(57)【要約】【課題】ヒスタミンＨ１受容体に対し選択的且つ高い遮断作用を有し、ヒスタミンの関与するＩ型アレルギー反応や、虫刺され，皮膚そう痒症等のかゆみの抑制に有効で、中枢神経系抑制作用や局所刺激性といった副作用のないヒスタミンＨ１受容体遮断剤を得る。【解決手段】陳皮及びその抽出物を担体と共に含有させて成る。陳皮及びその誘導体のヒスタミンＨ１受容体遮断作用は、競合的な拮抗阻害であり、ヒスタミンＨ１受容体の状態を変化させるものではなかった。【選択図】　　　　　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
陳皮を有効成分とするヒスタミンＨ１受容体遮断剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、ヒスタミンＨ１受容体に対し、選択的且つ高い遮断作用を有し、ヒスタミンの関与するＩ型アレルギー反応や、虫刺され，皮膚そう痒症等のかゆみの抑制に有効なヒスタミンＨ１受容体遮断剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒスタミンは肥満細胞又は好塩基球内の分泌顆粒より放出され、炎症のケミカルメディエーターとして、Ｉ型のアレルギー反応や毒素，化学物質等によるショック症状その他の炎症に広く関与する。従来より、かかるヒスタミンによる炎症反応、特にＩ型アレルギー反応やかゆみを抑制するため、ヒスタミンのＨ１受容体に対し、拮抗作用を有する薬剤の検討が行われてきた。
【０００３】
上記のヒスタミンＨ１受容体拮抗薬としては、ジフェンヒドラミン等のアミノエーテル型拮抗薬、ピリラミン等のエチレンジアミン型拮抗薬、ヒドロキシジン，ホモクロルシクリジン，メクリジン等のピペラジン型拮抗薬、プロメタジン，アリメマジン，メキタジン等のフェノチアジン型拮抗薬、クロルフェラミン等のアルキルアミン型拮抗薬等が知られている。
【０００４】
しかしながら、上記のようなヒスタミンＨ１受容体拮抗薬は、ヒスタミンの作用に対する拮抗阻害作用の他に、中枢神経系抑制作用を有するものが多く、消化器障害の副作用や、アトロピン様作用による口渇，排尿困難といった症状を呈するものも存在する。
【０００５】
そこで、本発明においては、ヒスタミンＨ１受容体に対し選択的且つ高い遮断作用を有し、ヒスタミンの関与するＩ型アレルギー反応や、虫刺され，皮膚そう痒症等のかゆみの抑制に有効で、中枢神経系抑制作用や局所刺激性といった副作用のないヒスタミンＨ１受容体遮断剤を得ることを目的とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために種々検討した結果、陳皮において高いヒスタミンＨ１受容体遮断作用を認め、さらに陳皮においては、中枢神経系抑制作用や、局所刺激作用その他の好ましくない作用が見られないことから、陳皮をヒスタミンＨ１受容体遮断剤として応用することにより、本発明を完成するに至った。
【０００７】
なお陳皮は、ケミカルメディエーター遊離抑制作用をも有しており、この作用を利用した抗アレルギー剤については、既に開示されている（特開２００１−８１０３７）が、本発明はヒスタミンＨ１受容体に対する特異的な遮断作用により、この受容体の関与するヒスタミンの好ましくない作用を選択的に抑制することを特徴とするものである。
【０００８】
すなわち本発明におけるヒスタミンＨ１受容体遮断剤は、陳皮を担体とともに含有して成る。
【０００９】
【発明の実施の形態】
陳皮は、ミカン科（Ｒｕｔａｃｅａｅ）ミカン属（Ｃｉｔｒｕｓ）の植物：ウンシュウミカン（Ｃｉｔｒｕｓ　ｕｎｓｈｉｕ　Ｍａｒｃｏｖ．）又はその他近縁植物の成熟果皮を乾燥させた生薬である。陳皮は、そのまま若しくは粉砕して用いる。また溶媒を用いて抽出した陳皮抽出物を用いることもできる。
【００１０】
陳皮抽出物は、抽出溶媒に浸漬することにより得られる。浸漬時、抽出効率を上げるため撹拌を行ったり、抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、４時間〜２週間程度とするのが適切である。
【００１１】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、１，３−ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。抽出の際の陳皮と溶媒との比率は特に限定されないが、陳皮１に対して溶媒０．１〜１０００重量倍、特に抽出操作，効率の点で、０．５〜１００重量倍が好ましい。
【００１２】
陳皮の上記溶媒による抽出物は、そのままでも本発明に係るヒスタミンＨ１受容体遮断剤に含有させることができるが、濃縮，乾固したものを水や極性溶媒に再度溶解したり、或いは痩身作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィーによる分画処理を行った後に用いてもよい。また保存のため、精製，分画処理の後凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して用いることもできる。
【００１３】
本発明に係るヒスタミンＨ１受容体遮断剤は、食品，医薬品，化粧料などに添加，配合して用いることができる。食品においては、油脂製品や乳化製品、清涼飲料等に添加することができる。医薬品では経口剤，外用剤，注射剤，吸入剤，点鼻・点眼剤等に添加することができ、これらの使用方法に応じて、錠剤，液剤，注射剤，軟膏，クリーム，ローション，エアゾール剤，座剤等の所望の剤型にすることができる。また、必要に応じて賦形剤，基剤，乳化剤，安定剤，溶解助剤，矯味剤，保存剤，芳香剤，着色剤，コーティング剤などを適宜配合することができる。化粧料としては、化粧水，乳液，クリーム等に添加することができ、必要に応じて油分，保湿剤，紫外線吸収剤，水溶性高分子，酸化防止剤，界面活性剤，金属イオン封鎖剤，抗菌防腐剤等が配合できる。さらに他の抗炎症剤，抗アレルギー剤、例えば、グリチルリチン酸類，水溶性アズレン，塩酸ジフェンヒドラミン，ｄｌ−α−トコフェロール及びその誘導体，ビタミンＢ２及びＢ６等と共に用いることによりさらにその効果を高めることもできる。
【００１４】
医薬品として利用する場合の陳皮及びその抽出物の投与量は、使用する陳皮の種類，精製の程度や、患者の年齢，症状等により大きく変動するが、一般には、経口投与の場合、乾燥重量として５〜５００ｍｇ／日の範囲である。食品や化粧品に配合する場合は、その効果や添加した際の香り、色調の点から考え、０．００１〜５重量％の濃度範囲とすることが望ましい。
【００１５】
【実施例】
本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。実施例の説明に先立ち、各実施例で使用した陳皮抽出物の調製方法を述べる。
【００１６】
［陳皮抽出物］
生薬陳皮１００ｇを粉砕し、１０００ｇの５０容量％エタノール水溶液中に室温にて７日間浸漬し、上清を濾過することにより陳皮抽出物を調製した。
【００１７】
続いて陳皮，及び陳皮抽出物を含有するヒスタミンＨ１受容体遮断剤についての実施例を示す。
【００１８】
［実施例１］　ローション状ヒスタミンＨ１受容体受容体遮断剤
（１）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．００（重量％）
（２）ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　　　　　　０．１０
（３）パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　　０．１０
（４）陳皮抽出物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
（５）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８４．７９
製法：（１）〜（４）を順次（５）に添加し、均一に溶解する。
【００１９】
［実施例２］　乳状ヒスタミンＨ１受容体遮断剤
（１）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２（重量％）
（２）セタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
（３）ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（４）流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
（５）ポリオキシエチレン（１０ＥＯ）モノオレイン酸エステル　　１．５
（６）酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
（７）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（８）パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　　０．１
（９）トリエタノールアミン　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１０）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８１．０
（１１）陳皮抽出物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４
製法：（１）〜（６）の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７０℃に保つ。一方（７）〜（１０）の水相成分を混合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に前記油相成分を撹拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却した後４０℃にて（１１）を添加，混合する。
【００２０】
［実施例３］　ゲル状ヒスタミンＨ１受容体遮断剤
（１）ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　１０．０（重量％）
（２）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　０．５
（３）水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（４）パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　　０．１
（５）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８８．８
（６）陳皮抽出物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
製法：（５）に（２）を均一に溶解した後、（１）に（４）を溶解して添加し、次いで（３）を加えて増粘させ、（６）を添加，混合する。
【００２１】
［実施例４］　クリーム状ヒスタミンＨ１受容体遮断剤
（１）ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０（重量％）
（２）セタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（３）還元ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０
（４）スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２７．５
（５）グリセリル脂肪酸エステル　　　　　　　　　　　　　４．０
（６）親油型グリセリルモノステアリン酸エステル　　　　　２．０
（７）ポリオキシエチレン（２０ＥＯ）ソルビタン
モノラウリン酸エステル　　　　　　　　　　５．０
（８）プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（９）パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　　０．１
（１０）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６．９
（１１）陳皮抽出物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
製法：（１）〜（７）の油相成分を混合，溶解して８５℃に加熱する。一方、（８）〜（１０）の水相成分を混合，溶解して８５℃に加熱する。次いで、前記水相に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて、（１１）の成分を添加する。
【００２２】
［実施例５］　散剤状ヒスタミンＨ１受容体遮断剤
（１）ケイ酸アルミン酸マグネシウム　　　　　　　　　　９５．３（重量％）
（２）カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　４．５
（３）陳皮粉砕物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
製法：（１）〜（３）の粉体を混合後、粉砕機にて粉砕し、均一に分散する。
【００２３】
［実施例６］　キャンデー状ヒスタミンＨ１受容体遮断剤
（１）白糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．０（重量％）
（２）水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３９．５
（３）陳皮抽出物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４
（４）香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
製法；（１）と（２）を加熱混合均一化した後冷却し、７０℃で（３），（４）の成分を添加し、混合均一化した後成型する。
【００２４】
［実施例７］　錠剤状ヒスタミンＨ１受容体遮断剤
陳皮１５０ｇを粉砕し、同量の乳糖及びステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、打錠機にて直径１０ｍｍ、重量３００ｍｇの錠剤を製造した。
【００２５】
上記実施例１について、モルモット回腸の収縮阻害を指標として、ヒスタミンＨ１受容体に対するヒスタミンの結合阻害作用を評価した。評価は、実施例１及び比較のために１μＭ塩酸ジフェンヒドラミンの溶液環流下にモルモット回腸を置き、ヒスタミンを生理食塩水に０．００１〜３００μＭの範囲で添加して回腸の収縮を記録し、生理食塩水環流下に行った対照と比較して行った。なお、実施例１環流下で収縮試験を行った後洗浄し、再び生理食塩水環流下にて収縮実験を行い、対照２とした。結果は、図１に示した。
【００２６】
図１中対照において、ヒスタミン濃度と収縮率との間にはシグモイド様の曲線が得られるが、本発明の実施例１存在下では、塩酸ジフェンヒドラミン存在下の場合と同様にヒスタミン濃度−収縮率曲線が高濃度側にほぼ並行に移動していた。これにより、実施例１によるヒスタミンＨ１受容体への結合阻害は、競合的な拮抗阻害であることが示された。なお、本発明の実施例１環流下で収縮実験を行った後洗浄し、再び生理食塩水環流下にて収縮実験を行った対照２は、対照と同様の収縮が見られ、ヒスタミンＨ１受容体の状態に変化が生じていないことが示された。
【００２７】
次にＩ型アレルギー性の蕁麻疹患者に本発明の実施例４を使用させ、そう痒感及び発疹の改善効果を評価した。その際、比較のために、実施例４において陳皮抽出物を塩酸ジフェンヒドラミン０．５重量％に代替した比較例についても同時に評価した。なお、比較例の調製に際しては、塩酸ジフェンヒドラミンは水相に添加した。蕁麻疹患者２０名を１群とし、各群に、本発明の実施例４及び比較例をブラインドにて、１日３回，３日間患部に塗布させた。その後、各患者よりそう痒感の改善効果について聞き取り調査を行い、「改善」，「やや改善」，「変化無し」，「悪化」の４段階にて評価させた。また、患部の発疹の状態を塗布開始前と終了後で比較観察し、「軽減」，「やや軽減」，「変化無し」，「悪化」の４段階で評価した。結果は、各評価を得たパネラー数にて表１に示した。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
表１から明らかなように、本発明の実施例４使用群では、全パネラーの９割以上においてそう痒感の改善傾向を認めており、２０名中１４名において明確な改善が得られていた。また２０名中１８名において発疹の軽減を認めており、８名については、明確な軽減が観察されていた。このそう痒感の改善効果及び発疹の軽減効果は、塩酸ジフェンヒドラミンを含有する比較例と遜色のないものであった。さらに、実施例４使用群においては、塗布部における皮膚刺激性反応や皮膚感作性反応はもちろん、全身性の刺激性又は感作性反応は全く見られなかった。
【００３０】
なお、本発明の上記実施例１〜実施例７においては、２５℃で６ヶ月間保存した場合、変色，変臭，含有成分の析出，凝集，相分離等の状態の変化は全く見られなかった。
【００３１】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、ヒスタミンＨ１受容体に対し、選択的且つ高い遮断作用を有し、ヒスタミンの関与するＩ型アレルギー反応や、虫刺され，皮膚そう痒症等のかゆみの抑制に有効で、副作用がなく安全で且つ安定なヒスタミンＨ１受容体遮断剤を得ることができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の有効成分である陳皮抽出物のヒスタミンによる収縮に対する阻害作用を塩酸ジフェンヒドラミンと比較して示す図である。
【図１】
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