(57)【要約】【課題】β−ヒドロキシエステル並びにそれに用いられるジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質などの工業的製法。【解決手段】触媒としてコバルトカルボニル化合物及び助触媒としてアゾール類の存在下、エポキシドとアルコールと一酸化炭素とを有機溶媒中で反応させることを特徴とするβ−ヒドロキシエステルの製造法、並びにＰｄ、Ｒｈ、Ｐｔ、Ｒｕなどの金属を触媒として用い、有機溶媒中コバルト化合物を一酸化炭素及び水素の混合ガスと反応させることを特徴とするジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒としてコバルトカルボニル化合物及び助触媒としてアゾール類の存在下、エポキシドとアルコールと一酸化炭素とを有機溶媒中で反応させることを特徴とするβ−ヒドロキシエステルの製造法。
【請求項２】
アゾール類が置換若しくは無置換イミダゾールである請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
コバルトカルボニル化合物がジコバルトオクタカルボニル錯体又はジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質である請求項１に記載の製造法。
【請求項４】
エポキシドが１，２−エポキシドである請求項１に記載の製造法。
【請求項５】
１，２−エポキシドが光学活性エピクロロヒドリンである請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
アルコールが脂肪族アルコールである請求項１に記載の製造法。
【請求項７】
脂肪族アルコールが炭素数６以下の１級又は２級アルコールである請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
コバルト化合物を、第８〜１０族の遷移金属から選ばれる金属触媒、一酸化炭素及び水素の混合ガスで還元し、得られるジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質を触媒とし、アゾール類を助触媒として用い、エポキシドを一酸化炭素、アルコールと有機溶媒中で反応させることを特徴とするβ−ヒドロキシエステルの製造法。
【請求項９】
第８〜１０族の遷移金属から選ばれる金属を触媒として用い、有機溶媒中コバルト化合物を一酸化炭素及び水素の混合ガスと反応させることを特徴とするジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質の製造法。
【請求項１０】
反応を５ＭＰａ以下の圧力下行なう請求項９に記載の製造法。
【請求項１１】
金属触媒がＰｄ、Ｒｈ、Ｐｔ又はＲｕである請求項８又は９に記載の製造法。
【請求項１２】
金属触媒が活性炭に担持されている請求項８又は９に記載の製造法。
【請求項１３】
活性炭に担持されている金属触媒がＰｄ／Ｃである請求項１２に記載の製造法。
【請求項１４】
コバルト化合物が、酢酸コバルト又は水酸化コバルトである請求項９又は１０に記載の製造法。
【請求項１５】
第８〜１０族の遷移金属から選ばれる金属を触媒として用い、有機溶媒中コバルト化合物を一酸化炭素及び水素の混合ガスと反応させ、ついで反応溶液からジコバルトオクタカルボニル錯体を単離することを特徴とするジコバルトオクタカルボニル錯体の製造法。
【請求項１６】
金属触媒がＰｄ、Ｒｈ、Ｐｔ又はＲｕである請求項１５に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は光学活性な医薬品等の製造に有用なβ−ヒドロキシエステルの製法に関する。本発明は、また上記反応の触媒として有用なジコバルトオクタカルボニル錯体などの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
β−ヒドロキシエステルの製法に関して、ジコバルトオクタカルボニル錯体などのコバルトカルボニル化合物存在下、エポキシドを一酸化炭素及びメタノールなどのアルコールと反応させてβ−ヒドロキシエステルが得られる（以下この反応を、単にヒドロエステル化反応と称することもある。）ことは、多くの論文に報告されているが、選択性、収率が非常に悪く、また高圧条件（１４０ａｔｍ）を必要とする（例えば、非特許文献１参照）。  またこの反応を効率よく進行させるために、ヒドロキシ基で置換されたピリジンを助触媒として用いることも、特許文献に記載されている（特許文献１）。
一方、ヒドロエステル化反応の触媒として用いられるジコバルトオクタカルボニル結晶のこれまでの製造方法では、煩雑な操作や高温高圧を必要とした。ジコバルトオクタカルボニル自体を触媒量存在させることで、比較的低い圧力でジコバルトオクタカルボニルが製造できるという報告もある（特許文献２）。
【０００３】
【特許文献１】
欧州特許出願公開第５７７２０６号明細書
【特許文献２】
特公昭５５−２２４１８号公報
【非特許文献１】
日本化学会誌，１９７９年，第５巻，ｐ．６３５
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
β−ヒドロキシエステルを製造するためのこれらの反応を工業的に行う際に用いられるヒドキシピリジン類は高価であり、工業的に大量に入手することも困難である。
また、ジコバルトオクタカルボニルを製造すにはジコバルトオクタカルボニルを触媒量存在させることで、５０ｋｇ／ｃｍ２以下の圧力で行えるが、工業化を考慮した場合、ジコバルトオクタカルボニルそのものを安価で工業的に入手することが困難であるという問題がある。
従って、本発明が解決しようとする課題は、より簡便なヒドロエステル化反応を用いて、β−ヒドロキシエステルを製造することであり、他の課題は、この反応に触媒として用いられるジコバルトオクタカルボニル錯体及びそれを含有する物質の簡便な製法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記問題点を解決するために鋭意検討した結果、ヒドロエステル化反応によりβ−ヒドロキシエステルを製造するに際し、より安価で容易に入手できるアゾール類を助触媒に用いることで、この反応の選択性、収率がともによく、かつ光学純度が低下することなく反応が進行することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、コバルトカルボニル化合物及びアゾール類存在下、エポキシドを一酸化炭素及びアルコールと有機溶媒中で反応させることを特徴とするβ−ヒドロキシエステルの製造法に関する。
【０００６】
本発明は、また上記反応の触媒として有用なジコバルトオクタカルボニル錯体及びそれを含有する物質の簡便な製法に関する。
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、特定の金属を触媒として用いることにより、従来公知の方法に比べ、低い圧力でジコバルトオクタカルボニル錯体を製造できることを見出した。
即ち、本発明は、第８〜１０族の遷移金属から選ばれる金属を触媒として用い、有機溶媒中コバルト化合物を一酸化炭素及び水素の混合ガスと反応させることを特徴とするジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質及びジコバルトオクタカルボニル錯体の製造法に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
まず、本発明のβ−ヒドロキシエステルの製造法につき、以下にに詳しく説明する。
本反応で用いられる基質のエポキシドは特に制限されないが、収率良く反応を進行させるには、１，２−エポキシドが好ましい。代表的な例としては、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、１，２−エポキシへキサン、２，３−エポキシプロピルベンゼンなどのアルキル基、アラルキル基で置換されたエポキシド、エチルグリシジルエーテルやベンジルグリシジルエーテルなどのグリシジルエーテル、エピクロロヒドリンなどのエピハロヒドリンなどが挙げられる。
【０００８】
本反応で助触媒として用いられるアゾール類としては、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、４−フェニルイミダゾール、１−アセチルイミダゾールなどの無置換若しくは置換イミダゾール、ピラゾール、１−メチルピラゾールなどの無置換若しくは置換ピラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのように窒素原子を３個以上有する５員環複素環、チアゾール、オキサゾールなどの窒素以外に硫黄や酸素原子を含む５員環複素環、ベンゾイミダゾール、インダゾールなどのベンゼン環などがアゾール環に縮合した縮合環等が挙げられる。中でも、無置換若しくは置換イミダゾールが最もよい結果を与える。
本反応で用いられるアゾール類の割合は、コバルト金属原子に対して、０．５〜１０当量添加することで反応は効率よく進行するが、好ましくは、１〜５当量である。
【０００９】
本反応で触媒として用いられるコバルトカルボニル化合物としては、ヒドロエステル化反応で用いられる従来公知のコバルトカルボニル化合物が用いられる。例えば、ジコバルトオクタカルボニル、テトラコバルトドデカカルボニル、テトラカルボニルコバルト酸ナトリウム、コバルトヒドロカルボニル、ヘキサカルボニルビス（トリ−ｎ−ブチルホスフィン）二  コバルトが挙げられる。
本反応では、ジコバルトオクタカルボニル錯体が好ましく用いられる。ジコバルトオクタカルボニル錯体は公知の方法で製造されたもの、或いは下記の本発明の方法で製造されるものでもよい。その使用量はエポキシド１モルに対して０．００５〜０．２モル用いることで、反応は容易に進行するが、好ましくは、０．０１〜０．１モルである。
また、下記の本発明の方法で製造されるジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質を用いることが特に好ましい。
【００１０】
本反応で用いられるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノールなどの１級及び２級の脂肪族アルコールやフェネチルアルコール、ベンジルアルコールなどのアリール基が置換した１級及び２級のアルコールが用いられる。好ましくは、１級のアルコールである。
上記のアルコールをそのまま溶媒として使用してもよいが、反応体であるアルコールと次に示す溶媒との任意の混合溶媒を用いてもよい。使用する溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジエチルエーテル、１，２−ジエトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系の溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素系の溶媒を用いることができる。触媒として、ジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質を用いる場合、これを溶解する溶媒、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中で行なうのが特に好ましい。
【００１１】
本反応に用いられる一酸化炭素の圧力は０．５〜１０ＭＰａであり、好ましくは１〜６ＭＰａである。
反応温度は、１０〜１４０℃がよく、好ましくは４０〜８０℃である。
本反応では、反応体に光学活性なエポキシドを用いても、光学純度が低下することなく光学活性なβ−ヒドロキシエステルが得られる。
本反応を、プロピレンオキシドとメタノールを例にとり、反応式で示すと、以下の通りである。
【化１】
2004231542.tif 000002
【００１２】
本反応の生成物であるβ−ヒドロキシエステルは、反応終了後、溶媒を留去してから減圧蒸留することにより容易に精製することができる。
特に好ましい方法は、下記本発明の方法で製造されるジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質を触媒とし、アゾール類、特に無置換若しくは置換イミダゾールを助触媒として用い、エポキシド、アルコール及び一酸化炭素を加え、反応せしめ、目的物質たるβ−ヒドロキシエステルを製造する方法が工業的見地から最も好ましい方法である。
【００１３】
本発明は、また上記反応の触媒として有用なジコバルトオクタカルボニル錯体及びそれを含有する物質の簡便な製法に関する。
本発明は、第８〜１０族の遷移金属から選ばれる金属を触媒として用い、有機溶媒中コバルト化合物を一酸化炭素及び水素の混合ガスと反応させることを特徴とするジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質及びジコバルトオクタカルボニル錯体の製造法に関する。
【００１４】
本発明のジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質及びジコバルトオクタカルボニル錯体の製造法をさらに詳しく説明する（以下この発明方法を便宜上、本コバルトのカルボニル化反応と称することもある。）。
本コバルトのカルボニル化反応で触媒として用いられる金属は第８〜１０族の遷移金属から選ばれる金属であり、好ましい金属としては、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔが挙げられる。また、これらの金属触媒は、金属単体でも活性炭やアルミナに担持されているものでもよい。好ましくは、５〜１０％Ｐｄ／Ｃや５％Ｒｈ／Ｃ、５〜１０％Ｐｔ／Ｃであるが、収率及び経済性を考慮すると５〜１０％Ｐｄ／Ｃがより好ましい。使用量は、コバルト金属原子１モルに対して１〜３０ｇ、好ましくは、３〜１０ｇである。
本コバルトのカルボニル化反応で用いられるコバルト化合物は、水酸化コバルト、炭酸コバルト、酸化コバルト又はこれらの混合物などの無機コバルト化合物や、酢酸コバルト、安息香酸コバルトなどの有機酸のコバルト塩である。好ましくは、酢酸コバルトや水酸化コバルトである。
【００１５】
本コバルトのカルボニル化反応で使用される溶媒としては特に制限されないが、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタンなどエーテル系の溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系の溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系の溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノール等のアルコール系の溶媒を使用できる。好ましくは、アルコール系の溶媒である。
反応温度は、コバルト化合物の種類及び触媒の種類にもよるが、４０〜１６０℃で目的物を製造でき、好ましくは７０〜１３０℃である。
コバルト化合物と反応させる一酸化炭素及び水素の混合ガスはモル比で１：１〜１：０．２の範囲で十分であり、反応系内でその圧力は５ＭＰａ以下、好ましくは０．５〜３ＭＰａである。
【００１６】
本コバルトのカルボニル化反応溶液中には、少なくとも大部分のジコバルトオクタカルボニル錯体と少量のコバルトテトラカルボニルアニオンが存在する。これを濃縮、精製することなく、前記のβ−ヒドロキシエステルを製造する本発明の方法に、溶液のまま、触媒として用いることが特に好ましい。
本コバルトのカルボニル化反応後の溶液を濃縮し、一酸化炭素を飽和させたへキサンから再結晶することにより、ジコバルトオクタカルボニル錯体の赤褐色の結晶を得ることができる。
勿論、この錯体結晶を前記本発明のβ−ヒドロキシエステルを製造する際の触媒として用い得る。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ入れ、イミダゾール５５ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エピクロロヒドリン１．９ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、５５℃で８時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを３．１ｇ（９２％、＞９９％ｅｅ）得た。また、その沸点は８０℃  ／  ０．６  ｍｍＨｇであった。
同条件下で助触媒イミダゾールを用いない反応系では、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルは８％しか得られなかった。
【００１９】
実施例２
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノールを１０ｍＬ入れ、１−メチルイミダゾール６６ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エピクロロヒドリン１．９ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を５ＭＰａ加圧し、５５℃で６時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを２．６ｇ（８５％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００２０】
実施例３
（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ、ＴＨＦを１０ｍＬ入れ、１−アセチルイミダゾール８８ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エピクロロヒドリン１．９ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニルを１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、５０℃で１０時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを２．８ｇ（８３％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００２１】
実施例４
（Ｓ）−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ、トルエンを１０ｍＬ入れ、４−メチルイミダゾール６６ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）―エチルグリシジルエーテル２．０ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を３．５ＭＰａ加圧し、６０℃で９時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｓ）−４―エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを３．０ｇ（８５％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００２２】
実施例５
（Ｒ）−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸ブチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したブタノールを２０ｍＬ入れ、イミダゾール５５ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エチルグリシジルエーテル２．０ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、６５℃で７時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｒ）−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸ブチルを３．７ｇ（９０％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００２３】
実施例６
（Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ、酢酸エチルを１０ｍＬ入れ入れ、イミダゾール５５ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１，２−エポキシヘキサン２．０ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を３ＭＰａ加圧し、６５℃で６時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタン酸エチルを２．９２ｇ（８５％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００２４】
実施例７
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したイソプロパノールを２０ｍＬ、イミダゾール５５ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エピクロロヒドリン１．９ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、５５℃で８時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピルを２．７ｇ（８０％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００２５】
実施例８
（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを２５ｍＬ入れ、イミダゾール５５ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−プロピレンオキシド１．２ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を３．５ＭＰａ加圧し、６０℃で４時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の３−ヒドロキシブタン酸エチルを２．４ｇ（９２％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００２６】
実施例９
（Ｓ）−４−フェノキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノールを２０ｍＬ入れ、イミダゾール５５ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）―フェニルグリシジルエーテル３．０ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、６０℃で８時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｓ）−４−フェノキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを３．８ｇ（９０％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００２７】
実施例１０
（Ｒ）−４−ベンジロキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノールを１５ｍＬ、ＴＨＦを１０ｍＬ入れ、イミダゾール５５ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル３．３ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、６５℃で７時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｒ）−４−ベンジロキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを４．０ｇ（８９％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００２８】
実施例１１
（Ｓ）−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ、トルエンを１０ｍＬ入れ、イミダゾール５５ｍｇ（０．８  ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチルグリシジルエーテル１．８ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。次いで、結晶状のジコバルトオクタカルボニル錯体を１３７ｍｇ（０．４  ｍｍｏｌ）加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を３．５ＭＰａ加圧し、６０℃で５時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｓ）−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを３．０ｇ（９２％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００２９】
実施例１２
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したエタノールを１０ｍＬ入れ、酢酸コバルト四水和物２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ  １０ｍｇ加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換した後、一酸化炭素１．５ＭＰａ、水素１ＭＰａをこの順に圧入し、８０℃、３時間加熱した。３時間後、室温に戻してから、混合ガスを放出し、ジコバルトオクタカルボニル錯体含有溶液を得、これにイミダゾール６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エピクロロヒドリン１．８ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、５５℃で８時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを３．１ｇ（９２％、＞９９％ｅｅ）得た。また、その沸点は８０℃  ／  ０．６  ｍｍＨｇであった。
同条件下で助触媒イミダゾールを用いない反応系では、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルは８％しか得られなかった。
【００３０】
実施例１３
（Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタン酸エチルの製造：
実施例１２と同様の方法で触媒を還元した後、イミダゾール６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）―エポキシヘキサン２．０ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、６５℃で１０時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｓ）−３−ヒドロキシヘプタン酸エチルを２．９２ｇ（８５％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００３１】
実施例１４
（Ｒ）−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸ブチルの製造：
実施例１２と同様の方法で触媒を還元した後、イミダゾール６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）―エチルグリシジルエーテル２．０ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、６５℃で７時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｒ）−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸ブチルを３．６７ｇ（９０％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００３２】
実施例１５
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したイソプロパノールを１０ｍＬ、ＴＨＦ１０ｍＬ入れ、酢酸コバルト四水和物２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１０％Ｒｈ／Ｃ  １０ｍｇ加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換した後、一酸化炭素３ＭＰａ、水素１ＭＰａをこの順に圧入し、１００℃、３時間加熱した。３時間後、室温に戻してから、混合ガスを放出し、ジコバルトオクタカルボニル錯体含有溶液を得、これにイミダゾール６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エピクロロヒドリン１．８ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、５５℃で８時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピルを３．１ｇ（９２％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００３３】
実施例１６
（Ｓ）−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルの製造：
内容積５０ｍＬのオートクレーブに脱気したメタノール１０ｍＬ、トルエン１０ｍＬ入れ、水酸化コバルト（Ｃｏ含有量約６０％）１００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ  １０ｍｇ加え、蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換した後、一酸化炭素２．５ＭＰａ、水素０．５ＭＰａをこの順に圧入し、１２０℃、２時間加熱した。２時間後、室温に戻してから、混合ガスを放出し、ジコバルトオクタカルボニル錯体含有溶液を得、これにイミダゾール６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エチルグリシジルエーテル２．０ｇ（２０  ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）を加えた。蓋をした後、一酸化炭素１ＭＰａで反応容器を３回置換し、最後に一酸化炭素を４ＭＰａ加圧し、６５℃で７時間反応させた。反応容器を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をそのままクーゲルロール蒸留し、無色油状の（Ｒ）−４−エトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを３．６７ｇ（９０％、＞９９％ｅｅ）得た。
【００３４】
実施例１７
内容積５０ｍＬのオートクレーブにエタノールを１０ｍＬ入れ、酢酸コバルト２５０ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃを１０ｍｇ加えた。反応器内の空気を一酸化炭素で置換した後、一酸化炭素２ＭＰａを加え、さらに水素を０．６ＭＰａ圧入し、室温で全圧を２．６ＭＰａとした。８０℃に加熱し、反応器内の圧力は約３．３ＭＰａとなり、加熱を３時間続けた。３時間後加熱をやめ、室温まで放置し、得られた反応液は赤褐色を呈した均一溶液であり、この溶液をトルエンで抽出し、赤外吸収スペクトルを測定した。これによると、ジコバルトオクタカルボニル錯体の吸収である２０４０ｃｍ−１及びコバルトテトラカルボニルアニオンの特異吸収である１９００ｃｍ−１において吸収の増大が見られた。
消費された一酸化炭素の量より、酢酸コバルトの８０％以上がジコバルトオクタカルボニル錯体とコバルトテトラカルボニルアニオンになっているものと考えられる。
【００３５】
実施例１８
内容積５０ｍＬのオートクレーブにメタノールを１０ｍＬ入れ、水酸化コバルト５０ｍｇ、（コバルト含有量約６０％）１０％Ｐｄ／Ｃを５ｍｇ加えた。反応器内の空気を一酸化炭素で置換した後、一酸化炭素２ＭＰａを加え、さらに水素を０．６ＭＰａ圧入し、室温で全圧を２．６ＭＰａとした。１２０℃に加熱し、反応器内の圧力は約３．３ＭＰａとなり、加熱を３時間続けた。３時間後加熱をやめ、室温まで放置し、得られた反応液は赤褐色を呈した均一溶液であり、この溶液をトルエンで抽出し、赤外吸収スペクトルを測定した。これによると、ジコバルトオクタカルボニル錯体の吸収である２０４０ｃｍ−１及びコバルトテトラカルボニルアニオンの特異吸収である１９００ｃｍ−１において吸収の増大が見られた。このとき、メタノールに不溶な水酸化コバルトの結晶は完全に消失していた。
消費された一酸化炭素の量より、水酸化コバルトの８０％以上がジコバルトオクタカルボニル錯体とコバルトテトラカルボニルアニオンになっているものと考えられる。
【００３６】
実施例１９
内容積５０ｍＬのオートクレーブにエタノールを２５ｍＬ入れ、酢酸コバルト５００ｍｇ、５％Ｒｈ／Ｃを１０ｍｇ加えた。反応器内の空気を一酸化炭素で置換した後、一酸化炭素３ＭＰａを加え、さらに水素を１ＭＰａ圧入し、室温で全圧を４ＭＰａとした。１００℃に加熱し、反応器内の圧力は約４．４ＭＰａとなり、加熱を３時間続けた。３時間後加熱をやめ、室温まで放置し、得られた反応液は赤褐色を呈した均一溶液であり、この溶液をトルエンで抽出し、赤外吸収スペクトルを測定した。これによると、ジコバルトオクタカルボニル錯体の吸収である２０４０ｃｍ−１及びコバルトテトラカルボニルアニオンの特異吸収である１９００ｃｍ−１において吸収の増大が見られた。
消費された一酸化炭素の量より、酢酸コバルトの８０％以上がジコバルトオクタカルボニル錯体とコバルトテトラカルボニルアニオンになっているものと考えられる。
【００３７】
実施例２０
内容積５０ｍＬのオートクレーブにイソプロピルアルコールを２０ｍＬ入れ、水酸化コバルト５０ｍｇ、５％Ｐｄ／Ｃを５ｍｇ加えた。反応器内の空気を一酸化炭素で置換した後、一酸化炭素２ＭＰａを加え、さらに水素を０．６ＭＰａ圧入し、室温で全圧を２．６ＭＰａとした。１２０℃に加熱し、反応器内の圧力は約３．３ＭＰａとなり、加熱を３時間続けた。３時間後加熱をやめ、室温まで放置した。溶媒を減圧留去し、ＣＯを飽和したヘキサンに溶かしてろ過後、ろ液からジコバルトオクタカルボニル錯体の赤褐色色結晶６８ｍｇ得られた。この結晶の融点を測定すると、５１℃であった。
【００３８】
実施例２１
内容積５０ｍＬのオートクレーブにメタノールを１５ｍＬ入れ、酢酸コバルト２５０ｍｇ、５％Ｐｄ／Ｃを１０ｍｇ加えた。反応器内の空気を一酸化炭素で置換した後、一酸化炭素１．５ＭＰａを加え、さらに水素を０．５ＭＰａ圧入し、室温で全圧を２ＭＰａとした。８０℃に加熱し、反応器内の圧力は約２．２ＭＰａとなり、加熱を３時間続けた。３時間後加熱をやめ、室温まで放置した。溶媒を減圧留去し、ＣＯを飽和したヘキサンに溶かしてろ過後、ろ液からジコバルトオクタカルボニル錯体の赤褐色色結晶１２６ｍｇが得られた。この結晶の融点を測定すると、５１℃であった。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば光学活性な医薬品、農薬等の製造に必要なβ−ヒドロキシエステルを簡便に製造することができ、特に光学純度の高い光学活性β−ヒドロキシエステルを、反応系中でラセミ化を起こすことなく１工程で容易に合成することができる。
本発明によれば、ヒドロエステル化反応などに有用なジコバルトオクタカルボニル錯体含有物質及び該錯体の結晶を低圧で、かつ容易に製造することができる。