(57)【要約】　【課題】生体内の管腔に直接、局所的に適用することが可能であり、なおかつ血管平滑筋細胞の増殖を抑制すると共に血管内皮細胞の機能を改善させて血管の内皮化を促進し、再狭窄を確実に抑制する体内埋込医療器具を提供する。　【解決手段】体内埋込医療器具は、医療器具本体と、前記医療器具本体に搭載された血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬から構成されており、血管平滑筋細胞増殖抑制薬と血管内皮細胞機能改善薬が生体内の管腔に放出される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　医療器具本体と、前記医療器具本体に搭載された血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬から構成されていることを特徴とする生体内の管腔に留置するための体内埋込医療器具。
【請求項２】
　前記血管内皮細胞機能改善薬が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であることを特徴とする請求項１に記載の体内埋込医療器具。
【請求項３】
　前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、シンバスタチン、セリバスタチンナトリウム、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロスバスタチンのいずれかであることを特徴とする請求項２に記載の体内埋込医療器具。
【請求項４】
　前記血管内皮細胞機能改善薬が、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の体内埋込医療器具。
【請求項５】
　前記血管内皮細胞機能改善薬が、ＮＯ供与体であることを特徴とする請求項１に記載の体内埋込医療器具。
【請求項６】
　前記ＮＯ供与体が、Ｓ−Ｎｉｔｒｏｓｏ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−ＤＬ−ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）またはアルギニンであることを特徴とする請求項５に記載の体内埋込医療器具。
【請求項７】
　前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬が、免疫抑制剤、抗癌剤、抗生物質、ゲニステイン、チルフォスチン、サイトカラシンのいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の体内埋込医療器具。
【請求項８】
　前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬が、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス水和物、エベロリムス、エベロリムスプラス、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル水和物、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、アドリアマイシンのいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の体内埋込医療器具。
【請求項９】
　前記医療器具本体の表面に、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を内部に含有する生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の体内埋込医療器具。
【請求項１０】
　前記医療器具本体の表面に、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を有し、該血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬の外側に生分解性ポリマーまたは生体適合性ポリマーからなるポリマー層を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の体内埋込医療器具。
【請求項１１】
　前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリα−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸のいずれかであり、
　前記生体適合性ポリマーが、シリコーン、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンとのブレンドまたはブロック共重合体、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボネートのいずれかであることを特徴とする請求項９または１０に記載の体内埋込医療器具。
【請求項１２】
　前記医療器具本体が、ステントであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の体内埋込医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部の改善に使用される体内埋込医療器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
　ステントは、血管あるいはその他の生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張させた状態に維持するための管状の器具であり、例えば経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の狭窄部の改善に用いられている。ＰＴＣＡは虚血性心疾患の極めて有効な治療法であるが、ＰＴＣＡ施行後数ヶ月以内に４０〜５０％の割合で再狭窄がおきるという問題点がある(Ｐｏｐｍａ　ＪＪ，Ｔｏｐｏｌ　ＥＪ．Ａｍ　Ｊ　Ｍｅｄ　８８：１Ｎ−１６Ｎ，１９９０)。ＰＴＣＡ後の再狭窄の原因は主として（１）血栓性閉塞、（２）バルーンによる拡張後の血管壁のエラスチンｒｅｃｏｉｌによる内腔の狭小化、（３）ＰＴＣＡによって生じた冠動脈壁の傷害修復に伴う新生内膜の過剰肥厚、等が考えられる。そこで再狭窄を防止するため、ＰＴＣＡ後に、バルーンで血管狭窄部を拡張させ、金属製のメッシュ構造からなるステントを留置することでエラスチンｒｅｃｏｉｌを最小限に抑えるというステント療法が試みられてきた(Ｆｉｓｃｈｍａｎ　ＤＬ，Ｌｅｏｎ　ＭＢ　ｅｔ　ａｌ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ　３３１：４９６−５０１，１９９４)。また、血栓性閉塞に対しては、ステント使用の場合は未使用の場合よりも多くの蔓延化した血栓が形成され、ステント挿入１〜２週間後に亜急性血栓性閉塞が生じるといった問題が生じたが、チクロピジン、アスピリンの併用により血栓形成の防止が可能になった。しかし、ステントを使用した場合、ＰＴＣＡのみの場合と比べて再狭窄率は低いものの、主に内膜肥厚が原因で、約２０〜３０％の割合で再狭窄が認められ、この問題は依然として解決していない。
【０００３】
　ステント留置後の再狭窄の主な原因である内膜肥厚は、以下のようなメカニズムで起きると考えられている。ＰＴＣＡやステント留置時に生じた内膜障害により、ステントワイヤー周囲に血小板が凝集して血栓が形成され、そこからＰｌａｔｅｌｅｔ　Ｄｅｒｉｖｅｄ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ（ＰＤＧＦ）やＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ（ＴＧＦ）等のサイトカインや１２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ（１２−ＨＥＴＥ）等の物質が放出される。一方、内膜障害部位では単球等の炎症細胞が、ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１（ＶＣＡＭ−１）、ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１（ＩＣＡＭ−１）やセレクチン等の接着分子を介して血管壁に接着し、ステントワイヤー周辺部に集積するのと同時に血管壁内に侵入しながら、ＰＤＧＦ等の様々な生理活性物質を放出する。さらに血管平滑筋細胞の活性化を制御していた内皮細胞が内膜障害により脱落もしくは機能低下することに加え、ＰＤＧＦ等の様々な生理活性物質の刺激、あるいは血管拡張時に生じた血管壁の機械的破壊が引き金となり、血管中膜の平滑筋細胞が活性化されて、収縮型から合成型に形質転換される。そして、合成型平滑筋細胞は血管内膜へ遊走するとともに過剰増殖することによって内膜肥厚が生じる。
【０００４】
　そこで内膜肥厚の直接の原因である血管平滑筋細胞の遊走・増殖を抑制し得る薬剤をステントに搭載して、ステント留置部位で放出することにより、再狭窄を予防する検討が種々なされている。このような薬剤の具体的な例としては、特許文献１にタキソール（パクリタキセル）が、特許文献２にマイトマシンＣ、アドリアマイシン、ゲニステイン、チルフォスチンが、また、特許文献３にサイトカラシンが、それぞれ開示されている。また、最近ではシロリムス（ラパマイシン）を搭載したステントも報告されている。しかし、これらの薬剤は障害もしくは機能低下した血管内膜の改善・修復作用を有さず、血管平滑筋細胞の増殖・遊走を直接抑えているだけなので、薬剤が放出されてステント留置部における薬剤の濃度が低下した時に再狭窄の発症が危惧される。また、これらの薬剤は、血管の治癒過程で必要不可欠な血管内皮細胞の機能まで抑制してしまう可能性もある。
【０００５】
【特許文献１】特表平９−５０３４８８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【特許文献３】特表平１１−５００６３５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
　そこで、本発明の目的は、生体内の管腔に直接、局所的に適用することが可能であり、なおかつ血管平滑筋細胞の増殖を抑制すると共に血管内皮細胞の機能を改善させて血管の内皮化を促進し、再狭窄を確実に抑制する体内埋込医療器具を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
　このような目的は、下記（１）〜（１４）の本発明により達成される。
【０００８】
　（１）医療器具本体と、前記医療器具本体に搭載された血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬から構成されていることを特徴とする生体内の管腔に留置するための体内埋込医療器具。
【０００９】
　（２）前記血管内皮細胞機能改善薬が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬であることを特徴とする上記（１）に記載の体内埋込医療器具。
【００１０】
　（３）前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、シンバスタチン、セリバスタチンナトリウム、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロスバスタチンのいずれかであることを特徴とする上記（２）に記載の体内埋込医療器具。
【００１１】
　（４）前記血管内皮細胞機能改善薬が、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬のいずれかであることを特徴とする上記（１）に記載の体内埋込医療器具。
【００１２】
　（５）前記血管内皮細胞機能改善薬が、ＮＯ供与体であることを特徴とする上記（１）に記載の体内埋込医療器具。
【００１３】
　（６）前記ＮＯ供与体が、Ｓ−Ｎｉｔｒｏｓｏ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−ＤＬ−ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）またはアルギニンであることを特徴とする上記（５）に記載の体内埋込医療器具。
【００１４】
　（７）前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬が、免疫抑制剤、抗癌剤、抗生物質、ゲニステイン、チルフォスチン、サイトカラシンのいずれかであることを特徴とする上記（１）に記載の体内埋込医療器具。
【００１５】
　（８）前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬が、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス水和物、エベロリムス、エベロリムスプラス、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル水和物、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、アドリアマイシンのいずれかであることを特徴とする上記（１）に記載の体内埋込医療器具。
【００１６】
　（９）前記医療器具本体の表面に、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を内部に含有する生分解性ポリマーもしくは生体適合適合性ポリマーからなるポリマー層を有することを特徴とする上記（１）〜（８）のいずれかに記載の体内埋込医療器具。
【００１７】
　（１０）前記医療器具本体の表面に、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を有し、該血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬の外側に生分解性ポリマーまたは生体適合性ポリマーからなるポリマー層を有することを特徴とする上記（１）〜（８）のいずれかに記載の体内埋込医療器具。
【００１８】
　（１１）前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリα−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸のいずれかであり、前記生体適合性ポリマーが、シリコーン、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンとのブレンドまたはブロック共重合体、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボネートのいずれかであることを特徴とする上記（９）または（１０）に記載の体内埋込医療器具。
【００１９】
　（１２）前記医療器具本体が、ステントであることを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の体内埋込医療器具。
【００２０】
　（１３）前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を、生分解性ポリマーまたは生体適合適合性ポリマーからなるポリマー層中に含有させた形態にして前記医療器具本体に搭載したことを特徴とする上記（１）〜（８）のいずれかに記載の体内埋込医療器具。
【００２１】
　（１４）前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を、前記医療器具本体の表面に直接搭載し、かつ前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬の外側を生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層で被覆したことを特徴とする上記（１）〜（８）のいずれかに記載の体内埋込医療器具。
【発明の効果】
【００２２】
　以上述べたように本発明は、生体内の管腔に留置するための体内埋込医療器具であって、医療器具本体と、前記医療器具本体に搭載された血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬から構成されていることを特徴とするため、生体内の管腔に直接、局所的に適用することが可能である。そして、血管平滑筋細胞増殖抑制薬の放出により血管平滑筋細胞の増殖を抑制すると共に、血管内皮細胞機能改善薬を放出して血管内皮細胞の機能を改善させる。したがって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬の放出が終了した後でも、機能改善された内皮細胞により内膜肥厚が抑制されるため、再狭窄を確実に抑制することが可能である。
【００２３】
　また、前記医療器具本体が、ステントであることを特徴とする場合、生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張し、その拡張された内腔を確保するためにそこに長期間留置することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
　以下、本発明の体内埋込医療器具について詳細に説明する。
【００２５】
　本発明の体内埋込医療器具は、医療器具本体と、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬で構成されている。
【００２６】
　血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬は、医療器具本体の表面にコートされていても良く、また医療器具本体自体に含有されていても良い。
【００２７】
　医療器具本体は、例えばステント、カテーテル、バルーン、血管補綴材、人工血管等が挙げられ、中でも生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張し、その拡張された内腔を確保するためにそこに長期間留置することが可能であるステントが好ましい態様である。以下、医療器具本体がステントである場合について添付図面に示す好適な実施の形態に基づいてより詳細に説明する。
【００２８】
　図１はステントの一態様を示す側面図、図２は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図、図３〜図６は図２と同様の図であって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のコートの形態が異なる態様を示す。
【００２９】
　ステントは、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部を拡張し、かつそこに留置することができれば、その材料、形状、大きさ等は特に限定されない。
【００３０】
　ステントを形成する材料は、適用箇所に応じて適宜選択すれば良く、例えば金属材料、高分子材料、セラミックス等が挙げられる。ステントを金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを狭窄部に確実に留置することが可能である。また、ステントを高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの狭窄部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
【００３１】
　金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、チタン、金、プラチナ、インコネル、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。そしてステンレス鋼の中では、耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。
【００３２】
　高分子材料としては、例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。
【００３３】
　ステントの形状は、生体内の管腔に生じた狭窄部に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されず、例えば、金属材料のワイヤーや高分子材料の繊維をネット状にすることにより構成される円筒体等の任意の形状体や、図１に示すような金属材料や高分子材料で構成される円筒体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。
　図１に示す態様において、ステント１０は、線状部材１１からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素１２を基本単位とする。複数の略菱形の要素１２が、その短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１３をなしている。環状ユニット１３は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材１４を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１３が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。
【００３４】
　ステントは、バルーンエクスパンダブルタイプ、セルフエクスパンダブルタイプのいずれであってもよい。また、ステントの大きさは適用箇所に応じて適宜選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。
【００３５】
　ステントの表面には血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬がコートされており、ステントを生体内の管腔の狭窄部に留置した際に、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬はステントの留置部位およびその周辺組織内に放出される。
【００３６】
　血管平滑筋細胞増殖抑制薬と血管内皮細胞機能改善薬を両方コートすることにより以下の効果を有する。一般的に、血管平滑筋細胞増殖抑制薬は、血管内皮細胞の機能・増殖も抑制する。したがって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬のみをステントにコートした場合、血管内皮細胞の機能・増殖も抑制してしまう可能性がある。しかしながら、ステントに血管平滑筋細胞増殖薬と血管内皮細胞機能改善薬を両方コートし、局所で放出されるようにすることによって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬が血管平滑筋細胞の増殖を抑制すると共に、血管内皮細胞機能改善薬が血管内皮細胞の増殖および機能を改善するため、血管内膜の改善・修復がより完全に行われる。したがって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬の放出が終了した後でも、機能改善された内皮細胞により内膜肥厚が抑制されるため、長期間後での再狭窄（リバウンド）も起こり難くなる。
【００３７】
　血管内皮細胞の機能改善の程度を評価する方法としては、例えば、抗フォンビルブランドファクター抗体（Ｄａｋｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）による免疫染色が挙げられる。その結果、患部がフォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞で覆われている場合、内膜修復・機能改善が確認され、一方、フォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞が確認できない場合、内膜修復は認められないため、内膜肥厚が起こり、狭窄する可能性が高くなる。
【００３８】
　血管平滑筋細胞増殖抑制薬は、例えばシロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス水和物、エベロリムス、エベロリムスプラス等の免疫抑制剤、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル水和物等の抗癌剤、アクチノマイシンＤ、マイトマシンＣ、アドリアマイシン等の抗生物質、ゲニステイン、チルフォスチン、サイトカラシンが挙げられる。
【００３９】
　血管内皮細胞機能改善薬は、ＮＯ産生を促進するものが好ましく、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ＮＯ供与体が挙げられる。
【００４０】
　ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、従来、肝臓でのコレステロール合成をブロックすることから、高脂血症治療薬として使用されているが、最近、血管壁に直接適用することによって、血管内膜の肥厚抑制に関係する効果がある事が報告されている。具体的には、ＬＤＬの酸化抑制（Ｍａｓｓｙ　Ｚｉａｄ　Ａ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ　２６７　５３６−５４０（２０００））、炎症反応の抑制（Ｓａｋａｉ　Ｍ．，ｅｔ　ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　１３３　５１−５９（１９９７））、平滑筋細胞・マクロファジーの泡沫化抑制（Ｂｅｌｌｏｓｔａ　Ｓ．，ｅｔ　ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　１３７　Ｓｕｐｐｌ．　Ｓ１０１−１０９（１９９８））等の効果が、それぞれ報告されている。
【００４１】
　そして、最近ではＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬のＮＯ産性作用（Ｌａｕｆｓ　Ｕ　ｅｔ　ａｌ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　（９７）　１１２９−１１３５　１９９８）が注目されている。血管内皮細胞の機能が改善、ＮＯ産生が促進されることにより血管の内皮化が促進すると考えられている。そして、血管の内皮化促進により、平滑筋細胞の内膜側への遊走・増殖が抑制されると考えられている。
【００４２】
　ＡＣＥ阻害薬は、生体内の強力な昇圧系であるレニン−アンギオテンシン系におけるアンギオテンシンIからアンギオテンシンIIの産生を阻害することにより、血管収縮を阻害したり、交感神経の亢進を抑制する。さらに、降圧系のカルクレイン−キニン−プロスタグランジン系に作用してブラジキニンの分解を抑制して血管を拡張させるだけでなく、プロスタグランジンの産生を促進することで血管を弛緩させ、血圧を下げる働きを有する。近年、このＡＣＥ阻害薬も、内皮細胞に作用し、ブラジキニンを介してＮＯ産生を促進することが報告されている。
【００４３】
　アンギオテンシンII受容体拮抗薬は、レニン−アンギオテンシン系において生成されたアンギオテンシンIIが、その主たる受容体であるアンギオテンシンII−I型受容体に結合するのを阻害することにより、血圧を下げる働きを有する。このアンギオテンシンII受容体拮抗薬も内皮細胞に作用し、アンギオテンシンII− II型受容体をアップレギュレートしてＮＯ産生を促進することが報告されている。
【００４４】
　カルシウム拮抗薬は細胞膜上のカルシウムチャンネルと結合し阻害することにより、細胞内へのカルシウムイオンの流入を阻害し、血管収縮を抑制して血圧を降下させる。そして、このカルシウム拮抗薬の一種であるべシル酸アムロジピンも、内皮細胞に作用し、ＮＯ産生を促進することが報告されている（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｎ，ｙａｎａｋａ　Ｈ，Ｔｏｊｏ　Ａ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｋ，Ｍａｔｓｕｏｋａ　Ｈ．Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｐｈａｒｍ　３４：１７３−１８１，１９９９）。
【００４５】
　以上より、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬の一部は、従来知られていた効能に加えて、血管内皮細胞の機能が改善、ＮＯ産生が促進されることにより血管の内皮化が促進することが期待される。
【００４６】
　ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、例えばシンバスタチン、セリバスタチンナトリウム、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロスバスタチンが挙げられる。
【００４７】
　ＡＣＥ阻害薬は、例えばラミプリラット、カプトプリル、アラセプリル、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミンが挙げられる。
【００４８】
　アンギオテンシンII受容体拮抗薬は、例えばロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタンが挙げられる。
【００４９】
　カルシウム拮抗薬は、例えばべシル酸アムロジピンが挙げられる。
【００５０】
　ＮＯ供与体は、例えばＳ−Ｎｉｔｒｏｓｏ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−ＤＬ−ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（ＳＮＡＰ）、アルギニンが挙げられる。
【００５１】
　ステントの表面にコートされる血管内皮細胞機能改善薬の量は、血管内皮細胞が死滅することなく、ＮＯ産生が促進される量であれば特に限定されない。また、ステントの表面にコートされる血管平滑筋細胞増殖抑制薬の量は、血管平滑筋細胞の増殖が抑制される量であれば特に限定されない。
【００５２】
　血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のステントへのコートの形態は特に限定されず、例えば、図２のように生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層２１中に、血管平滑筋細胞増殖抑制薬２２および血管内皮細胞機能改善薬２３を含有（混合）させた形態にしてステントの表面にコートしてもよい。
　また、図３のようにステントの表面に血管平滑筋細胞増殖抑制薬２２および血管内皮細胞機能改善薬２３を直接コートして薬剤からなる層（薬剤層３１）を設け、さらにその外側を、生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層３２で覆ってもよい。
【００５３】
　また、図４のようにステントの表面に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方４１を含有させた生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層４２を設け、さらにその外側に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方４３を含有させた生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層４４を設けてもよく、さらにその外側を生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層４５で覆ってもよい。これらの生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層４２、４４、４５はそれぞれ同じであっても別であってもよい。
【００５４】
　また、図５のようにステントの表面に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方からなる薬剤層５１を設け、さらにその外側に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方からなる薬剤層５２を設けてもよく、さらにその外側を生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層５３で覆ってもよい。
【００５５】
　また、図６のようにステントの表面に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方からなる薬剤層６１を設け、さらにその外側に生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるバリヤー層６２を設け、さらにそのバリヤー層６２の外側に血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方からなる薬剤層６３を有してもよく、さらにその外側を生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層６４で覆ってもよい。生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるバリヤー層６２とポリマー層６４は、同じであっても別であってもよい。
【００５６】
　血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬が生分解性ポリマーからなるポリマー層中に含有されている場合、あるいは血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬（薬剤層）の外側が生分解性ポリマーからなるポリマー層で覆われている場合は、生分解性ポリマーが分解することによって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬がステントの留置部位およびその周辺組織内に直接放出される。
【００５７】
　生分解性ポリマーは、生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さず、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬の放出が可能なものであれば特に限定されないが、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリα−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸などが挙げられる。中でも長期間にわたって血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬を放出することが可能であるポリ乳酸が好ましい。
【００５８】
　血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬が生体適合性ポリマーからなるポリマー層中に含有されている場合、あるいは血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬（薬剤層）の外側が生体適合性ポリマーからなるポリマー層で覆われている場合は、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬が生体適合性ポリマーの外表面に浸出することによって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬がステントの留置部位およびその周辺組織に直接放出される。
【００５９】
　生体適合性ポリマーは、本質的に血小板が付着し難く、組織に対しても刺激性を示さず、前記血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬の浸出が可能なものであれば特に限定されないが、例えば、シリコーン、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンのブレンドもしくはブロック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート等、各種合成ポリマーが挙げられる。
【００６０】
　血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬が生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーからなるポリマー層中に含有されている場合、含有の態様は特に限定されず、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬がポリマー層中に均一または不均一に存在していてもよく、また局所的に存在していても良い。
【００６１】
　本発明の体内埋込医療器具を製造する方法は特に限定されない。例えば、医療器具本体としてステントを、血管平滑筋細胞増殖抑制薬としてラパマイシンを、血管内皮細胞機能改善薬としてシンバスタチンを、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸を、それぞれ用いる場合は、シンバスタチンとラパマイシンをジクロロエタンに溶解した溶液とポリ乳酸をジクロロエタンに溶解した溶液を混合し、この混合した溶液を、ステントにスプレーすることにより、シンバスタチンとラパマイシンを含有させたポリ乳酸層（ポリマー層）をステント表面に設ける方法等が挙げられる。
【００６２】
　このようにして得られた本発明の体内埋込医療器具は、生体内の管腔に直接、留置して用いることができる。そして、血管平滑筋細胞増殖抑制薬と血管内皮細胞機能改善薬はステントの留置部位およびその周辺組織内に放出され、血管平滑筋細胞増殖抑制薬により血管平滑筋細胞の増殖を抑制すると共に、血管内皮細胞機能改善薬によって血管内皮細胞の機能を改善させる。したがって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬の放出が終了した後でも、機能改善された内皮細胞により内膜肥厚が抑制されるため、再狭窄を確実に抑制することが可能である。
【実施例】
【００６３】
　以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
　（実施例１）
　シンバスタチン２０ｍｇとラパマイシン２０ｍｇをジクロロエタン１ｍｌに溶解した溶液とポリ乳酸４０ｍｇをジクロロエタン４ｍｌに溶解した溶液を混合した。そして、この混合した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーすることにより、シンバスタチンとラパマイシンを含有させたポリ乳酸層（ポリマー層）をステントの表面に設けて、本発明の体内埋込医療器具を作製した。
【００６４】
　（比較例１）
　ラパマイシン２０ｍｇをジクロロエタン１ｍｌに溶解した溶液とポリ乳酸４０ｍｇをジクロロエタン４ｍｌに溶解した溶液を混合した。そして、この混合した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーすることにより、ラパマイシンを含有させたポリ乳酸層（ポリマー層）をステント表面に設けて、体内埋込医療器具を作製した。
【００６５】
　（比較例２）
　ポリ乳酸４０ｍｇをジクロロエタン４ｍｌに溶解した溶液を作製した。そして、この溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーすることにより、ポリ乳酸層（ポリマー層）をステント表面に設けて、体内埋込医療器具を作製した。
【００６６】
　（評価１）
　＜ウサギ腸骨動脈バルーン擦過による血管傷害モデルを用いた治療効果比較試験＞
　ウサギの筋肉内にケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（３ｍｇ／ｋｇ）を投与し麻酔した。右総頸動脈を組織より剥離した。耳介静脈よりヘパリンを約１５０Ｕ／ｋｇ導入後、所定の方法でシースイントロデューサーを導入した。予めガイドワイヤーを装填したＰＴＣＡバルーンを血管内に挿入し、腸骨動脈遠位部まで運んだ。バルーンを規定圧まで拡張した状態で腸骨動脈近位部までバルーンを引き血管を擦過した。このバルーン擦過を３回繰り返し実施した。続いて、実施例１にて作製した体内埋込医療器具、比較例１にて作製した体内埋込医療器具、比較例２にて作製した体内埋込医療器具をそれぞれ右腸骨動脈に導入し、規定圧で拡張留置した。バルーンを抜去後、総頸動脈を結紮し、３層縫合し、所定期間留置した。なお、留置期間は４週間および８週間とした。
【００６７】
　所定期間（４週間および８週間）留置後、体内埋込医療器具留置時と同様の方法で、左頸動脈から血管へアプローチし、左右腸骨動脈を造影後、開腹して腹部大静脈を露出した。頸動脈シースラインより２Ｕ／ｍｌのヘパリン加生理食塩水による灌流を開始し、同時に腹部大静脈を切除し脱血死させた。ヘパリン加生理食塩水による全身灌流後、１０％中性緩衝ホルマリン液にて全身灌流し、標的血管を固定した。固定した試料を定法に従い樹脂包埋し病理切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン染色を実施した。これを光学顕微鏡による観察に供し、内膜厚を測定した。実施例１、比較例１および比較例２の体内埋込医療器具についてそれぞれ３例ずつ測定を行った。これらの測定結果の平均値を表１に示す。
【００６８】
　また、４週間留置したものについては、内皮細胞を同定するべく抗フォンビルブランドファクター抗体（Ｄａｋｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）による免疫染色を行った。その結果、実施例１にて作製した体内埋込医療器具を留置した右腸骨動脈の血管内膜はフォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞で覆われており、内膜修復・機能改善が確認されたのに対し、比較例１および比較例２の体内埋込医療器具を留置したものでは、フォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞はほとんど確認できず、内膜修復は殆ど認められなかった。
【００６９】
【表１】
2004097810.tif 000002
【００７０】
　表１より、実施例１は、４週間後も８週間後も比較例２と比較して有意（ｐ＜０．０５：ｐは統計処理の判定値）に肥厚抑制効果が確認され、４週間後と８週間後を比較しても内膜厚に変化は見られなかった。これに対して比較例１は、４週間後は肥厚抑制効果が見られるものの、８週間後の内膜厚が増大しており、肥厚のリバウンドが見られた。これは、ラパマイシンのみを搭載した比較例１は、前述のように４週間後の時点で内膜修復が殆ど認められていないため、体内埋込医療器具からラパマイシンが放出された後、血管平滑筋細胞の増殖抑制効果が無くなり、内膜厚が増大したものと思われる。一方、シンバスタチンとラパマイシンを搭載した実施例１は４週間後の時点で内膜が修復されていたため、体内埋込医療器具からシンバスタチンとラパマイシンが放出された後も機能改善・修復された内皮細胞により内膜肥厚が抑制されたと考えられる。
【００７１】
　（実施例２）
　アルギニン２０ｍｇとパクリタキセル２０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解した溶液とポリ乳酸４０ｍｇをアセトン４ｍｌに溶解した溶液を混合した。そして、この混合した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーすることにより、アルギニンとパクリタキセルを含有させたポリ乳酸層（ポリマー層）をステント表面に設けて、本発明の体内埋込医療器具を作製した。
【００７２】
　（比較例３）
　パクリタキセル２０ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解した溶液とポリ乳酸４０ｍｇをアセトン４ｍｌに溶解した溶液を混合した。そして、この混合した溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーすることにより、パクリタキセルを含有させたポリ乳酸層（ポリマー層）をステント表面に設けて、体内埋込医療器具を作製した。
【００７３】
　（比較例４）
　ポリ乳酸４０ｍｇをアセトン４ｍｌに溶解した溶液を作製した。そして、この溶液を、直径２ｍｍのステンレスパイプを加工して作製した長さ１５ｍｍのステントにスプレーすることにより、ポリ乳酸層（ポリマー層）をステント表面に設けて、体内埋込医療器具を作製した。
【００７４】
　（評価２）
　＜ブタ冠動脈血管傷害モデルを用いた治療効果比較試験＞
　ブタ８頭に前麻酔としてアザペロンと硫酸アトロピンを筋肉内投与した。塩酸ケタミンの筋肉内投与で麻酔し、空気：酸素＝１：１と２％セボフルレンの混合ガスで麻酔を維持した。
【００７５】
　ブタ冠動脈３枝内にそれぞれ、定法に従い実施例２で作製した体内埋込医療器具、比較例３で作製した体内埋込医療器具、比較例４で作製した体内埋込医療器具を留置した。これをブタ８頭に実施した。なお、留置期間は４週間および１２週間とした。
　所定期間（４週間および１２週間）留置後、体内埋込医療器具留置時と同様に麻酔をし、冠動脈を血管造影した後、脱血死させ、心臓を取り出した。心臓より体内埋込医療器具を取り出し、１０％中性緩衝ホルマリン液にて固定した。固定した試料を定法に従い樹脂包埋し病理切片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン染色を実施した。これを光学顕微鏡による観察に供し、内膜断面積を測定した。実施例２、比較例３および比較例４の体内埋込医療器具についての測定結果の平均値を表２に示す。
【００７６】
また、４週間留置したものについては、内皮細胞を同定するべく抗フォンビルブランドファクター抗体による免疫染色を行った。その結果、実施例２にて作製した体内埋込医療器具を留置した右腸骨動脈の血管内膜はフォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞で全面覆われており、内膜修復が確認されたのに対し、比較例３および比較例４の体内埋込医療器具を留置したものでは、フォンビルブランドファクター陽性の血管内皮細胞は一部しか確認できず、内膜修復があまり進んでいないことが確認された。
【００７７】
【表２】
2004097810.tif 000003
【００７８】
　表２より、実施例２は４週間後も１２週間後も比較例４と比較して有意（ｐ＜０．０５）に肥厚抑制効果が確認され、４週間後と１２週間後を比較しても内膜断面積に有意な変化は見られなかった。これに対して比較例３は、４週間後は肥厚抑制効果が見られるものの、１２週間後の内膜断面積が増大しており、肥厚のリバウンドが見られた。これは、パクリタキセルのみを搭載した比較例３は、前述のように４週間後の時点で内膜修復があまり認められていないため、体内埋込医療器具からパクリタキセルが放出された後、血管平滑筋細胞の増殖抑制効果が無くなり、内膜断面積が増大したものと思われる。一方、アルギニンとパクリタキセルを搭載した実施例２は４週間後の時点で内膜が修復されていたため、体内埋込医療器具からアルギニンとパクリタキセルが放出された後も機能改善・修復された内皮細胞により内膜肥厚が抑制されたと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１は、ステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図３は、図２と同様の図であって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のコートの形態が異なる態様を示す。
【図４】図４は、図２と同様の図であって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のコートの形態が異なる態様を示す。
【図５】図５は、図２と同様の図であって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のコートの形態が異なる態様を示す。
【図６】図６は、図２と同様の図であって、血管平滑筋細胞増殖抑制薬および血管内皮細胞機能改善薬のコートの形態が異なる態様を示す。
【符号の説明】
【００８０】
　１０　ステント
　１１　線状部材
　１２　略菱形の要素
　１３　環状ユニット
　１４　連結部材
　２１　ポリマー層
　２２　血管平滑筋細胞増殖抑制薬
　２３　血管内皮細胞機能改善薬
　３１　薬剤層
　３２　ポリマー層
　４１　血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方
　４２　ポリマー層
　４３　血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方
　４４　ポリマー層
　４５　ポリマー層
　５１　血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方からなる薬剤層
　５２　血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方からなる薬剤層
　５３　ポリマー層
　６１　血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の一方からなる薬剤層
　６２　バリヤー層
　６３　血管平滑筋細胞増殖抑制薬または血管内皮細胞機能改善薬の他方からなる薬剤層
　６４　ポリマー層
【図１】
2004097810.tif 000004
【図２】
2004097810.tif 000005
【図３】
2004097810.tif 000006
【図４】
2004097810.tif 000007
【図５】
2004097810.tif 000008
【図６】
2004097810.tif 000009