(57)【要約】【課題】  簡単な方法で高い生成物品質が保証されかつ同時に日産量を増加する、Ｎまたはアミン基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有するポリマーを適切に乾燥する方法の提供。【解決手段】  上記課題は、重合し、架橋しそして場合によってはアルキル化することによって得られた、ゲル化されそして洗浄された上記ポリマーを流動床で常圧または過剰圧で気相媒体を使用して連続的に乾燥することによって解決される。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カチオン性Ｎ含有基および適当な対イオンを含有する，Ｎまたはアミノ基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有するポリマーを乾燥する方法において、重合し、架橋しそして場合によってはアルキル化することによって得られた、ゲル化されそして洗浄されたポリマーを流動床で常圧または過剰圧で気相媒体を使用して連続的に乾燥することを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
気体媒体を４０〜２５０℃に加熱しそして乾燥器出口方向に向けられた流れのあるふるい底を通して流動床乾燥器に注入する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
気体媒体を０．０２ｍ／秒〜３．５ｍ／秒の流速で流動床乾燥器に注入する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
約９０％まで結合水を有していてもよいポリマーゲルを連続的に流動床乾燥器に導入し、そこで注入されるガス媒体のせいで、湿った生成物をほぐしそして次に一定の流動床を形成させそして最後に５〜１２時間の滞留時間の後に、２〜５％の水含有量の十分に乾燥されたポリマーゲルを、一定量の流動床が乾燥器中に残る様に流動床乾燥器から連続的に除く、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ポリマーゲルを乾燥器出口において６０〜１２０℃に加熱する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
７０〜１００℃の温度を有する湿った窒素排ガスを流動床から放出されるあらゆるポリマーゲル微粉と一緒に、乾燥器中に据えられたフィルターに通すかまたは連続して連結された細かなフィルターを備えたサイクロン分離器に通して微細フラクションを分離し、次いで５〜３５℃に冷却された凝縮器に通しそして次に１００％の飽和状態で４０〜２５０℃に再び加熱しそして再び流動床乾燥器に導く、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
異なるガス流速を有する色々な温度領域を乾燥器中に設ける、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
生成物の導入を二重振り子フラップ、ニブラーまたはローター式スタテックふるいを通して実施する、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
乾燥した生成物をベース層として乾燥器に導入する、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば胆汁酸または胆汁酸塩の結合によりコレステロール濃度を低減するための医薬で使用される、Ｎまたはアミノ基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有するポリマーを連続的に乾燥する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎまたはアンモニウムまたはスピロ二環状アンモニウム基を含有するポリマーは、場合によっては疎水性基を含有していてもよい、カチオン基および適当な対イオンを持つポリマーである。カチオン基はこの場合、例えばアミン類またはアンモニウム基から誘導される。
【０００３】
疎水性基は例えばＮまたはアミンまたはアンモニウム基を含有する側鎖または化学反応によってポリマー網状鎖と共有結合しているアルキル側鎖である。
【０００４】
適当なポリマーは従来技術、例えば国際特許出願公開第０１／２５２９１号明細書、同第００／３２６５６号明細書、同第００／３８６６４号明細書、同第９９／３３４５２号明細書、同第９９／２２７２１号明細書、同第９８／４３６５３号明細書、同第０２／４８２０９号明細書、同第０２／２２６９５号明細書、米国特許第５，６２４，９５３号明細書、同第５，４９６，５４５号明細書等に既に開示されている。
【０００５】
これらのポリマーは従来技術と同様にして、例えば相応するモノマーを重合することによって製造される。その際に架橋が、反応混合物に架橋剤を添加することによって重合の間にまたは重合の後で実施される。適切なゲル化時間の後に得られたゲルを場合によっては切り刻むかまたは粉砕しそして洗浄する。ポリマー類似反応を次いで場合によっては実施し、例えばゲルの状態で得られたポリマーのアルキル化を実施し、次いで多数の段階で洗浄しそして最後に乾燥する。
【０００６】
従来技術によれば、約９０％までの水が結合している湿ったゲルの乾燥を例えば接触乾燥によって実施している。この変法においては水の蒸発に必要なエネルギーは生成物を加熱面と直接的に接触させることによって伝達される。乾燥速度については、加熱面温度と生成物温度との間の温度差がここでは重要である。乾燥の間にポリマーゲルの容積が著しく減少する。これは、乾燥器の構造によって加熱面全体をエネルギー伝達のためにもはや利用できないので、生成物／加熱面−熱伝達にマイナスの影響を及ぼす。存在する加熱面を相当に利用するためには、湿ったゲルを乾燥の間に添加しそして乾燥すべき材料の容量を一定に維持してもよい。しかしながらこれは乾燥器中での更に長い滞留時間を必要とする。その結果の長い滞留時間は生成物品質にマイナスの影響を及ぼす。接触乾燥器での日産量は相対的に更に少なくなる。
【０００７】
接触乾燥器の別の欠点は加熱面上に生成物よりなる外皮が発生し、その結果として生成物品質が高温負荷によるマイナスの影響を受ける。更に外皮形成の増加とともに熱の伝達が悪くなり、結果として乾燥効率が低下する。
【０００８】
従来技術から公知のポリマーゲルの別の乾燥変法は循環式空気乾燥炉で乾燥している。この変法でも熱の伝達が不適切である。更に循環式空気乾燥炉（乾燥室）は実験室規模にだけは適しているが工業的規模で使用するのには適していない。
【０００９】
ゲルの変色および不純物、例えばデシルアミンまたはジデシルアミンの増加が生じ易いので、酸素の存在も乾燥工程で生成物品質に不利な影響を及ぼす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って本発明の課題は、簡単な方法で高い生成物品質を保証しかつ同時に日産量を増加する、Ｎまたはアミン基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有するポリマーを適切に乾燥する方法を見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
予期し得なかったことに、流動床で連続的に乾燥することによってこの課題を達成することができた。
【００１２】
従って本発明は、カチオン性Ｎ含有基および適当な対イオンを含有する，Ｎまたはアミノ基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有するポリマーを乾燥する方法において、重合し、架橋しそして場合によってはアルキル化することによって得られた、ゲル化されそして洗浄されたポリマーを流動床で常圧または過剰圧で気相媒体を使用して連続的に乾燥することを特徴とする、上記方法に関する。
【００１３】
本発明の方法では、Ｎまたはアミン基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有するポリマーを乾燥する。
【００１４】
これらのポリマーは、例えば国際特許出願公開第０１／２５２９１号明細書、同第００／３２６５６号明細書、同第００／３８６６４号明細書、同第９９／３３４５２号明細書、同第９９／２２７２１号明細書、同第９８／４３６５３号明細書、同第０２／４８２０９号明細書、同第０２／２２６９５号明細書、米国特許第５，６２４，９５３号明細書、同第５，４９６，５４５号明細書または Polymer Preprints 2000, 41(1), 753 に記載されているポリマーである。
【００１５】
カチオン性ポリマーが本発明の乾燥方法に特に適している。カチオン性ポリマーには中でも、アミンＮ原子、例えば第一、第二または第三アミン基またはそれの塩、第四アンモニウム基および／またはスピロ二環式アンモニウム基を含むポリマーが包含される。追加的なカチオン基にはアミジノ、グアニジノ、イミノ等がある。
【００１６】
カチオン性ポリマーは、生理的ｐＨにおいてプラスの電荷を持つことに特徴がある。
【００１７】
適するカチオン性ポリマーの例にはポリビニルアミン類、ポリアリルアミン類、ポリジアリルアミン類、ポリビニルイミダゾール類、ポリジアリルアルキルアミン類、ポリエチレンイミン類等および例えば国際特許出願公開第００／３２６５６号明細書、第７頁以降；同第９８／４３６５３号明細書、第４頁以降；米国特許第５，４９６，５４５号明細書、第２〜４欄；同第５，６２４，９５３号明細書；国際特許出願公開第９８／２９１０７号明細書等から公知の繰り返し単位を含むポリマーが包含される。
【００１８】
カチオン性ポリマーは場合によっては追加的に、例えば国際特許出願公開第９８／４３６５３号明細書、同第９９／３３４５２号明細書または同第９９／２２７２１号明細書等に記載されている様な、疎水性ポリマーまたは疎水性成分と組合せることもできる。
【００１９】
使用されるポリマーは更に架橋されている。架橋はここでは重合の間と同様に早く実施してもよしまたは場合によっては重合の後に実施してもよい。適する架橋剤には既に引用した文献から公知の架橋剤が含まれる。これらの例にはエピクロロヒドリン、スクシニルジクロライド、エチレンジアミン、トルエンジイソシアネート、ジアクリレート類、ジメタクリレート類、メチレンビスアクリルアミド類、ジクロロエタン類、ジクロロプロパン等がある。
【００２０】
更に本発明に従う方法に使用されるポリマーにはマイナスに荷電した対イオンがある。これらの対イオンは有機または無機イオンまたはそれらの組合せである。適する対イオンには同様に既に引用した従来技術から公知の対イオンを含む。適する無機イオンの例にはハロゲン化物、特に塩化物、リン酸塩、亜リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、水酸化物、硝酸塩、過硫酸塩、スルフィット類および硫化物類がある。適する有機イオンの例には酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ラクトエート、フマレート、ピルベート、クエン酸塩類、二水素クエン酸塩類、水素クエン酸塩類、プロピオナート、ブチラート、オキサレート類、スクシナート類、タルトラート類、コール酸塩類等がある。
【００２１】
重合、架橋およびゲル化時間の後で、相応するポリマーゲルを場合によっては切り刻むかまたは粉砕し、場合によってはアルキル化しそして最後に洗浄する。
【００２２】
ポリマーは従来技術、例えば国際特許出願公開第９９／３３４５２号明細書、同第９９／２２７２１号明細書、第９８／４３６５３号明細書、同第０２／４８２０９号明細書、同第０２／２２６９５号明細書、米国特許第５，６２４，９５３号明細書、同第５，４９６，５４５号明細書または Polymer Preprints 2000, 41(1), 753 に記載されている様に製造される。
【００２３】
従来技術に従ってゲル状で得られる湿ったポリマーは次に本発明に従って乾燥される。      
【００２４】
本発明の乾燥においては気相媒体、例えばガス状窒素、空気またはそれらの混合物において４０℃〜２５０℃、好ましくは１００℃〜１６０℃に加熱しそして乾燥器出口方向に向かう流れのあるふるい底、好ましくはコニーデューア(Conidur)-底 (孔開き底) を経て下方から流動床乾燥器に注入される。乾燥器出口方向における流動床中の生成物の移動は機械的に、例えばシェーカー底によって実施してもよい。乾燥されるポリマーゲルの粒度および比重によって、あるガス速度において湿った生成物をほぐし、流動床を形成しそして更にガス速度を高める時に生成物の放出が生じる。これらの二つの点の間、即ちほぐす工程と放出との間に、流動床を運転し、その際にガス速度を粒子径に依存して調製する。粒子が重ければ重い程および粒子径が大きければ大きい程、ガス速度を早くするべきである。  例えば０．１ｍｍ〜６ｍｍの湿ったゲル（水分８５％）粒子径を有するポリマーゲルのためには、ほぐすための有利なガス速度（８０℃のガス温度）は本発明によれば０．０２ｍ／秒〜３．５ｍ／秒でありそして本発明に従う放出速度は０．２９ｍ／秒〜１３．５ｍ秒である。
【００２５】
本発明に従う乾燥において好ましくは１〜３ｍ／秒、特に好ましくは１．５〜２．５ｍ／秒のガス速度に設定する。
【００２６】
次にほぼ一定の流動床を流動床状態に形成し、該流動床の高さを導入される生成物の量によって変更することができ、その結果として流動床式乾燥器での滞留時間が左右される。乾燥すべきゲルを沢山導入すればする程、流動床が高くそして乾燥器中のゲルの滞留時間が長くなる。
【００２７】
しかしながら流動床は異なるガス速度を有する色々な温度の領域を用いても実施することができる。それ故に、例えば乾燥器入口でより高温におよびより早いガス速度におよび乾燥器出口の領域においてより低温におよびより低いガス速度に設定することが可能である。
【００２８】
生成物の供給、即ち約９０％まで結合水を有していてもよい被乾燥ポリマーゲルの供給および生成物の移動、即ち乾燥されたポリマーゲルの移動は、生成物移動の間の重量の低下を考慮して、本発明に従って連続的に実施され、その結果一定量の流動床が乾燥器中に設けられる。それ故に例えば８５％の湿気を含むゲルでは、導入される量の約１／７の量が取り出される。
【００２９】
導入はここでは例えば二重振り子フラップ(double pendulum flap)、ニブラー(nibbler) またはローター付きスタテックふるいによって実施することができる。
【００３０】
流動床の出発点では、ベース層として既に乾燥した材料を導入することも可能である。      
【００３１】
本発明に従う流動床乾燥は常圧または僅かに過剰の圧で実施される。
【００３２】
良好な熱伝達の結果として水は湿ったゲル粒子から蒸発され、その結果としてガスが冷却されそして２０〜４０℃の温度低下が生成物導入（湿ったゲル）から生成物放出（乾燥ゲル）までに生じる。
【００３３】
乾燥器出口ではポリマーゲルは６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１００℃に加熱する。
【００３４】
次に乾燥されたポリマーゲルは２〜５％の非常に一定した水含有量を有する。
【００３５】
流動床から場合によって放出される微細フラクションを含有する湿った排ガスは乾燥器に設置されたフィルターを通して微細フラクションを分離するために導かれる。しかしながらこの分離は連続して連結された細かいフィルターを有するサイクロン分離器によって実施することもできる。微細なフラクションは場合によっては再度、乾燥器に戻してもよい。
【００３６】
約７０〜１００℃の温度を有する湿った排ガスを次いで凝縮器に通し、そして５〜３５℃、好ましくは１０〜３０℃に冷却する。次いでこのガスを再び１００％の飽和状態で４０〜２５０℃に加熱し、そして再び流動床乾燥器に導入する。
【００３７】
乾燥器中のポリマーの滞留時間は流動床中の生成物に重量に左右され、本発明の方法では５〜１２時間である。
【００３８】
本発明の方法によって、Ｎまたはアミノ基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有するポリマーを従来技術に比較して十分に少ない滞留時間および低い温度負荷で、著しく増加した日産量で乾燥することができる。その際に、同時に高い生成物品質、即ち副生成物生成および変色ない状態が保証される。
【００３９】
本発明の方法は特に、カチオン性のＮ−含有基またはアミン基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基および適当な対イオンを含有する架橋されたポリマーを乾燥するのに特に適している。しかしながら特にこの方法は、Ｎ含有基またはアミン基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を持つ、架橋されそしてアルキル化されたポリアリルアミン類およびポリジアリルアミン類を乾燥するのに有利に使用される。
【実施例１】
【００４０】
湿ったゲルをほぐす時のガス速度および放出速度の、湿ったゲル粒子の粒度への依存性を測定する。
【００４１】
この目的のために８０℃の熱いＮ2 ガスを、約２００〜３５０Ｗ／゜Ｋｍ2 の熱伝達値が達成される流動床乾燥器中にコニーデューア(Conidur)-底を経て導入する。使用される乾燥すべきゲルは Polymer Preprints 2000, 41(1), 753 と同様に製造されるコレセベラム（colesevelam)塩化水素であった( ρ＝１０５０ｋｇ／ｃｍ3 ）。
【００４２】
湿ったコレセベラムＨＣｌから乾燥したコレセベラムＨＣｌへの容積収縮は８５％の湿分率で算出した。
【表１】
2004217935.tif 000002
【実施例２】
【００４３】
Polymer Preprints 2000, 41(1), 753 と同様に製造された最大粒度４ｍｍで８５％の水分含有量を有する３００ｋｇ／時の湿ったコレセベラム（colesevelam)塩化水素を流動床乾燥器に連続的に導入する。Ｎ2 ガスを１３０℃に加熱しそして１．５〜２．５ｍ／秒の流速で常圧で下方から乾燥器中に噴射する。流動床には、コニーデューア底面積（コニダニア底面積２．５ｍ2 ）の３００〜４００ｋｇ／ｍ2 の一定の流動床量を有するほぼ一定の流動床を形成する。生成物導入から生成物放出までの温度低下は３０℃である。４５ｋｇ／時の乾燥コレセベラムＨＣｌが取り出される。
【００４４】
乾燥コレセベラムＨＣｌの温度は８５〜９０℃で、水含有量は２〜５％である。
【００４５】
滞留時間は６．６時間〜８．８時間である。
【００４６】
８０〜８５℃の温度および４０〜６０ｇ／ｍ3 の水分含有量を有する湿った排ガスを凝縮器に通しそして２５℃に冷却する。凝縮器の後の水含有量は１７〜３０ｇ／ｍ3 である。次いでガスを１００％の飽和状態で再び加熱しそして乾燥器に再び注入する。
日産量：１０８０ｋｇ
【比較例】
【００４７】
湿ったコレセベラムＨＣｌを２つの４ｍ3 のコニカル乾燥器で乾燥する。
【００４８】
第一のコニカル乾燥器で、約１０，０００ｋｇの湿ったコレセベラム（約１５ｍ3 の容量）の乾燥を、容量がほぼ４ｍ3 になるまで実施する。
【００４９】
加熱温度は１２０〜１３０℃に調整しそして乾燥を３０〜５０ｍｂａｒの減圧下に実施する。生成物温度を約４５℃に高める。
【００５０】
乾燥時間は８５時間である。
【００５１】
最初に約２０００ｋｇの湿った生成物を乾燥器に導入する。次いで、残りの８０００ｋｇの湿った生成物の後からの添加を７０〜８０時間にわたって実施する。
【００５２】
容積が＜４ｍ3 に減少した後に第一の乾燥器での乾燥を終了しそしてその生成物を第二の乾燥器に移す。
【００５３】
湿った生成物を添加せずの乾燥を実施し、約４％の水含有量まで下げる。
【００５４】
始めの加熱マントル温度は１２０〜１３０℃であり、乾燥の終わりに向かって、コレセベラムＨＣｌの過熱を避けるために、約７０℃に下げる。乾燥の間の減圧は５０〜１００ｍｂａｒであり、これは乾燥の間の濾過器清掃に左右される。
【００５５】
乾燥時間は８０〜９０時間である。１日当たり約４００ｋｇ（乾燥コレセベラムＨＣｌ）の乾燥効率が得られる。