(57)【要約】【課題】カロテノイド中間体及び製造方法を提供すること。【解決手段】一般式（３）2004182603.tif 000030（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｙは水素原子またはオキソ基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）で示されるジスルホン化合物；一般式（１）2004182603.tif 000031（式中、Ｒは水酸基、−ＯＣＯＲ’基またはハロゲンを示す。ここで、Ｒ’は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基を表す。Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）で示されるケトスルホン化合物等ならびにそれらの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（３）
2004182603.tif 000018
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｙは水素原子またはオキソ基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるジスルホン化合物。
【請求項２】
一般式（１）
2004182603.tif 000019
（式中、Ｒは水酸基、−ＯＣＯＲ’基またはハロゲンを示す。ここで、Ｒ’は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基を表す。Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）で示されるケトスルホン化合物。
【請求項３】
一般式（２）
2004182603.tif 000020
（式中、ＡｒおよびＡｒ’はそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ’’基を示す。ここで、Ｒ’’は置換基を有していてもよいアリール基、直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基またはトリフルオロメチル基を示す。Ｙおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるホスホニウム塩。
【請求項４】
前記一般式（２）で示されるホスホニウム塩と式（５）
2004182603.tif 000021
で示されるＣ１０ジアルデヒドとを塩基存在下、反応させることを特徴とする前記一般式（３）で示されるジスルホン化合物の製造方法。
【請求項５】
一般式（６）
2004182603.tif 000022
（式中、Ｘ’は水酸基またはハロゲンを示し、Ａｒ，  Ｙおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン化合物と一般式（７）
2004182603.tif 000023
（式中、Ａｒ’は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるトリアリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩とを反応させ、得られた前記一般式（２）で示されるホスホニウム塩と前記式（５）で示されるＣ１０ジアルデヒドとを塩基存在下、反応させることを特徴とする前記一般式（３）で示されるジスルホン化合物の製造方法。
【請求項６】
前記一般式（６）で示されるスルホン化合物と前記一般式（７）で示されるトリアリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩とを反応させることを特徴とする前記一般式（２）で示されるホスホニウム塩の製造方法。
【請求項７】
一般式（８）
2004182603.tif 000024
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示される環状ケトスルホン化合物と一般式（９）
2004182603.tif 000025
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ’は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基を示す。波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリルハライドとを、塩基存在下反応させることを特徴とする一般式（１０）
2004182603.tif 000026
（式中、Ａｒ、Ｒ’および波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるエステル化合物の製造方法。
【請求項８】
前記一般式（１０）で示されるエステル化合物を加水分解することを特徴とする一般式（１１）
2004182603.tif 000027
（式中、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアルコール化合物の製造方法。
【請求項９】
前記一般式（８）で示される環状ケトスルホン化合物と前記一般式（９）で示されるアリルハライドとを、塩基存在下反応させ、得られた前記一般式（１０）で示されるエステル化合物を加水分解することを特徴とする前記一般式（１１）に記載のアルコール化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記一般式（１１）で示されるアルコール化合物とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする一般式（１２）
2004182603.tif 000028
（式中、Ａｒ、Ｈａｌおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるハロゲン化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記一般式（１０）で示されるエステル化合物を加水分解して得られた前記一般式（１１）で示されるアルコール化合物とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする前記一般式（１２）で示されるハロゲン化合物の製造方法。
【請求項１２】
前記一般式（１０）で示されるエステル化合物が、前記一般式（８）で示されるケトスルホン化合物を塩基存在下、前記一般式（９）で示されるアリルハライドと反応させて得られた化合物である請求項１１に記載のハロゲン化合物の製造方法。
【請求項１３】
前記一般式（３）で示されるジスルホン化合物を塩基性化合物と反応させることを特徴とする一般式（４）
2004182603.tif 000029
（式中、Ｙおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるカロテノイドの製造方法。
【請求項１４】
前記一般式（２）で示されるホスホニウム塩を塩基存在下、前記式（５）で示されるＣ１０ジアルデヒドと反応させ、得られた前記一般式（３）で示されるジスルホン化合物と塩基性化合物とを反応させることを特徴とする前記一般式（４）で示されるカロテノイドの製造方法。
【請求項１５】
前記一般式（６）で示されるスルホン化合物と前記一般式（７）で示されるトリアリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩とを反応させ、得られた前記一般式（２）で示されるホスホニウム塩を塩基存在下、前記式（５）で示されるＣ１０ジアルデヒドと反応させ、得られた前記一般式（３）で示されるジスルホン化合物と塩基性化合物とを反応させることを特徴とする前記一般式（４）で示されるカロテノイドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、飼料添加物、食品添加物の分野などで重要なカロテノイドの製造方法、およびその中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、対称なＣ４０化合物であるカロテノイドの合成法としては、Ｃ１９化合物二分子とＣ２化合物をカップリングさせる方法やＣ１５化合物二分子とＣ１０化合物をカップリングさせる方法、Ｃ１３化合物二分子とＣ１４化合物をカップリングさせる方法（例えば、非特許文献１参照。）や、Ｃ２０化合物二分子をカップリングさせる方法（例えば、非特許文献２、特許文献１、特許文献２参照。）があるが、多段工程を要したり中間体が不安定であるなど、工業的に実用性の高い方法とは必ずしも言い難いものであった。
【０００３】
【特許文献１】
特許２５０６４９５号公報
【特許文献２】
特開平８−３１１０２０号公報
【非特許文献１】
Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，  Ｖｏｌ．３９，  ２４９  （１９５６）
【非特許文献２】
Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．６３，  ３５  （１９９１）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、不安定な中間体を経由することのない、工業的に優位なカロテノイドの製造方法を開発すべく鋭意検討した結果、比較的安価なＣ１０化合物であるミルセンやリナロールから容易に合成できるＣ１５化合物二分子とＣ１０化合物をカップリングさせて得られる比較的安定なＣ４０ジスルホン化合物に塩基性化合物を作用させて、カロテノイドへ誘導する方法を見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、一般式（８）
2004182603.tif 000002
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で示される環状ケトスルホン化合物と一般式（９）
2004182603.tif 000003
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ’は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるアリルハライドとを、塩基存在下反応させ、一般式（１０）
2004182603.tif 000004
（式中、Ａｒ、Ｒ’および波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるエステル化合物を得、該エステル化合物を加水分解し、一般式（１１）
2004182603.tif 000005
（式中、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアルコール化合物を得、該アルコール化合物をハロゲン化剤と反応させ、一般式（１２）
2004182603.tif 000006
（式中、Ａｒ、Ｈａｌおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるハロゲン化合物の製造方法；および一般式（６）
2004182603.tif 000007
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘ’は水酸基またはハロゲンを示し、Ｙは水素原子またはオキソ基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるスルホン化合物と一般式（７）
2004182603.tif 000008
（式中、Ａｒ’は置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で示されるトリアリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩とを反応させ、一般式（２）
2004182603.tif 000009
（式中、ＡｒおよびＡｒ’および波線は前記と同じ意味を表わし、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ’’基を示す。ここで、Ｒ’’は置換基を有していてもよいアリール基、直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基またはトリフルオロメチル基を示し、Ｙおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるホスホニウム塩を塩基存在下、式（５）
2004182603.tif 000010
で示されるＣ１０ジアルデヒドと反応させ、一般式（３）
2004182603.tif 000011
（式中、Ａｒ，  Ｙおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるジスルホン化合物を得、該ジスルホン化合物を塩基性化合物と反応させることを特徴とする一般式（４）
2004182603.tif 000012
（式中、Ｙおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるカロテノイドの製造方法；および一般式（１）
2004182603.tif 000013
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒは水酸基、−ＯＣＯＲ’基またはハロゲンを示す。ここで、Ｒ’は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基を表す。波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるケトスルホン化合物；および一般式（２）
2004182603.tif 000014
（式中、Ａｒ、Ａｒ’はそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ’’基を示す。ここで、Ｒ’’は置換基を有していてもよいアリール基、直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基またはトリフルオロメチル基を示す。Ｙは水素原子、オキソ基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるホスホニウム塩；および一般式（３）
2004182603.tif 000015
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｙは水素原子またはオキソ基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるジスルホン化合物を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一般式（１）、（２）、（３）、（６）、（７）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）で示される化合物における置換基Ａｒ，  Ａｒ’およびＲ’’は、置換基を有してもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１からＣ５のアルキル基、Ｃ１からＣ５のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基等が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０００７】
また、一般式（１）、（２）、（９）、（１０）で示される化合物における置換基Ｒ’およびＲ’’は、それぞれＣ１からＣ５の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。
一般式（２）、（６）で示される化合物における置換基Ｘは、水酸基またはハロゲンを示し、一般式（９）、（１２）で示される化合物における置換基Ｈａｌはハロゲンを示す。これらのハロゲンとして具体的には、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。
本発明におけるエステル化合物（１０）は、環状ケトスルホン化合物（８）とアリルハライド（９）とを塩基の存在下反応させることによって得ることができる。
上記反応に用いられる塩基としては、アルキルリチウム、グリニヤール試薬、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のアルコキサイド、アルカリ土類金属のアルコキサイド等が挙げられ、具体的には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等が挙げられる。
かかる塩基の使用量は環状ケトスルホン化合物（８）に対して通常、０．１〜２０モル倍程度である。
【０００８】
上記反応には、反応を促進させるために相間移動触媒を用いるのが好ましい場合がある。
かかる相間移動触媒としては、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩としては、炭素数１〜２４のアルキル基および／またはアラルキル基を有するアンモニウムハライドが挙げられ、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化ジメチルピリジニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラヘキサデシルアンモニウム、臭化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化１−メチルピリジニウム、臭化１−ヘキサデシルピリジニウム、臭化ジメチルピリジニウム、臭化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、沃化テトラオクチルアンモニウム、沃化ｔ−ブチルエチルジメチルアンモニウム、沃化テトラデシルトリメチルアンモニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、沃化オクタデシルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリエチルアンモニウム、沃化ベンジルトリブチルアンモニウム等が挙げられる。
【０００９】
４級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化トリブチルメチルホスホニウム、臭化トリエチルメチルホスホニウム、臭化メチルトリフェノキシホスホニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、沃化トリブチルメチルホスホニウム、沃化トリエチルメチルホスホニウム、沃化メチルトリフェノキシホスホニウム、沃化ブチルトリフェニルホスホニウム、沃化テトラブチルホスホニウム、沃化ベンジルトリフェニルホスホニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム等が挙げられる。
【００１０】
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、臭化ジブチルメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、臭化トリエチルスルホニウム、沃化ジブチルメチルスルホニウム、沃化トリメチルスルホニウム、沃化トリエチルスルホニウム等が挙げられる。
中でも好ましくは、第４級アンモニウム塩であり、特に、炭素数１〜２４のアルキル基および／またはアリール基を有するアンモニウムハライドがより好ましい。
かかる相間移動触媒の使用量は、環状ケトスルホン化合物（８）に対して通常０．０１〜０．２モル倍であり、好ましくは０．０２〜０．１モル倍である。
【００１１】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
【００１２】
反応温度は、通常、−７８℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基、触媒の種類および反応温度によって異なるが、通常０．５時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりエステル化合物（１０）を得ることができる。このときアルコール化合物（１１）が、後処理工程において生成することもある。
得られたエステル化合物（１０）は通常の加水分解により容易にアルコール化合物（１１）に誘導することができる。加水分解反応は特に限定されず、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，  ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  ｐ．９８１（１９８８）  に記載されている方法などが挙げられる。得られたアルコール化合物（１１）は必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することもできる。
【００１３】
本発明のハロゲン化合物（１２）はアルコール化合物（１１）をハロゲン化反応に供することによって得ることができる。
上記ハロゲン化反応としては、例えば、第４族遷移金属のハロゲン化物を用いるハロゲン化反応、硫黄、リンもしくはホウ素のハロゲン化物または酸クロライドを用いるハロゲン化反応、これらのハロゲン化剤にホルムアミド類を共存させて行なうハロゲン化反応、塩化水素、塩酸、臭化水素、臭化水素酸を用いるハロゲン化反応等が挙げられる。
第４族遷移金属のハロゲン化物としては例えば、四塩化チタン、四臭化チタン、四ヨウ化チタン、ジクロロチタニウムイソプロポキシド、クロロチタニウムトリイソプロポキシド、四塩化ジルコニウム、四塩化ハフニウム等が挙げられる。中でも四塩化チタンが好ましく、四塩化チタンを用いる場合は、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル化合物やアセトンやメチルイソブチルケトンなどのケトン化合物を共存させることが好ましい。
【００１４】
硫黄、リンもしくはホウ素のハロゲン化物としては、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、三ヨウ化リン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等が挙げられ、酸クロライドとしては、ホスゲン、オキサリルクロライド等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は単独でも用いることができるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのホルムアミド類を共存させてビルスマイヤー試薬を生成させ、それをハロゲン化剤として利用することもできる。
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、もしくはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは、−２０〜８０℃程度の範囲である。また、反応時間は、ハロゲン化剤の種類および反応温度によって異なるが、通常０．５時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりハロゲン化合物（１２）を得ることができる。
【００１５】
本発明のホスホニウム塩（２）は、アルコール化合物（１１）、ハロゲン化合物（１２）もしくは一般式（１３）
2004182603.tif 000016
（式中、ＡｒおよびＸ’は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン類とトリアリールホスフィン（７）またはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩と反応させることによって得ることができる。
上記トリアリールホスフィン化反応に用いられるトリアリールホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（３−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィンなどが挙げられ、そのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩としては塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などが挙げられる。
かかるトリアリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩の使用量はアルコール化合物（１１）、ハロゲン化合物（１２）またはスルホン類（１３）に対して通常、０．７〜２モル倍程度である。
上記トリアリールホスフィン化反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１、４−ジオキサン、アニソール等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、アセトン、ジイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常、１０℃〜５０℃程度の範囲である。また、反応時間は、通常１時間から２４時間の範囲である。反応後、得られたホスホニウム塩（２）は単離することもできるが、単離することなく次反応で用いることもできる。
前記一般式（１３）で示されるスルホン類は、Ｘが水酸基の場合、ＥＰ  １  １９９  ３０３  Ａ１  に記載の方法により製造することができる。Ｘがハロゲンであるスルホン類（１３）は、Ｘが水酸基のスルホン類（１３）を前述と同様のハロゲン化反応に付すことにより製造することができる。
【００１６】
本発明のジスルホン化合物（３）は上記ホスホニウム塩（２）とＣ１０ジアルデヒド（５）とを塩基存在下、反応させることにより得られる。ホスホニウム塩（２）の使用量はＣ１０ジアルデヒド（５）に対して２〜３モル倍程度である。上記反応に用いる塩基としては、通常のＷｉｔｔｉｇ反応に使用される塩基であれば特に制限されず、具体的には、例えば、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。また塩基の代わりにエチレンオキシド、１，２−ブテンオキシド等のエポキシドを用いることもできる。
かかる塩基またはエポキシドの使用量は、ホスホニウム塩（２）に対して通常、１〜５モル倍程度である。上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、場合によってこれらの有機溶媒と水との混合溶媒系も用いることができる。
反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃程度の範囲であり、好ましくは０℃〜１００℃程度の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常５時間から４８時間程度の範囲である。反応後、通常の後処理操作をすることによりジスルホン化合物（３）を得ることができる。必要に応じて、抽出、洗浄、各種クロマトグラフィーなどにより精製することができる。
【００１７】
得られたジスルホン化合物（３）は塩基性化合物と反応させることによりカロテノイド（４）へ誘導することができる。上記反応に用いられる塩基性化合物としては、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシドが挙げられ、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。かかる塩基性化合物の使用量はジスルホン化合物（３）に対して通常、２〜３０モル倍程度、好ましくは４〜２５モル倍程度である。
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常、−７８℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基性化合物の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。反応後、通常の後処理操作をすることによりカロテノイド（４）を得ることができる。また必要に応じて、晶析、各種クロマトグラフィー等により精製することができるが、カロテノイド（４）は酸化されやすい化合物であるので、これらの操作は窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行い、使用する溶媒にＢＨＴなどの酸化防止剤を添加しておくことが望ましい。
【００１８】
上記出発原料の環状ケトスルホン化合物（８）は比較的安価に入手可能なミルセンやリナロールより合成することができる（特開２０００−８００７３号公報参照）。
アリルハライド（９）は公知の方法（例えば特開平６−３４５６８９号公報、ＥＰ  １  ２３１  １９７  Ａ１など）により合成することができる。
Ｃ１０ジアルデヒド誘導体（８）は公知の反応（ＤＥ  １  ０９２  ４７２、Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ．４７，  １７３  （１９７６）など）により合成することができる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明の製造方法を用いることにより、医薬、飼料添加物、食品添加物の分野で重要なカロテノイドを入手容易なミルセンやリナロールから比較的安定な中間体を経て、工業的有利に製造することができる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００２１】
（実施例１）
ナトリウムｔ−ブトキシド０．５９ｇ（６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶かし、−２０℃にてスルホン化合物（Ｉ）１．５３２ｇ（５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液を一気に添加した。１分後、アリルハライド（ＩＩ）  １．２９８３ｇ（６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液を１分間で滴下し、同温にて２時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後ＭｇＳＯ４にて乾燥後濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー）にて単離精製し、スルホン化合物（ＩＩＩ）  １．４１４ｇ（３．２７ｍｍｏｌ，収率６５．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ    δ（ＣＤＣｌ３）
０．９８（３Ｈ），  １．２７（３Ｈ，），  １．３４（３Ｈ，），  １．７０−２．１０（２Ｈ），  ２．０４（３Ｈ）  ，  ２．１７（３Ｈ）  ，  ２．４７（３Ｈ  ）  ，  ２．４０−２．６５（２Ｈ），  ２．６５−２．８５（１Ｈ），  ２．９５−３．２０（１Ｈ），  ４．００−４．２０（１Ｈ），  ４．２０−４．６０（２Ｈ），  ５．３０−５．５０（１Ｈ）  ，  ７．３０−７．５０（２Ｈ）  ，  ７．７０−７．９０（２Ｈ）
【００２２】
（実施例２）
スルホン化合物（ＩＩＩ）１．３７１５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かし、２ＭＮａＯＨ水溶液２ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、そのまま５時間半撹拌した。反応終了後、水、Ｅｔ２Ｏを加えて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮し、スルホン化合物（ＩＶ）１．１３６６ｇ（２．９１ｍｍｏｌ，  収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ    δ（ＣＤＣｌ３）
１．００（３Ｈ），  １．２６（３Ｈ，），  １．３３（３Ｈ，），  １．６０−２．０５（３Ｈ），  ２．１７（３Ｈ），  ２．４６（３Ｈ），  ２．３０−２．６０（２Ｈ），  ２．６５−２．７５（１Ｈ），  ２．９５−３．１０（１Ｈ），  ４．００−４．１０（１Ｈ），  ４．１０−４．３０（２Ｈ），  ５．３０−５．６０（１Ｈ）  ，  ７．３０−７．４０（２Ｈ）  ，  ７．７０−７．９０（２Ｈ）
【００２３】
（実施例３）
スルホン化合物（ＩＶ）１．０７９０ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル９ｍＬに溶かし氷水で０℃に冷却後、ピリジン１５ｍｇ及びＰＢｒ３  ９２μＬ  （２６３ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え２時間半撹拌した。反応終了後、水、ＡｃＯＥｔを加えて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮し、スルホン化合物（Ｖ）    １．１８６９ｇ（２．６２ｍｍｏｌ，  収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ    δ（ＣＤＣｌ３）
１．００（３Ｈ），  １．２６（３Ｈ，），  １．３３（３Ｈ，），  １．６０−２．１０（２Ｈ），  ２．１７（３Ｈ），  ２．４７（３Ｈ），  ２．３０−２．６０（２Ｈ），  ２．６５−２．７５（１Ｈ），  ２．９５−３．２０（１Ｈ），  ３．７５−３．９０（２Ｈ），  ４．００−４．２５（１Ｈ），  ５．３０−５．６５（１Ｈ），  ７．３０−７．４５（２Ｈ）  ，  ７．７０−７．９０（２Ｈ）
【００２４】
（実施例４）
スルホン化合物（Ｖ）  １．１２００ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を無水アセトン２０ｍＬに溶かしＰＰｈ３    ６４７．９ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を加え７．５時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濃縮しスルホン化合物（ＶＩ）  １．８８９１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ    δ（ＣＤＣｌ３）
０．９０−１．１０（３Ｈ），  １．１０−１．２０（３Ｈ，），  １．２５（３Ｈ，），  １．２０−１．４０（２Ｈ），  １．６０−１．９０（２Ｈ），  ２．１０−２．２０（３Ｈ），  ２．４６（３Ｈ），  ２．３０−２．６０（１Ｈ），  ２．９０−３．２０（１Ｈ），  ４．００−４．２０（１Ｈ），  ４．３０−４．９０（２Ｈ），  ５．１０−５．６０（１Ｈ），  ７．２０−７．９０（１９Ｈ）
【００２５】
（参考例１）
スルホン化合物（ＶＩＩ）  １．８９４５ｇ（５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル５ｍＬに溶かし氷水で０℃に冷却後、ピリジン２５ｍｇ及びＰＢｒ３  １５８μＬ  （４５１ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え３時間半撹拌した。ＰＢｒ３  をピペットで２滴追加しさらに４時間撹拌した。反応終了後、水、Ｅｔ２Ｏを加えて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮し、スルホン化合物（ＶＩＩＩ）  ２．０８３ｇ（４．５３ｍｍｏｌ，  収率９５％）を得た。
【００２６】
（実施例５）
スルホン化合物（ＶＩＩＩ）    ８８３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を無水アセトン１５ｍＬに溶かしＰＰｈ３  ５２４．６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。その後４０℃に昇温して１５時間撹拌し、その後さらに５時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濃縮しヘキサンを加えて洗浄、さらにジエチルエーテルを加え２層に分離した後ジエチルエーテル層を分離し、残溶液を濃縮して粗生成物１．４５７２ｇを得た。ＮＭＲ分析により若干の不純物を含むスルホン化合物（ＩＸ）  であった。
１Ｈ−ＮＭＲ    δ（ＣＤＣｌ３）
０．７２−０．８７（６Ｈ），  １．２６（３Ｈ，），  １．１５−１．６０（５Ｈ），  １．８０−２．１０（１Ｈ），  ２．１７−２．１９（３Ｈ），  ２．４４（３Ｈ），  ２．３０−２．５０（１Ｈ），  ３．００−３．２０（１Ｈ），  ３．８０−３．９０（１Ｈ），  ４．３０−４．９０（２Ｈ），  ５．１０−５．５０（１Ｈ），  ７．２０−７．９０（１９Ｈ）
【００２７】
（実施例６）
Ｃ１０ジアルデヒド（Ｘ）１７２．４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  ３ｍＬに溶かし室温にて２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液２ｍＬを加えた。溶液中に上記スルホン化合物（ＶＩ）  ２．２９ｍｍｏｌ相当量をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液を滴下し、その後７時間撹拌した。反応終了後、水層を分離し、有機層を水で数回洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製しスルホン化合物（ＸＩ）  ６２５．５ｍｇ（６８％）とモノアルデヒド体（ＸＩＩ）  １０８．０ｍｇ（２０％）を得た。
スルホン化合物（ＸＩ）
１Ｈ−ＮＭＲ    δ（ＣＤＣｌ３）
０．９０（６Ｈ），  １．２８（６Ｈ），  １．３０−２．００（１８Ｈ），  ２．０５（６Ｈ），  ２．２０（６Ｈ），  ２．４５（６Ｈ），  ２．３５−２．６０（４Ｈ），  ２．６０−２．８０（２Ｈ），  ３．００−３．２０（２Ｈ），  ５．８０−６．００（１Ｈ），  ６．１０−６．３０（２Ｈ），  ６．３０−６．７０（１Ｈ），  ７．２０−７．４０（４Ｈ），  ７．６０−７．９０（４Ｈ）．
【００２８】
（実施例７）
Ｃ１０ジアルデヒド（Ｘ）  ８２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  １．５ｍＬに溶かし室温にて２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液１．５ｍＬを加えた。溶液中にスルホン化合物（ＩＸ）  １ｍｍｏｌ相当量のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下し、その後１０時間撹拌した。反応終了後、水層を分離し、有機層を水で数回洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製し、スルホン化合物（ＸＩＩＩ）  ０．４１５８ｇ（９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ    δ（ＣＤＣｌ３）
０．８０−０．８３（６Ｈ），  １．０５−１．０９（６Ｈ），  ．１．３０−１．７０（１６Ｈ），  １．８０−２．２０（１８Ｈ），  ２．４３−２．４４（６Ｈ  ）
２．６０−２．８０（２Ｈ），    ２．９０−３．２０（２Ｈ），  ３．６０−４．００（４Ｈ），  ５．８０−６．００（１Ｈ），  ６．１０−６．８０（３Ｈ），  ７．２０−７．４０（４Ｈ），  ７．６０−７．９０（４Ｈ）．
【００２９】
（実施例８）
スルホン化合物（ＸＩ）  とモノアルデヒド体（ＸＩＩ）の混合物３４３．６ｍｇ（スルホン化合物（ＸＩ）  ２７３．９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ含有）をＴＨＦ２ｍＬに溶かし、ＫＯＭｅ１３７ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で７時間半撹拌した。反応終了後ＴＨＦを減圧留去し、濃縮物にＣＨＣｌ３、水を加え抽出し、ＭｇＳＯ４にて乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、カンタキサンチン７２．８ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ，  収率４１．３％）を得た。
【００３０】
（実施例９）
スルホン化合物（ＸＩＩＩ）  ３４６．９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶かし、ＫＯＭｅ１１２ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４．５時間半撹拌した。反応終了後ＴＨＦを減圧留去し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離し、β−カロチン１４１．１ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ，  収率６６％）を得た。
以下に、実施例で用いた化合物の構造式を示す。
【００３１】
2004182603.tif 000017