(57)【要約】      （修正有）【課題】生成する４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドが分解しないように、反応終了後の溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを検出できないレベルにまで完全に除去でき、また、トリフルオロメトキシベンゼンを容易に回収でき、かつ廃溶媒を生じない、工業的に有効に製造する方法を提供する。【解決手段】式（２）のトリフルオロメトキシベンゼンをクロロメチル化反応に供し、反応終了後、副生したビスクロロメチルエーテルを塩化アンモニウム水溶液で処理して除去して、式（３）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを得、次いで、シアノ化反応に供して、式（１）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを得る、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドの製造方法。好適には、クロロメチル化反応とシアノ化反応では、反応時および反応終了後の処理時に有機溶媒を使用しない。2004182663.tif 000004【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程（ａ）：式（２）のトリフルオロメトキシベンゼンをクロロメチル化反応に供し、反応終了後、副生したビスクロロメチルエーテルを塩化アンモニウム水溶液で処理して除去して、式（３）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを得る工程、次いで、
工程（ｂ）：この４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドをシアノ化反応に供して、式（１）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを得る工程、
を包含することを特徴とする、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドの製造方法。
【化１】
2004182663.tif 000003
【請求項２】
工程（ａ）のクロロメチル化反応および工程（ｂ）のシアノ化反応において、反応時および反応終了後の処理時に有機溶媒を使用しない、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
工程（ａ）のクロロメチル化反応が、触媒としてのルイス酸および相間移動触媒としての第４級アンモニウム塩の存在下、塩化水素ガスを反応系中に導入しながら、トリフルオロメトキシベンゼンとパラホルムアルデヒドとを反応させることにより行われる、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
第４級アンモニウム塩が、ヘキサドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライドおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロライドから選択される、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
ルイス酸が、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタンおよび塩化スズから選択される、請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
工程（ａ）のクロロメチル化反応が、反応系を密閉に保った状態で行なわれる、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
工程（ｂ）のシアノ化反応が、相間移動触媒としての第４級アンモニウムの存在下、水中で、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドとシアン化アルカリ金属とを反応させることにより行われる、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
第４級アンモニウム塩が、ヘキサドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライドおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロライドから選択される、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
工程（ｂ）のシアノ化反応終了後の後処理後に、蒸留を行なって、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを精製し、かつトリフルオロメトキシベンゼンを回収する、請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、トリフルオロメトキシベンゼンから、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを経由して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを工業的に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドは、医薬中間体および農薬中間体として重要な化合物である４−（トリフルオロメトキシ）フェネチルアミンの合成に有用である。
【０００３】
トリフルオロメトキシベンゼンを出発原料とし、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを経由して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを合成することは知られている（例えば、特許文献１）。
【０００４】
上記の先行文献においては、クロロメチル化反応は、ルイス酸の存在下、パラホルムアルデヒド及び塩化水素で行なっている。当該反応では、有害ガスであるビスクロロメチルエーテルが副生物として発生する。このビスクロロメチルエーテルは、呼吸器系統の悪性腫瘍（肺癌）を引き起こし発癌性が強いことから、労働安全衛生法の「製造等禁止物質」で指定されている。上記の先行文献では、ビスクロロメチルエーテルを含む廃ガスを水性アンモニア中に導入して除去することにより、系外への排出を防止している。
【０００５】
しかし、系外への排出を防止できたとしても、反応終了後の溶液中には依然としてビスクロロメチルエーテルが、通常、ある程度の量残留している。工業的に製造する上では、この溶液中のビスクロロメチルエーテルを、残留が検出できないレベルにまで完全に除去することが必要である。一般に、ビスクロロメチルエーテルは、アルカリやアンモニアで処理することにより分解するが、この方法で反応終了後の溶液中を処理すると、生成する４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドも分解してしまう。
【０００６】
従って、生成する４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドが分解しないような方法で、反応終了後の溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを、検出できないレベルにまで完全に除去することが、工業的製造上、非常に重要な課題である。
【０００７】
また、クロロメチル化反応においては、出発原料であるトリフルオロメトキシベンゼンは、通常、完全に消費されることなく、反応終了後の溶液中に数パーセント残る。トリフルオロメトキシベンゼンは高価であるため、経済面を考慮して、できることなら回収して再利用することが望ましい。また、工業的には、処理を簡便にするため、クロロメチル化反応後に分液操作した後、精製することなく、そのまま次のシアノ化反応に進むことが望ましく、従って、シアノ化反応終了後にトリフルオロメトキシベンゼンを回収する。
【０００８】
上記の先行文献のクロロメチル化反応およびシアノ化反応では、反応時および反応終了後の後処理時に有機溶媒を使用している。トリフルオロメトキシベンゼンの沸点は常圧で１０４℃と一般の有機溶媒と沸点差があまりなく、また揮発性も高いため、有機溶媒が使用されると、トリフルオロメトキシベンゼンを蒸留等で容易に回収することができない。また、有機溶媒を使用することにより廃溶媒が生じる。
【０００９】
さらに、上記の先行文献のクロロメチル化反応およびシアノ化反応は、アルコール等の水混和性溶媒と水を反応溶媒として１相系で行なっているが、反応終了後の抽出時に、水非混和性の有機溶媒を大量に使用する必要が生じ、トリフルオロメトキシベンゼンの回収をさらに困難とし、またさらに大量の廃溶媒が生じる。
【００１０】
従って、トリフルオロメトキシベンゼンを容易に回収でき、かつ廃溶媒を生じないようにすることが、工業的製造上、重要な課題である。
【００１１】
【特許文献１】
特開２００２−２２６４４４号公報（段落［０００８］−［００１０］）
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の問題点を解決しようとするのものであり、第１の目的は、トリフルオロメトキシベンゼンから、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを経由して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを工業的に製造する方法において、生成する４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドが分解しないように、反応終了後の溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを検出できないレベルにまで完全に除去できるような、工業的に有効な製造方法を提供することである。
【００１３】
第２の目的は、上記の反応経路において、トリフルオロメトキシベンゼンを容易に回収でき、かつ廃溶媒を生じないような、工業的に有効な製造方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題に対し、鋭意検討した結果、クロロメチル化反応終了後の溶液を塩化アンモニウム水溶液で処理することにより、生成する４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドが分解することなく、当該溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを、検出できないレベルにまで完全に除去できることを見出した。また、クロロメチル化反応およびシアノ化反応において、反応時および反応終了後の処理時に有機溶媒を一切使用しないことにより、シアノ化反応終了後にトリフルオロメトキシベンゼンを容易に回収でき、さらには廃溶媒もなくすことができることを見出した。
【００１５】
加えて、クロロメチル化反応において、相間移動触媒を存在させて反応を行なうことにより、反応をより進行させることができることも、合わせて見出した。
【００１６】
即ち、本発明は、
工程（ａ）：式（２）のトリフルオロメトキシベンゼンをクロロメチル化反応に供し、反応終了後、副生したビスクロロメチルエーテルを塩化アンモニウム水溶液で処理して除去して、式（３）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを得る工程、次いで、
工程（ｂ）：この４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドをシアノ化反応に供して、式（１）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを得る工程、
を包含することを特徴とする、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドの製造方法である。
【００１７】
【化２】
2004182663.tif 000002
【００１８】
好適な態様は、工程（ａ）のクロロメチル化反応および工程（ｂ）のシアノ化反応において、反応時および反応終了後の処理時に有機溶媒を使用しないことである。また、工程（ａ）のクロロメチル化反応が、触媒としてのルイス酸および相間移動触媒としての第４級アンモニウム塩の存在下、塩化水素ガスを反応系中に導入しながら、トリフルオロメトキシベンゼンとパラホルムアルデヒドとを反応させることにより行われることである。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
＜工程（ａ）＞
工程（ａ）は、トリフルオロメトキシベンゼンをクロロメチル化反応に供して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを得る工程である。
【００２０】
この工程（ａ）は、具体的には、触媒としてのルイス酸および相間移動触媒としての第４級アンモニウム塩の存在下、塩化水素ガスを反応系中に導入しながら、トリフルオロメトキシベンゼンとパラホルムアルデヒドとを反応させることにより行われる。トリフルオロメトキシベンゼンは市販のものが使用できる。これは、出発原料であると同時に反応溶媒も兼ねている。これ以外に、反応溶媒として有機溶媒は一切使用しない。
【００２１】
パラホルムアルデヒドの使用量は、トリフルオロメトキシベンゼン１モルに対し、通常、１．１〜１．３モルの範囲（ホルムアルデヒド換算で）、好ましくは１．２モルである。
【００２２】
触媒として使用するルイス酸としては、特に制限されないが、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズが好ましい。これらのルイス酸の使用量は、トリフルオロメトキシベンゼン１モルに対し、通常、０．４〜０．６モルの範囲、好ましくは０．５モルである。
【００２３】
相間移動触媒として使用する第４級アンモニウム塩は、特に限定されないが、ヘキサドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドが好ましい。これら相間移動触媒の使用量は、トリフルオロメトキシベンゼン１モルに対し、通常、０．００５〜０．０２モルの範囲、好ましくは０．０１モルである。相間移動触媒の使用により、クロロメチル化反応がより進行しやすくなる。なお、通常、相間移動触媒は、２層の液相系（水層−有機層）で使用されるが、本発明のクロロメチル化反応のように、１層の液相系で使用されるのは希である。
【００２４】
塩化水素ガスの導入は、上記の原料混合物に吹き込み管を用いてボンベから塩化水素ガスを直接吹き込むのが好ましい。吹き込み時の反応温度は、低温であると反応が進み難く、逆に、高温であると反応性は高くなるが、ベンゼン環への２付加体が副生しやすくなることから、通常、５０〜７０℃の範囲で行い、好ましくは６０℃である。
【００２５】
副生する有害ガスであるビスクロロメチルエーテルを系外に排出させないためには、塩化水素ガスも系外に排出しないようにする必要があり、従って、反応は密閉系で行なうのがよい。そのためには、吹き込む速度を調整する必要があるが、時間当り、トリフルオロメトキシベンゼン１モルに対し、０．１〜０．２モルの範囲が好ましい。
【００２６】
また、吹き込み時間は、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドの生成がほぼ平衡状態になるであり、通常、８〜１０時間である。
【００２７】
反応終了後の溶液中には、約０．５〜１％のビスクロロメチルエーテルが残留している。本発明では、この溶液に塩化アンモニウム水溶液を添加して、溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを塩化アンモニウムと定量的に反応させてヘキサメチレンテトラミンとすることにより完全に除去する。この時、生成している４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドは分解しない。また、同時に、未反応のパラホルムアルデヒドも除去されて分液性が良好となる。ここで使用する塩化アンモニウムは、通常、使用したトリフルオロメトキシベンゼン１モルに対し、０．４〜０．６モルの範囲、好ましくは０．４モルであり、使用する水の量は、通常、使用したトリフルオロメトキシベンゼンの１〜３倍質量の範囲、好ましくは１倍質量である。
【００２８】
塩化アンモニウム水溶液の水層を分液除去した後、通常、トリフルオロメトキシベンゼンの０．５〜１．０倍質量の範囲、好ましくは０．５倍質量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドを単離する。この分液操作時には、有機層と水層との分離が良好であるため、抽出溶媒として有機溶媒をわざわざ使用する必要がない。
【００２９】
このようにして得られた４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドには、副生物である２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドが約９％程度存在している。また、未反応のトリフルオロメトキシベンゼンも約９％程度存在している。このような４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドは精製してもよいが、この段階での精製は沸点差が近いために困難であり、また、処理を簡便にするためにも、そのまま次のシアノ化工程に供するのが望ましい。そのまま使用する場合、シアノ化反応終了後に、蒸留により、目的の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを精製し、またトリフルオロメトキシベンゼンを回収する。
【００３０】
クロロメチル化反応では、反応時および反応終了後の後処理時に有機溶媒を使用しなかったため、次のシアノ化反応において、反応時および反応終了後の後処理時に有機溶媒を使用しなければ、未反応のトリフルオロメトキシベンゼンの回収が可能となる。
＜工程（ｂ）＞
工程（ｂ）は、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドをシアノ化反応に供して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを得る工程である。
【００３１】
この工程（ｂ）は、相間移動触媒としての第４級アンモニウムの存在下、水中で、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドとシアン化アルカリ金属とを反応させることにより行われる。
【００３２】
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドは、この工程（ｂ）の出発原料であると同時に反応溶媒も兼ねている。これ以外に、反応溶媒として有機溶媒は一切使用しない。
【００３３】
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドは、工程（ａ）で精製されなかった、副生物の２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドおよび未反応のトリフルオロメトキシベンゼンを含んでいるものをそのまま使用するのがよ簡便である。
【００３４】
相間移動触媒として使用する第４級アンモニウム塩は、特に限定されないが、ヘキサドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドが好ましい。これら相間移動触媒の使用量は、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド１モルに対し、通常、０．０２〜０．０６モルの範囲、好ましくは０．０４モルである。相間移動触媒の使用により、シアノ化反応がより進行しやすくなる。
【００３５】
シアン化アルカリ金属としては、青酸カリ、青酸ソーダ等が挙げられる。これらシアン化アルカリ金属の使用量は、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド１モルに対し、通常、０．１〜１．５モルの範囲、好ましくは１．２モルである。
【００３６】
水の量は、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドの、通常、１〜３倍質量の範囲、好ましくは１倍質量である。
【００３７】
反応温度は、低温であると反応が進み難く、逆に、高温であると反応性は高くなるが、副生物が生成し易くなることから、通常、２０〜７０℃の範囲、好ましくは３０〜５０℃である。
【００３８】
反応終了後、水層を分液除去した後、通常、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドの０．５〜３倍質量の範囲、好ましくは０．５〜１倍質量の１０％食塩水で洗浄して、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドを単離する。なお、分液操作時には、有機層と水層とが良好に分離しているので、有機溶媒による抽出を行う必要がない。
【００３９】
このようにして得られた４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドには、工程（ａ）の副生物である２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド由来の２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドが質量比で約１０％程度存在している。また、工程（ａ）の出発原料である未反応トリフルオロメトキシベンゼンも約９％程度存在している。従って、ここで、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドの精製と、トリフルオロメトキシベンゼンの回収を目的として、蒸留するのがよい。工程（ａ）、工程（ｂ）共に、有機溶媒を一切使用しなかったので、蒸留は容易に行える。
【００４０】
蒸留は一般的なオルダーショウ蒸留装置を用いて行う。蒸留段数としては１０段程度必要であり、化合物の熱による劣化防止の観点から減圧蒸留するのがよい。
【００４１】
精製された４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドは、例えば、ニッケル触媒等の存在下、水素で還元することにより、医薬中間体および農薬中間体として重要な４−（トリフルオロメトキシ）フェネチルアミンを得ることができる。
【００４２】
【実施例】
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４３】
実施例１  ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドの合成
メカニカルオーバーヘッド攪拌機、温度計、ジムロート冷却管を備え付けた２００ｍｌ四つ口フラスコに、トリフルオロメトキシベンゼン５５．０ｇ（０．３３９モル）、塩化亜鉛２３．１ｇ（０．１６９モル  ０．５倍モル）、パラホルムアルデヒド１２．８ｇ（０．４０７モル  １．２倍モル）、ヘキサドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド１．２ｇ（０．００３４モル  ０．０１倍モル）を入れ、緩やかに撹拌を開始した。撹拌速度を上げて系が均一に混ざる様にし、内温を６０℃に昇温した。予め用意していた塩化水素導入用の吹き込み管を取り付け、一分間当り約１０〜２０ｍｌ流量の塩化水素を系内に導入した。この塩化水素の吹き込みは、ジムロート先の排出口を流動パラフィンでシールし、塩化水素が系外に排出されない程度に塩化水素の導入速度をボンベの減圧弁を用い調整した。塩化水素の吹き込み総量は、約１４．８ｇ（０．４０７モル  １．２倍モル）で、吹き込みに約１０時間要した。
【００４４】
吹き込み後、５５〜６５℃で２時間撹拌熟成を行った後、塩化アンモニウム７．２ｇ（０．１３モル  ０．４倍モル）を水５５ｇ（１．０倍質量）に溶解した水溶液を内温４５〜５５℃で系内に滴下した。滴下後、内温５０〜５５℃で２時間攪拌熟成し、副生するビスクロロメチルエーテルと未反応のパラホルムアルデヒドの除去処理を行った。この溶液について、ガスクロマトグラフィー分析（検出器：ＦＩＤ）により、ビスクロロメチルエーテルの残留量を測定した結果、検出されなかった。次いで、分液ロートに反応系を移し、水層を分液除去した後、再度有機層を分液ロートに仕込み、飽和重曹水３０ｍｌ（０．５倍質量）を加えて有機層を洗浄した後、水層を分離して、目的の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド６４．０ｇを得た（粗収率９０％，ｐ−体含量７７．７％、ｏ−体含量８．８％、トリフルオロメトキシベンゼン約９％）。
【００４５】
実施例２  ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドの合成
メカニカルオーバーヘッド攪拌機、温度計  、ジムロート冷却管を備え付けた２００ｍｌ四つ口フラスコに、実施例１で得た４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド全量６４．０ｇ（純分０．２４モル、ｏ−体０．０３モル含有）、青酸ソーダ１３．２ｇ（０．２７モル  １．２倍モル）、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド３．４ｇ（０．０１モル  ０．０４倍モル）、水６４．０ｇ（１．０倍質量）を入れ、緩やかに撹拌を開始した。撹拌速度を上げて系が均一に混ざる様にし、内温を５０℃に昇温した。５０℃で４時間攪拌熟成を行った。冷却後、分液ロートに反応系を移して水層を分離した。更に、１０％食塩水３０ｇを加えて有機層を洗浄し、有機層６３．０ｇを得た（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニド純度約６９％）。
【００４６】
実施例３  ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドの精製およびトリフルオロメトキシベンゼンの回収
段数１０段のオルダーショウ蒸留装置（ボトム部５００ｍｌ）に、実施例２で得た、粗品の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニド全量６３ｇを仕込み蒸留を行った。
【００４７】
まず、蒸留条件（ボトム温度８０℃、減圧度１５０ｍｍＨｇ、留出温度４８℃）で、トリフルオロメトキシベンゼン３．０ｇ（０．０２モル）の留分を得た。続いて蒸留条件（ボトム温度１３０℃、減圧度３ｍｍＨｇ、留出温度９０〜９２℃）で初留分を留去した後、蒸留条件（ボトム温度１３０〜１４０℃、減圧度３〜１ｍｍＨｇ、留出温度８３〜８５℃）で主留分２９．５ｇを得た（蒸留時の回収率６７．８％、純度９８％、トリフルオロメトキシベンゼンからの通し収率４３％、トリフルオロメトキシベンゼン回収率５．５％）。
４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルシアニドのＮＭＲ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  δｐｐｍ）：
３．７７（２Ｈ，ｓ），  ７．２５（２Ｈ，ｍ），  ７．３８（２Ｈ，ｍ）。
【００４８】
実施例４  ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライドの合成
メカニカルオーバーヘッド攪拌機、温度計  、ジムロート冷却管を備え付けた２００ｍｌ四つ口フラスコに、トリフルオロメトキシベンゼン５５．０ｇ（０．３３９モル）、塩化亜鉛２３．１ｇ（０．１６９モル  ０．５倍モル）、パラホルムアルデヒド１２．８ｇ（０．４０７モル  １．２倍モル）、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド１．２ｇ（０．００３７モル  ０．０１倍モル）を入れ、緩やかに撹拌を開始した。撹拌速度を上げて系が均一に混ざる様にし、内温を６０℃に昇温した。予め用意していた塩化水素導入用の吹き込み管を取り付け、一分間当り約１０〜２０ｍｌ流量の塩化水素を系内に導入した。この塩化水素の吹き込みは、ジムロート先の排出口を流動パラフィンでシールし、塩化水素が系外に排出されない程度に塩化水素の導入速度をボンベの減圧弁を用い調整した。塩化水素の吹き込み総量は、約１４．８ｇ（０．４０７モル  １．２倍モル）で、吹き込みに約１０時間要した。
【００４９】
吹き込み後、５５〜６５℃で２時間撹拌熟成を行った後、塩化アンモニウム７．２ｇ（０．１３モル  ０．４倍モル）を水５５ｇ（１．０倍質量）に溶解した水溶液を内温４５〜５５℃で系内に滴下した。滴下後、内温５０〜５５℃で２時間攪拌熟成し、副生するビスクロロメチルエーテルと未反応のパラホルムアルデヒドの除去処理を行った。この溶液について、ガスクロマトグラフィー分析（検出器：ＦＩＤ）により、ビスクロロメチルエーテルの残留量を測定した結果、検出されなかった。次いで、分液ロートに反応系を移して水層を分液除去した後、再度有機層を分液ロートに仕込み、飽和重曹水３０ｍｌ（０．５倍質量）を加えて有機層を洗浄した後、水層を分離して、目的の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロライド６４．５ｇを得た（粗収率９０％、ｐ−体含量７８．６％、ｏ−体含量８．９％）。
【００５０】
【発明の効果】
以上の説明から明らかなように、本発明の製造方法によれば、クロロメチル化反応終了後の溶液中を塩化アンモニウム水溶液で処理することにより、当該溶液中に残留するビスクロロメチルエーテルを、検出できないレベルにまで完全に除去できる。また、クロロメチル化反応を密閉系で行なうことにより、ビスクロロメチルエーテルの系外への排出を防止できる。
【００５１】
また、クロロメチル化反応およびシアノ化反応において、反応時および反応終了後の処理時に有機溶媒を一切使用しないことにより、シアノ化反応終了後に、トリフルオロメトキシベンゼンの回収を容易に行なうことができると共に、廃溶媒もなくすことができる。
【００５２】
加えて、クロロメチル化反応において、相間移動触媒を存在させて反応を行なうことにより、反応をより進行させることができる。