(57)【要約】【課題】光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体を、効率よく製造できる工業的製造法を開発する。【解決手段】ラセミ１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体を、光学活性ジアミンまたは光学活性フェニルアラニンアミド誘導体で光学分割する。光学分割剤としては光学活性１，２−ジフェニルエチレンジアミン、光学活性１，２−ジアミノシクロヘキサン、光学活性フェニルアラニンメチルアミド、光学活性フェニルアラニンアミド、光学活性フェニルアラニンアリニド、光学活性フェニルアラニン−ｐ−メトキシアニリド、光学活性フェニルアラニン−ｐ−クロロアニリドなどが好ましく使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2004182670.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から４のアルコキシ基、ｖ）ニトロ基、またはｖｉ）シアノ基を示し、Ｒ３はｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１から４のアルコキシ基、ｉｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、ｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキルオキシ基を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体をそのラセミ体から光学分割により製造する方法であって、光学分割剤として光学活性ジアミンまたは光学活性フェニルアラニンアミド誘導体を用いることを特徴とする光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
光学活性ジアミンが次の一般式（２）
【化２】
2004182670.tif 000012
（式中、Ｒ４、Ｒ５は同じであっても異なっていても良く、ｉ）無置換、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換された炭素数１から８のアルキル基、ｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記一般式（２）において、Ｒ４、Ｒ５が同じであって、フェニル基、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたフェニル基であることを特徴とする請求項２に記載の光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項４】
光学活性ジアミンが光学活性１，２−ジフェニルエチレンジアミンであることを特徴とする請求項３に記載の光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項５】
光学活性ジアミンが次の一般式（３）
【化３】
2004182670.tif 000013
（式中、ｎは１〜６の整数を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）であることを特徴とする請求項１記載の光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項６】
光学活性ジアミンが光学活性１，２−ジアミノシクロヘキサンであることを特徴とする請求項５に記載の光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項７】
光学活性フェニルアラニンアミド誘導体が次の一般式（４）
【化４】
2004182670.tif 000014
（式中、Ｒ６は、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉｉ）ニトロ基、ｉｖ）シアノ基、ｖ）炭素数１から４のアルキル基、またはｖｉ）炭素数１から４のアルコキシ基を示し、Ｒ７、Ｒ８は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から６のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１から６のアルコキシ基、ｉｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、ｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記一般式（４）において、Ｒ６が水素原子であることを特徴とする請求項７に記載の光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項９】
光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体が光学活性１−アセチルインドリン−２−カルボン酸であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか記載の方法で得られた光学活性１−置換インドリン−２−カルボン酸誘導体を脱保護することを特徴とする光学活性インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬あるいはその中間体として有用な、光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体、或いは光学活性インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造法である。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性１−アセチルインドリン−２−カルボン酸誘導体を製造する方法として、光学活性アミノアルコールが光学分割剤として使用されている（特許文献１，特許文献２）。本法は優れた分割法であるが、光学分割剤が高価で入手が困難であったり、光学分割に際しての濃度が薄く、収率も８０％程度であり、効率的な工業的製造法とは言い難い。
【０００３】
【特許文献１】
特開平１１−２９２８４４号公報
【０００４】
【特許文献２】
特開昭６１−３０５７２号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、高い光学純度の光学活性１−アセチルインドリン−２−カルボン酸誘導体を、容易に入手可能な光学分割剤で生産できる工業的製造法や効率的に生産できる工業的製造法が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは課題解決に向けて鋭意検討した結果、本発明を完成させた。すなわち、１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体のラセミ体を、光学活性ジアミンを用いて光学分割することで、光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体を効率的に生産できる工業的製造法を見いだした。または入手が容易で安価な光学活性フェニルアラニンアミド誘導体を用いて光学分割することで、光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体を容易に生産できる、工業的製造法を見いだした。
【０００７】
本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化５】
2004182670.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から４のアルコキシ基、ｖ）ニトロ基、またはｖｉ）シアノ基を示し、Ｒ３はｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１から４のアルコキシ基、ｉｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、ｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキルオキシ基を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体をそのラセミ体から光学分割により製造する方法であって、光学分割剤として光学活性ジアミンまたは光学活性フェニルアラニンアミド誘導体を用いることを特徴とする光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の製造方法である。
【００１０】
また、その製造方法において、光学分割剤として、一般式（２）
【００１１】
【化６】
2004182670.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ４、Ｒ５は同じであっても異なっていても良く、ｉ）無置換、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換された炭素数１から８のアルキル基、ｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）、もしくは一般式（３）
【００１３】
【化７】
2004182670.tif 000004
【００１４】
（式中、ｎは１〜６の整数を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性ジアミン、または一般式（４）
【００１５】
【化８】
2004182670.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ６は、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉｉ）ニトロ基、ｉｖ）シアノ基、ｖ）炭素数１から４のアルキル基、またはｖｉ）炭素数１から４のアルコキシ基を示し、Ｒ７、Ｒ８は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から６のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１から６のアルコキシ基、ｉｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、ｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性フェニルアラニンアミド誘導体を用いることを特徴とする。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明において出発原料として用いられる１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体のラセミ体（以下「ラセミ１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体」ともいう。）とは（Ｓ）体と（Ｒ）体の混合物を意味し、それらのいずれか一方の存在量が他方より多くてもその差が２０％以下である混合物、すなわち光学純度が２０％ｅ．ｅ．以下の混合物を意味する。また、光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体は、いずれか一方の存在量が他方より８０％以上多い混合物、すなわち光学純度が８０％ｅ．ｅ．以上の混合物を意味する。
【００１８】
ここで、原料のラセミ１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体は例えば下記反応式に従って製造することができる。
【００１９】
【化９】
2004182670.tif 000006
【００２０】
すなわち、フェニルヒドラジンとピルビン酸メチルを反応させてフェニルヒドラゾンプロピオン酸メチルとしたのちにフィッシャーの環化反応でインドール−２−カルボン酸メチルを得る。次いで、加水分解してインドール−２−カルボン酸としたのちに無水酢酸等でアセチル化し、更に水素化触媒存在下で水素化してラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸を得ることができる。
【００２１】
本発明で使用する光学分割剤は、（Ｒ）体、または（Ｓ）体の光学活性ジアミンと光学活性フェニルアラニンアミド誘導体であり、いずれか一方が９５％以上過剰の光学活性体、すなわち光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上であることが好ましい。また、（Ｒ）体を使用するか、（Ｓ）体を使用するかは、目的とする光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体の立体配座によって異なるので、目的に応じて選択すればよい。
【００２２】
ここで、光学分割剤の光学活性ジアミンは例えばジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティー  ８１巻４４６４頁（１９５９年）に従って製造することができる。
【００２３】
このような光学活性ジアミンとしては、一般式（２）
【００２４】
【化１０】
2004182670.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ４、Ｒ５は同じであっても異なっていても良く、ｉ）無置換、または水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換された炭素数１から８のアルキル基、ｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）、または一般式（３）
【００２６】
【化１１】
2004182670.tif 000008
【００２７】
（式中、ｎは１〜６の整数を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）が好ましく、例えば１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンが挙げられる。
【００２８】
ここで、光学分割剤の光学活性フェニルアラニンアミド誘導体は例えば下記反応式に従って製造することができる。
【００２９】
【化１２】
2004182670.tif 000009
【００３０】
すなわち、光学活性フェニルアラニンを酸触媒存在下にメタノールと反応させて光学活性フェニルアラニンメチルエステルとし、ついでメチルアミン水溶液を加えて反応させることによって光学活性フェニルアラニンメチルアミドを得ることができる。
【００３１】
このような光学活性フェニルアラニンアミド誘導体としては、一般式（４）
【００３２】
【化１３】
2004182670.tif 000010
【００３３】
（式中、Ｒ６は、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉｉ）ニトロ基、ｉｖ）シアノ基、ｖ）炭素数１から４のアルキル基、またはｖｉ）炭素数１から４のアルコキシ基を示し、Ｒ７、Ｒ８は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１から６のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１から６のアルコキシ基、ｉｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアリール基、ｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、もしくはシアノ基で置換されたアラルキル基を示す。また、＊はこの記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）が好ましく、例えば光学活性フェニルアラニンアミド、光学活性フェニルアラニンメチルアミド、光学活性フェニルアラニンジメチルアミド、光学活性フェニルアラニンエチルアミド、光学活性フェニルアラニンジエチルアミド、光学活性フェニルアラニンプロピルアミド、光学活性フェニルアラニンジプロピルアミド等の光学活性フェニルアラニンアルキルアミド類や、光学活性フェニルアラニンアニリド、光学活性フェニルアラニンｐ−クロロアニリド、光学活性フェニルアラニンｐ−メトキシアニリド等の光学活性フェニルアラニンアニリド類が挙げられる。
【００３４】
光学分割に際して使用する光学活性ジアミンまたは光学活性フェニルアラニンアミド誘導体の使用量は、ラセミ１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体に対して０．４〜１．２倍モルが好ましく、さらに好ましくは０．５〜１．０倍モルである。また、光学活性ジアミンまたは光学活性フェニルアラニンアミド誘導体に加えて、光学不活性の塩基性化合物を併用することもできる。そのような塩基性化合物としては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルキル金属水酸化物類などが挙げられる。その場合には、光学活性ジアミンまたは光学活性フェニルアラニンアミド誘導体の使用量を低減することができる。
【００３５】
分割する際に使用する溶媒は、基質と反応しない事が必要であり、例えば水、炭素数１〜８のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましく使用できる。これらは、単独でも、あるいは混合溶媒としても使用できるが、特に好ましくは水、メタノール、エタノール、プロパノール、あるいはこれらの混合物である。
【００３６】
光学分割の温度は、原料のラセミ１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体、光学分割剤、溶媒の種類によって異なるが、通常は０℃から沸点以下の温度である。
【００３７】
光学分割の方法は、原料のラセミ１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体、分割剤、溶媒を仕込み、析出した塩を濾過する方法が採用できる。この場合、一括仕込みする方法、原料のラセミ１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体と溶媒を仕込んだ後に、攪拌しながら光学分割剤を入れる方法、逆に溶媒と光学分割剤を仕込んだ後に、攪拌しながら原料のラセミ１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体を仕込む方法等があるが、特に限定されない。これらを仕込んだ後、昇温して溶解させるか、あるいはスラリー状態で充分に平衡に到達させてから、徐々に降温して、析出結晶を濾過して単離する。母液の付着による影響が大きい場合や、特に高い光学純度の製品を生産する場合には、再度、溶媒を加えて溶解、あるいはスラリー洗浄し、析出結晶を濾過することで、容易に光学純度を高くすることができる。
【００３８】
光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体を単離するのは常法に従って実施できる。例えば、光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体と光学分割剤の塩を水と塩酸の混合溶液中に添加し、析出した結晶を濾過することによって光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体を得ることができる。また、濾液中に溶存する光学分割剤は、濾液をアルカリ性にしたのちに有機溶媒で抽出することによって回収し、リサイクル使用することもできる。
【００３９】
このようにして得られた光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体は、脱保護することにより容易に光学活性インドリン−２−カルボン酸誘導体に変換することができる。
【００４０】
本法によれば、高い光学純度の光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体を効率よく生産できるだけでなく、分割剤を回収・リサイクルすることができるので、省資源的な製造法と云える。また、回収した不要の光学異性体である１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体をラセミ化・再使用すれば、更に省資源的な製造法となる。
【００４１】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００４２】
なお、実施例において光学活性１−アセチルインドリン−２−カルボン酸誘導体の光学純度はＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−５０００（住化分析センター）を用いて高速液体クロマトフィーにより測定した。移動相は２ｍＭ硫酸銅水溶液とメタノールの７０対３０の混合液であり、検出はＵＶ（２５４ｎｍ）でおこなった。
【００４３】
実施例１
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量５０ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸４．８３ｇ（２３．５５ミリモル）、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン５．００ｇ（２３．５５ミリモル）、およびメタノール１８．３ｇを仕込んだのち６０〜６５℃に加温して２時間撹拌した。約５時間かけて３０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して４．５１ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は４８．８％であり、（Ｓ）体の光学純度は９４％ｅ．ｅ．であった。
【００４４】
実施例２
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸４．１０ｇ（２０．０ミリモル）、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン４．２５ｇ（２０．０ミリモル）、およびメタノール３２．０ｇを仕込んだのち６０〜６５℃に加温して２時間撹拌した。約５時間かけて３０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して３．４８ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は４８．１％であり、（Ｒ）体の光学純度は９９％ｅ．ｅ．であった。
【００４５】
得られた塩の３．０ｇを、３５％塩酸水溶液１．６５ｇと水１５ｇの混合溶液の中に添加し、室温下に２時間撹拌を続けた。スラリーを濾過し、得られたケークを真空乾燥して（Ｓ）−（−）−１−アセチルインドリン−２−カルボン酸１．４３ｇを得た。光学純度は９９％ｅ．ｅ．であった。
【００４６】
実施例３
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸１０．２６ｇ（５０．０ミリモル）、（１Ｓ，２Ｓ）−ジアミノシクロヘキサン５．７１ｇ（５０．０ミリモル）、およびエタノール５８．３ｇを仕込んだのち７０〜７５℃に加温して２時間撹拌した。約５時間かけて３０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して２．８０ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は７８．１％であり、（Ｓ）体の光学純度は９５％ｅ．ｅ．であった。
【００４７】
実施例４
攪拌機を装着した容量２０００ｍｌのフラスコに、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩１５１．５ｇ、メタノール２７０ｇ、および４０％メチルアミン水溶液２７０ｇを仕込んだのち室温下に３時間撹拌した。減圧下に反応液を濃縮してメタノールを除いたのち、クロロホルム１０００ｍｌを加えて抽出した。クロロホルム層を濃縮して内容物を結晶化したのち、真空乾燥してＬ−フェニルアラニンメチルアミド１００．５ｇを得た。
【００４８】
次に、攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量２０００ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸１０２．７８ｇ（０．５ｍｏｌ）、前述のようにして得たＬ−フェニルアラニンメチルアミド８９．１２ｇ（０．５ｍｏｌ）、およびエタノール１０８６ｇを仕込んだのち７５〜８０℃に加温して溶解した。５０〜５３℃に冷却し、（Ｓ）−（−）−１−アセチルインドリン−２−カルボン酸とＬ−フェニルアラニンメチルアミドの塩０．１ｇを添加したのち、同温度下で２時間撹拌した。約２時間かけて３５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して５８．８ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は５３．５％であり、（Ｓ）体の光学純度は９８％ｅ．ｅ．であった。
【００４９】
得られた塩の５０ｇを、３５％塩酸水溶液１５ｇと水２００ｇの混合溶液の中に添加し、室温下に２時間撹拌を続けた。スラリーを濾過し、得られたケークを真空乾燥して（Ｓ）−（−）−１−アセチルインドリン−２−カルボン酸２６．２ｇを得た。光学純度は９９％ｅ．ｅ．であった。
【００５０】
実施例５
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸１０．２６ｇ（０．０５０ｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド５．３５ｇ（０．０３０ｍｏｌ）、トリエチルアミン２．０２ｇ（０．０２０ｍｏｌ）、およびエタノール５９．１０ｇを仕込んだのち７５〜８０℃に加温して溶解した。５０〜５３℃に冷却し、（Ｓ）−（−）−１−アセチルインドリン−２−カルボン酸とＬ−フェニルアラニンメチルアミドの塩０．０３ｇを添加したのち、同温度下で２時間撹拌した。約５時間かけて２５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して５．７９ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は５３．４％であり、（Ｓ）体の光学純度は９８％ｅ．ｅ．であった。
【００５１】
実施例６
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸１０．２６ｇ（０．０５０ｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンメチルアミド８．９１ｇ（０．０５０ｍｏｌ）、およびメタノール３５．６ｇを仕込んだのち４５〜５０℃に加温して溶解した。３５〜３７℃に冷却し、（Ｓ）−（−）−１−アセチルインドリン−２−カルボン酸とＬ−フェニルアラニンメチルアミドの塩０．０３ｇを添加したのち、同温度下で２時間撹拌した。約３時間かけて５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して４．４８ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は５３．５％であり、（Ｓ）体の光学純度は９１％ｅ．ｅ．であった。
【００５２】
実施例７
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸４．１０ｇ（０．０２０ｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンアミド１．６４ｇ（０．０２０ｍｏｌ）、およびメタノール５６ｇを仕込んだのち５０〜５５℃に加温して２時間撹拌した。約５時間かけて３０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して２．１５ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は５５．５％であり、（Ｓ）体の光学純度は９８％ｅ．ｅ．であった。
【００５３】
実施例８
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量５００ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸２０．５２ｇ（０．１０ｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンアミド９．８５ｇ（０．０６０ｍｏｌ）、２８％アンモニア水２．４３ｇ（０．０４０ｍｏｌ）、およびメタノール２４５．５ｇを仕込んだのち５０〜５５℃に加温して２時間撹拌した。約５時間かけて３０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して１４．２７ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は５５．５％であり、（Ｓ）体の光学純度は９０％ｅ．ｅ．であった。
【００５４】
実施例９
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸１０．２６ｇ（０．０５０ｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンアニリド１２．０２ｇ（０．０５０ｍｏｌ）、およびメタノール４０ｇを仕込んだのち５０〜５５℃に加温して２時間撹拌した。約５時間かけて３０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して５．１０ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は４６．１％であり、（Ｓ）体の光学純度は９４％ｅ．ｅ．であった。
【００５５】
実施例１０
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸１０．２６ｇ（０．０５０ｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンｐ−メトキシアニリド６．７６ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、およびメタノール４０ｇを仕込んだのち５０〜５５℃に加温して２時間撹拌した。約５時間かけて３０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して３．１５ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は４３．２％であり、（Ｒ）体の光学純度は９７％ｅ．ｅ．であった。
【００５６】
実施例１１
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、ラセミ１−アセチルインドリン−２−カルボン酸１０．２６ｇ（０．０５０ｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンｐ−クロロアニリド６．８７ｇ（０．０２５ｍｏｌ）、およびメタノール４０ｇを仕込んだのち５０〜５５℃に加温して２時間撹拌した。約５時間かけて３０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して８．０５ｇの塩を得た。塩中の１−アセチルインドリン−２−カルボン酸の含有率は４２．７％であり、（Ｓ）体の光学純度は５５％ｅ．ｅ．であった。
【００５７】
実施例１２
実施例４で得られた（Ｓ）−（−）−１−アセチルインドリン−２−カルボン酸２０ｇに７．３％塩酸水溶液１０２ｇを加え、約１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを３．５に調整した。析出した結晶を濾過し、ケークを１５ｇの水で洗浄したのち、乾燥して１４．３ｇの（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボン酸を得た。
［α］２０Ｄ＝−１１６°（ｃ＝１，２Ｎ−ＨＣｌ）
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活光学活性１−保護インドリン−２−カルボン酸誘導体を効率よく製造することができる。