(57)【要約】【課題】ヒドロキサム酸誘導体について新たな薬理作用を見い出すこと。【解決手段】ヒドロキサム酸誘導体についてクリプトンレーザー誘発ラット脈絡膜血管新生法による血管新生阻害作用を検討したところ、親水性基を有するヒドロキサム酸誘導体は眼組織において優れた血管新生阻害効果を有するので、血管新生が関与する眼科疾患、特に、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症などの予防剤および治療剤として有用である。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその立体異性体またはそれらの製薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有効成分として含む眼組織血管新生阻害剤。
【化１】
2004182701.tif 000009
［式中、Ｒ１は、水素、水酸基、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基または−Ａ−ＳＯｎ−Ｂ基（Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、アリール基または硫黄、酸素又は窒素のヘテロ原子を少なくとも１個有する５〜６員環骨格を表し、ｎは０，１または２のいずれかの数を表す。）を表し、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基を表し、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてよく、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、アリール基またはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し、Ｒ５は親水性基を表し、Ｒ６は、水素、未置換のベンジル基、トリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表す。］
【請求項２】
Ｒ５の親水性基が、−Ｙ−Ｃ基またはＣ基（Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、酸素、イミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンイミノ基を表し、Ｃはスルホン酸基、ホスホン酸基、アミジノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、アシルイミドイル基、ジホスホノメチン基、ジカルボキシメチン基またはテトラ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルビスホスホノメチルイミノ基を表す。但し、Ｙが（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基であるとき、Ｃは（Ｃ１−Ｃ６）アシル基でない。）である請求項１記載の眼組織血管新生阻害剤。
【請求項３】
Ｒ５の親水性基が、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、グアニド基、グアニドメチレン基、アミジノ基、アセトイミドイルイミノメチレン基、プロピオンイミドイルイミノメチレン基、ベンズイミドイルイミノメチレン基、アセトアミドメチレン基またはテトラエチルビスホスホノメチルイミノ基である請求項１記載の眼組織血管新生阻害剤。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１が、水素、水酸基、フェニルトリメチレン基、チエニルチオメチレン基またはイソプロピルチオメチレン基であり、Ｒ２が、イソプロピル基またはｎ−プロピルオキシ基であり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、メチル基、フェニル基、シクロプロピル基、ｐ−メトキシフェニル基または１−ナフチル基であり、Ｒ５が、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、グアニド基、グアニドメチレン基またはテトラエチルビスホスホノメチルイミノ基であり、Ｒ６が水素である請求項１記載の眼組織血管新生阻害剤。
【請求項５】
Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３−（３−フェニルトリメチレン）サクシニル］−Ｌ−４’−グアニドフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３−ヒドロキシサクシニル］−Ｌ−４’−グアニドフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３−（３−フェニルトリメチレン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−１−ナフチルアミド若しくはＮ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−イソブチル−３−ヒドロキシサクシニル］−４’−［テトラエチルビス（ホスホノ）メチルイミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−シクロプロピルアミドである化合物若しくはその立体異性体またはそれらの製薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有効成分として含む眼組織血管新生阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜５記載の化合物若しくはその立体異性体またはそれらの製薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有効成分として含む、血管新生を伴う眼科疾患の治療剤。
【請求項７】
眼科疾患が糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシスまたは角膜新生血管症である請求項６記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、親水性基を有するヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含む眼組織血管新生阻害剤に関するものであり、眼科疾患の治療に有用な薬物を提供する。
【０００２】
【従来の技術】
血管の恒常性は内皮細胞の有する多様な機能によって保たれている。血管内皮細胞は、１）血液中の栄養物などの必要な成分を組織へ輸送する仲介をし、不必要に多量の成分が通過することを防ぐ作用、２）血液が凝固しないで円滑に循環させる作用、３）血管が離断したときに出血を阻止する作用、および４）血管の緊張を一定に保つ調節作用を有している。
【０００３】
血管内皮細胞によって産生されたプロテアーゼによる基底膜の分解、血管内皮細胞の遊走・増殖、血管内皮細胞の管腔形成、基底膜の形成と周皮細胞の取り囲みという段階で血管新生が生じる。眼組織においては網膜に血管が集中し、そこで血管新生が生じると、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシスなどを発症し、また、無血管組織である角膜においても、損傷を受けることにより血管新生が生じ、角膜新生血管症を発症することがある。
【０００４】
特許文献１および２には、アミド結合を有するヒドロキサム酸誘導体は、マトリックスメタロプロテイナーゼ類（ＭＭＰｓ）及びＴＮＦ−α変換酵素の阻害作用を有し、関節炎などの組織分解に関する疾病に有用な化合物であることが開示されている。また、特許文献３には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤が記載されているが、同阻害剤の有効成分は本発明薬剤の有効成分とは化学構造を異にし、また、本発明の特徴である親水性基の導入に関する開示もない。
【０００５】
しかしながら、アミド基を有するヒドロキサム酸誘導体の血管新生阻害作用に基づく眼組織における疾患の治療効果に関する報告は、全くない。
【０００６】
【特許文献１】
国際公開ＷＯ９６／３３９６８号公報。
【０００７】
【特許文献２】
国際公開ＷＯ９９／３１０５２号公報。
【０００８】
【特許文献３】
国際公開ＷＯ９３／２１９４２号公報。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
このような医薬として有用なヒドロキサム酸誘導体について、さらに新たな薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。また、水に対する溶解性が良好で水性製剤に適した眼科疾患の治療薬が求められている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はヒドロキサム酸誘導体の新たな薬理作用を見いだすために、クリプトンレーザー誘発ラット脈絡膜血管新生法による眼組織血管新生阻害試験を実施した。その結果、本発明の親水性基を有するヒドロキサム酸誘導体は、眼組織において優れた血管新生阻害作用を発揮するので、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症などの眼科疾患の治療剤として有用であることを見出した。また、本発明のヒドロキサム酸誘導体は、親水性基を有し、水に対する溶解性が改善されているので、注射剤や点眼剤などの水性製剤に好適であることを特徴とする。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはその立体異性体またはそれらの製薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（以下「本化合物」という）を有効成分として含む眼組織血管新生阻害剤および血管新生が関与する眼科疾患の治療剤を提供するものである。なお、本化合物の製造方法は、ＷＯ９６／３３９６８号およびＷＯ９９／３１０５２号公報に詳述されている。
【００１２】
【化２】
2004182701.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｒ１は、水素、水酸基、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基または−Ａ−ＳＯｎ−Ｂ基（Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し、Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、アリール基または硫黄、酸素又は窒素のヘテロ原子を少なくとも１個有する５〜６員環骨格を表し、ｎは０，１または２のいずれかの数を表す。）を表し、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基を表し、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてよく、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、アリール基またはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し、Ｒ５は親水性基を表し、Ｒ６は、水素、未置換のベンジル基、トリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基またはｔｅｒｔ−ブチル基を表す。］
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
一般式（Ｉ）中のＲ５が親水性基であるので、本化合物は、水溶性が向上し、高濃度の薬剤調製も可能であり、注射剤や点眼剤などの水性製剤として適用できる。
【００１５】
親水性基Ｒ５としては、−Ｙ−Ｃ基またはＣ基（Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、酸素、イミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンイミノ基を表し、Ｃはスルホン酸基、ホスホン酸基、アミジノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、アシルイミドイル基、ジホスホノメチン基、ジカルボキシメチン基またはテトラ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルビスホスホノメチルイミノ基を表す。但し、Ｙが（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基であるとき、Ｃは（Ｃ１−Ｃ６）アシル基でない。）が挙げられる。より好ましいＲ５の親水性基としては、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、グアニド基、グアニドメチレン基、アミジノ基、アセトイミドイルイミノメチレン基、プロピオンイミドイルイミノメチレン基、ベンズイミドイルイミノメチレン基、アセトアミドメチレン基またはテトラエチルビスホスホノメチルイミノ基が挙げられ、さらに好ましくは硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、グアニド基、グアニドメチレン基またはテトラエチルビスホスホノメチルイミノ基である。
【００１６】
一般式（Ｉ）で表される化合物中の各基は、以下に示す通りである。
【００１７】
スルホン酸基とは−ＳＯ３Ｈを示し、硫酸基とは−ＯＳＯ３Ｈを示す。ホスホン酸基とは−ＰＯ３Ｈ２を示し、リン酸基とは−ＯＰＯ３Ｈ２を示す。アミジノ基とは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を、グアニド基とは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を示す。アミノメチレン基とは−ＣＨ２ＮＨ２を、グアニドメチレン基とは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を示す。アセトアミドメチレン基とはＣＨ２ＮＨ−ＣＯＣＨ３を、アセトイミドイルイミノメチレン基とは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ３を、プロピオンイミドイルイミノメチレン基とは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ２ＣＨ３を、ベンズイミドイルイミノメチレン基とは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｃ６Ｈ５を示す。ジホスホノメチン基とは−ＣＨ［ＰＯ（ＯＨ）２］２を、ジカルボキシメチン基とは−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２を示す。
【００１８】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基とは１−６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が含まれる。
【００１９】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基とは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１−６）を示す。イミノ基とは−ＮＨ−を示す。
【００２０】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンイミノ基とは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ｎ＝１−６）を示し、好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンイミノ基であり、より好ましくは−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【００２１】
（Ｃ１−Ｃ６）アシル基とは１−６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルアシル基を示し、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロパノイル基、ｎ−ブタノイル基等が含まれる。
【００２２】
（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基は、単環式のものであっても、二環式などの複数の環の縮合した形態のものであってよく、その炭素数は３−１０、好ましくは３−７、より好ましくは３−６である。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、  ［２．２．１］ビシクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２３】
アシルイミドイル基とは、−Ｃ（＝ＮＨ）−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］または−Ｃ（＝ＮＨ）−（アリール）を示す。
【００２４】
硫黄、酸素、又は窒素のヘテロ原子を少なくとも一つ有する５〜６員環骨格としては、例えば好ましいものとしてチエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基等が挙げられる。
【００２５】
アリール基とは、置換されてもよいフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等の芳香環を示す。
【００２６】
アリール基上の置換基としては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン等が含まれ、また二つ以上の置換基を有する場合はこれらを組み合わせたものでもよい。
【００２７】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を示す。
【００２８】
また、一般式（Ｉ）の化合物の塩としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属、塩化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸あるいはアンモニアよりなる無機塩と、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、酢酸、クエン酸、シュウ酸等の有機塩が含まれる。また溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
【００２９】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物には三つの不斉炭素原子が存在するため、本発明は、一般式（Ｉ）のジアステレオマー、それらの混合物であるラセミ体を包含する。
【００３０】
本化合物のより好ましい具体例としては、下記の化合物またはそれらの立体異性体、製薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が挙げられる。
【００３１】
▲１▼      Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニル］−Ｌ−４’−グアニドフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド  塩酸塩
【化３】
2004182701.tif 000003
【００３２】
▲２▼      Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−ヒドロキシサクシニル］−Ｌ−４’−グアニドフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド  １酢酸塩
【化４】
2004182701.tif 000004
【００３３】
▲３▼      Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−１−ナフチルアミド  １ナトリウム塩
【化５】
2004182701.tif 000005
【００３４】
▲４▼      Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−ヒドロキシサクシニル］−４’−［テトラエチルビス（ホスホノ）メチルイミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−シクロプロピルアミド
【化６】
2004182701.tif 000006
【００３５】
上記一般式（Ｉ）で表されるヒドロキサム酸誘導体の有用性を調べるべく、眼組織における本化合物の血管新生阻害作用について検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ  の眼組織血管新生評価モデルであるクリプトンレーザー誘発のラット脈絡膜血管新生法に対して強い阻害作用を示すことを見出した。この試験結果より、本化合物は、眼組織血管新生阻害剤および血管新生が関与する眼科疾患、特に、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症などの予防剤、治療剤および抑制剤として有用である。
【００３６】
本化合物の投与は経口でも非経口でも行うことができるが、非経口投与、特に局所投与が好ましい。局所投与剤型としては、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらの製剤は汎用されている技術を用いて調製することができる。これらの局所投与製剤の調製には、必要に応じて塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのｐＨ調節剤、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトールなどの等張化剤、クエン酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモールなどの緩衝剤、ベンジルアルコールなどの無痛化剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノールなどの保存剤等を適量添加することができる。また、局所投与注射としては、結膜下注射、網膜下注射、硝子体内注射、強膜内注射、前房内注射、テノン嚢注射等が挙げられる。
【００３７】
本化合物の投与量は症状、年齢、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤であれば０．０００１〜１０％の濃度、より好ましくは０．００１〜１％の濃度のものを日に１回または数回点眼すればよい。
【００３８】
以下に薬理試験の結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３９】
【実施例】
［１］クリプトンレーザー誘発ラット脈絡膜血管新生法による眼組織血管新生阻害試験
ｉｎ  ｖｉｖｏ  における脈絡膜血管新生モデルとして、クリプトンレーザーを用いた強度網膜光凝固を有色ラットに施し、Ｂｒｕｃｈ膜を断裂することにより脈絡膜血管由来の血管新生が誘発される動物モデルがＡｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１０７，２６４−２６９  （１９８９）に報告されている。そこで、上記文献に記載された方法に従って、上記動物モデルを作製し、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｒ  ｏｒ  Ｓ）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニル］−Ｌ−４’−グアニドフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド  塩酸塩（被験化合物Ａ）、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−ヒドロキシサクシニル］−Ｌ−４’−グアニドフェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド  １酢酸塩（被験化合物Ｂ）、Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（ＲＳ）−（３−フェニルトリメチレン）サクシニル］−Ｏ−スルホ−Ｌ−チロシン−Ｎ−１−ナフチルアミド  １ナトリウム塩（被験化合物Ｃ）およびＮ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−ヒドロキシサクシニル］−４’−［テトラエチルビス（ホスホノ）メチルイミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−シクロプロピルアミド（被験化合物Ｄ）の脈絡膜血管新生に対する阻害効果を検討した。
【００４０】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物Ａ、被験化合物Ｂおよび被験化合物Ｄを、それぞれ１０％のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（以下「ＨＣＯ６０」とする。）を含有するリン酸緩衝液に溶解して６ｍｇ／ｍｌの各被験化合物溶液を得た。また、被験化合物Ｃを、１０％のＨＣＯ６０を含有するリン酸緩衝液に懸濁させて６ｍｇ／ｍｌの懸濁溶液を得た。
【００４１】
（実験方法）
有色ラットに麻酔薬を筋肉内投与することにより全身麻酔を行った。トロピカミドを点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置を使用し、スポットサイズ１００μｍ、出力１００ｍＷ、凝固時間０．１秒の条件にて、焦点を網膜深層に合わせて両眼の眼底後局部へ散在性に８箇所の光凝固を施した。各被験化合物を、光凝固直後から１日１回、３００μｇ／５０μｌ／ｅｙｅで両眼の結膜下に投与した。なお、コントロールとして、上記と同様の操作を行い被験化合物の代わりに１０％のＨＣＯ６０を含有するリン酸緩衝液を投与した。
【００４２】
（眼組織血管新生評価法）
光凝固１４日目に１０％フルオレセイン０．１ｍｌを尾静脈から注入して、蛍光眼底造影を行った。新生血管は各凝固スポットでの蛍光漏出を指標とし、蛍光漏出が認められないものを陰性、明らかな蛍光漏出が認められるものを陽性と判断した。また、若干の蛍光漏出が認められるものは、それが２ポイント存在した時に陽性とした。下記の計算式に従い眼組織における新生血管発現率を算出した。
【００４３】
新生血管発現率（％）
＝（蛍光漏出陽性ポイント数／光凝固ポイント数）×１００
各被験化合物による血管新生阻害率は下記計算式に従い算出した。
【００４４】
血管新生阻害率（％）
＝（１−被験化合物の新生血管発現率／コントロールの新生血管発現率）×１００
上記に従い算出した各被験化合物の血管新生阻害率を表１に示す（なお、表中の数字は８眼の平均値を示す）。
【００４５】
【表１】
2004182701.tif 000007
【００４６】
［２］製剤処方例
注射剤（１００ｍｌ）
処方：Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−ヒドロキシサクシニル］−４’−［テトラエチルビス（ホスホノ）メチルイミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−シクロプロピルアミド                ５００ｍｇ
2004182701.tif 000008
【００４７】滅菌精製水に上記処方量のＮ−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−ヒドロキシサクシニル］−４’−［テトラエチルビス（ホスホノ）メチルイミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−シクロプロピルアミドおよび塩化ナトリウムを溶解して１００ｍｌの注射剤を得た。
【００４８】
【発明の効果】
上記の薬理試験の結果から明らかなように、本化合物は眼組織において優れた血管新生阻害作用を有するので、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルベオーシス、角膜新生血管症などの血管新生が関与する眼科疾患の予防剤および治療剤として有用である。また、本化合物は、親水性基を有し、水に対する溶解性が改善されているので、注射剤、点眼剤などの水性製剤に適する。