(57)【要約】【課題】効果的な、皮膚の角層剥離の促進手段を提供することで、皮膚を、健全かつ美しい外観を維持する途を与えること。【解決手段】ユズ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｊｕｎｏｓ）等のミカン属（Ｃｉｔｒｕｓ）に属する植物の果実とニンジン（Ｄａｕｃｕｓ　ｃａｒｏｔａ）等の根菜類の貯蔵根若しくは根茎部の単細胞化処理物に、優れたデスモソームの分解の促進効果が認められることを見出し、これらの単細胞化処理物を皮膚外用剤中に配合することにより、上記の課題を解決し得る、デスモソーム分解促進効果を有する角層剥離剤が提供され得ることを、突き止めた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミカン属（Ｃｉｔｒｕｓ）に属する植物の果実、および／または、根菜類の貯蔵根若しくは根茎部の、単細胞化処理物を含有する、角層剥離剤。
【請求項２】
ミカン属（Ｃｉｔｒｕｓ）に属する植物が、ユズ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｊｕｎｏｓ）である、請求項１記載の角層剥離剤。
【請求項３】
根菜類が、ニンジン（Ｄａｕｃｕｓ　ｃａｒｏｔａ）である、請求項１または２記載の角層剥離剤。
【請求項４】
角層剥離剤が、皮膚外用剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の角層剥離剤。
【請求項５】
角層剥離剤が、デスモソーム分解促進剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の角層剥離剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤として使用することが好適な、皮膚のデスモソームを分解して、角層を剥離させる作用を有する、角層剥離剤に関する発明である。
【０００２】
【従来の技術】
乾燥肌の特徴である落屑が、保湿剤により、どのようにして改善されるかは、必ずしも明らかではないが、乾燥肌の状態の皮膚に対して保湿剤が有効に働くことは、よく知られている。そして、現在、多種多様の保湿剤が皮膚外用剤に使用され、一定の効果が得られることが確認されている。
【０００３】
これら保湿剤や、皮膚柔軟剤の代表的なものとして、α−ヒドロキシカルボン酸として分類される乳酸が広く使われている。また、特に、化粧料において、角質層の柔軟作用を発揮させるために、上記乳酸をはじめ、メチル基より長鎖のアルキル基を有するα−ヒドロキシカルボン酸や、置換基としてカルボキシル基を有するクエン酸や酒石酸等を配合することも知られている（特開昭５８−８００７号公報）。さらに、皮膚科学的な老化徴候を緩和するための組成物として、２−（またはα−）ヒドロキシカルボン酸またはその関連化合物の使用も知られている　（特開平５−１３９９４７号公報）。さらに、特定のヒドロキシカルボン酸もしくはケトカルボン酸またはそれらのエステルとセラミド等の脂質成分を含む、乾皮症状態の治療用組成物も提供されており（特開平６−１５７２８３号公報）、この組成物は、生体内効力試験で視覚的に乾皮症を改善することが示唆されている。
【０００４】
α−ヒドロキシカルボン酸類が角層片の弾性率を改善することから、皮膚柔軟効果を有することを示唆している例がある（特開昭５８−８００７号公報）。一方、２−（またはα−）ヒドロキシカルボン酸が角質層における角質細胞凝集を減少する作用を有するが、角質層の外側では効果がないことを示唆している例もある（特願平５−１３９９４７号公報）。
【０００５】
ところで、角層（または角質細胞の層状構造物）の接着には脂質が関与しているという説が一般的であったが、電顕的な知見によりデスモソーム（接着斑）が角質細胞の接着のための本質的な構造であることが明らかになってきた（北島、日本香粧品科学会誌、１５，　２２０−２３０　（１９９１）など）。さらに、この報文では、プロテアーゼによるデスモソームの消化が、角層剥離の第一要素であるとも推論している。また、Ｌｕｎｄｓｔｒｏｅｍらは、ｉｎ　ｖｉｖｏでの落屑に関し角層に存在するとみなされる、分子量２５ｋＤａのキモトリプシン様酵素が、一定の役割を果たしていることを示している（Ａｃｔａ　Ｄｅｒｍ．　Ｖｅｎｅｒｅｏｌ，　７１，　４７１−４７４　（１９９１））。
【０００６】
他方、本発明者らは、角層の落屑について検討した結果、落屑に関与する可能性のある内因性プロテアーゼとして、前記のキモトリプシン様酵素以外に、分子量３０ｋＤａのトリプシン様酵素が存在することを明らかにした（Ａｒｃｈ．　Ｄｅｒｍａｔｏｌ．　Ｒｅｓ．　２８６，　２４９−２５５　（１９９４））。また、本発明者らは、保湿剤が、皮膚、特に、デスモソームにおける、これらの２種の酵素活性の発現に必要な条件を整えることにより、健全な皮膚が保たれ得ることも見出した（例えば、Ｆｒａｇｒａｎｃｅ　Ｊ．　１３−１８　（１９９５））。さらに、本発明者らは、角層内の蛋白質、少なくとも、デスモグレインの、前記の２種類の酵素による分解により、角層の落屑がもたらされることを見出している。このようにして示された、角層の落屑機序は、特開平５−１３９９４７号公報に記載される化合物類が、角質層の外側層での作用に依存しないで、角層の落屑に関わっていることと対照的であった（特開平９−２４４８２７号公報）。
【０００７】
【発明が解決すべき課題】
皮膚が、健全かつ美しい外観を維持するには、表皮細胞の死細胞である角質細胞から構成される角層の形成と、その生理学的な剥離による脱落とに、調和が認められることが必要である。
【０００８】
上述の通り、保湿剤は、角層の落屑にも関与し、健全な皮膚を維持する上で、一定の効果を果たすことが知られている。しかしながら、皮膚上のキモトリプシン様酵素やトリプシン様酵素の酵素活性が低下しているような場合には、保湿剤の使用のみによっては、十分に角層が剥離させることが困難な場合が多く認められる。
【０００９】
そこで、さらに効果的な、皮膚の角層剥離の促進手段が提供されることが望まれている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、皮膚の角層剥離を促進させる成分について、さらなる検討を行い、その結果、ユズ等のミカン属（Ｃｉｔｒｕｓ）に属する植物の果実、および／または、ニンジン等の根菜類の貯蔵根若しくは根茎部の単細胞化処理物が、優れた角層剥離効果を有することを明らかにして、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、ユズ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｊｕｎｏｓ）等のミカン属（Ｃｉｔｒｕｓ）に属する植物の果実、および／または、ニンジン（Ｄａｕｃｕｓ　ｃａｒｏｔａ）等の根菜類の貯蔵根若しくは根茎部の、単細胞化処理物を含有する、角層剥離剤（以下、本角層剥離剤ともいう）を提供する発明である。
【００１２】
本角層剥離剤は、その優れた角層剥離効果を、外皮において発揮させる皮膚外用剤（化粧料、医薬品、医薬部外品のいずれであってもよい）として用いることが好適である。また、本角層剥離剤は、デスモソームの分解を促進することにより、その効果を発揮するので、その作用に着目した、デスモソーム分解促進剤としての形態も、好適にとり得る。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本角層剥離剤に含有させる、「単細胞化処理物」とは、処理対象物である、ミカン属に属する植物の果実や、根菜類の貯蔵根若しくは根茎部を、細胞壁を維持しつつ、細胞間質を選択的に分解または破壊して細胞単位に分解可能な処理（単細胞化処理）を行った結果物を意味する。よって、この「単細胞化処理物」は、少なくとも１細胞単位または２細胞単位以上が凝集した細胞塊として存在し得るものである。通常、単細胞化処理物は、粥状物、液体組成物または凍結乾燥品として存在する。種々の植物に対して単細胞化処理を行った単細胞化処理物自体は、既に、機能性食品や皮膚外用剤（例えば、特開平１０−７２３３５号公報）として利用されており、その安全性には問題は認められていない。
【００１４】
単細胞化処理のうち、好適、かつ、一般的な方法として、酵素処理を挙げることができる。この酵素による単細胞化処理は、特開平１０−７２３３５号公報記載の方法により実施することができる。この方法は、ペクチン等からなる細胞間質を、ペクチナーゼ等で酵素処理することにより、選択的に細胞間質を、細胞壁は温存しつつ、分解する方法である。
【００１５】
この細胞間質を選択的に分解可能な、「植物組織単細胞化酵素」としては、例えば、ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒやＲｉｚｏｐｕｓ属等由来のペクチナーゼ、ポリガラクツロナーゼ、ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒやＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｊａｐｏｎｉｃｕｓ等のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属等由来のペクチンリアーゼ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｊａｐｏｎｉｃｕｓ等由来のペクトリアーゼ等を挙げることができるが、必ずしも、これらに限定されるものではない。
【００１６】
これらの植物組織単細胞化酵素は、例えば、上記Ｒｉｚｏｐｕｓ属やＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属等の酵素原料から、通常公知の方法により単離したものを用いることが可能であり、また、市販品を用いることもできる。これらの植物組織単細胞化酵素を、酵素反応対象物である、柑橘類の果実や根菜類の貯蔵根若しくは根茎部に作用させる場合には、その酵素の至適温度および至適ｐＨ等の至適条件で作用させ、かつ、必要最少量を用いることが好ましい。
【００１７】
なお、概ね上記の植物組織単細胞化酵素の至適温度は３０℃〜４０℃であり、至適ｐＨは４〜６である。また、酵素反応後に残渣となる部分は、例えば、２０メッシュ程度の篩を用いて除去することにより、単細胞化処理物を懸濁液として得ることができる。
【００１８】
また、単細胞化処理物の懸濁液の他に、例えば、このような懸濁液を、遠心分離等により脱水して、ペースト、または、その乾燥品（凍結乾燥品を含む）として、単細胞化処理物を得ることができる。
【００１９】
本発明において、単細胞化処理の対象物として用いることが可能な果実を有するミカン属（Ｃｉｔｒｕｓ）に属する植物としては、例えば、ダイダイ（Ｃ．ａｕｒａｎｔｉｕｍｓｕｂｓｕ．ａｍａｒａ）、ユズ（Ｃ．　ｊｕｎｏｓ）、ナツミカン（Ｃ．ｎａｔｓｕｄａｉｄａｉ）、ウンシュウミカン（Ｃ．ｕｎｓｈｉｕ）、ベルガモット（Ｃ．ｂｅｒｇａｍｉａ）、レモン（Ｃ．ｌｉｍｏｎ）、シトロン（Ｃ．ｍｅｄｉｃａ）、ライム（Ｃ．ａｕｒａｎｔｉｆｏｌｉａ）、ザボン（Ｃ．ｍａｘｉｍａ）、グレープフルーツ（Ｃ．ｐａｒａｄｉｓｉ）、タチバナ（Ｃ．ｔａｃｈｉｂａｎａ）、ハッサク（Ｃ．ｈａｓｓａｋｕ）、スイートオレンジ（Ｃ．ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、サワーオレンジ（Ｃ．ａｕｒａｎｔｉｕｍ）等を挙げることが可能であり、これらの中でも、ユズが好適である。
【００２０】
また、本発明において、単細胞化処理の対象物として用いることが可能な貯蔵根若しくは根茎部を有する根菜類としては、ニンジン（Ｄａｕｃｕｓ　ｃａｒｏｔａ）、オタネニンジン（Ｐａｎａｘ　ｇｉｎｓｅｎｇ）、ゴボウ（Ａｒｃｔｉｕｍ　ｌａｐｐａ）、ダイコン（Ｒａｐｈａｎｕｓ　ｓａｔｉｖｕｓ）、イリス（Ｉｒｉｓｓｐ．）、ジャガイモ（Ｓｏｌａｎｕｍ　ｔｕｂｅｒｏｓｕｍＬ．）等を挙げることが可能であり、これらの中でも、ニンジンが好適である根
【００２１】
本角層剥離剤には、上述のように例示され得る、ミカン属（Ｃｉｔｒｕｓ）に属する植物の果実、および／または、根菜類の貯蔵根若しくは根茎部の単細胞化処理物の、１種または２種以上を配合することができる。
【００２２】
上述した１種または２種以上の単細胞化処理物の、本角層剥離剤における配合量は、特に限定されるものではなく、剤型上配合が可能である限り、所望する内容の角層剥離効果を発揮させるために、自由に選択することが可能である。単細胞化処理物の本角層剥離剤における一般的な目安としては、剤に対して０．００１〜３０．０質量％（乾燥質量：以下、特に断わらない限り、同様である）であり、さらに一般的に好適な配合量は、同０．０５〜８．０質量％の範囲が挙げられる。
【００２３】
このようにして、本角層剥離剤の必須成分である、単細胞化処理物を、剤中に配合し、これを使用することにより、表皮のデスモソームの分解を促進して、優れた角層剥離効果が発揮され、病的な皮膚の肥厚化を予防および治療でき、さらに健常人においては、角層の形成とその生理学的剥離による脱落を調和させ、新鮮でみずみずしい肌状態を維持することができる。
【００２４】
本角層剥離剤には、必要に応じて、医薬または化粧料の分野で使用されている、希釈剤、キャリアー、助剤、その他の活性成分を、皮膚外用剤が一般的に示すであろう効果を付与する目的で、かつ、その配合により本発明の効果を損なわない範囲で、配合することができる。これらの任意配合成分は、限定されるものではないが、例えば、油脂（ロウを含む）、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン類、界面活性剤、アルコール、水、粘度調節剤、キレート剤、紫外線吸収剤、保湿剤、皮膚賦活剤を包含する薬剤、抗菌剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤等を挙げることができる。
【００２５】
油脂類としては、例えば、アマニ油、ツバキ油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、アボガド油、サザンカ油、ヒマシ油、サフラワー油、キョウニン油、シナモン油、ホホバ油、ブドウ油、ヒマワリ油、アーモンド油、ナタネ油、ゴマ油、小麦胚芽油、米胚芽油、米糠油、綿実油、大豆油、落花生油、茶実油、月見草油、卵黄油、牛脚油、肝油、トリグリセリン、トリアクタン酸グリセリン等の液体油脂；ヤシ油、パーム油、パーム核油等の液体または固体の油脂；カカオ油、牛脂、羊油、豚油、馬油、硬化油、硬化ヒマシ油、モクロウ等の固体油脂；ミツロウ、綿ロウ、ベイベリーロウ、イポタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、アトウキビロウ、ホホバロウ等のロウ類を挙げることができる。
【００２６】
また、炭化水素油として、例えば、オクタン酸エステル、ラウリン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、イソステアリン酸エステル、イソパルミチン酸エステル、オレイン酸エステル、アジピン酸エステル、セバシン酸エステル等のエステル油；流動パラフィン、オゾケライト、スクワラン、スクワレン、パラフィン、イソパラフィン、ワセリン等の炭化水素油を挙げることができる。
【００２７】
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、γ−リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等を挙げることができる。
【００２８】
高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等の直鎖アルコール；モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖アルコール等を挙げることができる。
【００２９】
さらに、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等の鎖状シリコーン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン等の環状シリコーン、３次元網目構造を有するシリコーン樹脂、シリコーンゴム等のシリコーンを、本角層剥離剤に配合することも可能である。
【００３０】
界面活性剤としては、例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホンさん、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；
【００３１】
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；
【００３２】
２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；
【００３３】
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン性界面活性剤；
【００３４】
ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥ硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン性界面活性剤等の界面活性剤を挙げることができる。
【００３５】
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコールや、コレステロール、シトステロール、ラノステロール等のステロール類等を挙げることができる。
【００３６】
粘度調節剤としては、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ等由来）等の植物系高分子；デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子；動物系高分子；メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子；
【００３７】
アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子；ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子；ポリオキシエチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子；ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子を挙げることができる。
【００３８】
キレート剤としては、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸等、ならびにこれらの類似体や誘導体を挙げることができる。
【００３９】
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸等のパラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル等の紫外線吸収剤が挙げられる。
【００４０】
保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等を挙げることができる。
【００４１】
薬効成分としては、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ２、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン等の美白剤；エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他、塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。さらに多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。かかる抽出物としては、例えば、ドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等を挙げることができる。
【００４２】
抗菌剤としては、安息香酸、サリチル酸、パラオキシ安息香酸エステル、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩化クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール等を挙げることができる。
【００４３】
その他、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等の中和剤；乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム炭酸水素アンモニウム等のｐＨ調整剤；アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等の抗酸化剤；メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤等を、本角層剥離剤に配合することができる。
【００４４】
また、必要に応じて適当な粉末成分、香料、色素等を、本発明の効果を損なわない範囲で、本角層剥離剤に配合することもできる。
上述した任意成分は、あくまで例示であり、これらに限定されず、本角層剥離剤の、所望する剤型や製品形態に応じた処方に従って、適宜組み合わせて配合することができる。
【００４５】
本角層剥離剤は、上述したように、皮膚外用剤（口腔製剤や毛髪用製剤を含む）として用いることが好適であり、医薬品、医薬部外品（軟膏剤、歯磨剤等）および化粧品［洗顔料、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス（美容液）、パック・マスク等の基礎化粧品；ファンデーション、口紅等のメーキャップ化粧品；口腔化粧品、芳香化粧品、毛髪化粧品、ボディ化粧品等］等、とすることができる。また、これらの形態に、本角層剥離剤の形態が限定されるものではない。
【００４６】
また、本角層剥離剤の剤型は、例えば、水溶液系、可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水―油２層系、水―油―粉末３層系等、多くの種類の剤型をとり得る。
【００４７】
【実施例】以下、本発明を実施例等により具体的に説明するが、これらの実施例等により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。なお、配合量は、特に断わらない限り、配合対象に対する質量％である。
【００４８】
〔製造例１〕　単細胞化ユズ果実の乾燥品の調製
市販のユズ果実（高知県産）３個（約３００ｇ）を、水道水で洗浄後、包丁で細断し、これに、１００ｍＬの蒸留水を添加した。ここに、０．４ｇの炭酸ナトリウムを添加し、ｐＨを４．０に調整した。その後、５０ｍＬの酵素水溶液［８．５ｇのマセロチームＡ（ヤクルト薬品工業（株））を溶解］を添加して、３時間４０℃でスリーワンモーターにより撹拌（１００ｒｐｍ）した。撹拌終了後、反応液を、穴径３００μｍのメッシュで濾過して残渣を除去した。次いで、８５℃で３０分間処理して酵素を失活させた後、単細胞化ユズ果実１５０ｍＬを得た。そのうち、５０ｍＬを、そのまま凍結乾燥し、単細胞化ユズ果実の乾燥品１０ｇを得た。
【００４９】
〔製造例２〕　単細胞化キャロット貯蔵根の乾燥品の調製
ニンジン（以下、キャロットともいう）の貯蔵根の乾燥品を、丸善製薬（株）より購入した。この乾燥品２０ｇに、３００ｍＬの蒸留水を添加した。その後、１００ｍＬの酵素水溶液［４．０ｇのマセロチームＡ（ヤクルト薬品工業（株））を溶解］を添加して、４０℃で３時間、スリーワンモーターにより撹拌（１００ｒｐｍ）した。撹拌終了後、反応液を、穴径３００μｍのメッシュで濾過して残渣を除去した。１２１℃で１０分間処理して、酵素を失活・殺菌した後、凍結乾燥し、単細胞化キャロット貯蔵根の乾燥品４０ｇを得た。
【００５０】
〔製造例３〕　キャロット貯蔵根およびユズ果実のエタノールエキスの調製
市販のユズ果実（高知県産）１個（約１００ｇ）を、水道水で洗浄後、包丁で細断し、これを５００ｍＬ容三角フラスコに入れた後、エタノール２００ｍＬを添加し、一晩室温で放置した。その後、溶液部分を、濾過により回収した。このエタノール添加から、溶液部分の回収の操作を２回繰り返し、これらの操作により得られた溶液を、エバポレーターで濃縮後、１００ｍＬのエタノールに再溶解した。次いで、濾過により不溶物を除去し、エタノールエキス９８ｍＬを得た。
【００５１】
キャロットの貯蔵根の乾燥品（丸善製薬（株））１００ｇに対して、上記のユズ果実と同様の操作を行うことにより、キャロットの貯蔵根のエタノールエキス９８ｍＬを得た。
【００５２】
〔試験例１〕　角層剥離作用の検討
（１）　デスモソーム分解測定用試料の調製
製造例１および２で得た、単細胞化ユズ果実乾燥品ならびに単細胞化キャロット貯蔵根乾燥品を、それぞれ１ｇずつ、２０ｍＬの蒸留水に懸濁し、単細胞化処理物の５％水溶液を調製した。
【００５３】
（２）　デスモソーム分解促進活性の測定
健常人の日焼けで得た角層シート１．５ｍｇに、製造例２で得られたエタノール抽出液と上記（１）において得られた単細胞化処理物の５％水溶液を、それぞれ片面に５μＬずつ（合計１０μＬ）塗布した。なお、陰性対照としては、蒸留水を用いた。
【００５４】
次いで、これらの処理をした角層を、デスモソームの分解が不十分となる、角層水分量３０％以下の条件で、３７℃下で１週間放置した。その後、それぞれのシートを、９Ｍ尿素、２％ＳＤＳ、１％メルカプトエタノールを含む、０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ９．０）（０．５ｍＬ）で、３７℃で１５時間処理し、角質を抽出した。得られた抽出液を５μＬ用いて、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル（アクリルアミド濃度７．５％）電気泳動を行った。泳動後、ＰＶＤＦ膜への転写を行い、抗デスモグレイン抗体（コスモバイオ社製）およびアルカリフォスファターゼ標識第二抗体（抗マウスＩｇ）（プロメガ社製）を使用する免疫染色を行い、次いで、標識された蛋白質を、ＮＢＴ／ＢＣＩＰ基質（プロメガ社製）を使用して可視化し、蛋白質量を測定した。この測定を３回行った平均値を求め、この値を測定値とした。
【００５５】
ここで行った評価方法は、角質層シート中のデスモグレインのプロテアーゼ（トリプシン様酵素およびキモトリプシン様酵素）による分解の程度、すなわち、角層の剥離の程度を評価する方法である。つまり、本評価方法においては、デスモグレインの残存度が低いほど、前記プロテアーゼ活性が強く亢進されていて、デスモソーム分解の程度が高いこととなる。
【００５６】
本検出方法を行うことにより得られた結果を、第１図に示す。第１図では、蛋白質が全く検出されない（蛋白質が完全に分解されたことを示す）場合の吸光度を１００％とし、陰性対照である蒸留水塗布群（蛋白質が全く分解されない）における吸光度を０％として、各試料の吸光度を換算した値を示している。
【００５７】
第１図に示す結果により、単細胞化処理ユズ果実乾燥品５％水溶液（ユズＣＲＳ）および単細胞化処理キャロット貯蔵根乾燥品５％水溶液（キャロットＣＲＳ）において、優れたデスモソーム分解促進活性が認められた。一方、ユズエタノールエキスと、キャロットエタノールエキスには、著明なデスモソームの分解促進活性は認められなかった。
【００５８】
以下、本角層剥離剤の処方例を、実施例として以下に記載する。なお、これらの処方例において配合されている単細胞化処理物は、製造例１または２で得られた、ユズ果実またはキャロット貯蔵根の単細胞化処理物の凍結乾燥品である。
【００５９】
〔実施例１〕　化粧水
配合成分配合量（質量％）
１，３−ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
オレイルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル　　　　　　　　　０．５
ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル　　　　　　　　　　　　　　　０．５
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
単細胞化処理ユズ果実　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　余
＜製法＞
精製水に、１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンを室温で溶解し、水相とした。エタノールに、他の成分を溶解し、先の水相に混合して可溶化した。次いで、この可溶化物に、単細胞化処理ユズ果実を添加し、その後、濾過して、容器に充填し、化粧水を得た。
【００６０】
〔実施例２〕　クリーム
配合成分配合量（質量％）
（１）ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０
（２）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（３）水添ラノリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
（４）スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．０
（５）オクチルドデカノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（６）１，３−ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０
（７）ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
（８）ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエステル　　　　　　　　　　　３．０
（９）モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（１０）単細胞化処理キャロット根　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
（１１）トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１２）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　余
＜製法＞
（１２）に、（６）、（７）を加え、７０℃に加熱調整した（水相）。また、（１）〜（５）を加熱溶解後、これに、（８）〜（９）と（１１）を加え、７０℃に調整し、これに、（１０）を添加した。これを、先の水相に加えて、ホモミキサーで乳化粒子を均一にし、脱気・濾過・冷却してグリームを得た。
【００６１】
〔実施例３〕　ローション
配合成分配合量（質量％）
（１）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（２）セチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
（３）ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
（４）スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（５）グリセロールトリ−２−エチルヘキサン酸エステル　　　２．０
（６）ソルビタンモノオレイン酸エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（７）ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（８）ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（９）トリエタノールアミン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
（１０）パラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（１１）香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
（１２）単細胞化処理ユズ果実　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
（１３）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　余
＜製法＞
（１３）に、（７）〜（９）を加え、７０℃に加熱調整した（水相）。また、（６）（１０）（１１）を加え、７０℃に調整した。この油相と（１３）を、先に調製した水相に加え予備乳化を行う。ホモミキサーにて乳化粒子を均一にした後、脱気、濾過、冷却し、ローションを得た。
【００６２】
〔実施例４〕　クレンジングフォーム
配合成分配合量（質量％）
（１）ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２．０
（２）ミリスチン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０
（３）ラウリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（４）ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（５）水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（６）ソルビット（ソルビトール７０％溶液）　　　　　　　　　　　１５．０
（７）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（８）１，３−ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
（９）ＰＯＥ（２０）グリセロールモノステリン酸エステル　２．０
（１０）アシルメチルタウリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
（１１）単細胞化処理キャロット貯蔵根　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
（１２）香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
（１３）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　余
＜製法＞
（１）〜（４）、（６）〜（８）を加え、加熱溶解し７０℃に保った（油相）。次いで、（１３）に（５）を溶解し、これに、油相を攪拌しながら添加した。中和反応を十分に行った後、さらに、（９）と（１０）を添加し、続いて、（１２）と（１３）を添加した。そして、脱気、濾過後に冷却し、クレンジングフォームを得た。
【００６３】
〔実施例５〕　化粧水
配合成分配合量（質量％）
１，３−ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
オレイルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル　　　　　　　　　０．５
ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル　　　　　　　　　　　　　　　０．５
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
単細胞化処理ユズ果実　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
単細胞化処理キャロット貯蔵根　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸　　　　　　　　　０．２
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残　余
＜製法＞
精製水に、１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンを、室温で溶解し、水相とした。エタノールに、他の成分（単細胞化処理物は除く）を溶解し、先の水相に混合して、可溶化した。次いで、この可溶化物に単細胞化処理ユズ果実および単細胞化処理キャロット貯蔵根を添加した。さらに、これを濾過して、容器に充填して、化粧水を得た。
【００６４】
【発明の効果】
本発明により、デスモソームの分解を促進することにより、優れた角層剥離作用を有する、特に、皮膚外用剤として有用な角層剥離剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】単細胞化処理を行って得たユズ果実とニンジンの貯蔵根のデスモソームの分解促進作用を指標に、角層剥離作用を検討した結果を示す図面である。
【図１】
2004010480.tif 000002