(57)【要約】【課題】新規な抗マラリア剤を提供する。【解決手段】上記目的は、医薬的に許容し得る担体とともに、一般式（Ｉ）：【化１】2004026689.tif 000015（式中、Ｒ１〜Ｒ１２は、独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、またはアシルアミノ基である）によって表わされる化合物を含む医薬組成物により解決される。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004026689.tif 000014
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、またはアシルアミノ基である）で示される化合物及び医薬的に許容し得る担体を含む、マラリアの処置に使用される医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１、及びＲ１２が水素原子である化合物を用いる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物が、２Ｓ，３Ｒ，２’Ｓ−５，７，５’，７’−テトラヒドロキシ−２，２’−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオンである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，及びＲ１２が水素原子であり、Ｒ１１がヒドロキシ基である化合物を用いる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物が、２Ｓ，３Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ−５，７，３’，５’，７’−ペンタヒドロキシ−２，２’−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオンである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物が、２Ｒ，３Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ−５，７，３’，５’，７’−ペンタヒドロキシ−２，２’−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオンである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１０，及びＲ１２が水素原子であり、Ｒ８及びＲ１１がヒドロキシ基である化合物を用いる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物が、２Ｓ，３Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ−２’−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５，７，３’，５’，７’−ペンタヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオンである請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な抗マラリア剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
マラリアは三日熱、四日熱、熱帯熱、及び卵型の４種のマラリア原虫（プラスモジウム）によって起される熱性疾患で特徴的な発熱型を示す。ヒトとアノフェレス蚊を宿主とする生活環を有し、蚊が媒介する。このうち熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は熱帯地域（東南アジア、中及び南西アフリカ、中米等）において悪性のマラリアを引き起こす。マラリア流行地域における居住者は約２２億人であり、年間の患者は約２億７千万人、年間の死亡者は約２００万人に達する。
更に、マラリアについては以下のような深刻な問題が指摘されている（Ｎａｔｕｒｅ，　Ｖｏｌ．　４１５　（２００２），　ｐ．　６８６）。
１）抗マラリア剤に対する耐性：マラリアの治療に使用されるキニーネ、クロロキン、スルファドキシン／ピリメタミン等のいくつかの抗マラリア剤が存在する。しかしこれらの抗マラリア剤に対する耐性を有するマラリア原虫が増加している。東南アジアではＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍはほとんどすべての抗マラリア剤に耐性である。アフリカではクロロキン耐性が広く広がっており、スルファドキシン／ピリメタミンに対する耐性の検出が増加している；２）殺虫剤に対する耐性：西南アフリカにおいてピレスロイド殺虫剤に対する耐性を有するマラリアを媒介する蚊が出現している。３）戦争：アフリカや他の地域における戦争は避難民によるマラリア伝達という問題を引き起こしている；４）気候変化：地球温暖化によって以前にはマラリアのなかった地域までマラリアが広がっている；５）旅行：ヨーロッパにおいては毎年約７０００の旅行者によるマラリアの輸入が記録されている；６）人口増加：過去２０年の間にマラリア流行地域における人口は２倍になった。それに従ってマラリアに感染する危険のある人の数も増加した。従って従来の抗マラリア剤に耐性のマラリアの治療に有効な新規な抗マラリア剤に対する必要が増加している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の問題を解決するためになされたのである。即ち本発明は従来の抗マラリア剤に耐性のマラリアの処置にも有効な新規な抗マラリア剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2004026689.tif 000002
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２は、独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、またはアシルアミノ基である）
で示される化合物及び医薬的に許容し得る担体を含むマラリアの処置に使用される医薬組成物を要旨とする。
【０００５】
本明細書で用いる「ハロゲン原子」という用語にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含む。
本明細書で用いる「アルキル基」という用語には炭素数１〜４の直鎖又は分枝のアルキル基を含む。
本明細書で用いる「アルコキシ基」という用語は酸素原子を介して結合する上記アルキル基を意味する。
本明細書で用いる「アミノ基」という用語には、−ＮＨ２基のほかにその水素原子の１個又は２個が上記アルキル基で置換された２級及び３級アミノ基をも含む。
本明細書で用いる「アシルアミノ基」という用語はＲＣＯＮＨ−基を意味し、ここでＲは水素原子又は上記アルキル基である。
【０００６】
上記一般式（Ｉ）から明らかなように本発明で使用する化合物は少なくとも３個の不斉炭素原子を有する。従って多数の立体異性体が存在し得る。それら個々の立体異性体のみならず、それらの混合物も本発明の範囲である。
【０００７】
本発明の一態様によれば、一般式（Ｉ）においてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１、及びＲ１２が水素原子である化合物が使用される。このうち、式：
【化３】
2004026689.tif 000003
で示される化合物（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｓ−５，７，５’，７’−テトラヒドロキシ−２，２’−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオン）を使用することは本発明の好ましい態様である。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、一般式（Ｉ）においてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，及びＲ１２が水素原子であり、Ｒ１１がヒドロキシ基である化合物が使用される。このうち、式：
【化４】
2004026689.tif 000004
で示される化合物（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ−５，７，３’，５’，７’−ペンタヒドロキシ−２，２’−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオン）、又は式：
【化５】
2004026689.tif 000005
で示される化合物（２Ｒ，３Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ−５，７，３’，５’，７’−ペンタヒドロキシ−２，２’−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオン）を使用することは本発明の好ましい態様である。
【０００９】
本発明の他の態様によれば、一般式（Ｉ）においてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９，Ｒ１０，及びＲ１２が水素原子であり、Ｒ８及びＲ１１がヒドロキシ基である化合物が使用される。
このうち、式：
【化６】
2004026689.tif 000006
で示される化合物（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ−２’−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５，７，３’，５’，７’−ペンタヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオン）を使用することは本発明の好ましい態様である。
【００１０】
本発明の医薬組成物に用いられる一般式（Ｉ）で表わされる化合物は製造実施例に示すようにＧａｒｃｉｎｉａ　ｋｏｌａ等の植物から単離することができるが、合成的な方法により製造することも可能である。
【００１１】
【実施例】
製造実施例
Ｇａｒｃｉｎｉａ　ｋｏｌａから本発明の化合物をその抗マラリア活性を指標として以下のような手順で抽出、単離した。
【００１２】
（１）７０％エタノールによる抽出
粉砕したＧａｒｃｉｎｉａ　ｋｏｌａの種子５００ｇに７０％エタノール４Ｌを加え室温で２４時間抽出した。この操作を更に２回行なった。濾過し、濾液を濃縮し２７．１２ｇの固体（以下「ＥｔＯＨ抽出物」と呼ぶ）を得た。
【００１３】
（２）ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ処理
（１）で得たエタノール抽出物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの７５０ｍＬ／８００ｍＬ混合液に加え、よく攪拌し、両層に分配溶解させた。不溶物について同じ操作を繰り返した。層分離を行ない、ＣＨ２Ｃｌ２層を絶乾して７ｇの固体（以下「ＣＨ２Ｃｌ２抽出物」と呼ぶ）を得た。
【００１４】
（３）酢酸エチルによる抽出
（２）の層分離で得た水層に酢酸エチル７５０ｍＬを加え層分離を行なった。水層に更に酢酸エチル７５０ｍＬを加え層分離を行なった。一緒にした酢酸エチル層を絶乾して１０ｇの固体（以下「酢酸エチル抽出物」と呼ぶ）を得た。
【００１５】
（４）ｎ−ブタノールによる抽出
（３）の層分離で得た水層にｎ−ブタノール５００ｍＬを加えよく振とう後、層分離を行なった。水層に更にｎ−ブタノール５００ｍＬを加え層分離を行なった。一緒にしたｎ−ブタノール層を絶乾して６ｇの固体（以下「ｎ−ブタノール抽出物」と呼ぶ）を得た。水層を絶乾して３ｇの固体（以下「水抽出物」と呼ぶ）を得た。
【００１６】
（５）各抽出物の抗Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ活性の測定
（１）〜（４）で得た各抽出物のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ生育阻害活性を次のようにして測定した。
抗マラリア活性評価のための実験には熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ　）は、ガンビアで単離されたＦＣＲ３株（シクログアニル耐性）を用いた。ソルビトール処理により、ｒｉｎｇ期に同調させたマラリア原虫を５０μＬ　９６穴のプレートに注入した。この培養液のヘマトクリット値は２％であり、感染率は０．５５％である。被験物質をＤＭＳＯに溶解させ、培地を用いて適切な濃度に希釈した後、５０μＬの被験物質の溶液を先の９６穴プレートに添加して、合計１００μＬとする。添加したＤＭＳＯの終濃度は１％である。続いて、３７℃で４８時間時間培養した後、スライドグラス上で作成したスメアフィルムをＧｉｅｍｓａ染色液で染色した後、顕微鏡下で１００００個の赤血球のなかでの感染した赤血球数を求めた。ＤＭＳＯのみを添加した場合の感染率と被験物存在下の感染率から、マラリア原虫の増殖阻害率を算出した。陽性対照薬としてはキニーネを使用した。結果を表１に示す。
【表１】
2004026689.tif 000007
【００１７】
（６）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分別
（２）で得たＣＨ２Ｃｌ２抽出物及び（３）で得た酢酸エチル抽出物を一緒にした試料３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分別した。
試料３ｇをＳｉＯ２（８０ｇ）　を充填したガラスカラム（充填溶媒　ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡＣ＝９０：１０）に吸着させ、溶出溶媒としてＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡＣ＝９０：１０を通導させ、画分Ａ（２４９　ｍｇ）　を得た。さらに、溶出溶媒を変化させ、以下の各画分を得た。画分Ｂ（５３７　ｍｇ，　溶出溶媒ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡＣ　＝７０：３０）、画分Ｃ（８２　ｍｇ，　溶出溶媒ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡＣ　＝６０：４０）、画分Ｄ（４４５　ｍｇ，　溶出溶媒ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡＣ　＝５０：５０）、画分Ｅ（６５５　ｍｇ，　溶出溶媒ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡＣ　＝４０：６０）、画分Ｆ（３２５　ｍｇ，　溶出溶媒ＥｔＯＡｃ）、画分Ｇ（３４０　ｍｇ，　溶出溶媒ＭｅＯＨ）。このようにして画分Ａ（２４９ｍｇ），Ｂ（５３７ｍｇ），Ｃ（８２ｍｇ），Ｄ（４４５ｍｇ），Ｅ（６５５ｍｇ）、Ｆ（３２５ｍｇ）、及びＧ（３４０ｍｇ）を得た。
【００１８】
（７）画分Ａ〜Ｇの抗マラリア活性
画分Ａ〜Ｇの抗マラリア活性を（５）と同様の方法により測定した。また画分Ａ〜Ｇの毒性を調べるためにヒトのガン細胞ＫＢ３−１の生育阻害％を次のようにして測定した。
ＫＢ３−１細胞の浮遊液　１００μＬ（２×１０４個／ｍｌ）　に被験物質をＤＭＳＯに溶解させ、培地を用いて適切な濃度に希釈した検体含有液の　１００μＬ　（ＤＭＳＯの終濃度１％）を添加し、５　％　ＣＯ２，　３７℃の条件下で培養した。培養　７２　時間後、ＭＴＴ　試薬　２５μＬ　を添加し、３　時間培養後、培地のみを吸引除去し、ＤＭＳＯ　２００μＬ　を加え、生成した　ＭＴＴｆｏｌｍａｚａｎ　を抽出し、その色素量を比色定量法　（５４０　ｎｍ）　によって定量した。生成した色素量から生存細胞数を算出し、生育阻害率を求めて、活性を評価した。なお　陽性対照薬として、ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ　Ｃ　を用いた。結果を表２に示す。
【表２】
2004026689.tif 000008
【００１９】
（８）画分ＤのＯＤＳカラムによる分別
上で得られた画分Ｄ（４４５　ｍｇ）のＯＤＳカラムによる分別を次のように行なった。試料４４５ｍｇをＯＤＳ（１５ｇ）　を充填したガラスカラム（充填溶媒　ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝４５：５５）　に吸着させ、溶出溶媒としてＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝４５：５５を通導させ、画分Ｄ１（２８０　ｍｇ）、画分Ｄ２（４１　ｍｇ）　を得た。さらに、溶出溶媒をＭｅＯＨに変化させ、画分Ｄ３（８０　ｍｇ）を得た。このようにして画分Ｄ１（２８０　ｍｇ），Ｄ２（４１　ｍｇ），及びＤ３（８０　ｍｇ）を得た。
画分Ｄ２についてＯＤＳ　ＨＰＬＣによる分別を次のように行なった。画分Ｄ２（４１　ｍｇ）を、カラム（ｃｏｓｍｏｓｉｌ　Ｃ１８　１０　ｍｍ　ｉ．ｄ．　Ｘ　２５０　ｍｍ）、移動相（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ＝４０：６０：０．１）、流速３．０ｍＬ／ｍｉｎ、検知（ＵＶ　２４０　ｎｍ）を用いて、分離精製し、画分ＧＫ−１（３３　ｍｇ）を得た。なお画分Ｄ１はＧＫ−１とＧＫ−２の１：１混合物であった。
【００２０】
（９）画分ＦのＯＤＳ　ＨＰＬＣによる分別
画分Ｆ（１００　ｍｇ）についてＯＤＳ　ＨＰＬＣによる分別を次のように行なった。画分Ｆ（１００　ｍｇ）を、カラム（ｃｏｓｍｏｓｉｌ　Ｃ１８　１０　ｍｍ　ｉ．ｄ．　Ｘ　２５０　ｍｍ）、移動相（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０）、流速２．５ｍＬ／ｍｉｎ、検知（ＵＶ　２４０　ｎｍ）を用いて、分離精製し、画分ＧＫ−３　（２４　ｍｇ）及び画分ＧＫ−４　（３６　ｍｇ）を得た。
【００２１】
（１０）各画分の同定
上で得た画分ＧＫ−１，Ｅ（以下ＧＫ−２と呼ぶ），ＧＫ−３及びＧＫ−４について１Ｈ　ＮＭＲ，１３Ｃ　ＮＭＲ、及びＦＡＢ−ＭＳの測定を行ない、化合物を同定した。
【００２２】
（１０−１）ＧＫ−１
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１２．１７　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−５），　１２．０１　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−５），　１０．８２　（１Ｈ，　ｓ，Ｉ−ＯＨ−７），　１０．７３　（１Ｈ，　ｓ，ＩＩ−ＯＨ−７），　９．４５　（２Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−４’，　ＩＩ−ＯＨ−４’），　７．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−２’，　６’），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，Ｉ−２’，　６’），　６．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−３’，　５’），　６．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，ＩＩ−３’，　５’），　５．９０　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−６），　５．８４　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−８），　５．７９　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−６），　５．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−２），　５．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　ＩＩ−２），　４．６６　（Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−３），　２．９４　（１Ｈ，　ｍ，　ＩＩ−３ａ），　２．７４　（１Ｈ，　ｍ，　ＩＩ−３ｂ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ（１２５　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　δｃ：　１９６．４　（ＩＩ−４），　１９５．９　（Ｉ−４），　１６６．３　（Ｉ−７），　１６４．３　（ＩＩ−７），　１６３．５　（Ｉ−５），　１６２．５　（ＩＩ−５），　１６１．９　（Ｉ−９），　１５９．６　（ＩＩ−９），　１５７．４　（Ｉ−４’），　１５７．０　（ＩＩ−４’），　１２９．０　（ＩＩ−１’），　１２８．８　（Ｉ−２’，　６’），　１２７．９　（Ｉ−１’），　１２６．５　（ＩＩ−２’，　６’），　１１４．８　（ＩＩ−３’，　５’），　１１４．６　（Ｉ−３’，　５’），　１０１．４　（ＩＩ−８），　１０１．３　（ＩＩ−１０），　１０１．２　（Ｉ−１０），　９６．０　（Ｉ−６），　９５．０　（Ｉ−８），　９４．９　（ＩＩ−６），　８１．２　（Ｉ−２），　７８．１　（ＩＩ−２），　４７．３　（Ｉ−３），　４２．６　（ＩＩ−３）．　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ　δ：　１２．２８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−５），　１２．１３　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−５），　１１．１７　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−７），　１０．７３　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−７），　９．５９　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−４’），　９．５２　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−４’），　７．１３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−２’，　６’），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−２’，　６’），　６．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−３’，　５’），　６．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−３’，５’），　５．９４　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−６），　５．９０　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−６），　５．７６　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−８），　５．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−２），　５．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　ＩＩ−２），　４．５１　（Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−３），　２．７４　（１Ｈ，　ｍ，　ＩＩ−３ａ），　２．５８　（１Ｈ，　ｍ，　ＩＩ−３ｂ）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１２５　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ　δｃ：　１９６．６　（ＩＩ−４），　１９５．９　（Ｉ−４），　１６６．３　（Ｉ−７），　１６４．８　（ＩＩ−７），　１６３．７　（Ｉ−５），　１６２．６　（ＩＩ−５），　１６２．３　（Ｉ−９），　１６０．６　（ＩＩ−９），　１５７．６（Ｉ−４’，　ＩＩ−４’），　１２９．３　（ＩＩ−１’），　１２８．８　（Ｉ−２’，　６’），　１２７．９　（Ｉ−１’），　１２７．６　（ＩＩ−２’，　６’），　１１５．１　（ＩＩ−３’，　５’），　１１４．６　（Ｉ−３’，　５’），　１０１．８　（Ｉ−１０），　１０１．４　（ＩＩ−８），　１０１．３　（ＩＩ−１０），　９６．０　（Ｉ−６），　９５．５　（Ｉ−８），　９４．９　（ＩＩ−６），　８１．６　（Ｉ−２），　７８．３　（ＩＩ−２），　４７．３　（Ｉ−３），　４３．０　（ＩＩ−３）．　ＦＡＢ−ＭＳ：　５４３　（Ｍ＋Ｈ）＋　これらのデータよりＧＫ−１は次の構造式を有する化合物（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｓ−５，７，５’，７’−テトラヒドロキシ−２，２’−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオン）と考えられる。
【化７】
2004026689.tif 000009
【００２３】
（１０−２）ＧＫ−２
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　δ：　１２．２７　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−５），　１１．８３　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−５），　１１．１８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−７），　１０．６９　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−７），　９．５３　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−４’），　９．５１　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−４’），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−２’，　６’），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−２’，　６’），　６．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−３’，　５’），　６．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−３’，　５’），　５．９３　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−６），　５．８８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−６），　５．７５（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−８），　５．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ，　ＩＩ−ＯＨ−３），　５．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−２），　４．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　ＩＩ−２），　４．４２　（Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−３），　３．９８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．２，　５．５　Ｈｚ，　ＩＩ−３）；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１２５　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　δｃ：　１９７．４　（ＩＩ−４），　１９６．３　（Ｉ−４），　１６６．２　（Ｉ−７），　１６４．４　（ＩＩ−７），　１６３．７　（Ｉ−５），　１６２．８　（ＩＩ−５），　１６２．５　（Ｉ−９），　１６０．８　（ＩＩ−９），　１５７．６　（Ｉ−４’，　ＩＩ−４’）），　１２８．９　（ＩＩ−２’，　６’），　１２８．６　（Ｉ−２’，　６’），　１２８．１　（Ｉ−１’），　１２７．４　（ＩＩ−１’），　１１４．８　（ＩＩ−３’，　５’），１１４．６　（Ｉ−３’，　５’），　１０１．２　（Ｉ−１０），　１０１．１　（ＩＩ−８），　９９．７　（ＩＩ−１０），　９６．０　（Ｉ−６），９５．７　（ＩＩ−６），　９４．９　（Ｉ−８），　８２．４　（ＩＩ−２），　８１．１　（Ｉ−２），　７１．８　（ＩＩ−３），　４７．３　（Ｉ−３）．　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ　δ：　１２．１４　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−５），　１１．７０　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−５），　１０．８２　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−７），　１０．６５　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−７），　９．４２　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−４’），　９．３８　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−４’），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−２’，　６’），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−２’，　６’），　６．６４　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−３’，　５’，　ＩＩ−３’，　５’），　５．８８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−６），　５．８５　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−８），　５．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　５．５　Ｈｚ，　ＩＩ−ＯＨ−３），　５．７９　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−６），　５．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−２），５．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　ＩＩ−２），　４．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−３），　４．２２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．２，　５．５　Ｈｚ，　ＩＩ−３）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１２５　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒδｃ：　１９７．４　（ＩＩ−４），　１９６．６　（Ｉ−４），　１６６．３　（Ｉ−７），　１６４．９　（ＩＩ−７），　１６３．５　（Ｉ−５），　１６２．５　（Ｉ−９），　１６１．７　（ＩＩ−５），　１５９．３　（ＩＩ−９），　１５７．５　（Ｉ−４’），　１５７．２　（ＩＩ−４’），　１２８．８　（Ｉ−２’，　６’），　１２８．１　（ＩＩ−２’，　６’），　１２７．８　（ＩＩ−１’），　１２７．７　（Ｉ−１’），　１１４．６　（Ｉ−３’，　５’，　ＩＩ−３’，　５’），　１０１．２　（Ｉ−１０），　１０１．１　（ＩＩ−８），　１００．２　（ＩＩ−１０），　９６．０　（Ｉ−６），　９５．３　（ＩＩ−６），　９４．９　（Ｉ−８），　８２．４　（ＩＩ−２），　８１．６　（Ｉ−２），　７２．３　（ＩＩ−３），　４７．３　（Ｉ−３）．　ＦＡＢ−ＭＳ：　５５９　（Ｍ＋Ｈ）＋
これらのデータよりＧＫ−２は次の構造式を有する化合物（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ−５，７，３’，５’，７’−ペンタヒドロキシ−２，２’−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオン）と考えられる。
【化８】
2004026689.tif 000010
【００２４】
（１０−３）ＧＫ−３
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　δ：　１２．１９　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−５），　１１．８３　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−５），　１０．７６　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−７），　９．５５　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−４’），　８．９５　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−４’），　８．９２　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−３’），　７．０９　（２Ｈ，　ｍ，　Ｉ−２’，　６’），　６．８３　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−２’），　６．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−　６’），　６．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−５’），　６．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−３’，　５’），　５．９１　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−６），　５．８７　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−６），　５．７５　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−８），　５．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ，　ＩＩ−ＯＨ−３），　５．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−２），　４．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　ＩＩ−２），　４．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−３），　３．９６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．２，　５．５　Ｈｚ，　ＩＩ−３）；　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１２５　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　δｃ：　１９７．４　（ＩＩ−４），　１９６．２　（Ｉ−４），　１６６．２　（Ｉ−７），　１６４．３　（ＩＩ−７），　１６３．４　（Ｉ−５），　１６２．４　（Ｉ−９），　１６２．０　（ＩＩ−５），　１６０．０　（ＩＩ−９），　１５７．９　（ＩＩ−４’），　１４５．２　（ＩＩ−４’），　１４４．４　（ＩＩ−３’），　１２８．７　（Ｉ−２’，　６’），　１２７．７　（Ｉ−１’，　ＩＩ−１’），　１１７．２　（ＩＩ−６’），　１１５．２　（ＩＩ−５’），　１１４．６　（Ｉ−３’，　５’），　１０１．２　（Ｉ−１０），　１０１．１　（ＩＩ−８），　９９．６　（ＩＩ−１０），　９５．９　（Ｉ−６），　９５．６　（ＩＩ−６），　９４．８　（Ｉ−８），　８２．６　（ＩＩ−２），　８１．１　（Ｉ−２），　７１．７　（ＩＩ−３），　４７．０　（Ｉ−３）．　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ　δ：　１２．１２　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−５），　１１．７６　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−５），　１０．７１　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−７），　９．４９　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−４’），　９．１１　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−４’），　８．８３　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−３’），　７．０９　（２Ｈ，　ｍ，　Ｉ−２’，　６’），　６．７６　（２Ｈ，　ｍ，　ＩＩ−２’，　６’），　６．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−３’，　５’），　６．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−　５’），　５．８７　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−６），　５．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５Ｈｚ，　ＩＩ−ＯＨ−３），　５．８４　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−８），　５．８０　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−６），　５．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−２），　５．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　ＩＩ−２），　４．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，Ｉ−３），　４．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．２，　５．５　Ｈｚ，　ＩＩ−３）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１２５　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒδｃ：　１９７．４　（ＩＩ−４），　１９６．２　（Ｉ−４），　１６６．２　（Ｉ−７），　１６４．８　（ＩＩ−７），　１６３．４　（Ｉ−５），　１６２．６　（Ｉ−９），　１６１．６　（ＩＩ−５），　１５９．３　（ＩＩ−９），　１５７．４　（Ｉ−４’），　１４５．７　（ＩＩ−４’），　１４４．８　（ＩＩ−３’），　１２８．７　（Ｉ−２’，　６’），　１２７．９　（Ｉ−１’，　ＩＩ−１’），　１１８．８　（ＩＩ−６’），　１１５．２　（ＩＩ−５’），　１１４．６　（Ｉ−３’，　５’），　１０１．２　（ＩＩ−１０），　１０１．１　（Ｉ−１０），　１００．１　（ＩＩ−８），　９５．９　（Ｉ−６），　９５．２　（ＩＩ−６），　９４．８　（Ｉ−８），　８２．６　（ＩＩ−２），　８１．５　（Ｉ−２），　７２．１　（ＩＩ−３），　４７．０　（Ｉ−３）．　ＦＡＢ−ＭＳ：　５７５　（Ｍ＋Ｈ）＋　これらのデータよりＧＫ−３は次の構造式を有する化合物（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ−２’−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５，７，３’，５’，７’−ペンタヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオン）と考えられる。
【化９】
2004026689.tif 000011
【００２５】
（１０−４）ＧＫ−４
１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　δ：　１２．１８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−５），　１１．７３　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−５），　９．５３　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−４’），　９．３８　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−４’），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．０Ｈｚ，　ＩＩ−２’，　６’），　７．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−２’，　６’），　６．６４　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．０Ｈｚ，　Ｉ−３’，　５’，　ＩＩ−３’，　５’），　５．８８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−６），　５．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ，　ＩＩ−ＯＨ−３），　５．８４　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−８），　５．７８　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−６），　５．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−２），　５．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　ＩＩ−２），　４．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−３），４．２１　（１Ｈ，　ｂｒ．ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　ＩＩ−３）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１２５　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　δｃ：　１９７．１　（ＩＩ−４），　１９６．８　（Ｉ−４），　１６６．４　（Ｉ−７），　１６５．５　（ＩＩ−７），　１６３．７　（Ｉ−５），　１６２．６　（Ｉ−９），　１６１．７　（ＩＩ−５），　１５９．３　（ＩＩ−９），　１５７．５　（Ｉ−４’），　１５７．２　（ＩＩ−４’），　１２８．９　（Ｉ−２’，　６’），　１２８．０　（ＩＩ−２’，　６’），　１２７．８　（ＩＩ−１’），　１２７．７　（Ｉ−１’），　１１４．６　（Ｉ−３’，　５’，　ＩＩ−３’，　５’），　１０１．３　（Ｉ−１０，　ＩＩ−８，　１０），　９６．０　（Ｉ−６），　９５．４　（ＩＩ−６），　９４．９　（Ｉ−８），　８２．４　（ＩＩ−２），　８１．７（Ｉ−２），　７２．７　（ＩＩ−３），　４７．２　（Ｉ−３）．　１Ｈ　ＮＭＲ　（５００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒδ：　１２．２８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−５），　１１．８６　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−ＯＨ−５），　９．５３　（２Ｈ，　ｓ，　Ｉ−ＯＨ−４’，　ＩＩ−ＯＨ−４’），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−２’，　６’），　７．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−２’，　６’），　６．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．０　Ｈｚ，　ＩＩ−３’，　５’），　６．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ，　Ｉ−３’，　５’），　５．８９　（１Ｈ，　ｓ，　ＩＩ−６），　５．８８　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−６），　５．７５　（１Ｈ，　ｓ，　Ｉ−８），　５．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ，　ＩＩ−ＯＨ−３），　５．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−２），　４．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　ＩＩ−２），　４．３９　（Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ，　Ｉ−３），　３．９６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．２，　５．５　Ｈｚ，　ＩＩ−３）．　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１２５　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄ６）　ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒδｃ：　１９７．８　（ＩＩ−４），　１９６．４　（Ｉ−４），　１６６．３　（Ｉ−７），　１６３．７　（ＩＩ−７），　１６２．５　（Ｉ−９），　１６２．１　（ＩＩ−５），　１６０．０　（ＩＩ−９），　１５９．４　（Ｉ−５），　１５７．７　（ＩＩ−４’），　１５７．６　（Ｉ−４’），　１２９．０　（ＩＩ−２’，　６’），　１２８．２　（Ｉ−１’），　１２８．０　（Ｉ−２’，　６’），　１２７．５　（ＩＩ−１’），　１１４．８　（ＩＩ−３’，　５’），　１１４．６　（Ｉ−３’，　５’），　１０１．３　（ＩＩ−８），　１００．０　（Ｉ−１０），　９９．３　（ＩＩ−１０），　９６．０　（Ｉ−６，　ＩＩ−６），　９４．９　（Ｉ−８），　８２．４　（ＩＩ−２），　８１．１　（Ｉ−２），　７１．８　（ＩＩ−３），　４７．２　（Ｉ−３）．　ＦＡＢ−ＭＳ：　５５９　（Ｍ＋Ｈ）＋
これらのデータよりＧＫ−４は次の構造式を有する化合物（２Ｒ，３Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ−５，７，３’，５’，７’−ペンタヒドロキシ−２，２’−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−［３，８’］ビクロメニル−４，４’−ジオン）と考えられる。
【化１０】
2004026689.tif 000012
（１１）各化合物の抗マラリア活性
同定された各化合物について抗マラリア活性及び毒性試験をおこなった。抗マラリア活性の試験は（５）に記載のように行ない、毒性試験は（７）に記載のようにおこなった。結果はＩＣ５０で示し、それらの比を選択毒性の指標として示した。
【００２６】
【表３】
2004026689.tif 000013
【００２７】
製剤
表から明らかなように、本発明の化合物はすぐれた抗マラリア作用を有し、毒性は低い。
本発明の化合物はその薬理作用に基いて、投与目的に対する各種の製薬形態で使用可能である。本発明の医薬組成物は活性成分として一般式（Ｉ）で表わされる化合物を、医薬的に受容し得る担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて広い形態をとることができる。これらの医薬組成物は経口的又は注射による投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。経口服用形態にある組成物の調製においては何らかの有用な医薬的に受容し得る担体が使用できる。例えば、懸濁剤、シロップ剤等の経口液体調製物は水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、アルキルパラバンヒドロキシベンゾエート等の防腐剤、ストロベリー・フレーバー、ペッパーミント等のフレバー類を使用して製造できる。
散剤、丸薬、カプセル及び錠剤はラクトース、グルコース、シュークロース、マニトール等の賦形剤、デンプン、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル剤等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤を用いて製造できる。錠剤及びカプセルは投与が容易であるので最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセルを製造する際には固体の担体が用いられる。また注射用の溶液は水溶液からなる担体を用いて調製することができる。
【００２８】
有効投与量
本発明の医薬は経口投与又は注射投与され、その有効投与量は１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、その投与回数は１日約３回が好ましい。
【００２９】
製剤例
製剤例１
常法により次の組成のゼラチン硬カプセル剤を調製した。
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
【００３０】
製剤例２
常法により次の組成の錠剤を調製した。
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
セルロース、微晶質　　　　　　　　　　　　　　　　　　２７５ｍｇ
ニ酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ