４倍に拡大した写真により記録した。出血面積（ｍｍ2）は、Scion Image software（version 1.62a）を用いてコンピュータースクリーン上で出血領域を追跡することによって計算した。
【００５３】
３．結果
ｔＭＣＡＯの１．５時間、３．０時間又は４．５時間に再灌流した各群のラット（ｎ＝６１）の生存率を図２に示す。ｔＭＣＡＯの１．５時間後に再灌流したラットでは、全群の動物が７日間生存した（図２Ａ）。ｔＭＣＡＯの３．０時間後に再灌流したラットの場合、ビヒクル群及びビヒクル＋ｔＰＡ群では全動物が再灌流の２４時間後までに死亡したが、エダラボン＋ｔＰＡ群では５０％の動物が７日間生存した（ｐ＝０．０４、フィッシャーの直接確率検定）（図２Ｂ）。また、ｔＭＣＡＯの４．５時間後に再灌流したラットの場合、ビヒクル群及びビヒクル＋ｔＰＡ群では全動物が再灌流の１２時間後までに死亡したが、エダラボン＋ｔＰＡ群では２９％の動物が７日間生存した（図２Ｃ）。
【００５４】
ヘマトキシリン・エオシン染色による出血面積の評価の結果を以下の表１に示す。表１では、出血を以下の３段階で評価した。
−：出血なし
＋：０．０１〜０．２ｍｍ2
＋＋：０．２１〜２ｍｍ2
【００５５】
【表１】
2004346067.tif 000005
【００５６】
表１に示す通り、ビヒクルで処置した動物では２５％の出血率を示し、罹患した中大脳動脈領域内に大きな出血領域が認められた（表１、＋＋）。ビヒクル＋ｔＰＡで処置した群では、さらに増加した出血率が認められたが（７５％）、出血面積は小さかった（表１、＋）。エダラボン＋ｔＰＡで処置した群では、ｔＭＣＡＯの３時間後の場合、１６時間目において出血率の減少が認められ（４０％）、出血面積も小さかった（表１、＋）。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、実施例の実験手順の概要を示す。
【図２】図２は、ｔＭＣＡＯの１．５時間、３．０時間又は４．５時間に再灌流したラット（ｎ＝６１）の生存率を示す。結果は、ビヒクル処置群、ビヒクル＋ｔＰＡ処置群、及びエダラボン＋ｔＰＡ処置群のラットの結果についてそれぞれ示す。
【図１】
2004346067.tif 000011
【図２】
2004346067.tif 000012