(57)【要約】【課題】皮膜形成性、耐１液性に優れたカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス及び製造方法を提供する。【解決手段】カルボキシル基含有セルロース誘導体を有機溶剤に溶解し、カルボキシル基の１〜６５モル％に相当するアルカリの存在下で分散し、得られる分散体から有機溶剤を除去することにより得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法であって、該セルロース誘導体として、その合成後、乾燥工程を経ることなく、含水率が１０〜９５重量％であるセルロース誘導体を用いることを特徴とするカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法、およびそれにより得られたラテックス。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシル基含有セルロース誘導体を有機溶媒に溶解し、カルボキシル基の１〜６５モル％に相当するアルカリの存在下で分散し、得られる分散体から有機溶媒を除去することにより得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法であって、該セルロース誘導体として、その合成後、乾燥工程を経ることなく、含水率が１０〜９５重量％であるセルロース誘導体を用いることを特徴とするカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法。
【請求項２】
有機溶媒が、水に混和しない有機溶媒であることを特徴とする請求項１記載のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法。
【請求項３】
分散体の連続相がカルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液であり、有機溶媒を除去することにより、転相させ、連続相を水相にすることを特徴とする請求項１または２記載のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法。
【請求項４】
１μｍ以上の粒子の存在率が５％以下、メジアン径が０．０５〜０．５μｍ、固形分濃度１５％の時の粘度が１５０ｍＰａ・ｓ以下であることを特徴とするカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス。
【請求項５】
可塑剤、または可塑剤及び酸を添加することを特徴とする請求項４記載のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス。
【請求項６】
請求項４または５に記載のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを用いることを特徴とする医薬品製剤。
【請求項７】
請求項４または５に記載のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスをフィルムコーティング剤として用いることを特徴とする医薬品製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス及びその製造方法に関する。さらに詳しくは、含水率が１０〜９５重量％であるカルボキシル基含有セルロース誘導体を有機溶媒に溶解し、この溶液と水をアルカリの存在下で分散し、得られる分散液から有機溶媒を除去することにより得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスであって、カルボキシル基含有セルロース誘導体として、その合成後、乾燥工程を経ることなく、含水率が１０〜９５重量％であるカルボキシル基含有セルロース誘導体を用いることを特徴とするカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス及びその製法に関する。また、該カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを用いることを特徴とする医薬品製剤、およびカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスをフィルムコーティング剤として用いることを特徴とする医薬品製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
カルボキシル基を含有するセルロース誘導体は、調髪用などの化粧品、ｐＨ依存性農薬などの品、そして医薬品などで広く利用されている。医薬品分野においては、防湿皮膜基剤、徐放性コーティング基剤、苦味マスキング基剤、腸溶性コーティング基剤として用いられている。
【０００３】
腸溶性コーティング剤の場合、有機溶媒系が主であったが、製剤中への溶媒の残留、溶媒のコスト高、作業環境の改善の点で、従来用いられていた有機溶媒系から水系に移行しつつある。従来、腸溶性セルロース誘導体水系コーティング剤の製造方法としては、有機溶媒中に腸溶性セルロース誘導体を溶解し、これを乳化剤存在下で水中に微分散した後、分散液から有機溶媒を蒸留して水相中に腸溶性セルロース誘導体の固体粒子を生成する方法（特公平２−７９２５号公報）、水にカルボキシメチルエチルセルロースの微粉末を直接分散させる方法（特開昭５６−１５４４２０号公報）、アルコール水溶液中にカルボキシメチルエチルセルロースを溶解し、且つ可塑剤等の各種添加剤を添加し、その後アルコールを除去してラテックスを得る方法（特開昭６１−２０７３４２号公報）、アニオン性官能基を有するセルロース誘導体を水に混和しない有機溶媒に溶解し、この溶液と水をアルカリの存在下で分散し、得られる分散体から有機溶媒を除去するセルロース誘導体ラテックスの製造方法（特開平５−１２５２２４号公報）、カルボキシアルキルアルキルセルロースの水分散液からなる水系腸溶性コーティング剤において、アルキル化度、カルボキシアルキル化度、カルボン酸基とカルボン酸塩基との比、カルボン酸塩基とアルキル化度との比を特定したもの（特開２０００−８００４８号公報）、カルボキシル基含有セルロースが溶解した有機溶媒または水と有機溶媒の混合溶媒と、塩基性物質との混合溶液に、水を加えて粒子を析出させる方法（特開２０００−１８６１５３号公報）、などが提案されている。
【０００４】
水不溶性高分子の微粒子を水に分散させて用いる方法は、懸濁安定性に欠けるため常に懸濁液を撹拌する必要があり、また、粒子径が大きいか、あるいは粒子形状が不定形であることからその成膜性が充分でないなどの問題がある。その点、特開平５−１２５２２４号公報に開示されているカルボキシル基の一部を塩の形にしたラテックスタイプの水性分散液は、メジアン径が小さくまた分散粒子が真球状であることから、分散安定性が良い。
特開平５−１２５２２４号公報に開示されている腸溶性セルロース誘導体ラテックスは、粉末のセルロース誘導体を水に混和しない有機溶媒に溶解し、この溶液と水をアルカリ存在下で分散し、分散体から有機溶媒を除去することによって得ている。
【０００５】
しかしながら、粉末のセルロース誘導体を有機溶媒に溶解させる場合、セルロース誘導体は有機溶媒中で継粉状になるため、有機溶媒への溶解が極めて悪い。したがって、有機溶媒中へ粉末のセルロース誘導体を完全に溶解させるためには、強い分散力と時間を要することが問題であった。
また、セルロース誘導体の有機溶媒溶液と水との分散液が、粘度が高いという問題点、有機溶媒除去後のラテックス中に粗大粒子が存在することにより皮膜の連続形成性が失われるという問題点、ラテックスの粘度が高くなりコーティング時の粘性により均一なコーティング皮膜ができにくくなる問題点、等があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の有機溶媒への溶解性を格段に向上させると同時に、粗大粒子の存在しない、粘度の低いカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを得ることによって、皮膜形成性、耐１液性に優れたカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれらの問題を解決するために鋭意研究を行った結果、カルボキシル基含有セルロース誘導体として、その合成後、乾燥工程を経ることなく、含水率が１０〜９５重量％であるカルボキシル基含有セルロース誘導体を用いることにより、カルボキシル基含有セルロース誘導体の有機溶媒への溶解性が格段に向上し、さらにはカルボキシル基含有セルロース誘導体溶液と水との分散液の粘度が低くなり、操作性が向上することを見出した。また、粗大粒子の少ない、粘度の低いカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを得ることにより、皮膜形成性、耐１液性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は下記の通りのものである。
（１）カルボキシル基含有セルロース誘導体を有機溶媒に溶解し、カルボキシル基の１〜６５モル％に相当するアルカリの存在下で分散し、得られる分散体から有機溶媒を除去することにより得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法であって、該セルロース誘導体として、その合成後、乾燥工程を経ることなく、含水率が１０〜９５重量％であるセルロース誘導体を用いることを特徴とするカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法。
（２）該有機溶媒が、水に混和しない有機溶媒であることを特徴とする上記（１）記載のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法。
（３）分散体の連続相がカルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液であり、有機溶媒を除去することにより、転相させ、連続相を水相にすることを特徴とする上記（１）または（２）記載のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの製造方法。
【０００９】
（４）１μｍ以上の粒子の存在率が５％以下、メジアン径が０．０５〜０．５μｍ、固形分濃度１５％の時の粘度が１５０ｍＰａ・ｓ以下であることを特徴とするカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス。
（５）可塑剤、または可塑剤及び酸を添加することを特徴とする上記（４）に記載のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス。
（６）上記（４）又は（５）に記載のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを用いることを特徴とする医薬品製剤。
（７）上記（４）又は（５）に記載のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスをフィルムコーティング剤として用いることを特徴とする医薬品製剤。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に本発明をさらに詳しく説明する。
本発明の使用に適するカルボキシル基含有セルロース誘導体とは、人の胃液には溶解しないが腸液で溶解する腸溶性セルロース誘導体である。
腸溶性のガルボキシル基含有セルロース誘導体は、一般的に、セルロースあるいはセルロース誘導体を、エーテル化あるいはエステル化等公知の方法により合成することによって得られる。このうち、本発明で用いるカルボキシル基含有セルロース誘導体は、セルロース誘導体をエーテル化して得ることが好ましく、さらに好ましくはカルボキシアルキル基含有セルロース誘導体をエーテル化することで得られる。その具体例としては、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルメチルセルロース、カルボキシエチルメチルセルロース、カルボキシブチルエチルセルロース、カルボキシエチルエチルセルロースなどが挙げられる。
【００１１】
その中でも本発明で用いる腸溶性セルロース誘導体としては、カルボキシメチル基を含有するセルロース誘導体が好ましく、より好ましくはカルボキシメチルエチルセルロースであり、特にカルボキシメチル基を８．９〜１４．９％、エトキシル基を３２．５〜４３．０％含有するものが好ましい。これらの化合物はエステル結合をもたないため、通常の保存条件下では加水分解することがほとんどなく、腸溶性セルロース誘導体ラテックスの素材として最適である。
腸溶性セルロース誘導体は、単独で用いても良いし、２種以上を適宜選択して使用しても良い。
【００１２】
また、腸溶性セルロース誘導体ラテックスの分散安定性、皮膜形成性、耐１液性を向上させるために、場合によってはこれらとエチルセルロース等のイオン性官能基をもたない高分子やアクリル系高分子、あるいは可塑剤などの医薬品添加物を混合して使用することも可能である。
また、ラテックスの製造を容易にするため、あるいは、ラテックス物性を向上させるため、腸溶性セルロース誘導体に消泡剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤などを添加するのに制限はないが、その配合量はラテックスの分散安定性、皮膜形成性、耐１液性を勘案する必要がある。
【００１３】
消泡剤としては、シリコーン樹脂乳化液、シリコーン消泡剤、ジメチルポリシロキサン等の一般的な消泡剤を使用することができる。懸濁剤としては、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、メチルセルロースなどを使用することができる。乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシソルビタントリステアレートなどの一般的な乳化剤を使用することができる。保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、エテド酸ナトリウム、グリセリン、サリチル酸ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、プロピレングリコールなどを使用することができる。これらの添加剤は、単独で用いても良いし、２種以上の混合物を使用しても良い。
本発明で使用するカルボキシル基含有セルロース誘導体は、その合成及び精製後に、乾燥工程を経ることなく、直接有機溶媒に溶解しラテックス化する。使用するカルボキシル基含有セルロース誘導体の含水率は１０〜９５重量％である。水分の調整方法としては、合成及び精製後のカルボキシル基含有セルロース誘導体を遠心分離または加圧ろ過するなどの方法が挙げられる。
【００１４】
従来のカルボキシル基含有セルロース誘導体乾燥粉末を有機溶媒に溶解させる方法では、カルボキシル基含有セルロース誘導体粉末を溶解させていく過程で、カルボキシル基含有セルロース誘導体粉末の溶解性が悪く、継粉が発生してしまうため、継粉の発生を抑制させるためにカルボキシル基含有セルロース誘導体粉末を少量ずつ有機溶媒に溶解させる、溶解させるために強い分散と時間を必要とするなどの問題があった。しかしながら、含水率が１０〜９５重量％であるカルボキシル基含有セルロース誘導体を使用すると、カルボキシル基含有セルロース誘導体の有機溶媒中への溶解性が格段に向上し、強い分散力をかけることなく短時間で溶解させることが可能である。カルボキシル基含有セルロース誘導体の有機溶媒への分散性を確保するためには、カルボキシル基含有セルロース誘導体の含水率は１０重量％以上であることが必要であり、水分が多すぎる場合は、カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液の固形分濃度が低下するため、カルボキシル基含有セルロース誘導体の含水率は９５重量％以下であり、好ましくは２０〜６０重量％、より好ましくは３５〜５５重量％である。
【００１５】
また、カルボキシル基含有セルロース誘導体は、乾燥を行うと、カルボキシル基含有セルロース誘導体の有機溶媒溶液、及び溶液と水との分散体の粘度の増大、ラテックス粘度の増大、１μｍ以上の粒子の発生により、ラテックスを安定的に製造することが難しかった。これに対して、乾燥工程を経ていない水分含有のカルボキシル基含有セルロース誘導体を使用すると、溶液及び分散液の粘度の低下、ラテックス粘度の低下、１μｍ以上の粒子の発生抑制により、ラテックスを安定的に得ることが可能となる。
さらに、本発明は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の合成、精製後に乾燥工程を経ずに、含有される水分をそのまま使用してラテックス化を行うことにより、これまで乾燥工程で消費していた手間とエネルギーを大幅に削減することが可能となる。
【００１６】
本発明において用いられる有機溶媒としては、これらのカルボキシル基含有セルロース誘導体を溶解するものであり、例を挙げると、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、テトラヒドロフランなどの水と自由に混和する有機溶媒でも良いし、トルエン、シクロヘキセン等の炭化水素類、イソプロピルエーテル等のエーテル類、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル等のエステル類などの、水と自由に混和しない有機溶媒であっても良い。
【００１７】
ここで水と自由に混和しない有機溶媒とは、
（１）全く水と混じり合わない有機溶媒、
（２）水と完全には混じり合わないが、水に溶媒が少量溶解し、また溶媒に水が少量溶解する有機溶媒、
を意味する。
このうち、好ましいのは、後者の有機溶媒である。水分を含有したカルボキシル基含有セルロース誘導体を溶解する際に、水を溶解させることが望ましいためである。
【００１８】
本発明に用いる有機溶媒は後の工程で留去する必要があるので、沸点が水より低いものを、特に９０℃以下の沸点のものを用いることが好ましい。水と自由に混和しない有機溶媒を用いるほうが、使用する水の添加量が少なくて済むため、水蒸発のコスト、作業時間などの生産性の点で有利である。特に加水分解することのないメチルエチルケトン等のケトン類が好ましい。
これらの溶媒は単独で用いても良いし、溶解性を調節するためになどの理由で、２種以上の混合溶媒を用いても良い。カルボキシル基含有セルロース誘導体をこれらの溶媒に溶解させる時の濃度には特に制限はなく、生産性、溶液の取り扱い、水との分散性を考慮して決定すれば良い。適当な濃度範囲はカルボキシル基含有セルロース誘導体の種類、分子量、溶媒の種類によって異なるが、概ね１〜３０重量％が好ましく、より好ましくは４〜２０重量％である。
【００１９】
本発明において、水分を含有するカルボキシル基含有セルロース誘導体を有機溶媒に溶解する際の分散機器としては、通常の撹拌力を発生するものであれば如何なるものでもよい。
本発明において、カルボキシル基含有セルロース誘導体有機溶媒溶液をアルカリ存在下で分散させるために使用する水は、水を単独で使用する他に、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチルのような水に少量溶解する有機溶媒、あるいはエタノールなどの水に自由に溶解する有機溶媒が部分的に溶解している水を使用してもよい。
【００２０】
本発明において、カルボキシル基セルロース誘導体の溶液と水との比は、セルロース誘導体溶液の固形分濃度と、所望するカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス固形分濃度の値から設定する。例えば、カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液の濃度が１０重量％で、ラテックス固形分を２０重量％にしたければ、溶液と水との混合比は１０：４程度に設定にすればよい。もちろんこの混合比よりも水を多くして、分散、溶媒除去して低濃度のラテックスを製造した後に、蒸留、膜分離等により水を除去することにより所望の固形分まで濃縮してもよい。
【００２１】
本発明において使用するアルカリは水に溶解して、１価、２価あるいは３価のイオンに解離するもので、かつ、カルボキシル基セルロース誘導体ラテックスを形成した際に無毒性であるものが好ましい。例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられる。ラテックスの粘度の面から、解離したときのイオンの価数が１価あるいは２価のものが好ましい。また、ラテックスの固形粒子の粒径が小さい方が皮膜形成性から好ましく、この観点から、イオンの価数が１価のものが特に好ましい。医薬品分野においては、防湿皮膜基剤、徐放性コーティング基剤、苦味マスキング基剤、腸溶性コーティング基剤として用いられている。
【００２２】
添加するアルカリの量は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の種類、分子量、溶媒の種類によって異なるが、ラテックスの粘度、分散安定性、皮膜形成性の観点から、カルボキシル基含有セルロース誘導体中のカルボキシル基の６５モル％を中和する量以下、固体の粒子径に起因する自己乳化性、分散安定性、皮膜形成性の観点から、カルボキシル基の１モル％を中和する量以上であり、好ましくはカルボキシル基の１０〜４０モル％を中和する量、さらに好ましくは１８〜２８モル％を中和する量である。例えば、カルボキシメチル基含量が１２％であるカルボキシメチルエチルセルロースの場合、アルカリの添加量は、カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり、０．０２〜１．３ミリ当量であり、好ましくは０．２〜０．８ミリ当量、さらに好ましくは０．３５〜０．５５ミリ当量である。
【００２３】
本発明において、カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液をアルカリの存在下で水と分散する際の分散機器としては、通常の撹拌力を発生するものであればよく、例えばプロペラ撹拌、ホモミキサー、マントンゴーリン型ホモジナイザー、ナノマイザーシステム（コスモ計装システム株式会社製）、マイクロフルイダイザー（ＭＩＣＲＯＦＵＩＤＩＣ社製）などが挙げられる。
アルカリを添加する方法は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液と水の混合物中、カルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液中、水中などいずれの媒体に混合しても良いが、中和が局在的に起こらないように水中に分散、溶解した後に、カルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液に添加する方法が好ましい。
【００２４】
本発明において、カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液と水との分散は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液に水を添加しながら行ってもよいし、水にカルボキシル基含有セルロース誘導体の溶液を添加しながら行ってもよい。水に自由に混和しない有機溶媒を使用する場合は、水の添加量を抑えることで、Ｗ／Ｏ型（油中水型）の乳化状態にすることが、水蒸発のコスト、作業時間などの生産性の点で有利である。
カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液と水との分散液の粘度は、カルボキシル基含有セルロース誘導体の種類、固形分濃度、水分含有量、アルカリ添加量によって異なるが、概ね５００ｍＰａ・ｓ以下とすることが好ましい。
【００２５】
こうして得られるカルボキシル基含有セルロース誘導体溶液と水との分散体から有機溶媒を除去すると、水相中にカルボキシル基含有セルロース誘導体が真球状粒子となって分散したラテックスを得ることができる。固形分濃度をさらに高めたい場合は、水の一部を蒸留すれば良い。固形分濃度を薄めたい場合は、ラテックスに水を添加すれば良い。有機溶媒の除去は通常、常圧または減圧下に蒸留する方法、スチームストリップによる方法、エアレーションによる方法などによって行う。また、カルボキシル基含有セルロース誘導体溶液をアルカリ存在下で水と分散、乳化し、引き続き連続的に有機溶媒を除去するような場合には、Ｔ．Ｋ．アヂホモミクサー（特殊機化工業（株）製）のような真空乳化機を使用することが有利である。
【００２６】
水に自由に混和しない有機溶媒を使用した場合に有機溶媒を除去するには、Ｗ／Ｏ型エマルジョンからＯ／Ｗ型エマルジョンへ転相させカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを調製するのが好ましい。当然Ｏ／Ｗ型エマルジョンから乳化形態を変えずに、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスを製造することもできるが、この場合、水の配合量が多いので水の留去が必要となる。これに対して転相を伴う有機溶媒留去を行ってカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスをする方法では水の除去が必要最低量でよいことからエネルギー効率、及び機器の生産効率の点から有利である。
【００２７】
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの固形分濃度は、ラテックスの安定性及びフィルムコーティングにかかる時間の観点から１重量％以上が好ましく、ラテックスの粘度の観点から４０重量％以下が好ましい。より好ましくは３〜３５重量％、さらに好ましくは５〜２５重量％である。
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの粘度は、コーティング時の粘性の観点から、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの固形分濃度を１５％に調製した場合に、１５０ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、さらに好ましくは６０ｍＰａ・ｓ以下である。
【００２８】
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス中の固体粒子のメジアン径は０．０５〜０．５μｍであることが好ましい。小さいほど皮膜形成性が向上する観点から、０．５μｍ以下が好ましく、固体粒子が小さいほど分散安定性及び皮膜形成性が向上するので好ましいが、粘性の観点から、０．０５μｍ以上であることが好ましい。より好ましくは０．０６〜０．３μｍ、さらに好ましくは０．０７〜０．２μｍである。
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスに１μｍ以上の粒子が存在すると皮膜の連続形成性の観点から好ましくないため、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの分散固体中の１μｍ以上の粒子の存在率は、５％以下であることが好ましく、より好ましくは３％以下、さらに好ましくは１％以下である。
【００２９】
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの皮膜形成性を向上させるためには、可塑剤を添加することが好ましい。カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスに可塑剤を添加する場合は、可塑剤の添加量はカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの固形分に対して、可塑化効果、皮膜形成性、耐１液性の観点から５重量％以上が好ましく、コーティング性の観点、耐１液性の観点から１００重量％以下が好ましい。より好ましくは１５〜８０重量％であり、さらに好ましくは１５〜５０重量％である。
【００３０】
可塑剤の種類は特に限定しないが、例をあげると、クエン酸トリエチル、アセチル化クエン酸トリエチルなどのクエン酸エステル類、ジアセチン、トリアセチン、オリーブ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、ハードファット類、グリセリン、グリセリンカプリル酸エステル、アセチル化モノグリセリドなどのグリセリン脂肪酸エステル類、ブチルフタリルブチルグリコレート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル類、中鎖脂肪酸エステル類、セバシン酸エステル類、フタル酸エステル類、炭酸プロピレン、セタノール、Ｄ−ソルビトールなどの糖アルコール等が挙げられる。これらの可塑剤は、単独で使用しても良いし、２種以上の混合物を使用しても良い。クエン酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル類が好ましい可塑剤である。
【００３１】
ラテックス物性を向上させるため、ラテックスに消泡剤、懸濁剤、乳化剤などをさらに添加するのに制限はないが、配合量はラテックスの分散安定性、皮膜形成性、耐１液性を勘案する必要がある。ラテックスの皮膜形成性が悪くこれらは単独で用いても良いし、２種以上の混合物を使用しても良い。
可塑剤添加後のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスについても、メジアン径は０．０５〜０．５μｍが好ましく、より好ましくは０．０６〜０．３μｍ、さらに好ましくは０．０７μｍ〜０．２μｍである。また、１μｍ以上の粒子の存在率は５％以下が好ましく、より好ましくは３％以下、さらに好ましくは１％以下である。
【００３２】
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの皮膜形成性、耐１液性をさらに向上させるためには、可塑剤の添加とともに、酸を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス中の塩型のカルボキシル基の一部を酸型にすることが好ましい。塩型のカルボキシル基の一部を酸型にした方が、可塑剤との相溶性が良好になるためと推定される。ここでいう塩型とは、カルボキシル基含有セルロース誘導体中に存在するカルボキシル基のうち、カルボン酸塩になっているもののことであり、酸型とは、カルボキシル基含有セルロース誘導体中に存在するカルボキシル基のうち、カルボン酸になっているもののことである。ここでいう酸の添加とは、塩型のカルボキシル基を酸型にする操作のことであり、酸をラテックスに滴下する、あるいはイオン交換樹脂をラテックス中に投入する方法などが挙げられる。酸の添加は、可塑剤を添加する前に行っても良いし、後に行っても良い。
【００３３】
ラテックスに滴下する酸の種類としては、水中で水素イオンを発生する化合物であれば特に制限はなく、塩酸、リン酸、硫酸、炭酸などを代表とする一般的な無機酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸などを代表とする一般的な有機酸が使用できるが、分散固体の一部が壊れる可能性があるので、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの安定性の点で弱酸がより好ましく、さらに好ましくは有機酸である。
滴下する酸の量は、用いるカルボキシル基含有セルロース誘導体、アルカリの種類、添加量、酸の種類などにより異なる。一般的に、酸型に戻すことによる耐１液性向上の改善効果を期待するためには、ある程度の量を添加することが好ましい。しかしながら、添加量を増加し過ぎ、塩型を酸型に戻す量を増やし過ぎると、分散固体が凝集する傾向があるため、多量に添加し過ぎないことが好ましい。
【００３４】
例えば、塩酸の場合は、アルカリ添加当量に対する皮膜形成性の改善効果の観点から０．０３倍当量以上が好ましく、酸及び可塑剤添加時の粒子径の観点から１．０倍当量以下を添加することが好ましい、特に好ましくは０．０５〜０．５倍当量である。
弱酸の場合、一般に、強酸に比較して酸を多量に加える必要がある。有機酸を添加する場合には、その解離度に応じて好適な添加量にて行う。クエン酸の場合は３倍当量以下とすることが好ましく、より好ましくは０．３〜３倍当量、最も好ましくは０．５〜２倍当量である。クエン酸より解離度の小さいコハク酸の場合は、６倍以下とすることが好ましく、より好ましくは１〜５倍当量、最も好ましくは２〜４倍当量である。
【００３５】
イオン交換樹脂は、スルホン酸型、カルボン酸型など通常使用される粒子状のものでよいが、弱酸性型のカルボン酸型のほうがラテックスの凝集を起こしにくいので好ましい。ラテックスに直接投入し、撹拌放置後、濾別して除けばよい。
可塑剤及び酸添加後のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスについても、メジアン径は０．０５〜０．５μｍが好ましく、より好ましくは０．０６〜０．３μｍ、さらに好ましくは０．０７μｍ〜０．２μｍである。また、１μｍ以上の粒子の存在率は、５％以下が好ましく、より好ましくは３％以下、さらに好ましくは１％以下である。
【００３６】
カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスの皮膜形成性、耐１液性を向上させるため、場合によっては、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスと、エチルセルロース等のイオン性官能基をもたない高分子のラテックスやアクリル系高分子のラテックスと混合して使用しても良い。
本発明のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスは、公知の方法を用いて医薬品添加剤として用い、医薬品製剤を得ることができる。特に、錠剤、顆粒剤、細粒剤などのコーティングに用いると、良好な医薬品製剤を得ることができ、その中でも、良好な腸溶性医薬品被覆製剤を得ることができる。また、化粧品用途、農薬用途にも使用することができる。医薬品分野においては、防湿皮膜基剤、徐放性コーティング基剤、苦味マスキング基剤、腸溶性コーティング基剤として用いられている。水系ラテックスであるため、コーティング時の粘度をそれほど上げることなく、高濃度でコーティングできるため、コーティング時間が短くて良い。また、皮膜形成性に優れるため、少ないコーティング量で腸溶性製剤とすることが可能である。
【００３７】
製剤中におけるコーティング量は、製剤の大きさ、他の添加剤、使用機器などにより異なるが、一般的にはコーティング前の製剤に対して、３〜５０重量％程度が好ましい。錠剤の場合は３〜１５重量％程度が好ましく、顆粒の場合は５〜２５重量％程度、細粒の場合は１０〜５０重量％程度が好ましい。コーティング機器としては通常用いられる装置を使用すれば良く、錠剤の場合であれば、コーティングパン、ＨＩＣＯＡＴＥＲ（フロイント産業株式会社製）等の錠剤用フィルムコーティング装置が挙げられる。顆粒、細粒の場合であれば、流動層コーティング装置、転動流動層型コーティング装置、遠心流動型コーティング装置などが挙げられる。操作条件は各々の機器で適した条件を選択すればよい。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。
・メジアン径
レーザー式粒度分布測定装置ＬＡ−９１０（（株）堀場製作所製）を用い、超音波１分、レーザー透過率約９０％、屈折率１．２０、データ取り込み回数１０回で測定し、累積体積５０％のメジアン径を求めた。
【００３９】
・１μｍ以上の粒子の存在率
レーザー式粒度分布測定装置ＬＡ−９１０（（株）堀場製作所製）を用い、超音波１分、レーザー透過率約９０％、屈折率１．２０、データ取り込み回数１０回で測定し、体積基準で１μｍ以上の粒子の累積頻度から求めた。
・粘度
Ｂ型粘度計（東京計器（株）製（ＢＬ型、２５℃、ローターＮｏ．２、回転数１２ｒｐｍ））を用い、ラテックスの固形分濃度を１５％に調製したものを用いた。ラテックス濃度を薄くする場合は、水を添加した。ラテックスの粘度を濃くする場合は、水分を蒸発させた。
【００４０】
・錠剤崩壊試験
ａ）　第１液崩壊試験
コーティング錠剤６個について、第十四改正日本薬局方に記載される腸溶性錠剤の崩壊試験法に従い、崩壊試験機ＮＴ−４０ＨＳ（富山産業（株）製）を用いて実施した。試験液は３７℃の第１液を使用した。
ｂ）　第２液崩壊試験
試験液として３７℃の第２液を使用する以外は、上記と同様に行った。
ｃ）　耐１液性過酷試験
コーティング錠剤６個について、崩壊試験機ＮＴ−４０ＨＳ（富山産業（株）製）を用いて、３７℃の第１液中で局方に定められたディスクによって錠剤に外力を与えながら２時間崩壊試験を行った。
【００４１】
【実施例１】
オートクレーブ反応容器にｔｅｒｔ−ブタノール１５１部、水６．５部、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル基置換度０．５５）８５．８部、水酸化ナトリウム３９．０部、テトラメチルアンモニウムクロライド３．３部を投じ、窒素置換後、第１段目のアルキルエーテル化として１１０℃でエチルクロライド６２．８部を加え、８時間反応した後、第２段目のアルキルエーテル化として、水１４．３部、４８％水酸化ナトリウム水溶液１２８．１部、エチルクロライド９９．１部を加え、１１０℃で２４時間反応させてアルキルエーテル化を終了した。
反応物をグラス容器に移し、水４０５部と硫酸２５部を加え、析出した粒子を連続遠心分離機で水洗し、水分を調整し、水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）を得た。
【００４２】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、上記で得られたカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を加え、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム２．４ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．４５ミリ当量であり、カルボン酸の２３モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて、１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は２５０ｍＰａ・ｓであった。
【００４３】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ａ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．０９μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックスの粘度は３０ｍＰａ・ｓであった。結果を表１に示す。
【００４４】
【実施例２】
実施例１のカルボキシメチルエチルセルロースの水分量を調整し、水分を１５重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（２）を得た。
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、得られたカルボキシメチルエチルセルロース（２）９４ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース８０ｇ）、水６６ｇを、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム２．０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．３８ミリ当量であり、カルボン酸の１９モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は２６０ｍＰａ・ｓであった。
【００４５】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水５０２ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１０重量％のラテックス（ｂ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．１４μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。このラテックスの水分を蒸発させ、１５重量％に調整した時のラテックスの粘度は２７ｍＰａ・ｓであった。結果を表１に示す。
【００４６】
【実施例３】
実施例１のカルボキシメチルエチルセルロースの水分量を調整し、水分を６０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（３）を得た。
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、得られたカルボキシメチルエチルセルロース（３）２００ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム２．８ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．５４ミリ当量であり、カルボン酸の２３モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は３８０ｍＰａ・ｓであった。
【００４７】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水６２ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分２０重量％のラテックス（ｃ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．１μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックスに水を添加して１５重量％に調整した時の粘度は５５ｍＰａ・ｓであった。結果を表１に示す。
【００４８】
【実施例４】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、実施例１で得られた水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を加え、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化ナトリウム１．４ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．４５ミリ当量であり、カルボン酸の２３モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は２００ｍＰａ・ｓであった。
【００４９】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｄ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．１μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックスの粘度は３５ｍＰａ・ｓであった。結果を表２に示す。
【００５０】
【実施例５】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、実施例１で得られた水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を加え、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カルシウム１．３ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．４５ミリ当量であり、カルボン酸の２３モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は１９０ｍＰａ・ｓであった。
【００５１】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｅ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．３２μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックスの粘度は１５ｍＰａ・ｓであった。結果を表２に示す。
【００５２】
【実施例６】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、実施例１で得られた水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を加え、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム１．１ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．２ミリ当量であり、カルボン酸の１０モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて、１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は１８０ｍＰａ・ｓであった。
【００５３】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｆ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．３１μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックスの粘度は１０ｍＰａ・ｓであった。結果を表２に示す。
【００５４】
【実施例７】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、実施例１で得られた水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を加え、ホモミキサーを用いて５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム３．６ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．８ミリ当量であり、カルボン酸の４０モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は４００ｍＰａ・ｓであった。
【００５５】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｇ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．２９μｍであり、１μｍ以上の粒子が存在し、その存在率は３．８％であった。ラテックスの粘度は１２０ｍＰａ・ｓであった。結果を表２に示す。
【００５６】
【実施例８】
実施例１で得られたラテックス（ａ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのグリセリンカプリル酸エステル３．８ｇを添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ａ）を得た。ラテックス（Ａ）のメジアン径は０．０９μｍであり、１μｍ以上の粒子はなかった。ラテックス（Ａ）アルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたところ、塗膜の分散は認められなかったものの、膜が白濁した。結果を表３に示す。
【００５７】
【実施例９】
実施例１で得られたラテックス（ａ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのグリセリンカプリル酸エステル３．８ｇを添加した後、さらに０．８％クエン酸４６ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、０．９倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ａ´）を得た。ラテックス（Ａ´）のメジアン径は０．１０μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ａ´）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたが、塗膜が分散する様子は観察されず、また白濁も観察されず、実施例８と比較して、極めて良好な耐１液性を示した。結果を表４に示す。
【００５８】
【実施例１０】
実施例２で得られたラテックス（ｂ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのグリセリンカプリル酸エステル２．５ｇを添加した後、さらに２．２％コハク酸３１ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、３倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｂ）を得た。ラテックス（Ｂ）のメジアン径は０．１６μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ｂ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたが、塗膜が分散する様子は観察されず、また白濁も観察されず、極めて良好な耐１液性を示した。結果を表４に示す。
【００５９】
【実施例１１】
実施例３で得られたラテックス（ｃ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのクエン酸トリエチル５ｇを添加した後、さらに０．８％クエン酸７７ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、１．２倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｃ）を得た。ラテックス（Ｃ）のメジアン径は０．０９μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ｃ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたが、塗膜が分散する様子は観察されず、また白濁も観察されず、極めて良好な耐１液性を示した。結果を表４に示す。
【００６０】
【実施例１２】
実施例４で得られたラテックス（ｄ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのポリエチレングリコール４００を３．８ｇ添加した後、さらに２．２％コハク酸４９ｇ（添加した水酸化ナトリウムに対して、２．７倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｄ）を得た。ラテックス（Ｄ）のメジアン径は０．１μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ｃ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたが、塗膜が分散する様子は観察されず、また白濁も観察されず、極めて良好な耐１液性を示した。結果を表４に示す。
【００６１】
【実施例１３】
実施例５で得られたラテックス（ｅ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのクエン酸トリエチル３．８ｇを添加した後、さらに０．８％クエン酸８１ｇ（添加した水酸化カルシウムに対して、１．５倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｅ）を得た。ラテックス（Ｅ）のメジアン径は０．３５μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ｄ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたところ、塗膜の分散は認められなかったものの、実施例９に比較して膜が白濁した。結果を表４に示す。
【００６２】
【実施例１４】
実施例６で得られたラテックス（ｆ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのクエン酸トリエチル３．８ｇを添加した後、さらに２．２％コハク酸１９ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、２．４倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｆ）を得た。ラテックス（Ｆ）のメジアン径は０．３７μｍであり、１μｍ以上の粒子は存在しなかった。ラテックス（Ｆ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたところ、塗膜が分散する様子は観察されなかったが、実施例９に比較して膜が白濁した。結果を表４に示す。
【００６３】
【実施例１５】
実施例６で得られたラテックス（ｇ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのポリエチレングリコール４００を３．８ｇ添加した後、さらに０．５％塩酸１８ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、０．２倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｇ）を得た。ラテックス（Ｇ）のメジアン径は０．３８μｍであり、１μｍ以上の粒子が存在し、その存在率は４．８％であった。ラテックス（Ｅ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたところ、塗膜が分散する様子は観察されなかったが、実施例８に比較して膜が白濁した。結果を表４に示す。
【００６４】
【実施例１６】
結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−１０１（旭化成（株）製）／１００メッシュ乳糖（ＤＭＶ社製）／アセトアミノフェン（吉冨ファインケミカル（株）製）を２０／７０／１０の質量比で混合した後、Ｌ−ＨＰＣ（日本曹達（株）製）を結合液としてバーチカルグラニュレータ（（株）パウレック社製）を用いて顆粒を作成し、乾燥後の顆粒／ステアリン酸マグネシウムを１００／０．５の比率で混合した後、ロータリー打錠機を用いて、直径８ｍｍ、質量２５０ｍｇ、錠剤硬度９ｋｇの錠剤を形成した。
【００６５】
錠剤４００ｇを錠剤用コーティング装置ハイコーターミニ（フロイント産業（株）製）に仕込み、容器回転速度１０ｒｐｍ、エア温度８０℃の条件で、実施例８で得られたカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ａ´）を２．５ｇ／ｍｉｎで噴霧しながら、皮膜量が錠剤質量の５％になるようにコーティングを実施した。続いて、８０℃の熱風乾燥機で１時間処理して、腸溶性コーティング錠剤を得た。
それぞれのコーティング錠剤６個について、第１液崩壊試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、ディスクで外力を与える耐１液性過酷試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、別途、それぞれのコーティング錠剤６個について、第２液崩壊試験崩壊試験を行ったところ、錠剤は全て１時間以内に崩壊した。結果を表５に示す。
【００６６】
【実施例１７】
実施例１０のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｂ）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、コーティング錠剤を得た。
コーティング錠剤６個について、第１液崩壊試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、ディスクで外力を与える耐１液性過酷試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、別途、それぞれのコーティング錠剤６個について、第２液崩壊試験崩壊試験を行ったところ、錠剤は全て１時間以内に崩壊した。結果を表５に示す。
【００６７】
【実施例１８】
実施例１１のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｃ）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、コーティング錠剤を得た。
コーティング錠剤６個について、第１液崩壊試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、ディスクで外力を与える耐１液性過酷試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、別途、それぞれのコーティング錠剤６個について、第２液崩壊試験崩壊試験を行ったところ、錠剤は全て１時間以内に崩壊した。結果を表５に示す。
【００６８】
【実施例１９】
実施例１２のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｄ）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、コーティング錠剤を得た。
コーティング錠剤６個について、第１液崩壊試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、ディスクで外力を与える耐１液性過酷試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、別途、それぞれのコーティング錠剤６個について、第２液崩壊試験崩壊試験を行ったところ、錠剤は全て１時間以内に崩壊した。結果を表５に示す。
【００６９】
【比較例１】
オートクレーブ反応容器にｔｅｒｔ−ブタノール１５１部、水６．５部、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル基置換度０．５５）８５．８部、水酸化ナトリウム３９．０部、テトラメチルアンモニウムクロライド３．３部を投じ、窒素置換後、第１段目のアルキルエーテル化として１１０℃でエチルクロライド６２．８部を加え、８時間反応した後、第２段目のアルキルエーテル化として、水１４．３部、４８％水酸化ナトリウム水溶液１２８．１部、エチルクロライド９９．１部を加え、１１０℃で２４時間反応させてアルキルエーテル化を終了した。
反応物をグラス容器に移し、水４０５部と硫酸２５部を加え、析出した粒子を連続遠心分離機で水洗及び脱水し、７０℃で減圧乾燥して、水分量３％のカルボキシメチルエチルセルロース粉末（４）を得た。
【００７０】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、水９０ｇを溶解させ、上記で得られたカルボキシメチルエチルセルロース粉末（４）８２ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を、ホモミキサーを用い、１２０００ｒｐｍで継粉をスパチュラで潰しながら３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム２．４ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり０．４５ミリ当量であり、カルボン酸の２３モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて、１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、この分散液の粘度は６００ｍＰａ・ｓであった。連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。
【００７１】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｈ）が得られた。このラテックスのメジアン径は０．１μｍであり、１μｍ以上の粒子が存在し、その存在率は１０％であった。ラテックスの粘度は１８０ｍＰａ・ｓであった。結果を表１に示す。
【００７２】
【比較例２】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、実施例１で得られた水分を５０重量％含有するカルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を、ホモミキサーを用い、５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇを加えながらホモミキサーを用いて１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。このときアルカリは加えなかった。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は１５０ｍＰａ・ｓであった。
【００７３】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、固形分１５重量％のラテックス（ｉ）が得られた。
このラテックスはメジアン径が８μｍで、すべて１μｍ以上であった。粘度は７０ｍＰａ・ｓであった。また、わずかに水相の分離が見られ、分散安定性のあるラテックスが得られなかった。
【００７４】
【比較例３】
メチルエチルケトン６４０ｇ中に、カルボキシメチルエチルセルロース（１）１６０ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース固形分８０ｇ）を、ホモミキサーを用い、５０００ｒｐｍで３０分間攪拌し、溶液とした。次いでメチルエチルケトンを飽和させた水１９０ｇに水酸化カリウム７．２ｇ（カルボキシメチルエチルセルロース１ｇ当たり１．４ミリ当量であり、カルボン酸の７０モル％が塩を形成する量に相当する）を分散、溶解させたものを加えながらホモミキサーを用いて、１２０００ｒｐｍで３０分間、液を撹拌し、乳化させた。乳化液は油中水型となり、連続相はカルボキシメチルエチルセルロースのメチルエチルケトン溶液であった。この分散液の粘度は８００ｍＰａ・ｓであった。
【００７５】
この分散液を三口フラスコに入れ、スリーワンモーターで撹拌しながら、１３ｋＰａ、４０℃でメチルエチルケトンを留去すると、１時間ほどで連続相と分散相が転相し、水相が連続相となった。水２３５ｇを追加した後、更に留去操作を４時間行うことで、水中にカルボキシメチルエチルセルロースが分散した固形分１５重量％のラテックス（ｊ）が得られた。このラテックスのメジアン径は３μｍで、すべて１μｍ以上であった。ラテックスの粘度は２５００ｍＰａ・ｓ以上であり、増粘したゲル状物となってしまい、良好なラテックスが得られなかった。
【００７６】
【比較例４】
比較例１で得られたラテックス（ｈ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤グリセリンカプリル酸エステル３．８ｇを添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｈ）を得た。ラテックス（Ｈ）のメジアン径は０．１２μｍであった。また、１μｍ以上の粒子が存在し、その存在率は１２％であった。水性分散液（Ｈ）アルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたところ、透明で、光沢のある塗膜を形成した。また、この塗膜を１液に漬け、１分間超音波処理をしたところ、塗膜が一部分散する様子が観察され、実施例７よりも耐１液性が劣っていた。結果を表３に示す。
【００７７】
【比較例５】
比較例２で得られたラテックス（ｉ）について、実施例９のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ａ´）の調製と全く同様に操作を行い、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｉ）の調製を行ったが、メジアン径が８．２μｍと大きく、またすべてが１μｍ以上となり、良好なカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスは得られなかった。
このラテックス（Ｉ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたが、良好な塗膜は形成されなかった。結果を表４に示す。
【００７８】
【比較例６】
比較例５で得られたラテックス（ｊ）について、実施例９のカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ａ´）の調製と全く同様に操作を行い、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｊ）の調製を行ったが、メジアン径が７μｍと大きく、またすべて１μｍ以上の粒子となり、良好なカルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックスは得られなかった。
このラテックス（Ｊ）をアルミ板上に塗布し、８０℃で１時間乾燥させたが、良好な塗膜は形成されなかった。結果を表４に示す。
【００７９】
【比較例７】
比較例１で得られたラテックス（ｈ）１００ｇをホモミキサー５０００ｒｐｍで攪拌しながら、可塑剤としてのグリセリンカプリル酸エステル３．８ｇを添加した後、さらに０．８％クエン酸４６ｇ（添加した水酸化カリウムに対して、０．９倍当量に相当）を添加し、カルボキシル基含有セルロース誘導体ラテックス（Ｈ´）を得た。ラテックス（Ｈ´）のメジアン径は０．１３μｍであった。また、１μｍ以上の粒子はが存在し、その存在率は１５％であった。
このラテックス（Ｈ´）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、コーティング錠剤を得た。
コーティング錠剤６個について、第１液崩壊試験を２時間行ったが、崩壊などの皮膜損傷は観察されなかった。また、ディスクで外力を与える耐１液性過酷試験を２時間行ったところ、６錠のうち、３錠が崩壊した。結果を表５に示す。
【００８０】
【表１】
2004059611.tif 000002
【００８１】
【表２】
2004059611.tif 000003
【００８２】
【表３】
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【００８３】
【表４】
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【００８４】
【表５】
2004059611.tif 000006
【００８５】
【発明の効果】
本発明のセルロース誘導体ラテックスから得られる腸溶性セルロース誘導体水性分散液は、従来法で得られるものに比べて１μｍ以上の粒子がなく、皮膜形成性、耐１液性が優れている。よって、医薬品製剤にコーティング剤として応用すると、従来の腸溶性セルロース誘導体水系分散液と比較して、腸溶性が良好となる。