(57)【要約】【課題】歯周病を含む口腔内の酸化的ダメージを効果的に予防又は改善することができる口腔内適用製剤を提供する。【解決手段】コエンザイムＱ１０を主成分とする口腔内塗布剤及びその製造方法；並びに（１）コエンザイムＱ１０を溶解した油液に界面活性剤を添加し、均一に混合して油相溶液を得る工程、（２）該油相溶液にゲル化剤を添加、撹拌して分散液を得る工程、（３）抗酸化活性を有する水溶性薬物に、水、エタノール等の溶媒を添加し均一に溶解して水相溶液を得る工程、及び（４）前記分散液に前記水相溶液を添加し強く撹拌する工程を含むことを特徴とする、コエンザイムＱ１０及び抗酸化活性を有する水溶性薬物を主成分とする口腔内塗布剤の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コエンザイムＱ１０を主成分とする口腔内塗布剤。
【請求項２】
ジェルの形態であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内塗布剤。
【請求項３】
（１）コエンザイムＱ１０を溶解した油液に界面活性剤を添加し、均一に混合して油相溶液を得る工程、
（２）該油相溶液にゲル化剤を添加、撹拌して分散液を得る工程、
（３）抗酸化活性を有する水溶性薬物に、水、エタノール等の溶媒を添加し均一に溶解して水相溶液を得る工程、及び
（４）前記分散液に前記水相溶液を添加し強く撹拌する工程
を含むことを特徴とする、コエンザイムＱ１０及び抗酸化活性を有する水溶性薬物を主成分とする口腔内塗布剤の製造方法。
【請求項４】
抗酸化活性を有する水溶性薬剤が、ボタンピ、ビンロウジ、ノギクカ、シコン、オウゴン、ヤクモソウ、オウバク、オウレン、ニクズク、ウコン及びローズマリーからなる群から選択される１種以上の生薬抽出物であることを特徴とする、請求項３に記載の口腔内塗布剤の製造方法。
【請求項５】
ジェルの形態であることを特徴とする、請求項３又は４に記載の口腔内塗布剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フリーラジカルによる口腔内の酸化的ダメージを予防又は改善するための口腔内塗布剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、多くの病気が酸化的ストレスが原因で生じると言われている。体内で過剰に発生した活性酸素は、生体の構造や機能を担う成分である、脂質、蛋白質（酵素など）や、遺伝情報を担うＤＮＡを攻撃し、生体の構造や機能を乱し、それにより病気を発症させたり、老化を早めたりする。実際、ガンや、動脈硬化、高血圧、心筋梗塞、糖尿病等の生活習慣病と呼ばれる病気は、活性酸素による酸化的ストレスが原因で起こるとも言われている。
【０００３】
フリーラジカルによる酸化的ストレスを抑制するためには、活性酸素を含むフリーラジカル消去活性を有する薬剤（フリーラジカルスカベンジャー）、すなわち、抗酸化活性を有する薬剤を外部から投与することが考えられる。このような薬剤のうち、天然物としては、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）又はその誘導体、グルタチオン、尿酸などの水溶性物質や、ビタミンＥ、コエンザイムＱ１０などが知られている。
【０００４】
一方、歯周病などによる炎症、喫煙等によって、口腔内においても過剰のフリーラジカルが発生し、口腔内のみならず生体全体に対して酸化的ダメージを与えることが知られている。
【０００５】
脂溶性抗酸化剤であるコエンザイムＱ１０は、心臓、腎臓、肝臓、膵臓等のミトコンドリア内に多く存在し、また、動植物から微生物まで幅広く見出される物質である。コエンザイムＱ１０は、細胞の活性エネルギーを産生するミトコンドリア内膜に存在する呼吸鎖の必須構成成分であり、そのビタミン様の機能からビタミンＱとも呼ばれている。さらに、コエンザイムＱ１０には、酸化されたビタミンＥラジカルを還元しビタミンＥに戻す、抗酸化作用が有ることが知られている。
【０００６】
コエンザイムＱ１０は、生体内で合成されるが、加齢とともにその産生量が減少していくことが知られている。また、若年者であっても、マラソンや過度の運動を行った場合（疲労時）には、血清中のコエンザイムＱ１０量が低下することが知られている。このような場合に、減少したコエンザイムＱ１０を体外から補給することにより、電子伝達系が効率よく作動し、エネルギー産生が活発化される。
【０００７】
コエンザイムＱ１０は、日本では、心臓疾患の治療薬、脳の保護剤などとして使用されており、特に副作用の報告もなく、安全性の高い薬物であると認識されている。海外では、医薬品だけでなく栄養補助食品として、また、化粧品として加齢に伴う皮膚のシワ取り効果でもニーズが高い。さらに、歯肉炎や歯周病の予防のための歯磨き粉（練り歯磨きなど）に添加されている商品がある。
【０００８】
しかしながら、コエンザイムＱ１０を主成分とする口腔内に塗布することを目的とする製剤は存在しない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、歯周病を含む口腔内の酸化的ダメージを効果的に予防又は改善することができる口腔内適用製剤を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するためには、前記フリーラジカル消去活性を有するコエンザイムＱ１０を主成分とする薬剤を口腔内に塗布することによって直接的に口腔内の酸化的ダメージを予防又は改善できること、及び上記薬剤を歯肉に塗布してマッサージすることにより歯周病による酸化的ダメージを予防又は改善でき、同時に患部の血行を促すことで歯周病を予防・治療できることを、本発明者は見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１）コエンザイムＱ１０を主成分とする口腔内塗布剤；
【００１２】
（２）ジェルの形態であることを特徴とする上記（１）に記載の口腔内塗布剤；
【００１３】
（３）（１）コエンザイムＱ１０を溶解した油液に界面活性剤を添加し、均一に混合して油相溶液を得る工程、
（２）該油相溶液にゲル化剤を添加、撹拌して分散液を得る工程、
（３）抗酸化活性を有する水溶性薬物に、水、エタノール等の溶媒を添加し均一に溶解して水相溶液を得る工程、及び
（４）前記分散液に前記水相溶液を添加し強く撹拌する工程
を含むことを特徴とする、コエンザイムＱ１０及び抗酸化活性を有する水溶性薬物を主成分とする口腔内塗布剤の製造方法；
【００１４】
（４）抗酸化活性を有する水溶性薬剤が、ボタンピ、ビンロウジ、ノギクカ、シコン、オウゴン、ヤクモソウ、オウバク、オウレン、ニクズク、ウコン及びローズマリーからなる群から選択される１種以上の生薬抽出物であることを特徴とする、上記（３）に記載の口腔内塗布剤の製造方法；及び
【００１５】
（５）ジェルの形態であることを特徴とする、上記（３）又は（４）に記載の口腔内塗布剤の製造方法
を提供する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の口腔内塗布剤は、コエンザイムＱ１０を主成分とすることを特徴とする。前記のように、コエンザイムＱ１０は、抗酸化作用及びエネルギー産生賦活作用を有しており、歯周病に関連する炎症、喫煙、細菌感染等によって生じる過剰のフリーラジカルを消去し、口腔内の組織に対する酸化的ダメージを直接的に防止することができるだけでなく、酸化的ダメージ又は歯周病等による炎症によって損傷された組織の修復を促進しうる。
【００１７】
本発明の口腔内塗布剤は、ジェルの形態であることが好ましい。ジェルは、通常のペーストよりも粘度がゆるく、口腔内における使用部位（特に歯と歯茎の隙間、歯間等）に容易に侵入させることができ、塗布したい部位に確実に塗布することができる。また、ジェルは口腔内の適用部位に使用する際、均一且つスムーズに塗布できる利点を有する。
【００１８】
また、本発明の口腔内塗布剤は、口腔内に適用するものであるから、口腔粘膜から吸収されるだけでなく、唾液と共に飲み込まれて胃粘膜等の消化管壁からも吸収される。従って、消化管から吸収された薬効成分の全身的なフリーラジカル消去活性も期待できる。
【００１９】
本発明の口腔内塗布剤におけるコエンザイムＱ１０の配合量は、通常０．００１〜０．１質量％、好ましくは０．００５〜０．０５質量％の範囲、特に好ましくは０．０１質量％である。なお、コエンザイムＱ１０の一日の摂取量としては、３０〜６０ｍｇが好ましい。
【００２０】
本発明の口腔内塗布剤には、コエンザイムＱ１０以外の抗酸化剤を添加することができる。このような酸化剤としては、例えば、アスタキサンチン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、フェルラ酸、抗酸化活性を有する生薬抽出物などが挙げられる。
【００２１】
上記の任意に添加できる抗酸化剤は、それぞれ抗酸化特性が異なり、複数種類の抗酸化剤を、コエンザイムＱ１０と組み合わせることで、フリーラジカル消去活性の相乗効果及びその持続性の向上が期待できる。
【００２２】
本発明の口腔内塗布剤には、コエンザイムＱ１０の効果を損なわない限り、上記抗酸化活性成分の他にさらに別の薬効成分を添加することができる。このような薬効成分としては、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、エピジヒドロコレステリン、ジヒドロコレステロール、塩化ナトリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、β−グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム液、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、塩酸クロルヘキシジン、トリクロサン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、塩酸ピリドキシン、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ゼオライト、ピロリン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０、塩化リゾチーム、銅クロロフィリンナトリウム、ヒノキチオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ラウロイルサルコシンナトリウム等が挙げられる。
【００２３】
次に、本発明のコエンザイムＱ１０を主成分とする口腔内塗布剤の製造方法を説明する。
【００２４】
本発明のコエンザイムＱ１０を主成分とする口腔内塗布剤は、脂溶性の抗酸化剤であるコエンザイムＱ１０を主成分としており、これを水溶性の塗布剤とするためには、界面活性剤を用いることが必要である。
【００２５】
本発明のコエンザイムＱ１０を主成分とする口腔内塗布剤を製造する際には、前記薬効成分及び界面活性剤の他、湿潤剤、溶剤、増粘剤、香味剤、その他の通常口腔用に用いられている添加剤（例えば、清涼剤、甘味剤、着色剤、ｐＨ調整剤、防腐剤）を適宜用いることができる。
【００２６】
湿潤剤としては、濃グリセリン、ソルビット液などが挙げられる。
【００２７】
溶剤としては、エタノール、水、オリーブ油、ヤシ油、大豆油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ナタネ油、落花生油、ツバキ油等の食用油などが挙げられる。
【００２８】
増粘剤としては、キサンタンガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ミツロウなどが挙げられる。
【００２９】
界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウムなどが挙げられる。
【００３０】
香味剤としては、メントール、ペパーミント油、スペアミント油、オレンジ油、レモン油、ユーカリ油、ハッカ油、アカシア油、ウイキョウ油、クエントウ油、カラムス油、ショウノウ油、ニッケイ油、ケイ皮油、ケイ葉油、バラ油、ビャクダン油、チョウジ油、ハーブ油、バナナ油、リンゴ油、サリチル酸メチル、カルボン、アネトール、リモネン等のテルペン類などの香料及び調合香料が挙げられる。
【００３１】
次に、本発明のコエンザイムＱ１０及び抗酸化活性を有する水溶性薬物を主成分とする口腔内塗布剤の製造方法は、（１）コエンザイムＱ１０を溶解した油液に界面活性剤を添加し、均一に混合して油相溶液を得る工程、（２）該油相溶液にゲル化剤を添加、撹拌して分散液を得る工程、（３）抗酸化活性を有する水溶性薬物に、水、エタノール等の溶媒を添加し均一に溶解して水相溶液を得る工程、及び（４）前記分散液に前記水相溶液を添加し強く撹拌する工程を含むことを特徴とする。
【００３２】
脂溶性のコエンザイムＱ１０と抗酸化活性を有する水溶性薬物とを混合し、均一な製剤とするためには、界面活性剤及びゲル化剤（増粘剤及び湿潤剤）を用いることが必要である。
【００３３】
さらに、本発明の製造方法は、製剤製造中に抗酸化剤が変質することを避けるため、製造時に加熱を行わないことを特徴とする。
【００３４】
ここで、抗酸化活性を有する水溶性薬物としては、ボタンピ、ビンロウジ、ノギクカ、シコン、オウゴン、ヤクモソウ、オウバク、オウレン、ニクズク、ウコン及びローズマリーからなる群から選択される１種以上の生薬抽出物であることが好ましい。
【００３５】
脂溶性抗酸化剤であるコエンザイムＱ１０と、水溶性抗酸化剤である生薬抽出物とを組み合わせることによって、相乗的且つ持続的なフリーラジカル消去活性が得られる。
【００３６】
ボタンピ、ビンロウジ、ノギクカ、シコン、オウゴン、ヤクモソウ、オウバク、オウレン、ニクズク、ウコン及びローズマリーの抽出物を得る方法には特に制限はなく、生薬の有効成分を抽出するために用いられる通常の方法を用いることができる。例えば、温湯を用いて抽出（一般的なエキス状）してもよいし、パーコレーション法によって抽出（流エキス）してもよい。また、生薬抽出物の性状も特に制限されず、液状、軟稠エキス状、粉末状、顆粒状等のものを用いることができる。また、エタノールによって抽出したエキスを用いることもできる。
【００３７】
水による抽出方法としては、例えば、各生薬を、それぞれ個別に煎じた後、固形物を濾別し、得られた濾液を濃縮して軟稠なエキスとする。これらの軟稠エキスのいずれか１種を、又は２種以上を適当な割合で混練した後、例えば、乾燥して細粒化する。あるいは、上記生薬のいずれか２種以上を適当な割合で混合したものを煎じた後、固形物を濾別し、濾液を濃縮して軟調なエキスとしてもよい。
【００３８】
本発明のコエンザイムＱ１０及び抗酸化活性を有する水溶性薬物を主成分とする口腔内塗布剤を製造する際には、前記薬効成分の他、上記コエンザイムＱ１０を主成分とする口腔内塗布剤で用いられる湿潤剤、溶剤、増粘剤、界面活性剤、香味剤、その他の通常口腔用に用いられている添加剤（例えば、清涼剤、甘味剤、着色剤、ｐＨ調整剤、防腐剤）を用いることができる。
【００３９】
本発明における抗酸化活性を有する生薬抽出物の配合量は、その原生薬の有するフリーラジカル消去活性に応じて適宜設定すべきであるが、通常５〜１２質量％、好ましくは１０〜１２質量％の範囲である。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００４１】
製造例１：コエンザイムＱ１０を主成分とする口腔内塗布剤の製造
下記表１に示す処方に従って口腔塗布用ジェルを製造した。
【００４２】
【表１】
2004231603.tif 000002
【００４３】
製造例２：コエンザイムＱ１０及び生薬抽出物を主成分とする口腔内塗布剤の製造
（１）ボタンピ抽出物の製造
ボタンピの原料生薬２０ｋｇに適量の水を加え、水抽出を行い、濾過してボタンピ抽出液を得た。この抽出液を減圧下に濃縮し、最終抽出物中のエタノール濃度が２％となる量のエタノールを添加・混合した後、滅菌を行い、ボタンピ抽出物２０Ｌを得た。
【００４４】
（２）上記（１）で製造したボタンピ抽出物を用い、下記表２に示す処方に従って口腔塗布用ジェルを製造した。製造方法は次のとおりである。
コエンザイムＱ１０、アスタキサンチン及びビタミンＣをヤシ油に溶解し、ミツロウを加えた油液を得た。この油液に、ショ糖脂肪酸エステルを加えて均一に混合し、油相溶液を得た。この油相溶液にキサンタンガム、濃グリセリンを加えて撹拌し、分散液を得た。次に、ボタンピ抽出物、ビタミンＣ及びフェルラ酸に、水及びエタノールを混合して均一に溶解し、水相溶液を得た。上記分散液に水相溶液を加えて強く撹拌し、口腔塗布用ジェルを得た。
【００４５】
【表２】
2004231603.tif 000003
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、フリーラジカル消去活性を有するコエンザイムＱ１０の新規な適用製剤及び適用方法が提供された。
【００４７】
本発明の口腔内塗布剤によれば、歯周病に関連する炎症、喫煙、細菌感染等によって生じる過剰のフリーラジカルを消去し、口腔内の組織に対する酸化的ダメージを直接的に防止することができる。
【００４８】
さらに、本発明の口腔内塗布剤によれば、口腔内の酸化的ダメージを予防又は改善するだけでなく、酸化的ダメージ又は歯周病等による炎症によって損傷された組織の修復を促進することができる。
【００４９】
本発明のコエンザイムＱ１０と抗酸化活性を有する水溶性薬物とを主成分とする口腔内塗布剤の製造方法によれば、脂溶性抗酸化剤であるコエンザイムＱ１０と水溶性抗酸化剤である生薬抽出物を均一に混合した製剤を得ることができる。