(57)【要約】【課題】「しわ」や「こじわ」、「シミ」、「肝斑」、「脱毛」等の異常を解消することができる皮膚外用剤の提供。【解決手段】キノン誘導体及びヒト皮膚成長因子（繊維芽細胞成長因子、表皮成長因子）を含有する皮膚外用剤。キノン誘導体及びヒト皮膚成長因子を組み合わせることにより、皮膚下の細胞を三次元的に成長させることができ、その結果、「しわ」や「こじわ」、「シミ」、「肝斑」、「脱毛」等の異常を解消できる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
キノン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩とヒト皮膚成長因子を含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
キノン誘導体が一般式（Ｉ）：
【化１】
2004284968.tif 000005
〔式中、Ａは次式
【化２】
2004284968.tif 000006
で示される基又は次式
【化３】
2004284968.tif 000007
で示される基を意味し、ｎは１〜５の整数を意味する。〕
で表されるものであり、ヒト皮膚成長因子が繊維芽細胞成長因子及び表皮成長因子である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
皮膚外用剤が育毛料である請求項１又は２記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚に生じたしわやシミ等の異常を消失乃至は減退させることができ、更に脱毛を防止し、育毛することができる皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの細胞は、加齢や異環境（紫外線、放射線、高濃度酸素等）に曝されることにより、遺伝子ＤＮＡが活性酸素による障害を受け、変異、欠失する結果、自然死（アポトーシス）することが報告されている。そして、加齢に伴う「しわ」、「こじわ」は、表皮下の真皮中の主成分である弾性繊維を産生する繊維芽細胞の自然死による減少の結果であると考えられている。また、「シミ」、「肝斑」は、それぞれ紫外線及び女性ホルモンの影響で、表皮基底層の色素細胞が異常増加することによるものと考えられている。また、脱毛は、毛根細胞の自然死による減少によるものと考えられている。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｔ．Ｏｚａｗａ：Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ＤＮＡ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ａｇｅ，ｉｎ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、皮膚に生じる「しわ」や「こじわ」、「シミ」、「肝斑」等の異常を皮膚内部に作用して解消でき、更に脱毛を防止すると共に育毛することができる皮膚外用剤を提供することを課題とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、皮膚に生じる「しわ」や「こじわ」、「シミ」、「肝斑」、「脱毛」等の異常が生じる原因、即ち繊維芽細胞の自然死による減少及び表皮基底層の色素細胞の異常増加、更には毛根細胞の減少に着目し、研究を重ねた。
【０００６】
その結果、低酸素環境下にある皮膚内部に対してキノン誘導体及びヒト皮膚成長因子を浸透作用させることにより、皮膚細胞及び毛髪細胞を再生させることができ、前記した異常を皮膚内部から解消できることを見出し、本発明を完成したものである。
【０００７】
即ち本発明は、上記課題の解決手段として、キノン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩とヒト皮膚成長因子を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【０００８】
本発明の皮膚外用剤は、皮膚化粧料、皮膚の異常を治療する皮膚治療剤、及び脱毛を防止し、育毛を促進する育毛料として適用できるものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の皮膚外用剤に含まれるキノン誘導体としては、一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化４】
2004284968.tif 000002
【００１１】
〔式中、Ａは次式
【００１２】
【化５】
2004284968.tif 000003
【００１３】
で示される基又は次式
【００１４】
【化６】
2004284968.tif 000004
【００１５】
で示される基を意味し、ｎは１〜５の整数を意味する。〕
で表されるもの、及びその薬理学的に許容できる塩が好ましい。
【００１６】
一般式（Ｉ）で表される化合物は特公平５−６５３３号公報に開示されているものであり、具体的には、次に挙げる前記公報の実施例１〜１０に記載されたものを用いることができる。
【００１７】
（キノン誘導体１）
５−（７−カルボキシ−３−メチル−２，６−オクタジエニル）−２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノール
（キノン誘導体２）
５−（１１−カルボキシ−３，７−ジメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）−２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノール
（キノン誘導体３）
５−（１５−カルボキシ−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）−２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノール
（キノン誘導体４）
５−（１９−カルボキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４，１８−エイコサペンタエニル）−２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノール
（キノン誘導体５）
５−（２３−カルボキシ−３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２，６，１０，１４，１８，２２−テトラコサヘキサエニル）−２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェノール
（キノン誘導体６）
６−（７−カルボキシ−３−メチル−２，６−オクタジエニル）−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
（キノン誘導体７）
６−（１１−カルボキシ−３，７−ジメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
（キノン誘導体８）
６−（１５−カルボキシ−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
（キノン誘導体９）
６−（１９−カルボキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４，１８−エイコサペンタエニル）−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
（キノン誘導体１０）
６−（２３−カルボキシ−３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２，６，１０，１４，１８，２２−テトラコサヘキサエニル）−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
薬理学的に許容できる塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸の塩、酢酸、フマル酸等の有機酸の塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩等を挙げることができる。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤に含まれるヒト皮膚成長因子としては、繊維芽細胞成長因子及び表皮成長因子を組み合わせて用いることが望ましい。繊維芽細胞成長因子及び表皮成長因子とを組み合わせることにより、皮膚下の細胞を三次元的に成長させることができるが、いずれか一方のみを使用した場合、細胞は二次元的にしか成長されないため、美白効果や治癒効果等が充分ではない。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤は、本発明の目的を損なわない範囲の種類及び量において、通常の皮膚化粧料や皮膚治療剤に配合される他の成分を添加することができる。
【００２０】
他の成分としては、油脂類、ロウ類、炭化水素、脂肪酸類、アルコール類、多価アルコール類、エステル類、各種界面活性剤、増粘剤、酸化防止剤、ビタミン類、ホルモン、香料、色材類、防腐剤、殺菌剤、アミノ酸、抗生物質、紫外線吸収剤、皮膚収斂剤、発汗防止剤、防臭剤、保湿剤、金属イオン封鎖剤、有機酸、ｐＨ調節剤、緩衝剤、各種の薬用植物抽出物、他の薬剤等を挙げることができる。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤は、ヒトの皮膚に塗布等することにより使用するものであるため、このような使用方法を取りうる様々な剤型にすることができる。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤を皮膚化粧料とした場合の剤型としては、ファンデーション、白粉のような固形状、バニシングクリーム、エモリエントクリーム、コールドクリーム、ハンドクリーム、マッサージクリームのようなクリーム状（軟膏状）、エモリエントローションのような乳液状、化粧水のような液状、油性ジェル、モイスチャージェルのようなジェル状、透明保湿エッセンス、半透明美白エッセンス、紫外線防止エッセンスのような美容液（エッセンス）等にすることができ、その他にも、紙、カーゼ、脱脂綿、不織布等からなる基材に、キノン誘導体（又はその塩）及びヒト皮膚成長因子を含む水溶液や含水エタノール溶液等を含浸させたものでも良い。更には、キノン誘導体（又はその塩）及びヒト皮膚成長因子を含むパック剤や、マスク剤のような剤型にしても良い。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤を皮膚治療剤とした場合は、皮膚化粧料と同じ剤型にすることができるほか、不織布等の基材上に皮膚外用剤を塗布した貼付剤、容器に充填して噴霧使用するスプレー剤にすることもできる。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤を、脱毛防止及び育毛促進を目的とする育毛料とした場合は、皮膚化粧料と同様のクリーム状、液状等の剤型、皮膚治療剤と同様のスプレー剤にすることができる。
【００２５】
また本発明の皮膚外用剤は、既製の各種剤型の皮膚化粧料や皮膚治療剤に対して、キノン誘導体及びヒト皮膚成長因子を含む水溶液や含水エタノール溶液（好ましくは水の含有量が５０容量％以上のもの。以下同様である。）等を所要量だけ添加したものでも良い。
【００２６】
本発明の皮膚外用剤中におけるキノン誘導体及びヒト皮膚成長因子の含有量は、剤型に応じた１回の使用量を考慮し、１回〜数回／日で使用するときに、キノン誘導体及びヒト皮膚成長因子の量が適量となるように適宜決定する。
【００２７】
皮膚外用剤を一般式（Ｉ）で表されるキノン誘導体のみを含む水溶液とした場合、使用量が５ｍｌ／日であるとすると、キノン誘導体の含有量は０．１〜１．０×１０−７モル／Ｌが好ましい。
【００２８】
皮膚外用剤を繊維芽細胞成長因子及び表皮成長因子のみを含む水溶液とした場合、使用量が５ｍｌ／日であるとすると、繊維芽細胞成長因子の含有量は０．１〜１．０×１０−９モル／Ｌが好ましく、表皮成長因子の含有量は０．１５〜１．５×１０−９モル／Ｌが好ましい。
【００２９】
次に、本発明の皮膚外用剤を皮膚化粧料として適用した場合の処方例を示す。
【００３０】
（１）化粧水
１，３−ブチレングリコール６．０％、グリセリン４．０％、オレイルアルコール０．１％、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル０．５％、ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエーテル０．５％、エタノール１０．０％、香料、色材、防腐剤、褪色防止剤及び緩衝剤  適量、精製水７８．９％
上記処方の化粧水１ｍｌ中、一般式（Ｉ）のキノン誘導体の含有量は０．１〜１．０×１０−７モル／Ｌであり、繊維芽細胞成長因子の含有量は０．１３〜１．０×１０−９モル／Ｌ、表皮成長因子の含有量は０．１９〜１．５×１０−９モル／Ｌである。
【００３１】
（２）乳液（エモリエントローション）
ステアリン酸２．０％、セチルアルコール１．５％、グリセリン４．０％、スクワラン５．０％、クリセロールトリ−２−エチルヘキサン酸エステル２．０％、ソルビタンオノオレイン酸エステル２．０％、ジプロピレングリコール５．０％、ＰＥＧ（１５００）３．０％、トリエタノールアミン１．０％、防腐剤及び香料  適量、精製水７４．５％
上記処方の乳液１ｇ中、一般式（Ｉ）のキノン誘導体の含有量は０．１〜１．０×１０−７モル／Ｌであり、繊維芽細胞成長因子の含有量は０．１３〜１．０×１０−９モル／Ｌ、表皮成長因子の含有量は０．２〜１．５×１０−９モル／Ｌである。
【００３２】
（３）クリーム（バニシングクリーム）
ステアリン酸８．０％、ステアリルアルコール４．０％、ステアリン酸ブチル６．０％、プロピレングリコール５．０％、モノステアリン酸グリセリン２．０％、水酸化カリウム０．４％、防腐剤、酸化防止剤及び香料  適量、精製水７４．６％
上記処方のクリーム１ｇ中、一般式（Ｉ）のキノン誘導体の含有量は０．１〜１．０×１０−７モル／Ｌであり、繊維芽細胞成長因子の含有量は０．１５〜１．０×１０−９モル／Ｌ、表皮成長因子の含有量は０．２〜１．５×１０−９モル／Ｌである。
【００３３】
（４）ジェル（モイスチャージェル）
ジプロピレングリコール７．０％、ＰＥＧ（１５００）８．０％、カルボキシビニルポリマー０．４％、メチルセルロース０．２％、ＰＯＥ（１５）オレイルアルコールエーテル１．０％、水酸化カリウム０．１％、防腐剤、褪色防止剤、色材、キレート剤及び香料  適量、精製水８３．３％
上記処方のジェル１ｇ中、一般式（Ｉ）のキノン誘導体の含有量は０．１〜１．０×１０−７モル／Ｌであり、繊維芽細胞成長因子の含有量は０．１２〜１．０×１０−９モル／Ｌ、表皮成長因子の含有量は０．１８〜１．５×１０−９モル／Ｌである。
【００３４】
（５）美容液（透明保湿エッセンス）
ソルビトール８．０％、１，３−ブチレングリコール５．０％、ＰＥＧ（１５００）７．０％、ヒアルロン酸０．１％、エタノール７．０％、ＰＯＥオレイルアルコールエーテル１．０％、オリーブ油０．２％、香料、防腐剤、褪色防止剤及び緩衝剤  適量、精製水７１．７％
上記処方の美容液１ｍｌ中、一般式（Ｉ）のキノン誘導体の含有量は０．１〜１．０×１０−７モル／Ｌであり、繊維芽細胞成長因子の含有量は０．１４〜１．０×１０−９モル／Ｌ、表皮成長因子の含有量は０．２〜１．５×１０−９モル／Ｌである。
【００３５】
次に、本発明の皮膚外用剤を皮膚治療剤として適用した場合の処方例を示す。
【００３６】
（１）軟膏
白色ワセリン２５．０％、ステアリルアルコール２０．０％、プロピレングリコール１２．０％、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油４．０％、モノステアリン酸グリセリル１．０％、パラオキシ安息香酸メチル０．１％、パラオキシ安息香酸プロピル０．１％、エキス２．０％、グリチルリチン酸二カリウム０．２％、精製水３５．６％
上記処方の軟膏１ｇ中、一般式（Ｉ）のキノン誘導体の含有量は０．１〜１．０×１０−７モル／Ｌであり、繊維芽細胞成長因子の含有量は０．２５〜２．５×１０−９モル／Ｌ、表皮成長因子の含有量は０．３８〜３．８×１０−９モル／Ｌである。
【００３７】
次に、本発明の皮膚外用剤を育毛料として適用した場合の処方例を示す。
【００３８】
（１）育毛料
エタノール６０．０％、ヒノキチオール、センブリエキス、ビタミンＢ２及びビタミンＥ誘導体  適量、プロピレングリコール２．０％、香料及び香料可溶化剤  適量、精製水３８．０％
上記処方の育毛料１ｍｌ中、一般式（Ｉ）のキノン誘導体の含有量は０．１〜１．０×１０−７モル／Ｌであり、繊維芽細胞成長因子の含有量は０．１３〜１．０×１０−９モル／Ｌ、表皮成長因子の含有量は０．１９〜１．５×１０−９モル／Ｌである。
【００３９】
本発明の皮膚外用剤は、剤型に応じた使用方法で皮膚や頭皮を含む毛髪に塗布する方法のほか、その他の使用方法として、キノン誘導体（又はその塩）及びヒト皮膚成長因子を含む水溶液、又は水とエタノールとの混合溶液（好ましくは水の含有量が５０容量％以上）を、既製の皮膚化粧料、皮膚治療剤及び育毛料と共に使用する方法を適用することができる。
【００４０】
このようなその他の使用方法としては、例えば、既製の化粧水とキノン誘導体（又はその塩）及びヒト皮膚成長因子を含む水溶液を別の容器中で混合した後、皮膚に塗布する方法、ガーゼやテッシュペーパーのような基材に、化粧水とキノン誘導体（又はその塩）及びヒト皮膚成長因子を含む水溶液とを含浸させた後、皮膚に塗布する方法等を適用することができる。
【００４１】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４２】
実施例１（皮膚化粧料）
下記組成からなる市販の美容液（商品名：アロナンクリアエッセンス；アロエ製薬（株））中に、キノン誘導体７が１．０×１０−７モル／Ｌ、繊維芽細胞成長因子（１５４アミノ酸残基，分子量１７，２００のペプタイド）（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−ｂａｓｉｃ；英国ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ  ＥＣ  Ｌｔｄ．製）が２×１０−９モル／Ｌ、表皮成長因子（分子量６，１００のペプタイド）（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ；米国Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）が３×１０−９モル／Ｌになるように溶解させ、本発明の皮膚化粧料を得た。
【００４３】
（アロナンクリアエッセンスの組成）
精製水８３．３％、ゲンチアナエキス３．０％、１，３−ブチレングリコール４．０、ペンチレングリコール４．０％、ジグリセリン４．０％、キダチアロエエキス（１）１．０、キダチアロエエキス（２）０．５、カロットエキス０．５％、甘草エキス０．２％、ホップエキス、ローズマリーエキス、スギナエキス、マツエキス及びレモンエキスの混合物０．５％、キサンタンガム０．７％、クエン酸０．０２％、クエン酸ナトリウム０．０８％、フェノキシエタノール０．２％。
【００４４】
実施例２（化粧方法）
実施例１で得られた皮膚化粧料０．２５ｍｌを、１日１回、パネル（６９歳男性）の顔面全体及び頚部の表皮に塗布した。これは、キノン誘導体の使用量に換算すると２．５×１０−１１モルであり、ヒト皮膚成長因子の使用量に換算すると、繊維芽細胞成長因子が０．５×１０−１２モル、表皮成長因子が０．８×１０−１２モルに相当する。
【００４５】
使用開始時の皮膚写真と、１８０日経過後の皮膚写真を対比したところ、明らかに「しわ」が消失しており、特に両外眼角辺りにおける消失度合いが顕著であった。
【００４６】
実施例３（化粧方法）
実施例１で得られた皮膚化粧料０．２５ｍｌを、１日１回、パネル（３９歳女性）の顔面右側に塗布し、対照例（ヒト成長因子を含まない他は同一組成のもの）０．２５ｍｌを顔面左側に塗布し、１６５日間継続した。１６５日経過後、女性パネルの左右対称位置にある頬表皮の印象を歯科用の印象を用いて採取し、拡大鏡で写真撮影した。
【００４７】
２枚の写真を対比したところ、対照例を塗布した左側頬表皮に見られる縦横方向の「こじわ」は、皮膚化粧料を塗布した右側頬表皮では、縦方向の「こじわ」は消失し、横方向の「こじわ」は深度が明らかに浅くなっていた。この結果は、女性パネルの右側皮膚においては、弾力繊維が増加して皮膚のなめらかさが増した結果であると考えられる。
【００４８】
実施例４（化粧方法）
３９歳の女性パネルに対して、実施例３と同様にして化粧をした。その結果、右側頬表皮の色素沈着は左側頬表皮の色素沈着に比べて、顕著に消褪した。この結果は、表皮成長因子が表皮の新陳代謝を促進して正常な基底細胞を産生し、「シミ」の原因である色素細胞と正常な基底細胞が置換されため、「シミ」が消失したものと考えられる。
【００４９】
実施例５（育毛料）
エタノール６０．０％、プロピレングリコール２．０％及び精製水３８．０％からなる試験用育毛料に対して、実施例１と同じキノン誘導体７が１．０×１０−７モル／Ｌ、繊維芽細胞成長因子が２×１０−９モル／Ｌ、表皮成長因子が３×１０−９モル／Ｌになるように溶解させ、本発明の試験用育毛料を得た。
【００５０】
この育毛料０．２５ｍｌを、１日１回、パネル（６９歳男性）の左眉毛及び左側鬢に塗布した。その結果、塗布開始時点（図１）と比べると、期間の経過に伴って、眉毛は増加かつ伸長し初め、白髪部分には黒い毛髪が混じり始め、２４０日経過後（図２）には顕著な変化が認められた。
【００５１】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤によれば、様々な要因により皮膚に生じる「しわ」や「こじわ」、「シミ」、「肝斑」、「脱毛」等の異常を皮膚内部から解消でき、美白効果、治癒効果又は育毛効果を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例５における試験開始時の左眉毛及び左側鬢の写真。
【図２】実施例５における２４０日経過後の左眉毛及び左側鬢の写真。
【図１】
2004284968.tif 000008
【図２】
2004284968.tif 000009