(57)【要約】　　　（修正有）【課題】ヒトを含めたオスの動物での勃起機能不全（勃起不能症）に有効な治療剤を提供する。【解決手段】サイクリックグアノシン3’,5’-一リン酸ホスホジエステラーゼ（cGMP PDE）に対する選択的阻害薬である化合物を使用する。具体例を次に示す。4-フェニルメチルアミノ-6-クロロ-2-(１−イミダゾロイル)キナゾリン；1,3-ジメチル-5-ベンジルピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；1-[6-クロロ-4-(3,4-メチレンジオキシベンジル)アミノキナゾリン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸；。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物：
　i.　欧州特許出願第0201188号に開示されている、5-置換ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
　ii.　欧州特許出願第0214708号、及び第0319050号に開示されている、グリセオリン酸誘導体；
　iii.　欧州特許出願第0293063号に開示されている、2-フェニルプリノン誘導体；
　iv.　欧州特許出願第0347027号に開示されている、フェニルピリドン誘導体；
　v.　欧州特許出願第0347146号に開示されている、融合ピリミジン誘導体；
　vi.　欧州特許出願第0349239号に開示されている、縮合ピリミジン誘導体；
　vii.　欧州特許出願第0351058号に開示されている、ピリミドピリミジン誘導体；
　viii.　欧州特許出願第0352960号に開示されている、プリン化合物；
　ix.　欧州特許出願第0371731号に開示されている、キナゾリノン誘導体；
　x.　欧州特許出願第0395328号に開示されている、フェニルピリミドン誘導体；
　xi.　欧州特許出願第0400583号に開示されている、イミダゾキノキサリノン誘導体、あるいはそのアザ類似体；
　xii.　欧州特許出願第0400799号に開示されている、フェニルピリミドン誘導体；
　xiii.　欧州特許出願第0428268号に開示されている、フェニルピリドン誘導体；
　xiv.　欧州特許第0442204号に開示されている、ピリミドピリミジン誘導体；
　xv.　欧州特許出願第0584487号に開示されている、4,5-ジヒドロ-4-オキソ-ピロロ［1,2-a］キノキサリン誘導体、あるいはそのアザ類似体；
　xiv.　国際特許出願第WO91/19717号に開示されている、ポリサイクリックグアニン誘導体；
　xvii.　国際特許出願第WO93/07124号に開示されている、含窒素ヘテロサイクリック化合物；
　xviii.　国際特許出願第WO94/19351号に開示されている、2-ベンジル-ポリサイクリックグアニン誘導体；
　xix.　米国特許第4060615号に開示されている、キナゾリン誘導体；
　xx.　米国特許第5294612号に開示されている、6-ヘテロサイクリルピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン；
　xxi.　日本国特許出願第5-222000号に開示されている、ベンズイミダゾール；または
　xxii.　European Journal of Pharmacology, 251, （1994）, 1に開示されている、シクロヘプトイミダゾール；あるいは
　xxiii.　国際特許出願第WO94/22855号に開示されている、N-含有ヘテロサイクル；
を含む選択的cGMP PDE阻害性化合物の少なくとも一種を有効成分としてなる、ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療用組成物。
【請求項２】
下記の化合物：
　欧州特許出願第0579496号に開示されている、4-アミノキナゾリン誘導体；
　国際特許出願第WO93/07124号に開示されている、含窒素ヘテロサイクリック化合物；
　米国特許第5294612号に開示されている、6-ヘテロサイクリルピラゾロ[3,4-d]ピリミド-4-オン；あるいは
　国際特許出願第WO94/22855号に開示されている、N-含有ヘテロサイクル；
の少なくとも一種を有効成分として含む、請求項１の治療用組成物。
【請求項３】
下記の化合物：
　1,3-ジメチル-5-ベンジルピラゾロ［4,3-d］ピリミジン-7-オン；
　2-（2-プロポキシフェニル）-6-プリノン；
　6-（2-プロポキシフェニル）-1,2-ジヒドロ-2-オキソピリジン-3-カルボキサミド；
　2-（2-プロポキシフェニル）ピリド［2,3-d］ピリミド-4(3H)-オン；
　7-メチルチオ-4-オキソ-2-（2-プロポキシフェニル）-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン；
　6-ヒドロキシ-2-（2-プロポキシフェニル）ピリミジン-4-カルボキサミド；
　1-エチル-3-メチルイミダゾ［1,5a］キノキサリン-4（5H）-オン；
　5-エチル-8-［3-（N-シクロヘキシル-N-メチルカルバモイル）-プロピルオキシ］-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-ピリド［3,2-e］ピロロ［1,2-a］ピラジン；
　5’-メチル-3’-（フェニルメチル）-スピロ［シクロペンタン-1,7’（8’H）-（3’H）-イミダゾ［2,1-b］プリン］4’（5’H）-オン；
　1-［6-クロロ-4-（3,4-メチレンジオキシベンジル）アミノキナゾリン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸；
　（6aR,9aS）-2-（4-トリフルオロメチルフェニル）メチル-5-メチル-3,4,5,6a,7,8,9,9a-オタヒドロシクロペント［4,5］イミダゾ［2,1-b］プリン-4-オン；
　1-tert-ブチル-3-フェニルメチル-6-（4-ピリジル）ピラゾロ［3,4-d］ピリミド-4-オン；
　1-シクロペンチル-3-メチル-6-（4-ピリジル）-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ［3,4-d］ピリミド-4-オン；
　2-ブチル-1-（2-クロロベンジル）6-エトキシカルボニルベンズイミダゾール；
　2-（4-カルボキシピペリジノ）-4-（3,4-メチレンジオキシベンジル）アミノ-6-ニトロキナゾリン；または
　2-フェニル-8-エトキシシクロヘプトイミダゾール；
の少なくとも一種を有効成分として含む、請求項１の治療用組成物。
【請求項４】
下記の化合物：
　4-フェニルメチルアミノ-6-クロロ-2-（1-イミダゾロイル）キナゾリン；
　1-［6-クロロ-4-（3,4-メチレンジオキシベンジル）アミノキナゾリン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸；
　（6aR,9aS）-2-（4-トリフルオロメチルフェニル）メチル-5-メチル-3,4,5,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロペント［4,5］イミダゾ［2,1-b］プリン-4-オン；
　1-tert-ブチル-3-フェニルメチル-6-（4-ピリジル）ピラゾロ［3,4-d］ピリミド-4-オン；
　1-シクロペンチル-3-メチル-6-（4-ピリジル）-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ［3,4-d］ピリミド-4-オン；または
　2-（4-カルボキシピペリジノ）-4-（3,4-メチレンジオキシベンジル）アミノ-6-ニトロキナゾリン；
の少なくとも一種を有効成分として含む、請求項３の治療用組成物。
【請求項５】
下記の化合物：
　xxv.　欧州特許出願第0636626号に開示されている、ピラゾロピリミジン誘導体；
　xxvi.　欧州特許出願第0640599号に開示されている、4-アミノピリミジン誘導体；
　xxvii.　国際特許出願第WO95/06648号に開示されている、イミダゾキナゾリン誘導体；
　xxviii.　国際特許出願第WO95/18097号に開示されている、アントラニル酸誘導体；
　xxix.　米国特許第5436233号に開示されている、4-アミノキナゾリン誘導体；
　xxx.　国際特許出願第WO95/19978号に開示されている、四環式誘導体；
　xxxi.　欧州特許出願第0668280号に開示されている、イミダゾキナゾリン誘導体；または
　xxxii.　欧州特許出願第0669324号に開示されている、キナゾリン化合物；
を含む選択的cGMP PDE阻害性化合物の少なくとも一種を有効成分としてなる、ヒトを含むオスの動物における勃起機能不全の治療用組成物。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において記載された化合物の少なくとも一種を有効成分として含む、女性の性的機能不全、早期分娩、あるいは月経困難症の治療用、あるいは予防用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、ヒトを含めたオスの動物での勃起機能不全（勃起不能症）の治療における、サイクリックグアノシン3’,5’-一リン酸ホスホジエステラーゼ（cGMP PDE）に対する選択的阻害薬である化合物の使用に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
　勃起不能症は、逐語的にはオスにおいて性交するための能力を欠くことと定義されうるもので、そして陰茎の勃起あるいは射精、あるいはその両方を達することができないことと関連しうる。もっと厳密に言えば、勃起不能症、あるいは勃起機能不全は、性交するのに十分な勃起を得るあるいは持続させるための能力を欠くことと定義されうる。その罹患率は、ヒトの男性人口の2から7％の間といわれており、50歳くらいまで加齢とともに増加し、55歳から80歳までの間に18％から75％にまで増加するといわれている。例えばアメリカ合衆国だけでも、勃起不能症の男性が1千万人に達していると推定されており、その大多数は心因性の原因よりもむしろ器質性の原因を患っている。
【０００３】
　男性における十分な対照をとっている臨床試験の報告はほとんどなく、また経口投与される薬物の効力は低い。多くの様々な薬物が陰茎の勃起を誘導するとして紹介されているが、それらは陰茎の中に直接、例えば尿道内あるいは海綿体内（i.c.）へ注入をした後にしか効果がないものであったり、勃起機能不全に対しての効果を立証できないものである。最近の医学的治療法は、血管作動性薬のi.c.注入に基づくもので、フェノキシベンザミン、フェントールアミン、パパベリン、そしてプロスタグランジンE1については、単独での投与であるいはこれらの組み合わせでの投与で、良い結果が報告されている。しかしながらこれら薬物のうちのいくつかのi.c.投与には、陰茎の疼痛、有痛性持続勃起症、そして繊維症がともなう。カリウムチャンネル開放薬（KCO）と血管作動性小腸ポリペプチド（VIP）もまたi.c.で活性があることが示されているが、しかし価格と安定性の問題により後者の開発は制約されている。i.c.経路に代わるものとして陰茎に対するグリセリル三硝酸（GTN）の貼り薬の使用があるが、この方法は効果的であることは示されているものの、患者そして配偶者の両方に副作用を生じる。
【０００４】
　薬理学的措置に対する一般的な代替策として、勃起の達成を補助するため様々な陰茎補綴術が使用されてきた。短期間の成功率はよいが、しかし感染や虚血を伴う問題により、特に糖尿病の男性においては、この種の治療法は最初に行う療法と言うよりはむしろ最終的な選択となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
　我々の国際特許出願第PCT/EP94/01580号（国際公開第WO94/28902号）の明細書によれば、我々は勃起不能症に対する治療のための、一連のピラゾロ［4,3-d］ピリミジン-7-オンの使用について記載し、そして請求している。その化合物は、サイクリックアデノシン3’,5’-一リン酸ホスホジエステラーゼ類（cAMP PDEs）に対する阻害効果と比較して、cGMP PDEに対する強力かつ選択的な阻害薬である。この選択的酵素阻害は、cGMPの濃度の上昇を引き起こし、それにより次には、安定、不安定そして可変（Prinzmetal）のアンギナ、高血圧症、肺高血圧症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下症、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、そして消化管の運動性に特徴づけられる疾患、例えば過敏性結腸症候群、の治療における、それらの化合物について以前に開示された有効性の根拠を提供する。本明細書には続いて、弛緩することにより陰茎の勃起を引き起こすヒトの海綿体組織において、三つのPDEのイソ酵素を同定した研究を記載した。優勢な酵素は、cGMP-特異的PDEVであることが判明し、一方でcGMP-興奮性cAMP PDEIIとcGMP-抑制性cAMP PDEIIIがともに存在していた。記載された化合物は、PDEV酵素に対する強力かつ選択的な阻害薬であることが判明したが、PDEII酵素とPDEIII酵素に対してはほんの弱い阻害しか示さなかった。この活性は勃起機能不全症の治療におけるこの化合物の働きに寄与するものであると考えられている。
【０００６】
　今までにたくさんのcGMP PDE阻害剤が様々な有効性を持つとして論文に記載されてきたが、これらには、喘息や気管支炎などの閉塞性肺疾患の治療における使用法、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、じんましん、そして過敏性結腸症候群などのアレルギー性疾患に対抗する使用法、そしてアンギナ、高血圧、鬱血性心不全に対抗する使用法が含まれる。有効性はまた、脱毛症の治療、血管開存性低下症に対して、そして緑内障の治療において、利尿薬として、抗炎症剤としても請求されてきた。しかしながら、今までには、これらのどんな化合物についても、勃起機能不全の治療に有効であろうという示唆は何も存在しなかった。
【０００７】
　このように本発明は、ヒトを含むオスの動物における、勃起機能不全の治療に対する医薬品の製造のための、選択的cGMP PDE阻害薬である化合物の使用法を提供し、以下に化合物を示す。
【０００８】
　i.　欧州特許出願第0201188号に開示されている、5-置換ピラゾロ［4,3-d］ピリミジン-7-オン；
　ii.　欧州特許出願第0214708号、及び第0319050号に開示されている、グリセオリン酸誘導体（griseolic acid derivative）；
　iii.　欧州特許出願第0293063号に開示されている、2-フェニルプリノン誘導体；
　iv.　欧州特許出願第0347027号に開示されているフェニルピリドン誘導体；
　v.　欧州特許出願第0347146号に開示されている、融合ピリミジン誘導体；
　vi.　欧州特許出願第0349239号に開示されている、縮合ピリミジン誘導体；
　vii.　欧州特許出願第0351058号に開示されている、ピリミドピリミジン誘導体；
　viii.　欧州特許出願第0352960号に開示されている、プリン化合物；
　ix.　欧州特許出願第0371731号に開示されているキナゾリノン誘導体；
　x.　欧州特許出願第0395328号に開示されている、フェニルピリミドン誘導体；
　xi.　欧州特許出願第0400583号に開示されている、イミダゾキノキサリノン誘導体、あるいはそのアザ類似体；
　xii.　欧州特許出願第0400799号に開示されている、フェニルピリミドン誘導体；
　xiii.　欧州特許出願第0428268号に開示されているフェニルピリドン誘導体；
　xiv.　欧州特許第0442204号に開示されている、ピリミドピリミジン誘導体；
　xv.　欧州特許出願第0579496号に開示されている、4-アミノキナゾリン誘導体；
　xvi.　欧州特許出願第0584487号に開示されている、4,5-ジヒドロ-4-オキソ-ピロロ［1,2-a］キノキサリン誘導体、あるいはそのアザ類似体；
　xvii.　国際特許出願第WO91/19717号に開示されている、ポリサイクリックグアニン誘導体；
　xviii.　国際特許出願第WO93/07124号に開示されている、含窒素ヘテロサイクリック化合物；
　xiv.　国際特許出願第WO94/19351号に開示されている、2-ベンジル-ポリサイクリックグアニン誘導体；
　xx.　米国特許第4060615号に開示されている、キナゾリン誘導体；
　xxi.　米国特許第5294612号に開示されている、6-ヘテロサイクリルピラゾロ［3,4-d］ピリミジン-4-オン；
　xxii.　日本国特許出願第5-222000号に開示されているベンズイミダゾール；あるいは
　xxiii.　European Journal of Pharmacology, 251,（1994）, 1に開示されている、シクロヘプトイミダゾール；
　xxiv.　国際特許出願第WO94/22855号に開示されている、N-含有ヘテロサイクル。
【０００９】
　本発明は、上に挙げた特許の請求の範囲内のあらゆる化合物、ならびにその中に開示された特定の個々の化合物の使用を含む。
　本発明中において使用に供される特に重要なものは、EP第0579496号、第WO93/07124号、US第5294612号、そして第WO94/22855号（上記のxv、xviii、xxiそしてxxiv）に開示されている化合物であり、EP第0579496号と第WO94/22855号の化合物が特に好ましい。
【００１０】
　本発明中において使用に供される、これらの特許や刊行物からの、特定のそして好ましい例には以下のものが含まれる：
　1,3-ジメチル-5-ベンジルピラゾロ［4,3-d］ピリミジン-7-オン（欧州特許出願第0201188号、実施例１に記載された調製物）；
　2-（2-プロポキシフェニル）-6-プリノン（欧州特許出願第0293063号、実施例１に記載された調製物）；
　6-（2-プロポキシフェニル）-1,2-ジヒドロ-2-オキソピリジン-3-カルボキサミド（欧州特許出願第0347027号、実施例２に記載された調製物）；
　2-（2-プロポキシフェニル）ピリド［2,3-d］ピリミド-4（3H）-オン（欧州特許出願第0347146号、実施例１に記載された調製物）；
　7-メチルチオ-4-オキソ-2-（2-プロポキシフェニル）-3,4-ジヒドロピリミド［4,5-d］ピリミジン（欧州特許出願第0351058号、実施例１に記載された調製物）；
　6-ヒドロキシ-2-（2-プロポキシフェニル）ピリミジン-4-カルボキサミド（欧州特許出願第0395328号、実施例１５に記載された調製物）；
　1-エチル-3-メチルイミダゾ［1,5a］キノキサリン-4（5H）-オン（欧州特許出願第0400583号に記載された調製物）；
　4-フェニルメチルアミノ-6-クロロ-2-（1-イミダゾロイル）キナゾリン（欧州特許出願第0579496号、実施例５(c)に記載された調製物）；
　5-エチル-8-［3-（N-シクロヘキシル-N-メチルカルバモイル）-プロピルオキシ］-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-ピリド［3,2-e］ピロロ［1,2-a］ピラジン（欧州特許出願第0584487号、実施例１に記載された調製物）；
　5’-メチル-3’-（フェニルメチル）-スピロ［シクロペンタン-1,7’（8’H）-（3’H）-イミダゾ［2,1-b］プリン］4’（5’H）−オン（国際特許出願第WO91/19717号、実施例9A3に記載された調製物）；
　1-［6-クロロ-4-（3,4-メチレンジオキシベンジル）アミノキナゾリン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸（国際特許出願第WO93/07124号に記載された調製物）；
　（6aR,9aS）-2-（4-トリフルオロメチルフェニル）メチル-5-メチル-3,4,5,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロペント［4,5］イミダゾ［2,1-b］プリン-4-オン（国際特許出願第WO94/19351号、実施例14に記載された調製物）；
　1-tert-ブチル-3-フェニルメチル-6-（4-ピリジル）ピラゾロ［3,4-d］ピリミド-4-オン（米国特許第5294612号、実施例90に記載された調製物）；
　1-シクロペンチル-3-メチル-6-（4-ピリジル）-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ［3,4-d］ピリミド-4-オン（米国特許第5294612号、実施例83に記載された調製物）；
　2-ブチル-1-（2-クロロベンジル）6-エトキシカルボニルベンズイミダゾール（日本国特許出願第5-222000号に記載された調製物）；
　2-（4-カルボキシピペリジノ）-4-（3,4-メチレンジオキシベンジル）アミノ-6-ニトロキナゾリン（国際特許出願第WO94/22855号、実施例IIに記載された調製物）；そして
　2-フェニル-8-エトキシシクロヘプトイミダゾール（KT2-734）。
【００１１】
　本発明中において使用に供されるものとして特に重要なものは、下記の化合物である：
　4-フェニルメチルアミノ-6-クロロ-2-（1-イミダゾロイル）キナゾリン（欧州特許出願第0579496号、実施例５(c)に記載された調製物）；
　1-［6-クロロ-4-（3,4-メチレンジオキシベンジル）アミノキナゾリン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸（国際特許出願第WO93/07124号に記載された調製物）；
　（6aR,9aS）-2-（4-トリフルオロメチルフェニル）メチル-5-メチル-3,4,5,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロペント［4,5］イミダゾ［2,1-b］プリン-4-オン（国際特許出願第WO94/19351号、実施例14に記載された調製物）；
　1-tert-ブチル-3-フェニルメチル-6-（4-ピリジル）ピラゾロ［3,4-d］ピリミド-4-オン（米国特許第5294612号、実施例90に記載された調製物）；
　1-シクロペンチル-3-メチル-6-（4-ピリジル）-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ［3,4-d］ピリミド-4-オン（米国特許第5294612号、実施例83に記載された調製物）；あるいは
　2-（4-カルボキシピペリジノ）-4-（3,4-メチレンジオキシベンジル）アミノ-6-ニトロキナゾリン（国際特許出願第WO94/22855号、実施例IIに記載された調製物）。
【００１２】
　勃起機能不全の治療において使用に供されるcGMP PDE阻害薬には、さらに下記の化合物がある：
　xxv.　欧州特許出願第0636626号に開示されている、ピラゾロピリミジン誘導体；
　xxvi.　欧州特許出願第0640599号に開示されている、4-アミノピリミジン誘導体；
　xxvii.　国際特許出願第WO95/06648号に開示されている、イミダゾキナゾリン誘導体；
　xxviii.　国際特許出願第WO95/18097号に開示されている、アントラニル酸誘導体；
　xxix.　米国特許第5436233号に開示されている、4-アミノキナゾリン誘導体；
　xxx.　国際特許出願第WO95/19978号に開示されている、四環式誘導体；
　xxxi.　欧州特許出願第0668280号に開示されている、イミダゾキナゾリン誘導体；あるいは
　xxxii.　欧州特許出願第0669324号に開示されているキナゾリン化合物。
【００１３】
　化合物は、以前に記載されたいかなる方法によってもcGMP-PDEの選択的阻害薬として評価することができるが、我々の国際特許出願第PCT/EP94/01580号（第WO94/28902号）中に記載されているように、特にcGMP-PDEVに対するこれらの化合物の活性が評価されうる。
【００１４】
　一般的にヒトでは、経口投与が、最も手軽でありかつi.c.投与に関連する不都合を避けられる、好ましい投与経路である。典型的な男性に対する好ましい投薬量の処方は、一日あたり化合物にして5から75ｍｇであるが、しかしながら投薬量は投与される化合物の効力により増加してもよく、したがって、より高い投薬量も本発明の範囲内である。例えば性交の頻度などの個々の患者の状況に従って、別の投薬量の処方もまた可能である。患者が嚥下傷害を患っているか、経口投与後の薬物吸収障害を患っている場合には、薬物は非経口で、例えば舌下や口腔粘膜から投与してもよい。
【００１５】
　獣医学的な使用について、本発明の化合物、あるいはそれらの無毒性塩が、通常の獣医学的診療に従って適切に許容されうる製剤として投与され、そして獣医師は特定のオス動物に最も適切であろう投薬量の処方及び投与経路を決定することができる。
【００１６】
　本発明の化合物は当初は勃起機能不全あるいは男性の性的機能不全の治療のために構想されたものであるが、これらの化合物は陰核の障害に関連するオルガスムスの機能不全、早期分娩、そして月経困難症を含む女性の性的機能不全の治療に対してもまた有効である。
【００１７】
　本発明は、上記の選択的cGMP-PDE阻害薬である化合物の効果的な量を投与することを含めた、オス動物における勃起機能不全の治療方法もまた提供する。