(57)【要約】【課題】ポリマー被覆を備えたインプラント可能なステントを提供すること【解決手段】ポリマー被覆（１６）が、製造及び殺菌後のインプラント可能な状態で２００ｋＤａより高い平均分子量のポリ−Ｌ−ラクチドを有することを特徴とする、少なくとも部分的にポリマー被覆を備えたステント【選択図】　　　図１
2004097804.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー被覆（１６）が、製造及び殺菌後のインプラント可能な状態で２００ｋＤａより高い平均分子量のポリ−Ｌ−ラクチドを有することを特徴とする、少なくとも部分的にポリマー被覆を備えたステント。
【請求項２】
ポリ−Ｌ−ラクチドの平均分子量が３５０ｋＤａより高い、請求項１記載のステント。
【請求項３】
ポリマー被覆（１６）の層厚が３〜３０μｍである、請求項１又は２記載のステント。
【請求項４】
ポリマー被覆（１６）の層厚が８〜１５μｍである、請求項３記載のステント。
【請求項５】
ステント（１０）の基体（１８）が少なくとも１種の金属から形成されている、請求項１から４までのいずれか１項記載のステント。
【請求項６】
ステント（１０）の基体（１８）が少なくとも１種の金属合金から形成されている、請求項１から４までのいずれか１項記載のステント。
【請求項７】
金属又は金属合金が少なくとも部分的に生分解性である、請求項５又は６記載のステント。
【請求項８】
生分解性金属合金がマグネシウム合金である、請求項７記載のステント。
【請求項９】
ポリマー被覆（１６）及びステント（１０）の基体（１８）の間に、非晶質炭化ケイ素を有する不動態層（２０）が設けられている、請求項５から８までのいずれか１項記載のステント。
【請求項１０】
ポリマー被覆（１６）はスペーサーを介して不動態被覆（２０）と結合している、請求項９記載のステント。
【請求項１１】
ポリマー被覆（１６）は定着層を介して不動態被覆（２０）と結合している、請求項９記載のステント。
【請求項１２】
ポリマー被覆（１６）は１種又は数種の薬理活性作用物質が添加されている、請求項１から１１までのいずれか１項記載のステント。
【請求項１３】
血管壁に対してできる限り大きな接触面を提供するように、ステントデザインが設計されている、請求項１から１２までのいずれか１項記載のステント。
【請求項１４】
ステント（１０）の機械的負荷によってかかる力をステント（１０）の全ての構成部材（１２）にわたりできる限り均一に分配するように、ステントデザインが設計されている、請求項１から１３までのいずか１項記載のステント。
【請求項１５】
高分子量のポリ−Ｌ−ラクチドからなるポリマー被覆を備えたインプラント可能なステントの製造方法において、ステント（１０）を、
（ａ）　６５０ｋＤａよりも高い平均分子量のポリ−Ｌ−ラクチドの溶液からなる微細な噴霧で少なくとも部分的に濡らし、
（ｂ）　ステント（１０）上にもたらされた溶液を吹き飛ばしにより乾燥させ、
（ｃ）　このステント（１０）を引き続き電子線殺菌により殺菌することを特徴とする、インプラント可能なステントの製造方法。
【請求項１６】
濡らすプロセス工程と吹き飛ばすプロセス工程とを、ポリマー被覆（１６）が３〜３０μｍの層厚を有するまで繰り返す、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
電子線殺菌を１５〜３５ｋＧｙの範囲内の線量で実施する、請求項１５又は１６記載の方法。
【請求項１８】
電子線殺菌を２２〜２８ｋＧｙの範囲内の線量で実施する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
電子の運動エネルギーを４〜５ＭｅＶの範囲内に設定する、請求項１５から１８までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は少なくとも部分的なポリマー被覆を備えたインプラント可能なステント及びそれに属する、この種の被覆されたステントの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
西ヨーロッパ及び北アメリカで最も頻発する死因の一つが冠状心臓疾患である。新しい認識によると、特に炎症プロセスが動脈硬化症を進行させる要因である。このプロセスは恐らく低密度リポタンパク質（ＬＤＬ粒子）の血管壁の内膜中への堆積が増加することにより引き起こされる。内膜中へ進入した後、このＬＤＬ粒子は酸化剤により化学的に変性される。この変性されたＬＤＬ粒子は内部血管壁を覆う内皮細胞を促して免疫システムを活性化させる。その結果、内膜中へ単球が進入し、成熟してマクロファージになる。同様に出現するＴ細胞との相互作用で、炎症メディエータ、たとえば免疫伝達物質及び増殖作用物質を放出し、マクロファージは変性されたＬＤＬ粒子を捕食する。Ｔ−細胞から形成される脂質変性（Ｌｉｐｉｄｌａｅｓｉｏｎｅｎ）及びＬＤＬ粒子で満たされたマクロファージ（これはその外観に基づき泡沫細胞と呼ばれる）は動脈硬化性プラークの早期形である。内膜中での炎症反応は、該当する炎症メディエータによって、血管壁の、さらに外側にある中膜の平滑筋細胞を内皮細胞の下側まで移動させる。この平滑筋細胞はそこで増殖しかつ繊維タンパク質のコラーゲンからなる繊維状のカバー層が形成され、このコラーゲンはその下にある泡沫細胞からなる脂質コアと血管との境界をなしている血管壁内でのこの広範囲な構造的変化をまとめてプラークと呼ばれる。
【０００３】
この動脈硬化性プラークはまず最初に血管方向へ比較的わずかに膨張する、それというのもこの血管は補償的に拡張できるためである。しかしながら時間と共に血管の狭窄（Ｓｔｅｎｏｓｅ）が生じ、身体的負荷の際にこの第１の徴候が生じる。この狭窄した動脈は、扶養する組織に血液を良好に供給するためには十分に広くない。心臓動脈に該当する場合には患者は頻繁に胸骨背後に圧迫感及び狭窄感を訴える（狭心症）。他の動脈の場合には、痛みの伴う痙攣が狭窄のために頻繁に引き起こされる。
【０００４】
この狭窄は最終的に血管を完全に閉鎖しかねない（心筋梗塞、卒中発作）。しかしながら新規の研究によるとプラーク形成だけの要因でこの場合の約１５％でこのような閉鎖が起きるだけである。むしろ、泡沫細胞からの特定の炎症メディエータによって、コラーゲンからなる繊維状のカバー層が徐々に分解することが決定的な付加要因であると考えられる。この繊維状のカバー層が破綻すると、脂質コアが直接血液と接触しかねない。この炎症反応の結果、同時に血液凝固カスケードの極めて有力なトリガーである組織因子（ＴＦ、ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ）が泡沫細胞中で産生されるため、形成された血栓が血管を閉鎖しかねない。
【０００５】
２０年以上も前から、手術によらない狭窄の治療方法が確立されており、この場合に特にバルーン拡張（ＰＴＣＡ、Ｐｅｒｋｕｔａｎｅ　Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌｅ　Ｃｏｒｏｎａｒｅ　Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｉｅ）により血管を再拡張させる。血管の拡張と共に血管壁内にあまり問題とはならない損傷、裂け目、剥離が生じるが、この場合の約１／３に細胞増殖が引き起こされることにより異常増殖（Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）が生じ、これは最終的に新たな血管の狭窄（再狭窄）を引き起こす。この拡張は狭窄の生理的原因並びに血管壁中での変化を除去していない。再狭窄の別の原因は拡張された血管の弾性である。バルーンを取り除いた後に血管は過度に収縮するため、血管断面は減少する（閉塞、いわゆる不利な再形成）。後者の作用はステントを設置することによってのみ回避することができる。ステントの使用によって、最適な血管断面は達成できるが、一般にステントの使用は小さな損傷を引き起こし、この損傷が増殖を誘導し、それによって最終的に再狭窄を引き起こしかねない。
【０００６】
一方で、細胞生物学的メカニズム及び狭窄及び再狭窄を引き起こす因子について広範囲に知られてきた。この再狭窄は、今まで述べられていたように、動脈硬化性プラークを拡張することによる局所的損傷に関する血管壁の反応として生じる。複雑な作用メカニズムによって、中膜及び外膜の平滑筋細胞の内腔に向かう移行及び増殖が誘導される（新内膜過形成）。多様な成長因子の影響下で、平滑筋細胞はマトリックスタンパク質（エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカン）からなるカバー層を形成し、この制御されない成長が徐々に内腔を狭めてしまいかねない。系統的薬物療法の適用は、特にカルシウムアンタゴニスト、ＡＣＥ−阻害剤、抗凝血剤、抗集合剤、魚油、増殖抑制物質及びセロトニンアンタゴニストの経口投与が考えられるが、今までに再狭窄率の明らかな減少は達成されていなかった。
【０００７】
数年来、ステントをインプラントする場合の再狭窄の危険性を特別な被覆を施すことにより低減してきた。部分的にこの被覆系自体は、１種又は数種の薬物が埋め込まれている担持マトリックスとして用いられる（局所的ドラッグデリバリー）。この被覆は一般に血管内インプラントの血管に向かう側の少なくとも１つの表面を被覆する。
【０００８】
この被覆は、ほとんど生体適合材料からなり、この材料は天然由来であるか又は合成法により得ることができる。特に良好な相容性及び埋め込まれた薬剤物質の溶出特性に影響を及ぼす方法は、生分解性被覆材料が提供する。生分解性ポリマーの使用のための例は、セルロース、コラーゲン、アルブミン、カゼイン、多糖類（ＰＳＡＣ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール（ＰＧＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド−コグリコリド（ＰＤＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、ポリヒドロキシ吉草酸（ＰＨＶ）、ポリアルキルカーボネート、ポリオルトエステル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリマロン酸（ＰＭＬ）、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリアミノ酸及びこれらのコポリマー並びにヒアルロン酸及びその誘導体である。
【０００９】
一方で多数の研究は金属製ステントの場合の再狭窄に関して生分解性被覆の良好な効果を証明した。この結果にもかかわらず、今まで使用された材料の場合であっても再狭窄形成の危険性はわずかではなかった。特に廉価で、簡単に加工可能な、かつ薬剤の吸収のためのポリマーマトリックスとして特に適したポリラクチドは、従来の品質及び分子量のバッチの使用の場合には、組織周辺部へ不利な炎症性刺激を示した。
【００１０】
ほとんど工業用途のためには約６０〜２００ｋＤａの範囲内の分子量を有するポリラクチドが使用される（たとえばＨ．　Ｓａｅｃｈｔｌｉｎｇ；　Ｋｕｎｓｔｓｔｏｆｆ　Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ；第２８版，　６１１頁参照）。従って、今までインプラント技術の医学分野において使用されていたポリラクチドはこの分子量範囲から選択された。
【００１１】
ステントのトロンボゲン形成特性を軽減するために、トロンビンインヒビターが埋め込まれたポリラクチド（ＰＤＬＬＡ）で被覆されたステントが提案されていた（Ｈｅｒｍａｎｎ　Ｒ．，　Ｓｃｈｍｉｄｍａｉｅｒ　Ｇ．，　Ｍａｅｒｋｌ　Ｂ．，　Ｒｅｓｃｈ　Ａ．，　Ｈａｅｈｎｅｌ　ｌ．，　Ｓｔｅｍｂｅｒｇｅｒ　Ａ．，　Ａｌｔ　Ｅ．　著；　Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ　Ｃｏａｔｉｎｇ　ｏｆ　Ｓｔｅｎｔｓ　Ｕｓｉｎｇ　ａ　Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，　８２　（１９９９）　５１−５７）。ＰＤＬＬＡからなる使用されたポリマーマトリックスは約３０ｋＤａの平均分子量を有する。同様のポリマー材料の約１０μｍの厚さの被覆は、他の研究でによれば作用物質のヒルジン及びイロプロストの担持剤として用いられる（Ａｌｔ　Ｅ．，　Ｈａｅｈｎｅｌ　ｌ．　ｅｔ　ａｌ．　著；　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｅｏｉｎｔｉｍａ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ａｆｔｅｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ａｒｔｅ−ｒｙ　Ｓｔｅｎｔｉｎｇ；　Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，　１０１　（２０００）　１４５３−１４５８）。
【００１２】
他の研究によれば、特に約３２１ｋＤａのＰＬＬＡが冠血管ステントの被覆のために使用された。他の研究では、作用物質としてデキサメタソンをポリマーマトリックスに封入した。殺菌は通常のエチレンオキシド技術により行った。この被覆されたステントはブタにインプラントし、２８日後に新内膜過形成の組織学的分析を実施した（ＬｉｎｃｏｆｆＡ．Ｍ．，　Ｆｕｅｒｓｔ　Ｊ．Ｇ．，　Ｅｌｌｉｓ　Ｓ．Ｇ．，　Ｔｕｃｈ　Ｒ．Ｊ．，　ＴｏｐｏｌＥ．Ｊ著．；　Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　Ｌｏｃａｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　ｂｙ　ａ　Ｎｏｖｅｌ　Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｌｕｔｉｎｇ　Ｓｔｅｎｔ　ｔｏ　Ｐｒｅｖｅｎｔ　Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｏｒｃｉｎｅ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｉｎｊｕｒｙ　Ｍｏｄｅｌ；　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，　２９　（１９９７），　８０８−８１６）。
【００１３】
ＤＥ　１９８４３２５４では、ポリ−Ｌ−ラクチド（Ｃｈａｒｇｅ　Ｌ１０４，　Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）及びポリシアンアクリル酸エステル又はポリメチレンマロン酸エステルからなるブレンドをインプラント用の被覆材料として使用することが記載されている。記載されたこのＣｈａｒｇｅは製造元の記述によると、約２ｋＤａの平均分子量を有する。ＵＳ　６，３１９，５１２からも作用物質を放出するインプラントが公知であり、このインプラントの皮膜は、Ｃｈａｒｇｅ　Ｌ１０４のポリ−Ｌ−ラクチド及びラクチドとグリコールとからのコポリマーのブレンドからなる。
【００１４】
時にはポリ−Ｌ−ラクチドの炎症作用は組織再形成を引き起こすために利用される。ＵＳ　２００２／００４０２３９では治癒困難な組織損傷時に特にポリ−Ｌ−ラクチドからなる小さなインプラントを組織内に埋め込むことが提案された。このポリマーの分子量についての記載はなされていないため、明らかに効果を生じるために通常の組成を有するポリ−Ｌ−ラクチドで十分であると考えられる。
【００１５】
さらにステントの材料としてポリ−Ｌ−ラクチドの使用が記載されている。さらに、ＥＰ　０５７４４７４では可塑剤を有する非晶質／結晶性ポリマー混合物中での使用、ＵＳ　６，３６８，３４６ではブレンドの成分として及びヒトの臨床的研究での使用（Ｔｓｕｊｉ　Ｔ．，　Ｔａｍａｉ　Ｈ．，　Ｉｇａｋｉ　Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．著；　Ｏｎｅ　ｙｅａｒ　ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ　ｏｆ　ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｓｅｌｆｅｘｐａｎｄｉｎｇ　ｓｔｅｎｔ　Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ；　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，　３７　（２００１），　４７Ａ）が記載されている。しかし、ポリマーからなる、特に生分解性ポリマーをベースとするステントの機械特性は、金属製ステントに比べて明らかに悪い。高い強度、改善された跳ね返り特性、改善された破断点伸び及び簡単な加工性により、完全にプラスチックからなるインプラントよりもポリマー被覆を備えた金属製ステントが支持されている。作用物質のポリ−Ｌ−ラクチドをステントを製造するための主材料として使用する場合、公知の加工技術（同時押出、射出成形技術等）は、材料特性の極めて特別な変化、たとえば密度及び剛性の上昇及び多孔性の減少を引き起こす。それに対して、ポリマーを被覆材料として設置する場合には、他の材料特性は要望されないばかりか、極めて異なる製造方法（たとえばスプレー法又はディップ法）から得られる。従って、ポリマーを主材料として使用することから、同様の材料の被覆としての特性を推論することはできない。
【００１６】
ヒトに適用するために、ステントの殺菌は必須である。従って、インプラント可能なステントの製造のためにポリマー被覆に常に殺菌を行わなければならない。ポリラクチドの通常の殺菌法、特に先行技術から公知の適切な方法の水蒸気殺菌、過酸化水素を用いたプラズマ殺菌及びエチレンオキシド殺菌は、ポリマーの分子量を減少させ、被覆の形状安定性を部分的に著しく損なってしまう。その理由は、殺菌対象物を湿らせるそれぞれの現行の工程にある、それというのもポリラクチドは水もしくは過酸化水素の作用下で加水分解プロセスのために分解されるためである。水を用いない方法、たとえばガンマ線殺菌の場合での長い暴露時間は、ラジカル形成によりポリマー中の構造変化を引き起こす。医薬品含有被覆を殺菌する場合に、さらに前記の方法は含まれる作用物質の生物学的作用を減少させてしまう。
【００１７】
【特許文献１】
ＤＥ　１９８４３２５４
【特許文献１】
ＵＳ　６，３１９，５１２
【特許文献１】
ＵＳ　２００２／００４０２３９
【特許文献１】
ＥＰ　０５７４４７４
【特許文献１】
ＵＳ　６，３６８，３４６
【非特許文献１】
Ｈ．　Ｓａｅｃｈｔｌｉｎｇ；　Ｋｕｎｓｔｓｔｏｆｆ　Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ；　第２８版，　６１１頁
【非特許文献１】
Ｈｅｒｍａｎｎ　Ｒ．，　Ｓｃｈｍｉｄｍａｉｅｒ　Ｇ．，　Ｍａｅｒｋｌ　Ｂ．，　Ｒｅｓｃｈ　Ａ．，　Ｈａｅｈｎｅｌ　ｌ．，　Ｓｔｅｍｂｅｒｇｅｒ　Ａ．，　Ａｌｔ　Ｅ．　著；　Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ　Ｃｏａｔｉｎｇ　ｏｆ　Ｓｔｅｎｔｓ　Ｕｓｉｎｇ　ａ　Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，　８２　（１９９９）　５１−５７
【非特許文献１】
Ａｌｔ　Ｅ．，　Ｈａｅｈｎｅｌ　ｌ．　ｅｔ　ａｌ．　著；　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｅｏｉｎｔｉｍａ　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ａｆｔｅｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ａｒｔｅｒｙ　Ｓｔｅｎｔｉｎｇ；　Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，　１０１　（２０００）　１４５３−１４５８
【非特許文献１】
ＬｉｎｃｏｆｆＡ．Ｍ．，　Ｆｕｅｒｓｔ　Ｊ．Ｇ．，　Ｅｌｌｉｓ　Ｓ．Ｇ．，　Ｔｕｃｈ　Ｒ．Ｊ．，　Ｔｏｐｏｌ　Ｅ．Ｊ著．；　Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　Ｌｏｃａｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　ｂｙ　ａ　Ｎｏｖｅｌ　Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｌｕｔｉｎｇ　Ｓｔｅｎｔ　ｔｏ　Ｐｒｅｖｅｎｔ　Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｏｒｃｉｎｅ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｉｎｊｕｒｙ　Ｍｏｄｅｌ；　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，　２９　（１９９７），　８０８−８１６ＤＥ　１９８　４３　２５４
【非特許文献１】
Ｔｓｕｊｉ　Ｔ．，　Ｔａｍａｉ　Ｈ．，　Ｉｇａｋｉ　Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．著；　Ｏｎｅ　ｙｅａｒ　ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ　ｏｆ　ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｓｅｌｆｅｘｐａｎｄｉｎｇ　ｓｔｅｎｔ　Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ；　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，　３７　（２００１），　４７Ａ
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ポリマー被覆を備えたインプラント可能なステントを提供することである。この被覆材料は確かに公知の材料と結合するが、その特性に基づき改善された相容性を有し、従って再狭窄を引き起こすことができる炎症性及び増殖性プロセスを減少させる。さらに、この被覆材料についての特別な要求を満たす、この種の被覆されたステントの製造方法も提供すべきである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
前記の課題は、請求項１記載の特徴を有するステント及び請求項１５記載のそれに属する製造方法によって解決される。このポリマー被覆は製造及び殺菌後のインプラント可能な状態で、２００ｋＤａより高い、特に３５０ｋＤａより高い平均分子量を有するポリラクチドを含有することにより、再狭窄を引き起こす要因を明らかに有効に抑制できる。意外にも、新内膜増殖はこの種の高分子量の被覆を用いて明らかに減少できることが明らかとなった。高分子量のポリマーの使用は、短鎖のポリマーと比較して炎症及び増殖プロセスの明らかな減少が生じた。
【００２０】
本発明の範囲内で使用された分子量の記載は、マーク−フウィンク（ＭＨ）式により測定された値に関する。例示的に使用されたポリ−Ｌ−ラクチドのＬ２１４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）は、製造元の記載による滅菌前の分子量は６９１ｋＤａである。本発明による方法で行われる電子線殺菌により、同様の方法の後で特に２２０ｋＤａ〜２４５ｋＤａの分子量が測定された。
【００２１】
高分子量のポリ−Ｌ−ラクチドは、特に薬理活性薬剤用の薬剤担持剤として適している。従って、補足的に薬物治療を局所的レベルで実施すべき場合に、１種又は数種の作用物質を公知の方法で少なくともポリマー被覆を設置することに伴って埋め込むことができる。
【００２２】
このポリマー被覆の層厚は、薬剤担持剤としての付加的機能の場合、並びに一般的適用の場合に有利に３〜３０μｍ、特に８〜１５μｍである。選択された範囲では、ステント表面の十分に高い湿潤度が保証される。しかしながらこの種の薄い被覆は亀裂を形成する傾向がなく、かつステントの機械的負荷の際に剥離抵抗を示す。全体でステントあたり有利に０．３〜２ｍｇ、特に０．５〜１ｍｇの被覆材料が塗布される。炎症反応を抑制するために、このインプラントはこのポリマー被覆でできる限り大面積を覆うのが好ましい。
【００２３】
さらに、少なくとも１種の金属又は少なくとも１種の金属合金からインプラントの基体が成形されているのが有利である。さらに、金属又は金属合金が少なくとも部分的に生分解性であるのも有利である。生分解性金属合金は特にマグネシウム合金である。このステントは、生分解可能な実施態様により、時間と共に完全に分解し、従って周囲の組織の炎症及び増殖反応を引き起こすことができるトリガーも消失する。
【００２４】
作用物質を含むポリマー被覆の場合には、ステントデザインは有利にできる限り大きな面積が血管壁に接触するように調節するのが好ましい。これは、調査に基づいてほぼ拡散制御されている作用物質の均一な溶出を支援する。機械的に変形性が高い領域は有利に被覆を設けない、なぜならばこの箇所で被覆が剥離する危険が高まるためである。これとは別に又はこれに補足して、機械的負荷の際に、つまり一般にステントがひずむ際に生じた力を全体のステント表面にわたりできる限り均質に分配するようにステントデザインを設定することもできる。このようにして被覆の局所的過負荷及びそれによる亀裂形成又は被覆の剥離を抑制することができる。
【００２５】
インプラントが非晶質の炭化ケイ素からなる不動態被覆を有する場合に極めて高い付着能力をこのポリマー被覆が示す。このポリマー被覆は不動態被覆上に直接設けることができる。これとは別に、ポリマー被覆の付着能力をさらに向上させるために、不動態被覆上に結合させるスペーサ又は定着層を設けることもできる。
【００２６】
インプラント可能なステントの本発明による製造方法によると、ステントを、
（ａ）　６５０ｋＤａよりも高い平均分子量のポリ−Ｌ−ラクチドの溶液の微細な噴霧で少なくとも部分的に濡らし、
（ｂ）　ステント上にもたらされた溶液を吹き飛ばしにより乾燥させ、
（ｃ）　このステントを引き続き電子線殺菌により殺菌する。
【００２７】
ポリマー被覆の設置は有利に、最小の浮遊粒子からなる微細に分散した噴霧が形成される回転噴霧法で行う。貯蔵容器から高分子量のポリマー溶液に場合により１種又は数種の作用物質を添加されることが想定される。微細な噴霧はインプラントの最小の表面構造をも濡らし、引き続き吹き飛ばしにより乾燥される。このプロセスは、ポリマー被覆の所望の層厚に達成されるまで任意に繰り返すことができる。引き続き電子線殺菌が行われる。
【００２８】
この殺菌法は、他の適切な方法と比べてポリラクチドに特に適している。この電子線殺菌は、ポリマー被覆の形状安定性及び場合により埋め込まれた作用物質の生物学的作用に影響を与えないか又はわずかに影響を与えるだけである。電子線殺菌の場合の数秒間だけの露光時間は、ラジカル形成によるポリマー中の望ましくない構造的変化を抑制する。この殺菌により、分子量の明らかな減少を被るが、このプロセスは相応するパラメータの設定により制御される。実際に１５〜３５ｋＧｙの範囲内、特に２２〜２８ｋＧｙの範囲内の線量の放射線が特に有効である。さらに、電子の運動エネルギーが４〜５ＭｅＶの範囲内にある場合が有利である。線量の低下及び／又は電子の運動エネルギーの低下とともに、殺菌による分子量の減少は軽減できる。具体的に望ましい分子量に調節するこの殺菌の運転パラメータは、器機に応じて決定される。さらに、この運転パラメータはそれぞれの基材に対して特異的であり、製造条件によるポリマー被覆の特性のバリエーション、たとえば層厚及び相対密度は、クラックプロセスの範囲に同様に影響する。一般に分子量の分解は被覆の層厚及び相対密度が増大すると共に減少する。
【００２９】
さらに本発明の有利な実施態様は、引用形式請求項に記載された特徴から得られる。
【００３０】
本発明を次に実施例及び図面を用いて詳細に説明する。
【００３１】
図１は、この場合にステント１０の形の血管内インプラントの部分断片の図式的な上から見た図を示す。ステント１０は多数の構成部材１２からなり、この構成部材はこの特別な実施例に示されたように、ステント１０の縦軸を中心にして網目模様を形成する。この種のステントは医学技術において従来から公知であり、これはその構成的構造に関連して著しく変動する。本発明の概要で重要なのは、ステント１０が外側に向かう、つまりインプラント後に血管壁に向かう表面１４を有することである。この面は、ステント１０の拡張された状態で、均質な作用物質放出を可能にするためにできる限り大きな表面をカバーする。機械的基本構造に関して付形において次のように区別される：わずかな領域で変形が集中するか又は全体の基本構造にわたり均等に変形する。第１のケースでは、ステントの機械的拡張時に浮動連結部の範囲内だけで変形が集中する（たとえば例１に示したステント１０）。第２のバリエーションの場合には、変形のための拡張はほぼ全ての構成部材１２で生じ、これは図３に例示的に示されている。本発明は図示されたステントパターンに限定されるものではないことは自明である。接触面を拡大するステントデザイン変更が一般に有利である、それというのも作用物質を有する被覆の場合に血管壁への均質な溶出を可能にするためであるさらに、機械的負荷が高い領域（たとえば図１中の浮動連結部）は被覆されていないか又は拡張時に生じる力が均質のステントの全ての構造に分配されるステントデザインが許容される。従って、機械的負荷による被覆の亀裂形成又は剥離は抑制される。
【００３２】
構造部材１２の表面１４はポリマー被覆１６（この場合斜線をつけた面により示される）で覆われている。このポリマー被覆１６は全表面１４にわたるか、又はここに示されたように表面１４の部分断片にわたり延在する。このポリマー被覆１６は、＞２００ｋＤａの平均分子量を有するポリ−Ｌ−ラクチドからなり、３〜３０μｍの範囲内の層厚を有する。このポリマーは生体適合性又は生分解性である。ポリマーの分解挙動は分子量の変化により影響され、この場合、一般にポリマーの分子量が増大すると共に分解時間も長くなる。
【００３３】
このポリマー被覆１６は、さらに１種又は数種の薬理活性作用物質の担持剤として用いることができ、この作用物質は構造部材１２の表面１４を介して周囲の組織へ放出される。作用物質として、特に抗凝血剤、フィブリン溶解剤、脂質低下剤、抗狭心症剤、抗生物質、免疫抑制剤、細胞増殖抑制剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト又はこれらの組み合わせも挙げられる。ポリマー被覆１６は特に作用物質としてクロフィブラート、エトフィブラート、エトフィリンコフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジルのグループらかのフィブラート又はフィブラート組み合わせを有することができる。グリタゾン、たとえばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン、並びにＲＸＲアゴニストのベキサロテン及びフィタン酸も、その薬理作用に基づき特に適している。このポリマー被覆１６は拡散もしくは徐々に分解することにより作用物質を制御して放出できる。
【００３４】
このポリマーは生分解性であるため、作用物質の溶出特性は重合度の変化により影響される。ポリマーの分子量が上昇すると共に、一般に作用物質を放出する時間も延長される。この種のポリマー被覆の溶出特性は、有利に、最初の２日の間に作用物質の１０〜３０％、特に１５〜２５％が放出されるように調節される。残留する作用物質の残りは、同様に拡散及び分解プロセスによって制御されて、最初の１ヶ月の間に徐々に放出される。
【００３５】
構成部材１２の表面での特に高い付着性は、ステント１０がその表面１４で付加的に非晶質の炭化ケイ素からなる不動態被覆２０を有することにより達成される（図２参照）。この種の構造の製造は、先行技術から、特に本出願人の特許文献ＤＥ　４４　２９３８０　Ｃ１から公知であり、この開示に関しては完全に参照され、従ってここでは詳細に説明しない。ポリマー付着材料とステント表面１４との付着能力は、このような不動態被覆２０を用いて改善できることが単に確認されている。さらに、この不動態被覆２０はそれ自体で新内膜増殖を減少させる。
【００３６】
付着能力のさらなる改善は、ポリマーが適当なスペーサで共有結合するか又は定着層が設置されることにより達成できる。炭化ケイ素表面の活性化の基本特性は、本出願人のＤＥ　１９５　３３６８２　Ａ１から推知され、この開示は従って完全に参照される。スペーサとして、光反応物質、たとえばベンゾフェノン誘導体を使用でき、これは基材表面との還元的結合及び場合による脱保護によりポリマーに対して官能性結合箇所を準備する。数ナノメータの厚さの定着層は、たとえばエポキシアルキルアルコキシシラン又はエポキシアルキルハロゲンシラン及びその誘導体を用いたシラン化により達成される。引き続き、ポリ−Ｌ−ラクチドは物理吸着もしくは化学吸着により定着層と結合する。
【００３７】
図２にはステント１０の構成部材１２の任意の領域の断面図が示されている。前記の非晶質炭化ケイ素からなる不動態被覆２０を備えた基体１８上に、ポリマー被覆１６が設けられている。基体１８は金属又は金属合金から成形されている。全体のステント１０が生分解性である場合、基体１８は特に生分解性金属又は生分解性合金をベースに製造することができる。生分解性のマグネシウム合金が特に適している。この種の材料は既に先行技術に十分に記載されているため、ここでは特に記載しない。この関連で特に本出願人のＤＥ　１９８　５６９８３　Ａ１の開示が参照される。
【００３８】
ポリマー被覆１６の製造は、微細粒子からなる噴霧を作成する回転噴霧を用いて実施される。これとは別に超音波噴霧を使用することができる。この被覆は段階的に数サイクルで行われ、このサイクルはステントを生じた噴霧中で濡らす工程及び引き続きステント上の沈着物を吹き飛ばしにより乾燥する工程からなる。多段階の製造方法により、任意の層厚、所望の場合にはポリマー被覆１６の個々の層中での作用物質の濃度勾配を作成することができる。このステントの殺菌は電子撃ち込みにより行い、この場合にポリマー鎖の部分的な分解はポリマーが高い分子量であるために許容できる。電子の運動エネルギーはほぼ４〜５ＭｅＶの範囲内である、それというのもこの値ではステント１０の基体１８中へのわずかな侵入深さでなお十分な殺菌が保証されるためである。この線量はステントあたり１５〜３５ｋＧｙの範囲内で変動する。調査により、この殺菌法により埋め込まれた作用物質の生物学的活性は減少しないかわずかにしか減少しないことが示された。
【００３９】
ポリマー被覆１６の得られた層厚は一般に３〜３０μｍの範囲内である。特に、８〜１５μｍの範囲内の層厚が有利である、それというのもこの場合にステント１０の表面１４の十分なカバーが既に保証されており、かつ亀裂形成などのような構造的問題は考慮されないためである。ステント１０あたり有利に０．３〜２ｍｇ、特に０．５〜１ｍｇの被覆材料が塗布される。
【００４０】
【実施例】
市販のステント（ＢＩＯＴＲＯＮＩＫ社では商品名Ｌｅｋｔｏｎで販売）を次のポリマーで被覆した。
【００４１】
このステントを回転噴霧装置中に張設した。回転噴霧装置の貯蔵容器中で、クロロホルム中の平均分子量６９１ｋＤａのポリ−Ｌ−ラクチドの溶液を準備した（濃度：７．５ｇ／ｌ）。このポリマーはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社の商品名Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ）　Ｌ　２１４で顆粒として入手できる。作用物質としてクロフィブラートを使用した。
【００４２】
このステントを回転噴霧装置により作成した微細に分散した霧で両面をそれぞれ約１０秒間で８０サイクルで濡らした。それぞれの濡らし工程の後に、吹き飛ばしにより約１２秒間の乾燥工程を行った。全体で１６０回の被覆サイクルの完了後にステントを取り出した。ポリマー被覆の厚さは約１０μｍであり、ポリマー被覆の量はステントあたり約０．７ｍｇである。
【００４３】
被覆を設けた後に、ステントの電子線殺菌を線量２５ｋＧｙで４．５ＭｅＶ電子で行った。この殺菌は平均分子量を約２３０ｋＤａ（マーク−フウィンクにより測定）に低下させた。
【００４４】
このインプラント可能なステントは、ブタの心臓血管系での動物試験により試験した。このため、ステントを７匹のブタの心臓の前室間枝（ＲＩＶＡ）、回旋枝（ＲＣＸ）及び右冠状動脈（ＲＣＡ）のいずれかにインプラントした。比較の目的で、被覆なしのステントを用いたブラインド試験を同時に開始した。４週間後に、ポリマー被覆を備えたか又は備えていないステントの再狭窄率を、定量的な冠血管造影法による新内膜増殖の測定により決定及び比較した。ポリマー被覆を備えたステントを使用した場合に新内膜増殖の明白な減少が生じた。
【図面の簡単な説明】
【図１】ステントの形の血管内インプラントの部分断片の図式的に上から見た図
【図２】ポリマー被覆を備えたステントの構成部材の断面図
【図３】図１とは異なるステントデザインの図
【符号の説明】
１０　ステント、　１２　構成部材、　１６　ポリマー被覆
【図１】
2004097804.tif 000003
【図２】
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【図３】
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