(57)【要約】【課題】本発明は、新規な３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステル及びその製法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の課題は、一般式（１）【化１】2004224719.tif 000008（式中、Ｒは、反応に関与しない炭化水素基を示す。）で示される３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステル。によって解決される。本発明の課題は、又、酸の存在下、一般式（２）【化２】2004224719.tif 000009（式中、Ｒは、前記と同義である。）で示される２，４−ジオキソヘプタン酸エステルとアルキルナイトライトとを溶媒中で反応させることを特徴とする、３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルの製法によっても解決される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004224719.tif 000006
（式中、Ｒは、反応に関与しない炭化水素基を示す。）
で示される３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステル。
【請求項２】
酸の存在下、一般式（２）
【化２】
2004224719.tif 000007
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される２，４−ジオキソヘプタン酸エステルとアルキルナイトライトとを溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項１記載の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルの製法。
【請求項３】
溶媒が水、アルコール類、カルボン酸エステル類、又はそれらの混合溶媒である請求項２記載の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗狭心症薬（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害剤）の合成中間体として有用な、新規な３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステル及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、本発明の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルは、新規な化合物であり、その存在及び製法は全く知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、新規な３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステル及びその製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００５】
【化３】
2004224719.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒは、反応に関与しない炭化水素基を示す。）
で示される３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルによって解決される。
【０００７】
本発明の課題は、又、酸の存在下、一般式（２）
【０００８】
【化４】
2004224719.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される２，４−ジオキソヘプタン酸エステルとアルキルナイトライトとを溶媒中で反応させることを特徴とする、３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルの製法によっても解決される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の新規な３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒは、反応に関与しない炭化水素基であるが、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基を示す。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１１】
なお、前記３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルは、一般式（３）
【００１２】
【化５】
2004224719.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される工程によって４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドに導くことが出来（後の参考例２〜４に記載）、導かれた４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドは、抗狭心症薬（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害剤）として有用な、一般式（４）
【００１４】
【化６】
2004224719.tif 000005
【００１５】
で示されるピラゾロピリミジノン化合物の合成原料として利用出来る（例えば、特許文献１参照。）。
【００１６】
【特許文献１】
特開平６−４１１３３号公報
【００１７】
本発明の反応において使用する２，４−ジオキソヘプタン酸エステルは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒは、前記と同義である。
【００１８】
本発明の反応において使用するアルキルナイトライトとしては、例えば、メチルナイトライト、エチルナイトライト、ｎ−プロピルナイトライト、イソプロピルナイトライト、ｎ−ブチルナイトライト、イソブチルナイトライト、ｔ−ブチルナイトライト等が挙げられるが、好ましくはｎ−ブチルナイトライトが使用される。なお、これらのアルキルナイトライトは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１９】
前記アルキルナイトライトの使用量は、２，４−ジオキソヘプタン酸エステル１モルに対して、好ましくは０．５〜５０モル、更に好ましくは１〜１０モルである。
【００２０】
本発明の反応において使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸類；ギ酸、酢酸等の有機酸類が挙げられるが、好ましくは無機酸類、更に好ましくは塩酸が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
前記酸の使用量は、２，４−ジオキソヘプタン酸エステル１モルに対して、好ましくは０．００１〜１０モル、更に好ましくは０．０１〜２モルである。
【００２２】
本発明の反応において使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−イミダゾリドン等の尿素類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、カルボン酸エステル類が使用される。なお、これらの溶媒は単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２３】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、２，４−ジオキソヘプタン酸エステル１ｇに対して、好ましくは１〜５００ｍｌ、更に好ましくは２〜１００ｍｌである。
【００２４】
本発明の反応は、例えば、２，４−ジオキソヘプタン酸エステル、アルキルナイトライト、酸及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−２０〜２００℃、更に好ましくは０〜１００℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２５】
本発明の反応によって得られる３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルは、反応終了後、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００２６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
参考例１（２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、ナトリウムメトキシド粉末５．９４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）及びトルエン２７．６ｇを加え、攪拌しながら氷浴下で５℃まで冷却した。次いで、２−ペンタノン８．６１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジメチル１１．８１ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びトルエン９．２ｇトルエンの混合液を、液温が１０℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、７０℃まで加熱し、還流下（６８〜７２℃）、攪拌しながら１時間反応させた。反応終了後、１０℃以下まで冷却し、５ｍｏｌ／ｌ塩酸２２ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）を加えて中和した後に、分液して有機層を取り出した。この有機層を減圧下で濃縮し、暗褐色液体として、純度９５％の２，４−ジオキソヘプタン酸メチル１５．９ｇを得た（単離収率：８８％）。
２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；０．９７（３Ｈ，ｔ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｔ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、１４．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００２９】
実施例１（３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度９５％の２，４−ジオキソヘプタン酸メチル９．０６ｇ（５０ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル４０ｍｌを加えた。次いで、攪拌しながら室温にてｎ−ブチルナイトライト５．６７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を滴下、その後、濃塩酸０．６３ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下して、攪拌しながら室温で３０分間反応させた。反応終了後、酢酸エチル８０ｍｌ及び水４０ｍｌを加えた後、分液して有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色液体として、純度９０％の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチル１１．１ｇを得た（単離収率：９９％）。
３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；０．９７（３Ｈ，ｔ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｔ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）
【００３１】
実施例２（３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度９５％の２，４−ジオキソヘプタン酸メチル９．０６ｇ（５０ｍｍｏｌ）、メタノール４０ｍｌ及び濃塩酸０．６３ｍｌを加えた。次いで、攪拌しながらｎ−ブチルナイトライト５．６７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、次いで、１，２−ジクロロエタン８０ｍｌ及び水４０ｍｌを加えた後、分液して有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色液体として、純度９０％の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチル１０．９ｇを得た（単離収率：９８％）。
【００３２】
参考例２（１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、３５質量％メチルヒドラジン水溶液１．３８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら氷浴下で０℃まで冷却した。次いで、実施例１と同様な方法で合成した純度９０％の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチル２．２３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を、液温が５℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、攪拌しながら氷冷下（０〜５℃）で３０分間、室温で３０分間反応させた。反応終了後、反応液をトルエン１０ｍｌで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比））で精製し、青色液体として、１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．０８ｇを得た（単離収率：５１％）。
１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｔ）、４．１２（３Ｈ，ｓ）、４．１５（３Ｈ，ｓ）
【００３４】
参考例３（１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、参考例２と同様な方法で合成した１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチル１０．５６ｇ（５０ｍｍｏｌ）及びメタノールを加え、氷浴下で５℃まで冷却した。次いで、１４質量％アンモニア／メタノール溶液７．３ｇ（６０ｍｍｏｌ）を、液温が５℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、攪拌しながら氷冷下（０〜５℃）で２時間、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾過物を少量の冷却したメタノールで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、青色固体として１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド９．５２ｇを得た（単離収率：９７％）。
１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｔ）、４．３３（３Ｈ，ｓ）、６．１０（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）
【００３６】
参考例４（４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの合成）
攪拌装置、温度計及び水素を充填した風船を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、参考例３と同様な方法で合成した１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド１．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、５質量％Ｐｄ／Ｃ０．２５ｇ（５０％含水品；パラジウム金属換算として０．０５９ｍｍｏｌ）及びメタノール６０ｍｌを加え、水素雰囲気下、攪拌しながら室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色固体として４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド１．６４ｇを得た（単離収率：９０％）。
４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
【００３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ（ｐｐｍ））；０．８９（３Ｈ，ｔ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｔ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）、７．４２（２Ｈ，ｓ）
【００３８】
【発明の効果】
本発明により、抗狭心症薬（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害剤）として有用なピラゾロピリミジノン化合物の合成原料として利用出来る、新規な３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステル及びその製法を提供することが出来る。