(57)【要約】　　　（修正有）【課題】粘着力と凝集力のバランスがとれ、皮膚刺激性の少ない医用粘着剤組成物、及び、それを用いた経皮吸収製剤、化粧品用シートを提供する。【解決手段】粘着剤組成物を、（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル及びビニルピロリドンを必須成分として含むアクリル系共重合体１００重量部、可塑剤２０−５０部を構成成分とする粘着剤組成物、並びに、支持体の片面に、前記粘着剤組成物並びに薬物、化粧品原料、等の皮膚有価物からなる粘着剤層が積層されてなる医用、化粧品用粘着シート。＜／Ｌ０３８＞【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリル系共重合体１００重量部、可塑剤２０−５０部よりなる粘着剤組成物であって、該アクリル系共重合体がアクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルとビニルピロリドンとの共重合体であり、かつ上記粘着剤組成物が該粘着剤組成物を支持体の片面に設けた場合においてそのずれ変形移動距離（３ｇ、２分）が粘着剤層の厚みの５倍以下であることを特徴とする医用粘着剤組成物
【請求項２】
アクリルアルキルエステルが、アルキル基の炭素数が４から１２までのアルコールとのエステルからなる１種以上であることを特徴としその共重合体中の割合が３０−７０％であることを特徴とする請求項１の医用粘着剤組成物
【請求項３】
（メタ）アクリル酸の共重合体中の割合が０．５−７．０％であり、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルの共重合体中の割合が１０−３５であり、ビニルピロリドンの共重合体中の割合が１０−２５％であることを特徴とする請求項１、２記載の医用粘着剤組成物
【請求項４】
請求項１、２，３記載の医療用粘着剤組成物を柔軟な支持体の少なくとも片面に塗布してなる医用粘着シート
【請求項５】
請求項１、２，３，４記載の粘着剤組成物層に、皮膚有価物を含有してなる医療用、化粧用粘着シート
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、粘着性に優れ、刺激性の少ない粘着剤組成物、及び、それを用いた医療用、化粧用貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、疾患の治療においては、薬物の経口投与や注射投与によるのが一般的であったが、比較的最近薬剤を体内に経皮的に投与する方法が用いられるようになった。
経皮吸収製剤の特性としては、皮膚に貼付後、一般に２４〜４８時間程度確実に密着して、所要の薬物量が吸収されることが必要であり、発汗時、入浴時にも密着し剥離しないことが必要である。また、剥離時は痛くない程度の剥離力で引き剥がせることも必要であり、粘着力が必要以上に強いと剥離時に毛むしりや角質剥離が起きたり、皮膚の引っ張りによる機械的皮膚刺激を生じる。その結果、紅斑が発生し、ひどい場合には痂皮形成や浮腫形成を伴ない、これが剥離後も数日間続く場合もあるので、このような不都合をできるだけ少なくする必要がある。また、経皮吸収製剤を皮膚から剥離した後、皮膚面に粘着剤が残存しないことも要求される。
【０００３】
特開昭６１−１００５２０号公報には、２−エチルヘキシルアクリレート４５モル％以上、ビニルピロリドン２０〜５５モル％及びエステル部分の炭素数が３〜１２のアクリル酸エステル３５モル％以下からなり、さらに多官能性モノマーを全モノマー重量の０．００５〜０．５重量％含む粘着剤が提案されている。しかしこの粘着剤を用いた経皮吸収製剤は上記の特性を有してはいるが、薬物放出性を向上させるために軟化剤、可塑剤等を添加した場合、凝集力が不足し糊残りが生じるという欠点があった。従って、優れた貼付剤を獲得するためには、特に糊残りの問題を解決することが必要である。
【０００４】
経皮吸収製剤においては、粘着剤層の適当な凝集力を確保し、糊残りを無くすため、粘着剤を架橋する方法が用いられてきた。例えば、粘着剤自体を架橋剤等によって微架橋する方法や、粘着剤層を形成した後に金属イオン架橋、ウレタン架橋、エポキシ架橋、メラミン架橋又は過酸化物若しくは電子線照射によるラジカル反応で架橋する方法が知られている。しかしながら、上記のような架橋法を適用すると、凝集力は向上するが粘着剤の硬化により粘着性は低下し、貼付性が悪くなるという欠点があった。
【０００５】
また、上記架橋粘着剤の改良として、多量の可塑剤を含有せしめて架橋させる方法が提案されている。例えば、特許２７００８３５、特許３０１４１８８、等。しかし、この経皮吸収製剤の場合、粘着剤層の保型性を高めることができるが、皮膚への粘着力と、粘着剤の凝集力をバランスさせた製剤設計が困難である、あるいは架橋剤と薬剤が反応して薬剤安定性が悪化しがちである、等の欠点を有していた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑み、粘着力と凝集力のバランスがとれ、皮膚刺激性の少ない粘着剤組成物、及び、それを用いた医療用、化粧用粘着シートを提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、アクリル系共重合体１００重量部、可塑剤２０−６０部よりなる粘着剤組成物であって、該アクリル系共重合体がアクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルとビニルピロリドンとの共重合体であることを特徴とする医用粘着剤組成物に存する。
【０００８】
上記アクリル系共重合体には粘着性付与のために（メタ）アクリル酸アルキルエステルが４０−７０重量％必要であり、例えば（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、（メタ）アクリルド酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられ、これらは単独で用いてもよいし、併用されてもよい。
【０００９】
上記アクリル系共重合体には、粘着剤の凝集力を高める、あるいは薬物、化粧品原料の粘着剤中への溶解度を高める目的で、１０−２５重量％の（好ましくは１５−２０％の）２−ビニルピロリドン、１０−３５％（好ましくは１５−３０％）の（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、０．５−７．０％（好ましくは１．０−５％）の（メタ）アクリル酸を含むことが必要である。発明者は、このような共重合体が架橋剤による化学架橋、イオン架橋をさせなくとも可塑剤を該アクリル系共重合体１００重量部に対して、２０−６０部添加した状態で十分な凝集力を有し皮膚に優しい医用粘着剤となることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明におけるアクリル系共重合体を特徴とする粘着剤においてはアクリルアルキルエステル以外に無架橋であっても分子間相互作用によって強い相互作用を生じ可塑剤添加時においても適度の凝集力を有するために、２−ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸の３種を含むことが必要である。２−ビニルピロリドンと（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルとが水素結合による分子間相互作用と、また（メタ）アクリル酸はカルボキシル基同士の会合による分子間相互作用とによって高分子間の擬似架橋が生じるものと思慮される。
【００１１】
２−ビニルピロリドンの上記アクリル系共重合体中含量が１０％以下では可塑剤を加えた組成物における凝集力が少なすぎて貼付後の剥離時に糊残りする、また２５％以上では重合体は硬くなり、可塑剤を加えた組成物における粘着性が不足する。（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルの上記アクリル系共重合体中含量が１０％以下では可塑剤を加えた組成物における凝集力が少なすぎて貼付後の剥離時に糊残りする、また２５％以上では重合体は硬くなり、可塑剤を加えた組成物における粘着性が不足する。（メタ）アクリル酸の上記アクリル系共重合体中含量が０．５％以下では可塑剤を加えた組成物における凝集力が少なすぎて貼付後の剥離時に糊残りする、また７％以上では重合体は粘着剤自身の極性が高くなりすぎて可塑剤をブリードしやすい。
【００１２】
上記アクリル系共重合体を調製するには、通常、重合開始剤の存在下で所要モノマーの溶液重合を行う。ただし、重合形態はこれに限定されない。溶液重合を行う場合、例えば、所要モノマーの所定量に、酢酸エチル又はその他の一般的な重合溶媒を加え、攪拌装置及び冷却還流装置を備えた反応容器中でアゾビス系、過酸化物系等の重合開始剤の存在下、窒素雰囲気で７０〜９０℃、８〜４０時間反応させればよい。なお、上記モノマー及び溶媒は一括投入してもよいし、適宜分割投入してもよい。重合開始剤は反応の進行状況に応じて、適宜分割投入するのが望ましい。
【００１３】
上記アゾビス系重合開始剤としては、例えば、２，２′−アゾビス−イソ−ブチロニトリル、１，１′−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２′−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）等が挙げられ、上記過酸化物系重合開始剤としては、例えば、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）パーオキサイド等が挙げられる。
【００１４】
本発明の医用粘着剤組成物を製造するには上記アクリル系共重合体に、可塑剤を添加する。
添加量はアクリル系共重合体１００重量部に対し２０−５０部であり、好ましくは３０−４０部である。添加量は２０部より少ないと本発明の目的である皮膚刺激性が少ない貼付剤となりにくく、５０部より多いと粘着剤組成物の凝集力が不足し糊残りしがちである。
【００１５】
上記可塑剤としては、例えば、オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、乳酸ミリスチル等の一価アルコールの脂肪酸エステル；アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジオクチル、コハク酸ジオクチル等の二塩基酸エステル；ジカプリン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸グリセリル、トリ（オクタン酸／デカン酸）グリセリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の多価アルコール等の脂肪酸エステル、等が挙げられ、特にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の脂肪酸エステル、が好適に使用される。
【００１６】
従来型アクリル系粘着剤組成物と本発明の粘着剤組成物との物性的違いはクリープ挙動において区別される。すなわち、ポリエチレンテレフタレートを支持体として、アクリル系共重合体１００部に可塑剤４０部を添加した粘着剤組成物シート（厚さ８０−１２０ミクロン）を幅１ｃｍに切断してテープ状とし、２５℃においてベークライト板へ１ｃｍｘ１ｃｍの接着面積で荷重５００ｇのローラーを往復させて密着させた後、板を垂直にして３ｇの荷重をかけて放置し、２分間後のずれ変形距離〔ずれ変形移動距離（３ｇ、２分）〕を測定する。従来型アクリル系粘着剤からなる組成物の大部分はは凝集力不足のためずれ変形距離は大きく１ｍｍ以上となる。本発明の粘着剤組成物のずれ変形距離は０．５ｍｍ以下である。組成物の凝集力が大きくても、可塑剤を高濃度に含浸不可能な場合は可塑剤の表面ブリードが起こる場合、また硬くなって粘着力が低下する場合、いずれの場合もずり変形距離は大きく１ｍｍ以上となる。
【００１７】
また化学架橋品対しては皮膚貼付性の向上である。化学架橋品は皮膚貼付時に皮膚の動きに追随できず粘着テープは剥がれることが多い、しかしながら本発明品は皮膚の変形に対して粘着着剤の塑性変形によって追随できるので皮膚貼付性ははるかに優れるものである。
【００１８】
本発明は、支持体の片面に、本発明の上記アクリル系粘着剤組成物層を積層して構成するものであるが、さらに皮膚有価物を添加して経皮吸収製剤、貼付用化粧品とすることができる。本発明品の第一の特徴は適度の粘着性に起因する皮膚刺激性の低減である。第２に、化学架橋剤を用いないので反応性に富む化学架橋剤が薬物と反応して薬物を分解させる事も無い。
【００１９】
上記支持体は、薬物が不透過性又は難透過性のものであって柔軟なものが好ましく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−メチルアクリレート共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチレン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の樹脂フィルム；アルミニウムシート等が挙げられ、これらの積層シートであってもよく、織布や不織布と積層されていてもよい。また、粘着剤層との接着性を高める目的で、コロナ処理、プラズマ放電処理等の表面処理を施したり、アンカー剤によりアンカーコート処理を施してもよい。
【００２０】
上記粘着剤組成物に含有させる皮膚有価物としての薬物は、経皮的に生体膜を透過しうるものであれば特に限定されず、例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬等が挙げられる。
【００２１】
上記解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、フルルピプロフェン、ケトプロフェン、等が挙げられ上記ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン等が挙げられる。上記血管拡張剤としては、例えば、塩酸ジルチアゼム、硝酸イソソルビド、等が挙げられる。上記不整脈用剤としては、例えば、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等が挙げられる。上記血圧降下剤としては、例えば、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、カプトプリル、等が挙げられる。上記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸テトラカイン、塩酸プロピトカイン等が挙げられる。上記ホルモン剤としては、例えば、プロピルチオウラシル、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン等が挙げられる。上記抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、等が挙げられる。
【００２２】
上記全身麻酔剤としては、例えば、ペントバルビタールナトリウム等が挙げられる。上記睡眠・鎮痛剤としては、例えば、アモバルビタール、フェノバルビタール等が挙げられる。
上記抗癲癇剤としては、例えば、フェニトインナトリウム等が例示される。上記精神神経用剤としては、例えば、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム等が挙げられる。上記骨格筋弛緩剤としては、例えば、塩酸スキサメトニウム、塩酸エペリゾン等が挙げられる。上記自立神経用剤としては、例えば、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等が挙げられる。上記抗パーキンソン剤としては、例えば、塩酸アマンタジン等が挙げられる。上記利尿剤としては、例えば、ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、フロセミド等が挙げられる。上記血管収縮剤としては、例えば、塩酸フェニレフリン等が挙げられる。上記呼吸促進剤としては、例えば、塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等が挙げられる。上記麻薬としては、例えば、塩酸モルヒネ、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等が挙げられる。
【００２３】
皮膚有価物としての化粧品原料の具体例を下記にリストするとパルミチン酸アスコルビル、コウジ酸、ルシノール、トラネキサム酸、油用性甘草エキス、ビタミンＡ誘導体等の美白成分、レチノール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、等の抗しわ成分、酢酸トコフェロール、カプサイン、ノリル酸バニリルアミド、等の血行促進成分、ラズベリーケトン、月見草エキス、海草エキス、等のダイエット成分、イソプロピルメチルフェノール、感光素、酸化亜鉛、等の抗菌成分、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＫ、等のビタミン類、等が特に好適に含有される。
【００２４】
上記薬物、化粧品原料の含有量は、種類、使用目的に応じて適宜決定されるが、少なくなると有効性が低下し、多くなると粘着性が低下することから、粘着剤層中０．０１〜５０重量％が好ましい。薬物が粘着剤層中で過飽和状態で存在したり、結晶が析出した状態で存在していても特に支障はない。また、薬物を吸収促進剤とともにカプセル化したり、薬物貯蔵層を設けてもよい。
【００２５】
本発明の粘着剤層の厚みは、特に限定されるものではないが、薄くなると皮膚有価物を多量に添加せねばならず、粘着力が低下し、厚くなると支持体付近の粘着剤中に存在する皮膚有価物が粘着剤層表面に拡散しにくくなり、薬物放出率が低下するので、１０−２００μｍが好ましい。
【００２６】
本発明の経皮吸収製剤の製造には、従来公知の粘着テープの製造方法が使用でき、例えば、溶剤塗工法では、粘着剤、可塑剤、皮膚有価物、を所定量、酢酸エチル等の溶液に溶解又は分散させ、得られた液を支持体上に塗布・乾燥する方法、剥離紙上に塗布・乾燥した後支持体上に転写する方法等が好適に使用される。
【００２７】
【実施例】以下に実施例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下「部」とあるのは「重量部」を意味する。
【００２８】
アクリル系共重合体の合成
【００２９】
実施例１
アクリル酸２−エチルヘキシル３２０部、ビニルピロリドン８０部、アクリル酸ヒドロキシエチル８０部、アクリル酸２０部、及び酢酸エチル３００部を攪拌装置及び還流冷却装置付きセパラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら７５℃に昇温した。アゾビスイソブリロニトリル２部を酢酸エチル２０部に溶解した溶液を４分割し、その１をセパラブルフラスコに添加し、重合を開始した。残部の３を反応開始後２時間目から２時間間隔で添加し、添加終了後、さらに６時間反応させた。なお、粘度調節のため反応開始後、２時間毎に酢酸エチルを５０部づつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを追加して固形分濃度３０重量％、粘度１．２×１０４ｃｐｓの粘着剤溶液を得た。
【００３０】
実施例２−実施例７、比較例１−９
実施例１におけるモノマー組成を変更した以外は実施例１と同様に重合した。モノマー組成と粘度を第１表に示す。
2004097730.tif 000002
【００３１】
試験用シートの作成とずれ変形移動距離の測定
実施例１−７，比較例１−９によって得られた粘着剤溶液に、可塑剤を加えて、液全体をディゾルバーにて均一に攪拌し、混合液を得た。得られた混合液をシリコン処理した厚さ３５μｍのＰＥＴフィルム上に乾燥後の粘着剤層の厚みが１００μｍになるように塗布し、乾燥させ、次いで厚さ３５μｍのＰＥＴフィルム上に上記粘着剤層をラミネートして皮膚用粘着シートを得た。次いで、作成したシートを幅１ｃｍに切断してテープ状とし、２５℃においてベークライト板へ１ｃｍｘ１ｃｍの接着面積で荷重５００ｇのローラー往復させて密着させた後板を垂直にしてずれ変形距離（３ｇ、２分）を測定した。
【００３２】
以下の表２には、上記のようにして作成、測定した皮膚用粘着シートの組成、ずれ移動距離測定結果を示す。
2004097730.tif 000003
2004097730.tif 000004
【００３３】
皮膚刺激試験及び貼付性試験
【００３４】
［皮膚刺激試験］
上記により得られた試験シートについて、以下の評価を行い、結果を表５に示した。
成人男子５人の上腕部に各試験シート（２０ｃｍ２）を貼付し、２４時間後に剥離した。剥離して１時間後の皮膚の状態を目視で観察して、下記評価基準により評価し、５人の評点の総和の平均値を指数とした。
（評価基準）
０：紅斑なし、１：かろうじて識別できる程度のごく軽度の紅斑、２：明らかな紅斑３：中程度の紅斑、４：深紅色の強い紅斑
【００３５】
［貼付性］
成人男子５人の上腕部に各経皮吸収製剤を貼付し、２４時間後に剥離した。剥離直前の皮膚上のシートの貼付状態を目視で観察して、下記評価基準により評価した。
（評価基準）
○：ほぼ全員完全に貼付、□：１〜３人に部分的剥離あり、×：４〜５人に剥離あり
【００３６】
［のり残り試験］
成人男子５人の上腕部に各経皮吸収製剤を貼付し、２４時間後に剥離した。剥離直後の皮膚の状態を目視で観察して、下記評価基準により評価した。
（評価基準）
○：ほぼ全員完全に糊残りなし、□：１〜３人に部分的糊残りあり、×：４〜５人に糊残りあり
2004097730.tif 000005
【００３７】
経皮吸収製剤、化粧品パッチの製造と評価
実施例８−１２、比較例１９、２０、を構成成分とするアクリルアルキルエステル組成物及び皮膚有価物を表６に示す配合とした以外は上記度同様にして医薬品パッチ、化粧品パッチを作成し、評価した。結果を表６に示す。表中、Ｈはインドメタシンを、Ｋはケトプロフェンを、ＥはビタミンＥを、それぞれ表わす。
【００３８】
刺激性
日本白色種のウサギの脱毛した背部にテープ剤の試験片（面積１６ｃｍ２）を貼付し、２４時間後、これを剥離し、剥離直後及び剥離１時間後の皮膚の紅斑状態を目視で観察した。
なお、本試験において浮腫及び痂皮の形成は認められなかった。繰り返し回数は各製剤毎に４回とした。紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定基準で評価した。
０：紅斑なし、１：かろうじて識別できるごく軽度の紅斑、２：明らかな紅斑、３：中程度の紅斑、４：深紅色の強い紅斑。
各回における評点の総和を繰り返し回数４で割った平均値を各々のテープ製剤の皮膚刺激指数とした。
【００３９】
貼付性
上記刺激性の試験と同じ操作で、ウサギの皮膚にテープ製剤を２４時間貼付し、剥離直前の貼付性の有無を目視で観察した。繰り返し回数は各製剤毎に４回とした。評価基準は下記の通りである。
０：製剤剥離なし１：一部に剥離を認める２：明らかに剥離を認める
平均値（評価点の総和を繰り返し回数４で割った値）を各製剤の貼付性指数とした。
2004097730.tif 000006
【００４０】
【発明の効果】本発明の医用粘着剤組成物及びそれを用いた経皮吸収製剤、化粧品用シートは、上述の通りの構成であるので、粘着力と凝集力のバランスがとれた良好な貼付性を示すため、剥がす際に、糊残りがなく、皮膚表面の角質層の損傷、毛むしり等の機械的刺激等による皮膚刺激を低減できる。