(57)【要約】      （修正有）【課題】抗癌薬として有用なヘテロアリール置換キノリン−２−オン誘導体並びにその中間体の合成方法を提供する。【解決手段】下記１式の化合物ならびに医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。2004182741.tif 000055［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０アルキル等、Ｒ２はハロ、シアノ等、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル等、Ｚは芳香族４〜１０員複素環式基、Ｒ８はＨ、シアノ等、Ｒ９は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（イミダゾリル等で、Ｒ１３及びＲ１４はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル等、で表わされる。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物の合成方法：
【化１】
2004182741.tif 000042
［式中：
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］であって、
適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物：
【化２】
2004182741.tif 000043
（式中、Zは前記に定めたものである）を、次式の化合物：
【化３】
2004182741.tif 000044
（式中、R6は前記に定めたものであり、R21、R22、及びR23はそれぞれ独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択される）と反応させ、これにより、次式の化合物：
【化４】
2004182741.tif 000045
が得られ、こうして得た式32の化合物を適切な溶媒中で酢酸又はフルオリド試薬と反応させることを含む、前記合成方法。
【請求項２】
次式の化合物の合成方法：
【化５】
2004182741.tif 000046
［式中：
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］であって、
適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物：
【化６】
2004182741.tif 000047
（式中、Zは前記に定めたものである）を、次式の化合物：
【化７】
2004182741.tif 000048
（式中、R6は前記に定めたものであり、R20はH及びフェニルから選択される）と反応させ、これにより、次式の化合物：
【化８】
2004182741.tif 000049
が得られ、こうして得た式31の化合物から−S20基を
a）ニッケル触媒を用いる還元により；又は
b）硝酸を用いるか、もしくは酢酸中の水性過酸化水素を用いる、酸化により
除去することを含む、前記合成方法。
【請求項３】
次式の化合物の合成方法：
【化９】
2004182741.tif 000050
［式中：
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］であって、
約−78〜約0℃の温度で適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で、次式の化合物：
【化１０】
2004182741.tif 000051
（式中、Wは適切な脱離基であり、R3、R4及びR5は前記に定めたものである）を、次式の化合物：
【化１１】
2004182741.tif 000052
（式中、R6及びR7は前記に定めたものである）と反応させることを含む方法。
【請求項４】
適切な溶媒がエチルエーテルである、請求項２に記載の合成方法。
【請求項５】
次式の化合物の合成方法：
【化１２】
2004182741.tif 000053
［式中：
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）］であって、
a）パラジウム触媒の存在下に適切な溶媒中、約25〜約100℃の温度で、次式の化合物：
【化１３】
2004182741.tif 000054
（式中、Tfは−SO2−CF3であり、R6は前記に定めたものである）を金属シアン化物と反応させることにより式37の化合物を得ることを含む、前記合成方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳動物において過増殖性疾患、たとえば癌を処置するのに有用な一連のヘテロアリール置換キノリン−2−オン誘導体に関する。本発明は、そのような化合物を哺乳動物、特にヒトにおいて、過増殖性疾患の処置に使用する方法、及びそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
癌遺伝子は細胞増殖刺激及び有糸分裂誘発を生じる信号伝達経路のタンパク質成分をコードすることが多い。培養細胞において癌遺伝子が発現すると、細胞トランスフォーメーションを生じる。これは、細胞が軟寒天中で増殖する能力、及びトランスフォームしていない細胞が示す接触阻止を欠如した密なフォーカスとして細胞が増殖することを特徴とする。ある癌遺伝子の変異及び／又は過剰発現は、ヒトの癌に関連することが多い。
【０００３】
トランスフォーミング能を獲得するためには、Ras癌タンパク質の前駆物質がカルボキシ末端テトラペプチド中にあるシステイン残基のファルネシル化を受けなければならない。したがって、この修飾を触媒する酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害薬は、Rasがトランスフォーメーションに関与する腫瘍と戦うための薬剤となりうることが示唆されている。変異した癌遺伝子形のRasが多くのヒト癌に見出されることが多く、最も顕著には大腸癌及び膵癌の50％以上にみられる（Kohl  et  al．，Science，Vol．260，1834−1837，1993）。本発明化合物は酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害薬としての活性を示し、したがって抗癌薬及び抗腫瘍薬として有用であると考えられる。さらに、本発明化合物はファルネシルタンパク質トランスフェラーゼにより増殖するいかなる腫瘍に対しても有効となりうる。
【０００４】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性をもつことが示された他の化合物が下記に述べられている：WO97／21701、表題”ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性（イミダゾール−5−イル）メチル−2−キノリノン誘導体”、国際特許出願公開日1997年6月19日；WO97／16442、表題”ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性2−キノロン誘導体”、国際特許出願公開日1997年5月9日；PCT／IB99／01393、1999年8月5日出願、表題”抗癌薬として有用な2−キノロン誘導体”；及びPCT／IB99／01398、1999年8月6日出願、表題”抗癌薬として有用なアルキニル置換キノリン−2−オン誘導体”；これらすべての全体を本明細書に参考として援用する。
【０００５】
前記のKohlらの報文、及び本明細書において以下に述べる他のすべての参考文献の全体を本明細書に参考として援用する。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式1の化合物：
【０００７】
【化１】
2004182741.tif 000002
【０００８】
又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する：
［式中：
点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し；
R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく；
R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり；
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−N＝CR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており；
R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【０００９】
好ましい式1の化合物は、Zが1〜4個のR6置換基で置換された5又は6員芳香族複素環式基であるものである。より好ましい式1の化合物は、Zが1〜4個のR6置換基で置換されたピリジン又はチオフェン基であるものである。他の好ましい式1の化合物は、Zがベンゼン環に縮合した5又は6員芳香族複素環式基であって、1〜4個のR6置換基で置換されたものである。好ましくはZはO、S及びNから選択される1〜3個の異種原子を含む。
【００１０】
他の好ましい式1の化合物は、R1がH、C1−C6アルキル、又はシクロプロピルメチルであるものである。
他の好ましい式1の化合物は、R8が1〜4個のR6基で置換された−NR12R13、−OR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおいて4〜10員複素環はトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びピペリジニルから選択される。より好ましくは、複素環は1個のR6基で置換されている。好ましくは、R8はヒドロキシ、アミノ、又はトリアゾリルである。
【００１１】
他の好ましい式1の化合物は、R8がH、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されている。
【００１２】
他の好ましい式1の化合物は、R3、R4、R5及びR6がそれぞれ独立してH、ハロ、及びC1−C6アルコキシから選択されるものである。
本発明の好ましい化合物には下記のものが含まれる：
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロフェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（鏡像異性体A）；
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（鏡像異性体B）；
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン；
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［アミノ−（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［アミノ−（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン；
アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン；
（−）−6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン；
6−［アミノ−（ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン；
（＋）−4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン；ならびに
これらの化合物の医薬的に許容できる塩類及び溶媒和物。
【００１３】
本発明はまた、式12の化合物に関する：
【００１４】
【化２】
2004182741.tif 000003
【００１５】
［式中：
点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し；
R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり；
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており；
R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【００１６】
式12の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。式12の化合物は、式1の化合物のプロドラッグでもあり、本発明は式12の化合物の医薬的に許容できる塩類もしくは溶媒和物をも包含する。
【００１７】
本発明はまた、式6の化合物に関する：
【００１８】
【化３】
2004182741.tif 000004
【００１９】
［式中：
点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し；
R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり；
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており；
R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【００２０】
式6の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。式6の化合物はさらに、式1の化合物のプロドラッグであり、本発明は式6の化合物の医薬的に許容できる塩類もしくは溶媒和物をも包含する。
【００２１】
本発明はまた、式2の化合物に関する：
【００２２】
【化４】
2004182741.tif 000005
【００２３】
［式中：
点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し；
Rは、C1−C6アルキルであり；
R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり；
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており；
R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【００２４】
式2の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。式2の化合物はさらに、式1の化合物のプロドラッグであり、本発明は式2の化合物の医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物をも包含する。
【００２５】
本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の前記に定めた式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、異常な細胞増殖を阻止するのに有効な量の前記に定めた式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、療法に有効な量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を化学療法薬と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む方法に関する。1態様において化学療法薬は、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝阻害薬、挿入型抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答変調薬、抗ホルモン薬及び抗アンドロゲンよりなる群から選択される。
【００２８】
本発明はさらに、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、ある量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を放射線療法と合わせて哺乳動物に投与することを含み、その量は放射線療法と合わせて哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するのに有効なものである方法に関する。放射線療法を施す手法は当技術分野で既知であり、これらの手法を本明細書に記載の併用療法に採用できる。この併用療法における本発明化合物の投与は、本明細書の記載に従って決定できる。
【００２９】
式1、2、12又は6の化合物は、異常な細胞を死滅させ、及び／又はその増殖を阻害するために、異常な細胞を放射線による処置に対してより感受性にすることができる。したがって本発明はさらに、哺乳動物において異常な細胞を放射線による処置に対して増感する方法であって、ある量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含み、その量は異常な細胞を放射線による処置に対して増感するのに有効なものである方法に関する。この方法における本発明化合物、塩又は溶媒和物の量は、本明細書に記載した、それらの化合物の有効量を確認する方法に従って決定できる。
【００３０】
本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成物であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の前記に定めた式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成物であって、異常な細胞増殖を阻止するのに有効な量の前記に定めた式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物に関する。
【００３２】
本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成物であって、療法に有効な量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩を化学療法薬と組み合わせて含む組成物に関する。1態様において化学療法薬は、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝阻害薬、挿入型抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答変調薬、抗ホルモン薬及び抗アンドロゲン薬よりなる群から選択される。
【００３３】
本発明はまた、哺乳動物において、肺癌、NSCLC（非小細胞性肺癌）、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（たとえば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、中枢神経系の新生物（たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫）、バレット食道（前悪性症候群）、新生物性皮膚疾患、乾癬、ポリープ状真菌症、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）症、及び再狭窄から選択される疾病又は状態を処置する方法及び医薬組成物であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含むものに関する。
【００３４】
本発明はまた、哺乳動物において、肺癌、NSCLC（非小細胞性肺癌）、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（たとえば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、中枢神経系の新生物（たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫）、バレット食道（前悪性症候群）、新生物性皮膚疾患、乾癬、ポリープ状真菌症、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）症、及び再狭窄から選択される疾病又は状態を処置する方法及び医薬組成物であって、それらの疾患の処置に有効な量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含むものに関する。
【００３５】
本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置する方法であって、ある量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、ならびにある量の、抗血管形成薬、信号伝達阻害薬及び増殖抑制薬から選択される1種類以上の物質を哺乳動物に投与することを含み、その際、前記の化合物及び1種類以上の物質の量は合わせて異常な細胞増殖を処置するのに有効なものである方法に関する。
【００３６】
抗血管形成薬、たとえばMMP−2（マトリックス−メタロプロテイナーゼ2）阻害薬、MMP−9（マトリックス−メタロプロテイナーゼ9）阻害薬、及びCOX−II（シクロオキシゲナーゼII）阻害薬を、前記の方法及び医薬組成物において式1、2、12又は6の化合物と併用できる。有用なCOX−II阻害薬の例には、CELEBREX（商標）（アレコキシブ（alecoxib））、バルデコキシブ（valdecoxib）及びロフェコキシブ（rofecoxib）が含まれる。有用なマトリックス−メタロプロテイナーゼ阻害薬の例は下記のものに記載されている：国際特許出願公開WO96／33172（1996年10月24日公開）、WO96／27583（1996年3月7日公開）、欧州特許出願97304971．1（1997年7月8日出願）、欧州特許出願99308617．2（1999年10月29日出願）、WO98／07697（1998年2月26日公開）、WO98／03516（1998年1月29日公開）、WO98／34918（1998年8月13日公開）、WO98／34915（1998年8月13日公開）、WO98／33768（1998年8月6日公開）、WO98／30566（1998年7月16日公開）、欧州特許出願公開606，046（1994年7月13日公開）、欧州特許出願公開931，788（1999年7月28日公開）、WO90／05719（1990年5月331日公開）、WO99／52910（1999年10月21日公開）、WO99／52889（1999年10月21日公開）、WO99／29667（1999年6月17日公開）、国際特許出願PCT／IB98／01113（1998年7月21日出願）、欧州特許出願99302232．1（1999年3月25日出願）、英国特許出願9912961．1（1999年6月3日出願）、米国仮特許出願60／148，464（1999年8月12日出願）、USP5，863，949（1999年1月26日交付）、USP5，861，510（1999年1月19日交付）、及び欧州特許出願公開780，386（1997年6月25日公開）；これらすべての全体を本明細書に参考として援用する。好ましいMMP−2及びMMP−9阻害薬は、MMP−1阻害活性をほとんど、又は全くもたないものである。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、及びMMP−13）と比較してMMP−2及び／又はMMP−9を選択的に阻害するものである。
【００３７】
本発明に有用なMMP阻害薬の若干の具体例は、AG−3340、RO  32−3555、RS  13−0830、及び以下のリストに挙げる化合物である：
3−［［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
3−エキソ−3−［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（2R，3R）1−［4−（2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド；
4−［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド；
3−［［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
4−［4−（4−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（R）3−［4−（4−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（2R，3R）1−［4−（4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド；
3−［［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
3−［［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
3−エキソ−3−［4−（4−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；
3−エンド−3−［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
（R）3−［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびにこれらの化合物の医薬的に許容できる塩類及び溶媒和物。
【００３８】
他のCOX−II阻害薬及び他のNMP阻害薬を含めて、他の抗血管形成薬も本発明に使用できる。
式1、2、12又は6の化合物を、たとえば下記の信号伝達阻害薬と共に使用することもできる：EGFR（上皮増殖因子受容体）応答を阻害しうる薬剤、たとえばEGFR抗体、EGF抗体、及びEGFR阻害薬である分子；VEGF（血管内皮増殖因子）阻害薬；ならびにerbB2受容体阻害薬、たとえばerbB2受容体に結合する有機分子又は抗体、たとえばHERCEPTIN（商標）（Genentech社，米国カリフォルニア州サンフランシスコ）。
【００３９】
EGFR阻害薬は、たとえばWO95／1970（1995年7月27日公開）、WO98／14451（1998年4月9日公開）、WO98／02434（1998年1月22日公開）、及びUSP5，747，498（1998年5月5日交付）に記載されており、それらの物質を本明細書の記載に従って本発明に使用できる。EGFRにはたとえば下記のものが含まれるが、これらに限定されない：モノクローナル抗体C225及び抗EGFR  22Mab（ImClone  Systems社，米国ニューヨーク州ニューヨーク）、化合物ZD  1839（AstraZeneca）、BIBX−1382（Boehringer  Ingelheim）、MDX−447（Medarex社，米国ニュージャージー州アナンデール）、及びOLX−103（Merck  ＆  Co．，米国ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション）、VRTC−310（Ventech  Research）、及びEGF融合トキシン（Seragen社，マサチュセッツ州ホプキントン）。これら及び他のEGFR阻害薬を本発明に使用できる。
【００４０】
VEGF阻害薬、たとえばSU−5416及びSU−6668（Sugen社，米国カリフォルニア州サウス・サンフランシスコ）も式1、2、12又は6の化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害薬は、たとえばWO99／14440（1999年5月20日公開）、PCT／IB99／00797（1999年5月3日出願）、WO95／21613（1995年8月17日公開）、WO99／61422（1999年12月2日公開）、USP5，834，504（1998年11月10日交付）、WO98／50356（1998年11月12日公開）、USP5，883，113（1999年3月16日交付）、USP5，886，020（1999年3月23日交付）、USP5，792，783（1998年8月11日交付）、WO99／10349（1999年3月4日公開）、WO97／32856（1997年9月12日公開）、WO97／22596（1997年6月26日公開）、WO98／54093（1998年12月3日公開）、WO98／02438（1998年1月22日公開）、WO99／16755（1999年4月8日公開）、及びWO98／02437（1998年1月22日公開）；これらすべての全体を本明細書に参考として援用する。本発明に有用な他の若干の具体的なVEGF阻害薬の例は、IM862（Cytran社，米国ワシントン州キルクランド）；抗VEGFモノクローナル抗体（Genentech社，カリフォルニア州サウス・サンフランシスコ）；ならびにアンギオザイム（angiozyme）、すなわちRibozyme（コロラド州ボールダー）及びChiron（カリフォルニア州エメリービル）から得られる合成リボザイムである。これら及び他のVEGF阻害薬を本明細書の記載に従って本発明に使用できる。
【００４１】
ErbB2受容体阻害薬、たとえばGW−28974（Glaxo  Welcome社）、及びモノクローナル抗体AR−209（Aronex  Pharmaceuticals社，米国テキサス州ザ・ウッドランズ）、及び2B−1（Chiron）を、さらに式1、2、12又は6の化合物と組み合わせることができる。たとえば下記に記載：WO98／02434（1998年1月22日公開）、WO99／35146（1999年7月15日公開）、WO99／35132（1999年7月15日公開）、WO98／02437（1998年1月22日公開）、WO97／13760（1997年4月17日公開）、WO95／19970（1995年7月27日公開）、USP5，587，458（1996年12月24日交付）、及びUSP5，877，305（1999年3月2日交付）；これらすべての全体を本明細書に参考として援用する。本発明に有用なerbB2受容体阻害薬は、米国仮特許出願60／117，341（1999年1月27日出願）、及び米国仮特許出願60／117，346（1999年1月27日出願）に記載されており、これら両者の全体を本明細書に参考として援用する。前記国際特許出願、米国特許出願、及び米国仮特許出願に記載のerbB2受容体阻害性の化合物及び物質、ならびにerbB2受容体を阻害する他の化合物及び物質を、本発明に従って式1、2、12又は6の化合物と併用できる。
【００４２】
式1、2、12又は6の化合物は、異常な細胞増殖又は癌を処置するのに有用な他の薬剤とも併用できる。これには抗腫瘍免疫応答を高めることができる薬剤、たとえばCTLA4（細胞毒性リンパ球抗原4）抗体、及びCTLA4を遮断しうる他の薬剤；ならびに増殖抑制薬、たとえば他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、たとえば前記の”背景”のセクションに引用した参考文献に記載されるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬が含まれるが、これらに限定されない。本発明に使用できる具体的なCTLA4抗体には、米国仮特許出願60／113，647（1998年12月23日出願）に記載のものが含まれ、その全体を本明細書に参考として援用する。ただし他のCTLA4抗体も本発明に使用できる。
【００４３】
本発明は、式13の化合物に関する：
【００４４】
【化５】
2004182741.tif 000006
【００４５】
［式中：
点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し；
Wは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択され；
R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく；
R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり；
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式13の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
【００４６】
本発明はまた、式29の化合物に関する：
【００４７】
【化６】
2004182741.tif 000007
【００４８】
［式中：
Rは、C1−C6アルキルであり；
R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり；
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式29の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
【００４９】
本発明はまた、式30の化合物に関する：
【００５０】
【化７】
2004182741.tif 000008
【００５１】
［式中：
R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく；
R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり；
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式30の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
【００５２】
本発明はまた、式26の化合物に関する：
【００５３】
【化８】
2004182741.tif 000009
【００５４】
［式中：
R24は、−SOR20及びSiR21R22R23から選択され、ここでR20はH及びフェニルから選択され、R21、R22及びR23は独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択され；
R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく；
R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり；
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式26の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
【００５５】
本発明はまた、次式の化合物：
【００５６】
【化９】
2004182741.tif 000010
【００５７】
［式中：
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法であって、
適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物：
【００５８】
【化１０】
2004182741.tif 000011
【００５９】
（式中、Zは前記に定めたものである）を、次式の化合物：
【００６０】
【化１１】
2004182741.tif 000012
【００６１】
（式中、R6は前記に定めたものであり、R21、R22、及びR23はそれぞれ独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択される）と反応させ、これにより、次式の化合物：
【００６２】
【化１２】
2004182741.tif 000013
【００６３】
が得られ、こうして得た式32の化合物を適切な溶媒中で酢酸又はフルオリド試薬と反応させることを含む方法に関する。この方法は、式1の化合物を製造するのに使用できる。
本発明はまた、次式の化合物：
【００６４】
【化１３】
2004182741.tif 000014
【００６５】
［式中：
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法であって、
適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物：
【００６６】
【化１４】
2004182741.tif 000015
【００６７】
（式中、Zは前記に定めたものである）を、次式の化合物：
【００６８】
【化１５】
2004182741.tif 000016
【００６９】
（式中、R6は前記に定めたものであり、R20はH及びフェニルから選択される）と反応させ、これにより、次式の化合物：
【００７０】
【化１６】
2004182741.tif 000017
【００７１】
が得られ、こうして得た式31の化合物から−S20基を
a）ニッケル触媒を用いる還元により；又は
b）硝酸を用いるか、もしくは酢酸中の水性過酸化水素を用いる酸化により
除去することを含む方法に関する。この方法は、式1の化合物を製造するのに使用できる。
【００７２】
本発明はまた、次式の化合物：
【００７３】
【化１７】
2004182741.tif 000018
【００７４】
［式中：
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法であって、
約−78〜約0℃の温度で適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で、次式の化合物：
【００７５】
【化１８】
2004182741.tif 000019
【００７６】
（式中、Wは適切な脱離基であり、R3、R4及びR5は前記に定めたものである）を、次式の化合物：
【００７７】
【化１９】
2004182741.tif 000020
【００７８】
（式中、R6及びR7は前記に定めたものである）と反応させることを含む方法に関する。この方法は、式1の化合物の製造に使用できる。式23の化合物を合成するための前記方法の好ましい態様において、その中で式34の化合物と式35の化合物を反応させる溶媒はエチルエーテルである。
【００７９】
本発明はまた、次式の化合物：
【００８０】
【化２０】
2004182741.tif 000021
【００８１】
［式中：
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）］の合成方法であって、
a）パラジウム触媒の存在下に適切な溶媒中、約25〜約100℃の温度で、次式の化合物：
【００８２】
【化２１】
2004182741.tif 000022
【００８３】
（式中、Tfは−SO2−CF3であり、R6は前記に定めたものである）を金属シアン化物と反応させることにより式37の化合物を得ることを含む方法に関する。この方法は、式1の化合物の製造に有用である。
【００８４】
上記の節に記載した方法の1態様において、次式の化合物：
【００８５】
【化２２】
2004182741.tif 000023
【００８６】
［式中：
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）；
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ；
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり；
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ；
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく；
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法であって、
a）パラジウム触媒の存在下に適切な溶媒中、約25〜約100℃の温度で、次式の化合物：
【００８７】
【化２３】
2004182741.tif 000024
【００８８】
（式中、Tfは−SO2−CF3であり、R6は前記に定めたものである）を金属シアン化物と反応させることにより次式の化合物：
【００８９】
【化２４】
2004182741.tif 000025
【００９０】
が得られ；
b）こうして得た式37の化合物を、適切な塩基又は適切な酸で加水分解条件下に処理することにより次式の化合物：
【００９１】
【化２５】
2004182741.tif 000026
【００９２】
（式中、YはOHである）が得られ；
c）こうして得た式38の化合物を、次式の化合物：
【００９３】
【化２６】
2004182741.tif 000027
【００９４】
（式中、Yは−Cl又はN1−イミダゾールである）に変換し；そして
d）c）において得た式38の化合物を、適切な塩基の存在下に適切な溶媒中、約0〜約40℃の温度でN，O−ジメチルヒドロキシアミンにより処理することを含む方法に関する。この態様は、式1の化合物の製造にも使用できる。
【００９５】
本明細書中で用いる”異常な細胞増殖”は、正常な調節機序から独立した細胞増殖（たとえば接触阻止の喪失）を表す。これには下記の異常増殖が含まれるが、これらに限定されない：（1）活性化Ras癌遺伝子を発現する良性及び悪性の腫瘍細胞（腫瘍）；（2）Rasタンパク質が他の遺伝子の癌原性変異の結果として活性化された、良性及び悪性の腫瘍細胞；（3）異常なRasタンパク質活性化が起きる、他の良性及び悪性細胞。そのような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺過形成、ヒトパピローマウイルス（HPV）疾患及び再狭窄である。”異常な細胞増殖”は、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性により生じる良性及び悪性の異常な細胞増殖をも表し、これらも含む。
【００９６】
本明細書中で用いる用語”処置する”は、別途指示しない限り、その用語を適用した障害もしくは状態、又はそのような障害もしくは状態の1以上の症状を逆行、軽減、進行阻止、又は予防することを意味する。本明細書中で用いる用語”処置”は、処置する行為を表す（”処置する”は上記に定義したとおり）。
【００９７】
本明細書中で用いる用語”ハロ”は、別途指示しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖又は分枝鎖部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びt−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、別途指示しない限り、環式アルキル部分を含み、ここでアルキルは前記に定義したものである。多環式、たとえば二環式及び三環式の基もこの定義に含まれる。
【００９９】
本明細書中で用いる用語”アルケニル”は、別途指示しない限り、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合をもつアルキル部分を含み、ここでアルキルは前記に定義したものである。
【０１００】
本明細書中で用いる用語”アルキニル”は、別途指示しない限り、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合をもつアルキル部分を含み、ここでアルキルは前記に定義したものである。アルキニル基の例にはエチニル及び2−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は、別途指示しない限り、O−アルキル基を含み、ここでアルキルは前記に定義したものである。
本明細書中で用いる用語”アリール”は、別途指示しない限り、芳香族炭化水素から1個の水素の除去により誘導される有機基、たとえばフェニル又はナフチルを含む。
【０１０２】
本明細書中で用いる用語”複素環式基”は、別途指示しない限り、O、S及びNから選択される1個以上の異種原子を含有する芳香族及び非芳香族の基（飽和複素環式基を含む）を意味し、複素環式基の各環は4〜10個の原子をもつ。非芳香族複素環式基には4個の原子のみをもつ環が含まれるが、芳香環は少なくとも5個の原子をもたなければならない。本発明の複素環式基は、別途指示しない限り、1つの環又は1つより多い環を含むことができる。すなわちそれらは単環式、又は多環式、たとえば二環式であってもよい（非芳香族及び／又は芳香族の環を含むことができる）。本発明の二環式複素環基は、好ましくはそれらの環系中に6〜9員を含む。本発明の単環式複素環基は、好ましくは5又は6員を含む。芳香族多環式複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。本発明の複素環式基には、1以上のオキソ部分で置換された環系を含めることができる。4員複素環式基の例はアゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。5員複素環式基の例はチアゾリル、10員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、1，2，3，6−テトラヒドロピリジル、ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1，3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。前記に挙げた化合物から誘導される上記の基は、それが可能な場合、C−結合又はN−結合であってもよい。たとえばピロールから誘導される基はピロロ−1−イル（N−結合）又はピロロ−3−イル（C−結合）であってもよい。
【０１０３】
R13及びR14が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、R13及びR14は1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められる。これは、たとえばq又はtが2である場合、−CH2CH（CH3）−型のアルキレン部分、及び他の非対称分枝鎖基が含まれることを意味する。
【０１０４】
本明細書中で用いる用語”医薬的に許容できる塩（類）”は、別途指示しない限り、式1の化合物中に存在する可能性のある酸性又は塩基性基の塩類を含む。たとえば、医薬的に許容できる塩類には、カルボン酸基のナトリウム塩、カルシウム塩及びカリウム塩、ならびにアミノ基の塩酸塩が含まれる。アミノ基の他の医薬的に許容できる塩類は、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）及びp−トルエンスルホン酸塩（トシラート）である。それらの塩類の製造を後記に述べる。
【０１０５】
式1のある種の化合物は不斉中心をもつ可能性があり、したがって種々の鏡像異性体として存在する可能性がある。式1の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体ならびにその混合物が本発明の範囲内にあるとみなされる。式1の化合物に関して本発明は、ラセミ体、1以上の鏡像異性体形、1以上のジアステレオマー形、又はその混合物の使用を含む。式1の化合物は互変異性体として存在する可能性もある。本発明はそのようなすべての互変異性体及びその混合物の使用に関する。
【０１０６】
本発明は、式1の化合物のプロドラッグをも含む。それらのプロドラッグは、遊離アミノ基を含む式1の化合物の誘導体であり、誘導体にはそのアミノ基のアミド、カルバミド又はペプチド誘導体が含まれる。そのようなプロドラッグは、アミノ酸残基、又はペプチド結合により共有結合した2以上、たとえば最高4つのアミノ酸残基のポリペプチド鎖を含むことができる。本発明のプロドラッグの製造に有用なアミノ酸残基には、3文字記号で表示される20種類の天然アミノ酸、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれる。好ましいアミノ酸残基は、非極性基をもつもの、たとえばAla、Val、Nval、Leu、Met、Gly、Pro、Phe、又は塩基性極性基をもつもの、たとえばLysである。
【０１０７】
本発明は式1の化合物のプロドラッグをも含み、これらのプロドラッグは本明細書に記載する式2、12の化合物、及び式6の化合物である。
本発明は、同位体標識化合物をも含む。これらは、式1に示したものと同じであるが、実際には1以上の原子が自然界で通常みられる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数をもつ原子で置換されたものである。本発明の化合物に導入できる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、たとえば2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが含まれる。前記同位体及び／又は他の原子の同位体を含有する本発明化合物、そのプロドラッグ、及び本発明化合物又はそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲に含まれる。同位体標識されたある種の本発明化合物、たとえば3H及び14Cなどの放射性同位体が取り込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち3H、及び炭素−14、すなわち14C同位体は製造しやすさ及び検出性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体による置換、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hは、より大きな代謝安定性、たとえばin  vivo半減期の延長又は投与要件の減少から生じる療法上の利点をもつ可能性があり、したがって場合によっては好ましいであろう。本発明の式1の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて、一般に後記の反応経路及び／又は実施例に記載した方法を実施することにより製造できる。
【０１０８】
本発明方法に従って式1、2、6もしくは12の化合物又はその医薬的に許容できる塩類もしくは溶媒和物で処置できる患者には、たとえば下記の疾患を伴うと診断された患者が含まれる：肺癌、NSCLC（非小細胞性肺癌）、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（たとえば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、中枢神経系の新生物（たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫）、新生物性皮膚疾患（たとえば乾癬、ポリープ状真菌症）、又はバレット食道（前悪性症候群）。
【０１０９】
本発明による式1、2、12及び6の化合物ならびにそれらの医薬的に許容できる塩類もしくは溶媒和物はそれぞれ独立してさらに、姑息的なネオアジュバント／アジュバント療法において、前記節に示した疾患に関連する症状及び異常な細胞増殖に関連する症状を軽減するのにも使用できる。そのような療法は単独療法であってもよく、あるいは化学療法及び／又は免疫療法との併用であってもよい。
【０１１０】
本発明方法により処置できる患者には、前記のような異常な細胞増殖を伴う患者も含まれる。
【０１１１】
発明の詳細な説明
以下の反応経路及び実施例において、”Et”はエチル部分、”Me”はメチル部分を表す。したがって、たとえば”OEt”はエタノールを意味する。また”THF”はテトラヒドロフランを意味し、”DMF”はジメチルホルムアミドを意味する。
【０１１２】
式1の化合物は下記により製造できる。：
下記の反応経路1に関して、式1の化合物は式2の中間体エーテル（RはC1−C6アルキルである）を当業者に周知の方法に従って加水分解することにより、たとえば式2の中間体を水性酸溶液中で撹拌することにより製造できる。適切な酸はたとえば塩酸である。得られた式1のキノリノン（R1は水素である）を、当業者に周知のN−アルキル化法により、R1が水素以外の前記に定めた意味をもつキノリノンに変換できる。
【０１１３】
【化２７】
2004182741.tif 000028
【０１１４】
下記の反応経路2に関して、前記で述べた式2の中間体は、式10の中間体（Wは適切な脱離基、たとえばハロである）を式11の中間体ケトンと反応させることにより製造できる。この反応は、式10の中間体を強塩基、たとえばブチルリチウムと共に撹拌して有機金属化合物に変換し、次いで式11の中間体ケトンを添加することにより、実施される。この反応ではまずヒドロキシ誘導体（R8がヒドロキシである）が得られ、当業者に周知の官能基変換を行うことにより、このヒドロキシ誘導体をR8が他の定義をもつ他の中間体に変換することができる。
【０１１５】
【化２８】
2004182741.tif 000029
【０１１６】
下記の反応経路3に関して、式36の化合物、すなわち点線が結合であり、かつR1が水素である式1の化合物は、下記により製造できる。式22の中間体を水の存在下で、酸、たとえばTiCl3と共に撹拌することにより、そのイソオキサゾール部分を開環する。得られた式23の中間体を次いで適切な試薬、たとえばR2CH2COCl又はR2CH2COOC2H5（Rは前記に定めたものである）で処理すると、直接に式36の化合物が得られるか、あるいは中間体が得られ、これを塩基、たとえばカリウムt−ブトキシドで処理することにより式36の化合物に変換できる。式36の中間体をo−アルキル化試薬、たとえばトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（BF4OMe3）と共にある期間、一般に4〜15時間撹拌し、次いで強塩基、たとえば水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、式10の中間体に変換できる。
【０１１７】
【化２９】
2004182741.tif 000030
【０１１８】
下記の反応経路4に関して、R8が−NR12R13の基（R12及びR13は前記に定めたものである）である式1の化合物（これらの化合物は下記の式1（g）により表される）は、式13の中間体（Wは適切な脱離基、たとえばハロである）を式14の試薬と反応させることにより製造できる。この反応は、反応体を適切な溶媒、たとえばTHF中で撹拌することにより実施できる。
【０１１９】
【化３０】
2004182741.tif 000031
【０１２０】
点線が結合を表す式1（g）の化合物又は他の式1の態様を、当業者に周知の水素化法により、点線が結合を表さない化合物に変換できる。点線が結合を表さない化合物は、当業者に周知の酸化法により、点線が結合を表す化合物に変換できる。
【０１２１】
下記の反応経路5に関して、R8がヒドロキシである式1の化合物（これらの化合物は式1（b）により表される）は、当業者に周知の酸化法により、式1（c）の化合物（R12は前記の意味をもつが、ただしそれは水素ではない）に変換できる。これにはO−アルキル化又はO−アシル化反応が含まれる；たとえば式1（b）の化合物とアルキル化剤、たとえばR12−W（R12は前記に定めたものである）を、適切な条件で、たとえば極性非プロトン溶媒（たとえばDMF）中、塩基（たとえば水素化ナトリウム）の存在下で反応させることによる。Wは適切な脱離基、たとえばハロ基又はスルホニル基である。
【０１２２】
【化３１】
2004182741.tif 000032
【０１２３】
上記反応方法の別法として、式1（c）の化合物は式1（b）の化合物と式R12−OHの試薬（R12は前記に定めたものである）を酸性媒質中で反応させることによっても製造できる。
【０１２４】
式1（b）の化合物を酸性媒質、たとえば硫酸中で、Ritter型反応によりC1−C6アルキル−CNと反応させることにより、式1（b）の化合物を式1（g）の化合物（R12は水素であり、R13はC1−C6アルキルカルボニルと交換されている）に変換することもできる。さらに、式1（b）の化合物を酢酸アンモニウムと反応させ、次いでNH3（水溶液）で処理することにより、式1（b）の化合物をR12及びR13が水素である式1（g）の化合物に変換することもできる。
【０１２５】
下記の反応経路6に関して、前記式1（b）の化合物を適切な還元条件下におくことにより、たとえばトリフルオロ酢酸中、適切な還元剤（たとえば水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で撹拌することにより、あるいは式1（b）の化合物を酢酸中、ホルムアミドの存在下で撹拌することにより、式1（d）の化合物（R8は水素である）に変換することもできる。さらに、式1（d）の化合物R8は水素である）を適切な溶媒、たとえばジグライム（diglyme）中、塩基、たとえばカリウムt−ブトキシドの存在下で式5の試薬（Wは適切な脱離基である）と反応させることにより、式1（d）の化合物を式1（e）の化合物（R12はC1−C6アルキルである）に変換することができる。
【０１２６】
【化３２】
2004182741.tif 000033
【０１２７】
下記の反応経路7に関して、式1の化合物は下記により製造できる。式6のニトロンとカルボン酸無水物、たとえば無水酢酸を反応させ、これによりキノリン部分の2−位に、対応するエステルを形成する。このキノリンエステルを塩基、たとえば炭酸カリウムでin  situ加水分解して、対応するキノリノンにすることができる。
【０１２８】
【化３３】
2004182741.tif 000034
【０１２９】
あるいは、式1の化合物は、式6のニトロンとスルホニル含有親電子試薬、たとえばp−トルエンスルホニルクロリドを、塩基、たとえば炭酸カリウム水溶液の存在下で反応させることにより製造できる。この反応はまず、2−ヒドロキシ−キノリン誘導体との反応、次いで目的とするキノリノン誘導体への互変異性体化を伴う。当業者に周知の相間移動触媒条件を適用すると、反応速度が高まるであろう。
【０１３０】
式1の化合物は、上記式6の化合物の分子内光化学転位により製造することもできる。そのような転位は、試薬を反応不活性溶媒に溶解し、366nmの波長で照射することにより実施できる。目的外の副反応又は量子収率の低下を最小限に抑えるために、脱泡溶液を用い、反応を不活性雰囲気、たとえば無酸素のアルゴン又は窒素ガス中で実施することが有利である。
【０１３１】
式1の化合物の置換基を、当業者に周知の反応又は官能基変換により式1の範囲に属する他の置換基に変換できる。多数のそのような変換を既に前記に述べた。他の例は下記のものである：カルボン酸エステルから対応するカルボン酸又はアルコール類への加水分解；アミドから対応するカルボン酸又はアミンへの加水分解；ニトリルから対応するアミドへの加水分解；イミダゾール又はフェニル部分のアミノ基を当業者に周知のジアゾ化反応により水素で交換し、次いでこのジアゾ基を水素で交換することができる；アルコール類をエステル及びエーテルに変換できる；第一級アミンを第二級又は第三級アミンに変換できる；二重結合を水素化して対応する単結合にすることができる。
【０１３２】
下記の反応経路8に関して、式29の中間体（Rは前記に定めたようにC1−C6アルキルである）は、式10の中間体と式28の中間体又はその官能性誘導体を、適切な条件下で反応させることにより製造できる。この反応は、式10の中間体を強塩基、たとえばブチルリチウムと共に撹拌して、式10の中間体を有機金属化合物に変換し、次いで式28の中間体アミドを添加することにより実施される。
【０１３３】
【化３４】
2004182741.tif 000035
【０１３４】
下記の反応経路9に関して、式6の中間体ニトロンは、式12のキノリン誘導体を適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中、適切な酸化剤、たとえばm−クロロ−ペルオキシ安息香酸又はH2O2でN−オキシド化することにより製造できる。
【０１３５】
このN−オキシド化は、式12のキノリン類の前駆物質について実施することもできる。
式12の中間体はin  vivo代謝され、式6の中間体を経て式1の化合物になりうる。したがって式12及び6の中間体は式1の化合物のプロドラッグとして作用することができる。式2の中間体もin  vivo代謝されて式1の化合物になりうる。したがって式2の化合物は本発明の目的のための”プロドラッグ”とみなされる。そのようなプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。
【０１３６】
【化３５】
2004182741.tif 000036
【０１３７】
下記の反応経路10に関して、式30の化合物は、式29の中間体（RはC1−C6アルキルである）を当業者に周知の方法に従って加水分解することにより、たとえば式29の中間体を酸水溶液中で、又はルイス酸の存在下に有機溶媒中で撹拌することにより製造できる。適切な酸は、たとえば塩酸である。適切なルイス酸及び溶媒は、たとえばヨードトリメチルシラン及びジクロロメタンである。得られた式30のキノリノン（R1は水素である）を、当業者に周知のN−アルキル化法により、R1が水素以外の前記に定めた意味をもつキノリノンに変換できる。
【０１３８】
【化３６】
2004182741.tif 000037
【０１３９】
下記の反応経路11に関して、式26の化合物は、式30の化合物を式27の中間体（R24はSR20又はSiR21R22R23であり、R20はH又はフェニルであり、R21、R22、及びR23は独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択される）と反応させることにより製造できる。この反応は、適切な溶媒、たとえばTHF中、適切な塩基、たとえばt−ブチルリチウム（R24がSR20であり、R20＝Hの場合）、又はリチウム2，2，6，6−テトラメチルピペリジン（R24がSR20であり、R20＝フェニルの場合）、又はn−ブチルリチウム（R24がSiR21R22R23である場合）の存在を必要とする。ニッケル触媒、たとえばRANEY（商標）ニッケルを用いる還元により、又は硝酸もしくは水性過酸化水素（酢酸中）を用いる酸化により、−SR20基を式26の化合物から除去できる。R24がSiR21R22R23である場合、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で、酢酸又はフルオリド試薬、たとえばフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）との反応により、R24を式26の化合物から除去できる。こうして式1の化合物を合成できる。
【０１４０】
【化３７】
2004182741.tif 000038
【０１４１】
反応経路12に関して、式11aの中間体、すなわち式11においてR9がR6で置換されたイミダゾールである化合物（R6は前記に定めたものである）は、下記により製造できる。式28の中間体を式27の中間体（R21、R22、及びR23はC1−C6アルキル又はフェニルである）と反応させて式32の中間体を形成する。この反応は、適切な溶媒、たとえばTHF中、適切な塩基、たとえばt−ブチルリチウムの存在を必要とする。式32の中間体と酢酸又はフルオリド試薬、たとえばTBAFを、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で反応させて、式11aの化合物を得る。あるいは、式11aの化合物は下記により製造できる。式28の化合物を式27の中間体（R20はH又はフェニルである）と反応させる。この反応は、適切な溶媒、たとえばTHF中、適切な塩基、たとえばt−ブチルリチウム（R20＝Hの場合）、又はリチウム2，2，6，6−テトラメチルピペリジン（R20＝フェニルの場合）の存在を必要とする。ニッケル触媒、たとえばRANEY（商標）ニッケルを用いる還元により、又は硝酸もしくは水性過酸化水素（酢酸中）を用いる酸化により、−SR20基を式31の化合物から除去できる。
【０１４２】
【化３８】
2004182741.tif 000039
【０１４３】
反応経路13に関して、式23の中間体は、式34の中間体（Wは適切な脱離基、たとえばハロである）を式35の中間体アミドと反応させることにより合成できる。この反応は、適切な溶媒、たとえばジエチルエーテル中、約−78〜約0℃の温度で、適切な塩基、たとえばn−ブチルリチウムの存在を必要とする。
【０１４４】
【化３９】
2004182741.tif 000040
【０１４５】
反応経路14に関して、式28aの中間体、すなわち式28においてZがR6で置換されたピリジンである化合物は、下記により製造できる。式36の中間体と金属シアン化物、たとえばZn（CN）2又はNaCNを、パラジウム触媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえばTHF又はDMF中、約25〜約100℃の温度で反応させる。得られた式37の中間体を、次いで当業者に周知の加水分解条件下に塩基又は酸で処理すると、式38aの化合物、すなわち式38においてYが−OHである化合物が得られる。式38の中間体を当業者に周知の方法で、その活性化形の中間体38b、すなわち式38においてYが−Cl又はN1−イミダゾールである化合物に変換できる。次いで28aへの変換は、N，O−ジメチルヒドロキシアミンを用い、塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン又は4−ジメチルアミノピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中、約0〜約40℃の温度で行うことができる。反応経路14において、”Tf”はトリフルオロメタンスルホニル、すなわち−SO2−CF3を表す。
【０１４６】
【化４０】
2004182741.tif 000041
【０１４７】
式1の化合物及び前記の幾つかの中間体は、それらの構造中に1以上の立体形成中心をもつ可能性がある。そのような立体形成中心はR又はS立体配置で存在してもよい。オキシム部分、たとえばR3、R4、R5、R6、及びR7が−CH＝NOR12であるものは、E又はZ立体配置で存在する可能性がある。
【０１４８】
前記方法で製造した式1の化合物は一般に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それらは当業者に周知の分割法で互いに分離できる。式1のラセミ混合物を、適切なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形に変換できる。次いでこれらのジアステレオマー塩形を、たとえば選択結晶化又は分別結晶化により分離し、これから鏡像異性体をアルカリで遊離させる。鏡像異性体形の式1の化合物を分離するための別法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーによるものである。この純粋な立体化学異性体形は、反応が立体特異的に起きるならば、対応する純粋な立体化学異性体形の適切な出発物質から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体を得たい場合、その化合物は立体特異的製造方法で合成されるであろう。これらの方法には鏡像異性体として純粋な出発物質を用いるのが有利であろう。
【０１４９】
塩基性である式1の化合物は、各種の無機酸及び有機酸と多様な塩類を形成できる。そのような塩類は動物に投与するためには医薬的に許容できなければならないが、実際には式1の化合物をまず医薬的に許容できない塩として反応混合物から単離し、そしてこれらをアルカリ試薬で処理することによって簡単に遊離塩基に戻し、次いでこれらの遊離塩基を医薬的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましい場合がしばしばある。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒又は適切な有機溶媒、たとえばメタノール又はエタノール中、実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調製される。溶媒を蒸発させると、目的とする固体塩が容易に得られる。目的とする酸付加塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液から、この溶液に適切な鉱酸又は有機酸を添加することにより沈殿させることもできる。式1の化合物のカチオン塩も同様にして調製されるが、ただしカルボキシル基と適切なカチオン塩試薬、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、N，N’−ジベンジルエチレンジアミン、N−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミン、トロメタミン又はジエタノールアミンとの反応による。
【０１５０】
式1、12及び6の化合物ならびにそれらの塩類及び溶媒和物（以下、”療法化合物”と総称する）は、経口、経皮（たとえばパッチの使用により）、非経口又は局所投与することができる。経口投与が好ましい。一般に式1、12及び6の化合物ならびにそれらの塩類及び溶媒和物は、1日約1．0mgから最高約500mg、好ましくは1日約1〜約100mgの量で、1回量又は分割量（すなわち複数回量）として投与するのが最も好ましい。前記の療法化合物は通常は1日約0．01〜約10mg／体重kgの1日量で、1回量又は分割量として投与されるであろう。処置される者の体重及び状態ならびに選択する投与経路に応じて変動がありうる。場合により、前記範囲の下限より低い投与量で十分であるかもしれず、一方、他の場合にはさらに多量を用いても有害な副作用を生じないかもしれない。ただしそのような多量はまず、その日全体を通して投与するために幾つかの少量に分割される。
【０１５１】
前記の療法化合物は、単独で、又は医薬的に許容できるキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて、前記2経路のいずれかにより投与することができ、そのような投与を1回量又は分割量として行うことができる。より具体的には、本発明の新規な療法化合物は、多様な剤形で投与できる。すなわちそれらを医薬的に許容できる各種の不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル剤、トローチ（lozenge，troach）、硬キャンデー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬（salve）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形にすることができる。そのようなキャリヤーには、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒質及び各種の無毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、経口医薬組成物に適宜、甘味及び／又は芳香をつけることができる。
【０１５２】
経口投与のためには、各種賦形剤、たとえば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを、各種崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショ又はタピオカのデンプン）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが打錠のためにきわめて有用な場合がしばしばある。同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤としても使用できる；これに関して好ましい材料には、乳糖（lactose，milk  sugar）及び高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤が経口投与用として望ましい場合、有効成分を水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤及びその組合わせと共に、各種の甘味剤又は着香剤、着色剤もしくは色素、ならびに所望により乳化剤及び／又は沈殿防止剤と組み合わせることができる。
【０１５３】
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油又は水性プロピレングリコール中の療法化合物の液剤を使用できる。水性液剤は必要ならば適宜緩衝化し、液体希釈剤はまず等張にすべきである。これらの水性液剤は静脈内注射用として適切である。油性液剤は関節内、筋肉内及び皮下注射用として適切である。無菌条件下でのこれらすべての液剤の調製は、当業者に周知の標準的医薬製造技術により行うことができる。
【０１５４】
さらに、前記の療法化合物を局所投与することもでき、これは医薬標準法に従ってクリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤により行うことが好ましい。
前記の療法化合物はヒト以外の哺乳動物にも投与できる。哺乳動物への投与量は、処置される動物種及び疾病又は障害に依存するであろう。療法化合物をカプセル剤、ボーラス、錠剤又は液体飲薬の形で投与できる。療法化合物を注射により、又は埋込み剤として動物に投与してもよい。そのような製剤は常法により、標準的な獣医学的方法で調製される。別法として、前記の療法化合物を動物飼料と共に投与することができ、この目的で普通の動物飼料と混合するために濃縮した飼料添加物又はプレミックスを調製してもよい。
【０１５５】
本明細書に記載する併用療法及び医薬組成物のために有効な本発明化合物及び異常な細胞増殖の阻止に有用な化学療法薬又は他の薬剤（たとえば他の増殖抑制薬、抗血管形成薬、信号伝達阻害薬又は免疫系増強薬）の量は、本明細書に記載した化合物の有効量及び化学療法薬又は他の薬剤について既知の量又は文献記載の量に基づいて当業者が決定できる。そのような療法及び組成物についての配合及び投与経路は、唯一の有効薬剤として本発明化合物を含む組成物及び療法について本明細書に記載した情報、又は本発明化合物と組み合わせる化学療法薬又は他の薬剤について与えられた情報に基づくことができる。
【０１５６】
式1の化合物はRasファルネシル化阻害薬としての活性を示し、ヒトを含めた哺乳動物において癌の処置及び異常な細胞増殖の阻止に有用である。Rasファルネシル化阻害薬としての式1の化合物の活性は、それらがin  vitroで対照と比較してRasファルネシルトンスフェラーゼを阻害する能力により測定できる。そのような方法の1つの例を以下に記載する。
【０１５７】
ホモジナイズした脳組織の細胞質ゾル画分を含むヒトファルネシルトンスフェラーゼ（FTase）の粗製調製物を、96ウェルアッセイフォーマットでのスクリーニングに用いる。細胞質ゾル画分は、約40gの新鮮な組織を100mlのショ糖／MgCl2／EDTA緩衝液にホモジナイズし（Dounceホモジナイザーを使用、10〜15回）、ホモジェネートを1000gで10分間、4℃において遠心し、上清を17，000gで15分間、4℃において再遠心し、次いで得られた上清を採集することにより調製される。この上清を最終濃度50mM  トリスHCl（pH7．5）、5mM  DTT、0．2M  KCl、20μM  ZnCl2、1mM  PMSFを含有するように希釈し、178，000gで90分間、4℃において再遠心する。この”粗製FTase”と呼ぶ上清をタンパク質濃度測定し、アリコートに分け、−70℃に保存する。
【０１５８】
ヒトFTaseのin  vitro阻害の測定に用いるアッセイ法は、Amersham  LifeScienceが彼らのファルネシルトンスフェラーゼ（3H）Scintillation  Proximity  Assay（SPA）キット（TRKQ  7010）の使用のために記載した方法の変法である。下記のものを含有する100μlの体積でFTase活性を測定する：50mM  N−（2−ヒドロキシエチル）ピペラジン−N−（2−エタンスルホン酸）（HEPES）、pH7．5、30mM  MgCl2、20M  KCl、25mM  Na2HPO4、5mMジチオトレイトール（DTT）、0．01％Triton  X−100、5％ジメチルスルホキシド（DMSO）、20mgの粗製FTase、0．12mM  ［3H］−ファルネシルピロリン酸（［3H］−FPP；36000dpm／pmole，Amersham  LifeScience）、及び0．2μMビオチニル化RasペプチドKTKCVIS（Bt−KTKCVIS）：社内でそのアルファアミノ末端をビオチニル化し、合成し、HPLCにより精製した。酵素の添加により反応を開始し、37℃で45分間のインキュベーション後にEDTA（キットTRKQ  7010に停止試薬として供給）の添加により反応を停止する。ウェル当たり150μlのストレプトアビジン被覆SPAビーズ（TRKQ  7010）を添加し、反応混合物を室温で30分間インキュベートすることにより、プレニル化されたBt−KTKCVIS及びプレニル化されていないものを捕獲する。SPAビーズに結合した放射能の量をMicroBetaプレート計数器により測定する。これらのアッセイ条件下で酵素活性は、プレニル基受容体Bt−KTKCVIS及び粗製FTaseの濃度に対して直線的であり、Bt−KTKCVISとFTaseの相互作用を検出できる。酵素活性はプレニル供与体FPPに関して飽和する。アッセイ反応時間も直線範囲内にある。
【０１５９】
被験化合物をルーティンに100％DMSOに溶解する。対照ウェル（阻害薬なし）における取込みと対比した被験化合物存在下でのトリチウム化ファルネシルの取込み率％を計算することにより、ファルネシルトンスフェラーゼ活性阻害を判定する。IC50値、すなわちBt−KTKCVISの最大ファルネシル化の半量を生じるのに必要な濃度を、得られた用量−応答曲線から判定する。
【０１６０】
以下の実施例中の式1の表題化合物はすべて、それらがin  vitroでヒトファルネシルトンスフェラーゼ活性を阻害する能力を前記アッセイ法により測定して、ビオチニル化KTKCVIS−ペプチドのファルネシル阻害について約500nM以下のIC50値をもつことが認められた。
【０１６１】
以下の実施例は本発明の態様を説明するために提示される。それらは、本明細書に詳述し、特許請求の範囲に記載した本発明を限定するためのものではなく、そのように解すべきでもない。
【０１６２】
実施例1
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン
1A．5−ブロモ−3−（3−クロロ−フェニル）−ベンゾ［c］イソオキサゾール
水酸化ナトリウム（19．8g，495mmol）の、メタノール（36ml）中における溶液に、0℃で乾燥N2雰囲気下に3−クロロアセトニトリル（17．5ml，149mmol）を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、1−ブロモ−4−ニトロベンゼン（20g，99mmol）を固体として同温度で添加した。この溶液を室温で3時間撹拌し、次いで1加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、MeOHを真空下で除去した。得られた赤色の油を酢酸エチル（EtOAc）と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して黄褐色固体を得た。この固体をMeOHに懸濁すると1Aの化合物が黄色固体（17．3g，55．9mmol，収率56．7％）が沈殿し、これをさらに精製せずに用いた。
【０１６３】
1B．（2−アミノ−5−ブロモ−フェニル）−（3−クロロ−フェニル）−メタノン
実施例1Aの表題化合物（22．14g，78．1mmol）の、THF（300ml）中における溶液に、276mlの塩化チタン（III）（20〜30重量％塩酸（HCl）中、10重量％溶液）を添加した。反応混合物を1．5時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水に注入した。得られた不均一溶液からTHFを除去した。この水性混合物をジクロロメタン（DCM）で抽出した。DCM層を順に飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。DCM層をMgSO4で乾燥させ、濾過及び真空濃縮して表題化合物1Bを明るい黄色の固体（21．86g，70．4mmol，収率98％）として得た。この固体をさらに精製せずに用いた。
【０１６４】
1C．6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
実施例1Bの表題化合物（21．86g，70．4mmol）を乾燥N2雰囲気下で無水トルエン（140ml）に懸濁した。この溶液に順に26．7ml（282mmol）の無水酢酸（Ac2O）、80ml（56．3mmol）のトリエチルアミン（NEt3）及び8．60g（70．4mmol）の4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を添加した。次いで反応混合物をこの温度で20時間、加熱還流及び撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、沈殿を吸引濾過により採集した。固体をエーテル（Et2O）で洗浄し、真空乾燥して実施例1Cの表題化合物（21．57g）を得た。濾液を蒸発させ、残留物を冷EtOAcに懸濁すると沈殿が生じ、さらに4．64gの表題化合物を得た。合計20．21g（60．4mmol，収率85．8％）の実施例1Cの表題化合物が得られ、これをさらに精製せずに用いた。
【０１６５】
1D．6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン
実施例1Cの表題化合物（6．45g，19．4mmol）を乾燥N2雰囲気下でDCM（30ml）に懸濁した。この懸濁液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（BF4OMe3，2．99g，20．2mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。次いでこれを0℃に冷却し、10％NaOH水溶液（40ml）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、6時間撹拌した後、DCMと水の間で分配した。DCM層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して6．11gの粗生成物を得た。これをDCMを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、実施例1Dの表題化合物を黄色固体5．23g（15mmol，収率78％）として得た；
CI−MS：m／z  348／350．
【０１６６】
1E．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール
実施例1Dの表題化合物（1．47g，348．6mmol）の、THF（10ml）中における溶液に、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5M，1．58ml）を−78℃で乾燥N2雰囲気下に滴加した。−78℃で30分間撹拌した後、THF（10ml）中における（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（582．7mg，2．64mmol）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで高め、15時間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で添加した。得られた不均一溶液からTHFを除去した。この水性混合物をクロロホルム（CHCl3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．2〜5：95：0．5）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例1Eの表題化合物を黄色固体（943mg，1．92mmol，収率73％）として得た；
CI−MS：m／z  491．1，493．1［M＋1］．
【０１６７】
1F．4−（3−クロロ−フェニル）−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン
実施例1Eの表題化合物（4．67g，9．53mmol）の、THF（10ml）中における溶液に、濃塩化水素（HCl，14ml）を滴加した。混合物を60℃に5時間加熱した。室温に冷却した後、THFを除去した。この水溶液を40％NaOH水溶液でpH約9に調整し、CHCl3で数回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、実施例1の化合物を灰白色固体（2．46g，5．17mmol，収率54％）として得た；
CI−MS：m／z  476．8．
【０１６８】
実施例2
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（351mg，0．737mmol）の、THF（15ml）中における溶液に、40％NaOH水溶液（2ml）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（84mg，0．369mmol）、及びTHF（4ml）中のヨウ化メチル（0．078ml，1．25mmol）溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した後、CHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．2〜5：95：0．5）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（200．3mg，0．408mmol，収率55％）として得た；
CI−MS：m／z  491．1．
【０１６９】
実施例3
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（2g，4．08mmol）を25mlの塩化チオニル（SOCl2）に溶解し、室温で乾燥N2雰囲気下に2時間撹拌した。塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮した。得られた固体をTHF（20ml）に溶解し、この溶液にアンモニアガス（NH3）を30分間吹き込んだ。反応混合物を周囲温度でNH3雰囲気下に15時間撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して褐色固体を得た。これをシリカゲル上、CHCl3、次いでMeOH−CHCl3−NH4OH（1：99：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（1．065g，2．02mmol，収率50％）として得た；
CI−MS：m／z  492．2［M＋1］．
【０１７０】
実施例4及び5
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの鏡像異性体の分離
実施例3の表題化合物6−［アミノ−（4−クロロ−フェニル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エチニル−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（159mg）を、CHIRALCEL（商標）OD（ダイセル化学工業社製、日本国大阪）上での高速液体クロマトグラフィー（2．2cm×25cm，10μm；溶離剤：ヘキサン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン  80／10／10／0．02，25℃）によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件下で速く溶出する方の鏡像異性体A（実施例4）28mg及び遅く移動する方の鏡像異性体B（実施例5）3mgが得られた。両方の鏡像異性体とも＞97％の光学純度であった。
【０１７１】
実施例6
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例1の表題化合物4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（100mg，0．210mmol）の、DMF（2ml）中における溶液に、NaCl（8mg）、炭酸セシウム（Cs2CO3，103mg，0．315mmol）、及び（ブロモメチル）シクロプロパン（0．041ml，0．420mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。さらに0．041mlの（ブロモメチル）シクロプロパン及び100mgのCs2CO3を添加した。反応混合物を60℃に1時間加熱した後、CHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（3：97：0）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（25mg，収率22％）として得た；
CI−MS：m／z  531．1，533．1［M＋1］．
【０１７２】
実施例7
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（400mg，0．75mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体137mg（0．26mmol，収率34％）として得た；
C．I．m／z  530．1，532．1［M＋1］．
【０１７３】
実施例8
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−イソブチル−1H−キノリン−2−オン
実施例6に記載したものと同じ方法に従い、ただし1−ブロモ−2−メチルプロパン（0．041ml，0．42mmol）を（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに用いた。4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンのアルキル化により、表題化合物を白色固体20mg（0．038mmol，収率18％）として得た；
C．I．m／z  533．1，535．1［M＋1］．
【０１７４】
実施例9
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（2．89g，8．31mmol）及び（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（1．47g，6．65mmol）から4．05gの粗製［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノールを形成した。
【０１７５】
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、こうして得た［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノールを水性THF中のHClで処理して、表題化合物1．02g（2．14mmol，収率26％）として得た；
C．I．m／z  477．1，479．1［M＋1］．
【０１７６】
実施例10
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（230mg，0．485mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体195mg（0．40mmol，収率81％）として得た。
【０１７７】
実施例11
6−［アミノ−（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（170mg，0．35mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体69mg（0．14mmol，収率40％）として得た；
C．I．m／z  490．0［M＋1］．
【０１７８】
実施例12
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例6に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（550mg，1．16mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物57mg（0．11mmol，収率9％）を得た；
C．I．m／z  531．1［M＋1］．
【０１７９】
実施例13
6−［アミノ−（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（258mg，0．486mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体112mg（0．21mmol，収率43％）として得た；
C．I．m／z  530．0［M＋1］．
【０１８０】
実施例14
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−シクロプロピルアミノ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
対応するクロリドを形成するために、実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（55mg，0．112mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いた。得られたクロリドをDMF（8ml）に溶解した。この溶液に炭酸カリウム（K2CO3）及びシクロプロピルアミン（0．049ml，0．786mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した後、CHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．2〜5：95：0．5）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（19mg，0．036mmol，収率32％）として得た；
C．I．m／z  529．9［M＋1］．
【０１８１】
実施例15
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−シクロプロピルアミノ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例14に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（52mg，0．098mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（24mg，0．042mmol，収率43％）として得た；
C．I．m／z  569．9［M＋1］．
【０１８２】
実施例16
6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
16A．6−ブロモ−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
実施例1Cに記載したものと同じ方法を用い、ただし（2−アミノ−5−ブロモ−フェニル）−（3，5−ジクロロ−フェニル）−メタノン（1．50g，4．35mmol）を（2−アミノ−5−ブロモ−フェニル）−（3−クロロ−フェニル）−メタノンの代わりに用いて、16Aの表題化合物を白色固体1．61g（収率100％）として得た。
【０１８３】
16B．6−ブロモ−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン
実施例1Dに記載したものと同じ方法を用い、ただし6−ブロモ−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（6．42g，17．4mmol）を6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、16Bの表題化合物を白色固体3．47g（収率52％）として得た。
【０１８４】
16C．［4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（1．88g，4．91mmol）及び（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（0．94g，4．27mmol）から、16Cの表題化合物を黄色固体（0．885g，収率39．5％）として得た。
【０１８５】
16D．4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、［4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（886mg，1．68mmol）を水性THF中のHClで処理して、16Dの表題化合物を得た。これをさらに精製せずにそのまま次の反応に用いた。
【０１８６】
16E．6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（約1．68mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、16Eの表題化合物を白色固体388．6mg（16D及び16Eについて収率44％）として得た。
【０１８７】
実施例17
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（298．6mg，0．567mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体40mg（0．076mmol，収率13％）として得た；
C．I．m／z  523．9，526．0［M＋1］．
【０１８８】
実施例18
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
18A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（1．0g，1．87mmol）及び（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（170mg，3．44mmol）から18Aの表題化合物を黄色固体（919mg，収率65％）として得た；
C．I．m／z  507．1［M＋1］．
【０１８９】
18B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（740mg，1．49mmol）を水性THF中のHClで処理して、18Bの表題化合物を黄色固体469．2mg（0．97mmol，収率65％）として得た；
C．I．m／z  483．9［M＋1］．
【０１９０】
18C．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（76mg，0．157mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体49mg（0．10mmol，収率63％）として得た；
C．I．m／z  497．9［M＋1］．
【０１９１】
実施例19
6−［アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（69mg，0．139mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体14mg（0．028mmol，収率20％）として得た；
C．I．m／z  523．9，526．0［M＋1］．
【０１９２】
実施例20
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例6に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（75mg，0．155mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物（15mg，収率20％）を得た；
C．I．m／z  536．2，538．2［M＋1］．
【０１９３】
実施例21
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
21A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（300mg，0．859mmol）及び（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（230mg，1．032mmol）から21Aの表題化合物を黄色固体（218．5mg，収率51％）として得た。
【０１９４】
21B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（208mg，0．42mmol）を水性THF中のHClで処理して、21Bの表題化合物を黄色固体（164．7mg，収率81％）として得た。
【０１９５】
21C．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（164．7mg，0．342mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（70mg，収率41％）として得た；
C．I．m／z［M＋1］．
【０１９６】
実施例22
6−［アミノ−（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（65mg，0．13mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（4．7mg，収率7％）として得た；
C．I．m／z  459．0［M＋1］．
【０１９７】
実施例23
6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
23A．6−ブロモ−4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン
6−ブロモ−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（7．4g，21．5mmol）の、ジクロロメタン60ml中における懸濁液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（BF4OMe3，3．66g，24．7mmol）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一夜撹拌した。0℃に冷却した後、10％NaOH水溶液60mlを滴加した。反応混合物を周囲室温でさらに6時間撹拌した。次いでこれをジクロロメタンと水の間で分配した。DCM層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過及び真空濃縮して白色固体を得た。この固体をフラッシュシリカゲル上、ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィー処理して、23Aの表題化合物を白色固体（4．48g，収率58％）として得た。
【０１９８】
23B．（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−［4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（800mg，2．23mmol）及び（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（610mg，2．68mmol）から23Bの表題化合物（810mg，収率72％）を得た。
【０１９９】
23C．6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−［4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（810mg，1．60mmol）を水性THF中のHClで処理して、表題化合物（578mg，収率74％）を得た；
C．I．m／z  492．1［M＋1］．
【０２００】
実施例24
6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2の場合と同じ方法を用い、ただし6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（578．4mg，1．18mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（241mg，収率40．4％）として得た；
C．I．m／z  506．2［M＋1］．
【０２０１】
実施例25
アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（240mg，0．47mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（196mg，収率82％）として得た；
C．I．m／z  505．1，507．2［M＋1］．
【０２０２】
実施例26
6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
26A．（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（2g，5．59mmol）及び（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（1．48g，6．70mmol）から26Aの表題化合物（1．458g，収率52％）を得た。
【０２０３】
26B．6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、（6−クロロ−チオフェン−3−イル）−［4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（1．458g，2．92mmol）を水性THF中のHClで処理して、表題化合物（1．21g，収率85％）を得た；
C．I．m／z  487．2［M＋1］．
【０２０４】
実施例27
6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2の場合と同じ方法を用い、ただし6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（80．6mg，0．166mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（43mg，収率52％）として得た；
C．I．m／z  501．2［M＋1］．
【０２０５】
実施例28
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（20mg，0．04mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（4．5mg，収率22．5％）として得た；
C．I．m／z  501．2［M＋1］．
【０２０６】
実施例29
6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−イソブチル−1H−キノリン−2−オン
実施例8に記載したものと同じ方法に従い、6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（50mg，0．103mmol）及び1−ブロモ−2−メチルプロパン（0．022ml，0．206mmol）から、表題化合物を白色固体（24mg，収率40％）として得た；
C．I．m／z  543．3［M＋1］．
【０２０７】
実施例30
6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
実施例8に記載したものと同じ方法に従い、6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（50mg，0．103mmol）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（0．020ml，0．206mmol）から表題化合物を白色固体（4mg，収率7％）として得た；
C．I．m／z  541．3［M＋1］．
【０２０８】
実施例31
6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
31A．（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−［2−メトキシ−4−（3−メトキシ−フェニル）−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−メトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（1g，2．91mmol）及び（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（0．78g，3．49mmol）から31Aの表題化合物（1．147g，収率80．2％）を得た；
C．I．m／z  492．1［M＋1］．
【０２０９】
31B．6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−［4−（3−メトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（1．14g，2．34mmol）を水性THF中のHClで処理して、31Bの表題化合物（1．12g，収率100％）を得た；
C．I．m／z  478．1［M＋1］．
【０２１０】
31C．6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（1．12g，2．34mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用い、クロマトグラフィー精製後、2種類の化合物を得た。高い方のRf値の画分から実施例31の表題化合物を白色固体（422mg，収率36．7％）として得た；
C．I．m／z  492．1［M＋1］．
【０２１１】
実施例32
6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メトキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例31Cの反応から、低い方のRf値の画分により実施例32の表題化合物を白色固体（50mg，収率4．2％）として得た；
C．I．m／z  506．2［M＋1］．
【０２１２】
実施例33
6−［アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（43mg，0．087mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（18mg，収率42％）として得た；
C．I．m／z  493．1［M＋1］．
【０２１３】
実施例34
6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−イソプロポキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
34A．3−（6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−4−イル）−フェノール
6−ブロモ−4−（3−メトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（1．31g，3．81mmol）の、ジクロロメタン（CH2Cl2，30ml）中における溶液に、CH2Cl2中のBBr3溶液（1M，11．4ml，1．14mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温にまで高め、4時間撹拌した。それを水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して実施例34Aの表題化合物（640mg，収率41％）を得た
【０２１４】
34B．6−ブロモ−4−（3−イソプロポキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン
実施例34Aの表題化合物（460mg，1．39mmol）の、DMF（10ml）中における溶液に、炭酸セシウム（Cs2CO3，906mg，2．78mmol）、及びイソプロピルブロミド（0．458ml，4．88mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。さらに0．041mlの（ブロモメチル）シクロプロパン及び100mgのCs2CO3を添加した。反応混合物を60℃に1時間加熱した後、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製の実施例34Bの化合物（458mg，収率89％）を得た；
CI−MS：m／z  372．1，374．1［M＋1］．
【０２１５】
34C．6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［4−（3−イソプロポキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−イソプロポキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（238．4mg，0．640mmol）及び（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（156mg，0．705mmol）から34Cの表題化合物（80mg，収率24％）を得た。
【０２１６】
34D．6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−イソプロポキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［4−（3−イソプロポキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（75mg，0．14mmol）を水性THF中のHClで処理して、表題化合物（20mg，収率27％）を得た；
C．I．m／z  581．0［M＋1］．
【０２１７】
実施例35
6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例34Aに記載したものと同じ方法に従い、実施例31の表題化合物（100mg，0．203mmol）をCH2Cl2中のBBr3（1M，1．02ml，1．02mmol）で処理して、表題化合物（64mg，収率67％）を得た；
C．I．m／z  478．1［M＋1］．
【０２１８】
実施例36
4−（3−クロロ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
36A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−メトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（400mg，1．15mmol）及びジ−ピリジン−3−イル−メタノン（232mg，1．26mmol）から36Aの表題化合物（303mg，収率58％）を得た；
C．I．m／z  454．0，456．0［M＋1］．
【０２１９】
36B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル）−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール（300mg，0．66mmol）を水性THF中のHClで処理して、表題化合物（290mg，収率100％）を得た；
C．I．m／z  581．0［M＋1］．
【０２２０】
36C．4−（3−クロロ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル）−1H−キノリン−2−オン（78mg，0．178mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例36Cの表題化合物を白色固体（23mg，収率29％）として得た；
C．I．m／z  454．2［M＋1］．
【０２２１】
実施例37
4−（3−エトキシ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
37A．［4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（400mg，1．11mmol）及びジ−ピリジン−3−イル−メタノン（225mg，1．22mmol）から37Aの表題化合物（212mg，収率41．2％）を得た；
C．I．m／z  464．1［M＋1］．
【０２２２】
37B．4−（3−エトキシ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル）−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、［4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール（212mg，0．457mmol）を水性THF中のHClで処理して、表題化合物（91mg，収率44．3％）を得た；
C．I．m／z  450．1［M＋1］．
【０２２３】
37C．4−（3−エトキシ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−エトキシ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル）−1H−キノリン−2−オン（91mg，0．202mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例37Cの表題化合物を白色固体（12mg，収率13％）として得た；
C．I．m／z  464．1［M＋1］．
【０２２４】
実施例38
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イル−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
38A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イル−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−メトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（233mg，0．668mmol）及び（キノリン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（232mg，1．26mmol）から38Aの表題化合物（81mg，収率24％）を得た；
C．I．m／z  507．1［M＋1］．
【０２２５】
38B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イル−メチル］−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、38Aの化合物（81mg，0．16mmol）を水性THF中のHClで処理して、実施例38Bの表題化合物（56．4mg，収率71％）を得た；
C．I．m／z  493．0，495．0［M＋1］．
【０２２６】
38C．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イル−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イル−メチル］−1H−キノリン−2−オン（56．4mg，0．115mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例38Cの表題化合物を白色固体（31mg，収率53％）として得た；
C．I．m／z  507．2［M＋1］．
【０２２７】
実施例39
6−［アミノ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イル−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イル−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（26mg，0．0514mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（8．3mg，収率32％）として得た；
C．I．m／z  506．2［M＋1］．
【０２２８】
実施例40
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−イミダゾール−1−イル−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
40A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メタノン
6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（500mg，1．43mmol）の、THF（2ml）中における溶液に、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5M，0．63ml，1．58mmol）を−78℃で乾燥N2雰囲気下に滴加した。−78℃で30分間撹拌した後、THF（1ml）中における5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（440mg，2．15mmol）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで高め、15時間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で添加した。得られた不均一溶液からTHFを除去した。この水性混合物をクロロホルム（CHCl3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．2〜5：95：0．5）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例40Aの表題化合物（273．5mg，収率46％）を得た；
CI−MS：m／z  414．0［M＋1］．
【０２２９】
40B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−（5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル）−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fの場合と同じ方法に従い、［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メタノン（273mg，0．66mmol）を水性THF中のHClで処理して、実施例40Bの表題化合物を白色固体（145mg，収率53％）として得た；
C．I．m／z  413．0，415．0［M＋1］．
【０２３０】
40C．4−（3−クロロ−フェニル）−6−（5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−（5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル）−1−1H−キノリン−2−オン（56mg，0．14mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例40Cの表題化合物を白色固体（58mg，収率100％）として得た；
C．I．m／z  413．9［M＋1］．
【０２３１】
40D．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
4−（3−クロロ−フェニル）−6−（5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（58mg，0．154mmol）の、MeOH（1ml）中における懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウムを固体（NaBH4，7mg，0．185mmol）として0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、クロロホルムと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、灰白色固体（49mg，収率78．5％）として得た。
【０２３２】
40E．6−［クロロ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（49mg，0．12mmol）の、CH2Cl2（0．5ml）中における溶液に、塩化チオニルを滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮して、黄色固体を得た。これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０２３３】
40F．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−イミダゾール−1−イル−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例40Eで得た粗生成物をアセトニトリル（CH3CN，1ml）に溶解した。この溶液にイミダゾール（29mg，0．42mmol）及びK2CO3（58mg，0．42mmol）を添加した。混合物を15時間還流した後、クロロホルムと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．2）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物（17mg，2工程について収率30％）を得た；
CI−MS：m／z  398．0，400．0［M−C3H3N2（イミダゾール）］．
【０２３４】
実施例41
6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
41A．ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（273mg，0．784mmol）及び6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（247mg，1．01mmol）から41Aの表題化合物（248mg，収率62％）を得た；
C．I．m／z  507．1［M＋1］．
【０２３５】
41B．6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（147．2mg，0．287mmol）を水性THF中のHClで処理して、実施例41Bの表題化合物を黄色固体（40mg，収率28％）として得た。
【０２３６】
41C．6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（40mg，0．08mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（5．3mg，収率13％）として得た；
C．I．m／z  512．1［M＋1］．
【０２３７】
実施例42
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（20．95g，42．76mmol）の、トルエン（150ml）中における溶液に、塩化チオニル（31．19ml，427mmol）を乾燥N2雰囲気下で滴加した。反応混合物を85℃に15時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮した。生じた固体をTHF（10ml）に溶解し、この溶液に−78℃でアンモニアガス（NH3）を10分間吹き込んだ。反応混合物を周囲温度でN2雰囲気下にさらに1．5時間撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、CHCl3、次いでMeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．1〜7：93：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物（17．89g，収率88％）を得た；
C．I．m／z  473．8［M＋1］．
【０２３８】
実施例43
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
43A．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン
実施例42の表題化合物（11．89g，25．03mmol）の、酢酸（75ml）中における溶液に、p−アニスアルデヒド（6．09ml，50．06mmol）を滴加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した後、0℃に冷却した。10mlの水酸化アンモニウム、次いで酢酸エチルを添加した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（1：99：0．1〜5：95：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例43Aの表題化合物を白色固体（11．58g，収率78％）として得た；
CI−MS：m／z．594．1，596．1［M＋1］．
【０２３９】
43B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例43Aの表題化合物（10．78g，18．14mmol）の、THF（2．5ml）中における溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（2．42ml，24．96mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（2．59g，11．34mmol）、ヨウ化ナトリウム（0．85g，5．67mmol）及び40％NaOH水溶液（30ml）を添加した。反応混合物を65℃に4時間加熱した後、THFを除去した。粗生成物をCHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（1．5：98．5：0．1〜）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（8．49g，13．10mmol，収率72％）として得た；
CI−MS：m／z．648．1［M＋1］．
【０２４０】
実施例44及び45
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの（＋）及び（−）鏡像異性体
実施例43の表題化合物（1．322g）を、CHIRALCEL（商標）OD（ダイセル化学工業社製、日本国大阪）上での高速液体クロマトグラフィー（2．2cm×25cm，10μm；溶離剤：ヘキサン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン  80／10／10／0．1；25℃）によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件下で速く溶出する方の鏡像異性体A（実施例44）：（＋）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン0．595g、及び遅く移動する方の鏡像異性体B（実施例45）：（−）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン0．511gが得られた。両方の鏡像異性体とも＞99％の光学純度であった。
【０２４１】
実施例46
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
46A．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン
6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（1．08g，2．21mmol）の、トルエン（8．5ml）中における溶液に、塩化チオニル（1．61ml，22．06mmol）を乾燥N2雰囲気下で滴加した。反応混合物を85℃に15時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮した。生じた固体をTHF（10ml）に溶解し、この溶液に−78℃でTHF（2ml）中のp−メトキシベンジルアミン（1．44ml，11．03mmol）を添加した。反応混合物を−78℃で3時間、N2雰囲気下に撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例46Aの表題化合物（0．482g，収率52％）を得た；
C．I．m／z  596．1［M＋1］．
【０２４２】
46B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例43Bに記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（0．682g，1．14mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物（0．315g，0．485mmol，収率43％）を得た；
C．I．m／z  650．1［M＋1］．
【０２４３】
実施例47及び48
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの（＋）及び（−）鏡像異性体
実施例46の表題化合物4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（3．05g）を、CHIRALCEL（商標）OD（ダイセル化学工業社製、日本国大阪）上での高速液体クロマトグラフィー（2．2cm×25cm，10μm；溶離剤：ヘキサン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン  80／10／10／0．1；25℃）によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件下で速く溶出する方の鏡像異性体A（実施例47）：（＋）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン1．56g、及び遅く移動する方の鏡像異性体B（実施例48）：（−）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン1．07gが得られた。両方の鏡像異性体とも＞99％の光学純度であった。
【０２４４】
実施例49
（＋）6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
方法1．実施例45の転化
実施例45の表題化合物：4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの遅く移動する方の鏡像異性体（1．41g，1．74mmol）の、THF（200ml）中における溶液に、2N塩酸（20ml）を徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で1．5時間撹拌した後、0℃に冷却した。炭酸カリウム水溶液、次いで酢酸エチルを添加した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（1：99：0．1〜2：98：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（0．844g，1．59mmol，収率90％）として得た。これは6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの速く溶出する方の鏡像異性体である。光学純度＞99％；
C．I．m／z  530．1，532．1［M＋1］．
【０２４５】
方法2．実施例48の転化
実施例48の表題化合物（遅く移動する方の鏡像異性体）（−）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（1．07g，1．64mmol）の、ジクロロメタン（6．5ml）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（TFA，6．5ml）を0℃で徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で80分間撹拌した後、DCM（10ml）で希釈し、冷炭酸カリウム水溶液に注入した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（1．5：98．5：0．15）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（0．588g，1．11mmol，収率68％）として得た。これは6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの速く溶出する方の鏡像異性体である。光学純度＞99％；
C．I．m／z  530．1，532．1［M＋1］．
【０２４６】
実施例50
（−）6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
方法1．実施例44の転化
実施例49に実施例45の転化について記載したものと同じ方法で、実施例44の表題化合物：4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの速く溶出する方の鏡像異性体（1．98g，3．05mmol）から表題化合物を白色固体（1．51g，2．85mmol，収率93％）として得た。これは6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの遅く移動する方の鏡像異性体である。光学純度＞99％；
C．I．m／z  530．1，532．1［M＋1］．
【０２４７】
方法2．実施例47の転化
実施例49に実施例48の転化について記載したものと同じ方法で、実施例47の表題化合物（速く溶出する方の鏡像異性体）（＋）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（0．249g，0．384mmol）から表題化合物を白色固体（0．137g，0．252mmol，収率66％）として得た。これは6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの遅く移動する方の鏡像異性体である。光学純度＞98％；
C．I．m／z  530．1，532．1［M＋1］．
【０２４８】
実施例51
6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
51A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（0．200g，0．574mmol）及び（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（0．105g，0．522mmol）から、0．118g（収率48％）の［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノールを得た；
C．I．m／z  470．9［M＋1］．
【０２４９】
51B．6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン
実施例51Aの表題化合物（0．118g，0．251mmol）の、トルエン（5ml）中における溶液に、塩化チオニル（0．18ml，2．51mmol）を乾燥N2雰囲気下で滴加した。反応混合物を85℃に15時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮した。生じた固体をTHF（10ml）に溶解し、この溶液に−78℃でアンモニアガス（NH3）を10分間吹き込んだ。反応混合物を周囲温度でN2雰囲気下にさらに1．5時間撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して褐色固体を得た。これをシリカゲル上、CHCl3、次いでMeOH−CHCl3−NH4OH（5：95：0．1〜10：89：1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例51Bの表題化合物を白色固体（53mg，0．116mmol，収率46．4％）として得た；
C．I．m／z  456．3［M＋1］．
【０２５０】
51C．6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例51Bの表題化合物（26mg，0．057mmol）の、THF（2．5ml）中における溶液に、40％NaOH水溶液（0．1ml）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（6．5mg，0．074mmol）及びヨウ化メチル（0．0046ml，0．0743mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した後、THFを除去した。粗生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをMeOH−CHCl3−NH4OH（5：95：0．1）を移動相として用いる薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（14．4mg，0．031mmol，収率54％）として得た；
CI−MS：m／z  470．0［M＋1］．
【０２５１】
実施例52
6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例51Bの表題化合物（26mg，0．057mmol）の、THF（2．5ml）中における溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（0．0075ml，0．080mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（6．5mg，0．0286mmol）、ヨウ化ナトリウム（2．57mg，0．0171mmol）及び40％NaOH水溶液（0．57ml）を添加した。反応混合物を65℃に3時間加熱した後、THFを除去した。粗生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．1〜5：95：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（11mg，0．022mmol，収率38％）として得た；
CI−MS：m／z  510．3［M＋1］．
【０２５２】
実施例53
6−［アミノ−（ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例7の表題化合物6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（0．408g，0．77mmol）の、ピリジン（0．77ml）中における溶液に、クロロギ酸トリクロロエチル（0．159ml，1．15mmol）を0℃で添加した。反応混合物を徐々に室温にまで高め、一夜撹拌した。ピリジンを除去した後、生成物混合物をジクロロメタン及び水に装入した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（1：99：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、上記トリクロロエチルカルバメートを白色固体（0．451g，0．64mmol，収率83％）として得た；
CI−MS：m／z．705．8，708．0［M＋1］．
【０２５３】
上記トリクロロエチルカルバメート（34mg，0．048mmol）の、ギ酸（0．96ml）中における溶液に、亜鉛末（87mg）を添加した。反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。メタノール添加後、混合物をセライトで濾過し、次いで飽和炭酸カリウム溶液を添加した。濾液を蒸発させ、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（25mg，収率100％）として得た；
CI−MS：m／z．496．1［M＋1］．
【０２５４】
実施例54及び55
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの（＋）及び（−）鏡像異性体
実施例43の表題化合物（4．31g，6．64mmol）の、THF（30ml）中における溶液に、38mlの1N硫酸を添加した。混合物を0℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム（NaNO2，1．45g，20．99mmol）の、水（10ml）中における溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度で7時間撹拌した後、酢酸エチルを添加した。有機層を飽和炭酸カリウム、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例6の表題化合物4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンを白色固体（3．32g，収率94％）として得た；
CI−MS：m／z．530．9［M＋1］．
【０２５５】
（＋）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（3．002g）を、CHIRALCEL（商標）OD（ダイセル化学工業社製、日本国大阪）上での高速液体クロマトグラフィー（2．2cm×25cm，10μm；溶離剤：ヘキサン／エタノール／メタノール／  85／7．5／7．5；25℃）によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件下で速く溶出する方の鏡像異性体A（実施例54）：（−）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン1．14g、及び遅く移動する方の鏡像異性体B（実施例55）：（＋）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン0．7gが得られた。
両方の鏡像異性体とも＞98％の光学純度であった。
【０２５６】
実施例56
（＋）6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン・二塩酸塩
（＋）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（0．844g，1．59mmol）の、DCM（10ml）中における溶液に、エチルエーテル中のHCl溶液（1M，4．77ml，4．77mmol）を添加した。このスラリー液を2時間撹拌した。濾過後、実施例56の表題化合物を白色固体（0．78g，1．29mmol，収率81．4％）として得た。
【０２５７】
実施例57
（−）6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン・二塩酸塩
実施例56に記載したものと同じ方法で、（−）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（0．252g，0．474mmol）から上記の二塩酸塩を白色固体（0．167g，0．28mmol，収率58％）として得た。