(57)【要約】      （修正有）【課題】研究室の環境において、優れた労働効率で多くのサンプルの実験を可能にするために、マイクロアレイ装置を自動化する。【解決手段】液体に含まれるサンプルを処理するためのサンプル処理システムが開示されている。とくに、ピペット１１およびカートリッジ１２からなるサンプル処理システムが開示されている。カートリッジは入口１４および出口１５を有するチャンバ１３を含んでいる。チャンバは活性表面１７を有するマイクロアレイ装置１６を含んでいる。活性表面はチャンバに含まれる液体に接触可能である。カートリッジはさらにマイクロアレイ装置の活性表面に光学の接近を提供する光学インタフェース１８、入口ポート２１および出口ポート２２を備えている。入口ポートは、ピペット先端２３が入口に挿入されたときに、ピペット先端と気密な接触となるように構成され、大きさが決められている。【選択図】図１
2004163408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体に含まれるサンプルを処理するためのサンプル処理システムであって、
ａ）液体を分配するためのピペット先端を有するピペッタと、
ｂ）カートリッジと
を含んでおり、
該カートリッジが、
（ｂ．１）入口および出口を有するチャンバであって、既知の場所に異なるオリゴマーのアレイが形成された活性表面であってチャンバに含まれる液体に接触可能な活性表面を有するマイクロアレイ装置を含むチャンバと、
（ｂ．２）前記マイクロアレイ装置の活性表面に光の接近を提供する光学インタフェースと、
（ｂ．３）入口ポートおよび出口ポートであって、該入口ポートが、前記ピペット先端が前記入口ポートに挿入されたときに、ピペット先端と気密な接触となるように構成され、かつ大きさが決められてなる、入口ポートおよび出口ポートと
を備えることを特徴とするサンプル処理システム。
【請求項２】
第１のチャネルが前記入口ポートを前記チャンバの入口に接続し、第２のチャネルが前記チャンバの出口を前記出口ポートに接続しており、前記チャンバの入口が、前記チャンバの出口よりも低い高さに位置していることにより、チャンバの入口を通ってチャンバに供給された液体がチャンバに含まれた空気を移動させ、チャンバが完全におよび気泡のないように液体で満たされることを可能にし、余分な液体がチャンバの出口を通ってチャンバから出ていく請求項１記載のサンプル処理システム。
【請求項３】
前記入口ポートが、前記ピペット先端の外面とぴったり合う内面を有する入口チャネルであり、前記入口ポートおよび前記ピペット先端が気密な接続となるように構成されてなる請求項１記載のサンプル処理システム。
【請求項４】
前記入口ポートが前記ピペット先端によって突き刺されるようにされた蓋によって閉じられ、それによって前記入口ポートおよび前記ピペット先端が、蓋が前記ピペット先端によって突き刺されたときに、気密な接続となるように構成され、かつ大きさが決められてなる請求項１記載のサンプル処理システム。
【請求項５】
熱交換手段による熱交換によって前記マイクロアレイ装置を加熱したり冷却したりすることを可能にする熱インタフェースをさらに備えてなる請求項１記載のサンプル処理システム。
【請求項６】
前記入口ポートが、該ポートの上方の位置から入口ポートに差し込まれたピペット先端を受け入れるように構成されてなる請求項１記載のサンプル処理システム。
【請求項７】
液体に含まれるサンプルを処理するためのカートリッジであって、
（ａ）入口および出口を備えたチャンバを有するフローセルであって、前記チャンバに含まれる液体に接触可能な活性表面を有するマイクロアレイ装置を含んでいるフローセルと、
（ｂ）該フローセルを含んでいるハウジングと
を含んでおり、
該ハウジングが、
（ｂ．１）前記マイクロアレイ装置の活性表面に光の接近を提供する光学インタフェースと、
（ｂ．２）入口ポートおよび出口ポートと、
（ｂ．３）前記ハウジングの入口ポートを前記フローセルの入口に接続する第１の流路と、
（ｂ．４）前記フローセルの出口を前記ハウジングの出口ポートに接続する第２の流路と
を備えることを特徴とするカートリッジ。
【請求項８】
前記入口ポートがピペット先端の外面とぴったり合う内面を有する入口チャネルであり、それによって前記入口ポートおよびピペット先端が気密な接続となるように構成されてなる請求項７記載のカートリッジ。
【請求項９】
前記ハウジングの入口ポートが、ピペット先端によって突き刺されるようにされた蓋によって閉じられ、それによって前記入口ポートおよび前記ピペット先端が、蓋が前記ピペット先端によって突き刺されたときに、気密な接続となるように構成され、かつ大きさが決められてなる請求項７記載のカートリッジ。
【請求項１０】
前記ハウジングが、前記フローセルの外面への接近を提供する熱インタフェースを有しており、その結果マイクロアレイ装置の活性表面が、熱交換要素の外面と接触するように置くことによって加熱したり冷却したりできる請求項７記載のカートリッジ。
【請求項１１】
前記フローセルが、
（ａ）活性表面である第１の表面、前記第１の側面と反対の第２の側にある第２の表面、および前記第１の表面と第２の表面のあいだに伸びる外周面を有する端部を有するマイクロアレイ装置と、
（ｂ）前記マイクロアレイ装置を受け入れる凹部を有するベースプレートであって、前記凹部が、少なくとも前記マイクロアレイ装置の第２の表面の一部が、ベースプレートの底面に取り付けられるような底面を有するベースプレートと、
（ｃ）透明または半透明な領域を有するカバープレートと
を備えており、
前記ベースプレートおよび前記カバープレートは、チャンバを形成するように構成され、大きさが決められ、かつ組み立てられており、前記チャンバは入口および出口を有しており、それによって、チャンバが液体サンプルによって満たされたときに前記マイクロアレイ装置の活性表面が液体と接触する請求項７記載のカートリッジ。
【請求項１２】
前記ベースプレートの凹部が、所定の深さを有する請求項１１記載のカートリッジ。
【請求項１３】
前記マイクロアレイ装置の活性表面上に空洞を規定する開口部を有するハウジングプレートをさらに備えてなる請求項７記載のカートリッジ。
【請求項１４】
前記フローセルのチャンバが０．２ｍｍから１ｍｍのあいだの深さを有する請求項７記載のカートリッジ。
【請求項１５】
前記ベースプレートが機械加工可能なガラスセラミックから作製されてなる請求項１１記載のカートリッジ。
【請求項１６】
前記ベースプレートが酸化アルミニウムからなる請求項１１記載のカートリッジ。
【請求項１７】
液体に含まれるサンプルを処理するためのサンプル処理システムであって、
（ａ）カートリッジであって、
（ａ．１）入口と出口を有するチャンバであって、既知の場所に異なるオリゴマーのアレイが形成された活性表面であってチャンバに含まれる液体に接触可能な活性表面を有するマイクロアレイ装置を含むチャンバと、
（ａ．２）前記マイクロアレイ装置の活性表面に光の接近を提供する光学インタフェースと、
（ａ．３）入口ポートおよび出口ポートであって、該入口ポートが、前記ピペット先端が前記入口ポートに挿入されたときに、ピペット先端と気密な接触となるように構成され、かつ大きさが決められてなる、入口ポートおよび出口ポートと
を有するカートリッジと、
（ｂ）前記マイクロアレイ装置の活性表面の光学蛍光または化学発光の走査をするための光学手段と
を含むことを特徴とするサンプル処理システム。
【請求項１８】
該光学走査手段が、
（ａ）前記マイクロアレイ装置の活性表面を、励起光によって照射するための光源と、
（ｂ）第１の波長域にある波長を有する光によって前記活性表面を照射するための、前記光源と前記活性表面のあいだに配置された第１の光フィルタ手段と、
（ｃ）前記活性表面またはその一部の像を得るための光受容要素と、
（ｄ）前記光受容要素と前記活性表面のあいだに配置されており、該要素が第２の波長域にある波長を有する光を活性表面から受け取ることができる第２の光フィルタ手段と
を備えてなる請求項１７記載のサンプル処理システム。
【請求項１９】
前記マイクロアレイ装置の活性表面を乾燥させるための手段をさらに備えてなる請求項１７記載のサンプル処理システム。
【請求項２０】
前記乾燥手段が薄膜ポンプからなる請求項１９記載のサンプル処理システム。
【請求項２１】
液体に含まれるサンプルを処理するためのサンプル処理システムであって、
（ａ）カートリッジであって、
（ａ．１）入口と出口を有するチャンバであって、既知の場所に異なるオリゴマーのアレイが形成された活性表面であってチャンバに含まれる液体に接触可能な活性表面を有するマイクロアレイ装置を含むチャンバと、
（ａ．２）前記マイクロアレイ装置の活性表面に光の接近を提供する光学インタフェースと、
（ａ．３）入口ポートおよび出口ポートであって、該入口ポートが、前記ピペット先端が前記入口ポートに挿入されたときに、ピペット先端と気密な接触となるように構成され、かつ大きさが決められてなる、入口ポートおよび出口ポートと
を有するカートリッジと、
（ｂ）フローセルの入口がフローセルの出口よりも低い位置にあるような位置で、カートリッジを支えるために付けられており、その結果、前記入口を通ってフローセルチャンバに供給された液体が、チャンバに含まれていた空気を移動させて、チャンバを完全におよび泡のないように液体で満たし、余分な液体がフローセルの出口を通ってチャンバから出ていくことを可能にするカートリッジホルダと、
（ｃ）前記フローセル出口から流れ出た余分な液体を受け取るための廃棄物容器と
を含むことを特徴とするサンプル処理システム。
【請求項２２】
フローセルチャンバに供給される液体の量がフローセルチャンバの容積よりも大きく、余分な液体がフローセル出口から流れ出る請求項２１記載のサンプル処理システム。
【請求項２３】
（ａ）自動ピペットシステムと、
（ｂ）ピペット先端の組と、
（ｃ）ピペット先端を取り上げること、サンプルコンテナからの液体サンプルをピペット先端内に充填すること、前記ハウジングの入口ポートに前記先端を挿入すること、および挿入された先端からカートリッジ内のフローセルのチャンバへと液体サンプルを移すことを含むピペット操作をするための、前記自動ピペットシステムを作動する制御システムと
をさらに含んでなる請求項２１記載のサンプル処理システム。
【請求項２４】
前記ピペット先端のそれぞれが前記カートリッジの入口と気密な接触となるように構成されてなる請求項２３記載のサンプル処理システム。
【請求項２５】
前記自動ピペットシステムおよび前記ピペット先端が、前記フローセルのチャンバに含まれている液体を排出するようにチャンバに空気の流れを適用するために使用される請求項２３記載のサンプル処理システム。
【請求項２６】
前記空気の流れが、前記マイクロアレイ装置の活性表面を乾燥するために使用される請求項２３記載のサンプル処理システム。
【請求項２７】
前記ハウジングの入口ポートが、該入口ポートの上から入口ポートに挿入されたピペット先端を受け入れるように構成されている請求項２３記載のサンプル処理システム。
【請求項２８】
液体に含まれるサンプルを処理するためのサンプル処理システムであって、
（ａ）複数のカートリッジであって、それぞれのカートリッジが、
（ａ．１）入口と出口を有するチャンバであって、既知の場所に異なるオリゴマーのアレイが形成された活性表面であってチャンバに含まれる液体に接触可能な活性表面を有するマイクロアレイ装置を含むチャンバと、
（ａ．２）前記マイクロアレイ装置の活性表面に光の接近を提供する光学インタフェースと、
（ａ．３）入口ポートおよび出口ポートであって、該入口ポートが、前記ピペット先端が前記入口に挿入されたときに、ピペット先端と気密な接触となるように構成され、かつ大きさが決められてなる、入口ポートおよび出口ポートと
を有するカートリッジと、
（ｂ）前記複数のカートリッジを保持するためのカートリッジホルダと、
（ｃ）前記複数のカートリッジのいくつかおよびすべての出口ポートから流れ出た余分な液体を受け入れるための廃棄物容器と
を含むことを特徴とするサンプル処理システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体の中に含まれている生体サンプルを処理するためのシステムに関する。本発明はさらに、液体の中に含まれている生体サンプルを処理するのに有効なマイクロアレイ装置のカートリッジホルダに関する。さらに詳しくは、本発明は、マイクロアレイ装置に連通させるために液体を自動で分配するための自動ピペットシステムのために設計されたマイクロアレイ装置のカートリッジホルダに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明において、チップまたはマイクロアレイ型のキャリアは基板であり、とくにウエハから小さく角切りにされ、半導体装置としてプリントされたガラスまたはシリコンチップである。チップまたはマイクロアレイ装置は、ウエハから切り離されるときにいかなる形にもなり得る。しかし、そのような装置は、ウエハの型において、詰めて正方形または長方形にするのがよい。プリントされたウエハは、一般的に約０．７ｍｍから約１．０ｍｍの厚さを有する。マイクロアレイ半導体装置は、プリントされた表面または「活性表面」を有する。オリゴマーまたは有機分子によって合成されたとき、それは、マイクロアレイ装置の活性表面上で検定または評価をするために接近可能な既知のオリゴマー（たとえば、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、または他のポリマーの有機分子）を有する既知の位置での複数個の場所を有するマイクロアレイ装置である。一般的に、マイクロアレイは、活性表面上にオリゴマーとしてＤＮＡまたはオリゴヌクレオチドを有している。オリゴヌクレオチドまたは一本鎖ＤＮＡ断片は、比較的相補的に連続な領域での試験サンプルの核酸分子を結び付けまたは混成させるためのプローブとしての役目を果たす。マイクロアレイの活性表面の一部である生体ポリマーは、たとえば、プロテイン、核酸、糖質（多糖類）、ならびにプロテイン、核酸および糖質の共重合体を含む。
【０００３】
本発明は、活性表面上に複数個の生体ポリマーを有するマイクロアレイ装置を保持するための、およびサンプルを適用し、そしてマイクロアレイ装置の活性表面上のサンプルを処理するために必要な液体を自動的に満たし、そして排出することを可能にするためのカセット装置を提供する。このような発明装置は、カセットまたは分析カートリッジと呼ばれる。
【０００４】
一般的にマイクロアレイ装置、およびとくにこのようなカセットに含まれている生体ポリマーとしてのオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイは、広範囲の研究、診断および分析に適用されている。マイクロアレイ装置は、該マイクロアレイ装置の活性表面上または活性表面上のマトリックス内に合成されまたは配置された生体ポリマーとサンプル核酸との結合を測定する。サンプル核酸が、マイクロアレイの活性表面上の既知の位置に結びつけられた捕獲プローブまたは核酸に結びつけられる処理方法は、交雑として知られている。二つの一連鎖の核酸間の反応を結びつける交雑は、ある実験条件のもとで二本鎖の核酸の領域を形成する。交雑が起こる位置は、蛍光色素、放射性同位体、酵素またはその他のマーカーのような検出可能なマーカーによってターゲットに印を付ける、というような適切な検出システムによって検出される。
【０００５】
多くの技術がマイクロアレイ装置を作るために使われてきた。マイクロアレイ装置上のＤＮＡの中身を合成するこのような方法は、フォトリソグラフィーに基づいた合成、インクジェットプリンティング、および電気化学的な合成のような合成技術を含んでいる。さらに、充分に成形した重合体ＤＮＡの中身をマイクロアレイ装置の既知の位置に置くことは、インクジェットプリンティング、コンピュータを使ったスポッティング、およびマイナス電気を帯びたポリヌクレオチドの電場の局在化を含んでいる。既知の位置の濃度、または一つのマイクロアレイ装置の異なったポリヌクレオチドの濃度は、マイクロアレイ装置を組み立てるために使用される技術の機能である。しかしながら、スポッティング、フォトリソグラフィー、電気化学的方法によるさまざまな方法のようなすべての先行技術は、マイクロアレイの表面の１ｃｍ2当たり１０，０００の場所よりも大きい密度を作り出し得る。
【０００６】
マイクロアレイ装置は、マイクロアレイ装置の活性表面が、所定の苛酷な条件のもとで、核酸の交雑を促進する溶液およびサンプルにさらされるように、試験されるサンプル核酸物質にさらされる。いくつかのマイクロアレイ装置は、ガラスの顕微鏡用スライド上にプリントまたは配設される。そして、このスライドは、適切な期間、適切な温度で、適切な溶液の中に浸される。この処理は、比較的簡単であるが、集中的な労働を必要とし、１６〜２４時間のあいだ６〜１０のステップを実行するために操作者が存在することを必要とする。このことは、一度に２４時間中研究室に残ることが頻繁にはできない研究室の研究者にとってはしばしば困難である。したがって、集中的な労働を必要とすることなく、研究室の環境において優れた労働効率で多くのサンプルの実験を行なうことを可能にするために、マイクロアレイ装置のサンプル処理の過程を自動化することが、当該技術分野において要求されている。
【０００７】
さまざまなフローセルチャンバおよび装置は、バルブブロックを通してカートリッジの処理チャンバに供給された液体サンプルを有している。このバルブブロックは、流路によって、カートリッジの入口ポートに接続されている。この先行技術の装置は、２つの重大な欠点がある。ひとつめは、バルブブロックおよび／または接続流路の中の気泡が処理チャンバに入り、チップの活性表面全体が試験されるべき液体サンプルに接触するのを妨げ、したがって、信頼できる試験結果が得られるのを妨げることである。もうひとつは、アフィメトリックス（Affymetrix）からの、マイクロアレイのために使用されるフローセル装置は、バルブブロックすら有しておらず、しかしそのかわりに、チャンバの液体の内容物を混ぜ合わせるときに役立てるためにチャンバに気泡を入れようとしている。しかしながら、長時間一つのおよび同じバルブブロックを使うこと、同じバルブブロックを異なる処理チャンバに接続すること、または全くバルブブロックを使わないことのいずれもが、試験される液体サンプルのキャリオーバーによる二次汚染という問題を生じる。直面するさらなる問題は、処理される液体の高い塩分濃度によって生じるバルブの閉塞であり、これは分析システムの操作の信頼性に悪影響を与えるというさらなる欠点である。さらに、いくつかのカートリッジが並行して処理されているとき、複数の流路および複雑で高価なバルブブロックが、試験される液体をカートリッジに供給するために必要とされる。したがって、本発明は、前述の問題を克服するために、一般的にカートリッジの入口の部品およびとくにマイクロアレイカートリッジを改良するためになされた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の主な目的は、したがって、前述した欠点の少なくとも一つ、および望ましくはそのすべてを回避することを可能にするサンプル処理システムおよびカートリッジを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様によると、前記目的は、液体に含まれているサンプルを処理するサンプル処理システムによって達成される。このサンプル処理システムは
ａ）液体を分配するためのピペット先端を有したピペッタと、
ｂ）カートリッジと
を含んでおり、
該カートリッジは、
（ｂ．１）入口と出口を有しているチャンバであって、既知の場所に異なるオリゴマーのアレイが形成された活性表面であってチャンバの中に含まれた液体に接触可能になっている活性表面を有するマイクロアレイを含んでいるチャンバと、
（ｂ．２）前記マイクロアレイ装置の活性表面に光の接近を提供する第１の光学インタフェースと、
（ｂ．３）入口ポートおよび出口ポートと
を備えている。
前記入口ポートは、前記ピペット先端がこの入口ポートに挿入されたときに、ピペット先端と気密な接触となるように構成され、かつ大きさが決められている。
【００１０】
本発明の第２の態様によると、前述の目的は、液体に含まれるサンプルを処理するためのカートリッジによって達成される。このカートリッジは、
（ａ）入口および出口を備えたチャンバを有したフローセルであって、前記チャンバに含まれる液体に接触可能である活性表面を有するマイクロアレイ装置を含んでいるフローセルと、
（ｂ）該フローセルを含んでいるハウジングと
を含んでいる。
このハウジングは、
（ｂ．１）前記マイクロアレイ装置の活性表面に光の接近を提供する光学インタフェースと、
（ｂ．２）入口ポートおよび出口ポートと
（ｂ．３）前記ハウジングの入口ポートを前記フローセルの入口に接続する第１の流路と、
（ｂ．４）前記フローセルの出口を前記ハウジングの出口ポートに接続する第２の流路と
を含んでいる。
【００１１】
本発明の第３の態様によると、前述の目的は、液体に含まれたサンプルを処理するためのサンプル処理システムによって達成される。このサンプル処理システムは、
（ａ）カートリッジであって、
（ａ．１）入口および出口を有するチャンバであって、既知の場所に異なるオリゴマーのアレイが形成された活性表面であってチャンバに含まれた液体に接触可能である活性表面を有するマイクロアレイを含んでいるチャンバと、
（ａ．２）前記マイクロアレイ装置の活性表面に光の接近を提供する第１の光学インタフェースと、
（ａ．３）入口ポートおよび出口ポートであって、該入口ポートが、前記ピペット先端が前記入口ポートに挿入されたときに、ピペット先端と気密な接触となるように構成され、かつ大きさが決められてなる、入口ポートおよび出口ポートと
を有してなるカートリッジと、
（ｂ）前記マイクロアレイ装置の活性表面上に生じた蛍光または化学発光を映像化および測定するための光学システムと
を含んでいる。
【００１２】
本発明の第４の態様によると、前述の目的は、液体に含まれたサンプルを処理するためのサンプル処理システムによって達成される。このサンプル処理システムは、
（ａ）カートリッジであって、
（ａ．１）入口および出口を有するチャンバであって、既知の場所に異なるオリゴマーのアレイが形成された活性表面であってチャンバに含まれた液体に接触可能である活性表面を有するマイクロアレイを含んでいるチャンバと、
（ａ．２）前記マイクロアレイ装置の活性表面に光の接近を提供する第１の光学インタフェースと、
（ａ．３）入口ポートおよび出口ポートであって、該入口ポートが、前記ピペット先端が前記入口ポートに挿入されたときに、ピペット先端と気密な接触となるように構成され、かつ大きさが決められてなる、入口ポートおよび出口ポートと
を含んでなるカートリッジと、
（ｂ）入口を通ってフローセルチャンバに供給された液体が、該チャンバに含まれた空気を移動させ、該チャンバを気泡がないように液体で満たすことを可能にし、それによって余分な液体が前記フローセルを通って該チャンバから出ていくように、フローセルの入口がフローセルの出口よりも低い位置にあるような位置で前記カートリッジを保持するようにされたカートリッジホルダと、
（ｃ）フローセルの出口から溢れ出した余分な液体を受けとるための廃棄物容器と
を含んでいる。
【００１３】
本発明の第５の態様によると、前述の目的は、液体に含まれたサンプルを処理するためのサンプル処理システムによって達成される。このサンプル処理システムは、
（ａ）複数のカートリッジであって、
（ａ．１）入口と出口とを有するチャンバであって、既知の場所に異なるオリゴマーのアレイが形成された活性表面であってチャンバに含まれた液体に接触可能である活性表面を有するマイクロアレイを含んでいるチャンバと、
（ａ．２）前記マイクロアレイ装置の活性表面に光の接近を提供する第１の光学インタフェースと、
（ａ．３）入口ポートおよび出口ポートであって、該入口ポートが、前記ピペット先端が前記入口ポートに挿入されたときに、ピペット先端と気密な接触となるように構成され、かつ大きさが決められてなる、入口ポートおよび出口ポートと
を含んでなるカートリッジと、
（ｂ）前記複数のカートリッジを保持するためのカートリッジホルダと、
（ｃ）前記複数のカートリッジのいくつかおよび全部から流れ出した余分な液体を受け取るための廃棄物容器と
を含んでいる。
【００１４】
本発明のサンプル処理システムおよびカートリッジの主要な長所は、これらが、試験される液体サンプルでチャンバを空気なく満たすことを可能にするということであり、したがって、マイクロアレイ装置の活性表面全体が前記液体によって接触されることを確実にするということである。さらに、試験される液体サンプルのキャリオーバーによる汚染の可能性は取り除かれる。なぜなら、試験される液体サンプルを受け入れるカートリッジは、液体サンプルがそれぞれカートリッジに導入される短い時間のあいだしかピペットの先端と接続されないからである。キャリオーバーによる汚染の危険は、ピペット操作を効率的にするための使い捨てのピペット先端をとくに使用することで取り除かれる。また、前述した先行技術の装置の、バルブまたは流路の閉塞および高価なバルブブロックの使用のようなもう一つの欠点は、本発明のサンプル処理システムおよびカートリッジによって取り除かれる。したがって、本発明は、信頼できる試験結果を得ることおよび充分に信頼できる操作をなすことを可能にするサンプル処理システムおよびカートリッジを提供する。
【００１５】
本発明の好ましい例示的な実施の形態は、添付図面を参照してさらに詳しく、以下に記述される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明のシステムの実施の形態１
図１に概略的に示されているように、液体中のサンプルを処理する、たとえば核酸の遺伝分析のための本発明のサンプル処理システムは、ピペッタ１１およびカートリッジ１２を含んでいる。カートリッジ１２は、入口１４および出口１５を有するチャンバ１３を含んでいる。チャンバ１３は、生体ポリマーのアレイをもつ前述した活性表面１７を有するガラスまたはシリコンのマイクロアレイ装置１６を含んでいる。活性表面１７は、チャンバ１３に含まれている液体に接触可能である。カートリッジ１２はさらに、入口ポート２１と出口ポート２２とを含む。入口ポートは、ピペット先端２３が入口ポート２１に差し込まれたときに、ピペッタ１１の先端２３と気密な接続をするように構成され、かつ大きさが決められている。
【００１７】
ピペッタは、好ましくは一組の使い捨てピペット先端のうち１つのピペット先端を自動的に拾い上げる自動ピペッタである。つまりそれは、たとえばチャンバ１３にサンプルおよび／または試薬を供給するために、ピペット先端によって必要とされるピペット操作を実行し、ピペット操作のあとピペット先端を取りはずし、そして新たなピペット操作をするために新しいピペット先端を拾い上げる。
【００１８】
図１に示されているように、チャンバ１３は、チップ形のキャリア１６の活性表面１７に光学的な接近をさせる光学インタフェース１６であるガラス板１８によって閉じられている。
【００１９】
好ましい実施の形態において、第１のチャネル２４は、チャンバ入口１４と入口ポート２１とを接続しており、第２のチャネル２５は、出口ポート２２とチャンバ出口１５とを接続している。チャンバ入口１４は、チャンバ出口１５よりも低い高さに位置している。その結果、チャンバ入口１４を通ってチャンバ１３に供給された液体は、チャンバ１３に含まれている空気を移動させ、このチャンバが液体によって完全に泡のないように満たされることを可能にする。余分な液体は出口１５を通ってチャンバ１３から流れ出ていく。
【００２０】
好ましい実施の形態において入口ポート２１は、ピペット先端２３の外面とぴったりとかみ合う内面２６を有する入口チャネルである。そのため、入口ポート２１およびピペット先端２３は、気密な接続となるように構成されている。
【００２１】
図２に示されている他の好ましい実施の形態において、入口ポート２１は、ピペット先端によって突き刺されるようにされた蓋２７によって閉じられている。この実施の形態において、入口ポート２１およびピペット先端２３は、蓋２７がピペット先端２３によって突き刺されたときに、気密な接続となるように構成され、かつ大きさが決められている。
【００２２】
図１および２に示されている実施の形態にかかわるカートリッジ１２は、それぞれ図２に概略的に示されている熱交換手段３８による熱交換によってチップ形のキャリア１６を加熱したり、または冷却したりするのを可能にする熱インタフェース２８を含んでいる。
【００２３】
図１および２に示される実施の形態にかかわるカートリッジに共通する特徴は、入口ポート２１が、入口ポート２１の上の位置から入口ポート２１に差し込まれるピペット先端２３を受け入れるべく設計されているということである
カートリッジ１２は、好ましくは、プラスチック材料、または射出成形による製造、および前述のような液体を含んでいるサンプル処理のために考えられステップを実行するのに適している材料から作られる。試験される液体サンプルとカートリッジの材料が接触する実施の形態において、カートリッジ１２は、化学的に不活性なプラスチック材料からできている。その結果、試験される液体中に含まれている生体サンプルの処理を邪魔することはない。さらに、カートリッジ１２の部品の製造のために選ばれた材料は、たとえば液体に含まれている核酸サンプルを処理したのちに通常行なわれる蛍光測定を邪魔しないように、蛍光性であるべきではない。
【００２４】
本発明のカートリッジの実施の形態
図１および２を参照して前述されたシステムの使用において適した本発明のカートリッジ１２の好ましい実施の形態は、図３〜９を参照しつつ、以下に詳述される。
【００２５】
カートリッジ１２は、生体サンプル、たとえば液体中に含まれている核酸または他の生体サンプルを処理するものである。
【００２６】
カートリッジ１２は、たとえばベースプレート３２、中間部材３４およびカバープレート３３からなるハウジングの中に配置されているフローセル３１を含んでいる。好ましい実施の形態において、これらのハウジングの部品はプラスチック材料、たとえばポリプロピレンから作られる。カートリッジ１２のこの２つの部分からなる構造、つまりフローセルおよびハウジングからなる構造の利点の一つは、カートリッジ全体の全費用を比較的低いレベルに保ったまま、活性表面１７を有するマイクロアレイ装置１６を含んでいるフローセルの質を向上させることを可能にするからである。
【００２７】
フローセル３１は、図１のカートリッジ１２の内部に表わされている構造を有している。図１に示されるように、フローセル３１は、活性表面１７を有するマイクロアレイ装置１６およびガラスプレートのあいだにチャンバ１３を有している。マイクロアレイ装置１６とガラスプレート１８とのあいだに延びている側壁は、チャンバ１３の横方向の限界を規定している。チャンバ１３は入口１３と出口１４を有している。活性表面１７は、オリゴマー、好ましくはポリヌクレオチドのアレイによって形成されている。活性表面１７はチャンバ１３に含まれている液体に接することができる。
【００２８】
カバープレート３３は、ガラスプレート１８への光の到達を提供し、その結果マイクロアレイ装置１６の活性表面１７に光を提供する光学インタフェースの機能を有する窓または開口部３５を有している。
【００２９】
とくに図５に示されているように、フローセル３１を含んでいるハウジングの中間部材３４は、入口ポート２１および出口ポート２２、該入口ポート２１とフローセル３１の入口１４を接続する第１の流路２４、およびフローセル３１の出口１５をハウジングの出口ポート２２に接続する第２の流路を含んでいる。
【００３０】
好ましい実施の形態において、第１の流路２４と第２の流路は、化学的に不活性なプラスチックの材料から作られており、その結果、試験される液体に含まれるサンプルの処理を妨害する化学物質を溶出することはできない。
【００３１】
好ましい実施の形態において、入口ポート２１は、ピペット先端の外面にぴったりはまる内面を有している入口チャネルである。その結果、入口ポート２１およびピペット先端は気密な接続を形成するようにされている。
【００３２】
他の好ましい実施の形態、つまり図２によって示されたものと似た実施の形態においては、入口ポート２１は、ピペット先端によって突き刺されるようにされた蓋によって閉じられている。この実施の形態において、入口ポート２１およびピペット先端は、入口ポート２１の蓋がピペット先端２３によって突き刺されたときに気密な接続となるように構成され、かつ大きさが決められている。
【００３３】
カートリッジ１２のハウジングのベースプレート３２は、開口部または区域３６を有する。この開口部または区域３６は、熱インタフェースの機能を有しており、フローセル３１の外面３７に熱の接触を提供し、その結果この表面は、図１に示されているような熱交換要素３８の外面と接触するように置くことによって加熱または冷却され得る。
【００３４】
図３〜５によって示されるカートリッジの部品が組み立てられたとき、当該カートリッジは、図６〜８によって示されている外観を有する。
【００３５】
図９は、図３および図４に示されているカートリッジ１２のフローセル３１の好ましい実施の形態の構成要素の分解斜視図である。フローセル３１のこの実施の形態は、マイクロアレイ装置１６、ベースプレート４４、および少なくとも光学的に透明または半透明な区域を有するカバープレート４７を含んでいる。
【００３６】
マイクロアレイ装置１６は、一方の側に、表面４１の上に形成された、または適用された生体ポリマーのアレイによって形成された活性表面１７を含む第１の表面４１、第１の側の反対にある第２の表面４２、および第１の表面４１と第２の表面４２のあいだに延びている外周面を有している端部４３を有している。
【００３７】
ベースプレート４４は、マイクロアレイ装置１６を受け入れるための凹部４５を有している。この凹部４５は底面４６を有している。少なくともマイクロアレイ装置１６の第２の表面４２は底面４６に取り付けられる。
【００３８】
ベースプレート４４およびカバープレート４７は、入口１４と出口１５とを有するチャンバ１３を形成するように構成され、大きさが決められ、および組み立てられる。チャンバ１３が液体サンプルで満たされたとき、チップ形のキャリア１６の活性表面１７の全体はその液体サンプルに接触する。
【００３９】
ベースプレート４４は好ましくは、機械加工できるガラスセラミック、とくにマコール（ＭＡＣＯＲ(登録商標)）からできている。ベースプレート４４の他の好ましい実施の形態は、酸化アルミニウム、とくにブラックアルミナ（black alumina）からできている。
【００４０】
ベースプレート４４の凹部４５は、所定の均一な深さを有しているのが好ましい。
【００４１】
フローセル３１の好ましい実施の形態はさらに、マイクロアレイ装置１６の活性表面１７の上に空洞を作る開口部４９を有しており、そしてチャンバ１３の側壁を形成する枠プレート４８を含んでいる。
【００４２】
フローセル３１のチャンバ１３は０．２ｍｍから１ｍｍのあいだの深さを有しているのが好ましい。
【００４３】
本発明のシステムの実施の形態２
本発明のサンプル処理システムの好ましい実施の形態が、図１０に示されている。このシステムは、前述したタイプのカートリッジ１２と、マイクロアレイ装置１６の活性表面１７の２次元の光学測定を実行できる光学式走査手段５１とを有している。好ましくは、蛍光または化学発光法による照明が走査される。
【００４４】
蛍光検出のための光学手段５１の好ましい実施の形態は、光源５２、第１光フィルタ手段５３、光受容要素５４、および第２光フィルタ手段５５を含んでいる。
【００４５】
光源５２は、たとえば蛍光測定のために必要な励起光をマイクロアレイ装置１６の活性表面１７に照射する役割を果たす。
【００４６】
第１光フィルタ手段５３は、光源５２とカートリッジ１２内に位置している活性表面１７とのあいだに配置されている。第１光フィルタ手段５３は、第１の波長域にある波長を有する光を活性表面１７に照射する役割を果たす。
【００４７】
光受容要素５４は、たとえばＣＣＤカメラであり、活性表面１７またはその一部の２次元の像を得るために機能する。
【００４８】
第２光フィルタ装置５５は、光受容要素５４と活性表面とのあいだに配置されている。第２光フィルタ装置５５の存在により、光受容要素５４は、第２の波長域にある波長を有する光のみを活性表面１７から受けとることができる。
【００４９】
好ましい実施の形態において、本発明のシステムはさらにマイクロアレイ装置１６の活性表面１７を乾燥させるための手段を含んでいる。
【００５０】
この乾燥手段はピペッタ１１に接続された薄膜ポンプを含んでいるのが好ましい。
【００５１】
本発明のシステムの実施の形態３
本発明のシステムの好ましい実施の形態は図２に示されている。このシステムは、前述した特徴を有するカートリッジ１２、カートリッジホルダ５６、およびフローセルの出口１５から流れ出た余分な液体を受け取る廃棄物容器５７を含んでいる。
【００５２】
カートリッジホルダ５６は、フローセルの入口１４がフローセルの出口１５よりも低い位置にあるような位置に、カートリッジ１２を保持するように設けられている。その結果、入口１４を通ってフローセルチャンバ１３に供給された液体は、チャンバ１３に含まれていた空気を移動させて、チャンバを完全におよび泡のないように液体で満たし、余分な液体がフローセル１５を通ってチャンバ１３から出ていくことを可能にする。
【００５３】
好ましい実施の形態において、フローセルチャンバ１３に供給された液体の量は、フローセルチャンバの容積よりも大きい。その結果、余分な液体は、フローセルの出口から出ていき、そして廃棄物容器５７に集められる。
【００５４】
図１２に示される他の好ましい実施の形態において、システムはさらに、自動ピペットシステム６１、ピペット先端２３の１または２以上の組６２、６３、およびピペット操作を実行するための自動ピペットシステムを作動する制御システム６４を含んでいる。これらの操作は、ピペット先端２３を取り上げること、サンプルコンテナから取った液体サンプルをピペット先端２３内に充填すること、カートリッジハウジングの入口ポート２１に先端を差し込むこと、および差し込まれた先端２３からカートリッジ１２内のフローセルチャンバ１３へ液体サンプルを移すことを含んでいる。自動ピペットシステム６１は、直交する方向Ｘ、Ｙ、Ｚに１または２以上のピペット先端を運ぶようにされている。
【００５５】
図１２に示されている実施の形態は、モジュール構造を有しており、サンプル液体の取扱いおよび処理が行われる第１のモジュール６８と、カートリッジ１２に含まれるチップの活性表面の光学的画像化が行われる第２のモジュール６９とを含んでいる。この第２のモジュールは、図１０に関連して記載された光学手段５１を含んでいる。
【００５６】
第１のモジュール６８は、入口ポート２１が自動ピペットユニット６１により運ばれるピペット先端によって接近可能になるような場所、および出口ポートが余分な液体を共通の廃棄物容器５７に運ぶような場所に、複数個のカートリッジ１２を保持するためのカートリッジホルダ５６を含んでいる。
【００５７】
図１２に示されているシステムはさらに、カートリッジホルダ５６およびカートリッジ１２を、光学手段５１がそれぞれのカートリッジに含まれるマイクロアレイ装置の活性表面の画像を撮るモジュール６９内の場所（破線で描かれた場所）に運ぶための手段を含んでいる。
【００５８】
図１２に示されるように、かかる実施の形態はさらに、複数個のサンプルチューブ６６を受け入れるための区域、複数個の試薬チューブ６７を受け入れるための区域、および使用済みの先端を受け入れるためのコンテナ６５を含んでいる。
【００５９】
好ましい実施の形態において、ピペット先端のそれぞれは、カートリッジ１２の入口ポート２１と気密に接続されるよう形成されている。
【００６０】
自動ピペットシステム６１およびピペット先端２３はまた望ましくは、つぎのさらなる目的の１つのために使われる。
【００６１】
フローセルチャンバ１３に含まれている液体を排出するためにフローセルチャンバ１３に空気流を与える、および
マイクロアレイ装置１６の活性表面１７を乾燥させるために空気流を与える。
【００６２】
好ましい実施の形態において、カートリッジ１２のハウジングの入口ポート２１は、入口ポート２１の上の位置からきた、入口ポート２１に差し込まれたピペット先端２３を受け入れるように構成されている。
【００６３】
本発明のシステムの実施の形態４
本発明のシステムの好ましい実施の形態は、前述した特徴を有している複数個のカートリッジ１２と、複数個のカートリッジ１２を保持するためのカートリッジホルダ５６と、複数個のカートリッジ１２のいくつかおよびすべての出口ポート２２から流れ出た余分な液体を受け入れる廃棄物容器５７とを含んでいる。
【００６４】
本発明の改良および他の実施の形態は、前述した記載を考慮すると、当業者にとって明らかである。したがって、この記述は、単なる例示であると解されるべきであり、当業者に本発明を実行する最良の形態を教えることを目的としたものである。前述した装置とプロセスの詳細は、本発明の精神から離れることなく変更可能であり、請求項の範囲内から生じたすべての改良品の過度の使用から離れずして変わるかもしれない。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明のシステムの本質的な構成要素の概略断面図である。
【図２】図１におけるシステムおよびこのシステムの追加の構成要素を示す断面図である。
【図３】本発明のカートリッジの構成要素の分解斜視図である。
【図４】図３に示されるカートリッジの構成要素の他の分解斜視図である。
【図５】図３および図４に示される中間部材の平面図である。
【図６】図３および図４に示される構成要素を有する組み立てられたカートリッジの正面図である。
【図７】図３および図４に示される構成要素を有する組み立てられたカートリッジの平面図である。
【図８】図３および図４に示される構成要素を有する組み立てられたカートリッジの側面図である。
【図９】図３および図４に示されるカートリッジのフローセルの構成要素の分解斜視図である。
【図１０】図３から図９までを参照しつつ記述される構造を有するカートリッジの光学インタフェースに光学的に結合された電気光学手段を示す図である。
【図１１】複数のカートリッジを保持するカートリッジホルダおよび廃棄物容器とからなる、本発明のシステムの部分図である。
【図１２】本発明のシステムの概略平面図である。
【符号の説明】
【００６６】
１１  ピペッタ
１２  カートリッジ
１３  チャンバ
１４  入口
１５  出口
１６  マイクロアレイ装置
１７  活性表面
１８  ガラス平板／光学インタフェース
２１  入口ポート
２２  出口ポート
２３  ピペット端部／ピペット先端
２４  第１のチャネル／第１の流路
２５  第２のチャネル／第２の流路
２６  内面
２７  蓋
２８  熱インタフェース
３１  フローセル
３２  ハウジングのベースプレート
３３  ハウジングのカバープレート
３４  ハウジングの中間部材
３５  光学インタフェース
３６  熱インタフェース
３７  フローセルの外面
３８  熱交換要素
４１  マイクロアレイ装置の第１の表面
４２  マイクロアレイ装置の第２の表面
４３  端部
４４  ベースプレート
４５  凹部
４６  底面
４７  カバープレート
４８  枠プレート
４９  開口部
５１  光学式走査手段
５２  光源
５３  光フィルタ
５４  光受容素子
５５  光フィルタ
５６  カートリッジホルダ
５７  廃棄物容器
６１  自動ピペットシステム
６２  ピペット先端の組
６３  ピペット先端の組
６４  制御システム
６５  ピペット先端の廃棄物容器
６６  サンプルチューブ
６７  試薬容器
６８  第１のモジュール
６９  第２のモジュール
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【外国語明細書】
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2004163408000002.pdf
2004163408000003.pdf
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