(57)【要約】【課題】優れた一酸化窒素合成酵素阻害作用を有する化合物を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】2004217600.tif 000044（式中、環Ａはそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素環またはヘテロ環であり、Ｘは単結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−等であり、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素または低級アルキル等であり、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、低級アルキルまたはカルバモイル等であり、ｎは１〜３の整数であり、ｍは１〜５の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004217600.tif 000035
（式中、
環Ａは置換基を有していてもよい炭化水素環または置換基を有していてもよいヘテロ環（ただしピラゾロピリミジンを除く）であり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＣＯＮ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＮ（Ｒ４）−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−ＣＯＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｒ１は各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
ｎは１〜３の整数であり、ｍは１〜５の整数である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤。
【請求項２】
環Ａが置換基を有していてもよいシクロアルカン、置換基を有していてもよいビシクロアルカン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいテトラヒドロピラン、置換基を有していてもよいジヒドロピラン、置換基を有していてもよいテトラヒドロフラン、置換基を有していてもよいピロリジン、置換基を有していてもよいピペリジン、置換基を有していてもよいピペラジン、置換基を有していてもよいピリジンまたは置換基を有していてもよいピリミジンである、請求項１記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤。
【請求項３】
Ｘが単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＯＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ４）ＮＨ−である、請求項１または２記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤。
【請求項４】
【化２】
2004217600.tif 000036
が
【化３】
2004217600.tif 000037
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立して水素、メチルまたはベンジルである）
である、請求項１〜３のいずれかに記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤。
【請求項５】
ショック、慢性関節炎および／またはＩ型糖尿病の予防および／または治療剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤。
【請求項６】
式（Ｉａ）：
【化４】
2004217600.tif 000038
（式中、環Ｂはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルカンであり、Ｘは請求項１と同義であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ｐ、ｑおよびｒは各々独立して０または１である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉｂ）：
【化５】
2004217600.tif 000039
（式中、Ｘ１およびＸ２は各々独立して請求項１のＸと同義であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは各々独立して０または１である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
式（Ｉｃ）：
【化６】
2004217600.tif 000040
（式中、Ｘ１およびＸ２は各々独立して請求項１のＸと同義であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは各々独立して０または１である。ただし、以下の化合物を除く。
ｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て０である化合物
ｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｑおよびｔが共に１であり、ｐ、ｒ、ｓおよびｕが全て０であり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｅが共に水素または共に低級アルキルである化合物）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て１である、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘ１が−Ｏ−であり、Ｘ２が−ＮＨ−である、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉｄ）：
【化７】
2004217600.tif 000041
（式中、Ｘ１およびＸ２は各々独立して請求項１のＸと同義であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは各々独立して０または１である。ただし、以下の化合物を除く。
ｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て０である化合物
ｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが同時に水素または同時にベンジルである化合物
ｉｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｓおよびｔが全て１であり、ｒおよびｕが０であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが同時にメチルである化合物ｉｖ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｑが１であり、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０であり、Ｒ１ｂがメチルである化合物）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが同時にメチルである、請求項１１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
ｐ、ｑおよびｒのうち２つが１であり、残りが０であり、ｓ、ｔおよびｕのうち２つが１であり、残りが０であり、存在するＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは各々独立して水素またはアリール低級アルキルである、請求項１１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｘ１が−Ｏ−であり、Ｘ２が−ＮＨ−である、請求項１１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
式（Ｉｅ）：
【化８】
2004217600.tif 000042
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよいテトラヒドロピランであり、その他の記号は請求項１と同義である。ただし、Ｘが−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−のときＲは水素またはアリール低級アルキルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
式（Ｉｆ）：
【化９】
2004217600.tif 000043
（式中、環Ｄは置換基を有していてもよいビシクロアルカン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいジヒドロピラン、置換基を有していてもよいテトラヒドロフラン、置換基を有していてもよいピロリジン、置換基を有していてもよいピペリジン、置換基を有していてもよいピペラジン、置換基を有していてもよいピリジンまたは置換基を有していてもよいピリミジンであり、
その他の記号は請求項１と同義である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
請求項６〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項６〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一酸化窒素合成酵素阻害活性、特に誘導型一酸化窒素合成酵素選択的阻害活性を有する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血管内皮細胞から放出される血管内皮細胞由来血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）の本体が一酸化窒素（ＮＯ）であることは既に知られている。
ＮＯはＬ−アルギニンを基質として一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって生成される。ＮＯＳには神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳ）、血管内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）および誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）の少なくとも３種の存在が知られている。
ｎＮＯＳおよびｅＮＯＳは細胞内に恒常的に存在し、酵素量はほとんど一定である。一方、ｉＮＯＳは通常細胞内には存在しておらず、マクロファージ、白血球、血管平滑筋細胞、内皮細胞、腎メサンギウム細胞、心筋細胞等多くの細胞でＬＰＳやＩＦ−γ、ＩＬ−１やＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインの刺激により誘導される。
これらの点から、ｉＮＯＳ阻害剤は種々の疾患の治療薬、特にショック、慢性関節炎および／またはＩ型糖尿病等の循環器系・免疫系疾患治療薬として用いられる可能性があり、研究開発が進められている。
本発明に係る化合物と類似構造を有する化合物が非特許文献１〜４および特許文献１〜６に記載されているが、いずれにもＮＯＳ阻害活性についての示唆はない。
また、本発明に係る化合物と類似構造を有し、ＮＯＳ阻害活性を有する化合物がまた、特許文献７に記載されている。
【０００３】
【非特許文献１】
アナーレン・ド・ケミー（Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ）１９８４年、９２９頁
【非特許文献２】
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）１９６１年、１８３６頁
【非特許文献３】
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー（Ｃ）：オーガニック（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｃ：  Ｏｒｇａｎｉｃ）１９６６年、７８３頁
【非特許文献４】
アクタ・ケミカ・スカンジナビア（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ）１９７３年、２７巻、３１１１頁
【特許文献１】
独国特許出願公開第１９７２５３６８号明細書
【特許文献２】
国際公開第９１／０２７４１号パンフレット
【特許文献３】
仏国特許出願公開第２４２２６８２号明細書
【特許文献４】
特開昭５０−１６０２７８号公報
【特許文献５】
米国特許第３，９５０，３２４号明細書
【特許文献６】
特開昭５１−５２１８３号公報
【特許文献７】
特開平１０−１０１６７１号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたＮＯＳ阻害剤、特にｉＮＯＳ選択的阻害剤およびそのＮＯＳ阻害活性を有する新規化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
［１］式（Ｉ）：
【化１０】
2004217600.tif 000002
（式中、
環Ａは置換基を有していてもよい炭化水素環または置換基を有していてもよいヘテロ環（ただしピラゾロピリミジンを除く）であり、
Ｘは単結合、−Ｏ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＣＯＮ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＮ（Ｒ４）−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−ＣＯＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｒ１は各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアシルであり
ｎは１〜３の整数であり、ｍは１〜５の整数である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤、
［２］環Ａが置換基を有していてもよいシクロアルカン、置換基を有していてもよいビシクロアルカン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいテトラヒドロピラン、置換基を有していてもよいジヒドロピラン、置換基を有していてもよいテトラヒドロフラン、置換基を有していてもよいピロリジン、置換基を有していてもよいピペリジン、置換基を有していてもよいピペラジン、置換基を有していてもよいピリジンまたは置換基を有していてもよいピリミジンである、［１］記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤、
【０００６】
［３］Ｘが単結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＯＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ４）ＮＨ−である、［１］または［２］記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤、
［４］
【化１１】
2004217600.tif 000003
が
【化１２】
2004217600.tif 000004
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立して水素、メチルまたはベンジルである）
である、［１］〜［３］のいずれかに記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤、
［５］ショック、慢性関節炎および／またはＩ型糖尿病の予防および／または治療剤である、［１］〜［４］のいずれかに記載の一酸化窒素合成酵素阻害剤、
【０００７】
［６］式（Ｉａ）：
【化１３】
2004217600.tif 000005
（式中、環Ｂはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルカンであり、Ｘは［１］と同義であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ｐ、ｑおよびｒは各々独立して０または１である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［７］式（Ｉｂ）：
【化１４】
2004217600.tif 000006
（式中、Ｘ１およびＸ２は各々独立して［１］のＸと同義であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは各々独立して０または１である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
【０００８】
［８］式（Ｉｃ）：
【化１５】
2004217600.tif 000007
（式中、Ｘ１およびＸ２は各々独立して［１］のＸと同義であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは各々独立して０または１である。ただし、以下の化合物を除く。
ｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て０である化合物
ｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｑおよびｔが共に１であり、ｐ、ｒ、ｓおよびｕが全て０であり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｅが共に水素または共に低級アルキルである化合物）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［９］ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て１である、［８］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１０］Ｘ１が−Ｏ−であり、Ｘ２が−ＮＨ−である、［８］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
【０００９】
［１１］式（Ｉｄ）：
【化１６】
2004217600.tif 000008
（式中、Ｘ１およびＸ２は各々独立して［１］のＸと同義であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは各々独立して０または１である。ただし、以下の化合物を除く。
ｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て０である化合物
ｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが同時に水素または同時にベンジルである化合物
ｉｉｉ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｐ、ｑ、ｓおよびｔが全て１であり、ｒおよびｕが０であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが同時にメチルである化合物ｉｖ）Ｘ１およびＸ２が共に−Ｏ−であり、ｑが１であり、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが０であり、Ｒ１ｂがメチルである化合物）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１２］ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕが全て１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが同時にメチルである、［１１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１３］ｐ、ｑおよびｒのうち２つが１であり、残りが０であり、ｓ、ｔおよびｕのうち２つが１であり、残りが０であり、存在するＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは各々独立して水素またはアリール低級アルキルである、［１１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１４］Ｘ１が−Ｏ−であり、Ｘ２が−ＮＨ−である、［１１］記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
【００１０】
［１５］式（Ｉｅ）：
【化１７】
2004217600.tif 000009
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよいテトラヒドロピランであり、その他の記号は［１］と同義である。ただし、Ｘが−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−のときＲは水素またはアリール低級アルキルである）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１６］式（Ｉｆ）：
【化１８】
2004217600.tif 000010
（式中、環Ｄは置換基を有していてもよいビシクロアルカン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいジヒドロピラン、置換基を有していてもよいテトラヒドロフラン、置換基を有していてもよいピロリジン、置換基を有していてもよいピペリジン、置換基を有していてもよいピペラジン、置換基を有していてもよいピリジンまたは置換基を有していてもよいピリミジンであり、
その他の記号は［１］と同義である。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
［１７］［６］〜［１６］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物および
［１８］［６］〜［１６］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する一酸化窒素合成酵素阻害剤
を提供する。
【００１１】
さらに、上記化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ショック、慢性関節炎および／またはＩ型糖尿病の予防および／または治療方法を提供する。別の態様としてショック、慢性関節炎および／またはＩ型糖尿病の予防および／または治療のための医薬を製造するための、化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００１２】
本明細書中において、「炭化水素環」とはシクロアルカン、シクロアルケン、ビシクロアルカンおよびアリール等を包含する。好ましくはシクロアルカン、ビシクロアルカンおよびベンゼンである。炭化水素環は他の炭化水素環と縮合していてもよく、例えばインダン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロアントラセン、インデン、ジヒドロナフタレン、ビフェニル、アセナフテンおよびフルオレン等を包含する。
【００１３】
「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基としては
ハロゲン、ヒドロキシ、
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシル低級アルキル、ヒドロキシアシル低級アルキル、低級アルコキシアシル低級アルキル、アリール低級アルコキシアシル低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシアシルオキシ低級アルキル、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルキル、メルカプト低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、（アリールイミノ）（低級アルキルチオ）低級アルキル、アミジノチオ低級アルキル、
低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルケニル、アシル低級アルケニル、ヒドロキシアシル低級アルケニル、低級アルコキシアシル低級アルケニル、アリール低級アルコキシアシル低級アルケニル、アシルオキシ低級アルケニル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルケニル、低級アルコキシアシルオキシ低級アルケニル、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルケニル、メルカプト低級アルケニル、低級アルキルチオ低級アルケニル、（アリールイミノ）（低級アルキルチオ）低級アルケニル、
低級アルキニル、ヒドロキシ低級アルキニル、低級アルコキシ低級アルキニル、アシル低級アルキニル、ヒドロキシアシル低級アルキニル、低級アルコキシアシル低級アルキニル、アリール低級アルコキシアシル低級アルキニル、アシルオキシ低級アルキニル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキニル、低級アルコキシアシルオキシ低級アルキニル、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルキニル、メルカプト低級アルキニル、低級アルキルチオ低級アルキニル、（アリールイミノ）（低級アルキルチオ）低級アルキニル、
【００１４】
低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシル低級アルコキシ、ヒドロキシアシル低級アルコキシ、低級アルコキシアシル低級アルコキシ、アリール低級アルコキシアシル低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルコキシ、低級アルコキシアシルオキシ低級アルコキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルコキシ、
低級アルケニルオキシ、ヒドロキシ低級アルケニルオキシ、低級アルコキシ低級アルケニルオキシ、アリール低級アルケニルオキシ、アシル低級アルケニルオキシ、ヒドロキシアシル低級アルケニルオキシ、低級アルコキシアシル低級アルケニルオキシ、アリール低級アルコキシアシル低級アルケニルオキシ、アシルオキシ低級アルケニルオキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルケニルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ低級アルケニルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルケニルオキシ、
低級アルキニルオキシ、ヒドロキシ低級アルキニルオキシ、低級アルコキシ低級アルキニルオキシ、アリール低級アルキニルオキシ、アシル低級アルキニルオキシ、ヒドロキシアシル低級アルキニルオキシ、低級アルコキシアシル低級アルキニルオキシ、アリール低級アルコキシアシル低級アルキニルオキシ、アシルオキシ低級アルキニルオキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキニルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ低級アルキニルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ低級アルキニルオキシ、
低級アルキルチオ、アリール低級アルキルチオ、低級アルケニルチオ、アリール低級アルケニルチオ、低級アルキニルチオ、アリール低級アルキニルチオ、アリールチオ、
【００１５】
アミノ、低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシアシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノ、アリール低級アルコキシアシルアミノ、イミノ、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、アシル、ヒドロキシアシル、低級アルコキシアシル、アリール低級アルコキシアシル、
アシルオキシ、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ、
カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミジノチオ低級アルキルカルバモイル、
チオカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、アリールチオカルバモイル、
アリール、アリールオキシ、
ヘテロ環、オキソおよびアジド等からなる群から選択される１以上の基が挙げられ、任意の位置がこれらにより置換されていてもよい。
【００１６】
好ましくはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキル、（アリールイミノ）（低級アルキルチオ）低級アルキル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルコキシ、低級アルコキシアシルオキシ低級アルキル、ヒドロキシアシル、アミノ、ヒドロキシアシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノ、アリール低級アルコキシアシルアミノ、イミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシアシル、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ、アミジノチオ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、アリールチオカルバモイル、アリール、オキソおよびアジド等である。
【００１７】
「シクロアルカン」とは、炭素数３〜８、好ましくは炭素数５または６の環状のアルカンを包含する。具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタンおよびシクロオクタン等が挙げられる。好ましくはシクロヘキサンである。
「シクロアルカン」は他の炭化水素環と縮合していてもよく、例えばインダン、テトラヒドロナフタレンおよびパーヒドロアントラセン等を包含する。縮合環の場合、その結合手はいずれの環に存在していてもよい。縮合したシクロアルカンの好ましい例はインダンである。
「置換基を有していてもよいシクロアルカン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基と同様である。
【００１８】
「シクロアルケン」とは、上記シクロアルカンの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエン等が挙げられる。
「シクロアルケン」は他の炭化水素環と縮合していてもよく、例えばインデン、ジヒドロナフタレン等を包含する。縮合環の場合、その結合手はいずれの環に存在していてもよい。
「置換基を有していてもよいシクロアルケン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基と同様である。
【００１９】
「ビシクロアルカン」は、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の飽和脂環式炭化水素基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．１］オクタン等が挙げられる。
「ビシクロアルカン」は他の炭化水素環と縮合していてもよく、その場合には、結合手はいずれの環に存在していてもよい。
「置換基を有していてもよいビシクロアルカン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基と同様であり、置換されたビシクロアルカンの例としてはピナンおよびボルナン等が挙げられる。
【００２０】
「アリール」はフェニル、ナフチル、アンスリルおよびフェナンスリル等を包含する。また、他の炭化水素環と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニルイル、アセナフテニルおよびフルオレニル等が挙げられる。縮合環の場合、その結合手はいずれの環に存在していてもよい。特にフェニルおよびインダニルが好ましい。
「置換基を有していてもよいベンゼン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基と同様である。
「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリールイミノ」、「アリールカルバモイル」、「アリールチオカルバモイル」等のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
【００２１】
「ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、他の炭化水素環またはヘテロ環と縮合していてもよい。縮合環の場合、その結合手はいずれの環に存在していてもよい。
具体的にはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フランおよびチオフェン等の５〜６員の芳香族へテロ環；インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の２環の縮合ヘテロ環；カルバゾール、アクリジン、キサンチン、フェノチアジン、フェノキサチイラン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等の３環の縮合ヘテロ環；インドリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ジヒドロピリジン、ピラノジオキシン（例えば２Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］−ｍ−ジオキシン等）、ジオキサビシクロオクタン（例えば６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン等）、フロフラン等の非芳香族ヘテロ環を包含する。
【００２２】
「置換基を有していてもよいヘテロ環」、「置換基を有していてもよいジヒドロピラン」、「置換基を有していてもよいテトラヒドロピラン」、「置換基を有していてもよいテトラヒドロフラン」、「置換基を有していてもよいピロリジン」、「置換基を有していてもよいピペリジン」、「置換基を有していてもよいピペラジン」、「置換基を有していてもよいピリジン」および「置換基を有していてもよいピリミジン」の置換基は上記「置換基を有していてもよい炭化水素環」の置換基と同様である。
【００２３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、アリールオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニルチオ、低級アルキニルチオ、アリールチオ、アミジノチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、ヒドロキシアシル、低級アルコキシアシル、アシルオキシ、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、チオカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、アリールおよびヘテロ環等からなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
【００２４】
「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシアシル」および「アリール低級アルキル」等の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」等の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。
【００２５】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「ヒドロキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」等における「低級アルケニル」部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜８の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニルおよびデシニル等を包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
「低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルチオ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。
【００２６】
「アシル」とは▲１▼炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、▲２▼炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび▲３▼炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。好ましくはベンゾイルである。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基と同様である。また、アシルがシクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルである場合には、これらは低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルケニルおよび／または低級アルキニルを置換基として有していてもよい。
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「ヒドロキシアシル」、「ヒドロキシアシルオキシ」、「低級アルコキシアシル」、「低級アルコキシアシルオキシ」および「低級アルコキシアシルアミノ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。
【００２７】
「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としては低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルおよびアリール等が挙げられる。
【００２８】
本発明に係る化合物は各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含し、化合物（Ｉ）が任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。
本発明に係る化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。本発明に係る化合物が二重結合を有し、Ｅ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。また、環Ａ等がシクロアルカンである場合にはシス体およびトランス体のいずれをも含む。
【００２９】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば次の方法で合成することが出来る。
【化１９】
2004217600.tif 000011
（式中、Ｙは単結合、Ｏ、（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ、ＮＲ４、ＣＯＮＲ４（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ、Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＣＯＮＲ４、ＮＲ４（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ、Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＮＲ４、Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ、ＣＯＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯまたはＣＯＮＲ４ＮＲ５であり、Ｚは単結合または（ＣＲ２Ｒ３）ｍであり、Ｌはヒドロキシまたは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である）
【００３０】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、氷冷下〜加熱下で数分〜数十時間、好ましくは室温付近で数時間〜数十時間反応させる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
Ｌの脱離基としては、例えばフェノキシ、ハロゲンもしくはトリハロアルキル等が挙げられる。
必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物もしくは活性化エステル等の活性化剤またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム等の塩基を用いることができる。
また、Ｌがヒドロキシである場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたはジエチルリン酸シアニドジフェニルリン酸アジド等の縮合剤存在下で反応させればよい。
【００３１】
尚、反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物については、その基をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、適当な段階で通常の方法により脱離させればよい。
例えばヒドロキシが反応の支障となる場合には、メトキシメチル、メタンスルホニル、ベンジル、トリフルオロメタンスルホニルまたはｔ−ブチルジメチルシリル等で保護しておき、適当な段階で脱離させればよい。
メトキシメチルをヒドロキシの保護基とする場合には、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン等の溶媒中で水素化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミン等の存在下でクロロメチル  メチル  エーテルと反応させれば保護されたヒドロキシを得ることができる。脱保護する場合にはメタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸等の溶媒中で塩酸、硫酸等を用いて通常の脱保護反応を行えばよい。
ｔ−ブチルジメチルシリルを保護基とする場合には、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の溶媒中、イミダゾール、トリエチルアミンまたは２，６−ルチジン等の存在下で塩化ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート等と反応させればよい。脱保護反応はテトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラブチルフッ化アンモニウム等と反応させれば保護基の脱離が可能である。
【００３２】
アミノが反応の支障となる場合には、フタルイミド、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホニル、ハロゲノ低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル等を保護基として保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸または塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸およびフッ化水素酸等が挙げられる。
本反応に用いる化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は公知化合物または公知化合物から常法により合成された化合物を用いればよい。
【００３３】
本発明に係る化合物は全てｉＮＯＳ阻害作用を有しているが、特に好ましい化合物としては、以下の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
式（Ｉ）において
１）環Ａが置換基を有していてもよいシクロアルカン、置換基を有していてもよいテトラヒドロピラン、置換基を有していてもよいフロフラン、置換基を有していてもよいジヒドロピラン、置換基を有していてもよいビシクロアルカン、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいピロリジン、置換基を有していてもよいピペリジン、置換基を有していてもよいピペラジン、置換基を有していてもよいピリミジンまたは置換基を有していてもよいピリジンである化合物、
２）環Ａがヒドロキシ、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ、ヒドロキシアシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノおよび／またはアリール低級アルコキシアシルアミノで置換されていてもよいシクロアルカンである化合物、
好ましくはシクロアルカンがシクロヘキサンである化合物、
３）環Ａがヒドロキシアシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノおよび／またはアリール低級アルコキシアシルアミノで置換されていてもよいインダンである化合物、
４）環Ａがヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシアシルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、アリール低級アルコキシアシルオキシ、ヒドロキシアシルアミノ、低級アルコキシアシルアミノおよび／またはアリール低級アルコキシアシルアミノで置換されていてもよいテトラヒドロピランである化合物、
５）環Ａがヒドロキシアシルオキシで置換されていてもよいフロフランである化合物、
６）低級アルコキシアシルオキシおよび／または低級アルコキシアシルオキシ低級アルキルで置換されていてもよいジヒドロピランである化合物、
７）環Ａが低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシ低級アルコキシ、ヒドロキシアシルオキシおよび／またはアリールで置換されていてもよい２Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］−ｍ−ジオキシンである化合物、
８）環Ａがヒドロキシ、アリール低級アルコキシ、ヒドロキシアシルアミノ、ヒドロキシアシルオキシ、低級アルコキシアシルオキシ、アリール低級アルコキシアシルアミノ、アリール低級アルコキシアシルオキシおよび／またはアジドで置換されていてもよい６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタンである化合物、
【００３４】
９）環Ａがヒドロキシおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいビシクロアルカンである化合物、
好ましくはビシクロアルカンがピナンである化合物、
１０）環Ａがヒドロキシ、カルボキシ、アリール低級アルコキシ、ヒドロキシアシルアミノ、アミジノチオ低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキルおよび／またはアミジノチオ低級アルキルカルバモイルで置換されていてもよいベンゼンである化合物、
１１）環Ａがヒドロキシアシル、オキソ、低級アルコキシカルボニル、アリールチオカルバモイル、低級アルキルチオカルバモイル、（アリールイミノ）（低級アルキルチオ）低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ低級アルキル、ヒドロキシアシルオキシ、イミノおよび／またはヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよいピロリジンである化合物、
１２）環Ａがヒドロキシアシルおよび／またはヒドロキシアシルオキシで置換されていてもよいピペリジンである化合物、
１３）環Ａがヒドロキシアシルで置換されていてもよいピペラジンである化合物、
１４）環Ａがアミノで置換されていてもよいピリミジンである化合物、
１５）環Ａがアミノおよび／またはヒドロキシアシルアミノで置換されていてもよいピリジンである化合物、
１６）上記１）〜１５）において、アシルがベンゾイルである化合物、
【００３５】
１７）Ｘが単結合、−Ｏ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−、−ＣＯＯ（ＣＲ２Ｒ３）ｍＯ−または−ＣＯＮ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−である（ＸがＸ−１であるとする）化合物、
１８）Ｘが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４）−である（ＸがＸ−２であるとする）化合物、
１９）Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−である（ＸがＸ−３であるとする）化合物、
２０）Ｒ１が水素である（Ｒ１がＲ１−１であるとする）化合物、
２１）Ｒ１がメチルである（Ｒ１がＲ１−２であるとする）化合物、
２２）Ｒ１がベンジルである（Ｒ１がＲ１−３であるとする）化合物、
２３）ｎが１である（ｎがｎ−１であるとする）化合物、
２４）ｎが２である（ｎがｎ−２であるとする）化合物、
２５）ｎが３である（ｎがｎ−３であるとする）化合物、
２６）環Ａが上記１）〜１６）のいずれかであり、かつＸ、Ｒ１およびｎの組み合わせが以下のいずれかである化合物、
（Ｘ−１、Ｒ１−１、ｎ−１）、（Ｘ−１、Ｒ１−１、ｎ−２）、（Ｘ−１、Ｒ１−１、ｎ−３）、（Ｘ−１、Ｒ１−２、ｎ−１）、（Ｘ−１、Ｒ１−２、ｎ−２）、（Ｘ−１、Ｒ１−２、ｎ−３）、（Ｘ−１、Ｒ１−３、ｎ−１）、（Ｘ−１、Ｒ１−３、ｎ−２）、（Ｘ−１、Ｒ１−３、ｎ−３）、
（Ｘ−２、Ｒ１−１、ｎ−１）、（Ｘ−２、Ｒ１−１、ｎ−２）、（Ｘ−２、Ｒ１−１、ｎ−３）、（Ｘ−２、Ｒ１−２、ｎ−１）、（Ｘ−２、Ｒ１−２、ｎ−２）、（Ｘ−２、Ｒ１−２、ｎ−３）、（Ｘ−２、Ｒ１−３、ｎ−１）、（Ｘ−２、Ｒ１−３、ｎ−２）、（Ｘ−２、Ｒ１−３、ｎ−３）、
（Ｘ−３、Ｒ１−１、ｎ−１）、（Ｘ−３、Ｒ１−１、ｎ−２）、（Ｘ−３、Ｒ１−１、ｎ−３）、（Ｘ−３、Ｒ１−２、ｎ−１）、（Ｘ−３、Ｒ１−２、ｎ−２）、（Ｘ−３、Ｒ１−２、ｎ−３）、（Ｘ−３、Ｒ１−３、ｎ−１）、（Ｘ−３、Ｒ１−３、ｎ−２）または（Ｘ−３、Ｒ１−３、ｎ−３）、
【００３６】
２７）式（Ｉｅ’）：
【化２０】
2004217600.tif 000012
（式中、Ｒ５は水素または式
【化２１】
2004217600.tif 000013
で示される基であり、Ｘ３は−Ｏ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−であり、ｍは１〜５の整数であり、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈおよびＲ１ｉは各々独立して水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、ｖ、ｗおよびｘは各々独立して１〜３の整数である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２８）ｖ、ｗおよびｘが同時に２または同時に３である２６）の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２９）Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈおよびＲ１ｉが同時に水素、同時にメチルまたは同時にベンジルである、２７）または２８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００３７】
本発明のｉＮＯＳ阻害剤はｉＮＯＳの関与する疾患全般に有効に作用するが、特に自己免疫疾患、リウマチ性炎症、慢性関節炎、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレス性胃潰瘍、糸球体腎炎、膵炎、Ｉ型糖尿病、クローン病、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、多発性硬化症、筋ジストロフィー、心筋炎、心不全、全身性炎症反応症候群、多臓器不全、ショック、エンドトキシンショック、ショック性血管塞栓、敗血症、虚血再潅流障害、虚血性脳障害、急性冠微小血管塞栓、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、慢性および急性白血病、低血圧、ネフローゼ症候群、パーキンソン病、腫瘍、骨髄腫、肺気腫、アルツハイマー症、白内障、結核、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、マラリア感染症の治療および／または予防等に有用である。
【００３８】
本発明に係る化合物を医薬として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
【００３９】
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００４０】
本発明に係る化合物の医薬としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４１】
【実施例】
実施例中、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｂｕはブチル、Ａｃはアセチル、Ｐｈはフェニル、ＭＯＭはメチルオキシメチル、Ｂｎはベンジル、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル、ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジン、ＴｓＯＨはパラトルエンスルホン酸、ＭｅＯＨはメタノール、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ｒｔは室温を示す。
【００４２】
実施例１  化合物（Ｉｅ−１１）の合成
【化２２】
2004217600.tif 000014
【００４３】
第１工程
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９４年、１１６巻、第１７４２−１７４５頁に記載の方法でアルコール体（１）を合成した。
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカール１３．６１ｇ（０．０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解、１０％パラジウム−炭素６８０ｍｇを加え、１気圧水素気流下、室温で４８時間攪拌後、１０％パラジウム−炭素６８０ｍｇを加え、さらに９０時間攪拌した。反応液をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄、合わせた濾液を減圧留去した。残渣を無水テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に溶解、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０．６ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）を滴下、室温で８時間攪拌した。イオン交換樹脂（ダウエックス（登録商標）ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ２）２ｇを加え２０分攪拌後、反応液を濾過、濾液を減圧留去した。アセトニトリル（６０ｍｌｘ２）を加え、減圧留去した。残渣の１／５量（０．０１ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（７０ｍｌ）に溶解、ベンズアルデヒドジメチルアセタール３ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物１２３ｍｇ（０．６４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム０．４３ｇを加え３０分攪拌後、反応液を濾過、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製、酢酸エチル−ヘキサン（３：２）溶出部より、目的物１．８４ｇ（７８％，３ステップ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｂｄｔ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２，１．６Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
【００４４】
第２工程（３位のアシル化）
アルコール体（１）１１８ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシ安息香酸ジベンジルエーテル１７６ｍｇ（０．５２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１１４ｍｇ（０．５５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ３１．８ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ塩酸塩４０．４ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、不溶ジシクロヘキシルウレアを濾別後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、アシル体（２）２５３ｍｇ（９２％）を無色結晶として得た。
【００４５】
第３工程（４、６位の脱保護）
アシル体（２）１６６ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）−塩化メチレン（５ｍｌ）混合溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物３１．９ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル）で精製し、ジオール体（３）１２０ｍｇ（８６％）を無色結晶として得た。
【００４６】
第４工程（４、６位のアシル化）
ジオール体（３）１０６ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）、没食子酸トリベンジルエーテル２１１ｍｇ（０．４７９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１０３ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ１５．０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ塩酸塩１９．０ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）より前述と同様の反応、処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、トリアシル体（４）７０．７ｍｇ（２４％）を無色結晶として得た。
【００４７】
第５工程（Ｉｅ−１１の合成）
トリアシル体（４）６８．６ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液にＰｄＣｌ２１３．９ｍｇを加え、水素気流下一晩撹拌した。触媒を濾別後、減圧濃縮して、化合物（Ｉｅ−１１）３０．６ｍｇ（定量的）を灰色アモルファスとして得た。
【００４８】
実施例２  化合物（Ｉｆ−３５）の合成
【化２３】
2004217600.tif 000015
【００４９】
第１工程（１級ヒドロキシル基の保護）
ジオール体（５）２１８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン１５９ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、イミダゾール８２．０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水（ｘ２）、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、シリルエーテル（６）２２５ｍｇ（６８％）を無色油として得た。
【００５０】
第２工程（４位のアシル化）
シリルエーテル（６）１１５ｍｇ（０．３４７ｍｍｏｌ）、没食子酸トリベンジルエーテル１６２ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７７．０ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２１．６ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ塩酸塩２８．６ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）より前述と同様の反応・処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製し、アシル体（７）２８０ｍｇ（８０％）を無色結晶として得た。
【００５１】
第３工程（１級ヒドロキシル基の脱保護）
アシル体（７）１９２ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に１．０ＭＢｕ４ＮＦ−ＴＨＦ溶液０．３８ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１６ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、アルコール体（８）１６２ｍｇ（９９％）を無色結晶として得た。
【００５２】
第４工程（１級ヒドロキシル基のアシル化）
アルコール体（８）１４０ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシ安息香酸ジベンジルエーテル８３．１ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４８．８ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ１３．５ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ塩酸塩１７．６ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）より前述と同様の反応・処理を行い、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、ジアシル体（９）１７５ｍｇ（８４％）を無色アモルファスとして得た。
【００５３】
第５工程（１位の脱保護）
ジアシル体（９）１６０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液にＴＦＡ０．１３ｍｌ（１．６９ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で一晩撹拌した。溶媒留去し、粗２級アミン・トリフルオロ酢酸塩（１０）１６８ｍｇを無色アモルファスとして得た。本化合物は精製することなく以下の反応に用いた。
【００５４】
第６工程（１位のアシル化）
没食子酸トリベンジルエーテル７５．９ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に（ＣＯＣｌ）２  １６μｌ（０．１８３ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ１滴を滴下した。室温で４５分撹拌後、溶媒留去して粗酸塩化物を得た。粗２級アミン・トリフルオロ酢酸塩（１０）１６８ｍｇの無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液にＮａ２ＣＯ３  ２７．２ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、上記の粗酸塩化物の無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を滴下後、室温で一晩撹拌した。溶媒留去し残渣を酢酸エチルに希釈後、水、１０％クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、トリアシル体（１１）１６６ｍｇ（７８％、２ｓｔｅｐｓ）を無色結晶として得た。
【００５５】
第７工程（Ｉｆ−３５の合成）
トリアシル体（１１）１４８ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２  ３２．５ｍｇより前述と同様の反応・処理を行い、化合物（Ｉｆ−３５）６４．７ｍｇ（定量的）を灰色アモルファスとして得た。
【００５６】
実施例３  化合物（Ｉｆ−１７）の合成
【化２４】
2004217600.tif 000016
【００５７】
第１工程（メチルエステル体（１２）の合成）
３，５−ジアミノ安息香酸３．０４ｇ（０．０２ｍｏｌ）の濃硫酸５．０ｍｌ、メタノール（９５ｍｌ）溶液を、撹拌下、４．５時間加熱還流した。放冷、ある程度減圧濃縮後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけた。酢酸エチルで５回抽出、無水硫酸水素ナトリウムで乾燥しつつ活性炭で脱色、減圧下濃縮し、メチルエステル体（１２）３．２７ｇ（肌色粉末、９９％）を得た。
【００５８】
第２工程（メチルエステル体（１２）のアシル化）
メチルエステル体（１２）８３１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ＭＯＭ保護没食子酸３．３３ｇ、ＤＣＣ２．２７ｇ、ＤＭＡＰ３０５ｍｇ、ＤＭＡＰ塩酸塩３９７ｍｇの塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、不溶ジシクロヘキシルウレアを濾別後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸水素ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７５ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製し、ジアシル体（１３）３．４８ｇ（９５％）を得た。
【００５９】
第３工程（化合物（１４）の合成）
ジアシル体（１３）２２０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍｌ）溶液に、１０％塩酸／メタノール２．０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、乾固し、化合物（Ｉｆ−２０）を１５５ｍｇ（定量的）得た。
【００６０】
第４工程（化合物（１３）の還元）
化合物（１３）１．１０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム１３８ｍｇを加え、撹拌下、一晩加熱還流した。放冷後、反応液を氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸水素ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝９／１から酢酸エチルのみ；不純物との混合フラクションは再精製）で精製し、アルコール体（１４）６９１ｍｇ（６５％）を得た。
【００６１】
第５工程（アルコール体（１４）のクロル化）
アルコール体（１４）５３４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）、四塩化炭素１．０ｍｌ、トリフェニルホスフィン４３６ｍｇのアセトニトリル（４．０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮、酢酸エチルを加えて析出する不溶物を濾別、再び減圧濃縮、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製し、クロル体（１５）１２０ｍｇ（２２％）を得た。
【００６２】
第６工程（化合物（Ｉｆ−１７）の合成）
クロル体（１５）１２０ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍｌ）溶液に、（ＮＨ２）２ＣＳを等モル加え、撹拌下、加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮、乾固し、化合物（Ｉｆ−１７）を８４ｍｇ（９９％）得た。
【００６３】
以下、同様にしてその他の化合物を合成した。以下にその構造式および物理恒数を示す。
【００６４】
【表１】
2004217600.tif 000017
【００６５】
【表２】
2004217600.tif 000018
【００６６】
【表３】
2004217600.tif 000019
【００６７】
【表４】
2004217600.tif 000020
【００６８】
【表５】
2004217600.tif 000021
【００６９】
【表６】
2004217600.tif 000022
【００７０】
【表７】
2004217600.tif 000023
【００７１】
【表８】
2004217600.tif 000024
【００７２】
【表９】
2004217600.tif 000025
【００７３】
【表１０】
2004217600.tif 000026
【００７４】
【表１１】
2004217600.tif 000027
【００７５】
【表１２】
2004217600.tif 000028
【００７６】
【表１３】
2004217600.tif 000029
【００７７】
【表１４】
2004217600.tif 000030
【００７８】
【表１５】
2004217600.tif 000031
【００７９】
【表１６】
2004217600.tif 000032
【００８０】
【表１７】
2004217600.tif 000033
【００８１】
試験例１  ｉＮＯＳ阻害活性の測定
（１）粗酵素液の精製
１）ｎＮＯＳ
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊラットの小脳を磨砕液（０．３２Ｍ  スクロース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）を加えてホモジネートした後、２０，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。得られた上清を平衡化したＡＧ５０Ｗ−Ｘ８カラムを通し、遊離の内在性アルギニンを除き、溶出される蛋白質画分をｎＮＯＳの粗酵素液として使用した。
２）ｉＮＯＳ
ＬＰＳで活性化したマクロファージ細胞（ＲＡＷ２６４．７）より抽出した粗酵素液（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍ社製）を使用した。
【００８２】
（２）ＮＯＳ阻害活性の測定
１）ｎＮＯＳ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００ｎＭ  放射性Ｌ−アルギニン（非放射性Ｌ−アルギニンで濃度を調整したＬ−［２，３−３Ｈ］アルギニン）、１０μｌのＮＯＳ粗酵素液および５０μｌの１０％ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの最終濃度２．５％）に溶解した化合物を加え、反応液最終液量を２００μｌとし、２０℃で５分間反応させた。反応液１５０μｌを２ｍｌの停止液（２０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ５．５）、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ）に移して反応をとめた。この液の全量を平衡化したＡＧ５０Ｗ−Ｘ８カラムを通し、さらにカラムに２ｍｌの蒸留水を加え、その溶出液をＬ−［３Ｈ］−シトルリン画分とし、溶出液１ｍｌ中の放射活性を測定した。
２）ｉＮＯＳ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、５μＭ  ＦＡＤ、５０μＭ  ＢＨ４、５０ｍＭ  バリン、１ｍＭ  オルニチン、１ｍＭシトルリン、１００ｎＭ放射性Ｌ−アルギニン、２０μｌのＮＯＳ粗酵素液および５０μｌの化合物を加え、反応液最終液量を２００μｌとし、２０℃で１０分間反応させた。以下の操作はｎＮＯＳの測定と同様に行った。
【００８３】
３）結果
以下に結果を阻害率（％）で示す。
阻害率（％）＝１００−［（各化合物の溶出液中放射活性／対照群（５０μｌの１０％ＤＭＳＯ溶液を添加）の溶出液中放射活性）×１００］
【００８４】
【表１８】
2004217600.tif 000034
【００８５】
表１８から、本発明に係る化合物がＮＯＳ阻害活性、特にｉＮＯＳ阻害活性を有していることが分かる。
【００８６】
製剤例１  注射剤
化合物（Ｉａ−１）              ３ｍｇ
非イオン界面活性剤              １５ｍｇ
生理食塩水                      ５０ｍｌ
を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
【００８７】
製剤例２  錠剤
化合物（Ｉｂ−１）              １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
【００８８】
【発明の効果】
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＮＯＳ阻害作用を示す。従って、本発明に係る化合物はＮＯＳ、特にｉＮＯＳが関与する疾患の治療および／または予防剤として非常に有用である。