(57)【要約】【課題】より安全性が高い原料を使用し、良好な操作性で、かつ高収率にて（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体を工業的に製造する方法を提供する。【解決手段】特定のハロゲン化ベンゼンと特定のアミノアルコール塩溶液を反応させることを特徴とする（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体の製造方法。炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒中で、特定の水素化物と特定のアミノアルコールを反応させることにより得られるアミノアルコール塩溶液と、ハロゲン化ベンゼンを反応させることを特徴とする（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004231526.tif 000004
（式中、Ｒ１はシアノ基、ニトロ基、ホルミル基、あるいはアルコキシカルボニル基から選ばれる基を、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるハロゲン化ベンゼンと一般式（２）
Ｒ２Ｒ３ＮＺＯＭ    （２）
（式中、Ｒ２およびＲ３は炭素数１〜５の炭化水素基を、Ｚは２価の炭素数１ないし５の炭化水素基を、Ｍはリチウム、ナトリウム、あるいはカリウムから選ばれる原子を表す。）
で表されるアミノアルコール塩の溶液とを反応させることを特徴とする一般式（３）
【化２】
2004231526.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記定義に同じ。）
で表される（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）
【化３】
2004231526.tif 000006
（式中、Ｒ１はシアノ基、ニトロ基、ホルミル基、あるいはアルコキシカルボニル基から選ばれる基を、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるハロゲン化ベンゼンと、
一般式（４）
Ｒ２Ｒ３ＮＺＯＨ    （４）
（式中、Ｒ２およびＲ３は炭素数１〜５の炭化水素基を、Ｚは２価の炭素数１ないし５の炭化水素基を表す。）
で表されるアミノアルコールと、水素化リチウム、水素化ナトリウムあるいは水素化カリウムから選ばれる水素化物を、炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒中で反応させることにより得られる一般式（２）
Ｒ２Ｒ３ＮＺＯＭ    （２）
（式中、Ｒ２およびＲ３は炭素数１〜５は前記定義に同じ、Ｍはリチウム、ナトリウム、あるいはカリウムから選ばれる原子を表す。）
で表されるアミノアルコール塩の溶液
とを反応させることを特徴とする一般式（３）
【化４】
2004231526.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記定義に同じ。）
で表される（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記アミノアルコール塩の溶液がＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールナトリウム塩の溶液である請求項１または２に記載の（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体は医薬、農薬の中間体として有用な化合物である。本発明は、ハロゲン化ベンゼンとアミノアルコール塩から（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
【特許文献１】特公平５−３７９８２号公報
【特許文献２】ＷＯ  ００／６６５８３  パンフレット
【０００３】
（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体を製造する方法として、特許文献１にはフェノール類とハロゲン化アミン化合物を反応させる方法が開示されている。しかし、実施例で示されているハロゲン化アミン化合物の一種である２−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタンは強い皮膚刺激性があり変異原性も疑われている化合物であり、「化学兵器の禁止及び特定物質の規制等に関する法律」で規定されている第一種指定物質でもあり、他の製造方法が要望されていた。
【０００４】
また、特許文献２には、テトラヒドロナフタレン中、水素化ナトリウムと２−ジメチルアミノエタノールを反応させて得た２−ジメチルアミノエタノールナトリウム塩と６−フルオロ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−［１，７］ナフチリジン−３−カルボニトリルを反応させて６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フルオロ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−［１，７］ナフチリジン−３−カルボニトリルを得る製造例が開示されている。しかし、２−ジメチルアミノエタノールナトリウム塩／テトラヒドロナフタレン溶液はゲル化し易く攪拌し難いことや、後処理の水洗工程でのロスが大きいことから、工業的な製法としては満足できるものではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、より安全性が高い原料を使用し、良好な操作性で、かつ高収率にて（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体を工業的に製造する方法を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ハロゲン化ベンゼンとアミノアルコール塩とを反応させることにより、変異原性の疑いがある化合物などを使用せずに（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
さらに、アミノアルコール塩の溶液として、アミノアルコールと、水素化リチウム、水素化ナトリウムあるいは水素化カリウムから選ばれる水素化物を炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒中で反応させることにより得られるアミノアルコール塩の溶液を用いることにより、ゲル化などの不都合がなく、良好な操作性で、かつ水洗工程でのロスが少なく高収率にて（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００８】
すなわち、本発明は一般式（１）
【０００９】
【化５】
2004231526.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１はシアノ基、ニトロ基、ホルミル基あるいはアルコキシカルボニル基から選ばれる基を、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるハロゲン化ベンゼンと一般式（２）
Ｒ２Ｒ３ＮＺＯＭ    （２）
（式中、Ｒ２およびＲ３は炭素数１〜５の炭化水素基を、Ｚは２価の炭素数１ないし５の炭化水素基を、Ｍはリチウム、ナトリウム、あるいはカリウムから選ばれる原子を表す。）
で表されるアミノアルコール塩の溶液を反応させることを特徴とする一般式（３）
【００１１】
【化６】
2004231526.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記定義に同じ。）
で表される（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体の製造方法に関するものである。
【００１３】
さらに本発明は、前記一般式（１）で表されるハロゲン化ベンゼンと、
一般式（４）
Ｒ２Ｒ３ＮＺＯＨ    （４）
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＺは前記定義に同じ。）
で表されるアミノアルコールと、水素化リチウム、水素化ナトリウムあるいは水素化カリウムから選ばれる水素化物を、炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒中で反応させることにより得られる前記一般式（２）で表されるアミノアルコール塩の溶液
とを反応させることを特徴とする前記一般式（３）で表される（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体の製造方法に関するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明方法の原料として用いられる前記一般式（１）で表されるハロゲン化ベンゼンとしては、例えば、４−クロロベンゾニトリル、３−クロロベンゾニトリル、２−クロロベンゾニトリル、４−ブロモベンゾニトリル、２−ブロモベンゾニトリル、１−クロロ−２−ニトロベンゼン、１−クロロ−３−ニトロベンゼン、１−クロロ−４−ニトロベンゼン、１−ブロモ−２−ニトロベンゼン、１−ヨード−２−ニトロベンゼン、１−ヨード−４−ニトロベンゼン、４−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、４−ブロモベンズアルデヒド、２−ブロモベンズアルデヒド、４−クロロ安息香酸メチル、３−クロロ安息香酸メチル、２−クロロ安息香酸メチル、４−ブロモ安息香酸メチルなどがあげられる。
【００１５】
本発明方法の他方の原料となる前記一般式（２）で表されるアミノアルコール塩としては、例えば、２−（ジメチルアミノ）エタノールナトリウム塩、２−（ジメチルアミノ）エタノールカリウム塩、２−（ジメチルアミノ）エタノールリチウム塩、２−（ジエチルアミノ）エタノールナトリウム塩、３−（ジメチルアミノ）プロパノールナトリウム塩、４−（ジメチルアミノ）ブタノールナトリウム塩、４−（ジメチルアミノ）ペンタノールナトリウム塩などがあげられる。
【００１６】
本発明の方法により得られる前記一般式（３）で表される（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体は、原料のハロゲン化ベンゼンおよびアミノアルコール塩に対応するものであり、例えば、４−クロロベンゾニトリルと２−（ジメチルアミノ）エタノールナトリウム塩とを反応させることにより４−（２−ジメチルアミノ）エトキシベンゾニトリルを、４−クロロベンズアルデヒドと３−（ジメチルアミノ）プロパノールナトリウム塩とを反応させることにより４−（３−ジメチルアミノ）プロポキシベンズアルデヒドを得ることができる。その他の（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体としては、例えば、２−（２−ジメチルアミノ）エトキシベンゾニトリル、４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ安息香酸メチル、１−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−４−ニトロベンゼンなどがあげられる。
【００１７】
本発明では、前記一般式（２）で表されるアミノアルコール塩は、対応する前記一般式（４）で表されるアミノアルコールと、水素化リチウム、水素化ナトリウムあるいは水素化カリウムから選ばれる水素化物を反応させることにより得ることができる。
【００１８】
前記一般式（４）で表されるアミノアルコールとしては、例えば、２−（ジメチルアミノ）エタノール、２−（ジエチルアミノ）エタノール、３−（ジメチルアミノ）プロパノールなどがあげられる。
【００１９】
炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒中に、水素化リチウム、水素化ナトリウムあるいは水素化カリウムから選ばれる水素化物を分散させ、前記一般式（４）で表されるアミノアルコールを、液温が２０〜５０℃になるように、少量づつ添加する。２０℃未満では反応が進行し難く、５０℃を越えると発泡が激しく危険である。滴下終了後徐々に温度を上げ、７０℃〜９０℃で１時間熟成するとアミノアルコール塩の溶液が得られる。
【００２０】
アミノアルコールの使用量は、水素化物に対して１．１〜１．３倍モルが好ましい。アミノアルコールの使用量が上記範囲より少ないと未反応水素化物が残る可能性があり好ましくない。また、アミノアルコールの使用量が上記範囲より多くても問題は無いが、経済的な点から上記範囲の量であれば十分である。
【００２１】
炭化水素溶媒としては、トルエン、ヘキサンなどがあげられる。非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどがあげられる。
【００２２】
炭化水素溶媒あるいは非プロトン性極性溶媒単独では反応液がゲル化し、攪拌が困難となり、操作性が極めて悪くなる。また、前記一般式（４）で表される（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体の収率低下を引起こすこともある。
【００２３】
炭化水素溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合比率（重量）は５：１から９：１が好ましい。混合溶媒の量は、水素化物に対して５〜８重量倍が好ましい。５重量倍未満ではゲル化する可能性があり、８重量倍を越えて使用しても問題はないが、経済的な点から上記範囲の量であれば十分である。
【００２４】
このようにして得られた前記一般式（２）で表されるアミノアルコール塩の溶液に、前記一般式（１）で表されるハロゲン化ベンゼンを、液温が７０〜１１０℃になるように、少量づつ添加する。添加後１１０℃で２時間反応させることにより、ハロゲン化ベンゼンの量は１％未満となる。７０℃未満では反応が進行し難く、１１０℃を越える温度で反応しても特に問題はないが、収率をあげるなどの効果はなく不必要である。
【００２５】
ハロゲン化ベンゼンの使用量は、水素化物に対して０．８〜１．０倍モルが好ましい。ハロゲン化ベンゼンの使用量が上記範囲より少ないと収率が低下するので好ましくない。また、ハロゲン化ベンゼンの使用量が上記範囲より多いと未反応ハロゲン化ベンゼンが多くなり好ましくない。
【００２６】
ハロゲン化ベンゼンは非プロトン性極性溶媒に溶解して添加する。溶媒量は溶解する最低量で構わないが通常、１重量倍以上必要である。
【００２７】
このようにして得られた反応液から、前記一般式（３）で表される（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体は、水洗、抽出、蒸留、再結晶などの一般的な操作により、容易に得ることができる。
【００２８】
【実施例】
以下に実施例を示し、更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２９】
実施例１
３００ｍＬ４つ口フラスコにトルエン１１２ｇ、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１４ｇ及び水素化ナトリウム５．３ｇを仕込み、攪拌した。この中に２−（ジメチルアミノ）エタノール２０．６ｇを液温が２０℃〜５０℃になるように速度を調節して滴下した。滴下後９０℃まで加熱し１時間熟成することにより、２−（ジメチルアミノ）エタノールナトリウム塩溶液が無色透明溶液として得られた。
【００３０】
次に４−クロルベンゾニトリル２６．５ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２６．５ｇで溶解した溶液を、上記２−（ジメチルアミノ）エタノールナトリウム塩溶液に滴下し、１１０℃で２時間熟成すると４−（２−ジメチルアミノ）エトキシベンゾニトリルが定量的に生成した。反応液を水洗して副生する塩化ナトリウムを除去すると４−（２−ジメチルアミノ）エトキシベンゾニトリルトルエン溶液が得られた。この溶液についてガスクロマトグラフィーで定量すると反応収率は９５％であることが確認できた。必要に応じてトルエンを除去し減圧で蒸留することにより純度９９％以上の４−（２−ジメチルアミノ）エトキシベンゾニトリルが９０％以上の収率（ｖｓ  ４−クロルベンゾニトリル）で得られた。
【００３１】
実施例２
３００ｍＬ４つ口フラスコにトルエン１１２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４ｇ及び水素化ナトリウム５．３ｇを仕込み、攪拌した。この中に２−（ジメチルアミノ）エタノール２０．６ｇを液温が２０℃〜５０℃になるように速度を調節して滴下した。滴下後９０℃まで加熱し１時間熟成することにより、２−（ジメチルアミノ）エタノールナトリウム塩溶液が無色透明溶液として得られた。
【００３２】
次に４−クロルベンゾニトリル２６．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２６．５ｇで溶解した溶液を、２−（ジメチルアミノ）エタノールナトリウム塩溶液に滴下し、１１０℃で２時間熟成すると４−（２−ジメチルアミノ）エトキシベンゾニトリルが定量的に生成した。反応液を水洗して副生する食塩を除去すると４−（２−ジメチルアミノ）エトキシベンゾニトリルトルエン溶液が得られた。この溶液についてガスクロマトグラフィーで定量すると反応収率は９５％であることが確認できた。必要に応じてトルエンを除去し減圧で蒸留することにより純度９９％以上の４−（２−ジメチルアミノ）エトキシベンゾニトリルが９０％以上の収率（ｖｓ  ４−クロルベンゾニトリル）で得られた。
【００３３】
比較例１
３００ｍＬ４つ口フラスコにトルエン１４０ｇ及び水素化ナトリウム５．３ｇを仕込み、攪拌した。この中に２−（ジメチルアミノ）エタノール  ２０．６ｇを液温が２０℃〜５０℃になるように速度を調節して滴下した。滴下後加熱していくと反応液がゲル化して攪拌が困難になった。トルエンを更に３０ｇ追加して温度をトルエン還流温度まで上げてもゲル状態に変化は無く、操作性が悪く工業的に不利である。
【００３４】
比較例２
３００ｍＬ４つ口フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４０ｇ及び水素化ナトリウム５．３ｇを仕込み、攪拌した。この中に２−（ジメチルアミノ）エタノール  ２０．６ｇを液温が２０℃〜５０℃になるように速度を調節して滴下した。滴下後加熱していくと反応液がゲル化して攪拌が困難になった。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを更に３０ｇ追加して温度を１１０℃まで上げてもゲル状態に変化は無く、操作性が悪く工業的に不利である。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、より安全性が高い原料から、良好な操作性で、かつ水洗工程でのロスが少なく高収率で（アミノアルコキシ）ベンゼン誘導体を製造することができる。