(57)【要約】【課題】収率よく光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを製造する方法を提供すること。【解決手段】α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンと光学活性な酒石酸とを、メタノールと混和し得る有機溶媒とメタノールとの混合溶媒中で反応させ、光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンと光学活性な酒石酸とのジアステレオマー塩を形成させ、該ジアステレオマー塩のうちの一方のジアステレオマー塩を、他方のジアステレオマー塩と分離した後、分離したジアステレオマー塩をアルカリ処理することを特徴とする光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンと光学活性な酒石酸とを、メタノールと混和し得る有機溶媒とメタノールとの混合溶媒中で反応させて、光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンと光学活性な酒石酸とのジアステレオマー塩を形成させ、該ジアステレオマー塩のうちの一方のジアステレオマー塩を、他方のジアステレオマー塩と分離した後、分離したジアステレオマー塩をアルカリ処理することを特徴とする光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法。
【請求項２】
メタノールと混和し得る有機溶媒が、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、メタノール以外のアルコール系溶媒、エステル系溶媒およびニトリル系溶媒からなる群から選ばれる少なくとも一種の有機溶媒である請求項１に記載の光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンは、例えば医薬中間体として有用な化合物であり（例えば特開平６−４９０７６号公報等）、その製造方法として、エタノール中、ラセミ体のα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを、光学活性な酒石酸で光学分割する方法が知られている。しかしながら、かかる方法では、光学純度の良好な光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの取得率は低く、実用的な方法ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、収率よく光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを製造する方法を開発すべく鋭意検討したところ、メタノールと混和し得る有機溶媒とメタノールとの混合溶媒中で、光学活性な酒石酸を用い、α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを光学分割することにより、光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンが収率よく得られることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンと光学活性な酒石酸とを、メタノールと混和し得る有機溶媒とメタノールとの混合溶媒中で反応させて、光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンと光学活性な酒石酸とのジアステレオマー塩を形成させ、該ジアステレオマー塩のうちの一方のジアステレオマー塩を、他方のジアステレオマー塩と分離した後、分離したジアステレオマー塩をアルカリ処理することを特徴とする光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンは、通常Ｒ体とＳ体の二種類の光学異性体の等量混合物であるラセミ体であるが、該光学異性体のうちのいずれか一方が他方よりもやや過剰な光学純度の低い光学異性体の混合物であってもよい。α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンのラセミ体は、例えば２−アミノベンゾフェノンとヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで亜鉛等で還元処理することにより製造することができる。
【０００６】
光学活性な酒石酸には、Ｄ体とＬ体の二種類の光学異性体が存在するが、目的とする光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンに応じて、適宜選択すればよい。
【０００７】
光学活性な酒石酸の使用量は、α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンに対して、通常０．１モル倍以上、好ましくは０．５モル倍以上、より好ましくは０．８モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面を考慮すると、実用的には、α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンに対して、２モル倍以下、好ましくは１．５モル倍以下である。
【０００８】
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンと光学活性な酒石酸との反応は、メタノールと混和し得る有機溶媒とメタノールとの混合溶媒中で実施される。
【０００９】
メタノールと混和し得る有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、例えばエタノール、２−プロパノール等のメタノール以外のアルコール系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。
【００１０】
メタノールの使用量は、α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンに対して、通常０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍である。メタノールと混和し得る有機溶媒の使用量は、α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンに対して、通常０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍である。メタノールと混和し得る有機溶媒とメタノールの使用量の比率（メタノールと混和し得る有機溶媒／メタノール重量比）は、該有機溶媒種により異なるが、通常０．３〜３である。メタノールおよびメタノールと混和し得る有機溶媒は、予めα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンまたは光学活性な酒石酸と混合しておいてもよい。
【００１１】
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンと光学活性な酒石酸の反応は、通常α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンをメタノール、メタノールと混和し得る有機溶媒またはその両者の混合溶媒に溶解させた溶液と、光学活性な酒石酸を混合することにより実施される。その混合順序は特に制限されないが、通常は、α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの溶媒溶液に、光学活性な酒石酸が加えられる。光学活性な酒石酸は、連続的に加えてもよいし、間欠的に加えてもよい。また、光学活性な酒石酸は、そのまま用いてもよいし、メタノール、メタノールと混和し得る有機溶媒またはその両者の混合溶媒溶液として用いてもよい。
【００１２】
反応温度は、通常０℃以上、反応混合物の還流温度以下の範囲であれば特に制限されない。
【００１３】
反応終了後、光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンは、光学活性な酒石酸とジアステレオマー塩を形成しており、該ジアステレオマー塩のうちの一方のジアステレオマー塩を、他方のジアステレオマー塩と分離した後、分離したジアステレオマー塩をアルカリ処理することにより、光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得ることができる。
【００１４】
一方のジアステレオマー塩を、他方のジアステレオマー塩と分離する手段としては、通常一方のジアステレオマー塩の一部が結晶として反応マス中に析出しているため、これを濾過処理する方法が挙げられる。一方のジアステレオマー塩の一部が結晶として析出している反応マスをそのまま濾過処理してもよいが、該反応マスを冷却するか、あるいは、濃縮することにより、さらに多くの該ジアステレオマー塩を晶出させて取り出すことが好ましい。条件によっては、該ジアステレオマー塩が反応マス中に完溶していることもあり、この場合には、反応マスを冷却するか、あるいは、濃縮することにより、一方のジアステレオマー塩を晶出させて取り出すことができる。
【００１５】
分離した光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンと光学活性な酒石酸とのジアステレオマー塩は、目的に応じて、その両方をそれぞれアルカリ処理してもよいし、いずれか一方のジアステレオマー塩のみをアルカリ処理してもよい。また、必要に応じて精製処理をおこなった後、アルカリ処理してもよい。一方のジアステレオマー塩を結晶として析出させ、他方のジアステレオマー塩と分離した場合には、該結晶を再結晶処理した後、アルカリ処理することが、光学純度のさらなる向上という点で、好ましい。
【００１６】
一方のジアステレオマー塩を結晶化させて、濾過処理により、他方のジアステレオマー塩と分離した場合には、濾液中に他方のジアステレオマー塩が含まれており、該濾液をアルカリ処理することにより、他方の光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得ることができる。他方のジアステレオマー塩が含まれる濾液を、そのままアルカリ処理してもよいし、例えば濃縮処理等により、他方のジアステレオマー塩を取り出した後、アルカリ処理してもよい。
【００１７】
アルカリ処理は、通常ジアステレオマー塩とアルカリを混合することにより行なわれ、混合温度は、通常０〜１００℃の範囲である。用いられるアルカリとしては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられ、通常水溶液が用いられる。アルカリの水溶液を用いる場合のアルカリ濃度は、通常１〜５０重量％、好ましくは３〜２０重量％の範囲である。アルカリの使用量は、ジアステレオマー塩に対して、通常２〜５モル倍程度である。
【００１８】
ジアステレオマー塩をアルカリ処理すると、通常光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンは、該アルカリ処理マスから油層として分液しており、これをそのまま分離して取り出してもよいし、また、該アルカリ処理マスに水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理して、得られた有機層から有機溶媒を留去して、光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを取り出してもよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されないが、容積効率等を考慮すると、実用的には、用いたジアステレオマー塩に対して、０．５〜３０重量倍の範囲である。かかる水に不溶の有機溶媒は、ジアステレオマー塩をアルカリ処理する際に予め加えておいても何ら問題ない。
【００１９】
このようにして分離したジアステレオマー塩を、アルカリ処理することにより、光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得ることができる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、得られた光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンおよびジアステレオマー塩の光学純度は、光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフ分析法によって求めた。
【００２１】
実施例１
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン（ラセミ体）１００ｇに、トルエン６６７ｇおよびメタノール１２０ｇを加え、内温６０℃まで昇温した。Ｌ−（＋）−酒石酸７５．５ｇを含むメタノール溶液４８９ｇを加え、３０分還流させた。結晶の析出を確認後、内温０℃まで冷却した。析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させ、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンとＬ−（＋）−酒石酸とのジアステレオマー塩７９ｇを得た。このジアステレオマー塩７７ｇに、メタノール５１３ｇを加え、還流温度まで昇温し、同温度で３０分保温した後、トルエン６４２ｇを内温５５℃以上を保ちながら加えた。還流温度で、さらに３０分保温した後、内温０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥し、ジアステレオマー塩６６ｇを得た。このジアステレオマー塩６５ｇに、メタノール４３３ｇを加え、還流温度まで昇温し、同温度で３０分保温した後、トルエン５４２ｇを内温５５℃以上を保ちながら加えた。還流温度でさらに３０分保温した後、内温０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥し、ジアステレオマー塩５９ｇを得た。
【００２２】
該ジアステレオマー塩２０ｇに、トルエン１００ｇおよび水１５０ｇを加え、さらに１０重量％水酸化ナトリウム水溶液４８ｇを加え、室温で３０分攪拌、保持した。静置後、有機層と水層に分離した。水層を、トルエンで抽出処理し、得られたトルエン層を先に得られた有機層と混合した。混合後の有機層を、水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮処理し、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン１１ｇを得た。光学純度＝９７％ｅ．ｅ．。収率：３２％（α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン（ラセミ体）基準）。
【００２３】
実施例２
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン（ラセミ体、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．１５ｍｍｏｌ）、トルエン２ｇおよびメタノール２ｇからなる懸濁液を、３０分還流させた。その後、内温２０℃まで冷却し、同温度で１時間保持した後、結晶を濾取、洗浄、乾燥し、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンとＬ−（＋）−酒石酸とのジアステレオマー塩１７６ｍｇを得た。該ジアステレオマー塩の収率：４４％、該ジアステレオマー塩の光学純度：７９％ｅ．ｅ．。
得られた該ジアステレオマー塩を、実施例１と同様に水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得ることができる。
【００２４】
実施例３
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン（ラセミ体、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．４４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール３．７５ｇおよびメタノール３．７５ｇからなる懸濁液を、３０分還流させた。その後、内温３０℃まで冷却し、同温度で１時間保持した後、結晶を濾取、洗浄、乾燥し、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンとＬ−（＋）−酒石酸とのジアステレオマー塩２２２ｍｇを得た。該ジアステレオマー塩の収率：４４％、該ジアステレオマー塩の光学純度：７２％ｅ．ｅ．。
得られた該ジアステレオマー塩を、実施例１と同様に水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得ることができる。
【００２５】
実施例４
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン（ラセミ体、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．１５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２ｇおよびメタノール２ｇからなる懸濁液を、３０分還流させた。その後、内温２０℃まで冷却し、同温度で１時間保持した後、結晶を濾取、洗浄、乾燥し、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンとＬ−（＋）−酒石酸とのジアステレオマー塩１５２ｍｇを得た。該ジアステレオマー塩の収率：３８％、該ジアステレオマー塩の光学純度：７５％ｅ．ｅ．。
得られた該ジアステレオマー塩を、実施例１と同様に水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得ることができる。
【００２６】
実施例５
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン（ラセミ体、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｇおよびメタノール２ｇからなる懸濁液を、３０分還流させた。その後、内温２０℃まで冷却し、同温度で１時間保持した後、結晶を濾取、洗浄、乾燥し、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンとＬ−（＋）−酒石酸とのジアステレオマー塩１０６ｍｇを得た。該ジアステレオマー塩の収率：２７％、該ジアステレオマー塩の光学純度：８８％ｅ．ｅ．。
得られた該ジアステレオマー塩を、実施例１と同様に水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得ることができる。
【００２７】
実施例６
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン（ラセミ体、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２ｇおよびメタノール２ｇからなる懸濁液を、３０分還流させた。その後、内温２０℃まで冷却し、同温度で１時間保持した後、結晶を濾取、洗浄、乾燥し、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンとＬ−（＋）−酒石酸とのジアステレオマー塩１４０ｍｇを得た。該ジアステレオマー塩の収率：３５％、該ジアステレオマー塩の光学純度：８１％ｅ．ｅ．。
得られた該ジアステレオマー塩を、実施例１と同様に水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを得ることができる。
【００２８】
比較例１
α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミン（ラセミ体）５００ｍｇに、エタノール５ｇを加え、内温５０℃まで昇温した。Ｌ−（＋）−酒石酸３７９ｍｇを含むエタノール溶液２．８ｇを加え、３０分還流させた。内温７５℃で１時間保温した後、結晶の析出を確認後、内温０℃まで冷却した。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥し、（Ｓ）−α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンとＬ−（＋）−酒石酸とのジアステレオマー塩３４５ｍｇ得た。該ジアステレオマー塩の収率：３９％、該ジアステレオマー塩の光学純度：５７％ｅ．ｅ．。
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば、メタノールと混和し得る有機溶媒とメタノールとの混合溶媒中で、α−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを光学活性な酒石酸で光学分割することにより、光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンを収率よく得ることができるため、工業的に有利である。