(57)【要約】      （修正有）【課題】新規2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体（２−５A類縁体）を提供する。【解決手段】一般式（１）2004182725.tif 000097［式中、ｍは０または１；ｎは０乃至２；R1は、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基；R2、R３、R４、R5及びR6は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルコキシ基等、；R7は、酸素原子、-O(CH2CH2O)q-基（ｑは2乃至6）；R８は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、5’-リン酸基の上の１つの水酸基を有さない5’-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁体；Ｅ1 、Ｅ2 、Ｅ3及びＥ4は天然又は修飾核酸単位を示す］で表される２−５A類縁体及びその薬理学上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004182725.tif 000095
[式中、 ｍは、同一または異なって、０または１の整数を示し、ｎは、同一または異なって、０乃至２の整数を示し、R1は、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基で置換されたアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、または、置換基を有していてもよいアリールチオ基、または、式X1-X2-X3-S-で表される基を示し、R2、R３、R４、R5及びR6は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基で置換されたアミノ基、または、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、R7は、酸素原子、硫黄原子、―NH−、-O(CH2CH2O)q-基（ｑは、2乃至6の整数を表す）、炭素数１乃至６個のオキシアルキレンオキシ基、または、式X1-X2-X3-S-で表される基を示し、R８は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または、5’-リン酸基の上の１つの水酸基を有さない5’-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁体を示し、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｅ3及びＥ4は、同一または異なって、Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3またはＫ4（Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3及びＫ4は、それぞれ、
【化２】
2004182725.tif 000096
を示す。ここで、Ｂは、プリン−９−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基を示し、Ａは、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示し、Dは、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、または、置換基を有していてもよい炭素数2乃至６のアルケニル基を示す。）を示し、X1は、置換基を有していてもよい炭素数1乃至24個のアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、X2は、-C(=O)O-, OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -OC(=S)-もしくは-C(=S)O-, -NHC(=S)-, -C(=S)NH-基を示し、X3は、置換基を有していてもよい炭素数1乃至６個のアルキレン基を示す。]で表わされる2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体（但し、mが０であり、nが1であり、R2、R3、R4、及びR6が、水酸基であり、R7が、酸素原子であり、R8が、２−ヒドロキシエチル基である化合物、及びmが１であり、ｎが、０であり、R1、R3、R4、及びR5が、メルカプト基、R2が、水酸基、R8が、水素原子であり、E1、E2、E3及びE4が、すべてK1である化合物を除く。）及びその薬理学上許容される塩。
（α群）
水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
置換基を有してもよい炭素数１乃至６個のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
置換基を有してもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
置換基を有してもよい炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基、
置換基を有してもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、及び、
ハロゲン原子。
【請求項２】
R1が、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、又は置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、式X1-X2-X3-S-で表される基であり、R2、R３、R４、R5及びR6は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、又は、式X1-X2-X3-S-で表される基であり、X1が置換基を有していてもよい炭素数10乃至24個のアルキル基であり、X2が-C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)S-, -NHC(=O)O-, -C(=S)NH-基であり、X3が置換基を有していてもよい炭素数1乃至4個のアルキレン基である請求項１記載の2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【請求項３】
R7は、酸素原子、-O(CH2CH2O)q-基（ｑは、2乃至6の整数を表す）または、炭素数１乃至６個のオキシアルキレンオキシ基を示し、R８は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、または、5’-リン酸基の上の１つの水酸基を有さない5’-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁体である請求項１乃至２の何れか１項に記載の2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【請求項４】
E２がK1である請求項１乃至３の何れか１項に記載の2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【請求項５】
E１がK２であって、Dがメチル基又は２−プロペニル基である請求項１乃至４の何れか１項に記載の2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【請求項６】
E3がK3又はK4であって、Ａがメチレン、エチレン基又はプロピレン基である請求項１乃至５の何れか１項に記載の2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【請求項７】
Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−ｔ−ブトキシプリン−９−イル又は2,6-ジアミノプリン−９−イル基である、請求項１乃至６の何れか１項に記載の2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【請求項８】
Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）又は、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イルである、請求項１乃至６の何れか１項に記載の2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性を有する生体内物質として知られている２−５Ａ（即ち、2',5'-オリゴアデニル酸）の安定で優れた類縁体に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗ウイルス活性を有する生体内物質として知られている２−５Ａ（Pharmacol.
Ther. Vol. 78, No. 2, pp. 55-113, 1998）は、２つのアデノシンの２’と５’の水酸基がリン酸基からなるホスホジエステル結合で連結し、５’末端にトリリン酸が結合した、３個以上のアデノシンユニットからなる短鎖オリゴヌクレオチドである。ウイルス感染細胞が細胞外からのインターフェロン刺激を受けると、ウイルス由来のdsRNA存在下、２−５Ａ合成酵素が誘導され、ＡＴＰから２−５Ａが産生される。２−５Ａは、宿主細胞内で、ＲＮＡ分解酵素であるＲＮaseＬの不活性型を、活性型に変換する物質である。活性型ＲＮaseＬは、ウイルス由来のＲＮＡを分解することで、細胞内でウイルスの増殖を阻止する。さらに、卵巣癌細胞Hey１Bに２−５Aをトランスフェクションすると、18S rRNAの配列特異的な切断が生じ、チトクロームcの遊離、カスパーゼの活性化を通じたアポトーシスによって抗腫瘍活性を示すことが知られている(J. Interferon Cytokine Res., 20, 1091-1100 (2000))。したがって、２−５Ａは、ウイルス増殖抑制剤、即ち抗ウイルス薬、或いは、抗腫瘍薬として期待し得る。
【０００３】
in vitroの実験で，5’末端にモノリン酸，２’-５’のホスホジエステル結合をしている3個以上のアデノシンユニットからなるオリゴヌクレオチドが、ＲＮaseＬを活性化させることが知られている。（Pharmacol. Ther. Vol. 78, No. 2, pp. 55-113, 1998; J.Biol.Chem. Vol. 270, No.11, pp. 5963-5978）しかしながら、２−５Ａ自体は、2’-ホスホジエステラーゼやヌクレアーゼにより、容易にAMP及びATPにまで分解されてしまう。さらに5’-リン酸基、または5’-トリリン酸基は、生体内ホスファターゼにより脱リン酸化され、活性を失う。２−５Aをウィルス増殖抑制剤及び抗腫瘍剤として用いる場合，同様の活性を有し、より生体内で分解、代謝を受けにくい安定性の高い２−５Ａ類縁体が望まれる。
【０００４】
これらの欠点を克服するために、リン酸基の修飾を例にあげると以下のような方法が試みられている。例えば、オリゴヌクレオチドのホスホジエステル結合のリン原子と結合する非架橋酸素原子を硫黄原子に置換したもの（ホスホロチオエート修飾）、該酸素原子をメチル基に置換したもの、該酸素原子をホウ素原子に置換したもの、オリゴヌクレオチドの糖部分や塩基部分を化学修飾したもの等が知られている（Freier, S. M.; Altmann, K. H. Nucleic Acids Res., 25, 4429、(1997)）。そのような２−５A類縁体として、下記のようなアデノシンの4量体でホスホロチオエート修飾のものが知られている（Carpten, J et al. Nature Genetics, 30, 181, (2002)）。
【０００５】
【化１】
2004182725.tif 000002
【０００６】
さらに、アデノシンの糖部を修飾した下記のような化学構造を有するものが、２−５Ａ類縁体のアデノシンユニットとして、特開平10-195098号公報及び特開2002-249497号公報に記載されている。
【０００７】
【化２】
2004182725.tif 000003
【０００８】
（上記式中、Ｙ1及びＹ2は水素原子又は水酸基の保護基であり、Aは炭素数１乃至３のアルキレン基である。）
また、２−５A分子は、疾患に関与するmRNAに相補的な配列を持つオリゴヌクレオチドであるアンチセンス分子とリンカーを介して結合させ、mRNAの機能を阻害する２−５Aアンチセンスオリゴヌクレオチドとして利用されている（S.A.Adah et al. Current Medicinal Chemistry (2001), 8, 1189-1212）。生体内で分解、代謝を受けにくい安定性の高い２−５Ａ類縁体は、優れた２−５Aアンチセンスオリゴヌクレオチドの一部品となり、有用な医薬として期待される。特に、糖部の2’位の酸素原子と4’位の炭素原子をアルキレンで結合した架橋型ヌクレオシドを含有するオリゴヌクレオチドは、アンチセンス分子として有用であることが知られている（特開平10-304889号公報、特開2000-297097号公報）。
【特許文献１】特開平10-195098号
【特許文献２】特開平10-304889号
【特許文献３】特開2002-249497号
【特許文献４】特開2000-297097号
【非特許文献１】Pharmacol. Ther. Vol. 78, No. 2, pp. 55-113, 1998
【非特許文献２】J.Biol.Chem. Vol. 270, No.11, pp. 5963-5978
【非特許文献３】Freier, S. M.; Altmann, K. H. Nucleic Acids Res., 25, 4429、(1997)
【非特許文献４】Carpten, J et al. Nature Genetics, 30, 181, (2002)
【非特許文献５】S.A.Adah et al. Current Medicinal Chemistry (2001), 8, 1189-1212
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者等は、抗ウイルス活性、抗腫瘍活性、または優れたアンチセンス活性を有し、生体内で安定で、副作用の発現の少ない非天然型の２−５A類縁体につき、永年に亘り、鋭意研究を行なった。その結果、安定で優れた抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、及びアンチセンス医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の２−５A類縁体は、
一般式（１）
【００１１】
【化３】
2004182725.tif 000004
【００１２】
[式中、 ｍは、同一または異なって、０または１の整数を示し、ｎは、同一または異なって、０乃至２の整数を示し、R1は、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基で置換されたアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、または、置換基を有していてもよいアリールチオ基、または、式X1-X2-X3-S-で表される基を示し、R2、R３、R４、R5及びR6は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基で置換されたアミノ基、または、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、R7は、酸素原子、硫黄原子、―NH−、-O(CH2CH2O)q-基（ｑは、2乃至6の整数を表す）、炭素数１乃至６個のオキシアルキレンオキシ基、または、式X1-X2-X3-S-で表される基を示し、R８は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または、5’-リン酸基の上の１つの水酸基を有さない5’-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁体を示し、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｅ3及びＥ4は、同一または異なって、Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3またはＫ4（Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3及びＫ4は、それぞれ、
【００１３】
【化４】
2004182725.tif 000005
【００１４】
を示す。ここで、Ｂは、プリン−９−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基を示し、Ａは、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示し、Dは、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、または、置換基を有していてもよい炭素数2乃至６のアルケニル基を示す。）を示し、X1は、置換基を有していてもよい炭素数1乃至24個のアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、X2は、-C(=O)O-, OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -OC(=S)-もしくは-C(=S)O-, -NHC(=S)-, -C(=S)NH-基を示し、X3は、置換基を有していてもよい炭素数1乃至６個のアルキレン基を示す。]で表わされる2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体（但し、mが０であり、nが1であり、R2、R3、R4、及びR6が、水酸基であり、R7が、酸素原子であり、R8が、２−ヒドロキシエチル基である化合物、及びmが１であり、ｎが、０であり、R1、R3、R4、及びR5が、メルカプト基、R2が、水酸基、R8が、水素原子であり、E1、E2、E3及びE4が、すべてK1である化合物を除く。）及びその薬理学上許容される塩。
（α群）
水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
置換基を有してもよい炭素数１乃至６個のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
置換基を有してもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
置換基を有してもよい炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基、
置換基を有してもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、及び、
ハロゲン原子。
上記2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩において、好適には、
（１）  R1が、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、又は置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、式X1-X2-X3-S-で表される基であり、R2、R３、R４、R5及びR6は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、又は、式X1-X2-X3-S-で表される基であり、X1が置換基を有していてもよい炭素数10乃至24個のアルキル基であり、X2が-C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)S-, -NHC(=O)O-, -C(=S)NH-基であり、X3が置換基を有していてもよい炭素数1乃至4個のアルキレン基である2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩であり、
（２）  R7は、酸素原子、-O(CH2CH2O)q-基（ｑは、2乃至6の整数を表す）または、炭素数１乃至６個のオキシアルキレンオキシ基を示し、R８は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、または、5’-リン酸基の上の１つの水酸基を有さない5’-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁体である2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩であり、
（３）  E２がK1である2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩であり、
（４）   E１がK２であって、Dがメチル基又は２−プロペニル基である2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩であり、
（５）   E3がK3又はK4であって、Ａがメチレン、エチレン基又はプロピレン基である2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩であり、
（６）   Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−ｔ−ブトキシプリン−９−イル又は2,6-ジアミノプリン−９−イル基である2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩であり、
（７）  Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）又は、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イルである2’,5’-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩である。
【００１５】
上記一般式中、Ａの「炭素数１乃至４個のアルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基をあげることができ、好適には、エチレンまたは、トリメチレン基である。
【００１６】
上記一般式（１）中、R2、R３、R４、R5及びR6、又はα群の「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基とは、核酸合成の際に安定して水酸基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいい、そのような保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基のような「脂肪族アシル基」；
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル） ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基のような「芳香族アシル基」；
テトラヒドロピラン-2−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒドロチオピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2−イル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基のような「シリル基」；
メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような「低級アルコキシメチル基」；
２−メトキシエトキシメチルのような「低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基」；
２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのような「ハロゲノ低級アルコキシメチル」；
１−エトキシエチル、１−( イソプロポキシ) エチルのような「低級アルコキシ化エチル基」；
２，２，２−トリクロロエチルのような「ハロゲン化エチル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
４−メチルベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４、４’−ジメトキシトリフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；
4‐クロロフェニル、2-クロロフェニル、4‐メトキシフェニル、4‐ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニルのような「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されたアリール基」
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」；
アセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ペンタノイルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、オクタノイルオキシメチル、ノナノイルオキシメチル、デカノイルオキシメチル、３−メチルノナノイルオキシメチル、８−メチルノナノイルオキシメチル、３−エチルオクタノイルオキシメチル、３，７−ジメチルオクタノイルオキシメチル、ウンデカノイルオキシメチル、ドデカノイルオキシメチル、トリデカノイルオキシメチル、テトラデカノイルオキシメチル、ペンタデカノイルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチル、１−メチルペンタデカノイルオキシメチル、１４−メチルペンタデカノイルオキシメチル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイルオキシメチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１５−メチルヘキサデカノイルオキシメチル、オクタデカノイルオキシメチル、１−メチルヘプタデカノイルオキシメチル、ノナデカノイルオキシメチル、アイコサノイルオキシメチル及びヘナイコサノイルオキシメチルのようなアルキルカルボニルオキシメチル基、スクシノイルオキシメチル、グルタロイルオキシメチル、アジポイルオキシメチルのようなカルボキシ化アルキルカルボニルオキシメチル基、クロロアセチルオキシメチル、ジクロロアセチルオキシメチル、トリクロロアセチルオキシメチル、トリフルオロアセチルオキシメチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニルオキシメチル基、メトキシアセチルオキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニルオキシメチル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニルオキシメチル基のような「脂肪族アシルオキシメチル基」；
アセチルチオエチル、プロピオニルチオエチル、ブチリルチオエチル、イソブチリルチオエチル、ペンタノイルチオエチル、ピバロイルチオエチル、バレリルチオエチル、イソバレリルチオエチル、オクタノイルチオエチル、ノナノイルチオエチル、デカノイルチオエチル、３−メチルノナノイルチオエチル、８−メチルノナノイルチオエチル、３−エチルオクタノイルチオエチル、３，７−ジメチルオクタノイルチオエチル、ウンデカノイルチオエチル、ドデカノイルチオエチル、トリデカノイルチオエチル、テトラデカノイルチオエチル、ペンタデカノイルチオエチル、ヘキサデカノイルチオエチル、１−メチルペンタデカノイルチオエチル、１４−メチルペンタデカノイルチオエチル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイルチオエチル、ヘプタデカノイルチオエチル、１５−メチルヘキサデカノイルチオエチル、オクタデカノイルチオエチル、１−メチルヘプタデカノイルチオエチル、ノナデカノイルチオエチル、アイコサノイルチオエチル及びヘナイコサノイルチオエチルのようなアルキルカルボニルチオエチル基、スクシノイルチオエチル、グルタロイルチオエチル、アジポイルチオエチルのようなカルボキシ化アルキルカルボニルチオエチル基、クロロアセチルチオエチル、ジクロロアセチルチオエチル、トリクロロアセチルチオエチル、トリフルオロアセチルチオエチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニルチオエチル基、メトキシアセチルチオエチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニルチオエチル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニルチオエチル基のような「脂肪族アシルチオエチル基」をあげることができ、
R2、R３、R４、R5及びR6、又はα群の「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基においては、好適には、「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」、「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されたアリール基」、「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「脂肪族アシルオキシメチル基」、または、「脂肪族アシルチオエチル基」であり、さらに好適には、ベンジル基、2-クロロフェニル基、4‐クロロフェニル基、2-プロペニル基、ピバロイルオキシメチル基、アセチルチオエチル基、又は、ピバロイルチオエチル基である。
【００１７】
上記一般式（１）中、R1、R2、R３、R４、R5、R6、又はα群の「置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、、ｎ−ペンチロキシ、イソペンチロキシ、２−メチルブトキシ、ネオペンチロキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシロキシ、イソヘキシロキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシのような「低級アルキルオキシ基」；
１−ヒドロキシメチルオキシ、2-ヒドロキシエチルオキシ、３-ヒドロキシプロピルオキシ、４-ヒドロキシブチルオキシ、2-ヒドロキシプロピルオキシ、1-メチル−2-ヒドロキシエチルオキシ、1-メチル−1-ヒドロキシエチルオキシ、1,１-ジメチル−２-ヒドロキシエチルオキシ、２-ヒドロキシブチルオキシ、３-ヒドロキシブチルオキシ、１-メチル−3−ヒドロキシプロピルオキシ、2-メチル−3−ヒドロキシプロピルオキシのような「ヒドロキシル基で置換された低級アルキルオキシ基」；
１−アミノメチルオキシ、2-アミノエチルオキシ、３-アミノプロピルオキシ、４-アミノブチルオキシ、2-アミノプロピルオキシ、1-メチル−2-アミノエチルオキシ、1-メチル−1-アミノエチルオキシ、1,１-ジメチル−２-アミノエチルオキシ、２-アミノブチルオキシ、３-アミノブチルオキシ、１-メチル−3−アミノプロピルオキシ、2-メチル−3−アミノプロピルオキシのような「アミノ基で置換された低級アルキルオキシ基」；
１−メトキシメチルオキシ、2-メトキシエチルオキシ、３-メトキシプロピルオキシ、４-メトキシブチルオキシ、2-メトキシプロピルオキシ、1-メチル−2-メトキシエチルオキシ、1-メチル−1-メトキシエチルオキシ、1,１-ジメチル−２-メトキシエチルオキシ、２-メトキシブチルオキシ、３-メトキシブチルオキシ、１-メチル−3−メトキシプロピルオキシ、2-メチル−3−メトキシプロピルオキシ、１−エトキシメチルオキシ、2-エトキシエチルオキシ、３-エトキシプロピルオキシ、４-エトキシブチルオキシ、2-エトキシプロピルオキシ、1-メチル−2-エトキシエチルオキシ、1-メチル−1-エトキシエチルオキシ、1,１-ジメチル−２-エトキシエチルオキシ、２-エトキシブチルオキシ、３-エトキシブチルオキシ、１-メチル−3−エトキシプロピルオキシ、2-メチル−3−エトキシプロピルオキシのような「アルコキシ基で置換された低級アルキルオキシ基」；
シクロプロポキシ、シクロブチロキシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシロキシ、シクロヘプチロキシ、ノルボルニルオキシ、アダマンチルオキシのような「シクロアルキルオキシ基」をあげることができ、好適には、2-ヒドロキシエトキシ基である。
【００１８】
上記一般式（１）中、R7の「炭素数１乃至６個のオキシアルキレンオキシ基」としては、例えば、例えば、オキシメチレンオキシ、オキシエチレンオキシ、オキシトリメチレンオキシ、オキシテトラメチレンオキシ、オキシペンタメチレンオキシ、オキシヘキサメチレンオキシ基をあげることができ、好適には、オキシテトラメチレンオキシ、オキシペンタメチレンオキシ基である。
【００１９】
上記一般式（１）中、R1、R2、R３、R４、R5及びR6、又はα群の「核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基」の保護基としては、核酸合成の際に安定してメルカプト基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、上記水酸基の保護基としてあげたものの他、メチルチオ、エチルチオ、tert−ブチルチオのようなアルキルチオ基、ベンジルチオのようなアリールチオ基等の「ジスルフィドを形成する基」をあげることができ、好適には、「脂肪族アシル基」、「芳香族アシル基」、「脂肪族アシルオキシメチル基」、又は「脂肪族アシルチオエチル基」、であり、さらに、好適には、ピバロイルオキシメチル基、アセチルチオエチル基、または、ピバロイルチオエチル基である。
【００２０】
上記一般式（１）中、R1、R2、R３、R４、R5及びR6、又はα群の「置換基を有してもよい炭素数１乃至４個のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、tert−ブチルチオをあげることができ、好適には、メチルチオ又はエチルチオ基である。
【００２１】
上記一般式（１）中、R1、R2、R３、R４、R5及びR6、又はα群の「核酸合成の保護基で保護されたアミノ基」の保護基としては、核酸合成の際に安定してアミノ基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル） ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル基」；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」をあげることができ、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」であり、さらに好適には、ベンゾイル基である。
【００２２】
上記一般式（１）中、R1、R2、R３、R４、R5及びR6、又はα群の「置換基を有してもよい炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｓ−ブチル）アミノ、ジ（tert−ブチル）アミノような「低級アルキルアミノ基」；
１−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、１−メトキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、１−ブロモエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、１−クロロエチルアミノ、２−クロロエチルアミノのような「水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルキルアミノ基」；
１−メトキシカルボニルエチルアミノ、２−メトキシカルボニルエチルアミノ、１−エトキシカルボニルエチルアミノ、２−エトキシカルボニルエチルアミノ、１−プロポキシカルボニルエチルアミノ、１−プロポキシカルボニルエチルアミノのような「低級アルコキシカルボニルアミノ基」
をあげることができ、好適には、１−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、１−メトキシカルボニルエチルアミノ、または、１−エトキシカルボニルエチルアミノ基である。
【００２３】
上記一般式（１）中、D、R1、R2、R３、R４、R5、R6、R8、又はα群の「置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；
１−ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、３-ヒドロキシプロピル、４-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシプロピル、1-メチル−2-ヒドロキシエチル、1-メチル−1-ヒドロキシエチル、1,１-ジメチル−２-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシブチル、３-ヒドロキシブチル、１-メチル−3−ヒドロキシプロピル、2-メチル−3−ヒドロキシプロピルのような「ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基」；
１−アミノメチル、2-アミノエチル、３-アミノプロピル、４-アミノブチル、2-アミノプロピル、1-メチル−2-アミノエチル、1-メチル−1-アミノエチル、1,１-ジメチル−２-アミノエチル、２-アミノブチル、３-アミノブチル、１-メチル−3−アミノプロピル、2-メチル−3−アミノプロピルのような「アミノ基で置換された低級アルキル基」；
１−メトキシメチル、2-メトキシエチル、３-メトキシプロピル、４-メトキシブチル、2-メトキシプロピル、1-メチル−2-メトキシエチル、1-メチル−1-メトキシエチル、1,１-ジメチル−２-メトキシエチル、２-メトキシブチル、３-メトキシブチル、１-メチル−3−メトキシプロピル、2-メチル−3−メトキシプロピル、１−エトキシメチル、2-エトキシエチル、３-エトキシプロピル、４-エトキシブチル、2-エトキシプロピル、1-メチル−2-エトキシエチル、1-メチル−1-エトキシエチル、1,１-ジメチル−２-エトキシエチル、２-エトキシブチル、３-エトキシブチル、１-メチル−3−エトキシプロピル、2-メチル−3−エトキシプロピルのような「アルコキシ基で置換された低級アルキル基」；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルのような「シクロアルキル基」をあげることができ、好適には、、2-メトキシエチル基または、2-ヒドロキシエチル基である。
【００２４】
上記一般式（１）中、X1の「置換基を有していてもよい炭素数1乃至24個のアルキル基」としては、例えば、ステアリル、２，２−ジメチルステアリル、ヘプタデシル、２，２−ジメチルヘプタデシル、ヘキサデシル、２，２−ジメチルヘキサデシル、ペンタデシル、２，２−ジメチルペンタデシル、テトラデシル、２，２−ジメチルテトラデシル、トリデシル、２，２−ジメチルトリデシル、ドデシル、２，２−ジメチルドデシル、ウンデシル、２，２−ジメチルウンデシル、デシル、２，２−ジメチルデシル、ノニル、２，２−ジメチルノニル、オクチル、２，２−ジメチルオクチル、ヘプチル、２，２−ジメチルヘプチル、ヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、ペンチル、２，２−ジメチルペンチル、ブチル、２，２−ジメチルブチル、プロピル、２，２−tert-ブチル、エチル、メチル等があげられ、好適にはステアリル、２，２−ジメチルステアリルである。
【００２５】
上記一般式（１）中、X3の「置換基を有していてもよい炭素数1乃至６個のアルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２，２−ジメチルエチレン、２，２−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルブチレン等があげられ、好適にはメチレン，エチレンである。、
上記一般式（１）中、R１の「置換基を有していてもよいアリールオキシ基」としては、例えば、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２，６−ジメチルフェノキシ、２−クロロフェノキシ，４−クロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシ、２，５−ジクロロフェノキシ、２−ブロモフェノキシ、４−ニトロフェノキシ、４−クロロ−２−ニトロフェノキシのような「低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたアリールオキシ基」を挙げる事ができる。
【００２６】
上記一般式（１）中、R8又はX1の「置換基を有していてもよいアリール基」としては、例えば、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル，４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニルのような「低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたアリール基」を挙げる事ができる。
【００２７】
上記一般式（１）中、R１の「置換基を有していてもよいアリールチオ基」としては、例えば、２−メチルフェニルチオ、３−メチルフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ、２，６−ジメチルフェニルチオ、２−クロロフェニルチオ，４−クロロフェニルチオ、２，４−ジクロロフェニルチオ、２，５−ジクロロフェニルチオ、２−ブロモフェニルチオ、４−ニトロフェニルチオ、４−クロロ−２−ニトロフェニルチオのような「低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたアリールチオ基」を挙げる事ができる。
【００２８】
上記一般式（１）中、Dの「置換基を有していてもよい炭素数2乃至６のアルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルを挙げる事ができる。
【００２９】
上記一般式（１）中、R8又はX1の「置換基を有していてもよいアラルキル基」としては、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシルのような「アラルキル基」；
４−クロロベンジル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、o−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２、４−ジニトロベンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジルのような「ニトロ基、ハロゲン原子でアリール環が置換されたアラルキル基」をあげることができる。
【００３０】
上記一般式（１）中、Ｂの「プリン−９−イル基」及び「置換プリン−９−イル基」全体で、好適な基は、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（すなわち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル又は６−メルカプトプリン−９−イル基であり、さらに好適には、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル又はアデニニルである。
【００３１】
「X1-X2-X3-S-」で表される官能基としては、先に挙げたX1、X2、X3からなる組み合わせであれば特に限定されないが、例えば２−（ステアロイルオキシ）エチルチオ、２−（ミリストイルオキシ）エチルチオ、２−（デカノイルオキシ）エチルチオ、２−（ベンゾイルオキシ）エチルチオ、２−（ピバロイルオキシ）エチルチオ、２−（２，２−ジメチルオクタデカノイルオキシ）エチルチオ、３−（ステアロイルオキシ）プロピルチオ、３−（ミリストイルオキシ）プロピルチオ、３−（デカノイルオキシ）プロピルチオ、３−（ベンゾイルオキシ）プロピルチオ、３−（ピバロイルオキシ）プロピルチオ、３−（２，２−ジメチルオクタデカノイルオキシ）プロピルチオ、４−（ステアロイルオキシ）ブチルチオ、４−（ミリストイルオキシ）ブチルチオ、４−（デカノイルオキシ）ブチルチオ、４−（ベンゾイルオキシ）ブチルチオ、４−（ピバロイルオキシ）ブチルチオ、４−（２，２−ジメチルオクタデカノイルオキシ）ブチルチオのようなアシルオキシアルキルチオ基、２−（ステアリルカルバモイルオキシ）エチルチオのようなアルキルカルバモイルオキシアルキルチオ基及び下記の化合物
【００３２】
【化５】
2004182725.tif 000006
【００３３】
があげられ、好適には、２−ステアロイルオキシエチルチオ、２−（２，２−ジメチルオクタデカノイルオキシ）エチルチオ基である。
【００３４】
上記一般式（１）中、α群の「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をあげることができ、好適には、臭素原子又は塩素原子である。
【００３５】
「２'，５'-オリゴアデニル酸類縁体（２−５A類縁体）」とは、同一又は異なる上記「ヌクレオシド」が２'位と５'位とが、リン酸ジエステル結合又は、リン酸誘導体で３乃至４個結合し、5’-末端にリン酸誘導体、場合によって2’-末端にリン酸誘導体または、アルキレンリンカーを介して5’-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁体が結合した、「２'，５'-オリゴアデニル酸」の非天然型誘導体をいい、そのような類縁体としては、好適には、糖部分が修飾された糖誘導体；リン酸ジエステル結合部分がチオエート化されたチオエート誘導体；末端のリン酸部分が置換化されたリン酸誘導体；プリン塩基上が置換化されたプリン誘導体を挙げることができ、さらに好適には、末端のリン酸部分が置換化されたリン酸誘導体、糖部分が修飾された糖誘導体及びリン酸ジエステル結合部分がチオエート化されたチオエート誘導体を挙げる事が出来る。
【００３６】
「5’-リン酸基の上の１つの水酸基を有さない5’-リン酸化オリゴヌクレオチド類縁体」とは、同一又は異なる「ヌクレオシド」がリン酸ジエステル結合で２乃至５０個結合した「オリゴヌクレオチド」の非天然型誘導体をいい、オリゴヌクレオチドの5’-水酸基の代わりに下記のような残基を有する誘導体をいう。
【００３７】
【化６】
2004182725.tif 000007
【００３８】
（上記式中、R6は、上記定義と同義である。）
そのような類縁体としては、好適には、糖部分が修飾された糖誘導体；リン酸ジエステル結合部分がチオエート化されたチオエート誘導体；末端のリン酸部分がエステル化されたエステル体；プリン塩基上のアミノ基がアミド化されたアミド体を挙げることができ、さらに好適には、糖部分が修飾された糖誘導体及びリン酸ジエステル結合部分がチオエート化されたチオエート誘導体を挙げる事が出来る。
【００３９】
「その塩」とは、本発明の化合物（１）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００４０】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の２−５A類縁体は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００４１】
本発明の上記式（１）の化合物に包含される、具体的な化合物を表１乃至１７に例示する。但し、本発明の化合物は、これらに限定されるものではない。
【００４２】
【化７】
2004182725.tif 000008
【００４３】
【表１】
2004182725.tif 000009
【００４４】
【表２】
2004182725.tif 000010
【００４５】
【表３】
2004182725.tif 000011
【００４６】
【表４】
2004182725.tif 000012
【００４７】
【表５】
2004182725.tif 000013
【００４８】
【表６】
2004182725.tif 000014
【００４９】
【表７】
2004182725.tif 000015
【００５０】
【表８】
2004182725.tif 000016
【００５１】
【表９】
2004182725.tif 000017
【００５２】
【表１０】
2004182725.tif 000018
【００５３】
【表１１】
2004182725.tif 000019
【００５４】
【表１２】
2004182725.tif 000020
【００５５】
【表１３】
2004182725.tif 000021
【００５６】
【表１４】
2004182725.tif 000022
【００５７】
【表１５】
2004182725.tif 000023
【００５８】
【表１６】
2004182725.tif 000024
【００５９】
【表１７】
2004182725.tif 000025
【００６０】
【表１８】
2004182725.tif 000026
【００６１】
【表１９】
2004182725.tif 000027
【００６２】
【表２０】
2004182725.tif 000028
【００６３】
【表２１】
2004182725.tif 000029
【００６４】
【表２２】
2004182725.tif 000030
【００６５】
【表２３】
2004182725.tif 000031
【００６６】
【表２４】
2004182725.tif 000032
【００６７】
【表２５】
2004182725.tif 000033
【００６８】
【表２６】
2004182725.tif 000034
【００６９】
【表２７】
2004182725.tif 000035
【００７０】
【表２８】
2004182725.tif 000036
【００７１】
【表２９】
2004182725.tif 000037
【００７２】
【表３０】
2004182725.tif 000038
【００７３】
【表３１】
2004182725.tif 000039
【００７４】
【表３２】
2004182725.tif 000040
【００７５】
【表３３】
2004182725.tif 000041
【００７６】
【表３４】
2004182725.tif 000042
【００７７】
表１乃至３４において、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｂｎは、ベンジル基を示し、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはｎ−プロピル基を示し、tBuはtert-ブチル基を示し、ＫXと表記された化合物は、以下の構造を有する化合物ユニットを示す。
【００７８】
【化８】
2004182725.tif 000043
【００７９】
また、表１乃至３４において、Gly, POMO, POMS, ATE, PTE, ALM, L1, L2,C20, C18, C14, C10と表記された表記された化合物はそれぞれ、以下の構造を有する化合物ユニットを示す。
【００８０】
【化９】
2004182725.tif 000044
【００８１】
なお、表１乃至３４において、ONＸと表記された化合物は、下記に定める構造を有し、その5’末端でR7と結合するオリゴヌクレオチド類縁体を示す。
ON1-1
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON1-2
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-hp
ON1-3
-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON1-4
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON1-5
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-hp
ON1-6
-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Ce-hp
ON1-7
-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Ce-hp
ON2-1
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON2-2
-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON2-3
-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON2-4
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Cn-s-Cn-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON2-5
-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON2-6
-Ge-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-Cn-s-Cn-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-Te-hp
ON2-7
-Ce-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-Te-hp
ON3-1
-Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp
ON3-2
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp
ON3-3
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-hp
ON3-4
-Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-An-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp
ON3-5
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp
ON3-6
-Ge-s-Te-s-Ae-s-Ce-s-Te-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Ge-hp
ON3-7
-Ce-s-Te-s-Ae-s-Ce-s-Te-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Ge-hp
ON4-1
-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON4-2
-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON4-3
-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Te-p-Te-hp
ON4-4
-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON4-5
-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON4-6
-Ge-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp
ON4-7
-Ce-s-Te-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp
ON5-1
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON5-2
-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON5-3
-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-hp
ON5-4
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-An-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON5-5
-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON5-6
-Ge-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-An-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-s-Ge-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp
ON5-7
-Ce-s-Ae-s-Ae-s-Ge-s-Ce-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-s-Ge-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp
ON6-1
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp
ON6-2
-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp
ON6-3
-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON6-4
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp
ON6-5
-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp
ON6-6
-Te-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Te-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-hp
ON6-7
-Ge-s-Te-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-hp
ON7-1
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON7-2
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON7-3
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Te-hp
ON7-4
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Tn-s-Tn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON7-5
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON7-6
-Ge-s-Ce-s-Te-s-Ge-s-Ae-s-Tn-s-Tn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-s-Te-s-Ce-s-Ce-s-Ce-hp
ON7-7
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON8-1
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8-2
-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8-3
-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-hp
ON8-4
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Tn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8-5
-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8-6
-Ge-s-Ce-s-Te-s-Ce-s-Ce-s-Tn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-s-Ce-s-Te-s-Ge-s-Ce-hp
ON8-7
-Ce-s-Ce-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-s-Ce-s-Te-s-Ge-s-Ce-hp
ON9-1
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp
ON9-2
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp
ON9-3
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON9-4
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp
ON9-5
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp
ON9-6
-Te-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Te-hp
ON9-7
-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ce-s-Te-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Te-hp
ON10-1
-Te-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-s-Te-s-Te-s-Ae-s-Ge-s-Ae-s-Ce-s-Ae-s-Ae-s-Ge-hp
ON11-1
-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-An-p-Cn-p-An-p-Gn-p-Tn-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-hp
ON12-1
-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ge-p-Gn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-An-p-An-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-hp
ON13-1
-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-An-p-Tn-p-An-p-Tn-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ae-p-Te-hp
ON14-1
-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON15-1
-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-An-p-An-p-An-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Cn-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON16-1
-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-An-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-hp
ON17-1
-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-An-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-hp
また、上記においてAn、Gn、Cn、Tn、Ae、Ge、Ce、Te、ｐ、ｓ、及びhpと表記された化合物はそれぞれ、以下の構造を有する化合物ユニットを示す。
【００８２】
【化１０】
2004182725.tif 000045
【００８３】
上記オリゴヌクレオチド類縁体の塩基配列は、ON1はヒト・テロメラーゼ中の配列（GenBank Accession No. U86046、ヌクレオチド番号170から188の相補鎖の塩基配列）、ON2はヒト・breakpoint cluster region (BCR) mRNA中の配列（GenBank Accession No. NM-021574.1、ヌクレオチド番号597から614の相補鎖の塩基配列）、 ON3はヒト・protein kinase, interferon-inducible double stranded RNA dependent (PKR), mRNA中の配列（GenBank Accession No. NM-002759.1、ヌクレオチド番号490から508の相補鎖の塩基配列）、ON4はヒト・protein kinase C, alpha (PKCα), mRNA中の配列（GenBank Accession No. NM-002737.1、ヌクレオチド番号2044から2063の相補鎖の塩基配列）、ON5はヒト・intercellular adhesion molecule (ICAM1), mRNA中の配列（GenBank Accession No. NM-000201.1、ヌクレオチド番号2100から2119の相補鎖の塩基配列）、ON6はHuman ras transforming protein gene中の配列（GenBank Accession No. M38453.1、ヌクレオチド番号121から140の相補鎖の塩基配列）、ON7はヒトtumor necrosis factor (TNF superfamily, member 2) (TNF), mRNA中の配列（GenBank Accession No. NM-000594.1、ヌクレオチド番号279から298の相補鎖の塩基配列）、ON8はヒト・Human phosphotyrosyl-protein phosphatase (PTP-1B) mRNAの配列（GenBank Accession No. M31724.1、ヌクレオチド番号951から970の相補鎖の塩基配列）、ON9はヒトc-raf-1 mRNA中の配列（GenBank Accession No. NM-002880.1、ヌクレオチド番号2484から2503の相補鎖の塩基配列）、ON10はヒトtelomerase mRNA中の配列（GenBank accession No. U86046、ヌクレオチド番号 136から148の相補鎖の塩基配列である。
【００８４】
上記の表１乃至１７中、好適な化合物は、
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 13, 22, 27, 28, 31, 39, 41, 42, 50, 52, 53, 61, 63, 64, 71, 73, 77, 79, 96, 98, 102, 104, 146, 148, 152, 154, 171, 173, 177, 179, 290, 292, 293, 305, 307, 310, 311, 312, 313, 314, 316, 319, 320, 325, 330, 334, 338, 339, 343, 344, 351, 356, 364, 369, 377, 382, 386, 390, 391, 395, 396, 403, 408, 416, 421, 424, 425, 428, 438, 441, 451, 452, 453, 454, 455, 461, 462, 463, 464, 465, 471, 472, 473, 474, 475, 481, 482, 483, 484, 485, 491, 492, 493, 494, 495, 501, 502, 503, 504, 505, 511, 512, 513, 514, 515, 521, 522, 523, 524, 525, 531, 532, 533, 534, 535, 541, 542, 543, 544, 545, 551, 552, 553, 554, 555, 561, 562, 563, 564, 565, 571, 572, 573, 574, 575, 581, 582, 583, 584, 585, 591, 592, 593, 594, 595, 601, 602, 603, 604, 605, 611, 612, 613, 614, 615, 621, 622, 623, 624, 625, 631, 632, 633, 634, 635, 641, 642, 643, 644, 645, 651, 652, 653, 654, 655, 661, 662, 663, 664, 665, 671, 672, 673, 674, 675, 681, 682, 683, 684, 685, 691, 692, 693, 694, 695, 701, 702, 703, 704, 705, 711, 712, 713, 714, 715, 721, 722, 723, 724, 725, 731, 732, 733, 734, 735, 741, 742, 743, 744, 745, 751, 752, 753, 754, 755, 761, 762, 763, 764, 765, 771, 772, 773, 774, 775, 781, 782, 783, 784, 785, 791, 792, 793, 794, 795, 801, 802, 803, 804, 805, 811, 812, 813, 814, 815, 821, 822, 823, 824, 825, 831, 832, 833, 834, 835, 841, 842, 843, 844, 845, 851, 852, 853, 854, 855, 861, 862, 863, 864, 865, 871, 872, 873, 874, 875, 881, 882, 883, 884, 885, 891, 892, 893, 894, 895, 901, 902, 903, 907, 908, 909, 913, 914, 915, 919, 920, 924, 925, 926, 930, 931, 932, 936, 937, 941, 942, 943, 947, 948, 949,953, 954, 959, 960, 961, 962, 963, 966, 967, 978, 979, 990, 991, 1002, 1003, 1014, 1015, 1026, 1027, 1038, 1039, 1050, 1051, 1062, 1063, 1074, 1075, 1078, 1079, 1082, 1083, 1086, 1087, 1090, 1091, 1094, 1095, 1098, 1099, 1102, 1103, 1106, 1107, 1110, 1111, 1122, 1123, 1134, 1135, 1146, 1147, 1158, 1159, 1170, 1171, 1182, 1183, 1194, 1195, 1206, 1207, 1220, 1231, 1243, 1255, 1267, 1279, 1291, 1303, 1315, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359, 1360, 1361, 1429, 1430, 1431, 1432, 1433, 1449, 1450, 1451, 1452, 1453, 1469, 1470, 1471, 1472, 1473, 1489, 1490, 1491, 1492, 1493, 1509, 1510, 1511, 1512, 1513, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1549, 1550, 1551, 1552, 1553, 1569, 1570, 1571, 1572, 1573, 1589, 1590, 1591, 1592, 1593, 1609, 1609, 1613, 1617, 1621, 1625, 1629, 1633, 1637, 1641, 1645, 1647, 1648, 1650, 1651, 1653, 1663, 1665, 1666, 1668, 1669, 1671, 1690, 1691, 1692, 1693, 1694, 1695, 1696, 1697, 1698, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1710, 1723, 1724, 1725, 1726, 1727, 1728, 1734, 1735, 1736, 1737, 1738, 1754, 1755, 1756, 1757, 1758, 1774, 1775, 1776, 1777, 1778 1794, 1795, 1796, 1797 1798, 1814, 1815, 1816, 1817, 1818, 1834, 1835, 1836, 1837 1838, 1854, 1855, 1856, 1857, 1858, 1874, 1875, 1876, 1877, 1878, 1894, 1895, 1896, 1897, 1898, 1914, 1915, 1916, 1917, 1918
であり、さらに好適な化合物は
1, 2, 3, 4, 5, 8, 290, 305, 307, 338, 343, 364, 369, 390, 395, 416, 421, 451, 452, 455, 461, 462, 465, 471, 472, 475, 481, 482, 485, 491, 492, 495, 501, 502, 505, 511, 512, 515, 521, 522, 525, 531, 532, 535, 541, 542, 545, 551, 552, 555, 561, 562, 565, 571, 572, 575, 581, 582, 585, 591, 592, 595, 601, 602, 605, 611, 612, 615, 621, 622, 625, 631, 632, 635, 641, 642, 645, 651, 652, 655, 661, 662, 665, 671, 672, 675, 681, 682, 685, 691, 692, 695, 701, 702, 705, 711, 712, 715, 721, 722, 725, 731, 732, 735, 741, 742, 745, 751, 752, 755, 761, 762, 765, 771, 772, 775, 781, 782, 785, 791, 792, 795, 801, 802, 805, 811, 812, 815, 821, 822, 825, 831, 832, 835, 841, 842, 845, 851, 852, 855, 861, 862, 865, 871, 872, 875, 881, 882, 885, 891, 892, 895,953, 954, 959, 960, 961, 962, 963, 966, 967, 978, 979, 990, 991, 1002, 1003, 1014, 1015, 1026, 1027, 1038, 1039, 1050, 1051, 1062, 1063, 1075, 1079, 1083, 1087, 1091, 1095, 1099, 1103, 1107, 1110, 1111, 1122, 1123, 1134, 1135, 1146, 1147, 1158, 1159, 1170, 1171, 1182, 1183, 1194, 1195, 1206, 1207, 1429, 1430, 1449, 1450, 1469, 1470, 1489, 1490, 1509, 1510, 1529, 1530, 1549, 1550, 1569, 1570, 1589, 1590, 1648, 1650, 1651, 1653, 1666, 1668, 1669, 1671, 1691, 1692, 1695, 1696, 1697, 1698, 1707, 1708, 1709, 1710, 1725, 1726, 1727, 1728である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８５】
本発明の化合物（１）は、以下に述べるにＡ法、Ｂ法、C法、D法、E法、F法、G法及びH法を適宜利用して、製造することができる。
【００８６】
【化１１】
2004182725.tif 000046
【００８７】
【化１２】
2004182725.tif 000047
【００８８】
A法、B法、C法、D法、E法、F法、G法及びH法中、A、D、R1、R7及びR8は、前述と同意義を示し、R9は、リン酸基、または亜リン酸基を保護する保護基を示し、R10は、ジアルキルアミノ基（特に、ジイソプロピルアミノ基又は、ジエチルアミノ基）を示し、R11は、R1のうち2-5A類縁体の合成において保護基を必要とするものを示し、Ｂ1は、プリン−９−イル基、前述のα群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基を示すが、アミノ基で置換されたものは除かれる。R12及びR16は、同一又は異なって保護基を示し、Ｒ13は-(CH2)h-基（hは２乃至８の整数である）を示し、Ｒ14は、水酸基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、あるいはハロゲンで置換されていてもよいエチルオキシ基を示し、Ｒ15は酸素原子、硫黄原子又はＮＨ基を示し、ＨＲ15−Ｐ（丸囲み）は高分子化合物を表す。
【００８９】
R9の定義における「保護基」としては、例えば、メチルのような低級アルキル基、
２−プロペニルのような低級アルケニル基、２−シアノエチルのようなシアノ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基、ベンジルのようなアリール基で置換されたメチル基、４−メチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、4‐クロロフェニル、2-クロロフェニル、4‐メトキシフェニル、4‐ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニルのようなハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されたアリール基、ペンタノイルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニルオキシメチル基をあげることができ、好適には、メチル基、２−シアノエチル基、ベンジル基、2-クロロフェニル基、4‐クロロフェニル基、2-プロペニル基、又は、ピバロイルオキシメチル基である。
【００９０】
R12及びR16の定義における「保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基；２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」のような「アシル型」の保護基;
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基のような「芳香族アシル基」；
テトラヒドロピラン-2−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒドロチオピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2−イル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基のような「シリル基」；
メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような「低級アルコキシメチル基」；
２−メトキシエトキシメチルのような「低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基」；
２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのような「ハロゲノ低級アルコキシメチル」；
１−エトキシエチル、１−( イソプロポキシ) エチルのような「低級アルコキシ化エチル基」；
２，２，２−トリクロロエチルのような「ハロゲン化エチル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
４−メチルベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４、４’−ジメトキシトリフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；
4‐クロロフェニル、2-クロロフェニル、4‐メトキシフェニル、4‐ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニルのような「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されたアリール基」
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」があげられる。
【００９１】
以下、Ａ法、Ｂ法、C法、D法、E法、F法、G法乃至H法の各工程につき、詳しく説明する。
（Ａ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２）に、アミダイト化に通常用いるモノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類、ジ置換−アルコキシホスフィン類、モノ置換−クロロ（ベンジルオキシ）ホスフィン類、または、ジ置換−ベンジルオキシホスフィン類、を反応させて、化合物（３）を製造する工程である。
【００９２】
使用される溶剤としては、反応に影響を与えないものであれば、特に限定はないが、好適には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【００９３】
使用されるモノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類としては、例えば、クロロ（モルホリノ）メトキシホスフィン、クロロ（モルホリノ）シアノエトキシホスフィン、クロロ（ジメチルアミノ）メトキシホスフィン、クロロ（ジメチルアミノ）シアノエトキシホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）メトキシホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）シアノエトキシホスフィンのようなホスフィン類があげられ、好適には、クロロ（モルホリノ）メトキシホスフィン、クロロ（モルホリノ）シアノエトキシホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）メトキシホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）シアノエトキシホスフィンである。
【００９４】
モノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類を用いる場合には、脱酸剤が使用され、その場合に、使用される脱酸剤としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような複素環アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような脂肪族アミン類があげられるが、好適には、脂肪族アミン類（特にジイソプロピルエチルアミン）である。
使用されるジ置換−アルコキシホスフィン類としては、例えば、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノエトキシホスフィン、ビス（ジエチルアミノ）メタンスルホニルエトキシホスフィン、ビス（ジイソプロピルアミノ）（2,2,2-トリクロロエトキシ）ホスフィン、ビス（ジイソプロピルアミノ）（4-クロロフェニルメトキシ）ホスフィンのようなホスフィン類をあげることができ、好適には、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノエトキシホスフィンである。
【００９５】
ジ置換−アルコキシホスフィン類を用いる場合には、酸、または、有機塩が使用され、その場合に、使用される酸としては、テトラゾール、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸であり、使用される有機塩としては、テトラゾールジイソプロピルアミン塩、酢酸ジイソプロピルアミン塩又はｐ−トルエンスルホン酸ジイソプロピルアミン塩である。好適には、テトラゾールまたは、テトラゾールジイソプロピルアミン塩である。
【００９６】
使用されるモノ置換−クロロ（ベンジルオキシ）ホスフィン類としては、例えば、クロロ（モルホリノ）ベンジルオキシホスフィン、、クロロ（ジメチルアミノ）メトキシホスフィン、クロロ（ジメチルアミノ）ベンジルオキシホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィンのようなホスフィン類があげられ、好適には、クロロ（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィンである。
【００９７】
モノ置換−クロロ（ベンジルオキシ）ホスフィン類を用いる場合には、脱酸剤が使用され、その場合に、使用される脱酸剤としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような複素環アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような脂肪族アミン類があげられるが、好適には、脂肪族アミン類（特にジイソプロピルエチルアミン）である。
【００９８】
使用されるジ置換−ベンジルオキシホスフィン類としては、例えば、ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィン、ビス（ジエチルアミノ）ベンジルオキシホスフィン、のようなホスフィン類をあげることができ、好適には、ビス（ジイソプロピルアミノ）ベンジルオキシホスフィンである。
ジ置換−ベンジルオキシホスフィン類を用いる場合には、酸、または、有機塩が使用され、その場合に、使用される酸としては、テトラゾール、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸であり、使用される有機塩としては、テトラゾールジイソプロピルアミン塩、酢酸ジイソプロピルアミン塩又はｐ−トルエンスルホン酸ジイソプロピルアミン塩である。好適には、テトラゾールまたは、テトラゾールジイソプロピルアミン塩である。
【００９９】
反応温度は、特に限定はないが、通常０乃至８０℃であり、好適には、室温である。
【０１００】
反応時間は、使用する原料、試薬、温度等により異なるが、通常、５分乃至３０時間であり、好適には、室温で反応した場合、３０分乃至１０時間である。
【０１０１】
反応終了後、本反応の目的化合物(３)は、目的化合物は、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
（Ａ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中（好適には、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素類）、化合物（２）に、トリス−（１，２，４−トリアゾリル）ホスファイトを反応した後、水を加えて、Ｈ−ホスホネート化して、化合物（４）を製造する工程である。
【０１０２】
反応温度は、特に限定はないが、通常−２０乃至１００℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【０１０３】
反応時間は、使用する原料、試薬、温度等により異なるが、通常、５分から３０時間であり、好適には、室温で反応した場合、３０分である
反応終了後、本反応の目的化合物(４)は、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
（Ａ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中（好適には、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素類）、化合物（２）に、ビス（１，２，４−トリアゾリル）アリールホスフェート類、ビス（１，２，４−トリアゾリル）ベンジルホスフェート類、ビス（１，２，４−トリアゾリル）−２−シアノエチルホスフェート、ビス（１，２，４−トリアゾリル）（２，２，２−トリクロロエチル）ホスフェート、ビス（１，２，４−トリアゾリル）（２−プロペニル）ホスフェート、を反応した後、水を加えて、リン酸ジエステルとして、化合物（５）を製造する工程である。
【０１０４】
使用されるビス（１，２，４−トリアゾリル）アリールホスフェート類としては、例えば、ビス（１，２，４−トリアゾリル）フェニルホスフェート、ビス（１，２，４−トリアゾリル）（２−クロロフェニル）ホスフェート、ビス（１，２，４−トリアゾリル）（４−クロロフェニル）ホスフェート、ビス（１，２，４−トリアゾリル）（２−ニトロフェニル）ホスフェート、ビス（１，２，４−トリアゾリル）（４−ニトロフェニル）ホスフェートなどが挙げられるが、好適には、ビス（１，２，４−トリアゾリル）（２−クロロフェニル）ホスフェート、ビス（１，２，４−トリアゾリル）（４−クロロフェニル）ホスフェートである。
【０１０５】
反応温度は、特に限定はないが、通常−２０乃至１００℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【０１０６】
反応時間は、使用する原料、試薬、温度等により異なるが、通常、５分から３０時間であり、好適には、室温で反応した場合、３０分である
反応終了後、本反応の目的化合物(５)は、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
（B−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存在下、化合物（６）に、脱離基導入試薬を反応させて、化合物（７）を製造する工程である。
【０１０７】
使用される溶剤としては、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の脂肪族三級アミン類；ピリジン、ピコリンのような芳香族アミンなどがあげられ、さらに好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、芳香族アミン（特にピリジン）である。
【０１０８】
使用される保護化試薬としては、以下の核酸合成に適応するものであり、酸性、中性の条件下、除去できるものであれば、特に制限はないが、好適には、トリチルクロリド、モノメトキシトリチルクロリド、ジメトキシトリチルクロリドのようなトリアリールメチルハライド類又はジメトキシトリチル-O-トリフラートのようなトリアリールメタノールエーテルである。
保護化試薬としてトリアリールメチルハライド類を用いる場合には、通常、塩基を用いる。その場合において、使用される塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン等の複素環アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の脂肪族三級アミン類があげられ、好適には、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジンである。
【０１０９】
溶剤として、液状の塩基を用いる場合には、該塩基自体が脱酸剤として働くので、改めて塩基を加える必要はない。
【０１１０】
反応温度は、使用される原料、試薬、溶剤などにより通常０乃至１５０℃であり、好適には２０乃至１００℃である。また、反応時間は使用される原料、溶剤、反応温度などにより異なるが、通常１乃至１００時間であり、好適には、２乃至２４時間である。
【０１１１】
反応終了後、本反応の目的化合物(７)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１１２】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（B−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、、B−１工程で製造される化合物（７）に、アミダイト化に通常用いるモノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類、ジ置換−アルコキシホスフィン類、モノ置換−クロロ（ベンジルオキシ）ホスフィン類、または、ジ置換−ベンジルオキシホスフィン類、を反応させて、化合物（８）を製造する工程である。
【０１１３】
本工程は、（A−１）工程と同様に行われる。
（B−３工程）
本工程は、不活性溶剤中（好適には、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素類）、B−１工程で製造される化合物（７）に、トリス−（１，２，４−トリアゾリル）ホスファイトを反応した後、水を加えて、Ｈ−ホスホネート化して、化合物（９）を製造する工程である。
【０１１４】
本工程は、（A−２）工程と同様に行われる。
（B−４工程）
本工程は、不活性溶剤中（好適には、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素類）、B−１工程で製造される化合物（７）に、ビス（１，２，４−トリアゾリル）アリールホスフェート類、ビス（１，２，４−トリアゾリル）ベンジルホスフェート類、ビス（１，２，４−トリアゾリル）−２−シアノエチルホスフェート、ビス（１，２，４−トリアゾリル）（２，２，２−トリクロロエチル）ホスフェート、ビス（１，２，４−トリアゾリル）（２−プロペニル）ホスフェート、を反応した後、水を加えて、リン酸ジエステルとして、化合物（８）を製造する工程である。
【０１１５】
本工程は、A−３工程と同様に行われる。
（C−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１１）に、アミダイト化に通常用いるモノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類、ジ置換−アルコキシホスフィン類、モノ置換−クロロ（ベンジルオキシ）ホスフィン類、または、ジ置換−ベンジルオキシホスフィン類、を反応させて、化合物（１２）を製造する工程である。
【０１１６】
化合物（１１）は、PCT/US94/10131記載の方法に従って、ヌクレオシドに水素化ナトリウム存在下、ヨードメチルのようなハロゲン化アルキル、アリルブロマイドのようなハロゲン化アルケニルを作用させ、3’-置換体を得た後、5’-水酸基、及び、塩基部アミノ基を保護基で保護したものである。例えば、3’-O-アリルアデノシン（カタログ番号：RP-3101）は、Chem Gene社より購入することができ、公知の方法で保護することにより、5’-O-ジメトキシトリチル-3’-O-アリル-N-ベンゾイルアデノシンを得ることができる。
【０１１７】
本工程は、A−１工程と同様に行われる。
【０１１８】
化合物（１２）の中で、例えば、5’-O-ジメトキシトリチル-3’-O-メチル-N-ベンゾイルアデノシン-2’-O-（２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト）（カタログ番号：ANP-2901）は、Chem Gene社より購入することもできる。
（D−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１３）に、アミダイト化に通常用いるモノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類、ジ置換−アルコキシホスフィン類、モノ置換−クロロ（ベンジルオキシ）ホスフィン類、または、ジ置換−ベンジルオキシホスフィン類、を反応させて、化合物（１４）を製造する工程である。
【０１１９】
化合物（１３）は、特開2002-249497のF法記載の化合物（２０）または、特開平10-195098記載のY1が保護基、Y2が水素原子であると同じものである。
【０１２０】
本工程は、（A−１）工程と同様に行われる。
（E−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存在下、化合物（１５）に、脱離基導入試薬を反応させて、化合物（１６）を製造する工程である。
【０１２１】
本工程は、（B−１）工程と同様に行われる。
（E−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、E−１工程で製造される化合物（１６）に、ジカルボン酸無水物を反応させて、化合物（１７）を製造する工程である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ピリジンのような複素環アミン類又はアセトニトリルのようなニトリル類をあげることができ、好適には、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素があげられる。
【０１２２】
使用される脱酸剤としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジンのようなピリジン類があげられるが、好適には、ジメチルアミノピリジンである。
【０１２３】
使用されるジカルボン酸無水物としては、炭素数３乃至１６個のα，ω−アルキルジカルボン酸の無水物であれば、特に限定はないが、好適にはコハク酸無水物である。
【０１２４】
反応温度と反応時間は使用される、酸無水物、脱酸剤等により異なるが、コハク酸無水物を用い、ジメチルアミノピリジンを脱酸剤として使用する場合には、室温で３０分である。
【０１２５】
反応終了後、目的の化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
（E−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、遊離のカルボキシル基を有する化合物（１７）のカルボキシル基にエステル形成試薬を反応させた後、置換基を有していてもよいフェノールと反応させ、活性エステル（１８）を形成させる工程である。
【０１２６】
使用される溶剤としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類、アセトン、メチルエチルケトンメチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類があげられ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、アミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【０１２７】
使用されるフェノールとしては、活性エステルとして使用できるものであれば特に限定はないが、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロルフェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノール、２，３，５，６−テトラフルオロフェノールをあげることができるが、好適にはペンタクロロフェノールである。
【０１２８】
使用されるエステル形成試薬としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物類；１，１′−オキザリルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類；２，２′−ジピリジルジサルファイドのようなジサルファイド化合物類；Ｎ，Ｎ′−ジサクシンイミジルカーボネートのようなコハク酸化合物類；Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド化合物類；Ｎ，Ｎ′−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジフタールイミジルオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，Ｎ′−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザレート（ＢＮＯ）、１，１′−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１′−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴＯ）、１，１′−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）のようなオキザレート化合物類、ジシクロヘキシルカーボジイミド（ＤＣＣ）などのカーボジイミド類があげられ、好適にはジイミダゾール化合物類、カーボジイミド類（特に、ＤＣＣ）である。
【０１２９】
反応温度及び反応時間は、使用されるエステル形成試薬及び溶剤の種類によって異なるが、０℃乃至１００℃で５乃至５０時間、特にペンタクロルフェノールとＤＣＣをＤＭＦ中で使用する場合には室温で１８時間である。
【０１３０】
反応終了後、目的の化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
（E−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、E−３工程で得られる活性化されたカルボキシル基をする化合物（１８）をアルキレン基を介してアミノ基、水酸基、スルフヒドリル基等の結合したコントロールポアグラス（ＣＰＧ）のような高分子物質（１９）に反応させて、オリゴヌクレオチド合成のための担体として使用できる高分子誘導体（２０）を得る工程である。
【０１３１】
本工程に使用される高分子物質（１９）は、一般に担体として使用されるものであれば、特に限定はないが、担体の、粒子の大きさ、三次元網目構造による表面積の広さ、親水基部位の比率、化学組成、圧力に対する強度等について検討する必要がある。
【０１３２】
使用される担体としては、セルロース、デキストラン、アガロ−スのような多糖類誘導体、ポリアクリルアミドゲル、ポリスチレンジュシ、ポリエチレングリコールのような合成高分子、シリカゲル、多孔性ガラス、金属酸化物のような無機物質等を挙げることができ、具体的には、アミノプロピル−ＣＰＧ、長鎖アミノアルキル−ＣＰＧ（以上、ＣＰＧ Inc. 製）、コスモシールＮＨ2 、コスモシールＤｉｏｌ（以上、ナカライテスク社製）、ＣＰＣ−Silica Carrier SilaneCoated、アミノプロピル−ＣＰＧ−５５０Å、アミノプロピル−ＣＰＧ−１４００Å、ポリエチレン グリコール ５０００ モノメチルエーテル（以上、Ｆｕｒｕｋａ社製）、ｐ−アルコキシベンジル アルコール レジン、アミノメチルレジン、ヒドロキシメチル レジン（以上、国産化学社製）、ポリエチレングリコール １４０００ モノメチルエーテル（以上、ユニオン カーバイド社製）のような市販の担体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
また、担体に結合した官能基としては、好適には、アミノ基、スルフヒドリル基、水酸基を挙げることができる。
【０１３４】
本工程に使用される溶剤としては反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類があげられ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、アミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【０１３５】
反応温度は通常−２０乃至１５０℃であり、好適には０乃至５０℃である。反応時間は使用される原料、溶剤、反応温度などにより異なるが、通常１乃至２００時間であり、好適には、２４乃至１００時間である。反応終了後、目的の化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物中から、濾過により高分子担体を回収し、メチレンクロリドのような有機溶媒で洗浄後、減圧下乾燥することによって得られる。
（F−１工程）
本工程は、A−１、B−２、C−１又はD−１工程で製造される化合物（３）、（８）、（１２）、及び（１４）及び、市販のホスホロアミダイト試薬（２１）等を使用して、E−４工程で製造したCPG（２０）を用いて、通常の方法により、ＤＮＡ自動合成機上、２−５Ａ類縁体（１）を製造する工程である。
【０１３６】
所望のヌクレオチド配列を持つ２−５Ａ類縁体は、ＤＮＡ合成機、例えばパーキンエルマー社のホスホロアミダイト法によるモデル３９２などを用いて文献（Nucleic Acids Research, 12, 4539(1984)）記載の方法、合成機に付属したマニュアルに準じて合成することが出来る。
【０１３７】
化合物（２１）として、例えば、5’-O-ジメトキシトリチル-3’-O-(t-ブチルジメチルシリル)-N-ベンゾイルアデノシン-2’-O-（２−シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト）は、Chem Gene社（カタログ番号：ANP-5681）から購入することができる。 
【０１３８】
本工程では、化合物（３）、（８）、（１２）、（１４）、及び（２１）のアミダイト試薬を酸触媒を用いて活性し、亜リン酸トリエステル結合を形成させて、適当な酸化剤を用いてリン酸トリエステルに酸化し、あるいは適当なチオエート化剤を用いてチオリン酸トリエステルとする。
【０１３９】
本工程の縮合反応において触媒として使用される酸性物質としては、テトラゾール等の酸性物質があげられ、好適には、テトラゾール又はエチルチオテトラゾールである。本工程の酸化反応において使用される酸化剤としては、通常、酸化反応に使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのような酸化マンガン類；四酸化ルテニウムのような酸化ルテニウム類；二酸化ゼレンのようなゼレン化合物；塩化鉄のような鉄化合物：四酸化オスミウムのようなオスミウム化合物；酸化銀のような銀化合物；酢酸水銀のような水銀化合物、酸化鉛、四酸化鉛のような酸化鉛化合物；クロム酸カリウム、クロム酸−硫酸錯体、クロム酸−ピリジン錯体のようなクロム酸化合物、セリウムアンモニウムナイトレイト(CAN) のようなセリウム化合物等の無機金属酸化剤；塩素分子、臭素分子、沃素分子のようなハロゲン分子；過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸類；オゾン；過酸化水素水；亜硝酸のような亜硝酸化合物；亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸化合物；過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのような亜塩素酸化合物；過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのような過硫酸化合物等の無機酸化剤；DMSO酸化に使用される試薬類（ジメチルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボジイミド、オキザリルクロリド、無水酢酸若しくは五酸化燐との錯体又はピリジン−無水硫酸の錯体）；t-ブチルヒドロパーオキシドのようなパーオキシド類；トリフェニルメチルカチオンのような安定なカチオン類；N-ブロモコハク酸イミドのようなコハク酸イミド類、次亜塩素酸t-ブチルのような次亜塩素酸化合物；アゾジカルボン酸エステルのようなアゾジカルボン酸化合物；ジメチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィド、ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド類とトリフェニルホスフィン；亜硝酸メチルのような亜硝酸エステル類；四臭化メタンのようなテトラハロゲン化炭素、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ) のようなキノン化合物等の有機酸化剤を挙げることができ、好適にはヨードである。
【０１４０】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、イソアミルアルコールのようなアルコール類；硫酸水のような希釈酸；水酸化ナトリウム水のような希釈塩基；水；アセトン；メチルエチルケトンのようなケトン類；ピリジンのような複素環アミン類又はアセトニトリルのようなニトリル類をあげることができ、好適には、複素環アミン類（特にピリジン）、ニトリル類（特にアセトニトリル）、エーテル類（特にテトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）である。
【０１４１】
又、所望により、チオエート化する場合は、硫黄のほかテトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ、アプライドバイオシステムズ社）、Beaucage試薬（ミリポア社）等の３価のリン酸に反応させてチオエートを形成する試薬を用い、文献（Tetarhedron Letters, 32, 3005(1991)、J. Am. Chem. Soc., 112, 1253(1990)）記載の方法に準じてチオエート誘導体を得る事が出来る。
【０１４２】
反応温度は通常０乃至１５０℃であり、好適には１０乃至６０℃である。反応時間は使用される原料、溶剤、反応温度などにより異なるが、通常１分乃至２０時間であり、好適には、１分乃至１時間である。
【０１４３】
また、本工程で、A-２又はB-３工程で得られたH-ホスホン酸体（４）または、（９）を縮合させ、リン酸トリエステル結合を形成させる場合、例えばピバロイルクロリドのような縮合剤と脱酸剤の存在下に縮合させてＨ−ホスホン酸ジエステル結合を形成させた後に酸化剤を用いてＨ−ホスホン酸結合をリン酸ジエステル結合に変換することができる。
【０１４４】
本工程に用いられる溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には無水のアセトニトリルが使用される。縮合剤として用いられる試薬としては、カルボン酸やリン酸の酸塩化物が用いられるが好適にはピバロイルクロリドが用いられる。
【０１４５】
Ｈ−ホスホン酸結合を有するＯＤＮをリン酸ジエステル型のＯＤＮに酸化する酸化剤としては、通常、酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのような酸化マンガン類；四酸化ルテニウムのような酸化ルテニウム類；二酸化ゼレンのようなゼレン化合物；塩化鉄のような鉄化合物；四酸化オスミウムのようなオスミウム化合物；酸化銀のような銀化合物；酢酸水銀のような水銀化合物、酸化鉛、四酸化鉛のような酸化鉛化合物；クロム酸カリウム、クロム酸−硫酸錯体、クロム酸−ピリジン錯体のようなクロム酸化合物、セリウムアンモニウムナイトレイト（ＣＡＮ）のようなセリウム化合物等の無機金属酸化剤；塩素分子、臭素分子、沃素分子のようなハロゲン分子；過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸類；オゾン；過酸化水素水；亜硝酸のような亜硝酸化合物；亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸化合物；過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのような過硫酸化合物等の無機酸化剤；ＤＭＳＯ酸化に使用される試薬類（ジメチルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボジイミド、オキザリルクロリド、無水酢酸若しくは五酸化燐との錯体又はピリジン−無水酢酸の錯体）；ｔ−ブチルヒドロパーオキシドのようなパーオキシド類；トリフェニルメチルカチオンのような安定なカチオン類；Ｎ−ブロモコハク酸イミドのようなコハク酸イミド類、次亜塩素酸ｔ−ブチルのような次亜塩素酸化合物；アゾジカルボン酸メチルのようなアゾジカルボン酸化合物；ジメチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィド、ジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド類とトリフェニルホスフィン；亜硝酸メチルのような亜硝酸エステル類；四臭化メタンのようなテトラハロゲン化炭素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のようなキノン化合物等の有機酸化剤を挙げることができ、好適にはよう素分子である。
【０１４６】
使用される脱酸剤としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような複素環アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような脂肪族アミン類があげられるが好適には脂肪族アミン類（特にジイソプロピルエチルアミン）である。反応温度は、特に限定はないが、通常−５０乃至５０度であり、好適には室温である。メトキシエチルアミノホスフェート基を形成させる反応においての溶媒としては反応を阻害しなければ特に限定はないが、通常は試薬である四塩化炭素を溶媒量で用いる。
【０１４７】
反応温度は−５０度から１００度まで特に限定はないが、室温で反応させる場合は反応時間は１〜１０時間である。
【０１４８】
反応時間は、使用する原料、試薬、温度等により異なるが、通常、５分から３０時間であり、好適には、室温で反応した場合、３０分である。  
【０１４９】
また、本工程で、A-３又はB-４工程で得られたリン酸ジエステル体（５）または、（１０）を縮合させ、リン酸トリエステル結合を形成させる場合、本工程に用いられる溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定はないが好適にはピリジンのような芳香族アミンが用いられる。
【０１５０】
縮合に用いられる縮合剤としてはジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）、メシチレンスルホン酸クロリド（Ｍｓ−Ｃｌ）、トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド、メシチレンスルホン酸トリアゾリド（ＭＳＴ）、メシチレンスルホン酸−３−ニトロトリアゾリド（ＭＳＮＴ）、トリイソプロピルベンゼンスルホン酸テトラゾリド（ＴＰＳ−Ｔｅ）、トリイソプロピルベンゼンスルホン酸ニトロイミダゾリド（ＴＰＳ−ＮＩ）、及びトリイソプロピルベンゼンスルホン酸ピリジルテトラゾリドなどをあげる事が出来るが、好適にはＭＳＮＴやＴＰＳ−Ｔｅ及びＴＰＳ−ＮＩが用いられる。
【０１５１】
反応温度は−１０〜１００度まで特に限定はないが通常は室温で実施する。
【０１５２】
反応時間は使用する溶媒、反応温度によって異なるが、反応溶媒としてピリジンを使用し、室温で実施した場合は３０分である。
【０１５３】
２−５類縁体がCPG に結合している場合のCPG からの切り出し、および、次の５’末端の置換分以外の保護基の除去は、公知の方法(J.Am.Chem.Soc.,103,3185,(1981))によって行なうことができる。
【０１５４】
得られる粗製の２−５Ａ類縁体は、逆相クロマトカラムを使用して精製し、精製物の純度をＨＰＬＣで分析することにより確認することができる。
【０１５５】
得られるオリゴヌクレオチド類縁体の鎖長は、ヌクレオシド単位として、通常、２乃至５０個であり、好適には、１０乃至３０個である。
（G−１工程）
本工程は、A−１、A−２、A−３、B−２、B−３、B−４、C−１又はD−１工程で製造される化合物（３）、（４）、（５）、（８）、（９）、（１０）、（１２）または、（１４）、及び（２１）等を使用して、CPG（２２）を用いて、通常の方法により、ＤＮＡ自動合成機上、２−５Ａ類縁体（１）を製造する工程である。
【０１５６】
CPG（２２）は、特開2002-249497のG法記載の化合物（２４）と同じものであり、本工程は、F−１工程と同様に行われる。
（H−１工程）
本工程は、A−１、A−２、A−３、B−２、B−３、B−４、C−１又はD−１工程で製造される化合物（３）、（４）、（５）、（８）、（９）、（１０）、（１２）または、（１４）、及び（２１）等を使用して、CPG（２３）を用いて、通常の方法により、ＤＮＡ自動合成機上、２−５Ａ類縁体（１）を製造する工程である。
【０１５７】
CPG（２３）は、特開平7-53587記載の化合物（４）と同じものであり、本工程は、F−１工程と同様に行われる。
また、２−５A類縁体（１）において、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7のいずれかが、メルカプト基である場合、２−５A類縁体（１）をF、G、又はH法で合成、精製した後、不活性化溶剤中、ハライド基を有する化合物と塩基存在下反応させることにより、メルカプト基に置換基を導入することができる。
ハロゲンとしては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることができ、好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
使用されるハライド基を有する化合物としては、チオリン酸基と反応しうるハライド基を有する化合物であれば特に限定しないが、例えば，エチルハライド、プロピルハライド、ブチルハライド、２−ハロゲンエタノール、３−ハロゲンプロパノール、４−ハロゲンブタノールのような「置換されていてもよいアルキルハライド類」；
２−（ステアロイルオキシ）エチルハライド、２−（ミリストイルオキシ）エチルハライド、２−（デカノイルオキシ）エチルハライド、２−（ベンゾイルオキシ）エチルハライド、２−（ピバロイルオキシ）エチルハライド、２−（２，２−ジメチルオクタデカノイルオキシ）エチルハライド、３−（ステアロイルオキシ）プロピルハライド、３−（ミリストイルオキシ）プロピルハライド、３−（デカノイルオキシ）プロピルハライド、３−（ベンゾイルオキシ）プロピルハライド、３−（ピバロイルオキシ）プロピルハライド、３−（２，２−ジメチルオクタデカノイルオキシ）プロピルハライド、４−（ステアロイルオキシ）ブチルハライド、４−（ミリストイルオキシ）ブチルハライド、４−（デカノイルオキシ）ブチルハライド、４−（ベンゾイルオキシ）ブチルハライド、４−（ピバロイルオキシ）ブチルハライド、４−（２，２−ジメチルオクタデカノイルオキシ）ブチルハライドのような「アシルオキシアルキルハライド類」；
２−ステアリルカルバモイルオキシエチルハライドのような「アルキルカルバモイルオキシアルキルハライド類」及び、下記の化合物である。
【０１５８】
【化１３】
2004182725.tif 000048
【０１５９】
上記化合物の内、好適には、２−ステアロイルオキシエチルハライド、２−（２，２−ジメチルオクタデカノイルオキシ）エチルハライドである。
これらのハライド基を有する化合物のうち、エステル基(-OC(=O)-もしくは-C(=O)O-)、カーバメート基(-NHC(=O)O-もしくは-OC(=O)NH-)、アミド基(-NHC(=O)-もしくは-C(=O)NH-)、チオエステル基(-SC(=O)-もしくは-C(=O)S-)、ウレア基(-NHC(=O)NH-)、チオカルボン酸エステル基(-OC(=S)-もしくは-C(=S)O-)、チオカルボン酸アミド基(-NHC(=S)-もしくは-C(=S)NH-)を有するものは、酸ハライド化合物もしくはカルボン酸化合物とアルコール基を有する化合物との縮合、蟻酸エステルハライド化合物とアミノ基を有する化合物との縮合、酸ハライド化合物もしくはカルボン酸化合物とアミノ基を有する化合物との縮合、酸ハライド化合物もしくはカルボン酸化合物とチオール基を有する化合物との縮合、2種類のアミノ基を有する化合物とホスゲンとの縮合、チオカルボン酸化合物とアルコール基を有する化合物との縮合、チオカルボン酸化合物とアミノ基を有する化合物との縮合、により、塩基もしくは縮合剤の存在下、調製することができる。
使用される塩基としては、ピリジン，ジメチルアミノピリジンのような複素環アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような脂肪族アミン類があげられるが、好適には複素環アミン類（特にピリジン）である。
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に限定はないが、水；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ピリジンのような複素環アミン類、アセトニトリルのようなニトリル類、又はこれらの混合溶媒をあげることができ、好適には、ジメチルホルムアミドがあげられる。
反応温度は−５０度から１００度まで特に限定はないが、通常は室温で実施する。
反応時間は使用する原料、試薬、温度等により異なるが、通常１０時間〜１００時間である。
また適宜、ヨウ化テトラブチルアンモニウムのようなヨウ化物塩を添加することにより反応速度を増大させることもできる。
【０１６０】
２−５Aアンチセンスオリゴヌクレオチドの合成は、H法で用いたCPG（２３）を用いる代わりに、所望のアンチセンス配列を有し、保護基でされた保護されたオリゴヌクレオチドが結合したCPGに対して、DMT-butanol-CED phosphoramidite（ChemGene社）やSpacer phosphoramidite 18 (GlenResearch社)のようなリンカーとなるホスホロアミダイトを縮合した後、、本工程の操作を行うことによって合成できる。例えば、「保護基でされた保護されたオリゴヌクレオチドが結合したCPG」は、特開平10-304889、または、特開2000-297097記載の方法によって、糖部の2’位の酸素原子と4’位の炭素原子をアルキレン基で架橋した修飾オリゴヌクレオチド部分を合成することができる。また、2’-O-メトキシエトキシ基を有する修飾オリゴヌクレオチドは、文献（Teplove, M et al. Nat. Struct. Biol. (1999), 6, 535., Zhang, H. et al. Nature Biotech. (2000), 18, 862.）を参考にすることができ、3’-アミノ基を有する修飾オリゴヌクレオチドは、文献（Gryaznov, S. M.   et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 5798., Tereshko, V. et al. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 269.）を参考にすることができる。
【０１６１】
本化合物の抗腫瘍活性（殺細胞活性）は、癌細胞に対して、培地中に本化合物を添加し、細胞培養後、MTTアッセイ法（Tim Mosmann, J. Immunological Methods, 1983; 65, 55-63）、MTSアッセイ法（Rotter BA, Thompson BK, Clarkin S, Owen TC, Nat Toxins1993;1(5):303-7）、XTTアッセイ法（Meshulam T, Levitz SM, Christin L, Diamond RD, J Infect Dis 1995;172(4):1153-6）、またはトリパンブルー染色を用いて、生細胞数の量を測定することにより、活性を調べることが出来る。
【０１６２】
本化合物の抗ウイルス活性は、HeLa細胞、MDCK細胞、MRC-5細胞等の感染細胞培養系を用いて、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルスなどのウイルスの細胞への感染前もしくは感染後に培地中に本化合物を添加し、一定時間培養後、ウイルス感染価を測定するプラークアッセイ法（ウイルス実験プロトコール  小林信之、永田恭介  メジカルビュー社）あるいはウイルス抗原量を測定するELISA法（Y Okuno, K Tanaka, K Baba, A Maeda, N Kunita, and S Ueda   J. Clin. Microbiol., June 1, 1990; 28(6): 1308-13）によりウイルス増殖阻害率を測定し、抗ウイルス活性を調べることが出来る。
【０１６３】
本発明の一般式（１）で表される２−５A類縁体の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を示し、これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ基メチルセルロース、カルボキシ基メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシ基メチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシ基メチルスターチ、カルボキシ基メチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１６４】
その使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として、0.01 mg/kg 体重（好ましくは、0.1 mg/kg 体重）、上限として、1000 mg/kg 体重（好ましくは、100 mg/kg 体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として、0.001 mg/kg 体重（好ましくは、0.01mg/kg 体重）、上限として、100 mg/kg 体重（好ましくは、10 mg/kg 体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【０１６５】
また、他の抗腫瘍剤、例えば、5FU、AraC、ACNU、または、BCNUなどのニトロソウレア系の薬剤、シスプラチン、ダウノマイシン、アドレアマイシン、マイトマイシンC、ビンクリスチン、または、タキソールなどと併用してもよい。
【０１６６】
以下、実施例、参考例及び試験例をあげて、本発明をさらに詳しく説明する。
【０１６７】
（実施例１）実施例１化合物の合成（例示化合物番号４）
【０１６８】
【化１４】
2004182725.tif 000049
【０１６９】
核酸合成機にアプライドバイオシステムズ社製  ABI model 392 DNA/RNA synthesizerを用いた。各合成サイクルにおける溶媒、試薬、ホスホロアミダイトの濃度は一般的な天然オリゴヌクレオチド合成の場合と同じであり、ホスホロアミダイトと硫化剤以外の試薬および溶媒はアプライドバイオシステムズ社製のものを用いた。CPG支持体に結合した5’−Ｏ−ＤＭＴｒ−リボアデノシン類縁体であるBz-Adenosine-RNA 500 (Glen Research社)（2.0μmol）を出発物質として用いた。核酸合成機で、通常のRNA 1μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第1、２サイクルでは3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（Chem Gene社）を、第３サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物をを用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１，２サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を、第３サイクルではヨウ素を用いた。
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85 sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) sulfurization（第1,2サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
oxidation（第3サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec
目的構造を有する保護された２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をはずした状態で合成した後、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2 N）を加え、pH 2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7；0-13% CH3CN(linear gradient, 30 min)；40℃；10 ml/min；254 nm）にて精製し、４つのジエステレオマー体に相当する20.9, 22.7, 25.4, 28.0分に溶出する分画を集めた。本化合物はイオン交換HPLC(カラム（東ソーDEAE-2SW(4.6×150mm)）； Ａ液(20％アセトニトリル)、Ｂ液(20％アセトニトリル及び67mM リン酸バッファー、2 M NaCl)； Ｂ液5→60% (15 min, linear gradient)； 60℃； 1 ml/min)で分析すると10.55分付近に溶出された。（アデノシン三量体の計算上のe = 39400 (260 nm)を用いて、UV測定値換算で収量４５７nmol。l））λmax(H2O) = 258.3 nm, ESI-Mass(negative): 1080.1 [M-H]-.
（実施例２）実施例２化合物の合成（例示化合物番号１）
【０１７０】
【化１５】
2004182725.tif 000050
【０１７１】
CPG支持体に結合した5’−Ｏ−ＤＭＴｒ−リボアデノシン類縁体として、特開２００２−２４９４９７記載の実施例１７の化合物（2.0μmol）を用い、核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第1サイクルでは3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（Chem Gene社）を、第２サイクルで5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(bz) 2’-phosphoramidite（Chem Gene社）を、第3サイクルではChemical Phosphorylation Reageant II（Glen Research社）を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１，２サイクルではヨウ素を、第３サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を用いた。
【０１７２】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85 sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第1,2サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第3サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をはずした状態で合成したあと濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2 N）を加え、pH 2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1 M 酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7；0-15% CH3CN(linear gradient, 30 min)；40℃；10 ml/min；254 nm）にて精製し、16.7分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50 mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；0-25% CH3CN(linear gradient, 14 min)；60℃；10 ml/min)で分析すると9.46分に溶出された。（260nmでのUV測定換算で収量４４５ nmol））λmax(H2O) = 258.2 nm, ESI-Mass(negative): 1074.15 [M-H]-.
（実施例３）実施例３化合物の合成（例示化合物番号５）
【０１７３】
【化１６】
2004182725.tif 000051
【０１７４】
CPG支持体に結合した5’−Ｏ−ＤＭＴｒ−リボアデノシン類縁体として、Bz-Adenosine-RNA 500 (Glen Research社)（2.0μmol）を用い、核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第1、２サイクルでは3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（Chem Gene社）を、第３サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物をを用いた。硫化剤として、第１，２、３サイクルでXanthane hydride（東京化成工業）を用いた。
【０１７５】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85 sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25 eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第1,2,3 サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1  M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7；60% CH3CN(isocratic)；40℃；10  ml/min；254  nm）にて精製し、ジアステレオマー体として9.5分と11.8分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2 N）を加え、pH 2．0に調製し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250 mm)）；0.1  M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7；0-15% CH3CN(linear gradient, 30 min)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、16.5分から19.1分の間に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソーsuperODS(4.6×50 mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；0-25% CH3CN(linear gradient, 14 min)；60℃；1ml/min)で分析すると8.8-9.8分に溶出された。（260  nmでのUV測定換算で収量５６５nmol））λmax(H2O) = 258.2  nm, ESI-Mass(negative): 1096.1 [M-H]-.
（実施例４）例示化合物番号８の化合物の合成
【０１７６】
【化１７】
2004182725.tif 000052
【０１７７】
CPG支持体に結合した5’−Ｏ−ＤＭＴｒ−リボアデノシン類縁体として、Bz-Adenosine-RNA 500 (Glen Research社)（2.0 μmol）を用い、核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第1、２サイクルでは3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（Chem Gene社）を、第3サイクルではChemical Phosphorylation Reageant II（Glen Research社）を用いた。硫化剤として、第１、２、３サイクルでXanthane hydride（東京化成工業）を用いた。
【０１７８】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85 sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第1,2,3サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をはずした状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2  N）を加え、pH 2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1 M 酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7；6-25% CH3CN(linear gradient, 30 min)；40℃；10  ml/min；254nm）にて精製し、4つのジアステレオマーに相当する13.3, 13.7, 13.9, 14.4分に溶出する４ピークを分取した。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソーsuperODS(4.6×50  mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7；0-20% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1ml/min)で分析すると7.2-8.0分に溶出された。（260nmでのUV測定換算で収量252 nmol））λmax(H2O) = 258.0nm, ESI-Mass(negative): 1052.1 [M-H]-.
（実施例５）実施例５化合物の合成（例示化合物番号２９０）
【０１７９】
【化１８】
2004182725.tif 000053
【０１８０】
実施例２化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこにpivaloyloxymethyl chloride（東京化成工業）1 mlとtetrabutylammonium iodide（東京化成工業）約1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 5-42% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、5.6分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-42% CH3CN(linear gradient, 14 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると7.52分に溶出された。収量４．８nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1188.2[M-H]-.
（実施例６）実施例６化合物の合成（例示化合物番号３３４）
【０１８１】
【化１９】
2004182725.tif 000054
【０１８２】
実施例２化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこにthioacetic acid S-(2-bromo-ethyl) ester （Bauer,L. et al. J.Org.Chem.1965, 30, 949-951）1 mlとtetrabutylammonium iodide（東京化成工業）約1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 5-43% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、4.5分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-43% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると7.25分に溶出された。収量１４nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1176.2[M-H]-.
（実施例７）実施例７化合物の合成（例示化合物番号９５３）
【０１８３】
【化２０】
2004182725.tif 000055
【０１８４】
CPG支持体に結合した5’−Ｏ−ＤＭＴｒ−リボアデノシン類縁体として、特開２００２−２４９４９７記載の実施例１７の化合物（2.0μmol）を用い、核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第1サイクルでは3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第２サイクルで5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(N-bz) 2’-phosphoramidite（ChemGene社）を、第3サイクルではChemical Phosphorylation Reageant II（Glen Research社）を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１サイクルではヨウ素を、第２，３サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を用いた。
【０１８５】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第1サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第2,3サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をはずした状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；9-25% CH3CN(linear gradient, 20 min)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、２つのジエステレオマー体に相当する12.1分と13.0分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソーsuperODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；0-15% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると8.66分と8.98分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量７６８nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1090.2 [M-H]-.
（実施例８）実施例８化合物の合成（例示化合物番号９５４）
【０１８６】
【化２１】
2004182725.tif 000056
【０１８７】
CPG支持体に結合した5’−Ｏ−ＤＭＴｒ−リボアデノシン類縁体として、特開２００２−２４９４９７記載の実施例１７の化合物（2.0μmol）を用い、核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第1、２サイクルでは3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第3サイクルではChemical Phosphorylation Reageant II（Glen Research社）を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１サイクルではヨウ素を、第２，３サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を用いた。
【０１８８】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第1サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第2,3サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をはずした状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；9-25% CH3CN(linear gradient, 20 min)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、２つのジエステレオマー体に相当する11.5分と12.4分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソーsuperODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；0-15% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると8.28分と8.60分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量７１８nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1076.1 [M-H]-.
（実施例９）実施例９化合物の合成（例示化合物番号９５５）
【０１８９】
【化２２】
2004182725.tif 000057
【０１９０】
実施例７化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこにpivaloyloxymethyl chloride（東京化成）1 mlとtetrabutylammonium iodide（東京化成）約1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-43% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、２つのジエステレオマー体に相当する5.5分と5.6分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソーsuperODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-43% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると7.42分と7.56分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１．８nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1204.2[M-H]-.
（実施例１０）実施例１０化合物の合成（例示化合物番号９５６）
【０１９１】
【化２３】
2004182725.tif 000058
【０１９２】
実施例８化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこにpivaloyloxymethyl chloride（東京化成）1 mlとtetrabutylammonium iodide（東京化成）約1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-43% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、２つのジエステレオマー体に相当する5.7分と5.9分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソーsuperODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-43% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると7.68分と7.85分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１１nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1191.20[M-H]-.
（実施例１１）実施例１１化合物の合成（例示化合物番号９５７）
【０１９３】
【化２４】
2004182725.tif 000059
【０１９４】
実施例７化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこにthioacetic acid S-(2-bromo-ethyl) ester （Bauer,L. et al. J.Org.Chem.1965, 30, 949-951）1 mlとtetrabutylammonium iodide（東京化成）約1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-43% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、２つのジエステレオマー体に相当する4.7分と4.8分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソーsuperODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-43% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると6.57分と6.75分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量２０nmol,λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1192.1[M-H]-.
（実施例１２）実施例１２化合物の合成（例示化合物番号９５８）
【０１９５】
【化２５】
2004182725.tif 000060
【０１９６】
実施例８化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこにthioacetic acid S-(2-bromo-ethyl) ester （Bauer,L. et al. J.Org.Chem.1965, 30, 949-951）1 mlとtetrabutylammonium iodide（東京化成）約1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-43% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、２つのジエステレオマー体に相当する4.9分と5.1分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソーsuperODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-43% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると6.83分と7.04分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量６．７nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1178.1[M-H]-.
（実施例１３）実施例１３化合物の合成（例示化合物番号９６４）
【０１９７】
【化２６】
2004182725.tif 000061
【０１９８】
実施例２化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこに2-(Pivaloyloxy)ethyl bromide （特許EP0395313に製法記載）1 mlとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；60℃；5-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、4.3分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると7.48分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１９．１nmol, λmax(H2O) = 258.6nm, FAB-Mass(negative): 1202[M-H]-.
（実施例１４）実施例１４化合物の合成（例示化合物番号９６５）
【０１９９】
【化２７】
2004182725.tif 000062
【０２００】
実施例２化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこに2-(benzoyloxy)ethyl bromide （東京化成工業）1 mlとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、7.0分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると7.44分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１９．７nmol, λmax(H2O) = 258.7nm, FAB-Mass(negative): 1222[M-H]-.
（実施例１５）実施例１５化合物の合成（例示化合物番号９６７）
【０２０１】
【化２８】
2004182725.tif 000063
【０２０２】
実施例２化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこに2-(stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、8.2分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると14.62分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１４．９nmol, λmax(H2O) = 260.1nm, FAB-Mass(negative): 1384[M-H]-.
（実施例１６）実施例１６化合物の合成（例示化合物番号９６８）
【０２０３】
【化２９】
2004182725.tif 000064
【０２０４】
実施例２化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこに2-(myristoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、6.3分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると12.57分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１３．１nmol, λmax(H2O) = 259.7nm, FAB-Mass(negative): 1328[M-H]-.
（実施例１７）実施例１７化合物の合成（例示化合物番号９６９）
【０２０５】
【化３０】
2004182725.tif 000065
【０２０６】
実施例２化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこに2-(decanoyloxy)ethyl bromide (Devinsky, Ferdinand et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 49, 12, 1984, 2819-2827.) 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 50 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、4.3分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると10.36分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１９．８nmol, λmax(H2O) = 258.2nm, FAB-Mass(negative): 1272[M-H]-.
（実施例１８）実施例１８化合物の合成（例示化合物番号１０７４）
【０２０７】
【化３１】
2004182725.tif 000066
【０２０８】
核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。固相担体として、3’-Phosphate CPG (Glen Research) （2.0μmol）を用い、ホスホロアミダイトとして、第1サイクルでは特開２００２−２４９４９７記載の実施例１６の化合物を、第２サイクルで3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第3サイクルでは5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(N-bz) 2’-phosphoramidite（ChemGene社）を、第４サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物を用いた。酸化もしくは硫化剤としてXanthane hydride（東京化成工業）を、第２，３，４サイクルではヨウ素を用いた。
【０２０９】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第2,3,4サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第1サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基を保持した状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させDMTｒ基及びシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-17% CH3CN(linear gradient, 20 min)；40℃；10 ml/min；254nm）にて精製し、14.9分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；0-15% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると6.77分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１４４０nmol, λmax(H2O) = 258.5nm, ESI-Mass(negative): 1198.1 [M-H]-.
（実施例１９）実施例１９化合物の合成（例示化合物番号１０７５）
【０２１０】
【化３２】
2004182725.tif 000067
【０２１１】
核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。固相担体として、3’-Phosphate CPG (Glen Research) （2.0μmol）を用い、ホスホロアミダイトとして、第1サイクルでは特開２００２−２４９４９７記載の実施例１６の化合物を、第２サイクルで3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第3サイクルでは5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(N-bz) 2’-phosphoramidite（ChemGene社）を、第４サイクルではChemical Phosphorylation Reageant II（Glen Research社）を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１，４サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を、第２，３サイクルではヨウ素を用いた。
【０２１２】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第2,3サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第1,4サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基を保持した状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させDMTｒ基及びシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-17% CH3CN(linear gradient, 20 min)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、15.5分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；0-15% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると8.63分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１４８２nmol, λmax(H2O) = 258.2nm, ESI-Mass(negative): 1170.1 [M-H]-.
（実施例２０）実施例２０化合物の合成（例示化合物番号１９３７）
【０２１３】
【化３３】
2004182725.tif 000068
【０２１４】
核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。固相担体として、3’-Phosphate CPG (Glen Research) （1.0μmol）を用い、ホスホロアミダイトとして、第1、３サイクルでは5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(N-bz) 2’-phosphoramidite（ChemGene社）を、第２サイクルで3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第４サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物を用いた。酸化剤として、ヨウ素を用いた。
【０２１５】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec 
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基を保持した状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させDMTｒ基及びシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島s津製作所製LC−VP；カラム（（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 2.5-10% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、4.8分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（（（メルク chromolith(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-10% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2 ml/min）で分析すると3.16分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量９５nmol, λmax(H2O) = 256.2nm, ESI-Mass(negative): 1171.9 [M-H]-.
（実施例２１）実施例２１化合物の合成（例示化合物番号１０９９）
【０２１６】
【化３４】
2004182725.tif 000069
【０２１７】
核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。固相担体として、3’-Phosphate CPG (Glen Research) （1.0μmol）を用い、ホスホロアミダイトとして、第1、３サイクルでは5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(N-bz) 2’-phosphoramidite（ChemGene社）を、第２サイクルで3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第４サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１，２サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を、第３，４サイクルではヨウ素を用いた。
【０２１８】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第3,4サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第1,2サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基を保持した状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させDMTｒ基及びシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島s津製作所製LC−VP；カラム（（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 5-10% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、２つのジエステレオマー体に相当する6.0分と6.4分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（（（メルク chromolith(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-10% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2 ml/min）で分析すると4.89分と5.43分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量５４nmol, λmax(H2O) = 258.0nm, ESI-Mass(negative): 1189 [M-H]-.
（実施例２２）実施例２２化合物の合成（例示化合物番号１１１０）
【０２１９】
【化３５】
2004182725.tif 000070
【０２２０】
2,2-dimethyl-octadecanoic acid (Roth, Bruce D. et. al., J. Med. Chem. 1992, 35(9), 1609-17.) 500mg (1.6 mmol)を無水ジクロロメタン(10 ml)に溶かし、そこにdicyclohexylcarbodiimide (DCC) 350mg (1.8 mmol)、2-bromoethanol 140 ml (2 mmol)を加え、室温で一晩撹拌し、シリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル（７：１）混合溶媒により溶出）により精製し、以下で用いる2-(2,2-dimethyloctadecanoyloxy)ethyl bromide 230mgを得た。
実施例１９化合物 100 nmolを無水DMF 100 mlに溶かし、そこに2-(2,2-dimethyloctadecanoyloxy)ethyl bromide 3 mgとトリエチルアミン 3 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 33-80% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、6.7分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；24-100% CH3CN(linear gradient, 10min)；60℃；1 ml/min)で分析すると9.65分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量２４．５nmol, λmax(H2O) = 259.3nm, ESI-Mass(negative): 1537.3[M-H]-.
（実施例２３）実施例２３化合物の合成（例示化合物番号１１１１）
【０２２１】
【化３６】
2004182725.tif 000071
【０２２２】
実施例１９化合物 100 nmolを無水DMF 100 mlに溶かし、そこに2-(stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 3 mgとトリエチルアミン 3 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 52-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、1.9分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；15-100% CH3CN(linear gradient, 10min)；60℃；1 ml/min)で分析すると10.06分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量３９．８nmol, λmax(H2O) = 258.2nm, ESI-Mass(negative): 1508.4[M-H]-.
（実施例２４）実施例２４化合物の合成（例示化合物番号１１１２）
【０２２３】
【化３７】
2004182725.tif 000072
【０２２４】
実施例１９化合物 100 nmolを無水DMF 100 mlに溶かし、そこに2-(myristoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 3 mgとトリエチルアミン 3 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 33-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、4.1分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；15-100% CH3CN(linear gradient, 10min)；60℃；1 ml/min)で分析すると8.75分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量５４．３nmol, λmax(H2O) = 258.0nm, ESI-Mass(negative): 1452.4[M-H]-.
（実施例２５）実施例２５化合物の合成（例示化合物番号１１１３）
【０２２５】
【化３８】
2004182725.tif 000073
【０２２６】
実施例１９化合物 100 nmolを無水DMF 100 mlに溶かし、そこに2-(decanoyloxy)ethyl bromide (Devinsky, Ferdinand et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 49, 12, 1984, 2819-2827.) 3 mgとトリエチルアミン 3 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 15-62% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、6.2分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；15-100% CH3CN(linear gradient, 10min)；60℃；1 ml/min)で分析すると7.29分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量５０．９nmol, λmax(H2O) = 258.4nm, ESI-Mass(negative): 1396.3[M-H]-.
（実施例２６）実施例２６化合物の合成（例示化合物番号１９３８）
【０２２７】
【化３９】
2004182725.tif 000074
【０２２８】
実施例２０化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこに2-(stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 100 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 28-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、5.3分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム メルク chromolith(4.6×50mm)； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；24-100% CH3CN(linear gradient, 10min)；60℃；1 ml/min)で分析すると7.51分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１４．９nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1483.2[M-H]-.
（実施例２７）実施例２７化合物の合成（例示化合物番号１１８３）
【０２２９】
【化４０】
2004182725.tif 000075
【０２３０】
実施例２１化合物 30 nmolを無水DMF 30 mlに溶かし、そこに2-(stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水100 mlを加え，その水層をAcOEt 100 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 28-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、5.2分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム メルク chromolith(4.6×50mm)； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；24-100% CH3CN(linear gradient, 10min)；60℃；1 ml/min)で分析すると7.57分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量１６．８nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1498.5[M-H]-.
（実施例２８）実施例２８化合物の合成（例示化合物番号１２１９）
【０２３１】
【化４１】
2004182725.tif 000076
【０２３２】
実施例１８化合物 100 nmolを無水DMF 100 mlに溶かし、そこに2-(stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 3 mgとトリエチルアミン 3 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 72-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、3.3分のピーク分画を集めた。260nmでのUV測定換算で収量８．６nmol, λmax(H2O) = 260.5nm, ESI-Mass(negative): 1791.4[M-H]-. 
（実施例２９）実施例２９化合物の合成（例示化合物番号１２２０）
【０２３３】
【化４２】
2004182725.tif 000077
【０２３４】
実施例１８化合物 100 nmolを無水DMF 100 mlに溶かし、そこに2-(myristoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 3 mgとトリエチルアミン 3 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 52-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、3.7分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；15-100% CH3CN(linear gradient, 10min)；60℃；1 ml/min)で分析すると10.96分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量４１．６nmol, λmax(H2O) = 259.1nm, ESI-Mass(negative): 1679.5[M-H]-.
（実施例３０）実施例３０化合物の合成（例示化合物番号１２２１）
【０２３５】
【化４３】
2004182725.tif 000078
【０２３６】
実施例１８化合物 100 nmolを無水DMF 100 mlに溶かし、そこに2-(decanoyloxy)ethyl bromide (Devinsky, Ferdinand et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 49, 12, 1984, 2819-2827.) 3 mgとトリエチルアミン 3 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 34-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、4.5分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；15-100% CH3CN(linear gradient, 10min)；60℃；1 ml/min)で分析すると8.92分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量４６．６nmol, λmax(H2O) = 259.3nm, ESI-Mass(negative): 1566[M-H]-.
（実施例３１）実施例３１化合物の合成（例示化合物番号１３６２）
【０２３７】
【化４４】
2004182725.tif 000079
【０２３８】
CPG支持体に結合した5’−Ｏ−ＤＭＴｒ−リボアデノシン類縁体として、特開２００２−２４９４９７記載の実施例１７の化合物（2.0μmol）を用い、核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第1、２サイクルでは3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第３サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１，３サイクルではヨウ素を、第２サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を用いた。
【０２３９】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第1,3サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第2サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をはずした状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；9-25% CH3CN(linear gradient, 30 min)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、２つのジエステレオマー体に相当する10.9分と12.0分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソーsuperODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；0-15% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると8.09分と8.50分に溶出された。（260nmでのUV測定換算で収量７４９nmol））λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1104.2 [M-H]-.
（実施例３２）実施例３２化合物の合成（例示化合物番号１３６３）
【０２４０】
【化４５】
2004182725.tif 000080
【０２４１】
CPG支持体に結合した5’−Ｏ−ＤＭＴｒ−リボアデノシン類縁体として、特開２００２−２４９４９７記載の実施例１７の化合物（2.0μmol）を用い、核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。ホスホロアミダイトとして、第1サイクルでは3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第２サイクルで5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(N-bz) 2’-phosphoramidite（ChemGene社）を、第３サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１，３サイクルではヨウ素を、第２サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を用いた。
【０２４２】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第1,3サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第2サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をはずした状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣に塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；9-25% CH3CN(linear gradient, 30 min)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、２つのジエステレオマー体に相当する11.5分と12.7分に溶出する分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソーsuperODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；0-15% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；1 ml/min)で分析すると8.48分と8.97分に溶出された。（260nmでのUV測定換算で収量５５５nmol））λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1118.2 [M-H]-.
（実施例３３）実施例３３化合物の合成（例示化合物番号１３６９）
【０２４３】
【化４６】
2004182725.tif 000081
【０２４４】
実施例２化合物 100 nmolを無水DMF 50 mlに溶かし、そこに2-bromoethanol (東京化成工業) 2 mlとトリエチルアミン 2 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水200 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 5-25% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、6.4分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；0-15% CH3CN(linear gradient, 10min)；60℃；1 ml/min)で分析すると12.54分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量２０．３nmol, λmax(H2O) = 258.1nm, ESI-Mass(negative): 1118.2 [M-H]-. 
（実施例３４）実施例３４化合物の合成（例示化合物番号１３９４）
【０２４５】
【化４７】
2004182725.tif 000082
【０２４６】
実施例１９化合物 100 nmolを無水DMF 50 mlに溶かし、そこに2-bromoethanol (東京化成工業) 2 mlとトリエチルアミン 2 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水200 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 5-25% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min；254nm）にて精製し、6.0分のピーク分画を集めた。本化合物は逆相HPLC(カラム（東ソー superODS(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；0-15% CH3CN(linear gradient, 10min)；60℃；1 ml/min)で分析すると11.60分に溶出された。260nmでのUV測定換算で収量４８．２nmol, λmax(H2O) = 258.0nm, ESI-Mass(negative): 1242.2 [M-H]-.
（実施例３５）実施例３５化合物の合成（例示化合物番号１６４５）
【０２４７】
【化４８】
2004182725.tif 000083
【０２４８】
核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。固相担体として、3’-Phosphate CPG (Glen Research) （0.5 μmol）を用い、ホスホロアミダイトとして、第1サイクルでは特開２００２−２４９４９７記載の実施例１６の化合物を、第２サイクルで3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第３サイクルでは5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(N-bz) 2’-phosphoramidite（ChemGene社）を、第４サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１，２，３サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を、第４サイクルではヨウ素を用いた。
【０２４９】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第3,4サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第1,2サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基を保持した状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、4つのジエステレオマー体に相当する4.8〜5.2分の間の溶出分画を集めた。
溶媒を減圧下留去後、残った残渣に塩酸水（0.01N）１ｍｌを加え、正確にpH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させDMTｒ基及びシリル基を除去した。アンモニア水で中和した後、酢酸エチルで脱保護されたシラノール及びDMTrOHを抽出除去し、目的化合物を得た。本化合物は逆相HPLC(カラム（（メルク chromolith(4.6×50mm)； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-25% CH3CN(linear gradient, 8 min)；60℃；2 ml/min）で分析すると4.72分と5.06分に溶出された。収量70 nmol（260nmでのUV測定換算）, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1230.1[M-H]-.
（実施例３６）実施例３６化合物の合成（例示化合物番号１６４６）
【０２５０】
【化４９】
2004182725.tif 000084
【０２５１】
核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。固相担体として、3’-Phosphate CPG (Glen Research) （0.5 μmol）を用い、ホスホロアミダイトとして、第1サイクルでは特開２００２−２４９４９７記載の実施例１６の化合物を、第２サイクルで3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第３サイクルでは5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(N-bz) 2’-phosphoramidite（ChemGene社）を、第４サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１，２サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を、第３，４サイクルではヨウ素を用いた。
【０２５２】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第3,4サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第1,2サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基を保持した状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、2つのジエステレオマー体に相当する4.7〜5.0分の間の溶出分画を集めた。
溶媒を減圧下留去後、残った残渣に塩酸水（0.01N）１ｍｌを加え、正確にpH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させDMTｒ基及びシリル基を除去した。アンモニア水で中和した後、酢酸エチルで脱保護されたシラノール及びDMTrOHを抽出除去し、目的化合物を得た。本化合物は逆相HPLC(カラム（（（メルク chromolith(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-20% CH3CN(linear gradient, 8 min)；60℃；2 ml/min）で分析すると4.12分と4.44分に溶出された。収量95 nmol（260nmでのUV測定換算）, λmax(H2O) = 258 nm, ESI-Mass(negative): 1214.2[M-H]-.
（実施例３７）実施例３７化合物の合成（例示化合物番号１６４８）
【０２５３】
【化５０】
2004182725.tif 000085
【０２５４】
実施例３５化合物 40 nmolを無水DMF 40 mlに溶かし、そこに実施例２２中に記載の2-(2,2-dimethyloctadecanoyloxy)ethyl bromide 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 8 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、6.4分のピーク分画を集めた。260nmでのUV測定換算で収量12.6 nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1568.3[M-H]-.
（実施例３８）実施例３８化合物の合成（例示化合物番号１６４９）
【０２５５】
【化５１】
2004182725.tif 000086
【０２５６】
実施例３６化合物 40 nmolを無水DMF 40 mlに溶かし、そこに実施例２２中に記載の2-(2,2-dimethyloctadecanoyloxy)ethyl bromide 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 8 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、6.4分のピーク分画を集めた。260nmでのUV測定換算で収量21.8 nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1552.3[M-H]-.
（実施例３９）実施例３９化合物の合成（例示化合物番号１６５１）
【０２５７】
【化５２】
2004182725.tif 000087
【０２５８】
実施例３５化合物 40 nmolを無水DMF 40 mlに溶かし、そこに2-(stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 8 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、6.7分のピーク分画を集めた。260nmでのUV測定換算で収量11.4 nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1540.3[M-H]-.
（実施例４０）実施例４０化合物の合成（例示化合物番号１６５２）
【０２５９】
【化５３】
2004182725.tif 000088
【０２６０】
実施例３６化合物 40 nmolを無水DMF 40 mlに溶かし、そこに2-(stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 8 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、7.0分のピーク分画を集めた。260nmでのUV測定換算で収量23.1nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1524.3[M-H]-.
（実施例４１）実施例４１化合物の合成（例示化合物番号１６６３）
【０２６１】
【化５４】
2004182725.tif 000089
【０２６２】
核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。固相担体として、3’-Phosphate CPG (Glen Research) （0.5 μmol）を用い、ホスホロアミダイトとして、第1サイクルでは特許第３４２０９８４号記載の実施例１４の化合物を、第２サイクルで3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第３サイクルでは5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(N-bz) 2’-phosphoramidite（ChemGene社）を、第４サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１，２，３サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を、第４サイクルではヨウ素を用いた。
【０２６３】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第3,4サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第1,2サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基を保持した状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずし、溶媒を減圧下留去後、残った残渣に塩酸水（0.01N）１ｍｌを加え、正確にpH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させDMTｒ基及びシリル基を除去した。アンモニア水で中和した後、酢酸エチルで脱保護されたシラノール及びDMTrOHを抽出除去し、目的の化合物を得た。本化合物は逆相HPLC(カラム（（メルク chromolith(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-20% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2 ml/min）で分析すると3.75分、4.12分、4.53分と4.76分に溶出された。収量111 nmol（260nmでのUV測定換算）, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1216.1[M-H]-.
（実施例４２）実施例４２化合物の合成（例示化合物番号１６６４）
【０２６４】
【化５５】
2004182725.tif 000090
【０２６５】
核酸合成機で、通常のRNA 1 μmol合成用の合成プログラムを用い、以下に示す1)から4)までを１サイクルとする縮合サイクルで合成を行った。固相担体として、3’-Phosphate CPG (Glen Research) （0.5 μmol）を用い、ホスホロアミダイトとして、第1サイクルでは特許第３４２０９８４号記載の実施例１４の化合物を、第２サイクルで3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz) phosphoramidite（ChemGene社）を、第３サイクルでは5’-DMT-3’-(O-Methyl)Adenosine(N-bz) 2’-phosphoramidite（ChemGene社）を、第４サイクルでは特開平１１−２４６５９２記載の実施例８ａの化合物を用いた。酸化もしくは硫化剤として、第１，２サイクルではXanthane hydride（東京化成工業）を、第３，４サイクルではヨウ素を用いた。
【０２６６】
縮合サイクル
1) detritylation：トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling：ホスホロアミダイト(約25eq)/アセトニトリル、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20 min
3) capping：1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation（第3,4サイクル）： ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15 sec sulfurization（第1,2サイクル）： Xanthane hydride (0.02 M)/アセトニトリル-ピリジン（９：１混合溶媒）；15 min
目的の構造を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基を保持した状態で合成したあと、濃アンモニア水−エタノール（３：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、2つのジエステレオマー体に相当する4.6〜4.9分の間の溶出分画を集めた。
溶媒を減圧下留去後、残った残渣に塩酸水（0.01N）１ｍｌを加え、正確にpH2．0に調製したのち、30℃、5時間反応させDMTｒ基及びシリル基を除去した。アンモニア水で中和した後、酢酸エチルで脱保護されたシラノール及びDMTrOHを抽出除去し、目的化合物を得た。本化合物は逆相HPLC(カラム（（（メルク chromolith(4.6×50mm)）； 0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5-20% CH3CN(linear gradient, 10 min)；60℃；2 ml/min）で分析すると2.40分と3.01分に溶出された。収量127 nmol（260nmでのUV測定換算）, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1200.15[M-H]-.
（実施例４３）実施例４３化合物の合成（例示化合物番号１６６６）
【０２６７】
【化５６】
2004182725.tif 000091
【０２６８】
実施例４１化合物 40 nmolを無水DMF 40 mlに溶かし、そこに実施例２２中に記載の2-(2,2-dimethyloctadecanoyloxy)ethyl bromide 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 8 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、6.9分のピーク分画を集めた。260nmでのUV測定換算で収量9.5 nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1554.3[M-H]-.
（実施例４４）実施例４４化合物の合成（例示化合物番号１６６７）
【０２６９】
【化５７】
2004182725.tif 000092
【０２７０】
実施例４２化合物 40 nmolを無水DMF 40 mlに溶かし、そこに実施例２２中に記載の2-(2,2-dimethyloctadecanoyloxy)ethyl bromide 1 mgとトリエチルアミン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水300 mlを加え，その水層をAcOEt 200 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 8 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、6.9分のピーク分画を集めた。260nmでのUV測定換算で収量4.6 nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1538.3[M-H]-.
（実施例４５）実施例４５化合物の合成（例示化合物番号１６６９）
【０２７１】
【化５８】
2004182725.tif 000093
【０２７２】
実施例４１化合物 80 nmolを無水DMF 100 mlに溶かし、そこに2-(stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 1 mgとピリジン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水500 mlを加え，その水層をAcOEt 500 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 8 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、6.6分のピーク分画を集めた。260nmでのUV測定換算で収量40.4nmol, λmax(H2O) = 258nm, ESI-Mass(negative): 1526.3[M-H]-.
（実施例４６）実施例４６化合物の合成（例示化合物番号１６７０）
【０２７３】
【化５９】
2004182725.tif 000094
【０２７４】
実施例４２化合物 80 nmolを無水DMF 100 mlに溶かし、そこに2-(stearoyloxy)ethyl bromide (Ackerman et al., J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, 6025.) 1 mgとピリジン 1 mlを加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、水500 mlを加え，その水層をAcOEt 500 ml で三回洗った。水層を留去したのち、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（メルク chromolith(4.6×50mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7； 24-100% CH3CN(linear gradient, 8 min)；60℃；2ml/min）にて精製し、6.6分のピーク分画を集めた。260nmでのUV測定換算で収量41.9nmol, λmax(H2O) = 259nm, ESI-Mass(negative): 1510.29[M-H]-.
【図面の簡単な説明】
【０２７５】
【図１】A549細胞に対する本発明化合物（10 μM）添加時の殺細胞活性を示す。ここで天然型2-5Aとは3 merの2’,5’-オリゴアデニル酸の5’-モノリン酸体（Imai, J. and Torrence, P.F., J.Org.Chem., 1985, 50(9), 1418-1426）を示す。
【図１】
2004182725.tif 000098