(57)【要約】【課題】腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管収縮、拡張作用、細胞増殖惹起作用等に関与している２０−ＨＥＴＥの産生酵素を阻害する薬剤を提供すること。【解決手段】式【化１０】
2004010513.tif 000029
｛式中、Ｑは水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１４アルカノイル基、モルホリノ基又は式Ｒ３−Ｏ−［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ１４アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、１−フェニル−２−プロピニル基又は式Ｒ４−Ａ−で示される基である。］で示される基である。｝で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害剤。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004010513.tif 000027
｛式中、Ｑは水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１４アルカノイル基、モルホリノ基又は式Ｒ３−Ｏ−［式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ１４アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、１−フェニル−２−プロピニル基又は式Ｒ４−Ａ−（式中、Ｒ４はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ジオキソラニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたジオキソラニル基、オキサニル基、ジオキサニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたジオキサニル基、ベンゾジオキサニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、ピロリジニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたピペリジニル基、モルホリノ基、４−Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルピペラジン−１−イル基、ピロリル基、ピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、ニトリル及びメチルチオ基」から選ばれる基の１又は２個で置換されたフェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたチアゾリル基、トルイジノ基、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルトルイジノ基、ピロリドン−１−イル基であり、ＡはＣ１〜Ｃ１０アルキレン基である。）で示される基である。］で示される基である。｝で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害剤。
【請求項２】
式
【化２】
2004010513.tif 000028
｛式中、Ｑ’は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子であり、Ｒ１２はモルホリノ基又は式Ｒ１３−Ｏ−［式中、Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ１４アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、１−フェニル−２−プロピニル基又は式Ｒ１４−Ａ’−（式中、Ｒ１４はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル基、ジオキソラニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたジオキソラニル基、オキサニル基、ジオキサニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたジオキサニル基、ベンゾジオキサニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、４−Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルピペラジン−１−イル基、ピロリル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、フリル基、チエニル基、ピロリドン−１−イル基であり、Ａ’はＣ１〜Ｃ１０アルキレン基である。）で示される基である。］で示される基である。｝で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項２記載のイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項４】
２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害剤である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬である請求項３記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アラキドン酸から生合成される２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）の産生酵素を阻害するイミダゾール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アラキドン酸から産生される生理活性物質として、シクロオキシゲナーゼによって産生されるプロスタグランジン類及びリポキシゲナーゲによって産生されるロイコトリエン類が広く知られている。しかし、近年、チトクロームｐ４５０属に属する酵素によってアラキドン酸から産生される２０−ＨＥＴＥが生体内で多彩な働きをしていることが明らかとされつつある。これまでに２０−ＨＥＴＥは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（Ｊ．　Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第３２巻，第７９頁，　１９９５年、Ａｍ．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．，第２７７巻，　Ｒ６０７頁，１９９９年、Ｐｈｙｓｉｏｌ．　Ｒｅｖ．，第８２巻，第１３１項，２００２年）。
【０００３】
また、本発明の化合物と類似した構造を有する化合物が多数報告されている。例えば、式（１）においてＲ２が置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である誘導体がニトリックオキシド合成酵素阻害活性を有すると報告されている（国際特許公開ＷＯ９７１５５５５号明細書）。式（１）においてＲ２が置換アルカノイル基である誘導体が脳神経細胞死抑制効果を有すると報告されている（国際特許公開ＷＯ９４１８１７２号明細書）。また、式（１）においてＲ２が置換フェニルアルコキシ基である誘導体が抗高脂血症または動脈硬化に有効であると報告されている（国際特許公開ＷＯ９５２９１６３号明細書）。そして、式（１）においてＲ２が置換アルコキシ基である誘導体が抗不整脈、抗高血圧または高虚血治療剤として有効であると報告されている（ヨーロッパ特許公開ＥＰ０３０６４４０号明細書、米国特許ＵＳ５２０２３４６号明細書）。しかし、いずれにおいても２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻作用を有することについては報告されていない。
【０００４】
一方、イミダゾリルベンゾフェノン誘導体が２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻作用を示すことを報告されていが（国際特許公開ＷＯ０１６８６１０号明細書）、活性あるいは物性は必ずしも満足できるものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管収縮又は拡張、或いは、細胞増殖惹起等に関与する２０−ＨＥＴＥの産生を阻害する薬剤を提供することを目的としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある特異な部分構造を有する芳香族化合物、特に様々な置換基を有する１−（４−置換フェニル）−１Ｈ−イミダゾール誘導体が意外にも選択的に２０−ＨＥＴＥの産生酵素の阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【０００８】
【化３】
2004010513.tif 000002
【０００９】
｛式中、Ｑは水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ１４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１４アルカノイル基、モルホリノ基又は式Ｒ３−Ｏ−［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ１４アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、１−フェニル−２−プロピニル基又は式Ｒ４−Ａ−（式中、Ｒ４はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ジオキソラニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたジオキソラニル基、オキサニル基、ジオキサニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたジオキサニル基、ベンゾジオキサニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、ピロリジニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたピペリジニル基、モルホリノ基、４−Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルピペラジン−１−イル基、ピロリル基、ピリジル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニルエチル基、フェノキシ基、ニトリル及びメチルチオ基」から選ばれる基の１又は２個で置換されたフェニル基、ビフェニル基、フェニルチオ基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたチアゾリル基、トルイジノ基、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルトルイジノ基、ピロリドン−１−イル基であり、ＡはＣ１〜Ｃ１０アルキレン基である。）で示される基である。］で示される基である。｝で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害剤である。
【００１０】
また、他の本発明は下記式（２）
【００１１】
【化４】
2004010513.tif 000003
【００１２】
｛式中、Ｑ’は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子であり、Ｒ１２はモルホリノ基又は式Ｒ１３−Ｏ−［式中、Ｒ１３は、Ｃ３〜Ｃ１４アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、１−フェニル−２−プロピニル基又は式Ｒ１４−Ａ’−（式中、Ｒ１４はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ１０アルカノイル基、ジオキソラニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたジオキソラニル基、オキサニル基、ジオキサニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたジオキサニル基、ベンゾジオキサニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、４−Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルピペラジン−１−イル基、ピロリル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、フリル基、チエニル基、ピロリドン−１−イル基であり、Ａ’はＣ１〜Ｃ１０アルキレン基である。）で示される基である。］で示される基である。｝で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供するものである。
【００１３】
他の本発明は、上記のイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
他の本発明は、上記のイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬を提供するものである。
【００１４】
本発明において使用される用語が以下に定義される。
本発明において、「Ｃｘ〜Ｃｙ」とは、その後に続く基がｘ〜ｙ個の炭素原子を有することを示す。
【００１５】
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
Ｃ１〜Ｃ１４アルキル基は、炭素原子を１〜１４個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基が好ましい。Ｃ１〜Ｃ８アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、３−メチルヘプチル基、３，３−ジメチルブチル基などがより好ましい
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、炭素原子を３〜１０個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
【００１６】
Ｃ２〜Ｃ１４アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合及び炭素原子を２〜１４個有する直鎖状又は分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、ヘキセニル基、２，４−ヘキサジエニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基などが挙げられる。
Ｃ２〜Ｃ１４アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合及び炭素原子を２〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、５−ペンチニル基、ヘキセニル基、ヘプチニル基、オクチニル基などが挙げられる。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基は、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基が好ましい。Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基などが挙げられる。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が複合した形態を有するものであり、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が好ましい。中でも、メトキシエトキシ基、ｎ−ブトキシエトキシ基などがより好ましい。
Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、炭素原子を２〜５個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基と１個のカルボニル基（−ＣＯ−）が複合した形態を有するものであり、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が好ましい。中でも、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などがより好ましい。
【００１９】
ジオキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を２個有する飽和五員環（ジオキソラン）、好ましくは１，３−ジオキソランの環から水素を除いて誘導される１価の基を意味する。
オキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を１個有する飽和六員環の形態を有するもので、２−オキサニル基、３−オキサニル基を含む。
ジオキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を２個有する飽和六員環（ジオキサン）、好ましくは１，３−ジオキサンの環から水素を除いて誘導される１価の基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたジオキサニル基は、その基の環がＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、例えば５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル基などである。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有しており、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基が好ましい。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基などがより好ましい。
【００２１】
ピロリジニル基は、ピロリジンの環状の窒素原子又は炭素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を意味し、例えば、１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基などが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたピロリジニル基は、その基上の少なくとも１つの水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されたピロリジニル基であり、例えば、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル基などが挙げられる。
ピペリジニル基は、ピペリジンの炭素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたピペリジニル基は、その基の窒素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されたピペリジニル基であり、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−２−イル基、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル基などが挙げられる。
４−Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルピペラジン−１−イル基は、ピペラジンの４位の窒素原子がＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基で修飾され、１位の窒素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を意味する。
モルホリノ基は、モルホリンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される１価の基を意味する。
【００２２】
フリル基は、２−フリル基、３−フリル基を含む。
チエニル基は、２−チエニルル基、３−チエニル基を含む。
チアゾリル基は、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基を含む。また、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたチアゾリル基は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば４−メチルチアゾール−５−イル基などが挙げられる。
ピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基を含む。　ピロリル基は、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基を含み、１−ピロリル基（Ｎ−ピロリル基）が好ましい。
【００２３】
Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が複合した形態を有するものであり、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ基などが挙げられる。
ピロリドン−１−イル基は２−ピロリドン−１−イル基、３−ピロリドン−１−イル基を含む。
【００２４】
Ａ及びＡ’で定義されるＣ１〜Ｃ１０アルキレン基は、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状又は分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ヘプチレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、ヘキシレン基などが挙げられる。
【００２５】
そして、上記した各種の基は、上記に挙げた置換された形態の他にも、その基上の少なくとも１つの水素原子が、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；ヒドロキシ基；チオール基；ホルミル基；カルボキシル基；シアノ基；カルバモイル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基等のアリール基；ピロリル基、ピリジル基、チエニル基等の複素環基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；等の非水素原子又は基によって置換されていてもよい。なお、これらの置換基中の炭素原子数は、上記したｘ又はｙには含まれない。
【００２６】
また、製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【００２７】
【発明の実施の形態】
本発明化合物（１）は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。
【００２８】
【化５】
2004010513.tif 000004
【００２９】
製造法１；　Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，第２５巻，１６４９項（１９８８）を参照にアニリン誘導体（ａ）を酢酸または塩酸等の酸触媒の存在下或いは非存在下に、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸エステル類と、反応させ、イミノエーテル誘導体（ｂ）を得る。反応温度は室温から１５０℃、好ましくは７０〜１００℃で反応時間は２〜７２時間である。次に、イミノエーテル誘導体（ｂ）を適当な溶媒中（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等）アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させホルムアミジン誘導体（ｃ）を得る。この時の反応温度は室温〜１５０℃、好ましくは７０〜１００℃であり、反応時間は２〜２４時間である。次に、ホルムアミジン誘導体（ｃ）を適当な溶媒中（エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等）にルイス酸あるいは酸触媒（四塩化チタン、トリフルオロボランエーテラート、酢酸等）の共存下反応させ、本発明化合物（１）を合成することができる（式中Ｒ１、Ｒ２は前記と同義である）。また、この方法で合成した本発明化合物（１）のＲ２を相互に変換することによって他の本発明化合物（１）に導くこともできる。
【００３０】
【化６】
2004010513.tif 000005
【００３１】
製造法２；化合物（１）はアニリン誘導体（ａ）から直接合成することもできる。すなわち、アニリン誘導体とアンモニア、ホルムアルデヒド、そしてグリオキサールを１：１：１：１の比率で混合し水またはアルコール／水の混合溶媒中にて、反応温度は室温〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃で反応することによって本発明化合物（１）を合成することができる（式中Ｒ１、Ｒ２は前記と同義である）。
【００３２】
【化７】
2004010513.tif 000006
【００３３】
製造法３；合成中間体であるアニリン誘導体（ａ’）（Ｒ２が置換アルコキシ基すなわちＲ２＝Ｒ３Ｏを示す）を以下のようにして合成することができる。すなわち、ニトロベンゼン誘導体（ｄ）（式中Ｘはフッ素、塩素等の脱離基を示し、他の記号は前記と同義である）を適当な溶媒中（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等）必要に応じて塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等）の存在下、対応する種々のアルコール類と反応し化合物（ｅ）を製造することができる。この時反応温度は０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜室温で、反応時間は１〜１２時間、好ましくは１〜２時間である。次に、化合物（ｅ）を適当な溶媒中（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル等）、還元剤（パラジウム活性炭／水素雰囲気下、パラジウム活性炭／ヒドラジン水和物、パラジウム活性炭／ぎ酸アンモニウム、塩化スズ（ＩＩ）１水和物、鉄／塩化アンモニウム、ラネーニッケル／ヒドラジン水和物等、好ましくはパラジウム活性炭／水素雰囲気下）を用いてニトロ基を還元することでアニリン誘導体（ａ’）を製造することができる。反応温度は室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で、反応時間は１時間〜２４時間である。
【００３４】
【化８】
2004010513.tif 000007
【００３５】
製造法４；化合物（１）は中間体（ｈ）を経て以下の様にして製造することができる。フェニルボロン酸またはハロゲン化フェニル誘導体（ｆ）（式中ＹはＢ（ＯＨ）２またはハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同義である）を適当な溶媒中（メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等）で銅触媒（［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］２Ｃｌ２、（ＣｕＯＴｆ）２ｂｅｎｚｅｎｅ等）存在下、好ましくは酸素雰囲気下でイミダゾール誘導体と縮合し中間体（ｇ）を製造することができる［Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔ．，第２巻，１２３７項（２０００）］。反応温度は室温が好ましく、反応時間は１２〜２４時間である。次いで、中間体（ｇ）を４８％臭化水素中１００℃〜１５０℃で反応し中間体化合物（ｈ）を製造することができる。反応時間は１２時間〜７２時間、好ましくは１２時間〜２４時間である。
【００３６】
【化９】
2004010513.tif 000008
【００３７】
次に、４−（イミダゾール−１−イル）−フェノール誘導体（ｈ）と対応する種々のアルコールを光延反応（Ｏｒｇ．　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第４２巻，第３３５項）を利用し製造することができる。すなわち、化合物（ｈ）を適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等）中で、ホスフィン試薬（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等）、ジアゾ試薬（ジエチルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート等）、及び対応する種々のアルコール類とを、０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜１２時間反応し、本発明化合物（１）（式中記号は前記と同意義である。）を製造することができる。或いは、種々のハロゲン化アルキル類（Ｒ３Ｘ、Ｘはハロゲンを表し、その他の記号は前記と同義である）と、適当な溶媒（アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル等）中適当な塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等）の存在下、で、０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜２４時間反応し、Ｒ２がＲ３Ｏである本発明化合物（１）を製造することができる。
【００３８】
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１４改正日本薬局方に規定する方法）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）などを用いることができる。
【００３９】
本発明に係る化合物並びにその製薬学的に許容される塩の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【００４０】
【発明の効果】
本発明に係る化合物及びその製薬学的に許容される塩は、優れた２０−ＨＥＴＥ産生阻害作用を有し、溶解度などの物性的にも優れるものである。従って、本発明に係る化合物は、ヒト及び動物における２０−ＨＥＴＥが関わる疾病、例えば各種腎疾患、脳血管疾患、各種循環器疾患治療薬として有用である。
【００４１】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
実施例１
１−［４−プロピルフェニル］−イミダゾール塩酸（化合物１０８）の製造
４−プロピルアニリン　（２．０３ｇ，　０．０１５０ｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル　（４．９９ｇ，　０．３３７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で７時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液にメタノール　（１５ｍＬ）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（５．６９ｇ，　０．０５４１ｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌し、さらに１００℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液を濃縮して得られた残査にジメトキシエタン（２０ｍＬ）と１Ｍ四塩化チタン−トルエン溶液　（２１ｍＬ，　０．０２１ｍｏｌ）を加え室温にて１時間さらに加熱還流下で４時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９７：３）で精製し１−［４−プロピルフェニル］−イミダゾール　（２．０ｇ）を褐色油状物として得た。生成物に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、酢酸エチル−クロロホルムの混合溶媒から再結晶し、無色粉末状の標題化合物　（１．３８ｇ，　４１．２％）を得た。融点１５５．５−１５７．０℃
【００４２】
実施例２
｛２−［２−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−エトキシ］−エチル｝−ジメチルアミン２塩酸（化合物１１６）の製造
水素化ナトリウム　（６０％　ｏｉｌ，　１．０ｇ，　０．２６ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド　（３．０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシエタノール　（２．３ｇ，　０．２６ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液　（５ｍｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。この反応混合物に４−フルオロニトロベンゼン　（３ｇ，　０．０２１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液　（１０ｍＬ）を滴下し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗浄後、ＭｇＳＯ４乾燥し、減圧下濃縮しジメチル−｛２−［２−（４−ニトロフェノキシ）−エトキシ］−エチル｝アミン　（５．９ｇ）を得た。上記で得た化合物をメタノール　（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム活性炭　（０．６ｇ）を加え、水素雰囲気下で室温にて３時間攪拌した。ＴＬＣ分析により原料の消失を確認した後に、セライトを用いて不溶物を濾過し、濾液を濃縮してアニリン誘導体　（５．０ｇ）を褐色油状物として得た。次に、このアニリン誘導体にオルトギ酸トリエチル　（１０ｍＬ，　０．０６０ｍｏｌ）を加えて１００℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液にメタノール（８０ｍＬ）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール　（６．８ｍＬ，　０．０６３ｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残査にジメトキシエタン　（３０ｍＬ）と１Ｍ四塩化チタン−トルエン溶液　（２５ｍＬ，　０．０２５ｍｏｌ）を加え加熱還流下で５時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えた。析出した不溶物を濾過した後に濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残査をＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）で精製し　｛２−［２−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−エトキシ］−エチル｝−ジメチルアミン（０．４０ｇ，　６．９％）を油状物として得た。生成物をエーテルに溶解し、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、濃縮して析出した粉末を酢酸エチルで洗い、標題化合物を得た　（４２８ｍｇ）。融点１７４．０−１７９．０℃
【００４３】
実施例３
１−［４−プロピルオキシフェニル］−イミダゾールトルエンスルホネート（化合物９４）の製造
４−（イミダゾール−１−イル）フェノール　（１．０ｇ，　６．２５ｍｍｏｌ）、プロパノール　（５６３ｍｇ，　９．３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン　（２．４６ｇ，　９．３８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン　（２０ｍＬ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（１．４８ｍＬ，　９．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で抽出した。水層を５Ｍ水酸化ナトリウムで中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残査をＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）で精製し１−［４−プロピルオキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール　（１．１７ｇ，　９２％）を無色油状物として得た。これをエタノールに溶解しｐ−トルエンスルホン酸１水和物　（１．１ｇ，　５．７８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を加え析出した結晶を濾過し、無色粉末状の標題化合物　（１．９８ｇ，　８５％）を得た。融点１４８．０−１５０．０℃
【００４４】
実施例４
１−［４−ブトキシフェニル］−２−メチル−イミダゾールトルエンスルホネート（化合物１１７）の製造
（１）４−メトキシフェニルボレート　（３．７ｇ，　２４．４ｍｍｏｌ）と１−Ｈ−２−メチルイミダゾール　（１．０ｇ，　１２．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン　（４８ｍＬ）の混合物に、［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］２Ｃｌ２（０．５７ｇ，　１．２２ｍｍｏｌ）を加え、酸素雰囲気下、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除いた後、濾液を濃縮した。得られた残査をＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、１−［４−メトキシフェニル］−２−メチル−イミダゾール　（２．３５ｇ）を得た。
【００４５】
（２）１−［４−メトキシフェニル］−２−メチル−イミダゾール　（２．０ｇ）と４８％臭化水素　（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間反応した。反応液を室温に冷却した後に、６Ｍ水酸化ナトリウムで中和後析出した結晶を濾過し、４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）フェノール　（０．７５ｇ，　４０％）を得た。
【００４６】
（３）４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）フェノール　（０．２０ｇ，　１．２ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド　（２ｍＬ）溶液に、１−イオド−ｎ−ブタン　（０．２５ｇ，　１．３８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム　（０．１９ｇ，　１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン−酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残査をＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）で精製し、１−［４−ブトキシフェニル］−２−メチル−イミダゾール　（０．１７ｇ，　６４％）を得た。これをエタノールに溶解しｐ−トルエンスルホン酸１水和物のエタノール溶液を加え、析出した結晶を濾過し、無色粉末状の標題化合物　（０．１８ｇ，　３９％）を得た。融点１４８．０−１４９．０℃
【００４７】
各々対応する出発原料を用いて実施例１〜４と同様な反応操作を行うことにより、表１に示す化合物を合成した。尚、表１には実施例１〜４で合成した化合物を併せて標記した。
【００４８】
【表１】
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【００４９】
【表２】
2004010513.tif 000010
【００５０】
【表３】
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【００５１】
【表４】
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【００５２】
【表５】
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【００５３】
【表６】
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【００５４】
【表７】
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【００５５】
【表８】
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【００５６】
【表９】
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【００５７】
【表１０】
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【００５８】
【表１１】
2004010513.tif 000019
【００５９】
【表１２】
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【００６０】
【表１３】
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【００６１】
【表１４】
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【００６２】
【表１５】
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【００６３】
【表１６】
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【００６４】
【表１７】
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【００６５】
【表１８】
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【００６６】
試験例［ヒト腎ミクロソーム由来２０−ＨＥＴＥ産生酵素の阻害作用］
上記表記載の化合物について、２０−ＨＥＴＥ産生阻害作用を試験した。
本試験はＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，第２６８巻，第４７４頁（１９９４）に記載の方法に準拠して行った。
ＤＭＳＯで１μＭに調製した被験薬溶液を、５ｍＭの塩化マグネシウム及び１ｍＭのエチレンジアミンテトラアセティックアシッドジソディウムソルト（ＥＤＴＡ）を含む５０ｍＭの３−モルホリノプロパンスルホン酸　（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．４）緩衝液に加え、酵素源としてヒト腎ミクロソーム画分（Ｈｕｍａｎ　Ｃｅｌｌ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｅｎｔｅｒ，　　Ａｎａｔｏｍｉｃ　Ｇｉｆｔ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、基質として［５，６，８，９，１１，１２，１４，１５］トリチウム−アラキドン酸、そして補酵素としてＮＡＤＰＨを添加し、３７度で１．５時間反応させた。反応液にギ酸を添加して反応を停止させた後、アセトニトリル（終濃度５０％）を加えた。ＯＤＳカラム（バイオシルＣ１８，バイオラッド社製）を装着した放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィーを用いて２０−ＨＥＴＥの産生量を測定した。
【００６７】
化合物無添加時の２０−ＨＥＴＥの産生量を１００％とし、化合物を添加した時の２０−ＨＥＴＥ産生量から、抑制率（％）を算出した。その結果を上記表１に併せて示す。
また、化合物無添加時の２０−ＨＥＴＥの産生量を１００％とし、化合物を添加した時の２０−ＨＥＴＥ産生が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）も算出した。その結果についても上記表１に併せて示す。