(57)【要約】【解決手段】複数のウェルを備えた試料容器内の液体を吸入・吐出するノズルを備えた分注ヘッドと、該分注ヘッドをＸ、Ｙ、Ｚ座標軸方向に移動するための軸駆動手段と、ノズルから液体を吸入・吐出させるピストンと、該ピストンを駆動するためのピストン駆動手段と、分注量及びウェルの形状データから算出される各駆動手段の速度変化プロファイルを含む制御データを記憶した制御データ記憶部と、この記憶部より該制御データを読み出して前記各駆動手段を制御して、ウェル内に液体を吐出する際のノズルに装着されたチップの先端を、分注量に応じてウェル内の液体水位が上昇するとともに上昇させ且つウェルの内部形状曲線に沿わせるように移動させる駆動制御手段、とを備えてなる自動分注装置。【効果】ウェル内に気泡が確実に入らない吐出が可能となる。【選択図】　　　　　図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のウェルを備えた試料容器内の液体を吸入・吐出するノズルを備えた分注ヘッドと、該分注ヘッドをＸ、Ｙ、Ｚ座標軸方向に移動するための軸駆動手段と、ノズルから液体を吸入・吐出させるピストンと、該ピストンを駆動するためのピストン駆動手段と、分注量及びウェルの形状データから算出される各駆動手段の速度変化プロファイルを含む制御データを記憶した制御データ記憶部と、この記憶部より該制御データを読み出して前記各駆動手段を制御して、ウェル内に液体を吐出する際のノズルに装着されたチップの先端を、分注量に応じてウェル内の液体水位が上昇するとともに上昇させ且つウェルの内部形状曲線に沿わせるように移動させる駆動制御手段、とを備えてなる自動分注装置。
【請求項２】
チップ先端が、分注量に応じてウェル内の液体水位が上昇するとともに同時に連続的に上昇するように駆動制御されてなる請求項１記載の自動分注装置。
【請求項３】
ウェル内への液体の吐出を２段階以上に分割して行うように制御されてなる請求項１記載の自動分注装置。
【請求項４】
分注ヘッドに備えられたノズルに装着されたチップの下端部を複数のウェルを備えた試料容器に挿入し、ピストンを駆動することにより該ノズル下端部から試料容器内のウェルに液体を吐出する方法であって、分注量及びウェルの形状データから算出される、分注ヘッドをＸ、Ｙ、Ｚ座標軸方向に移動するための軸駆動手段及びピストンを駆動するためのピストン駆動手段の速度変化プロファイルを含む制御データから当該駆動手段を制御して、ウェル内に液体を吐出する際のチップの先端を、分注量に応じてウェル内の液体水位が上昇するとともに上昇させ且つウェルの内部形状曲線に沿わせるように移動させることを特徴とする液体分注方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、液状の試料や検体の分注に用いられる自動分注装置及び液体分注方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
分子生物学や生化学分野等で行われる試験や分析においては、液状の試料や検体をマイクロタイタープレートのウェル内に分注する操作が行われるが、この分注操作は、試料容器内の液体を吸入・吐出するノズルを備えた分注ヘッドと、当該ヘッドをＸ及び／又はＹ座標軸及びＺ座標軸方向に移動するための駆動手段、ノズルから液体を吸入・吐出させるピストン、該ピストンを駆動するための駆動手段を備えた自動分注装置により行われている。
【０００３】
通常、分注操作において液体を吐出する場合には、図１のように容器底面中心の下死点付近にノズルに装着されたチップの先端を移動させ、そのポイントにて吐出が行われる。試料容器には底面に向けて絞られた形状のエッペンチューブやＰＣＲチューブ等の表面が疎水性の樹脂製容器が使用されることがあるが、この場合に当該容器底面中心の下死点付近にノズル先端を移動させてそのポイントにて吐出を行うと、容器底面付近に気泡が固定されてしまうことがあり、特に生理食塩水等の表面張力の大きい液体を吐出する場合には当該現象が発生しやすい。
そして、反応容器に対して薬液を吐出するような場合に気泡が底面部分に固定されると、薬液どうしが接触しないため反応を十分に行うことができず、分析精度が悪化する等の問題を引き起こしていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、液体試料や検体を、気泡が入ることなくスムーズにウェル内に吐出させることができる自動分注装置及び液体分注方法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、自動分注装置における分注動作ついて検討したところ、ウェル内に液体を吐出する際のチップの先端を、分注量に応じてウェル内の液体水位が上昇するとともに上昇させ且つウェルの内部形状曲線に沿わせるように移動させるように駆動制御することにより、気泡が入ることなく液体をスムーズにウェル内に吐出できることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、複数のウェルを備えた試料容器内の液体を吸入・吐出するノズルを備えた分注ヘッドと、該分注ヘッドをＸ、Ｙ、Ｚ座標軸方向に移動するための軸駆動手段と、ノズルから液体を吸入・吐出させるピストンと、該ピストンを駆動するためのピストン駆動手段と、分注量及びウェルの形状データから算出される各駆動手段の速度変化プロファイルを含む制御データを記憶した制御データ記憶部と、この記憶部より該制御データを読み出して前記各駆動手段を制御して、ウェル内に液体を吐出する際のノズルに装着されたチップの先端を、分注量に応じてウェル内の液体水位が上昇するとともに上昇させ且つウェルの内部形状曲線に沿わせるように移動させる駆動制御手段、とを備えてなる自動分注装置を提供するものである。
【０００７】
また本発明は、分注ヘッドに備えられたノズルに装着されたチップの下端部を複数のウェルを備えた試料容器に挿入し、ピストンを駆動することにより該ノズル下端部から試料容器内のウェルに液体を吐出する方法であって、分注量及びウェルの形状データから算出される、分注ヘッドをＸ、Ｙ、Ｚ座標軸方向に移動するための軸駆動手段及びピストンを駆動するためのピストン駆動手段の速度変化プロファイルを含む制御データから当該駆動手段を制御して、ウェル内に液体を吐出する際のチップの先端を、分注量に応じてウェル内の液体水位が上昇するとともに上昇させ且つウェルの内部形状曲線に沿わせるように移動させることを特徴とする液体分注方法を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明自動分注装置の好適な実施形態を図面を用いて説明する。
図２は本発明の自動分注装置の外観を示す斜視図であり、液体吐出時のチップ先端の動きを示す側面図を図３に示す。
１は様々な反応を行うのに必要な試料や薬液が分注されるための試料容器であり、予め決められた位置に設置される。容器１には複数のウェル（例えば、９６ウェル、３８４ウェル等）が規則的に配置され、当該ウェルの形状は、水平切断面が円形でありその円の面積が鉛直方向に対して色々に変化するような円錐形状、Ｕ字底形状等の何れでもよい。
【０００９】
７はその試料容器に薬液などを分注するための分注ヘッド（以下、「ヘッド部」という）であり、その下端部にウェル内の液体を吸引・吐出するためのノズル４を備え、ノズルの先端には使用するごとに使い捨てられるチップ５が装着されている。
ヘッド部７は、Ｘ軸駆動手段９、Ｙ軸駆動手段１０、Ｚ軸駆動手段１１によりＸ、Ｙ、Ｚ座標軸方向へ移動自在となっている。また、ノズル４はウェル内の液体を吸引・吐出するためのピストンと連結されている。
【００１０】
Ｘ、Ｙ、Ｚ軸駆動手段が駆動制御されることにより、チップ５よりウェル内へ液体を吐出する際、チップの先端は、分注量に応じてウェル内の液体水位が上昇するとともに上昇し、且つウェルの内部形状曲線に沿って移動する（図３）。
【００１１】
次に、本発明自動分注装置のシステム構成をブロック図（図４）を用いて説明する。
ノズル４はピストンと連結しており、ピストンを上昇させてノズル４に装着されているチップ５の先端に負圧を発生させることにより液体に浸されているチップの先端から液体をチップ内に吸引する。ピストンは、ヘッド部に内蔵されていてもよいが、これとは別に設けられたピストン駆動手段（ポンプ）に内蔵されていてもよい。分注作業効率を考えるとピストンはヘッド部に複数備えることが望ましい。
【００１２】
Ｘ軸駆動手段９、Ｙ軸駆動手段１０及びＺ軸駆動手段１１は、さらに駆動制御手段１２により駆動速度が同時に制御可能となっている。また、各駆動手段について位置座標のデータと速度データを予め記憶させておく制御データ記憶部１３が設けられており、駆動時にそのデータを引き出して各駆動手段の制御が行われる。すなわち、予め液体を吸引・吐出する容器上の目的位置座標とその位置に至るまでの速度変化を制御データ記憶部１３に保存しておき、当該データに基づいて駆動制御手段１２により各軸を駆動させることにより、チップ先端の位置の軌跡を任意に制御することが可能となる。またピストン駆動手段８も９〜１１の各軸駆動手段と同様に制御データ記憶部１３のデータに基づき、駆動制御手段１２により、チップ先端の位置に応じて液体の分注速度が制御される。
【００１３】
１４はＣＡＤデータ入力手段であり、試料容器１とその中のウェル形状の座標データであるＣＡＤデータを取り込む手段である。ＣＡＤデータはフレキシブルディスクなどの媒体から座標演算手段１５にて制御軸が制御可能な座標に変換される。また、これらの動作を統合するデータ処理部１６、作業者が処理するためのデータ・プログラム表示部１７ならびにデータ入力・操作部１８を備えており、分注量や分注箇所を制御できる。
【００１４】
１９は試料容器の形状を計測するための変位計測手段であり、それぞれＸＹ平面座標位置でのウェルの深さを測定することができる。変位測定手段の一例として、直動型ポテンショメータを用いた場合とレーザー変位計を用いた場合の部分側面図を図５及び図６に、また変位計測の流れを図７に示す。
図５において、直動型ポテンショメータ２０は可動部が鉛直方向にヘッド部に設置され、剛体である細長棒２１が可動部に接続されている。細長棒２１の先端には、細長棒が自然落下する程度の質量を持ち且つウェル表面で滑らないように摩擦を発生させるための球体２２が接続されている。この球体２２がウェルに触れることでポテンショメータ２０がストロークを制限し、そのストローク量に応じた電圧を出力する。そのアナログ電圧をＡＤ変換器にてデジタルデータに変換し座標演算手段で軸制御座標に変換する。座標の取得方法は、細長棒２１が直動型ポテンショメータ２０の一番下まで下がった状態で試料容器１のウェルでない平面部分にヘッド部７を降下し、細長棒先端の球体２２を作動させて出力を出した時点で降下を停止させ、その高さ（電圧）を原点としてＸ軸ないしＹ軸を一定の単位にて移動させ、各座標でのウェルの深さを座標演算手段１５を通してデータ記憶手段に記憶していく。
なお、ウェルは円形であるため円の中心を通るＸ軸かＹ軸のどちらか一方の座標をウェルの底面まで測定すればよい。変位計測手段としてはポテンショメータの他、図６に示すようなレーザー変位計２３を使用することができる。
【００１５】
次に、ウェル内へ液体を吐出する際のチップ先端の動作を決定するまでのデータの流れを説明する（図８）。
試料容器のＣＡＤデータまたは座標データが存在する場合は、フレキシブルディスクなどの媒体から座標データを入力手段１８から読み込み、座標演算手段１５により制御データに変換する。変換方法は、フレキシブルディスクなどからのデータを一時的にパラメータ記憶部に記憶させ、その座標値に対して、試料容器上面をＺ軸の原点とし、ウェルの中心座標をＸＹ座標の原点としたときの相対座標を制御データとして変換する。この際、単位は既に正規化されているものとする。ここで、実際のウェルの位置は予め機械原点が決められていてウェル内の相対座標が分かっていれば、チップ先端の位置をウェル内の任意の位置に移動することができる。
一方、ＣＡＤデータが存在しない未知の試料容器の場合には、その形状をヘッドに固定された変位計測手段１９により測定を行い、ＣＡＤデータがある場合と同様にウェル内の形状に沿ってヘッド部を制御することが可能になる。
【００１６】
次にデータ処理部１６において、分注量から吐出された後のウェル内の液面高さを算出する。形状データよりウェルの平均面積を算出し、体積を除することによりウェル底面からの液面高さを算出することができる。次にその液面高さをＺ軸の目的座標とし、またその高さのウェル壁面の座標をＸＹ座標の目的座標として、その時の各軸駆動手段９〜１１及びピストン駆動手段８の速度変化プロファイルを算出し（一例を図９に示す）、その結果を制御データ記憶部１３に記憶させておく。
【００１７】
そして、チップ５の先端をヘッド部７と共に初期位置（ウェル底面）に移動させ、その地点から制御データ記憶部１３を基に駆動制御手段１２によって各駆動手段を駆動し、分注を行う。尚、初期位置は吐出の条件（例えば底に沈殿物が存在する場合など）によって任意に変更可能である。
【００１８】
分注は、図１０（ａ）のフローチャートに示すように、Ｚ軸駆動手段を一定の速度で上昇させたときにＸ（Ｙ）軸駆動手段とピストン駆動手段の速度をウェルの壁面に沿うように変化させて駆動するが、図１０（ｂ）のフローチャートに示すように壁面の座標の何点かを予め指定しておき、Ｚ軸駆動手段による上昇、Ｘ軸駆動手段によるＸ軸移動、ピストン駆動手段による吐出のように段階的に駆動することも、その段階ごとに速度を階段状に制御すれば良いことから、同じ制御手段によって可能である（図１１参照）。
【００１９】
【発明の効果】
ノズルに装着されたチップの先端をウェルの内部形状曲線に沿わせるように移動することで液体をスムーズにウェル内に流し込むことが可能である。また、分注量に応じた高さで、かつ液体の種類に応じた吐出速度で（ゆっくり）吐出することにより液体をウェル内の表面になじませながら十分行き渡らせることが可能である。従って、ウェル内に気泡が確実に入らない吐出が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は従来の分注装置における液体吐出時の側面図である。
【図２】図２は本発明の自動分注装置の外観を示す斜視図である。
【図３】図３は液体吐出時のチップ先端の動きを示す側面図である。
【図４】図４は本発明自動分注装置のシステム構成を示すブロック図である。
【図５】図５は直動型ポテンショメータ用いた変位計測工程を示す側面図である。
【図６】図６はレーザー変位計を用いた変位計測工程を示す側面図である。
【図７】図７は変位計測の流れを示したフローチャートである。
【図８】図８は変位データの入力からチップ先端の動作を決定するまでのデータの流れを示したフローチャートである。
【図９】図９は各駆動手段の速度変化プロファイルの一例を示したグラフである。
【図１０】図１０は分注実行の流れを示したフローチャートである（（ａ）：連続吐出、（ｂ）：段階的吐出）
【図１１】図１１は段階的に駆動した場合の移動軌跡の一例を示した図である。
【符号の説明】
１：試料容器
２：薬液
３：試料溶液
４：ノズル
５：チップ
６：気泡
７：分注ヘッド
８：ピストン駆動手段
９：Ｘ軸駆動手段
１０：Ｙ軸駆動手段
１１：Ｚ軸駆動手段
１２：駆動制御手段
１３：制御データ記憶部
１４：ＣＡＤデータ入力手段
１５：座標演算手段
１６：データ処理部
１７：データ・プログラム表示部
１８：データ入力・操作部
１９：変位計測手段
２０：直動型ポテンショメータ
２１：細長棒
２２：球体
２３：レーザー変位計
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2004028683.tif 000011
【図１０】
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【図１１】
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