(57)【要約】【課題】メシル酸ナファモスタットの結晶多形を提供することを課題とする。【解決手段】粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±０．１度）において、１７．０、１８．４、１９．３、１９．９、２０．９、２４．３及び２６．３度に強い回折ピークを示すメシル酸ナファモスタットの結晶多形は、極めて安定な結晶であり、長期保存においても品質が変化すること無く、医薬品としての品質を高純度に維持することが出来、また、分解産物による副作用の懸念も回避することが出来る。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±０．１度）において、１７．０、１８．４、１９．３、１９．９、２０．９、２４．３及び２６．３度に強い回折ピークを示すメシル酸ナファモスタットの結晶多形。
【請求項２】
メシル酸ナファモスタットの水溶液を、アセトン中２５〜４５℃で晶析することを特徴とする、請求項１の結晶多形の製造方法。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ±０．１度）において、９．０、１３．０、１６．３、１７．１、１８．１、１９．３、１９．８、２０．２、２１．４、２２．４、２３．４及び２３．７に強い回折ピーク又は特徴的なピークを示すメシル酸ナファモスタットをアルコール中、懸濁状態で相転換することを特徴とする、請求項１の結晶多形の製造方法。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ±０．１度）において、１６．６、１７．０、１８．４、１９．３、１９．８、２０．２、２２．６、２３．４、２４．２及び２５．８度に強い回折ピーク又は特徴的なピークを示すメシル酸ナファモスタットをアルコール中、懸濁状態で相転換させることを特徴とする、請求項１の結晶多形の製造方法。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折図形で全く回折ピークを示さない、非晶質のメシル酸ナファモスタットをアルコール中、懸濁状態で相転換させることを特徴とする、請求項１の結晶多形の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品として有用なメシル酸ナファモスタットの結晶多形に関するものである。さらに詳細には、本発明は蛋白分解酵素阻害作用を有し、血液凝固・線溶系、カリクレイン−キニン系、及びトリプシン、膵カリクレイン等に対する阻害作用を有し、急性膵炎、汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止等に対する有用性を持ち、極めて安定で長期保存においても品質が変化すること無く医薬品としての品質を高純度に維持することが出来るメシル酸ナファモスタットの結晶多形に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
メシル酸ナファモスタットの製造方法は、特許文献１において記載されているが、その精製方法についての詳細な検討はなされていない。メシル酸ナファモスタットの精製方法に関しては、非特許文献１に、水から再結晶し、融点２６０℃（分解）の無色の粉末が得られたことが記載されている。しかしながら、メシル酸ナファモスタットの結晶多形に関して記載された文献は皆無であり、メシル酸ナファモスタットの結晶多形については、これまで全く知られていなかった。
【０００３】
【特許文献１】
特公昭６１−１０６３号公報
【非特許文献１】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３（４），１４７０−１４７１（１９８５）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、メシル酸ナファモスタットに関し研究した結果、メシル酸ナファモスタットには数種の結晶形が存在し、製造方法や製造条件によって、得られる結晶形が異なることを見出した。
例えば、メシル酸ナファモスタットを水に溶解した後、冷却、晶析するという再結晶方法では、晶析条件によって２種類の固体（Ｉ型，ＩＩ型）が生じ、特に半アモルファス状のＩＩ型結晶が水溶液から分離しやすく、通常の方法では分離した固体のろ過が困難であり、また一定の品質のものが得られ難い。
他の晶析方法として、メシル酸ナファモスタットを水性溶媒に溶解した後、アセトン等の溶媒を加えて晶析する事も出来るが、この場合も晶析条件によって２種類の固体（Ｉ型，ＩＩＩ型）を生じ、混合物として析出する場合も考えられる。
【０００５】
通常、結晶多形が存在する化合物は、結晶形によって種々の性質が異なるため、同一化合物であっても全く異なった安定性を示すことがある。特に医薬品においては、原薬、製剤を問わず高純度で一定の品質が要求され、化合物として均一で安定性が高い結晶形のものを安定して製造し、提供することが必要である。医薬品として要求される均一で安定な品質を確保するためには単一の結晶性の化合物を常に一定して提供することが絶対に必要である。
【０００６】
現在製剤として使われている凍結乾燥によって得られたＸ線回折角を持たない非晶質のメシル酸ナファモスタットは、安定性が低く長期保存によって含量低下を引き起こす。その結果、メシル酸ナファモスタットの副作用の１つである高カリウム血症の原因物質としての可能性が指摘されているｐ−グアニジノ安息香酸や６−アミジノ−２−ナフトール等の分解物を生成してしまうという問題点を抱えている。製剤、原薬を問わず、長期保存において全く含量低下を起こさず、好ましからざる不純物を生成しない安定した結晶形の医薬品が望ましい。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、急性膵炎、汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止等に有用なメシル酸ナファモスタットの結晶多形に関して、鋭意検討した結果、メシル酸ナファモスタットには数種の多形が存在し、それらの中である種の結晶が長期安定性試験において優れた安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±０．１度）において、１７．０、１８．４、１９．３、１９．９、２０．９、２４．３及び２６．３度に強い回折ピークを示すメシル酸ナファモスタットの結晶多形である。
更に本発明は、メシル酸ナファモスタットの水溶液を、アセトン中２５〜４５℃で晶析することを特徴とする、上記結晶多形の製造方法である。
更に本発明は、粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ±０．１度）において、９．０、１３．０、１６．３、１７．１、１８．１、１９．３、１９．８、２０．２、２１．４、２２．４、２３．４及び２３．７に強い回折ピーク又は特徴的なピークを示すメシル酸ナファモスタットをアルコール中、懸濁状態で相転換することを特徴とする、上記結晶多形の製造方法である。
更に本発明は、粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ±０．１度）において、１６．６、１７．０、１８．４、１９．３、１９．８、２０．２、２２．６、２３．４、２４．２及び２５．８度に強い回折ピーク又は特徴的なピークを示すメシル酸ナファモスタットをアルコール中、懸濁状態で相転換させることを特徴とする、上記結晶多形の製造方法である。
更に本発明は、粉末Ｘ線回折図形で全く回折ピークを示さない、非晶質のメシル酸ナファモスタットをアルコール中、懸濁状態で相転換させることを特徴とする、上記結晶多形の製造方法である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
メシル酸ナファモスタットは、下記構造式
【００１０】
【化１】
2004231598.tif 000002
【００１１】
で表される６’−アミジノ−２’−ナフチル  ４−グアニジノベンゾエート・２メタンスルホン酸塩の一般名であり、急性膵炎、汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止等に対して用いられている医薬品である。
本発明で提供される新規なメシル酸ナファモスタットの結晶多形は、粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±０．１度）において、１７．０、１８．４、１９．３、１９．９、２０．９、２４．３及び２６．３度に強い回折ピークを示す結晶多形（Ｉ型結晶）である。本発明の結晶多形（Ｉ型結晶）の粉末Ｘ線回折図形は、図１に示すとおりである。この粉末Ｘ線回折データは（株）理学電気製ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ−Ｋα線を用いて測定したものである。
【００１２】
本発明で提供される新規なメシル酸ナファモスタットの結晶多形は、極めて安定な結晶であり、長期保存においても品質が変化すること無く、医薬品としての品質を高純度に維持することが出来、また、分解産物による副作用の懸念も回避することが出来る。より具体的には、本発明のメシル酸ナファモスタットの結晶多形は、６ヶ月間の加速安定性試験（４０℃，湿度７５％）において、凍結乾燥したメシル酸ナファモスタット製剤が１％近い含量低下を起こすのに対し、全く分解を起こさず、きわめて安定である。
さらに、メシル酸ナファモスタットの結晶多形粉末を製剤化することにより、現在行われている、低温、長時間にわたる非効率的な凍結乾燥を用いる必要が無く、製剤化が容易であるという利点を有している。また、流動性のよい結晶性の粉末のため、取り扱いやすく製剤化に非常に適している。
【００１３】
本発明の結晶多形は以下のようにして製造することが出来る。
メシル酸ナファモスタットの水溶液を、アセトン中２５〜４５℃で晶析することによって、本発明の結晶多形を得ることが出来る。
また、アセトン中で晶析する際の温度条件を変えることによって異なる結晶多形を得ることができる。すなわち、メシル酸ナファモスタットの水溶液を、アセトン中２０℃以下で晶析すると粉末Ｘ線回折で回折角（２θ±０．１度）において、９．０、１３．０、１６．３、１７．１、１８．１、１９．３、１９．８、２０．２、２１．４、２２．４、２３．４及び２３．７度に強い回折ピーク又は特徴的なピークを示すメシル酸ナファモスタットのＩＩＩ型結晶が得られる。このＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折図形は図３に示したとおりである。この粉末Ｘ線回折データは（株）理学電気製ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ−Ｋα線を用いて測定したものである。
このＩＩＩ型結晶をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール、好ましくはイソプロピルアルコール中で懸濁することにより、本発明の結晶多形に相転換させて本発明の結晶多形を得ることも出来る。
【００１４】
メシル酸ナファモスタットを水から精製して、粉末Ｘ線回折で回折角（２θ±０．１度）において、１６．６、１７．０、１８．４、１９．３、１９．８、２０．２、２２．６、２３．４、２４．２及び２５．８度に強い回折ピーク又は特徴的なピークを示す半アモルファス状のＩＩ型結晶を得ることができる。このＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折図形は図２に示したとおりである。この粉末Ｘ線回折データは（株）理学電気製ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ−Ｋα線を用いて測定したものである。
このＩＩ型結晶を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール、好ましくはイソプロピルアルコール中で懸濁することにより本発明の結晶多形に相転移させて本発明の結晶多形を得ることが出来る。
更には粉末Ｘ線回折で回折角を示さない非晶質のメシル酸ナファモスタットをメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール、好ましくはエタノール中で懸濁することにより本発明の結晶多形に相転換させて本発明の結晶多形を得ることも出来る。非晶質のメシル酸ナファモスタットは、メシル酸ナファモスタットの水溶液を凍結乾燥して得ることができる。
【００１５】
【実施例】
以下に、本発明を、参考例、実施例及び試験例により更に詳細に説明するが、本発明は、これらの参考例、実施例及び試験例によって何ら限定されるものではない。
【００１６】
参考例１
メシル酸ナファモスタット１０ｇに精製水１５ｍｌを加え約７０℃で加温溶解した後、撹拌下に冷却して半結晶状アモルファス固体を得た。減圧下に乾燥してメシル酸ナファモスタットのＩＩ型結晶５．８ｇを得た。この結晶から、図２に示す粉末Ｘ線回折図形が得られた。
参考例２
メシル酸ナファモスタット１０ｇに精製水３０ｍｌを加え５０〜６０℃で加温溶解した後、２０℃以下でアセトン３００ｍｌを加え撹拌下に晶析した。析出した結晶をろ過後、減圧乾燥してメシル酸ナファモスタットのＩＩＩ型結晶７．４ｇを得た。この結晶から、図３に示す粉末Ｘ線回折図形が得られた。
【００１７】
実施例１
参考例１の方法によって得られたメシル酸ナファモスタットのＩＩ型結晶５ｇにイソプロピルアルコール２００ｍｌを加え、２時間撹拌懸濁した。生成した結晶をろ過後４５℃で減圧下に乾燥し目的のＩ型結晶４．８ｇを得た。この結晶から、図１に示す粉末Ｘ線回折図形が得られた。
実施例２
メシル酸ナファモスタット１０ｇに精製水３０ｍｌを加え加温溶解した後、２５〜４５℃でアセトン３００ｇを加え、撹拌下に晶析した。析出した結晶をろ過後、減圧乾燥して目的のＩ型結晶８．１ｇを得た。この結晶から、図１に示すのと同じ粉末Ｘ線回折図形が得られた。
【００１８】
実施例３
参考例２の方法によって得られたメシル酸ナファモスタットのＩＩＩ型結晶５ｇにイソプロピルアルコール２００ｍｌを加え、撹拌懸濁した。生成した結晶をろ過後４５℃で減圧下に乾燥し目的のＩ型結晶４．７ｇを得た。この結晶から、図１に示すのと同じ粉末Ｘ線回折図形が得られた。
実施例４
メシル酸ナファモスタットの水溶液を凍結乾燥して得られた固体５ｇに無水エタノール１００ｍｌを加え、室温で懸濁した後ろ過し、得られた結晶を４５℃で減圧下に乾燥して目的のＩ型結晶４．８ｇを得た。この結晶から、図１に示すのと同じ粉末Ｘ線回折図形が得られた。
【００１９】
試験例１
実施例１及び４で得られた本発明の結晶多形（Ｉ型）について、温度４０℃、湿度７５％における６ヶ月間の加速安定性試験を実施した。尚、同時に比較対照として、凍結乾燥して得られた非晶質の凍結乾燥品の安定性試験を実施した。
メシル酸ナファモスタットの経時的な含量の推移を表１に、副生した分解生成物の生成量の推移を表２に示す。表１及び２では、結晶多形をＨＰＬＣに付して得られたチャートから、メシル酸ナファモスタット、６−アミジノ−２−ナフトール及びｐ−グアニジノ安息香酸の各成分の含量をピーク面績の百分率（％）で表した。
【００２０】
【表１】
2004231598.tif 000003
【００２１】
【表２】
2004231598.tif 000004
【００２２】
表１及び２から明らかなとおり、本発明の結晶多形（Ｉ型）の温度４０℃、湿度７５％における６ヶ月間の加速安定性試験において、比較対照として実施した凍結乾燥品は、メシル酸ナファモスタットの分解産物である６−アミジノ−２−ナフトール及びｐ−グアニノ安息香酸の生成量が経時的に増大し、６ヶ月後のメシル酸ナファモスタット含量は初期値と比べ約１％近くも低下していた。
これに対し、本発明の結晶多形（Ｉ型）は全く含量低下を起こさず、分解産物の６−アミジノ−２−ナフトール及びｐ−グアニジノ安息香酸の生成も全く認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明のメシル酸ナファモスタットの結晶多形（Ｉ型）の粉末Ｘ線回データを示す。このデータは（株）理学電気製ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ−Ｋα線を用いて測定したものである。縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図２】図２は、メシル酸ナファモスタットの結晶多形（ＩＩ型）の粉末Ｘ線回折データを示す。このデータは（株）理学電気製ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ−Ｋα線を用いて測定したものである。縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図３】図３は、メシル酸ナファモスタットの結晶多形（ＩＩＩ型）の粉末Ｘ線回折データを示す。このデータは（株）理学電気製ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ−Ｋα線を用いて測定したものである。縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図１】
2004231598.tif 000005
【図２】
2004231598.tif 000006
【図３】
2004231598.tif 000007