(57)【要約】【課題】クモ膜下血管を始め、マイクロカテーテルの届く範囲のあらゆる動脈瘤を治療対象として、経皮経管的に効率良く動脈瘤を閉塞できる動脈瘤閉塞材とこの動脈瘤閉塞材を用いた低侵襲型の動脈瘤閉塞方法を提供する。【解決手段】コイルを磁性粒子とからなる動脈瘤閉塞材。好ましくは、磁性粒子はＦｅ２Ｏ３及び／又はＦｅ３Ｏ４を主成分とし、磁力によって動脈瘤内でコイルを核として凝集して動脈瘤を閉塞する。コイルを動脈瘤内に挿入した後、磁性粒子をマイクロカテーテルにより動脈瘤内へ注入する動脈瘤閉塞方法。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
コイルと磁性粒子とからなる動脈瘤閉塞材。
【請求項２】
請求項１において、該磁性粒子がＦｅ２Ｏ３及び／又はＦｅ３Ｏ４を主成分とすることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項３】
請求項１又は２において、該磁性粒子の粒径が４００ｎｍ以下であることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項４】
請求項３において、該磁性粒子の粒径が２〜１００ｎｍであることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、該磁性粒子表面に酸化ケイ素を含有する層が設けられていることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、該磁性粒子表面に界面活性剤の分子鎖を含有する層が設けられていることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項７】
請求項６において、該界面活性剤が非イオン系界面活性剤であることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項８】
請求項７において、該非イオン系界面活性剤がオキシアルキレン鎖を有するものであることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項において、該磁性粒子表面に生理活性物質を固定したことを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項１０】
請求項９において、該生理活性物質が血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形質転換増殖因子α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジオポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子β、潜在型形質転換増殖因子β、アクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュワノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベーターセルリン、エピグレリン、及びリンホトキシンからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項において、該磁性粒子表面に血液凝固剤を固定したことを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項１２】
請求項１１において、該血液凝固剤がトロンビン、フィブリノーゲン、血液凝固因子、ヘモコアグラーゼ、酸化セルロース、アルギン酸ナトリウム、及び塩化アルミニウムからなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項において、該磁性粒子表面にポリカチオンを固定したことを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれか１項において、該磁性粒子表面に細胞親和性物質を固定したことを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項１５】
請求項１４において、該細胞親和性物質がコラーゲンタイプＩ、コラーゲンタイプII、コラーゲンタイプIII、コラーゲンタイプIV、アテロ型コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸Ｂ、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及びポリビニルピロリドンよりなる群から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれか１項において、該コイルが、直径０．０１〜０．１０ｍｍの線材を巻回することにより作製された二重コイルであり、一次コイル径が０．１〜１．０ｍｍで、二次コイル径が２〜３０ｍｍであることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項１７】
請求項１６において、該コイルがプラチナ合金よりなることを特徴とする動脈瘤閉塞材。
【請求項１８】
請求項１ないし１７のいずれか１項の動脈瘤閉塞材の磁性粒子をマイクロカテーテルにより動脈瘤内へ注入する操作を含むことを特徴とする動脈瘤閉塞方法。
【請求項１９】
請求項１８において、前記コイルを動脈瘤内に挿入した後、前記磁性粒子をマイクロカテーテルにより動脈瘤内へ注入し、該コイルを核として該コイルと該磁性粒子とを吸着させる操作を含むことを特徴とする動脈瘤閉塞方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は動脈瘤の閉塞技術、特に、経皮経管的に行える低侵襲型の動脈瘤の閉塞療法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
臨床医学が発展した現在もなお重篤な血管疾患の代表として動脈瘤がある。動脈瘤の多くは血管分岐部における股の部分に負荷がかかり裂けていくことによって起こるが、一度できた動脈瘤は自然に縮小することもなく、多くの症例で年間５％〜１０％程度ずつ大きくなることが報告されている。
【０００３】
動脈瘤の直径と破裂の危険性には相関があり、直径が５ｃｍ〜６ｃｍになると破裂の危険性が高く、破裂した場合の緊急手術の成功率は専門の緊急病院でも５０％程度と低いため、動脈瘤は破裂前に治療することが大変重要である。
【０００４】
その一方で、動脈瘤は投薬など内科的に治療する方法は確立されておらず、外科的に治療することが一般的である。これら外科的治療法としては、腹部や胸部大動脈部位においては人工血管置換術、頭蓋内血管においてはプラチナクリップによる閉塞術などがある。
【０００５】
また、近年には経皮経管的な療法としてコイルやステントグラフトによる塞栓術が開発されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、人工血管置換術やプラチナクリップによる閉塞術などの外科的手術はいずれも開腹、開胸、頭蓋穿孔術を伴う侵襲が大変大きいものである。さらに、腹部大動脈瘤の場合には比較的安全に行えて成績も良い症例が多いものの、胸部大動脈の場合、発生部位によっては人工心肺を利用して心停止の元に行う症例や極低温療法を併用する場合もある。また、心不全、肺炎、腎不全、脳梗塞などの手術合併症を引き起こす場合や発生部位が横隔膜よりにあった場合、脊髄を栄養する血管を切断したり、血流を止める操作を伴う場合もあり、脊髄傷害による下半身不髄などの後遺症を残すケースもある。
【０００７】
近年開発されたコイルによる動脈瘤閉塞術は経皮経管的な低侵襲療法として注目されているが、動脈瘤の開口部が大きいとコイルが血管へ露出する可能性があり、また、動脈瘤が大きい場合にはコイルで埋まりにくいなどの問題を抱えており、必ずしも万全でない。
【０００８】
一方、同じ経皮経管的な低侵襲療法として多くの医療施設にて検討されているステントグラフトによる瘤閉鎖治療は、直線状の血管部（頸動脈など頭蓋外動脈）では、１個のデバイスで確実に閉鎖できるため極めて良い治療法になると期待されているが、血管瘤の多くは分岐部における股の部分に発生するため、直線状の血管部位へ適用が限られるステントグラフト療法は適用不可能な症例が多い。また、ステントは頭蓋内の奥までは到達させることが困難で、適用対象は首の血管までに発生した動脈瘤へ限定される。
【０００９】
本発明はかかる課題を顧みて鋭意検討した結果達成されたものであり、効率よく動脈瘤を閉塞することができ、クモ膜下血管を始めマイクロカテーテルの届く範囲までのすべての血管瘤が治療対象になる極めて有意義な低侵襲型動脈瘤閉塞療法を提供するものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明の動脈瘤閉塞材は、コイルと磁性粒子とからなることを特徴とする。
【００１１】
本発明の動脈瘤閉塞材であれば、コイルで埋まりにくい部分を磁性粒子により効率よく閉塞することができる。即ち、コイルを動脈瘤内に挿入した後、磁性粒子をマイクロカテーテルにより経皮経管的に動脈瘤内に注入することにより、動脈瘤内で磁性粒子が磁力によってコイルを核として凝集して血液の流入を抑制し、血栓の生成、動脈瘤の器質化が起り、動脈瘤を確実に閉塞することができる。
【００１２】
磁性粒子としては、Ｆｅ３Ｏ４及び／又はＦｅ２Ｏ３を主成分とすることが好ましく、その粒径は、４００ｎｍ以下、特に２〜１００ｎｍであることが好ましい。
【００１３】
この磁性粒子は、生理活性物質、血液凝固剤、細胞親和性物質、ポリカチオンを磁性粒子表面に固定するなどして更に含有させたものであっても良い。
【００１４】
本発明の動脈瘤閉塞方法は、このような本発明の動脈瘤閉塞材の磁性粒子をマイクロカテーテルにより動脈瘤内に注入するものであり、具体的にはコイルを動脈瘤内に挿入した後、磁性粒子をマイクロカテーテルにより動脈瘤内へ注入し、該コイルを核として該コイルと該磁性粒子とを吸着させることにより、動脈瘤を効率的に閉塞することができる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の動脈瘤閉塞材及び動脈瘤閉塞方法の実施の形態を詳細に説明する。
【００１６】
まず、本発明の動脈瘤閉塞材を構成する磁性粒子について説明する。この磁性粒子は、Ｆｅ３Ｏ４及び／又はＦｅ２Ｏ３を主成分とすることが好ましいが、Ｆｅ（ＯＨ）２、Ｆｅ（ＯＨ）３などの酸化還元反応で生成する成分や、Ｃｏなどの鉄以外の金属元素が含有されていても良い。この磁性粒子の磁性特性としては動脈瘤内で凝集する性質が発揮されれば良く、フェリ磁性、フェロ磁性のいかなる磁性でも良い。
【００１７】
磁性粒子の粒径は血管内で異物として認識されやすく、毛細血管の閉塞などの危険性が生じる４００ｎｍよりも小さく、かつ、動脈瘤内で凝集させることを考慮すれば、例えば２〜２００ｎｍ、特に２〜１００ｎｍであることが好ましい。このような粒子径であれば、動脈瘤から漏出した場合にも代謝排泄させることが可能である。
【００１８】
このようなナノメートルオーダーの微細な磁性粒子の一つであるＦｅ３Ｏ４粒子は、例えば、塩化鉄（II）から水酸化鉄（II）のコロイド溶液を調製し、水溶液中で攪拌しながら系のｐＨを上げ、溶存酸素などによって水酸化鉄（II）を酸化させることにより製造することができる。また、この酸化の際にアスコルビン酸、過酸化水素、過硫酸アンモニウムなどの酸化剤を添加することも可能である。この酸化反応の条件によっても、得られるＦｅ３Ｏ４粒子の粒径や粒度分布をある程度制御することが可能である。
【００１９】
また、水酸化鉄を酸化する際には有機溶媒中で、界面活性剤の作用によってマイクロミセル分散した懸濁液を酸化させることで、より粒度分布のシャープな粒子を調製することができ、さらには使用した界面活性剤の分子鎖を表層に有する磁性粒子を調製することも可能である。この場合、界面活性剤としては、カチオン性、アニオン性、非イオン性のいかなるものも使用可能である。
【００２０】
本発明の動脈瘤閉塞材の磁性粒子の表面には、酸化ケイ素を主成分とする層を設けることができる。この酸化ケイ素含有層によって、磁性粒子の金属化合物の有する腐食性などを抑制することができるので化学的にも物理的にも安定な粒子となり好ましい。粒子表面に酸化ケイ素を主成分とする層を設けるには、例えば、水溶液中で水酸化鉄を酸化する際にシランカップリング剤を混合する方法や、酸化鉄粒子の水分散スラリーにシランカップリング剤を含浸させる方法などを採用することができる。
【００２１】
このシランカップリング剤による処理の際に界面活性剤などを混合すると、磁性粒子表面に界面活性剤の分子鎖を導入することもでき、該分子鎖の有する性質によって磁性粒子に様々な性質を与えることが可能であり、また、磁性粒子どうしの凝集を抑制する効果も期待できる。
【００２２】
本発明において、特に、磁性粒子の表面に界面活性剤を含む層、特に、非イオン系界面活性剤、とりわけオキシアルキレン鎖を有する非イオン系界面活性剤を含む層を形成した場合には、シランカップリング剤から形成される酸化ケイ素を主成分とする層へオキシアルキレン鎖が取り込まれ、粒子どうしの凝集を抑制する効果や、親水性を付与する効果などが奏される。
また、オキシアルキレン鎖の他に、化学的に活性のある官能基を側鎖に持つ高分子鎖が導入された場合には、該活性点を利用した表面修飾が可能である。例えば、アミノ基を側鎖に導入した場合には、４級化することで抗菌作用を発現させることも可能となる。
【００２３】
このような方法で得られたナノメートルオーダーの微細な磁性粒子は、遠心分離と上澄除去の繰り返しによる洗浄や透析による電解質除去、濾過による凝集塊の除去などで精製することができる。
【００２４】
本発明の動脈瘤閉塞材では、磁性粒子の表面に生理活性物質を固定することも可能である。生理活性物質としては、動脈瘤内へ注入された後に、動脈瘤内において生体組織の器質化を促進し、早期に動脈瘤を閉塞させることが可能な各種成長因子が好適に使用可能である。このような生理活性物質としては、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形質転換増殖因子α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジオポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子β、潜在型形質転換増殖因子β、アクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュワノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベーターセルリン、エピグレリン、リンホトキシンなどが例示可能であるが、器質化を促進できるものであればこの限りではない。
【００２５】
また、本発明に係る磁性粒子には血栓の生成を促進する物質を固定することも可能であり、これにより、動脈瘤内へ注入された後、早期に動脈瘤内で血栓を生成させことで、血液の流れ込みが防止され、より速やかな動脈瘤閉塞、器質化が期待できる。このような血栓促進剤は、当業者にとって周知の物質であるが、例えば、トロンビン、フィブリノーゲン、血液凝固因子、ヘモコアグラーゼ、酸化セルロース、アルギン酸ナトリウム、塩化アルミニウム、ゼラチンなどの血液凝固剤が挙げられる。
【００２６】
さらに本発明に係る磁性粒子には、ポリカチオン即ちカチオン性ポリマー等のカチオン性物質を固定することも可能であり、この場合には、カチオン性物質の作用によって血小板を粘着させることができ、より早期に動脈瘤内にて血栓を生成させ、器質化させることができる。このようなカチオン性物質としては、粒子表面にアミン官能性シランを固定することにより得られるアミノ基由来のカチオンや、カチオン性ポリマーなどがある。このようなカチオン性ポリマーとしては、好ましくは長鎖状のポリマーを母体とし、このポリマーに活性基（イオン基）を結合させたもの、例えば陰イオン交換ポリマーを用いることができる。活性基としては、第１級ないし３級アミノ基や第４級アンモニウム基を含む基、例えばＤＥＡＥ（ジエチルアミノエチル基）、ＱＡＥ〔ジエチル（２−ヒドロキシプロピル）アミノエチル基〕、Ｑ（又はＴＥＡＥ）（トリエチルアミノエチル基）、ジメチル（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル基、ＰＡＢ（パラアミノベンジル基）、ＡＥ（アミノエチル基）、ＧＥ（グアニドエチル基）等が例示される。長鎖状のポリマーとしては、モノビニルモノマー（例えばスチレン）とポリビニルモノマー（例えばジビニルベンゼン）との架橋共重合体が例示される。ポリビニルピロリジン、ポリアリールアミン及びポリビニルピロリドンの４級化体などの窒素含有ポリマーも例示される。多価金属で架橋したカチオン性ポリマーであってもよい。これらのカチオン性ポリマーの分子量は１〜２０万程度が好ましい。
【００２７】
また、本発明に係る磁性粒子の表面には、さらに血小板の粘着性や動脈瘤内の器質化を促進させるために、細胞親和性物質を固定することを可能である。このような細胞親和性物質としてはコラーゲンタイプＩ、コラーゲンタイプII、コラーゲンタイプIII、コラーゲンタイプIV、アテロ型コラーゲン、フィブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸Ｂ、エラスチン、ヘパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、オステオネクチン、エンタクチン、ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンなどが例示できる。
【００２８】
上述したカチオン性ポリマーや細胞親和性物質には、水中で膨潤する性質を有するものもあり、このようなカチオン性ポリマーや細胞親和性物質を固定した動脈瘤閉塞材であれば、血液中で膨潤することで増容量し、より効率的に動脈瘤を閉塞することができる。増容量する程度はカチオン性ポリマーや細胞親和性物質の導入量と相関するため、動脈瘤の大きさ、破裂の危険性と閉塞効率を考慮して当業者によって適宜設定すれば良い。
【００２９】
上述の生理活性物質、血栓促進剤、カチオン性物質、細胞親和性物質を磁性粒子表面に固定するには、例えば、以下の▲１▼又は▲２▼の方法を採用することができる。
【００３０】
▲１▼  磁性粒子の懸濁液に生理活性物質、血栓促進剤、カチオン性物質、細胞親和性物質を混合し、クーロン力、疎水結合、分子間力などを利用して結合方法させる。この方法は、固定した物質などが磁性粒子から溶離する可能性が高いが、固定させてから動脈瘤へ注入するまでの時間と溶離する時間を考慮
して、当業者により適宜行えば良い。
【００３１】
▲２▼  磁性粒子表面に残存する水酸基を利用して化学的に修飾する。この化学的修飾法では、先に説明した酸化ケイ素を主成分とする層を設ける場合には、使用するシランカップリング剤に活性官能基を有するものを使用すれば、アミノ基、エポキシ基、カルボキシル基、シラノール基、チオール基、水酸基などを導入することが可能であり、続いて導入した活性基に生理活性物質、血栓促進剤、カチオン性物質、細胞親和性物質を結合させれば良い。例えば、カルボキシル基を導入した場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させることによってこれをスクシンイミドオキシカルボニル基とし、ここに生理活性物質やペプチドなどのアミノ基を反応させることが可能であり、また、アミノ基を導入した場合にはジシクロヘキシルカルボジイミドとペプチドのカルボキシル基又はアミノ基を縮合させることやグルタルアルデヒドなどの二官能性の化合物を用いてシッフ塩基を介して固定することが可能で
あり、いずれも当業者には周知の方法である。
【００３２】
一方、コイルとしては特に制限はなく、従来、動脈瘤の経皮経管的な療法として用いられているものを、いずれも好適に使用することができる。コイルとしては、例えば可変形性を有する弾性材よりなる二重コイル体を好ましく用いることができ、具体的には、プラチナ合金よりなり、直径が０．０１〜０．１０ｍｍの線材を巻回することにより作製された二重コイルであって、その一次コイル径が０．１〜１．０ｍｍで、二次コイル径が２〜３０ｍｍで、長さが１０〜３００ｍｍであるものを好ましく用いることができる。このコイルにも、必要に応じて、磁性粒子に担持させ得る前述の生理活性物質、血栓促進剤、カチオン性物質、細胞親和性物質等を担持させても良い。
【００３３】
本発明の動脈瘤閉塞方法は、このような本発明の動脈瘤閉塞材を用い、予めコイルを動脈瘤内に挿入した後、磁性粒子をマイクロカテーテルにより注入するものであり、先に動脈瘤内に挿入したコイルに対して、磁性粒子を吸着させることにより、効率良く、確実に動脈瘤内を閉塞することができる。
【００３４】
なお、本発明に係る磁性粒子の磁性に関しては、当業者によって適宜選択すれば良い。例えば、比較的粒径が大きく動脈瘤内から流出しにくい磁性粒子であれば、粒子どうしが凝集しやすい磁性体を使用して動脈瘤内で凝集させることで動脈瘤内で安定させ、比較的粒径の小さな磁性粒子には粒子どうしは凝集しにくいが強磁性体には吸着する磁性体を使用すれば、たとえ動脈瘤内から流出しても毛細血管などを閉塞することなく生体から排除されることとなる。
【００３５】
また、本発明に係る磁性粒子の粒子形状は必ずしも真球である必要はなく、立方体、直方体、ラグビーボール形、その他、表面に凹凸を有する異形形状であっても良い。また、磁性粒子は、その少なくとも一部が多孔質であっても良い。
【００３６】
例えば、磁性粒子が表面に凹凸を有する異形形状の粒子であったり、多孔質である場合には、コイルとの吸着表面積が増え、また、コイルや器質化組織内での引っ掛りが増し、閉塞効果の面で有効である。このように表面に凹凸を有する磁性粒子、或いは多孔質の磁性粒子は、例えば、前述の二酸化ケイ素の表面層を形成する際に界面活性剤を併用し、層形成後焼成することにより調製することができる。即ち、磁性粒子の表面に二酸化ケイ素を含む表面層を形成することにより、粒子は真球に近くなるが、この層形成に当たり、界面活性剤を併用し、界面活性剤を含む層を形成し、層形成後に５００℃程度で焼成を行うと、界面活性剤が熱分解し、表面が多孔化され、凹凸面となった粒子を得ることができる。
【００３７】
なお、このような異形形状の磁性粒子の粒径とは、この磁性粒子を網目状の篩にかけた際に磁性粒子が通過し得る最も小さな網目の大きさに相当する。
【００３８】
このように本発明の動脈瘤閉塞方法は、動脈瘤の状態や患者の状態に応じて、磁性粒子の粒径、磁性の程度、形状、磁性粒子の組み合せ、磁性粒子への固定物質、磁性粒子の表面層、更には、コイルと磁性粒子との組み合せや使用割合等を適宜選択して実施される。
【００３９】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
【００４０】
（実施例１）
（１）塩化鉄（II）四水和物（関東化学製、ＪＩＳ特級試薬）を精製水（日局、注射用水）へ溶解して０．２５Ｍ溶液とし、水酸化ナトリウム（関東化学製、特級試薬）及びアスコルビン酸（関東化学製、試薬）を精製水（日局、注射用水）へ溶解して終濃度がそれぞれ０．５０Ｍ及び０．２５Ｍの溶液を調製した。
【００４１】
（２）ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５８）を０．５Ｍとなるようにシクロヘキサン３００ｍＬ（関東化学製、試薬）へ溶解し、ホモジナイザー（特殊機化工業製、ホモディスパーｆ）にて激しく攪拌した。攪拌は２０℃の水浴中で行い、容器は開放系で雰囲気にはクラス１００の無塵空気を供給し続けた。激しい攪拌下に、滴下ロートにて０．２５Ｍ塩化鉄水溶液を毎分０．１ｍＬの速度で滴下し、総量５ｍＬを混合した。続いて水酸化ナトリウム及びアスコルビン酸の混合溶液を同様に毎分０．１ｍＬの速度で滴下し、ｐＨを約９に調整した後、２時間攪拌を続けた。
【００４２】
（３）この溶液へアミノプロピルトリエトキシシラン（信越化学製、シランカップリング剤）を１５ｍＬ添加し、アリーン冷却器による還流下に温度を７０℃まで上げ、攪拌を２時間継続した。
【００４３】
（４）得られた懸濁液を遠心分離して上澄みを除去した後、イソプロピルアルコールで十分に洗浄し、７０℃で乾燥させた。超純水を加え、超音波にて沈殿を分散させ、０．２２μｍフィルター（アドバンテック、酢酸セルロース膜）にて濾過をし、濾液を透析チューブ（セルロース系、５０オングストローム孔）へ入れて超純水にて７２時間透析してアミノ基を有するシリカゲル層で被覆されたＦｅ３Ｏ４粒子の懸濁液を得た。
【００４４】
（５）常法により分散させた磁性粒子をメッシュですくって、透過型電子顕微鏡にて観察すると、１０〜８０ｎｍの粒子径の磁性粒子が確認され、その形状は立方体に近い角張った形状の粒子であった（図１参照）。
【００４５】
（６）この磁性粒子の表面にアルギン酸ナトリウムを両末端エポキシ官能性架橋剤デナコールＥＸ−８１０（長瀬産業）で固定した。
【００４６】
別に、コイルとして、直径０．０５ｍｍのプラチナ合金線により構成された、一次コイル径が０．１ｍｍ、二次コイル径が２ｍｍ、長さが１５０ｍｍの二重コイルを準備した。
【００４７】
（実施例２）
塩化ビニル製Ｙ字管（１２０°分岐、分岐管は各々８ｍｍφ）の分岐部分の付け根に３mmφの穿孔を行った。塩化ビニル製中空球（直径１０ｍｍ）の表面の一箇所へ３ｍｍφの穿孔を行い、Ｙ字管分岐部分の孔と合わせて接着した。Ｙ字管から分岐する管へ８ｍｍφの塩化ビニル製チューブを接合し、Ｙ字管の前にマイクロアグリゲートフィルターを介して動脈瘤モデル回路を作成した。
【００４８】
この動脈瘤モデル回路へ生理的食塩水を充填して回路中の空気を完全に抜いた後、流量毎分５０ｍＬにてウシ全血を循環させた。ウシ全血はヘマトクリット値４０％、総タンパク濃度７％へ調整したもので、抗凝固剤はＡＣＤ（acid citrate dextrose solution）及びヘパリンを採血時に添加したものである。
【００４９】
実施例１で準備したコイルをこの塩化ビニル製球内へ挿入した後、実施例１で調製した磁性粒子を注入すると、コイルを核として磁性粒子が凝集し、血栓が生成して血液の流入が抑制されていることが確認された。
【００５０】
【発明の効果】
以上詳述した通り、磁性粒子を含む本発明の動脈瘤閉塞材であれば、動脈瘤内で凝集して動脈瘤内への血液の流入を抑制する共に、血栓の生成、器質化を起して動脈瘤を効率的に閉塞することができる。このような本発明の動脈瘤閉塞材のコイルを動脈瘤内に挿入した後、磁性粒子をマイクロカテーテルにより注入する本発明の動脈瘤閉塞方法によれば、マイクロカテーテルの届く範囲であれば、あらゆる動脈瘤を経皮経管的に閉塞することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で調製した磁性粒子の透過型電子顕微鏡写真（１０万倍）である。
【図１】
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