(57)【要約】【課題】経済的に有利なハロゲン化フェノール類とアクリル酸を原料として、生成物の分離回収が容易で、しかも触媒の回収と再使用が容易である、工業的に有利なヒドロキシ柱皮酸類の製造方法を提供する。【解決手段】溶媒として水に不溶な有機溶媒を用い、パラジウム化合物からなる触媒の存在下に、ハロゲン化フェノール類とアクリル酸を反応させる。【選択図】  無【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒として水に不溶な有機溶媒を用い、パラジウム化合物からなる触媒の存在下に、一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化フェノール類とアクリル酸を反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）で表されるヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【化１】
2004231541.tif 000007
（式中、Ｒは低級アルキル基又はアルコキシ基、Ｘはハロゲン原子、ｎは０又は１を示す。）
【化２】
2004231541.tif 000008
（式中、Ｒ及びｎは前記と同じである。）
【請求項２】
有機溶媒の水への溶解度が室温で１重量％以下である請求項１に記載のヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【請求項３】
ハロゲン化フェノール類とアクリル酸の反応終了後にアルカリ性水溶液を加えて反応溶液からヒドロキシ桂皮酸類を抽出分離する請求項１又は２に記載のヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【請求項４】
ハロゲン化フェノール類とアクリル酸の反応をアルカリ存在下で行い、反応終了後に水を加えて反応溶液からヒドロキシ桂皮酸類を抽出分離する請求項１又は２に記載のヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【請求項５】
反応液からヒドロキシ柱皮酸類を抽出した水溶液のｐＨを５〜７として析出物を除去した後、ｐＨを３以下とすることにより高純度ヒドロキシ柱皮酸類を析出分離する請求項３又は４に記載のヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【請求項６】
反応溶液からヒドロキシ柱皮酸類を抽出分離した後の残液中でハロゲン化フェノール類とアクリル酸を反応させる請求項３〜５のいずれかに記載のヒドロキシ柱皮酸類の製造方法。
【請求項７】
ハロゲン化フェノール類がｐ−クロロフェノール、ｐ−ブロモフェノールおよびｐ−ヨードフェノールの中から選ばれた少なくとも一種である請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロキシ柱皮酸類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒドロキシ柱皮酸類の製造方法に関する。詳しくは、ハロゲン化フェノール類とアクリル酸を反応させてヒドロキシ柱皮酸類を効率よく製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒドロキシ柱皮酸類、特にｃｉｓ体の４−ヒドロキシ柱皮酸であるクマリン酸およびｔｒａｎｓ体の４−ヒドロキシ柱皮酸であるクマール酸は、酸化防止、紫外線吸収および抗菌作用があり、化粧品、農産物の鮮度保持、食品添加剤、医薬中間体として使用することが提案されている。
クマリン酸およびクマール酸の製造方法としては、ヒドロキシベンズアルデヒド、マロン酸、ピペリジンおよびピリジンを約３週間反応させて４−ヒドロキシ柱皮酸を合成する方法が知られているが（例えば非特許文献１および非特許文献２参照）、この方法は原料の入手及び反応時間の点から経済的でない。
【０００３】
また、近年、Ｈｅｃｋ反応が見出されて、ヨードブロモベンゼンとアクリル酸の反応（例えば非特許文献３参照）、アクリル酸とフェニルブロマイドとの反応および、アクリル酸メチルとｏ−イオドフェノール又はｍ−ヨードフェノールの反応などが知られているが（例えば非特許文献４参照）、これらの方法では４−ヒドロキシ柱皮酸（クマリン酸およびクマール酸）は生成しない。
ブロモフェノールまたはヨードフェノールとアクリル酸を水中で反応する方法も提案されているが（例えば非特許文献５および非特許文献６参照）、これらの反応では生成物の回収や触媒のリサイクルが困難である。
以上のように、産業上有用なヒドロキシ柱皮酸類を工業的に有利に製造する方法は未だ知られていないのが実状である。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｅｇｅｌ；Ｂｅｒ．２０，２５２８（１８８７）
【非特許文献２】
Ｋｏｎｅｋ；Ｂｅｒ．５１，８５６（１９１８）
【非特許文献３】
Ｊ．Ｅ．Ｐｌｅｖｙａｋ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，４０７８（１９７９）
【非特許文献４】
Ｂ．Ａ．Ｐａｔｅｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，３９０３（１９７７）
【非特許文献５】
Ｎ．Ａ，Ｂｕｍａｇｉｎ；Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，４８６，１２（１９９５）
【非特許文献６】
Ｎ．Ａ．Ｂｕｍａｇｉｎ；Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ，Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，３７，６，１２８５（１９８８）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような状況下、従来方法の問題点を解消し、経済的に有利なハロゲン化フェノール類とアクリル酸を原料として、生成物の分離回収が容易で、しかも触媒の回収と再使用が容易である、工業的に有利なヒドロキシ柱皮酸類の製造方法を提供することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、鋭意研究の結果、溶媒として水に不溶な有機溶媒を用い、パラジウム化合物からなる触媒の存在下、ハロゲン化フェノール類とアクリル酸を反応させることにより、アルカリ性水溶液を用いて抽出分離して容易に生成物の分離回収することができ、触媒および溶媒のリサイクルが容易であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち本発明は、以下のヒドロキシ柱皮酸類の製造方法を提供するものである。
１．溶媒として水に不溶な有機溶媒を用い、パラジウム化合物からなる触媒の存在下に、一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化フェノール類とアクリル酸を反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）で表されるヒドロキシ桂皮酸類の製造方法。
【０００８】
【化３】
2004231541.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒは低級アルキル基又はアルコキシ基、Ｘはハロゲン原子、ｎは０又は１を示す。）
【００１０】
【化４】
2004231541.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ及びｎは前記と同じである。）
２．有機溶媒の水への溶解度が室温で１重量％以下である上記１のヒドロキシ柱皮酸類の製造方法。
３．ハロゲン化フェノール類とアクリル酸の反応終了後にアルカリ性水溶液を加えて反応溶液からヒドロキシ柱皮酸類を抽出分離する上記１又は２のヒドロキシ柱皮酸類の製造方法。
４．ハロゲン化フェノール類とアクリル酸の反応をアルカリ存在下で行い、反応終了後に水を加えて反応溶液からヒドロキシ柱皮酸類を抽出分離する上記１又は２のヒドロキシ柱皮酸類の製造方法。
５．反応液からヒドロキシ柱皮酸類を抽出した水溶液のｐＨを５〜７として析出物を除去した後、該水溶液のｐＨを３以下とすることにより高純度のヒドロキシ柱皮酸類を析出分離する上記３又は４のヒドロキシ柱皮酸類の製造方法。
６．反応溶液からヒドロキシ柱皮酸類を抽出分離した後の残液中でハロゲン化フェノール類とアクリル酸を反応させる上記３〜５のいずれかのヒドロキシ柱皮酸類の製造方法。
７．ハロゲン化フェノール類がｐ−クロロフェノール、ｐ−ブロモフェノールおよびｐ−ヨードフェノールの中から選ばれた少なくとも一種である上記１〜６のいずれかのヒドロキシ柱皮酸類の製造方法。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明のヒドロキシ柱皮酸類の製造方法においては原料として一般式（Ｉ）
【００１３】
【化５】
2004231541.tif 000004
【００１４】
で表されるハロゲン化フェノール類が用いられる。
この一般式（Ｉ）において、Ｒは低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、各種プロピル基、各種ブチル基などを好ましく挙げることができる。一方、低級アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、各種プロポキシ基、各種ブトキシ基などを好ましく挙げることができる。炭素数５以上では生成物がアルカリ水溶液に溶解し難くなる。
Ｘはハロゲン原子を示し、塩素、臭素、沃素を挙げることができるが、特に臭素および沃素が好ましい。ｎは０又は１である。
【００１５】
本発明において用いられる前記一般式（Ｉ）で表されるハロゲン化フェノール類としては、例えばｐ−ヨードフェノール、ｍ−ヨードフェノール、ｐ−ブロモフェノール、ｍ−ブロモフェノール、ｐ−クロロフェノール、ｍ−クロロフェノール、２−メトキシ−４−ブロモフェノール、２−メトキシ−４−ヨードフェノール、２−メチル−４−ブロモフェノール、２−メチル−４−ヨードフェノール、２−メトキシ−４−クロロフェノール、２−メチル−４−クロロフェノールなどを挙げることができる。これらのハロゲン化フェノール類の中で、特にｐ−ブロモフェノール及びｐ−ヨードフェノールが好適である。
【００１６】
本発明においてヒドロキシ柱皮酸類のもう一つの原料にはアクリル酸が用いられる。メタアクリル酸エステルやアクリル酸エステルを用いた場合には、生成物がアルカリ水溶液に溶解せず抽出分離が困難となる。
ハロゲン化フェノール類とアクリル酸の使用割合としては、アクリル酸を化学量論的量よりも多く用いることが好ましく、具体的にはハロゲン化フェノール類１モルに対し、アクリル酸を１．１〜２．０モルの割合で用いるのが有利である。
【００１７】
本発明において、ハロゲン化フェノール類とアクリル酸を反応させる際の溶媒として水に不溶な有機溶媒を用いる。室温で水への溶解度が１重量％以下である有機溶媒が好ましい。該有機溶媒の水への溶解度が大きい場合には、溶媒をリサイクル使用する際に損失を生じることになり、排水処理等の問題が起こる。
好適な溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサノール、オクタノール、デカノール、メチルシクロヘキサノール、トリブチルアミン及び、メチル−ブチルイミダゾールヘキサフルオロ燐などのイオン性流体を挙げることができる。
溶媒の使用量は原料のハロゲン化フェノール類とアクリル酸が溶解して均一な溶液となる量であり、通常、ハロゲン化フェノール類とアクリル酸の合計量に対して０．５〜４重量倍程度である。
【００１８】
該反応の触媒として用いられるパラジウム化合物としては、酢酸パラジウムや塩化パラジウムが用いられ、その配位子としてはトリフェニルホスフィンやトリ−ｏ−トリルホスフィンを用いることができる。
本発明の方法において用いる触媒の量は、特に制限はないが、例えば原料であるハロゲン化フェノール類１００モルに対して、パラジウムとして０．００００５〜０．０２モル、好ましくは０．００１〜０．０１モルである。
【００１９】
反応温度は、通常、３０〜１８０℃、好ましくは６０〜１５０℃である。あまり高温では収率が低下する場合があり、あまり低温では、反応速度が低下して実用的でない。反応圧力は常圧で行なうことが好ましく、製造が容易で、かつ経済的にも有利である。本発明における反応においては水分の影響はほとんど無いが、不活性ガス、特に窒素中で行うことが好ましい。反応時間は、１〜８時間程度が好ましい。
【００２０】
このようにして、一般式（ＩＩ）
【００２１】
【化６】
2004231541.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ及びｎは前記と同じである。）
で表されるヒドロキシ桂皮酸類が、使用する原料の種類に対応して、効率よく得られる。
本発明の方法においては、例えばハロゲン化フェノール類としてｐ−ハロゲン化フェノールを用い、これをアクリル酸と反応させた場合には、下式により、４−ヒドロキシ桂皮酸が生成する。
【００２３】
【化７】
2004231541.tif 000006
【００２４】
なお、４−ヒドロキシ桂皮酸の中でｃｉｓ体はクマリン酸（ｃｏｕｍａｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）と呼ばれ、ｔｒａｎｓ体はクマル酸（ｃｏｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）と呼ばれている。
また、２−メトキシ−４―ハロゲン化フェノールとアクリル酸とを反応させた場合には、３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸が生成する。なお、３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸はフエルラ酸（ｆｅｕｌｉｃ  ａｃｉｄ）と呼ばれている．
【００２５】
ハロゲン化フェノール類とアクリル酸との反応により生成したヒドロキシ柱皮酸類は、反応終了後にアルカリ性水溶液を加えることにより反応溶液から抽出分離することができる。なお、ハロゲン化フェノール類とアクリル酸とを反応させる前にアルカリを加えておき、反応終了後に水を加えて反応溶液からヒドロキシ柱皮酸類を抽出分離することもできる。
反応溶液からヒドロキシ柱皮酸類を抽出分離するために用いられるアルカリとしては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどが用いられる。
アルカリ使用量は、ヒドロキシ柱皮酸類の全量を抽出分離するために、原料に使用したハロゲン化フェノール類の３．５倍当量以上とすることが好ましい。
【００２６】
アルカリ性水溶液に抽出されたヒドロキシ柱皮酸類は、塩酸などの酸を加えてｐＨを調整し冷却することにより析出させ分離することができる。
この際に先ずｐＨを５〜７に調整して僅かに析出した物質を除去した後、ｐＨを３以下として冷却することにより生成物を析出させれば、ほぼ純度１００％のヒドロキシ柱皮酸類を得ることができる。
【００２７】
本発明において、ハロゲン化フェノール類とアクリル酸の反応溶液からヒドロキシ柱皮酸類を抽出分離した後の残液をそのまま使用して、ハロゲン化フェノール類とアクリル酸を加えて反応させることによりヒドロキシ柱皮酸類を得ることができる。
また、場合によっては、該残液にパラジウム触媒、或いはその配位子であるホスフィン類や溶媒を新たに加えてハロゲン化フェノール類とアクリル酸を反応させても良い。
このように反応溶液からヒドロキシ柱皮酸類を抽出分離した後の残液を用いることにより高価な触媒や溶媒をリサクル使用することができ、排水処理等の問題も解決されることから、本発明においてはヒドロキシ柱皮酸類を工業的に有利に製造することができる。
【００２８】
【実施例】
次に、本発明を実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。
【００２９】
実施例１
攪拌装置、冷却管、温度計および窒素ガス導入管を備えたフラスコに、ｐ−ブロモフェノール１７．３０ｇ、酢酸パラジウム０．１１２ｇ、トリ−ｏ−トリルホスフィン１．２２ｇ、デカノール７０ｍｌを入れ、６０℃で攪拌し、均一な溶液とした。次にアクリル酸８．８４ｇ、炭酸カリウム２２．８０ｇを順に加えた。これを１００℃で４時間加熱攪拌して反応を行なった後、冷却した。得られた反応溶液に水４０ｍｌを加え、激しく攪拌した後、水相を分離し、塩酸でｐＨ６に調整した。この際に析出物を分離し、さらに塩酸を加えてｐＨ２とした。これを氷で冷却して析出した生成物を濾取、乾燥した。生成物は核磁気共鳴スペクトル（  １Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ）の測定結果から純度１００％の４−ヒドロキシ柱皮酸であり、収量１２．７％（収率７７．４％）であった。
【００３０】
実施例２
実施例１において反応溶液から水相を分離した残液に、ｐ−ブロモフェノール１７．３ｇ、アクリル酸８．８４ｇ、炭酸カリウム２２．８ｇを入れ、実施例１と同様に反応を行い、生成物を得た。生成物は、４−ヒドロキシ柱皮酸１２．８ｇ（収率７９．０％）であった。
【００３１】
実施例３
攪拌装置、冷却管、温度計および窒素ガス導入管を備えたフラスコに、ｐ−ブロモフェノール１７．３０ｇ、酢酸パラジウム０．１１２ｇ、トリ−ｏ−トリルホスフィン１．２２ｇ、トリブチルアミン７５ｍｌを入れ、６０℃で攪拌し、均一な溶液としてアクリル酸８．８４ｇ加えた。これを１００℃で２時間加熱攪拌して反応を行なった後、冷却した。得られた反応溶液に、炭酸カリウム３２ｇを含む水溶液３０ｍｌを加え、激しく攪拌した後、水相を分離し、塩酸でｐＨ６に調整した。この際に析出物を分離し、さらに塩酸を加えてｐＨ２とした。これを氷で冷却して析出した生成物を濾取、乾燥した。生成物は１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの測定結果から純度１００％の４−ヒドロキシ柱皮酸であり、収量１３．２％（収率８０．５％）であった。
【００３２】
実施例４
実施例３において反応溶液から水相を分離した残液に、ｐ−ブロモフェノール１７．３ｇ、アクリル酸８．８４ｇを入れ、実施例３と同様に反応を行い生成物を得た。生成物は４−ヒドロキシ柱皮酸であり、収量１３．０ｇ（収率７９．２％）であった。
【００３３】
実施例５
攪拌装置、冷却管、温度計および窒素ガス導入管を備えたフラスコに、ｐ−ブロモフェノール１７．３０ｇ、酢酸パラジウム０．１１２ｇ、トリ−ｏ−トリルホスフィン１．２２ｇ、１−オクタノール７０ｍｌを入れ、６０℃で攪拌し、均一な溶液とした。次にトリエチルアミン３１．８ｇ、アクリル酸８．８４ｇを順に加えた。これを１００℃で２時間加熱攪拌して反応を行なった後、冷却した。得られた反応溶液に、炭酸カリウム３２ｇを含む水溶液３０ｍｌを加え、激しく攪拌した後、水相を分離し、塩酸でｐＨ６に調整した。この際に析出物を分離し、さらに塩酸を加えてｐＨ２とした。氷で冷却して析出した生成物を濾取、乾燥した。生成物は１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの測定結果から純度１００％の４−ヒドロキシ柱皮酸であり、収量１１．５％（収率７０．１％）であった。
【００３４】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、経済的に有利なハロゲン化フェノール類とアクリル酸を原料としてヒドロキシ柱皮酸類が得られ、生成物を容易に分離することができる。
また、本発明の方法によれば、高価な触媒と溶媒をリサイクルすることができ、排水処理等の問題も解決されることから、ヒドロキシ柱皮酸類を工業的に極めて有利に製造することができる。