(57)【要約】  【課題】  ２−（アルキル）シクロアルケノンを穏和な条件で効率的に高収率で製造する方法、並びにそれを用いた香料素材や生理活性物質として有用なアルキル（３−オキソ−２−アルキルシクロアルキル）アセテート及び５−アルキル−５−アルカノリドの製法の提供。  【解決手段】  酸触媒を用いて化合物(1)の脱水反応を行い、化合物(1)を基準とする脱水反応転化率が２０〜９０％まで反応させて、化合物(1)と化合物(3)を含有する混合物を得、次に残存する化合物(1)を脱水反応させつつ、化合物(3)を異性化反応させる、化合物(2)の製法、並びに得られた化合物(2)を用いた化合物(5)及び(6)の製法。【化１】2004217620.tif 000019【化２】2004217620.tif 000020【化３】2004217620.tif 000021【化４】2004217620.tif 000022【化５】2004217620.tif 000023（ｎは１又は２、Ｒ1及びＲ2はＨ、Ｃ1-8のアルキル基等、Ｒ3はＣ1-3のアルキル基を示す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004217620.tif 000013
（式中、ｎは１又は２の整数、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、水素原子又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示すか、あるいはＲ1とＲ2が一緒になって隣接する炭素原子と共にシクロペンタン環もしくはシクロヘキサン環を形成してもよい。）
で表される２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノン（以下化合物（１）という）を原料とし、次の脱水工程の後に異性化工程を行う、式（２）
【化２】
2004217620.tif 000014
（式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示す。）
で表される２−（アルキル）シクロアルケノンの製法。
脱水工程：酸触媒を用い、化合物（１）を基準とする脱水反応転化率が２０〜９０％まで反応させて、化合物（１）と式（３）
【化３】
2004217620.tif 000015
（式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示す。）
で表される２−（アルキリデン）シクロアルカノン（以下化合物（３）という）を含有する混合物を得る工程。
異性化工程：残存する化合物（１）を脱水反応させつつ、化合物（３）を異性化反応させる工程。
【請求項２】
脱水工程で用いる酸触媒のｐＫａ（水溶液中の酸解離指数）が０以上である請求項１記載の製法。
【請求項３】
脱水工程で用いる酸触媒が、リン酸、縮合リン酸及び硫酸から選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２記載の製法。
【請求項４】
請求項１〜３いずれかに記載の製法で得られた２−（アルキル）シクロアルケノンを、式（４）
【化４】
2004217620.tif 000016
（式中、Ｒ3は炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、２個のＲ3は同一でも異なっていてもよい。）
で表されるマロン酸ジエステルと反応させ、次いで水を反応させる、式（５）
【化５】
2004217620.tif 000017
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を示す。）
で表されるアルキル（３−オキソ−２−アルキルシクロアルキル）アセテートの製法。
【請求項５】
請求項１〜３いずれかに記載の製法で得られた２−（アルキル）シクロアルケノンを水素還元させた後、バイヤービリガー酸化させる、式（６）で表される５−アルキル−５−アルカノリドの製法。
【化６】
2004217620.tif 000018
（式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は香料素材として有用なジヒドロジャスモン酸メチル、δ−ラクトン等の合成中間体である２−（アルキル）シクロアルケノンの製法、並びにそれを用いた、アルキル（３−オキソ−２−アルキルシクロアルキル）アセテート及び５−アルキル−５−アルカノリドの製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンから２−（アルキル）シクロアルケノンを製造する方法として、例えば特許文献１では、アルドール縮合体にシュウ酸を用いて脱水反応を行った後に臭化水素、塩酸を用いて異性化反応させる方法、あるいは臭化水素、塩化水素を用いて脱水反応とその後の異性化反応を同時に行う方法が記載されている。臭化水素、塩化水素等の強酸では、脱水反応とともに異性化反応まで進行するが、原料である２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンや生成物である２−（アルキル）シクロアルケノンが重合及び分解するので収率の低下が避けられない。
【０００３】
また、前記脱水反応と異性化反応を同時に行う反応に比べ、酸強度の弱いシュウ酸等を用いて脱水反応を行った後で異性化反応を行うような二段階の場合、脱水反応を高転化率まで追い込むと２−（アルキリデン）シクロアルカノンの重合及び分解により収率が低下する場合があった。
【０００４】
また、特許文献２では、２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノンにアミンとハロゲン化水素からなる触媒を作用させて、脱水反応と異性化反応を同時に行う方法が記載されているが、工業生産においては、異性化反応を効率的に行える温度が８０℃から２００℃であり、この温度を維持しながら脱水反応と異性化反応を同時に行うには、加熱負荷が大きく、非常に大きな熱交換器が必要となり、より穏和な条件で効率的に２−（アルキル）シクロアルケノンを得る方法が望まれていた。
【特許文献１】特開昭５６−１４７７４０号公報
【特許文献２】特開２００１−３２８９６５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、２−（アルキル）シクロアルケノンを穏和な条件で効率的に高収率で製造する方法、並びにそれを用いた香料素材や生理活性物質として有用なアルキル（３−オキソ−２−アルキルシクロアルキル）アセテート及び５−アルキル−５−アルカノリドの製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（１）
【０００７】
【化７】
2004217620.tif 000002
【０００８】
（式中、ｎは１又は２の整数、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、水素原子又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示すか、あるいはＲ1とＲ2が一緒になって隣接する炭素原子と共にシクロペンタン環もしくはシクロヘキサン環を形成してもよい。）
で表される２−（１−ヒドロキシアルキル）シクロアルカノン（以下化合物（１）という）を原料とし、次の脱水工程の後に異性化工程を行う、式（２）
【０００９】
【化８】
2004217620.tif 000003
【００１０】
（式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示す。）
で表される２−（アルキル）シクロアルケノン（以下化合物（２）という）の製法を提供する。
【００１１】
脱水工程：酸触媒を用い、化合物（１）を基準とする脱水反応転化率が２０〜９０％まで反応させて、化合物（１）と式（３）
【００１２】
【化９】
2004217620.tif 000004
【００１３】
（式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示す。）
で表される２−（アルキリデン）シクロアルカノン（以下化合物（３）という）を含有する混合物を得る工程。
【００１４】
異性化工程：残存する化合物（１）を脱水反応させつつ、化合物（３）を異性化反応させる工程。
【００１５】
また、本発明は、上記製法で得られた化合物（２）を、式（４）
【００１６】
【化１０】
2004217620.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ3は炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、２個のＲ3は同一でも異なっていてもよい。）
で表されるマロン酸ジエステル（以下化合物（４）という）と反応させ、次いで水を反応させる、式（５）
【００１８】
【化１１】
2004217620.tif 000006
【００１９】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を示す。）
で表されるアルキル（３−オキソ−２−アルキルシクロアルキル）アセテート（以下化合物（５）という）の製法、並びに上記製法で得られた化合物（２）を水素還元させた後、バイヤービリガー酸化させる、式（６）で表される５−アルキル−５−アルカノリド（以下化合物（６）という）の製法を提供する。
【００２０】
【化１２】
2004217620.tif 000007
【００２１】
（式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示す。）
【発明の効果】
【００２２】
本発明の方法によれば、高収率かつ高生産性で２−（アルキル）シクロアルケノンを製造することができる。更に、得られた２−（アルキル）シクロアルケノンを用い、香料素材や生理活性物質として有用なアルキル（３−オキソ−２−アルキルシクロアルキル）アセテート及び５−アルキル−５−アルカノリドを高収率、高純度で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
［化合物（２）の製法］
本発明の原料として用いられる、化合物（１）において、１−ヒドロキシアルキル基を構成するアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、アミル基、イソアミル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。
【００２４】
この化合物（１）は、一般的に公知の方法により製造でき、例えば炭素数５又は６のシクロアルカノンと、式（７）
【００２５】
【化１３】
2004217620.tif 000008
【００２６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示す。）
で表されるアルデヒド又はケトンを反応させることにより得ることができる。本発明では、このような方法で得られる化合物（１）を蒸留せずにそのまま用いることもできるが、酸触媒の活性が低下する場合は蒸留精製して使用してもよい。
【００２７】
本発明の脱水工程において、脱水反応の触媒としては、酸触媒、好ましくはｐＫａが０以上、更に好ましくは０．５〜７の酸触媒が用いられる。さらに、触媒の形態は均一触媒でも固体触媒でもよい。これらの内、リン酸、縮合リン酸、シュウ酸、硫酸が好ましく、リン酸、縮合リン酸、硫酸がさらに好ましい。
【００２８】
触媒使用量は、反応性、経済性の面から原料である化合物（１）に対して０．０１〜２０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％が更に好ましく、０．５〜１０重量％が特に好ましい。
【００２９】
本発明の脱水工程においては、脱水反応転化率が低すぎると、異性化工程で行う脱水反応に伴う熱負荷が増大し、効率的に異性化反応を行える温度（８０〜２００℃）を維持することが困難となり、また、脱水反応転化率が高すぎると原料の化合物（１）や脱水反応生成物の化合物（３）が重合及び分解し、収率の低下を招くので、脱水反応転化率は２０〜９０％が好ましく、４０〜９０％がより好ましく、５０〜８０％が特に好ましい。ここで、脱水反応転化率は、以下の式（Ｉ）で定義される値である。
【００３０】
【数１】
2004217620.tif 000009
【００３１】
脱水工程の反応温度は、反応を短時間で終わらせ、化合物（３）の重合及び分解を防いで収率の低下を防ぐ観点から、７０〜１５０℃が好ましく、９０〜１２０℃が更に好ましい。また、反応圧力は、常圧でも反応は進行するが、生成する水を効率的に系外へ留去させ、原料及び反応生成物を留出させないで効率的に反応させるために、２０〜８０ｋＰａの減圧下で反応することが好ましい。
【００３２】
本発明の異性化工程においては、脱水反応終了物中に酸触媒が残存している場合は、異性化反応触媒の活性を低下させることがあるので中和することが好ましい。また、異性化反応は、既知の方法を用いることができ、例えば特開２００１−３２８９６５号公報に記載されているように、化合物（１）と化合物（３）を含有する混合物に、アミンとハロゲン化水素からなる触媒を作用させて、脱水反応と異性化反応を同時に行うと、高収率で化合物（２）を得ることができるので好ましい。
【００３３】
ここで用いるアミンとしては、アニリン、ジフェニルアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、ポリビニルピリジン等の芳香族アミン又は複素芳香環アミンが好ましく、特にピリジン、ピコリン及びキノリンが好ましい。ハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素等が挙げられ、特に塩化水素又は臭化水素が好ましい。アミンとハロゲン化水素とのモル比は、アミン／ハロゲン化水素（モル比）＝１．１／１〜５／１が好ましい。
【００３４】
反応は、アルコール溶媒中又は無溶媒下で行うのが好ましい。アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、２−エチルヘキサノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、１，８−オクタンジオール、グリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げられ、炭素数１〜８の低級アルコール類が特に好ましい。反応温度は８０〜２００℃、特に１００〜１８０℃が好ましい。
【００３５】
［化合物（５）の製法］
上記製法で得られた化合物（２）を原料とし、例えば特開昭５６−１４７７４０号公報に記載の方法により香料素材や生理活性剤として有用な化合物（５）を得ることができる。
【００３６】
具体的には、化合物（２）と化合物（４）とを塩基性触媒存在下に反応させ、式（８）で表される化合物（以下化合物（８）という）を得る。
【００３７】
【化１４】
2004217620.tif 000010
【００３８】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を示す。）
化合物（２）に対して化合物（４）を、好ましくは１〜５モル倍、更に好ましくは１．２〜２モル倍の割合で反応させる。
【００３９】
塩基性触媒としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。触媒の使用量は化合物（２）に対して０．０２〜０．２モル倍が好ましい。溶媒としてはアルコール類等の極性溶媒が好ましい。反応温度は−１０〜３０℃の範囲が好ましく、０〜２０℃の範囲が更に好ましい。
【００４０】
次に、得られた化合物（８）と水とを反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。水は、化合物（８）に対して１〜３モル倍量を反応系中に滴下しながら反応させることが好ましい。反応温度は１５０〜２２０℃の範囲が好ましい。
【００４１】
［化合物（６）の製造法］
上記製法で得られた化合物（２）を原料とし、既知の一般的な方法により、香料素材や生理活性剤として有用な化合物（６）を得ることができる。
【００４２】
例えば、化合物（２）を、Ｐｄ／Ｃ等の触媒存在下で水素還元させ、式（９）
【００４３】
【化１５】
2004217620.tif 000011
【００４４】
（式中、ｎ、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示す。）
で表される化合物（以下化合物（９）という）を得る。
【００４５】
得られた化合物（９）を、例えば特開平９−１０４６８１号公報に記載されているように、過酢酸等を酸化剤として用い、バイヤービリガー（Baeyer-Villiger）酸化させて、化合物（６）を得ることができる。
【実施例】
【００４６】
以下の例において、生成物の定量はガスクロマトグラフィーによる内部標準法（内標は、脱水反応ではカルビトール、異性化反応ではウンデカンを使用）により行った。また、脱水反応収率は式(II)で定義され、異性化反応収率は式(III)で定義される。
【００４７】
【数２】
2004217620.tif 000012
【００４８】
製造例１
滴下槽を備えた６ｍ3の反応槽に、シクロペンタノン２２４１ｋｇ（２６．６ｋｍｏｌ）、水１００７ｋｇ、４８％ＮａＯＨ１１ｋｇを仕込み、撹拌しながら１５℃に冷却した後、同温度でバレルアルデヒド９８５ｋｇ（１１．４ｋｍｏｌ）を５時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、中和し、過剰のシクロペンタノンを蒸留回収した後、有機層を分析した結果、反応終了品１８６８ｋｇ中には、２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノンが１６５８ｋｇ、２−ペンチリデンシクロペンタノンが４０ｋｇ含まれていることがわかった。
【００４９】
実施例１
単蒸留塔を備えた６ｍ3の反応器に、製造例１と同様にして得られた２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノン１６７７ｋｇ（９．８ｋｍｏｌ）、２−ペンチリデンシクロペンタノン５２ｋｇ（０．３ｋｍｏｌ）を含む液状有機物１８９３ｋｇに、１０５％リン酸触媒１７ｋｇを加え、１００℃、４０ｋＰａになるように加熱し混合した。１．５時間反応させた後室温まで冷却し、反応終了物を分析すると、未反応の２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノンが４６４．５ｋｇ（２．７ｋｍｏｌ）、脱水物の２−ペンチリデンシクロペンタノンが１０５８．２ｋｇ（７．０ｋｍｏｌ）含まれていた。脱水反応転化率は７２．３％、脱水反応収率は９５．０％であった。
【００５０】
この反応終了物の一部を４８％ＮａＯＨで中和し、有機層を３００．２ｇ取り出し、脱水管を備えた１０００ｍｌの４つ口フラスコに２−エチルヘキサノール３００．０ｇと３−ピコリン１７．４ｇと３５％塩酸１７．７ｇの混合液を仕込み、１４０℃に昇温したところに、２時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で５時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、有機層を分析した結果、反応終了品中には、２−ペンチル−２−シクロペンテノンが１９８．５ｇ含まれていることがわかった。異性化反応収率は７８．６％であった。脱水反応収率と異性化反応収率をかけた総合収率は７４．７％であった。
【００５１】
実施例２
単蒸留塔を備えた２Ｌの反応器に、製造例１と同様にして得られた２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノン８６０．２ｇ（５．０５ｍｏｌ）、２−ペンチリデンシクロペンタノン３２．０ｇ（０．２１ｍｏｌ）を含む液状有機物１０００ｇに、１０５％リン酸触媒８．７ｇを加え、１００℃、４０ｋＰａになるように加熱し混合した。０．５時間反応させた後室温まで冷却し、反応終了物を分析すると、未反応の２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノンが３９０．６ｇ（２．２９ｍｏｌ）、脱水物の２−ペンチリデンシクロペンタノンが４２６．３ｇ（２．８０ｍｏｌ）含まれていた。脱水反応転化率は５４．６％、脱水反応収率は９６．８％であった。
【００５２】
この反応終了物の一部を４８％ＮａＯＨで中和し、有機層を１００ｇ取り出し、脱水管を備えた１０００ｍｌの４つ口フラスコに２−エチルヘキサノール１００ｇと３−ピコリン５．３ｇと３５％塩酸５．４ｇの混合液を仕込み、１４０℃に昇温したところに、２時間かけて滴下する。滴下終了後、同温度で４時間加熱撹拌する。反応終了後、室温まで冷却し、有機層を分析すると、反応終了品中には、２−ペンチル−２−シクロペンテノンが６３．５ｇ含まれており、異性化反応収率は８０％、脱水反応収率と異性化反応収率をかけた総合収率は７７％である。
【００５３】
比較例１
実施例１と同様の反応器に、製造例１と同様にして得られた２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノン１３６１ｋｇ（８．０ｋｍｏｌ）、２−ペンチリデンシクロペンタノン６５ｋｇ（０．４ｋｍｏｌ）を含む液状有機物１７９１ｋｇに、１０５％リン酸触媒１４ｋｇを加え、１００℃、４０ｋＰａになるように加熱し混合した。４時間反応させた後室温まで冷却し、反応終了物を分析すると、未反応の２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノンが１９ｋｇ（０．１ｋｍｏｌ）、脱水物の２−ペンチリデンシクロペンタノンが１１２８ｋｇ（７．４ｋｍｏｌ）含まれていた。脱水反応転化率は９８．６％、脱水反応収率は８９．４％であった。
【００５４】
この反応終了物の一部を４８％ＮａＯＨで中和し、有機層を１５５１ｋｇ取り出し、単蒸留塔を備えた６ｍ3の反応器に２−エチルヘキサノール１５５１ｋｇと３−ピコリン７６ｋｇと３５％塩酸８４ｋｇの混合液を仕込み、１４０℃に昇温したところに、１．８時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で５時間加熱撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、有機層を分析した結果、反応終了品中には、２−ペンチル−２−シクロペンテノンが８１１ｋｇ含まれていることがわかった。異性化反応収率は７１．９％であった。脱水反応収率と異性化反応収率をかけた総合収率は６４．２％であった。
【００５５】
実施例３
実施例１と同様に合成して得られた反応終了品を精留し、２−ペンチル−２−シクロペンテノンを１９０ｇ（１．２ｍｏｌ）得た。さらに、窒素雰囲気下にてマロン酸ジメチル２３６ｇ（１．８ｍｏｌ）を無水メタノール７６ｇに溶解し、０℃に冷却して、ナトリウムメトキシド（３０％メタノール溶液）１２．９ｇ（０．０７２ｍｏｌ）を添加したものに、上記で得られた２−ペンチル−２−シクロペンテノン１９０ｇ（１．２ｍｏｌ）を０℃で、２時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で３時間撹拌した。未反応のマロン酸ジメチルを減圧留去し、３２０ｇのマイケル付加物を得た。
【００５６】
蒸留留出管をつけた反応装置に、上記で得られたマイケル付加物を加え、２１５℃に加熱し、水を６．４ｇ／ｈ（２％／ｈ）の速度で滴下した。発生する二酸化炭素とメタノールを留出させながら、２１５℃で、４時間滴下反応を行った。反応終了後、粗生成物２５１ｇ中に、３−オキソ−２−ペンチルシクロペンチル酢酸メチル２４５ｇを得た。
【００５７】
粗生成物を精留して得られた３−オキソ−２−ペンチルシクロペンチル酢酸メチルは、フルーティでジャスミン様の香気を有しており、香料素材としても優れたものであった。