(57)【要約】【課題】優れた血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤を見出すこと。【解決手段】ソイステロール、ピリドキシン類、リボフラビン類、トコフェロール類、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート及びパンテチンから群から選ばれる１種又は２種以上を含有する血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　ソイステロール、ピリドキシン類、リボフラビン類、トコフェロール類、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート及びパンテチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤。
【請求項２】
　請求項１において、ピリドキシン類がピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン又はそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤。
【請求項３】
　請求項１において、ピリドキシン類が塩酸ピリドキシンである血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤。
【請求項４】
　請求項１において、リボフラビン類がリボフラビン、酪酸リボフラビン又はリン酸リボフラビンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤。
【請求項５】
　請求項１において、リボフラビン類が酪酸リボフラビンである血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤。
【請求項６】
　請求項１において、トコフェロール類がα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール及びそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤。
【請求項７】
　請求項１において、トコフェロール類がｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α―トコフェロール又はそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤。
【請求項８】
請求項１において、トコフェロール類が酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール及びコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールからなる群から選ばれる１種又は２種以上であるである血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤。
【請求項９】
　請求項１において、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する各種疾病の治療または予防するための血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤。
【請求項１０】
　請求項１において、各種疾病により発現する血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に対して用いられる血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、ソイステロール、ピリドキシン類、リボフラビン類、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート及びパンテチンから選ばれる１種又は２種以上を含有する血管内皮性一酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
　古くから「ヒトは血管とともに老いる」と言われてきたが、それには加齢や各種疾病等による血管内皮由来一酸化窒素（ＮＯ）の産生減少、すなわち内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）活性の低下が深く関わっていることが最近判ってきた。
【０００３】
　血管内皮の機能障害は動脈硬化の発症・進展に深く関係し、ｅＮＯＳから産生されるＮＯの低下がその大きな原因であると言われている。血管壁由来のＮＯは、血管弛緩、血小板の凝集抑制、好中球の内皮細胞への付着抑制、血管平滑筋細胞の遊走・増殖抑制、ＬＤＬ酸化抑制、等の面から抗動脈硬化作用を示す（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
　動物試験でＮＯ合成阻害により動脈硬化症が憎悪することからも、動脈硬化発症・進展に直接寄与することが判る（例えば、非特許文献２参照）。
【０００５】
　ヒトにおいても血管内皮産生ＮＯは血管保護的に多面的に働くため、心血管系疾患の治療に、血管内皮機能を温存・改善する治療戦略は重要である。ｅＮＯＳ活性を向上させる薬剤としてスタチン剤、Ｌ−アルギニン、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンIIタイプ１受容体拮抗薬、ホルモン、一部のＣａ拮抗薬が知られており、また、ＮＯの失活を防止することにより間接的にＮＯ作用を助長するビタミンＣ、ビタミンＥ、プロブコール等の抗酸化剤も有効であるとされている（例えば、非特許文献３参照）。
【０００６】
　なお、ビタミンＣについては、ｅＮＯＳ活性も上昇させることが明らかにされている（例えば、非特許文献４参照）。
【０００７】
　また、漢方薬の構成生薬のうち、血圧降下や血管拡張作用が指摘されている２１種類の生薬について調べた結果、ニンジン、オウギ、オウゴンに血管のＮＯ産生刺激作用が見出されている（例えば、非特許文献５参照）。この結果は、血圧降下作用又は血管拡張作用がｅＮＯＳ活性の刺激又は増強を直接裏付けたり示唆したりするものではないことを意味している。さらに、
１）ピリドキシン類には血圧降下作用（例えば、非特許文献６参照）や抗酸化作用（例えば、非特許文献７参照）、
２）リボフラビンの関連物質であるＦＡＤには一過性の血圧低下作用（例えば、非特許文献８参照）、
３）イノシトールヘキサニコチネートの関連物質であるニコチン酸には血管拡張作用（例えば、非特許文献９参照）、
が報告されている。しかし、血圧低下作用や血管拡張作用がｅＮＯＳ活性の亢進を直接裏付けるわけではないことは上述の通りである。
４）低ＨＤＬ血症で冠状動脈疾患を有する患者にニコチン酸を投与すると血管内皮機能が改善されたという報告（例えば、非特許文献１０参照）、
５）２型糖尿病ラットにタウリンを投与すると糖尿病が改善され、その時にＮＯ産生の抑制も改善されたという報告（例えば、非特許文献１１参照）、
が存在する。しかし、ニコチン酸及びタウリンが直接ｅＮＯＳ活性を亢進または刺激したのか、又はこれら疾病が改善されたことによる二次的なものなのかは不明である。
６）ＮＯはＬ−アルギニンおよびＮＡＤＰＨを基質としてＮＯＳにより産生され、その際、補酵素としてＦＡＤやＦＭＮ等を必要とする（例えば、非特許文献１２参照）。
そのため、Ｌ−アルギニン、ニコチン酸類、フラビン類にＮＯ産生作用が推定されるが、前２者については上述の通りであり、リボフラビン類についてはｅＮＯＳ活性を直接亢進または刺激したという報告は存在しない。
【０００８】
　一方、トコフェロール類の補給は酸化ＬＤＬによる血管内皮細胞の傷害抑制、血管細胞によるＬＤＬ酸化の抑制、さらには血管構成細胞からの単球に対する走化因子の生成や細胞接着分子の発現を抑制する等、多岐にわたる作用を介して血管内皮を保護すると考えられている（例えば、非特許文献１３参照）。しかし、トコフェロール類が直接ｅＮＯＳ活性を亢進または刺激したという報告は存在しない。
【０００９】
　なお、ソイステロール及びパンテチンが直接ｅＮＯＳ活性亢進に関する作用について報告された文献は見出されなかった。
【００１０】
　一方、ＮＯ放出物質であるニトログリセリンを代表とする硝酸薬が一過性に血中ＮＯ濃度を増して血管拡張作用を発現することは衆知の通りである。同様に、ＮＯ高含有食品や飲料も一過性に血中ＮＯ濃度を増大させることが判っている（例えば、非特許文献１４参照）。しかし、これらはｅＮＯＳ活性の亢進または刺激に結びついた血管内皮から常時産生されるＮＯとは直接関係しない。
【００１１】
　なお、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）は血管内皮以外にも存在し、全身の循環調節において重要な役割を果たす。ＮＯ産生低下が認められている疾患としては、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症等の循環器疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）等の呼吸器疾患、肝障害、肝硬変、胃腸粘膜障害、肥厚性幽門狭窄症、膵炎等の消化器疾患、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害、インポテンツ等の腎・泌尿器疾患、妊娠中毒症等の産婦人科疾患、感染症・免疫疾患、糖尿病、熱傷、その他薬剤性にＮＯ産生の低下が認められる疾患が数多く知られている（例えば、特許文献１参照）。
【非特許文献１】林、脈管学 Vol.38 No.4 1998 p215-216
【非特許文献２】林、血管医学 Vol.2 No.2 2001 p189
【非特許文献３】江頭、薬理と治療 Vol.10 2001 p716
【非特許文献４】堀尾他、ビタミン Vol.75 No.2 2001 p511
【非特許文献５】福田他、和漢医薬学雑誌 Vol.11 1994 p.102
【非特許文献６】Fregly,M.J. and Cade,J.R., Pharmacology Vol.50 No.5 1995 Fig.1
【非特許文献７】森田他、ビタミン, Vol.76 No.7 2001 p.359
【非特許文献８】岩月他、Progress in Medicine Vol.7 No.9 1987 p.1808
【非特許文献９】ビタミンの辞典、日本ビタミン学会編、朝倉書店、239〜240項
【非特許文献１０】Kuvin,J.K. et al., Am Heart J, Vol.144 No.1 2002 Fig.1
【非特許文献１１】Am J Clin Nutr. Vol.71 2000 p.56 Fig.2
【非特許文献１２】田中、現代医療 Vol.30 増刊2 1998 図１
【非特許文献１３】藤巻他、血圧 Vol.8 No.5 2001 p.504
【非特許文献１４】姫野、金沢医大誌 Vol.26 2001 p.170-180 図２,図４
【特許文献１】特開平10-338637  ２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
　本発明者らはｅＮＯＳ活性を亢進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度を維持・向上させる安全な薬剤を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、ソイステロール、ピリドキシン類、リボフラビン類、トコフェロール類、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート又はパンテチンに優れた作用があることを見出し、本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
　本発明は、
（１）ソイステロール、ピリドキシン類、リボフラビン類、トコフェロール類、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
（２）（１）において、ピリドキシン類がピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン又はそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
（３）（１）において、ピリドキシン類が塩酸ピリドキシンである血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
（４）（１）において、リボフラビン類がリボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
（５）（１）において、リボフラビン類が酪酸リボフラビンである血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
（６）（１）において、トコフェロール類がα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール及びそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
（７）（１）において、トコフェロール類がｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α―トコフェロール及びそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
（８）（１）において、トコフェロール類が酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α―トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール及びコハク酸ｄｌ−α―トコフェロールからなる群から選ばれる１種又は２種以上である血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
（９）（１）において、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する各種疾病の治療または予防するための血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤であり、
（１０）（１）において、各種疾病により発現する血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に対して用いられる血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤である。
【００１４】
　本発明における成分の一つである、ソイステロールは大豆油不けん化物（unsaponifiable matter of soybean oil）とも呼ばれ、植物ステロールと天然トコフェロールを含む。
【００１５】
　ピリドキシン類とは、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン又はそれらの塩のことであり、好適には塩酸ピリドキシンを挙げることが出来る。
【００１６】
　リボフラビン類とは、リボフラビン又はその塩のことであり、例えば、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンが挙げられ、好適には酪酸リボフラビンを挙げることが出来る。
【００１７】
　トコフェロール類とは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール及びそれらの塩のことであり、好適には、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α―トコフェロール又はそれらの塩が挙げられ、さらに好適には、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール又はコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールを挙げることが出来る。
【００１８】
　タウリンはアミノエチルスルホン酸とも呼ばれる含硫アミノ酸の一種である。
【００１９】
　イノシトールヘキサニコチネートとは、イノシトールに存在する６つの水酸基がニコチン酸でエステル化された化合物をいう。
【００２０】
　本発明において、上述した各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、
　成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
　成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができる。
【００２１】
　本発明において、含有される各成分のうち水和物又は溶媒和物を形成するものは、水和物又は溶媒和物として含有されていてもよい。
【００２２】
　本発明における、「各種疾病」とは、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、又は、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病のことであり、例えば、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、再狭窄症、末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害、インポテンツ等の腎・泌尿器疾患、糖尿病、又は、その他薬剤性にＮＯ産生の低下が認められる疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
　なお、上記疾患初期においては際立った自覚症状はなく、自己判断は容易ではないが、本発明における「各種疾病」に関わる自覚症状としては、例えば、頭痛、めまい、しびれ又はしびれ感、四肢の冷感、肩こり、皮膚・筋肉の萎縮、陰縮等が挙げられる。
【発明の効果】
【００２４】
　本発明のソイステロール、ピリドキシン類、リボフラビン類、トコフェロール類、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート又はパンテチンには、優れた血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤作用があり有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
　ピリドキシン類のうち例えば塩酸ピリドキシン、リボフラビン類のうち例えば酪酸リボフラビン及びパンテチンは、第１４改正日本薬局方に収載されており容易に入手することが出来る。トコフェロール類のうち、例えば酢酸ｄ−α−トコフェロールは日本薬局方標準品として市販されている。また、ソイステロール（大豆油不けん化物）及びイノシトールヘキサニコチネートは１９９７年日本薬局方外医薬品規格に収載されており、容易に入手できる。タウリンについては市販されており、例えば、岩城製薬（株）より購入できる。
【００２６】
　本発明の血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤が固形製剤の場合において含有される、
ソイステロールの重量％は通常、０．５乃至９７％であり、好適には、１乃至６０％であり、
ピリドキシン類の重量％は通常、０．０１乃至３０％であり、好適には、０．１乃至２０％であり、
リボフラビン類の重量％は通常、０．００５乃至２０％であり、好適には、０．０５乃至１０％であり、
トコフェロール類の重量％は通常、０．１乃至７０％であり、好適には、１乃至５０％であり、
タウリンの重量％は通常、０．５乃至９７％であり、好適には、１乃至６０％であり、
イノシトールヘキサニコチネートの重量％は通常、０．１乃至７０％であり、好適には、１乃至５０％であり、
パンテチンの重量％は通常、０．１乃至７０％であり、好適には、１乃至５０％である。
【００２７】
　本発明の血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤が液剤の場合において含有される、
　ソイステロールの含有量は通常、１乃至２００mg/mLであり、好適には、１０乃至１００mg/mLであり、
　ピリドキシン類の含有量は通常、０．１乃至２０mg/mLであり、好適には、１乃至１０mg/mLであり、
　リボフラビン類の含有量は通常、０．０５乃至１０mg/mLであり、好適には、０．５乃至５mg/mLであり、
　トコフェロール類の含有量は通常、０．５乃至１００mg/mLであり、好適には、１０乃至１００mg/mLであり、
　タウリンの含有量は通常、１乃至２００mg/mLであり、好適には、１０乃至１００mg/mLであり、
　イノシトールヘキサニコチネートの含有量は通常、０．５乃至１００mg/mLであり、好適には、１０乃至１００mg/mLであり、
　パンテチンの含有量は通常、０．５乃至１００mg/mLであり、好適には、１０乃至１００mg/mLである。
【００２８】
　本発明の血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上剤の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００２９】
　上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００３０】
　例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
　細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００３１】
　上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００３２】
　以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分
【００３３】
（表１）
　　　　　　　　　　　　　　　　６錠中(mg)   ６錠中(mg)   ６錠中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール　　　　　　         1000          −          −
タウリン　　　　　　                 −　　　　1000          −
パンテチン　　　　　                 −          −         500
酸化マグネシウム                    150         100         100
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム    200         170         150
結晶セルロース                      150         120         100
コーンスターチ                      200         150         150
ヒドロキシプロピルセルロース         60          60          60
クロスカルメロースナトリウム         15          15          15
ステアリン酸マグネシウム             25          25          25
トリアセチン                          6           6           6
乳糖                                適量        適量        適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　合計                          2000       1800        1300
【００３４】
（表２）
　　　　　　　　　　　　　　　　６錠中(mg)   ６錠中(mg)   ６錠中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン　　                100          −           −
酪酸リボフラビン　　　　　           −          50           −
イノシトールヘキサニコチネート       −          −         250
酸化マグネシウム                    200         200         200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム    150         150         150
結晶セルロース                      100         100         100
コーンスターチ                      150         150         150
ヒドロキシプロピルセルロース         60          60          60
クロスカルメロースナトリウム         15          15          15
ステアリン酸マグネシウム             25          25          25
トリアセチン                          6           6           6
乳糖                                適量        適量        適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　合計                          1200       1200        1200
【００３５】
（表３）
　　　　　　　　　　　　　　　　６錠中(mg)
――――――――――――――――――――――
コハク酸ｄ−α−トコフェロール      300
酸化マグネシウム                    200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム    150
結晶セルロース                      100
コーンスターチ                      150
ヒドロキシプロピルセルロース         60
クロスカルメロースナトリウム         15
ステアリン酸マグネシウム             25
トリアセチン                          6
乳糖                                適量
――――――――――――――――――――――
　　　合計                          1200
（２）製法
　上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
【００３６】
（表４）
　　　　　　　　　　　　　　　　６包中(mg)   ６包中(mg)   ６包中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール　　　　　　         1000          −          −
タウリン　　　　　　                 −　　　　1000          −
パンテチン　　　　　                 −          −         500
酸化マグネシウム                    200         200         200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム    100         100         100
精製白糖                            500         500         500
ステビア抽出生成物                   15          15          15
トウモロコシデンプン                300         300         300
ポリソルベート８０                   80          80          80
ステアリン酸マグネシウム             25          25          25
乳糖　　　　　　　　　              適量        適量        適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
　合計　　　　　　　　　　　　　   4000        4000        4000
【００３７】
（表５）
　　　　　　　　　　　　　　　　６包中(mg)   ６包中(mg)   ６包中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン　　                100          −           −
酪酸リボフラビン　　　　　           −          50           −
イノシトールヘキサニコチネート       −          −         250
酸化マグネシウム                    200         200         200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム    100         100         100
精製白糖                            500         500         500
ステビア抽出生成物                   15          15          15
トウモロコシデンプン                300         300         300
ポリソルベート８０                   80          80          80
ステアリン酸マグネシウム             25          25          25
乳糖　　　　　　　　　              適量        適量        適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
　合計　　　　　　　　　　　　　   4000        4000        4000
【００３８】
（表６）
　　　　　　　　　　　　　　　　６包中(mg)
――――――――――――――――――――――
コハク酸ｄ−α−トコフェロール      300
酸化マグネシウム                    200
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム    100
精製白糖                            500
ステビア抽出生成物                   15
トウモロコシデンプン                300
ポリソルベート８０                   80
ステアリン酸マグネシウム             25
乳糖　　　　　　　　　              適量
――――――――――――――――――――――
　合計　　　　　　　　　　　　　   4000
（２）製法
　上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
実施例（３）カプセル剤
（１）成分
【００３９】
（表７）
　　　　　　　　　　   6カフ゜セル中(mg) 6カフ゜セル中(mg) 6カフ゜セル中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール　　　　　　         1000          −          −
タウリン　　　　　　                 −　　　　1000          −
パンテチン　　　　　                 −          −          500
酸化マグネシウム                    100         100          200
トウモロコシデンプン                100         100          300
ポリソルベート８０                   50          50           50
ステアリン酸マグネシウム             25          25           25
乳糖                                適量        適量         適量
カプセル　　　　　　　　　　　　　　480         480          480
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　合計                         2000        2000         2000
【００４０】
（表８）
　　　　　　　　　　　　6カフ゜セル中(mg) 6カフ゜セル中(mg) 6カフ゜セル中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン　　                100          −           −
酪酸リボフラビン　　　　　           −          50           −
イノシトールヘキサニコチネート       −          −          250
酸化マグネシウム                    200         200          200
トウモロコシデンプン                300         300          300
ポリソルベート８０                   50          50           50
ステアリン酸マグネシウム             25          25           25
乳糖                                適量        適量         適量
カプセル　　　　　　　　　　　　　　480         480          480
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
　　　合計                         2000        2000         2000
【００４１】
（表９）
　　　　　　　　　　　　　   6カフ゜セル中(mg)
――――――――――――――――――――――
コハク酸ｄ−α−トコフェロール      300
酸化マグネシウム                    200
トウモロコシデンプン                300
ポリソルベート８０                   50
ステアリン酸マグネシウム             25
乳糖                                適量
カプセル　　　　　　　　　　　　　　480
――――――――――――――――――――――
　　　合計                         2000
（２）製法
　上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
実施例（４）シロップ剤
（１）成分
【００４２】
（表１０）
　　　　　　　　　　　　　　　　60mL中(mg) 60mL中(mg) 60mL中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール　　　　　　         1000          −          −
タウリン　　　　　　                 −　　　　1000          −
パンテチン　　　　　                 −          −         500
安息香酸ナトリウム                  240         240         240
クエン酸                             60          60          60
白糖                               1500        1500        1500
濃グリセリン                        500         500         500
ポリビニルアルコール                120         120         120
エタノール（95%）                   300         200         100
塩酸                                適量        適量        適量
水酸化ナトリウム                    適量        適量        適量
精製水                              適量        適量        適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００４３】
（表１１）
　　　　　　　　　　　　　　　　60mL中(mg) 60mL中(mg) 60mL中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン　　                100          −           −
酪酸リボフラビン　　　　　           −          50           −
イノシトールヘキサニコチネート       −          −         250
安息香酸ナトリウム                  240         240         240
クエン酸                             60          60          60
白糖                               1500        1500        1500
濃グリセリン                       1000        1000        1000
ポリビニルアルコール                120         120         120
エタノール（95%）                   100         100         100
塩酸                                適量        適量        適量
水酸化ナトリウム                    適量        適量        適量
精製水                              適量        適量        適量
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００４４】
（表１２）
　　　　　　　　　　　　　　　　60mL中(mg)
――――――――――――――――――――――
コハク酸ｄ−α−トコフェロール      300
安息香酸ナトリウム                  240
クエン酸                             60
白糖                               1500
濃グリセリン                       1000
ポリビニルアルコール                120
エタノール（95%）                   100
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
―――――――――――――――――――――――
（２）製法
　上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
（試験例）血中窒素酸化物量の評価試験
（１）被験物質
　ソイステロールはタマ生化学（株）製造のものを、塩酸ピリドキシン及びアスコルビン酸は日本ロッシュ（株）製造のものを、酪酸リボフラビンは三菱ウエルファーマ（株）製造のものを、酢酸ｄ−α−トコフェロールはエーザイ（株）製造のものを、タウリンは岩城製薬（株）製造のものを、イノシトールヘキサニコチネートは白鳥製薬（株）製造のものを、パンテチンは第一製薬（株）製造のものを、ニンジン末は日本粉末薬品（株）製造のものを使用した。
（２）動物
　試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
　試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
　被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００４５】
　投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
　カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００４６】
　得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
　一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）により生成されたＮＯは、速やかに硝酸イオン（ＮＯ3-）と亜硝酸イオン（ＮＯ2-）に変換される。血中窒素酸化物総濃度（ＮＯｘ）はＨＰＬＣ法を用いて求めたＮＯ3-とＮＯ2-の和として算出した。
（試験結果）
　ソイステロール、塩酸ピリドキシン、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート又はパンテチン投与における血中窒素酸化物総濃度（ＮＯｘ）を、投与２週間前および１週間前のＮＯｘの平均を１００として換算して求めた。
【００４７】
　なお、参考としてｅＮＯＳ活性上昇効果が公知のアスコルビン酸および血管由来NO産生刺激作用が公知のニンジン末の投与におけるＮＯｘ値も併せて求めた。
【００４８】
　得られた結果を表５に示す。なお、各値とも１郡４〜５匹の平均値である。
【００４９】
（表１３）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
被験物質　　　　　　　　　　　　  　　  　　　血中ＮＯｘの変動率％
(mg/Kg)                              投与後４日　　投与後８日　　投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ニンジン末（1000）                   １２９．５    １２１．３    １２０．８
アスコルビン酸（500）                １０１．０    １０７．０    １１６．３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ソイステロール（1000）               １１４．３    １２４．０    １２０．９
塩酸ピリドキシン（50）　　　　       １０７．９    １３９．３    １３３．９
酪酸リボフラビン（200）　　　      　１５２．６    １４１．７    １４３．２
酢酸ｄ−α−トコフェロール（300）　    ９７．５　　１１６．９　　１０９．７
タウリン（1000）　　　　             １３７．１    １６４．６    １３４．４
イノシトールヘキサニコチネート（400）１１８．７    １２８．３    １１５．８
パンテチン（50）                     １２５．８    １０７．２    １３６．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
　ソイステロール、塩酸ピリドキシン、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、タウリン、イノシトールヘキサニコチネート及びパンテチンに、従来公知のニンジン及びアスコルビン酸と同等又はそれ以上の、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上効果が発現する。