(57)【要約】 【課題】        アルギニンバソプレシン拮抗作用を有する縮合ベンズアゼピン誘導体（Ｉ）の工業的な製造方法の確立【解決手段】    縮合ベンズアゼピン誘導体（Ｉ）【化１】2004231668.tif 000035の新規製造法。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｖ）
【化１】
2004231668.tif 000030
（式中，環Ｃは置換基を有していてもよいベンゼン環を意味する。）
で示される化合物又はその反応性誘導体と一般式（VI）
【化２】
2004231668.tif 000031
（式中，Ｒ1，Ｒ2は同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基，又は低級アルコキシ基を意味し，
Ｒ3は，
ａ）水素原子，
ｂ）未置換若しくは以下の基で置換された低級アルキル基，低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基
アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；アミノ基，モノ若しくはジ  低級アルキルアミノ基で置換された低級アルカノイルアミノ基；保護されたア  ミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で  低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリ  ジニル基，１−ホモピペラジニル基若しくは１−ピラゾリジニル基；グアニジ  ノ基；アミジノ基；水酸基；低級アルコキシ基；シアノ基；カルバモイル基；  カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルカノイルオシキ基；  低級アルキル基；ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくは  ジ低級アルキルアミノ基，水酸基若しくはカルボキシル基で置換されていても  よいフェニル基，イミダゾリル基，ピリジル基，ピラジニル基，ピリミジニル  基，ピリダジニル基，ピラゾリル基，ピロリル基，テトラゾリル基，トリアゾ  リル基，チアゾリル基若しくはオキサゾリル基，
ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル基，
ｄ）アミノ基；低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基若しくは低級アルカノイル基（これらの基はアミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；又は環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基でさらに置換されていてもよい）でモノ若しくはジ置換されたアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基，
ｅ）グアニジノ基，アミジノ基
又は
ｆ）水酸基，低級アルコキシ基，メルカプト基，低級アルキルチオ基を意味し，Ｘ1，Ｘ2は，一方は式＝Ｎ−で示される基，他方は式−ＮＲ4−，−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基（Ｒ4：水素原子，低級アルキル基又はアミノ基の保護基）を夫々意味する。）
で示される化合物又はその塩とを反応させ，一般式（Ｉ）
【化３】
2004231668.tif 000032
（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｘ1，Ｘ2及び環Ｃは前記の意味を有する。）で示される化合物又はその塩を得ることを特徴とする縮合ベンズアゼピン誘導体の製造法。
【請求項２】
下記一般式（VI）で示される化合物又はその塩。
【化４】
2004231668.tif 000033
（式中，Ｒ1，Ｒ2は同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基，又は低級アルコキシ基を意味し，
Ｒ3は，
ａ）水素原子，
ｂ）未置換若しくは以下の基で置換された低級アルキル基，低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基
アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；アミノ基，モノ若しくはジ  低級アルキルアミノ基で置換された低級アルカノイルアミノ基；保護されたア  ミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で  低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリ  ジニル基，１−ホモピペラジニル基若しくは１−ピラゾリジニル基；グアニジ  ノ基；アミジノ基；水酸基；低級アルコキシ基；シアノ基；カルバモイル基；  カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルカノイルオシキ基；  低級アルキル基；ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくは  ジ低級アルキルアミノ基，水酸基若しくはカルボキシル基で置換されていても  よいフェニル基，イミダゾリル基，ピリジル基，ピラジニル基，ピリミジニル  基，ピリダジニル基，ピラゾリル基，ピロリル基，テトラゾリル基，トリアゾ  リル基，チアゾリル基若しくはオキサゾリル基，
ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル基，
ｄ）アミノ基；低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基若しくは低級アルカノイル基（これらの基はアミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；又は環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基でさらに置換されていてもよい）でモノ若しくはジ置換されたアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基，
ｅ）グアニジノ基，アミジノ基
又は
ｆ）水酸基，低級アルコキシ基，メルカプト基，低級アルキルチオ基を意味し，Ｘ1，Ｘ2は，一方は式＝Ｎ−で示される基，他方は式−ＮＲ4−，−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基（Ｒ4：水素原子，低級アルキル基又はアミノ基の保護基）を夫々意味する。）
【請求項３】
下式（VII）で示される化合物又はその塩。
【化５】
2004231668.tif 000034
（式中，Ｒ1，Ｒ2は同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基，又は低級アルコキシ基を意味し，
Ｒ3は，
ａ）水素原子，
ｂ）未置換若しくは以下の基で置換された低級アルキル基，低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基
アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；アミノ基，モノ若しくはジ  低級アルキルアミノ基で置換された低級アルカノイルアミノ基；保護されたア  ミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で  低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリ  ジニル基，１−ホモピペラジニル基若しくは１−ピラゾリジニル基；グアニジ  ノ基；アミジノ基；水酸基；低級アルコキシ基；シアノ基；カルバモイル基；  カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルカノイルオシキ基；  低級アルキル基；ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくは  ジ低級アルキルアミノ基，水酸基若しくはカルボキシル基で置換されていても  よいフェニル基，イミダゾリル基，ピリジル基，ピラジニル基，ピリミジニル  基，ピリダジニル基，ピラゾリル基，ピロリル基，テトラゾリル基，トリアゾ  リル基，チアゾリル基若しくはオキサゾリル基，
ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル基，
ｄ）アミノ基；低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基若しくは低級アルカノイル基（これらの基はアミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；又は環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基でさらに置換されていてもよい）でモノ若しくはジ置換されたアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基，
ｅ）グアニジノ基，アミジノ基
又は
ｆ）水酸基，低級アルコキシ基，メルカプト基，低級アルキルチオ基を意味し，Ｘ1，Ｘ2は，一方は式＝Ｎ−で示される基，他方は式−ＮＲ4−，−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基（Ｒ4：水素原子低級アルキル基又はアミノ基の保護基）を夫々意味する。）
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が水素原子であり，Ｒ3がメチル基であり，且つＸ1，Ｘ2が一方は式＝Ｎ−で示される基であり，他方が−ＮＨ−で示される基である請求項２又は３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，アルギニンバソプレシン拮抗薬として有用な新規芳香族複素環縮合ベンズアゼピン誘導体の新規製造法，並びに有用な新規合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルギニンバゾプレシン（ＡＶＰ）は，視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミノ酸からなるペプチドである。ＡＶＰは生体内において２種類の受容体（Ｖ1受容体及びＶ2受容体）を介し，様々な生理活性を示すことが知られている。それらのうち，代表的な作用として以下の２つが挙げられる。
（１）血管系においては，Ｖ1受容体を介してイノシトールリン脂質代謝系を亢進させ，平滑筋の収縮反応により昇圧作用を示す。
（２）腎集合管においては，Ｖ2受容体を介してｃＡＭＰを増加させ，水再吸収促進により抗利尿作用を示す。
上記の作用によりＡＶＰは体液の恒常性維持に重要な役割を果たしている為，ＡＶＰの産生・分泌異常又はＡＶＰに対する各種臓器の反応性の異常は，種々の疾患（心不全，低ナトリウム血症，腎疾患，高血圧浮腫等）の発症や悪化因子として関与していると考えられている。
こうした背景のもと，先に本発明者らは，アルギニンバソプレシン拮抗作用を有する新規化合物の合成について鋭意研究を行った結果，下式で示される新規な芳香族複素環縮合ベンズアゼピン誘導体が意外にも優れたアルギニンバソプレシン拮抗作用を有することを初めて知見し，特許出願した（特許文献１参照）。
【化６】
2004231668.tif 000002
（上式中の各記号の意味については，特許文献１の記載を参照。）
【特許文献１】国際出願公開第９４／０１１８３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
アルギニンバソプレシン拮抗作用を有する上記縮合ベンズアゼピン誘導体の工業的な製造方法の確立が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等は，上記縮合ベンズアゼピン誘導体の別途製造法について更に研究を進めた結果，下記第１製法及び第２製法で示される新規製造法が上記縮合ベンズアゼピン誘導体の優れた製造法であること，及び各製法において中間体として用いられる下式（IV）及び（VI）で示される新規化合物が，上記縮合ベンズアゼピン誘導体を収率よく合成するための優れた中間体であることを知見して本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の製造法は，医薬品として有用性の高い目的化合物（Ｉ）又はその塩を収率良く製造し得る工業的な製造法として有用である。
また，本発明の新規中間体（IV），（VI），及び（VII）は，目的化合物（Ｉ）を，収率よく合成するための優れた合成中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下，本発明の製造法につき詳述する。
第１製法（アミド化Ａ）
【化７】
2004231668.tif 000003
（式中の各記号は下記の意味を有する。）
Ｒ1，Ｒ2：同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基，低級アルコキシ基
【０００７】
Ｒ3：
ａ）水素原子，
ｂ）未置換若しくは以下の基で置換された低級アルキル基，低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基
アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；
アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；
で置換された低級アルカノイルアミノ基；保護されたアミノ基；１−ピロリジ  ニル基；ピペリジノ基；モノホリノ基；環窒素原子上で低級アルキル基で置換  されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基，１−ホモピ  ペラジニル基若しくは１−ピラゾリジニル基；グアニジノ基；アミジノ基；水  酸基；低級アルコキシ基；シアノ基；カルバモイル基；カルボキシル基；低級  アルコキシカルボニル基；低級アルカノイルオキシ基；低級アルキル基，ハロ  ゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ  基，水酸基若しくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基，イミ  ダゾリル基，ピリジニル基，ピラジニル基，ピリミジニル基，ピリダジニル    基，ピラゾニル基，ピロリル基，テトラゾリル基，トリアゾリル基，チアゾリ  ル基若しくはオキサゾリル基
【０００８】
ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル基
ｄ）アミノ基；低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基若しくは低級アルカノイル基（これらの基はアミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；又は環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基でさらに置換されていてもよい）でモノ若しくはジ置換されたアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基，
ｅ）グアニジノ基，アミジノ基
ｆ）水酸基，低級アルコキシ基，メルカプト基，低級アルキルチオ基
Ｘ1，Ｘ2：一方は式＝Ｎ−で示される基，他方は式−ＮＲ4−，−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基
Ｒ4：水素原子，低級アルキル基又はアミノ基の保護基
環Ｃ：置換基を有していてもよいベンゼン環）
【０００９】
本製法は，式（III）で示される保護されていてもよい置換安息香酸又はその反応性誘導体と，式（IV）で示される保護されていてもよい含窒素芳香族５員環縮合ベンズアゼピン誘導体又はその塩とを，常法によりアミド化し，必要により保護基を除去することにより，目的化合物（Ｉ）を製造する方法である。
ここに，化合物（III）の反応性誘導体としては，そのメチルエステル，エチルエステル，イゾブチルエステル，ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロライド，酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；ｐ−ニトロフェノールなどのフェノール系化合物や１−ヒドロキシスクシンイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシルアミン系化合物等と反応させて得られる活性エステル；対称型酸無水物：アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物，あるいは塩化ジフェニルホスホリル，Ｎ−メチルモルホリンと反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物；が挙げられる。
【００１０】
また，化合物（III）を遊離酸で反応させるとき，あるいは活性エステルを単離せずに反応させるときなど，ジシクロヘキシルカルボジイミド，カルボニルジイミダゾール，ジフェニルホスホリルアジド，ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を使用するのが好適である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが，通常ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル類，酢酸エチル等のエステル類，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の反応に不活性な有機溶媒中，反応性誘導体によっては冷却下，冷却下乃至室温下，あるいは室温乃至加熱下に行われる。
【００１１】
尚，反応に際して，化合物（III）を過剰に用いたり，Ｎ−メチルモルホリン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，ピコリン，ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが，反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また，ピリジン塩酸塩，ピリジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩等の弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。この場合，ベンゼン環に縮合した含窒素芳香族５員環と強酸が塩を形成し，遊離の弱塩基が触媒となる。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基，又はピリジン塩酸塩等の塩の存在下に反応させるのが好適である。
【００１２】
本反応においては，他にメルカプト基や反応性のアミノ基，カルボキシ基，ヒドロキシ基などが存在しない方好ましいが，保護基を導入して反応させた後保護基を除去することによって目的物とすることができる。
保護基の脱離は，保護基の種類によって異なる。
例えばアミノ基の保護基が置換又は未置換のベンジルオキシカルボニル基などである場合には接触還元が好適であり，場合によっては臭化水素酸／酢酸，臭化水素酸／トリフルオロ酢酸，フッ化水素酸などによる酸処理が用いられる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの他のウレタン型保護基は臭化水素酸／酢酸，トリフルオロ酢酸，塩酸，塩酸／酢酸，塩酸／ジオキサンなどによる酸処理が有利である。
また，アミノ基の保護基がアミノ窒素と一体となって形成するフタルイミド基のときはヒドラジン，メチルヒドラジン，エチルヒドラジンなどのヒドラジン類，アンモニアやメチルアミン，エチルアミン，プロピルアミンなどの一級アミンで処理することによりフタロイル基を脱離させて一級アミノ基とすることができる。
【００１３】
また，カルボキシ基の保護基が，メチル基，エチル基であるときは，ケン化により，ベンジル基や各種置換ベンジル基は接触還元やケン化により，ｔｅｒｔ−ブチル基は上記と同様の酸処理により，トリメチルシリル基は水と接触させることにより，それぞれ容易に除去される。
メルカプト基や水酸基の保護基は，大方，ナトリウム／液体アンモニア処理やフッ化水素処理により除去できる他，保護基の種類によっては（例えばＯ−ベンジル，Ｏ−ベンジルオキシカルボニル，Ｓ−ｐ−ニトロベンジル）接触還元を適用して，また，アシル系の保護基であるときは酸又はアルカリの存在下加水分解することにより除去することができる。
これらの処理は，常法によって行うことが可能である。
原料化合物（IV）は，後述する環化反応などにより製造することが可能であるが，新規化合物であることが確認されており，この化合物（IV）が目的化合物（Ｉ）を合成するための優れた中間体であることは，本発明により初めて知見された。
なお，化合物（IV）が，ベンズアゼピン環の窒素原子に保護基を有する下式（IV'''）で示される化合物である場合は保護基を除去し，化合物（IV''）とした後，本製造法の中間体として用いる。
【００１４】
【化８】
2004231668.tif 000004
（式中，Ｒ1及びＲ3は前記の意味を有し，Ｒa'は保護基を意味する。）
また，原料化合物（IV）のうち，目的化合物（Ｉ）を製造する上で特に有利な化合物は下式（IV’）で示される化合物である。
【００１５】
【化９】
2004231668.tif 000005
（式中，Ｒ1は前記の意味を，Ｒ3'は水素原子，炭素数３〜８のシクロアルキル基，又は保護されたアミノ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。なお，式中
【化１０】
2004231668.tif 000006
で示される部分は，前記Ｘ1，Ｘ2のうち一方が式＝Ｎ−で示される基であり，他方が−ＮＨ−で示される基である場合を意味する。以下同様。）
【００１６】
更に式（IV’）中で示される化合物中，好ましいのは下式で示される化合物（１−ａ）である。
【化１１】
2004231668.tif 000007
【００１７】
一方，原料化合物（III）のうち，目的化合物を製造する上で特に有利な化合物は，下式（III’）で示される化合物又はその反応性誘導体である。
【化１２】
2004231668.tif 000008
【００１８】
第２製法（アミド化Ｂ）
【化１３】
2004231668.tif 000009
（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｘ1，Ｘ2及び環Ｃは前記の意味を有する。）
本製法は，保護基を有していてもよいカルボン酸（Ｖ）又はその反応性誘導体と，保護基を有していてもよいアミン（VI）又はその塩とを，常法によりアミド化し，必要により保護基を除去することにより，目的化合物（Ｉ）を製造する方法である。
反応性誘導体の種類，反応条件，保護基の脱離等は，第１製法と同様であり，同様に実施できる。
なお，原料化合物（VI）は，ニトロ基を有する下式（VII）で示される化合物を還元することにより容易に入手できる。
【００１９】
【化１４】
2004231668.tif 000010
（上式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｘ1及びＸ2は前記の意味を有する。）
化合物（VII）は，前記のアミド化，あるいは後述する環化等により製造可能である。化合物（VI）及び（VII）は新規化合物であることが確認されており，これらの化合物（VI）及び（VII）が目的化合物（I）を合成するための優れた中間体であることは，本発明により初めて知見された。
【００２０】
また，原料化合物（VI）及び（VII）のうち，目的化合物（Ｉ）を製造する上で特に有利な化合物は下式（VI’）及び（VII’）で示される化合物である。
【化１５】
2004231668.tif 000011
（式中，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3'は前記の意味を有する。）
【００２１】
更に式（VI’）及び（VII’）中で示される化合物中，好ましいのは下式で示される化合物（２−ａ）及び（３−ａ）である。
【化１６】
2004231668.tif 000012
【００２２】
（原料化合物の製造法）
本発明の製造法により製造される化合物（Ｉ）の原料化合物（前記の式（IV），（VI）及び（III）で示される化合物）は，夫々下記に示される方法により製造できる。
【００２３】
（１）化合物（IV）の製造法
【化１７】
2004231668.tif 000013
（式中Ｒ1，Ｒ3，Ｒa，Ｘ1及びＸ2は前記の意味を有し，Ｙ1と
Ｙ2，Ｙ3とＹ4の一方はオキソ基（＝Ｏ）を，他方はハロゲン原子及び水素
2004231668.tif 000014
を，Ｚは式＝ＮＨ，＝Ｏ又は＝Ｓで示された基を意味する）
イミダゾール環，オキサゾール環又はチアゾール環が縮合した化合物（IV）は，環窒素原子上に保護基（具体的には，アセチル基，ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基等のアルキル若しくはアラルキルオキシカルボニル基；メタンスルホニル基，ベンジルスルホニル基，トルエンスルホニル基等のアルキル，アラルキル又はアリールスルホニル基等）を有するハロケトン（VIII）に，式（IX）で示される対応するアミジン類，グアニジン類，アミド類，ウレア類，チオアミド類，チオウレア類を反応させ，必要により保護基を除去することにより，製造できる。
【００２４】
本反応では，対応するチオアミド若しくはチオウレア，アミジン若しくはグアニジン，又はカルボン酸アミド若しくはウレア誘導体が酸との間で塩を形成している場合がある。また，反応を促進するために，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基若しくは弱酸と強塩基との塩，又はピリジン，ジイソプロピルエチルアミン，１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン等の有機塩基の存在下に行うことがある。反応に用いる溶媒としては，ジロロメタン，クロロホルム，ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒，メチルアルコール，エチルアルコール，イゾプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒，エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル系溶媒，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒が好ましく，反応温度は，室温乃至溶媒の還流温度において行うのが好ましい。
また，反応は，場合によっては加圧下若しくはアルゴン等の不活性ガス中で行われる。
尚，この反応において，アミジン，グアニジン類を用いた場合にもオキサゾール類が生成することがある。この場合，アンモニア気流中，炭酸アンモニウム，酢酸アンモニウム，ホルムアミド類添加等の条件下に反応を行うとイミダゾール類を主生成物として与えることができる。特に過剰のアミジン，グアニジン類及び過剰の炭酸カリウム存在下にクロロホルムを溶媒として加熱還流下に反応させることが好ましい。
この反応に用いられる原料化合物（VIII）は，下記反応式で示されるように，ハロゲン化剤を作用させることにより製造できる。
【００２５】
【化１８】
2004231668.tif 000015
（式中，Ｒ1，Ｒa，Ｙ1，Ｙ2，Ｙ3及びＹ4は前記の意味を有し，Ｙ5とＹ6，
2004231668.tif 000016
を意味する。）
ハロゲン化の工程で用いられるハロゲン化剤としては，飽和環状ケトンのハロゲン化に用いられるハロゲン化剤であればいずれでもよいが，臭化銅（II），塩化銅（II）などのハロゲン化銅（II）等の金属試薬，ジオキサンジプロミド，フェニルトリメチルアンモニウムトリプロミド，ピリジニウムヒドロプロミドペルブロミド，ピロリドンヒドロトリブロミドなどのピリジン，α−ピロリドン，４級アンモニウム，ジオキサン等の過臭化物等が好適に用いられるが，塩素，臭素などのハロゲン単体や塩化水素，臭化水素酸等のハロゲン化水素酸を用いることもできる。
【００２６】
金属試薬や，過臭化物を用いる反応は，通常化合物（Ｘ）とこのハロゲン化剤とをジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒，エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル系溶媒，メチルアルコール，エチルアルアルコールなどのアルコール系溶媒，ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒，酢酸，酢酸エチルなどの反応に不活性な有機溶媒又は水又はこれらの混合溶媒中，必要により少量のハロゲン化水素など触媒の存在下で，室温乃至加熱下に実施するのが有利である。
【００２７】
また，ハロゲン化剤としてハロゲン単体を，ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素等のハロゲン化炭素，若しくは，エチレングリコール若しくは酢酸等の反応に不活性な溶媒中において，化合物（Ｘ）に作用させることもできる。好適には臭素を用いて室温下クロロホルム中で実施できる。
または，ハロゲン化剤としてハロゲン化水素酸を用い，その酸性溶液中若しくは水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性溶液中において化合物（Ｘ）に作用させることにより得ることもできる。このときの反応温度は−３０℃乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
【００２８】
（２）化合物（VI）の製造法
【化１９】
2004231668.tif 000017
（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5，Ｘ1，Ｘ2，Ｙ1，Ｙ2，Ｙ3及びＹ4は前記の意味を有する。）
化合物（VI）は，式（IV）で示される化合物と，式（XI）で示される化合物とをアミド化し，化合物（VII）を得た後，還元するか，又は化合物（XII）と化合物（IX）とを反応させる環化反応により，化合物（VII）を得た後，還元することにより得ることができる。
上記アミド化は，前記第１製法に記載の方法と同様にして行うことが可能であり，又，環化反応は，前記（１）（化合物（IV）の製造法）に記載の方法を適用することができる。
また，上記還元反応は，例えば1)適当な溶媒中接触還元触媒を用いて還元するか又は2)適当な不活性溶媒中，金属もしくは金属塩と酸又は金属若しくはアルカリ金属水酸化物，硫化物，アンモニウム塩等との混合物等を還元剤として用いて還元することにより行なわれる。
【００２９】
1)の還元触媒を用いる場合，使用される溶媒としては，例えば水，酢酸，メタノール，エタノール，イソプロパノール等のアルコール類，ヘキサン，シクロヘキサン等の炭化水素類，ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，酢酸エチル，酢酸メチル等のエステル類，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。使用される接触還元触媒としては，例えばパラジウム，パラジウム−黒，パラジウム−炭素，白金，酸化白金，亜クロム酸銅，ラネーニッケル等が挙げられる。触媒は，出発原料に対して一般に０．０２〜１倍量程度用いるのがよい。反応温度は，通常−２０〜１５０℃付近，好ましくは０〜１００℃付近，水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよく，該反応は一般に０．５〜１０時間程度で終了する。また該反応には塩酸等の酸を添加してもよい。
【００３０】
また2)の方法を用いる場合，鉄，亜鉛，錫もしくは塩化第一錫と塩酸，硫酸等の鉱酸，又は鉄，硫酸第一鉄，亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物，硫化アンモニウム等の硫化物，アンモニア水，塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元剤として用いられる。使用される不活性溶媒としては，例えば水，酢酸，メタノール，エタノール，ジオキサン等を例示できる。上記還元反応の条件としては，用いられる還元剤によって適宜選択すればよく，例えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合，有利には０℃〜室温付近，０．５〜１０時間程度反応を行なうのがよい。還元剤は，原料化合物に対して少なくとも等モル量，通常は等モル〜５倍モル量用いられる。
【００３１】
（３）化合物（III）の製造法
【化２０】
2004231668.tif 000018
（式中，Ｒ2及び環Ｃは前記の意味を有する。）
ｐ−置換安息香酸である化合物（III）は，対応するカルボン酸（Ｖ）又はその反応性誘導体と，対応する保護基を有していてもよいｐ−アミノ安息香酸（XIV）とを第１製法と同様にアミド化することにより製造できる。
上記各製法により得られた反応生成物は遊離化合物，その塩，水和物あるいは各種の溶媒和物として単離され，精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。
単離，精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行なわれる。
【００３２】
なお，本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）並びに本発明の新規中間体（IV），（VI）及び（VII）にはラセミ法，光学活性体，ジアステレオマー等の異性体が単独であるいは混合物として存在する場合がある。ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより，あるいは一般的なセラミ分割法により〔例えば，一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き，光学分割する方法。〕立体か化学的に純粋な異性体に導くことができる。また，ジアステレオマーの混合物は常法，例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。
以下，上記の本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）について詳細に説明する。
【００３３】
式（Ｉ）で示される目的化合物の環Ｃが示す置換基を有していもよいベンゼン環のベンゼン環上の置換基は，当該技術分野でベンゼン環上の置換基として通常用いられている置換基であることができる。環Ｃのベンゼン環は１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を有することができる。また，環Ｃのベンゼン環の置換基はｏ（オルト）位にあることが好ましい。それらの置換基としては，例えば，置換若しくは非置換のアルキル基，アルケニル基若しくはアルキニル基，置換若しくは非置換のシクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基，置換若しくは非置換のアリール基，置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和の複素環基，更にはハロゲン原子，水酸基，アルコキシ基，置換されたアルコキシ基，アルケニルオキシ基，アルキニルオキシ基，シクロアルキルオキシ基，シクロアルケニルオキシ基，アリールオキシ基，アラルキルオキシ基，アラルケニルオキシ基若しくはアラルキニルオキシ基，メルカプト基，アルキルチオ基，アルケニルチオ基，アルキニルチオ基，シクロアルキルチオ基，シクロアルケニルチオ基，アリールチオ基，アラルキルチオ基，アラルケニルチオ基若しくはアラルキニルチオ基，アルコキシカルボニル基，アルケニルオキシカルボニル基，アルキニルオキシカルボニル基，シクロアルキルオキシカルボニル基，シクロアルケニルオキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，アラルキルオキシカルボニル基，アラルケニルオキシカルボニル基若しくはアラルキニルオキシカルボニル基，アルキルアミノカルボニル基，脂肪族若しくは芳香族アシル基若しくはアシルオキシ基，カルバモイル基，カルボキシル基，スルホン基，オキソ基，チオキソ基，シアノ基，ニトロ基，アミノ基，モノ若しくはジ置換されているアミノ基，グアニジノ基，アミジノ基，置換若しくは非置換のイミノ基を挙げることができる。ベンゼン環の置換基としては，更に置換若しくは非置換で場合によりヘテロ原子（例えば，窒素原子，酸素原子及び／又は硫黄原子１〜３個）を含み，ベンゼン環の隣接する２個の炭素原子に結合してベンゼン環と縮合環を形成する２価の基，例えば，低級アルキレン基，低級アルケニレン基，低級アルキニレン基若しくは低級アルキレンジオキシ基を挙げることができる。
【００３４】
前記ベンゼン環上の置換基である「置換されたアルキル基」，「置換されたアルケニル基」，「置換されたアルキニル基」の置換基としては，例えば，シクロアルキル基，シクロアルケニル基，置換若しくは非置換のアリール基，置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和の複素環基，ハロゲン原子，水酸基，アルコキシ基，アルケニルオキシ基，アルキニルオキシ基，シクロアルキルオキシ基，シクロアルケニルオキシ基，アリールオキシ基，アラルキルオキシ基，アラルケニルオキシ基若しくはアラルキニルオキシ基，メルカプト基，アルキルチオ基，アルケニルチオ基，アルキニルチオ基，シクロアルキルチオ基，シクロアルケニルチオ基，アリールチオ基，アラルキルチオ基，アラルケニルチオ基若しくはアラルキニルチオ基，アルコキシカルボニル基，アルケニルオキシカルボニル基，アルキニルオキシカルボニル基，シクロアルキルオキシカルボニル基，シクロアルケニルオキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，アラルキルオキカルボニル基，アラルケニルオキシカルボニル基若しくはアラルキニルオキシカルボニル基，アルキルアミノカルボニル基，脂肪族若しくは芳香族アシル基若しくはアシルオキシ基，カルボキシル基，スルホン基，オキソ基，チオキソ基，カルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，アミノ基，モノ若しくはジ置換されているアミノ基，保護されたアミノ基，グアニジノ基，アミジノ基，置換若しくは非置換のイミノ基等を挙げることができる。
【００３５】
前記，「置換されたアルコキシ基」の置換基としては，ハロゲン原子，シアノ基，水酸基，カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基，低級アルカノイル基，低級アルカノイルオキシ基，カルバモイル基，低級アルキルアミノカルボニル基，フタルイミド基等が挙げられる。
「置換されたシクロアルキル若しくはシクロアルケニル基」の置換基としては，低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アルコキシ基，低級アルカノイル基，低級アルカノイルオキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基，カルボキシル基，カルバモイル基等が挙げられる。
【００３６】
「置換されたアリール基」の置換基としては，低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基，カルボキシル基等が挙げられる。
「置換された飽和若しくは不飽和の複素環基」としては，含窒素複素環が好ましく，更に好ましく含窒素芳香族５〜６員環（さらに好ましくは，イミダゾリル基，ピリジル基，ピラジニル基，ピリミジニル基，ピリダジニル基，ピラゾリル基，ピロリル基，テトラゾリル基，トリアゾリル基，チアゾリル基若しくはオキサゾリル基）および含窒素飽和４〜７員環（さらに好ましくは，ピロリジニル基，ピペリジル基，モルホリニル基，ピペラジニル基，イミダゾリジニル基，ホモピペラジニル基，ピラゾリジニル基）である。置換基としては低級アルキル基，シクロアルキル基，フェニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基，カルボキシル基等が挙げられる。
「モノ若しくはジ置換されているアミノ基」の置換基としては，低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アルカノイル基等が挙げられ，これらの基はさらに以下の基等で置換されていてもよい。
【００３７】
アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基
「置換イミノ基」の置換基としては，アルキル基，アリール基，アラルキル基等が挙げられる。
【００３８】
前述した環Ｃのベンゼン環上の置換基の内，
ａ）ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよい低級アルキル基，低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基，
ｂ）ハロゲン原子，シアノ基，水酸基，カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基，低級アルカノイル基，低級アルカノイルオキシ基，カルバモイル基，低級アルキルアミノカルボニル基若しくフタルイミド基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；水酸基；メルカプト基；低級アルキルチオ基
ｃ）ハロゲン原子；シアノ基
ｄ）カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルカノイル基；低級アルカノイルオキシ基；カルバモイル基；低級アルキルアミノカルボニル基
ｅ）アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；低級アルカノイルオキシ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基，１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル基，
【００３９】
ｆ）シクロアルキル基，
ｇ）低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基若しくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基，
ｈ）低級アルキル基，シクロアルキル基若しくはフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基，トリアゾリル基，テトラゾリル基，ピロリル基，ピリジル基，ピラジニル基若しくはピリミジニル基が好ましく，さらに好ましくは，低級アルキル基；低級アルコキシ基；水酸基；ハロゲン原子；シクロアルキル基；低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，水酸基若しくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基；低級アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基，トリアゾリル基，テトラゾリル基若しくはピロリル基であり，最も好ましくは，非置換若しくは低級アルキル基で置換されたフェニル基である。
【００４０】
本明細書中の一般式の定義において特に断らない限り，「低級」なる用語は，炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「アルキル基」としては直鎖若しくは分岐状のアルキル基が挙げられ，好ましくは低級アルキル基である。「低級アルキル基」は炭素数が１〜６個のアルキル基であり例えば，メチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプロピル基を挙げることができる。特には，メチル基及びエチル基が好ましい。
【００４１】
「アルケニル基」としては直鎖若しくは分岐状のアルケニル基が挙げられ，好ましくは低級アルケニル基である。「低級アルケニル基」は炭素数が２〜６個のアルケニル基であり，具体的にはビニル基，アリル基，１−プロペニル基，イソプロペニル基，１−ブテニル基，２−ブテニル基，３−ブテニル基，２−メチル−１−プロペニル基，２−メチルアリル基，１−メチル−１−プロペニル基，１−メチルアリル基，１，１−ジメチルビニル基，１−ペンテニル基，２−ペンテニル基，３−ペンテニル基，４−ペンテニル基，３−メチル−１−ブテニル基，３−メチル−２−ブテニル基，３−メチル−３−ブテニル基，２−メチル−１−ブテニル基，２−メチル−２−ブテニル基，２−メチル−３−ブテニル基，１−メチル−１−ブテニル基，１−メチル−２−ブテニル基，１−メチル−３−ブテニル基，１，１−ジメチルアリル基，１，２−ジメチル−１−プロペニル基，１，２−ジメチル−２−プロペニル基，１−エチル−１−プロペニル基，１−エチル−２−プロペニル基，１−ヘキセニル基，２−ヘキセニル基，３−ヘキセニル基，４−ヘキセニル基，５−ヘキセニル基，１，１−ジメチル−１−ブテニル基，１，１−ジメチル−２−ブテニル基，１，１−ジメチル−３−ブテニル基，３，３−ジメチル−１−ブテニル基，１−メチル−１−ペンテニル基，１−メチル−２−ペンテニル基，１−メチル−３−ペンテニル基，１−メチル−４−ペンテニル基，４−メチル−１−ペンテニル基，４−メチル−２−ペンテニル基，４−メチル−３−ペンテニル基等を挙げることができる。
【００４２】
「アルキニル基」としては直鎖若しくは分岐状のアルキニル基が挙げられ，好ましくは低級アルキニル基である。「低級アルキニル基」は，炭素数が２〜６個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であって，エチニル基，１−プロピニル基，２−プロピニル基，１−ブチニル基，２−ブチニル基，３−ブチニル基，１−メチル−２−プロピニル基，１−ペンチニル基，２−ペンチニル基，３−ペンチニル基，４−ペンチニル基，３−メチル−１−ブチニル基，２−メチル−３−ブチニル基，１−メチル−２−ブチニル基，１−メチル−３−ブチニル基，１，１−ジメチル−２−プロピニル基，１−ヘキシニル基，２−ヘキシニル基，３−ヘキシニル基，４−ヘキシニル基，５−ヘキシニル基等を例示することができる。
「シクロアルキル基」又は「シクロアルケニル基」は，好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基であり，例えば，シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基，シクロオクチル基，シクロプロペニル基，シクロブテニル基，シクロペンテニル基，シクロヘキセニル基，シクロヘブテニル基，シクロオクテニル基等であり，シクロヘキシル基又はシクロヘキセニル基がそれぞれ好ましい。
【００４３】
「アリール基」は，好ましくは炭素数６〜１４のアリール基であり，例えば，フェニル基，ビフェニル基，ナフチル基，アントリル基，フェナントリル基等であり，フェニル基及びナフチル基が好ましく，特にフェニル基が好ましい。
「アルコキシ基」としては，直鎖又は分岐状のアルコキシ基が挙げられ，好ましくは低級アルコキシ基である。
「低級アルコキシ基」は，好ましくはアルキル部分に前記低級アルキル基を有する低級アルコキシ基であり，例えば，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオキシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポキシ基，ヘキシルオキシ基等であり，中でもメトキシ基及びイソプロキシ基，特にメトキシ基が好ましい。
【００４４】
「アルカノイル基」としては直鎖若しくは分岐状のアルカノイル基が挙げられ，好ましくは低級アルカノイル基である。「低級アルカノイル基」は飽和脂肪族カルボン酸から誘導された炭素数１〜６個の低級アシル基であり，例えば，ホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル基又はヘキサノイル基等が好適である。
「アルカノイルオキシ基」は好ましくは前記の低級アルカノイル基をアルカノイル部分として含む基であり，例えば，アセトキシ基やプロピオニルオキシ基が挙げられる。
「アルカノイルアミノ基」は好ましくは前記の低級アルカノイル基をアルカノイル部分として含む基であり，例えば，アセタミド基やプロピオニルアミノ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子が挙げられる。
【００４５】
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」は，前記低級アルキル基の具体的な基でモノ又はジ置換されたアミノ基を意味し，具体的には例えばメチルアミノ基，エチルアミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，ブチルアミノ基，イソブチルアミノ基，ｓｅｃ−ブチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基，ペンチル（アミル）アミノ基，イソペンチルアミノ基，ネオペンチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基，ヘキシルアミノ基などのモノ低級アルキルアミノ基やジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルアミノ基，ジイソブチルアミノ基，エチルメチルアミノ基，メチルプロピルアミノ基などの対称型若しくは非対称型のジ低級アルキルアミノ基が挙げられる。
【００４６】
「アラルキル基」，「アラルケニル基」又は「アラルキニル基」は，好ましくは上記のアリール部分（特にはフェニル基又はナフチル基）と低級アルキル，低級アルケニル又は低級アルキニル部分とからなるアラルキル基，アラルケニル基又はアラルキニル基である。
「アルケニルオキシ基」，「アルキニルオキシ基」，「シクロアルキルオキシ基」，「シクロアルケニルオキシ基」，「アリールオキシ基」，「アラルキルオキシ基」，「アラルケニルオキシ基」若しくは「アラルキニルオキシ基」，更に「アルキルチオ基」，「アルケニルチオ基」，「アルキルニルチオ基」，「シクロアルキルチオ基」，「シクロアルケニルチオ基」，「アリールチオ基」，「アラルキルチオ基」，「アラルケニルチオ基」若しくは「アラルキニルチオ基」は，好ましくはアルケニルオキシ基で例示すればアルケニル部分に前記の低級アルケニル基を有する低級アルケニルオキシ基等炭化水素基部分に低級炭化水素鎖を有するそれぞれの基である。
【００４７】
「アルコキシカルボニル基」は，好ましくはアルキル部分に前記低級アルキル基を有する低級アルコキシカルボニル基であり，例えば，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，ペンチルオキシカルボニル基，イソペンチルオキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分岐状のアルコールと，カルボニル基とでエステル形成された基を挙げることができる。
同様に，「アルケニルオキシカルボニル基」，「アルキニルオキシカルボニル基」，「シクロアルキルオキシカルボニル基」，「シクロアルケニルオキシカルボニル基」，「アリールオキシカルボニル基」，「アラルキルオキシカルボニル基」，「アラルケニルオキシカルボニル基」「アラルキニルオキシカルボニル基」若しくは「アルキルアミノカルボニル」も，好ましくはそれぞれ，例えばアルケニル部分に前記の低級アルケニル基を有する低級アルケニルオキシカルボニル基等である。
【００４８】
「脂肪族アシル基」は，好ましくは飽和若しくは不飽和の低級脂肪酸から誘導された低級アシル基であり，例えば前記の低級アルカノイル基が好適である。「芳香族アシル基」としては，例えば，ベンゾイル基，トルオイル基，サリチル基，ナフトイル基又はフタロイル基を挙げることができる。又，「アシルオキシ基」は，前記の低級アルカノイル基又は芳香族アシル基をアシル部分として含む基であり，例えば，アセトキシ基やホベンゾイルオキシ基等が好適である。
「保護されたアミノ基」としては，脂肪族または芳香族アシル基，カルバモイル基，カルバミド基，フタロイル基等で保護されたアミノ基が挙げられ，同様に「アミノ基の保護基」の保護基も脂肪族または芳香族アシル基，カルバモイル基，カルバミド基，フタロイル基等が挙げられる。
【００４９】
本発明の製造法により製造し得る目的化合物（Ｉ）並びに本発明の新規中間体（IV），（VI），及び（VII）の塩としては，無機酸若しくは有機酸との酸付加塩，あるいは無機若しくは有機塩基との塩であり，製薬学的に許容しうる塩が好ましい。これらの塩としては，具体的には塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸若しくはリン酸等の鉱酸，又は，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等の有機酸，又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウムなど無機塩基，メチルアミン，エルチアミン，エタノールアミンなどの有機塩基，リジン，オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩等を挙げることができる。更に，４級アンモニウム塩であることもできる。４級アンモニウム塩は，具体的には低級アルキルハライド，低級アルキルトリフラート，低級アルキルトシラートまたはベンジルハライド等との反応で得られる塩であり，好ましくはメチルヨードまたはベンジルクロリド等との塩である。
【００５０】
また，本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）並びに本発明新規中間体（IV），（VI），及び（VII）には，不斉炭素原子に基づく光学異性体や二重結合やシクロヘキサン環に基づく幾何異性体が存在することがある。本発明はこれら幾何異性体，光学異性体など各種異性体の混合物及び分離されたものを包含する。また，本発明の製造法により製造される目的化合物（Ｉ）並びに本発明新規中間体（IV），（VI），及び（VII）の化合物には，水和物，各種溶媒和物，互変異性体，結晶多形等が存在する場合もあり，上記化合物はそれらをすべて包含するものである。
また，本発明新規中間体（IV），（VI），及び（VII）が中間体化合物又は本発明反応に関与しない部位にアミノ基，カルボニル基，ヒドロキシ基，メルカプト基を有する場合には，適当な保護基，すなわち容易にアミノ基，カルボニル基，ヒドロキシ基，メルカプト基に転化可能な官能基に置き換えておくことがその後の製造工程上好ましい場合がある。このような保護基としては，例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第２版に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜用いることができる。そのほか，例えば容易にカルボニル基に転化可能な官能基としては，例えばヒドロキシメチレン基（ＣＨ−ＯＨ）を挙げることができ，このような官能基もカルボニル基の保護基として使用することができる。本発明新規中間体（IV），（VI），及び（VII）には，これらの保護基に置き換えられた化合物をも包含される。
【実施例】
【００５１】
以下に実施例として，本発明の製造法による目的化合物の製造例を掲げ，具体的に説明する。
なお，目的化合物の原料化合物には新規なものも含まれており，それらの化合物の製造例についても参考例として説明する。
参考例１
【００５２】
【化２１】
2004231668.tif 000019
【００５３】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１−ベンズアゼピン−５−オン１６ｇを２４０ｍｌのクロロホルムに溶解し，室温にて臭素２．６１ｍｌを８０ｍｌのクロロホルムに溶解した溶液を滴下した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を４８０ｍｌのクロロホルムに溶解した後，アセトアミジン塩酸塩２４ｇおよび炭酸カリウム４９ｇを加え，アルゴン気流下に２０時間加熱還流した。反応液を冷却した後に水洗を施し，クロロホルム層を取り，これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去した後に得られた残渣を１６０ｍｌのエチルアルコールに溶解し，これに１２．７ｍｌの４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え，氷冷した。析出した結晶を濾取し，乾燥して１５．７ｇの（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
融点：＞２５０℃
元素分析値（Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ）
Ｃ（％）    Ｈ（％）    Ｎ（％）    Ｓ（％）    Ｃｌ（％）
計算値  ５８．５３    ５．１７  １０．７８    ８．２２    ９．０９
実験値  ５８．３０    ５．３６  １０．５４    ８．１７    ９．０４
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標準）：
２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｓ），
７．２３（２Ｈ，ｄ），７．３−７．５（計５Ｈ），
７．９６（１Ｈ，ｄ）．
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：３５３（Ｍ+＋１）
参考例２
【００５４】
【化２２】
2004231668.tif 000020
【００５５】
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−６−（４−メチルベンゼンスルホニル）−イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩８．０ｇを４０ｍｌの濃硫酸に溶解した後に７０℃の油浴中にて１時間加温した。反応液を１６０ｍｌの氷水中に注ぎ，温度を２０℃に保ちながら６２ｇの水酸化ナトリウムを１８５ｍｌの水に溶解した溶液を加えて塩基性にした。ここに２５０ｍｌの酢酸エチルを加え，無機物を濾去した後に分液操作を行なった。酢酸エチル層を取った後に水層を１５０ｍｌの酢酸エチルにて再度抽出をした。酢酸エチル層を含ませ，これを少量の飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルから結晶化を行ない，析出した結晶を濾取後，乾燥して３．０ｇの２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピンを得た。
融点：１８０−１８２℃
元素分析値（Ｃ12Ｈ13Ｎ3）
Ｃ（％）      Ｈ（％）      Ｎ（％）
計算値  ７２．３４  ６．５６  ２１．０９
実験値  ７２．２５  ６．６３  ２０．９６
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準）：
２．３９（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ），
３．３６（２Ｈ，ｔ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ），
６．６９（１Ｈ，ｔ），６．８７（１Ｈ，ｑ），
７．０（１Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）．
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：２００（Ｍ+＋１）
参考例３
【００５６】
【化２３】
2004231668.tif 000021
【００５７】
［その１］
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン５００ｍｇを１０ｍｌのアセトニトリルに懸濁し，０．６１ｍｌのピリジンを加え，氷冷下に５１２ｍｇのｐ−ニトロベンゾイルクロリドを加えた後に１時間加熱還流した。反応液を氷冷し結晶を濾取し，これを少量のアセトニトリルにて洗浄した。これを乾燥して，９００ｍｇの２−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
【００５８】
［その２］
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン５００ｍｇを１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し，８７０ｍｇのピリジン塩酸塩を加え，氷冷下に５１２ｍｇのｐ−ニトロベンゾイルクロリドを加えた後に室温に戻し，３時間攪拌した。反応液を氷冷し結晶を濾取し，これを少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにて洗浄した。これを乾燥して，７００ｍｇの２−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
融点：＞２５０℃
元素分析値（Ｃ19Ｈ16Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ）
Ｃ（％）    Ｈ（％）      Ｎ（％）    Ｃｌ（％）
計算値    ５９．３０    ４．４５    １４．５６    ９．２１
実験値    ５８．９４    ４．５６    １４．５２    ９．１７
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標準）：
２．７１（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ），４．９７（１Ｈ），
６．９４（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｔ），
７．２−７．４（計３Ｈ），８．０５（２Ｈ，ｄ），
８．２０（１Ｈ，ｄ）．
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：３４９（Ｍ+＋１）
参考例４
【００５９】
【化２４】
2004231668.tif 000022
【００６０】
２−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩１．７０ｇを３４ｍｌのメチルアルコールに懸濁し，０．５ｍｌのラネーニッケルを加え常圧にて水素添加を行なった。水素の吸収が終了した後に，反応液を濾過して濃縮した。得られた残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし攪拌を行ない，析出した固体を濾取して定量的に６−（４−アミノベンゾイル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピンを得た。
融点：＞２５０℃
元素分析値（Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏ）
Ｃ（％）    Ｈ（％）      Ｎ（％）
計算値    ７０．６８    ５．７８    １７．３５
実験値    ７０．７７    ５．７９    １７．４０
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標準）：
２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），
３．０４（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），
６．２３（２Ｈ，ｄ），６．３−６．８（計３Ｈ），
６．８７（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），
８．１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：３１９（Ｍ+＋１）
参考例５
【００６１】
【化２５】
2004231668.tif 000023
【００６２】
ｏ−フェニル安息香酸３．０ｇを１５ｍｌの塩化メチレンに溶解し，冷却下に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１．９８ｇの塩化チオニルを加えた。徐々に常温とし同温度で１時間攪拌後減圧下に溶媒を留去した。残渣にベンゼン１５ｍｌを加えて再度減圧下に濃縮した。得られた油状物をアセトン２０ｍｌに溶解し氷冷下にｐ−アミノ安息香酸２．０８ｇ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２．０２ｇを加え徐々に常温とした。同温度で１．５時間攪拌後反応液に水２０ｍｌを添加し析出物を濾取した。減圧下に乾燥し白色結晶性粉末の４−（ビフェニル−２−イルカルボキサミド）安息香酸４．５２ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標準）：
７．２８〜７．６１（９Ｈ），７．６６（２Ｈ，ｄ），
７．８６（２Ｈ，ｄ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：３１７（Ｍ+）
実施例１
【００６３】
【化２６】
2004231668.tif 000024
【００６４】
ｏ−フェニル安息香酸３７３ｍｇをジクロロメタン７．５ｍｌに溶解し，−１５℃，攪拌下に塩化オキザリル０．２５ｍｌおよび触媒量のジメチルホルムアミドを加え，２時間かけて室温に戻し，さらに２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し，さらに３回ジクロロメタンにて共沸を施した。得られた残渣を５ｍｌのアセトニトリルに溶解し，これを氷冷攪拌下に６−（４−アミノベンゾイル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン５００ｍｇおよびピリジン０．３８ｍｌのアセトニトリル１０ｍｌの懸濁液に滴下した。反応液を室温に戻し，ついで，３０分間加熱還流を行なった。反応液を氷冷した後に０．２ｍｌの４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加えた後にさらに３０分間攪拌した。固体を濾取し，これをアセトニトリルにて洗浄した。乾燥後に得られた固体７００ｍｇを１４ｍｌのエチルアルコールに懸濁し，３０分間加熱還流した。懸濁液を室温に戻しこれを濾取して６２０ｍｇの４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩を得た。
融点：＞２５０℃
元素分析値（Ｃ32Ｈ26Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏ）
Ｃ（％）    Ｈ（％）      Ｎ（％）    Ｃｌ（％）
計算値    ７０．０７    ５．２４    １０．２１    ６．４６
実験値    ７０．０１    ５．３３    １０．００    ６．２３
1Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標準）：
２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｔ），
３．１２（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｍ），
６．８−７．０（計３Ｈ），７．１３（１Ｈ，ｔ），
７．２−７．６（計１２Ｈ），８．１１（１Ｈ，ｄ），
１０．３０（１Ｈ，ｓ），１４．７（計２Ｈ）．
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）：４９９（Ｍ+＋１）
実施例２
【００６５】
【化２７】
2004231668.tif 000025
【００６６】
４−（２−フェニルベンズアミド）安息香酸０．９６ｇ，乾燥テトラヒドロフラン９．６ｍｌ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴の懸濁液に氷冷下塩化チオニル０．４１４ｇを加える。反応液を室温としてさらに１時間撹拌した後減圧下に溶媒を留去する。残渣にトルエン２０ｍｌを加えて再び減圧下に溶媒留去し得られた残渣を７．５ｍｌの乾燥アセトニトリルに加熱溶解した後室温として酸クロリド溶液とする。
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン０．５ｇ，乾燥アセトニトリル１５ｍｌ，ピリジン０．６０８ｍｌの懸濁液に氷冷下，先に調製した酸クロリド溶液を加える。室温とした後約１時間加熱還流する。反応液を冷却した後４Ｎ塩酸−酢酸エチル０．３ｍｌを加えて撹拌し析出固体を濾取，乾燥して粗製物１．１８ｇを得た。
このものを１０ｍｌのエタノールに懸濁して３０分加熱還流した後冷却，濾取乾燥して０．７９ｇの４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩を得た。
ここで得られたものの物性，各種スペクトルデータは実施例１で得られたものと一致した。
【００６７】
下表の原料化合物を用いて，実施例２と同様に対応する化合物（Ｉ）を合成できる。尚，下表の原料化合物は参考例１〜２と同様にして製造される。
【化２８】
2004231668.tif 000026
【表１】
2004231668.tif 000027
【００６８】
下表の原料化合物を用いて，実施例１と同様に対応する化合物（Ｉ）を合成できる。尚，下表の原料化合物は参考例３〜４と同様にして製造される。
【化２９】
2004231668.tif 000028
【表２】
2004231668.tif 000029