(57)【要約】【課題】光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸の効率的かつ工業的な製造方法を提供する。【解決手段】（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸又は（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸の製造方法であって、下記の工程：（Ａ）トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸に光学活性ノルエフェドリンを溶媒中で反応させ、一方のジアステレオマー塩を結晶として分離する工程；及び（Ｂ）該ジアステレオマー塩を酸又はアルカリ処理して（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸又は（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を単離する工程を含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
2004284992.tif 000005
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸又は（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸の製造方法であって、下記の工程：
（Ａ）下記の式（Ｉ）：
【化２】
2004284992.tif 000006
で表されるトランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸に光学活性ノルエフェドリンを溶媒中で反応させ、一方のジアステレオマー塩を結晶として分離する工程；及び
（Ｂ）該ジアステレオマー塩を酸又はアルカリ処理して（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸又は（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を単離する工程を含む方法。
【請求項２】
光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩。
【請求項３】
下記の式：
【化３】
2004284992.tif 000007
で表される光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸又は（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸。
【請求項４】
光学活性ノルエフェドリンからなるトランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸の光学分割剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸およびその新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸は、例えば、不斉中心を持つタキサン誘導体などの合成に極めて有用な中間体となりうる化合物であるところから、この化合物の提供及びその工業的製造方法の提供が求められているが、これまで光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸およびその合成法は報告されておらず、そのエステル体の不斉合成法が報告されているのみであった。
【０００３】
光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸エステルの合成法としては、３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸エチルエステルから合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３９，  ２０７１−２０７４，  １９９８）、３−シクロヘキシル−１−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロペノンを触媒的不斉エポキシ化する方法（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２３，  ９４７４−９４７５，  ２００１）等が報告されている。しかし、これらの方法はいずれも高価な不斉触媒と試薬を用いることから工業的に実用的な方法とは言えず、また最終目的物であるカルボン酸を得るためにはさらに加水分解工程が必要である。
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３９，  ２０７１−２０７４，  １９９８
【非特許文献２】Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２３，  ９４７４−９４７５，  ２００１
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸の効率的かつ工業的な製造方法を提供することにある。より具体的には、加水分解工程や高価な試薬を必要とせず、安価で効率的に光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を製造する方法を提供することが本発明の課題である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、驚くべきことに、光学分割剤として光学活性ノルエフェドリンを用いることにより、トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸自体を効率的に光学分割でき、極めて高い光学純度を有する光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を製造できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００６】
すなわち、本発明により、下記の式：
【化４】
2004284992.tif 000002
で表される（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸又は（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸の製造方法であって、下記の工程：
（Ａ）下記の式（Ｉ）：
【化５】
2004284992.tif 000003
で表されるトランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸に光学活性ノルエフェドリンを溶媒中で反応させ、一方のジアステレオマー塩を結晶として分離する工程；及び
（Ｂ）該ジアステレオマー塩を酸又はアルカリ処理して（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸又は（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を単離する工程を含む方法が提供される。
【０００７】
また、本発明の別の観点から、光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩；及び下記の式：
【化６】
2004284992.tif 000004
で表される光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸又は（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸が提供される。本発明のさらに別の観点から、光学活性ノルエフェドリンからなるトランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸の光学分割剤が提供される。
【０００８】
【発明の実施の形態】
トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸には（２Ｓ，３Ｒ）体及び（２Ｒ，３Ｓ）体の２種類の光学異性体が存在するが、本発明の方法において原料として用いられるトランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸は（２Ｓ，３Ｒ）体と（２Ｒ，３Ｓ）体の当量混合物であってもよく、あるいは（２Ｓ，３Ｒ）体又は（２Ｒ，３Ｓ）体のいずれか一方を過剰に含む混合物であってもよい。後者の場合、該混合物中の（２Ｓ，３Ｒ）体と（２Ｒ，３Ｓ）体との比率は特に制限されない。例えば、（２Ｓ，３Ｒ）体と（２Ｒ，３Ｓ）体の当量混合物（ラセミ体）であるトランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸は、３−シクロヘキシル−アクリル酸エチルエステルをジヒドロキシル化した後、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−３ヒドロキシ−プロピオン酸へと導き（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３９，  ２０７１−２０７４，  １９９８）、得られたブロモヒドリン化合物を通常の方法によりエポキシ化することにより容易に入手可能である。
【０００９】
光学活性ノルエフェドリンはｄ−ノルエフェドリン又はｌ−ノルエフェドリンのいずれを用いてもよい。光学活性ノルエフェドリンは、トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸に対して０．２５〜１当量が通常用いられる。トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとの反応は、溶媒中で行うことができる。溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ブトキシエタノール、４−メチル−２−ペンタノール等のプロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等の塩素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、又は酢酸エチル等のエステル系溶媒等などを用いることができる。これらのうち、トルエン、アセトン、メタノール、又はエタノールなどの溶媒が好ましく用いられる。これらの溶媒は単独で使用してもよいが、あるいは２種以上の混合物として使用してもよい。
【００１０】
トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとの反応によるジアステレオマー塩の製造は、通常、０℃から反応混合物の還流温度までの範囲の温度で円滑に進行する。反応終了後、反応混合物中には、光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとから形成される２種のジアステレオマー塩を形成しており、これらのジアステレオマー塩はそれぞれ異なる溶解度を有することから、一方のジアステレオマー塩の一部が反応混合物から優先的に晶出する。晶出したジアステレオマー塩をそのまま濾取してもよいが、反応混合物を冷却し、あるいは濃縮することにより、さらに多くの該ジアステレオマー塩を晶出させることができる。また、晶出したジアステレオマー塩を含む反応混合物を加熱して、晶出しているジアステレオマー塩の一部又は全部を溶解させた後、冷却あるいは濃縮してジアステレオマー塩を単離してもよい。
【００１１】
ジアステレオマー塩は、通常、ろ過や遠心分離などの操作により容易に単離することができ、本発明により高い光学純度のジアステレオマー塩を得ることができる。ｌ−ノルエフェドリンを用いた場合には（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とのジアステレオマー塩が形成され、ｄ−ノルエフェドリンを用いた場合には、（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とのジアステレオマー塩が形成される。より高い光学純度のトランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を製造するために、単離されたジアステレオマー塩を再結晶することもできる。再結晶溶媒としては、上記に例示した溶媒を用いることができる。さらに精製処理を再結晶など常法のとおり行うことにより、光学的に純粋な（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸又は（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を得ることができる。
【００１２】
光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとから形成されるジアステレオマー塩を酸処理することにより、光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を得ることができる。酸処理の通常的方法として、ジアステレオマー塩を酸性水溶液で処理し、遊離した光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸をイソプロピルエーテル、塩化メチレン、又はトルエン等の有機溶媒で抽出し、常圧又は減圧下で有機溶媒を濃縮するか、必要に応じて蒸留することにより光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を得ることができる。酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、若しくは臭化水素酸等の鉱酸、又は酢酸、メタンスルホン酸、若しくはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の水溶液が挙げられる。
【００１３】
また、得られたジアステレオマー塩を塩基処理して光学活性ノルエフェドリンを除去した後、酸処理することにより光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を得ることもできる。塩基処理は、通常、得られたジアステレオマー塩と塩基とを混合又は接触させることにより行われる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。ジアステレオマー塩を塩基処理した場合、通常は光学活性ノルエフェドリンが油層として反応混合物から分離してくるので、この油層を分離するか、あるいは水に不溶な有機溶媒を加えて抽出することにより、光学活性ノルエフェドリンを除去することができる。引き続き行われる酸処理は、通常は上記で得られた水層と酸とを混合することにより行うことができる。酸としては、塩酸、硫酸、若しくは臭化水素酸等の鉱酸、又は酢酸、メタンスルホン酸、若しくはｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。酸処理後の反応混合物をイソプロピルエーテル、塩化メチレン、又はトルエン等の適宜の有機溶媒で抽出することにより、光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸が得られる。なお、  （２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸は、例えば、不斉中心を持つタキサン誘導体の合成に極めて有用な中間体となりえる（特開平８−５０３２１９号公報）。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されるものではない。実施例中、光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸の光学純度は、生成物をテトラメチルシリルジアゾメタンでメチルエステル体に変換した後に、以下の条件で分析した。
分析法  ＨＰＬＣ
カラム  キラルセルＯＤ（ダイセル  ４．６φ×２５０ｍｍ）＋キラルセルＯＪ（ダイセル  ４．６φ×２５０ｍｍ）を直列にし測定、Ｏｖｅｎ  ２５℃、ＵＶ  ２３０ｎｍ、流速  １．５ｍＬ／ｍｉｎ．、溶離液  Ｈｅｘ／ＩＰＡ＝９５／５、Ｒ．Ｔ．＝（２Ｓ，３Ｒ）体：（２Ｒ，３Ｓ）体＝７．７ｍｉｎ．：１０．５ｍｉｎ．
また、トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸の絶対配置は、メチルエステル体に変換した後、旋光度を測定して文献値より決定した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３９，  ２０７１−２０７４，  １９９８）。
【００１５】
例１
１２．５重量％トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸／トルエン溶液４．０ｇにｄ−ノルエフェドリン０．４４ｇを加え攪拌した。この反応混合物にアセトン４ｍＬを投入後、７０℃に加温し、メタノールを２．５ｍＬ加えた。結晶が完全に溶解したことを確認後、２０℃まで冷却し、さらに３℃まで冷却した。析出した塩をろ取して乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｄ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩を０．３８ｇ得た。このジアステレオマー塩をＴＭＳジアゾメタンで処理し、光学純度を求めたところ９０．３％ｅ．ｅ．であった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０７  （ｄ，３Ｈ），  １．０−１．３８  （ｍ，６Ｈ），  １．５９−１．８８  （ｍ，５Ｈ），  ２．７４  （ｄｄ，１Ｈ），  ３．０６  （ｄ，２Ｈ），  ３．４８  （ｄｑ，１Ｈ），  ４．９１  （ｄ，１Ｈ），  ７．２３−７．５２  （ｍ，５Ｈ）得られた（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｄ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩０．３５ｇにトルエン：アセトン：メタノール＝１０：１０：６（９ｍＬ）を加え、６５℃に加温後、氷冷した。析出した塩をろ取し、アセトン２ｍＬで洗浄した。これを乾燥後、精製ジアステレオマー塩０．２７ｇを得た。光学純度を測定したところ９９．８％ｅ．ｅ．であった。
【００１６】
例２
例１で得た精製（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｄ−ノルエフェドリンのジアステレオマー塩０．２７ｇにトルエン２０ｍＬと０．１Ｎ塩酸１０ｍＬを加えた。分液後、水層をトルエン２０ｍＬで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を０．１３ｇ得た。［α］Ｄ  １９．２゜（ＣＨＣｌ３、Ｃ＝０．５）
【００１７】
例３
１２．５重量％トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸／トルエン溶液１０．０ｇとｌ−ノルエフェドリン１．１１ｇを加え攪拌した。６５℃に加温後、アセトン１０ｍＬとメタノール６ｍＬを投入し、反応種を完全に溶解させた後に氷冷した。析出した塩をろ取し、アセトン８ｍＬで洗浄して乾燥することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｌ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩を１．００ｇ得た。このジアステレオマー塩をＴＭＳジアゾメタンで処理し、光学純度を求めたところ９０．７％ｅ．ｅ．であった。
【００１８】
得られた（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｌ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩９７９ｍｇにトルエン：アセトン：メタノール＝１０：１０：６（２６ｍＬ）を加え、６５℃に加温した後に氷冷した。析出した塩をろ取し、アセトン８ｍＬで洗浄して乾燥することにより精製ジアステレオマー塩を６９０ｍｇ得た。
同様に光学純度を測定したところ９９．３％ｅ．ｅ．であった。融点：１９１〜１９２℃
【００１９】
例４
例３で得た精製（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｌ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩５００ｍｇにトルエン３０ｍＬと０．１Ｎ塩酸２３ｍＬとを加えた。分液後、水層をトルエン３０ｍＬで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸  ０．２６ｇを得た。［α］Ｄ  −１９．０゜（ＣＨＣｌ３、Ｃ＝１）
１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８３−２．０２  （ｍ，１１Ｈ），  ３．０２  （ｄｄ，２Ｈ），  ３．３１  （ｄ，１Ｈ），  ８．４５−９．４５  （ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
【００２０】
例５
トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｌ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩０．８ｇにイソプロピルアルコール１０ｍＬを加え、７０℃で攪拌した。
結晶が溶解した後、氷冷して析出した塩をろ取し、乾燥して（２Ｒ，３Ｓ）  −トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｌ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩０．３６ｇを得た。光学純度は８２．２％ｅ．ｅ．であった。
【００２１】
例６
トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｌ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩０．８ｇにエタノール８ｍＬを加え、７０℃で攪拌した。結晶が溶解した後に氷冷し、析出した塩をろ取して乾燥することにより（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｌ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩０．３７ｇを得た。光学純度は７６．６％ｅ．ｅ．であった。
【００２２】
例７
トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｌ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩０．８ｇにメタノール２．５ｍＬを加え、７０℃で攪拌した。結晶が溶解した後に氷冷し、析出した塩をろ取して乾燥することにより（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸とｌ−ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩０．２５ｇを得た。光学純度は９０．７％ｅ．ｅ．であった。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の方法により、高価な不斉触媒や試薬を用いずに、かつ安価で簡便に高い光学純度を有する光学活性トランス−３−シクロヘキシル−オキシランカルボン酸を製造することができる。