(57)【要約】【課題】医薬品として有用な高純度のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを提供すること、また、この様な高純度のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを簡便かつ工業的に有利に製造可能な方法を提供すること。【解決手段】ガスクロマトグラフィーにより測定されたシス体含有量が０．５ｗｔ％以下のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミン、及び液体アンモニアの存在下、アルカリ又はアルカリ土類金属により４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルを還元してトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造する方法において、４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルの還元を−４５℃より低い温度で行うことを特徴とするトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガスクロマトグラフィーにより測定されたシス体含有量が０．５ｗｔ％以下のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミン。
【請求項２】
シス体含有量が０．３ｗｔ％以下である請求項１に記載のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミン。
【請求項３】
液体アンモニアの存在下、アルカリ又はアルカリ土類金属により４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルを還元してトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造する方法において、４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルの還元を−４５℃より低い温度で行うことを特徴とするトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法。
【請求項４】
前記還元を−５０℃以下の温度で行うことを特徴とする請求項３に記載のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法。
【請求項５】
液体アンモニア及び低級アルコールの存在下、アルカリ又はアルカリ土類金属により４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルを還元する請求項３〜４のいずれかに記載のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法。
【請求項６】
４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルを還元する時に、反応器内に予め液体アンモニア及び必要に応じて低級アルコールを供給し、次いで、４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテル及びアルカリ又はアルカリ土類金属を分割供給することを特徴とする請求項３〜５のいずれかに記載のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法。
【請求項７】
低級アルコールが、多価の低級アルコールである請求項５〜６のいずれかに記載のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミン及びその製造方法に関するもので、医薬中間体として有用な純度のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミン、及び簡便で高純度のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを工業的に提供することを目的とする。
【０００２】
【従来の技術】
トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンは医薬中間体として有用な化合物であることが知られている。一般に、医薬中間体は安価で製造できることが求められるている。これまで、トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造する方法としては、４−アルキルシクロヘキサノンオキシムを液体アンモニア中、アルカリ金属によって還元し、トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造する方法が知られている（例えば、特許文献１，特許文献２）。
【０００３】
同様に、高純度トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法に関しては特許文献３が知られている。該文献では、４−アルキルシクロヘキサノンオキシムを液体アンモニア、メタノール中で、−３５〜−４５℃（沸点−３３℃である液体アンモニアが揮発しない程度の温度）に冷却し金属ナトリウムを加えることにより、トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造している。該文献のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの純度は１００％となっており、シス体の生成比率は０％と記載されている。しかしながら、該文献では、シス体を分析する方法としてＮＭＲを使用しているため、厳密に数ｗｔ％以下、具体的には５ｗｔ％以下のシス体の検出は不可能であり、実際にこの方法でトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造するべく還元反応を試みたところ、シス体の含有率は１ｗｔ％以上であった。
【０００４】
【特許文献１】特開平８−５９５６７号公報
【特許文献２】特開平８−５９５６８号公報
【特許文献３】特公昭４６−１５０８９号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記実情に鑑みなされたものであり、その目的は医薬品として有用な高純度のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを提供することであり、また、この様な高純度のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを簡便かつ工業的に有利に製造可能な方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、これまでにない高純度のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを提供できることがわかった。すなわち、本発明は、ガスクロマトグラフィーにより測定されたシス体含有量が０．５ｗｔ％以下のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミン、及び液体アンモニアの存在下、アルカリ又はアルカリ土類金属により４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルを還元してトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造する方法において、４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルの還元を−４５℃より低い温度、好ましくは−５０℃以下の温度で行うことを特徴とするトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法に存する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。下記の一般式（１）で表される様な本発明のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンは、ガスクロマトグラフィーにより測定されたシス体含有量が０．５ｗｔ％以下、好ましくは０．３ｗｔ％以下の純度である。係るトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンは高純度であり、医薬中間体として非常に有用である。
【０００８】
【化１】
2004224769.tif 000002
（一般式中Ｒはアルキル基を示す）
【０００９】
係るシス体含有量は、ガスクロマトグラフィーにより測定される。ガスクロマトグラフィーは汎用的な有機化合物測定に使用される低極性カラムを使用して測定されればよいが、キャピラリーカラム（ＣＢＰ−５（島津製作所社製）５０ｍ、カラム温度８０℃→１２０℃、注入口２５０℃、検出器（ＦＩＤ）２５０℃）を装着したガスクロマトグラフィーが使用されることが好ましい。シス体含有量は、上記の様なカラムに反応生成物を導入し、得られた面積値から求められる。
【００１０】
本発明の高純度のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを得ることができる方法の１つとして、液体アンモニアの存在下、アルカリ又はアルカリ土類金属により４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルを−４５℃より低い温度、好ましくは−５０℃以下の温度で還元する方法がある。
【００１１】
４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキル基、又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルのアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。また、アルカリ金属としては、ナトリウム、リチウム等、アルカリ土類金属としてはカルシウム等が挙げられる。
【００１２】
前記４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルの還元は、液体アンモニア及び低級アルコールの存在下で行われることが好ましい。低級アルコールとしては、多価の低級アルコールを使用することが好ましい。多価の低級アルコールとしては、二価又は三価の低級アルコール、これら低級アルコールの部分アルキルエーテル等が挙げられる。
【００１３】
前記二価の低級アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール等が、また、三価の低級アルコールとしては、グリセリン等が挙げられる。
低級アルコールの部分アルキルエーテルのアルキルとしては、好ましくは低級アルキル、更に好ましくは炭素数１〜４のアルキルが挙げられる。
【００１４】
多価の低級アルコールの部分アルキルエーテルとしては、例えばエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン−１，３−ジメチルエーテル、グリセリン−α−モノメチルエーテル等が挙げられる。
【００１５】
本還元反応において、液体アンモニアの使用量は、４−メチルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテル１重量部に対し、下限値として好ましくは１重量部、更に好ましくは５重量部、上限値として好ましくは１００重量部、更に好ましくは５０重量部である。最も好ましい範囲としては１〜１００重量部、更には５〜５０重量部である。
【００１６】
４−メチルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテルは、そのまま加えても問題ないが、低級アルコールの溶液として使用することが好ましい。この際に、溶媒として使用する低級アルコールの量は、４−メチルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテル１重量部に対し、下限値として好ましくは０．１重量部、更に好ましくは０．５重量部、上限値として好ましくは１０重量部、更に好ましくは５重量部である。最も好ましい範囲としては０．１〜１０重量部、更には０．５〜５重量部である。
【００１７】
また、本反応に使用する低級アルコールの全体量は、４−メチルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテル１重量部に対し、下限値として好ましくは１重量部、更に好ましくは５重量部、上限値として好ましくは２０重量部、更に好ましくは１０重量部である。最も好ましい範囲としては１〜２０重量部、更に好ましくは５〜１０重量部である。
【００１８】
一方、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の使用量は、４−メチルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテル１当量部に対し、下限値として好ましくは２当量部、更に好ましくは３当量部、上限値として好ましくは６当量部、最も好ましい範囲は３〜６当量部である。
【００１９】
反応温度は、本発明の特徴とする−４５℃より低い温度、好ましくは−５０℃以下の温度であればよいが、−５０℃から−７８℃で行われることが最も好ましい。反応時間は、好ましくは０．５時間以上、更に好ましくは１時間以上、また、２０時間以下が好ましく、更に好ましくは８時間以下である。最も好ましい範囲は、０．５〜２０時間、更には１〜８時間である。また、反応後は、通常、エーテル等で抽出し、濃縮及び蒸留精製処理される。
【００２０】
また、かかる還元反応においては、反応器内に予め液体アンモニア及び必要に応じて低級アルコールを供給し、次いで、４−アルキルシクロヘキサノンオキシム又は４−アルキルシクロヘキサノンオキシムのアルキルエーテル及びアルカリ又はアルカリ土類金属を分割供給することがより好ましい。
【００２１】
以上の様な本発明の製造方法により、高純度トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを収率良く得ることができる。また、かかる製造方法により得られたトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンはガスクロマトグラフィーにて測定されたシス体含有量が０．５ｗｔ％以下となる。このような高純度のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンは医薬中間体として工業的に非常に有用である。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。また、下記比較例２は特許文献３（特公昭４６−１５０８９号公報に記載の実施例）を追試した結果である。なお、実施例に示したシス体の含有量は、キャピラリーカラム（ＣＢＰ−５（島津製作所社製）５０ｍ、カラム温度８０℃→１２０℃、注入口２５０℃、検出器（ＦＩＤ）２５０℃）を装着したガスクロマトグラフィーに反応生成物を導入し、得られた面積値から求めた。
【００２３】
（実施例１）
液体アンモニア５５０ｍｌ及びジエチレングリコール９３ｇを反応容器に予め供給し、−５０℃以下に冷却した後、攪拌しながら、４−メチルシクロヘキサノンオキシムの５０重量％ジエチレングリコール溶液を１．０ｇ／分の速度で、後述の金属ナトリウム供給終了まで加えた。供給開始から１分後、金属ナトリウム０．４ｇを供給し、１分間隔でこの操作を繰り返し行い、合計１５ｇの金属ナトリウムを供給した。その後、攪拌を続け、１時間反応を行った。
【００２４】
反応終了後、反応混合物より液体アンモニアを蒸発後、水３００ｇ及びエーテル１２０ｇを供給して抽出した。有機層を分離し、精留を行い、３６〜４２℃（９〜１５ｍｍＨｇ）の沸点を示すトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを主成分とする留分を６５％で得た。留分をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、シス体含有量は０．３ｗｔ％であった。
【００２５】
（比較例１）
液体アンモニア５５０ｍｌ及びジエチレングリコール９３ｇを反応容器に予め供給し、−４０℃に冷却した後、攪拌しながら、４−メチルシクロヘキサノンオキシムの５０重量％ジエチレングリコール溶液を１．０ｇ／分の速度で、後述の金属ナトリウム供給終了まで加えた。供給開始から１分後、金属ナトリウム０．４ｇを供給し、１分間隔でこの操作を繰り返し行い、合計１５ｇの金属ナトリウムを供給した。その後、攪拌を続け、１時間反応を行った。
【００２６】
反応終了後、反応混合物より液体アンモニアを蒸発後、水３００ｇ及びエーテル１２０ｇを供給して抽出した。有機層を分離し、精留を行い、３６〜４２℃（９〜１５ｍｍＨｇ）の沸点を示すトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを主成分とする留分を６５％で得た。留分をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、シス体含有量は０．６ｗｔ％であった。
【００２７】
（比較例２）
液体アンモニア５００ｍｌ、メチルアルコール５００ｍｌ及び４−メチルシクロヘキサノンオキシム５０ｇを予め供給し、−３５〜−４５℃に冷却し、攪拌しながら、金属ナトリウム７５ｇを約２時間かけて少量ずつ供給した。
【００２８】
反応終了後、反応混合物より液体アンモニアを蒸発後、常圧で、浴温が１５０℃になるまで徐々に加熱し、大部分のメチルアルコール及び４−メチルシクロヘキシルアミンを留去するため、２０〜３０ｍｍＨｇに減圧した。全留分を合わせ、精留管を取り付けたガラス製セパラブルフラスコに供給し、メチルアルコールを留去後、１４６〜１４８℃の沸点を示すトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを主成分とする留分を５０％で得た。留分をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、シス体含有量は２．４ｗｔ％であった。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の純度を有するトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンは、これまでのものに比較して、非常に高い純度であり、医薬中間体として有用である。また、本発明の製造方法によれば、シス体含有量が０．５ｗｔ％以下という高純度のトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを得ることができる。