(57)【要約】【課題】本発明は、芳香環上の連続した１，２，３位にハロゲン原子を有する芳香族化合物、就中、芳香環上の連続した１，２，３位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物の簡便な製造法と、それによって得られる芳香環上の連続した１，２，３位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、芳香環上のｍ−位にそれぞれハロゲン原子を有する芳香族化合物に亜鉛アート錯体を作用させて選択的メタル化を行ない、次いでこれにハロゲン化剤を作用させることを特徴とする芳香環上の連続した１，２，３位にハロゲン原子を有するトリハロ置換芳香族化合物の製造法に関する。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香環上のｍ−位にそれぞれハロゲン原子を有する芳香族化合物に亜鉛アート錯体を作用させて選択的メタル化を行ない、次いでこれにハロゲン化剤を作用させることを特徴とする芳香環上の連続した１，２，３位にハロゲン原子を有するトリハロ置換芳香族化合物の製造法。
【請求項２】
芳香族化合物がベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、インドール環、ピリジン環又はキノリン環を有する化合物である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
亜鉛アート錯体が３配位亜鉛アート錯体である請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
亜鉛アート錯体が、配位子の一つに嵩高い塩基を有する３配位亜鉛アート錯体錯体である請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
亜鉛アート錯体が、配位子の一つにテトラメチルピペリジド（ＴＭＰ）を有する３配位亜鉛アート錯体（ＴＭＰ−ジンケート）である請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
亜鉛アート錯体が下記一般式［１］
【化１】
2004010584.tif 000005
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立してアルキル基を表す。）
で示される化合物である請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
一般式［１］において、Ｒ１，Ｒ２の少なくともどちらか一方は嵩高いアルキル基である請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
一般式［１］において、Ｒ１，Ｒ２が共にｔ−ブチル基である亜鉛アート錯体を用いる請求項６に記載の製造法。
【請求項９】
ハロゲン化剤が、ヨウ素、塩素、臭素、ジヨードエタン、ジブロモエタン又は各種フッ素化剤である請求項１〜８の何れかに記載の製造法。
【請求項１０】
芳香環上の連続した１，２，３位に存在するハロゲン原子が全て異なるものである請求項１〜９の何れかに記載の製造法。
【請求項１１】
芳香環上の連続した１，２，３位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物。
【請求項１２】
芳香族化合物がベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、インドール環、ピリジン環又はキノリン環を有する化合物である請求項１１に記載の芳香族化合物。
【請求項１３】
式［２］
【化２】
2004010584.tif 000006
で示される請求項１１に記載の芳香族化合物。
【請求項１４】
式［３］
【化３】
2004010584.tif 000007
で示される請求項１１に記載の芳香族化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、芳香環上の連続した１，２，３位にハロゲン原子を有するトリハロ置換芳香族化合物の製造法に関する。就中、芳香環上の連続した１，２，３位にそれぞれ相異なるハロゲン原子を有するトリハロ置換芳香族化合物の製造法に関する。
これらの化合物は、例えば医薬品などの機能性分子の合成に極めて有用である。
【０００２】
【従来の技術】
芳香環の１，２，３位に連続して異なるハロゲン原子を持つ芳香族化合物は、近年の芳香族メタル化の化学を利用すれば非常に高度に官能基化された芳香族化合物の合成の重要中間体になる可能性がある。しかしながら、これらの化合物の合成法はこれまでのところ未だ知られていない。近年の機能性分子のデザイン・合成には、１，２，３位に異なる置換基を有する化合物群が多数存在する。それ故、１，２，３位に連続して異なるハロゲン原子を持つ芳香族化合物とその製造法の開発が切望されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記した如き現状に鑑みなされたもので、芳香環上の連続した１，２，３位にハロゲン原子を有する芳香族化合物、就中、芳香環上の連続した１，２，３位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物の簡便な製造法と、それによって得られる芳香環上の連続した１，２，３位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、芳香環上のｍ−位にそれぞれハロゲン原子を有する芳香族化合物に亜鉛アート錯体を作用させて選択的メタル化を行ない、次いでこれにハロゲン化剤を作用させることを特徴とする芳香環上の連続した１，２，３位にハロゲン原子を有するトリハロ置換芳香族化合物の製造法に関する。
【０００５】
また、本発明は、芳香環上の連続した１，２，３位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物に関する。
【０００６】
即ち、本発明者は、化学選択的メタル化剤としての亜鉛アート錯体に着目し、トリアルキル亜鉛アート錯体の配位子の一つを嵩高い塩基であるテトラメチルピペリジド（ＴＭＰ）としたＴＭＰ−ジンケート（ｔ−Ｂｕ２Ｚｎ（ＴＭＰ）Ｌｉ）を開発した。そして、このものをメタ２ハロベンゼンに対して作用させると、位置選択的なオルト配向性亜鉛化反応が進行し、次いでこれにハロゲン化剤を作用させることにより芳香環上の連続した１，２，３位にハロゲン原子（全て異なるハロゲン原子である場合を含む）を有する芳香族化合物が容易に合成し得ることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる、芳香環上のｍ−位にそれぞれハロゲン原子を有する芳香族化合物としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、インドール環、ピリジン環、キノリン環等を有する化合物が挙げられる。
また、芳香環上のｍ−位に存在するハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素の何れであっても良い。
【０００８】
本発明で用いられる亜鉛アート錯体としては、例えば３配位亜鉛アート錯体が挙げられ、配位子の一つに嵩高い塩基を有する３配位亜鉛アート錯体が特に好ましく、より好ましい具体例としては、例えば、配位子の一つにテトラメチルピペリジド（ＴＭＰ）を有する３配位亜鉛アート錯体（以下、ＴＭＰ−ジンケートと呼ぶ。）が挙げられる。
より好ましい３配位亜鉛アート錯体（ＴＭＰ−ジンケート）を一般式で表すと、例えば以下の如くなる。
【化４】
2004010584.tif 000002
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立してアルキル基を表す。）
【０００９】
上記一般式［１］において、Ｒ１，Ｒ２で表されるアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられるが、Ｒ１，Ｒ２の少なくともどちらか一方は嵩高いアルキル基であることが望ましい。
【００１０】
より好ましいＴＭＰ−ジンケートの具体例としては、例えばｔ−Ｂｕ２Ｚｎ（ＴＭＰ）Ｌｉ等、嵩高いアルキル基を有するＴＭＰ−ジンケートが挙げられる。
【００１１】
本発明で用いられるＴＭＰ−ジンケート、例えば、ｔ−Ｂｕ２Ｚｎ（ＴＭＰ）Ｌｉは、例えば下記の如くして容易に調製し得る。
即ち、例えば、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下、無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル等のエーテル系溶媒中に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを加え、これに−５０℃以下、好ましくは−７８℃前後の温度にてｎ−ブチルリチウムを滴下し、０℃で３０分間程度撹拌する。
別に、上記と同じ溶媒（異なる溶媒でも良いが）、例えばテトラヒドロフランに塩化亜鉛を加え、これに−５０℃以下、好ましくは−７８℃前後の温度にてｔ−ブチルリチウムを滴下し、得られた懸濁液を上記Ｌｉ−ＴＭＰ溶液に−５０℃以下、好ましくは−７８℃前後の温度で加えて、０℃で３０分間程度撹拌すれば目的とするｔ−Ｂｕ２Ｚｎ（ＴＭＰ）Ｌｉが容易に得られる。
【００１２】
本発明の製造法において用いられるハロゲン化剤としては、例えば、ヨウ素、塩素、臭素、ジヨードエタン、ジブロモエタン、各種フッ素化剤（ＦＣｌＯ３，ＣＦ３ＯＦ，ＣＨ３ＣＯ２Ｆ，ＸｅＦ２等）等が挙げられるが、勿論これらに限定されるものではない。
【００１３】
本発明に係る反応は、芳香族化合物に亜鉛アート錯体を作用させて選択的メタル化を行なう工程と、次いでこれにハロゲン化剤を作用させる工程とからなるが、何れの工程も、通常、例えば、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下、無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル等のエーテル系溶媒中で反応が行われる。
反応温度は、最初のメタル化工程が、芳香族化合物と亜鉛アート錯体との接触時が通常−５０℃以下、好ましくは−７８℃前後で、その後は通常−５０℃〜５０℃の間の適当な温度（化合物によって自ずから異なる）で数時間乃至数十時間撹拌を行えば良く、ハロゲン化剤を作用させる工程は、ハロゲン化剤の種類によっても自ずから異なるが、通常は、室温乃至その前後の適当な温度で数分乃至数時間撹拌を行うことで足りる。反応後は、反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を完全に終了させた後、常法に従い適当な抽出溶媒（例えばクロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等）による抽出、硫酸マグネシウム等による脱水乾燥、溶媒留去、シリカゲルカラム等による精製等の後処理操作を行うことにより、目的とする芳香環上の連続した１，２，３位にハロゲン原子を有する芳香族化合物が容易に且つ高収率で得られる。
【００１４】
本発明の方法によれば、芳香環上の連続した１，２，３位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物も容易に且つ高収率で得られる。
本発明の方法により得られる芳香環上の連続した１，２，３位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物の具体例としては、例えば、下式［２］
【化５】
2004010584.tif 000003
で示される化合物や、
下式［３］
【化６】
2004010584.tif 000004
で示される化合物等が挙げられる。
これらの化合物は何れも医薬品或いは医薬品中間体等を始めとした種々の機能性分子の原料、中間体として有用である。
【００１５】
【実施例】
以下、参考例、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら参考例、実施例により何ら限定されるものではない。
【００１６】
参考例１　ｔ−Ｂｕ２Ｚｎ（ＴＭＰ）Ｌｉ（ｔ−ブチルＴＭＰ−ジンケート）の調製
アルゴン雰囲気下、３０ｍＬナスフラスコに無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン０．３６ｍＬ（２．２ミリモル）を加え、これに−７８℃でｎ−ブチルリチウム０．８ｍＬ（２．０ミリモル）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。別に、２０ｍＬナスフラスコにＴＨＦ５ｍＬ、塩化亜鉛４．４ｍＬ（２．２ミリモル）を加え、これに−７８℃でｔ−ブチルリチウム３．０２ｍＬ（４．４ミリモル）を滴下した。この懸濁液を先に用意したＬｉ−ＴＭＰ溶液中に−７８℃で加え、０℃で３０分間撹拌し、ｔ−Ｂｕ２Ｚｎ（ＴＭＰ）Ｌｉ（２．０ミリモル）のＴＨＦ溶液を得た。
【００１７】
実施例１　２−ブロモ−６−クロロヨードベンゼンの合成
参考例１に記載の方法でｔ−Ｂｕ２Ｚｎ（ＴＭＰ）ＬｉのＴＨＦ溶液を調製した後、この溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｍ−ブロモクロロベンゼン１９１．５ｍｇ（１．００ミリモル）を加え、−３０℃で２４時間撹拌した。　次いでこれにヨウ素１７７６．０ｍｇ（７．００ミリモル）のＴＨＦ溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液各１０ｍＬを加え、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、２−ブロモ−６−クロロヨードベンゼン２４４．４ｍｇを得た。収率：７７％。
得られた化合物の融点、各種スペクトルデータ、元素分析等の値は以下の通りである。
【００１８】
ｍｐ　７８．９−７９．０℃　（エタノールより再結晶，無色プリズム）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　（ｐｐｍ）　７．５１　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　８．１，　１．５　Ｈｚ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　８．１，　１．５　Ｈｚ），　７．１５　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　７．９，　１．１　Ｈｚ）。
ＭＳ　ｍ／ｚ：　３１６　（Ｍ＋）。ＨＲＭＳ　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒＣ６Ｈ３７９Ｂｒ３５ＣｌＩ：　３１５．８１５１。　Ｆｏｕｎｄ：　３１５．８１４１。
元素分析　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒＣ６Ｈ３ＢｒＣｌＩ　：　Ｃ，　２２．７１；　Ｈ，　０．９５。　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　　２２．９６；　Ｈ，　１．２１。
ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）　１１８３　（Ａｒ−Ｃｌ），　７５５　（Ｃ−Ｈ）。
【００１９】
実施例２　２−ブロモ−６−フルオロヨードベンゼンの合成
実施例１において、ｍ−ブロモクロロベンゼンの代わりにｍ−フルオロクロロベンゼンを用いた以外は実施例１と全く同様にして反応及び後処理を行ない、２−ブロモ−６−フルオロヨードベンゼンを９３％の収率で得た。
得られた化合物の性状及び各種スペクトルデータ等の値は以下の通りである。
【００２０】
無色油状化合物。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　（ｐｐｍ）　７．４４　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　８．１，　０．９　Ｈｚ），　７．２４−　７．１８　（１Ｈ，　ｍ），　６．９９−６．９７　（１Ｈ，　ｍ）。
ＭＳ　ｍ／ｚ：　３００　（Ｍ＋）。ＨＲＭＳ　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒＣ６Ｈ３７９ＢｒＦＩ：　２９９．８４４６。Ｆｏｕｎｄ：　２９９．　８４８１。
ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）　１２４８　（Ａｒ−Ｆ），　８６４　（Ｃ−Ｈ）。
【００２１】
実施例３　２，６−ジブロモヨードベンゼンの合成
実施例１において、ｍ−ブロモクロロベンゼンの代わりにｍ−ジブロモベンゼンを用いた以外は実施例１と全く同様にして反応及び後処理を行ない、２，６−ジブロモヨードベンゼンを６０％の収率で得た。
得られた化合物の融点、各種スペクトルデータ、元素分析等の値は以下の通りである。
【００２２】
ｍｐ　１００．０−１００．５℃　（エタノールより再結晶，無色プリズム）。
１Ｈ−ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　７．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．０７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ）。
［ｃｆ．　ｌｉｔ．　（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１５（１１），　１９９６，　２５８２　）１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　７．５４（ｄ，　２Ｈ），　７．０５　（ｔ，　１Ｈ）。］
ＭＳ　ｍ／ｚ：　３６０　（Ｍ＋）。ＨＲＭＳ　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒＣ６Ｈ３７９Ｂｒ２Ｉ：　３５９．７６４６。　Ｆｏ　ｕｎｄ：　３５９．７６５７。
元素分析　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒＣ６Ｈ３Ｂｒ２Ｉ　：　Ｃ，　１９．９２；　Ｈ，　０．５６。　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　１９．　　８３；　Ｈ，　０．７２。
【００２３】
なお、本反応においては、異性体である２，４−ジブロモヨードベンゼン（無色油状化合物）が３０％の収率で副生した。
【００２４】
【発明の効果】
本発明は、芳香環上の連続した１，２，３位にハロゲン原子を有する芳香族化合物の製造法を提供するものであり、本発明の方法によれば、これまで合成が困難と考えられていた、芳香環上の連続した１，２，３位に全て異なるハロゲン原子を有する芳香族化合物群の合成も可能となる。従って、本発明の方法を利用することによりこれまで合成不可能とされてきた、医薬品或いは医薬品中間体等を始めとした種々の機能性分子の合成が可能となることが期待できる。