(57)【要約】【課題】知覚過敏症の予防、治療において即効性と持続性に顕著に優れ、しかも配合安定性と使用感も良好な象牙質知覚過敏用口腔用組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）ヒドロキシ−２−ピリドン誘導体又はその塩、（Ｂ）水溶性アルミニウム塩、及び（Ｃ）水溶性カリウム塩を含有することを特徴とする象牙質知覚過敏用口腔用組成物。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ヒドロキシ−２−ピリドン誘導体又はその塩、（Ｂ）水溶性アルミニウム塩、及び（Ｃ）水溶性カリウム塩を含有することを特徴とする象牙質知覚過敏用口腔用組成物。
【請求項２】
（Ｂ）水溶性アルミニウム塩をアルミニウムとして０．００１〜０．５％、（Ｃ）水溶性カリウム塩をカリウムとして０．０３〜４％含有する請求項１記載の象牙質知覚過敏用口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた予防・治癒効果を発揮する象牙質知覚過敏用口腔用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
象牙質知覚過敏症とは、歯のエナメル質又はセメント質が消失して象牙質が露出し、この象牙質に温度的、化学的、機械的などの外来刺激が与えられることによって、一過性の非常に不快な痛みを生じるものである。この原因は、象牙細管を通じて神経が刺激されるためと考えられている。歯磨剤などの口腔衛生製品によるその予防策としては、乳酸アルミニウムを用いて象牙細管を封鎖させたり、硝酸カリウムによって神経を鈍麻させるといった方法が為されている。象牙細管を封鎖させるものとしては、特開昭６１−３６２１２号、特開平５−１１７１５７号、特開平６−１１６１５３号などに、神経を鈍麻させるものとしては、米国特許第３８６３００６号、特開平８−１７５９４３号などに記載されている。その他ホルムアルデヒド、フッ化物、塩化亜鉛、クエン酸塩、ストロンチウム塩等とその組み合わせによる方法が提案されている。
【０００３】
以上のように象牙質知覚過敏の予防あるいは治療を目的とした口腔用組成物もいくつか提案されているが、従来のこの種の口腔用組成物はその殆どが外来刺激に対する効果であり、即ち刺激に対しての予防・治療技術であり、象牙細管の露出、細管径の拡大等を防ぐといった象牙質知覚過敏症の根本を解決する直接的予防法ではなかった。
【０００４】
又、象牙質知覚過敏を発症すると、例えば甘味や酸味の強い果物を食べた時や冷たい水を飲んだ時、あるいは歯磨をした時などに痛みを感じるため、日常の食生活や口腔衛生の維持に多くの悪影響を与えるものである。しかしながら、これらの痛みの低減、除去を目的として提案された多くの方法は、痛みの低減、除去には通常１ヶ月以上の期間を要し、発症者は長い間、苦痛を耐えているのが現状である。例えば、乳酸アルミニウムは、持続性は高いが、効果発現までに時間を要し、かつ、効果を期待して比較的多量に配合すると製剤の性状安定性や使用感が悪くなるという傾向も生じるという問題がある。
【０００５】
今までに提案された薬剤の中で比較的に即効性がある薬剤は硝酸カリウムである。しかし、この薬剤は苦味が強く、使用時に非常に不快感を伴うと共に、その効果持続期間も短いという欠点がある。
【０００６】
従って、短期間で痛みを効果的に低減・除去し、しかもその効果の持続性を約束する優れた知覚過敏症の予防、治療用の口腔用組成物が強く望まれている。又、そのような口腔用組成物は、基本的に良好な配合安定性や使用感を有する必要がる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、知覚過敏症の予防、治療において即効性と持続性に顕著に優れ、しかも配合安定性と使用感も良好な象牙質知覚過敏用口腔用組成物を提供することを課題とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題について鋭意研究を行った結果、ヒドロキシ−２−ピリドン誘導体の塩の１種であるピロクトンオラミン（化学名：１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，４，４−トリメチルペンチル）−２（１Ｈ）ピリドンモノエタノールアミン）と、水溶性カリウム塩である硝酸カリウムと、水溶性アルミニウム塩である乳酸アルミニウムとを併用配合した口腔用組成物が、知覚過敏予防・治療効果に対し、即効性・持続性を顕著に発揮し、又、配合安定性にも優れ、使用感も良いことを見出し、本発明をなすに至ったものである。
【０００９】
即ち，本発明によれば、（Ａ）ヒドロキシ−２−ピリドン誘導体又はその塩、（Ｂ）水溶性アルミニウム塩、及び（Ｃ）水溶性カリウム塩を含有することを特徴とする象牙質知覚過敏用口腔用組成物が提供される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明につき詳しく説明する。
【００１１】
本発明の第１成分（Ａ）のヒドロキシ−２−ピリドン誘導体は下記一般式（１）で示される。
【化１】
2004059563.tif 000002
【００１２】
上記式（１）において、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ水素原子又は水酸基であり、かつＲ１，Ｒ２の少なくとも一つは水酸基である。また、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５はそれぞれ水素原子又は一価の有機基であり、一価の有機基としてはアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、アリールオキシアルキル基、アリールメルカプトアルキル基、ベンズヒドリル基、フェニルスルホニルアルキル基、フリル基、フリルアルケニル基等を挙げることができるが、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基、炭素数３〜１８のシクロアルキル基やシクロアルキル−アルキル基、ベンジル基が好ましい。
【００１３】
なお、上記式（１）のヒドロキシ−２−ピリドン誘導体は、１−ヒドロキシ−２−ピリドンあるいは３−ヒドロキシ−２−ピリドン骨格を有するが、各々互変異性体が存在する。１−ヒドロキシ−２−ピリドン骨格の場合は、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド骨格等が異性体として存在し、３−ヒドロキシ−２−ピリドン骨格の場合は、２，３−ジヒドロキシピリジン骨格等が存在する。本発明にはこれらの異性体も含む。
【００１４】
更に、上記式（１）のヒドロキシ−２−ピリドン誘導体を適当な塩基を用いて塩として使用することもできる。塩の形態としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、亜鉛、銅、アルミニウム、ランタン、鉄、錫等の一価又は多価の金属塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンヒドロキシルアミン類との塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩、又は塩基性アミノ酸を含む塩基性ペプチドや塩基性蛋白質との塩等が広く利用可能であり、薬学的に許容できる範囲から適宜選択できる。
【００１５】
ここで、本発明のヒドロキシ−２−ピリドン誘導体又はその塩の配合量は、組成物全体の０．０００５〜１５％（質量百分率、以下同様）、より好ましくは０．０１〜１０％、特に好ましくは０．１〜１％とするのが良い。０．０００５％未満の場合は効果を発現できない場合があり、１５％を超えると使用感や安定性が低下する等の不都合が生じる場合がある。
【００１６】
本発明の第２成分（Ｂ）の水溶性アルミニウム塩は、水溶性であれば特に限定されない。具体的には、乳酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウム、グルコン酸アルミニウム、グリコール酸アルミニウム、マロン酸アルミニウム、グルタル酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、塩化アルミニウム等が効果的に使用できる。その中でも、乳酸アルミニウムが象牙細管の封鎖作用の点で特に優れている。水溶性アルミニウム塩の配合量は、アルミニウムとして０．００１〜０．５％が好ましく、特に好ましくは、０．０５〜０．３％の範囲である。
【００１７】
本発明の第３成分（Ｃ）の水溶性カリウム塩も同様に水溶性であれば特に限定されない。具体的には、硝酸カリウム、塩化カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、クエン酸一カリウム、シュウ酸カリウム、グルコン酸カリウム等が使用できる。特には、硝酸カリウムが神経の鈍麻作用の点で優れている。水溶性カリウム塩の配合量は、カリウムとして０．０３〜４％が好ましく、特には０．５〜３．０％とするのが良い。
【００１８】
本発明の口腔用組成物には、上記必須成分以外に剤型に応じたその他の任意成分を配合することができる。具体的には、各種研磨剤、粘結剤、粘稠剤、界面活性剤、甘味剤、有効成分、色素、香料等の通常の歯磨剤に用いられる成分を配合できる。なお、これら任意成分の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で通常量とすることができる。
【００１９】
研磨剤としては、シリカゲル、沈降性シリカ、火成性シリカ、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等のシリカ系研磨剤、第２リン酸カルシウム２水和物、第２リン酸カルシウム無水和物、ピロリン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、二酸化チタン、結晶性ジルコニウムシリケート、ポリメチルメタアクリレート、不溶性メタリン酸カルシウム、軽質炭酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ゼオライト、ケイ酸ジルコニウム、第３リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、カルシウム欠損アパタイト、第４リン酸カルシウム、第８リン酸カルシウム、合成樹脂系研磨剤などが挙げられる。
【００２０】
粘結剤としては、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、カーボポール、グアガム、ゼラチン、アビセル、モンモリナイト、カオリン、ベントナイト等の無機粘結剤等が挙げられる。
【００２１】
粘稠剤としては、グリセリン、ソルビット、プロピレングリコール、分子量２００〜６０００のポリエチレングリコール、エチレングリコール、還元でんぷん糖化物等の多価アルコール等の１種又は２種以上が使用できる。
【００２２】
界面活性剤としては、アニオン活性剤、カチオン活性剤、ノニオン活性剤等が挙げられ、具体的にはラウリル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルタウリンナトリウム、Ｎ−アシルサルコシネート、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタメード、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、Ｎ−アシルタウレート、ショ糖脂肪酸エステル、アルキロールアマイド、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、プルロニック、ラウリン酸デカグリセリル等が挙げられる。
【００２３】
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオサイド、ステビアエキス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリシルジヒドロカルコン、ペリラルチン等、防腐剤としては、ブチルパラベン、エチルパラベン等のパラベン類、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２４】
各種有効成分としては、フッ化ナトリウム、フッ化第１錫、フッ化ストロンチウム、モノフルオロリン酸ナトリウム等のフッ化物、正リン酸のナトリウム塩等の水溶性リン酸化合物、ヒノキチオール、アスコルビン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸及びその塩類、塩化ナトリウム、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、酢酸ｄｌ−トコフェロール、ジヒドロコレステロール、α−ビサホロール、イソプロピルメチルフェノール、クロルヘキシジン塩類、トリクロサン、ビオゾール、塩化セチルピリジニウム、アズレン、グリチルレチン、グリチルレチン酸、銅クロロフィリンナトリウム、クロロフィル、グリセロホスフェートなどのキレート性リン酸化合物、グルコン酸銅等の銅化合物、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ストロンチウム、ベルベリン、ヒドロキザム酸及びその誘導体、トリポリリン酸ナトリウム、ゼオライト、メトキシエチレン、無水マレイン酸共重合体、ポリビニルピロリドン、エピジヒドロコレステリン、塩化ベンゼトニウム、塩化ナトリウム、ジヒドロコレステロール、トリクロロカルバニリド、クエン酸亜鉛、トウキ軟エキス、オウバクエキス、カミツレ、チョウジ、ローズマリー、オウゴン、ベニバナ等の抽出物などが挙げられる。
【００２５】
香料は、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ユーカリ油、ウインターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、ペイ油、レモングラス油、オリカナム油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワー等の天然香料及び、これら天然香料の加工処理（前溜部カット、後溜部カット、分留、液液抽出、エッセンス化、粉末香料化等）した香料、および、メントール、カルボン、アネトール、シネオール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、３，１−メントキシプロパシ−１，２−ジオール、チモール、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、Ｎ−置換−パラメンタン−３−カルボキサミド、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルピールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルファイト、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラゾン、エチルラクテート、エチルチオアセテート等の単品香料、更に、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、フルーツミックスフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー等の調合香料等、口腔用組成物に用いられる公知の香料素材を使用することができ、実施例の香料に限定されない。また、配合量も特に限定されないが、上記の香料素材は、製剤組成中に０．０００００１〜１％使用するのが好ましい。また、上記香料素材を使用した賦香用香料は、製剤組成中に０．１〜２．０％使用するのが好ましい。
【００２６】
着色剤としては青色１号、黄色４号、緑色３号等が例示される。
【００２７】
本発明の口腔用組成物は、練歯磨、液状歯磨等の歯磨類、マウスウォッシュ、洗口剤、口腔用軟膏等として調製されるものである。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の口腔用組成物は、象牙細管の露出・開口、細管径の拡大などを防ぎ、象牙質知覚過敏症を根本から予防する上、知覚過敏症の予防、治療において即効性と持続性に顕著に優れ、しかも配合安定性と使用感も良好である。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３０】
［実施例１〜２、比較例１〜５］
表１に示す組成の薬剤（口腔用組成物）を用いて、Ｐａｓｈｌｅｙらの方法に準じ、象牙細管の液の通過性を計測し、象牙細管の狭窄および閉塞の程度を評価した。結果を表２に示す。
【００３１】
＜試験方法＞
ヒトの歯根から象牙質ブロックを切り出し、研磨を行なって標本を作製しサンプルとした。このサンプルを各薬剤（口腔用組成物）１：２水希釈液で３分間処置し、水で濯いだあと、カルシウム、リン酸を含むｐＨ５．５の乳酸緩衝液に約１２時間浸漬した。さらに同様の薬剤処置を行ない、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ由来のコラゲナーゼ溶液（ｐＨ６．５）に１２時間浸漬した。この一連の操作を５回（５日間）繰り返し、人工知覚過敏モデルを作製した。毎朝酵素処置後のサンプルを水でよく濯ぎ、一定圧下で生理食塩水を流し、試料を通過する単位時間当たりの生理食塩水の量を測定して、コントロール薬剤（比較例１：薬剤無配合）に対する、各薬剤の通過性抑制効果を調べた。
【００３２】
【数１】
2004059563.tif 000003
【００３３】
【表１】
2004059563.tif 000004
【００３４】
【表２】
2004059563.tif 000005
【００３５】
表２の結果から、ピロクトンオラミン単独配合（比較例２）では、他の比較例に比べ、液透過を抑制しており、象牙細管の開口・拡大を抑制していることが解る。また、硝酸カリウム単独配合（比較例３）では、即効性は認められるものの、効果そのものの大きさ・持続性に欠ける。又、乳酸アルミニウム単独配合（比較例４）では、即効性には欠けるものの、所定時間後に効果が現れはじめた。そして、それらに比較して、ピロクトンオラミン、乳酸アルミニウム及び硝酸カリウムの３成分配合群（実施例１、実施例２）は、それぞれの成分の相乗効果が現れ、著しく液透過を抑制していることが解る。
【００３６】
次いで、被験者５名（Ａ〜Ｅ）を用い、表１に示す各薬剤約１ｇを歯ブラシにとり、３分間歯磨きを行なった際の苦味・渋みを下記基準により評価した。結果を表３に示す。
○：殆ど苦味・渋み無し
△：やや苦い・渋い
×：非常に苦い・渋い
【００３７】
【表３】
2004059563.tif 000006
【００３８】
表３の結果の通り、硝酸カリウム、乳酸アルミニウムの苦味・渋みは３成分併用にすることで、大幅に軽減されていることが分かった。
【００３９】
又、実施例１と２の薬剤それぞれをラミネートチューブ容器に詰め、４０℃の温度下で１８０日間の保存安定性試験を行なった。いずれも液分離や変色がなく、有効成分や香料成分の安定性も良好であった。
【００４０】
以下に、各種剤型での配合例（実施例）を示す。
【００４１】
2004059563.tif 000007
【００４２】
2004059563.tif 000008
【００４３】
2004059563.tif 000009
【００４４】
2004059563.tif 000010
【００４５】
2004059563.tif 000011
【００４６】
2004059563.tif 000012
【００４７】
2004059563.tif 000013
【００４８】
2004059563.tif 000014
【００４９】
2004059563.tif 000015
【００５０】
2004059563.tif 000016
【００５１】
2004059563.tif 000017
【００５２】
2004059563.tif 000018
【００５３】
2004059563.tif 000019
【００５４】
2004059563.tif 000020
【００５５】
2004059563.tif 000021
【００５６】
2004059563.tif 000022
【００５７】
2004059563.tif 000023
【００５８】
2004059563.tif 000024
【００５９】
2004059563.tif 000025