(57)【要約】【課題】ベンジルクロロフォメート誘導体を安全に工業的規模で経済的に製造する方法を提供する。【解決手段】ベンジルアルコール類からベンジルクロロフォメート誘導体を製造する方法であって、（ｉ）二環式アミジンの存在下、ベンジルアルコール類と、（ａ）一酸化炭素及び硫黄、又は（ｂ）硫化カルボニルとを反応させた後、得られた反応生成物をエステル化剤と反応させることによりベンジルチオカーボネート類を製造する第一工程、並びに（ｉｉ）得られたベンジルチオカーボネート類と塩素化剤とを反応させてベンジルクロロフォメート誘導体を製造する工程を有する製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンジルアルコール類からベンジルクロロフォメート誘導体を製造する方法であって、
（ｉ）　　二環式アミジンの存在下、ベンジルアルコール類と、（ａ）一酸化炭素及び硫黄、又は（ｂ）硫化カルボニルとを反応させた後、
得られた反応生成物をエステル化剤と反応させることによりベンジルチオカーボネート類を製造する第一工程、並びに
（ｉｉ）　得られたベンジルチオカーボネート類と塩素化剤とを反応させてベンジルクロロフォメート誘導体を製造する第二工程
を有する製造方法。
【請求項２】
ベンジルアルコール類が、一般式（１）
【化１】
2004059448.tif 000005
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいカルボニルアミノ基又はニトロ基を示す。）で表されるベンジルアルコール類であり、
ベンジルチオカーボネート類が、一般式（２）
【化２】
2004059448.tif 000006
（式中、Ｘは前記と同じ。Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアルケニル基を示す。）で表されるベンジルチオカーボネート類であり、
ベンジルクロロフォメート誘導体が、一般式（３）
【化３】
2004059448.tif 000007
（式中、Ｘは前記と同じ。）で表されるベンジルクロロフォメート誘導体である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
第一工程において、ベンジルアルコール類と、一酸化炭素及び硫黄とを、１〜５０気圧（０．１〜５．１ＭＰａ）、０〜２００℃で反応させる請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
第一工程において、ベンジルアルコール類と硫化カルボニルとを、１〜５気圧（０．１〜０．５ＭＰａ）、０〜２００℃で反応させる請求項１または２記載の製造方法。
【請求項５】
ベンジルアルコール類と、（ａ）一酸化炭素及び硫黄、又は（ｂ）硫化カルボニルとを反応させた後、得られた反応生成物を０〜１００℃の条件下、エステル化剤と反応させる請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
第一工程を、エーテル系、芳香族系、アミド系、スルホキシド系及びハロゲン系溶媒の少なくとも１種の存在下で行う請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
第一工程における二環式アミジンの使用量がベンジルアルコール類１モルに対して１〜２モルである請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
二環式アミジンが、ＤＢＵ（１，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
第二工程において、ベンジルチオカーボネート類１モルに対して塩素化剤を１〜２モル使用する請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
第二工程において、塩素化剤として塩化スルフリルを用いる請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
第二工程において、−１０〜８０℃で反応を行う請求項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンジルクロロフォメート誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ベンジルクロロフォメート誘導体は、ベンジルアルコール類とホスゲンを原料として反応させることによって製造されている（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．，　１８，２５７４　（１９７０），　Ｏｒｇ．　Ｓｙｎｔｈ．，　２３，　１３　（１９４３））。
【０００３】
しかしながら、ホスゲンは毒性の高いガスであり、前記の方法は安全な製造方法とはいえない。また、その使用は化学兵器の規制の法律によって厳しく制限され、新規にホスゲンを原料として製造することは著しく困難である。
【０００４】
ベンジルクロロフォメート誘導体はペプチド合成の際に用いられる保護剤であり、医薬品、甘味料、健康食品、農薬、その他化学品を製造する際の保護基を導入する反応に有用であることから、ベンジルクロロフォメート誘導体を安全に工業的規模で経済的に製造する方法の開発が切望されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の主な目的は、ベンジルクロロフォメート誘導体を安全に工業的規模で経済的に製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、ベンジルアルコール類を一酸化炭素と硫黄（あるいは硫化カルボニル）と反応させた後、エステル化剤と反応させ、その後、塩素化剤と反応させることによって上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、以下の各項に係る発明に関するものである。
項１　ベンジルアルコール類からベンジルクロロフォメート誘導体を製造する方法であって、
（ｉ）　　二環式アミジンの存在下、ベンジルアルコール類と、（ａ）一酸化炭素及び硫黄、又は（ｂ）硫化カルボニルとを反応させた後、
得られた反応生成物をエステル化剤と反応させることによりベンジルチオカーボネート類を製造する第一工程、並びに
（ｉｉ）　得られたベンジルチオカーボネート類と塩素化剤とを反応させてベンジルクロロフォメート誘導体を製造する第二工程
を有する製造方法。
項２　ベンジルアルコール類が、一般式（１）
【０００８】
【化４】
2004059448.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいカルボニルアミノ基又はニトロ基を示す。）で表されるベンジルアルコール類であり、
ベンジルチオカーボネート類が、一般式（２）
【００１０】
【化５】
2004059448.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｘは前記と同じ。Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアルケニル基を示す。）で表されるベンジルチオカーボネート類であり、
ベンジルクロロフォメート誘導体が、一般式（３）
【００１２】
【化６】
2004059448.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｘは前記と同じ。）で表されるベンジルクロロフォメート誘導体である項１に記載の製造方法。
項３　第一工程において、ベンジルアルコール類と、一酸化炭素及び硫黄とを、１〜５０気圧（０．１〜５．１ＭＰａ）、０〜２００℃で反応させる項１または２記載の製造方法。項４　第一工程において、ベンジルアルコール類と硫化カルボニルとを、１〜５気圧（０．１〜０．５ＭＰａ）、０〜２００℃で反応させる項１または２記載の製造方法。
項５　ベンジルアルコール類と、（ａ）一酸化炭素及び硫黄、又は（ｂ）硫化カルボニルとを反応させた後、得られた反応生成物を０〜１００℃の条件下、エステル化剤と反応させる項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
項６　第一工程を、エーテル系、芳香族系、アミド系、スルホキシド系及びハロゲン系溶媒の少なくとも１種の存在下で行う項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
項７　第一工程における二環式アミジンの使用量がベンジルアルコール類１モルに対して１〜２モルである項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
項８　二環式アミジンが、ＤＢＵ（１，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）である項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
項９　第二工程において、ベンジルチオカーボネート類１モルに対して塩素化剤を１〜２モル使用する項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
項１０　第二工程において、塩素化剤として塩化スルフリルを用いる項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
項１１　第二工程において、−１０〜８０℃で反応を行う項１〜１０のいずれかに記載の製造方法。
項１２　エステル化剤がアルキル化剤である項１に記載の製造方法。
項１３　式（１）〜（３）において、Ｘが水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基であり、式（２）においてＲがアルキル基である項１に記載の製造方法。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明につき詳細に説明する。
【００１５】
本発明におけるベンジルクロロフォメート誘導体の製造方法は、（ｉ）二環式アミジンの存在下、ベンジルアルコール類を一酸化炭素と硫黄（あるいは硫化カルボニル）と反応させた後、エステル化剤と反応させてベンジルチオカーボネート類を製造する第一工程と、（ｉｉ）得られたベンジルチオカーボネート類を塩素化剤と反応させることによりベンジルクロロフォメート誘導体を製造する第二工程とを含む。
【００１６】
ベンジルクロロフォメート誘導体としては、前記一般式（３）で表される化合物が好ましい。従って、その製造に用いるベンジルアルコール類としては一般式（３）で表される化合物が得られるような化合物、即ち前記一般式（１）で表される化合物が好ましく、中間体となるベンジルチオカーボネート類としては前記一般式（２）で表される化合物が好ましい。
【００１７】
一般式（１）、（２）及び（３）において、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、カルボニルアミノ基又はニトロ基であって、置換基を有していてもよいものを示す。
【００１８】
ハロゲン原子としては、例えば、Ｆ，　Ｃｌ，　Ｂｒ　，Ｉ等が挙げられる。
【００１９】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の炭素数１〜１０程度、好ましくは１〜４程度のアルキル基が挙げられる。
【００２０】
アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜１０程度、好ましくは１〜４程度のアルコキシ基が挙げられる。
【００２１】
アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ビフェニル等の炭素数６〜１２程度のアリール基が挙げられる。
【００２２】
アルケニル基としては、エチレン基等の炭素数２〜１０程度、好ましくは２〜６程度のアルケニル基が挙げられる。
【００２３】
アルコキシカルボニル基としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基等のアルコキシ基の炭素数が１〜１０程度、好ましくは１〜４程度のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００２４】
アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基又はカルボニルアミノ基が有していてもよい置換基としては、アルキル基（例えば上記に例示したような炭素数１〜１０程度のアルキル基）、アリール基（例えば、上記に例示したような炭素数６〜１２程度のアリール基）、アルケニル基（例えば上記に例示したような炭素数２〜１０程度のアルケニル基）等が好ましく例示される。
【００２５】
置換基を有している基としては、アルキル基若しくはアリール基で置換されたアミノカルボニル基、アルキル基若しくはアリール基で置換されたカルボニルアミノ基等が例示される。具体的には、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、エチルカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基等の、炭素数１〜１０程度のアルキル基又は炭素数６〜１２程度のアリール基で１又は２置換されたアミノカルボニル基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基等の、炭素数１〜１０程度のアルキル基又は炭素数６〜１２程度のアリール基で１又は２置換されたカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００２６】
置換基を有している基としては、上記以外にも、アリール基で置換されているアルキル基、アリール基で置換されているアルケニル基等が例示される。具体的には、ベンジル基、スチリル基、シンナミル基等が挙げられる。
【００２７】
一般式（２）において、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアルケニル基を示す。
【００２８】
一般式（２）におけるアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の炭素数１〜１０程度、好ましくは１〜４程度のアルキル基が挙げられる。
【００２９】
一般式（２）におけるアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、ビフェニル等の炭素数６〜１２程度のアリール基が挙げられる。
【００３０】
一般式（２）におけるアルケニル基としては、エチレン基等の炭素数２〜１０程度、好ましくは２〜６程度のアルケニル基が挙げられる。
【００３１】
これら基の置換基としては、例えば、Ｆ，　Ｃｌ，　Ｂｒ　，Ｉ等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の炭素数１〜１０程度のアルキル基、フェニル基等の炭素数６〜１２程度のアリール基、エチレン基等の炭素数２〜１０程度のアルケニル基等が挙げられる。
【００３２】
置換基を有しているアルキル基としては、アリール基やアルケニル基で置換されたアルキル基、具体的には、ベンジル基、アリル基等が挙げられる。置換基を有しているアリール基としては、トリル基などが挙げられ、置換基を有しているアルケニル基としては、プロペニル基などが挙げられる。
【００３３】
本発明において、Ｘとしては、水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基が好ましい。また、Ｒとしては、置換基を有していないアルキル基が好ましい。
【００３４】
第一工程
本発明の方法では、まず、ベンジルアルコール類と一酸化炭素と硫黄、或いはベンジルアルコール類と硫化カルボニルとを反応させる。
【００３５】
本発明では、ベンジルアルコール類は、市販のものを、或いは公知の方法に従って合成したものを用いることができる。
【００３６】
一酸化炭素としては、市販品のボンベのガスや、水素を含む合成ガスを使用することができる。一酸化炭素は、通常、９０％以上程度、好ましくは９９％以上程度の純度のものを使用するのが良い。また、硫黄は、市販の粉末状もしくは結晶状の硫黄で、純度としては９０％以上程度、好ましくは９９％以上程度のものを使用するのが良い。
【００３７】
硫化カルボニルを原料とする場合、硫化カルボニルは、市販品のボンベのガスや、チオシアン酸アンモニウムやアルカリの酸による分解反応、キサンテートやチオカルバンミン酸の分解反応、一酸化炭素と硫黄による高温での反応等の公知の方法によって得られる硫化カルボニルを使用することができる。硫化カルボニルは、通常、９０％以上程度、好ましくは９５％以上程度の純度のものを使用するのが良い。
【００３８】
ベンジルアルコール類と一酸化炭素と硫黄、或いはベンジルアルコール類と硫化カルボニルとを反応させるための条件は、用いるベンジルアルコール類の種類等により、適宜設定する事ができる。
【００３９】
例えば、一酸化炭素と硫黄を用いる場合、これらとベンジルアルコール類との反応圧力は、通常１〜５０気圧（０．１〜５．１ＭＰａ）程度、好ましくは５〜１０　気圧（０．５〜１．０ＭＰａ）程度とすれば良い。反応温度は、通常０〜２００℃程度、好ましくは５０〜１００℃程度、より好ましくは６０〜８０℃程度とすれば良い。
【００４０】
反応を加圧・加温下で行う場合には、反応が容易に短時間で進行するので好ましい。
【００４１】
硫黄を用いる場合の使用量は、用いるベンジルアルコール類の種類等に応じて適宜設定することができるが、通常、硫黄は、ベンジルアルコール類１モルに対して、それぞれ、１〜５モル程度、好ましくは１〜２モル程度である。
【００４２】
一酸化炭素を用いる場合の使用量は、当量〜過剰量であればよく、用いるベンジルアルコール類の種類等に応じて適宜設定することができるが、通常、ベンジルアルコール類１モルに対して１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
【００４３】
硫化カルボニルを用いる場合、硫化カルボニルとベンジルアルコール類との反応圧力は、通常１〜５気圧（０．１〜０．５ＭＰａ）程度、好ましくは１〜２気圧（０．１〜０．２ＭＰａ）程度とすれば良い。反応温度は通常は０〜２００℃程度、好ましくは１０〜３０℃程度とすれば良い。
【００４４】
硫化カルボニルを用いる場合の使用量は、当量〜過剰量であればよく、用いるベンジルアルコール類の種類等に応じて適宜設定することができるが、通常、ベンジルアルコール類１モルに対して１〜１０モル程度、好ましくは１〜５モル程度である。
【００４５】
ベンジルアルコール類と、一酸化炭素と硫黄、及び／又は硫化カルボニルとの反応は、通常溶媒の存在下で行われる。反応溶媒は、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ハロゲン系溶媒等の公知の溶媒を使用することができる。反応溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を混合して使用することもできる。
【００４６】
エーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等が挙げられる。芳香族系溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等が挙げられる。ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム等を挙げることができる。これらの中でも、本発明では、エーテル系溶媒を用いるのが好ましく、テトラヒドロフランを用いるのがより好ましい。
【００４７】
溶媒の使用量は、反応が進行する限り特に限定されるものではなく、ベンジルアルコール類の種類等に応じて適宜設定することができるが、通常、ベンジルアルコール類１ｍｌに対して２〜２０ｍｌ程度、好ましくは５〜１０ｍｌ程度である。
【００４８】
二環式アミジンとしては、ＤＢＵ（１，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）、ＤＢＮ（１，５−Ｄｉａｚａ　　ｂｉｃｙｃｌｏ［４．３．０］ｕｎｄｅｃ−５−ｅｎｅ）、１，５−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．４．０］ｄｅｃ−５−ｅｎｅ等を用いることができ、特にＤＢＵ（１，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）が好ましい。
【００４９】
二環式アミジンの使用量は、用いるベンジルアルコール類の種類等に応じて適宜設定する事ができる。二環式アミジンは、通常ベンジルアルコール類１モルに対して、１〜２モル程度、好ましくは１〜１．５モル程度とすれば良い。
【００５０】
反応時間は、反応圧力、反応温度等に応じて適宜設定することができ、所望の程度反応が進行する限り特に限定されるものではない。一酸化炭素と硫黄を用いる反応においては、通常４〜２４時間程度であり、４〜６時間程度が好ましい。また、硫化カルボニルを用いる反応においては、通常０．５〜４時間程度であり、０．５〜１時間程度が好ましい。
【００５１】
一般には、一酸化炭素と硫黄を用いる反応においては、反応容器内の一酸化炭素ガス圧力の低下が認められ、圧力の減少によりその反応の進行を伺うことができる。さらに、硫化カルボニルを用いる反応においては、硫化カルボニルの吸収量や溶液の色の変化によって、その反応の進行を伺うことができる。従って、これらの変化をモニターしながら、適宜反応を終了させればよい。
【００５２】
本発明では、ベンジルアルコール類と、（ａ）一酸化炭素と硫黄、又は（ｂ）硫化カルボニルとを反応させた後、当該反応の生成物をエステル化剤と反応させる。この場合の反応条件は、用いるベンジルアルコール類の種類等に応じて適宜設定する事ができる。
【００５３】
エステル化剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどのアルキルハライド、ジメチル硫酸などのモノ又はジアルキル硫酸（アルキルハライド、モノアルキル硫酸又はジアルキル硫酸におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の炭素数１〜１０程度、好ましくは１〜４程度のアルキル基；ベンジル基などのアリール基で置換されたアルキル基；アリル基等のアルケニル基で置換されたアルキル基等が挙げられる。アルキルハライドのハロゲン原子としては、例えば、Ｆ，　Ｃｌ，　Ｂｒ　，Ｉ等が挙げられる）等を用いることができる。エステル化剤としては、特に、ヨウ化メチルやヨウ化エチルが好ましく用いられる。
【００５４】
エステル化剤の使用量は、上記反応で用いるベンジルアルコール類の種類等に応じて適宜設定する事ができる。通常、前記反応で用いるベンジルアルコール類１モルに対して１〜２モル程度、好ましくは１〜１．５モル程度とすれば良い。
【００５５】
エステル化剤は、通常、上記で得られた反応混合物にそのまま、必要に応じて溶剤に溶解させて添加すればよい。
【００５６】
ベンジルアルコール類とエステル化剤の反応温度は、０〜１００℃程度、好ましくは０〜２０℃程度とすれば良い。反応圧力は、特に限定されることはなく、他の条件に応じて適宜設定すればよいが、通常、常圧である。
【００５７】
反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定することができる。通常は１〜２４時間程度であり、１〜１６時間程度が好ましい。
【００５８】
反応終了後、反応混合液を塩酸水溶液等の酸性水溶液によって酸性とした後、公知の精製方法に従って、減圧蒸留あるいはカラム精製等によって、ベンジルチオカーバメート類（例えば、一般式（２）で示されるベンジルチオカーボネート類）を得ることができる。
【００５９】
第二工程
次いで、ベンジルチオカーボネート類を塩素化剤と反応させて、ベンジルクロロフォメート誘導体を得る。当該塩素化反応の条件は、用いるベンジルチオカーボネート類の種類等に応じて適宜設定する事ができる。
【００６０】
塩素化剤としては、塩化スルフリル、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。本発明では、特に、塩化スルフリルが好ましい。
【００６１】
塩素化剤の使用量は、ベンジルチオカーボネート類の種類等に応じて適宜設定する事ができる。通常はベンジルチオカーボネート類１モルに対して１〜５モル程度、好ましくは１〜１．５モル程度とすれば良い。
【００６２】
塩素化反応は、溶媒の存在下で行ってもよく、溶媒の非存在下で行ってもよい。溶媒を用いる場合は、上述のエーテル系溶媒、芳香族系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ハロゲン系溶媒等の公知の溶媒等を使用することができる。本発明では、反応後の生成物の精製を容易にするという点から無溶媒で行うことが好ましい。
【００６３】
塩素化剤との反応時間は、ベンジルチオカーボネート類の種類等に応じて、適宜設定する事ができる。通常は、０．５〜４時間程度、好ましくは０．５〜１時間程度である。
【００６４】
塩素化剤との反応温度は、ベンジルチオカーボネート類の種類等に応じて、適宜設定することができるが、通常、−１０〜８０℃程度、好ましくは０〜４０℃程度とすれば良い。反応圧力は、特に限定されることはなく、他の条件に応じて適宜設定すればよいが、通常、常圧である。
【００６５】
反応終了後、公知の精製方法に従って、減圧蒸留あるいはカラム精製等によって、ベンジルクロロフォメート誘導体（例えば、一般式（３）で示されるベンジルクロロフォメート誘導体）を得ることができる。
【００６６】
かくして得られたベンジルクロロフォメート誘導体は、ペプチド合成の際に用いられる保護剤であり、医薬品、甘味料、健康食品、農薬、その他化学品を製造する際の保護基を導入する反応に有用である。これらベンジルクロロフォメート誘導体を、置換反応、脱離反応、アルキル化反応によって様々な目的物に任意に設計・製造することができる。
【００６７】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、ベンジルクロロフォメート誘導体を容易かつ効率的、経済的、工業的に優れた方法で製造することができる。すなわち、１）毒性が強く、法律上の規制が大きいホスゲンを必要とせずに、一酸化炭素や硫化カルボニルを用いて反応を行うことができ、２）工業的に実施可能な比較的温和な反応条件を採用できることから、工業的規模での生産に適している。
【００６８】
【実施例】
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、実施例の記載において、“％”は、特に言及していない限り、いずれも“重量％”である。
【００６９】
実施例１
１００ｍｌのオートクレーブに撹拌子を投入し、オートクレーブ内をアルゴンガスで置換した。アルゴンガス雰囲気を保ったまま、１．０３ｍｌのベンジルアルコールと、０．４８ｇ（１．５当量）の硫黄、２．２４ｍｌ（１．５当量）のＤＢＵ、１０ｍｌのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を加え、一酸化炭素でオートクレーブを、２０℃、１０気圧（１．０ＭＰａ）で３回置換し、その後１０気圧に加圧して、８０℃で６時間撹拌して反応を行った。反応後、オートクレーブを室温まで冷却し、一酸化炭素をパージした後、オートクレーブを開いた。得られた反応溶液に、氷冷下、０．９３ｍｌ（１．５当量）のヨウ化メチルを滴下して、常圧下、２０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応後、得られた反応溶液を１００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、２００ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、減圧下濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラム（展開溶媒、トルエン：酢酸エチル＝１：１）で精製することによって、１．６２ｇ　（収率８９％）のＳ−メチルベンジルチオカーバメートを得た。
ＩＲスペクトル　（ｎｅａｔ）　１７１０，　１１３５　ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ２．３５　（ｓ，　３Ｈ），　５．２４　（ｓ，　２Ｈ），　７．３６　（ｓ，　５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＨＲスペクトル　（７５　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ１３．４，　６８．９，　１２８．３，　１２８．４，　１２８．５，　１３５．２，　１７１．６
ＭＳスペクトル　（ｍ／ｚ，　％）　１８２　（Ｍ＋，　６９），　９２　（４８），　９１　（１００），　７７　（２７），　６５　（３６）Ｅｘａｃｔ　ＭＳ　スペクトル　理論値　１８２．０４０２，　測定値　１８２．０３６８
【００７０】
実施例２
反応溶媒として、ＴＨＦ１０ｍｌの代わりにトルエン１０ｍｌを用いる以外は、実施例１と同様にして、１．５５ｇ　（収率８５％）のＳ−メチルベンジルチオカーバメートを得た。
【００７１】
実施例３
ベンジルアルコール類としてベンジルアルコール１．０３ｍｌの代わりに２−クロロベンジルアルコール１．４３ｇを用いる以外は実施例１と同様にして、１．９０ｇ　（収率８８％）のＳ−メチル−２−クロロベンジルチオカーバメートを得た。
ＩＲスペクトル　（ｎｅａｔ）　１７１５，　１１４５　ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ２．３７　（ｓ，　３Ｈ），　５．３６　（ｓ，　２Ｈ），　７．２６−７．３０（ｍ，　２Ｈ），　７．３７−７．４３　（ｍ，　２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＨＲスペクトル　（７５　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ１３．５，　６６．０，　１２６．９，　１２９．５，　１２９．７，　１２９．８，　１３３．０，　１３３．６，　１７１．４
ＭＳスペクトル　（ｍ／ｚ，　％）　２１８　（５），　２１６　（Ｍ＋，　１３），　１２７　（３６），　１２５　（１００）
Ｅｘａｃｔ　ＭＳ　スペクトル　理論値　２１６．００１２，　測定値　２１６．０００２
【００７２】
実施例４
ベンジルアルコール類としてベンジルアルコール１．０３ｍｌの代わりに２−ブロモベンジルアルコール１．８７ｇを用いる以外は実施例１と同様にして、２．５７ｇ　（収率９８％）のＳ−メチル−２−ブロモベンジルチオカーバメートを得た。
ＩＲスペクトル　（ｎｅａｔ）　１７１５，　１１４０　ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ２．３７　（ｓ，　３Ｈ），　５．３４　（ｓ，　２Ｈ），　７．１７−７．４２（ｍ，　３Ｈ），　７．５６−７．５９　（ｍ，　１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＨＲスペクトル　（７５　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ１３．５，　６８．２，　１２３．３，　１２７．５，　１２９．９，　１２９．９，　１３２．８，　１３４．７，　１７１．４
ＭＳスペクトル　（ｍ／ｚ，　％）　２６２　（１），　２６０　（Ｍ＋，　１），　１８１　（６１），　１７１　（９７），　１６９　（１００），　９０　（１４）
Ｅｘａｃｔ　ＭＳ　スペクトル　理論値　２５９．９５０７，　測定値　２５９．９５１５
【００７３】
実施例５
ベンジルアルコール類としてベンジルアルコール１．０３ｍｌの代わりに４−メトキシベンジルアルコール１．２５ｍｌを用いる以外は実施例１と同様にして、１．９６ｇ　（収率９２％）のＳ−メチル　４−メトキシベンジルチオカーバメートを得た。
ＩＲスペクトル　（ｎｅａｔ）　１７１０，　１１３５　ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ２．３４　（ｓ，　３Ｈ），　３．８１　（ｓ，　３Ｈ），　５．１８　（ｓ，　２Ｈ），　６．８９　（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ），　７．３０　（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＨＲスペクトル　（７５　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ１３．５，　５５．３，　６８．９，　１１４．０，　１２７．４，　１３０．３，　１５９．９，　１７１．６
ＭＳスペクトル　（ｍ／ｚ，　％）　２１２　（Ｍ＋，　２８），　１６８　（６），　１２２　（９），　１２１　（１００），　７７　（５）Ｅｘａｃｔ　ＭＳ　スペクトル　理論値　２１２．０５０７，　測定値　２１２．０４６９
【００７４】
実施例６
２００ｍｌの３口フラスコに撹拌子を投入し、フラスコ内をアルゴンガスで置換する。
【００７５】
アルゴンガス雰囲気を保ったまま、１０．３ｍｌのベンジルアルコールと、１．５当量（２２．４ｍｌ）のＤＢＵ、５０ｍｌのＴＨＦをシリンジを用いて加え、硫化カルボニルをフラスコ内に導入して、１気圧（０．１ＭＰａ）２０℃で１時間、反応溶液を激しく撹拌して、反応させた。得られた反応溶液に、氷冷下、７．５ｍｌ（１．２当量）のヨウ化メチルを滴下して、アルゴンガス雰囲気下、２０℃で２時間撹拌して反応させた。反応後、得られた反応溶液を１００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、３００ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、減圧下濃縮した。得られた生成物を減圧蒸留して精製することによって、１５．８ｇ　（収率８６％）のＳ−メチル　ベンジルチオカーバメートを得た。
【００７６】
実施例７
７．５ｍｌ（１．２当量）のヨウ化メチルに代えて９．６ｍｌ（１．２当量）のヨウ化エチルを用いる以外は実施例６と同様にして、１８．０ｇ　（収率９２％）のＳ−エチル　ベンジルチオカーバメートを得た。
ＩＲスペクトル　（ｎｅａｔ）　１７１０，　１１３５　ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ１．３２　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ），　２．８８　（ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ），　５．２４　（ｓ，　２Ｈ），　７．３４−７．３７　（ｍ，　５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＨＲスペクトル　（７５　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ１４．９，　２５．４，　６８．７，　１２８．３，　１２８．４，　１２８．６，　１３５．３，　１７１．１
ＭＳスペクトル　（ｍ／ｚ，　％）　１９６　（Ｍ＋，　２３），　９１　（１００），　７７　（７），　６５　（９）
Ｅｘａｃｔ　ＭＳ　スペクトル　理論値　１９６．０５５８，　測定値　１９６．０５４８
【００７７】
実施例８
ベンジルアルコール１０．３ｍｌに代えて１４．３ｇの２−クロロベンジルアルコールを用いる以外は実施例６と同様にして、１５．５ｇ　（収率７２％）のＳ−メチル　２−クロロベンジルチオカーバメートを得た。
【００７８】
実施例９
ベンジルアルコール１０．３ｍｌに代えて１８．７ｇの２−ブロモベンジルアルコールを用いる以外は実施例６と同様にして、２２．８ｇ　（収率８７％）のＳ−メチル　２−ブロモベンジルチオカーバメートを得た。
【００７９】
実施例１０
減圧蒸留装置に付けた５０ｍｌのフラスコに撹拌子を投入し、フラスコ内をアルゴンガスで置換した。アルゴンガス雰囲気を保ったまま、実施例６で得たＳ−メチルベンジルチオカーバメート３．６４ｇをシリンジを用いて加え、氷冷して、４．０５ｇ（１．５当量）の塩化スルフリルをゆっくり滴下した。１気圧（０．１ＭＰａ）２０℃で１時間、反応溶液を撹拌して、反応させた。反応後、減圧下、揮発成分を留去して、３．４２ｇ　（収率１００％）のベンジルクロロフォメートを得た。さらに、減圧蒸留により精製して、２．４７ｇ　（収率７２％）のベンジルクロロフォメートを得た。
ＩＲスペクトル　（ｎｅａｔ）　１７８０，　１１４５　ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ５．３０　（ｓ，　２Ｈ），　７．４０　（ｓ，　５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＨＲスペクトル　（７５　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ７３．４，　１２８．８，　１２８．９，　１２９．３，　１３３．３，　１５０．６
ＭＳスペクトル　（ｍ／ｚ，　％）　１７２　（２８），　１７０　（Ｍ＋，　８０），　９１　（１００），　９０　（３５）
実施例６で得たＳ−メチルベンジルチオカーバメートの代わりに実施例１及び実施例２で得られたＳ−メチルベンジルチオカーバメートを用いて同様の反応を行ったところ、同様の結果が得られた。
【００８０】
実施例１１
３．６４ｇのＳ−メチルベンジルチオカーバメートに代えて、実施例７で得たＳ−エチル　ベンジルチオカーバメート３．９３ｇを用いる以外は実施例１０と同様にして、２．７７ｇ　（収率８１％）のベンジルクロロフォメートを得た。
【００８１】
実施例１２
３．６４ｇのＳ−メチルベンジルチオカーバメートに代えて、実施例８で得たＳ−メチル　２−クロロベンジルチオカーバメート４．３３ｇを用いる以外は実施例１０と同様にして、４．１０ｇ　（収率１００％）の２−クロロベンジルクロロフォメートを得た。
ＩＲスペクトル　（ｎｅａｔ）　１７７５，　１１４５　ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　５．４３　（ｓ，　２Ｈ），　７．２８−７．３８　（ｍ，　２Ｈ），　７．４２−７．４６　（ｍ，　２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＨＲスペクトル　（７５　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ７０．４，　１２７．１，　１２９．８，　１３０．７，　１３１．１，　１３４．２，　１５０．６
ＭＳスペクトル　（ｍ／ｚ，　％）　２０６　（１７），　２０４　（Ｍ＋，　２９），　２０７　（３２），　１２７　（３２），　１２５　（１００），　８９　（２６）
Ｅｘａｃｔ　ＭＳ　スペクトル　理論値　２０３．９７４５，　測定値　２０３．９７７４
実施例８で得たＳ−メチル　２−クロロベンジルチオカーバメートの代わりに実施例３で得られたＳ−メチル　２−クロロベンジルチオカーバメートを用いて同様の反応を行ったところ、同様の結果が得られた。
【００８２】
実施例１３
３．６４ｇのＳ−メチルベンジルチオカーバメートに代えて、実施例９で得たＳ−メチル　２−ブロモベンジルチオカーバメート５．２２ｇを用いる以外は実施例１０と同様にして、４．９９ｇ　（収率１００％）の２−ブロモベンジルクロロフォメートを得た。
ＩＲスペクトル　（ｎｅａｔ）　１７７５，　１１３５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　５．４１（ｓ，　２Ｈ），　７．２３−７．４５　（ｍ，　３Ｈ），　７．６０−７．６２　（ｍ，　１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＨＲスペクトル　（７５　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ７２．６，　１２３．９，　１２７．８，　１３０．６，　１３０．８，　１３２．８，　１３３．１，　１５０．５
ＭＳスペクトル　（ｍ／ｚ，　％）　２５０　（３１），　２４８　（Ｍ＋，　２４），　１７１　（７８），　１６９　（１００），　１２７　（２１），　１２５　（６５），　９０（２０），　８９　（２６）
Ｅｘａｃｔ　ＭＳ　スペクトル　理論値　２４７．９２４０，　測定値　２４７．９２３６
実施例９で得たＳ−メチル　２−ブロモベンジルチオカーバメートの代わりに実施例４で得られたＳ−メチル　２−ブロモベンジルチオカーバメートを用いて同様の反応を行ったところ、同様の結果が得られた。