(57)【要約】      （修正有）【課題】抗酸化能力に優れ、生体内における活性酸素、それに由来する過酸化脂質を予防したり、ヒト皮ふにおける色素沈着を予防・改善する薬剤を提供する。【解決手段】一般式１に示される化合物および／またはその塩類と多価アルコールおよび金属イオン封鎖剤を配合することを特徴とする保存安定性に優れた外用剤。2004231621.tif 000015【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１に示される化合物および／またはその塩類と多価アルコールおよび金属イオン封鎖剤を配合することを特徴とする保存安定性に優れた外用剤。
【化１】
2004231621.tif 000014
【請求項２】
多価アルコールがグリセリンであることを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
多価アルコールがプロピレングリコールであることを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
【請求項４】
多価アルコールがブチレングリコールであることを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
【請求項５】
多価アルコールが１，２−ペンタンジオールであることを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
【請求項６】
多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオールの何れか２種以上であることを特徴とする請求項１に記載の外用剤。
【請求項７】
多価アルコールの配合量が一般式１に示される化合物および／またはその塩類に対し、重量比で１〜５００倍であることを特徴とする請求項１乃至請求項６に記載の外用剤。
【請求項８】
多価アルコールの配合量が一般式１に示される化合物および／またはその塩類に対し、重量比で２〜２０倍であることを特徴とする請求項１乃至請求項６に記載の外用剤。
【請求項９】
金属イオン封鎖剤がエデト酸および／またはその塩であることを特徴とする請求項１乃至請求項８に記載の外用剤。
【請求項１０】
金属イオン封鎖剤の配合量が、外用剤中に含まれる重量％で０．０１〜３％であることを特徴とする請求項１乃至請求項９に記載の外用剤。
【請求項１１】
一般式１に示される化合物および／またはその塩類を、製造時において予めグリセリンに溶解して配合することを特徴とする外用剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式１に示される化合物および／またはその塩類を含有することを特徴とする外用剤に関するものである。より詳しくは、多価アルコールおよび金属イオン封鎖剤を配合することにより、保存安定性の向上した一般式１に示される化合物および／またはその塩類を配合した外用剤に関わるものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般式１に示される化合物および／またはその塩類は単体では安定ながら、生体に適用されたときには活性型へと代謝され、抗酸化能、血行促進作用、ラジカルスカベンジャー作用、抗炎症作用等の薬理活性を発揮し、今後もその利用価値は高まると思われる。これまで、一般式１に示される化合物および／またはその塩類を安定に配合する方法としては、特許文献１や２の特許があるが、今回特に、多価アルコールおよび金属イオン封鎖剤を併用することにより外用剤の安定性をより向上させることが判明した。
【０００３】
【特許文献１】
特公平３−３２５５８
【特許文献２】
特開平１１−１９９４２４
【０００４】
またヒトに対し使用する製剤、例えば化粧品、医薬部外品、医薬品等に関しては、市場流通において経時的、対温度的な安定性に優れていることが求められる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
この様な状況の中で、一般式１に示される化合物および／またはその塩類は、水等に分散すると、自己会合体を形成したりすることから、溶解時に粘性を生ずる場合があり、製造上の弊害になったり、外用剤中への配合は短期間であれば問題はないが、市場流通条件・期間において安定に配合することは従来の技術では成分の分解、析出、不溶化等が起こり困難であった。特許文献２はこれらの問題を解決すべく発明されたものであるが、本発明はより高い安定性を備えた外用剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの課題に対し解決すべく手段を検討した結果、一般式１に示される化合物および／またはその塩類を外用剤に配合するに当たり、多価アルコールと金属イオン封鎖剤を適当量併用することにより非常に高い安定性を有する外用剤を得ることを発見し、本発明を完成した。また、外用剤の調製時においてこれらの多価アルコールに一般式１に示される化合物および／またはその塩類を溶解すると、単独では継粉になりやすいが、比較的容易に水中に溶解させることが可能となることは外用剤を製造する上で都合のよいことである。また、一般式１に示される化合物および／またはその塩類を溶解する多価アルコールとしては、グリセリンを用いると、水への溶解性がすこぶる速やかになることを見出した。
以上述べたとおり、われわれは一般式１に示される化合物および／またはその塩類を配合した外用剤について、市場流通における安定性を確保する方法を見いだし、本発明を完成するに到った。
【０００７】
すなわち、一般式１に示される化合物および／またはその塩類と多価アルコールおよび金属イオン封鎖剤を適当量併用することにより、経時的、対温度的な安定性を有する外用剤の提供を可能としたものである。
【０００８】
以下、本発明の構成について詳述する。
【０００９】
本発明で用いられる一般式１の物質はクロマン骨格を持ち、肌あれに対し非常に有効な防御効果を持つ化合物である。これらの化合物は、生体に使用するとき、抗酸化能力に優れ、生体内における活性酸素、それに由来する過酸化脂質やフリーラジカルの弊害を予防したり、抗炎症作用や血行促進を代表とする生理活性作用を示し、ヒト皮膚における色素沈着を予防・改善したり、育毛・発毛効果を発揮したりし、例えばビタミンやその誘導体と共存することにより相乗効果的にお互いの有効性を向上させることができる。
【００１０】
具体的にはＲ１，Ｒ２はそれぞれ水素、アルキル基、アシル基、酸化エチレン、アルカリ金属、アルカリ土類金属等のひとつ以上から選ばれ、必要に応じて組み合わせてもよい。これらの選択により溶解性、ゲル形成性、自己会合性等の物性を変化させることができる。
【００１１】
本発明で用いられる一般式１に示される化合物は、好ましくは、Ｒ１，Ｒ２の少なくともひとつがナトリウムまたはカリウムである。さらに含有量は、特に限定されるものではないが０．１〜２５重量％とすることが好ましく、０．１重量％未満では生理活性を発揮するのに充分でない場合があり、２５重量％を超えて含有することは可能であるが外用剤として経済性、使用性の面から好ましくない。
【００１２】
また、本発明における多価アルコールの役割は非常に大きいものがある。これまで多価アルコールのひとつであるグリセリンは、一般式１に示される化合物および／またはその塩類が、ゲルを形成したり水中油（Ｏ／Ｗ）型組成物を形成したりする能力を補助することが知られていた。
今回われわれはこのような界面科学的な挙動とは別に、一般式１に示される化合物および／またはその塩類と多価アルコールおよび金属イオン封鎖剤を併用することで、一般式１に示される化合物および／またはその塩類を配合した外用剤の経時的、温度的な安定性が向上することを見出した。
【００１３】
本発明で用いられる多価アルコールの種類は特に限定されないが、例えばグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、イソプレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール等が挙げられ、特にグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールが好ましい。
【００１４】
本発明で用いられる多価アルコールの配合量は特に限定されないが、一般式１に示される化合物および／またはその塩類の配合量に対し、重量比で１〜５００倍、さらに好ましくは２〜２０倍である。その配合量が１倍未満では充分な効果が得られず、５００倍を超えて配合することは可能であるが、使用感触の面でべとつきを感じ、デメリットとなる場合がある。
【００１５】
本発明で用いられる金属イオン封鎖剤は特に限定されないが、エデト酸およびその塩類、アラニン、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸、酒石酸、フィチン酸、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、ヒドロキシエタンジホスフォン酸およびその塩類であり、好ましくはエデト酸のナトリウム塩である。
【００１６】
本発明で用いられる金属イオン封鎖剤の配合量は特に限定されないが０．０１〜３．０重量％が好ましく、さらに好ましくは０．０５〜１．０重量％である。その配合量が０．０１重量％未満では充分な効果が得られず、３．０重量％を超えて配合することは可能であるが、経済的、安定性の観点から、デメリットとなる場合がある。
【００１７】
外用剤の調製においては、一般式１に示される化合物および／またはその塩類を多価アルコールと良く混合し、場合によっては加熱溶解し、配合するのが簡便であり、調製時間も短縮されるが、調製方法に関わらず、本発明により安定性は向上する。
【００１８】
本発明の組成物は上記必須成分の他に、通常の外用剤に用いられる化粧料、医薬部外品、医薬品等の各種成分、さらに食品に用いられる成分を配合することができる。例えば油性成分、脂質、保湿剤、増粘剤、薬効成分、殺菌・防腐剤、顔料、粉体、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、可塑剤、香料、アミノ酸、甘味料、着色料等を適宜配合することができる。さらにゲル形成能や乳化能を補助する役割で他の界面活性剤も配合することができる。
【００１９】
具体的には油性成分としては、例えば炭化水素、植物由来油、昆虫由来油、動物油脂、トリグリセライド、高級アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸のエステル、シリコーン油等が挙げられる。保湿剤としては、例えば多価アルコール、高分子多糖類、植物抽出エキス、微生物の代謝物などが挙げられる。増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベントナイト等の粘土鉱物等が挙げられる。薬効成分としては、例えば各種ビタミンおよびその誘導体、アラントイン、グリチルリチン酸およびその誘導体、各種動植物抽出物等が挙げられる。さらに乳化剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ステアロイル乳酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、リン脂質等の両性界面活性剤、塩化アルキルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤が挙げられる。
【００２０】
本発明の外用剤は公知の方法により製造することができ、化粧料、医薬部外品、医薬品等の分野を問わず利用できるものであり、その剤型は目的に応じて任意に選択でき、クリーム、乳液、ローション、ゲル、軟膏、パック、スティック等の形態とすることができる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の外用剤は、一般式１に示される化合物および／またはその塩類を含有するものであり、単独で配合されたものに比較して、多価アルコール及び金属イオン封鎖剤を配合することにより安定性がより向上した外用剤を得られるものである。
【００２２】
これらの効果を実証するために実施例１〜７を常法により調製し、評価した。表中の配合量は重量％を示し、精製水にて１００％に調整した。安定性の評価については、長期保存安定性（２５℃）、耐温度性（高温部：４０℃、５０℃、６０℃  低温部：５℃、−２０℃）、耐光性（可視光及び近紫外線照射）について実施した。
【００２３】
【表１】実施例１  ローション１
2004231621.tif 000002
【００２４】
（結果）
実施例１において得られたローション１は透明性に優れ、良好な安定性を示した。これに対し、比較例１においては概ね良好な安定性を示すものの、耐温度性試験（高温部）において若干の着色が認められた。
【００２５】
【表２】実施例２  ローション２
2004231621.tif 000003
【００２６】
（結果）
実施例２において得られたローション２は透明性に優れ、良好な安定性を示した。これに対し、比較例２においては概ね良好な安定性を示すものの、耐温度性試験（高温部）において若干の着色が認められた。
【００２７】
【表３】実施例３  ローション３
2004231621.tif 000004
【００２８】
（結果）
実施例３において得られたローション３は透明性に優れ、良好な安定性を示した。これに対し、比較例３においては概ね良好な安定性を示すものの、耐温度性試験（高温部）、耐光性試験において若干の着色が認められた。
【００２９】
【表４】実施例４  ローション４
2004231621.tif 000005
【００３０】
（結果）
実施例４において得られたローション４は透明性に優れ、良好な安定性を示した。これに対し、比較例４においては、耐温度性試験（低温部）において析出物が観察された。
【００３１】
【表５】実施例５  ローション５
2004231621.tif 000006
【００３２】
（結果）
実施例５において得られたローション５は透明性に優れ、良好な安定性を示した。これに対し、比較例５においては概ね良好な安定性を示すものの、耐温度性試験（高温部）、耐光性試験において若干の着色が認められた。
【００３３】
【表６】実施例６  ローション６
2004231621.tif 000007
【００３４】
（結果）
実施例６において得られたローション６は透明性に優れ、良好な安定性を示した。これに対し、比較例６においては溶解に相当時間を要した上に、耐温度性試験（低温部）で保存中に不溶物の析出が観察された。また、耐温度性試験（高温部）において実施例６はほとんど着色が認められなかったが、比較例６では着色が観察された。
【００３５】
【表７】実施例７  ローション７
2004231621.tif 000008
【００３６】
（比較例７の製造方法）
成分４，５を成分３に溶解し、成分６を溶解した成分７に添加する。この部分を撹拌しながら成分１を徐々に添加する。すべての成分を混合後、プロペラ撹拌機８００ｒｐｍで、全成分が完全に溶解するまで撹拌する。
【００３７】
（比較例８の製造方法）
成分４，５を成分３に溶解し、成分６を溶解した成分７に添加する。この部分に成分２を加え均一に溶解後、撹拌しながら成分１を徐々に添加する。すべての成分を混合後、プロペラ撹拌機８００ｒｐｍで、全成分が完全に溶解するまで撹拌する。
【００３８】
（実施例７の製造方法）
成分４，５を成分３に溶解し、成分６を溶解した成分７に添加する。この部分に成分１を完全に溶解した成分２を、撹拌しながら成分１を徐々に添加する。すべての成分を混合後、プロペラ撹拌機８００ｒｐｍでで、全成分が完全に溶解するまで撹拌する。
【００３９】
（結果）
比較例７はすべての成分が透明に溶解するまで数時間、比較例８は約１時間要した。これらの比較例に対し実施例７では添加直後より透明な外観を示し、明らかに調製時間の短縮が認められた。
【００４０】
【表８】実施例８  ゲル外用剤１
2004231621.tif 000009
【００４１】
（実施例８の製造方法）
１〜４を均一に加熱分散し、撹拌しながら５を加えて目的のゲル状外用剤１を得る。
【００４２】
（結果）
実施例８において得られたゲル状外用剤１は透明ゲル状の外観を有し、良好な安定性を示した。
【００４３】
【表９】実施例９  ゲル外用剤２
2004231621.tif 000010
【００４４】
（実施例９の製造方法）
１〜５を均一に加熱分散し、撹拌しながら６を添加し目的のゲル状外用剤２を得る。
【００４５】
（結果）
実施例９において得られたゲル状外用剤２は透明ゲル状の外観を有し、良好な安定性を示した。
【００４６】
【表１０】実施例１０  乳剤１
2004231621.tif 000011
【００４７】
（実施例１０の製造方法）
１〜４を均一に加熱分散し、撹拌しながら５を加熱溶解した６を添加し、ホモミキサー５０００回転／分で１０分間乳化後、撹拌しながら冷却し、目的の乳剤１を得る。
【００４８】
（結果）
実施例１０において得られた乳剤１は均一な乳化粒子を有し、良好な安定性を示した。
【００４９】
【表１１】実施例１１  乳剤２
2004231621.tif 000012
【００５０】
（実施例１１の製造方法）
１〜４を均一に加熱分散し、撹拌しながら５〜７を加熱溶解した８を添加し、ホモミキサー５０００回転／分で１０分間乳化後、撹拌しながら冷却し、目的の乳剤２を得る。
【００５１】
（結果）
実施例１１において得られた乳剤２は均一な乳化粒子を有し、良好な安定性を示した。
【００５２】
【表１２】実施例１２  外用クリーム
2004231621.tif 000013
【００５３】
（実施例１２の製造方法）
１〜４を均一に加熱分散し、撹拌しながら５〜１１を加熱溶解した１３を添加し、ホモミキサー５０００回転／分で１０分間乳化後１２を加え、撹拌しながら冷却し、目的の外用クリームを得る。
【００５４】
（結果）
実施例１２において得られた外用クリームは均一な乳化粒子を形成し、滑らかでつやのある外観を有し、良好な安定性を示した。