(57)【要約】【課題】分注チップの装着および取り外しのミスを無くすこと、更には、分注チップの装着および取り外しのミスを確実に検出する自動分注装置が望まれている。薬物代謝試験を行うにあたっては、複数のウェルに同時に分注する作業が必要不可欠であり、複数の分注チップの着脱が可能でなければならない。更に、工程によって分注ヘッドに装着されるチップの本数および位置が異なるため、分注ヘッドに装着されるチップの有無を全て単独でチェックできなければならない。【解決手段】分注チップの有無を検出可能な検出手段を備え、前記分注ヘッドに前記チップが装着された状態のとき、該検出手段の検出エリアを全てのチップが単独で通過可能な位置に該検出手段を配置することにより解決できる。【選択図】      図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の分注チップと、該分注チップを収納するための分注チップ容器と、該分注チップを複数装着して液体の吸引及び吐出が可能な分注ヘッドと、該分注ヘッドを移動させるための移送手段と、前記分注チップが前記分注ヘッドに装着されているか検出するための検出手段と、試薬が入った試薬容器と、複数のウェルを有するマイクロプレートを配置し、前記分注ヘッドの吸引及び吐出動作、並びに前記移送手段による分注ヘッドの移動を制御するための制御装置を備え、前記制御装置に入力された作業工程により、前記マイクロプレートに複数の試薬を注入するように構成される自動分注装置において、
前記分注ヘッドに装着された前記分注チップが、前記検出手段を通過することを特徴とする自動分注装置。
【請求項２】
前記検出手段は、光学的方法で検出することを特徴とする請求項１記載の自動分注装置。
【請求項３】
前記分注ヘッドに前記分注チップを装着した後、および前記分注チップを取り外した後に、前記検出手段によって前記分注チップの有無を検出することを特徴とする請求項１記載の自動分注装置。
【請求項４】
前記分注ヘッドに装着される前記分注チップの本数および位置を予め記憶する手段を備え、前記分注チップの装着状態と前記記憶されている状態とを比較することを特徴とする請求項３記載の自動分注装置。
【請求項５】
前記分注チップの装着状態と前記記憶されている状態とを比較し、一致していない時に、前記記憶されている状態に前記分注チップの装着状態を調整することを特徴とする請求項４記載の自動分注装置。
【請求項６】
前記分注ヘッドが９０度旋回可能であることを特徴とする請求項４記載の自動分注装置。
【請求項７】
前記検出手段が、前記分注ヘッドの装着されたチップの並び方向に対して４５度の角度をなす光軸を有する光センサを備えたことを特徴とする請求項５記載の自動分注装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬物代謝試験などで検体や試薬、酵素などの分注に用いられる自動分注装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
薬物代謝試験に限らず、検体や試薬を分注する作業は頻繁に実施されており、その作業は膨大傾向にあって、手作業による人的ミスを排除したいという要望もあり、人手に依る作業から自動化へと移行しつつある。
【０００３】
自動化に当たっては、分注チップの装着および取り外しのミスを無くすこと、更には、分注チップの装着および取り外しのミスを確実に検出することが必要である。
【０００４】
従来の技術としては、ＸＹＺ軸からなるロボットの先端に分注チップ１本を着脱可能で、分注チップ装着位置および分注チップ廃棄位置にそれぞれ分注チップの有無を検出するセンサを備えた自動分注装置が考案されている。（特許文献１）
また、他の従来技術としては、分注チップ容器内に分注チップの有無を検出するセンサを備え、分注チップ装着動作後に分注チップ容器内に分注チップが残存しているかチェックすることによって、分注チップの装着ミスを検出する方法を備えた自動分注装置が考案されている。（特許文献２）
【特許文献１】
特開２００１−５９８４８号公報
【特許文献２】
特開平１１−２９５３２３号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記した特開２００１−５９８４８号公報の手法では、分注チップが１本のため高速に多くの試験を処理できないという欠点がある。薬物代謝試験の工程では、マイクロプレートの複数のウェルに同時に分注することが必要不可欠であり、複数の分注チップを同時に着脱可能でなければならない。
【０００６】
また、従来この種の試験を行う場合、分注チップ容器の整列穴の全てに分注チップをセットすれば良いという訳ではなく、予め、オペレータが分注チップ配置の適切な位置を決定して分注チップを配置するという作業が必要になり、分注チップ容器へセットする分注チップの配置を演算してオペレータへ知らせるといった自動分注装置の制御装置も考案されている。
【０００７】
特開平１１−２９５３２３号公報の手法では、複数の分注チップを着脱することが可能であるが、分注チップの残存が無ければ分注チップ装着が成功したと判断することになる。そのため、オペレータが適切な位置に分注チップを配置しなかった場合でも、分注チップの残存さえ無ければ分注チップ装着が成功したと判断し、不必要なウェルにまで分注作業を行ったり、分注されるべきウェルに分注されなかったりという不具合が生じてしまう。また、分注チップ外しを行った後に全ての分注チップが正常に取り外しできたことを検出していないため、分注チップの取り外しが失敗したときに、分注ヘッドに分注チップが装着された状態のまま、新たな分注チップを装着する動作を行い、装置または分注チップを破損してしまう。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上述した課題を解決するために、
複数の分注チップを装着し液体の吸引及び吐出が可能な分注ヘッドと、分注ヘッドを３次元空間で移動可能な移送部を設け、
分注ヘッドの可動範囲の下方に、分注チップを整列させて収容する分注チップ容器と、複数の試薬を収容可能な試薬容器と、複数のウェルが格子状に形成されたマイクロプレートを予め設定された位置へ配置し、分注ヘッドの吸引及び吐出動作、並びに移送手段による位置決めの制御、更に試薬を分注する作業工程を入力できる制御装置とから構成される自動分注装置において、
分注チップの有無を検出可能な検出手段を備え、分注ヘッドに分注チップが装着された状態のとき、検出手段の検出エリアを全ての分注チップが単独で通過可能な位置に検出手段を配置し、分注チップ装着動作後および分注チップ外し動作後に、全ての分注チップの着脱状態を検出することにより達成できる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の一実施例について図面を参照しながら具体的に説明する。図１は本発明の自動分注装置１の斜視図であり、自動分注装置本体２とそれを制御する制御装置３、例えば汎用のパーソナル・コンピュータから構成され、ＬＡＮ（Ｌｏｃａｌ  Ａｒｅａ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）などの通信ケーブル４で接続されている。自動分注装置本体２は、３次元空間を移動して位置決めが可能な移送手段であるロボット５と、ロボット５の先端に設けた分注ヘッド６と、制御装置３に入力された条件をもとに、自動分注装置本体２を駆動させる回路部７が設けられている。
【００１０】
ロボット５は、各軸互いに直交に構成されたＸ軸・Ｙ軸・Ｚ軸を有し、図示していないステッピングモータによって駆動され位置決めされるようになっている。ロボット５の駆動モータはサーボモータなどであっても良い。分注ヘッド６は、一列に並んで配置された複数の分注チップ８が着脱可能であって、該分注チップ８を装着することにより液体の吸引及び吐出を可能としている。例えば前記分注ヘッド１２連のシリンジ（図示せず）が１つのステッピングモータで駆動されるように構成され、そのシリンジ個々の間隔はマイクロプレート１１のウェル間隔と同じ９ｍｍピッチで配置されており、分注チップ８を装着してシリンジを駆動することにより液体の吸引及び吐出動作を実行する。
【００１１】
ロボット５に取り付けられた分注ヘッド６の可動範囲の下方には、分注チップ８が分注ヘッド６に装着でき、且つマイクロプレート１１のウェル間隔と同じ９ｍｍピッチで配置できる分注チップ容器９と、試薬が入った試薬容器１０と、試験の対象となる供試物が入ったマイクロプレート１１と、使用済みの分注チップ８を廃棄する廃棄容器１４を配置している。
【００１２】
マイクロプレート１１は複数個のウェルが縦ｎ個横ｍ個あって格子状に配置されるようて形成されており、例えば８×１２の９６ウェルを有する。また、分注ヘッド６は９０度旋回できるようになっており、マイクロプレート１１の縦・横どちらの方向からも分注動作ができるように構成してある。
廃棄容器１４の上部には、発光部１９ａと受光部１９ｂからなる分注チップ有無検出センサ１９が設けられ、分注ヘッド６に装着可能な１２本の分注チップ８がすべて装着された状態のとき、すべての分注チップ８が単独で分注チップ有無検出センサ１９の光路を遮光可能なロボット５の可動範囲内に配置される。
【００１３】
更に、図２に示すように分注チップ有無検出センサ１９の発光部１９ａと受光部１９ｂの取付位置関係は、分注ヘッド６に装着された分注チップ８が縦向きの場合および、横向きの場合であっても分注チップ８が１本づつ検出することができるよう斜め（例えば４５°）に取付られていても良く、発光部１９ａと受光部１９ｂの取付間隔（１９Ｄ）は分注チップ８が通過するだけの間隔があれば良い。
また、他の実施例としては分注ヘッド６が一方向からのみ分注チップ有無検出センサ１９の光路を遮光するような位置に発光部１９ａと受光部１９ｂを取付けても良い。
【００１４】
分注チップ有無検出センサ１９の出力信号は、自動分注装置本体２の回路部７に接続され、通信ケーブル４を介して制御装置３にセンサの状態が伝えられる。分注チップ有無検出センサ１９は発光部１９ａと受光部１９ｂからなるものでなくてもよく、反射板を用いた光電センサであっても構わない。また、レーザーや超音波を用いたセンサであっても構わない。
【００１５】
自動分注装置本体２には天井部分と側面部分にカバー１５が設けられており、また前面には図示されていないドアが設けてあるので、前記ドアを開けて試薬や供試物などの準備をし、動作実行時はドアを閉じて自動分注装置１を動作させる。人体への安全を確保するため、ドアには開閉を検出するリードスイッチ１６を設けてあり、ドア開時はリードスイッチ１６の接点が開いて、電気的に各軸のモータを駆動する電源ラインが遮断されてロボット５が停止するようになっている。
【００１６】
図２は、上空から各容器の配置を示した図であり、左側に分注チップ８を整列して収容する分注チップ容器９ａ、９ｂ、中央に試薬容器１０ａ、１０ｂ、右側にマイクロプレート１１と廃棄容器１４を配置している。試薬容器１０ａは試薬を注入するエリアがＡ列〜Ｈ列まで分かれており、また試薬容器１０ｂは試薬を注入するエリアが１列〜１２列まで分かれているので、試薬容器１０ａ及び試薬容器１０ｂの各エリアには別々の試薬を注入することができる。
【００１７】
縦方向の向きの場合の分注ヘッド６ａは分注チップ容器９ａと試薬容器１０ａを使用し、横方向の向きの場合の分注ヘッド６ｂは分注チップ容器９ｂと試薬容器１０ｂを使用する。廃棄容器１４は分注ヘッド６が縦向きでも横向きでも廃棄可能な大きさにしてある。廃棄容器１４上部には、分注チップ有無検出センサ１９が備えられている。この実施例では、分注チップ有無検出センサ１９に光電センサを用い、発光側１９ａと受光側１９ｂで形成される光軸方向を分注ヘッド６の旋回方向が縦方向の場合と、横方向の場合のどちらの方向でも検出可能であるように、分注ヘッド６に対して４５度の角度で配置している。
【００１８】
図２に示す配置は一例を示した物であり、これらの容器の配置は、試験内容に応じて自由に配置しても良い。但し、配置の情報は予め制御装置３に入力して記憶させる必要がある。
【００１９】
試薬反応試験を実施する場合は、試薬は一般的に保冷するため、図１に示すように試薬容器１０の下にクーラー１２を配置して試薬を例えば４℃に保冷し、また、試薬注入後は、温度を一定に保ちながら振盪させる、いわゆるインキュベート動作を実行するため、マイクロプレート１１は一定温度で振盪するシェーカー１３に載せてある。
【００２０】
制御装置３は、ロボット５を制御して所望の位置へ分注ヘッド６を位置決めし、分注ヘッド６を制御して液体の吸引及び吐出動作を実行する。更には分注チップ有無検出センサ１９の光路を、分注ヘッド６に装着された分注チップ８が単独で遮光するようにロボット５の制御を行い、分注チップ有無検出センサ１９の出力を取り込んで分注チップ８の有無チェックを行う。
また、制御装置３には、図４に示すような例えば試薬反応試験などの工程（プロトコール）が入力できるようになっている。制御装置３からの工程の入力は、入力部Ａ（キーボード）１７や入力部Ｂ（マウス）１８を使って行なわれる。
【００２１】
図４に工程を作成する時の作成画面の一例を示す。工程を作成する時は、左側の編集メニュー３２の中から実行したい工程を一つ選択して工程欄３３へ移動する。例えば、編集メニュー３２の分注を選択して工程欄３３に移動すると、分注作業に必要な情報入力画面３４が表れ、試薬の選択３７や分注量の設定３８、分注先のウェルの範囲指定３５、分注方向３６（例えば分注方向３６の→の記号はマイクロプレート１１のＡ列目からＨ列目の方向に向って分注作業を行うことを表し、また↑の記号はマイクロプレート１１の１行目から１２行目の方向に向って分注作業を行うことを表している。）などを入力すれば良い。
【００２２】
図４の右側は“インキュベート→停止液分注”の情報入力画面３４であり、反応停止試薬を注入するまでの時間を設定できる時間設定手段３０が設けられている。また、反応停止試薬を注入するマイクロプレート１１のウェルの範囲３５は、所望の範囲で設定できるようになっており、ウェル１個や列毎の設定も可能としている。更に、制御装置３にはマイクロプレート１１の各列毎に試薬を分注した直後から時間を計測する計時手段３１が設けられている。制御装置３は工程を実行する際、予め時間設定手段３０に設定された反応停止試薬を注入するまでの時間と、反応開始試薬を分注した直後から時間を計測する計時時間３１を比較して、計時時間が設定された時間に達した時、反応停止試薬を注入する動作を実行する。
【００２３】
また、制御装置３は、分注や希釈などの工程の詳細な情報から分注チップ容器９へセットすべき分注チップ８の配置を演算する分注チップ配置演算手段７０（図７、説明は後述）と、試薬の使用量と試薬容器への試薬の配置を演算する試薬使用量演算手段８０（説明は後述）を備えている。分注チップ配置演算手段７０は、マイクロプレート１１のウェルの分注範囲３５と分注方向３６の指定された情報から、分注チップ容器９へセットすべき分注チップ８の配置を演算して表示し、オペレータへ表示などにより知らせる。
【００２４】
更に、制御装置３は、図示されていない記憶装置に分注チップ８の配置を記憶しておき、実際に分注チップ装着動作を行った後の分注チップ有無検出時の比較する対象とする。
【００２５】
また、試薬使用量演算手段８０は、所定の試薬３７と、マイクロプレート１１の１つのウェルに対する試薬の所望の分注量３８と、マイクロプレート１１のウェルの分注範囲３５と、分注方向３６の情報から、指定された試薬の使用量を演算すると共に試薬容器への試薬の配置を決定して表示し、オペレータへ表示などにより知らせる、と共に図示されていない記憶装置に、前記分注チップ８の配置同様記憶される。こうすることにより、同一条件の場合には、再計算させることなく記憶されている演算結果を呼び出すことができ、計算に要する時間を省くことができる。
【００２６】
更に、制御装置３は、予め入力された試薬反応試験の工程から、工程を実行する時間をシミュレーションして、自動分注装置１が時間設定手段３０から入力された時間通りの動作を実行できるか否かを判断してオペレータへ知らせる自己判断機能４０（説明は後述）を備えている。
【００２７】
上述した制御装置３が有する各機能を実行する時の流れについて、図７に示したフローチャートに従い、その手順を説明する。処理ステップ６１において、オペレータが実施したい工程を入力する。次に、分注チップ配置演算７０と試薬使用量演算８０を実行する。更に、自己判断機能４０の処理において、自動分注装置１が時間設定手段３０から入力された時間通りの動作を実行できるか否かを判断し動作不能であれば、アラームを発して再度工程を入力するようにオペレータへ知らせる。実行可能であれば図９に示すような分注チップ８の配置と試薬の配置、及び試薬の使用量が表示され、オペレータはこの画面の指示に基づき各々をセットする。ここまでの準備作業を終えて、オペレータは作成した工程を実行させる（処理ステップ６２）。
【００２８】
以下に、分注チップ８の配置を演算する分注チップ配置演算手段７０について、図８に示すフローチャートと図１０に示す工程表を参照しながら説明する。分注チップ８の配置を演算する際の前提条件として、分注チップ容器９ａは左側のＡ行からＨ行方向へ、また分注チップ容器９ｂは手前の１列から１２列方向へ分注チップ８を整列させることとする。
【００２９】
先ず、処理ステップ７１に示す初期化処理において、列カウンタに１、行カウンタにＡをセットする。図１０に示す工程番号１において、分注する方向が↑なので、処理ステップ７２では上下と判断して処理ステップ７６へ進む。処理ステップ７６では、分注範囲が第１列のＡ〜Ｅなので、列カウンタが示す１列の該当範囲Ａ〜Ｅへマークする。
【００３０】
具体的には、図２に示す分注チップ容器９ｂの第１列のＡ〜Ｅに分注チップ８をセットしてくださいという意味を表すマークを付ける。その後、処理ステップ７７において、列カウンタをカウントアップして列カウンタの値は２となる。次に、工程が終了かを判断して（処理ステップ７５）次工程がある場合は、次の工程内容を調べるため、処理ステップ７２へジャンプする。
【００３１】
次工程となる工程番号２では分注の方向が→なので、処理ステップ７３へ移行する。処理ステップ７３では、マイクロプレート１１の分注範囲がウェルを示す点（Ａ，２）から点（Ｅ，１２）で囲まれた範囲なので、列方向の第２〜１２の範囲を選択し、分注チップ容器９ａを表すＡ行の第２〜１２へマークする。その後、処理ステップ７４において、行カウンタをカウントアップして行カウンタの値はＢとなる。以後、処理ステップ７５で工程終了かを判断して、更に次工程がある場合には、工程番号３の内容を調べる。
【００３２】
以下、上述した処理を行い、工程番号３で使用する分注チップ８の配置は、分注チップ容器９ｂを表す第２列のＡ〜Ｅにマークされる。このようにして、工程番号１０まで１列若しくは１行づつ処理し、表示部に表示したものが、図９に示す分注チップ８の配置９０である。尚、配置９０のおける分注チップの配置マークを、各工程毎に使用する分注チップ毎に色分けして表示しても良く、このような表示をすることにより更に分注チップ８の配置ミスがなくなる。なお、各工程毎の表示方法は記号や番号または文字であっても良い。
【００３３】
制御装置３は、上記分注チップ８の配置を記憶しておき、実際に分注チップ装着動作を行った後の分注チップ有無検出時の比較する対象とする。分注チップ有無検出時に比較する分注チップ８のデータは、必ずしも分注チップ配置演算手段７０で演算されたデータである必要は無く、別の手段（例えば入力部Ａまたは入力Ｂから手動で分注チップ８の配置位置を入力する。）であっても制御装置３に予め記憶されていればよい。
【００３４】
次に、試薬の使用量と試薬の配置を演算する試薬使用量演算手段８０について、以下説明する。試薬の使用量については、設定された分注量と指定されたウェル数を乗じたものである。例えば、工程番号１においては、分注量が１４４μＬで、ウェル数が５個なので、乗じると７２０μＬとなる。工程番号２においては、分注量が１００μＬで、ウェル数が１１×５個なので、これらを乗じると５５００μＬとなる。別の工程で試薬が重複する場合は合計すれば良い。
【００３５】
次に、試薬の配置については、図８に示したフローチャートと同様の処理を実行する。具体的には、分注する方向によって試薬容器１０ａにセットするか、試薬容器１０ｂにセットするかを判断し、指定された試薬から順番に配置を決定する。特に、反応停止試薬などは他の試薬とのコンタミネーションを避けたいため、オペレータが列を離して特別に配置を決定することができる。このようにして、試薬の使用量と試薬の配置を決定したものが、図９に示す試薬▲１▼〜▲８▼の配置９１と試薬の使用量９２である。なお、オペレータは試薬の使用量９２を参照し、デッドボリューム分を考慮して少し多めに試薬を注入する。
【００３６】
尚、配置９１においても、各工程毎に使用される試薬毎に色分けして表示しても良く、このような表示をすることにより更に試薬の配置ミスがなくなる。尚、各工程毎の表示方法は記号や番号または文字であっても良い。また、同じ試薬を複数回使用する場合は、表示位置を分割して表示するば良い。
【００３７】
続いて自己判断機能４０について説明する。上記したように、オペレータは実施したい試験工程、例えば図１０に示すような工程表を作成し、それらの内容を制御装置３に入力する。制御装置３は、その入力された工程から実際の動作時間を計算する機能を有している。具体的には、図６に示すように、ロボット５を台形の加減速のパルス列制御で動作させるため、所定の加減速の傾き、最高速度、移動距離などから移動時間や分注動作時間などが計算できる。当然ながら、複数軸が同時に動作する場合は移動時間が長い物を選択する。
【００３８】
図６に示す例では、Ｘ軸とＹ軸が同時に移動してＹ軸の位置決めが完了した後にＺ軸を駆動し、その後シリンジ軸を駆動するようにしてあり、これらの移動時間を計算する。また、一つ一つの動作は通信によって制御されるが、通信データ数と通信速度から通信時間が計算できる。よって、一つの工程を実行する各動作に要する時間と通信時間を合算することで、その工程の所要時間はシミュレーションできる。例えば、図１０に示す工程番号１の場合は、分注チップ８を装着して、試薬１を吸引しマイクロプレート１１へ分注する。その後分注チップ８を廃棄するといった各動作の時間と、動作命令に要した通信時間をそれぞれ計算して求め、それらを合計することにより、工程番号１の動作時間を求める。このようにして、図１０の所要時間の欄に示してあるように、制御装置３は各工程の運転時間を計算することができる。制御装置３に設けた自己判断機能４０は計算して求めた運転時間から、所望の運転が設定された時間通りに運転できるか否かを判断し、オペレータへ知らせる。具体的には、図５に示すフローチャートのように、自己判断機能４０は、工程の入力作業（処理段階４１）の後、動作時間のシミュレーションを実行する（処理段階４２）。その結果、時間設定手段３０に設定された時間内に工程を実行することが可能かを判断し（処理段階４３）、動作可能であれば“ＯＫ”を画面へ出力し（処理段階４４）、動作不可能であれば“アラーム”を表示して（処理段階４５）、オペレータへ知らせる。
【００３９】
次に分注チップ有無検出手段について図２と図１０に示す工程を用いて説明する。まず、実際の運転を行う前に、分注チップ有無検出を行うためのロボット５のＸＹＺ座標基準位置を設定する必要がある。設定する座標は、分注ヘッド６の旋回方向が縦・横のいずれの場合も、一番端の分注チップ８が分注チップ有無検出センサ１９の光路を遮光する位置とする。
【００４０】
つまり、分注ヘッド６の旋回方向が縦方向の場合、図２において、一番手前側の位置に分注チップ８が装着された状態で、分注チップ有無検出センサ１９の光路（１９Ｃ）を遮光する位置、即ち分注チップ有りと検出する位置をＸＹＺ座標基準位置とする（６ａ）。また、分注ヘッド６の旋回方向が横方向の場合、図２において、一番左側の位置に分注チップ８が装着された状態で、分注チップ有無検出センサ１９の光路を遮光する位置、即ち分注チップ有りと検出する位置をＸＹＺ座標基準位置とする（６ｂ）。
【００４１】
なお、分注ヘッド６の旋回方向が縦方向の場合と、旋回方向が横方向の場合とで、分注チップ有無検出センサ１９の光路を遮光する位置が同一であるが、分注ヘッド６の向きが縦方向の場合と横方向の場合で、違う位置で光路を遮光しても良い。
【００４２】
上記の通り、分注チップ有無検出センサ１９の光路が遮光されているとき、制御装置３は分注ヘッド６に分注チップ８が装着されていると判断し、遮光されていないとき分注チップ８が装着されていないと判断する。分注ヘッド６の下方に装着される分注チップ８は、マイクロプレート１１と同じく、９ｍｍ間隔で装着されるため、上記設定位置を基準として、例えば９ｍｍ間隔でロボット５を動作させることによって、１２本の分注チップ８を装着可能な分注ヘッド６のどの位置に装着されているのか、また装着されていないか検出することが可能となる。
【００４３】
実際の運転時には、分注チップ装着後に行なう分注チップ有無検出と、分注チップ外し後に行なう分注チップ無し検出の２通りの検出方法があり、それぞれ分注ヘッド６の旋回方向に応じた動作を行う。
【００４４】
まず、分注チップ装着後のチップ有無検出について説明する。分注チップ配置演算手段７０で説明した通り、試薬反応試験の工程においては分注チップ容器９のすべてに分注チップ８を配置すれば良いというわけではなく、工程に応じて適切な位置に分注チップ８が配置されており、分注チップ配置のデータは予め制御装置３に記憶される。分注チップ容器９に配置された分注チップ８が分注ヘッド６に装着された後、予め記憶された分注チップ配置のデータと、実際の分注チップ装着状態の比較を行う。
【００４５】
例えば、図１０に示す工程番号１の場合、分注ヘッド６を図示していない旋回機構により横方向に旋回させてから、分注チップ容器９ｂにセットされた第１列のＡ〜Ｅの分注チップを５個、分注ヘッド６に装着する。即ち分注ヘッド６は最大１２本の分注チップ８を装着可能であるが、工程１の場合、図２における分注ヘッド６ｂの左端から数えて３〜７本目の位置に５本の分注チップ８が装着された状態が正常な状態となる。ロボット５は、分注チップ８の装着が完了した後、分注ヘッド６の旋回方向が横方向の場合のＸＹＺ基準位置６ｂへ移動させる。
【００４６】
そこで、まず分注ヘッド６の一番左端の位置に分注チップ８が装着されていないかチェックを行う。分注チップが装着されていると判断した場合、制御装置３はオペレータに対してアラームを表示し、動作を停止する。分注チップ８が装着されていないと判断した場合、ロボット５は分注ヘッド６を左方向に９ｍｍ移動させ、左から２番目の位置に分注チップが装着されていないことをチェックする。分注チップ８が装着されていると判断した場合、制御装置３はオペレータに対してアラームを表示し、動作を停止する。分注チップ８が装着されていないと判断した場合、ロボット５は分注ヘッド６を左方向に９ｍｍ移動させ、左から３番目の位置に分注チップが装着されていることをチェックする。分注チップが装着されていないと判断した場合、制御装置３はオペレータに対してアラームを表示し、動作を停止する。分注チップ８が装着されていると判断した場合、ロボット５は分注ヘッド６を左方向に９ｍｍ移動させる。
【００４７】
以下同様に左端から数えて３〜７本目まではチップ８が装着、それ以外の位置は分注チップ８が装着されていないことをチェックし、異常時は制御装置３がオペレータに対してアラームを表示して動作を停止する。正常時は次の運転工程である試薬吸引動作を行う。上記説明は、分注ヘッド６の旋回方向が横方向の場合について説明しているが、旋回方向が縦方向の場合でも、ロボット５の移動する方向が縦横異なるだけで、分注チップ８の有無を検出する方法は同様である。
【００４８】
次に、チップ外し後の分注チップ無し検出について説明する。自動分注装置１は、分注作業を行ったあと、分注ヘッド６に装着されている分注チップ８を、図示していない分注チップ外し機構を用いて廃棄容器１４に廃棄する。その後、全ての分注チップ８が分注ヘッド６から取り外されたことをチェックする。ロボット５は、分注チップ取り外し動作を行ったときの旋回方向に応じて、分注ヘッド６を分注チップチェック基準位置６ａまたは６ｂへと移動させる。ここでは、旋回方向が縦方向であるときの分注チップ無し検出について説明する。
【００４９】
分注チップ外し動作を行った後、ロボット５は分注ヘッド６の旋回方向が縦方向の場合のＸＹＺ基準位置６ａへ移動させる。そこで、まず分注ヘッド６の一番手前端の位置に分注チップ８が装着されていないかチェックを行う。分注チップが装着されていると判断した場合、制御装置３はオペレータに対してアラームを表示し、動作を停止する。分注チップ８が装着されていないと判断した場合、ロボット５は分注ヘッド６を手前方向に９ｍｍ移動させ、手前から２番目の位置に分注チップが装着されていないことをチェックする。
【００５０】
以下同様にすべての位置に分注チップ８が装着されていないことをチェックし、異常時は制御装置がオペレータにアラームを表示して動作を停止する。正常時は次の動作を行う。分注ヘッド６の旋回方向が縦方向の場合について説明しているが、旋回方向が横方向の場合でも、ロボット５の移動する方向が縦横異なるだけで、分注チップ無し検出の方法は同様である。
【００５１】
上記説明の中で、分注チップ有無チェックで異常と判断したときに、制御装置３はオペレータに対してアラームを表示して動作を停止しているが、動作を停止せずに、全ての運転が終了した後に異常が発生した工程番号と分注チップ有無の異常内容を表示することも、予め設定しておくことによって可能である。
また、分注ヘッド６に装着されていない部分がある場合には、分注チップ８を一本ずつ装着できるような分注チップ容器を用意しておき、そこから補充するようにし、また、分注チップ８が余分に装着されている場合には、分注チップ８を一本ずつ取外すことのできる分注チップ外しで、強制的に取外すことにより予定通りの運転することができる。
【００５２】
また、ＸＹＺ基準位置から９ｍｍ間隔で縦・横方向に移動させているが、試薬容器１０ｂおよびマイクロプレート１１に分注チップ８が衝突してしまう場合には、必ずしも９ｍｍ間隔で移動させる必要は無く、分注チップ有無検出センサ１９の光路を分注チップ８が単独で遮光するようにロボット５を駆動すればよい。
【００５３】
更に、ＸＹＺ基準位置から移動させてから分注チップ８の検出を行い、正常であれば更に次の検出位置に移動させるという方法を説明しているが、例えば、分注ヘッド６を基準位置から分注チップ１２本分の距離を定速で移動させ、そのときの分注チップ有無検出センサ１９の出力をＯＮ／ＯＦＦのパルス列で格納し、所望のパルス列と一致するかチェックを行うという方法も可能である。
【００５４】
以下に、図１０に示す工程を例にして実際の動作について説明する。先ず、オペレータは、マイクロプレート１１の第１列のＡ〜Ｅのウェルに手作業で予め供試物を６μＬ添加し、シェーカ１３にセットしてドアを閉じ、制御装置３に組み込まれた工程をスタートさせる。
工程番号１において、自動分注装置１は、分注チップ容器９ｂにセットされた第１列のＡ〜Ｅの分注チップ８を５個装着して分注チップ有無チェックを行い、試薬容器１０ｂの試薬１を１４４μＬ吸引し、シェーカー１３上に置かれたマイクロプレート１１の第１列Ａ〜Ｅのウェルへ分注する。なお、シェーカー１３の振幅は約±１ｍｍ程で、マイクロプレート１１のウェルの直径約８ｍｍに対して十分小さいので、インキュベート動作しながらでも分注動作は可能である。分注動作が終了するとコンタミネーションを避けるため、分注チップ８は廃棄容器１４へ廃棄し、分注チップ無しチェックを行う。
【００５５】
工程番号２において、自動分注装置１は分注チップ容器９ａにセットされたＡ列の第２〜１２分注チップ８を１１個装着して分注チップ有無チェックを行う。この動作の前に分注ヘッド６は９０度向きを変えて旋回動作を完了しておく。試薬容器１０ａのＡに入っている試薬２から１００μＬ吸引し、シェーカー１３上のマイクロプレート１１のＡ列第２〜１２のウェルへ分注する。その後、再び試薬容器１０ａのＡから試薬２を１００μＬ吸引し、次はＢ列の第２〜１２のウェルへ分注する。この動作を繰返し行い、マイクロプレート１１のＥ列まで実行して分注チップ８を廃棄し、分注チップ無しチェックを行う。
【００５６】
なお、分注ヘッド６の旋回方法は例えばステッピングモータやソレノイドなどのアクチュエータを用いて旋回させても良い。あるいは、円形部材を分注ヘッドに設け、それと当接可能となる位置に当接部材を本体に設け、円形部材と当接部材を接触させながらＸ軸又はＹ軸に移動させることにより回転させるようにしても良い。回転軸は分注ヘッド６の中心と一致させている。
【００５７】
工程番号３における希釈は、先ず分注ヘッド６を旋回させて分注チップ容器９ｂにセットされた第２列のＡ〜Ｅの分注チップ８を装着して分注チップ有無チェックを行う。シェーカー１３上のマイクロプレート１１の第１列へ移動し、第１列Ａ〜Ｅのウェルの液に分注チップ８を浸し、液を吸って吐くピペッティング（攪拌）動作を５回繰り返す。その後に５０μＬ吸引し、隣の第２列Ａ〜Ｅのウェルへ５０μＬ吐出し、液を吸って吐くピペッティング（攪拌）動作を５回繰り返する。同様に第２列から第３列へ５０μＬ分注し、攪拌して希釈する。
【００５８】
このような操作を第８列まで繰り返して行い、第８列より吸引した５０μＬと一緒に分注チップ８を廃棄容器１４へ廃棄し、分注チップ無しチェックを行う。この工程によって、マイクロプレート１１の第１列から第８列まで、希釈された供試物が生成される。
【００５９】
工程番号４では、マイクロプレート１１を一定の温度、例えば３７℃で１０分間振盪させるインキュベートを実行する。制御装置３は１０分間インキュベートした後に次の工程を実行する。
【００６０】
工程番号５〜９は、マイクロプレート１１のＡ〜Ｅ列に反応開始試薬を注入する工程であり、マイクロプレート１１の各列毎に設けたタイマＡ〜タイマＥが、試薬の注入した時点から時間を計測するようになっており、以下説明する。
【００６１】
工程番号５では、分注ヘッド６の向きを９０°旋回させＡ列の向きに旋回して、分注チップ容器９ａにセットされたＢ列第１〜１２の分注チップ８を装着して分注チップ有無チェックを行う。次に試薬容器１０ａのＢに入っている試薬３から１００μＬ吸引し、シェーカー１３上のマイクロプレート１１のＡ列第１〜１２のウェルへ分注する。その直後から、制御装置３はタイマＡを０クリアしてタイマＡを起動（カウントアップ）させる。タイマＡは例えば１０００分の１秒単位でカウントアップする。分注後、１２個の分注チップ８は廃棄容器１４へ廃棄し、分注チップ無しチェックを行う。
【００６２】
工程番号６では、工程番号５と同様に、試薬容器１０ａのＣに入っている試薬４を１００μＬ吸引して、マイクロプレート１１のＢ列第１〜１２のウェルへ分注する。その直後から、制御装置３はタイマＢを０クリアしてタイマＢを起動する。
以後、工程番号９まで同様な動作を実行し、マイクロプレート１１のＣ〜Ｅのそれぞれの列に試薬５〜７を分注して、タイマＣ、タイマＤ、タイマＥを起動する。
分注作業に要する所要時間は各５０秒なので、タイマＡに対してタイマＢは５０秒遅れてスタートし、タイマＣはタイマＢに対して５０秒遅れてスタートする。タイマＤ、Ｅも同様である。
【００６３】
工程番号１０においては、試薬が注入されたマイクロプレート１１を３７℃で３０分間インキュベートした後に、停止試薬７５μＬをＡ〜Ｅの列に分注する。先ず、分注チップ容器９ａのＧ列から分注チップ８を装着して分注チップ有無チェックを行い、試薬容器１０ａのＨにセットされた反応停止試薬である試薬８を７５μＬ吸入する。時間設定手段３０に設定された所望の反応時間である３０分、つまり１８００秒とタイマＡの時間を比較しながらインキュベート動作を実行する。タイマＡが所望の時間１８００秒に達すると、試薬８をマイクロプレート１１のＡ列へ注入する。
【００６４】
注入後は再び試薬８を吸引して、マイクロプレート１１のＢ列で待機し、タイマＢが１８００秒に達するとＢ列へ試薬８を注入する。以後同じ動作を繰り返し実行し、Ｅ列まで試薬８を注入して、各Ａ〜Ｅ列の試薬反応を停止させる。制御装置３は、それぞれのタイマＡ〜タイマＥで計測した時間、つまり、反応開始試薬を分注した直後から反応停止試薬を注入するまでの実際の時間を計測する。その時間はディスプレイに表示したり、図示していない記憶媒体やプリンタなどに記録することができる。
【００６５】
なお、分注ヘッド６の反応時間が経過するまでの待機位置は必ずしもウェル上空で待機する必要はなく、分注チップ８内に吸引した反応停止試薬が滴下しても支障のない位置で待機させても良い。また、温度管理が厳しい停止試薬の場合は、分注チップ８内に停止試薬を吸引したまま放置すると、周囲温度により停止試薬の温度が変化してしまうので、反応時間が経過する直前で試薬容器１０ａのＨから吸引するようにすれば良い。
【００６６】
以後の作業は、オペレータがマイクロプレート１１を取り出して、反応生成物の蛍光強度を蛍光プレートリーダ（図示せず）などで測定する。
【００６７】
上述した時間設定手段３０は、“インキュベート→停止液分注”の情報入力画面３４に設けたが、時間管理が必要な試薬を分注する工程の情報入力画面３４に設けても良い。反応開始試薬を注入して分注直後から時間を計測する計時手段３１をマイクロプレート１１の各列毎に設けてあるので、上述した動作と同様の運転が可能である事は容易に理解できる。
【００６８】
前記した工程例では、反応停止試薬を注入するまでの時間が３０分であったが、この時間が例えば３分であった場合は、工程番号５を実行してから工程番号９を実行するまでの間に時間が経過してしまう。このような場合は、前述した自己判断機能４０により、作成された工程から実際の工程時間をシミュレーションして、運転が可能かを確認することができる。つまり、例えば工程番号５の動作から反応停止試薬を注入するまでの時間に、次の作成された工程を実行しても間に合うかどうかが判断できる。
【００６９】
また、上記した工程例では別々の試薬を同じ反応時間で試験するものであったが、同じ試薬を供試物に添加して、列毎に別々の時間を設けて試験することも可能である。その場合は、試薬を対象となる範囲に注入した後に、各列毎に“インキュベート→停止液分注”で異なる時間を設定して実行させれば良い。このような試験の場合、もし工程実行の途中で、装置に不具合が発生したり、やむを得ない理由で装置を停止させてしまっても、工程終了後は、試薬を分注した直後から反応停止試薬を注入するまでの実際の時間を計時手段３１が測定しているので、供試物の試験結果を活用できる。
【００７０】
なお、上記した実施例では、分注チップ８を廃棄しながら実施する例について説明したが、洗浄しながら使用する固定分注チップであっても構わない。また、９６ウェルのマイクロプレート１１を用いた例を記述したが、更に微量を扱う３８４ウェル、１５３６ウェルのマイクロプレート１１を対象とした分注ヘッド６を使用すれば、本発明の適用は容易である。
【００７１】
【発明の効果】
分注チップの装着および取り外しのミスを無くすこと、更には、分注チップの装着および取り外しのミスを確実に検出する自動分注装置が望まれているが、
本発明によれば、分注チップの有無を検出可能な検出手段を備え、分注ヘッドに分注チップが装着された状態のとき、検出手段の検出エリアを全ての分注チップが単独で通過可能な位置に検出手段を配置することによって、
工程に応じた分注チップの装着状態、および分注チップを外した状態を検出可能な自動分注装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施例である自動分注装置の斜視図である。
【図２】分注チップ容器、試薬容器、マイクロプレート、廃棄容器の配置例と、分注チップ有無検出センサの配置例、および分注チップ検出時の分注ヘッドの基準位置を示す図である。
【図３】分注チップ有無検出センサの配置例の斜視図
【図４】本発明の一実施例である工程を作成する時の工程作成画面と計時手段を示す図である。
【図５】本発明の一実施例である自己判断機能を表すフローチャートである。
【図６】実行時間を計算する時のロボット動作の一例を示した図である。
【図７】工程入力から工程実行までの作業の手順を表したフローチャートである。
【図８】本発明の一実施例である分注チップ配置演算方法を表すフローチャートである。
【図９】本発明の一実施例である分注チップと試薬の配置及び試薬の使用量を示した図である。
【図１０】代謝試験の工程表の一例である。
【符号の説明】
１は自動分注装置、２は自動分注装置本体、３は制御装置、４は通信ケーブル、５は移送手段、６は分注ヘッド、７は回路部、８は分注チップ、９は分注チップ容器、１０は試薬容器、１１はマイクロプレート、１９は分注チップ有無検出センサ、３０は時間設定手段、３１は計時手段、３４は情報入力画面、３５は分注先のウェルの範囲指定、３６は分注方向、３７は試薬の設定・選択、３８は分注量の設定、４０は自己判断機能、７０は分注チップ配置演算手段、８０は試薬使用量演算手段である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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