(57)【要約】【課題】　レチノイド様化合物を通例適用する疾病および症状の処置に有効であって、催奇性および皮膚毒性の低い薬剤組成物を提供する。【解決手段】　レチノイド様化合物によって通例処置し得る疾患および症状を処置するための薬剤組成物を開示する。本発明の処置に使用する化合物は、実質的に非催奇性であり、皮膚非刺激性である。本発明は、妊娠中または妊娠可能年齢の、ヒトを包含する雌動物を処置するのに有用である。非催奇性および皮膚非刺激性をもたらす、化合物の重要な構造部分は、式：　　【化１】2004091494.tif 000035で示される。式中、部分的に描いた環は、６員または５員の炭素環または複素環であり得る芳香環であって、他の環と縮合していてもよい。Ｒ１は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩ、Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩ、Ｒ３は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、またはエーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、アミンもしくは置換アミン基である。【選択図】図１ａ
2004091494.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
　式（ｉ）または（ii）：
【化１】
2004091494.tif 000032
【化２】
2004091494.tif 000033
［式（ｉ）および（ii）中、
　Ｒ１は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ３は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ(Ｒ１１)２、ＮＨＣＯＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯＲ１１であり;
　Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ(炭素数１〜６)であるか、またはＲ５およびＲ６は存在せず;
　Ａは(ＣＨ２)n(nは０〜５)、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり;
　Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ１２)２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７(ＯＲ１２)２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏであり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキルであり;
　Ｘ１はＣＲ５またはＮであり、Ｘ１がＮの場合、それは６員芳香環のいずれの不置換位に存在してもよく;
　Ｙはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり;
　ＺはそれぞれＨであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、二重結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニル、二重結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニルオキシまたは二重結合数１もしくはそれ以上の低級チオアルケニルオキシである１個または２個の置換基であるか、
−(ＣＲ１４)４−、
−(ＣＲ１４)＝(ＣＲ１４)−Ｃ(Ｒ１４)２−、
−(ＣＲ１４)３−Ｎ−、
−(ＣＲ１４)＝(ＣＲ１４)−Ｘ２−、
−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｘ２−、
−Ｃ(Ｒ１４)２−ＣＲ１４＝ＣＲ１４−Ｘ２−、
−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−、または
−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｘ２−
であり、Ｒ１４はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、Ｃl、ＢrまたはＩであり、Ｘ２はＯ、ＳまたはＮＲ１５であり、Ｒ１５はＨまたは低級アルキルであり;
　式（ii）中の５員環内の円は、５員環に２個の二重結合が存在することを意味し;
　Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、５員芳香環のいずれの不置換位に存在してもよい。］
で示される化合物を有効量で含有する薬剤組成物であって、
　該化合物は実質的に非催奇性であり、該組成物は、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症(新内膜過剰増殖による)、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患(例えば脂血症)、ドライアイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾患および症状の治療または予防用、創傷治癒促進用、並びに日光による皮膚損傷の治療および予防用である薬剤組成物。
【請求項２】
　化合物は式（ｉ）で示されるものである請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
　化合物は式（ii）で示されるものである請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項４】
　Ｘ１はＣＨ、Ｚは−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−である請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項５】
　Ｘ１はＣＨ、Ｚは−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｘ２−であり、Ｘ２はＯまたはＳである請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項６】
　妊娠可能年齢または妊娠中のヒトを包含する雌の哺乳動物に投与する、実質的に非催奇性の請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項７】
　式：
【化３】
2004091494.tif 000034
［式中、部分的に描いた環は、５員炭素環、５員複素環、６員炭素環および６員複素環から成る群から選択する芳香環であって、他の環と縮合していてもよく、置換されていてもよく;
　Ｒ１は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ３は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＳ−低級アルキル、ＮＨ−低級アルキルまたはＮ−(低級アルキル)２である。］
で示される化合物を有効量で含有する薬剤組成物であって、
　該化合物はレチノイド様生物学的活性を有し、実質的に非催奇性であり、該組成物は、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症(新内膜過剰増殖による)、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患(例えば脂血症)、ドライアイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾患および症状の治療または予防用、創傷治癒促進用、並びに日光による皮膚損傷の治療および予防用である薬剤組成物。
【請求項８】
　化合物の生物学的活性は、ＩＣＲマウスの催奇性試験において、該化合物を、健康な妊娠ＩＣＲマウスの妊娠１１日目に、少なくとも１mg／kg体重の用量で１回投与した場合、胎仔の吸収および検出可能な同腹仔の奇形を起こさないことによって示される請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項９】
　化合物の生物学的活性は、無毛雌マウスに複数回局所適用する２週間急性皮膚毒性試験において、該化合物の１日用量を、２週間試験の第１、２、３、４、５、８、９、１０および１１日目に無毛マウス背部の皮膚に局所適用し、化合物の局所適用効果を日毎に観察し、皮膚の剥片／鱗屑形成を０〜＋５の段階に評価し、皮膚の擦傷を０〜＋５の段階に評価した場合(０は剥片／鱗屑形成または擦傷の無いこと、＋５は非常に重度の剥片／鱗屑形成または擦傷を表す)、１日用量１００ナノモルの化合物は試験動物の死亡を起こさず、＋２またはそれ以下の剥片／鱗屑形成、＋１またはそれ以下の擦傷を起こすことによって示される請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
　化合物は実質的に非催奇性で、妊娠可能年齢または妊娠中のヒトを包含する雌の哺乳動物に投与する請求項７記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、レチノイド様活性を有し、催奇性は実質的に示さず、実質的に皮膚毒性の低い化合物を、ヒトを包含する哺乳動物に投与する方法に関する。本発明はまた、催奇性を実質的に示さず、皮膚毒性の低い、レチノイド様活性化合物の投与に適した薬剤組成物にも関する。いくつかの態様においては、本発明は、催奇性を示さず、皮膚毒性の低い、レチノイド様活性を有する新規化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
　レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他の国の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の徴候および症状を治療および軽減するために有用であることが知られ、認識されている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物は、細胞増殖および分化の調整剤として、並びに特に、皮膚病(例えばアクネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎)の処置剤、悪性過剰増殖性疾患(例えば上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頸部癌、および骨髄性白血病)の治療および予防剤、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症(新内膜過剰増殖による)の治療および予防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患(例えば子宮内膜過形成、良性前立腺肥大、増殖性硝子体網膜症および形成異常)の治療および予防剤、自己免疫疾患および免疫性疾患(例えば紅斑性狼瘡)の処置剤、慢性炎症性疾患(例えば肺線維症)の処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾患(例えば脂血症)の治療および予防剤、創傷治癒の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷の治療および予防剤として有用であると、当分野で一般に認識されている。
【０００３】
　しかし、従来技術において開発されたレチノイド様活性化合物に欠点が無いわけではない。そのような従来の化合物の中には、皮膚適用(皮膚症状の処置のための重要な適用法である)によって激しい刺激を生じるものや、経口投与によって皮膚毒性を起こすものがある。従来のレチノイド様活性化合物の多くは、催奇性である。催奇性とは、発育胎児に対する薬物の望ましくない作用であると定義し得る。当分野では一般に、妊娠中の女性はもちろん、妊娠中でなくても妊娠可能年齢の女性も、催奇性薬物の使用は避けるべきであると認識されている。
【０００４】
　従って、レチノイド様化合物を通例適用する疾病および症状の処置に有効であって、催奇性は低いか、または示さず、皮膚に顕著な刺激を起こさない薬剤組成物、処置方法および新規化合物が、当分野において非常に必要とされている。
【０００５】
　レチノイド様活性または他の生物学的活性を有する特定の化合物または化合物群に関して、次のような例が挙げられる。
　ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３３１６−９３２Ａには、１−フェニル−２−クロマニル−プロピレン誘導体並びにそのイオウおよび窒素類似体が記載されている。該開示の例は、エチルp−[(Ｅ)−２−(４,４−ジメチル−６−クロマニル、チオクロマニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリニル)プロペニル]−ベンゾエートである。
【０００６】
　米国特許４８２６９８４には、ベンゾピラニル(クロマニル)およびベンゾフラニル−プロペニル安息香酸並びにそのエステルが記載されている。その例は、エチルp−(２−(４,４−ジメチルクロマン−６−イル)−プロペニルベンゾエートである。
【０００７】
　欧州特許ＥＰ１３０７９５Ａには、４,４−ジメチル−６−クロマニルアルケニル安息香酸誘導体、そのチオクロマニルおよびテトラヒドロキノリニル類似体が開示されている。それらの化合物のクロマン、チオクロマンおよびテトラヒドロキノリン環部分の２および７位は、不置換である。
【０００８】
　国際特許出願公開ＷＯ８５００−８０６Ａには、４,４−ジメチル−クロマン−６−イルおよび４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル−エテニル、並びに４,４−ジメチル−クロマン−６−イルおよび４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル−プロペニル安息香酸、そのエステルと、対応するチオフェンカルボン酸および他の複素環酸類似体が開示されている。そのクロマンまたはチオクロマン環の２位は不置換である。
【０００９】
　欧州特許出願公開ＥＰ３５０８４６Ａには、p−(２−(３,４−ジヒドロ−４,４−ジメチル−ジヒドロクロマン−７−イル)−プロペニル]安息香酸エチルエステルおよび関連化合物が開示されている。
【００１０】
　国際特許出願公開ＷＯ８５０４６５２Ａには、ある種のジアリール置換プロペニル化合物が開示されている。その例は、エチル(Ｅ)−４−[２−(４−イソプロピルフェニル)−プロペニルベンゾエートである。
【００１１】
　欧州特許ＥＰ２０６７５１Ａには、ロイコトリエン合成阻害剤としての２−置換フェニル−アルケニル−キノリン誘導体が開示されている。その例は、(Ｅ)−４−(３−(２−(キノリン−２−イル)−１−メチルエテニルフェノキシ)酪酸である。
【００１２】
　公開された欧州特許出願００９８５９１Ａ１には、殺鼠作用を有するジ置換プロペニル化合物が記載されている。その例は、エチルp−[２−(４,５,６,７−テトラヒドロ−４,４,７,７−テトラメチルベンゾ[b]チエン−２−イル)プロペニルベンゾエートおよびエチル６−[(Ｅ)−２−(４,５,６,７−テトラヒドロ−４,４,７,７−テトラメチルベンゾ[b]チエン−２−イル)プロペニル]ニコチネートである。
【００１３】
　英国特許ＧＢ２１９０−３７８には、テトラメチル−テトラヒドロナフチルプロペニルフェノール化合物が記載されている。その例は、o−、m−またはp−(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)プロペニル)フェノールである。
【００１４】
　ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３６０２−４７３Ａには、アラルケニルフェノール誘導体が開示されている。その例は、(Ｅ)−１−(４−ヒドロキシフェニル)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)プロペンおよび(Ｅ)−１−(４−メトキシフェニル)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)プロペンである。
【００１５】
　欧州特許ＥＰ１７６０３３Ａには、イソキサゾリルビニルインダンおよびテトラヒドロナフタレン誘導体が開示されている。その例は、(Ｅ)−５−[２−(３−フルオロ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−１−プロペニル]−イソキサゾール−３−カルボン酸である。
【００１６】
　欧州特許出願公開ＥＰ３０３９１５には、インダニルおよびテトラヒドロナフチル並びに置換フェニルプロペン(フェニル置換基はイオウ置換されている)が、レチノイドとして開示されている。その例は、メチル４−(２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル(プロペニル)フェニルスルホンである。
【００１７】
　欧州特許ＥＰ１７６０３２Ａには、６−スチリル−テトラヒドロ−ナフタレン誘導体が開示されている。その例は、(Ｅ)−４−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−７−ヒドロキシ−２−ナフタレニル)−１−プロペニル]ベンジルアルコールおよびＥ−４−[２−(５,８−ジヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフタレニル)−１−プロペニル]安息香酸である。
【００１８】
　欧州特許ＥＰ３１５０７１には、１−ベンゾシクロヘプテニル−２−カルボキシ−フェニルエチレン誘導体が開示されている。その例は、エチルp−(Ｅ)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−７,７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル)プロペニルベンゾエートである。
【００１９】
　ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３５２４−１９９−Ａには、スチルベン−４−カルボン酸誘導体が開示されている。その例は、[Ｅ−２−(３,４−ジイソプロピルフェニル)プロペニル]安息香酸、[Ｅ−２−(３−t−ブチルフェニル)プロペニル]安息香酸である。
【００２０】
　欧州特許ＥＰ２４５８２５には、複素環−アルケニルベンゼン誘導体が記載されている。その例は、３−(β−(４'−ヒドロキシ−３'−メトキシフェニル)エテニル)−５−メチルピラゾールおよび５−(β−(４'−ヒドロキシ−３',５'−ビス−(１,１−ジメチルエチル)フェニル)−エテニル)−５−メチルピラゾールである。
【００２１】
　欧州特許ＥＰ２１０９２９Ａには、皮膚科および眼科において有用な、ある種の２−アリール−ナフタレン誘導体が開示されている。そのような化合物を合成するための中間体は、ある種のアリールエテニルベンゼン誘導体を包含する。
【００２２】
　ドイツ連邦共和国特許ＤＥ３５３１７２２Ａには、ビタミンＡ様活性を有するある種のベンゾノルボルネン誘導体が開示されている。
　英国特許ＧＢ２１６４−９３８Ａには、レチノイド様活性を有するある種の２−スチリル−ナフタレン誘導体が開示されている。その例は、２−(４−メチル−β−メチル−スチリル)ナフタレンである。
【００２３】
　米国特許４３２６０５５には、置換フェニル環と、置換インダンまたはテトラヒドロナフタレン基とを有するエテン誘導体が開示されている。その化合物は、腫瘍抑制剤であり、皮膚疾患およびリューマチ疾患の処置に有用であると記載されている。
【００２４】
　米国特許４７２３０２８には、レチノイド様活性を有する１,２−ジフェニルエテン(スチルベン)誘導体が開示されている。
　米国特許４７４０５１９には、レチノイド様活性を有するある種の芳香族性複素環誘導体が開示されている。
【００２５】
　公開された欧州特許出願０１３０７９５には、置換フェニル基と、置換クロマン、チオクロマンまたはキノリン基とでエテン部分が置換されているエテン誘導体が開示されている。この化合物は、哺乳動物の軟骨の退化を抑制するのに有用である。
　本願の発明者によるいくつかの同時係属出願および最近発行された特許(本願の譲受人に譲渡されている)も、レチノイド様活性を有する化合物に関する。
【発明の開示】
【００２６】
（発明の概要）
　レチノイド様活性または関連した生物学的活性を有するジ置換エテン化合物群において、式１で示される部分構造または部分が、顕著な低催奇性をもたらし、皮膚毒性を低下するということが、本発明によってわかった。
【化１】
2004091494.tif 000003
【００２７】
　式１中、部分的に描いた環は、６員または５員の炭素環または複素環であり得る芳香環であって、後述のように他の環と縮合していてもよい芳香環を表す。Ｒ１は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩ、Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩ、Ｒ３は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、またはエーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、アミンもしくは置換アミン基である。本発明の重要な特徴は、エテン部分(二重結合)が芳香環に結合しているが、その二重結合に直接結合している炭素に隣接する芳香族炭素(すなわちオルト位の炭素)が、(水素以外の)嵩のある置換基(Ｒ３)を有するということと、そのオルト置換芳香環に結合したオレフィン性二重結合の炭素も、水素以外の置換基(Ｒ１)で置換されているということである。
【００２８】
　本発明は、ヒトを包含する哺乳動物、特に妊娠可能年齢の女性および妊娠中の女性を処置する方法であって、式２または式３で示される１種またはそれ以上の化合物を活性成分として含有する非催奇性薬剤組成物を用いて、レチノイド様化合物が有効な疾病または症状を処置する方法、すなわち前記組成物を、細胞増殖および分化の調整剤として、並びに特に、皮膚病(例えばアクネ、ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎)の処置剤、悪性過剰増殖性疾患(例えば上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頸部癌、および骨髄性白血病)の治療および予防剤、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症(新内膜過剰増殖による)の治療および予防剤、他の非悪性過剰増殖性疾患(例えば子宮内膜過形成、良性前立腺肥大、増殖性硝子体網膜症および形成異常)の治療および予防剤、自己免疫疾患および免疫性疾患(例えば紅斑性狼瘡)の処置剤、慢性炎症疾患(例えば肺線維症)の処置剤、脂質代謝および輸送に関与する疾患(例えば脂血症)の治療および予防剤、創傷治癒の促進剤、ドライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷の治療および予防剤として使用する方法に関する。
【００２９】
　本発明は、上記処置方法に使用する薬剤組成物にも関する。
【化２】
2004091494.tif 000004
【００３０】
　本発明は特に、レチノイド様化合物が有効であるが、一般に知られた皮膚毒性の故にその使用が制限されるような疾病および症状の処置方法に関する。
【化３】
2004091494.tif 000005
【００３１】
　式２中の記号を、以下のように定義する:
　Ｒ１は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ３は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｒ(Ｒ１１)２、ＮＨＣＯＲ１１またはＮＨ１１−ＣＯＲ１１であり;
　Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ(炭素数１〜６)であるか、またはＲ６は存在せず;
　Ａは(ＣＨ２)n(nは０〜５)、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり;
　Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ１２)２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７(ＯＲ１２)２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏであり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキルであり;
　Ｘ１はＣＲ５またはＮであり、Ｘ１がＮの場合、それは６員芳香環のいずれの不置換位に存在してもよく;
　Ｙはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり;
　ＺはそれぞれＨであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、二重結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニル、二重結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニルオキシまたは二重結合数１もしくはそれ以上の低級チオアルケニルオキシである１個または２個の置換基であるか、
−(ＣＲ１４)４−、
−(ＣＲ１４)＝(ＣＲ１４)−Ｃ(Ｒ１４)２−、
−(ＣＲ１４)３−Ｎ−、
−(ＣＲ１４)＝(ＣＲ１４)−Ｘ２−、
−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｘ２−、
−Ｃ(Ｒ１４)２−ＣＲ１４＝ＣＲ１４−Ｘ２−、
−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−、または
−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｘ２−
であり、Ｒ１４はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、Ｃl、ＢrまたはＩであり、Ｘ２はＯ、ＳまたはＮＲ１５であり、Ｒ１５はＨまたは低級アルキルである。
【００３２】
　式３中の記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ、Ａ、ＢおよびＺは、式２のものと同意義であるか、またはＲ５は存在せず、５員環内の破線の円は、５員環に２個の二重結合が存在することを意味する。
　Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、５員芳香環のいずれの不置換位に存在してもよい。
【００３３】
　本発明の新規化合物は、式４〜６で示される。
【化４】
2004091494.tif 000006
　式４中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ＡおよびＢは、式２のものと同意義である。
　Ｒ２０はそれぞれＨまたは低級アルキルであり、
　Ｙ１はチエニル、フリルまたはピリジルである。
【００３４】
【化５】
2004091494.tif 000007
　式５中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ＡおよびＢは、式２のものと同意義であり、
　Ｒ２０は式４のものと同意義であり、
　Ｙ２はフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであり、
　Ｘ４はＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルである。
【００３５】
【化６】
2004091494.tif 000008
　式６中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＢは、式２のものと同意義であり、
　Ｙ２はフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであり、
　Ｒ２１およびＲ２２はＨまたは低級アルキルであるが、両方が同時にＨであることはない。
【００３６】
（一般的な態様）
　定義
　アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含する。低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、炭素数１〜６のものを意味する(分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は、炭素数は３〜６である)。同様に、低級アルケニルは、直鎖アルケニルの場合は炭素数２〜６、分枝鎖およびシクロアルケニル基の場合は、炭素数３〜６のものと定義する。
【００３７】
　本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する。Ｂ(式２〜６の)が−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ２ＯＨである化合物からエステルを誘導する場合は、エステルとは、式：−ＣＨ２ＯＯＣＲ１１(Ｒ１１は、置換または不置換脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であり、好ましくは脂肪族部分の炭素数１〜６である)で示される化合物を包含する。
【００３８】
　好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式アルコールおよび酸から誘導する。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコールから誘導したものである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
【００３９】
　アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から誘導するモノ−およびジ−置換アミドである。特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するアミドである。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導するモノ−およびジ−置換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。
【００４０】
　アセタールおよびケタールは、基−ＣＫを有し、Ｋは(−ＯＲ)２(Ｒは低級アルキル)であるか、またはＫは−ＯＲ１Ｏ−(Ｒ１は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低級アルキル)である。
【００４１】
　薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基(例えば酸またはアミン基)を有するなら、本発明の処置方法に使用するいずれの化合物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
【００４２】
　このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンから生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機アミン塩は、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。
【００４３】
　本発明の処置方法に従って使用する化合物、および新規条件を満たす本発明の化合物は二重結合を少なくとも１個有するので、トランスおよびシス(ＥおよびＺ)異性体が存在し得る。更に、本発明の処置方法において使用する化合物のいくつかは１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。そのような個々の異性体、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物のいずれも、本発明の範囲に包含される。
【００４４】
（投与方法）
　本発明の処置方法において使用する化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。
【００４５】
　特に皮膚病の治療においては局所投与を行い得るが、重篤な嚢胞性アクネの治療のような場合には、経口投与が好ましいこともある。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス(Ｒemington's　Ｐharmaceutical　Ｓcience)、第１７版、マック・パブリッシング社(Ｍack　Ｐublishing　Ｃompany；イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。局所投与するには、化合物を粉末またはスプレー(とりわけエアロゾル形のもの)として投与することもできる。
【００４６】
　薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤の形態に調製して、経口投与することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある。
【００４７】
　皮膚乾燥の処置や遮光のような副次的な目的で、または他の手段により皮膚病の治療、感染防止、刺激や炎症の緩和などを行うために、前記のような局所投与用製剤に他の薬物を加えることができる。
【００４８】
　本発明に従って１種またはそれ以上の化合物を処置有効量で投与することによって、レチノイド様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他の症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度である。場合によっては、特定の症状の発現を防止するために予防的に薬剤を使用し得る可能性もある。処置濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状の重さ、および治療に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置においては通例、０.００１〜５重量％、好ましくは約０.０１〜１％の濃度の製剤が処置に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０.０１〜１００、好ましくは約０.１〜１０mg／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。
【００４９】
（生物学的活性）
　本発明の処置方法において使用する化合物は催奇性を示さないか、または従来の類似化合物よりも実質的に低い催奇性を示す。本発明において使用する化合物の非催奇性を、妊娠ＩＣＲマウスを用いたインビボ催奇性試験によって示す。その試験方法を次に説明する:
【００５０】
　動　物
　ＩＣＲマウス[エース・アニマルズ(Ace　Animals)、ボヤータウン(Boyertown)、ペンシルベニア]を使用した。成熟雄ＩＣＲマウスおよび処女雌ＩＣＲマウスを環境調節した室内で飼育し、１２時間明暗サイクル(明サイクルは午前６時から午後６時まで)に、使用前２週間の間馴らした。どの動物にも、ピュリナ・ラブ・チャウ(Ｐurina　Ｌab　Ｃhow)および水道水を自由に摂取させた。雌３〜４匹の群と、繁殖力の有る雄一匹とを、４時間の間ケージに入れた。直後の膣栓の存在を交配成功の証拠と見なし、その日を妊娠０日目と定めた。
【００５１】
　催奇性
　妊娠１１日目の朝(午前１０時)に、試験薬物(０.１、１.０、１０または１００mg／kg)を１回経口投与した。妊娠１７日目に、全動物を軽いエーテル麻酔下に頸部脱臼によって殺した。開腹し、胎仔の外面的奇形を調べ、体重測定した。各同腹仔の半数を９５％エタノール中で固定し、短時間のアリザリン赤−Ｓ染色法によって骨格を染色した。それを解培鏡検して、軸骨格および付属骨格の異常を調べた。各同腹子の残りの半数は、ブーアン液中で固定し、フリーハンドでレーザーにより連続切断して、脳、顔および口蓋の異常を調べた。
【００５２】
　総着床数中の異常受胎産物の割合を算出することにより、奇形および吸収(resorption)の発生率の用量による差を調べた。各群を、平方根変換率の弧のスチューデントのt検定に基づく方法によって、統計学的に比較した。確実性０.０５のレベルを有意とみなした。用量応答データの対数曲線から、５０％有効量を算出した。
【００５３】
【表１】
2004091494.tif 000009
【００５４】
　試験結果を第１表に示す。第１表に示すように、ＡＧＮ１９１１８３は従来の化合物で、その構造は式７に示す通りである。式７の化合物は、例えば式１に示すような、本発明による低催奇性(または非催奇性)に必要な構造部分を持たない。その化合物のデータは、顕著な催奇性を示している。その化合物を０.１mg／kgの用量で１回投与すると、同腹子全部(１００％)に催奇性が見られた。対照的に、本発明の２例示化合物ＡＧＮ１９１４４０(本発明において化合物１１とも称する)およびＡＧＮ１９１７０１(本発明において化合物１９とも称する)の催奇性は、明らかに低い。化合物ＡＧＮ１９１４４０の催奇性は、ＡＧＮ１９１１８３の約１００分の１であり(例えば、１mg／kgのＡＧＮ１９１４４０は、０.０１mg／kgのＡＧＮ１９１１８３よりも催奇性が低い)、ＡＧＮ１９１７０１の催奇性は、ＡＧＮ１９１１８３の約１０４分の１である(例えば、１００mg／kgのＡＧＮ１９１７０１は、０.０１mg／kgのＡＧＮ１９１１８３よりも催奇性が低い)。
【００５５】
【化７】
2004091494.tif 000010
【００５６】
　ニワトリ胚細胞における軟骨形成(骨形成)阻害(従来の催奇性の尺度)を調べるインビトロのバイオアッセイによって、第２表に示す結果が得られた。方法は次の通りである:
　バイオアッセイとして、種々の濃度の試験薬物が軟骨分化を抑制する能力を比較するために、肢芽間葉細胞の高密度「スポット」培養を用いた。妊娠１２日目のマウス胚(５４±２体節)の前肢芽をトリプシン−ＥＤＴＡ液中で分離し、得られた単個細胞浮遊液を、プラスチック培養皿上に２０−μlスポット(２０００００細胞／スポット)として塗布した。最初の塗布から２４時間後に、０.３ng／mlないし３μg／ml(１nＭないし１０μＭ)の濃度のレチノイドを培地[イーグルのＭＥＭ＋１０％仔ウシ血清、ギブコ(ＧＩＢＣＯ)]に加えた。対照培養物には賦形剤(エタノール、濃度≦１体積％)のみを加えた。もう１セットの培養物において、陽性対照としてレチノイン酸を用いた。
【００５７】
　塗布から９６時間後に培養を停止し、培地を除去し、細胞を、セチルピリジニウムクロリドを０.５％含有する１０％ホルマリン中で１時間固定した。培養物を酢酸中で濯ぎ、０.５％アルシアンブルー液(pＨ１.０)中で１時間染色し、３％酢酸中で分離し、エタノール中で脱水し、顕微鏡下に軟骨形成を記録した。染色した培養物中の軟骨小結節の不在または数減少(対照培養物との比較として)を、軟骨形成抑制の尺度とした。各処理毎に４増殖培養物について、１スポット全体中の染色された軟骨小結節数、平均小結節数、および標準偏差を求めた。対照と比較して軟骨形成を５０％阻害する濃度(ＩＣ５０)を、用量応答データの対数曲線により求めた。
【００５８】
　第２表からわかるように、従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３のＩＣ５０(軟骨形成を５０％阻害する濃度)は、本発明の化合物ＡＧＮ１９１４４０のＩＣ５０の約１０００分の１であり、本発明の化合物１９１７０１の約６０００分の１である。すなわち、従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３は、本発明の化合物よりも奇形発生因子として明らかに強力であることがわかった。
【００５９】
【表２】
2004091494.tif 000011
【００６０】
　本発明の化合物ＡＧＮ１９７０１を１０mg／kgの用量で経口挿管によりマウスに投与し、その後、母親の血漿および胚中の薬物濃度を測定した薬物動態試験の結果を、図１ａに示す。それによると、化合物ＡＧＮ１９１７０１(化合物１９)は、母親の血漿および胚中に実質的な濃度で存在することがわかる。しかし、第１表のデータからわかるように、この化合物は催奇作用を殆ど示さない。一方、従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３は催奇性が非常に高く、検出不可能なほどの低濃度でも胚に欠陥を起こす。
【００６１】
　本発明の処置方法に従って使用する化合物、および本発明の新規化合物のレチノイド様活性は、いくつかのアッセイ法によって確認することができる。ヒト皮脂腺細胞培養を用いるアッセイは、３Ｈ−チミジンの細胞への取り込みの阻害、すなわちＤＮＡ合成の阻害、すなわち皮脂腺細胞に対する増殖抑制作用(皮脂腺抑制作用)を調べるものである。このアッセイは、抗アクネ薬物としての化合物の活性アッセイであるとも考えられる。この試験は、次のようにして行う。
【００６２】
　皮膚の調達:
　顔の皺取りまたは額の整復の美容手術による皮膚を、ヒト皮脂腺細胞の調達源として使用した。
【００６３】
　皮脂腺細胞の分離:
　８％仔ウシ血清、２％ヒト血清、１０ng／ml表皮発育因子、１nＭコレラ毒素、１μＭヒドロコルチゾン、およびペニシリン／ストレプトマイシン／アンホテリシンＢを補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２(１:１)培地のタイプ１コラーゲン被覆皿に、分離した皮脂腺細胞を塗布した。ディスパーゼで分離した細胞をコラーゲン被覆２４ウェルプレートに塗布することによって、二次培養を行った。
【００６４】
　増殖試験(３Ｈ−チミジンの取り込み):
　総血清濃度を２％に低下し、ヒドロコルチゾンを含まない上記培地中で、やや集密した二次培養物を、試験化合物またはエタノール賦形剤で２〜３日毎に８日間処理した。処理終了前６時間の間、２μＣi／mlの３Ｈ−チミジンで培養物をラベルした。トリクロロ酢酸および過塩素酸によって細胞からＤＮＡを抽出し、シンチレーション計数による放射能アッセイ、およびジフェニルアミン比色法によるＤＮＡ定量アッセイに付した。結果を、ＣＰＭ／μgＤＮＡとして、または取り込みが約１０００〜１５００cpm／μgＤＮＡであった賦形剤対照に対する割合(％)で表した。
【００６５】
　化合物ＡＧＮ１９１７０１(化合物１９)、ＡＧＮ１９１６５９(化合物２１)および従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３の試験結果を図２ａのグラフに示す。それによると、このアッセイにおいて従来の化合物は有効ではないが、本発明の例示化合物は有効である。
【００６６】
　本発明に従って使用する化合物のレチノイド様活性を確認することのできる他のアッセイは、ＨＬ−６０トランスグルタミナーゼ誘導およびＨＬ−６０分化アッセイである。その手順を次に説明する。
【００６７】
　分化: ＨＬ−６０細胞ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイ(ＮＢＴ還元アッセイ)
　Ｔ−１６２ＣＭ２フラスコ内の、インシュリン(５μg／ml)、トランスフェリン(５μg／ml)およびセレン(３nＭ)を補足した無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中で、ＨＬ−６０細胞を浮遊培養により培養した。上記ＲＰＭＩ１６４０培地(ＨＬ−６０細胞の有効な分化に必要であることがわかっている成分であるジブチリルサイクリックアデノシンモノホスフェート０.２mＭを更に補足したもの)中の試験化合物の系列希釈物により、細胞(１×１０５／ウェル,２４−ウェル皿)を処理した。賦形剤対照培養物には、エタノールを使用した。５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で３日間インキュベート後、ニトロブルーテトラゾリウム(ＮＢＴ)およびテトラデカノイルホルボールアセテート(ＴＡＰ)をそれぞれ最終濃度が０.１％および１００ng／mlとなるように細胞と混合し、室温で１５〜３０分間インキュベートした。分化したＨＬ−６０細胞には、ＮＢＴの還元によるホルマザンの紫色物が生じた(ＮＢＴ陽性細胞)。次いで、細胞を１０％パラホルムアルデヒド中で固定し、遠心によりペレット化した。細胞ペレットを、少量のリン酸緩衝生理食塩液に再浮遊させた。各細胞浮遊液中のＮＢＴ陽性細胞数および総細胞数を、血球計算盤により求めた。４培養物の平均値を、ＮＢＴ陽性細胞の割合(％)で表した。
【００６８】
　当業者は容易に理解するであろうが、このアッセイにおける細胞分化は、有用なレチノイド様活性の指標である。化合物ＡＧＮ１９１４４０(化合物１１)、ＡＧＮ１９１７０１(化合物１９)およびＡＧＮ１９１７６８(化合物１５)のアッセイの結果を、それぞれ図３ａ〜５ａのグラフに示す。
【００６９】
　ＨＬ−６０細胞の組織トランスグルタミナーゼアッセイ(tＴＧＡＳＥ)
　Ｔ−１６２cm２フラスコ内の、インシュリン(５μg／ml)、トランスフェリン(５μg／ml)およびセレン(３nＭ)を補足した無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中で、ＨＬ−６０細胞を浮遊培養により培養した。上記ＲＰＭＩ１６４０培地(ＨＬ−６０細胞の有効な分化に必要であることがわかっている成分であるジブチリルサイクリックアデノシンモノホスフェート１nＭを更に補足したもの)中の試験化合物の系列希釈物により、細胞(１×１０６細胞／ウェル,６−ウェル皿)を処理した。賦形剤対照培養物には、エタノールを使用した。７.５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃で１日間インキュベート後、一連の試験管に細胞を集め、遠心によりペレット化した。細胞を、２０mＭトリス−ＨＣl(pＨ７.５)、１mＭ　ＥＤＴＡおよび０.５％トリトン(Ｔriton)Ｘ−１００を含有する緩衝液中で溶解した。細胞溶解物のサンプルを、２０mＭトリス−ＨＣl(pＨ７.５)、５mＭ　ＣaＣl２、２mg／mlジメチルカゼイン、１５mＭ　Ｂ−メルカプトエタノールおよび５０μＣi／ml[２,３−３Ｈ]プトレッシンジヒドロクロリドを含有する反応混合物中でtＴＧＡＳＥ活性アッセイに付した。反応は、３７℃振とう水浴中で６０分間行った。０.１％プトレッシン含有１０％トリクロロ酢酸の添加により、反応を停止した。停止反応混合物の一部を、ワットマン(Ｗhatman)３ＭＭフィルターディスクにスポットした。これを、対照ブランクフィルターディスクと共に、０.１％プトレッシン含有５％トリクロロ酢酸で２回、およびメタノールで２回洗った。高温ランプで乾燥後、フィルターディスクの放射能をシンチレーション計数によって測定した。細胞溶解物のサンプルは、ブラッドフォード(Ｂradford)法[バイオ−ラド(Ｂio−Ｒad)]による保護濃度のアッセイにも付した。対照ブランクフィルターディスクからの放射能を差し引いた後、データをpmol／min／mgタンパク質として表した。
【００７０】
　当分野で充分認識されているように、このアッセイにおけるトランスグルタミナーゼ活性の誘導は、レチノイド様活性の早期の指標である。図６ａのグラフは、従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３(式７)と、ＡＧＮ１９１４４０(化合物１１)との試験結果を示す。そのグラフにより、上記アッセイにおいて従来の化合物は不活性、ＡＧＮ１９１４４０は活性であることがわかる。図７ａ〜９ａのグラフは、本発明の他の例示化合物ＡＧＮ１９１６４２(化合物１３)、ＡＧＮ１９１７０１(化合物１９)およびＡＧＮ１９１６５９(化合物２１)も上記アッセイにおいて活性であることを示す。
【００７１】
　本発明の処置方法に従って使用する化合物(および本発明の新規化合物)の更なる利点は、本発明による構造的特徴を欠く比較化合物と比較して、毒性が顕著に低く、明らかに皮膚刺激を起こし難いということである。本発明の処置方法に従って使用する化合物(および本発明の新規化合物)の毒性が低いということは、非常に意義がある。なぜなら、毒性および特に皮膚刺激は、レチノイド様化合物に一般的な欠点であると考えられているからである。従って、式１に示す構造が、本発明による化合物に顕著な低毒性および皮膚低刺激性をもたらすということは、驚くべきことである。
【００７２】
　特に、本発明による例示化合物と、式１、２または３の置換基Ｒ３を欠く類似化合物とに対して、皮膚毒性試験を行った。「無毛雌マウスへの複数回局所適用による２週間急性皮膚毒性試験(Ｔwo　Ｗeek　Ａcute　Ｓkin　Ｔoxicity　Ｓtudy　of　Ｍultiple　Ｔopical　Ａpplications　in　Ｆemale　Ｈairless　Ｍice)」を、次のようにして行う:「試験化合物」の１日用量(ナノモルで表す)を、無毛マウスの背部の皮膚に適用する(通例、１化合物につきマウス５匹の群を使用)。１日用量の試験化合物を５日間連続して適用し、次いで２日間試験化合物の投与を休んだ後、更に４日間連続投与する。１４日目に、試験動物がまだ生存していれば殺し、ある種の評価に付す。その間に、体重および皮膚状態に関して、日毎にある種の評価および観察を行う。皮膚状態は、「剥片／鱗屑形成(flaking／scaling)」および「擦傷(abrasion)」として０〜＋５の段階に評価する。各段階に対応する所見は次の通りである。
【００７３】
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【００７４】
2004091494.tif 000013
【００７５】
　試験結果を第３表に示す。１日の用量はナノモルで、試験動物の体重減少は、１４日間の試験期間終了時または試験動物死亡時のものを割合(％)で、死亡率は５匹の群のうちの死亡動物数で表す。
【００７６】
【表３】
2004091494.tif 000014
【００７７】
　ＡＧＮ１９１１８３は、式７で示される従来の化合物である。ＡＧＮ１９１４４０は化合物１１であって、ＡＧＮ１９１１８３と類似の構造を有するが、テトラヒドロナフタレン核の３位にメチル基を有するので本発明の範囲に含まれる。ＡＧＮ１９１５４９は化合物２４である。ＡＧＮ１９１５４８はＡＧＮ１９１５４９と類似の構造を有するが、クロマン核の７位にメチル基を持たないので、本発明の範囲に含まれない。ＡＧＮ１９１５４４は化合物２６である。ＡＧＮ１９１５４３はＡＧＮ１９１５４４と類似の構造を有するが、二重結合に対してオルト位でベンゼン環上にメチル基を持たないので、本発明の範囲に含まれない。ＡＧＮ１９１４２２は化合物１０である。ＡＧＮ１９０３１６はＡＧＮ１９１４２２と類似の構造を有するが、テトラヒドロナフタレン核の３位にメチル基を持たないので、本発明の範囲に含まれない。第３表のデータによると、本発明の化合物は、類似構造を有するが本発明の特徴を欠く化合物と比較して、顕著に低い致死率および皮膚刺激をもたらす。
【００７８】
（好ましい態様）
　式２〜６中のＡ、すなわちフェニル基または複素環基(Ｙ、Ｙ１またはＹ２)上の側鎖に関しては、本発明の処置方法において好ましい化合物および本発明の好ましい新規化合物は、Ａが(ＣＨ２)nであるものである。より好ましくは、nが０である化合物である。
【００７９】
　式２〜６中のＢに関しては、本発明において好ましい化合物は、Ｂが−ＣＯＯＨ、またはそのアルカリ金属塩もしくは有機アミン塩であるものである。ＢがＣＯＯＲ８(エステル、Ｒ８は低級アルキル)、ＣＯＮＲ９Ｒ１０(アミド)、−ＣＨ２ＯＨ(アルコール)、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨ２ＯＲ１１(Ｒ１１は低級アルキル; 低級アルキルエステルおよび低級アルカノールとのエーテル)、または−ＣＨＯもしくはＣＨ(ＯＲ１２)２、ＣＨＯＲ１３Ｏ(アセタール誘導体)(Ｒ１２およびＲ１３は式２のものと同意義)である化合物も好ましい。
【００８０】
　式２および式３中のＹに関しては、本発明の処置方法において好ましい化合物は、Ｙがフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルである化合物である。本発明の新規化合物を示す式４に関しては、Ｙ１がチエニルであるものがものが好ましい。やはり本発明の新規化合物を示す式５および式６に関しては、Ｙ２がフェニル、チエニルまたはピリジルであるものが好ましい。
【００８１】
　式２〜６中のＲ２は、好ましくは水素または低級アルキル、より好ましくは水素である。
　前述のように、Ｒ１は本発明において水素ではあり得ない。式２〜６中、Ｒ１は好ましくは低級アルキル、最も好ましくはメチルである。Ｒ３も本発明において水素ではあり得ない。Ｒ３は好ましくは低級アルキルまたはハロゲン、最も好ましくはメチル、クロロまたはブロモである。
【００８２】
　式２〜５中、Ｒ５およびＲ６の置換基(存在する場合)は好ましくは水素もしくは低級アルキル、より好ましくは水素であるか、Ｒ５およびＲ６は存在しない。
　式２中のＸ１に関しては、本発明の処置方法において好ましい化合物はＸ１がＣＲ５のもの、最も好ましい化合物はＸ１がＣＨのものである。式３中のＸ３は好ましくはイオウである。
【００８３】
　式２および式３、とりわけ式２中のＺは、好ましくは水素と低級アルキル基、２個の低級アルキル基、水素と低級アルコキシ基、２個の低級アルコキシ基、水素と低級チオアルコキシ基、２個の低級チオアルコキシ基、または水素と二重結合数１の低級チオアルケンオキシ基である。Ｚが−(ＣＲ１４)４−、−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−または−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｘ２−である化合物も好ましい。それらの化合物において、Ｒ１４は好ましくは水素または低級アルキル、最も好ましくはメチル、Ｘ２は好ましくはＯまたはＳである。式２中のＺに関して更に好ましい化合物は、Ｚが以下の基のいずれかである化合物である:Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２− (３,５,５,８,８−ペンタメチル−テトラヒドロナフタレン誘導体); Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ− (４,４,７−トリメチル−２,３−ジヒドロクロマン誘導体); Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ− (４,４,７−トリメチル−２,３−ジヒドロチオクロマン誘導体); Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｏ− (２,２,４,４,７−ペンタメチル−２,３−ジヒドロクロマン誘導体); およびＣ(ＣＨ３)２−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｓ− (２,２,４,４,７−ペンタメチル−２,３−ジヒドロチオクロマン誘導体)。
【００８４】
　式４および式５に関しては、Ｒ２０は好ましくは低級アルキル基、最も好ましくはメチル基である。式６に関しては、Ｒ２１およびＲ２２の一方が好ましくは分枝状低級アルキル基、最も好ましくはt−ブチル基である。
【００８５】
　本発明の処置方法において実質的に非催奇性および非刺激性のレチノイド様処置剤として使用する最も好ましい化合物を、式８、式９、式１０および式１１に関して以下に挙げる。
【００８６】
【化８】
2004091494.tif 000015
【００８７】
【化９】
2004091494.tif 000016
【００８８】
【化１０】
2004091494.tif 000017
【００８９】
【化１１】
2004091494.tif 000018
【００９０】
　本発明による化合物の合成方法
　本発明の新規化合物、および本発明の新規処置方法に従って使用する化合物は、種々の化学合成経路によって合成し得る。本発明を説明するために、以下に反応式を挙げる。当業者は、本明細書中に記載の条件は、本発明の新規化合物を合成するための特定の態様であって、本明細書中に記載の新規化合物のいずれに対しても一般化し得ることを容易に認識するであろう。更に、当業者は、本明細書に記載の条件は、本発明の処置方法において非催奇性薬剤として使用するいずれの化合物の合成に対しても一般化し得ることを容易に認識するであろう。
【００９１】
【化１２】
2004091494.tif 000019
【００９２】
　反応式１に関して、本発明の方法において使用するフェニル−プロペニル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン化合物の合成を説明する。反応式１によると、所望の置換基Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ２０(式４に関して定義した通り)を有する５,５,７,８−テトラヒドロナフチル化合物を、フリーデル・クラフツ様条件下にＲ１ＣＯＣl(Ｒ１は式４に関して定義した通り)のような試薬と反応させて、ナフタレン核の２位にケトン基Ｒ１−ＣＯ−を導入する。Ｒ１がメチルの場合、フリーデル・クラフツ型反応に用いる試薬は通例、塩化アセチルである。次いで、得られた式１６のケトンを、式１７のホスホネート試薬とのヴィッティッヒ・ホルナー型反応に付す。式１７のホスホネート試薬はエステル(ＣＯＯＲ８)置換基を有するが、そのようなホスホネート試薬は一般にＡ−Ｂ官能基(式２に関して定義した通り)を有し得ると理解すべきである。反応式１に示すように、ヴィッティッヒ・ホルナー型反応は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような溶媒中で、強塩基、例えばＮaＣＨ２ＳＯＣＨ３(ジメシルナトリウム)の存在下に行う。この反応において、式１８の化合物のエチレン結合(二重結合)が形成される。前述のように、この二重結合は、本発明に従って使用する化合物に必要な構造である。
【００９３】
　式１８の化合物は、特にＣＯＯＲ８基に関して、更なる変換に付すことができる。式１８とは異なるＡ−Ｂ官能基(例えば式２参照)を有する式１８類似の化合物(および更に拡張して本発明に従って使用するすべての化合物)の合成に関して、以下のようなよく知られた文献記載の一般原理および合成法を更に参照し得る。
【００９４】
　カルボン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で酸を還流することによってエステル化する。また、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、カルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステルは、常套の方法で回収および精製する。アセタールおよびケタールは、マーチ(Ｍarch)、「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Ａdvanced　Ｏrganic　Ｃhemistry)」、第２版、マッグロー−ヒル・ブック社(ＭcＧraw-Ｈill　Ｂook　Ｃompany)、８１０頁に記載の方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばマッコーミー(ＭcＯmie)、プレナン・パブリシング・プレス(Ｐlenum　Ｐublishing　Ｐress)、１９７３およびプロテクティング・グループス(Ｐrotecting　Ｇroups)、グリーン(Ｇreene)編、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(Ｊohn　Ｗiley　＆　Ｓons)、１９８１に記載されているような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成することによって保護し得る。
【００９５】
　反応式１に示すヴィッティッヒ・ホルナー(または同様の)カップリング反応の前にnの値を高めるためには（そのような式１７の化合物が市販されていない場合)、芳香族または複素環カルボン酸を、アルント−アイシュテルト反応条件下に連続的に処理することによるか、または他の同族体化方法により同族体化する。カルボン酸ではない誘導体を適当な手段により同族体化してもよい。次いで、同族体化した酸を、前記のような方法でエステル化し得る。
【００９６】
　Ｂが酸基または他の基である式２(または式１８)の化合物を、前記のようなアルント−アイシュテルト法または他の方法による同族体化に付すことによっても、Ａが(ＣＨ２)nでnが１〜５の化合物を得ることができる。
【００９７】
　Ａが二重結合を１個またはそれ以上有するアルケニル基である式２の化合物は、例えば、式１６のケトンとカップリングするホスホネート中間体に必要な数の二重結合を組み込むことによって合成し得る。Ａが不飽和炭素鎖であるそのような化合物は通例、有機化学分野においてよく知られた合成経路によって、例えばヴィッティッヒ反応などの反応によって、またはα−ハロ−アリールアルキルカルボン酸、エステルもしくはカルボキシアルデヒドからハロゲンを脱離して二重結合を導入することによって得ることができる。Ａが三重(アセチレン)結合を有する式２の化合物は、対応するホスホネート中間体を用いて合成し得る。そのような中間体は、当分野でよく知られた反応、例えば対応する芳香族−メチルケトンと強塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミド)との反応によって得ることができる。
【００９８】
　式２および式１８の化合物から誘導する酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基(例えば水酸化カリウム)と共に、式２または式１８のエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。
【００９９】
　アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法においては、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。例えば、酸を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ(約１０モル％過剰)エタノール溶液で、室温で約３０分間処理する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒(例えばベンゼン)に溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法で回収する。
【０１００】
　アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリドに変換し[ジェイ・マーチ、「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー」、第２版、マッグロー−ヒル・ブック社]、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで還元する[マーチ、前掲書、１１２４頁]ことによって得られる。また、低温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、対応するエーテルが得られる[マーチ、前掲書、３５７頁]。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、エステルに変換し得る。
【０１０１】
　アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリジニウムジクロメート [コレイ、イー・ジェイ(Ｃorey，Ｅ．Ｊ.)、シュミット、ジー(Ｓchmidt,Ｇ.)、テトラヘドロン・レターズ(Ｔet．Ｌett.)、３９９、１９７９]または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル[オムラ、ケイ(Ｏmura，Ｋ.)、スワーン、ディ(Ｓwern，Ｄ．)、テトラヘドロン(Ｔetrahedron)、１９７８、３４、１６５１]を用いて、対応する１級アルコールから調製することができる。
【０１０２】
　ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することによって調製し得る。
　アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、８１０頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。
　ＢがＨである式２の化合物は、対応するハロゲン化芳香族化合物(ハロゲンは好ましくはＩ)から合成し得る。
【０１０３】
【化１３】
2004091494.tif 000020
【０１０４】
　反応式２は、本発明に従って使用する化合物の他の合成方法を説明するものであって、特に式２中のＹがヘテロアリール(例えばチエニル)である化合物の合成に適用することができる。この例示反応式によると、式１６のケトンを還元(例えば水素化ホウ素ナトリウムによる)して、対応する式１９のアルコールとする。式１９のアルコールを、適当な試薬、例えば三臭化リンおよびトリフェニルホスフィンで処理することによって、対応するホスホニウム塩(例えばトリフェニルホスホニウムブロミド)に変換する。式２０のホスホニウム塩はヴィッティッヒ試薬であり、これを式２１のブロモチオフェンアルデヒドとヴィッティッヒ条件(n−ブチルリチウムのような塩基)下に反応させる。この反応の結果生成する式２２の化合物は、本発明に従って使用する化合物に不可欠な構造、すなわち二重結合上のＲ１、隣接する芳香環炭素上のＲ３、および二重結合上の更なる置換基としての芳香族または複素環基を有する。式２２の化合物のチオフェン部分のブロモ基を、t−ブチルリチウムおよび二酸化炭素との反応により、カルボキシル基に変換する。式２３の化合物は本発明の活性薬剤であり、前述のように更に同族体および誘導体に変換することもできる。
【０１０５】
　反応式２に示す方法の変法の一例は、式２０のトリフェニルホスホニウム塩と４−カルボエトキシベンズアルデヒドとを、１,２−エポキシブタン中で加熱することによって行う反応である。この反応は、式１６のＲ３がクロロである場合に特に有利に行うことができる。そのようなヴィッティッヒ型反応生成物は、本発明の処置方法に従って使用する化合物である。Ｒ２０がメチルで、Ｒ３がＣlの場合、その生成物は化合物１２である。
【０１０６】
【化１４】
2004091494.tif 000021
【０１０７】
　反応式３は、式２４のクロマン誘導体ケトンと式１７のホスホネートとのヴィッティッヒ・ホルナー型反応を利用した本発明による化合物の他の合成例を示すものである(式２４中のＲ１、Ｒ３およびＲ２０は、式４に関して定義した通りである)。式２４のクロマン誘導体は、米国特許４９８０３６９に従って、特に、該特許において反応式２に関して説明されているように、また、該特許中の２,２,４,４,７−ペンタメチル−６−アセチルクロマンの実際の合成例(第２０欄第５８行)と同様にして得ることができる。米国特許４９８０３６９の明細書を特に引用により本明細書の一部とする。式２４のクロマン誘導体を、テトラヒドロフラン中、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下に、式１７のホスホネートとカップリングし、式２５の化合物を得る。式２５の化合物は、本発明による活性薬剤である。式２５で示される好ましい化合物の例は、化合物２４である。式２５の化合物も前述のように、誘導体または同族体に変換することができる。例えば、化合物２４のケン化により化合物２５が得られる。
【０１０８】
【化１５】
2004091494.tif 000022
【０１０９】
　反応式４は、本発明の化合物、特に式２に関してＺが１個または２個の低級アルキル基で、Ｘ１がＣＨである化合物(とりわけＺがt−ブチル基である化合物)の他の合成例を説明するものである。
【０１１０】
　反応式４によると、式２６の置換アセトフェノン(Ｒ１＝ＣＨ３)またはアセトフェノン同族体と、式１７のホスホネートとを、ヴィッティッヒ・ホルナー型反応(例えばテトラヒドロフラン中、ジメシルナトリウムの存在下)に付す。このようにして得られる式２７の化合物は、本発明による活性薬剤である。式２７の化合物も前述のように、誘導体および同族体に変換し得る。反応式４に従って得られる好ましい化合物例は、化合物２６〜２９である。
【０１１１】
　上記合成経路および後述の実施例に基づいて、当業者は本発明の処置方法における活性薬剤としてのいずれの化合物でも合成することができると考えられるが、更なる説明および例示を以下行う。通例、本発明の化合物を反応式５〜８の反応に従って得ることができる。
【０１１２】
【化１６】
2004091494.tif 000023
【０１１３】
【化１７】
2004091494.tif 000024
【０１１４】
【化１８】
2004091494.tif 000025
【０１１５】
【化１９】
2004091494.tif 000026
【０１１６】
　反応式５に示した反応は通例、当分野でヴィッティッヒ・ホルナー反応として知られ、ホルナー・エモンス反応と称されることもある。この反応は、反応式に従って、塩基性条件下のケトンとホスホネートとの反応によりオレフィン結合を形成し、式２の化合物を形成することを含んで成る。反応式５における反応物質は、式２８の芳香族または複素環ケトンと、式２９の芳香族または複素環ホスホネートである。それらの式中の記号は、式２に関して定義した通りである。式２８の複素環ケトンは通例、化学文献に記載されたよく知られた方法によって得られる。そのような方法はしばしば、適当な置換芳香族または複素環化合物に、フリーデル−クラフツ反応または同様の反応によってＲ１ＣＯ基(Ｒ１＝ＣＨ３の場合はＣＨ３ＣＯ基)を導入することを含んで成る。式２９のホスホネートの合成の実例は後述する。通例、そのようなホスホネートは、アルキル化芳香族または複素環化合物Ｒ２−ＣＨ２Ｙ−Ａ−Ｂと、Ｎ−ブロモスクシンイミドとを反応させ、その後、得られたブロモ化合物Ｒ２−ＣＨＢrＹ−Ａ−Ｂと亜リン酸トリエチルとを反応させることによって得られる。反応式５に示したヴィッティッヒ・ホルナー反応は通例、Ａ−Ｂ官能基が充分強力な電子吸引基(例えばエステル)である場合は、式２の化合物と同様に式３の化合物の合成法としても好ましい。
【０１１７】
　反応式６は、式２の化合物を合成するヴィッティッヒ・ホルナー反応利用の別法を示すものであり、式３の化合物も同様に合成し得る。反応式６中の記号は、式２のものと同意義である。この反応式において、式３０のホスホネートは、式２８の化合物と同様の芳香族または複素環部分から形成されている。式３０のホスホネートは通例、式２８のケトンを還元し、生成したアルコールをハライド(好ましくはブロミド)に変換し、その後ホスホネートに変換することによって誘導し得る。式３１の芳香族または複素環アルデヒドまたはケトンは、有機合成化学者に既知の方法によって得られる。
【０１１８】
　反応式７は、式２の化合物を合成するための好ましい別法を示すものであり、式３の化合物も同様に合成し得る。反応式７中の記号は、式２のものと同意義である。この方法によると、式３２のホスホニウム塩、好ましくはトリフェニルホスホニウム塩は、例えば式２８のケトンから合成する。式３２のホスホニウム塩は、式２８のケトン化合物を還元してアルコールとし、次いで三臭化リンおよびトリフェニルホスフェンと反応させる(反応式２に関して記載した反応と同様)ことによって得られる。その後、式３２のホスホニウム塩を式３１の芳香族または複素環アルデヒドまたはケトンとのヴィッティッヒ反応(n−ブチルリチウムのような強塩基の作用下)に付す。
【０１１９】
　反応式８は、式２の化合物を合成するための別のヴィッティッヒ反応を説明するものであり、式３の化合物も同様に合成し得る。反応式８中の記号は、式２のものと同意義である。この方法によると、式２８の芳香族または複素環ケトンを、強塩基の存在下に、ホスホニウム塩、好ましくは式３３のトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させる。式３３のトリフェニルホスホニウムブロミドは、例えば、ブロモ化合物Ｒ２−ＣＨＢrＹ−Ａ−Ｂとトリフェニルホスフィンとの反応によって得られる。
【０１２０】
　本発明の処置方法に使用する化合物を合成するためのヴィッティッヒ・ホルナー反応もしくはヴィッティッヒ反応または同様のカップリング反応において使用する式２９、３１および３３の試薬の例を次に挙げる:
　エチル[４−(ジエトキシホスフィニル)メチル]ベンゾエート(化合物４０);
　ジエチル(３−カルボエトキシベンジル)ホスホネート;
　ジエチル(２−カルボエトキシベンジル)ホスホネート;
　ジエチル(２−カルボエトキシ−５−チオフェニル)メチルホスホネート(化合物４１);
　エチル２−[５−(ジエトキシホスフィニル)メチル]フランカルボキシレート(化合物４２);
　エチル３−[５−(ジエトキシホスフィニル)メチル]ニコチノエート(化合物４３)。
【０１２１】
　本発明の処置方法に使用する化合物を合成するためのヴィッティッヒ・ホルナー反応もしくはヴィッティッヒ反応または同様のカップリング反応において使用する式２８、３０および３２の試薬の例を次に挙げる:
　メチル[３,５,５,８,８−ペンタメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５０);
　１−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−エタン−１−イル−トリフェニルホスホニウムブロミド(化合物５１);
　２,２,４,４,７−ペンタメチル−６−アセチルクロマン(化合物５２)、米国特許４９８０３６９参照;
　２−メチル−５−t−ブチルアセトフェノン(化合物５３)、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．)、７７、１６９６頁(１９５５)、ヒェーミシェ・ベリヒテ(Ｃhem．Ｂer．)、３２、２４２２頁(１８９９)、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)、２２、２５〜２９頁(１９５７)に従って得られる;
【０１２２】
　メチル[３−クロロ−５,５,８,８−テトラメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５４);
　[(５,６,７,８−テトラヒドロ−３−クロロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)エタン−１−イル]トリフェニルホスホニウムブロミド(化合物５５);
　２−メチル−４−t−ブチルアセトフェノン(化合物５６)、ヒェーミシェ・ベリヒテ、３１、１３４５頁(１８９８)、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、２２、Ｐ２５〜２６(１９５７)、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.)、１９５２、１１２３頁に従って得られる;
　メチル[３−ブロモ−５,５,８,８−テトラメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５７);
　メチル[３−エチル−５,５,８,８−テトラメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５８);
　メチル３−イソプロピル−[５,５,８,８−テトラメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５９);
【０１２３】
　エタノン,１−(５,６,７,８−テトラヒドロ−２−メチル−３−キノリニル)、ＣＡ７９(１３):７８５５５k、ヒェーミシェ・ベリヒテ１０６(６)、１７３６〜４２(１９７３)に従って得られる;
　エタノン,１−(２−メチル−３−キノリニル)、ＣＡ９０(１９):１５２０２７k、ドイツ連邦共和国公開特許２７３００６１(１９７９年１月８日)に従って得られる;
　エタノン,１−(３−メチル−２−ナフタレニル)、ＣＡ１１１(１９):１７３８０３c、日本国特許ＪＰ０１０４７７３４Ａ２(１９８９年２月２２日)に従って得られる;
　エタノン,１−(２−メチル−１Ｈ−インデン−３−イル)、ＣＡ９５(２３):２０２９２８f、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４６(２４)、５０２２−５(１９８１)に従って得られる;
　エタノン,１−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)、ＣＡ１１５（１５):１５９２９１k、テトラヘドロン(Ｔetrahedron)４７(２８)５１１１〜１８(１９９１)に従って得られる;
　エタノン,１−(２−メチルベンゾ[b]チエン−３−イル)、ＣＡ８５(２５):１９２５４２c、フランス国特許出願２２７９３９５(１９７６年２月２０日)に従って得られる;
【０１２４】
　ケトン,メチル４,５,６,７−テトラヒドロ−２−メチルベンゾ[b]チエン−３−イル、ビルテ・デ・ラ・ソシエテ・シミク・デ・フランス(Ｂull．Ｓoc．Ｃhim．Ｆrance)３、３５９〜３６１(１９５８)に従って得られる;
　エタノン,１−(４,５,６,７−テトラヒドロ−２−メチル−３−ベンゾフラニル)、ＣＡ９１(１８):１４８４４６z、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー４４(２０)３５１９〜２３(１９７９)に従って得られる;
　エタノン,１−(４,５,６,７−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ＣＡ８２(１７):１１１８９０c、アナリ・ディ・キミカ(ローマ)(Ａnn．Ｃhim．(Ｒome)）６３(９−１０)６０１−６(１９７３)に従って得られる;
　チエノ[２,３−b]ピリジン,７−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−２−メチル、ＣＡ１１０(１５):１３５００７t、テトラヘドロン４４(１５)４７７７〜８６(１９８８)に従って得られる;
　エタノン,１−[６−(メトキシメチル)−５−ベンゾフラニル]、ＣＡ８７(１):５８３９m、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ，パーキン・トランザクションズ(Ｐerkin　Ｔrans.)１(４)、４２３(１９７７)に従って得られる;
　エタノン,１−(６−クロロ−３−メチル−５−ベンゾフラニル)、ＣＡ７８(１７):１１０７８１y、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Indian　Ｊ．Ｃhem．)１０(１１)１０６５〜７(１９７２)に従って得られる。
【０１２５】
　本発明の処置方法に使用する化合物を合成するためのヴィッティッヒ・ホルナー反応もしくはヴィッティッヒ反応または同様のカップリング反応において使用する式２６の試薬例は、よく知られた方法によって得ることができる。例えば、６−メチル−ベンゾフラン(ＣＡ１０３(９):７１１８２s); ６−メチル−１Ｈ−インドール(ＣＡ１１４(２３):２２８７３０w)および６−メチル−ベンゾ[b]チオフェン(ＣＡ１１４(１５):１４３１２８f)のような既知の芳香族および複素環化合物を、フリーデル−クラフツ様条件下にアシル化(アセチル化)することによって得られる。
【０１２６】
　本発明の好ましい態様の一部を次に示す。
　１．式（ｉ）または（ii）：
【化２０】
2004091494.tif 000027
【化２１】
2004091494.tif 000028
［式（ｉ）および（ii）中、
　Ｒ１は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ３は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ(Ｒ１１)２、ＮＨＣＯＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯＲ１１であり;
　Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ(炭素数１〜６)であるか、またはＲ５およびＲ６は存在せず;
　Ａは(ＣＨ２)n(nは０〜５)、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり;
　Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ１２)２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７(ＯＲ１２)２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏであり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキルであり;
　Ｘ１はＣＲ５またはＮであり、Ｘ１がＮの場合、それは６員芳香環のいずれの不置換位に存在してもよく;
　Ｙはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり;
　ＺはそれぞれＨであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、二重結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニル、二重結合数１もしくはそれ以上の低級アルケニルオキシまたは二重結合数１もしくはそれ以上の低級チオアルケニルオキシである１個または２個の置換基であるか、
−(ＣＲ１４)４−、
−(ＣＲ１４)＝(ＣＲ１４)−Ｃ(Ｒ１４)２−、
−(ＣＲ１４)３−Ｎ−、
−(ＣＲ１４)＝(ＣＲ１４)−Ｘ２−、
−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｘ２−、
−Ｃ(Ｒ１４)２−ＣＲ１４＝ＣＲ１４−Ｘ２−、
−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−、または
−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｘ２−
であり、Ｒ１４はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、Ｃl、ＢrまたはＩであり、Ｘ２はＯ、ＳまたはＮＲ１５であり、Ｒ１５はＨまたは低級アルキルであり;
　式（ii）中の５員環内の円は、５員環に２個の二重結合が存在することを意味し;
　Ｘ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、５員芳香環のいずれの不置換位に存在してもよい。］
で示される化合物を有効量で含有する薬剤組成物であって、
　該化合物は実質的に非催奇性であり、該組成物は、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症(新内膜過剰増殖による)、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患(例えば脂血症)、ドライアイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾患および症状の治療または予防用、創傷治癒促進用、並びに日光による皮膚損傷の治療および予防用である薬剤組成物。
【０１２７】
　２．化合物は式（ｉ）で示され、式中、Ｙはフェニル、Ｘ１はＣＨ、Ｚは−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−である上記第１項記載の組成物。
　３．Ｚは−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｃ(ＣＨ２)２−Ｃ(ＣＨ２)２−Ｃ(ＣＨ３)２−である上記第２項記載の組成物。
　４．Ｒ１はメチルである上記第３項記載の組成物。
　５．Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、クロロおよびブロモから選択する上記第４項記載の組成物。
　６．Ａ−ＢはＣＯＯＲ８である上記第５項記載の組成物。
　７．Ｒ８はＨまたはエチルである上記第６項記載の組成物。
【０１２８】
　８．化合物は式（ｉ）で示され、式中、Ｙはチエニルまたはフラニル、Ｘ１はＣＨ、Ｚは−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−Ｃ(Ｒ１４)２−である上記第１項記載の組成物。
　９．Ｚは−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−である上記第８項記載の組成物。
　１０．Ｒ１はメチルである上記第９項記載の組成物。
　１１．Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、クロロおよびブロモから選択する上記第９項記載の組成物。
　１２．Ａ−ＢはＣＯＯＲ８である上記第１１項記載の組成物。
　１３．Ｒ８はＨまたはエチルである上記第１２項記載の組成物。
【０１２９】
　１４．式：
【化２２】
2004091494.tif 000029
［式中、
　Ｒ１は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ３は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ(Ｒ１１)２、ＮＨＣＯＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯＲ１１であり;
　Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ(炭素数１〜６)であり;
　Ａは(ＣＨ２)n(nは０〜５)、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり;
　Ｂは、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ１２)２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７(ＯＲ１２)２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏであり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキルであり;
　Ｒ２０はそれぞれＨまたは低級アルキルであり;
　Ｙ１はチエニル、フリルまたはピリジルである。］
で示される化合物。
【０１３０】
　１５．Ｒ２０はメチルである上記第１４項記載の化合物。
　１６．Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素である上記第１４項記載の化合物。
　１７．Ｒ１はメチルである上記第１４項記載の化合物。
　１８．Ｒ３はメチル、ＣlまたはＢrである上記第１４項記載の化合物。
　１９．Ａ−ＢはＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ８である上記第１４項記載の化合物。
【０１３１】
　２０．Ｙ１はチエニルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素である上記第１９項記載の化合物。
　２１．Ｙ１はフリルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ａ−ＢはＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５である上記第１９項記載の化合物。
　２２．Ｙ１はピリジルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ａ−ＢはＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５である上記第１９項記載の化合物。
【０１３２】
　２３．式：
【化２３】
2004091494.tif 000030
［式中、
　Ｒ１は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ３は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＣＯＲ１１、ＳＣＯＲ１１、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、Ｎ(Ｒ１１)２、ＮＨＣＯＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯＲ１１であり;
　Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、低級アルコキシまたは低級チオアルコキシ(炭素数１〜６)であり;
　Ａは(ＣＨ２)n(nは０〜５)、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり;
　Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１１、ＣＨ２ＯＣＯＲ１１、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ１２)２、ＣＨＯＲ１３Ｏ、−ＣＯＲ７、ＣＲ７(ＯＲ１２)２、またはＣＲ７ＯＲ１３Ｏであり、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであり、Ｒ８は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１１は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ１２は低級アルキルであり、Ｒ１３は炭素数２〜５の２価アルキルであり;
　Ｒ２０はそれぞれＨまたは低級アルキルであり;
　Ｙ２はフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルであり;
　Ｘ４はＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルである。］
で示される化合物。
【０１３３】
　２４．Ｒ２０はメチルである上記第２３項記載の化合物。
　２５．Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素である上記第２３項記載の化合物。
　２６．Ｒ１はメチルである上記第２３項記載の化合物。
　２７．Ｒ３はメチル、ＣlまたはＢrである上記第２３項記載の化合物。
　２８．Ａ−ＢはＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ８であり、Ｘ４はＯまたはＳである上記第２３項記載の化合物。
【０１３４】
　２９．Ｘ４はＯであり、Ｙ２はチエニルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ａ−ＢはＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５である上記第２８項記載の化合物。
　３０．Ｘ４はＯであり、Ｙ２はフリルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ａ−ＢはＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５である上記第２８項記載の化合物。
【０１３５】
　３１．Ｘ４はＯであり、Ｙ２はピリジルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ａ−ＢはＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５である上記第２８項記載の化合物。
　３２．Ｘ４はＯであり、Ｙ２はフェニルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ２０はメチルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ａ−ＢはＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５である上記第２８項記載の化合物。
【０１３６】
　３３．式：
【化２４】
2004091494.tif 000031
［式中、部分的に描いた環は、５員炭素環、５員複素環、６員炭素環および６員複素環から成る群から選択する芳香環であって、他の環と縮合していてもよく、置換されていてもよく;
　Ｒ１は低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ２はＨ、低級アルキル、Ｃl、ＢrまたはＩであり;
　Ｒ３は低級アルキル、Ｃl、Ｂr、Ｉ、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＳ−低級アルキル、ＮＨ−低級アルキルまたはＮ−(低級アルキル)２である。］
で示される化合物を有効量で含有する薬剤組成物であって、
　該化合物はレチノイド様生物学的活性を有し、実質的に非催奇性であり、該組成物は、皮膚病、悪性過剰増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症および再発狭窄症(新内膜過剰増殖による)、非悪性過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、慢性炎症疾患、脂質代謝および輸送に関与する疾患(例えば脂血症)、ドライアイ症候群から成る群から選択する１種またはそれ以上の疾患および症状の治療または予防用、創傷治癒促進用、並びに日光による皮膚損傷の治療および予防用である薬剤組成物。
【０１３７】
　３４．化合物の生物学的活性は、ＩＣＲマウスの催奇性試験において、該化合物を、健康な妊娠ＩＣＲマウスの妊娠１１日目に、少なくとも１mg／kg体重の用量で１回投与した場合、胎仔の吸収および検出可能な同腹仔の奇形を起こさないことによって示される上記第３３項記載の薬剤組成物。
【０１３８】
　３５．催奇性試験において、化合物を少なくとも１０mg／kg体重の用量で１回投与しても、試験動物において胎仔の吸収および検出可能な同腹仔の奇形を起こさない上記第３４項記載の薬剤組成物。
【実施例】
【０１３９】
　化合物１０〜２９は本発明に従って使用する化合物であり、それ以外の化合物は中間体である。化合物１６〜２５は本発明の新規化合物である。
【０１４０】
　４−カルボエトキシ−ベンジルブロミド
　塩化メチレン１００ml中の１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド[アルドリッチ(Ａldrich)]１６.０９g(７８ミリモル)の溶液に、塩化メチレン１００ml中の４−カルボキシベンジルブロミド１５.４g(７１ミリモル)の懸濁液、次いで無水エタノール４.９g(１０６.５ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン０.８１g(７.１ミリモル)を撹拌しながら加えた。反応混合物に更に５０mlの塩化メチレンを加え、２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、生成した白色沈澱を濾去した。濾液を水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、無色油状物(静置すると結晶化)として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.３９(３Ｈ、t、Ｊ＝７.２Ｈz)、４.３８(２Ｈ、q、Ｊ＝７.２Ｈz)、４.５０(２Ｈ、s)、７.４５(２Ｈ、d、Ｊ＝７.７Ｈz)、８.０３(２Ｈ、d、Ｊ＝７.７Ｈz)。
【０１４１】
　エチル[４−(ジエトキシホスフィニル)メチル]ベンゾエート(化合物４０)
　アルゴン導入管とドライアイスで冷却したトラップとを取り付けたフラスコに、４−カルボエトキシベンジルブロミド１１.８g(４８ミリモル)および新たに蒸留した亜リン酸トリエチル１２.０g(７２ミリモル)の混合物を入れた。アルゴン気流を反応混合物に撹拌しながら連続的に通し、混合物をエチルブロミドの生成を止むまで１２０〜℃で３時間加熱した。残渣を減圧蒸留により精製して、無色油状物(bp＝１７０°／０.３５mm)として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２３(６Ｈ、t、Ｊ＝７.１Ｈz)、１.３９(３Ｈ、t、Ｊ＝６.９Ｈz)、３.２１(２Ｈ、d、Ｊ＝２２.１Ｈz)、４.０２(４Ｈ、m)、４.３７(２Ｈ、q、Ｊ＝７.５Ｈz)、７.３８(２Ｈ、d、Ｊ＝７.９Ｈz)、８.００(２Ｈ、d、Ｊ＝７.９Ｈz)。
【０１４２】
　エチル５−メチル−２−チオフェンカルボキシレート
　ジクロロメタン４０ml中の１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１５.９g(７７.４ミリモル)の溶液に、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸１０g(７０.３ミリモル)および無水エタノール４.８５g(１０５.５ミリモル)を撹拌しながら加えた。次いで、ジメチルアミノピリジン０.８６gを加え、懸濁液を室温で２０時間撹拌した。生成した白色沈澱を濾去した。濾液を水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を蒸留(bulb−to−bulb　distillation)(bp＝９５℃、３mmＨg)により精製して、淡黄色透明油状物として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.３６(３Ｈ、t、Ｊ＝７.１Ｈz)、２.５２(３Ｈ、s)、４.３２(２Ｈ、q、Ｊ＝７.１Ｈz)、６.７６(１Ｈ、d、Ｊ＝３.８Ｈz)、７.６１(１Ｈ、d、Ｊ＝３.８Ｈz)。
【０１４３】
　エチル５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキシレート
　Ｎ−ブロモスクシンイミド(２３.５g、１３２ミリモル)、ベンゾイルパーオキシド(０.２６g)およびベンゼン９０mlを、アルゴン雰囲気中で還流した。エチル５−メチル−２−チオフェンカルボキシレート(２２.５g、１３２ミリモル)を滴下漏斗から滴下し、得られた混合物を６時間還流後、室温に冷却して１６時間撹拌した。混合物を水５０mlで処理し、エーテル３×７５mlで抽出した。
　エーテル抽出物を合し、飽和ＮaＣl水溶液７５mlで洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、９９:１、酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、黄色透明油状物として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.３７(３Ｈ、t、Ｊ＝７.３Ｈz)、４.３５(２Ｈ、q、Ｊ＝７.３Ｈz)、４.６８(３Ｈ、s)、７.０９(１Ｈ、d、Ｊ＝４.０Ｈz)、７.６４(１Ｈ、d、Ｊ＝４.０Ｈz)。
【０１４４】
　エチル５−[(ジエトキシホスフィニル)メチル]−２−チオフェンカルボキシレート(化合物４１)
　エチル５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボキシレート４.９９g(２０.０ミリモル)および亜リン酸トリエチル５.１７ml(３０.０ミリモル)の混合物をアルゴン雰囲気中で１２０℃に６時間加熱し、過剰の亜リン酸トリエチルを留去した。
　生成物を減圧蒸留(bp＝１７５°、３mmＨg)により精製して、淡黄色透明油状物として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.３０(６Ｈ、t、Ｊ＝７.１Ｈz)、１.３７(３Ｈ、t、Ｊ＝７.２Ｈz)、３.３８(２Ｈ、d、Ｊ＝２０.９Ｈz)、４.０５−４.１５(４Ｈ、m)、４.３３(２Ｈ、q、Ｊ＝７.１Ｈz)、６.９９(１Ｈ、dd、Ｊ＝３.６、３.６Ｈz)、７.６６(１Ｈ、d、Ｊ＝１.１、３.６Ｈz)。
【０１４５】
　エチル２−(５−ブロモメチル)フランカルボキシレート
　四塩化炭素８ml中のＮ−ブロモスクシンイミド１.３２g(７.４ミリモル)およびベンゾイルパーオキシド１０.９mgの懸濁液に、四塩化炭素８ml中のエチル２−(５−メチル)フランカルボキシレートの溶液を加え、得られた混合物を５５℃で８時間撹拌した。混合物を次いで濾過し、濃縮し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、透明油状物として標記化合物を得た。
【０１４６】
　エチル２−[５−(ジエトキシホスフィニル)メチル]フランカルボキシレート(化合物４２)
　亜リン酸トリエチル１.８４g(１.３０ml、１４.８ミリモル)およびエチル２−(５−ブロモメチル)フランカルボキシレート０.８４g(３.６ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気中で１２５℃に３０時間加熱した。次いで、溶液を冷却し、球管(kuegelrohr)蒸留(１６５〜１８０℃、１mmＨg)により精製して、透明油状物として標記化合物を得た。
【０１４７】
　エチル[５−ブロモメチル]ニコチノエート
　四塩化炭素１０ml中のエチル３−[５−メチル]ニコチノエートの溶液に、ベンゾイルパーオキシド１０.９mgおよび少量(tipfull)のＮ−ブロモスクシンイミドを加えた。その混合物を６０℃に加熱し、残部１.１９g(全６.７ミリモル)のＮ−ブロモスクシンイミドを四塩化炭素２０mlに溶解して、加熱混合物に加えた。得られた混合物を、６０℃で３時間、および室温で１２時間撹拌した。次いで、更にベンゾイルパーオキシド(９mg)を加えた後、更に４時間加熱した、その後、混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、ピンク色がかった固体として標記化合物を得た。
【０１４８】
　エチル３−[５−(ジエトキシホスフィニル)メチル]ニコチノエート(化合物４３)
　亜リン酸トリエチル０.９９g(０.７０ml、７.９８ミリモル)およびエチル３−[５−ブロモメチル]ニコチノエート０.２１g(８.６ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気中で１３０℃に２４時間、および室温で４８時間加熱した。次いで、溶液を冷却し、球管蒸留(１５５〜１６５℃、１mmＨg)により精製して、黄色油状物として標記化合物を得た。
【０１４９】
　メチル[３,５,５,８,８−ペンタメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５０)
　アルゴン雰囲気中、０℃で、塩化メチレン中の塩化アルミニウム６.７１g(５０.３ミリモル)の懸濁液に、塩化メチレン中の塩化アセチル３.９５g(３.５８ml、５０.３ミリモル)および３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン１０.２１g(４１.９ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を撹拌しながら、３時間にわたって室温に昇温した。混合物を０℃に再冷却し、１Ｎ−ＨＣlを滴下した。次いで、混合物を水に溶解し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を１Ｎ−ＨＣl、水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、象牙色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２８(６Ｈ、s)、１.３０(６Ｈ、s)、１.６９(４Ｈ、s)、２.４９(３Ｈ、s)、２.５７(３Ｈ、s)、７.１５(１Ｈ、s)、７.６７(１Ｈ、s)。
【０１５０】
　エチル４−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]ベンゾエート(化合物１０)
　アルゴン雰囲気中、０℃で、テトラヒドロフラン２５ml中のメチル[３,５,５,８,８−ペンタメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５０)５.０g(２１.５ミリモル)およびエチル[４−(ジエトキシホスフィニル)メチル]ベンゾエート(化合物４０)３.３９g(１１.３ミリモル)の溶液を、テトラヒドロフラン２５ml中の水素化ナトリウム０.５２g(２１.５ミリモル)の懸濁液に、カニューレから加えた。得られた懸濁液を室温に昇温し、１６時間撹拌した。得られたスラッジを、水および１Ｎ−ＨＣlに溶解し、エーテルで抽出した。エーテル相を、水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、１％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して異性体混合物を得、それをＨＰＬＣ(０.５％酢酸エチル／ヘキサン)により分離して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.３０(１２Ｈ、s)、１.３８(３Ｈ、t、Ｊ＝７.０Ｈz)、１.６９(４Ｈ、s)、２.２１(３Ｈ、s)、２.３０(３Ｈ、s)、４.３９(２Ｈ、q、Ｊ＝７.１Ｈz)、６.４２(１Ｈ、s)、７.１２(２Ｈ、overl．s)、７.４３(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)、８.０５(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)。
【０１５１】
　４−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]安息香酸(化合物１１)
　エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]ベンゾエート(化合物１０)９５mg(０.２５ミリモル)に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、橙色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(d６−ＤＭＳＯ): δ１.２３(１２Ｈ、s)、１.６２(４Ｈ、s)、２.１５(３Ｈ、s)、２.２３(３Ｈ、s)、６.３７(１Ｈ、s)、７.０８(１Ｈ、s)、７.１３(１Ｈ、s)、７.５１(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)、７.９４(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)。
【０１５２】
　２−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−４−ブロモチオフェン
　アルゴン雰囲気中、−７８℃で、テトラヒドロフラン１１ml中の１−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)エタン−１−イルトリフェニルホスホニウムブロミド(化合物５１)０.５６g(０.９８ミリモル)の溶液に、n−ＢuＬi(０.４１g、０.６１ml、０.９８ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ)を滴下した。得られた懸濁液を室温に昇温した後、テトラヒドロフラン２ml中の４−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド０.２８g(１.４７ミリモル)の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、０.５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２７(６Ｈ、s)、１.２９(６Ｈ、s)、１.６８(４Ｈ、s)、２.２６(６Ｈ、m)、６.４５(１Ｈ、s)、６.７５(１Ｈ、s)、６.９５(１Ｈ、s)、７.０７(１Ｈ、s)、７.１１(１Ｈ、s)、７.１７(１Ｈ、s)。
【０１５３】
　２−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]チオフェン−４−カルボン酸(化合物１９)
　アルゴン雰囲気中、−１００℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン１５ml中の２−[２−(Ｅ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−４−ブロモチオフェン５００mg(１.２４ミリモル)の溶液に、n−ＢuＬi(０.５２７g、０.７７５ml、１.２４ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ)を加えた。反応混合物を２分間撹拌し、二酸化炭素で２０分間パージした。次いで、反応混合物を室温に昇温し、酸性化し、エーテルで抽出した。
　エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗った。水相を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル相を水および塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(d６−ＤＭＳＯ): δ１.２３(１２Ｈ、s)、１.６２(４Ｈ、s)、２.２１(３Ｈ、s)、２.２３(３Ｈ、s)、６.５６(１Ｈ、s)、７.０７(１Ｈ、s)、７.１３(１Ｈ、s)、７.４５(２Ｈ、s)、８.２４(２Ｈ、s)。
【０１５４】
　(±)−１−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)エタノール
　０℃で、メタノール中のメチル[３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル]ケトン４.１７g(１７.１ミリモル)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０.７７g(２０.４ミリモル)を少しずつ加え、得られた懸濁液を０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、白色固体として標記化合物(単一の異性体)を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２８(１２Ｈ、m)、１.４７(３Ｈ、d、Ｊ＝６.５Ｈz)、１.６７(４Ｈ、s)、２.４９(３Ｈ、s)、５.０８(１Ｈ、m)、７.１０(１Ｈ、s)、７.４５(１Ｈ、s)。
【０１５５】
　[(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)エタン−１−イル]トリフェニルホスホニウムブロミド(化合物５１)
　アルゴン雰囲気中、０℃で、エーテルおよびヘキサン中の(±)−１−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)エタノール３.８７g(１５.７ミリモル)の溶液に、臭化カリウム４２.４g(１４.９ml、１５７ミリモル)を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、水を３０分間にわたって滴下し、相を分離した。水相をエーテルで３回抽出した。エーテル相を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をベンゼンに溶解した。トリフェニルホスフィンを加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、得られた固体をアセトニトリル、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ０.６１(３Ｈ、s)、０.８９(３Ｈ、s)、１.２７(６Ｈ、s)、１.６２(４Ｈ、m)、１.８５(６Ｈ、d)、２.０４(３Ｈ、dd)、５.１９(２Ｈ、m)、６.６２(１Ｈ、d)、７.０２(１Ｈ、s)、７.４３(６Ｈ、m)、７.６８(６Ｈ、m)、７.８７(３Ｈ、m)。
【０１５６】
　２−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−５−ブロモチオフェン
　アルゴン雰囲気中、−７８℃で、テトラヒドロフラン６０ml中の[(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)エタン−１−イル]トリフェニルホスホニウムブロミド３.００g(５.２６ミリモル)の溶液に、n−ＢuＬi(２.２４g、３.２９ml、５.２６ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ)を滴下した。得られた懸濁液を室温に昇温した後、テトラヒドロフラン１０ml中の５−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド１.０１g(０.６３ml、５.２６ミリモル)の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、１時間還流した。混合物を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、２％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２８(１２Ｈ、s)、１.６７(４Ｈ、s)、２.２４(６Ｈ、２xs)、６.４５(１Ｈ、s)、６.７５(１Ｈ、d、Ｊ＝３.９Ｈz)、６.９９(１Ｈ、d、Ｊ＝３.８Ｈz)、７.０７(１Ｈ、s)、７.０９(１Ｈ、s)。
【０１５７】
　５−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−２−チオフェンカルボン酸(化合物２１)
　アルゴン雰囲気中、−７８℃で、エーテル中の２−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−５−ブロモチオフェン０.２３０g(０.５７ミリモル)の溶液に、t−ＢuＬi(０.６７ml、１.１４ミリモル、ヘキサン中１.７Ｍ)を滴下した。得られた混合物を１.５時間撹拌し、二酸化炭素でパージし、１６時間にわたって室温に昇温した。混合物を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル相を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して青色固体を得、それをエーテル／ヘキサンから再結晶して、薄青色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(d６−ＤＭＳＯ): δ１.２１(１２Ｈ、s)、１.６０(４Ｈ、s)、２.１９(３Ｈ、s)、２.２４(３Ｈ、s)、６.４５(１Ｈ、s)、６.６１(１Ｈ、s)、６.９９(１Ｈ、d、Ｊ＝３.８Ｈz)、７.０６(１Ｈ、s)、７.１２(１Ｈ、s)、７.１８(１Ｈ、d、Ｊ＝３.８Ｈz)、７.６７(１Ｈ、d、Ｊ＝３.８Ｈz)。
【０１５８】
　エチル５−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−２−チオフェンカルボキシレート(化合物２０)
　塩化メチレン１０ml中の、５−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−２−チオフェンカルボン酸(化合物２１)０.０３g(０.６５５ミリモル)／ＥtＯＨ、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド０.０９９g(０.４８ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン５.３mg(０.０４４ミリモル)の懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水、塩水で洗った。有機相を合し、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、透明油状物として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２７(１２Ｈ、s)、１.３９(３Ｈ、t、Ｊ＝７.２Ｈz)、１.６８(４Ｈ、s)、２.２７(３Ｈ、s)、２.３４(３Ｈ、s)、４.３７(２Ｈ、q、Ｊ＝７.　Ｈz)、６.５７(１Ｈ、s)、７.００(１Ｈ、d、Ｊ＝３.８Ｈz)、７.０９(１Ｈ、s)、７.１１(１Ｈ、s)、７.７４(１Ｈ、d、Ｊ＝３.８Ｈz)。
【０１５９】
　エチル４−[(Ｅ)−２−(２,２,４,４,７−ペンタメチルクロマン−６−イル)−プロペン−１−イル]−ベンゾエート(化合物２４)
　アルゴン雰囲気中、室温で、テトラヒドロフラン中のエチル[４−(ジエトキシホスフィニル)メチル]ベンゾエート(化合物４０)２.６g(８.６ミリモル)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド６.０ml(８.６ミリモル)の混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ中のメチル(２,２,４,４,７−ペンタメチルクロマン−６−イル)ケトン(２,２,４,４,７−ペンタメチル−６−アセチルクロマンとしても知られる)(化合物５２)１.０g(４.３ミリモル)の溶液を加え、得られた混合物を２０時間撹拌した。これに２Ｍナトリウムエトキシド４.３ml(８.６ミリモル)を加え、混合物を更に２時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウムを加え、エーテルで抽出した。エーテル相を塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、２％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して異性体混合物を得、それをＨＰＬＣ(１％酢酸エチル／ヘキサン)により分離して、透明油状物として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(０.１％エチルベンゼン／ＣＤＣl３): δ１.３７(６Ｈ、s)、１.３８(６Ｈ、s)、１.４２(３Ｈ、t)、１.８４(４Ｈ、s)、２.２１(３Ｈ、s)、２.２８(３Ｈ、s)、４.４１(２Ｈ、q)、６.４１(１Ｈ、s)、６.６７(１Ｈ、s)、７.１０(１Ｈ、s)、７.４５(２Ｈ、d、Ｊ＝８.２Ｈz)、８.０６(２Ｈ、d、Ｊ＝８.２Ｈz)。
【０１６０】
　４−[(Ｅ)−２−(２,２,４,４,７−ペンタメチルクロマン−６−イル)プロペン−１−イル]安息香酸(化合物２５)
　エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−[(Ｅ)−２−(２,２,４,４,７−ペンタメチルクロマン−６−イル)プロペン−１−イル]ベンゾエート(化合物２４)に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、淡黄色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(d６−ＤＭＳＯ): δ１.３８(１２Ｈ、s)、１.８７(２Ｈ、s)、２.２３(３Ｈ、s)、２.２９(３Ｈ、s)、６.４４(１Ｈ、s)、６.６８(１Ｈ、s)、７.１０(１Ｈ、s)、７.５０(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)、８.１４(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)。
【０１６１】
　エチル４−[(Ｅ)−２−(２−メチル−５−t−ブチルフェニル)プロペン−１−イル]ベンゾエート(化合物２６)
　アルゴン雰囲気中、０℃で、テトラヒドロフラン３０ml中の２−メチル−５−t−ブチルアセトフェノン(化合物５３)(化学文献に従って得たもの)７.０８g(３７ミリモル)およびエチル[４−(ジエトキシホスフィニル)メチル]ベンゾエート(化合物４０)１０.４２g(３７ミリモル)の溶液を、テトラヒドロフラン３０ml中の水素化ナトリウム１.５g(３７ミリモル)の懸濁液に、カニューレから加えた。得られた懸濁液を室温に昇温し、７２時間撹拌した。得られたスラッジを、水および１Ｎ−ＨＣlに溶解し、エーテルで抽出した。エーテル相を、水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、１％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して異性体混合物を得、それをＨＰＬＣ(０.５％酢酸エチル／ヘキサン)により分離して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.３４(９Ｈ、s)、１.４１(３Ｈ、t)、１.６９(４Ｈ、s)、２.２０(３Ｈ、s)、２.３６(３Ｈ、s)、４.３８(２Ｈ、q)、６.４１(１Ｈ、s)、７.０４(１Ｈ、m)、７.１２(１Ｈ、m)、７.２２(１Ｈ、m)、７.４２(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)、８.０３(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)。
【０１６２】
　４−[(Ｅ)−２−(２−メチル−５−t−ブチルフェニル)プロペン−１−イル]安息香酸(化合物２７)
　エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−[(Ｅ)−２−(２−メチル−５−t−ブチルフェニル)プロペン−１−イル]ベンゾエート(化合物２６)４１mg(０.１２ミリモル)に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して黄色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(d６−ＤＭＳＯ): δ１.２４(１２Ｈ、s)、２.１３(３Ｈ、s)、２.２８(３Ｈ、s)、６.３７(１Ｈ、s)、７.０９(１Ｈ、d、Ｊ＝８.０Ｈz)、７.２(２Ｈ、m)、７.４９(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)、７.９５(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)。
【０１６３】
　メチル[３−クロロ−５,５,８,８−テトラメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５４)
　アルゴン雰囲気中、０℃で、塩化メチレン２４ml中の塩化アルミニウム１３.６g(１０２ミリモル)の懸濁液に、塩化メチレン５６ml中の塩化アセチル７.９８g(７.２３ml、１０２ミリモル)および３−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン１８.８８g(８４.８ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を撹拌しながら、３時間にわたって室温に昇温した。混合物を０℃に再冷却し、１Ｎ−ＨＣlを滴下した。次いで、混合物を水に溶解し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を１Ｎ−ＨＣl、水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を蒸留(１１６℃、３mmＨg)により精製して、出発物質および生成物の混合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２７(１２Ｈ、s)、１.１９(４Ｈ、s)、２.６５(３Ｈ、s)、７.３１(１Ｈ、s)、７.５４(１Ｈ、s)。
【０１６４】
　(±)−１−(３−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)エタノール
　０℃で、メタノール中のメチル[３−クロロ−５,５,８,８−テトラメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５４)５.０１g(１８.９ミリモル)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１.０g(２６.４ミリモル)を少しずつ加え、得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２６(１２Ｈ、m)、１.４８(３Ｈ、d、Ｊ＝６.５Ｈz)、１.６７(４Ｈ、s)、１.９８(１Ｈ、s)、５.２１(１Ｈ、m)、７.２３(１Ｈ、s)、７.５０(１Ｈ、s)。
【０１６５】
　[(３−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)エタン−１−イル]トリフェニルホスホニウムブロミド(化合物５５)
　アルゴン雰囲気中、０℃で、エーテルおよびヘキサン中の(±)−１−(３−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)エタノール３.１５g(１１.８ミリモル)の溶液に、三臭化リン３１.９g(１１.２ml、１１８ミリモル)を撹拌しながら加え、混合物を１.５時間撹拌した。次いで、水を注意深く加え、混合物をエーテルで数回抽出した。エーテル抽出物を水、炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留油状物をベンゼン１７５mlに溶解した。トリフェニルホスフィン３.０９g(１１.８ミリモル)を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、０.５％酢酸エチル／ヘキサン、０.５％ＭeＯＨ／塩化メチレン)により精製して、白色泡状物として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ０.７０(３Ｈ、s)、１.０２(３Ｈ、s)、１.２８(１２Ｈ、d、Ｊ＝１５Ｈz)、１.６２(４Ｈ、m)、２.０１(３Ｈ、dd、Ｊ＝１５、９Ｈz)、５.１９(１Ｈ、m)、６.７９(１Ｈ、s)、７.４−７.９(１６Ｈ、m)。
【０１６６】
　エチル４−[(Ｅ)−２−(３−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]ベンゾエート(化合物１２)
　[(３−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)エタン−１−イル]トリフェニルホスホニウムブロミド(化合物５５)０.９１g(１.５４ミリモル)の懸濁液、新たに蒸留した４−カルボエトキシベンズアルデヒド０.２７g(１.５４ミリモル)および１,２−エポキシブタン５.９g(７.０ml、７６.９ミリモル)をアルゴン雰囲気中で合し、９６時間還流した。得られた暗褐色溶液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ２、２％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して異性体混合物を得、それをＨＰＬＣ(１０％水／アセトニトリル)により分離して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２９(１２Ｈ、s)、１.４１(３Ｈ、t、Ｊ＝７.３Ｈz)、１.６９(４Ｈ、s)、２.２４(３Ｈ、s)、２.２３(３Ｈ、s)、４.４９(２Ｈ、q、Ｊ＝６.８Ｈz)、６.４９(１Ｈ、s)、７.２０(１Ｈ、s)、７.３０(１Ｈ、s)、７.４８(２Ｈ、d、Ｊ＝８.４Ｈz)、８.０５(２Ｈ、d、Ｊ＝８.４Ｈz)。
【０１６７】
　４−[(Ｅ)−２−(３−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]安息香酸(化合物１３)
　エタノール中の水酸化カリウムの溶液を、エチル４−[(Ｅ)−２−(３−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]ベンゾエート(化合物１２)２０mg(０.０４９ミリモル)に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、アセトニトリルから再結晶して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２９(１２Ｈ、s)、１.７０(４Ｈ、s)、２.２８(３Ｈ、d、Ｊ＝１.４Ｈz)、６.５１(１Ｈ、s)、７.２０(１Ｈ、s)、７.３０(１Ｈ、s)、７.５１(１Ｈ、d、Ｊ＝８.４Ｈz)、８.１２(１Ｈ、d、Ｊ＝８.４Ｈz)。
【０１６８】
　エチル４−[(Ｅ)−２−(２−メチル−４−t−ブチルフェニル)−プロペン−１−イル]−ベンゾエート(化合物２８)
　エチル[４−(ジエトキシホスフィニル)メチル]ベンゾエート(化合物４０)３.１７g(１０.５ミリモル)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中、１.４Ｍ)７.６ml(１０.６４ミリモル)の混合物を３０分間撹拌した。ジメチルスルホキシド２０ml中の２−メチル−４−t−ブチルアセトフェノン(化合物５６、化学文献に従って得られる)１.０g(５.３ミリモル)の溶液を加え、溶液を２０時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、溶液をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、残留油状物をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ２、３％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して異性体混合物を得た。光異性化(１時間、ヘキサン、水銀灯)によって、トランス異性体の収率を高めた(４５:５５、Ｅ:Ｚ)。異性体をＨＰＬＣ(２０％水／アセトニトリル)により分離して、透明油状物として標記化合物を得た。
【０１６９】
　４−[(Ｅ)−２−(２−メチル−４−t−ブチルフェニル)プロペン−１−イル]安息香酸(化合物２９)
　水酸化ナトリウム、２−メトキシエタノールおよびエーテルの溶液を、エチル４−[(Ｅ)−２−(２−メチル−４−t−ブチルフェニル)プロペン−１−イル]ベンゾエート(化合物２８)７０mg(０.２１ミリモル)に加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、黄色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(d６−アセトン): δ１.３０(９Ｈ、s)、２.１９(３Ｈ、d、Ｊ＝１.５Ｈz)、２.３３(３Ｈ、s)、６.４１(１Ｈ、s)、７.１２(１Ｈ、d、Ｊ＝８.０Ｈz)、７.２３(２Ｈ、m)、７.５４(１Ｈ、d、Ｊ＝８.４Ｈz)、８.０５(１Ｈ、d、Ｊ＝８.４Ｈz)。
【０１７０】
　３−ブロモ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン
　アルゴン雰囲気中、０℃で、ブロモベンゼン２８.９ml(２７４ミリモル)中の１,６−ジクロロ−１,６−ジメチルヘキサン２５g(１３７ミリモル)の溶液に、塩化アルミニウム１１.０g(８２.２ミリモル)を少しずつ加え、得られた懸濁液を０℃で５分間撹拌し、１５分間にわたって室温に昇温した。１Ｎ−ＨＣlを滴下した。混合物を水に溶解し、エーテルで３回抽出した。エーテル相を１Ｎ−ＨＣl、炭酸水素ナトリウム、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。蒸留(１１０℃、２mmＨg)により精製して、黄色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２５(６Ｈ、s)、１.２７(６Ｈ、s)、１.６７(４Ｈ、s)、７.１６(１Ｈ、d、Ｊ＝８.５Ｈz)、７.２３(１Ｈ、dd、Ｊ＝２.０、８.５Ｈz)、７.４０(１Ｈ、d、Ｊ＝２.１Ｈz)。
【０１７１】
　メチル[３−ブロモ−５,５,８,８−テトラメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５７)
　アルゴン雰囲気中、０℃で、塩化メチレン中の塩化アルミニウム６.１９g(４６.３ミリモル)の懸濁液に、塩化メチレン中の塩化アセチル３.２９ml(den＝１.１０４、４６.３ミリモル)および３−ブロモ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン１０.３g(３８.５ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、１６時間にわたって室温に昇温した。混合物を０℃に再冷却し、１Ｎ−ＨＣlを滴下した。次いで、混合物を水に溶解し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を１Ｎ−ＨＣl、水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を蒸留(１１６℃、３mmＨg)により精製して、出発物質および生成物の混合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２７(１２Ｈ、s)、１.６８(４Ｈ、s)、２.６４(３Ｈ、s)、７.４５(１Ｈ、s)、７.５０(１Ｈ、s)。
【０１７２】
　エチル４−[(Ｅ)−２−(３−ブロモ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−ベンゾエート(化合物１４)
　エチル[４−(ジエトキシホスフィニル)メチル]ベンゾエート(化合物４０)５.５６g(１８.７ミリモル)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド７４ml(１８.７ミリモル)の混合物を３８分間撹拌した。ジメチルスルホキシド３０ml中のメチル[３−ブロモ−５,５,８,８−テトラメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５７)２.０g(６.５ミリモル)の溶液を加え、溶液を６４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、溶液を塩化メチレンで抽出し、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、３％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２７(１２Ｈ、s)、１.４１(３Ｈ、t)、１.６８(４Ｈ、s)、２.２４(３Ｈ、s)、４.３８(２Ｈ、q)、６.４５(１Ｈ、s)、７.１８(１Ｈ、s)、７.４７(３Ｈ、m)、８.０４(１Ｈ、s)、８.０８(１Ｈ、s)。
【０１７３】
　４−[(Ｅ)−２−(３−ブロモ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]安息香酸(化合物１５)
　水酸化ナトリウム、２−メトキシエタノールおよびエーテルの溶液を、エチル４−[(Ｅ)−２−(３−ブロモ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]ベンゾエート(化合物１４)５０mg(０.１１ミリモル)に加え、得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固体を水に溶解し、２Ｈ−ＨＣlで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水、塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(d６−ＤＭＳＯ): δ１.３０(１２Ｈ、s)、１.６９(４Ｈ、s)、２.２６(３Ｈ、d、Ｊ＝１.３Ｈz)、６.４８(１Ｈ、s)、７.２０(１Ｈ、s)、７.４９(１Ｈ、s)、８.１４(２Ｈ、d、Ｊ＝８.３Ｈz)。
【０１７４】
　メチル[３−エチル−５,５,８,８−テトラメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５８)
　アルゴン雰囲気中、−５℃で、塩化メチレン２０ml中の塩化アルミニウム４.５９g(３４.４ミリモル)の懸濁液に、塩化メチレン１０ml中の塩化アセチル２.３２g(２.１０ml、２９.５ミリモル)および３−エチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン(米国特許第２８９７２３７号に従って得られる。該特許の明細書を、特に引用により本発明の一部とする。)４.９５g(２３ミリモル)の溶液を１時間にわたって加えた。得られた混合物を−１０〜＋５℃で３時間撹拌した。混合物を水に溶解し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２０(３Ｈ、t、Ｊ＝７.５Ｈz)、１.２９(６Ｈ、s)、１.３０(６Ｈ、s)、１.６９(４Ｈ、s)、２.５７(３Ｈ、s)、２.８４(２Ｈ、q、Ｊ＝７.３Ｈz)、７.１７(１Ｈ、s)、７.５９(１Ｈ、s)。
【０１７５】
　メチル[３−イソプロピル−５,５,８,８−テトラメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５９)
　アルゴン雰囲気中、−５℃で、塩化メチレン１５ml中の塩化アルミニウム５.８０g(４３.５ミリモル)の懸濁液に、塩化メチレン２５ml中の塩化アセチル３.２０g(２.９０ml、４１ミリモル)および３−イソプロピル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン(米国特許第２８７９２３７号に従って得られる。該特許の明細書を、特に引用により本発明の一部とする。)６.５８g(２９ミリモル)の溶液を１時間にわたって加えた。得られた混合物を−５℃で２.５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水に溶解し、ヘキサンで３回抽出した。有機相を塩水で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、白色固体として標記化合物を得た。
　ＰＭＲ(ＣＤＣl３): δ１.２２(６Ｈ、s)、１.２４(６Ｈ、s)、１.２９(６Ｈ、s)、１.６９(４Ｈ、s)、２.４９(３Ｈ、s)、２.５６(３Ｈ、s)、３.５０(１Ｈ、pentet、Ｊ＝６.８Ｈz)、７.３２(１Ｈ、s)、７.４６(１Ｈ、s)。
【０１７６】
　エチル５−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−２−フランカルボキシレート(化合物２２)
　ジメチルスルホキシド１０ml中の水素化ナトリウムの混合物を５５℃に１時間加熱し、エチル２−[５−(ジエトキシホスフィニル)メチル]フラノエート(化合物４２)１.１５９g(４.００ミリモル)に加えた。得られた深赤色溶液を室温で４５分間撹拌し、メチル[３,５,５,８,８−ペンタメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５０)０.５０１g(２.０５ミリモル)の溶液に加え、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、溶液をエーテルで抽出し、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、残留油状物をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。ＨＰＬＣにより、異性体を分離した。
【０１７７】
　エチル５−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−３−ニコチノエート(化合物１６)
　アルゴン雰囲気中、０℃で、エチル３−[５−(ジエトキシホスフィニル)メチル]ニコチノエート(化合物４３)０.２１g(０.７０ミリモル)に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中、１Ｍ)０.９０g(１.０ml、１ミリモル)を、撹拌しながら滴下した。得られた深赤色溶液を室温で１時間撹拌し、メチル[３,５,５,８,８−ペンタメチル(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン)−２−イル]ケトン(化合物５０)０.１５４g(０.６３ミリモル)の溶液に加え、得られた溶液を室温で７２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムを加え、溶液をエーテルで抽出し、ＭgＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、残留油状物をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ２、５％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。ＨＰＬＣにより異性体を分離した。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１ａ】図１ａは、化合物ＡＧＮ１９１７０１を１０mg／kgの用量で経口挿管により１回投与した後の、マウス血漿および胚における該化合物濃度(ng／mlまたはng／g)を示すグラフである。
【図１ｂ】図１ｂは、ＡＧＮ１９１７０１の化学構造を示す。
【図２ａ】図２ａは、試験化合物および比較化合物の濃度の関数として、３Ｈ−チミジンの取り込み(ＤＮＡ合成の指標)を、対照に対する割合で示すグラフである。Ｘ軸は、レチノイド化合物のモル濃度(対数目盛)である。
【図２ｂ】図２ｂは、比較化合物ＡＧＮ１９１１８３の化学構造を示す。
【図２ｃ】図２ｃは、試験化合物ＡＧＮ１９１６５９の化学構造を示す。
【図２ｄ】図２ｄは、試験化合物ＡＧＮ１９１７０１の化学構造を示す。
【図３ａ】図３ａは、化合物ＡＧＮ１９１４４０(化合物１１)を用いたＨＬ６０細胞ＮＢＴ還元(細胞分化)アッセイの結果を示すグラフである。
【図３ｂ】図３ｂは、ＡＧＮ１９１４４０の化学構造を示す。
【図４ａ】図４ａは、化合物ＡＧＮ１９１７０１(化合物１９)を用いたＨＬ６０細胞ＮＢＴ還元(細胞分化)アッセイの結果を示すグラフである。
【図４ｂ】図４ｂは、ＡＧＮ１９１７０１の化学構造を示す。
【０１７９】
【図５ａ】図５ａは、化合物ＡＧＮ１９１７６８(化合物１５)を用いたＨＬ６０細胞ＮＢＴ還元(細胞分化)アッセイの結果を示すグラフである。
【図５ｂ】図５ｂは、ＡＧＮ１９１７６８の化学構造を示す。
【図６ａ】図６ａは、従来の化合物ＡＧＮ１９１１８３、およびＡＧＮ１９１４４０(化合物１１)のＨＬ６０細胞トランスグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。
【図６ｂ】図６ｂは、ＡＧＮ１９１４４０およびＡＧＮ１９１１８３の化学構造を示す。
【図７ａ】図７ａは、ＡＧＮ１９１６４２(化合物１３)のＨＬ６０細胞トランスグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。
【図７ｂ】図７ｂは、ＡＧＮ１９１６４２の化学構造を示す。
【図８ａ】図８ａは、ＡＧＮ１９１７０１(化合物１９)のＨＬ６０細胞トランスグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。
【図８ｂ】図８ｂは、ＡＧＮ１９１７０１の化学構造を示す。
【図９ａ】図９ａは、ＡＧＮ１９１６５９(化合物２１)のＨＬ６０細胞トランスグルタミナーゼアッセイの結果を示すグラフである。
【図９ｂ】図９ｂは、ＡＧＮ１９１６５９の化学構造を示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
2004091494.tif 000038
【図２ｂ】
2004091494.tif 000039
【図２ｃ】
2004091494.tif 000040
【図２ｄ】
2004091494.tif 000041
【図３ａ】
2004091494.tif 000042
【図３ｂ】
2004091494.tif 000043
【図４ａ】
2004091494.tif 000044
【図４ｂ】
2004091494.tif 000045
【図５ａ】
2004091494.tif 000046
【図５ｂ】
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【図６ａ】
2004091494.tif 000048
【図６ｂ】
2004091494.tif 000049
【図７ａ】
2004091494.tif 000050
【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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