(57)【要約】【課題】本発明の課題は、生理学的条件下に数日から数週間にわたって抗生物質の連続的な放出を可能にし、かつヒト医学および動物医学に使用することのできる軟質の抗生物質−ポリマー−組合せ物を開発することである。【解決手段】この課題は、疎水性、非イオン性ポリマー１種以上、およびポリエーテルの群からの親水性ポリマー１種以上とからの均質なポリマー混合物、アミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、テトラサイクリン−抗生物質、グリコペプチド−抗生物質、キノロン−抗生物質およびクロロヘキシジンの群からの水に僅かに可溶性の抗生物質作用を有する塩１種以上とからなる均質なポリマー混合物を懸濁し、かつこの懸濁液が水性環境中で多くの日数にわたって作用物質を放出する複合材料を形成することにより、解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　ポリ（塩化ビニル）、後塩素化ポリ（塩化ビニル）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）および塩化ビニルと非イオン性モノマー１種以上とからなるコポリマーの群からの疎水性、非イオン性ポリマー１種以上とポリエーテルの群からの親水性ポリマー１種以上とからなる均質なポリマー混合物中に、アミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、テトラサイクリン−抗生物質、グリコペプチド−抗生物質、キノロン−抗生物質およびクロロヘキシジンの群からの水に僅かに可溶性の抗生物質作用を有する塩１種以上、場合によりアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、β−ラクタム−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの水中に易溶性の抗生物質、および場合により有機助剤１種以上が懸濁されていて、かつこの懸濁液が複合材料を形成することを特徴とする、抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項２】
　ポリ（塩化ビニル）、後塩素化ポリ（塩化ビニル）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）および塩化ビニルと非イオン性モノマー１種以上からなるコポリマーの群からの疎水性、非イオン性ポリマー１種以上とポリエーテルの群からの親水性ポリマー１種以上とからなる均質なポリマー混合物中に、ゲンタマイシン−ドデシルスルフェート、ゲンタマイシン−ドデシルスルホネート、ゲンタマイシン−ラウレート、ゲンタマイシン−デシルスルフェート、アミカシン−ドデシルスルフェート、アミカシン−ドデシルスルホネート、アミカシン−ラウレート、カナマイシン−ドデシルスルフェート、カナマイシン−ドデシルスルホネート、カナマイシン−ラウレート、カナマイシン−ミリステート、トブラマイシン−ドデシルスルフェート、トブラマイシン−ドデシルスルホネート、トブラマイシン−ラウレート、トブラマイシン−ミリステート、バンコマイシン−ドデシルスルフェート、バンコマイシン−ラウレート、バンコマイシン−ミリステート、テイコプラニン−バンコマイシン、クリンダマイシン−ラウレート、テトラサイクリン−ドデシルスルフェート、テトラサイクリン−ラウレート、ミノサイクリン−ドデシルスルフェート、ミノサイクリン−ラウレート、オキシテトラサイクリン−ドデシルスルフェート、オキシテトラサイクリン−ラウレート、ロリテトラサイクリン−ラウレート、ロリテトラサイクリン−ドデシルスルフェート、クロロテトラサイクリン−ドデシルスルフェート、クロロテトラサイクリン−ラウレート、シプロフロキサシン−ラウレート、シプロフロキサシン−ミリステート、モキシフロキサシン−ミリステート、クロロヘキシジン−ドデシルスルフェート、クロロヘキシジン−ラウレートおよびクロロヘキシジン−カプリネートの水に僅かに可溶性の抗生物質作用を有する塩の１種以上の代表化合物、場合によりアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、β−ラクタム−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの水中に易溶性の抗生物質、および場合により有機助剤１種以上が懸濁されていて、かつこの懸濁液が複合材料を形成することを特徴とする、抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項３】
　複合材料が、シクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフラン、および場合によりフタル酸エステル、トリメリト酸エステル、リン酸エステル、アジピン酸エステル、アゼライン酸エステル、セバシン酸エステルの群からの可塑剤、ポリ（塩化ビニル）および塩化ビニルと非イオン性モノマー１種以上とからなるコポリマーの群からの疎水性の、非イオン性ポリマー１種以上、およびポリエーテルの群からの親水性ポリマー１種以上からなり、この中にアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、テトラサイクリン−抗生物質、キノロン−抗生物質およびクロロヘキシジンの群からの水に僅かに可溶性の抗生物質作用を有する塩１種以上、場合によりアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、β−ラクタム−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの水中に易溶性の抗生物質、および場合により有機助剤１種以上が懸濁されている、流動性の懸濁液からシクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフランを蒸発させることにより形成される、請求項１または2記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項４】
　複合材料が、ポリ（塩化ビニル）および／または塩化ビニルと非イオン性モノマー１種以上とからなるコポリマーの群からの疎水性の、非イオン性ポリマー１種以上、およびポリエーテルの群からの親水性ポリマー１種以上、および場合によりフタル酸エステル、トリメリト酸エステル、リン酸エステル、クエン酸エステル、酒石酸エステル、リンゴ酸エステル、脂肪酸エステル、アジピン酸エステル、アゼライン酸エステル、セバシン酸エステルの群からの可塑剤からなり、この中にアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、テトラサイクリン−抗生物質、キノロン−抗生物質およびクロロヘキシジンの群からの水に僅かに可溶性の抗生物質作用を有する塩１種以上、場合によりアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの水中に易溶性の抗生物質、および場合により有機助剤１種以上が懸濁されている、溶融物から形成される、請求項１または2記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項５】
　均質なポリマー混合物中の親水性ポリマーの含量が０.１〜６０質量％である、請求項１から４までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項６】
　１２０ｇ／モル〜３５０００ｇ／モルの範囲に平均分子量を有するポリエチレングリコールをポリエーテルとして使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項７】
　２００ｇ／モル〜３５０００ｇ／モルの範囲に平均分子量を有するポリプロピレングリコールをポリエーテルとして使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項８】
　１２０ｇ／モル〜６００ｇ／モルの範囲に平均分子量を有するポリエチレングリコールをポリエーテルとして有利に使用する、請求項１から６までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項９】
　塩化ビニルおよびコモノマーである塩化ビニリデン、フッ化ビニル、酢酸ビニル、アクリロニトリル、脂肪族アクリル酸エステル、芳香族アクリル酸エステル、脂肪族メタクリル酸エステル、芳香族メタクリル酸エステル、エテン、プロペン、ブタジエン、イソプレン、２−クロロブタジエンおよびイソプロピレンから製造された平均分子量２００００ｇ／モル〜２００００００ｇ／モルの塩化ビニルのコポリマーを疎水性ポリマーとして使用する、請求項１から８までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項１０】
　スルホンアミドおよび／または抗炎症剤および／または麻酔薬を有機助剤として使用する、請求項１から９までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項１１】
　流動性の懸濁液が、シクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフランの蒸発下での紡糸により糸状の形の複合材料を形成する、請求項３または５から１０までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項１２】
　流動性の懸濁液が、シクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフランの蒸発下での流し込み成形によりフィルムの形の複合材料を形成する、請求項３または５から１０までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項１３】
　流動性の懸濁液が、シクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフランの蒸発下での噴霧により粉末および顆粒の形の複合材料を形成する、請求項３または５から１０までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項１４】
　複合材料を圧縮成形、押出成形および圧延により成形体、塗膜およびフィルムを成形する、請求項１から１３までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項１５】
　複合材料で被覆したプラスチックチューブ、プラスチック糸、プラスチックフィルム、球状のプラスチック成形体、ロール状のプラスチック成形体および鎖状のプラスチック成形体を医療用インプラントとして使用する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項１６】
　カテーテル、気管カニューレおよび腹腔内食餌用チューブが複合材料で被覆されている、請求項１から１５までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項１７】
　インプラント可能な金属プレート、金属鋲、金属ねじが複合材料で被覆されている、請求項１から１４までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項１８】
　複合材料が医学的に使用可能なプラスチック成形体、プラスチックフィルム、プラスチック糸、金属プレートおよび金属管を接着するために使用される、請求項１から１０までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項１９】
　複合材料がプラスチック顆粒、プラスチック粉末、被吸収性のガラス粉末、非被吸収性のガラス粉末、および石英粉末からなる抗生物質作用を有する成形体を製造するための結合剤として使用される、請求項１から１０までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項２０】
　複合材料が抗生物質作用を有するラミネートを製造するための結合剤として使用される、請求項１から１０までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物。
【請求項２１】
　流動性の懸濁液をプラスチックおよび／または金属の表面上に、浸漬、噴霧、塗布、はけ塗り、ロール塗布により施与し、シクロヘキサノンを蒸発させることにより塗膜の形の複合材料を形成することを特徴とする、請求項３または５から１０までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物の使用。
【請求項２２】
　複合材料を医学的に使用可能なプラスチック糸、プラスチックフィルム、プラスチックチューブ、プラスチック袋およびプラスチック瓶上に塗膜として施与する、請求項１から１０までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物の使用。
【請求項２３】
　複合材料がプラスチックおよび／または金属からなる、球状成形体上、ロール状成形体上および鎖状成形体上に塗膜として施与される、請求項１から１０までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物の使用。
【請求項２４】
　複合材料がポリ（メタクリル酸エステル）、ポリ（アクリル酸エステル）、ポリ（メタクリル酸エステル−共−アクリル酸エステル）、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、シリコーン、ポリスチレンおよびポリカーボネートからなる成形体、フィルムおよび糸上に塗膜として施与される、請求項１から１０までのいずれか１項記載の抗生物質−ポリマー組合せ物の使用。
【請求項２５】
　複合材料が金属および／またはプラスチックの表面上に塗膜として、焼結により施与される、請求項１または２または４に記載の抗生物質−ポリマー組合せ物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、生理学的条件下に、多くの日数の期間にわたって抗生物質を連続的に放出することができ、かつヒト医学および動物医学に使用することのできる抗生物質−ポリマー組合せ物に関する。
【背景技術】
【０００２】
　ヒトおよび動物医学においてドレナージ、カテーテル、被覆フィルムおよびネットの形でプラスチックからなる医療用品を、分泌物吸引、洗浄、被覆および固定のために一次的なまたは長時間にわたるインプラントとして使用する。その際、特にドレナージおよびカテーテルにおいては、微生物がこのプラスチックホースに沿って有機体中に侵入することがあり、これにより局所的な感染を引き起こし、これは未処置のままに有機体中に更に広まることがあるという問題がある。同様な問題は、外側への固定装置の使用においても生じる。その際微生物は同様に止めピンに沿って有機体中に侵入する。歯科インプラントにおいても、インプラント表面での感染問題は知られている。このことからこれらのインプラントの医学的使用において、感染予防もしくは感染撲滅を意図することは必要なことである。この感染の抑制は基本的には全身的または局所的に好適な抗生物質を用いて行うことができる。抗生物質の全身的な適用は一連の問題を有する。抗菌的に有効な抗生物質の濃度を全身的に達成するためには、比較的高い抗生物質投与量が必要である。これにより特にアミノグリコシドタイプの抗生物質およびテトラサイクリンタイプの抗生物質においては、その腎臓毒性もしくは耳毒性のために不所望な障害が生じることがある。従って、抗生物質の局所的適用による感染の抑制の際には、高い全身的な抗生物質濃度を回避して、有効な局所的抗生物質濃度が達せられるので、抗生物質の局所的適用による感染の抑制はより重要である。
【０００３】
　抗生物質作用を有するポリマー複合材料の製造および使用は、何年も熱心な研究の対象であり、一連の特許に導いた。こうしてShepherdおよびGouldは親水性ポリメタクリレートおよびポリアクリレートでのカテーテルの被覆を開示しているが、その中で詳細に特定していない抗生物質を感染の治療のために使用している（T. H. Shepherd, F. E. Gould : Catheter. 03.03.1971、US 3,566,874）。同様に、抗生物質作用を備える成形体に重合される親水性ヒドロキシアルキルアクリレートおよびヒドロキシメタクリレートをベースとする、１９７０年代に記載された遅延システムはShepherdおよびGouldに由来する（T. H. Shepherd, F. E. Gould : Dry hydrophilic acrylate or methacrylate polymer prolonged release drug implants. 31.12.1974、US 3,857,932）。Klemmはポリメタクリレートおよびポリアクリレートから構成された骨髄炎の治療のためのプラスチック粒子を記載している（K. Klemm : surgical synthetic-resin material and method of treating osteomyelitis. 13.05.1975、US 3,882,858）。このプラスチック粒子はゲンタマイシンまたはその他の抗生物質で含浸されている。ゲンタマイシンを含有する骨セメントの製造のための前進した提案がGross等によりなされた(A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamycin. 22. 11. 1977, US 4,059,684)。その際、水中に容易に溶ける塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムを粉末にしたメチルメタクリレートおよびメチルアクリレートのコポリマー、メチルメタクリレート、塩酸ゲンタマイシンおよび／または硫酸ゲンタマイシンからなる混合物に添加する。この混合物をペルオキシドにより重合する。骨セメントを生理学的な環境中に入れた後に、水中に容易に溶ける塩は溶けだし、中空室が残る。Batich等は、僅かに酸性のモノマーを使用して合成されたコポリマーを基礎とし、ｐＨ−値８.５から膨潤し、これにより閉じ込めておいた薬学的作用物質を放出することを可能にするであろう、新規な放出システムを記載している(C D. Batich, M. S. Cohen, K. Forster: Compositions and devices feur controlled release of active ingredients. 10. 10. 1996, US 5,554,147)。
【０００４】
　一連のその他の研究の対象は抗生物質作用を有するポリマーシステムでの医療用製品の抗菌被覆であった。こうして、Conway等はニトロフラン−ベースの水中に溶解性の作用物質を微細に分散して封入するシリコーンからなるポリマーマトリックスを開発した(A. J. Conway, P. J. Conway, R. D. Fryar Jr.: Sustained release bactericidal cannula. 16. 11. 1993, US 5,261,896)。銀塩およびクロロヘキシジンからなる混合物が懸濁されている、ポリウレタン、シリコーンおよび生物分解性ポリマーの群からのマトリックス形成ポリマーの使用が、抗感染性の医療用製品の製造のために開示されている(C. L. Fox Jr., S. M. Modak, L. A. Sampath: Infection-resistant compositions, medical devices and surfaces and methods for preparing and using same. 28.05.1991, US 5,019,096)。Solomon、ByronおよびParkeにより、ポリウレタンをベースとし、その中に分散されたクロロヘキシジンを有する類似の抗感染システムが提案されている(D. D. Solomon, M. P. Byron: Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation. 19. 09. 1995, US 5,451,424; D. D. Soloman, M. P. Parke: Antiinfective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation. 13. 01. 1998, US 5,165,952)。これらのシステムは溶融物を押出により成形体に加工することができた。微量作用を有する金属およびポリマーを一緒にした抗生物質組成物も同様に開示されている(D. Laurin, J. Stupar: Antimicrobial compositions. 29. 07. 1984, US 4,603,152)。感染抑制のための微量作用を有する金属をその中に装入するポリマーとしてはアクリロニトリル−ブタジエン−スチレン−コポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリウレタン、スチレン−ブロック−コポリマーおよびゴムが提案されている。エラストマーも抗生物質作用を備えることができた。全てのエラストマー−作用物質組合せ物はゴム−マスターバッチ中に作用物質を添加し、混和することにより生じた(D. L. Allen: Elastomeric composition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom. 28. 05. 1991. US 5,019,378)。このマスターバッチはゴム、雲母および二酸化チタンを一緒にすることにより得られる。ポリマー中に分散されたリファンピンおよびミノサイクリンの混合物からなる抗生物質作用を有する塗膜はRaadおよびDarouicheにより提案されている(I. I. Raad, R. O. Darouiche: Antibacterial coated medical implants. 08. 06. 1993, US 5,217,493)。このポリマー材料はそこでは詳細に特徴付けされていない。De Leon等は被覆すべき表面を最初にシリコーンオイルで被覆する、インプラントに抗生物質作用を有する被覆をするための方法を開示している(J. De Leon, T. H. Ferguson, D. S. Skinner Jr.: Method of making antimicrobial coated implants. 28. 03. 1990, US 4,952,419)。シリコーンオイル層上に第２の層において粉末にした作用物質を施与した。オキシテトラサイクリンをそこでは作用物質として使用している。シリコーンオイルおよびポリ（メタクリル酸エステル）をベースとする類似の塗膜は、タキガワにより記載されており、これはテルペンチンオイル、Ｎ−デカン、テトラクロロメタン、ブタン−２−オン、１,４−ジオキサン、エトキシエタノールおよびトルエン中のシリコーンオイルおよびポリ（メタクリル酸エステル）の溶液から出発して製造された(B. Takigawa: Coating solution containing silicone oil and polymethacrylate. 24. 1998, US 5,721,301)。Mustacich等は、脂肪酸および脂肪酸塩を医学的に使用可能なポリマ���中の殺生試薬として添加した抗菌性のポリマー組合せ物を記載している(R. V. Mustacich, D. S. Lucas, R. L. Stone: Antimicrobial polymer compositions. 30. 10. 1984, US 4,479,795)。重要な塗膜組成物はWhitbourneおよびManganにより開示されており、ここでは四級アンモニウム化合物を抗菌試薬として水に不溶性のポリマー、例えばセルロースエステル中に混合している(R. J. Whitbourne, M. A. Mangan: Coating compositions comprising pharmaceutical agents. 11. 06. 1996, US 5,525,348)。Friedmann等によれば、歯科用バーニッシュの製造を内容とする一連の特許が公知であった(M. Friedmann, D. Steinerg, A. Soskolne: Sustained-release harmaceutical compositins. 11. 06. 1991, US 5,023,082; M. Friedman, A. Sintov: Liquid polymer composition, and method of use. 03. 11. 1992, US 5,160,737; M. Friedman, A. Sintov: Dental varnish compositoin, and method of use. 19. 07. 1994, US 5,330,746; M. Friedman, A. Sintov: Dental varnish composition and method of use. 15. 07. 1997, US 5,648,399; M. Friedman, A. Sintov: Dental varnish composition, and method of use.17. 06. 1997, US 5,639,795)。これらの特許は内容的にはほとんど同一であり、実質的な抗菌性物質として四級アンモニウム塩を含有している。特許中にはバーニッシュおよびそれを製造するためのポリマー溶液が記載されていて、これは実質的に次の成分からなる：メタクリル酸およびメタクリル酸エステルから構成された遊離カルボン酸基を含有するコポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから構成された遊離カルボン酸基を含有するコポリマー、ジメチルアミノエチルアクリレートおよびエチルメタクリレートから構成されたコポリマーおよびメチルアクリレートおよびクロロトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートから構成されたコポリマー。ＵＳ５,６４８,３９９においては、交叉架橋する試薬、ポリサッカリド、リピド、ポリヒドロキシ化合物、ポリカルボン酸、二価のカチオン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、蛋白質、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートおよびポリマーのアミノ酸の組合せの群からなる、作用物質放出に影響を与える試薬を添加する、ということが興味深い。
【０００５】
　BaystonおよびGroveは抗菌性医療用製品の製造ために興味深い提案をしている(R. Bayston, N. J. Grove: Antimicrobial device and method. 17. 04. 1990, US 4,917,686)。ここでは、抗菌性の物質を好適な有機溶剤中に溶かす。この溶液を改変すべきポリマー表面上に作用させる。この溶剤によりポリマーは膨潤し、作用物質は表面中に入り込む。DarouicheおよびRaadはカテーテルおよびその他の医療用インプラントの抗菌性含浸のために原理的には同じ方法を提案しており、ここでも同様に抗菌性作用物質を有機溶剤中に溶かす(R. Darouche, I. Raad: Antimicobial impregnated cathers and other medical implans and method for impegnating catheters and other medical implants with an antimicrobial agent. 29. 04. 1997, US 5,624,704)。この溶液を処理すべき表面上に作用させ、その際作用物質は材料中に入り込み、そこで沈積する。
【０００６】
　ここまでに記載したシステムに対して選択的に、Lee等はカチオン性抗生物質を用いる表面被覆の方法を記載している(C. C. Lee: Coating medical devices with cationic antibiotics. 23. 01. 1990, US 4,895,566)。この方法においては、最初にマイナスに荷電したヘパリン層を被覆すべき表面上に施与し、引き続きその付着の後にこれにカチオン性の抗生物質を堆積させる。同様な解決法をGreco等は提案している、この方法においては最初にアニオン性表面活性物質の溶液を被覆すべき表面上に作用させる(R. S. Greco, R. A. Harvey, S. Z. Trooskin: Drug bonded prosthesis and prosess for producing same. 07. 11. 1989, US 4,879,135)。この際、アニオン性分子は表面上に吸着される。引き続き、カチオン性作用物質、例えばゲンタマイシンが静電的に結合する。最後の２つの記載した方法においては、表面単位あたりの抗生物質での負荷密度は非常に制限され、かつこの塗膜の付着は十分ではないということを、特記する。
【特許文献１】US 3,566,874
【特許文献２】US 3,857,932
【特許文献３】US 3,882,858
【特許文献４】US 4,059,684
【特許文献５】US 5,554,147
【特許文献６】US 5,261,896
【特許文献７】US 5,019,096
【特許文献８】US 5,451,424
【特許文献９】US 5,707,366
【特許文献１０】US 5,165,952
【特許文献１１】US 4,603,152
【特許文献１２】US 5,019,378
【特許文献１３】US 5,217,493
【特許文献１４】US 4,952,419
【特許文献１５】US 5,721,301
【特許文献１６】US 4,479,795
【特許文献１７】US 5,525,348
【特許文献１８】US 5,023,082
【特許文献１９】US 5,160,737
【特許文献２０】US 5,330,746
【特許文献２１】US 5,648,399
【特許文献２２】US 5,639,795
【特許文献２３】US 4,917,686
【特許文献２４】US 5,624,704
【特許文献２５】US 4,895,566
【特許文献２６】US 4,879,135
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
　本発明の課題は、生理学的条件下に数日から数週間にわたって抗生物質の連続的な放出を可能にし、かつヒト医学および動物医学に使用することのできる軟質の抗生物質−ポリマー−組合せ物を開発することである。この抗生物質−ポリマー組合せ物を簡単な方法で医療用プラスチックインプラントおよび金属インプラントの表面上に付着強固に施与することができるべきである。この際、塗膜は軟質であり、かつ可撓性であり、かつ毒性の成分を放出しないということは特に重要である。更に、軟質の抗生物質−ポリマー組合せ物は抗生物質作用を有する糸、フィルムおよび成形体の製造のために好適であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
　この課題は独立請求項の特徴部により解決する。有利な実施態様は従属請求項から明らかである。
【０００９】
　本発明は、ポリ（塩化ビニル）、後塩素化ポリ（塩化ビニル）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）および塩化ビニルと非イオン性モノマー１種以上とからなるコポリマーの群からの疎水性、非イオン性ポリマー１種以上から、およびポリエーテルの群からの親水性ポリマー１種以上からなる均質なポリマー混合物、アミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、テトラサイクリン−抗生物質、グリコペプチド−抗生物質、キノロン−抗生物質およびクロロヘキシジンの群からの水に僅かに可溶性の抗生物質作用を有する塩１種以上が懸濁され、かつこの懸濁液が水性環境中で多くの日数にわたって作用物質を放出する複合材料を形成する、という驚くべき発見に基づいている。
【００１０】
　こうして本発明の課題はポリ（塩化ビニル）、後塩素化ポリ（塩化ビニル）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）および塩化ビニルと非イオン性モノマー１種以上とからなるコポリマーの群からの疎水性、非イオン性ポリマー１種以上とポリエーテルの群からの親水性ポリマー１種以上とからなる均質なポリマー混合物中に、アミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、テトラサイクリン−抗生物質、グリコペプチド−抗生物質、キノロン−抗生物質およびクロロヘキシジンの群からの水に僅かに可溶性の抗生物質作用を有する塩１種以上、場合によりアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、β−ラクタム−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの水中に易溶性の抗生物質、および場合により有機助剤１種以上が懸濁されていて、かつこの懸濁液が複合材料を形成することにより解決する。
【００１１】
　従って、ポリ（塩化ビニル）、後塩素化ポリ（塩化ビニル）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）および塩化ビニルと非イオン性モノマー１種以上とからなるコポリマーの群からの疎水性、非イオン性ポリマー１種以上とポリエーテルの群からの親水性ポリマー１種以上とからなる均質なポリマー混合物中に、ゲンタマイシン−ドデシルスルフェート、ゲンタマイシン−ドデシルスルホネート、ゲンタマイシン−ラウレート、ゲンタマイシン−デシルスルフェート、アミカシン−ドデシルスルフェート、アミカシン−ドデシルスルホネート、アミカシン−ラウレート、カナマイシン−ドデシルスルフェート、カナマイシン−ドデシルスルホネート、カナマイシン−ラウレート、カナマイシン−ミリステート、トブラマイシン−ドデシルスルフェート、トブラマイシン−ドデシルスルホネート、トブラマイシン−ラウレート、トブラマイシン−ミリステート、バンコマイシン−ドデシルスルフェート、バンコマイシン−ラウレート、バンコマイシン−ミリステート、テイコプラニン(Teicoplanin)−バンコマイシン、クリンダマイシン−ラウレート、テトラサイクリン−ドデシルスルフェート、テトラサイクリン−ラウレート、ミノサイクリン−ドデシルスルフェート、ミノサイクリン−ラウレート、オキシテトラサイクリン−ドデシルスルフェート、オキシテトラサイクリン−ラウレート、ロリテトラサイクリン−ラウレート、ロリテトラサイクリン−ドデシルスルフェート、クロロテトラサイクリン−ドデシルスルフェート、クロロテトラサイクリン−ラウレート、シプロフロキサシン−ラウレート、シプロフロキサシン−ミリステート、モキシフロキサシン(Moxifloxacin)−ミリステート、クロロヘキシジン−ドデシルスルフェート、クロロヘキシジン−ラウレートおよびクロロヘキシジン−カプリネートの水に僅かに可溶性の抗生物質作用を有する塩の１種以上の代表化合物、場合によりアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、β−ラクタム−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの水中に易溶性の抗生物質、および場合により有機助剤１種以上が懸濁されていて、かつこの懸濁液が複合材料を形成することは本発明である。水性環境中に僅かに溶解性の他の抗生物質および抗菌性化学療法剤を使用することも本発明の範囲である。
【００１２】
　この複合材料が、シクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフラン、および場合によりフタル酸エステル、トリメリト酸エステル、リン酸エステル、アジピン酸エステル、アゼライン酸エステル、セバシン酸エステルの群からの可塑剤、ポリ（塩化ビニル）および塩化ビニルと非イオン性モノマー１種以上とからなるコポリマーの群からの疎水性の、非イオン性ポリマー１種以上、およびポリエーテルの群からの親水性ポリマー１種以上からなり、この中にアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、テトラサイクリン−抗生物質、キノロン−抗生物質およびクロロヘキシジンの群からの水に僅かに可溶性の抗生物質作用を有する塩１種以上、場合によりアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、β−ラクタム−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの水中に易溶性の抗生物質、および場合により有機助剤１種以上が懸濁されている、流動性の懸濁液からシクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフランを蒸発させることにより形成されるのが有利である。
【００１３】
　シクロヘキサノンおよびテトラヒドロフランからなる混合物を使用すること、およびポリ塩化ビニルを溶解する能力のある他の有機溶剤および溶剤混合物を使用することも、同様に有利である。
【００１４】
　複合材料が、ポリ（塩化ビニル）および／または塩化ビニルと非イオン性モノマー１種以上とからなるコポリマーの群からの疎水性の、非イオン性ポリマー１種以上、およびポリエーテルの群からの親水性ポリマー１種以上、および場合によりフタル酸エステル、トリメリト酸エステル、リン酸エステル、クエン酸エステル、酒石酸エステル、リンゴ酸エステル、脂肪酸エステル、アジピン酸エステル、アゼライン酸エステル、セバシン酸エステルの群からの可塑剤からなり、この中にアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質、テトラサイクリン−抗生物質、キノロン−抗生物質およびクロロヘキシジンの群からの水に僅かに可溶性の抗生物質作用を有する塩１種以上、場合によりアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの水中に易溶性の抗生物質、および場合により有機助剤１種以上が懸濁されている、溶融物から形成されることも有利である。
【００１５】
　更に、均質なポリマー混合物中の親水性ポリマーの含量が０.１〜６０質量％であるのが有利である。
【００１６】
　１２０ｇ／モル〜３５０００ｇ／モルの範囲に平均分子量を有するポリエチレングリコールをポリエーテルとして使用するのが特に有利である。
【００１７】
　２００ｇ／モル〜３５０００ｇ／モルの範囲に平均分子量を有するポリプロピレングリコールをポリエーテルとして使用することは同様に有利である。
【００１８】
　２００ｇ／モル〜６００ｇ／モルの範囲に平均分子量を有するポリエチレングリコールをポリエーテルとして使用するのが有利である。
【００１９】
　更に、塩化ビニルおよびコモノマーである塩化ビニリデン、フッ化ビニル、酢酸ビニル、アクリロニトリル、脂肪族アクリル酸エステル、芳香族アクリル酸エステル、脂肪族メタクリル酸エステル、芳香族メタクリル酸エステル、エテン、プロペン、ブタジエン、イソプレン、２−クロロブタジエンおよびイソプロピレンから製造された平均分子量２００００ｇ／モル〜２００００００ｇ／モルの、塩化ビニルのコポリマーを疎水性ポリマーとして使用することは有利である。
【００２０】
　更に、スルホンアミドおよび／または抗炎症剤および／または麻酔薬および／または塩酸バンコマイシンを有機助剤として優先するのは、有意義である。
【００２１】
　流動性の懸濁液が、シクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフランの蒸発下での紡糸により糸状の形の複合材料を形成すること、流動性の懸濁液が、シクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフランの蒸発下での流し込み成形によりフィルムの形の複合材料を形成すること、または流動性の懸濁液が、シクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフランの蒸発下での噴霧により粉末および顆粒の形の複合材料を形成することは同様に有利である。
【００２２】
　複合材料を圧縮成形、押出成形および圧延により成形体およびフィルムを成形することも、本発明において有意義である。
【００２３】
　複合材料で被覆したプラスチックチューブ、プラスチック糸、プラスチックフィルム、球状のプラスチック成形体、ロール状のプラスチック成形体および鎖状のプラスチック成形体を医療用インプラントとして使用するのは有利である。
【００２４】
　カテーテル、気管カニューレおよび腹腔内食餌用チューブが複合材料で被覆されているか、またはインプラント可能な金属プレート、金属鋲、金属ねじが複合材料で被覆されているのは更に有利である。
【００２５】
　更に、複合材料が医学的に使用可能なプラスチック成形体、プラスチックフィルム、プラスチック糸、金属プレートおよび金属管を接着するために使用されることは、本発明の範囲である。
【００２６】
　複合材料が、プラスチック顆粒、プラスチック粉末、被吸収性のガラス粉末、非被吸収性のガラス粉末、および石英粉末からなる抗生物質作用を有する成形体を製造するための結合剤として使用されるのは有利である。
【００２７】
　流動性の懸濁液をプラスチックおよび／または金属の表面上に、浸漬、噴霧、塗布、はけ塗り、ロール塗布により施与し、シクロヘキサノンおよび／またはテトラヒドロフランを蒸発させることにより塗膜の形の複合材料を形成することは更に有利である。
【００２８】
　更に、複合材料を医学的に使用可能なプラスチック糸、プラスチックフィルム、プラスチックチューブ、プラスチック袋およびプラスチック瓶上に塗膜として施与することも有意義である。
【００２９】
　更に、複合材料がプラスチックおよび／または金属からなる、球状成形体上、ロール状成形体上および鎖状成形体上に塗膜として施与されることは有利である。
【００３０】
　更に、複合材料がポリ（メタクリル酸エステル）、ポリ（アクリル酸エステル）、ポリ（メタクリル酸エステル−共−アクリル酸エステル）、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、シリコーン、ポリスチレンおよびポリカーボネートからなる成形体、フィルムおよび糸上に塗膜として施与されることは、有意義である。
【００３１】
　複合材料が抗生物質作用を有するラミネートを製造するための結合剤として使用されることは、同様に有意義である。
【００３２】
　複合材料が金属および／またはプラスチックの表面上に塗膜として、焼結により施与されるのが、更に有意義である。
【実施例】
【００３３】
　本発明を２つの例により詳細に説明する。
【００３４】
　例１：
　ポリ塩化ビニル１.５０ｇ、ポリエチレングリコール６００ ３００ｍｇおよびシクロヘキサノン１３.５０ｇから溶液を製造する。次いで、別に硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ６２８）１.００ｇを蒸留水１ｍｌ中に溶かす。次いで、別にドデシル硫酸ナトリウム０.５０ｇを水０.７５ｍｌ中に溶かす。ポリ塩化ビニル−ＰＥＧ６００−シクロヘキサノン溶液中に最初に撹拌下に硫酸ゲンタマイシン水溶液を滴加し、その後ドデシル硫酸ナトリウム水溶液を滴加した。生じた懸濁液中に通常のＰＶＣ−レドンチューブ（Redonschlauch）（ｄ＝６ｍｍ）の２.５ｃｍ断片を浸漬し、引き続き室温で乾燥し、その際シクロヘキサノンは蒸発する。付着強固な塗膜がチューブの上に生じる。塗膜の質量は１６ｍｇである。
【００３５】
　例２：
　ポリ塩化ビニル１.５０ｇ、ポリエチレングリコール６００ ３００ｍｇおよびシクロヘキサノン１３.５０ｇから溶液を製造する。次いで、硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ６２８）０.５９ｇを蒸留水１ｍｌ中に溶かす。次いで、ドデシル硫酸ナトリウム０.２５ｇを水０.７５ｍｌ中に溶かす。ポリ塩化ビニル−ＰＥＧ６００−シクロヘキサノン溶液中に最初に撹拌下に硫酸ゲンタマイシン水溶液を滴加し、その後ドデシル硫酸ナトリウム水溶液を滴加した。生じた懸濁液を通常のスプレーガンで圧縮空気を用いて通常のＰＶＣ−レドンチューブ（ｄ＝６ｍｍ）の２.５ｃｍ断片にスプレーする。スプレーしたＰＶＣ−チューブを室温で乾燥させる。シクロヘキサノンの蒸発後、チューブ表面に強固に付着した塗膜が生じた。塗膜の質量は１８ｍｇである。
【００３６】
　ゲンタマイシン−放出実験
　例１および２に記載されたチューブ断片をセレンゼン（Soerensen）緩衝液ｐＨ７.４中に入れ、この中に３７℃で４週間にわたって３７℃で貯蔵し、遅延した抗生物質の放出を測定した。試料採取を１、２、３、４、５および６日間の貯蔵時間の後に行った。抗生物質値の測定はテスト病原菌として枯草菌（Bacillus subtilis）ＡＴＣＣ６６３３の使用下に実施した。
【００３７】
【表１】
2004097822.tif 000002