(57)【要約】【課題】フラン−３−カルボン酸類の２位を効率よくリチオ化することにより、２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類を効率よく工業的に有利に製造し得る方法を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）で示されるフラン−３−カルボン酸類を、一般式（ＩＩ）で示される３級ジアミン類の存在下に、一般式（ＩＩＩ）で示されるリチウム化合物と反応させ、次いで、ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）で示される２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類の製造方法。【化１】2004115456.tif 000014（式中の各記号は明細書中で定義したとおりである。）【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004115456.tif 000007
（式中、Ｒ１　およびＲ２　はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表す。）
で示されるフラン−３−カルボン酸類を、一般式（ＩＩ）
【化２】
2004115456.tif 000008
（式中、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　およびＲ６　はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表すか、それらの２つが一緒になって式−（ＣＲ９　Ｒ１０）ｂ−Ｙｄ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｃ−［式中、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、Ｙは酸素原子または−ＮＲ１３を表し、Ｒ１３はアルキル基またはシクロアルキル基を表し、ｂおよびｃはそれぞれ１〜４の整数を表し、その和が２〜７であり、ｄは０または１を表す。］で示される結合を表し、かつ他の２つがそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表すか、一緒になって式−（ＣＲ９　Ｒ１０）ｂ−Ｙｄ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｃ−［式中、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ、ｂ、ｃおよびｄは前記定義のとおりである。］で示される結合を表し、Ｒ７　およびＲ８　はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、ａは２〜１０の整数を表す。）
で示される３級ジアミン類の存在下に、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2004115456.tif 000009
（式中、Ｒ１４はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。）
で示されるリチウム化合物と反応させ、次いで、ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化４】
2004115456.tif 000010
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１　およびＲ２　は前記定義のとおりである。）
で示される２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類の製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化５】
2004115456.tif 000011
（式中、Ｒ１　およびＲ２　はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表す。）
で示されるフラン−３−カルボン酸類を、一般式（ＩＩ）
【化６】
2004115456.tif 000012
（式中、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　およびＲ６　はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表すか、それらの２つが一緒になって式−（ＣＲ９　Ｒ１０）ｂ−Ｙｄ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｃ−［式中、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、Ｙは酸素原子または−ＮＲ１３を表し、Ｒ１３はアルキル基またはシクロアルキル基を表し、ｂおよびｃはそれぞれ１〜４の整数を表し、その和が２〜７であり、ｄは０または１を表す。］で示される結合を表し、かつ他の２つがそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表すか、一緒になって式−（ＣＲ９　Ｒ１０）ｂ−Ｙｄ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｃ−［式中、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ、ｂ、ｃおよびｄは前記定義のとおりである。］で示される結合を表し、Ｒ７　およびＲ８　はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、ａは２〜１０の整数を表す。）
で示される３級ジアミン類の存在下に、一般式（ＩＩＩ）
【化７】
2004115456.tif 000013
（式中、Ｒ１４はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。）
で示されるリチウム化合物と反応させることを特徴とする上記一般式（Ｉ）で示されるフラン−３−カルボン酸類の２位リチオ化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フラン−３−カルボン酸類の２位リチオ化を含む２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類の製造方法に関する。本発明により得られる２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類は、医薬の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
フラン−３−カルボン酸類の２位リチオ化方法としては、フラン−３−カルボン酸類をリチウムジイソプロピルアミドと反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸の製造方法として、２−トリメチルシリルフラン−３−カルボン酸をエステル化し、次いで２位のトリメチルシリル基をハロゲン化した後、加水分解する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
【特許文献１】
特開平９−２９５９３９号公報（第５３頁）
【非特許文献１】
ジェイ・シー・エス　パーキンＩ（Ｊ．Ｃ．Ｓ．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ）、１９８１年、第１１２５頁
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記のフラン−３−カルボン酸類の２位リチオ化方法では、２位リチオ化の転化率は約８５〜９０％程度であり、２位リチオ化後にハロゲン化剤を反応させた場合、その生成物には２位がハロゲン化されていないものが多量に混入する。したがって、かかる方法では、高純度の２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類を得る場合には、精製操作が煩雑となり、収率の低下の原因になる。
【０００６】
上記の２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸の製造方法は、原料である２−トリメチルシリルフラン−３−カルボン酸の調製が容易ではなく、工業的に有利な方法ではない。
【０００７】
本発明の目的は、フラン−３−カルボン酸類の２位を効率よくリチオ化し得る方法を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、２位がリチオ化されたフラン−３−カルボン酸類を用いて効率よく工業的に有利に２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類を製造し得る方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化８】
2004115456.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ１　およびＲ２　はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表す。）
で示されるフラン−３−カルボン酸類［以下、これをフラン−３−カルボン酸類（Ｉ）と称する］を、一般式（ＩＩ）
【００１２】
【化９】
2004115456.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　およびＲ６　はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表すか、それらの２つが一緒になって式−（ＣＲ９　Ｒ１０）ｂ−Ｙｄ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｃ−［式中、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、Ｙは酸素原子または−ＮＲ１３を表し、Ｒ１３はアルキル基またはシクロアルキル基を表し、ｂおよびｃはそれぞれ１〜４の整数を表し、その和が２〜７であり、ｄは０または１を表す。］で示される結合を表し、かつ他の２つがそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表すか、一緒になって式−（ＣＲ９　Ｒ１０）ｂ−Ｙｄ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｃ−［式中、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ、ｂ、ｃおよびｄは前記定義のとおりである。］で示される結合を表し、Ｒ７　およびＲ８　はそれぞれアルキル基またはシクロアルキル基を表し、ａは２〜１０の整数を表す。）
で示される３級ジアミン類［以下、これを３級ジアミン類（ＩＩ）と称する］の存在下に、一般式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化１０】
2004115456.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ１４はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。）
で示されるリチウム化合物［以下、これをリチウム化合物（ＩＩＩ）と称する］と反応させ（リチオ化工程）、次いで、ハロゲン化剤と反応させる（ハロゲン化工程）ことを特徴とする一般式（ＩＶ）
【００１６】
【化１１】
2004115456.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１　およびＲ２　は前記定義のとおりである。）
で示される２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類［以下、これを２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類（ＩＶ）と称する］の製造方法である。
【００１８】
また、本発明は、フラン−３−カルボン酸類（Ｉ）を３級ジアミン類（ＩＩ）の存在下にリチウム化合物（ＩＩＩ）と反応させることを特徴とするフラン−３−カルボン酸類（Ｉ）の２位リチオ化方法である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ１　およびＲ２　が表すアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２０】
Ｒ１　およびＲ２　が表すシクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ１　およびＲ２　が表すアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　、Ｒ６　、Ｒ７　、Ｒ８　、Ｒ９　、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が表すアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などが挙げられ、シクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【００２３】
Ｒ１４が表すアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ５　およびＲ６　の中の２つが一緒になって表す式−（ＣＲ９Ｒ１０）ｂ−Ｙｄ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｃ−で示される結合としては、例えば、−ＣＨ２　ＣＨ２　−、−（ＣＨ２　）３　−、−（ＣＨ２　）４　−、−（ＣＨ２）５　−、−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−ＣＨ２　ＣＨ２　−、−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｎ（ＣＨ３　）−ＣＨ２　ＣＨ２　−などが挙げられる。
【００２５】
まず、フラン−３−カルボン酸類（Ｉ）のリチオ化工程について説明する。
【００２６】
リチオ化反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、ベンゼンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテルなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、フラン−３−カルボン酸類（Ｉ）に対して０．５〜１０００倍重量の範囲であるのが好ましい。
【００２７】
リチウム化合物（ＩＩＩ）の使用量は、フラン−３−カルボン酸類（Ｉ）に対して０．５〜５倍モルの範囲であるのが好ましく、１〜２倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２８】
３級ジアミン類（ＩＩ）の使用量は、リチウム化合物（ＩＩＩ）に対して０．５〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．８〜２倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２９】
リチオ化反応温度は、−１００〜０℃の範囲であるのが好ましく、−８０〜−２０℃の範囲であるのがより好ましい。
【００３０】
リチオ化反応は、例えば、フラン−３−カルボン酸類（Ｉ）および３級ジアミン類（ＩＩ）を必要に応じて溶媒に溶解または懸濁させた状態で、攪拌下に、リチウム化合物（ＩＩＩ）の溶液を所定温度で滴下するか、リチウム化合物（ＩＩＩ）および３級ジアミン類（ＩＩ）を必要に応じて溶媒に溶解または懸濁させた状態で、攪拌下に、フラン−３−カルボン酸類（Ｉ）を必要に応じて溶媒に溶解させた状態で滴下して行うのが好ましい。
【００３１】
かかるリチオ化反応により、一般式（Ｖ）
【００３２】
【化１２】
2004115456.tif 000006
【００３３】
（式中、Ｒ１　およびＲ２　は前記定義のとおりである。）
で示される２−リチオフラン−３−カルボン酸リチウム塩類が得られるものと推定される。
【００３４】
このようにして得られた２−リチオフラン−３−カルボン酸リチウム塩類は、反応混合物より単離せずに、次のハロゲン化剤との反応に付すのが好適である。
【００３５】
次に、ハロゲン化工程について説明する。
【００３６】
ハロゲン化剤としては、ヘキサクロロエタン、Ｎ−クロロコハク酸イミド、トリクロロイソシアヌル酸、塩化チオニル、塩素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントイン、臭化チオニル、臭素、ヨウ素、フッ素などが使用される。ハロゲン化剤の使用量は、フラン−３−カルボン酸類（Ｉ）に対して、０．５〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．５〜３倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００３７】
ハロゲン化反応温度は、−１００〜５０℃の範囲であるのが好ましく、−８０〜２０℃の範囲であるのがより好ましい。
【００３８】
ハロゲン化剤は、その様態に応じてそのまままたは有機溶媒に希釈して溶液として用いられる。使用し得る有機溶媒としては、リチオ化工程で使用される溶媒に限られる。
【００３９】
このようにして得られた２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類（ＩＶ）は、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物に水を添加し、分液漏斗を用いて有機層と水層に分離し、水層を塩酸、硫酸などにより酸性化した後、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエンなどの溶媒で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物を、必要に応じて再結晶、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどで精製する。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例により何ら制限されるものではない。
【００４１】
実施例１
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、フラン−３−カルボン酸１．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１．３９５ｇ（１２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、系内を窒素置換後、−６０℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１３．７５ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を、内温が−５０℃以下に保たれるようにして滴下した。得られた反応液に、ヘキサクロロエタン２．６０ｇ（１１ｍｍｏｌ）をヘキサン１０ｍｌに溶解して得られた溶液を、内温が−５０℃以下に保たれるようにして滴下した。反応液をさらに−５０℃で１時間攪拌した後、２−プロパノール１ｍｌを添加して、残存しているｎ−ブチルリチウムを分解した。反応液を室温まで昇温した後、該反応液に１Ｎ塩酸１０ｍｌを内温が３０℃以下に保たれるようにして滴下した。有機層と水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、淡黄色の固体を得た。この固体をトルエン１０ｍｌにより再結晶することにより、下記の物性を有する２−クロロフラン−３−カルボン酸１．２５５ｇ（８．５７ｍｍｏｌ、単離収率８５．７％）を得た。この固体を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、２−クロロフラン−３−カルボン酸とフラン−３−カルボン酸の混合物であった（前者／後者＝９８．８／１．２）。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
【００４３】
比較例１
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、ジイソプロピルアミン２．２３ｇ（２２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、系内を窒素置換後、−２０℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１３．７５ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を、内温が−１０℃以下に保たれるようにして滴下し、リチウムジイソプロピルアミドを調製した。
【００４４】
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、フラン−３−カルボン酸１．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、系内を窒素置換後−７８℃に冷却した。この溶液に、先に調製したリチウムジイソプロピルアミドを内温が−７０℃以下に保たれるようにして滴下し、滴下終了後、−７０℃でさらに３０分間攪拌した。得られた反応液に、ヘキサクロロエタン２．６０ｇ（１１ｍｍｏｌ）をヘキサン１０ｍｌに溶解して得られた溶液を、内温が−７０℃以下に保たれるようにして滴下した。反応液をさらに−７８℃で１時間攪拌した後、２−プロパノール１ｍｌを添加して、残存しているリチウムジイソプロピルアミドを分解した。反応液を室温まで昇温した後、該反応液に１Ｎ塩酸１０ｍｌを内温が３０℃以下に保たれるようにして滴下した。有機層と水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、淡黄色の固体を得た。この固体を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、２−クロロフラン−３−カルボン酸とフラン−３−カルボン酸の混合物であった（前者／後者＝８７．９／１２．１）。
【００４５】
実施例２
実施例１において、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１．３９５ｇ（１２ｍｍｏｌ）の代りに［２．２．２］ジアザビシクロオクタン１．３４５ｇ（１２ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして反応および操作を行った。得られた結晶をＨＰＬＣにより分析した結果、２−クロロフラン−３−カルボン酸とフラン−３−カルボン酸の混合物であった（前者／後者＝９８．９／１．１）。
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、フラン−３−カルボン酸類（Ｉ）の２位を効率よくリチオ化することができ、効率よく工業的に有利に２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類（ＩＶ）を製造することができる。