(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬、農薬および機能性材料の中間体として有用な高純度の１−アルキルインドール類を高収率で、かつ工業的有利に製造する方法を提供する。【解決手段】一般式（１）で示されるインドール類を非極性溶媒中、アルカリ金属の水酸化物、必要に応じて相関移動触媒の存在下、ジアルキル硫酸と反応させることによって一般式（２）で示される１−アルキルインドール類が高純度、高収率で、かつ工業的有利に製造できる。（尚、式（１）、（２）中、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボン酸エステル基を表わし、Ｒ７は、炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）2004284998.tif 000004【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004284998.tif 000002
（式中、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシル基、アリール基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボン酸エステル基を表わす。）
で示されるインドール類を非極性溶媒中、アルカリ金属の水酸化物、必要に応じて相間移動触媒の存在下、ジアルキル硫酸と反応させることを特徴とする
一般式（２）
【化２】
2004284998.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、前記と同じ意味を表す。  Ｒ７は、炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）
で示される１−アルキルインドール類の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）においてＲ１〜Ｒ６の少なくとも１つがカルボン酸エステル基であることを特徴とする請求項１〜２記載の１−アルキルインドール類の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物がインドール−２−カルボン酸エステルであることを特徴とする請求項１〜３記載の１−アルキルインドール類の製造方法
【請求項４】
非極性溶媒がトルエン又はキシレンから選ばれる少なくとも１種であり、かつ、アルカリ金属の水酸化物が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選ばれる少なくとも１種であり、かつジアルキル硫酸がジメチル硫酸又はジエチル硫酸から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１〜４記載の１−アルキルインドール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬および機能性材料の中間体として有用な１−アルキルインドール類の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（１）で示されるインドール類から一般式（２）で示される１−アルキルインドール類を製造する方法として、いくつかの方法が報告されている。  例えば、アセトン溶媒中、炭酸カリウム及びヨウ化メチルでメチル化する方法（非特許文献１）、ジメチルホルムアミド溶媒中、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルでメチル化する方法（非特許文献２、３）アセトン溶媒中でジメチル硫酸及び炭酸カリウムでメチル化する方法（非特許文献４）が記載されている。
【０００３】
しかし、これらの方法はいずれもアセトン、ジメチルホルムアミドなどの水溶性の極性溶媒中で実施されており、反応後原料や副生成物などの不純物を洗浄により除去する場合に、大量の水を用いて希釈するか、又は非水溶性溶媒に置換する必要があり、工業的に必ずしも有利な製法とはいえなかった。また、高価で取り扱いに注意を要する、ヨウ化メチルや水素化ナトリウムを使用するなど経済性、操作性、環境面において問題点があった。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰＥＲＫＩＮ  ＴＲＡＮＳ．Ｉ，Ｐ２２１９−２２２４（１９８３）
【０００５】
【非特許文献２】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３８  Ｐ４７４９−４７５２（１９９７）
【０００６】
【非特許文献３】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．２９  Ｐ１５３８−１５４８（１９９９）
【０００７】
【非特許文献４】
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１８  Ｐ８８９−８９２
（１９８１）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬、農薬および機能性材料の中間体として有用な一般式（２）で示される１−アルキルインドール類を高純度、高収率で得られ、かつ、工業的に有利な製造方法を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために一般式（１）で示されるインドール類から一般式（２）で示される１−アルキルインドール類を工業的に有利に製造する方法について鋭意検討した結果、一般式（１）で示されるインドール類を非極性溶媒中でアルカリ金属の水酸化物の存在下、アルキル化剤としてジアルキル硫酸を使用することにより、一般式（２）で示される１−アルキルインドール類が高収率、高純度で得られること、また、前記反応において反応時間が長い場合や未反応原料が残る場合には、相間移動触媒を併用することにより反応が速やかに進行し、一般式（２）で示される１−アルキルインドール類がさらに高収率で得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち本発明は、一般式（１）で示されるインドール類を非極性溶媒中、アルカリ金属の水酸化物、必要に応じて相間移動触媒の存在下、ジアルキル硫酸と反応させることを特徴とする一般式（２）で示される１−アルキルインドール類の製造方法を提供するものである。
【００１１】
本発明によれば、高価なヨウ化メチルや水素化ナトリウムを使用することなく１−アルキルインドール類を製造することができ、また、反応後大量の水での希釈や溶媒置換など、工業的に不利な操作をすることなく、直接精製可能なため、容易に高収率で高純度の１−アルキルインドール類を製造することができる。
以下に本発明の方法をさらに詳しく説明する。
【００１２】
本発明で用いられるインドール類は、一般式（１）で示されるようなインドールおよびインドール誘導体であり、例えば、インドール、４−クロロインドール、４−ブロモインドール、５−クロロインドール、５−ブロモインドール、５−フルオロインドール、６−クロロインドール、６−ブロモインドール、６−フルオロインドール、５，６−ジクロロインドール、５，７−ジクロロインドール、５−ブロモ−４−クロロインドール、６−クロロ−５−フルオロインドールなどのハロゲノインドール類、２−メチルインドール、３−メチルインドール、５−メチルインドール、６−メチルインドール、１，２−ジメチルインドール、２，３−ジメチルインドール、２，４，６−トリメチルインドールなどのアルキルインドール類、３−アセチルインドール、３−トリフルオロアセチルインドール５−アセチルインドール、５，６−ジアセチルインドールなどのアセチルインドール類、インドール−２−カルボン酸メチルエステル、インドール−２−カルボン酸エチルエステル、インドール−２−カルボン酸ブチルエステル、インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル、インドール−３−カルボン酸メチルエステル、インドール−３−カルボン酸エチルエステル、インドール−５−カルボン酸メチルエステル、インドール−５−カルボン酸エチルエステル、インドール−６−カルボン酸メチルエステル、インドール−６−カルボン酸エチルエステル、インドール−２，５−ジカルボン酸エチルエステルなどのインドールカルボン酸エステル類、４−メトキシインドール、５−メトキシインドール、６−メトキシインドールなどのアルコキシインドール類、２−フェニルインドール、２，３−ジフェニルインドールなどのフェニルインドール類、５−ベンジルインドール、６−ベンジルインドールなどのベンジルインドール類、３−ベンジルオキシインドール、５−ベンジルオキシインドール、６−ベンジルオキシインドールなどのベンジルオキシインドール類、４−ニトロインドール、５−ニトロインドール、６−ニトロインドール、７−ニトロインドールなどのニトロインドール類、３−シアノインドール、５―シアノインドール、６−シアノインドールなどのシアノインドール類、および複数の異なる置換基を有する５−ブロモ−３−アセトキシ−インドール、６−アセトキシ−２−アセチルインド−ル、５−アミノ−２−メチルインドール、５−メトキシ−２−メチルインドール、２−メチルインドール−３−カルボン酸エチルエステル、５−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル、６−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル、５−メトキシインドール−２−カルボン酸エチルエステル、５−ブロモインドール−２−カルボン酸メチルエステル、５−メトキシインドール−３−酢酸エチルエステル等が挙げられる。本発明は、これらのインドール類のうち、インドール−２−カルボン酸エステル類において特に有効である。これらのインドール類は、公知の方法で合成したものが使用できるが、本発明はこれらの合成法により限定されるものではない。
【００１３】
本発明における非極性溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、メチルシクロヘキサン、メチルシクロペンタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン、アミルベンゼン、イソプロピルベンゼン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、シクロヘキシルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。好ましくは、アルカリ金属の水酸化物の溶解性および経済性の面からトルエン、キシレン、ヘプタンが挙げられる。これらの非極性溶媒は、単独で使用してもよくまた２種以上を混合して使用しても良い。
【００１４】
本発明におけるアルカリ金属の水酸化物としては、アルカリ金属に属するＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒなどの水酸化物であり、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる、好ましくは、安価でかつ入手容易な水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。これらのアルカリ金属の水酸化物は、単独で使用してもよくまた２種以上を併用してもよい。
【００１５】
本発明におけるアルカリ金属の水酸化物の使用量は、特に限定されるものではないが、通常、インドール類に対して２〜２０モル倍量であり、好ましくは２〜５モル倍量の範囲である。  アルカリ金属の水酸化物の使用量が２モル倍量より少ない場合は、収率が低下する傾向にあり、１０モル倍量より過剰に用いても収率の向上は認められず、経済的に不利となる。
【００１６】
本発明において必要に応じて用いる相間移動触媒としては、例えば、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ラウリルピリジニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化トリメチルフェニルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、Ｎ−ベンジルピコリニウムクロライド、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、Ｎ−ラウリル−４−ピコリニウムクロライド等の第四級アンモニウム塩等が挙げられる。これらの相間移動触媒は、単独で使用してもよいし２種以上を併用してもよい。通常これらの相間移動触媒を用いることなく高収率で高純度の１−アルキルインドールを得ることができるが、これらの相間移動触媒を添加することにより、より効果が得られる場合がある。
【００１７】
本発明において必要に応じて用いる相間移動触媒の使用量は特に限定されるものではないが、通常、インドール類に対して０．００１〜１モル倍、好ましくは０．０１〜０．１モル倍の範囲である。相間移動触媒の使用量が０．００１モル倍より少ない場合には使用効果が認められない。１モル倍より過剰に用いても収率の向上は認められず、経済的に不利となる。
【００１８】
本発明においてアルキル化剤として使用されるジアルキル硫酸としては、例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジ−ｎ−プロピル硫酸、ジ−ｉｓｏ−プロピル硫酸、ジ−ｎ−ブチル硫酸、ジ−ｉｓｏ−ブチル硫酸、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル硫酸等の炭素数１〜４のアルキル基を有するジアルキル硫酸が挙げられる。これらのうち、好ましくは、安価でかつ入手が容易なジメチル硫酸、ジエチル硫酸が挙げられる。
【００１９】
本発明におけるジアルキル硫酸の使用量は特に限定されるものではないが、インドール類に対して、通常、２〜１０モル倍量であり、好ましくは２〜５モル倍量である。２倍モルより少ない場合は、収率が低下する傾向にあり、１０モル倍量より過剰に用いても収率の向上は認められず、経済的に不利となる。
【００２０】
本発明は、アルキル化の反応条件により、特に限定されるものではないが、通常、３０〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃の温度範囲で行なわれ、温度を制御するためにインドール類とアルカリ金属の水酸化物を加えた非極性溶媒中にジアルキル硫酸を滴下することにより実施される。
【００２１】
反応終了後、反応液に水を加えて洗浄し、水層を分液除去することにより、アルカリ金属の水酸化物やモノアルキル硫酸のアルカリ金属塩などの不純物を取り除くことができる。洗浄後の有機層は後記実施例で示すように、高純度の１−アルキルインドールが得られているため、そのまま次の反応に用いることができるし、晶析により結晶を取り出すこともできる。
【００２２】
【発明の効果】
本発明により、高価で取り扱いに注意を要する、ヨウ化メチルや水素化ナトリウムを使用することなく、かつ煩雑な精製操作を必要としない工業的に有利な方法で高収率、高純度の１−アルキルインドール類を製造することができるようになった。
【００２３】
【実施例】
以下実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２４】
【実施例１】
インドール−２−カルボン酸エチルエステル２３ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化カリウム１９．３ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して１−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル２３．６ｇ（収率９７％、純度９７．５％）を得た。
【００２５】
【実施例２】
インドール−２−カルボン酸エチルエステル２３ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化ナトリウム１１．６ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で９時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して１−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル２２．３ｇ（収率９３％、純度９６．８％）を得た。
【００２６】
【実施例３】
インドール−２−カルボン酸エチルエステル２３ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化ナトリウム１１．６ｇ（０．２９ｍｏｌ）及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．３９ｇ（０．００１２ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して１−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル２３．６ｇ（収率９７％、純度９７．７％）を得た。
【００２７】
【実施例４】
実施例１においてジメチル硫酸３０．７ｇの代わりにジエチル硫酸３７．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）を使用した以外は実施例１と同様に操作し、１−エチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル２５．０ｇ（収率９６％、純度９６．０％）を得た。
【００２８】
【実施例５】
実施例１においてトルエン４２０ｍｌの代わりにキシレン４２０ｍｌ使用した以外は実施例１と同様に操作し、１−メチルインドール−２−カルボン酸エチエステルル２３．４ｇ（収率９６％、純度９８．０％）を得た。
【００２９】
【実施例６】
インドール−６−カルボン酸メチルエステル２１ｇ（０．１２ｍｏｌ）をヘプタン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化ナトリウム１１．６ｇ（０．２９ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート０．４１ｇ（０．００１２ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して１−メチルインドール−６−カルボン酸メチルエステル２２．０ｇ（収率９７％、純度９７．１％）を得た。
【００３０】
【実施例７】
５−ブロモインドール２３．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化カリウム２４．０ｇ（０．３６ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸４６．０ｇ（０．３６ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して５−ブロモ−１−メチルインドール２３．９ｇ（収率９５％、純度９６．０％）を得た。
【００３１】
【実施例８】
２−フェニルインドール２３．２ｇ（０．１２ｍｏｌ）をキシレン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化カリウム１９．３ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して２−フェニル−１−メチルインドール２４．１ｇ（収率９７％、純度９７．０％）を得た。
【００３２】
【実施例９】
５−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル２４．４ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化カリウム２６．６ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３８．４ｇ（０．３０ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して１，５ジメチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル２４．８ｇ（収率９５％、純度９７．２％）を得た。
【００３３】
【実施例１０】
６−ベンジルオキシインドール２６．８ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化カリウム１９．３ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して６−ベンジルオキシ−１−メチルインドール２７．６ｇ（収率９７％、純度９６．０％）を得た。
【００３４】
【実施例１１】
５−ニトロインドール１９．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化カリウム１９．３ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して５−ニトロ−１−メチルインドール２０．１ｇ（収率９５％、純度９７．０％）を得た。
【００３５】
【実施例１２】
５−シアノインドール１７ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化カリウム１９．３ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して５−シアノ−１−メチルインドール１８．２ｇ（収率９７％、純度９７．０％）を得た。
【００３６】
【実施例１３】
５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルエステル２８．１ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化カリウム１９．３ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して５−ニトロ−１−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル２８．３ｇ（収率９５％、純度９５．０％）を得た。
【００３７】
【実施例１４】
６−アセトキシ−２−アセチルインドール２６．１ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、水酸化カリウム２１．３ｇ（０．３２ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３４．５ｇ（０．２７ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で１時間保温攪拌する。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して６−アセトキシ−２−アセチル−１−メチルインドール２６．９ｇ（収率９７％、純度９７．０％）を得た。
【００３８】
【比較例１】
インドール−２−カルボン酸エチルエステル２３ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、炭酸カリウム４０．３ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で５時間保温攪拌したが原料が残り反応が完結しなかった。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して１−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル１４．６ｇ（収率６０％、純度９０．０％）を得た。
【００３９】
【比較例２】
インドール−２−カルボン酸エチルエステル２３ｇ（０．１２ｍｏｌ）をアセトン４２０ｍｌに溶かしたものに、炭酸カリウム４０．３ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で５時間保温攪拌する。反応終了後、アセトンを完全に濃縮し酢酸エチル溶媒に置換してから有機層を水洗、濃縮して１−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル２１．９ｇ（収率９０％、純度９０．０％）を得た。
【００４０】
【比較例３】
インドール−２−カルボン酸エチルエステル２３ｇ（０．１２ｍｏｌ）をメタノール４２０ｍｌに溶かしたものに、炭酸カリウム４０．３ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で５時間保温攪拌したが原料が残りほとんど反応は進行しなかった。
【００４１】
【比較例４】
インドール−２−カルボン酸エチルエステル２３ｇ（０．１２ｍｏｌ）をトルエン４２０ｍｌに溶かしたものに、炭酸水素ナトリウム２４．４ｇ（０．２９ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で５時間保温攪拌したが原料が残り反応が完結しなかった。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して１−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル１２．２ｇ（収率５０％、純度８０．０％）を得た。
【００４２】
【比較例５】
インドール−２−カルボン酸エチルエステル２３ｇ（０．１２ｍｏｌ）をキシレン４２０ｍｌに溶かしたものに、炭酸ナトリウム３０．７ｇ（０．２９ｍｏｌ）及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．３９ｇ（０．００１２ｍｏｌ）を加え、ジメチル硫酸３０．７ｇ（０．２４ｍｏｌ）を滴下したのち、４５〜５０℃で５時間保温攪拌したが原料が残り反応が完結しなかった。反応終了後、有機層を水洗、濃縮して１−メチルインドール−２−カルボン酸エチルエステル１２．２ｇ（収率５０％、純度８０．０％）を得た。