(57)【要約】　　【課題】ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化して高収率でオキシカルボニルピペラジン誘導体を製造する方法を提供する。　　【解決手段】一般式（１）で表されるピペラジン誘導体から、一般式（２）【化１】2004115510.tif 000011（式中、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は、炭素数１〜４のアルキル基などを示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉＶ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、Ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を示す。）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、水分率が１５％以下の有機溶媒を用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるピペラジン誘導体を、オキシカルボニル化させて、一般式（２）
【化１】
2004115510.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基のいずれかを示すが、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、水分率が１５重量％以下の有機溶媒を用いることを特徴とするピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（３）あるいは一般式（４）
【化２】
2004115510.tif 000010
（式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基のいずれかを、式中Ｙはハロゲン原子を示す。）で表される反応剤を用いることを特徴とする請求項１記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）および一般式（２）におけるＲ1がメチル基であり、かつＲ2〜Ｒ4が水素原子であることを特徴とする請求項１または２記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式（２）におけるＸが、ｔ−ブチル基またはベンジル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式（３）あるいは一般式（４）で表される反応剤が、クロロ炭酸ベンジルまたはジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートであることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
有機溶媒が、アルコールであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
一般式（１）および一般式（２）で表される化合物が、光学活性体であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の２−メチルピペラジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化させて、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　アミノ基をオキシカルボニル化させる反応は、種々の方法が知られている。その反応方法として、一般式（１）で表されるピペラジン誘導体を、オキシカルボニル化させて、一般式（２）
【０００３】
【化３】
2004115510.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基のいずれかを示すが、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法として、有機溶媒−水の混合溶媒中、アルカリ条件下で２相系反応を行う、いわゆるＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎの方法が採用される。これらの詳細な反応条件は、非特許文献１や非特許文献２に記載されている。例えば、前者では炭酸ナトリウム水溶液中でクロロ炭酸ベンジルによるベンジルオキシカルボニル化（Ｚ化）を行っている。また、後者では中の実験例では、カナマイシンＡ硫酸塩のアミノ基に対して１．３eq.のＺ-Ｃｌを使ってＺ化を実施している。その反応溶媒は、メタノール／水＝１７／８３（重量比）の混合溶媒である。その収率は６４％と低いものであった。
【０００４】
　一方、特許文献１では、参考例１０において、２−メチルピペラジンに対して０．２５モル倍のＺ-Ｃｌを用い、工業的には一般設備における実施が困難な−７８℃の極低温下、ジクロロメタン溶媒中で実施している。この場合、Ｚ-Ｃｌによる副反応を抑制するため、Ｚ-Ｃｌよりも基質である２−メチルピペラジンを多く使用し、極低温下で実施しているが、収率はＺ-Ｃｌに対して８５％、基質に対して２１％であった。光学活性体のような高価な基質を用いる場合には、基質／Ｚ-Ｃｌのモル比が１より大きい方法は経済的に不利である。さらには、非特許文献３では、Ｎ−メシル−Ｎ−アシルアニリン誘導体を用いたアシル化、特にＺ化、ベンゾイル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化（Ｂｏｃ化）等を実施しているが、オキシカルボニル化剤を別途合成する必要があり、工業的には効率的な方法とは言い難い。
【特許文献１】特開２００１−３２８９３８号公報
【非特許文献１】プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス”（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、第３版）ｐ．５１８〜５３７
【非特許文献２】有機化学実験のてびき４−合成反応［ＩＩ］−（化学同人,1990）ｐ．２４
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ．，パーキン．トランス．１、２９７３（１９９８）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
　そこで、水に易溶性のピペラジン誘導体を、成書に示された液−液２相系の方法で反応させた場合、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は５０％以下と低収率となり、原料ピペラジンの２個の窒素原子の両方ともにオキシカルボニル基が置換した副生物が目的のオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体よりも多く生成することが判明した。そのため、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の簡便で高収率な製造法の創出が求められていた。本発明の目的は、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化させてオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
　本発明者等は、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化させて、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造法について鋭意検討し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、一般式（１）で表されるピペラジン誘導体を、オキシカルボニル化させて、一般式（２）
【０００７】
【化４】
2004115510.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基のいずれかを示すが、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、水分率が１５重量％以下の有機溶媒を用いることを特徴とするピペラジン誘導体の製造方法である。ここで、本発明におけるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体には、ラセミ体および光学活性体が含まれる。
【発明の効果】
【０００８】
　本発明によれば、穏和な条件、且つ簡便な設備を用いて、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化させてオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
　以下、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
　本反応の具体的な方法を例示する。
【００１１】
　本発明で用いる一般式（１）
【００１２】
【化５】
2004115510.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示すが、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体は、１〜４つの置換基で置換されたピペラジン誘導体であり、それらの具体例として、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−イソプロポキシピペラジン、２−メトキシ−５−ｎ−ブトキシピペラジン、２−クロロピペラジン、２−ブロモピペラジン、２，６−ジクロロピペラジン、２−メチル−３−クロロピペラジン、２−ピペラジンカルボン酸、２−エチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ピペラジンカルボキサミド、２−エチル−３−ピペラジンカルボキサミド、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、３−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、２−ｎ−ブチルカルボキサミドなどを例示することができるが、好ましくは、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジンであり、より好ましくは、２−メチルピペラジンである。また、それらはいずれも、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい。
【００１３】
　また、ピペラジン誘導体は、フリーの状態であっても良く、また塩を形成していても良い。例えば、酒石酸塩、ｐ−、ｐ’−ジトルオイル酒石酸（ＰＴＴＡ）塩、ｏ−，ｏ’−ジトルオイル酒石酸（ＯＴＴＡ）塩、ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）塩、ｐ−、ｐ’−ジアニソイル酒石酸（ＤＡＴＡ）塩等の酒石酸類、安息香酸塩、３，５−ジニトロ安息香酸塩、１，３−ベンゼンジカルボン酸塩等の安息香酸類、フェノール、ニトロフェノール、レゾルシノール、カテコール等のフェノール塩、塩酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、四塩化銅塩、四臭化銅塩、三塩化コバルト塩等の金属ハロゲン化物塩などを例示できるが、好ましくは酒石酸およびその誘導体との塩である。
【００１４】
　次に、本発明において得られるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、一般式（２）
【００１５】
【化６】
2004115510.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基のいずれかを示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基のいずれかを示すが、Ｒ1、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるが、Ｘはｔ−ブチル基またはベンジル基が好ましい。具体例としては、１−メトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−メトキシカルボニル−３−メチルピペラジン、２−エチル−１−メトキシカルボニルピペラジン、１−エトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジメチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−３−メチルピペラジン、１−ビニルオキシカルボニルピペラジン、１−ビニル−２−メチルピペラジン、１−ビニル−３−メチルピペラジン、１−アリルオキシカルボニルピペラジン、１−アリルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−アリルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−メチルプロピニルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−２−ピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジメチルメチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３，５−ジメチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メトキシピペラジン、１−（ｐ−メチルフェニルメチル）オキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−（ｐ−メチルフェニルメチル）オキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−２，５−ジメチルピペラジンなどを挙げることができる。それらの化合物は、一般式（１）から合成され、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい。
【００１６】
　オキシカルボニル化する際に用いる反応剤としては、”プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス”（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、第３版）ｐ．５０３〜５５０に記載のものを用いることができる。具体的には、一般式（３）または一般式（４）
【００１７】
【化７】
2004115510.tif 000006
（式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉＶ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、Ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基のいずれかを示す。）で表される構造をしており、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ビニル、クロロ炭酸アリル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸ｐ−ブロモベンジルなどで代表されるクロロ炭酸エステルやジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＤｉＢｏｃ）、ジフェノキシジカーボネート、ジベンジルオキシジカーボネートなどのジカーボネートエステルを挙げることができるが、好ましくは、クロロ炭酸ベンジルやクロロ炭酸エチルなどのクロロ炭酸エステル類、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＤｉＢｏｃ）である。
【００１８】
　その添加量は、通常原料ピペラジン誘導体に対して、０．９〜１．２モルが用いられるが、好ましくは０．９５〜１．１モルであり、さらに好ましくは０．９８〜１．０５モルである。１モル以上の場合、反応剤がピペラジン誘導体の２個の窒素と結合する可能性があるし、１モル未満の場合、ピペラジン誘導体が未反応原料として残る可能性がある。したがって、使用量は、目的に応じて変更するのが好ましい。
【００１９】
　添加条件に、特に制限はないが、一般には温度−２５〜６０℃の範囲で滴下されるが、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは−５〜３０℃の範囲である。添加時間は温度に応じて調整すれば良く、特に制限されるものではないが、通常、２〜１２時間である。
【００２０】
　反応に用いる有機溶媒は、水に溶解しても、溶解しなくても良いが、２０℃における水との相互溶解度が１重量％以上であるものが好ましい。
【００２１】
　さらに、有機溶媒の水分率が１５重量％以下であることが重要である。水分率が１５重量％を越えると、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化して得られるオキシカルボニルピペラジン誘導体の反応収率が著しく低下するため問題がある。
【００２２】
　また、反応に用いる有機溶媒の水分率は、一般にはカールフィッシャー水分計を用いて求めることができる。
【００２３】
　本発明で用いる水分率とは、有機溶媒中に均一に溶解している水分のみの割合を意味するのではなく、有機溶媒から分液して２相系を形成している水分の割合も意味している。例えば、水−トルエン系、水−１−ブタノール系など水が下層に、有機溶媒が上層に分かれて存在する場合も含まれる。その場合、上下各層の水分率を別個に測定し、（有機溶媒の水分率）＝１００×（上層の水分率×上層の重量＋下層の水分率×下層の重量）／（上層の重量＋下層の重量）からなる算出式にしたがって有機溶媒の水分率を算出することが可能である。
【００２４】
　有機溶媒の具体例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、シクロヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素を用いることができるが、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類、および、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類であり、より好ましくは、、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類であり、さらに、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノールなどの低級アルコール類である。ここで用いる溶媒類は単独で用いても良く、また複数の有機溶媒同士の混合溶媒として用いても良い。また、水を含んだ溶媒は、均一溶液であっても、相分離していても構わないが、均一溶液の状態である方がより好ましい。
【００２５】
　有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、反応剤を添加する前のピペラジン誘導体の濃度が、５〜２０重量％になるように使われる。
【００２６】
　ところで、通常、オキシカルボニル化では副生する塩酸を捕捉するために、しばしば塩基性化合物が添加される。本発明においても塩基性化合物の添加は有効な手段である。すなわち、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化する際に、反応系に塩基性化合物を共存させるとよい。
【００２７】
　共存させる含窒素化合物に特に制限はないが、具体例として、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、２−エチルピリジン、３−エチルピリジン、４−エチルピリジン、２−ｎ−プロピルピリジン、３−ｎ−プロピルピリジン、４−ｎ−プロピルピリジン、２−イソプロピルピリジン、２−フェニルピリジン、２−ビニルピリジン、３−アミノピリジン、２−ヒドロキシピリジン、２−メトキシピリジン、２−クロロピロジン、３−フルオロピリジン、４−ブロモピリジン、３−ヨードピリジン、２−ホルミルピリジン、３−アセチルピリジン、２−ピリジンカルボン酸、３−ピリジンカルボン酸メチル、３−ピリジンカルボン酸アミド、２−シアノピリジン、３−ニトロピリジン、ピロール、インドール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、インダゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノキサリン、カルバゾール、α−アミノナフタレン、β−アミノナフタレン、アニリン、２，６−ルチジン、トリエチルアミンなどを挙げることができるが、好ましくは、芳香族含窒素化合物であり、さらに好ましくはｐＫａが７以下の芳香族含窒素化合物であり、特に好ましくは、ピリジンおよびその誘導体である。
【００２８】
　ここで、含窒素化合物のｐＫａ値の一例を示す。ハンドブック・オブ・ケミストリー、イレブンス・エデイション（ＭｃＧＲＡＷ・ＨＩＬＬ・ＢＯＯＫ・ＣＯＭＰＡＮＹ，１９７３）及びヘテロ環化合物の化学（講談社サイエンティフィック，１９８８）によれば、ピリジン５．２３、２−メトキシピリジン６．６２、２−クロロピロジン０．７２、ピラゾール２．５、トリエチルアミン１０．７及びトリエタノールアミン７．７６である。
【００２９】
　本発明において芳香族含窒素化合物が好ましいのは、オキシカルボニル化剤を中程度に活性化する能力を有している点にある。すなわち、芳香族含窒素化合物は、トリエチルアミンなどに代表される脂肪族含窒素化合物に比べて塩基性が弱いために、オキシカルボニル化剤を過剰に活性化することが無く、ピペラジン誘導体の２個の窒素原子を同時にオキシカルボニル化するような副反応が起こりにくいと言える。
【００３０】
　通常、塩基性化合物はオキシカルボニル化剤を添加する前にピペラジン誘導体の溶液に共存させて用いても良く、あるいはオキシカルボニル化剤と混合した後にピペラジン誘導体の溶液に添加しても良い。
【００３１】
　一般的な塩基性化合物の使用量は、ピペラジン誘導体に対して０．１〜１．５モル倍であり、好ましくは０．３〜１．３モル倍であり、さらに好ましくは０．５〜１．２モル倍である。塩基性化合物共存下でのオキシカルボニル化反応は、塩基性化合物を共存させる操作を除けば、通常の方法と全く同様にして実施することができる。
【００３２】
　さて、以上の通り記載したオキシカルボニル化に用いるピペラジン誘導体原料は、ラセミ体、光学活性体いずれでも良く、それぞれ種々の方法により製造したものを用いることができる。
【００３３】
　中でも、医薬品の原料などとして有用な光学活性ピペラジン誘導体は、化学的に合成されたラセミ体のピペラジン誘導体から光学分割などの手法を駆使すれば製造することができる。
【００３４】
　ここで、光学活性体ピペラジン誘導体の製造法について、その原理を以下に例示する。
【００３５】
　例えば、まず、ラセミ体のピペラジン誘導体と光学活性な酸性化合物（以下、光学分割剤という）のジアステレオマー塩を形成させる。次に、塩濃度、晶析溶媒、晶析温度を調整しながらジアステレオマー塩の溶解度差を利用してＲ体とＳ体を分離することができる。こうして取得したジアステレオマー塩は晶析を繰り返すことで光学純度９９％ｅｅ．以上の高純度品に変換することが可能である。得られた塩は、酸またはアルカリを用いて解塩することによって、目的の光学活性体をジアステレオマー塩から回収することが可能である。
【００３６】
　さらに具体的方法について、光学活性２−メチルピペラジンの製造法を用いて例示する。光学分割剤として、光学活性酒石酸を用いる光学分割法が知られている。つまり、（±）−２−メチルピペラジンと等モルの光学活性酒石酸を反応させて２−メチルピペラジンのモノ酒石酸塩を２種のジアステレオマー塩として生成させ、それらの混合溶媒に対する溶解度差を利用して光学分割する方法である（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，３３，１６４５（１９９０））。
【００３７】
　同様の方法に関して種々の公知例を挙げることができる。例えば、日本公開特開平１−１４９７７５号公報では、（±）−２−メチルピペラジンに対する光学活性酒石酸の割合が、１〜１０モル倍、好ましくは２モル倍を用いて実施する方法が記載されている。また、日本特許３０３２５４７号公報の方法では、水／（±）−２−メチルピペラジンの仕込み重量比が５〜１０と希薄な条件で、（±）−２−メチルピペラジンに対して２モル倍の光学活性酒石酸を用いた方法が記載されている。その他、光学活性−２−メチルピペラジンのモノ酒石酸塩を難溶性塩として濾別した母液から反対の光学活性−２−メチルピペラジン・ジ酒石酸塩を難溶性塩として濾別する連続プロセスに関する報告（日本公開特開２００１−１３１１５７号公報）や（±）−２−メチルピペラジンと光学活性二塩基酸とを溶媒中で反応させて２−メチルピペラジンの光学分割体と光学活性二塩基酸との塩を得るにあたり、反応系に光学不活性酸を共存させる方法に関する報告（日本公開特開２００２−８０４５９号公報）が公知である。後者における光学不活性酸とは、具体的には、実施例から酢酸などの有機酸、あるいは塩酸などの鉱酸であり、それを使用することで分割剤使用量の削減を達成している。
【００３８】
　これらの方法では、Ｄ−酒石酸を用いて光学活性２−メチルピペラジンのモノ酒石酸塩を形成させた場合、難溶性塩から（−）−２−メチルピペラジン、つまり（Ｓ）−２−メチルピペラジンを得ることができる。一方、Ｌ−酒石酸を用いた場合は、同様にして（＋）−２−メチルピペラジン、つまり（Ｒ）−２−メチルピペラジンを得ることができる。
【００３９】
　さらに、光学活性酒石酸以外の光学活性な分割剤を用いる方法として、Ｌ−アスパラギン酸誘導体などの分割剤を用いる方法が報告されている（日本特許２８２３６７９号公報）。その他の方法として、包接化合物キラルホスホエートを用いる方法（ケミストリー・レター，５１３（１９８８））が報告されている。
【００４０】
　以上のように、光学活性２−メチルピペラジンについては種々の報告例が存在し、いずれの方法を用いても、オキシカルボニル化に用いるピペラジン誘導体を製造することが可能である。
【００４１】
　本発明で用いるピペラジン誘導体は、種々の形状のものを用いることができ、液体や固体、特に後者では塊状のものからペレット状にしたものまで各種の形状のものを用いることができるが、これらのラセミ体ピペラジン誘導体原料を光学分割の手法により光学活性体とした場合も、液体、固体いずれの性状のものを用いても良いし、さらにピペラジン誘導体はフリーの状態でも、あるいは光学分割剤との塩の状態でオキシカルボニル化反応に用いることができる。
【００４２】
　光学分割剤には、光学活性カルボン酸およびその誘導体、光学活性アミノ酸およびその誘導体、を用いることができる。具体的には、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸などの光学活性酒石酸、O，O’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、O，O’−ジ−ｏ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、O，O’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、O，O’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｌ−酒石酸、O，O’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、O，O’−ジ−ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、O，O’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、O，O’−ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸などの光学活性酒石酸誘導体、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸などの光学活性リンゴ酸、Ｒ−マンデル酸、Ｌ−マンデル酸などの光学活性マンデル酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸などの光学活性アスパラギン酸、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−アスパラギン酸、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−アスパラギン酸などの光学活性アスパラギン酸誘導体などが挙げられる。好ましくは、光学活性カルボン酸およびその誘導体であり、特に好ましくは光学活性酒石酸およびその誘導体である。光学活性酒石酸は、天然品から合成品まで各種のものを用いることができ、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸のいずれでも良い。
【００４３】
　ここで用いる光学活性な分割剤の使用量は、酸と塩基のモルバランスから決定される。本発明で用いるピペラジン誘導体が二酸塩基であるため、光学活性な分割剤が二塩基酸の場合、光学活性な分割剤の使用量は、通常ピペラジン誘導体に対して０．１〜１．５モル倍、好ましくは０．２〜１．３モル倍、さらに好ましくは０．３〜１．２モル倍である。
【００４４】
　光学活性ピペラジン誘導体を製造する際、日本公開特開２００２−８０４５９号公報に記載の光学不活性酸を共存する方法を用いれば、光学活性な分割剤の使用量を削減することができる。この範囲であれば、公知文献記載の方法に対して廃棄物の発生量を削減でき、コスト面を含め一層有利である。
【００４５】
　光学不活性酸として、低級カルボン酸および鉱酸を用いることができる。
【００４６】
　低級カルボン酸とは、炭素数１〜４のカルボン酸を示し、具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸であり、好ましくは酢酸である。また、鉱酸とは、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などであり、好ましくは、塩酸、硫酸である。
【００４７】
　光学不活性酸の使用量は、通常ピペラジン誘導体に対して０．１〜２．０モル倍であり、好ましくは０．３〜１．５モル倍、より好ましくは０．５〜１．０モル倍である。
【００４８】
　光学分割の際の溶媒には各種のものを用いることができるが、水を含んだ含水溶媒であることが好ましく、溶媒における水の割合が５０重量％以上であることが好ましく、より好ましくは８０重量％以上であり、特に好ましくは溶媒が水のみの場合である。含水溶媒の内、水以外の成分として各種の有機溶媒を用いることができるが、好ましくは、２０℃における水との相互溶解度が３重量％以上の有機溶媒である。相互溶解度が３重量％以下の場合、光学分割する際に加熱溶解してジアステレオマー塩を形成させると、系が不均一になる可能性があり、その後、晶析して得られるジアステレオマー塩の光学純度が著しく低くなる恐れが発生する。相互溶解度が３重量％以上の有機溶媒の具体的例として、メタノール、エタノール、１−プパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノールなどのアルコール類、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類などを例示することができるが、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールであり、特に好ましくは、メタノールである。
【００４９】
　一般に、溶媒系としては、ラセミ体ピペラジン誘導体と光学分割剤から形成される２種のジアステレオマー塩について、両者の溶解度比が３以上の系を選ぶと良い。
【００５０】
　例えば、ピペラジン誘導体が２−メチルピペラジンであり、光学分割剤が光学活性酒石酸である場合について、水−メタノール混合溶媒系を例に挙げて以下に説明する。
【００５１】
【表１】
2004115510.tif 000007
　表中の溶解度の値は、溶媒１００ｇに対する溶解量（ｇ／１００ｇ−溶媒）を表し、溶解度比とは、溶解度（Ｒ−Ｄ塩）／溶解度（Ｓ−Ｄ塩）を表す。
【００５２】
　表１におけるＳ−Ｄ塩とは、（Ｓ）−２−メチルピペラジンとＤ−酒石酸の塩を、Ｒ−Ｄ塩とは、（Ｒ）−２−メチルピペラジンとＤ−酒石酸の塩を意味するが、その溶解度比、つまり、（Ｒ−Ｄ塩の溶解度）／（Ｓ−Ｄ塩の溶解度）の値が、３以上の溶媒系である水の割合が５０重量％以上の水−メタノール混合溶媒が好ましく、より好ましくは水の割合が６０重量％以上であり、さらに好ましくは水の割合が８０重量％以上である。すなわち、２−メチルピペラジンを光学活性酒石酸を用いて光学分割する系における溶媒は、水が主成分であることが系中で生成した２種の塩の溶解度差を考えた場合に有利である。
【００５３】
　光学活性ピペラジン誘導体を光学分割の手法によって製造する場合、溶媒の使用量は使用する溶媒に対するジアステレオマー塩の溶解度に大きく依存する。
【００５４】
　したがって、溶媒使用量および光学分割法の具体的な方法を、以下にラセミ体２−メチルピペラジン−水溶媒系を例に挙げて説明する。
【００５５】
　通常、水溶媒の使用量はラセミ体２−メチルピペラジンに対して０．３〜１０．０重量倍であり、好ましくは０．４〜８重量倍、さらに好ましくは０．５〜４．０重量倍である。溶媒使用量は、多すぎると塩濃度の低下、並びにジアステレオマー塩の取得量が低下するために生産性が低下する。一方、少なすぎると撹拌操作性の悪化や光学純度等の品質の低下が発生する。特に、０．５〜４．０重量倍の範囲では、リサイクルする溶媒量を最小限に抑えることが可能で、回収時のロスまたは廃液を削減できる点が工業化の点で有利となる。
【００５６】
　仕込み方法は、ラセミ体２−メチルピペラジン、光学活性な分割剤、低級カルボン酸または鉱酸を同時に仕込んでも良く、また経時的に順番に仕込んでも良い。また、ラセミ体２−メチルピペラジン、光学活性な分割剤を予め溶媒に溶解させた後、混合しても良く、その一方のみを溶媒に溶解させた後に添加しても良い。操作性の点から有利な方法を採用することができる。さらに、温度も特に制限されず、種々の方法を採用できる。一般に、昇温熟成の温度は４０〜１００℃の範囲である。例えば、ラセミ体−２−メチルピペラジン、光学活性な分割剤の各々を水に溶解させた後、混合し、酢酸を添加してから７０〜８０℃まで昇温しても良いし、ラセミ体２−メチルピペラジンを水に溶解させた後、７０〜８０℃まで昇温してから光学活性な分割剤水溶液、酢酸を順番に添加しても良い。また、ラセミ体２−メチルピペラジン、光学活性な分割剤、酢酸、水を混合後、７０〜８０℃まで昇温しても良い。この際、反応系の様子は溶媒使用量によって変化するが、スラリー、均一溶液のいずれであっても良いが、好ましくは均一溶液である。均一溶液の場合、降温して種晶を添加し十分に熟成してから、さらに降温する。その温度は、一般には、０〜３０℃であり、好ましくは５〜２５℃である。スラリーの場合、溶媒還流温度まで昇温し、その温度での熟成時間を十分に取る必要がある。一般には、０．５〜１２時間であり、より好ましくは１〜１２時間である。
【００５７】
　こうして得られた光学活性２−メチルピペラジン・光学活性な分割剤の塩は、再結晶を行うと、９９．０％ｅｅ．以上の高い光学純度の光学活性２−メチルピペラジンを得ることができる。また、リサイクル操作を考慮すると、２回の光学分割に使用する溶媒は同一組成にするのが好ましい。そうすれば、リサイクル使用時に溶媒組成の調整が不要となり、簡便且つ迅速に操作が行え、工業プロセスにおいては極めて有意義である。
【００５８】
　光学活性ピペラジン誘導体と光学分割剤のジアステレオマー塩は、塩の状態でオキシカルボニル化反応に用いることもできるが、解塩により光学活性ピペラジン誘導体をフリーの状態としてオキシカルボニル化に用いることもできる。好ましくは、解塩した後にオキシカルボニル化する方法である。
【００５９】
　析出したジアステレオマー塩は濾過操作により、母液中のジアステレオマー塩と分離することができる。一般に、結晶として単離したジアステレオマー塩から光学活性含窒素化合物を回収する方法は、アルカリ性水溶液中で有機溶媒により抽出する方法が公知である。
【００６０】
　具体的には、ジアステレオマー塩に高濃度、大過剰の水酸化ナトリウム水溶液を加えてジエチルエーテルやベンゼンなどの有機溶媒で抽出する方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ，８１，２９０（１９５９））やジアステレオマー塩に高濃度、大過剰の水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液したアミン層を分離し、アミン層の水分を水酸化ナトリウムなどで除去する操作を繰り返した後、蒸留する方法（カナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー，５４，２６３９，（１９７６））が報告されている。これらの公知技術で用いられる塩基は、いずれも水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物であり、解塩した後に抽出または蒸留により水溶性アミンを回収している。
【００６１】
　特に、光学活性酒石酸を用いた光学分割法によって得られた光学活性２−メチルピペラジンと光学活性酒石酸のジアステレオマー塩から光学活性２−メチルピペラジンを回収する方法としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムが一般的に用いられる。
【００６２】
　例えば、日本公開特開平３−２７９３７５号公報や日本特許３０３２５４７号公報では、水酸化ナトリウムを用いて（＋）−２−メチルピペラジンを回収している（晶析工程から解塩工程までの通算の収率が５７％）。また、日本公開特開２００２−８０４５９号公報では、ジアステレオマー塩に対して２．６倍モルの水酸化ナトリウムを用いて解塩を行い、減圧蒸留して（Ｒ）−２−メチルピペラジンを得ている。解塩工程から蒸留工程までの通算の収率が７１．０％であり、仮に蒸留収率を９０％と仮定した場合、解塩工程の収率は７８．８％である。　また、日本公開特開２００１−１３１１５７号公報では、水酸化カリウムを用いて解塩を行った例が報告されており、その使用量はジアステレオマー塩に対して０．８９〜１４．４モル倍と幅広く、解塩工程の収率が７１〜７５％であった。
【００６３】
　また、光学活性アミンと光学活性カルボン酸あるいは光学活性スルホン酸からなるジアステレオマー塩から光学活性アミンを回収する方法としては、６〜５０重量％の水を含むアルコール溶液とアルカリ金属の水酸化物の存在下に接触せしめ、アルコール層から遊離アミンを単離する方法が知られている（日本特許３３１２４５９号公報）。この特許の実施例から、光学活性２−メチルピペラジンとＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸の塩または３−ヒドロキシピロリジンとｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンの塩から水分率７重量％のアルコール溶媒中で水酸化ナトリウムを加えて光学活性含窒素化合物を９７％以上の高い回収率で回収している。
【００６４】
　その他、日本特許３３１２４５４号公報では、光学活性アミンと光学活性酒石酸塩の結晶に対して５〜４０重量％の水を共存させたアルコール溶液中で無機アルカリを接触させて、光学活性酒石酸を無機アルカリ塩として回収する方法が報告されている。この方法の実施例によれば、光学活性ジアミノシクロヘキサンと光学活性酒石酸の塩、光学活性１，２−ジアミノプロパンと光学活性酒石酸の塩、および光学活性１−フェニルエチルアミンと光学活性酒石酸の塩を、水分率が４〜１４重量％のアルコール溶媒中において、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムにより解塩して、９８％以上の高い回収率で光学活性含窒素化合物を回収している。
【００６５】
　以上のように、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムに代表されるアルカリ金属の水酸化物により解塩した後、抽出などの手法によって光学活性ピペラジン誘導体を回収する方法は、上記した特許に準じて実施することができる。
【００６６】
　また、光学活性ピペラジン誘導体と光学活性酒石酸のジアステレオマー塩をアルカリ土類金属の塩を用いて解塩した場合、アルカリ金属の塩を用いた方法とは異なる原理によって光学活性ピペラジン誘導体を回収することができる。すなわち、光学活性酒石酸のアルカリ土類金属塩は溶解度が低く、結晶として析出する。つまり、アルカリ土類金属の塩を用いた場合、光学活性ピペラジン誘導体は母液中に存在し、光学分割剤である光学活性酒石酸は結晶として分離できる。この方法を用いれば、抽出法は不要であり、さらに原理的に１００％の回収率を達成できる。
【００６７】
　ここで、科学的根拠となる酒石酸金属塩の水に対する溶解度を示す。
【００６８】
　アルカリ土類金属の水酸化物を用いて解塩した場合に得られる酒石酸のアルカリ土類金属塩の溶解度は、酒石酸マグネシウム１．２２％（２６℃）、酒石酸カルシウム０．０２９％（２５℃）、酒石酸ストロンチウム０．１８％（２５℃）、酒石酸バリウム０．０２８％（２１℃）と、いずれも難溶性塩である。
【００６９】
　一方、アルカリ金属の水酸化物を用いて解塩した場合に得られる酒石酸のアルカリ金属塩の溶解度は、酒石酸ナトリウム３０％（２４℃）、酒石酸カリウム４０％（１５．６℃）と、易溶性塩である。
【００７０】
したがって、アルカリ金属の水酸化物を用いた場合に発生する酒石酸のアルカリ金属塩は水に溶解するため、光学活性ピペラジン誘導体と分離することは、水を５０重量％以上含む溶媒中では事実上不可能である。
【００７１】
　一方、本発明のアルカリ土類金属の塩を用いた場合、光学活性ピペラジン誘導体との分離が容易であることが分かる。
【００７２】
　以上の通り、光学活性ピペラジン誘導体と光学活性酒石酸のジアステレオマー塩を解塩する際には、アルカリ金属の塩やアルカリ土類金属の塩を用いることができる。例えば、前者について、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを例示することができる。
【００７３】
　一方、光学分割剤が光学活性酒石酸である場合、アルカリ土類金属を用いる方法が一層有利である。
【００７４】
　用いるアルカリ土類金属の塩に特に制限されないが、アルカリ土類金属の水酸化物、ハロゲン化物、硫酸塩などで代表される。具体的には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウムなどの水酸化物、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ストロンチウム、塩化バリウムなどの塩化物、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化ストロンチウム、臭化バリウムなどの臭化物、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸ストロンチウム、硫酸バリウムなどの硫酸塩、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウムなどの炭酸塩を挙げることができるが、好ましくは、水酸化物、塩化物、硫酸塩であり、特に好ましくは、水酸化物、硫酸塩であり、さらに好ましくは、水酸化物であり、特に好ましくは水酸化カルシウムである。水酸化カルシウムの形状に特に制限はなく、粉末状であっても、粒状であってもよく、また、水などのスラリー状のものを用いても良い。
【００７５】
　用いるアルカリ土類金属の塩の量は、一般に、解塩する光学活性ピペラジン誘導体と光学活性酒石酸の塩における光学活性酒石酸に対して０．５〜３．０モル倍であり、好ましくは０．８〜２．０モル倍であり、より好ましくは１．０〜１．５モル倍である。
【００７６】
　次に、アルカリ土類金属の塩を添加する時期に特に制限はない。光学活性ピペラジン誘導体と光学活性酒石酸の塩の水溶液に添加しても良く、また、水酸化カルシウムの水スラリー中に光学活性ピペラジン誘導体と光学活性酒石酸の塩を添加しても良い。また、アルカリ土類金属の塩の添加は、通常、０〜９０℃の範囲で行われるが、操作性、安全性の点で室温付近で実施するのがよい。
【００７７】
　ピペラジン誘導体が水に易溶性の場合、解塩は、通常、５０重量％以上の水を含む溶媒中で実施することが必須であり、用いるの溶媒量は、光学活性含窒素化合物と光学活性酒石酸の塩に対して１〜１０重量倍であり、好ましくは１〜７重量倍であり、より好ましくは２〜５重量倍である。溶媒の量が少なすぎると、解塩により発生する光学活性酒石酸のアルカリ土類金属塩のスラリー濃度が高すぎて攪拌不良となり、解塩が不十分となり危険があり、また、溶媒の量が多すぎると、光学活性ピペラジン誘導体と光学活性酒石酸の塩の仕込量が減少するため生産効率の点で経済的に不利となる。
【００７８】
　一方、ピペラジン誘導体が水に難溶性の場合、解塩により遊離した光学活性ピペラジン誘導体を有機溶媒を用いて有機溶媒層側に抽出することができる。有機溶媒の具体例として、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、ｎ−プロピルベンゼン、イソプロピルベンゼン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカンなどの脂肪族炭化水素類、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、メチルエチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類を挙げることができ、好ましくは、芳香族炭化水素類およびアルコール類である。この場合、抽出操作を繰り返すことでピペラジン誘導体の回収率を上げることができる。
【００７９】
　解塩は、通常、室温付近〜１００℃の範囲で行われるが、好ましくは３０〜１００℃の範囲であり、より好ましくは５０〜１００℃の範囲である。温度が低すぎると、解塩が不十分となる危険がある。通常、解塩に要する時間は、１〜２４時間であり、長時間ほど解塩収率が高くなるが、生産性の点で不利となるため、通常、１〜１２時間の範囲で実施すると良い。
【００８０】
　ところで、オキシカルボニル化によって製造したオキシカルボニルピペラジン誘導体には一般式（５）〜（８）に代表される不純物が存在する。
【００８１】
【化８】
2004115510.tif 000008
　オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の純度は、一般式（５）〜（８）で表されるピペラジン誘導体あるいはアルコールの混入により、純度９０液クロ面積％以下と非常に低い場合がある。一般式（５）で表されるピペラジン誘導体は、２個の窒素原子が共にオキシカルボニル化される副反応によって生じた不純物であり、一般式（６）および一般式（７）で表されるピペラジン誘導体は、オキシカルボニル置換基の脱炭酸を経由して生成したと推定される不純物である。さらに、一般式（８）で表されるアルコールは、オキシカルボニル化剤が加水分解された不純物と推定される。つまり、一般的な方法に従って一般式（１）で表されるピペラジン置換体をオキシカルボニル化して得た一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体には、一般式（５）〜（８）で表される不純物が混入するために、純度９０液クロ面積％以下の低純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体しか得られない。
【００８２】
　しかし、得られたオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、晶析、洗浄および／または蒸留に代表される精製工程を付与することにより容易に高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体に変換することが可能である。
【００８３】
　得られたオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体が固体の場合、通常の晶析によって精製することが可能である。また、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようにオキシカルボニル置換基が酸に対して不安定な場合、晶析による精製が望ましい。一方、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体が液体の場合、あるいはベンジルオキシカルボニル基のようにオキシカルボニル置換基が酸に対して安定な場合は以下に示す洗浄工程によって精製することが可能である。
【００８４】
　まず、洗浄工程について具体的な方法を説明する。
【００８５】
　合成工程で生じる一般式（５）〜（８）で表される４種の不純物の内、一般式（５）で表されるピペラジン誘導体および一般式（８）で表されるアルコールは中性化合物であり、有機溶媒を用いて洗浄することにより、一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体から比較的容易に除去することができる。
【００８６】
　具体的には、一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を含有する反応液を酸の添加により酸性水溶液としてオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を酸性塩とする。そこに有機溶媒を添加、攪拌した場合、該塩酸塩は水層側に分配するため、一般式（５）および一般式（８）で表される不純物を有機溶媒層側に抽出し、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を含有する反応液から除去するという方法である。
【００８７】
酸性水溶液の調製方法は、特に限定されないが、一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を含有する合成反応液に、鉱酸を添加して実施するのが簡便である。鉱酸としては、塩酸、硫酸などが好ましく用いられ、反応液のｐＨは３以下で実施される。ｐＨが大きいとそれだけ一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体が酸性塩を形成しにくくなるため、洗浄時に有機溶媒中に分配され、回収率低下の原因となる。
【００８８】
　また、酸性水溶液におけるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の濃度は、通常、５〜４０重量％範囲内であり、好ましくは、１０〜３０重量％の範囲であり、さらに好ましくは、１５〜２５重量％の範囲である。
【００８９】
　洗浄工程に用いる有機溶媒は、工業的に入手可能なものならば、特に制限されるものではないが、抽出時のオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の回収率を考慮して、２０℃における水との相互溶解度が１０％以下のものが好ましく用いられる。具体的には、トルエン、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、１−ブタノール、２−ブタノールイソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルイソプロピルエーテル、イソプロピルエーテル、イソブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、３−ペンタノン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサンノン、２−ヘプタノン等のケトン類を挙げることができるが、好ましくは芳香族炭化水素類およびアルコール類であり、さらに、好ましくは芳香族炭化水素類であり、特に、好ましくはトルエンである。
【００９０】
　洗浄工程で用いる有機溶媒の使用量は、通常、酸性水溶液に対して、０．３〜１０重量倍であり、好ましくは、１〜５重量倍であり、より好ましくは、１〜３重量倍である。
【００９１】
　また、反応工程に用いた反応溶媒の混入により、目的のオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体酸性塩の水層側への分配率が低下するような場合は、反応溶媒を予め、減圧濃縮や共沸等の操作により留去させることで回収率を改善することが可能である。例えば、反応溶媒が水にも有機溶媒にも溶解する場合、酸性水溶液を濃縮温度５０〜１００℃、４〜１００ｋＰａの減圧下で濃縮して反応溶媒を留去した後に洗浄溶媒を添加する。洗浄工程は、通常、０〜８０℃の範囲で実施され、好ましくは１０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜４０℃である。
【００９２】
　酸性塩を有機溶媒により洗浄した後、得られた水層に水酸化ナトリウムや水酸化カリウムといった通常用いられる塩基を用いて系内をアルカリ性にし、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を有機溶媒を用いて抽出する。ここで用いる有機溶媒は、抽出時のオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の回収率を考慮して、２０℃における水との相互溶解度が１０％以下のものが好ましい。具体例は、先に洗浄工程で示した有機溶媒を挙げることができるが、好ましくは芳香族炭化水素類であり、特に好ましくはトルエンである。
【００９３】
　抽出工程では、適宜、塩化ナトリウムや硫酸ナトリウム等に代表される無機塩を添加し、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体酸性塩を塩析させて回収率を上げることもできる。
【００９４】
　次に、蒸留工程について具体的に説明する。
【００９５】
　一般式（６）および（７）で表される不純物は、洗浄工程時の酸性水溶液中において、一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体と同様に酸性塩を形成するため洗浄工程での除去が困難と予想される。
【００９６】
　したがって、一般式（６）および一般式（７）で表されるピペラジン誘導体は、蒸留によって除去することが可能である。つまり、一般式（６）で表されるピペラジン誘導体は、低沸成分としてカットされ、一般式（７）で表されるピペラジン誘導体は高沸成分としてカットされる。また、蒸留工程では、洗浄工程において除去しきれずに残存した一般式（５）で表されるピペラジン誘導体、および一般式（８）で表されるアルコールを、それぞれ高沸成分、および低沸成分として除去することも可能である。
【００９７】
　次に、一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の熱安定性について説明する。
【００９８】
　本発明者等は、一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の熱安定性を精査に評価、解析した結果、該化合物は部分的に熱分解することが分かった。つまり、オキシカルボニル基は熱により脱炭酸を起こすことが判明した。この化合物の安定性は、温度並びに加熱時間に大きく影響されることを確認した。
【００９９】
　次に、具体的に１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンを例に挙げて説明する。
【０１００】
　例えば、純度９９．３液クロ面積％の１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンは、１２０℃、１６０℃、および２００℃で１２時間静置した場合、液クロ純度がそれぞれ９９．０液クロ面積％、９５．６液クロ面積％および５９．７液クロ面積％に低下し、一般式（７）で表される化合物に対応する、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジンが、それぞれ０．２液クロ面積％、３．２液クロ面積％、および３０．７液クロ面積％に増加することに気付いた。
【０１０１】
　また、該化合物を１６０℃で１時間静置した場合、純度は９８．８液クロ面積％であり、１２時間の場合に比べて分解した割合が少ないことが分かる。
【０１０２】
　つまり、一般式（２）で表されるベンジルオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、加熱温度が高いほど、また、加熱時間が長いほど分解し易いと言える。
【０１０３】
　したがって、蒸留工程では、温度や時間の操作条件に注意する必要があり、蒸留操作は、減圧度を最大にして、できる限り低温で、且つ加熱時間を短時間で実施するのが好ましい。具体的には、缶内温度が２４０℃以下が好ましいと言える。
【０１０４】
　蒸留時の圧力は、低いほど好ましく、具体的には、１．３３〜１３３０Ｐａであり、好ましくは１．３３〜１３３Ｐａである。
【０１０５】
　蒸留を行う場合の設備としては、バッチ式蒸留装置および薄膜蒸留装置いずれを用いることもできる。
【０１０６】
　バッチ式蒸留装置の場合、加熱時間を短縮するために原料の仕込量は蒸留缶全容量に対して１／２以下が好ましく、より好ましくは１／３以下であり、さらに好ましくは１／４以下である。こうした工夫により、蒸留原料の熱履歴時間を短縮することができ、熱分解率を低下させることができる。
【０１０７】
　一方、薄膜蒸留装置の場合、原料フィード速度は、薄膜部分の温度、内圧、薄膜蒸留設備のサイズや機器仕様、あるいはピペラジン誘導体の種類によって異なる。オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の沸点に応じて、缶内圧力、熱源温度および原料フィード速度を調整することにより蒸留条件を最適化するのが好ましい。具体的には、伝熱面積が０．００５〜０．０２ｍ2の薄膜蒸留器を使用する場合、缶内圧力は１．３３〜１３３Ｐａ、原料フィード速度は２〜３０Ｌ／ｈが好ましく、更に好ましくは１．３３〜１３３Ｐａ、５〜２０Ｌ／ｈである。
【０１０８】
　いずれの装置で蒸留する場合も、原料中に低沸点の溶媒が１〜１０重量％含まれている場合、予め、より低温で、例えば１５０℃で低沸カットを実施して該溶媒の含有量を２重量％以下とした後に、製品蒸留を実施するのが好ましい。
【０１０９】
　いずれの装置を用いた場合にも蒸留工程を実施することは可能であるが、より好ましくは薄膜蒸留装置である。実験室スケールでは両方の装置による差は明確に現れないが、工業的スケールにおいて蒸留を実施した場合、薄膜蒸留装置がより有利と考えられる。その場合、蒸留後半の留分は長時間の熱履歴を受けるために薄膜蒸留装置の場合、加熱源との接触時間が最短に抑えられるため、加熱源の温度をバッチ式蒸留装置の場合に比べて高くすることが可能となり、熱的に不安定な高沸点化合物の蒸留により適していると言える。したがって、本発明におけるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の蒸留に適していると言える。蒸留工程を実施すれば、洗浄工程で除去できなかった一般式（５）および一般式（８）で表される不純物を除去することができる。
【０１１０】
　したがって、蒸留工程は、洗浄工程と組み合わせて実施すると、より一層効果を発揮する。
【０１１１】
　次に、一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を含有する反応液に含まれる、一般式（５）〜（８）で表される不純物の測定方法、並びに液クロ面積百分率を元に算出する不純物含有量の算出方法について説明する。
【０１１２】
　一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を含有する反応液に含まれる不純物含量の測定には、液体クロマトグラフィーが用いられる。分析に用いられる液体クロマトグラフィー用分析カラムは、オクタデシル系組成物からなる充填剤のカラムを用いる。具体的には、カプセルパック　Ｃ１８，１２０Å，５μｍ，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂）を用いると良い。
【０１１３】
　以下、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの分析条件を具体的に示す。
【０１１４】
　移動相は、５ｍＭ　ドデシル硫酸ナトリウム（以下、ＳＤＳと略す）水溶液（ｐＨ２．５，リン酸）／アセトニトリルであり、経時的にその組成を変化させるグラジエント方式で分析する。つまり、移動相中のアセトニトリル含有量を、分析開始から１５分までは３１容量％、その後、１０分かけて４５容量％まで一定の割合でアセトニトリル含有量を増やし、２５〜４０分は４５容量％とする。検出器は、ＵＶ測定装置を用い、検出波長は２１０ｎｍとする。この検出波長は非常に重要であり、検出波長を変化させると分析値が変化する可能性がある。これは、化合物によってＵＶ吸収の極大波長が異なるためであり、本系においては一般式（２）および（５）〜（８）で表される化合物の吸収感度の比が０．６〜１．５である、波長２１０〜２３０ｎｍとするのが良い。カラムオーブンの温度は４０℃で分析を行う。以上の分析条件で分析を行った場合、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンおよび一般式（５）〜（８）に相当する不純物、つまり、１，４−ビスベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ベンジル−３−メチルピペラジン、４−ベンジルオキシカルボニル−１−ベンジル−２−メチルピペラジン、ベンジルアルコールの保持時間は、順番に、２３．１分、３１．０分、３１．０分、３０．０分、２．７分である。これらの面積百分率の値を用いて不純物含有量を求めることができる。
【０１１５】
　本発明において、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を含有する反応液に含まれる、一般式（５）〜（８）で表される不純物の含量は、一般式（５）〜（８）で表される不純物と一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の合計を基準として、つまり、算出式
｛Ａ１／（Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４＋Ａ５）｝×１００（％）
にしたがって求めることができる。ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ、一般式（２）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の面積百分率、一般式（５）で表される不純物の面積百分率、一般式（６）で表される不純物の面積百分率、一般式（７）で表される不純物の面積百分率、および一般式（８）で表される不純物の面積百分率を表す。同様にして、各不純物の含有量を求めることができる。例えば、一般式（２）で得られたオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を含有する反応液に含まれる不純物の合計は、｛Ａ２／（Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４＋Ａ５）｝×１００（％）にしたがって求めることができる。
【０１１６】
　以上のように、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化してオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する場合、洗浄および／または蒸留による精製は非常に有用である。
【０１１７】
　かくして得たオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、医薬品の原料等として有用な化合物である。
【０１１８】
　以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下、ベンジルオキシカルボニル化をＺ化と、またｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化をＢｏｃ化と略して記載する。
【０１１９】
　ここで、２−メチルピペラジンのＺ化反応およびBoc化反応に関する分析条件を以下に示した。
【０１２０】
１）Z化反応組成分析
機種　　　島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラム　  ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ　Ｃ１８、１２０Å，５μm，４．６ｍｍ×
　　　　　２５０ｍｍ（資生堂）
移動相　　５ｍＭ　ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．５に調整）／ＣＨ　　　　　3ＣＮ＝６９／３１（０−１５ｍｉｎ．），５５／４５（２５−４０ｍｉｎ．　　　　　）
流量　　　１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度      ４０℃
検出器　　ＵＶ（２１０ｎｍ）
保持時間　 ２．７：ベンジルアルコール（一般式（８）に対応）
　　　　　 ２１．１：１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン
　　　　　 １５．９ｍｉｎ．：トルエン（洗浄溶媒）
　　　　　３０．０ｍｉｎ．：１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチ　　　　　ルピペラジン
　　　　　３１．０ｍｉｎ．：１−ベンジル−２−メチルピペラジン
　　　　　 ３１．０ｍｉｎ．：１，４−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチ　　　　　ルピペラジン
　Ｚ化反応による１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、内標法を用いて下式にしたがって算出した。
【０１２１】
　  反応収率＝（反応液中の１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン含有量）／（２−メチルピペラジン仕込量）×１００（％）
２）Boc化反応組成分析
機種　　島津ＧＣ−１４Ｂ
カラム　ＮＥＵＴＲＡＢＯＮＤ−１　６０ｍ×０．２５ｍｍＩＤ、０．４μｍ
　　　（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ）
カラム温度　７０℃（１０ｍｉｎ．）−（＋１０℃／ｍｉｎ．）−２７０℃
　　　　　（１０ｍｉｎ．）
ＩＮＪ温度　２００℃
ＤＥＴ温度　２００℃
検出器　ＦＩＤ
キャリアガス　Ｈｅ
注入口圧　　２００ｋｇ／ｃｍ2
スプリット流量　８ｍｌ／ｍｉｎ．
パージ流量　　４０ｍｌ／ｍｉｎ．
保持時間　１１．３ｍｉｎ．２−メチルピペラジン
　　　　　２４．０ｍｉｎ．１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン　　　　　
　　　　　２４．１ｍｉｎ．１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン　　　　　
　　　　　 ２９．９ｍｉｎ．１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メ　　　　　　　　　　　　　　チルピペラジン
　Ｂｏｃ化反応による１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの転化率および選択率は、ＧＣ分析チャート上の２−メチルピペラジンおよび／または２−メチルピペラジンに由来するピークのＧＣ面積値を用いて下式にしたがって算出した。
【０１２２】
　  転化率＝｛１−（反応液中の２−メチルピペラジンの面積値）／（反応液中の２−メチルピペラジンの面積値＋１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの面積値＋１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジンの面積値＋１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジンの面積値））｝×１００（％）
　選択率＝（反応液中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの面積値）／（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの面積値＋１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジンの面積値＋１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジンの面積値））×１００（％）
　さらに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、（前記転化率×前記選択率）／１００（％）にしたがって算出した。
【０１２３】
　２）２−メチルピペラジン含量分析
　解塩時に得られる母液中の光学活性２−メチルピペラジンの定量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた内標法によって実施した。分析条件は以下の通りである。
機種　　　島津ＧＣ−１４Ｂ
カラム　　ＮＥＵＴＲＡＢＯＮＤ−１　０．２５ｍｍＩＤ×６０ｍ、０．４
　　　　　　μｍ（ＧＬ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）
カラム温度　７０℃（１０ｍｉｎ．）→（＋２０℃／ｍｉｎ）→２７０℃（１０ｍｉｎ．）
ＩＮＪ温度　２３０℃
ＤＥＴ温度　２３０℃
検出器　　　ＦＩＤ
キャリアガス　Ｈｅ
注入口圧　２００ｋｇ／ｃｍ2
スプリット流量　８ｍｌ／ｍｉｎ．
パージ流量　　４０ｍｌ／ｍｉｎ．
保持時間　１０．２ｍｉｎ．　２−メチルピペラジン
　　　　　　　　　　　　　１７．３ｍｉｎ．トリグライム（内標）
３．２−メチルピペラジンの光学純度分析
機種　　　島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラム　  Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ　ＲＰ−１８ ＧＰ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ　（関東化　　　　学）
移動相　　０．０３ｖ／ｖ％アンモニア水溶液（酢酸でｐＨ４．７に調整）
　　　　　／ＣＨ3ＣＮ＝６５／３５（ｖ／ｖ）
流量　　　１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度      ４０℃
検出器　　ＵＶ（２４３ｎｍ）
　サンプル前処理
　５０ｍｌメスフラスコに１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン約０．１ｇ相当のサンプルを採取し、アセトニトリルを用いて標線まで希釈する。次に、この溶液の内、０．３ｍｌを５ｍｌサンプル瓶に採取し、ｐ、ｐ’−ジトルオイル酒石酸無水物（D-PTAN）溶液１．５ｍｌを添加し、攪拌後、５０℃の温浴で１時間静置する。その後、２%リン酸水０．５ｍｌを添加し、１０分間静置する。
４．１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの光学純度分析
機種　　　島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラム　  Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ　ＲＰ−１８ ＧＰ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（関東化学　　　　　）
移動相　　０．０３ｖ／ｖ％アンモニア水溶液（酢酸でｐＨ４．７に調整）　　／ＣＨ3　　　　　ＣＮ＝６７／３３（ｖ／ｖ）
流量　　　１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度      ４０℃
検出器　　ＵＶ（２４３ｎｍ）
　サンプル前処理
　５０ｍｌメスフラスコに１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン約０．１ｇ相当のサンプルを採取し、アセトニトリルを用いて標線まで希釈する。次に、この溶液の内、０．３ｍｌを５ｍｌサンプル瓶に採取し、ｐ、ｐ’−ジトルオイル酒石酸無水物（Ｄ−ＰＴＡＮ）溶液１．５ｍｌを添加し、攪拌後、７０℃の温浴で１時間静置する。その後、２%リン酸水０．５ｍｌを添加し、１０分間静置する。
【０１２４】
　なお、反応液中の生成物含量および主な副生物含量分析および生成物光学純度分析は、それぞれ異なった分析条件の液体クロマトグラフィーにより行い、光学純度はＲ体ピークとＳ体ピークの面積値を用いて算出した。Ｓ体が選択的に生成する場合は、次式にしたがって算出される。
【０１２５】
　光学純度（％ｅｅ．）＝｛（Ｓ体ピークの面積値−Ｒ体ピークの面積値）／（Ｓ体ピー　クの面積値＋Ｒ体ピークの面積値）｝×１００（％）
　有機溶媒の水分率は、カールフィッシャー水分計を用いて測定した。
【０１２６】
　以下に、２−メチルピペラジンのＺ化反応およびＢｏｃ化反応による１−ベンジルオキシ−３−メチルピペラジンおよび１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの合成について例示する。
【０１２７】
　［実施例１］
　１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．００ｇ（＝０．０４９９モル）を取り、１−ブタノール４４ｇ（水分率０．０５重量％）を加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル８．４７ｇ（＝０．０４８９モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析、０．９８モル倍）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。その後、０〜５℃で２時間攪拌しその反応液の一部を採取し内標法（内標：アニソール）により定量した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、８３．９％（対２−メチルピペラジン）であった。この反応液をさらに室温下、１２時間攪拌した後に分析した結果、反応収率は８５．１％であった。
【０１２８】
　［実施例２］
　実施例１において、クロロ炭酸ベンジルの使用量を８．４７ｇから９．２５ｇ（＝０．０５３３モル，１．０７モル倍）に変える以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、０〜５℃、２時間で９１．７％（対２−メチルピペラジン）であった。さらに室温下、１２時間攪拌した後に分析した結果、反応収率は９４．５％であった。
【０１２９】
得られた反応液から１−ブタノールを留去した濃縮液に、水３０ｇを添加し、４８％水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１１．２とした。その液にトルエン４０ｇを加え、下層を除去した後、上層を減圧濃縮しトルエンを留去して回収液１１．１ｇを得た。
【０１３０】
　得られた回収液を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが８７．２面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．５２面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．０１面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．１０面積％、１，４−ビスべンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン１１．９面積％（溶媒トルエンが１．９面積％）であった。したがって、不純物の合計は１２．６液クロ面積％であった。
【０１３１】
　［実施例３］
　実施例１において、クロロ炭酸ベンジルの使用量を８．４７ｇから１０．１ｇ（＝０．０５９７モル，１．１７モル倍）に変える以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、０〜５℃、２時間で９３．８％（対２−メチルピペラジン）であった。さらに室温下、１２時間攪拌した後に分析した結果、反応収率は９５．１％であった。
【０１３２】
　［実施例４］
温度計、コンデンサーおよび攪拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、ラセミ体の２−メチルピペラジン１００．２ｇ（＝１．００モル）、Ｄ−酒石酸９０．０ｇ（＝０．６００モル）、水１７０ｇ、酢酸３６．０ｇ（＝０．６００モル）を仕込み、７２℃まで昇温し、その温度で２時間熟成させた。ラセミ体の２−メチルピペラジンに対する溶媒量は、１．６９重量倍であった。その後、１２時間かけて１５℃まで冷却し、析出結晶を濾過した。
【０１３３】
　得られた結晶を真空乾燥して、１１４．０ｇ（＝０．４５６モル）のジアステレオマー塩を取得した。その塩の光学純度は９３．２％ｅｅ．であり、仕込みラセミ体の２−メチルピペラジン中のＳ体に対する取得塩中のＳ体収率は、８８．０％であった。
【０１３４】
　次に、５００ｍｌフラスコに１９０ｇの水を仕込み、得られた結晶１１４．０ｇ（（Ｓ）−２−メチルピペラジン純分＝４４．０ｇ）を添加した。８０〜８５℃で完全溶解させた後、１５℃まで５時間かけて冷却し、析出結晶を濾別後、真空乾燥することによって、１００．５ｇの塩を取得した。その光学純度は９９．５％ｅｅ．であり、仕込み結晶中の（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対する取得塩中のＳ体収率は、９１．１％であった。
【０１３５】
温度計、コンデンサーおよび攪拌機の付いた２００ｍｌ四つ口フラスコに、水７５ｇを仕込み、（Ｓ）−２−メチルピペラジン・Ｄ−酒石酸塩２５．１ｇ（＝０．１００モル，２−メチルピペラジンの光学純度＝９９．５％ｅｅ．）と純度９５％水酸化カルシウム７．８ｇ（＝０．１００モル）を添加した。そのスラリーを７０〜８０℃まで昇温し、３時間攪拌後、室温まで冷却した。次に、未溶解塩を濾別して母液を取得した。母液中のＧＣ分析結果から、母液中には２−メチルピペラジン９．２ｇ（＝０．０９１８モル）が存在していることが分かった（収率９１．８％）。また、ＨＰＬＣ分析結果から、（Ｓ）−２−メチルピペラジンの光学純度は、９９．５％ｅｅ．であった。
【０１３６】
　次に、約５０重量％になるまで水を濃縮した後、１−ブタノールを加え、系内の水分率が１重量％未満となるまで共沸脱水した後、減圧蒸留して（Ｓ）−２−メチルピペラジンを単離した。
【０１３７】
　こうして得られた光学活性（Ｓ）−２−メチルピペラジン（光学純度：９９．５％ｅｅ．）を用いて実施例１と全く同様の方法にて反応を実施した。０〜５℃で２時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した反応液を分析した結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は８４．６％（対２−メチルピペラジン）、その光学純度は、９９．５％ｅｅ．であり、光学純度の低下は見られなかった。
【０１３８】
　［実施例５］
実施例１において、溶媒を１−ブタノール４４．７ｇから水５．３ｇ、１−ブタノール４０ｇの混合溶媒（水分率１０．６重量％）に変える以外は、実施例１と同様の方法で反応を実施した。０〜５℃で２時間撹拌した反応液を分析した結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、８２．１％（対２−メチルピペラジン）であった。
【０１３９】
　［比較例１］
実施例１において、溶媒を１−ブタノール４４ｇから水９ｇ、１−ブタノール３５ｇの混合溶媒（水分率２０．５重量％）に変える以外は、実施例１と同様の方法で反応を実施した。０〜５℃で２時間撹拌した反応液を分析した結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、５９．６％（対２−メチルピペラジン）であった。
【０１４０】
　［比較例２］
　実施例４において、溶媒を１−ブタノール４４ｇから、水１８ｇ、１−ブタノール２７ｇの混合溶媒（水分率４０．０重量％）に変える以外は、実施例４と同様に反応を行った。０℃で２時間撹拌した反応液を分析した結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、５１．６％（対２−メチルピペラジン）であった。
【０１４１】
　［比較例３］
実施例１において、溶媒を１−ブタノール４４ｇから水２２ｇ、１−ブタノール２２ｇの混合溶媒（水分率５０重量％）に変える以外は、実施例１と同様の方法で反応を実施した。０℃で２時間撹拌した反応液を分析した結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、３３．６％（対２−メチルピペラジン）であった。
【０１４２】
　［比較例４］
　ｐＨ計、滴下ロートを装着した２００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン１０．０２ｇ（＝０．１００モル）を入れ、１−ブタノール５０．０ｇを加えて溶解させた後、水５０．１ｇを加えた（水分率５０．０重量％）。激しく撹拌しながら、クロロ炭酸ベンジルを滴下した。この際、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して系内のｐＨ値が１０〜１１になるように調整し、適宜氷冷して系内の温度が２３〜２６℃になるようにした（最終的な水分率５２．１重量％）。滴下終了後、激しく撹拌しながら２時間熟成した。その反応液をサンプリングして分析した結果、１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン反応収率は、４０．１％であった。
【０１４３】
　［比較例５］
　ｐＨ計、滴下ロートを装着した２００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン１０．０２ｇ（＝０．１００モル）を入れ、１−ブタノール８０．２ｇを加えて溶解させた後、水２０．１ｇを加えた（水分率２０．０重量％）。激しく撹拌しながら、クロロ炭酸ベンジルを滴下した。この際、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して系内のｐＨ値が７．５〜８．５になるように調整し、適宜氷冷して系内の温度が２３〜２６になるようにした（最終的な水分率２３．０重量％）。滴下終了後、激しく撹拌しながら２時間熟成した。その反応液をサンプリングして分析した結果、１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン反応収率は、５０．４％であった。
【０１４４】
　［実施例６］
実施例１において、溶媒を１−ブタノール４４ｇからエタノール（水分率０．０６重量％）４４ｇに変える以外は、実施例１と同様の方法で反応を実施した。０℃で２時間撹拌した反応液を分析した結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、８３．４％（対２−メチルピペラジン）であった。
【０１４５】
　［比較例６］
　実施例６において、溶媒をエタノール４４ｇから水２２ｇ、エタノール２２ｇ（水分率５０．０重量％）の混合溶媒に変える以外は、実施例６と同様の方法で反応を実施した。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、３７．７％（対２−メチルピペラジン）であった。
【０１４６】
　［実施例７］
　実施例１において、２−メチルピペラジン５．０ｇ（＝０．０４９９モル）を（Ｓ）−２−メチルピペラジン・Ｄ−酒石酸塩１２．５ｇ（２−メチルピペラジンとして、５．０ｇ，＝０．０４９９モル）に変え、クロロ炭酸ベンジルの使用量を８．４７ｇから８．９０ｇ（＝０．０５１４モル）に変える以外は、実施例１と同様に反応を行った。ただし、０℃で２時間反応させた後、熟成は２５℃で１２時間攪拌とした。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、８５．９％（対２−メチルピペラジン）であった。
【０１４７】
　［比較例７］
　実施例７において、溶媒を１−ブタノール４４ｇから１−ブタノール２６ｇ、水１８ｇ（水分率４０．９重量％）に変える以外は、実施例７と同様に反応を行った。その結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、５１．６％（対２−メチルピペラジン）であった。
【０１４８】
　［実施例８］
　１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０４ｇ（＝０．０５０３モル）を取り、水５．３７ｇと１−ブタノール４５．１３ｇを加え溶解させた（水分率１０．６重量％）。さらに、その溶液にピリジン３．９９ｇ（＝０．０５０４モル）を加え撹拌した後、０℃まで冷却し、クロロ炭酸ベンジル８．６７ｇ（＝０．０４９４モル，純度９７．１重量％；ＨＰＬＣ定量分析、０．９８モル倍）を液温が５〜１０℃の範囲で滴下した。その後、０℃で２時間攪拌した。反応液を分析した結果、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの反応収率は、８２．５％であった。
【０１４９】
　［実施例９］
　１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０６ｇ（＝０．０５０５モル）を取り、１−ブタノール５０．００ｇ（水分率０．０５重量％）を加え溶解させた。０℃まで冷却した後、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０．９１ｇ（＝０．０５００モル、０．９９モル倍）を液温が５〜１５℃の範囲で滴下した。その後、５〜１０℃で２時間攪拌した。反応液を分析した結果、２−メチルピペラジンの転化率は、９４．７％で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの選択率は、８９．３％であった（反応収率８４．６％）。
【０１５０】
　［実施例１０］
　実施例９において、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの使用量を１１．９７ｇ（＝０．０５４８モル、１．１０モル倍）に変える以外は実施例９と同様にして実験を行った。その結果、２−メチルピペラジンの転化率は、１００．０％で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの選択率は、８１．５％であった（反応収率８１．５％）。
【０１５１】
　［実施例１１］
　実施例９において、１−ブタノール５０．００ｇを１−ブタノール４５．５５ｇ、水４．６１ｇ（水分率９．２重量％）に変える以外は、実施例９と同様にして実験を行った。その結果、２−メチルピペラジンの転化率は、９４．３％で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの選択率は、８５．８％であった（反応収率８０．９％）。
【０１５２】
　［比較例８］
　実施例９において、１−ブタノール５０．００ｇを１−ブタノール３７．５６ｇ、水１２．６７ｇ（水分率２５．２重量％）に変える以外は、実施例９と同様にして実験を行った。その結果、２−メチルピペラジンの転化率は、８１．６％で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの選択率は、７０．９％であった（反応収率５７．９％）。
【０１５３】
　［比較例９］
　実施例９において、１−ブタノール５０．００ｇを１−ブタノール２５．００ｇ、水２５．００ｇ（水分率５０．０重量％）に変える以外は、実施例９と同様にして実験を行った。その結果、２−メチルピペラジンの転化率は、８１．２％で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの選択率は、４１．８％であった（反応収率３３．９％）。
【０１５４】
　［比較例１０］
　ｐＨ計、滴下ロートを装着した２００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン１０．０８ｇ（＝０．１０１モル）を入れ、１−ブタノール５０．０ｇを加えて溶解させた後、水５０．３ｇを加えた（水分率５０．１重量％）。激しく撹拌しながら、クロロ炭酸ベンジルを滴下した。この際、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して系内のｐＨ値が１０〜１１になるように調整し、適宜氷冷して系内の温度が２３〜２６℃になるようにした（最終的な水分率５３．２重量％）。滴下終了後、激しく撹拌しながら２．５時間熟成した。その反応液をサンプリングして分析した結果、２−メチルピペラジンの転化率は、８５．５％で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの選択率は、７７．２％であった（反応収率６６．０％）。
【０１５５】
　［比較例１１］
　ｐＨ計、滴下ロートを装着した２００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン１０．２２ｇ（＝０．１０２モル）を入れ、１−ブタノール８０．５ｇを加えて溶解させた後、水２７．５ｇを加えた（水分率２５．４重量％）。激しく撹拌しながら、クロロ炭酸ベンジルを滴下した。この際、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して系内のｐＨ値が８〜９．５になるように調整し、適宜氷冷して系内の温度が２３〜２６になるようにした（最終的な水分率２６．９重量％）。滴下終了後、激しく撹拌しながら２．５時間熟成した。その反応液をサンプリングして分析した結果、２−メチルピペラジンの転化率は、８９．６％で、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンの選択率は、７３．５％であった（反応収率６５．９％）。
【０１５６】
　［実施例１２］
　実施例２と同様の操作により得られた反応液を濃縮して１−ブタノール３１ｇを減圧留去させ、水３０ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを０．８に調整した。次に、トルエン２２ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１１．５とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４０ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去して１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．１３ｇを得た。
【０１５７】
　得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９８．０液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．４０液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．０４液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．１０液クロ面積％、１，４−ビスベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン未検出（溶媒トルエンが１．４６液クロ面積％）であった。したがって、不純物の合計は０．５５液クロ面積％であった。
【０１５８】
　［実施例１３］
　実施例２と同様の操作により得られた反応液を濃縮して１−ブタノール２８ｇを減圧留去させ、水３０ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを０．７に調整した。次に、トルエン２２ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１１．８とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４０ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去した。
【０１５９】
　 得られた１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．３２ｇを１０ｍｌのハート型フラスコに採取し、真空下で蒸留を行った。オイルバスが１４５℃から留出が始まり、最終的に１７０℃まで昇温した。内圧は４０〜５３Ｐａで、塔頂部の温度は１３１〜１４０℃であった。
【０１６０】
　得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．７液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．０３液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン液クロ面積０．１８液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．０４液クロ面積％、１，４−ビスベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン（および溶媒トルエン）が未検出であった。したがって、不純物の合計は０．２５液クロ面積％であった。
【０１６１】
　［実施例１４］
温度計、コンデンサーおよび攪拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、ラセミ体の２−メチルピペラジン１００．２ｇ（＝１．００モル）、Ｄ−酒石酸９０．０ｇ（＝０．６００モル）、水１７０ｇ、酢酸４８．０ｇ（＝０．８００モル）を仕込み、７２℃まで昇温し、その温度で２時間熟成させた。ラセミ体の２−メチルピペラジンに対する溶媒量は、１．７０重量倍であった。その後、１２時間かけて１５℃まで冷却し、析出結晶を濾過した。
【０１６２】
　得られた結晶を真空乾燥して、１１２．４ｇ（＝０．４４９モル）のジアステレオマー塩を取得した。その塩の光学純度は９４．４％ｅｅ．であり、仕込みラセミ体の２−メチルピペラジン中のＳ体に対する取得塩中のＳ体収率は、８７．３％であった。
【０１６３】
　次に、５００ｍｌフラスコに１９０ｇの水を仕込み、得られた結晶１１２．４ｇ（（Ｓ）−２−メチルピペラジン純分＝４３．７ｇ）を添加した。８０〜８５℃で完全溶解させた後、１５℃まで１２時間かけて冷却し、析出結晶を濾別後、真空乾燥することによって、９９．１ｇの塩を取得した。その光学純度は９９．４％ｅｅ．であり、仕込み結晶中の（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対する取得塩中のＳ体収率は、９０．５％であった。
【０１６４】
温度計、コンデンサーおよび攪拌機の付いた１Ｌ四つ口フラスコに、水３００ｇを仕込み、その中に先に得た（Ｓ）−２−メチルピペラジンとＤ−酒石酸の塩９８．３ｇ（（Ｓ）−２−メチルピペラジン純分＝３９．２ｇ＝０．３９１モル，２−メチルピペラジンの光学純度＝９９．４％ｅｅ．）と純度９５％水酸化カルシウム３９．６ｇ（＝０．５０８モル）を添加した。そのスラリーを８０〜８２℃の範囲で３時間攪拌した後、室温まで冷却した。次に、未溶解塩（酒石酸カルシウム）を濾別して母液を取得した。
【０１６５】
　母液中のＧＣ分析結果から、母液中には光学活性２−メチルピペラジン３９．１ｇ（＝０．３９０モル）が存在していることが分かった（収率９９．８％）。また、ＨＰＬＣ分析結果から、（Ｓ）−２−メチルピペラジンの光学純度は、９９．４％ｅｅ．であった。
【０１６６】
　次に、約５０重量％になるまで水を濃縮した後、１−ブタノールを添加し、系内の水分率が１重量％未満になるまで共沸脱水した。
１００ｍｌ四つ口フラスコに得られた（Ｓ）−２−メチルピペラジン５．０（＝０．０４９９モル、光学純度９９．４％ｅｅ．）ｇを取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
【０１６７】
　その後、０℃で２時間攪拌した後、１−ブタノール３０ｇを減圧留去させ、水３０ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを１．０に調整した。次に、トルエン２２ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１１．８とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４０ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去した。
【０１６８】
　 得られた１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．３２ｇを１０ｍｌのハート型フラスコに採取し、真空下で蒸留を行った。オイルバスが１４５℃から留出が始まり、最終的に１７０℃まで昇温した。内圧は４０〜５３Ｐａで、塔頂部の温度は１３１〜１４０℃であった。
【０１６９】
　得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．７面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．０３面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．１２面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．０８面積％、１，４−ビスベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン（および溶媒トルエンは）未検出であった。したがって、不純物の合計は０．２３重量％であった。また、光学純度は９９．４％ｅｅ．であった。
【０１７０】
　［実施例１５］
　温度計、コンデンサーおよび攪拌機の付いた２Ｌ四つ口フラスコに、ラセミ体の２−メチルピペラジン２００．４ｇ（＝２．００モル）、水２８０．０ｇおよびメタノール９６．０ｇを加え完全溶解させた。次に、５０重量％Ｄ−酒石酸水溶液３００．４ｇ（Ｄ−酒石酸１５０．２ｇ＝１．０００モル）を４０〜４５℃で加え、さらに７２℃まで昇温し、酢酸１２０．２ｇ（＝２．００モル）を添加し、その温度で２時間熟成させた。溶媒組成は、水／メタノール＝８１．８／１８．２（重量比）で、ラセミ体の２−メチルピペラジンに対する溶媒量は、２．６３重量倍であった。その後、１２時間かけて２５℃まで冷却し、析出結晶を濾過した。得られた結晶を真空乾燥して、２１４．８ｇ（＝０．８５８モル）のジアステレオマー塩を取得した。その塩の光学純度は９３．９％ｅｅ．であり、仕込み（±）−２−メチルピペラジン中のＳ体に対する取得塩中のＳ体収率は、８３．２％であった。
【０１７１】
次に、１Ｌフラスコに３８０ｇの水を仕込み、得られた結晶２１４．８ｇ（（Ｓ）−２−メチルピペラジン純分＝８３．４ｇ）を添加した。８０〜８５℃で完全溶解させた後、１５℃まで１２時間かけて冷却し、析出結晶を濾別後、真空乾燥することによって、１８７．２ｇの塩を取得した。その光学純度は９９．４％ｅｅ．であり、仕込み結晶中の（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対する取得塩中のＳ体収率は、８９．８％であった。
【０１７２】
温度計、コンデンサーおよび攪拌機の付いた５００ｍｌ四つ口フラスコに、水１５０ｇを仕込み、先に得た（Ｓ）−２−メチルピペラジン・Ｄ−酒石酸塩１８５．０ｇ（＝０．７３９モル，２−メチルピペラジンの光学純度＝９９．４％ｅｅ．）と純度９５％水酸化カルシウム６９．１ｇ（＝０．８６３モル）を添加した。そのスラリーを７０〜８０℃まで昇温し、３時間攪拌後、室温まで冷却した。次に、未溶解塩を濾別して母液を取得した。母液中のＧＣ分析結果から、母液中には光学活性２−メチルピペラジン６８．７ｇ（＝０．６８６モル）が存在していることが分かった（収率９２．８％）。また、ＨＰＬＣ分析結果から、（Ｓ）−２−メチルピペラジンの光学純度は、９９．４％ｅｅ．であった。
【０１７３】
　次に、約５０重量％になるまで水を留去させた後、１−ブタノールを添加し系内の水分率が１重量％未満になるまで共沸脱水した。
【０１７４】
　１Ｌ四つ口フラスコに先に得た（Ｓ）−２−メチルピペラジン５０．０ｇ（＝０．４９９モル、光学純度９９．４％ｅｅ．）を取り、１−ブタノール４４０ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９２．５ｇ（＝０．５３４モル）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
【０１７５】
　その後、０℃で２時間攪拌した後、１−ブタノール３００ｇを減圧留去させ、水３００ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを１．０に調整した。次に、トルエン２２０ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１２．１とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４００ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去して濃縮液８８．５ｇを取得した。
【０１７６】
　 取得した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン８５．０ｇを送液ポンプを用いて、薄膜蒸留装置（伝熱面積０．０２ｍ2）に０．６Ｌ／ｈで供給した。熱媒の温度は１５０℃であり、真空度は３６０Ｐａにて低沸カットを実施し、缶残液８２．８ｇを取得した。
【０１７７】
　次に、缶残液を再び送液ポンプを用いて、同一の薄膜蒸留装置に０．６Ｌ／ｈで供給した。熱媒の温度は２２０℃であり、真空度は８７〜１１６Ｐａにて製品蒸留を実施し、留分７６．１ｇを得た。
【０１７８】
　得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．４液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．２５液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．０３液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．０２液クロ面積％、１，４−ビスベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジンは未検出（および溶媒トルエンは０．０８面積％）であった。したがって、不純物の合計は０．３０液クロ面積％であった。また、光学純度は９９．４％ｅｅ．であった。
【０１７９】
　［実施例１６］
　温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた１Ｌ四つ口フラスコに、水１００．０ｇ、Ｄ−酒石酸９０．０ｇ（＝０．６００モル）を仕込み、均一溶液となった後、室温でラセミ体２−メチルピペラジンの５０重量％水溶液２００．４ｇ（２−メチルピペラジン純分＝１．００モル）と酢酸３６．０ｇ（＝０．６００モル）を添加した。７０〜７５℃で均一溶液とした後、６５℃で種晶を添加して１時間熟成した。その後、１５℃まで５時間かけて冷却し、その温度で１時間熟成した。得られたスラリーを固液分離してｗｅｔケーク１７２．１ｇ（２−メチルピペラジン純分＝４４．７８ｇ＝０．４４７モル）を取得した（光学純度＝９２．６％ｅｅ．、Ｓ体収率＝８６．１％／仕込みＳ体基準）。
【０１８０】
　次に、温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた１Ｌ四つ口フラスコに、水１３０．０ｇを仕込み、室温で得られたケーク１５４．９ｇ（２−メチルピペラジン純分＝４０．３０ｇ＝０．４０２モル）を添加した。７５〜８５℃に昇温して溶解後、７０℃にて種晶を添加し１時間熟成後、１５℃まで５時間かけて冷却し、その温度で１時間熟成した。得られたスラリーを固液分離してｗｅｔケーク１０７．０ｇ（２−メチルピペラジン純分＝３６．４０ｇ＝０．３６３モル）を取得した（光学純度＝９９．５％ｅｅ．、Ｓ体収率＝９０．３％／仕込みＳ体基準）。
【０１８１】
　次に、温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた１Ｌ四つ口フラスコに水３００ｇを仕込み、得られたｗｅｔケーク１００．０ｇ（２−メチルピペラジン純分＝３４．０１ｇ＝０．３４０モル）を添加した。７０℃まで昇温して溶解した後、９５％水酸化カルシウム３４．４２g（＝０．４４２モル；１．３モル倍）を添加した。７８〜８２℃で３時間熟成後、固液分離により（Ｓ）−２−メチルピペラジンを回収した。母液中の２−メチルピペラジン含量は３３．３８ｇ（＝０．３３３モル）であった（回収率９８．０％）。
【０１８２】
　得られた母液から水２３０ｇを留去した後、１−ブタノール３４０ｇを添加し６０〜７０℃で濃縮した。この際、デイーンスタークを装着して留出液の上層を缶内に戻すようにした。缶内の水分率が２．１重量％となった時点で濃縮をやめ、０℃まで冷却した。缶内液の２−メチルピペラジン含量は３２．３８ｇ（＝０．３２３モル）であった（回収率＝９７．０％）。
【０１８３】
　この溶液に缶内の温度が０〜１０℃になるように滴下量を調整しながらクロロ炭酸ベンジル５８．７２ｇ（＝０．３３９モル；１．０５モル倍）を滴下した。その後、室温まで昇温し２時間熟成してから、６０〜７０℃で減圧濃縮し１８０ｇを留去した（ＺＭＰ純分＝６８．５０ｇ＝０．２９２モル、反応収率９０．５％）。
【０１８４】
　トルエン３８０ｇを加えた後、６０〜７０℃で減圧濃縮して３４０ｇを留去した。そこに水２００ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを１．２に調整した。３０分攪拌後、上層を除去した。同様の操作をさらに２回繰り返した後、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１２．０とし、トルエン１４０ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。水１００ｇを加え撹拌した後、下層を除去した。上層を６０〜７０℃で減圧濃縮後、１．３ｋＰａ、８０℃でトルエンを留去し濃縮液６７．６０ｇを取得した。
【０１８５】
　得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９７．２液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．２７液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．０２液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．０１液クロ面積％、１，４−ビスベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン未検出（溶媒トルエンが２．４４液クロ面積％）であった。したがって、不純物の合計は０．３１液クロ面積％であった。
【産業上の利用可能性】
【０１８６】
　本発明によれば、穏和な条件、且つ簡便な設備を用いて、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化させてオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を高収率で製造することができる。