(57)【要約】【課題】従来、工業的に実用可能な製造が困難であったスルホニル化合物の効率的な製造方法を提供する。【解決手段】１−メチルピペリジンなどの環状３級アミンを添加することにより、収率良くスルホニル化反応が進行し、スルホニルヘキサフラノース類が製造できる。【効果】これまで操作性などの理由により工業的なスケールでの製造が困難であったスルホニルヘキサフラノース類などのスルホニル化合物を大スケールで安定に高収率で得ることが可能になった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔１〕［化１］
【化１】
2004010539.tif 000005
（式中、ｎは１〜３の整数を表す。）で表される環状の３級アミンの存在下に、遊離水酸基を有する化合物の水酸基をスルホニル化することを特徴とするスルホニル化合物の製造法。
【請求項２】
遊離水酸基を有する化合物が、一般式〔２〕［化２］
【化２】
2004010539.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、炭素数２〜４の場合には、Ｒ１とＲ２、あるいはＲ３とＲ４の間で環を形成しても良い。）で表され、スルホニル化合物が、一般式〔３〕［化３］
【化３】
2004010539.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５は前記と同義であり，Ｒ６はハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜４のアルキル基または置換されても良いフェニル基を表す。）で表されることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
一般式〔２〕のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がメチル基であり、Ｒ５が水素原子で表される請求項２に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はスルホニル化剤の新規活性化剤を用いたヘキサフラノース類の製造法に関する。さらに詳しくは、本発明は、３位スルフォニルヘキサフラノース類の製造方法に関する。３位スルフォニルヘキサフラノース類は、２−デオキシリボースの製造原料となるなど、光学活性な化合物を合成するための不斉素子として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
水酸基のスルホニル化反応の一般的な例として、メタンスルホニルクロリドやトルエンスルホニルクロリドを用いてピリジン溶媒中で行う方法が広く知られている。（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３３，５５，３４５）この方法では、塩素化された化合物が副生したり、２級や３級水酸基など立体障害の大きな化合物では反応がうまく進行しないなどの問題が生じていた。
【０００３】
この問題点を克服するため、トリメチルアミン塩酸塩を添加する方法が報告されている。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，２１８３）ピリジン溶媒の代わりに、スルホニル化反応をトリエチルアミン存在下にアセトニトリル、塩化メチレンやトルエンなどの有機溶媒中で行うと、通常は反応がうまく進行せずに低収率となる。しかしながら、トリメチルアミン塩酸塩を０．１〜１．０当量添加すると、副反応を抑え、収率も向上する。トリメチルアミンはトリエチルアミンよりも分子が小さいため、スルホニル化剤と相互作用し、反応を活性化すると考えられている。しかしながら、トリエチルアミンは沸点２．９℃、引火点−１９．３℃の気体であり、工業用途での取り扱いは困難である。また、塩酸塩は非常に吸湿性が高く、水分の混入によりスルホニル化剤の分解が起こるために特別な配慮が必要となる。
【０００４】
このようにトリメチルアミン類を使ってスルホニル化剤の活性化を工業的に行うには制約があったが、単に分子サイズを小さくすることで新たな活性化剤を見つけるのは不可能であった。
【０００５】
３位スルフォニルヘキサフラノース類の製造も例外ではなく、ピリジン溶媒中でスルホニル化反応を行う以外に方法はなかった。（Ｂｅｒ．，１９２２，５５Ｂ，９２９、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１９３９，５３，２８５）この方法では、反応により生成するピリジン塩酸塩の酸性により、他の水酸基の保護基であるケタールが脱離してスルホニル化反応が起こり、多置換のスルホニル化体が副生する欠点があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従来の問題点を鑑み、高収率でスルホニル化反応を行い、スケールアップ可能な３位スルフォニルヘキサフラノース類の製造法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題について鋭意検討した結果、１−メチルピペリジンを初めとする環状３級アミンがスルホニル化反応の活性化剤として利用可能なことを見出し、３位スルフォニルヘキサフラノース類を高収率で得ることに成功し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
［１］一般式〔１〕［化４］
【０００８】
【化４】
2004010539.tif 000002
【０００９】
（式中、ｎは１〜３の整数を表す。）で表される環状の３級アミンの存在下に、遊離水酸基を有する化合物の水酸基をスルホニル化することを特徴とするスルホニル化合物の製造法であり、
［２］遊離水酸基を有する化合物が、一般式〔２〕［化５］
【００１０】
【化５】
2004010539.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、炭素数２〜４の場合には、Ｒ１とＲ２、あるいはＲ３とＲ４の間で環を形成しても良い。）で表され、スルホニル化合物が、一般式〔３〕［化６］
【００１２】
【化６】
2004010539.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５は前記と同義であり，Ｒ６はハロゲン原子で置換されても良い炭素数１〜４のアルキル基または置換されても良いフェニル基を表す。）で表されることを特徴とする［１］に記載の製造法であり、
［３］一般式〔２〕のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がメチル基であり、Ｒ５が水素原子で表される［２］に記載の製造法である。
【００１４】
【発明実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
一般式〔１〕で表される環状の３級アミンとしては、環状の分子構造をとることで、環内の窒素上の孤立電子対が他の原子により立体的な遮蔽を受けない構造を持つ化合物である限り特に限定されないが、好ましくは１−メチルピペリジン、１−メチルピロリジン、Ｎ−メチルヘキサメチレンイミンが挙げられる。特に好ましくは１−メチルピペリジンである。
【００１６】
遊離水酸基を有する化合物としては、アルコール類、糖類などが挙げられるが特に限定されない。好ましくは糖類である。
【００１７】
スルホニル化合物とは、水酸基がスルホニル基で置換されている限り特に限定されない。スルホニル基としては、具体的にはクロロスルホニル基、ブロモスルホニル基などのハロゲン置換スルホニル基、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基などのアルコキシ置換スルホニル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのアルキル置換スルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基などのアリール置換スルホニル基などが挙げられる。
【００１８】
一般式〔２〕で表される糖類の立体配置としては、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースのようなヘキソース類といったＤ系列もしくはＬ系列よりなる天然型単糖由来の立体配置が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
Ｒ１からＲ６におけるアルキル基とはアルキル基が直鎖上でも分岐していてもかまわない。具体的にはたとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。また、Ｒ１とＲ２、あるいはＲ３とＲ４で環を形成した場合とは、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環、シクロオクチル環などが形成された状態を指す。
【００２０】
Ｒ６におけるハロゲン基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、具体的には、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジクロロメチル基などが挙げられる。
【００２１】
置換されても良いフェニル基としては、例えばフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基などが挙げられる。
【００２２】
一般式〔１〕で表される化合物の当量としては、一般式〔２〕で表される化合物のモル数に対して０．０５当量から３当量が好ましい。特に好ましくは０．１当量から１．０当量である。
【００２３】
また、他の塩基と共存させて用いることもできる。他の塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムなどの塩基性水酸化物類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸テトラブチルアンモニウム、炭酸ベンジルトリメチルアンモニウムなどの塩基性炭酸塩類、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム、炭酸水素テトラブチルアンモニウム、炭酸水素ベンジルトリメチルアンモニウムなどの塩基性炭酸水素塩類、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸バリウム、酢酸テトラブチルアンモニウム、酢酸ベンジルトリメチルアンモニウムなどの塩基性酢酸塩類、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸カルシウム、ギ酸バリウム、ギ酸テトラブチルアンモニウム、ギ酸ベンジルトリメチルアンモニウムなどの塩基性ギ酸塩類、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵなどの３級アルキルアミン類、ピリジン、ルチジン、ピリミジン、ＤＡＭＰなどの芳香族アミン類、ジメチルアニリン、ジブチルアニリンなどのアルキルアニリン類などが挙げられる。特に好ましくはトリエチルアミン、トリブチルアミンである。
【００２４】
反応溶媒としては、反応を阻害しない限り限定されない。具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ジクロロベンゼンなどの芳香族溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、エチルカーボネート、プロピオンカーボネートなどのカーボネート系溶媒が挙げられる。好ましくはトルエンである。
【００２５】
反応温度としては、−２０℃から溶媒の沸点まで可能だが、−１０℃から室温が好ましい。反応時間は基質や反応温度により変化するが、通常１時間から１５時間である。
【００２６】
以上本発明により、３位スルフォニルヘキサフラノース類の効率的な製造ができるようになった。
【００２７】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１
１，２，５，６−ジイソプロピリデン−３−Ｏ−メシルグルコースの製造
１，２，５，６−ジイソプロピリデングルコース２０ｇ、１−メチルピペリジン０．８ｇ、トリエチルアミン１５．６ｇおよびトルエン３４．６ｇの混合物に、氷冷下で攪拌しながらメタンスルフォニルクロリド１０．６ｇを３時間かけて添加した。さらに室温で２時間攪拌後、不溶物をろ去し、トルエン２０ｍＬで洗浄した。ろ液を水２０ｍＬで洗浄し、表題化合物のトルエン溶液７９．９ｇを得た。ＨＰＬＣで定量したところ表題化合物２４．２ｇを含有していた。収率９３％
【００２８】
実施例２
１，２，５，６−ジイソプロピリデン−３−Ｏ−メシルグルコースの製造
１，２，５，６−ジイソプロピリデングルコース２００ｇ、１−メチルピペリジン７．６ｇ、トリエチルアミン１５６ｇおよびトルエン３４６ｇの混合物に、氷冷下で攪拌しながらメタンスルフォニルクロリド９６．８ｇを１．５時間かけて添加した。さらに室温で４５分間攪拌後、不溶物をろ去し、トルエン５０ｍＬで２回洗浄した。ろ液を水２００ｍＬで１回および５％硫酸１５０ｍＬで５回洗浄洗浄し、表題化合物のトルエン溶液５８９ｇを得た。ＨＰＬＣで定量したところ表題化合物２１１ｇを含有していた。収率８１％
【００２９】
比較例１
１，２，５，６−ジイソプロピリデン−３−Ｏ−メシルグルコースの製造（１−メチルピペリジンを添加しない場合の反応結果）
１，２，５，６−ジイソプロピリデングルコース１０ｇ、トリエチルアミン７．８ｇおよびトルエン２６ｇの混合物に、氷冷下で攪拌しながらメタンスルフォニルクロリド６．６ｇを２．５時間かけて添加した。さらに室温で４時間攪拌後、不溶物をろ去し、トルエン１５ｍＬで洗浄し、表題化合物のトルエン溶液４２．６ｇを得た。ＨＰＬＣで定量したところ表題化合物７．１５ｇを含有していた。収率５５％
【００３０】
ＨＰＬＣ分析法
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　ＯＤＳ　ＡＭ−３１２　１５０ｍｍ×φ６．０
流動層：アセトニトリル−水（４：６）　　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出器：ＥＬＳＤ　ＳＥＤＥＸ７５　検出温度：４０℃　圧力：３．５ｂａｒ
【００３１】
【発明の効果】
本発明により、大量製造可能な方法を用いて、従来の方法に比べて操作性良く、効率的に高収率でスルホニル化反応を行うことができるようになった。