(57)【要約】【課題】優れた眼圧降下作用を有する、安全性の高い薬剤の提供。【解決手段】下記式で表される化合物又はその類縁体を含有する眼圧降下剤。【化１】2004026710.tif 000009
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）又は（２）で表されるピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする眼圧降下剤。
【化１】
2004026710.tif 000006
（式中、ｎは２または３の整数を示し、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘはホルミル基、アセチル基または水素原子を示す。）
【化２】
2004026710.tif 000007
（式中、ＡはＣＨ又はＮを示し、ＢはＳ、Ｏ又はＮＨを示し、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、Ｗは水素原子又はフッ素原子を表し、ｎは２〜３の整数を表し、Ｘ、Ｙ及びＺは同一でも異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基を示す。）
【請求項２】
一般式（１）において、ｎが２である請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｙが水素原子である請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｘがホルミル基である請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項５】
一般式（１）において、ｎが２であり、Ｙが水素原子であり、Ｘがホルミル基である請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項６】
一般式（２）において、ＡがＮであり、ＢがＮＨであり、Ｗがフッ素原子であり、ｎが３の整数であり、Ｘ、Ｙ及びＺが同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ヒドロキシル基、メトキシ基のいずれかである請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項７】
一般式（２）において、ＡがＮであり、ＢがＮＨであり、Ｒがブチル基であり、Ｗがフッ素原子であり、ｎが３の整数であり、Ｘ、Ｙ及びＺがヒドロキシル基である請求項１記載の眼圧降下剤。
【請求項８】
下記式（３）又は（４）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する眼圧降下剤。
【化３】
2004026710.tif 000008
【請求項９】
眼圧降下剤を製造するための請求項１〜８のいずれか１項記載のピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載のピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする緑内障治療薬。
【請求項１１】
緑内障治療薬を製造するための請求項１〜８のいずれか１項記載のピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、眼圧降下剤又は緑内障治療薬に関する。
【従来の技術】
緑内障は、眼内圧の亢進を特徴とする疾患群である。具体的には、眼内圧が正常値１０〜２０ｍｍＨｇよりも高くなり視覚機能障害が起こった症状をいい、眼疾患中の難病の一つとされている。
従来、緑内障の薬物治療は、ピロカルピン等のコリン作動薬、抗コリンエステラーゼ剤、エピネフリン、ジピベフリン等の交感神経作動薬、チモロール、ピンドロール、カルテオロール等のβ遮断薬、及びアセタゾラミド、メタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤等を使用することにより行われている。しかしながら、長期連用による虹彩嚢腫、虹彩癒着、白内障惹起、網膜剥離、心拍数増加、血圧上昇等の副作用、アレルギー性眼瞼炎、表層角膜炎、胃腸障害、尿路結石、電解質異常等を起こしやすいという欠点があり、副作用のない、安全性を有する緑内障治療薬が望まれている。
一方、ピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、下記一般式（１）に示される化合物群については、例えば、ＵＳ５，３９３，８９０に高血圧治療剤として、特開平８−３１３５号公報にセロトニン拮抗薬または抗血小板薬として開示され、また、下記一般式（２）に示される化合物群については、特開平５−２７１２２０号公報に降圧剤として、特開平６−２３４６３３号公報にセロトニン拮抗作用を有する抗血小板剤として開示されているが、眼圧降下剤及び緑内障治療剤としての用途は記載されていない。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた眼圧降下作用を有する、安全性の高い薬剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、緑内障の治療に有用な、安全性の高い薬剤を提供することを目的とする。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（１）又は（２）で表されるピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする眼圧降下剤を提供する。
【０００４】
【化４】
2004026710.tif 000002
（式中、ｎは２または３の整数を示し、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘはホルミル基、アセチル基または水素原子を示す。）
【０００５】
【化５】
2004026710.tif 000003
【０００６】
（式中、ＡはＣＨ又はＮを示し、ＢはＳ、Ｏ又はＮＨを示し、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、Ｗは水素原子又はフッ素原子を表し、ｎは２〜３の整数を表し、Ｘ、Ｙ及びＺは同一でも異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基を示す。）
【０００７】
本発明はまた、眼圧降下剤を製造するための上記一般式（１）又は（２）で表されるピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、上記一般式（１）又は（２）で表されるピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする緑内障治療薬を提供する。
本発明はまた、緑内障治療薬を製造するための上記一般式（１）又は（２）で表されるピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本願発明の一般式（１）における化合物の内、ｎが２であり、Ｙが水素原子であり、Ｘがホルミル基である化合物が特に有効である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本願発明の一般式（１）で表されるピペリジン誘導体は、公知の化合物であり、例えば特開平８−３１３５号公報記載の方法等によって製造することができる。一例を示せば、一般式（１）に包含される、本願発明化合物において特に有用な下記式（３）で示される１−ホルミル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミドは、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと２−アミノエチルブロマイド臭化水素酸塩とを炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモエチルアミンを得る。次にこの化合物と４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジンをトリエチルアミン等の塩基存在下に縮合し、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジンを得る。さらに得られた化合物を、４Ｍ塩酸／ジオキサンなどによるｔ−ブトキシカルボニル基を除去した化合物と１−ホルミルイソニペコチン酸を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合することにより目的の化合物を得ることができる。
【０００９】
【化６】
2004026710.tif 000004
【００１０】
本願発明の一般式（２）で表されるピペリジン誘導体は、公知の化合物であり、例えば特開平５−２７１２２０号公報記載の方法等によって製造することができる。一例を示せば、一般式（２）に包含される、本願発明化合物において特に有用な下記式（４）で示される２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）バレロニトリルは、２−ブチル−５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）バレロニトリルをジクロロメタンに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却し、三臭化ホウ素をゆっくり滴下し、終夜撹拌することにより目的の化合物を得ることができる。
【００１１】
【化７】
2004026710.tif 000005
【００１２】
このような製造方法により得られた化合物は、フリー体またはその塩として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、留去、特開平９−１７６１１９号公報に記載されているような結晶化、各種クロマトグラフィー等によって行なうことができる。
【００１３】
本発明において、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖若しくは分岐鎖であることができ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。炭素数１〜３のアルキル基は、直鎖若しくは分岐鎖であることができ、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。炭素数１〜３のアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
【００１４】
本発明では、一般式（１）中、ｎは２であるのが好ましく、Ｙは水素原子であるのが好ましい。又、Ｘはホルミルであるのが好ましい。このうち、本発明では、一般式（１）において、ｎが２で、Ｙが水素原子で、Ｘがホルミルである上記式（３）で示される化合物が特に好ましい。
本発明ではまた、一般式（２）中、ＡがＮであり、ＢがＮＨであり、Ｗがフッ素原子であり、ｎが３の整数であり、Ｘ、Ｙ及びＺが同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ヒドロキシル基、メトキシ基のいずれかであるのが好ましい。このうち、本発明では、一般式（２）において、ＡがＮであり、ＢがＮＨであり、Ｒがブチル基であり、Ｗがフッ素原子であり、ｎが３の整数であり、Ｘ、Ｙ及びＺがヒドロキシル基である上記式（４）で示される化合物が特に好ましい。
【００１５】
また本発明で用いるピペリジン誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、蟻酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。また、本発明で用いるピペリジン誘導体は、一般式（１）、（２）、式（３）、（４）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
【００１６】
本発明で用いるピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を眼圧降下剤又は緑内障治療薬として用いる場合、その剤形としては点眼剤、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、乳化剤、カプセル剤、溶液剤、注射剤、坐剤等があげられる。これらの製剤は、通常の製剤化で用いられる坦体や賦形剤、その他の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で０．０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。なお、上記化合物を眼圧降下剤又は緑内障治療薬として用いる場合、特に点眼投与、経口投与を行うことにより、本剤を有効に用いることができる。
【００１７】
【実施例】
上記式（３）及び（４）で示される化合物を正常家兎に点眼し、眼圧に及ぼす影響を検討した。
＜方法＞
１）点眼液の調製
式（３）の化合物は、０．５％の濃度になるよう精製水に溶解し、１Ｎ　ＮａＯＨを用いてｐＨを５．０に調製した。
式（４）の化合物は、０．１％の濃度になるよう２％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁した。
２）使用動物
日本白色種家兎（雄性、体重２．４ｋｇ−３．０ｋｇ）５羽を使用した。飼育室の温度は、２２±２℃、湿度は５５±１５％に維持し、喚気回数は、１５回／時間、照明時間は、１日１２時間（１１：００　ｐ．ｍ．−　１１：００ａ．ｍ．）とした。
３）試験方法
家兎の片眼に被験液を、他眼に溶媒をそれぞれ５０μＬずつ点眼した。点眼前及び点眼後１時間毎に６時間後までの眼圧を、空圧圧平式電子眼圧計（Ａｌｃｏｎ社製）を用いて測定した。
４）統計学的処理
対応のあるｔ検定を用いて被験眼と対象眼の眼圧の有意差検定を行い、危険率５％未満の場合有意差ありと判定した。
＜結果＞
式（３）及び（４）の化合物は、それぞれ図１，２に示すような有意な眼圧降下作用を示し、点眼１時間後に式（３）の化合物は、平均１．７　ｍｍＨｇの眼圧下降を示し、式（４）の化合物は、平均０．６ｍｍＨｇの眼圧下降を示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、式（３）の化合物に関する点眼後の眼圧変化を示す。
【図２】図２は、式（４）の化合物に関する点眼後の眼圧変化を示す。
【図１】
2004026710.tif 000010
【図２】
2004026710.tif 000011