(57)【要約】【課題】適用または摂取することにより、う蝕原因菌の酸産生抑制をもたらす組成物を提供すること。【解決手段】ダイフラクトースアンハイドライドを有効成分として含有することを特徴とする、う蝕誘発抑制作用組成物。本組成物は、更にキシリトール、マルチトール、パラチニット、マンニトール、ソルビトール、パラチノース、パノースオリゴ糖、ラクチトール、エリスリトール、カップリングシュガー及びイソマルトオリゴを含有してもよい。本発明の組成物はう蝕原因菌の酸産生抑制に関与し、う蝕を予防することが可能である。本発明の組成物はヒト又は動物用の口腔用組成物、医薬品又は飲食品として使用できる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダイフラクトースアンハイドライドを有効成分として含有することを特徴とするう蝕誘発抑制作用組成物。
【請求項２】
更に  キシリトール、マルチトール、パラチニット、マンニトール、ソルビトール、パラチノース、パノースオリゴ糖、ラクチトール、エリスリトール、カップリングシュガー及びイソマルトオリゴ糖の群から選ばれる１種もしくは２種以上を含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ヒト又は動物用の口腔用組成物である請求項１又は２の組成物。
【請求項４】
ヒト又は動物用の医薬品である請求項１又は２の組成物。
【請求項５】
ヒト又は動物用の飲食品又は飼料である請求項１又は２の組成物。
【請求項６】
ダイフラクトースアンハイドライドのう蝕誘発抑制作用組成物としての使用方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、う蝕誘発抑制作用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
う蝕は、酸産生菌と呼ばれるう蝕誘発作用を有する菌を原因菌とする細菌感染症の一種であるとされている。この説に基づく、う蝕発生のメカニズムは以下のごとくである。
【０００３】
まず、う蝕誘発作用を有する原因菌である口腔連鎖球菌、特にストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）及びストレプトコッカス・ソブリヌス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｏｂｒｉｎｕｓ）が産生するグルコシルトランスフェラーゼという酵素が、口中のスクロースを基質として、不水溶性グルカンを生成する。次に、ストレプトコッカス・ミュータンス及びストレプトコッカス・ソブリヌスの菌体は、生成したグルカンによって、歯表面に付着して菌塊（歯垢）を形成する。この歯垢中ではストレプトコッカス・ミュータンス及びストレプトコッカス・ソブリヌスをはじめ種々の微生物が共生、繁殖しているが、これら微生物のスクロースの代謝によって有機酸が産生され、この有機酸の作用で歯表面のｐＨが低下し、エナメル質表面に脱灰が生じてう蝕が発生し、進行する。また、歯垢形成は、う蝕のほかに、歯周病や口臭の原因ともなると考えられている。以上のようなメカニズムでう蝕が発生する。従って、う蝕の発生を防止するには、理論的には、以下の対策をとるのが有効であると考えられる。
（１）  う蝕誘発細菌による有機酸の産生を防止する。
（２）  歯垢形成を防止する。
【０００４】
このような中でスクロースに変わる糖類として、う蝕誘発抑制作用を有する甘味料として、キシリトール（特許文献１、特許文献２）、パラチニット（特許文献３）などの開発が行われ、う蝕誘発細菌による有機酸の産生や歯垢形成を防止する効果が明らかにされてきた。糖アルコールは高濃度でしか効果がないにも関わらず、多量摂取によって軟便を誘発することが知られている。さらに、抗う蝕剤として茶の成分であるポリフェノールが報告され利用されている（非特許文献１）が、ポリフェノールの利用もまた味覚の問題があり、用途は制限されている。
【０００５】
一方、ダイフラクトースアンハイドライド（以下ＤＦＡ）は、低濃度でカルシウム吸収を亢進させることが知られている（特許文献４）。しかしながら、口腔内のう蝕誘発細菌に利用され、有機酸が生じるかについては明らかになっていない。また、う蝕誘発抑制効果については、従来技術には開示も示唆もされていない。
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−１２８７５２号
【特許文献２】特開２０００−５３５４９号
【特許文献３】特開２０００−２８１５５０号
【特許文献４】特開平１１−４３４３８
【非特許文献１】Ｓ．Ｓａｋａｎａｋａら、
Ｆｒａｇｎａｎｃｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１１巻、４２−４９頁、１９９０年
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこのような現状に鑑み、う蝕誘発細菌による有機酸の産生を防止するする措置として、ＤＦＡのう蝕誘発細菌の有機酸の産生を抑制する酸産生抑制能をもたらすことである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＤＦＡのう蝕誘発抑制効果を鋭意研究を行った。口腔内の細菌が口腔内の基質から多糖や酸等の有機酸を生成し、これにより口腔内のｐＨが長時間低下し、エナメル質からの脱灰等が起こり、これらが相互に関連しあってう蝕ができると理解されているので、口腔内のｐＨや口腔内細菌を用いて測定するｐＨが物質のう蝕性を判定するうえで重要な指標になると考えられている。本発明者等は組成物による酸産生能を測定してう蝕誘発性の目安とし、その結果、ＤＦＡが従来の抗う蝕性糖類と比較して、口腔内の細菌による酸産生を効果的に抑制することを見出し、本発明に到達した。
【０００９】
即ち、本発明は以下のとおりである。
１．ダイフラクトースアンハイドライドを有効成分として含有することを特徴とするう蝕誘発抑制作用組成物、
２．更にキシリトール、マルチトール、パラチニット、マンニトール、ソルビトール、パラチノース、パノースオリゴ糖、ラクチトール、エリスリトール、カップリングシュガー及びイソマルトオリゴ糖の群から選ばれる１種もしくは２種以上を含有することを特徴とする前記１に記載の組成物、
３．ヒト又は動物用である前記１又は２に記載の口腔用組成物、
４．ヒト又は動物用の医薬品である前記１又は２に記載の組成物、
５．ヒト又は動物用の飲食品又は飼料である前記１又は２に記載の組成物、
６．ダイフラクトースアンハイドライドのう蝕誘発抑制作用組成物としての使用。特に、本発明が開示するように、ＤＦＡが口腔内細菌によって代謝されず、その結果有機酸を産生しないことは、これまで全く知られておらず、本発明により得られた新規な知見である。
【００１０】
前記のように、ＤＦＡが腸内細菌に対して分解、発酵されないことは知られているが、摂取したＤＦＡが口腔内細菌による有機酸の産生を受けないことはこれまでに全く知られておらず、本発明により得られた新規な知見である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
ストレプトコッカス・ミュータンスは歯への強い付着能や酸産生能を有することから初期う蝕の原因菌とされているのは公知である。通常これらの原因菌によるう蝕は、スクロースの存在がう蝕誘発の鍵となる。すなわち、スクロースから多量の有機酸を生成し、口腔内のｐＨを低下させ、その結果エナメル質表面に脱灰が生じてう蝕が発生し、又は進行する。これらの原因菌のスクロースからの酸産生能を抑制することは、う蝕予防の一つとされている。本発明のＤＦＡ含有組成物を含む培地で菌を培養したところ、酸の生成が減少し、ｐＨの低下が抑制された。更にう蝕を予防する効果は認められるが、多量摂取すると下痢が発生することが指摘されている糖アルコールをＤＦＡとともに少量併用することによって、より効果的に酸の生成を抑制することが認められた。以上のことは、本発明のＤＦＡ含有組成物がう蝕原因菌の酸産生を抑制し、優れたう蝕誘発抑制作用を有する組成物となり得ることを示すものである。
【００１２】
本発明でいうＤＦＡとは、２個のフラクトースの還元末端が、互いに一方の還元末端以外の水酸基に結合した環状二糖である。従来、カラメル、蜂蜜などに存在することが知られていたが、工業的には、イヌリンをイヌリン分解酵素、例えば、イヌリナーゼ（ＥＣ３．２．１．７）、イヌラーゼ（ＥＣ２．４．１．９３）や、フラクトース６〜８分子を切断して環状にするＣＦＴアーゼなどを生産する微生物、例えば、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．Ｈ６５−７株によりイヌリンを発酵させて製造することができる。二つのフラクトースの結合様式の差異により、誘導体が５種類存在し、それぞれ、ＤＦＡＩ、ＤＦＡＩＩ、ＤＦＡＩＩＩ、ＤＦＡＩＶ、ＤＦＡＶと称される。本発明でいうＤＦＡとは、それら全てをいうが、本発明では、ＤＦＡＩＩＩ、ＤＦＡＩＶが好ましく使用される。理由は、工業的生産の効率、精製してからの安定性などが優れているからである。なお、本発明のＤＦＡは、上記した製造方法にのみ限定されないことはいうまでもない。
【００１３】
本発明に係る組成物は、ＤＦＡ  を有効成分として含有するものであって、口腔用組成物、医薬品及び飲食品（動物用飼餌料を含む）組成物として利用することができる。ヒト又は動物の口腔用組成物としては、粉歯磨剤、潤性歯磨剤、練歯磨剤、液状歯磨剤、液体歯磨剤、洗口剤、口中清涼剤等が例示できる。ヒト又は動物用の医薬品、飲食品としては、調製粉乳、経腸栄養剤、健康飲食品、飼餌料添加物、菓子類などが例示でき、最終的に経口投与可能な形態であれば特に制限はない。
【００１４】
ＤＦＡの含有量は特に限定されないが、通常、組成物中に０．１〜９９％含有することで、目的とする効果を達成することができる。また、本発明の組成物は、更に、う蝕誘発抑制作用を有するとされるキシリトール、マルチトール、パラチニット、マンニトール、ソルビトール、パラチノース、パノースオリゴ糖、ラクチトール、エリスリトール、カップリングシュガー及びイソマルトオリゴの１種もしくは２種以上を含有しても良い。
【００１５】
口腔用組成物として使用する場合には、上記成分以外にも、本発明を損なわない範囲で、通常口腔用組成物に配合する成分を剤形に応じて適宜配合することができる。
【００１６】
例えば、研磨剤、湿潤剤、増粘剤、界面活性剤、香料、甘味料、着色料、防腐剤、ｐＨ調整剤及び各種薬効成分などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００１７】
研磨剤としては、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、無水ケイ酸、沈降性シリカ、シリカゲル、炭酸カルシム、ピロリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、ハロゲン化アパタイト、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸カルシウム、酸化チタン、ゼオライト、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる。
【００１８】
湿潤剤としては、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトールのような糖アルコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジプロピレングリコールのような多価アルコールが挙げられる。
【００１９】
増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸アルカリ金属塩、ジュランガム、キサンタンガム、グアガム、トラガントガム、カラヤガム、ビーガム、アラビアガム等のガム類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、シリカゲル、アルミニウムシリカゲルなどが挙げられる。
【００２０】
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤等が挙げられ、具体的には、アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル、ラウロイルサルコシン塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、２−アルキル−Ｎ−カルボキシ−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリウムベタイン、Ｎ−アシルタウリン塩、アルキロールアマイド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはその脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２１】
香料としては、メントール、ペパーミント油、スペアミント油、オレンジ油、レモン油、ユーカリ油、ハッカ油、アカシア油、ウイキョウ油、クヘントウ油、カラムス油、ショウノウ油、ニッケイ油、ケイ皮油、ケイ葉油、バラ油、ビャクダン油、チョウジ油、ハーブ油、バナナ油、リンゴ油、サリチル酸メチル、カルボン、アネトール、リモネン等のテルペン類、調合香料等が挙げられる。
【００２２】
甘味料としては、サッカリン、サッカリンナトリウム、キシリトール、ステビオサイド、ステビアエキス、レバウディオサイド、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロキシカルコン、ペリラルチン、タウマチン、グリチルチン、グリチルリチンモノグルコサイド、ヘルナンズルチン、トレハロース、アスパルテーム、ソルビット等が挙げられる。
【００２３】
着色剤としては、青色１号、黄色４号等の法定色素、二酸化チタン、カラメル等が挙げられる。
【００２４】
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸塩、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、フェノキシエタノール等が挙げられる。
【００２５】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リンゴ酸、リン酸、酢酸等の有機酸およびその塩類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸カリウムナトリウム、炭酸リチウム、尿素、アミノ酸オリゴマー、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、水酸化カルシウム等の無機性カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、マロン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グリコン酸カルシウム、グリセリン酸カルシウム、酒石酸カルシウム、フィチン酸カルシウム等の有機酸カルシウム等が挙げられる。
【００２６】
薬効成分としてはアラントイン、酢酸トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、グリチルリチン酸類、グリチルレチン酸類、デキストラーゼ、クロロフィル、銅クロロフィルナトリウム、フラボノイド、トラネキサム酸、ムタナーゼ、リゾチーム、アミラーゼ、プロテアーゼ、溶菌酵素、スーパーオキサイドディスムターゼ、イプシロンアミノカプロン酸、アルミニウムアラントイン、アルミニウムクロルヒドロキシアラントイン、ジヒドロコレスタノール、ビサボロール、グリセロフォスフェート、水溶性無機リン酸化合物、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ、フッ化カリウム、フッ化ケイ素酸ナトリウム、フッ化アルミニウム、フッ化銀、フッ化水素酸ヘキシルアミン、フッ化水素酸デカノールアミン、フッ化水素酸オクタデセニルアミン等のフッ化物、エデト酸、クエン酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸銅、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化銅、ポリリン酸塩、ピロリン酸塩、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、Ｂ６、パントテン酸塩等のビタミン類、グリシン、リジン、ヒスチジン等のアミノ酸類、塩化ナトリウム、重曹、乳酸アルミニウム、硝酸カリウム、ザルコシネート、カテキン類等のポリフェノール化合物類、生薬等が挙げられる。
【００２７】
その他として、エタノール、水、シリコーン性物質、糖アルコール、天然抽出物等を適宜配合できる。なお、エタノールの配合量は５〜１０重量％が望ましい。
【００２８】
本発明の口腔用組成物は、上記成分とともに常法に従って配合し、各種剤型に調整することができる。
【００２９】
飲食品として使用する場合には、ＤＦＡまたはその加工品をそのまま使用したり、他の食品ないし食品成分と併用したりして、適宜常法に従い配合して使用できる。加工品とは当該食品を含む加工食品で、明らかな食品（狭義の食品）から錠剤等までを広く意味する。また、加工にあたっては、熱安定性、酸安定性ともに高いため、通常の食品加工方法がなんら問題なく適用できる。本発明に係る組成物は、粉末、顆粒状、ペースト状、液状、懸濁状など特段の制限はない。例えば甘味料、酸味料、ビタミン剤その他ドリンク剤製造に常用される各種成分を用いた健康ドリンクや、錠菓様組成物に製剤化することも例示できる。
【００３０】
例えば錠菓様組成物は、チューインガム、キャンディ、錠菓、ゼリー、グミなどの菓子として提供することができる。錠菓様組成物は、ＤＦＡ及び糖アルコールを含む原料成分をニーダーを使用して、攪拌混合して製造することができる。また、各種の麦芽糖、還元水飴のような糖甘味料、羅漢果抽出物、アスパルテームや、ステビアサイドのような高甘味度甘味料を併用することもできる。
【００３１】
医薬品組成物として使用する場合、本有効成分は、種々の形態で投与される。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与が例示できる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。その使用量は症状、年令、体重、投与方法および剤形によって異なるが、通常は、成人に対して、１日当たり、静脈投与の場合は、体重１ｋｇ当たり、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇを投与することができ、筋肉投与の場合は同じく０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇを投与することができ、また、経口投与の場合には同じく０．５〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲で投与するのがよい。
【００３２】
【試験例】
以下の試験例をもって本発明をより詳細に説明するが、これらは単に例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００３３】
試験例１  ＤＦＡのストレプトコッカス・ミュータンス菌による酸産生の抑制効果
理化学研究所微生物系統保存施設より入手したう蝕原因細菌（  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ  ）ＭＴ８１４８および６７１５株は、それぞれＢｒａｉｎ  ＨｅａｒｔＩｎｆｕｓｉｏｎ  ｂｒｏｔｈ培地にて一晩培養後、遠心分離により菌体を集めた。５ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）で二度洗浄した後、同生食水に浮遊させた。この濃厚菌液２ｍＬに５％のＤＦＡＩＩＩ、ソルビトール、パラチノース、キシリトール、ショ糖溶液を各々１０ｍＬを加えた。ただちに３７℃温度下で反応させ、経時的に反応液のｐＨの推移を測定した。その結果、ショ糖が経時的に明瞭なｐＨの低下を示したのに対し、ＤＦＡＩＩＩは非う蝕作用を有するキシリトール、ソルビトール、パラチノースと同様にはほとんど酸の産生を示さなかった。ＭＴ６７１５株も同様な結果であった。図１に、ＭＴ８１４８株を用いた経時的なｐＨ測定結果を示す。
【００３４】
試験例２  ＤＦＡと糖アルコールによるストレプトコッカス・ミュータンス菌による酸産生の抑制効果
理化学研究所微生物系統保存施設より入手したう蝕原因細菌（  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ  ）ＭＴ８１４８株および６７１５株は、それぞれＢｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｂｒｏｔｈ培地にて一晩培養後、遠心分離により菌体を集めた。５ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）で二度洗浄した後、同生食水に浮遊させた。この濃厚菌液２ｍＬに１％パラチノース溶液、１％ＤＦＡＩＩＩ、１％パラチノースに１％ＤＦＡＩＩＩを加えた溶液を各々１０ｍＬを加えた。ただちに３７℃温度下で反応させ、経時的に反応液のｐＨの推移を測定した。その結果、１％パラチノースは、酸の産生を示したが、１％ＤＦＡＩＩＩ、１％パラチノースに１％ＤＦＡＩＩＩを加えた溶液では、酸をほとんど産生しなかった。ＭＴ６７１５株も同様な結果であった。図２にＭＴ８１４８株を用いた試験結果を示す。
【００３５】
【実施例】
以下に組成物を調整するための実施例を示す。
2004284985.tif 000002
〔製法〕上記組成に基づき、常法より練歯磨剤を調整した。
【００３６】
2004284985.tif 000003
〔製法〕上記組成に基づき、常法より洗口剤を調整した。
【００３７】
2004284985.tif 000004
〔製法〕常法に準ずる。
【００３８】
2004284985.tif 000005
〔製法〕常法に準ずる。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、う蝕誘発を大幅に抑制することが可能な組成物を提供することができる。
【００４０】
【図面の簡単な説明】
【図１】培養したう蝕原因細菌にＤＦＡＩＩＩ、ソルビトール、パラチノース、キシリトール、ショ糖をそれぞれ加え、経時的に反応液のｐＨ推移を表した図である。
【図２】培養したう蝕原因細菌に、ＤＦＡＩＩＩまたはパラチノースのみを加えた場合と、ＤＦＡＩＩＩとパラチノースの両方を加えた場合の、経時的な反応液のｐＨ推移を表した図である。
【図１】
2004284985.tif 000006
【図２】
2004284985.tif 000007