(57)【要約】  【解決手段】一般式（I）［Ｒ１およびＲ２はＣ１−６アルコキシ基；Ｒ３はハロゲン原子；Ｒ４およびＲ５は水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ６およびＲ７は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基等］で示されるＮ−キノリルオキシフェニル−Ｎ’−イソキサゾリルウレア誘導体を有効成分とする滲出型加齢黄斑変性治療剤を提供する。  【効果】一般式（I）で表される化合物は、優れた脈絡膜血管新生阻害作用を有し、滲出型加齢黄斑変性の治療に有用である。  【化１】2004217649.tif 000009【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）で表される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする滲出型加齢黄斑変性治療剤。
【化１】
2004217649.tif 000006
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ３はハロゲン原子を表し、
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよいＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５が水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ６およびＲ７が水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を示す化合物またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする請求項１記載の滲出型加齢黄斑変性治療剤。
【請求項３】
Ｒ３が塩素原子を示す化合物またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする請求項２記載の滲出型加齢黄斑変性治療剤。
【請求項４】
Ｒ６がＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ７が水素原子を示す化合物またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする請求項３記載の滲出型加齢黄斑変性治療剤。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が水素原子を示す化合物またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする請求項４記載の滲出型加齢黄斑変性治療剤。
【請求項６】
一般式（I）で表される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする滲出型加齢黄斑変性治療のための眼局所投与剤。
【化２】
2004217649.tif 000007
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ３はハロゲン原子を表し、
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよいＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
【請求項７】
眼局所投与が、点眼投与、結膜下投与、テノン嚢下投与、硝子体内投与または眼内インプラントである請求項６記載の眼局所投与剤。
【請求項８】
一般式（I）で表される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする脈絡膜血管新生阻害剤。
【化３】
2004217649.tif 000008
（式中、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ３はハロゲン原子を表し、
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
Ｒ６およびＲ７は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよいＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
【請求項９】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする滲出型加齢黄斑変性治療剤。
【請求項１０】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする滲出型加齢黄斑変性治療のための眼局所投与剤。
【請求項１１】
眼局所投与が、点眼、結膜下注射、テノン嚢下注射、硝子体内注射または眼内インプラントである請求項１０記載の眼局所投与剤。
【請求項１２】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする脈絡膜血管新生阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−キノリルオキシフェニル−Ｎ’−イソキサゾリルウレア誘導体を有効成分とする滲出型加齢黄斑変性治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
加齢黄斑変性（age-related macular degeneration;以下「ＡＭＤ」とする）は原因不明の、加齢に伴って黄斑部に生じる疾患である。これは５０歳以上の高齢者に多く、近年高齢者の視力低下および失明の主要原因疾患として注目されている。ＡＭＤには黄斑部に脈絡膜由来の新生血管が伸展し、出血や滲出を生じる滲出型と、脈絡膜血管新生が関与せず、網膜色素上皮細胞や脈絡膜毛細管板の萎縮をきたす萎縮型がある。滲出型加齢黄斑変性は、高齢者の黄斑に脈絡膜から網膜色素上皮細胞あるいは網膜下に新生血管が伸展し、出血や滲出型病変を生じる。従って、脈絡膜の血管新生を阻害する薬剤が滲出型加齢黄斑変性の治療薬として期待されている。
【０００３】
一方、抗腫瘍作用を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体が特許文献１および特許文献２に記載されている。これらの化合物はヒトＫＤＲ細胞内領域の自己リン酸化活性を阻害し、血管新生阻害作用を有し、腫瘍増殖抑制作用、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ等の疾患の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、脈絡膜における血管新生阻害作用については述べられていない。
【特許文献１】国際公開ＷＯ００／４３３６６号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ０２／０８８１１０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記のように血管新生阻害作用を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体が知られているが、これらの化合物の中でも特に脈絡膜の血管新生に対して優れた阻害効果を有し、滲出型加齢黄斑変性の治療に有用な化合物を見出すことは非常に興味ある課題であった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者らは、上記化合物群の脈絡膜における血管新生阻害作用の検討を行った結果、Ｎ−キノリルオキシフェニル−Ｎ’−イソキサゾリルウレア誘導体が特に優れた脈絡膜血管新生阻害作用を示すことを見出し、これらの化合物が滲出型加齢黄斑変性の治療剤として有用であることを見出した。
【０００６】
本発明は、
１．一般式（I）で表される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする滲出型加齢黄斑変性治療剤、
２．一般式（I）で表される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする滲出型加齢黄斑変性治療のための眼局所投与剤、または
３．一般式（I）で表される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする脈絡膜血管新生阻害剤
に関するものである。
【０００７】
以下、特記なき限り、一般式（I）で表される化合物を本化合物という。
【化１】
2004217649.tif 000002
【０００８】
Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルコキシ基を表す。
【０００９】
Ｒ３はハロゲン原子を表す。
【００１０】
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表す。
【００１１】
Ｒ６およびＲ７は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよいＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す。
【００１２】
各置換基の好ましい例または特に好ましい例を以下に示す。
【００１３】
Ｒ１およびＲ２の特に好ましい例は、メトキシメチル基である。
【００１４】
Ｒ３の特に好ましい例は、塩素原子である。
【００１５】
Ｒ４およびＲ５の好ましい例は、水素原子またはハロゲン原子であり、特に好ましくは水素原子である。
【００１６】
Ｒ６およびＲ７の好ましい例は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ６がＣ１−４アルキル基、特に好ましくはメチル基で、Ｒ７が水素原子である。
【００１７】
本化合物において、置換基の好ましい組み合わせの例、または特に好ましい組み合わせの例を以下に示す。
【００１８】
置換基の好ましい組み合わせは、Ｒ４およびＲ５が水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ６およびＲ７が水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を示すものであり、より好ましい組み合わせは、さらにＲ３が塩素原子を示すものである。
【００１９】
特に好ましくは、Ｒ３が塩素原子を示し、Ｒ４およびＲ５が水素原子を示し、Ｒ６がＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ７が水素原子を示すものである。
【００２０】
本化合物の特に好ましい例としては、下記式（Iａ）で示されるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアが挙げられる。
【化２】
2004217649.tif 000003
【００２１】
本化合物は特に優れた脈絡膜血管新生阻害作用を有し、滲出型加齢黄斑変性の治療に有用である。本化合物の作用効果については後述の薬理試験の項で詳細に説明する。
【００２２】
本化合物の化学構造上の特徴は、キノリルオキシフェニルを基本骨格とし、そのフェニル基にウレア構造を介してイソキサゾリル基が結合していることにある。キノリルオキシフェニルウレア誘導体としては多くの化合物が知られているが、本化合物はこれにイソキサゾリル基が結合することにより特に優れた脈絡膜血管新生阻害作用を呈するものである。このことは、ウレア構造を介して結合している基がアルキル基である以外共通の基本的化学構造を有する比較化合物を用いた後述の薬理試験でも明らかである。
【００２３】
本化合物は、ＷＯ０２／０８８１１０に示された製造法に従って製造することができる。
【００２４】
本発明における医薬として許容される塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩等が挙げられるが、塩はこれらの例示に制限されるものではない。
【００２５】
本化合物は無水物の形でも溶媒和物の形でもよく、溶媒和物の代表例としては水和物が挙げられる。
【００２６】
本化合物の投与剤型としては、注射剤および点眼剤が好ましく、汎用されている技術を用いて本化合物をこれらの剤型に製剤化することができる。例えば、注射剤は、本化合物に通常用いられる添加剤を加え、注射用蒸留水に溶解または懸濁することにより調製される。添加剤としては塩化ナトリウム等の浸透圧調整剤、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤、ポリソルベート８０等の界面活性剤、メチルセルロース等の増粘剤等が挙げられる。点眼剤は、本化合物に上記添加剤の他、必要に応じて塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤を加え、蒸留水に溶解または懸濁し、ｐＨを４〜８に、浸透圧比を１．０付近になるように調整することにより調製される。これらの製剤の他に眼内インプラントやマイクロスフェアー等のＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
【００２７】
本化合物の投与は経口、非経口のどちらでも良いが、非経口、特に眼局所投与が好ましい。眼局所投与としては、具体的には点眼投与、結膜下投与、テノン嚢下投与、硝子体内投与、眼内インプラントが挙げられる。
【００２８】
投与量は症状、年齢、剤型などによって適宜選択できるが、注射剤では、１回あたり本化合物１〜１００ｍｇを２週間〜６ヶ月に１回投与すればよい。点眼剤では１回あたり本化合物０．１〜１０ｍｇを１日１回〜数回点眼すればよい。
【００２９】
以下に薬理試験の結果を示す。
【発明の効果】
【００３０】
一般式（I）で表される化合物は、優れた脈絡膜血管新生阻害作用を有するので、滲出型加齢黄斑変性治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
実施例
[薬理試験]
本化合物群の滲出型加齢黄斑変性に対する効果を調べるため、塩酸Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（以下化合物１とする）の脈絡膜血管新生阻害試験を行った。比較化合物としてＷＯ００／４３３６６号公報に記載された下記式（II）に示すＮ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（以下比較化合物Ａとする）を用いた。
【００３２】
本化合物と比較化合物との化学構造の主たる違いは、ウレア構造のＮ末置換基が、本化合物ではイソキサゾール基であるのに対し、比較化合物ではアルキル基であり、両化合物は全体として類似した化学構造を有する。
【化３】
2004217649.tif 000004
【００３３】
（レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルの作製）
ラットに５％塩酸ケタミン注射液および２％塩酸キシラジン注射液の混合液(７:１) １ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与することによりラットを全身麻酔し、０．５％トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置により光凝固を行った。光凝固は、眼底後局部において、太い網膜血管を避け、焦点を網膜深層に合わせて１眼につき８ヶ所散在状に実施した(凝固条件：スポットサイズ１００μｍ、出力１００ｍＷ、凝固時間０．１秒)。光凝固後、眼底撮影を行い、レーザー照射部位を確認した。
【００３４】
（薬物の投与方法）
化合物１を生理食塩水に６、２０および６０ｍｇ／ｍＬになるよう懸濁し、レーザー照射直後に結膜下へ５０μＬ投与した（投与量０．３ｍｇ／ｅｙｅ（１眼）、１．０ｍｇ／ｅｙｅおよび３．０ｍｇ／ｅｙｅ）。比較群として比較化合物Ａを６、２０および６０ｍｇ／ｍＬになるよう生理食塩水に懸濁し、上記と同様に投与した。基剤投与群として、生理食塩水を同様に投与した。
【００３５】
（評価方法） 
光凝固後１４日目に１０％フルオレセイン ０．１ｍＬを頚静脈から注入して、蛍光眼底造影を行った。蛍光眼底造影で、蛍光漏出が認められなかったスポットを陰性、蛍光漏出が認められたスポットを陽性と判定した。また、若干の蛍光漏出が認められる光凝固部位は、それが２箇所存在した時に陽性と判定した。式１に従って新生血管発現率を算出した。レーザー照射８ヶ所のスポットに対する陽性スポット数から新生血管発現率を算定し、式２に従い、脈絡膜血管新生阻害率を算出した。
【式１】
【００３６】
新生血管発現率（％）＝（陽性光凝固部位数／全光凝固部位数）×１００
【式２】
【００３７】
脈絡膜血管新生阻害率（％）＝（Ａ０−ＡＸ）／Ａ０×１００
Ａ０：基剤投与群の新生血管発現率
ＡＸ：薬物投与群の新生血管発現率
【００３８】
（結果）
上記試験の結果を表１に示す。投与量０．３ｍｇ／ｅｙｅ（１眼）、１．０ｍｇ／ｅｙｅおよび３．０ｍｇ／ｅｙｅともに化合物１は比較化合物Ａより高い脈絡膜血管新生阻害率を示し、３．０ｍｇ／ｅｙｅでは比較化合物Ａの約５倍もの強い阻害効果を有することが判明した。
【００３９】
即ち、化合物１に代表されるウレア構造のＮ末置換基がイソキサゾール基である化合物群が特に優れた脈絡膜血管新生阻害作用を示すことが分かった。
【表１】
2004217649.tif 000005