(57)【要約】      （修正有）【課題】９−アミノ−２０（Ｓ）−カプトテンシン（Ｉ）の新規な製造方法の提供。【解決手段】９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｉ）は、１２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを還元し、得られた１２−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを特定の化学式（IＶ）の化合物に変換し、特定の化学式（IＶ）の化合物をニトロ化剤と反応させ、１２位をＸ基により置換された特定の化学式（Ｖ）の対応する９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン化合物を得、１段階で特定の化学式（Ｖ）の化合物を還元して得る。2004217665.tif 000034【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）：
【化１】
2004217665.tif 000018
又は式（ＶＩ）：
【化２】
2004217665.tif 000019
（各式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物。
【請求項２】
式（ＩＶ）：
【化３】
2004217665.tif 000020
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物をニトロ化剤と反応させる段階を含む、式（Ｖ）：
【化４】
2004217665.tif 000021
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物の製造方法。
【請求項３】
式（ＶＩ）：
【化５】
2004217665.tif 000022
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物を得るような条件下で式（Ｖ）：
【化６】
2004217665.tif 000023
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を還元する段階を含む、式（ＶＩ）の化合物の製造方法。
【請求項４】
式（ＶII）：
【化７】
2004217665.tif 000024
のカンプトテシンの製造方法であって、式（ＩＶ）：
【化８】
2004217665.tif 000025
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物からＸ基を還元により除去し、式（ＶII）のカンプトテシンを得る段階を含む前記方法。
【請求項５】
医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤と、活性成分としての、下記の段階：
（１）式（II）：
【化９】
2004217665.tif 000026
の化合物を還元し、式（III）：
【化１０】
2004217665.tif 000027
の化合物を得る段階と、
（２）式（III）の化合物を式（ＩＶ）：
【化１１】
2004217665.tif 000028
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物に変換する段階と、
（３）式（ＩＶ）の化合物をニトロ化剤と反応させ、式（Ｖ）：
【化１２】
2004217665.tif 000029
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（４）式（Ｖ）の化合物を１段階で還元し、式（Ｉ）：
【化１３】
2004217665.tif 000030
の９−アミノカンプトテシンを得る段階、又は、
（５）式（Ｖ）の化合物を還元し、式（ＶＩ）：
【化１４】
2004217665.tif 000031
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階、及び
（６）式（ＶＩ）の化合物からＸ基を還元により除去し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階と、
を含む方法により製造した式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンと、を含有する医薬組成物。
【請求項６】
医薬的に許容可能なキャリヤー又は希釈剤と、活性成分としての、式（ＩＶ）：
【化１５】
2004217665.tif 000032
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物からＸ基を還元により除去し、式（ＶII）：
【化１６】
2004217665.tif 000033
のカンプトテシンを得る段階を含む方法により製造した式（ＶII）のカンプトテシンと、を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は公知抗腫瘍剤（Ｗａｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１７７４−１７７９；  Ｈｓｉａｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９，４３８５−４３８９，Ａｕｇｕｓｔ  １５，１９８９；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９，１４６５−１４６９，Ｍａｒｃｈ  １５，１９８９）である式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2004217665.tif 000002
の９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
９−アミノカンプトテシンの完全合成アプローチは広く記載されている（米国特許第４，８９４，４５６号及び５，０５３，５１２号）。しかしながら、該生成物の完全合成は非常に多数の処理段階を必要とするので、合成に時間がかかり、特に非常に高価になるという理由から大規模製造には望ましくないし、適切でもない。
【０００４】
９−アミノカンプトテシンの半合成アプローチは、例えば１９８４年に公開された公知天然産物カンプトテシン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，ｐａｒｔ  Ｉ，ｖｏｌ．５４，Ｎｏ．６，Ｄｅｃ．１９７０，４６１−４７０；  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，５５４−５６０；  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２４６，Ｎｏｖ．１９８９，１０４６−１０４８）から出発する特開昭５９−５１２８９号公報に記載されている。この半合成アプローチによると、天然に存在するカンプトテシンをニトロ化した後、９−ニトロ誘導体を還元する。しかしながら、このニトロ化では最初に望ましくない１２−ニトロカンプトテシン誘導体（７０％）と所望の９−ニトロカンプトテシン誘導体（３０％）の７０／３０混合物が生成される。従って、９−ニトロ誘導体は副次的な量でしか形成されない。
【０００５】
２種のニトロ化生成物の分離後、それ自体生物学的に不活性な１２−ニトロ誘導体（例えばＷａｎｉ，Ｃ．，Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ａ．Ｗ．，Ｗａｌｌ  Ｍ．Ｅ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２３５８）を廃棄しなければならず、廃棄物処理の問題が生じる。大規模生産の場合には大量の不要な１２−ニトロ誘導体を収集して除去する必要があるので、望ましくない１２−ニトロ誘導体副生物の除去に関する重大な欠点は特に問題となる。
【０００６】
更に、この半合成アプローチによると、少量の所望の抗腫瘍剤９−アミノカンプトテシンを製造するために、非常に高価な天然のカンプトテシンが大量に必要である。このアプローチは総生産性及び収率が低いので、実質的な量の所望の化合物を生産することは困難である。従って、上記に要約した９−アミノカンプトテシンの半合成アプローチと同等の高生産性及び高収率を実現する方法が必要とされている。
【０００７】
本発明者らは、この目的を満足すると同時に、一定量の望ましくない１２−ニトロ誘導体の生成に起因する廃棄物の問題を解決する新規方法を開発した。本発明によると、高収率で高純度の反応生成物を確保する簡単で温和な反応条件により９−アミノカンプトテシンに変換することにより、この１２−ニトロ誘導体をプロセスに再循環する。
【０００８】
（発明の要約）
従って、本発明は下記図式Ｉ：
【０００９】
【表１】
2004217665.tif 000003
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）に示す段階に従い、式（II）の１２−ニトロカンプトテシンから出発して式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを製造するための新規方法を提供する。
【００１０】
本方法によると、式（II）の１２−ニトロ誘導体を還元により式（III）の１２−アミノ誘導体に変換する。この中間体を対応するジアゾ誘導体に変換し、該ジアゾ誘導体は、Ｘが還元により除去可能な基（例えばハロゲン）である式（IＶ）の化合物に「現場で」変換される。
【００１１】
式（IＶ）の１２−置換誘導体をニトロ化すると、高選択性且つ高収率で式（Ｖ）の対応する９−ニトロ−１２−置換誘導体が得られる。次いで式（Ｖ）の化合物を還元して式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン化合物を得るには、１段階で式（Ｉ）の化合物を直接得ることもできるし、あるいはまず最初に式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物に還元し、更に、式（VI）の化合物を式（Ｉ）の化合物に還元する２段階で実施してもよい。式（VI）の化合物は必ずしも単離する必要はない。
【００１２】
上記特開昭５９−５１２８９号公報及び公開論文（例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，３１８３参照）にはカンプトテシン分子について多くの化学作用が開示されており、例えば１２−アミノ基から対応する１２−ハロ誘導体への変換が開示されているが、このような化学作用は生物学的評価のための化合物を合成する目的でしか使用されなかった。１２−置換化合物（例えばＣｒｏｗ，Ｒ．Ｔ．；  Ｃｒｏｔｈｅｒｓ，Ｄ．Ｍ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４１６０参照）が生物学的に無益であることと、化学的に困難な作業であることから、１２−置換カンプトテシン誘導体を更に修飾する試みは為されなかった。
【００１３】
特に、この分子の１２−置換誘導体にニトロ基を導入することは知られておらず、誘導体の混合物が生成される可能性があり、実際に環系の種々の位置が反応する可能性があるので問題視されている。
【００１４】
更に、化合物（Ｖ）又は（VI）からのＸ基については、キノリンからハロゲン原子を還元により除去することが周知であり（例えばＪｏｎｅｓ，Ｇ．Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，３２，Ｉ．ｐ．６０４−６１１参照）、その場合、一般に温和な反応条件に達するためには塩基の存在が有益であるとみなされるが、カンプトテシンの化学作用に関する長年の努力にも拘わらず、カンプトテシン誘導体からの基の除去（例えばハロゲン基の除去）については全く解明されておらず、更に、カンプトテシン誘導体は非常に塩基感受性であることが知られているので、塩基を利用するのは問題と思われることを強調しなければならない。
【００１５】
驚くべきことに本発明者らは、有機又は無機非求核性塩基の存在下でカンプトテシンから例えばハロゲン原子を除去できることを茲に知見した。本発明はこの側面を含み、更にカンプトテシン分子中の９−アミノ基の超弱塩基性及び求核性の知見にも基づく。実際に、式（Ｖ）の９−ニトロ−１２−置換誘導体中の９−ニトロ基を還元すると、９−アミノ官能基が生成され、こうして形成された９−アミノ基は現場で生成される非求核性弱塩基として機能することができ、主に分解せずにＸ基の還元除去を助長する。
【００１６】
他方、式（Ｖ）の化合物中で相互にｐ位に２個の置換基が存在すると、望ましくない影響が生じ、二重還元段階が不可能又は非常に困難になると予想され、所望の生成物は収率が低下するか又は分解すると予想される。いずれにせよ、このような反応シーケンスを組み合わせた上記全体的合成図式は報告されておらず、その効用の可能性についても未だ認識又は利用されていない。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は式（Ｉ）：
【００１８】
【化２】
2004217665.tif 000004
の９−アミノカンプトテシンの製造方法を提供し、該方法は、
（１）式（II）：
【００１９】
【化３】
2004217665.tif 000005
の化合物を還元して式（III）：
【００２０】
【化４】
2004217665.tif 000006
の化合物を得る段階と、
（２）式（III）の化合物を式（IＶ）：
【００２１】
【化５】
2004217665.tif 000007
（式中、Ｘは還元により除去可能な基である）の化合物に変換する段階と、
（３）式（IＶ）の化合物をニトロ化剤と反応させ、式（Ｖ）：
【００２２】
【化６】
2004217665.tif 000008
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（４）式（Ｖ）の化合物を１段階で還元し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階、又は、
（５）式（Ｖ）の化合物を還元し、式（VI）：
【００２３】
【化７】
2004217665.tif 000009
（式中、Ｘは上記と同義である）の化合物を得る段階、及び
（６）式（VI）の化合物からＸ基を還元により除去し、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得る段階とを含む。
【００２４】
好ましくは、Ｘ基は例えばＣｌ、Ｉ、Ｂｒ又はＦのようなハロゲン、より好ましくはＣｌ又はＢｒである。
【００２５】
式（II）の化合物を式（III）の化合物に還元するには、例えば適切な還元剤を使用するか又は適切な還元剤の存在下で適切な触媒を用いて接触還元を行う。この還元は例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，１１０３に記載されているように実施することができる。例えば、還元は適切な溶剤（例えば希ＨＣｌ水溶液、濃ＨＣｌ水溶液、希プロトン酸水溶液、水、エタノール、メタノール、又はその混合物）中で還元剤（例えばＳｎＣｌ２又は他の金属もしくは金属塩、例えばＺｎもしくはＦｅ及びその塩）を用いて約−２０℃〜約６０℃で数分間〜数日間（例えば５分間〜約３日間、例えば４時間〜２４時間）実施してもよいし、適切な溶剤（例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ３、ジオキサン又はその混合物）中で分子水素又は水素源（例えばギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチル錫、シクロヘキサジエン等）の存在下でニトロ基を還元する触媒量の金属（例えばパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウム）を使用して約０℃〜約１００℃で数分間（例えば５分間）からＨ２消費が停止するまで（例えば３日間）約１ａｔｍ〜約１００ａｔｍの圧力で実施してもよい。
【００２６】
式（III）の化合物を式（IＶ）の化合物に変換するには、反応混合物から単離する必要のないジアゾ誘導体の形成を介して、例えばハロゲン化銅（Ｉ）のような適切な試薬を用いて実施することができる。ジアゾ化反応は希プロトン酸水溶液（例えばＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨ２ＳＯ４）中、又は有機溶剤中で適切なジアゾ化剤（例えばＮａＮＯ２又は有機亜硝酸塩）を用いて約−２０℃〜約１００℃で数分間から数時間、例えば約５分間〜約２４時間実施する。その後、得られた溶液を、溶剤として使用可能な対応するハロゲン化水素酸水溶液の任意存在下で化学量論的な量から過剰量、例えば１０倍当量のハロゲン銅（Ｉ）（例えばＣｕＣｌ又はＣｕＢｒ）又はヨウ化物イオンと約０℃〜約１００℃で数分間〜１日間、例えば約５分間〜約１日間反応させる。
【００２７】
式（IＶ）の化合物をニトロ化して式（Ｖ）の化合物を得るには、ニトロ化剤、例えば硝酸、硝酸と硫酸の混合物又は他のニトロ化剤、例えば硝酸カリウム又は硝酸と３弗化ホウ素（例えば３弗化ホウ素・１水和物）（例えばＯｌａｈ，Ｇ．Ａ．，ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １０８５，１９９２参照）又は硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸無水物（前出，１０８７，１９９２）を用いて約−２０℃〜約１００℃で数分間〜数日間、例えば約５分間〜約３日間、例えば約４時間〜約２４時間実施する。
【００２８】
式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に１段階で還元するには、適切な溶剤（例えばＤＭＦ、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ３、ジオキサン又はその混合物）中、均質条件下（例えばパラジウム又は白金塩と適切なリン又は窒素リガンドの存在下）又は不均質条件下（例えば炭素、ＣａＣＯ３、ＢａＳＯ４、アルミナ等のような適切な支持体に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウムの存在下）で適切な触媒の存在下に適切な還元剤（例えば分子水素又はギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチル錫、シクロヘキサジエン等）を用い、任意に無機又は有機塩基の存在下で約０℃〜約１００℃で約１時間〜約３日間、約１ａｔｍ〜約１００ａｔｍの圧力で実施する。
【００２９】
また、２つの別段階で式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に還元する場合には、第１段階は例えば式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したような適切な還元剤を用いてより短時間（例えば数分間〜数時間、例えば約５分間〜約２４時間）実施し、必要に応じて式（VI）の中間誘導体を単離した後、式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したと同一の還元手順に従って式（VI）の化合物の第２の還元段階を実施してもよいし、適切な溶剤（例えばベンゼン、トルエン、ＣＨＣｌ３、アセトニトリル、ＤＭＦ又はその混合物）中でラジカル開始剤（例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、又はトリストリメチルシラン等）の存在下にハロゲンをラジカル除去する試薬（例えばｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ）を用いて室温から溶剤還流温度で数分間から数時間、例えば約５分間〜約２４時間実施してもよい。
【００３０】
式（II）の化合物を式（III）の化合物に還元するために好適な還元剤は例えばＳｎＣｌ２であり、希又は濃ＨＣｌ水溶液中、約０℃〜約６０℃で約１時間〜約２日間実施し、あるいは接触還元の場合には、ＤＭＦ中の５もしくは１０％Ｐｄ／Ｃと分子水素、又はＰｔＯ２と分子水素を用いて室温から約６０℃で約１時間〜約２４時間、約１ａｔｍ〜約１０ａｔｍの水素圧で実施する。
【００３１】
式（III）の化合物を式（IＶ）の化合物に変換するために好適な試薬は例えばＮａＮＯ２、亜硝酸アミル、亜硝酸第３ブチル又は有機亜硝酸塩であり、水性又は有機溶剤（例えば濃ＨＣｌ、濃ＨＢｒ、希ＨＣｌ、希ＨＢｒ、ＤＭＦ、ジオキサン又はＣＨ２Ｃｌ２）中、約−２０℃〜約６０℃で約１０分間〜約１２時間実施する。得られた溶液をその後、溶剤として使用可能な対応するハロゲン化水素酸の水溶液の任意存在下で化学量論的量〜１０当量のハロゲン化銅（Ｉ）（例えばＣｕＣｌ又はＣｕＢｒ）又はヨウ化物イオンと室温から約８０℃で数分間〜数時間、例えば約５分間〜約１２時間反応させる。
【００３２】
式（IＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するために好適な試薬は硝酸、硝酸と硫酸の混合物、硝酸カリウム、硝酸／３弗化ホウ素・１水和物、又は硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、約−２０℃から約６０℃で数分間から数時間、例えば約５分間〜約２４時間実施する。
【００３３】
式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に１段階で還元するために好適な還元剤は、分子水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸又はシクロヘキサジエンであり、適切な有機塩基（例えばピリジン又は２，６−アルキルジ置換ピリジン、例えば２，６−ルチジン等）又は無機塩基（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カルシウム等）の任意存在下で適切な溶剤（例えばＤＭＦ、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ３、ジオキサン又はその混合物）中で適切な触媒（例えば炭素、ＣａＣＯ３、ＢａＳＯ４、シリカ又はアルミナ等に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金及びロジウム）の存在下に約室温〜約８０℃で約１時間〜約２日間、約１ａｔｍ〜約５０ａｔｍ、より好ましくは約１ａｔｍ〜約１０ａｔｍの圧力で実施する。
【００３４】
あるいは式（Ｖ）の化合物を２つの別段階で還元する場合には、第１段階に好適な試薬は式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したと同一であり、より短時間、例えば数分間（例えば５分間〜約６時間）実施し、必要に応じて式（VI）の中間誘導体を単離した後、式（Ｖ）の化合物の１段階還元について上述したと同一の還元手順に従って式（VI）の化合物の第２の還元段階を実施する。
【００３５】
ハロゲンのラジカル除去に好適な試薬はｎ−Ｂｕ３ＳｎＨであり、適切な溶剤（例えばベンゼン、トルエン、ＣＨＣｌ３、アセトニトリル、ＤＭＦ又はその混合物）中でラジカル開始剤（例えばＡＩＢＮ又はトリストリメチルシラン）の存在下に室温から溶剤還流温度で数分間から数時間、例えば５分間〜２４時間実施する。
【００３６】
本発明の方法の特徴である温和な反応条件により、式（II）の化合物のＣ２０における（Ｓ）配置を式（Ｉ）の最終化合物９−アミノカンプトテシンで維持することができる。
【００３７】
式（II）の出発化合物は公知化合物であり、公知方法により製造することができる。
【００３８】
本発明は更に、
（ａ）式（VII）：
【００３９】
【化８】
2004217665.tif 000010
のカンプトテシンをニトロ化し、９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンと１２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの混合物を得る段階と、
（ｂ）９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを１２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンから分離する段階と、
（ｃ）分離した９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを還元し、９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを形成する段階と、
（ｄ）分離した１２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを上記処理段階（１）〜（４）又は処理段階（１）〜（３）、（５）及び（６）に再循環させ、同様に９−アミノカンプトテシンを形成する段階と
により式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを製造するための方法もその範囲に含む。
【００４０】
本発明は更に、上記式（IＶ）の化合物からＸ基を還元により除去する段階を含む、上記式（VII）のカンプトテシンの製造方法にも係る。
【００４１】
式（IＶ）の化合物からＸ基を還元により除去して式（VII）のカンプトテシンを得るには、適切な有機塩基（例えばピリジン又は２，６−アルキルジ置換ピリジン、例えば２，６−ルチジン等）の存在下で適切な溶剤（例えばＤＭＦ、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ３、ジオキサン又はその混合物）中、適切な触媒（例えば炭素、ＣａＣＯ３、ＢａＳＯ４、アルミナ等のような適切な支持体に担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウム）の存在下で例えば分子水素又は、例えばギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、シクロヘキサジエン等から選択される適切な還元剤を使用することにより約０℃〜約１００℃で約１時間〜約３日間、約１ａｔｍ〜約１００ａｔｍの圧力で実施する。
【００４２】
式（IＶ）の化合物においてＸがハロゲンである場合に好適な還元剤は、分子水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸又はシクロヘキサジエンであり、約室温〜約８０℃で約１時間〜約２４時間、有機塩基（好ましくはピリジン及び２，６−ルチジン）の存在下でＤＭＦ、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ３、ジオキサン又はその混合物中で適切な触媒（例えば炭素、ＣａＣＯ３、ＢａＳＯ４、シリカ又はアルミナに担持するか又はそのままのパラジウム、酸化白金、白金及びロジウム）の存在下に約１ａｔｍ〜約５０ａｔｍ、より好ましくは約１〜約１０ａｔｍで実施する。
【００４３】
式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン及び式（VII）のカンプトテシンはトポイソメラーゼＩの阻害剤である。該化合物は癌、特に白血病、結腸腫瘍及び直腸腫瘍の治療に有用である。従って、該化合物は前記癌患者の症状を改善するために使用することができる。該化合物は前記癌を緩和するためにも使用することができる。
【００４４】
従って有効量の９−アミノカンプトテシン又はカンプトテシンを必要とする宿主、典型的にはヒトに投与する。活性化合物は適当な経路で投与することができ、例えば経口又は腸管外（例えば静脈内）投与することができる。これらの経路で０．１〜６０ｍｇ／Ｋｇ体重の活性化合物を患者に投与することができる。好適用量は１〜４０ｍｇ／Ｋｇ体重である。
【００４５】
式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシン又は式（VII）のカンプトテシンは投与の目的で医薬キャリヤー又は希釈剤と共に医薬組成物に製剤化することができる。投与経路に依存して任意の適切なキャリヤー又は希釈剤を使用することができる。組成物の適切な型は米国特許第５１０６７４２号及びＷＯ９１／０５５５６に記載されている。
【００４６】
以下、非限定的な実施例により本発明の中間体及び化合物の製造を具体的に説明する。
【実施例１】
【００４７】
１２−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン
濃ＨＣｌ（３００ｍｌ）中の１２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（２０ｇ）の撹拌溶液／懸濁液に無水ＳｎＣｌ２（４１．９ｇ）を０〜５℃で加え、得られた混合物を連続的に室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、少量の濃ＨＣｌで洗浄した。次に黄色い固体を水に懸濁し、固体重炭酸ナトリウムを少量ずつ加えることによりｐＨを約２に調整した。固体を濾取し、中性になるまで水洗し、次いでエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、標記化合物１０．５ｇを得た。
【表２】
2004217665.tif 000011
【実施例２】
【００４８】
１２−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン
１２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（１ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液をＨ２消費が停止するまで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の存在下で大気圧及び室温で水素化した。得られた懸濁液を同量のＤＭＦで希釈し、濾過した。溶液を減圧下に少容量に濃縮し、沈殿した黄色い固体を濾取し、エタノール及びエーテルで洗浄した。標記生成物を黄色い固体（０．８ｇ）として得た。該生成物は実施例１の化合物と同一の物性を有していた。
【実施例３】
【００４９】
１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン
０〜５℃の１８％ＨＣｌ（６５０ｍｌ）中の１２−アミノカンプトテシン（９ｇ）に水３０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ）を撹拌下に加えた。３０分後、７０℃でＣｕＣｌ（１２．２ｇ）及び１８％ＨＣｌ（２５０ｍｌ）を収容するフラスコに反応混合物を滴下した。加熱を１．５時間続けた。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、水性混合物を塩化メチレンで抽出した。溶剤を減圧下に除去し、固体をエーテルに取り、濾過し、標記生成物５．５ｇを得た。
【表３】
2004217665.tif 000012
【実施例４】
【００５０】
１２−ブロモ−２０（Ｓ）−カンプトテシン
０〜５℃で１６％ＨＢｒ（６５０ｍｌ）中の１２−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（９ｇ）に水３０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ）を撹拌下に加えた。３０分後、７０℃でＣｕＢｒ（２１．３ｇ）及び１６％ＨＢｒ（２５０ｍｌ）を収容するフラスコに反応混合物を滴下した。１．５時間加熱を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。溶剤の蒸発後、エーテル沈殿により純粋な生成物を単離した。標記生成物を黄色い固体（６．１ｇ）として得た。
【表４】
2004217665.tif 000013
【実施例５】
【００５１】
９−ニトロ−１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン
１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（５ｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（７０ｍｌ）に溶解／懸濁し、機械的撹拌下に０〜５℃に冷却した。７０％ＨＮＯ３（２．７ｍｌ）を反応混合物に２０分間かけて滴下した後、反応フラスコを室温になるまで放置した。室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、黄色い固体を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物４ｇを得た。
【表５】
2004217665.tif 000014
【実施例６】
【００５２】
９−ニトロ−１２−ブロモ−２０（Ｓ）−カンプトテシン
１２−ブロモ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（５．５ｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（８０ｍｌ）に溶解／懸濁し、機械的撹拌下に０〜５℃に冷却した。７０％ＨＮＯ３（３．１ｍｌ）を反応混合物に２０分間かけて滴下した後、反応フラスコを室温になるまで放置した。室温で一晩撹拌を続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、黄色い固体を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗浄した。乾燥後、標記生成物４．２ｇを得た。
【表６】
2004217665.tif 000015
【実施例７】
【００５３】
９−アミノ−１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン
９−ニトロ−１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下で大気圧及び大気温度で２時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物（２．５ｇ）を得た。
【表７】
2004217665.tif 000016
【実施例８】
【００５４】
９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン
９−ニトロ−１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下で大気圧及び大気温度で４８時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
【表８】
2004217665.tif 000017
【実施例９】
【００５５】
９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン
９−ニトロ−１２−ブロモ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下で大気圧及び大気温度で６時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。この化合物は実施例８で得られた化合物と同一特性を有していた。
【実施例１０】
【００５６】
９−アミノ−１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンからの９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの製造
実施例８と同様に反応させ、真正生成物と同一の黄色い固体として標記生成物を得た。
【実施例１１】
【００５７】
１２−クロロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンからの２０（Ｓ）−カンプトテシンの製造
ピリジンの存在下で反応を実施し、反応混合物を１２時間水素化した以外は実施例８と同様に反応させた。カラムクロマトグラフィーにより標記生成物を単離した。該生成物は真正生成物のサンプルと同一であった。
【実施例１２】
【００５８】
１２−ブロモ−２０（Ｓ）−カンプトテシンからの２０（Ｓ）−カンプトテシンの製造
反応を６時間実施した以外は実施例１１と同様に反応させ、真正生成物のサンプルと同一の標記生成物を得た。