(57)【要約】【目的】従来法に比べて、１，３−ジアルキル−２−ベンズイミダゾリノン類を安全かつ安価に製造できる方法を提供すること。【解決手段】一般式（１）【化１】2004217556.tif 000016（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基、ニトロ基を示す。）で表される化合物と一般式（２）【化２】2004217556.tif 000017（式中、Ｒ３はメチル基またはエチル基を示す。）で表される化合物とを、アルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させる、一般式（３）【化３】2004217556.tif 000018（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基、ニトロ基を示し、Ｒ３はメチル基または  エチル基を示す。）で表される化合物の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004217556.tif 000009
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基、ニトロ基を示す。）で表される化合物と一般式（２）
【化２】
2004217556.tif 000010
（式中、Ｒ３はメチル基またはエチル基を示す。）で表される化合物とを、アルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させる、一般式（３）
【化３】
2004217556.tif 000011
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基、ニトロ基を示し、Ｒ３はメチル基または  エチル基を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が２−ベンズイミダゾロンであり、一般式（３）で表される化合物が１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンである請求項１記載の方法
【請求項３】
一般式（４）
【化４】
2004217556.tif 000012
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基フェノキシ基、ニトロ基を示す。）で表される化合物とホスゲンを水溶媒中で反応させて得られる一般式（１）
【化５】
2004217556.tif 000013
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基フェノキシ基、ニトロ基を示す。）で表される化合物を単離せずに、該一般式（１）で表わされる化合物と一般式（２）
【化６】
2004217556.tif 000014
（式中、Ｒ３はメチル基またはエチル基を示す。）で表わされる化合物とを、アルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させる一般式（３）
【化７】
2004217556.tif 000015
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基フェノキシ基、ニトロ基を示し、Ｒ３はメチル基または  エチル基を示す。）で表わされる化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（４）で表される化合物がオルトフェニレンジアミンであり、一般式（３）で表される化合物が１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンである請求項３記載の方法
【請求項５】
一般式（１）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化合物とをアルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させるに際し、アルカリ金属の水酸化物の水溶液として２０〜５０重量％の水酸化ナトリウム水溶液を用い、かつ該水溶液を一般式（１）で表わされる化合物に対して１０〜３０重量倍用い、反応温度を５０〜１１０℃で行う請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬等の中間体として有用な１，３−ジアルキル−２−ベンズイミダゾリノン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，３−ジアルキル−２−ベンズイミダゾリノン類の製造方法として、いくつかの方法が知られている。例えば、２−ベンズイミダゾロンとヨウ化メチルをターシャリーブトキシカリウムの存在下にＤＭＦ溶媒中で反応させて製造する方法がある（特許文献１および特許文献２）。この方法は  高価なヨウ化メチルとターシャリーブトキシカリウムを使用するために経済的ではない。また、２−ベンズイミダゾロンと尿素をｎｅａｔで  １４０−１４５℃という条件で反応させて製造する方法がある（非特許文献１）。しかし、この方法は反応条件が過酷であること、また収率も６５．５％と低く、効率的ではない。
【０００３】
さらに、１，１′−カルボニルジイミダゾールとオルトフェニレンジアミンを反応させて得られた２−ベンズイミダゾロンを水素化ナトリウムの存在下にヨウ化メチルと反応させる１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンの製造方法が知られている（特許文献３）。この方法も高価な１，１′−カルボニルジイミダゾールを使用する点および、水素化ナトリウムを使用すること等のため工業的ではない。
【０００４】
オルトフェニレンジアミンとジメチルカーボネートを酢酸鉛または酢酸錫の存在下に２００℃で２０時間反応させてワンポットで殆ど定量的に１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンが得られるとの報告もある（非特許文献２）が、この方法の難点は  重金属を含む触媒の使用が環境面から好ましくないこと  また高温、高圧での長時間反応であり、高価な高圧反応装置が必要であることである。
【０００５】
【特許文献１】
特開平２００１−３２２９８４号公報
【特許文献２】
特開平２００１−２８８１１９号公報
【特許文献３】
特開平４−２４３８６５号公報
【非特許文献１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６（２０００）ｐ．９９４９−ｐ．９９５５
【非特許文献２】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ１９７，ｐ．９１−ｐ．９７（２００１）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上述した従来技術の課題を解決すべくなされたものである。すなわち本発明の目的は、従来法に比べて、１，３−ジアルキル−２−ベンズイミダゾリノン類を安全かつ安価に製造できる方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、２−ベンズイミダゾロンとジメチル硫酸とを水酸化ナトリウムの存在下、水溶媒中で反応させることにより１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンが高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、
（１）    一般式（１）
【０００８】
【化８】
2004217556.tif 000002
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基フェノキシ基、ニトロ基を示す。）で表される化合物と一般式（２）
【０００９】
【化９】
2004217556.tif 000003
（式中、Ｒ３はメチル基またはエチル基を示す。）で表される化合物とを、アルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させる、一般式（３）
【００１０】
【化１０】
2004217556.tif 000004
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基、ニトロ基を示し、Ｒ３はメチル基または  エチル基を示す。）で表される  化合物の製造方法であり、
（２）  一般式（１）で表される化合物が２−ベンズイミダゾロンであり、一般式（３）で表される化合物が１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンである前記（１）記載の方法であり、
（３）  一般式（４）
【００１１】
【化１１】
2004217556.tif 000005
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基フェノキシ基、ニトロ基を示す。）で表される化合物とホスゲンとを水溶媒中で反応させて得られる一般式（１）
【００１２】
【化１２】
2004217556.tif 000006
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基、ニトロ基を示す。）で表される化合物を単離せずに、該一般式（１）で表わされる化合物と一般式（２）
【００１３】
【化１３】
2004217556.tif 000007
（式中、Ｒ３はメチル基またはエチル基を示す。）で表わされる化合物とを、アルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させる一般式（３）
【００１４】
【化１４】
2004217556.tif 000008
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基、ニトロ基を示し、Ｒ３はメチル基または  エチル基を示す。）で表わされる化合物の製造方法であり、
（４）  一般式（４）で表される化合物がオルトフェニレンジアミンであり、一般式（３）で表される化合物が１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンである前記（３）記載の方法であり、
（５）  一般式（１）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化合物とをアルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させるに際し、アルカリ金属の水酸化物の水溶液として２０〜５０重量％の水酸化ナトリウム水溶液を用い、かつ該水溶液を一般式（１）で表わされる化合物に対して１０〜３０重量倍用い、反応温度を５０〜１１０℃で行う前記（１）〜前記（４）のいずれか一項に記載の方法である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられる一般式（１）で表わされる化合物としては、例えば、２−ベンズイミダゾロン、５−ニトロ−２−ベンズイミダゾロン、５−メトキシ−２−ベンズイミダゾロン、５−メチル−２−ベンズイミダゾロン、５−クロル−２−ベンズイミダゾロン、５−ブロム−２−ベンズイミダゾロン、５−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾロン、５−フェノキシ−２−ベンズイミダゾロン、５−フェニル−２−ベンズイミダゾロン、２−ベンズイミダゾロン、５−ニトロ−２−ベンズイミダゾロン、５−メトキシ−２−ベンズイミダゾロン、５−メチル−２−ベンズイミダゾロン、５−クロル−２−ベンズイミダゾロン、５−ブロム−２−ベンズイミダゾロン、５−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾロン、５−フェノキシ−２−ベンズイミダゾロン、５−フェニル−２−ベンズイミダゾロン等が挙げられる。これらのなかでも２−ベンズイミダゾロンは合成が容易であり好ましい。
【００１６】
一般式（１）で表わされる化合物は、一般式（４）で表わされる化合物を原料とし、米国特許第５００３０７９号明細書に記載された方法およびこれに準じた方法を用いて製造することができる。すなわち、一般式（４）で表わされる化合物とホスゲンを水溶媒中で反応液のｐＨ６〜１２に調整しつつ反応させることにより製造することができる。一般式（１）で表わされる化合物である２−ベンズイミダゾロンを製造するに際して、一般式（４）で表わされる化合物であるオルトフェニレンジアミンとホスゲンとの水溶媒中での反応を反応液のｐＨを２．７〜３．３に調整することにより、２−ベンズイミダゾロンを収率よく得ることもできる。
【００１７】
上記の反応で生成した一般式（１）で表わされる化合物は、反応終了後冷却し、反応混合物中に析出している結晶を濾過して単離した後、洗浄し、乾燥して、または乾燥せずに次の反応に使用することができるが、該反応混合物から一般式（１）で表わされる化合物を単離せずに一般式（２）で表わされる化合物との反応に使用することができる。後者の方法は製造プロセスの簡略化に有効である。本発明に用いられる一般式（２）で表わされる化合物は、ジメチル硫酸またはジエチル硫酸である。これらのなかでもジメチル硫酸は安価に入手し易く好ましい。
【００１８】
本発明に用いられるアルカリ金属の水酸化物の水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどの水溶液が挙げられる。これらのなかでも水酸化ナトリウムの水溶液は安価に入手し易く好ましい。
【００１９】
本発明においては、一般式（１）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化合物とを、アルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させる。
【００２０】
反応に用いる一般式（１）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化合物の使用量は、一般式（１）で表わされる化合物１モルに対して一般式（２）で表わされる化合物を２〜２．５モルの範囲で用いれば十分である。後処理を考慮すれば一般式（１）で表わされる化合物１モルに対して一般式（２）で表わされる化合物を２〜２．２モル使用するのが好ましい。
【００２１】
アルカリ金属の水酸化物の水溶液は、一般式（１）で表わされる化合物に対して１０〜３０重量倍の量を用いることができるが、１５〜２５重量倍の量を用いるのが好ましい。１０重量倍以上の量を用いることは、攪拌効率の点で好ましく、３０重量倍以下の量を使用することはコストの点で好ましい。
【００２２】
アルカリ金属の水酸化物の水溶液中におけるアルカリ金属の水酸化物の濃度は、２０〜５０重量％の範囲であるが、２５〜４０重量％が好ましい。アルカリ金属の水酸化物の濃度が２０％以上であると反応収率の点で好ましく、５０％以下であると操作性の面で好ましい。
【００２３】
上記の反応により一般式（３）で表わされる化合物が得られる。一般式（３）で表される化合物としては、例えば、１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジメチル−５−ニトロ−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジメチル−５−メトキシ−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジメチル−５−メチル−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジメチル−５−クロル−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジメチル−５−ブロム−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジメチル−５−フェノキシ−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジメチル−５−フェニル−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジエチル−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジエチル−５−ニトロ−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジエチル−５−メトキシ−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジエチル−５−メチル−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジエチル−５−クロル−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジエチル−５−ブロム−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジエチル−５−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジエチル−５−フェノキシ−２−ベンズイミダゾロン、１，３−ジエチル−５−フェニル−２−ベンズイミダゾロン等が挙げられる。
【００２４】
一般式（１）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化合物とをアルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させて一般式（３）で表わされる化合物を製造する際の反応温度、反応圧力等の反応条件については、使用する化合物に応じてその条件を適宜決めることができる。通常、反応温度は５０℃〜反応混合物の沸騰温度であり、反応圧力は大気圧である。
【００２５】
一般式（１）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化合物とをアルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させるに際して、一般式（２）で表わされる化合物は、通常、一般式（１）で表わされる化合物とアルカリ金属の水酸化物の水溶液を含む混合物に一般式（２）で表わされる化合物を添加する方法が一般的である。特にこの方法は、一般式（４）で表わされる化合物とホスゲンを水溶媒中で反応させて得られる一般式（１）で表わされる化合物を単離せずに、該一般式（１）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化合物とをアルカリ金属の水酸化物の水溶液中で反応させて一般式（３）で表わされる化合物を製造する場合に有利である。
【００２６】
アルカリ金属の水酸化物の存在下での一般式（１）で表わされる化合物と一般式（２）で表わされる化合物との反応は発熱反応であるため、一般式（２）で表わされる化合物と一般式（１）で表わされる化合物を一気に反応させると反応を制御することが困難となる場合が多い。そのため、一般式（２）で表わされる化合物は、少量づつを一般式（１）で表わされる化合物と反応させるのが好ましい。
【００２７】
上記の反応は、一般式（１）で表わされる化合物および一般式（３）で表わされる化合物の水に対する溶解度が小さいため、反応の開始から終了まで不均一な状態で進行するが、攪拌が十分行われれば一般式（３）で表わされる化合物を収率よく得ることができる。
【００２８】
反応の経時変化は、反応混合物からその一部を取り出してＨＰＬＣ分析することにより追跡することができる。
【００２９】
反応終了後、一般式（３）で表わされる化合物を反応混合物から回収する。一般式（３）で表わされる化合物の回収方法としては、例えば、反応混合物に一般式（３）で表わされる化合物を溶解し、かつ水に不溶な有機溶媒、例えば芳香族系炭化水素等を加えて一般式（３）で表わされる化合物を該有機溶媒に抽出し、一般式（３）で表わされる化合物を含む有機層を乾燥、濃縮し、濃縮後の濃縮液に一般式（３）で表わされる化合物を溶解しにくい有機溶媒を添加して一般式（３）で表わされる化合物を結晶化させた後、該結晶を回収する方法等が挙げられる。
【００３０】
【実施例】
以下実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。尚、１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンの分析は液体クロマトグラフィー（以下「ＨＰＬＣ」と略記する。）によった。次に分析条件を示す。
【００３１】
分離カラム；  ＯＤＳ系
溶離液；アセトニトリル：水：８５％燐酸  ＝２５０：７５０：１  （ｖｏｌ／ｖｏｌ）
流量；  １ｍｌ／分
ＵＶ検出波長；  ２５４ｎｍ
【００３２】
合成例１    ２−ベンズイミダゾロンの合成
１Ｌ  反応フラスコに水３６１ｇと３６％塩酸の５２．２ｇを入れ攪拌しながら次にオルトフェニレンジアミン  ５５．２ｇを装入し  溶解させた。この溶液にホスゲンガス５２．１ｇを８０分間かけて吹き込んだ。ホスゲンガス吹き込みの間、２５％水酸化ナトリウム２５３．１ｇを滴下しながら反応マスのｐＨを２．７〜３．３の間に保持、また反応温度は３０〜４０℃に保持した。吹き込み終了後、窒素ガスを吹き込み  残存ホスゲンガスを除去した後、濾過、水洗、乾燥と行ない純度１００％の２−ベンズイミダゾロン  ６７．２８ｇ（オルトフェニレンジアミンに対する収率９８．４％）を得た。
【００３３】
実施例１    １，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンの合成
小型反応容器に  合成例１  で得た  ２−ベンズイミダゾロンの２．００ｇ（０．０１４９ｍｏｌ）と３５％水酸化ナトリウム水溶液３０ｇを装入し、攪拌しながら容器の内容物を８４℃まで昇温した。該内容物を激しく攪拌しながら、ジメチル硫酸４．１４ｇ（０．０３２８ｍｏｌ）を１０分間で滴下した。滴下中の内容物の温度は８４  〜９８℃であった。ジメチル硫酸を滴下後さらに８４〜９８℃で１時間攪拌した後、得られた反応混合物を６０℃まで冷却し、これにトルエン２０ｇと水２０ｇを添加して攪拌した。攪拌後静置し、分離したトルエン層を回収した。トルエン層の一部をＨＰＬＣで分析を行ない１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノン  ２．３４１ｇ（０．０１４４ｍｏｌ、２−ベンズイミダゾロンに対する収率  ９６．９％）が生成していたことを確認した。
【００３４】
実施例２    １，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンの合成
ジメチル硫酸を滴下中の内容物の温度を９８〜１０７℃に、滴下終了後の攪拌中の反応混合物の温度を９８〜１０５℃に変更した以外は、実施例１と同様に行った。反応混合物をＨＰＬＣ分析した結果、１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノン２．３２０ｇ（０．０１４３ｍｏｌ、２−ベンズイミダゾロンに対する収率  ９６％）が生成していたことを確認した。
【００３５】
実施例３    １，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンの合成
ジメチル硫酸を滴下中の温度を３１〜３３℃に、滴下終了後の攪拌中の反応混合物の温度を４０〜５０℃に変更した以外は実施例１と同様に行なった。分析の結果から  １，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノン０．５９８ｇ（０．００３７ｍｏｌ、２−ベンズイミダゾロンに対する収率  ２４．７％）が生成していることを確認した。
【００３６】
実施例４    １，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンの合成
１３．５重量％の水酸化ナトリウム水溶液を使用した以外は実施例１  と同様に行った。分析の結果、１，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノン０．９０４ｇ（０．００５６ｍｏｌ、    ２−ベンズイミダゾロンに対する収率  ３７．３％）が生成していることを確認した。
【００３７】
実施例５    １，３−ジメチル−２−ベンズイミダゾリノンの合成
合成例１と同様に反応を行なって得たホスゲンガスを除去した反応マスの一部、５８．４ｇ（２−ベンズイミダゾロン  ５．０ｇ、０．０３７２ｍｏｌ含有）に水酸化ナトリウム３１ｇを装入し溶解させた。５８℃まで昇温して、激しく攪拌しながらこれにジメチル硫酸１０．３５ｇ（０．０８２１ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。次いで、６０℃で１．５時間攪拌した後、トルエン５５ｇと水８０ｇを装入して抽出、分液操作を行ないトルエン層５８．８３ｇを得た。トルエン層を分析した結果、１，３−ジメチル−２−ベンゾイミダゾリノン５．３５３ｇ（０．０３３ｍｏｌ、    ２−ベンズイミダゾロンに対する収率８８．５％）が生成していることを確認した。
【００３８】
【発明の効果】
本発明によれば、安価なジアルキル硫酸およびアルカリ金属の水酸化物を用いて容易にかつ高収率で１，３−ジアルキル−２−ベンズイミダゾリノン類を得ることができる。