(57)【要約】【課題】　新抗真菌・寄生体化合物および治療法を提供すること。【解決手段】　次式（１）の化合物、特にジデオキシ型（Ｒ＝Ｈ）を提供する。【化１】2004115540.tif 000076（式中、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；Ｒ’’は、メチルまたは水素；Ｒは、ヒドロキシまたは水素；Ｒ1は、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；Ｒ7は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキシ；Ｒ2は、新アシル側鎖；をそれぞれ示す）【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004115540.tif 000069
［式中、
　Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
　Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水素；
　ＲとＲyは、独立にヒドロキシまたは水素；
　Ｒ1は、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
　Ｒ7は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
　シ；そして
Ｉ）Ｒ2は、式
【化２】
2004115540.tif 000070
で表される置換ベンゾイル基
（式中、
　　Ａ）Ｒ3は、式
　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
　（ここに、ｍとｎは、２から４までの整数、ｐは、０または１）
　で表されるポリオキサアルキル基；または
　　Ｂ）Ｒ3は、式
　　−Ｙ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
　（ここに、Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−）
　で表される不飽和炭化水素基；または
　　Ｃ）Ｒ3は、式−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｇの基、（ここにｍは、上に定義した
　　通り、Ｇは、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキルまたはＣ7〜Ｃ14トリシクロアル
　　キル）；または
　　Ｄ）Ｒ3は、キノリル）であるか、または
ＩＩ）Ｒ2は、式
【化３】
2004115540.tif 000071
で表されるアシル基
（式中、
　Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−または炭素炭素間結合；
　　Ａ）Ｒ4は、水素、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、ナフチル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルまたはフェニル；または
　　Ｂ）Ｒ4は、置換フェニルであって、置換基がアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、式
　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）
で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるもの；または
　Ｃ）Ｒ4は、置換フェニルであって、置換基が、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシであるもの；または
　Ｄ）Ｒ4は、置換Ｃ1〜Ｃ12アルコキシであって、置換基がＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルアミノ、式
　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）
で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるもの；または
　Ｅ）Ｒ4は、式　−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8
　（ここに、Ｒ8は、フェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ）
の基で置換されたＣ1〜Ｃ12アルコキシ；または
　Ｆ）Ｒ4は、式　−Ｏ−（ＣＨ2）p'−Ｗ−Ｒ5
　ここに、ｐ’は、２から４の整数；Ｗは、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノ；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、ベンジル、またはＣ3〜Ｃ12シクロアルキルメチル
で表される基；または
　Ｇ）Ｒ4は、式　−Ｙ−Ｒ6
　ここに、Ｙは、前記と同意義；
　　Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、（アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ2）p'−Ｗ−Ｒ5、またはフッ素、ブロモ、ヨード、またはクロロで置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ）で置換されたフェニルであるか
　Ｒ6は、式
　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）
　　で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニル）であるか；またはＩＩＩ）Ｒ2は、式
【化４】
2004115540.tif 000072
（ここに、Ｒxは、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシまたは式
　　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）
で表されるポリオキサアルキル基である）で表わされる基；または
ＩＶ）Ｒ2は、式
【化５】
2004115540.tif 000073
（ここに、Ｒ9は、フェニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ1〜Ｃ12アルコキシ）で表される基；または
Ｖ）Ｒ2は、Ｒ4で置換されたナフトイルである。
但し、
　Ｒ’がメチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
　Ｒ’’がメチル；
　Ｒ’’’がメチル；
　Ｒyがヒドロキシ；
　Ｒがヒドロキシ；であって
　ａ）Ｒ1がヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ7がヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキシであるか、または
　ｂ）Ｒ1が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ7がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキシ
である時には、
　Ｒ2は、
　ｉ）式
【化６】
2004115540.tif 000074
　（ここに、Ｒ3は、−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）（ここで、ｐ＝０である）で示される基ではなく、
　ｉｉ）式
【化７】
2004115540.tif 000075
　（ここに、Ｚは炭素炭素結合または−Ｏ−、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ）で示される基でもなく、そして
　ｉｉｉ）Ｒ4で置換されたナフトイル（ここに、Ｒ4は水素、フェニル、また
　　　　　はＣ1〜Ｃ12アルコキシ）でもない。］
　　　　　で示される化合物およびその医薬的に無毒な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
　本発明は、環状ペプチド抗真菌剤、殊にエチノカンジン族の環状ペプチド抗真菌剤のアシル誘導体；真菌および寄生体感染症治療法；およびこの方法に有用な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
　この発明が提供する化合物は、それが種々の微生物の培養で製造する環状ペプチド抗真菌剤から誘導するので、半合成抗真菌剤である。多数の環状ペプチド抗真菌剤が公知である。その中には、エチノカンジンＢ（Ａ３０９１２Ａ）、アクレアシン、ムルンドカンジン、スポリオファンジン、Ｌ−６７１３２９、ＦＲ９０１３７９およびＳ３１７９４／Ｆ１がある。これらの抗真菌剤はすべて、環状ヘキサペプチド殻または骨格、環状アミノ酸の一つのアミノ基、その殻または骨格から出る側鎖をなす脂肪酸アシル基を持つ点が構造的特徴である。例えば、エチノカンジンＢはリノレオイル側鎖を持ち、アクレアシンはパルミトイル側鎖を持つ。環状ヘキサ−ペプチドのこの脂肪酸側鎖は、酵素的脱アシル化で除去され、遊離の骨格（式（１）でＲ2が水素のものを、以後こう呼ぶ）を提供することができる。この骨格のアミノ基を再アシル化すると、半合成抗真菌剤化合物を提供する。例えば、エチノカンジンＢ骨格は、ある種の非天然側鎖基で再アシル化する時、多数の抗真菌剤を提供する（デボノ、米国特許第４２９３４８９号参照）。このような抗真菌剤化合物の中には、シロファンジンがあり、式（１）中、Ｒがメチル、Ｒ1が水素、Ｒ2がｐ−（ｎ−オクチルオキシ）ベンゾイルで表される。
【０００３】
　環状ヘキサペプチドの酵素的脱アシル化は、アボット等、米国特許第４２９３４８２号に記載のアクチノプラネス・ユタヘンシス（Actinoplanes utahensis）および関連微生物により生産される脱アシル化酵素で実施される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
　本発明は、たとえば、病原性カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対して、強化された抗真菌および抗寄生体力価を授ける独特の側鎖アシル基を持つ、アシル化環状ヘキサペプチドを提供する。また、アミナール基およびベンジル性ヒドロキシ基を除去して、式（１）（Ｒ＝Ｈ）のジデオキシ化合物とする方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
　本発明が提供する化合物は、下式（１）で表される：
【０００６】
【化８】
2004115540.tif 000002
【０００７】
［式中、
　Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
　Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水素；
　ＲとＲyは、独立にヒドロキシまたは水素；
　Ｒ1は、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
　Ｒ7は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキシ；そして
　Ｉ）Ｒ2が次式で表される置換ベンゾイル基で、
【０００８】
【化９】
2004115540.tif 000003
【０００９】
　　　Ａ）Ｒ3は、次式で表されるポリオキサアルキル基
　　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
　　　（ここに、ｍとｎは、２から４までの整数、ｐは、０または１）；
　　　Ｂ）Ｒ3は、次式で表される不飽和炭化水素基
　　　−Ｙ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
　　　（Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−）；
　　　Ｃ）Ｒ3は、式−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｇの基（ここにｍは、上に定義した通
　　　り、Ｇは、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキルまたはＣ7〜Ｃ14トリシクロアル
　　　キル）；
　　　Ｄ）Ｒ3は、キノリル）であるか、または
ＩＩ）Ｒ2が次式で表されるアシル基
【００１０】
【化１０】
2004115540.tif 000004
【００１１】
（ここに、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、
　−ＣＨ2−または炭素炭素間結合；
　　　Ａ）Ｒ4は、水素、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、ナフチル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルまたはフェニルであるか；
　　　Ｂ）Ｒ4は、置換基としてアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、次式で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニル
　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）を持つフェニル；
　　　Ｃ）Ｒ4は、置換基として、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシを持つフェニル；
　　　Ｄ）Ｒ4は、置換基として、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルアミノ、次式で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニル
　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）
　　を持つＣ1〜Ｃ12アルコキシ；
　　　Ｅ）Ｒ4は、次式の基で置換されたＣ1〜Ｃ12アルコキシ；
　　　　　−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8
　　（ここに、Ｒ8は、フェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ）
　　　Ｆ）Ｒ4は、次式で表される基
　　　　　−Ｏ−（ＣＨ2）pＰ’−Ｗ−Ｒ5
　　（ここに、ｐ’は、２から４の整数；Ｗは、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノ；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、ベンジル、またはＣ3〜Ｃ12シクロアルキルメチル）；
　　　Ｇ）Ｒ4は、次式で表される基　−Ｙ−Ｒ6
　　ここに、Ｙは、前記と同意義；
　　　Ｒ6は、置換基として、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、インダニル、フルオレニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＰ’−Ｗ−Ｒ5、フッ素、ブロモ、ヨード、またはクロロ置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシで置換されたフェニルであるか、
　　　Ｒ6は、置換基として、次式で表される基を持つフェニル
　　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
　（ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）；
　ＩＩＩ）Ｒ2は、次式を持つ基
【００１２】
【化１１】
2004115540.tif 000005
【００１３】
式中、Ｒxは、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシまたは次式で表されるポリオキサアルキル基
　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）；
　ＩＶ）Ｒ2は、次式を持つ基
【００１４】
【化１２】
2004115540.tif 000006
【００１５】
（ここに、Ｒ9は、フェニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ1〜Ｃ12アルコキシ）；または
Ｖ）Ｒ2は、Ｒ4で置換されたナフトイルである。
但し、
　Ｒ’がメチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
　Ｒ’’がメチル；
　Ｒ’’’がメチル；
　Ｒyがヒドロキシ；
　Ｒがヒドロキシ；であって
　　ａ）Ｒ1がヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ7がヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキシであるか、または
　　ｂ）Ｒ1が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ7がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキシ
のどちらかである時に限り、
　　Ｒ2は、ｉ）次式の基ではなく
【００１６】
【化１３】
2004115540.tif 000007
【００１７】
（ここに、Ｒ3が−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキルで、ｐ＝０）；
　ｉｉ）次式の基でもなく
【００１８】
【化１４】
2004115540.tif 000008
【００１９】
（ここに、Ｚが炭素炭素間結合または−Ｏ−で、Ｒ4がＣ1〜Ｃ12アルコキシ）
　ｉｉｉ）Ｒ4で置換されたナフトイルでもない（ここでは、Ｒ4は、水素、フェニル、またはＣ1〜Ｃ12アルコキシ）
　ものとする。
【００２０】
　更に、本発明の化合物を用いて寄生体および真菌の活動を阻止する組成物と方法およびこの化合物のジデオキシ体の製造法も提供する。
【発明の効果】
【００２１】
　式（１）で表される化合物は、公知のＮ−アシルヘキサペプチド抗真菌剤よりも優れた性質を持つ。例えば、全身性抗真菌剤にとって重要な性質である経口生物学的利用能を示す。また、式（１）のＮ−アシル化合物の多くは、強化された抗真菌作用と強化された水溶性を持つ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
　詳細な説明
　用語「Ｃ1〜Ｃ12アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル基のような、直鎖または分枝鎖のアルキル炭化水素基を示す。　
【００２３】
　用語「Ｃ2〜Ｃ12アルケニル」は、　ビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−ブテン−１−イルなどのような基を示す。
【００２４】
　用語「Ｃ2〜Ｃ12アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ペンチニル、ブチニルなどのような基を示す。　
【００２５】
　用語「Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、ｔ−ブチルチオなどのような基を示す。　
【００２６】
　用語「Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ」は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘプトキシ、オクチルオキシ、ドデシルオキシなどのような直鎖または分枝鎖のオキシアルキル基を示す。　
【００２７】
　用語「Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ」は、シクロプロポキシ、シクロブトキシなどのような基を示す。　
【００２８】
　用語「Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルなどのような基を示す。
【００２９】
　用語「Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル」　、と「Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル」は、上記が、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護アミノ、Ｃ1〜Ｃ7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、フェニル、置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ12アルコキシで一重または二重に置換されたものを意味する。　
【００３０】
　用語「置換フェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチルまたはＮ−（メチルスルホニルアミノ）から選んだ基１個、２個または３個で置換されたフェニルを表す。
【００３１】
　用語「Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような基を示す。　
【００３２】
　用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−ブチルアミノなどのような基を示す。　
【００３３】
　用語「ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ」は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノなどの３級アミノ基のような基を示す。　
【００３４】
　用語「Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルアミノ」は、Ｃ1〜Ｃ12カルボン酸から誘導されるアシルアミノ基のような基を示し、ホルムアミド、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどが例示される。　
【００３５】
　用語「Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキルメチル」は、前記Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルが更にメチルに置換したものを示す。
【００３６】
　用語「Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル」と「Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル」は、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−エン−２−イル、ビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イル、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル、アダマンチルなどのような基を示す。　
【００３７】
　用語「ジデオキシ」は、式（１）で、Ｒ＝Ｈの化合物を示す。　
【００３８】
　寄生体および真菌活性阻止方法に関して使われるような用語「阻止」は、その正常の定義、すなわち、停止、遅延または予防的な阻害または予防を意味する。
【００３９】
　寄生体および真菌の活動に関して使われるような用語「活動」は、その成長および特性の表現およびその寄生体または真菌の存在による結果を含む。
【００４０】
　用語「接触」は、本発明の化合物と寄生体または真菌とを接触させて寄生体および真菌の活動を阻止する方法に関して使われるものであるが、その正常の定義を意味する。しかし、この用語は、阻止機構のようなこれ以上の方法上の限定は暗示しない。そしてこの方法は、寄生体および真菌の活動をこの化合物とその特有の抗寄生体性および抗真菌性の働きで阻止すると言うこの発明の本質を含むように定義される。言い換えれば、この方法で使われる化合物は、そのような阻止を引き起こす薬である。
【００４１】
　式（１）中、Ｒ2で表されるアシル基の例は、たとえば、２−メトキシエトキシ（ｐ＝０、ｍ＝１）、２−エトキシエトキシ、２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ（ｍ＝２、ｐ＝１、ｎ＝２）、３−（２−エトキシエトキシ）−プロポキシ、３−（２−メトキシエトキシ）ブトキシ基などのようなポリオキサ−アルキル基で置換されたベンゾイル基である。　
【００４２】
　Ｒ2が不飽和炭化水素基−Ｙ−（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）で置換されたベンゾイルであるＲ3基の例は、たとえば、アセチレン性基−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）およびシス型またはトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）を含み、たとえば、プロペニル、ブテニル、ヘキセニル、デセニルなど；プロピニル、ブチニル、ヘキシニル、ウンデセニルなどのアルキレンを含む。
【００４３】
　Ｒ2が次式で表される基であるアシル基の例は、
【００４４】
【化１５】
2004115540.tif 000009
【００４５】
ジフェニルエーテル（Ｚ＝−Ｏ−）、ジフェニルアセチレン（Ｚ＝−Ｃ≡Ｃ−）、スチルベン（Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）およびビフェニル（Ｚ＝炭素−炭素結合）である。Ｚが炭素炭素間結合、すなわち、フェニルフェニル間結合であるこのビフェニルの例の中には、４−［４−（ブチルオキシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（シクロヘキシルエトキシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（ｎ−ヘキシルオキシ）−フェニル］ベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、４−［４−（１１−アミノ−ウンデシルオキシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（１１−ホルムアミドウンデシルオキシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（イソペンチルオキシ）フェニル］ベンゾイルなどがある。Ｚが酸素原子である上式のジフェニルエーテルアシル基Ｒ2
　の例は、４−（４−ブチルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４−（４−ヘキシルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４−（４−エトキシフェノキシ）ベンゾイル、４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４−［４−（３−クロロブチルオキシ）フェノキシ］ベンゾイル、４−（４−ドデシルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニノキシ］ベンゾイルなどである。Ｚがアセチレン性結合またはエチレン結合であるジフェニルアセチレンおよびスチルベンアシル基Ｒ2の例は、４−スチリルベンゾイル、４　−（４−メトキシスチリル）ベンゾイル、４−（４−ブチルオキシスチリル）ベンゾイル、４−（フェニルエチニル）ベンゾイル、４−（４−エトキシフェニルエチニル）ベンゾイル、４−（シクロヘキシルオキシフェニルエチニル）ベンゾイルなどである。Ｚが炭素炭素間結合で、Ｒ4が式−Ｏ−（ＣＨ2）pＰ’−Ｗ−Ｒ5　で表される上式で表されるアシル基Ｒ2の例は、４−［４−［２−（Ｎ−シクロ　ヘキシルピペリジン−４−イル）エトキシ］フェニル］ベンゾイル、４−［４−［２−（Ｎ−ヘキシルピペリジン−４−イル）エトキシ］フェニル］ベンゾイル、４−［４−［２−（４−ベンジルピペリジノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイル、４−［４−［２−（４−シクロヘキシルピペリジノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイルなどのジフェニルアシル基である。Ｒ4が式−Ｙ−Ｒ6で表されるアシル基の例は、４−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（フェニルエチニル）フェノキシ］ベンゾイル、４−［４−（ヘキシニル）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（スチリル）フェノキシ］ベンゾイル、４−［４−（４−ベンジルフェニルエチニル）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（４−（４−メチルピペリジノ）エトキシ］フェニル］エチニル］フェニル］ベンゾイルなどのアシル基を含む。Ｒ4が式−Ｏ−（ＣＨ2）pＰ’−Ｗ−Ｒ5で表されるア　シル基は、ピペリジンおよびピペラジンヘテロ環基の塩基性アミノ基が塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸およびスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、イソフタル酸、サリチル酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸などの酸のような有機酸などと共に塩を作る。
【００４６】
　以下の表は、式（１）で表される他の環状ペプチドの例を含む。表１は、アシル基Ｒ2が次式のものである環状ペプチドの例を含む。
【００４７】
【化１６】
2004115540.tif 000010
【００４８】
　次の表２は、Ｒ2が次式で表される式（１）の化合物を掲載する。
【００４９】
【化１７】
2004115540.tif 000011
【００５０】
　次の表３は、Ｒ2が表２で示される式のもので、Ｒ4が式−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｗ−Ｒ5で表される式（１）の化合物を例示する。
【００５１】
【化１８】
2004115540.tif 000012
【００５２】
　式（１）で表されるアシルシクロヘキサペプチドは、抗寄生体活性を示す。例えば、特に病原性真菌カンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・パラプシロシスに対して活性である。また、アスペルギルス・フミガタスに対しても顕著な活性を示す。これらは、試験管内でも生体内でも活性であるから、全身性真菌感染症の撲滅に有効である。　
【００５３】
　本発明の化合物は、また免疫不全症の患者における日和見感染症の第一次的な原因となる微生物の生育を阻止する。例えば、本発明の化合物は、エイズ患者のニュウモシティス肺炎の原因菌であるニュウモシスティス・カリニの生育を阻止する。　
【００５４】
　本発明の化合物の抗真菌活性は、試験管内では、標準的寒天希釈試験とデイスク拡散試験で測定され、被検化合物の最小阻止濃度が得られる。全身性真菌感染症の処置における被検化合物の有効用量を測定するためには、マウスにおける標準的生体内試験を用いる。
【００５５】
　下記表４Ａ〜Ｅは、本発明化合物のカンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・パラプシロシスに対する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）をミリリットル当りミクログラム（ｍｃｇ／ｍｌ）で、そしていくつかの化合物については、マウスにおける有効用量ＥＤ50を含む。　　　
【００５６】
　
　表４Ａ〜Ｅでは、Ｒ’＝ＣＨ3、Ｒ’’＝ＣＨ3、Ｒ’’’＝ＣＨ3、Ｒy＝ＯＨ、Ｒ7＝ＯＨ、Ｒ1＝Ｈである。表４Ａ〜Ｄでは、Ｒ＝ＯＨであるが、表Ｅでは、Ｒ＝　Ｈである。　
【００５７】
　表４Ａでは、Ｒ2は、下式のものである。
【００５８】
【化１９】
2004115540.tif 000013
【００５９】
（Ｒ3は、表４に示されている）
　表４Ｂでは、Ｒ2は、下式の基である。
【００６０】
【化２０】
2004115540.tif 000014
【００６１】
（Ｚは−Ｏ−で、Ｒ4は、前記と同意義）
　表４Ｃでは、Ｚが炭素炭素間結合である以外は表４Ｂと同じである。
【００６２】
　表４Ｄでは、前記定義のＲ2を持つ化合物の活性を示す。
【００６３】
　表４Ｅでは、前記のＲ2を持つジデオキシ（Ｒ＝Ｈ）化合物を例示する。
【００６４】
【化２１】
2004115540.tif 000015
【００６５】
【化２２】
2004115540.tif 000016
【００６６】
【化２３】
2004115540.tif 000017
【００６７】
【化２４】
2004115540.tif 000018
【００６８】
【化２５】
2004115540.tif 000019
【００６９】
【化２６】
2004115540.tif 000020
【００７０】
【化２７】
2004115540.tif 000021
【００７１】
【化２８】
2004115540.tif 000022
【００７２】
【化２９】
2004115540.tif 000023
【００７３】
　ジデオキシ化合物以外の本発明の化合物（式（１））は、Ｒ2が水素である式
　（１）で表される環状ヘキサペプチドのアミノ骨格で製造される。このアミノ骨格は公知の天然物からその天然化合物の脂肪酸側鎖を除去する公知の酵素的脱アシル化によって得られる。例えば、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝メチル、Ｒ＝ＯＨ、Ｒyがヒドロキシ、Ｒ1がＨ、Ｒ7がＯＨでＲ2がリノレオイルである式（１）によっ　て表すことのできるエチノカンジンＢは、米国特許第４２９３４８２号と第４３０４７１６号に記載の微生物アクチノプラネス・ユタヘンシスが生産する脱アシル化酵素で脱アシル化されてエチノカンジンＢ骨格（Ｒ2＝Ｈ）を提供する。
【００７４】
　Ｎ−脱アシル化されてアミノ骨格出発物質を提供する公知天然環状ヘキサペプチドには、エチノカンジンＢ（別名Ａ−３０９１２Ａ）、アクレアシン（パルミトイル側鎖）、テトラヒドロエチノカンジンＢ（ステアロイル側鎖）、ムルンドカンジン（分枝Ｃ15側鎖）、Ｌ−６７１３２９（Ｃ16分枝側鎖）、　Ｓ３１７９４／Ｆ１（テトラデカノイル側鎖）、スポリオフンジン（Ｃ15分枝側鎖）およびＦＲ９０１３７９（パルミトイル側鎖）を含む。Ｎ−脱アシル化で得られるアミノ骨格は、次に公知のアミノアシル化操作を用いてアシル化され、Ｒ2が前記定義　のアシル基を表す式（１）で表されるＮ−アシル環状ヘキサペプチドを提供する。アシル化剤はカルボン酸ＲＣＯＯＨの、好ましくは２，４，５−トリクロロフェニルエステルのような活性エステルである。Ｒ2ＣＯＯＨ前駆体は、ニトリル　Ｒ2ＣＮまたはエステルＲ2ＣＯＯＣ1〜Ｃ4アルキルの加水分解によって製造される。これらのニトリルおよびエステル中間体は、公知の方法で製造される。
【００７５】
　表５〜１０のアルコキシ芳香族（すなわち、フェニルおよびビフェニル）化合物は、下記二操作の一つによって製造される：
　Ａ．ヒドロキシ芳香族化合物（１当量）をアセトニトリル（２００〜３００ｍｌ）にとかし、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムのような塩基（１当量）を加える。アルキル基の臭化物、ヨウ化物またはトルエンスルホニル化物（１当量）を次に加え、溶液を６時間還流する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をエーテルと２Ｎ−水酸化ナトリウムに溶かす。エーテル層を硫酸マグネシウム上乾燥し、蒸発してアルコキシ芳香族生成物を得る。
【００７６】
　Ｂ．ヒドロキシ芳香族化合物（１当量）、アルキルアルコール（１当量）およびトリフェニルホスフィン（１当量）をテトラヒドロフラン（２００〜３００ｍｌ）に溶かし、アゾジカルボン酸ジエチル（１当量）を室温で１０分間に滴加する。１７時間後、溶媒を減圧除去し、残渣をエーテルに溶かす。有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して生成物を得、これをエーテル／ペンタンから結晶化するか、もし生成物が三級アミンを含むときは、塩酸塩を造り、メタノール／酢酸エチルから結晶化させる。
【００７７】
【化３０】
2004115540.tif 000024
【００７８】
【化３１】
2004115540.tif 000025
【００７９】
【化３２】
2004115540.tif 000026
【００８０】
【化３３】
2004115540.tif 000027
【００８１】
　表１１〜１４に含まれるアルキニルおよびアルケニル芳香族化合物は下記操作によって製造される：
　芳香族基の臭化物、ヨウ化物またはトリフルオロメタンスルホニル化物を窒素気下、アセトニトリル（６００ｍｌ／芳香族反応物０．１モル）に溶かす。アルキンまたはアルケン（１当量）、トリエチルアミン（２当量）、塩化パラジウム（０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（０．１当量）およびヨウ化第一銅（０．０２５当量）を加え、溶液を１７時間還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテル（３００ｍｌ）中、かきまぜる。固体を濾去し、濾液を１Ｎ−塩酸溶液で洗う。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥し、蒸発して生成物を得る。
【００８２】
【化３４】
2004115540.tif 000028
【００８３】
【化３５】
2004115540.tif 000029
【００８４】
　表１５に掲載する芳香族ホウ素酸は、下記操作によって製造した。　
【００８５】
　芳香族ハロゲン化物（１当量）をテトラヒドロフラン溶媒中、−７８℃に冷却する。ブチルリチウム（１．２当量）を加える。１５分後、ホウ酸トリイソプロピル（２当量）を加え、１０分間撹拌後、冷浴を除く。反応物を室温まで温め、水を加えて反応を止め、続いて１Ｎ−ＨＣｌを加える。有機層を減圧濃縮すると固体の沈殿が生じ、これを濾取する。この固体をヘキサンで洗えば、純ボロン酸を得る。
【００８６】
　表１６に掲載するターフェニルエステルは、下記の方法で作った。
【００８７】
　芳香族ボロン酸（１当量）、４−ヨード安息香酸メチル（１当量）および炭酸カリウム（１．５当量）を、窒素を通じておいたトルエン溶媒中で混合した。或るいは、ヨードソ安息香酸のトリクロロフェニルエステルを使ってもよい。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３当量）を加え、７時間還流した。溶液のデカンテーションで炭酸カリウムを除き、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルとかきまぜ、生成物の固体を濾取した。
【００８８】
【化３６】
2004115540.tif 000030
【００８９】
　表５〜１６に記載する芳香族ニトリルまたはカルボン酸エステルは、下記二種の加水分解操作の一つでカルボン酸に変換できる。
【００９０】
　Ａ．芳香族ニトリルをエタノールと過剰の５０％水酸化ナトリウム溶液に溶かし、２時間還流する。固体が沈殿するまで水を加える。沈殿を濾取し、ジオキサンと６Ｎ−塩酸溶液に加え、１７時間還流する。水を加え、結晶するカルボン酸生成物を濾取し、減圧下に乾燥する。
【００９１】
　Ｂ．カルボン酸メチルエステルをメタノ−ルにとかし、過剰の２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加え、溶液を５時間還流する。溶液を過剰の塩酸で酸性化し、沈殿が生じるまで水を加える。カルボン酸を濾取し、減圧乾燥する。
【００９２】
　カルボン酸を表１７〜２５に示す下記一般操作によって、２，４，５−トリクロロフェニルエステルに変換する：
　芳香族酸（１当量）、２，４，５−トリクロロフェノール（１当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１当量）を塩化メチレンに溶かす。混合物を１７時間撹拌後、濾過する。濾液を蒸発乾固し、残渣をエーテルに溶かし、濾過し、結晶化が始まるまでペンタンを加える。結晶性生成物を濾取し、減圧乾燥する。
【００９３】
【化３７】
2004115540.tif 000031
【００９４】
【化３８】
2004115540.tif 000032
【００９５】
【化３９】
2004115540.tif 000033
【００９６】
【化４０】
2004115540.tif 000034
【００９７】
　式（１）のジデオキシ化合物は、ベンジル性およびアミナール性ヒドロキシ基を除去によって製造する。この方法は、ジデオキシ以外の式（１）の化合物（ここにＲ2は水素またはアシル）とトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素エーテレート、好適なのはトリフルオロ酢酸、のような強酸および水素化シアノボロンまたはトリエチルシラン、好適なのはトリエチルシラン、のような還元剤との反応を含む。反応は、−５と７０℃の間の温度で塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸、好適なのはジクロロメタン、のような適当な溶媒中で起きる。基質１モル当り、酸は、２から６０モル量、還元剤は、２から６０モル量存在させるのがよい。この方法は、アミナールおよびベンジル性水酸基の選択的除去をもたらす。
【００９８】
　式（１）で表される化合物は、以前に知られているＮ−アシルヘキサペプチド抗真菌剤よりも優れた性質を持つ。例えば、一般にこの化合物は、全身性抗真菌剤にとって重要な性質である経口生物学的利用能を示す。また、式（１）のＮ−アシル化合物の多くは、強化された抗真菌作用と強化された水溶性を持つ。
【００９９】
　式（１）で表されるＮ−アシルヘキサペプチドのあるものの中には、本発明の好適な態様がある。Ｒ2が下式のジフェニルアシル基である化合物は、好適な抗真菌剤である。
【０１００】
【化４１】
2004115540.tif 000035
【０１０１】
ここに、Ｚは、炭素炭素間結合で、Ｒ4は、アルコキシ、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアルコキシ基
また、Ｚが炭素炭素間結合、Ｒ4が−Ｙ−Ｒ6、Ｒ6がＣ1〜Ｃ12アルキルフェニルまたは置換フェニル、Ｙがアセチレン性結合であるもので表される時も、好適な化合物である。
【０１０２】
　Ｚが炭素炭素間結合、Ｒ4が−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｗ−Ｒ5、ここではＷはピペリジン基、で表される時は、Ｎ−アシルヘキサペプチドの別の好適な群である。
【０１０３】
　上記で第一に指摘した基の好適化合物の例は、４−（４−アルコキシフェニル）ベンゾイル、このアルコキシ基は、好ましくはＣ5〜Ｃ10アルコキシ基またはＣ3〜Ｃ7アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシ、を含む。この種の好適化合物の例は、Ｒ2が４−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）ベンゾイル、４−（４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）ベンゾイル、４−（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）ベンゾイル、４−［４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）フェニル］ベンゾイルおよび４−［４−（２−シクロヘキシルオキシエトキシ）フェニル］ベンゾイルである式１で表される。
【０１０４】
　上記で第二に指摘した、Ｒ4が−Ｙ−Ｒ6である好適化合物の例は、４−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ベンゾイルおよび４−［４−（ｎ−ブチルエチニル）フェニル］ベンゾイルを含む。　
【０１０５】
　Ｒ4が−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｗ−Ｒ5を表す本発明の好適な化合物の例は、Ｒ2が下式を持つ時に表される。
【０１０６】
【化４２】
2004115540.tif 000036
【０１０７】
ここに、Ｗ−Ｒ5は、ピペリジノ、４−ｎ−プロピルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノ、４−シクロヘキシルピペリジノ、４−シクロヘキシルメチルピペリジノ、および塩酸塩、硫酸塩または燐酸塩のような医薬的に受容し得る酸付加塩
　好適なシクロヘキシルペプチド化合物は、Ｒ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が前記の好適なアシル基である式１で表される。
【０１０８】
　表２６には、もっとも好適なＲ2置換基を掲載する、ここで、Ｒ＝Ｒ7＝Ｒy＝ＯＨ、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｈである。
【０１０９】
【化４３】
2004115540.tif 000037
【０１１０】
　この発明が提供するＮ−アシルヘキサペプチドは、全身性感染および皮膚感染両真菌感染症の治療に有用である。それ故、この発明は、また宿主に抗真菌的に有効で無毒な量の式１で表されるＮ−アシルシクロヘキサペプチドを投与することからなるヒトおよび動物の真菌感染症の治療法をも提供する。好適な抗真菌法は、式１でＲ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素でＲ2が前記の好適なアシル基である　Ｎ−アシルヘキサペプチド化合物を投与することを含む。
【０１１１】
　抗真菌化合物は、たとえば、筋肉内、腹腔内または皮下など非経口的に、または経鼻腔的に、経口的にまたは皮膚感染では局所的に、投与できる。投与量は、もちろん感染症の性状と重篤度、宿主の年齢や一般健康状況、および特定の宿主の特定の抗真菌剤に対する耐性のような要因に依存して変化する。同様に、特定の治療用量は、そのような要因によって変化するであろうし、単回日用量または日に多数回投与してもよい。その治療は、約２〜３日から約２〜３週間またはそれ以上続けてもよい。
【０１１２】
　この発明は、また、本発明の抗真菌化合物を投与するのに有用な医薬的組成物をも提供する。この組成物は、式１で表されるＮ−アシルヘキサペプチドまたはその医薬的に受容し得る、無毒な塩および医薬的に受容し得る担体を含む。
【０１１３】
　非経口投与には、この組成物は、式１の化合物と脱イオン水、生理的食塩水、５％デキストローズおよび他の常用の希釈剤のような生理学的に受容し得る希釈剤を含む。組成物は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたは他の公知の溶解剤のような溶解剤を含有してもよい。この組成物は、乾燥粉末剤または凍結乾燥粉剤の形の抗真菌剤と添加物を含む無菌バイヤル剤としてもよい。使用前に、生理的に受容し得る希釈剤を加え、溶液を注射筒に取り、患者に投与する。経口投与には、抗真菌化合物をゼラチンカプセルに詰めるか、錠剤とする。この錠剤は、また結合剤、分散剤または式１の特定の抗真菌剤とその用量のために適する大きさの錠剤を製造するために適当な添加剤を含む。小児科や老人科用には、抗真菌化合物を芳香性の液体懸濁液、溶液または乳液として製剤化してもよい。好適な経口担体系はリネオール酸、クレモフォルＲＨ−６０および水で、好ましくは量（容）で８％リネオール酸、５％クレモフォールＲＨ−６０および８７％滅菌水である。この系に、２．５〜４０ｍｇ／ｍｌ量の化合物を加える。
【０１１４】
　局所投与には、抗真菌化合物を皮膚表面への適用のために乾燥粉末と共に、または溶解性水性液体または非水性液体、たとえばアルコールやグリコールを含む液体組成物に製剤化してもよい。この組成物は、ここで提供される抗真菌方法で使用するのに有用な剤型である。
【０１１５】
　ここで提供されるＮ−アシルシクロヘキサペプチドを上記のようにバイヤル当り約５０ｍｇと約５００ｍｇの間を含む注射用単位用量製剤に、製剤化してもよい。経口用には、カプセルまたは錠剤当り約１００ｍｇと約５００ｍｇの間を含むゼラチンカプセルまたは錠剤として提供できる。
【０１１６】
　本発明の好適な組成物は、Ｒ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が４−［４−（フェニルエチニル）−フェニル］ベンゾイルである式１で表される活性成分をゼラチンカプセルに含むか、または活性成分抗真菌剤として式１でＲ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が４−［４−［２−（４−シクロヘキシルピペリジノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイルまたはその塩酸塩型を錠剤またはゼラチンカプセルに含む。別の好適な組成物は、上記好適化合物が用いられているものである。
【０１１７】
　本発明のさらに別の側面では、ニューモシティス肺炎罹患患者の処置法が提供される。この方法は、微生物ニューモシティス・カリニによる感染症の発症を阻止するために予防的に用いることができる。このＮ−アシル環状ペプチドは、非経口的に、たとえば、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、または腹腔内（ｉ．ｐ．）注射に、または経口的に、または肺への気管に直接吸入によって、投与できる。環状ペプチドをこの化合物のエアロゾルスプレー製剤の吸入によって投与するのも好ましい。
【０１１８】
　環状ペプチドの有効量は、患者体重の約３ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間であろう。投与量は、治療期間を通じて単回日用量または一日複数回、たとえば一日２回、３回または４回でもよい。個々の用量、投与経路、投与回数および治療期間は、感染症の重さと程度、患者の年齢と一般状況、患者の治療に対する反応および患者がこの医薬に対する耐性のような要因によって変るであろう。ＡＩＤＳ患者のＰＣＰ感染症は、感染の性質により、高度に難治性であることが知られている。例えば、重症の進行感染症では、気管の内腔表面が感染物で詰まり、肺組織に広く寄生体の生育が起きる。進行感染症の患者は、それ故、長期間高用量を要するであろう。反対に、感染が重くない免疫不全患者でＰＣＰ感受性の患者は、低用量で少回数の予防的用量で処置できる。
【０１１９】
　式１で表される環状ペプチドの活性は、免疫抑制ラットで実証される。検査は一般に以下のように行った。免疫抑制開始１週後、ラット気管内に寄生体を接種し、残りの試験期間中、免疫抑制に保った。予防的処置は、寄生体接種１日後から開始し、治療的処置は、適当なＰＣＰ発症３または４週後に開始した。動物８または１０匹を次の群に分けた：被検化合物投与動物；非処置ニューモシスティス感染対照動物；トリメトプリム−スルファメトキサゾール（ＴＭＰ−ＳＭＸ）処置動物；と非処置、非感染対照動物。種々の処置の効果は、体重と研究期間中における生存の観察および剖検でのＰＣＰの重篤度の測定によって評価した。肺の染色塗沫標本と染色肺ホモジェネートを評価してＰ．カリニ感染症の重篤度を判定した。
【０１２０】
　検査で使った免疫不全ラットは、以下のように作った。体重各１２０〜１４０ｇの雌ルイスラットをメチルプレドニゾロンアセテート第１週４ｍｇ／１００ｇ、第２週３ｍｇ／１００ｇ、以後２ｍｇ／１００ｇの用量で免疫抑制した。非感染対照ラットを除く全ラットに重症感染動物（感染評点６）の肺から得、低温保存（液体窒素）接種物として保持したＰ．カリニ（栄養型、前嚢子および嚢子）＞１０5から１０6個の間を含むダルベコの修飾イーグル培地０．１ｍｌから０．２ｍｌを気管ないに接種した。ラットを免疫抑制に維持し、被検化合物での治療開始３から４週前にＰＣＰを発症させた。各週体重を記録し、動物間で体重減少百分率の分布が近似するように処置群分けをした。ラットを２から３週被検化合物で処置後、剖検した。予防研究には、被検化合物の摂取を気管内摂取の１日後から始め、ラット剖検まで続けた。
【０１２１】
　被検化合物の評価期間に続き、ラットを解剖し、検査結果をギムザ染色、銀メテナミン染色印象（スタンプ）塗沫および／または銀メテナミン染色肺ホモジェネート（下記参照）で評価した。解剖は以下に従って行った。被検ラットをケタミン塩酸塩とキシラジンの混合物で麻酔し、次に右心胞から放血した。腹腔と胸腔内の内蔵の巨視的病変を調べた。　　　
【０１２２】
　
　各ラットの左葉からの肺組織の一部を取り、下記の印象塗沫標本を作成した。ギムザ染色印象塗沫標本を寄生体（栄養型、前嚢子および嚢子）の総数を計数した。処置が抗ニューモシスティス活性を示した群（ギムザ染色スライドからの感染評点で判断して）中のラットと対照群のラットからの印象塗沫標本を微生物の嚢子壁に特有の染色であるメタミン銀染色をした。印象塗沫標本を乱数化し、番号を付け、次に評価した。感染評点は、以下の通り。
【０１２３】
【化４４】
2004115540.tif 000038
【０１２４】
評点６は、＞１０００微生物／視野（多数のため計数不能）を含む印象塗沫標本を示す感染のために残しておいた。ギムザ染色スライドは、顕微鏡で最大１００８×までの倍率で調べた。メテナミン銀染色スライドは、最大倍率４００×で調べた。
【０１２５】
　ラット肺組織中の嚢子は、次のように数えた。前記のように各ラットの左葉からの肺組織の一部で印象塗沫標本を作製した。各肺の残りを秤量し、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（４０×肺重量）を満たした管中に入れ、ブリンクマン型組織ホモゲナイザーでホモゲナイズした。この肺ホモジェネート標本２ミクロリットル（ＨＢＳＳ中１：４希釈）をテフロン（登録商標）被覆１２孔スライドの孔中に入れ、メテナミン銀で染色し、嚢子数を印象塗沫標本に関して記したように評点した。
【０１２６】
　
　被検動物における好適なＮ−アシル環状ヘキサペプチド２個の活性と効力を以下に示す。式１でＲ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が４−［４−（フェニ　ルエチニル）フェニル］ベンゾイルである化合物を５ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を１時間づつ週２回５週間エアロゾルとして投与した時、肺のＰ．カリニ嚢子は、９０％減少した。１０ｍｇ／ｋｇを１日２回３週間経口的に投与した時、肺嚢子数は、感染対照と比べて９９％以上減少した。
【０１２７】
　好適なＮ−アシル環状ペプチドを経口または腹腔内注射で投与した時、この化合物は重症感染ラットの肺からＰ．カリニ嚢子を除去するのに有効であった。例えば、この化合物１０または４０ｍｇ／ｋｇを１日２回４、８または１２日間投与した時、重症感染ラットの肺に確認できる嚢子数を９９％以上減らした。同様な効果は、この化合物を腹腔内に１ｍｇ／ｋｇ投与した時に観察された。予防活性を経口的に検定した時、この好適な化合物を感染動物に１ｍｇ／ｋｇの用量で投与した時と高用量の５または４ｍｇ／ｋｇで投与した時の２回の実験の１回では、＞９９％の嚢子減少を示した。
【０１２８】
　Ｒ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が４−［４−［２−（４−シクロヘキ　シルピペリジノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイル塩酸塩である式１で表される本発明の別の好適な化合物もまたＰＣＰの治療に有効である。エアロゾル予防法（６０分処置２回、週２回５週）は、感染免疫不全ラットのＰＣＰ予防に高度に効果的であった。５、１０、２５または５０ｍｇ／ｍｌのエアロゾル溶液によるエアロゾル治療法は、対照に比べて肺嚢子数を＞９９％減少させた。同様な効果が腹腔内投与でも得られた。
【０１２９】
　以下の本発明化合物とその製造法の実施例は、本発明をさらに記述する。
環状ヘキサペプチド骨格のＮ−アシル化
Ａ３０９１２Ａ骨格の誘導体製造は、以下の一般法で行った。この誘導体は、表２７に掲載する。Ａ３０９１２Ａ骨格と２，４，５−トリクロロフェノールエステルをジメチルホルムアミド（２５〜５０ｍｌ）にとかし、室温で１７〜６５時間撹拌する。溶媒を減圧下に除き、残渣をエーテル中でかきまぜ、濾取する。生成物固体を塩化メチレンで洗い、次にメタノールかアセトニトリル水（１：１ｖ／ｖ）かに溶かす。溶液をウォータース６００Ｅセミ分取クロマトグラフィー装置に注入し、ライニンダイナマックス−６０ＡのＣ18逆相カラムを用いた。カラムを２０〜４０％アセトニトリル水から始め、０．５％第二燐酸アンモニウム水（ｗ／ｖ）で未反応のＡ３０９１２Ａ骨格が流出するまで展開（ＵＶ２３０ｎｍで観察、流速２０ｍｌ／分）し、次に緩衝液を除き、アセトニトリル水で生成物を流出した。生成物含有画分を減圧濃縮し、凍結乾燥して純粋な化合物を与える。生成物は、同じＨＰＬＣ装置とウォータースＣ18ミクロボンダパックカラムを用い、ＵＶ２３０ｎｍで観察しつつ、０．５％第二燐酸アンモニウム（ｗ／ｖ）を含む４０％アセトニトリル水で流速２ｍｌ／分で展開した。生成物は、また高速原子衝撃質量分析スペクトル術（ＦＡＢＭＳ）でも分析した。（使用化合物では、Ｒ’＝Ｒ’’　＝Ｒ’’’＝ＣＨ3、Ｒ＝ＯＨ、Ｒy＝ＯＨ、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ7＝ＯＨで、Ｒ2は、記載の通り）。
【０１３０】
【化４５】
2004115540.tif 000039
【０１３１】
【化４６】
2004115540.tif 000040
【０１３２】
【化４７】
2004115540.tif 000041
【０１３３】
　表２７に掲載したような化合物は、さらにフェノール性水酸基を修飾すれば、Ｒ7＝−ＯＰＯ3ＨＮａである表２８の化合物を与える。製法は、下記の通り。リポペプチド（１当量）とピロ燐酸テトラベンジル（２当量）をあらかじめ１３％モレキュラー・シーブスで乾燥しておいたジメチルホルムアミドに溶かした。水酸化リチウム一水和物（５当量）を加え、次に溶液を撹拌しながらＨＰＬＣで観察した。０．５時間目と１時間目に水酸化リチウム（５当量）を加えた。１時間と２時間の間に、氷酢酸で反応を止め、溶媒を減圧下に除去し、残渣をセミ分取Ｃ18逆相カラム上、アセトニトリル水溶出液を用いて精製した。精製された生成物を酢酸ナトリウム（１当量）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を含む酢酸／水（１：１）に溶かした。溶液を水素ガス気下に置き、１時間撹拌した。濾過して触媒を除き、溶液を凍結乾燥して、純粋の最終生成物を得た。純度を分析用ＨＰＬＣで測定し、生成物を高速原子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）で分析した。
【０１３４】
【化４８】
2004115540.tif 000042
【０１３５】
　ジデオキシシクロヘキサペプチドの製造
ジデオキシ化合物の製造は以下の操作で行ってもよい。表２９に誘導体を列挙する。非デオキシシクロヘキサペプチド（式（１）でＲ＝ＯＨでＲ2は水素またはアシル）のジクロロメタン懸濁液に還元剤トリエチルシランのジクロロメタン溶液を加えた。溶液を撹拌、揮発性成分を減圧除去、残渣をジエチルエーテル中、撹拌した。化合物をＨＰＬＣを用いて精製し、生成物を凍結乾燥した。
【実施例】
【０１３６】
　実施例
　ジデオキシシロファンジン
シロファンジン（１０．００ｇ〜９．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁し、トリエチルシラン（９６ｍｌ、６０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を加えた。これにトリフルオロ酢酸（４６．４ｍｌ、６０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液として１５分間に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物反応成分を減圧除去、残渣をジエチルエーテル中でかきまぜた。化合物を逆相ＨＰＬＣで、「プレプＬＣ／システム５００」ユニット（ウォータース社、マサチューセッツ州ミルフォード）により、プレプパック５００／Ｃ18カラム（ウオータース社）を固定相に用いて精製した。カラムは、傾斜濃度移動相としてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１０：９０〜２０：８０ｖ／ｖ）を５００ｐｓｉで展開した。生成物を含む画分を集め、減圧濃縮し、ｐ−ジオキサンから凍結乾燥して、ジデオキシシロファンジン（６．６６ｇ、６８．７％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚＣ49Ｈ72Ｎ7Ｏ15として計算値，９９８．５０８６；実験値，９９８．５１２。ＵＶλ（ＥｔＯＨ）nｍ（ε）２０２．６０（６１０１２）、２５６．２０（１８５６９）
　表２９は、上記のように製造したジデオキシ化合物のＲ2、環状ヘキサペプチドと試薬の量、およびジデオキシ化合物の収率を示す。（Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ＝Ｒy＝Ｒ7＝ＯＨ）；Ｔ．Ｅ．Ｓ．＝トリエチルシラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；数字は重量（グラム）。
【０１３７】
【化４９】
2004115540.tif 000043
【０１３８】
　以下の式：
【０１３９】
【化５０】
2004115540.tif 000044
【０１４０】
で示される化合物（表２７の直前でその製法を説明した）は、表２８の直前の２つのパラグラフで示した様に、そのフェノール性水酸基を修飾してＲ7＝−ＯＰＯ3ＨＮａである化合物を与える。製造される化合物は以下の式：
【０１４１】
【化５１】
2004115540.tif 000045
【０１４２】
で表わされる。この生産物は、ＦＡＢＭＳ（Ｌｉｔ使用）により分析すると１２２６．４８５３にピークを与える（計算値：Ｃ58Ｈ74Ｎ7Ｏ20ＰＬｉ＝１２２６．４８８６）。また、Ｃ１８逆相カラムを使用し、０．５％の酢酸を加えた５５％水性アセトニトリルを用いて２ｍｌ／分で溶出し、２８０ｎｍのＵＶでモニターするＨＰＬＣにかけたところ、この化合物の保持時間は１．７２分であった。
【０１４３】
　好ましい実施態様では、本発明によれば、以下の項（Ａ１）〜（Ａ６）に示される化合物、組成物および方法などが提供される。
【０１４４】
　（Ａ１）　式（１）
【０１４５】
【化５２】
2004115540.tif 000046
【０１４６】
［式中、
　Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
　Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水素；
　ＲとＲyは、独立にヒドロキシまたは水素；
　Ｒ1は、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
　Ｒ7は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
　シ；そして
Ｉ）Ｒ2は、式
【０１４７】
【化５３】
2004115540.tif 000047
【０１４８】
で表される置換ベンゾイル基
（式中、
　　Ａ）Ｒ3は、式
　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
　（ここに、ｍとｎは、２から４までの整数、ｐは、０または１）
　で表されるポリオキサアルキル基；または
　　Ｂ）Ｒ3は、式
　　−Ｙ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
　（ここに、Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−）
　で表される不飽和炭化水素基；または
　　Ｃ）Ｒ3は、式−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｇの基、（ここにｍは、上に定義した
　　通り、Ｇは、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキルまたはＣ7〜Ｃ14トリシクロアル
　　キル）；または
　　Ｄ）Ｒ3は、キノリル）であるか、または
ＩＩ）Ｒ2は、式
【０１４９】
【化５４】
2004115540.tif 000048
【０１５０】
で表されるアシル基
（式中、
　Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−または炭素炭素間結合；
　　Ａ）Ｒ4は、水素、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、ナフチル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルまたはフェニル；または
　　Ｂ）Ｒ4は、置換フェニルであって、置換基がアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、式
　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）
で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるもの；または
　Ｃ）Ｒ4は、置換フェニルであって、置換基が、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシであるもの；または
　Ｄ）Ｒ4は、置換Ｃ1〜Ｃ12アルコキシであって、置換基がＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルアミノ、式
　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）
で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるもの；または
　Ｅ）Ｒ4は、式　−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8
　（ここに、Ｒ8は、フェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ）
の基で置換されたＣ1〜Ｃ12アルコキシ；または
　Ｆ）Ｒ4は、式　−Ｏ−（ＣＨ2）p'−Ｗ−Ｒ5
　ここに、ｐ’は、２から４の整数；Ｗは、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノ；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、ベンジル、またはＣ3〜Ｃ12シクロアルキルメチル
で表される基；または
　Ｇ）Ｒ4は、式　−Ｙ−Ｒ6
　ここに、Ｙは、前記と同意義；
　　Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、（アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ2）p'−Ｗ−Ｒ5、またはフッ素、ブロモ、ヨード、またはクロロで置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ）で置換されたフェニルであるか
　Ｒ6は、式
　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）
　　で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニル）であるか；または
ＩＩＩ）Ｒ2は、式
【０１５１】
【化５５】
2004115540.tif 000049
【０１５２】
（ここに、Ｒxは、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシまたは式
　　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）
で表されるポリオキサアルキル基である）で表わされる基；または
ＩＶ）Ｒ2は、式
【０１５３】
【化５６】
2004115540.tif 000050
【０１５４】
（ここに、Ｒ9は、フェニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ1〜Ｃ12アルコキシ）で表される基；または
Ｖ）Ｒ2は、Ｒ4で置換されたナフトイルである。
但し、
　Ｒ’がメチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
　Ｒ’’がメチル；
　Ｒ’’’がメチル；
　Ｒyがヒドロキシ；
　Ｒがヒドロキシ；であって
　ａ）Ｒ1がヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ7がヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキシであるか、または
　ｂ）Ｒ1が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ7がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキシ
である時には、
　Ｒ2は、
　ｉ）式
【０１５５】
【化５７】
2004115540.tif 000051
【０１５６】
　（ここに、Ｒ3は、−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）（ここで、ｐ＝０である）で示される基ではなく、
　ｉｉ）式
【０１５７】
【化５８】
2004115540.tif 000052
【０１５８】
　（ここに、Ｚは炭素炭素結合または−Ｏ−、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ）で示される基でもなく、そして
　ｉｉｉ）Ｒ4で置換されたナフトイル（ここに、Ｒ4は水素、フェニル、また
　　　　　はＣ1〜Ｃ12アルコキシ）でもない。］
　　　　　で示される化合物およびその医薬的に無毒な塩。
【０１５９】
　（Ａ２）　式（１）：
【０１６０】
【化５９】
2004115540.tif 000053
【０１６１】
［式中、
　Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
　Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水素；
　ＲとＲyは、独立にヒドロキシまたは水素；
　Ｒ1は、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
　Ｒ7は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
　シ；そして
Ｉ）Ｒ2は、式
【０１６２】
【化６０】
2004115540.tif 000054
【０１６３】
（Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、メチル；Ｒ1は水素、Ｒ7とＲyはヒドロキシ）を示す］
で示される化合物及びその医薬的に許容し得る塩。
【０１６４】
　（Ａ３）　活性成分として上記項（Ａ１）または（Ａ２）のいずれかの化合物を医薬的に許容し得る担体、添加物または希釈剤の一以上と共に含む、寄生体の活動、真菌の活動、または免疫不全症の患者における日和見感染症の原因となる生物の生育を阻止するための医薬的組成物。
【０１６５】
　（Ａ４）　Ｒ＝ＯＨである式（１）の化合物を強酸と還元剤の存在下に溶媒中で処理する工程を含む下式（１）：
【０１６６】
【化６１】
2004115540.tif 000055
【０１６７】
（ここで、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；Ｒ’’とＲ’’’は、メチルまたは水素；Ｒは、水素；Ｒyは、ヒドロキシまたは水素；Ｒ1は、ヒドロキシまたは水素；Ｒ7は、ヒドロキシまたは水素；そしてＲ2は、水素またはアシル）
の化合物の製造方法。
【０１６８】
　（Ａ５）　下記式：
【０１６９】
【化６２】
2004115540.tif 000056
【０１７０】
で示される化合物。
【０１７１】
　（Ａ６）　下記式の化合物：
【０１７２】
【化６３】
2004115540.tif 000057
【０１７３】
　別の実施態様では、本発明によれば、以下の項（Ｂ１）〜（Ｂ５）に示される化合物、組成物および方法などが提供される。
【０１７４】
　（Ｂ１）　式（１）
【０１７５】
【化６４】
2004115540.tif 000058
【０１７６】
［式中、
　Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
　Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水素；
　ＲとＲyは、独立にヒドロキシまたは水素；
　Ｒ1は、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
　Ｒ7は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
　シ；そして
Ｉ）Ｒ2は、式
【０１７７】
【化６５】
2004115540.tif 000059
【０１７８】
で表される置換ベンゾイル基
（式中、
　　Ａ）Ｒ3は、式
　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
　（ここに、ｍとｎは、２から４までの整数、ｐは、０または１）
　で表されるポリオキサアルキル基；
　　Ｂ）Ｒ3は、式−Ｙ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
　（ここに、Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−）
　で表される不飽和炭化水素基；
　　Ｃ）Ｒ3は、式−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｇの基、（ここにｍは、上に定義した
　　通り、Ｇは、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキルまたはＣ7〜Ｃ14トリシクロアル
　　キル）；または
　　Ｄ）Ｒ3は、キノリル）であるか、または
ＩＩ）Ｒ2は、式
【０１７９】
【化６６】
2004115540.tif 000060
【０１８０】
で表されるアシル基（式中、
　Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−または炭素炭素間結合；
　　Ａ）Ｒ4は、水素、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、ナフチル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルまたはフェニル；
　　Ｂ）Ｒ4は、置換フェニルであって、置換基がアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、式
　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）
で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるもの；
　Ｃ）Ｒ4は、置換フェニルであって、置換基が、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシであるもの；
　Ｄ）Ｒ4は、置換Ｃ1〜Ｃ12アルコキシであって、置換基がＣ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルアミノ、式
　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）
で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるもの；
　Ｅ）Ｒ4は、式　−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8
　（ここに、Ｒ8は、フェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ）
の基で置換されたＣ1〜Ｃ12アルコキシ；
　Ｆ）Ｒ4は、式　−Ｏ−（ＣＨ2）pＰ’−Ｗ−Ｒ5
　ここに、ｐ’は、２から４の整数；Ｗは、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノ；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、ベンジル、またはＣ3〜Ｃ12シクロアルキルメチル
で表される基；
　Ｇ）Ｒ4は、式　−Ｙ−Ｒ6
　ここに、Ｙは、前記と同意義；
　　Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、（アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＰ’−Ｗ−Ｒ5、またはフッ素、ブロモ、ヨード、またはクロロで置換されたＣ1〜Ｃ16アルコキシ）フェニルであるか
　Ｒ6は、式
　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）
　　で表されるポリオキサアルキル基で置換されたフェニル）であるか；または
ＩＩＩ）Ｒ2は、式
【０１８１】
【化６７】
2004115540.tif 000061
【０１８２】
（ここに、Ｒxは、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシまたは式
　　　−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）
（ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）
で表されるポリオキサアルキル基である）で表わされる基；
ＩＶ）Ｒ2は、式
【０１８３】
【化６８】
2004115540.tif 000062
【０１８４】
（ここに、Ｒ9は、フェニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ1〜Ｃ12アルコキシ）で表される基；または
Ｖ）Ｒ2は、Ｒ4で置換されたナフトイルである。
但し、
　Ｒ’がメチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
　Ｒ’’がメチル；Ｒ’’’がメチル；
　Ｒyがヒドロキシ；
　Ｒ1がヒドロキシ；であって
　ａ）Ｒ1がヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ7がヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキシであるか、または
　ｂ）Ｒ1が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ7がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキシ
である時には、
　Ｒ2は、
　ｉ）式
【０１８５】
【化６９】
2004115540.tif 000063
【０１８６】
　（ここに、Ｒ3は、−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル；ｐ＝０）で示される基ではなく、
　ｉｉ）式
【０１８７】
【化７０】
2004115540.tif 000064
【０１８８】
　（ここに、Ｚは炭素炭素結合または−Ｏ−、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ）で示される基でもなく、そして
　ｉｉｉ）Ｒ4で置換されたナフトイル（ここに、Ｒ4は水素、フェニル、またはＣ1〜Ｃ12アルコキシ）でもない。］
　　　　　で示される化合物。
【０１８９】
　（Ｂ２）　式（１）：
【０１９０】
【化７１】
2004115540.tif 000065
【０１９１】
［式中、
　Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
　Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水素；
　ＲとＲyは、独立にヒドロキシまたは水素；
　Ｒ1は、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；
　Ｒ7は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
　シ；そして
Ｉ）Ｒ2は、式
【０１９２】
【化７２】
2004115540.tif 000066
【０１９３】
（Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、メチル；Ｒ1は水素、Ｒ7とＲyはヒドロキシ）を示す］
で示される化合物及びその医学的に許容し得る塩。
【０１９４】
　（Ｂ３）　活性成分として上記項（Ｂ１）または（Ｂ２）のいずれかの化合物を医薬的に許容し得る担体、添加物または希釈剤の一以上と共に含む医薬的組成物。
【０１９５】
　（Ｂ４）　Ｒ＝ＯＨである式（Ｂ１）の化合物を強酸と還元剤の存在下に溶媒中で処理する工程を含む下式（１）：
【０１９６】
【化７３】
2004115540.tif 000067
【０１９７】
（ここで、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；Ｒ’’とＲ’’’は、メチルまたは水素；Ｒは、水素；Ｒyは、ヒドロキシまたは水素；Ｒ1は、ヒドロキシまたは水素；Ｒ7は、ヒドロキシまたは水素；そしてＲ2は、水素またはアシル）
　（Ｂ５）　下記式：
【０１９８】
【化７４】
2004115540.tif 000068
【０１９９】
で示される化合物の製法。