(57)【要約】【課題】シュードモネイトのかなりの分解が溶媒の蒸発中に起っていることがわかった。このカルシウム・シュードモネイトの凍結乾燥が粉末材料として非晶質カルシウム塩を与え適切な温度にて保存すると分解を起さない。【解決手段】本発明は、非晶質カルシウムシュードモネイトを提供する。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定な非晶質カルシウム・シュードモネイト。
【請求項２】
水中カルシウム・シュードモネイトの凍結溶液を凍結乾燥することを含む、安定な非晶質カルシウム・シュードモネイトの調製方法。
【請求項３】
水中カルシウム・シュードモネイトの溶液は、水中にシュウドモニック酸を懸濁し、そしてｐＨが７．８−８．５になるよう水酸化カルシウムを逐次加え、所望により幾種かの不溶物質から溶液を濾取することにより、調製されることをさらなる特徴とする請求項２記載の安定な非晶質カルシウム・シュードモネイトの調製方法。
【請求項４】
ｐＨが８．５より低く維持する請求項２記載による方法。
【請求項５】
水酸化カルシウムの添加が、１５℃より低い温度で行われる請求項２記載の方法。
【請求項６】
請求項２記載の方法で、調製される安定な非晶質カルシウム・シュードモネイト。
【請求項７】
医薬的に受け入れ可能な担体又は賦形剤と組み合わせた、非晶質カルシウム・シュードモネイトを含む安定な医薬組成物。
【請求項８】
医薬的に受け入れ可能な担体又は賦形剤と組み合わせた、非晶質カルシウム・シュードモネイトから調製されたカルシウム・シュードモネイトを含む安定な医薬組成物。
【請求項９】
担体がクリームである請求項８記載の安定な医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、安定な非晶質カルシウム・シュードモネイト、その調製方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ムピロシンとしても知られるシュードモニック・アシッドＡ（以後シュードモニック・アシッドと呼ぶ）が、シュードモナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）の醗酵ブロスから単離される。この化合物が、高性能な抗生物質であり、細菌感染の治療薬として局所的に用いられる。活性成分がシュードモニック・アシッドであるＢａｃｔｒｏｂａｎＴＭ軟膏が、１９８７年に米国市場に導入された。
【０００３】
特許ＧＢ１，５７７，５４５及びＧＢ１，５７７，７３０では、投与候補としてシュードモニック・アシッドの無毒塩が記載されている。これらの中には、カルシウム塩がある。この物質に関するデータ又はその調製方法が示されていなかった。
【０００４】
数年後、米国特許第４，９１６，１５５、米国特許第５，１９１，０９３、及び米国特許第５，４３６，２６６がカルシウム・シュードモネイトを記載している。これらの特許では、２水和物として、及び無水物として結晶性カルシウム・シュードモネイトが記載されている。さらに結晶性カルシウム・シュードモネイトの調製方法も記載されている。鼻腔軟膏、及び局所クリームとして成形された細菌感染の治療薬として用いられている。鼻腔軟膏が１９９５年に、そして局所クリームが１９９７年に米国市場に導入された。これらの特許では、非晶質カルシウム・シュードモネイトが、熱に不安定で保管時に分解を起こすが、結晶形状では安定であり医薬的調製の使用に適切であることが、さらに教示されている。これらの特許の１つ（４，９１６，１５５）では、結晶性無水カルシウム・シュードモネイトが主張され、もう１つの特許（米国特許第６，１９１，０９３）では、含水と無水両方の結晶性カルシウム・シュードモネイトの調製方法が主張され、第３の特許（５，４３６，２６６）では、カルシウム・シュードモネイトの結晶性水和物（特に２水和物）が主張されている。欧州特許出願ＥＰ１，１７４，１３３に記載の局所調製物における非晶質カルシウム・シュードモネイトの有用性に関する最近の発見では、安定性のある非晶質カルシウム・シュードモネイトを得るという必要性が示されている。
【０００５】
非晶質カルシウム・シュードモネイトが、米国特許第４，９１６，１５５、５，１９１，０９３及び米国特許５，４３６，２６６に記載されている。さらにその調製方法も記載されている。非晶質カルシウム塩が熱的に安定性のないことが、そこに主張されている。これらの特許における示されたデータの閉じた実験（ｃｌｏｓｅ　ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）では、多くの問題が未解決のままであることが示された。第１には、発明者が、極めて等級の低いシュードモニック・アシッド及びそのカルシウム塩（結晶質及び非晶質）を使用した。使用された材料が、わずか９０−９２％の純度を有した。薬品であるムピロシンが、その品質のため調節される。従って、英国薬局方では、ムピロシンの純度が少なくとも９３％の純度でなければならないと述べている。同じことが、カルシウム塩に対しても求められている。不純物材料の安定性を測定すると、誤りのある結果をもたらすことがある。多くの例において高レベルの不純物の存在が、製品の分解を加速することから、純粋な材料の作用が、不純物材料と相違する場合がある。第２として、これら材料の分解が、非常な高温（５０℃及び８０℃）にて測定された。薬品はこうした高温で保管されることはない。そのためこうした温度での分解率が無意味である。第３として３７℃で試験した全化合物が、かなり安定性のあることを示した。第４として、全測定値において非晶質カルシウム・シュードモネイトが、薬品として使用するに十分安定であるシュードモニック・アシッドと比較して、同様の熱安定性、又は有意に良好な熱安定性を示した。
【０００６】
非晶質カルシウム・シュードモネイトの調製方法は、米国特許第４，９１６，１５５，米国特許第５，１９１，０９３及び米国特許第５，４３６，２６６に記載されている。シュードモニック・アシッドの溶液を、メタノールと水との混合液に溶解し、酸化カルシウムによりｐＨ７．１に中和した。その溶液を濾取し、その溶媒を減圧下で蒸発させ固形フォームを与えた。そのフォームをジエチルエーテルにより微粉化し非晶質カルシウム・シュードモネイトを与えた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本方法は、大規模な調製のために適応できない。固体フォームの取り扱い（通常むしろ粘着性がある）は、グラムの実験室規模においては大きな問題ではない。商業的に大規模スケールでは、極めて大きな、そしてほとんど不可能な仕事であることが解った。この方法はさらに、粉末として得られるフォームを修飾するために、ジエチルエーテルを直接使用する。またこうした操作は、行うなうには極めて困難である。その上この溶媒は、極めて引火し易く、そして空気と爆発性の高い混合物を生成する傾向がある。従って、こうした大規模な使用には、重大な危険性がある。
【０００８】
これらの特許に記載された方法を繰り返し試みると、上記問題点の他にシュードモネイトのかなりの分解が、溶媒の蒸発中に起こっていることが解った。この分解が、蒸留により水を除去するために用いられる条件に関係なく生じていた。
【０００９】
驚いたことに、カルシウム・シュードモネイトの凍結溶液の凍結乾燥が、粉末材料として非晶質カルシウム塩を与えることが見出されてきた。材料はさらに安定になるように提供された。適切な温度にて保存すると分解を示さなかった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
より具体的には、水中のシュードモニック・アシッドの懸濁液を水酸化カルシウムにより中和して、得られた溶液を凍結乾燥すると、粉末状の非晶質カルシウム・シュードモネイトとなることが見出された。従って得られた材料は、安定であり、そして医薬品を調製に使用するには適切である（局所、鼻腔、耳性、眼など）。
【００１１】
【発明の実施の形態】
従って本発明による、最初に安定な非晶質カルシウム・シュードモネイトとして提供される。
【００１２】
本発明は、さらに水中カルシウム・シュードモネイトの凍結溶液の凍結乾燥を含む安定な非晶質カルシウム・シュードモネイトの調製方法も提供する。
【００１３】
本発明の好ましい例において、前記方法が、水中のカルシウム・シュードモネイトの溶液が、水中のシュードモニック・アシッドを懸濁して、そして水酸化カルシウムをｐＨが７．８−８．５になるまで逐次添加し、所望により、幾種かの不溶性物質から溶液を濾取することにより調製されることをさらに特徴とする。
【００１４】
本発明の特に好ましい例において、ｐＨが８．５より低く維持され、そして水酸化カルシウムの添加が１５℃より低い温度にて行われた。
【００１５】
本発明は、さらに医薬的に受け入れ可能な担体又は賦形剤と組み合わせて非晶質カルシウム・シュードモネイトを含む安定な医薬的組成物をさらに提供する。
【００１６】
以下の結果は、本発明により見出されたものを示している。
【００１７】
【表１】
2004059585.tif 000002
【００１８】
従って調製された試料が、保管期間中非晶質を維持し、自然的な結晶化のいかなる証拠も示されなかった。
【００１９】
加えて、本発明の方法を用いることで、カルシウム塩の調製中シュードモニック・アシッドの分解を起こしていなかった。表２では、その結果が示されている。
【００２０】
【表２】
2004059585.tif 000003
【００２１】
カルシウム・シュードモネイト溶液を、水中のシュードモニック・アシッドの懸濁液に固体の水酸化カルシウムをゆっくり添加することにより調製した。その形成されたカルシウム塩が、漸次融解される。ほぼ清浄な溶液を濾取し、そして凍結した。
【００２２】
水酸化カルシウムの使用が、本発明のもう１つの特徴である。使用される材料の全て（シュードモニック・アシッド、水酸化カルシウム及び水）が、ヒトの薬品を使用するために受け入れられる。使用される材料の全ては、医薬品使用局方のモノクラフを有している。この方法における非晶質カルシウム・シュードモネイトの品質が保証されている。
【００２３】
その方法の安全性（引火性の、そして爆発性溶媒の使用を避けるため）、及び市場にて大規模スケールにて実施する能力が、本発明のさらにもう１つの特徴である。
【００２４】
本発明は、その観点がより十分に理解及び判断できるように以下の実施例の有意に好ましい例と結びつけ記載することを意図しているが、これら特定の例に本発明を限定する意図はない。対照的に、添付される請求項により定義された本発明の範囲内に含まれるものとして変更、修飾、及び等価の全体を包含することが意図されている。従って、好ましい例を含む以下の試料が、本発明の実施を示すために使用され、試料により、そして本発明だけの好ましい例を図示しながら説明する目的のために、特に示されていることが理解され、最も有益であると考えられる場合の例にて提示され、形成方法及び本発明の原理及び概念的観点の説明が容易に理解されよう。
【００２５】
【実施例】
シュードモニック・アシッド（１００ｇｒ）を水中（１０００ｍｌ）にて懸濁した。その混合物を、１５℃より低く冷却し、そして水酸化カルシウム（ｃａ　７．０ｇｒ）を、ｐＨが８になるまで順次加えた。わずかに濁った混合液を濾取し、その溶液を凍結し、そして凍結乾燥させた。得られた生成物を、砕いて、圧延し非晶質カルシウム・シュードモネイトの定量的な収量を得た。その生成物が、ＸＲＤ及びＩＲ分析により非晶質であることが示された。
【００２６】
本発明は、前記図示試料の詳細に関し限定されることなく、そして本発明は、その重要な属性から逸脱することなく他の特異的形状にて実施可能であり、そのため本例及び試料があらゆる点で図示により説明が可能であり、制限されることがないと考えられ、参考文献は、前記説明よりむしろ添付クレームに対し作成され、従ってクレームに等価な意味及び範囲内にあるあらゆる変化は、本明細書内に包含すると考えられる。