(57)【要約】【課題】改善された５−ホルミル−２−フリルホウ酸の製造法を提供すること。【解決手段】この課題は以下の工程：ａ）ホウ酸エステルおよび２−フルアルデヒドからなる組成物に塩基を添加する工程、ここで２−フルアルデヒドのホルミル官能基は保護基で保護されている、ｂ）工程ａ）の反応混合物の酸性処理の工程、およびｃ）５−ホルミル−２−フリルホウ酸の単離の工程からなる、三工程法により解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　以下の工程：
ａ）ホウ酸エステルおよび２−フルアルデヒドからなる組成物に塩基を添加する工程、ここで２−フルアルデヒドのホルミル官能基は保護基で保護されている、
ｂ）工程ａ）の反応混合物の酸性処理の工程、および
ｃ）５−ホルミル−２−フリルホウ酸の単離の工程
からなる、５−ホルミル−２−フリルホウ酸の製法。
【請求項２】
　工程ａ）のホウ酸エステルがホウ酸アルキルエステルおよび／またはホウ酸アリールエステルである、請求項１記載の製法。
【請求項３】
　工程ａ）のホウ酸アルキルエステルがＢ（ＯｉＰｒ）３、Ｂ（ＯＥｔ）３、Ｂ（ＯＭｅ）３、Ｂ（ＯＰｒ）３、Ｂ（ＯＢｕ）３およびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項２記載の製法。
【請求項４】
　工程ａ）の保護基がＯ,Ｏ−アセタール保護基またはＮ,Ｏ−アセタール保護基である、請求項１記載の製法。
【請求項５】
　工程ａ）のアセタール保護基が炭素原子１〜１０個を有するアルカノール、炭素原子１〜２０個を有するアルカンジオールおよびこれらの混合物から成る群から選択されたものである、請求項４記載の製法。
【請求項６】
　工程ａ）の塩基がアルキル金属、金属アミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の製法。
【請求項７】
　工程ａ）の塩基がリチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６記載の製法。
【請求項８】
　溶剤が工程ａ）中に存在する、請求項１から７までのいずれか１項記載の製法。
【請求項９】
　溶剤がテトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、１,４−ジオキサンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項８記載の製法。
【請求項１０】
　工程ｂ）の酸性処理を水性酸を使用して実施する、請求項１記載の製法。
【請求項１１】
　酸が塩酸、硫酸、クエン酸、酢酸、ギ酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０記載の製法。
【請求項１２】
　工程ｃ）の５−ホルミル−フラン−ホウ酸の単離を濾過、遠心分離および／または結晶化により実施する、請求項１０記載の製法。
【請求項１３】
　工程ｃ）の後に５−ホルミル−フラン−ホウ酸を更に再結晶を用いて精製する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の製法。
【請求項１４】
　以下の工程：
ａ）トリイソプロピルボレートおよびフルフラールジエチルアセタール、および場合により溶剤からなる組成物にリチウムジイソプロピルアミドを添加する工程、
ｂ）工程ａ）の反応混合物の酸性処理の工程、および
ｃ）５−ホルミル−２−フリルホウ酸の単離の工程
からなる、請求項１から１３までのいずれか１項記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は５−ホルミル−２−フリルホウ酸を製造する改善法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　アリールボレートをアリールハロゲン化物とパラジウム触媒を用いるカップリング反応により反応させる、スズキカップリング反応はアリール−アリール結合を形成するための十分に公知の方法である。スズキカップリング反応は薬剤の合成に非常に有用であり、その結果として好適な出発材料を提供することが最近の研究されている。
【０００３】
　非常に有用な基礎単位は５−ホルミル−２−フリルホウ酸である。Florentin等は２−フルアルデヒドから出発する５−ホルミル−２−フリルホウ酸の製造を開示している（Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 11-12, 1999）。２−フルアルデヒドのホルミル官能基はジエチルアセタールとして保護されており、このジエチルアセタールはメチルリチウムでメタル化される。次いで、得られたリチオ化フランをトリブチルボレートと反応させ、酸性で反応を抑制した後、５−ホルミル−２−フリルホウ酸を単離した。Florentin等は該フリルホウ酸の１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルを研究した。しかしながら、反応条件、得られた５−ホルミル−２−フリルホウ酸の収率または純度に関しては全く開示されていない。
【０００４】
　それ以前の論文において、Florentin等（C. R. Acad. Sc. Paris, Ser. C 1970, 270, 1608）は、２−ホルミル−５−ブロモフランのブチルリチウムでのメタル化および金属化フラン誘導体のｎ−ブチルボレートとの反応による、５−ホルミル−２−フリルホウ酸の製造を記載している。酸性処理の後、５−ホルミル−２−フリルホウ酸が白色結晶として収率１５％で得られた。
【０００５】
　ＷＯ９６／１６０４６は、フルフラールジエチルアセタールを溶剤としてのエーテル中で温度−４０℃でブチルリチウムでメタル化する、５−ホルミル−２−フリルホウ酸の合成を記載している。この反応混合物を更に２時間室温で攪拌し、次いで再び−４０℃に冷却する。エーテル中のトリメチルボレートの溶液を添加し、次いで室温に加熱し、次いで還流に保持する。酸性処理および再結晶の後、５−ホルミル−２−フリルホウ酸が無色の固体として収率２６％で単離された。
【０００６】
　McClure（Synthesis 2001, No.11, 1681-1685）は、アリールハロゲン化物とインサイチューで製造された５−（ジエトキシメチル）−２−フリルホウ酸とのパラジウムの介在するスズキカップリングを介する５−アリール−２−フルアルデヒドの実用的なワンポット合成を開示している。５−ホルミル−２−フリルホウ酸は法外に高価であり、その記載されている製法は低い温度の必要性、予知できない再現性、長い処理並びに好適でない低い純度および単離収率を有していると考えられるために、５−（ジエトキシメチル）−２−フリルホウ酸が基礎単位として使用されている。McClureは５−ホルミル−２−フリルホウ酸と同様に、５−（ジエトキシメチル）−２−フリルホウ酸の単離も改善することができなかった、そのために次に行うスズキカップリングに５−（ジエトキシメチル）−２−フリルホウ酸の粗溶液を使用することを記載している。
【０００７】
　Roschangar等（Tetrahedron 58 (2002) 1657-1666）は５−ホルミル−２−フリルホウ酸の製造を記載しており、ここではフルフラールから出発し、メタル化および引き続くトリイソプロピルボレートの添加により金属化フラン誘導体にすることにより５−ホルミル−２−フリルホウ酸が得られる。低い温度の必要性、予知できない再現性、長い処理並びに好適でない低い純度および単離収率のような従来技術において記載された困難な問題のために、Roschangar等は５−ホルミル−２−フリルホウ酸の単離を試みなかった。従って、彼らは引き続くスズキカップリングに更に精製することなくこのホウ酸を使用した。５−ホルミル−２−フリルホウ酸は粗反応溶液としてのみ得られた。
【特許文献１】ＷＯ９６／１６０４６
【非特許文献１】Florentin等、Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 11-12, 1999
【非特許文献２】Florentin等、C. R. Acad. Sc. Paris, Ser. C 1970, 270, 1608
【非特許文献３】McClure、Synthesis 2001, No.11, 1681-1685
【非特許文献４】Roschangar等、Tetrahedron 58 (2002) 1657-1666
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
　本発明の課題は、得られる５−ホルミル−２−フリルホウ酸の改善された収率、安定性および純度で、５−ホルミル−２−フリルホウ酸を製造する方法を提供することである。本発明の更なる課題は、該ホウ酸の製造のための反応条件を改善し、かつ最適化することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
　本発明に技術的な問題は以下の工程から成る５−ホルミル−２−フリルホウ酸の製法により解決する：
ａ）ホウ酸エステルおよび２−フルアルデヒドからなる組成物に塩基を添加する工程、ここで２−フルアルデヒドのホルミル官能基は保護基で保護されている、および
ｂ）工程ａ）の反応混合物の酸性処理の工程、および
ｃ）５−ホルミル−２−フリルホウ酸の単離の工程。
【００１０】
　次の反応式は５−ホルミル−２−フリルホウ酸（１）の製法を示す。
【００１１】
【化１】
2004115520.tif 000002
【００１２】
　塩基を保護された２−フルアルデヒド（２）（ここで、Ｚは好適な保護基により保護されている２−フルアルデヒドのホルミル官能基である）およびホウ酸エステル（３）（ここで、Ｒは好適な残基を表す）からなる混合物に添加する。反応の終結後、反応混合物に酸性処理を行い、５−ホルミル−２−フリルホウ酸（１）が単離される。
【００１３】
　有利な実施態様においては、工程ａ）のホウ酸エステルはホウ酸アルキルエステルおよび／またはホウ酸アリールエステルである。有利に、工程ａ）のホウ酸アルキルエステルはＢ（ＯｉＰｒ）３、Ｂ（ＯＥｔ）３、Ｂ（ＯＭｅ）３、Ｂ（ＯＰｒ）３、Ｂ（ＯＢｕ）３およびこれらの混合物から成る群から選択される。
【００１４】
　２−フルアルデヒドのホルミル官能基は当業者に好適であると知られている任意の保護基で保護されていてよい。有利な実施態様においては、保護基はＯ,Ｏ−アセタール保護基またはＮ,Ｏ−アセタール保護基である。アセタール保護基がＯ,Ｏ−アセタール保護基である場合、有利にアルコールは炭素原子１〜１０個を有するアルカノール、炭素原子１〜２０個を有するアルカンジオールおよびこれらの混合物から成る群から選択される。有利な実施態様においては、保護基はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、１,３−プロパンジオールおよびＮ−置換エタノールアミンから選択される。
【００１５】
　有利な実施態様においては、工程ａ）の塩基はアルキル金属、金属アミドおよびこれらの混合物からなる群から選択されている。有利にアルキル金属はアルキルリチウム、アルキルナトリウムまたはアルキルカリウムである。更に有利な実施態様においては、工程ａ）の塩基はリチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００１６】
　溶剤が工程ａ）中に存在しているのが有利である。溶剤は当業者に慣用である全ての溶剤であってよく、例えば、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、１,４−ジオキサンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶剤である。
【００１７】
　ホウ酸エステルおよび保護された２−フルアルデヒドからなる組成物に塩基を添加することは−１００℃〜３０℃の温度で実施され、有利には−７８℃〜５℃、更に有利には−３０℃〜０℃、最も有利には−２０℃〜０℃、および−１０℃〜０℃である。
【００１８】
　工程ａ）における保護された２−フルアルデヒドに対する塩基の割合は、保護された２−フルアルデヒドのモルあたり、塩基の１.０〜１.６当量、有利に１.０〜１.４当量、更に有利には１.１〜１.３当量が有利である。
【００１９】
　保護された２−フルアルデヒドに対するホウ酸エステルの割合は、保護された２−フルアルデヒドのモルあたり、ホウ酸エステルの１.０〜１.８モル、有利に１.２〜１.５モル、最も有利には１.３〜１.５モルである。
【００２０】
　有利な実施態様においては、工程ｂ）の酸性処理は水性酸を使用することにより実施される。水性酸は当業者に慣用の全ての酸であってよい。有利には、水性酸は塩酸、硫酸、クエン酸、酢酸、ギ酸およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２１】
　工程ａ）の反応混合物の酸性処理は、工程ａ）の反応混合物に酸を添加することによって、または酸に工程ａ）の反応混合物を添加することにより実施することができる。
【００２２】
　工程ｂ）の酸性処理は−１０℃〜７０℃、有利に０℃〜６０℃、最も有利には１０〜５０℃で実施することができる。
【００２３】
　工程ｃ）の５−ホルミル−２−フリルホウ酸の単離は、有利に濾過、遠心分離および／または結晶化により実施することができる。
【００２４】
　有利な実施態様においては、工程ｃ）の得られた５−ホルミル−フラン−ホウ酸を、更に再結晶により精製することができる。再結晶は任意の好適な溶剤を使用して実施することができる。溶剤が極性溶剤、例えばアセトニトリル、水およびその混合物であるのが有利である。
【００２５】
　有利な実施態様においては、５−ホルミル−２−フリルホウ酸の製法は、
ａ）トリイソプロピルボレートおよびフルフラールジエチルアセタール、および場合により溶剤からなる組成物にリチウムジイソプロピルアミドを添加する工程、
ｂ）工程ａ）の反応混合物の酸性処理の工程、および
ｃ）５−ホルミル−２−フリルホウ酸の単離の工程からなる。
【００２６】
　本発明の教示により製造された５−ホルミル−２−フリルホウ酸は白色結晶固体である。得られた５−ホルミル−２−フリルホウ酸の安定性は、該ホウ酸をスズキカップリング反応のような薬剤合成において、引き続く反応に有用な基礎単位として使用するために十分である。更に、反応条件および反応方法は当業者には好都合であり、かつ反応の連続は十分量の５−ホルミル−２−フリルホウ酸の提供を可能にする。
【００２７】
　更に本発明を以下の実施例につき詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
　例
　機械的撹拌機、内部温度計および添加ロートを有する乾燥させた５００ｍｌ三頸フラスコ中に窒素雰囲気下にフルフラールジエチルアセタール２０.１６ｇ（０.１１８モル）、トリイソプロピルボレート３３.４ｇ（０.１７７モル）および無水ＴＨＦ４０ｍｌを装入する。反応混合物の水分含量はカール・フィッシャー滴定法により測定し、かつ８００μｇ／ｍｌより少量の水が測定された。この溶液を−１０℃の開始温度に冷却した。温度を−１０℃〜０℃に保持しつつ、ＬＤＡ８４ｍｌ（２５質量％、ChemmetalからのＴＨＦ、ヘプタン、エチルベンゼン１.８４Ｍ溶液、濃度は滴定により測定、１.３当量）を反応混合物中に添加ロートを介して１時間にわたって添加した。その後、カニューレを用いて反応混合物を、濃塩酸３３ｍｌと水５５ｍｌとを混合することにより得られた前冷却した水性酸に移した。反応温度を３０℃未満の温度に保持した。生じた５−ホルミル−２−フリルホウ酸の淡褐色スラリーを０℃に冷やし、濾過した。このフィルターケーキを冷水２０ｍｌで２回洗浄すると、湿潤ケーキ１７.６ｇが得られた。乾燥（４０℃、真空オーブン）によりオフホワイトの生成物１２.４１ｇが得られた。５−ホルミル−２−フリルホウ酸の全収率は７５％であった。粗生成物中の未反応のフルフラールの含量は０.１質量未満であることが測定された。
【００２９】
　任意の再結晶：
　機械的撹拌機を備える２ ｌ頸付きフラスコに５−ホルミル−２−フリルホウ酸１３０ｇ、アセトニトリル９００ｍｌおよび水４００ｍｌを装入する。生じたスラリーを、固体が溶液中に行く点で、加熱環流させた。暗色溶液を０℃に一夜冷却した。生じたスラリーを濾過し、アセトニトリル１００ｍｌで洗浄した。乾燥により、５−ホルミル−２−フリルホウ酸１１６.７ｇが白色結晶固体として得られる（収率９０％）。
【００３０】
　本発明の方法により合成された５−ホルミル−２−フルオロホウ酸は、任意の再結晶を行った場合も、または行わなかった場合も、１年を越えて室温で安定である。これとは対照的に、従来技術で公知の方法により製造した５−ホルミル−２−フリルホウ酸は室温に放置する際に数日または数時間内に自然に分解する。