(57)【要約】【課題】ヘリコバクター・ピロリ菌に対し殺菌作用を有し、消化器疾患の治療、予防或は再発予防に有用なアズレン誘導体を提供する。【解決手段】次式の一般式（Ｉ）：【化１】2004217602.tif 000023［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）、置換基を有してもよいベンゼン環、スルホン酸基又は一般式（ＩＩ）：−ＮＨＣＯＣＨ２−Ｂ（式中、Ｂは置換基を有してもよいナフタレン環又は置換基を有してもよいアズレン環を示す。）、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）、Ａは低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は一般式（ＩＩＩ）：【化２】2004217602.tif 000024（式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は低級アルコキシ基（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は置換基を有してもよいベンゼン環を示す。）、ｎは０から５までを示す。］で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容される塩である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の一般式（Ｉ）：
【化１】
2004217602.tif 000009
［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）、置換基を有してもよいベンゼン環、スルホン酸基又は一般式（ＩＩ）：−ＮＨＣＯＣＨ２−Ｂ（式中、Ｂは置換基を有してもよいナフタレン環又は置換基を有してもよいアズレン環を示す。）、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）、Ａは低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は一般式（ＩＩＩ）：
【化２】
2004217602.tif 000010
（式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は低級アルコキシ基（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は置換基を有してもよいベンゼン環を示す。）、ｎは０から５までを示す。］
で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物が次式一般式（ＩＶ）：
【化３】
2004217602.tif 000011
［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）、置換基を有してもよいベンゼン環又はスルホン酸基、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は低級アルコキシ基（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は置換基を有してもよいベンゼン環、ｎは０から５までを示す。］
で表される化合物であるアズレン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物が次式の一般式（Ｖ）：
【化４】
2004217602.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｂは前記と同義である。）
で表される化合物であるアズレン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
次式の一般式（ＶＩ）：
【化５】
2004217602.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同義である。）
で表されるカルボン酸誘導体と、次式の一般式（ＶＩＩ）：
【化６】
2004217602.tif 000014
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるアニリン誘導体とを反応させることを特徴とする請求項１記載のアズレン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項５】
前記一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸誘導体を、次式の一般式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2004217602.tif 000015
（式中、Ｒ６は低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）を示し、Ｒ３は前記と同義である。）
で表されるアニリン誘導体との反応により次式の一般式（ＩＸ）：
【化８】
2004217602.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びｎは前記と同義である。）
で表されるアミド誘導体に変換した後にエステル加水分解して得られる次式の一般式（Ｘ）：
【化９】
2004217602.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記と同義である。）
で表されるカルボン酸誘導体と次式の一般式（ＸＩ）：
【化１０】
2004217602.tif 000018
（式中、Ｒ４及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるアミン誘導体とを反応させることを特徴とする請求項１記載のアズレン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項６】
次式（ＸＩＩ）：
【化１１】
2004217602.tif 000019
で表されるカルボン酸誘導体とメチルアミンとの反応により次式（ＸＩＩＩ）：
【化１２】
2004217602.tif 000020
で表されるアミド誘導体へ変換した後に、ニトロ化により次式（ＸＩＶ）：
【化１３】
2004217602.tif 000021
で表されるニトロ化合物を得た後に、還元により次式（ＸＶ）：
【化１４】
2004217602.tif 000022
で表されるアミン誘導体へ変換した後に、次式の一般式（ＸＶＩ）：ＣｌＣＯＣＨ２−Ｂ（式中、Ｂは前記と同義である。）で表される化合物と反応させることを特徴とする請求項１記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項７】
請求項１記載のアズレン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項８】
ヘリコバクター属及び／又はカンピロバクター属に属する微生物に対する抗菌剤である請求項７記載の抗菌剤。
【請求項９】
請求項１記載のアズレン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する消化器疾患の治療又は予防剤又は再発予防剤。
【請求項１０】
消化器疾患が、胃炎、胃潰瘍、胃ガン、胃の悪性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、十二指腸潰瘍、十二指腸ガン及び腸炎からなる群から選ばれる１種又は２種以上の疾患である請求項９記載の消化器疾患の治療又は予防剤又は再発予防剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はヘリコバクター・ピロリに対して特異的な抗菌作用を有する新規アズレン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ワーレンにより胃炎又は胃潰瘍患者の胃生検材料中にカンピロバクター・ピロリが高率に検出されることが報告されて以来（Ｌａｎｃｅｔ，１２７３，１９８３）、胃炎や胃もしくは十二指腸潰瘍等の胃腸疾患の発症に該菌が深く関与することが明らかとなった。更に胃ガンとの関連が示唆される報告も数多く発表されている。該菌はその後、カンピロバクター属の他の菌とは別属に属する事が証明され、ヘリコバクター・ピロリと改名された。
【０００３】
上記ピロリ菌による胃粘膜障害メカニズムはピロリ菌が口から入って胃に到達し、鞭毛を使って粘膜層を泳いで胃粘膜に至り、胃粘膜細胞に接着（癒着）する。ここで自らが産生するウレアーゼにより尿素を分解してアンモニアを生成して胃酸を中和し、好ましい生活環境を整備して増殖を開始する。上記ピロリ菌の胃粘膜上皮細胞への接着（癒着）によれば、第１に、胃粘膜細胞から好中球の化学走性因子であるインターロイキン−８が放出され、感染部位に好中球が集まる。第２に、ピロリ菌が好中球の活性化因子を産生、放出し、これによって活性化された上記好中球は血管内皮細胞に癒着しやすくなり、これが粘膜の微小循環障害の原因となるに加え、同微小循環障害の起因物質として知られているプロテアーゼ、フリーラジカル、ロイコトリエン等を産生する。第３に、ピロリ菌が産生するウレアーゼの作用により生成したアンモニアがフリーラジカルと反応して胃粘膜細胞等を傷害する毒物であるモノクロラミンを生成する。この様にして、炎症が惹起され、進展する。また、ピロリ菌による胃粘膜障害は上記炎症反応の他にも、例えば、ウレアーゼにより産生されるアンモニア自体の胃粘膜への攻撃、ピロリ菌が産生するサイトトキシンによる粘膜細胞の空胞化変性等もその要因と考えられている。
【０００４】
従来より、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の潰瘍性疾患の治療のため抗潰瘍剤、胃酸分泌抑制剤、プロトンポンプ阻害剤が用いられてきたが、ヘリコバクター・ピロリ感染と胃潰瘍の関連が明らかになりつつあるため、特に再発予防の観点からアモキシシリン等の抗菌剤が併用されるようになってきている。しかし、現在用いられている抗菌剤で完全に除菌できた例は少なく、また、抗菌スペクトルが広いために腸内細菌等にも影響を与え、下痢等の副作用が頻発している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
以上のような背景のもとに、消化管内での抗菌活性が高く、更にヘリコバクター・ピロリに対して特異的な抗菌剤の開発が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意検討を行った結果、一般式（Ｉ）で表されるアズレン誘導体がヘリコバクター・ピロリに対して優れた抗菌作用を有しており、消化管内で強い抗菌作用を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次式の一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化１５】
2004217602.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）、置換基を有してもよいベンゼン環、スルホン酸基又は一般式（ＩＩ）：−ＮＨＣＯＣＨ２−Ｂ（式中、Ｂは置換基を有してもよいナフタレン環又は置換基を有してもよいアズレン環を示す。）、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）、Ａは低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は一般式（ＩＩＩ）：
【０００９】
【化１６】
2004217602.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は低級アルコキシ基（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は置換基を有してもよいベンゼン環を示す。）、ｎは０から５までを示す。］
で表されるアズレン誘導体又はその医薬上許容される塩を提供するものである。
また、本発明は、上記アズレン誘導体又は医薬上許容される塩からなる群から選ばれた物質を有効成分として含有する抗菌剤である。殊に、ヘリコバクター属（例えば、ヘリコバクター・ピロリ菌）、カンピロバクター属（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ菌）に対する殺菌剤である。この医薬は、ヘリコバクター・ピロリの感染が関与する消化器疾患（例えば，胃炎、胃潰瘍、胃ガン、胃の悪性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、十二指腸潰瘍、十二指腸ガン及び腸炎）の治療、予防又は再発予防に使用することができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）で表される化合物について詳述する。なお、本明細書の一般式の定義において、特に断らない限り、「低級」なる言葉は分岐枝を有することのある炭素１から８を意味する。
一般式（Ｉ）のＲ１は水素原子、低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基）置換基を有してもよいベンゼン環又はスルホン酸基である。Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基）である。
【００１２】
一般式（Ｉ）のＲ３は水素原子、低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基）又は低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基）である。また、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基）又は置換基を有してもよいベンゼン環である。Ｂは置換基を有してもよいナフタレン環又は置換基を有してもよいアズレン環である。ｎは０から５の整数である。
【００１３】
本発明において、「医薬上許容される塩」の用語は、本発明化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合ではない本発明化合物の塩である。塩は無機及び有機塩基から誘導してもよい。塩基付加塩は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア等の無機塩基から誘導してもよい。有機塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニン、ピペリジン等の第１級アミン、第２級アミン及び第３級アミン、天然に存在するアミノ酸、並びに環状アミンから形成されものなどが挙げられる。
本発明の化合物をより具体的に示すと、例えば次式の一般式（ＶＩ）と（Ｖ）に示す化合物である。すなわち、
【００１４】
【化１７】
2004217602.tif 000004
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００１５】
［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）、置換基を有してもよいベンゼン環又はスルホン酸基、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は低級アルコキシ基（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基（Ｃ１〜Ｃ８）又は置換基を有してもよいベンゼン環、Ｂは置換基を有してもよいナフタレン環又は置換基を有してもよいアズレン環、ｎは０から５までを示す。］
で表されるアズレン誘導体又は医薬上許容される塩である。
【００１６】
次に上記一般式（Ｉ）で表される化合物を具体的に以下に例示する。
（１）Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−１−アズレニルカルボキシアミド
（２）Ｎ−メチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（３）Ｎ−エチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（４）Ｎ−ｎ−プロピル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（５）Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（６）Ｎ−フェニル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（７）Ｎ−ベンジル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（８）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（９）Ｎ−メチル−３−［２−（５−イソプロピルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（１０）Ｎ−メチル−３−［２−（６−メチルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（１１）Ｎ−メチル−３−［２−（６−イソプロピルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
【００１７】
（１２）Ｎ−メチル−３−［２−（６−メチル−３−フェニルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（１３）Ｎ−メチル−３−［２−（３−メチルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（１４）Ｎ−メチル−３−［２−（３−エチルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（１５）３−［（３−メチルカルバモイル）フェニルカルバモイル）メチル］アズレン−１−スルホン酸ナトリウム塩
（１６）Ｎ−メチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］−４−メチルベンズアミド
（１７）Ｎ−メチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］−４−メトキシベンズアミド
（１８）Ｎ−メチル−３−［３−（１−アズレニル）プロピオニルアミノ］ベンズアミド
（１９）Ｎ−メチル−３−［２−（２−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
（２０）３−［（２−ナフチル）アセチルアミノ］アズレン−１−カルボン酸メチルアミド
【００１８】
上記（１）、（２）、・・・・（２０）の化合物は以下においてそれぞれ化合物１、化合物２、・・・・化合物２０として引用する。
本発明のアズレン誘導体は以下の方法で製造することができる。一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法を下記に示す。
【００１９】
【化１８】
2004217602.tif 000005
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００２０】
一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸誘導体は、公知の文献記載の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２７５，１９７１．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０，１６８９，１９７５．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，１８１１，１９７６．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，６６，８９２，１９９３．）に依るか、又はこれらの文献記載の方法を基にする慣用の手法に依り調製できる。
【００２１】
工程１：カルボン酸誘導体（ＶＩ）とアニリン誘導体（ＶＩＩ）との縮合によりアミド化合物（ＩＶ）を得る工程である。化合物（ＶＩ）を活性化する縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）又はその塩酸塩、２−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の添加剤と組み合わせて用いる。反応は通常不活性溶媒中で行われ、用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ等が挙げられる。また、反応は通常−２０℃から８０℃の温度で行われ、好ましくは０℃から２５℃で行われる。
【００２２】
また、アミド化合物（ＩＶ）は別の方法、すなわち以下に述べる工程２、工程３及び工程４を経ても製造できる。
工程２：カルボン酸誘導体（ＶＩ）とアニリン誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合によりアミド化合物（ＩＸ）を得る工程である。化合物（ＶＩ）を活性化する縮合剤としてはＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩、ＥＥＤＱ、ＣＤＩ、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢＴ、又はＤＭＡＰ等の添加剤と組み合わせて用いる。反応は通常不活性溶媒中で行われ、用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ等が挙げられる。また、反応は通常−２０℃から８０℃の温度で行われ、好ましくは０℃から２５℃で行われる。
【００２３】
工程３：化合物（ＩＸ）のエステル加水分解によりカルボン酸誘導体（Ｘ）を得る工程である。アルカリに水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を用い、反応はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中、０℃から２５℃で行われる。
工程４：カルボン酸誘導体（Ｘ）とアミン誘導体（ＸＩ）との縮合によりアミド化合物（ＩＩ）を得る工程である。化合物（Ｘ）を活性化する縮合剤としてはＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩、ＥＥＤＱ、ＣＤＩ、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢＴ、又はＤＭＡＰ等の添加剤と組み合わせて用いる。反応は通常不活性溶媒中で行われ、用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ等が挙げられる。また、反応は通常−２０℃から８０℃の温度で行われ、好ましくは０℃から２５℃で行われる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法を下記に示す。
【００２４】
【化１９】
2004217602.tif 000006
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００２５】
式（ＸＩＩ）で表されるカルボン酸誘導体は文献記載の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２７５，１９７１．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，６６，８９２，１９９３．）に基づいて調製できる。
工程１：カルボン酸誘導体（ＸＩＩ）とメチルアミンとの縮合によりアミド化合物（ＸＩＩＩ）を得る工程である。化合物（ＸＩＩ）を活性化する縮合剤としてはＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩、ＥＥＤＱ、ＣＤＩ、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢＴ又はＤＭＡＰ等の添加剤と組み合わせて用いる。反応は通常不活性溶媒中で行われ、用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ等が挙げられる。また、反応は通常−２０℃から８０℃の温度で行われ、好ましくは０℃から２５℃で行われる。
【００２６】
工程２：アミド誘導体（ＸＩＩＩ）ニトロ化によりアミド化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。反応はピリジン−エタノール混合溶媒中でテトラニトロメタンを用い、通常０℃から室温で行われる。また、硝酸−硫酸系も使用することができる。
工程３：化合物（ＸＩＶ）のニトロ基の還元によりアミン酸誘導体（ＸＶ）を得る工程である。反応は亜鉛、スズ、鉄等の金属粉存在下、酢酸、塩酸水溶液、塩化アンモニウム水溶液−アルコール混合溶媒中で０℃から溶媒沸点付近の温度で行われる。又、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の不活性溶媒中、パラジウム等の触媒の存在下に接触水素還元反応に付すことで還元できる。
【００２７】
工程４：アミン酸誘導体（ＸＶ）とカルボン酸クロリド（ＸＶＩ）との塩基存在下で反応させてアミド化合物（ＩＩＩ）を得る工程である。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。反応は通常不活性溶媒中で行われ、用いられる溶媒は非プロトン性溶媒であればいかなるものでもよく、好適なものとしてはベンゼン、トルエン、アセトニトリル、エーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ等が挙げられる。また、反応は通常０℃から８０℃の温度で行われ、好ましくは０℃から２５℃で行われる。
【００２８】
この様にして製造される本発明のアズレン誘導体は公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段を適宜付すことにより任意の純度のものとして単離できる。また、本発明の一般式（Ｉ）のアズレン誘導体は必要により水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア等の無機塩基及びイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニン、ピペリジン等の有機塩基との塩基付加塩とすることができる。また、水和物等の溶媒和物としても存在する。
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアズレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩はヘリコバクター・ピロリに対して優れた抗菌作用を有しており、胃内に存在するヘリコバクター・ピロリに対して高い除菌効果を発揮できる。従って、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアズレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、ヘリコバクター・ピロリの感染が関与する各種消化器疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、胃ガン、胃の悪性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、十二指腸潰瘍、十二指腸ガン及び腸炎からなる群から選ばれる疾患の治療、予防或は再発予防剤として有用である。
【００３０】
本発明の一般式（Ｉ）のアズレン誘導体を上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容される担体、すなわち賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）、希釈剤（例えば、生理食塩水等）等と混合し、常法により散剤、細粒剤、カプセル剤、錠剤、外用剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。
【００３１】
この発明の前記組成物の投与量は投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０５から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１から数回に分けて投与するのが好ましいが、これらは単なる例であってこれらに限定されるものではないことは勿論である。
【００３２】
〔ヘリコバクター・ピロリ増殖抑制試験〕
ヘリコバクター・ピロリ（ＡＴＣＣ４３５０４株）を１０％ウシ胎児血清を含むブレインハートインヒュージョンブロスを用いて５×１０６ＣＦＵ／ｍＬに調製し、種々の濃度（１ｎｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ）の被験物質溶液を加えて３７℃で２４時間振とう培養した。培養後、菌液１００μＬをウマ血液寒天培地上に塗布し、３７℃で更に培養した。５日後に寒天培地上に形成されたコロニー数を計測し、被験物質を含まない対照と比較して、ヘリコバクター・ピロリの増殖を９０％抑制する被験物質濃度（ＭＩＣ９０）を算出した。本発明化合物のヘリコバクター・ピロリ増殖抑制活性を表１に示す。
【００３３】
【表１】
2004217602.tif 000007
【００３４】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。核磁気共鳴スペクトルは４００ＭＨｚで測定した。ケミカルシフトは内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット  オブ  ダブレット）、ｂｓ（ブロードシングレット）等と表した。
【００３５】
実施例１
Ｎ−メチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド（化合物２）の製造
アズレン−１−酢酸０．５３ｇのＤＭＦ  １０．０ｍＬ溶液に室温でＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ  ０．５３ｇ、ＤＭＡＰ  ０．４２ｇ、ＥＤＣ・ＨＣｌ  ０．６６ｇを加え、２０分撹拌した後に、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド０．５２ｇを加え、１５時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、１０％塩酸水溶液にて酸性にする。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、２％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチルにて結晶化してＮ−メチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド（化合物２）０．５５ｇを紫色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ４．１２（２Ｈ，ｓ），  ７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），  ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．０２（１Ｈ，ｓ），  ８．３４−８．３６（２Ｈ，ｍ），  ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．３５（１Ｈ，ｓ）．
【００３６】
同様の方法により化合物１、９〜１４、１６〜１９を合成した。以下に、それぞれの化合物の核磁気共鳴スペクトルを示す。
化合物１：Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−１−アズレニルカルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ８．３０（１Ｈ，ｓ），  ８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ９．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．１９（１Ｈ，ｓ）．化合物９：Ｎ−メチル−３−［２−（５−イソプロピルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ３．０７−３．１０（１Ｈ，ｍ），  ４．０７（２Ｈ，ｓ），  ７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．８６（１Ｈ，ｄ，４Ｈｚ），  ８．０１（１Ｈ，ｓ），  ８．３４（１Ｈ，ｓ），  ８．３３−８．３５（１Ｈ，ｍ），  ８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．３０（１Ｈ，ｓ）．
【００３７】
化合物１０：Ｎ−メチル−３−［２−（６−メチルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．５１（３Ｈ，ｓ），  ２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ４．０７（２Ｈ，ｓ），  ７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），  ８．０１（１Ｈ，ｓ），  ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．３５−８．３９（２Ｈ，ｍ），  １０．３３（１Ｈ，ｓ）．
化合物１１：Ｎ−メチル−３−［２−（６−イソプロピルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ３．０５−３．０９（１Ｈ，ｍ），  ４．０４（２Ｈ，ｓ），  ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．０１（１Ｈ，ｓ），  ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．３５−８．３９（１Ｈ，ｍ），  ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．３２（１Ｈ，ｓ）．
【００３８】
化合物１２：Ｎ−メチル−３−［２−（６−メチル−３−フェニルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ３．０５−３．０９（１Ｈ，ｍ），  ４．１３（２Ｈ，ｓ），  ７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０−７．５９（７Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．９４（１Ｈ，ｓ），  ８．０３（１Ｈ，ｓ），  ８．２９−８．３１（１Ｈ，ｍ），  ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．３６（１Ｈ，ｓ）．
化合物１３：Ｎ−メチル−３−［２−（３−メチルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．６０（３Ｈ，ｓ），  ２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ４．０７（２Ｈ，ｓ），  ７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７３−７．７６（２Ｈ，ｍ），  ８．０１（１Ｈ，ｓ），  ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．３１（１Ｈ，ｓ）．
【００３９】
化合物１４：Ｎ−メチル−３−［２−（３−エチルアズレン−１−イル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ３．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ４．０９（２Ｈ，ｓ），  ７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．８２（１Ｈ，ｓ），  ８．０２（１Ｈ，ｓ），  ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４  Ｈｚ），  ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．３３（１Ｈ，ｓ）．
化合物１６：Ｎ−メチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］−４−メチルベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２６（３Ｈ，ｍ），  ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），  ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ９．５８（１Ｈ，ｓ）．
【００４０】
化合物１７：Ｎ−メチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］−４−メトキシベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ３．８３（３Ｈ，ｓ），  ４．２２（２Ｈ，ｓ），  ７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．９３（１Ｈ，ｓ），  ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），  ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ９．２８（１Ｈ，ｓ）．
化合物１８：Ｎ−メチル−３−［３−（１−アズレニル）プロピオニルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．７３−２．７５（５Ｈ，ｍ），  ３．３７−３．３９（２Ｈ，ｍ），  ７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ），  ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．００（１Ｈ，ｓ），  ８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），  ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．０５（１Ｈ，ｓ）．
化合物１９：Ｎ−メチル−３−［２−（２−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ４．０２（２Ｈ，ｓ），  ７．２３（２Ｈ，ｔ，１０Ｈｚ），  ７．３６（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）．
【００４１】
実施例２
Ｎ−エチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド（化合物３）の製造
（１）［２−（２−アズレニル）アセチルアミノ］安息香酸エチルエステル
アズレン−１−酢酸  １．１０ｇのＤＭＦ  ２０．０ｍＬ溶液に室温でＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ  １．１０ｇ、ＤＭＡＰ  ０．８７ｇ、ＥＤＣ・ＨＣｌ  １．４０ｇを加え、２０分撹拌した後に、３−アミノ安息香酸エチルエステル１．２０ｇを加え、８時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、１０％塩酸水溶液にて酸性にする。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、２％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物１．２３ｇを紫色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ＝  １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），  ７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），  ７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），  ７．６５−７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
【００４２】
（２）［２−（２−アズレニル）アセチルアミノ］安息香酸
［２−（２−アズレニル）アセチルアミノ］安息香酸エチルエステル１．００ｇのメタノール２２．０ｍＬ溶液に氷冷下で１０％水酸化ナトリウム水溶液１１．０ｍＬを加え、室温で３時間撹拌する。メタノールを減圧留去し、残留水層をエーテルにて洗浄する。水層を１０  ％  塩酸水溶液にて酸性にした後に析出物をろ取する。水にて洗浄した後に乾燥し、表題化合物０．９１ｇを紫色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ＝  ４．１８（２Ｈ，ｓ），  ７．１３−７．２３（２Ｈ，ｍ），  ７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），  ８．１９（１Ｈ，ｓ），  ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）．
【００４３】
（３）Ｎ−エチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド（化合物３）
［２−（２−アズレニル）アセチルアミノ］安息香酸０．３０ｇのＤＭＦ６．０ｍＬ溶液に室温でＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ  ０．１９ｇ、ＤＭＡＰ  ０．１５ｇ、ＥＤＣ・ＨＣｌ  ０．２３ｇを加え、２０分撹拌した後に、エチルアミン０．１４ｇを加え、１５時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、１０％塩酸水溶液にて酸性にする。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、２％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチルにて結晶化してＮ−エチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド（化合物３）０．２９ｇを紫色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ３．２５−３．２７（２Ｈ，ｍ），  ４．１２（２Ｈ，ｓ），  ７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），  ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），  ７．９９（１Ｈ，ｓ），  ８．３５−８．３９（２Ｈ，ｍ），  ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
【００４４】
同様の方法で化合物４〜８を合成した。以下に、それぞれの化合物の核磁気共鳴スペクトルを示す。
化合物４：Ｎ−ｎ−プロピル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  １．４８−１．５２（２Ｈ，ｍ），  ３．１５−３．１７（２Ｈ，ｍ），  ４．１２（２Ｈ，ｓ），  ７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），  ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．９９（１Ｈ，ｓ），  ８．３５−８．３８（２Ｈ，ｍ），  ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  １０．４３（１Ｈ，ｓ）．
【００４５】
化合物５：Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  １．１２−１．７９（１０Ｈ，ｍ），  ３．７１−３．７３（１Ｈ，ｍ），  ４．１２（２Ｈ，ｓ），  ７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０  Ｈｚ），  ７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．９４（１Ｈ，ｓ），  ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  １０．３３（１Ｈ，ｓ）．
化合物６：Ｎ−フェニル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ４．１５（２Ｈ，ｓ），  ７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７３（Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），  ８．０９（１Ｈ，ｓ），  ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  １０．２３（１Ｈ，ｓ），  １０．４２（１Ｈ，ｓ）．
【００４６】
化合物７：Ｎ−ベンジル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ４．１２（２Ｈ，ｓ），  ４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），  ７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），  ７．２５−７．３２（５Ｈ，ｍ），  ７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），  ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．０６（１Ｈ，ｓ），  ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），  １０．３６（１Ｈ，ｓ）．
化合物８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．８７（３Ｈ，ｓ），  ２．９５（３Ｈ，ｓ），  ４．１２（２Ｈ，ｓ），  ７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），  ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ７．６５（１Ｈ，ｓ），  ７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．３３（１Ｈ，ｓ）．
【００４７】
実施例３
３−［（３−メチルカルバモイル）フェニルカルバモイル）メチル］アズレン−１−スルホン酸ナトリウム塩（化合物１５）の製造
Ｎ−メチル−３−［２−（１−アズレニル）アセチルアミノ］ベンズアミド０．２０ｇのベンゼン６．３ｍＬ懸濁液に三酸化イオウ・ピリジン錯体０．３１ｇを加えて１時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し、ベンゼンを留去する。残留物をメタノール１０．０ｍＬに溶解した後、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液１．５ｍＬを加え、室温で１５分撹拌する。メタノールを留去し、残留物を水に溶解した後にエーテルにて洗浄する。水層を１０％塩酸水溶液にて中和した後にＴＨＦ抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３−［（３−メチルカルバモイル）フェニルカルバモイル）メチル］アズレン−１−スルホン酸ナトリウム塩（化合物１５）０．１７ｇを紫色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ＝  ２．８７（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），  ７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．９６（１Ｈ，ｓ），  ８．２０（１Ｈ，ｓ），  ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）．
【００４８】
実施例４
３−［（２−ナフチル）アセチルアミノ］アズレン−１−カルボン酸メチルアミド（化合物２０）の製造
（１）アズレン−１−カルボン酸メチルアミド
アズレン−１−カルボン酸２．００ｇのＤＭＦ  ４０．０ｍＬ溶液に室温でＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ  ２．２０ｇ、ＤＭＡＰ  １．８０ｇ、ＥＤＣ・ＨＣｌ  ２．７０ｇを加え、２０分撹拌した後に、メチルアミン塩酸塩０．９５ｇを加え、８時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、１０％塩酸水溶液にて酸性にする。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、２％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過後、溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて結晶化して表題化合物１．８１ｇを紫色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ＝  ３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ６．１２（１Ｈ，ｓ），  ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ９．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）．
【００４９】
（２）３−ニトロアズレン−１−カルボン酸メチルアミド
アズレン−１−カルボン酸メチルアミド１．８０ｇのピリジン５３．２ｍＬ溶液に室温でテトラニトロメタン２．２９ｇのエタノール２６．６ｍＬ溶液を加え、３０時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、１０％塩酸水溶液にて酸性にする。析出結晶をろ取し、水にて洗浄した後に乾燥し、表題化合物０．８５ｇを赤褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．９６（１Ｈ，ｓ），  ９．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）．
【００５０】
（３）３−アミノアズレン−１−カルボン酸メチルアミド
３−ニトロアズレン−１−カルボン酸メチルアミド０．８５ｇの酢酸１５．０ｍＬ懸濁液に室温で亜鉛末１．５０ｇを加え、０．５時間撹拌する。ろ過にて亜鉛末を除き、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にする。クロロホルムにて抽出し、抽出液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。ろ過し、溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物０．３８ｇを緑色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ５．４２（２Ｈ，ｓ），  ６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．６０（１Ｈ，ｓ），  ８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
【００５１】
（４）３−［（２−ナフチル）アセチルアミノ］アズレン−１−カルボン酸メチルアミド（化合物２０）
３−アミノアズレン−１−カルボン酸メチルアミド０．３７ｇのジクロロメタン１０．０ｍＬ溶液に氷冷下でピリジン０．２０ｇ、２−ナフチルアセチルクロリド０．４２ｇを加え、１５分撹拌する。反応液に水を加え、ジクロロメタンを留去する。析出結晶をろ取した後に乾燥し、３−［（２−ナフチル）アセチルアミノ］アズレン−１−カルボン酸メチルアミド（化合物２０）０．５３ｇを緑色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝  ２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ３．９８（２Ｈ，ｓ），  ７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），  ７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．６０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．６６（１Ｈ，ｓ），  ９．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），  １０．４３（１Ｈ，ｓ）．
上記の実施例で得られた各化合物を表２にまとめて示す。
【００５２】
【表２】
2004217602.tif 000008
【００５３】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアズレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、ヘリコバクター・ピロリに対して優れた抗菌作用を有しており、胃内に存在するヘリコバクター・ピロリに対して高い除菌効果を発揮できる。そのため、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアズレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、ヘリコバクター・ピロリの感染が関与する各種消化器疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、胃ガン、胃の悪性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、十二指腸潰瘍、十二指腸ガン及び腸炎からなる群から選ばれる疾患の治療、予防或は再発予防剤として有用である。