(57)【要約】【課題】人体の外部から血液中のグルコース濃度を測定する、いわゆる無侵襲測定の可能な装置であって、精度が高く再現性にも優れた血糖測定装置を提供することにある。【解決手段】半導体レーザダイオード２０から出射された光は、回転偏光板２５を通過して検体試料２１に入射され、次いで固定偏光板２２を通過してフォトディテクター２３で受光される。一方、反射型センサ２４から出射されるリファレンス用の光は、固定偏光板２２、回転偏光板２５を通過して回転反射鏡２６で反射され、再度回転偏光板２５、固定偏光板２２を通過して、反射型センサ２４に入射される。回転偏光板２５、回転反射鏡２６は、モータドライバ２８、モータ２７で回転される。半導体レーザダイオード２０は、半導体レーザダイオード制御装置２９で制御される。フォトディテクター２３、反射型センサ２４で受光された光信号は、計測用のパソコン３０に送られる。【選択図】　　　図７
2004113434.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
照射光を発生するための光源手段と、生体を透過した光を受光するための受光手段と、前記光源手段と前記生体との間に位置された回転偏光板と、前記生体と前記受光手段の間に位置された偏光板とを具備する血糖測定装置において、生体の脈動による光強度の変動と旋光角の変化を測定および解析して血糖を測定することを特徴とする血糖測定装置。
【請求項２】
前記回転偏光板は電気式回転偏光板を用いることを特徴とする請求項１に記載の血糖測定装置。
【請求項３】
前記光源手段の発振波長が６００〜１７００ｎｍであることを特徴とする請求項１または２のいずれか１項に記載の血糖測定装置。
【請求項４】
前記光源手段は半導体レーザダイオードであることを特徴とする請求項１〜３に記載の血糖測定装置。
【請求項５】
前記半導体レーザダイオードは円偏光していることを特徴とする請求項１〜４に記載の血糖測定装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血糖測定装置に関するものであり、さらに詳しくは採血を要することなく人体の外部から無侵襲的に血糖の測定が可能な生体偏光脈波計測による無侵襲血糖測定装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年の糖尿病患者の著しい増加に対し、その管理に必要な血糖データを得るために簡易かつ迅速で正確な血糖の測定装置が要求されている。また、患者自身が安全かつ容易に使用可能な血糖計が提供されるならば血糖のコントロールに寄与するところも極めて大きいものといえる。
【０００３】
現状の血糖測定は、注射器で採血する、あるいは針で皮膚を刺し血液を採取して測定する方法が用いられている。糖尿病、新生児医療などでは、合併症や予防改善のために、何度も採血による血糖測定が行われている。針をさす痛み、皮下出血、血液を介した感染事故等の問題から、無痛、非観血である無侵襲血糖測定の要望は極めて大きい。
【０００４】
血糖は血液中に含まれるグルコース濃度を測定することで把握することが出来るが、従来の無侵襲血糖測定方法としては、グルコースの特定吸収波長である近赤外から赤外域の波長光の吸収を測定する方法、グルコースによる偏光の旋光角を測定する方法、ラマン光測定などいくつかの方法が報告されている。（例えば特許文献１参照）
【０００５】
【特許文献１】
特開２００２−２０２２５８
【０００６】
しかし、グルコースの特定吸収波長の計測は、皮下組織や水による吸収が大きく、また、温度、プローブ接触条件の影響などが大きな障害となり、未だ実用にいたるものはない。
【０００７】
偏光の旋光角測定では、眼の前眼房水での計測が報告されているが、光路長が特定できないことと、角膜による複屈折が問題で、やはり実用化には至っていない。他の方法はいまだ可能性を追求している段階である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、前記の如き事情に鑑み人体の外部から血液中のグルコース濃度を測定する、いわゆる無侵襲測定の可能な装置であって、精度が高く再現性にも優れた血糖測定装置を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
発明者らは、血液試料または体外、例えば手の指から体内の血液に波長６００〜１７００ｎｍの光を照射し、人体組織を透過した光を受光し、得られた透過光の旋光角を解析、演算し、血液中のグルコース濃度を算出することにより、測定精度、再現性の高い血糖測定が実現できることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、照射光を発生するための光源手段と、生体を透過した光を受光するための受光手段と、前記光源手段と前記生体との間に位置された回転偏光板と、前記生体と前記受光手段の間に位置された偏光板とを具備する血糖測定装置において、生体の脈動による光強度の変動と旋光角の変化を測定および解析して血糖を測定することを特徴とする血糖測定装置に関するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。グルコースは光の偏光を反時計方向に回転させる左旋光性の光学特性をもつ。この旋光角は光学的厚さとグルコース濃度に関係する。
【００１２】
図３はグルコース濃度と旋光角の関係を測定した測定模式図を示す。発振波長７８７ｎｍの半導体レーザダイオード１から出射された光は偏光板２を通過し、光学的厚さが一定の検体試料３へ入射され、検体中に含まれるグルコースによって反時計方向に旋光角５だけ旋光される。
【００１３】
図７は旋光角を測定するための測定系を示す。半導体レーザダイオード２０から出射された光は、回転偏光板２５を通過して検体試料２１に入射される。半導体レーザダイオード２０は４分の１波長板を具備し、出射光は円偏光されている。検体試料２１を透過した光は固定偏光板２２を通過してフォトディテクター２３で受光される。
【００１４】
一方、反射型センサ２４から出射されるリファレンス用の光は、固定偏光板２２、回転偏光板２５を通過して回転反射鏡２６で反射される。反射された光は、再度回転偏光板２５、固定偏光板２２を通過して、反射型センサ２４に入射される。回転偏光板２５、回転反射鏡２６は、モータドライバ２８、モータ２７で回転される。半導体レーザダイオード２０は、半導体レーザダイオード制御装置２９で制御される。フォトディテクター２３、反射型センサ２４で受光された光信号は、計測用のパソコン３０に送られる。
【００１５】
図８は図７で測定された信号光４０とリファレンス光４１の光強度の時間的変化（位相差）を示す。旋光角はリファレンス光と信号光の位相差で表される。
【００１６】
図４は図３の測定系を用いて測定したグルコース濃度と旋光角の関係を示す。検体であるグルコース溶液は、人体組織（散乱体）を含まず、図３における光学的厚さ４が９ｍｍで一定のものを用いた。
この図からグルコース濃度と旋光角は負の相関があることがわかる。このように光学的厚さを変数として、旋光角からグルコース濃度が求められる。
【００１７】
次に、検体として散乱体を含む試料を用いた場合の測定結果を説明する。検体は散乱体として脂肪乳剤を０．０２％含むものを用いた。図９はグルコース濃度と旋光角の関係を示す。この図からわかるように散乱体がある検体を用いた場合においても、グルコース濃度と旋光角の関係は負の相関を持つ。
【００１８】
一方検体として人体の指を用いる場合、動脈の脈動で検体の光学的厚さが変化し、受光される光の旋光角は脈動をもつ。正確なグルコース濃度を測定するためには、この生体の脈動を考慮する必要がある。
【００１９】
一般に、グルコースなどの光学活性体を含む媒体では、旋光角Ａは光路長Ｌ　と光学活性物質の濃度Ｃに比例する。すなわち、
Ａ＝αＣＬ・・・（１）
と表される。αは比旋光度で、物質の種類、温度、波長によって決まっている。グルコースの比旋光度は、６３３ｎｍの発振波長において４．５６２（度ｃｍ２／ｇ）である。Ｃは光学活性体の濃度でこの場合はグルコース濃度である。
【００２０】
本血糖計測法では、血液以外の影響をできるだけ除外するため、動脈の脈動による変動成分のみに注目する。すなわち、（１）式は、
ΔＡ　＝　α　×　ΔＬ　×　Ｃ・・・（２）
と変形され、これより
Ｃ　＝　ΔＡ　／　α　／ΔＬ・・・（３）
となる。
ここで、αは比旋光度で定数、ΔＡは旋光角の変動、ΔＬは透過光強度の変動から見積もられる光学的厚さの変動となる。
【００２１】
したがって、血糖値（グルコース濃度）Ｃは、ΔＬに対するΔＡの比に相関することが分かる。このようにして、偏光脈波を計測することによって、グルコース濃度が算出できる。
【００２２】
本発明では、高速高精度で旋光角を計測するハイスピードエルプソメトリを用いて、生体によって旋光角が脈動するする生体偏光脈波を計測し、グルコース濃度を測定する。
ハイスピードエリプソメトリは、脈動を測定するために１秒間に２０回のデータサンプリングが必要であり、高速に回転できる偏光板が必要である。
【００２３】
図１は生体（指など）のグルコース濃度を測定するための測定系の模式図を示す。発振波長８０５ｎｍの半導体レーザダイオード１０から出射された光は、エンコーダ付サーボ中空モータを有した回転偏光板１１を通過して検体試料である指１２に入射され、指１２を透過した光は偏光板１３を通過して高感度フォトダイオード１４で受光される。また半導体レーザダイオード１０は４分の１波長板を具備し、出射光は円偏光されている。回転偏光板１１としてはファラデイ素子等を用いた電気式回転偏光板を用いてもよい。
【００２４】
図２は、図１の測定系を用いて計測された検体試料である生体（指）の透過光波形を示す。サーボ中空モータのエンコーダ信号４２は１パルス／１サイクルで、計測データ４３は２波／１サイクル（周波数では２８〜３０Ｈｚ）であった。信号光の計測データ４３の包絡線は脈拍による周期的変化を示す。この周波数は１〜２Ｈｚであった。
【００２５】
図６は旋光角の周期的変化の包絡線及び包絡線の最大領域、最小領域において信号光４０とリファレンス光４１の位相関係を示す。包絡線の最大領域は血液量が少なく、光学的厚さは薄い。一方包絡線の最小領域は血液量が多く、光学的厚さは厚い。光学的厚さが薄い（包絡線の最大領域）ときは旋光角が小さく、光学的厚さが厚い（包絡線の最小領域）ときは旋光角が大きい。
これらの計測データ（生体偏光脈波計測データ）を解析することで、旋光角の周期的変化が算出される。
【００２６】
また生体偏光脈波計測データから脈拍による変化が１〜２Ｈｚであることがわかる。これらのデータを解析することで、光学的厚さの周期的変化が算出される。
【００２７】
これらの光学的厚さと偏光角の周期的変化を解析することで、グルコース濃度が算出できる。
【００２８】
グルコース濃度の算出方法を図５に示す。光学的厚さＬ、旋光角Ａをパラメータとしたグルコース濃度ｙの関数であるｙ＝ｆ（Ｌ，Ａ）とｙ＝ｆ（ΔＬ、ΔＡ）を導出する。
【００２９】
次に図１の測定装置を用いて透過光計測（包絡線、周波数解析など）と生体偏光脈波計測を行う。これらのデータを解析して、光学的厚さＬの変動成分ΔＬ、旋光角Ａの変動成分ΔＡを解析し、ΔＬ、ΔＡを抽出する。
【００３０】
次に、ΔＬとΔＡの相関関係を解析する。最後に、グルコース濃度ｙを導出する。こうして、生体の脈動等による光学的厚さの変化による測定誤差のない、高精度なグルコース濃度を再現性よく測定できる。
【００３１】
また、回転偏光板の回転数を増大させることで、より高精度なグルコース濃度を再現性よく測定できる。
【００３２】
【発明の効果】
本発明により、人体の外部から血液中のグルコース濃度を測定する、いわゆる無侵襲測定の可能な装置であって、精度が高く再現性にも優れた血糖測定装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施形態の血糖測定の模式図を示す。
【図２】本発明の血糖測定装置で測定される透過光データを示す。
【図３】光学的厚さが一定の検体試料をもちいた測定模式図を示す。
【図４】図７の測定装置を用いて散乱体なしの場合のグルコース濃度と旋光角の関係を示す。
【図５】グルコース濃度の周期的変化を導出するフローチャートを示す。
【図６】旋光角の周期的変化の包絡線と包絡線の最大領域、最小領域において信号光４０とリファレンス光４１の位相関係を示す。
【図７】旋光角を測定するための測定系を示す。
【図８】信号光４０とリファレンス光４１の光強度の位相差を示す。
【図９】図７の測定装置を用いて散乱体ありの場合のグルコース濃度と旋光角の関係を示す。
【符号の説明】
１　半導体レーザダイオード
２　偏光板
３　検体試料
４　光学的厚さ
５　旋光角
１０　半導体レーザダイオード
１１　回転偏光板
１２　指
１３　偏光板
１４　フォトダイオード
２０　半導体レーザダイオード
２１　検体試料
２２　固定偏光板
２３　フォトディテクター
２４　反射型センサ
２５　回転偏光板
２６　回転反射鏡
２７　モータ
２８　モータドライバ
２９　半導体レーザダイオード制御装置
３０　計測用のパソコン
４０　信号光
４１　リファレンス光
４２　エンコーダ信号
４３　計測データ
【図１】
2004113434.tif 000003
【図２】
2004113434.tif 000004
【図３】
2004113434.tif 000005
【図４】
2004113434.tif 000006
【図５】
2004113434.tif 000007
【図６】
2004113434.tif 000008
【図７】
2004113434.tif 000009
【図８】
2004113434.tif 000010
【図９】
2004113434.tif 000011