(57)【要約】      （修正有）【課題】ＨＩＶプロテアーゼの阻害薬である化合物について、経口生物学的利用能が向上したＡＩＤＳ治療用の液剤医薬組成物の提供。【解決手段】（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、（ｂ）長鎖脂肪酸とアルコールの混合物を有する有機溶媒、（ｃ）界面活性剤、を含有する液剤を、硬ゼラチンカプセルまたは軟カプセル（ＳＥＣ）のいずれかに封入した医薬組成物。特に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、リトナビルとインジナビル、サクイナビル、ＶＸ−４７８，ネルフィナビル等との組み合わせ、有機溶媒がオレイン酸、エタノール、プロピレングリコール、界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
液剤医薬組成物において、
（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせ；
（ｂ）医薬的に許容される長鎖脂肪酸または医薬的に許容される長鎖脂肪酸と医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；
ならびに適宜に、
（ｃ）医薬的に許容される界面活性剤
を有してなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量でのＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせ；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約４０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記液剤が硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル中に封入されている請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸および（２）液剤総量の約１重量％〜約１５重量％の量でのエタノールもしくはプロピレングリコールまたは液剤総量の約１重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸および（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールもしくは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールまたは液剤総量の約５重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸および（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールもしくは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールまたは液剤総量の約１０重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（インジナビル）；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−））Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル）アミノ）ブチル）−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド（サクイナビル）；
５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド；
１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド；
５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド；
（１Ｓ−（１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊）｝−Ｎ１（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−ブタンジアミド；
【化１】
2004346077.tif 000015
2004346077.tif 000016
2004346077.tif 000017
からなる群あるいはこれらのいずれかの医薬的に許容される塩から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が、リトナビル、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、インジナビル、サクイナビル、ネルフィナビルまたはＶＸ−４７８である請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が、リトナビルまたはリトナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物との組み合わせである請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせが、
リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
リトナビルとインジナビル；
リトナビルとサクイナビル；
リトナビルとネルフィナビル；
リトナビルとＶＸ−４７８；
サクイナビルとネルフィナビル；
インジナビルとネルフィナビル；
ネルフィナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；あるいは
ネルフィナビルとＶＸ−４７８
である請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が、リトナビルまたはリトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの組み合わせである請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約４０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約４０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記液剤が、軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）中に封入されている請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
（ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約６重量％〜約１２重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記液剤が、軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）中に封入されている請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１５重量％〜約９９重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約１５重量％〜約９９重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
（ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約１０重量％〜約１５重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記液剤が、軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）中に封入されている請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約６２重量％〜約６４重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約６重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約６５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約５重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約６０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約４０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
（ａ）液剤総量の約５重量％〜約３５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約６重量％〜約１２重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約２重量％〜約２０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
（ａ）液剤総量の約５重量％〜約３５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約１０重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
（ａ）液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９８重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
（ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％〜約４０重量％の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約６重量％〜約１２０重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
（ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％〜約４０重量％の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約１０重量％〜約１５重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約８８重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
（ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％〜約４０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約４０重量％〜約６５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油を有してなる請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
（ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約４５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項２７に記載の組成物。
【請求項３４】
（ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項２７に記載の組成物。
【請求項３５】
（ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約６０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項２７に記載の組成物。
【請求項３６】
リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物を含有し、リトナビルの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンに対する比（重量基準）が約１：１６〜約５：１である請求項２７に記載の組成物。
【請求項３７】
リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物を含有し、リトナビルの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンに対する比（重量基準）が約１：８〜約３：１である請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物との混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約８８重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項１に記載の組成物。
【請求項３９】
（ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％〜約４０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約４０重量％〜約６５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約６重量％〜約８重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約８８重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
（ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％〜約４０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約４０重量％〜約６５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約６重量％〜約８重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
（ａ）液剤総量の約６．０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２４重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
（ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；ならびに
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒中の、液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
（ａ）液剤総量の約８重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２４重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項４１に記載の組成物。
【請求項４５】
（ａ）液剤総量の約８．２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２２重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．２５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項４１に記載の組成物。
【請求項４６】
（ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約４７．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項４１に記載の組成物。
【請求項４７】
（ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項４１に記載の組成物。
【請求項４８】
（ａ）液剤総量の約１３重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１７重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる請求項４１に記載の組成物。
【請求項４９】
リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物を含有し、リトナビルの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンに対する比（重量基準）が約１：１６〜約５：１である請求項４１に記載の組成物。
【請求項５０】
リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物を含有し、リトナビルの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンに対する比（重量基準）が約１：８〜約３：１である請求項４７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
経口での生物学的利用能が高い液体医薬組成物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬である化合物について開示されている。詳細には、該組成物は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、（ｂ）医薬的に許容される有機溶媒、適宜に（ｃ）界面活性剤を有してなる溶液である。該組成物は適宜に、硬ゼラチンカプセルまたは軟カプセル（ＳＥＣ）に入ったカプセル剤とすることができる。
【背景技術】
【０００２】
新規医薬剤の経口製剤の有用性に関する一つの評価基準は、その製剤の経口投与後に認められる生物学的利用能である。経口投与した場合、医薬品の生物学的利用能には、各種因子が影響を与え得る。その因子には、水溶解度、消化管全体での薬剤吸収、製剤濃度および初回通過効果などがある。これら因子の中で最も重要なものは水溶解度である。薬剤の水溶解度が低い場合は、水溶解度の改善された該医薬品の塩その他の誘導体を見出すべく努力を払う場合が多い。水溶解度が良好な該医薬品の塩その他の誘導体が確認されたら、その塩もしくは誘導体の水系液剤が至適な経口生物学的利用能を与えることが一般に認められている。そこで、薬剤の経口液剤の生物学的利用能は、他の経口製剤の評価基準となる標準的または理想的な生物学的利用能として使用される。
【０００３】
患者の服用遵守および味隠蔽などの様々な理由から、カプセルなどの固体製剤の方が液体製剤より好まれるのが普通である。しかしながら、医薬品の経口固体製剤は、該薬剤の経口液剤と比較して生物学的利用能が低いのが一般的である。好適なカプセル製剤の開発の一つの目標は、該薬剤の経口液剤が示す理想的な生物学的利用能にできるだけ近い薬剤の生物学的利用能を得ることである。
【０００４】
最近、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのＨＩＶプロテアーゼ阻害に有用であり、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）感染阻害に有用であり、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）治療に有用であることが明らかになっている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物は代表的には、経口生物学的利用能が低いことを特徴としており、好適な経口生物学的利用能、安定性および副作用面を有するＨＩＶプロテアーゼ阻害薬用の改良された経口製剤を開発することが常に望まれている。
【０００５】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の例としては、
１９９３年５月１２日公開の欧州特許出願ＥＰ５４１１６８号および１９９５年５月９日発行の米国特許５４１３９９９号（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（すなわちインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ））およびその関連化合物；
１９９３年３月２３日発行の米国特許５１９６４３８号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド（すなわち、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ））およびその関連化合物；
１９９３年３月１７日公開の欧州特許出願ＥＰ５３２４６６号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドおよびその関連化合物；
１９９２年６月１７日公開の欧州特許出願ＥＰ４９０６６７号およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，  ４０（８），  ２２５１（１９９２）（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（すなわち、１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（すなわち、ｉＱｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ）およびそれらの関連化合物；
１９９２年５月２９日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／０８７０１号および１９９３年１１月２５日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／２３３６８号（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］］−Ｎ１［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド（すなわち、ＳＣ−５２１５１）およびそれの関連化合物；
１９９４年３月１７日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０５６３９号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の
【０００６】
【化１】
2004346077.tif 000002
（すなわち、ＶＸ−４７８）およびそれの関連化合物；
【０００７】
１９９３年４月１５日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０７１２８号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の
【０００８】
【化２】
2004346077.tif 000003
およびそれらの関連化合物；
【０００９】
１９９５年４月１３日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／０９８４３号および１９９６年１月１６日発行の米国特許５４８４９２６号（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の
【００１０】
【化３】
2004346077.tif 000004
（すなわち、ＡＧ１３４３（ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ））；
【００１１】
１９９４年１月２６日公開の欧州特許出願ＥＰ５８０４０２号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の
【００１２】
【化４】
2004346077.tif 000005
（すなわち、ＢＭＳ１８６３１８）；
【００１３】
１９９５年３月２日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９５０６０６１号（引用によって本明細書に含まれるものとする）および第２回ヒトレトロウィルスおよび関連感染に関する米国会議（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ；  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  Ｊａｎ．２９−Ｆｅｂ．２，  １９９５）セッション８８で開示の
【００１４】
【化５】
2004346077.tif 000006
（すなわち、ＳＣ−５５３８９ａ）
およびそれの関連化合物；
【００１５】
１９９３年９月１５日公開の欧州特許出願ＥＰ５６０２６８号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の
【００１６】
【化６】
2004346077.tif 000007
（すなわち、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ）
およびそれの関連化合物；
【００１７】
１９９５年１１月１６日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９５３０６７０号に開示の
【００１８】
【化７】
2004346077.tif 000008
（すなわち、Ｕ−１４０６９０）
およびそれの関連化合物
あるいは上記化合物の医薬的に許容される塩などがある。
【００１９】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の他の例としては、１９９４年７月７日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１４４３６号および１９９６年７月３０日発行の米国特許５５４１２０６号（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の下記式Ｉの化合物；
【００２０】
【化８】
2004346077.tif 000009
（式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はフェニルである）およびそれの関連化合物などがある。式Ｉの化合物は、ＨＩＶ感染の阻害に有用であり、従ってＡＩＤＳの治療に有用である。
【００２１】
特に、下記式ＩＩの化合物が、ＨＩＶプロテアーゼの阻害薬として特に有効であることが認められている。
【００２２】
【化９】
2004346077.tif 000010
【００２３】
式ＩＩの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）：化合物ＩＩＩ）またはそれの医薬的に許容される塩である。
【００２４】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の他の例には、１９９６年１２月１３日出願の米国特許出願０８／５７２２２６号、１９９６年１１月２１日出願の米国特許出願０８／７５３２０１号および１９９７年６月１９日公開の国際特許出願ＷＯ９７／２１６８５号（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）で開示の下記式ＩＶの化合物
【００２５】
【化１０】
2004346077.tif 000011
（式中、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はベンジルもしくは低級アルキルであり、Ｒ３は低級アルキルであり、Ｒ５は
【００２６】
【化１１】
2004346077.tif 000012
である）およびそれの関連化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もある。
【００２７】
好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がベンジルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【００２８】
【化１２】
2004346077.tif 000013
である式ＩＶの化合物である。
【００２９】
最も好ましい式ＩＶの化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（化合物Ｖ）またはそれの医薬的に許容される塩である。式Ｖの化合物の製造については、１９９６年１２月１３日出願の米国特許出願０８／５７２２２６号、１９９６年１１月２１日出願の米国特許出願０８／７５３２０１号および１９９７年６月１９日公開の国際特許出願ＷＯ９７／２１６８５号に開示されている。
【００３０】
化合物ＩＩＩの水溶解度はｐＨ＞２で約６ｍｇ／ｍＬである。これは極めて低い水溶解度であると考えられることから、遊離塩基の形での化合物ＩＩＩは非常に低い経口生物学的利用能しか与えないと予想される。実際、遊離塩基型の化合物ＩＩＩをカプセル製剤で未調剤固体として投与すると、イヌに５ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与した後で２％という生物学的利用能を特徴とする。
【００３１】
化合物ＩＩＩの酸付加塩（例えば、２塩酸塩、２トシル酸塩、２メタンスルホン酸塩など）は、＜０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。この場合は、遊離塩基と比較してわずかに溶解度が改善されている。その低い水溶解度のため、治療量の化合物ＩＩＩの酸付加塩を水溶液として投与することは実用的ではなくなると考えられる。さらに、その低い水溶解度を考慮すると、カプセル製剤での未調剤固体として投与した化合物ＩＩＩの２トシル酸塩がイヌにおいて５ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与した後に２％未満という生物学的利用能を特徴とすることは驚くべきことではない。
【００３２】
化合物ＩＩＩの好適な経口製剤を得るには、化合物ＩＩＩの経口生物学的利用能は２０％以上でなければならない。好ましくは、その製剤からの化合物ＩＩＩの経口生物学的利用能は、約４０％を超え、より好ましくは約５０％を超えなければならない。
【００３３】
一部の薬剤は有機溶媒で良好な溶解度を有すると予想されるが、そのような溶液の経口投与が該薬剤において良好な生物学的利用能を与えるとは限らないと考えられる。化合物ＩＩＩは医薬的に許容される有機溶媒中で良好な溶解度を有すること、ならびにそのような溶媒での溶解度は医薬的に許容される長鎖脂肪酸の存在下で促進されることが明らかになっている。カプセル製剤（軟カプセルまたは硬ゼラチンカプセル）として溶液を投与することで、約６０％以上という高い経口生物学的利用能が得られる。
【００３４】
発明の開示
本発明によれば、液剤医薬組成物において、
（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせ（好ましくは、式ＩＩもしくはＩＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８；より好ましくは式ＩＩＩもしくはＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８、または式ＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは式ＩＶの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビルまたはＶＸ−４７８）との組み合わせ；あるいはより好ましくは式ＩＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは、式Ｖの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビルまたはＶＸ−４７８）との組み合わせ）；
（ｂ）医薬的に許容される長鎖脂肪酸または医薬的に許容される長鎖脂肪酸と医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；
ならびに適宜に、
（ｃ）医薬的に許容される界面活性剤
を有してなることを特徴とする医薬組成物が提供される。
【００３５】
上記の液剤組成物において、個々の化合物として好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、式ＩＩＩもしくはＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８である。上記組成物において、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の好ましい組み合わせは、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物、式ＩＩＩの化合物とサクイナビル、式ＩＩＩの化合物とインジナビル、式ＩＩＩの化合物のネルフィナビル、式ＩＩＩの化合物とＶＸ−４７８、ネルフィナビルと式Ｖの化合物、ネルフィナビルとサクイナビル、ネルフィナビルとインジナビル、ネルフィナビルとＶＸ−４７８である。
【００３６】
さらに本発明によれば、液剤医薬組成物において、
（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせ（好ましくは、式ＩＩもしくはＩＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８；より好ましくは式ＩＩＩもしくはＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８、または式ＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは式ＩＶの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビルまたはＶＸ−４７８）との組み合わせ；あるいはより好ましくは式ＩＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは、式Ｖの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビルまたはＶＸ−４７８）との組み合わせ）；
（ｂ）医薬的に許容される長鎖脂肪酸または医薬的に許容される長鎖脂肪酸と医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；
ならびに適宜に、
（ｃ）医薬的に許容される界面活性剤
を有してなり、該液剤が軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセルに封入されていることを特徴とする医薬組成物が提供される。
【００３７】
上記の液剤組成物において、個々の化合物として好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、式ＩＩＩもしくはＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８である。上記組成物において、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の好ましい組み合わせは、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物、式ＩＩＩの化合物とサクイナビル、式ＩＩＩの化合物とインジナビル、式ＩＩＩの化合物のネルフィナビル、式ＩＩＩの化合物とＶＸ−４７８、ネルフィナビルと式Ｖの化合物、ネルフィナビルとサクイナビル、ネルフィナビルとインジナビル、ネルフィナビルとＶＸ−４７８である。
【００３８】
本発明の液剤組成物にはさらに、化学的安定性を持たせるために酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、ビタミンＥ  ＰＥＧ１０００コハク酸塩など）を含有させることもできる。
【００３９】
本発明の組成物（液剤またはカプセル封入液剤）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬についての経口生物学的利用能を高めるものである。詳細には、本発明の組成物（液剤またはカプセル封入液剤）は、未調剤の化合物ＩＩＩ（塩基）または未調剤の化合物ＩＩＩ（酸付加塩）と比較して、化合物ＩＩＩについての経口生物学的利用能を高めるものである。
【００４０】
本明細書で使用する場合の「医薬的に許容される長鎖脂肪酸」という用語は、室温で液体である飽和、モノ不飽和またはジ不飽和のＣ１２〜Ｃ１８カルボン酸を指す。好ましい長鎖脂肪酸は、室温で液体であるモノ不飽和Ｃ１６〜Ｃ２０カルボン酸である。最も好ましい長鎖脂肪酸はオレイン酸である。
【００４１】
本明細書で使用する場合の「医薬的に許容されるアルコール」という用語は、ほぼ室温すなわち約２０℃で液体であるアルコールを指し、例えばエタノール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標），  Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，  Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，  ＮＪ  ０７６７５）、ベンジルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、プロピレングリコール４００などがある。好ましい医薬的に許容されるアルコールは、エタノールもしくはプロピレングリコールまたはそれらの混合物である。
【００４２】
本明細書で使用する場合の「医薬的に許容される界面活性剤」とは、医薬的に許容されるノニオン系界面活性剤を指し、例えばポリオキシプロピレンヒマシ油誘導体（例：トリリシノール酸ポリオキシエチレングリセロールまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＥＬ，  ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）またはオキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＲＨ４０（ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油）もしくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油），  ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．など）またはポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）１２４，ポロキサマー（登録商標）１８８，ポロキサマー（登録商標）２３７，ポロキサマー（登録商標）３８８，ポロキサマー（登録商標）４０７など（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．）などのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体もしくはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても知られるエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロック共重合体、またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）など）など）、またはソルビタン脂肪酸エステル（ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタンなど）がある。好ましい医薬的に許容される界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ，  ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）または例えばオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステルである。最も好ましい医薬的に許容される界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ，  ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）である。
【００４３】
本発明の好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約１％〜約４０％；より好ましくは約１０％〜約４０％；最も好ましくは約１５％〜約４０％）の量でのＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせ（好ましくは、式ＩＩもしくはＩＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビル；より好ましくは式ＩＩＩもしくはＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビル；または最も好ましくは式ＩＩＩもしくはＶの化合物；あるいは式ＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは式ＩＶの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビル；またはより好ましくは、式ＩＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは、式Ｖの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビル）との組み合わせ；または最も好ましくは式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物との組み合わせ）との組み合わせ）；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約６％〜約１２％）の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約４０重量％（好ましくは、約２％〜約２０％；最も好ましくは約５％〜約１５％）の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる液剤である。本発明の好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
【００４４】
好ましくは医薬的に許容される有機溶媒は、液剤総量の約５０重量％〜約９９重量％含まれる。より好ましくは、医薬的に許容される有機溶媒または医薬的に許容される有機溶媒の混合物は、液剤総量の約５０重量％〜約７５重量％含まれる。
【００４５】
好ましい医薬的に許容される溶媒は、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸および（２）液剤総量の約１重量％〜約１５重量％の量でのエタノールもしくはプロピレングリコールまたは液剤総量の約１重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである。より好ましい医薬的に許容される溶媒は、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸および（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールもしくは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールまたは液剤総量の約５重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである。さらに好ましい医薬的に許容される溶媒は、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸および（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールもしくは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールまたは液剤総量の約１０重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである。
【００４６】
本発明の１実施態様においては、本発明のより好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビル；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約４０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約４０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約６％〜約１２％）の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％（好ましくは約５％〜約１０％）の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる液剤である。本発明のより好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
【００４７】
本発明のさらに好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビル；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１５重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約１５重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％（好ましくは、約１０％〜約１２％）の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％（好ましくは、約５％〜約１０％）の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約１０％〜約１５％）の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％（好ましくは約５％〜約１０％）の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明のより好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
【００４８】
本発明の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約６２重量％〜約６４重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％、好ましくは約１２％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約６重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０５重量％の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００４９】
本発明の別の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約６５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約５重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００５０】
本発明のさらに別の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約６０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００５１】
本発明のさらに別の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約７０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約５重量％の量でのエタノールおよび液剤総量の約５重量％の量でのプロピレングリコールの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００５２】
本発明の別の実施態様においては、本発明のより好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約３５％）の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約６％〜約１２％）の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約４０重量％（好ましくは約２％〜約２０％および好ましくは約５％〜約１５％）の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる液剤である。本発明のより好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
【００５３】
本発明のさらに好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約３５％）の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％（好ましくは、約１０％〜約１２％）の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％（好ましくは、約５％〜約１０％）の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約５％〜約１５％、最も好ましくは約１０％）の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％（好ましくは約５％〜約１０％）の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明のより好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
【００５４】
本発明の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００５５】
本発明のさらに別の実施態様においては、本発明のより好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約４０％）の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９８重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約６％〜約１２％）の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％（好ましくは約５％〜約１０％）の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる液剤である。本発明のより好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
【００５６】
本発明のさらに好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約４０％）の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％（好ましくは、約１０％〜約１２％）の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％（好ましくは、約５％〜約１０％）の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは約１０％〜約１５％）の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％（好ましくは約５％〜約１０％）の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明のさらに好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
【００５７】
本発明の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約４０％）の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約８８重量％（好ましくは、約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００５８】
本発明の別の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約４０％）の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約８８重量％（好ましくは、約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％（好ましくは約６％〜約８％）の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００５９】
本発明の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約４５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０３重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００６０】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０３重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００６１】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約６０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０３重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００６２】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０３重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００６３】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１３重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１７重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０３重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００６４】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約６．０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２４重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００６５】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒中の、液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００６６】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約８重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２４重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００６７】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約８．２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２２重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．２５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００６８】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約４７．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００６９】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１３重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１７重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００７０】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００７１】
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
【００７２】
本発明の組成物において、好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、リトナビル、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、インジナビル、サクイナビル、ネルフィナビルおよびＶＸ−４７８から選択される。
【００７３】
本発明の組成物において、ＨＩＶプロテアーゼの好ましい組み合わせには、リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、リトナビルとインジナビル、リトナビルとサクイナビル、リトナビルとネルフィナビル、リトナビルとＶＸ−４７８、サクイナビルとネルフィナビル、インジナビルとネルフィナビル、ネルフィナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、ならびにネルフィナビルとＶＸ−４７８などがある。
【００７４】
リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物を有してなる本発明の組成物において、リトナビルの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンに対する比は、約１：１６〜約５：１（好ましくは約１：８〜約３：１）の範囲である。
【００７５】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＶの化合物は２以上の不斉炭素原子を有することから、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物として存在し得る。本発明はその範囲に、それらの異性体を全て含むものである。本明細書で使用する場合の「Ｒ」配置および「Ｓ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣによる定義に従ったものである（ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  （１９７６）  ４５，  １３−３０）。
【００７６】
式ＩＩの化合物の好ましい異性体は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物ＩＩＩ）である。式ＩＶの化合物の好ましい異性体は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（化合物Ｖ）である。
【００７７】
本明細書で使用する場合の「低級アルキル」という用語は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基を指し、それにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される塩の形で使用することができる。それらの塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、含塩基性窒素基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリール等の薬剤によって４級化することができる。それによって、水もしくは油に可溶性もしくは分散性のものを得ることができる。
【００７９】
医薬的に許容される酸付加塩を形成するのに使用することができる酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。他の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、あるいは有機塩基との塩などがある。
【００８０】
軟ゼラチンカプセルの組成および製造自体は、当業界では公知である。軟ゼラチンカプセルの組成は代表的には、約３０重量％〜約５０重量％のゼラチンＮＦ、約１０重量％〜約４０重量％の可塑剤もしくは可塑剤混合物、ならびに約２５重量％〜約４０重量％の水を含む。軟ゼラチンカプセルの製造において有用な可塑剤には、グリセリン、ソルビトールもしくはソルビトール誘導体（例えば、ソルビトール−スペシャル（ｓｏｒｂｉｔｏｌ−ｓｐｅｃｉａｌ）など）またはプロピレングリコールなど、あるいはそれらの組み合わせがある。
【００８１】
軟ゼラチンカプセル材料は、保存剤、乳濁剤、顔料、色素または芳香剤などの添加剤を含むこともできる。
【００８２】
軟ゼラチンカプセルの製造および充填には、例えばシームレスカプセル法、回転法（Ｓｃｈｅｒｅｒ開発の方法）あるいはライナー（Ｌｉｎｅｒ）装置またはアコゲル（Ａｃｃｏｇｅｌ）装置用いる方法などの各種方法を用いることができる。さらに、カプセルの製造には、各種製造装置を用いることができる。
【００８３】
代表的には、（１）ゲル塊を製造し、（２）充填材料をカプセル封入し（カプセルの成形、充填および封止）、（３）軟ゲルを乾燥させることで、軟ゼラチンカプセルを製造する。
【００８４】
ゲル塊製造の際には、そのゲル塊を構成する成分（代表的には、ゼラチン、水および可塑剤）を混合して、均一な綿毛状物を形成する。混合後、綿毛状ゲル塊を、好ましくは減圧下に溶融させ、得られた溶融ゲル塊を加熱受器に移し入れる。溶融ゲル塊に、着色剤その他の添加剤を加え、それを均一になるまで混合することができる。
【００８５】
ある方法では次に、回転金型カプセル封入装置を用いて液体カプセル充填物をカプセル封入する。一般にその方法では、２個の回転する金型の間に２本のゲルリボンを供給する。金型には一対のポケットがあり、それが軟ゲルの形状を形成し、封入機構を提供する。金型半ポケット２個が位置合わせされた瞬間に、ゲルリボン間のカプセル化ウェッジから充填材料を注入する。金型間の圧力とカプセル化ウェッジによって加わる熱の結果、軟ゲルが成形・封止される。
【００８６】
最後に、充填済み軟ゲルを乾燥する。ある方法では、充填済み軟ゲルを最初に、低湿度で強制空気環境の回転式乾燥機に入れる。乾燥工程の最終段階では、回転式乾燥機から充填済み軟ゲルを取り出し、それを浅い乾燥トレー上に一重で置き、その上で相対湿度５０％未満の低湿度空気を循環させる。乾燥工程は、軟ゲルを深い保持トレーに移し入れることで停止する。
【００８７】
好ましい軟ゼラチンカプセルは、シェーレル社（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅ  Ｃｏｒｐ．）が製造したものである。
【００８８】
硬ゼラチンカプセルは購入することができる（Ｃａｐｓｕｇｅｌ，  Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，  ＳＣおよび他の供給業者から）。カプセルは、人力でまたはカプセル充填装置によって充填する。目標とする充填容量／重量は、充填液剤の力価と所望の薬剤強度とによって決まる。
【００８９】
本発明の組成物は、以下の方法で製造することができる。医薬的に許容される長鎖脂肪酸および医薬的に許容されるアルコールを、酸化防止剤とともに室温で混和する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬またはＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の混合物を加え、溶解するまで攪拌する。医薬的に許容される界面活性剤を、混和しながら加える。所望の用量のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物を得るのに必要な適切な容量の取得混合物を、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルに充填する。
【００９０】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００９１】
（未調剤カプセル）
用量５ｍｇ／ｋｇに相当する量の化合物ＩＩＩ（遊離塩基）を硬ゼラチンカプセル（灰色、大きさ０）に入れた。そのカプセルを水１０ｍＬとともに、絶食させたイヌに投与した。
【実施例２】
【００９２】
（カプセル）
用量５ｍｇ／ｋｇに相当する量の化合物ＩＩＩ（遊離塩基）を硬ゼラチンカプセル（灰色、大きさ０）に入れた。そのカプセルを水１０ｍＬとともに、絶食していないイヌに投与した。
【実施例３】
【００９３】
（カプセル）
用量５ｍｇ／ｋｇ量の化合物ＩＩＩ（塩基当量）に相当する量の化合物ＩＩＩの２トシル酸塩を硬ゼラチンカプセル（灰色、大きさ０）に充填した。そのカプセルを水１０ｍＬとともに、飼料摂取させているイヌに投与した。
【実施例４】
【００９４】
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ６９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例５】
【００９５】
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＮＦ）                                ５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ６４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例６】
【００９６】
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＮＦ）                                ５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ６４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例７】
【００９７】
（カプセルまたはＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）    ５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ６４．９９  ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【００９８】
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（６４９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）を混合槽中で混和した。その溶液を約３３℃まで昇温させ（２８〜３７℃）、その温度に維持した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（２００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（５０ｇ）を混合槽に加え、混和した。加熱を中止し、溶液を放冷して室温とした（２０〜３０℃）。得られた溶液を、軟カプセルに充填して（溶液０．５ｇ／ＳＥＣ）、用量をリトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣとするか、あるいは溶液１．０ｇ／ＳＥＣとすることにより用量をリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣとした。
【実施例８】
【００９９】
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）    ４．５
モノオレイン酸ソルビタン                                          ０．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ６４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例９】
【０１００】
（カプセルまたはＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【０１０１】
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（５９９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）を混合槽中で混和した。その溶液を約３３℃まで昇温させ（２８〜３７℃）、その温度に維持した。ブチルヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（２００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。加熱を中止し、溶液を放冷して室温とした（２０〜３０℃）。得られた溶液を、軟カプセルに充填して（溶液０．５ｇ／ＳＥＣ）、用量をリトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣとするか、あるいは溶液１．０ｇ／ＳＥＣで充填して用量をリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣとした。
【実施例１０】
【０１０２】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １２
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）    ６
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ６１．９５
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０５
【０１０３】
混合槽を窒素でパージした。エタノール（１１８ｇ）を秤り取り、窒素雰囲気とした。エタノール（２ｇ）とブチルヒドロキシトルエン（０．５ｇ）を第２の混合槽に入れ、窒素雰囲気下に均一になるまで混和した。主混合槽の温度を２８℃に設定した（範囲２３〜３３℃）。オレイン酸（６１４．５ｇ）を主混合槽に入れ、混和を開始した。主混合槽にリトナビル（２００ｇ）を入れ、均一になるまで混和した。エタノールおよびエタノール／ブチルヒドロキシトルエンの混合物を主混合槽中に入れ、透明になるまで混和した。主混合槽にポリオキシル３５ヒマシ油（６０ｇ）を入れた。オレイン酸（５ｇ）を主混合槽に入れ、透明になるまで混和した。得られた溶液を７０メッシュ以下のフィルターを通して排出して、カプセル封入まで窒素下に２〜８℃で保存した。得られた溶液を、軟カプセルに充填して（溶液１０００ｍｇ／ＳＥＣ）、用量をリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣとするか、あるいは溶液５００ｍｇ／ＳＥＣで充填して用量をリトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣとした。
【実施例１１】
【０１０４】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ３０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【０１０５】
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（４９９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）を混合槽中で混和した。ブチルヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。化合物Ｖ（３００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。得られた溶液を、軟カプセルに充填して（溶液０．３３３ｇ／ＳＥＣ）、用量を化合物Ｖ１００ｍｇ／ＳＥＣとするか、あるいは溶液０．６６７ｇ／ＳＥＣで充填して用量を化合物Ｖ２００ｍｇ／ＳＥＣとした。
【実施例１２】
【０１０６】
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ９
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２７
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４３．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例１３】
【０１０７】
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ７．５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ３０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４２．４９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例１４】
【０１０８】
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １７．５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            １７．５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例１５】
【０１０９】
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １４
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２８
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ３７．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例１６】
【０１１０】
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ９
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２７
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                              ５
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４８．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例１７】
【０１１１】
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ７．５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ３０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                              ５
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４７．４９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例１８】
【０１１２】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ３０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【０１１３】
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（４４９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）を混合槽中で混和した。ブチルヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（５０ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。化合物Ｖ（３００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。得られた溶液を、軟カプセルに充填するまで、２〜８℃で保存した。
【実施例１９】
【０１１４】
Ａ（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            １５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【０１１５】
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（４９９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）を混合槽中で混和した。ブチルヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（１５０ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。化合物Ｖ（１５０ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。得られた溶液を、軟カプセル（溶液１．０ｇ／ＳＥＣ）に充填して、リトナビルと化合物Ｖがそれぞれ１５０ｍｇ／ＳＥＣの用量となるようにした。
【０１１６】
Ｂ（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            １５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）    ５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例２０】
【０１１７】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                              ５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例２１】
【０１１８】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １０
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２０
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５２．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例２２】
【０１１９】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １０
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２０
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ６
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５３．９７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例２３】
【０１２０】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １１
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２２
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４９．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例２４】
【０１２１】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ９
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２７
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４６．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例２５】
【０１２２】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ６．５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ３２．５
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５  オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４３．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例２６】
【０１２３】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ４．４
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ３５
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５３．０７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例２７】
【０１２４】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ３０
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４７．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例２８】
【０１２５】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ３０
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ６
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４８．９７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例２９】
【０１２６】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １０
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２０
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５２．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【０１２７】
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（５２４．７ｇ）とプロピレングリコール（７５ｇ）を混合槽中で混和した。ブチルヒドロキシトルエン（０．３ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（１００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。必要に応じて加熱を行った。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。化合物Ｖ（２００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。必要に応じて加熱を行った。得られた溶液を、軟カプセルに充填するまで２〜８℃で保存した。
【実施例３０】
【０１２８】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ５．５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ３３
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４３．９７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例３１】
【０１２９】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ６．０
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２４
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５２．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【０１３０】
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（５２４．７ｇ）およびブチルヒドロキシトルエン（０．３ｇ）を混合槽に入れ、混和した。プロピレングリコール（７５．０ｇ）を混合槽に入れた。リトナビル（６０ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。必要に応じて加熱を行った。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。化合物Ｖ（２４０ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。必要に応じて加熱を行った。得られた溶液を、軟カプセルに充填して（溶液１．０ｇ／ＳＥＣ）、リトナビル６０ｍｇおよび化合物Ｖ  ２４０ｍｇ／ＳＥＣの用量とした。
【実施例３２】
【０１３１】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２５
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５２．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例３３】
【０１３２】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ８
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２４
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５０．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例３４】
【０１３３】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                            ８．２５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２２
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５２．２２
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例３５】
【０１３４】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          ２０  プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                              ５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ６９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例３６】
【０１３５】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １０
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【０１３６】
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（４９９．９ｇ）およびエタノール（１００ｇ）を混合槽に入れた。ブチルヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（１００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。化合物Ｖ（２００ｇ）を混合槽にゆっくり入れ、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。得られた溶液を、軟カプセルに充填するまで２〜８℃で保存した。
【実施例３７】
【０１３７】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １３
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            １７
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ）                            １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ４９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０１
【実施例３８】
【０１３８】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １３
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            １７
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５２．４７
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例３９】
【０１３９】
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基）                                          １５
化合物Ｖ（遊離塩基）                                            １５
プロピレングリコール（ＵＳＰ）                                    ７．５
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）  １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ                                      ５２．４７
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ                          ０．０３
【実施例４０】
【０１４０】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル：化合物ＩＩＩ）
１９９６年７月３０日発行の米国特許５５４１２０６号および１９９６年２月１３日発行の米国特許５４９１２５３号、１９９６年１０月２２日発行の米国特許５５６７８２３号、１９９６年６月２８日出願の米国特許出願０８／６７３４４５号、１９９６年６月２８日出願の米国特許出願０８／６７３４４５号および１９９７年５月３０日出願の米国特許出願０８／８６２９５１号（これらはいずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の方法に従って、化合物ＩＩＩを製造することができる。
【実施例４１】
【０１４１】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（化合物Ｖ）
１９９６年１１月２１日出願の米国特許出願０８／７５３号および１９９７年６月１９日公開の国際特許出願ＷＯ９７／２１６８５号（これらは引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の方法に従って、化合物Ｖを製造することができる。
【０１４２】
経口生物学的利用能試験の実施計画
薬剤投与に先だって、イヌ（ビーグル犬、雌雄両性、体重７〜１４ｋｇ）を終夜絶食させたが、飲料水は自由に摂取させた。薬剤投与の約３０分前に、各イヌに１００μｇ／ｋｇのヒスタミン皮下投与を行った。各イヌに、用量５ｍｇ／ｋｇの薬剤に相当する単回固体製剤を投与した。薬剤投与後に飲料水約１０ｍＬを摂取させた。各動物から、投与前、薬剤投与から０．２５時間、０．５時間、１．０時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間後に採血を行った。遠心によって赤血球から血漿を分離し、分析まで冷凍した（−３０℃）。血漿検体の液−液抽出後、低波長ＵＶ検出を行う逆相ＨＰＬＣによって、親薬剤の濃度を測定した。曲線下の親薬剤の面積を、試験の経過時間にわたって台形法によって計算した。経口投与後の曲線下面積と単回静注投与から得られた面積とを比較することで、各被験組成物の絶対生物学的利用能を計算した。６頭以上のイヌの群で、各カプセルまたはカプセル組成物を評価した。報告値は各イヌ群についての平均である。実施例の組成物についての平均生物学的利用能データを表１に示してある。
【０１４３】
【表１】
2004346077.tif 000014
【０１４４】
このデータは、液剤組成物が未調剤化合物ＩＩＩより有意に良好な生物学的利用能を与えたことを示している。さらに、硬ゼラチンカプセルまたは軟カプセルに封入した液剤組成物が非常に高い生物学的利用能を示した。
【０１４５】
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶはＨＩＶプロテアーゼ阻害薬である。これらはヒトにおけるＨＩＶ感染防止およびＡＩＤＳ治療に有用である。単回投与または分割投与でヒトに投与する化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの総１日用量は、例えば１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇの量とすることができるが、より通常には、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである。単回投与または分割投与でヒトに投与する化合物ＩＶもしくはＶの総１日用量は、例えば１日当たり０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇの量とし、より通常には、１日当たり０．１〜２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。単位用量組成物に、該組成物の等分量を含有させて、１日用量となるようにすることができる。しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【０１４６】
以上、本発明について説明したが、これは本発明を上記開示の化合物、方法および組成物に限定するものではない。当業者に明らかな変法および変更は、添付の請求の範囲で定義される本発明の範囲および特徴に含まれるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月29日(2004.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（ｂ）室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸または該医薬上許容される長鎖脂肪酸の混合物および医薬上許容されるアルコールを含む医薬上許容される有機溶媒、および任意に
（ｃ）医薬上許容される界面活性剤、
を含む溶液である経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）液剤総量の約１重量％から約５０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％から約９９重量％の室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸または（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％から約９９重量％の該医薬上許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％から約１５重量％の医薬上許容されるアルコールの混合物を含む医薬上許容される有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約０重量％から約４０重量％の医薬上許容される界面活性剤
を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記液剤が硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル中に封入されている請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％から約７０重量％の室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸、および
（２）液剤総量の約１重量％から約１５重量％のエタノールもしくはプロピレングリコールまたは液剤総量の約１重量％から約１５重量％のエタノールとプロピレングリコールの混合物
を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％から約７０重量％の室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸、および
（２）液剤総量の約１０重量％から約１２重量％のエタノールもしくは液剤総量の約５重量％から約１０重量％のプロピレングリコールまたは液剤総量の約５重量％から約１５重量％のエタノールとプロピレングリコールの混合物
を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％から約７０重量％のオレイン酸および
（２）液剤総量の約１０重量％から約１２重量％のエタノールもしくは液剤総量の約５重量％から約１０重量％のプロピレングリコールまたは液剤総量の約１０重量％から約１５重量％のエタノールとプロピレングリコールの混合物
を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
（ａ）液剤総量の約１重量％から約５０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％から約９９重量％の室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸または（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％から約９９重量％の該医薬上許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％から約１５重量％の医薬上許容されるアルコールの混合物を含む医薬上許容される有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約０重量％から約４０重量％の医薬上許容される界面活性剤
を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
（ａ）液剤総量の約５重量％から約３５重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％から約７０重量％の室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸または（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％から約７０重量％の該医薬上許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約６重量％から約１２重量％の医薬上許容されるアルコールの混合物を含む医薬上許容される有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約２重量％から約２０重量％の医薬上許容される界面活性剤
を含む請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）液剤総量の約１重量％から約５０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％から約９９重量％のオレイン酸または（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％から約９９重量％のオレイン酸と（２）液剤総量の０重量％から約１２重量％のエタノールもしくは液剤総量の０重量％から約１０重量％のプロピレングリコールまたは液剤総量の約０重量％から約１５重量％のそれらの混合物の混合物を含む医薬上許容される有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約０重量％から約２０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油を含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
（ａ）液剤総量の約５重量％から約３５重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％から約７０重量％のオレイン酸または（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％から約７０重量％のオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％から約１２重量％のエタノールもしくは液剤総量の約５重量％から約１０重量％のプロピレングリコールまたは液剤総量の約１０重量％のそれらの混合物の混合物を含む医薬上許容される有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約５重量％から約１０重量％のポリオキシル３５のヒマシ油
を含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物、
（ｂ）室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸または該医薬上許容される長鎖脂肪酸の混合物および医薬上許容されるアルコールを含む医薬上許容される有機溶媒、および任意に
（ｃ）医薬上許容される界面活性剤
を含む溶液である経口投与用医薬組成物。
【請求項１２】
（ａ）液剤総量の約１重量％から約５０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン  と（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物、
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％から約９９重量％の室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸または（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％から約９９重量％の該医薬上許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％から約１５重量％の医薬上許容されるアルコールの混合物を含む医薬上許容できる有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約０重量％から約４０重量％の医薬上許容される界面活性剤
を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記液剤が硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル中に封入されている請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％から約７０重量％の室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸および（２）液剤総量の約１重量％から約１５重量％のエタノールもしくはプロピレングリコールまたは液剤総量の約１重量％から約１５重量％のエタノールとプロピレングリコールの混合物を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％から約７０重量％の室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸および（２）液剤総量の約１０重量％から約１２重量％のエタノールもしくは液剤総量の約５重量％から約１０重量％のプロピレングリコールまたは液剤総量の約５重量％から約１５重量％のエタノールとプロピレングリコールの混合物を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記溶媒が、（１）液剤総量の約Ｖｅから約７０重量％のオレイン酸および
（２）液剤総量の約１０重量％から約１２重量％のエタノールもしくは液剤総量の約５重量％から約１０重量％のプロピレングリコールまたは液剤総量の約１０重量％から約１５重量％のエタノールとプロピレングリコールの混合物
を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
（ａ）液剤総量の約１重量％から約３０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン  ジフェニルヘキサンと液剤総量の約１重量％から約５０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物、
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１０重量％から約９８重量％の室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸または（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％から約９９重量％の該医薬上許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％から約１５重量％の医薬上許容されるアルコールの混合物を含む医薬上許容される有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約０重量％から約２０重量％の医薬上許容される界面活性剤
を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
（ａ）液剤総量の約５重量％から約２５重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン  ジフェニルヘキサンと液剤総量の約５重量％から約４０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物、
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％から約７０重量％の室温で液状の飽和、モノ−不飽和およびジ−不飽和Ｃ１２〜Ｃ１８カルボン酸から成る群より選択される医薬上許容される長鎖脂肪酸または（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％から約７０重量％の該医薬上許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約６重量％から約１２重量％の医薬上許容されるアルコールの混合物を含む医薬上許容される有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約５重量％から約１０重量％の医薬上許容される界面活性剤
を含む請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
（ａ）液剤総量の約１重量％から約３０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン  ジフェニルヘキサンと液剤総量の約１重量％から約５０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物、
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１０重量％から約９８重量％のオレイン酸または（ｉｉ）（１）液剤総量の約１０重量％から約９８重量％のオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％から約１２重量％のエタノールもしくは液剤総量の約０重量％から約１０重量％のポリプロピレングリコールまたは液剤総量の約０重量％から約１５重量％のそれらの混合物の混合物を含む医薬上許容される有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約０重量％から約２０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油
を含む請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
（ａ）液剤総量の約５重量％から約２５重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン  ジフェニルヘキサンと液剤総量の約５重量％から約４０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物、
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％から約７０重量％のオレイン酸または（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％から約７０重量％のオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％から約１２重量％のエタノールもしくは液剤総量の約５重量％から約１０重量％のポリプロピレングリコールまたは液剤総量の約１０重量％から約１５重量％のそれらの混合物の混合物を含む医薬上許容される有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約５重量％から約１０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油
を含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
（ａ）液剤総量の約１重量％から約３０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン  ジフェニルヘキサン  と液剤総量の約１重量％から約５０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物、
（ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％から約８８重量％のオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％のエタノールの混合物の医薬上許容される有機溶媒、および
（ｃ）液剤総量の約１０重量％のポリオキシル３５ヒマシ油
を含む請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
比率約１：１６から約５：１（ｗ／ｗ）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン  ジフェニルヘキサンと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物を含む請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
比率約１：８から約３：１（ｗ／ｗ）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンジフェニルヘキサンと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物を含む請求項２２に記載の組成物。
【外国語明細書】
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