(57)【要約】【課題】ヨードホールを含有する粒状の製薬上許容される担体組成物を含む保存安定性を備えたパッケージを提供する。【解決手段】本発明は、ポビドンヨードを含むリポソーム組成物の保存安定性を備えたパッケージに関する。パッケージは、プラスチック、紙、又は厚紙からなるパッケージ材料にて形成されたビン又は容器中に、乾燥した、ヨードホールを含む、粒状の製薬上許容可能な担体の組成物を含んだ構成となっている。ヨードホールはポビドンヨードからなり、リポソーム組成物は凍結乾燥等により形成される。パッケージ内に含まれるリポソーム組成物は、長期にわたり安定であり、かつ使用時に適切な液体媒体を加えることにより再構成され、治療に適した調製物とすることが可能である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラスチック材料、紙又は厚紙製のパッケージ中に、乾燥した、ヨードホールを含む、粒状の、製薬上許容可能な担体の組成物を含む保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項２】
前記パッケージはプラスチック製のビン又は容器である請求項１に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項３】
前記ヨードホールはポビドンヨードである請求項１又は２に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項４】
前記組成物は、ヨウ化物塩、ヨウ素酸塩、又はアルカリ化剤からなる群より選択される安定化剤を含んでいない請求項１乃至３のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項５】
前記乾燥粒状組成物は、リポソーム組成物、マイクロスフェア組成物、ナノ粒子組成物、大きな孔を備えた粒子組成物及びレーザパルスポリマーで被覆された分子調製物からなる群より選択される少なくとも一つの粒状担体からなる請求項１乃至４のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項６】
前記ヨードホールの少なくとも一部は、担体の内部に封入されている請求項１乃至５のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項７】
前記粒状組成物はリポソーム組成物からなる請求項１乃至６のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項８】
前記リポソーム組成物は凍結乾燥されている請求項１乃至７のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項９】
前記プラスチック製のビン又は容器は、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ、例えばＴｏｐａｓ（登録商標））、シリコン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、例えばＴｅｆｌｏｎ（登録商標））、ポリビニルクロライド（ＰＶＣ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）又はそれらの混合物から形成される請求項１乃至８のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項１０】
前記プラスチック製のビン又は容器は、保存条件下において、元素状態のヨウ素と反応するか、元素状態のヨウ素にて着色されるか、又は該材料を通過して元素状態のヨウ素が浸出する材料から形成される請求項１乃至９のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項１１】
前記組成物は、創傷の治癒を促進する更なる抗炎症剤を更に含む請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項１２】
前記抗炎症剤は殺菌剤、抗生物質、コルチコステロイド又は創傷治癒促進剤である請求項１１に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項１３】
前記創傷治癒促進剤は、デクスパンテノール、アラントイン、アズレン、タンニン、ビタミンＢ群に由来する化合物、又は同様の作用をする薬物のような肉芽形成及び上皮化を促進する薬剤から選択される請求項１１又は１２に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項１４】
前記担体粒子、特にリポソームは、乾燥前には、約１μｍ乃至約１００μｍ、好ましくは約１μｍ乃至約７０μｍの間の範囲にあるほぼ均一な粒子径を有する請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項１５】
前記組成物は液体の製薬上許容可能な媒体と混合することにより適用可能な調製物に変換され得る請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項１６】
前記液体の製薬上許容可能な媒体は水、油、典型的な従来からの軟膏基剤及びゲル形成剤からなる群より選択される化合物からなる請求項１５に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項１７】
前記担体組成物、特にリポソーム組成物は、保存剤、抗酸化剤、稠度形成剤等の添加剤及び補助剤を含む請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージ。
【請求項１８】
プラスチック製のビン又は容器中に、乾燥した、ヨードホールを含む、粒状の、製薬上許容可能な担体組成物を含む保存安定性を備えたパッケージを提供するために、乾燥した、ヨードホールを含む、粒状の、製薬上許容可能な担体組成物を使用するための方法。
【請求項１９】
ヨードホールを含む製薬調製物を必要時に適用可能に提供するための方法において、
ａ）ヨードホールを含有する粒状の製薬上許容される担体調製物を提供する工程と、
ｂ）前記ヨードホールを含有する粒状の製薬上許容される担体調製物を凍結乾燥して、乾燥組成物を得る工程と、
ｃ）前記凍結乾燥したヨードホールを含有する粒状の製薬上許容される担体組成物をプラスチック製のビン又は容器に入れて、保存安定性を備えたパッケージを形成する工程と、
ｄ）例えば患者等に適用する前に、前記凍結乾燥したヨードホールを含有する組成物を、製薬上許容可能な液体媒体と混合して適用可能な調製物を提供する工程と、
からなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヨードホール（ｉｏｄｏｐｈｏｒ）を含む粒状の製薬上許容される担体の組成物の保存安定性を備えたパッケージに関する。詳細には、本発明は、ポビドンヨードのリポソーム組成物の保存安定性を備えたパッケージに関する。パッケージの材料は、一般的にはプラスチック、紙、又は厚紙である。
【背景技術】
【０００２】
ヨードホールは、周知の殺菌剤であり、製薬上許容される元素状態で存在するヨウ素と、特に、ポビドンとカチオン性界面活性剤、ポビドンとアニオン性界面活性剤及びポビドンと非イオン性界面活性剤とからなる群より選択される有機担体との組み合わせからなる。
【０００３】
市販のヨードホールの製薬調製物は、しばしば滴定可能なヨウ素含量が急激に低下するという生来の限界を有し、それにより保存時において殺菌力が損失する。実質的に純粋かつ安定なヨードホール製品を得るための工夫が多くの方法にてなされてきたが、これまでに周知の製品はヨウ素含量が様々であり、該ヨウ素は、未反応の元素状態のヨウ素を溶解し、それがヨードホール化合物の更なる自己分解の触媒として機能する傾向にある。このヨードホール化合物の分解及び滴定可能なヨウ素含量の損失はこれらの化合物を含む製剤の能力を低下させ、それによりこれら製剤の殺菌における使用が制限される。
【０００４】
ヨードホール化合物を水性溶媒又は水素有機溶媒に溶解した場合、滴定可能なヨウ素のレベルは時間の経過とともに徐々に減少し、かつヨードホール溶液中の酸性度は増加することは周知である。滴定可能なヨウ素含量のこの低下は周知の反応の結果であり、それにより水溶液中の滴定可能なヨウ素は水素イオンと反応し、ヨウ素イオン源であるヨウ化水素酸を形成する。従って、時間の経過とともに、利用可能な殺菌性を有するヨウ素がヨウ素イオンへと触媒変換し、殺菌力の損失並びに元素状態のヨウ素のフリーな形での溶解性の増大を招来し、それにより刺激及び毒性の可能性が増大する。
【０００５】
滴定可能なヨウ素のヨウ化物への変換による時間の経過に伴う殺菌力の損失は、滴定可能な活性殺菌ヨウ素のレベルを常に高く維持するように製薬調製物の製造時に過剰のヨードホール化合物を加えることにより補正され得るが、これは非常に費用がかかり、しかも、有毒な毒性反応の可能性のある、溶液中において溶解した未反応の、又はゆるく結合されている元素状態のヨウ素の更なる増大に生来的に寄与する。
【０００６】
殺菌作用を生ずる溶液中のヨードホール複合化ヨウ素はイオン性のヨウ素種と動的平衡状態にあり、１つ以上のヨウ素種の除去は該平衡を復帰させるべき反応を生ずる。抽出溶媒は、ヨードホール溶液の殺菌を目的とした使用時において細菌や有機物の負荷と同様の様式にてヨードホール溶液からヨウ素を除去又は消費する。従って、ヨードホール調製物中の殺菌作用に利用可能なヨウ素の量は、使用時における溶液中の平衡状態にあるフリーなヨウ素の量である。そのようなフリーの、又は平衡状態にあるヨウ素の含量は調製物の殺菌力を示すが、調製物に対して滴定される全ヨウ素含量でもないし、ヨウ素種の明らかな分配でもない。ヨードホール溶液は、従来では利用可能な、又は滴定可能なヨウ素に対して定量されてきたが、殺菌作用を生ずるために即時利用可能であるのは、該ヨードホール溶液中に存在する特殊なヨウ素の形態、即ち、フリー又は平衡状態のヨウ素である。このヨウ素の形態は、ヨードホール溶液中に存在する滴定可能なヨウ素及び他のヨウ素種とは異なるものである。従って、ヨードホール溶液の平衡状態のヨウ素含量は、滴定可能なヨウ素含量から区別されるべきである。
【０００７】
ヨードホール調製物の滴定可能なヨウ素含量は、ヨードホール調製物（ポビドンヨード）のヨウ素リザーバと、溶液中の平衡状態のヨウ素とを含む。
滴定可能なヨウ素＝リザーバのヨウ素＋平衡状態のヨウ素
しかしながら、いかなる場合においても調製物中において殺菌作用を示すものは平衡状態のヨウ素のみである。存在する平衡状態のヨウ素の量を引いた後に残る滴定可能なヨウ素含量の部分は、それらが殺菌活性の過程において微生物及び生物有機物の負荷によって消費されるが、それ自身では殺菌作用を発生しないために、溶液中の新たな平衡状態のヨウ素を生成するためのヨウ素リザーバとして機能する。
【０００８】
製薬上のグレードのポビドンヨード（ポリビニルピロリドン−ヨウ素、又はＰＶＰ−Ｉ）は、ＰＶＰ−Ｉ含有処方物の調製に使用される原料である。ポビドンヨードはヨウ素とポビドンとの複合体である。乾燥状態で計算すると、９．０重量％以上、１２重量％以下の利用可能なヨウ素（滴定可能なヨウ素）を含む。
【０００９】
特にポビドンヨードとして知られているヨードホール溶液は、種々の医療用の目的にて使用される軟プラスチック材料からなるビン又は容器中に医療用に使用するために、例えば圧注などによりパッケージ化されてきた。しかしながら、そのようにパッケージ化されたヨードホール溶液における問題点は、パッケージ材料中に浸出するか、時として該材料を通過する元素状態のヨウ素（平衡状態のヨウ素）にある。このことは、活性ヨウ素の損失を来たすとともに、パッケージに含まれるヨードホール溶液の安定性を低下させ、さらに、仮に該パッケージに触れた場合浸出した元素状態のヨウ素が染色及び刺激を引き起こすために該パッケージの取り扱いを困難にする。元素状態のヨウ素はパッケージ材料と反応するのみならず、例えば不飽和化合物のようなヨードホール調製物中の他の活性成分とも反応するために安定性が損ねられる。
【００１０】
特許文献１は、０．００５重量％乃至１．０重量％の量のヨウ素酸イオンを製造時にポビドンヨードの選択された量に加えた場合に、ヨウ化物イオンを含まずに、かつ水溶液中にて好ましい安定性を示す高分子ヨードホール化合物が得られ、それにより、時間の経過に伴う滴定可能なヨウ化物の量の減少が著しく低減され、結果として該ヨードホール製品を用いる製薬調製物の製造において、過剰量のヨードホールを必要としなくなることを開示している。
【００１１】
特許文献２は、パッケージ内に保存されているヨードホール溶液、特にポリビニルピロリドンヨードホール溶液からのヨウ素の損失を最小限にする方法を開示しており、該方法において、ヨードホール溶液に加え、所定の最小レベルの更なるヨウ化物を供給することにより、ヨウ素のパッケージそのものからの浸出が防止されるか、又は最小限化される。上記したヨードホール溶液に既に存在するヨウ化物の上に、該ヨウ化物とは別に更に別のヨウ化物を加えることにより、ヨードホール溶液からいかなる元素状態のヨウ素をもパッケージを介して浸出することが低減される。
【００１２】
特許文献３は、アルカリ化剤（ａｌｋａｎｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む眼科用調製物に有用な保存安定性を備えたＰＶＰ−Ｉ溶液を開示している。しかしながら、該溶液はガラス瓶にて梱包しなければならない。ガラス瓶は割れやすく、かつ危険な破片が生ずることから不都合である。
【００１３】
特許文献４は、殺菌特性及び／又は創傷治癒促進特性を備えた外用薬の粒状調製物、特にリポソーム調製物を開示している。該調製物は特に、ヒト又は動物の創傷、皮膚、粘膜、粘膜様非角質化上皮組織に適用される。ポビドンヨードのような殺菌剤の使用が開示されている。リポソームは、ポビドンヨードのような殺菌剤及び創傷の治癒を促進するための薬物のキャリアとして特に適しており、細胞表面との相互作用によって作用部位の中心において、広範、かつ局所の活性を提供する。しかしながら、該特許は安定性に関する問題には言及していない。
【００１４】
リポソームは薬物の又は化合物のキャリアとして周知であり、リポソームの剤型にて治療に適用することは、以前から研究の主題となっていた。リポソームの剤型である化合物を皮膚に投与することに関する概要は、非特許文献１に記載されている。この総説は、リポソーム調製物の物理化学的特性及びその毛嚢脂腺ユニットの治療に対する適用が記載されている。リポソームによる送達に関してこれまでに研究されている化合物には、例えば、既に述べたような抗癌剤、ペプチド、酵素、抗喘息薬及び抗アレルギー薬並びに抗生物質が挙げられる。
【００１５】
特許文献５及び特許文献６に開示されているように、ＰＶＰ−Ｉのリポソーム殺菌剤が上部及び下部気道疾患の治療に使用されることが近年発見された。そのようなリポソーム調製物は凍結乾燥可能である。しかしながら、該調製物の保存安定性に関しては言及されていない。
【００１６】
更に、本出願人の未公表の研究では、リポソーム殺菌剤が更に、ヘルペス、座瘡、その他皮膚の感染症の治療に使用可能であることが明らかになった。
ヨウ化物塩、ヨウ素酸塩又はアルカリ化剤のような特殊な安定化剤を更に必要としないで、例えば２年間又はそれ以上の長期にわたり、プラスチック製のビン又は容器、更には紙又は厚紙のパッケージ中にて保存可能であり、しかも、上述のような浸出の問題が発生することもなく、かつパッケージ材料としてガラスを使用することもない、保存安定性に優れたヨードホール含有調製物の必要性が依然として存在している。
【特許文献１】米国特許第４，１１３，８５７号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９９６，０４８号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０５２６６９５号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０６３９３７３号明細書
【特許文献５】国際出願公開第ＷＯ９９／６０９９８号
【特許文献６】国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３６８１号
【非特許文献１】ラウアー（Ｌａｕｅｒ）  Ａ．Ｃ．他、総説「リポソームを介する毛嚢脂腺ユニットへの標的送達」、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、第１８巻、第３１１−３２４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は上記問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、長期にわたり、プラスチック製のビン又は容器、更には紙又は厚紙のパッケージ中にて保存可能である保存安定性に優れたヨードホール含有調製物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上述の目的を達成するために、請求項１の発明は、プラスチック材料、紙又は厚紙製のパッケージ中に、乾燥した、ヨードホールを含む、粒状の、製薬上許容可能な担体の組成物を含む保存安定性を備えたパッケージを提供する。
【００１９】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、パッケージはプラスチック製のビン又は容器であることをその要旨とする。
請求項３に記載の発明は、請求項１又は２に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、ヨードホールはポビドンヨードであることをその要旨とする。
【００２０】
請求項４に記載の発明は、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、組成物は、ヨウ化物塩、ヨウ素酸塩、又はアルカリ化剤からなる群より選択される安定化剤を含んでいないことをその要旨とする。
【００２１】
請求項５に記載の発明は、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、乾燥粒状組成物は、リポソーム組成物、マイクロスフェア組成物、ナノ粒子組成物、大きな孔を備えた粒子組成物及びレーザパルスポリマーで被覆された分子調製物からなる群より選択される少なくとも一つの粒状担体からなることをその要旨とする。
【００２２】
請求項６に記載の発明は、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、ヨードホールの少なくとも一部は、担体の内部に封入されていることをその要旨とする。
【００２３】
請求項７に記載の発明は、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、粒状組成物はリポソーム組成物からなることをその要旨とする。
請求項８に記載の発明は、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、リポソーム組成物は凍結乾燥されていることをその要旨とする。
【００２４】
請求項９に記載の発明は、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、プラスチック製のビン又は容器は、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ、例えばＴｏｐａｓ（登録商標））、シリコン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、例えばＴｅｆｌｏｎ（登録商標））、ポリビニルクロライド（ＰＶＣ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）又はそれらの混合物から形成されることをその要旨とする。
【００２５】
請求項１０に記載の発明は、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、プラスチック製のビン又は容器は、保存条件下において、元素状態のヨウ素と反応するか、元素状態のヨウ素にて着色されるか、又は該材料を通過して元素状態のヨウ素が浸出する材料から形成されることをその要旨とする。
【００２６】
請求項１１に記載の発明は、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、組成物は、創傷の治癒を促進する更なる抗炎症剤を更に含むことをその要旨とする。
【００２７】
請求項１２に記載の発明は、請求項１１に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、抗炎症剤は殺菌剤、抗生物質、コルチコステロイド又は創傷治癒促進剤であることをその要旨とする。
【００２８】
請求項１３に記載の発明は、請求項１１又は１２に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、創傷治癒促進剤は、デクスパンテノール、アラントイン、アズレン、タンニン、ビタミンＢ群に由来する化合物、又は同様の作用をする薬物のような肉芽形成及び上皮化を促進する薬剤から選択されることをその要旨とする。
【００２９】
請求項１４に記載の発明は、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、担体粒子、特にリポソームは、乾燥前には、約１μｍ乃至約１００μｍ、好ましくは約１μｍ乃至約７０μｍの間の範囲にあるほぼ均一な粒子径を有することをその要旨とする。
【００３０】
請求項１５に記載の発明は、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、組成物は液体の製薬上許容可能な媒体と混合することにより適用可能な調製物に変換され得ることをその要旨とする。
【００３１】
請求項１６に記載の発明は、請求項１５に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、液体の製薬上許容可能な媒体は水、油、典型的な従来からの軟膏基剤及びゲル形成剤からなる群より選択される化合物からなることをその要旨とする。
【００３２】
請求項１７に記載の発明は、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の保存安定性を備えたパッケージにおいて、担体組成物、特にリポソーム組成物は、保存剤、抗酸化剤、稠度形成剤等の添加剤及び補助剤を含むことをその要旨とする。
【００３３】
請求項１８に記載の発明は、プラスチック製のビン又は容器中に、乾燥した、ヨードホールを含む、粒状の、製薬上許容可能な担体組成物を含む保存安定性を備えたパッケージを提供するために、乾燥した、ヨードホールを含む、粒状の、製薬上許容可能な担体組成物を使用するための方法を提供する。
【００３４】
請求項１９に記載の発明は、ヨードホールを含む製薬調製物を必要時に適用可能に提供するための方法において、ａ）ヨードホールを含有する粒状の製薬上許容される担体調製物を提供する工程と、ｂ）前記ヨードホールを含有する粒状の製薬上許容される担体調製物を凍結乾燥して、乾燥組成物を得る工程と、ｃ）前記凍結乾燥したヨードホールを含有する粒状の製薬上許容される担体組成物をプラスチック製のビン又は容器に入れて、保存安定性を備えたパッケージを形成する工程と、ｄ）例えば患者等に適用する前に、前記凍結乾燥したヨードホールを含有する組成物を、製薬上許容可能な液体媒体と混合して適用可能な調製物を提供する工程と、からなる方法を提供する。
【００３５】
従来技術の上述の問題は、本発明に従って、乾燥粒状ヨードホール含有組成物、特に凍結乾燥組成物を提供し、かつプラスチック、紙、又は厚紙製のビン、小袋、チューブ、又は容器中に該乾燥組成物を含むパッケージを提供することにより解決される。
【発明の効果】
【００３６】
本発明は、長期間にわたり安定的に保存可能である、粒状のヨードホールを含む製薬上許容できる担体組成物を含むパッケージを提供でき、しかも、該組成物は適切な液体媒体を加えて、再構成することにより適用可能な調製物を得ることができるという優れた効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明は粒状のヨードホールを含む製薬上許容できる担体組成物の保存安定性を備えたパッケージを提供し、該組成物は適用可能な調製物を与えるために再構成可能であり、かつ乾燥した、粒状の、ヨードホールを含む、製薬上許容できる担体組成物のパッケージの形態として提供される。該調製物は、例えば、創傷の治癒の促進、ヘルペス、座瘡、その他皮膚の感染症の治療、上部及び下部気道疾患の治療に適しており、作用部位の中心において、広範、かつ局所の活性を提供する。
【００３８】
パッケージ材料は、例えば、プラスチック材料（以下、「プラスチック」と記載）、紙、厚紙又はそれらの混合物からなり、ガラスを含まない。好ましくは、パッケージは、プラスチック製のビン、容器、小袋又はチューブである。適切なプラスチック材料は、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ、例えば、Ｔｏｐａｓ（登録商標））、シリコン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））、ポリビニルクロライド（ＰＶＣ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）又はそれらの混合物からなる。本発明の一実施形態において、パッケージ材料は上述のポリマー又はそれらの混合物からなるフィルム、ホイル、層状フィルム、又は層状ホイルの形態である。プラスチック材料は、実際には保存条件下において元素状態のヨウ素と反応するか、若しくは該ヨウ素により染色されるか、又はヨウ素が該プラスチック材料に浸出するという性質を有しているかもしれない。幾らかの好ましい実施形態において、該材料は、ヨードホール含有調製物が乾燥状態でない場合、該調製物のパッケージ化に適していない。
【００３９】
好ましくは、ヨードホールはポビドンヨードである。
本発明の一態様は、粒状ヨードホール含有調製物を、保存時において、該調製物を乾燥粒状の形態にて提供することにより、プラスチック、紙及び厚紙製のパッケージ、好ましくはプラスチック製のビン又は容器であるパッケージ中にて安定化させるための方法を提供する。乾燥組成物は、引き続き、適用可能な調製物に変換され得る（即ち、再構成され得る）。
【００４０】
ある実施形態において、ヨウ化物塩、ヨウ素酸塩、アルカリ化剤からなる群より選択される安定化剤を調製物中では使用していない。別の実施形態において、ヨウ化物塩、ヨウ素酸塩、アルカリ化剤からなる群より選択される安定化剤が調製物中にて使用される。適用可能な調製物がゲルである場合、好ましくはヨウ素酸塩が使用される。
【００４１】
本発明の更なる態様において、プラスチック、紙又は厚紙製のビン、小袋、チューブ、又は容器中にて、少なくとも２５℃／６０％までの相対湿度、好ましくは少なくとも３０℃／６５％までの相対湿度である温度にて、容器からヨウ素が浸出することなく、ヨードホールの顕著な分解を認めず、かつ滴定可能なヨウ素含量が顕著に損失することなく保存可能である乾燥した粒状ヨードホール含有組成物を提供する。
【００４２】
最も好ましい実施形態において、乾燥した粒状ヨードホール含有組成物は、少なくとも２５℃までの温度で、かつ相対湿度が６０％において、好ましくは少なくとも３０℃までの温度で、かつ相対湿度が６５％において、プラスチック製のビン、容器、小袋又はチューブ中にてヨードホールの分解を認めず、かつ滴定可能なヨウ素含量の損失も認められない状態にて保存され得る。
【００４３】
パッケージ材料は、該組成物を乾燥状態にて維持することを可能にするために、湿気を実質的に透過しないことが必要である。該材料は保存条件に基づいて選択される。かなり乾燥した条件に対しては、材料に対する要求性はそれほど高くないが、高湿度の条件では、該材料は、水蒸気をほぼ透過しないものから選択する必要がある。水と直接接触する可能性がある場合は、水分を透過できない材料を選択する必要がある。パッケージは、プラスチック製フィルムのような単一の材料から形成され得るか、又は層状フィルムのような複合材料から形成され得る。
【００４４】
乾燥組成物としてヨードホール含有調製物をプラスチック、紙、又は厚紙製のビン、容器、小袋又はチューブに保存するとともに該乾燥組成物から適用時に製薬調製物に調製する方法が更に開示されており、該方法は、ヨードホールの分解、及び滴定可能なヨウ素の損失を低減するのに有用である。該方法は、
（ａ）ヨードホールを含有する、粒状の製薬上許容される担体調製物を提供する工程と、
（ｂ）該ヨードホールを含有する、粒状の製薬上許容される担体調製物を凍結乾燥して乾燥組成物を得る工程と、
（ｃ）凍結乾燥したヨードホールを含有する、粒状の製薬上許容される担体組成物をプラスチック、紙又は厚紙製のビン、容器、小袋、又はチューブに入れて、保存安定性を備えたパッケージを形成する工程と、
（ｄ）例えば、患者に適用する前に、該凍結乾燥ヨードホール含有組成物を製薬上許容される液体媒体と混合して、適用可能な調製物を提供する工程と、
からなる。
【００４５】
別の方法は、
（ａ）ヨードホールを含有する、粒状の製薬上許容される担体調製物（１）と、補助剤と、稠度形成剤（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、粘性調整用添加剤及び乳化剤とからなる群より選択される添加剤とからなる（１）とは分離した混合物（２）とを提供する工程と、
（ｂ）調製物（１）及び混合物（２）を凍結乾燥する工程と、
（ｃ）該凍結乾燥した調製物（１）及び（２）を混合して、混合組成物（３）を形成し、かつ該混合組成物（３）をプラスチック、紙又は厚紙製のビン、容器、小袋、又はチューブに入れて、保存安定性を備えたパッケージを形成する工程と、
（ｄ）例えば、患者に適用する前に、該混合組成物（３）を製薬上許容される液体媒体と混合して、適用可能な調製物を提供する工程と、
からなる。
【００４６】
別の方法は、
（ａ）粒状分散剤（１）と、ヨードホールと、補助剤と、稠度形成剤、粘性調整用添加剤及び乳化剤とからなる群より選択される添加剤と、からなる混合物（２）とを提供する工程と、
（ｂ）分散剤（１）及び混合物（２）を凍結乾燥する工程と、
（ｃ）該凍結乾燥した分散剤（１）及び該凍結乾燥した混合物（２）を混合して、混合組成物（３）を形成し、かつ該混合組成物（３）をプラスチック、紙又は厚紙製のビン、容器、小袋、又はチューブに入れて、保存安定性を備えたパッケージを形成する工程と、
（ｄ）例えば、患者に適用する前に、混合組成物（３）を製薬上許容される液体媒体と混合して、適用可能な調製物を提供する工程と、
からなる。
【００４７】
パッケージは、プラスチック製のビン、容器、小袋、又はチューブからなることが好ましい。
本発明に従って、液体媒体との混合は、撹拌又は振盪により実施され得る。振盪による混合を促進するために、ビーズを含むことができる。好ましい実施形態は、乾燥組成物用のチャンバと、液体媒体用のチャンバからなる２つのチャンバを含むパッケージであり、両者は合わせられて、乾燥組成物と液体媒体とが混合した混合物を提供する。
【００４８】
本明細書において、乾燥した形態のリポソーム調製物は「組成物」として称され、それに対し、乾燥する前のリポソーム調製物、及び乾燥組成物から得られ、かつ適用時に形成される再構成されたリポソーム調製物は、「調製物」と称される。
【００４９】
本明細書において、「保存安定性を備える」とは、通常の保存条件にて組成物を乾燥状態に維持するパッケージ中にて数年間保存した場合、滴定可能な元素の損失もなく、元素状態のヨウ素と組成物中の他の成分との反応により起こる該組成物の分解もなく、元素状態のヨウ素とパッケージ材料との反応もなく、かつ元素状態のヨウ素がパッケージ材料中へ浸出することもない状態を意味する。本明細書において、通常の保存条件とは、約２５℃までの温度で、かつ約６０％までの相対湿度を備えた条件である。
【００５０】
本明細書において、「凍結乾燥した（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ）」及び「フリーズドライされた（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ）」なる用語は等しく使用される。
本発明において使用される調製物は、従来から周知の方法に従って、リポソームにポビドンヨードを装填することにより形成される。欧州特許出願公開第０６３９３７３号明細書に記載のリポソーム調製物が１つの例である。それらは、例えば、軟膏剤、クリーム、噴霧剤、ローション剤、溶液、懸濁剤、分散剤、又はゲルを含む、異なる剤型にて投与され得る。欧州特許出願公開第０６３９３７３号明細書に開示されたリポソーム調製物は、本明細書において参照として援用される。国際出願公開第ＷＯ９９／６０９９８号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３６８１号もまた適切なリポソーム調製物を開示している。国際出願公開第ＷＯ９９／６０９９８号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３６８１号に開示されたリポソーム調製物もまた、本明細書において参照として援用される。本発明に従う乾燥組成物はリポソーム調製物を好ましくは凍結乾燥にて乾燥することによって得られる。乾燥組成物は生理食塩水、蒸留水及びその他の液体媒体のような適切、かつ製薬上許容される媒体と混合することにより適用可能な調製物に変換される。
【００５１】
本発明に従う乾燥組成物から得られる調製物は、粒状担体、特にリポソームに封入されたポビドンヨードのような活性化合物をしばしば含む。この場合、担体の内部に封入されないある量の化合物が存在することが起こり得る。化合物はまた、例えばリポソームのような粒状担体の表面に結合し得る。
【００５２】
本発明のある好ましい実施形態において、活性化合物の大部分、または全量が、例えばリポソームのような粒状担体の内部または外部に供給され得る。
本発明に従う乾燥組成物から得られる調製物は、次いで、担体からの活性成分のゆっくりとした時間のかかる放出に加えて観察される顕著な初期の効果を示す。この効果は、担体がリポソームからなる場合に特に観察される。いかなる理論的な説明と関連づけることを望むわけではないが、リポソームの内部に封入されたヨードホールに加え、ヨードホールのいくらかはリポソームの外側に存在し、かつたぶん該リポソームの外面とゆるく結合した状態にて存在していることが推測される。これは、ヨードホール分子とリポソーム膜との複合体によるものであるかもしれないし、または、活性化合物分子がリポソーム表面に層を形成し、該層がリポソームの外側を部分的に、若しくは全体を覆った状態になっていることによるものであるのかもしれない。この初期の化合物の効果の種類及び量は、例えば濃度パラメータの選択によって影響され得る。
【００５３】
本明細書において、「時間のかかる、または徐放性の放出」は、活性化合物が、乾燥組成物から得られる製薬調製物から２４時間までの時間にわたり放出されることを意味する。
【００５４】
ヨードホール化合物とリポソームとの結合、即ち、ヨードホールがリポソームの内部に包含されるか、または状況によってはリポソーム表面に結合されているか否かは、特に、上記参照用の文献から周知のように、リポソームを形成する際に使用される成分に依存する。
【００５５】
好ましい実施形態において、本発明に従う乾燥組成物から得られる調製物は更に、他の抗炎症剤及び創傷の治癒を促進するための成分を含み得る。これらの更なる活性成分は乾燥組成物として存在するか、または乾燥組成物から適用可能な調製物を調製する際に加えられる。
【００５６】
これらの更なる抗炎症剤は、例えば、フェノール化合物、洗浄剤、アルコール類、特にホルムアルデヒド放出化合物を含む有機消毒剤、アルキルフェノール化合物及びアリールフェノール化合物を含むフェノール化合物、並びにハロゲン化フェノール化合物、キノリン、アクリジン、ヘキサヒドロピリミジン、第４級アンモニウム化合物、イミニウム塩及びグアニジンを含む。創傷治癒を促進する成分は、そのような応用に関して文献に記載された物質を含む。そのような化合物は、肉芽形成及び上皮化を促進することが知られている物質を含む。これらは、デクスパンテノール（ｄｅｘｐａｎｔｈｅｎｏｌ）、アラントイン、アズレン、タンニン及びビタミン類、特にビタミンＢ群から得られるビタミン類等を含む。
【００５７】
乾燥組成物から得られる本発明の調製物はまた、補助剤、添加剤、抗酸化剤、保存剤、粘度調整用添加物のような稠度形成剤、乳化剤を含むその他の通常の成分を含み得る。当業者は、実質的にリポソームのような粒状の担体とヨードホールとから構成される乾燥組成物から得られる調製物の能力が意図された適用に従うようにこれらの補助剤及び添加剤を選択するであろう。添加剤はまた、例えば、ハロゲン放出化合物の場合放出されるハロゲン原子のような活性化合物の再生成を可能にする塩を含み得る。ポビドンヨードの場合、そのような添加剤は、ＫＩＯ３であり得る。リポソームの皮膚への浸透を介在するか、または促進するためのその他の添加剤は、乾燥組成物から得られる本発明の進歩性を有する調製物の一部でもある。そのような添加剤は、例えば、ＤＭＳＯを含む。これらの添加剤は乾燥組成物の状態にて存在し得るか、または乾燥組成物から適用可能な調製物へと調製される際に添加され得る。
【００５８】
リポソーム膜を形成する従来から一般的に公知の両親媒性の物質は、意図された適用に対して製薬上許容可能である限り本発明の文脈中にて使用される。現在のところ、レシチンからなるリポソーム形成系が好ましい。そのような系は、コレステロール及びコハク酸二ナトリウム六水和物に加えて水素添加大豆レシチンを含み得る。通常、市販の製品の必要とされる保存安定性を保証するためにリポソーム形成材料はヨードホールとはいかなる反応も示さないことを確信するであろう。二重結合の反応性のために、コレステロールを多く含むものは通常避けられる。しかしながら、本発明の組成物の調製においては、これらの化合物が使用され得る。その理由は、乾燥組成物が高い保存安定性を示すからである。唯一の膜形成剤として水素添加大豆レシチンを使用することは現在のところ特に好ましい。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ（ドイツ連邦共和国、Ａｖｅｎｔｉｓ社製）のような市販の製品もまた好ましい。
【００５９】
ラウアー  Ａ．Ｃ．他の１９９５年の総説（前述を参照のこと）に記載されているように、リン脂質系のリポソームは、それらに装填される物質を皮膚へ放出するリポソームの生成のために一般に使用され得る。この総説に従って、フォスファチジルコリンとともに形成される非イオン系リポソームの使用はまた、オプションである。ミセル形成に使用される他の成分は当業者にも周知であり、かつ本発明に従う組成物の生成にも使用され得る。
【００６０】
リポソーム構造体を形成するための従来から周知の方法は、本明細書において一般的に使用され得る。概して、これらの方法は、膜形成物質と、水または水溶液とを含む適切な混合物を機械的に攪拌することからなる。適切な膜を介するろ過は、ほぼ均一なサイズのリポソームを得るために好ましい。
【００６１】
本発明に従うリポソームの平均粒子径は、通常、約１ｎｍ乃至約１００μｍにわたる広い範囲にて変更できる。約１μｍ乃至７０μｍの範囲の直径を有するリポソームまたは粒状担体が好ましい。リポソーム調製物の皮膚への効果は粒子径の減少に伴い増加することは当業者には周知であるので、約１μｍ乃至１０μｍの粒子径、特に約５乃至７μｍ、又は約５μｍの粒子径を有するリポソームが使用され得る。（前述のラウアー  Ａ．Ｃ．他の総説を参照されたい）。通常、リポソームの粒子径は皮膚への良好な浸透を保証するように選択されるべきである。したがって、本発明の特に好ましい実施形態は、約１乃至２５μｍの粒子径を有するリポソームからなる。
【００６２】
そのようなリポソーム調製物は、次に、例えば凍結乾燥などにより乾燥され、乾燥組成物が得られ、その後、保存用にパッケージ化される。
使用する前に、乾燥組成物は適切な製薬上の媒体と混合され、適用可能な調製物を形成する。該適用可能な調製物は、媒体又は高粘度を備えたゲル様処方物、乳剤、分散剤、懸濁剤、溶液、軟膏剤、ロウ、噴霧剤、ローション剤等からなる。
【００６３】
より流動性を有する調製物中のリポソームは、一般的には細菌感染の治療により一層適している一方で、よりゲル状の性質を有する処方物中のリポソームは一般的にはウイルス感染の治療により一層適している。ウイルス感染による症状は、影響を受けている体内の領域とより長い時間接触した状態とすることを可能にする本発明に従う調製物で治療されることが好ましいと考えられる。細菌感染による症状は、影響を受けている体内の領域とより短い時間だけ接触することを提供する調製物にて治療されることが好ましい。
【００６４】
乾燥組成物から得ることが可能な好ましい調製物は、高い粘性を与えるゲル状媒体、ロウ、又は軟膏剤のようなゲル様調製物中のリポソームからなる。加えて、これらの調製物は約１μｍ乃至３０μｍの粒子径、好ましくは約１０μｍ乃至３０μｍ、より好ましくは２０μｍ乃至３０μｍ、もっとも好ましくは約２５μｍの粒子径を有するリポソームのようなやや大きなサイズのリポソームからなる。ハイドロゲルとしての処方物も好ましい。本明細書において、「ゲル」なる用語が使用される場合は、常に、ハイドロゲルも含む。
【００６５】
一般的に、より小さな平均粒子径を有するリポソームは、溶液、分散剤、懸濁化剤の生成に適している。そのような小さな粒子径は、典型的には、約１μｍ乃至１０μｍの直径、又は溶液の場合はそれより小さな直径からなる。これに対し、ゲル又は軟膏剤処方物は、５０μｍまでの大きさのリポソームからなる。
【００６６】
代替的な粒状担体が使用される場合、それらは当業者には周知の方法にて調製される。従って、非常に広範囲の治療剤又は化粧剤を送達するために使用されるマイクロスフェアは、例えば、国際出願公開第ＷＯ９５／１５１１８号の記載に従って形成される。
【００６７】
いくらかの場合では、十分な量の活性成分を装填可能であるならば、ナノ粒子が使用される。それらは、例えば、Ｈｅｙｄｅｒ（ＧＳＦ、ミュンヘン）による「肺へ送達されるべき薬物」（Ｈｉｌｔｏｎ  Ｈｅａｄ  Ｉｓｌａｎｄ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、要約ＩＶ、１９９８年５月）に記載されているように、当業者に周知の方法に従って調製され得る。
【００６８】
パルスレーザ蒸着（ＰＬＤ）装置と、短い疎水性工程にて薬物粉末にコーティングを適用する高分子標的とを用いる方法は、本発明に従う粒状調製物の形成にも適している。これらは、例えば、Ｔａｌｔｏｎらによる、「改良された乾燥送達のための新規なコーティング法」（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｆｌｏｒｉｄａ  ＵＦ１８８７（１９９８年））に記載されている。
【００６９】
更に適切な送達系は、Ｄａｖｉｄ  Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓらによる、「肺疾患薬の送達のための大きな孔を有する粒子」（Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７６巻、１８６８−１８７１頁、１９９７年６月２０日）に記載されているような大きな孔を有する粒子を使用することである。
【００７０】
一般的に、調製物及び乾燥組成物のそれぞれの濃度、粒子径、活性成分の装填量等は、リポソーム調製物に関して本明細書に記載されているパラメータに基本的に対応する代替的担体に対して選択され得る。特に、直接的な実験に基づいてそれらのパラメータを選択し、かつ提供することは、当業者の知識の範囲内である。
【００７１】
一般的に、本発明の組成物中の活性成分の量は、所望の効果によって決定される一方で、該成分に対して担体調製物の保持能力によっても決定される。概して、本発明の担体組成物の活性成分の量は、該成分の有効量の下方限界と、対応する担体組成物中の成分の最大装填量との間の濃度の範囲であり得る。ヨードホール化合物は、本発明の組成物中において、製薬上有効な量にて存在しているものと理解される。乾燥組成物は混合され、製薬上許容される媒体を適量加えることにより適用可能なリポソーム調製物となり、所望の濃度を示す。３００ｇの乾燥リポソーム組成物は、通常、３乃至２００ｇのヨードホールを含んでいる。
【００７２】
適切な製薬上許容される媒体は、水、油、典型的な従来からの軟膏基材、例えば寒天、アルギン酸塩、アルギン酸、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリアクリル酸等のゲル形成物質等の媒体からなり、選択的に通常の補助化合物を含む。製薬上許容される媒体は、通常、乾燥リポソーム組成物との混合にて最終的に適用可能な調製物となるのに必要なその他の成分の全てを含む。これに代えて、すべての成分が乾燥組成物中に存在し、適用可能な調製物は、単に、水又はその他の液体と混合することのみにより得ることもできる。
【００７３】
好ましい実施形態において、パッケージは、乾燥した、ヨードホールを含む、粒状の製薬上許容される担体組成物と、該組成物とは別に、適用可能な調製物に再構成される際に必要である適量の製薬上許容される媒体とを含む。パッケージは、調製物を形成するために乾燥組成物と液体媒体との混合を促進するためのビーズを含むことが好ましい。該ビーズは、セラミック、金属又はプラスチック製の材料から形成されることが好ましい。
【００７４】
最終的に適用可能な調製物は、使用直前に混合するか、又は混合し、保存し、一定の期間内に使用するかのいずれかである。
より詳細には、ポビドンヨードに対して、本発明の担体調製物、特に該担体がリポソームである担体調製物中の溶液、分散剤、油脂、軟膏、又はゲルは、１００ｇの調製物中に０．１乃至１０ｇのヨードホールを含み得る。そのような調製物は典型的には、調製物１００ｇに対して、１乃至５ｇのリポソーム膜形成物質（特にレシチン）を含んでいる。
【００７５】
例えば、適用可能な調製物の、ポビドンヨード濃度のような好ましいヨードホール化合物の濃度は、通常１乃至１０重量％であり、好ましくは１乃至５重量％である。
親水性、又は疎水性のローション剤であり得るローション剤において、典型的な範囲のポビドンヨードは、ローション剤１００ｇにつき、活性成分が０．５乃至１０ｇであり、水素添加大豆レシチンのようなリポソーム膜形成剤が１乃至５ｇ、好ましくは約４ｇである。親水性ローション剤の場合、リポソーム含有ローションを調製するために電解質溶液がしばしば使用される。
【００７６】
疎水性ローション剤は、活性成分と、膜形成物質と、例えば中鎖トリグリセリドのような疎水性形成剤とから形成される。
本発明のリポソーム組成物からなる親水性クリームは、クリーム１００ｇにつき、０．１乃至１０ｇのポビドンヨードと、約１乃至１０ｇの膜形成物質と、更に典型的なＯ／Ｗ型クリーム形成用添加剤からなる。
【００７７】
本発明に従う比較的両親媒性のクリームは、活性成分とレシチンのような膜形成物質とを同様の含量にて含み、更に、両親媒性クリームに典型的な添加剤を含む。
本発明に従う親水性軟膏は、軟膏１００ｇにつき、おおよそ、０．１乃至１０ｇの化合物（活性成分）と、１乃至１０ｇのレシチンのようなリポソーム膜形成物質と、マクロゴール（登録商標）のような従来からの典型的な軟膏基材と、水とからなる。
【００７８】
本発明に従う非アルコールハイドロゲルは、おおよそ、１乃至５ｇのポビドンヨードと、約２乃至４ｇのレシチンと、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）のようなゲル形成物質と、ｐＨ調整剤と、水とからなり、１００ｇのハイドロゲルを形成する。
【００７９】
本発明のエアロゾル調製物又は噴霧調製物は、単位噴霧用量につき、しばしば５０ｍｇまでのリポソーム活性化合物処方物からなるが、１００ｍｇまで、又は１００ｍｇ以上とすることもできる。噴霧調製物は、典型的には、装填されるリポソーム（又は、代替的な担体粒子）中に少なくとも１０重量％のポビドンヨードを含むが、５０％まで、又はそれ以上の活性成分を含むこともできる。利用可能なヨウ素の量は一般的には（ポビドンヨードに基づいて）約１０重量％である。
【００８０】
より詳細な処方は、実施例から明らかである。
本発明の特徴及び利点は、以下に記載の好ましい実施形態の詳細な記載から明らかであろう。最適な形態を含むこれらの実施形態において、ポビドンヨードがヨードホールとして例示され、リポソームが担体として選択される。しかしながら、そのような実施形態が特に好ましいものではあるものの、活性成分としてポビドンヨードを、担体としてリポソームを用いることに本発明を限定するものではないと解釈すべきである。本発明に従って、例えば「大きな孔を有する粒子」、又はその他のミセル、ナノ粒子のような他の粒状担体をポビドンヨードのような活性成分とともに処方化することも可能である。
【００８１】
本発明の乾燥リポソームを製造するための好ましい方法は、以下のように記載され得る。
例えばレシチンのような脂質膜形成成分を、例えば、クロロホルムのみ、又はメタノール：クロロホルムが２：１の混合物のような適切な溶媒中に溶解し、滅菌条件下にてろ過する。次に脂質膜は、溶媒を制御して蒸発させることによりガラスビーズのような滅菌した大きな比表面積を有する物質上に形成される。いくらかの場合では、表面を増大させるために、特殊な基質を用いることなく溶媒の蒸発において使用される容器の内側面にフィルムを形成するのみで十分である。
【００８２】
水性系は電解質成分と、リポソーム調製物中へ組み込まれるべき（１種類以上の）活性成分とから調製される。そのような水性系は、例えば、ｐＨ７．４において、１０ｍｍｌｌ／リットルのリン酸水素ナトリウムと０．９％の塩化ナトリウムとからなり、該水性系は更に、本実施例においてはポビドンヨードである所望の量のヨードホールを少なくとも含む。しばしば、該水性系は過剰量の活性成分からなる。
【００８３】
リポソームは、脂質成分によって形成される上記フィルム中へ上記水性系を撹拌することにより一般的には形成される。この段階において、リポソームの形成を促進するために、例えばコール酸ナトリウムのような更なる添加剤を加えることもできる。リポソームの形成はまた、例えばポリカーボネート膜を介する加圧ろ過、又は遠心分離のような機械的に作用によっても影響され得る。一般的に、原料のリポソーム分散体は、例えば上述の活性成分の溶液を調製する際に使用されるような電解質溶液にて洗浄される。
【００８４】
所望の粒度分布を備えたリポソームが得られ、かつ洗浄された場合、既に記載されたような電解質溶液、また時として、サッカロース若しくは適切な糖代替物のような糖からなる電解質溶液中に再分散され得る。次いで、分散剤は好ましくは凍結乾燥によって乾燥される。好ましくは、得られたサンプルの１０乃至２０ｇずつが凍結乾燥される（−２０℃にて２２時間凍結し、−４０℃にて３時間乾燥し、その際の気圧は０．５ｍｂａｒ（０．５×１０２Ｐａ）である）。
【００８５】
好ましい実施形態において、調製物はゲルである。ゲルとして適用するために構成され得る組成物は、以下の方法によって調製され得る：
リポソームポビドンヨードゲルを凍結乾燥する工程；
ポリアクリレートゲルを凍結乾燥し、ポビドンヨードとＫＩＯ３とリポソームからなる混合物を凍結乾燥し、かつ凍結乾燥したポリアクリレートゲル及び凍結乾燥したポビドンヨードとＫＩＯ３とリポソームとからなる混合物を混合する工程；
ポリアクリレートゲルとリポソームとからなる混合物を凍結乾燥し、ポビドンヨード／ＫＩＯ３溶液を凍結乾燥し、かつ凍結乾燥したポリアクリレートゲルとリポソームとからなる混合物及び凍結乾燥したポビドンヨード／ＫＩＯ３溶液を混合する工程；
ポリアクリレートゲルとポビドンヨードとＫＩＯ３とからなる混合物を凍結乾燥し、リポソーム分散体を凍結乾燥し、かつ凍結乾燥したポリアクリレートゲルとポビドンヨードとＫＩＯ３とからなる混合物及び凍結乾燥してリポソーム分散体を混合する工程；
ポリアクリレートゲルとポビドンヨードとＫＩＯ３とを凍結乾燥し、ポビドンヨード／ＫＩＯ３溶液を凍結乾燥し、リポソーム分散体を凍結乾燥し、かつ凍結乾燥したポリアクリレートゲルとポビドンヨードとＫＩＯ３、凍結乾燥したポビドンヨード／ＫＩＯ３溶液及び凍結乾燥したリポソーム分散体を混合する工程である。混合した混合物は、本明細書に記載されているように、パッケージに充填される。
【００８６】
使用する前に、乾燥組成物は適切かつ製薬上許容される媒体を加えることにより適用可能に構成され得る。好ましくは、該適切かつ製薬上許容される媒体は水である。
乾燥組成物は、例えば、紙、厚紙、プラスチック製のパッケージ中にて、２５℃までの温度かつ６０％の相対湿度にて２年間以上保存可能であり、好ましくは、３０℃までの温度かつ６５％の相対湿度にて保存可能である。好ましくは、該組成物はプラスチック製のビン又は容器中で保存される。
【００８７】
以下の実施例において、水素添加大豆レシチン（ＥＰＩＫＵＲＯＮ（登録商標）２００ＳＨ、ドイツ連邦共和国Ｌｕｋａｓ  Ｍｅｙｅｒ社から入手可能、又はＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ（登録商標）９０Ｈ、ドイツ連邦共和国Ｎａｔｔｅｒｍａｎｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨより入手可能）が使用された。しかしながら、他の製薬上許容されるリポソーム膜形成物質を代わりに使用することも可能であり、当業者は従来技術の記載から、適切な代替のリポソーム形成系を容易に選択するであろう。
【００８８】
リポソーム含有分散体がリポソーム調製の出現に影響を与える更なる添加剤及び補助剤を含むことを当業者は周知である。本発明のリポソーム分散体は例えば、ポビドンヨード又は放出されるヨウ素による淡黄色又は淡褐色が視認できなくなることを補償する着色顔料を含み得る。同様に、リポソーム又はリポソーム含有製薬調製物は粘稠度及び調製物の臭いに影響を与える添加剤を含み得る。
【００８９】
これらの添加剤又は補助剤の選択が調製物の意図された適用剤型（例えば、軟膏剤、ゲル、又は溶液など）に依存し、かつ美的な考慮（例えば、色及び臭い）により影響され得ることは当業者には周知である。
【００９０】
これらの添加剤は、乾燥組成物中に予め存在しているか、又は製薬上許容される媒体とともに後に添加され得る。
本発明の好ましい実施形態の製品を特定して示す実施例を以下に記載する。それらは本発明に従う組成物をどのように生成するかを例示する目的にて記載されたものであり、本発明をこれらの実施例に限定するものではないと解されるべきである。
【００９１】
また、コレステロールのような不飽和化合物の使用は、ヨウ素が該不飽和化合物と反応することから慎重に考慮されなければならないであろう。多くの適用に対して、（以下に示す実施例のように）そのような化合物はほんのわずかな量のみが使用されるか、又はそのような化合物を含まずに形成されたリポソームが使用されるであろう。
【実施例１】
【００９２】
１０００ｍｌのガラス製のフラスコ中に、表面を増大させるためのガラスビーズを加え、５１．９ｍｇのコレステロールと２１３ｍｇの水素添加大豆レシチンを、メタノール及びクロロホルムの比率が２：１である十分な量の混合物中に溶解した。次いで、フラスコの内面及びガラスビーズ表面にフィルムが形成されるまで溶媒を真空下にて蒸発した。
【００９３】
２．４ｇのポビドンヨード（約１０％の利用可能なヨウ素を含む）を別に、１２ｍｌの水に溶解した。
また別の容器にて、８．７７ｇの塩化ナトリウムと１．７８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏとを４００ｍｌの水に溶解した。更に、水は全量が９８０ｍｌとなるまで加え、約１２ｍｌの１Ｎ塩酸を加えてｐＨ７．４に調整した。次いでこの溶液に水を追加して、正確に１０００ｍｌとした。
【００９４】
４つ目の容器には、９００ｍｇのサッカロースと５７ｍｇのコハク酸二ナトリウムとを１２ｍｌの水に溶解した。
次に、ポビドンヨード溶液をフラスコ中の脂質フィルムに加え、フィルムが溶解するまで該混合物を振盪した。得られたリポソーム処方物をフラスコ中の水和した脂質から分離した。該生成物を遠心分離し、上澄み液を廃棄した。サッカロース溶液は全量１２ｍｌとなるように加えられ、生成物を再び遠心分離した。その後、上澄み液を再び廃棄した。この段階にて、サッカロース溶液又は塩化ナトリウム緩衝液を用いた更なる洗浄工程を実施した。
【００９５】
最後の遠心分離工程と上澄み液の廃棄の工程とを実施した後、１２ｍｌの塩化ナトリウム緩衝液を加え、リポソームを均一に分散させた。次いで生成物をバイアルに各々が２ｍｌのリポソーム分散体を含むように分配し、次いで該バイアルの内容物に凍結乾燥工程を実施した。
【００９６】
凍結乾燥後、各バイアルは約４０ｍｇの固形物を含んでいた。
実施例１の方法は、固形成分を高い百分率にて含んでいるために、使用されるポビドンヨード溶液が比較的粘性を有し、扱いづらいという若干の欠点を有する。
【００９７】
また、コレステロールのような不飽和化合物の使用は、ヨウ素が該不飽和化合物と反応することから慎重に考慮されなければならないであろう。多くの適用に対して、（以下に示す実施例のように）そのような化合物はほんのわずかな量のみが使用されるか、又はそのような化合物を含まずに形成されたリポソームが使用されるであろう。
【実施例２】
【００９８】
２０００ｍｌのガラス製のフラスコ中に、表面を増大させるためのガラスビーズを加え、１７３ｍｇの水素添加大豆レシチンと９０ｍｇのコハク酸二ナトリウムを、メタノール及びクロロホルムの比率が２：１である混合物約６０ｍｌ中に溶解した。次いで、フィルムが形成されるまで溶媒を真空下にて蒸発した。
【００９９】
４ｇのポビドンヨード（約１０％の利用可能なヨウ素を含む）を実施例１に記載の塩化ナトリウム緩衝液４０ｍｌに溶解し、フラスコ中に脂質フィルムを加えた。次いで該フラスコをフィルムが溶解するまで振盪し、リポソームを形成した。
【０１００】
該生成物を遠心分離し、上澄み液を廃棄した。
このようにして形成されたリポソームペレットに更に４０ｍｌの塩化ナトリウム緩衝液を加え、遠心分離工程を繰り返した。上澄み液を再び廃棄した。この段階にて、必要に応じて洗浄工程を繰り返した。
【０１０１】
最後の遠心分離工程と上澄み液の廃棄の工程を実施した後、４０ｍｌの塩化ナトリウム緩衝液を沈殿したリポソームに再び加えた。次いで均一な分散体をバイアルに各々が２ｍｌのリポソーム分散体を含むように分配し、次いで該バイアルの内容物に凍結乾燥工程を実施した。このようにして、バイアル当たり約２００ｍｇの凍結乾燥固形物が生成された。
【０１０２】
凍結乾燥組成物は保存用のポリプロピレン容器に置かれた。
実施例１及び２の凍結乾燥固体組成物から、更に以下に記載された実施例に従って更なる調製物が形成された。
【０１０３】
実施例１の場合と同様に、上述の方法は、有機溶媒の存在下においてフィルム形成後に水和工程を使用し、５乃至１５％の封入率を目的とする。概してこれらの方法は、より大きく、時としてマルチラメラ・リポソームを形成する。
【０１０４】
上述の方法は原料のリポソームを形成した後、若しくはそれに続く洗浄工程のいずれかの後にポリカーボネート膜のような適切な膜にて加圧ろ過を実施することにより、又は高圧ホモジナイズを直接用いることにより変更することができる。この方法により、封入される薬物の量が増大した、より小さな単層リポソームが形成される。
【０１０５】
微小で、かつ均一な大きさのリポソームを提供するために、高圧ホモジナイズに代えて、従来から公知の方法を使用することもできる。
【実施例３】
【０１０６】
親水性（Ｏ／Ｗ）クリームは、実施例２に記載の方法に従って、１０ｇの水素添加大豆レシチン／ポビドンヨードリポソームから、４ｇのポリソルベート４０（登録商標）と、８ｇのセチルステアリルアルコールと、８ｇのグリセロールと、２４ｇの白色ワセリンと、水とを加えて全量１００ｇとなるように混合して調製された。
【実施例４】
【０１０７】
両親媒性クリームは、実施例２に記載の方法に従って、１０ｇの水素添加大豆レシチン／ポビドンヨードリポソームと、７．５ｇの中鎖トリグリセリドと、７ｇのモノステアリン酸ポリオキシエチレングリセロールと、６ｇのセチルステアリルアルコールと、８ｇのプロピレングリコールと、２５ｇの白色ワセリンと、水とから全量１００ｇになるように調製された。
【実施例５】
【０１０８】
水で洗い流せる親水性軟膏剤は、実施例２に記載の方法に従って、１０ｇのポビドンヨードリポソームと、５５ｇのマクロゴール４００（登録商標）と、２５ｇのマクロゴール４０００（登録商標）と、水とを用いて全量１００ｇになるように調製された。
【実施例６】
【０１０９】
ハイドロゲルは、実施例２に記載の方法に従って、４ｇのポビドンヨードリポソームと、０．５ｇのカーボポール（登録商標）９８０ＮＦと、ｐＨ７．０に調整した水酸化ナトリウムと、水とから全量１００ｇになるように調製された。上述の実施形態の更なる変更が予見される。
【０１１０】
従って、実施例４及び５のクリームは、例えばアラントインのような創傷の治癒を促進する公知の薬物を更なる成分として含むこともできる。
そのような薬物は、製薬上有効な濃度にて添加され、アラントインの場合、１００ｇのクリームに対して０．１乃至０．５ｇの範囲にて添加される。創傷治癒剤はクリーム基剤に加えることができ、その場合、主としてリポソームの外側に存在するであろう。しかしながら、リポソームの内部に一部又は大部分を封入することも可能であり、その場合、リポソーム組成法の対応する適切な段階にて加えることができる。
【０１１１】
同様な代替的方法は、更なる実施例に基づいて容易に予見される。
本発明の調製物の患者への適用に対しては、例えば空気圧式アプリケータ、２室ガス圧パック、エアロゾル噴霧ディスペンサー等のような周知の系を使用可能である。
【０１１２】
空気圧式アプリケータにおいて、ベローズ装置が上流バルブと下流バルブとの間に設けられており、両バルブは同一の一方向に開放する。軟膏剤又はゲルのような製薬調製物の供給は、バルブ及びベローズ装置の上流にあるリザーバ中に包含される。
【０１１３】
適用時にベローズを圧縮すると、下流側のバルブが開放し、治療量の調製物が該装置から放出される。ベローズを伸張すると、このバルブは閉止し、調製物の再入が阻止される。同時に上流側のバルブが開放し、ベローズの次の圧縮工程において、下流側のバルブから放出されるべき調製物のリザーバからベローズへの進入が可能となる。
【０１１４】
リザーバは閉止部材にてシールされており、該閉止部材はシリンダ中をピストンが移動するように、リザーバ中を移動する。リザーバが段階的に空になると、この閉止部材がリザーバ内へ吸引され、それによりリザーバ内の製薬組成物の残りの内容物が常にシールされた状態となる一方で、同時にリザーバは空になる。そのような装置はペースト状調製物、クリーム、軟膏剤においては有用である。
【０１１５】
２室ガス圧パックにおいて、製薬調製物は、可撓性のプラスチックフィルム材料製のバッグ中に包含される。しばしば、該材料は高圧ポリエチレンである。
該バッグは気密圧力容器を内側に含み、該容器は更に、圧縮ガス供給部を含み、しばしば、窒素又は空気のような不活性の圧縮ガスを含む。
【０１１６】
プラスチックフィルムバッグは一つの排出口のみを有し、該排出口の唯一の開口部を囲むように圧縮容器の内壁に気体を密封するように接続されている。容器中の圧縮ガスはバッグを圧縮し、それによりバッグ内の製薬調製物をバッグの開口部、即ち該容器の開口部を介して排出する。この場合、バルブ及びスプレーヘッド装置が容器の口に設けられている。バルブの操作により噴霧状ミスト、ジェット状の液体、又はクリームのような流動可能な固体の一部が放出される。そのような系を用いて、溶液、乳剤、クリーム剤、軟膏剤及びゲルが処方化され、適用される。
【０１１７】
アプリケータは、乾燥組成物用の別体のチャンバ及び液体媒体用のチャンバを含むようにデザインされていることが好ましく、振盪することにより適用可能な調製物を与える、即ち、乾燥組成物と液体媒体とを含む一つのチャンバを得るように結合され得る。チャンバの一方は、振盪による混合を促進するためにセラミック、金属、又はプラスチック材料からなるビーズを更に含むことが好ましい。
【実施例７】
【０１１８】
乾燥リポソーム組成物を調製した。表１に示す量は、分析用組成物、又はスケールアップ用組成物に対して使用された。
【０１１９】
【表１】
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「Ｐｏｓ．」は、位置を意味する（以下の表２も参照されたい）。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈは、Ａｖｅｎｔｉｓ社（ドイツ連邦共和国）から入手した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦは、Ｎｏｖｅｏｎ社（アメリカ合衆国）又はＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社（ドイツ連邦共和国）から入手し、かつポビドンヨード３０／０６はＢＡＳＦ社（ドイツ連邦共和国）から入手した。
【０１２０】
表２では、カラム２に工程の正確な順序及び各工程のパラメータが与えられている（表１も同様に参照のこと）。カラム３は非排他的な代替例を示す。全ての工程は、特別に指示されていない限り室温にて実施した。全ての物質は、英国薬局方に記載されているような製薬調製物にて通常使用されている純度のものである。
【０１２１】
【表２】
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表１の位置Ｅ及びＦは、ＫＩＯ３−及びポビドンヨード容器を洗浄するために使用される（表２のポイント２及び４）。
【０１２２】
上記のように、ハイドロゲル処方物は、表２及び図１に記載された方法に従って製造される。代替的な方法は、図２乃至８のフローチャートから明らかになる。個々の工程は上記に記載されたように実施され得る。
【０１２３】
次に、ポビドンヨードのリポソームゲルは凍結乾燥される。１０ｇのサンプルの各々が、−２０℃にて２２時間凍結され、次いで、−４０℃にて、０．５ｍｂａｒ（０．５×１０２Ｐａ）の圧力にて３時間乾燥される。乾燥組成物は保存用のポリプロピレン容器に充填される。１つのサンプルは、へらで撹拌しながらＸｇの水と混合された。得られた混合物は、ハイドロゲルに再構成され、適用可能となった。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】ハイドロゲル処方物の製造工程のフローチャートを示す。
【図２】ハイドロゲル処方物の別の製造工程のフローチャートを示す。
【図３】ハイドロゲル処方物の別の製造工程のフローチャートを示す。
【図４】ハイドロゲル処方物の別の製造工程のフローチャートを示す。
【図５】ハイドロゲル処方物の別の製造工程のフローチャートを示す。
【図６】ハイドロゲル処方物の別の製造工程のフローチャートを示す。
【図７】ハイドロゲル処方物の別の製造工程のフローチャートを示す。
【図８】ハイドロゲル処方物の別の製造工程のフローチャートを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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