(57)【要約】【課題】不斉還元触媒を用いて、Ｌ−フェニレフリンを簡便に製造する方法の提供。【解決手段】１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの酸塩を、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン又は（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−エチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン等の光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物を配位子として、ロジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体等のロジウム有機化合物とで形成した有機金属錯体を不斉還元触媒として、２級又は３級アミン類の存在下で接触還元を行うことにより光学活性なＬ−フェニレフリンを製造する。【選択図】　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの酸塩を、光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物を配位子としてロジウム有機化合物とで形成した有機金属錯体を不斉還元触媒として接触還元を行うことを特徴とする光学活性なＬ−フェニレフリンを製造する方法。
【請求項２】
接触還元が２級又は３級アミン類の存在下で行われる請求項１記載の光学活性なＬ−フェニレフリンの製造方法。
【請求項３】
２級又は３級アミン類が、ジエチルアミンである請求項１又は２に記載の光学活性なＬ−フェニレフリンの製造方法。
【請求項４】
１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの酸塩が塩酸塩又は硫酸塩である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の光学活性なＬ−フェニレフリンの製造方法。
【請求項５】
光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物が、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン又は（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−エチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジンである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の光学活性なＬ−フェニレフリンの製造方法。
【請求項６】
ロジウム有機化合物が、ロジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の光学活性なＬ−フェニレフリンの製造方法。
【請求項７】
不斉還元触媒である有機金属錯体が、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−エチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジンである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の光学活性なＬ−フェニレフリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管収縮剤として有用な光学活性なＬ−フェニレフリンを簡便に製造する方法に関する。より詳しくは、本発明は、最近我が国の野依教授がノーベル賞を受賞したことで話題となった不斉還元触媒の新たなリガントとして開発された阿知波触媒と通称される不斉還元触媒を用いて、Ｌ−フェニレフリンを簡便に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
このＬ−フェニレフリンは、光学活性なアルカノールアミンの１種であるが、光学活性なアルカノールアミンを製造する技術としては、原料であるアミノケトン体を水素ガス還元を用いてラセミ体を形成し、その後光学分割法を用いて、所望の光学活性体を取得する方法がある。また、この方法により製造される化合物としては、ほかにエフェドリンあるいはエピネフィリン等が例示できる。
【０００３】
本発明で製造するＬ−フェニレフリン［（Ｒ）−（−）−フェニレフリンということもできる］は、血管収縮剤として有用な光学活性化合物であり、この化合物のラセミ体の製造方法としては、例えばアミノケトン体である１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの水酸基及びアミノ基をベンジル化して保護した後、接触還元反応を行い、その後保護基をはずしてフェニレフリンを製造する方法がある（薬学雑誌、Ｖｏｌ．２８　ｐ７７３〜７７４（１９５６））。また、その出発原料である１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンについても勿論既知の製造方法があり（Ｌｅｇｅｒｌｏｔ，Ｈ、Ｕ，Ｓ，Ｐ　１，９３２，３４７）、その方法により製造できる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
この反応時に利用する保護基は、アミノケトン体の安定性を増大させ、副次反応の発現を抑制し、目的還元反応の純度を向上させることを目的とするものであるが、この製造方法では、保護基の導入及び除去という工程が増加し、製造面でコスト上不利である。
【０００５】
また、このようにして得られた化合物は、光学活性なＬ−フェニレフリンではなくラセミ体であることから、このままでは血管収縮剤の医薬品としては使用することはできず、通常光学分割を行って光学活性体とし使用に供することが必要となる。この場合における光学分割剤としては、α−ｂｒｏｍｏｃａｍｐｈｏｒ−π−ｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄや、ｄ−酒石酸を使用する例が知られている（Ｕ．Ｓ．ＰＡＴ　１，９５４，３９８（１９３４））。
【０００６】
そのようなことで、これらの問題を解消できるＬ−フェニレフリンの製造方法の開発が望まれた。すなわち、多工程を必要とし、コスト面での配慮が必要となる保護基を用いることなく、さらに工程が追加され、かつこの化合物の取得量が理論的に半分になってしまう光学分割を行うことなく、かつ高い純度の光学活性体が簡便に得られるＬ−フェニレフリンの製造方法の開発が望まれた。
【０００７】
そこで、本発明者らは、Ｌ−フェニレフリンの製造方法における、この問題を解決すべく鋭意研究開発を進めた。その結果、光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物を配位子としてロジウム有機化合物とで形成した有機金属錯体を不斉還元触媒として不斉還元を行うことにより、保護基を用いる前駆体製造工程をなくして光学活性なＬ−フェニレフリンが製造できることを見出した。したがって、本発明は、前記課題を解消することのできる光学活性なＬ−フェニレフリンの製造方法を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記課題を解決したＬ−フェニレフリンを製造する方法を提供するものであり、その製造方法は、１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの酸塩を、光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物を配位子としてロジウム有機化合物とで形成した有機金属錯体を不斉還元触媒として接触還元を行うことを特徴とするものである。
【０００９】
そして、本発明では、光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物を配位子としてロジウム有機化合物とで形成した有機金属錯体を不斉還元触媒を用いることにより、保護基を有する前駆体を用いることなく光学活性なＬ−フェニレフリンが製造できるから、保護基の導入及び除去という工程が不要であり、かつ光学分割工程も不要である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の実施の形態について詳細に説明するが、本発明は、それによって限定されるものではなく、特許請求の範囲の記載によって特定されるものであることはいうまでもない。
【００１１】
本発明の光学活性なＬ−フェニレフリンの製造方法は、１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの酸塩を、光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物を配位子としてロジウム有機化合物とで形成した有機金属錯体を不斉還元触媒として接触還元を行うことを特徴とするものである。なお、Ｌ−フェニレフリンの化学式は式１に示すとおりである。
【００１２】
【化１】
2004115437.tif 000002
【００１３】
本発明の光学活性なＬ−フェニレフリンの製造方法の原料物質である、１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの酸塩については、各種の無機酸あるいは有機塩が特に制限されることなく使用可能であり、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩あるいは蓚酸塩等が例示できるが、コスト面や溶解度の大きさの点で、塩酸あるいは硫酸塩が好ましい。なお、その原料物質の化学式を式２に示す。
【００１４】
【化２】
2004115437.tif 000003
【００１５】
本発明の製造方法の原料物質である１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの鉱酸塩の製造方法については前記したとおり既知の方法があり（Ｌｅｇｅｒｌｏｔｚ．　Ｕ．Ｓ．ＰＡＴ　１，９３２，３４７）、その方法により製造されたものが好ましく利用できることは勿論であるが、その製造方法ついては、何ら限定されるものではなく、１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの鉱酸塩等の酸塩であれば、各種の製造方法によって製造されたものが特に制限されることはなく使用できることは勿論である。
【００１６】
本発明の製造方法で使用する不斉還元触媒を形成する、光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物としては、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン（ＭＣＣＰＭ）、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−エチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン（ＥＣＣＰＭ）、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン（ＢＣＰＭ）、または（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン（ＢＣＣＰＭ）等の各種光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物が特に制限されることなく使用できる。
【００１７】
これらの光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物の中では、反応率と得られる生成物の光学純度の高さの点で、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン又は（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−エチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジンが好ましい。前者のホスフィン化合物の化学式を示すと式３のとおりである。
【００１８】
【化３】
2004115437.tif 000004
【００１９】
前記ホスフィン化合物と同じく本発明の製造方法で使用する不斉還元触媒を形成する、ロジウム有機化合物としては、前記光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物と反応して不斉還元触媒機能を有する有機金属錯体を形成できるものであれば、特に制限されることなく使用でき、それにはロジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体あるいはロジウム−ノルボルナジエン−クロル錯体等の化合物が例示できるが、工業的入手の容易性の点でロジウム−１，５シクロオクタジエン−クロル錯体が好ましい。
【００２０】
以上のとおりであるから、本発明で使用する不斉還元触媒は、光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物とロジウム有機化合物とが反応して、光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物を配位子としロジウム有機化合物とで形成した有機金属錯体であり、該錯体としては、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジンとロジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体とで形成された金属錯体、あるいは（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−エチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジンとロジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体とで形成された金属錯体等が例示できる
【００２１】
これら例示した有機金属錯体の中では、収率と得られる生成物の光学純度の高さの点で、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−エチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジンとロジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体とで形成された有機金属錯体が好ましい。
【００２２】
この有機金属錯体の調製は２種の態様で行うことができる。第１は接触還元反応とは別に該錯体を事前に準備する方法であり、第２は事前に準備するのではなく該接触還元反応を行う反応装置内で該還元反応に先だって有機金属錯体の調製反応を実施し、そこで生成したものを一旦分離することなくそのまま還元反応に使用するという形態で触媒を調製するものである。
【００２３】
第１及び第２の両調製ともに不活性雰囲気中で行うことが好ましく、第１の場合は、不活性雰囲気下であっても生成した不斉触媒は不安定性であり、失活する場合もあるので後者の方が好ましい。また、第１及び第２の場合とも不活性溶剤を使用して有機金属錯体を調製するのが好ましく、その際に使用する不活性溶剤とは、不活性雰囲気下に十分脱気された溶剤をいう。
【００２４】
その溶剤としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミドあるいはＮ−メチルピロリドンなどが例示できる。なお、第１及び第２の両方の場合とも不活性雰囲気を形成するために使用する気体としては、窒素あるいはアルゴン等の各種不活性気体が特に制限されることなく使用可能である。
【００２５】
本発明における接触還元は、２級アミン類又は３級アミン類の不存在下で行うこともできるが、それは反応促進の点で２級アミン類又は３級アミン類の存在下で行うことが好ましい。その際において使用する２級アミン類又は３級アミン類としては、ジエチルアミンもしくはモルホリン等のジアミン、又はトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミンなどの各種トリアルキルアミンが特に制限されることなく使用可能であるが、取り扱い、コスト、収率への影響等の点でジエチルアミンが好ましい。
【００２６】
この反応において不斉還元触媒として使用する有機金属錯体を形成する、ロジウム有機化合物と、光学活性ピロリジンビスホスフィン化合物との比は、１：０．５〜１０がよく、好ましくは１：１〜５がよい。この不斉還元触媒の使用量は、原料物質である１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの酸塩に対して、モル比で１：１００〜１，０００，０００、好ましくは１：１，０００〜１００．０００がよい。
【００２７】
接触還元反応は、水素を還元剤とし触媒を使用する還元反応であるが、本願発明では、反応温度は１０〜８０℃、水素圧は３〜５０ｋｇ／ｃｍ２の範囲で行うのが好ましい。その還元反応の際にアミン類を共存させる場合には、そのアミン類の使用量については、１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの酸塩に対して、０．０１〜０．００５倍モルがよい。
【００２８】
還元反応後は、溶媒を留去し、水を加え、苛性アルカリでアルカリ性として目的物を析出させ、ろ取することにより粗製Ｌ−フェニレフリンが得られる。これをカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等の各種精製操作を行うことにより、精製Ｌ−フェニレフリンを得ることができる。なお、得られたＬ−フェニレフリンの光学純度は光学活性カラム（例えば、住友分析センター製　ＯＡ−９０００）を用いたＨＰＬＣ法で求めることができる。
【００２９】
【実施例】
以下において、本発明に関し実施例をあげて更に具体的に説明するが、本発明はこの実施例によって何等限定されるものではなく、特許請求の範囲の記載によって特定されるものであることはいうまでもない。
【００３０】
［実施例１］
以下の方法により不斉還元触媒を予め調製した。すなわち、反応容器を予めアルゴンガスで置換しておき、そこに（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−エチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン１９．９６ｍｇと、ロジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体２２ｍｇと、不活性雰囲気で十分に脱気されたメタノール１１０ｍｌとを投入して、再度Ａｒ置換し、室温で３０分間攪拌する。
【００３１】
この予め調製した触媒を調製後直ちに使用して以下のとおり光学活性なＬ−フェニレフリンを製造した。
すなわち、反応容器（オートクレーブ）を窒素ガスで置換した後、メタノール５００ｍｌと、１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの塩酸塩１５０ｇとを入れて攪拌下減圧し、窒素ガス９ｋｇ／ｃｍ２で３回置換する。その窒素置換が十分に行えた後トリエチルアミン４８９．５ｍｇを添加し、次いで先に調製した不斉還元触媒溶液を不活性雰囲気下で添加する。
【００３２】
添加終了後、直ちに水素ガスで置換して６０℃で３０時間反応させる。該反応終了後室温に戻し、溶剤を減圧留去し、ついで水６００ｍｌを加えて攪拌する。その後６３℃で減圧濃縮し、水を半分除去してから食塩４５ｇを加え、苛性ソーダでｐＨを９．０前後に調整する。このｐＨ調整により生成物が析出するので、これをろ取、洗浄、乾燥して粗Ｌ−フェニレフリン１０６ｇを得た。収率は８５ｗｔ％であり、光学純度はＨＰＬＣで求めたところ９８％ｅｅであった。
【００３３】
［実施例２］
アルゴン置換したオートクレーブ中へ脱気したメタノール２５０ｍｌと、１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの塩酸塩３６ｇ（０．１７８ｍｏｌ）と、ロジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体５．８ｍｇと、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−エチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン４．８ｍｇ（０．００９７ｍｍｏｌ）を加え、更にジエチルアミン４９ｍｇを加え、水素ガスで５回置換後、水素ガス圧１０ｋｇ／ｃｍ２で加圧し、室温で１時間攪拌する。
【００３４】
次いで、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ２下、６０℃で１５時間反応させる。反応終了後室温に戻し、不溶物を濾過し、メタノールを濃縮し、水１５０ｍｌを加え、更に溶媒を完全除去し、２０℃に水冷する。その後食塩を加えて塩析し、更に４８ｗｔ％苛性ソーダでｐＨを９〜９．５に調整し、２０℃で一晩熟成し、ろ取する。ろ取後水洗し、その後更にイソプロピルアルコールでろ取物を洗浄し、乾燥する。その結果Ｌ−フェニレフリンが２３．９ｇが取得でき、収率は８０．４ｗｔ％であった。光学純度はＨＰＬＣ法で求めたところ９８％ｅｅであった。
【００３５】
［実施例３］
原料として、１−（３−オキシフェニル）−２−（Ｎ−メチル）−エタン−１−オンの硫酸塩２．１４ｇ（０．０１ｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例２と同様の処理操作によりＬ−フェニレフリンを調製した。その結果Ｌ−フェニレフリンが２．０ｇが取得でき、収率は９３．５ｗｔ％であった。光学純度はＨＰＬＣ法で求めたところ６７．０％ｅｅであった。
【００３６】
［実施例４］
アルゴン置換した小型オートクレーブに、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−エチルカルバモイル−４−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン４．３ｍｇ（８．２ｍｍｏｌ）と、ロジウム−１，５−シクロオクタジエン−クロル錯体２２ｍｇ（４．５２ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌと共に入れ、水素ガス圧１０ｋ／ｃｍ２で加圧し、室温で３時間反応させた後、反応液を濃縮すると２４０ｍｇの反応生成物が得られた。この生成物を光学活性カラムで分析すると１４９ｍｇ（収率８９．３％）で光学純度８６．２％ｅｅのＬ−フェニレフリンが得られた。
【００３７】
【発明の効果】
本発明のＬ−フェニレフリンの製造方法では、光学活性なピロリジンビスホスフィン化合物を配位子としてロジウム有機化合物とで形成した有機金属錯体を不斉還元触媒として接触還元を行うことにより、保護基を用いることなく光学活性なＬ−フェニレフリンが製造するものである。したがって、本発明では、保護基の導入及び除去が不要となり、かつ光学分割も必要とせず製造面コストで有利である。その結果、高純度のＬ−フェニレフリンが、簡便に製造することができる。