(57)【要約】【課題】オメプラゾール及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる有効成分を活性成分とした医薬組成物であって、保存安定性に優れ、かつ、ｐＨ５以上好ましくはｐＨ６以上の環境で有効成分の速やかな溶出を達成できる医薬組成物の提供を目的とする。【解決手段】有効成分を含む核部分と腸溶性皮膜との間に設けられる中間層を水不溶性高分子を用いて実質的に水不溶性かつ水透過性の層として形成することで、腸溶性皮膜から核部分を保護し、水分を吸収することにより膨潤する物質を核部分内に配合することにより該中間層を透過した水分が核部分に吸収させた後、核部分の膨潤により該中間層に速やかに亀裂及び／又は開裂を生じさせ、この結果、核部分から極めて高速に有効成分を溶出させることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オメプラゾール及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる有効成分を含む経口投与用の医薬組成物であって、
（ａ）該有効成分と塩基性物質と膨潤物質とで核部分を形成し、
（ｂ）該核部分の表面全体を被覆する中間層、及び
（ｃ）該中間層の表面全体を被覆する腸溶皮膜
から構成され、該中間層が水不溶性高分子のみからなる水不溶性かつ水透過性の層であり、該中間層を透過した水分が該核部分に吸収されると、該核部分が膨潤し、該中間層に亀裂及び／又は開裂が生じるようにしたことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
核部分に含まれる塩基性物質が含水二酸化ケイ素であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
核部分に含まれる含水二酸化ケイ素の重量が該有効成分の重量に対して５０重量％以上であり、含水二酸化ケイ素のｐＨが１０〜１１の範囲であることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
膨潤物質がカルボキシメチルスターチナトリウムであることを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
水不溶性高分子がエチルセルロース及びアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１〜請求項４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
エタノールが６０〜７０重量％含有する水との混合液に、水不溶性高分子を溶解させて中間層を形成したことを特徴とする請求項１〜請求項５のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、オメプラゾール及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる有効成分を含み、保存安定性に優れ、小腸付近で速溶性を有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オメプラゾール即ち、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル  スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどのベンズイミダゾール系化合物は、プロトンポンプの強い阻害作用を有し、胃酸分泌を制御することにより、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの治療において高い有効性を発揮するが、化学的に非常に不安定であり、特に酸性下では短時間で分解が進行するため、一般的には腸溶性製剤として製剤化されている。
【０００３】
しかしながら、腸溶性基剤は弱酸性化合物であり、腸溶性基剤と有効成分との接触により変色が生じるため、製剤化にあたっては様々な工夫がされている。
例えば、特開昭６２−２５８３２０号公報及び特開平５−２９４８３１号公報にはベンズイミダゾール系化合物を含む核部分にアルカリ化合物を配合し、水溶性ないし水に急速に分解する錠剤の賦形剤、または重合体で水溶性のフィルム形成化合物等により被覆し、さらに、腸溶性皮膜で被覆する経口医薬製剤が開示されている。
しかし、このような水溶性皮膜のコーティングでは溶解速度にバラツキが生じてしまう問題があった。
【０００４】
特開昭６２−２７７３２２号公報、特開平３−１６３０１８号公報、及び特開平１０−３６２９０号公報には、ベンズイミダゾール系化合物にマグネシウム及び／またはカルシウムの塩基性無機塩を配合することを特徴とする安定化された医薬組成物の製法が開示されている。
しかし、このようなマグネシウム及び／又はカルシウムの塩基性無機塩の配合のみでは、まだ安定性が不充分であった。
【０００５】
国際公開ＷＯ００／７８２９３には、水不溶性高分子をコーティング剤として使用する例が開示されているが、これは腸溶製剤ではなく、水不溶性高分子をコーティングすることで胃排泄時間に相当するラグタイムを生じさせるものであり、胃酸に対する耐酸性が得られるものではない。
【０００６】
特表２００１−５２６２１３号公報には、コア部分に水膨潤性物質を加える技術が開示されている。
しかし、コア部分と腸溶性コーティング層との間の分離層等は水透過性及び水不溶性層はないので溶解速度にバラツキがあり、溶解の速度が不充分である。
また、コア部分の安定性も未だ不充分であった。
【０００７】
【特許文献１】
特開昭６２−２５８３２０号公報
【特許文献２】
特開平５−２９４８３１号公報
【特許文献３】
特開昭６２−２７７３２２号公報
【特許文献４】
特開平３−１６３０１８号公報
【特許文献５】
特開平１０−３６２９０号公報
【特許文献６】
国際公開ＷＯ００／７８２９３号パンフレット
【特許文献７】
特表２００１−５２６２１３号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、オメプラゾール及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる有効成分を活性成分とした医薬組成物であって、保存安定性に優れ、かつ、ｐＨ５以上好ましくはｐＨ６以上の環境で有効成分の速やかな溶出及び溶出速度が得られる医薬組成物の提供を目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来技術に内在する技術的課題を解決すべく鋭意研究した結果、有効成分を含む核部分と腸溶性皮膜との間に設けられる中間層を水不溶性高分子を用いて実質的に水不溶性かつ水透過性の層として形成することで、腸溶性皮膜から核部分を保護し、水分を吸収することにより膨潤する物質を核部分内に配合することにより該中間層を透過した水分が核部分に吸収させた後、核部分の膨潤により該中間層に速やかに亀裂及び／又は開裂を生じさせ、この結果、核部分から極めて高速に有効成分を溶出させることができたものである。
【００１０】
即ち、本発明は、オメプラゾール及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる有効成分を含む経口投与用の医薬組成物であって、
（ａ）該有効成分と塩基性物質と膨潤物質とで核部分を形成し、
（ｂ）該核部分の表面全体を被覆する中間層、及び
（ｃ）該中間層の表面全体を被覆する腸溶皮膜
から構成され、該中間層が水不溶性高分子のみからなる水不溶性かつ水透過性の層であり、該中間層を透過した水分が該核部分に吸収されると、該核部分が膨潤し、該中間層に亀裂及び／又は開裂が生じるようにしたものである。
【００１１】
本発明の好ましい態様によれば、核部分に含まれる塩基性物質が含水二酸化ケイ素が良く、さらには核部分に含まれる該含水二酸化ケイ素の重量が有効成分の重量に対して５０重量％以上であり、該含水二酸化ケイ素のｐＨが１０〜１１であるのが好ましい。
【００１２】
膨潤物質は、カルボキシメチルスターチナトリウムが好ましく、水不溶性高分子はアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及び／又はエチルセルロースが好ましい。
水不溶性高分子からなる中間層を形成する際には、６０〜７０重量％のエタノール／水混合液にこの水不溶性高分子を溶解するのが好ましい。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物においては、有効成分であるオメプラゾールとして遊離形態の化合物のほか、塩基付加塩を用いてもよい。
例えば、オメプラゾールのマグネシウム塩などを用いることができる。
核部分に含まれる塩基性物質としては、例えばマグネシウムやカルシウムなどの塩基性無機塩（炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなど）、あるいは、含水二酸化ケイ素などを用いることができる。
これらのうち、含水二酸化ケイ素が好ましい。含水二酸化ケイ素の種類は特に限定されないが、高ｐＨであることが望ましく、ｐＨが１０〜１１であることがより望ましい。
塩基性物質の配合量は、有効成分の重量に対して５０重量％以上であることが望ましい。
塩基性物質は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１４】
核部分に含まれる膨潤物質は、水分を吸収することにより急速に膨潤する性質を有している。
膨潤物質としては、医薬用添加物として一般的には崩壊剤に分類される物質を用いることができるが、なかでもカルボキシメチルスターチナトリウムが好ましい。
膨潤物質は２種以上組み合わせて用いてもよい。
核部分内における膨潤物質の配置は特に限定されず、有効成分と均一に混合されていてもよく、あるいは一箇所又は数カ所に局在するか、核部分を実質的にコーティングするような形態であってもよい。
【００１５】
核部分には上記の成分以外に、製剤用添加物として通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、可溶化剤などを適宜配合することができる。
例えば賦形剤として、乳糖、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０などが挙げられる。
これら各種添加剤は、核部分の成形性や膨潤性などに応じて適宜の配合量を決定することができる。
なお、核部分の形状は特に限定されず、素錠の形状や粒状など適宜の形状を選択できるが、例えば医薬組成物が錠剤の形態である場合は、錠剤の形態を採用することができる。
【００１６】
中間層は核部分の表面を完全に被覆するように配置される。
この中間層は水不溶性高分子のみからなり、実質的に水不溶性かつ水透過性の層として形成される。
この中間層は、酸性、中性、又は塩基性のいずれの液性においても実質的に水不溶性である。
特に、本発明においては実質的にこの水不溶性高分子のみにて中間層を形成した点に特徴がある。
なお、実質的に水不溶性高分子のみであるとは、製剤時に使用した溶媒等が残留している場合も含まれることを言う。
また、この中間層は層を透過した水分が核部分に吸収された後、核部分の膨潤により速やかに亀裂及び／又は開裂を生じるように形成される。
本発明において、亀裂及び／又は開裂とは、中間層が実質的に水に溶解することなく核部分を被覆する中間層皮膜に大きな亀裂が入り、及び／又は中間層皮膜が２個ないし数個の部分に開裂し、核部分が露出した後にも中間層皮膜が大きな残骸として検出可能な状態を意味している。
従って、中間層は溶解により徐々に薄いフラグメントとなって核部分から剥離することはなく、あるいは細かなフラグメントとなって水中に崩壊する過程を経ることがない。
このような剥離過程や崩壊過程を伴う製剤では、中間層の剥離や崩壊の速度にばらつきが生じたり、あるいは中間層の溶解により生じる濃厚溶解が核部分の表面に部分的あるいは全体に存在してしまうため、核部分への水分の浸透が困難になったり核部分からの有効成分の溶出速度が低下する。
一方、本発明の医薬組成物では中間層が実質的に溶解あるいは崩壊することなく、中間層に大きな亀裂及び／又は開裂を生じ、その結果として大量の水分が核部分に短時間に供給される。
従って、本発明の医薬組成物では、水に溶解可能な中間層を用いた場合に比べて、有効成分をより急速にしかも安定して溶出させることが可能になる。
【００１７】
中間層に用いられる水不溶性高分子としては、例えばアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロースを好ましく用いることができる。
水不溶性高分子を２種以上組み合わせてもよい。
なお、中間層の膜厚は特に限定されないが、核部分と腸溶皮膜を隔てることにより医薬組成物の保存安定性を担保するのに十分な厚さであって、かつ中間層を透過した水分により生じる核部分の膨潤により中間層に十分な亀裂及び／又は開裂を生じるように選択され、一般的には中間層を形成する部材、及び形成される中間層の水透過性などの要素を考慮しつつ、適宜選択することができる。
中間層の膜厚は、通常は３０μｍ以下であり、好ましくは１０〜２５μｍ程度である。
【００１８】
腸溶皮膜を形成するための腸溶性基剤としては、ｐＨ５以上好ましくはｐＨ６以上で溶解する性質を有するものが望ましい。
具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどが挙げられる。
また、腸溶コーティング層中には、上記腸溶性基剤以外に所望に応じて製剤用添加剤を配合することができる。
例えば、タルク、酸化チタン、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
腸溶皮膜の膜厚は特に限定されないが、十分な耐酸性を確保できる膜厚として一般的には約５０μｍ以上とすることが望ましい。
【００１９】
耐酸性試験は日局溶出試験法第２法（パドル法）により実施した。
試験液に日局崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）９００ｍｌを用い、毎分５０回転で２時間試験を行い、２時間後の試験液中の活性成分量を測定することで耐酸性の合否が確認できる。耐酸性が確認できていれば、活性成分はほとんど溶出されていない。また、耐酸性が確保できていない場合は、活性成分が溶出するとともに、分解が生じ、試験液は紫色に変色する。
【００２０】
本発明の医薬組成物は経口投与に適した形態で調製される。
例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態が好適である。
本発明の医薬組成物の製造方法は特に限定されないが、錠剤の場合、一般的には、まず、オメプラゾール及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる有効成分、塩基性物質、及び膨潤物質を含む造粒物を製造する。
造粒の方法は特に限定されないが、湿式造粒の場合、結合剤及び可溶化剤など製剤用添加剤を溶解した精製水を上記の成分を含む混合物にスプレー又は注加し、市販の装置にて造粒して乾燥すればよい。
その後、上記造粒物を所望の粒度となるよう市販の粉砕機等を用いて粉砕することが望ましいが、粒度は概ね５０〜１０００μｍが適当である。
このようにして得られた粉砕物を必要に応じてさらに整粒し、打錠工程を経て核部分を製造する。
【００２１】
その後、水不溶性高分子を溶媒に溶解させ、コーティング液を調製し、これを上記核部分にスプレーしながら中間層をコーティングした組成物を得ることができる。
本工程で使用する溶媒は、エタノール・精製水の混合液が挙げられる。
水不溶性高分子を溶解させる溶媒の混合比率は、本発明の医薬品組成物の安定性に重要であり、エタノールと水の混合比率は６０：４０又は７０：３０が望ましい。溶媒中のエタノール含量が８０％以上では、スプレー中に核部分の有効成分の一部が溶解し、その一部が中間層に混入する。
その中間層表面に腸溶基材を被覆することで、中間層中の有効成分と腸溶基材が接触し、表面が変色してしまう。
一方、エタノール含量が６０％未満では、水不溶性高分子が溶媒に溶解せず、被覆工程のトラブルの原因となる。中間層のコーティングでは市販の錠剤コーティング装置を用いることで容易に製造することができる。
さらに、腸溶性高分子を溶媒に溶解・分散させた腸溶性コーティング液を調製し、これを上記中間層コーティング錠にスプレーしながら腸溶コーティング錠を得る。
この工程で用いることができる溶媒の種類は特に限定されないが、エタノール、エタノール・精製水混合液、エタノール・塩化メチレン混合液、水が挙げられる。
腸溶コーティングは、市販の錠剤コーティング装置を用いることで容易に製造することができる。
【００２２】
顆粒剤の製造においても、錠剤同様に有効成分、塩基性物質、及び膨潤物質を含む造粒物を核部分として調製できる。また、ノンパレルなど芯物質を用いる場合には、その表面に有効成分、塩基性物質、及び膨潤物質、及び必要に応じて各種添加剤を修飾造粒し核部分を製造することも可能である。
その後、これら核顆粒に、錠剤と同様に中間層及び腸溶層をコーティングし顆粒剤を得ることができる。
また、この顆粒を硬カプセルに充填し、カプセル剤とすることもできるし、この顆粒を打錠して錠剤とすることもできる。
【００２３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１
表１に示した配合処方に従って公知の方法により核錠を製造した。さらに、表２に示した中間層及び腸溶層をコーティングした（表中の単位はｍｇである）。
【００２４】
【表１】
2004231520.tif 000002
【００２５】
【表２】
2004231520.tif 000003
【００２６】
表３に製した各錠剤の製造直後及びアルミニウム袋に入れた後、４０℃、７５％相対湿度下１ヶ月保存した時の外観の様子を示した。結果を表３に示す。
この結果より、核部分中に塩基性物質として含水二酸化ケイ素を配合して水不溶性かつ水透過性の中間層を、エタノールと水の混合比６：４の溶媒に溶解させてコーティングした腸溶錠は、製造直後及び保存１ヶ月後も外観の変化は認められなかった。
一方、中間層を施さない場合や、中間層をエタノール単独あるいはエタノールと水の混合比８：２の溶媒に溶解させてコーティングした腸溶錠は、製造直後に錠剤外観は褐色に変化する。
また、核錠中に含水二酸化ケイ素を配合しない場合は、中間層を施しても１ヶ月保存時に薄い褐色に変化した。
以上の結果より、本発明の医薬組成物における水不溶性かつ水透過性の中間層は安定性に効果があることが認められた。
【００２７】
【表３】
2004231520.tif 000004
【００２８】
表４には、各腸溶錠の崩壊時間を示した。
【００２９】
【表４】
2004231520.tif 000005
【００３０】
表４には、各腸溶錠について中間層の亀裂及び／又は開裂による核部分の露出状況を確認した結果を示す。試験は日本薬局方崩壊試験法の腸溶性の操作方法に従って行った。
試験液は第２液（ｐＨ６．８）を用いた。この結果、核部分に膨潤性物質としてカルボキシメチルスターチナトリウムを含有し、（核部分処方▲１▼又は▲２▼）、中間層の水不溶性高分子（エチルセルロース）をエタノールと水の混合比６：４の溶媒に溶解させコーティングした（中間層処方Ａ及びＢ）場合には、核部分の露出は極めて速やかに生じた。
一方、比較例（処方Ｄ）では、核部分の露出に時間を要した。
これらの結果から、本発明の医薬組成物では、錠剤の安定性と速溶性を兼ね備えたものであることが明らかになった。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は優れた保存安定性を有しており、しかも腸管内に移行した後に有効成分が極めて短時間に溶出するという特徴を有している。
特に本発明においては、核部分と腸溶皮膜の間を形成する中間層として、実質的に水不溶性高分子皮膜を介在させたので、有効成分の安定性に優れ、かつ、腸溶皮膜溶解後はこの水不溶性高分子からなる中間層に微細孔等が形成された水透過性を有するので、この透過水が核部分の膨潤物質に吸収されると中間層に亀裂及び／又は開裂が生じ、極めて速やかに、しかも安定して有効成分が溶出する。
従って、従来の医薬組成物の中間層が溶出性を有していたので、その中間層の溶出をまたなければ有効成分が溶速しなかったのに比較して、本発明に係る医薬組成物は、極めて速やかに溶出することになる。