(57)【要約】【課題】　メタロプロテアーゼの過剰な活性を特徴とする疾患、障害および状態の改善に有用な、メタロプロテアーゼの活性を阻害する化合物および医薬組成物を提供すること。【解決手段】　メタロプロテアーゼの過剰な活性を特徴とする疾患、障害および状態を改善するためのメタロプロテアーゼ活性阻害剤として、下式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、またはそれらの医薬品として許容される塩、または生物分解可能なアミド、エステルあるいはイミドを使用する。また、それらを含む医薬組成物を調製する。　【化１】2004115531.tif 000025
【特許請求の範囲】
【請求項１】
　式（Ｉ）に従った構造を有する化合物、およびその光学異性体、ジアステレオマーあるいはエナンチオマー、またはそれらの医薬品上許容し得る塩、あるいは生物加水分解可能なアミド、エステルまたはイミド。
【化１】
2004115531.tif 000023
［式中、
　Ａｒは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
　Ｒ１はＮＨＯＲ２であって、式中Ｒ２は水素またはアルキルであり（但し、ｎが２であるとき、Ｒ２は水素ではない）；
　Ｗは１個以上の、水素、または低級アルキルであり；
　Ｙは独立して、１個以上のヒドロキシ、ＳＲ３、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ８、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ６Ｒ７を有し、式中Ｒ６およびＲ７は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＳＲ１０、ＰＯ（Ｒ１１）２より独立に選択され；および
　Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
　Ｒ４はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
　Ｒ８はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ９は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ１０はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；
　Ｚは水素、ヒドロキシ、またはアルキルであり、
　ｎは１〜３である］
【請求項２】
　以下の構造式で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、およびその光学異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、またはそれらの医薬品上許容し得る塩、あるいは生物加水分解可能なアミド、エステルまたはイミド。
【化２】
2004115531.tif 000024
［式中、
　Ａｒは置換または非置換の、アリールまたはヘテロアリールであり、
　Ｒ１はＮＨＯＲ２であって、式中Ｒ２は水素またはアルキルであり（但し、ｎが２であるとき、Ｒ２は水素ではない）；
　Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルであり；
　Ｙは独立して、１個以上の、ヒドロキシ、ＳＲ３、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ８、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ６Ｒ７を有し、式中Ｒ６およびＲ７は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＳＲ１０、ＰＯ（Ｒ１１）２から独立に選択され；および
　Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
　Ｒ４はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
　Ｒ８はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ９は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ１０はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；
　Ｚは水素であり；
　ｎは１〜３である］
【請求項３】
　Ａｒがフェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
　Ａｒが置換フェニルであり、その置換にはヒドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロが用いられていることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
　Ｙが独立して１個以上の、ヒドロキシ、ＳＯ２Ｒ８、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ６Ｒ７を有し、式中Ｒ６およびＲ７は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ９から独立に選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
　Ｙが独立して１個以上の、ヒドロキシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ６Ｒ７を有し、式中Ｒ６およびＲ７は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ９から独立に選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
　前記化合物が、以下から選択されることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物：
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−メトキシピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−（２−メルカプトベンゾ−チアゾリル）−ピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル]−ピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル]−ピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（４−メトキシフェニル−チオロキシ）−ピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（３−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（ｎヘキシルアミノ）−ピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−チオピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン；
　（１Ｎ）−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン；
　（１Ｎ）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン；、
　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン；
　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン；
　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン；
　（１Ｎ）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン；
　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（４−メトキシフェニル−チオロキシ）−ピロリジン；
　（±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド５−ピロリジノン；
　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−カルボキサミド（４，４Ｒ）−ヒドロキシ−エチルピロリジン；
　（１Ｎ）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン；
　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−モルホリノピロリジン。
【請求項８】
　医薬品組成物を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
　哺乳類対象において、好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬品組成物であって、前記対象に対して安全かつ有効な量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする、好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬品組成物。
【請求項１０】
　哺乳動物において筋骨格疾患または悪液質を治療するための医薬品組成物であって、前記哺乳動物に対して安全かつ有効な量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする、筋骨格疾患または悪液質を治療するための医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
　多数の構造的に関連するメタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、構造タンパク質を分解する作用を有する。これらのメタロプロテアーゼは、細胞間マトリックスに作用することが多く、従って、それらは組織の分解またはリモデリングに関与している。このようなタンパク質はメタロプロテアーゼまたはＭＰと呼ばれている。ＭＰは配列相同性によりいくつかの系列に分類される。公知のいくつかのＭＰの系列、同様にそれらの例は当業界で開示されている。
【０００３】
　これらのＭＰには、マトリックス−メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、亜鉛メタロプロテアーゼ、多数の膜結合メタロプロテアーゼ、ＴＮＦ変換酵素、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）、ＡＤＡＭ（例えば、非特許文献１を参照）を含めたディスインテグリンおよびエンケファリナーゼが含まれる。ＭＰの例として、ヒト皮膚線維芽細胞コラーゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト喀痰コラゲナーゼ、アグレカンス（ａｇｇｒｅｃａｎｓｅ）およびゼラチナーゼおよびヒトストメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）が挙げられる。コラゲナーゼ、ストメリシン、アグレカンスおよび関連の酵素は多くの疾患症状の治療に重要であると考えられている。
【０００４】
　ＭＰ阻害剤の潜在的な治療適応症が文献で論じられてきた。例えば、特許文献１〜３８および非特許文献２を参照されたい。ＭＰ阻害剤の潜在的な治療用途の例には、関節リウマチ（非特許文献３を参照）；変形性関節症（非特許文献４を参照）；腫瘍細胞の転移（特許文献３９および非特許文献５を参照）；および種々の潰瘍形成および組織の潰瘍状態が含まれる。例えば、潰瘍状態は、アルカリ火傷または緑膿菌、アカントアメーバ、単純疱疹ウィルスおよびワクシニアウィルスの感染により、角膜で生じることがある。
【０００５】
　望ましくないメタロプロテアーゼ活性により特徴づけられる状態の他の例には、歯周病、表皮水疱症、発熱、炎症および強膜炎が含まれる（特許文献４０を参照）。
【０００６】
　多くの疾病状態にこのようなメタロプロテアーゼが関与していることを考慮して、これらの酵素の阻害剤を調製する試みがなされてきた。このような多数の阻害剤が文献に開示されている。それらの例には、特許文献４１〜４８が含まれる。
【０００７】
　好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療法として、このようなメタロプロテアーゼを阻害することは有益である。これまで種々の阻害剤が調製されているが、このような疾患の治療に有用な、強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤に対するニーズが引き続きある。
【０００８】
【特許文献１】米国特許第5,506,242号明細書（Ciba Geigy社）
【特許文献２】米国特許第5,403,952号明細書（Merck社）
【特許文献３】PCT国際公開第96/06074号明細書（British Bio Tech社）
【特許文献４】PCT国際公開第96/00214号明細書（Ciba Geigy）
【特許文献５】国際公開第95/35275号パンフレット（British Bio Tech社）
【特許文献６】国際公開第95/35276号パンフレット（British Bio Tech社）
【特許文献７】国際公開第95/33731号パンフレット（Hoffman-La Roche）
【特許文献８】国際公開第95/33709号パンフレット（Hoffman-La Roche）
【特許文献９】国際公開第95/32944号パンフレット（British Bio Tech社）
【特許文献１０】国際公開第95/26989号パンフレット（Merck社）
【特許文献１１】国際公開第95/29892号パンフレット（DuPont Merck）
【特許文献１２】国際公開第95/24921号パンフレット（Inst. Opthalmology）
【特許文献１３】国際公開第95/23790号パンフレット（Smith Kline Beecham）
【特許文献１４】国際公開第95/22966号パンフレット（Sanofi Winthrop）
【特許文献１５】国際公開第95/19965号パンフレット（Glycomed）
【特許文献１６】国際公開第95/19956号パンフレット（British Bio Tech社）
【特許文献１７】国際公開第95/19957号パンフレット（British Bio Tech社）
【特許文献１８】国際公開第95/19961号パンフレット（British Bio Tech社）
【特許文献１９】国際公開第95/13289号パンフレット（Chiroscience社）
【特許文献２０】国際公開第95/12603号パンフレット（Syntex）
【特許文献２１】国際公開第95/09633号パンフレット（フロリダ州立大学）
【特許文献２２】国際公開第95/09620号パンフレット（フロリダ州立大学）
【特許文献２３】国際公開第95/04033号パンフレット（Celltech社）
【特許文献２４】国際公開第94/25434号パンフレット（Celltech社）
【特許文献２５】国際公開第94/25435号パンフレット（Celltech社）
【特許文献２６】国際公開第93/14112号パンフレット（Merck社）
【特許文献２７】国際公開第94/0019号パンフレット（Glaxo社）
【特許文献２８】国際公開第93/21942号パンフレット（British Bio Tech社）
【特許文献２９】国際公開第92/22523号パンフレット（Res. Corp. Tech.社）
【特許文献３０】国際公開第94/10990号パンフレット（British Bio Tech社）
【特許文献３１】国際公開第93/09090号パンフレット（Yamanouchi）
【特許文献３２】英国特許第2282598号明細書（Merck社）
【特許文献３３】英国特許第2268934号明細書（British Bio Tech社）
【特許文献３４】欧州特許出願公開95/684240（Hoffman-La Roche）
【特許文献３５】欧州特許第574758号明細書（Hoffman-La Roche）
【特許文献３６】欧州特許第575844号明細書（Hoffman- La Roche）
【特許文献３７】日本国特開平08-053403（Fujusowa Pharma.社）
【特許文献３８】日本国特開平07-304770（Kanebo）
【特許文献３９】欧州特許出願276,436（Broadhurst, M.J.他、1987年公開）
【特許文献４０】国際公開第95/29892号パンフレット（DeDicco他、1995年11月9日公開）
【特許文献４１】米国特許第5,183,900号明細書（Galardy、1993年2月2日発行）
【特許文献４２】米国特許第4,996,358号明細書（Handa他、1991年2月26日発行）
【特許文献４３】米国特許第4,771,038号明細書（Wolanin他、1988年9月13発行）
【特許文献４４】米国特許第4,743,587号明細書（Dickens他、1988年5月10日発行）
【特許文献４５】欧州特許第575,844号明細書（Broadhurst他、1993年12月29日公開）
【特許文献４６】国際公開第93/09090号パンフレット（Isomura他、1993年5月13日公開）
【特許文献４７】国際公開92/17460号パンフレット（Markwell他、1992年10月15日公開）
【特許文献４８】欧州特許公開第498,665号明細書（Beckett他、1992年8月12日公開）
【特許文献４９】国際公開87/05297号パンフレット（Johnston他、1987年9月11日公開）
【特許文献５０】米国特許第4,743,587号明細書
【非特許文献１】Wolfsberg他、131 J. Cell Bio. 275-78　1995年10月
【非特許文献２】Bird他、J. Med  Chem　vol. 37, pp.158-69（1994）
【非特許文献３】Mullins, D.E.他、Biochim. Biophys. Acta.（1983）695: 117-214
【非特許文献４】Henderson, B.他、Drugs of the Future（1990）15： 495-508
【非特許文献５】Reich, R. 他、48 Cancer Res. 3307-3312（1988）
【非特許文献６】J. Honig他、The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p.650（1953）
【非特許文献７】Hawley's Condensed Chemical Dictionary、11版
【非特許文献８】C. HanschおよびA. Leoによる、Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology（1979）
【非特許文献９】Cawston他による、Anal. Biochem.（1979）99: 340-345
【非特許文献１０】Weingarten, H.他による、Biochem. Biophy. Res. Comm.（1984）139: 1184-1187
【非特許文献１１】Bhatt他による、“Cleavage of Ethers”, Synthesis, 1983, pp.249-281
【非特許文献１２】Marchによる、Advanced Organic Chemistry（Wiley）
【非特許文献１３】CareyおよびSundbergらによる、Advanced Organic Chemistry（Vol.2）
【非特許文献１４】Keetingによる、Heterocyclic Chemistry（全１７巻）
【非特許文献１５】T. Greeneらの Protecting Groups in Organic Synthesis
【非特許文献１６】Mohler KM他による、Nature 370（1994）218-220
【非特許文献１７】Gearing AJH他、Nature 370（1994）555-557
【非特許文献１８】McGeehan GM他による、Nature 370（1994）558-561
【非特許文献１９】Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing社、イーストン、ペンシルバニア、最新版
【非特許文献２０】Modern Pharmaceutics、９章および１０章（Banker & Rhodes編、1979）
【非特許文献２１】Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets（1981）
【非特許文献２２】Ansel、Introduction to Pharmaceutical Do　sage Forms 第２版（1976）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
　本発明の１つの目的は、強力なメタロプロテアーゼ阻害剤を提供することである。
【００１０】
　本発明のさらなる目的は、このような阻害剤を含む医薬品組成物を提供することである。
【００１１】
　本発明の目的は、メタロプロテアーゼに関係する病気の治療法を提供することでもある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
　本発明は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用であって、これら酵素の過剰な活性を特徴とする状態の治療に効果的な化合物を提供する。特に、本発明は、式（Ｉ）に従った構造を有する化合物に関するものである：
【００１３】
【化１】
2004115531.tif 000002
【００１４】
［式中、
　Ａｒは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
　Ｒ１はＯＨ、アルコキシまたはＮＨＯＲ２であって、式中Ｒ２は水素もしくはアルキルであり；
　Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルまたはアルキレン架橋であり；
　Ｙは独立して、１個以上の、ヒドロキシ、ＳＲ３、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ８、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ６Ｒ７を有し、式中Ｒ６およびＲ７は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＳＲ１０、ＰＯ（Ｒ１１）２より独立に選択され；および
　Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
　Ｒ４はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
　Ｒ８はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ９は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ１０はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；
　Ｚは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
　ｎは１〜３である］。
【００１５】
　この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーあるいはエナンチオマー、またはそれらの医薬品として許容される塩、または生物加水分解可能なアミド、エステルあるいはイミドも含まれる。
【００１６】
　これらの化合物は、少なくとも１種の哺乳類のメタロプロテアーゼに対する阻害能を有する。従って、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬品組成物、およびこれらの化合物または化合物を含む医薬品組成物を使用することにより、望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患を治療する方法に向けたものである。
【００１７】
　本出願者等は、式（Ｉ）の化合物がメタロプロテアーゼの強力な阻害剤であることを発見した。従って本発明の化合物は、構造タンパク質を破壊する類のタンパク質による好ましくない活性を特徴とする、状態および疾患の治療に有用である。
【００１８】
　特に望ましくない場所（例えば、器官またはある種の細胞）において活性であるメタロプロテアーゼは、本発明の化合物を、抗体もしくは抗体断片などの、その場所にあるマーカーに特異的な標的リガンドまたは受容体リガンドに結合させることによってターゲッティングすることができる。結合の方法は当業界では公知である。
【００１９】
　本発明は、これらの化合物に固有の特性を利用する種々の他のプロセスにも関する。すなわち、別の態様では、本発明は、固体支持体と結合させた式（Ｉ）の化合物にも関する。これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼを精製するための親和性試薬として使用することができる。
【００２０】
　別の態様では、本発明は、標識と結合させた式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の化合物は少なくとも１つのメタロプロテアーゼと結合するため、この標識を使用して、比較的高濃度のメタロプロテアーゼ、好ましくはｉｎ　ｖｉｖｏまたはｉｎ　ｖｉｔｒｏの細胞培養のマトリックス−メタロプロテアーゼの存在を検出することができる。
【００２１】
　また、式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物に特異的な免疫反応性を有する抗体を調製するための免疫プロトコールへのこれらの化合物の使用を可能にする担体と、結合させることができる。一般的な結合方法は当業界において公知である。ここで、これらの抗体は治療に有用であると共に、阻害剤の投与量をモニターするにも有用である。
【発明の効果】
【００２２】
　本発明によれば、メタロプロテアーゼ活性に対する強力な阻害剤およびそれらを含むメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患に有用な医薬組成物を提供することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
　本発明の化合物は、哺乳動物のメタロプロテアーゼ阻害剤である。好ましくはこの化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬品として許容される塩、またはその生物加水分解可能なアミド、エステルもしくはイミドである。
【００２４】
用語の定義と用法
　本明細書で使用する用語の定義のリストを以下に示す。
　“アシル”または“カルボニル”とは、カルボン酸からヒドロキシを除去して形成されうる基（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアシル基には、（例えば）アセチル、ホルミルおよびプロピオニルが含まれる。
【００２５】
　“アシルオキシ”とは、アシル置換基を有するオキシ基（すなわち、−Ｏ−アシル）であり、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）＝アルキルである。
【００２６】
　“アルコシキアシル”とは、アルコキシ置換基（すなわち、−Ｏ−Ｒ）を有するアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである。この基はエステルとも呼ばれる。
【００２７】
　“アシルアミノ”とは、アシル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アシル）であり、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。
【００２８】
　“アルケニル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を２〜１５個；好ましくは２〜１０個；より好ましくは２〜８個有する、非置換または置換の炭化水素鎖基である。アルケニル置換基は少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する（例えば、ビニル、アリルおよびブテニルを含む）。
【００２９】
　“アルキニル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を２〜１５個；好ましくは２〜１０個；より好ましくは２〜８個有する、非置換または置換の炭化水素鎖基である。この鎖は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する。
【００３０】
　“アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキルまたはアルケニルである、炭化水素鎖置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびアリルオキシが含まれる。
【００３１】
　“アルコキシアルキル”とは、アルコキシ部分で置換された、非置換または置換のアルキル部分（すなわち、−アルキル−Ｏ−アルキル）である。好ましくは、アルキルは１〜６個の炭素原子（さらに好ましくは１〜３個の炭素原子）を有し、アルコキシは１〜６個の炭素原子（さらに好ましくは１〜３個の炭素原子）を有する。
【００３２】
　“アルキル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を１〜１５個；好ましくは１〜１０個；より好ましくは１〜４個有する、非置換または置換の飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基には、（例えば）置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルが含まれる。
【００３３】
　“アルキレン”とは、ラジカルではなくジラジカルであるアルキル、アルケニルまたはアルキニルを示す。同様に“ヘテロアルキレン”は、その鎖にヘテロ原子を有する（ジラジカル）アルキレンであると定義される。従って、“アルキレン架橋”とは、２個の異なる炭素原子に結合する（すなわち、二環構造を形成する）炭化水素ジラジカルであり、好ましいアルキレン架橋にはメチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれる。
【００３４】
　“アルキルアミノ”とは、１つ（第二級アミン）または２つ（第三級アミン）のアルキル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アルキル）である。例えば、メチルアミノ（−ＮＨＣＨ３）、ジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ３）２）、メチルエチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００３５】
　“アミノアシル”とは、アミノ置換基を有するアシル基（すなわち、―Ｃ（＝）−Ｎ）であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２である。アミノアシル部分のアミノ基は非置換（すなわち、第一級アミン）でも、１つ（第二級アミン）または２つ（第三級アミン）のアルキル基で置換されていてもよい。
【００３６】
　“アリール”は、芳香族炭素環基である。好ましいアリール基には、（例えば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオレニルが含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
【００３７】
　“アリールアルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基である。好ましいアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
【００３８】
　“アリールアルキルアミノ”とは、アリールアルキル基で置換されたアミン基（例えば、−ＮＨ−ベンジル）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
【００３９】
　“アリールアミノ”とは、アリール基で置換されたアミン基（すなわち、−ＮＨ−アリール）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
【００４０】
　“アリールオキシ”とは、アリール置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ−アリール）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
【００４１】
　“炭素環”とは、非置換または置換の、飽和または不飽和の、芳香族炭化水素環基である。炭素環は、単環式または縮合、架橋またはスピロ多環系である。単環式炭素環は一般に４〜９個の原子、好ましくは４〜７個の原子を有する。多環式炭素環は、７〜１７個の原子、好ましくは７〜１２個の原子を有する。好ましい多環系は５、６または７員環に縮合した４、５、６または７員環である。
【００４２】
　“炭素環−アルキル”とは、炭素環で置換された、非置換または置換のアルキル基である。特に言及しない限り、炭素環は、好ましくはアリールまたはシクロアルキル、さらに好ましくはアリールである。好ましい炭素環−アルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。
【００４３】
　“炭素環−ヘテロアルキル”とは、炭素環で置換された、非置換または置換のヘテロアルキル基である。特に言及しない限り、炭素環は、好ましくはアリールまたはシクロアルキル、さらに好ましくはアリールである。ヘテロアルキルは、好ましくは２−オキサ−プロピル、２−オキサ−エチル、２−チア−プロピルまたは２−チア−エチルである。
【００４４】
　“カルボキシアルキル”とは、カルボシキ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）部分で置換された、非置換または置換のアルキル基である。例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００４５】
　“シクロアルキル”とは、飽和炭素環基である。好ましいシクロアルキル基には、（例えば）シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００４６】
　“シクロヘテロアルキル”とは、飽和複素環である。好ましいシクロへテロアルキル基には、（例えば）モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリルおよびヒダントイニルが含まれる。
【００４７】
　“縮合環”とは、２個の環原子を共有するように重ね合わせた環である。所与の環を複数の他の環と縮合することができる。縮合環は、ヘテロアリール、アリールおよび複素環基等に企図される。
【００４８】
　“複素環−アルキル”とは、複素環で置換されたアルキル基である。複素環は、好ましくはヘテロアリールまたはシクロへテロアルキルであり；さらに好ましくはヘテロアリールである。好ましい複素環アルキルには、好ましいヘテロアリールがついたＣ１−Ｃ４アルキルが含まれる。例えば、ピリジルアルキル等がさらに好ましい。
【００４９】
　“複素環−ヘテロアルキル”とは、複素環で置換された、非置換または置換のヘテロアルキル基である。複素環は、好ましくはアリールまたはシクロへテロアルキルであり；さらに好ましくはアリールである。
【００５０】
　“ヘテロ原子”とは、窒素、硫黄または酸素原子である。１個以上のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。
【００５１】
　“ヘテロ−アルケニル”とは、炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含む２〜８員の、非置換または置換の不飽和鎖基である。この鎖は少なくとも１つの炭素間二重結合を有している。
【００５２】
　“ヘテロ−アルキル”とは、炭素原子と１個または２個のヘテロ原子を含む２〜８員の、非置換または置換の飽和鎖基である。
【００５３】
　“複素環”とは、環内に炭素原子と１個以上のヘテロ原子を含む、非置換または置換の、飽和、不飽和または芳香族の環の基である。複素環は、単環または縮合、架橋またはスピロ多環系である。単環式複素環は、３〜９個、好ましくは４〜７個の原子を含む。多環は７〜１７個、好ましくは７〜１３個の原子を含む。
【００５４】
　“ヘテロアリール”とは、芳香族複素環の単環式または二環式のいずれかの基である。好ましいヘテロアリール基には、（例えば）チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニルおよびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル等が含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。
【００５５】
　“ハロ”、“ハロゲン”または“ハロゲン化物”とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード原子の基である。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハロゲン化物である。
【００５６】
　また、本明細書では、“低級”炭化水素部分（例えば“低級”アルキル）は１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む炭化水素鎖である。
【００５７】
　“医薬品として許容される塩”とは、任意の酸性の（例えば、カルボキシル）基の位置で形成される陽イオン塩または任意の塩基性の（例えば、アミノ）基の位置で形成される陰イオン塩である。多くのこのような塩が当業界で公知であり、例えば、特許文献４９に記載のようなものである。好ましい陽イオン塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）および有機塩が含まれる。好ましい陰イオン塩には、ハロゲン化物（例えば塩化物塩）が含まれる。このような塩については当業者には明らかであり、当業者ならば当業界の知識によって無数の塩を調製することができる。さらに、当業者が溶解性、安定性、製剤し易さ等の理由から、ある塩を他の塩より好むということも承知されたい。このような塩の決定および最適化は、当業者の慣行の範囲内である。
【００５８】
　“生物加水分解可能なアミド”とは、メタロプロテアーゼ阻害剤の阻害活性を干渉しないメタロプロテアーゼ阻害剤のアミド、または動物の、好ましくは哺乳動物の、さらに好ましくはヒトの対象によってｉｎ　ｖｉｖｏで容易に変換されて、活性なメタロプロテアーゼ阻害剤を生じるようなメタロプロテアーゼ阻害剤のアミドである。
【００５９】
　“生物加水分解可能なヒドロキシイミド”とは、式（Ｉ）の化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を干渉しないような式（Ｉ）の化合物のイミド、または動物の、好ましくは哺乳動物の、さらに好ましくはヒトの対象によってｉｎ　ｖｉｖｏで容易に変換されて、活性な式（Ｉ）の化合物を生じるような式（Ｉ）の化合物のイミドである。
【００６０】
　“生物加水分解可能なエステル”とは、この化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を干渉しない、または動物によりｉｎ　ｖｉｖｏで容易に変換されて活性な式（Ｉ）の化合物となる、式（Ｉ）の化合物のエステルを意味する。
【００６１】
　“溶媒化合物”とは、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）と溶媒（例えば、水）との組み合わせで形成する複合物質である。例えば、非特許文献６を参照されたい。本発明に従って使用する医薬品として許容される溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を干渉しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび当業者に公知のものまたは当業者が容易に決定できるもの）が含まれる。
【００６２】
　本明細書で使用する“光学異性体”、“立体異性体”、“ジアステレオマー”とは、当業界で標準的に認められている意味を有する。例えば、非特許文献７を参照されたい。式（Ｉ）の化合物の具体的な保護形態およびその他誘導体の例示は、限定を意図するものではない。当業者には、他の有用な保護基、塩等が使用できる。
【００６３】
　上記定義および以下に使用するように、置換基は置換されていてもよい。このような置換は１個または複数の置換基で実施できる。このような置換基としては、例えば、非特許文献８に列挙されたものが含まれる。好ましい置換基には、（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノエチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアシル（例えば、カルボエトキシ等）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルおよびそれらの組合せが含まれる。
【００６４】
　本明細書で使用する“哺乳動物のメタロプロテアーゼ”とは、本願の“背景”の項で開示したプロテアーゼを指す。好ましい“哺乳動物のメタロプロテアーゼ”には、好適なアッセイ条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテオグリカンの分解に触媒作用を及ぼすことが可能な、動物、好ましくは哺乳動物に見出される金属−含有（好ましくは亜鉛−含有）酵素がすべて含まれる。適切なアッセイ条件は、例えば、特許文献５０に見出すことができ、特許文献５０では非特許文献９に記載された方法、および非特許文献１０に記載された合成基質の使用法が引用されている。これら構造タンパク質の分解を分析する方法としては、もちろん、いかなる標準的方法を用いることができる。より好ましいメタロプロテアーゼ酵素は、その構造が、例えばヒトのストロメリシンまたは皮膚線維芽細胞コラゲナーゼと類似している亜鉛−含有プロテアーゼである。候補化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能は、前記のアッセイでテストできることは言うまでもない。単離したメタロプロテアーゼ酵素を使用して、本発明の化合物の阻害活性を確認することができ、または組織分解能を有する種々の酵素を含有する粗抽出物を使用しても、その阻害活性を確認することができる。
【００６５】
化合物：
　本発明の化合物は、発明の概要の項に記載されているが、より好ましい式（Ｉ）の化合物には、以下のものが挙げられる：
【００６６】
【化２】
2004115531.tif 000003
【００６７】
［式中、
　Ａｒは置換または非置換の、アリールまたはヘテロアリールであり；
　Ｒ１はＯＨ、アルコキシまたはＮＨＯＲ２であって、その際Ｒ２は水素もしくはアルキルであり；
　Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルであり；
　Ｙは独立して、１個以上の、ヒドロキシ、ＳＲ３、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ８、アルコキシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ６Ｒ７を有し、式中Ｒ６およびＲ７は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＳＲ１０、ＰＯ（Ｒ１１）２より独立に選択され；および
　Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
　Ｒ４はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
　Ｒ８はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ９は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ１０はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり；
　Ｒ１１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり；
　Ｚは水素であり；
　ｎは１〜３である］。
【００６８】
　本発明の分子には、１個以上のＷ、ＹおよびＺ部分があってよい。水素ではないＷ、ＹおよびＺから選択される置換基が５個以下であることが好ましい。ＹおよびＺ部分が同一の炭素に存在する、すなわち互いにジェミナルであってよい。
【００６９】
　Ｚがヘテロアルキレンである場合には、ヘテロ原子は、もとの基体の環構造に隣接していることが好ましく、このようなヘテロアルキルが２〜４員であればさらに好ましい。好ましいヘテロ原子は二価である。
【００７０】
　好ましいＡｒには、アリールおよびアルキル部分が含まれる。Ａｒがアリールである場合には、単環または多環の、ヘテロアリール環および炭素環アリールが、好ましくは単環アリールが、さらに好ましくはフェニルが含まれる。Ａｒがアルキルである場合には、Ｃ１〜Ｃ１８のアルキルであることが好ましく、Ｃ２〜Ｃ８のアルキルまたはヘテロアルキルであればさらに好ましい。Ａｒは置換であっても非置換であってもよい。
【００７１】
　Ｗは、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたはＣ１〜Ｃ４のアルキレン架橋であることが好ましい。Ｗがアルキレン架橋である場合、好ましくはメチレン、エチレン、またはプロピレンであり、より好ましくはメチレンである。Ｗがアルキルである場合、好ましくはメチル、エチルであり、より好ましくはメチルである。 
　変数“ｎ”によって、窒素含有環の大きさが変わるが、より好ましい環の大きさは５および６員環である。
化合物の調製：
　式（Ｉ）のヒドロキサム化合物は、種々の方法を用いて調製することができる。
【００７２】
　本発明の化合物の生成に使用する出発物質は公知であり、既知の方法で生成されるか、または出発物質として市販されている。本発明の化合物を生成する一般的なスキームおよび代表例を以下に示す。
【００７３】
　下記のスキームでは、分かりやすくするためにＷとＺを省略する。同様の方法または当業界で既知の方法を用いて、Ｚを付加することができることは、当業者ならば理解できる。Ｗもまた、当業界で認められている方法で付加することができる。Ｙが環の窒素に隣接していない化合物の場合、このような化合物を調製する好ましい方法は以下の通りである。
【００７４】
【化３】
2004115531.tif 000004
【００７５】
　式中、Ｒは誘導可能な基または操作もしくは置換可能な基であり、このような化合物は公知であるか、または既知の方法で生成される。例えば、ＲがＯＨでｎが１の場合、ヒドロキシプロリン（Ａ）をその類似体のスルタムエステル に変換し、次いでヒドロキシルを操作すると、このステップまたは次のステップで（Ｂ）が得られる。ＹおよびＺを付加または変更した後、塩基性条件下、ヒドロキシルアミンで処理すると（Ｃ）が得られる。
【００７６】
　Ｒ′は、それが最終的に本発明の化合物を提供する限り、保護基、遊離酸または当業者が好ましいと考えるいかなる部分であってもよい。
【００７７】
　前記スキームの指標を用いれば、種々の化合物を同様な方法で調製することができる。
【００７８】
　スルタムエステル形成時には、カルボキシル基、ヒドロキシル基などのあらゆる反応性官能基に関して保護基を使用することが好ましいことが認識される。このことは、当業者の通常の慣行の範囲内において標準的なことである。
【００７９】
　前記スキームにおいて、Ｒがアルコキシまたはアルキルチオの場合、相当するヒドロキシまたはチオ化合物は、標準的な脱アルキル化法を用いて、最終化合物から誘導することができる（例えば、非特許文献１１を参照されたい）。
【００８０】
　これらのステップを変更して、所望生成物の収率を上げることができる。当業者は、反応物、溶媒および温度を適切に選択することが合成を成功させる重要な要素であることも理解できる。最適条件等は日常的な方法で決定するが、上記スキームのガイダンスを使用する同様な方法により、種々の化合物を生成できることが理解できる。
【００８１】
　本発明の化合物を調製するのに使用する出発物質は公知であるか、または公知の方法で調製するか、あるいは出発物質として市販されている。
【００８２】
　有機化学の当業者は、これ以上の指示がなくても有機化合物の標準的な操作を容易に実施できると理解される。すなわち、当業者の視野および技量の十分範囲内で、このような操作が実施される。これらの操作には、カルボニル化合物の対応のアルコールへの還元、ヒドロキシル等の酸化、アシル化、求電子的または求核的芳香族置換、エーテル化、エステル化、鹸化等が含まれる。これらの操作の例は、標準的な教科書に述べられている（例えば、非特許文献１２〜１４を参照されたい）。
【００８３】
　他の官能基を分子内でマスクまたは保護しておくと、ある種の反応が最良に実施され、その結果、望ましくない副反応が回避され、かつ／または反応の収率が上昇するということを、当業者は容易に理解できる。当業者はしばしば、保護基を使用してこのように収率を上げ、または望ましくない反応を回避する。これらの反応は文献にあり、また、当業者の十分視野の中にある。これらの操作に多くの例としては、例えば、非特許文献１５を参照されたい。もちろん、出発物質として使用する反応性側鎖を有するアミノ酸をブロックして、望ましくない副反応を防止することが好ましい。
【００８４】
　本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有してもよい。その結果、例えば、キラルの出発物質、触媒または溶媒を使用することにより、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた１つの光学異性体を他の異性体から選択的に調製することができ、または、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた両方の立体異性体または両方の光学異性体を同時に調製することができる（ラセミ混合物）。本発明の化合物はラセミ混合物として存在することができるため、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた光学異性体または立体異性体の混合物を、キラル塩、キラルクロマトグラフィ等の公知の方法で分離することができる。
【００８５】
　また、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた１つの光学異性体または立体異性体が、もう一方のものより好ましい特性を持っている可能性があることも理解される。したがって、本発明の開示および請求の範囲において、１つのラセミ混合物を開示した場合、実質的に他方を含まない、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた両方の光学異性体または立体異性体を開示し、同様に請求していることが明確に予測される。
【００８６】
使用方法
　体内で認められるメタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、細胞外タンパク質および糖タンパク質を含む細胞外マトリックスを分解することによっても作用する。これらのタンパク質および糖タンパク質は体内の組織の大きさ、形状、構造および安定性を維持するのに重要な役割を果たしている。メタロプロテアーゼの阻害剤は、このようなタンパク質の分解が少なくとも一因となっている疾患の治療に有用である。ＭＰは組織のリモデリングに深く関わっていることは公知である。この活性により、以下の原因による多くの障害に有効であるといわれている。
【００８７】
　組織の分解；関節炎、多発性硬化症等の変性疾患、転移または体内の組織の移動を含む。
【００８８】
　組織のリモデリング；線維症、瘢痕、良性の過形成等を含む。
【００８９】
　本発明の化合物は、この分類のプロテアーゼによる望ましくない活性または活性の上昇を特徴とする障害、疾患および／または望ましくない状態を治療する。例えば、この化合物は、下記の作用を有するプロテアーゼを阻害するために使用できる：
　構造タンパク質（すなわち、組織の安定性および構造を維持するタンパク質）の破壊；
　サイトカインの上方調節および／またはサイトカインプロセッシングおよび／または炎症、組織の分解およびその他の疾患に関わるものを含めた細胞間／細胞内シグナリングを干渉すること（例えば、非特許文献１６〜１８を参照されたい）および／または；
　治療対象に望ましくないプロセス、例えば、精子の成熟、卵の受精等のプロセスを促進。
【００９０】
　本明細書で使用されている、“ＭＰ関連障害”または“ＭＰ関連疾患”は、疾患または障害の生物学的徴候や障害に導く生物学的カスケードに望ましくないまたは上昇したＭＰ活性が関与しているもの、または障害の症状である。このＭＰの“関与”には下記のものが含まれる。
【００９１】
　障害または生物学的発現の“原因”としての望ましくないまたは上昇したＭＰ活性。ただし、活性の上昇が、遺伝、感染、自己免疫、外傷、バイオメカニカルな原因、生活様式（例えば、肥満）、その他の原因のどれに起因するかは問わない。
【００９２】
　疾患または障害の観察可能な徴候の一部としてのＭＰ。すなわち、疾患または障害がＭＰ活性の上昇として、または臨床的観点から測定でき、望ましくない、または上昇したＭＰレベルが疾患であることを示唆する。ＭＰは疾患または障害の“顕著な特徴”ではない。
【００９３】
　望ましくない、または上昇したＭＰ活性が、疾患または障害を生じる、またはこれらに関係する生化学的または細胞性カスケードの一部であること。
【００９４】
　有利なことに、多くのＭＰが体内に均一に分布しているのではない。従って、さまざまな組織で発現されるＭＰ分布がこれらの組織に特異的であることが多い。例えば、関節の組織の破壊に関連するメタロプロテアーゼの分布は、他の組織で認められるメタロプロテアーゼの分布と同じではない。従って、活性および有効性の点では必須ではないが、ある種の障害は体の罹患組織または領域で認められる特定のＭＰに作用する化合物で治療することが好ましい。例えば、関節（例えば、軟骨細胞）で認められるＭＰに高い親和性を示し、これを阻害する化合物は、特異性の低い他の化合物に比べ、これらの場所の疾患の治療には好ましいであろう。
【００９５】
　さらに、ある種の阻害剤はある種の組織で他の組織より高いバイオアベイラビリティを有し、上記の選択性によりこのように適切に阻害剤を選択すると、障害、疾患または望ましくない状態の特別な治療が得られる。例えば、本発明の化合物の中枢神経係浸透能は多様である。従って、中枢神経系の外側に特異的に認められるＭＰを介して作用するよう化合物を選択することができる。
【００９６】
　あるＭＰのＭＰ阻害剤の特異性は、当業者であれば決定することができる。適当なアッセイ条件は文献に見出せる。特に、ストロメリシンおよびコラゲナーゼのアッセイは公知である。例えば、特許文献５０、非特許文献９および非特許文献１０を参照されたい。アッセイでの合成基質の使用は、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ，　Ｈ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍ（１９８４）１３９：　１１８４−１１８７に記載されている。もちろん、ＭＰによる構造タンパク質の分解を分析するための任意の標準法を使用することができる。本発明の化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能は、もちろん、文献で見られるアッセイやそれらの変法で調べることができる。単離したメタロプロテアーゼ酵素を使用して、あるいは組織を破壊可能な程度の酵素を含有する未精製抽出物を使用して、本発明の化合物の阻害活性を確認することができる。
【００９７】
　本発明の化合物のＭＰ阻害効果により、本発明の化合物はメタロプロテアーゼ活性による下記の障害の治療にも使用される。
【００９８】
　本発明の化合物は、予防または短期治療にも有用である。本発明の化合物は、医学または薬理学分野の当業者が望む任意の方法で投与する。好ましい投与経路は、治療すべき疾患の状態および選択した剤形に依存することは、当業者には明らかである。全身投与の好ましい経路には、経口投与または非経口投与が含まれる。
【００９９】
　しかし、多くの障害で、ＭＰ阻害剤を罹患領域に直接投与することの利点は、当業者には容易に理解されよう。例えば、ＭＰ阻害剤を、外科的外傷（例えば、血管形成）の影響をうけた場所や瘢痕または火傷の影響を受けた場所（例えば、皮膚に局所的に）などの疾患または状態の場所に直接投与することが有利である。
【０１００】
　骨のリモデリングはメタロプロテアーゼと関係しているので、本発明の化合物はプロテーゼの緩みの予防に有用である。時間が経つと、プロテーゼが緩くなり、疼痛を生じ、その結果さらに骨の傷害が起こり、交換が必要になりことがあることは当業界で知られている。関節置換（例えば、腰、膝および肩の置換術）、入れ歯、ブリッジ、上顎および下顎に固定するプロテーゼを含めた歯科プロテーゼなどで、このようなプロテーゼの交換が必要になる。
【０１０１】
　ＭＰは、（例えば、鬱血性心不全における）心血管系のリモデリングにも有効である。血管形成術の長期失敗率（経時的な再閉鎖）が予想されたものより高くなる理由の１つは、ＭＰ活性が望ましくないこと、または体が血管基底膜の“傷害”として認識する可能性のあるものに反応してＭＰ活性が上昇することであると示唆されてきた。従って、拡張性心筋症、鬱血性心不全、動脈硬化症、斑の断劣（plaque rupture）、再灌流傷害、虚血、慢性閉塞製肺疾患、血管形成術後の再狭窄および大動脈瘤などの適応症でＭＰ活性を調節することにより、他の治療法の長期成功率を上昇させる可能性があり、または、そのこと自体が治療となる可能性がある。
【０１０２】
　スキンケアでは、ＭＰは皮膚のリモデリングまた“ターンオーバー”に関係する。その結果、ＭＰを調節することにより、しわの修復、紫外線による皮膚損傷の調整、予防および修復を含むがこれらに限定されない、皮膚の状態の治療が改善される。このような治療には、予防治療または生理学的徴候が明らかになる前の治療が含まれる。例えば、ＭＰは、紫外線による損傷予防に向けた曝露前の療法として、および／または曝露中または曝露後に曝露後の損傷を予防または最小化するために使用できる。また、ＭＰは、表皮水疱症、乾癬、強皮症およびアトピー性皮膚炎などの、メタロプロテアーゼ活性を含めたターンオーバーの異常により生じる異常組織に関連する皮膚障害または皮膚疾患に関係している。本発明の化合物は、瘢痕を含めた皮膚の“通常の”傷害の結果として生じるものや、例えば、火傷後の組織の“収縮”に対する治療にも有用である。ＭＰの阻害は、瘢痕の予防および正常な組織の成長促進のための、皮膚に関連する外科的手順にも有用であり、これには四肢再結合や難しい手術（レーザまたは切開による）などの用途を含む。
【０１０３】
　さらに、ＭＰは、例えば耳硬化症および／または骨粗鬆症における骨や肝硬変や肺線維症などにおける特定の器官など、他の組織の不規則なリモデリングに関係する障害に関係している。同様に、多発性硬化症などの疾患では、ＭＰは血液脳関門および／または神経組織のミエリン鞘の不規則なモデリングに関与する可能性もある。従って、ＭＰ活性の調節は、このような疾患の治療、予防および管理に有用な可能性がある。
【０１０４】
　ＭＰはまた、サイトメガロウィルス、［ＣＭＶ］網膜炎、ＨＩＶおよびその結果の症候群であるＡＩＤＳを含めた多くの感染症にも関与する可能性がある。
【０１０５】
　ＭＰは、例えば、血管線維症および血管腫などにおける、新しい血管のために周囲組織の分解を必要とする過剰血管新生にも関与する可能性がある。
【０１０６】
　ＭＰは細胞外マトリックスを破壊するので、これらの酵素の阻害剤は避妊薬として、例えば、排卵を妨げ、精子が卵子の細胞外環境へ浸透し、その環境全体に浸透して受精した卵子が着床することを妨げ、精子の成熟を妨げるのに使用できるものと考えられる。
【０１０７】
　また、ＭＰは早産や未熟分娩を防止または停止させるのにも有用であると考えられる。
【０１０８】
　ＭＰが炎症反応やサイトカインの処理に関与しているため、本発明の化合物は、炎症性大腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、鼓室炎、喘息または関係する肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群を含めた炎症が主となる疾患に使用するための抗炎症剤としても有用である。
【０１０９】
　自己免疫が障害の原因である場合には、免疫応答がＭＰやサイトカイン活性を引き起こすことが多い。このような自己免疫障害の治療でＭＰを調節することは、治療戦略に有用である。従って、ＭＰ阻害剤はエリテマトーデス、強直性脊椎炎および自己免疫性角膜炎を含めた障害の治療に使用できる。自己免疫療法の副作用によりＭＰを介した他の状態が悪化することがあり、この場合、例えば、自己免疫療法による線維症にも、ＭＰ阻害剤療法は有効である。
【０１１０】
　また、肺疾患、気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（特に急性期反応）を含めた他の繊維症性疾患にはこの種の治療が有効である。
【０１１１】
　ＭＰが外因性物質による組織の望ましくない破壊に関係する場合、ＭＰ阻害剤で治療できる。ＭＰ阻害剤は、例えば、ガラガラ蛇毒の解毒剤として、抗小疱剤として、アレルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。さらに、抗原虫剤（例えば、マラリア）および抗感染剤として有用である。例えば、ヘルペス、“風邪”（例えばライノウィルス感染）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳとなる感染を含めたウィルス感染の治療または予防に有効であると考えられている。
【０１１２】
　ＭＰ阻害剤は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジストロフィ、糖尿病に起因するまたは糖尿病後に発生した合併症、特に組織の生存性の消失に関わるもの、凝血、移植片体宿主病、白血病、悪液質、食指不振症、タンパク尿および多分、毛髪成長の調節の治療にも有用であると考えられている。
【０１１３】
　いくつかの疾患、状態または障害では、ＭＰ阻害が好ましい治療法であると考えられている。このような疾患、状態または障害には、関節炎（変形性関節炎および慢性関節リウマチを含む）、がん（特に腫瘍増殖および転移の予防および停止）、眼の障害（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性および翼状片を含む）および歯茎の疾患（特に歯周病および歯肉炎）が含まれる。
【０１１４】
　関節炎（変形性関節炎および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、メタロプロテアーゼおよびディスインテグリンメタロプロテアーゼに選択的な化合物である。
【０１１５】
　がん（特に腫瘍増殖および転移の予防および停止）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、ゼラチナーゼまたはＩＶ型コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である。
【０１１６】
　眼の障害（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性および翼状片）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、広くメタロプロテアーゼを阻害する化合物である。好ましくは、これらの化合物は局所投与し、さらに好ましくは滴やゲルとして投与する。
【０１１７】
　歯茎の疾患（特に歯周病および歯肉炎）の治療に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である。
【０１１８】
組成物：
　本発明の組成物は以下を含む：
　（ａ）安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物；および
　（ｂ）医薬品として許容される担体。
【０１１９】
　上記のように、多くの疾患が望ましくない、または過剰なメタロプロテアーゼ活性を介したものであることが知られている。これらの疾患には、腫瘍の転移、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、皮膚の炎症、潰瘍形成、特に角膜の潰瘍形成、感染への反応、歯周病等が含まれる。従って、本発明の化合物はこの望ましくない活性に関与する状態の治療に有用である。
【０１２０】
　従って、本発明の化合物は、これらの状態の治療または予防に使用するための医薬品組成物に処方できる。標準的な医薬品処方技術としては、例えば、非特許文献１９を参照されたい。
【０１２１】
　式（Ｉ）の化合物の“安全で有効な量”とは、哺乳類対象で、過度の副作用（毒性、刺激またはアレルギー反応など）を起こすことなく、メタロプロテアーゼを阻害するのに有効な量であり、本発明の方式で使用したときに、合理的な利点／リスクの比に釣り合った量である。具体的な“安全で有効な量”は、治療中の特別な状態、患者の身体状態、治療の期間、併用療法（実施する場合）の性質、使用する具体的な剤形、使用する担体、そこへの式（Ｉ）の化合物の溶解度、および組成物に関する望ましい投薬計画などの要素によって、はっきりと変化する。
【０１２２】
　本発明の化合物の他に、本発明の組成物は医薬品として許容される担体も含む。本明細書で使用する“医薬品として許容される担体”という用語は、哺乳類への投与に好適な１つ以上の相容性のある固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化剤を意味する。本明細書で使用する“相容性”という用語は、通常の使用状況下で組成物の医薬品としての有効性を実質的に低下させる相互作用が起こらないような方法で、組成物の成分が本発明の化合物と互いの混ざり合うことができることを意味する。もちろん、医薬品として許容される担体は十分純度が高く、十分毒性が低く、動物、好ましくは治療中の哺乳類への投与について、それらを適切にするものなければならない。
【０１２３】
　医薬品として許容される担体またはその成分として使用できる物質のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；モルツ；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香料；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；保存料；発熱物質を含まない水；等張ブライン；リン酸緩衝溶液である。
【０１２４】
　本発明の化合物と共に使用すべき医薬品として許容される担体の選択は、基本的に、化合物の投与法により決定される。
【０１２５】
　本発明の化合物を注射しようとする場合、好ましい医薬品として許容される担体は、血液と相容性のある縣濁剤を含み、ｐＨを予め約７．４に調整してある滅菌生理ブラインである。
【０１２６】
　特に、全身投与用の医薬品として許容される担体には、糖、デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、モルツ、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張ブラインおよび発熱物質を含まない水が含まれる。非経口投与用の好ましい担体には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油が含まれる。好ましくは、非経口投与容組成物の医薬品として許容される担体は全組成物の少なくとも約９０重量％を構成する。
【０１２７】
　本発明の組成物は、好ましくは単位投与量形態で提供される。本明細書で使用する“単位投与量形態”とは、医療実施基準（ｇｏｏｄ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って、動物、好ましくは哺乳類の対象に一回の投与で投与するのに好適な量の式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、式（Ｉ）の化合物を、好ましくは約５ｍｇ（ミリグラム）〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ含有する。
【０１２８】
　本発明の組成物は、（例えば）経口、経直腸、局所、経鼻、眼内または非経口投与に好適な多様な形態のいずれであってもよい。所望の特定の投与経路に依存して、当業界で公知である種々の医薬品として許容される担体を使用することができる。これらの担体には、固体または液体の充填剤、希釈剤、屈水性誘発剤、表面活性剤およびカプセル化剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物の阻害活性を実質的に干渉しない任意選択の医薬品として許容される物質を含むこともできる。式（Ｉ）の化合物と共に使用できる担体の量は、式（Ｉ）の化合物の単位投与量投与で実際的な物質量となるに十分なものである。本発明方法に有用な剤形を調製するための技術および組成物については、例えば、非特許文献２０〜２２を参照されたい。
【０１２９】
　本発明の化合物の他に、本発明の組成物は医薬品として許容される担体も含む。本明細書で使用する“医薬品として許容される担体”という用語は、動物、好ましくは哺乳類への投与に好適な１種以上の相容性のある固体または液体の充填希釈剤またはカプセル化剤を意味する。本明細書で使用する“相容性”という用語は、通常の使用状況下で組成物の医薬品としての有効性を実質的に低下させる相互作用が起こらないような方法で、組成物の成分が本発明の化合物と互いの混ざり合うことができることを意味する。もちろん、医薬品として許容される担体は十分純度が高く、十分毒性が低く、動物、好ましくは治療中の哺乳類への投与について、それらを適当にするものでなければならない。
【０１３０】
　医薬品として許容される担体またはその成分として使用できる物質のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；モルツ；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香料；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；保存料；発熱物質を含まない水；等張ブライン；リン酸緩衝溶液である。
【０１３１】
　本発明の化合物と共に使用すべき医薬品として許容される担体の選択は、基本的に、化合物の投与法により決定される。
【０１３２】
　本発明の化合物を注射しようとする場合、好ましい医薬品として許容される担体は、血液と相容性のある縣濁剤を含み、ｐＨを予め約７．４に調整してある滅菌生理ブラインである。
【０１３３】
　種々の経口剤形が使用でき、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末などの固体剤形が含まれる。これらの経口剤形は、安全で有効な量の、通常は少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％の式（Ｉ）の化合物を含む。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、流動性誘導剤および融解剤を含有する圧縮錠剤、粉薬錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠または多層圧縮錠であってよい。液体の経口剤形には、好適な溶媒、保存料、乳化剤、縣濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および香料を含有する水溶液、エマルジョン、縣濁液、非発泡性顆粒から再形成した溶液および／または縣濁液、および発泡性顆粒から再形成した発泡性製剤が含まれる。
【０１３４】
　経口投与用の単位投与形態を製造するのに好適な医薬品として許容される担体は、当業界で公知である。錠剤は一般的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖およびセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチンおよび蔗糖などの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤として、慣用の医薬品として相容性のアジュバントを含む。二酸化ケイ素などのグライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、フルーツフレーバなどの甘味料および香料は、チュアブル錠に有用なアジュバントである。カプセルは一般に、１種以上の上述した固体希釈剤を含む。担体成分は、味、経費、有効期間などの二次的な考慮事項に依存して選択され、これらは本発明の目的に重要ではなく、当業者は容易に製造できる。
【０１３５】
　経口組成物には、液体溶液、エマルジョン、縣濁液等も含まれる。このような組成物の製造に好適な医薬品として許容される担体は当業界で公知である。シロップ、エリキシル剤、エマルジョン、縣濁剤の一般的な担体の成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体蔗糖、ソルビトールおよび水が含まれる。縣濁液については、一般的な縣濁剤として、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬ　ＲＣ−５９１、トラガカンスおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、一般的な湿潤剤として、レクチンおよびポリソルベート８０が含まれ、一般的な保存料として、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、上述した甘味料、香料および着色剤などの成分１種以上も含むことができる。
【０１３６】
　このような組成物は、慣用法で、一般には、ｐＨまたは時間依存性コーティングでコーティングし、本発明の化合物が所望する局所使用の近くの消化管で放出されるように、あるいは所望の作用を延長するための種々の時点で放出されるようにすることができる。このような剤形は、一般に、１種以上の酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびセラックを含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
　本発明の組成物は、必要に応じて他の薬剤活性物質を含んでもよい。
【０１３８】
　本発明の化合物を全身に分配するのに有用な他の組成物には、舌下、バッカルおよび経鼻用剤形が含まれる。このような組成物は一般に、１種以上の、蔗糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤物質；およびアカシア、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。上述したグライダント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香料を含むこともできる。
【０１３９】
　本発明の組成物は、例えば、組成物を対象の表皮または上皮組織に直接塗るか、あるいは広げることにより、または“パッチ”を介して経皮的に、対象に局所投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれる。これらの局所用組成物は、好ましくは、安全で有効な量、通常少なくとも約０．１％、好ましくは約１％〜約５％の式（Ｉ）の化合物を含む。局所投与のために好適な担体は、好ましくは、連続した薄膜として皮膚に残り、発汗や水に浸けたことにより除去されないようにするものである。一般に、担体は有機性であり、その中に式（Ｉ）の化合物を分散または溶解させることができる。担体は医薬品として許容される保湿剤、乳化剤、濃厚剤、溶媒等を含むことができる。
【０１４０】
投与方法
　本発明はまた、ヒトまたはその他の動物の対象における過剰または望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する異常症を、前記対象に対し安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、治療または予防する方法を提供するものでもある。本明細書で使用する“過剰または望ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する異常症”とは、マトリックスタンパク質の分解を特徴とする全ての異常症をいう。本発明の方法は、前記異常症の治療に有用である。
【０１４１】
　本発明の式（Ｉ）の化合物および組成物は、局所または全身投与できる。全身投与には、式（Ｉ）の化合物を体の組織に導入する任意の方法、例えば、関節内（特に、慢性関節リウマチの治療に）、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸内および経口投与が含まれる。本発明の式（Ｉ）の化合物は経口投与するのが好ましい。
【０１４２】
　投与すべき阻害剤の具体的な投与量、同様に治療期間、局所または全身のいずれかの治療は、相互依存する。投与量および治療計画も、使用する具体的な式（Ｉ）の化合物、治療する適応症、阻害すべきメタロプロテアーゼの部位で式（Ｉ）の化合物の最小阻害濃度に達する能力、対象の個人的属性（体重など）、治療計画へのコンプライアンス、治療の副作用の有無および程度などの要因にも依存する。
【０１４３】
　一般に、成人（体重約７０ｋｇ）には、全身投与で、１日当たり、式（Ｉ）の化合物を約５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与する。これらの投与量の範囲は例示のためのものであって、一日投与量は上記要因に依存して調節することができることを理解されたい。
【０１４４】
　慢性関節リウマチを治療するための好ましい投与方法は、経口または関節内注射による非経口投与である。当業界で公知であり、実行されているように、非経口投与用処方はすべて滅菌されていなければならない。哺乳類、特にヒト（体重約７０ｋｇと考える）の一回投与量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇが好ましい。
【０１４５】
　全身投与の好ましい方法は、経口である。各投与量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０１４６】
　局所投与は、式（Ｉ）の化合物を全身に分配するため、あるいは対象を局所治療するために使用できる。局所投与できる式（Ｉ）の化合物の量は、皮膚の感受性、治療すべき組織の種類および場所、投与すべき組成物および担体（存在するとき）、投与すべき特定の式（Ｉ）の化合物および治療すべき特定の障害および全身的効果が望まれる範囲（局所効果と区別して）などの要素に依存する。
【０１４７】
　本発明の阻害剤は、ターゲッティングリガンドを使用することにより、メタロプロテアーゼが蓄積された特定の場所にターゲッティングすることができる。例えば、腫瘍に含まれるメタロプロテアーゼの阻害剤に焦点を当てるためには、免疫トキシン阻害剤の製造で理解されているように、腫瘍マーカーと免疫反応性の抗体または抗体断片に結合させる。ターゲッティングリガンドは、腫瘍に存在する受容体に適したリガンドであってもよい。意図した標的組織のマーカーを特異的に反応する任意のターゲッティングリガンドを使用することができる。本発明の化合物とターゲッティングリガンドと結合される方法は公知であり、担体に結合する場合に下記に示すものと同様である。結合体を上記のように処方し、投与する。
【０１４８】
　局在する状態には、局所投与が好ましい。例えば、潰瘍化した角膜の治療には、罹患した眼への直接投与に、眼薬またはエアゾールとしての処方を使用することができる。角膜の治療には、本発明の化合物をゲル、滴または軟膏として処方するか、あるいは、コラーゲンまたは疎水性ポリマーシールドに取り込むことができる。この材料は、コンタクトレンズまたはリザーバとして、または結膜下処方として不活性であってもよい。皮膚の炎症の治療には、この化合物をゲル、ペースト、軟膏剤または軟膏の形で局所的に使用する。従って、治療方式は状態の性質を反映し、任意に選択した経路に好適な処方を当業界では利用する。
【０１４９】
　上述した説明において、当然、本発明の化合物は単独で、または混合物として投与でき、この組成物はさらに適応症に適した別の薬剤または賦形剤を含むことができる。
【０１５０】
　本発明の化合物の一部は、細菌のメタロプロテアーゼも阻害するが、一般に哺乳類のメタロプロテアーゼに対して認められるものより低いレベルである。一部の最近のメタロプロテアーゼは阻害剤の立体化学への依存性が低いように思われるが、ジアステレオマー間では哺乳類プロテアーゼ不活化能に実質的に差がある。従って、この活性のパターンを使用して、哺乳類の酵素と細菌の酵素を識別することができる。
【０１５１】
抗体の調製および使用：
　本発明の化合物は、本発明の化合物に免疫特異的な抗血清を得るプロトコールに使用することもできる。本発明の化合物は比較的小さいため、慣用のキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）または血清アルブミン担体などの抗原性を有する中性の担体に有利に結合させる。カルボキシ官能基を有する本発明の化合物では、当業界で一般に公知である方法で担体を結合させることができる。例えば、カルボキシ残基をアルデヒドに還元し、タンパク質ベースの担体の側鎖アミノ酸との反応を介して担体と結合でき、次いで、必要に応じて形成されたイミノ結合を還元する。カルボキシ残基は、ジクロロヘキシルカルボジイミドまたはカルボジイミド脱水剤などの縮合剤を使用して、側鎖アミノ基と反応させることもできる。
【０１５２】
　リンカー化合物を使用してカップリングを実施することができる。ホモ二官能性リンカーまたはヘテロ二官能性リンカーがＰｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，　Ｉｌｌ）から市販されている。得られた免疫原複合体を、マウス、ウサギなどの好適な哺乳類の対象に注射することができる。好適なプロトコールには、スケジュールに従って、血清中で抗体生産を刺激しながらアジュバントの存在下で免疫原を反復投与することからなる。免疫系のタイターは、本発明の化合物を抗原として使用して、現在では当技術分野で標準である免疫アッセイ手順を使用して容易に測定できる。
【０１５３】
　得られた抗血清は直接使用するか、あるいは免疫した動物の末梢血リンパ球または脾臓を採取し、抗体生産細胞を固定し、次いで、標準的な免疫アッセイ技術を使用するかして、好適な抗体生産物質を同定することによりモノクローナル抗体を得ることができる。
【０１５４】
　ポリクローナルまたはモノクローナル抗体は、本発明の化合物を含む治療または予防計画のモニタリングに有用である。本発明の抗体製剤を使用しながら、標準免疫アッセイ技術を使用して、治療プロトコールの間における種々の時点で投与した阻害剤の存在について、血液、血清、尿、唾液などの適切なサンプルを検査した。
【０１５５】
　本発明の化合物は、標準的な結合法を使用して、例えばテクネチウム９９またはＩ−１３１などのシンチグラフィー標識などの標識と結合させることができる。標識した化合物を対象に投与して、ｉｎ　ｖｉｖｏで１つ以上の過剰なメタロプロテアーゼが存在する場所を決定する。阻害剤が選択的にメタロプロテアーゼに結合できることを利用して、ｉｎ　ｓｉｔｕでこれらの酵素の分布マップを作成できる。この技術は組織学的手順に用いることができ、標識された本発明の化合物を競合的免疫アッセイで使用できる。
【０１５６】
　本発明の化合物、組成物および使用法を、本発明を限定しない以下の例によって説明する。
【実施例】
【０１５７】
　１Ｈおよび１３Ｃ　ＮＭＲ、元素分析、質量スペクトルおよび／またはＩＲスペクトルを適宜用いて、化合物を分析する。
【０１５８】
　通常、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムとベンゾフェノンを蒸留して、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムを蒸留してそれぞれ採り、その他の溶媒についてはすべて適切な等級のものを購入する。シリカゲル（（７０〜２３０メッシュ、Ａｌｄｒｉｃｈ社）または（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｋ社））で適宜クロマトグラフィーを行う。シリカゲルを載せたガラス平板（２００〜３００メッシュ、Ｂａｋｅｒ社）で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、紫外線または５％リンモリブデン酸ＥｔＯＨ溶液で視覚化する。
（実施例１〜２５）
　後述の実施例１〜１９の方法に従って生成した化合物の構造を、下記のチャートに示す。
【０１５９】
【化４】
2004115531.tif 000005
【０１６０】
【表１】
2004115531.tif 000006
【０１６１】
（実施例１）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−４Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン：　ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（５０ｇ、０．３８モル）を、トリエチルアミン（１３５ｍＬ、０．９６モル）とともに水：ジオキサン（１：１、３００ｍＬ）の混液に溶かす。４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（８７ｇ、０．４２モル）を２，６−ジメチルアミノピリジン（４．６ｇ、０．０３８モル）とともに加え、この混合物を室温で１４時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、その後濾過し蒸発させると固体物質８３ｇが得られ、これをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かす。塩化チオニル（５０ｍＬ）を一滴ずつ加え、得られた混合物を１４時間撹拌する。次いで混合物を蒸発乾燥し、ＣＨＣｌ３を添加して粉砕すると、これ以上精製する必要がないほど十分に純粋な白色の固体が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１６（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、２５６（３０）、１４６（４５）。
【０１６２】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド−（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン：　メチルエステル出発物質１ａ（３６１ｍｇ、１．１５ミリモル）をメタノール１ｍＬ中に取り、ＮＨ２ＯＫ（１．４５ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝この物質を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後濾過し蒸発させると、粗物質が得られ、これを−４℃のヘキサン：ＥｔＯＡｃの混液から再結晶すると所望の白色固体および再生油が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）、３３４（Ｍ＋ＮＨ４＋、２０）、３３９（Ｍ＋Ｎａ＋、３５）。
【０１６３】
（実施例２）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−ベンゾイルオキシピロリジン：　１ａのアルコール（７８０ｍｇ、２．４８ミリモル）を塩化メチレン５ｍＬに溶かす。次いで安息香酸（６０４ｍｇ、４．９５ミリモル）とトリフェニルホスフィン（７７９ｍｇ、２．９８ミリモル）を添加し、その後アゾジカルボン酸ジエチル（４２９ｍＬ、２．７３ミリモル）を添加する。３時間後、反応混合物を濾過し、その濾液にシリカゲルを添加して溶質を吸収した後、混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色固体で得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２０．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、２５０．１（９５）、１２６．０（４５）。
【０１６４】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン：　２ａのメチル−ベンジルジエステル（１７５ｇ、０．４１８ミリモル）をメタノール２．５ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（０．４８ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＨＣＯ２Ｈ（９０：９：１）の混液で溶離すると白色固体が得られ、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：５）から結晶化すると白色結晶が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１７．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、
３３９．１（Ｍ＋＋Ｎａ、２０）。
【０１６５】
（実施例３）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｓ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　trans−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２．０ｇ、１１．０ミリモル）をＤＭＦ１０ｍＬに溶かした溶液に、Ｎ−メチルモルホリンと４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとを２ｍＬ添加し、１時間撹拌する。次いでこの溶液をＥｔＯＡｃと水に分配し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。次いでこの粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１６（１００、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６６】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　エステル出発物質３ａ（５００ｍｇ、１．６ミリモル）をＮＨ２ＯＫ（１．９ｍＬ、１当量ＭｅＯＨ溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）に添加し、１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌに溶かしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混液から再結晶化すると、表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１７（１００、Ｍ＋＋Ｈ、）、２５６（７０）。
【０１６７】
（実施例４）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｓ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２．０ｇ、１１．０ミリモル）をＤＭＦ１０ｍＬに溶かした溶液に、Ｎ−メチルモルホリンと４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとを２ｍＬ添加し、１時間撹拌する。次いでこの溶液をＥｔＯＡｃと水に分配し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。次いでこの粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１６（１００、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６８】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　エステル出発物質４ａ（５００ｍｇ、１．６ミリモル）をＮＨ２ＯＫ（１．９ｍＬ、１当量ＭｅＯＨ溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で生成）に添加し、１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌに溶かしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混液から再結晶化すると、表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１７（１００、Ｍ＋＋Ｈ、）、２５６（７０）。
【０１６９】
（実施例５）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボキシ−（４Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　２ａのジエステル（１０ｇ、２４ミリモル）を水：ジオキサン（１：１０、５０ｍＬ）の混液に溶かし、水酸化リチウム一水和物（５ｇ、１２０ミリモル）の存在下一晩撹拌する。この混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した後ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させると固体物質が得られ、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混液から再結晶化すると、表題の化合物が白色固体で得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３０２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３１８（Ｍ＋＋ＮＨ３、３０）。
【０１７０】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−メトキシ−ピロリジン：　５ａのカルボン酸（４．０ｇ、１３．２ミリモル）をＴＨＦに溶かして室温で撹拌し、次いで水素化ナトリウム（１．５８ｇ、３９．６ミリモル、３当量、油中で６０％）をゆっくり添加する。水素ガスの放出が止まったら、この反応混合物にヨウ化メチル（５．５２ｇ、３９．６ミリモル、３当量）を添加する。得られた溶液を室温で１時間撹拌する。水を加えて反応混合物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を濃縮して油とした後、メタノールと濃ＨＣｌを３滴添加する。次いでこの溶液を２４時間加熱還流する。溶媒を除去した後、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが１／１の混液、その後１００％ＥｔＯＡｃ）と、所望のメチルエステルが白色結晶性固体で得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３３０（Ｍ＋、１００）。
【０１７１】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−メトキシピロリジン：　５ｂのエステル（０．５０ｇ、１．５２ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２．５ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。この溶液を水に注ぎ、酸性化してｐＨ〜２とする。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後濃縮すると白色固体が得られる。得られた固体をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：１）の混液で再結晶化させて精製すると、所望の生成物が白色結晶性固体で得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３３１．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）、３４８．０（Ｍ＋ＮＨ４＋、８５）、３５３．０（Ｍ＋Ｎａ＋、４５）。
【０１７２】
（実施例６）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン：　アルコール出発物質１ａ（２２１ｍｇ、０．７０２ミリモル）をアルゴンの存在下乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に取り、０℃まで冷却する。２，６−ルチジン（３２６ｍＬ、２．８１ミリモル）を注射器で添加した後、トリフルオロメタンスルホニル無水物（１５３ｍＬ、０．９１２ミリモル）を注射器でゆっくり添加し、得られた黄色の混合物を０℃で１時間撹拌後、水とＥｔＯＡｃ間に分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、所望の灰色がかった白色の固体が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１１（Ｍ＋ＮＨ４＋、２５）、３９４（Ｍ＋＋Ｈ、２１）、２２４（８２）、１５５（２３）、１２８（１００）。
【０１７３】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン：　６ａのトリフラート（１４５ｍｇ、０．３５３ミリモル）をアルゴン存在下で塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かし、２，６−ルチジン（６１ｍＬ、０．５２９ミリモル）を注射器で添加した後、２−メルカプト−ベンゾチアゾール（６５ｍｇ、０．３８８ミリモル）を添加する。１時間後、この混合物にシリカゲル（１．５ｍＬ）を添加し、次いで蒸発乾燥する。次いで、得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に添加した後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から１：５）の混液で溶離すると、純粋な表題の化合物が透明な油として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６５（Ｍ＋＋Ｈ、１０）、３００（３８）、２４０（１３）、１６８（２１）、１５０（３３）、１３６（１００）。
【０１７４】
ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン：　カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶かして、１．７６Ｍ溶液を調製する。この１．７６Ｍ溶液（０．４ｍＬ、０．７１１ミリモル）を６ｂのメチルエステル（０．１６５ｍｇ、０．３５６ミリモル）に直接加え、反応混合物を一晩撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化した後、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し蒸発させる。酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸（１：１：０．１）の混液を用いてシリカゲルで精製を行い、表題の化合物を得る。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６６．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４０８．２（Ｍ＋＋Ｎａ、２０）。
【０１７５】
（実施例７）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　５ａの酸（４ｇ、９．５５ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（３ｍＬ）で処理して一晩撹拌する。次いでこの混合物を蒸発乾燥し、酢酸エチル：ヘキサンの混液から再結晶させると表題の化合物が白色固体として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１６（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、２５６（６０）、１５８（２５）、１４６（３０）。
【０１７６】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン：　アルコール出発物質７ａ（３２３ｍｇ、１．０３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬに取り、この混合物にトリフェニルホスフィン（３５１ｍｇ、１．３５ミリモル）、２−メルカプトベンゾチアゾール（１８９ｍｇ、１．１３ミリモル）、およびジエチル−ジアザジカルボキシラート（１９５ｍＭ、１．２４ミリモル）を加え、この混合物を０．５時間撹拌する。撹拌時にはシリカゲル５ｍＬを添加し、撹拌後は濃縮乾燥する。乾燥残留物をフラッシュシリカカラムの上表部に注いだ後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：４）の混液で溶離すると透明な油が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６５（Ｍ＋＋Ｈ、５）、３００（２０）、１５０（２５）、１３６（１００）、１２８（２５）。
【０１７７】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン：　７ｂのメチルエステル（３７２ｇ、０．８０２ミリモル）をメタノール１．５ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．４ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で生成）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：２）の混液で溶離して不純物を除去した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離する。クロロホルムから再結晶化によって白色結晶の生成物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６６．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４８８．０（Ｍ＋＋Ｎａ、１２）。
【０１７８】
（実施例８）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプト−イミダゾリル］−ピロリジン：　１ａのアルコール（７００ｍｇ、２．２２ミリモル）を塩化メチレン１２ｍＬに溶かす。次いで２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（３０４ｍｇ、２．６６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（８７３ｍｇ、３．３３ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（４２０ｍＬＭ、２．６６ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過した後、濾液にシリカゲルを添加して溶質を吸収し、混合物を蒸発乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に添加した後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると、所望の化合物が白色の固体で得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、２４２（５）、１１５（２８）。
【０１７９】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］−ピロリジン：　８ａのエステル（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２．１１ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で生成）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、さらにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）の混液で溶離すると白色の固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４３５（Ｍ＋＋Ｎａ、２０）。
【０１８０】
（実施例９）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプト−イミダゾリル］−ピロリジン：　７ａのアルコール（７００ｍｇ、２．２２ミリモル）を塩化メチレン１２ｍＬに溶かす。次いで２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（３０４ｍｇ、２．６６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（８７３ｍｇ、３．３３ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（４２０ｍＬ、２．６６ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過した後、濾液にシリカゲルを添加して溶質を吸収し、混合物を蒸発乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に添加した後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると、所望の化合物が白色の固体で得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、２４２（５）、１１５（２８）。
【０１８１】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］−ピロリジン：　９ａのエステル（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）をメタノール５ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２．１１ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で生成）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると白色の固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１３．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４３５．０（Ｍ＋＋Ｎａ、２０）。
【０１８２】
（実施例１０）
　ａ．（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−フェノキシ−ピロリジン：　１ａのアルコール（１．３ｇ、４．１２ミリモル）を塩化メチレン３ｍＬに溶かす。次いでフェノ−ル（０．８ｇ、８．２４ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２．１６ｇ、８．２４ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．２ｍＬ、７．８４ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過し濃縮して油とし、これを酢酸エチル：ヘキサン：塩化メチレン（１：３：１）を用いてシリカゲルで精製すると、所望の生成物が油として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０９（１００、Ｍ＋＋ＮＨ３）、３９２（７２、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８３】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−フェノキシピロリジン：　１０ａのメチルエステル（０．６ｇ、１．５３ミリモル）をメタノール３ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（５ｍＬ、１．７Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きギ酸：ＥｔＯＡｃ（０：１から３：９７）の混液で溶離すると白色の気泡性固体が０．３６ｇ得られ、さらにヘキサン：ＥｔＯＡｃの混液から再結晶化させると所望の生成物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１５（３８、Ｍ＋＋Ｎａ）、４１０（１０、Ｍ＋＋ＮＨ４）、３９３（１００、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８４】
（実施例１１）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−［（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ピロリジン：　トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５１ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かす。０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（１．９ｍＬ、９．５１ミリモル）を一滴ずつ添加する。３０分間撹拌後、４−（ベンジルオキシ）フェノール（２．３８ｇ、１１．９ミリモル）と１ａのアルコール（１．５ｇ、４．７６ミリモル）とをＴＨＦ１５ｍＬに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で３０分間、室温で一晩撹拌した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１から１：１）すると所望の生成物が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９８（１００、Ｍ＋＋Ｈ）、３２８（２４）。
【０１８５】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシピロリジン：　１１ａのメチルエステル（０．７ｇ、１．４ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（８ｍＬ、１．７Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、３時間撹拌する。この混合物にシリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液で溶離し、さらにＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ（１：０から１：１）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色気泡性固体で得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５２１（３０、Ｍ＋＋Ｎａ）、５１６（１４、Ｍ＋＋ＮＨ４）、４９９（１００、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８６】
（実施例１２）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（３−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェノキシルピロリジン：　トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５２ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かす。０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（１．９５ｍＬ、９．５２ミリモル）を一滴ずつ添加する。３０分間撹拌後、３−ヒドロキシジフェニルアミン（２．２ｇ、１１．９ミリモル）と１ａのアルコール（１．５ｇ、４．７６ミリモル）とをＴＨＦ１５ｍＬに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３から１：１）すると所望の生成物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０５（８、Ｍ＋＋Ｎａ）、４８３（１００、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８７】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（３−Ｎ−フェニルアミノ）−フェノキシルピロリジン：　１２ａのメチルエステル（０．６８ｇ、１．３８ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（６ｍＬ、１．７Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ（１：０から９：１）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色気泡性固体で得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０６（３６、Ｍ＋＋Ｎａ）、４８４（１００、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１３）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（３−ピリジンオキシ）−ピロリジン：　トリフェニルホスフィン（２．４２ｇ、９．２ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かす。０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（１．８１ｍＬ、９．２ミリモル）を一滴ずつ添加する。３０分間撹拌後、３−ヒドロキシピリジン（１．３２ｇ、１３．８３ミリモル）と１ａのアルコール（１．５ｇ、４．６１ミリモル）とをＴＨＦ１５ｍＬに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１からＥｔＯＡｃ）すると所望の生成物が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９３（１００、Ｍ＋＋Ｈ）、２７９（８８）、２２３（７０）。
【０１８９】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−フェノキシピロリジン：　１３ａのメチルエステル（０．１８ｇ、０．４６ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（０．５ｍＬ、１．７Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ（１：０から１：１）の混液で溶離すると白色気泡性固体が得られ、塩化メチレンから再結晶化させると所望の生成物が白色固体で得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３２（１０、Ｍ＋＋Ｋ）、４１６（８、Ｍ＋＋Ｎａ）、３９４（１００、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９０】
（実施例１４）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−メルカプトフェニルピロリジン：　１ａのアルコール（２００ｍｇ、０．６３４ミリモル）を塩化メチレン２ｍＬに溶かす。次いでチオフェノ−ル（７８ｍＬ、０．６７１ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ、０．９５１ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（１２０ｍＬ、０．７６１ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し溶質を吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：酢酸エチル（１：１から０：１）の混液で溶離すると、所望の白色固体が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０８（Ｍ＋＋Ｈ、１５）、２３８（１００）、１２８（９９）、１０９（９３）。
【０１９１】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−メルカプトフェニルピロリジン：　１４ａのメチルエステル出発物質（１６９ｍｇ、０．４１５ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（０．７２５ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、さらにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０９．２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４２６．２（Ｍ＋＋ＮＨ４、１２）、４３１．１（Ｍ＋＋Ｎａ、２５）。
【０１９２】
（実施例１５）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−メタン−スルホニル−ピロリジン：　アルコール出発物質１ａ（１７．９ｇ、５７ミリモル）を、室温でＥｔ３Ｎ（２５ｍＬ）の存在下乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に取る。メタンスルホニルクロリド（４．８７ｍＬ、６３ミリモル）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、翌朝混合物を水とＥｔＯＡｃ間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させる。得られた固体をＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混液で再結晶化させると、表題の化合物が白色の柱状晶として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１１（Ｍ＋ＮＨ４＋、２５）、３９４（Ｍ＋＋Ｈ、２１）、２２４（８２）、１５５（２３）、１２８（１００）。
【０１９３】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（４−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン：　１５ａのメシラ−ト出発物質（２６７ｍｇ、０．６８ミリモル）と４−メトキシチオフェノール（８８ｍＬ、０．７１３ミリモル）をアルゴン存在下室温でＴＨＦ（４ｍＬ）に取り、ｔブトキシド（７８ｍｇ、０．７１３ミリモル）を加える。この混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌに分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後濾過し蒸発させると残留物が３５４ｍｇ得られ、次いでそれをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：１から２：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が透明な油として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３８（Ｍ＋＋Ｈ、５０）、２６８（１００）、２０８（２１）、１５５（８１）、１２８（７９）、１０９（４５）。
【０１９４】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（４−メトキシフェニルチオ−ルオキシ）−ピロリジン：　１５ｂのメチルエステル出発物質（１２９ｍｇ、０．２９５ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（０．８５ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：２から０：１）の混液で溶離すると透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３９（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４５６（Ｍ＋＋ＮＨ３、３０）。
【０１９５】
（実施例１６）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（３−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン：　１５ａのメシラ−ト出発物質（２６７ｍｇ、０．６８ミリモル）と３−メトキシチオフェノール（８８ｍＬ、０．７１３ミリモル）をアルゴン存在下室温でＴＨＦ（４ｍＬ）に取り、ｔブトキシド（７８ｍｇ、０．７１３ミリモル）を加える。この混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌに分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後濾過し蒸発させると残留物が得られ、次いでそれをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：１から２：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が透明な油として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３８．０（Ｍ＋Ｈ＋、１７）、２６８．０（１００）、１５５（６５）。
【０１９６】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（３−メトキシメルカプトフェニル）−ピロリジン：　１６ａのメチルエステル出発物質（１．５８ｍｇ、０．３６１ミリモル）をメタノール５ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（０．６２４ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）の混液で溶離すると、白色の固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３９（Ｍ＋＋Ｈ、１０）、４５６（Ｍ＋＋ＮＨ４＋、４０）、４６１．０（Ｍ＋＋Ｎａ＋、２７）。
【０１９７】
（実施例１７）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−エチルオキシメトキシ−ピロリジン：　１ａのメチルエステル（１．００ｇ、３．１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液とＤＩＰＥＡ（０．８３０ｍＬ）とを撹拌した溶液に、クロロエチルメチルエーテル（０．８８４ｍＬ、９．５４ミリモル）を一滴ずつ添加し、１６時間撹拌した。さらにＣＨ２Ｃｌ２を追加して添加し、混合物を飽和ＮａＨＳＯ４で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で溶媒を除去した。この乾燥物質を、先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）の混液で溶離し、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液で、さらにＥｔＯＡｃで溶離してシリカカラムで精製すると、無色の油が得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７４．０２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３９１．０３（Ｍ＋＋ＮＨ３、７０）。
【０１９８】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−エチルオキシメトキシ−ピロリジン：　１７ａのメチルエステル出発物質（１．１３ｇ、３．０３ミリモル）をメタノール：テトラヒドロフラン（１：１）の混液４ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（４ｍＬ、メタノールに１．２５Ｍ溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続き酢酸エチルで溶離し、次いで酢酸エチル：メタノール（８：２）の混液で溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体が得られる。生成物を冷やしたＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶化させると白色の粉末が得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７４．０２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３９１．０３（Ｍ＋＋ＮＨ３、７０）。
【０１９９】
（実施例１８）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ベンジルオキシ−メトキシ−ピロリジン：　１ａのメチルエステル（１．００ｇ、３．１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液とＤＩＰＥＡ（０．８３０ｍＬ、４．７７ミリモル）とを撹拌した溶液に、ベンジルクロロメチルエーテル（２．２５ｇ、９．５４ミリモル）を一滴ずつ添加し、４日間撹拌する。さらにＣＨ２Ｃｌ２を追加して添加し、混合物を飽和ＮａＨ２ＳＯ４で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で溶媒を除去する。この乾燥物質を、先ずヘキサンで溶離し、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）の混液で溶離してシリカカラムで精製すると、無色の油が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３６．０７（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４５３．０９（Ｍ＋＋ＮＨ３、７０）。
【０２００】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ベンジルオキシ−メトキシ−ピロリジン：　１８ａのメチルエステル出発物質（１．００ｇ、２．２９ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２ｍＬ、メタノールに１．２５Ｍ溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、 引続きヘキサン：酢酸エチル（７：３）の混液で溶離し、次いで酢酸エチルで溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱して乾燥すると気泡性の固体が得られる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると白色の粉末が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３６．９８（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４５３．９７（Ｍ＋＋ＮＨ３、３０）。
【０２０１】
（実施例１９）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−（２−メトキシエチル−オキシ）−メトキシピロリジン：　１ａのアルコ−ル（１．００ｇ、３．１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液とＤＩＰＥＡ（０．８３０ｍＬ）とを撹拌した溶液に、塩化ＭＥＭ（１．０９ｍＬ、９．５４ミリモル）を一滴ずつ添加し、１６時間撹拌する。さらにＣＨ２Ｃｌ２を追加して添加し、混合物を飽和ＮａＨ２ＳＯ４で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で溶媒を除去する。この乾燥物質を、先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液で溶離してシリカカラムで精製すると、無色の油が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０３．９９（Ｍ＋＋Ｈ、７０）、４２１．０１（Ｍ＋＋ＮＨ３、１００）。
【０２０２】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−（２−メトキシエチル−オキシ）−メトキシピロリジン：　１９のメチルエステル出発物質（４５０ｍｇ、１．１２ミリモル）をメタノール：テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２ｍＬ、メタノールに１．２５Ｍ溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、 引続きＥｔＯＡｃで溶離し、次いで酢酸エチル：メタノール（８：２）の混液で溶離すると透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体が得られる。生成物を冷やしたＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶化させると白色の粉末が得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０５．０５（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４２２．０１（Ｍ＋＋ＮＨ３、２０）。
【０２０３】
（実施例２０）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−チオアセトオキシル−ピロリジン：　トリフェニルホスフィン（０．９ｇ、３．４２ミリモル）をＴＨＦ１２ｍＬに溶かす。０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（０．５４ｍＬ、３．４２ミリモル）を一滴ずつ添加する。３０分間撹拌後、チオ酢酸（０．４ｍＬ、５．１３ミリモル）と１ａのアルコール（０．５４ｇ、１．７１ミリモル）とをＴＨＦ１０ｍＬに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した後濃縮すると油となる。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：１）からＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（５０：１）からＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（２５：１））すると所望の生成物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９１（１００、Ｍ＋＋ＮＨ３）、３７４（６５、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０４】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−チオ−ピロリジン：　２０ａのチオエステル（０．４ｇ、１．０７ミリモル）をメタノール２ｍＬに溶かし、アルゴンで脱気する。ＮＨ２ＯＫ（６．１ｍＬ、１．７Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）の溶液も脱気し、その後チオエステルの溶液に加える。撹拌しながら２時間経過後、反応物質を１ＮのＨＣｌで酸性化し、濃縮して溶媒を除去し、次いでＨＣｌと酢酸エチルに分配する。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃに１％ギ酸を溶解）すると所望の生成物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３３３（９０、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０５】
（実施例２１）
　ａ．　（±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（３Ｓ）−フェニル−ピロリジン：　（±）−trans−３−フェニルプロリン（４０３ｍｇ、１．７３ミリモル、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，４３７１に記載の方法で生成）を、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３３ミリモル）とともに水：ジオキサン（１：１、５ｍＬ）の混液に溶かす。４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（３９３ｍｇ、１．９ミリモル）を２，６−ジメチルアミノピリジン（触媒量）とともに加え、この混合物を室温で１４時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離して、有機層を１ＮのＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後濾過し蒸発させると固体物質６２３ｍｇが得られ、その物質をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。塩化チオニル（１．５ｍＬ）を一滴ずつ加え、得られた混合物を１４時間撹拌する。シリカゲル（４ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮する。得られた粉末をフラッシュシリカカラムに注ぎ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７６．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３１６．１（２２）。
【０２０６】
　ｂ．　（±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（３Ｓ）−フェニルピロリジン：　２１ａのメチルエステル（０．２６２ｇ、０．６９９ミリモル）をメタノール１ｍＬ中に取りＮＨ２ＯＫ（１．２ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝，この混合物に乾燥シリカを添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＨＣＯ２Ｈ（２：１から０：１）の混液で溶離すると，純粋な白色固体が得られ、これをＣＨＣｌ３：ヘキサン（３：１）から再結晶化させると白色の結晶が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７７．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３９４．１（Ｍ＋＋ＮＨ３、２２）。
【０２０７】
（実施例２２）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１０ｇ、０．３８モル）を、トリエチルアミン（２５ｍＬ）とともに水：ジオキサン（１：１、６０ｍＬ）の混液に溶かす。４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（１７．４ｇ、０．０８４モル）を２，６−ジメチルアミノピリジン（０．９２ｇ、０．００８モル）とともに加え、この混合物を室温で１４時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離して、有機層を１ＮのＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後濾過し蒸発させると表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：３０２．２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３１９．３（Ｍ＋＋ＮＨ４、８５）。
【０２０８】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボキシ−４−オキソ−ピロリジン：　ジョーンズ試薬の０．７６Ｍバッチを調製する。２２ａのカルボキシアルコール（１０．０ｇ、３１．７ミリモル）をアセトン１７５ｍＬに溶かし、０℃まで冷却する。ジョーンズ試薬（４２０ｍＬ、３１７ミリモル）を加えた後、これを室温で１４時間撹拌する。反応混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水で３回、塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥た後、蒸発させる。物質をヘキサン：ＥｔＯＡｃの混液から再結晶化させると、純粋なケト酸が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：３００．３（Ｍ＋＋Ｈ、９３）、３１７．３（Ｍ＋＋ＮＨ４、１００）。
【０２０９】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４，４）−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルピロリジン：　２２ｂのケトン（０．５００ｇ、１．６７ミリモル）をＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、−１５℃まで冷却する。この混合物に臭化エチルマグネシウム（３．６７ｍＬ、ＴＨＦに１Ｍ、３．６７ミリモル）を加える。混合物を、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配しながら３０分間撹拌する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して蒸発させる。次いで粗物質をＳＯＣｌ２０．５ｍＬとともにメタノールに溶かして一晩撹拌し、蒸発乾燥する。粗物質を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、純粋な表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：３６３．３（Ｍ＋＋ＮＨ４、４５）、３４６．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０２１０】
　ｄ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−カルボキサミド（４，４）−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルピロリジン：　２２ｃのメチルエステル（４３１ｍｇ、１．２６ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＨＣＯ２Ｈ（２：１から０：１）の混液で溶離すると純粋な白色固体が得られ、これをＣＨＣｌ３：ヘキサン（３：１）の混液から再結晶化させると、白色の結晶が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：３６２．２（Ｍ＋＋ＮＨ３、６０）、３４５．２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３２７．２（１５）。
【０２１１】
（実施例２３）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４，４）−（Ｒ）−ｇｅｍ−ヒドロキシ−フェニルピロリジン：　２２ｂのケト酸（４４１ｍｇ、１．４７ミリモル）を、２２ｃに記載の方法で臭化フェニルマグネシウム（３．７ｍＬ、３．７ミリモル）で処理して黒色の残留物を得る。次いでこれをＫ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、５．５ミリモル）とＭｅＩ（０．３４３ｍＬ、５．５ミリモル）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液で４５分間処理する。次いでこの混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインに分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過して蒸発させる。粗残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１から７：３）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が褐色の油として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０９．４（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００）、３９２．４（Ｍ＋＋Ｈ、７５）、３７４．４（６５）、２０４．２（７２）。
【０２１２】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４，４）−（Ｒ）−ｇｅｍ−ヒドロキシフェニルピロリジン：　２３ａのエステル（１７４ｍｇ、０．４４５ミリモル）を、２２ｄに記載の方法で、表題のヒドロキサム酸に転化させる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１０．６（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００）、３９３．４（Ｍ＋＋Ｈ、７５）、３７５．５（６５）。
【０２１３】
（実施例２４）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（４−オクチル）フェノキシシクロブチルアミン：　トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５１ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（１．９ｍＬ、９．５１ミリモル）を一滴ずつ添加した。３０分間撹拌後、４−オクチルフェノール（２．４６ｇ、１１．９ミリモル）と１ａのアルコール（１．５ｇ、４．７６ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かした溶液を一滴ずつ添加した。反応物質を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した後濃縮すると油となった。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）すると所望の生成物が得られた。
ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０４（４４、Ｍ＋＋Ｈ）、３３４（１００）。
【０２１４】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（４−オクチル）フェノキシ−ピロリジン：　２４ａのメチルエステル（１．１ｇ、２．１ミリモル）をメタノール１ｍＬに溶かし、ＮＨ２ＯＫ（８ｍｌ、１．７Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理し、３０時間撹拌した。この混合物にシリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去した。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ（９５：５から９０：１０）の混液で溶離すると所望の生成物が白色気泡性固体として０．６ｇ（６１％収量）得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５２７（３０、Ｍ＋＋Ｎａ）、５２２（２５、Ｍ＋＋ＮＨ４）、５０５（１００、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１５】
（実施例２５）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−４−オキソピロリジン：　ジョーンズ試薬の０．７６Ｍバッチを調製した。１ａのアルコール（１０．０ｇ、３１．７ミリモル）をアセトン１７５ｍＬに溶かし、０℃まで冷却した。ジョーンズ試薬（４２０ｍＬ、３１７ミリモル）を加えた後、これを室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水で３回、塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）の混液を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけると、純粋な生成物が得られた。出発物質も回収した。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１４．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０２１６】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソピロリジン：　カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍ、１０．２ミリモル）をトルエン２０．５ｍＬに溶かした溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジンを入れる。この混合物を−７８℃まで冷却する。次いで２５ａの基質（８００ｍｇ、２．５６ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かした溶液を一滴ずつ添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。次いでヨードメタン（１．５９ｍｌ、２５．６ミリモル）を加え、反応物質を−７８℃で撹拌した後、ＥｔＯＡｃと希ＫＨＳＯ４に分配する。次いで有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過して蒸発させる。粗油を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１から１：１）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５９（Ｍ＋ＮＨ４＋、１７）、３４２（Ｍ＋＋Ｈ、２０）、１７２（１００）。
【０２１７】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−３，３−ジメチル−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　２５ｂのケトン出発物質（２４１ｍｇ、０．７０ミリモル）をメタノール５ｍＬに取り、室温でＮａＢＨ４（４２ｍｇ、１．０５ミリモル）で処理する。この混合物を１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでクエンチした後、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過して蒸発させる。粗油を、フラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が透明なシロップとして得られる。１ＨＮＭＲにより、（１０：１）ジアステレオマー混合物であることが分かる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）：３４６（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３６３（Ｍ＋＋ＮＨ３）。
【０２１８】
　ｄ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド３，３−ジメチル−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　２５ｃのエステル出発物質（９０ｍｇ、０．２６ミリモル）を、２２ｄに記載の方法で、表題の化合物に転化させる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）：３４５．２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３６２．２（Ｍ＋＋ＮＨ３、６５）、３８３．１（Ｍ＋＋Ｋ、５５）。
【０２１９】
（実施例２６〜４１）
　下記の実施例において、ＷとＺは水素、ＹはＯＨ、ｎは１、Ａｒは置換または非置換フェニル、そしてＸとＱはフェニル環の置換基を示す。
【０２２０】
【化５】
2004115531.tif 000007
【０２２１】
【表２．１】
2004115531.tif 000008
【０２２２】
【表２．２】
2004115531.tif 000009
【０２２３】
（実施例２６）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メチルフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル（３０３ｍｇ、２．０９ミリモル）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）とＮ−メチルモルホリン（１ｍＬ）の溶液に溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４１８ｇ、２．１９ミリモル）の存在下室温で１４時間、空気雰囲気下で撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。層を分離して、有機層を１ＮのＨＣｌで１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が３４１ｍｇ得られ、それをヘキサン：ＭｅＯＨ（１９：１）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、所望の物質が白色固体として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３００（Ｍ＋＋Ｈ、６０）、２４０（２８）、１４６（８８）、１２６（１００）。
【０２２４】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メチルフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　２６ａのメチルエステル（１４４ｍｇ、０．４８２ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（０．６１ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この物質を濃縮しＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。有機層をブラインで１回洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が１３４ｍｇ得られ、それをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０：１）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、所望の生成物が得られる。これをさらに再結晶化させると所望の白色固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３０１．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００）、３１８．０（Ｍ＋ＮＨ４＋、３５）、３２２．８（Ｍ＋Ｎａ＋、７０）。
【０２２５】
（実施例２７）
　ａ．　（１Ｎ）−３，４−ジメトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル（２．７１ｇ、１８．７ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）とＮ−メチルモルホリン（５ｍＬ）の溶液に溶かし、３，４−ジメトキシフェニル−スルホニルクロリド（４．６５ｇ、１９．６ミリモル）の存在下、室温で１４時間、空気雰囲気下で撹拌する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌで１回、ブラインで１回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が３．９８ｇ得られ、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から１：４）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、所望の物質が白色固体で得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３４６（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、２８６（２０）、１４６（１５）。
【０２２６】
　ｂ．　（１Ｎ）−３，４−ジメトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　２７ａのメチルエステル（２５０ｍｇ、０．７２４ミリモル）をメタノール５ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．２５ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると，白色気泡性固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３４７．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３６９．１（Ｍ＋＋Ｎａ、４５）。
【０２２７】
（実施例２８）
　ａ．　（１Ｎ）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（３．０２ｇ、２３．１ミリモル）を、トリエチルアミン（７．９ｍＬ、５７．５ミリモル）とともに水：ジオキサン（１：１、３００ｍＬ）の混液に溶かす。２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（６．３８ｇ、２５．４モル）を２，６−ジメチルアミノピリジン（２８１ｍｇ、２．３１ミリモル）とともに加え、この混合物を室温で１４時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離して、有機層を１ＮのＨＣｌで２回ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後，濾過し蒸発させると固体物質７．０６ｇが得られ、その物質をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解する。塩化チオニル（１０ｍＬ）を一滴ずつ加え、得られた混合物を１４時間撹拌する。次いでこの混合物を蒸発乾燥し、ＣＨＣｌ３とともに粉砕するとこれ以上精製する必要のない十分に純粋な褐色がかった固体が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７８（Ｍ＋＋ＮＨ４＋、４０）、３６１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３３１（１２）、３０１（４３）、１４４（９５）。
【０２２８】
　ｂ．　（１Ｎ）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　２８ａのメチルエステル（３００ｍｇ、０．８３３ミリモル）をメタノール４ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．４４ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離し、さらにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８：２：０．１）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３６２．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３７９．２（Ｍ＋＋ＮＨ４＋、７）、３８４．１（Ｍ＋＋Ｎａ＋、５５）。
【０２２９】
（実施例２９）
　ａ．　（１Ｎ）−（４−ｎブトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　ｃｉｓ−Ｄ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（５８３ｍｇ、４．０２ミリモル）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）とＮ−メチルモルホリン（３ｍＬ）の溶液に溶かし、パラ−ｎ−ブトキシフェニルスルホニルクロリド（１．００ｇ、４．０２ミリモル）の存在下、室温で１４時間、空気雰囲気下で撹拌する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌで１回、ブラインで１回洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が１．２ｇ得られ、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：３）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、本物質が白色固体で得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５８（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、２９８（２３）、１４６（５３），１１４（２４）。
【０２３０】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　２９ａのメチルエステル（３４７ｍｇ、０．９７１ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．６８ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）の混液で溶離し、さらにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（４：１：０．１）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５９．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３８１．１（Ｍ＋＋Ｎａ、４５）。
【０２３１】
（実施例３０）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−ベンゾイル−ピロリジン：　２９ａのアルコール（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）を塩化メチレン１．５ｍＬに溶かす。次いで安息香酸（８２ｍｇ、０．６７２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８４ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（１０６ｍＬ、０．６７２ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し溶質を吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１から２：１）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色固体として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７９．１（Ｍ＋ＮＨ４＋、５５）、４６２．０（Ｍ＋＋Ｈ、３０）、２５０．０（１００）、１２６（３８）。
【０２３２】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン：　３０ａのメチルエステル（１５４ｍｇ、０．３３４ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．０ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、最後にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）の混液で溶離すると、透明のガラス質の固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５９（Ｍ＋＋Ｈ、４０）、３７６（Ｍ＋ＮＨ４＋、３０）、３８１（Ｍ＋Ｎａ＋、２０）。
【０２３３】
（実施例３１）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ブロモベンゼンスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　表題のエステルを、ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（４．４３ｇ、３５．１ミリモル）と４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドとから、２８ａの化合物について記載の方法で生成した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３６４．０（Ｍ＋＋Ｈ、９５）、３６６．０（Ｍ＋＋Ｈ、９５）、３８１．０（Ｍ＋＋ＮＨ３、９８）、３８３．０（Ｍ＋＋ＮＨ３、１００）。
【０２３４】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ブロモベンゼンスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　表題のヒドロキサム酸を、３１ａのエステル（７．５９ｇ、２０．９ミリモル）から、化合物２５について記載したような方法で生成した。得られた物質はＥｔＯＡｃから再結晶化した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３６５．１（Ｍ＋＋Ｈ、９８）、３６７．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３８２．２（Ｍ＋ＮＨ４＋、４５）、３８４．２（Ｍ＋ＮＨ４＋、４５）。
【０２３５】
（実施例３２）
　ａ．　（１Ｎ）−２−メチル−４−ブロモベンゼンスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　表題のエステルを、ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（３６１ｍｇ、２．７６ミリモル）と２−メチル−４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドとから、２８ａの化合物について記載の方法で生成した。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９７（Ｍ＋＋ＮＨ３、１００）、３９５（Ｍ＋＋ＮＨ３、９５）、３８０（Ｍ＋＋Ｈ、５０）、３７８（Ｍ＋＋Ｈ、４５）、３１７（３５）、３００（２０），１４６（４０）。
【０２３６】
　ｂ．　（１Ｎ）−２−メチル−４−ブロモベンゼンスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　表題のヒドロキサム酸を、３２ａのエステル（２７１ｍｇ、０．７２ミリモル）から、２８の化合物について記載の方法で生成した。得られた物質は水から再結晶化した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９８（Ｍ＋＋ＮＨ３、８５）、３９６（Ｍ＋＋ＮＨ３、８０）、３７９（Ｍ＋＋Ｈ、９０）、３８１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０２３７】
（実施例３３）
　ａ．　（１Ｎ）−２，４−ジクロロ−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　表題の化合物を、ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（５００ｍｇ、３．８ミリモル）と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１．０３ｇ、４．２ミリモル）とから、２８ａの化合物について記載の方法で調製する。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５４．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３５６．０（Ｍ＋＋Ｈ、７３）、３７１．０（Ｍ＋＋ＮＨ４、７８）、３７３．０（Ｍ＋＋ＮＨ４、５４）。
【０２３８】
　ｂ．　（１Ｎ）−２，４−ジクロロ−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　表題の化合物を、３３ａのエステル（５５０ｍｇ、１．５５ミリモル）から、２８ｂの化合物について記載の方法で生成した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５５．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３７２．２（Ｍ＋ＮＨ４＋、６７）。
【０２３９】
（実施例３４）
　ａ．　４−（２−メトキシエトキシ）−フェニルスルホニルクロリド：　メチルスルホキシド（４００ｍＬ）を機械的に撹拌しながら氷／水浴で冷却し、水酸化カリウムのペレット（１１８．２ｇ、２．１１モル）を入れた後フェノール（９４．１ｇ、０．７０モル）を入れ、次いで２−ブロモエチルメチルエ−テル（８６ｍＬ、０．９モル）を速い滴下速度で添加する。この混合物を１５分間撹拌し、室温まで加温した後、２時間撹拌する。次いで１Ｌの氷／水で希釈した後ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。次いで合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させた。収量が１００％を上まわるので、ＣＨＣｌ３に取り、水で２回、ブラインで１回洗浄した。この有機層を同様に処理した後、その濃縮物を、機械的に撹拌される５Ｌのフラスコに入ったＣＨ２Ｃｌ２１．１Ｌに取った。クロロ硫酸（１４０ｍＬ、２．１モル）を、僅かに加温しながら一滴ずつ添加する。試薬の半量を添加したところで重い沈澱が観察されたので、さらにＣＨ２Ｃｌ２１．１Ｌを追加して希釈した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで〜２Ｌの氷／水に注ぐ。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。次いで合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させると、これ以上精製する必要のない十分に純粋な所望の物質が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２４７．１（Ｍ＋＋Ｈ、３５）、２６４．１（Ｍ＋＋ＮＨ３、１００）、２６９．０（Ｍ＋＋Ｎａ、４５）。
【０２４０】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−（２−メトキシエチル）フェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　表題の化合物を、２８ａの化合物について記載の方法で調製する。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３６０．１（Ｍ＋＋Ｈ、８５）、３７７．１（Ｍ＋＋ＮＨ４、１００）。
【０２４１】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−（２−メトキシエチル）フェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　３４ｂのメチルエステル出発物質（３４７ｍｇ、０．９７１ミリモル）をメタノール３ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（３．６ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）の存在下で一晩撹拌する。次いでこの溶液を０．１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させると黄色の固体が７１０ｍｇ得られ、それをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から５：１）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、真空下でふくらんで固体の白色泡となる表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３６１．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３７８．１（Ｍ＋＋ＮＨ４、２５）。
【０２４２】
（実施例３５）
　ａ．　（１Ｎ）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　表題の化合物を、ｃｉｓ−Ｄ−ヒドロキシプロリン（５．００ｇ、３８．１ミリモル）とフェノキシフェニルスルホニルクロリド（１１．２ｇ、４２ミリモル、Ｒ．Ｊ．Ｃｒｅｍｌｙｎ他のＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７９，３２，４４５．５２に記載の方法で調製）とから、２８ａの化合物について記載の方法で調製する。この化合物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１から１：０）の混液を用いてフラシュシリカで精製すると、表題の化合物が透明のガム質の物質として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７８．１１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３９５．１１（Ｍ＋＋ＮＨ３、４０）。
【０２４３】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　３５ａのメチルエステル出発物質（８６４ｍｇ、２．３０ミリモル）をメタノール：テトラヒドロフラン（１：１）の混液６ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（３ｍＬ、メタノールに１．２５モル溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルで溶離し、さらに酢酸エチル：メタノール（８：２）の混液で溶離すると、真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる透明のガラス質の固体が得られる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると表題の化合物が白色粉末で得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７９．１０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３９６．１０（Ｍ＋＋ＮＨ３、１０）。
【０２４４】
（実施例３６）
　ａ．　４−（イソ−ブトキシ）−フェニルスルホニルクロリド：　表題の化合物を、実施例３４ａに記載の方法で生成した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２４５．１（Ｍ＋＋Ｈ、５０）、２６１．１（Ｍ＋＋ＮＨ３、１００）。
【０２４５】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−イソ−ブチルオキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン：　表題のエステルを、ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１０．０ｇ、７６．３ミリモル）と３６ａのスルホニルクロリド（１９．０ｇ、７６．３ミリモル）とから、２５ａの化合物について記載の方法で生成した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５８．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３７５．１（Ｍ＋＋Ｎａ、４５）。
【０２４６】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−イソ−ブチルオキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン：　３６ｂのメチルエステル出発物質（１．５ｇ、４．２ミリモル）をメタノール７ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（７ｍＬ、メタノールに１．２５モル溶解）で処理して、一晩撹拌する。形成した沈澱物を水とＥｔＯＡｃに分配して濾過し精製する。有機層を真空内で濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混液から再結晶させると、純粋な物質が得られる。最初の濾液を乾燥した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）の混液を用いて乾燥シリカゲルで同様にして濾過し、この生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混液から再結晶化させると、さらに生成物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５９．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３７６．１（Ｍ＋＋ＮＨ４、５５）、３８１．１（Ｍ＋＋Ｎａ、１５）。
【０２４７】
（実施例３７）
　ａ．　（１Ｎ）−２−メチル−４−ブロモフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（３−メトキシメルカプト−フェニル）−ピロリジン：　 ３２ａのアルコール出発物質（３１０ｍｇ、０．８２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬとトリエチルアミン１ｍＬの混液に取り、メタンスルホニルクロリド（７６μＬ、０．９８４ミリモル）で処理する。この溶液を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させた。次いで粗残留物を、アルゴン雰囲気下室温でＴＨＦ２．５ｍＬに取り、先ずｔブトキシド（５０ｍｇ、０．４５ミリモル）で次いで３−メトキシチオフェノール（１１０μＬ、０．９０ミリモル）で処理した。この混合物を１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後濾過し蒸発させると、残留物が得られ、次いでそれをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が透明なガラス質の物質として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５１７、５１９（Ｍ＋＋ＮＨ３、９２）、５００、５０２（Ｍ＋＋Ｈ、４８）、４３９（３０）、４２２（２０）、１４１（５０）、１２８（１００）。
【０２４８】
　ｂ．　（１Ｎ）−２−メチル−４−ブロモフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（３−メトキシメルカプト−フェニル）−ピロリジン：　３７ａのメチルエステル（１０１ｍｇ、０．２０２ミリモル）をメタノール：ＴＨＦ（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２．０ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃで溶離し、さらに、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４：１）の混液で溶離すると、透明なガラス質の固体７９ｍｇ（７９％）が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０１、５０３（Ｍ＋＋Ｈ、６５）、５１８、５２０（Ｍ＋＋ＮＨ３、１００）、５２３、５２５（Ｍ＋＋Ｎａ、３５）。
【０２４９】
（実施例３８）
　ａ．　（１Ｎ）−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン：
２９ａのアルコール（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）を塩化メチレン２．５ｍＬに溶かす。次いで２−メルカプトベンゾチアゾール（１１３ｍｇ、０．６７２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８４ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（１０６ｍＬ、０．６７２ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し溶質を吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から１：１）の混液で溶離すると、所望の生成物が得られる。ＭＳ　ＣＩ＋：ｍ／ｚ（相対強度）５０７．０（Ｍ＋Ｈ＋、３０）、３５９．１（４２）、３４２．０（３９）、１６７．９（１００）、１３５．９（９０）。
【０２５０】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン：　３８ａのメチルエステル（２１４ｍｇ、０．４２２ミリモル）をメタノール１．５ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（０．７３ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、最終的にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（４：１：０．１）の混液で溶離すると、白色粉末が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０８（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５３２（Ｍ＋＋Ｎａ、３２）。
【０２５１】
（実施例３９）
　ａ．　（１Ｎ）−２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン：　２８ａのアルコール（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）を塩化メチレン１．５ｍＬに溶かす。次いで２−メルカプトベンゾチアゾール（１１２ｍｇ、０．６６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２１９ｍｇ、０．８３３ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（１０５ｍＬ、０．６６６ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し溶質を吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色固体で得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０９．９（Ｍ＋＋Ｈ、３０）、３１５．０（１８）、２９４．９（１８）、１６７．９（１００）、１３５．９（９５）。
【０２５２】
　ｂ．　（１Ｎ）−２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−カルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン：　３９ａのメチルエステル（２７７ｍｇ、０．５４４ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．０ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５１１．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５３３．０（Ｍ＋＋Ｎａ、３０）。
【０２５３】
（実施例４０）
　ａ．　（１Ｎ）−（４−ｎブトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（４−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン：　２９ａのアルコール（１７８ｍｇ、０．４９９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに取り、この混合物にトリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．５９９ミリモル）、４−メトキシチオフェニル（６７ｍＬ、０．５４８ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシラート（９５ｍＬ、０．５４８ミリモル）を加えてこの混合物を３時間撹拌し、この時シリカゲル３ｍＬを添加して濃縮乾燥する。乾燥残留物をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：ＥｔＯＡ（４：１から１：４）の混液で溶離すると、透明な油が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６８（Ｍ＋＋Ｈ、４８）、３０１（４３）、２７２（４６）、１８７（６５）、１０９（１００）。
【０２５４】
　ｂ．　（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（４−メトキシフェニル−チオールオキシ）−ピロリジン：　４０ａのメチルエステル（１２５ｇ、０．２６８ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（０．４６５ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から０：１）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８１（Ｍ＋＋Ｈ、１０）、４９８．１（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００）、５０３．１（Ｍ＋＋Ｎａ、２０）。
【０２５５】
（実施例４１）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（３−ピリジルオキシ）−ピロリジン：　表題の化合物を１３ａに記載の方法で調製する。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６８（Ｍ＋＋Ｈ、４８）３０１（４３）、２７２（４６）、１８７（６５）、１０９（１００）。
【０２５６】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（３−ピリジルオキシ）−ピロリジン：　表題の化合物を１３ｂに記載の方法で調製する。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３６．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４５８．１（Ｍ＋ＮＨ４＋、６０）、５１７．８（Ｍ＋＋Ｎａ、１５）。
【０２５７】
（実施例４２〜６１）
　下記の実施例において、ＷとＺは水素、ＹはＯＨ、ｎは１、Ａｒは置換または非置換フェニル、そしてＸとＱはフェニル環の置換基を指す。
【０２５８】
【化６】
2004115531.tif 000010
【０２５９】
【表３】
2004115531.tif 000011
【０２６０】
（実施例４２）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−アジドピロリジン：　１５ａのメシラート出発物質（４．２ｇ、１０．７ミリモル）を、ＮａＮ３（６９５ｍｇ、１０．７ミリモル）の存在下、乾燥ＤＭＦ１５ｍＬに取る。得られた混合物を５５℃まで２６時間加熱した後、水とＥｔＯＡｃに分配する。次いで有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させる。得られた粗油をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１から３：１）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、淡黄色の油が得られ、その油は放置すると固化する。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５８（Ｍ＋ＮＨ４＋、５０）、３４１（Ｍ＋＋Ｈ、６７）、３１５（９５）、１４５（１００）。
【０２６１】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−アミノピロリジン：　４２ａのアジ化物出発物質（１．１８ｇ、３．４８ミリモル）をＥｔＯＨ：ＴＨＦ：ＨＣＯ２Ｈ（５：１：０．１）の混液１００ｍＬに取り、１０％Ｐｄ−Ｃ １００ｍｇの存在下、５４ｐｓｉの水素雰囲気下室温で１６時間水素化する。次いでこの混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮すると油が得られ、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混液から再結晶化させると所望の生成物がギ酸塩として得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１５（Ｍ＋＋Ｈ、１２）、１７７（１３）、１４３（４２）、１２３（６０）、１０９（１００）。
【０２６２】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−アミノピロリジン：　４２ｂのエステル出発物質（５００ｍｇ、１．５９ミリモル）をＭｅＯＨ５ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．９２ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４：１から３：２）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１６．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３３３．３（Ｍ＋＋ＮＨ４、１５）。
【０２６３】
（実施例４３）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−メチルスルホンオキシ−ピロリジン：　１ａのアルコール出発物質（６．７８ｇ、１９．０ミリモル）を、１５ａの化合物について記載の方法で、表題のメシラートに転化する。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５３（Ｍ＋ＮＨ４＋、３８）、３３６（Ｍ＋＋Ｈ、２７）、２２４（１００）、１２８（６７）。
【０２６４】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−アジドピロリジン：　４３ａのメシラ−ト出発物質（５．８５ｇ、１３．５ミリモル）を、４１ａの化合物について記載の方法で、表題のアジ化物に転化する。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８３．１（Ｍ＋＋Ｈ、５０）、４００．１（Ｍ＋＋ＮＨ３、１００）。
【０２６５】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−アミノピロリジン：　４３ｂのアジ化物出発物質（４．６５ｇ、１２．２ミリモル）を、ＨＯＡｃ２０ｍＬとともにＭｅＯＨ２００ｍＬに取り、１０％Ｐｄ−Ｃ２００ｍｇの存在下、５４ｐｓｉの水素雰囲気下室温で１６時間水素化する。次いでこの混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮すると油が得られるが、それをＭｅＯＨに取り、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ−６８塩基性樹脂（０．１ＮのＮａＯＨ、水およびＭｅＯＨでプレコンデュショニングした）〜５０ｇとともに撹拌した後、ガラスフリットで濾過しシリカのプラグに吸収させる。次いでこれをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から３：１）の混液を用いてフラッシュシリカのカラムで溶離すると、淡黄色の油が得られ、これは放置すると固化する。
ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５７（Ｍ＋＋Ｈ、６５）、１４５（１００）。
【０２６６】
　ｄ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−アミノ−ピロリジン：　４３ｃのエステル出発物質（２３４ｍｇ、３５６ミリモル）を、４２ｃの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した後、さらに水から再結晶させて調製すると、白色の結晶が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６７】
（実施例４４）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−プロピルアミノ−ピロリジン：　４２ｂのアミン出発物質（８１０ｍｇ、２．６ミリモル）をメタノール８ｍＬに溶かし、プロピアンアルデヒド（２０６ｍＬ、２．８６ミリモル）、水素化シアノホウ酸ナトリウム（１８０ｍｇ、２．８６ミリモル）、酢酸ナトリウム（８１０ｍｇ、９．９ミリモル）および酢酸２５滴の存在下で４８時間撹拌する。この混合物を蒸発乾燥した後、希ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層をＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後濾過し蒸発させるとガム質の油が得られ、この油はこれ以上精製する必要がないほど十分に純粋であった。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５７．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０２６８】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−プロピルアミノ−ピロリジン：　４４ａのメチルエステル出発物質（１１．３ｇ、３１．７ミリモル）をメタノール３０ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（３８ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（３０ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きクロロホルム：メタノール（８：２）の混液で溶離すると淡黄色の固体が得られ、それをメタノールに取って活性炭の存在下で１時間撹拌した後、セライトで濾過し蒸発させると白色の固体が得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５８．２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３８０．１（Ｍ＋＋Ｎａ、５）。
【０２６９】
（実施例４５）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−ｎヘキシルアミノ−ピロリジン：　１ａのアルコール出発物質（３００ｍｇ、０．９５１ミリモル）をアルゴン雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに溶かし、０℃まで冷却する。２，６−ルチジン（１３５μＬ、１．１４ミリモル）を注射器で添加した後、トリフルオロメタンスルホニル無水物（１７９ｍＬ、１．０５μモル）を同様に添加する。この混合物を１時間撹拌した後、乾燥ヘキシルアミン（５００μＬ、３．８０ミリモル）を注射器で添加し、次いでこの混合物を室温にして１４時間撹拌し、４時間加熱還流する。シリカゲル（３ｍＬ）を添加して、混合物を蒸発乾燥する。この乾燥粉末をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から１：１）の混液で溶離すると、無色のガラス質の固体が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９９（Ｍ＋＋Ｈ、３８）、２２９（１００）、２２７（６２）。
【０２７０】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（ｎヘキシルアミノ）−ピロリジン：　４５ａのメチルエステル出発物質（８８ｍｇ、０．２２１ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（０．３８１ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると白色の気泡性固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４００．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４２２．２（Ｍ＋＋Ｎａ、１２）。
【０２７１】
（実施例４６）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−２−フェニルエチル−アミノ−ピロリジン：　４２ｂの第一級アミン（３００ｍｇ、１ミリモル）を、フェニルアセトアルデヒド（０．１３ｍＬ、１．１ミリモル）、を用いて４４ａに記載の方法でＮーアルキル化すると、所望のアミンが透明なガム質の物質として得られ、これはさらに精製する必要がなかった。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１９（Ｍ＋＋Ｈ、３８）、２４９（２０）、２４９（１９）。
【０２７２】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−２−フェニルエチル−アミノピロリジン：　４６ａのエステル出発物質（４９０ｍｇ、１ミリモル）を、４５ｂの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４：１）の混液を用いてフラッシュシリカで精製すると、白色の固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２０．４（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０２７３】
（実施例４７）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ｎブチル，ｎヘキシルアミノ−ピロリジン：　４５ａのアミン出発物質（１００ｍｇ、０．２５１ミリモル）を、４４ａの化合物について記載の方法で、表題の化合物９３ｍｇ（８２％）に転化した。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７０（Ｍ＋＋Ｈ、１０）、２９９（２０）、２４２（１００）。
【０２７４】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ｎブチル，ｎヘキシル−アミノ−ピロリジン：　４７ａのエステル出発物質（８０．５ｍｇ、０．１７２ミリモル）を、４４ｂの化合物について記載の方法で、表題の化合物５６ｍｇ（６９％）に転化した。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６９（Ｍ＋＋Ｈ、４２）、２９９（１００）、２４２（２８）、１７２（４６）。
【０２７５】
（実施例４８）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−メタンスルホニル−アミノ−ピロリジン：　４２ｂの第一級アミン（５０２ｍｇ、１．６０ミリモル）を塩化メチレン５ｍＬとトリエチルアミン０．５ｍＬに取り、注射器を使いメタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．５８ミリモル）で処理する。この混合物を２時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後濾過し蒸発させると粗物質が６８４ｍｇ得られ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から１：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、ジスルホルニル化した物質５１ａとモノスルホルニル化した物質４７ａが得られた。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１０（Ｍ＋＋ＮＨ４、１５）、３９３（Ｍ＋＋Ｈ、１０）、２０３（１００）。
【０２７６】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−メタンスルホニルアミノピロリジン：　４８ａのエステル出発物質（３５４ｍｇ、０．９０３ミリモル）を、４５ｂの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した後、クロマトグラフィーにかける。次いでアセトニトリル／水から再結晶させると淡黄色の結晶が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９４（Ｍ＋＋Ｈ、６０）、４１１（Ｍ＋＋ＮＨ４、１００）。
【０２７７】
（実施例４９）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−メタンスルホニル−アミノピロリジン：　４３ｃの第一級アミン（２１．３ｇ、６０ミリモル）を塩化メチレン１２０ｍＬとトリエチルアミン３６ｍＬに取り、０℃でメタンスルホニルクロリド（５．１ｍＬ、６６ミリモル）で一滴ずつ処理する。この混合物を１時間室温にした後、シリカに吸収させて蒸発乾燥し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１）の混液を用いてフラッシュシリカカラムで溶離すると表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５２（Ｍ＋＋ＮＨ３、１２）、４３５（Ｍ＋＋Ｈ、９）、２２３（１００）。
【０２７８】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−メタン−スルホニル−アミノピロリジン：　４９ａのエステル出発物質（２１．４ｇ、４９．２ミリモル）をメタノール：ＴＨＦ（１：１）の混液６０ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（５９ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（４５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、次いでＥｔＯＡｃ：メタノール（９：１）の混液で溶離すると白色の気泡性固体が得られる。この物質を４８時間６０℃まで加熱すると、白色の固体不純物が昇華して淡黄色の粉末が残った。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５３．０８（Ｍ＋＋ＮＨ３、５０）、４３６．０５（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０２７９】
（実施例５０）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−３−イミダゾリル］−スルホニルアミノ−ピロリジン：　４３ｃの第一級アミン（２３２ｍｇ、０．９０６ミリモル）を塩化メチレン３ｍＬとトリエチルアミン０．５ｍＬに取り、室温で１Ｎ−メチル−３−イミダゾリル−スルホニルクロリド（２８０ｍｇ、１．５５ミリモル）で処理する。この混合物を１６時間撹拌した後、シリカに吸収させて蒸発乾燥し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液を用いてフラッシュシリカカラムで溶離すると、表題の化合物が、スルホニルクロリド出発物質を〜２０モルパーセント含有する透明な油として得られる。この物質はこれ以上精製する必要がなかった。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０１（Ｍ＋＋Ｈ、７０）、３５７（４５）、２８９（８２）、１６２（１００）。
【０２８０】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−３−イミダゾリル］−スルホニルアミノ−ピロリジン：　５０ａのエステル出発物質（２３６ｍｇ、０．４７１ミリモル）を、４５ｂの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した後、クロマトグラフィーにかけると、黄色の油が２６２ｍｇ得られ、それをさらに逆相分取ＨＰＬＣで精製すると純粋な固体が得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０２．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８１】
（実施例５１）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ−（３ーピリジル）−メチル−アミノピロリジン：　４２ｂの第一級アミン（８１０ｍｇ、２．６ミリモル）を、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２７０μＬ、２．８６ミリモル）を用いて４４ａに記載の方法でＮーアルキル化すると、所望のアミンが透明なガム質の物質として得られ、これをさらにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から９：１）を用いてフラッシュシリカゲルで精製すると、白色の固体が得られる。　ＣＩ＋ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）　４０６（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、２３６（４５）、２３４（４８）。
【０２８２】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（３ーピリジルメチル）−（メタンスルホニル）−アミノピロリジン：　５１ａの第二級アミン（７．８０ｍｇ、１９．３ミリモル）を、触媒量の２，５−ジメチルアミノ−ピリジンとともに、塩化メチレン８５ｍＬとトリエチルアミン１１ｍＬに取り、室温でメタンスルホニルクロリド（４．５ｍＬ、５７．８ミリモル）で処理する。この混合物を１６時間撹拌した後、シリカに吸収させて蒸発乾燥し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（０：１から９：１）の混液を用いてフラッシュシリカカラムで溶離すると、表題の化合物が、黄色の気泡性固体として得られる。ＣＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８４（Ｍ＋＋Ｈ、３０）、４０６（１０）、３１４（４０）、２３４（９０）、１８７（４２）、１０２（１００）。
【０２８３】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（３ーピリジルメチル）−（メタンスルホニル）−アミノピロリジン：　５１ｂのエステル出発物質（６．３３ｇ、１３．１ミリモル）を、４５ｂの化合物についての記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から４：１）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色の粉末として得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８４．９（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５０６．９（Ｍ＋＋ＮＨ３、１０）。
【０２８４】
（実施例５２）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−ビス−（Ｎ−メタンスルホニル）−アミノ−ピロリジン：　表題の化合物を４８ａの粗混合物から単離する。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８８．３（Ｍ＋＋ＮＨ４＋、１５）、４７１．３（Ｍ＋＋Ｈ、１０）。
【０２８５】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−ビス−（Ｎ−メタンスルホニル）−アミノ−ピロリジン：　５２ａのエステル出発物質（９４ｍｇ、０．２０ミリモル）を、４８ｂの化合物についての記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から５：１）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色の固体として得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８９．３（Ｍ＋＋ＮＨ４＋、５５）、４７２．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０２８６】
（実施例５３）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ−（メタン−スルホニル）−プロピル−アミノピロリジン：　４４ａのアミン出発物質（７８３ｍｇ、２．２０ミリモル）を、４８ａの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５２（Ｍ＋＋ＮＨ４＋）、４３５（Ｍ＋＋Ｈ、７５）、２６５（１００）、１５５（７５）、１２６（４０）。
【０２８７】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ−（メタンスルホニル）−プロピル−アミノピロリジン：　５３ａのエステル出発物質（６１４ｍｇ、１．４１ミリモル）を、４８ｂの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５２．９（Ｍ＋ＮＨ４＋，１００）、４３５．８（Ｍ＋＋Ｈ、５５）。
【０２８８】
（実施例５４）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−４−メトキシフェニル−スルホニルアミノ−ピロリジン：　４２ｂの第一級アミン（４００ｍｇ、１．２７ミリモル）を、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３１６ｍｇ、１．５３ミリモル）を用いて、４８ａに記載の方法で表題の化合物に転化する。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０２（Ｍ＋＋ＮＨ４＋，１２）、４８５（Ｍ＋＋Ｈ、１０）、３１５（１００）。
【０２８９】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−４−メトキシフェニル−スルホニルアミノ−ピロリジン：　５４ａのエステル出発物質（４８０ｍｇ、０．９９ミリモル）を、４８ｂの化合物についての記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＨＣＯ２Ｈ（１：０：０から４：１：０．１）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色の固体として得られ、それをアセトニトリル：水の混液から再結晶化した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８６（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５０３（Ｍ＋＋ＮＨ４＋、３０）。
【０２９０】
（実施例５５）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（−１−オキシヘキシル）−アミノピロリジン：　４２ｂの第一級アミン（５００ｍｇ、１．５９ミリモル）を、ヘキサノイルクロリド（２６８μＬ、１．９１ミリモル）を用いて、４８ａに記載の方法で表題の化合物に転化する。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１３．２（Ｍ＋＋Ｈ、７０）、４３０．２（Ｍ＋＋ＮＨ４、１００）。
【０２９１】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（−１−オキシヘキシル）−アミノピロリジン：　５５ａのエステル出発物質（５６０ｍｇ、１．３５ミリモル）を、４８ｂの化合物について記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＨＣＯ２Ｈ（１：０：０から４：１：０．１）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が淡橙色の粘性の液状物質として得られ、それが固化することはなかった。  ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３１．４（Ｍ＋＋ＮＨ４＋、２５）、４１４．４（Ｍ＋＋Ｈ、３５）、１０２（１００）。
【０２９２】
（実施例５６）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−ｐ−ビフェニリル−アミノピロリジン：　４２ｂの第一級アミン（１．００ｇ、３．１９ミリモル）を、４−ビフェニルクロリド（７６１ｍｇ、３．５１ミリモル）を用いて、４８ａの化合物について記載の方法で表題の化合物に転化する。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４．９５（Ｍ＋＋Ｈ、３０）、３２５（１００）、１９８（５５）、１５５（２７）。
【０２９３】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−ｐ−ビフェニリルアミノピロリジン：　５６ａのエステル出発物質（２００ｍｇ、０．４０４ミリモル）を、４８ｂの化合物について記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０：０から９：１）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が１２９ｍｇ（６５％）得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９６．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５１３．０（Ｍ＋ＮＨ４＋、６０）、　５１７．８（Ｍ＋＋Ｎａ、１５）。
【０２９４】
（実施例５７）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−メチルカルボキシアミル−アミノピロリジン：　４２ｂの第一級アミン（４７０ｍｇ、１．４９ミリモル）を、トリエチルアミン１ｍＬと触媒量のＤＭＡＰとともに、ジオキサン４ｍＬに取り、次いでイソシアン酸メチル（１０６μＬ、１．８０ミリモル）で処理した後、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分配し、その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後濾過し蒸発させる。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：２から０：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、白色の固体が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８９（Ｍ＋＋ＮＨ４＋、５）、３７２（Ｍ＋＋Ｈ、２５）、２０２（１００）。
【０２９５】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−メチル−カルボキシアミル−アミノピロリジン：　５７ａのエステル出発物質（３５１ｍｇ、０．９５ミリモル）を、４８ｂの化合物について記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（８：１）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色の固体として得られ、それをアセトニトリル：水の混液から再結晶させると、白色の結晶が得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１１．０（Ｍ＋＋Ｋ、３０）、３７３．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、３１６（３２）。
【０２９６】
（実施例５８）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシ−プロピル）−アミノピロリジン：　４２ｂのアミン出発物質（４６５ｍｇ、１．４８ミリモル）、およびＬ−ｏ−ベンジル乳酸出発物質（３１９ｍｇ、１．７８ミリモル）を、Ｎ−メチルモルホリン１．５ｍＬ，ＥＤＡＣ（５６８ｍｇ、２．９６ミリモル）およびＨＯＢＴ（５９９ｍｇ、４．４４ミリモル）の存在下、ＤＭＦ４ｍＬに取る。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配する。次いで有機層を希ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から１：３）の混液を用いてクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７７．２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４９４．２（Ｍ＋＋ＮＨ３、１０）。
【０２９７】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシプロピル）−アミノピロリジン：　５８ｂのメチルエステル出発物質（４８０ｍｇ、１．０１ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２．５ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（３ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から４：１）の混液で溶離すると、白色の気泡性固体が３３８ｍｇ（７０％）得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７８．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５００．２（Ｍ＋＋Ｎａ、１２）。
【０２９８】
（実施例５９）
　ａ．　２Ｒ−ベンジルオキシ−３−フェニルプロピオン酸：　水素化ナトリウム（２．９ｇ、１２０ミリモル）を、ヘキサンで２回洗浄した後、ＤＭＦ５０ｍＬで覆う。次いでＬ−３−フェニル乳酸出発物質（５ｇ、３０．１ミリモル）を分けて加え、発泡が止まったら、その混合物を５５℃まで１時間加熱する。次いで混合物を０℃まで冷却し、臭化ベンジル（４．３ｍＬ、３６．１ミリモル）を一滴ずつ添加する。この混合物を６０℃まで３時間加熱した後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液と１ＮのＨＣｌの間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させる。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１から０：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、無色の油が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２７４．３（Ｍ＋＋ＮＨ３、１００）。
【０２９９】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシ−３−フェニルプロピル）−アミノピロリジン：　４４ａのアミン出発物質（８００ｍｇ、２．５５ミリモル）、および５９ａのベンジル乳酸出発物質（７８４ｍｇ、３．０６ミリモル）を、Ｎ−メチルモルホリン１ｍＬ，ＥＤＡＣ（９７９ｍｇ、５．１０ミリモル）およびＨＯＢＴ（１．０３ｍｇ、７．６５ミリモル）の存在下、ＤＭＦ５ｍＬに取る。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配する。次いで有機層を希ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：１から１：１）の混液を用いてクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５５３．２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５７０．３（Ｍ＋＋ＮＨ３、１８）。
【０３００】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシ−３−フェニルプロピル）−アミノピロリジン：　５９ｂのメチルエステル出発物質（７００ｍｇ、１．２７ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２．５ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（３ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると、白色の気泡性固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５５３．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５７６．３（Ｍ＋＋Ｎａ、２３）。
【０３０１】
（実施例６０）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシ−プロピル）−プロピル−アミノピロリジン：　４４ａのアミン出発物質（６３６ｍｇ、１．７９ミリモル）、およびベンジル乳酸出発物質（３９０ｍｇ、２．１５ミリモル）を、Ｎ−メチルモルホリン１ｍＬ，ＥＤＡＣ（６８７ｍｇ、３．５８ミリモル）およびＨＯＢＴ（７６２ｍｇ、５．３７ミリモル）の存在下、ＤＭＦ５ｍＬに取る。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配する。次いで有機層を希ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：１から１：１）の混液を用いてクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が得られる。
ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５９５．２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０３０２】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピル）−プロピル−アミノピロリジン：　６０ａのエーテル出発物質（７００ｍｇ、１．３５ミリモル）を、触媒である１０％Ｐｄ−ＣおよびＨ２ＳＯ４とともにメタノール２５ｍＬに取り、Ｐａｒｒの装置で５４ｐｓｉ下３時間水素化する。次いでこの物質をセライトのパッドで濾過し、蒸発乾燥した後、フラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、透明なガム質の物質が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２９．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４４６．３（Ｍ＋＋ＮＨ３、１２）。
【０３０３】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−プロピル−アミノピロリジン：　６０ｂのメチルエステル出発物質（３３１ｍｇ、０．７７１ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．２３ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（３ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると、白色の気泡性固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５１９．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５３６．３（Ｍ＋＋ＮＨ３、６０）。
【０３０４】
（実施例６１）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシ−３−フェニルプロピル）−プロピル−アミノピロリジン：　５９ａの酸をＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬに取り、塩化オキサリル（２９３μＬ、３．３７ミリモル）で処理した。触媒量のＤＭＦを添加した後、この混合物を総時間数３．５時間撹拌し、次いで蒸発乾燥した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬに取り、アミン出発物質４４ａ（４４９ｍＬ、１．２６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かした溶液とトリエチルアミン２ｍＬとの溶液に加えた。得られた溶液を１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配した。有機層を１ＮのＨＣｌで１回、ＮａＨＣＯ３で２回、さらにブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗いガム質の物質７４０ｍｇが得られた。次いでこれを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：２）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、淡黄色のガム質の物質が得られる。　ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５９２．２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０３０５】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−プロピル−アミノピロリジン：　 ６１ａのエーテル出発物質（４８０ｍｇ、０．８０７ミリモル）を、触媒である１０％Ｐｄ−ＣおよびＨ２ＳＯ４とともにメタノール２０ｍＬに取り、Ｐａｒｒの装置で５０ｐｓｉ下３時間水素化する。次いでこの物質をセライトのパッドで濾過し、蒸発乾燥した後、ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、透明なガム質の物質が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０５．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５２２．３（Ｍ＋＋ＮＨ３、１５）。
【０３０６】
　ｃ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロカルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−プロピル−アミノピロリジン：　 ６１ｂのメチルエステル出発物質（３０７ｍｇ、０．６０８ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．２３ｍＬ、１．２５Ｍメタノールに溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（３ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると、白色の気泡性固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０６．３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５２６．３（Ｍ＋＋Ｎａ、１２）。
【０３０７】
（実施例６２〜６７）
　下記の実施例において、ＷとＺは水素、ＹはＯＨ、ｎは１、Ａｒは置換または非置換フェニル、そしてＸとＱはフェニル環の置換基を示す。
【０３０８】
【化７】
2004115531.tif 000012
【０３０９】
【表４】
2004115531.tif 000013
【０３１０】
（実施例６２）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１−ピペリジル−ピロリジン：　４２ｂのアミン出発物質（１．００ｇ、３．１９ミリモル）を、グルタミック（ｇｌｕｔｏｎｉｃ）ジアルデヒド（９６１ｍｇ、５０ｗｔ％水溶液、４．８ミリモル）、水素化シアノホウ酸ナトリウム（５０３ｍｇ、８ミリモル）、酢酸ナトリウム（１ｇ）および酢酸１ｍＬの存在下、メタノール１０ｍＬに溶かし、１６時間撹拌する。この混合物を蒸発乾燥した後、希ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配し、次いで有機層をＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させると透明なガラス質の物質が得られ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物が透明なガラス質の物質として得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、２１１（３８）。
【０３１１】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−１−ピペリジル−ピロリジン：　６２ａのメチルエステル出発物質（１．００ｇ、２．６２ミリモル）をメタノール３ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（４ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（４ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から４：１）の混液で溶離すると、淡橙色の固体が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８４（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４０６（Ｍ＋＋Ｎａ、８２）、４２２（Ｍ＋＋Ｋ、６５）。
【０３１２】
（実施例６３）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１−ピペリジル−ピロリジン：　４３ｃのアミン出発物質（１．０６ｇ、１．８８ミリモル）をＤＭＦ１０ｍＬとＮＥｔ３１．５ｍＬの混液に取り、２−ブロモエチルエ−テル２ｍＬで処理する。次いで得られた混合物を６０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、希Ｎａ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配する。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が透明な油として得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１３】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−１−ピペリジル−ピロリジン：　６３ａのメチルエステル出発物質（８５１ｍｇ、２．０１ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（０．３８１ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から９：１）の混液で溶離すると、淡橙色の固体５４３ｍｇ（６４％）が得られる。これをヘキサン：ＥｔＯＡｃの混液から再結晶化させると淡橙色の固体が得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１４】
（実施例６４）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１−ピペリジル−ピロリジン：　４２ｂのアミン出発物質（５９０ｍｇ、１．８８ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬとＮＥｔ３１ｍＬの混液に取り、２−ブロモエチルエ−テル１ｍＬで処理する。次いで得られた混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌した後、希Ｎａ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配する。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８５．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１５】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−モルホリノ−ピロリジン：　６４ａのメチルエステル出発物質（３１０ｍｇ、０．８６ミリモル）を、６３ｂの物質について記載の方法で、メタノール４ｍＬ中でＮＨ２ＯＫ（２ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理すると、真空下でふくらんで白色固体となるが再結晶はしない物質が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８６．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、５６５．１（１２）、４２４．０（１５）、４０８．１（Ｍ＋ＮＨ４＋、７）、２１８．１（２０）、２０２．１（１３）。
【０３１６】
（実施例６５）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−モルホリノピロリジン：　４３ｃのアミン出発物質（７．２ｇ、２０．２ミリモル）を、２−ブロモエチルエ−テルとともに、ＤＭＦ５０ｍＬとＥｔ３Ｎ１５ｍＬの混液に取り、６３ａの化合物について記載の方法で表題の化合物に転化した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２７．１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１７】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−モルホリノ−ピロリジン：　６５ａのメチルエステル出発物質（６．５ｇ、１５．２ミリモル）を、６３ｂの物質について記載の方法で、メタノール２０ｍＬ中でＮＨ２ＯＫ（２４ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理すると、真空下でふくらんで白色固体となるが再結晶はしない物質が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２８．０８（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４５０．０７（Ｍ＋＋Ｎａ、８）、４６５．９９（Ｍ＋＋Ｋ、１５）。
【０３１８】
（実施例６６）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（４，４−ジオキシチオ−モルホリノ）−ピロリジン：　４２ｂのアミン出発物質（５６０ｍｇ、１．７９ミリモル）を、ジ−２−ブロモエチルスルホン（５００ｍｇ、１．７９ミリモル）とともに、ＤＭＦ１０ｍＬとＮ−メチルモルホリン１ｍＬの混液に取り、６３ａの化合物について記載の方法で表題の化合物に転化した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３３．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１９】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（４，４−ジオキシ−チオモルホリノ）−ピロリジン：　６６ａのメチルエステル出発物質（４２０ｍｇ、９７６ミリモル）を、６３ｂの化合物について記載の方法で、表題の化合物に転化した。次いでこの物質をＥｔＯＡｃ：メタノールから再結晶させると、１番晶および２番晶が得られた。
ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３４．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４５６．０（Ｍ＋＋Ｎａ、３２）。
【０３２０】
（実施例６７）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−（４，４−ジオキシチオ−モルホリノ）−ピロリジン：　４３ｃのアミン出発物質（１．００ｇ、２．８１ミリモル）を、ジ−２−ブロモエチルスルホンと（７５０ｍｇ、２．６８ミリモル）ともに、ＤＭＦ５ｍＬとＮ−メチルモルホリン２ｍＬの混液に取り、６３ａの化合物について記載の方法で表題の化合物に転化した。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７５．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２１】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（４，４−ジオキシチオモルホリノ）−ピロリジン：　６７ａのメチルエステル出発物質（１．０１ｇ、２．８３ミリモル）を、６３ｂの物質について記載の方法で、メタノール４ｍＬ中、ＮＨ２ＯＫ（４ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理すると、真空下でふくらんで白色固体となるが再結晶はしない物質が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７６．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４９８．１（Ｍ＋＋Ｎａ、２２）。
【０３２２】
（実施例６８〜７５）
【化８】
2004115531.tif 000014
【０３２３】
【表５】
2004115531.tif 000015
【０３２４】
（実施例６８）
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン：　１ａのアルコール出発物質（３．０ｇ、９．５１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３．７４ｇ、９．５１ミリモル）および１−メチルヒダントイン（１．３ｇ、１１．４２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．８ｍＬ、１１．４２ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサンを用いて、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけると、無色のガラス質の物質が得られ、これをメタノールから再結晶化させると白色の粉末が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１２．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４２９．１（Ｍ＋＋ＮＨ３、４５）。
【０３２５】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン：　６８ａのメチルエステル出発物質（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液７ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２．５ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用いて溶離し、その後酢酸エチル（９：１）を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶化させると、白色粉末が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：
ｍ／ｚ（相対強度）４１３．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４３０．０（Ｍ＋＋ＮＨ３、５５）。
【０３２６】
（実施例６９）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン：　２９ａのアルコール出発物質（３．０５ｇ、８．５３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３．３６ｇ、１２．８０ミリモル）および１−メチルヒダントイン（１．１７ｍｇ、１０．２４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２６０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．６ｍＬ、１０．２４ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサンを用いて、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーにかけると、無色のガム質の物質が得られる。この生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化させると白色の粉末が得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５４．０５（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４７１．０５（Ｍ＋＋ＮＨ３、３０）。
【０３２７】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン：　６９ａのメチルエステル出発物質（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）を、メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液７ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２．５ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用いて溶離し、その後酢酸エチル：メタノール（９：１）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、白色粉末が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５５．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４７２．０（Ｍ＋＋ＮＨ３、５０）。
【０３２８】
（実施例７０）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−アリルヒダントイル）−ピロリジン：　１ａのアルコール出発物質（２．０８ｇ、５．８２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．２９ｇ、８．７３ミリモル）および１−アリルヒダントイン（９７９ｍｇ、６．９８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．１ｍＬ、６．９８ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）を用いて、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーにかけると、無色のガム質の物質が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８０．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４９７．０（Ｍ＋＋ＮＨ３、２０）。
【０３２９】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎーヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−アリル−ヒダントイル）−ピロリジン：　７０ａのメチルエステル出発物質（５４９ｍｇ、１．１５ミリモル）を、メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．５ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用いて溶離し、その後酢酸エチル：メタノール（８：２）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、白色粉末が得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８１．２（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４９８．２（Ｍ＋＋ＮＨ３、６０）。
【０３３０】
（実施例７１）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１Ｎ−（４−ジメチルヒダントイル）−ピロリジン：　２９ａのアルコール出発物質（１．００ｇ、２．８０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ、４．２０ミリモル）および５，５−ジメチルヒダントイン（４３０ｍｇ、３．３６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．５３０ｍＬ、３．３６ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）の混液を用いて、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーにかけると、無色のガム質の物質が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６８．１（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４８５．１（Ｍ＋＋ＮＨ３、３０）。
【０３３１】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（４−ジメチルヒダントイル）−ピロリジン：　７１ａのメチルエステル出発物質（７５４ｍｇ、１．６１ミリモル）を、メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（２．０ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き先ずヘキサン：酢酸エチル（１：１）の混液を用いて、その後ヘキサン：酢酸エチル（２：８）の混液を用いて、最後に酢酸エチル：メタノール（８：２）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、表題の化合物が白色粉末として得られた。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６９．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４８６．０（Ｍ＋＋ＮＨ３、１０）。
【０３３２】
（実施例７２）
　ａ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１Ｎ−（４Ｓ−メチル−ヒダントイル）−ピロリジン：　２９ａのアルコール出発物質（１．００ｇ、２．８０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ、４．２０ミリモル）および（Ｌ）−５−メチルヒダントイン（３８３ｍｇ、３．３６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．５３０ｍＬ、３．３６ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）の混液を用いて、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーにかけると、無色のガム質の物質が得られる。次いでこれを、先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液で溶離した後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）を用いて溶離し、第二のカラムで再精製する。１ＨＮＭＲにより、二つのカラムで精製した後にもミツノブ（mitsunobu）不純物（２０％）が残っていることが明らかであるが、この物質はこれ以上精製しない。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５４．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４７１．０（Ｍ＋＋ＮＨ３、２０）。
【０３３３】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（４Ｓ−メチル−ヒダントイル）−ピロリジン：　７２ａのメチルエステル出発物質（４９７ｍｇ、１．１０ミリモル）を、メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（１．５ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き先ず酢酸エチルを用いて、その後酢酸エチル：メタノール（９：１）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶化させると、表題の化合物が白色粉末として得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５５．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４７２．０（Ｍ＋＋ＮＨ３、３０）。
【０３３４】
（実施例７３）
　ａ．　（１Ｎ）−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン：　３４ｂのアルコール出発物質（１．０４ｇ、２．８９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ、４．３４ミリモル）および１−メチルヒダントイン（３９６ｍｇ、３．４７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．５４６ｍＬ、３．４７ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いて、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：８）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーにかけると、無色のガム質の物質が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５６．１４（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４７３．１５（Ｍ＋＋ＮＨ３、１０）。
【０３３５】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン：　７３ａのメチルエステル出発物質（７２５ｍｇ、１．５９ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取りＮＨ２ＯＫ（２ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用いて溶離し、その後酢酸エチル：メタノール（８：２）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、表題の化合物が白色粉末として得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５７．０８（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４７４．０９（Ｍ＋＋ＮＨ３、６０）。
【０３３６】
（実施例７４）
　ａ．　（１Ｎ）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン：　３５ｂのアルコール出発物質（１．１４ｇ、３．０２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．１９ｇ、４．５３ミリモル）および１−メチル−ヒダントイン（４１３ｍｇ、３．６２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．５７０ｍＬ、３．６２ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーし、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて、さらにヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：８）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーにかけると、無色のガム質の物質が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７４．０３（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４９１．０３（Ｍ＋＋ＮＨ３、２０）。
【０３３７】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン：　メチルエステル出発物質（１．５０ｇ、１．５９ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液１０ｍＬに取り、ＮＨ２ＯＫ（５ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチル：ヘキサン（１：１）の混液を用いて溶離し、次いで酢酸エチルで溶離、その後酢酸エチル：メタノール（８：２）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、表題の化合物が白色粉末として得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７５．０９（Ｍ＋＋Ｈ、１００）、４９７．０７（Ｍ＋＋ＮＨ３、６０）。
【０３３８】
（実施例７６）
【化９】
2004115531.tif 000016
【０３３９】
　ａ．　（±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−５−ピロリジノン：　２−カルボキシ−β−ラクタム出発物質（１０ｇ、７７．５ミリモル）を０℃でメタノール２００ｍｌに溶かし、その後反応混合物の黄色が変化するまで０．７６Ｍジアゾメタンを加える。次いで反応混合物をさらに３０分間撹拌する。これを蒸発させて過剰のメタノールおよびジアゾメタンを取り除く。収量は多く、生成物はこれ以上精製する必要がない。
前記のように生成したメチルエステル（１１．０８ｇ、７７．５ミリモル）を０℃で乾燥ＴＨＦ５００ｍＬに溶かした後、ｔ−ブトキシド（９．１５ｇ、７７．５ミリモル）を分けて加え、１時間撹拌する。次いで、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１９．２ｇ、９３．０ミリモル）を加え、これを一晩撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチして塩基性にした後、エーテルで３回抽出する。エーテル層を１ＮのＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発させる。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）の溶媒系を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１４．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０３４０】
　ｂ．　（±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボキシル−５−ピロリジノン：　７６ａのスルホン化したメチルエステル（８．５ｇ、２７．１２ミリモル）を、ＴＨＦとメタノール（３：１）の溶液６０ｍＬに溶かす。この反応混合物にメタノール１０ｍｌをさらに追加して加え、溶解度を高める。反応物質を３時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、次いで蒸発させて有機溶媒を取り除く。水層をエーテルで１回抽出する。次いで水層を酸性化してｐＨ＝２とし、これを酢酸エチルで３回抽出した後、塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを蒸発させると表題の化合物が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３００．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０３４１】
　ｃ．　（±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｏ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド５−ピロリジノン：　７６ｂのカルボン酸（１．０ｇ、３．３ミリモル）を、０℃でＤＭＦ１５ｍＬに溶かし、次いでトリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．９ミリモル）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０８ｇ、９．９ミリモル）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１．３３ｇ、９．９ミリモル）、および１−エチル−３（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（０．７６ｇ、４．０１ミリモル）を加える。これを３０分間撹拌した後、ベンジルアミン（０．６４ｇ、４．０１ミリモル）を加える。反応物質を一晩撹拌する。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした後、酢酸エチルで３回抽出し、１ＮのＨＣｌと塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発させる。酢酸エチルと塩化メチレン（５：１）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０４．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０３４２】
　ｄ．　（±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド５−ピロリジノン：　７６ｃのベンジルで保護されたラクタム（０．４２ｇ、１．０４ミリモル）を酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、次いで活性炭（湿潤）に担持させたパラジウム（０．０４２ｇ、（１０重量％））を添加する。反応フラスコから酸素をすべて脱気し、次いで一晩にわたり水素バルーンの圧力下に置く。フラスコから水素を脱気した後、セライトで濾過してパラジウムを取り除き、酢酸エチルを回転蒸発することによって取り除く。この化合物を酢酸エチルとヘキサンで再結晶させると、表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１４．０（Ｍ＋＋Ｈ、１００）。
【０３４３】
（実施例７７）
【化１０】
2004115531.tif 000017
【０３４４】
　ａ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ−４，４−ジチオエチル−ピロリジン：　２５ａのケトン（１．５ｇ、４．７９ミリモル）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、次いでエタンチオール（０．５３ｍＬ、７．１８ミリモル）とボラントリフルオリドエーテラート（０．２４ｍＬ、１．９１ミリモル）を添加する。得られた混合物を室温で１４時間撹拌する。１Ｎの水酸化ナトリウムを加えて反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水と飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧下で濾過し濃縮すると表題の化合物が得られる。ＣＩ＋　ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４５】
　ｂ．　（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド４，４−ジチオエチルピロリジン：　７７ａのチオケタール（０．３２ｇ、０．８９ミリモル）を、カリウムヒドロキシルアミン（４．０ｍＬ、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ，　Ｖｏｌ　１，　ｐ　４７８に記載の方法で生成）の１．５Ｍ溶液に添加する。この反応混合物を一晩撹拌した後、１Ｎ　ＨＣｌで酸性化する。次いで得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧下で濾過し濃縮する。溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ギ酸（１：１：０．１）を用いてシリカでクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物が得られる。ＥＳＩ　ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋＋Ｈ）、４４３（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３４６】
（実施例７８〜１８１）
　下記の化合物は、先に記載または例示の方法を用いて生成される。これらの実施例において、Ｒ１はＨＯＮＨ、ＷおよびＺは水素、ならびにＹおよびＡｒは置換基であり、同様に下記のチャートにおいて環の大きさも記載される。よって、例示した分子の略図は以下のようになる。
【０３４７】
【化１１】
2004115531.tif 000018
【０３４８】
【表６．１】
2004115531.tif 000019
【０３４９】
【表６．２】
2004115531.tif 000020
【０３５０】
【表６．３】
2004115531.tif 000021
【０３５１】
【表６．４】
2004115531.tif 000022
【０３５２】
　実施例７８〜１１３の化合物は、適当に官能化したスルホニルクロリドを用いて、実施例１と類似の方法で調製する。前記実施例の化合物を調製するのに用いるスルホニルクロリドは、市販品を購入するかまたは既知の方法で調製する。例えば、実施例１７の化合物の生成に使用した４−フェノキシフェニルスルホニルクロリドは、Ｒ．Ｊ．　Ｃｒｅｍｌｙｎ他がＡｕｓｔ．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．，　１９７９，　３２，　４４５．　５２に記載した方法によって生成した。
　実施例１１４〜１２０の化合物は、適当なアルキル、アシル、スルホニル、ホスフィニルまたはイソシアナート誘導体を使用し、実施例４２〜６１に記載の方法を用いて調製する。
【０３５３】
　実施例１２９〜１４１の化合物は、先ず適当な第一級アミン誘導体を、Ｓ．　Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ他がＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　１９８３，　２３　（３３），　３３１５に記載した方法でモノ−メチル化し、次いで適切なアルキル、アシル、スルホニル、ホスフィニルまたはイソシアナート誘導体を、実施例４２〜６１に記載の方法で加えて調製する。
【０３５４】
　実施例１４２〜１４８の化合物は、１５ａのメシラートにシアン化物を添加した後、相当する遊離アミンに還元し、適当なアルキル、アシル、スルホニル、またはホスフィニル誘導体で処理して調製する。
【０３５５】
　実施例１４９〜１５２の化合物は、適当に官能化された４−ケトピペコリン酸を、Ｊ．Ｐ．　Ｏｂｒｅｃｈｔ他がＯｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　１９９２，　２００に記載した方法でケタール形成あるいは還元して、および／または求核的置換して調製する。
【０３５６】
　実施例１５３〜１６１の化合物は、実施例６８に記載の方法で調製する。
【０３５７】
　実施例１６２〜１７０の化合物は、実施例６５に記載の方法で調製する。
【０３５８】
　実施例１７１〜１７２の化合物は、４３ｃのタイプの第一級アミンを５−ブロモバレリルクロリドでアシル化し、次いで塩基による環閉鎖の促進およびヒドロキサム酸の形成により調製する。
【０３５９】
　実施例１７３〜１８１の化合物は、２５ａのタイプのケトンを、標準的なケタール化法によりケタール化して調製する。
【０３６０】
　これらの実施例は、当業者に、本発明を実施するための十分な指針を提供するためのものであり、本発明を何ら限定するものではない。
【０３６１】
組成物および使用法の実施例
　本発明の化合物は、軽度の疾病その他の治療用組成物の生成に有効である。下記の組成物および方法の実施例は、本発明を限定するものではなく、当業者に、本発明の化合物、組成物の生成法ならびに本発明の化合物、組成物および方法の使用法についての指針を提供するものである。いずれの場合も、式（Ｉ）の化合物は以下に例示する化合物と置換することができ、それによって類似の結果が得られる。
【０３６２】
　例示した使用方法も本発明を限定するものではなく、当業者に、本発明の化合物、組成物および方法について、それらを使用するための指標を提供するものである。当業者であれば、これらの実施例は指針を提供するものであって、病状や患者によって変更してもよいことは理解できる。
【０３６３】
（実施例Ａ）
　本発明による経口投与を目的とした錠剤組成物は、下記の成分を含むように生成される。
　　　　成　分　　　　　　　　　　　　　　　　　量
　　実施例９の化合物　　　　　　　　　　　　　　１５．ｍｇ
　　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　１２０．ｍｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　７０．ｍｇ
　　滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１．ｍｇ
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
　慢性関節リウマチに罹患している、体重６０ｋｇ（１３２ポンド）のヒトの女性対象を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記対象に２年間、１日３錠の療法で経口投与する。
【０３６４】
　治療期間の終りに患者を検査した結果、炎症が軽減していること、および随伴性疼痛が見られず運動性が改善されていることが判明した。
【０３６５】
（実施例Ｂ）
　本発明による経口投与を目的としたカプセル剤は、下記の成分を含むように生成される。
　　　　成　分　　　　　　　　　　　　　　　　　量（％ｗ／ｗ）
　　実施例３の化合物　　　　　　　　　　　　　　１５％
　　ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　８５％
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
　骨関節炎に罹患している、体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒトの男性対象を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記対象に５年間、実施例３の化合物を７０ｍｇ含有するカプセル剤を毎日投与する。
【０３６６】
　治療期間の終りに患者をオルソスコピー（ｏｒｔｈｏｓｃｏｐｙ）で検査した結果、関節軟骨のびらん／原線維化が進行していないことが判明した。
【０３６７】
（実施例Ｃ）
　本発明による局所投与を目的とした塩類をベースとした組成物は、下記の成分を含むように生成される。
　　　　　成　分　　　　　　　　　　　　　　　　　量（％ｗ／ｗ）
　　実施例１３の化合物　　　　　　　　　　　　　　　５％
　　ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　１５％
　　塩類　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０％
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
　深い角膜剥離を負った患者の各眼に、この滴剤を１日２回適用する。治癒速度が速まり、視力の後遺症もなかった。
【０３６８】
（実施例Ｄ）
　本発明による局所投与を目的とした局所組成物は、下記の成分を含むように生成される。
　　　　成　分　　　　　　　　　　　　　　　組成（％ｗ／ｖ）
　　実施例３の化合物　　　　　　　　　　　　０．２０
　　塩化ベンズアルコニウム　　　　　　　　　０．０２
　　チメロサール　　　　　　　　　　　　　０．００２
　　ｄ−ソルビトール　　　　　　　　　　　　５．００
　　グリシン　　　　　　　　　　　　　　　　０．３５
　　芳香薬　　　　　　　　　　　　　　　　０．０７５
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　適　量
　　総計＝　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
　化学的熱傷に罹患している患者に、包帯交換のたび（１日２回）にこの組成物を塗布する。瘢痕は実質的に縮小する。
【０３６９】
（実施例Ｅ）
　本発明による吸入エアゾール組成物は、下記の成分を含むように生成される。
　　　　成　分　　　　　　　　　　　　　　　　　組成（％ｗ／ｖ）
　　実施例２の化合物　　　　　　　　　　　　　　５．０
　　アルコール　　　　　　　　　　　　　　　　３３．０
　　アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　　メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　　サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　０．２
　　噴射剤（Ｆ１２、Ｆ１１４）　　　　　　　　　適　量
　　総計＝　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
　喘息患者が吸引を行うと同時に、その口内に、ポンプアクチュエータで０．０１ｍＬを噴霧する。喘息症状は軽減する。
【０３７０】
（実施例Ｆ）
　本発明の、眼の局所組成物は、下記の成分を含むように生成される。
　　　　成　分　　　　　　　　　　　　　　　　　組成（％ｗ／ｖ）
　　実施例５の化合物　　　　　　　　　　　　　　　０．１０
　　塩化ベンズアルコニウム　　　　　　　　　　　　０．０１
　　ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　　ヒドロキシエチルセルロース（NATROSOL M）　　　０．５０
　　メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．１０
　　塩化ナトリウム（０．９％）　　　　　　　　　適　量
　　総計＝　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０
（式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
　角膜の潰瘍を患っている、体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒトの男性対象を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記対象の疾患のある眼に、２カ月間にわたり実施例５の化合物を１０ｍｇ含有する塩液剤を１日２回投与する。
【０３７１】
（実施例Ｇ）
　非経口投与を目的とした組成物は、下記の成分を含むように生成される。
　　　　　成　分　　　　　　　　　　　　　　　　　量
　　実施例４の化合物　　　　　　　　　　１００ｍｇ／１ｍｌ担体
　　担体
　　下記の物質を含有するクエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量％）：
　　レシチン　　　　　　　　　　　　　　　０．４８％
　　カルボキシメチルセルロース　　　　　　０．５３
　　ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　０．５０
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　０．１１
　　プロピルパラベン　　　　　　　　　　０．０１１
　前記成分を混合し懸濁剤とする。この懸濁剤約２．０ｍｌを、転移前腫瘍があるヒトの対象に、注射によって投与する。注射部位は腫瘍の近位である。この用量で１日２回、３０日間投与する。３０日後、この疾病の症状がひき、用量を徐々に減らしても患者の安定状態は維持される。
【０３７２】
　（式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる。）
【０３７３】
（実施例Ｈ）
　以下のようなうがい薬組成物を調製する。
　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　％ｗ／ｖ　
　　　　実施例１の化合物　　　　　　　　　　　３．００
　　　　ＳＤＡ４０アルコール　　　　　　　　　８．００
　　　　芳香剤　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８
　　　　乳化剤　　　　　　　　　　　　　　　　０．０８
　　　　フッ化ナトリウム　　　　　　　　　　　０．０５
　　　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　１０．００
　　　　甘味剤　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
　　　　安息香酸　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　　　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　０．２０
　　　　染料　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０４
　　　　水　　　　　　　　　　　　　　収支１００％となる量
　歯周病の患者がこのうがい薬を１ｍｌずつ１日３回使用すると、口腔変性の進行が予防される（式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる）。
【０３７４】
（実施例Ｉ）
　以下のようなトローチ剤組成物を調製する。
　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　％ｗ／ｖ　
　　　　実施例３の化合物　　　　　　　　　　　０．０１
　　　　ソルビトール　　　　　　　　　　　　１７．５０
　　　　マンニトール　　　　　　　　　　　　１７．５０
　　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　１３．６０
　　　　甘味剤　　　　　　　　　　　　　　　　１．２０
　　　　芳香剤　　　　　　　　　　　　　　　１１．７０
　　　　染料　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０
　　　　コーンシロップ　　　　　　　　収支１００％となる量
　患者がこのトローチ剤を使用すると、上顎骨のインプラントのゆるみが予防される（式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる）。
【０３７５】
（実施例Ｊ）
　　　　　　　　　　　　　　　チューインガム組成物
　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　ｗ／ｖ％　　
　　　　実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　０．０３
　　　　ソルビトール結晶　　　　　　　　　　　３８．４４
　　　　Ｐａｌｏｊａ−Ｔゴムベース＊　　　　　２０．００
　　　　ソルビトール（７０％水溶液）　　　　　２２．００
　　　　マンニトール　　　　　　　　　　　　　１０．００
　　　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　７．５６
　　　　芳香剤　　　　　　　　　　　　　　　　　１．００
　患者がこのガムを噛むと、義歯のゆるみが予防される（式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得られる）。
【０３７６】
（実施例Ｋ）
　　　　　成　分　　　　　　　　　　　　　ｗ／ｖ％
　　実施例２５の化合物　　　　　　　　　　　４．０
　　ＵＳＰ（米国薬局方）水　　　　　　５０．６５６
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　０．０５
　　プロピルパラベン　　　　　　　　　　　０．０１
　　キサンタンゴム　　　　　　　　　　　　０．１２
　　グアーゴム　　　　　　　　　　　　　　０．０９
　　炭酸カルシウム　　　　　　　　　　　１２．３８
　　消泡剤　　　　　　　　　　　　　　　　１．２７
　　スクロース　　　　　　　　　　　　　　１５．０
　　ソルビトール　　　　　　　　　　　　１１．００
　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　　ベンジルアルコール　　　　　　　　　　　０．２
　　クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
　　冷却剤　　　　　　　　　　　　　０．００８８８
　　芳香剤　　　　　　　　　　　　　　０．０６４５
　　着色剤　　　　　　　　　　　　　　０．００１４
【０３７７】
　組成物は、先ず、グリセリン８０ｋｇとベンジルアルコール全量を混ぜて６５℃まで加熱し、次いで、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンゴムおよびグアーゴムをゆっくり加え、一緒に混ぜて調製する。これらの成分を、Silversonインラインミキサで約１２分間混合する。次いで、下記の成分、すなわち残りのグリセリン、ソルビトール、消泡剤Ｃ、炭酸カルシウム、クエン酸およびスクロースをこの順番でゆっくり添加する。別に芳香剤と冷却剤を組み合せておき、その他の成分にゆっくり添加する。約４０分間混合する。
【０３７８】
　患者がこの製剤を服用すると、大腸炎の再燃が予防される。
【０３７９】
　本発明を個々の実施形態について述べてきたが、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を加えることができることは、当業者には明らかであろう。本発明の範囲内にあるこのような修正はすべて、添付の請求の範囲内で行うものとする。