(57)【要約】【課題】有効成分として非ステロイド系消炎鎮痛剤を含み、該非ステロイド系消炎鎮痛剤の経皮吸収性が顕著に優れた粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤を提供すること。【解決手段】支持体上に、有効成分の非ステロイド系消炎鎮痛剤と経皮吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成された粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤である。経皮吸収促進剤として、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びオレイン酸からなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を使用する。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体上に、有効成分の非ステロイド系消炎鎮痛剤と経皮吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成された粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤において、経皮吸収促進剤が、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びオレイン酸からなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物であることを特徴とする粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤。
【請求項２】
非ステロイド系消炎鎮痛剤が、ケトプロフェン、インドメタシン、フルルビプロフェン、及びフェルビナクからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項１記載の粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤。
【請求項３】
粘着剤層が、さらに温感刺激剤を含有する請求項１または２に記載の粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤。
【請求項４】
温感刺激剤が、トウガラシエキス、カプサイシン、及びノニル酸ワニリルアミドからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項３記載の粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤。
【請求項５】
粘着剤層が、ゴム状弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有するゴム系粘着剤を基剤とするものである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、粘着テープ型の消炎鎮痛貼付剤に関し、さらに詳しくは、有効成分として非ステロイド系消炎鎮痛剤を含み、該非ステロイド系消炎鎮痛剤の経皮吸収性に優れた粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ケトプロフェン、インドメタシン、フルルビプロフェン、フェルビナクなどの非ステロイド系消炎鎮痛剤は、消炎鎮痛作用に優れているため、これらの非ステロイド系消炎鎮痛剤を有効成分（薬効成分）として用いた経皮吸収製剤が開発されている。経皮吸収製剤の中でも、パップ剤は、消炎鎮痛作用が良好であるものの、ハイドロゲル製剤であるため、皮膚に対する接着性が不充分であり、長時間にわたって皮膚に貼付することが困難である。しかも、パップ剤は、消炎鎮痛剤を含有させる基剤として含水基剤を用いているため、冷却効果が発現し、その結果、慢性の炎症性疾患に対して逆効果を招きやすいという欠点があった。
【０００３】
パップ剤の冷却効果を低減するために、例えば、消炎鎮痛剤のケトプロフェンと温感刺激剤のノニル酸ワニリルアミドとを含有するパップ剤（特公平２−２８５７２号公報）、消炎鎮痛剤のインドメタシンと温感刺激剤とを含有するパップ剤（特開平４−７７４２５号公報）等が提案されている。これらのパップ剤は、基剤中に温感刺激剤を含有させることにより、保温効果の発現を期待している。しかし、パップ剤は、含水基剤を用いているため、温感刺激剤を含有させても、水の気化熱による冷却効果を低減させることは極めて困難である。
【０００４】
水による冷却効果を取り除くために、基剤として実質的に水分を含有しないゴム系粘着剤やアクリル系粘着剤などの各種粘着剤を用いた粘着テープ型の消炎鎮痛貼付剤が開発されている。この粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤は、フィルム、シート、発泡体、織布、不織布、紙、またはこれらの積層体などからなる支持体上に、有効成分として消炎鎮痛剤を含有する粘着剤層を形成した経皮吸収型製剤である。粘着剤を基剤とする消炎鎮痛貼付剤は、含水基剤を用いたパップ剤に比べて、水の気化熱による冷却効果がなく、皮膚に対する接着性も良好であるという利点を有している。また、消炎鎮痛貼付剤は、温感刺激剤を含有させることにより、保温効果を付与することができる。
【０００５】
従来、このような消炎鎮痛貼付剤として、例えば、基剤成分としてＡ−Ｂ−Ａ型の未加硫弾性ブロック共重合体を用い、有効成分の消炎鎮痛剤と温感刺激剤を用いた貼付薬（特開昭５４−１３８１２４号公報）、支持体の片面に、非ステロイド性抗炎症剤及び温感刺激剤を含有させた粘着剤層を設けた貼付剤（特開平６−１７２１６４号公報）、支持体の片面に、消炎鎮痛剤のインドメタシン及び経皮吸収促進剤のミリスチン酸イソプロピルを含有する粘着剤層を設けた経皮吸収製剤（特開平７−１９６５０５号公報）、発泡体と織布または不織布とを積層した支持体の片面に、消炎鎮痛剤のインドメタシン、温感刺激剤のトウガラシエキスなどを含有するゴム系粘着剤層を設けた貼付剤（特開平１０−４５５６９号公報）などが提案されている。
【０００６】
しかし、粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤は、有効成分の非ステロイド系消炎鎮痛剤の経皮吸収性が極めて悪いという欠点を有している。そこで、従来より、脂肪酸エステル類などが経皮吸収促進剤として提案されているが、更なる改善が求められている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、有効成分として非ステロイド系消炎鎮痛剤を含み、該非ステロイド系消炎鎮痛剤の経皮吸収性が顕著に優れた粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤を提供することにある。
【０００８】
本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意研究した結果、支持体上に、有効成分の非ステロイド系消炎鎮痛剤と経皮吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成された粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤において、経皮吸収促進剤として、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びオレイン酸からなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を使用することにより、該非ステロイド系消炎鎮痛剤の経皮吸収性が顕著に優れた粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤の得られることを見出した。本発明の消炎鎮痛貼付剤は、消炎鎮痛剤の皮膚透過速度が顕著に改善され、十分な薬効を発現することに加えて、必要に応じて、温感刺激剤を併用することにより、保温効果を効果的に発現することができる。本発明は、これらの知見に基づいて完成するに至ったものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
かくして、本発明によれば、支持体上に、有効成分の非ステロイド系消炎鎮痛剤と経皮吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成された粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤において、経皮吸収促進剤が、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びオレイン酸からなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物であることを特徴とする粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤が提供される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明で使用する消炎鎮痛貼付剤の支持体としては、特に限定されず、その具体例としては、織布、編布、不織布、あるいはポリエチレンなどからなる軟質のプラスチックスフィルムなどが用いられる。これらの支持体の中でも、編布やポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレンなどの伸縮性不織布が好ましい。編布としてはＰＬ−４２（クラレ）、ＴＴ００８（服部猛）が挙げられる。不織布としては、７８５０（シンワ製）、ＭＳ−６５（ユニチャーム）、ＡＦ１２５Ｅ（出光ユニテック）などが挙げられる。
【００１１】
支持体として、伸縮性を有するポリエチレン不織布が特に好ましい。非ステロイド系消炎鎮痛剤、または非ステロイド系消炎鎮痛剤と温感刺激剤とを含有する消炎鎮痛貼付剤の支持体として伸縮性ポリエチレン不織布を使用すると、これらの薬剤成分の薬効を阻害することがなく、経皮吸収促進剤を吸収して強度が低下することもない。また、伸縮性ポリエチレン不織布を支持体として使用した消炎鎮痛貼付剤は、人体の可動部に対する付着性に優れており、通気性や透湿性も良好であり、皮膚に対するカブレなどの不都合を生じ難い。伸縮性ポリエチレン不織布としては、目付が７０〜１５０ｇ／ｍ２の範囲内にあるものが好適に用いられる。
【００１２】
本発明で使用する消炎鎮痛剤としては、ケトプロフェン、インドメタシン、フルルビプロフェン、フェルビナクなどの非ステロイド系消炎鎮痛剤を挙げることができる。これらの非ステロイド系消炎鎮痛剤は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。非ステロイド系消炎鎮痛剤は、粘着剤層中に０．５〜７重量％程度の割合（濃度）で含有させることが好ましい。非ステロイド系消炎鎮痛剤の含有割合が低すぎると、十分な消炎鎮痛効果を発揮できるだけの局所薬物濃度を得ることが困難になる。非ステロイド系消炎鎮痛剤の含有割合が高すぎると、経済的ではないだけではなく、その結晶が析出して粘着剤層の粘着力の低下を招くおそれがある。
【００１３】
本発明では、経皮吸収促進剤として、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びオレイン酸からなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を使用する。中鎖脂肪酸としては、炭素数８〜１４程度の脂肪酸のトリグリセリドが好ましい。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、炭素数が異なる脂肪酸のトリグリセリドの混合物であってもよい。
【００１４】
経皮吸収促進剤は、非ステロイド系消炎鎮痛剤や温感刺激剤などの薬効成分の経皮吸収性（皮膚透過性）の促進作用を有することが必要である。経皮吸収促進剤としては、粘着剤層からの薬効成分の放出性と皮膚透過性を高め、粘着剤成分との相溶性が良好で、皮膚刺激性の低いものが好ましい。また、経皮吸収促進剤は、支持体に吸収されないことが好ましく、そのために、支持体を構成する成分との親和性に乏しいものが好ましい。このような経皮吸収促進剤として、中鎖脂肪酸トリグリセリドとオレイン酸が特に優れていることが見出された。経皮吸収促進剤は、粘着剤層中に好ましくは５〜４０重量％、より好ましくは７〜３０重量％程度の割合で含有させる。
【００１５】
本発明では、非ステロイド系消炎鎮痛剤と共に、有効成分として温感刺激剤を使用することができる。好ましい温感刺激薬としては、例えば、ノニル酸バニリルアミド、カプサイシン、及びトウガラシエキスを挙げることができる。温感刺激剤は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用することができる。温感刺激剤は、粘着剤層中に０．００１〜０．３重量％程度の割合（濃度）で含有させることが好ましい。温感刺激剤の含有割合が低すぎると、十分な温感効果を得ることが困難となり、高すぎると、皮膚の発赤が著しく、強い痛みを感じる恐れが生じて、長時間の貼付が難しくなる。
【００１６】
本発明においては、貼付剤の粘着剤基剤として、各種粘着剤を使用する。粘着剤としては、例えば、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤などが挙げられる。これらの中でもゴム系粘着剤が好ましい。ゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレンなどのゴム状弾性体に、例えば、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂などの粘着付与剤を添加した基剤を挙げることができる。ゴム系粘着剤基剤には、さらに必要に応じて、液状ポリブテン、液状ポリイソブチレン、鉱油などの軟化剤；酸化チタン、酸化亜鉛などの充填剤；ブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；などを添加することができる。
【００１７】
ゴム状弾性体としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が好ましく、市販品として、ＴＲ−１１０７（シェル化学製）、クインタック３５２０（日本ゼオン製）、クレイトン１１１１、クレイトンＤ−１１２５（シェル化学製）などが挙げられる。粘着付与剤としては、クイントンＢ１７０（日本ゼオン製）、アルコンＰ１００（荒川化学製）などの粘着付与樹脂が好ましい。粘着付与剤は、ゴム状弾性体１００重量部に対して、通常６０〜４００重量部程度の割合で使用する。軟化剤としては、クラレ製ＬＩＲ−３０（液状イソプレンゴム）、流動パラフィンなどが好ましい。軟化剤は、ゴム状弾性体１００重量部に対して、通常１〜９０重量部程度の割合で使用する。
【００１８】
ゴム系粘着剤を用いた貼付剤の製造には、ホットメルト法やカレンダー法が用いられる。ホットメルト法では、有効成分以外の粘着剤成分を、窒素置換下、温度１００〜１５０℃で加熱攪拌して溶解した後、温度を１００〜１２０℃に下げてから有効成分を添加して均一に混合する。次いで、有効成分を含有する粘着剤組成物をホットメルトコーターにより剥離シート上に展延し、その上に支持体を積層することにより、貼付剤を製造する。
【００１９】
カレンダー法の場合は、例えば、ゴム状弾性体を１００〜１５０℃の温度で１０〜３０分間程度素練りした後、温度を１００〜１２０℃程度に下げてから粘着付与剤を加えて、５〜１５分間程度混練りを行う。次に、温度を７０〜９０℃程度まで下げてから、軟化剤を加えて５〜１５分間程度混練りを行い、最後に、有効成分を加えて５〜１５分間程度混練りを行い、粘着剤組成物を調製する。この粘着剤組成物を、シリコーン処理したポリエステルフィルムなどの剥離シート上に０．０２〜０．３ｍｍ、典型的には０．１ｍｍ程度の厚みに展延して、その上に支持体を積層して貼付剤を製造する。
【００２０】
なお、温度条件や混練時間などは、ゴム状弾性体の種類や粘着剤組成物の配合処方などにより、適宜変更することができる。また、通常は、粘着剤組成物を剥離シート上に塗工するが、所望により、支持体上に塗工してから、剥離シートを被覆材として積層してもよい。
【００２１】
アクリル系粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能基を有する（メタ）アクリル酸及び／またはビニルアルコールの有機酸エステルとの共重合体が好ましい。アクリル系粘着剤は、一般的な合成方法に従って、モノマー成分をラジカル開始剤を用いた溶液重合、懸濁重合、乳化重合などにより（共）重合することにより容易に製造することができる。シリコーン粘着剤としては、２官能または３官能のポリシロキサンなどを主成分とするものが好ましい。
【００２２】
粘着剤層の表面を被覆する被覆材は、適宜選択されるが、その表面に剥離性能を有する剥離層を形成したもの、例えば、シリコーン樹脂処理やフッ素樹脂処理をした金属箔、アルミニウム箔、プラスチックフィムル等が挙げられる。このような被覆材は、材質によっては、前述の剥離シートとして塗工工程で使用することができる。
【００２３】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を挙げて、本発明についてより具体的に説明する。
【００２４】
［実施例１〜２及び比較例１］
ゴム状弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＪＳＲ社製「ＪＳＲ５０００」）８０重量部、粘着付与剤として脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学社製「アルコンＰ−１００」）１００重量部、軟化剤としてポリイソプレン（クラレ社製「クラプレンＬＩＲ−３０」）１００重量部をニーダーで混練して均一な基剤を調製した。
【００２５】
このようにして得られた基剤に、表１に示す液剤を配合し、再び混練して、均一な粘着剤組成物とした。この粘着剤組成物を、カレンダー塗工機を用いて剥離紙上に厚みが１００μｍとなるように塗工した。得られた粘着層の表面に、支持体として目付け１２５ｇ／ｍ２のポリエチレン不織布（出光ユニテック（株）製「ＡＦ１２５Ｅ」）を貼り合わせて、製剤（貼付剤）とした。中鎖脂肪酸トリグリセリドとして、日光ケミカルズ（株）製「トリエスターＦ８１０」を使用した。
【００２６】
【表１】
2004115417.tif 000002
【００２７】
［試験例１］
実施例１〜２及び比較例１で得られた貼付剤について、皮膚透過試験を実施した。ヘアレスラットの腹部を電気シェーバーを用いて除毛後、皮膚を摘出した。摘出した皮膚を、その角質側を上にして、直径２０ｍｍφの縦型拡散セルに装着した。縦型拡散セルは、二重構造となっており、その外層に３２℃の循環水を通して、セル内を一定温度に保持した。皮膚の角質側に、２０ｍｍφに打ち抜いた試験製剤を貼付した。セル内をｐＨ７．４のリン酸緩衝液で満たした後、スターラーで液を撹拌しながら、経時で液のサンプリングを行なった。サンプリング時間は、リン酸緩衝液（ドナー液）添加後、２、４、６、８及び１０時間とし、サンプリングした試料中のインドメタシン量を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて定量した。各製剤からの皮膚透過速度は、時間−累積透過量のプロットが直線になったところの傾きから求めた。皮膚透過速度の測定結果を表２に示した。
【００２８】
【表２】
2004115417.tif 000003
【００２９】
［試験例２］
実施例１〜２及び比較例１で調製した貼付剤について、抗炎症効果を動物試験にて評価した。実施方法は、試験製剤をＳＤ系ラット（日本チャールス・リバー提供品；雄、６週齢）の右足に投与し、６時間後に剥離し、足容積測定装置ＰＬＥＴＨＹＳＭＯＭＥＴＥＲ　ＴＫ−１０１（ユニコム社製）で右足容積を測定する方法にて行った。その後、直ちに１．０％カラゲニン（ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ　４０２）溶液０．１ｍｌを右足蹠皮下に注射し、１、２、３、４及び５時間経過後に足容積を測定し、下記の式より浮腫率を算出した。評価結果を表３及び図１に示した。
浮腫率Ｅ（％）＝（Ｖｔ−Ｖｎ）／Ｖｎ×１００
Ｖｔ：カラゲニン注射ｔ時間後の足容積
Ｖｎ：カラゲニン注射前の足容積
【００３０】
【表３】
2004115417.tif 000004
【００３１】
前記結果から明らかなように、本発明の粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤は、有効成分の主薬としてインドメタシン、温感刺激剤としてノニル酸ワニリルアミドを含有する粘着剤層に、経皮吸収促進剤としてオレイン酸または中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有させることにより、顕著な経皮吸収促進効果を奏することができる。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、支持体上に、有効成分の非ステロイド系消炎鎮痛剤と経皮吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成された粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤において、経皮吸収促進剤として、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びオレイン酸からなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を使用することにより、経皮吸収促進効果が顕著な粘着テープ型消炎鎮痛貼付剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】カラゲニン投与後の経過事件と浮腫率との関係を示すグラフである。
【図１】
2004115417.tif 000005