(57)【要約】      （修正有）【課題】  表情皺および小皺を平滑化または緩和するのに有効な化合物を提供する。【解決手段】  式（Ｉ）：2004217622.tif 000007（式中ｍは０〜５の整数であり、Ｒ１はアルキル基、ＯＨ基などであり、ＷはＣ２〜Ｃ４のアルキレンなどであり、Ｒ２は水素又はアルキル基であり、ＹはＣ１１〜Ｃ２０のアルキレンなどであり、ＸはＯＨ基などである。）の新規の第二級または第三級アミン、並びに、生理学的に許容できる媒体中にかかるアミンを少なくとも一つ含む、皮膚への局所的適用に適した組成物に関する。また、皺および小皺、特に表情皺および小皺を平滑化するための薬剤として、皮膚への局所的適用に適した組成物における、かかるアミンの使用にも関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I)の化合物：
【化１】
2004217622.tif 000006
［式中、
・Ｒ１は、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝鎖状の、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、または−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、または−ＣＦ３基、またはハロゲン原子を示し、
ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素原子または直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基、またはアリール基であって任意に−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲまたはＣＦ３基で置換されたものを示し、
ここでＲおよびＲ’は、独立して水素原子または直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
・Ｒ２は、水素原子または未置換の飽和または不飽和化した直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し、
・Ｗは、未置換の直鎖状Ｃ２−Ｃ４アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、
・Ｘは、−ＯＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２基であり、ここでＲ１１およびＲ１２は上記の意味を有し、
・Ｙは、未置換の直鎖状または分枝鎖状のＣ１１−Ｃ２０アルキレンまたはアルケニレン鎖を示し、
・ｍは、０から５の間の整数であり、
ｍがゼロではないときには、Ｒ１基は同一であっても異なってもよいと解する］、
または当該化合物と酸との付加塩、またはその異性体または立体異性体。
【請求項２】
塩が、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸から選択される無機酸との付加により得られることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
塩が、コハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、および酒石酸から選択される有機酸との付加により得られることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
少なくとも一つの以下の条件：
・ｍ＝０または１、
・Ｒ１が−ＯＲ１１基であり、ここでＲ１１は水素原子または直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基である、
・Ｒ２が水素原子または飽和した直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、
・Ｗが未置換の、直鎖状Ｃ２−Ｃ４アルキレンまたはアルケニレン鎖である、
・Ｘが−ＯＲ１１基であり、ここでＲ１１は水素原子または直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基である、
・Ｙが未置換の、分枝鎖状Ｃ１１−Ｃ１６アルキレン鎖である、
を満たすことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
・ｍ＝０または１、
・Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＣＨ３基である、
・Ｒ２が水素原子またはエチル基である、
・Ｗがトリメチレンまたはプロペニレン鎖である、
・Ｘが−ＯＨ基である、
・Ｙが未置換の、ジ(Ｃ５−Ｃ７)アルキルエチレンまたはジ(Ｃ５−Ｃ７)ジアルキルペンチレン鎖である、
ことを特徴とする、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｍ＝０；Ｒ２がエチル基；Ｘ＝ＯＨ；Ｙがジペンチルエチレン鎖；およびＷがトリメチレン鎖であることを特徴とする、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
生理学的に許容できる媒体中に、Ｗがさらにメチレン鎖を示してもよい少なくとも一つの式（I）の化合物、または当該化合物と酸との付加塩、または当該化合物の異性体または立体異性体を含む、皮膚への局所的適用に適した組成物。
【請求項８】
塩が、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸から選択される無機酸との付加により得られることを特徴とする、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
塩が、コハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、および酒石酸から選択される有機酸との付加により得られることを特徴とする、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも一つの以下の条件：
・ｍ＝０または１、
・Ｒ１が−ＯＲ１１基であり、ここでＲ１１は水素原子または直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基である、
・Ｒ２が水素原子または飽和した直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、
・Ｗが未置換の、直鎖状Ｃ２−Ｃ４アルキレンまたはアルケニレン鎖である、
・Ｘが−ＯＲ１１基であり、ここでＲ１１は水素原子または直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基である、
・Ｙが未置換の、分枝鎖状Ｃ１１−Ｃ１６アルキレン鎖である、
を満たすことを特徴とする、請求項７ないし９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
・ｍ＝０または１、
・Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＣＨ３基である、
・Ｒ２が水素原子またはエチル基である、
・Ｗがトリメチレンまたはプロペニレン鎖である、
・Ｘが−ＯＨ基である、
・Ｙが未置換の、ジ(Ｃ５−Ｃ７)アルキルエチレンまたはジ(Ｃ５−Ｃ７)ジアルキルペンチレン鎖である、
ことを特徴とする、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物がｍ＝０；Ｒ２がエチル基；Ｘ＝ＯＨ；Ｙがジペンチルエチレン鎖；およびＷがトリメチレン鎖であることを特徴とする、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が組成物の全重量の０．１から２％を占めることを特徴とする、請求項７ないし１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
落屑剤；加湿剤；脱色剤または着色促進剤；抗グリケーション剤；ＮＯシンターゼ阻害剤；真皮または表皮高分子の合成刺激剤および／またはそれらの分解防止剤；繊維芽細胞および／またはケラチノサイトの増殖刺激剤またはケラチノサイトの分化刺激剤；筋弛緩剤；引き締め剤；抗汚染剤および／または抗ラジカル剤；微小循環系に作用する薬剤；細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤；およびこれらの混合物から選択される少なくとも一つの化合物をさらに含むことを特徴とする、請求項７ないし１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
皮膚への局所的適用に適した組成物における、Ｗがさらにメチレン鎖を示してもよい請求項１ないし６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物の、皺および小皺を平滑化する薬剤としての美容的使用。
【請求項１６】
前記皺および小皺が、表情皺および小皺であることを特徴とする、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
請求項７ないし１４のいずれか一項に記載の組成物を皮膚に対して局所的に適用することを含む、皺のある皮膚の美容処理方法。
【請求項１８】
前記組成物を、表情皺および小皺のある顔または額の領域、および／または表情皺および小皺のある人に適用することを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物を、口および／または目の周りに放射状に存在する、および／または額に水平に存在する、および／または眉間に存在する皺および小皺に適用することを特徴とする、請求項１７または１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の第二級または第三級アミン、並びに、生理学的に許容できる媒体中にかかるアミンを少なくとも一つ含む、皮膚への局所的適用に適した組成物に関する。
【０００２】
また、皺および小皺、特に表情皺および小皺を平滑化するための薬剤として、皮膚への局所的適用に適した組成物における、かかるアミンの使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
女性、または男性でさえ、現代では、できるだけ永く若く見られたいと考えており、結果的に、特に皺および小皺に現れる皮膚老化の兆候を弱めたいと考えている。これに関して、宣伝および流行は、身体的外観が心や志気に影響するため益々、若い肌の兆候である皺のない輝く肌をできるだけ永く維持する製品を売り込んでいる。
【０００４】
これまで、皺および小皺は、例えば皮膚を加湿すること、またはその細胞新生を増強すること、または皮膚組織を構成する支持繊維の合成促進または分解抑制により、皮膚に作用する活性剤を含む化粧品を用いて処理されていた。
【０００５】
これらの処理は、年齢によるまたは本質的な老化により引き起こされる皺および小皺に対して、および光老化により引き起こされた皺および小皺に対して作用することを可能にするが、これらは、皮膚に存在する皺の筋収縮性成分に作用する必要のある表情皺および小皺に対してほとんど効果がない。
【０００６】
これまで、表情皺に作用するように一般に用いられていた唯一の手段は、特に眉間の皺に注入されるボツリヌス菌毒素である（J.D.Carrutersら,J.Dermatol.Surg.Oncol.1992,18,pp.17-21参照）。皮膚科専門医は、ヒアルロン酸またはポリ乳酸の移植に頼ることもあった。
【０００７】
しかしながら、これらの技術は、開業医に頼る必要があるという欠点を有する。
【０００８】
これらの医療技術よりも単純に使用される解決手段を提供するという展望で、出願人は、皮膚に局所的に適用した場合に筋弛緩効果を与え、かくして表情皺に別経路で作用することを可能にする種々の化合物を提供してきた。これらの化合物の中では、特に、カルシウムチャネルに関連したレセプターのアンタゴニスト（FR-2793681）、および特にマンガンとその塩（FR-2809005）およびアルベリン（FR-2798590）；およびグリシン（EP-0704210）およびIris pallidaのある抽出物（FR-2746641）を含む塩素チャネルと関連したレセプターのアゴニストを挙げることができる。
【非特許文献１】J.D.Carrutersら,J.Dermatol.Surg.Oncol.1992,18,pp.17-21
【特許文献１】FR-2793681
【特許文献２】FR-2809005
【特許文献３】FR-2798590
【特許文献４】EP-0704210
【特許文献５】FR-2746641
【特許文献６】EP-1090630
【特許文献７】EP-0691327
【特許文献８】WO93/05763
【特許文献９】WO97/37967
【非特許文献２】Shuker A.J.ら, The Application of High-Throughput Synthesis And Purification To The Preparation Of Ethanolamines, Tetrahedron Letters, Vol.38, No.35, pp.6149-6152(1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、表情皺および小皺を平滑化または緩和するのに有効な化合物を利用可能にすることが依然として必要とされている。
【００１０】
出願人は、驚くべきことに、一部の第二級または第三級アミンが係る要求を満たすことを可能にすることを見出した。
【００１１】
繊維芽細胞によるコラーゲンの合成を増大する特性および皮膚を保湿する特性を有する第二級および第三級アミンは、EP-1090630から明らかに公知であり、このため、これらは乾燥肌およびアトピー性皮膚炎はもちろん、皺にも有益である。同様に、EP-0691327は、皺を平滑化するのに有効であると記載されている非常に多くのファミリーの一置換、二置換、または三置換アミンを記載している。EP-1090630およびEP-0691327に開示されている非常に多くのファミリーのアミンの中の選択物を構成する本発明の主題であるアミンとは違って、これらの刊行物に開示されたアミンが表情皺および小皺に対して何らかの効果を持ちうることは示唆されていない。
【００１２】
少なくとも一つのヒドロキシル基をそれぞれ有する少なくとも二つの鎖で二置換または三置換された一部のアミンは、さらにWO93/05763から公知である。これらのアミンは、ケラチノサイトの分化を増大させ、表皮のＵＶ誘発肥厚を制限し、ＵＶＢ線により誘導された皺を予防および処理するのに有益である。フェニル基を含まない意味で本発明の主題とは異なるこれらのアミンが、表情皺および小皺に対して何らかの影響を有することは示唆されていない。
【００１３】
最後に、特にケラチノサイトの分化を変更することが可能な、二置換アリールアルキルアミンからなるカルシウムアンタゴニストのあるファミリーが、WO97/37967から公知である。アドレナリン作用性レセプターの調節剤として有益である、上記と類似の構造を有するエタノールアミンのあるファミリーも、Shuker A.J.らの刊行物, The Application of High-Throughput Synthesis And Purification To The Preparation Of Ethanolamines, Tetrahedron Letters, Vol.38, No.35, pp.6149-6152(1997)から公知である。これら二つのファミリーの化合物において、フェニル基は分枝鎖により窒素原子から分離されており、このことはこれらの化合物を本発明の主題の化合物から区別する。さらに、これらの化合物が、皺、特に表情皺に対して何らかの効果を有するとの示唆はない。
【００１４】
本願出願人は、単純な構造を有するある第二級および第三級アミンを選択することにより、表情皺および小皺を平滑化するのに有益な化粧品組成物を得ることが可能であることを見出した。
【００１５】
三置換アミンであるアルベリンの、表情皺を平滑化するための筋弛緩剤としての使用が、本願出願人により以前に記載されている。しかしながら、本発明の主題の化合物とは異なって、アルベリンは二つのアラルキル鎖で置換されたアミンである。アルベリンの筋弛緩活性が、その分子内においてアラルキル鎖をアルキル鎖で置換することにより増大されることは明らかではなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の主題は、それゆえ、以下の式(I)の新規の第二級または第三級アミン：
【化１】
2004217622.tif 000002
［式中、
・Ｒ１は、飽和または不飽和の、直鎖状または分枝鎖状の、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、または−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−ＣＯ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３、または−ＣＦ３基、またはハロゲン原子を示し、
ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素原子または直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基、またはアリール基であって任意に−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲまたはＣＦ３基で置換されたものを示し、
ここでＲおよびＲ’は、独立して水素原子または直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
・Ｒ２は、水素原子または未置換の飽和または不飽和化した直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し、
・Ｗは、未置換の直鎖状Ｃ２−Ｃ４アルキレンまたはアルケニレン鎖であり、
・Ｘは、−ＯＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２基であり、ここでＲ１１およびＲ１２は上記の意味を有し、
・Ｙは、未置換の直鎖状または分枝鎖状のＣ１１−Ｃ２０アルキレンまたはアルケニレン鎖を示し、
・ｍは、０から５の間の整数であり、
ｍがゼロではないときには、Ｒ１基は同一であっても異なってもよい］、
または当該化合物と酸との付加塩、またはその異性体または立体異性体である。
【００１７】
式（Ｉ）において、アルキル基は、場合により、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルからなる群から選択することもできる。
【００１８】
アリール基は、フェニル基であってもよい。
【００１９】
Ｃ２−Ｃ４アルキレンまたはアルケニレン鎖は、特に、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、またはプロペニレン鎖である。
【００２０】
Ｙは、好ましくは、未置換のジ(Ｃ５−Ｃ７)アルキルエチレンまたはジ(Ｃ５−Ｃ７)ジアルキルペンチレン鎖、特にジペンチルエチレン鎖を示す。
【００２１】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、または臭素原子とすることができる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の塩としては、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸から選択される無機酸、あるいは、コハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、および酒石酸から選択される有機酸との付加により得られる塩を挙げることができる。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様としては、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも一つの以下の条件：
・ｍ＝０または１、
・Ｒ１が−ＯＲ１１基であり、ここでＲ１１は水素原子または直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基である、
・Ｒ２が水素原子または、未置換の飽和した直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、
・Ｗが未置換の、直鎖状Ｃ２−Ｃ４アルキレンまたはアルケニレン鎖である、
・Ｘが−ＯＲ１１基であり、ここでＲ１１は水素原子または直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基である、
・Ｙが未置換の、分枝鎖状Ｃ１１−Ｃ１６アルキレン鎖である、
を満たす。
【００２４】
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、
・ｍ＝０または１、
・Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＣＨ３基である、
・Ｒ２が水素原子またはエチル基である、
・Ｗがトリメチレンまたはプロペニレン鎖である、
・Ｘが−ＯＨ基である、
・Ｙが未置換の、ジ(Ｃ５−Ｃ７)アルキルエチレンまたはジ(Ｃ５−Ｃ７)ジアルキルペンチレン鎖である、化合物である。
【００２５】
本発明の特に好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物が、ｍ＝０；Ｒ２がエチル基；Ｘ＝ＯＨ；Ｙがジペンチルエチレン鎖；およびＷがトリメチレン鎖である化合物である。
【００２６】
式（Ｉ）のアミンは、図１から３に示す反応機構に類似の方法、および以下の実施例１から９に記載の方法に従って調製することができる。
【００２７】
本発明は、生理学的に許容できる媒体中に、Ｗがさらにメチレン鎖を示してもよい少なくとも一つの式（I）の化合物、または当該化合物と酸との付加塩、または当該化合物の異性体または立体異性体を含む、皮膚への局所的適用に適した組成物にも関する。
【００２８】
本発明に従って用いることができる式（Ｉ）のアミンの量は、当然であるが、所望の効果に依存し、それゆえ大幅に変化することができる。程度を示すとすれば、組成物の全重量の０．０１％から１０％、好ましくは組成物の全重量の０．０５％から５％、さらに好ましくは組成物の全重量の０．１％から２％の量で、このアミンを用いることができる。
【００２９】
本発明にかかる組成物は、皮膚への局所的適用に適しており、それゆえ生理学的に許容できる媒体、すなわち皮膚、および可能であれば表面成長体（睫毛、爪、髪）および／または粘膜に適している媒体を含む。
【００３０】
この組成物は、化粧品分野で通常用いられるあらゆるガレノス形態(galenic forms)で提供することができ、特に、任意にゲル化した油性溶液、二相ローション型分散物、水相に脂肪相を分散させて得られたエマルション（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）、または三重エマルション（Ｗ／Ｏ／ＷまたはＯ／Ｗ／Ｏ）、またはイオン性および／または非イオン性の小胞分散物の形態をとることができる。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。本発明によれば、水中油型エマルション形態の組成物を用いることが好ましい。
【００３１】
この組成物は、多かれ少なかれ流動的であってもよく、白色または着色したクリーム、軟膏、乳液、ローション、セラム、ペースト、ムースの外観を有することもできる。任意に、エアゾール形態で適用されてもよい。固形形態、特にスティック形態で提供されてもよい。皮膚のケア製品および／またはメイクアップ製品として用いることもできる。
【００３２】
周知のようにして、本発明にかかる組成物は、化粧品分野の通常のアジュバント、例えば親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、香料、フィラー、スクリーニング剤、顔料、消臭剤、および着色物質を含むこともできる。これらの種々のアジュバントの量は、当該分野で通常用いられる量であり、例えば組成物の全重量の０．０１から２０％である。これらのアジュバントは、その性質に依存して、脂肪相、水相、または脂質ベシクル中に導入されてもよい。いずれにせよ、これらのアジュバントおよびその比率は、本発明にかかる式（Ｉ）のアミンの所望の特性に不利に影響しないように選択される。
【００３３】
本発明に従って用いられる組成物がエマルションである場合には、脂肪相の比率は組成物の全重量に対して５から８０重量％、好ましくは５から５０重量％の範囲とすることができる。エマルション形態の組成物に用いられる油、乳化剤および共乳化剤は、当該分野で通常用いられるものから選択される。乳化剤および共乳化剤は、組成物中に、組成物の全重量に対して０．３から３０重量％、好ましくは０．５から２０重量％の比率で存在する。
【００３４】
本発明で用いることができる油としては、鉱油（流動パラフィン）、植物由来の油（アボカド油、大豆油）、動物由来の油（ラノリン）、合成油（ペルヒドロスクアレン）、シリコーン油（シクロメチコーン）およびフッ素化油（ペルフルオロポリエーテル）を挙げることができる。脂肪物質として、脂肪アルコール（セチルアルコール）、脂肪酸、ワックス（カルナウバロウ、オゾケライト）を用いることも可能である。
【００３５】
本発明で用いることができる乳化剤および共乳化剤として、例えば、ＰＥＧ−１００ステアラートのようなポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、およびグリセリルステアラートのようなグリセリンの脂肪酸エステルを挙げることができる。
【００３６】
親水性ゲル化剤として、特に、カルボキシビニルポリマー（カーボマー）、アクリラート／アルキルアクリラートのコポリマーのようなアクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリサッカリド、天然ゴムおよびクレーを挙げることでき、また、親油性ゲル化剤として、ベントンのような変性クレー、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカおよびポリエチレンを挙げることができる。
【００３７】
活性剤として、本発明に従って用いられる組成物中に、落屑剤；加湿剤；脱色または着色促進剤；抗グリケーション剤；ＮＯシンターゼ阻害剤；真皮または表皮高分子の合成刺激剤および／またはそれらの分解防止剤；繊維芽細胞および／またはケラチノサイトの増殖刺激剤またはケラチノサイトの分化刺激剤；筋弛緩剤；引き締め剤；抗汚染および／または抗ラジカル剤；微小循環系に作用する薬剤；細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤；およびこれらの混合物から選択される、少なくとも一つの化合物を導入することが有利である。
【００３８】
本発明にかかる組成物は、有機または無機化合物の形態のＵＶＡおよび／またはＵＶＢスクリーニング剤も含むことができ、これらを疎水性とするために任意に被覆されてもよい。
【００３９】
特に好ましい有機光保護剤は、以下の化合物（それらのＣＴＦＡ名称で同定）：エチルヘキシルサリチラート、エチルヘキシルメトキシシンナマート、オクトクリレン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−５、４−メチルベンジリデンカンファー、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、二ナトリウムフェニルジベンズイミダゾールテトラスルホナート、２,４,６-tris-(ジイソブチル４'-アミノベンザルマロナート)-ｓ-トリアジン、アニソトリアジン、エチルヘキシルトリアゾン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、メチレンビス-ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、ドロメトリゾールトリシロキサン、１,１-ジカルボキシ(２,２'-ジメチルプロピル)-４,４-ジフェニルブタジエン、およびこれらの混合物から選択される。
【００４０】
無機光保護剤は、被覆または未被覆の金属酸化物の顔料またはナノ顔料（平均一次粒径：一般に５ｎｍから１００ｎｍ、好ましくは１０ｎｍから５０ｎｍ）、例えば、いずれも自身周知のＵＶ光保護剤である酸化チタン（非晶質またはルチル型および／またはアナターゼ型結晶）、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、または酸化セリウムのナノ顔料から選択することができる。通常の被覆剤は、さらにアルミナおよび／またはアルミニウムステアラートである。
【００４１】
以下の実施例で示されるように、出願人は、本発明にかかる式（Ｉ）のアミンの筋弛緩効果を同定した。これは、特に表情皺および小皺の平滑化におけるそれらの使用を企図することを可能にする。
【００４２】
本発明の主題は、それゆえ、皮膚への局所的適用に適した組成物における、Ｗがさらにメチレン鎖を示してもよい、上記式（Ｉ）の少なくとも一つのアミンの、皺および小皺、特に表情皺および小皺を平滑化する薬剤としての美容的使用でもある。
【００４３】
また、本発明の主題は、Ｗがさらにメチレン鎖を示してもよい上記組成物を、皮膚に対して局所的に適用することを含む、皺のある皮膚の美容処理方法でもある。
【００４４】
本発明にかかる組成物を、有利に、表情皺および小皺のある顔または額の領域、および／または表情皺および小皺のある人に適用することが意図される。
【００４５】
問題の皺および小皺は、好ましくは、口および／または目の周りに放射状に存在するもの、特にクローフット皺、および／または額に存在するもの、特に、いわゆるライオン皺、および／または眉間に存在するもの、および／または額に水平に存在するものである。
【００４６】
本発明を、以下の非限定的な実施例により例示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
実施例１：６-[２-{エチル-(３-フェニルプロピル)アミノ}エチル]ウンデカン-６-オール（化合物１）の合成
この化合物は、図１に示す反応機構に従って調製される。
【００４８】
ａ）エチル-(３-フェニルプロピル)アミン
１当量の工業用３-フェニルプロピルアミン（３６．９８ｍｍｏｌ；５．３ｍｌ）、１当量のアセトアルデヒド（３６．９８ｍｍｏｌ；２．１ｍｌ）および２５ｍｌのエタノールを混合して、５０℃で３時間加熱する。１．４当量のホウ化水素ナトリウム（９．３２０ｍｍｏｌ；３５３ｍｇ）を小さいスパチュラで添加し、媒体を室温で２時間攪拌する。この反応媒体を濃縮し、水中に取り込み、有機相を２フラクションの２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、次いで、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮する。
６．０ｇの化合物１０が、黄色油の形態で得られる（収率：９９％）。
【００４９】
ｂ）エチル３-[エチル-(３-フェニルプロピル)アミノ]プロピオナート
１．５当量の炭酸カリウム（３．６７５ｍｍｏｌ；５０７ｍｇ）および２当量のエチル３-ブロモプロピオナート（４．９００ｍｍｏｌ；０．５７ｍｌ）を、１０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解した１当量のエチル-(３-フェニルプロピル)アミン（２．４５０ｍｍｏｌ；４００ｍｇ）に加え、媒体を攪拌しながら１０時間にわたって５０℃で加熱する。この反応媒体を大量のジクロロメタンに希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。得られた油を、シリカカラム（ジクロロメタン／メタノール）で精製する。
１００ｍｇの化合物１１が、黄色油の形態で得られる（収率：１７％）。
【００５０】
ｃ）６-[２-(３-フェニルプロピルアミノ)エチル]ウンデカン-６-オール
２当量のマグネシウムチップ（１５．２ｍｍｏｌ；３７０ｍｇ）を、予め乾燥させた、不活性雰囲気下のセットアップに注ぎ、これらを無水エーテルでカバーする。ヨウ素結晶および数滴のブロモペンタンを添加し、媒体を優しく攪拌し加熱する。反応を開始したときに、無水エーテル中に希釈した残りのブロモペンタン（２当量；１５．２ｍｍｏｌ；１．９ｍｌ）を加える。媒体を室温で１時間攪拌し続ける。すべてのマグネシウムが溶解したら、反応媒体を０℃に冷却し、無水エーテル中に希釈した１当量のエチル３-[エチル-((３-フェニルプロピル)アミノ]プロピオナート（７．６ｍｍｏｌ；２ｇ）を滴下して加える。この反応媒体を室温に戻し、１５分間攪拌する。水をこの反応媒体に加え、次いで、０．１Ｍの塩化アンモニウム溶液を加える。有機相をジクロロメタンで抽出し、０．１ＭのＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させる。この産物をシリカカラム（２％メタノール／９８％ジクロロメタン）で精製する。
２００ｍｇの化合物１が、黄色油の形態で得られる（収率：８％）。
【００５１】
実施例２：６-{２-(３-フェニルプロピル)アミノエチル}ウンデカン-６-オール（化合物２）の合成
この化合物は、図２に示す反応機構に従って合成される。
【００５２】
１当量の３-フェニルプロピオンアルデヒド（６．６５７ｍｍｏｌ；０．８８ｍｌ）を、５ｍｌのエタノール中に可溶化した１当量の６-(２-アミノエチル)ウンデカン-６-オール（６．６５７ｍｍｏｌ；１．４３ｇ）１２に滴下して加える。室温で３時間攪拌した後、１．４当量のホウ化水素ナトリウム（９．３２０ｍｍｏｌ；３５３ｍｇ）を小さいスパチュラで添加し、媒体を室温で２時間攪拌する。この反応媒体を乾燥させ、得られた油を水中に取り込んだ。有機相を２フラクションの２０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮する。
１．８ｇの化合物２が、黄色油の形態で得られる（収率：８１％）。
【００５３】
実施例３：６-(２-{エチル-[３-(４-メトキシフェニル)プロピル]アミノ}エチル)ウンデカン-６-オール（化合物３）の合成
この化合物は、図１に示すものと同様の反応機構に従って調製される。
【００５４】
エチル-(３-ｐ-メトキシフェニルプロピル)アミンを、化合物１０に類似した方法で(３-ｐ-メトキシフェニルプロピル)アミンから、および化合物１１に類似した方法でエチル３-[エチル-(３-ｐ-メトキシフェニルプロピル)アミノ]プロピオナートから調製する。次いで、得られたエステルを、化合物１１と同じ反応をさせて、化合物３を得る。
２５０ｍｇの化合物３が、黄色油の形態で得られる（収率：８％）。
【００５５】
実施例４：６-{２-[３-(４-メトキシフェニル)プロピルアミノ]エチル}ウンデカン-６-オール（化合物４）の合成
この化合物は、３-(４-メトキシフェニル)プロピオンアルデヒドを３-フェニルプロピオンアルデヒドに置換することを除いて、図２に示すものと同様の反応機構に従って調製される。
１．９ｇの化合物４が、黄色油の形態で得られる（収率：７９％）。
【００５６】
実施例５：６-{３-[エチル-(３-フェニルプロピル)アミノ]プロピル}ウンデカン-６-オール（化合物５）の合成
化合物５は、エチル３-ブロモプロピオナートをメチル４-ブロモブチラートに置換することを除いて、化合物１に類似の方法で調製される。
２００ｍｇの化合物５が、黄色油の形態で得られる（収率：７％）。
【００５７】
実施例６：６-[３-(３-フェニルプロピルアミノ)プロピル]ウンデカン-６-オール（化合物６）の合成
化合物６は、試薬１２を６-(３-アミノプロピル)ウンデカン-６-オールに置換することを除いて、化合物２に類似の方法で調製される。
１．９ｇの化合物６が、油の形態で得られる（収率：８２％）。
【００５８】
実施例７：６-(３-{エチル-[３-(４-メトキシフェニル)プロピル]アミノ}プロピル)ウンデカン-６-オール（化合物７）の合成
化合物７は、出発物質として３-(４-メトキシ)フェニルプロピルアミンを用い、かつ、エチル３-ブロモプロピオナートをエチル３-ブロモブチラートで置換して、化合物１と類似した方法により調製される。
２３０ｍｇの化合物７が、黄色油の形態で得られる（収率：７％）。
【００５９】
実施例８：６-{３-[３-(４-メトキシフェニル)プロピルアミノ]プロピル}ウンデカン-６-オール（化合物８）の合成
化合物８は、出発アルデヒドを６-(３-アミノプロピル)ウンデカン-６-オールと反応させることを除いて、化合物４に類似の方法で調製される。
１．９ｇの化合物８が、油の形態で得られる（収率：７６％）。
【００６０】
実施例９：６-{２-[エチル-(３-フェニルアリル)アミノ]エチル}ウンデカン-６-オール（化合物９）の合成
この化合物は、図３に示す反応機構に従って調製される。
【００６１】
ａ）エチル-(３-フェニルアリル)アミン
水中に７０％の１当量のエチルアミン（０．０３８ｍｍｏｌ；２．４４ｇ）を、１０ｍｌのエタノールと混合した１当量のシンナムアルデヒド（０．０３８ｍｍｏｌ；５ｇ）に滴下して加えた。この媒体を室温で１時間攪拌し、次いで、２当量のホウ化水素ナトリウム（０．０７６ｍｍｏｌ；２．８６ｇ）を小さいスパチュラで添加し（発熱反応）、この媒体を室温で１時間攪拌し続ける。大量の水を加え、有機相を
ジクロロメタンで抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮する。
５．５１ｇの化合物１３が、黄色油の形態で得られる（収率：９０％）。
【００６２】
ｂ）エチル３-[エチル-(３-フェニルアリル)アミノ]プロピオナート
１当量のエチル-(３-フェニルアリル)アミン１３（０．０３１ｍｍｏｌ；５ｇ）、１当量の炭酸カリウム（０．０３１ｍｍｏｌ；４．３ｇ）および２５ｍｌのジメチルホルムアミドを、５０ｍｌの三首フラスコにおいて混合する。１当量のエチル３-ブロモプロピオナート（０．０３１ｍｍｏｌ；３．４ｍｌ）を滴下して加え、この媒体を室温で５時間攪拌する。この反応媒体をジクロロメタンに希釈し、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮する。
６．５ｇの化合物１４が、黄色油の形態で得られる（収率：８０％）。
【００６３】
ｃ）６-{２-[エチル-(３-フェニルアリル)アミノ]エチル}ウンデカン-６-オール
２当量のマグネシウムチップ（０．０２３ｍｍｏｌ；５６０ｍｇ）を、予め乾燥させたセットアップに加え、これらを無水エーテルでカバーする。ヨウ素結晶および数滴の純粋なブロモペンタンを添加し、媒体を優しく攪拌し、必要に応じて少し加熱する。反応を開始したときに、無水エーテル中に希釈した残りのブロモペンタン（２当量；０．０２３ｍｍｏｌ；２．８６ｍｌ）を加える（発熱反応）。媒体を室温で約１時間攪拌し続ける。すべてのマグネシウムが溶解したら、反応媒体を０℃に冷却し、無水エーテル中に希釈した１当量のエチル３-[エチル-(３-フェニルアリル)アミノ]プロピオナート（０．０１２ｍｍｏｌ；３ｇ）１４を滴下して加える；この反応媒体を室温に戻し、１５分間攪拌する。水をこの反応媒体に加え、次いで、０．１Ｍの塩化アンモニウム溶液を加える。有機相をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させる。この産物をシリカカラム（ジクロロメタン／メタノール）で精製する。
２２７ｍｇの化合物９が、黄色油の形態で得られる（収率：６％）。
【００６４】
実施例１０：本発明にかかるアミンの筋弛緩効果の実証
ａ）神経／筋接合モデル
化合物１を、ラット単離横隔神経／横隔膜（横紋筋）調製物において得られる神経／筋（運動終板）接合モデル（Pollard B.J.ら, Br.J.Anaesth.,1988,61,419-424）で試験した。
【００６５】
この試験は、出願人が１０−４Ｍで、ヒトにおいてin vivoでも、またこの試験でも活性のあるジアゼパムについて確認したように、抗皺効果を予期するものである。
【００６６】
横隔神経と横隔膜を慎重に単離し、３７℃に維持し、かつ酸素／ＣＯ２（９５／５）混合物で酸素化した生存流体（Krebs Henseleit流体）で満たした５０ｍｌのタンク中に配置する。
【００６７】
横隔膜の張力の変化を、数グラムの初期荷重をかけて記録する。
【００６８】
３０分の緩和期間後に、横隔膜を横隔神経により間接的に刺激する。
【００６９】
各調製物について、試験化合物の効果を、横隔神経に対する刺激を介した間接的刺激により誘導された収縮について評価した（０．１から０．５ボルト、０．３ｍｓ、０．１Ｈｚ）。出願FR-2798590により抗皺効果を有する筋弛緩化合物として知られているアルベリン（Alverine）を対照として用いた。
【００７０】
得られた結果を以下の表に示す。
【００７１】
【表Ａ】
2004217622.tif 000003
【００７２】
ｂ）カルシウムチャネルに対する試験
この試験は、Ｌ型の、ベラパミルタイプのカルシウムチャネルアゴニストの結合を、競合により阻害する産物の能力を測定する。これらのチャネルは、ヒトの繊維芽細胞で同定された（Baumgarten LBら,(1992),J.Biol.Chem.,267,10524-10530およびChen CFら(1988),Science,239,1024-1026）。
【００７３】
この研究は、ラットの大脳皮質のホモジェネート（表面に特にＬ型カルシウムチャネルを有する単離膜）を用いて実施する。
【００７４】
Reynolds I.J.ら,1986, J.Pharmacol.Exp.Ther.,237,p.731に記載されているプロトコールによる実験条件は、以下の表１に示されている。
【００７５】
【表１】
2004217622.tif 000004
【００７６】
リガンド（ラベル化D888）のレセプター（Ｌ型カルシウムチャネル、ベラパミル部位）に対する特異的結合は、過剰の非放射活性リガンドの存在下で調べた、全結合と非特異的結合との間の差異として定義される。これらの結果は、対照の特異的結合のパーセントとして、並びに、試験化合物の存在下におけるこの結合の阻害パーセントとして示される。
【００７７】
ＩＣ５０（対照の特異的結合を５０％阻害する濃度）とヒル係数(ｎＨ)を、非線形回帰モデルに従って競合曲線から試験化合物について算出する。これらのパラメーターは、ヒル式“曲線の当てはめ(curve fitting)”から得られる。
【００７８】
二つの化合物、すなわち出願FR-2798590に係るカルシウムチャネルを阻害する筋弛緩剤であるアルベリン(alverine)と、上記化合物１（実施例１）を試験した。それぞれの濃度は、１μＭと１００μＭである。この測定は、２通りに実施した。平行して参考分子（Ｄ６００）を８つの濃度について、２通りに試験し、この試験を確認することを可能にする競合曲線を得た。
【００７９】
得られた結果を以下の表２に示す。
【００８０】
【表２】
2004217622.tif 000005
【００８１】
本発明にかかる化合物１は、以上から、アルベリンより優れたカルシウムチャネル阻害剤である。
【００８２】
ｃ）結果
上記二つの試験から、本発明にかかる化合物が、少なくともアルベリンと同程度、もしくはそれ以上に有効で、表情皺および小皺の平滑化に有益な筋弛緩剤であることが明白である。
【００８３】
実施例１１：化粧品組成物
この組成物は、当業者に通常の方法で調製される。示した量は、重量パーセントである。
化合物１                                                 １％
プロピレングリコールイソステアラート                   １３％
ポリエチレングリコール（８ＥＯ）                         ５％
プロピレングリコール                                     ３％
ペンチレングリコール                                     ３％
グリセリルステアラートおよび
ポリエチレングリコールステアラート（１００ＥＯ）         ５％
オキシエチレン化ソルビタンモノステアラート（２０ＥＯ）   ０．５％
オキシエチレン化（２０ＥＯ）
オキシプロピレン化（５ＰＯ）セチルアルコール             １％
ゲル化剤                                                 ０．５％
Ｃ１２−１５アルキルベンゾアート                              ４％
エタノール                                               ３％
水酸化ナトリウム                                         ０．１２％
防腐剤                                                   ０．７％
水                                        １００％とする十分量
【００８４】
この流体は、表情皺および小皺を緩和し、顔の人相を緩和するために、顔および額に一日に１回または２回適用することが企図される。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】反応機構
【図２】反応機構
【図３】反応機構
【図１】
2004217622.tif 000008
【図２】
2004217622.tif 000009
【図３】
2004217622.tif 000010
【外国語明細書】
2004217622.tif 000011
2004217622.tif 000012
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