(57)【要約】【課題】生体皮下組織から細胞が容易に侵入，生着し，毛細血管が構築されることで皮下組織との癒着が頑強に得られ，その結果，創傷部を外界と隔絶し，治癒機転における細菌感染等の増悪因子を防御し，ダウングロースの進行を抑制し，トンネル感染を始めとする各種の感染トラブルの少ないカフ部材を提供する。【解決手段】熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂で形成された，平均孔径１００〜１，０００μｍで，見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３の，連通性のある多孔性三次元網状構造部を有するカフ部材。【選択図】　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂よりなる基材樹脂で形成された，平均孔径１００〜１，０００μｍで，見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３の，連通性のある多孔性三次元網状構造部を有することを特徴とするカフ部材。
【請求項２】
請求項１において，該多孔性三次元網状構造の平均孔径が２００〜６００μｍで，見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３であることを特徴とするカフ部材。
【請求項３】
請求項２において，該多孔性三次元網状構造の平均孔径が２００〜５００μｍで，見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３であることを特徴とするカフ部材。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において，該多孔性三次元網状構造の見掛け密度が０．０５〜０．３ｇ／ｃｍ３であることを特徴とするカフ部材。
【請求項５】
請求項４において，該多孔性三次元網状構造の見掛け密度が０．０５〜０．２ｇ／ｃｍ３であることを特徴とするカフ部材。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において，該多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率が１０％以上であることを特徴とするカフ部材。
【請求項７】
請求項６において，該多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率が２０％以上であることを特徴とするカフ部材。
【請求項８】
請求項７において，該多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率が３０％以上であることを特徴とするカフ部材。
【請求項９】
請求項８において，該多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率が４０％以上であることを特徴とするカフ部材。
【請求項１０】
請求項９において，該多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率が５０％以上であることを特徴とするカフ部材。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項において，該多孔性三次元網状構造部の厚みが０．２〜５００．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項１２】
請求項１１において，該多孔性三次元網状構造部の厚みが０．２〜１００．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項１３】
請求項１２において，該多孔性三次元網状構造部の厚みが０．２〜５０．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項１４】
請求項１３において，該多孔性三次元網状構造部の厚みが０．２〜１０．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項１５】
請求項１４において，該多孔性三次元網状構造部の厚みが０．２〜５．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれか１項において，該基材樹脂が，ポリウレタン樹脂，ポリアミド樹脂，ポリ乳酸樹脂，ポリオレフィン樹脂，ポリエステル樹脂，フッ素樹脂，尿素樹脂，フェノール樹脂，エポシキ樹脂，ポリイミド樹脂，アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材。
【請求項１７】
請求項１６において，該基材樹脂がポリウレタン樹脂であることを特徴とするカフ部材。
【請求項１８】
請求項１７において，該ポリウレタン樹脂がセグメント化ポリウレタン樹脂であることを特徴とするカフ部材。
【請求項１９】
請求項１ないし１８のいずれか１項において，該多孔性三次元網状構造よりなる第１の層と，該第１の層とは異なる第２の層との積層体であることを特徴とするカフ部材。
【請求項２０】
請求項１９において，該第２の層が繊維集合体，可撓性フィルム，及び，前記第１の層の多孔性三次元網状構造とは異なる平均孔径及び／又は見掛け密度の多孔性三次元網状構造層よりなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材。
【請求項２１】
請求項２０において，該繊維集合体が不織布又は織布であることを特徴とするカフ部材。
【請求項２２】
請求項２１において，該不織布又は織布の厚みが０．１〜１００．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項２３】
請求項２２において，該不織布又は織布の厚みが０．１〜５０．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項２４】
請求項２３において，該不織布又は織布の厚みが０．１〜１０．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項２５】
請求項２４において，該不織布又は織布の厚みが０．１〜５．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項２６】
請求項２１ないし２５のいずれか１項において，該不織布又は織布の有孔性が１００〜５，０００ｃｃ／ｃｍ２／ｍｉｎであることを特徴とするカフ部材。
【請求項２７】
請求項１９ないし２６のいずれか１項において，該繊維集合体がポリウレタン樹脂，ポリアミド樹脂，ポリ乳酸樹脂，ポリオレフィン樹脂，ポリエステル樹脂，フッ素樹脂，アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される１種又は２種以上で構成されることを特徴とするカフ部材。
【請求項２８】
請求項１９ないし２６のいずれか１項において，該繊維集合体がフィブロイン，キチン，キトサン及びセルロース並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される１種又は２種以上で構成されることを特徴とするカフ部材。
【請求項２９】
請求項１９ないし２８のいずれか１項において，該可撓性フィルムが熱可塑性樹脂フィルムであることを特徴とするカフ部材。
【請求項３０】
請求項２９において，該熱可塑性樹脂がポリウレタン樹脂，ポリアミド樹脂，ポリ乳酸樹脂，ポリオレフィン樹脂，ポリエステル樹脂，フッ素樹脂，尿素樹脂，フェノール樹脂，エポシキ樹脂，ポリイミド樹脂，シリコン樹脂，アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材。
【請求項３１】
請求項３０において，該熱可塑性樹脂がポリ塩化ビニール，ポリウレタン樹脂，フッ素樹脂及びシリコン樹脂よりなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材。
【請求項３２】
請求項１９ないし３１のいずれか１項において，該可撓性フィルムの厚みが０．１〜５００．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項３３】
請求項３２において，該可撓性フィルムの厚みが０．１〜１００．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項３４】
請求項３３において，該可撓性フィルムの厚みが０．１〜５０．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項３５】
請求項３４において，該可撓性フィルムの厚みが０．１〜１０．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項３６】
請求項１９ないし３５のいずれか１項において，該第２の層の多孔性三次元網状構造層の平均孔径が０．１〜２００μｍで，見掛け密度が０．０１〜１．０ｇ／ｃｍ３であることを特徴とするカフ部材。
【請求項３７】
請求項１９ないし３６のいずれか１項において，該第２の層の多孔性三次元網状構造層の厚みが０．２〜２０．０ｍｍであることを特徴とするカフ部材。
【請求項３８】
請求項１ないし３７のいずれか１項において，該多孔性三次元網状構造部に，コラーゲンタイプＩ，コラーゲンタイプＩＩ，コラーゲンタイプＩＩＩ，コラーゲンタイプＩＶ，アテロ型コラーゲン，フィブロネクチン，ゼラチン，ヒアルロン酸，ヘパリン，ケラタン酸，コンドロイチン，コンドロイチン硫酸，コンドロイチン硫酸Ｂ，エラスチン，ヘパラン硫酸，ラミニン，トロンボスポンジン，ビトロネクチン，オステオネクチン，エンタクチン，ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体，ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体，アルギン酸，ポリアクリルアミド，ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンよりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていることを特徴とするカフ部材。
【請求項３９】
請求項３８において，該多孔性三次元網状構造部に更に血小板由来増殖因子，上皮増殖因子，形質転換増殖因子α，インスリン様増殖因子，インスリン様増殖因子結合蛋白，肝細胞増殖因子，血管内皮増殖因子，アンジオポイエチン，神経増殖因子，脳由来神経栄養因子，毛様体神経栄養因子，形質転換増殖因子β，潜在型形質転換増殖因子β，アクチビン，骨形質タンパク，繊維芽細胞増殖因子，腫瘍増殖因子β，二倍体繊維芽細胞増殖因子，ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子，シュワノーマ由来増殖因子，アンフィレグリン，ベーターセルリン，エピグレリン，リンホトキシン，エリスロエポイエチン，腫瘍壊死因子α，インターロイキン−１β，インターロイキン−６，インターロイキン−８，インターロイキン−１７，インターフェロン，抗ウイルス剤，抗菌剤及び抗生物質よりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていることを特徴とするカフ部材。
【請求項４０】
請求項３９において，該多孔性三次元網状構造部に細胞接着されていることを特徴とするカフ部材。
【請求項４１】
請求項４０において，該細胞が胚性幹細胞，血管内皮細胞，中胚葉性細胞，平滑筋細胞，末梢血管細胞及び中皮細胞よりなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とするカフ部材。
【請求項４２】
請求項４１において，該胚性幹細胞が分化されたものであることを特徴とするカフ部材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は，生体組織からの細胞の侵入が可能で，生体組織と頑強な癒着が得られるカフ部材に係り，特に，カニューレやカテーテル類を皮下刺入する療法である補助人工心臓による血液循環法，腹膜透析療法，中心静脈栄養法，経カニューレＤＤＳ及び経カテーテルＤＤＳなどの生体皮膚刺入部に有用なカフ部材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年発達した補助人工心臓や腹膜透析などの療法で使用されるカニューレやカテーテルは，尿道カテーテル，経消化管的栄養法及び気道確保術などと異なり，皮下刺入を行って生体内に留置する必要がある。生体内への留置が長期間へ及ぶ場合，生体内と外界を隔て，生体内への細菌の侵入や体液水分の揮発を防止するためにカフ部材（スキンカフなどともいう）を利用して疑似的に刺入部を密閉することが行われている。従来，補助人工心臓による血液循環法では，主としてポリエステル繊維からなるファブリックベロアを刺入カニューレに巻き付け，刺入部において該ファブリックベロアと皮下組織を縫合することで固定し，カニューレを留置している。腹膜透析療法においても，ポリエステル繊維からなるファブッリクベロアなどをカフ部材としてカテーテルの皮膚刺入位置に固定し，このカフ部材を圧迫するように皮下組織を縫合することでカテーテルを留置している。これらファブリックベロアにはコラーゲンなどを含浸させ，より頑強な癒着を狙ったものもある。また，生体適合性に優れる部材からなるカフ部材を刺入部の皮下組織に固定させる方法もある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら，補助人工心臓による血液循環法は，患者体外に設置された脈動ポンプによって血液循環を補助する療法であるため，約１．５Ｈｚに相当する脈動ポンプの振動がカニューレに伝達している。即ち，カニューレの刺入部は，常時，振動による力学的負荷を受けている。更に，患者自身の体位の変化，刺入部の消毒作業時などにカニューレが動くことによっても皮下組織とカフ部材の接着界面にはこれを剥離しようとする応力が生じている。これらの応力負荷によってカフ部材と皮下組織の癒着性が低下することが要因と判断されるトラブルの代表例に，トンネル感染などの感染トラブルがあり，補助人工心臓療法の症例の中でも，これら感染トラブルの経験数は非常に多くなっている。心不全ではなく細菌感染によって療法を中止せざるを得ない症例が多い現状において，本療法においては感染を防止できるカフ部材の開発が急務であるといえる。
【０００４】
同様に，皮下刺入を行ってカテーテルを長期間留置する腹膜透析療法においても，カフ部材に大きな課題がある。即ち，この療法では，透析液を注排液するためにカテーテルを腹腔内に留置するが，生体がカテーテルを異物と認識することによりカテーテルを排除しようとする作用が働き，皮下組織とカテーテルが癒着せず，表皮がカテーテルに沿って腹腔内へ入り込むダウングロース現象が生じてしまう。このダウングロースのポケットは，消毒液の到達を困難なものとし，表皮炎症やトンネル感染の要因となり，最終的には腹膜炎の誘発にも繋がっている。緑膿菌性の腹膜炎を頻繁に経験した患者においてＳＥＰ（硬化性被繭性腹膜炎）の発症率が高いという報告もあることを考慮すれば，カフ部材の改良による感染防止は腹膜透析療法の大きな課題であるといえる。
【０００５】
このようなことから，上述の如く，コラーゲンを主成分とするカフ部材などが開発されているが，このようなカフ部材の場合，生理食塩水，アルコール，イソジン，血液，体液など液体を吸収することで体積が減少し，カテーテル刺入部に皮下組織を増殖させることが困難であり，その結果，ダウングロースの抑制効果は得られていない。
【０００６】
本発明は，かかる従来技術の問題を顧みて達成されたものであり，生体皮下組織から細胞が容易に侵入，生着し，毛細血管が構築されることで皮下組織との癒着が頑強に得られ，その結果，ダウングロースの進行を抑制し，トンネル感染を始めとする各種の感染トラブルの少ないカフ部材を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明のカフ部材は，熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂よりなる基材樹脂で形成された，平均孔径１００〜１，０００μｍで，見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３の，連通性のある多孔性三次元網状構造部を有することを特徴とする。
【０００８】
本発明のカフ部材は，上記特定の平均孔径及び見掛け密度を有する，熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂からなる，連通性のある多孔性三次元網状構造部を有するため，この多孔性三次元網状構造部の空孔部分へ細胞が容易に侵入して生着し，生体組織と頑強な癒着が得られる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下に本発明のカフ部材の実施の形態を詳細に説明する。
【００１０】
本発明のカフ部材を構成する熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂からなる，連通性のある三次元網状構造部は，平均孔径が１００〜１，０００μｍ，見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３の多孔性三次元網状構造であれば良く，厚み方向の切断断面において，その全面が類似の構造を有してもいても，一方の面側と他方の面側において異なる構造を有していても良い。また，部分的に平均孔径や見掛け密度が変化するものであっても良く，例えば，一方の面側から他方の面側に向けて平均孔径や見掛け密度が徐々に変化する，所謂，異方性を有していても良い。また，生体組織との接触面側には平均孔径を大きく外れる大孔径の孔が存在しても構わない。このような孔としては５００〜２，０００μｍ程度の孔が好ましく，これらが生体組織側の表層近くに存在することでコラーゲンなどの細胞外マトリックスを深部まで均質に含浸させること容易となり，また，組織からの細胞の侵入や毛細血管の構築などに有利に働くこととなる。ただし，このような大孔径の孔は，本発明でいう多孔性三次元網状構造の平均孔径の計算の概念に導入されるものではない。
【００１１】
本発明に係る多孔性三次元網状構造の平均孔径は１００〜１，０００μｍで，見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３であるが，好ましい平均孔径は２００〜６００μｍ，より好ましくは２００〜５００μｍである。見掛け密度としては０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３範囲内であれば，細胞生着性が良好で，優れた物理的強度を維持し，細胞が侵入，生着し，組織化した際に皮下組織と近似した弾性特性が得られるが，好ましくは０．０５〜０．３ｇ／ｃｍ３，より好ましくは０．０５〜０．２ｇ／ｃｍ３である。
【００１２】
また，平均孔径が同一であっても孔径の分布としては，細胞の侵入に重要な孔径サイズである１５０〜４００μｍの孔の寄与率が高いことが望ましく，孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率が１０％以上，好ましくは２０％以上，より好ましくは３０％以上，更に好ましくは４０％以上，特に好ましくは５０％以上であると，細胞が侵入し易く，また，侵入した細胞が接着，成長しやすいため，好ましい。
【００１３】
なお，多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜４００μｍの孔の寄与率とは，後述の実施例１における平均孔径の測定方法における，全孔の数に対する孔径１５０〜４００μｍの孔の数の割合を指す。
【００１４】
このような平均孔径，見掛け密度及び孔径分布の多孔性三次元網状構造であれば，細胞が容易に空孔部分へ浸透し，多孔性三次元網状構造部へ細胞が接着，成長し易く，毛細血管の構築がなされ，刺入部において皮下組織とカテーテルやカニューレとの癒着が頑強で良好なカフ部材を得ることができる。
【００１５】
多孔性三次元網状構造部の厚みとしては０．２〜５００．０ｍｍが使用可能であるが，好ましくは０．２〜１００．０ｍｍ，より好ましくは０．２〜５０．０ｍｍ，特に好ましくは０．２〜１０．０ｍｍ，とりわけ好ましくは０．２〜５．０ｍｍであり，このような厚みであれば，カフ部材として必要な物理的強度，細胞の侵入，組織化，皮下組織との癒着性，細菌バリア性などを高いレベル満足することができる。
【００１６】
このような多孔性三次元網状構造部を構成する熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂としては，ポリウレタン樹脂，ポリアミド樹脂，ポリ乳酸樹脂，ポリオレフィン樹脂，ポリエステル樹脂，フッ素樹脂，尿素樹脂，フェノール樹脂，エポシキ樹脂，ポリイミド樹脂，アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにそれらの誘導体の１種又は２種以上が例示できるが，好ましくはポリウレタン樹脂であり，中でもセグメント化ポリウレタン樹脂が好適である。
【００１７】
セグメント化ポリウレタン樹脂は，ポリオール，ジイソシアネート及び鎖延長剤の３成分から合成され，いわゆるハードセグメント部分とソフトセグメント部分を分子内に有するブロックポリマー構造によるエラストマー特性を有するため，このようなセグメント化ポリウレタン樹脂を使用した場合に得られる弾性特性は，患者やカテーテル又はカニューレが動いた場合や，消毒作業時等に刺入部周辺の皮膚を動かした場合に皮下組織とカフ部材の界面に生じる応力を減衰させる効果が期待できる。
【００１８】
本発明のカフ部材には，上記特定の多孔性三次元網状構造を形成した層を第１の層とし，この第１の層に更に異なる構造の第２の層を積層することも可能である。この第２の層としては，繊維集合体や可撓性フィルム，更には，第１の層の多孔性三次元網状構造とは平均孔径や見掛け密度が異なる多孔性三次元網状構造層が使用可能である。
【００１９】
繊維集合体としては，例えば不織布や織布が例示でき，その厚みとしては０．１〜１００．０ｍｍ，好ましくは０．１〜５０．０ｍｍ，より好ましくは０．１〜１０．０ｍｍ，とりわけ好ましくは０．１〜５．０ｍｍであり，このような厚みであれば，多孔性三次元網状構造層と積層した際に良好な可撓性が得られ，皮下組織との縫合強度も頑強であり，好ましい。
【００２０】
不織布又は織布の有孔性としては１００〜５，０００ｃｃ／ｃｍ２／ｍｉｎの範囲のものであれば可撓性，皮下組織との縫合強度など点で好ましい。なお，この有孔性は，ＪＩＳ　Ｌ　１００４により測定される値で，通気性や通気量ということもある。
【００２１】
繊維集合体としては，ポリウレタン樹脂，ポリアミド樹脂，ポリ乳酸樹脂，ポリオレフィン樹脂，ポリエステル樹脂，フッ素樹脂，アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される１種又は２種以上からなる合成樹脂製であっても良く，また，フィブロイン，キチン，キトサン及びセルロース並びにこれらの誘導体から選択される１種又は２種以上のような天然物由来の繊維からなるものも使用可能である。合成繊維と天然物由来の繊維とを併用したものであっても良い。
【００２２】
また，可撓性フィルムとしては，熱可塑性樹脂フィルム，具体的には，ポリウレタン樹脂，ポリアミド樹脂，ポリ乳酸樹脂，ポリオレフィン樹脂，ポリエステル樹脂，フッ素樹脂，尿素樹脂，フェノール樹脂，エポシキ樹脂，ポリイミド樹脂，アクリル樹脂及びメタクリル樹脂並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される１種又は２種以上よりなるフィルムが例示でき，好ましくは，ポリエステル樹脂，フッ素樹脂，ポリウレタン樹脂，アクリル樹脂，塩化ビニール，フッ素樹脂及びシリコン樹脂よりなる群から選択される１種又は２種以上よりなるフィルムである。
【００２３】
このような可撓性フィルムの厚みとしては，０．１〜５００．０ｍｍであると可撓性，物理的強度の点で有利なカフ部材が得られ，好ましくは０．１〜１００．０ｍｍ，より好ましくは０．１ｍｍ〜５０．０ｍｍ，さらに好ましくは０．１ｍｍ〜１０．０ｍｍである。
【００２４】
可撓性フィルムとしては中実フィルムのみならず多孔膜や発泡体も使用可能である。中実の可撓性フィルムと積層した場合には，細菌バリア性が大きく，感染管理に有利なカフ部材が得られる。
【００２５】
平均孔径や見掛け密度が第１の層の多孔性三次元網状構造とは異なる多孔性三次元網状構造を第２の層とする場合，この多孔性三次元網状構造としては，平均孔径０．１〜２００μｍで見掛け密度０．０１〜１．０ｇ／ｃｍ３程度の多孔性三次元網状構造を用いることができる。この第２の層としての多孔性三次元網状構造層の厚みは０．２〜２０．０ｍｍであることが好ましい。
【００２６】
これらの第２の層を多孔性三次元網状構造層に積層する方法としては，該第２の層が繊維集合体，可撓性フィルム，第１の層の多孔性三次元網状構造とは平均孔径や見掛け密度が異なる多孔性三次元網状構造層の場合には，粘着剤を使用して接着する方法，特にホットメルト不織布を第１の層と第２の層との間に挟みこんで積層し，加熱下で圧着する方法などが挙げられる。このようなホットメルト不織布としては，例えば，日東紡社製ＰＡ１００１のようなポリアミド型熱粘着シートなどが使用可能である。他にも，溶剤を使用して接触表面の表層部を溶解して接着する方法，熱によって表層部を溶融して接着する方法，超音波や高周波を利用する方法などが例示できる。また，第１の層の製造時に，ポリマードープと繊維集合体や可撓性フィルムを積層して成形するなど，連続的に積層形成することができる。
【００２７】
なお，第２の層としては，繊維集合体，可撓性フィルム，多孔性三次元網状構造層が２層以上設けられていても良く，また，第２の層を介して第１の層の多孔性三次元網状構造層が積層された３層構造であっても良い。
【００２８】
本発明のカフ部材の多孔性三次元網状構造部には，コラーゲンタイプＩ，コラーゲンタイプＩＩ，コラーゲンタイプＩＩＩ，コラーゲンタイプＩＶ，アテロ型コラーゲン，フィブロネクチン，ゼラチン，ヒアルロン酸，ヘパリン，ケラタン酸，コンドロイチン，コンドロイチン硫酸，コンドロイチン硫酸Ｂ，エラスチン，ヘパラン硫酸，ラミニン，トロンボスポンジン，ビトロネクチン，オステオネクチン，エンタクチン，ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体，ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体，アルギン酸，ポリアクリルアミド，ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンよりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く，更に血小板由来増殖因子，上皮増殖因子，形質転換増殖因子α，インスリン様増殖因子，インスリン様増殖因子結合蛋白，肝細胞増殖因子，血管内皮増殖因子，アンジオポイエチン，神経増殖因子，脳由来神経栄養因子，毛様体神経栄養因子，形質転換増殖因子β，潜在型形質転換増殖因子β，アクチビン，骨形質タンパク，繊維芽細胞増殖因子，腫瘍増殖因子β，二倍体繊維芽細胞増殖因子，ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子，シュワノーマ由来増殖因子，アンフィレグリン，ベーターセルリン，エピグレリン，リンホトキシン，エリスロエポイエチン，腫瘍壊死因子α，インターロイキン−１β，インターロイキン−６，インターロイキン−８，インターロイキン−１７，インターフェロン，抗ウイルス剤，抗菌剤及び抗生物質よりなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く，更に，胚性幹細胞（分化されていても良い。），血管内皮細胞，中胚葉性細胞，平滑筋細胞，末梢血管細胞，及び中皮細胞よりなる群から選択される１種又は２種以上の細胞が接着されていても良い。
【００２９】
また，本発明のカフ部材は，その多孔性三次元網状構造層を構築する熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂からなる骨格自体にも微細な孔を設けることが可能である。このような微細孔は，骨格表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面とし，コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり，結果として細胞の生着性を上げることが可能である。ただし，この場合の微細孔は，本発明でいう多孔性三次元網状構造層の平均孔径の計算の概念へ導入されるものではない。
【００３０】
以下に，本発明のカフ部材を構成する熱可塑性ポリウレタン樹脂よりなる多孔性三次元網状構造体の製造方法の一例を挙げるが，本発明のカフ部材の製造方法は何ら以下の方法に限定されるものではない。
【００３１】
熱可塑性ポリウレタン樹脂よりなる多孔性三次元網状構造体を製造するには，まず，ポリウレタン樹脂と，孔形成剤としての後述の水溶性高分子化合物と，ポリウレタン樹脂の良溶媒である有機溶媒とを混合してポリマードープを製造する。具体的には，ポリウレタン樹脂を有機溶媒に混合して均一溶液とした後，この溶液中に水溶性高分子化合物を混合分散させる。有機溶媒としては，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリジノン，テトラヒドロフランなどがあるが，熱可塑性ポリウレタン樹脂を溶解することができればこの限りではなく，また，有機溶媒を減量するか又は使用せずに熱の作用でポリウレタン樹脂を融解し，ここに孔形成剤を混合することも可能である。
【００３２】
孔形成剤としての水溶性高分子化合物としては，ポリエチレングリコール，ポリプロピレングリコール，ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，アルギン酸，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロース，エチルセルロースなどが挙げられるが，熱可塑性樹脂と均質に分散してポリマードープを形成するものであればこの限りではない。また，熱可塑性樹脂の種類によっては，水溶性高分子化合物でなく，フタル酸エステル，パラフィンなどの親油性化合物や塩化リチウム，炭酸カルシウムなどの無機塩類を使用することも可能である。また，高分子用の結晶核剤などを利用して凝固時の二次粒子の生成，即ち，多孔体の骨格形成を助長することも可能である。
【００３３】
熱可塑性ポリウレタン樹脂，有機溶媒及び水溶性高分子化合物などより製造されたポリマードープは，次いで熱可塑性ポリウレタン樹脂の貧溶媒を含有する凝固浴中に浸漬し，凝固浴中に有機溶媒及び水溶性高分子化合物を抽出除去する。このように有機溶媒及び水溶性高分子化合物の一部又は全部を除去することにより，ポリウレタン樹脂からなる多孔性三次元網状構造材料を得ることができる。ここで用いる貧溶媒としては，水，低級アルコール，低炭素数のケトン類などが例示できる。凝固したポリウレタン樹脂は，最終的には，水などで洗浄して残留する有機溶媒や孔形成剤を除去すれば良い。
【００３４】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが，本発明はその要旨を超えない限り，以下の実施例により何ら限定されるものではない。
【００３５】
（実施例１）
熱可塑性ポリウレタン樹脂（日本ミラクトラン社製，ミラクトランＥ９８０ＰＮＡＴ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（関東化学社製，ペプチド合成用試薬，ＮＭＰ）にディゾルバー（約２，０００ｒｐｍ）を使用して室温下で溶解して７．５％溶液（重量／重量）を得た。このＮＭＰ溶液約１．０ｋｇをプラネタリーミキサー（井上製作所製，２．０Ｌ仕込み，ＰＬＭ−２型）に秤量して入れ，ポリウレタン樹脂の半分重量相当のメチルセルロース（関東化学社製，試薬，５０ｃｐグレード）を４０℃で２０分間攪拌して，攪拌を継続したまま１０分間２０ｍｍＨｇ（２．７ｋＰａ）まで減圧して脱泡する操作を加え，ポリマードープを得た。
【００３６】
別に，厚み３ｍｍで，内側の１４０ｍｍ×１４０ｍｍ部分を打抜いた１５０ｍｍ×１５０ｍｍのテフロン製の四角枠を二枚重ね，これらの間に１５０ｍｍ×１５０ｍｍ角の化学実験用濾紙（東洋濾紙社製，定量分析用，１番）を挟み固定した。ここに前記ポリマードープを流延し，ガラス棒にて液切りした後，１５０ｍｍ×１５０ｍｍ角の化学実験用濾紙（東洋濾紙社製，定量分析用，１番）を載せて固定した。これを還流状態にあるメタノール中へ投入して７２時間還流を継続して上下両面の化学実験用濾紙面からＮＭＰ溶媒を抽出除去することでポリウレタン樹脂を凝固させた。なお，メタノールは還流状態を維持したまま，随時新液と交換した。
【００３７】
７２時間後，テフロン枠から固化したポリウレタン樹脂を取り出し，日本薬局方精製水中で７２時間洗浄することによりメチルセルロース，メタノール及び残留するＮＭＰを抽出除去した。洗浄用の水は随時新液を供給した。これを，室温下で２４時間減圧（２０ｍｍＨｇ）乾燥させて，熱可塑性ポリウレタン樹脂製の多孔性三次元網状構造材料を得た。
【００３８】
次に，１４０ｍｍ×１４０ｍｍのポリエステル製ファブリックベロア（バード社，ボベイキー・ダブル・ベロア・ファブリック，有孔性３，８００ｃｃ／ｃｍ２／ｍｉｎ，厚み１．５ｍｍ）にテトラヒドロフラン（関東化学社，試薬特級）を含浸させ，２本ロールで絞ることにより含浸量を０．１０４±０．００２ｇ／ｃｍ２とし，ここに前記多孔性三次元網状構造材料を重ね合わせ，荷重１．０ｋｇ／ｃｍ２で圧着させることにより本発明のカフ部材を得た。
【００３９】
図１及び図２は，このカフ部材の走査型電子顕微鏡（トプコン社製，ＳＭ２００）にて撮影した像であるが，得られたカフ部材の基材が孔径約３５０μｍの多孔性三次元網状構造であることが分かる。
【００４０】
得られたカフ部材の多孔性三次元網状構造部分（厚み２．３ｍｍ）について，下記方法により平均孔径及び見掛け密度の測定を行い，結果を表１に示した。なお，平均孔径と見掛け密度の測定において，試料の切断は両刃カミソリ（フェザー社製，ハイステンレス）を使用して室温下で行った。
【００４１】
［平均孔径の測定］
両刃カミソリで切断した試料の平面（切断面）を電子顕微鏡（トプコン社製，ＳＭ２００）にて撮影した写真を使用して，同一平面上の個々の孔を三次元網状構造の骨格から包囲された図形として画像処理（画像処理装置はニレコ社のＬＵＺＥＸ　ＡＰを使用し，画像取り込みＣＣＤカメラはＳＯＮＹのＬＥ　Ｎ５０を使用した。）し，個々の図形の面積を測定した。これを真円面積とし，対応する円の直径を求め孔径とした。多孔体の骨格部分に穿孔した微細孔は無視して同一平面上の連通孔のみを測定した。同時に，測定した全孔において孔径分布を測定し，図示したのが図３である。更に孔径分布測定結果から，孔径１５０〜４００μｍ孔の寄与率を計測した。
【００４２】
［見掛け密度の測定］
実施例１で製造し，第２の層を積層する前の三次元網状構造体を約１０ｍｍ×１０ｍｍ×３ｍｍの直方体に両刃カミソリで切断した。この試料を投影機（Ｎｉｋｏｎ，Ｖ−１２）にて測定して得た寸法より体積を求め，その重量を体積で除した値から求めた。
【００４３】
【表１】
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【００４４】
表１より，第１の多孔性三次元網状構造層は，細胞接着に有効なサイズの孔を主体とする多孔性三次元網状構造であることが明らかである。
【００４５】
（実施例２）
検体には成ヤギ（雌，体重５４ｋｇ）を用い，剃毛された左側胸部より腹部表皮を試験部位とした。手術時，検体は左側臥位にて，通常手技を用い速やかに気管内挿管を行い，イソフルレンによる全身麻酔下にて維持された。胸腹部周囲表皮をイソジン消毒後，表皮を２０ｍｍ切開し，実施例１で作成したカフ部材の試料片の半分を埋込み，皮下組織を縫合して貫通固定した（図４）。該カフ部材は，１０ｍｍ×１０ｍｍの試験片に切断し，エチレンオキサイトガス滅菌を施したものを使用した。術後，試験部位は酸性水又はイソジンにて１日２回の消毒を行った。検体は自由給水とし，飼料としてヘイキューブを一日５回，適量（約１ｋｇ）を給仕した。術後２週間後に，全身麻酔下にて先に埋め込まれた試験片及び周囲の組織を摘出した。試験片と周囲の組織は密に生着し，互いの剥離は困難であった。また周囲に感染，炎症等の所見は認められなかった。
【００４６】
図５（ａ）に，このカフ部材の生着部分をルーペで拡大した写真を示す。図５（ａ）の中の矢印で示される境界の不明瞭な乳白色の層がカフ部材の内部にも連続しており，また，カフ部材内部が透明な組織で充満しており肉芽組織が浸潤していることが確認された。
【００４７】
図５（ｂ）は織布（実施例１で用いたポリエステル製ファブリックベロア（バード社，ボベイキー・ダブル・ベロア・ファブリック））単体を用いて上記と同様に試験を行った場合のルーペによる拡大写真を示し，織布の表面に沿って乳白色の層が表皮から深い方向でのみ浸潤している，いわゆるダウングロース現象が確認された。
【００４８】
これに対して，本発明のカフ部材では，乳白色の層が表皮近くまで連続して存在し，ダウングロースが抑制されていることが確認された。
【００４９】
上記試験後，摘出された試料片は，１０％中性緩衝ホルマリンにて速やかに固定され，常法にてＨＥ染色標本を作成し，光学顕微鏡にて観察した。その結果，本発明のカフ部材の多孔性三次元網状構造層には，周囲組織より伸展した線維芽細胞，マクロファージおよび膠原線維などの細胞外基質を主体とする肉芽組織が浸潤し，また血管新生が確認された。
【００５０】
また，４週間後に同様の手技にて得た標本から，埋没された試験片内には多量の肉芽組織が伸展し，より成熟した結合組織が形成されていることが認められ，更なる器質化が進んでいることが確認された。
【００５１】
以上により，本発明のカフ部材は多孔性三次元網状構造層へ生体細胞が浸潤することにより器質化し，創傷部を外界と隔絶し，治癒機転における細菌感染等の増悪因子を防御することが示唆された。
【００５２】
【発明の効果】
以上詳述した通り，本発明のカフ部材によれば，生体皮下組織から細胞が容易に侵入，生着し，毛細血管が構築されることで皮下組織との癒着が頑強に得られ，その結果，創傷部を外界と隔絶し，治癒機転における細菌感染等の増悪因子を防御ダウングロースの進行を抑制し，トンネル感染を始めとする各種の感染トラブルの少ないカフ部材が提供される。
【００５３】
このような本発明のカフ部材は，カニューレやカテーテル類を皮下刺入する療法である補助人工心臓による血液循環法，腹膜透析療法，中心静脈栄養法，経カニューレＤＤＳ及び経カテーテルＤＤＳなどの生体皮膚刺入部に好適に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で製造されたカフ部材の組織接触側の表面のＳＥＭ像（５０倍）である。
【図２】実施例１で製造されたカフ部材の内部断面のＳＥＭ像（５０倍）である。
【図３】実施例１で製造されたカフ部材の孔径分布を測定して得られた分布図である。
【図４】実施例１で製造されたカフ部材をヤギ胸部切開部位へ埋込み，皮下組織を縫合して貫通固定する手術を終えた直後の写真である。
【図５】図５（ａ）は，実施例１で製造されたカフ部材をヤギ胸部切開部位へ２週間埋込み，摘出した時の試験片周辺組織の拡大写真であり，図５（ｂ）は，比較のため織布を用いて同様に試験を行った場合の試験片周辺組織の拡大写真の拡大写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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