(57)【要約】      （修正有）【課題】深部静脈血栓症が疑われる患者に対するインビトロ診断方法の提供。【解決手段】Ｄ−ダイマーおよびＣＲＰについての患者サンプルの試験を組み合わせることにより、ＤＶＴ診断の感度および負の予測価の両方が１００％まで増大されることからなる。【効果】Ｄ−ダイマーおよびＣＲＰの組合せは、生化学マーカーのみによって患者を評価し、従って患者の相当部分において労力−および時間−集約的な、超音波検査および追加の検査の必要をできる限り排除することを可能とするだろう。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
(ａ) Ｄ−ダイマーの検出試薬を用いて患者由来の液体サンプルを試験する工程；
(ｂ) 上記試験結果の評価：
(ｉ) Ｄ−ダイマーの濃度が、予め定義されたカットオフ値に等しいかまたは上回っていることがわかった場合、ＤＶＴは上記患者から除外されず；
(ii) Ｄ−ダイマー濃度が、上記カットオフ値を下回っていることがわかった場合、（ｃ）に従ってさらに試験が実施される工程：
(ｃ) Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）の検出試薬を用いて患者由来の液体サンプルを試験する工程；
(ｄ) 試験結果の評価：ＣＲＰ−濃度が、予め定義されたカットオフ値を下回っていることがわかった場合、ＤＶＴは上記患者から除外される工程、
を包含する、危険な状態にある患者における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の存在を診断上除外する方法。
【請求項２】
液体サンプルが血清、血漿または全血である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｄ−ダイマーの検出試薬およびＣＲＰの検出試薬が、互いに独立して免疫アッセイに基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｄ−ダイマーの検出試薬およびＣＲＰの検出試薬が、互いに独立して以下の群：ELISA、濁り測定、比濁分析、粒子強化された濁り測定、粒子強化された比濁分析、ラテックス凝集反応から選択される試験原理に基づく、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、深部静脈血栓症が疑われる患者に対するインビトロ診断に関し、この方法において、Ｄ−ダイマーおよびＣＲＰについての患者サンプルの試験を組み合わせることにより、ＤＶＴ診断の感度および負の予測価を100％まで増大することができる。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
静脈血栓症は、好中球による静脈壁の初期浸潤および前炎症性サイトカインの初期増加を含む炎症プロセスが関係する1。より詳細には、最近の結果から、この炎症の調節において、IL−102,3およびＰ−選択4,5についての重要な役割が示唆されている。急性静脈血栓症でのＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）濃度の増加に関する以前の報告が論議されている7,8。最近、いわゆる「高感度」（hs）アッセイが臨床検査に導入され、非常に低い濃度範囲のＣＲＰ9について、信頼できる測定が可能となった。冠動脈疾患を有する患者において、hsＣＲＰ測定は、将来の心臓血管事象に関するリスクの階層化を可能にする10,11。従って研究は、急性冠動脈症候群についての危険マーカーとして、hsＣＲＰの使用に主に重点を置いている12。
【０００３】
深部静脈血栓症が疑われる患者についての現在の診断ストラテジーは、通常、臨床確率の評価13をＤ−ダイマー測定と組合せ；このアプローチは、さらなる診断のための精密検査を必要とする患者を特定する14。このようなアプローチの診断精度は、明らかに、使用されるＤ−ダイマーアッセイの質に依存する15。現代の、自動化された定量Ｄ−ダイマーアッセイの質は、ここ何年かにわたって非常に高くなっているが、感度および負の予測価は、100％までは達していなかった。従ってさらなる画像化手順は、高い臨床確率（clinical probability）を有する患者におけるＤＶＴを確実に除外する必要があると考えられる17。連続的な画像化手順は、最初にＤ−ダイマーを定量化し、その後異常なＤ−ダイマー濃度の場合に画像化するのと比較して、効果的なコストの低下を示した18。ＤＶＴが疑われる患者における最初の精密検査に関する目下のストラテジーは、疾患の除外に基づく。従って感度および負の予測価（ＮＰＶ）が、このようなアプローチの最も重要なパラメーターである。
【０００４】
従って、時間の浪費および費用がかさむ連続的な画像化手順をできるだけ回避するため、インビトロ診断方法の感度および特異度を増大させることによりＤＶＴの診断をさらに改善する必要が存在する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、本発明は、Ｄ−ダイマーおよびＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）の試験を組み合わせることにより、ＤＶＴ診断の感度および負の予測価を共に100％まで増大させられることを見出した。
【０００６】
従って、本発明は、危険な状態にある患者におけるＤＶＴの存在を診断上除外する方法に関し、この方法は以下の工程を包含する：
(ａ) Ｄ−ダイマーの検出試薬を用いて上記患者由来の液体サンプルを試験する工程；
(ｂ) 上記試験結果の評価：
(ｉ) Ｄ−ダイマーの濃度が、予め定義されたカットオフ値に等しいかまたは上回っていることがわかった場合、ＤＶＴは上記患者について除外されず；
(ii) Ｄ−ダイマー濃度が、上記カットオフ値を下回っていることがわかった場合、（ｃ）に従ってさらに試験が実施される工程：
(ｃ) Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）の検出試薬を用いて上記患者由来の液体サンプルを試験する工程；
(ｄ) 試験結果の評価：ＣＲＰ−濃度が、予め定義されたカットオフ値を下回っていることがわかった場合、ＤＶＴは上記患者について除外される。
【０００７】
Ｄ−ダイマーおよびＣＲＰは、濁り測定、比濁分析、粒子強化された濁り測定、粒子強化された比濁分析、ラテックス凝集反応、ELISA、および他に考えられる全ての免疫化学的または免疫組織学的試験方法のような当業者に公知の種々の免疫アッセイ試験原理を使用して、アッセイすることができる。これらおよび他の検出方法が、例えば「Labor und Diagnose」, 編. L. Thomas, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt, 1998, 第60章, または「Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology - An Introduction to Radioimmunoassay and Related Techniques」, 編. T. Chard, Elsevier, Amsterdam, 1987に記載されている。
【０００８】
低濃度で検出可能なＣＲＰは、しばしば高感度ＣＲＰ（hsＣＲＰ）といわれ、この用語は以下でもまた用いられる。
【０００９】
適切なカットオフ値は、周知の手順に基づくＤ−ダイマーアッセイおよびＣＲＰアッセイに対して個々に当業者によって定義され得る。例として、以下の手順が適用され得る：例えば画像化手順に基づいて、ＤＶＴと診断された多数の患者およびＤＶＴに罹患していない多数のプロバンド由来のサンプルが、Ｄ−ダイマーおよびＣＲＰについて試験され得；異なるカットオフ値に基づくアッセイのそれぞれにより得られた試験結果およびＤ−ダイマーについての結果とＣＲＰの結果の組合せの評価により、陰性サンプルは除外されるが、一方陽性サンプルは除外されないカットオフ値の組み合わせは、診断上有用であるとみなすことができる。
【００１０】
本発明の好ましい実施形態は、Ｄ−ダイマーがおよそ0.5mg／lのカットオフ値を適用する粒子強化された濁り測定により試験される、上記危険な状態にある患者におけるＤＶＴの存在を診断上除外する方法である。
【００１１】
本発明の別の好ましい実施形態は、ＣＲＰがおよそ４mg／lのカットオフ値を適用する粒子強化された比濁法により試験される、上記危険な状態にある患者におけるＤＶＴの存在を診断上除外する方法である。
【００１２】
本発明のさらにもっと好ましい実施形態は、上記危険な状態にある患者におけるＤＶＴの存在を診断上除外する方法であり、ここでＤ−ダイマーは、およそ0.5mg／lのカットオフ値を適用する粒子強化された濁り測定により試験され、そしてＣＲＰは、およそ４mg／lのカットオフ値を適用する粒子強化された比濁法により試験される。
【００１３】
本発明による方法の診断効率をチェックするために、ＤＶＴが、評価された87人中40人の外来患者において示された（10人の患者において遠位のＤＶＴ、30人の患者において近位のＤＶＴ）。hsＣＲＰは、ＤＶＴを有する患者において有意に増加するが（メジアン 11.75mg／l vs. 3.4mg／l, ｐ＝0.0003）、遠位または近位のＤＶＴを有する患者において違いはなかった。hsＣＲＰ濃度は性別と独立しているが、ＤＶＴを有さない患者においては年齢に弱い相関が見られた（ｒ＝0.36, ｐ＝0.013）。hsＣＲＰ値＞４mg／lは、高い確率のWellsスコア（見込比2.62, 95％ Cl 1.01−6.82）およびＤＶＴ (見込比 3.41, 95％ Cl 1.36−8.53)を予測した。本発明の方法によるＤ−ダイマー（カットオフ0.5mg／l）およびhsＣＲＰ (カットオフ４mg／l)の組合せは、驚くべきことに感度および負の予測価（各々100％）を最大化し、かつ同時に特異度および正の予測価を増大する。
【００１４】
以下で実験の詳細を含む本発明による方法がより詳細に記載される。これらの詳細は、決して本発明を制限するもとはみなされない。
本発明は、特許請求の範囲にさらに記載される。
【００１５】
【実施例】
詳細な記載および実験
患者および方法
患者
評価される患者集団の詳細な記載が、他で公開されている20。この研究は、地域の倫理委員会により承認され、そして参加する患者には、インフォームドコンセントを与えている。簡潔には、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の可能性についての精密検査に連続して参加できる患者が含まれ；患者が研究参加前に２４時間を越えて抗凝固療法のいずれかを受けていた場合；患者が研究参加前３日間入院していた場合；または妊娠がわかった場合には、その患者は除外された。次いで予備試験確率が、Wellsらに従って測定され13、「高い」、「中程度」および「低い」確率群に区別された。その後、ＤＶＴを、コントラスト静脈造影法またはカラーコード化二重超音波検査法により診断または除外した。精密検査が陰性の場合、患者を３ヶ月追跡調査した。その患者らは、最初の精密検査が陰性で、かつ３ヶ月の追跡の間にＤＶＴの兆候を生じなかった場合、ＤＶＴではないと判断された。
【００１６】
アッセイ
患者の提示に関して、クエン酸添加血漿を取り出し、等分し、そして使用するまで−70℃で保存した。Ｄ−ダイマーの濃度は、自動化された、ラテックス強化された免疫比濁アッセイを使用して測定された（Tinaquant Ｄ−ダイマー16,20，Hitachi 917アナライザーで行われる、Roche Diagnostics）。0.5mg／lのカットオフ値16が、ＤＶＴの除外に用いられた。ＣＲＰが、Dade Behring高感度ＣＲＰ（hsＣＲＰ）アッセイ9,21を用いて測定され、BN II比濁計（Dade Behring)で行った。
【００１７】
統計
ＤＶＴを予測するためのhsＣＲＰに関する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線が、プロットされた。hsＣＲＰレベルは、年齢、性別、Ｄ−ダイマー濃度およびWellsスコア（スピアマンの順位）と相関していた。ＤＶＴを有するか有さない患者、ならびに低い、中程度、および高い確率のWellsスコアを有する患者における、メジアンhsＣＲＰレベルを比較した（マン−ホイットニー検定)。カットオフ値を超えるhsＣＲＰレベルについて、高確率スコアおよびＤＶＴの存在についての見込比を算出した。SigmaStat (Version 2.0, SPSS, Chicago, USA)およびMedCalc (Version − 5 − 5.0, Medcalc Software, Mariakerke, Belgium; ROC曲線, 見込比)ソフトウェアパッケージを使用した。
【００１８】
以下のアルゴリズムを使用して、Ｄ−ダイマーおよびhsＣＲＰの組み合わせた使用を評価した：Ｄ−ダイマー濃度が0.5mg／lのカットオフを上回る場合、ＤＶＴの存在は除外することができない。Ｄ−ダイマーが0.5mg／lを下回る場合、hsＣＲＰ濃度もまた考慮され：hsＣＲＰが４mg／lのカットオフ値を下回る場合（以下を参照）、患者はＤＶＴではないと判断され、そうでなければ血栓症は除外されなかった。
【００１９】
Ｄ−ダイマーを用いた場合と、Ｄ−ダイマーに加えてhsＣＲＰを用いた場合の精度を比較するため、両方のアプローチの特異度および正の予測価を、識別（100％）感度およびＮＰＶにおいて比較した。
【００２０】
結果
ＤＶＴが疑われる87人の一連の外来患者が評価された。Wellsスコアは、76人の患者について利用可能であり、10人、30人、および35人の患者が、それぞれ低い、中程度または高い確率スコアを有した。コントラスト静脈造影法またはカラーコード化二重超音波検査法が、40人の患者のＤＶＴを明らかにした（10人が遠位のＤＶＴおよび30人が近位のＤＶＴ）。
【００２１】
ＤＶＴを有さない患者は、ＤＶＴを有する患者（11.75 mg／l, 95％ Cl 6.10−29.70mg／l, ｐ＝0.0003）と比較して、有意に低いメジアンhsＣＲＰ濃度（3.4mg／l、95％ Cl 1.61−5.54mg／l）を有した。hsＣＲＰは、近位または遠位のＤＶＴを有する患者において違いがなかった。
【００２２】
メジアンhsＣＲＰ濃度は、Wellsスコアが、低確率に対して3.01mg／l、中程度の確率に対して4.31mg／l、高確率に対して9.7mg／lであり、高と低〜中の確率群間で有意な違いを伴なった（図１）。粗のWellsスコアは、hsＣＲＰ濃度と弱い相関を示した（ｒ＝0.363, ｐ＝0.002）。高感度ＣＲＰ濃度は、性別に独立であったが（ｒ＝0.36, ｐ＝0.013）、ＤＶＴを有さない患者の年齢と弱い線形相関を示した（ｒ＝0.28, ｐ＝0.081)。
【００２３】
Ｄ−ダイマーとhsＣＲＰとの間には中程度の相関が存在した（ｒ＝0.550, ｐ＝＜0.0001）。hsＣＲＰについてのＲＯＣ曲線（曲線下の面積0.724, 95％ Cl 0.617−0.814）は、カットオフ６mg／lにおいて最も高い精度（最小の偽陰性および偽陽性結果）を示す。しかし、そのカットオフにおいて、感度およびＮＰＶは最適状態には及ばなかった。従って、このレベルが最大の特異度の半分を表していたとすれば、４mg／lのhsＣＲＰカットオフレベルもまた評価された。
【００２４】
高感度ＣＲＰ値＞４mg／lは、高確率のWellsスコア（見込比2.62, 95％ Cl 1.01−6.82）およびＤＶＴ（見込比 3.41, 95％ Cl 1.36−8.53）を予測した。
Ｄ−ダイマープラスhsＣＲＰについての診断精度は、Ｄ−ダイマー単独についての精度よりも高く（100％感度および100％ＮＰＶにおいて比較した場合、特異度および正の予測価（ＰＰＶ）は、６％および３％まで増大した。図２を参照）、しかし除外比率は幾分低かった（21％対29％）。
【００２５】
上記で概説したアルゴリズムを使用して（すなわち、Ｄ−ダイマーがカットオフを下回る場合にのみ、hsＣＲＰを考慮するため）、hsＣＲＰ濃度の考慮は、この研究において評価された30％の患者において必要であった。
【００２６】
結果の議論
冠動脈疾患を有する患者において、hsＣＲＰアッセイにより定量化される場合、（低レベルの）炎症の存在が、高リスク患者と非高リスク患者との間を、例えば再発性急性冠動脈症候群について区別する12。結果的に、疾患の一部としての炎症が、現在、介入試験において標的とされている22。
【００２７】
静脈系における血栓症もまた、低レベルの炎症性応答を誘導する1。本発明者らは、このような患者の炎症の程度がWellsスコア13により評価される臨床像に関連することから、hsＣＲＰ濃度とこのスコアとが相関すると仮定した。カットオフ（４mg／l）を上回るhsＣＲＰを有する患者は、2.62および3.41の見込比を伴う高い確率のWellsスコアおよびＤＶＴをおそらく有した。ＤＶＴを有する患者は、ＤＶＴを有さない患者より顕著に高いhsＣＲＰ濃度を有する。他で、ＣＲＰ測定が、ＤＶＴが疑われる患者の精密検査において価値があることが、報告されているか23またはこれに対して反ばくされている24。
しかし、この設定における高感度ＣＲＰアッセイの使用は、そのまままたはＤ−ダイマー測定との組合せいずれにおいても調べられていなかった。
【００２８】
Ｄ−ダイマー（カットオフ0.5mg／1）およびhsＣＲＰ（カットオフ４mg／1）測定を組み合わせた場合、ＤＶＴについての感度およびＮＰＶは、それぞれ100％まで増大し、21％の除外比率を生じた。理論上、100％の感度およびＮＰＶもまた、単純にＤ−ダイマーカットオフレベルを低下させることにより到達でき、これはhsＣＲＰが厳密には診断精度の改善に拍車をかけないことを示唆する。この問題を評価するために、本発明者らは、100％感度および100％ ＮＰＶを可能にするカットオフレベル（すなわち0.32mg／l）におけるＤ−ダイマーアッセイ単独（すなわちhsＣＲＰなし）の特異度およびPPVを算出した。次いで本発明者らは、組み合わされたアプローチの特異度およびPPVに対するこれらの結果を比較した（Ｄ−ダイマー, カットオフ0.50mg／l プラス hsＣＲＰ, カットオフ４mg／l）。本発明者らは、特異度およびＰＰＶが、組み合わされたアプローチの使用により増大することを見出した（図２）。これは、組み合わされたアプローチにおいてhsＣＲＰを含むことがＤ−ダイマーアッセイの精度を正しく増大させることを示す。
【００２９】
これらの結果は、Ｄ−ダイマーおよびhsＣＲＰの組合せが、それぞれのカットオフを下回る場合、ＤＶＴの存在を除外するために使用され得ることを示す。従って、hsＣＲＰレベルがWellsスコアにより評価されるようなクリニカルプレゼンテーションと関連することから、Ｄ−ダイマーおよびhsＣＲＰの組合せは、生化学マーカーのみによって患者を評価し、従って患者の相当部分において労力−および時間−集約的な、超音波検査および追加の検査の必要をできるかぎり排除することを可能とするだろう。
【００３０】
本発明者らのデータから、本発明者らは、hsＣＲＰがＤＶＴの疑われる患者の精密検査において新規の診断ツールとして使用できると結論する。組合せて、Ｄ−ダイマー試験の感度および負の予測価（それぞれ100％まで）を最大化し、その上同時に特異度および正の予測価を最大化する。hsＣＲＰにより評価されるプレゼンテーションにおける低レベルの炎症の程度は、Wellsスコアと相関し、そしてＤＶＴの存在についての危険を表す。
【００３１】
参考文献
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【図面の簡単な説明】
【図１】患者らの臨床確率（Wells）スコア13に関連して、ＤＶＴを有することが疑われる患者における、hsＣＲＰアッセイにより測定されたＣＲＰのメジアン値および分布。高確率を有する患者と比較して低いかまたは中間のいずれかの確率を有する患者間のＣＲＰにおける違いは有意である。メジアンＣＲＰレベルにおける漸次の増加が、確率スコアの増大に伴なって見ることができる。
【図２】hsＣＲＰ測定との組合せの有無で、Ｄ−ダイマーアッセイに関する特異度および正の予測価（ＰＰＶ）が示される。識別感度および負の予測価レベル（100％）において、計算がされた。精密検査スキームにhsＣＲＰを加えると、特異度は６％まで増加し、そして正の予測価は３％まで増加する。
【図１】
2004163406.tif 000002
【図２】
2004163406.tif 000003