(57)【要約】【課題】安全かつ安価で工業的に有利に、シス−２−フルオロシクロプロピルアミンを製造する方法を提供すること。【解決手段】一般式（１）：【化１】2004217591.tif 000023で表されるＮ−シス−２−フルオロシクロプロピルピロリドン誘導体及びその製造方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2004217591.tif 000014
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル基もしくは置換基を有していてもよいナフチル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の鎖状のアルキル基もしくは置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の環状のアルキル基を意味し；Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は水素原子を意味し；Ｒ３及びＲ４は、共に水素原子を意味するか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって芳香族環もしくは脂肪族環を形成してもよく；Ｘは、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。］で表される化合物。
【請求項２】
一般式（２）：
【化２】
2004217591.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりである。］で表される化合物。
【請求項３】
一般式（３）：
【化３】
2004217591.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりであり；Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基を意味する。］で表される化合物にモノフルオロカルベンを反応させ、所望により加水分解することを特徴とする、一般式（１）：
【化４】
2004217591.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）：
【化５】
2004217591.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物から、Ｘが水素原子以外の場合は還元によりＸを除去し、Ｒ２が水素原子以外の場合は加水分解により脱保護しさらに還元することを特徴とする、一般式（２）：
【化６】
2004217591.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりである。］で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
一般式（３）：
【化７】
2004217591.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前に定義したとおりである。］で表される化合物にモノフルオロカルベンを反応させ、一般式（１）：
【化８】
2004217591.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物を得、当該化合物をＸが水素原子以外の場合は還元によりＸを除去し、Ｒ２が水素原子以外の場合には加水分解により脱保護しさらに還元することにより、一般式（２）：
【化９】
2004217591.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりである。］で表される化合物を得、そして該化合物を加水分解することを特徴とする、シス−２−フルオロシクロプロピルアミンの製造方法。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物が、２−（２−ブロモ−２−フルオロシクロプロピル）−３−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンである請求項３〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
モノフルオロカルベンが、相間移動触媒の存在下、ジブロモフルオロメタンと塩基との反応により発生するものである請求項３又は５に記載の製造方法。
【請求項８】
塩基が、水酸化カリウムである請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
相間移動触媒が、１８−クラウン−６エーテルである請求項７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原料として有用な、シス−２−フルオロシクロプロピルアミンの製造方法、及びその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ニューキノロン系の合成抗菌薬の中で、シス−２−フルオロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノロン誘導体は、強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えており優れた合成抗菌剤として期待されているが（特許文献１参照）、このシス−２−フルオロシクロプロピル基を構築するために有用なシス−２−フルオロシクロプロピルアミンの製造方法として、ブタジエンを出発原料として４工程で製造する方法が知られているが（非特許文献１参照）、フルオロシクロプロパン環形成反応におけるシス選択性が低いうえに、有毒かつ高価な試薬を使用するため、工業的に不利であった。また、１−フェニルアルキルアミンを出発原料として５工程で製造する方法は、シクロプロパン化において危険なジエチル亜鉛を使用するため（特許文献２及び特許文献３参照）、やはり工業的には不適な方法であった。
【０００３】
【特許文献１】
特開平２−２３１４７５号公報
【特許文献２】
特開平５−１６３２１２号公報
【特許文献３】
特開平６−９２９１１号公報
【非特許文献１】
和歌山大学教育学部紀要３３巻、３３（１９８４）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、安全かつ安価で工業的に有利に、シス−２−フルオロシクロプロピルアミンを製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、シス−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体の製造方法について鋭意検討を行った結果、相間移動触媒の存在下、安価なＮ−ビニルピロリドン誘導体を出発原料としてモノフルオロカルベンを作用させることにより、当該アミン誘導体が高収率で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）：
【０００６】
【化１０】
2004217591.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル基もしくは置換基を有していてもよいナフチル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の鎖状のアルキル基もしくは置換基を有していてもよい炭素数４〜１２の環状のアルキル基を意味し；Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は水素原子を意味し；Ｒ３及びＲ４は、共に水素原子を意味するか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって芳香族環もしくは脂肪族環を形成してもよく；Ｘは、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。］で表される化合物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、一般式（２）：
【０００９】
【化１１】
2004217591.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりである。］で表される化合物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、一般式（３）：
【００１２】
【化１２】
2004217591.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりであり；Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基を意味する。］で表される化合物にモノフルオロカルベンを反応させ、所望により加水分解することを特徴とする、一般式（１）：
【００１４】
【化１３】
2004217591.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、一般式（１）：
【００１７】
【化１４】
2004217591.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表される化合物から、Ｘが水素原子以外の場合は還元によりＸを除去し、Ｒ２が水素原子以外の場合は加水分解により脱保護しさらに還元することを特徴とする、一般式（２）：
【００１９】
【化１５】
2004217591.tif 000007
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりである。］で表され化合物の製造方法を提供する。
【００２１】
本発明はさらにまた、一般式（３）：
【００２２】
【化１６】
2004217591.tif 000008
【００２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前に定義したとおりである。］で表される化合物にモノフルオロカルベンを反応させ、一般式（１）：
【００２４】
【化１７】
2004217591.tif 000009
【００２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、前に定義したとおりである。］で表され化合物を得、当該化合物をＸが水素原子以外の場合は還元によりＸを除去し、Ｒ２が水素原子以外の場合には加水分解により脱保護しさらに還元することにより、一般式（２）：
【００２６】
【化１８】
2004217591.tif 000010
【００２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前に定義したとおりである。］で表される化合物を得、そして該化合物を加水分解することを特徴とする、シス−２−フルオロシクロプロピルアミンの製造方法を提供する。
【００２８】
【発明の実施の形態】
式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル基もしくは置換基を有していてもよいナフチル基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１２の鎖状のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等）もしくは置換基を有していてもよい炭素数３〜１２の環状のアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）を表す。フェニル基又はアルキル基が持ち得る置換基としては、各々１〜３個の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子等を挙げることができるが、炭素数１〜６のアルコキシ基であることが好ましく、メトキシ基であることがより好ましい。
Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は水素原子を表す。アルキル基、アシル基又はアラルキル基が持ち得る置換基としては、上記のものを挙げることができる。置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基であることが好ましい。
Ｒ３及びＲ４は、共に水素原子を示すか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって芳香族環もしくは脂肪族環を形成してもよい。Ｒ３及びＲ４が一緒になって形成する芳香族環としては、ベンゼン環であることが好ましく、脂肪族環としては、シクロヘキサン環であることが好ましい。Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成することが好ましい。
Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜７のアシル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。アルキル基、アシル基又はアラルキル基が持ち得る置換基としては、上記のものを挙げることができる。Ｒ５としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
Ｘは、下記の製造方法の反応式中、化合物（１）においては、水素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、臭素原子であることが好ましい。
【００２９】
本発明の製造方法は、次の反応式で示すことができる。
【００３０】
【化１９】
2004217591.tif 000011
【００３１】
すなわち、出発原料として式（４）で表される化合物（以下、化合物（４）と称する。他の番号の化合物も同じ。）を用い、これとＧｒｉｇｎａｒｄ試薬との反応を行い、嵩高い基Ｒ１を導入して対応する化合物（５）を得（第１工程）、この化合物（５）のヒドロキシ基を保護して化合物（３）とし（第２工程）、この化合物（３）を相間移動触媒存在下、モノフルオロカルベンで処理し、化合物（１）とした（第３工程）後に、所望により脱保護し、Ｘが水素原子以外の場合はＸを除去し（第４工程）、Ｒ２が水素原子以外の場合は脱保護（第５工程）、還元（第６工程）、そして加水分解して（第７工程）、シス−２−フルオロシクロプロピルアミン（８）を得る。以下に各工程を詳細に説明する。
【００３２】
第１工程：
Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応は、通常の条件に従って実施できる。反応溶媒は、反応の進行を阻害しないものであれば如何なるものでもよく、テトラヒドロフラン、エーテル等が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。反応は、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲で行えばよく、０℃〜室温の範囲で行うことが好ましい。
【００３３】
第２工程：
化合物（５）のアルキル化、アシル化又はアラルキル化は、塩基存在下、各々、アルキル化剤、アシル化剤、アラルキル化剤を反応させることにより行われる。アルキル化剤としては、アルキルハライド、アルキルトリフラート等を使用できるが、アルキルハライドであることが好ましく、ヨウ化メタンであることがより好ましい。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドなどを挙げることができる。これらのうちで、金属水素化物が好ましく、水素化ナトリウムがより好ましい。反応は、０℃〜室温の範囲で行うことが好ましい。
【００３４】
第３工程：
モノフルオロカルベンは、相間移動触媒の存在下、モノハロゲノフルオロメタン又はジハロゲノフルオロメタン、好ましくはジブロモフルオロメタン又はジヨードフルオロメタン、より好ましくは、ジブロモフルオロメタンを塩基と反応させて発生させることができる。
【００３５】
相間移動触媒としては、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムスルフェート、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩、テトラブチルホスホニウムクロリド等の４級ホスホニウム塩、クラウンエーテル等を挙げることができる。これらのうちで、クラウンエーテルを用いることが好ましい。クラウンエーテルとしては、１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、２４−クラウン−８、ジベンゾ−１８−クラウン−６、クリプタンド［２．２］、クリプタンド［２．２．２］等を挙げることができるが、使用する塩基のカウンターカチオンに応じて適切なものを選択すればよい。
【００３６】
塩基としては、第２工程で示したものを使用できるが、これらのうちで、金属水酸化物が好ましく、水酸化カリウムがより好ましい。水酸化カリウムの使用には、１８−クラウン−６を選択することが好ましい。
【００３７】
反応溶媒としては、水と次に示す有機溶媒とを混合して使用することが好ましい。有機溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の芳香族溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ジアルキルエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、エチルｎ−ブチルエーテル等）等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アルコール等の極性溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族溶媒等を使用することができるが、ジクロロメタン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン又はシクロヘキサンであることがより好ましく、ジクロロメタン又はトルエンであることが特に好ましい。また、２種以上の有機溶媒を混合して使用してもよい。
【００３８】
反応は、溶媒の凝固点〜６０℃の温度範囲にて行うことができるが、溶媒の凝固点〜２５℃の温度範囲にて行うことが好ましく、０℃にて行うことが特に好ましい。
【００３９】
本工程においては、所望のシス配置を有するＮ−２−フルオロシクロプロピルアミド誘導体（１）に加えてトランス体が副生する。
所望の配置はシス体であるが、その「シス」とは、下記式：
【００４０】
【化２０】
2004217591.tif 000012
【００４１】
で表される化合物のように、シクロプロパン環に置換しているフッ素原子とイソインドリノン環とがシクロプロパン環が形成する平面から見てシス配置であることを意味する。上記式の化合物において、シクロプロパン環の１位と２位の立体配置では、Ｘが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子の場合には（１Ｒ，２Ｒ）体と（１Ｓ，２Ｓ）体とがあり、これらはイソインドリノン環の３位の立体配置によりさらに２種のジアステレオマーの関係にある立体異性体を生じ得る。
従って、本工程で生成するシス体（（１Ｒ，２Ｒ）体及び（１Ｓ，２Ｓ）体）の中には、イソインドリノン環の３位の立体配置により、各々２種のジアステレオマーが存在し、各々いずれか一方のジアステレオマーが主生成物として得られる。（１Ｒ，２Ｒ）体から主生成物として得られるジアステレオマーと、（１Ｓ，２Ｓ）体から主生成物として得られるジアステレオマーとは、互いに鏡像体の関係にある。この主生成物としてのシス体のラセミ体を本願明細書では、「ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ」と称する。そして、所望のシス体であるがイソインドリノン環の３位の立体配置がｃｉｓ−ｍａｊｏｒとは異なる２種の光学異性体の混合物を「ｃｉｓ−ｍｉｎｏｒ」と称する。ｃｉｓ−ｍｉｎｏｒもラセミ体である。
また、所望でないトランス体も副生するが、トランス体の中にもイソインドリノン環の３位の立体配置により、各々２種のジアステレオマーが存在し、いずれかがトランス体の中でも主生成物として生じる。このトランス体としての主生成物であるラセミ体を本願明細書では、「ｔｒａｎｓ−ｍａｊｏｒ」と称する。そして、トランス体のイソインドリノン環の３位の立体配置がｔｒａｎｓ−ｍａｊｏｒとは異なる２種の光学異性体の混合物を「ｔｒａｎｓ−ｍｉｎｏｒ」と称する。ｔｒａｎｓ−ｍｉｎｏｒもラセミ体である。
【００４２】
第４工程以降の生成物の立体については以下のとおりである。
所望の配置はシス体であるが、その「シス」とは、下記式：
【００４３】
【化２１】
2004217591.tif 000013
【００４４】
で表される化合物のように、シクロプロパン環に置換しているフッ素原子とイソインドリノン環とがシクロプロパン環が形成する平面から見てシス配置であることを意味する。上記式の化合物において、シクロプロパン環の１位と２位の立体配置では、Ｘが塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子の場合には（１Ｒ，２Ｓ）体と（１Ｓ，２Ｒ）体とがあり、（１Ｒ，２Ｓ）体と（１Ｓ，２Ｒ）体があり、これらは、イソインドリノン環の３位の立体配置により、さらに２種のジアステレオマーの関係にある立体異性体を生じ得る。
従って、第４工程で生成するシス体（（１Ｒ，２Ｓ）体及び（１Ｓ，２Ｒ）体）の中には、イソインドリノン環の３位の立体配置により、各々２種のジアステレオマーが存在し、各々いずれか一方のジアステレオマーが主生成物として得られる。（１Ｒ，２Ｓ）体から主生成物として得られるジアステレオマーと、（１Ｓ，２Ｒ）体から主生成物として得られるジアステレオマーとは、互いに鏡像体の関係にある。この主生成物としてのシス体のラセミ体を本願明細書では、「ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ」と称する。そして、所望のシス体であるがイソインドリノン環の３位の立体配置がｃｉｓ−ｍａｊｏｒとは異なる２種の光学異性体の混合物を「ｃｉｓ−ｍｉｎｏｒ」と称する。ｃｉｓ−ｍｉｎｏｒもラセミ体である。
また、所望でないトランス体も副生するが、トランス体の中にもイソインドリノン環の３位の立体配置により、各々２種のジアステレオマーが存在し、いずれかがトランス体の中でも主生成物として生じる。このトランス体としての主生成物であるラセミ体を本願明細書では、「ｔｒａｎｓ−ｍａｊｏｒ」と称する。そして、トランス体のイソインドリノン環の３位の立体配置がｔｒａｎｓ−ｍａｊｏｒとは異なる２種の光学異性体の混合物を「ｔｒａｎｓ−ｍｉｎｏｒ」と称する。ｔｒａｎｓ−ｍｉｎｏｒもラセミ体である。
第５工程及び第６工程の生成物の立体についても、第４工程の生成物の立体と同様である。
【００４５】
第４工程：
Ｘの除去は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４９、１２７−１３９（１９９０）に記載の方法に準じて実施できる。反応溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば如何なるものでもよく、エタノールが好ましい。反応は、室温から溶媒の沸点付近の温度範囲にて行うことが好ましい。トランス体は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の分離方法により容易に分離できる。
【００４６】
第５工程：
脱アルキル化、脱アシル化又は脱アラルキル化は、通常の条件に従って実施することができる。例えば、含水溶媒中で、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマール酸等の無機酸もしくは有機酸を作用させると脱アルキル化が進行する。水と混合する溶媒としては、反応に不活性なものであれば如何なるものでもよく、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン等が好ましく、アセトンがより好ましい。本工程は、所望により第３工程に引き続いて実施してもよい。
【００４７】
第６工程：
環状アミド（７）は、還元反応を通常の条件に従って実施することにより開環できる。使用する還元剤は、通常は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルコキシホウ素ナトリウム等から選択して使用することができる。これらのうちでは、水素化ホウ素ナトリウムを用いることが好ましい。反応溶媒としては、反応に反応の進行を阻害しないものであれば如何なるものでもよく、また水との混合溶媒でもよく、水とイソプロピルアルコールとの混合溶媒が好ましい。反応は、室温から溶媒の沸点付近の温度範囲にて行うことが好ましい。
【００４８】
第７工程：
上記の工程で得られたシス−２−フルオロシクロプロピルアミド誘導体は、適宜の条件下、好ましくは酸存在下で加水分解して、シス−２−フルオロシクロプロピルアミン（８）に変換することができ、蒸留等により高純度なシス体を得ることができる。その後、一般的な光学分割の方法（例えば、特開平５−１６３２３３号公報）に従って、実質的に光学的に純粋な形態のシス−２−フルオロシクロプロピルアミン（８）を製造することができる。
【００４９】
【実施例】
以下、実施例及び参考例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５０】
参考例１（第１工程）
３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２−ビニル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（Ａ）の製造
マグネシウム（１．１８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１ｍｇ）に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、ここに室温下、ｏ−ブロモアニソール（５．７５ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに３０分間攪拌して、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製した。Ｎ−ビニルフタルイミド（４．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ここに調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（１４．２ｍＬ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、析出した結晶にヘキサンを加え、３０分間攪拌した後に結晶を濾取し、標題化合物（６．０２ｇ、９３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：
３．２４（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）；４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，９．９Ｈｚ）；６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ）；７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ）；８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ）
【００５１】
参考例２（第２工程）
３−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２−ビニル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（Ｂ）の製造
化合物（Ａ）（５．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ここに水素化ナトリウム（含量５５％、１．５５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１５分間攪拌し、ヨウ化メチル（２．２０ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、析出した結晶にヘキサンを加え、３０分間攪拌した後に結晶を濾取し、標題化合物（４．６８ｇ、８９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
２．９７（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）；４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；６．７１−６．７４（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，１Ｈ，  Ｊ＝１６．５，９．９Ｈｚ）；７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ）；７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ）；８．０６−８．１０（ｍ，１Ｈ）
【００５２】
実施例１（第３工程）
２−（２−ブロモ−２−フルオロシクロプロピル）−３−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（Ｃ）の製造
化合物（Ｂ）（１０２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（１８．０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）及びジブロモフルオロメタン（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ここに飽和水酸化カリウム水溶液（２．０ｍＬ）をゆっくり滴下した。０℃にて５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（８種の立体異性体の混合物、１１４ｍｇ、８３％）を無色油状物質として得た。また、未反応の化合物（Ｂ）を回収した（９．９ｍｇ、１０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
１．２６（ｄｄ，１Ｈ，  Ｊ＝１９，１０Ｈｚ）；２．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９，９．０，６．４Ｈｚ）；２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，６．４Ｈｚ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ）；７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ）
【００５３】
実施例２（第４工程）
２−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロピル）−３−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（Ｄ）の製造
化合物（Ｃ）（９２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（０．０９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（４．３ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（エタノールで３回洗浄、０．１ｍＬ）を加えた。反応系内を水素で置換して１０時間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルで濾過した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ体、２９ｍｇ、３９％）を白色結晶として得た。また、ｃｉｓ−ｍｉｎｏｒ体、ｔｒａｎｓ−ｍａｊｏｒ体及びｔｒａｎｓ−ｍｉｎｏｒ体をそれぞれ、１４ｍｇ（１９％）、７．４ｍｇ（１０％）、５．９ｍｇ（８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
０．６２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，８．８，８．６，６．１Ｈｚ）；１．５９（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４，９．３，６．１，３．３Ｈｚ）；２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６４，８．６，５．０，３．３Ｈｚ）；６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ）；７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ）；８．０９−８．１２（ｍ，１Ｈ）
【００５４】
実施例３（第５工程）
２−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロピル）−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（Ｅ）の製造
化合物（Ｄ）（ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ体、１２．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、１規定塩酸（０．５ｍＬ）を加えた。１００℃にて１時間攪拌した後、室温に冷却し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２種の立体異性体の混合物、９．１ｍｇ、７９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：
０．５３−０．６３（ｍ，１Ｈ）；１．６７−１．８２（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；４．６４（ｄｍ，１Ｈ，  Ｊ＝６４Ｈｚ）；６．８１−６．８７（ｍ，１Ｈ）；７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ）；７．９９−８．０４（ｍ，１Ｈ）
【００５５】
実施例４（第６工程）
Ｎ−（ｃｉｓ−２−フルオロシクロプロピル）−２−［ヒドロキシ−（２−メトキシフェニル）−メチル］−ベンズアミド（Ｆ）の製造
化合物（Ｅ）（１７．５ｍｇ、０．０５５９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（０．７ｍＬ）溶液に、水（０．１ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１１．７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃にて１時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。ここに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（２種の立体異性体の混合物、１０．６ｍｇ、６０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｃｉｓ−ｍａｊｏｒ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：
０．８２−０．９６（ｍ，１Ｈ）；１．１６−１．２９（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；４．６１−４．８５（ｍ，１Ｈ）；６．１８−６．２３（ｍ，１Ｈ）；６．７９−６．８７（ｍ，１Ｈ）；６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ）
【００５６】
実施例５（第７工程）
シス−２−フルオロシクロプロピルアミン  ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（Ｇ）の製造
化合物（Ｆ）（２０．０ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１２．１ｍｇ、０．０６３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後に析出した結晶を濾取し、標題化合物（１１．２ｍｇ、６０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ（ｐｐｍ）：
１．１６−１．２９（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ）；４．８４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝６４Ｈｚ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【００５７】
【発明の効果】
本発明の製造方法によって、優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原料として有用なシス−２−フルオロシクロプロピルアミンを工業的に有利に製造できる。