(57)【要約】【課題】自己免疫疾患の予防・治療剤又は免疫抑制剤を提供する。【解決手段】次の一般式（Ｉ）：【化１】2004217601.tif 000007［式中、Ｗは炭素数９〜１７の飽和又は不飽和炭素鎖であり、更に水酸基を含む場合もある。Ｘは炭素数１１〜２５の飽和又は不飽和炭素鎖であり、更に水酸基を含む場合もある。Ｙは−（ＣＨ２）ａ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ａ−（但しａ，ｂは０〜５の整数であり、ａ＋ｂが５以下である。）、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＣＨ２―又は―ＮＨＣＨ２−を表す。Ｚは−ＣＯ−又は−ＳＯ２−を表す。Ｒは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ基を、Ｒ０は−ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＮＨＡｃ基を表す。］で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする自己免疫疾患の予防・治療剤、免疫抑制剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化１】
2004217601.tif 000006
［式中、Ｗは炭素数９〜１７の飽和又は不飽和炭素鎖であり、更に水酸基を含む場合もある。Ｘは炭素数１１〜２５の飽和又は不飽和炭素鎖であり、更に水酸基を含む場合もある。Ｙは−（ＣＨ２）ａ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ａ−（但しａ，ｂは０〜５の整数であり、ａ＋ｂが５以下である。）、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＣＨ２―又は―ＮＨＣＨ２−を表す。Ｚは−ＣＯ−又は−ＳＯ２−を表す。Ｒは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ基を、Ｒ０は−ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＮＨＡｃ基を表す。］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする自己免疫疾患の予防・治療剤。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする免疫抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、自己免疫疾患の予防又は治療のための薬剤、或は免疫抑制剤に関する。
【０００２】
【従来技術】
本出願人は、先に、次の一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化２】
2004217601.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｗは炭素数９〜１７の飽和又は不飽和炭素鎖であり、更に水酸基を含む場合もある。Ｘは炭素数１１〜２５の飽和又は不飽和炭素鎖であり、更に水酸基を含む場合もある。Ｙは−（ＣＨ２）ａ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ａ−（但しａ，ｂは０〜５の整数であり、ａ＋ｂが５以下である。）、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＣＨ２―又は―ＮＨＣＨ２−を表す。Ｚは−ＣＯ−又は−ＳＯ２−を表す。Ｒは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ基を、Ｒ０は−ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＮＨＡｃ基を表す。］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及びその製造方法について特許出願し、この糖脂質誘導体は抗腫瘍剤又は免疫賦活剤として有用であることを示した（特許文献１）。
【０００５】
【特許文献１】
特開２００１−３５４６６６号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、自己免疫疾患の予防・治療剤又は免疫抑制剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の一般式（Ｉ）表される糖脂質誘導体の薬効について更に究明した結果、意外にもこの糖脂質誘導体が自己免疫疾患の予防・治療に有用であることを見い出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
2004217601.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｗは炭素数９〜１７の飽和又は不飽和炭素鎖であり、更に水酸基を含む場合もある。Ｘは炭素数１１〜２５の飽和又は不飽和炭素鎖であり、更に水酸基を含む場合もある。Ｙは−（ＣＨ２）ａ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｂ−、−（ＣＨ２）ａ−（但しａ，ｂは０〜５の整数であり、ａ＋ｂが５以下である。）、−Ｓ（Ｏ）０〜２ＣＨ２―又は―ＮＨＣＨ２−を表す。Ｚは−ＣＯ−又は−ＳＯ２−を表す。Ｒは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ基を、Ｒ０は−ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＮＨＡｃ基を表す。］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする自己免疫疾患の予防・治療剤である。また、本発明は上記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする免疫抑制剤である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、グルコシダーゼ代謝、酸・塩基に安定で、且つ室温で長期保存できるα−Ｃ、Ｎ、Ｓ−グルコシド結合を有する。これらの化合物は、例えば次に示す化合物である。
【００１１】
（１）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキサコサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−ノナデカン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド
（２）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキサコサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−１’−（Ｅ／Ｚ）−ノナデカン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド
（３）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ペンタコサン  スルホニルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−ノナデカン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド
（４）（５’Ｓ，６’Ｓ，７’Ｒ）−６’，７’−ジヒドロキシ−５’−Ｎ−（ヘキサコサノイルアミノ）−（Ｅ／Ｚ）−ヘニコス−３’−エニル  α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド
（５）（５’Ｓ，６’Ｓ，７’Ｒ）−６’，７’−ジヒドロキシ−５’−Ｎ−（テトラコサノイルアミノ）−（Ｅ／Ｚ）−ヘニコス−３’−エニル  α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド
（６）（５’Ｓ，６’Ｓ，７’Ｒ）−６’，７’−ジヒドロキシ−５’−Ｎ−（ヘキサコサノイルアミノ）−ヘニコサン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド
【００１２】
（７）（５’Ｓ，６’Ｓ，７’Ｒ）−６’，７’−ジヒドロキシ−５’−Ｎ−（テトラコサノイルアミノ）−ヘニコサン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド
（８）（２’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｒ）−３’，４’−ジヒドロキシ−２’−Ｎ−（ヘキサコサノイルアミノ）−オクタデカン−１’−チオ−イル−α−Ｓ−Ｄ−ガラクトピラノシド
（９）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキサコサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−ノナデカン−α−Ｃ−Ｄ−（６−Ｏ−スルホン酸）−ガラクトピラノシド
（１０）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキサコサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−ノナデカン−α−Ｃ−Ｄ−（６−Ｏ−メチレン  カルボン酸）−ガラクトピラノシド
（１１）（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキサコサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−ノナデカン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクツロン酸
【００１３】
自己免疫疾患とは、自己に対する免疫寛容の破綻により、自己組織が傷害される疾患である。ここで言う自己免疫疾患は、例えば全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節痛、リウマチ、膠原病、シェーグレン症候群、尋常性白斑、バーチャット病、アトピー、糸球体腎炎、全身性強皮症、脳脊髄炎、多発性硬化症、喘息、臓器移植、アルツハイマー、肝炎、乾癬、ぶどう膜炎、関節炎、心筋炎、円形性脱毛症、敗血症、悪性貧血などである。自己免疫疾患の治療には、過剰な免疫反応を抑制する目的で免疫抑制剤が用いられる。本発明で用いる上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩（糖脂質誘導体）は、自己免疫疾患の予防又は治療に有効な免疫抑制剤として使用できる。
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容し得る塩は、１種又は２種以上を有効成分として、ヒト又は哺乳動物に投与することができる。また、本発明の化合物は、そのままで或いは公知の製剤技術により、注射剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ、ドライシロップ、リポゾーム製剤などに製剤化することができる。具体的な投与量、投与回数は化合物の種類、患者の症状、年齢、体重等により適量が決定されるが、１日の投与量は１μｇ〜１ｇである。
【００１５】
以下に薬理試験例を示す。以下の薬理試験例は、本発明の自己免疫疾患の予防・治療剤の効果を、代表的な自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、脳脊髄炎について実験モデルを用いて評価したものある。
また、薬理試験には（３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３’−Ｎ−ヘキサコサノイルアミノ−４’，５’−ジヒドロキシ−ノナデカン−α−Ｃ−Ｄ−ガラクトピラノシド〔以下、単に「α−Ｃ−ＧａｌＣｅｒ」と称す〕、及び（２’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｒ）−３’，４’−ジヒドロキシ−２’−Ｎ−（ヘキサコサノイルアミノ）−オクタデカン−１’−チオ−イル−α−Ｓ−Ｄ−ガラクトピラノシド〔以下、単に「α−Ｓ−ＧａｌＣｅｒ」と称す〕を用いた。
上記のα−Ｃ−ＧａｌＣｅｒは、次式の工程で製造した。
【００１６】
【化４】
2004217601.tif 000004
【００１７】
すなわち、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）とをウィテッヒ反応させて化合物（Ｃ）を得た。得られた化合物（Ｃ）に対し水素気流下パラジウム−炭素を作用させて二重結合部の還元と脱Ｂｎ基反応を同時に行いα−Ｃ−ＧａｌＣｅｒを得た。
また、上記のα−Ｓ−ＧａｌＣｅｒは、次式の工程で製造した。
【００１８】
【化５】
2004217601.tif 000005
【００１９】
すなわち、化合物（Ｄ）と化合物（Ｅ）とを塩基存在下で反応させて化合物（Ｆ）を得た。得られた化合物（Ｆ）に対し、酸触媒存在下、水素気流下パラジウム−炭素を作用させて、Ｂｎ基とＢｏｃ基を同時に脱保護した後、更に塩基を作用させて脱Ａｃ化させて化合物（Ｇ）を得た。化合物（Ｇ）と化合物（Ｈ）とを縮合剤により縮合させてα−Ｓ−ＧａｌＣｅｒを得た。
【００２０】
薬理試験例１：全身性エリテマトーデスモデル動物ＭＲＬ  ｌｐｒ／ｌｐｒマウスに対する作用
全身性エリテマトーデスのモデルとして、ＭＲＬ  ｌｐｒ／ｌｐｒマウスを用い、リンパ腫脹を指標にして、本発明の自己免疫疾患の予防・治療剤の自己免疫疾患抑制作用を評価した。
メスのＭＲＬ  ｌｐｒ／ｌｐｒマウスを１群１０匹として用いた。１１週齢から、溶媒（１０％ジメチルスルフォキシド及び４０％ポリエチレングリコール＃４００含有生理食塩水）にα−Ｃ−ＧａｌＣｅｒ又はα−Ｓ−ＧａｌＣｅｒを溶解して、１００μｇ／体重ｋｇの割合で１週間に２回（火曜日と金曜日）、２１日間腹腔内投与した。また、対照には同量の上記溶媒を投与した。投与開始後、１週間に２回腋窩部リンパ節を触診し、リンパ節腫脹進展を経時的に観察した。なお、リンパ節の腫脹の程度は、０、１、２、３の４段階のスコア−化によって評価し、左右腋窩部のスコア−の合計をリンパ節腫脹インデックスとして示した。
【００２１】
各群のリンパ腫脹インデックスの経時変化を図１に示した。溶媒投与群では投与開始直後から経時的にリンパ節が腫脹した。α−Ｃ−ＧａｌＣｅｒ投与群及びα−Ｓ−ＧａｌＣｅｒ投与群は、溶媒投与群に比し腫脹が抑制された。この結果より、α−Ｃ−ＧａｌＣｅｒ及びα−Ｓ−ＧａｌＣｅｒはＭＲＬ  ｌｐｒ／ｌｐｒのリンパ節腫脹を抑制することが判明した。自己免疫異常動物であるＭＲＬ  ｌｐｒ／ｌｐｒマウスは、ヒト全身性エリテマトーデスのモデル動物である（Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２８，  １５５８−，１９９６）ことから、α−Ｃ−ＧａｌＣｅｒ及びα−Ｓ−ＧａｌＣｅｒは全身性エリテマトーデスの治療に有効であると考えられる。
【００２２】
薬理試験例２：デキストラン硫酸ナトリウムＤＳＳ誘発潰瘍性大腸炎に対する作用
潰瘍性大腸炎のモデルとして、４％  ＤＳＳ飲水投与による大腸炎モデルを用い、生存率及び体重変化を指標にして、本発明の自己免疫疾患の予防・治療剤の自己免疫疾患抑制作用を評価した。
ＣＤＦ１マウスを１群１０匹として用いた。６週齢から飲料水に４％（Ｗ／Ｖ）となるようにＤＳＳを溶解して自由摂水させた。４％ＤＳＳ溶液を与え始めた翌日から１週間に２回、上記の薬理試験例１で用いた溶媒又はα−Ｃ−ＧａｌＣｅｒ又はα−Ｓ−ＧａｌＣｅｒを、１００μｇ／体重ｋｇの割合で腹腔内投与し、２８日後までの生存率を観察した。
【００２３】
各群の生存率の経時推移を図２に示した。α−Ｃ−ＧａｌＣｅｒ投与群及びα−Ｓ−ＧａｌＣｅｒ投与群では、無処置群に比べ、有意な生存期間の延長が認められた。デキストラン硫酸ナトリウム誘発潰瘍性大腸炎モデルはヒト潰瘍性大腸炎のモデルとして汎用されている（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０９，１３４４−，１９９５）。従って、α−Ｃ−ＧａｌＣｅｒ及びα−Ｓ−ＧａｌＣｅｒは潰瘍性大腸炎の治療に有効であると考えられる。
【００２４】
薬理試験例３：多発性硬化症モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎に対する作用
多発性硬化症のモデルとして、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルマウスの生存率及び体重変化を指標にして、本発明の自己免疫疾患の予防・治療剤の自己免疫疾患抑制作用を評価した。
ＳＪＬマウス（日本ＳＬＣ（株））を１群１０匹として用いた。６週齢でミエリン塩基性タンパク質２００μｇと結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉ）Ｈ３７Ｒａを不完全フロイントアジュバントに加えてエマルジョンを作製し、第０日目と第７日目に各マウスに皮下注射することで免疫した。さらに、第０日目と第２日目に５００ｎｇの百日咳毒素（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ  ｔｏｘｉｎ）を腹腔内投与して、マウスに自己免疫性脳脊髄炎を誘導した。溶媒又はα−Ｓ−ＧａｌＣｅｒを、１００μｇ／体重ｋｇの割合で１週間に２回腹腔内投与し、各マウスの発症の程度を毎日観察した。
【００２５】
溶媒投与群においては１０例中４例の発症が認められたが、α−Ｓ−ＧａｌＣｅｒ処置群では１０例中で１例発症したのみであった。α−Ｓ−ＧａｌＣｅｒは、マウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症を抑制することが判明した。このモデルはヒト多発性硬化症のモデルである（Ａｃａｄｅｎｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，１，１−，１９９４）。従って、多発性硬化症の治療に有効であることを示す。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の自己免疫疾患の予防・治療剤又は免疫抑制剤は、優れた自己免疫疾患の抑制作用又は免疫抑制作用を有し、またグルコシダーゼ代謝、酸・塩基に安定で、且つ室温で長期保存できる利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】腋窩部リンパ節腫脹インデックスの経時変化
【図２】潰瘍性大腸炎モデルにおける生存率の経時変化
【図１】
2004217601.tif 000008
【図２】
2004217601.tif 000009