(57)【要約】【課題】医薬や農薬等の生理活性物質、更には機能性材料の原料として有用な含フッ素カルボン酸誘導体を容易に大量かつ安価に製造すること。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される含フッ素マロン酸誘導体、或いは前記一般式（ＩＶ）又は（Ｖ）で表される含フッ素エステルを酸性条件下で処理する工程を経て、下記一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸と、下記一般式（ＩＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸エステルとの少なくとも一方を得る。【化１】一般式（Ｉ）：　　　　　　一般式（ＩＶ）：　　　　　　一般式（Ｖ）：2004115377.tif 000009一般式（ＩＩ）：　　　　　　一般式（ＩＩＩ）：ＲｆＣＨ２ＣＯ２Ｈ　　　　　ＲｆＣＨ２ＣＯ２Ｒ３（但し、これらの一般式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は互いに同一であるか或いは異なっていてよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、またＲ６及びＲ８は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）【選択図】　　　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される含フッ素マロン酸誘導体を酸性条件下で処理する工程を経て、下記一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸と、下記一般式（ＩＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸エステルとの少なくとも一方を得る、含フッ素カルボン酸誘導体の製造方法。
【化１】
一般式（Ｉ）：
2004115377.tif 000006
（但し、この一般式（Ｉ）中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、またＲ１及びＲ２は互いに同一であるか或いは異なっていてよく、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
一般式（ＩＩ）：
ＲｆＣＨ２ＣＯ２Ｈ
（但し、この一般式（ＩＩ）中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表す。）
一般式（ＩＩＩ）：
ＲｆＣＨ２ＣＯ２Ｒ３
（但し、この一般式（ＩＩＩ）中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、またＲ３は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
【請求項２】
下記一般式（ＩＶ）で表される含フッ素エステル誘導体を酸性条件下で処理する工程を経て、請求項１に記載した、一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸と、一般式（ＩＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸エステルとの少なくとも一方を得る、含フッ素カルボン酸誘導体の製造方法。
【化２】
一般式（ＩＶ）：
2004115377.tif 000007
（但し、この一般式（ＩＶ）中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ４及びＲ５は互いに同一であるか或いは異なっていてよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、またＲ６は水素原子、又はＲ４又はＲ５と同一であってもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
【請求項３】
下記一般式（Ｖ）で表される含フッ素エステル誘導体を酸性条件下で処理する工程を経て、請求項１に記載した、一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸と、一般式（ＩＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸エステルとの少なくとも一方を得る、含フッ素カルボン酸誘導体の製造方法。
【化３】
一般式（Ｖ）：
2004115377.tif 000008
（但し、この一般式（Ｖ）中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル基を表し、またＲ８は水素原子、又はＲ７と同一であってもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
【請求項４】
請求項１に記載した一般式（Ｉ）で表される含フッ素マロン酸誘導体と、請求項２に記載した一般式（ＩＶ）で表される含フッ素エステル誘導体と、請求項３に記載した一般式（Ｖ）で表される含フッ素エステル誘導体とからなる群より選択された少なくとも２種からなる混合物を酸性条件下で処理する工程を経て、請求項１に記載した、一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸と、一般式（ＩＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸エステルとの少なくとも一方を得る、含フッ素カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記酸性条件に用いる酸を臭化水素酸とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載した製造方法。
【請求項６】
臭化水素酸で処理することによって、請求項１に記載した一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸を得る、請求項５に記載した製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載した一般式（Ｉ）で表される含フッ素マロン酸誘導体を臭化水素酸で処理することによって、請求項１に記載した一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸を得る、請求項６に記載した製造方法。
【請求項８】
Ｒｆがトリフルオロメチル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載した製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬等の生理活性物質、更には機能性材料の原料として有用な含フッ素カルボン酸誘導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
有機化合物にフッ素を導入すると、その高い電子求引性、炭素との高い結合力、脂溶性効果等により、元の化合物の性質が著しく変化する。このようなフッ素原子の独特の性質を利用して、医薬、農薬、機能性材料へのフッ素導入が盛んに行われており、その合成のために、既知化合物の原料と類似の構造を持つ含フッ素ビルディングブロックが設計され、合成されている（「９０年代のフッ素生理活性物質」石川延男監修ＣＭＣ社刊（１９９１）、「フッ素系材料の最新動向」山辺正顕、松尾仁編集ＣＭＣ社刊（１９９４））。
【０００３】
また、ＲｆＣＨ２ＣＯ２Ｈで表される含フッ素カルボン酸も、種々の化合物の含フッ素合成中間体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　１９９６，３７，１８２９）として、また含フッ素機能性材料（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９５１，７３，２３２３）として用いられている。
【０００４】
従来、ＲｆＣＨ２ＣＯ２Ｈは、１，１−ジフルオロエチレンを出発原料として多工程で合成する方法（例えば、下記の文献１参照）、マロン酸モノエステルを四フッ化硫黄により対応するエステル体：ＣＦ３ＣＨ２ＣＯ２Ｒとし、酸性条件下で加水分解して合成する方法（例えば、下記の文献２参照）などが報告されている。
【０００５】
【文献１】
Ｊ．　Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍ．，１９８２，　２１（２），　９９
【文献２】
Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｅｎｇ．　Ｄａｔａ，　１９７１，　１６（３），　３７６
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記した各文献に示された方法はいずれも、用いる試薬が高価であったり、多工程を要することや、特殊な設備を要するなどの理由から、大量合成には適していない。
【０００７】
本発明の目的は、上記の問題点を解決し、医薬や農薬等の生理活性物質、更には機能性材料の原料として有用な含フッ素カルボン酸誘導体を大量かつ安価に製造できる方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される含フッ素マロン酸誘導体、或いは下記一般式（ＩＶ）又は（Ｖ）で表される含フッ素エステル誘導体を酸性条件下で処理する工程を経て、下記一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸と、下記一般式（ＩＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸エステルとの少なくとも一方を得る、含フッ素カルボン酸誘導体の製造方法に係るものである。
【０００９】
【化４】
一般式（Ｉ）：
2004115377.tif 000002
（但し、この一般式（Ｉ）中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、またＲ１及びＲ２は互いに同一であるか或いは異なっていてよく、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
【化５】
一般式（ＩＶ）：
2004115377.tif 000003
（但し、この一般式（ＩＶ）中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ４及びＲ５は互いに同一であるか或いは異なっていてよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、またＲ６は水素原子、又はＲ４又はＲ５と同一であってもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
【化６】
一般式（Ｖ）：
2004115377.tif 000004
（但し、この一般式（Ｖ）中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル基を表し、またＲ８は水素原子、又はＲ７と同一であってもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
一般式（ＩＩ）：
ＲｆＣＨ２ＣＯ２Ｈ
（但し、この一般式（ＩＩ）中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表す。）
一般式（ＩＩＩ）：
ＲｆＣＨ２ＣＯ２Ｒ３
（但し、この一般式（ＩＩＩ）中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、またＲ３は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
【００１０】
本発明はまた、前記一般式（Ｉ）で表される含フッ素マロン酸誘導体と、前記一般式（ＩＶ）で表される含フッ素エステル誘導体と、前記一般式（Ｖ）で表される含フッ素エステル誘導体とからなる群より選択された少なくとも２種からなる混合物を酸性条件下で処理する工程を経て、一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸と、前記一般式（ＩＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸エステルとの少なくとも一方を得る、含フッ素カルボン酸誘導体の製造方法も提供するものである。
【００１１】
本発明における前記一般式（Ｉ）〜（Ｖ）において、Ｒｆは、直鎖状、分岐状又は環状構造をもつ炭素数１〜１０のパーフルオロアルキル基であるのがよい。このようなパーフルオロアルキル基としては、ＣＦ３−をはじめ、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＦ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−等が挙げられ、特にＣＦ３−（トリフルオロメチル基）が好ましい。
【００１２】
また、アルキル基は、直鎖状、分岐状又は環状構造をもち、その内部に窒素原子や酸素原子等のヘテロ原子又はフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子等の置換基を有してもよい炭素数１〜６個のアルキル基又はシクロアルキル基であるのがよい。このようなアルキル基は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等であってよい。
【００１３】
また、本発明の出発原料である、前記一般式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）で表わされる含フッ素マロン酸誘導体又はエステル誘導体の合成方法としては、次式で示すように、例えば、安価で入手容易な（ＣＦ３）２ＣＨＣＦ２ＯＣＨ３から四級アンモニウムエノラートを経由して合成する方法などが挙げられる（この合成方法は、特開昭５８−５７３４０号公報に開示されている）。
【００１４】
【化７】
2004115377.tif 000005
【００１５】
上記の合成方法で得られる前記一般式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）で表される出発原料は、蒸留等の操作で精製して用いてもよいが、精製せずに混合物のまま用いてもよい。
【００１６】
この場合、前記一般式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）で表される含フッ素マロン酸誘導体又はエステル誘導体が主成分であればよく、他のフッ素化合物を含んでいてもよい。このような他のフッ素化合物としては、前記一般式（ＩＶ）の化合物にアルコールが付加したオルソエステル（これは、特開昭５８−５７３４０号公報に記載されている）が挙げられる。
【００１７】
また、本発明において前記酸性条件に使用する酸は、特に限定するものではないが、例えば、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、フッ化水素、フッ酸、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、次亜塩素酸、亜塩素酸、塩素酸、過塩素酸、過臭素酸、過沃素酸等のハロゲン化水素又はハロゲン化水素酸、次亜ハロゲン酸、亜ハロゲン酸、ハロゲン酸、又は過ハロゲン酸；
フルオロスルホン酸、クロロスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ブタンスルホン酸、オクタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジフルオロメタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸、パーフルオロブタンスルホン酸、パーフルオロオクタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸等のスルホン酸又はポリスチレンスルホン酸等のポリマー担持スルホン酸；
ギ酸、酢酸、クロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；
ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＦ３、ＳｂＣｌ３、ＳｂＦ６、ＰＦ３、ＰＦ５、ＴｉＣｌ４等のルイス酸；
ＨＢＦ５、ＨＳｂＦ６、ＨＰＦ６、ＨＡｓＦ４、ＨＳｂＣｌ６等のルイス酸とハロゲン化水素からなる酸との錯体；
又はこれらの混合物；
を例示することができる。なかでも、安価な硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸等が好ましく、前記一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸を合成する場合は、生成物の収率が高くてエステル体の混入率が低いという観点から、臭化水素酸が特に好ましい。
【００１８】
この場合、臭化水素酸で処理することによって、前記一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸を得ること、特に前記一般式（Ｉ）で表される含フッ素マロン酸誘導体を臭化水素酸で処理することによって、前記一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸を得るのがよい。
【００１９】
前記酸性条件下での処理温度、即ち反応温度は０℃〜２００℃でよいが、好ましくは４０℃〜１５０℃、更に好ましくは６０℃〜１３０℃である。
【００２０】
この反応を促進させるために、触媒量の四級アンモニウム塩等の層間移動触媒を添加してもよい。このような四級アンモニウム塩としては、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミドなどを例示することができる。
【００２１】
また、前記一般式（ＩＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸エステルは、対応する前記一般式（ＩＩ）で表されるカルボン酸を単離した後に、これを通常の方法を用いてエステルへ変換でき、また、前記一般式（Ｉ）で表される含フッ素マロン酸誘導体の脱炭酸反応の終了後に、精製することなしに反応系内でアルコールと反応させ、対応するエステルを合成することもできる。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。
【００２３】
実施例１　トリフルオロメチルマロン酸ジメチルからの臭化水素酸による３，３，３−トリフルオロプロピオン酸の合成
【００２４】
トリフルオロメチルマロン酸ジメチル（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）に４７％臭化水素酸（５８ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３．５時間加熱還流した。
【００２５】
反応物を冷却し、ジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ（１５ｇ）を加えて分液し、水層にジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を加えて再度抽出した後、有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００２６】
溶媒を減圧留去し、減圧蒸留することにより、目的の３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を９．４ｇ得た（収率７３％）。この生成物の分析データは次の通りであった。
【００２７】
沸点：７５〜８１℃／４９Ｔｏｒｒ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２６（ｄｑ，Ｊ＝０．６，９．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３０−８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−６４．０９（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｆ）
【００２８】
実施例２　トリフルオロメチルマロン酸ジメチルからの塩酸による３，３，３−トリフルオロプロピオン酸の合成
【００２９】
トリフルオロメチルマロン酸ジメチル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）に濃塩酸（３．３ｍｌ）を加え、１２０℃で１５．５時間加熱還流した。
【００３０】
反応物を冷却し、内部標準としてトリフルオロ酢酸（３ｍｍｏｌ）を加え、１９Ｆ−ＮＭＲで収率を換算したところ、目的の３，３，３−トリフルオロプロピオン酸が７０％で生成していることが分った。
【００３１】
実施例３　１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピルメチルエーテルからの３，３，３−トリフルオロプロピオン酸の合成
【００３２】
１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−トリフルオロメチルプロピルメチルエーテル（１５．５４ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）に２６℃でトリエチルアミン（２７．８２ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。
【００３３】
その後、同温度で３時間攪拌した後、内部温度１５℃以下でメタノール（１６．１８ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）を注意深く滴下した。内部温度１０℃で１６時間攪拌した後、内部温度１５℃以下で冷水（１５ｍｌ）を滴下し、しかる後に１５分間攪拌した。２層分離した反応溶液を分液ロートで分液し、粗生成物１９ｇを得た。
【００３４】
得られた粗生成物を実施例１と同様に処理し、目的の３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を６．５ｇ得た（収率５１％）。
【００３５】
実施例４　トリフルオロメチルマロン酸ジメチルからの硫酸による３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチルの合成
【００３６】
トリフルオロメチルマロン酸ジメチル（１５．７ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）に９Ｍ−硫酸水溶液（５２ｍｌ）を加え、１２０℃で１５時間加熱還流した（この時点の主生成物は３，３，３−トリフルオロプロピオン酸であった）。
【００３７】
反応物を冷却後、反応溶液から直接蒸留することにより、エステル化反応が進行し、沸点６５〜８１℃／７６０Ｔｏｒｒの留分である３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチルとメタノールとの混合物８．９ｇを得た。この混合物を水洗、アルカリ洗浄及び乾燥することにより、目的の３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチルを５．４５ｇ（収率４９％）得た。この生成物の分析データは次の通りであった。
【００３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１６（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−６４．０８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３Ｆ
）
【００３９】
【発明の作用効果】
本発明は、上述したように、前記一般式（Ｉ）で表される含フッ素マロン酸誘導体、或いは前記一般式（ＩＶ）又は（Ｖ）で表される含フッ素エステルを酸性条件下で処理する工程を経て、前記一般式（ＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸と、前記一般式（ＩＩＩ）で表される含フッ素カルボン酸エステルとの少なくとも一方を得るようにしているので、医薬や農薬等の生理活性物質、更には機能性材料の原料として有用な含フッ素カルボン酸誘導体を容易に大量かつ安価に製造することができる。