(57)【要約】      （修正有）【課題】喫煙制御用の組成物及びその製造法の提供。【解決手段】喫煙制御用の組成物には、（ａ）キサンチンオキシダーゼインヒビター、（ｂ）ホスフェートまたは被験体への投与によってホスフェートを放出し得る化合物、および任意に（ｃ）糖、およびさらに任意に（ｄ）１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む。【効果】喫煙の習慣があり、その治療を必要とする被験体に上記組成物を投与することにより喫煙を制御することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
喫煙制御用の薬物の製造において、
(a) Eupatorium Purpuremのエタノール抽出物
(b) ホスフェート、リン酸、リン酸の塩、またはリン酸のエステル、および任意に
(c)糖、およびさらに任意に
(d)１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む組成物
を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、喫煙の制御、詳細には喫煙欲求の軽減に使用する組成物およびその製造方法
に関する。
【背景技術】
【０００２】
喫煙が健康のリスクに大いに関係があるということは、広く一般に容認されている。喫煙者を他の集団のメンバーと比較すると、全ての年齢群で罹患率および死亡率の増加が認められる。喫煙は、喘息、気腫、ならびに口、喉頭、舌および肺などの癌性病状に関連している。GlynnおよびSussmanによれば、多くの喫煙者は、喫煙は彼らの健康を害すると信じており、この罪の自覚にもかかわらず、比較的多い割合の西洋人または他の集団は喫煙し続けている(非特許文献１)。催眠術、刺鍼術、「自然療法」およびニコチンベースの介入などの喫煙制御のアプローチは、ほとんど全て成功していない。慢性の喫煙者は、一般に、彼らの習慣をやめることが非常に困難であることが分かっている。
【０００３】
本発明者らの係属中の出願（特許文献１）において、本発明者らは喫煙制御用の組成物および方法を記載している。非常に驚いたことに、本発明者らは、組み合わせることにより喫煙したいという喫煙者の欲求を軽減し、それにより喫煙の制御を提供するのに有効な２つの異なるクラスの化合物を最小限含有する組成物を調製し得ることを見出した。
【特許文献１】ＰＣＴ／ＡＵ９５／００６２１
【非特許文献１】S,M.GlynnおよびS.Sussmann著、「Hospital and Community Psychiatry」41、9、1027-1028
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、喫煙の制御、さらに詳細には喫煙の欲求の軽減に使用する組成物およびその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様において、（ａ）キサンチンオキシダーゼインヒビター、（ｂ）ホスフェートまたは被験体への投与によってホスフェートを放出し得る化合物、および必要に応じて（ｃ）糖、およびさらに必要に応じて（ｄ）１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、喫煙制御用の組成物を提供する。
【０００６】
本発明の別の態様において、（ａ）キサンチンオキシダーゼインヒビター、（ｂ）ホスフェートまたは被験体への投与によってホスフェートを放出し得る化合物、および必要に応じて（ｃ）糖、およびさらに必要に応じて（ｄ）１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む組成物をこのような治療を必要とする被験体に投与することを含む、喫煙制御法を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様において、喫煙制御用の薬物の製造における、（ａ）キサンチンオキシダーゼインヒビター、（ｂ）ホスフェートまたは被験体への投与によってホスフェートを放出し得る化合物、および必要に応じて（ｃ）糖、およびさらに必要に応じて（ｄ）１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む組成物の使用方法に関する。
【０００８】
本発明のさらなる態様において、（ａ）キサンチンオキシダーゼインヒビター、（ｂ）ホスフェートまたは被験体への投与の際ホスフェートを放出し得る化合物、および必要に応じて（ｃ）糖、およびさらに必要に応じて（ｄ）１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む喫煙制御剤を提供する。
【０００９】
本発明の組成物および方法は、驚くべきことに、喫煙を制御することが見出されている。これは特に、ＰＣＴ／ＡＵ９５／００６２１に記載の全ての成分が喫煙の制御に必要であることが本発明者によって以前に見なされていたので驚きである。
喫煙を制御することにより、個人が喫煙する紙巻き煙草の本数の実質的に減少させ得るかまたは喫煙の中止させ得る。以下に記載の慢性喫煙者によって行われた種々の試験では、本発明の組成物が喫煙の欲求および必要性を抑制することを示す。
【００１０】
キサンチンオキシダーゼインヒビターは、キサンチンオキシダーゼ（キサンチンデヒドロゲナーゼおよびキサンチンオキシドレダクターゼを含む）の活性を種々の機構（競争阻害（化合物がアンタゴニストとして作用する場合）、キサンチンオキシダーゼが活性部位またはその近位で結合して酵素活性を阻害する、キサンチンオキシダーゼ酵素の活性部位の一般に外側への結合によるキサンチンオキシダーゼのコンホメーションの変化、キサンチンオキシダーゼによって産生される遊離ラジカル物質(agent)の結合もしくは不活化、または他の機構を含む）によって阻害する。キサンチンオキシダーゼインヒビターは当該分野で周知である。キサンチンオキシダーゼインヒビターの例として、Eupatorium Purpureum(Gravel Root)などの植物由来の植物抽出物、アロプリノール、オキシプリノール、プルプロガリン(purpurogallin)、およびトロロックス(Trolox)(例えば、ZengおよびWu、1992、Cell. Biol.、70、684~690に記載のビタミンＥアナログ)が含まれる。
【００１１】
キサンチンオキシダーゼインヒビターの１つの群はフラボノイド類（別名バイオフラボノイドと呼ばれ得る）である(例えば、Harborneら編、The Flavonoids、Academic Press、New York、1975、Harborneら、The Flavonoids、Advances in Research Since 1986、1994、Princemailら、1987、「Ginkgo Biloba extract inhibits oxygen specles production generated by phorbol myristate acetate stimulated human leukocytes」、Experientia、2月15日、43(2)、181-184、Frageら(1987),「 Flavonoids as antioxidants evaluated in vitro and in situ liver chemiluminescence」、Biochem. Pharmacol.、3月1日、36(5)、717-720、Schmeda-Hirschmannら、(1987)、「 Preliminary pharmacological studies on Eugenia uniflora leaves: xanthine oxidase activity」、J. Ethnopharmacol.、11月21(2)、183-186、Zeng L. H.およびWu T. W.、(1992)、「 Purpurogallin is a more powerful protector of kidney cells than Trolux and allopurinol」、Biochemistry and Cell Biology、70、604-709、Siggins F. M.、(1888)、「 Analysis of the levels of Eupatorium Purpurem」、Am. J. of Pharm.、60、121-122、Manger C. C.、(1984)、「 Euparin」、Am. J. of Pharm.、66、120-124、Trimble H.、1890、「Eupatorium Purpurem」、Am. J. of Pharm.、2月、62、73-80を参照のこと)。
【００１２】
フラボノイド類は、フラバン(flavan)由来の植物２次代謝産物の大きな群である。フラボノイドの基本的な構造は、フラバノン（フラバン−４−オン）であり、これはフラボノイドの誘導体であるフラボノール（フラバン−３−オール）、フラボンおよびフラボノール由来である。アントシアニンおよびカテコールはフラバン由来であり、そして本発明が目的とするフラボノイドとして見なされるべきである(Concise Encyclopaedia of Chemistry、de Gruyter、1994、詳細には、77、190および411~431頁を参照のこと)。アントシアニンの例として、シアニン、ペラルゴニン、デルフィン(delphin)、イダイン(idaein)、マルビン(malvin)、ペツニン(petunin)、ケラシアニン(keracyanin)、ミコシアニン(micocyanin)、フラサリン(frasarin)、ぺオニン(paeonin)、エニン(oenin)、およびキルサンテミン(chyrsanthemin)などが含まれる。これらの化合物は酸およびグリコシダーゼによって対応するアグリコン（アントシアニン）に加水分解され得る。糖残基は
アントシアニンの３または５位に結合され得る。カテコールタンニンは、単量体単位がフラバン−３−オール（カテコール）またはフラバン−３，４−ジオールであるタンニンの群である。カテコールは５，７，３'，４'−テトラヒドロキシフラバン−３−オールである。上記の化合物は本発明が目的とするフラボノイドと見なすべきである。
【００１３】
最も広範に存在するフラボノイドは、フラボン類である。フラボン類はフラボン、イソフラボンまたはフラボノン骨格を含むフラボノイド群の黄色色素である。フラボン類は、例えば、花、木および根に通常タンニン酸のグリコシドまたはエステルとして自然界で広範に存在し、The Flavonoids、Advances in Research Since 1986、Harborneら、1994などに記載の技術のように長期に渡って確立された周知の技術を用いてこれらの天然の源から容易に抽出し得る。フラボノイドの例として、アピゲニン、クリシン、ユーパトリン(eupatorin)、フィセチン(fisetin)、ゲニステイン、ヘスペリチン(hesperitin)、カエムフェロール(kaempherol)、ルテオリン、モリン、ミリセチンおよびケルセチンが含まれる。本発明の範囲内のフラボノイド化合物および他のキサンチンオキシダーゼインヒビターがEupatorium Purpureum(別名Gravel Root、Queen of the Meadow、またはJo Pye Weedとして公知)、Eupatorium Coenobium(別名Agrimonyとして公知)、Eupatorium Fortun
ei(Peil lanまたはPeilanとして公知の関連抽出物)、Ginkgo Bilobaを含む広範な種々の植物種から抽出され得る。好ましい化合物の例は、ユーパリン(euparin)およびユーパトリン、またはこれらの物質を含む植物抽出物である。Eupatorium Purpurem由来の抽出物を含むユーパリンは、Blackmoresの「Gravel Root Extract」(Blackmores Pty社、Balgowlah、New South Wales、Australia)などの多くの供給業者から市販されている。フラボノイド類は、アルコール抽出などの標準的な手順に従って調製された植物抽出物として提供され得る。
【００１４】
本発明に使用され得るさらなるフラボノイド類またはバイオフラボノイド類の例として、柑橘類のバイオフラボノイド、ビタミンＰ、ビタミンＰ複合体、ルチン、オレンジの皮由来のバイオフラボノイド、グレープフルーツの皮由来のバイオフラボノイド、レモンのバイオフラボノイド、ライムのバイオフラボノイド、ナリゲニン(narigenin)、ナリンギン(naringin)、ナリンゲニス(naringenis)、デルフィニジン(delphinidin)、フロレチン(phloretin)、シアニック(cyanic)、カテキン、モリン、フロリジン、フロレチン(phloretin)、３−ヒドロキシフラボン、３−デオキシフラボノール、イソラムネチン(isorhamnetin)、トリシン、クリソエリオール(chrysoeriol)、エルロジクチオン(erlodictyon)、テクトロキリシン(techtrochrysin)、シリビン(silybin)、タキシフォリン(taxifolin)、ピノセンブリム(pinocembrim)、ガランギン(galangin)、ロビニン(robinin)、ジオスメチン(diosmetin)、カエムプフェリド(kaempferide)、ラムネチン(rhamnetin)および３−Ｏ−メチルカテキンが含まれる。
【００１５】
キサンチンオキシダーゼインヒビターは、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有するEupatorium Purpuremなどの植物の植物抽出物（例えば、水および／またはアルコール抽出物）、一般的な茶由来の抽出物およびオークの樹皮または殻斗果由来の抽出物などを含み得る。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有するユーパリン(euparin) などの合成製造されたフラボノイド化合物またはそのアナログは、本発明の範囲内である。
【００１６】
本発明に使用され得る他のキサンチンオキシダーゼインヒビターには、修飾タンニンなどの公知の、またはキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し得る植物抽出物、一般的な茶由来の抽出物、およびオーク樹皮または殻斗果由来の抽出物が含まれる。他のキサンチンオキシダーゼインヒビターの例として、プリンアナログ（カフェイン、テオブロミン(theobromine)、テオフィリン、エトフィリン(etofylline)など）、キナゾリン（塩酸メタカロンを含む）、トリアジン（１，２，３−トリアジン、１，３，５−トリアジン、シアヌル酸、塩化シアヌルなど）、ピラザロ（３，４−ｄ）ピリミジン（例えば、アロプリノールおよびオキシプリノールなど）、およびベンゾシクロヘプテノン（例えば、プルプロガリンなど）が含まれる。
【００１７】
キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）阻害活性は、Biochem. Biophys. Acta.、1992、1112(2)、178~182（これは、参照することにより本明細書中に援用する）などに記載の標準的な生物学的アッセイによって容易に評価され得る。
【００１８】
キサンチンオキシダーゼによって産生された遊離ラジカルに結合するかまたは不活化する化合物は、キサンチンオキシダーゼのインヒビターと見なすべきである。このような化合物には、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、安息香酸ナトリウム、プテリン(FEBS Lett.、1992、304、2~3、163~166)、フラボノイド化合物、スーパーオキシドジスムターゼ、デスフェリオキサミン(desferrioxamine)などの鉄離脱化合物、グルタチオン、ビリルビン、ユビキノン、アルブミンなどの血漿抗酸化剤、アスコルビン酸などの水溶性抗酸化剤、トシフェロール(tocipherol)などの脂溶性抗酸化剤、ハプトグロブリン、アスパラギン酸の亜鉛、マグネシウム、クロム、マンガンなどの塩などのヘム(heme)離脱抗酸化剤などが含まれる。
【００１９】
上記のように、キサンチンオキシダーゼインヒビターは、例えば、British Herbal Pharmacopeia、1990、第1卷、British Herbal Medicine Association、United Kingdom、およびThe Flavonoidds、Advances in Reseach Since 1986、Harborneら、1994に記載の技術のような標準的な技術に従って産生される植物／植物成分抽出物として提供され得る。
【００２０】
ホスフェートまたは被験体に投与した際ホスフェート（ＰＯ４３−）を放出し得る化合物の例として、リン酸、オルトリン酸の塩（置換される水素基の数によるが、例えば、ナトリウム、マグネシウム、およびカリウム塩を含む第一ホスフェート（二水素リン酸塩）、第二ホスフェート（一水素リン酸塩）または第三ホスフェート（リン酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、およびリン酸カリウムなど）であり得る）、リン酸のＣ１−１０エステルなどの有機エステル、ならびにヒト被験体に投与した際ホスフェートまたはリンを遊離する草本抽出物が含まれる。ホスフェートは、フィトスチグミン(phytostigmine)、ミナプリン(minaprine)およびエセリンを含む化合物を含む有機リンの範囲に含まれると見なすべきである。好ましくは、本発明の組成物は、このような物質の１つまたはそれ以上を含む。例えば、本発明の１つの態様において、組成物は、リン酸マグネシウムなどの無機リンを含む化合物およびフィトスチグミンなどの有機リン化合物を含み得る。
【００２１】
任意に、本発明の組成物は、フルクトース、スクロース、または任意の他の糖（単糖類、二糖類または多糖類のいずれか）を含み得る。このような糖成分は、ヒトにおける尿酸産生を促進し得る。適切な糖の例として、グルコース、フルクトース、ガラクトース、キシロース、アラビノース、フコース、ラムノース、デンプンまたはポリマーを含む他の糖が含まれる。特に、フルクトースが好ましい。
【００２２】
本発明の組成物は、約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、より特に約１０％〜２５％ｗ／ｗのキサンチンオキシダーゼインヒビター、約０．２％〜約２０％、より好ましくは約０．５％〜約５％ｗ／ｗ、より特に約０．５％〜約４％ｗ／ｗのホスフェートまたはホスフェートを放出し得る化合物を含み得る。組成物の残部には、以下に記載の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含み得る。必要に応じて、本発明の実施の形態における組成物は、さらに糖を約１０％〜約５０％ｗ／ｗ、より特に約１５％〜約４０％ｗ／ｗ、さらにより特に約１５％〜約３０％ｗ／ｗの量含む。
【００２３】
本発明の組成物は、経口、局所（頬および舌下を含む）、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮内を含む）、膣もしくは直腸投与または移植（例えば、緩慢に放出する分子の使用）に適切な組成物を含む。組成物は、単位投薬形態で便利に存在し得、そして薬理学の分野で周知の任意の方法で調製され得る。
このような方法には、１つまたはそれ以上の副成分を構成要素とするキャリアと主成分を会合させる工程を包含する。一般に、組成物は液体キャリアもしくは細かく分散した個体キャリアまたはその両方を活性成分と均一且つ完全に会合させ、必要であれば製品を成形することによって調製される。
【００２４】
投与の割合に依存して、活性成分は、酵素、酸および成分を不活化し得る他の自然状況の作用から活性成分を保護するためにある物質で被覆される必要があり得る。
【００２５】
経口投与のために、薬学的組成物は、錠剤、ロゼンジ、丸剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、粉剤、顆粒剤、水溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびチンキ剤の形態であり得る。緩慢な放出または遅延放出のための形態もまた、例えば、被覆粒子、多層錠剤または微粉剤の形態で調製され得る。
【００２６】
経口投与用の固体形態は、薬学的に受容可能な結合剤、甘味料、崩壊剤、希釈剤、香料、被覆剤、防腐剤、潤滑剤および／または時間遅延剤を含み得る。適切な結合剤には、アカシアゴム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはポリエチレングリコールが含まれる。適切な甘味料には、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが含まれる。適切な崩壊剤には、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が含まれる。適切な希釈剤には、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムが含まれる。適切な香料には、ペパーミントオイル、ヒメコウジ、チェリー、オレンジ、またはキイチゴの香りのオイルが含まれる。適切な被覆剤には、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸のポリマーまたはコポリマーならびに／またはそれらのエステル、ワックス、脂肪族アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンが含まれる。適切な防腐剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは二硫酸ナトリウムが含まれる。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが含まれる。適切な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールが含まれる。
【００２７】
経口投与用の液体形態には、上記作用物質に加えて液体キャリアが含まれ得る。適切な液体キャリアには、水、オイル（オリーブオイル、ピーナッツオイル、ゴマ油、ひまわり油、ベニバナ油、アラキスオイル、ココナッツオイルなど）、液体パラフィン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセロール、脂肪族アルコール、トリグリセリドまたはそれらの混合物が含まれる。
【００２８】
経口投与用の懸濁剤には、分散剤および／または懸濁剤をさらに含み得る。適切な懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムまたはセチルアルコールが含まれる。適切な分散剤には、レシチン、ステアリン酸などの脂肪酸のポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンソルビトールモノまたはジオレエート、ステアレートまたはラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノまたはジオレエート、ステアレート、またはラウレートなどが含まれる。
【００２９】
経口投与用の乳剤には、１つまたはそれ以上の乳化剤をさらに含み得る。適切な乳化剤には、上記の分散剤またはアカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然のゴムが含まれる。
【００３０】
局所投与用に、薬学的組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ゼリー、チンキ、懸濁剤または乳剤の形態であり得る。薬学的組成物は、上記の薬学的に受容可能な結合剤、希釈剤、崩壊剤、防腐剤、潤滑剤、分散剤、懸濁剤および／または乳化剤を含み得る。
【００３１】
非経口投与に適切な薬学的形態には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散剤および注射可能な滅菌溶液または分散剤の即席調節用の粉剤が含まれる。薬学的形態は、製造および保存の条件下で安定でかつ細菌または真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。溶液または懸濁液は、１つまたはそれ以上の緩衝剤をさらに含み得る。適切な緩衝剤には、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムが含まれる。適切な流動性が、例えば、レクチンなどの被覆剤の使用、分散する場合に必要な粒子サイズの維持および界面
活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、セルメロサル(thermerosal)などによって防止され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の吸収は、例えば、吸収遅延剤の組成物を使用することによって延期され得る。
【００３２】
注射可能な滅菌溶液剤は、必要量の活性成分を上記に列挙した必要とされる種々の他の成分を有する適切な溶媒と混合し、その後濾過滅菌することによって調製される。
【００３３】
一般に、分散製剤は、種々の滅菌主成分を主なる分散媒体および上記に列挙した必要な他の成分とを含む滅菌ビヒクル中で混合することによって調製される。
注射可能な滅菌溶液の調製用の滅菌粉剤の場合、好ましい調製法は吸引乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより予め濾過滅菌した溶液から活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末を得る。
【００３４】
直腸投与用に、活性成分は、浣腸または座薬の形態で適切に投与される。適切な座薬は、活性成分を常温で固体であるが直腸で溶解する非炎症製賦形剤と混合することによって調製され得る。適切なこのような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。適切な浣腸には、上記の局所投与用の形態を参照した作用物質がが含まれ得る。
【００３５】
活性成分を適切な投薬形態に製剤化するために使用する上記の成分は、ひとまとめにしてキャリアおよび賦形剤ということができる。
【００３６】
本発明の組成物は、好ましくは、経口投与に適切であり、より好ましくは水溶液としてである。本発明の溶液の例として、（ｉ）例えば、Eupatorium Purpureum種から抽出された、水／エタノールフラボノイド抽出物、（ｉｉ）リン酸などのホスフェート化合物の水溶液、および（ｉｉｉ）香料を含み得る。
【００３７】
別の実施の形態では、組成物は、フルクトースなどの糖をさらに含み得る。
【００３８】
本発明の方法では、活性成分は別々の投与され得るか、あるいは活性成分（すなわち、キサンチンオキシダーゼインヒビター、ホスフェートまたはホスフェートを放出し得る化合物、および任意に糖）を含む組成物として投与され得る。本発明を限定するわけではないが、一般にキサンチンオキシダーゼインヒビターの適切な用量は、０．５ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、３ｍｇ〜６ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲、より好ましくは３ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。本発明を限定するわけではないが、一般にホスフェートまたはホスフェートを放出し得る化合物の適切な投薬範囲は、０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日のオーダーで、好ましくは、０．０６ｍｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲、より好ましくは０．０８ｍｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。本発明の必要に応じた実施の形態に従う糖成分が含まれている場合、フルクトースなどの糖は、０．７５ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の量、好ましくは、４．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲、より好ましくは６ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で存在し得る。
【００３９】
本発明の各化合物は、本明細書中に記載の組成物の形態である場合、１日１〜１０回、より好ましくは１日１〜５回投与され得、そして適切な間隔および適切な投薬レベルで投与され得る。投与は、１〜１０週間、好ましくは少なくとも２〜４週間維持され得る。
【００４０】
本発明の組成物はまた、疲労、慢性疲労、集中力障害(concentration difficulties)、気分障害(mood disturbance)、または「無力症」または「神経衰弱」または「ウイルス後無力症(post viral asthenia)」に記載の症状の一般的なクラスの治療用に適用され得る。喫煙者は、種々の代謝の不安定に起因し得る１つまたはそれ以上のこれらの病状が現れ得る。このような不安定のサインは喫煙への強い衝動を駆り立て得る。１つまたはそれ以上のこれらの病状の治療または回復により、喫煙への強い衝動または要求が軽減され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明を以下に実施例を参考として記載するが、これらに限定されない。
（実施例１）
以下の活性水溶性組成物を調製した。
Ａ）草本Gravel Rootのエタノール抽出物（１：２ｖ／ｖ）  ４００ｍｌ
リン酸イオン
リン酸または                                       １０ｍｌ
二リン酸カルシウム                                 １０ｇ
香料                                                 ３０ｍｌ
以上を水で総容量を２リットルにする。
Ｂ）１ｋｇの肥厚賦形剤（thickening agent）（グルコースシロップ）をさらに含むＡ）の組成物。
Ｃ）１ｋｇのフルクトースをさらに含むＡ）の組成物。
Ｄ）１ｋｇのグルコースシロップおよび１ｋｇのフルクトースをさらに含むＡ）
の組成物。
Ｅ）gravel root抽出物の代わりに２〜２０ｇのアロプリノール、オ
キシプリノール、プルプロガリンまたはＴｒｏｌｏｘを使用した場合、Ａ）およびＤ）の組成物。
【００４２】
（実施例２）
本発明が種々の態様において有効であることを示す一連の臨床試験をオーストラリアで行った。以下に特定の詳細について簡潔に記載する。
【００４３】
Ａ）手順
本試験の参加者は、１日あたり平均３０本を超える紙巻き煙草を喫煙するボランティアであった。各試験は参加者に組成物を毎日経口投与するもので、６週間続けた。各試験の最後の２週間は、試験組成物またはプラシーボ組成物を投与しなかった。
【００４４】
Ｂ）組成物
実施例１に記載の組成物を、１０ｍｌ／日の量で経口投与した。
【００４５】
本試験の１つは以下の治療群であった。
ｉ）実施例１の組成物Ｄを投与した第１群。
ｉｉ）以下を含む組成物を投与した第２群、
・Gravel Rootのエタノール抽出物
・グルコースシロップ
・香料
・水
これらの各組成物は実施例１と同量存在する。
ｉｉｉ）以下を含む組成物を投与した第３群、
・フルクトース
・リン酸
・香料
・グルコースシロップ
・水
これらの各組成物は実施例１と同量存在する。
ｉｖ）以下を含む組成物を投与した第４群、
・Gravel Rootのエタノール抽出物
・グルコースシロップ
・フルクトース
・香料
・水
これらの各組成物は実施例１と同量存在する。
ｖ）実施例１の組成物Ａ）を投与した第５群。
ｖｉ）以下を含む組成物を投与した第６群、
・香料                      ３０ｍｌ
・グルコースシロップ        １ｋｇ
・水                        ２リットルにする。
【００４６】
Ｃ）結果
（概括）
小規模の一過性のプラシーボ効果が第６群で認められた。試験中または試験後の喫煙に関する有意な軽減は認められなかった。
参加者の喫煙の割合の大規模な軽減は、第１群および第５群に認められた。しかし、少数の（約１０％未満）参加者が治療に抵抗性を示し、これは本発明の効果を減ずるものでは決してなかった。他の群では、喫煙に対して有意な効果は見とれられず、つまり、治療は有効ではなかった。
【００４７】
上記の詳細な例を以下に記載する。
（第１群）
ＸＡＡ氏は、１日につき１５本を超える紙巻き煙草を喫煙していた３０代後半の女性である。治療プログラムの結果、彼女は喫煙の欲求を示さなかった。
【００４８】
（第２群）
ＸＡ氏は１日あたり２５本の紙巻き煙草を喫煙していた３８歳の男性である。治療クールは有効ではなかった。
ＸＢ氏は１日あたり４０本の紙巻き煙草を喫煙する４６歳の男性である。治療クールは有効ではなかった。
【００４９】
（第３群）
ＸＣ氏は、１日あたり３０本を超える紙巻き煙草を喫煙する中年男性である。治療クールは有効ではなかった。
【００５０】
（第４群）
ＸＤ氏は１日あたり３０本を超える紙巻き煙草を喫煙する４６歳の男性である。治療クールは有効ではなかった。
【００５１】
第５群
ＸＥ氏は、１日あたり１５本の紙巻き煙草を喫煙する４９歳の男性である。治療クールの結果、彼は喫煙をやめた。
【００５２】
ＸＦ氏は１日あたり３０本以上の紙巻き煙草を喫煙する４５歳の男性である。治療プログラムの結果、彼は喫煙への欲求が無くなった。