(57)【要約】【課題】　セロトニンレセプターに対するリガンドとしての２，７−置換オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−Ａ］ピラジン誘導体を含む医薬組成物を提供する。【解決手段】　式（Ｉ）：【化１】2004010619.tif 000083で表される化合物；又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体；又は薬剤学的に許容することのできるその塩〔例えば、（７Ｓ，９ａＳ）−７−［（３−メチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン〕を含む、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態治療用医薬組成物。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004010619.tif 000081
［式中、Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり；
Ａｒ1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；
Ａは、酸素原子、イオウ原子、ＳＯ基、ＳＯ2基、Ｃ＝Ｏ基、ＣＨＯＨ基、又は−（ＣＲ3Ｒ4）−基であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａｒ及びＡｒ1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−ＳＲ基、−ＳＯＲ基、−ＳＯ2Ｒ基、−ＮＨＳＯ2Ｒ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2基、−ＮＲＣＯＲ1基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、フェニル基、−ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基１〜６個で置換されている〕（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基１〜４個で置換されていることがあり；
Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した）ハロゲン原子１〜１３個で置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基からなる群から独立して選択した基である］で表される化合物；又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体；又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態治療用医薬組成物。
【請求項２】
Ａｒが、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンズイミダゾロニル基、又はキノリル基であり；Ａｒ1が、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；Ａが、酸素原子、イオウ原子、又はＣＨ2基であり；ｎが、０又は１であり；そして
ここで、Ａｒ及びＡｒ1が、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、シアノ基、−ＮＲ1Ｒ2基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＣＯＯＲ基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基３個以下で置換されていることがある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ａｒが、場合により置換されていることのあるフェニル基であり；Ａｒ1が、フェニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基から選択した基であり、そして場合により置換されていることがあり；Ａが、酸素原子であり；そしてｎが、１である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ａｒ1が、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル基又はピリミジン−２−イル基である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［（３−メチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−カルボメトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−ニトロ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−シアノ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−アセトアミド−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［３−（１，１−ジメチル）エチル−フェノキシ］メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；及び
それらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択した化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、恐怖症、認識の障害、記憶障害、学習障害（年齢関連記憶障害を含む）、神経変性疾患（アルツハイマー病を含む）、老年痴呆又はアルツハイマー病に関連する不安及び／又はうつ病、癌（前立腺癌を含む）、大脳梗塞（発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生するものを含む）、性的障害、目眩、摂食障害、痛み、薬剤依存症又は中毒、消化性潰瘍、及び注意欠陥多動障害からなる群から選択した障害又は状態の治療用であって、式（Ｉ）：
【化２】
2004010619.tif 000082
［式中、Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり；
Ａｒ1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；
Ａは、酸素原子、イオウ原子、ＳＯ基、ＳＯ2基、Ｃ＝Ｏ基、ＣＨＯＨ基、又は−（ＣＲ3Ｒ4）−基であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａｒ及びＡｒ1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−ＳＲ基、−ＳＯＲ基、−ＳＯ2Ｒ基、−ＮＨＳＯ2Ｒ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2基、−ＮＲＣＯＲ1基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、フェニル基、−ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基１〜６個で置換されている〕（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基１〜４個で置換されていることがあり；
Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した）ハロゲン原子１〜１３個で置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基からなる群から独立して選択した基である］で表される化合物；又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体；又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、前記障害又は状態治療用の医薬組成物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［（３−メチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−カルボメトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−ニトロ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−シアノ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−アセトアミド−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［３−（１，１−ジメチル）エチル−フェノキシ］メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；及び
それらの薬剤学的に許容することのできる塩からなる群から選択した化合物である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療される障害又は状態が、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、又は恐怖症である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療される障害又は状態が、認識の障害、記憶障害、学習障害（年齢関連記憶障害を含む）、又は神経変性疾患（アルツハイマー病を含む）である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療される障害又は状態が、大脳梗塞（発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生するものを含む）である、但し、式（I）の化合物で（７Ｒ，９ａＳ）−７−（フェノキシ）メチル−（２−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを除く、請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明の化合物は、セロトニン（５ＨＴ）レセプター、特に、そのセロトニン１ａレセプター（５ＨＴ1A）に対する親和性を有し、従って、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態の治療に有用である。
　本発明は、薬理学的に活性な２，７−置換オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体及びそれらの酸付加塩の使用に関する。本発明の化合物は、セロトニンレセプターサブタイプ、特に５ＨＴ1Aレセプターに対するリガンドであり、従って、セロトニン媒介神経伝達を変化させる（すなわち、増大又は減少させる）ことによって治療することができる障害の治療において有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
　式（Ｉ）（後出）で表される薬理学的に活性な２，７−置換オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体は、ドーパミンレセプターサブタイプ特にドーパミンＤ４レセプターに対するリガンドでもある。それらは、ドーパミンが媒介する神経伝達を変化（すなわち、増大又は減少）させることによって治療することができる状態及び障害（例えば、精神分裂症）の治療に有用である。これらの化合物のドーパミンレセプター結合活性が、ＵＳＳＮ０８／８０９，１４５（前出；現在は、ＵＳＰ５，８５２，０３１）中に、より詳しく説明いるので、詳細については、この明細書を参照されたい。
【０００３】
　セロトニンは、いくつかの精神医学的障害（例えば、不安、アルツハイマー病、うつ病、吐き気及び嘔吐、摂食障害、並びに偏頭痛）における機能を果たす（参照：Rasmussenら, “Chapter 1. Recent Progress in Serotonin(5HT)1A  Receptor Modulators”, in Annual Reports
in Medicinal Chemistry, Section I,
30, pp.1-9, 1995, Academic Press, Inc.;
Antigasら, Trends Neurosci., 19(9), 1996, pp.378-383；及びWolfら, Drug Development
Reserch, 40, 1997, pp.17-34）。また、セロトニンは、精神分裂症の陽性及び陰性の両方の症状における機能を果たす（参照：Sharmaら,
Psychiatric Annals., 26(2), February, 1996, pp.88-92）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
　本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2004010619.tif 000002
［式中、Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり；
Ａｒ1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；
Ａは、酸素原子、イオウ原子、ＳＯ基、ＳＯ2基、Ｃ＝Ｏ基、ＣＨＯＨ基、又は−（ＣＲ3Ｒ4）−基であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａｒ及びＡｒ1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−ＳＲ基、−ＳＯＲ基、−ＳＯ2Ｒ基、−ＮＨＳＯ2Ｒ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2基、−ＮＲＣＯＲ1基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、フェニル基、−ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基１〜６個で置換されている〕（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基１〜４個で置換されていることがあり；
Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した）ハロゲン原子１〜１３個で置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基からなる群から独立して選択した基である］で表される化合物；又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体；又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態治療用医薬組成物に関する。
【０００５】
　また、好ましい前記医薬組成物は、Ａｒが、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンズイミダゾロニル基、又はキノリル基であり；Ａｒ1が、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；Ａが、酸素原子、イオウ原子、又はＣＨ2基であり；ｎが、０又は１であり；そして
ここで、Ａｒ及びＡｒ1が、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、シアノ基、−ＮＲ1Ｒ2基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＣＯＯＲ基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基３個以下で置換されていることがある、前記式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【０００６】
　また、更に好ましい前記医薬組成物は、Ａｒが、場合により置換されていることのあるフェニル基であり；Ａｒ1が、フェニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基から選択した基であり、そして場合により置換されていることがあり；Ａが、酸素原子であり；そしてｎが、１である、前記式（Ｉ）で表される化合物を含む。
　また、更に好ましい前記組成物は、Ａｒ1が、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル基又はピリミジン−２−イル基である、前記式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【０００７】
　前記医薬組成物において、好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［（３−メチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−カルボメトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−ニトロ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−シアノ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−アセトアミド−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［３−（１，１−ジメチル）エチル−フェノキシ］メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；及び
それらの薬剤学的に許容することのできる塩からなる群から選択した化合物である。
【０００８】
　また、本発明は、偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害（ｍａｊｏｒ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、恐怖症、認識の障害、記憶障害、学習障害（年齢関連記憶障害を含む）、神経変性疾患（アルツハイマー病を含む）、老年痴呆又はアルツハイマー病に関連する不安及び／又はうつ病、癌（前立腺癌を含む）、大脳梗塞（発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生するものを含む）、性的障害、目眩、摂食障害、痛み、薬剤依存症又は中毒、消化性潰瘍、及び注意欠陥多動障害からなる群から選択した障害又は状態の治療の治療用であって、式（Ｉ）：
【化４】
2004010619.tif 000003
［式中、Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり；
Ａｒ1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；
Ａは、酸素原子、イオウ原子、ＳＯ基、ＳＯ2基、Ｃ＝Ｏ基、ＣＨＯＨ基、又は−（ＣＲ3Ｒ4）−基であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａｒ及びＡｒ1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−ＳＲ基、−ＳＯＲ基、−ＳＯ2Ｒ基、−ＮＨＳＯ2Ｒ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2基、−ＮＲＣＯＲ1基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、フェニル基、−ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基１〜６個で置換されている〕（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基１〜４個で置換されていることがあり；
Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した）ハロゲン原子１〜１３個で置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基からなる群から独立して選択した基である］で表される化合物；又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体；又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、前記障害又は状態治療用の医薬組成物にも関する。
【０００９】
　前記医薬組成物において、好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［（３−メチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−カルボメトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−ニトロ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−シアノ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−アセトアミド−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［３−（１，１−ジメチル）エチル−フェノキシ］メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；及び
それらの薬剤学的に許容することのできる塩からなる群から選択した化合物である。
【００１０】
　前記医薬組成物によって治療することができる障害又は状態としては、例えば、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、又は恐怖症を挙げることができる。
　また、前記医薬組成物によって治療することができる障害又は状態としては、例えば、認識の障害、記憶障害、学習障害（年齢関連記憶障害を含む）、又は神経変性疾患（アルツハイマー病を含む）も挙げることができる。
　また、前記医薬組成物によって治療することができる障害又は状態としては、例えば、大脳梗塞（発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生するものを含む）も挙げることができる。
【００１１】
　本発明は、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態の治療が必要な哺乳動物に、前記式（Ｉ）：
【化５】
2004010619.tif 000004
［式中、Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり；
Ａｒ1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；
Ａは、酸素原子、イオウ原子、ＳＯ基、ＳＯ2基、Ｃ＝Ｏ基、ＣＨＯＨ基、又は−（ＣＲ3Ｒ4）−基であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａｒ及びＡｒ1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−ＳＲ基、−ＳＯＲ基、−ＳＯ2Ｒ基、−ＮＨＳＯ2Ｒ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2基、−ＮＲＣＯＲ1基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、フェニル基、−ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基１〜６個で置換されている〕（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基１〜４個で置換されていることがあり；
Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した）ハロゲン原子１〜１３個で置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基からなる群から独立して選択した基である］で表される化合物、そのジアステレオマー若しくは光学異性体；又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与すること含む、セロトニン系の障害によって発生する疾患又は状態の治療方法に用いることができる。
【００１２】
　また、本発明は、セロトニン系の障害又はドーパミン系の障害によって発生する疾患又は状態の治療が必要な哺乳動物に、前記疾患又は状態の治療に有効な量の式（Ｉ）：
【化６】
2004010619.tif 000005
［式中、Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり；
Ａｒ1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；
Ａは、酸素原子、イオウ原子、ＳＯ基、ＳＯ2基、Ｃ＝Ｏ基、ＣＨＯＨ基、又は−（ＣＲ3Ｒ4）−基であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａｒ及びＡｒ1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−ＳＲ基、−ＳＯＲ基、−ＳＯ2Ｒ基、−ＮＨＳＯ2Ｒ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2基、−ＮＲＣＯＲ1基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、フェニル基、−ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基１〜６個で置換されている〕（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基１〜４個で置換されていることがあり；
Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した）ハロゲン原子１〜１３個で置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基からなる群から独立して選択した基である］で表される化合物；又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体；又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与すること含む、セロトニン系の障害又はドーパミン系の障害によって発生する疾患又は状態の治療方法に用いることができる。
【００１３】
　また、本発明は、偏頭痛、頭痛、群発性頭痛、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、恐怖症、認識の障害、記憶障害、学習障害（年齢関連記憶障害を含む）、神経変性疾患（アルツハイマー病を含む）、老年痴呆又はアルツハイマー病に関連する不安及び／又はうつ病、癌（前立腺癌を含む）、大脳梗塞（発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生するものを含む）、性的障害、目眩、摂食障害、痛み、薬剤依存症又は中毒、消化性潰瘍、及び注意欠陥多動障害からなる群から選択した哺乳動物における障害又は状態の治療に有効な量の式（Ｉ）：
【化７】
2004010619.tif 000006
［式中、Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり；
Ａｒ1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；
Ａは、酸素原子、イオウ原子、ＳＯ基、ＳＯ2基、Ｃ＝Ｏ基、ＣＨＯＨ基、又は−（ＣＲ3Ｒ4）−基であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａｒ及びＡｒ1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−ＳＲ基、−ＳＯＲ基、−ＳＯ2Ｒ基、−ＮＨＳＯ2Ｒ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2基、−ＮＲＣＯＲ1基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、フェニル基、−ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基１〜６個で置換されている〕（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基１〜４個で置換されていることがあり；
Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した）ハロゲン原子１〜１３個で置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基からなる群から独立して選択した基である］で表される化合物；又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体；又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法に用いることができる。
【００１４】
　前記方法の或る態様では、治療される障害又は状態が、偏頭痛、頭痛、又は群発性頭痛である。
　別の態様では、治療される障害又は状態が、不安、うつ病、気分変調、主要なうつ病的障害、パニック障害、強迫障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、外傷後ストレス障害、回避性人格障害、境界性人格障害、又は恐怖症である。
　別の態様では、治療される障害又は状態が、認識の障害、記憶障害、学習障害（年齢関連記憶障害を含む）、又は神経変性疾患（アルツハイマー病を含む）である。また別の態様では、前記障害が、年齢関連記憶障害以外の学習障害である。更なる態様では、前記障害又は状態が、アルツハイマー病以外の神経変性疾患である。また更なる態様では、治療される障害又は状態が、老年痴呆又はアルツハイマー病に関連する不安及び／又はうつ病である。
　この方法の別の態様では、治療される障害又は状態が、癌である。或る態様では、前記癌は、前立腺癌であり；別の態様では、前記癌は、前立腺癌以外の癌である。
【００１５】
　別の態様では、治療される障害又は状態が、大脳梗塞である。前記大脳梗塞は、発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生した大脳梗塞であることができ、あるいは、前記大脳梗塞は別の原因であることもできる。
　この方法の別態様では、治療される障害又は状態が、性的障害、目眩、摂食障害、痛み、薬剤依存症又は中毒、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、及び消化性潰瘍である。
　この方法の別の態様では、前記状態が、大脳梗塞であり、前記式（Ｉ）で表される化合物を、５ＨＴ2アンタゴニストと組み合わせて投与する。
　また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物を、セロトニン再取込阻害剤と組み合わせて投与することを含む前記方法に用いることもできる。
【００１６】
　また、本発明は、放射性（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ）形態の式（Ｉ）：
【化８】
2004010619.tif 000007
［式中、Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり；
Ａｒ1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；
Ａは、酸素原子、イオウ原子、ＳＯ基、ＳＯ2基、Ｃ＝Ｏ基、ＣＨＯＨ基、又は−（ＣＲ3Ｒ4）−基であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａｒ及びＡｒ1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−ＳＲ基、−ＳＯＲ基、−ＳＯ2Ｒ基、−ＮＨＳＯ2Ｒ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2基、−ＮＲＣＯＲ1基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、フェニル基、−ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基１〜６個で置換されている〕（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基１〜４個で置換されていることがあり；
Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した）ハロゲン原子１〜１３個で置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基からなる群から独立して選択した基である］で表される化合物；又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体；又は薬剤学的に許容することのできるその塩を哺乳動物に投与し、そして前記放射性化合物の放射物を検出することを含む、前記哺乳動物内の器官の映像化方法に関する。
【００１７】
　また、本発明は、放射性試薬と組み合わせた式（Ｉ）：
【化９】
2004010619.tif 000008
［式中、Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、オキサゾリル基、又はベンゾオキサゾリル基であり；
Ａｒ1は、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；
Ａは、酸素原子、イオウ原子、ＳＯ基、ＳＯ2基、Ｃ＝Ｏ基、ＣＨＯＨ基、又は−（ＣＲ3Ｒ4）−基であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ａｒ及びＡｒ1は、それぞれ、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ニトロ基、チオシアノ基、−ＳＲ基、−ＳＯＲ基、−ＳＯ2Ｒ基、−ＮＨＳＯ2Ｒ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＮＲ1Ｒ2基、−ＮＲＣＯＲ1基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、フェニル基、−ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、及び〔ハロゲン原子、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基１〜６個で置換されている〕（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基１〜４個で置換されていることがあり；
Ｒ、Ｒ1、及びＲ2は、それぞれ及びいずれも、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子から選択した）ハロゲン原子１〜１３個で置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基からなる群から独立して選択した基であり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ及びいずれも、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基からなる群から独立して選択した基である］で表される化合物；又はそのジアステレオマー若しくは光学異性体；又は薬剤学的に許容することのできるその塩を哺乳動物に投与し、そして前記放射性試薬の放射物を検出することを含む、前記哺乳動物内の器官の映像化方法に関する。
【００１８】
　別の態様では、本発明の方法の式（Ｉ）で表される化合物は、Ａｒが、フェニル基、ナフチル基、ベンゾオキサゾロニル基、インドリル基、インドロニル基、ベンズイミダゾロニル基、又はキノリル基であり；Ａｒ1が、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、又はピラジニル基であり；Ａが、酸素原子、イオウ原子、ＳＯ2基、ＣＨＯＨ基、又はＣＨ2基（好ましくは、酸素原子、イオウ原子、又はＣＨ2基）であり；ｎが、０又は１であり；そしてここで、Ａｒ及びＡｒ1が、独立して及び場合により、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、シアノ基、−ＮＲ1Ｒ2基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、−ＣＯＯＲ基、−ＣＯＮＲ1Ｒ2基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基からなる群から独立して選択した置換基３個以下で置換されていることがある。より特定の態様では、Ａｒ及びＡｒ1がニトロ基で置換されていないこと以外は、Ａｒ、Ａｒ1、Ａ、及びｎが、本段落に記載の意味である。
【００１９】
　別の態様では、本発明の方法の式（Ｉ）で表される化合物は、Ａｒが、場合により置換されていることのあるフェニル基であり；Ａｒ1が、フェニル基、ピリジニル基、及びピリミジニル基から選択した基であり、そして場合により置換されていることがあり；Ａが、酸素原子であり；そしてｎが、１である。
　別の態様では、前記方法の式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが酸素原子であり、ｎが１であり、そしてＡｒ1が５−フルオロピリミジン−２−イル基である場合には、Ａｒがｐ−フルオロフェニル基以外の基である。
　別の態様では、本発明の方法の式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが酸素原子又はイオウ原子であり、ｎが１であり、そしてＡｒがフェニル基又は置換フェニル基である。
【００２０】
　別の態様では、本発明の方法の式（Ｉ）で表される化合物は、ＡがＣＨ2基であり、そしてｎが０であり、そしてＡｒがベンゾオキサゾロニル基又は置換ベンゾオキサゾロニル基である。
　別の態様では、前記方法の式（Ｉ）で表される化合物は、Ａが酸素原子であり、Ａｒがシアノフェニル基であり、そしてＡｒ1がクロロピリジニル基又はフルオロピリジニル基である。
　別の態様では、前記方法の式（Ｉ）で表される化合物は、Ａｒ1が、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル基である。
　前記方法の別の態様では、Ａｒ1が、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル基又はピリミジン−２−イル基である。
【００２１】
　別の態様では、本発明の方法の式（Ｉ）で表される化合物は、
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［（３−メチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−カルボメトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−ニトロ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−シアノ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−アセトアミド−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［３−（１，１−ジメチル）エチル−フェノキシ］メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；及び
それらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択した化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
　本明細書において、「治療する」という用語は、「治療する」という用語が適用される疾患、障害、若しくは状態、又は前記障害若しくは状態の症状１種以上の進行を遅延又は逆転させるか、あるいは緩和又は予防することを意味する。本明細書において、「治療」という用語は、障害又は状態を治療する行為を意味する（ここで、「治療する」は、前記の意味である）。
【００２３】
　用語「疾患」及び「状態」には、特に断らない限り、慢性の疾患及び状態、並びに本質的に一時的な疾患及び状態を含む。本発明により治療することができる疾患又は状態は、突発性であることもできる。本発明が治療対象とする疾患又は状態は、原因が遺伝的及び／又は環境的であることができる。しかしながら、前記疾患又は状態に苦しめられていた対象が、本明細書に記載の化合物１種以上による治療で利益を受けることができる限り、疾患又は状態の原因が判明している必要はない。
【００２４】
　本明細書において、用語「セロトニン系の障害」は、セロトニン媒介神経伝達を変化させる（すなわち、増大又は減少させる）ことによって治療の効果をあげる又は促進することができる障害を意味する。
　本明細書において、用語「ドーパミン系の障害」は、ドーパミン媒介神経伝達を変化させる（すなわち、増大又は減少させる）ことによって治療の効果をあげる又は促進することができる障害を意味する。
　本発明の目的に関する「セロトニン系の障害又はドーパミン系の障害によって発生する疾患又は状態」は、寄与因子として、少なくともセロトニン媒介神経伝達又はドーパミン媒介神経伝達を有する全ての疾患又は状態である。前記疾患又は状態は、その必要はないが、寄与因子として、セロトニン媒介神経伝達及びドーパミン媒介神経伝達の両方を有することができる。
【００２５】
　本明細書において、セロトニン系の障害又はドーパミン系の障害によって疾患又は障害が「発生」すると記載されている場合は、その障害が前記疾患又は状態の寄与因子であることを意味する。前記障害は、前記疾患又は障害を発生する唯一の因子である必要はない。
　通常の技術を有する化学者であれば、置換基の或る組み合わせが化学的に不安定であることを認識し、このような組み合わせを回避するか、あるいは周知の保護基で感受性基を保護するであろう。
　本明細書において、用語「アルキル」は、特に断らない限り、直鎖状、分枝鎖状、又は環状部分又はその組み合わせを有する飽和で１価の炭化水素基を含む。
　本明細書において、用語「アルコキシ」は、特に断らない限り、式：−Ｏ−アルキル（式中、「アルキル」は、前記と同じ意味である）で表される基を意味する。
　前記式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心を含有し、したがって、種々のエナンチオマー形態で存在する。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性体及び全てのその他の立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。
【００２６】
　また、本発明は、セロトニン媒介神経伝達を変化させる（すなわち、増大又は減少させる）ことによって治療することができる哺乳動物（ヒトを含む）における障害又は状態の治療に有効な量の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳類に投与することを含む、前記障害又は状態の治療方法にも関する。
　本明細書に記載の本発明によって治療することのできるうつ病としては、以下に限定されるものでないが、例えば、気分変調、主要なうつ病的障害、小児うつ病、再発性うつ病、シングルエピソードうつ病、パータム（ｐａｒｔｕｍ）後うつ病、（パーキンソン病患者、癌患者、及び心筋梗塞後患者における）うつ病、及びサブシンドローマル症候性うつ病を挙げることができる。本明細書に記載の本発明によって治療することのできる恐怖症としては、以下に限定されるものでないが、例えば、社会恐怖症、広場恐怖症、及び特異的な恐怖症を挙げることができる。
【００２７】
　本明細書に記載の本発明によって治療することのできる摂食障害としては、以下に限定されるものでないが、多食症及び神経性拒食症を挙げることができる。
　本明細書に記載の本発明によって治療することのできる薬剤依存症及び／又は中毒としては、以下に限定されるものでないが、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール、又はベンゾジアゼピンに対する依存及び／又は中毒を挙げることができる。
　本明細書に記載の本発明によって治療することのできる性的障害としては、以下に限定されるものでないが、性欲倒錯、早発射精、及び性的機能不全を挙げることができる。
【００２８】
　また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、セロトニン再取込阻害剤（ＳＲＩ）（例えば、セルトラリン、フルオキセチン、フェンフルラミン、又はフルボキサミン）と組み合わせて投与する、前記の全ての方法にも関する。本明細書において、用語「組み合わせて投与」は、前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、ＳＲＩも含む医薬組成物の形態で投与すること、あるいは前記化合物又は塩を、前記ＳＲＩを投与する医薬組成物と別々の医薬組成物中であるが、しかし、具体的な障害又は状態の治療に対する両方の活性剤の投与を要求する投与レジメンの一部として投与することを意味する。
【００２９】
　また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、セロトニン−２（５ＨＴ2）レセプターアンタゴニスト（例えば、ケタンセリン、ペランセリン、ピパンペロン、スピペロン、ピレンペリン、又はリタンセリン）又は薬剤学的に許容することのできるその塩と組み合わせて投与する、哺乳類における大脳梗塞（例えば、発作、虚血、又は外傷性頭部損傷によって発生する大脳梗塞）の前記治療方法にも関する。本発明の方法に用いることのできる他の５ＨＴ2レセプターアンタゴニストについては、ＵＳＰ５，３６４，８５７（１９９４年１１月１５日発行）を参照されたい。前記特許明細書全体は、参照として本明細書に含まれるものとする。
【００３０】
　前記のとおり、式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩は、本発明の前記の種々方法において使用することができる。前記式（Ｉ）で表される化合物は、本質的に塩基性であり、種々の無機酸及び有機酸によって、多様な種々の塩を形成することができる。これら式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩を形成する酸である。
【００３１】
　本明細書において、用語「置換基１個以上」としては、結合可能な部位の数に基づいて存在可能な、１〜最大数個の置換基を含む。
　前記の式（Ｉ）には、１又は複数個の原子（例えば、水素原子、炭素原子、又はフッ素原子）が、それらの放射性同位体によって置換されていること以外は前記と全く同じ化合物が含まれる。前記放射能標識化合物は、例えば、代謝研究、薬物速度論研究、及び結合アッセイにおいて、研究及び診断の道具として有用である。
【００３２】
　また、本発明は、放射能標識化した式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与された哺乳動物（ヒトを含む）の映像を得る方法〔例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）〕に関する。
　本発明で使用する式（Ｉ）で表される化合物は、体内のセロトニンレセプターサブタイプ、特に、５ＨＴ1Aレセプターに対するリガンドであり、したがって、セロトニン系の障害の治療に使用される。
　式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩（これらをまとめて「本発明の方法に用いる治療化合物」と称することもある）は、ＵＳＳＮ０８／８０９，１４５（現在：ＵＳＰ５，８５２，０３１；前出）に記載のとおりに調製することができる。
　原子１個以上が放射能を有する式（Ｉ）で表される化合物は、通常の技術を有する当業者に公知の方法によって調製することができる。
【００３３】
　例えば、前記放射性原子がトリチウムである式（Ｉ）で表される化合物を、ハロゲン化アリール（Ａｒ−Ｘ；ハロゲンは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である）と気体の3Ｈ2と貴金属触媒（例えば、炭素上に掛けたパラジウム）とを、適当な溶媒（例えば、低級アルコール、好ましくはメタノール又はエタノール）中で反応させることによって調製することができる。前記放射性原子が18Ｆである式（Ｉ）で表される化合物を、式：Ａｒ−ＳｎＲ3（式中、Ｒは、低級アルキル基、好ましくはメチル基又はｎ−ブチル基である）で表されるアリールトリアルキルスタナンと、18Ｆ−濃縮フッ素（Ｆ2）、ＯＦ2、又はＣＦ2ＯＯＦとを、適当な不活性溶媒中で反応させることによって調製することができる（参照：M.Namavariら,J. Fluorine Chem., 1995, 74, 113）。
　前記放射性原子が11Ｃ又は14Ｃである式（Ｉ）で表される化合物を、式：Ａｒ−Ｘ（式中、Ｘは、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子である）で表されるハロゲン化アリール、又はアリールトリフルオロメタンスルホネート（Ａｒ−ＯＳＯ2ＣＦ3）を、［11Ｃ］シアン化カリウム又は［14Ｃ］シアン化カリウム及び貴金属触媒〔好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム〕によって、反応不活性溶媒（例えば、水又はテトラヒドロフラン、好ましくは水とテトラヒドロフランとの混合液）中で反応させることによって調製することができる（参照：Y. Andresson, B. Langstrom, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994,
1935）。
【００３４】
　直接的又は間接的に身体の器官を見えるようにするための５ＨＴ1Aレセプターに対する親和性を有する放射性試薬の利用は、文献中に文書化されている。例えば、C.-Y. Shiueら, Synapse, 1997, 25, 147；及びS. Houleら, Can. Nucl. Med.
Commun, 1997, 18, 1130には、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いてヒト脳中の５ＨＴ1Aレセプターを映像化するために、５ＨＴ1Aレセプターリガンドを使用することが記載されている。前記参考文献は、参照として本明細書に含まれるものとする。
【００３５】
　本発明の方法に用いる治療用化合物は、経口、頬、経皮（例えば、パッチを用いて投与する）、非経口、又は局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。一般的に、これらの化合物の最も好ましい投与は、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇであるが、治療を受ける個人の体重及び状態、並びに選択される個々の投与経路に応じて変化させることができる。或る場合には、投与レベルが前記範囲の下限以下であっても充分以上の量となることがあり、別の場合には、前記範囲よりも多量の投与量を有害な副作用を伴わずに用いることができるが、但し、このような高い用量は、最初に、１日かけて投与するために数回の少量の用量に分割する。
【００３６】
　ＳＲＩとして、前記と同じ経口用、非経口用、又は頬用医薬組成物中で使用する場合、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の一日の投与量は、前記化合物又は塩を単独の活性剤として投与することに対する前記と同じ一般的範囲内になろう。前記組成物中におけるＳＲＩの一日の投与量は、一般的に、約１ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲内になろう。
【００３７】
　５ＨＴ2アンタゴニストとして、前記と同じ経口用、非経口用、又は頬用医薬組成物中で使用する場合、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の一日の投与量は、前記化合物又は塩を単独の活性剤として投与することに対する前記と同じ一般的範囲内になろう。前記組成物中における５ＨＴ2アンタゴニストの一日の投与量は、一般的に、約０．１〜１０重量部〔式（Ｉ）で表される化合物の１．０重量部に関する〕の範囲内になろう。
【００３８】
　本発明の方法に用いる治療用化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記の２つの経路のどちらによっても投与することができ、また前記の投与は、単回又は複数回投与量で行うことができる。特に、本発明の方法に用いる治療用化合物は、多様な種々の投与形態で投与することができる（すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉末剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、エリキシル、シロップなどの形態で、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせることができる。これらの担体としては、例えば、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び種々の無毒有機溶媒が含まれる。更に、経口投与用の医薬製剤に、適当に甘味及び／又は香味を付与することもできる。
【００３９】
　経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び或種のコンプレックスシリケート、並びに顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に使用することができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。また、同じタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができ、これに関連する好ましい材料としては、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、活性成分を、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と組み合わせることができる。
【００４０】
　非経口投与用に、ゴマ油、ピーナッツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明の方法に用いる治療用化合物の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化し、液体希釈剤を最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適している。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製を、当業者に周知の標準的製薬技術によって容易に実施することができる。
　更に、皮膚の炎症状体を治療する場合には、本発明の方法に用いる治療用化合物を局所的に投与することもできる。前記投与は、好ましくは、標準的製剤慣行に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）などの方法によって行うことができる。
【００４１】
　５ＨＴ1A結合能力に関する本発明の化合物の活性は、以下の手順に従って決定することができる。ヒト５ＨＴ1Aレセプターを発現するＨｅＬａ細胞又はラット脳組織由来の膜細胞由来の膜を用いる結合アッセイを、標準的手順に従って、実施することができる。例えば、ヒト５ＨＴ1Aレセプターを発現するＨｅＬａ細胞を、培養して集密的になるまで成育させ、次に、５ｍＭ−ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝塩水でその培地を置換し、そして遠心分離（１０００×ｇ，１０分間，４℃）することによって収穫することができる。そのペレットを、Ｂｒｉｎｋｍａｎ
　Ｐｏｌｙｔｒｏｎをセッティング６で使用して、５０ｍＭトリス緩衝液（４ｍＭ−ＣａＣｌ2を含む；ｐＨ７．７）中で２０秒間ホモジェナイズし、そして遠心分離（４８，０００×ｇ，１０分間，４℃）した。アッセイするときまで、−７８℃で冷凍して膜を保存する。実験の日に、前記膜を、最終的な組織濃度が２．５ｍｇ／ｍＬとなるように５０ｍＭトリス緩衝液（４ｍＭ−ＣａＣｌ2及び１０μＭパルギリンを含む；ｐＨ７．７）中に再懸濁し、そしてインキュベーション緩衝液、種々の濃度の試験薬、及び［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを含む試験管に加えた。飽和濃度の５ＨＴの存在下で、非特異的結合を明確にする。アッセイ管を３７℃で３０分間インキュベートして平衡にし、そしてＢｒａｎｄｅｌ細胞収穫器を用いてＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィルターを通過させて急速ろ過することによって、インキュベーションを終了させる。膜を、氷冷緩衝液（ＣａＣｌ2又はパルギリンが不在）の４ｍＬアリコートで３回洗浄する。Ｒｅａｄｙ−Ｓａｆｅシンチレーションカクテル中でフィルターを液体シンチレーション計数することによって、膜結合リガンドを決定する。前もって飽和分析によって決定しておいた、放射性リガンドに関する解離定数（Ｋｄ）を使用して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ，１９７３）によって計算して、Ｋｉ値を明らかにする。ＩＣ50濃度（特異的結合を５０％置換するのに必要な化合物の濃度）は、競合結合実験から得た濃度相関曲線を直線回帰分析することによって計算することができる。好ましい本発明の化合物は、５．０マイクロモルより低いＫｉで、ヒト５ＨＴ1Aレセプターに結合する。
【００４２】
　５−ＨＴ1Aレセプターにおける、本発明の方法に用いる治療用化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト活性は、以下の手順によって、単一飽和濃度を用いて決定することができる。雄性ハートレイモルモットを断頭し、脳を摘出し、そして解剖して海馬を取り出す。その海馬を、手持ち式のガラス−テフロン（商標）ホモジェナイザーを用いて、５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（１ｍＭ−ＥＧＴＡを含む；ｐＨ７．５）中でホモジェナイズし、そして遠心分離（３５，０００×ｇ，１０分間，４℃）する。最終的なタンパク質濃度が、試験管１本当たりタンパク質２０ｕｇとなるように、そのペレットを、１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（１ｍＭ−ＥＧＴＡを含む；ｐＨ７．５）中に再懸濁する。各試験管中の反応混合物が、２．０ｍＭ−ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ−ＡＭＰ、１．０ｍＭ−ｃＡＭＰ、０．５ｍＭ−ＩＢＭＸ、１０ｍＭホスホクレアチン、クレアチンホスホキナーゼ（０．３１ｍｇ／ｍＬ）、１００μＭ−ＧＴＰ、及び［30Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−００３−Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ社）０．５〜１マイクロキューリーを含むように、前記の試薬を加える。シリコーン処理したマイクロヒュージチューブに組織を加える（３回）ことによって、インキュベーション（３０℃，１５分間）を開始する。各チューブは、組織２０μＬ、薬剤若しくは緩衝液（１０×最終濃度において）１０μＬ、３２ｎＭアゴニスト若しくは緩衝液（１０×最終濃度において）１０μＬ、フォルスコリン（最終濃度３μＭ）２０μＬ、及び前記反応混合物４０μＬを受容する。カラムからのｃＡＭＰの回復を監視するための４０，０００ｄｐｍ［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＴ−２７５−Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ社）を含む、２％ＳＤＳ／１．３ｍＭ−ｃＡＭＰ／４５ｍＭ−ＡＴＰ溶液１００ｍＬを加えることによって、インキュベーションを終了させる。Salomonら,Analytical
Biochemistry, 1974, 58, 541-548の方法を用いて［32Ｐ］−ＡＴＰと［32Ｐ］−ｃＡＭＰとの分離を実施する。液体シンチレーション計数によって放射能を定量する。１０μＭ（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって、５−ＨＴ1Aレセプターに関して、最大阻害を規定する。次に、試験化合物による阻害％を、５−ＨＴ1Aレセプターに対する（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの阻害効果に関して計算する。フォルスコリンに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘発阻害の反転を、３２ｎＭアゴニスト効果に関して計算する。
　式（Ｉ）で表される化合物のドーパミン作動活性、特にそれらのＤ４レセプター結合能力は、ＵＳＳＮ０８／８０９，１４５（現在：ＵＳＰ５，８５２，０３１；前出）に記載のとおりに決定することができる。
【００４３】
　本発明に有用な式（Ｉ）で表される治療用化合物に関する以下の実施例は、単に、説明の目的で提供するものであり、特許請求の範囲の各請求項によって定義される本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００４４】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（フェノキシ）メチル−（２−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化１０】
2004010619.tif 000009
　乾燥ＴＨＦ３０ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−（２−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例４）０．３８５ｇ（１．５５ｍｎｍｌ）、フェノール０．２２０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン０．４８８ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート０．３２４ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２３℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエチルエーテルに溶解し、エーテル中のＨＣｌ（ｇ）で処理した。ブフナー漏斗に沈殿を収集し、エーテル：酢酸エチル（１：１）で３回洗浄した。固形物を水に溶解し、１Ｍ−ＮａＯＨで塩基性とし、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｍ−ＮａＯＨ（２×）及び水（１×）で洗浄し、（硫酸マグネジウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（７Ｒ，９ａＳ）−７−フェノキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−（２−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．３１０ｇを得た。融点（・ＨＣｌ）＝２０３〜２０５℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２７．０，２９．０，３６．４，４３．６，４９．１，５４．９，５８．８，６０．８，７０．９，１０９．８，１１４．５，１２０．６，１２９．４，１５７．７，１５９．０，１６１．５。Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３２４．１９５；測定値：３２４．１９４。
【実施例２】
【００４５】
《７−（置換−フェノキシ）メチル−（２−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン類》
【化１１】
2004010619.tif 000010
　前記式で表される化合物は、適当なフェノールと置換して、実施例１に従って、７−ヒドロキシメチル−（２−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例４、ＵＳＰ５，１２２，５２５及びＷＯ９２／１３８５８）の異性体から調製した。精製は、一般的に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離溶媒として、酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホルム及びメタノールの混合物を使用して実施した。立体化学配置、７−（場合により置換されていることのあるフェノキシ）メチル置換基、１塩酸塩の融点及び高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）データを示す。詳細については、ＵＳＰ５，１２２，５２５の全体を参照されたい。
【００４６】
実施例２ａ：
（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル基：融点＝１１９〜１２２℃；Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ・ＨＣｌに対する分析計算値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，６．９８；Ｎ，１５．５３；測定値：Ｃ，６３．１９；Ｈ，７．３０；Ｎ，１５．６６。
【００４７】
実施例２ｂ：
（７Ｒ，９ａＲ）−７−フェノキシメチル基；融点＝２２６〜２３１℃；Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３２４．１９４５；測定値：３２４．１９２０。
【００４８】
実施例２ｃ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル基：融点＝２６３〜２６６℃；Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４２．１８５１；測定値：３４２．１７９６。
【００４９】
実施例２ｄ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−［（２，４−ジフルオロ）フェノキシメチル］基：融点＝２４２．５〜２４４℃；Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６０．１７６２；測定値：３６０．１７７５。
【００５０】
実施例２ｅ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル基：融点＝２３９〜２４０℃；Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６０．１７６２；測定値：３６０．１７４５。
【００５１】
実施例２ｆ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−［（３−フルオロ）フェノキシメチル］基：融点＝２４２〜２４３℃；Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４２．１８５６；測定値：３４２．１８５１。
【００５２】
実施例２ｇ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（２−ナフトキシメチル）基：融点＝１４３〜１４５℃；Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７４．２１０７；測定値：３７４．２０９７。
【００５３】
実施例２ｈ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（１−ナフトキシメチル）基：融点＝２４３〜２４５℃；Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７４．２１０７；測定値；３７４．２０９８。
【００５４】
実施例２ｉ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）メチル基：融点＝２３２〜２３３℃；Ｃ20Ｈ25ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３５６．２０１２；測定値：３５６．１９９２。
【００５５】
実施例２ｊ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−［（３−カルボメトキシ）フェノキシメチル］基：融点＝１９４〜１９６℃；Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ3に対するＨＲＭＳ計算値：３８２．２００５；測定値：３８２．２０１０。
【００５６】
実施例２ｋ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（５−フルオロキノリン−８−イルオキシ）メチル基：融点＝２１８〜２２０℃；Ｃ22Ｈ25ＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３９４．２０４３；測定値：３９４．２０５９。
【００５７】
実施例２ｌ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−［｛（２−メトキシ−５−（１−メチル）エチル｝フェノキシ］メチル基：融点＝９４〜９９℃；Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３９６．２５１８；測定値：３９６．２５０４。
【００５８】
実施例２ｍ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−［｛（２−メトキシ−３−（１−メチル）エチル｝フェノキシ］メチル基：融点＝２１９〜２２１℃；Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３９６．２５１８；測定値：３９６．２５２２。
【００５９】
実施例２ｎ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−［（２−メトキシ−４−アセチル）フェノキシ］メチル基：融点＝２２４℃（分解）；Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ3に対するＨＲＭＳ計算値：３９６．２１５；測定値：３９６．２１０。
【００６０】
実施例２ｏ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−［３−（１−メチル）エチルフェノキシ］メチル基：融点＝７０〜１２０℃（分解）；Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６６．２４１３；測定値：３６６．２４２０。
【００６１】
実施例２ｐ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−［（２−メトキシ）フェノキシ］メチル基：融点＝２１３〜２１５℃；Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３５４．２０５０；測定値：３５４．２０９３。
【００６２】
実施例２ｑ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−［（４−アセトアミド）フェノキジ］メチル基：融点＝１９２℃；Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３８１．２１５９；測定値：３８１．２１２０。
【００６３】
実施例２ｒ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−［４−（１，１−ジメチル）エチル−フェノキシ］メチル基：融点＝２３７〜２４４℃（分解）；Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３８０．２５７６；測定値：３８０．２６７４。
【００６４】
実施例２ｓ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−［３−（１，１−ジメチル）エチル−フェノキシ］メチル基：融点＝２２９〜２３０℃（分解）；Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３８０．２５７６；測定値：３８０．２５７７。
【００６５】
実施例２ｔ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−［２−（１，１−ジメチル）エチル−フェノキシ］メチル基：融点＝２４０〜２４１℃；Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３８０．２５７６；測定値：３８０．２５８０。
【００６６】
実施例２ｕ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−メトキシ−フェノキシ）メチル基：融点＝２１９〜２２２℃；Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３５４．２０５０；測定値；３５４．２０６３。
【００６７】
実施例２ｖ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３−メトキシ−フェノキシ）メチル基：融点＝１１３〜１１５℃；Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３５４．２０５６；測定値：３５４．２０４１。
【００６８】
実施例２ｗ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３−アセトアミド−フェノキシ）メチル基：融点＝１５６〜１５８℃；Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３８１．２１６５；測定値：３８１．２１６０。
【００６９】
実施例２ｘ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−シアノ−フェノキシ）メチル基：融点＝２５０〜２５２℃；Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４９．１９０３；測定値：３４９．１９３２。
【００７０】
実施例２ｙ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３−シアノ−フェノキシ）メチル基：融点＝２４１．５〜２４３℃；Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４９．１９０３；測定値：３４９．１８９７。
【００７１】
実施例２ｚ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）メチル基：融点＝８０〜８２℃；Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６７．２３７２；測定値：３６７．２３５７。
【００７２】
実施例２ａａ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）メチル基：融点＝２５２〜２５４℃；Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６０．１７６２；測定値：３６０．１７６３。
【００７３】
実施例２ａｂ：
（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−フルオロ−フェノキシ）メチル基：融点＝２８１〜２８２℃；Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４２．１８５６；測定値：３４２．１８４１。
【実施例３】
【００７４】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（置換）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン類》
【化１２】
2004010619.tif 000011
　前記式を有する化合物は、実施例１に従って、（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例５）と適当なフェノールとを使用して調製した。精製は、一般的に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホルム及びメタノールの混合物を使用して実施した。立体化学配置、７−置換基、１塩酸塩の融点、及びＨＲＭＳ又は13Ｃ−ＮＭＲデータを示す。
【００７５】
実施例３ａ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３−シアノフェノキシ）メチル基；融点＝１９２〜１９４℃；Ｃ20Ｈ22ＦＮ5Ｏに対するＨＲＭＳ：計算値：３６７．１８０８；測定値：３６７．１８２１。
【００７６】
実施例３ｂ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−シアノフェノキシ）メチル基；融点＝２５６〜２５７℃；Ｃ20Ｈ22ＦＮ5Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６７．１８０８；測定値：３６７．１７９３。
【００７７】
実施例３ｃ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−［２−メトキシ−３−（１−メチル）エチル−フェノキシ）メチル基；融点＞２８６℃；Ｃ23Ｈ31ＦＮ4Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：４１４．２４２４；測定値：４１４．２４１８。
【００７８】
実施例３ｄ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−フルオロフェノキシ）メチル基；融点＝２０９〜２１０℃；Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ：計算値；３６０．１７６２；測定値：３６０．１７６７。
【００７９】
実施例３ｅ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３−フルオロフェノキシ）メチル基；融点＝２２９〜２３２℃；Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ：計算値：３６０．１７６７；測定値：３６０．１７５５。
【００８０】
実施例３ｆ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル基；融点＝２４９〜２５４℃；Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ：計算値：３６０．１７６７；測定値：３６０．１７４１。
【００８１】
実施例３ｇ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル基；融点＝　２２９〜２３６℃；Ｃ19Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ：計算値：３７８．１６６７；測定値：３７８．１６６０。
【００８２】
実施例３ｈ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキジ）メチル基；融点＝２４８〜２５０℃；Ｃ19Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７８．１６６７；測定値：３７８．１６８０。
【００８３】
実施例３ｉ：
（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−ヨードフェノキシ）メチル基；融点＝２８４〜２８６℃；Ｃ19Ｈ22ＦＩＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：４６８．０８２２；測定値：４６８．０７８５。
【実施例４】
【００８４】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（５−フルオロ−４−チオメチルピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化１３】
2004010619.tif 000012
　標記化合物は、実施例１に従って、フェノールと、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−フルオロ−４−チオメチル）ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例６）とを使用して調製した。融点（・ＨＣｌ）＝１９２〜１９８℃。Ｃ20Ｈ25ＦＮ4ＯＳに対する分析計算値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，６．４９；Ｎ，１４．４２；測定値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，６．５６；Ｎ，１４．４２。
【実施例５】
【００８５】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化１４】
2004010619.tif 000013
　エタノール２００ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ，）−７−フェノキシメチル−２−（５−フルオロ−４−チオメチルピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（実施例４）３．７４ｇ（９．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ラネーニッケル０．３ｇで処理し、その混合物を２時間還流した。追加の触媒０．３ｇを加え、還流を２４時間継続した。第３の量の触媒（０．３ｇ）を加え、更に２４時間還流を継続した。第４の量の触媒（０．３ｇ）を加え、そして４時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。塩化メチレン及び塩化メチレン：メタノール（９９：１）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１．３０ｇ（３９％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２１５〜２１７℃。Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４２．１８５１；測定値：３４２．１８５３。
【実施例６】
【００８６】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−４−チオメチル−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化１５】
2004010619.tif 000014
　標記化合物は、実施例１に従って、４−フルオロフェノール及び（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−フルオロ−４−チオメチルピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例６）を使用して調製した。融点（・ＨＣｌ）＝２０１〜２１０℃：13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ１１．５，２７．０，２９．０，３６．４，４４．３，４９．８，５４．８，５８．８，６０．７，７１．６，１１５．３５，１１５．４５，１１５．５９，１１５．９０，１４０．４，１４０．７，１５０．９，１５５．１，１５８．８。Ｃ20Ｈ24Ｆ2Ｎ4ＯＳに対するＨＲＭＳ計算値：４０６．１６６；測定値：４０６．１６１。
【実施例７】
【００８７】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェニル）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化１６】
2004010619.tif 000015
　実施例５に記載の手順を使用して、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−４−チオメチルピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン８．２３ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物３．４ｇを得た。融点（・ＨＣｌ）＝２４９〜２５３℃。Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏ・ＨＣｌに対する分析計算値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，５．８４；Ｎ，１４．１２；測定値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，５．８４；Ｎ，１３．９９。
【実施例８】
【００８８】
《（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化１７】
2004010619.tif 000016
　塩化メチレン１０ｍＬ中の（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，１２２，５２５）０．６００ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．３４ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、塩化メタンスルホニル０．２０ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、混合物を水で希釈し、１Ｍ−ＮａＯＨで塩基性とし、分離し、混合物をさらなる塩化メチレン（２×）で抽出した。一緒にした有機層を、水（１×）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、０．７７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のメシレートを得た。
　ＤＭＦ８ｍＬ中の４−フルオロフェノール０．８２ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム０．３５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）（６０％オイル分散液）で処理し、４０〜５０℃で２時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦ８ｍＬ中の前記メシレート０．７７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ついで、反応物を、１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水に取り、１Ｍ−ＨＣｌでｐＨを２に調整し、酢酸エチルで洗浄した。１Ｍ−ＮａＯＨで水性相を塩基性（ｐＨ１１）とし、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗生成物０．４３０ｇを得た。酢酸エチル：ヘキサン（９０：１０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．３４０ｇ（３８％）を得た。エタノール−酢酸エチル中の遊離塩基０．２９ｇの溶液を、エタノール中のマレイン酸９８ｍｇの溶液と混合し、そして蒸発乾固することによって塩を調製した。その白色の固形物をエーテルでトリチュレートし、そして真空条件下で乾固して、塩０．３５ｇを得た。融点（・Ｃ4Ｈ4Ｏ4）＝１２８〜１３９℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）；δ２４．８，２５．２，３３．８，４３．６，４９．１，５４．９，５６．６，６１．１，６９．５，１０９．７，１１５．４８，１１５．２５，１１５．５８，１１５．８３，１５５．４，１５７．７，１６１．５。Ｃ19Ｈ23Ｎ4ＯＦに対する分析計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，６．７７；Ｎ，１６．３６；測定値：Ｃ，６６．２８；Ｈ，７．０２；Ｎ，１６．４５。
【実施例９】
【００８９】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化１８】
2004010619.tif 000017
　乾燥塩化メチレン２０ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例３）１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン０．５７ｍＬ（４．４ｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル０．３３ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。１５分後に水を加え、そして１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨを１１に調整した。層を分離し、水性相を塩化メチレン（２×）で抽出した。一緒にした有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、メシレート１．０ｇ（７６％）を得た。
　乾燥フラスコ中のＤＭＦ１０ｍＬ、フェノール０．９０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨ０．４５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）（６０％オイル分散液）の混合物を、４０〜５０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、前記メシレートを、ＤＭＦ１０ｍＬに加え、溶液を１００〜１１０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、水を加え、１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨを１１に調整し、そしてその混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を水（数ｍＬ）でトリチュレートし、酢酸エチルに再溶解させ、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルでシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーして、白色固体として、遊離塩基０．６８ｇを得た。融点（・２ＨＣｌ）＝２１８〜２２３℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２７．０，２９．０，３６．４，４３．６，４９．１，５４．９，５８．８，６０．８，７０．９，１０９．８，１１４．５，１２０．６，１２９．４，１５７．７，１５９．０，１６１．５。Ｃ19Ｈ24ＮＯ4・２ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，５７．４３；Ｈ，６．６０，Ｎ，１４．１０；測定値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，６．８８，Ｎ，１３．８３。
【実施例１０】
【００９０】
《７−（置換フェノキシメチル）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン類》
【化１９】
2004010619.tif 000018
　前記式で表される化合物を、実施例８に従って、（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，１２２，５２５）及び適当なフェノールから調製した。精製は、一般的に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、溶離溶媒として、酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホルム及びメタノールの混合物を使用して実施した。立体化学配置、７−フェノキシメチル置換基、１塩酸塩の融点、及びＨＲＭＳ若しくは燃焼分析又は13Ｃ−ＮＭＲデータを示す。
【００９１】
実施例１０ａ：
（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−（４−アセトアミドフェノキシ）メチル；融点＝１２３℃（分解）；13Ｃ−ＮＭＲ（塩基、ＣＤＣｌ3）：δ２４．３，２４．８，２５．１，３３．７，４３．６，４９．１，５４．８，５６．６，６１．１，６９．１，１０９．７，１１４．９，１２１．９，１３０．９，１５６．２，１５７．７，１６１．５，１６８．３。
【００９２】
施例１０ｂ：
（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−［（４−トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル；融点＝１０４〜１１９℃；Ｃ20Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３９２．１８１９；測定値：３９２．１８３３。
【００９３】
実施例１０ｃ：
（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−［（４−メトキシ）フェノキシ］メチル；融点＝１１２〜１１４℃；Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌに対する分析計算値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，６．９６；Ｎ，１４．３３；測定値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，７．２９；Ｎ，１４．５１。
【００９４】
実施例１０ｄ：
（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−［（４−カルボエトキシ）フェノキシ］メチル；融点＝１８９〜１９１℃；Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ3に対するＨＲＭＳ計算値：３９６．２１６２；測定値：３９６．２１７９。
【実施例１１】
【００９５】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化２０】
2004010619.tif 000019
　標記化合物は、調製例３に従って、２−クロロピリミジン及び（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例８）を使用して調製した。融点（・ＨＣｌ）＝２８３〜２８５℃。Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４２．１８５６；測定値：３４２．１８６７。
【実施例１２】
【００９６】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−フェニル）エチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化２１】
2004010619.tif 000020
　（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン３．７５ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）（調製例５）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド２．４８ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）、４Å分子篩い５．０ｇ、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート０．４９５ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、及び塩化メチレン３７５ｍＬの混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムで反応を急冷し、そしてセライトを介して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム：メタノール（９５：５）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（７Ｒ，９ａＳ）−７−ホルミル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．２７ｇ（６１％）を得た。
【００９７】
　乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ中のベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド１．７０ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム１．７５ｍＬ（４．３８ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２．５Ｍ）で処理した。１５分後、乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−ホルミル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン１．０５ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、冷却浴を取り除き、そしてその溶液を緩やかに周囲温度まで一晩（１６時間）かけて暖めた。その溶液を真空条件下で濃縮し、残渣を、エチルエーテルと水との間で分配した。有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。石油エーテル：エチルエーテル（割合＝４：１〜３：１）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−（２−フェニル）エテニル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの以下の異性体：Ｅ−（７Ｒ，９ａＳ）異性体０．１９ｇ〔ヘキサン：酢酸エチル（３：１）でＲｆ＝０．７５〕；Ｚ−（７Ｒ，９ａＳ）異性体０．１６ｇ〔ヘキサン：酢酸エチル（３：１）でＲｆ＝０．４７〕；Ｅ−（７Ｒ，９ａＳ）異性体０．４６ｇ〔ヘキサン：酢酸エチル（３：１）でＲｆ＝２３〕を得た。
【００９８】
　Ｚ−（７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−フェニル）エテニル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．１５ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム０．０１５ｇ、及びエタノール２５ｍＬを、４０ｐｓｉｇの水素ガス下でＰａｒｒ装置中で６時間振盪した。セライトを介して混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（７Ｒ，９ａＳ）−７−（２−フェニル）エチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．１２４ｇ（８３％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２５０〜２５２℃。Ｃ20Ｈ26ＦＮ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３４１．２１４２；測定値：３４１．２１２６。
【実施例１３】
【００９９】
《（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化２２】
2004010619.tif 000021
　標記化合物は、実施例８に従って、フェノール及び（７ＳＲ，９ａＳＲ）−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，１２２，５２５）から調製した。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２４．８，２５．３，３３．８，４５．１，５０．７，５４．８，５６．６，６１．０，６８．８，１０７．１，１１３．１，１１４．７，１２０．５，１２９．４，１３７．４，１４８．０，１５９．３，１５９．４。Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３２３．２０００；測定値：３２３．２００３。
【実施例１４】
【０１００】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化２３】
2004010619.tif 000022
　標記化合物は、実施例９に従って、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−ヒドロキシメチル−２−（ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例１１）及びフェノールから調製した。融点（・ＨＣｌ）＝２３８〜２４１℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２７．０，２９．２，３６．４，４５．２，５０．８，５４．８，５８．８，６０．７，７０．９，１０７．０，１１３．２，１１４．５，１２０．７，１１３．２，１１４．５，１２０．７，１２９．４，１３７．５，１４８．０，１５９．０，１５９．４。Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏに対する分析計算値：Ｃ，７４．２６；Ｈ，７．７９；Ｎ，１２．９９；測定値：Ｃ，７４．１２；Ｈ，７．８４；Ｎ，１２．８６。
【実施例１５】
【０１０１】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化２４】
2004010619.tif 000023
　（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．７５ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、２，３，５−トリクロロピリジン４．０２ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１．１２ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）、及びイソアミルアルコール３０ｍＬの混合物を、７２時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空条件下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして粗生成物を、クロロホルム：メタノール（９５：５）で溶離するシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン１．１０ｇ（８０％）を得た。
　ＴＨＦ４０ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．５０ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、４−フルオロフェノール０．２６６ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．４９８ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）、及びジエチルアゾジカルボキシレート０．３０ｍＬ（１．９０ｍｍｏｌ）と一緒に、室温で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、エーテル中の過剰のＨＣｌ（ｇ）で処理した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル：エーテル（１：１）で繰り返し洗浄した。白色粉末をクロロホルムに溶解し、１Ｍ−ＮａＯＨ（２×）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．５６６ｇ（８７％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２４７〜２４８℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２７．１，２９．０，３６．４，４９．０，５４．４，５４．８，５８．６，６０．７，７１．７，１１５．３６，１１５．４７，１１５．５９，１１５．８９，１２２．３，１２４．０，１３８．２，１５５．１，１５５．６，１５６．６，１５８．８。Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2ＦＮ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：４０９．１１２４；測定値：４０９．１１４１。
【実施例１６】
【０１０２】
《７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（置換−ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン類》
【化２５】
2004010619.tif 000024
　前記化合物は、実施例１５に従って、第１工程で、適当な２−クロロ又は２−ブロモピリジンを、そして第２工程で、４−フルオロフェノールを使用して、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，３２６，８７４）から調製した。精製は、一般的に、溶離溶媒として、酢酸エチルとヘキサンとの混合物、又はクロロホルムとメタノールとの混合物を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより実施した。立体化学配置、置換ピリジン−２−イル置換基、１塩酸塩の融点、及びＨＲＭＳデータを示す。
【０１０３】
実施例１６ａ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ），２−（３−シアノピリジン−２−イル）基；融点＝１９４〜１９５℃；Ｃ21Ｈ23ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６６．１８５５；測定値：３６６．１８４５。
【０１０４】
実施例１６ｂ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ），２−（４−メチルピリジン−２−イル）基；融点＝２６４〜２６６℃；Ｃ21Ｈ26ＦＮ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３５５．２０６０；測定値：３５５．２０７５。
【０１０５】
実施例１６ｃ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ），２−（５−ブロモピリジン−２−イル）基；融点＝２１４〜２１５℃；Ｃ20Ｈ23ＢｒＦＮ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：４１９．１００８；測定値：４１９．１０３７。
【０１０６】
実施例１６ｄ：
（７ＲＳ，９ａＳＲ），２−（３−クロロピリジン−２−イル）基；融点＝１７４〜１７５℃；Ｃ20Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７５．１５１４；測定値：３７５．１５２８。
【実施例１７】
【０１０７】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化２６】
2004010619.tif 000025
　標記化合物は、実施例１５に従って、２，５−ジクロロピリジン、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，３２６，８７４）、及びフェノールを使用して調製した。融点（・ＨＣｌ）＝２１８〜２２４℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２７．０，２９．１，３６．４，４５．３，５０．９，５４．６，５８．８，６０．５，７０．９，１０７．８，１１４．５，１２０．１，１２０．７，１２９．４，１３７．１，１４６．２，１５７．６，１５９．０。Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏに対する分析計算値；Ｃ，６７．１２；Ｈ，６．７６；Ｎ，１１．７４；測定値：Ｃ６７．２２；Ｈ６．８５；Ｎ，１１．４９。
【実施例１８】
【０１０８】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化２７】
2004010619.tif 000026
　標記化合物は、調製例１１に従って、２−ブロモピリジン及び（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例８）を使用して合成した。融点（・ＨＣｌ）＝２６１〜２６３℃。Ｃ20Ｈ24ＦＮ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４１．１９０３；測定値：３４１．１９２８。
【実施例１９】
【０１０９】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化２８】
2004010619.tif 000027
　標記化合物は、調製例１１に従って、２，５−ジクロロピリジン及び（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例８）を使用して調製した。融点（・ＨＣｌ）＝２３７〜２３８℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２７．０，２９．１，３６．４，４５．３，５０．９，５４．６，５８．７，６０．５，７１．６，１０７．７，１１５．３６，１１５．４７，１１５．６０，１１５．９０，１２０．１，１３７．１，１４６．３，１５５．１，１５５．６，１５７．６，１５８．８。Ｃ20Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７５．１５１４；測定値：３７５．１５４４。
【実施例２０】
【０１１０】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化２９】
2004010619.tif 000028
　標記化合物は、調製例３に従って、３，６−ジクロロピリダジン及び（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを用いて調製した。融点（・ＨＣｌ）＝２６５〜２７０℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２６．８，２９．０，３６．４，４５．１，５０．４，５４．４，５８．６，６０．３，７１．５，１１５．２，１１５．３，１１５．４，１１５．６，１１５．９，１２８．７，１４６．７，１５５．０，１５５．６，１５８．７６，１５８．８２。Ｃ19Ｈ22ＣｌＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７６．１４６１；測定値：３７６．１４５３。
【実施例２１】
【０１１１】
《（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化３０】
2004010619.tif 000029
　標記化合物は、調製例３に従って、２−クロロ−５−フルオロピリミジン及び（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例９）を用いて調製した。融点（・ＨＣｌ）＝２５１〜２５２℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２７．０，２９．０，３６．４，４４．３，４９．８，５４．８，５８．８，６０．７，７１．６，１１５．３５，１１５．４５，１１５．５９，１１５．８９，１４５．０，１４５．３，１４９．９，１５３．２，１５５．１，１５５．６，１５８．７，１５８．８。Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６０．１７６２；測定値：３６０．１７６３。
【実施例２２】
【０１１２】
《（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化３１】
2004010619.tif 000030
　標記化合物は、調製例３に従って、２−クロロ−５−フルオロピリミジン及び（７Ｒ，９Ｒ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例１０）を用いて調製した。融点（・ＨＣｌ）＝２３２．５〜３２４℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２４．８，２５．１，３３．８，４４．３，４９．７，５４．８，５６．６，６１．０，６９．５，１１５．４８，１１５．５３，１１５．５９，１１５．８３，１４５．０，１４５．３，１４９．９，１５３．１，１５５．４，１５５．５，１５８．６９，１５８．７４。Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６０．１７６２；測定値：３６０．１７５５。
【実施例２３】
【０１１３】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化３２】
2004010619.tif 000031
　ＤＭＳＯ２０ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン１．０５ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）（ＵＳＰ５，３２６，８７４）及び２，５−ジフルオロベンゾニトリル１．２９ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、１Ｍ−ＨＣｌで酸性とし、エーテル（３×）で洗浄し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を水（３×）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム：メタノール（９０：１０）を用いるシリカゲルＭＰＬＣにより精製して、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．５１ｇを得た。
【０１１４】
　乾燥ＴＨＦ８ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．５１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．５５５ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロフェノール０．２９６ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート０．３６８ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で２４時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、ガム状の残渣が形成されるまで、１Ｍ−ＨＣｌを加えた。層を分離し、水性層をエーテル（３×）で洗浄した。水性層をガム状の残渣と合わせ、酢酸エチルと１０％水酸化アンモニウムとの混合物に溶解し、層を分離し、そしてその水性層を、さらなる酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、１Ｍ−ＮａＯＨ（３×）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生成物を無水エタノールに溶解し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物０．２１ｇを得た。融点（・ＨＣｌ）＝２３５〜２４０℃。Ｃ22Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３８３．１８０９；測定値：３８３．１７９６。
【実施例２４】
【０１１５】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化３３】
2004010619.tif 000032
　ＤＭＳＯ２５ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン４．３８ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）（調製例１）、２，５−ジフルオロニトロベンゼン４．１９ｍＬ（３８．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム５．４６ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１Ｍ−ＨＣｌで酸性とし、エチルエーテル（３×）で洗浄した。水性層を濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を水（３×）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム：メタノール（９０：１０）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン６．１９ｇ（７８％）を得た。
【０１１６】
　メタノール５０ｍＬ及びＴＨＦ５０ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン３．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ０．３０ｇで処理し、そしてＰａｒｒ装置中で３０ｐｓｉの水素で１．５時間処理した。濾過により触媒を除き、赤色溶液を濃縮して、（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．６５ｇ（９８％）を得た。
　ＴＨＦ２２５ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン４．１２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール２．４８ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン４．６５ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート２．７９ｍＬ（１７．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル：エチルエーテル（１：１）に溶解し、そして沈殿が止むまで、残渣をエーテル中のＨＣｌ（ｇ）で処理した。混合物を濾過し、そして固形物を酢酸エチルで繰り返し洗浄した。固形物をクロロホルムと１Ｍ水酸化ナトリウムとの混合物に溶解し、層を分離し、そして有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（６０：４０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１．６９ｇ（３０％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝１４４〜１４９℃。Ｃ21Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７３．１９６６；測定値：３７３．１９５８。
【実施例２５】
【０１１７】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化３４】
2004010619.tif 000033
　ＴＨＦ１６０ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン１．５３ｇ（４．１０ｍｍｏｌ）（実施例２４）の溶液を、ＴＨＦ１００ｍＬ中の９７％亜硝酸イソアミル１．２１ｍＬ（９．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２時間かけて加えた。添加完了後、溶液を４日間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（３×）で洗浄した。有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．７５ｇ（５２％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２２１〜２２３℃。Ｃ21Ｈ24Ｆ2Ｎ2Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３５８．１８５７；測定値：３５８．１８７５。
【実施例２６】
【０１１８】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−フェノキシメチル−２−フェニル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化３５】
2004010619.tif 000034
　ＤＭＳＯ１５ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．５００ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）（調製例８）、４−フルオロニトロベンゼン０．４００ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム０．４０１ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１Ｍ−ＨＣｌで酸性とし、エチルエーテル（３×）で洗浄し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．６１４ｇを得た。
【０１１９】
　ＴＨＦ２５ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．６００ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ９０ｍｇの混合物を、Ｐａｒｒ水素添加器内に３０ｐｓｉで４時間置いた。セライトを介して濾過することにより触媒を除き、そして濾液を蒸発させて、（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２（４−アミノフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．４５ｇ（８２％）を得た。
　ＴＨＦ２０ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２（４−アミノフェニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．４００ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ１５ｍｌ中の亜硝酸イソアミル０．３３ｍＬ（２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加完了後、溶液を２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（３×）で洗浄し、ブライン（１×）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．０６０ｇ（１６％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２４７〜２５２℃。Ｃ21Ｈ25ＦＮ2Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４０．１９５１；測定値：３４０．１９８９。
【実施例２７】
【０１２０】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化３６】
2004010619.tif 000035
　Ｗｙｎｂｅｒｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，５１０１）により報告されている手順に従って、乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ中のラセミ体の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．５０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ｎ−ブチルリチウム２．５９ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２．５Ｍ）で処理した。混合物を０℃で３０分間及び室温で１時間保ち、そして２，６−ジメトキシピリジン０．３９ｍＬ（２．９４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間還流した。室温まで冷却後、混合物を１Ｍ−ＨＣｌに注ぎ、トルエン（３×）で洗浄した。水性層を１Ｍ−ＮａＯＨで塩基性とし、そしてトルエン（１×）及び酢酸エチル（１×）で抽出した。一緒にした有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、黄色のオイルを得た。クロロホルム；メタノール（９：１）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．３０４ｇ（３７％）を得た。
【０１２１】
　ＴＨＦ２０ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．３０ｇ（１．ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール０．１８２ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン０．３４０ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、及びジエチルアゾジカルボキシレート０．２０５ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルに溶解し、１Ｍ−ＨＣｌ（２×）で抽出した。一緒にした水性層を、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色結晶０．３００ｇ（７５％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２２８〜２３０℃。Ｃ21Ｈ26ＦＮ3Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３７１．２００９；測定値：３７１．２００１。
【実施例２８】
【０１２２】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化３７】
2004010619.tif 000036
　Ｓｃｈｗａｒｔｚ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，２４４５）によって報告された手順に従って、ＴＨＦ：ヘキサン：エチルエーテル（４：１：１）６．５ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．３００ｇ（０．７１４ｍｍｏｌ）（実施例１６）の窒素下の溶液を、−１００℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．５７ｍＬ，２．５Ｍヘキサン液）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。エチルエーテル中のＮ−フルオロジベンゼンスルホンアミド（０．３４ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を２０分間撹拌し、ついで、２０時間かけて室温まで暖めた。水を加え、そしてその混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．０３８ｇ（１５％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２１４〜２１５℃。Ｃ20Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３５９．１８０９；測定値：３５９．１７９５。
【実施例２９】
【０１２３】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化３８】
2004010619.tif 000037
　（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，３２６，８７４）及び２，４−ジクロロピリミジンの混合物を、調製例３に従って組み合わせた。この反応による生成物を、実施例１に従ってフェノールと結合させて、標記化合物を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２２７〜２３３℃（分解）。Ｃ19Ｈ23ＣｌＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３５８．１５６０；測定値：３５８．１５６０。
【実施例３０】
【０１２４】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（ピラジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化３９】
2004010619.tif 000038
　（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，３２６，８７４）及び２−クロロピラジンの混合物を、製追例３に従って組合わせた。この反応による生成物を、実施例１に従いフェノールと結合させて、標記化合物を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２１７〜２１９℃。Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３２４．１９４５；測定値：３２４．１９８１。
【実施例３１】
【０１２５】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（６−クロロピラジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化４０】
2004010619.tif 000039
　（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オタタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，３２６，８７４）及び２，６−ジクロロピラジンの混合物を、調製例３に従って組合わせた。この反応による生成物を、実施例１に従ってフェノールと結合させて、標記化合物を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２４７℃（分解）。Ｃ19Ｈ23ＣｌＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３５８．１５６０；測定値：３５８．１６０。
【実施例３２】
【０１２６】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化４１】
2004010619.tif 000040
　（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，３２６，８７４）及び３，６−ジクロロピラジンの混合物を、調製例３に従って組合わせた。この反応による生成物を、実施例１に従い４−フルオロフェノールと結合させて、標記化合物を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２５５℃（分解）。Ｃ19Ｈ22ＣｌＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７６．１４６１；測定値：３７６．１４５８。
【実施例３３】
【０１２７】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化４２】
2004010619.tif 000041
　（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，３２６，８７４）及び３，６−ジクロロピリダジンの混合物を、調製例３に従って組合わせた。この反応による生成物を、実施例１に従いフェノールと結合させて、標記化合物を得た。融点（・ＨＣｌ）＞２６５℃（分解）。Ｃ19Ｈ23ＣｌＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３５８．１５５５；測定値：３５８．１５５０。
【実施例３４】
【０１２８】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（ピリミジン−４−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化４３】
2004010619.tif 000042
　エタノール３０ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシメチル−２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．１１０ｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）（実施例２９）、１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇ、及び濃塩酸（数滴）の混合物を、５０ｐｓｉの水素ガス下で、室温で６時間振盪した。セライトを介して混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム１００％からクロロホルム：メタノール（９５：５）への溶媒勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．０２０ｇ（２０％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＞２６５℃（分解）。Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３２４．１９４５；測定値：３２４．１９７０。
【実施例３５】
【０１２９】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（ピリダジン−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化４４】
2004010619.tif 000043
　エタノール１０ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．１５０ｇ（０．３６３ｍｍｏｌ）（実施例３２）、トリエチルアミン０．１０ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇの混合物を、５０ｐｓｉの水素下で、１８時間振盪した。その混合物を、セライトを介して濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。融点（・ＨＣｌ）＝２４６〜２５０℃。Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４２．１８５１；測定値：３４２．１８２６。
【実施例３６】
【０１３０】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化４５】
2004010619.tif 000044
　（７Ｒ，９ａＳ）−Ｎ−ＢＯＣ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＷＯ９３／２５５５２）及び３，５−ジフルオロフェノールの混合物を結合させ、続いて、調製例９に従いＮ−ＢＯＣ脱保護した。この反応による生成物を調製例３に従い３，６−ジクロロピリダジンと結合させて、標記化合物を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２５４〜２５９℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２６．７，２８．９，３６．１，４５．１，５０．４，５４．３，５８．４，６０．３，７１．４，９６．３，９５．０，９８．４，１１５．２，１２８．８，１４６．８，１５８．８。
【実施例３７】
【０１３１】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−フェノキシメチル−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化４６】
2004010619.tif 000045
　（７Ｒ，９ａＳ）−Ｎ−ＢＯＣ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＷＯ９３／２５５５２）及び３，５−ジフルオロフェノールの混合物を結合させ、続いて、調製例９に従いＮ−ＢＯＣ脱保護した。この反応による生成物を調製例１１に従い２，５−ジクロロピリジンと結合させて、標記化合物を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２６０〜２６１℃。Ｃ20Ｈ22ＣｌＦ2Ｎ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３９３．１４１９；測定値：３９３．１４１０。
【実施例３８】
【０１３２】
《３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−ヘテロアリール−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン類》
【化４７】
2004010619.tif 000046
　前記式で表される化合物は、調製例５に従って、３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（調製例１２）及び適当なヘテロアリールクロライドから合成した。精製は、一般的に、溶離溶媒として、酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホル及びメタノールの混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって実施した。２−置換基、１塩酸塩の融点、及び高分解能質量スペクトルデータを示す。
【０１３３】
実施例３８ａ：
２−（ピリミジン−２−イル）基；融点＝１６５〜１６７℃；Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３６５．１８５２；測定値：３６５．１８５０。
【０１３４】
実施例３８ｂ：
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）基；融点＝１７０〜１７１℃；Ｃ20Ｈ22ＦＮ5Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３８３．１７５８；測定値：３８３．１８０９。
【０１３５】
実施例３８ｃ：
２−（６−クロロピリダジン−３−イル）基；融点＝１７６（分解）；Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３９９．１４５７；測定値：３９９．１５１９。
【実施例３９】
【０１３６】
《３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン》
【化４８】
2004010619.tif 000047
　標記化合物は、調製例１１に従って、３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（調製例１２）及び２，５−ジクロロピリジンから合成した。融点（・ＨＣｌ）＝２４７〜２４８℃。Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2に対するＨＲＭＳ計算値：３９８．１５１０；測定値：３９８．１４８４。
【実施例４０】
【０１３７】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（５−フルオロインドール−１−イル）メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化４９】
2004010619.tif 000048
　標記化合物は、実施例９に従って、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例３）及び５−フルオロインドールから合成した。融点（・ＨＣｌ）＝７０〜７２℃。Ｃ21Ｈ25ＦＮ5（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３６６．２０９４；測定値：３６６．２１０４。
【実施例４１】
【０１３８】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェニルスルファニル）メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化５０】
2004010619.tif 000049
　標記化合物は、実施例１に従って、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（２−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例３）及び４−フルオロチオフェノールから調製した。融点（・ＨＣｌ）＝９９〜１０１℃。Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｓに対するＨＲＭＳ計算値：３５８．１６２７；測定値：３５８．１６８３。
【実施例４２】
【０１３９】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェニルスルホニル）メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化５１】
2004010619.tif 000050
　クロロホルム３０ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（４−フルオロフェニルスルファニル）メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．５０ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）（実施例４１）及び３−クロロ過安息香酸１．１３ｇ（５．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。その溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで分配し、層を分離し、有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム：メタノール（６７：３３）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．１８ｇ（３３％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝１５５〜１５７℃。Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｏ2Ｓに対するＨＲＭＳ計算値：３９０．１５２６；測定値：３９０．１４８３。
【実施例４３】
【０１４０】
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（５−フルオロインドール−１−イル）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化５２】
2004010619.tif 000051
　乾燥塩化メチレン２２５ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン６．０ｇ（２２ｍｍｏｌ）（ＷＯ９３／２５５５２）及びトリエチルアミン３．４１ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そして塩化メチレン７５ｍＬ中の１．８０ｍＬ（２３．３ｍｍｏｌ）塩化メタンスルホニルで処理した。１時間撹拌後、水を加え、そして１５％水酸化ナトリウムでｐＨを１２に調整した。層を分離し、水性相を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、７．７３ｇ（１００％）の（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−（メタンスルホニルオキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを得た。
【０１４１】
　ＤＭＦ２５０ｍＬ中の５−フルオロインドール８．４１ｇ（６２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム２．４６ｇ（６２ｍｍｏｌ）（６０％オイル分散液）で処理し、そしてその混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。加熱を一時中止し、ＤＭＦ２５０ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−（メタンスルホニルオキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン７．７３ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、６Ｍ塩酸でｐＨ２の酸性とし、そして酢酸エチルで洗浄した。濃水酸化アンモニウムで水性相をｐＨ１２の塩基性とし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−（５−フルオロインドール−１−イル）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン３．０９ｇ（３６％）を得た。
【０１４２】
　（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−（５−フルオロインドール−１−イル）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン３．０ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸：水（７０：３０）２００ｍＬ中の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空条件下で濃縮し、１５％の水酸化ナトリウムで塩基性とし、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機物を（硫酸マグネジウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、（７Ｒ，９ａＳ）−７−（５−フルオロインドール−１−イル）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．０ｇ（９０％）を得た。
　水１００ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−（５−フルオロインドール−１−イル）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．２０ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン１．０２ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム１．９５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で７２時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、クロロホルム（３×）で抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１．１７ｇ（４０％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝１８０〜１８２℃。Ｃ21Ｈ23Ｆ2Ｎ5に対するＨＲＭＳ計算値：３８３．１９２２；測定値：３８３．１９２４。
【実施例４４】
【０１４３】
《１−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン》
【化５３】
2004010619.tif 000052
　乾燥塩化メチレン２２５ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン６．０ｇ（２２ｍｍｏｌ）（ＷＯ９３／２５５５２）及びトリエチルアミン３．４１ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そして塩化メチレン７５ｍＬ中の塩化メタンスルホニル１．８０ｍＬ（２３．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、水を加え、そして１５％水酸化ナトリウムでｐＨを１２に調整した。層を分離し、水性相を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−（メタンスルホニルオキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン７．７３ｇ（１００％）を得た。
【０１４４】
　ＤＭＦ８５ｍＬ中のオキシインドール２．７５ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム０．８２ｇ（２１ｍｍｏｌ）（６０％オイル分散液）で処理し、そしてその混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。加熱を一時中止し、ＤＭＦ８５ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−（メタンスルホニルオキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．５６ｇ（７．３８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、６Ｍ塩酸でｐＨ２の酸性とし、そして酢酸エチルで洗浄した。水性相を濃水酸化アンモニウムでｐＨ１２の塩基性とし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル）］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン０．６７７ｇ（２４％）を得た。
【０１４５】
　クロロホルム１０ｍＬ中の１−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン０．５３ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、エチルエーテル中の過剰のＨＣｌ（ｇ）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、１−［（７Ｒ，９ａＳ）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン２塩酸塩０．４９ｇ（１００％）を得た。
　水２０ｍＬ中の１−［（７Ｒ，９ａＳ）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン２塩酸塩０．４９ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン０．１５７ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム０．６４ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で１６時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、クロロホルム（３×）で抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：メタノール（９５：５）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．１８１ｇ（３０％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝１７４〜１７６℃。Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６３．２０５９；測定値：３６３．２０３２。
【実施例４５】
【０１４６】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−フェノキシ−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化５４】
2004010619.tif 000053
　水６ｍＬ中の（９ａＳＲ）−７−（エチレンジオキシ）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．６００ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）（Compernolle, F.; Slaeh,M.A.; Toppet,S.; Hoornaert G.; J. Org. Chem.,
1991, 56, 5192）、２−クロロピリミジン０．３５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム０．７７ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン（３×）で抽出し、一緒にした有機相を水及びブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：エタノール（９５：５）を用いて、フラッシュシリカゲルの３０ｇプラグを介して濾過することによって精製して、（９ａＳＲ）−７−（エチレンジオキシ−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．６２４ｇ（７５％）を得た。
融点（塩基）＝１２１〜１２２℃。Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ2に対する分析計算値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，７．２９；Ｎ，２０．２７；測定値：Ｃ，６０．８４；Ｈ，７．２６；Ｎ，２０．４２。
【０１４７】
　（９ａＳＲ）−７−（エチレンジオキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン０．６０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、６Ｍ−ＨＣｌ（８ｍＬ）に溶解し、そして３時間還流した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、水性炭酸カリウムと混合し、層を分離し、そして水性層を塩化メチレン（２×）で抽出した。一緒にした有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：エタノール（９５：５）を用いて、フラッシュシリカゲルのプラグを介して濾過することによって、７−ケト誘導体０．２０５ｇ（４１％）を得た。その７−ケト誘導体をメタノール１０ｍＬに溶解し、そしてアルミナ上の１０％水素化ホウ素ナトリウム０．３３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、混合物を濾過し、そして蒸発させて、粗製の７−ヒドロキシ誘導体０．１５６ｇ（７５％）を得た。その粗製の７−ヒドロキシ誘導体、フェノール０．０９４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン０．２０９ｇ（０．７９９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ１．４ｍＬに溶解した。その混合物をジエチルアゾジカルボキシレート０．１３ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２４時間撹拌した。その混合物をエチルエーテルで希釈し、０．１Ｍ−ＨＣｌ（３×）で抽出し、一緒にした水性相をエチルエーテル（２×）で洗浄し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．０３６ｇ（１７％）を得た。融点（塩基）＝１４７〜１４８℃。Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３１０．１７９４；測定値：３１０．１８１９。
【実施例４６】
【０１４８】
《（４−フルオロ）フェニル−［（７ＲＳ，９ａＳＲ）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール》
【化５５】
2004010619.tif 000054
　火炎乾燥した三首フラスコをブリーチトラップに取り付け、そして塩化メチレン２０ｍＬ及びオキサリルクロライド０．７７ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を−７８℃に冷却し、そして内部温度を−５０℃以下に保つ速度で、無水ＤＭＳＯ（１．３８ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（２．５ｇ，９．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を加え、続いて、トリエチルアミン５．２ｍＬ（３７ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。室温まで暖めた後、水４０ｍＬを加え、層を分離し、そして水性相を塩化メチレン（４×）で抽出した。一緒にした有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、アルデヒド２．２４ｇ（９０％）を得た。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２４．０，２８．５，４３．５，４８．８，４９．０，５５．４，５４．７，６０．３，１０９．９，１５７．７，１６１．３，２０２．３。Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：２４６．１４８１；測定値：２４６．１４８４。
【０１４９】
　乾燥ＴＨＦ４５ｍＬ中の粗製のアルデヒド（０．４４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却し、そして４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド８．８ｍＬ（１８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）で処理した。溶液を室温まで暖め、そして１０ｍＬの氷水を注意深く加え、続いて１００ｍＬの飽和塩化アンモニウムを加えた。水性相をエチルエーテル（１×）で抽出し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウム（１２：１：０．０４）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．０３７ｇ（６．７％）を得た。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２６．１，２８．８，４３．２，４３．３，４６．１，４８．８，５４．８，５７．８，５８．０，６０．９，７６．４，１０９．９，１１５．０９，１１５．３８，１２７．９８，１２８．０９，１３８．７，１５７．７，１６０．６，１６１．４，１６３．４。Ｃ19Ｈ24ＦＮ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３４３．１９３４；測定値：３４３．１９３８。
【実施例４７】
【０１５０】
《（４−フルオロ）フェニル−［（７ＳＲ，９ａＳＲ）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール》
【化５６】
2004010619.tif 000055
　標記化合物は、実施例４６に従って、（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンから出発して調製した。Ｃ19Ｈ24ＦＮ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３４３．１９３４；測定値：３４３．１９３４。
【実施例４８】
【０１５１】
《（４−フルオロ）フェニル−［（７ＲＳ，９ａＳＲ）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノン》
【化５７】
2004010619.tif 000056
　標記化合物は、実施例４６のオキサリルクロライド／ＤＭＳＯ酸化工程に従って、（４−フルオロ）フェニル−［（７ＲＳ，９ａＳＲ）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（実施例４６）から出発して調製した。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２７．３，２８．３，４８．６，５４．１，５６．７，５９．９，１１０．１，１１５．７７，１１６．０５，１３１．２０，１３１．３２，１３２．４，１５８．０，１６１．１，１６３．４，１６６．７。Ｃ19Ｈ21ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３４０．１６９９；測定値：３４０．１５３９。
【実施例４９】
【０１５２】
《（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化５８】
2004010619.tif 000057
　乾燥ＴＨＦ中の（７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．８２ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）（調製例１３）、４−フルオロフェノール０．５２ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．９７ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート０．６４ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル：エチルエーテル（５０：５０）に溶解し、沈殿が止むまで、エチルエーテル中のＨＣｌ（ｇ）で処理した。濾過により、固形物を収集し、クロロホルムに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウムを加え、そして層を分離した。有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。ヘキサン；酢酸エチル（９０：１０）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．４９ｇ（４４％）を得た。融点（・ＨＣｌ）＝２２５〜２２８℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２４．８，２５．２，３３．８，４４．３，４９．７，５４．８，５６．６，６１．０，６９．５，１１５．４８，１１５．５３，１１５．５９，１１５．８３，１４４．９７，１４５．２６，１４９．８５，１５３．１５，１５５．４２，１５５．５４，１５８．６９，１５８．７４。Ｃ19Ｈ22Ｆ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３６０．１７６２；測定値：３６０．１７５２。
【実施例５０】
【０１５３】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化５９】
2004010619.tif 000058
　塩化メチレン１５ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（２−ピリミジニル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．２２ｇ（８．１ｍｍｏｌ）（調製例３）及びトリエチルアミン（１．３４ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そして塩化メチレン７ｍＬ中の塩化メタンスルホニル０．６４ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。溶液を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温まで暖めた。水（３０ｍＬ）を加え、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを９．５に調整した。層を分離し、水性相を塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させてメシレート２．０５ｇ（７８％）を得た。
　火炎乾燥したフラスコに５−フルオロインドール０．２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、ベンゼン８ｍＬ、及び臭化エチルマグネシウム０．４９ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中３Ｍ）を充填した。激しい撹拌下、前記メシレート（０．５３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１５ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウムを加え、そして層を分離した。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：メタノール（９５：５）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる第一精製、続いて、酢酸エチル：ヘキサン：メタノール（３０：７０：２）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる第二精製を実施することによって、標記化合物８０ｍｇを得た。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２９．５，３０．２，３０．８，３７．１，４３．６，４９．１，５４．８，６０．９，１０３．８，１０４．１，１０９．０，１０９．４，１０９．８，１１０．７，１１０．９，１１４．４，１１４．５，１２３．７，１３２．８，１５６．１，１５７．７，１５９．２，１６１．５。Ｃ21Ｈ24ＦＮ5に対するＨＲＭＳ計算値：３６５．２０１１；測定値：３６５．１９８５。
【実施例５１】
【０１５４】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化６０】
2004010619.tif 000059
　火炎乾燥したフラスコに（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．１０３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）（実施例５０）、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）、及び水素化ナトリウム１２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）（６０％オイル分散液）を充填した。その懸濁液をヨウ化メチル０．０１９ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空条件下で濃縮し、そして塩化メチレン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、固形物の残渣とした。前記固形物を酢酸エチル（２×）で洗浄し、酢酸エチルを蒸発させて、標記化合物５０ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．００−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．６４−２．２３（ｍ，６Ｈ），２．５４−３．１（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ）。ＴＬＣ　Ｒｆ：０．８１〔塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（９０：１０：１）〕。
【実施例５２】
【０１５５】
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−（５−クロロ−及び−（６−クロロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化６１】
2004010619.tif 000060
　塩化メチレン１５ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．２２ｇ（８．１ｍｍｏｌ）（調製例３）及びトリエチルアミン（１．３４ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そして塩化メチレン７ｍＬ中の塩化メタンスルホニル０．６４ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その溶液を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温まで暖めた。水（３０ｍＬ）を加え、そして２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを９．５に調整した。層を分離し、そして水性相を塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、蒸発させて、メシレート２．０５ｇ（７８％）を得た。
　火炎乾燥したフラスコに５−クロロ−２−メチルベンズイミダゾール０．１１ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ３ｍＬ、及び水素化ナトリウム２９ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）（６０％オイル分散液）を充填した。溶液を５０℃で３０分間加熱し、ついで、室温まで冷却した。前記メシレート（０．２０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして真空条件下で濃縮した。酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、層を分離し、そして有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物の混合物１３０ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，５Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ）。ＴＬＣ　Ｒｆ：０．３２〔塩化メチレン：メタノール（９０：１０）〕。Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ6に対するＨＲＭＳ計算値：３９６．１８２９；測定値：３９６．１８０９。
【実施例５３】
【０１５６】
《１−（４−フルオロフェニル）−２−［（７ＲＳ，９ａＳＲ）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−エタノール》
【化６２】
2004010619.tif 000061
　塩化メチレン１５ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．２ｇ（８．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．３ｍＬ（９．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、塩化メチレン７ｍＬ中の塩化メタンスルホニル０．６４ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そして溶液を１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、そして２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを９．５に調整した。層を分離し、水性相を塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、メシレート２．０５ｇ（７８％）を得た。
　前記メシレート（２．０５ｇ，６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ５０ｍＬに溶解し、シアン化ナトリウム０．３１ｇ（６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加えた。真空条件下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に取り、そして層を分離した。有機層を飽和炭酸ナトリウム（２×）で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、ニトリル１．４ｇ（９１％）を得た。Ｃ14Ｈ19Ｎ5に対するＨＲＭＳ計算値：２５７．１６４０；測定値：２５７．１６３０。
【０１５７】
　前記ニトリル０．３５０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を収容する火炎乾燥したフラスコに、１Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライド１．８ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）を充填した。その溶液を室温で２時間撹拌し、ついで、５０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、そして２Ｍ塩酸を、ガス発生が止むまで緩やかに加えた。２Ｍ水酸化ナトリウムで、ｐＨを８に調整し、そしてその混合物をエチルエーテル５０ｍＬ及び水５０ｍＬで希釈した。層を分離し、有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウム（１８：１：０．０４）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド３１ｍｇ（９％）を得た。
　乾燥ＴＨＦ１ｍＬ中の前記アルデヒド３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を収容する火炎乾燥したフラスコを、−１０℃まで冷却し、そして４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド０．０７５ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。反応物を室温まで暖め、そして１時間撹拌した。水（１ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）、及びエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。塩化メチレン：メタノール：濃水酸化アンモニウム（２４：１：０．０４）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１１ｍｇ（３９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９７−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８１−３．０２（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ20Ｈ25ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３５６．２０１２；測定値：３５６．２００９。
【実施例５４】
【０１５８】
《１−（４−フルオロフェニル）−２−［（７ＳＲ，９ａＳＲ）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−エタノン》
【化６３】
2004010619.tif 000062
　乾燥ＤＭＦ５００ｍＬ中の（７ＳＲ，９ａＳＲ）−７−（メタンスルホニルオキシ）メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン３８．１ｇ（１１７ｍｍｏｌ）（ＵＳＰ５，１２２，５２５に従って調製）及びシアン化ナトリウム６．０１ｇ（１２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍＬを加え、混合物を真空条件下で濃縮した。固形物残渣に水（１０００ｍＬ）及び酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、ｐＨを１１に調整し、そして層を分離した。有機相を水（２×）で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、［（７ＳＲ，９ａＳＲ）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］アセトニトリル１４．５ｇを得た。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１９．５，２４．１，２６．９，３１．３，３３．１，４３．６，４８．９，５４．５，１０９．８，１１９．８，１５７．７，１６１．４。
【０１５９】
　乾燥ＴＨＦ４ｍＬ中の［（７ＳＲ，９ａＳＲ）−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］アセトニトリル０．２００ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化第１銅４．３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド０．８５ｍＬ（０．８５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）で処理し、そしてその混合物を４８時間還流した。混合物を室温まで冷却し、水０．７５ｍＬを注意深く加え、続いて、１５％硫酸３．５ｍＬを加えた。その混合物を２４時間還流した。反応物を室温まで冷却し、そしてガス発生が止むまで、１０％炭酸ナトリウム溶液を加えた。エチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、そして水性相をエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン：メタノール：濃水酸化アンモニウム（１：１：０．０１：０．０１）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物３０ｍｇを得た。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２５．１，２８．３，２９．９，４０．２，４３．７，４９．１，５４．８，５９．１，６１．１，１０９．７，１１５．４，１１５．７，１３０．８，１３０．９，１３４．０，１５７．７，１６１．５，１６４．０，１６７．４。Ｃ20Ｈ23ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３５４．１８５６；測定値：３５４．１８４７。
【実施例５５】
【０１６０】
《（７Ｓ，９ａＳ）−７−（置換−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン類》
【化６４】
2004010619.tif 000063
　前記式で表される化合物は、実施例４９に従って、（７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例１３）及び適当なフェノールを使用して調製した。精製は、一般的に、溶離溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって実施した。立体化学配置、７−（置換−フェノキシ）メチル置換基、１塩酸塩の融点、及びＨＲＭＳデータを示す。
【０１６１】
実施例５５ａ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）メチル基；融点＝２３７〜２４３℃；Ｃ20Ｈ24Ｆ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７４．１９１３；測定値：３７４．１８７４。
【０１６２】
実施例５５ｂ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−シアノ−フェノキシ）メチル−基；融点＝２０９〜２１１℃；Ｃ20Ｈ23ＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３６８．１８８７；測定値：３６８．１８８４。
【０１６３】
実施例５５ｃ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［３−（カルボメトキシ）メチル−フェノキシ］メチル−基；融点＝１５８〜１６１℃；Ｃ22Ｈ28ＦＮ4Ｏ3（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４１５．２１３９；測定値：４１５．２１２３。
【実施例５６】
【０１６４】
《（７Ｓ，９ａＳ）−７−（置換−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン類》
【化６５】
2004010619.tif 000064
　以下の化合物は、実施例８に従って、（７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例１３）及び適当なフェノールから調製した。精製は、一般的に、溶離溶媒として酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホルム及びメタノールの混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって実施した。立体化学配置、７−（置換−フェノキシ）メチル置換基、１塩酸塩の融点、及びＨＲＭＳデータを示す。
【０１６５】
実施例５６ａ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル基；融点＝２０５〜２０６℃。Ｃ20Ｈ21Ｆ5Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：４２８．１６３６；測定値：４２８．１６３３。
【０１６６】
実施例５６ｂ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）メチル基；融点＝２２８〜２３０℃。Ｃ19Ｈ21ＢｒＦ2Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：４３８．０８６７；測定値：４３８．０８６２。
【０１６７】
実施例５６ｃ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（２−カルボメトキシ−４−フルオロフェノキシ）メチル基；融点＝２０４〜２０５℃；Ｃ21Ｈ24Ｆ2Ｎ4Ｏ3に対するＨＲＭＳ計算値：４１８．１８１６；測定値：４１８．１８３６。
【０１６８】
実施例５６ｄ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル−基；融点＝２２６〜２２７℃；Ｃ19Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７８．１６６７；測定値：３７８．１６４０。
【０１６９】
実施例５６ｅ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル−基；融点＝２０８〜２１１℃；Ｃ19Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７８．１６６７；測定値：３７８．１７０３。
【０１７０】
実施例５６ｆ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）メチル−基；融点＝１８０〜１８４℃；Ｃ20Ｈ23Ｆ4Ｎ4Ｏ2（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４２７．１７５７；測定値：４２７．１７７６。
【０１７１】
実施例５６ｇ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル−基；融点＝１８８〜１９３℃；Ｃ20Ｈ23Ｆ4Ｎ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４１１．１８０３；測定値：４１１．１８０３。
【０１７２】
実施例５６ｈ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メトキシフェノキシ）メチル−基；融点＝２２９〜１０３℃；Ｃ20Ｈ26ＦＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３７３．２０４０；測定値：３７３．２０５１。
【０１７３】
実施例５６ｉ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−メトキシフェノキシ）メチル−基；融点＝２２０〜２２４℃；Ｃ20Ｈ26ＦＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３７３．２０４０；測定値：３７３．２０５５。
【０１７４】
実施例５６ｊ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−エチルフェノキシ）メチル−基；融点＝２２７〜２２９℃；Ｃ21Ｈ28ＦＮ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３７１．２２４７；測定値：３７１．２２２８。
【０１７５】
実施例５６ｋ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル−基；融点＝２２２〜２２４℃；Ｃ19Ｈ22Ｆ3Ｎ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３７９．１７４６；測定値：３７９．１７５９。
【０１７６】
実施例５６ｌ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−カルボエトキシ−フェノキシ）メチル−基；融点＝２３０〜２３２℃；Ｃ22Ｈ28ＦＮ4Ｏ3（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４１５．２１４５；測定値：４１５．２１３０。
【０１７７】
実施例５６ｍ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）メチル−基；融点＝２１４〜２１６℃；Ｃ20Ｈ25ＢｒＦＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４５１．１１４５；測定値：４５１．１１０８。
【０１７８】
実施例５６ｎ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）メチル−基；融点＝１８８〜１９１℃；Ｃ19Ｈ21Ｆ4Ｎ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３９７．１６５１；測定値：３９７．１６６７。
【０１７９】
実施例５６ｏ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−ニトロ−フェノキシ）メチル−基；融点＝１１４〜１１９℃；Ｃ19Ｈ23ＦＮ5Ｏ3（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３８８．１７８５；測定値：３８８．１７９９。
【０１８０】
実施例５６ｐ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−アセトアミド−フェノキシ）メチル−基；融点＝１６２〜１６５℃；Ｃ21Ｈ27ＦＮ5Ｏ2（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４００．２１４９；測定値：４００．２１３１。
【０１８１】
実施例５６ｑ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）メチル−基；融点＝２００〜２０２℃；Ｃ20Ｈ23Ｆ4Ｎ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４１１．１８０８；測定値：４１１．１７８１。
【０１８２】
実施例５６ｒ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−カルボメトキシ−フェノキシ）メチル−基；融点＝２２５〜２２６℃；Ｃ21Ｈ26ＦＮ4Ｏ3（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４０１．１９８９；測定値：４０１．１９８９。
【０１８３】
実施例５６ｓ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［３−（４−モルホリノ）−フェノキシ］メチル−基；融点＝２３３〜２３６℃；Ｃ23Ｈ31ＦＮ5Ｏ2（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４２８．２４６２；測定値：４２８．２４７７。
【０１８４】
実施例５６ｔ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［３−（１，１−ジメチル）エチル−フェノキシ］メチル−基；融点＝２５２〜２５４℃；Ｃ23Ｈ32ＦＮ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３９９．２５６０；測定値：３９９．２５２８。
【０１８５】
実施例５６ｕ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロ−２−プロピル−フェノキシ）メチル−基；融点＝１６５〜１７０℃；Ｃ22Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４０２．２２２５；測定値：４０２．２１８３。
【０１８６】
実施例５６ｖ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メチル−フェノキシ）メチル−基；融点＝９０〜９２℃；Ｃ20Ｈ26ＦＮ4Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３５７．２０９１；測定値：３５７．２０８８。
【０１８７】
実施例５６ｗ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）メチル−基；融点＝２１６〜２２０℃（分解）；Ｃ21Ｈ29ＦＮ5Ｏ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：３８６．２３５６；測定値：３８６．２３６８。
【０１８８】
実施例５６ｘ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−［２−メトキシ−３−（１−メチル）エチル−フェノキシ］メチル−基；融点＝２２１〜２２３℃（分解）；Ｃ23Ｈ32ＦＮ4Ｏ2（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４１５．２５０５；測定値：４１５．２４６７。
【０１８９】
実施例５６ｙ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−アセトアミド−フェノキシ）メチル−基；融点＝２２０〜２２３℃；Ｃ21Ｈ27ＦＮ5Ｏ2（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値：４００．２１４３；測定値：４００．２１３６。
【実施例５７】
【０１９０】
《（７Ｓ，９ａＳ）−７−（置換−フェノキシ）メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン類》
【化６６】
2004010619.tif 000065
　前記式で表される化合物は、実施例８に従って、（７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（調製例１４）及び適当なフェノールから調製した。精製は、一般的に、溶離溶媒として、酢酸エチル及びヘキサンの混合物、又はクロロホルム及びメタノールの混合物を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって実施した。立体化学配置、７−（置換−フェノキシ）メチル置換基、１塩酸塩の融点、及びＨＲＭＳデータを示す。
【０１９１】
実施例５７ａ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル基：融点＝２４４〜２４９℃。Ｃ20Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３７５．１５０８；測定値：３７５．１４９０。
【０１９２】
実施例５７ｂ：
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル基：融点＝２３０〜２３３℃。Ｃ20Ｈ22ＣｌＦ2Ｎ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：３９３．１４１４；測定値：３９３．１３８９。
【０１９３】
調製例１
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン・２ＨＣｌ》
【化６７】
2004010619.tif 000066
　クロロホルム４０ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン４．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）（ＷＯ９３，／２５５５２）の溶液を、エーテル中の過剰のＨＣｌ（ｇ）で処理した。１時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、吸湿性２塩酸塩３．１ｇ（８６％）を得た。これは、さらに精製することなく、続く反応に使用した。13Ｃ−ＮＭＲ（・２ＨＣｌ，ｄ−6ＤＭＳＯ）：δ２６．９，２８．８，３０．５，４４．９，５０．６，５４．７，５９．０，６１．１，６４．５。Ｃ9Ｈ18Ｎ2Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：１７０．１４１９；測定値：１７０．１４１４。
【０１９４】
調製例２
《（７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化６８】
2004010619.tif 000067
　トリフルオロ酢酸１４０ｍＬ及び水６０ｍＬ中の（７Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−ＢＯＣ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン５．８４ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）（ＷＯ９３／２５５５２）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。水性相を固体の炭酸ナトリウムで飽和し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。一緒にした有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物３．３９ｇ（９２％）を得た。この物質は、さらに精製することなく、続く反応に使用した。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ｄ−6ＤＭＳＯ）：δ２４．８，２５．１，３６．０，４５．７，５１．９，５６．１，５６．７，６２．０，６２．７。
【０１９５】
調製例３
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２−（ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化６９】
2004010619.tif 000068
　水１００ｍＬ中の（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン４．５ｇ（２６ｍｍｏｌ）（ＵＳＰ５，３２６，８７４）、２−クロロピリミジン３．０ｇ（２６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム６．７ｇ（６３ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で１６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン（３×）で抽出し、一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物４．６８ｇ（７２％）を得た。これは、さらに精製することなく、続く反応に使用した。
【０１９６】
調製例４
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化７０】
2004010619.tif 000069
　水１５０ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．５２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）（調製例１）、２−クロロピリミジン１．７０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム６．９１ｇ（６５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱し、ついで、冷却し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物３．２５ｇ（８９％）を得た。これは、精製することなく、続く反応に使用した。
【０１９７】
調製例５
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキジメチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化７１】
2004010619.tif 000070
　水１８０ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２塩酸塩４．４１ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）（調製例１）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン３．７８ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）（B. Baasner, E. Klauke J. Fluroine Chem., 1989, 45, 417-430）、及び炭酸ナトリウム９．０７ｇ（８５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、クロロホルム（２×）で抽出し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物５．５６ｇ（８１％）を得た。融点＝１４８〜１４９．５℃。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２６．８，２９．０，３９．１，４４．２，４９．７，５４．８，５８．７，６０．８，６６．２，１４５．０，１４５．３，１４９．９，１５３．２，１５８．７。Ｃ13Ｈ19ＦＮ4Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，７．１９；Ｎ，２１．０４；測定値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，７．１８；Ｎ，２０．８７。
【０１９８】
調製例６
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２−（５−フルオロ−４−チオメチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化７２】
2004010619.tif 000071
　標記化合物は、調製例５に従って、（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（ＵＳＰ５，３２６，８７４）及び２−クロロ−５−フルオロ−４−チオメチルピリミジン（Uchytilova, V.; Holy, A.; Cech, D.; Gut, J. Coll. Czech. Chem.
Commun., 1975, 40, 2347. Ueda, T.; Fox, J. J. J. Med.
Chem., 1963, 6, 697）から合成し、精製することなく、続く反応に使用した。
【０１９９】
調製例７
《（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化７３】
2004010619.tif 000072
　ＴＨＦ４５０ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン１２．０ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）（ＷＯ９３／２５５５２）、４−フルオロフェノール７．４７ｇ（６６．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１４．０ｇ（５３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート８．４０ｍＬ（５３．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿が止むまで、エチルエーテル中ＨＣｌ（ｇ）で処理した。溶媒を蒸発させ、そして固形物残渣を酢酸エチル：エチルエーテル（１：１）で繰り返し洗浄した。残渣をクロロホルムに溶解し、１５％ＮａＯＨで洗浄した。有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、黄白色結晶１５．９ｇを得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（１：１）に溶解し、そしてシリカゲルプラグを介して濾過して、標記化合物１３．３ｇ（８２％）を得た。融点＝９０〜９２℃。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２６．９，２８．４，２８．８，５４．８，５８．７，６０．８，７１．６，７９．７，１１５．３３，１１５．４４，１１５．５８，１１５．８９，１５４．６，１５５．１，１５５．６，１５８．８。Ｃ20Ｈ29ＦＮ2Ｏ3に対する分析計算値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，８．０２；Ｎ，７．６９；測定値：Ｃ，６５．９０；Ｈ，８．０６；Ｎ，７．７７。
【０２００】
調製例８
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化７４】
2004010619.tif 000073
　トリフルロロ酢酸５００ｍＬ及び水２００ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン４４．４ｇ（１２２ｍｍｏｌ）（調製例７）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。その混合物を蒸発によって濃縮し、残渣を水に溶解し、１５％ＮａＯＨで塩基性とし、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン３１．４ｇ（９６％）を得た（これは、続く反応に使用するのに適していた）。試料０．４０ｇを、クロロホルム：メタノール（９０：１０）で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の結晶０．３８ｇを得た。融点（・２ＨＣｌ）＝２００〜２０１℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２７．２，２９．１，３６．３，４５．９，５１．９，５６．０，５９．１，６２．５，７１．７，１１５．４（ｄ，ＪCF＝８），１１５．７（ｄ，ＪCF＝２３）。Ｃ15Ｈ21ＦＮ2Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：２６４．１６３８；測定値：２６４．１６６０。
【０２０１】
調製例９
《（７Ｓ，９ａＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン・２ＨＣｌ》
【化７５】
2004010619.tif 000074
　乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ中の（７Ｓ，９ａＲ）−２−ＢＯＣ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．３９ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール０．２４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン０．４５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート０．２７ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、そしてエチルエーテル中の過剰のＨＣｌ（ｇ）で処理した。溶媒を蒸発させ、白色の固形物残渣を酢酸エチル：エチルエーテル（１：１）で洗浄した。残る固形物をクロロホルムに溶解し、そして１Ｍ−ＮａＯＨで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、（７Ｓ，９ａＲ）−２−ＢＯＣ−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．４５ｇを得た。
　クロロホルム２５ｍＬ中の（７Ｓ，９ａＲ）−２−ＢＯＣ−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．４４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、エチルエーテル中過剰のＨＣｌ（ｇ）で処理し、そして周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、２塩酸塩として標記化合物０．４０ｇを得た。これは、精製することなく、続く反応に使用した。
【０２０２】
調製例１０
《（７Ｒ，９ａＲ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化７６】
2004010619.tif 000075
　ＴＨＦ２５ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＲ）−２−ＢＯＣ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．７１ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール０．４４ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン０．８３ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート０．５０ｍＬ（３．１６ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして１Ｍ−ＮａＯＨ（２×）で洗浄した。有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（７５：２５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粘着性固形物０．５ｇを得た。この物質をクロロホルムに溶解し、１Ｍ−ＮａＯＨで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、（７Ｒ，９ａＲ）−２−ＢＯＣ−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．２０ｇを得た。
【０２０３】
　トリフルロロ酢酸１０ｍＬ及び水３ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＲ）−２−ＢＯＣ−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン０．２０ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。その混合物を真空条件下で濃縮し、残渣を水で希釈した。１５％ＮａＯＨで溶液をｐＨ１２に調整し、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物０．１４９ｇを得た。これは、さらに精製することなく、続く反応に使用した。
【０２０４】
調製例１１
《（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化７７】
2004010619.tif 000076
　（７ＲＳ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン１．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）（ＵＳＰ５，３２６，８７４）、２−ブロモピリジン４．６ｇ（２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）、及びイソアミルアルコール５０ｍＬの混合物を、１８時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして真空条件下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、蒸発させ、そしてその粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、最初にクロロホルムで溶離し、続いて、クロロホルム：メタノール（９５：５）により溶離することによって精製して、標記化合物０．６１ｇ（４２％）を得た。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２６．８，２９．０，３９．０，４５．１，５０．７，５４．８，５８．７，６０．８，６６．０，１０７．１，１１３．３，１３７．５，１４７．９，１５９．３。
【０２０５】
調製例１２
《３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン》
【化７８】
2004010619.tif 000077
　乾燥塩化メチレン２００ｍＬ中の（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン５．０ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）（ＷＯ９３／２５５５２）及びトリエチルアミン２．８４ｍＬ（２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そして塩化メチレン７５ｍＬ中の塩化メタンスルホニル１．５０ｍＬ（１９．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１時間後、その混合物を水で希釈し、１５％水酸化ナトリウムでｐＨ１２の塩基性とし、層を分離し、そして水性層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、メシレート６．４ｇ（１００％）を得た。
【０２０６】
　ＤＭＦ１８０ｍＬ中の２−ベンゾオキサゾリノン７．００ｇ（５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム２．０５ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）（６０％オイル分散液）で処理し、そしてその混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。熱源を一時的に除去し、ＤＭＦ１８０ｍＬ中の前記メシレート６．４ｇ（１８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、６Ｍ塩酸でｐＨ２の酸性とし、酢酸エチル（３×）で洗浄した。濃水酸化アンモニウムでｐＨを１２に調整し、そして水性相を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機物を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン３．５５ｇ（５０％）を得た。
　クロロホルム４０ｍＬ中の３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−ＢＯＣ−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン３．１ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、エチルエーテル中過剰のＨＣｌ（ｇ）と一緒に周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物の２塩酸２．３ｇ（１００％）を得た。これは、さらに精製することなく、続く反応に使用した。
【０２０７】
調製例１３
《（７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化７９】
2004010619.tif 000078
　（７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．３１ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）（調製例２）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン１．９８ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）（Ｂ．Ｂａａｓｎｅｒ，Ｅ．Ｋｌａｕｋｅ，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍ．，１９８９，４５，４１７）、炭酸ナトリウム４．３２ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）、及び水５０ｍＬの混合物を、１６時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却し、そしてクロロホルム（３×）で抽出した。一緒にした有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。クロロホルム：メタノール（９５：５）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２．７ｇ（７５％）を得た。融点（塩基）＝１１１〜１１２℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２６．５，２７．３，３４．２，４４．３，４９．８，５４．８，５８．８，６０．７，６８．２，１４５．０，１４５．３，１４９．９，１５３．２，１５８．６。Ｃ13Ｈ19ＦＮ4Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：２６６．１５４３；測定値：２６６．１５３０。
【０２０８】
調製例１４
《（７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化８０】
2004010619.tif 000079
　（７Ｓ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２塩酸塩２．５ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロピリジン７．６２ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム５．４５ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）、及びイソアミルアルコール１００ｍＬの混合物を、７２時間加熱還流した。その混合物を冷却し、混合物を濾過して固形物を除き、そして溶媒を真空条件下で蒸発させた。クロロホルム：メタノール（９５：５）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１．７２ｇ（５９％）を得た。融点（塩基）＝６１〜６２℃。13Ｃ−ＮＭＲ（塩基，ＣＤＣｌ3）：δ２６．６，２７．２，３４．３，４５．４，５０．９，５４．６，５８．４，６０．５，６８．０，１０７．７，１２０．１，１３７．１，１４６．１，１５７．５。Ｃ14Ｈ20ＣｌＮ3Ｏに対するＨＲＭＳ計算値：２８１．１２９５；測定値：２８１．１２９８。
【０２０９】
調製例１５
《（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン》
【化８１】
2004010619.tif 000080
　（７Ｒ，９ａＳ）−７−ヒドロキシメチル−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２塩酸塩１．３５ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）（調製例１）、２，５−ジクロロピリジン４．１１ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２．９４ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）、及びイソアミルアルコール６０ｍＬの混合物を、４８時間加熱還流した。その混合物を冷却し、そして溶媒を真空条件下で除去した。クロロホルム：メタノール（９５：５）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１．０２ｇ（６５％）を得た。融点（塩基）＝１３９〜１４０．５℃。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２６．８，２９．１，３９．１，４５．３，５０．８，５４．６，５８．６，６０．６，６６．２，１０７．７，１２０．１，１３７．１，１４６．２，１５７．６。
【０２１０】
　本明細書に記載のＫｉ値測定アッセイを用いて実施例１の化合物を測定したところ、Ｋｉ値は、１０２．９であった。