(57)【要約】【課題】一定の傷に接触するための一定の支持体を備えている止血用の傷用包帯を提供する。【解決手段】上記の支持体は一定の傷接触用の表面部分を有しており、一定の止血物質に対してと上記包帯において共役的に結合している一定の生体相容性のアルデヒド変性した多糖類により少なくとも部分的に作成されている。さらに、本発明は一定の傷に対して止血を行なう方法に関連しており、この方法は一定の傷に本明細書において記載されている傷用包帯を供給する工程を含む。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
止血用の傷用包帯において、
一定の傷に接触するための一定の支持体を備えており、当該支持体が
一定の傷接触用の表面部分、
一定の生体相容性のアルデヒド変性した多糖類、および
前記アルデヒド変性した多糖類に共役的に結合している一定の止血物質を含み、当該物質が一定のアルデヒド反応性の部分を含んでおり、
この場合に、前記傷用包帯が止血用である傷用包帯。
【請求項２】
一定の傷に止血物質を供給する方法において、
一定の傷に一定の止血用の傷用包帯を供給する工程を含み、当該傷用包帯が
一定の傷に接触するための一定の支持体を備えており、当該支持体が
一定の傷接触用の表面部分、
一定の生体相容性のアルデヒド変性した多糖類、および
前記アルデヒド変性した多糖類に共役的に結合している一定の止血物質を含み、当該物質が一定のアルデヒド反応性の部分を含んでおり、
この場合に、前記傷用包帯が止血用である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一定の止血物質と共に包帯に共役的に結合している、一定のアルデヒド変性した多糖類、例えば、アルデヒド変性した再生セルロースを含有するかこれにより部分的に作成されている止血用の傷用包帯、および一定の傷に対する止血を行なう方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液の損失を最小にして、手術後の合併症を減少し、手術室内における外科手術の継続時間を短縮するために各種の外科処置において出血を調整することが不可欠であり重要である。酸化したセルロースは、その生体崩壊性、殺菌性、および止血性により、神経外科手術、腹部外科手術、心臓血管外科手術、胸部外科手術、頭部および頸部の外科手術、骨盤外科手術、および皮膚および皮下組織の各種処置を含む種々の外科処置における一定の止血用の傷用包帯として長期にわたり用いられている。
【０００３】
上記の酸化セルロースの止血物質としての使用は１９４４年に非特許文献１により最初に記載されている。現在において利用可能な酸化セルロースの止血物質はカルボキシル酸化したセルロースを含む編み状または不織状の各種の布地である。酸化した再生セルロース（ＯＲＣ）は反応性のカルボン酸基を含むカルボキシル酸化したセルロースである。市場において利用可能なＯＲＣの吸収性の止血物質の例はサージセル（Ｓｕｒｇｉｃｅｌ）（登録商標）吸収性止血物質と言うＯＲＣの編み状の布地、サージセルＮｕ−ニット（Ｓｕｒｇｉｃｅｌ  Ｎｕ−Ｋｎｉｔ）（登録商標）吸収性止血物質と言う高密度なＯＲＣの布地、およびサージセル（Ｓｕｒｇｉｃｅｌ）（登録商標）フィブリラー（Ｆｉｂｒｉｌｌａｒ）吸収性止血物質を含み、全て、ジョンソン・アンド・ジョンソン・カンパニー社（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）であるニュージャージー州ソマービルのエシコン社（Ｅｔｈｉｃｏｎ  Ｉｎｃ．）の一事業部であるジョンソン・アンド・ジョンソン・ウウンド・マネージメント・ワールドワイド社（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｗｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ）から入手可能である。また、酸化セルロースを含有している商業的な吸収性の止血物質の別の例はオキセル（Ｏｘｃｅｌ）（登録商標）と言う吸収性のセルロース外科用傷用包帯を含み、ニュージャージー州モリス・プレインズのベクトン・デイッキンソン・アンド・カンパニー社（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能である。
【０００４】
現在において入手可能な酸化セルロースの止血物質における体液の吸収性および止血作用は穏やかなまたは適度な出血が生じる場合の用途に対して適しているが、比較的に多量の血液が比較的に速い速度で失われる多量の速い血流速度の深刻な出血を阻止または停止するために有効であることが知られておらず、速やかな止血を達成することも知られていない。例えば、動脈の穿刺、肝臓の切除、閉塞性肝臓傷害、閉塞性脾臓傷害、大動脈瘤、または過剰な抗凝固剤を伴う患者または血友病等のような凝血異常を伴う患者からの出血等のような場合に、高度な止血が速やかに必要とされる。
【０００５】
改善された止血性を達成するための努力において、トロンビン、フィブリンおよびフィブリノゲン等のような血液凝固剤が各種のキャリヤーまたは支持体と共に組み合わされていた。一定の外科的な傷の部位における止血性を高めるために、トロンビンの水溶液がゼラチンを基材とする各種キャリヤーと共に通常的に用いられている。また、トロンビンおよびフィブリノゲン／第ＸＩＩＩ因子により構成されている２成分系のフィブリン密封材が液体の形態における外科用止血物質として、あるいは、コラーゲン基材との組み合わせにおける一定の固形パッチとして使用されている。
【０００６】
生理学的に、凝固はこの場合の重要な酵素であるトロンビンの影響下における可溶性のフィブリノゲンの一定の不溶性のフィブリン網状構造への変化を意味する。正常な凝固のカスケードにおいて、フィブリノゲンはトロンビンにより開裂してフィブリンを形成し、このフィブリンが重合して一定のフィブリン凝固物を形成する。さらに、この凝固は上記の第ＸＩＩＩ因子による架橋によりさらに強固になる。従って、このようなフィブリンの密封材の一定の出血表面に対する使用により、加速された止血およびその出血表面におけるシール作用が得られる。
【０００７】
トロンビンは異常な範囲の生物学的活性を伴う一定の凝固因子である。このトロンビンは、血小板を活性化する等のように、凝固に対して直接的に作用してフィブリンを形成し、その凝固カスケードにおいて種々の前駆補助因子および前駆酵素を活性化する。このトロンビンの生物学的活性は抗凝固、フィブリン溶解反応の刺激、末梢の血液細胞母集団の活性化、および脈管状態の調整に及ぶ。一定の傷の密封を生じる初期的な工程に加えて、トロンビンはその傷自体に伴う組織の損傷に対する修復を刺激することにおいて一定の増殖因子としての役割も果たす。
【０００８】
サカモト（Ｓａｋａｍｏｔｏ）他は特許文献１において一定の脱水縮合反応による酸化セルロースの支持体上におけるトロンビンおよび第ＸＩＩＩ因子の固定を記載しており、この場合も同様に、上記のようなセルロースの酸酸化生成物を一定の支持体として用いている。しかしながら、上記のようなカルボキシ酸化したセルロース支持体の酸性の性質は、接触する際に、トロンビンまたはフィブリノゲンを含む、酸性に感応性で止血性の各種のタンパク質を速やかに変性して不活性にすると考えられる。従って、トロンビンおよび第ＸＩＩＩ因子の酵素的な活性の大部分がこの反応中に失われる可能性がある。このことはこのようなカルボキシ酸化したセルロースをトロンビン、フィブリノゲン、フィブリン、またはその他の酸性に感応性の生物学的および薬剤的な物質のための一定のキャリヤーとして使用することを困難にしている。
【０００９】
中和したカルボキシ酸化したセルロースおよびトロンビン、フィブリノゲンおよびフィブリン等のようなタンパク質を基材とする止血物質を含む止血用の傷用包帯が知られている。このような中和したカルボキシ酸化したセルロース材料はその酸性のカルボキシ酸化したセルロースを一定の弱い有機酸の塩基性の塩の水溶液またはアルコール溶液により処理してこのセルロース材料のｐＨ値をトロンビンの添加の前にそのセルロースにおける酸性の基を中和して５乃至８に高めてトロンビンに対して相容性にすることにより調製される。一定のトロンビン止血用パッチが開示されており、この場合に、トロンビンは材料のｐＨ値を一定範囲に高めるための一定の中和剤、すなわち、イプシロン・アミノカプロン酸（ＥＡＣＡ）の存在下に一定の酸性のカルボキシ酸化した再生セルロースまたはその他の材料に添加されており、この場合に、このトロンビンは一定の止血物質として作用できる。このような中和したカルボキシ酸化したセルロースはトロンビンに対して相容性になることができるが、この酸化セルロースにおける抗菌性の活性がその酸性の性質によるものであるので、もはや殺菌性ではない。
【００１０】
トロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリンのような止血物質は、上記のような支持体に共役的に結合していなければ、一定の傷の部位における血液によりすすぎ流される可能性がある。あるいは、このようなトロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリンの未結合の遊離形態は血液の流れの中に移動して、比較的に高い血圧および比較的に速い血液の速度が生じる、動脈穿刺、肝臓切除、閉塞性肝臓傷害、閉塞性脾臓傷害、動脈瘤等のような種々の処置において深刻な血栓症を引き起こす可能性がある。それゆえ、トロンビンが血液の流れに移動することを防ぐように注意を払う必要がある。
【００１１】
アルデヒドを含むように酸化により変性されていて、さらに、カルボキシメチル化、スルホン化またはホスホリル化により処理されているコットン・ガーゼの使用が各種の傷包帯における使用のために開示されている。しかしながら、このような包帯は止血性がなく、カルボキシメチル、スルホニルまたはホスホニル等の基を含む。
【００１２】
一定のヨウ素含有化合物および酸化窒素による連続的な処理による２段階の酸化を含む、止血材料としてセルロースの高度に酸化されている各種のトリ−カルボン酸誘導体を製造する方法が特許文献２および特許文献３において開示されている。これらの特許明細書において開示されているように、各種の酸化したセルロース材料がメタ過ヨウ素酸塩または過ヨウ素酸による予備的な酸化により調製されて過ヨウ素酸塩酸化したジアルデヒド・セルロースが得られ、これにより、ＯＣを形成するための中間体が形成される。その後、このジアルデヒド・セルロース中間体はさらにＮＯ２  により酸化されて上記のＯＣが得られ、この材料は一定の止血性で抗菌性の傷治癒用の物質として使用することに適している。しかしながら、これらの開示はその第１段階において形成される過ヨウ素酸塩酸化したジアルデヒド・セルロース中間体が各種の傷用包帯の調製において使用可能であること、あるいは、使用することが必要であることを示唆または開示していない。
【００１３】
しかしながら、今日まで、アルデヒド変性したセルロースは止血を行なうための傷用包帯において利用されていない。また、一定のアルデヒド変性した再生セルロースの支持体を形成するためにセルロースのような一定のジヒドロキシ含有材料を過ヨウ素酸塩により酸化する方法が従来技術において全く教示されていない。さらに、一定の止血用の装置を形成するために一定のアルデヒド変性した再生セルロース支持体に対してトロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリン等のような活性な止血性のタンパク質を共役的に結合することも教示されていない。
【００１４】
【特許文献１】
特公昭第６０−０８７２２５号（ＪＰ６００８７２２５）公報
【特許文献２】
ロシア国特許第２１４６２６４号（ＲＵ２１４６２６４）明細書
【特許文献３】
インド国特許第１５９３２２号（ＩＮ１５９３２２）明細書
【非特許文献１】
バージニア・フランツ（Ｖｉｒｇｉｎｉａ  Ｆｒａｎｚ），１９９４年
【考案の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、トロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリン等のような止血物質の含有により改善された止血性を示すだけでなく、各種の止血物質が深刻な血栓症を引き起こす可能性のある血液の流れの中へのこれら止血物質の移動の危険性を伴うことなく上記のような止血性を示す抗菌性の止血用の傷用包帯を提供することが有利であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は一定の傷に接触するための一定の支持体を含む止血用の傷用包帯に関連しており、この支持体は一定の傷接触用の表面部分を有しており、さらに、一定の生体相容性でアルデヒド変性した多糖類を含みこれにより少なくとも部分的に作成されている。さらに、この支持体はアルデヒド変性した多糖類に対して共役的に結合している一定の止血物質を含有している。本発明はまた一定の傷に対して止血を行なう方法に関連しており、この方法は一定の傷に対して本明細書において説明されている上記の傷用包帯を供給する工程を含む。
【発明の効果】
【００１７】
従って、本発明によればトロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリン等のような止血物質の含有により改善された止血性を示すだけでなく、各種の止血物質が深刻な血栓症を引き起こす可能性のある血液の流れの中へのこれら止血物質の移動の危険性を伴うことなく上記のような止血性を示す抗菌性の止血用の傷用包帯が提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、例えば、トロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリン等のような、一定の止血物質に対して包帯において共役的に結合している一定のアルデヒド変性した多糖類を含む一定の生体相容性で止血性の傷接触および／または被覆用の支持体を備えている傷用包帯、および傷に対して改善された止血を行なう方法に関連している。
【００１９】
本発明の止血用の傷用包帯は止血を必要としている一定の傷に供給される場合に有効な止血を行ないこれを維持する。有効な止血とは、本明細書において用いられているように、止血の技術分野における熟練者により認識されているような、一定の有効な時間内に毛細血管、静脈、または小動脈の出血を調整および／または軽減するための能力である。
【００２０】
本発明における止血用の包帯は、圧力または縫合等のような、出血を調整および／または軽減するための従来の処置が効果的でなく、あるいは、実施不能である場合に特に有用である。さらに、本発明の止血用の傷被覆用支持体は止血用の各種物質、またはその他の生物学的なまたは治療用の各種化合物、またはその各部分または各物質、特に、従来のＯＣ止血物質により供給されるような酸性のｐＨ値により崩壊または変性し、あるいは、悪影響を受ける可能性のある「酸に感応性の（ａｃｉｄ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）」物質に対して包帯において共役的に結合している状態を含む。
【００２１】
上記の傷用包帯は種々の物理的な形態を採ることができ、繊維状または非繊維状、編み状、織り状または不織状の各種の包帯を含むがこれらに限らない。好ましい実施形態において、この傷用包帯はマイクロファイバー、一定のフィルム、布地、発泡体、ビーズ、ゲル、またはこれらの組み合わせ物を含む一定の繊維を含むことができる。これらの傷用包帯の形態によらず、この傷用包帯は一定の傷に対して接触してこれを被覆するための一定の支持体を有している。特定の傷用包帯において、上記包帯は上記支持体により実質的に構成することができ、あるいは、当該支持体のみにより構成することも可能である。このことは、本明細書において説明されているように、上記傷用包帯がアルデヒド変性を行なうために酸化されている一定の編み状、織り状または不織状の止血用の布地により作成されている場合に特に正しく、このような布地がその傷用包帯に対応する支持体として作用する。このような場合に、その傷用包帯は各種の支持層、接着層またはその類似要素として上記のような構成部品をさらに含むことができるが、この傷用包帯は止血用の布地のみを有することも可能である。
【００２２】
上記傷用包帯の支持体は一定の傷接触用の表面部分を有している。このような支持体は繊維状または非繊維状、編み状、織り状または不織状の各種の支持体を含むがこれらに限らない種々の物理的な形態を採ることができる。特定の実施形態において、上記傷用包帯の支持体はマイクロファイバー、一定のフィルム、布地、発泡体、ビーズ、ゲルを含む一定の繊維を含むことができる。好ましい実施形態において、この支持体は一定の編み状または織り状の布地を含む。この布地は一定の傷の表面を被覆するために形成、切断またはその他の造形処理を行なうことができ、これにより、物理的な外傷からの傷の保護およびその傷の有効な止血を行なう。
【００２３】
本発明の傷用包帯、特に、その傷接触用の支持体は一定の生体相容性のアルデヒド変性した多糖類を含む。好ましい傷用包帯において、上記多糖類は当該変性した多糖類を生体崩壊性にするために有効な一定量のアルデヒド部分を含み、このことは、この多糖類が身体により吸収可能であるか、その身体を速やかに通過できる各種の成分にその身体により崩壊可能であることを意味する。特に、これらの崩壊した各種の成分はこれらが身体に吸収されるために永久的で慢性的な異物反応を示さず、その移植部位においてその成分の永久的な痕跡または残留が維持されない。
【００２４】
本発明において使用するアルデヒド変性した多糖類は各種の医療装置において有用な各種の生体相容性の多糖類により調製できる。このような多糖類はセルロース、アルキル・セルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシアルキル・セルロース、アルキルヒドロキシアルキル・セルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチル・セルロースの塩、カルボキシメチル・セルロース、カルボキシエチル・セルロース、キチン、カルボキシメチル・キチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、アルギネート、アルギン酸、プロピレン・グリコール・アルギネート、グリコーゲン、デキストラン、硫酸デキストラン、カルドラン（ｃｕｒｄｌａｎ）、ペクチン、プルラン、キサンタン、コンドロイチン、硫酸コンドロイチン、カルボキシメチル・デキストラン、カルボキシメチル・キトサン、キトサン、ヘパリン、硫酸ヘパリン、ヘパラン、硫酸ヘパラン、硫酸デルマタン、硫酸ケラタン、カラジーナン、キトサン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−Ｎ−グルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、ポリグルロン酸（ｐｏｌｙｇｕｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、およびこれらのいずれかの誘導体を含むがこれらに限らない。好ましい実施形態において、上記多糖類はそのアルデヒド変性した多糖類が確実に生体崩壊性になるように本明細書において説明されているように酸化されている。このような生体崩壊性のアルデヒド変性した再生多糖類は以下の構造式Ｉにより示すことができる。
【化学式１】
2004174223.tif 000002
この場合に、ｘおよびｙはそれぞれモル％値を示しており、ｘ＋ｙは１００％に等しく、ｘは約９５乃至約５であり、ｙは約５乃至約９５であり、
ＲはＣＨ２  ＯＲ３  、ＣＯＯＲ４  、スルホン酸、またはホスホン酸とすることができ、Ｒ３  およびＲ４  はＨ、アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシとすることができ、Ｒ１  およびＲ２  はＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニルまたはホスホリルとすることができる。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態において、上記の生体相容性で生体崩壊性の止血用の傷用包帯は一定の生体相容性で生体崩壊性のアルデヒド変性した再生多糖類より調製されている一定の傷接触／被覆用の支持体を含む。再生セルロースは再生されていないセルロースに対してその比較的に高い均一性の程度により好ましいと考えられる。このような再生セルロースは、例えば、米国特許第３，３６４，２００号において記載されており、この内容はその内容全体が引用されているものとして本明細書に参考文献として含まれる。
【００２６】
特に、好ましいアルデヒド変性した再生セルロースは以下の構造式ＩＩの反復単位を含むセルロースである。
【化学式２】
2004174223.tif 000003
この場合に、ｘおよびｙはそれぞれモル％値を示しており、ｘ＋ｙは１００％に等しく、ｘは約９５乃至約５であり、ｙは約５乃至約９５であり、ＲはＣＨ２  ＯＨであり、Ｒ１  およびＲ２  はＨである。
【００２７】
本発明による特定の実施形態において、ｘは約９０乃至約１０であり、ｙは約１０乃至約９０である。好ましくは、ｘは約８０乃至約２０であり、ｙは約２０乃至約８０である。さらに好ましくは、ｘは約７０乃至約３０である。最も好ましくはｘが約７０でありｙが約３０である。
【００２８】
本発明の止血用包帯はさらに有効量のアルデヒド部分の存在による抗菌性の活性も示す。酸性ではないにもかかわらず、上記のアルデヒド変性した再生セルロースは本質的に抗菌性であることが既に示されている。この本発明の止血材料はメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）および緑膿菌等のような微生物に対して有意義に有効であることが分かっている。また、このような非酸性のアルデヒド変性した再生セルロースの抗菌性の活性は従来的に用いられている酸性のカルボキシル酸化した再生セルロースの活性に匹敵することも示されている。このような酸性のカルボキシル酸化した再生セルロースは中和反応によりまたは一定の時間を経てその酸性の基が体内において中和されるためにその抗菌性の活性を失う。しかしながら、本発明において利用されているアルデヒド変性した再生セルロースは比較的に長い時間の経過においてその抗菌性の活性を維持することが予想される。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態において、上記アルデヒド変性した再生多糖類はそのアルデヒド部分以外の官能性のまたは反応性の部分を実質的に含まない。この実質的に含まないとは、上記の多糖類がそのアルデヒド変性した多糖類の特性を変えること、または約４．５よりも低い、さらに好ましくは約５よりも低い、あるいは、約９よりも高い、好ましくは約９，５よりも高い一定のｐＨ値を有する多糖類により構成されている支持体を提供することにおいて有効な量でそのような官能性のまたは反応性の部分を含まないことを意味する。このような部分は上記ＯＣにより作成される傷用包帯において一般的に存在しているカルボン酸部分を含むがこれに限らない。さらに、過剰量のカルボン酸部分は上記支持体および包帯のｐＨ値を下げるので、これらの材料は、例えば、トロンビン等のような一定の低いｐＨ値により崩壊または変性する可能性のある酸に感応性の物質に対する使用において相容性を有することができない。また、別の部分はスルホニルまたはホスホニルの部分を含むがこれらに限らない。
【００３０】
本発明の止血物質はカルボキシル酸化した再生セルロースの布地（ＯＲＣ）の安定性に比して高められた熱的な安定性を示す。さらに、この高められた熱的な安定性は、上記ＯＲＣまたは中和したＯＲＣに比して、改善された物理的な保存寿命を示すことができる。
【００３１】
本発明の特定の実施形態において、本発明において利用される上記の布地は、その布地が一般に傷用包帯に対して、特に止血用の傷用包帯に対して、適当な物理的特性を有する限りにおいて、編み状、織り状、または不織状にすることができる。本発明において記載されている過ヨウ素酸またはその各種の塩により酸化した布地は傷用包帯において使用するために必要とされる物理的な諸特性および機構的な完全性を維持すると予想される。本発明による止血用の傷用包帯における使用において有用である止血用の布地は本発明のアルデヒド変性した多糖類を含む各種の布地を含み、米国特許第２，７７３，０００号、３，３６４，２００号および４，６２６，２５３号、および５，００２，５５１号において記載されている構造を有しており、これらのそれぞれの内容はその全体が引用されているものとして本明細書に参考文献として含まれる。
【００３２】
本発明の特定の実施形態において、本発明の止血用の傷用包帯は上記の傷接触／被覆用の止血用の支持体として、この支持体がアルデヒド部分を含むように過ヨウ素酸またはその塩により酸化されている白色のレーヨン糸により構成されている一定の縦編み状のトリコット布地を含む。走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の画像および布地の機械的な特性の両方により、本発明におけるアルデヒド変性した再生セルロースの物理的な特性（密度、厚さ）および物理的な性能、例えば、布地の引張強さよびミューレン破裂強さが米国特許第４，６２６，２５３号において開示されている布地の諸特性に匹敵することが分かる。
【００３３】
本発明の止血用の傷用包帯は極めて柔軟である状態を維持して、一定の出血の部位に一致し、良好な引張強さおよび圧縮強さを維持して供給中における取り扱いに耐える。上記のアルデヒド変性した再生セルロースの止血材料はその外科的な必要性に適合するために異なる大きさおよび形状に切断できる。また、この支持体は不規則な解剖学的構造の領域に巻き付けることができ、その中に詰め込むことも可能である。
【００３４】
もちろん、上記と同等の物理的な特性を示す別の縦編み状のトリコット布地の構成も本発明のアルデヒド変性した再生セルロースの止血用傷用包帯の製造において利用可能であり、このような構成はこの開示の恩恵を受けた後に当該技術分野における熟練者において明らかになる。
【００３５】
別の実施形態において、本発明の止血材料は上記の止血物質に結合している粉末状または微粉砕状のアルデヒド変性した再生セルロースの布地を含む。
【００３６】
本発明の特定の実施形態において、ＯＣ含有の傷用包帯における低いｐＨ値に対して感応する可能性のある一定の薬物または各種薬剤の一定の組み合わせ物が、包帯の中に組み込む前にｐＨ値を調節することを必要とせずに、本発明の特定の傷用包帯に組み込むことができる。このような止血用の傷用包帯を作成するために、一定の薬物または薬剤を最初に一定の適当な溶媒中に溶解することができる。その後、上記の布地をその薬物の溶液で塗布して、その溶媒を除去する。好ましい生物学的物質、薬物および薬剤は鎮痛薬、抗感染剤、抗生物質、接着防止剤、凝固促進剤、および傷治癒用の各種増殖因子を含む。
【００３７】
上記過ヨウ素酸塩による酸化反応中に上記多糖類の基材に形成されるアルデヒド基はアミンを含有している各種の生物学的物質および治療用の薬剤に対して共役的に結合するために使用できる。このような生物学的物質、薬物および薬剤とアルデヒド変性した再生セルロースの支持体による本発明の傷用包帯との組み合わせにより、改善された各種の止血用の傷用包帯、傷治癒用包帯、薬剤配給装置、および組織工学処理用の基材が提供できる。
【００３８】
本発明の傷用包帯において使用している支持体は一定のアルデヒド反応性の部分を担持している一定の止血物質に対して当該包帯において共役的に結合した状態を含む一定のアルデヒド変性した多糖類を有している。この止血物質は、凝固促進用の各種の酵素、タンパク質およびペプチドを含み、天然に存在しているもの、遺伝子組換えのもの、または合成されているものとすることができ、プロトロンビン、トロンビン、フィブリノゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ヘパリナーゼ、第Ｘ／Ｘａ因子、第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、第ＩＸ／ＩＸａ因子、第ＸＩ／ＸＩａ因子、第ＸＩＩ／ＸＩＩａ因子、組織因子、バトロキソビン（ｂａｔｒｏｘｏｂｉｎ）、アンクロド、エカリン（ｅｃａｒｉｎ）、フォン・ウィレブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、ゼラチン、血小板表面糖タンパク質、バソプレシンおよびバソプレシン類似体、エピネフリン、セレクチン、凝固促進ベノム、プラスミノゲン活性因子抑制因子、血小板活性化剤、止血活性を有する合成ペプチド、およびこれらの任意の組み合わせ物から成る群から選択できる。なお、本発明において好ましい止血物質はトロンビン、フィブリノゲンおよびフィブリンである。
【００３９】
上記アルデヒド変性した再生多糖類におけるアルデヒド部分はトロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリンにおけるアミノ酸側鎖またはＮ−末端残基において存在している各種アミン基に対して容易に反応して、一定の可逆的なイミン結合により共役的に結合している当該アルデヒド変性した再生多糖類と上記止血物質との一定の結合が形成できる。さらに、このようなイミン結合しているアルデヒド変性した再生多糖類／止血物質の結合体は水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等のような一定の還元剤と反応して一定の可逆的な第二級アミン結合を形成する。本発明の好ましい実施形態において、上記止血物質は少なくとも上記支持体の傷接触用の表面部分に分散されており、好ましくは、少なくともその傷接触用の表面部分全体に分散されていて、可逆的または非可逆的な結合により上記アルデヒド変性した多糖類に共役的に結合している。
【００４０】
過ヨウ素酸（またはその任意のアルカリ金属塩）による一定の炭化水素における２，３−位の各近位ヒドロキシ基の酸化は一定のジアルデヒドまたは各種のジアルデヒド誘導体を形成する。これらのアルデヒド部分（−ＲＣＨ（Ｏ））はその後に、各種タンパク質におけるアミノ酸側鎖またはＮ−末端残基において存在しているような、第一級アミンの部分（−ＮＨ２  ）と容易に反応して、その反応性生物、すなわち、一定の比較的に不安定な可逆的なイミン部分（−Ｎ＝ＣＨＲ）により共役的に結合している、一定のタンパク質と炭化水素との結合において一定の平衡状態が生じる。この生体分子と支持体の表面との間の結合を安定化するために、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素アミン等のような還元剤（すなわち、安定化剤）によりそのイミン部分の後続の還元性のアルキル化を行なうことにより、一定の第二級アミン（−ＮＨ−ＣＨ２  −Ｒ）が形成される。
【００４１】
上述したように、本発明の傷用包帯は迅速な止血を行ない、深刻な出血の場合に有効な止血状態を維持する。深刻な出血の例は動脈穿刺、肝臓切除、閉塞性肝臓傷害、閉塞性脾臓傷害、大動脈瘤、過剰抗凝固剤を伴う患者からの出血、または血友病等のような凝血異常を伴う患者からの出血を含むがこれらに限らない。トロンビン、フィブリンまたはフィブリノゲン等のようなタンパク質を基材とする止血物質は、上記アルデヒド変性した多糖類のアルデヒド基に対して共役的に結合して、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤によりそのイミン結合を変換することにより一定の第二級アミン結合が形成される場合に、そのアルデヒド変性した再生セルロースの傷用包帯の止血特性を高めることができ、さらに、遊離の止血物質の血流中への移動により生じる血栓症の危険性を減少できる。
【００４２】
本発明の止血用の傷用包帯はトロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリンを含むがこれらに限らない止血物質を速やかな止血を行ない深刻な出血の場合に有効な止血状態を維持するための一定の有効な量で含有している。この止血物質の上記アルデヒド変性した再生セルロース支持体における濃度が低すぎると、これらの止血物質は血液または血漿に接触する時に速やかな凝固形成を促進するための一定の有効な凝固促進活性を示さない。例えば、トロンビンのアルデヒド変性した再生セルロース支持体における好ましい濃度範囲は約０．００１乃至約１重量％である。さらに好ましいトロンビンのアルデヒド変性した再生セルロース支持体における濃度は約０．０１乃至約０．１重量％である。また、フィブリノゲンのアルデヒド変性した再生セルロース支持体における好ましい濃度範囲は約０．１乃至約５０重量％である。さらに好ましいフィブリノゲンのアルデヒド変性した再生セルロース支持体における濃度は約２．５乃至約１０重量％である。また、フィブリンのアルデヒド変性した再生セルロース支持体における好ましい濃度範囲は約０．１乃至約５０重量％である。さらに好ましいフィブリンのアルデヒド変性した再生セルロース支持体における濃度は約２．５乃至約１０重量％である。
【００４３】
上記アルデヒド変性した再生セルロースの傷用包帯に対して結合している上記のような共役的な結合状態の止血物質の特徴は結合中に上記複合体の止血物質を形成するための諸条件を選択することにより所望の用途に適合するように調整できる。
【００４４】
本発明の特定の実施形態において、トロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリン等のような止血物質は上記傷用包帯の支持体の全体に実質的に均質に分散している。このような場合に、アルデヒド変性した再生セルロース支持体をトロンビン、フィブリノゲンまたはフィブリンの溶液中に浸漬することにより、その傷用包帯の全体において均質な分布状態にすることができる。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、比較的に即効性の止血物質が以下の手順により形成できる。すなわち、上記のアルデヒド変性した再生セルロースの傷用包帯を所望量のトロンビンの水溶液に浸漬して、治療的な活性を維持する既知の各種の方法により速やかに凍結乾燥できる。この乾燥した止血性の生物学的な結合体は優れた殺菌活性、生体崩壊性、生体吸収性および長期持続性の安定性を有する即効性の止血物質として使用できる。
【００４６】
別の実施形態において、アルデヒド変性した再生セルロース支持体を一定のフィブリノゲン溶液に浸漬した後に、凍結乾燥処理の前にトロンビンに曝露することが好ましいと考えられている。
【００４７】
本発明の特定の実施形態において、上記アルデヒド変性した再生セルロース支持体のトロンビン結合体はさらに水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等のような還元剤と反応して一定の第二級アミン結合を形成する。この場合のアルデヒド変性した再生セルロース支持体は所望量のトロンビンの水溶液に浸漬した後に、凍結乾燥処理の前にリン酸塩緩衝液（ＰＨ＝８）中において再構成した水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの水溶液に対して反応する。
【００４８】
上記アルデヒド変性した再生セルロース−トロンビンの結合体の還元された形態はその第二級アミン結合の性質により比較的に安定である。この実施形態における止血用の傷用包帯は改善された止血特性、ならびに、高められた安定性を有しており、トロンビンが血流中に移動して深刻な血栓症を生じることなく速やかな止血を行なうことができる。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、上記トロンビンは、アルキル・セルロース、例えば、メチル・セルロース、ヒドロキシアルキル・セルロース、アルキルヒドロキシアルキル・セルロース、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル・セルロースの塩、キチン、ヒアルロン酸の塩、アルギネート、プロピレン・グリコール・アルギネート、グリコーゲン、デキストラン、カラジーナン、キトサン、デンプン、アミロース、およびポリ−Ｎ−グルコサミンを含むがこれらに限らない一定の非酸性で水溶性のポリマーの水溶液の形態であることが好ましい。この場合のアルデヒド変性した再生セルロースの傷用包帯は所望量のトロンビンおよび上記水溶性のポリマーの水溶液に浸漬して、その治療的な活性を維持する既知の各種の方法により速やかに凍結乾燥できる。この乾燥した止血用の生物学的な結合体のパッチは一定の即効性の止血物質として使用できる。
【００５０】
本発明の特定の実施形態において、一定の生物学的物質、薬物または各種薬剤の一定の組み合わせ物がｐＨ値を調節することなく上記止血物質中に組み込むことができる。好ましい物質は鎮痛薬、抗感染剤、抗生物質、接着防止剤、凝固促進剤、および傷治癒用の各種増殖因子を含む。このような止血物質を構成するために、一定の薬剤が最初に一定の適当な溶媒中に溶かされる。その後、上記の傷用包帯がこの溶液により塗布されて、その溶媒が除去される。このような生物学的物質、薬物および薬剤と本発明のアルデヒド変性して酸化した再生セルロースの止血物質との組み合わせにより、比較的に即効性の止血物質、比較的に良好な傷治癒用の装置、薬物配給装置、および組織工学処理用の基材が構成可能になる。
【００５１】
以下の各実施例は本発明の特定の実施形態を示しているが、これらは本発明の範囲を限定しているものとして解釈すべきではなく、むしろ、本発明の完全な説明に対して貢献しているものとして解釈すべきである。以下の各実施例における各種反応における処理の時間および温度は逆比例的に関連する傾向がある。すなわち、温度を高くすることは、その処理時間を比較的に短くすることを必要とする。また、この時間および温度の限定は上記止血物質の生物学的安定性における作用により決められる。なお、以下において説明されている条件から外れる（可能な）諸条件も依然として本発明の範囲に含まれる。
【００５２】
実施例１：
編み状のアルデヒド変性した再生セルロース布地の調製
１５．７５ｇの一枚のＮｕ−ニット（Ｎｕ−Ｋｎｉｔ）（登録商標）レーヨン布地を１．５インチ（３．８センチメートル）幅の一片の形態に切断した。この布片を一定のマンドレルに巻いて６００ｍｌの水性のイソプロピル・アルコール（ＩＰＡ）（２００ｍｌのＩＰＡ／４００ｍｌの脱イオン（ＤＩ）水）中に吊り下げた。２０．８ｇの過ヨウ素酸ナトリウム（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ミルウォーキー，５３２０１）を上記溶液に溶かして（１：１のモル比）、上記マンドレルを周囲温度において２１時間にわたりその溶液中で適度な回転速度で回転した。なお、この布地の酸化は暗所中で行なうことが不可欠である。この溶液のｐＨ値は３．８であった。この溶液を上記の反応後に廃棄した。この酸化した布地を付けたマンドレルを５０ｍｌのエチレン・グリコールを含む１リットルの冷温のＤＩ水中において３０分間にわたり洗浄した。その後、この布地およびマンドレルを１５分間にわたり水性のＩＰＡ（５０／５０）により洗浄し、さらに、１５分間にわたり純粋なＩＰＡ洗浄剤により洗浄した。その後、この布地を数時間にわたり周囲空気中において乾燥した。（アルデヒド含有量：平均で２２．８３％）
【００５３】
その後、上記の酸化した布地を以下において説明されているように止血について評価した。これらの結果が表１において示されている。
【００５４】
実施例２：
不織状のアルデヒド変性セルロース布地の調製
１０ｇの一枚のセルロース・レーヨンの不織布地を一定の長方形の形態に切断して、過ヨウ素酸ナトリウム（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ミルウォーキー，５３２０１）（１：０．７のモル比）の水溶液中に入れた。この布地を光を除外するように改良した一定の容器の中に入れて、その暗所中において３７℃で２４時間にわたり浸漬した。この溶液を上記の反応後に廃棄した。その後、この布地をそのｐＨ値が６乃至７になるまでＤＩ水により繰り返して洗浄した。さらに、この布地を１５分間にわたり水性のＩＰＡ（５０／５０）により洗浄した。その後、この布地を１５分間にわたり純粋なＩＰＡ中において洗浄した。さらに、この布地を数時間にわたり周囲空気中で乾燥した。（アルデヒド含有量：５１．０４％）
【００５５】
その後、上記の酸化した布地を以下において説明されているように止血について評価した。これらの結果が表１において示されている。
【００５６】
実施例３：
アルデヒド変性した再生セルロース粉末の調製
１０．６ｇの粉末状のセルロース・レーヨンを過ヨウ素酸ナトリウム（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ミルウォーキー，５３２０１）（２５０ｍｌのＤＩ水中に１３．９ｇ）の水溶液中に浮遊させて、暗所中において周囲温度で７時間にわたり攪拌した。この溶液を上記反応後に濾過した。さらに、この濾過物をそのｐＨ値が６乃至７の範囲内になるまでＤＩ水により繰り返して洗浄した。その後、水性のＩＰＡ（５０／５０）および純粋のＩＰＡによりそれぞれ１５分間にわたり洗浄した。この粉末を数時間にわたり空気中で乾燥した。（アルデヒド含有量：３２．８％）
【００５７】
その後、上記の酸化した粉末を以下において説明されているように止血について評価した。これらの結果が表１において示されている。
【００５８】
実施例４：
アルデヒド変性したセルロース・ビーズの調製
１３．６７ｇの多孔質セルロース・ビーズを過ヨウ素酸ナトリウム（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ミルウォーキー，５３２０１）（２５０ｍｌのＤＩ水／１２５ｍｌのＩＰＡ中に１８ｇ）の水溶液中に浮かせて、周囲温度で２４時間にわたり攪拌した。この材料を濾過してその濾過物（ビーズおよび潰れたビーズ）をそのｐＨ値が６乃至７の範囲内になるまでＤＩ水により繰り返して洗浄した。その後、このビーズを水性のＩＰＡ（５０／５０）および純粋なＩＰＡによりそれぞれ１５分間にわたり洗浄した。さらに、この材料を数時間にわたり空気中で乾燥した。（アルデヒド含有量：損傷していないビーズ−２９．８６％、潰れたビーズ−３５％）
【００５９】
その後、上記の酸化したビーズに対するトロンビンの結合体を本明細書において開示されている方法と同様に調整した。その後、この酸化したビーズおよびトロンビンの結合体を以下において説明されているように止血について評価した。これらの結果が表１において示されている。
【００６０】
実施例５：
アルデヒド変性した再生セルロースに結合したトロンビン
上記実施例１において調製した８ｇの一枚の布地を平坦な金属容器の中における２０ｍｌの新しく再構成したトロンビンの溶液（１０００単位／ｍｌ）中に浸漬した。これにより、このトロンビン溶液は上記布地の支持体の全体に分布した。この容器を−２０℃に維持されている予め冷却した冷蔵庫の中に速やかに入れた。この材料を凍結した状態で保管した。その後、この容器を−５０℃の放置温度を有する一定の「ビルティス・アドバンテージ（Ｖｉｒｔｉｓ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ）」凍結乾燥装置に移した。この容器を６時間にわたり減圧下において上記温度に維持した。さらに、この温度を上げてさらに２時間にわたり−１５℃に維持した。その後、この温度を０℃および１５℃に上げてそれぞれの温度において１６時間にわたり維持した。この時点において、水が完全に昇華していた。その後、減圧を解除して、布地を容器から取り出した。このアルデヒド変性した再生セルロースに共役的に結合しているトロンビンは溶液中における布地の凍結乾燥処理によりその支持体の全体に分散していた。この柔軟性の材料を上記冷蔵庫の中においてその後の使用まで一定の気密容器内に保管した。この凍結乾燥処理した布地の結合体の一部分を一定の粉末に微粉砕した。
【００６１】
その後、上記のトロンビン結合しているアルデヒド変性した再生セルロースの布地を以下において説明されているように止血について評価した。これらの結果が表１において示されている。
【００６２】
実施例６：
アルデヒド変性した再生セルロースに結合して還元により固定されたトロンビン
上記実施例１により調製した３．２ｇの一枚の布地を一定の平坦な金属容器（「Ａ」）の中における８００単位／ｍｌのリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝８）中の８ｍｌのトロンビン溶液に浸漬した。また、別の容器（「Ｂ」）において、２．９ｇの同一の布地を８ｍｌの上記トロンビン溶液に同様に浸漬した。これら両方の容器を−２０℃に維持されている予め冷却した冷蔵庫の中に速やかに入れた。１３時間後に、容器「Ａ」を解凍して湿潤状態の布地をリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）中に再構成した４５ｍｌの（５０ｍＭ）ＮａＣＮＢＨ４  を入れた大形の遠心管の中に速やかに移した。この布地を１５分間にわたりその溶液中に完全に浸漬した。その後、この布地を単離してＤＩ水により繰り返して洗浄した。その後、最終的な湿潤状態の布地を上記の容器に入れて−２０℃で凍結した。さらに、両方の容器を−５０℃の放置温度を有する「ビルティス・アドバンテージ（Ｖｉｒｔｉｓ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ）」凍結乾燥装置に速やかに移した。さらに、これらを２時間にわたり減圧下に上記温度に維持した。その後、この温度を−１５℃に上げてさらに１２時間にわたり維持した。さらに、この温度を０℃および１５℃に上げて、それぞれの温度において２時間にわたり維持した。この時点において、水は完全に昇華していた。次に、減圧を解除して、布地を容器から取り出した。これらの柔軟な材料はその後の使用まで上記冷蔵庫の中において一定の気密容器内に保管した。
【００６３】
実施例７：
アルデヒド変性した再生セルロースに結合したフィブリノゲン
上記実施例１により製造したものと同じ８ｇの一枚の布地を平坦な金属容器の中において新しく再構成した２０ｍｌのフィブリノゲン溶液（４０ｍｇ／ｍｌ）に浸漬した。この布地を、上記と同様に、凍結乾燥して、その一部分を上記実施例５と同様に微粉砕した。この布地を以下において説明されているように止血について評価した。これらの結果が表１において示されている。
【００６４】
実施例８：
アルデヒド変性した再生セルロースに結合したフィブリン
上記実施例１により製造したものと同じ８ｇの一枚の布地を平坦な金属容器の中において新しく再構成した２０ｍｌのフィブリノゲン溶液（４０ｍｇ／ｍｌ）に浸漬した。この布地に等量のトロンビン溶液（１０００単位／ｍｌ）を噴霧した。これにより、一定のゲルが速やかに形成した。この容器を−２０℃に維持されている予備冷却した冷蔵庫の中に速やかに入れて保管した。その後、この容器を−５０℃の放置温度を有する「ビルティス・アドバンテージ（Ｖｉｒｔｉｓ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ）」凍結乾燥装置に移した。さらに、この容器を２時間にわたり減圧下に上記温度に維持した。その後、この温度を−１５℃に上げてさらに１２時間にわたり維持した。さらに、この温度を０℃および１５℃に上げて、それぞれの温度において２時間にわたり維持した。この時点において、水は完全に昇華していた。次に、減圧を解除して、布地を容器から取り出した。これらの柔軟な材料はその後の使用まで上記冷蔵庫の中において一定の気密容器内に保管した。
【００６５】
その後、上記のフィブリン結合しているアルデヒド変性した再生セルロースの布地を以下において説明されているように止血について評価した。これらの結果が表１において示されている。
【００６６】
実施例９：
粉末の結合体の混合物
上記実施例５および実施例７において調整したもの同じ微粉砕した結合体を混合して以下において説明されているように止血について評価した。これらの結果が表１において示されている。
【００６７】
実施例１０：
ブタ脾臓切開モデルにおける異なる材料の止血性能
ブタの脾臓の切開モデルを異なる材料の止血評価において用いた。各材料を２．５ｃｍ×２．０ｃｍの長方形に切断した。さらに、１．０ｃｍの深さの１．５ｃｍの線形の切開部分をブタの脾臓に一定の外科用ブレードを用いて作成した。試験品の供給後に、指によるタンポン挿入を２分間にわたり上記の切開部分に行なった。その後、止血について評価した。さらに、完全な止血が達成されるまで、それぞれ３０秒間の指による付加的なタンポン挿入を行なった。この場合に、１２分以内に止血を行なうことのできない布地を無効と見なした。この結果、アルデヒド変性した再生セルロースを含む傷用包帯は、表１において示されているように、陰性の対照の外科用ガーゼに比して速やかな止血をそれぞれ達成した。さらに、止血のための時間を短縮することにおける止血剤としてのトロンビン、フィブリノゲンおよびフィブリンの作用効果についての観察結果も表１において示されている。
【表１】
2004174223.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明は一定の傷に接触するための一定の支持体を含む止血用の傷用包帯に適用可能であり、この支持体は一定の傷接触用の表面部分を有しており、さらに、一定の生体相容性でアルデヒド変性した多糖類を含みこれにより少なくとも部分的に作成されている。さらに、この支持体はそのアルデヒド変性した多糖類に対して共役的に結合している一定の止血物質を含有している。本発明はまた一定の傷に対して止血を行なう方法に適用可能であり、この方法は一定の傷に対して本明細書において説明されている上記の傷用包帯を供給する工程を含む。
【００６９】
本発明の具体的な実施態様は以下のとおりである。
（１）前記支持体が一定の繊維、布地、スポンジ、発泡体、フィルム、ビーズ、ゲル、粉末、またはこれらの組み合わせ物を含む請求項１に記載の傷用包帯。
（２）前記アルデヒド変性した多糖類がアルデヒド変性したセルロース、アルキル・セルロース、ヒドロキシアルキル・セルロース、アルキルヒドロキシアルキル・セルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチル・セルロースの塩、カルボキシメチル・セルロース、カルボキシエチル・セルロース、キチン、カルボキシメチル・キチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、アルギネート、アルギン酸、プロピレン・グリコール・アルギネート、グリコーゲン、デキストラン、硫酸デキストラン、カルドラン（ｃｕｒｄｌａｎ）、ペクチン、プルラン、キサンタン、コンドロイチン、硫酸コンドロイチン、カルボキシメチル・デキストラン、カルボキシメチル・キトサン、キトサン、ヘパリン、硫酸ヘパリン、ヘパラン、硫酸ヘパラン、硫酸デルマタン、硫酸ケラタン、カラジーナン、キトサン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−Ｎ−グルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、ポリグルロン酸（ｐｏｌｙｇｕｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、およびこれらの誘導体から成る群から選択される請求項１に記載の傷用包帯。
（３）前記アルデヒド変性した多糖類が当該多糖類を生体崩壊性にするために有効な一定量のアルデヒドを含む実施態様（２）に記載の傷用包帯。
（４）前記アルデヒド変性した多糖類がアルデヒド変性したデンプン、デキストラン、ペクチン、アルギネート、キチン、キトサン、グリコーゲン、アミロース、アミロペクチン、セルロースおよびセルロース誘導体から成る群から選択される実施態様（３）に記載の傷用包帯。
（５）前記アルデヒド変性した多糖類がアルデヒド変性した再生多糖類を含む実施態様（４）に記載の傷用包帯。
【００７０】
（６）前記アルデヒド変性した多糖類が以下の構造式ＩＩの反復単位を含むアルデヒド変性した再生セルロースを含む実施態様（５）に記載の傷用包帯。
【化学式３】
2004174223.tif 000005
この場合に、ｘ＋ｙは１００％に等しく、ｘは約９５乃至約５％であり、ｙは約５乃至約９５％であり、ＲはＣＨ２  ＯＨであり、Ｒ１  およびＲ２  はＨである。
（７）前記ｘが約８０乃至約２０％の範囲内であり、前記ｙが約２０乃至約８０％の範囲内である実施態様（６）に記載の傷用包帯。
（８）前記ｘが約７０％であり、前記ｙが約３０％である実施態様（７）に記載の傷用包帯。
（９）前記アルデヒド変性した多糖類がカルボン酸を実質的に含まない請求項１に記載の傷用包帯。
（１０）前記アルデヒド変性したセルロースがカルボン酸を実質的に含まない実施態様（６）に記載の傷用包帯。
【００７１】
（１１）前記止血物質が合成、遺伝子組換えまたは天然の物質である請求項１に記載の傷用包帯。
（１２）前記止血物質がプロトロンビン、トロンビン、フィブリノゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ヘパリナーゼ、第Ｘ／Ｘａ因子、第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、第ＩＸ／ＩＸａ因子、第ＸＩ／ＸＩａ因子、第ＸＩＩ／ＸＩＩａ因子、組織因子、バトロキソビン（ｂａｔｒｏｘｏｂｉｎ）、アンクロド、エカリン（ｅｃａｒｉｎ）、フォン・ウィレブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、ゼラチン、血小板表面糖タンパク質、バソプレシン、バソプレシン類似体、エピネフリン、セレクチン、凝固促進ベノム、プラスミノゲン活性因子抑制因子、血小板活性化剤、および止血活性を有する合成ペプチドから成る群から選択される請求項１に記載の傷用包帯。
（１３）前記支持体が約０．００１乃至約５０重量％の前記止血物質を含有している請求項１に記載の傷用包帯。
（１４）前記支持体が約０．００１乃至約１重量％のトロンビンを前記止血物質として含有している実施態様（１０）に記載の傷用包帯。
（１５）前記支持体が約０．０１乃至約０．１重量％のトロンビンを前記止血物質として含有している実施態様（１４）に記載の傷用包帯。
【００７２】
（１６）前記支持体が約０．１乃至約５０重量％のフィブリノゲンを前記止血物質として含有している実施態様（１０）に記載の傷用包帯。
（１７）前記支持体が約２．５乃至約１０重量％のフィブリノゲンを前記止血物質として含有している実施態様（１６）に記載の傷用包帯。
（１８）前記支持体が約０．１乃至約５０重量％のフィブリンを前記止血物質として含有している実施態様（１０）に記載の傷用包帯。
（１９）前記支持体が約２．５乃至約１０重量％のフィブリンを前記止血物質として含有している実施態様（１８）に記載の傷用包帯。
（２０）前記止血物質が前記支持体において少なくとも部分的に分散されている請求項１に記載の傷用包帯。
【００７３】
（２１）前記止血物質が共役的なイミン結合により前記アルデヒド変性した多糖類に結合している請求項１に記載の傷用包帯。
（２２）前記止血物質が共役的な第二級アミン結合により前記アルデヒド変性した多糖類に結合している請求項１に記載の傷用包帯。
（２３）前記支持体が一定の繊維、布地、スポンジ、発泡体、フィルム、ビーズ、ゲル、粉末、またはこれらの組み合わせ物を含む請求項２に記載の方法。
（２４）前記アルデヒド変性した多糖類がアルデヒド変性したセルロース、アルキル・セルロース、ヒドロキシアルキル・セルロース、アルキルヒドロキシアルキル・セルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチル・セルロースの塩、カルボキシメチル・セルロース、カルボキシエチル・セルロース、キチン、カルボキシメチル・キチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、アルギネート、アルギン酸、プロピレン・グリコール・アルギネート、グリコーゲン、デキストラン、硫酸デキストラン、カルドラン（ｃｕｒｄｌａｎ）、ペクチン、プルラン、キサンタン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチル・デキストラン、カルボキシメチル・キトサン、キトサン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、カラジーナン、キトサン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ−Ｎ−グルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、ポリグルロン酸（ｐｏｌｙｇｕｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、およびこれらの誘導体から成る群から選択される請求項２に記載の方法。
（２５）前記アルデヒド変性した多糖類が当該多糖類を生体崩壊性にするために有効な一定量のアルデヒドを含む実施態様（２４）に記載の方法。
【００７４】
（２６）前記アルデヒド変性した多糖類がアルデヒド変性した再生多糖類を含む実施態様（２５）に記載の方法。
（２７）前記アルデヒド変性した多糖類が以下の構造式ＩＩの反復単位を含むアルデヒド変性した再生セルロースを含む実施態様（２５）に記載の方法。
【化学式４】
2004174223.tif 000006
この場合に、ｘ＋ｙは１００％に等しく、ｘは約９５乃至約５％であり、ｙは約５乃至約９５％であり、ＲはＣＨ２  ＯＨであり、Ｒ１  およびＲ２  はＨである。
（２８）前記ｘが約８０乃至約２０％の範囲内であり、前記ｙが約２０乃至約８０％の範囲内である実施態様（２７）に記載の方法。
（２９）前記アルデヒド変性した多糖類がカルボン酸を実質的に含まない請求項２に記載の方法。
（３０）前記アルデヒド変性したセルロースがカルボン酸を実質的に含まない実施態様（２７）に記載の方法。
【００７５】
（３１）前記止血物質が合成、遺伝子組換えまたは天然の物質である請求項２に記載の方法。
（３２）前記止血物質がプロトロンビン、トロンビン、フィブリノゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ヘパリナーゼ、第Ｘ／Ｘａ因子、第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子、第ＩＸ／ＩＸａ因子、第ＸＩ／ＸＩａ因子、第ＸＩＩ／ＸＩＩａ因子、組織因子、バトロキソビン（ｂａｔｒｏｘｏｂｉｎ）、アンクロド、エカリン（ｅｃａｒｉｎ）、フォン・ウィレブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、コラーゲン、エラスチン、アルブミン、ゼラチン、血小板表面糖タンパク質、バソプレシン、バソプレシン類似体、エピネフリン、セレクチン、凝固促進ベノム、プラスミノゲン活性因子抑制因子、血小板活性化剤、および止血活性を有する合成ペプチドから成る群から選択される実施態様（３１）に記載の方法。
（３３）前記支持体が約０．００１乃至約５０重量％の前記止血物質を含有している請求項２に記載の方法。
（３４）前記支持体が約０．００１乃至約１重量％のトロンビンを前記止血物質として含有している実施態様（２７）に記載の方法。
（３５）前記支持体が約０．１乃至約５０重量％のフィブリノゲンを前記止血物質として含有している実施態様（２７）に記載の方法。
【外国語明細書】
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