(57)【要約】【課題】本発明の目的は、製剤のゲル強度の増強方法などを提供することにある。【解決手段】本発明は、以下の（１）〜（３）などに関する。（１）ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを製剤に含有させることを特徴とする該製剤のゲル強度の増強方法。（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、製剤全体に対して５〜４５重量％である（１）記載の製剤のゲル強度の増強方法。（３）ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、製剤全体に対して５〜４５重量％である（１）または（２）記載の製剤のゲル強度の増強方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを製剤に含有させることを特徴とする該製剤のゲル強度の増強方法。
【請求項２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、製剤全体に対して５〜４５重量％である請求項１記載の製剤のゲル強度の増強方法。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、製剤全体に対して５〜４５重量％である請求項１または２記載の製剤のゲル強度の増強方法。
【請求項４】
ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースを合わせた含有量が、製剤全体に対して１０〜５０重量％である請求項１〜３のいずれかに記載の製剤のゲル強度の増強方法。
【請求項５】
製剤が活性成分を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の製剤のゲル強度の増強方法。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる製剤のゲル強度の増強剤。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比が１：１．２〜１：５（重量比）である請求項６記載の製剤のゲル強度の増強剤。
【請求項８】
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびバルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩を含有する徐放性製剤。
【請求項９】
バルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩が、二バルプロ酸水素ナトリウムである請求項８記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、製剤全体に対して５〜４５重量％である請求項８または９記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、製剤全体に対して５〜４５重量％である請求項８〜１０のいずれかに記載の徐放性製剤。
【請求項１２】
ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースを合わせた含有量が、製剤全体に対して１０〜５０重量％である請求項８〜１１のいずれかに記載の徐放性製剤。
【請求項１３】
バルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩の含有量が、製剤全体に対して５０重量％以上である請求項８〜１２のいずれかに記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
徐放性製剤が単層状の徐放性製剤である請求項８〜１３のいずれかに記載の徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、製剤のゲル強度の増強方法などに関する。
【０００２】
【従来の技術】
徐放性製剤は、投与回数を低減でき、かつ血中での薬物濃度をコントロールし、薬効を持続できる有用性の高い製剤である。例えば、徐放性製剤により、バルプロ酸ナトリウムのように生体内での消失半減期が短く、１日あたり３回服用することが必要な薬物の服用を１日２回にしたり、テオフィリンのように有効治療域の狭い薬物の血中濃度を所定の濃度にコントロールし、薬効を持続させることが可能となる。徐放性固形製剤として、水との接触によりゲルを形成する水溶性高分子を用い、製剤からの薬物放出を持続させるマトリックス型徐放製剤について、多くの研究および報告がなされている（例えば非特許文献１参照）。このマトリックス型徐放製剤は、リザーバー型徐放製剤に比べ製造が簡単で安価である。また水溶性高分子として代表的なヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用いたマトリックス型徐放製剤は、薬物の溶出が、生体内での環境、例えばｐＨなどに影響されないことに加えて、熱に影響されないため、溶出の経時安定性が優れているなどの多くの利点を有している。
【０００３】
ＨＰＭＣを担体として用いた徐放性製剤としては、例えば以下のものが知られている。
（１）特許文献１、２および３には、ヒドロキシプロポキシル基含量９〜１２％、メトキシル基含量２８〜３０％のＨＰＭＣを担体として用いた徐放性製剤の記載がある。
（２）特許文献４には、平均分子量５０，０００以上であり、２０℃における２％水溶液の粘度が約８００ｃＰ以上であり、メトキシル基含量が１６〜２４％、ヒドロキシプロポキシル基含量が４〜３２％であるＨＰＭＣを錠剤全体の２５％まで用いた錠剤が掲載されている。
（３）特許文献５には、ＨＰＭＣを基材とした二バルプロ酸水素ナトリウムの徐放性製剤の処方が記載されている。具体的には５０〜５５重量％の活性成分、２０〜４０重量％のＨＰＭＣ、５〜１５重量％のラクトース、４〜６重量％の結晶セルロース、１〜５重量％の粒子径１〜１０μｍの軽質無水ケイ酸で構成される錠剤として記載がある。
（４）特許文献６には、ＨＰＭＣを含有する製剤において、粉体の流動性および圧縮成形性を改善し、水溶性薬物などの活性成分を徐放化する製剤として、活性成分、ＨＰＭＣ、無水リン酸カルシウム、および必要により結晶セルロースを含む粉体成分を打錠した徐放性製剤の記載がある。
【０００４】
ＨＰＭＣを担体として用いたゲルマトリックスからの活性成分の溶出速度は、ＨＰＭＣの種類（粘度）、および添加量で制御できることが知られている。しかしながら、速い溶出挙動を得ようとした場合、使用する基材において粘度の低いものを用いるか、または／かつ、添加量を減量しなければならない。しかし粘度の低いものを使用および／または基材を減量した場合、ゲルマトリックス固有のゲル強度が低下し、溶出試験、および生体内での薬物のバースト傾向が観察される。生体内で薬物のバーストが起こると、薬効を持続できないばかりでなく、薬物濃度が有効治療域を越えてしまい重大な副作用が引き起こされかねない。逆にゲル強度を強くしようとすると、ＨＰＭＣの粘度の高いものを大量に用いねばならず、活性成分の溶出速度の制御が困難となる。
【０００５】
非特許文献２には、ＨＰＭＣをゲルマトリックスの基材とした徐放性製剤に関する記載がある。この中では、溶出速度の制御をＨＰＭＣの粘度と添加量で行っているが、溶出速度を速くしようとＨＰＭＣの添加量を減らした場合、得られる製剤は食事の影響を受けやすく、ゲル強度を強くしようと、粘性の高い基材を大量に用いた場合、活性成分が溶出しきらずに体外へ排出されることが示唆されている。
【０００６】
非特許文献３には、ＨＰＭＣをゲルマトリックスの基材としたテオフィリンの徐放性製剤に関する記載がある。ＨＰＭＣが錠剤中、１０重量％であれば、その他の添加剤で溶出速度の制御が可能であるが、錠剤中ＨＰＭＣが３０〜４０重量％になると、溶出速度の制御が難しいことが示唆されている。
ＨＰＭＣとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含有する徐放性製剤としては、以下のものが知られている。
（１）特許文献７には、８０ないし９５％のＨＰＭＣと２０ないし５％のＨＰＣからなる乾燥担体を混合する工程と、該担体を１％以下の含水量に乾燥する工程と、該乾燥担体に治療上有効な量の治療剤を混合して乾燥調合製剤を成形する工程と、該乾燥調合製剤を所定の形状に圧縮する工程とを有し、前記ＨＰＭＣと、前記ＨＰＣとは、２％水溶液に対し２０℃で５０〜２５０００センチポアズの範囲の粘度を有することを特徴とする制御された作用の長い調合製剤の調製方法が記載されている。
（２）特許文献８には、少なくとも５０重量％が１００メッシュスクリーンを通過するＨＰＣの微粒子と、ヒドロキシプロポキシル基含量４〜１２％、メトキシル基含量１９〜３０％、２％水溶液粘度４００〜１００，０００ｃｐｓのＨＰＭＣとを含む持効性錠剤が記載されている。この公報には、ＨＰＭＣの量が、ポリマー混合物（ＨＰＣとＨＰＭＣ）の総量に対して５〜７５重量％であり、ＨＰＣと組み合わせて錠剤の９０重量％までの範囲で使用できることも記載されている。
（３）特許文献９には、シサプリドの経口用徐放性組成物としてシサプリド−（Ｌ）−タートレート：約９重量％、ラクトース：約６１重量％、ＨＰＭＣ：５．５〜１８％、ＨＰＣ：５．５〜１８％および滑沢剤；約６．５重量％（但し、セルロース誘導体の全重量％は約２３．５％である）を含む徐放性製剤が記載されている。
（４）特許文献１０には、作用物質含有調製物として、作用物質を、担持物質としての、ａ）粘度Ｖａ  １０００〜１２０００ｃｐｓの水溶性ポリマーＡ  １０〜９０重量％、ｂ）粘度Ｖｂ  １〜５００ｃｐｓの水溶性ポリマーＢ  １０〜９０重量％（ここで粘度Ｖａ及びＶｂは、毛細管法ＡＳＴＭ  Ｄ−２３６３−７により、２０℃で測定した２重量％水溶液のそれぞれである）より成る水溶性溶融物と緊密に混合し、この溶融物を加工成形して粒子にすることにより得られた、固体粒状の作用物質含有調製物の記載があり、水溶性ポリマーＡの例示として、ＨＰＭＣおよびＨＰＣが、水溶性ポリマーＢの例示として、ＨＰＣが挙げられている。
【０００７】
しかしながら、従来、ＨＰＭＣとＨＰＣを製剤に含有させることにより、該製剤のゲル強度を増強させることについては知られていない。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭６２−１４９６３２号公報
【０００９】
【特許文献２】
特公平５−９４１３号公報
【００１０】
【特許文献３】
特公平７−５７７２６号公報
【００１１】
【特許文献４】
特公平４−５２０８号公報
【００１２】
【特許文献５】
国際公開第００／３７０５５号パンフレット
【００１３】
【特許文献６】
特開平１０−１７４９７号公報
【００１４】
【特許文献７】
特公平４−４３０１号公報
【００１５】
【特許文献８】
特許第２１３４３４３号明細書
【００１６】
【特許文献９】
特許第３１８２４２３号明細書
【００１７】
【特許文献１０】
特開平６−１７２１６０号公報
【００１８】
【非特許文献１】
ディー・エー・アルダーマン（Ｄ．Ａ．Ａｌｄｅｒｍａｎ），「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・テクノロジー・アンド・プロダクト・マニュファクチャー（Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｔｅｃｈ．＆  Ｐｒｏｄ．  Ｍｆｒ．）」  ，１９８４年，第５巻，第３号，ｐ．１−９
【００１９】
【非特許文献２】
ヒロカズ・ワイ（Ｈｉｒｏｋａｚｕ  Ｙ．），  「バイオロジカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン（Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．）」，  １９９５年，第１８巻，第１０号，ｐ．  １４０９−１４１６
【００２０】
【非特許文献３】
クララ・アイ・バルガス（Ｃｌａｒａ  Ｉ．  Ｖａｒｇａｓ），「ドラッグ・デベロップメント・アンド・インダストリアル・ファーマシー（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」，１９９９年，第２５巻，第９号，ｐ．１０４５−１０５０
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、製剤のゲル強度の増強方法などを提供することにある。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（１４）に関する。
（１）ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを製剤に含有させることを特徴とする該製剤のゲル強度の増強方法。
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、製剤全体に対して５〜４５重量％である（１）記載の製剤のゲル強度の増強方法。
（３）ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、製剤全体に対して５〜４５重量％である（１）または（２）記載の製剤のゲル強度の増強方法。
（４）ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースを合わせた含有量が、製剤全体に対して１０〜５０重量％である（１）〜（３）のいずれかに記載の製剤のゲル強度の増強方法。
（５）製剤が活性成分を含有する（１）〜（４）のいずれかに記載の製剤のゲル強度の増強方法。
（６）ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる製剤のゲル強度の増強剤。
（７）ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比が１：１．２〜１：５（重量比）である（６）記載の製剤のゲル強度の増強剤。
（８）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびバルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩を含有する徐放性製剤。
（９）バルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩が、二バルプロ酸水素ナトリウムである（８）記載の徐放性製剤。
（１０）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、製剤全体に対して５〜４５重量％である（８）または（９）記載の徐放性製剤。
（１１）ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、製剤全体に対して５〜４５重量％である（８）〜（１０）のいずれかに記載の徐放性製剤。
（１２）ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースを合わせた含有量が、製剤全体に対して１０〜５０重量％である（８）〜（１１）のいずれかに記載の徐放性製剤。
（１３）バルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩の含有量が、製剤全体に対して５０重量％以上である（８）〜（１２）のいずれかに記載の徐放性製剤。
（１４）徐放性製剤が単層状の徐放性製剤である（８）〜（１３）のいずれかに記載の徐放性製剤。
【００２３】
【発明の実施の形態】
［ＨＰＣおよびＨＰＭＣを製剤に含有させることを特徴とする該製剤のゲル強度の増強方法］
本発明の製剤のゲル強度の増強方法において、該製剤としては、医薬製剤、食品製剤などがあげられる。
【００２４】
本発明の製剤のゲル強度の増強方法において、該製剤は、徐放性製剤であるのが好ましい。
また、本発明の製剤のゲル強度の増強方法において、該製剤は、活性成分を含むのが好ましい。
以下、該製剤中の各成分について説明する。
（１）活性成分
本発明の製剤のゲル強度の増強方法における該製剤は、好ましくは活性成分を製剤全体に対して、５０重量％以上、より好ましくは５０〜７０重量％、さらに好ましくは５０〜６０重量％含有する。
【００２５】
活性成分は、水難溶性活性成分、親水性または水溶性活性成分のいずれであってもよい。活性成分は、医薬品、医薬部外品などの（ヒト用）医薬活性成分；動物薬活性成分；殺菌剤、殺虫剤、除草剤、殺鼠剤、忌避剤、植物成長調整剤などの農薬活性成分；アミノ酸、ペプチド、核酸、有機酸などの食品に含まれる成分などのいずれであってもよい。医薬活性成分としては、例えば、催眠鎮静剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤などの中枢神経用薬；骨格筋弛緩剤、自律神経剤などの末梢神経系用薬；強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管拡張剤などの循環器官用薬；気管支拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官用薬；健胃消化剤、整腸剤、制酸剤などの消化器官用薬；ホルモン剤；抗ヒスタミン剤；ビタミン剤；抗潰瘍剤；抗生物質；化学療法剤；生薬エキス剤などに含まれる活性成分などが挙げられる。
【００２６】
活性成分としては、薬効の持続性が必要とされる活性成分が好ましく、例えば、抗てんかん剤に含まれる活性成分や抗パーキンソン剤に含まれる活性成分、およびかぜ薬用活性成分や鼻炎用活性成分などが挙げられる。
抗てんかん剤に含まれる活性成分としては、例えば、フェナセミド系活性成分、ヒダントイン系活性成分、オキサゾリジン系活性成分、バルビツール酸系活性成分、プリミドン系活性成分、アミノ酪酸系活性成分、スルホンアミド系活性成分などが挙げられる。
【００２７】
抗パーキンソン剤に含まれる活性成分としては、例えば、アマンタジン、ビペリデン、プロフェナミン、レポドパなどが挙げられる。
かぜ薬用活性成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去啖剤、鎮咳去啖剤などに含まれる活性成分、ビタミン類、漢方薬エキスなどが挙げられ、鼻炎用活性成分としては、例えば、交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤、抗アレルギー・抗炎症剤などに含まれる活性成分などが挙げられる。
【００２８】
解熱鎮痛消炎剤に含まれる活性成分としては、例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、塩酸レフェタミンなどのアニリン誘導体；サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、サザピリンなどのサリチル酸誘導体；イソプロピルアンチピリン、スルピリン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、アンチピリン、アミノピリンなどのピラゾロン誘導体；イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサシプロジン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン酸などのプロピオン酸誘導体；フェンブフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウムなどのフェニル酢酸誘導体；インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、トルメチンナトリウムなどのインドール酢酸誘導体；メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸などのアントラニル酸誘導体；ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカムなどのオキシカム誘導体；塩酸ベンジダミン、エピリゾール（メピリゾール）、塩酸チアラミド、塩酸チノリジンなどが挙げられる。さらに解熱鎮痛消炎剤に含まれる活性成分としては、消炎酵素剤に含まれる活性成分｛セラペプターゼ［セラチオペプチダーゼ（商品名）］、塩化リゾチームなど｝なども挙げられる。これらの解熱鎮痛消炎剤に含まれる活性成分は、一種または二種以上組み合わせて使用できる。
【００２９】
気管支拡張剤に含まれる活性成分としては、例えば、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリネート、塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテレノール、塩酸メトキシフェナミン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、フマル酸フォルモテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸プロカテロール、塩酸プルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール；アミノフィリン、テオフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリンなどのキサンチン誘導体；臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウムなどの抗コリン剤などが挙げられる。
【００３０】
抗ヒスタミン剤に含まれる活性成分としては、例えば、ジフェンヒドラミンまたはその塩（例えば、塩酸塩など）などのエタノールアミン系抗ヒスタミン剤に含まれる活性成分；ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミンなどのプロピルアミン系抗ヒスタミン剤に含まれる活性成分；酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メキタジンなどのフェノチアジン系抗ヒスタミン剤に含まれる活性成分；ジフェニルピラリンまたはその塩（例えば、塩酸塩、テオクル酸塩など）、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸シプロヘプタジン、マレイン酸ジメチンデン、塩酸トリプロリジンなどが挙げられる。
【００３１】
鎮咳剤に含まれる活性成分としては、例えば、コデイン類（例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデインなど）、臭化水素酸デキストロメトルファン、クロペラスチンまたはその塩（塩酸塩、フェンジゾ酸塩など）、ノスカピンまたはその塩（塩酸塩など）、ジメモルファンまたはその塩（例えば、リン酸塩、硫酸塩など）、オキセラジンまたはその塩（例えば、タンニン酸塩、クエン酸塩など）、クエン酸ペントキシベリン、塩酸エプラジノン、塩酸クロブチノール、クエン酸イソアミニル、塩酸ホミノベン、塩酸クロフェダノール、リン酸ベンプロペリン、ジブナートナトリウム、ヒドロコタルニンなどが挙げられる。
【００３２】
去痰剤に含まれる活性成分としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム；カルボシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステインなどのシステイン誘導体；ブロムヘキシンまたはその塩（塩酸塩など）、塩酸アンブロキソールなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤に含まれる活性成分としては、例えば、グアイフェネシン、チペピジンまたはその塩（ヒベンズ酸塩、クエン酸塩など）、オキシメテバノール、塩酸アロクラミド、フェン酸カルベタペンタン、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフェナミンなどが挙げられる。
【００３３】
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ１  もしくはその誘導体またはそれらの塩（例えば、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、塩酸セトチアミンなど）、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩（例えば、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＣなどが挙げられる。
【００３４】
漢方薬エキスとしては、例えば、甘草、柴胡、桂皮、葛根、キョウニン、半夏、生姜、人参、陳皮などのエキスが挙げられる。
交感神経興奮剤（α受容体刺激剤）に含まれる活性成分としては、例えば、うっ血除去剤に含まれる活性成分、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸シュードエフェドリン、塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。副交感神経遮断剤に含まれる活性成分としては、例えば、ベラドンナ総アルカロイドなどが挙げられ、抗アレルギー・抗炎症剤に含まれる活性成分としては、例えば、トラネキサム酸などが挙げられる。これらの活性成分は、同系統または異系統の群から適当に選択し、単独でまたは二種以上組合せて使用できる。また、前記活性成分は、必要に応じて、カフェイン類（例えば、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェインサイレート、カフェイン（１水和物）など）、制酸剤または粘膜保護剤に含まれる活性成分｛例えば、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、硫酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト［例えば、アルカマック（商品名）］、ジヒドロアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物［例えば、クムライト（商品名）］、スクラルファートなど｝、ミネラル、アミノ酸類などと併用してもよい。
【００３５】
活性成分としては、さらには水溶性活性成分が好ましい。水溶性活性成分としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などとの塩）や有機酸塩（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸などとの塩）などがあげられ、特に有機酸塩が好ましい。水溶性活性成分の水に対する溶解度（温度２０℃）は、好ましくは１ｍｇ／ｍｌ以上、より好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ以上、さらに好ましくは５０ｍｇ／ｍｌ以上である。
【００３６】
さらに、活性成分としては、バルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩が好ましい。
バルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩はてんかん（小発作・焦点発作・精神運動発作および混合発作など）およびてんかんにともなう性格行動障害（不機嫌、易怒性など）の治療などに有用である。また、躁病および躁うつ病の躁状態の治療などにも用いられる。
【００３７】
バルプロ酸誘導体としては、バルプロ酸アミドなどが挙げられる。
バルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体の塩としては、バルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体と、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ベリリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属などとの塩が挙げられるが、二バルプロ酸水素ナトリウムが最も好ましく使用される。
【００３８】
バルプロ酸は、市販品として入手可能である。
バルプロ酸誘導体として、例えば、バルプロ酸アミドは、公知の方法に準じて、例えば、バルプロ酸を酸塩化物とし、さらに、アンモニアと反応させることなどにより得ることができる。
バルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体の塩は、公知の方法（特公昭６４−３１７８号公報など）に準じて製造することができる。
【００３９】
（２）ＨＰＭＣ
本発明の製剤のゲル強度の増強方法における該製剤中のＨＰＭＣの含有量は、例えば、製剤が単層状の徐放性製剤である場合、製剤全体に対して５〜４５重量％であるのが好ましく、５〜３０重量％であるのがより好ましく、５〜２０重量％であるのがさらに好ましい。
【００４０】
ＨＰＭＣにおけるメトキシル基含量は、１５〜３５％であるのが好ましく、ヒドロキシプロポキシル基含量は、２〜１５％であるのが好ましい。
ＨＰＭＣとしては、例えば、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８［メトキシル基含量１９〜２４％（メトキシ基の平均置換度約１．１〜２．０）、ヒドロキシプロポキシ基含量４〜１２％（ヒドロキシプロポキシル基の平均置換度約０．１〜０．３４）］、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６［メトキシ基含量２７〜３０％、ヒドロキシプロポキシル基含量４〜７．５％］、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０［メトキシル基含量２８〜３０％、ヒドロキシプロポキシル基含量７〜１２％］などか挙げられる。これらのＨＰＭＣは単独でまたは二種以上組合せて使用できる。
【００４１】
ＨＰＭＣの２重量％水溶液の粘度は、２０℃において、好ましくは１０〜１０００００ｃｐｓ、より好ましくは１００〜３００００ｃｐｓ、さらに好ましくは１００〜４０００ｃｐｓである。
さらに、ＨＰＭＣの１％（重量／容量）水溶液のｐＨは、５〜８であるのが好ましい。
【００４２】
ＨＰＭＣは、公知の方法、例えば、アルカリセルロースに塩化メチルとプロピレンオキサイドとを反応させる方法により調製してもよいが、市販品として入手も可能である。
（３）ＨＰＣ
本発明の製剤のゲル強度の増強方法における該製剤中のＨＰＣの含有量は、例えば、製剤が単層状の徐放性製剤である場合、製剤全体に対して５〜４５重量％であるのが好ましく、１０〜４５重量％であるのがより好ましく、１５〜３０重量％であるのがさらに好ましい。
【００４３】
ＨＰＣにおけるヒドロキシプロポキシル基含量は、５３．４〜７７．５％であるのが好ましい。
ＨＰＣの２重量％水溶液の粘度は、２０℃において、好ましくは６〜５０００ｃｐｓ、より好ましくは１５０〜５０００ｃｐｓ、さらに好ましくは１５０〜４０００ｃｐｓである。
【００４４】
ＨＰＣの２％（重量／容量）水溶液のｐＨは、５．０〜７．５であるのが好ましい。
ＨＰＣは、公知の方法、例えば、アルカリセルロースにプロピレンオキサイドを反応させることにより調製できるが、市販品として入手してもよい。
ＨＰＭＣとＨＰＣを合わせた含有量が、製剤全体に対して１０〜５０重量％であるのが好ましく、１５〜４０重量％であるのがより好ましい。
【００４５】
また、製剤中におけるＨＰＭＣとＨＰＣの含量比は、１：１．２〜１：５（重量比）であるのが好ましく、１：１．５〜１：３（重量比）であるのがより好ましい。
【００４６】
（４）製剤中の他の成分
本発明の製剤のゲル強度の増強方法における該製剤は、他の成分、例えば、賦形剤（例えば、コーンスターチなどのデンプン類、乳糖、粉糖、グラニュウ糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤［例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アビセルＲＣ）、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプンなど］、崩壊剤［例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（例えば、ニチリン化学（株）製、ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、架橋化ポリビニルピロリドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、信越化学（株）製、Ｌ−ＨＰＣ）、デンプン類など］、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなど）、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸など）、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤など）、脂質（例えば、炭化水素、ワックス類、高級脂肪酸とその塩、高級アルコール、脂肪酸エステル、硬化油など）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタンなど）、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など）、充填剤、増量剤、吸着剤、防腐剤などの保存剤、緩衝剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤などを含んでいてもよい。
【００４７】
本発明の製剤のゲル強度の増強方法において、該製剤が徐放性製剤である場合、該徐放性製剤は、細粒剤、顆粒剤などの形態であってもよいが、直接打錠により効率よく固形製剤を得るため、錠剤の形態であるのが好ましい。錠剤は単層錠であってもよく、複数の層で構成された積層錠や有核錠（圧縮被包錠）であってもよい。積層錠や有核錠は少なくとも１つの徐放層（徐放部）を有する限り特に制限されないが、活性成分、ＨＰＭＣおよびＨＰＣなどで構成された少なくとも１つの徐放部および速放部を有する固形製剤であるのが有効である。すなわち、少なくとも１つの徐放層（徐放部）と少なくとも１つの速放層（速放部）とを組合せると、薬効を速やかに発現させることができるだけでなく、薬効を持続させるのに有効である。
【００４８】
本発明の製剤のゲル強度の増強方法における該製剤が徐放性製剤である場合、該徐放性製剤は、必要に応じてコーティング層を形成させてコーティング錠としたり、矯味などにより、その服用感を向上させたり安定性を向上させたりしてもよい。コーティング錠には、例えば、シュガーコーティング錠、フィルムコーティング錠などが含まれ、コーティング層は、炭酸カルシウム、ショ糖、リン酸カルシウム、タルク、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコール、グリコール、エチルセルロースコーティング、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ステアリン酸含有のヒドロキシプロピルセルロース、腸溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなど）、着色剤（酸化チタン、黄色ベンガラ、三二酸化鉄、食用色素など）などで構成されたコーティング組成物を用い、慣用の方法で形成することができる。
（５）製剤のゲル強度の増強方法
本発明の製剤のゲル強度の増強方法は、例えば、該製剤が徐放性製剤である場合、活性成分、ＨＰＭＣおよびＨＰＣを含む粉体成分を打錠することにより実施することができる。前記粉体成分はさらに上記（４）で例示した製剤中の他の成分を含んでいてもよい。前記粉体成分を直接打錠して圧縮成形するという簡単な方法で徐放性製剤または徐放部を形成してもよいし、前記粉体成分から予め湿式または乾式造粒された造粒物を含む打錠成分を打錠して徐放性製剤または徐放部を形成してもよい。打錠圧は、例えば、３００〜３０００ｋｇ／ｃｍ２  程度の範囲から適当に選択できる。該徐放性製剤が錠剤である場合、錠剤のサイズは特に制限されず、例えば、１錠あたり２０〜３０００ｍｇであるのが好ましい。
【００４９】
該徐放性製剤は、単層錠に限らず、積層錠や有核錠などとして製造してもよい。
［ＨＰＣとＨＰＭＣからなる製剤のゲル強度の増強剤］
本発明は、ＨＰＣとＨＰＭＣからなる製剤のゲル強度の増強剤も提供するが、該増強剤の使用に際しては、前記の「ＨＰＣおよびＨＰＭＣを製剤に含有させることを特徴とする該製剤のゲル強度の増強方法」の説明で記載したのと同様に条件を設定することができる。
【００５０】
ＨＰＣとＨＰＭＣからなる製剤のゲル強度の増強剤において、ＨＰＣとＨＰＭＣとは必ずしも混合された状態で存在する必要はなく、ＨＰＣとＨＰＭＣとが別個に存在する形態も該増強剤に含まれる。
［ＨＰＣ、ＨＰＭＣおよびバルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩を含有する徐放性製剤］
本発明は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣおよびバルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩を含有する徐放性製剤も提供するが、該徐放性製剤の製造などは、前記の「ＨＰＣおよびＨＰＭＣを製剤に含有させることを特徴とする該製剤のゲル強度の増強方法」の説明で記載したのと同様に条件を設定することにより実施をすることができる。本発明の徐放性製剤は、生体内の機械的運動などに対するゲル強度の点で優れた徐放性製剤である。
【００５１】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５２】
【実施例】
実施例１
表１の処方に従って錠剤を以下のようにして調製した。すなわち二バルプロ酸水素ナトリウム［協和発酵工業（株）製］３７．４ｇ、ＨＰＭＣ［信越化学工業（株）製、メトローズ、９０ＳＨ−１００］６．８ｇ、ＨＰＣ［日本曹達（株）製、日曹ＨＰＣ、ＨＰＣ−Ｍ］１３．６ｇ、結晶セルロース［旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１］３．４ｇおよび乳糖（ＤＭＶ製、Ｐａｒｍａｔｏｓｅ、２００Ｍ  Ｌａｃｔｏｓｅ）４．７６ｇをサンプルミル［ＳＫ−Ｍ−１７００別型、協立理工（株）製］を用いて混合した後、水４．５ｍｌを滴下し練合した。得られた練合物を恒温槽で６０℃一夜乾燥し、この乾燥物をへらと３０メッシュの篩を用い、解砕し、整粒末とした。整粒末９．７ｇに、軽質無水ケイ酸［フロイント産業（株）製、アドソリダー１０１］０．３ｇを投入し、２Ｌビニール袋を用いて混合し混合末を得た。得られた混合末を用いて、打錠機［コレクト１２、菊水製作所（株）製］にて製錠した。錠剤の重量は６８０ｍｇとし、錠剤の形状はオブロング（１７．５×７．０ｍｍ）とした。
実施例２
表１の処方に従って、ＨＰＭＣ［信越化学工業（株）製、メトローズ、９０ＳＨ−４０００］６．８ｇを使用する以外は、前記実施例１と同様にして錠剤を調製した。
実施例３
表１の処方に従って、ＨＰＭＣ［信越化学工業（株）製、メトローズ、６０ＳＨ−４０００］６．８ｇを使用する以外は、前記実施例１と同様にして錠剤を調製した。
実施例４
表１の処方に従って、ＨＰＭＣ［信越化学工業（株）製、メトローズ、９０ＳＨ−４０００）６．８ｇおよびＨＰＣ［日本曹達（株）製、日曹ＨＰＣ、ＨＰＣ−Ｈ］１３．６ｇを使用する以外は、前記実施例１と同様にして錠剤を調製した。
比較例１
表１の処方に従って、ＨＰＭＣ［信越化学工業（株）、メトローズ、９０ＳＨ−４０００］２０．４ｇを使用し、ＨＰＣを使用せず、練合に用いる水の量を５．０ｍｌにする以外は、前記実施例１と同様にして錠剤を調製した。
比較例２
表１の処方に従って、ＨＰＭＣ［信越化学工業（株）、メトローズ、９０ＳＨ−１５０００］２０．４ｇを使用し、ＨＰＣを使用せず、練合に用いる水の量を５．０ｍｌにする以外は、前記実施例１と同様にして調製した。
【００５３】
【表１】
2004217566.tif 000002
【００５４】
表中、メトローズ（９０ＳＨ１００）、メトローズ（９０ＳＨ４０００）およびメトローズ（９０ＳＨ１５０００）は、信越化学工業（株）製の製品である。また、日曹ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｍ）および日曹ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｈ）は日本曹達（株）製の製品である。
【００５５】
試験例１（溶出試験）
実施例１〜４で得た錠剤および比較例１、２で得た錠剤を用い、第１４局改正日本薬局方溶出試験法の第２法（パドル法）に従って溶出試験を行った。回転数は毎分５０回転とし、試験液としては水９００ｍｌを用いた。溶出試験開始後、経時的にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によってバルプロ酸の溶出量を求めた。
【００５６】
ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。
カラム：デベロシル（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＵＧ−５：野村科学株式会社製）  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
展開溶媒：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム試液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル混液（１：１）
展開溶媒の流量：バルプロ酸の保持時間が約６分になるように調整（１．０ｍＬ／分）
検出器：紫外吸光光度計  （測定波長：２１０ｎｍ）
以下の試験例２についても、同様のＨＰＬＣ分析条件で分析した。
【００５７】
溶出試験の結果を図１に示した。図１より、ＨＰＣおよびＨＰＭＣを含有する製剤では、ＨＰＣとＨＰＭＣの種類および添加量により溶出速度を任意に制御できることが分かる。これに対し、比較例１、２で得たＨＰＭＣのみを含有する製剤では添加したＨＰＭＣの種類や添加量に関わらず、類似した溶出挙動を示している。
【００５８】
試験例２（ビーズを用いた溶出試験）
ゲル強度の評価のため、実施例２、４で得た錠剤および比較例１で得た錠剤について、ビーズを用いた溶出試験を行った。溶出試験器のビーカー中に試験液（水２５０ｍｌ）、ポリスチレンビーズ（径  約６．５ｍｍ、和光純薬工業（株）製）２０００個（約２８０ｇ）および試験錠剤を投入しパドルを毎分２５回転とし溶出試験を行った。溶出試験開始後、経時的にサンプリングし、ＨＰＬＣ分析によってバルプロ酸の溶出量を求めた。
【００５９】
ビーズを用いた溶出試験の結果を図２に示した。比較例１で得た錠剤ではパドルを用いた溶出試験において、試験開始後２〜４時間で活性成分のバースト傾向が観察された。ゲル強度の評価は、通常の溶出試験（試験例１）とビーズを用いた溶出試験（試験例２）での結果を比較することにより行った。表２に実施例２、４および比較例１で得られた錠剤の各時間（４、６、１２時間）における溶出率の差を示した。溶出速度に差がないものほど、生体内での機械的運動に対し抵抗力のあるゲルマトリックスを形成していると考えられる。
【００６０】
溶出率の差は以下の式により算出した。
【００６１】
【数１】
2004217566.tif 000003
【００６２】
【表２】
2004217566.tif 000004
【００６３】
表２より、比較例１で得た錠剤では溶出率の差が３０〜４５％になっているのに対し、実施例２、４で得た錠剤では溶出率の差は２０％程度であり、ゲル強度が有意に改善されていることがわかる。
【００６４】
【発明の効果】
本発明により、製剤のゲル強度の増強方法、ゲル強度に優れたバルプロ酸もしくはバルプロ酸誘導体またはそれらの塩を含む徐放性製剤などが提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、試験例１の錠剤の溶出試験の結果を示したものである。
【符号の説明】
−■−：実施例１の錠剤を用いた試験例１の場合の溶出率を表す。
−○−：実施例２の錠剤を用いた試験例１の場合の溶出率を表す。
−△−：実施例３の錠剤を用いた試験例１の場合の溶出率を表す。
−□−：実施例４の錠剤を用いた試験例１の場合の溶出率を表す。
−●−：比較例１の錠剤を用いた試験例１の場合の溶出率を表す。
−▲−：比較例２の錠剤を用いた試験例１の場合の溶出率を表す。
【図２】図２は、試験例２のビーズを用いた錠剤の溶出試験の結果を示したものである。
【符号の説明】
−○−：実施例２の錠剤を用いた試験例２の場合の溶出率を表す。
−□−：実施例４の錠剤を用いた試験例２の場合の溶出率を表す。
−●−：比較例１の錠剤を用いた試験例２の場合の溶出率を表す。
【図１】
2004217566.tif 000005
【図２】
2004217566.tif 000006