(57)【要約】【課題】有機蛍光物質、医農薬及び機能性材料等の中間体として利用が期待される、新規なジフルオロベンゼン誘導体、及びその製造方法を提供する。【解決手段】４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを：５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン；２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン；（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオール；（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド；（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド；（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド；を経由して製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１ａ）又は（１ｂ）で示されるジフルオロベンゼン誘導体。
【化１】
2004115398.tif 000020
【化２】
2004115398.tif 000021
【請求項２】
下記式（２）の５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼンをハロゲン化することにより下記式（３）の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンを得る工程からなる２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンの製造方法。
【化３】
2004115398.tif 000022
【請求項３】
下記式（３）の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンを酸化することにより下記式（４）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールの製造方法。
【化４】
2004115398.tif 000023
【請求項４】
下記式（４）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールをアセトニド保護基で保護することにより下記式（５）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造方法。
【化５】
2004115398.tif 000024
【請求項５】
下記式（５）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドのハロゲン置換基をシアノ化することにより下記式（６）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造方法。
【化６】
2004115398.tif 000025
【請求項６】
下記式（６）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを酸化して下記式（７）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドの製造方法。
【化７】
2004115398.tif 000026
【請求項７】
下記式（７）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドをシアノ化して下記式（８）の４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを得る工程を含む、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。
【化８】
2004115398.tif 000027
【請求項８】
請求項２乃至６記載の工程の少なくとも一つをさらに含む請求項７記載の４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。
【請求項９】
下記の一般式（９）：
【化９】
2004115398.tif 000028
のＸをシアノ化する工程と、Ｙを−ＣＨ２ＣＮ基に変換する工程とを含む、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。
【請求項１０】
Ｘがヨウ素（Ｉ）であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘがヨウ素（Ｉ）であることを特徴とする請求項２乃至５及び９の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なジフルオロベンゼン誘導体、及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明に係るジフルオロベンゼン誘導体は新規であり、従ってそれらの化合物を製造するための方法も新規である。
【０００３】
なお、本発明に係る新規ジフルオロベンゼン誘導体は、有機蛍光物質、医農薬及び機能性材料等の中間体として有用である。
ジフルオロベンゼン誘導体の製造方法としては、２，６−ジクロロベンゾニトリルから２，６−ジフルオロベンゾニトリルを製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照。）。しかし、中間体としての使用において重要な４−位のシアノメチル基について記載されておらず、しかも１−位のシアノ基により芳香核が強く不活性化されている。
【０００４】
【特許文献１】
特表平１０−５１１９４１号公報
（国際公開第９６／２０１６８号パンフレット）
【０００５】
【発明の解決しようとする課題】
本発明の目的は、下記一般式（１ａ）及び（１ｂ）で示される新規なジフルオロベンゼン誘導体と、それらの製造方法を提供することである。
【０００６】
【化１０】
2004115398.tif 000002
【０００７】
【化１１】
2004115398.tif 000003
【０００８】
即ち、本発明は、２，６−ジフルオロベンゼンの１−位にハロゲン基又はシアノ基を有し、４−位にアリル基、プロパン−２，３−ジオール基、プロパン−２，３−ジオールアセトニド基、ホルミルメチル基、又はシアノメチル基を有する化合物に関する。本発明の提供する式（３）乃至（８）の化合物は何れも新規化合物である。
【０００９】
本発明の提供するシアノメチル基を有する新規ジフルオロベンゼン誘導体（式（８））は、活性メチレン基とシアノ基を有することから各種化合物との反応性に富むため、分子内にフッ素原子を有する有機蛍光物質や染料等の製造において有用な中間体化合物であり、その利用が期待される。
【００１０】
また、二重結合とハロゲン置換基とを有する新規ジフルオロベンゼン誘導体（式（３））、及びハロゲン基とジオール基又はジオールアセトニド構造とを有する新規ジフルオロベンゼン誘導体（式（４）、（５））、シアノ基とジオールアセトニド構造とを有する新規ジフルオロベンゼン誘導体（式（６））、シアノ基とホルミル基とを有する新規ジフルオロベンゼン誘導体（式（７））は、式（８）の化合物の前駆体として有用であるばかりでなく、反応活性なハロゲン原子やジオール基、シアノ基、カルボニル基、活性メチレン基を有することから、分子内にフッ素原子を有する医農薬、機能性材料等の有用な中間体であり、その利用が期待される化合物である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究の結果、新規ジフルオロベンゼン誘導体及びその製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明の要旨は以下の［１］−［１１］に存する。
［１］　下記一般式（１ａ）又は（１ｂ）で示されるジフルオロベンゼン誘導体。
【００１３】
【化１２】
2004115398.tif 000004
【００１４】
【化１３】
2004115398.tif 000005
【００１５】
［２］　下記式（２）の５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼンをハロゲン化することにより下記式（３）の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンを得る工程を含む、２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンの製造方法。
【００１６】
【化１４】
2004115398.tif 000006
【００１７】
［３］　下記式（３）の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼンを酸化することにより下記式（４）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールの製造方法。
【００１８】
【化１５】
2004115398.tif 000007
【００１９】
［４］　下記式（４）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールをアセトニド保護基で保護することにより下記式（５）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造方法。
【００２０】
【化１６】
2004115398.tif 000008
【００２１】
［５］　下記式（５）の（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドのハロゲン置換基をシアノ化することにより下記式（６）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造方法。
【００２２】
【化１７】
2004115398.tif 000009
【００２３】
［６］　下記式（６）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドを酸化することにより下記式（７）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドを得る工程を含む、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドの製造方法。
【００２４】
【化１８】
2004115398.tif 000010
【００２５】
［７］　下記式（７）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドをシアノ化することにより下記式（８）の４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを得る工程を含む、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。
【００２６】
【化１９】
2004115398.tif 000011
【００２７】
［８］　［２］乃至［６］記載の工程の少なくとも一つをさらに含む［７］記載の４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。
［９］　下記の一般式（９）：
【００２８】
【化２０】
2004115398.tif 000012
【００２９】
のＸをシアノ化する工程と、Ｙを−ＣＨ２ＣＮ基に変換する工程とを含む、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造方法。
［１０］　Ｘがヨウ素（Ｉ）であることを特徴とする［１］の化合物。
［１１］　Ｘがヨウ素（Ｉ）であることを特徴とする［２］乃至［５］及び［９］の何れかに記載の製造方法。
【００３０】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、式（８）の化合物（４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル）を、例えば以下のような経路で製造することができる。
【００３１】
スキーム１
【００３２】
【化２１】
2004115398.tif 000013
【００３３】
つまり、５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））を原料として、２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン（式（３））、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオール（式（４））、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（５））、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（６））、及び（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を経由して、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を製造することができる。また、式（３）乃至（７）の化合物も上記の経路により製造することができる。
【００３４】
以下、本発明の新規化合物（式（３）−（８））の具体的な製造方法についてスキーム１に従って示す。なお、式（３）乃至（８）の化合物の製造方法は上記のスキーム１に限定されるものではなく、例えばスキーム１の各工程の一部のみを用いることもできる。また式（８）の製造方法において、アリル基を先にメチルシアノ基に変換してからＸ基をシアノ化することもできる。Ｙとして、アリル基以外のメチルシアノ基に変換しうる置換基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２や−ＣＨＯなどを用いてもよい。さらに、式（４）のジオールの保護基として、トリメチルシリル基やメトキシメチル基といった慣用的に用いられる保護基を使用することもできる。
【００３５】
５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））は、試薬として容易に入手可能な３，５−ジフルオロブロモベンゼンから調製される３，５−ジフルオロフェニル金属試薬（例えば、３，５−ジフルオロフェニルリチウム、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドなど）と、アリルブロミドとを、当量又は触媒量の銅塩（例えば、ヨウ化銅など）の存在下反応させることにより、製造することができる。
【００３６】
５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））を原料として、新規な２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン（式（３））を製造する方法としては、５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））を有機リチウム試薬でリチオ化した後、ヨウ素、臭素、又は塩素等のハロゲン化剤と反応させる方法が挙げられる。
【００３７】
５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））のリチオ化に使用する有機リチウム試薬としては、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム等が挙げられ、入手容易なブチルリチウムを使用するのが好ましい。有機リチウム試薬の使用量は、好ましくは原料（式（２））に対して０．８〜２．５倍モル当量である。有機リチウム試薬の使用量が０．８倍モル当量より少ない場合、未反応の原料が多く生成物との分離が困難になる。逆にその使用量が２．５倍モル当量より多い場合、副生成物の生成量が多くなる。
【００３８】
有機リチウム試薬を作用させる場合には、一般に低温で行う必要がある。反応温度としては、―１００℃〜０℃が好ましい。反応温度が−１００℃より低い場合には反応速度が遅くなり、逆に０℃より高くなると、反応中間体の分解が起きる。
【００３９】
この反応の溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を使用することができる。その使用量は、好ましくは原料１グラムに対して１〜１００ｍＬである。１ｍＬより少ない場合には撹拌と温度の制御が難しく、１００ｍＬより多い場合には反応時間が遅くなる。リチオ化反応時間は、好ましくは０．５〜１０時間である。反応時間が０．５時間より短ければ反応の転化率が低く、逆に１０時間より長いと副生成物の生成量が増える。
【００４０】
このように５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン（式（２））から調製された４−アリル−３，５−ジフルオロフェニルリチウム試薬をハロゲン化試薬と反応させることにより、新規な２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン（式（３））を製造することができる。
【００４１】
ハロゲン化試薬として、ヨウ素、臭素、塩素、又はＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）等を使用することが好ましい。その使用量は、好ましくは原料の５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼンに対して１〜５倍モル当量である。１倍モル当量未満の場合、生成物の収率が著しく低下し、５倍モル量を超えると、未反応のハロゲン化試薬と生成物の分離が困難である。
【００４２】
反応温度は、−７８℃〜５０℃の範囲であることが好ましい。反応温度が−７８℃より低いと反応速度が遅くなり、逆に５０℃を越えると反応が激しすぎる恐れがあり、反応制御上好ましくない。反応時間は、好ましくは０．１〜５時間である。０．１時間より短い場合、反応の転化率が低く、５時間より長く反応を行った場合、副生成物が多く生成する。
【００４３】
反応終了後、通常の後処理、精製を行うことにより、新規な２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン（式（３））を得ることができる。本反応は水分を嫌う反応であるため、反応容器内は窒素等の乾燥不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００４４】
次に、２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ハロゲノベンゼン（式（３））のオレフィン部分を酸化することにより、新規な（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオール（式（４））を製造することができる。この酸化反応には、過酸化水素、過酢酸、過ギ酸、過トリフルオロ酢酸、過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウム、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＭＯ）試薬などの酸化剤を使用することができるが、反応の収率等の経済性及び操作性を考慮すると、過マンガン酸カリウム系の酸化剤を用いる酸化反応が好ましい。この場合、反応温度を−２０〜２００℃の範囲とすることが好ましい。反応温度が−２０℃より低い場合、反応がほとんど進行せず、２００℃より高い場合、目的生成物のジオールがさらにカルボン酸に酸化される。反応時間は、好ましくは０．５〜２４時間である。反応時間が０．５時間未満の場合には原料の転化率が低く、２４時間より長くなると副生成物のカルボン酸の量が増える。
【００４５】
次に、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオール（式（４））を、パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）などの酸触媒の存在下、アセトン又はアセトンジメチルアセタールと反応させてジオール部分にアセトニド保護基をつけることにより、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（５））を製造することができる。
【００４６】
この反応の溶媒としては、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールとアセトンの反応の場合はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を使用出来、（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールとアセトンジメチルアセタールの反応の場合は、前記エーテル系溶媒に加えてアセトンを使用することが出来る。これらの場合のその使用量は、好ましくは原料１グラムに対し１〜１００ｍＬである。１ｍＬより少ない場合、反応混合物の撹拌が困難であり、１００ｍＬより多い場合、反応速度が遅くなる。
【００４７】
反応時間は、好ましくは２時間〜７２時間である。反応時間が２時間より短い場合、反応の転化率が低く、７２時間より長くなると、副生成物の増加により目的生成物の収率の低下が見られる。反応温度は０℃〜１５０℃の範囲内であることが好ましい。反応温度が０℃より低い場合、反応速度が遅くなり、１５０℃より高い場合、反応中間体の分解が起きやすい。
【００４８】
反応終了後、通常の後処理、精製を行うことにより、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（５））を得ることができる。
【００４９】
（３，５−ジフルオロ−４−ハロゲノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（５））を原料とし、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（６））を製造する方法としては、式（５）の化合物を溶媒中、撹拌下、所定温度で所定時間シアノ化剤と反応させる方法がある。
【００５０】
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が使用できる。それらの使用量は、好ましくは原料１グラムに対して１〜１００ｍＬである。１ｍＬより少ない場合、反応混合物の撹拌と温度の制御が難しく、１００ｍＬより多い場合、反応速度が遅くなり、収率も低下する。
【００５１】
シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド等を使用することができる。その使用量は、好ましくは原料に対して０．８〜５倍モル量である。シアン化剤の使用量が０．８倍モル量より少ない場合、未反応原料が多量に残って生成物の収率が低下し、逆に５倍モル量より多い場合には副生成物の生成量が多くなり、それに加え含シアンイオン廃水の処理も問題になる。
【００５２】
シアノ化の反応温度は、−５０℃〜２００℃の範囲内にあるのが好ましい。反応温度が−５０℃より低い場合には反応速度が非常に遅く、２００℃より高い場合には副反応が起きやすい。反応時間は、好ましくは１時間〜７２時間である。反応時間が１時間未満の場合、反応の転化率が低くなり、７２時間より長くなると、副反応の増加による生成物収率の低下がみられる。
【００５３】
反応終了後、通常の後処理、精製を行うことにより、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（６））を製造することができる。
【００５４】
次に、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（６））を原料として、ジオールの保護基であるアセトニドを脱保護した後、酸化剤と反応させることにより、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を製造することができる。
【００５５】
まずアセトニドの脱保護反応は、アルコール溶媒中、酸触媒の存在下、所定の温度で反応させることにより、容易に行うことができる。アルコール溶媒については、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコールが使用でき、その使用量は、好ましくは原料１グラムに対して１〜１００ｍＬである。使用量が１ｍＬより少ない場合、反応混合物の撹拌が難しく、１００ｍＬより多い場合、反応速度が遅く反応時間を長くする必要であり、経済上も好ましくない。
【００５６】
酸触媒としては、硫酸、塩酸などの無機酸や、安息香酸、メチルスルホン酸、トシル酸などの有機酸が使用でき、その使用量は原料に対して０．０１〜２倍モル量である。酸触媒の使用量が０．０１モル量より少ない場合には、反応速度が遅くなり、逆に２倍モル量より多い場合には、副生成物の生成量が多くなる。反応温度は、好ましくは−２０℃〜１８０℃の温度範囲内である。反応温度が−２０℃より低い場合には反応速度がかなり遅くなり、１８０℃より高い場合、副反応が起きやすい。
【００５７】
上記のように、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド（式（６））を脱保護して得られたジオールは、精製することなく、所定の反応溶媒中、所定の温度下で、酸化剤と反応させることにより、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を製造することができる。
【００５８】
酸化剤は、過ヨウ素酸、過ヨウ素酸ナトリウム、又は四酢酸鉛などが使用できる。反応の収率や操作性、環境保護などの要素を考慮すると、過ヨウ素酸ナトリウムが好ましい。酸化剤の使用量は、好ましくは原料である式（６）の化合物に対して０．９から２０倍モル量である。使用量が０．９倍モル量より少ない場合、未反応原料の量が多く収率の低下が見られ、逆に２０倍モル量より多い場合、過剰酸化副生成物の量が多くなる。
【００５９】
反応溶媒としては、水、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などが使用できる。反応溶媒の使用量は、原料である式（６）の化合物１グラムに対して、１〜１００ｍＬであることが好ましい。溶媒使用量が１ｍＬより少ない場合、反応混合物の撹拌が難しく、１００ｍＬより多い場合、反応速度が遅く、長い反応時間が必要とされる。
【００６０】
反応温度としては−３０℃〜１００℃が好ましい。反応温度が−３０℃より低い場合には、反応はほとんど進行せず、一方、１００℃より高い場合には、副反応の増加による収率の低下が見られる。反応時間は０．５時間〜７２時間が好ましい。反応時間が０．５時間未満の場合には反応の転化率が低く、７２時間より長くなると、副生成物が多量に生成する。
【００６１】
反応終了後、通常の後処理、精製を行なうことにより、新規化合物である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を得ることができる。
【００６２】
次に、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））から、新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を製造する方法として、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））をヒドロキシアミンと反応させて、オキシムに変換した後、脱水反応により製造する方法がある。
【００６３】
まず、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を原料としてオキシムを製造する方法については、溶媒中、撹拌下、所定温度において所定時間ヒドロキシアミンと反応させ、反応終了後、減圧で反応溶媒を留去してオキシム粗生成物を得る方法があり、得られたオキシム粗生成物を精製せずに、次の脱水反応に用いることができる。
【００６４】
このオキシム合成反応において、ヒドロキシアミンの使用量は０．８〜２倍モル量であるのが好ましい。その使用量が０．８モル量より少ない場合には反応の転化率が低くなり、逆に２倍モル量より多い場合には副生成物の生成量が多くなる。
【００６５】
反応溶媒としては、水、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール等が使用できる。それらの使用量は、好ましくは原料１グラムに対して１〜１００ｍＬである。溶媒使用量が１ｍＬより少ない場合には、反応混合物の撹拌が難しく、１００ｍＬより多い場合には、反応速度が遅い上に大量の溶媒が必要で、反応の後処理及び経済上好ましくない。
【００６６】
反応温度は、−５０℃から１８０℃の範囲であるのが好ましい。反応温度が−５０℃より低い場合には反応速度が遅くなり、１８０℃より高い場合には反応中間体の分解が起こる。反応時間は、好ましくは０．５〜９６時間である。０．５時間未満の場合には反応の転化率が低く、９６時間より長い場合には副生成物の生成量が多い。
【００６７】
反応終了後、減圧で反応溶媒を留去し、得られたオキシム粗生成物を精製せずに、直接次の脱水反応に用いることができる。
上記のように得られたオキシムを脱水剤で処理すると、新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を与える。脱水剤としては、五酸化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、無水酢酸、氷酢酸、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボジイミダゾールなどが使用できる。反応の収率など経済性を考慮すると、チオニルクロリド又は無水酢酸、氷酢酸などが好ましい。
【００６８】
反応溶媒としては、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が使用できる。それらの使用量は、好ましくは原料１グラムに対して１〜５０ｍＬである。溶媒使用量が１ｍＬより少ない場合、反応混合物の撹拌が難しく、５０ｍＬより多い場合、反応がかなり遅くなる。
【００６９】
反応温度は、−５０℃〜１５０℃の範囲であるのが好ましい。反応温度が−５０℃より低い場合には、反応速度が非常に遅く、１５０℃より高い場合には、副反応が起きやすい。反応時間は、好ましくは１時間〜７２時間である。１時間未満の場合、反応の転化率が低くため未反応の原料が多量に残り、７２時間より長くなると、副生成物の生成量が多い。
【００７０】
反応終了後は、通常の後処理、精製を行うことにより、新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を得ることができる。
【００７１】
上記に述べたような、オキシム合成と脱水との２段階の反応で、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））から新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を製造する方法の他に、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））からオキシムを単離することなく、ｏｎｅ−ｐｏｔ反応で、直接、新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を製造する方法がある。その製造方法を以下に説明する。
【００７２】
（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））を、所定の溶媒中、所定の温度下、所定量のヒドロキシアミン及び脱水剤と一緒に、所定の時間、反応させることにより、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を製造することができる。反応溶媒としては、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、無水酢酸、氷酢酸、チオニルクロリド等が使用できる。反応溶媒の使用量は、好ましくは原料である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））１グラムに対して１〜１２０ｍＬである。１ｍＬより少ない場合、撹拌と温度の制御が難しく、１２０ｍＬより多い場合、反応速度が遅くなることに加え、反応の後処理が難しくなる。
【００７３】
ヒドロキシアミンの使用量は原料に対して０．８〜５倍モル量であるのが好ましい。その使用量が０．８倍モル量より少ない場合には反応の転化率が低くなり、逆に５倍モル量より多い場合には、副生成物の生成量が多くなる。
【００７４】
脱水剤としては、五酸化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、無水酢酸、氷酢酸一酢酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボジイミダゾールなどが使用できる。反応の収率など経済性を考慮すると、チオニルクロリド、無水酢酸、又は氷酢酸一酢酸ナトリウムが好ましい。なお、無水酢酸又は氷酢酸一酢酸ナトリウムは、脱水剤だけでなく反応溶媒としても使用される。
【００７５】
脱水剤の使用量は、原料である（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド（式（７））に対して、１〜２００倍モル量であるのが好ましい。脱水剤の使用量が１倍モル量より少ない場合には、未反応の原料が残り反応転化率が低く、逆に２００倍モル量を超える場合には、副生成物の量が顕著に増える。
【００７６】
反応温度は、−５０℃〜１５０℃の範囲であるのが好ましい。反応温度が−５０℃より低い場合には、反応速度が非常に遅く、１５０℃より高い場合には、副反応が起きやすい。反応時間は好ましくは１〜７２時間であり、１時間未満の場合、反応の転化率が低いため未反応の原料が多量に残り、７２時間より長い場合、副生成物が多く生成する。
【００７７】
反応終了後、減圧下溶媒を除去し、通常の後処理、精製を行うことにより、新規化合物である４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））を得ることができる。
【００７８】
【実施例】
以下実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明が以下の実施例によって限定されるものではない。
＜実施例１＞　　２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ヨードベンゼンの製造
温度計および滴下ロートを付した５００ｍＬ三つロフラスコを窒素置換した後、５．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）の５−アリル−１，３−ジフルオロベンゼン、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６５ｍＬを入れた。窒素気流雰囲気下、反応器内温度−７０℃以下で、濃度１．５４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉ　２３．１ｍＬを４０分間かけて滴下した後、１．５時間撹拌した。引き続き、濃度１．５２ｍｏｌ／Ｌのヨウ素／ＴＨＦ溶液２５ｍＬを１時間かけて滴下した後、３０分撹拌した。反応器内温度−３０℃で、１０ｗｔ％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液２５ｍＬを添加して撹拌した後、ヘキサンで抽出した。有機層を分取した後、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、目的物の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ヨードベンゼン８．７ｇを得た（収率９７％）。
【００７９】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
2004115398.tif 000014
＜実施例２＞　　（３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）一プロパン−２，３一ジオールの製造
５００ｍＬ二つロフラスコに、４０ｇ（１４３ｍｍｏｌ）の２，６−ジフルオロ−４−アリル−１−ヨードベンゼン及びジクロロメタン２７０ｍＬを入れた。ｎ−Ｂｕ４ＮＭｎＯ４５１．８ｇ（１４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、これを室温で滴下した。１時間かけて撹拌した後、ＮａＨＳＯ３を溶解した希塩酸水溶液に反応液を添加した。ジクロロメタンで抽出した後、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、目的の酸化生成物である（３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−プロパン−２，３−ジオール３９．１ｇを得た（収率８７％）。
【００８０】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
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＜実施例３＞　　（３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造
２００ｍＬナス型フラスコに８．９ｇの（３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−プロパン−２，３−ジオール、ＭｇＳＯ４　７．０ｇ、アセトン２５ｍＬ、ｐ−ＴｓＯＨ　０．０６ｇ及びＭｅ２Ｃ（ＯＭｅ）２　４２ｇを順次仕込んだ後、室温で１８時間激しく撹拌した。ＴＬＣにより反応終点を確認した後、トリエチルアミン／ジエチルエーテル（１０ｍＬ／７５ｍＬ）混合液に反応液を氷冷下で添加した。減圧濾過した後、減圧下で溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、目的物の（３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド９．３ｇを得た（収率９３％）。
【００８１】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
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＜実施例４＞　　（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニドの製造
よく乾燥した、コンデンサーを付した５０ｍＬナス型フラスコに１．０ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の（３，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド、ＣｕＣＮ　０．３ｇ（３．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＩ　４ｍＬを仕込んだ後、１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認した後、生成したヨウ化銅等の不溶物を濾別した。ろ液に水を添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、目的物の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド０．６３ｇを得た（収率８９％）。
【００８２】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
2004115398.tif 000017
＜実施例５＞　　３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニルアセトアルデヒドの製造
１００ｍＬナス型フラスコに、３．８４ｇ（１３ｍｍｏｌ）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールアセトニド、メタノール３０ｍＬを仕込んだ。氷冷下で１７２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のｐ−ＴｓＯＨを添加した後、室温で終夜撹拌した。反応液に水５０ｍＬを添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールの粗生成物を得た。その粗生成物を更に精製せず、次の酸化反応に用いた。
【００８３】
２００ｍＬナス型フラスコに、シリカゲル２７ｇ、ジクロロメタン８０ｍＬ及び上記で得られた（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）−プロパン−２，３−ジオールの粗生成物を仕込んだ。激しく撹拌させながら、０．６ＭのＮａＩＯ４水溶液２５ｍＬを滴下した後、１５分間撹拌した。ＴＬＣにより反応終点を確認した後、シリカゲルを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーにより反応生成物の精製を行ない、目的物の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒドを２．１４ｇを得た（収率９２％）。
【００８４】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
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＜実施例６＞　　４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリルの製造
コンデンサーを付した５０ｍＬナス型フラスコに１．０ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）の（３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニル）アセトアルデヒド、１．５ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム、０．９ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩、及び氷酢酸２０ｍＬを仕込んだ後、２４時間加熱還流を行なった。反応終了後、生成した食塩を濾別した後、蒸留により酢酸を留去した。蒸留後の残さに水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和のＮａＨＳＯ３水溶液５０ｍＬで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、目的物の４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル０．６２ｇを得た（収率６３％）。
【００８５】
生成物の構造は核磁気共鳴分析等で確認した。核磁気共鳴分析［ＶＡＲＩＡＮ社製、Ｇｅｍｉｎｉ２００］の結果は以下の通りである。
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【００８６】
【発明の効果】
本発明は、有機蛍光物質等の有用な中間体化合物として期待される新規化合物４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））と、その製造方法を提供する。また、４−シアノメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（式（８））の前駆体として、さらに医農薬、機能性材料等の有用な中間体化合物として期待される新規なジフルオロベンゼン誘導体（式（３）〜式（７））、及びその製造方法も提供する。本発明によれば、これらのジフルオロベンゼン誘導体を容易に入手可能な化合物を原料として製造することができる。