(57)【要約】【課題】水に難溶なイトラコナゾールを含有する医薬組成物を得る。【解決手段】本発明は、イトラコナゾール及び、ケイ酸カルシウム又は軽質無水ケイ酸などの無機多孔性物質とからなる固体分散体に関する。該固体分散体は、イトラコナゾールとケイ酸カルシウム又は軽質無水ケイ酸などの無機多孔性物質との均一な混合物を加熱することにより溶融体を得た後、該溶融体が固化するまで冷却することにより得ることが出来る。得られた固体分散体は、必要に応じて、摩砕又は粉砕することにより粒子とし、更に製薬上許容される添加剤を用いて、経口投与のための顆粒剤、散剤、錠剤とすることができる。【選択図】　　　　図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
イトラコナゾール及び、無機多孔性物質とからなる固体分散体。
【請求項２】
イトラコナゾールが非晶質の状態で存在することを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
無機多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる物質である、請求項１又は請求項２に記載の固体分散体。
【請求項４】
イトラコナゾールと無機多孔性物質との重量比率が、１：０．５〜１：３であることを特徴とする、請求項１〜３に記載の固体分散体。
【請求項５】
請求項１〜４に記載の固体分散体及び製薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
【請求項６】
顆粒剤、散剤、錠剤であることを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
イトラコナゾール及び、無機多孔性物質を混合した後、加熱して溶融し、得られた溶融体を冷却することを特徴とする、イトラコナゾール及び、無機多孔性物質とからなる固体分散体の製造方法。
【請求項８】
無機多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる物質である、請求項７に記載の固体分散体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、イトラコナゾールを含有する溶解性の改善された医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、イトラコナゾールを無機多孔性物質の存在下で加熱、溶融することにより、イトラコナゾールの固体分散体を得る方法及び該固体分散体に関する。また、本発明は、該固体分散体を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イトラコナゾールは、トリアゾール系の抗真菌剤であり、ＴＨＥ　ＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ　ＴＷＥＬＦＴＨ　ＥＤＩＴＩＯＮなどに開示されている。従来、水に対する溶解度が低い薬物の溶解性を改善するための方法として、親水性のポリマー中にイトラコナゾールを組み込み、この混合物を多数の小さいビーズ上へ皮膜として適用することにより、良好な生物学的利用能を有する組成物を得ることができたと報告されている（特表平８−５０１０９２号）。しかしながら、ここに記載されているビーズの製造においては特別な技術及び製造設備を必要とし、また、多数の操作段階を必要とする非常に複雑な方法で製造する必要がある。これとは別に、イトラコナゾールと水溶性ポリマーを含む混合物を溶融押し出しし、続いて該溶融押し出された混合物を摩砕する方法も報告されている（特表平１１−５０９２３８号）が、溶融時の温度により水溶性ポリマーが分解する可能性があるため、一定以上の温度においては溶融作業を行うことができず、また、このため、溶融時の予期せぬ温度変化により、得られた溶融押し出された混合物の品質にバラツキが生じる可能性があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
イトラコナゾールは、水に対する溶解度が極めて低いため（水１００ｍＬに対する溶解度は、０．０００１ｇ以下）、これを含有する製剤からの溶出が遅く、消化管における吸収率や吸収速度がばらつく可能性があった。本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、イトラコナゾールと無機多孔性物質とからなる均質な混合物を加熱することにより溶融体を得た後、該溶融体が固化するまで冷却して、イトラコナゾールの固体分散体を得ることにより、溶解性が改善することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、イトラコナゾールを含有する溶解性の改善された医薬組成物に関する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、イトラコナゾールと無機多孔性物質の均一な混合物を加熱することにより溶融体を得た後、該溶融体が固化するまで冷却し、イトラコナゾールの固体分散体を得ることを特徴とする。
【０００５】
本発明で用いる無機多孔性物質は微細な空隙を多数有しており、イトラコナゾールの加熱溶融温度において安定であれば特に限定されないが、例えば、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素が好ましく、ケイ酸カルシウム又は軽質無水ケイ酸が特に望ましい。ケイ酸カルシウム又は軽質無水ケイ酸は、その種類は特に限定されないが、ケイ酸カルシウムは医薬品添加物規格（１９９８）に記載のものが望ましく、軽質無水ケイ酸は日本薬局方（第１４改正）に記載のものが望ましい。イトラコナゾールと無機多孔性物質の重量比率は特に限定されないが、１：０．５〜１：３の範囲が望ましく、１：１〜１：３の範囲が特に望ましい。無機多孔性物質の量が、イトラコナゾールの量１に対して０．５より少ない場合には所望の固体分散体を得ることが出来ず、望ましくない。無機多孔性物質の量が、イトラコナゾールの量１に対して３より多い場合には、固体分散体を得ることはできても、治療学的に必要とされるイトラコナゾールの量を得ようとすれば必然的に用いる固体分散体の量が多くなり、患者に投与する場合に１回あたりの投与量の増加を招くため、望ましくない。固体分散体は、示差走査熱量分析（以下、ＤＳＣ）により確認することが出来る。本明細書において「固体分散体」とは、イトラコナゾールが実質的に完全に非晶質として存在する場合のほか、一部に結晶状態のイトラコナゾールが存在する場合を含む。
【０００６】
加熱溶融する温度は、イトラコナゾール及び、無機多孔性物質の混合物が溶融する温度であれば特に限定されないが、１８０℃以上が望ましい。さらに、加熱溶融に使用される手段はイトラコナゾールを無機多孔性物質の存在下で加熱できるものであれば、特に限定されず、当業者により利用可能な適宜の手段を採用することができる。より具体的には、例えば、乾燥器、オイルバス、電気炉などである。
【０００７】
本発明で得られる固体分散体は、経口投与のために所望により、摩砕又は粉砕することにより粒子とすることができる。該粒子は、単独で、もしくは必要により通常用いられる賦形剤、例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤とともに散剤、顆粒剤、錠剤とすることができる。さらに、散剤、顆粒剤はカプセル剤とすることができる。これらの製剤の製造方法は当業者に周知かつ慣用である。なお、これらの記載は本発明により得られる固体分散体の用途を限定するものではなく、適宜、本発明の固体分散体はこれら以外の経口固形製剤に用いることが出来る。
【０００８】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０００９】
実施例１
イトラコナゾール１５０．０ｇ及びケイ酸カルシウム（商品名　フローライトＲＥ：エーザイ株式会社製）１５０．０ｇを、タンブラー型混合機（商品名　ＴＭ−１５Ｓ：昭和技研株式会社製）を用いて均一な混合物とする。得られた混合物をアルミニウム製バットに厚さが均一となるように充填し、予め１８０℃に設定した乾燥器（商品名　ＤＸ３００：ヤマト科学株式会社製）で３０分間加熱した後溶融体を得、室温（約２５℃）で１２０分間冷却し、固体分散体を得た。
【００１０】
実施例２
イトラコナゾール１．０ｇ及びケイ酸カルシウム（商品名　フローライトＲＥ：エーザイ株式会社製）２．０ｇを、めのう乳鉢を用いて均一な混合物とする。得られた混合物をガラス製秤量びんに厚さが均一となるように充填し、予め１８０℃に設定した乾燥器（商品名　ＤＸ３００：ヤマト科学株式会社製）で３０分間加熱した後溶融体を得、室温（約２５℃）で１２０分間冷却し、固体分散体を得た。
【００１１】
比較例１
イトラコナゾール１５０．０ｇ及びケイ酸カルシウム（商品名　フローライトＲＥ：エーザイ株式会社製）１５０．０ｇを、タンブラー型混合機（商品名　ＴＭ−１５Ｓ：昭和技研株式会社製）を用いて均一な混合物とした。
【００１２】
試験例１
実施例１及び実施例２で得た本発明固体分散体、比較例１で得た混合物のＤＳＣパターンをそれぞれ図１、図２、図３に示す。混合物では１６７℃付近にイトラコナゾールの融解ピークが認められたが、本発明固体分散体では認められず、イトラコナゾールが非晶質化していることが示された。
【００１３】
実施例３
イトラコナゾール１５０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸（商品名　サイリシア３５０：富士シリシア化学株式会社製）１５０．０ｇを、タンブラー型混合機（商品名ＴＭ−１５Ｓ：昭和技研株式会社製）を用いて均一な混合物とする。得られた混合物をアルミニウム製バットに厚さが均一となるように充填し、予め１８０℃に設定した乾燥器（商品名　ＤＸ３００：ヤマト科学株式会社製）で３０分間加熱した後溶融体を得、室温（約２５℃）で１２０分間冷却し、固体分散体を得た。
【００１４】
比較例２
イトラコナゾール１５０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸（商品名　サイリシア３５０：富士シリシア化学株式会社製）１５０．０ｇを、タンブラー型混合機（商品名
ＴＭ−１５Ｓ：昭和技研株式会社製）を用いて均一な混合物とした。
【００１５】
試験例２
実施例３で得た本発明固体分散体、比較例２で得た混合物のＤＳＣパターンをそれぞれ図４、図５に示す。混合物では１６７℃付近にイトラコナゾールの融解ピークが認められたが、本発明固体分散体では認められず、イトラコナゾールが非晶質化していることが示された。
【００１６】
実施例４
実施例１で得た本発明固体分散体２００ｇに、乳糖１００ｇ、コーンスターチ２２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８ｇを用いて造粒末を製した後、該造粒末に微結晶セルロース１２ｇ、クロスカルメロースナトリウム４０ｇ、タルク５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加、混合した後、１錠あたりの重量を２００ｍｇとして、錠剤とした。
【００１７】
比較例３
比較例１で得た混合物２００ｇに、乳糖１００ｇ、コーンスターチ２２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８ｇを用いて造粒末を製した後、該造粒末に微結晶セルロース１２ｇ、クロスカルメロースナトリウム４０ｇ、タルク５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加、混合した後、１錠あたりの重量を２００ｍｇとして、錠剤とした。
【００１８】
試験例３
実施例４で得た錠剤、比較例３で得た錠剤について、日本薬局方　一般試験法　溶出試験法（パドル法、１００ｒｐｍ）に従い溶出試験を行った。試験液としては、日本薬局方　一般試験法　崩壊試験法　第１液（ｐＨ１．２）を用い、紫外可視吸光度測定法（測定波長：２５５ｎｍ）で測定した。試験結果を図６に示す。本発明固体分散体を用いて得た錠剤は、混合物を用いて得た錠剤と比較してイトラコナゾールの速やかな溶出を示した。
【００１９】
実施例５
実施例３で得た本発明固体分散体２００ｇに、乳糖１００ｇ、コーンスターチ２２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８ｇを用いて造粒末を製した後、該造粒末に微結晶セルロース１２ｇ、クロスカルメロースナトリウム４０ｇ、タルク５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加、混合した後、１錠あたりの重量を２００ｍｇとして、錠剤とした。
【００２０】
比較例４
比較例２で得た混合物２００ｇに、乳糖１００ｇ、コーンスターチ２２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１８ｇを用いて造粒末を製した後、該造粒末に微結晶セルロース１２ｇ、クロスカルメロースナトリウム４０ｇ、タルク５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加、混合した後、１錠あたりの重量を２００ｍｇとして、錠剤とした。
【００２１】
試験例４
実施例５で得た錠剤、比較例４で得た錠剤について、日本薬局方　一般試験法　溶出試験法（パドル法、１００ｒｐｍ）に従い溶出試験を行った。試験液としては、日本薬局方　一般試験法　崩壊試験法　第１液（ｐＨ１．２）を用い、紫外可視吸光度測定法（測定波長：２５５ｎｍ）で測定した。試験結果を図７に示す。本発明固体分散体を用いて得た錠剤は、混合物を用いて得た錠剤と比較してイトラコナゾールの速やかな溶出を示した。
【００２２】
【発明の効果】
本発明の固体分散体は、水に難溶のイトラコナゾールの溶解度を顕著に改善し、その結果、速やかな薬物の溶出を可能とした。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得た本発明固体分散体のＤＳＣパターンを示した図である。
【図２】実施例２で得た本発明固体分散体のＤＳＣパターンを示した図である。
【図３】比較例１で得た混合物のＤＳＣパターンを示した図である。
【図４】実施例３で得た本発明固体分散体のＤＳＣパターンを示した図である。
【図５】比較例２で得た混合物のＤＳＣパターンを示した図である。
【図６】実施例４、比較例３で得た錠剤について日本薬局方　一般試験法　溶出試験法に従い溶出試験を行った結果を示す図である。
【図７】実施例５、比較例４で得た錠剤について日本薬局方　一般試験法　溶出試験法に従い溶出試験を行った結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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