(57)【要約】【課題】糖尿病の治療に有効な薬剤を提供すること。【解決手段】縮合多環式化合物または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖輸送増強作用剤、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【化１】
2004010523.tif 000009
｛式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｂは、ヘテロ原子を含んでもよい５〜８員環の環状のアミド、カルバメート、ウレア、ケトン、エーテル、エステルを示し、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、−Ｘ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＲ４Ｒ５−、または−ＣＯ−（式中Ｒ３は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ６−、−Ｏ−、または−ＣＲ７Ｒ８−（式中Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｙ−は窒素原子または−ＣＨ−を示し、ＵおよびＶは同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基を示し、また、ＵとＶが一緒になって、置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい脂肪族環を形成してもよい。ａ，ｂ，ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
ｉ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
ｉｉ）　ＸがＣのとき、ＹはＣではない。
ｉｉｉ）　Ｔは、原子数１〜４個からなる結合を示す。｝
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、−Ｘ−および−Ｗ−が同一または異なってもよく、それぞれ独立して−ＮＲ９−（式中Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アシル基またはアリール基を示す）であり、−Ｚ−が−ＣＲ１０Ｒ１１−（式中Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルキル基、アルコキシアルキル基、アラルキル基、アシル基、アリール基を示す）であり、−Ｙ−が−Ｎ−であり、Ａが芳香環または複素環である、請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、−Ｗ−が−ＮＨ−であり、−Ｔ−が、Ｙの側から順に、−ＣＯ−Ｍ−（式中Ｍは、原子間結合または原子数１〜３個からなる結合を示す。）である、請求項２記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、−Ｍ−が、Ｙの側から順に、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−または−Ｏ−である、請求項３記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、ＵとＶがともに水素原子である、請求項４記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、ＵとＶが一緒になって、置換基を有してもよいＣ５〜Ｃ７のシクロアルカンを形成する、請求項４記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。但し、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の縮合多環式化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載の縮合多環式化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載の縮合多環式化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項記載の縮合多環式化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、縮合多環式化合物及び該化合物を有効成分とする糖尿病治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＩＩ型糖尿病の薬物治療は、食事療法あるいは運動療法により十分な改善が見られない患者の治療法として位置づけられており、これまでに血糖降下作用を司る内因性ホルモンであるインスリンを用いた製剤や、あるいはインスリン分泌促進や末梢インスリン抵抗性改善などの作用を有する経口血糖降下剤が開発されてきた。現在は経口血糖降下剤を用いることにより血糖を厳密に調節する方法がＩＩ型糖尿病の薬物治療の主流となっているが、高血糖を是正するのに十分なインスリン作用が得られない場合には、インスリン療法が主要な手段として行われている。一方、Ｉ型糖尿病に対しては、患者のインスリン分泌能が廃絶しているため、インスリン療法の投与が唯一の治療法になっている。
【０００３】
このように重要な治療法として用いられているインスリン療法であるが、注射剤であるために手技の煩雑さや患者の教育という問題があり、コンプライアンスの向上という面から投与法の改善が強く望まれている。近年、注射剤に変わる各種非注射製剤によるインスリン投与法の開発がいくつか試みられているが、吸収効率が低いことや吸収が安定しないなどの問題から実用化には至っていない。
インスリンの主要な血糖降下作用の一つとして、末梢細胞の糖輸送能力を増強することにより血液中の糖分を末梢細胞へ取り込ませ、結果的に血糖値を低下させる作用があげられる。このように、末梢細胞の糖輸送作用を増強することにより血糖値を降下させるような新たな経口薬剤が見出されれば、糖尿病疾患に対して有望な治療法となると予想されるが、そのような薬剤は未だ見出されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、薬効が高く副作用が少ない糖尿病治療薬を開発して提供することを目的とする。
本発明は、又、糖輸送増強作用剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、血糖降下剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、新規縮合多環式化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは糖尿病の治療薬として有用な、強力な糖輸送増強作用を持つ化合物を鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物を見いだし、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規縮合多環式化合物または製薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
【化２】
2004010523.tif 000002
【０００８】
｛式中、Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｂは、ヘテロ原子を含んでもよい５〜８員環の環状のアミド、カルバメート、ウレア、ケトン、エーテル、エステルを示し、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、−Ｘ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＲ４Ｒ５−、または−ＣＯ−（式中Ｒ３は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ６−、−Ｏ−、または−ＣＲ７Ｒ８−（式中Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ７、Ｒ８は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｙ−は−ＣＨ−または−Ｎ−を示し、ＵおよびＶは同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基を示し、また、ＵとＶが一緒になって、置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、置換基を有してもよい脂肪族環を形成してもよい。ａ，ｂ，ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
【０００９】
ｉｖ）上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。
ｖ）　ＸがＣのとき、ＹはＣではない。
ｖｉ）　Ｔは、原子数１〜４個からなる結合を示す。｝
【００１０】
本発明はさらに、上記一般式（Ｉ）で示される新規縮合多環式化合物または製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖輸送増強作用剤を提供する。
本発明はさらに、上記一般式（Ｉ）で示される新規縮合多環式化合物または製薬学的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬または医薬組成物を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳述する。
本発明における糖輸送増強作用とは、生体膜を介する糖輸送能力を増強させる作用を示し、生体膜の外側から内側への糖輸送または生体膜の内側から外側への糖輸送のどちらに対する作用でもよい。具体的に例えばインスリン作用、すなわち筋肉細胞内および脂肪細胞内へのグルコース輸送を増強させる作用などがあげられる。
【００１２】
糖輸送の糖とは、生体内に存在する５単糖または６単糖を示し、具体的に例えばグルコース、マンノース、アラビノース、ガラクトース、フルクトースなどがあげられ、好ましくはグルコースがあげられる。
【００１３】
本発明の化合物に於ける芳香環とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる芳香環をあらわし、具体的に例えばベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、フルオレン環などがあげられ、好ましくはベンゼン環、ナフタレン環などがあげられる。
【００１４】
複素環とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる複素環をあらわし、具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられ、より好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環などがあげられる。
【００１５】
脂肪族環とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる脂肪族環をあらわし、具体的に例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、デカリン環、ノルボルナン環などがあげられ、好ましくはシクロヘキサン環があげられる。
【００１６】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
【００１７】
アルキル基とは、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基、などがあげられ、好ましくはｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基などがあげられ、より好ましくは、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、１−アダマンチル基などがあげられる。ここで低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
【００１８】
アルコキシ基とは、炭素数１〜１８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−へプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基、ｎ−ウンデシルオキシ基、ｎ−ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、２−シクロヘキシルエトキシ基、１−アダマンチルオキシ基、２−アダマンチルオキシ基、１−アダマンチルメチルオキシ基、２−（１−アダマンチル）エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基があげられる。
【００１９】
アルキルチオ基とは、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
【００２０】
アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、具体的に例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、ヘプタンスルホニル基、オクタンスルホニル基、ノナンスルホニル基、デカンスルホニル基、ウンデカンスルホニル基、ドデカンスルホニル基などがあげられる。
【００２１】
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
【００２２】
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
【００２３】
アルキルアミノ基とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などがあげられる。
【００２４】
アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
【００２５】
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ピロリジルカルボニル基、Ｎ−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
【００２６】
アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数６〜１３の１〜３環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
【００２７】
ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、１−ピラゾリル基などがあげられる。
【００２８】
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などがあげられる。
【００２９】
ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
【００３０】
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基などがあげられる。
【００３１】
アリールビニル基とは、アリール基で１位または２位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、１−フェニルビニル基、２−フェニルビニル基などがあげられる。
【００３２】
アリールエチニル基とは、アリール基で２位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
【００３３】
スルホニル基とは、硫黄原子上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいスルホニル基であり、具体的に例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、などがあげられる。
【００３４】
”置換基を有してもよい”とは、置換基を有し無い場合、及び置換基を有する場合には、上記（Ｉ）に記載の置換基により、少なくとも１個以上置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。
【００３５】
本発明では、また、一般式（Ｉ）で表される請求項１記載のラクタム化合物または製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次のものが好ましい。
Ｒ１，Ｒ２としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基がより好ましい。
【００３６】
Ａとしては、芳香環または複素環が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環がより好ましい。
【００３７】
Ｂとしては、ヘテロ原子を含んでもよい、５〜７員環のアミド、カルバメート、ウレアが好ましく、ヘテロ原子を含んでもよい６または７員環のアミドがより好ましい。
【００３８】
−Ｔ−としては、Ｙの側から順に−ＣＯ−Ｍ−（Ｍは、原子間結合または原子数１〜３個からなる結合を示す）が好ましく、Ｙの側から順に−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−がより好ましい。
【００３９】
Ｕ、Ｖとしては、一緒になって、置換基を有してもよい炭素数５〜７のシクロアルカン、置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい複素環を形成するのが好ましく、一緒になって置換基を有してもよいシクロヘキサン、シクロペンタンを形成するのがより好ましい。
【００４０】
−Ｗ−としては−ＮＨ−が好ましい。
【００４１】
−Ｘ−としては、−ＮＲ１２−（Ｒ１２は、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアリール基を示す）が好ましく、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＥｔ−がより好ましい。
【００４２】
−Ｙ−としては、窒素原子が好ましい。
【００４３】
−Ｚ−としては、−ＣＲ１３Ｒ１４−（Ｒ１３、Ｒ１４は同一または異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルキル基、アルコキシアルキル基、アラルキル基、アシル基、アリール基を示す）が好ましく、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−がより好ましい。
【００４４】
ＵとＶが一緒になって、置換基を有してもよい炭素数５〜７のシクロアルカンを形成する場合、ａ、ｂおよびｃの炭素原子の絶対配置としてはＲまたはＳであるのが好ましく、Ｒであるのがさらに好ましい。
【００４５】
製薬学的に許容される塩とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明化合物についてはそのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
【００４６】
本発明の化合物は以下の方法により合成することができる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｗ−が−ＮＨ−、−Ｚ−が−ＣＨ２−、−Ｘ−が−ＮＨ−、−Ｙ−が−Ｎ−、Ａがベンゼン環、−Ｔ−がＹの側から順に−ＣＯ−Ｍ−（−Ｍ−は原子間結合または原子数１〜３個からなる結合を示す）である化合物は、下記に示すように、テトラミン酸（ＩＩ）と、対応する１，２−ジアミン（ＩＩＩ）を縮合してエナミン体（ＩＶ）とし、さらに対応するアルデヒド（Ｖ）を反応させて閉環体（ＶＩ）とし、塩基性条件でエステルを加水分解してカルボン酸（ＶＩＩ）としたのち、縮合剤を用いてアミド化することにより得られる。
【００４７】
【化３】
2004010523.tif 000003
【００４８】
（ＲおよびＲ’は置換基を示す。）
【００４９】
また、上記化合物（ＶＩＩＩ）において、特に−Ｍ−がＹの側から順に−ＣＨ２−Ｏ−である化合物（ＸＩＩＩ）は、下記に示すように、エナミン（ＩＶ）に２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（ＩＸ）を反応させて閉環体（Ｘ）とし、クロロ酢酸無水物によるアシル化でクロロアセトアミド体（ＸＩ）とし、接触水素還元でフェノール体（ＸＩＩ）としたのち、塩基性条件により閉環することによっても得ることができる。
【００５０】
【化４】
2004010523.tif 000004
【００５１】
（Ｒは置換基を示す。）
【００５２】
また、上記化合物（ＶＩＩＩ）において、特に−Ｍ−が原子間結合を示す化合物（ＸＶ）は、下記に示すように、エナミン体（ＩＶ）とフタルアルデヒド酸メチルエステル（ＸＩＶ）との縮合により、合成することもできる。
【００５３】
【化５】
2004010523.tif 000005
【００５４】
（Ｒは置換基を示す。）
【００５５】
また、上記化合物（ＶＩＩＩ）において、−Ｍ−がＹの側から順に−Ｏ−Ｌ−（−Ｌ−は原子間結合または原子数１〜２の結合を示す）である化合物（ＸＩＸ）は、下記に示すように、エナミン体（ＩＶ）と水酸基を保護したベンズアルデヒド（ＸＶＩ）との縮合により得られる化合物（ＸＶＩＩ）の水酸基の脱保護後、カルボニルジイミダゾールもしくはホスゲンなどにより閉環させることにより得ることができる。
【００５６】
【化６】
2004010523.tif 000006
【００５７】
（Ｒは置換基、Ｐは水酸基の保護基を示す。）
【００５８】
また、上記化合物（ＶＩＩＩ）において、−Ｍ−がＹの側から順に−ＮＨ−Ｌ−（−Ｌ−は原子間結合または原子数１〜２の結合を示す）である化合物（ＸＸＩＩＩ）は、ニトロ基やニトリル基などアミノ基の前駆体となる置換基を有するベンズアルデヒド（ＸＸ）とエナミン体（ＩＶ）との縮合により得られた化合物（ＸＸＩ）を還元してアミン（ＸＸＩＩ）としたのち、カルボニルジイミダゾールもしくはホスゲンなどにより閉環させることにより得ることができる。
【００５９】
【化７】
2004010523.tif 000007
【００６０】
【００６１】
（Ｒは置換基、−Ｊは−ＮＯ２もしくは−ＣＮを示し、−Ｊが−ＮＯ２であるとき−Ｇ−は原子間結合または原子数１〜２の結合を示し、−Ｊが−ＣＮであるとき−Ｇ−は原子間結合または原子数１の結合を示す。）
【００６２】
また、原料として用いたテトラミン酸は、公知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，　２９０７（１９７３））に従い合成することができる。
また、ベンズアルデヒド類は、公知の方法またはそれを利用した方法により合成することができる。
また、上記の反応を応用することにより、上記以外の本発明の化合物も合成することができる。
【００６３】
なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
【００６４】
得られた本発明の化合物は後述するように、糖輸送増強作用を有し、この作用を介した疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖値を降下させることにより、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬として有用である。
【００６５】
本発明の化合物を糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬として使用する場合、経口投与、静脈内投与、または経皮投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６６】
本発明の化合物は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。
さらに、本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは１〜１００重量％である。
【００６７】
【実施例】
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６８】
（実施例１）
（工程１）４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オンの合成
テトラミン酸（４０ｍｇ，　０．４０４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンジアミン（４６ｍｇ，　０．４０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、アルミナカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（６６ｍｇ，収率８４％）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．０９−１．９１（８Ｈ，　ｍ），　２．４１（１Ｈ，　ｍ），　２．６３（１Ｈ，　ｍ），　３．１７（２Ｈ，　ｓ），　３．７０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６Ｈｚ），　３．７８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６Ｈｚ），　４．３９（１Ｈ，　ｓ），　６．４５（１Ｈ，　ｓ），　６．６１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　１９６（Ｍ＋Ｈ）＋，　１９４（Ｍ−Ｈ）−
【００６９】
（工程２）（４ａＲ，８ａＲ，１０Ｒ）−１０−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−デカヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１（２Ｈ）−オンの合成
４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（１．００ｇ，　５．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１．２０ｇ，　５．６４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて１５時間撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、ジエチルエーテル：ジクロロメタン＝１：１の混合溶媒に懸濁させてろ過することにより、標題化合物（１．１０ｇ，　５５％）を、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．５０−３．４０（１０Ｈ，　ｍ），　３．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．２Ｈｚ），　３．８２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．２Ｈｚ），　５．０５（１Ｈ，　ｂｒｓ），　５．１３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．０Ｈｚ），　５．１８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．０Ｈｚ），　６．２７（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．６５（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．７８−６．８４（２Ｈ，　ｍ），　７．０４−７．２２（２Ｈ，　ｍ），　７．２９−７．５２（５Ｈ，　ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　３９０（ＭＨ＋），　３８８（Ｍ−Ｈ）−
【００７０】
（工程３）（４ａＲ，８ａＲ，１０Ｒ）−１０−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−９−（クロロアセチル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−デカヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１（２Ｈ）−オンの合成
（４ａＲ，８ａＲ，１０Ｒ）−１０−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−デカヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，　０．５１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に、ピリジン（２０２ｍｇ，　２．５６ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸無水物（１０４ｍｇ，　１．０２ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にて１５時間撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１９）にて精製することにより、標題化合物（１３０ｍｇ，　５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．５０−３．４０（９Ｈ，　ｍ），　３．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２．９Ｈｚ），　３．７２（１Ｈ，　ｄ，　５．０９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１０．８Ｈｚ），　５．１５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１０．８Ｈｚ），　５．６１（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．６８（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．７１（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．８７−６．９６（１Ｈ，　ｍ），　７．００−７．０７（１Ｈ，　ｍ），　７．１０−７．１８（１Ｈ，　ｍ），７．２６−７．４６（６Ｈ，　ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　４６６（ＭＨ＋），　４６４（Ｍ−Ｈ）−
【００７１】
（工程４）（４ａＲ，８ａＲ，１０Ｒ）−９−（クロロアセチル）−１０−（２−ヒドロキシフェニル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−デカヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１（２Ｈ）−オンの合成
（４ａＲ，８ａＲ，１０Ｒ）−１０−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−９−（クロロアセチル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−デカヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ，　０．１０７ｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下で２．５時間撹拌した。触媒をろ去したのち、減圧下にて反応液を濃縮し、シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）にて精製することにより、標題化合物（２５ｍｇ，　６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．５０−３．４０（９Ｈ，　ｍ），　３．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．０Ｈｚ），　３．８０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．０Ｈｚ），　３．８８−４．０２（１Ｈ，　ｍ），　４．５２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２．９Ｈｚ），　４．６２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２．９Ｈｚ），　５．６５（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．６５（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．７０（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．７０−６．８６（２Ｈ，　ｍ），　６．９１−６．９８（１Ｈ，　ｍ），　７．０８−７．１６（１Ｈ，　ｍ），　９．８７（１Ｈ，　ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　３７６（ＭＨ＋），　３７４（Ｍ−Ｈ）−
【００７２】
（工程５）（４ｂＲ，８ａＲ，１２ａＲ）−６，７，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ−オクタヒドロ−４ｂＨ−ピロロ［３’，４’：３，４］［１，５］ベンゾジアゼピノ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾキサゼピン−５，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオンの合成
（４ａＲ，８ａＲ，１０Ｒ）−９−（クロロアセチル）−１０−（２−ヒドロキシフェニル）−３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−デカヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ，　０．０５３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２２ｍｇ，　０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌したのち、６０℃にて３．５時間撹拌した。酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、水および飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）にて精製することにより、標題化合物（２．２ｍｇ，　１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．５０−３．４０（８Ｈ，　ｍ），　３．４８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１７．０Ｈｚ），　３．６３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１７．０Ｈｚ），　３．９０−４．０６（１Ｈ，　ｍ），　４．１８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．０Ｈｚ），　４．３６−４．４９（１Ｈ，　ｍ），　４．６０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．０Ｈｚ），　６．０３（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．４８（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．６２（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．８０−７．００（２Ｈ，　ｍ），　７．１４−７．２２（１Ｈ，　ｍ），　７．３１−７．３８（１Ｈ，　ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　３４０（ＭＨ＋），　３３８（Ｍ−Ｈ）−
【００７３】
（実施例２）
（工程１）（２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチルの合成
サリチルアルデヒド（１．００ｇ，　８．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．２６ｇ，　１６．４ｍｍｏｌ）を加えて撹拌したのち、０℃にて、ブロモ酢酸エチル（１．５１ｇ，　９．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。酢酸エチルと水で分液したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製することにより、標題化合物（１．６４ｇ，　９６％）を無色針状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ＝１．２９（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．２８（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．７５（２Ｈ，　ｓ），　６．８６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．０９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．５３（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝２．１，　８．４Ｈｚ），　７．８７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．４Ｈｚ）
【００７４】
（工程２）［２−（６−オキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェノキシ］酢酸エチルの合成
１，２−エチレンジアミン（６０ｍｇ，　１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩酸（０．２５ｍｌ，　１．０ｍｍｏｌ）およびテトラミン酸（９９ｍｇ，　１．０ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にて１時間撹拌した。この溶液に（２−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて４時間撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：４）にて精製することにより、標題化合物（１６０ｍｇ，　４０％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．２３（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．３６−２．８０（２Ｈ，　ｍ），　３．１０−３．５２（２Ｈ，　ｍ），　３．８０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１７．４Ｈｚ），　４．００（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１７．４Ｈｚ），　４．２０（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．８９（２Ｈ，　ｓ），　５．５９（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．９５−７．４１（６Ｈ，　ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
（工程３）２，３，４，５，６，１４ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，４’：５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ｄ］［１，４］ベンゾキサゼピン−１，８（９Ｈ）−ジオンの合成
［２−（６−オキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロピロロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェノキシ］酢酸エチル（８０ｍｇ，　０．２４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に０℃にて、１Ｍ水酸化ナトリウム（１．０ｍｌ，　１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。１Ｍ塩酸（１．０ｍｌ，　１．０ｍｍｏｌ）を加え、減圧下にて反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣にジメチルホルムアミド（３ｍｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７．０ｍｇ，　０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０ｍｇ，　０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。ジクロロメタンと水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下にて有機層を濃縮し、シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：６）にて精製することにより、標題化合物（１７ｍｇ，　２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．００−３．４７（３Ｈ，　ｍ），　３．８０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．８Ｈｚ），　４．００（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．８Ｈｚ），　４．３０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　４．５０−４．６５（１Ｈ，　ｍ），　５．２７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　６．２５（１Ｈ，　ｓ），　６．９１−７．１０（４Ｈ，　ｍ），　７．１８−７．３４（２Ｈ，　ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
（実施例３）（４ｂＲ，８ａＲ，１２ａＲ）−４ｂ，６，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロイソインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５，１４−ジオンならびに（４ｂＳ，８ａＲ，１２ａＲ）−４ｂ，６，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロイソインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５，１４−ジオンの合成
４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（８９ｍｇ，　０．５ｍｍｏｌ）、フタルアルデヒド酸メチルエステル（９８ｍｇ，　０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、酢酸（３０ｍｇ，　０．５ｍｍｏｌ）を加え５０℃で２０時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）にて精製することにより、標題化合物である異性体１（５３ｍｇ，　３４％）ならびに異性体２（３６ｍｇ，　２３％）を得た。
【００７７】
異性体１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．２０−２．１０（７Ｈ，　ｍ），　２．８０−３．００（１Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．６０（１Ｈ，　ｍ），　３．５８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．５Ｈｚ），　３．６４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．５Ｈｚ），　３．８０−３．９０（１Ｈ，　ｍ），５．４５（１Ｈ，　ｓ），　６．４１（１Ｈ，　ｓ），　６．８３（１Ｈ，　ｓ），　７．４０−７．６０（３Ｈ，　ｍ），　８．２２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　３０８　（Ｍ−Ｈ）−．
【００７８】
異性体２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．２０−２．１０（８Ｈ，　ｍ），　３．４０−３．５０（１Ｈ，　ｍ），　３．５６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．８Ｈｚ），　３．６４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．８Ｈｚ），　３．９５−４．０５（１Ｈ，　ｍ），　５．９０（１Ｈ，　ｓ），　６．５８（１Ｈ，　ｓ），　６．７８（１Ｈ，　ｓ），　７．３５−７．６５（３Ｈ，　ｍ），　８．４２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　３０８　（Ｍ−Ｈ）−．
【００７９】
（実施例４）
（工程１）トランス−２−ホルミルケイ皮酸メチルの合成
アセトニトリル（５０ｍｌ）中、２−ブロモベンズアルデヒド（１．１８ｍｌ，　１０．１ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（４．５ｍｌ，　５０．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１９２ｍｇ，　０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ，　２０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２６ｍｇ，　０．８６ｍｍｏｌ）を６５℃で１晩撹拌した。アクリル酸メチル（４．５ｍｌ，　５０．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４５５ｍｇ，　２．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ，　２０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１８ｍｇ，　０．８３ｍｍｏｌ）を加えさらに７５℃で１晩撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：４）にて精製することにより標題化合物（１．２５０ｇ，　６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ＝３．８４（３Ｈ，　ｓ），　６．３９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６Ｈｚ），　７．５４−７．６７（３Ｈ，ｍ），　７．８６−７．９１（１Ｈ，　ｍ），　８．５４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６Ｈｚ），　１０．３０（１Ｈ，　ｓ）
【００８０】
（工程２）３−（２−ホルミルフェニル）酪酸メチルの合成
トランス−２−ホルミルケイ皮酸メチル（１．０５９ｇ，　５．５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解しパラジウム−炭素触媒の存在下、１気圧室温で４．５時間水素添加を行った。反応液を濾過し濾液を減圧下濃縮、残渣にジクロロメタン（２０ｍｌ）、二酸化マンガン（３．０３ｇ，　３４．９ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）にて精製することにより標題化合物（９７４ｍｇ，　９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ＝２．６６（２Ｈ，　ｔ），　３．３６（２Ｈ，　ｔ），　３．６６（３Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５６（３Ｈ，　ｍ），　７．８０−７．８５（１Ｈ，　ｄ），　１０．２１（１Ｈ，　ｓ）
【００８１】
（工程３）３−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ，１０Ｒ）−１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−ドデカヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−イル］フェニル｝酪酸メチルの合成
４−（（１Ｒ、２Ｒ）−（２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−ピロリン−２−オン（１５７ｍｇ，　０．８０ｍｍｏｌ）、３−（２−ホルミルフェニル）酪酸メチル（１５４ｍｇ，　０．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液を、酢酸触媒（４６ｕｌ）存在下、５０℃にて１９．５時間攪拌した。溶媒を留去後アルミナカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５０）にて精製することにより、標題化合物（１２４ｍｇ，　４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８７−２．３０（１０Ｈ，　ｍ），　２．７２−２．８４（３Ｈ，　ｍ），　２．９２−３．１９（２Ｈ，　ｍ），　３．６１（３Ｈ，　ｓ），　３．６５−３．８７（２Ｈ，　ｑ），　５．００（１Ｈ，　ｓ），　６．２５（１Ｈ，ｓ），　６．６９（１Ｈ，　ｓ），　６．９０−６．９５（１Ｈ，　ｍ），　７．０１−７．１９　（３Ｈ，　ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　３７０（ＭＨ＋），　３６８（Ｍ−Ｈ）−
【００８２】
（工程４）（４ｂＲ，８ａＲ，１２ａＲ）−４ｂ，６，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１５，１６−ドデカヒドロ［２］ベンズアゼピノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５，１４−ジオンの合成
３−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ，１０Ｒ）−１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−ドデカヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−イル］フェニル｝酪酸メチル（１１５ｍｇ，　０．３１ｍｍｏｌ）にメタノール（３．３ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍｌ）を加え室温で５．５時間撹拌した。２Ｎ塩酸で中和後メタノールを減圧下留去した。水層を酢酸エチルで洗浄、水層を１時間放置し析出物を濾取、水洗後減圧乾燥し対応するカルボン酸（７２ｍｇ，　０．２０ｍｍｏｌ）を得た。これにジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、１−エチル−３−（３‘−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ，　０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ，　０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ，　０．２２ｍｍｏｌ）を加え室温にて１８時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５０）ついでシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：９）にて精製することにより、標題化合物（６２ｍｇ，　５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．２２−１．９８（８Ｈ，　ｍ），　２．２６−３．０８（４Ｈ，　ｍ），　３．４７−３．７０（２Ｈ，　ｑ），　３．９９（１Ｈ，　ｂｒｄ），　４．４６−４．５６（１Ｈ，　ｍ），　６．０６（１Ｈ，　ｓ），　６．４９（１Ｈ，ｓ），　６．６０（１Ｈ，　ｓ），　７．０３−７．１８（３Ｈ，　ｍ），　７．３１（１Ｈ，　ｄ）
ＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ　３３８（ＭＨ＋）
【００８３】
以下に実施例１から４で合成した化合物の構造を示す。
【００８４】
【表１】
2004010523.tif 000008
【００８５】
（試験例１）
糖輸送活性評価
１．ラット脂肪細胞の取得
雄性ウィスターラット（体重１５０−２００ｇ）６頭を断頭放血後に開腹し、傍精巣脂肪組織を合計６ｇ摘出した。これを５％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む６ｍｌのＫＲＨ（クレブスリンガーヘペス：組成、塩化ナトリウム１３０ｍＭ、塩化カリウム４．７ｍＭ、リン酸２水素カリウム１．２ｍＭ、硫酸マグネシウム１．２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、ヘペス２５ｍＭ、ｐＨ＝７．６）中で２ｍｍ角に細断し、２４ｍｇのコラゲナーゼ（タイプＩ）を加えて約４０分間消化処理を行い、単離された脂肪細胞約６ｍｌを得た。バッファー交換によりコラゲナーゼを除去後、２％ＢＳＡ／ＫＲＨ溶液を加えて再浮遊させ、脂肪細胞懸濁液４５ｍｌを得た。
【００８６】
２．糖輸送活性評価
本発明化合物の糖輸送活性評価は文献記載の方法（アニューアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー、５５巻、１０５９頁、１９８６年）を参考に行った。すなわち、上記脂肪細胞懸濁液をポリスチレン製試験管に２００μｌずつ分注し、被験物質（１０ｍｇ／ｍｌのジメチルスルホキシド溶液をＫＲＨで希釈）の溶液を１００μｌ加え、震とう後、３７℃で３０分間培養した。
糖輸送活性は単位時間あたりに取り込まれた２−［１４Ｃ（Ｕ）］−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅの量を測定することにより評価した。すなわち前培養を終えた脂肪細胞懸濁液に２−［１４Ｃ（Ｕ）］−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅを添加し（最終濃度０．５μＣｉ／サンプル）、５分後にサイトカラシンＢ（最終濃度１０μＭ）を加えることにより糖輸送を停止させた。フタル酸ジノニルを重層させてから遠心して脂肪細胞とバッファーを分離させ、脂肪細胞層に含まれる２−［１４Ｃ（Ｕ）］−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅの量を液体シンチレーションカウンターで測定し、取り込まれた糖の量を定量した。本評価系において糖輸送増強作用を有するインスリン（１００ｎＭ）はインスリン非添加対照群に比べ７倍程度の増強作用を示した。
実施例１化合物は、１６μｇ／ｍｌの濃度で、インスリン１００ｎＭの糖輸送増強作用に対して５０％程度の糖輸送増強作用を示した。
【００８７】
【発明の効果】
上記結果から明らかなように、本発明の化合物は糖輸送増強作用を有し、糖尿病疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、糖輸送増強作用により血糖を降下させ、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、耐糖能異常、または肥満症の予防および／または治療薬として有用である。