(57)【要約】【課題】抗潰瘍剤・胃炎治療剤として有用なとして有用なベンズイミダゾール誘導体の製造における有用な製造中間体およびその製造方法を提供する。【解決手段】式【化１】2004091471.tif 000066（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基などを意味する。Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。Ｒ３は１−ピペリジル基などを意味する。Ｒ４は水素原子などを意味する。）で表わされる化合物（５）をエステル化反応および還元反応を組み合わせて、または単独で行うことを特徴とする式【化２】2004091471.tif 000067（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（６）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004091471.tif 000050
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。Ｒ３は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（５）をエステル化反応および還元反応を組み合わせて、または単独で行うことを特徴とする式
【化２】
2004091471.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（６）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法。
【請求項２】
式
【化３】
2004091471.tif 000052
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。Ｒ３は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（３）と式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。）で表わされる化合物（４）を求核置換反応させ、式
【化４】
2004091471.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（５）を得、次いでその化合物（５）をエステル化反応および還元反応を組み合わせて、または単独で行うことを特徴とする式
【化５】
2004091471.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（６）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法。
【請求項３】
式
【化６】
2004091471.tif 000055
（式中、Ｒ３は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（１）をメタル化反応をし、ついで求電子試薬を反応させることにより、式
【化７】
2004091471.tif 000056
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記定義のＲ３およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。）で表わされる化合物（３）を得、次いでその化合物（３）と式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。）で表わされる化合物（４）を求核置換反応させ、式
【化８】
2004091471.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（５）を得、次いでその化合物（５）をエステル化反応および還元反応を組み合わせて、または単独で行うことを特徴とする式
【化９】
2004091471.tif 000058
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（６）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法。
【請求項４】
式
【化１０】
2004091471.tif 000059
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（２）をクロロ化試薬と反応させ、その後式Ｒ３０−Ｈ（式中、Ｒ３０は、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（１ｃ）を反応させ、式
【化１１】
2004091471.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ３０およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ３０およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（３ａ）を得、次いでその化合物（３ａ）と式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。）で表わされる化合物（４）を求核置換反応させ、式
【化１２】
2004091471.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ３０およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（５ｃ）を得、次いでその化合物（５ｃ）をエステル化反応および還元反応を組み合わせて、または単独で行うことを特徴とする式
【化１３】
2004091471.tif 000062
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（６）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ３が１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ４ａＲ５ｂ（式中、Ｒ４ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル基を意味する。）である請求項１〜３いずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ３が式−ＮＨＰｈである請求項１〜３いずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
化合物（５）をアルコ−ル中、加熱還流下３０％濃硫酸にて反応させ、式
【化１４】
2004091471.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１記載のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。Ｒ５は水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味する。）であらわされる化合物（５ａ）を得、次いで該化合物（５ａ）をエステル還元反応に付すことを特徴とする、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
化合物（５）をアミド還元反応に付し、式
【化１５】
2004091471.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１記載のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（５ｂ）を得、次いで該化合物（５ｂ）をアルデヒド還元反応に付すことを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項９】
アミド還元反応において、水素化リチウムアルミニウムまたはナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムを還元試薬として用いる、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
アルデヒド還元反応において、水素化ホウ素ナトリウムを還元試薬として用いる、請求項８または９記載の製造方法。
【請求項１１】
エステル還元反応において、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムを還元試薬として用いる、請求項７記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１がメチル基またはメトキシ基である請求項１〜１１いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ１がメチル基である請求項１〜１１いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ４が水素原子である請求項１〜１３いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ２がメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または３−メトキシ−１−プロピル基である請求項１〜１４いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ２が３−メトキシ−１−プロピル基である請求項１〜１４いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１７】
式
【化１６】
2004091471.tif 000065
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。Ｒ３は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（５）またはその塩もしくはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗潰瘍剤・胃炎治療剤として有用なベンズイミダゾール誘導体の合成中間体として有用なピリジン誘導体およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オメプラゾール［ＣＡＳ　Ｎｏ．７３５９０−５８−６］、ランソプラゾール［ＣＡＳ　Ｎｏ．１０３５７７−４５−３］、ラベプラゾール［ＣＡＳ　Ｎｏ．１１７９７６−９０−６］、パントプラゾール［ＣＡＳ　Ｎｏ．１０２６２５−７０−７］などのベンズイミダゾール誘導体は、優れた胃酸分泌抑制作用・ヘリコバクター・ピロリ除菌作用を有する抗潰瘍剤・胃炎治療剤である。
これらの化合物には共通して置換ピリジンが存在し、これらの製造方法において、中間体として２−（ハイドロキシメチル）ピリジン誘導体を用いることができる。
特開昭６４−６２７０号公報では中間体として（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジンー２−イル）メタノールなどを用いているが、従来の合成法は、脱離能の高い置換基を有したピリジンＮオキサイドを経由するため爆発性・変異原性があり安全性上および環境への影響などの観点から好ましい工業的合成法と言えなかった。
また、この２−（ハイドロキシメチル）ピリジン誘導体の製造方法における中間体である４−アルコキシピリジン誘導体は新規であり、現在まで知られていない。
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、前記ベンズイミダゾール誘導体の製造における有用な製造中間体およびその製造方法を見出すことにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み、精力的に研究を重ねた結果、以下の前記ベンズイミダゾール誘導体の製造において、爆発性・変異原性のある化合物を経由せず、安全性上優れたその製造方法及びその製造方法における新規化合物を見出した。すなわち本発明は、
＜１＞式
【化１７】
2004091471.tif 000002
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。Ｒ３は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（５）をエステル化反応および還元反応を組み合わせて、または単独で行うことを特徴とする式
【化１８】
2004091471.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（６）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；
＜２＞式
【化１９】
2004091471.tif 000004
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。Ｒ３は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（３）と式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。）で表わされる化合物（４）を求核置換反応させ、式
【化２０】
2004091471.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（５）を得、次いでその化合物（５）をエステル化反応および還元反応を組み合わせて、または単独で行うことを特徴とする式
【化２１】
2004091471.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（６）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；
＜３＞式
【化２２】
2004091471.tif 000007
（式中、Ｒ３は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（１）をメタル化反応をし、ついで求電子試薬を反応させることにより、式
【化２３】
2004091471.tif 000008
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記定義のＲ３およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。）で表わされる化合物（３）を得、次いでその化合物（３）と式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。）で表わされる化合物（４）を求核置換反応させ、式
【化２４】
2004091471.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（５）を得、次いでその化合物（５）をエステル化反応および還元反応を組み合わせて、または単独で行うことを特徴とする式
【化２５】
2004091471.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（６）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；
＜４＞式
【化２６】
2004091471.tif 000011
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（２）をクロロ化試薬と反応させ、その後式Ｒ３０−Ｈ（式中、Ｒ３０は、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（１ｃ）を反応させ、式
【化２７】
2004091471.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ３０およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ３０およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（３ａ）を得、次いでその化合物（３ａ）と式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。）で表わされる化合物（４）を求核置換反応させ、式
【化２８】
2004091471.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２、Ｒ３０およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（５ｃ）を得、次いでその化合物（５ｃ）をエステル化反応および還元反応を組み合わせて、または単独で行うことを特徴とする式
【化２９】
2004091471.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（６）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；
＜５＞Ｒ３が１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ４ａＲ５ｂ（式中、Ｒ４ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル基を意味する。）である前記＜１＞〜＜３＞いずれか１記載の製造方法；
＜６＞Ｒ３が式−ＮＨＰｈである前記＜１＞〜＜３＞いずれか１記載の製造方法；
＜７＞化合物（５）をアルコ−ル中、加熱還流下３０％濃硫酸にて反応させ、式
【化３０】
2004091471.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記＜１＞記載のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。Ｒ５は水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味する。）であらわされる化合物（５ａ）を得、次いで該化合物（５ａ）をエステル還元反応に付すことを特徴とする、前記＜６＞記載の製造方法；
＜８＞化合物（５）をアミド還元反応に付し、式
【化３１】
2004091471.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記＜１＞記載のＲ１、Ｒ２およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（５ｂ）を得、次いで該化合物（５ｂ）をアルデヒド還元反応に付すことを特徴とする、前記＜５＞記載の製造方法；
＜９＞アミド還元反応において、水素化リチウムアルミニウムまたはナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムを還元試薬として用いる、前記＜８＞記載の製造方法；
＜１０＞アルデヒド還元反応において、水素化ホウ素ナトリウムを還元試薬として用いる、前記＜８＞または＜９＞記載の製造方法；
＜１１＞エステル還元反応において、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムを還元試薬として用いる、前記＜７＞記載の製造方法；
＜１２＞Ｒ１がメチル基またはメトキシ基である前記＜１＞〜＜１１＞いずれか１記載の製造方法；
＜１３＞Ｒ１がメチル基である前記＜１＞〜＜１１＞いずれか１記載の製造方法；
＜１４＞Ｒ４が水素原子である前記＜１＞〜＜１３＞いずれか１記載の製造方法；
＜１５＞Ｒ２がメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または３−メトキシ−１−プロピル基である前記＜１＞〜＜１４＞いずれか１記載の製造方法；
＜１６＞Ｒ２が３−メトキシ−１−プロピル基である前記＜１＞〜＜１４＞いずれか１記載の製造方法；
＜１７＞式
【化３２】
2004091471.tif 000017
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。Ｒ３は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（５）またはその塩もしくはそれらの水和物；
＜１８＞Ｒ３が１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ４ａＲ５ｂ（式中、Ｒ４ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立してＣ１−４アルキル基を意味する。）である前記＜１７＞記載の化合物またはその塩もしくはそれらの水和物；
＜１９＞Ｒ３が式−ＮＨＰｈである前記＜１７＞記載の化合物またはその塩もしくはそれらの水和物；
＜２０＞Ｒ１がメチル基またはメトキシ基である前記＜１７＞〜＜１９＞いずれか１記載の化合物またはその塩もしくはそれらの水和物；
＜２１＞Ｒ１がメチル基である前記＜１７＞〜＜１９＞いずれか１記載の化合物またはその塩もしくはそれらの水和物；
＜２２＞Ｒ４が水素原子である前記＜１７＞〜＜２１＞いずれか１記載の化合物またはその塩もしくはそれらの水和物；
＜２３＞Ｒ２がメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または３−メトキシ−１−プロピル基である前記＜１７＞〜＜２２＞いずれか１記載の化合物またはその塩もしくはそれらの水和物；
＜２４＞Ｒ２が３−メトキシ−１−プロピル基である前記＜１７＞〜＜２２＞いずれか１記載の化合物またはその塩もしくはそれらの水和物；
＜２５＞式
【化３３】
2004091471.tif 000018
（式中、Ｒ３は、水素原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（１）をメタル化反応をし、ついで求電子試薬を反応させることを特徴とする、式
【化３４】
2004091471.tif 000019
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記定義のＲ３およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。）で表わされる化合物（３）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法；
＜２６＞式
【化３５】
2004091471.tif 000020
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を意味する。Ｒ４は、メチル基または水素原子を意味する。）で表わされる化合物（２）をクロロ化試薬と反応させ、その後式Ｒ３０−Ｈ（式中、Ｒ３０は、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（１ｃ）を反応させることを特徴とする、式
【化３６】
2004091471.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ３０およびＲ４は前記定義のＲ１、Ｒ３０およびＲ４とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされる化合物（３ａ）またはその塩もしくはそれらの水和物の製造方法、などを特徴とする。
【０００４】
以下本発明の内容について詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
また化合物は塩を形成してもよく、その無水物、水和物または溶媒和物も総て本発明に含まれる。さらに、化合物は結晶であっても非結晶であってもよく、結晶形に関しても特に限定されるものではない。
【０００５】
本願明細書において表わされる「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１〜４個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基等があげられる。
【０００６】
本明細書中において「Ｃ１−４アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基等があげられる。
【０００７】
本明細書にて表わされる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。
【０００８】
前記＜１＞〜＜４＞において還元反応とは、アミド還元反応、アルデヒド還元反応、エステル還元反応などを意味する。
【０００９】
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下の各製造方法の式中において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記定義と同意義を意味する。Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基または水素原子を意味する。Ｒ３０は、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはベンジル基を意味する。）で表わされる基を意味する。Ｍは、リチウム、ナトリウム、クロロマグネシウムまたはブロモマグネシウムを意味する。
【００１１】
［製造方法Ａ］
【化３７】
2004091471.tif 000022
【００１２】
工程Ａ１
化合物（１ａ）とクロロ化試薬を反応させ、化合物（１ｂ）を得る工程である。
クロロ化反応に用いるクロロ化試薬としては、チオニルクロライド、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リンなどを用いることができるが、好ましくは、３から５当量のチオニルクライドを用いることがよい。反応中、０．１から２当量のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルフォルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどを触媒として使用する。トルエン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ヘキサン、ヘプタンなどの溶媒中で行われる。反応温度は２０℃から１００℃の間で行うことができるが、５０℃から８０℃が好ましい。反応時間は通常２４時間以上を要する。
クロロ化反応後、水を加え、トルエン、ｔ−ブチルメチルエ−テル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどで抽出をする。このときの水相のｐＨは４以下にすることが望ましい。
【００１３】
工程Ａ２
化合物（１ｂ）とアミン化合物（１ｃ）を反応させ、化合物（１ｚ）を得る工程である。
化合物（１ｂ）をアセトニリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、トルエンなどの溶媒に縣濁し、少量のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルフォルムアミドなどのフォルムアミド類を加え、チオニルクライドと３０℃から１００℃で反応して酸クロライドを調整する。
クロロ化反応後トルエン、ヘキサン、ヘプタンなど不活性な溶媒を投入し、生じた結晶を取り出し、こうして得られた酸クロライドをアセトニリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラハイドロフラン、ｔ−ブチルメチルエ−テル、トルエンなどの溶媒に縣濁をし、−２０℃から８０℃の温度で、１から６当量の２級アミンを加え、化合物（１ｚ）に導いた。　反応時間は通常２時間から２４時間要する。
【００１４】
工程Ａ３
化合物（１ａ）とクロロ化試薬を反応させ、化合物（１ｂ）を得え、単離精製することなく化合物（１ｃ）を反応させ、化合物（１ｚ）を得る工程である。前記工程Ａ１および工程Ａ２と同様の操作、条件にて行うことができる。
【００１５】
［製造方法Ｂ］
【化３８】
2004091471.tif 000023
【００１６】
工程Ｂ１
化合物（１ｙ）をメタル化反応を行い、その後求電子試薬と反応させ化合物（３）を得る工程である。
メタル化反応とは、化合物（１ｙ）とｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム，ｔ−ブチルリチウム，リチウムジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミド、ソディウム　ビス（トリメチルシリル）アミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン　リチウム塩などのアルカリ金属アルキルまたはアルカリ金属アミドを１から３当量反応させ、式
【化３９】
2004091471.tif 000024
で表わされる化合物（１ｘ）が得られる反応を意味する。
この化合物（１ｘ）と臭化メチル、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、メタンスルフォン酸メチルエステル、トリフルオロメタンスフォン酸メチルエステルなどなどのメチル化試薬またはＣＨ３Ｏ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６２、４０、４４１）どのメトキシ化試薬などを１から５当量反応させ化合物（３）を得ることができる。溶媒としては、テトラハイドロフラン、ｔ−ブチルメチルエ−テル、トルエンなど不活性な溶媒を用いて行われ、反応温度は−７８℃から２０℃で行うことができるが低温が望ましい。反応時間は１から５時間程度要する。反応は、得られた化合物（１ｘ）の反応溶液を、求電子試薬を溶かした溶液に加える方法が望ましい。
【００１７】
［製造方法Ｃ］
【化４０】
2004091471.tif 000025
【００１８】
工程Ｃ１
化合物（３）と化合物（４）を反応させることにより化合物（５）を得る工程である。
１から３当量の化合物（４）を、トルエン、テトラハイドロフラン、ｔ−ブチルメチルエ−テル、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフォキシド、水などの溶媒を単独あるいは組み合わせて行うことができる。塩基として水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウムなどアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどアルカリ金属水素化物などを１から５当量使用することが望ましい。反応は通常０℃から１２０℃で行うことができる。
【００１９】
［製造方法Ｄ］
【化４１】
2004091471.tif 000026
【００２０】
工程Ｄ１
化合物（５）を還元して化合物（５ｂ）を得る工程である。還元剤としては、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、リチウム水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライドなどの水素化アルミニウム類、あるいはリチウムトリエチルボロハイドライド、カリウムトリ−ｓ−ブチルボロハイドライドなどの水素化ホウ素化合物を１から５当量使用して行うことができる。溶媒は、不活性な溶媒であるトルエン、テトラハイドロフラン、ｔ−ブチルメチルエ−テルなどを用いて行うことができる。反応温度は−４０℃から１００℃で行い、通常数時間で反応は完結する。
【００２１】
工程Ｄ２
化合物（５ｂ）を還元して化合物（６）を得る工程である。還元剤としては、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、リチウム水素化アルミニウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライドなどの水素化アルミニウム類、あるいはリチウムトリエチルボロハイドライド、カリウムトリ−ｓ−ブチルボロハイドライド、ナトリウム水素化ホウ素、リチウム水素化ホウ素などの水素化ホウ素化合物を１から１０当量使用して行うことができる。溶媒は、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、トルエン、テトラハイドロフラン、ｔ−ブチルメチルエ−テルなどで行うことができ、組み合わせても良い。反応温度は−４０℃から１００℃で行い、通常数時間で反応は完結する。場合によっては、工程Ｄ１を終了した後、メタノ−ル等を加え、還元剤を反応させても良い。
【００２２】
工程Ｄ３
化合物（５）を還元して化合物（６）を得る工程である。
工程Ｄ２と同様な条件で反応を行うことができる。
【００２３】
工程Ｄ４
化合物（５）をエステル化反応に付し、化合物（５ａ）を得る工程である。
化合物（５）をメタノールなどのアルコール中、３０％濃硫酸と反応させることによって化合物（５ａ）を得ることができる。反応は室温から加熱還流下行うことができる。
【００２４】
工程Ｄ５
化合物（５ａ）を還元して化合物（６）を得る工程である。
工程Ｄ３と同様な条件で反応を行うことができる。
【００２５】
［製造方法Ｅ］
【化４２】
2004091471.tif 000027
工程Ｅ１
化合物（６）を塩化水素と反応させ、塩酸塩（７）を得る工程である。塩酸源としては塩酸ガス、濃塩酸などがあり、通常１から３当量使用する。反応は通常、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、トルエン、イソプロピルアルコ−ル、エタノ−ルなどの溶媒を単独あるいは組み合わせて行う。この反応は−４０℃から５０℃の温度で行う。
【００２６】
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
【００２７】
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
【００２８】
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
【００２９】
【実施例】
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３０】
実施例１　
４−クロロピリジン−２−カルボン酸　ジイソプロピルアミドの合成
【化４３】
2004091471.tif 000028
１Ｌ４頚フラスコに塩化チオニル（１１９ｍＬ，１．６３ｍｏｌ）を入れ、トルエン（２００ｍＬ）で希釈し窒素雰囲気下４５℃で攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１．４ｍＬ，０．４１ｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。ピコリン酸（５０．０ｇ，０．４１ｍｏｌ）を投入し、同温で２０分間攪拌した後、８０℃に昇温して２４時間攪拌した。反応液を冷却し、トルエン（１５０ｍＬ）を用いて反応により生成した酸クロリド塩酸塩をデカントにより３回洗浄した。酸クロリド塩酸塩にアセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、氷冷下でジイソプロピルアミン（２２８ｍＬ，１．６３ｍｏｌ）を４０分間かけて滴下し、室温下２日間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈後、水（４００ｍＬ）を加え分液し、さらに有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て粗体を得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物（７０．９ｇ，収率７２．９％）を白色固体として得た。
ｍ．ｐ．　８０℃；　１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１９　（ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　６Ｈ），　１．５５　（ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　６Ｈ），　３．５５　（ｓｅｐ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．８２　（ｓｅｐ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３０　（ｄｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　２．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４７　（ｄ，　Ｊ＝２．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．４６　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００３１】
実施例２
４−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸　ジイソプロピルアミドの合成
【化４４】
2004091471.tif 000029
５００ｍＬ４頚フラスコに４−クロロピリジン−２−カルボン酸　ジイソプロピルアミド（２０．０ｇ，８３．４２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を入れ、窒素雰囲気下、−７８℃で１．５９Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ　ヘキサン溶液（５７．７ｍＬ，９１．７７ｍｍｏｌ）を５０分間かけて滴下し、同温で２０分間攪拌した。この反応液をカニューラを用いてヨードメタン（１５．６ｍＬ，　２５０．７７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混液に−７８℃下で１時間かけて滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）、酢酸エチル（６００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を順次加え分液後、有機層を５０％食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を得た。水層に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え再抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て粗体（２１．３ｇ、粗収率１００％）を得た。
この粗体（２０ｇ）にｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、６０℃で加熱後、氷冷下で２時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、１時間減圧下で乾燥し、表題化合物（１７．１ｇ、回収率８５．５％）を薄茶色結晶として得た。ｍ．ｐ．　１３５℃；　１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１５　（ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ，　６Ｈ），　１．５９　（ｄ，Ｊ＝６．８　Ｈｚ，　６Ｈ），　２．３６　（ｓ，　３Ｈ），　３．４７−３．５７　（ｍ，　２Ｈ），　７．２７　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　１Ｈ），８．３１　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００３２】
実施例３
４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸　ジイソプロピルアミドの合成
【化４５】
2004091471.tif 000030
５００ｍＬ４頚フラスコに４−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸　ジイソプロピルアミド（１６．０ｇ，６２．８０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−プロパノール（９．６３ｇ，１０６．７７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５．９９ｇ，９０．７５ｍｍｏｌ）、トルエン（１６０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、内温１００℃で攪拌した。反応の進行が遅いため、２６時間後に３−メトキシ−１−プロパノール（２．８３ｇ，３１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３時間後、さらに水酸化カリウム（３．５２ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）を加え内温１００℃で２１時間攪拌後、反応液を冷却した。反応液をトルエン（３２０ｍＬ）で希釈し、５０％食塩水（４００ｍＬ）で有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（４０ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て表題化合物（１８．３ｇ、収率９４．７％）を白色固体として得た。
ｍ．ｐ．　６９℃；　１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．１４　（ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ，　６Ｈ），　１．５９　（ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ，　６Ｈ），　２．０７−２．１５　（ｍ，　２Ｈ），　２．１５　（ｓ，　３Ｈ），　３．３６　（ｓ，　３Ｈ），　３．５１−３．５８　（ｍ，　４Ｈ），　４．１３　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．７１　（ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．３０　（ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００３３】
実施例４
４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサアルデヒドの合成
【化４６】
2004091471.tif 000031
５００ｍＬ４頚フラスコに４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸　ジイソプロピルアミド（１５．０ｇ，４８．６４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を入れ窒素雰囲気下で攪拌した。この溶液に１Ｍ　リチウムアルミニウムヒドリド　テトラヒドロフラン溶液（７２．９５ｍＬ，７２．９５ｍｍｏｌ）を内温−１２℃で２０分間かけて滴下後、内温−１０℃で３．５時間攪拌した。反応溶液を氷冷下で８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）中に滴下し、同温で２０分間攪拌し、さらに室温下で３０分間攪拌した。この懸濁液にｔ−ブチルメチルエーテル（４５０ｍＬ）を加え分液操作を行い、飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回有機層を洗浄した。再び水層にｔ−ブチルメチルエーテル（４５０ｍＬ）を加え分液し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回有機層を洗浄した。さらに水層にｔ−ブチルメチルエーテル（４５０ｍＬ）加え分液操作を行い、飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回有機層を洗浄した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウム（１００ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て表題化合物（１０．２ｇ、収率９９．９％）を白色固体として得た。
ｍ．ｐ．　４６℃；　１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　２．０４−２．２７　（ｍ，　２Ｈ），　２．５３　（ｓ，　３Ｈ），　３．３６　（ｓ，　３Ｈ），　３．５８　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１６　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．９１　（ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５２　（ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　１０．１９　（ｓ，　１Ｈ）．
実施例５
（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）メタノールの合成
【化４７】
2004091471.tif 000032
２００ｍＬ４頚フラスコに４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサアルデヒド（９．０ｇ，４３．０１ｍｍｏｌ）を入れメタノール（５０ｍＬ）で希釈した。窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ，４３．０１ｍｍｏｌ）を５分間かけて投入し、同温で２時間攪拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を滴下し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１８０ｍＬ）で抽出後、分液操作を行い有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層にｔ−ブチルメチルエーテル（１８０ｍＬ）を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウム（３０ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て表題化合物（９．０ｇ、収率９８．７％）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　２．０４　（ｓ，　３Ｈ），　２．０４−２．１２　（ｍ，　２Ｈ），　３．３６　（ｓ，　３Ｈ），　３．５７　（ｔ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１３　（ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．６５　（ｄ，　Ｊ＝４．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．８９　（ｂｓ，１Ｈ），　６．７３　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．２９　（ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００３４】
実施例６
（４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−ピリジン−２−イル）メタノール塩酸塩の合成
【化４８】
2004091471.tif 000033
２００ｍＬ４頚フラスコに［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−ピリジン−２−イル］メタノール（４．０ｇ，１８．９３ｍｍｏｌ）を入れ、２−プロパノール（１２ｍＬ）、酢酸イソプロピル（２８ｍＬ）で希釈した。この溶液に室温下で４Ｎ塩酸　酢酸エチル溶液（５．２ｍＬ，２０．８３ｍｍｏｌ）を滴下後、５分間室温下で攪拌し、氷冷下で３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥により表題化合物（４．３ｇ，収率９１．１％）を白色結晶として得た。
ｍ．ｐ．　１２９℃；　１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ）　δ：２．０４−２．０７　（ｍ，２Ｈ），　２．１２　（ｓ，　３Ｈ），　３．２４　（ｓ，　３Ｈ），　３．４９　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．３７　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．８２　（ｓ，　２Ｈ），　６．５４　（ｂｓ，　１Ｈ），　７．５１　（ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５１　（ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　１４．３　（ｂｓ，１Ｈ）．
【００３５】
実施例７
４−クロロピリジン−２−カルボン酸　ピロリジンアミドの合成
【化４９】
2004091471.tif 000034
２００ｍＬ４頚フラスコに塩化チオニル（６０ｍＬ，０．８２０ｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）を４０℃攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．７ｍＬ，０．２０５ｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。ピコリン酸（２５ｇ，０．２０５ｍｏｌ）を投入し、同温で２０分間攪拌した後、８０℃に昇温して２４時間攪拌した。反応液を冷却し、トルエン（１５０ｍＬ）を用いて反応により生成した酸クロリド塩酸塩をデカントにより３回洗浄した。酸クロリド塩酸塩にアセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、氷冷下でピロリジン（５０ｍＬ，０．６０ｍｏｌ）を４０分間かけて滴下し、室温下１日間攪拌した。反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈後、水（３００ｍＬ）を加え分液し、さらに有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て粗体を得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（２０．０ｇ，収率４６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．９５−２．０３　（ｍ，　４Ｈ），　３．６２−３．８０　（ｍ，　４Ｈ），　７．３５　（ｄｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　２．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．８７　（ｄ，　Ｊ＝２．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．４８　（ｄ，　Ｊ＝２．０　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００３６】
実施例８
４−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸　ピロリジンアミドの合成
【化５０】
2004091471.tif 000035
窒素雰囲気下で６００ｍＬ四頚フラスコに４−クロロピリジン−２−カルボン酸ピロリジルアミド（１５．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を投入し、−７８℃に冷却した。これに２．０Ｍ　リチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（５１ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。滴下後１０分攪拌し、メチルアイオダイド（１４ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を加えて、３０分攪拌した。メタノール３０ｍＬを加え、室温に戻し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を水洗、食塩水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗体を褐色油状物として得た。カラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、目的物を含むフラクションを減圧濃縮し、ヘプタンを加え結晶化して５．８ｇの表題化合物を無色固体として得た。（収率２９％）
ｍｐ　７４−７５℃，　１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．９５−２．０２　（ｍ，　４Ｈ），　２．３９　（ｓ，　３Ｈ），　３．２３−３．２７　（ｍ，　２Ｈ），　３．６７−３．７１　（ｍ，　２Ｈ），　７．３２　（ｄ，　Ｊ＝５　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．３２　（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００３７】
実施例９
４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸　ピロリジンアミドの合成
【化５１】
2004091471.tif 000036
３０ｍＬナス型フラスコに４−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸　ピロリジルアミド（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と３−メトキシプロパノール（１．０１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ），水酸化カリウム（７４０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ），トルエン１０ｍＬを入れ加熱還流２４時間行った。反応液にｔ―ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）と食塩水（６ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層を食塩水（６ｍＬ）で６回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物６４０ｍｇを無色油状物として得た（収率５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．８５−２．００　（ｍ，　４Ｈ），　２．０８−２．１９　（ｍ，　２Ｈ），　２．３６　（ｓ，　３Ｈ），　３．２５　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．３６　（ｓ，　３Ｈ），　３．５６　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．６６　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１４　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．７６　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．３１　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００３８】
実施例１０
［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メタノールの合成
【化５２】
2004091471.tif 000037
３０ｍＬナス型フラスコに４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸　ピロリジルアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とｔ―ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）を加え、氷冷した。この溶液に６５％　ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム　トルエン溶液（３３６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一時間攪拌した。再び氷冷し、メタノール（０．５ｍＬ）を加え、一時間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、５Ｎ苛性ソーダ水溶液（５ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）とｔ―ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、食塩水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して５１ｍｇの表題化合物を油状物として得た（収率６７％）。
得られた化合物は実施例５と同一だった。
【００３９】
実施例１１
４−クロロピリジン−２−カルボン酸　ジエチルアミドの合成
【化５３】
2004091471.tif 000038
３０ｍＬフラスコに窒素雰囲気下で塩化チオニル（２．１３ｍＬ，２９．１６ｍｍｏｌ）とトルエン（２ｍＬ）を加え４０℃で攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８３μＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。次に３−メチルピコリン酸（１．０ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した後、５０℃に昇温して２６時間攪拌した。ＨＰＬＣよりピコリン酸がほぼ無くなっていることを確認してから、反応液を冷却し、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。氷冷下でジエチルアミン（４．５ｍＬ，４３．７４ｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、室温下３０分間攪拌した。反応液をトルエン（３０ｍＬ）で希釈後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て粗体を得た。このものをＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物（１．０９ｇ，収率６６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０９　（ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３０　（ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　２．３５　（ｓ，　３Ｈ），　３．１３　（ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．６０　（ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．３１　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．３３　（ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００４０】
実施例１２
４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸　ジエチルアミドの合成
【化５４】
2004091471.tif 000039
３０ｍＬナスフラスコに４−クロロピリジン−２−カルボン酸　ジエチルアミド（１００ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−プロパノール（５５ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）、８５％ＫＯＨ（４０ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、内温５０℃で６時間攪拌した。その後反応液を冷却し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て表題化合物（９４ｍｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０８　（ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２９　（ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　３Ｈ），　２．０８−２．１５　（ｍ，　２Ｈ），　２．１５　（ｓ，　３Ｈ），　３．１５　（ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．３６　（ｓ，　３Ｈ），３．５５−３．６０　（ｍ，　４Ｈ），　４．１３　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．７４　（ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．３１（ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００４１】
実施例１３
４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサアルデヒドの合成
【化５５】
2004091471.tif 000040
１０ｍＬ４頚フラスコに４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸　ジエチルアミド（９４ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍＬ）を入れ窒素雰囲気下で攪拌した。この溶液にナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（１２５ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を内温０℃で５分間かけて滴下後、同温で攪拌した。４０分間後、さらにナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（１６６ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を内温０℃で追加後、室温で１５時間攪拌した。反応溶液に氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、この懸濁液にトルエン（１０ｍＬ）を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て表題化合物（５５ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。得られた化合物は実施例４と同一だった
【００４２】
実施例１４
４−クロロピリジン−２−カルボン酸　ピペリジルアミドの合成
【化５６】
2004091471.tif 000041
３０ｍＬフラスコに塩化チオニル（２．１３ｍＬ，２９．１６ｍｍｏｌ）とトルエン（２ｍＬ）を入れ窒素雰囲気下４０℃で攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８３μＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した。次に３−メチルピコリン酸（１．０ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を加え、同温で３０分間攪拌した後、５０℃に昇温して１８時間攪拌した。ＨＰＬＣよりピコリン酸がほぼ無くなっていることを確認してから、反応液を冷却し、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。氷冷下でピペリジン（５．０５ｍＬ，５１．０３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、室温下２３時間攪拌した。反応液をトルエン（１５０ｍＬ）で希釈後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て粗体を得た。このものをＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製した。得られた結晶をヘキサン（１０ｍＬ）により洗浄し、表題化合物（０．７ｇ，収率５２％）を白色固体として得た。
ｍ．ｐ．　１００℃；　１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５３　（ｂｓ，　２Ｈ），　１．６８−１．７１　（ｍ，　４Ｈ），２．３７　（ｓ，　３Ｈ），　３．１５　（ｔ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７６　（ｂｓ，　２Ｈ），　７．３１　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，１Ｈ），　８．３３　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００４３】
実施例１５
４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸　ピペリジルアミドの合成
【化５７】
2004091471.tif 000042
３０ｍＬナスフラスコに４−クロロピリジン−２−カルボン酸　ピペリジルアミド（３００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−プロパノール（１９３ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、８５％ＫＯＨ（１４１ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、内温５０℃で３時間攪拌した。その後反応液を冷却し、トルエン（４５ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で２回有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て表題化合物（３３０ｍｇ、収率９０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ：　１．５１　（ｂｓ，　２Ｈ），　１．６７　（ｂｓ，　４Ｈ），　２．０７−２．１１　（ｍ，　２Ｈ），　２．１６　（ｓ，　３Ｈ），　３．１６　（ｔ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．３６　（ｓ，　３Ｈ），　３．５７　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７５　（ｂｓ，　２Ｈ），　４．１３　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．７４　（ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．３１　（ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００４４】
実施例１６
４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサアルデヒドの合成
【化５８】
2004091471.tif 000043
１０ｍＬ４頚フラスコに４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸　ピペリジルアミド（５７ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、トルエン（０．２ｍＬ）を入れ窒素雰囲気下で攪拌した。この溶液にナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（８５ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を内温０℃で滴下後、室温で攪拌した。３０分後、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（８５ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を内温０℃で滴下後、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を滴下し、この懸濁液にトルエン（１０ｍＬ）を加え、分液操作を行い、飽和食塩水（５ｍＬ）で２回有機層を洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て表題化合物（４２ｍｇ、収率１０３％）を白色固体として得た。
得られた化合物は実施例４と同一だった
【００４５】
実施例１７
４−クロロピリジン−２−カルボン酸の合成
【化５９】
2004091471.tif 000044
１Ｌ４頚フラスコに３−メチルピコリン酸（１００ｇ，０．７２９ｍｏｌ）、炭酸ジメチル（２００ｍＬ）を入れ、塩化チオニル（２１３ｍＬ，２．９１７ｍｏｌ）を加え５０℃で攪拌した。同温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８．３ｍＬ，０．３６５ｍｏｌ）を加え、同温で２６時間攪拌した。ＨＰＬＣよりピコリン酸がほぼ無くなっていることを確認してから、反応液を冷却し、炭酸ジメチル（１００ｍＬ）を加えた。氷冷下で水（１１８ｍＬ，６．５６ｍｏｌ）を２５分間かけて滴下し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３０ｍＬ）を滴下しｐＨを３．８に調整した。酢酸エチル（０．７Ｌ）を加え抽出した。水層に酢酸エチル（１Ｌ）を加え抽出する操作を２回行った。有機層を集めて無水硫酸マグネシウム（１００ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て粗体（７５ｇ）を茶色固体として得た。このものをエタノール（４５０ｍＬ）を加え、加熱溶解後、氷冷下１時間攪拌した。析出した結晶をろ取後、乾燥したがエタノールが完全に除去できないことが分かったため、再度酢酸エチル（２４０ｍＬ）を加え、加熱懸濁後、氷冷下で１時間攪拌した。結晶をろ取、乾燥後、表題化合物（３７．５ｇ、収率３０％）を茶色結晶として得た。
ｍ．ｐ．　１５５℃；　１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８８　（ｓ，　３Ｈ），　７．６１　（ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ，１Ｈ），　８．３５　（ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００４６】
実施例１８
４−クロロピリジン−２−カルボン酸　ジブチルアミドの合成
【化６０】
2004091471.tif 000045
３０ｍＬナスフラスコに塩化チオニル（５．１ｍＬ，６９．９ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン（６ｍＬ）で希釈し窒素雰囲気下４０℃で攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７０μＬ，８．６ｍｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。３−メチル−２−ピコリン酸（５０．０ｇ，０．４１ｍｏｌ）を投入し、同温で２５分間攪拌した後、５０℃に昇温して２４時間攪拌した。ＨＰＬＣより３−メチル−２−ピコリン酸がほぼ無くなっていることを確認してから、反応液を冷却し、トルエン（３０ｍＬ）を加え、氷冷下でジブチルアミン（２３．３ｍＬ，１２８．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、室温下１．５時間攪拌した。さらに反応液をトルエン（３０ｍＬ）で希釈後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て粗体を得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、表題化合物（２．２５ｇ，収率３８．７％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７７　（ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　３Ｈ），　０．９８　（ｔ，　Ｊ＝　７．６Ｈｚ，　３Ｈ），　１．１２　（ｔｑ，　７．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．３７−１．５３　（ｍ，　４Ｈ），　１．６４−１．７２　（ｍ，　２Ｈ），　２．３５　（ｓ，３Ｈ），　３．０５　（ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ，　２Ｈ）　，　３．５２　（ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ，　２Ｈ）　，　７．３０　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　１Ｈ）　，　８．３２　（ｄ，　Ｊ＝５．２　Ｈｚ，　１Ｈ）．
【００４７】
実施例１９
４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸　ジブチルアミドの合成
【化６１】
2004091471.tif 000046
２０ｍＬナスフラスコに４−クロロピリジン−２−カルボン酸　ジブチルアミド（５００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−プロパノール（２２８ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１４１．７ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、内温５０℃で攪拌した。７時間攪拌し、その後室温下で放置、冷却した。反応液をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で有機層を洗浄した。その後有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て粗体４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸　ジブチルアミド（０．５４ｇ、収率９０．８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７６　（ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ，　６Ｈ），　０．９８　（ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．０８−１．１５　（ｍ，　２Ｈ），　１．３８−１．５２　（ｍ，　４Ｈ），　１．６４−１．７４　（ｍ，　２Ｈ），　２．０９　（ｑｕｉｎｔ．　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．１４　（ｓ，　３Ｈ），　３．０７　（ｔ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．３６　（ｓ，　３Ｈ），　３．５１　（ｔ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．５６　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１３　（ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．７３　（ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　８．３１　（ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００４８】
実施例２０
４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボキサアルデヒドの合成
【化６２】
2004091471.tif 000047
１０ｍＬナスフラスコに３．４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸　ジブチルアミド（１０３．０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）を入れ窒素雰囲気下で攪拌した。この溶液に６５％　ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム　トルエン溶液（３９８．０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を氷冷下で２０分間かけて滴下後、室温で３．５時間攪拌した。この反応液にｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（３０ｍｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て表題化合物（５７．８ｍｇ、収率９０．２％）を茶色油状物として得た。
得られた化合物は実施例４と同一だった。
【００４９】
実施例２１
４−クロロピリジン−２−カルボン酸　ジエチルアミドの合成
【化６３】
2004091471.tif 000048
３０ｍＬナスフラスコに４−クロロ−３−メチル−２−ピコリン酸（１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）を投入した。４０℃で塩化チオニル（４２５μＬ，９．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７０μＬ，８．６ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。４−クロロ−３−メチル−２−ピコリン酸が溶けずに残っていたため、さらに塩化チオニル（２１２μＬ，２．９１ｍｍｏｌ）を投入し、同温で１時間攪拌した。ＨＰＬＣより４−クロロ−３−メチル−２−ピコリン酸が無くなっていることを確認してから、反応液を冷却し、トルエン（２０ｍＬ）を加え、氷冷下でジエチルアミン（３．１ｍＬ，２９．９７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、室温下１時間攪拌した。反応液をトルエン（５０ｍＬ）で希釈後、飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥後、ろ過、減圧下濃縮を経て表題化合物（１．３１ｇ，収率９８．３％）を茶色油状物として得た。
得られた化合物は実施例１１と同一だった
【００５０】
実施例２２
４−クロロ−３−メチルピコリン酸　ピロリジンアミド
【化６４】
2004091471.tif 000049
４−クロロー３−メチルピコリン酸クロライド塩酸塩を１．６５ｇ（７．３ｍｍｏｌ）酢酸エチル１０ｍＬ中に氷浴下縣濁し、ピロリジン３．７ｍＬ（４３．８ｍｍｏｌ）を溶解した酢酸エチル溶液１０ｍＬを滴下した後、室温に上げ、そのまま１８時間攪拌した。有機層を水洗、食塩水洗いしたのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトフラフィーで（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）精製し、目的のフラクションを減圧濃縮して表題化合物を白色固体として８００ｍｇ得た。（収率４９％）
得られた化合物は実施例８と同一だった。
【００５１】
【発明の効果】
本発明において、抗潰瘍剤・胃炎治療剤として有用なベンズイミダゾール誘導体の合成中間体である、ピリジン誘導体のより安全性が高く効率的で有用である新規製造方法及びその中間体を提供することができた。