(57)【要約】      （修正有）【課題】大きな骨欠損部位の補填に用いる場合でも、骨補填材料の内部においても速やかに骨形成が起こり、傷病の早期治癒を図ることができる骨補填材料として好適に用いることができる生体用部材を提供する。【解決手段】孔径１０μｍ以上の連通部で外部とつながる連通孔を有し、かつ、前記連通孔の体積が部材の全体積の２０％以上であるリン酸カルシウム系材料からなる多孔体２に、該多孔体２内部を貫通する１または複数の人工血管３が形成されている生体用部材を用いる。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
孔径１０μｍ以上の連通部で外部とつながる連通孔を有し、かつ、前記連通孔の体積が部材の全体積の２０％以上であるリン酸カルシウム系材料からなる多孔体に、該多孔体内部を貫通する１または複数の人工血管が形成されていることを特徴とする生体用部材。
【請求項２】
前記人工血管は、生体非吸収性部材により構成されていることを特徴とする請求項１記載の生体用部材。
【請求項３】
前記人工血管は、生体吸収性部材により構成されていることを特徴とする請求項１記載の生体用部材。
【請求項４】
前記多孔体内部には、間葉系幹細胞または間葉系幹細胞から分化した骨芽細胞が播種されていることを特徴とする請求項１から請求項３までのいずれかに記載の生体用部材。
【請求項５】
前記多孔体には、骨形成因子および血管形成因子のうちの１種以上が含まれていることを特徴とする請求項１から請求項４までのいずれかに記載の生体用部材。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体用部材に関し、より詳細には、骨欠損部に補填するための人工材料として好適に用いられる生体用部材に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、骨腫瘍、移植用骨の採取部、人工関節や人工歯根の固定部等の骨欠損部への骨の補填は、自家骨移植、同種骨移植、または、ハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシウム系セラミックス、ステンレス合金、チタンまたはチタン合金、コバルト−クロム合金、骨セメント、アルミナセラミックス等の人工材料を用いて行われていた。
【０００３】
しかしながら、自家骨移植は、骨の採骨部への侵襲があり、患者に苦痛を与えるため、採骨量にも限界があった。また、骨の採取部において、骨折や神経障害等の副作用も報告されている。
また、同種骨移植は、免疫障害とともに、倫理的な問題も抱えていた。
【０００４】
一方、前記人工材料のうち、ハイドロキシアパタイトは、生体適合性が良好な生体活性を有する骨補填材料であり、最近、注目されている材料である。
しかしながら、生体組織が侵入しやすい気孔構造を有する多孔体を用いた場合であっても、該多孔体表面近傍においては良好な骨形成が見られるものの、表面からの距離が長くなる、すなわち、深部に向かうにしたがって、骨形成の速度が遅くなり、骨形成量も少なくなる傾向があった。
【０００５】
また、ステンレス合金やアルミナセラミックス等は、関節の置換部材として適用されている。
しかしながら、ステンレス材料の場合は、金属イオンの溶出によりアレルギーを起こす場合があった。さらに、ステンレス合金やアルミナセラミックスは、いずれも、摩耗粉によりマクロファージが影響を受けて、骨が貪食吸収され、補填部位に緩みを生じて、再手術を余儀なくされる場合もあった。
【０００６】
さらに、前記人工材料のうち、骨セメントは、メタクリル酸メチルポリマーを含有するものについては、その毒性や発熱等の問題があり、それ以外の材料も、同様に、血管中にその成分の一部が流出する等、安全性における懸念が大きいものであった。
【０００７】
したがって、上記のような種々の問題を生じることなく、大きな骨欠損部位の補填に用いる場合でも、骨補填材料の内部まで速やかに骨形成が起こり、傷病の早期治癒を図ることができる骨補填材料が望まれている。
【０００８】
上記のような問題の解決策としては、最近では、ハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシウム系セラミックス多孔体からなる生体用部材を骨欠損部に移植する際に、患部近傍から血管を採取し、該生体用部材内部に導入して、該生体用部材の深部まで毛細血管が侵入しやすくすることにより、骨形成の促進を図ることができることが報告されている（例えば、特許文献１参照）。
また、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ：ｖａｓｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等を生体用部材中に導入して、該部材内における血管新生を促進することも提案されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００９】
【特許文献１】
特開２００２−２４８１１９号公報
【特許文献２】
特開２００２−２８２２８５号公報
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、生体用部材中に血管を移植するためには、移植可能な血管は限られており、また、血管の採取による副作用等も懸念されるため、広く応用されていないのが現状である。
また、ＶＥＧＦ等のみを生体用部材中に導入した場合であっても、部材内部に新たな血管を形成させることは、時間を要するものであり、骨形成の促進を十分に図ることができるとは言えない。
【００１１】
本発明は、上記のような技術的課題を解決するためになされたものであり、大きな骨欠損部位の補填に用いる場合でも、骨補填材料の内部においても速やかに骨形成が起こり、傷病の早期治癒を図ることができる骨補填材料として好適に用いることができる生体用部材を提供することを目的とするものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明に係る生体用部材は、孔径１０μｍ以上の連通部で外部とつながる連通孔を有し、かつ、前記連通孔の体積が部材の全体積の２０％以上であるリン酸カルシウム系材料からなる多孔体に、該多孔体内部を貫通する１または複数の人工血管が形成されていることを特徴とする。
上記のように、骨補填材料となる生体用部材に予め人工血管を形成しておくことにより、該部材内に早期に血液を十分に行き渡らせることが可能となるため、該部材の内部においても早期に骨を形成させることができる。
【００１３】
前記人工血管は、生体非吸収性部材により構成されていても、生体吸収性部材により構成されていてもよい。
本発明において用いられる人工血管は、抗血栓性を有しており、かつ、毛細血管の形成が可能な部材であればよく、生体への吸収性の有無は問わない。
【００１４】
さらに、前記多孔体内部には、骨形成の一層の促進、早期治癒を図る観点から、間葉系幹細胞または間葉系幹細胞から分化した骨芽細胞が播種されていることが好ましい。
【００１５】
また、前記多孔体には、骨形成因子および血管形成因子のうちの１種以上が含まれていることが好ましい。
前記生体用部材の表面だけでなく、深部における新生骨の形成の促進を図る観点からは、上記各種因子も導入することが好ましい。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を、一部図面を参照して、より詳細に説明する。
本発明に係る生体用部材は、孔径１０μｍ以上の連通部で外部とつながる連通孔を有し、かつ、前記連通孔の体積が部材の全体積の２０％以上であるリン酸カルシウム系材料からなる多孔体に、該多孔体内部を貫通する１または複数の人工血管が形成されているものである。
このように、骨補填材料となる生体用部材に予め人工血管を形成しておくことにより、血管の形成を待たずとも、該部材内に血液を十分に行き渡らせることが可能となるため、該部材の表面のみならず、内部においても早期に骨を形成させることができる。
【００１７】
本発明に係る生体用部材の材質としては、生体親和性に優れており、かつ、生体為害性のないリン酸カルシウム系材料を用いる。このリン酸カルシウム系材料の中でも、ハイドロキシアパタイト、炭酸アパタイト、フッ化アパタイト、リン酸三カルシウムのうちの１種または２種以上の混合物からなることが好ましい。特に、ハイドロキシアパタイトは、比較的高強度であり、細胞との馴染みがよいため好ましい。
【００１８】
また、前記生体用部材の内部にまで生体組織が侵入可能とするために、少なくとも、人工血管の周囲は多孔体であり、該多孔体は、孔径１０μｍ以上の連通部で外部と連通しており、かつ、この連通孔の体積が該生体用部材の全体積の２０％以上であるような気孔構造を有していることが必要である。
前記気孔体積は、好ましくは３０％以上である。また、前記連通部の孔径は、４０μｍ以上であることが好ましい。
ただし、強度の観点から、多孔体の気孔率は９５％以下であることが好ましく、より好ましくは８５％以下である。
【００１９】
前記連通部の孔径が１０μｍ未満である場合、生体組織や毛細血管が生体用部材の内部にまで侵入することが困難となり、内部での骨形成に期待する効果が得られない。
また、前記連通孔の体積が、生体用部材の体積の２０％未満である場合は、生体組織や毛細血管が侵入可能な部分の体積が小さすぎて、十分な治癒効果が得られない。
【００２０】
本発明に係る生体用部材には、その内部を貫通するように１または複数の人工血管が形成されている。
この人工血管は、骨欠損部に補填する際に患部近傍の血管と接続されて、生体からの血液が流通するように施術される。このような手術により、人工血管内部に血管内皮組織が形成されるとともに、人工血管壁から毛細血管が成長発達して、前記多孔体の連通部を通って、周囲の多孔体の気孔内に毛細血管網が構築されることにより、生体用部材の表面からの距離が長い深部においても、早期に骨を形成させることが可能となる。
【００２１】
図１に、本発明に係る生体用部材の第１の形態例を示す。
図１に示す生体用部材は、円柱状のハイドロキシアパタイト焼結体からなり、側周部が緻密体１、中心部が多孔体２により構成されている。そして、該生体用部材には、この円柱体の側周部を斜めに貫通する人工血管３が側周面から突出するように形成されている。
【００２２】
上記図１に示したように、本発明に係る生体用部材は、多孔体のみからなる必要はなく、補強等の目的に応じて、適宜、緻密体とを組み合わせて構成することができる。
また、前記生体用部材の人工血管３と生体の血管とを癒合しやすくするため、上記のように、生体用部材から人工血管またはリン酸カルシウム系材料等からなる接合部を突出させた構造とすることが好ましい。
なお、本発明に係る生体用部材を構成するリン酸カルシウム系材料の外周は、取り扱い上、面取り加工されていることが好ましい。
【００２３】
上記図１に示したような生体用部材は、例えば、以下のような方法により作製することができる。
まず、ハイドロキシアパタイトからなる中空円筒状の緻密体１の中に、ハイドロキシアパタイト粉末原料を含むスラリーを撹拌気泡させたものを充填し、架橋重合等により、形状を安定化させた後、乾燥させ、焼結させる。その後、前記緻密体１の側周面を斜めに貫通する孔を形成し、人工血管３を通すことにより、多孔体２部分を形成し、生体用部材が得られる。
【００２４】
本発明に係る人工血管は、生体非吸収性部材により構成されていても、生体吸収性部材により構成されていてもよい。
前記人工血管は、抗血栓性を有していることが必要であるが、毛細血管の形成が可能な程度の血液との濡れ性を有していることも必要である。このように構成されるものであれば、人工血管自体は、生体内に残留するものであっても、吸収されて自然の血管となるものであってもいずれでもよい。
【００２５】
また、前記人工血管は、単体で使用可能なものを、生体用部材の穿孔した貫通孔に挿入してもよい。あるいはまた、生体用部材自体の多孔性を利用して、多孔体に形成されている貫通孔に、例えば、特許第２８１５７５２号公報に記載されているような細胞接着性および成長作用を有するタンパク質またはペプチドを気孔内表面に形成したような態様のものでもよい。
【００２６】
図２〜図５に、本発明に係る生体用部材の第２〜第５の形態例を示すが、本発明はこれらの形態に限定されるものではない。
図２に示す生体用部材は、図１に示したものと同様に、円柱状のハイドロキシアパタイト焼結体からなり、側周部が緻密体１、中心部が多孔体２により構成されている。そして、該生体用部材には、この円柱体の側周部から多孔体２部分を通過し、また、側周部に貫通しているコの字型の人工血管３が、側周面から突出するように形成されている。
【００２７】
図３は、図１に示した生体用部材と同様に、側周部が緻密体１、中心部が多孔体２である円柱状のハイドロキシアパタイト焼結体からなるものである。そして、該円柱体の側周部を斜めに貫通する複数の人工血管３が側周面から突出しており、外部において、単管としてまとめられているものである。
【００２８】
また、図４に示す生体用部材は、図１に示した生体用部材における人工血管３が該部材内部において中間部が複数に分枝しているものである。
図３または図４に示すように、人工血管を予め複数に分枝した構成とすることにより、速やかに、より広範囲に血液を行き渡らせることができ、早期治癒が望めるため好ましい。
【００２９】
上記図４に示した生体用部材は、例えば、以下のような方法により作製することができる。
まず、ハイドロキシアパタイトからなる中空円筒状の緻密体１に、前記緻密体１の側周面を斜めに貫通する孔を形成する。
この貫通孔に、両端が単管であり、その中間部が複数に分枝した樹脂等の焼失可能な材質からなる血管形状部材を、大きく広げられた状態で配置し、その両端を円筒体の側周面から突出させる。
そして、前記円筒体の中空部にハイドロキシアパタイト粉末原料を含むスラリーを撹拌気泡させたものを充填し、架橋重合等により形状を安定化させる。
一方、前記血管形状部材の内部に、ハイドロキシアパタイト粉を流して、薄くコーティングする。
その後、乾燥させ、焼結させることにより、血管形状部材は焼失し、該血管形状部材と同じ形状のハイドロキシアパタイト焼結体からなる管が形成される。これを人工血管３として利用する。
このとき、人工血管３の内側には、必要に応じて、自然の血管形成を促進するための有機質の膜等を形成してもよく、また、血管成長を促進する物質を添加しておいてもよい。
【００３０】
また、図５に示す生体用部材は、ハイドロキシアパタイトからなる中空円筒状の多孔体２の上下に、人工血管３の両端部を通すための切込みが形成されており、さらに、上面および底面が別個のハイドロキシアパタイトの多孔体からなる蓋状体５により構成されている。
前記円筒体の中空部には、中間部が複数に分枝した人工血管３が大きく広げられた状態で位置され、該人工血管３の周囲は、ハイドロキシアパタイトの顆粒状の多孔体４で充填されている。
そして、上下の蓋状体５は、円筒体に嵌め込まれ、接着等により固定される。
【００３１】
本発明に係る生体用部材においては、さらに骨形成を促進し、早期治癒を図るために、間葉系幹細胞または間葉系幹細胞を培養して骨芽細胞に分化したものを生体用部材の多孔体内に播種して用いることが好ましい。
この場合は、上記細胞を導入する前に、血管を生体用部材中に形成させておくことが、より早期に皮質骨が形成されることから好ましい。
【００３２】
また、上記と同様の効果を目的として、前記多孔体には、骨形成因子および血管形成因子のうちの１種以上を含ませることが好ましい。
特に、血管形成因子を含ませた場合は、上述した人工血管壁における毛細血管の成長発達が促進され、さらに、該部材の表面だけでなく、深部における新生骨の形成の促進を図ることができるため好ましい。
【００３３】
例えば、以下のような方法により、生体用部材の多孔体内に血管形成因子を導入させることができる。
まず、ハイドロキシアパタイトからなる多孔体（未焼結体）に直径５ｍｍの貫通孔を形成する。この貫通孔内にβ−三リン酸カルシウム粉末を含むスラリーを充填して焼結させ、β−三リン酸カルシウムの緻密体を形成する。この貫通孔内表面に、ＶＧＥＦを添加した生体吸収性部材をコーティングして、人工血管を形成し、生体用部材を得る。
上記のようにして作製した生体用部材においては、ＶＧＥＦにより血管形成が促進され、血栓が生じる前に、生体吸収性部材が生体に吸収されて、十分に血管を成長発達させることができる。
【００３４】
上記のような本発明に係る生体用部材を使用する際は、そのまま直接、生体内に埋入させてもよいが、予め、生体外において、培養により、血管や骨細胞をある程度形成または増殖させた後、生体内に埋入させるようにしてもよい。
【００３５】
【発明の効果】
以上のとおり、本発明に係る生体用部材は、内部に十分な血液を行き渡らせることにより、骨欠損部が大きい場合であっても、該部材の内部においても骨形成の促進を図ることができる。
したがって、本発明に係る生体用部材は、骨補填材料として好適であり、傷病の早期治癒に寄与することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る生体用部材の第１の形態を模式的に示した斜視図である。
【図２】本発明に係る生体用部材の第２の形態を模式的に示した斜視図である。
【図３】本発明に係る生体用部材の第３の形態を模式的に示した斜視図である。
【図４】本発明に係る生体用部材の第４の形態を模式的に示した斜視図である。
【図５】本発明に係る生体用部材の第５の形態を模式的に示した斜視図である。
【符号の説明】
１  緻密体
２  多孔体
３  人工血管
４  顆粒状多孔体
５  蓋状体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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