(57)【要約】【課題】  ５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（本化合物）を含むコーティング製剤であって、光安定性に優れ、黒ずみのない製剤の提供。【解決手段】  本化合物を含む裸錠に対してルチル型酸化チタンを含むコーティング層が設けられているコーティング製剤であって、前記コーティング層が篩を通過した実質的に均質なコーティング剤により形成されたものであり、ルチル型酸化チタンの含有量が裸錠中の本化合物に対して４.５〜８.５質量％であり、かつフィルム基剤に対して５０〜１００質量％であることを特徴とする黒ずみのないコーティング製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対してルチル型酸化チタンを含むコーティング層が設けられているコーティング製剤であって、前記コーティング層が篩を通過した実質的に均質なコーティング剤により形成されたものであり、ルチル型酸化チタンの含有量が裸錠中の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸に対して４.５〜８.５質量％であり、かつフィルム基剤に対して５０〜１００質量％であることを特徴とする黒ずみのないコーティング製剤。
【請求項２】
篩の目開きが、約３０〜３００μｍである請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項３】
篩の目開きが、約５０〜１５０μｍである請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項４】
篩の目開きが、約７５μｍである請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項５】
コーティング剤が超音波分散装置を用いて調製されたものである請求項１記載のコーティング製剤。
【請求項６】
フィルム基剤に対して５０〜１００質量％のルチル型酸化チタンを含有し、篩を通過した実質的に均質なコーティング剤を用いて５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠にコーティングすることを特徴とする黒ずみのないコーティング製剤の製造方法。
【請求項７】
フィルム基剤に対して５０〜１００質量％のルチル型酸化チタンを含有し、篩を通過した実質的に均質であることを特徴とする５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸裸錠用のコーティング剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対して高含量の酸化チタンを含むコーティング層が設けられているコーティング製剤、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（以下、本化合物ということがある。）は、アルドース還元酵素阻害活性を有し、慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用である。
【０００３】
しかし、その結晶が黄色〜だいだい色であること、光に対して化学的に不安定であること、また光により変色することから、本化合物を医薬品とするには、光に対する安定性を改善する必要があった。
【０００４】
そこで、本発明者らは、光に不安定な本化合物に、他の顔料に比べ化学的および物理的に安定で、隠蔽力、着色力が大きく、耐久性も優れている酸化チタンを含むコーティング層を被覆する方法について鋭意検討した。
【０００５】
まず、酸化チタンを含有するコーティング剤を製造する際には、酸化チタンを適当なフィルム基剤とともに溶剤中に懸濁させ、得られた懸濁液を裸錠にコーティングする方法が行なわれる。その際の酸化チタンの一般的な使用量は、例えば、フィルム基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いる場合には、ＨＰＭＣの規格ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＳおよびＴＣ−５ＭＷに対してはその５０％以下、またＴＣ−５Ｅに対してはその３０％以下が推奨されている（ＨＰＭＣを販売している信越化学工業株式会社パンフレットより抜粋）。しかし、本化合物を、光安定性に優れ、変色せず、かつ結晶の色が完全に隠れた製剤とするには、一般に用いられる量より多量の酸化チタンが必要であると考えられる。事実、前記のフィルム基剤に対する推奨の酸化チタン使用量を通常の方法でコーティングを施したのでは、薄い酸化チタンの被膜しか調製することが出来ず、光安定性の面では不充分であった。被膜中の総酸化チタン量を高めるには、重ねてコーティングする方法があるが、推奨濃度の酸化チタン含有コーティング剤を何度も吹き付ける作業を行なうのは、時間と手間がかかり効率的ではない。したがって、出来るだけ高濃度の酸化チタン含有コーティング液を用いて、効率的にコーティングすることが望ましい。
【０００６】
一般的に用いられているプロペラ式撹拌機で多量の酸化チタンをコーティング基剤に分散しようとしたところ、全く分散せず、コーティング剤として用いることができなかった。次いで、ホモジナイザーを用いて多量の酸化チタンをコーティング基剤に分散した。酸化チタンは均質には分散されず、凝集物が認められた。本化合物を含む裸錠にホモジナイザーを用いて調製したコーティング剤を用いてコーティングを行なったところ、得られたコーティング製剤は、白色ではなく黒ずんだ汚れが付着していた。
【０００７】
本化合物は、特許文献１に開示されている。しかし、特許文献１には本化合物の物理学的データは記載されているが、本化合物が光に不安定であること、および本化合物を含む具体的な製剤例の記載はなく、コーティングを施した製剤例は記載されていないし、その示唆もない。
【０００８】
【特許文献１】特開昭５７−４０４７８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、光に対して化学的に安定で、変色しない本化合物のコーティング製剤を提供することにある。さらに、多量の酸化チタンを含むコーティング剤であっても、汚れで黒ずまない本化合物のコーティング製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、光に不安定な本化合物に、他の顔料に比べ化学的および物理的に安定で、隠蔽力、着色力が大きく、耐久性も優れている酸化チタンを含むコーティング層を被覆する方法について鋭意検討した。さらに、多量の酸化チタンを含むコーティング剤を用いて、汚れで黒ずむことがない本化合物のコーティング製剤を製造するためのコーティング方法について検討した。
【００１１】
コーティング剤を調製する際、分散性のよい酸化チタンは、通常の方法、例えばプロペラ式撹拌機、らいかい機またはホモジナイザーを用いても充分に分散させることができるが、分散性の劣る酸化チタン（例えば、高純度のルチル型酸化チタン等）は、通常の方法では実質的に均質に分散することができない。酸化チタンが均質に分散していないコーティング剤を用いて、裸錠にコーティングを施した場合、酸化チタンがコーティングパンの内部の金属を削り、本化合物のコーティング製剤に汚れが付着し、黒ずむことがわかった。
【００１２】
そこで、本発明者らは、超音波分散装置を用いて分散することによって、初めて分散性の悪い酸化チタンを実質的に均質に分散させることが可能となり、これを用いることにより、黒ずみのないコーティング製剤が得られることを見出した。
【００１３】
すなわち、本発明者らは、実質的に均質な酸化チタン含有コーティング剤を調製し、最適な量の酸化チタンを本化合物を含有する裸錠に被覆することによって、光安定性を満足し、かつ黒ずみのない本化合物を含有するコーティング製剤を製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下のコーティング製剤、その製造方法、およびその製剤の調製に用いるコーティング剤に関する。
［１］５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対してルチル型酸化チタンを含むコーティング層が設けられているコーティング製剤であって、前記コーティング層が篩を通過した実質的に均質なコーティング剤により形成されたものであり、ルチル型酸化チタンの含有量が裸錠中の５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（本化合物）に対して４.５〜８.５質量％であり、かつフィルム基剤に対して５０〜１００質量％であることを特徴とする黒ずみのないコーティング製剤。
［２］篩の目開きが、約３０〜３００μｍである前記１記載のコーティング製剤。
［３］篩の目開きが、約５０〜１５０μｍである前記１記載のコーティング製剤。
［４］篩の目開きが、約７５μｍである前記１記載のコーティング製剤。
［５］コーティング剤が超音波分散装置を用いて調製されたものである前記１記載のコーティング製剤。
［６］フィルム基剤に対して５０〜１００質量％のルチル型酸化チタンを含有し、篩を通過した実質的に均質なコーティング剤を用いて本化合物を含む裸錠にコーティングすることを特徴とする黒ずみのないコーティング製剤の製造方法。
［７］フィルム基剤に対して５０〜１００質量％のルチル型酸化チタンを含有し、篩を通過した実質的に均質であることを特徴とする本化合物裸錠用のコーティング剤。
【００１５】
本発明で用いる本化合物には２種類の結晶多形、すなわち、Ａ型およびＢ型が存在する。本発明においては結晶形は限定されず、Ａ型、Ｂ型またはそれらの混合物が好ましく用いられる。また、混合物におけるそれぞれの比率は限定されない。
【００１６】
本発明で用いる本化合物を含む裸錠は、通常用いられる方法により造粒して製造される。その際、賦形剤（例えば、ラクトース、Ｄ−マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、カルメロースカルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）から選ばれる補助剤を１つまたはそれ以上含有させることができる。
【００１７】
酸化チタンには結晶形の異なる、ルチル型とアナターゼ型の２種類がある。本発明では、ルチル型およびアナターゼ型のいずれも用いられるが、ルチル型がより好ましい。
【００１８】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、裸錠中の本化合物に対して、３.３〜９.０質量％の酸化チタンを含有せしめることが好ましい。より好ましくは４.５〜８.５質量％である。
【００１９】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、フィルム基剤に対して５０〜１００質量％の酸化チタンを含有させることが好ましい。より好ましくは５０〜９５質量％、さらに好ましくは５０〜９０質量％、特に好ましくは５２〜８５質量％である。
【００２０】
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、フィルム基剤が用いられる。フィルム基剤としては、水溶性コーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティング等で用いられる高分子物質が挙げられ、例えば、セルロース系（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）、アクリル酸系（例えば、オイドラギットＬ１００−５５、Ｌ−１００、Ｓ−１００、レーム等（ファルマ社製品））、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセチル、ポリビニルアルコール、ジエチルアミノアセテート、ワックス類等が単独あるいは２種以上を組み合わせて用いられる。ＨＰＭＣとしては、市販されている種々の規格のもの、例えばＴＣ−５Ｓ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＲＧ、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＲＷ、ＴＣ−５ＭＷ、ＴＣ−５ＥＷ等が用いられる。好ましくは、低粘度のＨＰＭＣ（例えば、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＥＷ）が用いられる。
【００２１】
また、効率的にコーティングするためには、フィルム基剤の濃度と粘度が重要になる。本化合物の裸錠に多量の酸化チタンを含むコーティング剤を効率的にコーティングするためには、フィルム基剤の水溶液濃度が６〜８.５％であることが好ましい。その際、コーティング剤の粘度が高すぎると、スプレーがうまくできなかったり、コーティングされた錠剤同志がくっついたりする問題が発生する。よって、低粘度のフィルム基剤を使用することが好ましい。よって、本発明において、フィルム基剤の水溶液濃度が６〜８.５％である際の好ましい粘度は１５〜３０ｍｍ2／ｓである。
【００２２】
本発明の製剤のコーティング層は、前記以外の他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、例えば、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール２００，４００，１０００，１５００，４０００，６０００）、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、トリアセチン）、タルク、着色料等が挙げられる。
【００２３】
可塑剤のコーティング層中の含有量は、酸化チタンに対し１５質量％未満の量、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは９質量％以下、さらに好ましくは４質量％以下であり、特に実質的に可塑剤を含有せしめないことも好ましい。
【００２４】
本発明のコーティング製剤のコーティング層は、少なくとも一層の酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない内膜層と、酸化チタンを含む外膜層とからなる積層コーティングとすることもできる。
【００２５】
内膜層とは本化合物を含む裸錠に接し、酸化チタンを含む外膜層より内側に存在する一層または二層以上のコーティング層を意味する。それらは酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない層であり、内膜層が二層以上の場合は、それらは共に酸化チタンを含む層でもよいし、実質的に酸化チタンを含まない層でもよいし、あるいは酸化チタンを含む層と実質的に酸化チタンを含まない層との組合わせでもよい。
【００２６】
実質的に酸化チタンを含まない層とは、実質的に酸化チタンを含まないフィルム基剤層である。その際用いられるフィルム基剤としては、前記したものが単独であるいは２種以上を組み合わせて用いられる。
【００２７】
外膜層とは本化合物を含む裸錠に酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない一層または二層以上のコーティング層の外側に接する一層のコーティング層（酸化チタンを含む層）を意味する。
【００２８】
また、外膜層である酸化チタン被膜を保護し、錠剤表面の強化やつや出しのために、さらにその上層としてセルロース層（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース）、あるいはワックス層（例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１）、カルナバロウ、サラシミツロウ）、またはそれらの両層が存在しても構わない。
【００２９】
本発明に用いられるコーティング剤は、溶剤に酸化チタンを分散させて調製される。
【００３０】
酸化チタンを分散させる溶剤としては、例えば、水、有機溶媒、それらの混合液、またはフィルム基剤を含有した水、有機溶媒、それらの混合液が用いられる。好ましくはフィルム基剤を含有した水である。フィルム基剤としては、前記したものが単独であるいは２種以上を組み合わせて用いられる
【００３１】
本発明に用いられるコーティング剤には、裸錠中の本化合物に対して、酸化チタン１.０〜１０質量％、好ましくは２.５〜９.５質量％、より好ましくは３.３〜９.０質量％、特に好ましくは４.５〜８.５質量％が含まれる。
【００３２】
本発明に用いられるコーティング剤には、酸化チタンがフィルム基剤に対して、５０〜１００質量％、好ましくは５０〜９５質量％、より好ましくは５０〜９０質量％、特に好ましくは５０〜８５質量％含まれる。
【００３３】
本発明に用いられるコーティング剤における酸化チタン濃度は、溶剤の使用量に依存する。高含量の酸化チタンを含むコーティング剤を製造するには、前記フィルム基剤との割合が重要である。さらに、溶剤に水、有機溶媒またはそれらの混合液を用いる場合、その量は効率的かつ高品質な製剤を製造するために相応しいコーティング剤濃度とすることが好ましい。
【００３４】
酸化チタンは溶剤に分散させて用いられるが、分散の方法は酸化チタンの分散性の違いによって選ばれる。分散性の優れた酸化チタンであれば、例えば、プロペラ式撹拌機、らいかい機、ホモジナイザー、超音波分散装置（例えば、循環式超音波ホモジナイザー）等を用いて分散させることができる。また、分散性の劣る酸化チタンの場合も、プロペラ式撹拌機、らいかい機、ホモジナイザー、超音波分散装置（例えば、循環式超音波ホモジナイザー）等から選ばれる分散機が用いられるが、特に超音波分散装置が好ましい。
【００３５】
本発明で用いられるコーティング剤を実質的に均質にする方法としては、上記装置による分散方法のほか、例えば、篩を通過させる方法等も挙げられる。篩の目開きとしては、好ましくは３０〜３００μｍであり、より好ましくは５０〜１５０μｍであり、さらに好ましくは、７５μｍである。
【００３６】
本発明のコーティング剤には、上記以外の添加剤が含有されていても構わない。添加剤の例としては、前記した可塑剤、タルクまたは着色料が挙げられる。可塑剤の配合量は、酸化チタンに対し１５質量％未満の量であり、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは９質量％以下、さらに好ましくは４質量％以下であり、特に実質的に可塑剤を含有せしめないことも好ましい。
【００３７】
本発明の酸化チタンを含むコーティング層が設けられていることを特徴とする５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（本化合物）を含む製剤は、本化合物を含む裸錠に、酸化チタンを含むコーティング剤で１回コーティングする方法、または酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤で少なくとも１回コーティングし乾燥した後、酸化チタンを含むコーティング剤で１回コーティングすることによって製造することができる。
【００３８】
またさらに、前記被覆に引き続いてセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース）またはワックス（例えば、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１）、カルナバロウ、サラシミツロウ）によるつや出しのためのコーティングを行っても構わない。または、セルロースでコーティングを行った後、ワックスでコーティングしても良い。セルロースでコーティングを行うことによって、酸化チタン被膜を保護し、錠剤表面が強化される。なお、必要に応じて、１回被覆し乾燥した際に一度錠剤を取り出してコーティング機械内を洗浄してから再投入するか、または１回被覆し乾燥した錠剤を別のコーティング機械に再投入してから次の工程を行うこともできる。
【００３９】
本発明のコーティング製剤のコーティング層の厚みは、３０〜６０μｍが好ましい。内膜層と外膜層を有する場合は、内膜層の厚みは２０〜４０μｍ、外膜層の厚みは１０〜２０μｍが好ましい。また、セルロース表皮層を設ける場合は、その厚みは１.５〜３.５μｍが好ましい。
本発明のコーティング製剤は、好みの色に着色しても構わない。好ましい色は白色である。
【００４０】
コーティング法としては、それ自体公知の方法、例えばパンコーティング法、流動コーティング法等が用いられる。
【発明の効果】
【００４１】
本発明によれば、酸化チタンを高濃度で含むコーティング剤を用いることによって、光安定性が改善され、一定条件下での保存後も、有効成分の二量体および異性体に変化する割合が大変少なく、また一定条件下での保存後も変色することがない５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸を含むコーティング製剤を製造することができる。また、分散性の劣る酸化チタン（ルチル型の酸化チタン）を使用する場合は、超音波分散装置を用いてコーティング剤を製造することで、工業的に、効率良くかつ高品質なコーティングを施すことができる。
【実施例】
【００４２】
以下に、実施例、比較例および実験例を挙げて本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４３】
実施例１：
常法により、５−［（１Ｚ，２Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（本化合物）、賦形剤（Ｄ−マンニトール、５０６０ｇ）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、６６０ｇ）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウム、２２０ｇ）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、６０ｇ）を用いて、１錠（１１０ｍｇ）当たり有効成分として本化合物を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を１０万錠製造した。
水６.２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザー（ＲＵＳ−６００ＴＣＶＰ，（株）日本精機製作所製）を用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させてコーティング剤を製造した。その後、コーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させ、前記の錠剤に４時間かけてコーティングし、酸化チタンをフィルム基剤および本化合物に対してそれぞれ６６.７質量％および６.６質量％含むコーティング層が形成されたコーティング製剤を得た。
【００４４】
実施例２：
実施例１と同様にして、本化合物、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、１錠当たり有効成分として本化合物を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を１０万錠製造した。
水１.２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）９９ｇを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザー（ＲＵＳ−６００ＴＣＶＰ，（株）日本精機製作所製）を用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）６６ｇを分散させてコーティング剤を製造した。その後、コーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させ、前記の錠剤に５０分かけてコーティングし、酸化チタンをフィルム基剤および本化合物に対してそれぞれ６６.７質量％および１.３２質量％含むコーティング層が形成されたコーティング製剤を得た。
【００４５】
実施例３：
実施例１と同様にして、本化合物、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、１錠当たり有効成分として本化合物を５０ｍｇ含有する錠剤（裸錠）を１０万錠製造した。
水６.２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザー（ＲＵＳ−６００ＴＣＶＰ，（株）日本精機製作所製）を用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させてコーティング剤を製造した。そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）を通過させてから、前記の錠剤に２時間４５分かけてコーティングし、内膜層を形成した。このコーティングされた錠剤を取り出し、機械内部を洗浄後、再投入した。そして残りのコーティング剤を１時間１０分かけてコーティングし、外膜層を形成した。得られたコーティング層中の酸化チタンの量はフィルム基剤に対して６６.７質量％、本化合物に対して６.６質量％であった。
さらに、水１.０５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）５５ｇを溶解して製造したコーティング剤を、前記錠剤に４０分かけてコーティングした。続いて、水８３０ｇにポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）（ＰＥＰ−１０１，フロイント産業社製）を溶解し、３０分かけてコーティングした。
得られたコーティング層の内膜層の厚みは約３０μｍ、外膜層の厚みは約１５μｍ、セルロース層の厚みは約２.５μｍであった。
【００４６】
比較例１：
常法により、本化合物、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、１錠当たり有効成分として本化合物を５０ｍｇ含有する錠剤を１０万錠製造した。
【００４７】
比較例２：
水６.２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液にホモジナイザー（ＬＲ４００Ｃ型，ヤマト科学（株）製）を用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させてコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を２００号篩（目開き７５μｍ）に通過させようとしたができなかったので、篩を通過させずに比較例１で製造した錠剤に、４時間かけてコーティングした。
【００４８】
比較例３：
水６.２５ｋｇにＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業（株）製）４９５ｇを溶解し、その混合液にプロペラ式撹拌機（Ｔ.Ｋ.ＨＯＭＯ ＭＩＸＥＲ Ｍ型，特殊機化工業（株）製）を用いて酸化チタン（ルチル型、東邦チタニウム社製）３３０ｇを分散させようしたが、全く分散しなかったため比較例１で製造した錠剤にコーティングを施すことができなかった。
【００４９】
実験例１：
実施例１および比較例１で製造した製剤をシャーレに並べ、太陽光を８時間照射した後の、本化合物の残存率、およびそれが二量体および異性体に変化した割合を高速液体カラムクロマトグラフィーで測定した。結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】
2004217652.tif 000002
【００５１】
上記の結果から、比較例１の製剤では二量体および異性体が３.４％生成したが、実施例１のコーティングを施した本発明の製剤での生成率は０.５％であり、比較例１の製剤の約１／７量しか生成しなかった。実施例１の製剤では残存率９９％以上を保持しており、光安定性が大変向上したことがわかる。
【００５２】
実験例２：
実施例２および比較例１で製造した製剤をシャーレに並べ、太陽光を１６時間照射した後の、本化合物の残存率、およびそれが二量体および異性体に変化した割合を高速液体カラムクロマトグラフィーで測定した。結果を表２に示す。
【００５３】
【表２】
2004217652.tif 000003
【００５４】
上記の結果から、比較例１の製剤では二量体および異性体が３.８％生成したが、実施例２のコーティングを施した本発明の製剤での生成率は１.９％であり、比較例１の製剤の半分量しか生成しなかった。実施例２の製剤は実施例１よりも酸化チタン量の少ないコーティング剤を使用したにもかかわらず、残存率９８％以上を保持しており、比較例１に比べ光安定性が大変向上したことがわかる。
【００５５】
なお、実験例１および実験例２における測定条件は以下の通りである。
使用カラム：Develosil ODS-5 (NOMURA CHEMICAL)、
流速      ：0.9ｍｌ／分、
溶媒      ：0.05Ｍリン酸塩緩衝液(pH6〜6.5)：アセトニトリル＝２：１、
検出波長  ：２８０ｎｍ、
保持時間  ：4.0分(二量体)，10.5分(異性体)，11.8分(本化合物)、
温度      ：室温。
【００５６】
実験例３：
実施例１および比較例２で製造した製剤を、製剤直後の錠剤表面の色の変化について目視による官能試験を行った。結果を表３に示す。
【００５７】
【表３】
2004217652.tif 000004
【００５８】
上記のように、本発明のコーティング剤は、酸化チタンが非常によく分散されているため、それを用いて被覆したコーティング製剤の表面は白色であったのに対して、比較例２で調製したコーティング剤は、酸化チタンの分散が不充分であり、中に凝集物が見られる結果、そのコーティング剤で被覆したコーティング製剤の表面は白色でなく黒ずんでいた。
比較例３においては、酸化チタンはまったく分散せず、凝集物が大量に発生したたため、コーティング剤として相応しいものではなく、またコーティング自体行なえなかった。
【００５９】
実験例４：
実施例１で製造した製剤を、苛酷条件、すなわち４０℃、湿度８０％下で、１週間保存した後、それぞれの錠剤表面の色の変化を、目視による官能試験および分光測色計（ミノルタ社製，型式３５００ｄ）を用いて測定した色差値△Ｅにより評価した。
その結果、製剤表面の色は白色のままで変化せず、色差値△Ｅは２.２０であった。このように、本発明の製剤は、一定条件下での保存においても、変色することがなく安定に保たれた。