(57)【要約】    【課題】  若年層が対象となる新たな痴呆症状に対する有効な治療剤を提供することを目的とする。【解決手段】  上記課題は、下記式の化合物１−ベンジル−４−[（５,６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル]メチルピペリジン又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有するアルツハイマー病治療剤により達成される。そして、前記治療剤は、投与単位当たり３．０〜１０．０ｍｇの前記化合物を含むことを特徴とするものである。  【化６】2004217639.tif 000008【選択図】    図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物１−ベンジル−４−[（５,６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル]メチルピペリジン又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有するアルツハイマー病治療剤。
【化１】
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【請求項２】
前記治療剤は投与単位当たり３．０〜１０．０ｍｇの前記化合物を含む、請求項１に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン化合物を有効成分とする医薬に係り、より詳細には、ドネペジルを有効成分として含むアルツハイマー病治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在までのところ、下記式で示されるドネペジル又はその薬理学的に許容できる塩が、アルツハイマー型痴呆の治療・予防剤として有用であることが開示されている（特許文献１参照）。そして、実際の医薬として、塩酸ドネペジルが上市されている（商品名「アリセプト」：エーザイ株式会社製）。
【化２】
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塩酸ドネペジル
ドネペジル化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、脳内の神経伝達物質としてのアセチルコリンを増量させて、脳のコリン作動性機能低下を防止する効果を有するものである。
【０００３】
ところで、現在知られているアルツハイマー型痴呆は、記憶障害や認知障害、並びに該認知障害に伴う日常生活動作の異常等の症状が認められる。これらの症状は、通例、生理学的老化との区別が困難であることが判明している。
【特許文献１】特開平１−７９１５１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、近年、前述のアルツハイマー型痴呆には、老人に特有な痴呆症状だけでなく、若年層にも痴呆症状があることが認められつつある。
【０００５】
アルツハイマー型痴呆はアルツハイマー型老年痴呆（以下「ＳＤＡＴ」という。）と、前出の若年層が対象となる痴呆（以下、かかる痴呆を「アルツハイマー病」と呼び、「ＡＤ」と略称する。）とに二分される。６５歳以上にて発症するＳＤＡＴとは異なり、前記ＡＤは臨床的には４５〜６５歳の間に大半が発症し、生理的老化とは明らかに区別できて、比較的急速に進行する痴呆である。くわえて、ＡＤは、大脳巣症状、神経症状を呈する。さらに、この若年層が対象となるＡＤは、医者の診断により老人に特有な痴呆であるアツルハイマー型老年痴呆（以下「ＳＤＡＴ」という。）とは峻別することが可能である。
【０００６】
そこで、本発明は若年層が対象となる新たな痴呆症状に対する有効な治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、ドネペジル又はその塩がＡＤの治療剤として極めて有効であることをも見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、上記目的は、下記式の化合物１−ベンジル−４−[（５,６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル]メチルピペリジン又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有するアルツハイマー病治療剤により達成される。
【化３】
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本発明の好ましい態様では、前記治療剤において、投与単位当たり３．０〜１０．０ｍｇの前記化合物を含むことを特徴とする。
【０００９】
なお、本発明で用いる用語「治療剤」とは、症状の進行抑制剤だけでなく、症状の改善剤をも意味する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、１−ベンジル−４−[（５,６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル]メチルピペリジン又はその薬理学的に許容できる塩が、アルツハイマー病に対して有効な治療剤であることが判明し、１−ベンジル−４−[（５,６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル]メチルピペリジン又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアルツハイマー病治療剤を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されるものではない。
【００１２】
本発明に用いられる化合物は、以下の式（Ｉ）で示される１−ベンジル−４−[（５,６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル]メチルピペリジン又はその薬理学的に許容できる塩であり、ＡＤの治療に有用である。
【化４】
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本発明に利用される化合物の製造方法は、前述の特許文献１に記載された製造方法等の公知の方法に準じて、反応原料、反応試薬、反応条件などを適宜選択し、容易に製造できる。
【００１３】
本発明における薬理学的に許容できる塩としては、たとえば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性又は塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。酸、塩基は、当該化合物１分子に対し、０．１〜５分子の適宜な比で塩を形成する。
【００１４】
無機酸との塩の好ましい例としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、たとえば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【００１５】
無機塩基との塩の好ましい例としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。また、有機塩基との塩の好ましい例としては、たとえば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【００１６】
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、たとえば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、たとえば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【００１７】
特に、本発明では、下記式（ＩＩ）で表される塩酸塩である塩酸ドネペジルが、ＡＤの治療に有用である。
【化５】
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なお、本発明に利用される前記化合物は不斉炭素を有しており、光学活性体として存在する場合があるが、光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体の任意の混合物、又はラセミ体など、何れも本発明において使用することができる。
【００１８】
本発明に用いられる化合物を医薬として使用する場合の投与経路は特に限定されず、経口投与若しくは非経口投与（たとえば、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、経皮投与、鼻腔などへの粘膜投与、または吸入投与など）のいずれでもよい。
【００１９】
本発明に利用する化合物を含む医薬の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤などを総合的に勘案して適宜選択することができる。投与量は、特に限定されないが、通常成人１日あたり約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約０．３〜５０ｍｇであり、より好ましくは０．５〜１０ｍｇであり、これを、通例、１日１〜４回にわけて投与する。１日１回投与の場合の投与量合計が０．１ｍｇ以下では治療効果が得られず、１日４回投与での投与量合計が１００ｍｇ以上では、薬剤の血中濃度が上昇し、嘔吐等を引き起こすおそれがある。
【００２０】
なお、本発明に利用される化合物であるドネペジル類は、ラットにおける毒性試験を行ったところ、約１００ｍｇ/ｋｇ以上の投与で重篤な毒性を示さなかった。
【００２１】
本発明の医薬の形態は特に限定されず、経口投与のための製剤としては、たとえば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、粉末剤、顆粒剤、口腔内崩壊錠、液剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口投与のための製剤としては、たとえば、注射剤、点滴剤、坐薬、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤などが挙げられる。なお、経口投与に関する好適な製剤としては、痴呆症患者によって錠剤が望ましい。
【００２２】
式（ＩＩ）に示される化合物は、ＡＤに対する有用性を、次に示す試験方法により説明する。
【００２３】
前述のように、ＳＤＡＴを患っている患者は６５歳以上の高齢者である場合が多く、ＡＤを患っている患者は４５歳〜６０歳の年齢層が多い。そのため、痴呆患者の年齢層により担当医の鑑別診断によりＳＤＡＴとＡＤとはほぼ区別することが可能である（図１参照）。
【００２４】
ＡＤとＳＤＡＴとの区別は、年齢層の相違により可能であるだけではなく、以下の病理所見からも、ＡＤとＳＤＡＴとの区別をすることができる。
【００２５】
すなわち、ＡＤ脳とＳＤＡＴ脳の最も異なる点は大脳新皮質の侵され方にある。ＡＤ脳の大脳連合野では高度の神経細胞脱落と組織の反応があるのに対し、通常、ＳＤＡＴ脳では組織の粗鬆化やアストログリアの反応はなく、層構造も保たれてみえ、錐体細胞の減少が認められる程度である。この病理像は臨床像に反映しており、ＳＤＡＴでは高度の記憶障害があるが、巣症状や神経症状を伴うことはあまりなく、接触性も比較的保たれ、末期でもＡＤのように失外套状態に陥ることはない。
【００２６】
そして、ＳＤＡＴ及びＡＤの患者を対象に、プラセボと塩酸ドネペジルの錠剤を、１日１回、２４週間投与する試験を実施する。
【００２７】
なお、投与期間は、痴呆の治療剤が長期連用されることが予想されることに鑑み、プラセボ対照の２４週間投与における有効性の評価が必要であるとの判断から、投与期間を設定した。
【００２８】
有効性の総合評価として、臨床症状全般である1)記憶や見当識等の知的機能、2)意欲や感情等の知的機能以外の精神機能、3)社会的行動、4)家庭内での生活等の具体的指標を総合し、投与２４週後に、投与直前と比較して、後述する７つの段階と、判定不能という段階とを合わせた、８つの段階で評価する。
【００２９】
前述の総合評価は、特定の機能の限定されずに、担当医の印象を十分に反映できるように評価の基準を設けた。具体的には、介護者や家族と面談した後、患者本人と面談することにより包括的な評価を行う。そして、投与前値を基準として評価を行うことを明確にし、評価が統一されるような評価基準を採用した。
【００３０】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３１】
本発明の知見に基づき、痴呆患者の年齢別から、ＳＤＡＴと診断された患者１４０名と、ＡＤと診断された患者８８名とを区別した。ＳＤＡＴ患者及びＡＤ患者の双方に対して、初期の１週間は塩酸ドネペジル３ｍｇを含有する錠剤を、その後の２３週間は塩酸ドネペジル５ｍｇを含有する錠剤と、プラセボ錠としての塩酸ドネペジルを含有しない錠剤とを、１日１回朝食後、２４週間継続して経口投与した。
【００３２】
具体的には、ＡＤ患者のうち４２名とＳＤＡＴ患者のうち７４名に対しては、塩酸ドネペジルが投与され（以下「Ｅ群」という。）、ＡＤ患者のうち４６名と、ＳＤＡＴ患者のうち６６名とに対して、プラセボ錠が投与された（以下「Ｐ群」という）。なお、錠剤の投与は二重盲検比較試験により実施した。この二重盲検比較試験とは、医者及び患者の双方が塩酸ドネペジル含有錠剤若しくはプラセボ錠剤のどちらを投与されているか、を知らされない状態における試験である。
【００３３】
投与２４週後、臨床症状全般を総合的に評価し、１．著明改善  ２．改善  ３．軽度改善  ４．不変  ５．軽度悪化  ６．悪化  ７．著明悪化  ８．判定不能  の８段階で、「改善」の度合いを判定した。
【００３４】
図２は、本発明による総合評価の結果を示す図である。なお、図中の判定項目１．ないし８．は、前述の総合評価による判定の結果であり、カッコ内の数字は、各評価対象全体の例数に対する各区分での割合（％）を示す値である。
【００３５】
図２から分かるように、ＡＤ患者のうちＥ群の４２名中、著明改善、改善及び軽度改善と判定された例数は２３名であり、よって、（２３／４２）ｘ１００＝５４．８％の割合で改善傾向を示した。一方、ＡＤ患者のうちＰ群の４６名中、著明改善、改善及び軽度改善と判定された例数は６名であり、よって、（６／４６）ｘ１００＝１３．０％の割合で改善傾向を示し、両群間に有意差が認められた。
【００３６】
他方、ＳＤＡＴ患者のうちＥ群の７４名中、著明改善、改善及び軽度改善と判定された例数は３７名であり、よって、（３７／７４）ｘ１００＝５０．０％の割合で改善傾向を示した。一方、ＳＤＡＴ患者のうちＰ群の６６名中、著明改善、改善及び軽度改善と判定された例数は１８名であり、よって、（１８／６６）ｘ１００＝２７．３％の割合で改善傾向を示し、両群間に有意差が認められた。
【００３７】
以上の解析結果から、Ｐ群に比して、塩酸ドネペジルを投与したＥ群では、ＡＤ及びＳＤＡＴの双方に対して痴呆症状の進行が抑制され、双方の痴呆症状の顕著な改善が確認された。
【００３８】
また、本発明において改善率の差を、[Ｅ群の合計に対する「軽度改善、改善及び著明改善」の割合]  −  [Ｐ群の例数合計に対する「軽度改善、改善及び著明改善」の割合]、として定義すると、ＡＤとＳＤＡＴとでは、改善率の差の値は、それぞれ、４１．８％と２２．７％と算出された（図２中の最左欄を参照）。
【００３９】
したがって、本発明で利用した塩酸ドネペジルはＳＤＡＴの治療にとどまらず、ＡＤの治療にも有効であり、ＳＤＡＴに比してＡＤに対して予期せぬほど高い割合で、より有効であることが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本発明から、アルツハイマー型痴呆がアルツハイマー型老年痴呆とアルツハイマー病とに二分されたことを示す図である。
【図２】本発明よる総合評価の結果を示す図である。なお、図中のＥ群とは塩酸ドネペジル投与群であり、Ｐ群とはプラセボ投与群である。
【図１】
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【図２】
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