(57)【要約】【課題】　新規アザ二環式化合物及びそれら含む医薬組成物を提供する【解決手段】　式【化１】2004010617.tif 000018で表される化合物〔例えば、１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン〕。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004010617.tif 000016
［式中、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）2−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−基、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−基、又はＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−基であり；
Ｒ1は、フェニル基、フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり、ここで、Ｒ1の前記環状部分及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分は、場合によりヒドロキシ基、ホルメート基、アセテート基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、及びＮＲ4Ｒ5基から独立して選択した置換基０〜３個で置換されていることがあり、Ｒ4及びＲ5は、水素原子及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基から独立して選択した基であり；
Ｚは、−ＸＣＨＲ2Ｒ3基、又は−ＣＨＲ9Ｒ10基であり；
Ｘは、酸素原子又はＮＲ8基であり、Ｒ8は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；
Ｒ2及びＲ3は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、アリール基、アリール−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、ヘテロアリール基、及びヘテロアリール−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基から独立して選択した基であり、前記アリール基は、フェニル基、１−ナフチル基、及び２−ナフチル基から選択した基であり、前記ヘテロアリール基は、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、及び４−ピリジル基から選択した基であり、前記フェニル−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、又はヘテロアリール−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基のＣＨ2部分１又は２個は、場合により、それぞれ独立してＮＨ基又はＣ＝Ｏ基で入れ換わることができ、そしてＲ2及びＲ3の環状部分及び非環状部分は、いずれも場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ＮＲ6Ｒ7基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、フェノキシ基、及びベンジルオキシ基から独立して選択した置換基０〜３個で置換されていることができ、Ｒ6及びＲ7は、前記Ｒ4及びＲ5の意味と同じ意味であり；あるいは
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式（Ａ）：
【化２】
2004010617.tif 000017
で表される基を形成し、ｎは、１又は２であり、Ｒ11及びＲ12は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及びフッ素原子から独立して選択した基であるか、若しくはＲ11とＲ12とが一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、そしてＧは、飽和又は不飽和であることができる４〜７員の単環式炭素環式環基又は１０〜１４員の二環式炭素環式環基から選択した基であり、ここで、前記単環式環基の非縮合炭素原子１〜３個及び前記二環式環基の炭素原子１〜５個〔式（Ｉ）においてベンゾ環で示される部分ではないもの〕は、それぞれ独立して、場合により窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子で入れ換わることがあり、前記単環式環基及び二環式環基は、場合により置換基１個以上（前記単環式環基に関しては置換基０〜２個、及び前記に環式環基に関しては置換基０〜３個）で置換されていることができ、前記置換基は、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、及び［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ基から独立して選択した基であり；そして
Ｒ9及びＲ10は、前記のＲ2及びＲ3の意味と同じ意味であるが；
但し、Ｒ2及びＲ3は、両方とも同時に水素原子であることはできず、そしてＲ9及びＲ10は、両方とも同時に水素原子であることはできない、および
ブチル２−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレートを除く］で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
【請求項２】
Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＸが酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＸがＮＲ8基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1基、Ｒ2基、Ｒ3基、Ｒ9基、及びＲ10基のアルキル部分がいずれも置換されていない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが−Ｓ（＝Ｏ）2−基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2及びＲ3の一方（Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基の場合）、又はＲ9及びＲ10の一方（Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基の場合）が水素原子であり、そしてもう一方が、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、フェニル基、及びフェニル−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基から選択した基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
哺乳動物における、神経変性疾患及び神経損傷に関連する別の障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、アルツハイマー型老年性痴呆症、エイズ関連神経障害、多発性硬化症、発作又は頭部外傷に関連する脳損傷、中枢神経系又は末梢神経系に影響するあらゆる形態の変性疾患、小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群、あらゆる形態の筋肉栄養失調、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中枢神経系又は末梢神経系に対する身体的又は外傷的損傷、ヘルニア様、亀裂、又は脱出椎間板症候群、頸部脊椎症、叢障害、胸郭出口症候群、あらゆる形態の末梢神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えることになるあらゆる形態の自己免疫関連疾患、重症筋無力症、ギヤン−バレー症候群、ダプソンチック、視神経の球疾患又は球後疾患、網膜症、球後神経炎、プリオン疾患、聴覚障害、及び耳鳴りから選択した障害の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含有する、前記障害治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、ＦＫ−５０６−結合タンパク質ＦＫＢＰ−１２のシス−トランスプロリルイソメラーゼ（ロートマーゼ：ｒｏｔｏｍａｓｅ）活性を阻害する新規アザ二環式化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに神経変性疾患及び神経損傷に関連する別の障害に対する前記化合物の使用方法に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
　慢性的神経変性状態であるアルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病（ＰＤ）は、ＣＮＳ中におけるニューロンの種々の母集団の進行性死の結果として発生する。このニューロン死の行動的徴候は、病理学的過程が充分に進行し、そして実質的なニューロン欠損が発生してしまうまでは明らかにならない。従って、ニューロン欠損の進行を停止し、そして生存ニューロンの再生を促進することによって機能を回復する薬剤が、これらの疾患に対する有効な治療法となるであろう。脳は、これらの効果を理論的に生じることのできる神経栄養（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ）因子を生成する。しかしながら、これらの因子は生物学的利用能の乏しい大型タンパク質であるので、ヒトにおける治療的アプローチを評価することができなかった。
【０００３】
　免疫抑制剤のＦＫ−５０６が、イン・ビトロでのニューロン細胞系及び培養モデルにおいて、軸索の生長を促進したことが、１９９４年に報告されている（Ｌｙｏｎｓら，Ｐｒｏ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９４，９１，３１９１−９５；及びＳｎｙｄｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ，１９９５，３２−３７を参照されたい）。Ｇｕｉｌｆｏｒｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．及びＶｅｒｔｅｘ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．は、両社とも、強力な神経栄養活性を有するが、タンパク質カルシニューリンにおける阻害作用を欠き、従って免疫抑制活性を欠く構造関連化合物を開発した〔国際特許出願ＷＯ９６／４０１４０号（１９９６年１２月１９日公開）；国際特許出願ＷＯ９６／４０６３３号（１９９６年１２月１９日公開）；及び国際特許出願ＷＯ９４／０７８５８号（１９９４年４月１４日公開）各公報を参照されたい〕。前記で参照した特許出願公報及び文献の全ては、それらの全体が本明細書中に組み込まれているものとする。
【０００４】
　これらの化合物の神経栄養効果は、ＦＫ−５０６−結合タンパク質（ＦＫＢＰ−１２）との親和性の高い相互作用の結果であると仮定されている。前出のＷＯ９６／４０１４０号及びＷＯ９６／４０６３３号各公報中に示されているように、Ｖｅｒｔｅｘ社の化合物及びＧｕｉｌｆｏｒｄ社の化合物の神経栄養活性は、このタンパク質のロータマーゼ（ｒｏｔａｍａｓｅ）活性を阻害する能力と密接に相関している。しかしながら、ＦＫＢＰ−１２とのこの相互作用によって神経栄養作用がもたらされる前記のメカニズムは、現在分かっていない。Ｇｕｉｌｆｏｒｄ社は、化合物の神経栄養／非免疫抑制クラスの化合物によって実現することができる神経栄養活性の範囲を調査した。彼らは、ラットにおける顔神経破壊及び座骨神経破壊後に、軸索再生を促進することのできるこれらの化合物を発見した（前出のＷＯ９６／４０１４０号及びＷＯ９６／４０６３３号各公報を参照されたい）。また、ＭＰＴＰ毒によって損傷したドーパミンニューロンの機能的再生を促進する化合物が、ラットにおいて観察されている。この再生効果は、治療が毒性損傷後１月も遅れた場合に観察された。
【０００５】
　以下に記載の式（Ｉ）で表される化合物は、ＦＫＢＰ−１２のロートマーゼ活性の強力な阻害剤であるが、タンパク質ホスファターゼカルシネウリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）における阻害作用を欠き、そして神経変性疾患〔例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、及びパーキンソン病〕の治療において、免疫抑制活性を示さない神経親和剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ　ａｇｅｎｔ）として有用である。前記化合物は、神経成長因子の存在下で、ヒヨコ（ｃｈｉｃｋ）背根神経節における軸索生長を刺激することが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
　本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2004010617.tif 000002
［式中、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）2−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−基、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−基、又はＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−基であり；
Ｒ1は、フェニル基、フェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり、ここで、Ｒ1の前記環状部分及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分は、場合によりヒドロキシ基、ホルメート基、アセテート基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、及びＮＲ4Ｒ5基から独立して選択した置換基０〜３個で置換されていることがあり、Ｒ4及びＲ5は、水素原子及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基から独立して選択した基であり；
Ｚは、−ＸＣＨＲ2Ｒ3基、又は−ＣＨＲ9Ｒ10基であり；
Ｘは、酸素原子又はＮＲ8基であり、Ｒ8は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；
Ｒ2及びＲ3は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、アリール基、アリール−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、ヘテロアリール基、及びヘテロアリール−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基から独立して選択した基であり、前記アリール基は、フェニル基、１−ナフチル基、及び２−ナフチル基から選択した基であり、前記ヘテロアリール基は、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、及び４−ピリジル基から選択した基であり、前記フェニル−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、又はヘテロアリール−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基のＣＨ2部分１又は２個は、場合により、それぞれ独立してＮＨ基又はＣ＝Ｏ基で入れ換わることができ、そしてＲ2及びＲ3の環状部分及び非環状部分は、いずれも場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ＮＲ6Ｒ7基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、フェノキシ基、及びベンジルオキシ基から独立して選択した置換基０〜３個で置換されていることができ、Ｒ6及びＲ7は、前記Ｒ4及びＲ5の意味と同じ意味であり；あるいは
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式（Ａ）：
【化４】
2004010617.tif 000003
で表される基を形成し、ｎは、１又は２であり、Ｒ11及びＲ12は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及びフッ素原子から独立して選択した基であるか、若しくはＲ11とＲ12とが一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成し、そしてＧは、飽和又は不飽和であることができる４〜７員の単環式炭素環式環基又は１０〜１４員の二環式炭素環式環基から選択した基であり、ここで、前記単環式環基の非縮合炭素原子１〜３個及び前記二環式環基の炭素原子１〜５個〔式（Ｉ）においてベンゾ環で示される部分ではないもの〕は、それぞれ独立して、場合により窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子で入れ換わることがあり、前記単環式環基及び二環式環基は、場合により置換基１個以上（好ましくは、前記単環式環基に対して置換基０〜２個、そして前記二環式環基に対して置換基０〜３個）で置換されていることができ、前記置換基は、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、及び［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ基から独立して選択した基であり；そして
Ｒ9及びＲ10は、前記のＲ2及びＲ3の意味と同じ意味であるが；
但し、Ｒ2及びＲ3は、両方とも同時に水素原子であることはできず、そしてＲ9及びＲ10は、両方とも同時に水素原子であることはできない］で表される化合物、及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩に関する。
【０００７】
　式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、例えば、前記式（Ａ）で表される基のアステリスク（＊）を付した炭素原子における立体化学的配置が、以下の式（Ａ’）：
【化５】
2004010617.tif 000004
で表されるようにＳ−配置である、式（Ｉ）で表される化合物である。
　より具体的な本発明の態様は、Ｒ1基、Ｒ2基、及びＲ3基がいずれも置換されていない、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０００８】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｒ1基、Ｒ2基、Ｒ3基、Ｒ9基、及びＲ10基のアルキル部分のいずれも置換されていない、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＸが酸素原子である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０００９】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＸがＮＲ8基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＱが−Ｓ（＝Ｏ）2−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１０】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＱが−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１１】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基以外の基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１２】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１３】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＸＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基であり、そしてＱが−Ｓ（＝Ｏ）2−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１４】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基であり、そしてＱが−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１５】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１６】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基以外の基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１７】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基であり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１８】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ2Ｒ3基であり、そしてＲ2及びＲ3の一方が水素原子であり、そしてもう一方が、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、フェニル基、及びフェニル−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基から選択した基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基であり、そしてＲ9及びＲ10の一方が水素原子であり、そしてもう一方が、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、フェニル基、及びフェニル−直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基から選択した基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１９】
　より具体的な本発明の別の態様は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
　式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、
１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−キノリン−４−イル−ペンタン−１−オン；
１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ペンタン−１−オン；
１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ペンタン−１−オン；
１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−ピリジン−２−イル−ペンタン−１−オン；
１−（２−フェニルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン；及び
１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オンを挙げることができる。
【００２０】
　また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、神経変性疾患及び神経損傷に関連する別の障害、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー型老年性痴呆症、エイズ関連神経障害、発作又は頭部外傷に関連する脳損傷、中枢神経系又は末梢神経系に影響するあらゆる形態の変性疾患（例えば、小脳−脳幹萎縮、及び進行性運動失調症候群）、あらゆる形態の筋肉栄養失調、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｂｕｌｂａｒ　ｍｕｓｃｕｌａｒ　ａｔｒｏｐｈｙ）、中枢神経系又は末梢神経系（例えば、脊髄）に対する身体的又は外傷的損傷、ヘルニア様、亀裂、又は脱出椎間板症候群、頸部脊椎症、叢障害、胸郭出口症候群、あらゆる形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えることになるあらゆる形態の自己免疫関連疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギヤン−バレー症候群）、ダプソンチック（ｄａｐｓｏｎｅ　ｔｉｃｋ）、視神経の球疾患又は球後疾患（例えば、網膜症、及び球後神経炎）、プリオン疾患、及び聴力障害（例えば、ニューロン死による聴力欠損、及び耳鳴り）から選択した障害の治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含有する、前記障害治療用の医薬組成物にも関する。
【００２１】
　また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、神経変性疾患及び神経損傷に関連する別の障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、アルツハイマー型老年性痴呆症、糖尿病性神経障害、エイズ関連神経障害、発作又は頭部外傷に関連する脳損傷、中枢神経系又は末梢神経系に影響するあらゆる形態の変性疾患（例えば、小脳−脳幹萎縮、及び進行性運動失調症候群）、あらゆる形態の筋肉栄養失調、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中枢神経系又は末梢神経系（例えば、脊髄）に対する身体的又は外傷的損傷、ヘルニア様、亀裂、又は脱出椎間板症候群、頸部脊椎症、叢障害、胸郭出口症候群、あらゆる形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えることになるあらゆる形態の自己免疫関連疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギヤン−バレー症候群）、ダプソンチック、視神経の球疾患又は球後疾患（例えば、網膜症、及び球後神経炎）、プリオン疾患、及び聴力障害（例えば、ニューロン死による聴力欠損、及び耳鳴り）から選択した障害の治療が必要な対象に、前記障害の治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、哺乳動物（ヒトを含む）における前記障害の治療方法に用いることができる。
【００２２】
　また、本発明は、ＦＫＢＰ−１２のロートマーゼ活性を阻害することにより治療又は予防効果を行うか又は促進することのできる哺乳動物（ヒトを含む）における障害を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記障害治療用の医薬組成物にも関する。
【００２３】
　また、本発明は、ＦＫＢＰ−１２のロートマーゼ活性を阻害することにより治療又は予防効果を行うか又は促進することのできる哺乳動物（ヒトを含む）における障害を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記治療を必要としている対象に投与することを含む、前記障害の治療方法に用いることができる。
【００２４】
　本明細書において、「治療する」とは、特に断らない限り、その用語が使用される障害若しくは状態の経過、又は前記障害若しくは状態の症状１以上の進行を逆転する（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）か、あるいは予防することを意味する。本明細書において、「治療」とは、前記の「治療する」行為を意味する。
　本明細書において、「ハロゲン原子」とは、特に断らない限り、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子を意味する。
【００２５】
　本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性体及び別の立体異性体を含む。前記化合物がキラル中心１個以上を有する場合には、本発明は、ラセミ体混合物、並びに個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、及び前記化合物の他の立体異性体、並びにそれらの混合物を含むものと考えられたい。例えば、本発明は、式（Ｉ）中に示した環窒素原子に隣接する環炭素原子上の置換基がエンド形配置である化合物、及びエキソ形配置を有する類似化合物、並びに両方の配置を有する化合物の混合物を含む。
【００２６】
　本発明の化合物には、原子１個以上が同位体（例えば、トリチウム及び炭素１４）で入れ換わっている事実以外の点では、前記の化合物そのものが含まれる。前記化合物は、代謝薬物動態学的実験及び結合アッセイにおける検査及び診断用の道具として有用である。
　また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩及び塩基付加塩も含む。
【００２７】
　本明細書において、「アルキル基」とは、特に断らない限り、直鎖状、分枝状、若しくは環状の部分、又はそれらの組合せを有する一価の飽和炭化水素基を含む。
　本明細書において、「アルコキシ基」とは、特に断らない限り、−Ｏ−アルキル基を意味する。ここで、「アルキル基」とは、前記の意味である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
　式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩は、以下に記載の通りに調製することができる。以下の反応工程式及び説明において、式（Ｉ）で表される化合物、並びにＱ基、Ｘ基、Ｒ1基、Ｒ2基、Ｒ3基、Ｒ4基、Ｒ5基、Ｒ6基、Ｒ7基、Ｒ8基、Ｒ9基、及びＲ10基は、前記と同じ意味である。また、Ｅｔは、エチル基を意味する。
【００２９】
反応工程式１
【化６】
2004010617.tif 000005
【００３０】
反応工程式１の続き
【化７】
2004010617.tif 000006
【００３１】
反応工程式２
【化８】
2004010617.tif 000007
【００３２】
反応工程式３
【化９】
2004010617.tif 000008
【００３３】
反応工程式４
【化１０】
2004010617.tif 000009
【００３４】
反応工程式５
【化１１】
2004010617.tif 000010
【００３５】
反応工程式６
【化１２】
2004010617.tif 000011
【００３６】
反応工程式７
【化１３】
2004010617.tif 000012
【００３７】
反応工程式８
【化１４】
2004010617.tif 000013
【００３８】
反応工程式９
【化１５】
2004010617.tif 000014
【００３９】
　反応工程式１は、式（Ｉ）で表される化合物の合成に用いる化学的中間体のエキソ形及びエンド形異性体を分離する方法を示す。すなわち、反応工程式１は、水素添加、ＱＲ1側鎖の付加、並びにエンド形及びエキソ型異性体のクロマトグラフィー分離を含む、二者択一的な反応順序を示す。特定のＱＲ1側鎖を環窒素原子に付加するのに用いる具体的な反応を、次の反応工程式中で示し、そして以下において、種々のＱ基に関して説明する。前記クロマトグラフィー分離工程は、実施例１に記載されている。反応工程式１に記載のように、アザビシクロ［２．２．１］ヘプテン環中の二重結合の水素添加を、ＱＲ1側鎖の付加並びにエキソ形及びエンド形異性体のクロマトグラフィー分離の前又は後に実施することができる。前記水素添加は、当業者に周知の標準的条件下で実施する。
【００４０】
　反応工程式２〜８に記載の構造式は、多様な式（Ｉ）で表される化合物のエンド形異性体の合成を記載したものである。しかしながら、前記合成は、反応工程式２〜７のクロマトグラフィー工程によって適当なエキソ形中間体を単離し、次に前記中間体に、前記反応工程式中の残りの各反応を順に実施することによって、相当するエキソ形異性体を調製するのに用いることもできる。反応工程式８の手順で生成された式（Ｉ）で表される生成物は、その反応工程式に記載の反応物がエキソ形配置を有する場合には、エキソ形配置を有することになるであろう。
【００４１】
　反応工程式２は、式（Ｖ）で表される化合物からの、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基である式（Ｉ）で表される化合物〔これを、式（ＩＡ）で表される化合物と称することもある〕の調製を示す。反応工程式２において、式（Ｖ）で表される化合物は、エキソ−及びエンド−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステルの混合物〔これは、Ｈｕｒｓｔ　Ｈｏｕｓｅら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９５，（２４１９，２４２５）、及びＧｒｅｉｃｏら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８５，１０７，（１７６８−１７７４）に記載の手順を用いて調製することができる〕を、当業者に周知の標準的条件下で水素添加することによって調製することができる。次に、式（Ｖ）で表される化合物を、式：Ｒ11ＱＯＪ〔式中、Ｊはベンジル基又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であり、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｓ）−基であり、そしてＲ11は塩素原子、臭素原子、又はヒドロキシ基である〕で表される化合物と反応させる。好ましい式：Ｒ11ＱＯＪで表される化合物は、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基の場合にエチルオキサリルクロライドであり、そしてＱが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｓ）−基である場合にＨ3ＣＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｓ）Ｃｌである。この反応を、溶媒〔例えば、塩化メチレン又はジクロロエタン、好ましくは塩化メチレンとトリエチルアミン（ＴＥＡ）との混合物〕中で、約０℃からおおよそ溶媒の還流温度（好ましくは、おおよそ室温）にて、典型的に実施して、式（VII）で表される化合物のエンド形及びエキソ形異性体の混合物を形成する〔反応工程式２に記載の構造式（VII）は、エンド形異性体を意味している〕。次に、エンド形異性体とエキソ形異性体とを、実施例１に記載のとおりにクロマトグラフィー分離することができる。分離した後に、エンド形異性体（又はエキソ形異性体）を、式：Ｒ1ＭｇＣｌで表される化合物、式：Ｒ1ＭｇＢｒで表される化合物、又は式：Ｒ1ＭｇＩで表される化合物、好ましくは式：Ｒ1ＭｇＣｌで表される化合物と、適当な溶媒〔例えば、エーテル又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）〕中で、約−７８℃〜約０℃、好ましくは約−７８℃にて反応させる。次に、得られた式（VIII）で表される化合物を、水性水酸化リチウムと反応させることによって、式（IX）で表される相当するカルボン酸に変換する。この反応は、好ましくは、低級アルコール溶媒（好ましくはメタノール）中で、約０℃からおおよそ反応混合物の還流温度（好ましくは室温）にて実施する。
【００４２】
　次に、式（ＩＡ）で表される所望の化合物を、以下の通りに形成することができる。式（IX）で表されるカルボン酸と、式：ＸＣＨ（Ｒ2）（Ｒ3）で表される化合物とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＰ）の存在下で反応させる。この反応に適した溶媒としては、低級アルコール、ピリジン、ＴＨＦ、酢酸エチル、塩化メチレン、及びクロロホルムを挙げることができる。反応温度は、約０℃からおおよそ反応混合物の還流温度の範囲にすることができる。前記反応は、好ましくは、おおよそ室温で実施する。
【００４３】
　Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成する式（ＩＡ）で表される化合物は、式（IX）で表されるカルボン酸と、式：ＸＣＨ（Ｒ2）（Ｒ3）で表される化合物とを、第三アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、非プロトン性溶媒中で、約０℃〜約６０℃、好ましくはおおよそ室温にて反応させて形成することが好ましい。
【００４４】
　反応工程式３〜７は、Ｑが、それぞれ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−基、−Ｓ（＝Ｏ）2−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基、及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−基である式（Ｉ）で表される化合物の合成方法を示す。これらの反応工程式に記載の手順は、ＱＲ1側鎖の付加に関してのみ、反応工程式２に記載の手順と異なる。反応工程式８は、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基である相当する化合物を還元することによる、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−基である式（Ｉ）で表される化合物の調製を示す。
【００４５】
　Ｑが−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−基である場合には、反応工程式３に記載のように、式（Ｖ）で表される化合物と式：Ｒ1ＣＯＣＨ2Ｗ（ここで、Ｗは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート基、メシレート基、又はトシレート基、好ましくは塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とを反応させることによって、構造式（Ｖ）の環窒素原子に、前記ＱＲ1側鎖を付加する。この反応は、好ましくは、ヨウ化カリウム触媒量（約０．１〜約１．０当量）の存在下で、おおよそ室温からおおよそ還流温度にて実施する。適当な溶媒としては、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、アセトン、及びピリジンを挙げることができる。前記反応は、好ましくは、アセトン溶媒中で、約２〜８時間還流状態で放置することによって実施する。この反応において、１当量の酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）が形成される。従って、好ましくは、外部塩基〔例えば、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、又は炭酸水素ナトリウム〕を加えて、その酸と反応させる。
【００４６】
　Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−基である場合には、以下の通りに、前記のＱＲ1側鎖の付加を実施する。反応工程式４に記載のように、式（Ｖ）で表される化合物と式：Ｒ1ＣＯＷ（ここで、Ｗは、塩素原子、臭素原子、又はヒドロキシ基である）で表される化合物とを反応させる。その反応混合物のｐＨは、一般的に、約８〜約９であり、そして反応温度は、おおよそ室温から反応混合物の還流温度の範囲である。好ましくは、前記反応を、おおよそ還流温度で実施する。この反応は、一般的に、溶媒、例えば、水／アセトン、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＴＥＡ、又はクロロホルム中で実施する。好ましい溶媒は、水／アセトンである。この反応は、反応工程式３に記載の類似の反応と同様に、１当量の酸を生成する。好ましくは、外部塩基（例えば、前記のもの）を加えて、その酸と反応させる。
【００４７】
　Ｑが−Ｓ（＝Ｏ）2−基である場合には、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−基である場合のＱＲ1側鎖の付加に関して説明したものと同様の溶媒及び条件を用いて、式（Ｖ）で表される化合物と式：Ｒ1ＳＯ2Ｃｌ又はＲ1ＳＯ2Ｂｒで表される化合物とを反応させることによって、反応工程式５に記載のように、ＱＲ1側鎖を付加することができる。この反応物は、約２〜１２時間放置して反応させるのが好ましい。
【００４８】
　Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基である場合には、反応工程式６に記載のように、式（Ｖ）で表される化合物と式：Ｒ1ＮＣＯで表される化合物とを、約０℃からおおよそ混合物の還流温度、好ましくはおおよそ還流温度にて、溶媒（例えば、ＴＨＦ、酢酸エチル、又は塩化メチレン）中で、約２〜１２時間反応させることによって、ＱＲ1側鎖を付加する。
【００４９】
　Ｑが−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−基である場合には、反応工程式７に記載のように、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基でなくＱが−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−基であること以外は反応工程式２に記載の式（VII）及び式（VIII）で表される化合物の形成に関して説明した方法と同様の方法によって、ＱＲ1側鎖を付加することができる。好ましくは、式（Ｖ）で表される化合物と式：Ｈ3ＣＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｓ）Ｃｌで表される化合物とを、実施例１に記載の条件と同様の条件で反応させ、実施例１に記載のとおりにエンド形異性体とエキソ形異性体とを分離し、次に式（XVII）で表されるエキソ形異性体と式：Ｒ1ＭｇＷ（ここで、Ｗは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である）で表される化合物とを、標準的グリニャール条件を用いて反応させる。前記のＨ3ＣＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｓ）Ｃｌとの反応（又は前記反応工程式２に記載の同様の化合物との反応）で用いる溶媒は、好ましくは、塩化メチレンとＴＥＡとの混合物である。他の非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、クロロホルム、及び酢酸エチルを使用することもできる。好ましくは、塩基、例えば、ＴＥＡ、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムを、前記反応混合物に加えて、反応の間に形成される塩酸と反応させる。
【００５０】
　式（ＩＡ）で表される化合物から式（ＩＧ）で表される類似化合物を形成する、反応工程式８に記載の還元は、当業者に周知の任意の種々の方法を用いて実施することができる。例えば、前記の還元は、還元剤としての水素化ホウ素ナトリウム及び低級アルコール溶媒（例えばメタノール）を使用し、そしてその反応混合物を、おおよそ室温からおおよそ還流温度、好ましくはおおよそ還流温度にて放置して反応させることによって実施することができる。
【００５１】
　反応工程式９は、Ｚが−ＣＨＲ9Ｒ10基である式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を示す。反応工程式９では、式（XX）で表される適当な化合物と、シクロペンタジエン及びアンモニウム源（例えば、アンモニア、ハロゲン化アンモニウム、又はベンジルアミンなど）とを約０℃〜約６０℃にて、好ましくは室温の水性塩化アンモニウム中で反応させて、相当する式（XXI）で表される化合物を形成する。適当な溶媒としては、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒、例えば水及びベンゼンを挙げることができる。この反応は、式：
【化１６】
2004010617.tif 000015
で表されるイミン中間体を経て進行する。また、この反応は、前記アンモニア源がアンモニウム塩以外の場合には、触媒量の酸の存在下で実施することが好ましい。次に、式（II）で表される化合物から式（III）で表される化合物を形成する反応工程式１に記載の前記手順を用いて、式（XXI）で表される化合物を相当する式（IH）で表される化合物に変換する。式（IH-b）で表されるエンド形異性体及び式（IH-a）で表されるエキソ形異性体を、クロマトグラフィーによって、実施例１に記載のとおりに分離することができる。
　前記の手順で用いた出発材料は、市販されているか又は当業者によって容易に製造することができる。
【００５２】
　本質的に塩基性な式（Ｉ）で表される化合物は、種々の無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成することができる。本発明の前記塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を形成するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩］を形成する酸である。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許容されるものでなければならないが、実際上は、最初に式（Ｉ）の化合物を反応混合物から薬剤学的に許容されない塩として単離し、次にこれをアルカリ性試薬で処理することにより単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、続いてこの遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を実質的に当量の選択される鉱酸又は有機酸で、水性溶媒媒質中又は適切な有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で処理することにより容易に調製される。溶媒を注意深く留去して、目的の固体塩が容易に得られる。
【００５３】
　本質的に酸性な本発明の化合物は、多様な薬剤学的に許容することのできるカチオンと、塩基塩を形成することができる。前記の塩としては、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム及びカリウム塩を挙げることができる。これらの塩は、全て通常の技術によって調製される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学的塩基は、式（Ｉ）、式（II）、及び式（III）で表される酸性化合物と無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。前記無毒性の塩基性塩としては、薬剤学的に許容されることのできるカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなど）由来の塩を挙げることができる。これらの塩は、所望の薬剤学的に許容されることのできるカチオンを含む水溶液で、相当する酸性化合物を処理し、次に、得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下で）することによって、容易に調製することができる。あるいは、前記酸性化合物の低級アルカン酸溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られる溶液を、前記と同じ方法で蒸発乾固することによって、これらの塩を調製することもできる。いずれの場合でも、反応の完全さと所望の最終生成物の最大生成収率とを保証するためには、化学量論的量の薬剤を使用することが好ましい。
【００５４】
　式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩は、経口、非経口、又は局所のいずれかの経路で投与することができる。一般的に、これらの化合物は、１日当たり約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の単回又は分割（例えば，１日当たり１〜４回）投与量で投与されることが最も望ましいが、当然のことながら治療対象の体重及び体調、並びに選択した個々の投与経路によって変化させることになるであろう。治療される動物の種及び前記薬剤に対するその個体の応答、並びに選択した医薬製剤のタイプ及び前記投与を実施する時間と間隔とに応じて変化させることができる。或る場合には、前記範囲の下限を下回る投与量がより適切であり、一方、別の場合には、最初に大投与量を終日投与用の幾つかの少投与量に分割すれば、有害な副作用を生じないで、更に大投与量を使用することができる。
【００５５】
　本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記投与経路のいずれかによって投与することができ、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与量で実施することができる。より具体的には、本発明の新規治療剤を、広範で多様な種々の投与形態で投与することができる。すなわち、それらを、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、及びシロップなどの形態にすることができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び各種の無毒有機溶媒などが含まれる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及び／又は香味を付与することができる。一般的に、本発明の治療有効化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで、前記の投与形態中に存在させる。
【００５６】
　経口投与用に、種々の賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシン）を含む錠剤を、種々の崩壊剤〔例えば、デンプン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ　ｓｉｌｉｃａｔｅ）〕、並びに顆粒バインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴム）と一緒に用いることができる。更に、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク）が、錠剤化の目的に、しばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールも挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味料又は香味料、着色料又は染料、並びに所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの組合せ）と活性成分とを組み合わせることができる。
【００５７】
　非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化（好ましいｐＨは、８より大）した方がよく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下の注射目的に適している。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に実施することができる。
【００５８】
　ＦＫＢＰ−１２ロートマーゼ活性に対する阻害剤としての、本発明の化合物の活性は、「Ｋｏｆｒｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０，６１２７，１９９１」、「Ｔａｋａｈａｓｈｉら，Ｎａｔｕｒｅ，３３７，４７３，１９８９」、及び「Ｆｉｓｈｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，７９１，８７，１９８４」に記載のアッセイを用いて決定することができる。本発明者らは、以下に記載のアッセイ（これは、前記アッセイをわずかに変形したバージョンである）を用いた。
【００５９】
《材料》
アッセイ緩衝液：１０ｍＭトリス（Ｓｉｇｍａ，＃Ｔ−１５０３）、１ｍＭ−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ，＃Ｍ６２５０）、ｐＨを７．６に調整；
基質：４７０ｍＭ−ＬｉＣｌを含む乾燥ＴＦＥ（トリフルオロエタノール）中に溶解したＬ−スクシニル−ａｌａ−ｌｅｕ−ｐｒｏ−ｐｈｅ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ，特注品）；
酵素：（１）ヒト組換えＦＫ−結合タンパク質（ＦＫＢＰ−１２）（Ｅ．Ｃｏｌｉから精製）、１．７ｍｇタンパク質／ｍｌ溶液（１０ｍＭ）（Ｓｉｇｍａ，＃Ｆ−５３９８）；
ＨＥＰＥＳ：（２）アルファ−キモトリプシン（Ｓｉｇｍａ，＃Ｃ−４１２９）１０ｍｇ／ｍｌ溶液
【００６０】
《アッセイ手順》
　前記アッセイは、冷却循環装置を取り付けたＰＴＩ蛍光器械（Ｐｈｏｔｏｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて実施する。供試化合物及びＦＫＢＰ−１２（最終濃度５００ｎＭ）を、１ｃｍプラスチックキュベット中に配置し、そして室温で３０分間インキュベートする。次に、そのキュベットを、更に１５分間氷上に配置し、そしてアルファ−キモトリプシン（１０ｍｇ／ｍｌ溶液１００マイクロリットル）を加える。そのキュベットを、前記ＰＴＩ中に配置し、そして０．０℃で更に１５分間冷却する。前記キュベット中に基質（最終濃度０．５マイクロモル）を注入することによって反応を開始させる。励起波長は、３７０ｎｍであり、そして発光波長は、４７０ｎｍである。蛍光発光の記録は、３００秒間続ける。
【００６１】
《データ分析》
　各化合物の阻害％を、以下の数式：
阻害％＝１００×［１−（ｋｏｂｓ−ｋｂｋｇ）／（ｋｃｔｒｌ−ｋｂｋｇ）］
によって計算する。前記の数式において、ｋｏｂｓは、「供試化合物存在下」でのアッセイ系の速度を意味し、ｋｃｔｒｌは、「ＦＫＢＰ存在下及び薬剤不在下」でのアッセイ系の速度を意味し、ｋｂｋｇは、「ＦＫＢＰ及び供試化合物の不在下」でのアッセイ系の速度を意味する。
　前記の手順で試験する場合には、以下の実施例に記載の合成方法背合成した式（Ｉ）で表される化合物は、１．５マイクロモルよりも低い濃度で、５０％阻害を示した。
【００６２】
《ヒヨコ背根神経節（ＤＲＧ）培養物の調製》
　Ｎｉｓｈｉの手順（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　１９９６，Ｖｏｌ．５１，ｐｐ．２４９−２６３）に従って、９日目のヒヨコ胚子から、背根神経節を単離し、そして培養する。７０％エタノールを全表面に吹きかけることによって、卵を消毒する。前記卵を割り、そして中身を１００ｍｍ以上のペトリ皿に取り出す。胚子を単離し、そしてＣａ2+／Ｍｇ2+不含タイロード緩衝液を含有する皿に移す。頭部、翼及び脚（ｌｉｍｂ）、前腹、及び胸郭を取り除き、そして脊柱を含む体壁のストリップ（細長片）を単離する。前記ストリップを、同じ緩衝液を含有する別の皿に移し、そして残りの器官及び血管を落として、脊柱を露出させる。１対のＤｕｍｏｎｔ　Ｎｏ．５鉗子を用いて前記脊柱を固定し、別の１対を用いて前記柱を摘んで取り除いて、前記脊柱及び付着したＤＲＧＳを露出する。個々の神経節は、脊柱の節の間で容易に観察され、そしてＤｕｍｏｎｔ　Ｎｏ．５鉗子を用いて摘み取ることができる。残っている神経根を全て摘出する。前記神経節を、緩衝液を含有する３５ｍｍ皿に移し、そして多くの神経節を収集するまで氷の上に載せておく。次に、個々の神経節を、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地＋Ｂ２７補足物を含有するコラーゲン被覆２４ウェル培養プレート中に直接移す。４時間放置して神経節を付着させた後に、供試化合物を加える。更に２４〜４８時間経過した後に、軸索生長を評価する。各処置群について、少なくとも神経節４〜６個を試験し、そして神経節の直径に相対する軸索生長の程度を評価することによって成績をつける。
【００６３】
《ヒヨコＤＲＧ軸索生長の定量》
　背根神経節を４８時間培養し、ホルマリン中で固定し、そしてクマシーブルーで染色した。最初に、軸索長さを用いて、外植片処置を評価した。外植片を１／４円（四分円）に分割し、各四分円中の最も長い軸索をステージマイクロメーターで計測し、そしてそれらの計測値の平均を、その外植片の計測値として使用した。この方法は、時間のかかるものであることが分かった。また、視覚的に明らかであった密度の差異を考慮に入れていない。そして当然のことながら、１０ｎｇ／ｍｌより低い全てのＮＧＦ（神経成長因子）投与量において、対照との有意な差異を挙げられるほど充分に敏感でなかった。
【００６４】
　ＭＣＩＤソフトウェアを有する画像分析システムを用いて、比光学密度を測定する。各神経節のデジタル化画像を用いて、前記外植片に直接隣接する円形サンプル４個を得て（直径＝２６０ミクロン）、そして前記の最初のサンプルに直接隣接する更なるサンプル４個を得る。得られた数値は、サンプル領域における平均ＲＯＤを反映する。内部平均及び外部平均からバックグランドを減算して報告を行う。
　ＮＧＦ処理において、より大きな生長の暈（ｈａｌｏ）が観察されるので、２個の別々の計測（内部及び外部）を行った。どれが有用なサンプル領域になることができるかは、容易に分からなかった。
【００６５】
　以下の実施例によって、本発明を説明する。しかしながら、本発明は、これらの実施例における特定の細部に限定されないと理解されたい。
【実施例１】
【００６６】
《２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−エンド−３−カルボン酸エチルエステル及び２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−エキソ−３−カルボン酸エチルエステル》
　エキソ−及びエンド−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステルの混合物を、Ｈｕｒｓｔｈｏｕｓｅ及び共同研究者（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９５，２４１９−２４２５）並びにＧｒｅｉｃｏ及び共同研究者（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，１７６８−１７７４）によってまとめられた手順を用いて調製した。塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解した前記混合物１．６７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）に、エチルオキサリルクロライド１．１１ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．６６ｍｌ（１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２５時間攪拌した。溶媒を留去し、そしてその残さを酢酸エチル中に再溶解した。その酢酸エチル溶液を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして留去して、黄色ゴム状体２．８ｇを得た。この材料を、酢酸エチルとヘキサンとの１：３混合物を溶離液として用いて、シリカ５０ｇ上のクロマトグラフィーで処理した。適当な分画を組み合わせて、最初に２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−エキソ−３−カルボン酸エチルエステル４００ｍｇ（透明油状体）、続いて２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−エンド−３−カルボン酸エチルエステル１．８０ｇ（油状体）を得た。スペクトルデータによって、２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−エンド−３−カルボン酸エチルエステルが、回転異性体の３：１混合物であることが示された。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．３０（ｍ，１Ｈ），５．９−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．９−５．１（ｍ，１Ｈ），４．７５，４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．０−１．２（ｍ，６Ｈ）
13Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）〔多い方の回転異性体のピ−ク〕：１６９．９，１６１．５，１５７．７，１３６．４，１３４．７，６１．４，６１．２，６０．８，５９．６，４８．５，４８．１，１３．９，１３．６
マススペクトル：ｍ／ｅ＝２６８（ｐ＋ｌ）
ＲＦ〔ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〕＝０．５
　スペクトルデータによって、２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−エキソ−３−カルボン酸エチルエステルが、回転異性体の１：１混合物であることが示された。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．３５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．０，５．２（ｓ，１Ｈ），４．０−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．０，３．６（ｓ，１Ｈ），３．２５，３．３５（ｓ，１Ｈ），１．７，２．０（ｄ，１Ｈ），１．４，１．５（ｄ，１Ｈ），１．１−１．３（ｍ，６Ｈ）
マススペクトル：ｍ．ｅ＝２６８（ｐ＋ｌ）
Ｒｆ〔ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〕＝０．６
【実施例２】
【００６７】
《２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル》
　メタノール５０ｍｌ中に溶解した２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−エンド−３−カルボン酸エチルエステル１．８ｇの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下において５０ｐｓｉで１４時間、水素添加した。その反応混合物をろ過し、そして溶媒を留去して、黄色ゴム状体として２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル（１．５５ｇ）を得た。
　スペクトルデータによって、２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステルが、回転異性体のおおよそ１：１混合物であることが示された。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．７５，４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５５，４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．３（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），１．６−１．８（ｍ，３Ｈ），１．１−１．４（ｍ，６Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝２７０（ｐ＋１）
Ｒｆ〔ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〕＝０．５８
【実施例３】
【００６８】
《エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エキソ−カルボン酸エチルエステル》
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．５５，４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３２，３．８６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．２５（ｍ，４Ｈ），２．７２，２．６（ｓ，１Ｈ），１．０−２．０（ｍ，１０Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝２７０（ｐ＋１）
Ｒｆ〔ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〕＝０．６８
【実施例４】
【００６９】
《２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル》
　エーテル（２０ｍｌ）中の２−エトキシオキサリル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル１．１０ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に、１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロライドのエーテル中１モル溶液５．４５ｍｌ（５．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を−７８℃で３時間攪拌した。３時間後に、その冷却反応混合物を、飽和塩化アンモニウムによって急冷した。その混合物を室温まで暖め、そして酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物を乾燥し、そして留去した。その残さを、１２％酢酸エチルを含むヘキサンを溶離液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーで処理した。適当な分画を組み合わせ、そして留去して、油状体として２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ）を得た。
Ｒｆ〔ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〕＝０．８０
　以下の1Ｈ　ＮＭＲデータは回転異性体の混合物に対するものである。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８−４．６（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．７（ｍ，８Ｈ），０．６−１．２（ｍ，１２Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝２９６（ｐ＋１）
【実施例５】
【００７０】
《２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エキソ−カルボン酸エチルエステル》
Ｒｆ〔ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〕＝０．８０
　スペクトルデータによって、この化合物が回転異性体の混合物であることが示された。
主要な13Ｃ　ＮＭＲピーク（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）２０４，１６９．１，１６３．５，６３．３，６１．１，５８．６，４６．８，４１．０，３５．３，３２．１，３１．８，２７．３，２４．１，２３．０，１４．０，８．８
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．８−４．６（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．７（ｍ，８Ｈ），０．６−１．２（ｍ，１２Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝２９６（ｐ＋１）
【実施例６】
【００７１】
《２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸》
　メタノール（１８ｍｌ）中の２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル６００ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）及び水性１Ｎ水酸化リチウム２．８ｍｌ）の混合物を、室温で４日間攪拌した。溶媒を留去し、そしてその残さを酢酸エチルと水との間で分配し、そしてｐＨを２．０に調整した。酢酸エチル層を乾燥し、そして留去して、非結晶質固体として２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸５５０ｍｇを得た。
Ｒｆ〔塩化メチレン：メタノール（１０：１）〕＝０．１０
マススペクトル：ｍ／ｅ＝２６６（Ｐ−１）
　13Ｃ　ＮＭＲによって、２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸が、回転異性体のおおよそ３：１の混合物であることが示された。
主要な13Ｃ　ＮＭＲピーク（ＣＤＣｌ3；ｐｐｍ）：２０６．５，１７４．２，１６４．１，６１．９，５９．５，４６．８，３９．９，３９．４，３２．２，２９．５，２４．２，２４．１，２３．８，８．９
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９−４．３（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，１Ｈ），１．４−１．９（ｍ，８Ｈ），０．６−１．２（ｍ，９Ｈ）
【実施例７】
【００７２】
《２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エキソ−カルボン酸》
　前記の手順による水素添加を、室温にて１４時間で完了した。
Ｒｆ〔塩化メチレン：メタノール（１０：１）〕＝０．１０
マススペクトル：ｍ／ｅ＝２６６（Ｐ−１）
　13Ｃ　ＮＭＲによって、２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸が、回転異性体のおおよそ３：１混合物であることが示された。
主要な13Ｃ　ＮＭＲピーク（ＣＤＣｌ3；ｐｐｍ）：２０６．７，１７４．０，１６２．１，６５．２，５９．０，４６．９，４０．９，３５．５，３２．１，３１．１，２７．２，２３．５，２３．０，８．８
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），１．２−１．８（ｍ，８Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．７，０．８（ｔ，３Ｈ；回転異性体）
【実施例８】
【００７３】
《２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピルエステル》
　ジクロロエタン（５ｍｌ）中に溶解した２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸０．１５ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロパノール０．４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン０．８５ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。その反応混合物を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、そして留去した。その残さを、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）を溶離液として用いて、シリカ上でクロマトグラフィー処理した。適当な分画を組み合わせ、そして留去して、残さ６５ｍｇを得た。この材料を、シリカ分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び溶離液としてのヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて精製して、油状体として２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピルエステル３５ｍｇを得た。
Ｒｆ＝０．５５〔酢酸エチル：ヘキサン（１：１）〕
マススペクトル：ｍ／ｅ＝４７６（ｐ＋１）
　1Ｈ　ＮＭＲによって、２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピルエステルが、回転異性体の混合物であることが示された。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．２（ｓ，２Ｈ），４．２，４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０−４．２（ｍ，３Ｈ），３．７−３．９（ｓ，ｓ，ｓ，９Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），１．４−２．０（ｍ，１０Ｈ），１．１０，１．１８，１．２２，１．３（ｓ，ｓ，ｓ，ｓ，６Ｈ），０．８５，０．７５（ｔ，ｔ，３Ｈ）
【実施例９】
【００７４】
《２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル》
Ｒｆ＝〔イソプロピルエーテル：ヘキサン（２：１）〕＝０．５５
マススペクトル：ｍ／ｅ＝４００（ｐ＋１）
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．２（ｍ，３Ｈ），４．３，４．７（ｍ，１Ｈ），４．０−４．２（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），１．４−１．９（ｍ，１２Ｈ），１．０５−１．３５（ｓ，ｓ，ｓ，ｓ，６Ｈ），０．７５−０．８５（ｔ，ｔ，３Ｈ）
【実施例１０】
【００７５】
《２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エキソ−カルボン酸３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピルエステル》
　出発材料として２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エキソ−カルボン酸（実施例４Ｂ）を用いて、実施例５にまとめられた手順に従って、油状体として２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エキソ−カルボン酸３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピルエステルを単離した。
Ｒｆ＝０．６５〔酢酸エチル：ヘキサン（１：１）〕
マススペクトル：ｍ／ｅ＝４７６（ｐ＋１）
　1Ｈ　ＮＭＲによって、２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ペンタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エキソ−カルボン酸３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピルエステルが、回転異性体の混合物であることが示された。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．１−４．６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７−２．８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），１．４−２．０（ｍ，１０Ｈ），１．１−１．４（ｓ，ｓ，ｓ，ｓ，６Ｈ），０．７５，０．８５（ｔ，３Ｈ）
【実施例１１】
【００７６】
《１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］−エンド−ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン及び１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］−エキソ−ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン》
〈Ａ〉６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ケト−３−ヘキセナール−ジエチルアセタール
　トルエン１００ｍｌ中の１，１−ジエトキシ−３−（トリフェニルホスファニリデン）−プロパン−２−オン（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９７４，１９５１−１９５５）６．５ｇ（１６ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシプロピオンアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１６６０−１６６９）３．４ｇ（１５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流させた。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を留去し、そしてその残さを、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を溶離液として用いて、シリカ１２０ｇ上でクロマトグラフィー処理した。適当な分画を組み合わせ、そして留去して、６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ケト−３−ヘキセナール−ジエチルアセタール２ｇを得た。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，６Ｈ）
【００７７】
〈Ｂ〉６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ケト−３−ヘキサナール−ジエチルアセタール
　エタノール５０ｍｌ中の６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ケト−３−ヘキセナール−ジエチルアセタール２ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上１０％パラジウム２０ｍｇを加え、そしてその混合物を５０ｐｓｉで８時間水素添加した。触媒をろ去し、そしてエタノールを留去して、油状体として６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ケト−３−ヘキサナール−ジエチルアセタール１．８ｇを得た。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．３８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，６Ｈ）
【００７８】
〈Ｃ〉６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ケト−ヘキサナール
　ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ケト−３−ヘキサナール−ジエチルアセタール１．８ｇの溶液に、ｐＨを１より低くするのに充分な量で６Ｎ−ＨＣｌを加え、この混合物を１８時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を留去した。その残さを、酢酸エチル（５０ｍｌ）でトリチュレートした。その酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥し、そして留去した。その残さを、ＣＨＣｌ3を溶離液として用いて、シリカ３０ｇ上でクロマトグラフィー処理した。適当な分画を組み合わせ、そして留去して、油状体として６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ケト−ヘキサナール０．８ｇを得た。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ）．１．６０（ｍ，４Ｈ）
【００７９】
〈Ｄ〉１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン（エキソ及びエンド異性体の混合物）
　水性飽和塩化アンモニウム１０ｍｌ中の６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ケト−ヘキサナール０．７５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）及びシクロペンタジエン０．６６ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。その反応混合物を水５ｍｌで希釈し、そして酢酸エチル２５ｍｌで抽出した。次に、１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で前記水溶液をｐＨ１０に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を組み合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして留去して、エキソ及びエンド異性体の混合物として１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン８５ｍｇを得た。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．４０（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０−４．２（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，５Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝３４６．２（ｐ＋１）
【００８０】
〈Ｅ〉１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン（エキソ及びエンド異性体の混合物）
　酢酸エチル１０ｍｌ中の１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン（８５ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで６時間水素添加した。その反応混合物をろ過し、そして溶媒を留去して、エキソ及びエンド異性体の混合物として１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン８５ｍｇを得た。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．４０（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．０−４．２（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，５Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝３４８．２（Ｐ＋１）
【００８１】
〈Ｆ〉１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］−エンド−ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）ペンタン−１−オン及び１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］−エンド−ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン
　塩化メチレン（１０ｍｌ）中の１−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン８５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）（エキソ及びエンド異性体の混合物）、シクロヘキシル−メタンスルホニルクロライド７０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５１；１６　６２１−６２４）及び４−ジメチルアミノピリジン５８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１４時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして留去した。その残さを、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を溶離液として用いて、シリカ２０ｇ上でクロマトグラフィー処理した。適当な分画を組み合わせて、１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］−エキソ−ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン（Ｒｆ＝０．５）４ｍｇ：1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．４０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，１５Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）；及び１−（２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］−エンド−ヘプト−３−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ペンタン−１−オン１０ｍｇ（Ｒｆ＝０．４）を得た。
13Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．４０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８−３．１（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），１．４−１．８（ｍ，１５Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ）
【実施例１２】
【００８２】
《２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピルエステル》
　実施例４における１，１−ジメチルプロピル−マグネシウムクロライドをｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド（Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換える前記の手順を用いて、２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−プロピルエステルを調製することができる。
Ｒｆ＝０．６５〔酢酸エチル：ヘキサン（１：１）〕
マススペクトル：ｍ／ｅ＝４６２．２（ｐ＋１）
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．３８（ｓ，２Ｈ），４．３，４．７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．４−１．６（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）
【実施例１３】
【００８３】
《１−（２−（クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピロリジン−３Ｓ−イルアミン》
　塩化メチレン（２０ｍｌ）中の３Ｓ−（＋）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン１ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、２−クロロキノリン−３−カルボキシアルデヒド１．１ｇ（６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，１９８１，１５２０−１５３０）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２．３ｇの混合物を、室温で１８時間攪拌した。この混合物に、水５ｍｌを加え、そしてその反応物を更に１時間攪拌した。次に、水層から有機層を分け、飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍｌで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして留去した。その残さを、酢酸エチル：クロロホルム（ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3）（１：１）を溶離液として用いて、シリカ４０ｇ上でクロマトグラフィー処理した。適当な分画を組み合わせ、そして留去して、油状体として１−２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．６８９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
　この材料をＣＨＣｌ3（２５ｍｌ）中に溶解し、そしてその溶液をＨＣｌガスで飽和させた。室温で１８時間放置した後に、混合物をろ過した。沈殿を、イソプロピルエーテルでトリチュレートし、収集し、そして乾燥して、１−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピロリジン−３Ｓ−イルアミン二塩酸塩１．５ｇを得た。
マススペクトル：ｍ／ｅ＝２６２，２６４（Ｐ＋１：Ｐ＋３）
【実施例１４】
【００８４】
《１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩》
　実施例１３と同様の手順を用いて、インドール−３−カルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）及び３Ｓ−（＋）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンから調製した。
マススペクトル：ｍ／ｅ＝１７７（Ｐ＋１）
【実施例１５】
【００８５】
《１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩》
　実施例１３と同様の手順を用いて、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）及び３Ｓ−（＋）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンから調製した。
マススペクトル：ｍ／ｅ＝１７７（Ｐ＋ｌ）
【実施例１６】
【００８６】
《２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル》
　塩化メチレン３００ｍｌ中のエキソ及びエンド−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１）２８ｇ（０．１６ｍ）並びにベンズアルデヒド１８．５ｇ（０．１８ｍ）の混合物を、１５℃に冷却し、そして１５分間攪拌した。この溶液に、反応温度を１５℃に維持しながら、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド７８ｇ（０．３８ｍ）を１時間かけて少しずつ加えた。前記添加の後に、混合物を１０℃に冷却し、そして水（１００ｍｌ）をゆっくりと加えることによって急冷する。２５％水性ＮａＯＨによって、その反応混合物のｐＨを８．０に調整した。水層から有機層を分離し、乾燥し、そして留去した。その残さを、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を溶離液として用いて、シリカ８００ｇ上でクロマトグラフィー処理した。適当な分画を組み合わせて、２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル２４ｇを得た。この材料を酢酸エチル２００ｍｌ中に溶解し、そしてこの溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。その混合物を、５０ｐｓｉで１８時間水素添加した。この混合物をろ過し、そして留去した。油状体を1Ｈ　ＮＭＲ分析したところ、不純物としてベンジルアルコールが存在することが示された。従って、前記油状体を水２００ｍｌと混合し、そして６Ｎ−ＨＣｌでｐＨを３．０に調整した。酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、ベンジルアルコール不純物を除去した。１Ｎ−ＮａＯＨによって水性層のｐＨを１０に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を組み合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして留去して、油状体として２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル１０ｇを得た。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．１５（ｑ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３−１．６（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｍ，４Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝１７０．２（ｐ＋ｌ）
【実施例１７】
【００８７】
《２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル》
　塩化メチレン（２０ｍｌ）中の２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル０．８ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタンスルホニルクロライド１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５１；１６　６２１−６２４）、及び４−ジメチルアミノピリジン０．９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間攪拌した。反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを３．０に調整した。水性層から塩化メチレン層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして留去して、油状体として２−シクロヘキシルメタン−スルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル１．３ｇを得た。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．８−３．９５（ｍ，２Ｈ），１．８−２．０（ｍ，３Ｈ），１．４−１．８（ｍ，９Ｈ），１．２−１．４（ｍ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），１．０−１．２（ｍ，３Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝３３０（ｐ＋ｌ）
【実施例１８】
【００８８】
《２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−３−エンド−カルボン酸》
　ジオキサン（１０ｍｌ）と６Ｎ−ＨＣｌ（３ｍｌ）との混合液中の２−シクロヘキシルメタン−スルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−３−エンド−カルボン酸エチルエステル０．７５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１８時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、そして溶媒を留去した。その残さを水（１０ｍｌ）と混ぜ、ｐＨを９．５に調整（１Ｎ−ＮａＯＨ）し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、その水層のｐＨを１Ｎ−ＨＣｌによって２．０に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。前記のｐＨ２の酢酸エチル抽出物を組み合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして留去して、油状体として２−シクロヘキシルメタン−スルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸３５０ｍｇを得た。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，３Ｈ），１．８−２．１（ｍ，３Ｈ），１．４−１．８（ｍ，９Ｈ），１．２−１．４（ｍ，２Ｈ），１．０−１．２（ｍ，３Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝３０１．２（ｐ−１）
【実施例１９】
【００８９】
《２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸［１−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド》
　塩化メチレン（２０ｍｌ）中の２−シクロヘキシルメタン−スルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−エンド−カルボン酸０．２８ｇ（０．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ０．４ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．３５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ、及び１−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピロリジン−３Ｓ−イルアミン二塩酸塩０．４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。溶媒を留去し、そしてその残さをＣＨＣｌ3：酢酸エチル（５：１）を溶離液として用いて、シリカ２０ｇ上でクロマトグラフィー処理した。適当な分画を組み合わせ、そして留去して、非結晶質固体として２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸［１−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド５０ｍｇを得た。
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７−４．０（ｍ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），２．６−２．９（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．６（ｍ，３Ｈ），１．９−２．２（ｍ，３Ｈ），１．４−１．９（ｍ，９Ｈ），１．０−１．４（ｍ，６Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝５４５，５４７（Ｐ＋１；ｐ＝３）
ＴＬＣ（１０：１，ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ3）
Ｒｆ＝０．６
【実施例２０】
【００９０】
《２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド》
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．６−４．２（ｍ，４Ｈ），２．４−３．１（ｍ，５Ｈ），０．６−２．４（ｍ，２０Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝４９９．１（Ｐ＋１）
ＴＬＣ〔ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ（１０：１）〕
Ｒｆ＝０．３
【実施例２１】
【００９１】
２−シクロヘキシルメタンスルホニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド》
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３＼４５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．０−３．１（ｍ，６Ｈ），１．６−２．０（ｍ，２Ｈ），１．０−１．８（ｍ，１８Ｈ）
マススペクトル：ｍ／ｅ＝４６１．３（Ｐ＋１）
ＴＬＣ（１０：ｌ，ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ）
Ｒｆ＝０．２５