(57)【要約】【課題】本発明は、アルツハイマー型痴呆症治療薬としての用途が期待されるトリシクロイリシノンの製造において、大変有用な中間体およびその製造法を提供するところにある。【解決手段】下記式（２）【化１】2004284984.tif 000026で表される１−（２−プロピニル）−３−メチレン−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物を金属カルボニル化合物と反応させることを特徴とする下記式（１）【化２】2004284984.tif 000027で表される４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン化合物およびその製造法を提供するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2004284984.tif 000023
で表される４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン化合物
【請求項２】
下記式（２）
【化２】
2004284984.tif 000024
で表される１−（２−プロピニル）−３−メチレン−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物を金属カルボニル化合物と反応させることを特徴とする下記式（１）
【化３】
2004284984.tif 000025
で表される４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン化合物の製造法
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脳内コリン作動性神経においてコリンとアセチルＣｏ  Ａからアセチルコリンが生合成される際に関与するコリンアセチルトランスフェラーゼの活性を賦活して情報伝達物質の産生を増強することから、アルツハイマー型痴呆症治療薬としての用途が期待されている下記式（３）で表されるトリシクロイリシノンの中間体である新規４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン化合物およびその製造法に関する。
【化４】
2004284984.tif 000002
【０００２】
【従来の技術】トリシクロイリシノンは１９９５年にシキミ科植物の一種であるＩｌｌｉｃｉｕｍ  ｔａｓｈｉｒｏｉから単離・構造決定された特異な構造を有する天然物である（非特許文献１参照）。
【０００３】
近年、アルツハイマー型痴呆症に代表される老人性痴呆症が大きな社会問題となっており、その優れた治療薬の開発が切望されている。その開発へのアプローチの一つとして、痴呆症患者における中枢のコリン作動性神経の機能低下、すなわち、神経節における情報伝達物質アセチルコリンのレベル低下という現象から、いわゆる「コリン仮説」に基づく治療薬の開発が活発に行われている。それらを大別すると以下の４つに分けることができる。即ち、１）コリン再取り込み促進剤、２）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、３）コリンアセチルトランスフェラーゼ賦活剤、４）アセチルコリンのムスカリン受容体への作用剤（ムスカリンＭ２受容体アンタゴニスト）の開発を目指したものである。トリシクロイリシノンは、脳内コリン作動性神経において、コリンとアセチルＣｏ  Ａからアセチルコリンが生合成される際に関与するコリンアセチルトランスフェラーゼの活性を賦活して情報伝達物質アセチルコリンの産生を増強することから、上記３）のカテゴリーとしてアルツハイマー型痴呆症治療薬としての用途が見出されていた。
【０００４】
この様にトリシクロイリシノンは特異な構造とその活性から世界的に大変注目されている。トリシクロイリシノンのシキミ科植物からの分離は、分離精製工程に多大な困難が伴うと考えられるため、その化学合成が検討された結果、１９９８年、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙらがその全合成を達成した（非特許文献２参照）。しかしながら、この全合成は、３−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシ安息香酸メチルを出発物質に用いてトリシクロイリシノンまで１４工程を要し、しかも、合成工程において、１，３−ブロモ−２−ベンゼンスルホニルプロパン、ナトリウムアマルガム、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル、水素化トリブチルスズなど高価あるいは毒性の大変高い試薬を用いており、工業的に実施することは大変困難であった。
【非特許文献１】Ｙ．  Ｆｕｋｕｙａｍａ，  Ｎ．  Ｓｈｉｍａｄａ，  Ｍ．  Ｋｏｄａｍａ，  Ｈ．  Ｃｈａｋｉ，  Ｔ．  Ｙｕｇａｍｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９９５，  ４３，  ２２７０．
【非特許文献２】Ｔ．  Ｒ．  Ｒ．  Ｐｅｔｔｕｓ，  Ｉ．  Ｉｎｏｕｅ，  Ｘ−Ｔ．  Ｃｈｅｎ，  Ｓ．  Ｊ．  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９９８，  １２０，  １２６８４
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アルツハイマー型痴呆症治療薬としての用途が期待されるトリシクロイリシノンの製造において、大変有用な中間体およびその製造法を提供するところにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題の解決を目的として鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物およびその製造法がトリシクロイリシノンの製造において有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、下記式（１）
【化５】
2004284984.tif 000003
で表される４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン化合物、ならびに、下記式（２）
【化６】
2004284984.tif 000004
で表される１−（２−プロピニル）−３−メチレン−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物を金属カルボニル化合物と反応させることを特徴とする下記式（１）
【化７】
2004284984.tif 000005
で表される４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン化合物の製造法を提供するものである。なお本発明の化合物である式（１）の化合物には２個の不斉炭素が、また、式（２）の化合物には１個の不斉炭素が存在しており、それぞれの化合物にはこれらの不斉炭素に由来する光学異性体が存在しうるが、これらの光学異性体およびそれらの混合物は本発明に包含されるものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】前記式（１）の化合物は、下記の製造工程に従って製造することができる。
【化８】
2004284984.tif 000006
【０００９】
（第一工程）本工程は、市販の前記式（４）で表される３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オンの６位を市販の３−ブロモ−１−（トリメチルシリル）−１−プロピンでアルキル化し、前記式（５）で表される３−エトキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンを製造するものである。
【００１０】
本反応は金属塩基存在下行われ、用いられる金属塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムが例示されるが、好適には金属アミドが用いられ、さらに好適にはリチウムジイソプロピルアミドが用いられる。金属塩基は、前記式（４）で表される３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オンに対して、１．０〜２．０当量、好適には１．２〜１．５当量用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては、反応に関与しないものであるならば如何なるものも使用できるが、好適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒が用いられ、さらに好適にはテトラヒドロフランが用いられる。反応は−１００℃から４０℃で行われ、好適には−８０℃から３０℃で行われる。
【００１１】
（第二工程）    本工程は前記式（５）で表される３−エトキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンの６位を水酸化し、前記式（６）で表される３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンを製造するものである。
【００１２】
本反応は金属塩基の存在下行われ、用いられる金属塩基としては水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムが例示されるが、好適には金属アミドが用いられ、さらに好適にはリチウムジイソプロピルアミドが用いられる。金属塩基は、前記式（４）で表される３−エトキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンに対して、１．０〜５．０当量、好適には１．２〜３．０当量用いられる。水酸化剤としては、２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン、（＋）−あるいは（−）−（カンホリルスルホニル）オキサジリジン、（＋）−あるいは（−）−［（８，８−ジメトキシカンホリル）スルホニル］オキサジリジン、（＋）−あるいは（−）−［（８，８−ジクロロカンホリル）スルホニル］オキサジリジンなどのオキサジリジン誘導体（Ｄ．  Ａ．  Ｅｖａｎｓ，  Ｍ．  Ｍ．  Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ，  Ｒ．  Ｌ．  Ｄｏｒｏｗ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８５，  １０７，  ４３４６．  Ｆ．  Ａ．  Ｄａｖｉｓ，  Ａ．  Ｋｕｍａｒ，  Ｂ−Ｃ．  Ｃｈｅｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９１，  ５６，  １１４３．  Ｆ．  Ａ．  Ｄａｖｉｓ，  Ｍ．  Ｃ．  Ｗｅｉｓｍｉｌｌｅｒ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９０，  ５５，  ３７１５，  Ｆ．  Ａ．  Ｄａｖｉｓ，  Ｒ．  Ｔｈｉｍｍａ  Ｒｅｄｄｙ，  Ｍ．  Ｃ  Ｗｅｉｓｍｉｌｌｅｒ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８９，  １１１，  ５９６４）が例示されるが、好適には（＋）−あるいは（−）−［（８，８−ジクロロカンホリル）スルホニル］オキサジリジンが用いられる。水酸化剤は前記式（５）で表される３−エトキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンに対して、１．０〜５．０当量用いられ、好適には１．２〜３．０当量用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないものであるならば如何なるものも使用できるが、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミドなどの非プロトン性極性溶媒とエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒の混合溶媒が用いられ、さらに好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合溶媒が用いられる。反応は−１１０℃から０℃で行われ、好適には−８０℃から−４０℃で行われる。
【００１３】
（第三工程）    本工程は前記式（６）で表される３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンに１，３−ジオキソラン環を導入し、前記式（７）で表される１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物を製造するものである。
【００１４】
本反応は酸触媒存在下、ホルムアルデヒド等価体を用いて行われる。用いられる酸触媒としては、フッ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、モノクロロ酢酸などのカルボン酸、メタンスルホニル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸などのスルホン酸、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化錫などのルイス酸などが例示されるが、好適にはスルホン酸が用いられ、さらに好適にはカンファスルホン酸が用いられる。酸触媒は前記式（６）で表される３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンに対して０．０１〜０．５当量用いられ、好適には０．０５〜０．１５当量用いられる。ホルムアルデヒド等価体としては、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、ジメトキシメタンなどが例示されるが、好適にはパラホルムアルデヒドが用いられる。ホルムアルデヒド等価体は前記式（６）で表される３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンに対し１〜１０当量用いられ、好適には２．０〜５．０当量用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないものであるならば如何なるものも使用できるが、好適には、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒が用いられ、さらに好適にはシクロヘキサンが用いられる。反応は２０℃〜１００℃で円滑に進行する。
【００１５】
（第四工程）    本工程は、前記式（７）で表される１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物の３位にメチレン基を導入した後、トリメチルシリル基を除去し、前記式（２）で表される１−（２−プロピニル）−３−メチレン−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物を製造するものである。
【００１６】
本工程のうち、メチレン基の導入は、１）シリルエノールエーテルへの変換、２）ジメチルアミノメチル基の導入、３）メチレン基の形成の３段階を経て行われる。
【００１７】
シリルエノールエーテルへの変換は、塩基の存在下、ハロゲン化シリルを用いて行われる。用いられる塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが用いられ、好適にはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが用いられる。塩基は前記式（７）で表される１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物に対して１．０〜２．０当量用いられ、好適には１．３〜１．７当量用いられる。用いられるハロゲン化シリルとしては、塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化トリイソプロピルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルなどが例示されるが、好適には塩化トリエチルシリルが用いられる。ハロゲン化シリルは、前記式（７）で表される１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物に対して１．３〜３．０当量用いられ、好適には１．３〜１．７当量用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないものであるならば如何なるものも使用できるが、好適には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒が用いられ、さらに好適にはテトラヒドロフランが用いられる。反応は−１００℃から０℃で円滑に進行する。
【００１８】
ジメチルアミノメチル基の導入は、ハロゲン化ジメチルメチレンアンモニウムを用いて行われる。ハロゲン化ジメチルメチレンアンモニウムとしては、塩化ジメチルメチレンアンモニウム、臭化ジメチルメチレンアンモニウム、ヨウ化ジメチルメチレンアンモニウムなどが例示されるが、好適にはヨウ化ジメチルメチレンアンモニウムが用いられる。ハロゲン化ジメチルメチレンアンモニウムはシリルエノールエーテルに対して１．０〜３．０当量、好適には１．３〜１．７当量用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないものであるならば如何なるものも使用できるが、好適には、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられ、さらに好適にはジクロロメタンが用いられる。反応は−２０℃から５０℃で円滑に進行する。
【００１９】
メチレン基の形成はジメチルアミノ化体にメチル化剤を反応させ、生成したトリメチルアンモニウム塩を弱アルカリ性水溶液で処理することによって行われる。用いられるメチル化剤としては、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸などが例示されるが、好適にはヨウ化メチルが用いられる。メチル化剤はジメチルアミノメチル化体に対して２〜１０当量用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないものであるならば如何なるものも使用できるが、好適には、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられ、さらに好適にはジクロロメタンが用いられる。反応は２℃から１０℃で円滑に進行する。弱アルカリ性水溶液としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの飽和水溶液が用いられ、好適には、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液が用いられる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液はトリメチルアンモニウム塩に対して大過剰用いられる。反応は０℃から５０℃で円滑に進行する。
【００２０】
引き続き行われるトリメチルシリル基の除去は、脱シリル化剤を用いて行われる。脱シリル化剤としては、トリフルオロ酢酸、ピリジン−フッ化水素コンプレックス、フッ化テトラブチルアンモニウムなどが用いられるが、好適にはフッ化テトラブチルアンモニウムが用いられる。脱シリル化剤は反応に用いられた前記式（７）で表される１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物に対して１．０〜３．０当量、好適には１．０〜１．５当量用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないものであるならば如何なるものも使用できるが、好適には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒が用いられ、さらに好適にはテトラヒドロフランが用いられる。反応は０℃から５０℃で円滑に進行する。
【００２１】
（第五工程）    本工程は、前記式（２）で表される１−（２−プロピニル）−３−メチレン−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物を金属カルボニル化合物と反応させ、前記式（１）で表される本発明の化合物である４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン化合物を得る本発明の合成工程である。
【００２２】
本反応で用いられる金属カルボニル化合物としては、ジコバルトオクタカルボニル、鉄ペンタカルボニル、モリブデンヘキサカルボニル、塩化ジカルボニルロジウムダイマーなどが例示されるが、好適にはジコバルトオクタカルボニルが用いられる。金属カルボニル化合物は前記式（２）で表される１−（２−プロピニル）−３−メチレン−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン化合物に対して１．０〜５．０当量、好適には１．０〜１．５当量用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないものであるならば如何なるものも使用できるが、好適には、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒が用いられ、さらに好適にはトルエンが用いられる。反応は０℃〜５０℃で円滑に進行する。
【００２３】
以上の合成工程によって得られた前記式（１）で表される本発明の化合物である４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン化合物は下記の合成工程によりアルツハイマー型痴呆症治療薬としての用途が期待されるトリシクロイリシノン（３）に導かれる。
【００２４】
【化９】
2004284984.tif 000007
【００２５】
（第六工程）    本工程は、前記式（１）で表される４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン化合物のシクロペンテノン環に含まれる二重結合を還元し、前記式（８）で表される４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン化合物を製造するものである。
【００２６】
還元は触媒を用いた接触還元で行われ、用いられる触媒としては、パラジウム炭素、白金、酸化白金、ラネーニッケルなどが例示されるが、好適にはパラジウム炭素が用いられる。接触還元は水素雰囲気下行われ、水素の圧力としては１．０〜１０気圧が用いられ、好適には１．０〜５．０気圧で行われる。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、好適には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒が用いられ、さらに好適にはエタノールが用いられる。反応は−２０℃〜５０℃で円滑に進行する。
【００２７】
（第七工程）    本工程は、前記式（８）で表される４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン化合物の８位にジメチル基を導入し、前記式（９）で表される８，８−ジメチル−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン化合物を製造するものである。
【００２８】
本工程は塩基の存在下、メチル化剤を用いて行われる。用いられる塩基としては水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミドが例示されるが、好適にはアルカリ金属アルコキシドが用いられ、さらに好適にはカリウムｔ−ブトキシドが用いられる。アルカリ金属アルコキシドは前記式（８）で表される４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン化合物に対して２．０〜１０当量用いられ、好適には３．０〜７．０当量用いられる。メチル化剤としては、ジメチル硫酸、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリフルオロメタンスルホン酸、ヨウ化メチル、臭化メチルなどが例示されるが、好適にはヨウ化メチルが用いられる。メチル化剤は、前記式（８）で表される４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン化合物に対して２．０〜１０当量用いられ、好適には３．０〜７．０当量用いられる。ジメチル基の導入は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、好適には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒が用いられ、さらに好適にはｔ−ブタノールが用いられる。反応は０℃〜７０℃で円滑に進行する。
【００２９】
（第八工程）    本工程は前記式（９）で表される８，８−ジメチル−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン化合物の９位カルボニルをメチレン基に変換し、アルツハイマー型痴呆症治療薬としての用途が期待されるトリシクロイリシノン（３）を製造するものである。
【００３０】
本工程は、トリアリールホスホニウムメチリドを用いて行われる。トリアリールホスホニウムメチリドは対応するハロゲン化トリアリールメチルホスホニウムに塩基を作用することによって調製される。ハロゲン化トリアリールホスホニウムとしては、塩化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリ（ｐ−トリル）ホスホニウム、臭化メチルトリ（ｐ−トリル）ホスホニウムなどが例示されるが、好適には臭化メチルトリフェニルホスホニウムが用いられる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウムが例示されるが、好適にはアルカリ金属アルコキシド、さらに好適にはカリウムｔ−ブトキシドが用いられる。トリアリールホスホニウムメチリドは前記式（９）で表される８，８−ジメチル−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン化合物に対して１．０〜１５当量用いられ、好適には５．０〜１２．０当量用いられる。トリアリールホスホニウムメチリドの生成とそれに続くメチレン化は溶媒中で行われ、用いられる溶媒は反応に関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、好適にはヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒などが用いられるが、さらに好適には炭化水素系溶媒、特にベンゼンが好適に用いられる。トリアリールホスホニウムメチリドの生成とそれに続くメチレン化は０℃〜６０℃で円滑に進行する。
【００３１】
以下に「参考例」および「実施例」をもって本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでない。
【００３２】
【実施例】
参考例１
【００３３】
【化１０】
2004284984.tif 000008
【００３４】
アルゴン雰囲気下、３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン５．００ｇ（３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６５ｍｌ）に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液２３．５ｍｌ（２．０Ｍ，  ４６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。この反応液を室温まで昇温後、２０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷やし、３−ブロモ−１−（トリメチルシリル）−１−プロピン８．９０ｇ（４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌後、０℃まで昇温した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により原料の消失を確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。反応液をジエチルエーテルで４回抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で１回ずつ洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルとヘキサンから再結晶し、３−エトキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オン７．６０ｇ（９８％）を無色固体として得た。
【００３５】
Ｒｆ：０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ０．１４（ｓ，  ９Ｈ），  １．３６（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．７５−１．８３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．５５（ｍ，  ５Ｈ），  ２．８７（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．５，  １６．９  Ｈｚ），  ３．８４−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ０．１，  １４．１，  ２６．２，  ２８．７，  ４４．３，  ６４．３，  ８６．１，  １０２．１，  １０５．２，  １７７．４，  １９８．９．
ＩＲ（ＫＢｒ）  ：  ２９５５，  ２１７３，  １６５５，  １６０７，  １２４８，  １１９６，  １０５９，  １０１５，  ８４５，  ７６２  ｃｍ−１．ＭＳ（ＥＩ）  ：  ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋）．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２２Ｏ２Ｓｉ  ：  Ｃ，  ６７．１５；  Ｈ，  ８．８６．  Ｆｏｕｎｄ  ：  Ｃ，  ６７．１５；  Ｈ，  ９．０３．
ｍ．ｐ．  ７２−７２．５℃．
【００３６】
参考例２
【００３７】
【化１１】
2004284984.tif 000009
【００３８】
アルゴン雰囲気下、３−エトキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オン３．９３ｇ（１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液１０．２ｍｌ（２．０Ｍ，  ２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。１時間撹拌した後、（−）−［（８，８−ジクロロカンホリル）スルホニル］オキサジリジン５．６２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合溶液を加え、−７８℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで４回抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で４回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣について酢酸エチルとヘキサンを用いた再沈操作により酸化剤由来の副生成物を除去した。得られた反応成績体をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝８０：２０）により精製し、（−）−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンを無色油状物質１．８５ｇ（４４％）として得た。このものの光学純度は光学活性カラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ）を用いたＨＰＬＣ分析［ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９０：１０，  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  ０．５ｍｌ／ｍｉｎ，  ｒ．ｔ．  ２２．８ｍｉｎ（（＋）−体），  ２４．２ｍｉｎ（（−）−体）］により７７％  ｅｅと算出された。得られた光学純度７７％  ｅｅのアルコール体を少量のペンタンに溶かし、０℃下でｄｌ−アルコール体の結晶を種結晶とした再結晶操作を２回繰り返し行い、ｄｌ−アルコール体を除去した。その結果、光学活性カラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ）を用いたＨＰＬＣ分析（ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９０：１０）から光学純度が８９％  ｅｅの（−）−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オン１．４２ｇ（３４％）を無色油状物質として得た。
【００３９】
Ｒｆ：０．５０（ジエチルエーテル：ヘキサン＝５０：５０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ０．１６（ｓ，  ９Ｈ），  １．３８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．９９−２．０５（ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．６８（ｍ，  ５Ｈ），  ３．８５（ｓ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３５（ｄ，
１Ｈ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  −０．０１，  １４．１，  ２７．５，  ２９．９，  ３１．４，  ６５．０，
８８．５，  ９９．０，  １０１．０，  １７７．８，  １９９．５．
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ：  ３４５９，  ２９５９，  ２１７８，  １６５９，  １６０１，  １２５０，  １１９４，  １１０９，  １０２８，  ８４３，  ７６０  ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＩ）  ：  ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）  ：  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２２Ｏ３Ｓｉ  ：  ２６６．１３３８．  Ｆｏｕｎｄ  ：  ２６６．１３３７．
［α］Ｄ２０  −２５．７°  （ｃ＝１．００，  ＥｔＯＨ）（８９％  ｅｅ）
【００４０】
参考例３
【００４１】
【化１２】
2004284984.tif 000010
【００４２】
３−エトキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オン５００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）に対して（＋）−［（８，８−ジクロロカンホリル）スルホニル］オキサジリジン７１４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を用いて、対掌体の場合（参考例２）と同様に反応を行った。その結果、カラムクロマトグラフィーで精製後、（＋）−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンを無色油状物質２４７ｍｇ（４６％）として得た。このものの光学純度は光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ分析により７６％  ｅｅと算出された。得られた光学純度７６％  ｅｅのアルコール体を少量のペンタンに溶かし、０℃下でｄｌ−アルコール体の結晶を種結晶とした再結晶操作を２回繰り返し行いｄｌ−アルコール体を除去した。その結果、光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ分析から光学純度が９１％  ｅｅの（−）−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンを無色油状物質１８３ｍｇ（３４％）として得た。
【００４３】
このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは参考例２に記載した（−）−体のものに完全に一致した。
［α］Ｄ２１  ＋２７．６°  （ｃ＝１．３０，  ＥｔＯＨ）（９１％  ｅｅ）．
【００４４】
参考例４
【００４５】
【化１３】
2004284984.tif 000011
【００４６】
アルゴン雰囲気下、（−）−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オン２．３７ｇ（８．８９ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン溶液（９０ｍｌ）に、３モル当量のパラホルムアルデヒド９８９ｍｇ（２７ｍｍｏｌ）とカンファスルホン酸２０７ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ベンゼン：酢酸エチル＝９５：５）、（＋）−１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オンを得た。さらに回収した（−）−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オンを用いて同様の操作２回を行い、最終的に、（＋）−１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン５８８ｍｇ（２６％）を白色固体として得た。また、原料回収として、（−）−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オン１．００ｇ（４２％）を得た。得られた（＋）−１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オンをヘキサン−エーテル溶媒で再結晶し、光学活性カラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ）を用いたＨＰＬＣ分析［ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９７．５：２．５，  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ  １．０ｍｌ／ｍｉｎ，  ｒ．ｔ．  ２５．７ｍｉｎ（（−）−体），  ２６．８ｍｉｎ（（＋）−体）］の結果、光学純度＞９９％  ｅｅの（＋）−１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン  ５１０ｍｇ（２１％）を無色板状晶として得た。
【００４７】
Ｒｆ：０．５８（ジエチルエーテル：ヘキサン＝５０：５０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．１６（ｓ，  ９Ｈ），  ２．０７−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．６７（ｍ，  ５Ｈ），  ２．８１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．７，  １．３Ｈｚ），  ５．４５（ｓ，  １Ｈ），  ５．６１（ｓ，  １Ｈ），  ５．６３（ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）−  ０．２，  ２４．５，  ３１．０，  ３３．２，  ８９．０，  ９８．２，  ９９．４，  １００．０，  １７４．５，  １９７．１．
ＩＲ（ＫＢｒ）  ：  ２９５７，  ２９０５，  ２１８２，  １６４２，  １１８２，  ８４３  ｃｍ−１．  ＭＳ（ＥＩ）  ：  ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）  ：  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ    Ｃ１３Ｈ１８Ｏ３Ｓｉ  ：  ２５０．１０２５．  Ｆｏｕｎｄ  ：  ２５０．１０２７．ｍ．ｐ．  １１２．５−１１３℃．
［α］Ｄ２０  ＋１５３°  （ｃ＝１．０２，  ＥｔＯＨ）．
【００４８】
参考例５
【００４９】
【化１４】
2004284984.tif 000012
【００５０】
（−）−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オン２．００ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）を用いて、対掌体の場合（参考例４）と同様に反応を行った結果、（−）−１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン６９６ｍｇ（３４％）を白色固体として得た。また原料回収として（＋）−３−エトキシ−６−ヒドロキシ−６−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−２−シクロヘキセン−１−オン８１０ｍｇ（１８％）を得た。得られた（−）−１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オンをヘキサン−エーテル溶媒で再結晶し、光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ分析から光学純度が＞９９％  ｅｅの（−）−１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン４５８ｍｇ（２２％）を無色板状晶として得た。
【００５１】
このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは参考例４に記載した（＋）−体のものに完全に一致した。
ｍ．ｐ．  １１２．５−１１３℃．
［α］Ｄ２１  −１５６°  （ｃ＝１．０５，  ＥｔＯＨ）．
【００５２】
参考例６
【００５３】
【化１５】
2004284984.tif 000013
【００５４】
アルゴン雰囲気下、−７８℃で（＋）−１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン３２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）にリチウムビストリメチルシリルアミドのヘキサン溶液２．０ｍｌ（１．０Ｍ，  ２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。１時間撹拌した後、塩化トリエチルシリル２９３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣにより原料の消失を確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。反応液をジエチルエーテルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、減圧下溶媒留去した。さらにベンゼンを加えて溶媒留去を２回行った後減圧乾燥し、粗製のシリルエノールエーテルを得た。
残渣にヨウ化ジメチルメチレンアンモニウム（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ試薬）３６０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（３ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣にエーテル（２ｍｌ）、塩化メチレン（０．５ｍｌ）、さらにヨウ化メチル１．１ｇ（０．５ｍｌ，  ８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化メチレンを加えて一晩攪拌した。塩化メチレンで３回抽出し、得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後、減圧下溶媒留去して、粗製のメチレン化合物を得た。
アルゴン雰囲気下０℃で、得られた粗製のメチレン化合物のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）にフッ化テトラブチルアンモニウムのヘキサン溶液２．０ｍｌ（１．０Ｍ，    ２．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌した後、水を加えて反応を停止した。エーテルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。減圧下溶媒留去した後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）により精製し、（＋）−１−（２−プロピニル）−３−メチレン−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン１００ｍｇ（４１％）を無色油状物質として得た。
【００５５】
Ｒｆ：０．５８（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ２．１２（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），  ２．５３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．７，  １７．３Ｈｚ），  ２．７２（ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝０．６，  １．９，  １７．３Ｈｚ），  ２．８８（ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４，  ４．４，  １３．５Ｈｚ），  ３．４０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１３．５Ｈｚ），  ５．５０（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝０．８，  ２．２Ｈｚ），  ５．５９（ｓ，  １Ｈ），  ５．６６（ｓ，  １Ｈ），  ５．６７（ｓ，  １Ｈ），  ６．２４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．７，  ２．４Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ２４．２，  ４０．１，  ７１．８，  ７７．５，  ８１．０，  ９８．６，  ９９．５，  １２３．７，  １３７．４，  １７３．７，  １８６．５．
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ：  ３２９０，  ２９１７，  １６５３，  １６１５，  １１６９，  ９１８，  ６６９  ｃｍ−１．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３  ：  １９０．０６３０．  Ｆｏｕｎｄ  ：  １９０．０６３３．［α］Ｄ２０  ＋２８９°  （ｃ＝０．５９，  ＥｔＯＨ）．
【００５６】
参考例７
【００５７】
【化１６】
2004284984.tif 000014
【００５８】
（−）−１−［３−（トリメチルシリル）−２−プロピン−１−イル］−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン３００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用いて、対掌体の場合（参考例６）と同様に反応を行った結果、（−）−１−（２−プロピニル）−３−メチレン−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン１０２ｍｇ（４５％）を無色油状物質として得た。
【００５９】
このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは参考例６に記載した（＋）−体のものに完全に一致した。
［α］Ｄ２２  −２８６°  （ｃ＝０．６７，  ＥｔＯＨ）．
【００６０】
実施例１
【００６１】
【化１７】
2004284984.tif 000015
【００６２】
アルゴン雰囲気下、（＋）−１−（２−プロピニル）−３−メチレン−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン１２ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍｌ）にジコバルトオクタカルボニル１８ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認した後、３０分加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライト層を通して濾過した。ＰＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝７５：２５）により精製し、（−）−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン１２ｍｇ（９２％）を無色結晶として得た。分析用サンプルはヘキサン−酢酸エチル溶媒から再結晶して、無色針状晶として得た。
【００６３】
Ｒｆ：０．３１（酢酸エチル：ヘキサン＝８０：２０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ２．１３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．３Ｈｚ），  ２．３６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．４Ｈｚ），  ２．５６（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １０．４Ｈｚ），  ２．９２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５，  １．８Ｈｚ），  ３．２３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝０．５，  １８．０Ｈｚ），  ３．４４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．３Ｈｚ），  ５．４１（ｓ，  １Ｈ），  ５．６２（ｓ，  １Ｈ），  ５．８３（ｓ，  １Ｈ），  ５．９９（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３５．６，  ４２．９，  ４６．８，  ６４．８，  ８７．６，  ９５．３，  １００．７，  １２７．２，  １７６．０，  １７９．２，  １９２．９，  ２０７．２．
ＩＲ（ＫＢｒ）  ：  ２９１３，  １７０７，  １６４２，  １３５０，  １１７７，  ９２２，  ８５３  ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＩ）：  ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ    Ｃ１２Ｈ１０Ｏ４  ：  ２１８．０５７９．  Ｆｏｕｎｄ  ：  ２１８．０５７９．ｍ．ｐ．  １５７．５℃．
［α］Ｄ２１  −３４９°  （ｃ＝０．７７，  ＥｔＯＨ）．
【００６４】
実施例２
【００６５】
【化１８】
2004284984.tif 000016
【００６６】
（−）−１−（２−プロピニル）−３−メチレン−７，９−ジオキサ−ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン−４−オン１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、対掌体の場合（実施例１）と同様に反応を行った結果、ＰＴＬＣで精製後、（＋）−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン９１ｍｇ（７９％）を無色結晶として得た。分析用サンプルはヘキサン−酢酸エチル溶媒から再結晶して、無色針状晶として得た。
【００６７】
このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは実施例１に記載した（−）−体のものに完全に一致した。
ｍ．ｐ．  １５６−１５７  ℃．
［α］Ｄ２１  ＋３６５°  （ｃ＝０．８０，  ＥｔＯＨ）．
【００６８】
参考例８
【００６９】
【化１９】
2004284984.tif 000017
【００７０】
（−）−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン３０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５．０ｍｌ）に５％パラジウム炭素３ｍｇを加え、水素雰囲気下０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣにより原料が消失したことを確認後、反応液をセライト層を通して濾過した。濾液を減圧留去して得た残渣をＰＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝７０：３０）により精製し、（＋）−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン２６ｍｇ（８７％）を無色結晶として得た。分析用サンプルはヘキサン−酢酸エチル溶媒から再結晶して、無色針状晶として得た。
【００７１】
Ｒｆ：０．５１（酢酸エチル：ヘキサン＝７０：３０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．８８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．１，  １２．５Ｈｚ），  ２．１４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ），  ２．２１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１８．８Ｈｚ），  ２．２３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６，  １８．８Ｈｚ），  ２．３２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ），  ２．４７（ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２，  ９．３，  １８．４Ｈｚ），  ２．６０（  ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０，  ８．６，  １２．５Ｈｚ），  ２．８５（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．６，  １９．５Ｈｚ），  ３．３８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．４，  １９．５Ｈｚ），  ５．４１（ｓ，  １Ｈ），  ５．５２（ｓ，  １Ｈ），  ５．７３（ｓ，  １Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  ３８．４，  ３９．４，  ４２．２，  ４３．９，  ４６．０，  ５７．３，  ８７．８，  ９４．７，  ９９．８，  １７８．５，  １９７．８，  ２１６．１．ＩＲ（ＫＢｒ）  ：  ２９１１，  １７４４，  １６４４，  １４１２，  １３５４，  １１８６，  ９１０，  ８６０  ｃｍ−１．ＭＳ（ＥＩ）：  ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｏ４  ：  ２２０．０７３６．  Ｆｏｕｎｄ  ：  ２２０．０７３０．ｍ．ｐ．  １８５−１８５．５℃．
［α］Ｄ２２  ＋５１．７°  （ｃ＝１．３１，  ＣＨＣｌ３）．
【００７２】
参考例９
【００７３】
【化２０】
2004284984.tif 000018
【００７４】
（＋）−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３，７−ジエン−２，９−ジオン９１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を用いて、対掌体の場合（参考例８）と同様に反応を行った結果、（−）−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン８６ｍｇ（９４％）を無色結晶として得た。分析用サンプルはヘキサン−酢酸エチル溶媒から再結晶して、無色針状晶として得た。
【００７５】
このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは参考例８に記載した（＋）−体のものに完全に一致した。
ｍ．ｐ．  １８５−１８５．５℃．
［α］Ｄ２１  −５４．０°  （ｃ＝１．３３，  ＣＨＣｌ３）．
【００７６】
参考例１０
【００７７】
【化２１】
2004284984.tif 000019
【００７８】
アルゴン雰囲気下３０℃で、（＋）−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン１９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール溶液２．０ｍｌにカリウムｔ−ブトキシド２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。さらにヨウ化メチル６８ｍｇ（０．０３ｍｌ，  ０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をＰＴＬＣ（エーテル）により精製して（−）−８，８−ジメチル−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン１２ｍｇ（５６％）を無色固体として得た。分析用サンプルはヘキサン−酢酸エチル溶媒から再結晶して無色結晶として得た。
【００７９】
Ｒｆ：０．７８（エーテル）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）  １．１０（ｓ，  ３Ｈ），  １．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．２，  １２．４Ｈｚ），  ２．１３−２．３５（ｍ，  ５Ｈ），  ３．５２（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１９．１Ｈｚ），  ５．３８（ｓ，  １Ｈ），  ５．５３（ｓ，  １Ｈ），  ５．７２（ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２３．０，  ２８．１，  ３２．１，  ３９．３，  ４５．２，  ４７．６，  ５０．２，  ５３．６，  ８７．６，  ９４．５，  ９９．８，  １７８．３，  １９８．３，  ２２０．３．ＩＲ（ＫＢｒ）  ：  １７２８，  １６４９，  １３５６，  １２０８，  ９１４  ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＩ）：  ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６Ｏ４  ：  ２４８．１０４９．  Ｆｏｕｎｄ  ：  ２４８．１０４９．ｍ．ｐ．  １８０−１８０．５℃．
［α］Ｄ２２  −８．３°  （ｃ＝０．３４，  ＥｔＯＨ）．
【００８０】
参考例１１
【００８１】
【化２２】
2004284984.tif 000020
【００８２】
（−）−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン３０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、対掌体の場合（参考例１０）と同様に反応を行った結果、ＰＴＬＣで精製後、（＋）−８，８−ジメチル−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン１２ｍｇ（３５％）を無色固体として得た。分析用サンプルはヘキサン−酢酸エチル溶媒から再結晶して無色結晶として得た。
【００８３】
このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは参考例１０に記載した（−）−体のものに完全に一致した。
ｍ．ｐ．１７８℃．
［α］Ｄ２１  ＋７．６°  （ｃ＝０．３７，  ＥｔＯＨ）．
【００８４】
参考例１２
【００８５】
【化２３】
2004284984.tif 000021
【００８６】
アルゴン雰囲気下、臭化メチルトリフェニルホスホニウム１４３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド３８ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１．５ｍｌ）を１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、（−）−８，８−ジメチル−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン１０ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２．０ｍｌ）を加え、３０分室温にて攪拌した。ＴＬＣにより原料の消失を確認後、０℃に冷却し、水を加え反応を停止した。酢酸エチルで３回抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＰＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝８０：２０）により精製して（＋）−トリシクロイリシノン５．８ｍｇ（５９％）を無色固体として得た。分析用サンプルはヘキサン−酢酸エチル溶媒から再結晶して無色板状晶として得た。
【００８７】
Ｒｆ：０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．０９（ｓ，  ３Ｈ），  １．１３（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−２．１８（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２，  １５．６Ｈｚ），  ４．８０（ｓ，  １Ｈ），  ４．８６（ｓ，  １Ｈ），  ５．２９（ｓ，  １Ｈ），  ５．４７（ｓ，  １Ｈ），  ５．６６（ｓ，  １Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  Ｃ６Ｄ６）：０．８８（ｓ，  ３Ｈ），  １．０２（ｓ，  ３Ｈ），  １．４７−１．５６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．０，  １０．３Ｈｚ），  １．８７（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  １．９２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），  １．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ３．７２（ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２，  １５．６Ｈｚ），  ４．７８（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ），  ４．７９（ｓ，  １Ｈ），  ４．８６（ｓ，  １Ｈ），  ４．９９（ｓ，  １Ｈ），  ５．５２（ｓ，  １Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ  ＮＭＲ，  Ｃ６Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２４．４，  ３１．４，  ３１．７，  ３５．４，  ４２．８，  ４４．８，  ５３．９，  ５７．０，  ８７．６，  ９５．３，  ９８．８，  １０５．１，  １６０．０，  １７７．０，  １９８．３．
これらの１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは文献記載（Ｙ．  Ｆｕｋｕｙａｍａ，  Ｎ．  Ｓｈｉｍａｄａ，  Ｍ．  Ｋｏｄａｍａ，  Ｈ．  Ｃｈａｋｉ，  Ｔ．  Ｙｕｇａｍｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９９５，  ４３，  ２２７０．  Ｔ．  Ｒ．  Ｒ．  Ｐｅｔｔｕｓ，  Ｉ．  Ｉｎｏｕｅ，  Ｘ−Ｔ．  Ｃｈｅｎ，  Ｓ．  Ｊ．  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，
１９９８，  １２０，  １２６８４）のものに完全に一致した。
ＩＲ（ＫＢｒ）  ：  ２９６２，  ２９０８，  １６５７，  １６４４，  １２０４，  ９１６  ｃｍ−１．
ＭＳ（ＥＩ）：  ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１８Ｏ３  ：  ２４６．１２５６．  Ｆｏｕｎｄ  ：  ２４６．１２５８．ｍ．ｐ．    ９５−９６℃．
［α］Ｄ２１  ＋２９．１°  （ｃ＝１．０８，  ＥｔＯＨ）．
【００８８】
参考例１３
【００８９】
【化２４】
2004284984.tif 000022
【００９０】
（＋）−８，８−ジメチル−４，５−メチレンジオキシ−トリシクロ［５．３．１１．５．０１．７］ウンデク−３−エン−２，９−ジオン２３ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）を用いて、対掌体の場合（参考例１２）と同様に反応を行った結果、ＰＴＬＣで精製後、（−）−トリシクロイリシノン１４ｍｇ（６３％）を無色固体として得た。分析用サンプルはヘキサン−酢酸エチル溶媒から再結晶して無色板状晶として得た。
【００９１】
このサンプルの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは参考例１２に記載した（＋）−体のものに完全に一致した。
ＭＳ（ＥＩ）：  ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１８Ｏ３  ：  ２４６．１２５６．  Ｆｏｕｎｄ  ：  ２４６．１２５７．ｍ．ｐ．    ９５−９６℃．
［α］Ｄ２０  −２９．５°  （ｃ＝１．１５，  ＥｔＯＨ）．