(57)【要約】【課題】短時間で有害な微生物を殺菌できると同時に、なおかつ眼組織に有害な作用を及ぼさない、コンタクトレンズ用液剤を提供する。【解決手段】（ａ）微生物学的に有効量のε−ポリリジン、及び（ｂ）下記構造式（１）で表される化合物を含有することを特徴とするコンタクトレンズ用液剤。【化１】2004317767.tif 000011（但し式中、Ｒ２  、Ｒ３  はアルキル基、Ｒ１  は、【化２】2004317767.tif 000012で表される官能基で、式中、Ｒ４  はアルキル基。）【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）微生物学的に有効量のε−ポリリジン、及び（ｂ）下記構造式（１）で表される化合物を含有することを特徴とするコンタクトレンズ用液剤。
【化１】
2004317767.tif 000009
（但し式中、Ｒ２  、Ｒ３  はアルキル基、Ｒ１  は、
【化２】
2004317767.tif 000010
で表される官能基で、式中、Ｒ４  はアルキル基。）
【請求項２】
ε−ポリリジンの濃度が１ｐｐｍ〜１％であることを特徴とする請求項１に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【請求項３】
構造式（１）で表される化合物が、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインであることを特徴とする請求項１に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【請求項４】
構造式（１）で表される化合物がラウリン酸アミドプロピルベタインであることを特徴とする請求項１に記載のコンタクトレンズ用液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はコンタクトレンズ用液剤に関する。さらに詳しくは、コンタクトレンズの保存液として短時間で十分な抗菌効果を有すると同時に、眼組織に対して十分な安全性を有するコンタクトレンズ用液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、コンタクトレンズは、ハードコンタクトレンズとソフトコンタクトレンズに大別される。このうち、ソフトコンタクトレンズは非含水タイプと含水ゲルタイプに分類される。
コンタクトレンズは、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズにかかわらず、目に装着した場合、涙液由来の成分などによる汚れや、手指や眼組織由来の真菌・細菌などの雑菌がレンズに付着する。それゆえ、レンズ装用後、これらの汚れを除去する他、レンズに付着した雑菌を除去、消毒し、再び衛生的に装用できるようにする必要がある。
コンタクトレンズの装用が要因の一つである感染症として、潰瘍性角膜炎が挙げられ、場合によっては失明に至ることもある。この潰瘍性角膜炎という疾患は、コンタクトレンズ装用者は非装用者に対比して８０倍罹患率が高くなるという報告があり（Ｌａｎｃｅｔ  ３３８巻  ｐ．６５０−６５３（１９９１））、このような危険な感染症を防ぐ意味からもコンタクトレンズの衛生的な装用、とりわけ、装用後の消毒処理は重要である。特に、含水ソフトコンタクトレンズは消毒が義務づけられている。
【０００３】
旧来、コンタクトレンズの消毒処理は、煮沸消毒もしくは過酸化水素による化学消毒が広く用いられていた。しかしながら、前者は特別な煮沸器を必要とし、かつ、常に煮沸器を作動させるための電源を確保しなければならず、これはたとえば旅行者にとっては大きな負担であった。過酸化水素を用いればこの問題を避けることが可能であるが、今度は、過酸化水素を注意深く中和する工程を行う必要が生じ、もし、中和が不十分な場合は、過酸化水素による眼組織の薬傷を負う危険性があり、携帯性、安全性、簡便性、長期保存性にすぐれたコンタクトレンズの消毒保存液が求められている。
たとえば、特許文献１では、ポリリジンを用いたコンタクトレンズの保存消毒液が開示されている。しかしながら、上述した眼組織の感染症に関連する微生物のうち、黄色ブドウ球菌やカンジダ・アルビカンス等に対する効果が弱く、コンタクトレンズの消毒保存液として十分な殺菌効果を得るためにはポリリジンを多量に含有させるか、あるいは、液剤にコンタクトレンズを長い時間浸漬させる必要が生じ、このため、経済的な観点や簡便性の観点、あるいは、大量にポリリジンを含有させることから生じる毒性の点などから問題が多く、コンタクトレンズの消毒保存液としては実用化には至っていないのが現状である。
【０００４】
【特許文献１】
国際公開第９７／２７８７９号
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、コンタクトレンズの消毒保存用溶液に用いるためのポリリジンの有効性を高め、少量で短時間で有害な微生物を殺菌できると同時に、なおかつ眼組織に有害な作用を及ぼさない、安全なコンタクトレンズ用液剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、構造式（１）で表される化合物とε−ポリリジンとを同時に含有させると、意外なことに抗菌効果が相乗的に高められ、その結果、含有濃度を抑えることができると同時に、消毒時間を短縮することが可能であることを見出し、本発明を完成させた。
即ち本発明は、（ａ）微生物学的に有効量のε−ポリリジン、及び（ｂ）下記構造式（１）で表される化合物を含有することを特徴とするコンタクトレンズ用液剤、である。
【化３】
2004317767.tif 000002
（但し式中、Ｒ２  、Ｒ３  はアルキル基、Ｒ１  は、
【化４】
2004317767.tif 000003
で表される官能基で、式中、Ｒ４  はアルキル基。）
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のコンタクトレンズ用液剤とは、（ａ）ε−ポリリジンと、（ｂ）上記構造式（１）で表される化合物とを含有することを特徴とするコンタクトレンズ用液剤である。
本発明で用いられるε−ポリリジンは微生物に対して、幅広い抗菌活性が知られている。しかしながら、カンジダ・アルビカンスなどの真菌類や黄色ブドウ球菌に対しては効果が弱く、コンタクトレンズの消毒保存液として十分な殺菌効果を得るためにはε−ポリリジンを多量に含有させるか、あるいは、液剤にコンタクトレンズを長い時間浸漬させなくてはならない。
しかしながら、構造式（１）で表される化合物とε−ポリリジンとを同時に含有させると、意外なことに抗菌効果が相乗的に高められ、その結果、含有濃度を抑えることができると同時に、消毒時間を短縮することが可能であることが判明した。
【０００８】
ε−ポリリジンの含有量は０．１ｐｐｍ〜１０％であることが好ましく、１ｐｐｍ〜１％がさらに好ましく、１０ｐｐｍ〜０．１％であることがとりわけ好ましく、２０〜１００ｐｐｍが最も好ましい。あまり高濃度で添加すると毒性の観点、あるいは、経済的な観点から好ましくなく、低濃度で添加しても所定の抗菌効果が得られないからである。
構造式（１）で表される化合物には、ヤシ油脂肪酸ジメチルアミノ酢酸ベタイン等を挙げることができるが、眼刺激性の観点、毒性の観点、抗菌効果の観点などからヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン、ラウリン酸アミドプロピルベタインが好ましい。これらの化合物の含有量については、１ｐｐｍ〜５％が好ましく、１０ｐｐｍ〜０．５％がさらに好ましく、１００ｐｐｍ〜０．１％がとりわけ好ましい。１ｐｐｍを下回った濃度では所望の効果が得られず、５％を越えると毒性の観点や経済的な観点から好ましくない。
【０００９】
本発明でいうところのコンタクトレンズ用液剤とは、日本コンタクトレンズ協会の定めたコンタクトレンズ用洗浄剤、保存剤、洗浄保存剤に関する安全自主基準第２条に規定された各種ケア用品、すなわち、コンタクトレンズ用洗浄剤、保存剤、洗浄保存剤、溶解水および医薬部外品であるソフトコンタクトレンズ用消毒剤等を指すが、用時調整用の顆粒、粉末、タブレット等にあらかじめこれら化合物を含有させておいたものも本発明に含まれることは上記自主基準に示されている通りである。
また、本発明の溶液には、本発明を逸脱しない範囲で、キレート剤、緩衝剤等を配合することも可能である。キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）、ヘキサメタリン酸ナトリウム等が例示でき、通常０．００５〜１％の範囲で使用する。緩衝剤としては、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたはカリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン等が例示でき、通常０．０１〜１％の範囲で使用する。
【００１０】
また、同様に、本発明の目的を逸脱しない範囲で、界面活性剤、酵素、増粘剤を単独もしくは併用で共存させることができる。界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が単独または併用で使用でき、アニオン性界面活性剤としては、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、アルキル硫酸ナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム、アルキロイルメチルタウリンナトリウム、アルキロイルベンザルコシンナトリウム等、非イオン性界面活性剤としては、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロック共重合体、ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテル、ポリオキシエチレンラノリンエーテル等、両性界面活性剤としては、Ｎ−ラウロイルアミノプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−ココイルアミノプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等を例示することができる。
通常これらの界面活性剤は、０．０１〜２％の範囲で使用されるが、非イオン性界面活性剤が眼組織への刺激が少ないことから好んで用いられる。
【００１１】
酵素としては、蛋白分解酵素、脂質分解酵素、多糖類分解酵素が単独または併用で使用でき、蛋白分解酵素としては、植物由来のパパイン、パンクレアチン等、サブチリシン、ストレプトマイセス属等の微生物由来のプロテアーゼやペプチダーゼ、動物由来のトリプシン、ペプシン等、脂質分解酵素としては、ヘパリナーゼ、ヒアルノニナーゼ、アミラーゼ、デキストラナーゼ等が例示でき、通常０．００５〜５％の範囲で使用する。増粘剤としては、ヒアルロン酸ナトリウム等のムコ多糖類、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のメチルセルロース及びその誘導体、ポリエチレングリコール等が例示でき、通常、０．１〜５％の範囲で使用する。本発明では、その他の物質、例えば、香料、色素などとの併用を制限するものではなく、必要に応じてこれらの物質を共存させることも自由である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、実施例などにより本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例などにより何ら限定されるものではない。
【実施例１〜４】
各成分を表１に示した配合で精製水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液もしくは１Ｎ塩酸でｐＨを７．２に調整し、各種液剤を作成した。すべての液剤で黄色ブドウ球菌とカンジダ・アルビカンスに対する抗菌力試験とＶ７９細胞を用いた細胞毒性試験を行った。
【表１】
2004317767.tif 000004
【００１３】
【比較例１〜４】
各成分を表２に示した配合で精製水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液もしくは１Ｎ塩酸でｐＨを７．２調整し、各種液剤を作成した。すべての液剤で黄色ブドウ球菌とカンジダ・アルビカンスに対する抗菌力試験とＶ７９細胞を用いた細胞毒性試験を行った。
【表２】
2004317767.tif 000005
【００１４】
抗菌力試験
基本的な操作方法は、ＩＳＯ  １４７２９に従った。すなわち、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ６５３８もしくはＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ  １０２３１は斜面寒天培地にて前培養を行った後、緩衝液に懸濁し、試験菌液を調整した。実施例もしくは比較例に示した各液剤に試験菌液の一定量を無菌的に加え、室温下に放置した。初発の生菌数と４時間処理後の生菌数を測定し、下式で抗菌力を表示した。
生菌数の対数減少量＝ｌｏｇ（初発の生菌数）−ｌｏｇ（４時間処理後の生菌数）
【００１５】
細胞毒性試験
「医療用具及び医用材料の基礎的な生物学的試験のガイドライン」（平成７年６月２７日、薬機第９９号）、「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令」（平成９年３月２６日、厚生省令第２１号）および「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令の施行について」（平成９年３月２７日、薬発第４２４号）に準拠して行った。すなわち、Ｖ７９細胞を６ウェルプレートに一定数播種し、１０％添加を最大濃度として段階希釈した被験液を添加して培養した。培養終了後、固定し、染色液で染色した。ウェルあたりのコロニー数を計測し、陰性対照（注射用蒸留水）と比較して、相対コロニー形成率を算出した。最大濃度でコロニー形成率が陰性対照の５０％を下回るものを細胞毒性陽性と判定し、５０％以上のものは細胞毒性陰性と判定した。
【００１６】
結果は表３〜５に示した通りである。実施例１〜４は良好な抗菌力を示したが、比較例１、３、４は抗菌力はほとんど認められないか、わずかであった。実施例１〜４は細胞毒性を示さないのに対し、比較例２は細胞毒性が認められた。
【表３】
2004317767.tif 000006
【００１７】
【表４】
2004317767.tif 000007
【００１８】
【表５】
2004317767.tif 000008
【００１９】
【発明の効果】
本発明によるコンタクトレンズ用液剤は、短時間で有害な微生物を殺菌できると同時に、なおかつ眼組織に有害な作用を及ぼさない、コンタクトレンズ用液剤の安全性・有効性を改良せしめる効果がある。