(57)【要約】【課題】本発明は、ベルベリン類及びアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に含有する点眼剤であって、経時的な結晶の発生を抑えた、安全性の高い点眼剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、ベルベリン類、アズレンスルホン酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムを含んでなることを特徴とする点眼剤組成物に関し、特に、ベルベリン類０．００２〜０．０５重量／容量％、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００２〜０．０５重量／容量％に対してグリチルリチン酸二カリウムが０．０１〜０．５重量／容量％配合されてなる同点眼剤組成物に関する。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベルベリン類、アズレンスルホン酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムを含んでなることを特徴とする点眼剤組成物。
【請求項２】
ベルベリン類０．００２〜０．０５重量／容量％、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００２〜０．０５重量／容量％に対してグリチルリチン酸二カリウムが０．０１〜０．５重量／容量％配合されてなる請求項１に記載の点眼剤組成物。
【請求項３】
ベルベリン類とアズレンスルホン酸ナトリウムの合計量１重量部に対してグリチルリチン酸二カリウムが１〜３０重量部配合されてなる請求項１又は２に記載の点眼剤組成物。
【請求項４】
ベルベリン類が硫酸ベルベリン又は塩化ベルベリンである請求項１〜３の何れかに記載の点眼剤組成物。
【請求項５】
点眼剤が一般点眼剤である請求項１〜４の何れかに記載の点眼剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効成分としてベルベリン類及びアズレンスルホン酸ナトリウムを配合した抗アレルギー作用、抗炎症作用に優れた点眼剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまでベルベリン類或いはアズレンスルホン酸ナトリウムを配合した一般点眼剤が既に市販され、またいくつかの特許が出願されている。具体的には特公平１−２７０６０号公報には、アズレンスルホン酸ナトリウムにカチオン性界面活性剤もしくはクロルヘキシジンと非イオン性界面活性剤を添加する安定な水溶液の製造方法が開示されている。特開昭６３−２７０６２５号公報には、主成分としてシクロヘプタジンを含有し、これに佐薬成分として塩化ベルベリン或いはアズレンスルホン酸ナトリウムを配合した総合的な抗アレルギー用点眼剤が記載されている。特開昭６３−２９７３２２号公報には、アズレンスルホン酸ナトリウムに両性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤を配合し、長期の保存安定性を目指したものが開示されている。特開平６−６５０７１号公報には、アズレンスルホン酸ナトリウムに多価アルコールを配合することにより長期保存安定性が高められる旨の記載がある。また特開２００１−４８７８０号公報には、ビタミン類の水溶液中の安定剤としてベルベリン類を配合している。しかしながら、これまでに有効成分としてベルベリン類とアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ベルベリン類或いはアズレンスルホン酸ナトリウムは元々水溶性の薬物であり、それぞれ単独で水と配合した場合には結晶を生じない。しかしながら、この２つの成分を同時に配合すると経時的に結晶を生じる。特に、それぞれの成分の配合量が増すにつれ、結晶析出の量は多くなる傾向にある。通常難溶性の薬物の溶解剤として点眼剤に使用が認められているものとして、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、プロピレングリコール等のグリコール類、エタノール等があるが、何れも目に対する刺激性或いは感作性等を有しており、目の充血、炎症等を引き起こす可能性があり安全性の点から好ましくなかった。以上のことから本発明が解決しようとする課題は、ベルベリン類及びアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に含有する点眼剤であって、経時的な結晶の発生を抑えた、安全性の高い点眼剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、ベルベリン類及びアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に含有する点眼剤において、経時的に生じる結晶析出を抑える溶解剤としてグリチルリチン酸二カリウムをこれに配合することによって該目的を達成することを見出し本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は、ベルベリン類、アズレンスルホン酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムを含んでなることを特徴とする点眼剤組成物に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の好ましい態様としてはベルベリン類０．００２〜０．０５重量／容量％、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００２〜０．０５重量／容量％に対してグリチルリチン酸二カリウムが０．０１〜０．５重量／容量％、好ましくはベルベリン類０．００３〜０．０３重量／容量％、アズレンスルホン酸ナトリウム０．００３〜０．０３重量／容量％に対してグリチルリチン酸二カリウムが０．０５〜０．３重量／容量％配合される。グリチルリチン酸二カリウムの配合量が少ないと結晶析出を抑えることができない。また多過ぎると点眼剤が泡立ち、製造作業上好ましくない。更にグリチルリチン酸二カリウムの配合量は、ベルベリン類及びアズレンスルホン酸ナトリウムの配合量が多くなれば、それに比例して多く配合しないと結晶析出を抑えることはできない。例えば、ベルベリン類とアズレンスルホン酸ナトリウムの合計量１重量部に対してグリチルリチン酸二カリウムは１〜３０重量部、好ましくは２〜２５重量部の配合が必要である。更に、ベルベリン類とアズレンスルホン酸ナトリウムの合計量は、結晶析出の点から３０ｍｇ／１００ｍＬつまり、０．０３重量／容量％以下の配合が好ましい。
【０００７】
一方、グリチルリチン酸二カリウムは生薬由来成分として一般用点眼剤に抗炎症剤として汎用されており、一般用点眼剤におけるグリチルリチン酸二カリウムの配合量は０．０５〜０．２５０重量／容量％に規定されている（医薬品製造指針、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００　１０２ページ）。
従って、本発明の点眼剤を一般用点眼剤として使用する場合には、グリチルリチン酸二カリウムの配合量は０．０５〜０．２５０重量／容量％にする必要がある。
グリチルリチン酸二カリウムはこのように薬理効果を併せ持っているという点からも他の溶解剤に比べて優れている。
【０００８】
本発明で用いられるベルベリン類としては、例えば、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン等のベルベリン塩類が挙げられるが、点眼剤として使用可能なものであれば何れのベルベリン塩類も使用可能である。
【０００９】
本発明の点眼剤組成物は、上記した必須成分（ベルベリン類、アズレンスルホン酸ナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウム）に加えて、従来から点眼剤に配合されている、或いは点眼剤に配合し得る、他の有効成分を任意に配合することが出来る。
それら配合可能な他の有効成分の例としては、例えば、ホウ酸、硼砂、炭酸水素ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸，Ｌ−グルタミン酸等のアミノ酸類、酢酸トコフェロール，塩酸ピリドキシン，レチノール等のビタミン類、塩酸ナファゾリン，塩酸テトラヒドゾリン等の充血除去剤等が挙げられる。また、これらの他に通常点眼剤に使用される添加剤は何れも配合可能である。即ち、ｌ−メントール、カンフル、ボルネオール等の清涼化剤；水酸化ナトリウム、塩酸等のｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレングリコール等の等張化剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール等の粘稠剤；エタノール、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシ（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の溶解補助剤；亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の防腐剤；及び滅菌水等が通常点眼剤として使用される量で配合することが出来る。
【００１０】
本発明の点眼剤は、通常製造される方法で製造することができる。
即ち、例えば有効成分及び添加剤成分を滅菌精製水に溶解した溶液をメンブランフィルターにて除菌ろ過し、点眼剤容器に充填することで得られる。
【００１１】
【実施例】
以下、実施例及び試験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例、試験例により何ら限定されるものではない。
【００１２】
実施例１
ベルベリン類及びアズレンスルホン酸ナトリウムを滅菌精製水に溶解し、これにグリチルリチン酸二カリウム及びその他の添加剤を加えて溶解し、全量を１００ｍＬとして下記組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　　５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　　２５ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００１３】
実施例２
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　　５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　　５０ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００１４】
実施例３
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　１０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　　５０ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００１５】
実施例４
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　１０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　　５０ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００１６】
実施例５
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　２０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　　２５ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００１７】
実施例６
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　２０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　　５０ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００１８】
実施例７
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　２０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　５００ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００１９】
実施例８
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　１５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　２５０ｍｇ
カンフル　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
ボルネオール　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　１０ｍｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　５ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００２０】
実施例９
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　１０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　４５０ｍｇ
ｌ−メントール　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　１０ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　２０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００２１】
比較例１
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　　５ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００２２】
比較例２
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　１０ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００２３】
比較例３
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　１０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　　２５ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００２４】
比較例４
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　２０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　１００ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００２５】
比較例５
実施例１と同様にして下記の組成からなる点眼剤を調製した。
硫酸ベルベリン　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
アズレンスルホン酸ナトリウム　　　　２０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム　　　　２００ｍｇ
硼砂　　　　　　　　　　　　　　　１６０ｍｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　１５００ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル　　　　　　３０ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　１０ｍｇ
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　適　量
─────────────────────────────
全量　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍＬ
【００２６】
試験例１　経時的変化試験
実施例１〜９及び比較例１〜５の点眼剤溶液を各々１０ｍＬの点眼容器に充填した後、室温及び４℃の冷蔵庫に保存し、結晶析出の有無を肉眼的に観察した。その結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
2004059479.tif 000002
【００２８】
表１から明らかなように、比較例１〜５の点眼剤は何れも経時的に結晶が析出したが、実施例１〜９の点眼剤は何れも結晶析出が認められなかった。
【００２９】
【発明の効果】
本発明は、点眼剤、就中、目の疲れ、結膜充血、眼疾予防、眼瞼炎等の治療に有用な一般点眼剤を提供するものである。本発明の点眼剤は、有効成分であるベルベリン類及びアズレンスルホン酸ナトリウムの溶解剤としてグリチルリチン酸二カリウムを配合しているので、ベルベリン類及びアズレンスルホン酸ナトリウムに由来する経時的な結晶の析出を抑制することができ、また、その結果として、眼病の治療薬として安全性が高く、且つ治療効果も高い点に顕著な効果を有する。