(57)【要約】【課題】蛍光体によって蛍光マークされた腫瘍の位置測定精度を向上させ、深部組織層の評価を可能にし、計算労力およびその結果として計算時間を大幅に低下させる。【解決手段】ａ）生体組織部分１上の種々の位置に一連の蛍光を励起する光信号を印加するステップと、ｂ）生体組織部分１の表面上の、光信号に基づいて出現している複数の測定位置で蛍光光を測定するステップ２１と、ｃ）応答信号内の周波数に依存しない信号成分を測定し、周波数に依存しない信号成分を処理して位置測定ステップ２５の入力値を作成するステップ２３、２４と、ｄ）生体組織部分１をモデル化して１セットの誘導領域２２を決定するステップと、ｅ）誘導領域２２を変換し、位置測定ステップ２５において周波数に依存しない信号成分を変換された誘導領域と比較し、周波数に依存しない信号成分を最高に再生する変換された誘導領域の位置２６が位置測定されるべき領域２の位置として出力されるステップ２８と、を備える。【選択図】図２
2004177408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織部分（１）内の領域（２）が少なくとも検査中に生体組織部分（１）とは異なる蛍光特性を有し、この蛍光特性に基づいて第１波長の光（３３）を照射されると別の波長の光（３４）が放出される、生体組織部分（１）内の領域（２）の位置測定方法において、
ａ）生体組織部分（１）上の種々の位置に一連の蛍光を励起する光信号を印加するステップと、
ｂ）生体組織部分（１）の表面上の、光信号に基づいて出現する複数の測定位置で蛍光光を測定するステップ（２１）と、
ｃ）応答信号内の周波数に依存しない信号成分を測定し、周波数に依存しない信号成分を処理して位置測定ステップ（２５）の入力値を作成するステップ（２３、２４）と、
ｄ）生体組織部分（１）をモデル化して１セットの誘導領域（２２）を決定するステップと、
ｅ）誘導領域（２２）を変換し、位置測定ステップ（２５）において周波数に依存しない信号成分を、変換された誘導領域と比較し、周波数に依存しない信号成分を最高に再生する変換された誘導領域の位置（２６）が位置測定されるべき領域（２）の位置として出力されるステップ（２８）と、
を備えることを特徴とする生体組織部分内の領域の位置測定方法。
【請求項２】
種々の蛍光特性を発生させるために、領域（２）が蛍光マーカ（蛍光体）を用いてマークされることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
種々の変調周波数を備え蛍光を励起する光信号が発生され、組織部分（１）内へ照射されることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
蛍光を励起する光信号が適切な波長のレーザ光（３３）によって照射されることを特徴とする請求項１乃至３の１つに記載の方法。
【請求項５】
誘導領域（２２）が最初に正規化され（２７）、その後変換される（２８）ことを特徴とする請求項１乃至４の１つに記載の方法。
【請求項６】
誘導領域が直交誘導領域へ変換される（２８）ことを特徴とする請求項１乃至５の１つに記載の方法。
【請求項７】
直交誘導領域が誘導領域（２２）からの特異値分解（２８）を用いて決定されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
光学的パラメータが蛍光を励起しない波長での基準測定によって推定方法を用いて決定されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
励起の種類に依存する二次元の測定値分布を得るために、蛍光マークされた領域（２）を励起する励起光（３３）を発生するためのレーザダイオード（３２）と、蛍光マークされた領域（２）から放出された蛍光光（３４）を測定するために生体組織部分（１）の表面上に分布された光センサ（３１）とからなる少なくとも１つの装置（３）が設けられていることを特徴とする請求項１乃至８の１つに記載の方法を実施するための装置。
【請求項１０】
検査すべき生体組織部分（１）の両側に配置可能である光センサ（３１）からなる２つの装置（３）が設けられていることを特徴とする請求項９記載の装置。
【請求項１１】
装置（３）がＸ線マンモグラフィ装置の圧迫板内に組み込まれていることを特徴とする請求項９又は１０記載の装置。
【請求項１２】
装置（３）が柔軟に構成されていることを特徴とする請求項８乃至１１の１つに記載の装置。
【請求項１３】
装置（３）が湾曲状に構成されていることを特徴とする請求項８乃至１２の１つに記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織部分内の領域（例えば限局性病変）が少なくとも検査中に生体組織部分とは異なる蛍光特性を有し、この蛍光特性に基づいて第１波長の光を照射されると別の波長の光が放出される、生体組織部分内の領域の位置測定方法ならびにこの方法を実施するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
非特許文献１に、蛍光性代謝マーカは、
専ら例えば腫瘍、炎症または他の特定病巣のような特定領域内に蓄積する、または
確かに身体内の至る所に分布するが、例えば腫瘍特異的酵素活性によって、および追加的に光の照射によって特別に特定領域のみで活性化される、
と記載されている。
【０００３】
この光学的蛍光画像形成の原理は図１を参照して説明される。図１では、マウスにマーカが投与され、マーカの蛍光特性が特定酵素によって遊離させられた後に、腫瘍がＮＩＲ光（近赤外範囲内の光）照射により可視化されている。
【０００４】
腫瘍または他のマークされた領域はその後、該領域が蛍光色素の特別な励起波長の光を照射され、蛍光体の対応する放出波長内の放出光が検出されることによって認識される。これらのマーカは、例えば癌の早期発見のためにヒトを対象として許可されているので使用できる。
【０００５】
少なくとも１つの経時的に変化する励起光信号（例えば経時的に変化する照射位置および／または光の波長および／または励起光の強度変調）により色素を励起することによって、例えばＣＣＤもしくは光増倍管を用いてデータ、例えば柔らかな乳房のような検査されるべき組織部分の表面上の光子流を種々の変化について種々の測定点で取得することができる。このようにして、変化および位置依存性の、すなわち空間的に二次元の測定データが取得される。Ｎ回の変化に対するＭ個の測定データの場合、これはＭ×Ｎ個のデータとなる。
【０００６】
これらのデータから、ここに提示された算出方法を用いると、例えば周囲組織とは異なる蛍光特性を有し蛍光マークされた限局性腫瘍のような空間的に限定された病変の位置を三次元で測定することができる。
【０００７】
この方法は、
乳房
リンパ節
甲状腺
前立腺
術中適用
ならびに光の浸透深さの範囲内に位置し癌種（またはその他の疾患）が発生しているすべての体表面に近い器官の癌（スクリーニング）検査に使用される。癌種（またはその他の疾患）に対しては（現在または将来の時点に）相応の蛍光マーカが存在する
【０００８】
蛍光画像を再構成ないしは位置測定するために種々のアプローチ法がある。
【０００９】
ブリットン・チャンス（Ｂｒｉｔｔｏｎ  Ｃｈａｎｃｅ）は、均質な媒質中の蛍光吸収体の位置測定方法、いわゆるフェイズドアレイを提案している。この方法は、絶対的に均質な媒質、すなわち適用時にはほとんど発生しないような均質な光吸収特性および散乱特性を備える媒質中のみで蛍光不均質箇所（スポット）を位置測定し、スポットが存在する深部に関する情報は全く提供しない。
【００１０】
その他に、蛍光画像を再構成するための種々の方法が提案されている。画像の再構成では、すべての（大部分が離散性である）媒質中で完全な蛍光活性が求められ（核医学法におけると同様に）、他方では位置測定において専らバックグラウンドから強調されている領域が探索される。画像再構成方法は、（しばしば反復性の）大きな連立方程式を解くことに基づいており、それゆえ本発明で提案されるリアルタイムで実施される位置測定とは異なり、極めて時間がかかる。さらにまたこれらの画像再構成方法は主として、検査されるべき媒質が（コンピュータ断層撮影法の場合と同様に）光源と検出器とからなるリングに取囲まれることを前提としている。
【００１１】
一部の知られている方法を以下に要約して記載する。
特許文献１ないしは特許文献２からは周波数変調光を用いた断層撮影法についての教示を得ることができる。計算方法には１ＧＨｚのペンティアム・コンピュータ上では５分間ないしはＳＵＮ  Ｓｐａｒｃ  ２ワークステーション上では４５分間の画像再構成時間を必要とする。特許文献３では、同様に１ＧＨｚのペンティアム・コンピュータで５分間の画像再構成時間を必要とする、光を用いた断層撮影法が記載されている。
【００１２】
上記の方法はすべて、画像再構成容積が相当に小さいのに高い計算費用がかかる点が顕著であり、リアルタイムでの計算は不可能である。
【特許文献１】米国特許第６，３０４，７７１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８６５，７５４号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／４１７６０号パンフレット
【非特許文献１】Ｕｍａｒ  Ｍａｈｍｏｏｄら、「腫瘍検出のためのプロテアーゼ活性の近赤外線イメージング（Ｎｅａｒ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）」，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２１３：３，第８６６−８７０頁（１９９９）
【非特許文献２】Ｂ．Ｓｃｈｌｏｚ，「仮想電気的乳房生検：トランスアドミッタンス・データを得るための空間周波数ＭＵＳＩＣ（Ｔｏｗａｒｄｓ  Ｖｉｒｔｕａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｂｉｏｐｓｙ：Ｓｐａｃｅ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ＭＵＳＩＣ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓ−Ａｄｍｉｔｔａｎｃｅ  Ｄａｔａ」，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｄ．Ｉｍａｇ．，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．６，第５８８〜５９５頁，２００２．
【非特許文献３】Ｇ．Ｇｏｌｕｂ，Ｃｈ．Ｖａｎ  Ｌｏａｎ，「マトリックスの計算、第３版（Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」，Ｊ．Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６，第７０頁以降。
【非特許文献４】Ｇ．Ｇｏｌｕｂら、第５８４頁以降。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、冒頭で述べた種類の位置測定方法ならびにこの方法を実施するための装置において、例えば蛍光体によって蛍光マークされた腫瘍の位置測定精度を向上させ、深部組織層の評価を可能にし、計算労力およびその結果として計算時間を大幅に低下させることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
方法に関する課題は、本発明により、冒頭で述べた生体組織部分内の領域の位置測定方法において、
ａ）生体組織部分上の種々の位置に一連の蛍光を励起する光信号を印加するステップと、
ｂ）生体組織部分の表面上の、光信号に基づいて出現する複数の測定位置で蛍光光を測定するステップと、
ｃ）応答信号内の周波数に依存しない信号成分を測定し、周波数に依存しない信号成分を処理して位置測定ステップの入力値を作成するステップと、
ｄ）生体組織部分をモデル化して１セットの誘導領域を決定するステップと、
ｅ）誘導領域を変換し、位置測定ステップにおいて周波数に依存しない信号成分を、変換された誘導領域と比較し、周波数に依存しない信号成分を最高に再生する変換された誘導領域の位置が位置測定されるべき領域の位置として出力されるステップと、
を備えることによって解決される。
本発明による方法によって、光学的に濁っている媒質中の蛍光性対象物を位置測定するという問題が迅速に解決される。さらに、励起位置を変化させることによって精度が向上する。
【００１５】
蛍光マーカが蓄積されている組織部分の発光は、適切な波長のレーザ光を照射することによって励起される。その後、蛍光光を隣接する皮膚表面上で測定することができる。
【００１６】
マークされた組織部分の位置および光学パラメータを測定するために、
表面から、例えば種々の位置から一連の蛍光励起が種々の変調周波数（ゼロ周波数を含む）で組織内へ照射され、その後
蛍光光が該表面上に分布された適切な光センからなる１つまたは複数の装置を用いて測定され、それによって励起の種類に依存する二次元の測定値分布が得られる。
【００１７】
種々の蛍光特性を発生させるために、領域を蛍光マーカ（蛍光体）を用いてマークすると有益であることが実証された。
【００１８】
位置解像度は、種々の変調周波数を有し蛍光を励起する光信号を発生させ、組織部分内へ照射すると向上する。
【００１９】
蛍光を励起する光信号は適切な波長のレーザ光によって照射すると有利である。
【００２０】
誘導領域が最初に正規化され、その後変換される。その場合、誘導領域を直交誘導領域へ変換することができる。さらに、直交誘導領域は誘導領域から特異値分解を用いて決定することができる。
【００２１】
本発明によると、光学パラメータは蛍光を励起しない波長での基準測定により推定方法によって決定できる。
【００２２】
本発明による方法を実施するための装置に関する課題は、本発明により、励起の種類に依存する二次元の測定値分布を得るために、蛍光マークされた領域を励起する励起光を発生するためのレーザダイオードと、蛍光マークされた領域から放出された蛍光光を測定するために生体組織部分の表面上に分布された光センサとからなる少なくとも１つの装置が設けられていることにより解決される。
【００２３】
測定システムは、例えば、平らな測定面上に規則的に配置された８×８個の光センサを含んでいる。しかし、複数のこのような平面状システムを同時に用いて測定することも有利である。同様に例えば、検査されるべき組織部分の両側に置かれる光センサからなる２つの装置を用いることもできる。それにより、柔らかな乳房を測定する場合、乳房の両側に２つの測定面を置くことができる。有利な実施態様は、Ｘ線マンモグラフィ装置の圧迫板内に測定面を組み込んだ装置である。
【００２４】
一般に、光センサが任意に配置されている任意の湾曲したないしは湾曲可能もしくは柔軟な測定面を使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下において図面に示した実施例に基づいて本発明を詳細に説明する。
【００２６】
図２に示されている概略図は、生体組織部分１内に位置する限定された空間領域２を位置測定して識別することができる測定および評価装置を示している。このとき、空間領域２は残りの組織部分１とは異なる蛍光特性を有していることが前提となっている。この前提条件は、生体組織部分１が柔らかな乳房であり、限定された空間領域２が腫瘍であり、この腫瘍には一定の酵素によって遊離される蛍光特性を持つ例えば蛍光代謝マーカを導入されている場合には十分良好に満たされる。
【００２７】
測定装置には、以下でさらに詳細に説明するように、空間的に分布するように配置された多数の光センサとその横に一列に配置されたレーザダイオードとを備えるアプリケータ３が含まれる。
【００２８】
腫瘍または他のマークされた領域の識別は、蛍光色素の特定励起波長のレーザダイオードの光を該領域に照射し蛍光体の相応する放出波長の放出光を光センサによって検出することにより行われる。
【００２９】
アプリケータ３の光センサおよびレーザダイオードは、一方では電気接続線４を介して電気制御装置５に、他方では電気接続線６を介して測定値処理装置７に接続されている。
【００３０】
制御装置５を用いて、生体組織部分１に、そこに場合によっては存在するマークされた腫瘍を励起して蛍光を発生させるために、Ｋ（１≦Ｋ≦Ｍ）個のレーザダイオードを介してＮＩＲ光のパルスが印加される。
【００３１】
空間的に限定された領域２を位置測定して識別するために、組織部分１の表面上で領域２から放出された光がＭ個の位置で光センサによって測定され、評価される。
【００３２】
測定値処理装置７には、例えば測定増幅器、フィルタおよびアナログ・デジタル変換器が含まれる。測定値処理装置７は、コンピュータ８の１つまたは複数のデータ入力端に接続されている。コンピュータ８では、測定値とともに組織部分１のモデル９を利用することができ、それらを用いて以下でさらに詳細に説明するように、上記で言及した蛍光を発生する領域２の位置が位置測定および識別される。例えば光源、従って空間領域２の位置がマークされている組織部分の解剖学的構造の図形表示の形の結果はモニタ１０を介して表示される。計算は特にモデル９および照明位置によって決められているので、光センサならびにレーザダイオードの数および位置、周波数の値およびモデルを予め定めることのできる上位の入力装置および制御装置１１が設けられている。
【００３３】
以下では例として図３を参照しながら位置測定方法について説明する。最初に入力値、つまり測定データおよびモデルデータ、さらにこの方法の計算ステップについて説明する。
【００３４】
位置測定方法のための入力値は、１つの測定面当たり以下の通りである。
ａ）  Ｍ個のセンサ位置γS,m、（ｍ＝１，．．．，Ｍ）およびＮ個の励起パラメータ（Ｎ1個の励起位置γA,n1、（ｎ1＝１，．．．，Ｎ1）および／またはＮ2個の励起変調周波数ｆn2、（ｎ2＝１，．．．，Ｎ2）（但し、Ｎ＝Ｎ1＋Ｎ2）に依存し、場合によっては固有の測定データからの後処理によって発生させることができ（なお、γS,m、γA,n1はベクトル）、
（データマトリックスのＭ次元の列ベクトルは測定面上のセンサの配置に応じて改良することができる。改良された列ベクトルの図形表示は、所定の励起方法に合わせて考察された測定面上で測定値分布を可視化する。上記のように８×８個のセンサを分布させた場合、６４次元の列ベクトルが８×８個のマトリックスへ変換される。）
病変を取囲んでいる媒質の吸収係数および散乱係数μa，μsのような光学パラメータ、
に依存する測定値（参照番号２１）を備えるＭ×Ｎ個のデータマトリックスＤ。
ｂ）  図３に参照番号２２で表示され、
検査領域１の光学的媒質のモデルと、
例えばｍ番目のセンサの位置γmおよび／または法線ベクトルｎmのような測定システム（なお、γm、ｎmはベクトル、以下同じ）と、
ｆ番目の励起可能な蛍光色素の位置γf（なお、γfはベクトル）と、
測定方法（周波数変調あり／なし）と、
例えば病変を取囲んでいる媒質の吸収係数および散乱係数μaおよびμsのような光学パラメータと、
に依存する例えば多極リードフィールドのようなＫ個の誘導領域もしくはリードフィールドＬk（γm，ｎm，γi，μa，μs）、（ｋ＝１，．．．，Ｋ）の１セット。
【００３５】
センサに当たった光子は電気信号に変換され、その後別の評価装置へ供給される。周波数変調励起が実施されると、光強度および入力波長に対する位相ずれが測定される。これら２つの実測定値は１つの複合測定値にまとめることができる。データマトリックスは数学的意味において複雑である。以下では複雑なデータマトリックスの一般的な場合を前提にしている。
【００３６】
後処理された測定データを位置測定アルゴリズムに供給することが必要になることがある。例えば、縁部データを切り捨てることによって縁部アーチファクトが排除される。これらは変調周波数ないしは励起位置の存在しない依存性をあるように見せる。
【００３７】
データマトリックスはさらに少なくとも２つのデータセットの線形結合から発生させることもできる。例えば蛍光信号を含むデータセットと蛍光信号を含まない空間的に隣接するデータセットとの差を考察することができる。差データにおいて可能性があるバックグラウンド励起の関与は、完全に排除されていない場合でも著しく低下していると推定できる。
【００３８】
誘導領域すなわちいわゆるリードフィールドは、生体電磁気学から知られている値である。これらは所定の測定システムを用いて記録できる単位信号源の測定値分布を提供する。
【００３９】
１つの測定システムまたは複数の測定システムを用いて記録できる光強度を、光学的に励起され蛍光体を用いてマークされた限局性病変に基づいて記述するリードフィールドは、このような限局性病変の位置測定方法のための入力値として適している。
【００４０】
例えば、実施例では１つのリードフィールドだけが使用される。このリードフィールドは、所定の測定システムを用いて測定される１つの点状光源の光強度を記述する。空間的に広がった蛍光源は、非特許文献２の中で取扱われた広がっている電気分極病変領域に相応して、同様に多極リードフィールドによって検出することができる。以下では、例として多極リードフィールド、つまり１セットの多数のリードフィールドを利用すると仮定している。
【００４１】
また別のステップのために、Ｍ個の測定位置でのｋ番目のリードフィールドＬk（ｋ＝１，．．．，Ｋ）の値をデータ空間（Ｌの下の下付き文字によって記号化する）内のＭ次元のベクトルへまとめると有益である。
【数１】
2004177408.tif 000003
但し、ｋ＝１，．．．，Ｋ
式中、ベクトルγは病変の重心位置である。分かり易くするために、方程式（１）には病変を取囲んでいる媒質の光学パラメータの依存性は記載されていない。
【００４２】
上記に言及したようにリードフィールドに入る光学パラメータは、蛍光を励起しない波長での基準測定によって推定方法を用いて決定できる。
【００４３】
本方法の信号処理は１つの測定面当たり以下から構成される。
１．データマトリックスＤの特異値分解（図３における参照番号２３）
２．特異値分解の解析（図３における参照番号２４）
３．固有の位置測定方法（図３における参照番号２５）
【００４４】
１つのマトリックスの特異値分解２８は、非特許文献３から知られている数学的方法である。この方法は、上記のデータマトリックスに対して以下の式を記載している。
【数２】
2004177408.tif 000004
但し、
Ｕはセンサ位置の指数のみに依存するＭ×Ｍ個のユニタリ・マトリックス、
Ｓは対角線成分および消失する成分における最小（Ｍ，Ｎ）の実特異値を含むＭ×Ｍ個の特異値マトリックス、
Ｖは励起位置指数ないしは周波数指数のみに依存するＮ×Ｎ個のユニタリ・マトリックス、
Ｈは当該マトリックスのエルミート形共役である。
【００４５】
特異値は、その数値が小さくなる順で並べられる、すなわち以下の式が当てはまる。
【数３】
2004177408.tif 000005
【００４６】
マトリックスＵおよびＶのｑ番目の列ベクトルをｕq，＝ｖqと表示すると（なお、“＝ｖq”はｖの下に二重線＝を有する記号を表わす）、また別のテンソル記録法（○の中に×を付された記号はテンソル積を表している）
【数４】
2004177408.tif 000006
は、明らかにｑ番目の特異値がＵおよびＶのｑ番目の列ベクトルとのみ結合されていることを示している。ｕおよびｖにおける一重下線および二重下線は、それがＭ次元ベクトルないしはＮ次元ベクトルであることを示している。
【００４７】
列ベクトルｕqのＭ個の指数は測定センサの連続的に番号付けされた指数に一致している。その結果、これらの列ベクトルは、上記のように、マトリックス内の測定センサの配置に相応して変換して、二次元の測定値分布として表示することができる。これらの列ベクトルは、Ｍ次元のデータ空間内の励起ないしは周波数に依存しない正規直交基本ベクトルであり、ここではベースマップないしは固有マップと呼ぶ。
【００４８】
特異値解析のために、励起方法に関して線形に依存しないで挙動する蛍光源の数を提供する重要な特異値の数Ｑdomが算出される。
【００４９】
他の点では均質である光学的媒質中の点状の不均質性は、例えば重要な特異値を備える特異値スペクトルを発生させる（Ｑdom＝１）。
【００５０】
関連する列ベクトルｕqは、Ｍ次元のデータ空間内の周波数に依存しないＱdom次元の信号空間の基本ベクトルであると見なされる。残りのＭ−Ｑdom列ベクトルは、直交信号空間の基本ベクトルである。
【００５１】
蛍光色素でマークされた病変の探索、つまり位置測定は、励起された信号源の位置ないしは重心位置の探索に相当する。この探索をコンピュータにより行うためには、検査すべき身体領域を数学的にシミュレーションするために、モデル媒質の打切りを必要とする。
【００５２】
第１の検索方式は、あらゆる走査位置で励起および周波数に依存しないリードフィールドを用いて励起および周波数に依存しないモデルデータおよび／またはモデルデータ空間を発生させ、このモデルデータおよび／またはモデルデータ空間を、測定データから得られ励起および周波数に依存しない信号空間と比較することにある。比較の尺度は、信号空間とモデルデータおよび／またはモデルデータ空間との「一致」度を表示するように規定することができる。その尺度で局部的極大値と認められ位置が実際の信号源の位置であると推定される。
【００５３】
第２の検索方式は、直交信号空間（古い文献では騒音空間とも呼ばれている）とモデルデータないしはモデルデータ空間とを比較することにある。比較の尺度は、直交信号空間とモデルデータ／モデルデータ空間との間の「非一致」度を表示するように規定することができる。その尺度で局部的極小値と認められ位置が実際の信号源の位置であると推定される。
【００５４】
モデルデータはリードフィールドによって与えられ、直接にまたは後処理して利用される。
【００５５】
個々のリードフィールドは、信号源の特別な特性を反映するモデルデータセットを意味する。例えば、点状蛍光源のリードフィールドは、この蛍光源による等方向性光放出時に測定可能な光強度を記述する。
【００５６】
考察されたリードフィールドの全体（数：Ｋ）は、それらの線形非依存性に基づいてＫ次元のモデルデータ空間を規定する。リードフィールドは、一般にはこのモデルデータ空間の非直交基本ベクトルである。直交基本ベクトルは、適切な直交化方法によって、すなわちリードフィールドの後処理によって取得できる。これらがモデルデータ空間を変化させることはない。しかし新規の基本ベクトルを用いると新規の個別モデルデータセット（上記参照）が発生する。これらの基本ベクトルは追加して正規化することができる。これは、種々の間隔挙動を備えるリードフィールドが同様に位置測定のために役立つことを保証する。さらに、物理的に無次元の値を考慮に入れられるという長所がある。
【００５７】
１つの有益なリードフィールドの後処理は、例えば方程式（１）からのＫ個のリードフィールドＬk（ｋ＝１，．．．，Ｋ）を正規化することにある（処理ステップ２７）。このとき個別のリードフィールドをそれぞれそれらの基準に関連付けることにより、以下のように正規化されたリードフィールドＬk(n)が生じる。
【数４ａ】
2004177408.tif 000007
【００５８】
例えばＭ×Ｋ個のリードフィールドマトリックスの特異値分解を用いると、Ｌ個の直交化リードフィールドを取得できる。正規化は指数（ｎ）によって表示される。
【数５】
2004177408.tif 000008
【００５９】
分かり易くするために、光源位置の位置ベクトルであるリードフィールドの偏角は省略した。マトリックスＵLの最初のＫ個の列ベクトルＵ（γ）L,k，（ｋ＝１，．．．，Ｋ）は、探索された光源位置に依存する正規直交化リードフィールドである（なお、γはベクトル、以下同じ）。リードフィールドが１つしかない場合、方程式（５）からの特異値分解は行われない。
【００６０】
モデルデータセットないしはモデルデータ空間と信号空間ないし直交信号空間との比較尺度の例は、他の生物医学的用途から生体磁気学的データの解析または電気的トランスアドミタンスデータの解析から知られている。このような方法は投影法および角距離法である。
【００６１】
投影マトリックスを用いて個別のモデルデータセットないしはモデルデータ空間が信号空間ないしは直交信号空間上に投影され、各走査位置に対して相応の投影値が測定される。
【００６２】
非特許文献４に記載されている２つの部分空間の間の角度を算定するためのアルゴリズム、いわゆる角度法に基づいて探索位置毎に信号空間ないしは直交信号空間と個別のモデルデータセットないしはモデルデータ空間との間の角度が算出される。ここで例えば信号空間とモデルデータ空間との間の小さな角度つまり比較尺度の小さな値は大きな「一致」を示す。９０度の形で比較尺度を変換すると、算出された角度は再び実際の信号源の位置での比較関数の最大値を生じさせる。必要に応じて変更を加えれば、上記を他の部分区間の間の角度比較尺度へ転用することができる。
【００６３】
打ち切られた光学的モデル媒質のあらゆる位置γでは、直交化リードフィールドＵ（γ）L,Kと信号空間との距離がどの程度であるのかが調査される。適切な尺度は以下の関数である。
【数６】
2004177408.tif 000009
【００６４】
（６）の出力方程式は二乗平均の意味で考慮に入れなければならない方程式である。
【数７】
2004177408.tif 000010
【００６５】
係数Ｃiに対する解を評価尺度に挿入すると、次のようになる。
【数８】
2004177408.tif 000011
【００６６】
この尺度は、直交信号空間上の考察されるリードフィールドの投影に相当する。直交信号空間に投射された投影マトリックス：
【数９】
2004177408.tif 000012
を利用すると、
【数１０】
2004177408.tif 000013
が生じる。
【００６７】
実際の位置測定関数Ｆは間隔Ｆkの最小値である。これは以下の式によって定義される。
【数１１】
2004177408.tif 000014
【００６８】
位置測定関数の局部的最小値は、その数値に相応して単調に増大する順で並べられる。最初のＱdom局部的最小値を割り当てなければならない位置は信号発生器の位置と見なされる。
【００６９】
測定面が多数（Ｍsys）である場合、上記の算出ステップが各測定面のデータに対して個別に実施される。方程式（１１）にしたがって、１つの測定面当たり１つの目的関数が生じる。これらの目的関数から以下の式
【数１２】
2004177408.tif 000015
にしたがって、総目的関数Ｆ(gesamt)を定義できる。このときＦ(μ)はμ番目の測定面の目的関数である。
【００７０】
総位置測定関数の局部的最小値は上記のようにそれらの数値に相応して単調に増大する順で並べられる。最初のＱdom局部的最小値を割り当てなければならない位置は信号発生器の位置と見なされる。この実施例は、多数の自明ではなく配置された測定面では個別目的関数の局部的最小値がより明確に示され、それによって位置測定結果がより確実になるという予想を証明している。
【００７１】
この実施例は、アプリケータ３に配置され図４に概略的に示されているように８×８個の規則的に配置された光センサ３１を含んでいる平面状の測定システムを用いて取得された。センサ３１は点状であると想定した。１つの方向に沿ったそれらの間隔は８ｍｍであったので、測定領域の面積は５６×５６ｍｍ2となる。蛍光を励起するＮＩＲ光を身体領域内に照射する８個のレーザダイオード３２が存在する位置は、例えば測定面の隣に配置することができる。励起は、周波数変調されていてもよいし周波数変調されていなくてもよい。このような測定装置は手で関心組織部分１の上方へ誘導することができる。レーザダイオード３２が励起ビーム３３を放射すると、励起ビーム３３は蛍光を発生する空間領域２へ当たる。蛍光ビーム３４が光センサ３１によって検出される。
【００７２】
図５には、２つの対向配置された同一寸法の平面状測定面（８×８個のセンサ）を含むアプリケータ３の二重システムが示されている。これらは例えばＸ線マンモグラフィ装置の圧迫板内へ組み込むことができる。蛍光の励起は、上方のアプリケータ３の測定面（ｚ＝０）の隣にある８つの励起位置で行われる。２つのアプリケータ３の間隔は６４ｍｍである。
【００７３】
光学的組織モデルとしてこの例では下記のモデルを利用する。
Ａ）  最も単純なモデルは、光学的に均質（吸収係数および散乱係数のような光学パラメータが一定）である点状の蛍光発生対象物を備える境界のない領域である。
Ｂ）  第２のモデルとしては、点状の蛍光発生対象物を備える光学的に不均質な直方体の領域を考察した。吸収係数および散乱係数は局部的に１００％変化する可能性があると想定された。図９は、３２ｍｍおよび４８ｍｍの深部の蛍光色素マーク病変の位置測定関数を示している。周囲組織の吸収コントラスト差は１００％になる（ピクチャー・イン・ピクチャー）
【００７４】
データのシミュレーションは、以下のコンフィギュレーション（構成）に基づいている。
コンフィギュレーション１
測定／励起システム：図４参照、励起は周波数変調されていない
組織モデル：不均質な直方体（５．２．Ｂ）
蛍光源：（ｘ，ｙ，ｚ）＝（２８，２８，３２）ｍｍでの位置、すなわち測定面の下方の深さ３２ｍｍにある中央の位置（図４の座標系参照）
データ：図６参照
コンフィギュレーション２
測定／励起システム：図４参照、励起は周波数変調されていない
組織モデル：不均質な直方体（５．２．Ｂ）
蛍光源：（ｘ，ｙ，ｚ）＝（２８，２８，４８）ｍｍでの位置、すなわち測定面の下方の深さ４８ｍｍにある中央の位置（図４の座標系参照）
コンフィギュレーション３ａ、４ａおよび５ａ
測定／励起システム：個別測定システム。図４参照、励起は周波数変調されていない
組織モデル：均質な境界のない媒質（５．２．Ａ）
個別蛍光源：（ｘ，ｙ，ｚ）＝（２８，２８，１６）ｍｍ、（２８，２８，３２）ｍｍ、（２８，２８，４８）ｍｍでの位置、すなわち測定面の下方の深さ１６ｍｍ、３２ｍｍおよび４８ｍｍにある中央の位置（図４の座標系参照）
コンフィギュレーション３ｂ、４ｂおよび５ｂ
測定／励起システム：二重システム、図５参照、励起は周波数変調されていない
組織モデル：均質な境界のない媒質（５．２．Ａ）
個別蛍光源：（ｘ，ｙ，ｚ）＝（２８，２８，１６）ｍｍ、（２８，２８，３２）ｍｍ、（２８，２８，４８）ｍｍでの位置、すなわち測定面の下方の深さ１６ｍｍ、３２ｍｍおよび４８ｍｍにある中央の位置（図５の座標系参照）
【００７５】
図７に示された、特異値分解２３に基づくコンフィギュレーション１のデータの特異値スペクトルは、予想通りに、存在する蛍光源の数に相応して数的に優勢な特異値を示している。残りの特異値は、雑音、この場合にはディジタル雑音を再生する。
【００７６】
図８は、ベースマップないしは固有マップを示している。いくつかの数的に優勢な特異値に相応して、構造化されたベースマップが生じる。これはここでは（ここでは６４次元の）データ空間の一次元の信号空間を規定する。
【００７７】
位置測定２５のための上記に規定した目的関数、つまりコンフィギュレーション１および２の位置測定関数は図９に示されている。
【００７８】
第２の対向配置された測定面が位置測定に及ぼす作用は、コンフィギュレーション３ａ／ｂ、４ａ／ｂおよび５ａ／ｂの目的関数に基づいて示されている。図１０は１つの平面状測定システムを用いた種々の深さの病変の位置測定、そして図１１は２つの対向配置された平面状測定システムを用いた種々の深さの病変の位置測定を示している。測定プローブの位置は左側の縁ないしは両側の縁に太い線でマークされている。図１０に比較して最小値がより明確に強調されているのを見ることができるが、このとき図１１に従った目盛は図１０の目盛とは相違していることに留意しなければならない。
【００７９】
本発明による方法によって、光学的に濁っている媒質中の蛍光発生対象物を位置測定する問題は迅速に解決される。さらに精度は励起位置を変化させることによって上昇する。
【００８０】
この位置測定方法は、
リアルタイムで作動する、
患者に依存しない、
光学的パラメータの推定に比較して堅固である、
ことを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】光学的蛍光画像形成の原理を説明するための写真
【図２】組織部分内の限局性病変を位置測定し分類するための装置の主要要素の概略図
【図３】限局性病変を位置測定するための主要な方法ステップを示す図
【図４】８×８個のセンサと励起光を発生させるために測定面の隣に配置された８個の光源とを備える本発明によるアプリケータを示す図
【図５】２つの対向配置されたアプリケータを備えた二重システムを示す図
【図６】最初の４つの励起位置に対するコンフィギュレーション１の二次元の測定値分布を示す図
【図７】コンフィギュレーション１の特異値スペクトルを示す図
【図８】コンフィギュレーション１のベースマップを示す図
【図９】２つの蛍光色素マーク病変の位置測定関数を示す図
【図１０】１つの平面状測定システムを用いた種々の深部にある病変の位置測定を示す図
【図１１】２つの対向配置された平面状測定システムを用いた種々の深部にある病変の位置測定を示す図
【符号の説明】
【００８２】
１  組織部分
２  空間領域
３  アプリケータ
４  接続線
５  制御装置
６  接続線
７  測定値処理装置
８  コンピュータ
９  モデル
１０  モニタ
１１  入力／制御装置
２１  データマトリックス
２２  誘導領域
２３  特異値分解
２４  特異値分解の分析
２５  位置測定
２６  位置
２７  正規化
２８  特異値分解
３１  光センサ
３２  レーザダイオード
３３  励起光
３４  蛍光光
【図１】
2004177408.tif 000016
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2004177408.tif 000023
【図９】
2004177408.tif 000024
【図１０】
2004177408.tif 000025
【図１１】
2004177408.tif 000026