(57)【要約】【課題】本発明は、経済的な方法を用いて、ハロアリール置換ピリジン誘導体を高収率、高純度で得ることができる製造方法の提供を目的とする。【解決手段】ハロアリール置換ピリジン誘導体の製造において、反応溶媒に不溶な金属パラジウムとホスフィン配位子から形成されるパラジウム触媒を使用することで、反応溶媒からパラジウム触媒の分離・回収が容易で、かつ目的とするハロアリール置換ピリジン誘導体を高純度・高収率で得ることができる。2004182713.tif 000014【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるハロゲン置換ピリジン化合物を溶媒中、塩基及び金属パラジウムとホスフィン配位子から形成されるパラジウム触媒の共存下に、一般式（ＩＩ）で表されるハロゲン置換アリールホウ素酸化合物及び／又は一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン置換アリールホウ素酸無水物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）で表わされるハロアリール置換ピリジン誘導体の製造方法。
【化１】
2004182713.tif 000008
【化２】
2004182713.tif 000009
【化３】
2004182713.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアリール基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数２〜７のアシル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいベンゾイル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいフェノキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアミド基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアリール基を有するスルホニル基、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアリール基を有するスルホン酸エステル基或いは炭素数１〜６のフルオロアルキル基を示す。また、Ｒ１はＸ２であってもよい。Ｘ１は塩素、臭素又はヨウ素原子を示し、Ｘ２はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示し、ｎは１〜５を示す。Ｙは水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいフェノキシ基、シクロヘキシルオキシ基を示す。）
【化４】
2004182713.tif 000011
（式中、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上記と同義である。）
【請求項２】
金属パラジウム触媒が粉末状パラジウム又は０．５〜２０重量％のパラジウム含量を有するそれぞれ活性炭担持パラジウム、酸化アルミニウム担持パラジウム、炭酸バリウム担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム若しくは炭酸カルシウム担持パラジウムである請求項１記載のハロアリール置換ピリジン化合物の製造方法。
【請求項３】
金属パラジウム触媒にホスフィン配位子を添加することを特徴とする請求項１又は２記載のハロアリール置換ピリジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
ホスフィン配位子が一般式（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）で表されるリン化合物から選ばれる少なくとも一種の化合物である請求項１〜３のいずれか記載のハロアリール置換ピリジン誘導体の製造方法。
【化５】
2004182713.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一でもよいし、異なってもよいアルキル基又はアリール基を示す。）
【化６】
2004182713.tif 000013
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一でもよいし、異なってもよいアルキル基又はアリール基を示し、ｍは１〜６を示す。）
【請求項５】
塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アリカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドからなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物である請求項１〜４のいずれか記載のハロアリール置換ピリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ハロアリール置換ピリジン誘導体の製造法に関する。詳しくは、ハロゲン置換ピリジン化合物を溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の共存下に、ハロゲン置換アリールホウ素酸化合物と反応させてハロアリール置換ピリジン誘導体を製造する方法に関する。このハロアリール置換ピリジン誘導体は、医薬品、農薬、染料、液晶等の各種化学品の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
アリール置換ピリジン誘導体の製造法としては、パラジウムホスフィン錯体の存在下、ハロゲン置換ピリジン化合物とアリールホウ素酸化合物とを反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献１〜３参照）。また、アリールホウ素酸とクロロ又はブロモピリジン誘導体を、パラジウムホスフィン錯体及び塩基の存在下で作用させる方法も知られている（例えば、非特許文献４〜７参照）。
しかしながら、上記パラジウム触媒は、入手が困難で高価な触媒である。しかも該パラジウム触媒は、反応溶剤に溶解する性質を有しているために反応が均一系にて行われることになる。その結果、反応終了後、高価なパラジウム触媒を回収するために煩雑な操作が必要となり、実際には工業的な実施が困難な方法である。
一方、触媒と生成物の分離の問題を改善した方法として、アリールピリジン誘導体の合成において、アリールホウ素酸とハロピリジンをジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウムとポリスチレンメチルジフェニルホスフィンから調製されるポリマー担持パラジウム触媒及び塩基の存在下で作用させる方法が知られている（例えば、特許文献１及び非特許文献８参照）。しかしながら、このポリスチレン担持パラジウム触媒の調製では、高価なパラジウム錯体を使用しており、必ずしも経済的な方法ではない。
また、パラジウム炭素を触媒として使用し、相間移動触媒の共存下、ハロゲン置換ベンゼン化合物とアリールホウ素酸化合物とを反応させて、アリール置換ベンゼン化合物を製造する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。この方法で使用されるパラジウム炭素は、溶媒不溶性のパラジウム触媒であるため、反応が不均一系にて行われることになり、その結果、反応終了後の触媒回収が容易になる。しかしながら、この方法では、反応系内に相間移動触媒を共存させなければならないという欠点がある。
また、類似の方法として、ハロゲン置換ピリジン化合物とアリールホウ素酸化合物とを反応させてアリールピリジン誘導体を製造する方法が記載されている（例えば、非特許文献９参照、特許文献２参照）。しかしながら、この方法では、ハロアリール置換ピリジン誘導体の製造に関する展開に至っていない。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００１−８１０７４号公報
【特許文献２】
特開２０００−３３６０４５号公報
【特許文献３】
特開２００２−２４９４８３号公報
【非特許文献１】
宮浦、外１名、「ケミカル・レビュー」、第９５巻（１９９５年）、ｐ．２４５７
【非特許文献２】
Ｓｔａｎｆｏｒｃｈ，Ｓ．Ｐ．、「テトラヘドロン」、第５４巻（１９９８年）、ｐ．２６３
【非特許文献３】
Ｈａｓｓａｎ，Ｊ．、外４名、「ケミカル・レビュー」、第１０２巻（２００２年）、ｐ．１３５９
【非特許文献４】
Ａｌｉ，Ｎ．Ｍ．、外４名、「テトラヘドロン」、第４８巻（１９９２年）、ｐ．８１１７
【非特許文献５】
Ｌｏｈｓｅ，Ｏ．、外２名、「シンレット」、１９９９年、ｐ．４５
【非特許文献６】
Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ，Ｍ．、外４名、「ケミカル・コミュニケーション」、２００１年、ｐ．３２５
【非特許文献７】
Ｌｉｕ，Ｓ−Ｙ．、外２名、「ケミカル・コミュニケーション」、２００１年、ｐ．２４０９
【非特許文献８】
Ｆｅｎｇｅｒ，Ｉ．、外１名、「テトラヘドロン・レター」、第３９巻（１９９８年）、ｐ．４２８７
【非特許文献９】
Ｍａｒｃｋ，Ｇ．、外２名、「テトラヘドロン・レター」、第３５巻（１９９４年）、ｐ．３２７７
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように、ハロアリール置換ピリジン誘導体の製造方法として、工業的に満足すべきものはこれまで見出されていない。
本発明は、経済的な方法を用いて、ハロアリール置換ピリジン誘導体を高収率、高純度で得ることができる方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる事情に鑑み鋭意検討した結果、ハロゲン置換ピリジン誘導体を溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の共存下に、ハロゲン置換アリールホウ素酸化合物と反応させて目的のハロアリール置換ピリジン誘導体が高収率で得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明の方法で用いられるパラジウム触媒は、溶媒不溶性のパラジウム触媒であるため、反応が不均一系にて行われることになり、その結果、反応終了後の触媒回収が容易になるという利点がある。しかも、かかるパラジウム触媒は、入手容易で安価な触媒である。更に本発明の方法では、目的とするハロアリール置換ピリジン誘導体を高収率で製造することができる。
【０００７】
即ち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）で表されるハロゲン置換ピリジン化合物を溶媒中、塩基及び金属パラジウムとホスフィン配位子から形成されるパラジウム触媒の共存下に、一般式（ＩＩ）で表されるハロゲン置換アリールホウ素酸化合物及び／又は一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン置換アリールホウ素酸無水物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）で表わされるハロアリール置換ピリジン誘導体の製造方法、
【化７】
2004182713.tif 000002
【化８】
2004182713.tif 000003
【化９】
2004182713.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアリール基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、シアノ基、ホルミル基、炭素数２〜７のアシル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいベンゾイル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいフェノキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアミド基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアリール基を有するスルホニル基、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいアリール基を有するスルホン酸エステル基或いは炭素数１〜６のフルオロアルキル基を示す。また、Ｒ１はＸ２であってもよい。Ｘ１は塩素、臭素又はヨウ素原子を示し、Ｘ２はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示し、ｎは１〜５を示す。Ｙは水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基を有してもよいフェノキシ基、シクロヘキシルオキシ基を示す。）
【化１０】
2004182713.tif 000005
（式中、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上記と同義である。）
（２）金属パラジウム触媒が粉末状パラジウム又は０．５〜２０重量％のパラジウム含量を有するそれぞれ活性炭担持パラジウム、酸化アルミニウム担持パラジウム、炭酸バリウム担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム若しくは炭酸カルシウム担持パラジウムである（１）記載のハロアリール置換ピリジン化合物の製造方法、
（３）金属パラジウム触媒にホスフィン配位子を添加することを特徴とする（１）又は（２）記載のハロアリール置換ピリジン誘導体の製造方法、
（４）ホスフィン配位子が一般式（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）で表されるリン化合物から選ばれる少なくとも一種の化合物である（１）〜（３）のいずれか記載のハロアリール置換ピリジン誘導体の製造方法、
【化１１】
2004182713.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一でもよいし、異なってもよいアルキル基又はアリール基を示す。）
【化１２】
2004182713.tif 000007
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一でもよいし、異なってもよいアルキル基又はアリール基を示し、ｍは１〜６を示す。）
（５）塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アリカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドからなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物である（１）〜（４）のいずれか記載のハロアリール置換ピリジン化合物の製造方法、である。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
本発明の方法では、一般式（Ｉ）で表されるハロゲン置換ピリジン化合物と一般式（ＩＩ）で表されるハロゲン置換アリールホウ素酸類及び／又は一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン置換アリールホウ素酸無水物を金属パラジウムとホスフィン配位子から形成されるパラジウム触媒及び塩基存在下、有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させる。
【０００９】
本発明に用いられるハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）の具体例としては、２−クロロピリジン、２−ブロモピリジン、３−クロロピリジン、３−ブロモピリジン、４−ブロモピリジン、４−クロロピリジン等のハロピリジン類；２−クロロ−３−メチルピリジン、２−クロロ−４−メチルピリジン、２−クロロ−５−メチルピリジン、２−クロル−６−メチルピリジン、３−クロル−６−メチルピリジン、３−ブロモ−６−メチルピリジン、２−クロロ−３−イソプロピルピリジン、３−クロロ−２−イソプロピルピリジン、３−クロロ−４−イソプロピルピリジン、３−クロロ−５−イソプロピルピリジン、４−クロロ−２−イソプロピルピリジン、４−クロロ−３−イソプロピルピリジン等のアルキル置換ハロピリジン類；２−クロロ−３−イソプロペニルピリジン、２−クロロ−４−イソプロペニルピリジン、２−クロロ−５−イソプロペニルピリジン、３−クロロ−２−イソプロペニルピリジン、３−クロロ−４−イソプロペニルピリジン、３−クロロ−５−イソプロペニルピリジン、４−クロロ−２−イソプロペニルピリジン、４−クロロ−３−イソプロペニルピリジン等のアルケニル置換ハロピリジン類；２−クロロ−３−エチニルピリジン、２−クロロ−４−エチニルピリジン、２−クロロ−５−エチニルピリジン、３−クロロ−２−エチニルピリジン、３−クロロ−４−エチニルピリジン、３−クロロ−５−エチニルピリジン、４−クロロ−２−エチニルピリジン、４−クロロ−３−エチニルピリジン等のアルキニル置換ハロピリジン類；２−クロロ−３−フェニルピリジン、２−クロロ−４−フェニルピリジン、２−クロロ−５−フェニルピリジン、３−クロロ−２−フェニルピリジン、３−クロロ−４−フェニルピリジン、３−クロロ−５−フェニルピリジン、４−クロロ−２−（ｐ−トリル）ピリジン、４−クロロ−３−フェニルピリジン等のアリール置換ハロピリジン類；２−クロロ−３−メトキシピリジン、２−クロロ−４−メトキシピリジン、２−クロロ−６−メトキシピリジン、２−クロロ−５−エトキシピリジン、２−クロロ−３−ブトキシピリジン、３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン、３−クロロ−４−メトキシピリジン、３−クロロ−５−エトキシピリジン、４−クロロ−２−メトキシピリジン、４−クロロ−３−エトキシピリジン等のアルコキシ置換ハロピリジン類；３−クロロ−５−フェノキシカルボニルピリジン、４−クロロ−２−フェノキシカルボニルピリジン、４−クロロ−３−フェノキシカルボニルピリジン等のフェノキシカルボニル置換ハロピリジン類；４−クロロ−３−ベンゾイルピリジン、４−クロロ−２−ベンゾイルピリジン等のベンゾイル置換ハロピリジン類；２−クロロ−３−メチルチオピリジン、２−クロロ−４−メチルチオピリジン、２−クロロ−５−メチルチオピリジン、２−クロロ−３−イソプロピルチオピリジン、３−クロロ−２−イソプロピルチオピリジン、３−クロロ−４−イソプロピルチオピリジン、３−クロロ−５−イソプロピルチオピリジン、４−クロロ−２−イソプロピルチオピリジン、４−クロロ−３−イソプロピルチオピリジン等のアルキルチオ置換ハロピリジン類；３−クロロ−５−アセチルピリジン、４−クロロ−２−アセチルピリジン、４−クロロ−３−アセチルピリジン等のアシル置換ハロピリジン類；３−クロロ−２−シアノピリジン、３−クロロ−４−シアノピリジン、３−クロロ−５−シアノピリジン、４−クロロ−２−シアノピリジン、４−クロロ−３−シアノピリジン等のシアノ置換ハロピリジン類；３−クロロ−２−ホルミルピリジン、３−クロロ−４−ホルミルピリジン、３−クロロ−５−ホルミルピリジン、４−クロロ−２−ホルミルピリジン、４−クロロ−３−ホルミルピリジン等のホルミル置換ハロピリジン類；２−クロロ−３−ニトロピリジン、２−ブロモ−３−ニトロピリジン、２−クロロ−５−ニトロピリジン、２−ブロモ−５−ニトロピリジン、３−クロロ−２−ニトロピリジン、３−クロロ−４−ニトロピリジン、３−クロロ−５−ニトロピリジン、３−ブロモ−６−ニトロピリジン、４−クロロ−２−ニトロピリジン、４−クロロ−３−ニトロピリジン等のニトロ置換ハロピリジン類；３−クロロ−２−メトキシカルボニルピリジン、３−クロロ−４−メトキシカルボニルピリジン、３−クロロ−５−メトキシカルボニルピリジン、４−クロロ−２−ブトキシカルボニルピリジン、４−クロロ−３−メトキシカルボニルピリジン等のアルコキシカルボニル置換ハロピリジン類；３−クロロ−４−アミノピリジン、３−クロロ−５−ジメチルアミノピリジン、４−クロロ−２−ジメチルアミノピリジン、４−クロロ−３−ジメチルアミノピリジン等のアミノ置換ハロピリジン類；３−クロロ−４−カルバモイルピリジン、３−クロロ−５−ジメチルカルバモイルピリジン、４−クロロ−２−ジメチルカルバモイルピリジン、４−クロロ−３−ジメチルカルバモイルピリジン等のアミド置換ハロピリジン類；４−クロロ−２−（ｐ−トリル）スルホニルピリジン、４−クロロ−３−メチルスルホニルピリジン等のスルホニル置換ハロピリジン類；３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン、４−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジン、４−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン等のフルオロアルキル置換ハロピリジン類等を例示できるが、これらに限定されない。
【００１０】
本発明に用いられるハロゲン置換アリールホウ素酸化合物（ＩＩ）の具体例としては、フルオロフェニルホウ素酸、クロロフェニルホウ素酸、ブロモフェニルホウ素酸、ヨードフェニルホウ素酸、４−クロロ−２−メチルフェニルホウ素酸、４−クロロ−３−メチルフェニルホウ素酸、４−フルオロ−３−メチルフェニルホウ素酸、３−フルオロ−４−メチルフェニルホウ素酸、４−クロロ−２−メトキシフェニルホウ素酸、２−クロロ−４−エトキシフェニルホウ素酸、２−クロロ−４−イソプロポキシフェニルホウ素酸、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニルホウ素酸、２−フルオロ−３−メトキシフェニルホウ素酸、２−フルオロ−６−メトキシフェニルホウ素酸、３−フルオロ−４−メトキシフェニルホウ素酸、４−フルオロ−２−メトキシフェニルホウ素酸、５−フルオロ−２−メトキシフェニルホウ素酸、４−フルオロ−３−ニトロフェニルホウ素酸、２−クロロ−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸、２−フルオロ−ビフェニル−４−ホウ素酸等の１−ハロゲン置換フェニルホウ素酸類；２，４−ジクロロフェニルホウ素酸、２，６−ジクロロフェニルホウ素酸、３，４−ジクロロフェニルホウ素酸、３，５−ジクロロフェニルホウ素酸、３−クロロ−４−フルオロフェニルホウ素酸、２，６−ジフルオロフェニルホウ素酸、２，３−ジフルオロフェニルホウ素酸、２，５−ジフルオロフェニルホウ素酸、３，４−ジフルオロフェニルホウ素酸、３，５−ジフルオロフェニルホウ素酸、３，５−ジブロモフェニルホウ素酸、４−ブロモ−２−フルオロフェニルホウ素酸、４−ブロモ−３−フルオロフェニルホウ素酸、２−フルオロ−４−ヨードフェニルホウ素酸、２，４−ジフルオロフェニルホウ素酸、２，５−ジフルオロフェニルホウ素酸、３，５−ジフルオロフェニルホウ素酸、２，３−ジフルオロ−４−ペニチルフェニルホウ素酸、４−クロロ−２−フルオロフェニルホウ素酸、２−クロロ−４−フルオロフェニルホウ素酸、４−ブロモ−３−フルオロフェニルホウ素酸等の２−ハロゲン置換フェニルホウ素酸類；２，３，５−トリフルオロフェニルホウ素酸、２，３，６−トリフルオロフェニルホウ素酸、２，４，５−トリフルオロフェニルホウ素酸、２，４，６−トリフルオロフェニルホウ素酸、３，４，５−トリフルオロフェニルホウ素酸、４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニルホウ素酸、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルホウ素酸等の３、４又は５−ハロゲン置換フェニルホウ素酸類等が挙げられる。
【００１１】
一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン置換アリールホウ素酸無水物は、一般式（ＩＩ）で表されるハロゲン置換アリールホウ素酸の酸無水物である。これらハロゲン置換アリールホウ素酸化合物及びハロゲン置換アリールホウ素酸の酸無水物は、二種類以上を混合して用いても何ら差し支えない。
【００１２】
本発明において、原料化合物であるハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）及びハロゲン置換アリールホウ素酸化合物（ＩＩ）及び／又はその酸無水物（ＩＩＩ）は、いずれも入手が可能な化合物である。
【００１３】
本発明において、ハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）及びハロゲン置換アリールホウ素酸化合物（ＩＩ）の使用割合は、限定されるものではないが、経済性及び反応性の観点から、通常、ハロゲン置換アリールホウ素酸化合物（ＩＩ）をハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）に対して１〜２モル倍、好ましくは１〜１．５モル倍使用するのがよい。
また、ハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）と一般式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン置換アリールホウ素酸無水物の割合は、同様にハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）に対してハロゲン置換アリールホウ素酸無水物（ＩＩＩ）０．３〜０．５モル倍、好ましくは０．３３〜０．４３モル倍である。
【００１４】
本発明に用いられる有機溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール類等が挙げられる。なお、これらの溶媒類は組み合わせて用いてもよい。
好ましい溶媒は、水及び水と有機溶媒との混合溶媒であり、更に好ましい溶媒は、水及び水と混和性のある有機溶媒との混合溶媒である。水と混和性のある有機溶媒としては、例えば、エーテル類、アミド類、ニトリル類、ケトン類、アルコール類等が挙げられる。
【００１５】
溶媒の使用量は特に限定されないが、通常、ハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）に対して１〜１００重量倍程度、特に５〜６０重量倍程度であることが操作性や経済性の観点から工業的には好ましい。
水と有機溶媒との混合溶媒を用いる場合、ハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）に対して水を通常０．１〜３０重量倍程度、好ましくは０．５〜２０重量倍程度、有機溶媒を通常、５〜４０重量倍程度、好ましくは１０〜３０重量倍程度使用するのがよい。
【００１６】
本発明の反応系内に存在させる塩基としては、公知の無機塩基を広く使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属フッ化物、アルカリ土類金属の塩基性塩等が挙げられ、これらは一種単独で又は二種以上混合して使用できる。
【００１７】
アルカリ金属炭酸塩としては、具体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等を、アルカリ金属水酸化物としては、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム等を、アルカリ金属リン酸塩としては、具体的にはリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸リチウム、リン酸セシウム等を、アルカリ金属フッ化物としては、具体的にはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウム等を、それぞれ例示できる。
【００１８】
アルカリ土類金属の塩基性塩としては、例えば、アルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。アルカリ土類金属の炭酸塩としては、具体的には炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等を、アルカリ土類金属の水酸化物としては、具体的には水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等を例示できる。
かかる塩基は、通常、ハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）に対して１〜１０モル倍程度、好ましくは２〜５モル倍程度使用するのがよい。
【００１９】
本発明の反応系内に存在させるパラジウム触媒としては、溶媒不溶性である限り、公知の担持パラジウム触媒を広く使用できる。金属パラジウムが担持される担体としては、例えば、シリカ、アルミナ、珪藻土、活性白土、活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。これらの担体の中でも、アルミナ及び活性炭が好ましい。
パラジウム／炭素は、活性炭に金属パラジウムが担持されたものであり、従来から公知のものを使用できる。中でも、パラジウム金属を１〜１０重量％含有するパラジウム／炭素が好ましい。
パラジウム／アルミナは、アルミナに金属パラジウムが担持されたものであり、従来から公知のものを使用できる。中でも、パラジウム金属を１〜１０重量％含有するパラジウム／アルミナが好ましい。
パラジウム触媒は、触媒に含まれる金属パラジウムがハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）に対して通常、０．００１〜１０モル％程度、好ましくは０．０１〜５モル％程度となるように使用するのがよい。
【００２０】
本発明の反応系内に存在させる一般式（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）で表されるホスフィン配位子としては、公知のものを広く使用できる。
その例として、トリアルキルホスフィン、トリシクロアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン等のホスフィン類を挙げることができる。なお、上記のホスフィン類はリン原子上の３つの置換基が同一でも異なっていてもよく、キラルでもアキラルでもよく、一種以上のリガンドが複数のホスフィンのリン群を結合していてもよく、更にこの結合の一部が一種以上の金属原子のものであってもよい。
ホスフィン類の具体例として、トリメチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルエチルホスフィン、ジ−ｔ−ブチルエチルホスフィン、ジ−ｔ−ブチルメチルホスフィン、ビス（ジメチルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジメチルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジメチルホスフィノ）ブタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等を挙げることができる。中でもホスフィン類のトリフェニルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが好ましく、この中でもトリフェニルホスフィンが経済性の点で特に好ましい。ホスフィン配位子の反応系における存在量は、パラジウム１モルに対してリン原子が０．５〜１０モル倍、好ましくは１〜６モル倍程度で使用される。それぞれ単独で使用してもよいし、必要に応じて二種以上のホスフィン配位子の混合物を使用してもよい。
【００２１】
本発明の方法を実施するにあたっては、例えば、反応器にハロゲン置換ピリジン化合物（Ｉ）、ハロゲン置換アリールホウ素化合物（ＩＩ）及び／又はハロゲン置換アリールホウ素酸無水物（ＩＩＩ）、塩基、パラジウム触媒、ホスフィン配位子及び溶媒を所定量仕込み、撹拌下、通常、０〜２００℃程度、好ましくは２５〜１５０℃程度の温度で所定の反応時間で反応させればよい。
【００２２】
本発明の方法では、容易に調製される担持パラジウム触媒を使用し、反応を行った後、担持パラジウム触媒が濾過で容易に分離することができ、パラジウムが混入せず、高純度でハロアリール置換ピリジン誘導体が得られる。また、分離した担持パラジウム触媒は、再度使用することができる。
【００２３】
かくして、本発明の目的化合物である一般式（ＩＶ）で表されるハロアリール置換ピリジン誘導体が得られるが、かかるハロアリール置換ピリジン誘導体の純度を向上させるために、公知の単離精製手段、例えば、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作を適宜組み合わせて、目的とする一般式（ＩＶ）で表されるハロアリール置換ピリジン誘導体を単離、精製することができる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。
【００２５】
［実施例１］２−メチル−５−（３−フルオロフェニル）ピリジンの製造
窒素雰囲気下、１００ｍＬ容量のフラスコ内に５％Ｐｄ／Ｃ  ０．６４ｇ（０．３ｍｍｏｌ（対パラジウム））、トリフェニルホスフィン０．３４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン５０ｍＬを仕込み、室温下３０分撹拌を行った後、その反応系内に３−フルオロフェニルボロン酸２．１ｇ（１５ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ブロモピリジン１．７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬをそれぞれ加え、８０℃で２２時間反応させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、吸引濾過にて触媒を回収し、酢酸エチル２０ｍＬで３回洗浄した。この濾液を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、２−メチル−５−ブロモピリジンの転化率は１００％であった。濾液の有機層を１０％水酸化カリウム水溶液３０ｍＬで洗浄した。更に有機層を飽和食塩水２０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色油状物である２−メチル−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン１．７５ｇ（収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：２．６０（３Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．００−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）。
【００２６】
［実施例２］２−メチル−５−（３−フルオロフェニル）ピリジンの製造
実施例１におけるトリフェニルホスフィンに代えて、トリシクロヘキシルホスフェン０．３４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例１と同様の操作を繰り返した。無色油状物である２−メチル−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン１．２２ｇ（収率６５％）を得た。
【００２７】
［実施例３］２−メチル−５−（３−クロロフェニル）ピリジンの製造
実施例１における３−フルオロフェニルボロン酸に代えて、３−クロロフェニルボロン酸２．０ｇ（１３ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例１と同様の操作を繰り返した。無色油状物である２−メチル−５−（３−クロロフェニル）ピリジン１．６７ｇ（収率８２％）を得た。
【００２８】
［実施例４］３−（３−フルオロフェニル）ピリジンの製造
実施例１における２−メチル−５−ブロモピリジンに代えて、３−ブロモピリジン１．６８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例１と同様の操作を繰り返した。無色油状物である３−（３−フルオロフェニル）ピリジン１．５８ｇ（収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．２２−７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．８１（１Ｈ、ｄ）。
【００２９】
［実施例５］３−（３−フルオロフェニル）ピリジンの製造
実施例１における２−メチル−５−ブロモピリジンに代えて、３−クロロピリジン１．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例１と同様の操作を繰り返した。無色油状物である３−（３−フルオロフェニル）ピリジン１．４９ｇ（収率８６％）を得た。
【００３０】
【発明の効果】
本発明よって、工業的に有利にハロアリール置換ピリジン誘導体（ＩＶ）を高収率で製造することができる。また、本発明の方法で用いられるパラジウム触媒は、溶媒不溶性のパラジウム触媒であるため、不均一系にて反応が行われることになる。その結果、反応終了後、触媒と生成物が濾過という簡単な操作で容易に分離でき、かつ分離した触媒は再使用可能である、といった経済的で簡便かつ工業的に優れた方法と言える。しかも、かかるパラジウム触媒は、入手容易で安価な触媒である。加えて、本発明の方法で用いられるパラジウム触媒は、酸素と接触しても触媒活性が低下したり失活する心配はなく、反応系中の微量酸素を取り除く操作を必要としない。