(57)【要約】【課題】２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド類から一般的なＧＬ釜を用いて、ワンポットで２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸アルキル類を工業的に安全で有利に製造する製造方法の提供。【解決手段】マロン酸モノアルキルアルカリ金属塩を有機塩基存在下、マグネシウムハライドと反応させて得られるマロン酸モノアルキルマグネシウム塩に、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド類を反応させ、次に酸を加えて酸性とし、脱炭酸させる【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004010527.tif 000005
（式中、Ｒは炭素数が１から４のアルキル基、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋを表す）で表されるマロン酸モノアルキルアルカリ金属塩を有機塩基存在下、マグネシウムハライドと反応させて得られるマロン酸モノアルキルマグネシウム塩に、一般式：
【化２】
2004010527.tif 000006
（式中、ＸはＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３を表す。）
で表される２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド類を反応させ、次に、酸で脱炭酸迄をワンポットで行なうことを特徴とする一般式：
【化３】
2004010527.tif 000007
（式中、ＸはＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｒは炭素数が１から４のアルキル基を表す。）で表される２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸アルキルエステル類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、合成抗菌剤の中間体として重要な２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸アルキルエステル類の工業的に有利な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルは、エーテル中、マロン酸ジエチルとマグネシウムエトキシドから得られるマロン酸ジエチルマグネシウムエトキシド塩に２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを反応せしめ、酸分解、抽出、後処理して２，４，５−トリフルオロベンゾイルマロン酸ジエチルとして、粗生成物を得、これをジオキサン中、ｐ−トルエンスルホン酸触媒下に還流させて、４４．２％の収率で得る方法（特開昭６０−７２，８８５号公報）、トルエン中、マロン酸ジエチルマグネシウムエトキシド塩に２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド又はフルオリドを反応させ、同様に処理して２，４，５−トリフルオロベンゾイルマロン酸ジエチルの粗生成物を得、これを水中、ｐ−トルエンスルホン酸（特開昭６１−１，６８２号公報）触媒下に還流、又は、硫酸（米国特許４，９４０，７１０号公報）触媒下で部分加水分解、脱炭酸させて得る方法が知られている。
【０００３】また、ＴＨＦ中、トリエチルアミン存在下、アセト酢酸エチルマグネシウムエノラートに、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを反応させ、酸で分解して、α−アセチル−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルとし、１０分以内に素早くアンモニア水と処理して脱アセチルを行い、８４％の収率で得る方法（特開平４−２６４，０５４号公報）も知られている。
【０００４】また、ＴＨＦ中、マロン酸モノエチルを−６５℃以下で２倍モルのｎ−ブチルリチウムを反応させ、マロン酸モノエチル二リチウム塩とし、（Ｗ．Ｗｉｅｒｅｎｇａ　ａｎｄ　Ｈ．Ｉ．Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，４４，３１０　（１９７９））これに、−６５℃以下で２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを反応させ、酸分解、脱炭酸、エーテル抽出、後処理して得る方法（米国特許４，８８０，８１４号公報）が知られている。又、トリエチルアミン存在下に、マロン酸モノエチルカリウム塩に塩化マグネシウムを反応させて得られるマロン酸モノエチルマグネシウム塩（Ｒ．Ｊ．Ｃｌａｙ，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，２９０）に、２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリドを反応させ、酸分解、抽出、後処理して、高収率で得る方法（特開平８−２９１，１０９号公報）が報告されている。
【０００５】しかし、この方法は、ベンゾイルフルオリドを使用している為に、酸分解するとＨＦを遊離し、ワンポットで反応を行なう場合、ハステロイ等、特殊な材質の反応釜を必要とし、一般的なＧＬ反応釜では実施できない。
【０００６】又、トルエン中、マロン酸ジエチルマグネシウムエトキシド塩に３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド又は３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを反応させ、３−ブロモ又は３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルマロン酸ジエチルとし、これを水中、ｐ−トルエンスルホン酸触媒下に部分加水分解、脱炭酸すると相当するベンゾイル酢酸エチルが５６％程度の収率で得られることが知られている。（特開昭６２−５９，２６３号公報又は持開昭６１−２０５，２４０号公報）
【０００７】以上の様に、マロン酸ジエチル法は中間体のベンゾイルマロン酸ジエチルを粗生成物として得、これを水中、又はジオキサン中、ｐ−トルエンスルホン酸又は硫酸触媒下で部分加水分解、脱炭酸するが、攪拌条件等によって部分加水分解が不十分だったり、更に、加水分解が進み脱炭酸してアセトフェノン体を副生する為に、収率が４０−６０％程度と低かった。
【０００８】アセト酢酸エチル法は縮合後、副生物の生成を抑制する為に短時間内にアンモニア水で脱アセチルする必要があり、スケールが大きくなった場合に問題がある。
【０００９】マロン酸モノエチル法は−６５℃以下で２倍モルのｎ−ブチルリチウムでリチオ化を行い、−６５℃以下でベンゾイル化を行なうので低温反応釜が必要だったり、マロン酸モノエチルカリウム塩法はベンゾイルフルオリドを使用する為、容積効率が低く、酸分解するとＨＦを遊離する等、工業的に効率良く得る為には間題が多かった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸アルキルエステル類を２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド類から工業的に安全に製造できる有利な製造法を提供することである。
【００１１】
【課題を解決する為の手段】本発明者らは、２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸アルキルエステル類を工業的に安全で有利に製造できる方法を提供することを目的とし、鋭意検討した結果、ＴＨＦ中、マロン酸モノアルキルアルカリ金属塩を有機塩基存在下、マグネシウムハライドと反応させて得られるマロン酸モノアルキルマグネシウム塩に、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド類を反応させ、次に、酸で脱炭酸させると２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸アルキルエステル類が一般的なＧＬ反応釜でワンポットで高収率で得られることを見いだした。
【００１２】すなわち本発明は一般式
【００１３】
【化４】
2004010527.tif 000002
（式中、Ｒは炭素数が１から４のアルキル基、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋを表す）で表されるマロン酸モノアルキルアルカリ金属塩を有機塩基存在下、マグネシウムハライドと反応させて得られるマロン酸モノアルキルマグネシウム塩に、一般式
【００１４】
【化５】
2004010527.tif 000003
（式中、ＸはＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３を表す。）で表される２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド類を反応させ、次に、酸で脱炭酸迄をワンポットで行なうことを特徴とする一般式
【００１５】
【化６】
2004010527.tif 000004
（式中、ＸはＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｒは炭素数が１から４のアルキル基を表す。）で表される２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸アルキルエステル類の製造方法を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明におけるマロン酸モノアルキルアルカリ金属塩としては一般式で表される化合物が用いられ、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられ、アルカリ金属としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ等を挙げられるが、工業的には安定で入手容易なマロン酸モノエチルカリウム塩が好ましい。
【００１７】マグネシウムハライドとしては無水塩化マグネシウム、無水臭化マグネシウム等を挙げられるが、工業的には安価な粉末状無水塩化マグネシウムが好ましい。
その使用量はマロン酸モノアルキルアルカリ金属塩、１モルに対し、０．５−１．５モル、好ましくは、１．０−１．３モルの範囲である。
【００１８】有機塩基としては脂肪族三級アミン、芳香族三級アミン等が挙げられ、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロビルエチルアミン、ジメチルプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を挙げられるが、工業的には入手容易なトリエチルアミンが好ましい。その使用量はマロン酸モノアルキルアルカリ金属塩、１モルに対し、１．０−４．０モル、好ましくは、１．０−２．６モルの範囲である。
【００１９】本発明における溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＩ、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、安全性と回収を考慮すると工業的にはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン又は、これらの混合物が好ましい。溶媒の使用量はマロン酸モノアルキルアルカリ金属塩、１モルに対し、０．８−２Ｌ、好ましくは、１．０−１．５Ｌの範囲である。
【００２０】本発明における反応温度は１０−５０℃が好ましく、反応時間は温度、使用溶媒等によって異なるが、通常、４−８時間で達せられる。
【００２１】この様にして得られたマロン酸モノアルキルマグネシウム塩溶液中に、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド類を反応させ、次に、酸を加えて酸性にすると脱炭酸が起こり、目的とする２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸アルキルエステル類を与える。
【００２２】本発明におけるベンゾイルクロリドとしては、一般式で表される化合物が用いられ、具体的には、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド、３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド、３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド、及び３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド挙げられる。
【００２３】その使用量はマロン酸モノアルキルアルカリ金属塩、１モルに対し、０．５−１．０モル、好ましくは、０．６−０．９モルの範囲である。本発明における反応温度は−１０−３０℃が好ましく、反応時間は通常、４−２０時間で達せられる。
【００２４】反応混合物は、次に、希塩酸又は希硫酸により酸性にすると脱炭酸が起こり、通常の抽出、分液、洗浄、濃縮することにより、２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸アルキル類が高収率で得られる。このものは精製することなく次工程に使用することが出来るが、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ＩＰＡ等のアルコール類から、又は、これらの混合溶媒から再結晶することにより、無色の高純度晶を良い収率で単離することが出来る。
【００２５】
【実施例】以下に、本発明の実施例及び比較例を説明するが、これらに限定されるものではない。
【００２６】［例１］　攪拌機、温度計、塩化カルシウム菅をつけた冷却器、及び滴下ロートを備えた１Ｌ４つロフラスコ中に、マロン酸モノエチルカリウム塩４２．０ｇ（０．２４７モル）及びＴＨＦ２４０ｍｌを仕込み、冷却しながら１０−１５℃でトリエチルアミン５８．２ｇ（０．５７６モル）を滴下し、次に、無水塩化マグネシウム（含量９７％）２８．３ｇ（０．２８８モル）を加えた。２０−４０℃で６時間攪拌し、マロン酸モノエチルマグネシウム塩とした後に冷却し、１０−１５℃で２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド４０ｇ（０．２０５モル）を２０分で滴下し、室温で１０時間反応させた。次に１０−１５℃で４Ｎ塩酸４００ｍｌを滴下し、塩化メチレン２５０ｍｌを加えて抽出し、有機層と水層を分離した。有機層は４Ｎ塩酸７０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム１２０ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄した。塩化メチレンを留去すると、淡黄色の２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルが４９．１ｇ（収率９７％）得られた。純度：９９．３％（ＨＰＬＣ）。これを１１０ｍｌのヘキサンから再結晶を行い、減圧下で乾燥すると２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルが白色結晶として４３．０ｇ（収率８５％）得られた。　融点：６１−２℃，純度：９９．８％（ＨＰＬＣ）。このものはＮＭＲの測定より、その構造を確認し、ケト・エノール互変異性体の混合物であることが解った。
【００２７】１ＨＮＭＲδ　（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２７（３Ｈ×０．１６，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（３Ｈ×０．８４，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９５（２Ｈ×０．１６，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ×０．１６，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（２Ｈ×０．８４，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８４（１Ｈ×０．８４，ｓ），６．９７−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８６（１Ｈ，ｍ），１２．７２（１Ｈ×０．８４，ｓ）
【００２８】［例２］　攪拌機、温度計、塩化カルシウム菅をつけた冷却器、及び滴下ロートを備えた５００ｍｌ４つ口フラスコ中に、マロン酸モノエチルカリウム塩２１ｇ（０．１２３モル）及びアセトニトリル１６０ｍｌを仕込み、冷却しながら１０−１５℃でトリエチルアミン２９．１ｇ（０．２８８モル）を滴下し、無水塩化マグネシウム（含量９７％）１４．２ｇ（０．１４５モル）を加えた。２０−４０℃で６時間攪拌し、マロン酸モノエチルマグネシウム塩とした後に冷却し、１０−１５℃で２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド２０ｇ（０．１０３モル）を２０分で滴下し、室温で１０時間反応させた。減圧下にアセトニトリルを留去し、塩化メチレン１５０ｍｌを加え、次に１０℃以下で４Ｎ塩酸２００ｍｌを滴下し、１０分間攪拌した。分液した水層は塩化メチレン５０ｍｌで抽出後、有機層と合わせ、４Ｎ塩酸４０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム６０ｍｌ及び飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄した。塩化メチレンを常圧で回収後減圧濃縮すると、淡橙色の２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルが２４．９ｇ（収率９８．１％）得られた。純度：９９．１％（ＨＰＬＣ）。
【００２９】［例３］　攪拌機、温度計、塩化カルシウム管をつけた冷却器、及び滴下ロートを備えた１Ｌ４つ口フラスコ中に、マロン酸モノエチルカリウム塩３２．７ｇ（０．１９２モル）及びＴＨＦ２００ｍｌを仕込み、冷却しながら１０−１５℃でトリエチルアミン４７．０　ｇ（０．４６４モル）を滴下し、次に、無水塩化マグネシウム（含量９７％）２２．０ｇ（０．２２４モル）を加えた。２０−３０℃で８時間攪拌し、マロン酸モノエチルマグネシウム塩とした後に冷却し、１０−１３℃で３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド４３．８ｇ（０．１６モル）を２５分で滴下し、室温で１２時間反応させた。次に１０℃以下で４Ｎ塩酸３００ｍｌを滴下し、トルエン３６０ｍｌを加えて抽出した。有機層を分離し、有機層は４Ｎ塩酸１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム１５０ｍｌ及び飽和食塩水１５０ｍｌで順次洗浄した。減圧下にトルエンを留去すると、淡橙色の３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルが５１．１ｇ（収率９８．２％）得られた。純度：９９．１％（ＨＰＬＣ）。これを１５０ｍｌのヘキサンから再結晶し、減圧下で乾燥すると３−ブロモ−２，４．５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルが白色結晶として４５．４ｇ（収率８７．２％）得られた。融点：８４−５℃，純度：９９．８％（ＨＰＬＣ）。このものはＮＭＲの測定より、その構造を確認し、ケト・エノール互変異性体の混合物であることが解った。
【００３０】１ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２７（３Ｈ×０．２６，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（３Ｈ×０．７４，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ×０．２６，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．２３（２Ｈ×０．２６，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（２Ｈ×０．７４，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ×０．７４，ｓ），７．６８−７．８５（１Ｈ，ｍ），１２．７３（１Ｈ×０．７４，ｓ）
【００３１】
【参考例】攪拌機、温度計、均圧管付き滴下ロート、を備えた１Ｌ耐圧硝子反応器中に、四塩化炭素１９４ｍｌ（２．０モル）及び無水塩化アルミニウム５３．３ｇ（０．４モル）を仕込んだ。加熱攪拌しながら加圧下、１２０−１２５℃で３，４−ジフルオロクロロベンゼン２９．７ｇ（０．２モル）を９０分で滴下し、１０分間反応させた。滴下すると直ちに反応し塩酸ガスを発生し、最大０．３ＭＰａ迄昇圧した。冷却後、塩酸ガスをパージした後、反応混合物を３００ｍｌの氷水中に注ぎ、有機層を分離した。有機層を１００ｍｌの水で洗浄後、ＧＣ分析すると、２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニルベンゾトリクロリド９２％、及びビス（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）ジクロロメタン８％からなる四塩化炭素溶液であることがわかった。常圧下で（内温１３０℃迄）四塩化炭素を回収後、残液（５３ｇ）を攪拌機、温度計、滴下ロート及び還流冷却器をつけた１００ｍｌフラスコ中に移した。アスピレーター減圧下に少量の低沸物を留去後、１２０℃で塩化第二鉄粉未５０ｍｇを加え、１２５−１３０℃で水３．７８ｇ（０．２１モル）を６０分で滴下した。その後、同温度で１時間反応させ、冷却後、不溶物（１．２ｇ）を濾別し、濾液を減圧蒸留すると２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロリドが３６．５ｇ（収率８６．５％）得られた。沸点：１０３−５℃／３０ｍｍＨｇ，純度：９９．６％（ＧＣ）。攪拌機、温度計、蒸留留去装置及び滴下ロートをつけた２００ｍｌ４つ口フラスコ中にスルホラン１００ｍｌ及びスプレー乾燥ＫＦ２５．６ｇ（０．４４モル）を仕込み．１５０℃に加熱しアスピレーター減圧下に約１０ｍｌの含水スルホランを留出させた。次に１５０℃で２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロリド３５．９ｇ（０．１７モル）を１０分で滴下し、その後１５０℃で１時間、１９０−２００℃で３時間反応させると一部留出し、更に微減圧下に留出させ、１２０℃／８０ｍｍＨｇ迄の留分２７．３ｇ（ＧＣ８８．３％）得られた。これを精製蒸留すると２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリドが２０．８ｇ（収率６８．７％）得られた。沸点：６６−８℃／２９ｍｍＨｇ，純度：９９．５％（ＧＣ）。
【００３２】
【比較例】攪拌機、温度計、塩化カルシウム管をつけた冷却器及び滴下ロートを備えた１Ｌ４つ口フラスコ中に、マロン酸モノエチルカリウム塩２０．４ｇ（０．１２モル）及び酢酸エチル２００ｍｌを仕込み、冷却しながら１０℃以下でトリエチルアミン２９．１ｇ（０．２９モル）を滴下し、次に、無水塩化マグネシウム（含量９７％）１３．７ｇ（０．１４モル）を加えた。３５−４０℃で６時間攪拌し、マロン酸モノエチルマグネシウム塩とした後に冷却し、１０℃以下で２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド１７．８ｇ（０．１モル）を滴下し、室温で１２時間反応させた。次に２５℃以下で１２％塩酸３００ｍｌを滴下し、トルエン２００ｍｌを加えて抽出し、有機層と水層を分離した。トルエン層は１２％塩酸６０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム８０ｍｌ及び飽和食塩水８０ｍｌで順次洗浄した。トルエンを減圧濃縮すると橙色の２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルが２３．６ｇ（収率９６．０％）得られた。純度：９８．９％（ＨＰＬＣ）。分離した水層中に、杵型ＧＬ試験片を一夜浸けておいたところ、ＧＬ試験片が腐食され、材質表面の光沢が無くなっていた。
【００３３】
【発明の効果】本発明により、一般的なＧＬ反応釜を用いてワンポットで２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド類から２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸アルキルエステル類が得られる。本発明方法は、副生物の生成やＨＦの発生などによる収率の低下や反応容器の腐食などの問題を生じず、工業的に安全かつ有利な方法である。