(57)【要約】【課題】ラクトン環を有する薬理活性成分を長期間に亘り、安定化できる固形製剤及びその製造方法を提供することにある。【解決手段】ラクトン環を有する薬理活性成分と賦形剤と安定化剤とを含む製剤であって、賦形剤が非セルロース系賦形剤で構成され、かつクロスポビドンを実質的に含有しない固形製剤を調製する。前記製剤において、ラクトン環を有する薬理活性成分はシンバスタチンやロバスタチンなどで構成されている。前記薬理活性成分の粒径は、累積粒度分布において、５０％粒径３．５μｍ以上、かつ９０％粒径２０μｍ以下であってもよい。前記賦形剤は、糖類やデンプン類などで構成されていてもよい。前記安定化剤は有機酸で構成されていてもよい。前記製剤には、さらに、抗酸化剤などが含まれていてもよい。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトン環を有する薬理活性成分と賦形剤と安定化剤とを含む製剤であって、賦形剤が非セルロース系賦形剤で構成され、かつクロスポビドンを実質的に含有しない固形製剤。
【請求項２】
イオン性官能基を有する高分子化合物を実質的に含まず、非イオン性結合剤を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項３】
ラクトン環を有する薬理活性成分が、シンバスタチン及びロバスタチンから選択された少なくとも一種で構成されている請求項１記載の製剤。
【請求項４】
ラクトン環を有する薬理活性成分の粒径が、累積粒度分布において、５０％粒径３．５μｍ以上、かつ９０％粒径２０μｍ以下である請求項１記載の製剤。
【請求項５】
賦形剤が、糖類及びデンプン類から選択された少なくとも一種で構成され、安定化剤が有機酸で構成されている請求項１記載の製剤。
【請求項６】
さらに、抗酸化剤を含有する請求項１記載の製剤。
【請求項７】
ラクトン環を有する薬理活性成分１００重量部に対して、賦形剤５０〜１００００重量部、安定化剤１〜５０重量部の割合で含有し、かつ賦形剤１００重量部に対して、安定化剤０．００１〜５０重量部の割合で含有する請求項１記載の製剤。
【請求項８】
シンバスタチン、糖類及びデンプン類から選択された少なくとも一種の賦形剤、非イオン性結合剤、有機酸及び抗酸化剤で構成された製剤であって、シンバスタチン１００重量部に対して、賦形剤１００〜５０００重量部、有機酸０．０１〜３０重量部、非イオン性結合剤１０〜８０重量部の割合で含有する固形製剤。
【請求項９】
ラクトン環を有する薬理活性成分、非セルロース系賦形剤、及び安定化剤を含み、クロスポビドンを実質的に含有しない組成物を造粒して固形製剤を製造する方法。
【請求項１０】
結晶セルロース及びクロスポビドンを実質的に用いることなく、非セルロース系賦形剤及び安定化剤を用いて固形製剤を調製することにより、ラクトン環を有する薬理活性成分の安定性を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高脂血症や家族性高コレステロール血症などの治療に有用なラクトン環を有する薬理活性成分を含む製剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シンバスタチンやロバスタチンなどのラクトン環含有薬理活性成分は、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル）−ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害し、肝臓のＬＤＬ受容体活性を増強させることによって、血清総コレステロールを速やかにかつ強力に低下させる作用を有する。従って、前記薬理活性成分は、高脂血症や家族性高コレステロール血症などの疾病に対する経口投与製剤として有用である。
【０００３】
経口投与製剤としては、通常、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを造粒して打錠した錠剤や顆粒剤などの固形製剤として調製される。しかし、ラクトン環を有する化合物は、温度、湿度、光などの作用によって分解されるため、このような固形製剤中においても安定性が低く、特に、高温及び高湿における非包装状態では安定性が低下する。
【０００４】
このようなラクトン環を有する活性成分のうち、シンバスタチンについて、各種賦形剤との物理化学的相溶性に関する報告が行われている（Ｂｕｌｌ．Ｆａｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｃａｉｒｏ　Ｕｎｉｖ．，：Ｖｏｌ　３８．Ｎｏ．１．（２０００），ｐ．２１−３２）。この文献では、シンバスタチンは、ポリエチレングリコール、トウモロコシデンプン、セルロースアセテート・フタレート、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラクトースとは相互作用（反応）し、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース、結晶セルロースとは相溶性に優れると記載されている。
【０００５】
一方、３ｒｄＣＥＮＴＲＡＬ　ＥＵＲＯＰＥＡＮ　ＳＹＭＰＯＳＩＵＭ　ＯＮ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ　ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（ＦａｒｍＶｅｓｔｎ　１９９９；５０）には、プラバスタチンナトリウムと各種賦形剤との相溶性に関する報告が行われている。この文献では、プラバスタチンナトリウムは、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸ナトリウム水和物などに対しては安定であり、微結晶セルロース、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウムなどによっても僅かな崩壊を示すのみであるが、リン酸水素ナトリウムの水和物に対しては非常に不安定でラクトン環が形成され易いと記載されている。
【０００６】
特表平７−５０８２８０号公報には、微晶質セルロースを用いずに、荷電樹脂として、ポリアクリル酸ナトリウムなどのアクリル酸系樹脂などを用いて、シンバスタチンやロバスタチンなどの薬剤を球状多粒子に製造する方法が開示されている。この文献には、シンバスタチン８．７重量％、リン酸二ナトリウム７重量％、リン酸モノナトリウム１．７重量％、ドデシル硫酸ナトリウム２１．７重量％、塩化ナトリウム１７．４重量％、ポリビニルピロリドン（商品名：Ｐｏｖｉｄｏｎｅ２９−３２Ｋ）８．７重量％、メタクリル酸ジビニルベンゼン共重合体３４．８重量％及びブチル化ヒドロキシアニソール０．０００２重量％を含む粒子や、メタクリル酸ジビニルベンゼン共重合体３５重量％、クエン酸２５重量％、クエン酸三ナトリウム２５重量％、ポリビニルピロリドン（商品名：Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　９０Ｋ）５重量％及びロバスタチン１０重量％を含む粒子などが記載されている。しかし、この粒子も高温及び高湿条件での安定性は充分でない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、ラクトン環を有する薬理活性成分を長期間に亘り安定化できる固形製剤及びその製造方法を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、高温及び高湿度などの過酷な条件下においても、長期間に亘り、ラクトン環を有する薬理活性成分の分解を抑制して安定化できる固形製剤及びその製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明のさらに他の目的は、溶出性にも優れる固形製剤及びその製造方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、クロスポビドンを用いることなく、非セルロース系賦形剤及び安定化剤を用いて固形製剤を調製すると、ラクトン環を含有する薬理活性成分を安定化できることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明の固形製剤は、ラクトン環を有する薬理活性成分と賦形剤と安定化剤とを含む製剤であって、賦形剤が非セルロース系賦形剤で構成され、かつクロスポビドンを実質的に含有しない。また、前記製剤は、イオン性官能基を有する高分子化合物を実質的に含まず、非イオン性結合剤を含有してもよい。前記製剤において、ラクトン環を有する薬理活性成分はシンバスタチンやロバスタチンなどで構成されている。前記薬理活性成分の粒径は、累積粒度分布において、５０％粒径（メジアン径）３．５μｍ以上、かつ９０％粒径２０μｍ以下であってもよい。前記製剤において、賦形剤が糖類やデンプン類などで構成され、安定化剤が有機酸で構成されていてもよい。前記製剤には、さらに、抗酸化剤などが含まれていてもよい。前記製剤を構成する成分の割合は、例えば、前記薬理活性成分１００重量部に対して、賦形剤５０〜１００００重量部（特に１００〜５０００重量部）程度、安定化剤１〜５０重量部（特に３〜４０重量部）程度である。さらに、安定化剤の割合は、賦形剤１００重量部に対して、０．００１〜５０重量部（特に０．０１〜３０重量部）程度である。
【００１２】
本発明には、ラクトン環を有する薬理活性成分、非セルロース系賦形剤、及び安定化剤を含み、クロスポビドンを実質的に含有しない組成物を造粒して固形製剤を製造する方法も含まれる。
【００１３】
また、本発明には、結晶セルロース及びクロスポビドンを実質的に用いることなく、非セルロース系賦形剤及び安定化剤を用いて固形製剤を調製することにより、ラクトン環を有する薬理活性成分の安定性を改善する方法も含まれる。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の固形製剤には、ラクトン環を有する薬理活性成分と賦形剤と安定化剤とが含まれている。本発明の固形製剤には、さらに抗酸化剤が含まれていてもよい。
【００１５】
［ラクトン環を有する薬理活性成分］
ラクトン環を有する薬理活性成分としては、ラクトン環を有する限り特に制限されず、例えば、シンバスタチンやロバスタチンなどのラクトン環を有するスタチン類などが例示できる。シンバスタチン又はロバスタチンは、下記式（１）で表される。
【００１６】
【化１】
2004010501.tif 000002
【００１７】
（式中、Ｒ１はメチル基を示し、Ｒ２はメチル基又は水素原子を示す）
前記式（１）において、Ｒ１及びＲ２がメチル基である化合物がシンバスタチンで、Ｒ１がメチル基でＲ２が水素原子である化合物がロバスタチンである。シンバスタチン及びロバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、高脂血症や家族性高コレステロール血症などの疾病に対する経口投与製剤として用いられている。
【００１８】
ラクトン環を有する薬理活性成分の粒子径は、製剤化が可能である限り特に制限されず、累積粒度分布における５０％粒径が３．５μｍ以上［好ましくは３．７μｍ以上（例えば、３．７〜９μｍ）、さらに好ましくは４μｍ以上（例えば、４〜７μｍ）］であり、かつ９０％粒径が２０μｍ以下［好ましくは１５μｍ以下（例えば、７〜１５μｍ）、さらに好ましくは１０μｍ以下（例えば、８〜１０μｍ）］程度であるのが好ましい。薬理活性成分の粒径がこの範囲にあると、製剤の溶出性が適度な範囲となり、薬理活性が体内で効果的に発現する。
【００１９】
ラクトン環を有する薬理活性成分の含有量は、製剤に対して、０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜３０重量％、さらに好ましくは１〜２０重量％（特に３〜１０重量％）程度である。
【００２０】
［賦形剤］
賦形剤は非セルロース系賦形剤で構成されている。賦形剤としては、例えば、糖類やデンプン類、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが例示できる。
【００２１】
糖類としては、例えば、単糖類（アラビノース、キシロース、ブドウ糖、果糖、ガラクトース、マンノース、ソルボースなど）、オリゴ糖類［ショ糖（例えば、白糖や精製白糖、粉糖、グラニュー糖など）、乳糖、麦芽糖、還元麦芽糖、イソマルトースなど］、糖アルコール（キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトールなど）などが挙げられる。これらの糖類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの糖類のうち、通常、ブドウ糖や果糖などの単糖類、白糖、乳糖、還元麦芽糖などのオリゴ糖類、マンニトールやソルビトールなどの糖アルコールが使用される。
【００２２】
デンプン類としては、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、馬鈴薯デンプン、米デンプン、甘藷デンプンなど）などが挙げられる。これらのデンプン類のうち、通常、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、馬鈴薯デンプンなどのデンプンが使用される。
【００２３】
これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの賦形剤のうち、糖類又はデンプン類が好ましく、例えば、乳糖などの糖類と、トウモロコシデンプンなどのデンプン類とを組み合わせて用いてもよい。糖類とデンプン類とを組み合わせて用いる場合は、両者の割合（重量比）は、糖類／デンプン類＝９９／１〜５０／５０、好ましくは９５／５〜６０／４０、さらに好ましくは９０／１０〜７０／３０程度である。
【００２４】
賦形剤の割合は、薬理活性成分１００重量部に対して、５０〜１００００重量部、好ましくは１００〜５０００重量部、さらに好ましくは３００〜３０００重量部（特に５００〜３０００重量部）程度である。
【００２５】
［安定化剤］
安定化剤は、製剤のｐＨを酸性域に保ち、薬理活性成分のラクトン環を保護する役割を有する。安定化剤としては、無機酸（リン酸など）や有機酸などの酸成分を用いてもよいが、有機酸、特に低分子量の有機酸が好ましい。
【００２６】
有機酸としては、例えば、脂肪族オキシカルボン酸（グリコール酸、乳酸、オキシ酪酸、グリセリン酸などのＣ２−６脂肪族オキシカルボン酸など）、脂肪族オキシポリカルボン酸（クエン酸、リンゴ酸、酒石酸などＣ２−６脂肪族オキシポリカルボン酸など）、芳香族オキシカルボン酸（サリチル酸、オキシ安息香酸、没食子酸など）、脂肪族カルボン酸（酢酸、プロピオン酸などのＣ２−１０脂肪族飽和ポリカルボン酸など、ソルビン酸などのＣ４−１０脂肪族不飽和ポリカルボン酸など）、脂肪族ポリカルボン酸（シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などのＣ２−１０脂肪族飽和ポリカルボン酸など、マレイン酸、フマル酸などのＣ４−１０脂肪族不飽和ポリカルボン酸など）、芳香族カルボン酸（安息香酸など）などが挙げられる。これらの有機酸は水和物であってもよい。これらの安定化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２７】
これらの安定化剤のうち、通常、乳酸などの脂肪族オキシカルボン酸、クエン酸やリンゴ酸などの脂肪族オキシポリカルボン酸、酢酸やプロピオン酸などの脂肪族カルボン酸、マレイン酸やフマル酸などの脂肪族ポリカルボン酸などが使用され、特に、クエン酸やクエン酸水和物などの脂肪族オキシカルボン酸が好ましく使用される。
【００２８】
安定化剤の割合は、薬理活性成分１００重量部に対して、１〜５０重量部、好ましくは３〜４０重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部（特に１０〜３０重量部）程度である。
【００２９】
本発明の固形製剤において、賦形剤と安定化剤との割合（重量比）は、賦形剤１００重量部に対して、安定化剤０．００１〜５０重量部、好ましくは０．０１〜３０重量部、さらに好ましくは０．１〜１０重量部（特に０．３〜５重量部）である。
【００３０】
［抗酸化剤］
抗酸化剤としては、慣用の抗酸化剤が使用でき、例えば、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、トコフェロール、没食子酸プロピル、グアヤク脂、ノルジヒドログアヤレチック酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ロンガリットなどが挙げられる。
【００３１】
これらの抗酸化剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００３２】
これらの抗酸化剤のうち、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、特にブチルヒドロキシアニソールが好ましい。
【００３３】
抗酸化剤の割合は、薬理活性成分に対して、１０〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２０〜１０００ｐｐｍ、さらに好ましくは３０〜５００ｐｐｍ程度である。
【００３４】
さらに、本発明の固形製剤には、結合剤が含まれていてもよい。
【００３５】
［結合剤］
結合剤としては、慣用の結合剤が使用でき、例えば、タンパク質類（ゼラチンなど）、多糖類（アラビアゴム、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウムなど）、加工デンプン（α化デンプン、部分α化デンプン、加水分解デキストリン、エステル化デンプン、エーテル化デンプンなど）、セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセルロースなどのＣ１−４アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロースなどのヒドロキシＣ１−４アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシＣ１−４アルキルセルロースなど）、ビニル系重合体（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）などが挙げられる。これらの結合剤のうち、非イオン性結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシＣ１−４アルキルセルロースや、部分α化デンプンなどの加工デンプンなど）が好ましい。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００３６】
結合剤の割合は、薬理活性成分１００重量部に対して、５〜１００重量部、好ましくは１０〜８０重量部、さらに好ましくは２０〜７０重量部（特に３０〜５０重量部）程度である。
【００３７】
［他の添加剤］
前記組成物には、他の添加剤、例えば、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等）、脂質（例えば、炭化水素、ワックス類、高級脂肪酸とその塩、高級アルコール、脂肪酸エステル、硬化油等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン等）、矯味剤［例えば、甘味剤（ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド等）、香料等］、湿潤剤［例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコール等］、緩衝剤、吸着剤、防腐剤などの保存剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等が含まれていてもよい。
【００３８】
これらの添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用でき、特に最終製剤中の含量に制限はないが、例えば、薬理活性成分１００重量部に対して、流動化剤１〜５０重量部（特に５〜３０重量部）、滑沢剤０．１〜３０重量部（特に１〜２０重量部）程度である。
【００３９】
なお、本発明の固形製剤は、クロスポビドン（架橋化ポリビニルピロリドン、登録商標：コリドンＣＬ）を実質的に含有しない。さらに、本発明の固形製剤は、イオン性官能基を有する高分子化合物を実質的に含有しない。このような高分子化合物には、カルボキシル基やスルホン酸基、アミノ基などの官能基を有する非糖類系高分子化合物などが含まれ、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシメチルスターチナトリウム）、クロスカルメロースナトリウムなどのイオン性崩壊剤や、ポリアクリル酸ナトリウムなどのアクリル酸系樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸基含有樹脂などが例示できる。
【００４０】
［固形製剤］
本発明の固形製剤は、種々の使用形態に使用することが可能であり、特に限定されないが、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与に適した形態で使用できる。これらの形態のうち、錠剤、顆粒剤、細粒剤等、特に錠剤が好ましい。さらに、錠剤は、糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、有核錠（圧縮被包錠）、多層錠（二層又は三層錠）などであってもよい。固形製剤の平均粒子径は０．０１〜１０ｍｍ、好ましくは０．０５〜５ｍｍ、さらに好ましくは０．１〜３ｍｍ程度である。錠剤の平均径は、５〜１０ｍｍ程度である。
【００４１】
［固形製剤の製造方法］
本発明の固形製剤は、剤型に応じた慣用の方法、例えば、薬理活性成分、賦形剤及び安定化剤を含む組成物を造粒することにより得ることができる。
【００４２】
造粒には、慣用の造粒法、例えば、押出造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、混合・攪拌造粒法、噴霧乾燥造粒法、振動造粒法などの湿式造粒法や、圧縮成形造粒法などの乾式造粒法が採用できる。これらの造粒法のうち、通常、押出造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、混合・攪拌造粒法などの湿式造粒法を好ましく利用できる。例えば、錠剤の場合、例えば、薬理活性成分と、賦形剤と、必要により抗酸化剤や安定化剤、結合剤などとを湿式造粒し、乾燥させた後、必要により滑沢剤や流動化剤などの添加剤を加えて打錠して得ることができる。湿式造粒における溶媒は、特に制限されないが、水及び低級アルコール（例えば、エタノールなど）から選択された少なくとも一種の溶液、安全性の面から、特に水やエタノール溶液が好ましく使用できる。
【００４３】
このようにして得られた固形製剤は、シンバスタチンの場合、１日につき１回の投与が通常であり、その投与量は、成人（体重６０ｋｇ）において、薬理活性成分換算で１日当たり５〜２０ｍｇ程度である。
【００４４】
シンバスタチンやロバスタチンなどの薬理活性成分を含む製剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する作用を有するので、高脂血症や家族性高コレステロール血症などの疾病に対する経口投与製剤として有用である。また、ヒトの他、各種哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ等）の治療剤としても使用できる。
【００４５】
本発明では、結晶セルロース及びクロスポビドンを実質的に用いることなく、非セルロース系賦形剤及び安定化剤を用いて固形製剤を調製することにより、ラクトン環を有する薬理活性成分の安定性が改善される。
【００４６】
【発明の効果】
本発明では、ラクトン環を有する薬理活性成分を含む固形製剤であっても、長期間に亘り、前記薬理活性成分を安定化できる。特に、高温及び高湿度などの過酷な条件下においても、長期間に亘り、前記薬理活性成分の分解を抑制して安定化できる。さらに、前記固形製剤は溶出性にも優れている。
【００４７】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、以下の例において「％」及び「部」は、重量基準である。また、固形製剤の保存試験及び溶出性試験の方法と、使用した主な成分の内容を以下に示す。
【００４８】
［保存試験］
固形製剤のシンバスタチンの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した後、密栓したガラス瓶に６０℃、６０％ＲＨの条件下で２週間及び４週間保存した後、２週間後と４週間後とのシンバスタチンの含有量をＨＰＬＣで測定した。初期のシンバスタチン含有量に対する保存後のシンバスタチン含有量の割合を、主剤含量比（重量％）として示した。
【００４９】
［溶出性試験］
固形製剤におけるシンバスタチンの水溶液中での溶出率（１５分後）を、溶出試験機（富山産業（株）製）を用いて、日局一般試験法・溶出試験法第２法（パドル法）に準じて測定した。
【００５０】
［使用した主な成分］
（薬理活性成分）
シンバスタチン−１：累積粒度分布における５０％粒径（Ｄ５０）４．０２μｍ、９０％粒径（Ｄ９０）９．２６μｍ
シンバスタチン−２：Ｄ５０（１．８２μｍ）、Ｄ９０（３．５３μｍ）
シンバスタチン−３：Ｄ５０（３．４１μｍ）、Ｄ９０（６．８２μｍ）
シンバスタチン−４：Ｄ５０（１０μｍ）、Ｄ９０（２３．７μｍ）。
【００５１】
（賦形剤）
乳糖：２００メッシュ
トウモロコシデンプン
結晶セルロース：アビセル（旭化成（株）製）。
【００５２】
（崩壊剤）
クロスポビドン：コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）
（安定化剤）
クエン酸一水和物
（抗酸化剤）
ＢＨＡ：ブチルヒドロキシアニソール
（結合剤）
ヒドロキシプロピルセルロース：信越化学（株）製
（流動化剤）
軽質無水ケイ酸：アドソリダー１０１（フロイント産業（株）製）
（滑沢剤）
ステアリン酸マグネシウム。
【００５３】
実施例１
微量のＢＨＡを含有するシンバスタチン−１、乳糖、及びトウモロコシデンプンを均一に攪拌混合し、これにクエン酸一水和物及びヒドロキシプロピルセルロースを含むエタノール溶液を加えて攪拌しながら乳鉢で練合を行った後、８号篩で篩過した後、５０℃で２時間乾燥した。乾燥した造粒物を整粒（２２号篩）し、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、打錠機で打錠した。各成分の割合及び保存試験の評価結果を表１に示す。
【００５４】
比較例１〜３
表１に示す成分を用いて、実施例１と同様の方法で固形製剤を製造し、保存試験を行った。結果を表１に示す。
【００５５】
【表１】
2004010501.tif 000003
【００５６】
表の結果から明らかなように、実施例の製剤は、４週間経過しても安定性に優れている。なお、実施例１で得られた固形製剤の溶出性試験を行ったところ、実施例１の溶出率は２６．７％である。
【００５７】
実施例２
シンバスタチン−１の代わりにシンバスタチン−２を用いる以外は実施例１と同様にして固形製剤を製造し、溶出性試験を行ったところ、１５分後の溶出率は３３％であった。
【００５８】
実施例３
シンバスタチン−１の代わりにシンバスタチン−３を用いる以外は実施例１と同様にして固形製剤を製造し、溶出性試験を行ったところ、１５分後の溶出率は３３．６％であった。
【００５９】
実施例４
シンバスタチン−１の代わりにシンバスタチン−４を用いる以外は実施例１と同様にして固形製剤を製造し、溶出性試験を行ったところ、１５分後の溶出率は２０％であった。