(57)【要約】【課題】この発明は、たとえば、哺乳類の被験体の中枢神経系および／または他の実質器官における腫瘍および／または感染症の治療および／または予防のための方法および適用に関する。【解決手段】好ましい実施形態では、微量透析装置を用いて、タウロリジンおよび／またはその代謝産物および／または他の化学療法剤および／または免疫療法剤および／または抗生剤および／またはウイルス静止剤および／または静真菌剤の有効量を与え、この有効量を、中枢神経系および／または他の実質器官の腫瘍が増殖しているかまたはそのリスクがある哺乳類の被験体に投与する。【選択図】　　　　図１
2004033735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系（ＣＮＳ）または別の実質器官にアクセスするために患者に挿入して用いて、ある用量の腫瘍阻害メチロール移動剤または感染症阻害メチロール移動剤を哺乳類の被験体に投与するための装置であって、
溶液がレザバーからポンプで注入され得る管腔を有する長手のマイクロプローブを含み、
前記マイクロプローブは、前記溶液が前記マイクロプローブを通って、腫瘍および／または感染症の領域にポンプで注入されるとき、ある用量のＣＮＳ腫瘍阻害メチロール移動剤または感染症阻害メチロール移動剤が通過する半透性領域を有する、装置。
【請求項２】
メチロール移動剤を有する溶液と、
前記溶液を含むレザバーと、
前記溶液を、前記管腔を介して前記マイクロプローブにポンプで注入するためのポンプとをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記マイクロプローブは前記管腔周辺に復路を含み、前記半透性領域は前記復路に沿っている、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記メチロール移動剤はタウロリジン、タウルルタムまたはこれらの混合物である、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記メチロール移動剤はタウルルタム−グルコースである、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記半透性領域は管束を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記半透性領域は半透膜を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記管腔は、前記マイクロプローブ内に実質的に同軸に延在する、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記管腔は前記半透性領域の下に同軸に延在する、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記装置は、中枢神経系にアクセスするために患者に挿入して用いるためのものである、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記装置は、中枢神経系の外にある実質器官にアクセスするために患者に挿入して用いるためのものである、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
薬剤を中枢神経系または別の実質器官にアクセスさせるために、患者に挿入して用いるための装置であって、
ある長さと幅とを有するマイクロプローブを含み、前記長さが前記幅より実質的に長く、
前記マイクロプローブはマイクロプローブの長手方向に延在する管腔を有し、前記管腔はマイクロプローブの遠位端に近接する開口部を有し、
前記マイクロプローブは、前記管腔の前記開口部からマイクロプローブの基端部に延在する復路を有し、
前記マイクロプローブは、前記復路の少なくとも一部分周辺に半透性領域を有し、前記装置はさらに、
薬剤を有する溶液を含むためのレザバーと、
溶液を、前記レザバーから、前記管腔および前記復路にポンプで注入するためのポンプとを含み、
これによりマイクロプローブは、薬剤を、前記半透性領域を通って腫瘍および／または感染症の領域に局所的に投与できる、装置。
【請求項１３】
中枢神経系または他の実質器官の腫瘍および／または感染症を治療するための方法であって、該方法は、薬剤を中枢神経系または他の実質器官に投与するために請求項１２に記載の装置を挿入するステップを含み、該装置は、
ある長さと幅とを有するマイクロプローブを含み、前記長さが前記幅より実質的に長く、
前記マイクロプローブはマイクロプローブの長手方向に延在する管腔を有し、前記管腔はマイクロプローブの遠位端に近接する開口部を有し、
前記マイクロプローブは、前記管腔の前記開口部からマイクロプローブの基端部に延在する復路を有し、
前記マイクロプローブは、前記復路の少なくとも一部分周辺に半透性領域を有し、前記装置はさらに、
薬剤を有する溶液を含むためのレザバーと、
溶液を、レザバーから、前記管腔および前記復路にポンプで注入するためのポンプとを含み、
これによりマイクロプローブは、薬剤を、前記半透性領域を通って腫瘍および／または感染症の領域に局所的に投与できる、方法。
【請求項１４】
前記薬剤はタウロリジン、タウルルタムまたはこれらの混合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬剤はタウルルタム−グルコースである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記半透性領域は管束を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記半透性領域は半透膜を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記管腔は、前記マイクロプローブ内に実質的に同軸に延在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記管腔は前記半透性領域の下に同軸に延在する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記装置は、中枢神経系にアクセスするために患者に挿入される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記装置は、中枢神経系の外にある実質器官にアクセスするために患者に挿入される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
【関連する出願の相互参照】
この出願は、２００２年３月２１日に出願の米国仮出願番号第６０／３６５，８２８号の優先権を主張し、２００２年１０月２８日に出願の米国特許出願番号第１０／２８１，１３８号の一部継続出願であり、この一部継続出願は、１９９９年６月４日に出願の米国仮出願第６０／１３７，４２１号、１９９９年８月２７日に出願の第６０／１５１，０５０号、１９９９年１１月２９日に出願の第６０／１６７，６８１号、２０００年１月５日に出願の第６０／１７４，６０７号および２０００年２月１４日に出願の第６０／１８２，２００号の利益を主張する、２０００年６月１日に出願の米国特許出願番号第０９／５８３，９０２号の分割出願であり、これらの開示はすべて引用によりこの明細書中に援用される。
【０００２】
【発明の分野】
この発明は、たとえば中枢神経系（ＣＮＳ）および／または他の実質器官の腫瘍および／または感染症を治療する分野に関する。
【０００３】
【背景の説明】
タウロリジン（Ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ）（ビス−（１，１−ジオキソペルヒドロ−１，２，４−チアジアジニル−４）メタン）は、ガイストリッヒファーマ（Ｇｅｉｓｔｌｉｃｈ　Ｐｈａｒｍａ）によって開発された。これは白色結晶物質であり、２％まで水に溶解する。これは２分子のタウリナミドおよび３分子のホルムアルデヒドで構成され、メチレン基によって連結された２環式構造を形成する。
【０００４】
タウロリジンは主として抗生作用および抗エンドトキシン作用を有する。これは化学反応によって作用するので、微生物の耐性は今のところ認められていない。タウロリジンのこの作用は、活性メチロール基の供与体である、その活性代謝産物によって媒介される。これはすなわち、メチロール−タウルルタムおよびメチロール−タウリナミドである。活性メチロール基は、細菌の細胞壁およびエンドトキシンの１級アミノ基と反応することによって不活性化される。
【０００５】
タウロリジンのさらなる作用は過去に報告されている。すなわち、単核細胞におけるＴＮＦおよびＩＬ−１ベータの阻害（ベドロシアン（Ｂｅｄｒｏｓｉａｎ）１９９１）、腫瘍壊死因子毒性の抑制、および腹腔鏡手術における腹膜腫瘍細胞増殖の阻害（ジャコビ（Ｊａｃｏｂｉ）１９９７）である。
【０００６】
タウロリジン溶液は、腹膜炎の場合、腹腔の点滴注入または洗浄溶液として用いられた。術後の点滴注入の際に、意識のある患者は、副作用として腹膜の神経の過敏、およびときには鎮痛剤または麻酔剤の静脈内投与を必要とする強い灼熱感を訴えた。モンソン（Ｍｏｎｓｏｎ）他のＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／００７４３号は、タウロリジンおよび／またはタウルルタム（Ｔａｕｒｕｌｔａｍ）の選択的な直接阻害作用を開示しており、この作用は、ある種の身体腫瘍（モンソン（ＪＲＴ　Ｍｏｎｓｏｎ、ラムジー（ＰＳ　Ｒａｍｓｅｙ）、ドノヒュー（ＪＨ　Ｄｏｎｏｈｕｅ）、「タウロリジンが抗腫瘍性であり、また抗エンドトキシンおよび抗菌でもある予備的証拠」（”Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｔｈａｔ　ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ　ｉｓ　ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ａｎｔｉ−ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ　ａｎｄ　ａｎｔｉ−ｍｉｃｒｏｂｉａｌ”、Ａｂｓｔｒａｃｔ．　Ｂｒ　Ｊ　Ｓｕｒｇ　７７（６）　１９９０，　Ａ７１１）、ｉｎ　ｖｉｖｏでのマウスモデルにおけるＢ１６黒色腫細胞およびＭｅｔｈ　Ａ肉腫細胞、ならびにｉｎ　ｖｉｔｒｏでの線維芽腫瘍細胞、ＬＳ１７４Ｔ（結腸）癌細胞およびジャーカット（白血病）細胞（国際特許ＰＣＴ番号ＰＣＴ／ＥＰ９１／０１２６９、国際公開ＷＯ９２／００７４３ＰＣＴ、「腫瘍を治療するためのタウロリジンおよび／またはタウルルタムの使用」（”Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ　ａｎｄ／ｏｒ　Ｔａｕｒｕｌｔａｍ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒｓ”）に対するものである。しかしながら、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）の髄質の原発性腫瘍は、身体に発生する腫瘍とは非常に異なっている。神経細胞は他の器官の細胞とは大いに異なっており、はるかに複雑な構造を有する。神経細胞は、インパルスおよび感覚を伝達する役割を果たす非常に多くの枝によって特徴付けられ、これらの枝はインパルスを受取る樹状突起、およびインパルスを放出するための神経突起または軸索を含む。神経膠はニューロンよりさらに多く存在するグリア細胞であり、神経細胞に安定性を与える。グリア細胞は敏感な神経細胞の代謝および保護を担う。ＣＮＳ腫瘍が生じる細胞は、他の腫瘍細胞と比べて異なる代謝を有する。ＣＮＳ腫瘍の神経系外への転移は非常に稀である。この腫瘍は機能的に重要な領域にあるかまたは広く分散しているので、効果的な外科的治療がしばしば不可能である。
【０００７】
脳および脊髄の原発性腫瘍はＣＮＳのさまざまな細胞型から生じる。これらの細胞型は、ニューロン機能を担うニューロン、ならびに支持および栄養補給機能を有するグリア細胞である。グリア細胞およびニューロン細胞の種々の亜型によって、種々の型のＣＮＳ腫瘍が存在する。最も一般的な脳腫瘍はグリア細胞から生じる。さまざまな亜型（星状細胞腫、希突起膠腫、脳室上衣腫、等）は「神経膠腫」という用語に包含される。
【０００８】
神経膠腫は最も一般的な原発性脳腫瘍である。神経膠腫の発生率は１年間に約５／１００，０００人である。５０％以上が神経膠芽細胞腫であり、最も悪性型であり、腫瘍に関連する全体の死亡率の２．５％以上を占める。患者の９５％以上が、外科手術、放射線療法および化学療法を含む積極的な治療にもかかわらず、診断後２年以内に死亡する。
【０００９】
脳腫瘍は「末梢の」腫瘍と比較するといくつかの特別な特徴を有する。これらは、頭蓋骨に起因する占拠性（ｓｐａｃｅ　ｏｃｃｕｐｙｉｎｇ）病変として作用する。この状態によりヘルニア形成がもたらされ、腫瘍が収容可能な大きさ以上に増殖した場合、死亡することとなる。さらに、原発性脳腫瘍は、しばしば全中枢神経系内の脳脊髄液を介して転移する。脳腫瘍細胞は、「末梢の」腫瘍細胞と比べて細胞形成内での凝集力が低い（ジェーニッシュ（Ｗ　Ｊａｅｎｉｓｃｈ）：中枢神経系の腫瘍の病理学：臨床神経病理学（Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅ　ｄｅｒ　Ｇｅｓｃｈｗｕｅｌｓｔｅ　ｄｅｓ　Ｚｅｎｔｒａｉｎｅｒｖｅｎｓｙｓｔｅｍｓ　ｉｎ：　Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅ，　Ｊ．　Ｃｅｒｖｏｓ−Ｎａｖａｒｒｏ　ａｎｄ　Ｒ．　Ｆｅｒｓｚｔ　（Ｅｄｓ．）Ｔｈｉｅｍｅ，　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９８９）。加えて、脳腫瘍の代謝は血液／脳関門の影響を受ける。
【００１０】
神経膠およびニューロンの両方の型の腫瘍は悪性に発展する可能性がある。悪性神経膠腫は、良性神経膠腫と比べてその頻度が高い（８５％対１５％）。米国では、１年間で約２万の新しい神経膠腫および髄芽細胞腫が発生する。神経膠芽細胞腫が最も一般的である（星状細胞腫のうち約６５％）。
【００１１】
原発性ＣＮＳ腫瘍の治療の選択肢には、外科手術、放射線療法および化学療法が含まれる。完全な切除はしばしば不可能であるが、これは腫瘍の境界が規定しにくいこと、および脳領域内に位置するためである。ほとんどすべての悪性神経膠腫が数ヵ月以内に再発し、９０％がもとの部位で再発する。再発した神経膠腫に対する再手術により、典型的には約３６週延命する（良好な生活水準では１０週）。神経膠腫の手術後の放射線療法の有益な効果について、十分に計画された研究はない。６５歳を超える患者では、腫瘍生検および照射の後の平均生存期間は約１７週であり、腫瘍除去および照射後では約３０週である（神経膠芽細胞腫の発生率のピークは約６０歳である）。しかしながら、完全な腫瘍除去および放射線療法は、神経膠腫の治療においては参考標準であると考えられる。
【００１２】
アルキル化剤を用いる化学療法は約３０％の陽性応答率を有する。陽性応答は一般的に生存を６〜８週延ばす。しかしながら、アルキル化剤を用いる化学療法で治療された患者の約５０％しか、通常の活動を維持することができない。
【００１３】
診断および治療の進歩にもかかわらず、悪性の原発性ＣＮＳ腫瘍を患う患者の予後は依然として不良である。完全な摘出および照射を含む最適な治療後の神経膠芽細胞腫患者の平均生存期間は、約１０ヵ月未満（グレードＩＩＩ星状細胞腫では約１．６年）である。神経膠芽細胞腫を患う患者の１年生存率は約３５％、２年生存率は約８％である。
【００１４】
いくつかの原発性悪性中枢神経系腫瘍（神経膠腫症、散在性脳幹神経膠腫）は、その位置のために、または散在して広がるために、外科的に治療することができない。化学療法は一般的には推奨されていない。というのも、これらアルキル化剤（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、プロカルバジン）に対する応答率が患者の約１０％であるからである（データはグリーンバーグＭＳ．神経外科学ハンドブック（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ　ＭＳ．　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ．）第３版、１９９４年、米国フロリダ州レークランドのグリーンバーク・グラフィックス社（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ　Ｇｒａｐｈｉｃｓ　Ｉｎｃ．，　Ｌａｋｅｌａｎｄ，　ＦＬ，　ＵＳＡ）による）。これまで、これらの患者に対しては、姑息的照射以外の治療は施されなかった。このため、中枢神経系の原発性悪性腫瘍の治療は非常に不満足なものであった。
【００１５】
さらに、さまざまな微量透析法および装置が他の場合では公知である。多くの具体的な方法および装置が以下の米国特許に示され、これら各々の特許の開示すべては引用によりこの明細書中に援用される。すなわち、（「シリコンチップが組込まれた微量透析−プローブ（“Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ−Ｐｒｏｂｅ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａ　Ｓｉ−Ｃｈｉｐ”）」と題される）米国特許第６，４６３，３１２号、（「組織におけるグルコース濃度の判定（“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｔｉｓｓｕｅ”）」と題される）米国特許第６，０９１，９７６号、（「部位特定療法のためのマイクロカテーテルおよび方法（“Ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　Ｓｉｔｅ　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｔｈｅｒａｐｙ”）」と題される）米国特許第６，０３０，３５８号、（「透析併用および微量透析プローブおよび挿入装置（“Ｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｐｒｏｂｅ　ａｎｄ　Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ　Ｄｅｖｉｃｅ”）」と題される）米国特許第５，７４１，２８４号、（「補強微量透析プローブ（“Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ　Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｐｒｏｂｅ”）」と題される）米国特許第５，７３５，８３２号、（「入口および出口ロービングの長さに結合される柔軟な内部の支持または強化ファイバを含む、短い半透膜部分（を有する）、改良された線形の微量透析プローブアセンブリ（“ａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｌｉｎｅａｒ　ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ　ｐｒｏｂｅ　ａｓｓｅｍｂｌｙ　（ｈａｖｉｎｇ）　ａ　ｓｈｏｒｔ　ｓｅｍｉｐｅｒｍｅａｂｌｅ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｏｒｔｉｏｎ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ａ　ｆｌｅｘｉｂｌｅ，　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｓｕｐｐｏｒｔ　ｏｒ　ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ　ｆｉｂｅｒ　ｂｏｎｄｅｄ　ｔｏ　ｌｏｎｇ　ｌｅｎｇｔｈｓ　ｏｆ　ｉｎｌｅｔ　ａｎｄ　ｏｕｔｌｅｔ　ｒｏｂｉｎｇ”）」を含む）米国特許第５，７０６，８０６号、（「微量透析プローブが主要プローブのまわりに延在しかつこれと同軸となるように、主要プローブが固定された、微量透析プローブ（“ａ　ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ　ｐｒｏｂｅ　ａｒｒａｎｇｅｄ　ｔｏ　ｈａｖｅ　ａ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｐｒｏｂｅ，　ｅ．ｇ．，　ａｎ　ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ　ｐｒｏｂｅ，　ｓｅｃｕｒｅｄ　ｔｏ　ｉｔ　ｓｏ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ　ｐｒｏｂｅ　ｅｘｔｅｎｄｓ　ａｂｏｕｔ　ａｎｄ　ｉｓ　ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｐｒｏｂｅ”）」を含む）米国特許第５，４４１，４８１号である。
【００１６】
以上の特許に加えて、本譲受人の以下の米国特許も、この明細書中に十分に記載されるかのごとく、引用により明細書中に援用される。すなわち、（「タウロリジンおよび／またはタウルルタムでの歯槽の感染症の治療（“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｄｅｎｔｏａｌｖｅｏｌａｒ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　Ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ　Ａｎｄ／Ｏｒ　Ｔａｕｒｕｌｔａｍ”）」と題される）米国特許第６，４８８，９１２号、および（「送達システムにおける感染症の治療（“Ｃｏｍｂａｔｉｎｇ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　Ｉｎ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ”）」と題される）米国特許第６，２５８，７９７号である。
【００１７】
中でも、中枢神経系および／または他の実質器官の腫瘍を治療するための、当該技術における新しい方法に対する必要性が依然として残っている。
【００１８】
【発明の概要】
この発明は、哺乳類の被験体の中枢神経系および／または他の実質器官における、腫瘍および／または感染症の治療および／または予防のための方法および適用に関する。好ましい実施形態では、微量透析装置を用いて、タウロリジンおよび／またはその代謝産物および／または他の化学療法剤および／または免疫療法剤および／または抗生剤および／またはウイルス静止（ｖｉｒｏｓｔａｔｉｃ）剤および／または静真菌剤の有効量を与え、この有効量を、中枢神経系および／または他の実質器官において腫瘍が増殖しているかまたはその危険のある哺乳類の被験体に投与する。
【００１９】
好ましい実施形態は、哺乳類の中枢神経系の腫瘍の治療のための、タウロリジンおよび／またはタウルルタムを含むメチロール移動剤の使用に関する。腹膜炎術後のタウロリジンの点滴の副作用である腹膜神経の過敏および強い灼熱感にもかかわらず、驚くべきことに、胚髄膜細胞の特に感受性の強い幹細胞を含むＣＮＳ神経細胞は、タウロリジン／タウルルタム溶液の投与後、影響を受けないことが判明した。
【００２０】
ニューロンおよび神経膠腫瘍細胞株に対するタウロリジンおよび／またはタウルルタムの直接的な抗腫瘍作用が示されることは驚くべきことであった。この作用は全く予想に反するものであったが、それは、脳腫瘍細胞の挙動が、特に化学療法剤に対するこれらの応答に関しては、他の腫瘍細胞と比較すると極めて異なるためである。さらに、タウロリジンおよび／またはタウルルタムの抗腫瘍作用は、細胞接着分子に対する影響にのみ関連すると考えられており、このことは、内視鏡による腹部腫瘍外科手術後の転移性腫瘍増殖の予防を説明する。脳腫瘍細胞に対する直接的な抗腫瘍作用は全く予想に反するものであった。
【００２１】
この発明の一実施形態に従って、中枢神経系（ＣＮＳ）または別の実質器官にアクセスするために患者に挿入して用いて、ある用量の腫瘍阻害メチロール移動剤または感染症阻害メチロール移動剤を哺乳類の被験体に投与するための装置が提供される。この装置には、管腔を有する長手のマイクロプローブが含まれ、この管腔を通って溶液がレザバーからポンプで注入され、マイクロプローブは半透性領域を有し、ここをある用量のＣＮＳ腫瘍阻害メチロール移動剤または感染症阻害メチロール移動剤が通り、このとき溶液はマイクロプローブの中を通り、腫瘍および／または感染症の領域へポンプで注入される。
【００２２】
この発明の別の実施形態に従って、患者に挿入して用い、薬剤を、中枢神経系または別の実質器官にアクセスさせるための装置が提供される。この装置には、ある長さと幅を有するマイクロプローブが含まれ、この長さは幅より実質的に長く、このマイクロプローブはマイクロプローブに長手方向に延在する管腔を有し、この管腔はマイクロプローブの遠位端に近接する開口部を有し、マイクロプローブは管腔の開口部からマイクロプローブの基端部に延在する復路を有し、マイクロプローブは復路の少なくとも一部分周辺に半透性領域を有し、さらにこの装置は、薬剤を有する溶液を含むためのレザバーと、溶液をレザバーから管腔および復路にポンプで注入するためのポンプとを含み、これにより、マイクロプローブは、薬剤を、半透性領域を通って局所的に腫瘍および／または感染症の領域に投与することができる。
【００２３】
この発明の別の実施形態に従って、中枢神経系または他の実質器官の腫瘍および／または感染症を治療する方法を含む方法が提供され、この方法は、装置を挿入して、薬剤を中枢神経系または他の実質器官に投与するステップを含み、この装置は、ある長さと幅を有するマイクロプローブを含み、その長さは幅より実質的に長く、このマイクロプローブはマイクロプローブに長手方向に延在する管腔を有し、この管腔はマイクロプローブの遠位端に近接する開口部を有し、このマイクロプローブは管腔の開口部からマイクロプローブの基端部に延在する復路を有し、このマイクロプローブは復路の少なくとも一部分周辺に半透性領域を有し、この装置はさらに、薬剤を有する溶液を含むためのレザバーと、溶液をレザバーから管腔および復路へポンプで注入するためのポンプとを含み、これにより、マイクロプローブは、薬剤を、半透性領域を通って局所的に腫瘍および／または感染症の領域に投与することができる。
【００２４】
好ましい実施形態では、薬剤はタウロリジン、タウルルタムまたはこれらの混合物である。いくつかの実施形態では、半透性領域は管束を含む。いくつかの実施形態では、半透性領域は半透膜を含む。
【００２５】
種々の実施形態の上述のおよび／もしくは他の局面、特徴ならびに／または利点は、添付の図面と伴に以下の記載を考慮するとさらに理解されるであろう。種々の実施形態は、該当する場合、異なった局面、特徴および／または利点を含んでいても含んでいなくてもよい。さらに、さまざまな実施形態は、該当する場合、他の実施形態の１つまたはそれ以上の局面または特徴を組合せることができる。特定の実施形態の局面、特徴および／または利点の記載は、他の実施形態または特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００２６】
添付の図面は限定としてではなく例示として示される。
【００２７】
【好ましい実施形態の詳細な記載】
上述のとおり、この発明の好ましい実施形態は、哺乳類の被験体の中枢神経系および／または他の実質器官における腫瘍および／または感染症の治療および／または予防のための方法および適用に関する。好ましい実施形態では、微量透析装置を用いて、タウロリジンおよび／またはその代謝産物および／または他の化学療法剤および／または免疫療法剤および／または抗生剤および／またはウイルス静止剤および／または静真菌剤の有効量を与え、この有効量を、中枢神経系および／または他の実質器官の腫瘍が増殖しているかまたはその危険のある哺乳類の被験体に投与する。
【００２８】
［好ましい溶液］
タウロリジンおよびタウルルタム、その中間体ならびに活性代謝物は、メチロール移動剤である。これらは作用部位でのメチロール基の移動により作用する。両方の物質はともに毒性が低く、正常な細胞に対して細胞毒性がない。
【００２９】
いくつかの好ましい実施形態では、哺乳類の被験体における中枢神経系の腫瘍の治療および／もしくは予防、ならびに／または原発性および続発性腫瘍の阻害が提供され、ここでは、タウロリジンおよび／またはタウルルタム等のメチロール移動剤の有効量が、中枢神経系の腫瘍が増殖しているかまたはその危険がある哺乳類の被験体に投与される。さらにこの発明は、微量透析法、灌注法、埋込法および血管造影法を用いて、溶液中のタウロリジンおよび／またはタウルルタムを局所適用するための特別な方法を含む。この明細書中で用いられるタウロリジンおよび／またはタウルルタムという用語は、化合物であるタウロリジン、タウルルタム、（以下に記載の）タウルルタム−グルコース、およびそれらの実質的な生物学的同等物、または実質的に類似の態様で作用する薬剤を称することを意図する。たとえば、タウルルタムから誘導されるアミノグリカン、ならびにタウロリジンおよび／またはタウルルタムの他の任意の好適な誘導体、または実質的に類似の態様で作用する薬剤を、この発明に従ってタウロリジンおよび／またはタウルルタムと同様に利用することができる。
【００３０】
この明細書中で用いられる「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、ＣＮＳ腫瘍および／または感染症の治療、予防および／または阻害を指すことを意図するものである。好ましい実施形態はＣＮＳ腫瘍の治療に適用可能であり、これは、
−多形性神経膠芽腫
−重度神経膠腫
−退形成希突起膠腫
−軽度神経膠腫
−再発性悪性神経膠腫
−未分化星状細胞腫
−進行性転移性黒色腫
−再発性重度原発性脳腫瘍
−原発性中枢神経系リンパ腫
−悪性神経膠腫（髄膜神経膠腫症）の軟髄膜内転移を含む。
【００３１】
治療は主に、タウロリジンおよび／またはタウルルタム溶液の術後の局所適用だけでなく、ＣＮＳ腫瘍の外科的除去等の外科的介入と関連づけて行なわれ、この場合、たとえば微量透析法または灌注法を用いる。タウロリジンおよび／またはタウルルタムは血液／脳関門を通るので、２％タウロリジン溶液または３％タウルルタム溶液を、中心カテーテルを介して静脈内投与することも適切であるかもしれない。ここで、抗腫瘍作用に加えて、感染症の予防もまた患者にとって大きな利点となる。これに関連して、投与量は適切には、成人に対して、中心カテーテルを介して７〜８日間毎日２％溶液としてタウロリジン１５〜２０ｇであってもよく、またはこの代わりに、７〜８日間毎日３％タウルルタム溶液としてタウルルタム２０〜３０ｇであってもよい。これは、神経学的機能および健康に関する生活水準を維持または改善することを意図するものである。脳の手術に関連する局所適用に対しては、電解質の有無にかかわらず、付加的に０．２〜１％のタウロリジン、タウルルタムまたはタウルルタム−グルコースを含むグルコースベースの溶液が好ましい。
【００３２】
塩基性治療溶液は好ましくは、脳脊髄液に倣って作成され、グルコースおよび電解質を含み、可能な限り実質的に等張であり、約７．３〜７．３５のわずかにアルカリ性のｐＨ値を有する。塩基性溶液には以下の成分が含まれてもよい：
−重炭酸イオン
−ナトリウム
−カリウム
−カルシウム
−マグネシウム
−ラクテート
−塩化物
−グルコース
タウロリジン、タウルルタム、タウルルタム−グルコースなどは塩基性溶液に加えられる。
【００３３】
［例示的な塩基性溶液］
塩基性溶液は、たとえば、以下の表に示される脳脊髄液（ＣＳＦ）成分で構成されてもよい。
【００３４】
【表１】
2004033735.tif 000003
【００３５】
［例示的なアミノ−糖／タウルルタム−グルコース治療剤］
１３．６ｇのタウルルタムおよび１８ｇの無水グルコースを２５０ｍｌの血清瓶に計り分け、２００ｍｌの蒸留水を加えた。得られた溶液を１００℃で３０分間加熱した。透明な溶液を真空内で乾燥するまでエバポレートした。残留物を９６％のアルコールに吸収させ、エルレンマイヤーフラスコに１晩置き、結晶を形成させた。
【００３６】
アミノ−糖／タウルルタム−グルコースが結晶化し、この結晶を吸引ろ過して５．３ｇの粗収量を得た。
【００３７】
数滴の水と混合したアルコールから白色の結晶が再結晶化した。
融点：１６８°−１７０℃
計算値：Ｃ＝３６．２３　　　　Ｈ＝６．０３　　　　Ｎ＝９．３９　　Ｓ＝１０．７４％
測定値：Ｃ＝３６．２６　　　　Ｈ＝６．１０　　　　Ｎ＝９．０９　　Ｓ＝１０．９０％
ＩＲスペクトルは、２００ＭＨＺのＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）に対応していた。スルホンアミドＮＨがその隣接するＣＨ２とカップリングし、１つのＯＨがＣＨ２とカップリングし、３つのＯＨのＣＨとのカップリングにより、水が内部で失われたこと、および鎖が環化して糖を生成したことが示された。
【００３８】
［灌注法および／または微量透析法で用いるための例示的な溶液］
【００３９】
【表２】
2004033735.tif 000004
【００４０】
この溶液はわずかに高張性である。
グルコースは２５ｇのレブロース（フルクトース）と置き換えることができる。
【００４１】
この溶液はこの場合、インスリン非依存性である。
【００４２】
【表３】
2004033735.tif 000005
【００４３】
ｐＨ値をｐＨ７．３に設定する。
溶液１および溶液２を、適切な無菌の態様で、０．１ミクロンの滅菌フィルタでろ過し、滅菌輸液瓶に無菌で析出する。
【００４４】
【表４】
2004033735.tif 000006
【００４５】
ｐＨ値を７．３に設定する。この溶液を無菌の態様でろ過し、１００ｍｌの輸液瓶に無菌で析出する。
【００４６】
【表５】
2004033735.tif 000007
【００４７】
この溶液を滅菌前にｐＨ値７．５に設定し、次いで無菌の態様でろ過し、２５０ｍｌの輸液瓶に析出し、蒸気で１２１℃で１５分間滅菌する。
【００４８】
［好ましい治療法］
タウロリジンおよび／またはタウルルタムは、注射または注入によって、または局所適用によって投与することができる。上述の等張グルコース溶液および／または人工の脳脊髄液溶液については、タウロリジンおよび／またはタウルルタム、またはこれらの実質的な生物学的同等物を含んでいるものを用いてもよい。局所適用は、プローブ管を用いる微量透析、および／または直接灌注、および／またはカテーテルの埋込、および／または単回または繰返し灌注により実施できる。微量透析法は、たとえば非摘出腫瘍または再発の場合に、およびたとえば散在性脳幹神経膠腫のような手術不能の腫瘍の場合にも利用することができる。灌注／カテーテル法は完全なまたは不完全な腫瘍摘出の後に用いてもよい。いくつかの処置においては、この明細書に記載のさまざまな方法のうち１つまたはそれ以上の方法を合せて用いることができる。
【００４９】
［微量透析法］
いくつかの好ましい実施形態では、上述の等張溶液を、たとえば体温でタンクに貯蔵してもよい。（たとえば皮下または体外に位置し得る）小さなポンプは、タウロリジンおよび／またはタウルルタム溶液を、管状のマイクロプローブを介して腫瘍および／またはその周辺領域に送り込むことができる。いくつかの実施形態では、マイクロプローブは小さな管腔を備えたプラスチック材で形成されてもよい。プローブの先端は、浸透性液の交換ができるように半透膜を有していてもよい。このようにして、タウロリジンおよび／またはタウルルタムを腫瘍の中およびその周辺に散在させることができる。さまざまな種類のプローブには、腫瘍の内部で直接終端となるよう小さな先端を備えたプローブが含まれてもよい。大きな腫瘍に対しては、腫瘍腔の内部または腫瘍の表面に位置するように、大きな膜をプローブの端部に設けてもよい。大きな腫瘍を伴うような場合には、１つ以上のプローブまたは複数個のプローブを患者に埋込むかまたは挿入してもよい。
【００５０】
好ましい実施形態では、タウロリジンおよび／またはその代謝産物および／または他の化学療法剤および／または免疫療法剤および／または抗生剤および／またはウイルス静止剤および／または静真菌剤の調製溶液が、レザバーに貯蔵される。いくつかの実施形態では、これは体の外に位置する。いくつかの実施形態では、これは皮下に埋込まれる。好ましくは、（たとえば、体の外にあるかまたは皮下に埋込まれた）小さなポンプは、溶液を、マイクロプローブを介して腫瘍および／または感染症および／またはこれらの病的状態の周辺部に送り込む。
【００５１】
いくつかの好ましい実施形態では、マイクロプローブは浸透性液の交換ができるように半透膜を含む。したがって、タウロリジンおよび／またはその代謝産物および／または他の化学療法剤および／または免疫療法剤および／または抗生剤および／またはウイルス静止剤および／または静真菌剤を、腫瘍および／または感染症および／またはこれらの病的状態の周辺部に散在させることができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、さまざまな種類のマイクロプローブが提供され得る。たとえば、いくつかのマイクロプローブは、使用の間、腫瘍および／または感染症の内部で直接終端となる小さな先端を有してもよい。別の実施例として、他のマイクロプローブは、その端部またはその近くに、使用の際、腫瘍腔の内部ならびに／または腫瘍および／もしくは感染症の表面に位置する大きな膜を含んでもよい。いくつかの治療または（たとえばより大きな領域を伴う）類似の処置においては、複数のプローブを埋込んでもよい。いくつかの処置では、用いられる複数のプローブは、状況に応じて類似のおよび／または異なったプローブを含んでいてもよい。
【００５３】
いくつかの好ましい実施形態では、プローブは、公知の透析装置で用いられるように高分子化合物材でできていてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、プローブは複数の小さなファイバでできていてもよく、これを合せて束を形成し、ある特定の寸法にする。
【００５４】
いくつかの好ましい実施形態では、この装置により治療または類似の処置の実施が可能となり、ここでは、薬の直接および局所適用を、キャリアを必要とすることなく達成することができる。
【００５５】
いくつかの好ましい実施形態では、この装置により治療または類似の処置の実施が可能となり、ここでは、血液脳関門は通過するのに問題にならず、または実質的な問題とならない。
【００５６】
いくつかの好ましい実施形態では、この装置を、膜に応じて異なった分子寸法を利用できるという点で、状況に応じて、選択、変形および／または適合させることができる。
【００５７】
いくつかの好ましい実施形態では、この装置は、たとえば腫瘍および／または感染症内部の濃度を自己調節できる（たとえば、過剰投与を抑制する）という点で、実質的に自己調節可能である。
【００５８】
いくつかの好ましい実施形態では、この装置により、（たとえば、患者に対する）副作用を大いに減らすことができる。
【００５９】
いくつかの好ましい実施形態では、この装置により、非常に高い局所濃度を達成することができる。
【００６０】
いくつかの好ましい実施形態では、この装置により、濃度の測定を極めて容易にすることができる。
【００６１】
さまざまな実施形態では、この明細書に記載のマイクロプローブのさまざまな実施形態が、この開示に基づいて当業者によって理解されるとおり、適合および／または変形され得る。さらに、マイクロプローブのこれらの実施形態および／または代替の実施形態は、適切な場合には、引用によりこの明細書に援用されるいずれの特許からのいずれの特徴も含むよう適合され得る。いくつかの実施形態では、マイクロプローブは、約５００〜１０００μｍの幅または直径（たとえば、図１および図２（Ａ）に示される幅Ｗを参照）を有していてもよく、いくつかの実施形態では、マイクロプローブは約２００〜５００μｍの幅または直径を有していてもよく、いくつかの実施形態では、マイクロプローブは約１００〜２００μｍの幅または直径を有していてもよい。他の実施形態では、状況に応じて、より大きいかまたはより小さい幅または直径を有していてもよい。
【００６２】
図１では、この発明のいくつかの例示的な実施形態に従った微量透析プローブ１０が示される。例示のとおり、プローブ１０は好ましくは、長手の管状の部材であり、患者の体内で（たとえば、図３に示されるように）所望の位置に延在するのに十分な長さＬ、および小さな幅Ｗを備える。好ましくは、プローブは、（たとえば、図３に示されるように）断面が実質的に円形の管状部材である。しかしながら、断面は状況に応じて形状を変えてもよい。好ましい実施形態では、プローブ１０は、外部プローブ送達領域１５および内部送達管腔２０を含む。いくつかの実施形態では、管腔２０は、プローブの中心軸に実質的に沿って位置し、送達領域と実質的に同軸である。しかしながら、他の実施形態では、管腔は他の位置にあるか、またはプローブ１０内もしくはプローブ１０に対して他の場所にある。矢印Ａ１により示されるように、溶液を、送達管腔２０を介してマイクロプローブの遠位端に送達することができる。次いで、矢印Ａ２により示されるように、溶液を、（送達管腔周辺の）送達領域１５を介して通すことができる。
【００６３】
図示のとおり、プローブ１０は好ましくは、溶液が浸透し得る半透性領域ＲＮを含む。いくつかの実施形態では、領域ＲＮは（たとえば、示されるように）プローブ１０の先端の小さな領域であり得る。いくつかの実施形態では、領域ＲＮを、（たとえば、図２に示されるように）プローブの先端から離れたところに置くことができる。いくつかの実施形態では、領域ＲＮは、プローブに沿って実質的な長さに延在してもよい。いくつかの例示的な実施形態では、領域ＲＮは長さが約１ｍｍ未満であってもよく、他の実施形態では、約１〜２ｍｍであってもよく、他の実施形態では、約２〜４ｍｍであってもよく、他の実施形態では、約４〜８ｍｍであってもよく、さらに他の実施形態では、８ｍｍより長くてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、領域ＲＮは半透膜により形成される。さまざまな膜が当業者によって選択されてもよい。特に、膜に応じて、異なった分子寸法が可能となる。マイクロプローブは、特定の用途に応じて異なり得る、さまざまな異なった構造および寸法を有していてもよい。加えて、長さＬおよび／またはＲＮ、（たとえば、さまざまな実施形態において、約５０００ダルトン未満、約５０００〜１００００ダルトン、または約１００００〜２００００ダルトン、または約２００００〜４００００ダルトン、またはそれ以上の値であってもよい）分画分子量、および用いられる半透膜の種類が、（たとえば、再生および／または浸透した分子の特徴に基づき）状況に応じて選択され得る。いくつかの例示的な半透膜は、１つまたはそれ以上の以下の材料を含んでいてもよい。すなわち、カプロファン、ポリカーボネート、ポリエーテルスルホン、ポリアクリロニトリル、酢酸セルロース、再生セルロース、および／またはさまざまな適切なポリマー、親水性膜、および／または他の材料である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、プローブは約１０ｃ未満の長さＬを有していてもよく、他の実施形態では、この長さＬは１０〜１００ｃｍであってもよく、他の実施形態では、これより長くてもよい。いくつかの実施形態では、マイクロプローブは、ガイドカニューレなどを用いて患者に挿入または埋込まれてもよい。いくつかの実施形態では、マイクロプローブは実質的に硬質であってもよく、他の実施形態では、マイクロプローブは実質的に可撓性であってもよく、他の実施形態では、マイクロプローブは実質的に可撓性の、および／または実質的に硬質の部分を含んでいてもよい。
【００６５】
いくつかの実施形態では、微量透析プローブは、膜の全域にわたって、濃度勾配の機能として、プローブへのおよびプローブからの質量の輸送を可能にする。したがって、プローブを用いて、化合物を、たとえば埋込まれたプローブを囲む埋込局部の細胞外液から送達および／または回収することができる。
【００６６】
図２（Ａ）および図２（Ｂ）には、別の例示的な実施形態が示され、ここでは、マイクロプローブは領域ＲＮに形成される半透膜を含む。この例示的な実施形態に示されるように、領域ＲＮはマイクロプローブの遠位端からわずかに離れたところにある。この例示的な実施形態では、半透膜は小さな管の束ＴＢにより形成される。
【００６７】
小さな管の束は、ほぼ平行な管の組を含んでいてもよく、すべての管は管束ＴＢのどちらかの端部で環状のバインダまたはプレートを貫く。溶液材料は、この管を介して（たとえば、図２（Ａ）の左から右の）横に流れる態様でポンプ注入され得る。透過物は小さな管の側部を通って出ていくことができ、一方、残留物は小さな管の側部に入り、管の下流の端部から通り抜けていくことができる。中でも、このような設計により、膜／溶液接触などを高めることができる。
【００６８】
図２（Ａ）に最もよく示されるように、図１および図２（Ａ）〜図２（Ｂ）に示される実施形態では、小さなポンプＰが、溶液を、レザバーＲからマイクロプローブへ入口ｉにおいてポンプ注入するよう設けられてもよい。入口ｉはマイクロプローブ１０の端部材１０Ｅに延在してもよく、この端部材１０Ｅは溶液を管腔２０に導くよう構成される。ポンプＰはまた、出口ｏに接続されており、このため、溶液および／または他の液体をマイクロプローブから除去することができる。出口ｏは端部材１０Ｅに同様に延在してもよく、この端部材はマイクロプローブ内の領域１５に接続するよう同様に構成されてもよい。
【００６９】
図３には、いくつかの実施形態に従った例示的な微量透析法が示され、ここでは、調製された等張液および体温液がタンクまたはレザバーＲに貯蔵される。図示のとおり、小さな微量透析プローブまたはカテーテル（すなわち、マイクロプローブ）１００が、患者Ｉの内部に（たとえば、患者の頭蓋の中に、および、たとえば患者の脳Ｎ内などの患者の中枢神経系の中に挿入されるように）腫瘍および／または感染症領域Ｔに向けて埋込まれる。図３に示される実施形態では、マイクロプローブが領域Ｔの内部またはその範囲内に埋込まれる。小さなポンプＰは、少なくとも１つのマイクロプローブ１００を介して溶液を送り込むことができる。マイクロプローブ１００は、たとえば、引用によりこの明細書に援用される特許に示される、図１、２（Ａ）および／または２（Ｂ）の、さもなくばこの明細書に記載の、任意の適切なマイクロプローブ、および／またはその変形および／またはその組合せを含んでいてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、マイクロプローブは小さな管腔を有するプラスチック材のプローブを含む。いくつかの実施形態では、プローブの先端は、浸透性液の交換が可能なように半透膜を有する。大きな腫瘍を伴うようないくつかの実施形態では、たとえば複数のプローブが埋込まれてもよい。
【００７０】
いくつかの好ましい実施形態では、好ましい実施形態に従ったマイクロプローブを、等張タウロリン（Ｔａｕｒｏｌｉｎ）（Ｒ）溶液および／またはタウルルタム溶液の脳内注入のために用いることができる。
【００７１】
［他の方法］
他の実施形態では、この明細書に記載の溶液が、灌注およびカテーテル法を用いて適用され得る。たとえば、腫瘍の除去に続いて、または嚢腫の場合、腫瘍腔またはその領域に直接単回または繰返し灌注を行うことができる。さらに、カテーテルが、タウロリジンおよび／またはタウルルタムの繰返し局所投与のために腫瘍腔に埋込まれてもよい。
【００７２】
他の実施形態では、この明細書に記載の溶液が血管造影法を用いて適用され得る。たとえば、タウロリジンおよび／またはタウルルタムの局部的適用のための別の方法が、１つまたは少数の主要な血液供給動脈による血液の供給を用いて腫瘍に対して提供され得る。タウロリジンおよび／またはタウルルタムは、供給部に超選択的に導入され得る血管造影カテーテルによって投与できる。タウロリジンおよび／またはタウルルタムは単回または繰返し投与できる。
【００７３】
他の実施形態では、この明細書に記載の溶液は、埋込法を用いて適用することができる。たとえば、腫瘍の完全なまたは不完全な除去の後に、タウロリジンおよび／またはタウルルタムを含むマトリックスの腫瘍腔への直接単回または繰返し埋込を実施することができる。
【００７４】
［結果］
タウロリジンおよび／またはタウルルタムが、ニューロン性（ＨＴ２２）腫瘍細胞株および神経膠（Ｃ６）腫瘍細胞株を含むＣＮＳ腫瘍細胞株の増殖を直接阻害することが判明した。さらに、この作用が選択的であることが示されたが、それは、胎児ラットの中枢神経系の始原細胞株の増殖を阻害するには、（胎児ラットの中枢神経系の始原細胞株の非常に高い一般的な感受性を考慮に入れて）腫瘍細胞と比較して、極めて高い濃度および極めて長時間の接触を必要とするという点においてである。この作用は濃度依存性であった。ＰＶＰおよびグルコース溶液における０．１から４ｍｇ／ｍｌの濃度のタウロリジンおよび／またはタウルルタムの抗腫瘍作用が明らかにされた。腫瘍細胞は１０分後から阻害された。約１〜２時間後に９０％の腫瘍細胞が阻害された。
【００７５】
［概要］
タウロリジンおよび／またはタウルルタムを含む、この発明の好ましい実施形態の腫瘍阻害剤は、注射または注入によって投与できる。この発明に従った薬剤を、プローブを用いる微量透析を用いて局所的に投与することもでき、また、この発明に従った薬剤を連続的にまたは逐次的に投与する超選択的な血管造影カテーテルを用いて局部的に投与することもできる。
【００７６】
この発明に従った微量透析法を実施するためのプローブは、ニューロナビゲーション、ＭＲＩ誘導および／または超音波誘導を用いて配置することができる。組織診を実施するために、診断用生検材料を、この発明に従った微量透析法を用いる治療を実施している同じ外科的処置の間に、腫瘍から採取することができる。この代わりに、この発明に従った微量透析法の間に、液体を腫瘍またはその周辺から得ることができ、これにより腫瘍の領域における所望の液体レベルを維持できる。
【００７７】
この発明に従った薬剤は、腫瘍またはその周辺の連続的または繰返し局所灌注のために、永久的または一時的に埋込まれたカテーテルによって投与することができる。治療薬剤は、完全または部分的に摘出された腫瘍の周辺を灌注することによって局所的に投与できる。
【００７８】
好ましい実施形態では、タウロリジンおよび／またはタウルルタムが、１日当り約５０〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で、逐次的または連続的投与により静脈内投与される。
【００７９】
この発明に従ったメチロール移動剤の投与とは別に、またはこれと同時に、他の薬剤を患者に投与することができ、これには（アルキル化剤および／または腫瘍の代謝に必要な薬剤を含む）細胞毒性剤、抗腫瘍剤が含まれる。この代わりに、またはこれに加えて、所望の場合、他の腫瘍治療剤、たとえばインターロイキン−１、インターロイキン−２、インターフェロンまたは他の免疫調節剤を投与してもよい。
【００８０】
併用療法の利点には以下の点が含まれる：
１）　腫瘍制御の達成および生存率の改善に関して、併用療法を用いることにより相乗効果が認められる。
【００８１】
２）　抗腫瘍薬の投与量を減らすことにより、脱毛、吐き気、嘔吐、下痢などのかなりの副作用の改善につながる。
【００８２】
３）　併用療法により、薬のさまざまな適用方法が可能となる。たとえば、タウロリジンおよび／またはタウルルタムの局所投与、全身化学療法（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｇｅｎｅｒａｌ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）等である。
【００８３】
タウロリジンおよび／またはタウルルタムを、局所くも膜下または静脈内全身化学療法（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｇｅｎｅｒａｌ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）と併用して腹腔内適用により投与してもよい。
【００８４】
この併用投与により、開腹術または腹腔鏡による腫瘍の手術の間、体液および脳への転移ならびにその散在の発生の防止を容易にする。
【００８５】
［実施例１］
タウロリジンおよびタウルルタムが、ニューロン腫瘍細胞株（ＨＴ２２、マウス）、神経膠腫瘍細胞株（Ｃ６、ラット）および混合型ニューロンおよび神経膠腫瘍細胞株（Ｕ３７３、ヒト）の増殖を直接阻害することが判明した。しかしながら、後者の細胞株の場合、実験はまだ完全ではない。さらに、この作用は、正常な中枢神経系細胞の増殖が顕著には阻害されないという点で選択的であることが示された。この作用は濃度依存性であった。０．１から４ｍｇ／ｍｌの濃度のタウロリジンおよび／またはタウルルタムの抗腫瘍作用が明らかにされた。腫瘍細胞は３０分後から選択的に阻害された。１〜３時間後に約９０％の腫瘍細胞が阻害された。細胞培養のために、細胞をＲＰＭ１　１６４０培地において用い、ファルコンフラスコで培養した。０．１〜４ｍｇ／ｍｌのタウロリジンおよびタウルルタムとインキュベーションした後、細胞学的変化を１０、３０、６０、１２０、１８０、３００分後、ならびに２４および４８時間後に記録した。
【００８６】
３０分後から、細胞学的変化が認められた。これには（ａ）液胞の発生、および（ｂ）核の凝縮、細胞質の収縮および細胞死が含まれる。
【００８７】
超微細構造の変化には、ミトコンドリアの膨張、核の膨張、細胞質の膨張および細胞膜の破裂が含まれる。最初の変化は１０分後に発生し、時間が経ち濃度が高くなるにつれ変化は増した。
【００８８】
ＤＮＡ−ＦＡＣＳの結果は、細胞学的および超微細構造の観察を支持するものであった。
【００８９】
始原ＣＮＳ細胞に対するタウロリジン／タウルルタムの作用を、細胞培養におけるラット胎児の脳細胞を用いて調べた。４８時間後では顕著な細胞学的作用は見られなかった。
【００９０】
神経膠腫患者の治療のために、タウロリジンおよび／またはタウルルタムを、注射もしくは注入によって、または局所適用によって投与することができる。局所投与は、（ａ）管状のプローブを用いる微量透析、および（ｂ）直接灌注および／または一時的または永久的なカテーテルの埋込、並びに単回または繰返し灌注によって実施できる。
【００９１】
微量透析法は、非摘出腫瘍または再発の場合にも、および手術不能の腫瘍、たとえば散在性脳幹神経膠腫の場合にも用いることができる。灌注／カテーテル法を、完全または不完全な腫瘍摘出の後に用いてもよい。
【００９２】
［実施例２］
神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、退形成神経膠腫および星状細胞腫に罹患した患者におけるタウロリジンと付加的抗腫瘍剤とを用いた併用療法
神経膠芽細胞腫、星状細胞腫および神経膠肉腫等の脳腫瘍の治療のために、タウロリジン／タウルルタムを抗腫瘍薬と併用することにより、多くの利点が提供される。
【００９３】
たとえば、アルキル化剤とタウロリジンおよび／またはタウルルタムとの併用により、抗腫瘍薬を用いることにより誘発される吐き気、嘔吐、下痢等の副作用が回避または軽減される。これらの抗腫瘍薬の用量は半分またはそれ以上に減らすことができ、それでもなお相乗効果によって全体の応答率（疾患安定化率）を増すことができる。
【００９４】
強い副作用を伴う放射線療法もまた、多くの場合、回避するかまたは減ずることができる。
【００９５】
多形性神経膠芽細胞腫および星状細胞腫における原発性脳腫瘍の腫瘍の散在の再発率も、併用療法によって減ずることができる。
【００９６】
さまざまな抗腫瘍剤のうち、その分子構造のために、タウロリジンおよび／またはタウルルタムと相互作用する見込みのないような薬が選択されるべきである。併用化学療法を異なった方法で腫瘍に指向させることも好ましく、たとえば、タウロリジンおよび／またはタウルルタムの直接灌注による、または永久的なカテーテルの埋込による、または管を用いる微量透析による脳腫瘍に対する局所的なもの、および静注または経口的な、たとえば、テモゾラミド１００ｍｇ／ｍ２の１日１回５日間投与などの、すでに確立されている化学療法によるものがある。
【００９７】
代わりに、神経膠芽細胞腫の外科的切除の後で、５−フルオロウラシル（ｆ−ＦＵ）の局在的および持続的な送達を、数日間の中心カテーテルを介する点滴注入としてタウロリジンおよび／またはタウルルタムと併用して与えてもよい。
【００９８】
腫瘍患者における、腹腔鏡による腫瘍の緊急手術、腹腔鏡による胆嚢摘出、胆嚢炎、腹腔鏡による結腸直腸の手術などの場合、一般的な開腹手術の場合と同様に、２％タウロリジンの腹腔内投与を、通常の静注化学療法と併用して洗浄または注入として、腫瘍の治療、脳における転移および散在の予防のために、実施できる。
【００９９】
低い生存率に関係がある悪性神経膠腫（髄膜神経膠腫症）の軟髄膜内転移では、鞘内（ＩＴ）化学療法剤を、タウロリジンおよび／またはタウルルタム溶液の局所または全身投与と併用して用いると、腫瘍制御の達成および生存率の改善に有用となり得る。
【０１００】
以下の抗腫瘍剤は、タウロリジンおよび／またはタウルルタムとの併用に適合し得る。
【０１０１】
2004033735.tif 000008
シスプラチン
メトトレキセート
シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）シタラビン塩酸塩
テモゾラミド
ＭＸ２−塩酸塩
トポセタン
パクリタキセル（タキソール）
インターロイキン−２（ＩＬ−２）　インターロイキン−１（ＩＬ−１）およびリンホカイン活性化キラー細胞またはＴＮＦの同時投与においては、タウロリジンとの併用により、サイトカインの毒性を減じることとなり、患者にとってはより快適である。
【０１０２】
ＡＣＮＵ／ＢＣＮＵ／ＣＣＮＵ等のニトロソウレア系薬は、一般的により低い濃度、たとえば３０〜５０ｍｇ／ｍ２を静注で、６週間、１週あたり１回投与される。テモゾラミドは、５０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で５日間経口投与される。ＭＸ−２−塩酸塩は、静脈内ボーラスとして、進行が見られるまで数ヶ月間、２８日ごとに２０ｍｇ／ｍ２が投与される。
【０１０３】
別の選択として、さらなる抗腫瘍薬が併用に適している。
シクロホスファミド　　　　　　　約１５０ｍｇ／ｍ２
フルオロウラシル（５−ＦＵ）　　局所ボーラスとして４０ｍｇ／ｍ２
または、鞘内（ＩＴ）−化学療法として小球体の形状で、
ドキソルビシン　　　　　　　　　１０−１５ｍｇ／ｍ２静注
ヒドロキシカルバミド
シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、チオトリエチレン−ホスホルアミド（チオ−ＴＥＰＡ）およびネオカルジノスタティスを、生存率の改善、腫瘍制御の達成、および散在の防止のそれぞれのために、ＩＴ−化学療法において低用量で、タウロリジンおよび／またはタウルルタムとさまざまに併用して投与することができる。
【０１０４】
［投与量］
患者に送達される溶液は、多形性神経膠芽細胞腫の腫瘍細胞の組織培養物において、有効量のタウロリジンおよび／またはタウルルタムおよび／またはタウルルタム−グルコースを含むべきである。わずか０．１〜４ｍｇ／ｍｌのタウロリジンが組織培養において腫瘍細胞を阻害するかまたは殺す。
【０１０５】
タウルルタムは、これまで、タウロリジンよりも約２倍有効であることが示され、その説明は、水溶液中においてタウロリジンの、メチロール−タウルルタムとタウルルタムとの間の平衡に見出すことができる。
【０１０６】
一方、タウルルタム−グルコースはタウルルタムの約２倍の量を投与しなければならないが、これは、タウルルタムからの分子量が１３６から２９８に増加するからである。
【０１０７】
上述の灌注／カテーテル法を用いて患者に投与する場合、それぞれ、少なくとも約４ｍｇ／ｍｌの濃度のタウロリジン、タウルルタムまたはタウルルタム−グルコースを用いるべきである。
【０１０８】
この発明の例示的な実施形態がこの明細書に記載されているが、この発明は、この明細書に記載のさまざまな好ましい実施形態に限定されるものではなく、この開示に基づき当業者によって理解されるように、変形、省略、（たとえば、さまざまな実施形態にわたる局面の）組合せ、適合、およびまたは変更を有するいかなるおよびすべての実施形態を含む。特許請求の範囲における限定は、特許請求の範囲で用いられる言語に基づき広く解釈されるべきであり、この明細書に記載の、または出願の審査経過中の例に限定されるべきではなく、この例示はこれに限られるわけではない。たとえば、この開示では、「好ましくは」という用語は、限定的ではなく、「好ましいが、これに限定されるものではない」という意味である。機能および手段または機能およびステップの限定は、特定のクレームの限定に対して、以下の条件がすべてその限定に存在する場合にのみ採用される。すなわち、ａ）「ための手段」または「ためのステップ」が明確に記載される場合、ｂ）対応する機能が明確に記載される場合、ｃ）構造、その構造を支持する材料または行為が記載されない場合。
【図面の簡単な説明】
【図１】いくつかの例示的な実施形態に従った半透膜で形成されたマイクロプローブを示す図である。
【図２】（Ａ）は、いくつかの例示的な実施形態に従った小さな管の束を含む半透膜で形成されたマイクロプローブを示す図であり、（Ｂ）は、（Ａ）に示された線２Ｂ−２Ｂに沿った、（Ａ）に示されたマイクロプローブの断面図である。
【図３】患者の中に埋込まれたいくつかの例示的な実施形態に従ったマイクロプローブを示す図である。
【符号の説明】
１０　微量透析プローブ、Ｌ　長さ、Ｗ　幅、１５　送達領域、２０　管腔、Ａ１　矢印、Ａ２　矢印、ＲＮ　半透性領域、ＴＢ　管束、Ｐ　ポンプ、Ｒ　レザバー、ｉ　入口、１０Ｅ　端部材、ｏ　出口、１００　マイクロプローブ、Ｉ
患者、Ｎ　脳、Ｔ　領域
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【外国語明細書】
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よび／または感染症を治療する方法

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