(57)【要約】【課題】　本発明は複合構造体本体（10）を有している、特に生体サンプル液を分析する検査装置を提供する。【解決手段】　その複合構造体本体（10）は、複数の平坦材料の層（12、18、30）、および、導入部（22）から測定部（24）へ該サンプル液を輸送するための、前記複合構造体本体（10）中に設けられたサンプル流路（20）からなる。本発明によれば、前記複合構造体本体（10）が、それぞれの場合サンプル流路（20）を保持するための、支持層（12）の間でスタック状で配置された複数の輸送層（18）を有している。【選択図】図２
2004132961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
　複合構造体本体（10）を有している特に生体サンプル液を分析する検査装置であって、該複合構造体本体が、複数の平坦材料の層（12、18、30）および、前記サンプル液を導入部（22）から測定部（24）へ輸送するための、該複合構造体本体（10）中に配置された少なくとも１個のサンプル流路（20）、から構成される検査装置において、前記複合構造体本体（10）が、それぞれの場合関係する測定部（24）に通じるサンプル流路（20）を保持するための、支持層（12）の間でスタック状に配置された複数の輸送層（18）を有していることを特徴とする検査装置。
【請求項２】
　前記サンプル流路（20）が好ましくは、前記輸送層（18）がスタックされる方向に互いの上に整列配置されている請求項１に記載の検査装置。
【請求項３】
　前記サンプル流路（20）が、それぞれの場合前記輸送層（18）の２つの特別部分（36）の間で連続的な自由空間として空の状態に維持されている請求項１または２に記載の検査装置。
【請求項４】
　前記サンプル流路（20）が、前記輸送層（18）を分割または打ち抜くことにより空の状態に切り抜かれている請求項１ないし３のいずれかに記載の検査装置。
【請求項５】
　前記輸送層（18）が、電気絶縁性ホイル材料からなる請求項１ないし４のいずれかに記載の検査装置。
【請求項６】
　前記支持層（12）の、前記輸送層（18）に面する面が、幾何学的に構造化された、または全領域を覆う電気伝導性材料製である電極層（14、16）でコーティングされている請求項１ないし５のいずれかに記載の検査装置。
【請求項７】
　前記輸送層（18）の両側にある対向する電極層（14、16）が、前記測定部（24）の領域中にサンプル特性の電気化学的分析用の電極対を形成している請求項６または７に記載の検査装置。
【請求項８】
　前記対向する電極層（14、16）が、測定電極としての貴金属、好ましくは金、白金もしくはパラジウム、および、対向参照電極としての銀−塩化銀混合物、からなる対になっている請求項６または７に記載の検査装置。
【請求項９】
　前記電極層（14、16）の縁部が、隣接する輸送層（18）を越えて延在する接続用部材（38、40）を電気接点として有している請求項６ないし８のいずれかに記載の検査装置。
【請求項１０】
　前記支持層（12）が、縁部領域中で階段状に、互いに対して位置ずれ配置されている請求項１ないし９のいずれかに記載の検査装置。
【請求項１１】
　前記各輸送層（18）が、電気絶縁性で、好ましくは親水性のホイルマスク（30）によって少なくとも１個の隣接する電極層（14、16）から分離されており且つ前記ホイルマスク（30）がサンプル流路（20）の領域中で、構造化された測定の場を形成するための貫通孔（32）を有している請求項６ないし１０のいずれかに記載の検査装置。
【請求項１２】
　前記サンプル液によって取り込まれることができる試薬（34）が好ましくは、前記測定部（24）の領域中に乾燥物質として存在している請求項１ないし１１のいずれかに記載の検査装置。
【請求項１３】
　前記サンプル流路（20）が、前記導入部（22）と前記個々の測定部（24）との間でサンプル液の自動毛細管輸送が行われるように設計されている請求項１ないし１２のいずれかに記載の検査装置。
【請求項１４】
　前記導入部（22）が、前記サンプル流路（20）の導入用開口部（40）を含んでいる前記複合構造体本体（10）の縁部領域によって形成されており且つ前記サンプル液中に浸されることが可能である請求項１ないし１３のいずれかに記載の検査装置。
【請求項１５】
　前記導入部（22）が、前記サンプル流路（20）と連通している前記複合構造体本体（10）中の凹部（50）によって形成されており且つサンプル液を導入することができる請求項１ないし１３のいずれかに記載の検査装置。
【請求項１６】
　前記サンプル流路（20）が、前記平坦材料の層を横切って延び、横方向においては互いに間隔を置いて配置されている、前記複合構造体本体（10）の外側の面にある通気用流路（48）に連結されている請求項１ないし１５のいずれかに記載の検査装置。
【請求項１７】
　好ましくは電気伝導度測定によって前記検査装置が満たされたことをチェックするための検出手段（14、16、32）が、前記サンプル流路（20）の少なくとも一つの制御部（26）に配置されている請求項１ないし１６のいずれかに記載の検査装置。
【請求項１８】
　前記支持層（12）が、前記サンプル液の光学的検査用に、少なくとも前記測定位置（24）の領域中に透明測定用窓（54）を形成している請求項１ないし１７のいずれかに記載の検査装置。
【請求項１９】
　前記複合構造体本体（10）が、スタック状でひとつに貼り合わされたホイルストリップ（12、18）からなる請求項１ないし１８のいずれかに記載の検査装置。
【請求項２０】
　請求項１ないし１９のいずれかに記載の検査装置の製造方法であって、前記平坦材料の層をテープ材料のロールとしてロールからロールへ輸送し、その輸送中にスタック状でひとつに貼り合わせ、場合によっては試薬を施与し、その後に検査ストリップ（10）に分割する製造方法。
【請求項２１】
　個々のサンプル流路（20）中の前記サンプル液の各種パラメーターを測定するための、請求項１ないし１９のいずれかに記載の検査装置の使用。
【請求項２２】
　コントロールパラメーターおよび前記サンプル液の測定パラメーターを検出して、その有効性をチェックする、または個々のサンプル流路（20）中の前記測定パラメーターを検量するための、請求項１ないし１９のいずれかに記載の検査装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、特に生体サンプル液を分析するための検査装置であって、いくつかの平坦材料の層から形成された複合構造体本体、および、前記複合構造体本体中に配置された、導入部から測定部へ該サンプル液を輸送するための少なくとも１個のサンプル流路、を有する検査装置に関する。本発明はさらに、そのような検査装置の製造方法およびその装置の好ましい使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
　液体中のアナライトを測定するための分析用使い捨て検査エレメントはWO99／29429から公知であり、それは使用するサンプル容量を最少としながら、サンプル導入部と検出領域との間の空間的分離を行えるものである。この目的のために毛細管液体輸送ができる単一の流路が設けられ、その流路の幾何形状は中間層によって決まり、平坦材料からつくられた支持体およびカバーが下方および上方の境界をなしている。そのような診断システムにおいては、そのシステムによって測定される結果の正確さがいつも確保されることが必須である。装置の保守不良；試薬、検査ストリップ[片]またはシステム液の不適切な保存；使用期限切れ；または、ユーザーによる不適切な取り扱い；は、実際において正しくない測定結果を生じ得る理由のほんの一部でしかない。従って検査キャリアの品質管理にはコントロールが通常用いられ、この場合所定の目標範囲内の測定結果を得るように検査ストリップにサンプル材料ではなく液体試薬が施与される。この方法の欠点は、チェックが行なわれた検査キャリアがこの工程によって消費され、実際のサンプル材料の測定にはもはや利用できないという点である。従ってこの方法では、多数の検査キャリアから取ったサンプルのランダムなチェックのみが可能である。
【０００３】
　この欠点を克服するため、US-A5591403には、少なくとも１個の流路がコントロール物質を含み、全てが同一のサンプル液で満たされた、一つの平面に配置されたいくつかのサンプル流路を設けることが開示されている。そのような平面式の流路幾何形状の欠点は、それらが製造するのには複雑で、コストがかかるという点である。特に、個々の工程を厳密に分けながら、少ししか離れていない流路に異なる試薬を組み込むことは困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　従って本発明の目的は、上記の先行技術における欠点を回避し、製造するのに技術的に有利でありしかもコンパクトであり且つより複雑な検査様式を行うのに用いることもできる設計を達成することにあった。別の目的は、そのような検査装置および検査エレメントの簡単な製造方法を記載することにある。
【０００５】
　本特許請求の範囲の請求項１および２０に記載の特徴の組み合わせは、この目的を達成するために提案されるものである。本発明の有利な実施形態およびさらなる展開を、本発明の従属請求項から導き出すことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
　本発明の中核は、互いの上に重ねて配置された分岐していないサンプル流路を有している、スタック[積み重ね]配置されたマルチ[複数]検査エレメントにある。従って本発明は、本複合構造体本体が、それぞれが関係する測定部につながったサンプル流路を保持するのに用いられている支持層の間でスタック配置でいくつかの輸送層を有していることを提案するものである。それによって複数のサンプル流路を、製造が容易であるコンパクトな構造で、単純なまた複数回繰り返しの層構造で互いの上に配置することが可能となる。それはまた、パッケージング[包装]するのにもまた測定機器中へ適応させるのにも非常に有利である。さらに、各種材料の層がまだ互いの上に組み合わされていない時点で、それらの上への試薬施与を時間的および空間的に分離することができることにより、製造時における各種試薬のキャリーオーバーを防止することが可能である。
【０００７】
　本サンプル流路は好ましくは、サンプル導入についてもまたさらに簡素化されるよう、透明層が、スタックされる方向に、互いの上に整列配置される。有利な実施形態では、サンプル流路が、それぞれの場合本輸送層の２つの特別部分の間で連続する自由空間として空の状態に維持され、特にその輸送層を分割または打ち抜くことで空の状態に切り抜かれている。
【０００８】
　サンプル流路の領域内での電極の配置を簡単にするためには、輸送層は、電気絶縁性のホイル材料から構成されるものでなければならない。電極は、輸送層に面する支持層の面上に電気伝導性材料からつくられた幾何構造物、または電極層の完全コーティングを配置することで有利につくることができる。別の有利な実施形態では、輸送層の両面における対向する電極層が、測定部の領域内で、サンプル特性の電気化学的分析用の電極対を形成する。この目的に対しては、前記対向する電極層が、測定電極としての貴金属、好ましくは金、白金もしくはパラジウムと、対向参照電極としての銀−塩化銀混合物とからなる対となっているのが有利である。
【０００９】
　前記電極層は、検出機器における信号ピックアップとして用いることもできる。従って、電極層の縁部が、その隣接する輸送層を超えて延在する接続用部材を電気接点として有している場合は有利である。前記支持層が、縁部領域中で階段状に互いに対して位置ずれ配置されている場合は、さらなる改善を達成することができる。
【００１０】
　各輸送層は、サンプル流路の領域内で貫通孔を有して目標とする測定部において空間的に画定された測定の場を形成している電気絶縁性のホイルマスクによって少なくとも１個の隣接する電極層から分離されているのが有利である。これに関連して、親水性材料は、同時にそれらが水系のサンプル液で容易かつ迅速に流路が満たされることを確実なものとする。
【００１１】
　アナライトの実際の検出には、また検査をモニタリングするのにも、サンプル液によりその測定部の領域内で取り込まれることができる試薬を、好ましくは乾燥物質として、簡単な方法で施与することが可能である。
【００１２】
　サンプル流路は、導入部と個々の測定部の間で毛細管流路としてサンプル液の自動毛細管輸送用に設計すると有利である。
【００１３】
　このコンパクトな配置によって、吸入させる液体サンプル中に浸すことで、いくつかのサンプル流路を同時に満たすことが可能である。従って有利な実施形態では、導入部が、サンプル流路の導入用開口部を有していて、サンプル液に浸すことができる複合構造体本体のエッジゾーンによって形成されている。別の形態として導入部は、サンプル流路と連通していて、サンプル液の小分け量で満たすことができる本複合構造体本体中の凹部によって形成することもできる。
【００１４】
　サンプル流路の出口領域中で各種試薬が混ざるかも知れないサンプル液の相互混合を高信頼性で防止するためには、サンプル流路が、平坦材料の層に対して交差して延び、横方向には互いに間隔を置いて配置されている、複合構造体本体の外側の面にある通気用流路に連結されていることが有利である。
【００１５】
　サンプル流路が満たされたことをチェックするためには、中を流れるサンプル液のための適当な検出手段を、少なくとも一つの制御部に設ける。それは、サンプル導入中に、実際の検査用に存在している電極により交流電気伝導度の値の変化を測定することで、非常に簡単な方法で行うことができる。
【００１６】
　光学的分析を行う上での好ましい実施形態では、少なくとも測定部の領域中で、支持層が透明な測定用の窓を形成している。
【００１７】
　本製造方法においては、前記複合構造体本体が、スタック状にひとつに貼り合わされたホイルストリップから構成されているのが有利である。
【００１８】
　本発明による検査装置の特に好ましい製造方法では、平坦材料の層をテープ材料ロールとしてロールからロールへ輸送して、この輸送中にスタック状にひとつに接着させ、場合によっては試薬を加え、そして続いて検査ストリップに分ける。これによって、簡単な方法での連続製造工程が可能となる。
【００１９】
　本発明の別の態様は、サンプル液中の各種パラメーターをそれぞれ関係するサンプル流路中で測定するための、本発明による複数型検査装置の好ましい使用に関するものである。別の特に有利な使用は、個々のサンプル流路における測定パラメーターの妥当性をチェックする、あるいは該測定パラメーターを検量するための、サンプル液の測定パラメーターおよびコントロールパラメーターの同時検出である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
　以下においては、添付の図面で模式的に示した実施形態に基づいて、本発明をさらに説明する。
【００２１】
　図面に示した検査ストリップは、基本的に電極層14、16が設けられていてもよいいくつかの支持層12、および、それらの間に配置された輸送層18からなる複合構造体本体10であり、前記各輸送層は、電気化学的または光学的に分析されるサンプル液が、導入部22からそれぞれの場合少なくとも一つの測定領域もしくは測定部24へと毛細管作用性のサンプル流路を通って輸送されるサンプル流路20を有する。
【００２２】
　図２に示したように、それぞれが輸送層18のスタック中で個別に空の状態に維持されているサンプル流路20が、スタック方向、すなわち材料層に対して直角で、互いの上に配置されていることで、特に有利な設計となっている。これによって、全領域を覆っている構造化されていない電極層14、16が、支持層12上でサンプル流路20を覆い、またその結果分岐した流路の形状を避けるのに使用されることを可能とする。
【００２３】
　図３には検査ストリップ10の構造を、ひとつに貼り合わされたホイルテープの断面としてより詳細に示してある。電極表面として金層14が蒸着されたポリエステルホイル28が、下側支持層12を形成している。電気絶縁性ホイルマスク30が、サンプル液に対して永久的で良好な濡れ特性も有している金層14上に貼り合わされる。ホイルマスク30には、サンプル流路の底部と接する領域内で、中央測定部24とさらに、入口部および出口部にある制御部26に、打ち抜き穴または貫通孔32が設けられており、その結果、金層14の電極の場がサンプル流路20の対応する部分でつくられる。サンプル特性の電気化学的検出を行うには、流入サンプル液が取り込むことができる試薬34を、対応する貫通孔32における測定部24で、金層14の領域に分注または施与し、そのあと乾燥させる。制御部26は、流れるサンプル液によって影響を受ける電気伝導度を測定することにより、サンプル流路20の満杯状況をチェックするのに用いられる。
【００２４】
　第１の輸送層18として、ホイルマスク30上に、２枚の両面接着テープ36を、側面を離して貼り付ける。その結果、この接着ストリップ36の対向する長手方向の縁部が、連続サンプル流路20の横側境界を形成し、その結果寸法が適切であれば、サンプル液の自動輸送のための毛細管作用が生じる。このようにして形成された第１の輸送層18の上に、下面が電極領域16として銀−塩化銀のかたまりでコーティングされており、上面が金の蒸着またはスパッタリングが施されている別の支持層12を設ける。このようにして、第１の輸送層18の両側で互いに対向している電極層14、16が、貫通孔32の領域中に、測定電極としての金層14および対向参照電極としての銀−塩化銀層16からなる活性電極対を形成する。この電極との電気接触を可能とするため、支持層12は、長手方向に延びる接続用ストリップ38、40が突き出て、自由にアクセス可能となるよう横方向に位置ずれ配置される。
【００２５】
　図３に従って上述した構造を繰り返して、最終的に、必要に応じて組み込まれた試薬34のみが異なる、互いの上にスタックされた３つの同様なサンプル流路20を形成する。
【００２６】
　この製造を簡単にするためには、個々の層をまず、図には示めされていない組立装置中で、ロールからロールへ輸送され、その輸送中にスタック状でひとつに接着されるテープロールとして存在させる。次に、図３の下側部分に点線で示した等高線によって示したように、テープの一部を打ち抜くことにより、個々の検査ストリップ10を形成する。この切り取り操作によって、充填用の導入部22でサンプル流路の入口開口部40が形成され、また本ストリップの他端部に通気用開口部42も形成される（図１）。サンプル液の吸引を容易にするため、入口開口部40を検査ストリップの端部でノッチ[切欠部]44によって深くする。
【００２７】
　図４〜８に示した検査ストリップ10の各実施形態には機能的に同じ部分には、上述したように同じ参照番号が施してある。
【００２８】
　図４〜６の実施形態間での主要な相違は、サンプル流路20用の支持層18における自由空間が、閉鎖切線に沿って打ち抜かれているという点である。従ってこのストリップは、ロールから組み立てられたものではなく、個別に予め打ち抜かれた層のスタックアセンブリーによるものである。測定部24は、サンプル流路20の末端部分によって形成され、それは場合によっては広げられていてもよく、そしてこのストリップの長手方向において互いに対して位置ずれ配置される。それによって、スタックの方向に延び且つこのストリップの最上面で終わり、しかもこのストリップの長手方向で間隔を置いて配置されている合同形状の貫通孔46によって個々の層の中に通気用流路48を形成することができ、測定部24の付近で溶解試薬と混合されるサンプル液の相互混合を高信頼性で防止できる。
【００２９】
　導入部の領域中で、最も下の支持ホイル12を除いた全てのホイル層から円形の穴が打ち抜かれる。これによって、３個全てのサンプル流路20の始点となり、サンプル液で満たすことができる導入チャンバ50が形成される。
【００３０】
　電極層14、16の電気接点が、このストリップの端部に段差配置された支持層12の突き出し舌部52によって形成される。
【００３１】
　この実施形態では、金層14上に直接貼り付けられたもう１つの親水性マスキングホイルによって、対向する対応電極層16に対してその領域が区切られている電極領域を設けることも原理的には可能である。
【００３２】
　図７および８の実施形態には、サンプル液の光学分析、特に反射分光分析用の検査ストリップ10が示してある。この目的のためには支持層12は、少なくとも測定部24にある測定用窓54の領域中では、透明ホイル材料から構成される。サンプル液が取り込むことができる検出試薬を、場合によってはこの領域中に提供してもよい。図７の実施形態では、測定用窓54は検査ストリップの両側に面しているが、図８の実施形態では、検査ストリップの片側で階段状に露出して配置されている。従ってその場合には、いくつかのサンプル流路20および関係する測定部54が検査ストリップ10中でスタックされて、複数のアナライトを検出し、あるいは別の機能のチェックが可能となる。本検査ストリップは、分析装置において公知の方法で、電流的にまたは光学的に測定もしくは評価することができる。
【００３３】
　上述した検査ストリップ10の１つの利用分野は、集中管理された血液検体の分析である。該血液検体の標的パラメーターが、本サンプル流路の一つの中で検出される。例えば所定量の測定対象アナライトを含む特別のコントロール試薬を、別のサンプル流路に導入する。このアナライトは、かなり異なる濃度で、第３の流路中で乾燥試薬フィルムとして組み込まれる。そのようにして、濃度差が分かっている同じ検査ストリップから２つの測定値が得られる。これによって、検査ストリップがなお正しく機能し、自動検量を行うことが可能となる。ヘマトクリット含有量および検体温度などの、パラメーター濃度とは独立して測定値に影響し得る血液検体の特定の特性を、このようにして補正することができる。
【００３４】
　このようにして、さらなるコントロールサンプル流路中の、その分割された血液検体中で急速な凝血時間および比較的長い凝血時間を生じさせる適切な試薬を用いることで、血液凝固パラメーターを測定するための電気化学的基質−酵素センサーに対して、オンボード制御を行うこともできる。またこの場合、このコントロール値の比から血液検体の特性に従って検量を行うこともできる。この場合、個々の検査ストリップが機能していることが特に重要である。
【００３５】
　本発明による検査ストリップの別の利用分野は、互いの上に配置されたいくつかのサンプル流路中の、同じ血液検体から各種測定パラメーターを同時に測定するマルチパラメーター検査（パネル検査）である。この目的のためには、上記各種測定の場それぞれに、適切な試薬を存在させる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】血液などの液体サンプルの電気化学的分析用の、いくつかのスタックされた平坦材料の層から検査ストリップとして形成された検査装置を示す図である。
【図２】図１の切線２−２線に沿う断面図であり、垂直方向に回転されている。
【図３】下側層から始めて本検査ストリップの層構造を示す上面図および端面図である。
【図４】広い面上に配置されたサンプル流路の空気ブリード穴および端部から突き出たコンタクト舌部を有する検査ストリップの、もう１つの実施形態を示す図である。
【図５】図４の階段状の切線５−５に沿った断面図である。
【図６】下側の層から始めて図５の検査ストリップの層構造を示す上面図である。
【図７】それぞれ上面図および中央縦断面図でのサンプル液の光学分析用検査ストリップの他の実施形態を示す図である。
【図８】それぞれ上面図および中央縦断面図でのサンプル液の光学分析用検査ストリップの他の実施形態を示す図である。
【図１】
2004132961.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2004132961.tif 000009
【図８】
2004132961.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月21日(2003.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
　複合構造体本体（10）を有している特に生体サンプル液を分析する検査装置であって、該複合構造体本体が、複数の平坦材料の層（12、18、30）および、前記サンプル液を導入部（22）から測定部（24）へ輸送するための、該複合構造体本体（10）中に配置された少なくとも１個のサンプル流路（20）、から構成される検査装置において、前記複合構造体本体（10）が、それぞれの場合関係する測定部（24）に通じるサンプル流路（20）を保持するための、支持層（12）の間でスタック状に配置された複数の輸送層（18）を有していることを特徴とする検査装置。
【請求項２】
　請求項１に記載の検査装置の製造方法であって、前記平坦材料の層をテープ材料のロールとしてロールからロールへ輸送し、その輸送中にスタック状でひとつに貼り合わせ、場合によっては試薬を施与し、その後に検査ストリップ（10）に分割する製造方法。
【請求項３】
　個々のサンプル流路（20）中の前記サンプル液の各種パラメーターを測定するための、請求項１に記載の検査装置の使用。
【請求項４】
　コントロールパラメーターおよび前記サンプル液の測定パラメーターを検出して、その有効性をチェックする、または個々のサンプル流路（20）中の前記測定パラメーターを検量するための、請求項１に記載の検査装置の使用。
【外国語明細書】
2004132961000001.pdf