(57)【要約】【課題】反応系内にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを微量でも含むと、６−トリフルオロメチルニコチン酸を副生物として生成し、目的物の収率の低下をひきおこす。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】
2004010572.tif 000013
の化合物と、式（ＩＩ−１）：【化２】
2004010572.tif 000014
の化合物又は式（ＩＩ−２）：【化３】
2004010572.tif 000015
の化合物とを縮合反応させて、式（ＩＩＩ）：【化４】
2004010572.tif 000016
の化合物又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解して、式（ＩＶ）：【化５】
2004010572.tif 000017
の化合物又はその塩を製造する方法において、縮合反応の溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを使用する。【選択図】　　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004010572.tif 000008
で表わされる４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンと、式（ＩＩ−１）：
【化２】
2004010572.tif 000009
（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルであり、Ｒ’はアルキルである）で表わされる３，３−ジアルコキシプロピオン酸エステル又は式（ＩＩ−２）：
【化３】
2004010572.tif 000010
（式中、Ｒ及びＲ’は前述のとおりである）で表わされる３−アルコキシアクリル酸エステルとを縮合反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004010572.tif 000011
（式中、Ｒは前述のとおりである）で表わされる４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン−Ｎ−アクリル酸エステル又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解して、式（ＩＶ）：
【化５】
2004010572.tif 000012
で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩を製造する方法において、縮合反応の溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを使用することを特徴とする前記４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬又は医薬の製造用中間体として有用な４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特開平９−１６９７３３号には、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンと、３，３−ジアルコキシプロピオン酸エステル又は３−アルコキシアクリル酸エステルとを縮合させて、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン−Ｎ−アクリル酸エステルを生成し、このものを環化して４−トリフルオロメチルニコチン酸を製造する方法が開示されている。しかしながら、そこには溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いた例は記載されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記縮合反応においては、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することが望ましいとされている。しかしながら、次の環化反応において反応系内にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを微量でも含むと、６−トリフルオロメチルニコチン酸を副生物として生成し、目的物の収率の低下をひきおこす。縮合反応の終了後に生成物を単離し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した後に環化反応を行うと、この副生物は生成しないが、操作が煩雑となる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、４−トリフルオロメチルニコチン酸を効率的に製造する方法について各種の検討を行い、縮合反応の溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを使用すると、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する場合に比べて縮合反応の収率を低下させることもなく、次の環化反応において前段反応の溶媒が反応系内に含まれていても前記副生物を生成しないことを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
2004010572.tif 000002
で表わされる４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンと、式（ＩＩ−１）：
【化７】
2004010572.tif 000003
（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルであり、Ｒ’はアルキルである）で表わされる３，３−ジアルコキシプロピオン酸エステル又は式（ＩＩ−２）：
【化８】
2004010572.tif 000004
（式中、Ｒ及びＲ’は前述のとおりである）で表わされる３−アルコキシアクリル酸エステルとを縮合反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2004010572.tif 000005
（式中、Ｒは前述のとおりである）で表わされる４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン−Ｎ−アクリル酸エステル又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解して、式（ＩＶ）：
【化１０】
2004010572.tif 000006
で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩を製造する方法において、縮合反応の溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを使用することを特徴とする前記４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法に関する。
【０００６】
前記式中のアルキルとしては、炭素数１〜６の、直鎖状又は分枝状のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アルケニルとしては、炭素数２〜６の、直鎖状又は分枝状のもの、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、などが挙げられる。アルキニルとしては、炭素数２〜６の、直鎖状又は分枝状のもの、例えばエチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
【０００７】
式（ＩＩ−１）の化合物としては、具体的には、３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル、３，３−ジメトキシプロピオン酸エチル、３，３−ジエトキシプロピオン酸メチル、３，３−ジエトキシプロピオン酸エチルなどが挙げられる。
【０００８】
式（ＩＩ−２）の化合物としては、具体的には、３−メトキシアクリル酸メチル、３−メトキシアクリル酸エチル、３−エトキシアクリル酸メチル、３−エトキシアクリル酸エチルなどが挙げられる。
【０００９】
式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物１モルに対して１．０〜１．２モル、望ましくは１．０２〜１．０６モルの割合で使用される。
【００１０】
縮合反応は塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられる。これら塩基は単独で使用し、或は併用することができる。塩基の使用量は、式（Ｉ）の化合物１モルに対して通常０．９〜３．０当量、望ましくは０．９５〜１．２０当量の割合である。
【００１１】
縮合反応では溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを使用する。その使用量は、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは２〜１５重量部の割合である。また、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンは、凝固点が８℃付近にあるが、凝固点降下を目的として、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒と混合して使用することができる。
【００１２】
縮合反応の反応温度は、通常−２０〜＋７５℃である。反応時間は１〜２４時間である。
【００１３】
縮合反応によって式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を生成する。式（ＩＩＩ）の化合物としては、具体的には、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン−Ｎ−アクリル酸メチル、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン−Ｎ−アクリル酸エチルなどが挙げられる。式（ＩＩＩ）の化合物は単離、精製されることなく、次の環化反応が行われる。
【００１４】
環化反応は塩基の存在下で行われる。塩基としては、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられる。これらの塩基は単独で使用し、或は併用することができる。塩基の使用量は、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して通常０．２〜２．０当量、望ましくは１．０〜１．４当量の割合である。本発明の方法においては、式（ＩＩＩ）の化合物は単離されず、環化反応が行われるので、便宜上、塩基の使用量は、縮合反応が１００％進行したと仮定して式（Ｉ）の化合物に対して換算して使用する。以下同様である。また、環化反応の塩基は、縮合反応の塩基がそのまま使用できる場合がある。
【００１５】
環化反応は溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、縮合反応の溶媒がそのまま使用される。さらに、反応混合物にメタノール、エタノールのようなアルコール類を加えることにより、反応が好ましく進行する。アルコール類の使用量は、式（ＩＩＩ）の化合物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは４〜１５重量部の割合である。
【００１６】
環化反応の反応温度は、通常０〜１２０℃、望ましくは１０〜８０℃である。反応時間は１〜２４時間である。
【００１７】
環化反応によって４−トリフルオロメチルニコチン酸エステルが生成する。４−トリフルオロメチルニコチン酸エステルをさらに加水分解することによって、目的物である４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩が得られる。加水分解は反応混合物に水を投入し、加熱、攪拌することによって進行する。水の投入は前記環化反応の終了後に行われる。水の使用量は、式（ＩＩＩ）の化合物１重量部に対して通常０．０１〜３０重量部、望ましくは０．１〜５重量部の割合である。
【００１８】
加水分解の反応温度は、通常０〜１５０℃、望ましくは７０〜１２０℃である。反応時間は０．５〜２４時間である。
【００１９】
目的物である４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩は、加水分解反応の終了後、分離、洗浄、乾燥などの通常の後処理を行うことにより単離される。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明におけるの望ましい実施形態を以下に記載する。
【００２１】
（１）縮合反応では、塩基としてナトリウムアルコキシドを使用することが望ましい。
【００２２】
この場合の縮合反応はニ段階反応であり、前半は式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）の化合物との付加反応である。付加反応では、ナトリウムアルコキシドは、式（Ｉ）の化合物１モルに対して通常０．９〜１．２モル、望ましくは０．９５〜１．０５モルの割合で使用される。
【００２３】
付加反応の反応温度は、通常−２０〜＋７５℃、望ましくは−１０〜＋３０℃である。反応時間は１〜２４時間である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）の化合物の付加反応によって、式（Ｖ）：
【化１１】
2004010572.tif 000007
（式中、Ｒ及びＲ’は前述のとおりである）で表わされる化合物又はその塩が生成する。
【００２５】
縮合反応の後半は、式（Ｖ）の化合物中のＲ’Ｏ基の脱離反応である。脱離反応は式（Ｖ）の化合物にナトリウムアルコキシドを作用させることによって行われる。脱離反応は、付加反応に使用されるナトリウムアルコキシドの一部によっても進行するが、反応系内にさらにナトリウムアルコキシドの適量を投入することによって進行する。ナトリウムアルコキシドの使用量は、式（Ｉ）の化合物１モルに対して通常０〜１．０モル、望ましくは０．０５〜０．３モルの割合である。
【００２６】
脱離反応の反応温度は、通常−２０〜＋７５℃、望ましくは１０〜２５℃である。反応時間は１〜２４時間である。
【００２７】
（２）　溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを使用し、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ−１）の化合物とを縮合反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解を行う。
（３）　式（ＩＩ−１）の化合物として３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルを使用する。
（４）　溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを使用し、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ−２）の化合物とを縮合反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を生成し、次いでこのものを環化反応させ、加水分解を行う。
（５）　式（ＩＩ−２）の化合物として３−メトキシアクリル酸メチルを使用する。（６）　縮合反応にナトリウムメトキシドを使用する。
（７）　式（Ｉ）の化合物１重量部に対して２〜１５重量部の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを縮合反応の溶媒として使用する。
【００２８】
（８）　環化反応において、塩基としてナトリウムアルコキシドを使用する。
（９）　環化反応において、塩基としてナトリウムメトキシドを使用する。
（１０）　式（Ｉ）の化合物１モルに対して０．９５〜１．０５モルのナトリウムアルコキシドを溶媒に加えた溶液に式（Ｉ）の化合物を滴下投入し、次に、式（Ｉ）の化合物１モルに対して１．０２〜１．０６モルの式（ＩＩ−１）又は（ＩＩ−２）の化合物をこの溶液に滴下投入して−１０〜３０℃で付加反応を行い、付加反応の終了後、式（Ｉ）の化合物１モルに対して０．０５〜０．３モルのナトリウムアルコキシドを反応溶液に加えて１０〜２５℃で脱離反応を行い、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物１重量部に対して４〜１５重量部のアルコール類を反応混合物に加えて１０〜８０℃で環化反応を行う。
（１１）　環化反応の終了後に、式（ＩＩＩ）の化合物１重量部に対して０．１〜５重量部の水を反応混合物に投入し、７０〜１２０℃で加水分解を行う。
【００２９】
【実施例】
本発明をより詳しく述べるため、以下に実施例を記載するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１
（１）　攪拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに９８％ナトリウムメトキシド１６．４７ｇ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１２３．８ｇ、アセトニトリル６．５ｇを仕込み、−５℃以下の温度で４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン４４．８４ｇ（純度９３％）を滴下した。次に、３−メトキシアクリル酸メチル３６．５４ｇを−５℃以下の温度で滴下した。その後、１５〜２５℃で２時間反応を行った。これに１５℃で９８％ナトリウムメトキシド３．３ｇを加えて、液体クロマトグラフで脱離反応追跡を行なった。
（２）　反応終了後、メタノール２４７ｇを投入し、５０℃で３時間攪拌し、更に６７℃に昇温して２時間攪拌を行い、環化反応を終了した。その後、ボトム温度を６６℃から１０３℃に達するまで徐々に加温しながら常圧にてメタノールを留去し、２５４ｇのメタノールを回収した。
次に水２．７ｇを投入し、還流下で約３０分間攪拌して加水分解を行い、液体クロマトグラフで４−トリフルオロメチルニコチン酸メチルが１％以下になるのを確認した後、１７０ｍｍＨｇの減圧下でボトム温度を９０℃まで昇温し、完全に水を留去した。留出水分は１４．８ｇであった。
その後、８０℃以下の温度まで冷却し、アセトニトリル３２６ｇを投入し、１０℃以下の温度まで氷冷して３０分間攪拌を行った。系内に析出した結晶を吸引濾過し、アセトニトリル３３ｇで洗浄を行い、５０℃で一晩乾燥した。４−トリフルオロメチルニコチン酸ナトリウム（純度７８．９％）の結晶を５５．３６ｇ得た。副生物である６−トリフルオロメチルニコチン酸の含有量は１％以下であった。
【００３０】
実施例２
（１）　攪拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに９８％ナトリウムメトキシド１６．５２ｇ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１２３．８ｇ、アセトニトリル６．５ｇを仕込み、−５℃以下の温度で４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン４４．８４ｇ（純度９３．０％、０．３ｍｏｌ）を滴下した。次に、３−メトキシアクリル酸メチル３６．５４ｇを−５℃以下の温度で滴下した。その後、１５〜２５℃で３時間反応を行った。これに１５℃で９８％ナトリウムメトキシド３．３ｇを加え、１時間反応した後、液体クロマトグラフで脱離反応追跡を行なった。
（２）　脱離反応終了後、メタノール２４７ｇを投入し、５０℃で３時間攪拌し、更に６７℃に昇温して２時間攪拌を行い、環化反応を終了した。その後、ボトム温度を６６℃から１０３℃に達するまで徐々に加温しながら常圧にてメタノールを留去し、２２８ｇのメタノールを回収した。
次に水２．７ｇを投入し、還流下で約３０分間攪拌して加水分解を行い、液体クロマトグラフで４−トリフルオロメチルニコチン酸メチルが検出されないことを確認した後、ボトム温度を１４５℃まで昇温し、完全に水、メタノールを留去した。留出分は３４ｇであった。
その後、８０℃以下の温度まで冷却し、アセトニトリル３２６ｇを投入し、１０℃以下の温度まで氷冷して３０分間攪拌を行った。系内に析出した結晶を吸引濾過し、アセトニトリル３３ｇで洗浄を行い、５０℃で一晩乾燥した。４−トリフルオロメチルニコチン酸ナトリウム（純度８４．０％）の結晶を５２．５０ｇ得た（収率６９．０％）。副生成物である６−トリフルオロメチルニコチン酸の含有量は１％以下であった。
【００３１】
参考例
（１）　攪拌羽根、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍｌの四つ口フラスコに３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）−２−アクリル酸メチル２２．５ｇ（純度９９．０％、０．１モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４７ｍｌ、メタノール１６７ｍｌ、９８％ナトリウムメトキシド　８．２３ｇを仕込み、５０℃で３時間攪拌し、次にリフラックス温度（６７℃）で２時間攪拌して環化反応を終了した。反応終了時の液体クロマトグラフでの反応追跡結果は、４−トリフルオロメチルニコチン酸５０．３％、４−トリフルオロメチルニコチン酸メチル７．８％、６−トリフルオロメチルニコチン酸２９．０％などとなった。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、副生物を生成することなく、目的物を収率良く製造することができる。また、縮合反応と環化反応を連続して行えるなど、従来法に比べて製造工程を大幅に簡略化することができる。