(57)【要約】【課題】安価な原料から、高収率で、産業廃棄物を極力削減した安価なメチルアミノ基で置換された飽和又は不飽和の含窒素複素環誘導体の製造法を提供する。【解決手段】一般式（１）又は（２）【化１】2004182602.tif 000011（Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、アリル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、スルホニル基、ｌは０〜２、ｍは１又は２、ｎは４〜６の整数）で表される飽和又は不飽和の含窒素複素環化合物と、ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドを水素又は水素発生源の存在下で反応させることにより、一般式（３）又は（４）【化２】2004182602.tif 000012で表される含窒素複素環誘導体を製造する。さらに、得られた一般式（３）又は（４）の複素環誘導体を加水分解又は水素化分解することにより、一般式（５）又は（６）【化３】2004182602.tif 000013で表される飽和又は不飽和の含窒素複素環誘導体を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）または一般式（２）
【化１】
2004182602.tif 000006
（ここで、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、アリル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、スルホニル基を示す。また、ｌは０〜２、ｍは１または２、ｎは４〜６の整数を意味する。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環化合物と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを水素または水素発生源の存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）または一般式（４）
【化２】
2004182602.tif 000007
（ここで、Ｒ１  、Ｒ２  、ｌ、ｍ、ｎは前記と同様。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体の製造法。
【請求項２】
水素発生源が蟻酸であることを特徴とする請求項１記載の含窒素複素環誘導体の製造法。
【請求項３】
一般式（１）または一般式（２）で表される化合物が光学活性体であり、一般式（３）または一般式（４）で表される化合物も光学活性体であることを特徴とする請求項１、２のいずれか１項記載の飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体の製造法。
【請求項４】
一般式（１）または一般式（２）
【化３】
2004182602.tif 000008
（ここで、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、アリル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、スルホニル基を示す。また、ｌは０〜２、ｍは１または２、ｎは４〜６の整数を意味する。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環化合物と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを水素または水素発生源の存在下で反応させて製造した一般式（３）または一般式（４）
【化４】
2004182602.tif 000009
（ここで、Ｒ１  、Ｒ２  、ｌ、ｍ、ｎは前記と同様。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体を加水分解または水素化分解することを特徴とする一般式（５）または一般式（６）
【化５】
2004182602.tif 000010
（ここで、Ｒ１  、Ｒ２  、ｍ、ｎは前記と同様。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体の製造法。
【請求項５】
一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）、一般式（５）、一般式（６）で表される化合物が何れも光学活性体であることを特徴とする請求項４記載の飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体の製造法。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物が３−アミノ−１−ベンジルピロリジンである請求項１〜５のいずれか１項記載の含窒素複素環誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬の原料として有用な含窒素複素環誘導体、特にメチルアミノ基で置換された飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
メチルアミノ基で置換された含窒素複素環化合物を製造する方法は古くから知られている。例えば、（１）１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの水酸基をトルエンスルホニルクロライドと反応させて１−ベンジル−３−（トルエンスルホンオキシ）ピロリジンを製造した後、ジメチルアミンと反応させて、１−ベンジル−３−ジメチルアミノピロリジンを製造する方法（特許文献１）、（２）３置換ブタンに第一アミンとジメチルアミンを反応させて環化させ、ジメチルアミノピロリジン誘導体を製造する方法（特許文献２）等が知られている。またアミノ基をメチル化する一般的な製造法としてヨウ化メチル等のメチルハライドと反応させてメチル化する方法も知られている。これらの方法は何れも優れた方法であるが、（１）は水酸基をトルエンスルホニル化した後に、改めてジメチルアミンと反応させる方法であり、操作が煩雑である。（２）は３置換ブタンから骨格合成する方法であり、簡便な方法とは言えない。また、ヨウ化メチルによるアミノ基のメチル化は反応性、作業性の何れも高いが、ヨウ化メチルが高価であり、且つヨウ素の分子量が大きく原料使用量が多くなり、ラボ合成法としては優れているが工業的製造法には適さない。上記何れの製造法も工業的な製造法としては課題があり、安価なメチルアミノ基で置換された含窒素複素環化合物の製造法が求められている。
【０００３】
【特許文献１】特開昭４９−２７３号公報（第１４頁）
【０００４】
【特許文献２】特公平３−２０３９１号公報（第４頁）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
すなわち、本発明の目的は安価な原料から、高収率で、産業廃棄物を極力削減した安価なメチルアミノ基で置換された飽和または不飽和の含窒素複素環化合物の製造法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。
【０００７】
本発明は、一般式（１）または一般式（２）
【０００８】
【化６】
2004182602.tif 000002
【０００９】
（ここで、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、アリル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、スルホニル基を示す。また、ｌは０〜２、ｍは１または２、ｎは４〜６の整数を意味する。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環化合物と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを水素または水素発生源の存在下で反応させることにより、一般式（３）または一般式（４）
【００１０】
【化７】
2004182602.tif 000003
【００１１】
（ここで、Ｒ１  、Ｒ２  、ｌ、ｍ、ｎは前記と同様。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体を製造する方法である。ここで、一般式（１）または一般式（２）で表される化合物に光学活性体を用いることにより、光学活性な一般式（３）または一般式（４）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体を製造することができる。
【００１２】
さらに、得られた一般式（３）または一般式（４）で表される化合物を加水分解または水素化分解することにより、一般式（５）または一般式（６）
【００１３】
【化８】
2004182602.tif 000004
【００１４】
（ここで、Ｒ１  、Ｒ２  、ｍ、ｎは前記と同様。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体を製造することができる。ここで、一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）で表される化合物が何れも光学活性体であれば、得られる一般式（５）、一般式（６）で表される化合物も光学活性体である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明で原料として使用する一般式（１）で表される飽和または不飽和含窒素複素環化合物の具体例としては、３−アミノ−１−ベンジルピロリジン、３−アミノ−１−トルエンスルホニルピロリジン、３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン等のピロリジン誘導体、３−アミノメチル−１−ベンジルピロ−ル、３−アミノメチル−１−トルエンスルホニルピロール、３−アミノメチル−１−ベンジルオキシカルボニルピロール等のピロール誘導体、３−アミノ−１−ベンジルピペリジン、３−アミノ−１−エトキシカルボニルピペリジン、３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン等のピペリジン誘導体、４−アミノ−１−ベンジル−１，４−ジヒドロピリジン、４−アミノ−１−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン、４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン等の１，４−ジヒドロピリジン誘導体、３−アミノ−１−ベンジルピリジン、３−アミノ−１−トルエンスルホニルピリジン、３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピリジン等のピリジン誘導体、３−アミノ−１−ベンジルヘキサメチレンイミン、３−アミノ−１−トルエンスルホニルヘキサメチレンイミン、３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルヘキサメチレンイミン等のヘキサメチレンイミン誘導体である。
【００１６】
また、一般式（２）で表される飽和または不飽和含窒素複素環化合物の具体例としては、３−エチルアミノ−１−ベンジルピロリジン、３−エチルアミノ−１−トルエンスルホニルピロリジン、３−エチルアミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン等のピロリジン誘導体、１−ベンジル−３−プロピルアミノメチルピロ−ル、３−エチルアミノメチル−１−トルエンスルホニルピロール等のピロール誘導体、３−エチルアミノ−１−ベンジルピペリジン、３−プロピルアミノ−１−トルエンスルホニルピペリジン、３−エチルアミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３−エチルアミノピペリジン等のピペリジン誘導体、１−ベンジル−４−エチルアミノ−１，４−ジヒドロピリジン、４−エチルアミノ−１−トルエンスルホニル−１，４−ジヒドロピリジン、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ブチルアミノ−１，４−ジヒドロピリジン等の１，４−ジヒドロピリジン誘導体、１−ベンジル−３−エチルアミノピリジン、４−ブチルアミノ−１−トルエンスルホニルピリジン、１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルアミノピリジン等のピリジン誘導体、１−ベンジル−３−ブチルアミノヘキサメチレンイミン、３−ブチルアミノ−１−トルエンスルホニルヘキサメチレンイミン等のヘキサメチレンイミン誘導体である。
【００１７】
もう一方の原料であるホルムアルデヒドとしては、ホルマリンとして容易に入手できる水溶液が使用できる。水溶液濃度はいかなる割合でも使用できる。また、通常は安定剤としてメタノールが含有されている場合が多いが、これも使用することができる。また、ホルムアルデヒドの重合体であるパラホルムアルデヒド（パラホルム）も使用することができる。何れの形態のホルムアルデヒドを使用しても本発明を実施する上で問題はない。使用量は、メチル化に供するアミノ基の水素原子に対して０．８〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量、更に好ましくは１．１〜１．４当量である。この範囲であれば反応収率も高く、廃棄物も少ない。反応溶媒は反応に不活性であればいかなるものでも使用できるが、好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール類や水であり、これらの混合物も使用できるが、特に好ましくは水である。反応濃度は操作できる範囲であればいかなる濃度でも実施できるが、生産性を考慮すると仕込み含窒素複素環化合物として１０〜４０ｗｔ％、好ましくは１５〜２５ｗｔ％である。反応方法は、溶媒中に含窒素複素環化合物とホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを混合し、水素または水素発生源を共存させて反応させる。ここで、水素を共存させる場合には常圧、加圧の何れの系を選択することもできるが、好ましくは加圧系である。その場合、水素圧は０．２〜１．０ＭＰａが好ましい。オートクレーブに封じ込めて実施する場合には、水素が消費されるに従って水素圧は低下するので、その都度水素を追加加圧すればよい。また、水素発生源を共存させる場合には、蟻酸が好ましく使用できる。反応を水または含水溶液中で実施する場合には、水溶液として市販されている蟻酸も使用することができる。蟻酸使用量はメチル化に供するアミノ基の水素原子に対して０．９〜３．０当量、好ましくは０．９５〜１．５当量、更に好ましくは１．０〜１．２当量である。但し、含窒素複素環の中和にも使用されるので、更に中和分を加える必要がある。従って、蟻酸の使用量はアミノ基の水素原子と複素環に含有される窒素原子の合計に対して０．９〜３．０当量、好ましくは０．９５〜１．５当量、更に好ましくは１．０〜１．２当量である。この範囲であれば反応収率も高く、廃棄物量も少ない。蟻酸を使用した場合、反応が進行するに従って炭酸ガスが発生するので、反応容器は密閉せずに、通気状態を保てる装置が好ましい。反応温度は水素を使用した密閉装置を使用する場合には、３０〜１５０℃が好ましく、特に好ましくは５０〜１００℃である。また、蟻酸を使用する場合には、室温から溶媒の沸点が好ましいが、特に好ましくは５０〜８０℃である。反応時間は化合物によって異なり、通常は５〜２０時間であるが反応の進行を分析でチェックしながら終点を決めるのが好ましい。含窒素複素環化合物の反応生成物の単離法は通常の方法が採用できる。例えば、反応液を塩基性にしてから抽出する方法が採用できる。精製は、蒸留法、再結晶法またはカラム精製法が採用できる。
【００１８】
かくして一般式（３）または一般式（４）で表される化合物が得られる。
【００１９】
【化９】
2004182602.tif 000005
【００２０】
（ここで、Ｒ１  、Ｒ２  、ｌ、ｍ、ｎは前記と同様。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体を水素化分解または加水分解する。Ｒ２がアラルキル基、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、水素化分解が好ましく適用できる。Ｒ２がアルコキシカルボニル基、スルホニル基の場合は、加水分解が好ましく適用できる。
【００２１】
水素化分解触媒としてはパラジウムや白金を活性炭、アルミナ等に担時させたものが好ましい。これらの触媒は、乾燥状態のものでも、含水状態のものでも使用できる。
【００２２】
触媒使用量は基質に対して１〜５０ｗｔ％が好ましく、特に好ましくは５〜２０ｗｔ％である。この範囲であれば、反応速度も速く、操作性が良好である。
【００２３】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類、または水が好ましく使用できるが、メタノール、エタノールが特に好ましい。
【００２４】
水素圧は常圧から５ＭＰａが好ましく、特に好ましくは常圧から２ＭＰａである。
【００２５】
反応温度は室温から１２０℃が好ましく、特に好ましくは５０〜９０℃である。この範囲であれば、反応速度も速く副反応も抑制される。
【００２６】
反応方法はオートクレーブに仕込んで所定温度で攪拌する方法が好ましく採用されるが、Ｒ２がベンジルオキシカルボニル基の場合には、常圧で水素を流通しながら実施する方法が好ましい。
【００２７】
かくして、一般式（５）または一般式（６）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体が得られる。
【００２８】
単離は通常の方法が採用できる。具体的には蒸留法、再結晶法、カラム分離法等が採用できる。
【００２９】
加水分解は塩酸、臭素酸、硫酸等の無機酸水溶液、あるいは水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液と加熱することで達成される。水溶液の濃度は無機酸やアルカリの種類によって異なるが、通常は５ｗｔ％から飽和水溶液を使用する。反応温度は無機酸やアルカリの濃度、種類によって異なるが、室温から還流温度であり、好ましくは５０〜還流温度である。反応時間は反応条件によって異なるが、通常は１〜７０時間である。かくして一般式（５）または一般式（６）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体が得られる。
【００３０】
単離するのは通常の方法が採用できる。たとえば、反応後に得られた無機酸水溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリを加えて塩基性とした後、有機溶媒で抽出する方法が採用できる。あるいは、反応後に得られた無機酸水溶液をカチオン交換樹脂に通液し、ナトリウムイオンやカリウムイオンをイオン交換樹脂に吸着させ、溶出した一般式（５）または一般式（６）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体を濃縮する方法が採用できる。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００３２】
実施例１
攪拌機、ジムロート、滴下ロート、温度計を装着した１リットル（以下、Ｌと略す。）の４口フラスコに、水２１５ｇ、（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン６１．７ｇ（０．３５モル、自製、光学純度  ９９．４％ｅｅ）、工業用９０％蟻酸３５．８ｇ（０．７０モル）、粉末パラホルムアルデヒド（純度９５％、工業用）２４．３ｇ（０．７７モル）を仕込み、室温中で攪拌した。攪拌しながら７０℃に昇温してから、工業用９０％蟻酸３７．６ｇ（０．７３モル）を約１時間で滴下し、更に５時間攪拌した。反応終了後、攪拌しながら室温まで冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液７２．９ｇ（０．８８モル）を滴下して中和した後、トルエン１００ｇを添加した１時間攪拌した。静置後、トルエン層を分離し、水層に再度トルエン１００ｇを添加し、同様にしてトルエン層を分離した。両トルエン層を合わせ、エバポレータで濃縮した後、真空蒸留して１２２〜１２４℃／１３３Ｐａの留分として（Ｓ）−１−ベンジル−３−ジメチルアミノピロリジン６７．９ｇ（０．３３モル）を得た。収率は９５％であり、光学純度は９９．４％ｅｅ、化学純度は９９．５％であった。
【００３３】
実施例２
攪拌機、ジムロート、滴下ロート、温度計を装着した１Ｌの４口フラスコに、水２１５ｇ、３−アミノ−１−ベンジルピロリジン６１．７ｇ（０．３５モル、自製）、工業用９０％蟻酸３５．８ｇ（０．７０モル）、粉末パラホルムアルデヒド（純度９５％、工業用）２４．３ｇ（０．７７モル）を仕込み、室温中で攪拌した。攪拌しながら７０℃に昇温してから、工業用９０％蟻酸３７．６ｇ（０．７３モル）を約１時間で滴下し、更に５時間攪拌した。反応終了後、攪拌しながら室温まで冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液７２．９ｇ（０．８８モル）を滴下して中和した後、トルエン１００ｇを添加した１時間攪拌した。静置後、トルエン層を分離し、水層に再度トルエン１００ｇを添加し、同様にしてトルエン層を分離した。両トルエン層を合わせ、エバポレータで濃縮して１−ベンジル−３−ジメチルアミノピロリジン７０．０ｇを含む濃縮液８３ｇを得た。
【００３４】
１Ｌオートクレーブに濃縮液８２ｇとメタノール５００ｍｌ、５％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％、イーエヌーキャット社製）１４ｇを仕込んだ後、水素圧４ＭＰａに調整し、８０℃で８時間反応した。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過してから濾液をエバポレータで濃縮し、３−ジメチルアミノピロリジンを３９．２ｇ含む濃縮液５２ｇを得た。収率はほぼ定量的であった。
【００３５】
実施例３
攪拌機、ジムロート、滴下ロート、温度計を装着した１００ｍｌの４口フラスコに、水１０ｇ、１−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社３−アミノピペリジンから自社で合成）２．３ｇ（０．０１モル）、工業用９０％蟻酸１．０ｇ（０．０２モル）、３０％ホルマリン水溶液（和光純薬）２．０ｇ（０．０２モル）を仕込み、室温中で攪拌した。攪拌しながら６０℃に昇温してから、工業用９０％蟻酸１．５ｇ（０．０３モル）を約２０分間で滴下し、更に５時間攪拌した。反応終了後、攪拌しながら室温まで冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．３ｇ（０．０４モル）を滴下して中和した後、トルエン２０ｇで抽出し、１−ベンジルオキシカルボニル−３−ジメチルアミノピペリジンを得た。転化率はほぼ１００％で、ＧＣ分析で副生物は検出されなかった。
【００３６】
実施例４
攪拌機、ジムロート、滴下ロート、温度計を装着した１００ｍｌの４口フラスコに、水１０ｇ、１−ベンジル−３−ブチルアミノピロリジン（１−ベンジル−３−オキソピロリジンから自社で合成）２．３ｇ（０．０１モル）、工業用９０％蟻酸０．５ｇ（０．０１モル）、３０％ホルマリン水溶液（和光純薬）１．０ｇ（０．０１モル）を仕込み、実施例１と同様にして１−ベンジル−３−ブチルメチルアミノピロリジンの濃縮液２．８ｇを得た。純分２．４ｇであり、ほぼ定量的であった。ＧＣ分析でトルエン以外の副生物ピークは検出されなかった。
【００３７】
実施例５
１００ｍｌのオートクレーブに  実施例４で得た１−ベンジル−３−ブチルメチルアミノピロリジン濃縮液２．８ｇ、メタノール３０ｍｌ、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）０．３ｇ仕込み、水素圧２ＭＰａに調整して８０℃で５時間攪拌した。冷却後、オートクレーブから溶液を取り出し、Ｐｄ／Ｃをろ過で除いた後、濾液を濃縮して３−ブチルメチルアミノピロリジン濃縮液２．１ｇを得た。純分１．６ｇであり、ほぼ定量的に脱ベンジル化反応が進行していた。
【００３８】
実施例６
攪拌機、ジムロート、滴下ロート、温度計を装着した１００ｍｌの４口フラスコに、水１０ｇ、３−アミノ−１−エトキシカルボニルピロリジン（３−アミノピロリジンとクロル炭酸エチルから自社で合成）１．６ｇ（０．０１モル）、工業用９０％蟻酸１．０ｇ（０．０２モル）、３０％ホルマリン水溶液（和光純薬）２．０ｇ（０．０２モル）を仕込み、実施例１と同様にして１−エトキシカルボニル−３−ジメチルアミノピロリジンの濃縮液２．５ｇを得た。純分１．９ｇであり、ほぼ定量的であった。ＧＣ分析でトルエン以外の副生物ピークは検出されなかった。得られた濃縮液を３０％臭素酸水溶液２０ｇに加え、５時間加熱還流した。冷却後、反応液を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１３以上に調整してからクロロホルム５０ｍｌで抽出し、３−ジメチルアミノピロリジン溶液を得た。純分は１．０ｇであり、収率８８％であった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、安価な試薬、穏和な条件で容易にメチルアミノ基で置換された含窒素複素環誘導体が製造できる。更に、原料に光学活性体を使用すれば、光学純度を低下させることなくメチルアミノ基で置換された光学活性含窒素複素環誘導体が製造できる。
【手続補正書】
【提出日】平成15年11月19日(2003.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）または一般式（２）
【化１】
2004182602.tif 000014
（ここで、Ｒ１  は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２  は炭素数１〜４のアルキル基、アリル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、スルホニル基を示す。また、ｌは０〜２、ｍは１または２、ｎは４〜６の整数を意味する。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環化合物と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを水素または水素発生源の存在下で反応させることを特徴とする一般式（３）または一般式（４）
【化２】
2004182602.tif 000015
（ここで、Ｒ１  、Ｒ２  、ｌ、ｍ、ｎは前記と同様。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体の製造法。
【請求項２】
水素発生源が蟻酸であることを特徴とする請求項１記載の含窒素複素環誘導体の製造法。
【請求項３】
一般式（１）または一般式（２）で表される化合物が光学活性体であり、一般式（３）または一般式（４）で表される化合物も光学活性体であることを特徴とする請求項１、２のいずれか１項記載の飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体の製造法。
【請求項４】
一般式（１）または一般式（２）
【化３】
2004182602.tif 000016
（ここで、Ｒ１  は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２  は炭素数１〜４のアルキル基、アリル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、スルホニル基を示す。また、ｌは０〜２、ｍは１または２、ｎは４〜６の整数を意味する。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環化合物と、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを水素または水素発生源の存在下で反応させて製造した一般式（３）または一般式（４）
【化４】
2004182602.tif 000017
（ここで、Ｒ１  、Ｒ２  、ｌ、ｍ、ｎは前記と同様。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体を加水分解または水素化分解することを特徴とする一般式（５）または一般式（６）
【化５】
2004182602.tif 000018
（ここで、Ｒ１  、ｌ、ｍ、ｎは前記と同様。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体の製造法。
【請求項５】
一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）、一般式（５）、一般式（６）で表される化合物が何れも光学活性体であることを特徴とする請求項４記載の飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体の製造法。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物が３−アミノ−１−ベンジルピロリジンである請求項１〜５のいずれか１項記載の含窒素複素環誘導体の製造法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
【従来の技術】
メチルアミノ基で置換された含窒素複素環化合物を製造する方法は古くから知られている。例えば、（１）１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの水酸基をトルエンスルホニルクロライドと反応させて１−ベンジル−３−（トルエンスルホニルオキシ）ピロリジンを製造した後、ジメチルアミンと反応させて、１−ベンジル−３−ジメチルアミノピロリジンを製造する方法（特許文献１）、（２）３置換ブタンに第一アミンとジメチルアミンを反応させて環化させ、ジメチルアミノピロリジン誘導体を製造する方法（特許文献２）等が知られている。またアミノ基をメチル化する一般的な製造法としてヨウ化メチル等のメチルハライドと反応させてメチル化する方法も知られている。これらの方法は何れも優れた方法であるが、（１）は水酸基をトルエンスルホニル化した後に、改めてジメチルアミンと反応させる方法であり、操作が煩雑である。（２）は３置換ブタンから骨格合成する方法であり、簡便な方法とは言えない。また、ヨウ化メチルによるアミノ基のメチル化は反応性、作業性の何れも高いが、ヨウ化メチルが高価であり、且つヨウ素の分子量が大きく原料使用量が多くなり、ラボ合成法としては優れているが工業的製造法には適さない。上記何れの製造法も工業的な製造法としては課題があり、安価なメチルアミノ基で置換された含窒素複素環化合物の製造法が求められている。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
（ここで、Ｒ１  、ｌ 、ｍ、ｎは前記と同様。）で表される飽和または不飽和の含窒素複素環誘導体を製造することができる。ここで、一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）で表される化合物が何れも光学活性体であれば、得られる一般式（５）、一般式（６）で表される化合物も光学活性体である。