(57)【要約】    【課題】  本発明は、気分障害の治療に有効な医薬組成物を提供することを課題とする。    【解決手段】  本発明の医薬組成物は、カルボスチリル誘導体及びセロトニン再取り込み阻害剤を含有する。カルボスチリル誘導体は、アリピプラゾール及びその代謝産物を含む。セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン及びエスシタロプラムを含む。カルボスチリル誘導体とセロトニン再取り込み阻害剤とを併用することにより、鬱病等の気分障害を有効に治療することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のカルボスチリル誘導体と少なくとも１種のセロトニン再取り込み阻害剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
カルボスチリル誘導体がドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
カルボスチリル誘導体がアリピプラゾールである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
カルボスチリル誘導体がアリピプラゾール代謝産物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アリピプラゾール代謝産物がデヒドロアリピプラゾール、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４及びＤＣＰＰからなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム及びこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
セロトニン再取り込み阻害剤がシタロプラムである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の薬剤学的に許容される担体を含有する請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が気分障害治療剤である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
気分障害が鬱病又は大鬱病性障害である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
気分障害が大鬱病性障害、気分障害全般、分裂感情障害及び痴呆での抑欝気分を伴うものから選ばれたものである請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
大鬱病性障害、内因性鬱病、メランコリー、精神病性エピソードと組み合わさった鬱病、双極性障害に伴う鬱病相、難治性欝病、アルツハイマー型痴呆に伴う抑欝症状、パーキンソン病に伴う抑欝症状、老人性痴呆並びに脳血管障害後遺症及び頭部外傷後遺症の抑欝気分を伴う気分障害から選ばれた気分障害の治療に使用される請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
社会的ストレス等により年々、大鬱病性障害のような気分障害を呈し様々な鬱症状を示す人々が増加の一途を辿り、大きな社会問題となっている。日本における６５歳以上の世代の鬱病（大鬱病性障害を含む）の発生頻度は５％又はそれ以上である。またこの世代の鬱病は、痴呆性疾患及び神経症と結びついた老年病を象徴している精神障害と関連がある。多くの鬱病患者は再発率が高く、重症化した鬱症状は自殺及び薬物乱用の主な原因となっている（非特許文献１）。
【０００３】
気分障害（例えば、大鬱病性障害）を有する患者の治療薬としては、１９５０年代以降モノアミン再取り込み阻害作用を有する三環系抗鬱剤（イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン等）が開発され、頻用されている。しかしながら、これらの薬剤は、抗コリン作用に基づく口渇、眼のかすみ、排尿障害、便秘、認知障害等の副作用、α1アドレナリン受容体アンタゴニスト作用に基づく起立性低血圧、頻脈等の循環器系副作用、ヒスタミンＨ1受容体アンタゴニスト作用に基づく過鎮静、体重増加等の副作用を有している。
【０００４】
また、１９８０年代以降開発されたセロトニン再取り込み阻害剤（例えばフルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）は、認知障害、睡眠障害、不安焦燥感の増悪等の副作用に加えて、悪心・嘔吐等の消化器系副作用を有している。
【０００５】
鬱症状、鬱病等の気分障害は極めて苦痛の強い疾患であるため、副作用による新たな症状の発現は治療上深刻な問題である（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００６】
鬱病及び大鬱病性障害を含む気分障害は極めてヘテロジーナスな疾患であり、その発症原因は今なお明らかでないが、セロトニン、ノルエピネフリン及びドパミン等の中枢モノアミン作動性神経系異常、各種ホルモン及びペプチド異常が関与し、ストレスが鬱病及び種々の気分障害の発症の誘因になると考えられている（非特許文献４）。そのため、三環系抗鬱剤、セロトニン再取り込み阻害剤等の抗鬱剤を使用しても、すべての鬱病患者が奏効するわけではない。約３０％の患者は第一選択の抗鬱剤に反応せず（非特許文献５）、第二、第三選択の抗鬱剤を投与しても、なお全体の約１０％近くの患者では十分な改善が得られない（非特許文献６）。これらの患者は難治性鬱病と呼ばれている。
【０００７】
難治性鬱病の治療には電気ショック療法が使用され、その有効性が報告されているが、なお症状が十分に改善しない患者は存在する（非特許文献７）。また、電気ショック療法を用いることによる患者や患者の家族に与える精神的苦痛は大変なものであり、医療上大きな問題となっている。
【０００８】
現在、新しい治療の試みとして、統合失調症治療薬（抗精神病薬）であるオランザピン等の非定型抗精神病薬とセロトニン再取り込み阻害剤等の抗鬱剤との併用療法が提案されている。
【０００９】
しかしながら、既存の非定型抗精神病薬は、安全性の面で大きな問題を抱えている。例えば、クロザピン、オランザピン及びクエチアピンは体重増加作用が強く、糖尿病発症リスクが高いことが大きな問題となっている（非特許文献８、非特許文献９）。実際に、日本ではオランザピン及びクエチアピンは高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス及び糖尿病性昏睡について緊急安全性情報が出され、「糖尿病の患者、糖尿病の既往歴のある患者」は投与禁忌となった。リスペリドンは著しい血中プロラクチン濃度上昇作用と高用量では錐体外路系副作用が、ジプラシドンは心臓ＱＴｃ延長作用に基づく重症不整脈のリスクが問題となっている。また、クロザピンは、先述した問題に加えて無顆粒球症を誘発し、その臨床使用が厳密に制限されている（非特許文献１０）。
【非特許文献１】西村健：日本老年医学雑誌、第３３巻、第５０３〜５０４頁（１９９６）
【非特許文献２】塩江邦彦及び假屋哲彦著、神経精神薬理、第１１巻、第３７〜４８頁（１９８９）
【非特許文献３】山田光彦及び上島国利著、臨床精神薬理、第１巻、第３５５〜３６３頁（１９９８）
【非特許文献４】久保田正春他著、臨床精神医学、第２９巻、第８９１〜８９９頁（２０００）
【非特許文献５】Nelson, J. C. et al., J. Clin. Psychiatry, 55, pp12-19, 1994
【非特許文献６】井上猛及び小山司著、臨床精神医学、第３８巻、第８６８〜８７０頁（１９９６）
【非特許文献７】井上猛及び小山司著、臨床精神薬理、第２巻、第９７９〜９８４頁（１９９９）
【非特許文献８】Newcomer, J. W. 著（監訳  青葉安里）、臨床精神薬理、第５巻、第９１１〜９２５頁（２００２）
【非特許文献９】Haupt, D. W. and Newcomer, J. W. 著（翻訳  藤井康男及び三澤史斉）、臨床精神薬理、第５巻、第１０６３〜１０８２頁（２００２）
【非特許文献１０】van Kammen, D. P. 著（監修  村崎光邦）、臨床精神薬理、第４巻、第４８３〜４９２頁（２００１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、安全性が高く、気分障害（特に、鬱病及び大鬱病性障害）の治療に有効な医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、カルボスチリル誘導体とセロトニン再取り込み阻害剤とを組み合わせることにより、気分障害を有効に治療できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００１２】
本発明は、新規な医薬組成物及び該組成物を使用する気分障害（特に、鬱病、大鬱病性障害等）の治療方法を提供することにより、上記課題を解決する。
【００１３】
本発明は、上記課題を解決し、そして鬱病、大鬱病性障害のような気分障害が、このような障害を呈する患者へ、薬学的に許容し得る担体中にドパミン−セロトニン システム スタビライザーである少なくとも１つのカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物を投与することによって有効に治療され得ることを実証する。ドパミン−セロトニン システム スタビライザーである本発明の好ましいカルボスチリル誘導体は、アリピプラゾール又はその代謝産物である。ドパミン−セロトニン システム スタビライザーである本発明の別の好ましいカルボスチリル誘導体は、ＯＰＣ−１４８５７としても公知である、デヒドロアリピプラゾールと呼ばれるアリピプラゾールの代謝産物である。本発明内に含まれる他のこのようなアリピプラゾールの代謝産物を、図８に示す。好ましい代謝産物は、図８において、以下の表示によって示される：ＯＰＣ−１４８５７、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４及びＤＣＰＰ。
【００１４】
アリピプラゾールは、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンとも呼ばれ、精神分裂病を治療するために有用である（特開平２−１９１２５６号公報、米国特許第5,006,528号）。アリピプラゾールは、また、７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル、Ａｂｉｌｉｆｙ、ＯＰＣ−１４５９７、ＯＰＣ−３１及びＢＭＳ−３３７０３９としても公知である。アリピプラゾールは、５−ＨＴ1A受容体アゴニスト作用を有し、内因性鬱病（endogenous depression）、大鬱病（major depression）、メランコリー（melancholia）等の鬱病、難治性鬱病等の治療に有用な化合物として知られている（WO 02/060423A2；Jordan et al 米国特許出願2002／0173513Ａ1）。アリピプラゾールは、セロトニン受容体及びドパミン受容体に対するアゴニストとしての活性を有し、セロトニン５ＨＴ1A受容体でアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして、及び、ドパミンＤ2受容体でアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして作用する。アリピプラゾールは、ドパミン−セロトニン システム スタビライザーである。アリピプラゾールの代謝産物は、本発明の範囲内に含まれる。アリピプラゾールの１つのこのような代謝産物は、デヒドロアリピプラゾールと呼ばれる。本発明に含まれるアリピプラゾールの他のこのような代謝産物は、図８に示される。好ましい代謝産物は、図８において、以下の表示によって示される：ＯＰＣ−１４８５７、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４及びＤＣＰＰ。
【００１５】
本発明において使用される少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン及びエスシタロプラム、並びにそれらの塩等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、該医薬組成物は、薬学的に許容し得る担体中にアリピプラゾール及びシタロプラムを含む。
【００１６】
薬学的に許容し得る担体中にドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つセロトニン再取り込み阻害剤は、１投薬形態（例えば、丸剤）で混合して含まれていてもよい。あるいは、ドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤は、各々、薬学的に許容し得る担体中に、別個の投薬形態で含まれていてもよい。これらの組成物は、気分障害（特に、鬱病又は大鬱病性障害）を呈する患者へ、気分障害を治療するに有効な量及び投薬処方で、投与される。
【００１７】
従って、本発明の主題は、気分障害を治療するために有用な組成物を提供することである。
【００１８】
本発明の主題は、気分障害を治療するために有用な組成物であって、該気分障害が大鬱病性障害である組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の他の主題は、薬学的に許容し得る担体中にドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物を提供することである。
【００２０】
本発明の他の主題は、薬学的に許容し得る担体中にドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物であって、該カルボスチリル誘導体がアリピプラゾール又はその代謝産物である組成物を提供することである。
【００２１】
本発明の他の主題は、ドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物であって、該ドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体が、アリピプラゾールの代謝産物であり、該代謝産物がＯＰＣ−１４８５７、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４又はＤＣＰＰである組成物を提供することである。
【００２２】
本発明の他の主題は、ドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物であって、該カルボスチリル誘導体がデヒドロアリピプラゾールである組成物を提供することである。
【００２３】
本発明の主題は、気分障害の治療方法を提供することである。
【００２４】
本発明の主題は、気分障害の治療方法であって、該気分障害が鬱病又は大鬱病性障害である方法を提供することである。
【００２５】
本発明の他の主題は、薬学的に許容し得る担体中にドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物の、気分障害を呈する患者への投与を含む、気分障害の治療方法を提供することである。
【００２６】
本発明の他の主題は、薬学的に許容し得る担体中にドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物の、気分障害を呈する患者への投与を含む、気分障害の治療方法であって、該カルボスチリル誘導体がアリピプラゾール又はその代謝産物である方法を提供することである。
【００２７】
本発明の他の主題は、薬学的に許容し得る担体中にドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物の、気分障害を呈する患者への投与を含む、気分障害の治療方法であって、該カルボスチリル誘導体が、アリピプラゾールの代謝産物であり、該代謝産物がデヒドロアリピプラゾール（ＯＰＣ−１４８５７）、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４又はＤＣＰＰである方法を提供することである。
【００２８】
本発明の他の主題は、薬学的に許容し得る担体中にドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物の、大鬱病性障害を呈する患者への投与を含む、気分障害の治療方法であって、該気分障害が大鬱病性障害である方法を提供することである。
【００２９】
本発明の他の主題は、薬学的に許容し得る担体中にドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物の、大鬱病性障害を呈する患者への投与を含む、大鬱病性障害の治療方法を提供することである。
【００３０】
本発明の他の主題は、薬学的に許容し得る担体と共にドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物の、大鬱病性障害を呈する患者への投与を含む、大鬱病性障害の治療方法であって、該カルボスチリル誘導体がアリピプラゾール又はその代謝産物である方法を提供することである。
【００３１】
本発明の他の主題は、薬学的に許容し得る担体中にドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての活性を有するカルボスチリル誘導体と少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤とを含む組成物の、大鬱病性障害を呈する患者への投与を含む、大鬱病性障害の治療方法であって、該カルボスチリル誘導体が、アリピプラゾールの代謝産物であり、該代謝産物がＯＰＣ−１４８５７、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４又はＤＣＰＰである方法を提供することである。
【００３２】
従って、本発明は、下記１〜１２に示す医薬組成物を提供する。
１．少なくとも１種のカルボスチリル誘導体と少なくとも１種のセロトニン再取り込み阻害剤とを含有する医薬組成物。
２．カルボスチリル誘導体がドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーである上記１に記載の医薬組成物。
３．カルボスチリル誘導体がアリピプラゾールである上記１に記載の医薬組成物。
４．カルボスチリル誘導体がアリピプラゾール代謝産物である上記１に記載の医薬組成物。
５．アリピプラゾール代謝産物がデヒドロアリピプラゾール、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４及びＤＣＰＰからなる群より選ばれた少なくとも１種である上記４に記載の医薬組成物。
６．セロトニン再取り込み阻害剤がフルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム及びこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
７．セロトニン再取り込み阻害剤がシタロプラムである上記６に記載の医薬組成物。
８．少なくとも１種の薬剤学的に許容される担体を含有する上記１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
９．医薬組成物が気分障害治療剤である上記１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
１０．気分障害が鬱病又は大鬱病性障害である上記９に記載の医薬組成物。
１１．気分障害が大鬱病性障害、気分障害全般、分裂感情障害及び痴呆での抑欝気分を伴うものから選ばれたものである上記９に記載の医薬組成物。
１２．大鬱病性障害、内因性鬱病、メランコリー、精神病性エピソードと組み合わさった鬱病、双極性障害に伴う鬱病相、難治性欝病、アルツハイマー型痴呆に伴う抑欝症状、パーキンソン病に伴う抑欝症状、老人性痴呆並びに脳血管障害後遺症及び頭部外傷後遺症の抑欝気分を伴う気分障害から選ばれた気分障害の治療に使用される上記１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容し得る担体中に、ドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとして活性なカルボスチリル誘導体を含む第一成分と、セロトニン再取り込み阻害剤を含む第二成分とを含む。本発明の医薬組成物は、鬱病及び大鬱病性障害を含む気分障害の治療に有用である。
【００３４】
医薬組成物：第一成分
第一成分は、ドパミン−セロトニン システム スタビライザーとして活性なカルボスチリル誘導体を含む。このようなカルボスチリル誘導体は、いくつかのセロトニン受容体及びいくつかのドパミン受容体でアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして、好ましくはセロトニン５ＨＴ1A受容体でアゴニスト又はパーシャルアゴニストとしてそしてドパミンＤ2受容体でアゴニスト又はパーシャルアゴニストとしての活性を有する。カルボスチリル誘導体は、米国特許第5,006,528号及び米国公開特許出願第2002/0173513A1に記載されている。本発明の１実施形態において、以下の式（１）によって示されるカルボスチリル誘導体が、使用される：
【００３５】
【化１】
2004217650.tif 000002
【００３６】
［式中、カルボスチリル骨格における３位と４位との炭素間結合は、単結合又は二重結合である。］
好ましい実施形態において、カルボスチリル誘導体のこの活性は、５ＨＴ1A受容体でアゴニスト又はパーシャルアゴニスト及びドパミンＤ2受容体サブタイプでアゴニスト又はパーシャルアゴニストとしてのものある。他の好ましい実施形態において、本発明における第一成分として使用されるカルボスチリル誘導体は、アリピプラゾール又はその代謝産物である。アリピプラゾールの代謝誘導体としては、デヒドロアリピプラゾール（ＯＰＣ−１４８５７とも呼ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。他のアリピプラゾール代謝産物としては、ＯＰＣ−１４８５７、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４及びＤＣＰＰのような、図８に示される化学構造体が挙げられるが、これらに限定されない。図８に示される代謝産物のいくつかは、他の可能な経路を経て形成され得る；例えば、ＤＭ−１４３１は、ＤＭ−１４５１及びＤＭ−１４５９のＮ−脱アルキル化によって形成され得る。
【００３７】
上述のカルボスチリル誘導体の全てが、本発明の実施において第一成分として使用され得る。
【００３８】
アリピプラゾールは、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンとも呼ばれ、精神分裂病を治療するための有効成分として有用なカルボスチリル化合物である（特開平２−１９１２５６号公報、米国特許第5,006,528号）。アリピプラゾールはまた、７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル、Ａｂｉｌｉｆｙ、ＯＰＣ−１４５９７、ＯＰＣ−３１及びＢＭＳ−３３７０３９としても公知である。アリピプラゾールは、５−ＨＴ1A受容体アゴニスト作用を有し、内因性鬱病（endogenous depression）、大鬱病（major depression）、メランコリー（melancholia）等の鬱病、難治性鬱病等を治療するための有用な化合物として公知である（WO 02/060423A2；Jordan et al. 米国特許出願2002／0173513Ａ1）。アリピプラゾールは、セロトニン受容体及びドパミン受容体に対するアゴニストとして活性を有し、セロトニン５ＨＴ1A受容体でアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして、及びドパミンＤ2受容体でアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして作用する。
【００３９】
アリピプラゾールは、既存の非定型抗精神病薬と異なる新しい作用機序を有した抗精神病薬である（Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60(10), pp974-977, 2003）。既存の定型及び非定型抗精神病薬がドパミンＤ2受容体に対してアンタゴニストとして作用するのに対し、アリピプラゾールはドパミンＤ2受容体に対してパーシャルアゴニストとして作用する（石郷岡純及び稲田健著、臨床精神薬理、第４巻、第１６５３〜１６６４頁（２００１）、Burris, K. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp381-389, 2002）。また、アリピプラゾ−ルは、Ｄ2受容体パーシャルアゴニスト作用に加えて、セロトニン５−ＨＴ1A受容体パーシャルアゴニスト作用及びセロトニン５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用の両方の作用を併せ有している世界で初めてのカテゴリーに属する薬剤であり、ドパミン−セロトニン  システム  スタビライザー (ドパミン−セロトニン安定剤)と呼ばれている（Burris, K. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp381-389, 2002、Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 441, pp137-140, 2002、 Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60(10), pp974-977, 2003）。
【００４０】
アリピプラゾールの製造方法
本発明で使用されるアリピプラゾール及びアリピプラゾール代謝産物は、例えば、遊離塩基、各種結晶多形体、水和物、塩（酸付加塩等）等のいずれの形態であってもよい。これらの中でも、下記に示すアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶が好ましい。
【００４１】
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製法としては、例えば、下記に示すようにアリピプラゾール水和物Ａを加熱することにより製造される。
【００４２】
アリピプラゾール水和物Ａ
アリピプラゾール水和物Ａは、下記（１）〜（５）に示す理化学的性質を有する。
【００４３】
（１）図１に示される熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線を有する。具体的には、約７１℃に小さなピークを持ち、約６０℃〜１２０℃にかけてなだらかな吸熱ピークを示すことが特徴的である。
【００４４】
（２）図２に示される1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）と実質的に同じ1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有する。
【００４５】
（３）図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有する。具体的には、２θ＝１２．６°，１５．４°、１７．３°，１８．０°，１８．６°，２２．５°及び２４．８°において特徴的なピークを有する。
【００４６】
（４）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９５１、２８２２、１６９２、１５７７、１４４７、１３７８、１１８７、９６３及び７８４ｃｍ-1に顕著な赤外線吸収バンドを有する。
【００４７】
（５）平均粒子径が５０μｍ以下である。
【００４８】
アリピプラゾール水和物Ａの製造方法
アリピプラゾール水和物Ａは、公知のアリピプラゾール水和物を粉砕することにより製造される。アリピプラゾール水和物の粉砕には、公知の粉砕方法を用いることができる。例えば、粉砕機を用いて公知のアリピプラゾール水和物を粉砕し得る。アトマイザー、ピンミル、ジェットミル又はボールミル等の一般に使用されている粉砕機を用いることができる。これらの中でも、アトマイザーが好適である。
【００４９】
アトマイザーを用いた場合の具体的な粉砕条件に関しては、例えば、主軸には５０００〜１５０００ｒｐｍの回転数を用いることができ、送り回転数を１０〜３０ｒｐｍ、スクリーンの孔径を１〜５ｍｍとする。
【００５０】
粉砕により得られるアリピプラゾール水和物Ａの平均粒子径は、通常５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下がよい。平均粒子径は、後述する粒度測定方法により求めることができる。
【００５１】
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶
本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、下記（６）〜（１０）に示す理化学的性質を有する。
【００５２】
（６）図４に示される1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）と実質的に同じ1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）において特徴的なピークを有している。
【００５３】
（７）図５に示される粉末Ｘ線回析スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回析スペクトルを有する。具体的には、２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°において特徴的なピークを有している。
【００５４】
（８）ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４５、２８１２、１６７８、１６２７、１４４８，１３７７、１１７３，９６０及び７７９ｃｍ-1に顕著な赤外線吸収バンドを有する。
【００５５】
（９）熱重量測定／示差熱分析（昇温速度５℃／分）で約１４１．５℃付近に吸熱ピークを示す。
【００５６】
（１０）示差走査熱量分析（昇温速度５℃／分）で約１４０．７℃付近に吸熱ピークを示す。
【００５７】
錠剤等の製剤及び例えばフラッシュメルト製剤を含む他の固形投与製剤用に、小さな粒子径が必要な場合には、平均粒子径は５０μｍ以下が好ましい。
【００５８】
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造方法
本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、例えば、上記アリピプラゾール水和物Ａを９０〜１２５℃で加熱することにより製造される。加熱時間は、一般に、３〜５０時間程度であるが、加熱温度により異なり一概には言えない。加熱時間と加熱温度とは相反する関係にあり、例えば、加熱温度が低ければ加熱時間は長く、加熱温度が高ければ加熱時間は短くてよい。具体的には、アリピプラゾール水和物Ａの加熱温度が１００℃であれば、加熱時間は通常１８時間以上、好ましくは２４時間程度がよい。また、アリピプラゾール水和物Ａの加熱温度を１２０℃にすると、加熱時間は約３時間でよい。アリピプラゾール水和物Ａを温度１００℃で約１８時間加熱し、次いで温度１２０℃で約３時間加熱することにより、本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を確実に製造することができる。加熱時間を更に長くしても本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶が得られるが、経済的に好ましくない。
【００５９】
製剤のために小さな粒子径が必要でない場合、例えば薬物が注射剤或いは経口溶液製剤用に製造される場合には、アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は以下のプロセスによっても得ることができる。
【００６０】
本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、例えば、公知のアリピプラゾール無水物結晶を９０〜１２５℃で加熱することにより製造される。加熱時間は、一般に、３〜５０時間程度であるが、加熱温度により異なり一概には言えない。加熱時間と加熱温度とは相反する関係にあり、例えば、加熱温度が低ければ加熱時間は長く、加熱温度が高ければ加熱時間は短くてよい。具体的には、アリピプラゾール無水物結晶の加熱温度が１００℃であれば、加熱時間は約４時間でよく、加熱温度が１２０℃であれば、加熱時間は約３時間でよい。
【００６１】
また、本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶は、例えば、公知のアリピプラゾール水和物を９０〜１２５℃で加熱することにより製造される。加熱時間は、一般に、３〜５０時間程度であるが、加熱温度により異なり一概には言えない。加熱時間と加熱温度とは相反する関係にあり、例えば、加熱温度が低ければ加熱時間は長く、加熱温度が高ければ加熱時間は短くてよい。具体的には、アリピプラゾール水和物の加熱温度が１００℃であれば、加熱時間は約２４時間でよく、加熱温度が１２０℃であれば、加熱時間は約３時間でよい。
【００６２】
本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造原料であるアリピプラゾール無水物結晶は、例えば、下記方法ａ又は方法ｂにより製造される。
【００６３】
「方法ａ」：アリピプラゾール粗結晶の製造方法
公知のアリピプラゾール無水物結晶は、例えば、特開平２−１９１２５６号公報の実施例１に記載されているように、７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルと１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンとを反応させ、得られる粗アリピプラゾール結晶をエタノールにて再結晶することにより製造される。
【００６４】
「方法ｂ」：公知のアリピプラゾール無水物の製造方法
方法ｂは、第４回日韓合同分離技術シンポジウム（１９９６年１０月６日〜８日）講演要旨集に記載されている。
【００６５】
本発明のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の製造原料であるアリピプラゾール水和物は、例えば、下記方法ｃにより製造される。
【００６６】
「方法ｃ」：公知のアリピプラゾール水和物の製造方法
アリピプラゾール水和物は、上記方法ａで得られるアリピプラゾール無水物結晶を含水溶媒に溶解し、得られる溶液を加温した後、冷却することにより容易に得られる。斯かる手段により、アリピプラゾール水和物は、含水溶媒中に結晶として晶析する。
【００６７】
含水溶媒としては、水を含む有機溶媒が通常用いられる。有機溶媒は、水と混和性を有している有機溶媒であるのが望ましく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等、特に好ましくはエタノール等が挙げられる。含水溶媒中の含水量は、溶媒に対して１０〜２５容量％、好ましくは２０容量％付近がよい。
【００６８】
アリピプラゾールは、医薬的に許容される酸と容易に酸付加塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。これらの酸付加塩もまた遊離形態のアリピプラゾールと同様に本発明において有効成分化合物として用いることができる。
【００６９】
斯くして得られる各々の製造工程での目的化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更に精製することができる。分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【００７０】
医薬組成物：第二成分
本発明においては、第二成分としてセロトニン再取り込み阻害剤を使用する。
【００７１】
セロトニン再取り込み阻害剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤として機能する化合物であれば公知のものを広く使用できる。
【００７２】
セロトニン再取り込み阻害剤の中でも、従来の標準的な薬理学的アッセイ法であるＷｏｎｇ等の方法（Neuropsychopharmacology, 8, pp337-344(1993)）で、ＩＣ５０値（セロトニン再取り込みを５０％阻害する薬物の濃度）が、約１０００ｎＭ又はそれ未満であるものが好ましい。
【００７３】
このようなセロトニン再取り込み阻害剤としては、例えば、フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム）、フルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン）、パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）、セルトラリン（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩）、ベンラファキシン、ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド）、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル）、デュロキセチン（Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン）、エスシタロプラム（Ｓ−（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル  オキサレート）等を例示できる。
【００７４】
セロトニン再取り込み阻害剤は、遊離塩基、塩（酸付加塩等）等のいずれの形態でもよい。また、セロトニン再取り込み阻害剤は、ラセミ体であってもよいし、Ｒ及びＳ鏡像異性体であってもよい。
【００７５】
セロトニン再取り込み阻害剤としては、単一のセロトニン再取り込み阻害剤の使用が好ましいが、必要に応じて、２種又はそれ以上のセロトニン再取り込み阻害剤を組み合わせて使用してもよい。
【００７６】
セロトニン再取り込み阻害剤は、医薬的に許容される酸と容易に酸付加塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。これらの酸付加塩もまた遊離形態の再取り込み阻害剤と同様に本発明において有効成分化合物として用いることができる。
【００７７】
セロトニン再取り込み阻害剤のうち酸性基を有する化合物は、これに医薬的に許容し得る塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示することができる。
【００７８】
斯くして得られる塩形態のセロトニン再取り込み阻害剤は、通常の分離手段により反応系内より分離され、更に精製することができる。分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【００７９】
第一成分と第二成分との組み合わせ
ドパミン−セロトニン  システム  スタビライザーとしての作用を有するカルボスチリル誘導体の組み合わせについて、アリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールを本明細書において記載するが、これらに限定されない。
【００８０】
アリピプラゾールと少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤との組み合わせとしては、例えば、アリピプラゾール／フルオキセチン、アリピプラゾール／デュロキセチン、アリピプラゾール／ベンラファキシン、アリピプラゾール／ミルナシプラン、アリピプラゾール／シタロプラム、アリピプラゾール／フルボキサミン、アリピプラゾール／パロキセチン、アリピプラゾール／セルトラリン等を例示できる。この中で、アリピプラゾールとシタロプラムとの組み合わせが特に好ましい。
【００８１】
本発明の他の実施形態において、アリピプラゾール又はその代謝産物は、１又はそれ以上のセロトニン再取り込み阻害剤と組み合わされ得る。本発明に使用され得るアリピプラゾールの代謝産物としては、図８に示されるような、ＯＰＣ−１４８５７、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４及びＤＣＰＰが挙げられるが、これらに限定されない。これらの代謝産物のいずれでも本発明において使用され得る。以下の文章において、デヒドロアリピプラゾールと特定のセロトニン再取り込み阻害剤との組み合わせが記載されるが、図８に示されるようなＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４及びＤＣＰＰのいずれもが、これらの組み合わせにおけるデヒドロアリピプラゾールの代わりとなり得ることが理解されるべきである。デヒドアリピプラゾール（図８において、ＯＰＣ−１４８５７とも呼ばれる）が、アリピプラゾールの好ましい代謝産物である。デヒドロアリピプラゾールとセロトニン再取り込み阻害剤との組み合わせとしては、以下のような組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない：デヒドロアリピプラゾール／フルオキセチン、デヒドロアリピプラゾール／デュロキセチン、デヒドロアリピプラゾール／ベンラファキシン、デヒドロアリピプラゾール／ミルナシプラン、デヒドロアリピプラゾール／シタロプラム、デヒドロアリピプラゾール／フルボキサミン、デヒドロアリピプラゾール／パロキセチン、デヒドロアリピプラゾール／セルトラリン。好ましい実施形態は、デヒドロアリピプラゾールとシタロプラムとの組み合わせである。
【００８２】
気分障害（特に、鬱病又は大鬱病性障害）の治療方法
気分障害を呈する患者は、本発明の組成物で治療され得る。本発明の方法及び組成物で治療される好ましい障害は、鬱病又は大鬱病性障害（major depressive disorder）である。治療は、該気分障害を治療するに有効な量及び投薬処方で、本発明の組成物を、鬱病又は大鬱病性障害のような気分障害を呈する患者へ投与することを包含する。
【００８３】
用量
本発明で用いられる薬物の用量は、組み合わせに使用する各構成薬物の性質、組み合わせ後の薬物の性質、患者の病状（鬱病以外の他の疾患の有無等）等を考慮して設定される。用量の一般的概略は、例えば以下のガイドラインを適用できる。
【００８４】
アリピプラゾール又は代謝産物（例えば、デヒドロアリピプラゾール、ＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４又はＤＣＰＰ）：通常は約０．１〜約１００ｍｇ／１回／１日（又は、約０．０５〜約５０ｍｇ／２回／１日）、好ましくは約１〜約３０ｍｇ／１回／１日（又は、約０．５〜約１５ｍｇ／２回／１日）。
【００８５】
アリピプラゾール又はその代謝産物は、示される用量範囲の以下のＳＲＩのいずれか少なくとも１つと組み合わされ得る：
フルオキセチン：通常は約１〜約８０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約１０〜約４０ｍｇ／１回／１日
デュロキセチン：通常は約１〜約１６０ｍｇ／１回／１日（又は、８０ｍｇ／２回／１日）、好ましくは約５〜約２０ｍｇ／１回／１日
ベンラファキシン：通常は約１０〜約１５０ｍｇ／１〜３回／１日、好ましくは約２５〜約１２５ｍｇ／３回／１日
ミルナシプラン：通常は約１０〜約１００ｍｇ／１〜２回／１日、好ましくは約２５〜約５０ｍｇ／２回／１日
シタロプラム：通常は約５〜約５０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約１０〜約３０ｍｇ／１回／１日
フルボキサミン：通常は約２０〜約５００ｍｇ／１回／１日、好ましくは約５０〜３００ｍｇ／１回／１日
パロキセチン：通常は約２０〜約５０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ／１回／１日
セルトラリン：通常は約２０〜約５００ｍｇ／１回／１日、好ましくは約５０〜約２００ｍｇ／１回／１日
エスシタロプラム：通常は約５〜約３０ｍｇ／１回／１日、好ましくは約１０〜約２０ｍｇ／１回／１日。
【００８６】
一般的に、上述のガイドラインに従って第一成分と第二成分との重量割合を選択する。第一成分と第二成分との使用割合としては、前者１重量部に対して、後者が約０．０１〜約５００重量部、好ましくは約０．１〜約１００重量部である。
【００８７】
薬学的に許容し得る担体：
薬剤学的に許容し得る担体としては、医薬製剤に通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤、賦形剤等が挙げられる。
【００８８】
本発明の医薬組成物の製剤形態は、一般的な医薬製剤の形態でよく、例えば錠剤、フラッシュメルト錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、トローチ、鼻腔内スプレー剤、経皮パッチ等が挙げられる。
【００８９】
錠剤の形態に成形するに際しては、当該分野でよく知られる各種担体を広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００９０】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオバター、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００９１】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【００９２】
カプセル剤は、常法に従い、第一成分及び第二成分を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（ＨＰＭＣカプセル）等に充填して調製される。
【００９３】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬組成物中に含有させることもできる。
【００９４】
本発明の医薬組成物中に含有されるべき第一成分及び第二成分の量としては、処置しようとする疾患に適した広範囲から適宜選択される。通常は、医薬組成物中に第一成分及び第二成分の総量で約１〜７０重量％、好ましくは約１〜３０重量％とするのがよい。
【００９５】
本発明の医薬組成物の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件（疾患の程度等）に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【００９６】
本発明医薬組成物の投与形態は、体内で同時にアリピプラゾール及びセロトニン再取り込み阻害剤の有効レベルが提供される方法であればいずれでもよい。アリピプラゾール及びセロトニン再取り込み阻害剤を一つの医薬製剤中に含有させておき、これを投与してもよいし、アリピプラゾール及びセロトニン再取り込み阻害剤をそれぞれ別の医薬製剤中に含有させておき、これらを同時に又は適当な間隔をあけて投与してもよい。
【発明の効果】
【００９７】
本発明の医薬組成物は、鬱病症状、鬱病、難治性鬱病、大鬱病性障害等の気分障害を治療又は改善するために極めて有効である。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、広範囲な神経伝達調節作用を発現することができる。その結果、本発明の組成物は、神経病態生理学プロセスの結果として正常に機能しなくなった、ドパミン及びセロトニン神経の正常な伝達を、各神経伝達に対するパーシャルアゴニスト作用によって成り立たせる。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、鬱病又は大鬱病性障害の優れた治療乃至改善効果を有しているために、治療乃至改善のための投与量が少なくて済み、それ故に副作用が少なく、安全性に優れている。
【０１００】
本発明により治療できる気分障害とは、American Psychiatric Association から出版された "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" の第４版(DSM-IV)に分類されている気分障害を含む。このような気分障害には、例えば、大鬱病性障害（major depressive disorder）、気分障害全般(all mood disorders)、分裂感情障害(schizoaffective disorder)、痴呆での抑鬱気分を伴うもの(dementia with depressive symptoms)等が包含される。本発明により治療される好ましい障害は、大鬱病性障害である。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、大鬱病性障害（major depressive disorder）、内因性鬱病（endogenous depression）、メランコリー（melancholia）、精神病性エピソードと組み合わさった鬱病（depression in combination with psychotic episodes）、双極性障害に伴う鬱病相（Bipolar disorder with depressive phase）、難治性鬱病（refractory depression）、アルツハイマー型痴呆に伴う抑鬱症状(dementia of the Alzheimer's type with depressive symptoms)、パーキンソン病に伴う抑鬱症状、老人性痴呆、脳血管障害後遺症及び頭部外傷後遺症等での抑鬱気分を伴うもの等の気分障害（mood disorders）の治療に有用である。ここに記載される治療方法に加えて、臨床試験を設計するための更なる開示が、J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (12): 1164-70, J. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (8): 733-6, 及びJ. Clin. Psychiatry, 2002, 63: (5): 391-5にある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０２】
以下に、参考例、実施例、試料調製例及び製剤例を掲げて、本発明をより詳細に説明する。
【０１０３】
まず、分析方法について説明する。
【０１０４】
分析方法
（１）1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、ＴＭＳを標準として測定した。
【０１０５】
（２）粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折パターンは、理学電機製のＲＡＤ−２Ｂ回折計を用いて、室温下、Ｃｕ  Ｋａ封入管（３５ｋＶ  ２０ｍＡ）をＸ線源とし、広角ゴニオメーター、散乱スリット１°、受光スリット０．１５ｍｍ、グラファイト２次モノクロメ−ターとシンチレーション計数管により測定した。データ収集はスキャンスピード５°／分、スキャンステップ０．０２°で、３°から４０°までの範囲を２θ連続スキャンモードで行った。
【０１０６】
（３）ＩＲスペクトルは、ＫＢｒ法で測定した。
【０１０７】
（４）熱重量測定／示差熱分析
熱重量測定／示差熱分析は、セイコー製のＳＳＣ５２００制御装置とＴＧ／ＤＴＡ２２０示差熱熱重量同時測定装置を用いて測定した。５〜１０ｍｇの試料を開放アルミニウムパンに入れ、乾燥窒素雰囲気下で２０℃から２００℃まで昇温速度５℃／分で加熱した。基準物質としてはα−アルミナを用いた。
【０１０８】
（５）示差走査熱量測定
熱重量測定／示差熱分析はセイコー製のＳＳＣ５２００制御装置とＤＳＣ２２０Ｃ示差走査熱量計を用いて測定した。５〜１０ｍｇの試料をクリンプしたアルミニウムパンに入れ、乾燥窒素雰囲気下で２０℃から２００℃まで昇温速度５℃／分で加熱した。基準物質としてはα−アルミナを用いた。
【０１０９】
（６）粒子サイズ測定
粒度は、大豆製レシチン０．５ｇのｎ−ヘキサン２０ｍｌ溶液に、測定すべき粒子０．１ｇを懸濁し、超音波処理を行い、粒度分布測定装置（マイクロトラックＨＲＡ、マイクロトラック社製）を用いて測定した。
【０１１０】
参考例１
炭酸カリウム８．３９ｇを水１４０ｍｌに溶解し、この中に７−（４−クロロブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル１９．４ｇ及び１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン・１塩酸塩１６．２ｇを加え、撹拌下に約３時間還流した。反応後、冷却し、析出した結晶を濾取した。この結晶を酢酸エチル３５０ｍｌに溶解し、還流下に約２１０ｍｌの水／酢酸エチル共沸物を留去した。残った溶液を冷却し、析出晶を濾取した。得られた結晶を６０℃で１４時間乾燥して、粗製のアリピプラゾール２０．４ｇ（７４．２％）を得た。
【０１１１】
上記で得られた粗製アリピプラゾール３０ｇを、特開平２−１９１２５６号公報記載の方法に従い、４５０ｍｌのエタノールから再結晶し、得られた結晶を８０℃で４０時間乾燥してアリピプラゾール無水物結晶を得た。収量２９．４ｇ（９８．０％）。
【０１１２】
このアリピプラゾール無水物結晶の融点（ｍｐ）は１４０℃であり、特開平２−１９１２５６号公報記載のアリピプラゾール無水物結晶の融点と一致した。
【０１１３】
参考例２
参考例１で得られた粗製アリピプラゾール６９３０ｇを、第４回日韓合同分離技術シンポジウムで発表された方法に従い、１３８リットルの含水エタノール（含水量２０容量％）中に加熱溶解後、室温まで徐冷（２〜３時間）、更に０℃付近まで冷却した。析出する結晶を濾取して、約７２００ｇのアリピプラゾール水和物（ウェット状態）を得た。
【０１１４】
上記で得たウェット状態のアリピプラゾール水和物結晶を８０℃で３０時間乾燥して、アリピプラゾール無水物I形結晶６４８０ｇ（９３．５％）を得た。この結晶の融点（ｍｐ）は１３９．５℃であった。また、この結晶の形態は、無色鱗片状であった。
【０１１５】
この結晶のカールフィッシャー法による水分値は０．０３％を示し、無水物であることが確認できた。
【０１１６】
参考例３
参考例２で得られたウェット状態のアリピプラゾール水和物８２０ｇを５０℃で２時間乾燥すると、アリピプラゾール水和物結晶７８０ｇが得られた。この結晶のカールフィッシャー法による水分値は、３．８２％を示した。熱重量測定／示差熱分析は図６に示したように、７５．０、１２３．５及び１４０．５℃に吸熱ピークが認められた。融点（ｍｐ）は７０℃付近から脱水が始まるため、明確ではない。
【０１１７】
この方法によって得られるアリピプラゾール水和物の粉末Ｘ線回折スペクトルは図７に示したように、２θ＝１２．６°、１５．１°、１７．４°，１８．２°，１８．７°、２４．８°及び２７．５°に特徴的なピークを認めた。
【０１１８】
このアリピプラゾール水和物の粉末Ｘ線回折スペクトルは第４回日韓合同分離技術シンポジウムで発表されたアリピプラゾール水和物の粉末Ｘ線回折スペクトルと同一であった。
【０１１９】
参考例４
参考例３で得られたアリピプラゾール水和物結晶５００．３ｇをサンプルミル（小型アトマイザー）を使って粉砕した。この時、主軸回転数を１２０００ｒｐｍ、送り回転数を１７ｒｐｍに設定し、スクリーンには１．０ｍｍヘリボーンを用いた。粉砕は３分で終了し、アリピプラゾール水和物Ａの粉末４７４．６ｇ（９４．９％）を得た。
【０１２０】
このようにして得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）の平均粒子径は２０〜２５μｍであった。融点（ｍｐ）は７０℃付近から脱水が観測されるため不明瞭であった。
【０１２１】
上記で得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）は、図２に示す1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）にピークを認めた。
【０１２２】
上記で得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図３に示す粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じであった。即ち、２θ＝１２．６°，１５．４°、１７．３°，１８．０°，１８．６°，２２．５°及び２４．８°に特徴的なピークを認めた。粉砕前のアリピプラゾール水和物の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す図７と比べると、明らかに異なったパターンを示した。
【０１２３】
上記で得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９５１、２８２２、１６９２、１５７７、１４４７、１３７８、１１８７、９６３及び７８４ｃｍ-1に赤外線吸収バンドを認めた。
【０１２４】
上記で得られたアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）は、図１に示したように、熱重量測定／示差熱分析で７１．３℃に弱いピークを持ち、６０〜１２０℃にかけてブロードな吸熱ピーク（水１分子に相当する重量減少が観測される）が認められた。このアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）の吸熱曲線は、明らかに粉砕前のアリピプラゾール水和物の吸熱曲線（図６参照）とは異なっていた。
【０１２５】
実施例１
参考例４で得たアリピプラゾール水和物Ａ（粉末）４４．２９ｋｇを１００℃の熱風乾燥機で１８時間乾燥加熱し、更に１２０℃で３時間加熱して４２．４６ｋｇ（収率９９．３％）のアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶を得た。
【０１２６】
このアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の融点（ｍｐ）は１３９．７℃を示した。
【０１２７】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）は、図４に示される1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同じ1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。具体的には、１．５５〜１．６３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７ｐｐｍ（ｂｒｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、及び１０．００ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）にピークを認めた。
【０１２８】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図５に示されるアリピプラゾール無水物の粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じであった。即ち、２θ＝１１．０°、１６．６°、１９．３°、２０．３°及び２２．１°に特徴的なピークが認められた。
【０１２９】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、２９４５、２８１２、１６７８、１６２７、１４４８，１３７７、１１７３，９６０及び７７９ｃｍ-1に特徴的な赤外線吸収を認めた。
【０１３０】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の熱重量測定／示差熱分析で約１４１．５℃に吸熱ピークが見られた。
【０１３１】
上記で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の示差走査熱量分析で約１４０．７℃に吸熱ピークが見られた。
【０１３２】
実施例２
５ＨＴ1A受容体での受容体結合
１．材料及び方法
１．１  試験化合物
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル（アリピプラゾール）を、試験化合物として使用した。
【０１３３】
１．２  参照化合物
セロトニン（５−ＨＴ）、及びＲＢＩ（Natick, Mass）製の５−ＨＴ1A受容体アンタゴニストであるＷＡＹ 100635  （Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−（２−ピリジル）−シクロヘキサンカルボキサミド）を、参照化合物として使用した。
【０１３４】
１．３  ビヒクル
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）［シグマ  ケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）（St. Louis, Mo）製］を、ビヒクルとして使用した。
【０１３５】
１．４  試験化合物及び参照化合物の調製
試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、１００μＭストック溶液（試験化合物を含有する全試験管中のＤＭＳＯの最終濃度は、１％（ｖ／ｖ）であった）を得た。全ての他の参照化合物を、ＤＭＳＯではなく二回蒸留した水を使用して同一方法によって調製した。
【０１３６】
１．５  ［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイのための実験手順
試験化合物及び参照化合物を、ｈ５−ＨＴ1A ＣＨＯ細胞膜への基底［35Ｓ］ＧＴＰＳ結合に対するそれらの効果について、１０の種々の濃度（０．０１、０．１、１、５、１０、５０、１００、１０００、１００００及び５００００ｎＭ）で、トリプリケートで試験した。ＧＤＰ（１μＭ）、［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ）及びｈ５−ＨＴ1A ＣＨＯ細胞膜（１０μｇ蛋白質／反応；ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．；カタログ番号ＣＲＭ０３５、ロット番号５０１−６００２４、ＧｅｎＢａｎｋ番号Ｘ１３５５６）を含有する緩衝液７９２μｌ（２５ｍＭ  トリスＨＣｌ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）と混合した、試験／参照薬物８μｌを含有する５ｍｌガラス試験管中で、反応を行った。反応を室温で６０分間進行させ、そして、Ｂｒａｎｄｅｌハーベスター及び４×３ｍｌ氷冷緩衝液洗浄を使用して、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ濾紙を通過させての急速濾過により終了させた。該濾紙に結合された35Ｓ放射活性を、液体シンチレーションカウンター（１２７２  Ｃｌｉｎｉｇａｍｍａ、ＬＫＢ／Ｗａｌｌａｃｈ）を使用して測定した。
【０１３７】
１．６  ｈ５−ＨＴ1A受容体での試験化合物アリピプラゾールの結合親和性を測定するための実験手順
試験化合物を、ＣＨＯ細胞膜（１５〜２０μｇ蛋白質；ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、カタログ番号ＣＲＭ０３５、ロット番号５０１−６００２４）のｈ５−ＨＴ1A受容体への［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｎＭ；ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；カタログ番号ＮＥＴ９２９、ロット番号３４０６０３５、特異的活性＝１２４．９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）結合のその置換を測定するために、１０の種々の濃度（０．０１、０．１、１、１０、５０、１００、５００、１０００、５０００及び１００００ｎＭ）で、トリプリケートで試験した。膜（３９６μｌ）を、［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（３９６μｌ）、試験化合物又はビヒクル（８μｌ）及び緩衝液Ａ（５０ｍＭ  トリスＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ4、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１（ｗ／ｖ）アスコルビン酸、ｐＨ＝７．４）を含有する５ｍｌガラス試験管中でインキュベートした。室温で６０分間進行させた全てのアッセイを、Ｂｒａｎｄｅｌハーベスター及び緩衝液Ｂでの４×１ｍｌ氷冷洗浄を使用して、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ濾紙［緩衝液Ｂ（５０ｍＭ  トリスＨＣｌ、ｐＨ＝７．４）中にプレ浸漬させたもの］を通過させての急速濾過により終了させた。非特異的結合を、１０μＭ（＋）８−ＯＨ−ＤＰＡＴの存在下で測定した。
【０１３８】
１．７  測定されるパラメータ
セロトニン（５−ＨＴ）は、組換えＣＨＯ細胞膜中のｈ５−ＨＴ1A受容体への基底［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の増加を刺激する、５−ＨＴ1A受容体フルアゴニストである。試験化合物を１０の濃度で研究して、１０μＭ  ５−ＨＴによって生成されるものと比較しての、基底［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に対する効果を測定した。相対効力（ＥＣ50、９５％信頼区間）及び固有アゴニスト活性（１０μＭ  ５−ＨＴについてのＥmaxの％）を、完全な濃度−効果データのコンピュータ処理化非線形回帰分析によって、各化合物について計算した。ｈ５−ＨＴ1A受容体での試験化合物の結合親和性を、この受容体を発現するＣＨＯ細胞膜への［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合に対する阻害活性によって測定した。競合結合データの非線形回帰分析を使用して、阻害定数（ＩＣ50、９５％信頼区間）［これは、［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって特異的に結合されるｈ５−ＨＴ1A部位の半分を占める試験化合物の濃度である］を計算した。試験化合物についてのｈ５−ＨＴ1A受容体の親和性（Ｋｉ、９５％信頼区間）を、等式Ｋｉ＝（ＩＣ50）／（１＋（［［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ］／Ｋｄ）によって計算した。ここで、ｈ５−ＨＴ1Aでの［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴについてのＫｄは、０．６９ｎＭである（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。ｈ５−ＨＴ1A受容体での薬物結合親和性、効力及び固有有効性の全ての見積もりは、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）を使用して計算した。
【０１３９】
２．結果
試験化合物及び５−ＨＴは、基底［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を超える濃度依存性の増加を示した。単独で試験された１％ＤＭＳＯは、基底又は薬物誘発［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に対して影響を与えなかった。
【０１４０】
試験化合物（ＥＣ50＝２．１２ｎＭ）、５−ＨＴ（ＥＣ50＝３．６７ｎＭ）は、基底［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を強力に刺激した。効力及び固有アゴニスト活性見積もりは、非線形回帰分析によって誘導され、各場合において相関係数（ｒ2）＞０．９８を伴った（表１）。試験化合物は、６０〜７０％範囲のパーシャルアゴニスト活性を示した。ＷＡＹ  100635は、全ての試験濃度で基底［35Ｓ］ＧＴＰγＳ 結合に有意な変化（対応のないスチューデントｔ検定）をもたらさなかった（表１）。しかし、ＷＡＹ−100635は、ＣＨＯ細胞膜中のｈ５−ＨＴ1A受容体への［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に対する５−ＨＴ及び試験化合物の効果を、完全に阻害した（表２）。表１及び表２を以下に示す。
【０１４１】
試験化合物は、ＣＨＯ細胞膜中のｈ５−ＨＴ1A受容体への高い親和性を実証した（ＩＣ50  ４．０３ｎＭ、９５％信頼区間＝２．６７〜６．０８ｎＭ；Ｋｉ＝１．６５ｎＭ、９５％信頼区間＝１．０９〜２．４８）。
【０１４２】
【表１】
2004217650.tif 000003
【０１４３】
【表２】
2004217650.tif 000004
【０１４４】
実施例３
臨床における抗鬱作用を予測する実験モデルとして、ポルソルトらの強制水泳テストが広く用いられている (Porsolt, R. D. et al.: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 327-336, 1977)。このモデルは、水を入れたシリンダー内にマウスを入れ、そのマウスの無動時間を指標として試験薬物の抗鬱作用を検出するものである。この無動時間短縮作用と臨床における抗鬱作用は相関すると報告されている (Willner, P.: Psychopharmacology 83: 1-16, 1984)。鬱病発症にはセロトニン５−ＨＴ1A受容体神経伝達の低下が密接に関与しており、本発明者らは、選択的なセロトニン５−ＨＴ1A受容体アンタゴニストであるＷＡＹ−１００６３５が無動時間を延長すること、このＷＡＹ−１００６３５による無動時間延長を指標にすることにより、セロトニン神経系に作用する抗鬱剤の抗鬱作用をより正確に検出できることを見い出した。それ故、ポルソルトらの強制水泳テストにおけるＷＡＹ−１００６３５による無動時間の延長を指標として、試験薬物の抗鬱作用を検討した。
【０１４５】
シリンダー（直径９ｃｍ、高さ２０ｃｍ）内に９．５ｃｍの高さまで水を満たし、その中にＩＣＲ系マウスを入れた。マウスを入れた後、６分間の無動時間を測定した。試験期間中、水温を２３〜２４℃に保った。試験薬物は、マウスを水に入れる１又は２時間前に経口投与した。ＷＡＹ−１００６３５は、マウスを入れる３０分前に皮下投与した。
【０１４６】
この試験の結果、アリピプラゾールとシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン等とを併用した場合は、アリピプラゾ−ル、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン等を各々単独で使用した場合に比し、顕著な無動時間短縮作用 (抗鬱作用)を示した。
【０１４７】
また、アリピプラゾールとシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン等との併用は、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン等の既存の非定型抗精神病薬とシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン等との併用に比べて、顕著な無動時間短縮作用 (抗鬱作用)を示した。
【０１４８】
実施例４
調製例
アリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール及び他の代謝産物とセロトニン再取り込み阻害剤とのいくつかの調製例を、以下に示すが、これらに限定されない。
【０１４９】
試料調製例１
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶        ５ｍｇ
フルオキセチン                      ２０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２２０ｍｇ
医薬製剤分野の当業者に公知の製剤法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１５０】
試料調製例２
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶        ５ｍｇ
デュロキセチン                      ２０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２２０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１５１】
試料調製例３
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶        ５ｍｇ
ベンラファキセチン                  ７５ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２７５ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１５２】
試料調製例４
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶        ５ｍｇ
ミルナシプラン                      ５０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２５０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１５３】
試料調製例５
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶        ５ｍｇ
シタロプラム                        ２０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２２０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１５４】
試料調製例６
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶          ５ｍｇ
フルボキサミン                        ５０ｍｇ
デンプン                            １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート                ４ｍｇ
乳糖                                  ６０ｍｇ
計                                  ２５０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１５５】
試料調製例７
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶        ５ｍｇ
パロキセチン                        ２０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２２０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１５６】
試料調製例８
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶        ５ｍｇ
セルトラリン                        ５０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２５０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１５７】
試料調製例９
アリピプラゾール無水物Ｂ形結晶        ５ｍｇ
エスシタロプラム                    １０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２１０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１５８】
デヒドロアリピプラゾールとセロトニン再取り込み阻害剤とのいくつかの調製例を、以下に示すが、これらに限定されない。図８に示すようなＤＭ−１４５８、ＤＭ−１４５１、ＤＭ−１４５２、ＤＭ−１４５４又はＤＣＰＰのいずれもが、これら開示される調製物におけるデヒドロアリピプラゾールの代わりに使用され得る。
【０１５９】
試料調製例１０
デヒドロアリピプラゾール              ５ｍｇ
フルオキセチン                      ２０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２２０ｍｇ
医薬製剤分野の当業者に公知の製剤法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１６０】
試料調製例１１
デヒドロアリピプラゾール              ５ｍｇ
デュロキセチン                      ２０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２２０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１６１】
試料調製例１２
デヒドロアリピプラゾール              ５ｍｇ
ベンラファキシン                    ７５ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２７５ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１６２】
試料調製例１３
デヒドロアリピプラゾール              ５ｍｇ
ミルナシプラン                      ５０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２５０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１６３】
試料調製例１４
デヒドロアリピプラゾール              ５ｍｇ
シタロプラム                        ２０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２２０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１６４】
試料調製例１５
デヒドロアリピプラゾール                ５ｍｇ
フルボキサミン                        ５０ｍｇ
デンプン                            １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート                ４ｍｇ
乳糖                                  ６０ｍｇ
計                                  ２５０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１６５】
試料調製例１６
デヒドロアリピプラゾール              ５ｍｇ
パロキセチン                        ２０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２２０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１６６】
試料調製例１７
デヒドロアリピプラゾール              ５ｍｇ
セルトラリン                        ５０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２５０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１６７】
試料調製例１８
デヒドロアリピプラゾール              ５ｍｇ
エスシタロプラム                    １０ｍｇ
デンプン                          １３１ｍｇ
マグネシウムステアレート              ４ｍｇ
乳糖                                ６０ｍｇ
計                                ２１０ｍｇ
常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
【０１６８】
実施例５
抗鬱剤投与に対して既に無応答性であったか又は部分的応答性であった大鬱病性障害と診断された患者の治療方法
アリピプラゾールを、セロトニン再取り込み阻害剤を含む抗鬱剤投与に対して既に無応答性であったか又は部分的応答性であった大鬱病性障害を呈する鬱病患者における増強治療として評価した。これらの患者は、現在、セロトニン再取り込み阻害剤の投与による治療を受けている。
【０１６９】
大鬱病性障害と診断されそしてセロトニン再取り込み阻害剤での治療を受けている１８〜６５歳の患者を評価して、彼らが１４以上の鬱病についてのベースラインＨａｍｉｌｔｏｎスコア（項目１７）を有することを確認する。このようなＨａｍｉｌｔｏｎスコアを有する患者のみが治療を受ける。これらの患者に問診して完全な医学的及び精神医学的履歴を得る。アリピプラゾールを、まず１０ｍｇ／日の用量で投与し、そして必要に応じて治験担当精神科医の意見を聴いて３０ｍｇ／日まで増量させる。アリピプラゾールを、少なくとも４週間、そして始めの４週間の間にこの治療によく応答する患者について８週間まで、１０ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日の用量でこれらの患者に投与する。
【０１７０】
鬱病の症状の改善が、アリピプラゾール投与の期間の間及びその後に行う試験の結果によって示されるように、アリピプラゾール投与に続いてこれらの患者に観察される。鬱病についてのハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）試験、並びに当業者に公知の他の指標、例えば全般臨牀改善度（ＣＧＩ）、異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ）、シンプソン−アンガス尺度（ＳＡＳ）、及びバーンズアカジシア尺度（Ｂａｒｎｅｓ）で、これらの患者を評価。
【０１７１】
実施例６
大鬱病性障害と新たに診断された患者の治療方法
アリピプラゾール及び少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせを、大鬱病性障害と新たに診断された患者における鬱病治療として評価する。大鬱病性障害と診断された１８〜６５歳の患者を評価して、彼らが１４以上の鬱病についてのベースラインハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）スコア（項目１７）を有することを確認する。このハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）スコアを有する患者のみが治療を受ける。これらの患者に問診して完全な医学的及び精神医学的履歴を得る。アリピプラゾールを、まず１０ｍｇ／日の用量で投与し、そして必要に応じて治験担当精神科医の意見を聴いて３０ｍｇ／日まで増量させる。アリピプラゾールを、少なくとも４週間、そして始めの４週間の間にこの治療によく応答する患者について８週間まで、１０ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日の用量でこれらの患者に投与する。アリピプラゾールを、少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤と共に投与する。ここでセロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンである。これらセロトニン再取り込み阻害剤について使用される投薬量は、この特許出願の他の箇所で提供される。
【０１７２】
アリピプラゾールは、１投薬形態（例えば、錠剤）で投与され得、そしてセロトニン再取り込み阻害剤は、別個の１投薬形態（例えば、錠剤）で投与され得る。投与は、一日の間、ほぼ同時又は種々の時間になされ得る。
【０１７３】
あるいは、アリピプラゾールを少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて含有する投薬形態が、投与され得る。このような組み合わせとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アリピプラゾール／フルオキセチン、アリピプラゾール／デュロキセチン、アリピプラゾール／ベンラファキシン、アリピプラゾール／ミルナシプラン、アリピプラゾール／シタロプラム、アリピプラゾール／フルボキサミン、アリピプラゾール／パロキセチン、及びアリピプラゾール／セルトラリン。好ましい実施形態は、アリピプラゾールとシタロプラムとの組み合わせを含む。
【０１７４】
鬱病の症状の改善が、アリピプラゾール及びセロトニン再取り込み阻害剤投与期間の間及びその後に行う試験の結果によって示されるように、アリピプラゾール及び少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤投与に続いてこれらの患者において観察される。鬱病についてのハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）試験、並びに当業者に公知の他の指標、例えばＣＧＩ、ＡＩＭＳ、ＳＡＳ、シンプソン−アンガス尺度及びバーンズアカシジア尺度が、これらの患者へ与えられる。結果は、鬱病症状の改善を実証する。
【０１７５】
実施例７
抗鬱剤投与に対して既に無応答性であったか又は部分的応答性であった大鬱病性障害と診断された患者の治療方法
アリピプラゾールの活性代謝産物であるデヒドロアリピプラゾールを、セロトニン再取り込み阻害剤を含む抗鬱剤投与に対して既に無応答性であったか又は部分的応答性であった大鬱病性障害を呈する鬱病患者における増強治療として評価した。これらの患者は、現在、セロトニン再取り込み阻害剤の投与による治療を受けている。
【０１７６】
大鬱病性障害と診断されそしてセロトニン再取り込み阻害剤での治療を受けている１８〜６５歳の患者を評価して、彼らが１４以上の鬱病についてのベースラインＨａｍｉｌｔｏｎスコア（項目１７）を有することを確認する。このようなＨａｍｉｌｔｏｎスコアを有する患者のみが治療を受ける。これらの患者に問診して完全な医学的及び精神医学的履歴を得る。デヒドロアリピプラゾールを、まず１０ｍｇ／日の用量で投与し、そして必要に応じて治験担当精神科医の意見を聴いて３０ｍｇ／日まで増量させる。デヒドロアリピプラゾールを、少なくとも４週間、そして始めの４週間の間にこの治療によく応答する患者について８週間まで、１０ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日の用量でこれらの患者に投与する。
【０１７７】
鬱病の症状の改善が、デヒドロアリピプラゾール投与の期間の間及びその後に行う試験の結果によって示されるように、デヒドロアリピプラゾール投与に続いてこれらの患者において観察される。鬱病についてのＨａｍｉｌｔｏｎ試験、並びに当業者に公知の他の指標、例えば臨牀全般改善度（ＣＧＩ）、異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ）、シンプソン―アンガス尺度（ＳＡＳ）、及びバーンズアカシジア尺度（Ｂａｒｎｅｓ）で、これらの患者を評価する。
【０１７８】
実施例８
大鬱病性障害と新たに診断された患者の治療方法
デヒドロアリピプラゾール及び少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせを、大鬱病性障害と新たに診断された患者における鬱病治療として評価する。大鬱病性障害と診断された１８〜６５歳の患者を評価して、彼らが１４以上の鬱病についてのベースラインＨａｍｉｌｔｏｎスコア（項目１７）を有することを確認する。このＨａｍｉｌｔｏｎスコアを有する患者のみが治療を受ける。これらの患者に問診して完全な医学的及び精神医学的履歴を得る。デヒドロアリピプラゾールを、まず１０ｍｇ／日の用量で投与し、そして必要に応じて治験担当精神科医の意見を聴いて３０ｍｇ／日まで増量させる。デヒドロアリピプラゾールを、少なくとも４週間、そして始めの４週間の間にこの治療によく応答する患者について８週間まで、１０ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日の用量でこれらの患者に投与する。デヒドロアリピプラゾールを、少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤と共に投与する。ここでセロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンである。
【０１７９】
デヒドロアリピプラゾールは、１投薬形態（例えば、錠剤）で投与され得、そしてセロトニン再取り込み阻害剤は、別個の１投薬形態（例えば、錠剤）で投与され得る。投与は、一日の間、ほぼ同時又は種々の時間になされ得る。
【０１８０】
あるいは、デヒドロアリピプラゾールを少なくとも１つのセロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて含有する投薬形態が、投与され得る。このような組み合わせとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：デヒドロアリピプラゾール／フルオキセチン、デヒドロアリピプラゾール／デュロキセチン、デヒドロアリピプラゾール／ベンラファキシン、デヒドロアリピプラゾール／ミルナシプラン、デヒドロアリピプラゾール／シタロプラム、デヒドロアリピプラゾール／フルボキサミン、デヒドロアリピプラゾール／パロキセチン、及びデヒドロアリピプラゾール／セルトラリン。好ましい実施形態は、デヒドロアリピプラゾールとシタロプラムとの組み合わせを含む。
【０１８１】
鬱病の症状の改善が、デヒドロアリピプラゾール及びセロトニン再取り込み阻害剤投与期間の間及びその後に行う試験の結果によって示されるように、デヒドロアリピプラゾール及び１以上のセロトニン再取り込み阻害剤投与に続いてこれらの患者において観察される。鬱病についてのハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）試験、並びに当業者に公知の他の指標、例えばＣＧＩ、ＡＩＭＳ、ＳＡＳ、シンプソン―アンガス尺度及びバーンズアカシジア尺度が、これらの患者へ与えられる。結果は、鬱病症状の改善を実証する。
【０１８２】
実施例９
尾懸垂試験は，Steruらによって考案された。マウスの尾を固定して逆さに吊り下げると，マウスは活動状態あるいは無動状態を示す。試験化合物の抗うつ作用は，無動時間の短縮を指標として検出することが出来る。この試験方法は，臨床における抗うつ作用を予測する実験動物モデルとして広く使用されている。同じSteruらによって尾懸垂試験を実施する自動測定装置が開発された。我々は，その自動測定装置を更に改良し，動きを感知する電子天秤，動きを電圧変化へ変換する変換器，試験箱（30x25x25 cm）及びデータ解析用のパーソナルコンピューターからなる装置を考案し試験に使用した。マウスは，マウスの尾先端から20 mmの位置で貼り付け固定した粘着テープの一端を試験箱の天井のフックにかけることにより逆さに吊るした。マウスが静止していて動かない時間，すなわち無動時間を，マウスを逆さに吊るしてから15分間の間，コンピューターで自動測定した。データとしては，マウスを逆さに吊るしてから5分後から15分後までの10分間の無動時間を採用した。試験は防音室内で実施した。
【０１８３】
アリピプラゾールは0.5%アラビアゴム-生理食塩液で懸濁し，シタロプラムは生理食塩液に溶解して使用した。アリピプラゾール（3 mg/kg）及びシタロプラム (3 mg/kg)は，マウスを逆さに吊るす60分前にマウスに経口投与した。この試験で、さらに，アリピプラゾールとシタロプラム併用群の無動時間短縮作用は，アリピプラゾール単独投与群及びシタロプラム単独投与群の効果に比べて，統計学的に有意な相乗効果であった。
【０１８４】
参考文献：
Steru L. et al.: The tail suspension test: A new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology 85, 367(1985)
Steru L. and Porsolt R.D.: The automated tail suspension test: A computerized device for evaluating psychotropic activity profiles. Jpn J Clin Pharmacol Ther 20, 77(1989)。
【０１８５】
【表３】
2004217650.tif 000005
【０１８６】
アリピプラゾールとシタロプラム併用群の無動時間短縮作用は，アリピプラゾール単独投与群及びシタロプラム単独投与群の効果に比べて，統計学的に有意な相乗効果であった（ｐ＜０．０５、one-way ANOVA）。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】参考例４で得られたアリピプラゾール水和物Ａの熱重量測定／示差熱分析図である。
【図２】参考例４で得られたアリピプラゾール水和物Ａの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）図である。
【図３】参考例４で得られたアリピプラゾール水和物Ａの粉末Ｘ線回折図である。
【図４】実施例１で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）図である。
【図５】実施例１で得られたアリピプラゾール無水物Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図６】参考例３で得られたアリピプラゾール水和物の熱重量測定／示差熱分析図である。
【図７】参考例３で得られたアリピプラゾール水和物の粉末Ｘ線回折図である。
【図８】アリピプラゾール及びその代謝産物の化学構造図である。
【図１】
2004217650.tif 000006
【図２】
2004217650.tif 000007
【図３】
2004217650.tif 000008
【図４】
2004217650.tif 000009
【図５】
2004217650.tif 000010
【図６】
2004217650.tif 000011
【図７】
2004217650.tif 000012
【図８】
2004217650.tif 000013