(57)【要約】      （修正有）【課題】ステントの操作性を損なうことなく生物学的生理活性物質の長期間にわたる徐放設計が可能であり、製造方法も簡単であるステントを提供する。【解決手段】生体内の管腔に留置するためのステント１で、ステント本体２と、該ステント本体の表面に設けられたポリマ一層３から形成されたステントであって、前記ポリマ一層中には、第１の生物学的生理活性物質４と、第２の生物学的生理活性物質５をその中に含有させた第１の生分解性ポリマー６からなるナノまたはマイクロカプセルが含有され、前記第１の生物学的生理活性物質が該ステント外部に放出された後に、前記ナノまたはマイクロカプセルに含有された前記第２の生物学的生理活性物質が放出されることを特徴とするステント。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内の管腔に留置するためのステントで、前記ステントは、その両端が開口し、該２つの末端開口部の間に長手方向に延在する円筒状のステント本体と、該ステント本体の表面に設けられたポリマ一層から形成されたステントであって、
前記ポリマ一層中には、第１の生物学的生理活性物質と、第２の生物学的生理活性物質をその中に含有させた第１の生分解性ポリマーからなるナノまたはマイクロカプセルが含有され、
前記第１の生物学的生理活性物質が該ステント外部に放出された後に、前記ナノまたはマイクロカプセルに含有された前記第２の生物学的生理活性物質が放出されることを特徴とするステント。
【請求項２】
前記ポリマー層を形成するポリマーが、水もしくは水蒸気透過性のポリマーであることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記ステント本体が、金属材料で形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載のステント。
【請求項４】
前記ステント本体が、高分子材料で形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載のステント。
【請求項５】
前記ポリマー層を形成するポリマーがシリコーン系ポリマー、ビニル系ポリマー、セルロース系ポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、アクリル系ポリマー、熱可塑性エラストマー、生分解性ポリマー、生物由来ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載のステント。
【請求項６】
前記ナノまたはマイクロカプセルを形成する第１の生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、またはこれらの共重合体からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載のステント。
【請求項７】
前記第１の生物学的生理活性物質と、前記第２の生物学的生理活性物質が異なる物質であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載のステント。
【請求項８】
前記ポリマ一層中に、さらに第３の生物学的生理活性物質をその中に含有させた前記第１の生分解性ポリマーより分解速度が遅い第２の生分解性ポリマーからなる第２のナノまたはマイクロカプセルが含有されており、前記第２の生物学的生理活性物質が放出された後に、前記第２のナノまたはマイクロカプセルに含有された前記第３の生物学的生理活性物質が放出されることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載のステント。
【請求項９】
前記第１、第２または第３の生物学的生理活性物質が、抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂ  ＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、生体由来材料、インターフェロンのいずれかであることを特徴とする請求項１ないし８のいずれかに記載のステント。
【請求項１０】
前記第１の生物学的生理活性物質は血栓付着を抑え、炎症を低減させる生物学的生理活性物質であり、前記第２の生物学的生理活性物質は平滑筋細胞の増殖を抑制する生物学的生理活性物質であり、前記第３の生物学的生理活性物質はＮＯ産生および血管内皮細胞接着を促進させる生物学的生理活性物質であり、血管病変部を開存状態に維持できることを特徴とする請求項８に記載のステント。
【請求項１１】
前記第１の生物学的生理活性物質と、前記第２の生物学的生理活性物質をその中に含有させた前記第１の生分解性ポリマーからなるナノまたはマイクロカプセルを液体状態のポリマーに分散させる工程、ステント本体表面を液体状態のポリマーと接触させる工程、およびポリマーを実質的にステント本体に固定させる工程を有することを特徴とする請求項１に記載のステントの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部に留置して開存状態に維持するステントに関する。より具体的には、ステント表面から生物学的生理活性物質を徐放、すなわち少量ずつ長期間にわたって放出できるステントに関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部を改善するためにステントと呼ばれる医療用具が使用されている。ステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄部もしくは閉塞部である病変部を拡張し、その内腔を開存状態に維持するためにそこに留置することができる中空管状の医療用具である。
例えば心臓の冠状動脈においては、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄防止を目的として用いられている。
【０００３】
このステントと呼ばれる中空管状の医療用具を術後に血管内に留置することにより、急性の血管閉塞および再狭窄率を低下させることには成功したが、ステントを用いた場合においても、半年後のフォローアップ等により、ステント留置部に平均２０％前後の割合で再狭窄が認められており、再狭窄の問題は依然として大きな課題として残されている。
【０００４】
そしてここ最近、このステントに抗がん剤等の生物学的生理活性物質を担持させることによって、管腔内のステントを留置した部位でこの生物学的生理活性物質を局所的に徐放させ、再狭窄率の低減化をはかる試みが盛んに提案されている。例えば、ステント本体の表面に治療のための物質（生物学的生理活性物質）とポリマーの混合物をコーティングしたステントが提案されている（特許文献１参照。）。特許文献１はポリマーと薬剤と溶媒からなる溶液をステント本体に適用し溶媒を蒸発させる製造方法を記載している。しかしながら、特許文献１で提案されたステントは、薬剤を徐放できることが示され、また、固体の薬剤と液体の薬剤の双方を含むことが記載されてはいるものの、異なる薬剤に大きな時間差を持たせて徐放させることは検討されていないので、ほぼ同時期に生物学的生理活性物質が放出されることとなる。また、抗がん剤のように細胞に対して極めて毒性の高い薬剤の徐放を考えた場合には、副作用低減の観点から少量ずつ数回にわたって局所で徐放させることが好ましいが、特許文献１で提案されたステントでは、このような薬剤徐放の設計が非常に難しい。
【０００５】
また、特許文献２には２層以上のポリマ一層のそれぞれに血管等の閉塞を制限する薬剤を含ませて、それぞれの薬剤を時間差を設けて放出させることが可能なステントであって、ポリマー層を形成するポリマーが生物吸収性のものであることが記載されている。しかし、このようなステントはそれぞれのポリマー層を数回にわたり被覆する必要があるため、製造工程が煩雑であるだけでなく、製造された個々のステント間のバラツキも大きくなるといった問題がある。また、ポリマー層のトータルの厚さが厚くなるため、病変部への到達性等ステントの操作性が劣るといった問題もある。
一方、シスプラチンを内部に包含させた生物分解性のマイクロスフェアが溶液蒸発工程で製造され、ドラッグデリバリーシステム等に用いられている（非特許文献１参照。）。シスプラチンが放出される際の種との因子が検討されているが、マイクロスフェアをステントに担持させる発想は記載されていない。
【０００６】
【特許文献１】
特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】
特表平５−５０２１７９号公報
【非特許文献１】
Ｇ．Ｓｐｅｎｌｅｈａｕｅｒ；Ｍ．Ｖｅｒｔ；Ｊ．Ｐ．Ｂｅｎｏｉｔ；Ｆ．Ｃｈａｂｏｔ；Ｍ．Ｖｅｉｌｌａｒｄ，ＢＩＯＤＥＧＲＡＤＡＢＬＥ  ＣＩＳＰＬＡＴＩＮ  ＭＩＣＲＯＳＰＨＥＲＥＳ  ＰＲＥＰＡＲＥＤ  ＢＹ  ＴＨＥＳＯＬＶＥＮＴ  ＥＶＡＰＯＲＡＴＩＯＮ  ＭＥＴＨＯＤ：ＭＯＲＰＨＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＳＴＩＣＳ，“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，７，ｐ．２１７−２２９
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、ステントの操作性を損なうことなく、生物学的生理活性物質の長期間にわたる徐放設計が可能であり、なおかつ製造方法も簡単であるステントを提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
このような目的は、下記（１）〜（１０）の本発明により達成される。
【０００９】
（１）生体内の管腔に留置するためのステントで、前記ステントは、その両端が開口し、該２つの末端開口部の間に長手方向に延在する円筒状のステント本体と、該ステント本体の表面に設けられたポリマー層から形成されたステントであって、
前記ポリマー層中には、第１の生物学的生理活性物質と、第２の生物学的生理活性物質をその中に含有させた第１の生分解性ポリマーからなるナノまたはマイクロカプセルが含有され、
前記第１の生物学的生理活性物質が該ステント外部に放出された後に、前記ナノまたはマイクロカプセルに含有された前記第２の生物学的生理活性物質が放出されることを特徴とするステント。
【００１０】
（２）前記ポリマー層を形成するポリマーが、水もしくは水蒸気透過性のポリマーであることを特徴とする（１）に記載のステント。
【００１１】
（３）前記ステント本体が、金属材料で形成されていることを特徴とする（１）または（２）に記載のステント。
【００１２】
（４）前記ステント本体が、高分子材料で形成されていることを特徴とする（１）または（２）に記載のステント。
【００１３】
（５）前記ポリマー層を形成するポリマーがシリコーン系ポリマー、ビニル系ポリマー、セルロース系ポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、アクリル系ポリマー、熟可塑性エラストマー、生分解性ポリマー、生物由来ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする（１）ないし（４）のいずれかに記載のステント。
【００１４】
（６）前記ナノまたはマイクロカプセルを形成する第１の生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、またはこれらの共重合体からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする（１）ないし（５）のいずれかに記載のステント。
【００１５】
（７）前記第１の生物学的生理活性物質と、前記第２の生物学的生理活性物質が異なる物質であることを特徴とする（１）ないし（６）のいずれかに記載のステント。
【００１６】
（８）前記ポリマー層中に、さらに第３の生物学的生理活性物質をその中に含有させた前記第１の生分解性ポリマーより分解速度が遅い第２の生分解性ポリマーからなる第２のナノまたはマイクロカプセルが含有されており、前記第２の生物学的生理活性物質が放出された後に、前記第２のナノまたはマイクロカプセルに含有された前記第３の生物学的生理活性物質が放出されることを特徴とする（１）ないし（７）のいずれかに記載のステント。
【００１７】
（９）前記第１、第２または第３の生物学的生理活性物質が、抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂ  ＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、生体由来材料、インターフェロンのいずれかであることを特徴とする（１）ないし（８）のいずれかに記載のステント。
【００１８】
（１０）前記第１の生物学的生理活性物質は血栓付着を抑え、炎症を低減させる生物学的生理活性物質であり、前記第２の生物学的生理活性物質は平滑筋細胞の増殖を抑制する生物学的生理活性物質であり、前記第３の生物学的生理活性物質はＮＯ産生および血管内皮細胞接着を促進させる生物学的生理活性物質であり、血管病変部を開存状態に維持できることを特徴とする（８）に記載のステント。
【００１９】
（１１）前記第１の生物学的生理活性物質と、前記第２の生物学的生理活性物質をその中に含有させた前記第１の生分解性ポリマーからなるナノまたはマイクロカプセルを液体状態のポリマーに分散させる工程、ステント本体表面を液体状態のポリマーと接触させる工程、およびポリマーを実質的にステント本体に固定させる工程を有することを特徴とする（１）に記載のステントの製造方法。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のステントを添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
本発明のステントは、ステント本体と、該ステント本体の表面に設けられたポリマー層と、を含む。
図１は、本発明のステントの一態様を示す斜視図であり、図２は線状部材の横断面図、図３は本発明のステントの別の実施態様を示す線状部材の横断面図である。
図１〜図３に示すように、本発明のステント１は、ステント本体を構成する線状部材２の表面上に、該線状部材２を覆うように第１の生物学的生理活性物質４と第２の生物学的生理活性物質５をその中に含有させた第１の生分解性ポリマー６からなるナノまたはマイクロカプセルを含有するポリマー層３が形成されている。但し、ポリマー層３は、ステント本体を構成する線状部材２の表面全体を覆うことは必ずしも必要でなく、ステント本体を構成する線状部材２の表面の少なくとも一部を覆っていればよい。したがって、円筒体であるステント本体の外側表面に相当する線状部材２の表面のみがポリマ一層３で覆われていたり、その反対にステント本体の内側表面に相当する線状部材２の表面のみがポリマー層３で覆われているものでもよい。
例えば、生物学的生理活性物質として抗炎症剤を用いるときは、管腔内面に接するステント本体の外側表面に相当する線状部材２の表面が覆われていればよい。
【００２１】
ポリマー層３の厚さは、限定されるものではないが、０．１μｍ〜５０μｍが好ましく、より好ましくは１μｍ〜１０μｍである。
【００２２】
ステント本体は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管のような脈管、または胆管等の生体管腔内に留置され、その形状を維持する。
図１に示す態様において、ステント本体は、線状部材２からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、その短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニットと線状の連結部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。
【００２３】
本発明において、ステント本体は図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。
【００２４】
前記ステント本体は、金属材料または高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる中空管状体の側面に細孔を設けたものや金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。
【００２５】
このような径方向の拡縮可能の構造のステント本体の具体例としては、例えば特開平９−２１５７５３号公報、特開平７−５２９号公報に開示されているような弾性線材をコイル状に屈曲させて、それを複数接続して円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体；特表平８−５０２４２８号公報および特表平７−５００２７２号公報に開示されているような、弾性線材をジグザグ状に屈曲させてそれを複数接続して円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体；特表２０００−５０１３２８号公報および特開平１１−２２１２８８号公報に開示されているような、弾性線材をへび状平坦リボンの形に曲げて、これをマンドリルにへリックス状に巻きつけて円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体；特表平１０−５０３６７６号公報に開示されているような、メッシュ状の構造をしたステント本体；特表平８−５０７２４３号公報に開示されているような、板状部材をコイル状に屈曲させて円筒形状にされた例で隣接するコイル部分間のすき間が切欠部をなすステント本体等が挙げられる。また、特公平４−６８９３９号公報には、弾性板状部材をらせん状に成形して円筒形状にされた例で隣接するらせん部分のすき間が切欠部をなすステント本体、弾性線材を編組して円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体を含む複数の異なる構造を有する円筒形状のステント本体等が例示される。この他、ステント本体は、板バネコイル状、多重螺旋状、異型管状等であってもよい。また、特公平４−６８９３９号公報の図２（ａ），（ｂ）には弾性板状部材を渦巻き状に曲げて円筒形状にしたステント本体が記載されているが、このように円筒体の側面に切欠部を有しないが、円筒体の径方向に拡縮変形可能に構成された円筒形状のステント本体も本発明のステント本体として使用することができる。これら上記の全ての文献および特許出願は、引用することで本明細書の一部をなす。
【００２６】
ステント本体の大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。
上記したように、ステント本体が線状部材で構成される場合、ステント本体を多数の切欠部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。
ステント本体の製造方法は、特に限定されず、ステントの構造および材料に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択すればよい。
【００２７】
ステント本体の材料としては、高分子材料、金属材料、炭素繊維、セラミックス等が挙げられ、ある程度の剛性と弾性を有するものであれば特に制限はないが、生体適合性を有する材料であることが好ましい。
具体的には、高分子材料としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等のセルロース系ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等の含フッ素ポリマー等が挙げられる。金属材料としては、例えばステンレス鋼、タンタル、チタン、ニッケルチタン合金、タンタルチタン合金、ニッケルアルミニウム合金、インコネル、金、プラチナ、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。ステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。
【００２８】
ステント本体は、上記例示した材料から、その適用箇所または拡張手段に応じて適宣選択した材料により好適に形成することができる。例えばステント本体を金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。ステント本体を高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
また、ステントが自己拡張型である場合、元の形状への復元力が必要なことからチタンニッケル等の超弾性合金等が好ましく、バルーン拡張型である場合、拡張後の形状復帰が起こりにくいことが必要なことからステンレス鋼等が好ましい。
また、ステント本体を炭素繊維で作製した場合、高強度で、かつ柔軟性に優れており、しかも生体内での安全性が高いという点で優れた効果を発揮する。
【００２９】
ステント本体の拡張手段は特に限定されず、自己拡張型、すなわち細かく小さく折りたたんだステント本体を保持している力を除くことで、自らの復元力で半径方向に拡張するタイプのものであってもよく、バルーン拡張型、すなわちステント本体を内側からバルーンを拡張して外力によって半径方向に拡張するタイプであってもよい。
【００３０】
バルーン拡張型ステントを目的部位に留置するには、カテーテルを用いてステントを目的部位に挿入した後、ステント内にバルーンを位置させてバルーンを拡張させ、バルーンの拡張力によりステントを拡大（塑性変形）させ目的部位の内面に密着させて固定する。
【００３１】
ステント自体が収縮および拡張機能を持っているときは、ステントを収縮させた状態にして目的部位に挿入した後、収縮状態の維持のために負荷した応力を除去する。例えば目的部位の内径より小さい外径のチューブ内にステントを収縮させて収納し、このチューブの先端を目的部位に到達させた後、ステントをチューブより押し出すことにより行われる。押し出されたステントはチューブより解放されることによ応力負荷が解除され、収縮前の形状に復元し拡張する。これにより、目的部位の生体器官（例えば血管）の内面に密着し固定される。
【００３２】
本発明のステントのポリマー層３は、ベースポリマー中に、第１の生物学的生理活性物質４と、第２の生物学的生理活性物質５をその中に含有させた第１の生分解性ポリマー６からなるナノまたはマイクロカプセルとを含有する。
生分解性ポリマーのナノまたはマイクロカプセルとは、粒径１０μｍ未満の生分解性ポリマー粒子であり、その内部に生物学的生理活性物質を含有する。
【００３３】
ナノまたはマイクロカプセルの大きさは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体の性能を著しく損なわない範囲で設定される。ナノまたはマイクロカプセルの粒径は、好ましくは５μｍ以下、更に好ましくは３〜０．０１μｍ、もっとも好ましくは１〜０．０５μｍの範囲である。
【００３４】
本発明のナノまたはマイクロカプセルは、内部に含有しようとする生物学的生理活性物質と、生分解性ポリマーとを疎水性溶媒に溶解させた溶液を調整し、この溶液をポリビニルアルコール等の分散剤を有する水溶液中でエマルジョン状態とし、室温、常圧、遮光下のもとで充分撹拌して得られる、内部に生物学的生理活性物質を含有する生分解性ポリマー粒子である。
【００３５】
得られた生分解性ポリマー粒子は、さらに遠心分離して、溶媒を除去し、蒸留水で洗浄して凍結乾燥し、さらに篩いにかけて所定の粒径以下の粒子として用いるのが好ましい。
このナノまたはマイクロカプセルは、別に調整したベースポリマーと第１の生物学的生理活性物質を含む溶媒に分散され、ステント本体に適用して用いられる。溶液のステント本体に適用する方法は特に限定されないが、具体的には、塗布、噴霧、浸漬が例示される。
【００３６】
本発明の別の態様では、第１、第２に加えて第３の生物学的生理活性物質７をその中に含有させた第２の生分解性ポリマー８からなるナノまたはマイクロカプセルを同様の方法で作成し、第１の生物学的生理活性物質とベースポリマーを含む溶媒に、第２、第３の生物学的生理活性物質を含有するナノまたはマイクロカプセルを分散させ、ステント本体に塗布して用いる。
ベースポリマー層に含有させる生物学的生理活性物質とそれを包含する生分解性ポリマーの数は特に限定されず、例えば、第４、第５の生物学的生理活性物質を含有するナノまたはマイクロカプセルを本発明のステントに搭載することができる。
【００３７】
ナノまたはマイクロカプセルを形成する生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、またはこれらの共重合体等が挙げられるが、その中でも加水分解速度の制御、インプラント材としての実績から、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体が挙げられる。徐放制御の観点からは、乳酸とグリコール酸の共重合体が最も好適に用いられる。
【００３８】
ナノまたはマイクロカプセルを形成する生分解性ポリマーを選択することにより、生分解性ポリマーが生体内で分解される速度を制御することができる。つまり、第１の生分解性ポリマーとして生分解速度が速いものを、第２の生分解性ポリマーとして生分解速度が遅いものをそれぞれ選択した場合、第２と第３の生物学的生理活性物質がそれぞれ前記ステント外部に放出される時期をずらすことができる。例えば、生分解性ポリマーとして同種類で異なる分子量のものを選択したときは、分子量の小さい生分解性ポリマーが先に生体内で分解され、分子量の大きい生分解性ポリマーは遅れて生体内で分解される。その具体例として、ポリ乳酸を生分解性ポリマーとして用いた場合第２の生理活性物質を含有するナノまたはマイクロカプセルを構成するポリ乳酸を分子量Ｍｗ＝１５００〜２０００とし、第３の生物学的生理活性物質を含有するナノまたはマイクロカプセルを構成するポリ乳酸を分子量Ｍｗ＝５００００〜１５００００とすることが挙げられる。また、生分解性ポリマーとして分解速度が大きいポリグリコール酸とポリ乳酸のブレンドもしくはグリコール酸と乳酸の共重合体を選択することによって、生物学的生理活性物質が前記ステント外部に放出される時期をさらに遅くすることができる。
【００３９】
第１と第２の生物学的生理活性物質は、同じであっても異なっても良い。同じ場合は、局所への２回に渡る投与に近い形態での徐放設計が可能である。異なる場合は、病変部の症状の経時的な変化に対応した最適な薬剤の投与が可能である。
【００４０】
第３の生物学的生理活性物質は第１、第２の生物学的生理活性物質と同じであっても異なっても良い。同じ場合は局所への３回に渡る投与に近い形態での徐放設計が可能である。異なる場合は、病変部の症状の経時的な変化に対応した最適な薬剤の投与が可能である。
【００４１】
第１の生物学的生理活性物質４と第２の生物学的生理活性物質５をその中に含有させた第１の生分解性ポリマー６からなるナノまたはマイクロカプセルを含有するポリマ一層３を構成するポリマーとしては、水もしくは水蒸気透過性のポリマーが好ましく、例えば、シリコーン系ポリマー、ビニル系ポリマー、セルロース系ポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、アクリル系ポリマー、熱可塑性エラストマー等の生体適合性ポリマー、生分解性ポリマー、生物由来ポリマー等が挙げられるが、その中でもシリコーンエラストマー、エチレン酢酸ビニル共重合体、カーボネート系ポリウレタン、含水率の制御が可能な生物由来材料の架橋体等の、生物学的生理活性物質を含有させる生分解性ポリマーに対しての貧溶媒に溶解するポリマーであり、生体内で安定性の高いポリマーが好適に用いられる。ポリマー層３を形成するポリマーが生体適合性である場合、水もしくは水蒸気透過性の指標である透湿係数は１×１０−８［ｃｍ３  （ＳＴＰ）（ｃｍ・ｓ・ｃｍＨｇ）−１］以上であることが好ましい。ポリマー層３を構成するポリマーの水もしくは水蒸気透過性が極端に低い場合、ポリマー層３に含有される生分解性ポリマーの加水分解が阻害され、生分解性ポリマーのナノまたはマイクロカプセルに包含された生物学的生理活性物質の徐放が制御できなくなる可能性がある。
【００４２】
シリコーンエラストマーは、主としてジアルキルポリシロキサンからなるエラストマー組成物を広く含み、直鎖のもの以外に分枝を有してもよく、ビニル基を含有するものやアルキル基の一部が水素原子に置換されたものや、アミノ変性若しくはハロゲン変性されたものであってもよい。ただし、ジアルキルポリシロキサンを構成するアルキル基の９０％以上はメチル基である。また、硬化前のシリコーンエラストマーの粘度は、５００ｃｐｓ以上であり、硬化後のシリコーンエラストマーの硬さは、２０〜８０  Ｄｕｒｏｍｅｔｅｒ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ，ｓｈｏｒｅ  Ａである。なお、ポリマー層を形成する際の作業性から、二液型のシリコーンエラストマーが好ましい。前記した条件を満足するシリコーンエラストマーは、市販品を用いてもよく、例えば、ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ社の商品名ＳＩＬＡＴＩＣ、Ｎｕｓｉ社の商品名ＳＩＬＩＣＯＮＥ  Ｅｌａｓｔｍｅｒ（ＭＥＤ−４２１１）が好適なシリコーンエラストマーとして例示することができる。
エチレン酢酸ビニル共重合体は、含有するエチレンと酢酸ビニルの重量比が、６０：４０〜９５：５であり、メルトフローレート（ＭＦＲ）が１〜６０ｇ／１０ｍｉｎであることが好ましい。
【００４３】
生物学的生理活性物質は特に限定はされないが、好ましいのは本発明のステントを生体管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果を有するものである。具体的には、抗がん剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂ  ＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、生体由来材料、インターフェロン等が挙げられるが、投与量と薬効の観点から、パクリタキセル等の抗がん剤が最も好適に用いられる。
【００４４】
抗がん剤としては、より具体的には、例えば硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル水和物、メトトレキサート、シクロフォスファミド等が好ましい。
【００４５】
免疫抑制剤としては、より具体的には、例えば、シロリムス、タクロリムス水和物、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００４６】
抗生物質としては、より具体的には、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸エピルビシン、硫酸ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００４７】
抗リウマチ剤としては、より具体的には、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット二ナトリウム等が好ましい。
【００４８】
抗血栓薬としては、より具体的には、例えば、へパリン、塩酸チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００４９】
抗高脂血症剤としては、より具体的にはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やプロブコールが好ましい。そして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、より具体的には、例えば、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム等が好ましい。
【００５０】
ＡＣＥ阻害剤としては、より具体的には、例えば、塩酸キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００５１】
カルシウム拮抗剤としては、より具体的には、例えば、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００５２】
抗アレルギー剤としては、より具体的には、例えば、トラニラストが好ましい。
【００５３】
レチノイドとしては、より具体的には、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００５４】
抗酸化剤としては、より具体的には、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−  カロチン等が好ましい。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。
【００５５】
チロシンキナーゼ阻害剤としては、より具体的には、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。
【００５６】
抗炎症剤としては、より具体的には、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドやアスピリンが好ましい。
【００５７】
生体由来材料としては、より具体的には、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）  、ＨＧＦ（  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）  、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）  、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）  等が好ましい。
【００５８】
本発明のステントが目的部位に留置されると、ポリマー層中に含有されている第１の生物学的生理活性物質が前記ステント外に放出される。このときまたはその後に第２の生物学的生理活性物質を含有するナノまたはマイクロカプセルも放出される。生分解性ポリマーの生分解は徐々に進行し、ナノまたはマイクロカプセルに包含された第２の生物学的生理活性物質は第１の生物学的生理活性物質より遅れて該ステント外部にパルス的に放出される。第２の生物学的生理活性物質の放出が開始される時期は第１の生物学的生理活性物質の放出が開始された後であればよく、第１の生物学的生理活性物質が全て放出される前に第２の生物学的生理活性物質の放出が開始されてもよい。ここでいうパルス的にとは、第１の生物学的生理活性物質が５０％以上放出されたときに、第２の生物学的生理活性物質が５０％未満で放出されるような放出状態から、第１の生物学的生理活性物質と第２の生物学的生理活性物質がともに５０％以上の放出状態に経時的に移行することをいう。
【００５９】
具体的には、例えば、前記ステントを目的部位に留置してから、１日経過後に、第１の生物学的生理活性物質が８０％以上、第２の生物学的生理活性物質が５％未満放出され、３日経過後に、第１の生物学的生理活性物質が９５％以上、第２の生物学的生理活性物質が１０％未満放出され、７日経過後に、第１の生物学的生理活性物質が９５％以上、第２の生物学的生理活性物質が５０％未満放出され、１４日経過後に、第１の生物学的生理活性物質が９５％以上、第２の生物学的生理活性物質が８０％以上放出される。
【００６０】
さらに、異なる生分解性ポリマーからなる複数種類のナノまたはマイクロカプセルに生物学的生理活性物質を含有させたときは生物学的生理活性物質が該ステント外部に放出される時期をずらすことができる。つまり、一種類の生物学的生理活性物質を用いた場合は局所的に少量ずつ複数回投与に近い形態での投与、又は複数種類の生物学的生理活性物質を用いた場合は、病変部の経時的な症状の変化に対応した生物学的生理活性物質の選択及び投与が可能になる。
【００６１】
生物学的生理活性物質の選択については、様々な組み合わせが可能であり特に限定されないが、例を挙げれば、ステント留置術後の血管リモデリングのときに、経時的に効果的な生物学的生理活性物質を徐放させるために、ポリマー層３中に第１の生物学的生理活性物質として抗炎症剤、抗血栓薬等を含有させ血栓付着を抑え炎症を低減させ、前期徐放型のナノまたはマイクロカプセルには、第２の生物学的生理活性物質として抗がん剤、免疫抑制剤、ＡＣＥ阻害剤等を含有させ平滑筋細胞の増殖を抑制し、後期徐放型のナノまたはマイクロカプセルには第３の生物学的生理活性物質として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等を含有させＮＯ産生および血管内皮細胞接着を促進させるといった生物学的生理活性物質の選択、徐放の設計が可能である。
【００６２】
また、抗がん剤のように毒性が強い薬剤については少量ずつ複数回に渡って投与することが有効である。そこで、本発明のステントに第１、第２、第３の生物学的生理活性物質として抗がん剤を適用することによって、抗がん剤の投与量、及び投与時期を制御することができる。
【００６３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６４】
（実施例１）
まず、エチレン酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル４０％）  １．  ０ｗｔ％のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を調整し、この溶液に抗炎症剤であるデキサメタゾンをエチレン酢酸ビニル共重合体に対して３０ｗｔ％となるように添加した溶液を作製した。一方で、パクリタキセル１ｇとＭｗ＝２，０００のポリ乳酸１ｇを１０ｍｌのメチレンクロライドに溶解させた溶液を調整し、この溶液を２ｗｔ％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液１００ｍ  ｌ中でエマルジョン状態とし、室温で１５  Ｗ、１０分間ソニケーションを行った。その溶液を、室温、常圧、遮光下のもとマグネティックスターラーでゆっくりと攪拌し、１５時間かけて完全にメチレンクロライドを揮発させマイクロカプセルを得た（ｏｉｌ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ法）。得られたマイクロカプセルは、１０，０００回転毎時で遠心分離した後、蒸留水で３回の洗浄を行ってから凍結乾燥した。更にこのマイクロカプセルを篩いに掛けて、５μｍ以下のマイクロカプセルのみを捕集した。
【００６５】
このマイクロカプセルを、前記デキサメタゾンを含むエチレン酢酸ビニル共重合体のＴＨＦ溶液に分散させた溶液を用いて図１に示すステンレス製（ＳＵＳ３１６Ｌ）のステント本体にスプレーしてサンプルを作製した。このとき、ポリマー層の厚さは１０μｍであった。
【００６６】
そして、このステントを用いて生物学的生理活性物質の徐放試験を行った。徐放試験は、得られたステントを３７℃の４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）添加ＲＯ水１０ｍｌ中に浸漬し、所定時間毎にサンプリングを行って、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定により求めた。定量は予め作成しておいた検量線を用いて行った。
結果を表１に示す。なお、表１における生物学的生理活性物質の放出量は、ステント本体に搭載された質量に対する割合（％）で示している。
【００６７】
（実施例２）
まず、シリコーンエラストマー（二液性シリコーン  Ｑ７−４８４０）の１．  ０ｗｔ％のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を調整し、この溶液に抗炎症剤であるデキサメタゾンをシリコーンエラストマーに対して３０ｗｔ％となるように添加した溶液を作製した。一方で、パクリタキセル１ｇとＭｗ＝２，０００のポリ乳酸１ｇを１０ｍｌのメチレンクロライドに溶解させた溶液を調整し、この溶液を２ｗｔ％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液１００ｍｌ中でエマルジョン状態とし、室温で１５Ｗ、１０分間ソニケーションを行った。その溶液を、室温、常圧、遮光下のもとマグネティックスターラーでゆっくりと攪拌し、１５  時間かけて完全にメチレンクロライドを揮発させマイクロカプセルを得た（ｏｉｌ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ法）。得られたマイクロカプセルは、１０，０００回転毎時で遠心分離した後、蒸留水で３回の洗浄を行ってから凍結乾燥した。更にこのマイクロカプセルを篩いに掛けて、５μｍ以下のマイクロカプセルのみを捕集した。
【００６８】
同様にＭｗ＝１００，０００のポリ乳酸を用いて、シンバスタチンのマイクロカプセルを作製した。
これら二種のマイクロカプセルを、上記デキサメタゾンを含むシリコーンエラストマーのＴＨＦ溶液に分散させた溶液を用いて図１に示すステンレス製（ＳＵＳ３１６Ｌ）のステント本体にスプレーして、シリコーン硬化のため、８０℃で１６時間の加熱処理を経てサンプルを作製した。このときのポリマー層の厚さは１０μｍであった。
そして、このステントについて実施例１と同様の方法で生物学的生理活性物質の徐放試験を行った。
結果を表１に示す。なお、表１における生物学的生理活性物質の放出量は、ステント本体に搭載された量に対する割合（％）で示している。
【００６９】
（比較例）
まず、エチレン酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル４０％）１．  ０ｗｔ％のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を調整し、この溶液にデキサメタゾン、パクリタキセルをエチレン酢酸ビニル共重合体に対して３０ｗｔ％となるように添加した溶液を作製した。
【００７０】
この溶液をステンレス製（ＳＵＳ３１６Ｌ）ステント本体にスプレーしてサンプルを作製した。このときのポリマー層の厚さは１０μｍであった。
そして、このステントについて実施例１と同様の方法で、生物学的生理活性物質の徐放試験を行った。
結果を表１に示す。なお、表１における生物学的生理活性物質の放出量は、ステント本体に搭載された量に対する割合（％）で示している。
【００７１】
【表１】
2004357986.tif 000003
【００７２】
【発明の効果】
本発明は、生体内の管腔に留置するためのステントであって、ステント本体と、前記ステント本体の表面に設けられたポリマーから形成されており、前記ポリマー層中に、第１の生物学的生理活性物質と第２の生物学的生理活性物質をその中に含有させた第１の生分解性ポリマーからなるナノまたはマイクロカプセルを含有させることにより、ポリマー層中の前記第１の生物学的生理活性物質が該ステント外部に放出された後に、分解速度を制御された前記第１の生分解性ポリマーのナノまたはマイクロカプセルから、前記第１の生分解性ポリマーに含有された前記第２の生物学的生理活性物質が、パルス的に該ステント外部に放出される。したがって、前記ステントは生体内の管腔に直接、局所的に適用することが可能であり、血管リモデリングのときに、経時的に効果的な生物学的生理活性物質を徐放させることができる。例えば、初期は血栓付着を抑え炎症を低減させ、中期は平滑筋細胞の増殖を抑制し、後期にはＮＯ産生および内皮細胞接着を促進させて、再狭窄を確実に抑制することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のステントの一態様を示す斜視図である。
【図２】線状部材の横断面図である。
【図３】本発明のステントの別の実施態様をを示す線状部材の横断面図である。
【符号の説明】
１  ステント（ステント本体）
２  線状部材
３  ポリマー層
４  第１の生物学的生理活性物質
５  第２の生物学的生理活性物質
６  第１の生分解性ポリマー
７  第３の生物学的生理活性物質
８  第２の生分解性ポリマー
１１  略菱形の要素
１２  環状ユニット
１３  連結部材
【図１】
2004357986.tif 000004
【図２】
2004357986.tif 000005
【図３】
2004357986.tif 000006