(57)【要約】【課題】従来に比べて、生体への有害作用が低減され、かつ薬物の供給及び送達の効率が良く、かつ取り扱いが容易である、エレクトロポレーション用薬物投与部、エレクトロポレーション用薬物投与システム、及びエレクトロポレーション用薬物投与方法を提供する。【解決手段】電極支持体１１３に形成した複数の凹部１１４に電極１１２を設け、かつ上記凹部は薬物及び電解質を含む薬剤１３１を収納するように構成した。よって、上記電極が直接に投与対象物１３５に接触しないことから、従来に比べて、生体への有害作用が低減することができる。又、薬剤を介して電極からの通電が可能となるので、微小電極として働き、電場強度を高めることができエレクトロポレーションを効率よく行うことができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エレクトロポレーションを利用して経皮又は経粘膜的薬物投与を行う電場を発生させる複数の電極（１１２）と、
それぞれの上記電極を電極設置部（１１３ａ）に設けた電極支持体であって、上記電極設置部に対向して位置し薬物投与される投与対象物（１３５）に直接又は間接に接触する接触面（１１３ｂ）を有し、それぞれの上記電極に対応して形成される凹部であって上記接触面から各上記電極へ到達しかつ上記電極への通電による上記投与対象物への薬物投与のための導電性物質を収納する複数の凹部（１１４）を形成した電極支持体（１１３）と、
を備えたことを特徴とするエレクトロポレーション用薬物投与部。
【請求項２】
上記凹部は、上記接触面における形状が直径５ｍｍ以下の円形で深さ５ｍｍ以下の円筒状で、隣接する該凹部を１０ｍｍ以下の間隔にて配置した、請求項１記載のエレクトロポレーション用薬物投与部。
【請求項３】
上記電極は、白金、銀、塩化銀、炭素、塩化銅、又はこれらの合金からなる導電性材料にてなる、請求項１又は２記載のエレクトロポレーション用薬物投与部。
【請求項４】
上記電極支持体は可塑性、柔軟性,及び可撓性の少なくとも一つ、並びに耐水性を有する材料にてなる、請求項１から３のいずれかに記載のエレクトロポレーション用薬物投与部。
【請求項５】
上記接触面に設けられ、上記電極支持体を上記投与対象物に接着させる粘着剤（１１５）をさらに有する、請求項１から４のいずれかに記載のエレクトロポレーション用薬物投与部。
【請求項６】
上記電極支持体に形成された上記凹部は、上記導電性物質及び上記薬物を含む薬剤で上記電極への通電により上記投与対象物への通電及び薬物投与を行う薬剤（１３１）を収納する、請求項１から５のいずれかに記載のエレクトロポレーション用薬物投与部。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載のエレクトロポレーション用薬物投与部（１００、１０１）と、
上記エレクトロポレーション用薬物投与部に備わるそれぞれの電極（１１２）に接続され、各電極に対して、極性を変化させながらパルス状に電圧を印加する通電装置（１５０）と、
を備えたことを特徴とするエレクトロポレーション用薬物投与システム。
【請求項８】
上記通電装置は、それぞれの上記電極における極性をランダムに変化させる制御部（１５１）と、該制御部と接続されかつ上記パルス状の電圧印加を行う電圧発生部（１５２）とを有し、単極性パルス及び両極性パルスの少なくとも一方を発生する、請求項７記載のエレクトロポレーション用薬物投与システム。
【請求項９】
上記電圧発生部は、１〜１０００Ｖの電圧を、１０マイクロ秒〜１０００ミリ秒の通電時間で、０．１〜数十回/秒の回数にて、数ミリ〜１０００ミリ秒の間隔で、上記パルス状の電圧印加を各電極に対して行う、請求項８記載のエレクトロポレーション用薬物投与システム。
【請求項１０】
上記エレクトロポレーション用薬物投与部に備わるそれぞれの凹部（１１４）は、上記通電装置による上記電極への通電前に、投与対象物（１３５）へ投与される薬物及び電解質を含む薬剤で上記電極への通電により上記投与対象物への通電及び薬物投与を行う薬剤（１３１）を予め充填している、請求項７から９のいずれかに記載のエレクトロポレーション用薬物投与システム。
【請求項１１】
エレクトロポレーションを利用して経皮又は経粘膜的薬物投与を行うエレクトロポレーション用薬物投与方法において、
電極支持体（１１３）に形成された複数の凹部（１１４）におけるそれぞれの底部（１１４ａ）に上記薬物投与を行う電場を発生させる電極（１１２）を設け、投与対象物（１３５）へ投与される薬物及び電解質を含む薬剤（１３１）を上記凹部に充填したエレクトロポレーション用薬物投与部（１００、１０１）を上記投与対象物へ貼着し、
それぞれの上記電極における極性を変化させながら、パルス状の電圧を上記電極に印加して上記電場を発生させ、上記経皮又は経粘膜的薬物投与を行う、
ことを特徴とするエレクトロポレーション用薬物投与方法。
【請求項１２】
上記電極への電圧印加は、１〜１０００Ｖの電圧を、１０マイクロ秒〜１０００ミリ秒の通電時間で、０．１〜数十回/秒の回数にて、数ミリ〜１０００ミリ秒の間隔で行う、請求項１１記載のエレクトロポレーション用薬物投与方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚又は粘膜に対し高電圧パルス通電を行うことにより発生する電場を利用して、経皮又は経粘膜的薬物投与を行うための、エレクトロポレーション用薬物投与部、該薬物投与部を備えたエレクトロポレーション用薬物投与システム、及びエレクトロポレーション用薬物投与方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚は、皮膚最外層に存在する角質層に保護されているため外界に対するバリアー機能として作用している。そのため、一般に薬物、特に水溶性薬物の皮膚からの吸収が困難であることが知られている。そのような皮膚を通して薬物吸収を促進する方法として、経皮吸収促進剤、薬物のプロドラッグ化、イオントフォレシスや、超音波等が利用されている。さらには、細胞や組織中にＤＮＡやＲＮＡを入れる遺伝子導入技術であるエレクトロポレーションも利用されている。中でも、エレクトロポレーションは、高電圧パルスを短時間に印加することで脂質二重層膜に小孔を生じさせ新しい透過経路を形成する。エレクトロポレーションは、今までの経皮吸収促進法と異なり、薬物の透過経路を新たに形成するため、幅広い薬物の経皮又は経粘膜的薬物投与法としての可能性がある。
【０００３】
本明細書においてエレクトロポレーションを利用した経皮又は経粘膜的薬物投与とは、皮膚又は粘膜上に、薬物溶液やゲル等に製剤化したものを塗布するなどして薬物を供給し、その部位に高電圧のパルスをごく短時間通電することにより、皮膚又は粘膜に小孔を形成し、この小孔を介して薬物を皮膚又は粘膜へ、又は全身循環血中へ移行させことである。
【０００４】
エレクトロポレーションに用いられ、上記高電圧パルス印加用の電極の形状は、ほとんど棒状、針状、板状、輪状等であり、これらの電極は、電極を設けた電極設置部材に突設されている。又、陰極と陽極とは区別されて設置されている（例えば、特許文献１〜特許文献４参照。）。
上述の特許文献に開示される電極は、エレクトロポレーションによる薬物透過を効率よく行えるものの、陽極と陰極との間隔が大きいため、通電時に電場が生体の深部まで届き、神経を刺激して痛みや筋肉硬直を生じる可能性が高い。又、電極の極性が固定されており、かつ電極も固定して生体に設置されるため、電極の適用部位は不変である。よって、該適用部位の紅斑や浮腫といった皮膚刺激が生じやすいという欠点がある。
【０００５】
このような有害作用を防ぐ目的で、櫛状の陰極と陽極とを狭い間隔で交互に入り組ませた平面状の電極が提案されている（例えば、特許文献５〜特許文献７参照。）。
エレクトロポレーションにより形成される小孔は、主に電極の直下に形成される。又、薬剤が皮膚に接触する面積が大きい方が、薬物が皮膚に吸収される量が多くなる。しかしながら、上記平面状の電極は、皮膚に接置する面積が大きく、薬剤を適用すると電極直下に薬剤が進入できず、薬剤と皮膚との接触面積が減少するだけでなく、形成された小孔を効率よく活用できない。よって結果的に薬物の透過面積が減少しエレクトロポレーションの効率が低下すると考えられる。
【０００６】
【特許文献１】
特開平１１−２９００５８号公報
【特許文献２】
特開平１０−２３４３６６号公報
【特許文献３】
特表平１１−５０３３４９号公報
【特許文献４】
特表平１１−５０６６３０号公報
【特許文献５】
米国特許第５３１８５１４号明細書
【特許文献６】
特表２００２−５２０１０１号公報
【特許文献７】
特表２００２−５３６１３３号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上述の各種電極を備えた従来の装置は、いずれも取り扱いが煩雑で、患者自らあるいは介護者が使用することは難しく、臨床的使用には実用的でないと考えられる。さらに、上記従来の装置を用いたエレクトロポレーションにおける薬物供給方法は、溶液あるいはゲル等の製剤を塗布するか、多孔性物質よりなる電極支持部から溶液を浸出させる等にて行われるが、いずれの方法も、目的の薬物透過量に対して非常に過剰な投与量が必要であり、損失が大きいという問題もある。
本発明は、このような問題点を解決するためになされたもので、エレクトロポレーションを利用した経皮又は経粘膜的薬物投与において、従来に比べて、生体への有害作用が低減され、かつ薬物の供給及び送達の効率が良く、かつ取り扱いが容易である、エレクトロポレーション用薬物投与部、該薬物投与部を備えたエレクトロポレーション用薬物投与システム、及びエレクトロポレーション用薬物投与方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため、本発明は以下のように構成する。
即ち、本発明の第１態様のエレクトロポレーション用薬物投与部は、エレクトロポレーションを利用して経皮又は経粘膜的薬物投与を行う電場を発生させる複数の電極と、
それぞれの上記電極を電極設置部に設けた電極支持体であって、上記電極設置部に対向して位置し薬物投与される投与対象物に直接又は間接に接触する接触面を有し、それぞれの上記電極に対応して形成される凹部であって上記接触面から各上記電極へ到達しかつ上記電極への通電による上記投与対象物への薬物投与のための導電性物質を収納する複数の凹部を形成した電極支持体と、
を備えたことを特徴とする。
【０００９】
又、上記凹部は、上記接触面における形状が直径５ｍｍ以下の円形で深さ５ｍｍ以下の円筒状で、隣接する該凹部を１０ｍｍ以下の間隔にて配置した構成を採ることもできる。
【００１０】
又、上記電極は、白金、銀、塩化銀、炭素、塩化銅、又はこれらの合金からなる導電性材料にて構成することもできる。
【００１１】
又、上記電極支持体は可塑性、柔軟性,及び可撓性の少なくとも一つ、並びに耐水性を有する材料にて構成することもできる。
【００１２】
又、上記接触面に設けられ、上記電極支持体を上記投与対象物に接着させる粘着剤をさらに有する構成を採ることもできる。
【００１３】
又、上記電極支持体に形成された上記凹部は、上記導電性物質及び上記薬物を含む薬剤で上記電極への通電により上記投与対象物への通電及び薬物投与を行う薬剤を収納する構成を採ることもできる。
【００１４】
又、本発明の第２態様のエレクトロポレーション用薬物投与システムは、第１態様のエレクトロポレーション用薬物投与部と、
上記エレクトロポレーション用薬物投与部に備わるそれぞれの電極に接続され、各電極に対して、極性を変化させながらパルス状に電圧を印加する通電装置と、を備えたことを特徴とする。
【００１５】
上記第２態様において、上記通電装置は、それぞれの上記電極における極性をランダムに変化させる制御部と、該制御部と接続されかつ上記パルス状の電圧印加を行う電圧発生部とを有する構成を採ることもできる。
【００１６】
上記第２態様において、上記電圧発生部は、１〜１０００Ｖの電圧を、１０マイクロ秒〜１０００ミリ秒の通電時間で、０．１〜数十回/秒の回数にて、数ミリ〜１０００ミリ秒の間隔で、上記パルス状の電圧印加を各電極に対して行う構成を採ることもできる。
【００１７】
上記第２態様において、上記エレクトロポレーション用薬物投与部に備わるそれぞれの凹部は、上記通電装置による上記電極への通電前に、投与対象物へ投与される薬物及び電解質を含む薬剤で上記電極への通電により上記投与対象物への通電及び薬物投与を行う薬剤を予め充填している構成を採ることもできる。
【００１８】
又、本発明の第３態様のエレクトロポレーション用薬物投与方法は、エレクトロポレーションを利用して経皮又は経粘膜的薬物投与を行うエレクトロポレーション用薬物投与方法において、
電極支持体に形成された複数の凹部におけるそれぞれの底部に上記薬物投与を行う電場を発生させる電極を設け、投与対象物へ投与される薬物及び電解質を含む薬剤を上記凹部に充填したエレクトロポレーション用薬物投与部を上記投与対象物へ貼着し、
それぞれの上記電極における極性を変化させながら、パルス状の電圧を上記電極に印加して上記電場を発生させ、上記経皮又は経粘膜的薬物投与を行う、
ことを特徴とする。
【００１９】
上記第３態様において、上記電極への電圧印加は、１〜１０００Ｖの電圧を、１０マイクロ秒〜１０００ミリ秒の通電時間で、０．１〜数十回/秒の回数にて、数ミリ〜１０００ミリ秒の間隔で行うようにすることもできる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明の実施形態である、エレクトロポレーション用薬物投与部、エレクトロポレーション用薬物投与システム、及びエレクトロポレーション用薬物投与方法について、図を参照しながら以下に詳しく説明する。尚、各図において、同じ構成部分については同じ符号を付している。
【００２１】
図１及び図２には、本実施形態のエレクトロポレーション用薬物投与部１００の一例を示している。エレクトロポレーション用薬物投与部１００は、エレクトロポレーションを利用して、薬物の投与対象物に相当する生体例えば人体に対して、経皮又は経粘膜的薬物投与を行う電場を上記人体に発生させる複数の電極１１２と、電極１１２を電極設置部１１３ａに設けた電極支持体１１３とを有し、薬物投与のために上記投与対象物に貼着される部分である。
【００２２】
上記電極支持体１１３は、図２に示すように例えば円形の平面形状にてなる例えば板状の部材であり、一方面側に上記電極設置部１１３ａを、該電極設置部１１３ａに対向する他方面側には上記投与対象物に直接又は間接に接触する接触面１１３ｂを有する。勿論、電極支持体１１３の形状は、このような板状に限定されるものではなく、又、サイズも限定されるものではなく、当該電極支持体１１３を貼付する投与対象物の場所に応じて任意の形状、例えば円形、楕円、方形等、及びサイズを選択することができる。
【００２３】
電極支持体１１３を形成する材料としては、非イオン伝導性及び電気絶縁性を有する材料であり、さらに、上記接触面１１３ｂを投与対象物に接触、好ましくは密着させる必要があることから、可塑性、柔軟性、可撓性、及び形状保持性の少なくとも一つを有し、さらに耐水性を備えた材料にて作製されるのが望ましい。例えば、アクリル、ポリ塩化ビニル、ポリアクリル、ポリアミド、ポリスルホン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリオキシメチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、及びこれらの素材の共重合体を、電極支持体１１３の素材として使用できる。勿論、これらの素材に限定されるものではなく、上記性質を有する材料が使用可能である。
又、電極支持体１１３が上記可塑性、柔軟性、可撓性、及び形状保持性の少なくとも一つを有する材料にて成形されることで、投与対象物の貼着部になじみ易く貼着を容易とすることができる。又、耐水性を有することで、薬剤等により劣化することもない。
【００２４】
又、電極設置部１１３ａには、本例では、方形の４つの頂点をそれぞれ中心として、円形の電極１１２を４つ設けている。本例の場合、各電極１１２は、図示するように、電極支持体１１３の電極設置面１１３ｃに電極１１２の一部を露出させた形態にて、電極支持体１１３に埋設されているが、電極１１２の設置形態はこれに限定されず上記電極設置面１１３ｃに例えば印刷等にて形成することもできる。又、各電極１１２の配列構造について、隣接する電極同士の間隔Ｐ１、Ｐ２は、略１０ｍｍ以下又は１０ｍｍ以下の一定間隔であり、好ましくは下限を３ｍｍ、さらに好ましくは１ｍｍとし、上限を５ｍｍとし、さらに好ましくは３ｍｍとする間隔である。尚、このような条件を満たす限り、図示するような格子状の配列に限定するものではない。
電極１１２を構成する材料としては、銀、塩化銀、白金、炭素、銅、塩化銅、又はこれらの一つを含む合金といった、導電性材料である。好ましくは銀、塩化銀、白金のいずれか、さらに好ましくは白金である。
又、電極設置面１１３ｃには、各電極１１２に接続され各電極１１２への通電を行う複数の配線１１１が、例えば印刷等にて形成されている。
【００２５】
さらに、電極支持体１１３には、該電極支持体１１３の厚み方向１１６に沿ってそれぞれの電極１１２に対応して形成され、上記接触面１１３ｂから各電極１１２へ到達する複数の凹部１１４が形成されている。該凹部１１４は、上記接触面１１３ｂから各電極１１２へ到達する円筒形状の溝であり、本例では上述のように４つの電極１１２を設けていることから、凹部１１４も４つ形成されている。このように各凹部１１４は、接触面１１３ｂに開口し底部１１４ａには電極１１２が存在するという形態をなす。本例では、接触面１１３ｂにおける凹部１１４は、直径ほぼ５ｍｍ以下又は５ｍｍ以下、好ましくは３ｍｍ、さらに好ましくは１ｍｍの円形であり、上記厚み方向１１６に沿った接触面１１３ｂから電極１１２までの深さは、ほぼ５ｍｍ以下又は５ｍｍ以下、好ましくは３ｍｍ、さらに好ましくは１ｍｍである。尚、上記深さをほぼ５ｍｍとしたのは、使用上の利便性及び薬剤コストを考慮したものである。尚、凹部１１４の形状は、本例では電極１１２に対応して円筒形状であるが、勿論円筒形状に限定されるものではない。
【００２６】
このように形成される凹部１１４は、本実施形態では主に薬物及び電解質を含む薬剤を使用する場合を想定していることから、上記投与対象物へ投与される薬物及び電解質を含む薬剤で電極１１２への通電により投与対象物への通電を行うと伴に薬物投与を行う薬剤を収納する部分である。尚、上記薬剤は、薬物の投与直前に凹部１１４へ充填されればよく、当該エレクトロポレーション用薬物投与部１００に含まれる必要はない。
【００２７】
尚、上記薬剤において上記電解質は必須の構成要素ではない。薬剤に電解質を含まない場合、電極１１２と投与対象物との導通を取るため、上記凹部は、上記電解質の役割を行う導電性物質を収納する部分となる。又、このように導電性物質を凹部１１４内に収納したときには、薬剤は、凹部１１４に収納することなく、皮膚又は粘膜に塗布することになる。尚、上記導電性物質としては、金属以外の物質であり、例えば粘性を有することで凹部１１４から容易に排出しない物質であり、例えば溶液、ゲル、軟膏、若しくはクリーム状等の物質である。
【００２８】
又、上記接触面１１３ｂには、当該エレクトロポレーション用薬物投与部１００を投与対象物に貼着するときに、貼着を容易にするための接着剤又は粘着剤１１５を設けることもできる。尚、接着剤又は粘着剤１１５は、投与対象物への薬物の透過に影響しない材料が使用可能である。
【００２９】
上記薬物としては、例えば、中枢性鎮痛薬のモルヒネ、フェンタニル、コデイン、オキシメテバノール、ペチジン、ブプレノルフィン、エプタゾシン、ブトルファノール、ペンタゾシンなどや、非ステロイド系抗炎症薬のサリチル酸、メフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、フェンブフェン、インドメタシン、アセメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムなどや、抗不安薬のエチゾラム、クロチアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブロマエパム、オキサゼパム、フルジアゼパム、メキサゾラム、ジアゼパム、メダゼパム、オキサゾラム、フルトプラゼパプ、プラゼパムなどや、抗精神病薬のハロペリドール、クロルプロマジン、ジアゼパム、ニトラゼパムなどや、抗狭心症薬のジゴキシン、ジギタリス、ジギトキシンなどや、抗高血圧薬のクロニジン、レセルピン、プラゾシン、ヒドララジン、ピンドロール、アルプレノロール、インデノロール、アテノロールなどや、気管支拡張薬のエピネフリン、サルブタモール、ツロブテモール、テオフィリン、アミノフィリンなどや、ペプチド類のインスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、ガストリン、セクリチン、エンドルフィン、エンケファリン、エンドセリン、コレストキニン、ニューロテンシン、インターフェロン、エリスロポエチン、トランスフェリン、コルチコトロピン、ウロガストロン、プロラクチン、顆粒球刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヒト心房性利尿ペプチド（ｈ−ＡＮＰ）、副腎皮質ホルモン、黄体形成ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺刺激ホルモン、ワクチン類、ＤＮＡ類などがあるが使用される。尚、薬物は、これらに限らず、経皮吸収あるいは経粘膜吸収できる薬物であれば使用可能である。
【００３０】
次に、上述したような構造を有するエレクトロポレーション用薬物投与部を備えた、本発明の実施形態におけるエレクトロポレーション用薬物投与システムについて、図３から図５を参照して説明する。尚、該エレクトロポレーション用薬物投与システム２０１では、上述のエレクトロポレーション用薬物投与部１００に比べて電極１１２の数を増したエレクトロポレーション用薬物投与部１０１を使用している。又、図４及び図５では、図３に示すエレクトロポレーション用薬物投与部１０１のみを図示しており、図５はエレクトロポレーション用薬物投与部１０１の電極設置面１１３ｃを見た平面図である。一方、図３に示すエレクトロポレーション用薬物投与部１０１は、接触面１１３ｂを見たときの平面図として図示している。
【００３１】
上記エレクトロポレーション用薬物投与システム２０１は、エレクトロポレーション用薬物投与部１０１と、エレクトロポレーション用薬物投与部１０１に備わるそれぞれの電極１１２に接続され、各電極１１２に対して、極性を変化させながらパルス状に電圧を印加する通電装置１５０とを備える。又、エレクトロポレーション用薬物投与部１０１と通電装置１５０とはリード線１５３にて電気的に接続される。又、エレクトロポレーション用薬物投与部１０１、及び通電装置１５０を一体化し、柔軟性及び可撓性を有する１枚の板状にて形成することも可能である。
【００３２】
エレクトロポレーション用薬物投与部１０１の基本的構造は、上述したエレクトロポレーション用薬物投与部１００と変わるところはなく、上述のように電極１１２の数が多い点、及び電極支持体１１３の電極設置面１１３ｃに形成されている電極１１２及び配線１１１を保護するため、電極設置面１１３ｃに保護カバー１２７を設けた点のみが両者で相違する。よって、ここでの、エレクトロポレーション用薬物投与部１０１の詳しい構造説明は省略する。
尚、上記保護カバー１２７は、非イオン伝導性かつ電気絶縁性で可塑性、柔軟性、可撓性、及び自由に形成可能な素材からなり、例えばプラスチック等が採用可能である。
【００３３】
上記通電装置１５０は、エレクトロポレーション用薬物投与部１０１に備わるそれぞれの電極１１２における極性を変化させる制御部１５１と、該制御部１５１に接続され、上記パルス状の電圧印加を行う電圧発生部１５２とを有し、単極性パルス及び両極性パルスの少なくとも一方を発生することが可能である。尚、通電装置１５０の回路構成において、制御部１５１と電圧発生部１５２との接続順は、図示するものに限定されず、例えば逆転した形態とすることもできる。
上記制御部１５１は、電源としての電圧発生部１５２の電流出力を経時的に制御するマイクロプロセッサを有する。制御部１５１にて、各電極１１２における極性を変化、例えばランダムに変化させることで、投与対象物におけるエレクトロポレーションによる局所的な炎症を抑えることができる。本実施形態では、電圧発生部１５２から各電極１１２へ電圧を印加する各パルス毎に、各電極１１２の極性を変化させているが、極性変化の周期はパルス毎に限定されず、例えば数パルス毎等、適宜設定することができる。又、上記「ランダム」とは、各電極１１２の配置位置、及び極性の変化の周期等を考慮せずに任意に各電極１１２の極性を設定することを意味するが、電極１１２の配置位置を考慮しないとき、極端な場合には、一方の領域の電極群は全て正極となり、他方の領域の電極群は全て負極となるような場合も発生する。よって、このような状態の発生を防止するため、隣接する電極１１２間では異なる極性にするよう、予め制御部１５１を設定しておいてもよい。
【００３４】
上記電圧発生部１５２には、薄型又は小型の電池を備え、さらに、集積回路やトランジスタ等で構成されたパルス発生回路、及び該パルス発生回路にて発生した出力数Ｖから十数Ｖのパルスを最大数百Ｖに増幅するためのパルス増幅回路が設けられている。又、電圧発生部１５２には、複数本からなる電極対を任意あるいはランダムに選び出して、選択した電極対にパルスを通電するためのマイクロコンピュータあるいはデジタルスイッチ回路も付設されている。該電圧発生部１５２によるパルス状の電圧印加は、以下の条件で行われる。即ち、パルス電圧について、下限を１Ｖ、好ましくは１０Ｖ、さらに好ましくは３０Ｖ、上限を１０００Ｖ、好ましくは５００Ｖ、さらに好ましくは２００Ｖとし、パルス通電時間について、下限を１０マイクロ秒間、好ましくは１００マイクロ秒間、さらに好ましくは１０ミリ秒間、上限を１０００ミリ秒間、好ましくは５００ミリ秒間、さらに好ましくは３００ミリ秒間とし、パルス発生回数について、下限を０．１回／秒、好ましくは１回／秒、上限を数十回／秒、好ましくは１０回／秒とし、パルス間隔時間について、下限を数ミリ秒間、好ましくは１０ミリ秒間、さらに好ましくは１００ミリ秒間、上限を数分間、好ましくは１００秒間、さらに好ましくは１０００ミリ秒間とし、パルス形状について、矩形、指数関数型減衰形、その他の波形を自由に設定できるものとし、好ましくは矩形波を選択する。尚、上述の電圧印加条件では、上限値及び下限値を適宜選択して条件を設定することができる。
【００３５】
以上のように構成されるエレクトロポレーション用薬物投与システム２０１における動作について、即ち、該システム２０１を用いたエレクトロポレーション用薬物投与方法について以下に説明する。
投与対象物への薬物投与を開始するに当たり、まず、エレクトロポレーション用薬物投与部１０１の各凹部１１４に、薬物及び電解質を含み、溶液、ゲル、軟膏、若しくはクリーム状、等にてなる薬剤１３１を充填する。該充填動作により、薬剤１３１と電極１１２とは接触し、通電装置１５０による電極１１２への電力供給により薬剤１３１を介して投与対象物へのエレクトロポレーションが可能となる。尚、上記薬剤１３１の形態は、上述のゲル等に限定されるものではなく、例えば、凹部１１４に吸水性材料を詰めておき、該吸水性材料に薬剤１３１を含ませてもよく、要するに、凹部１１４内から薬剤１３１が排出しないような工夫、例えば粘性を調整する等を施した形態を採ることができる。尚、たとえ粘性の小さい薬剤１３１であっても、凹部１１４の開口面積を小さくする等により凹部１１４の容積を小さくすることで、毛細管現象や表面張力により薬剤１３１を凹部１１４内に留めることも可能である。
【００３６】
尚、本実施形態では上述のように、凹部１１４に予め薬剤１３１を充填したが、毛細管現象等により凹部１１４内へ浸透可能な薬剤１３１等の場合、該薬剤１３１を投与対象物へ塗布し、塗布した薬剤１３１上へエレクトロポレーション用薬物投与部１０１を貼付してもよい。
【００３７】
さらに、薬剤１３１ではなく金属以外の導電性物質を凹部１１４に充填したときには、上記導電性物質にて電極１１２と投与対象物１３５との導通を図ることができることから、薬剤１３１又は薬物のみを凹部１１４に充填する操作は不要となり、薬剤１３１又は薬物のみは、投与対象物１３５に塗布することになる。
【００３８】
又、投与対象物の対側にある、電極支持体１１３の電極設置面１１３ｃより細いチューブ等を凹部１１４へ設けて、該チューブ等を通して薬剤１３１を凹部１１４へ持続的に補充するようにしてもよい。
【００３９】
このように薬剤１３１を設けたエレクトロポレーション用薬物投与部１０１の接触面１１３ｂに、上記接着剤又は粘着剤１１５を設けることもできる。勿論、接着剤又は粘着剤１１５を通して投与対象物への導電性は確保される。
以上の準備を終えたエレクトロポレーション用薬物投与部１０１は、接触面１１３ｂを直接に、又は接着剤又は粘着剤１１５を介して間接に、投与対象物１３５、例えば人間の、例えば皮膚に貼着される。該貼着後、通電装置１５０のスイッチを入れることで、それぞれの電極１１２には、上述した電圧印加条件にて、パルス状にて電圧が印加され、かつ該パルス状の電圧印加毎に、各電極１１２における極性が変化される。該通電動作により、凹部１１４の薬剤１３１に含まれる薬物が、エレクトロポレーションを利用して、経皮投与される。尚、投与終了後、通電装置１５０のスイッチを切り、エレクトロポレーション用薬物投与部１０１を投与対象物１３５から取り外す。尚、繰り返し薬物を投与するときには、一定時間、投与対象物１３５にエレクトロポレーション用薬物投与部１０１を貼着することもできる。
【００４０】
エレクトロポレーションによる皮膚刺激を回避するためには、可能な限り高電圧を用いないことや、同じ部位を何度も刺激しないことである。又、神経刺激に対しては、陰極と陽極の間隔を狭くすることや、通電時間を短くすることといった対策を講じることが有効な手段となる。上述した、エレクトロポレーション用薬物投与部１００、エレクトロポレーション用薬物投与部１０１、及びエレクトロポレーション用薬物投与システム２０１によれば、エレクトロポレーション用薬物投与部１００及びエレクトロポレーション用薬物投与部１０１における接触面１１３ｂには複数の凹部１１４を設け、各凹部１１４の底部１１４ａに電極１１２を設け、かつ各凹部１１４に、薬物及び電解質を含む薬剤１３１を充填した。したがって、電極１１２が直接に皮膚等に接触しないことから、皮膚刺激を軽減でき、かつ神経刺激を防ぐことができる。又、薬剤１３１を介して凹部１１４の電極１１２からの通電が可能となることから、又、電場強度は導体端部の半径に反比例することから、凹部１１４を微小にすることで同じ適用電圧であっても凹部１１４は微小な電極として働き、電場強度を高めることができエレクトロポレーションを効率よく行える。さらに、本実施形態では、上記凹部１１４の形状を、直径が５ｍｍ以下、奥行きが５ｍｍ以下の大きさとしたことで、皮膚刺激の軽減、神経刺激の防止、及び電場強度を高めて高いエレクトロポレーション効率を達成することができる。
【００４１】
又、凹部１１４を多数配列することにより、各凹部１１４と接触する皮膚の部位面積が大きくなるため、通電強度つまり通電時間及び通電回数を下げることができる。よって、皮膚刺激を軽減できるばかりでなく、より多くの薬物を皮膚及び粘膜に投与することが可能となる。
又、各凹部１１４の配置間隔を１０ｍｍ以下としたこと、及び薬剤１３１を介して電極１１２と投与対象物との導電を取ることにより、投与対象物１３５の浅い部分に限定して電場が作用し、神経刺激を防ぐことができる。
さらに、これら多数の電極１１２の極性を変化、例えばランダムに変化させながら通電することにより、極性の偏りが少なくなり、同じ部位への刺激が減少し、さらに有害作用を軽減することが可能となる。この通電方法は、制御部１５１に備わるマイクロプロセッサで制御され、電源も極薄あるいは小型の電池を使用しており、又、エレクトロポレーション用薬物投与部１００、エレクトロポレーション用薬物投与部１０１自体、小型、軽量であるため、装置の取り扱いは簡単である。尚、一例として、薬物投与部１００又は１０１におけるサイズは、３０ｍｍ×３０ｍｍ、重量は１０ｇ以下である。
又、投与対象物１３５に対する薬物の投与量は、凹部１１４に充填させる薬剤１３１の量程度の少量に抑えることができることから、従来のように目的の薬物透過量に対して非常に過剰な投与量を必要とするということもない。又、薬剤１３１の供給方法は、エレクトロポレーション用薬物投与システム２０１を使用する前に、皮膚に塗布するか、予め凹部１１４に充填しておくことができ、容易に行える。
【００４２】
以下には、図１及び図２に示すエレクトロポレーション用薬物投与部１００及び通電装置１５０とを用いて行った薬物投与試験について説明する。使用したエレクトロポレーション用薬物投与部１００において、電極支持体１１３は、円形で、アクリルにてなり、方形状の４つの頂点部に形成された４つの凹部１１４の底部１１４ａのそれぞれに電極１１２が形成されている。又、凹部１１４は直径５ｍｍの円形で、接触面１１３ｂから電極１１２までの距離は５ｍｍである。
【００４３】
試験例１：
インスリン溶液（１４．２８ｍｇ／ｍＬ）を含んだ薬剤１３１を各凹部１１４に充填した。ここでは、隣接する電極同士の間隔Ｐ１、Ｐ２は、５ｍｍである。
このようなエレクトロポレーション用薬物投与部１００を、２ｋｇの白色ウサギの耳の外耳側を除毛後、動脈上に接触させた。そして、上記通電装置１５０から印加電圧を５０Ｖ又は２００Ｖとし、パルス発生回数を１Ｈｚとし、通電時間を２００ｍｓｅｃとして、矩形パルスの印加を１分間隔で１０分間行い、さらに、この操作を２０分ごとに３回繰り返した。各測定時間毎に、エレクトロポレーション用薬物投与部１００を貼付した耳とは反対側の耳の静脈から採血を行い、グルコース量を測定した。該グルコース量は、エレクトロポレーション適用前のグルコース量で標準化した。その結果を、図６に示す。
エレクトロポレーション適用の場合と未処置の場合とにおけるグルコースレベルを比較すると明らかにエレクトロポレーション処置した方がグルコースレベルの減少が増強した。
【００４４】
試験例２：
上述の試験例１に対して、隣接する電極同士の間隔Ｐ１、Ｐ２を３ｍｍとし、上記通電装置１５０からの印加電圧を３０Ｖとして試験を行った。その他の条件は、試験例１の場合に同一である。
結果を、図７に示す。電極間距離５ｍｍに比べ３ｍｍの方がグルコースレベルの減少が増強した。
【００４５】
試験例３：
５％の塩酸モルヒネ溶液を含んだ薬剤１３１を各凹部１１４に充填した。ここでは、隣接する電極同士の間隔Ｐ１、Ｐ２は、５ｍｍである。
このようなエレクトロポレーション用薬物投与部１００を、２ｋｇの白色ウサギの耳の外耳側を除毛後、動脈上に接触させた。そして、上記通電装置１５０から５０Ｖ、１Ｈｚ、２００ｍｓｅｃの矩形パルスの印加を１分間隔で１０分間行い、さらに、この操作を２０分ごとに３回繰り返した。各測定時間毎に、エレクトロポレーション用薬物投与部１００を貼付した耳とは反対側の耳の静脈から採血を行い、血漿中のモルヒネ量を測定した。その結果を、図８に示す。
エレクトロポレーション適用の場合と未処置の場合とにおける塩酸モルヒネの血中濃度を比較すると、明らかにエレクトロポレーション処置した方が塩酸モルヒネの血漿中濃度が高くなった。
【００４６】
試験例４：
５％のインドメタシン溶液を含んだ薬剤１３１を各凹部１１４に充填した。ここでは、隣接する電極同士の間隔Ｐ１、Ｐ２は、５ｍｍである。
このようなエレクトロポレーション用薬物投与部１００を、２ｋｇの白色ウサギの耳の外耳側を除毛後、動脈上に接触させた。そして、上記通電装置１５０から５０Ｖ、１Ｈｚ、２００ｍｓｅｃの矩形パルスの印加を１分間隔で１０分間行い、さらに、この操作を２０分ごとに３回繰り返した。各測定時間毎に、エレクトロポレーション用薬物投与部１００を貼付した耳とは反対側の耳の静脈から採血を行い、血漿中のインドメタシン量を測定した。その結果を、図９に示す。
エレクトロポレーション適用の場合と未処置の場合とにおけるインドメタシンの血中濃度を比較すると、明らかにエレクトロポレーション処置した方がインドメタシンの血漿中濃度が高くなった。
【００４７】
試験例５：
５％の塩酸リドカイン溶液を含んだ薬剤１３１を各凹部１１４に充填した。ここでは、隣接する電極同士の間隔Ｐ１、Ｐ２は、５ｍｍである。
このようなエレクトロポレーション用薬物投与部１００を、２ｋｇの白色ウサギの耳の外耳側を除毛後、動脈上に接触させた。そして、上記通電装置１５０から５０Ｖ、１Ｈｚ、２００ｍｓｅｃの矩形パルスの印加を１分間隔で１０分間行い、さらに、この操作を２０分ごとに３回繰り返した。各測定時間毎に、エレクトロポレーション用薬物投与部１００を貼付した耳とは反対側の耳の静脈から採血を行い、血漿中のリドカイン量を測定した。その結果を、図１０に示す。
エレクトロポレーション適用の場合と未処置の場合とにおける塩酸リドカインの血中濃度を比較すると、明らかにエレクトロポレーション処置した方が塩酸リドカインの血漿中濃度が高くなった。
【００４８】
上述した各試験例の結果から明らかとなるように、電極１１２間の距離Ｐ１、Ｐ２を狭くすることで、更なる薬物の経皮、経粘膜吸収を促進することができる。又、薬物の経皮及び経粘膜的吸収は、一般に薬物の吸収面積を大きく、又は吸収部位を多くすることで、吸収量を向上させることができる。
【００４９】
【発明の効果】
以上詳述したように本発明の第１態様のエレクトロポレーション用薬物投与部、第２態様のエレクトロポレーション用薬物投与システム、及び第３態様のエレクトロポレーション用薬物投与方法によれば、電極支持体に形成した複数の凹部におけるそれぞれの底部に電極を設け、かつ上記凹部は導電性物質を収納するように構成した。よって、上記電極が直接に投与対象物に接触しないことから、皮膚刺激を軽減でき、かつ投与対象物の浅い部分に限定して電場が作用することから神経刺激を防ぐことができる。よって、従来に比べて、生体への有害作用を低減することができる。又、薬剤を介して凹部の電極からの通電が可能となることから、微小な電極として働き、電場強度を高めることができエレクトロポレーションを効率よく行うことができる。
【００５０】
上記凹部を直径５ｍｍ以下の円形、深さ５ｍｍ以下とし、これらの凹部を１０ｍｍ以下の間隔で配置することで、上記電極は、さらに、微小電極として働き、電場強度を高めることができエレクトロポレーションを効率よく行うことができる。
【００５１】
さらに又、通電装置を設け、電極における極性を変化させ、かつパルス状の電圧を上記電極へ印加するようにしたことから、極性の偏りが少なくなり、投与対象物において同じ部位への刺激が減少し、上記有害作用をさらに軽減することができる。
【００５２】
又、薬物の使用量は、凹部に充填される程度の少量でよく、従来のように目的の薬物透過量に対して非常に過剰な薬剤量を必要とするということもなく、効率がよい。又、薬物の供給は、装置の適用前に投与対象物に塗布するか、凹部への充填にて保持させることもでき容易である。又、エレクトロポレーション用薬物投与部及び通電装置が小型、軽量であることや、制御部を用いた通電制御により、装置の取り扱いが簡単である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施形態におけるエレクトロポレーション用薬物投与部の一例の断面図である。
【図２】図１に示すエレクトロポレーション用薬物投与部の平面図である。
【図３】本発明の実施形態におけるエレクトロポレーション用薬物投与システムの構成を示す図である。
【図４】図３に示すエレクトロポレーション用薬物投与システムに備わるエレクトロポレーション用薬物投与部の断面図である。
【図５】図３に示すエレクトロポレーション用薬物投与システムに備わるエレクトロポレーション用薬物投与部の平面図である。
【図６】図１に示すエレクトロポレーション用薬物投与部を用いたインスリンの経皮吸収におけるエレクトロポレーション後のグルコースレベルの時間変化を示すグラフである。
【図７】図６の場合と試験条件を変更した場合におけるグルコースレベルの変化を示すグラフである。
【図８】図１に示すエレクトロポレーション用薬物投与部を用いた塩酸モルヒネの経皮吸収におけるエレクトロポレーション後の血漿中濃度の時間変化を示すグラフである。
【図９】図１に示すエレクトロポレーション用薬物投与部を用いたインドメタシンの経皮吸収におけるエレクトロポレーション後の血漿中濃度の時間変化を示すグラフである。
【図１０】図１に示すエレクトロポレーション用薬物投与部を用いた塩酸リドカインの経皮吸収におけるエレクトロポレーション後の血漿中濃度の時間変化を示すグラフである。
【符号の説明】
１００、１０１…エレクトロポレーション用薬物投与部、
１１２…電極、１１３…電極支持体、１１３ａ…電極設置部、
１１３ｂ…接触面、１１４…凹部、１１５…粘着剤、１３１…薬剤、
１３５…投与対象物、１５０…通電装置、１５１…制御部、
１５２…電圧発生部、２０１…エレクトロポレーション用薬物投与システム。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2004202086.tif 000009
【図８】
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【図９】
2004202086.tif 000011
【図１０】
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