(57)【要約】【課題】ＮＦ−κＢ活性化阻害活性を有するキナゾリン誘導体およびこれらを有効成分とする自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス性疾患、癌等の治療剤として使用可能な医薬を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】2004059454.tif 000008［式中、Ｒ１は−ＯＲ２（式中、Ｒ２は置換または非置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換または非置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換または非置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、置換まはた非置換のアラルキル基、もしくは置換または非置換のヘテロアリールアルキル基を表す）、置換または非置換のアリール基、もしくは置換または非置換のヘテロアリール基］で表されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＮＦ−κＢ活性化阻害剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004059454.tif 000007
［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２（式中、Ｒ２は置換又は非置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換又は非置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、若しくは置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基を表す）、置換又は非置換のアリール基、若しくは置換又は非置換のヘテロアリール基］で表されるキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が−ＯＲ２（式中、Ｒ２　は前記と同義）であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とする医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とするＮＦ−κＢ活性化阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とするＮＦ−κＢの活性化が原因の疾患の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＮＦ−κＢ活性化阻害作用を有するキナゾリン誘導体及びこれらを有効成分とする自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス性疾患、癌等の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＮＦ−κＢはＢ細胞の核抽出液中から、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子のエンハンサーに結合する因子として発見された転写因子の一つである。このＮＦ−κＢは、ｐ５０のホモダイマー又はｐ５０とｐ６５のヘテロダイマーであり、抑制サブユニットであるＩκＢと結合して通常細胞質内に存在している。細胞がＮＦ−κＢの活性化刺激を受けると、その刺激が細胞内に伝達され、複数の蛋白リン酸化を誘導し、最終的にＩκＢあるいはｐ１０５やｐ１００がリン酸化される。その後、これらサブユニットはプロテアソームにより分解され、複合体からはずれることによりＮＦ−κＢが活性化されて核内へ移行し、κＢサイトに結合することで転写を活性化する［Ｂｅｇ，　Ａ．　Ａ．，　ａｎｄ　Ｂａｌｄｗｉｎ，　Ａ．　Ｓ．，　Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ．，　７，　２０６４−２０７０　（１９９３）．，　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，　Ｊ．　Ｅ．，　Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，　Ｒ．　Ｊ．，　Ｅｒｄｊｕｍｅｎｔ−Ｂｒｏｍａｇｅ，　Ｈ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｅｌｌ，　８０，　５７３−５８２　（１９９５）．］。
【０００３】
ＮＦ−κＢにより発現調節を受ける生体内因子として、炎症性サイトカイン［腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８等］や細胞接着分子［Ｅ−セレクチン（ｓｅｌｅｃｔｉｎ）、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１等］などの炎症・免疫反応に関与する因子が知られている［Ｂａｅｕｅｒｌｅ，　Ｐ．　Ａ．　ａｎｄ　Ｈｅｎｋｅｌ，　Ｔ．，　Ａｎｎｕ．　Ｒｅｖ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２，　１４１−１７９　（１９９４）．，　Ｃｏｌｌｉｎｓ，　Ｔ．，　Ｒｅａｄ，　Ｍ．　Ａ．，　Ｎｅｉｓｈ，　Ａ．　Ｓ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｆａｓｅｂ　Ｊ．，　９，　８９９−９０９　（１９９５）．］。また、炎症性サイトカインは対応するレセプターに結合し、種々の経路を介して細胞内でのＮＦ−κＢ活性化シグナルを伝達することが知られており、この正のフィードバックが炎症をより悪化させると考えられている。このように、炎症惹起に伴うＮＦ−κＢの活性化は、疾患原因及び増悪因子として理解されている。
【０００４】
また、ＮＦ−κＢは、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ−１、ＣＭＶ等のウイルス増殖にも重要な役割を果たすことが報告されている［Ｍｕｎｏｚ，　Ｅ．　ａｎｄ　Ｉｓｒａｅｌ，　Ａ．，　Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，　１９３，　１２８−１３６　（１９９５）．，　吉崎ひとみ他，　臨床免疫，　２５，　１４３１−１４３８　（１９９３）．，　Ｄｅｚｕｂｅ，　Ｂ．　Ｊ．，　Ｐａｒｄｅｅ，　Ａ．　Ｂ．　Ｂｅｃｋｅｔｔ，　Ｌ．　Ａ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ａｃｑｕｉｒ．　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｄｅｆｉｃ　Ｓｙｎｄｒ，　５，　１０９９−１１０４　（１９９２）．，　Ｆａｚｅｌｙ，　Ｆ．，　Ｄｅｚｕｂｅ，　Ｂ．　Ｊ．，　Ａｌｌｅｎ−Ｒｙａｎ，　Ｊ．，　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，　７７，　１６５３−１６５６　（１９９１）．，　Ｎａｂｅｌ，　Ｇ．　ａｎｄ　Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，　Ｄ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３２６，７１１−７１３　（１９８７）．］。
【０００５】
さらに、細胞増殖に関与するｃ−ｍｙｃのプロモーター領域にはＮＦ−κＢサイトが２ヶ所存在し、ＮＦ−κＢにより転写制御を受けていることが報告されている［Ｓｃｈａｕｅｒ，Ｓ．　Ｌ．，　Ｗａｎｇ，　Ｚ．，　Ｓｏｎｅｎｓｈｅｉｎ，　Ｇ．　Ｅ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１５７，　８１−８６　（１９９６）．］。また、ＮＦ−κＢの構成成分であるＲｅｌＡ　（ｐ６５）　のアンチセンスＤＮＡにより癌細胞の増殖を抑制できることや、癌細胞内にＲｅｌＡのアンチセンスＲＮＡを発現させることによりヌードマウスでの癌細胞の増殖を抑制できることも報告されている［Ｈｉｇｇｉｎｓ，　Ｋ．　Ａ．，　Ｐｅｒｅｚ，　Ｊ．　Ｒ．，　Ｃｏｌｅｍａｎ，　Ｔ．　Ａ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　９０，　９９０１−９９０５　（１９９３）．］。
【０００６】
従って、ＮＦ−κＢの活性化を阻害することにより、炎症性サイトカインや細胞接着分子の発現誘導、ウイルスの発現誘導、及び癌細胞の増殖抑制が可能であり、ＮＦ−κＢ活性化阻害剤は種々の炎症性疾患、自己免疫性疾患の治療薬、抗ウイルス剤、及び抗癌剤として期待されている。
【０００７】
グルココルチコイドなどのステロイドホルモンやアスピリン製剤などの非ステロイド性抗炎症剤が、高用量でＮＦ−κＢの活性化を阻害することが報告されている［Ｂｉｔｋｏ，　Ｖ．，　Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ，　Ａ．，　Ｙａｎｇ，　Ｌ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．，　２３２，　３６９−３７８　（１９９７）．，　Ｓｃａｃｋｅｌｆｏｒｄ，　Ｒ．　Ｅ．，　Ａｌｆｏｒｄ，　Ｐ．　Ｂ．，　Ｘｕｅ，　Ｙ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍｏｌ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　５２，　４２１−４２９　（１９９７）．，　Ａｕｐｈａｎ，　Ｎ．，　ＤｉＤｏｎａｔｏ，　Ｊ．　Ａ．，　Ｒｏｓｅｔｔｅ，　Ｃ．，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２７０，　２８６−２９０　（１９９５）．］。しかしながら、グルココルチコイドは感染症、骨粗鬆症、糖尿病などの重篤な副作用を有しており、非ステロイド性抗炎症剤もプロスタグランジン等の炎症メディエーターの産生を抑制するものの、根治療法とはならず、消化性潰瘍の発生や中枢作用などの副作用の発現が報告されている。
【０００８】
以上より新しい機序によるＮＦ−κＢ活性化阻害作用を有し安全性の高い薬剤の開発が望まれていることから、ＮＦ−κＢ活性化阻害作用を示す化合物の探索が広く行われており、既にいくつかの報告例がある。例えば、インダン誘導体（ＷＯ０００５２３４号公報）、インドロカルバゾール誘導体（特開２０００−１６９４７９号公報）、イソキノリン誘導体（特開平１０−８７４９１号公報）、キサンチン誘導体（特開平９−２２７５６１号公報）が報告されている。また、ＮＦ−κＢ及びＡＰ−１活性化阻害作用を有する置換ピリミジン誘導体も報告されている（ＷＯ９７０９３１５号公報、ＷＯ９７０９３２５号公報、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　４１，　４１３−４１９　（１９９８）、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　４３，　３９９５−４００４　（２０００））。しかしながら、ＮＦ−κＢ活性化阻害作用を作用機序とした新規医薬品として上市された化合物はまだない。
【０００９】
一方、キナゾリン骨格を有する化合物は多数知られている。例えば、４位に窒素置換基を有するキナゾリン誘導体が以下のような薬理活性を示すことが報告されている。例えば、５−ＨＴ６受容体拮抗作用を有するキナゾリン誘導体（ＷＯ０１３２６４６号）、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有するキナゾリン誘導体（バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．），　１１，　５４５−５４８　（２００１））、ＥＧＦ受容体リン酸化阻害作用を有するキナゾリン誘導体（ＷＯ９９０６３９６号；ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．），　３９，　２６７−２７６　（１９９６））、ＰＤＧＦ受容体リン酸化阻害剤として有用であるキナゾリン誘導体（ＷＯ９８１４４３１号）、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するイミダゾキナゾリン誘導体の合成中間体として有用なキナゾリン誘導体（ＷＯ９８０８８４８号）などの報告があるが、ＮＦ−κＢの活性化阻害作用を有するキナゾリン誘導体の報告例はない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＮＦ−κＢの活性化阻害作用により、上記のようなＮＦ−κＢの活性化が発症に関与すると考えられる疾患に対する予防薬及び治療薬を提供することにある。具体的には自己免疫疾患治療薬、炎症性疾患治療薬、抗ウイルス剤、抗癌剤等（例えば、慢性関節リウマチ、敗血症、炎症性腸疾患、変形性関節症、多発性硬化症、全身性強皮症、重症筋無力症、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、骨髄移植時の拒絶反応、アテローム硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾癬、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、肝硬変、悪液質、サイトメガロウイルス性肺炎、サイトメガロウイル性網膜症、エイズ、肉芽腫を伴う肺疾患、急性骨髄芽球性白血病、多発性骨髄腫）の予防薬及び治療薬を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で表されるキナゾリン誘導体又はその塩がＮＦ−κＢ活性化阻害作用を有することを見出し本発明を完成するに至った。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は関連技術とのいずれにも含まれない新規な化合物である。さらに、いずれの関連技術にも一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ＮＦ−κＢ活性化阻害作用を有する記載はない。
【００１２】
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）
【化２】
2004059454.tif 000002
［式中、Ｒ１は、−ＯＲ２（式中、Ｒ２は置換又は非置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換又は非置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、若しくは置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基を表す）、置換又は非置換のアリール基、若しくは置換又は非置換のヘテロアリール基］で表されるキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２）一般式（Ｉ）において、Ｒ１が−ＯＲ２（式中、Ｒ２　は前記と同義）であることを特徴とする前記（１）記載の化合物。
（３）一般式（Ｉ）において、Ｒ１が置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基であることを特徴とする前記（１）記載の化合物。
（４）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医薬。
（５）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物を有効成分とするＮＦ−κＢ活性化阻害剤。
（６）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物を有効成分とするＮＦ−κＢの活性化が原因の疾患の治療薬。
【００１３】
具体的には一般式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又はその塩を有効成分とするＮＦ−κＢ活性化阻害剤に関する。さらに具体的には一般式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又はその塩を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス性疾患、癌等の治療剤に関する。
【００１４】
【発明の実施形態】
一般式（Ｉ）における各置換基を以下具体的に説明する。
Ｒ１は−ＯＲ２（Ｒ２は置換又は非置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換又は非置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、若しくは置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、置換又は非置換のアリール基、若しくは置換又は非置換のヘテロアリール基を示す。
上記Ｒ２で示される置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数２〜６のアルキニル基の置換基として以下の（Ａ）群の置換基を挙げることができる。
【００１５】
（Ａ）群：炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基
また、Ｒ２で示される置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアリールアルキル基の置換基として、上記（Ａ）群及び以下の（Ｂ）群の置換基を挙げることができる。
【００１６】
（Ｂ）群：炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、炭素数３〜９のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル基、カルバモイル基、シアノ基
上記置換基（Ａ）群を具体的に例示すると、炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基などを挙げることができる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素を挙げることができる。炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基などを挙げることができる。炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを挙げることができる。
【００１７】
上記置換基（Ｂ）群を具体的に例示すると、炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基などを挙げることができる。炭素数１〜４のアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などを挙げることができる。炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。また、炭素数３〜９のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル基としては、例えばジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基などを挙げることができる。
【００１８】
Ｒ２で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルエチル基、１，１−ジメチルプロピル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。置換基を有するアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、ヒドロキシエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、アミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノエチル基、メチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル基、エチルアミノエチル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアルキル基としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基を挙げることができ、中でも特に、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、１−ペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基が好ましい。
【００１９】
Ｒ２で示される炭素数２〜６のアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、１−プロペニル基、イソプレニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基などを挙げることができる。　置換基を有するアルケニル基としては、例えば、４−メトキシ−２−ブテニル基、４−ヒドロキシ−２−ブテニル基、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、ブテニル基、１−プロペニル基、イソプレニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、４−メトキシ−２−ブテニル基を挙げることができ、中でも特に、アリル基、ブテニル基、シクロペンテニル基が好ましい。
【００２０】
Ｒ２で示される炭素数２〜６のアルキニル基としては、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基などを挙げることができる。置換基を有するアルキニル基としては、例えば、４−メトキシ−２−ブチニル基、４−ヒドロキシ−２−ブチニル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、４−メトキシ−２−ブチニル基を挙げることができ、中でも特に、プロピニル基、ブチニル基が好ましい。
【００２１】
Ｒ２で示されるアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。置換基を有するアリール基としては、例えばメトキシフェニル基、エトキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシナフチル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、アミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、メチルアミノフェニル基、エチルアミノフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基、ホルミルフェニル基、アセチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基、ジメチルアミノカルボニルフェニル基、カルバモイルフェニル基、シアノフェニル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアリール基としては、フェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基、ホルミルフェニル基、アセチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、ジメチルアミノカルボニルフェニル基を挙げることができ、中でも特に、フェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基が好ましい。
【００２２】
Ｒ２で示されるヘテロアリール基としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基などを挙げることができる。置換基を有するヘテロアリール基としては、例えばクロロフリル基、メチルフリル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、メチルピロリル基、メトキシピリジル基、クロロピリジル基、メチルピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、メトキシピラジル基、メチルピラジル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、クロロフリル基、メチルフリル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、メトキシピリジル基、メチルピリジル基、メトキシピラジニル基、メチルピラジニル基を挙げることができ、中でも特に、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、メチルピリジル基、メチルピラジニル基が好ましい。
【００２３】
Ｒ２で示されるアラルキル基としては、例えばベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基などを挙げることができる。置換基を有するアラルキル基としては、例えばメトキシベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベンジル基、ジメチルアミノベンジル基、メチルベンジル基、メトキシカルボニルベンジル基、シアノベンジル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、メトキシベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベンジル基、メチルベンジル基を挙げることができ、中でも特に、ベンジル基、メトキシベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベンジル基、メチルベンジル基が好ましい。
【００２４】
Ｒ２で示されるヘテロアリールアルキル基としては、例えばフリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、オキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピリジルエチル基などを挙げることができる。置換基を有するヘテロアリールアルキル基としては、例えばクロロフリルメチル基、メチルフリルメチル基、クロロチエニルメチル基、メチルチエニルメチル基、メチルピロリルメチル基、メトキシピリジルメチル基、クロロピリジルメチル基、ジメチルアミノピリジルメチル基、メチルピリジルメチル基、メトキシピラジニルメチル基、メチルピラジニルメチル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基としては、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、チアゾリルメチル基、ピリジルエチル基、クロロフリルメチル基、メチルフリルメチル基、クロロチエニルメチル基、メチルチエニルメチル基、メトキシピリジルメチル基、クロロピリジルメチル基、メチルピリジルメチル基、メトキシピラジニルメチル基、メチルピラジニルメチル基を挙げることができ、中でも特に、チエニルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、チアゾリルメチル基、クロロチエニルメチル基、メチルチエニルメチル基、メチルピリジルメチル基、メチルピラジニルメチル基が好ましい。
上記Ｒ１で示される置換されていてもよいアリール基又はテロアリール基の置換基として、前記の（Ａ）群及び（Ｂ）群の置換基を挙げることができる。
【００２５】
Ｒ１で示される非置換のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。置換基を有するアリール基としては、例えばメトキシフェニル基、エトキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシナフチル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、アミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、メチルアミノフェニル基、エチルアミノフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基、ホルミルフェニル基、アセチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基、ジメチルアミノカルボニルフェニル基、カルバモイルフェニル基、シアノフェニル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアリール基としては、フェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基、ホルミルフェニル基、アセチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、ジメチルアミノカルボニルフェニル基を挙げることができ、中でも特に、フェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基が好ましい。
【００２６】
Ｒ１で示される非置換のヘテロアリール基としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基などを挙げることができる。置換基を有するヘテロアリール基としては、例えばクロロフリル基、メチルフリル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、メチルピロリル基、メトキシピリジル基、クロロピリジル基、メチルピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、メトキシピラジニル基、メチルピラジニル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、クロロフリル基、メチルフリル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、メトキシピリジル基、メチルピリジル基、メトキシピラジニル基、メチルピラジニル基を挙げることができ、中でも特に、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、メチルピリジル基、メチルピラジニル基が好ましい。
【００２７】
本発明化合物は酸と塩を形成することができる。酸として好ましいものとしては医薬的・薬学的に許容される酸が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。また、酸性置換基を有する場合には、塩基と塩を形成することができる。塩基として好ましいものとしては医薬的・薬学的に許容される塩基が挙げられる。具体的には、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物が１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合には、光学異性体やジアステレオ異性体が存在するが、本発明はこれらの純粋な形態の立体異性体、これらの立体異性体の任意の混合物、又はラセミ体を含むものであり、さらにすべての水和物及び結晶形をも含むものである。
【００２８】
本発明に具体的に含まれる化合物としては、例えば以下に示す化合物等が挙げられる。ただし、本発明の医薬の有効成分として用いることができる化合物は下記例示化合物に限定されるものではない。
６−アミノ−４−（２−メトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−メトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−エトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−エトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−エトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−プロポキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−プロポキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−プロポキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−ブトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−ブトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−ブトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−ペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−ペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−ペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−ヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−ヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−ヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（１−メチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（１−メチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（１−メチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（１−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（１−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（１−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（１，１−ジメチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（１，１−ジメチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（１，１−ジメチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（１−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（１−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（１−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−シクロプロピルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−シクロプロピルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−シクロプロピルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−シクロブチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−シクロブチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−シクロブチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−シクロペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−シクロペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−シクロヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−シクロヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−シクロヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−シクロペンチルメチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−シクロペンチルメチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−シクロペンチルメチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−トリフルオロメトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−トリフルオロメトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−トリフルオロメトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−メトキシエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−メトキシエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−フルオロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−クロロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−クロロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−クロロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−アリルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−アリルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−アリルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−ペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−ペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−ペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−シクロペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−シクロペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−シクロペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−プロピニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−プロピニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−プロピニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−ベンジルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−ベンジルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−クロロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−クロロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ピリミジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ピリミジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ピリミジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−チアゾリルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−チアゾリルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−チアゾリルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（５−クロロ−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（５−クロロ−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（５−クロロ−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（５−メチル−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（５−メチル−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（５−メチル−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（６−メチル−３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（６−メチル−３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（６−メチル−３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（６−メチル−３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（６−メチル−３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（６−メチル−３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−フルオロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−フルオロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−クロロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−クロロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−クロロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３，４−ジメチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３，４−ジメチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３，４−ジメチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−チエニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−チエニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−チエニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ピリミジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ピリミジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ピリミジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（６−メチル−３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（６−メチル−３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（６−メチル−３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−ビフェニリルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−ビフェニリルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−ビフェニリルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−フルオロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−フルオロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−フルオロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−クロロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−クロロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−クロロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３，４−ジメチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３，４−ジメチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メトキシカルボニルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メトキシカルボニルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メトキシカルボニルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（２−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（２−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（２−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（４−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（４−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（４−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（２−ピリミジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（２−ピリミジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（２−ピリミジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（３−ピラジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（３−ピラジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（３−ピラジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（４−チアゾリル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（４−チアゾリル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（４−チアゾリル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（５−メチル−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（５−メチル−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（５−メチル−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（６−メチル−３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（６−メチル−３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（６−メチル−３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（６−メチル−３−ピラジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（６−メチル−３−ピラジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（６−メチル−３−ピラジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン
次に本発明の化合物の製造方法について説明する。
【００２９】
本発明の有効成分として用いられる一般式（Ｉ）で示されるキナゾリン誘導体は、例えば、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　４２，　５３６９−５３８９　（１９９９）、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３９，　２６７−２７６　　（１９９６）、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３６，　３７６５−３７７０　（１９９３）などに記載の方法及びこれに準じた方法により製造することができる。
【００３０】
一般式（Ｉ）で示されるキナゾリン誘導体は、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。
【化３】
2004059454.tif 000003
（式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｑはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基、又はベンゼンスルホニルオキシ基、メチルベンゼンスルホニルオキシ基等の置換若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基を表す。）
【００３１】
（工程１）
化合物（ＩＩ）とハロゲン化剤を無溶媒若しくは１〜１００倍容の溶媒中室温〜使用する溶媒の沸点の間の温度で、無溶媒の場合は室温〜ハロゲン化剤の沸点の間の温度で、必要によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、１〜６時間反応させることにより化合物（ＩＩＩ）が得られる。ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五硫化リン、塩化チオニル等のクロロ化剤、五臭化リン、臭化チオニル等のブロモ化剤等が挙げられる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の含ハロゲン溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられる。
【００３２】
（工程２）
化合物（ＩＩＩ）とアミン（ＩＶ）を１〜１００倍容の溶媒中で、必要により塩基の存在下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で１〜１２時間反応させることにより化合物（Ｖ）が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の含ハロゲン溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
【００３３】
（工程３）
化合物（Ｖ）を１〜１００倍容の溶媒に溶解し、貴金属触媒を用いて、水素雰囲気下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で１〜１２時間水素添加することにより化合物（Ｉ）が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。貴金属触媒としては、パラジウム触媒や白金触媒などを挙げることができる。
【００３４】
上記製造法における中間体及び目的化合物は、通常の方法で分離精製することができる。例えば、中和、濾過、抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段を用いて単離・精製することができる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。製造中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００３５】
また、化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合には、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合にはそのまま精製すればよく、遊離形態で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸を加える方法により塩を形成させればよい。塩の形態で得られた化合物（Ｉ）を遊離形態の化合物に変換した後、適宜の塩の形態に変換することも可能である。
【００３６】
なお、上述の反応を実行する場合、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることが可能である。保護、脱保護の技術については、（Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．　Ｗ．　ａｎｄ　Ｗｕｔｓ，Ｐ．　Ｇ．　Ｍ．，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ”，　１９９９）　に詳しく記されている。
【００３７】
本発明の医薬としては、一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を用いることができ、又はそれらの水和物、あるいは溶媒和物を用いてもよい。これらの物質の２以上を適宜組み合わせて用いてもよい。これらの群から選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、通常は、有効成分である上記物質と製剤学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。
【００３８】
生体内に適用するための医薬組成物は、有効成分である上記物質を製剤学的に許容される製剤用添加物の１種又は２種以上と混合し、製剤学の分野において汎用の製剤方法に従って容易に製造することができる。本発明の医薬の投与経路は特に限定されないが、治療及び／又は予防に際して最も効果的な経路を適宜選択することが望ましい。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤などを挙げることができ、非経口的に適する医薬組成物としては、例えば、吸入剤、噴霧剤、直腸内投与剤、注射剤、点滴剤、軟膏、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、貼付剤などを挙げることができるが、本発明の医薬の形態はこれらに限定されることはない。
【００３９】
経口投与に適当な医薬組成物のうち、例えば乳剤及びシロップ剤などの液体製剤は、水　；　ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類　；　ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類　；　ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類　；　ｐ　−　ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤　；　ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などの製剤用添加物を用いて製造することができる。カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤などの固形製剤は、乳糖、ブトウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤　；　デンプン、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤　；　ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤　；　ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤　；　脂肪酸エステル等の界面活性剤　；　グリセリン等の可塑剤等を用いて製造することができる。
【００４０】
非経口投与に適する医薬組成物のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤などの形態の液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。直腸内投与剤は、例えばカカオ脂、水素化脂肪、又は水素化カルボン酸等の担体を用いて、通常は座剤の形態として調製することができる。また、噴霧剤の調製には、有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の担体を用いることができる。このような担体として、例えば、乳糖、グリセリン等を挙げることができ、製剤の形態としてはエアロゾルやドライパウダー等の形態を選択することが可能である。なお、非経口投与用の医薬組成物の製造においても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種又は２種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。もっとも、本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者に利用可能なものであればいかなるものを用いてもよい。
【００４１】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されないが、一般的には、経口投与の場合には、成人に対して一日あたり約１．０〜約１０００　ｍｇの範囲、好ましくは約１０〜約５００　ｍｇの範囲を１回又は数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約５００　ｍｇの範囲、好ましくは約１．０〜約１００　ｍｇの範囲を１回又は数回に分けて投与することができる。
【００４２】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ＮＦ−κＢの活性化阻害作用を有し、ＮＦ−κＢの活性化が発症に関与すると考えられる疾患、例えば、自己免疫疾患治療薬、炎症性疾患治療薬、抗ウイルス剤、抗癌剤等（例えば、慢性関節リウマチ、敗血症、炎症性腸疾患、変形性関節症、多発性硬化症、全身性強皮症、重症筋無力症、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、骨髄移植時の拒絶反応、アテローム硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾癬、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、肝硬変、悪液質、サイトメガロウイルス性肺炎、サイトメガロウイル性網膜症、エイズ、肉芽腫を伴う肺疾患、急性骨髄芽球性白血病、多発性骨髄腫）の予防薬及び治療薬として有用である。
【００４３】
【実施例】
以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
参考例１：４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
６−ニトロ−４−キナゾロン（２００　ｍｇ，　１．０５　ｍｍｏｌ）の塩化チオニル懸濁液（７　ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴注入した後、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。残渣に２−プロパノール（１０　ｍＬ）を注入した後、トリエチルアミン（１７６　μＬ，　１．２６　ｍｍｏｌ）と２−メトキシフェネチルアミン（１８４　μＬ，　１．２６　ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して、溶媒を留去し、残渣に１　Ｎ　ＮａＯＨを注入し、塩化メチレンで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液、水、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣に塩化メチレンとヘキサンを注入し、析出固体を濾取して、４０℃で１２時間減圧乾燥して、標記化合物を淡黄色固体として１８２　ｍｇ取得した（収率：５３％）。
【００４４】
参考例２：４−（３−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて３−メトキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例３：４−（４−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−メトキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００４５】
参考例４：４−（４−エトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−エトキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例５：４−（４−ｎ−プロポキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−ｎ−プロポキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００４６】
参考例６：４−（４−イソプロポキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−イソプロポキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例７：４−（４−ｎ−ブトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−ｎ−ブトキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００４７】
参考例８：４−（４−シクロペンチルオキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−シクロペンチルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例９：４−（４−アリルオキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−アリルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００４８】
参考例１０：６−ニトロ−４−（４−プロパルギルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−プロパルギルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例１１：４−（４−ベンジルオキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−ベンジルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００４９】
参考例１２：６−ニトロ−４−（２−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて２−フェノキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例１３：６−ニトロ−４−（３−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて３−フェノキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００５０】
参考例１４：６−ニトロ−４−（４−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−フェノキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例１５：４−［２−（４−ビフェニル）エチルアミノ］−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて２−（４−ビフェニル）エチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００５１】
参考例１６：６−ニトロ−４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−ｎ−ペンチルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例１７：４−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−ｎ−ヘキシルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００５２】
参考例１８：４−［４−（１−ナフチルメチルオキシ）フェネチルアミノ］−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−（１−ナフチルメチルオキシ）フェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例１９：４−［４−（２−ナフチルメチルオキシ）フェネチルアミノ］−６−ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−（２−ナフチルメチルオキシ）フェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００５３】
参考例２０：６−ニトロ−４−［４−（２−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ］キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−（２−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例２１：６−ニトロ−４−［４−（２−キノリルメチルオキシ）フェネチルアミノ］キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−（２−キノリルメチルオキシ）フェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００５４】
実施例１：６−アミノ−４−（２−メトキシフェネチルアミノ）キナゾリン
参考例１で得られる４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン（１００ｍｇ，　０．３１　ｍｍｏｌ）をエタノール−水（２：１，　ｖ／ｖ）　（１２　ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、鉄（６９　ｍｇ，　１．２３　ｍｍｏｌ）と氷酢酸（２１２　μＬ，　３．７０　ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応終了後、ｐＨ８まで２８％アンモニア水を加えた後、懸濁液を吸引濾過した。続いて、母液を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルとヘキサンを注入し、固体を析出させた。析出固体を濾取して、４０℃で１２時間減圧乾燥して、標記化合物を淡黄色固体として５０　ｍｇ取得した（収率：５５％）。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　８．２５　（ｓ，　１Ｈ），　７．９４　（ｔ，　Ｊ　＝　５．３　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４２　（ｄ，　Ｊ　＝８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２３−７．１２　（ｍ，　３Ｈ），　７．０５　（ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．９８−６．９５　（ｍ，１Ｈ），　６．８９−６．８３　（ｍ，　１Ｈ），　５．４７　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．７９　（ｓ，　３Ｈ），　３．７２−３．６４　（ｍ，　２Ｈ），　２．９４　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００５５】
実施例２：６−アミノ−４−（３−メトキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例２で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０　（ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．３６　（ｓ，　１Ｈ），　７．４６　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２４−７．１７　（ｍ，　２Ｈ），　７．０８　（ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８４−６．７５　（ｍ，　３Ｈ），　５．６３　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．８０−３．７１　（ｍ，　２Ｈ），　３．６７　（ｓ，　３Ｈ），　２．９４　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００５６】
実施例３：６−アミノ−４−（４−メトキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例３で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３　（ｓ，　１Ｈ），　７．８５　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４２　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１９−７．１１　（ｍ，　３Ｈ），　７．０３　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８７−６．８４　（ｍ，　２Ｈ），　５．４４　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．７１　（ｓ，　３Ｈ），　３．６８−３．６３　（ｍ，　２Ｈ），　２．８８　（ｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００５７】
実施例４：６−アミノ−４−（４−エトキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例４で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９　（ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６４　（ｓ，　１Ｈ），　７．８５　（ｄ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１．９，　９．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２２　（ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１６　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０７　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９７　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．８８−３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．３０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【００５８】
実施例５：６−アミノ−４−（４−ｎ−プロポキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例５で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４　（ｓ，　１Ｈ），　７．８８　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４２　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１７−７．１２　（ｍ，　３Ｈ），　７．０３　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．４５　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．８８　（ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７０−３．６３　（ｍ，　２Ｈ），２．８７　（ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．７４−１．６４　（ｍ，　２Ｈ），　０．９６　（ｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【００５９】
実施例６：６−アミノ−４−（４−ｉ−プロポキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例６で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６　（ｔ，　Ｊ＝　５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５８　（ｓ，　１Ｈ），　７．５７　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３０　（ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２，　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２０　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１５　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．８３　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．９９　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　４．５９−４．５０　（ｍ，　１Ｈ），　３．８５−３．７８　（ｍ，　２Ｈ），　２．９０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．２３　（ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ，　６Ｈ）．
【００６０】
実施例７：６−アミノ−４−（４−ｎ−ブトキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例７で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　８．３７　（ｓ，　１Ｈ），　７．４７　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２２−７．０９　（ｍ，　４Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．６５　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９１　（ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７５−３．６８　（ｍ，　２Ｈ），　２．８８　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．７２−１．６２　（ｍ，　２Ｈ），　１．４９−１．３５　（ｍ，　２Ｈ），　０．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【００６１】
実施例８：６−アミノ−４−（４−シクロペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例８で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　８．３５　（ｓ，　１Ｈ），　７．４６　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１９　（ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２，　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．０９　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８１　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．６２　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　４．７８−４．７３　（ｍ，　１Ｈ），　３．７５−３．６７　（ｍ，　２Ｈ），　２．８７　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．９１−１．８４　（ｍ，　２Ｈ），　１．６９−１．５５　（ｍ，　６Ｈ）．
【００６２】
実施例９：４−（４−アリルオキシフェネチルアミノ）−６−アミノキナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例９で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６３　（ｓ，　１Ｈ），　７．５９　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２，　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２３　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１７　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．８７　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０９−５．９５　（ｍ，　３Ｈ），　５．４１−５．２１　（ｍ，　２Ｈ），　４．５４−４．５１　（ｍ，　２Ｈ），　３．８８−３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６３】
実施例１０：６−アミノ−４−（４−プロパルギルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１０で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６３　（ｓ，　１Ｈ），　７．６１　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２，　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２４−７．１８　（ｍ，　３Ｈ），　６．９１　（ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０６　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　４．７５　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．８８−３．８１　（ｍ，　２Ｈ），　３．５６　（ｔ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．９３　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６４】
実施例１１：６−アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１１で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６　（ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６３　（ｓ，　１Ｈ），　７．５９　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４４−７．３１　（ｍ，　６Ｈ），　７．２３−７．１６　（ｍ，　３Ｈ），　６．９４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０６　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．０６　（ｓ，　２Ｈ），　３．８７−３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６５】
実施例１２：６−アミノ−４−（２−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１２で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８　（ｔ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５５　（ｓ，　１Ｈ），　７．５６　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３９−７．０２　（ｍ，　８Ｈ），　６．８８−６．８５　（ｍ，　３Ｈ），　６．０１　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９２−３．８５　（ｍ，　２Ｈ），　３．０１　（ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６６】
実施例１３：６−アミノ−４−（３−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１３で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６　（ｔ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５６　（ｓ，　１Ｈ），　７．６０　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３５−７．２８　（ｍ，　４Ｈ），　７．２１　（ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１２−７．０４　（ｍ，　２Ｈ），　６．９４−６．８２　（ｍ，　４Ｈ），　６．０３　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９１−３．８４　（ｍ，　２Ｈ），　２．９８　（ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６７】
実施例１４：６−アミノ−４−（４−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１４で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　７．４５　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４０−７．３４　（ｍ，　２Ｈ），　７．２８　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．２０−７．０７　（ｍ，　３Ｈ），　６．９８−６．９２　（ｍ，　４Ｈ），　５．５９　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．７９−３．７２　（ｍ，　２Ｈ），　２．９５　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６８】
実施例１５：６−アミノ−４−［２−（４−ビフェニル）エチルアミノ］キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１５で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　８．６４　（ｓ，　１Ｈ），　７．６５−７．５７　（ｍ，　５Ｈ），　７．４８−７．２８　（ｍ，　７Ｈ），　６．０４　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９５−３．８８　（ｍ，　２Ｈ），　３．０４　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６９】
実施例１６：６−アミノ−４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１６で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６４　（ｓ，　１Ｈ），　７．６０　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２，　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２３　（ｓ，　１Ｈ），　７．１６　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０７　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９３−３．８３　（ｍ，　４Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．７１−１．６６　（ｍ，　２Ｈ），　１．３６−１．３２　（ｍ，　４Ｈ），　０．８９　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【００７０】
実施例１７：６−アミノ−４−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１７で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７　（ｓ，　１Ｈ），　８．０３　（ｔ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４３　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１７−７．１３　（ｍ，　３Ｈ），　７．０５−７．０４　（ｍ，　１Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．５０　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９１　（ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７２−３．６４　（ｍ，　２Ｈ），　２．８７　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．７１−１．６３　（ｍ，　２Ｈ），　１．４２−１．２６　（ｍ，　６Ｈ），　０．８７　（ｔ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【００７１】
実施例１８：６−アミノ−４−［４−（１−ナフチルメチルオキシ）フェネチルアミノ］キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１８で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　８．６１−８．６０　（ｍ，　１Ｈ），　８．００−７．９１　（ｍ，　４Ｈ），７．５９−７．４８　（ｍ，　４Ｈ），　７．３２−７．２９　（ｍ，　１Ｈ），　７．２２−７．１７　（ｍ，　３Ｈ），　７．０５−６．９８　（ｍ，　２Ｈ），　５．９９　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．５１　（ｓ，　１Ｈ），　５．２４　（ｓ，　１Ｈ），　３．８３　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００７２】
実施例１９：６−アミノ−４−［４−（２−ナフチルメチルオキシ）フェネチルアミノ］キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１９で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６３　（ｓ，　１Ｈ），　７．９７−７．９１　（ｍ，　４Ｈ），　７．６０−７．５１　（ｍ，　４Ｈ），　７．３４−７．３０　（ｍ，　１Ｈ），　７．２２−７．１７　（ｍ，　３Ｈ），　６．９９　（ｄ，　Ｊ＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０５　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．２４　（ｓ，　２Ｈ），　３．８７−３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００７３】
実施例２０：６−アミノ−４−［４−（２−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ］キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例２０で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６５　（ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６３　（ｓ，　１Ｈ），　８．５８−８．５６　（ｍ，　１Ｈ），　７．８６−７．８０　（ｍ，　１Ｈ），　７．５８　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４９　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３６−７．３０　（ｍ，　２Ｈ），　７．２２−７．１７　（ｍ，３Ｈ），　６．９５　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０６　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．１４　（ｓ，　２Ｈ），　３．８５−３．８３　（ｍ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００７４】
実施例２１：６−アミノ−４−［４−（２−キノリルメチルオキシ）フェネチルアミノ］キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例２１で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１　（ｔ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５５　（ｓ，　１Ｈ），　８．４１　（ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．０３−７．９８　（ｍ，　２Ｈ），　７．８２−７．７６　（ｍ，　１Ｈ），　７．６７−７．５３　（ｍ，　３Ｈ），　７．３１−７．２７　（ｍ，　１Ｈ），　７．２１−７．１７　（ｍ，　３Ｈ），　　７．００　（ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．９４　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．３４　（ｓ，　２Ｈ），　３．８４−３．７７　（ｍ，　２Ｈ），　２．９１　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００７５】
実施例２２：ＮＦ−κＢプロモーター依存的な転写活性の阻害効果
レポータープラスミド（ｐＮＦκＢ−Ｌｕｃ，　ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）を用い、常法により大腸菌ＪＭ１０９コンピテントセルを形質転換し、Ｐｌａｓｍｉｄ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｍａｘｉ　Ｋｉｔ　（ＱＩＡＧＥＮ社）　にてｐＮＦκＢ−Ｌｕｃを大量調製した。次に、ヒトＴ　細胞由来のＪｕｒｋａｔ　Ｔ　細胞（理化学研究所）を９６穴プレートに２　ｘ　１０６個／１．６　ｍＬ／ｗｅｌｌ播種し、１ウェルごとに１００　μＬのＲＰＭＩ無血清培地で希釈したｐＮＦκＢ−Ｌｕｃ（１　μｇ）と２　μＬの形質転換試薬（ＳｕｐｅｒＦｅｃｔＴＭＴｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ，　ＱＩＡＧＥＮ社）を添加し、ＤＮＡ−ＳｕｐｅｒＦｅｃｔ混合液を調製した。この混合液に４００　μＬのＲＰＭＩ培地（含１０％　ＦＢＳ）を加え、直ちに全量を９６穴プレートに播いたＪｕｒｋａｔ　Ｔ細胞へ添加し、静かに混合させ５　％　ＣＯ２存在下３７℃で一晩培養した。培養したＪｕｒｋａｔ　Ｔ細胞を９６穴プレートに２　ｘ　１０５個／８０　μＬ／ｗｅｌｌ播種し、被験化合物のＤＭＳＯ溶液を含むＲＰＭＩ培地（含１０％　ＦＢＳ）を１００　μＬ添加し１時間培養後、ＰＭＡ　（Ｐｈｏｒｂｏｌ　１２−Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ　１３−Ａｃｅｔａｔｅ，　Ｓｉｇｍａ社）　（終濃度１０　ｎｇ／ｍＬ）とＰＨＡ　（Ｐｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ　Ｐ，　ＤＩＦＣＯ社）　（終濃度１００　μｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ培地（含１０％　ＦＢＳ）を２０　μＬ添加し６時間刺激した。その後、１００　μＬの培養上清を除いた後、１００　μＬの細胞溶解液を含むルシフェラーゼアッセイバッファーを添加し、９６　穴ブラックプレートに１９０　μＬを移し、直ちにＴｏｐＣｏｕｎｔ　（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ　＆　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ　ｃｏｕｎｔｅｒ　ＰＡＣＫＡＲＤ　ＪＡＰＡＮ）にてルミネッセンスを測定した。ルシフェラーゼアッセイバッファーは、Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ　ＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍ　（Ｐｒｏｍｅｇａ社）のプロトコールに従って調製し、１０　ｍＬずつ分注し−２０℃で保存した。凍結したバッファーを使用する際には、室温に戻してから使用した。被験化合物のＩＣ５０値は、コントロールのルシフェラーゼ活性を５０　％　減弱させるために必要な化合物濃度として算出した。なお、比較例１として２−［５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノインダン−５−カルボン酸　モルホリンアミド（ＷＯ００−０５２３４の実施例３２の化合物）を用いた。各被験化合物のＩＣ５０　値を表１に結果を示す。
【００７６】
【表１】
2004059454.tif 000004
【００７７】
製剤例１
常法により次の組成からなる錠剤を作成した。
【００７８】
【表２】
2004059454.tif 000005
【００７９】
製剤例２
常法により次の組成からなる注射剤を作成した。
【００８０】
【表３】
2004059454.tif 000006
【００８１】
【発明の効果】
本発明のキナゾリン誘導体はＮＦ−κＢ活性化阻害を有し、このＮＦ−κＢの活性化が原因の疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス性疾患、癌等の予防又は治療に有用である。