(57)【要約】【課題】  アグリカナーゼ阻害作用又はＭＭＰ−１３阻害作用を有し、変形性関節炎、慢性関節リウマチ等の治療薬として有用な化合物の提供。【解決手段】  一般式（１）    【化１】2004217654.tif 000113〔式中、Ｒ1及びＲ2はＨ等；Ｒ3及びＲ4は水素原子等；Ｒ5は、Ｒ6或いはＲ3及びＲ4と一緒になって、    【化２】2004217654.tif 000114（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ17は水素原子等）等；Ｒ7は水素原子等；Ｒ21は水素原子等；Ａはアルキレン基等；環Ｂはアリール基等；ｍは１等；ｎは０等〕で示される縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004217654.tif 000102
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) Ｃ1-6アルキル基、
(5) Ｃ1-6アルコキシ基、
(6) ハロＣ1-6アルキル基、
(7) ハロＣ1-6アルコキシ基
又は
(8) −（ＣＨ2）ｐ−Ｘ−（ＣＨ2）ｑ−Ａ1
（式中、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０又は１乃至４の整数を示し、
Ｘは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ22）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ22）−、−Ｎ（Ｒ22）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ22）−、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ22）ＣＯＮ（Ｒ23）−、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ２Ｎ（Ｒ23）−、−ＯＣＯＮ（Ｒ22）−又は−Ｎ（Ｒ22）ＣＯＯ−を示し、
ここでＲ22及びＲ23は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、置換されてもよいヘテロ環基又は置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示し、
ｒは、０又は１乃至２の整数を示し、
Ａ1は、置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、置換されてもよいヘテロ環基又は置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示す）を示し；
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、アミド基、置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、置換されてもよいヘテロ環基又は置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示す場合か、又はＲ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する場合か、或いはＲ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成する場合、Ｒ5はＲ6と一緒になって、
【化２】
2004217654.tif 000103
（式中、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基、
(8) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(10) 置換されてもよいヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子
又は
(2)Ｃ1-6アルキル基を示すか、或いは、
結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成してもよく、
Ｒ12は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基、
(8) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(10) 置換されてもよいヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ13は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) 水酸基、
(4) Ｃ1-6アルコキシ基、
(5) −Ｎ（Ｒ26）（Ｒ27）、
(6) −Ｎ（Ｒ28）−ＣＯ−Ｒ29、
(7) −Ｎ（Ｒ28）−ＳＯ２−Ｒ29
又は
(8) −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ28、
を示し、
ここでＲ26及びＲ27は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基
又は
(7) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示し、
Ｒ28及びＲ29は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基、
(8) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(10) 置換されてもよいヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ17は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基又はアミノ基で置換されてもよい）、
(4) ハロＣ1-6アルキル基、
(5) Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基
又は
(6) Ｃ1-6アルコキシ基を示す）を形成し；
Ｒ3及びＲ4が、Ｒ5と一緒になって、
【化３】
2004217654.tif 000104
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ17は上記と同義である）を形成する場合、Ｒ6は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ7は、
(1) −ＯＲ14基（式中、Ｒ14は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す）、
(2) −Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）基（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す）
又は
(3) ヒドロキシアミノ基を示し；
Ｒ21は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基、
(8) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(10) 置換されてもよいヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基を示し；
Ａは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又はＣ2-6アルキニレン基を示し；
環Ｂは、
(1) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(2) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(3) 置換されてもよいヘテロ環基
又は
(4) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示し；
ｍは、１、２又は３を示し；
ｎは、０、１、２又は３を示す〕
で示される縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) Ｃ1-6アルキル基、
(5) ハロＣ1-6アルキル基、
(6) Ｃ1-6アルコキシ基、
(7) ハロＣ1-6アルコキシ基、
(8) 置換されてもよいＣ6-14アリール基、
(9) 置換されてもよいＣ6-14アリールオキシ基、
(10) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(11) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルコキシ基、
(12) 置換されてもよいＣ6-14アリールオキシＣ1-6アルキル基、
(13) 置換されてもよいヘテロ環基、
(14) 置換されてもよいヘテロ環オキシ基、
(15) 置換されてもよい縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルコキシ基
又は
(16) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基を示し；
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す場合か、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成する場合、Ｒ5はＲ6と一緒になって、
【化４】
2004217654.tif 000105
（式中、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基、
(3) 置換されもよいＣ6-14アリール基、
(4) 置換されもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(5) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(6) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基、
(7) 置換されてもよいヘテロ環基、
(8) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基
又は
(9) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示し、
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子
又は
(2) Ｃ1-6アルキル基を示すか、或いは結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成してもよく、
Ｒ12は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ6-14アリール基、
(5) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基
又は
(8) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ13は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) 水酸基、
(4) Ｃ1-6アルコキシ基
又は
(5) −Ｎ（Ｒ26）（Ｒ27）［ここでＲ26及びＲ27は、上記と同義である］を示し、
Ｒ17は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基又はアミノ基で置換されてもよい）、
(4) ハロＣ1-6アルキル基、
(5) Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基
又は
(6) Ｃ1-6アルコキシ基を示す）を形成し；
Ｒ3及びＲ4が、Ｒ5と一緒になって、
【化５】
2004217654.tif 000106
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は上記と同義である）を形成する場合、Ｒ6は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
環Ｂは、
(1) Ｃ6-14アリール基、
(2) Ｃ3-7シクロアルキル基
(3) Ｃ3-10シクロアルケニル基
(4) 縮合Ｃ6-14炭化水素環基
又は
(5) ヘテロ環基を示す、
請求項１記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) Ｃ1-6アルキル基、
(5) Ｃ1-6アルコキシ基、
(6) 置換されてもよいＣ6-14アリール基、
(7) 置換されてもよいＣ6-14アリールオキシ基、
(8) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(9) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルコキシ基、
(10) 置換されてもよいヘテロ環基
又は
(11) 置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し；
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す場合、Ｒ5はＲ6と一緒になって、
【化６】
2004217654.tif 000107
（式中、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) 置換されてもよいＣ6-14アリール基、
(4) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(5) 置換されてもよいヘテロ環基、
(6) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基
又は
(7) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子
又は
(2) Ｃ1-6アルキル基を示すか、或いは
結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成してもよく、
Ｒ12は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) 置換されてもよいＣ6-14アリール基、
(4) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(5) 置換されてもよいヘテロ環基、
(6) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基
又は
(7) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ13は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) 水酸基
又は
(4) Ｃ1-6アルコキシ基を示す）を形成し；
Ｒ3及びＲ4が、Ｒ5と一緒になって、
【化７】
2004217654.tif 000108
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は上記と同義である）を形成する場合、Ｒ6は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ21は、水素原子を示し；
環Ｂは、
(1) Ｃ6-14アリール基、
(2) Ｃ3-7シクロアルキル基、
(3) Ｃ3-10シクロアルケニル基
又は
(4) ヘテロ環基を示す、
請求項２記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ｒ5がＲ6と一緒になって、
【化８】
2004217654.tif 000109
（式中、Ｒ8及びＲ9は請求項１と同義である）である、請求項１乃至３のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項５】
一般式（１）において、
Ｒ5がＲ6と一緒になって、
【化９】
2004217654.tif 000110
（式中、Ｒ8は請求項１と同義である）を形成する、請求項１又は２記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項６】
一般式（１）において、
Ｒ5がＲ6と一緒になって、
【化１０】
2004217654.tif 000111
（式中、Ｒ12及びＲ17は請求項１と同義である）を形成する、請求項１又は２記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項７】
一般式（１）において、
Ｒ3及びＲ4がＲ5と一緒になって、
【化１１】
2004217654.tif 000112
（式中、Ｒ8及びＲ9は請求項１と同義である）を形成する、請求項１乃至３のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項８】
一般式（１）において、Ｒ7が−ＯＲ14基（式中、Ｒ14は請求項１と同義である）又はヒドロキシアミノ基である、請求項１乃至７のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項９】
ｍが１である、請求項１乃至８のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項１乃至９のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ1が−（ＣＨ2）ｐ−Ｘ−（ＣＨ2）ｑ−Ａ1（式中、各記号は請求項１と同義である）であり、Ｒ2が水素原子である、請求項１乃至１０のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１２】
ｐ及びｑが、それぞれ独立して０又は１であり、Ｘが単結合又は−Ｏ−である、請求項１１記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ7が水酸基である、請求項１乃至１２のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ7がヒドロキシアミノ基である、請求項１乃至１２のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１５】
以下の群から選択される請求項１記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩：
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-シクロヘキシル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェネチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-(ビフェニル-4-スルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-7,7-ジメチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロ-ベンジル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-3-オキソ-5-(4-メチル-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-ペンチル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[2-(4'-ビフェニル-4-イル)-エタンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-(ビフェニル-3-スルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-(ビフェニル-2-スルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-3-オキソ-5-(3-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(ビフェニル-4-スルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2,5-ジクロロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
3-オキソ-5-(3-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-[4-(2-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ナフタレン-1-イル-3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2-シアノ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-ベンジル-5-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(2-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-3-オキソ-5-[4-(2-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(4-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-3-オキソ-5-[4-(4-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ナフタレン-1-イル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-[4-(2-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-5-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-7,7-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,5-ジメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-ベンジル-3-オキソ-5-[4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-1,2,5-トリアザ-アズレン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-(2,5-ジクロロ-フェニル)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジル-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
3-オキソ-5-(4-フェネチル-ベンゼンスルホニル)-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-シクロヘキシル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(3-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,3-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-7,7-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-(3-クロロ-フェニル)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-シクロヘキシル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-シクロヘキシルメチル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,3-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
3-オキソ-5-(4-フェノキシメチル-ベンゼンスルホニル)-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(4-ヘプチル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2-エチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-エチル-ブチル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,3-ジメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,5-ジメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-シクロペンチル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(2-メチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(3-メチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,5-ジメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-(4-シクロヘキシルメトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(3-メチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-エチル-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-(3-クロロ-フェニル)-5-[4-(2,5-ジメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-(3-クロロ-フェニル)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-(3-クロロ-フェニル)-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-シクロペンチル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
2-シクロペンチル-5-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-シクロペンチル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-シクロペンチル-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-シクロペンチル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-シクロブチル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-シクロプロピル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-(3-クロロ-フェニル)-5-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(Ｓ)-2-シクロペンチル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-ピリジン-2-イル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-ピリジン-2-イル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(4Ｒ)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-インダン-1-イル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-キノリン-2-イル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-tert-ブチル-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-1,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-イソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-7,7-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロヘキサン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロプロパン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロブタン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[4'-テトラヒドロピラン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロプロパン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロヘキサン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-tert-ブチル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロブタン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-7,7-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[4'-テトラヒドロピラン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-エチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(3aR*,4R*)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(3aR,4R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(3aR*,4R*)-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-エチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(3aR*,4R*)-3a-エチル-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド、
(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸、
(3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸、
(3aR*,4R*)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸、
(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-エチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸、
(3aR*,4R*)-5-(4'-クロロ-ビフェニル-4-スルホニル)-3a-エチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸、
(3aR*,4R*)-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸、
(3aR*,4R*)-3a-エチル-3-オキソ-2-フェニル-5-([1,1';4',1'']テルフェニル-4-スルホニル)-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸、
(3aR*,4R*)-5-[5-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-2-スルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸及び
(3aR*,4R*)-5-(7-ブロモ-9H-フルオレン-2-スルホニル)-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩、及び医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有するアグリカナーゼ阻害剤。
【請求項１８】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有するＭＭＰ−１３阻害剤。
【請求項１９】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する変形性関節炎の予防又は治療薬。
【請求項２０】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防又は治療薬。
【請求項２１】
アグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する変形性関節炎の予防又は治療薬。
【請求項２２】
ＭＭＰ−１３阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する変形性関節炎の予防又は治療薬。
【請求項２３】
アグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防又は治療薬。
【請求項２４】
ＭＭＰ−１３阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防又は治療薬。
【請求項２５】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、アグリカナーゼ阻害方法。
【請求項２６】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、ＭＭＰ−１３阻害方法。
【請求項２７】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、変形性関節炎の予防又は治療方法。
【請求項２８】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、慢性関節リウマチの予防又は治療方法。
【請求項２９】
アグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、変形性関節炎の予防又は治療方法。
【請求項３０】
ＭＭＰ−１３阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、変形性関節炎の予防又は治療方法。
【請求項３１】
アグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、慢性関節リウマチの予防又は治療方法。
【請求項３２】
ＭＭＰ−１３阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、慢性関節リウマチの予防又は治療方法。
【請求項３３】
他の変形性関節炎治療薬との併用のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項３４】
他の慢性関節リウマチ治療薬との併用のための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と、他の変形性関節炎治療薬を併用することを特徴とする、請求項２７記載の変形性関節炎の予防又は治療方法。
【請求項３６】
請求項１乃至１５のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と、他の慢性関節リウマチ治療薬を併用することを特徴とする、請求項２８記載の慢性関節リウマチの予防又は治療方法。
【請求項３７】
請求項１６記載の医薬組成物と、該医薬組成物を変形性関節炎の予防又は治療用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
【請求項３８】
請求項１６記載の医薬組成物と、該医薬組成物を慢性関節リウマチの予防又は治療用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な縮合Ｎ含有へテロ環化合物に関するものであり、更に詳しくはアグリカナーゼ（Aggrecanase）阻害活性又はＭＭＰ−１３阻害活性を有する縮合Ｎ含有へテロ環化合物又はその医薬上許容し得る塩、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アグリカンは軟骨中の主要なプロテオグリカンで、そのコアタンパクのプロテアーゼによる分解が慢性関節リウマチや変形性関節症のような関節軟骨破壊を伴う関節疾患の初期徴候の一つである。軟骨破壊につながるこの分解のプロセスでは、軟骨表面のアグリカンの消失にはじまり、ＩＩ型コラーゲン線維の分解へと続く。このアグリカンの分解に関与する酵素としては、Ａｓｎ３４１−Ｐｈｅ３４２を切断するＭＭＰｓ（Matrix metalloproteinases）とＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４を切断するアグリカナーゼの存在が知られており、両者共に触媒活性中心に亜鉛を有する金属プロテアーゼである。後者は１９９９年になって、ＡＤＡＭＴＳ（ADisintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs）であることが確定された。ＡＤＡＭＴＳは１〜１３までが同定されているが、ＡＤＡＭＴＳ  ４，５がアグリカナーゼ−１と−２に相当する。従来、ＭＭＰが軟骨破壊の中心であると考えられていたが、変形性関節炎（ＯＡ）患者の関節中に認められるアグリカン断片は、アグリカナーゼによって切断された断片の検出が顕著であるという研究報告が多く、アグリカナーゼは病態において重要な悪性因子であると考えられる。
【０００３】
現在、ＯＡの治療には、保存的治療と外科的治療がある。保存的療法には、リスクファクターを軽減するための減量、運動療法、理学療法、薬物療法（抗炎症剤の投与）、温熱などがある。これら療法の過程で、関節の動きをなめらかにするためにヒアルロン酸を関節に注入するといった方法が一般的に行われている。
【０００４】
しかし、薬物療法や理学療法などの保存的治療で改善が困難な場合、外科的治療を行うことになる。これには、いくつか種類があるが、関節が高度に変形し、且つ痛みが強い場合には、最終的に人口関節を埋め込むなどの関節形成術を行うことになる。しかし、人工関節は、１５年から２０年程しか持たなく、その後の患者のＱＯＬ（Quality of Life）は低下する。
【０００５】
現在、ＯＡの治療領域には原因となる軟骨破壊を抑制する薬剤は存在しない。保存的治療で改善が認められない場合は、軟骨破壊が進行し、外科的治療を考慮する必要が生じることになる。従って、外科的治療に至る前に軟骨破壊を阻止することは重要であり、その破壊に関与するアグリカナーゼを阻害する薬剤は十分に軟骨破壊抑制作用を有する抗ＯＡ薬として位置付けられ、外科的治療を必要としないことで患者のＱＯＬ上昇に期待される。
【０００６】
アグリカナーゼ阻害剤の開発としては、ＤｕＰｏｎｔ（特許文献１：国際公開第９９／０９００号パンフレット）、Ｐｆｉｚｅｒ（特許文献２：特開２００１−１１４７６５号公報）等での報告があるが、一般的に経口吸収性に乏しいという問題点が懸念されている。
【０００７】
また、開発されているＭＭＰ阻害剤の中には、非選択的コラゲナーゼ阻害による全身的な結合組織毒性を生ずる化合物があり、その原因は、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）による正常結合組織コラーゲンのターンオーバー抑制が原因であることが提唱されている。このように従来の開発品は、効果や副作用の発現という面では十分満足できるものではなかった。
【０００８】
本発明化合物は、経口吸収性を改善し、且つ強いアグリカナーゼ阻害活性を有している。更にＭＭＰ−１の阻害作用を持たない一方で、アグリカナーゼ阻害作用のみならずＭＭＰ−１３といった関節破壊に関与する他のＭＭＰの選択的な阻害作用も有していることから、副作用を発症することなく関節症進行を抑制することが期待される。
【０００９】
更には、神経膠腫（glioma）がアグリカナーゼを発現していることから、アグリカナーゼもＭＭＰと同様に腫瘍細胞の転移や組織浸潤に関わっていることが示唆されており、ＭＭＰ阻害剤が抗転移薬として開発されている現状を考えると、アグリカナーゼとＭＭＰの阻害作用を合わせ持つ本発明化合物は、より有効性の高い制癌剤として期待される。
【００１０】
また、骨代謝においては、ＭＭＰは骨基質の分解を制御し、骨吸収において重要な役割を担っている。呼吸器疾患においては、肺構造の破壊、リモデリングの過程で重要な役割を果たしているのはプロテアーゼであり、その構築成分である細胞外マトリックス（ＥＣＭ）をその基質とするＭＭＰは重要な因子であると考えられている。したがって、ＭＭＰ阻害作用を有する本発明化合物は、ＭＭＰが関わる骨吸収疾患や肺疾患に応用できると考えられる。
【００１１】
最近、アグリカナーゼを阻害することでＯＡ、慢性関節リウマチ等の疾患の治療を行うことを目的とした化合物について種々の報告がなされている。
【００１２】
例えば、特許文献３：特開２００２−２８４６８６号公報にはＭＭＰ−１３阻害作用、アグリカナーゼ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。しかしながら、同公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００１３】
また、特許文献２：特開２００１−１１４７６５号公報には、一般式
【００１４】
【化１】
2004217654.tif 000002
【００１５】
［式中、Ｘは、炭素又は窒素であり；Ｒ1及びＲ2は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれ、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つはメチルであり；Ｒ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、及びメチルからなる群から独立して選ばれるか、又はＲ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成してもよく；Ｒ5及びＲ6は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、及びエチルからなる群から独立して選ばれ；ただし、Ｘが炭素の場合、Ｒ7及びＲ8はどちらも水素で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つはヒドロキシであり；Ｘが炭素でＲ5がパラ−ハロの場合、Ｒ6、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一つは水素ではなく；Ｘが窒素の場合、Ｒ8は存在せず、Ｒ7は水素又は式：
【００１６】
【化２】
2004217654.tif 000003
【００１７】
の基（式中、Ｙは−ＣＨ2−ＮＨ2又は−ＮＨ−ＣＨ3）であり；Ｘが窒素でＲ7が水素の場合、Ｒ3及びＲ4は一緒になってカルボニル基を形成する］で表されるヒドロキサム酸誘導体が、アグリカナーゼ阻害作用を有するとして開示されている。しかしながら、同公報の化合物は、置換基を有するピペリジン環又はピペラジン環を骨格構造とするものであり、本発明化合物のごとき縮合へテロ環構造を有する化合物の開示もそれを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００１８】
特許文献４：国際公開第０１／７０２６９号パンフレットには、一般式
【００１９】
【化３】
2004217654.tif 000004
【００２０】
〔式中、Ａｒ1は、下式（Ａ）〜（Ｃ）
【００２１】
【化４】
2004217654.tif 000005
【００２２】
より選択されるいずれかの環状構造を表し、ここでＡｒ2は窒素原子１〜２個を包含することもある６員芳香環を、Ｄ1は−（ＣＨ2）ｎ−（ｎは１〜３の整数）、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−又は−ＮＲ4−（Ｒ4は水素原子、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基又はＣ1〜Ｃ8アシル基を示す）を表し、Ｄ2は−（ＣＨ）−或いは窒素原子を表し、Ｒ2及びＲ3は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基等を表し；Ｒ1は水素原子又はメチル基を表し；Ｗは−ＳＯ2−等を表し；Ｘは置換されてもよいベンゼン環又は酸素原子１個、硫黄原子１個若しくは窒素原子１〜２個を含む５又は６員複素芳香環を表す〕で表されるヒドロキサム誘導体が記載されている。しかしながら、同公報には、本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示はなく、それを示唆する旨の記載も見当たらない。また、同公報の化合物は、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子の可溶化酵素の阻害剤として有用なものであり、アグリカナーゼ阻害剤としての有用性についての開示は勿論、それを示唆する記載も見当たらない。
【特許文献１】国際公開第９９／０９００号パンフレット
【特許文献２】特開２００１−１１４７６５号公報
【特許文献３】特開２００２−２８４６８６号公報
【特許文献４】国際公開第０１／７０２６９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、優れたアグリカナーゼ阻害作用又はＭＭＰ−１３阻害作用を有し、変形性関節炎の予防又は治療薬、慢性関節リウマチの予防又は治療薬、関節損傷、反応性関節炎、癌、喘息、アレルギー性反応、慢性肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺感染症、間質性肺炎、骨吸収疾患等の疾患の予防又は治療薬として有用な化合物を提供することである。
また、本発明の目的は、アグリカナーゼ阻害剤、ＭＭＰ−１３阻害剤、変形性関節炎の予防又は治療薬及び慢性関節リウマチの予防又は治療薬を提供することである。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で示される縮合Ｎ含有へテロ環化合物が優れたアグリカナーゼ阻害作用又はＭＭＰ−１３阻害作用を有し、アグリカナーゼ阻害剤、又はＭＭＰ−１３阻害剤、変形性関節炎の予防又は治療薬及び慢性関節リウマチの予防又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は下記［１］乃至［３８］に示す化合物及びその医薬用途に関する。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  一般式（１）
【００２５】
【化５】
2004217654.tif 000006
【００２６】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) Ｃ1-6アルキル基、
(5) Ｃ1-6アルコキシ基、
(6) ハロＣ1-6アルキル基、
(7) ハロＣ1-6アルコキシ基
又は
(8) −（ＣＨ2）ｐ−Ｘ−（ＣＨ2）ｑ−Ａ1
（式中、ｐ及びｑは、同一又は異なって、０又は１乃至４の整数を示し、
Ｘは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ22）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ22）−、−Ｎ（Ｒ22）ＣＯ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ22）−、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ22）ＣＯＮ（Ｒ23）−、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ２Ｎ（Ｒ23）−、−ＯＣＯＮ（Ｒ22）−又は−Ｎ（Ｒ22）ＣＯＯ−を示し、
ここでＲ22及びＲ23は同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、置換されてもよいヘテロ環基又は置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示し、
ｒは、０又は１乃至２の整数を示し、
Ａ1は、置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、置換されてもよいヘテロ環基又は置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示す）を示し；
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、アミド基、置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、置換されてもよいヘテロ環基又は置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示す場合か、又はＲ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する場合か、或いはＲ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成する場合、Ｒ5はＲ6と一緒になって、
【００２７】
【化６】
2004217654.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基、
(8) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(10) 置換されてもよいヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子
又は
(2)Ｃ1-6アルキル基を示すか、或いは、
結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成してもよく、
Ｒ12は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基、
(8) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(10) 置換されてもよいヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ13は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) 水酸基、
(4) Ｃ1-6アルコキシ基、
(5) −Ｎ（Ｒ26）（Ｒ27）、
(6) −Ｎ（Ｒ28）−ＣＯ−Ｒ29、
(7) −Ｎ（Ｒ28）−ＳＯ２−Ｒ29、
又は
(8) −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ28、
を示し、
ここでＲ26及びＲ27は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基
又は
(7) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示し、
Ｒ28及びＲ29は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基、
(8) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(10) 置換されてもよいヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ17は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基又はアミノ基で置換されてもよい）、
(4) ハロＣ1-6アルキル基、
(5) Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、
又は
(6) Ｃ1-6アルコキシ基を示す）を形成し；
Ｒ3及びＲ4が、Ｒ5と一緒になって、
【００２９】
【化７】
2004217654.tif 000008
【００３０】
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ17は上記と同義である）を形成する場合、Ｒ6は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ7は、
(1) −ＯＲ14基（式中、Ｒ14は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す）、
(2) −Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）基（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す）
又は
(3) ヒドロキシアミノ基を示し；
Ｒ21は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(5) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基、
(8) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(9) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基、
(10) 置換されてもよいヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基
又は
(11) 置換されてもよい縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基を示し；
Ａは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又はＣ2-6アルキニレン基を示し；
環Ｂは、
(1) 置換されてもよいＣ3-14炭化水素環基、
(2) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
(3) 置換されてもよいヘテロ環基
又は
(4) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示し；
ｍは、１、２又は３を示し；
ｎは、０、１、２又は３を示す〕
で示される縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩〔以下、「化合物（１）」とも称する〕。
［２］  一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) Ｃ1-6アルキル基、
(5) ハロＣ1-6アルキル基、
(6) Ｃ1-6アルコキシ基、
(7) ハロＣ1-6アルコキシ基、
(8) 置換されてもよいＣ6-14アリール基、
(9) 置換されてもよいＣ6-14アリールオキシ基、
(10) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(11) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルコキシ基、
(12) 置換されてもよいＣ6-14アリールオキシＣ1-6アルキル基、
(13) 置換されてもよいヘテロ環基、
(14) 置換されてもよいヘテロ環オキシ基、
(15) 置換されてもよい縮合ヘテロ環Ｃ1-6アルコキシ基
又は
(16) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基を示し；
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す場合か、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基又はヘテロ環基を形成する場合、Ｒ5はＲ6と一緒になって、
【００３１】
【化８】
2004217654.tif 000009
【００３２】
（式中、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基、
(3) 置換されもよいＣ6-14アリール基、
(4) 置換されもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(5) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(6) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基、
(7) 置換されてもよいヘテロ環基、
(8) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基
又は
(9) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基を示し、
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子
又は
(2) Ｃ1-6アルキル基を示すか、或いは結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成してもよく、
Ｒ12は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基、
(3) ハロＣ1-6アルキル基、
(4) 置換されてもよいＣ6-14アリール基、
(5) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基
又は
(8) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ13は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) 水酸基、
(4) Ｃ1-6アルコキシ基
又は
(5) −Ｎ（Ｒ26）（Ｒ27）［ここでＲ26及びＲ27は、上記と同義である］を示し、
Ｒ17は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、水酸基又はアミノ基で置換されてもよい）、
(4) ハロＣ1-6アルキル基、
(5) Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基
又は
(6) Ｃ1-6アルコキシ基を示す）を形成し；
Ｒ3及びＲ4が、Ｒ5と一緒になって、
【００３３】
【化９】
2004217654.tif 000010
【００３４】
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は上記と同義である）を形成する場合、Ｒ6は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
環Ｂは、
(1) Ｃ6-14アリール基、
(2) Ｃ3-7シクロアルキル基
(3) Ｃ3-10シクロアルケニル基
(4) 縮合Ｃ6-14炭化水素環基、
又は
(5) ヘテロ環基を示す、
上記［１］記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［３］  一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) Ｃ1-6アルキル基、
(5) Ｃ1-6アルコキシ基、
(6) 置換されてもよいＣ6-14アリール基、
(7) 置換されてもよいＣ6-14アリールオキシ基、
(8) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(9) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルコキシ基、
(10) 置換されてもよいヘテロ環基
又は
(11) 置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し；
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す場合、Ｒ5はＲ6と一緒になって、
【００３５】
【化１０】
2004217654.tif 000011
【００３６】
（式中、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) 置換されてもよいＣ6-14アリール基、
(4) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(5) 置換されてもよいヘテロ環基、
(6) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基
又は
(7) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
又は
(2) Ｃ1-6アルキル基を示すか、或いは
結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成してもよく、
Ｒ12は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) 置換されてもよいＣ6-14アリール基、
(4) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基、
(5) 置換されてもよいヘテロ環基、
(6) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基
又は
(7) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ13は、
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-6アルキル基、
(3) 水酸基
又は
(4) Ｃ1-6アルコキシ基を示す）を形成し；
Ｒ3及びＲ4が、Ｒ5と一緒になって、
【００３７】
【化１１】
2004217654.tif 000012
【００３８】
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は上記と同義である）を形成する場合、Ｒ6は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒ21は、水素原子を示し；
環Ｂは、
(1) Ｃ6-14アリール基、
(2) Ｃ3-7シクロアルキル基、
(3) Ｃ3-10シクロアルケニル基
又は
(4) ヘテロ環基を示す、
上記［２］記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［４］  一般式（１）において、
Ｒ5がＲ6と一緒になって、
【００３９】
【化１２】
2004217654.tif 000013
【００４０】
（式中、Ｒ8及びＲ9は上記［１］と同義である）である、上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［５］  一般式（１）において、
Ｒ5がＲ6と一緒になって、
【００４１】
【化１３】
2004217654.tif 000014
【００４２】
（式中、Ｒ8は上記［１］と同義である）を形成する、上記［１］又は［２］記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［６］  一般式（１）において、
Ｒ5がＲ6と一緒になって、
【００４３】
【化１４】
2004217654.tif 000015
【００４４】
（式中、Ｒ12及びＲ17は上記［１］と同義である）を形成する、上記［１］又は［２］記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［７］  一般式（１）において、
Ｒ3及びＲ4がＲ5と一緒になって、
【００４５】
【化１５】
2004217654.tif 000016
【００４６】
（式中、Ｒ8及びＲ9は上記［１］と同義である）を形成する、上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［８］  一般式（１）において、Ｒ7が−ＯＲ14基（式中、Ｒ14は上記［１］と同義である）又はヒドロキシアミノ基である、上記［１］乃至［７］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［９］  ｍが１である、上記［１］乃至［８］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１０］  ｎが０である、上記［１］乃至［９］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１１］  Ｒ1が−（ＣＨ2）ｐ−Ｘ−（ＣＨ2）ｑ−Ａ1（式中、各記号は上記［１］と同義である）であり、Ｒ2が水素原子である、上記［１］乃至［１０］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１２］  ｐ及びｑが、それぞれ独立して０又は１であり、Ｘが単結合又は−Ｏ−である、上記［１１］記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１３］  Ｒ7が水酸基である、上記［１］乃至［１２］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１４］  Ｒ7がヒドロキシアミノ基である、上記［１］乃至［１２］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１５］  以下の群から選択される上記［１］記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩：
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-1）、
(R)-2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-2）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-3）、
2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-4）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-5）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-6）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-7）、
2-シクロヘキシル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-8）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-9）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェネチル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-10）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-11）、
2-ベンジル-3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-12）、
2-ベンジル-5-(ビフェニル-4-スルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-13）、
2-ベンジル-5-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-14）、
2-ベンジル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-15）、
2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-7,7-ジメチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-16）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロ-ベンジル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-17）、
2-ベンジル-3-オキソ-5-(4-メチル-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-18）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-ペンチル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-19）、
5-[2-(4'-ビフェニル-4-イル)-エタンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-20）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-21）、
5-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-22）、
2-ベンジル-5-(ビフェニル-3-スルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-23）、
2-ベンジル-5-(ビフェニル-2-スルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-24）、
2-ベンジル-3-オキソ-5-(3-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-25）、
3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-26）、
5-(ビフェニル-4-スルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-27）、
2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-メトキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-28）、
2-ベンジル-5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-29）、
5-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-30）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-31）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2,5-ジクロロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-32）、
3-オキソ-5-(3-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-33）、
2-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-34）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-35）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-36）、
2-ベンジル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-37）、
5-(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-38）、
2-(3-クロロ-フェニル)-3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-39）、
2-ベンジル-5-[4-(2-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-40）、
2-ベンジル-5-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-41）、
2-ベンジル-5-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-42）、
5-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-43）、
2-ナフタレン-1-イル-3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-44）、
5-[4-(2-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-45）、
5-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-46）、
5-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-47）、
5-[4-(2-シアノ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-48）、
2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-49）、
(R)-2-ベンジル-5-[4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-50）、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(2-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-51）、
2-ベンジル-3-オキソ-5-[4-(2-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-52）、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(4-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-53）、
2-ベンジル-3-オキソ-5-[4-(4-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-54）、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-55）、
2-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-5-(4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-56）、
5-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-57）、
5-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-58）、
5-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-59）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ナフタレン-1-イル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-60）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-61）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-62）、
5-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-63）、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-64）、
5-[4-(2-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-65）、
5-[4-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-66）、
2-ベンジル-5-[4-(2-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-67）、
2-ベンジル-5-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-68）、
5-[4-(2-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-69）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-70）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-7,7-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-71）、
5-[4-(2,5-ジメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-72）、
2-ベンジル-3-オキソ-5-[4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-73）、
5-[4-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-74）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-75）、
5-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-76）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-77）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロ-1,2,5-トリアザ-アズレン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-78）、
2-(2,5-ジクロロ-フェニル)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-79）、
5-(4-ベンジル-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-80）、
3-オキソ-5-(4-フェネチル-ベンゼンスルホニル)-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-81）、
5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-シクロヘキシル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-82）、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(3-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-83）、
5-[4-(3,5-ジメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-84）、
5-[4-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-85）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-86）、
5-[4-(2,3-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-87）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-7,7-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-88）、
5-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-89）、
5-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-90）、
5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-91）、
2-(3-クロロ-フェニル)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-92）、
2-シクロヘキシル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-93）、
2-シクロヘキシルメチル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-94）、
5-[4-(2,3-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-95）、
5-[4-(2,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-96）、
3-オキソ-5-(4-フェノキシメチル-ベンゼンスルホニル)-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-97）、
2-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-98）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-99）、
3-オキソ-2-フェニル-5-[4-(2,4,5-トリフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-100）、
5-[4-(3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-101）、
5-[4-(2-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-102）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(4-ヘプチル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-103）、
5-[4-(2-エチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-104）、
5-[4-(6-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-105）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-エチル-ブチル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-106）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-107）、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-108）、
5-[4-(4-フルオロ-2-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-109）、
5-[4-(2,3-ジメチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-110）、
5-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-111）、
5-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-112）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-113）、
5-[4-(2,5-ジメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-114）、
2-シクロペンチル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-115）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-116）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(2-メチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-117）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(3-メチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-118）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-119）、
5-[4-(2,5-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-120）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-121）、
5-[4-(2,5-ジメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-122）、
5-(4-シクロヘキシルメトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-123）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(3-メチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-124）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-125）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(2-エチル-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-126）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-127）、
2-(3-クロロ-フェニル)-5-[4-(2,5-ジメチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-128）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-129）、
2-(3-クロロ-フェニル)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-130）、
2-(3-クロロ-フェニル)-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-131）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-132）、
2-シクロペンチル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-133）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3-メトキシ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-134）、
2-シクロペンチル-5-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-135）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-136）、
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-137）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-138）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-139）、
(R)-5-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-140）、
5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-141）、
(R)-5-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-142）、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-143）、
(R)-2-シクロペンチル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-144）、
(R)-2-シクロペンチル-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-145）、
(R)-2-シクロペンチル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-146）、
(R)-2-シクロブチル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-147）、
(R)-2-シクロプロピル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-148）、
(R)-2-(3-クロロ-フェニル)-5-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-149）、
(Ｓ)-2-シクロペンチル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-150）、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-ピリジン-2-イル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-151）、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-ピリジン-2-イル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-152）、
(4Ｒ)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-インダン-1-イル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-153）、
(R)-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-154）、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-キノリン-2-イル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-155）、
(R)-2-tert-ブチル-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-156）、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-1,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-イソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-157）、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-7,7-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-158）、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロヘキサン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-159）、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロプロパン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-160）、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロブタン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-161）、
(R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[4'-テトラヒドロピラン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-162）、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロプロパン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-163）、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロヘキサン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-164）、
(R)-2-tert-ブチル-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-165）、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[シクロブタン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-166）、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-7,7-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-167）、
(R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-スピロ[4'-テトラヒドロピラン-7,1'-(3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)]-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例1-168）、
(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例2-1）、
(R)-2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例2-2）、
(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例2-3）、
(R)-2-ベンジル-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例2-4）、
(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例2-5）、
(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-オキソ-2-フェニル-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例2-6）、
(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例2-7）、
(3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例3-1）、
(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例3-2）、
(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-エチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例3-3）、
(3aR*,4R*)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例3-4）、
(3aR,4R)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例3-5）、
(3aR*,4R*)-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例3-6）、
(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-エチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例3-7）、
(3aR*,4R*)-3a-エチル-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例3-8）、
(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（実施例3-9）、
(3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（実施例3-10）、
(3aR*,4R*)-5-[4-(3-メトキシ-5-メチル-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（実施例3-11）、
(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-エチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（実施例3-12）、
(3aR*,4R*)-5-(4'-クロロ-ビフェニル-4-スルホニル)-3a-エチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（実施例3-13）、
(3aR*,4R*)-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（実施例3-14）、
(3aR*,4R*)-3a-エチル-3-オキソ-2-フェニル-5-([1,1';4',1'']テルフェニル-4-スルホニル)-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（実施例3-15）、
(3aR*,4R*)-5-[5-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-2-スルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（実施例3-16）及び
(3aR*,4R*)-5-(7-ブロモ-9H-フルオレン-2-スルホニル)-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（実施例3-17）。
［１６］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩、及び医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物。
［１７］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有するアグリカナーゼ阻害剤。
［１８］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有するＭＭＰ−１３阻害剤。
［１９］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する変形性関節炎の予防又は治療薬。
［２０］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防又は治療薬。
［２１］  アグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する変形性関節炎の予防又は治療薬。
［２２］  ＭＭＰ−１３阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する変形性関節炎の予防又は治療薬。
［２３］  アグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防又は治療薬。
［２４］  ＭＭＰ−１３阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防又は治療薬。
［２５］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、アグリカナーゼ阻害方法。
［２６］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、ＭＭＰ−１３阻害方法。
［２７］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、変形性関節炎の予防又は治療方法。
［２８］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、慢性関節リウマチの予防又は治療方法。
［２９］  アグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、変形性関節炎の予防又は治療方法。
［３０］  ＭＭＰ−１３阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、変形性関節炎の予防又は治療方法。
［３１］  アグリカナーゼ阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、慢性関節リウマチの予防又は治療方法。
［３２］  ＭＭＰ−１３阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、慢性関節リウマチの予防又は治療方法。
［３３］  他の変形性関節炎治療薬との併用のための上記［１６］記載の医薬組成物。
［３４］  他の慢性関節リウマチ治療薬との併用のための上記［１６］記載の医薬組成物。
［３５］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と、他の変形性関節炎治療薬を併用することを特徴とする、上記［２７］記載の変形性関節炎の予防又は治療方法。
［３６］  上記［１］乃至［１５］のいずれかに記載の縮合Ｎ含有へテロ環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と、他の慢性関節リウマチ治療薬を併用することを特徴とする、上記［２８］記載の慢性関節リウマチの予防又は治療方法。
［３７］  上記［１６］記載の医薬組成物と、該医薬組成物を変形性関節炎の予防又は治療用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
［３８］  上記［１６］記載の医薬組成物と、該医薬組成物を慢性関節リウマチの予防又は治療用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
【発明の効果】
【００４７】
本発明によれば、変形性関節炎（ＯＡ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、関節損傷、反応性関節炎、癌、喘息、アレルギー性反応、慢性肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺感染症、間質性肺炎、骨吸収疾患等のアグリカナーゼ又はＭＭＰ−１３の介在する疾患の予防又は治療薬として有用な化合物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、次の通りである。
本明細書において、「Ｃ1-6」は炭素数が１乃至６個であることを示す。
本明細書において、「単結合」とは、直接的な接続を意味し、例えば−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ａ１において、Ｘが「単結合」であるとき、−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ａ１であることを意味する。
【００４９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
Ｒ1、Ｒ2において好ましくはフッ素原子である。
【００５０】
「Ｃ1−10アルキル基」とは、炭素数１乃至１０の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
Ｒ9において好ましくはメチル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基である。
【００５１】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16において好ましくはメチル基であり、Ｒ8において好ましくはメチル基、ブチル基であり、Ｒ17において好ましくはメチル基、エチル基である。
【００５２】
「ハロＣ1-6アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ1-6アルキル基」が上記定義の「ハロゲン原子」で置換されたものであり、具体的には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、１，２−ジクロロメチル基、２，２−ジクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロＣ1-4アルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基である。
【００５３】
「Ｃ1-6アルキレン基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を表し、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、特に好ましくはメチレン基、エチレン基である。
Ａにおいて好ましくはエチレン基である。
【００５４】
「Ｃ2-6アルケニレン基」とは、上記「Ｃ1-6アルキレン基」の「Ｃ2-6アルキレン基」の任意の位置に二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭素数２乃至６のアルケニレン基である。二重結合の位置及び数は特に限定されない。具体的にはエテニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基等が挙げられる。好ましくは炭素数２乃至４の直鎖又は分岐鎖アルケニレン基であり、特に好ましくはエテニレン基である。
Ａにおいて好ましくはエテニレン基である。
【００５５】
「Ｃ2-6アルキニレン基」とは、上記「Ｃ1-6アルキレン基」の「Ｃ2-6アルキレン基」の任意の位置に三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭素数２乃至６のアルキニレン基である。三重結合の位置及び数は特に限定されない。好ましくは炭素数２乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキニレン基であり、特に好ましくはエチニレン基である。
Ａにおいて好ましくはエチニレン基である。
【００５６】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を表し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基である。
Ｒ1、Ｒ2において好ましくはメトキシ基、ブトキシ基であり、Ｒ13において好ましくはメトキシ基である。
【００５７】
「ハロＣ1-6アルコキシ基」とは、上記定義の「Ｃ1-6アルコキシ基」が上記定義の「ハロゲン原子」で置換されたものであり、具体的には、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、クロロメトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。好ましくはそのアルコキシ部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であるハロＣ1-4アルコキシ基である。
【００５８】
「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ1-6アルキル基」が上記定義の「Ｃ1-6アルコキシ基」で置換されたものであり、具体的には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチル、ｓｅｃ−ブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル、ブトキシプロピル、ｓｅｃ−ブトキシプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシプロピル等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるＣ1-6アルコキシＣ1-4アルキル基である。
【００５９】
「Ｃ3-14炭化水素環基」とは、炭素数３乃至１４の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基であり、例えば、Ｃ6-14アリール基、Ｃ3−7シクロアルキル基、Ｃ3−10シクロアルケニル基が挙げられる。
【００６０】
「Ｃ6-14アリール基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基を表し、具体的にはフェニル基、ナフチル基、ビフェニリル基（例、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基等）、アントリル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基、ナフチル基、ビフェニリル基であり、より好ましくはフェニル基である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ12において好ましくはフェニル基であり、Ｒ9において好ましくはフェニル基、ナフチル基であり、環Ｂにおいて好ましくはフェニル基、ビフェニリル基である。
【００６１】
「Ｃ3-7シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基である。好ましくは炭素数５乃至７のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロヘキシル基である。
Ｒ8、Ｒ12、Ａ1において好ましくはシクロヘキシル基であり、Ｒ9において好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００６２】
「Ｃ3-10シクロアルケニル基」とは、炭素数３乃至１０のシクロアルケニル基であり、具体的には２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。好ましくは炭素数５乃至７のシクロアルケニル基であり、特に好ましくは２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルである。
【００６３】
「Ｃ3-14炭化水素環−オキシ基」とは、「炭化水素環」部分として前記定義の「Ｃ3-14炭化水素環基」を有する炭化水素環オキシ基であり、例えば、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ基及びＣ3-10シクロアルケニルオキシ基が挙げられる。
【００６４】
「Ｃ3-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基」とは、「炭化水素環」部分として前記定義の「Ｃ3-14炭化水素環基」を有し、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルキル基」を有する炭化水素環アルキル基であり、例えば、Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基及びＣ3-10シクロアルケニルＣ1-6アルキル基が挙げられる。
【００６５】
「Ｃ6-14アリールオキシ基」とは、「アリール」部分として前記定義の「Ｃ6-14アリール基」を有するアリールオキシ基であり、具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニリルオキシ基（例、２−ビフェニリルオキシ基、３−ビフェニリルオキシ基、４−ビフェニリルオキシ基）、アントリルオキシ基等が挙げられる。好ましくはフェノキシ基、ビフェニリルオキシ基であり、より好ましくはフェノキシ基である。
Ｒ1、Ｒ2において好ましくはフェノキシ基である。
【００６６】
「Ｃ6-14アリールオキシＣ1-6アルキル基」とは、「アリール」部分として前記定義の「Ｃ6-14アリール基」を有し、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルキル基」を有するアリールオキシアルキル基であり、具体的にはフェノキシメチル基、ナフチルオキシメチル基、ビフェニリルオキシメチル基（例、２−ビフェニリルオキシメチル基、３−ビフェニリルオキシメチル基、４−ビフェニリルオキシメチル基）、アントリルオキシメチル基等が挙げられる。好ましくはフェノキシメチル基である。
【００６７】
「Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基」とは、「アリール」部分として前記定義の「Ｃ6-14アリール基」を、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルキル基」を有するアラルキル基であり、具体的にはベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基等が挙げられる。好ましくはＣ6-14アリールＣ1-4アルキル基であり、特に好ましくはベンジル基、フェネチル基である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9において好ましくはベンジル基、フェネチル基であり、Ｒ12において好ましくはベンジル基である。
【００６８】
「Ｃ6-14アリールＣ1-6アルコキシ基」とは、「アリール」部分として前記定義の「Ｃ6-14アリール基」を、「アルコキシ」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルコキシ基」を有するアラルキルオキシ基であり、具体的にはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基等が挙げられる。好ましくはＣ6-14アリールＣ1-4アルコキシ基であり、特に好ましくはベンジルオキシ基である。
Ｒ1、Ｒ2において好ましくはベンジルオキシ基である。
【００６９】
「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基」とは、「シクロアルキル」部分として前記定義の「Ｃ3-7シクロアルキル基」を有し、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルキル基」を有するシクロアルキルアルキル基であり、具体的には、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロブチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−シクロヘプチルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、４−シクロヘキシルブチル基等が挙げられる。好ましくはＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基であり、より好ましくはＣ5-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基であり、特に好ましくは、シクロヘキシルメチル基である。
Ｒ9において好ましくはシクロヘキシルメチル基である。
【００７０】
「縮合Ｃ6-14炭化水素環基」とは、上記定義のＣ3-14炭化水素環同士が縮合した、炭素数６乃至１４個の飽和又は不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の縮合炭化水素環基である。具体的には、インデニル基、インダニル基、１，４−ジヒドロナフチル基、フルオレニル基、９−オキソ−フルオレニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基とその他の環の縮合環であり、例えば、インダニル基、フルオレニル基、９−オキソ−フルオレニル基等が挙げられる。
Ｒ9において好ましくは、インダニル基であり、環Ｂにおいて好ましくはフルオレニル基である。
【００７１】
「縮合Ｃ6-14炭化水素環−オキシ基」とは、「縮合炭化水素環」部分として前記定義の「縮合Ｃ6-14炭化水素環基」を有する縮合炭化水素環オキシ基である。
【００７２】
「縮合Ｃ6-14炭化水素環−Ｃ1-6アルキル基」とは、「縮合炭化水素環」部分として前記定義の「縮合Ｃ6-14炭化水素環基」を有し、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルキル基」を有する縮合炭化水素環アルキル基である。
【００７３】
「ヘテロ環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１乃至４個のヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環の５員乃至７員のヘテロ環を意味する。
【００７４】
「飽和の単環であるヘテロ環基」としては、ピロリジニル基（例、ピロリジン−２−イル基等）、２−オキソ−ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基（例、テトラヒドロフラン−２−イル基等）、テトラヒドロチエニル基（例、テトラヒドロチオフェン−２−イル基等）、イミダゾリジニル基（例、イミダゾリジン−１−イル基等）、２−オキソ−イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基（例、ピラゾリジン−２−イル基等）、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基（例、オキサゾリジン−２−イル基等）、２−オキソ−オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基（例、チアゾリジン−２−イル基等）、２−オキソ−チアゾリジニル基、ピペリジニル基（例、ピペリジン−２−イル基等）、２−オキソピペリジニル基、ピペラジニル基（例、ピペラジン−２−イル基等）、２，５−ジオキソピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、３−オキソテトラヒドロピリダジニル基、２−オキソテトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基（例、テトラヒドロピラン−３−イル基等）、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基（例、ジオキサン−２−イル基等）、モルホリニル基（例、モルホリン−２−イル基等）、３−オキソモルホリニル基、チオモルホリニル基、３−オキソチオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基、２−オキソ−１，３−オキサジナニル基、２−オキソ−１，３−チアジナニル基、
【００７５】
【化１６】
2004217654.tif 000017
【００７６】
等が挙げられる。
好ましくは、テトラヒドロピラニル基が挙げられる。
【００７７】
「不飽和の単環であるヘテロ環基」としては、ピロリル基（例、ピロール−１−イル基等）、１，５−ジヒドロ−２−オキソピロリル基、フリル基（例、フラン−２−イル基等）、チエニル基（例、チオフェン−２−イル基等）、イミダゾリル基（例、イミダゾール−１−イル基等）、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、１，３−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基（例、ピラゾール−１−イル基等）、オキサゾリル基（例、オキサゾール−２−イル基等）、２−オキソ−オキサゾリル基、イソオキサゾリル基（例、イソオキサゾール−３−イル基等）、チアゾリル基（例、チアゾール−２−イル基等）、２−オキソチアゾリル基、イソチアゾリル基（例、イソチアゾール−３−イル基等）、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、３−オキソ−１，４−オキサジニル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル基、ピリジル−４−イル等）、２−オキソピリジル基、ピリミジニル基（例、ピリミジン−２−イル基等）、２−オキソピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基（例、ピリダジン−３−イル基等）、３−オキソピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基（２−オキサゾリニル基、３−オキサゾリニル基、４−オキサゾリニル基）、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基等が挙げられる。
好ましくは不飽和の５乃至７員のヘテロ環基であり、特に好ましくはチエニル基、ピリジル基である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9において好ましくはピリジル基であり、環Ｂにおいて好ましくはチエニル基である。
【００７８】
「ヘテロ環オキシ基」とは、「ヘテロ環」部分として前記定義の「ヘテロ環基」を有するヘテロ環オキシ基であり、具体的にはフリルオキシ基（例、フラン−２−イルオキシ基等）、チエニルオキシ基（例、チオフェン−２−イルオキシ基等）、ピロリルオキシ基（例、ピロール−１−イルオキシ基等）、オキサゾリルオキシ基（例、オキサゾール−２−イルオキシ基等）、イソオキサゾリルオキシ基（例、イソオキサゾール−３−イルオキシ基等）、チアゾリルオキシ基（例、チアゾール−２−イルオキシ基等）、イソチアゾリルオキシ基（例、イソチアゾール−３−イルオキシ基等）、イミダゾリルオキシ基（例、イミダゾール−１−イルオキシ基等）、ピラゾリルオキシ基（例、ピラゾール−１−イルオキシ基等）、ピリジルオキシ基（例、ピリジン−４−イルオキシ基等）、ピリダジニルオキシ基（例、ピリダジン−３−イルオキシ基等）、ピリミジニルオキシ基（例、ピリミジン−２−イルオキシ基等）、ピラジニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基（例、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ基等）、テトラヒドロチエニルオキシ基（例、テトラヒドロチオフェン−２−イルオキシ基等）、ピロリジニルオキシ基（例、ピロリジン−２−イルオキシ基等）、ピラゾリジニルオキシ基（例、ピラゾリジン−２−イルオキシ基等）、イミダゾリジニルオキシ基（例、イミダゾリジン−１−イルオキシ基等）、オキサゾリジニルオキシ基（例、オキサゾリジン−２−イルオキシ基等）、チアゾリジニルオキシ基（例、チアゾリジン−２−イルオキシ基等）、テトラヒドロピラニルオキシ基（例、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基等）、ジオキサニルオキシ基（例、ジオキサン−２−イルオキシ基等）、ピペリジニルオキシ基（例、ピペリジン−２−イルオキシ基等）、ピペラジニルオキシ基（例、ピペラジン−２−イルオキシ基等）、モルホリニルオキシ基（例、モルホリン−２−イルオキシ基等）等が挙げられる。好ましくはピリジルオキシ基であり、より好ましくはピリジン−４−イルオキシ基である。
Ｒ1、Ｒ2において好ましくはピリジン−４−イルオキシ基である。
【００７９】
「ヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基」とは、「ヘテロ環」部分として前記定義の「ヘテロ環基」を有し、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルキル基」を有するヘテロ環アルキル基である。
【００８０】
「縮合へテロ環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１乃至４個のヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の６乃至１４員の飽和又は不飽和の縮合ヘテロ環を意味し、上記定義の飽和又は不飽和のヘテロ環と、上記定義のＣ3-14炭化水素環との縮合環であっても、上記定義の飽和又は不飽和のヘテロ環同士の縮合環であってもよい。具体的には、インドリル基、イソインドリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、２，３−ジヒドロイソインドリル基、１，３−ジヒドロ−２−オキソイソインドリル基、２，３−ジヒドロ−１−オキソイソインドリル基、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイソチアゾリル基、２−オキソベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ジベンゾチオフェニル基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル基、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、２−オキソベンゾオキサゾリル基、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾオキサゾリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、カルバゾリル基、プリル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル基、４，５，６，７−テトラヒドロイソインドリル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、３，４−メチレンジオキシピリジル基、４，５−エチレンジオキシピリミジニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、１，２，４−ベンゾトリアジニル基、６，７−ジヒドロピリンジニル基、６，７−ジヒドロシクロペンタピラジニル基、６，７−ジヒドロシクロペンタピリダジニル基、６，７−ジヒドロシクロペンタピリミジニル基、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾアゼピニル基、
【００８１】
【化１７】
2004217654.tif 000018
【００８２】
等が挙げられる。
Ａ1において好ましくは１，３−ベンゾジオキソリル基である。
【００８３】
「縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルキル基」とは、「縮合ヘテロ環」部分として前記定義の「縮合ヘテロ環基」を有し、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルキル基」を有する縮合ヘテロ環アルキル基である。
【００８４】
「縮合ヘテロ環−Ｃ1-6アルコキシ基」とは、「縮合ヘテロ環」部分として前記定義の「縮合ヘテロ環基」を有し、「アルコキシ」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルコキシ基」を有する縮合ヘテロ環アルコキシ基である。例えば、１，３−ベンゾジオキソリルメトキシ基等が挙げられる。
【００８５】
上記「Ｃ3-14炭化水素環基」、「Ｃ6-14アリール基」、「Ｃ3-7シクロアルキル基」、「縮合Ｃ6-14炭化水素環基」、「ヘテロ環基」及び「縮合ヘテロ環基」（それらを部分として含有する基も含む）は、以下の群から選択される１乃至５個（好ましくは１乃至３個）の置換基で置換されていてもよい。
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ1-4アルキル基、
(d) ハロＣ1-4アルキル基、
(e) Ｃ1-4アルコキシ基、
(f) 水酸基、
(g) アミノ基、
(h) Ｃ1-6アルキルアミノ基、
(i) ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基、
(j) カルボキシル基
及び
(k) Ｃ2-7アルコキシカルボキシル基。
上記置換基のなかでも
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ1-4アルキル基、
(iv) ハロＣ1-4アルキル基、
及び
(v) Ｃ1-4アルコキシ基が好ましい。
【００８６】
上記置換されてもよい基の置換基である「ハロゲン原子」は、上記定義の「ハロゲン原子」が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
【００８７】
上記置換されてもよい基の置換基である「Ｃ1-4アルキル基」は、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、好ましくはメチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００８８】
上記置換されてもよい基の置換基である「ハロＣ1-4アルキル基」は、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基が上記定義の「ハロゲン原子」で置換されたハロアルキル基であり、具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、１，２−ジクロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル等が挙げられ、好ましくはトリフルオロエチル基である。
【００８９】
上記置換されてもよい基の置換基である「Ｃ1-4アルコキシ基」は、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基である。
【００９０】
上記置換されてもよい基の置換基である「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐鎖アルキル基で一置換されたアミノ基であり、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはＣ1-4アルキルアミノ基である。
【００９１】
上記置換されてもよい基の置換基である「ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐鎖アルキル基で二置換されたアミノ基であり、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ基である。
【００９２】
上記置換されてもよい基の置換基である「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはＣ2-5アルコキシカルボニル基である。
【００９３】
一般式（１）において、好ましい置換基は次のとおりである。
Ｒ1及びＲ2は、好ましくは一方が水酸基、ハロゲン原子（例、臭素原子）、Ｃ1−6アルキル基（例、メチル基）、Ｃ1−6アルコキシ基（例、メトキシ、ブトキシ基）又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ａ１（式中、各記号は上記と同義である）であり、他方が水素原子又ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり、より好ましくは一方が−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ａ１であり、他方が水素原子である。
【００９４】
上記−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ａ１において、ｐ及びｑは、それぞれ独立して０又は１が好ましい。
Ｘとしては、単結合又は−Ｏ−が好ましい。
【００９５】
Ａ１としては、
(1) 置換されてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル基）、
(2) 置換されてもよいヘテロ環基、
(3) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基（例、１，３−ベンゾジオキソリル基）
又は
(4) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基）
が好ましい。
【００９６】
Ａ１の置換基としては、
(i) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(iv) ハロＣ1-4アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
又は
(v) Ｃ1-4アルコキシ基（例、メトキシ）
が好ましく、また、置換基の数は、１乃至３個が好ましい。
【００９７】
上記−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ａ１として好ましくは、
(1) 置換されてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル基）、
(2) 置換されてもよいＣ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ基）、
(3) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基（例、ベンジル基）、
(4) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルコキシ基（例、ベンジルオキシ基）、
(5) 置換されてもよいＣ6-14アリールオキシＣ1-6アルキル基（例、フェノキシメチル基）、
(6) 置換されてもよいヘテロ環基、
(7) 置換されてもよいヘテロ環オキシ基（例、ピリジルオキシ基）
(8) 置換されてもよい縮合ヘテロ環Ｃ1-6アルコキシ基（例、１，３−ベンゾジオキソリルメトキシ基）
及び
(9) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基（例、シクロヘキシルメトキシ基）
が挙げられ、その置換基として好ましくは
(i) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(iv) ハロＣ1-4アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
及び
(v) Ｃ1-4アルコキシ基（例、メトキシ）
が挙げられる。また、置換基の数は、好ましくは１乃至３個である。
【００９８】
好ましい−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）ｑ−Ａ１として具体的には、
(1) 少なくとも１個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル、４−クロロフェニル等）；
(2) ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ハロＣ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基からなる群から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよいＣ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシ、２−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、２，５−ジクロロフェノキシ、３，５−ジクロロフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、４−フルオロ−２−メチルフェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２−エチルフェノキシ、２，３−ジメチルフェノキシ、３，５−ジメチルフェノキシ、３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ、２−メトキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、３−メトキシ−５−メチルフェノキシ、２−トリフルオロメチルフェノキシ、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェノキシ等）；
(3) 置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基（例、ベンジル、フェネチル等）；
(4) ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、ハロＣ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基からなる群から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルコキシ基（例、ベンジルオキシ、２−クロロベンジルオキシ、２−フルオロベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、２，３−ジクロロベンジルオキシ、２，４−ジクロロベンジルオキシ、２，５−ジクロロベンジルオキシ、２，６−ジクロロベンジルオキシ、２，４−ジフルオロベンジルオキシ、２，５−ジフルオロベンジルオキシ、２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ、２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジルオキシ、２−メチルベンジルオキシ、３−メチルベンジルオキシ、４−メチルベンジルオキシ、２，５−ジメチルベンジルオキシ、２−トリフルオロメチルベンジルオキシ、２−シアノベンジルオキシ、２−メトキシベンジルオキシ、２，４，５−トリフルオロベンジルオキシ等）；
(5) 置換されてもよいＣ6-14アリールオキシＣ1-6アルキル基（例、フェノキシメチル基等）；
(6) 置換されてもよいヘテロ環オキシ基（例、ピリジン−４−イルオキシ等）；
(8) 少なくとも１個のハロゲン原子で置換されてもよい縮合ヘテロ環Ｃ1-6アルコキシ基（例、６−クロロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ等）；
及び
(9) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルコキシ基（例、シクロヘキシルメトキシ基）
が挙げられる。
【００９９】
Ｒ3及びＲ4は、好ましくはそれぞれ水素原子又はＣ1-6アルキル基（例、メチル）であるか、結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基）又はヘテロ環基（例、テトラヒドロピラニル基）を形成する。より好ましくはそれぞれ水素原子である。
【０１００】
Ｒ5がＲ6と一緒になって形成する基としては、好ましくは
【０１０１】
【化１８】
2004217654.tif 000019
【０１０２】
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12及びＲ17は前記と同義である）であり、より好ましくは
【０１０３】
【化１９】
2004217654.tif 000020
【０１０４】
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12及びＲ17は前記と同義である）である。
Ｒ3及びＲ4が、Ｒ5と一緒になって形成する基は、好ましくは
【０１０５】
【化２０】
2004217654.tif 000021
【０１０６】
（式中、Ｒ8及びＲ9は前記と同義である）である。
【０１０７】
Ｒ6は、好ましくは水素原子である。
Ｒ7は、好ましくは水酸基又はヒドロキシアミノ基である。
Ｒ8は、好ましくは水素原子又はＣ1-6アルキル基（例、メチル基、ブチル基）であり、より好ましくは水素原子である。
【０１０８】
Ｒ9は、好ましくは
(1) 水素原子、
(2) Ｃ1-10アルキル基（例、メチル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基）、
(3) 置換されもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル基）、
(4) 置換されもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基（例、ベンジル基）、
(5) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
(6) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基（例、シクロヘキシルメチル基）、
(7) 置換されてもよいヘテロ環基（例、ピリジル基）、
(8) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基（例、インダニル基）、
及び
(9) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基（例、キノリル基）が挙げられる。
上記Ｒ9の置換されてもよい基における置換基として好ましくは
(i) ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
(ii) Ｃ1-4アルキル基（例、メチル基、エチル基、tert−ブチル基）、
(iii) ハロＣ1-4アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、
及び
(iv) Ｃ1-4アルコキシ基（例、メトキシ基）、
が挙げられる。また、置換基の数は、好ましくは１乃至３個である。
【０１０９】
より好ましいＲ9としては、
(1) Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、ブチル、tert−ブチル、３−ペンチル、２−エチルブチル、４−ヘプチル等）；
(2) ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ハロＣ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基からなる群から選ばれる１又は２個の置換基で置換されもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−エチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、ナフタレン−１−イル等）；
(3) 少なくとも１個のハロゲン原子で置換されもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基（例、ベンジル、フェネチル、３−クロロベンジル等）；
(4) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）；
(5) 置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル基（例、シクロヘキシルメチル等）；
(6) 少なくとも１個のハロゲン原子で置換されてもよいヘテロ環基（例、ピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−２−イル等）；
(7) 置換されてもよい縮合Ｃ6-14炭化水素環基（例、インダン−１−イル等）；
及び
(8) 置換されてもよい縮合ヘテロ環基（例、キノリン−２−イル等）が挙げられる。
【０１１０】
Ｒ10及びＲ11は、好ましくは結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。
Ｒ12は、好ましくは置換されてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル基）、置換されてもよいＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基（例、ベンジル基）である。
Ｒ13は、好ましくはＣ1-6アルキル基（例、メチル基）又はＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ基）である。
Ｒ14は、好ましくは水素原子である。
Ｒ15及びＲ16は、好ましくはそれぞれ水素原子である。
Ｒ17は、好ましくはＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル等）である。
Ｒ21は、好ましくは水素原子である。
【０１１１】
Ａは、好ましくはＣ1-6アルキレン基（例、エチレン基）である。
環Ｂは、好ましくはＣ6-14アリール基（例、フェニル基等）、縮合Ｃ6-14炭化水素環基（例、フルオレニル基等）又はヘテロ環基（例、チエニル基等）である。環Ｂがフェニル基である場合、その置換位置は、３位及び４位が好ましく、４位が特に好ましい。環Ｂがフルオレニル基である場合、その置換位置は７位が好ましい。環Ｂがチエニル基である場合、その置換位置は５位が好ましい。
ｍは、好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
ｎは、好ましくは０又は２であり、より好ましくは０である。
【０１１２】
「医薬上許容し得る塩」とは、上記一般式（１）で示される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；又はメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基；又はリジン、ヒスチジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては各化合物の含水物或いは水和物及び溶媒和物も包含される。
また、上記一般式（１）で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
【０１１３】
なお、本発明においては一般式（１）で示される化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。
「プロドラッグ」とは、薬物分子を化学的に修飾した誘導体でそれ自体は生理活性を示さず、投与後体内で、もとの薬物分子に復元薬効を示すものをいう。本発明における「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下での分解によって、医薬的に活性を示す縮合Ｎ含有へテロ環化合物（１）の誘導体である。例えば、化合物の水酸基に対して、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ2−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ2−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ2−アリール、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ2−複素環、−ＣＯＮＨ−複素環（該アルキル、アルケニル、アリール、複素環はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ3Ｈ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ等で置換されてもよい。）や−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ2−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ2−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＰＯ3Ｈ2、糖類（例えばグルコース）、又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したもの；
化合物のアミノ基に対して、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ2−アルケニル、−ＣＯ2−アリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ2−複素環（該アルキル、アルケニル、アリール、複素環は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ3Ｈ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ等で置換されてもよい。）や−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ2−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ2−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＰＯ3Ｈ2、糖類（例えばグルコース）、又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したもの；あるいは
化合物のカルボキシ基に対して、アルコキシ基、アリールオキシ基（該アルコキシ基、アリールオキシ基はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ3Ｈ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ等で置換されてもよい。）やポリエチレングリコール残基、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、糖類（例えばグルコース）、又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したものが挙げられる。
これらのプロドラッグは当該分野で用いられている自体公知の手段、例えばエステル化、アシル化、アルコキシカルボニル化等により製造することができる。
【０１１４】
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。
【０１１５】
本発明化合物の投与量は年齢、体重、症状、治療すべき疾患、投与方法等により異なるが、通常、成人ひとり当たり、１回に１ｍｇ乃至１０００ｍｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。
【０１１６】
本発明の化合物（１）は、アグリカナーゼ阻害剤、ＭＭＰ−１３阻害剤、変形性関節炎（ＯＡ）の予防又は治療薬、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の予防又は治療薬、関節損傷、反応性関節炎、癌、喘息、アレルギー性反応、慢性肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺感染症、間質性肺炎、骨吸収疾患等のアグリカナーゼ又はＭＭＰ−１３の介在する疾患の予防又は治療薬として、哺乳動物（ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サル等）に投与することができる。
【０１１７】
本明細書において「予防」とは、例えば、疾患の再発及び疾患の発生を防ぐことの両方が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物（１）は、変形性関節炎の予防又は治療の目的で、他の変形性関節炎治療薬と共に哺乳動物に併用投与することができる。また、本発明の化合物（１）は、慢性関節リウマチの予防又は治療の目的で、他の慢性関節リウマチ治療薬と共に哺乳動物に併用投与することができる。
【０１１９】
併用投与の場合、本発明の化合物は、他の変形性関節炎治療薬又は他の慢性関節リウマチ治療薬（以下、併用医薬という）と同時に投与しても、時間間隔をおいて投与してもよい。併用投与の場合、本発明の化合物と併用医薬を含有する医薬組成物として投与することができる。又は、本発明の化合物を含有する医薬組成物と、併用医薬を含有する医薬組成物を、別々に投与してもよい。各医薬組成物の投与経路は同一であっても異なっていてもよい。
【０１２０】
併用投与の場合、本発明の化合物は、１回に１ｍｇ乃至１０００ｍｇの範囲の投与量で、１日１回乃至数回投与することができ、又は、より少ない投与量で投与してもよい。併用医薬は、それらが変形性関節炎の予防若しくは治療、又は慢性関節リウマチの予防若しくは治療に使用される場合の通常の投与量で投与することができ、又は、より少ない投与量で投与してもよい。
【０１２１】
また、本発明の化合物（１）のようなアグリカナーゼ阻害作用又はＭＭＰ−１３阻害作用を有する化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩は、変形性関節炎、慢性関節リウマチ等のアグリカナーゼ又はＭＭＰ−１３の介在する疾患の予防又は治療薬として使用することができる。
【０１２２】
また、本発明は、化合物（１）及び医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物と、該医薬組成物を変形性関節炎又は慢性関節リウマチの予防又は治療用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージを提供する。
【０１２３】
次に、本発明の化合物（１）の製造方法の一例を説明するが、本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、或いは組み合わせて行えばよい。
また、以下の製造方法の出発原料である化合物（２）［（２２）、（２２’）］、（３）、（６）［（２９）］、（１８）、（３４）及び（３５）は、市販されているか、或いは従来公知の方法により容易に合成することができるものである。
【０１２４】
〔製造方法１〕
【０１２５】
【化２１】
2004217654.tif 000022
【０１２６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｒ9、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎは前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子である。）
本製法はＲ5及びＲ6が一緒になって下記の場合の化合物（１）の製法である。
【０１２７】
【化２２】
2004217654.tif 000023
【０１２８】
工程１−１
一般式（２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下若しくは非存在下、一般式（３）で表される化合物と反応させることにより一般式（４）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシドである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノールである。
反応温度は、通常０℃乃至６０℃で、好ましくは室温である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間で、好ましくは２時間乃至２４時間である。
【０１２９】
工程１−２
一般的な還元反応である。一般式（４）で表される化合物を溶媒中、還元剤の存在下で反応させることにより一般式（５）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水である。
反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、本反応における好ましい還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。
反応温度は通常−３０℃乃至５０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常３０分間乃至２４時間で、好ましくは３時間乃至１２時間である。
【０１３０】
工程１−３
一般的なスルホンアミド化反応である。一般式（６）で表される化合物を溶媒中、アンモニア水を用いて反応させることにより、一般式（７）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は通常−３０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１４時間である。
【０１３１】
工程１−４
一般式（７）で表される化合物を溶媒中、２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチルと反応させることにより、一般式（８）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
反応温度は通常０℃乃至１００℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
また本反応は、２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸の代わりにメチルグリオキサレートを用いても同様な目的化合物（８）を得ることができる。
【０１３２】
工程１−５
一般的なハロ化反応である。一般式（８）で表される化合物を溶媒中、一般式（９）で表されるハロゲン化チオニル化合物と反応させることにより、一般式（１０）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジクロロメタン若しくは無溶媒である。
反応温度は通常０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至４０℃である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１０時間である。
【０１３３】
工程１−６
一般的なカップリング反応である。一般式（１０）で表される化合物を溶媒中、塩基若しくはルイス酸の存在下、一般式（５）で表される化合物と反応させることにより一般式（１１）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはＮ−メチルモルホリンである。
ルイス酸としては、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等である。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は通常０℃乃至６０℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１０時間である。
【０１３４】
工程１−７
一般的なメシル化反応である。一般式（１１）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、メシル化試薬を用いて反応させることにより一般式（１２）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いるメシル化試薬としては、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物等が挙げられ、好ましくは、塩化メタンスルホニルである。
反応温度は通常０℃乃至６０℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１０時間である。
【０１３５】
工程１−８
一般的な環化反応である。一般式（１２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより一般式（１３）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸セシウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンである。
反応温度は通常０℃乃至６０℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常２時間乃至４８時間で、好ましくは１０時間乃至２４時間である。
【０１３６】
工程１−９
一般的な加水分解反応である。一般式（１３）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより一般式（１４）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等の極性溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノールである。
反応温度は通常０℃乃至６０℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
【０１３７】
工程１−１０
一般的なアルキル化反応である。一般式（１４）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（１５）で表されるアルキル化試薬と反応させることにより、一般式（１６）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は通常０℃乃至６０℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１０時間である。
【０１３８】
工程１−１１
一般的な加水分解反応である。一般式（１６）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、一般式（１−ａａ）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水等の極性溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノールである。
反応温度は通常０℃乃至６０℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
尚、本反応で得られた化合物は単離することなく、次反応で用いることができる。
【０１３９】
工程１−１２
一般的なアミド化反応である。一般式（１−ａａ）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、縮合剤を用い、ヒドロキシアミン誘導体で反応させることにより目的化合物の一つである一般式（１−ａ）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはＮ−メチルモルホリンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；アセトニトリル等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
縮合剤としては、通常のペプチド縮合法（例えば、酸クロリド法、混合酸無水物法等）で用いる縮合剤でよく、そのなかでもクロロ炭酸エチルとＮ−メチルモルホリンとの組合せが好ましい。
反応に用いるヒドロキシアミン誘導体としては、例えばＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン等が挙げられる。
反応温度は通常０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至６０℃である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
【０１４０】
〔製造方法２〕
【０１４１】
【化２３】
2004217654.tif 000024
【０１４２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ａ、Ｂ、ｎは前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子である。）
本製法はＲ3及びＲ4とＲ5が一緒になって下記式であり、且つｍが０の場合の化合物（１）の製法である。
【０１４３】
【化２４】
2004217654.tif 000025
【０１４４】
工程２−１
一般式（１８）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、アクリル酸誘導体と反応させることにより一般式（１９）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いるアクリル酸誘導体としては、例えばアクリル酸メチル等が挙げられる。
反応温度は、通常−３０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間で、好ましくは２時間乃至２４時間である。
尚、化合物（１９）は単離することなく次反応に用いることもできる。
【０１４５】
工程２−２
一般的なｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化（以下Ｂｏｃ化）反応である。一般式（１９）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネイトと反応させることにより一般式（２０）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサン及び水の混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は通常−３０℃乃至６０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常５分間乃至６０時間で、好ましくは１０時間乃至５０時間である。
【０１４６】
工程２−３
一般的な環化反応である。一般式（２０）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、一般式（２１）で表される化合物を得ることができる。尚、本反応では、下記、位置異性体が得られる。
【０１４７】
【化２５】
2004217654.tif 000026
【０１４８】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン及びメタノールである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシドである。
反応温度は通常−３０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至６０℃である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
【０１４９】
工程２−４
一般的な環化反応である。一般式（２１）で表される化合物を溶媒中、一般式（２２）で表されるヒドラジン化合物と反応させることにより、一般式（２３）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノールである。
反応温度は通常８０℃乃至１５０℃で、好ましくは１００℃乃至１２０℃である。
反応時間は通常１０時間乃至４８時間で、好ましくは１２時間乃至２４時間である。
尚、本反応で得られた化合物（２２）は、単離することなく次反応で用いることができる。
【０１５０】
工程２−５
一般的なエステル化反応である。一般式（２３）で表される化合物を溶媒中、カルボン酸の活性化剤若しくは酸触媒を用いて反応させることにより、一般式（２４）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノールである。
カルボン酸の活性化剤としては、例えば塩化チオニル等が挙げられる。
酸触媒としては、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
反応温度は通常８０℃乃至１５０℃で、好ましくは１００℃乃至１２０℃である。
反応時間は通常１０時間乃至４８時間で、好ましくは１２時間乃至２４時間である。
尚、本反応で得られた化合物（２４）は、単離することなく次反応で用いることができる。
【０１５１】
工程２−６
一般的なＢｏｃ化反応である。一般式（２４）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いて反応させることにより、一般式（２５）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサン及び水の混合溶媒である。
反応温度は通常−３０℃乃至６０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常１時間乃至３６時間で、好ましくは２時間乃至２４時間である。
【０１５２】
工程２−７
一般式（２５）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（２６）で表される化合物と反応させることにより、一般式（２７）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は通常０℃乃至６０℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１０時間である。
【０１５３】
工程２−８
一般的な脱Ｂｏｃ化反応である。一般式（２７）で表される化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより一般式（２８）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンである。
反応に用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは塩酸である。
反応温度は通常−３０℃乃至６０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
尚、得られた化合物（２８）は単離することなく次反応で用いることができる。
【０１５４】
工程２−９
一般的なスルホニル化反応である。一般式（２８）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（２９）で表される化合物と反応させることにより、一般式（３０）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常−３０℃乃至６０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常２時間乃至２４時間で、好ましくは４時間乃至１２時間である。
【０１５５】
工程２−１０
一般的な加水分解反応である。一般式（３０）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、一般式（３１）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール及びテトラヒドロフランである。
反応温度は通常０℃乃至６０℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
尚、本反応で得られた化合物（３１）は単離することなく、次反応で用いることができる。
【０１５６】
工程２−１１
一般的なアミド化反応である。一般式（３１）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、縮合剤を用いて、一般式（３２）で表される化合物と反応させることにより、一般式（３３）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはＮ−メチルモルホリンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
縮合剤としては、通常のペプチド縮合法（例えば、酸クロリド法、混合酸無水物法等）で用いる縮合剤であればよく、その中でも、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物と１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩との組み合わせが好ましい。
反応温度は通常−３０℃乃至６０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
【０１５７】
工程２−１２
一般的な脱保護反応である。一般式（３３）で表される化合物を溶媒中、酸の存在下に反応させることにより、目的化合物の一つである、一般式（１−ｂ）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノールである。
反応に用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは塩酸である。
反応温度は通常−３０℃乃至６０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
【０１５８】
〔製造方法３〕
【０１５９】
【化２６】
2004217654.tif 000027
【０１６０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ４、Ｒ12、Ｒ１７、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ及びＸは前記と同義である。）
本製法はＲ5とＲ6が一緒になって下記式の場合の化合物（１）の製法である。
【０１６１】
【化２７】
2004217654.tif 000028
【０１６２】
工程３−１
一般式（３４）で表される化合物を、溶媒中、一般式（３５）で表される化合物と還元的アミノ化反応に付すことにより、一般式（３６）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。
反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、本反応における好ましい還元剤は、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。
反応温度は通常−３０℃乃至５０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常３０分間乃至２４時間で、好ましくは３時間乃至１２時間である。
尚、一般式（１）で表される化合物においてＲ３及びＲ４が水素原子である化合物を所望の場合は、工程２−１と同様にアクリル酸誘導体を用いればよい。
【０１６３】
工程３−２
製造方法２の工程２−２と同様にして、一般式（３６）で表される化合物から一般式（３７）で表される化合物を得ることができる。
【０１６４】
工程３−３
一般的な環化反応である。一般式（３７）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、一般式（３８）で表される化合物を得ることができる。尚、Ｒ3又はＲ４の一方が水素原子である場合、本反応では、下記、位置異性体が得られる。
【０１６５】
【化２８】
2004217654.tif 000029
【０１６６】
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。
反応温度は通常−１００℃乃至６０℃で、好ましくは−８０℃乃至室温である。
反応時間は通常２時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
【０１６７】
工程３−４
一般式（３８）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（３９）で表される化合物と反応させることにより、一般式（４０）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は通常−３０℃乃至６０℃で、好ましくは−１０℃乃至室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１５時間である。
【０１６８】
工程３−５
一般式（４０）で表される化合物を溶媒中、一般式（２２’）で表される化合物と反応させることにより、一般式（４１）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールである。
反応温度は通常−３０℃乃至６０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
【０１６９】
工程３−６
一般的な環化反応である。一般式（４１）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、一般式（４２）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、２−メトキシエタノールである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は通常−３０℃乃至２００℃で、好ましくは−１０℃乃至１５０℃である。
反応時間は通常２時間乃至４８時間で、好ましくは６時間乃至２４時間である。
【０１７０】
工程３−７
一般的なエステル化反応である。一般式（４２）で表される化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより一般式（４３）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノールである。
反応に用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化チオニル等の有機酸が挙げられ、好ましくは塩化チオニルである。
尚、反応の際、同時に脱Ｂｏｃ化が起こる。
反応温度は通常−２０℃乃至６０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常６時間乃至４８時間で、好ましくは１２時間乃至２４時間である。
【０１７１】
工程３−８
製造方法２の工程２−９と同様にして、一般式（４３）で表される化合物と一般式（２９）で表される化合物を反応させることにより、一般式（４４）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはピリジンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はピリジン等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ピリジンである。
反応温度は通常−３０℃乃至６０℃で、好ましくは０℃乃至室温である。
反応時間は通常６時間乃至７２時間で、好ましくは１２時間乃至４８時間である。
【０１７２】
工程３−９
一般的な加水分解反応である。一般式（４４）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、一般式（１−ｃ）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノール及びテトラヒドロフランである。
反応温度は通常０℃乃至６０℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
尚、本反応で得られた化合物（１−ｃ）を一般的な光学分割法を行うことにより、目的化合物の一つである光学活性化合物を得ることができる。
反応に用いる光学活性アミンとしては、フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジン又はアミノ酸由来の光学活性アミン等が挙げられる。好ましい光学活性アミンとしては、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジンである。
【０１７３】
工程３−１０
製造方法１の工程１−１２と同様にして、一般式（１−ｃ）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、縮合剤を用い、ヒドロキシアミン誘導体で反応させることにより目的化合物の一つである一般式（１−ｄ）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはＮ−メチルモルホリンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；アセトニトリル等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。
縮合剤としては、通常のペプチド縮合法（例えば、酸クロリド法、混合酸無水物法等）で用いる縮合剤でよく、そのなかでもクロロ炭酸エチルとＮ−メチルモルホリン又は塩化オキザリルとＮ−メチルモルホリンとの組合せが好ましい。
反応に用いるヒドロキシアミン誘導体としては、例えばＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン等が挙げられる。
反応温度は通常０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至６０℃である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは２時間乃至１２時間である。
【０１７４】
なお、本明細書で記載した製造方法は、本発明化合物の製造方法の一例であり、有機合成化学の分野で公知の常法を組み合わせることにより、上記で説明した以外の化合物についても製造することができる。
【実施例】
【０１７５】
次に本発明に係る一般式（１）で示される化合物及びその製造方法を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【０１７６】
実施例１
（実施例１−１）
5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
【０１７７】
【化２９】
2004217654.tif 000030
【０１７８】
ａ）  メチル [1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]アセテート（工程１−１）
【０１７９】
【化３０】
2004217654.tif 000031
【０１８０】
窒素雰囲気下、氷冷したナトリウムメトキシド（２８％のメタノール溶液３．６ｇ，１８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）溶液に4-フルオロベンゼンヒドラジン１塩酸塩（３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）、1,3-アセトンジカルボン酸ジメチルを順次加えた。室温にて２０時間攪拌後、除媒した。水（３０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）、メタノール（３ｍＬ，１ｖ／ｗ）を加え室温で３０分攪拌し生じた結晶を濾過し、水（３０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で洗浄後、減圧乾燥して白色固体の標題化合物（３．９ｇ，収率８５％）を得た。
【０１８１】
ｂ）  2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシエチル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン（工程１−２）
【０１８２】
【化３１】
2004217654.tif 000032
【０１８３】
氷冷した水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）懸濁液に実施例１−１のａ）で得られたメチル [1-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]アセテート（３．９ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加え氷冷下３０分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を氷冷後、６Ｎ−塩酸（５５ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ）を注意深く注入した（ｐＨ＝１）。
クロロホルム（４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で２回抽出した後、硫酸マグネシウム（２ｇ）で乾燥した。ろ過、除媒後、ジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加え室温で１０分攪拌し生じた結晶を濾過し、ジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で洗浄後、減圧乾燥して白色固体の標題化合物（２．７ｇ，収率７８％）を得た。
【０１８４】
ｃ）  4-(3,5-ジクロロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド（工程１−３）
【０１８５】
【化３２】
2004217654.tif 000033
【０１８６】
氷冷した4-(3,5-ジクロロフェノキシ)ベンゼンスルホン酸クロライド（５．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ，２ｖ／ｗ）溶液に、アンモニア水（２８％溶液  ５．０ｍＬ，７４ｍｍｏｌ）を加え氷冷下３０分攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液を除媒後、生じた結晶を濾過し、n-ヘキサン（２５ｍＬ，５ｖ／ｗ）、水（２５ｍＬ，５ｖ／ｗ）で順次洗浄した後、減圧乾燥して白色固体の標題化合物（４．５ｇ，収率９５％）を得た。
【０１８７】
ｄ）  メチル ({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)(ヒドロキシ)アセテート（工程１−４）
【０１８８】
【化３３】
2004217654.tif 000034
【０１８９】
アルゴン雰囲気下、実施例１−１のｃ）で得られた4-(3,5-ジクロロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド（０．９５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ，７ｖ／ｗ）溶液に、2-ヒドロキシ-2-メトキシ酢酸メチル（０．４０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ，３ｖ／ｗ）溶液を加え、還流下１２時間攪拌しメタノールを留去した。除媒して得られた標題化合物の粗精製物（白色固体  １．３ｇ）をそのまま次反応に用いた。
【０１９０】
ｅ）  メチル クロロ({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)アセテート（工程１−５）
【０１９１】
【化３４】
2004217654.tif 000035
【０１９２】
実施例１−１のｄ）で得られたメチル ({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)(ヒドロキシ)アセテート（０．９７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３ｍＬ，３ｖ／ｗ）溶液を加え４０−４５℃で２時間攪拌した。除媒後トルエン（１０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加え、さらに除媒、減圧乾燥して得られた標題化合物の粗精製物（白色固体  ０．９８ｇ）をそのまま次反応に用いた。
【０１９３】
ｆ）  メチル ({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)[2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル]アセテート（工程１−６）
【０１９４】
【化３５】
2004217654.tif 000036
【０１９５】
アルゴン雰囲気下、実施例１−１のｅ）で得られたメチル クロロ({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)アセテート（０．４１ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ，５ｖ／ｗ）溶液に、実施例１−１のｂ）で得られた2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシエチル)-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン（０．２１ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ，１０ｖ／ｗ）溶液、Ｎ−メチルモルホリン（０．２０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え室温で１２時間攪拌した後、１Ｎ−塩酸（２ｍＬ）を加えた（ｐＨ＝１）。室温攪拌１０分後、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウム（２ｇ）で乾燥した。ろ過、除媒後、得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１〜１５：１）で精製し黄色ガム状固体の標題化合物（０．３１ｇ，収率５３％）を得た。
【０１９６】
ｇ）  メチル ({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)[2-(4-フルオロフェニル)-5-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル]アセテート（工程１−７）
【０１９７】
【化３６】
2004217654.tif 000037
【０１９８】
アルゴン雰囲気下、実施例１−１のｆ）で得られたメチル ({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)[2-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル]アセテート（０．３１ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ，１０ｖ／ｗ）溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で２時間攪拌した。１Ｎ−塩酸（０．２２ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水  （５ｍＬ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウム（２ｇ）で乾燥した。ろ過、除媒後、減圧乾燥して得られた標題化合物の粗精製物（黄色油状  ０．４２ｇ）をそのまま次反応に用いた。
【０１９９】
ｈ）  5-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[(メチルスルホニル）オキシ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸メチル（工程１−８）
【０２００】
【化３７】
2004217654.tif 000038
【０２０１】
アルゴン雰囲気下、実施例１−１のｇ）で得られたメチル ({[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)[2-(4-フルオロフェニル)-5-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル]アセテート（０．４２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（０．３７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．５ｍＬ，８ｖ／ｗ）を順次加えた後、室温で１２時間攪拌した。１Ｎ−塩酸（１．７ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄後、硫酸ナトリウム（２ｇ）で乾燥した。ろ過、除媒後、減圧乾燥して黄色固体の標題化合物（０．３１ｇ，収率８９％）を得た。
【０２０２】
ｉ）  5-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（工程１−９）
【０２０３】
【化３８】
2004217654.tif 000039
【０２０４】
アルゴン雰囲気下、実施例１−１のｈ）で得られた5-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル-2-(4-フルオロフェニル)-3-[(メチルスルホニル)オキシ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸メチル（０．３１ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ，５ｖ／ｗ）溶液に、メタノール（１．５ｍＬ，５ｖ／ｗ）、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。除媒後、２Ｎ−塩酸（１．２ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を水（５ｍＬ）で洗浄した。除媒後、トルエン（３ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加えさらに除媒し、減圧乾燥して黄色固体の標題化合物（０．２４ｇ，収率９２％）を得た。
【０２０５】
ｊ）  5-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（工程１−１０）
【０２０６】
【化３９】
2004217654.tif 000040
【０２０７】
アルゴン雰囲気下、実施例１−１のｉ）で得られた5-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]スルホニル-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（０．２２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ，１１ｖ／ｗ）溶液に、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン（０．１６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（０．１３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を順次加え３０分攪拌した後、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン（０．２５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え１０分攪拌した。さらに室温で１時間攪拌した後、メタノール（０．２ｍＬ，１ｖ／ｗ）を加え室温で３０分攪拌した。除媒後、水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を水（５ｍＬ）で３回洗浄した。除媒後、得られた粗精製物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、除媒後得られた褐色油状物に酢酸エチル（０．２ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（１ｍＬ）、n-ヘキサン（２ｍＬ）を徐々に加え、室温で２０分攪拌後析出した結晶をろ過、n-ヘキサン、ジイソプロピルアミンで順次洗浄後、減圧乾燥して淡褐色固体の標題化合物（７２ｍｇ，収率３１％）を得た。
融点  １３８−１４０℃（分解）
【０２０８】
（実施例１−２乃至実施例１−１６８）
実施例１−１と同様にして、実施例１−２乃至実施例１−１６８の化合物を得た。
実施例１−１乃至実施例１−１６８の化合物の構造式及びＮＭＲデータを表１乃至表３４に示す。
【０２０９】
【表１】
2004217654.tif 000041
【０２１０】
【表２】
2004217654.tif 000042
【０２１１】
【表３】
2004217654.tif 000043
【０２１２】
【表４】
2004217654.tif 000044
【０２１３】
【表５】
2004217654.tif 000045
【０２１４】
【表６】
2004217654.tif 000046
【０２１５】
【表７】
2004217654.tif 000047
【０２１６】
【表８】
2004217654.tif 000048
【０２１７】
【表９】
2004217654.tif 000049
【０２１８】
【表１０】
2004217654.tif 000050
【０２１９】
【表１１】
2004217654.tif 000051
【０２２０】
【表１２】
2004217654.tif 000052
【０２２１】
【表１３】
2004217654.tif 000053
【０２２２】
【表１４】
2004217654.tif 000054
【０２２３】
【表１５】
2004217654.tif 000055
【０２２４】
【表１６】
2004217654.tif 000056
【０２２５】
【表１７】
2004217654.tif 000057
【０２２６】
【表１８】
2004217654.tif 000058
【０２２７】
【表１９】
2004217654.tif 000059
【０２２８】
【表２０】
2004217654.tif 000060
【０２２９】
【表２１】
2004217654.tif 000061
【０２３０】
【表２２】
2004217654.tif 000062
【０２３１】
【表２３】
2004217654.tif 000063
【０２３２】
【表２４】
2004217654.tif 000064
【０２３３】
【表２５】
2004217654.tif 000065
【０２３４】
【表２６】
2004217654.tif 000066
【０２３５】
【表２７】
2004217654.tif 000067
【０２３６】
【表２８】
2004217654.tif 000068
【０２３７】
【表２９】
2004217654.tif 000069
【０２３８】
【表３０】
2004217654.tif 000070
【０２３９】
【表３１】
2004217654.tif 000071
【０２４０】
【表３２】
2004217654.tif 000072
【０２４１】
【表３３】
2004217654.tif 000073
【０２４２】
【表３４】
2004217654.tif 000074
【０２４３】
実施例２
（実施例２−１）
(R)-5-(4-ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２４４】
【化４０】
2004217654.tif 000075
【０２４５】
ａ）  (R)-2-[tert-ブトキシカルボニル-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ]-コハク酸4-メチルエステル（工程２−１）
【０２４６】
【化４１】
2004217654.tif 000076
【０２４７】
アルゴン雰囲気下、D-アスパラギン酸βメチルエステル塩酸塩（７１ｇ，０．３９ｍｏｌ）のメタノール：N,N-ジメチルホルムアミド＝１：１（７００ｍＬ，１０ｖ／ｗ）の混合溶液にトリエチルアミン（１６０ｍＬ，１．２ｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１００ｍＬ，１．２ｍｏｌ）を０℃で順次滴下した。室温にて１２時間攪拌後、減圧濃縮を行なった。残渣にジエチルエーテル（４００ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後生じた結晶を濾過し、結晶をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより(R)-2-(2-メトキシカルボニル-エチルアミノ)-コハク酸4-メチルエステルをトリエチルアミン塩酸塩を含む粗精製物（９１ｇ）として得た。
この粗精製物（９１ｇ）を1,4-ジオキサン：水＝１：１（９００ｍＬ，１０ｖ／ｗ）溶液にけん濁させ、トリエチルアミン（６１ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（５８ｇ，０．２６ｍｏｌ）を０℃で順次添加した。室温にて４８時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、５％硫酸水素カリウム水溶液をｐＨが約３に達するまで注意深く滴下した。酢酸エチル（９００ｍＬｘ２）で抽出した後、硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥した。濾過、除媒し無色オイルの(R)-2-[tert-ブトキシカルボニル-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ]-コハク酸4-メチルエステル（６１ｇ，収率４７％）を得た。
【０２４８】
ｂ）  (R)-4-オキソ-ピペリジン-1,2,3-トリカルボン酸 1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル；
(R)-4-オキソ-ピペリジン-1,2,5-トリカルボン酸 1-tert-ブチルエステル5-メチルエステル（工程２−２）
【０２４９】
【化４２】
2004217654.tif 000077
【０２５０】
アルゴン雰囲気下、実施例２−１のａ）で得られた(R)-2-[tert-ブトキシカルボニル-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ]-コハク酸4-メチルエステル（３７ｇ，０．１１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３７０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）溶液に２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（６４ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を０℃で滴下し、５０℃に昇温後２時間攪拌を行なった。反応液を０℃に冷却し、ｐＨが約３に達するまで５％硫酸水素カリウム水溶液を注入した後、有機層を酢酸エチル（５００ｍＬｘ２）で抽出し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥を行ない、濾過後除媒し(R)-4-オキソ-ピペリジン-1,2,3-トリカルボン酸1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステル及び(R)-4-オキソ-ピペリジン-1,2,5-トリカルボン酸 1-tert-ブチルエステル ５−メチルエステルを１：１の混合物として２６ｇ（収率７６％）の黄色オイルとして得た。
【０２５１】
ｃ）  2-tert-ブチル-3-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4,5-ジカルボン酸5-tert-ブチルエステル 4-エチルエステル；
(R)-2-tert-ブチル-3-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5,6-ジカルボン酸5-tert-ブチルエステル 6-エチルエステル（工程２−３）
【０２５２】
【化４３】
2004217654.tif 000078
【０２５３】
実施例２−１のｂ）で得られた(R)-4-オキソ-ピペリジン-1,2,3-トリカルボン酸1-tert-ブチルエステル 3-メチルエステル：(R)-4-オキソ-ピペリジン-1,2,5-トリカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 5-メチルエステル＝１：１混合物（２．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（０．９８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌を行なった。減圧濃縮後、得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）溶液とし、塩化チオニル（１．２ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を滴下した後、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間攪拌を行なった。再び減圧下溶媒を留去し、残渣に1,4-ジオキサン：水＝１：１（２０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を滴下した後、トリエチルアミン（４．０ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（１．７ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を順次０℃で添加した。室温で１２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、５％硫酸水素カリウム水溶液をｐＨが約４に達するまで注意深く滴下した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した後、硫酸マグネシウム（５．０ｇ）で乾燥した。濾過、除媒後得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で分離精製し、２-tert-ブチル-3-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4,5-ジカルボン酸5-tert-ブチルエステル 4-エチルエステル（０．２４ｇ，収率９．４％）と(R)-2-tert-ブチル-3-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5,6-ジカルボン酸5-tert-ブチルエステル 6-エチルエステル（０．３６ｇ，収率１４％）をそれぞれ無色オイルとして得た。
【０２５４】
ｄ）  (R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニルオキシ)-2-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（工程２−４）
【０２５５】
【化４４】
2004217654.tif 000079
【０２５６】
実施例２−１のｃ）で得られた(R)-2-tert-ブチル-3-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5,6-ジカルボン酸5-tert-ブチルエステル 6-エチルエステル（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−1,4-ジオキサン溶液（２．０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を０℃で滴下し，室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ，８ｖ／ｗ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加した。室温にて２時間攪拌後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出を行った後、硫酸ナトリウム（１．０ｇ）で乾燥した。濾過、除媒後得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離精製し、(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニルオキシ)-2-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（０．１９ｇ，収率５２％）を黄色オイルとして得た。
【０２５７】
ｅ）  (R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド（工程２−５）
【０２５８】
【化４５】
2004217654.tif 000080
【０２５９】
アルゴン雰囲気下、実施例２−１のｄ）で得られた(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニルオキシ)-2-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル（０．１９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール：テトラヒドロフラン＝１：１（２．０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）の混合溶液に６Ｎ水酸化カリウム水溶液（０．５０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２時間攪拌後、減圧濃縮を行なった。残渣に水（２．０ｍＬ）を加えた後、ｐＨが約１に達するまで６Ｎ塩酸水溶液を注意深く滴下し生じた結晶を濾過し、結晶を水（２．０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸を4-ベンジルオキシベンゼンスルホン酸を含む粗精製物（０．１４ｇ）として得た。
この粗精製物（０．１４ｇ）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ，１０ｖ／ｗ）に０℃でＮ−メチルモルホリン（０．０３５ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-ヒドロキシルアミン（３７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（４９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を順次添加した。室温にて６時間攪拌後、水（２．０ｍＬ）を加え有機層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で順次洗浄し硫酸ナトリウム（１．０ｇ）で乾燥した。濾過、除媒後得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で分離精製し(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミドをジアステレオ混合物（０．１２ｇ，収率６９％）黄色オイルとして得た。
【０２６０】
ｆ）  (R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド（工程２−６）
【０２６１】
【化４６】
2004217654.tif 000081
【０２６２】
アルゴン雰囲気下、実施例２−１のｅ）で得られた(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミドのジアステレオ混合物（０．１２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ，２０ｖ／ｗ）溶液に２Ｎ塩酸水溶液（０．５ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、１．５時間攪拌を行なった。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をトルエン（０．５ｍＬ）で共沸し、得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で分離精製した。除媒後、得られた黄色油状物に酢酸エチル（０．２ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（１ｍＬ）を徐々に加え析出した結晶を濾過しジイソプロピルエーテル（１．０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して白黄色固体の(R)-5-(4-ベンジルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2-tert-ブチル-3-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-カルボン酸ヒドロキシアミド（４７ｍｇ，収率４８％）を得た。
融点  １５５．０℃（分解）
【０２６３】
（実施例２−２乃至実施例２−７）
実施例２−１と同様にして、実施例２−２乃至実施例２−７の化合物を得た。
実施例２−１乃至実施例２−７の化合物の構造式及びＮＭＲデータを表３５及び表３６に示す。
【０２６４】
【表３５】
2004217654.tif 000082
【０２６５】
【表３６】
2004217654.tif 000083
【０２６６】
実施例３
（実施例３−１）
(3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド
ａ）  2-(2-メトキシカルボニルエチルアミノ)-コハク酸 4-tert-ブチルエステル（工程３−１）
【０２６７】
【化４７】
2004217654.tif 000084
【０２６８】
アルゴン雰囲気下、D-アスパラギン酸-β-tert-ブチルエステル（５０ｇ，０．２６ｍｏｌ）のメタノール：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＝５：３（４００ｍＬ，８ｖ／ｗ）の混合溶液にトリエチルアミン（１１０ｍＬ，０．７９ｍｏｌ）、アクリル酸メチル（７１ｍＬ，０．７９ｍｏｌ）を０℃で順次滴下した。室温にて４時間攪拌後、減圧濃縮を行なった。残渣にジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した後生じた結晶を濾過し、結晶をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して白色固体の標題化合物（６１ｇ，収率８４％）を得た。
【０２６９】
ｂ）  2-[tert-ブトキシカルボニル-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミノ]コハク酸 4-tert-ブチルエステル（工程３−２）
【０２７０】
【化４８】
2004217654.tif 000085
【０２７１】
アルゴン雰囲気下、実施例３−１のａ）で得られた2-(2-メトキシカルボニルエチルアミノ)-コハク酸 4-tert-ブチルエステル（４１ｇ，０．１５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：水＝１：１（４１０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）溶液にけん濁させ、トリエチルアミン（６２ｍＬ，０．４４ｍｏｌ）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（３９ｇ，０．１８ｍｏｌ）を０℃で順次添加した。室温にて２４時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、６Ｎ塩酸水溶液をｐＨが約３に達するまで０℃で注意深く滴下した。酢酸エチル(７００ｍＬｘ２)で抽出した後、硫酸ナトリウム（４０ｇ）で乾燥した。濾過、除媒し白色固体の標題化合物（５５ｇ，収率９９％）を得た。
【０２７２】
ｃ）  4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,2,3-トリカルボン酸 1,3-ジ-tert-ブチルエステル（工程３−３）
【０２７３】
【化４９】
2004217654.tif 000086
【０２７４】
アルゴン雰囲気下、実施例３−１のｂ）で得られた2-[tert-ブトキシカルボニル-(2-メトキシカルボニルエチル)アミノ]-コハク酸 4-tert-ブチルエステル（５５ｇ，０．１５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ，９ｖ／ｗ）溶液に１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドテトラヒドロフラン溶液（３２０ｍＬ，０．３２ｍｏｌ）を−７０℃で２時間半かけて滴下した。−７０℃で１時間攪拌後、２Ｎ塩酸水溶液をｐＨが約３に達するまで０℃で注意深く滴下した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル(５００ｍＬｘ２)で抽出した後、硫酸マグネシウム（４０ｇ）で乾燥した。濾過、除媒後残渣にn-ヘキサン（５００ｍＬ）を加えることにより白色固体の標題化合物（１４ｇ，収率２８％）を得た。
【０２７５】
ｄ）  3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1,2,3-トリカルボン酸 1,3-ジ-tert-ブチルエステル（工程３−４）
【０２７６】
【化５０】
2004217654.tif 000087
【０２７７】
アルゴン雰囲気下、実施例３−１のｃ）で得られた4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1,2,3-トリカルボン酸 1,3-ジ-tert-ブチルエステル（１．７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ，４０ｖ／ｗ）溶液に水素化ナトリウム（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分攪拌を行なった。さらに反応液にヨードメタン（０．６９ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１２時間攪拌した。ｐＨが約３に達するまで２Ｎ塩酸水溶液を注入した後、有機層を酢酸エチル(２００ｍＬｘ２)で抽出し、飽和食塩水( ２０ｍＬ)で洗浄した。硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥を行い、濾過、除媒後得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で分離精製し標題化合物（１．８ｇ，収率１００％）を白色アモルファスとして得た。
【０２７８】
ｅ）  3-メチル-4-(フェニル-ヒドラゾノ)-ピペリジン-1,2,3-トリカルボン酸  1,3-ジ-tert-ブチルエステル（工程３−５）
【０２７９】
【化５１】
2004217654.tif 000088
【０２８０】
アルゴン雰囲気下、実施例３−１のｄ）で得られた3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1,2,3-トリカルボン酸 1,3-ジ-tert-ブチルエステル（１．８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ，１０ｖ／ｗ）溶液にフェニルヒドラジン（０．４９ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌を行なった。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣にイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）及びn-ヘキサン（１０ｍＬ）を加え１０分攪拌し生じた結晶を濾過し、n-ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して白色固体の標題化合物（１．７ｇ，収率７６％）を得た。
【０２８１】
ｆ）  3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4,5-ジカルボン酸  5-tert-ブチルエステル（工程３−６）
【０２８２】
【化５２】
2004217654.tif 000089
【０２８３】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（０．２８ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１６ｍＬ，１０ｖ／ｗ）溶液に実施例３のｅ）で得られた3-メチル-4-(フェニル-ヒドラゾノ)-ピペリジン-1,2,3-トリカルボン酸 1,3-ジ-tert-ブチルエステル（１．６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１２０℃に昇温させ、１２時間攪拌を行なった。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣に１Ｎ塩酸水溶液をｐＨが約３に達するまで加え、有機層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥を行い、濾過、除媒後、標題化合物の粗生成物（１．５ｇ）を得た。
【０２８４】
ｇ）  3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩（工程３−７）
【０２８５】
【化５３】
2004217654.tif 000090
【０２８６】
氷冷下、実施例３−１のｆ）で得られた粗生成物3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4,5-ジカルボン酸5-tert-ブチルエステル（１．５４ｇ）のメタノール溶液（１５ｍＬ，１０ｖ／ｗ）に塩化チオニル（１．５ｍＬ，１ｖ／ｗ）を滴下し、室温にて１２時間攪拌した。さらに塩化チオニル（３．０ｍＬ，２ｖ／ｗ）を氷冷下滴下し、室温で１２時間攪拌した。次いで、反応溶液をトルエン共沸しながら減圧濃縮し、標題化合物の粗生成物3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
【０２８７】
ｈ）  (3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸メチルエステル（工程３−８）
【０２８８】
【化５４】
2004217654.tif 000091
【０２８９】
氷冷下、実施例３−１のｇ）で得られた粗生成物3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、4-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-ベンゼンスルホン酸クロライド（１．２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて二日間攪拌した。次いで、氷冷下メタノール（７ｍＬ）、炭酸カリウム（２．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を反応溶液中に順次加え、室温にて６時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、除媒して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で分離精製し標題化合物(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸メチルエステル（１．１９ｇ，２工程収率５９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)1.62(s, 3H), 2.68-2.89(m, 2H), 3.00(dt, J=6.0, 10.5Hz, 1H), 3.35(s, 3H),4.14(dd, J=6.0, 12.0Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 5.18(s, 2H), 7.06(d, J=9.0Hz, 2H),7.18(t, J=9.0Hz, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.39(t, J=9.0Hz, 2H), 7.45(dd, J=3.0,3.0Hz, 2H), 7.76-7.89(m, 4H)
【０２９０】
ｉ）  (3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（工程３−９）
【０２９１】
【化５５】
2004217654.tif 000092
【０２９２】
実施例３−１のｇ）で得られた(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１（２４ｍＬ，２４ｖ／ｗ）混合溶液中に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２８ｍＬ,５．１３ｍｍｏl）を加え室温で２時間攪拌した後、有機溶媒を減圧濃縮した。残渣にｐＨが約３に達するまで１Ｎ塩酸水溶液を加え水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水洗（２０ｍＬｘ１）し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、除媒して標題化合物(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸の粗生成物（１．０ｇ，収率１００％）を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz) 1.43(s, 3H),2.62-2.82(m, 2H), 2.88-3.03(m, 1H), 4.05(dd, J=6.0, 12.0Hz, 1H), 4.78(s, 1H),5.24(s, 2H), 7.15-7.28(m, 3H), 7.42(t, J=7.5Hz, 2H), 7.50(dd, J=3.0, 9.0Hz,1H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 7.72(d, J=3.0Hz, 1H), 7.77(d, J=6.0Hz, 2H), 7.86(d,J=9.0Hz, 2H)
【０２９３】
ｊ）  (3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（工程３−１０）
【０２９４】
【化５６】
2004217654.tif 000093
【０２９５】
実施例３−１のｉ）で得られた(3aR*,4R*)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（７４０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の2-プロパノール（３０ｍＬ，４０ｖ／ｗ）溶液中に、キニン（４０９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０−５５℃にて１時間攪拌した後、さらに室温で１時間攪拌を行った。生じた結晶を濾過し、結晶を2-プロパノール（１５ｍＬ）で洗浄し白色固体としてキニン塩を得た。このキニン塩に１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した後、合わせた有機層を１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬｘ１）、水（１０ｍＬｘ１）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、除媒し減圧乾燥することにより(3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（３１３ｍｇ，収率３６％，光学純度８３％ｅｅ）を得た。上記の操作を再度繰り返すことにより、上記化合物（３１３ｍｇ，光学純度８３％ｅｅ）より標題化合物(3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（２４２ｍｇ、収率７３％、光学純度＞９９％ｅｅ）を白色アモルファスとして得た。
融点  １９０−１９３℃（ｄｅｃ．）
1H-NMR(CDCl3,300MHz)1.57(s, 3H), 2.48-2.88(m, 2H), 3.00(dt, J=6.0, 10.5Hz, 1H), 4.06(dd, J=6.0,12.0Hz, 1H), 5.13(s, 1H), 5.16(s, 2H), 7.03(d, J=9.0Hz, 2H), 7.17(t, J=7.5Hz,1H), 7.23-7.32(m, 1H), 7.36(t, J=7.5Hz, 2H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.80(d, J=9.0Hz,2H), 7.85(d, J=9.0Hz, 2H)
【０２９６】
ｋ）  (3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（工程３−１１）
【０２９７】
【化５７】
2004217654.tif 000094
【０２９８】
アルゴン雰囲気下、実施例３−１のｊ）で得られた(3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸（１１６ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ，２０ｖ／ｗ）溶液に塩化オキザリル（２．０Ｍジクロロメタン溶液，０．１３８ｍＬ，０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１０ｍＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）を−２０℃で順次添加した。−２０℃から０℃へ１時間かけて昇温し、さらに０℃で３０分攪拌した。再び−２０℃に冷却し、N-メチルモルホリン（０．０６５ｍＬ，０．５９１ｍｍｏｌ）、O-トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０．１２１ｍＬ，０．９８５ｍｍｏｌ）を順次滴下した。−２０℃から０℃へ３０分かけて昇温し、さらに０℃で１時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に希釈し、水（５ｍＬｘ３）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、除媒して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１５：１）で分離精製し、ジエチルエーテル／ｎ−へキサンで結晶化させることにより標題化合物(3aR,4R)-5-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3a-メチル-3-オキソ-2-フェニル-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド（７６ｍｇ，収率６４％，光学純度＞９９％ｅｅ）を白色固体として得た。
【０２９９】
（実施例３−２乃至実施例３−１７）
実施例３−１と同様にして、実施例３−２乃至実施例３−１７の化合物を得た。
実施例３−１乃至実施例３−１７の化合物の構造式及びＮＭＲデータを表３７乃至表４０に示す。
【０３００】
【表３７】
2004217654.tif 000095
【０３０１】
【表３８】
2004217654.tif 000096
【０３０２】
【表３９】
2004217654.tif 000097
【０３０３】
【表４０】
2004217654.tif 000098
【０３０４】
次に本発明の化合物のアグリカナーゼ−１阻害作用及びマトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）阻害作用について行った試験の結果を示す。
【０３０５】
（薬理試験）
試験例１：アグリカナーゼ−１阻害作用
アグリカナーゼ活性測定にはParticle Assayを用いた。
すなわち、酵素アグリカナーゼ−１とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した試験化合物を９６ウェルプレートに添加し、さらに基質としてアグリカンを含むポリアクリルアミドゲルパーティクルを加え、３７℃、１５時間インキュベーションを行った。酵素反応にはトリス−塩酸バッファーを用いた。
インキュベーション終了後、上清を別のプレートに移し、１，９−ジメチルメチレンブルーを添加し、５９５ｎｍの吸光度を測定することで、反応上清中に放出されたグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）量を定量した。阻害％（ＩＣ50）は酵素添加および非添加ウェルの値を基準に算出した。スタンダードとしてクジラ・コンドロイチン硫酸塩を用いた。
【０３０６】
試験例２：ＭＭＰ−１阻害作用
ＭＭＰ−１アッセイにはType I collagen ActivityMeasurement kit （ＹＡＧＡＩ  ＹＵ−７２０１３）を９６ウェルプレートフォーマットに変更して使用した。
キットの原理は、非変性コラーゲンとＭＭＰ−１によって切断された変性コラーゲンのエタノールへの可溶性が異なることに基づいている。
酵素ＭＭＰ−１とＤＭＳＯで希釈した試験化合物を９６ウェルプレートに添加し、さらに基質としてFluorescein isothiocyanate（ＦＩＴＣ）標識タイプＩコラーゲンを加え、３７℃、３時間インキュベーションを行った。
インキュベーション後にエタノールを含むトリス−塩酸バッファーを添加することで反応を止め、遠心を行い、上清を別のプレートに回収することでエタノール可溶性の変性コラーゲンを分離した。
蛍光ラベルしたタイプＩコラーゲンがＭＭＰ−１によって切断されると変性し、エタノールへの溶解性を示すようになることから、ＭＭＰ−１のコラゲナーゼ活性は溶解したタイプＩコラーゲンのＦＩＴＣ蛍光強度（励起波長４８５ｎｍ吸収波長５３０ｎｍ）を測定することで測定した。阻害％（ＩＣ50）は酵素添加および非添加ウェルの値を基準に算出した。
上記試験例１及び２の結果を表４１及び４２に示した。なお、表中、＋は１μＭ未満、＋＋は０．１μＭ未満、−は１μＭ以上、−−は１０μＭ以上を示す。
【０３０７】
【表４１】
2004217654.tif 000099
【０３０８】
【表４２】
2004217654.tif 000100
【０３０９】
次に本発明の化合物のマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）阻害作用について行った試験の結果を示す。
【０３１０】
試験例３：ＭＭＰ−１３酵素アッセイ  （蛍光合成基質法）
化合物のＭＭＰ−１３阻害活性は、消光性蛍光基質を用いた酵素アッセイにより求めた。このアッセイは、蛍光物質と消光物質を両端に有した合成ペプチド基質をＭＭＰ−１３で切断すると、酵素反応量に比例して蛍光が増加することを原理としている。
９６ウェルプレートに試験化合物溶液（含１０％ＤＭＳＯ）を４μｌ／ウェル添加し、さらに酵素ＭＭＰ−１３溶液（１００ｎｇ／ｍｌ）を１６μｌ／ウェル添加した。２５℃で１５分間プレインキュベーションした後に基質溶液（１０μＭ）を２０μｌ／ウェル添加して２５℃で６０分間反応を行なった。３％酢酸を２６０μｌ／ウェル添加して反応を停止し、１０分間静置後に各ウェルの蛍光強度（励起波長３２５ｎｍ、放出波長４０５ｎｍ）を測定することで、化合物のＭＭＰ−１３阻害活性（ＩＣ５０又は阻害％）を算出した。
上記試験例３の結果を表４３に示した。なお、表中、＋は１μＭ未満、＋＋は０．１μＭ未満を示す。
【０３１１】
【表４３】
2004217654.tif 000101
【０３１２】
以上の試験結果等より、本発明に係る化合物（１）は優れたアグリカナーゼ阻害作用又はＭＭＰ−１３阻害作用を有し、且つ、ＭＭＰ−１の活性に比較するとアグリカナーゼに対して高い選択性を有することが示された。