(57)【要約】【課題】特定の形態を有する有突起人工骨ユニット及びその用途を提供する。【解決手段】人工骨に代表される生体適合性部材用成形体であって、次の手段；（１）表面に同一形状突起を２個以上形成した成形体本体からなる、（２）突起と成形体本体は一体成形又は接合で作製される、（３）成形体本体には穴が形成される場合がある、を構成要素とすることを特徴とする成形体、上記成形体を所定の空間に集積して構築された当該成形体を最小構成ユニットとする集積体、上記成形体からなる骨再生空間を形成する有突起人工骨ユニット等の生体適合性部材。【効果】上記同一形状突起を２個以上持つ成形体は、集積化により、各ユニットがかみ合い、全体が一体化するため、優れた埋入安定性を発揮する。【選択図】　　　　図１
2004097259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人工骨に代表される生体適合性部材用成形体であって、次の手段；
（１）表面に同一形状突起を２個以上形成した成形体本体からなる、
（２）突起と成形体本体は一体成形又は接合で作製される、
（３）成形体本体には穴が形成される場合がある、
を構成要素とすることを特徴とする成形体。
【請求項２】
上記成形体が、リン酸カルシウム系化合物又は生分解性プラスチックからなる、請求項１記載の成形体。
【請求項３】
突起形状が、円柱、円錐、円錐台、多角柱、多角錐、又は多角錐台である、請求項１記載の成形体。
【請求項４】
各突起先端を通る曲面が直径１００〜１００００μｍの球体に近似される大きさを持つ、請求項１記載の成形体。
【請求項５】
請求項１記載の成形体を所定の空間に集積して当該成形体を最小構成ユニットとする集積体を構築したことを特徴とする上記成形体の集積体。
【請求項６】
請求項１記載の成形体を所定の空間に集積して完全又は部分的連通空間を有する集積体とすることを特徴とする集積体の構築方法。
【請求項７】
請求項１から４のいずれかに記載の成形体からなることを特徴とする生体適合性部材。
【請求項８】
部材が、骨再生空間を形成する有突起人工骨ユニットである、請求項６記載の生体適合性部材。
【請求項９】
請求項１から４のいずれかに記載の成形体を含むことを特徴とする生体用注入・充填剤。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれかに記載の成形体を１粒／１０００ｍｌ以上含有するシリンジ充填物。
【請求項１１】
請求項１から４のいずれかに記載の成形体又はその集積体からなることを特徴とする細胞培養用担体。
【請求項１２】
請求項１から４のいずれかに記載の成形体又はその集積体に細胞を担持させて複合化したことを特徴とする複合体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２１世紀における大型の近未来技術として世界的に大きな注目を集めている「再生医療」の分野における革新的なテクノロジーに係るものであって、任意の方法で調製した特定の形態を有する成形体からなる生体適合性部材及び当該材料の、硬組織再生医療分野における新しい利用形態に関するものであり、更に詳しくは、同一形状突起を２個以上持つ成形体からなる人工骨ユニット等の生体適合性部材であって、所定の空間に充填されたときに各ユニットがかみ合い、全体が一体化するため、優れた埋入安定性を発揮すると共に、更に成形体の突起が緻密化を阻害するため、粒子集合体内には各種細胞が入る込める空隙（空隙ネットワーク）が形成される新しいタイプの生体適合性部材に関するものである。本発明の上記成形体は、硬組織再生を目的とした骨欠損部・骨折部補修用、骨粗鬆症・骨延長部位に対する注入剤、金属製人工材料と骨母床間の間隙充填用の充填剤、薬剤担体や細胞培養担体として好適に利用し得るものとして有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、事故や疾病等による硬組織欠損は、骨と結合・置換することが期待できる生体材料で充填することによって治療（補綴）されてきた。骨と結合・置換する生体材料としては、例えば、水酸アパタイトやβ−ＴＣＰ等のリン酸カルシウム系セラミックス、ポリ乳酸等の生分解性プラスチックが使用されている。
リン酸カルシウム系セラミックスの骨充填材としての利用形態は、緻密体、多孔体及び自己硬化型ペースト等が知られている。
【０００３】
これらの内、上記緻密体は、所望のリン酸カルシウムの圧粉成形体を焼結することによって得られる、孔の無い焼結体である（例えば、Ｋ．ｄｅ　Ｇｒｏｏｔ、”Ｃｅｒａｍｉｃｓ　ｏｆ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、”ｉｎ　Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ　ｏｆ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｅｄ．Ｋ．ｄｅ　Ｇｒｏｏｔ（ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、ＦＬ．、１９８３）ｐｐ．１００−１１４、Ｈ．Ｄｅｎｉｓｓｅｎ、Ｄｅｎｔａｌ　Ｒｏｏｔ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ　ｏｆ　Ａｐａｔｉｔｅ　Ｃｅｒａｍｉｃｓ．　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｕｓｅ　ｏｆＤｅｎｔａｌ　Ｒｏｏｔ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ　Ｍａｄｅ　ｏｆ　Ａｐａｔｉｔｅ　Ｃｅｒａｍｉｃｓ　（Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ、Ｖｒｉｊｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ　ｔｅ　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９７９）、Ｈ．Ｄｅｎｉｓｓｅｎｅｔ　ａｌ．．Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ（Ｉｎｄｉａ：Ｐｉｃｃｉｎ　Ｎｕｏｖａ　Ｌｉｂｒａｒｉａ、Ｓ．Ｐ．Ａ．、１９８５））。
【０００４】
また、上記多孔体は、所望のリン酸カルシウム粉体を、適宜選択したポリマーロストワックス等と混合し、作製した成形体を焼結するか、所望のリン酸カルシウム内にバブリングにより孔を作った成形体を焼結することによって得られる、空隙、細孔を含む焼結体である（例えば、Ｗ．Ｈｕｂｂａｒｄ、　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ　Ａｓ　Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、（Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ、　Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、１９７４）、Ｃ．Ｋｌｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ．、”Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ　ｉｎ　Ｄｏｇ　Ｆｅｍｏｒａ：Ａ　Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　ａｎｄ　Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ、”Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　１０（１９８９）５９−６２）。
【０００５】
更に、上記自己硬化型ペーストは、硬化が期待できる組み合わせの２種類以上のリン酸カルシウム混合物を適宜選択された練和液と混合し、ペースト状にした物である（例えば、Ｐ．Ｄ．Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ．，”Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ　Ｃｅｍｅｎｔ：Ｉ．Ｂａｓｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ａｎｄ　Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、”Ａｒｃｈ　Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ　Ｈｅａｄ　Ｎｅｃｋ　Ｓｕｒｇ　１１７（１９９１）３７９−３８４）である。
【０００６】
しかしながら、前述の緻密体は、内部に血流を確保することが出来ないため、自家骨と置換されることがほとんど期待できない。また、骨代替物は、生涯を通して破損しない機械的特性が要求されるが、セラミックスの宿命ともいえる脆性を改善することは困難である。また、自家骨に比べて高強度な緻密体は、周囲の自家骨と機械的に調和せず、しばしば自家骨の二次的な骨折や、骨吸収の原因となる。
【０００７】
近年、早期の自家骨との置換を期待して、リン酸カルシウム多孔体を骨代替物として用いるケースが増えている。しかし、現行の多孔体は、その孔径が、骨形成に関して適した設計ではなく、また、多くの密閉気孔を含むため、期待通りの骨置換が実現できない。多孔体を骨充填剤として用いる場合、多孔体は、不定形に砕かれて使用されるが、埋入後に治療対象部位以外に移動してしまう。また、注入療法によって低侵襲に骨欠損を充填する目的で、アパタイトセメント等の自己硬化型ペーストが検討されている。しかし、これらは、体液・血液存在下では硬化が良好でない。
【０００８】
一方、生分解性プラスチックは、生体内において加水分解・吸収される。生分解性プラスチックは、適度な柔軟性を持つため、主に骨接合材（スクリュー、ピン、釘）もしくは手術用縫合糸として用いらている（例えば、Ｒ．Ｗ．Ｂｕｃｈｏｌｚ　ｅｔ　ａｌ．、Ｆｉｘａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ　ｓｃｒｅｗｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｆｒａｃｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｋｌｅ．、Ｊ．Ｂｏｎｅ　Ｊｏｉｎｔ　Ｓｕｒｇ．７６−Ａ：３１９−３２４、１９９４．、Ｅ．Ｊ．Ｆｒａｚｚａ、Ｅ．Ｅ．Ｓｃｈｍｉｔｔ、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１、４３−５８、１９７１．）。生分解性プラスチックが生体内で分解されるのに要する期間は種類により様々であるが、分解が速い物は遅発性の無菌性腫脹等の恐れがあるため、より分解が緩徐なものが使用される。従って、生分解性プラスチックは、早期の骨との置換を期待した、骨充填剤として利用されていない。
【０００９】
今日、上記従来型の硬組織補綴術に替わる治療方法として、骨欠損部に自家骨組織を再生する“硬組織再生医療”の可能性が模索されている。「再生医療」は、２１世紀の医療において中心的な位置を占めるものと考えられており、当該分野における研究の動向は、最先端の医療技術として、世界的に熱いまなざしが注がれている。例えば、２００１年５月１日に、新しく「日本再生医療学会」が発足した。また、例えば、硬組織再生医療において、事故や腫瘍掻爬後の骨欠損再建のために必要な要素は、骨欠損部における空間制御による骨欠損部位への軟組織侵入抑制、及び骨欠損部位に於ける血流の確保である。しかし、従来の補綴方法においては、上記要求を満たす物がなく、そのことが再生医療実現化の大きなネックとなっていた。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況の中で、本発明者は、上記従来技術に鑑みて、上記従来技術における諸問題を確実に解消することが出来る新しい生体適合性材料とその新しい利用形態、その製品投与方法等を、多角的な視点から検討し、特に、「骨再生医療」の分野における新しい素材とその利用技術を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、同一形状突起を２個以上持つ成形体及びその集積体等を利用することにより所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、特に、「骨再生医療」の分野において、骨欠損部における骨形成空間形成機能、軟組織侵入抑制機能及び優れた埋入安定性を発揮する有突起人工骨ユニット等を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）人工骨に代表される生体適合性部材用成形体であって、次の手段；
（ａ）表面に同一形状突起を２個以上形成した成形体本体からなる、
（ｂ）突起と成形体本体は一体成形又は接合で作製される、
（ｃ）成形体本体には穴が形成される場合がある、
を構成要素とすることを特徴とする成形体。
（２）上記成形体が、リン酸カルシウム系化合物又は生分解性プラスチックからなる、前記（１）記載の成形体。
（３）突起形状が、円柱、円錐、円錐台、多角柱、多角錐、又は多角錐台である、前記（１）記載の成形体。
（４）各突起先端を通る曲面が直径１００〜１００００μｍの球体に近似される大きさを持つ、前記（１）記載の成形体。
（５）前記（１）記載の成形体を所定の空間に集積して当該成形体を最小構成ユニットとする集積体を構築したことを特徴とする上記成形体の集積体。
（６）前記（１）記載の成形体を所定の空間に集積して完全又は部分的連通空間を有する集積体とすることを特徴とする集積体の構築方法。
（７）前記（１）から（４）のいずれかに記載の成形体からなることを特徴とする生体適合性部材。
（８）部材が、骨再生空間を形成する有突起人工骨ユニットである、請求項６記載の生体適合性部材。
（９）前記（１）から（４）のいずれかに記載の成形体を含むことを特徴とする生体用注入・充填剤。
（１０）前記（１）から（４）のいずれかに記載の成形体を１粒／１０００ｍｌ以上含有するシリンジ充填物。
（１１）前記（１）から（４）のいずれかに記載の成形体又はその集積体からなることを特徴とする細胞培養用担体。
（１２）前記（１）から（４）のいずれかに記載の成形体又はその集積体に細胞を担持させて複合化したことを特徴とする複合体。
【００１２】
【発明の実施の形態】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明において使用する原料としては、生体内における安全性及び吸収性の観点から、リン酸カルシウム系粉体もしくは生分解性プラスチックが好適であるが、適宜の原料を使用してよい。リン酸カルシウム系粉体としては、例えば、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト、β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、メタリン酸カルシウム、リン酸４カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物が例示される。しかし、これらに制限されるものではなく、これらと実質的に同効のもの、あるいはこれらと類似の物であれば同様に使用することができる。
【００１３】
また、生分解性プラスチックとしては、例えば、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤ、Ｌ−乳酸、ポリＤＬ乳酸）、ポリグリコール酸とポリ乳酸の共重合体、ポリジオキサノンが例示される。しかし、これらに制限されるものではなく、これらと実質的に同効のもの、あるいはこれらと類似の物であれば同様に使用することができる。本発明では、これらの中から選択された１種、あるいは２種以上の混合物が使用される。上記原料は、天然物由来であっても、化学合成された物であってもよい。
【００１４】
上記原料の成形方法としては、好適には、例えば、所望の形状の割型で成形する方法等が使用される。割型で成形する場合には、原料粉体、もしくはアルギン酸ナトリウムに懸濁した原料粉体を多価金属イオンを含有する凝固液に滴下して球状に凝固させたものを、所望の形状の割型に充填し、加圧成形する。原料粉体は、平均粒径３００μｍ以下であることが好ましい。また、アルギン酸ナトリウムを使用する場合、アルギン酸ナトリウムの濃度及び原料粉体混合濃度は、それぞれ１〜５０ｗｔ％、５〜９０ｗｔ％であることが望ましい。
【００１５】
上記のように成形したリン酸カルシウム系粉体を、材料に応じた焼結温度まで加熱することにより焼結してもよいし、しなくてもよい。また、上記のように成形した生分解性プラスチックを、選択した生分解性プラスチックに応じた軟化点以上に加熱して、原料粉体同士が結合した成形体としてもよいし、しなくてもよい。上記成形方法で一期的に所望の突起を持つ成形体を作製する場合、割型として所望の突起を持つ成形体の印象型が使用される。
また、上記方法で得られた成形体を組み合わせて、所望の突起を有する成形体を作製してもよい。例えば、上記方法で水酸アパタイトセラミックス製円錐台を２本作製し、それぞれの円錐台の広い底面接触させ、更に再焼結することにより、突起を２個持つ成形体を作製することができる。
【００１６】
更に、任意の成形体本体の表面に、所望の突起を後付けして形成してもよい。例えば、任意の方法で成形した球状成形体本体の表面に、生分解性プラスチックを点在させ、生分解性プラスチックの軟化点近傍の温度まで加熱し、点在する生分解性プラスチックを本体と結合させると同時に、所望の突起形状に成形することにより、突起で装飾された球状粒子を作製することができる。本発明では、同一形状突起を２個以上、好適には、２から１０個のうちいずれかを持つ成形体が例示されるが、これらに制限されない。
【００１７】
本発明では、上記成形体本体に貫通孔を形成することができる。この場合、好適には、例えば、上記割型に貫通孔作成用の突起を設けて成形する方法、また、成形体に所望の直径のニードル又はドリルで貫通孔を設ける方法、等が使用される。これらの方法を用いて、割型内の突起やニードルによって貫通孔を作製することが簡便である。この場合、割型やニードルは、選択した原料との反応性が低い物であることが望ましい。しかし、本発明は、これらに制限されるものではなく、適宜の手段を使用することができる。
【００１８】
本発明により得られる同一形状突起を２個以上持つ成形体は、適宜加工条件を選択することにより、各突起先端を通る曲面が直径１００〜１００００μｍの球体に近似される大きさを持ち得るように作製することが好ましい。また、この場合、突起の形状、数、及び配置を適宜選択することにより、成形体の重心がその球状に近似される大きさの中心に位置するようにすることが好ましい。すなわち、本発明の同一形状突起を２個以上持つ成形体において、同一形状突起は、例えば、成形体の中心を通る軸に対して各々対称的に配置することが好ましい。それにより、有突起成形体が、全体として、球体と同様の動的バランスを発揮し、上記成形体を集積化する際に、各成形体は、シンメトリックな形状と均質な組織を有する球体と同様の動作体として機能する。
【００１９】
本発明の成形体は、集積状態おいて、１０〜９０％の空隙率を持ち得る。これらの要件を具備した本発明の成形体は、基本的には、所望の形状の印象割型に、例えば、原料粉体を充填・加圧成形し、適宜、材料に応じて、原料粉体を焼結したり溶融結合することにより作製される。
すなわち、上記成形体は、好適には、例えば、原料を成形用割型に充填する行程、型に充填された原料を焼結又は溶融結合する行程、により作製される。これにより、同一形状突起を２個以上持つ成形体が得られる。しかし、本発明は、これらの方法に制限されるものではない。
【００２０】
本発明により得られる同一形状突起を２個以上持つ成形体は、硬組織再生対象領域に充填されたときに、各ユニットがかみ合い、全体が一体化して集積化するため、優れた埋入安定性を発揮する（図１）。つまり、埋入した成形体が、骨再生対象領域外に移動してしまうことがない。
本発明により得られる同一形状突起を２個以上持つ成形体を集積した場合、突起が粒子同士の緻密化を阻害するため、粒子集積体内には各種細胞が入る込める空隙ネットワークが形成される（図２）。この空隙ネットワークは、成形体集積体全域に渡る円滑な物質輸送を実現する場として機能する。それにより、血流、細胞、細胞のグロースファクター、酸素等を成形体集積体全域に高効率で供給することが実現できる。
【００２１】
また、突起を３個以上持つ粒子である場合、各粒子の隣接する突起の間隙は、各種細胞付着に関して好適なマクロ凹構造を形成する。したがって、本発明の成形体によれば、外科的な手法又は経皮的な注入により、例えば、任意形状の骨欠損部・骨折部及び金属製人工材料と骨母床間の間隙に、骨再生に関して好適な空間を確保することができる。また、上記成形体は、骨粗鬆症部や骨延長術に伴う比較的大きな骨欠損部の骨形成を助けるための注入剤と成り得る。また、細胞培養や薬剤の担体となり得る。突起の形状、数、及び配置は、目標とする空間形状や、対象細胞の特性に応じて設計することができる。
【００２２】
本発明の成形体は、これを滅菌梱包して製品化される。例えば、上記成形体を適宜の袋やパッケージの空間にパックして充填物を調製し、これを滅菌、梱包して所定の製品とすることができる。この場合、上記成形体と、細胞、薬剤等の複合体を対象とすることができる。また、本発明では、上記成形体を含む生体用注入・充填剤をシリンジに充填し、シリンジ充填物とすることができる。この場合、成形体の詰まったシリンジを滅菌する方法、上記注入・充填剤を滅菌後、シリンジに充填する方法等が採用されるが、これらに制限されるものではない。また、本発明では、上記成形体に任意の薬剤成分を担持させて薬剤成分を担持した複合体を作製することができる。薬剤成分としては、例えば、抗ガン剤、制ガン剤、抗炎症剤、ＢＭＰなどが例示される。しかし、これらに制限されるものではなく、適宜の薬剤成分を担持させることができる。
【００２３】
【作用】
本発明においては、同一形状突起を２個以上持つ成形体を骨欠損部位に集積した場合、各ユニットがかみ合い、全体が一体化するため、優れた埋入安定性を発揮する。つまり、埋入した成形体が、治療対象領域外に移動してしまうことがない。また、突起が粒子同士の緻密化を阻害するため、本発明の成形体集積体内には各種細胞が入る込める空隙ネットワークが形成される。また、各粒子の隣接する突起の間隙は、マクロ凹構造を形成する。上記効果を示す好適な例として、Ｔｅｔｒａｐｏｄ状の成形体が例示される。Ｔｅｔｒａｐｏｄ状とは塞当截頭円錐体の４本脚から構成される成形体であり、その集積構造物においては、ブロック相互間の噛み合わせが自然に得られており、その結果、埋入安定性を発揮し、空隙ネットワーク形成、及びマクロ凹構造形成により有効な空隙を備える。
【００２４】
上記空隙ネットワーク内においては、物質輸送が円滑である。そのために、細胞の分化・増殖が円滑に行われる。つまり、空隙ネットワーク内には早期の骨形成が起こり、自家骨組織が再生する。更に、各成形体の隣接する突起間隙のマクロ凹構造は、各種細胞付着に関して好適である。
本発明による同一形状突起を２個以上持つ成形体を人工骨として用いた場合、上記作用により、骨粗鬆症部位及び骨延長部位、任意形状の骨欠損部・骨折部及び金属製人工材料と骨母床間の間隙の骨再生を助けることができる。
【００２５】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明は、これらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
（１）成形体の作製
０．５ｗｔ％のアルギン酸ナトリウム水溶液に、粒径１５０μｍ以下に調製した水酸アパタイト（ＨＡ）粉を１０ｗｔ％になるように混合し、均一なスラリーを調製した。
このスラリーを５０ｍｌシリンジに充填し、１　ｗｔ％の塩化カルシウム水溶液に滴下することにより塊状凝固物を調製した。
上記ＨＡ塊状凝固物が乾燥する前に、４個の同一形状円錐台をほぼ点対称に組み合わせた形状（直径１ｍｍの球体に近似出来る大きさ）の印象割型（テフロン（登録商標）製）に充填し、４個の同一形状突起を持つ形状の成形体に成形した。
【００２６】
上記成形体を１００℃で１２時間乾燥した後、１２５０℃で１　時間焼結した。このような成形及び焼結により、相対密度７０％、圧縮強度１００ＭＰａ、直径１ｍｍの球体に近似できる大きさの、４個の同一形状突起を持つＨＡセラミックス成形体が作製された（図３）。
【００２７】
（２）集積化
上記方法で作製したＨＡ成形体を１×１×１　ｃｍの空間に集積化したところ、各成形体がかみ合い、全体が一体化して集積した（図１）。また、この１×１×１ｃｍの空間に集積化したＨＡ成形体内には空隙ネットワークが形成された（図２）。
１０００Ｒ．Ｐ．Ｍの撹拌棒により１０００ｍｌビーカー中に作製した渦流中に、上記集積体を設置したところ、集積体内の構造が崩れることはなく、優れた安定性を発揮することが分かった。
【００２８】
実施例２
（１）成形体の作製
１ｗｔ％のアルギン酸ナトリウム水溶液に、粒径５０μｍ以下に調製した水酸アパタイト（ＨＡ）粉を２０ｗｔ％になるように混合し、均一なスラリーを調製した。
このスラリーを５０ｍｌシリンジに充填し、１ｗｔ％の塩化カルシウム水溶液に滴下することによりビーズ状の成形体を作製した。
上記ＨＡビーズが乾燥する前に、ＨＡビーズの中心を通る１本の貫通孔をφ４００μｍのカーボンシャフトにより形成した。
【００２９】
貫通孔形成後のＨＡビーズを１００℃で１２時間乾燥した後、１２００℃で１時間焼結した。焼結後、ＨＡビーズを、８００番のダイヤモンド砥粒を内壁にコーティングした円形チャンバー内で移動・摩滅することにより、直径０．８ｍｍのビーズに成形した。
上記のように成形したＨＡビーズを７０℃（使用するポリ乳酸軟化温度＋１０℃）に加熱し、その表面に円柱型ポリ乳酸ペレット（φ０．３×Ｌ０．３ｍｍ）６個を各々等間隔に溶融結合した。
このような成形により、６個のポリ乳酸スパイクとφ２５０μｍの貫通孔１本を持つ、相対密度８０％、圧縮強度１２０ＭＰａ、直径１．４ｍｍの球体に近似できる大きさのＨＡセラミックスビーズが作製された（図４）。
【００３０】
（２）充填・吐出
上記方法で作製したＨＡビーズ１０００個を、生理食塩水１Ｌに懸濁させた物をシリンジに充填し、吐出を試みたところ、上記ＨＡビーズは、破損することなく、１５Ｇの針を装着したシリンジで充填・吐出できることが分かった。
上記方法で作製したＨＡビーズを１×１×１ｃｍの空間に充填し、７０℃で全体を加熱することにより、充填物を一体化し、マクロ凹構造を形成することができた（図５）。また、１×１×１ｃｍの空間で一体化したＨＡ成形体内には空隙ネットワークが形成された。
【００３１】
比較例１
実施例１で用いたＨＡ粉体を一軸加圧成形後、１２５０℃で焼結して得られたＨＡ焼結体を、１ｍｍ程度の不定形粒子に砕き、１×１×１ｃｍの空間に充填したところ、各粒子は、お互いを拘束することはなかった。また、上記充填物内の空隙は、マイクロＸ線ＣＴで明瞭に撮像できない程度に微小なものであった。更に、１０００Ｒ．　Ｐ．　Ｍの撹拌棒により１０００ｍｌビーカー中に作製した渦流中に、上記充填物を設置したところ、充填物のほとんどが飛散し、安定に集積化することはできなかった。
【００３２】
比較例２
実施例１で用いたＨＡ粉にポリエチレンビーズを３０ｗｔ％混合し、φ１６×６ｍｍの円柱形に一軸加圧成形後、１２００℃で１時間焼結してＨＡ多孔体を得た。この多孔体の開放気孔率は６０％であった。上記方法で作製した多孔体を１．４ｍｍ程度の小片に破砕して、１５Ｇの注射針を装着したシリンジに充填し、吐出を試みたところ、５ｍｌ吐出後に注射針がつまり、吐出不可能となった。
【００３３】
試験例１
実施例１で作製した４個の同一形状突起を持つＨＡセラミックスを、生体のφ１×ｄｅｐｔｈ　１ｃｍの骨欠損部に充填した。その結果、上記ＨＡセラミックスは、骨欠損部への軟組織侵入を抑制すると同時に、骨欠損部に骨再生に好適なスペースを確保することができると共に、優れた埋入安定性を有し、骨再生空間を形成する有突起人工骨ユニットとして有用であることが分かった。
【００３４】
試験例２
実施例２で作製したポリ乳酸スパイク付きＨＡセラミックスを、１５Ｇの注射針を用いて経皮的に生体の骨欠損部に注入・充填を試みたところ、骨欠損部に良好に注入・充填でき、上記ＨＡセラミックスは、生体用注入・充填剤として有用であることが分かった。
【００３５】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明は、同一形状突起を２個以上持つ成形体及びその生体適合材料としての新しい利用形態に係るものであり、本発明により、以下のような格別の作用効果が奏される。
（１）同一形状突起を２個以上持つ成形体が得られる。
（２）上記同一形状突起を２個以上持つ成形体は、集積化により、各ユニットがかみ合い、全体が一体化するため、優れた埋入安定性を発揮する。
（３）上記同一形状突起を２個以上持つ成形体を集積した場合、突起が粒子同士の緻密化を阻害するため、集積体内には各種細胞が入る込める空隙ネットワークが形成される。
（４）骨欠損部において上記空隙ネットワークは、円滑な物質輸送を実現する場を提供する物であり、骨組織再生に必要な血流、細胞、細胞のグロースファクター、酸素等を骨欠損部全域に高効率で供給することができる。
（５）突起を３個以上持つ成形体である場合、各成形体の隣接する突起の間隙は、各種細胞付着に関して好適なマクロ凹構造を形成する。
（６）上記成形体は、上記（２）から（５）記載の理由により、硬組織再生医療に貢献する注入・充填剤として有用である。
（７）上記成形体は、上記（２）から（５）記載の理由により、例えば、細胞培養担体、薬剤成分担体などとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、所定の空間に充填された有突起人工骨ユニットがかみ合い、全体が一体化した状態の一例を示す模式図である。
【図２】図２は、有突起人工骨ユニット集積体内に形成される空隙ネットワークの一例を示す模式図である。
【図３】図３は、４個の同一形状突起を持つＨＡセラミックス成形体の模式図を示す。
【図４】図４は、６個のポリ乳酸スパイクとφ２５０　μｍ　の貫通孔を１本を持つＨＡセラミックスビーズの模式図を示す。
【図５】６個のポリ乳酸スパイクとφ２５０μｍの貫通孔を１本を持つＨＡセラミックスビーズを１×１×１ｃｍの空間に充填し、７０℃で全体を加熱することにより、充填物を一体化した状態の一例を示す模式図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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