(57)【要約】【課題】本発明は、水蒸散による生体軟組織切除にはその主成分である水を吸収体とすると効果的な掘削が実現できること、特に温度にほとんど影響を受けないレーザー治療法、そのためのレーザー治療装置、及びその使用方法を提供する。【解決手段】本発明は、生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置するための、波長６．１μｍ帯のレーザー光を供給する高繰り返しパルスレーザー装置に関する。また、本発明は、生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置するための、波長６．１μｍ帯のレーザー光を供給する高繰り返しパルスレーザー装置の使用、及び生体組織を低侵襲で温度非依存的に高繰り返しパルスレーザー処置するための、波長６．１μｍ帯のレーザー光の使用に関する。さらに本発明は、波長６．１μｍ帯のレーザー光を供給する高繰り返しパルスレーザー装置を用いた生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置する方法に関する。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置するための、波長６．１μｍ帯のレーザー光を供給する高繰り返しパルスレーザー装置。
【請求項２】
レーザー装置が、自由電子レーザー装置である請求項１に記載のレーザー装置。
【請求項３】
生体組織の処置が、生体組織の切除である請求項１又は２に記載のレーザー装置。
【請求項４】
生体組織が、生体の軟組織である請求項１〜３のいずれかに記載のレーザー装置。
【請求項５】
生体の軟組織が、詩文含有量が６０％以上である組織である請求項１〜４のいずれかに記載のレーザー装置。
【請求項６】
生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置するための、波長６．１μｍ帯のレーザー光を供給する高繰り返しパルスレーザー装置の使用。
【請求項７】
生体組織を低侵襲で温度非依存的に高繰り返しパルスレーザー処置するための、波長６．１μｍ帯のレーザー光の使用。
【請求項８】
波長６．１μｍ帯のレーザー光を供給する高繰り返しパルスレーザー装置を用いた生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、本発明は、生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置するための、波長６．１μｍ帯を供給する高繰り返しパルスレーザー装置に関する。また、本発明は、生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置するための、波長６．１μｍ帯を供給する高繰り返しパルスレーザー装置の使用、及び生体組織を低侵襲で温度非依存的に高繰り返しパルスレーザー処置するための、波長６．１μｍ帯の使用に関する。さらに本発明は、波長６．１μｍ帯を供給する高繰り返しパルスレーザー装置を用いた生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
波長可変な中赤外自由電子レーザー（ＦＥＬ）を用いた低侵襲の治療・診断技術の開発が進められている（非特許文献１及び２参照）。中赤外域には多くの分子振動由来の吸収ピークが存在するため、レーザーと生体との相互作用や相互作用領域を制御して選択的に誘起できる。ＦＥＬには（１）波長可変性、（２）高ピークパワー、（３）高繰り返しといった３つの特長がある。（１）によってレーザー光の吸収体の選択、（２）によって高効率な相互作用誘起、（３）によって熱蓄積の制御を実現する。医用応用・バイオ応用分野における既存技術の更なる低侵襲化を図るため、これらの３つの特長を活かした基礎的な研究を進められている。
低侵襲なレーザー治療・診断において注意すべき事は対象部位の周辺には正常組織が密接して存在することである。所望の治療効果以外の照射効果を副作用と言い、特に著しい熱的・機械的な損傷等を逆作用と言う。つまり、治療効果を最大限に引き出しつつ、副作用・逆作用を最小限に抑える必要がある。そのためには、所望の治療効果が得られるように使用レーザーの照射条件（波長、パワー密度、パルス構造等）を高精度に制御しなければならない。低侵襲治療のレーザー光源として、分子振動領域に相当する数〜十数μｍの波長城の光の中赤外域のパルスレーザーには、さらに次の特筆すべき特長がある。（１）低フォトンエネルギーであり、光解離・電子遷移による光化学的作用を誘起できないことから、ＤＮＡ等への突然変異的な作用を回避できる。（２）生体組織に強く吸収されるため、高い改質効果を持つ。
【０００３】
治療行為の低侵襲化には、相互作用の（１）空間的な制御、（２）時間的な制御が本質的に重要となる。（１）中赤外領域において、対象とする生体組織はその組成に応じて分子振動由来の固有の吸収特性を有している。即ち、分子振動を励起するレーザー波長を選べば対象部位（病巣部）に光の吸収領域を限定でき、相互作用領域を空間的に制御することができる。（２）時間的な相互作用制御はパルス構造の制御によって行われる。中赤外光は生体組織に対して顕著な温熱作用を及ぼすため、繰り返し周波数によるパルス間の熱蓄積効果の制御が有効な手法であると言える。この時、中赤外領域における生体の熱緩和時間を考慮に入れなければならない。一般的に熱緩和時間はマイクロ秒オーダーであるため、パルス間の熱蓄積を効果的に変化させるためには、１０６Ｈｚ（ＭＨｚ）程度の高繰り返しパルスレーザーが要求される。
【０００４】
分子振動励起による低侵襲治療・診断法のためのレーザー光源として、波長可変、高ピークパワー、高繰り返しと言った特長を併せ持つ中赤外自由電子レーザー（ＭＩＲ−ＦＥＬ；Ｍｉｄ−Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｆｒｅｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｌａｓｅｒ）がある。ＭＩＲ−ＦＥＬの波長、パワー密度、繰り返し周波数をパラメーターとすることによって、分子振動励起による熱的・機械的・化学的な生体相互作用を誘起させ、副作用・逆作用を抑えて所望の治療効果を実現する、最適なレーザーパラメーター領域を定量的に見積もることができる。これは既存技術の低侵襲化にとって有効な実験的アプローチである。加えて、ＭＩＲ−ＦＥＬは新規の治療・診断技術の提案及び確立にとっても不可欠なレーザー光源である。
【０００５】
相互作用時間が対象とする生体組織の熱緩和時間よりも短い場合には、光の吸収領域に相互作用を閉じこめることができ、断熱膨張を伴う機械的作用を誘起できる。一方、長い場合には伝導によって熱伝導によって熱が広範囲に拡散し、温熱作用が顕著となる。この二面性はパワー密度と相互作用時間によって左右される。言い換えると、これらのパラメーター領域によって２つの相互作用に分類できる（図１参照）。相互作用は“１μｓルール“  によって熱効果と非熱効果に大別される。熱効果には光化学作用（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）と光熱作用（Ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）がある。また、非熱効果は光衝撃作用（Ｐｈｏｔｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）とも呼ばれ、光音響効果（Ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）、光アブレーション（Ｐｈｏｔｏａｂｌａｔｉｏｎ）、プラズマ誘起アブレーション（Ｐｌａｓｍａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｂｌａｔｉｏｎ）、光破壊（Ｐｈｏｔｏｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）に分類される。ここで相互作用を決めるのはエネルギー密度ではなくパワー密度が重要であることを付記しておく。
【０００６】
熱効果は相互作用時間が水の熱緩和時間１μｓより長い場合に起こる。この効果は熱の伝搬を伴うため照射対象の周辺部へも熱的に影響を与え、広範囲に渡って生体組織を改質できる。光化学作用は１ｍＷ／ｃｍ２以下、１ｓ以上で顕著となる。ＰＤＴ  （Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ）においては活性酸素の殺細胞性による悪性腫場治療に光感受性物質とレーザー光によって引き起こされる光化学作用を利用している。一方、光熱作用は１μｓ以上でおこる。これは従来の機械的メスに代わる止血効果を伴った軟組織切除法として応用されている。ここで、この１μｓはあくまでも単なる指標であり、対象とする生体組織や波長領域によって異なることに注意されたい。中赤外領域において生体の熱緩和時間はμｓ〜数百μｓオーダーである。  非熱効果は機械的な作用を引き起こし、高パワー密度（１０６Ｗ／ｃｍ２以上）、短パルス幅（１μｓ以下）の領域で顕著となる。照射周辺部位への熱伝搬を無視できるため、相互作用領域を光の吸収領域内に限定できる。パルス幅１ｎｓ以上、１ｎｓ以下でそれぞれ光音響効果及び光アブレーシコン、プラズマ誘起アブレーション及び光破壊が起こる。光音響効果とは断熱的な体積膨張によって発生する圧力や張力を指し、生体組織の機械的切除や光音響診断に応用される。光アブレーションとは高フォトンエネルギーのレーザー光（例えば紫外光）を用いた原子・分子の直接励起によるアブレーションを指し、白内障手術や近視矯正手術などレーザー眼科治療に応用されている。プラズマ誘起アブレーションは１０１１Ｗ／ｃｍ２以上の高パワー密度領域で起こる。このような状況下では光学的なブレークダウン（ｏｐｔｉｃａｌ  ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）によってプラズマが発生し、これに付随してアブレーションが起こる。この相互作用はレーザー波長依存性を強く示さないことが知られており、歯科治療において虫歯除去等に有効である。光破壊はプラズマ発生を誘因とする衝撃波によって引き起こされる。熱拡散を伴わない応力によって生体硬組織（例えば胆石）を破砕できる。
このように、パワー密度と相互作用時間との組み合わせによって種々の治療に適合したレーザー生体相互作用を選ぶことができる。加えて、レーザー波長を任意の分子振動由来の吸収ピーク波長に設定することによって、対象部位を高精度に特定できる。これがＭＩＲ−ＦＥＬの他に類をみない利点であるが、レーザーの照射部位や治療の対照となる疾患によりどのような波長を選定するかがおおきな問題となる。
【０００７】
このように、従来技術の生体組織のレーザー切除には、レーザー光の吸収体を水あるいはタンパク質に設定してきた。それぞれの関連技術やその問題点について以下に述べる。
（ｉ）吸収体を水としたＣＯ２レーザー切除（非特許文献３参照）
波長１０．６μｍのＣＯ２レーザーのエネルギーは組織中の水に吸収され、水の蒸散に伴い周辺組織が除去される。吸収係数が８００−１０００ｃｍ−１と比較的小さく、組織の蒸散と同時に止血のための熱凝固層を形成できるため、軟組織切除用レーザーとして臨床応用に幅広く用いられている。波長１０．６μｍ帯の水の吸収特性は温度に依存しないため、温度変化による切除特性変化は顕著には現れない。しかし、組織の脱水・乾燥による吸収体の消失は吸収長の増大を意味しており、切除効果の減少と熱損傷層の増大を招く結果となる。このように、ＣＯ２レーザーによる切除特性は組織の含水量に強く依存するため、水を吸収体とするＣＯ２レーザー切除は治療の安全性・確実性から見て問題があると言える。
【０００８】
（ｉｉ）吸収体を水としたＥｒ：ＹＡＧレーザー切除（非特許文献３参照）
Ｅｒ：ＹＡＧレーザーの発振波長２．９４μｍは、ＯＨの伸縮振動モードしこ対応しており、１３０００ｃｍ−１という極めて大きな吸収係数を有している。吸収長が１μｍ以下と小さいため、熱損傷（凝固）層をほんとんど形成しない、制御性の高い切除法として注目されている。水を吸収体とするため、ＣＯ２レーザー同様、組織の脱水・乾燥は切除特性及び熱損傷層に多大な影響を及ぼす。加えて、ＯＨ伸縮振動モードの吸収特性は温度に強く依存し（動的光学定数、非特許文献５参照）、温度上昇に伴い吸収係数は低下する。これは照射中の温度変化に対し、切除特性がそれに追従して変化することを意味する（非特許文献６参照）。このように、レーザー照射（治療）中においてＥｒ：ＹＡＧ  レーザーでは含水量変化に加え、温度変化も切除特性に影響を及ぼす結果となり、従来の治療手法の更なる低侵襲化を図る必要がある。
【０００９】
（ｉｉｉ）吸収体をタンパク質としたＦＥＬ切除（非特許文献４及び７参照）
臨床応用として一般に用いられている技術ではないが、自由電子レーザー照射によるタンパク質を吸収体とした生体軟・硬組織のアプレーション実験が行われてきた。非特許文献４では、生体軟組織を用いて、６．１μｍ（ＯＨ変角振動モード、アミド−Ｉ）と６．４５μｍ（アミド−ＩＩ）と３μｍ（ＯＨ伸縮振動モード、アミド−Ａ）の切除量の吸収体依存性を調べ、その結果、タンパク質を吸収体とした場合（λ＝６．４５１μｍ）に良好な切除効果が得られたことが報告されている。ここではタンパク質の熱変性に伴う組織の機械強度低下と水の蒸散の組み合わせによって切除効果が助長されたとしているが、その作用機序は未だ不明な点が多い（非特許文献４参照）。また、牛の大腿皮骨の切削では６．１μｍ（アミド−Ｉ）及び６．４５μｍ（アミド−ＩＩ）の照射によって、コラーゲンを主体とする骨の効果的な切除特性を得ている（非特許文献７参照）。
【００１０】
現在、生体軟組織の切除用の医用レーザーには、波長１０．６μｍの炭酸ガスレーザ−や波長１０．６μｍのＮｄＹＡＧレーザー、波長３．０μｍのＥｒ：ＹＡＧ，ＥｒＹＳＧＧ，  ＨｏＹＡＧレーザーなどが用いられている。この中では発振波長２．９４μｍのＥｒ：ＹＡＧレーザー照射が副作用を抑えた低侵襲な軟組織切除に最適である。理由は、Ｅｒ：ＹＡＧの発振波長が軟組織の７０−８０％を占める水の伸縮振動モード（吸収係数１３０００ｃｍ−１で吸収長は１μｍ以下）由来の吸収ピーク波長に一致しており、レーザーのエネルギーを効率よく組織に吸収させることができるためである。
しかしながら、レーザー治療時においてＥｒ：ＹＡＧレーザー照射による副作用（熱損傷層の拡大）が数多く報告されている。これは、温度変化による水の吸収特性の変化（動的光学定数）によるものである。水の伸縮振動モードの吸収帯は温度変化に対して敏感であり、温度上昇によって吸収ピーク波長の短波長側へのシフトと吸収係数の低下が見られる。具体的には、１度から５０度に対象の温度が変化すると、波長２．９４μｍにおいて吸収係数が１３６００ｃｍ−１から１０６５００ｃｍ−１に変化する。レーザー照射による切除は水の蒸散によってなされるため、対象温度は少なくとも１００−３７４度（加圧下水臨界点）にまで達する。対象温度によって吸収係数、即ち、光の吸収長が変化するため、その時々の治療ケースで切除深さが変化する。多くの治療ケースの場合、常温・大気圧下の水の吸収係数を用いて切除量を予測するため、実際の切除量や熱損傷層が予測値と異なる場合が多くある。これは、数ミクロン〜数十ミクロンスケールで所望の部位のみを切除する場合（角膜矯正手術など）には本質的で且つ不可避な問題として認識すべきである。
【００１１】
以上まとめると、解決すべき問題点は、（１）含水量変化、（２）温度変化、（３）対象組織（軟・硬組織）の相違による（治療中の）吸収特性の変化である。この吸収特性変化が切除・熱変性に影響を及ぼすことは明らかである。通常、生体組織の吸収特性は常温・大気圧下で測定し、この吸収係数を用いて切除量や熱変性（凝固・損傷）層を推定・予測する。しかしながら、照射中の周囲の環境の変動によって実際の切除量・熱変性層と予測値に相違が生じる。
このように、治療の低侵襲化を実現するには、これらの諸問題を同時に克服することができるレーザー波長（分子振動モード）を見出すことが重要な課題とされている。
【００１２】
【特許文献１】
特開平０６−３４３６５１号
【特許文献２】
特表２００１−５１１６６７号
【非特許文献１】
部谷  学ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、第１３巻、第２号、第８９−９６頁  （２００２年）
【非特許文献２】
中井  貞雄ら、生産と技術、第５２巻、第３号、第８−２２頁  （２０００年）
【非特許文献３】
レーザー学会編、「先端レーザーテクノロジー」、１９９２年、日経技術図書株式会社発行
【非特許文献４】
Ｇｌｅｎｎ  Ｅｄｗａｒｄｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３７１，  ４１６−４１８  （１９９４）
【非特許文献５】
Ｌａｒｙ  Ｗ．  Ｐｉｎｋｌｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｐｔ．  Ｓｏｃ．  Ａｍ．，  ６７（４），  ４９４−４９９  （１９７７）
【非特許文献６】
Ｊｏｓｅｐｈ  Ｐ．  Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ａｎｄ  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｔ．  Ｗａｌｓｈ，  Ｊｒ．，  Ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓ．  Ｌｅｔｔ．，  ６２（１６），  １９８８−１９９０  （１９９３）
【非特許文献７】
Ｇｅｏｒｇｅ  Ｍ．  Ｐｅａｖｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｓｅｒｓ  ｉｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２６，  ４２１−４３４  （１９９９）
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、従来のレーザー治療においては、レーザーによる切除特性が含水量・温度・組織種に強く依存するため、レーザー治療時の熱損傷層の拡大などの副作用や逆作用が数多く報告されており、より低侵襲性のレーザー治療法の開発が求められていた。
本発明は、水蒸散による生体軟組織切除にはその主成分である水を吸収体とすると効果的な掘削が実現できること、特に温度にほとんど影響を受けないレーザー治療法、そのためのレーザー治療装置、及びその使用方法を提供する。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、波長６．１μｍのレーザー光が、水のＯＨ変角振動モード（μａ＝２７００ｃｍ−１）とタンパク質のアミド−Ｉ（μａ＝３０００ｃｍ−１）に対して同程度の吸収特性を有していることに着目して、波長６．１μｍのレーザー光の特性を検討してきた結果、含水量が多い／少ない場合には吸収体がそれぞれ水／アミド−Ｉとなり、含水量に対する吸収特性の変化が少なく、切除の安定化を図ることができ、かつ、６．１μｍ照射によって周辺温度に影響を受けにくい切除特性を実現できることを見出した。
【００１５】
即ち、本発明は、生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置するための、波長６．１μｍ帯のレーザー光を供給する高繰り返しパルスレーザー装置に関する。また、本発明は、生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置するための、波長６．１μｍ帯のレーザー光を供給する高繰り返しパルスレーザー装置の使用、及び生体組織を低侵襲で温度非依存的に高繰り返しパルスレーザー処置するための、波長６．１μｍ帯のレーザー光の使用に関する。
さらに本発明は、波長６．１μｍ帯のレーザー光を供給する高繰り返しパルスレーザー装置を用いた生体組織を低侵襲で温度非依存的に処置する方法に関する。
【００１６】
本発明者らは、軟組織の擬似モデル試料としてゼラチンを用いて、レーザー光りによる切除特性を定量化した。生体の軟組織の多くは約８０％の水と約２０％のタンパク質で構成されている。
このような軟組織の切除機構を調べるために、本発明者らは、中赤外自由電子レーザーを用いて吸収体（水・タンパク質）を変えて、その掘削量を定量した。照射波長を５．６〜６．７μｍで変化させ、照射部位において、ゼラチンの掘削（アブレーション）と気泡（バブル）の発生、及び吸収係数（ｃｍ−１）を測定した。掘削は水の蒸散によって、また、気泡は光音響効果の一つである張力波によって引き起こされる。結果を図２に示す。図２はゼラチン掘削量の波長依存性を示す。図２の左側の縦軸は、掘削（黒色（原図は赤色）丸印）及び気泡の深さ（灰色（原図は青色）四角印）（μｍ）を示し、右側の縦軸は吸収係数（ｃｍ−１）を示す。横軸は波長（μｍ）を示す。図２の黒色（原図は赤色）の線は水分が８０％のゼラチン（Ｃｗ＝８０％）の場合の吸収スペクトルを示し、灰色（原図は黒色）の線は水分が０％のゼラチン（Ｃｗ＝０％）の場合の吸収スペクトルを示す。
【００１７】
ゼラチン掘削量はゼラチン表面から照射痕の底面までの距離として、バブル深さはゼラチン表面からバブルの最深部までの距離としてそれぞれ定義した。参考のために、２０％（水８０％）と１００％（水０％）ゼラチンの吸収スペクトルを示す。照射サンプルである２０％ゼラチンの吸収スペクトル（図中の濃い実線）には、６．１μｍ付近にＯＨ変角振動モード由来の大きな吸収ピークが、６．４５μｍにアミド−ＩＩ由来の小さな吸収ピークがある。
波長が、５．７５μｍ、６．１０μｍ、６．２０μｍ、６．４０μｍ、及び６．７０μｍの各々の場合の掘削と気泡の状態を図３に図面に代わる写真で示す。図３の上段は上側から見た写真であり、下段は横側から見た写真である。波長が６．１０μｍ以外の場合には溶融（ｍｅｌｔｉｎｇ）が起きていることがわかる。
【００１８】
次に、水の温度による吸収スペクトルの変化について検討した。まず、２．９４μｍ（水のＯＨ伸縮振動）における１℃、１６℃、３９℃、及び５０℃の温度の水について調べた。結果を図４に示す。図４の縦軸は吸収係数（×１０３ｃｍ−１）を示し、横軸は波長（μｍ）を示す。図４の薄い灰色の線は１℃の場合を示し、少し薄い灰色の線は１６℃の場合を示し、濃い灰色の線は３９℃の場合を示し、黒色の線は５０℃の場合を示す。図４中における矢印は、２．９４μｍにおける吸収係数の変化の傾向を示している。次に、６．０５μｍ（水のＯＨ変角振動）における１℃、１６℃、３９℃、及び５０℃の温度の水について調べた。結果を図５に示す。図５の縦軸は吸収係数（×１０３ｃｍ−１）を示し、横軸は波長（μｍ）を示す。図５の薄い灰色の線は１℃の場合を示し、少し薄い灰色の線は１６℃の場合を示し、濃い灰色の線は３９℃の場合を示し、黒色の線は５０℃の場合を示す。図５中における矢印は、６．０５μｍにおける吸収係数の変化の傾向を示している。
波長２．９４μｍのときの１℃の水の吸収係数は１３６００ｃｍ−１であったが、５０℃の水の吸収係数は１０６５０ｃｍ−１であり、その差（Δμａ）は２９５０ｃｍ−１であった。また、波長６．０５μｍのときの１℃の水の吸収係数は２５００ｃｍ−１であったが、５０℃の水の吸収係数は２７００ｃｍ−１であり、その差（Δμａ）は僅かに２００ｃｍ−１に過ぎなかった。
さらに、波長２．９４μｍ（水のＯＨ伸縮振動）では、水の温度が上がるに連れて吸収係数が減少する傾向であるが、波長６．０５μｍ（水のＯＨ変角振動）では水の温度が上がるに連れて吸収係数が増加する傾向であることもわかった。
【００１９】
以上のことから、水の蒸散による掘削特性は対象の吸収特性に強く依存し、以前報告されたタンパク質変性による掘削量の助長効果は観測されなかった。水を多く含む軟組織において、水の蒸散によって切除を行う場合はその主成分である水を吸収体とすべきである。また、掘削特性が吸収特性と類似したことから、水蒸散の状況下においても水の６．１μｍのＯＨ変角振動モードの吸収特性は温度変化の影響を受けにくく、３μｍのＯＨ伸縮振動モードと比較して、低侵襲治療に適したレーザー波長であると言える。加えて、６．１μｍにはもう１つの吸収体であるタンパク質のアミド−Ｉがあり、照射中の生体組織の脱水・乾燥による吸収特性の変化に対しても効率的な相互作用を誘起できる。
以上のように、水の蒸散による軟組織切除にはその主成分である水のＯＨ変角振動モード励起が適しており、ゼラチンは水の蒸散によって切除され、その切除量の波長依存性はゼラチンの常温・大気圧下の吸収特性とよく一致した。これは、切除特性が湿度変化によらないことを示唆するものであり、もし切除が温度で変化するなら、常温の吸収特性に一致しない。このことは、軟組織切除のレーザーパラメーター下においても切除量を常温・大気圧下の光学定数データで予測可能であることを示唆している。このように、６．０μｍ帯パルスレーザーが低侵襲軟組織切除にとって最適なレーザ−光源となり得ることが実験的に明らかにされた。
【００２０】
さらに、本発明の６．１μｍレーザー照射による軟組織の切除の状況と、従来の３μｍ  Ｅｒ：ＹＡＧレーザー及び１０μｍＣＯ２レーザーとの比較を行った結果を図６に示す。図６の左側から、レーザー光源、波長（μｍ）、吸収体、吸収係数（ｃｍ−１）、温度変化（左から右方向が上昇方向）、水分量変化（左から右方向が減少方向）をそれぞれ示している。図６の上の段から、波長が２．９４μｍの場合、２段目が６．１μｍ野場合、３段目が１０．６μｍの場合、４段目が１．０６μｍの場合をそれぞれ示している。図６の半月状白部が切除部位であり、薄黒塗り部が熱損傷部位である。
この結果より、レーザー照射に伴う温度変化、部位水分量変化により、Ｅｒ：ＹＡＧレーザー、ＣＯ２レーザーの場合は、切除層、熱損傷層などが変化するが、６．１μｍレーザーの場合は、切除層、熱損傷層とも変化しないことがわかる。また、６．１μｍの照射中の吸収特性が変化が小さいため、照射中の切除特性が一定であり、誤切除、誤熱損傷無しに、安心して、レーザー切除、止血がおこなわれるものであることがわかった。
なお、各レーザー照射による切除、熱損傷の深さの差は、基本的には、損傷吸収係数μａの逆数が光進達深さ（吸収長、ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｅｐｔｇｈ）であることによる。止血は、言うなれば熱損傷部位によっておこなわれる。現に、炭酸ガスレーザーは、止血用に使用されており、Ｅｒ：ＹＡＧレーザーは、出血を伴いながら、切除がなされている。
【００２１】
本発明は、低侵襲な生体軟・硬組織切除を実現するための波長６．１μｍを供給する高繰り返しパルスレーザー装置に関するものである。６．１μｍ照射による切除特性の低侵襲化の機構として、次の（１）−（３）が挙げられる。本発明は主成分が水かタンパク質である組織（例えば、皮膚、角膜などの軟組織や象牙質、骨などの硬組織）であれば適用可能である。
（１）含水量変化に対する切除安定化機構
波長６．１μｍのレーザー光は、水のＯＨ変角振動モード（μａ＝２７００ｃｍ−１）とタンパク質のアミド−Ｉ（μａ＝３０００ｃｍ−１）に対して同程度の吸収特性を有している。そのため、含水量が多い／少ない場合には吸収体がそれぞれ水／アミド−Ｉとなり、含水量に対する吸収特性の変化が少なく、切除の安定化を図ることができる。
（２）温度上昇に対する切除安定化機構
治療時間の短縮化は低侵襲治療にとって重要である。そのためには高繰り返し照射が求められるが、パルス間での熱蓄積による対象組織の温度上昇が問題となる。吸収特性は温度依存性を持つが、６．１μｍ照射によって周辺温度に影響を受けにくい切除特性を実現できる。
（３）止血を伴う軟組織切除
波長６．１μｍに対する水・タンパク質の吸収係数は約３０００ｃｍ−１であり、ＣＯ２レーザーの波長域とほぼ同等（１０００ｃｍ−１程度）であるため、熱変性（凝固）層を形成しつつ軟組織切除を行える。これは治療中の出血を回避でき、治療時間の短縮、治療の簡略化が可能となるということである。
【００２２】
生体組織の切除は水・タンパク質の蒸散によって行われる。波長６．１μｍでは、生体組織の含水量が多い場合には、ＯＨ変角振動モード励起によって、少ない場合には、アミド−Ｉ励起によってレーザーエネルギーが効率よく組織中に吸収される。即ち、吸収特性が含水量にあまり影響を受けない性質を有している。また、生体の軟組織は８０％の水と２０％のタンパク質から、硬組織（骨や象牙質）は６０−７０％のリン酸塩（アパタイト）と３０−４０％の水・タンパク質から構成されている。リン酸塩の溶融・蒸散は１０００度以上の高温領域で起こるため、硬組織の切除には水・タンパク質を吸収体とした、これらの蒸散が有効となる。
本発明における「軟組織」は、生体において比較的水分含有量の多い組織のことであり、例えば、水分含有量が６０％以上、好ましくは６０〜８０％である生体組織をいう。本発明の方法は、好ましくは生体の軟組織に好適に適用され得るものであるが、波長６．１μｍにはアミド−Ｉ吸収帯もあり、タンパク質を含む組織にも有効性があることから、本発明波の方法は生体の軟組織に限定されるものではない。例えば、硬組織（歯、骨など）も、水及び蛋白質を含むため、本発明の対象として、有効に用いられ得る。即ち、本発明は、水と蛋白質を含む生体組織に有効に適用可能であるということであるが、より好ましくは本発明は、波長６．１μｍのレーザー光を用いることにより、水のＯＨ変角振動により掘削を可能し、この波長における水の温度依存的な吸収係数の変化（Δμａ）が小さいことから、温度に対して安定な処置がおこなえることを特徴とするものである。
このように、吸収体として水・タンパク質を同時に選択できる６．１μｍは、軟・硬組織に対して照射中の含水量変化、温度変化による切除量の変化を最小限に抑えることができる。
【００２３】
本発明におけるレーザー光の波長としては、６．１μｍが好ましいが、これに限定されるものではなく、水のＯＨ変角振動の吸収帯で、好ましくはさらにタンパク質のアミド−Ｉ吸収帯の波長であればよい。本発明では、この吸収帯のことを６．１μｍ帯と称する。本発明の好ましい波長としては、具体的には６．１±０．２μｍ、より好ましくは６．１±０．１μｍが挙げられる。
本発明は、吸収係数の温度依存性小さいこと、切除特性の温度依存性の小さいことから、より高い繰り返しパルスの使用が可能となるが、照射対象組織の熱伝導による熱緩和時間よりも短いものが好ましい。具体的には３０μｓ以下が好ましいがこれに限定されるものではない。パルス幅は、個々の治療ケースにおいて疾患の状態、患者の状態、組織の状態などに応じて適宜調整することができる。
【００２４】
本発明のレーザー装置としては、前記した６．１μｍ帯のレーザー光を照射できるものであれば特に限定されるものではない。レーザー光源についても６．１μｍ帯のレーザー光を照射できるものであれば、特に制限はない。例えば、６．１μｍ帯のレーザーを照射可能な自由電子レーザー装置、近年開発されてきている非線形結晶を用いた差周波光の発生技術により３．０−１０．０μｍまでの中赤外光を発生する固体レーザー装置などであってもよい。
【００２５】
本発明は、レーザー治療における最適な波長を見出したことに基づく発明であり、波長として６．１μｍ帯を使用することを特徴とするものである。好ましくは、水分含有量が６０％以上の軟組織の治療、切除、措置などの処置において波長６．１μｍ帯のレーザー光を使用することを特徴とするものである。
生体組織の主成分は水であるため、水を吸収体として軟組織を低侵襲的に加工・診断する本発明の治療技術は様々な部位（目・口・皮膚・臓器等）において適用可能である。本発明の技術は、水の吸収特性に照射波長を一致させるため、光の吸収領域を対象のごく表層部（数〜数百ミクロン）に限定でき、高精度に相互作用領域を制御できる。したがい、正常部位と病巣部が極めて近接している治療ケースにおいて、特に良好な治療効果が得られる。本技術により、誤切除、過度の熱損傷無しに容易に生体組織のレーザー切除を行うことができる。
このように、本発明技術は、これまでの生体組織切除用レーザー照射装置に対して、優位性を有しており、これらの装置の代替えも含めて、より広範囲に、多岐に渡る治療に適用可能な、レーザー装置としての可能性があるものである。
【００２６】
【実施例】
次に実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２７】
実施例１  （ゼラチンを用いた実験）
軟組織の切除機構を調べるために、中赤外自由電子レーザーを用いて水とタンパク質からなる吸収体により、その掘削量を定量した。照射サンプルには生体軟組織を模擬したゼラチン（水Ｃｗ＝８０％含有）を用い、照射波長は５．６〜６．７μｍ（６．１μｍ：ＯＨ変角振動モード・アミド−Ｉ，６．４５μｍ：アミド−ＩＩ）で変化させた。
照射部位において、ゼラチンの掘削と気泡（バブル）の発生が観測された。前者は水の蒸散によって、後者は光音響効果の一つである張力波によって引き起こされる。図２にゼラチン掘削量の波長依存性を示す。ゼラチン掘削量はゼラチン表面から照射痕の底面までの距離として、バブル深さはゼラチン表面からバブルの最深部までの距離としてそれぞれ定義した。参考のために、２０％（水８０％）と１００％（水０％）ゼラチンの吸収スペクトルを示す。照射サンプルである２０％ゼラチンの吸収スペクトル（図中の濃い実線）には、６．１μｍ付近にＯＨ変角振動モード由来の大きな吸収ピークが、６．４５μｍにアミド−ＩＩ由来の小さな吸収ピークが観察された。
結果を図２にまとめて示す。また、掘削の状況を図３に図面に代わるカラー写真で示す。
以上のように、水の蒸散による軟組織切除にはその主成分である水のＯＨ変角振動モード励起が適していることを実験的に明らかにした。
【００２８】
実施例２  水の吸収スペクトルの温度及び波長による変化
レーザー光の照射波長が、２．９４μｍ（水のＯＨ伸縮振動）及び６．０５μｍ（水のＯＨ変角振動）における、１℃、１６℃、３９℃、及び５０℃の温度の水について、その吸収スペクトルを調べた。
２．９４μｍ（水のＯＨ伸縮振動）の場合の結果を図４に示す。６．０５μｍ（水のＯＨ変角振動）の場合の結果を図５に示す。
【００２９】
実施例３  従来のレーザー光による掘削と本発明のレーザー光による掘削の比較
本発明の６．１μｍレーザー照射による軟組織の切除の状況と、従来の３μｍＥｒ：ＹＡＧレーザー及び１０μｍＣＯ２レーザーによる掘削状況の比較を、雪上部位及び熱損傷部位について行った。
結果を図６に示す。
【００３０】
【発明の効果】
従来技術（ＣＯ２・Ｅｒ：ＹＡＧレーザー等）では、切除特性が含水量・温度・組織種に強く依存するため、適用可能な治療法が限られてきた。本発明である６．１μｍ帯の高繰り返しパルスレーザー装置では切除特性がこれらの要因に依らず一定となるため、安定した処置が可能となり、誤切除、過度の熱損傷無しに容易に生体組織のレーザー切除などの処置を行うことができる。したがって、本発明による適用可能な治療法は多岐に渡ると期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、レーザー処置における、パワー密度と相互作用時間とのパラメーター領域による２つの相互作用を模式的に説明したものである。
【図２】図２は、中赤外自由電子レーザーを用いて吸収体（水・タンパク質）を変えて、その掘削量を定量した結果を示す。図２の左側の縦軸は、掘削（黒色（原図は赤色）丸印）及び気泡の深さ（灰色（原図は青色）四角印）（μｍ）を示し、右側の縦軸は吸収係数（ｃｍ−１）を示す。横軸は波長（μｍ）を示す。図２の黒色（原図は赤色）の線は水分が８０％のゼラチン（Ｃｗ＝８０％）の場合の吸収スペクトルを示し、灰色（原図は黒色）の線は水分が０％のゼラチン（Ｃｗ＝０％）の場合の吸収スペクトルを示す。
【図３】図３は、各波長におけるゼラチンの掘削及び気泡の発生状況を示した、図面に代わるカラー写真である。図３の上段は上側から見た写真であり、下段は横側から見た写真である。
【図４】図４は、２．９４μｍ（水のＯＨ伸縮振動）における１℃、１６℃、３９℃、及び５０℃の温度の水の吸収スペクトルを示す。図４の縦軸は吸収係数（×１０３ｃｍ−１）を示し、横軸は波長（μｍ）を示す。図４の薄い灰色の線は１℃の場合を示し、少し薄い灰色の線は１６℃の場合を示し、濃い灰色の線は３９℃の場合を示し、黒色の線は５０℃の場合を示す。図４中における矢印は、６．０５μｍにおける吸収係数の変化の傾向を示している。
【図５】図５は、６．０５μｍ（水のＯＨ変角振動）における１℃、１６℃、３９℃、及び５０℃の温度の水の吸収スペクトルを示す。図５の縦軸は吸収係数（×１０３ｃｍ−１）を示し、横軸は波長（μｍ）を示す。図５の薄い灰色の線は１℃の場合を示し、少し薄い灰色の線は１６℃の場合を示し、濃い灰色の線は３９℃の場合を示し、黒色の線は５０℃の場合を示す。図５中における矢印は、６．０５μｍにおける吸収係数の変化の傾向を示している。
【図６】図６は、従来のレーザー光による掘削と本発明のレーザー光による掘削の比較を結果を示す。図６の左側から、レーザー光源、波長（μｍ）、吸収体、吸収係数（ｃｍ−１）、温度変化（左から右方向が上昇方向）、水分量変化（左から右方向が減少方向）をそれぞれ示している。図６の上の段から、波長が２．９４μｍの場合、２段目が６．１μｍ野場合、３段目が１０．６μｍの場合、４段目が１．０６μｍの場合をそれぞれ示している。図６の半月状白部が切除部位であり、薄黒塗り部が熱損傷部位である。
【図１】
2004261288.tif 000002
【図２】
2004261288.tif 000003
【図３】
2004261288.tif 000004
【図４】
2004261288.tif 000005
【図５】
2004261288.tif 000006
【図６】
2004261288.tif 000007