(57)【要約】【課題】優れたＴＮＦα産生抑制剤を開発し、肝臓疾患薬等の各種医薬品を提供する。【解決手段】従来から提案されているグリシンに比較して、本発明で特定するアミノメタンスルホン酸誘導体（塩の形態を含む。）が優れたＴＮＦα産生抑制効果を有することを見出し、ＴＮＦα産生抑制剤、特にその効果を利用する各種医品を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示すことができるアミノメタンスルホン酸誘導体及びそれ等の製薬学的に許容される塩で構成される化合物群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦα産生抑制剤。
【化１】
2004026716.tif 000004
上記式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素残基、置換基を有していてもよい芳香環含有炭化水素残基、又は置換基を有していてもよい複素環含有化合物残基を、及びＲ２は水素原子又は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素残基を、それぞれ表す。
【請求項２】
当該脂肪族炭化水素残基がそれぞれ独立的に、炭素数１〜１８の直鎖、分岐鎖若しくは環状の、飽和若しくは不飽和のアルキル基から、当該芳香環含有炭化水素残基が炭素数６〜１３のアリール基及びアラルキル基から、当該複素環含有化合物残基が炭素原子と、炭素原子以外の原子１種以上とで構成される５〜７員の１〜３つの環を含む化合物残基から、及び当該置換基がそれぞれ独立的に、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、及びフッ素化アルキル基から、それぞれ選択される請求項１記載のＴＮＦα産生抑制剤。
【請求項３】
当該アルキル基がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基であり、当該アリール基及びアラルキル基がベンゼン環、ナフタレン環、インデン環及びフルオレン環の何れかを含み、当該複素環含有化合物残基がピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、及びチオフェン環の何れかを含む請求項２記載のＴＮＦα産生抑制剤。
【請求項４】
Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１〜３何れか記載のＴＮＦα産生抑制剤。
【請求項５】
当該アミノメタンスルホン酸誘導体が下記構造式（ＩＩ）〜（ＶＩ）で示される請求項１記載のＴＮＦα産生抑制剤。
【化２】
2004026716.tif 000005
【請求項６】
肝臓疾患の予防、改善及び／又は治療用薬剤である請求項１〜５何れか記載のＴＮＦα産生抑制剤。
【請求項７】
当該肝臓疾患が、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、薬剤性肝炎、非アルコール性脂肪肝、肝線維化、肝硬変、及び劇症肝炎の何れかである請求項６記載のＴＮＦα産生抑制剤。
【請求項８】
炎症性腸疾患、膵炎、腎炎、関節炎、動脈硬化、敗血症、虚血再潅流障害等の予防、改善及び／又は治療用薬剤である請求項１〜５何れか記載のＴＮＦα産生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はＴＮＦα産生の新規抑制剤、より詳しくはアミノメタンスルホン酸誘導体を含有するＴＮＦα産生抑制剤に関し、肝臓疾患薬等の医薬として使用することができる。
【０００２】
従来、ＴＮＦα産生抑制作用を利用した薬剤成分としてグリシンが提案されているが、このグリシンの場合と比較して本発明のＴＮＦα産生抑制剤はその効果を著しく改善することができる。
【０００３】
【従来の技術】
これまで、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）レベルが、生理学的ホメオスタシス及び局所炎症を媒介する範囲を超えて増加する患者の該レベルを減少させるための医薬又は栄養製剤の成分として、グリシン、アラニン及びセリン、中でもグリシンが好ましいものとして提案されている（ＷＯ９６／２５８６１号公報；特表平１１−５０１３０１号公報参照。）。しかしながら、その効果が十分ではなく、よりその効果が改善された薬剤の開発が求められている。
【０００４】
ＴＮＦのサブタイプの一つであるＴＮＦαは、壊死を誘導する因子というその名前の通り、種々の細胞に障害や壊死を惹き起こす。肝臓においてはクッパー細胞や肝内マクロファージによりＴＮＦαが産生され、肝細胞に直接障害を与えたり、類洞内皮細胞を障害することにより肝細胞障害を惹き起こす。
【０００５】
急性肝不全患者において肝内ＴＮＦα産生細胞数は肝壊死の程度と有意な正の相関を示し、血清中ＴＮＦα濃度も急性肝不全患者で上昇していたという報告が数多く見られる。以上のことから、ＴＮＦα産生阻害剤（抑制剤）は肝臓疾患に対する有効な治療薬となる可能性がある。
【０００６】
また、肝細胞逸脱酵素であるＡＬＴは肝細胞障害により上昇し、慢性肝炎において、ＡＬＴ値が低値であればある程、肝発癌の頻度が低いことが知られている。ＴＮＦα産生阻害剤によって肝細胞障害を抑制し、ＡＬＴの上昇を抑制すれば、肝硬変や肝臓癌のリスクを下げることが期待できる。
【０００７】
しかしながら、そのような十分な効果を有する薬剤は、現在のところ見出されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、より優れたＴＮＦα産生抑制剤を開発し、その作用を利用した各種医薬（肝臓疾患薬等）を提供することにある。そこで、この課題を解決するのが本発明の目的である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記課題を解決すべく、鋭意検討を進めた結果、下記一般式（Ｉ）で示されるアミノメタンスルホン酸誘導体がＴＮＦα産生抑制効果に極めて優れていることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到った。
【００１０】
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示すことができるアミノメタンスルホン酸誘導体及びそれ等の製薬学的に許容される塩（水和物、溶媒和物等も含む。）で構成される化合物群から選択される少なくとも１種（以下、「本発明に使用する化合物」とも称する。）を有効成分として含有することに特徴を有するＴＮＦα産生抑制剤に存する。
【００１１】
【化３】
2004026716.tif 000002
【００１２】
上記式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素残基、置換基を有していてもよい芳香環含有炭化水素残基、又は置換基を有していてもよい複素環含有化合物残基を、及びＲ２は水素原子又は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素残基を、それぞれ表す。
【００１３】
本発明に使用する化合物は、優れたＴＮＦα産生抑制作用を示すのでＴＮＦα産生抑制剤及び、その作用を利用した医薬として使用することができる。特に、肝臓疾患薬の有効成分として好適である。
【００１４】
尚、アミノメタンスルホン酸誘導体に関しては、これまでそのＴＮＦα産生抑制作用は知られていない。また、後述の構造式（ＶＩ）で示される化合物（ＶＩ）のナトリウム塩（スルピリン）が解熱鎮痛消炎剤として知られている以外、アミノメタンスルホン酸誘導体を医薬品として使用することについての報告は見当たらない。
【００１５】
本発明に使用する前記有効成分は前記アミノメタンスルホン酸誘導体及びその製薬学的に許容される塩から選択される。このような塩（スルホン酸塩）としては生体内、特にヒトの体内で遊離体に変換し得る塩であればよく、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩（メチルアミン、ジメチルアミン、メチルエチルアミン、トリエチルアミン等アミンとの塩を含む。）等を挙げることができる。更に、Ｒ１及びＲ２が置換基を有する場合、その種類によっては、例えばカルボキシル基、アミノ基等を有する場合、その部分で塩を形成することもでき、このような塩についても上記製薬学的に許容される塩を構成する限り本発明に含まれ、従って本発明に使用する化合物（前記アミノメタンスルホン酸誘導体の製薬学的に許容される塩）として使用することができる。
【００１６】
更に、本発明のＴＮＦα産生抑制剤には前記有効成分を含むことを必須要件とするが、ＴＮＦα産生抑制作用を求めるという本発明の効果を阻害しない限り、薬剤の成分として更に別の有効成分を混合又は組み合わせて使用することができる。また、製剤の調製においては製剤の調製上必要な添加剤成分を適宜選択使用することができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
【００１８】
本発明において有効成分として使用する化合物はＴＮＦα産生抑制作用を使用する薬剤、ＴＮＦα産生抑制剤として使用される。ＴＮＦαを産生する生体、例えば哺乳動物、特にヒトの肝臓疾患、例えばアルコール性、ウイルス性（Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎等）、薬剤性の肝炎、非アルコール性脂肪肝、肝線維化、肝硬変、劇症肝炎等、炎症性腸疾患、膵炎、腎炎、関節炎、動脈硬化、敗血症、虚血再潅流障害等の予防、改善、進展防止及び／又は治療に好適である。特に、肝臓疾患用の予防、改善及び／又は治療に有効である。
【００１９】
前記一般式（Ｉ）に関しては、前記の通りＲ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素残基、置換基を有していてもよい芳香環含有炭化水素残基、又は置換基を有していてもよい複素環含有化合物残基を表す。置換基を有してもよい脂肪族炭化水素残基に関し、脂肪族炭化水素残基としては、炭素数１〜１８の直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基を選択することができ、具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、等が挙げられ、中でも好ましくはメチル基、エチル基等が挙げられる。この場合、一部に炭素−炭素不飽和結合を有していてもよい（例えば、アリル基、２−プロペニル基、１−シクロヘキセニル基等。）。
【００２０】
また、芳香環含有炭化水素残基に関し、炭素数６〜１３のアリール基及びアラルキル基から選択することができ、ここで「芳香環」とは、炭素原子で構成される芳香族性を示す環を意味し、このような環を１つ（単環）又は２つ（縮合していてもよい。）有することが可能である。具体的には、芳香環として、例えばベンゼン環、ナフタレン環（１−及び２−ナフチル基。）、インデン環、フルオレン環等が挙げられ、好ましくはベンゼン環（ベンゼン環含有炭化水素残基）及びナフタレン環（ナフタレン環含有炭化水素残基）を挙げることができる。ベンゼン環含有炭化水素残基としては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基等を挙げることができる。
【００２１】
置換基を有していてもよい複素環含有化合物残基に関して、「複素環」とは、炭素と炭素以外の原子、例えば窒素、酸素、硫黄等とで構成される５〜７員の１〜３つの環から成る環を意味し、具体的には、例えばピリジン環（２−、３−、及び４−ピリジル基。）、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環（２−及び３−チエニル基）等が挙げられる。中でも、ピリジン環及びチオフェン環が好ましい。
【００２２】
“置換基を有していてもよい”とは、置換基を有さない場合と置換基を有する場合の両方どちらかを意味する。置換基を有する場合において、置換基の数、その種類、及びその種類の数等には制限が無い。即ち、置換基を有する場合には、例えば下記記載の置換基により、少なくとも１個置換することができる。複数の置換基を有する場合、該置換基は同一でも異なっていてもよく、また置換基の位置及び数は任意であって、特に限定されるものではない。
【００２３】
上記の置換基の具体例として、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、メトキシ、エトキシ等、炭素数１〜６のアルコキシ基、アセチル、ベンゾイル等、炭素数２〜７のアシル基、アセトキシ、ベンゾイルオキシ等、炭素数２〜７のアシルオキシ基、アミノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル等、炭素数１〜６のフッ素置換又はフッ素部分置換アルキル基（フッ素化アルキル基）等を挙げることができる。
【００２４】
置換基を有する芳香環含有炭化水素残基の具体例として、ｏ−、ｍ−及びｐ−メトキシフェニル基、ｏ−、ｍ−及びｐ−エトキシフェニル基等を、また、置換基を有する脂肪族炭化水素残基の具体例として、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基を挙げることができる。
【００２５】
次に、Ｒ２は水素原子又は置換基を有してもよい脂肪族炭化水素残基を表すが、置換基を有してもよい脂肪族炭化水素残基については、前記Ｒ１における「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素残基」と同じ内容であるので、前記Ｒ１において説明した置換基を有してもよい脂肪族炭化水素残基の内容を参照すればよい。
【００２６】
当該アミノメタンスルホン酸誘導体としては下記構造式（ＩＩ）〜（ＶＩ）で示される化合物（ＩＩ）〜（ＶＩ）が特に好ましい。
【００２７】
【化４】
2004026716.tif 000003
【００２８】
製薬学的に許容される塩については、前記に若干説明しているが、具体的には、例えば本発明に使用する前記一般式（Ｉ）で示されるアミノメタンスルホン酸誘導体（塩を構成する前の遊離体）が十分に酸性であるものについては、そのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等が好ましい例として挙げられる。）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等が好ましい例として挙げられる。）や、有機塩基との塩を挙げることができる。有機塩基との塩としては、例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニン、リジン等、アミノ酸との塩等、が挙げられる。一方、本発明に使用する化合物（塩を構成する遊離体）が十分に塩基性であるものについては、その酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸との塩（無機酸塩）や、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸との塩（有機酸塩）等が挙げられる。また、場合によっては本発明に使用する前記有効成分は含水物或いは水和物等の形態であってもよく、このような水和物、含水物、溶媒和物（製薬学的に許容される。）の形態で使用するものも前記塩の形態と同様に、本発明に当然含まれる。
【００２９】
本発明で使用する有効成分であるアミノメタンスルホン酸誘導体は既知化合物であり容易に調製することができるが、市場から購入（メイブリッジ、アルドリッヂ等）し、使用するのが簡便である。
【００３０】
本発明に使用する有効成分を、例えば肝臓疾患薬として使用する場合、製剤の形態には特に制限は無く、経口剤でも非経口剤（注射剤等）でもよい。
【００３１】
有効成分の用量については、例えば、患者の症状や剤形等にもよるが、アミノメタンスルホン酸誘導体（ＩＩ）を顆粒剤として使用する場合、例えば肝臓疾患の患者に対し１日当たり好ましくは１ｍｇ〜１０ｇ程度、より好ましくは１０ｍｇ〜５ｇ程度、更に好ましくは１００ｍｇ〜１ｇ程度使用することができる。更に、他の化合物を有効成分として使用する場合や、複数の化合物を有効成分として使用する場合、或いは他の剤形（注射剤等）を採用する場合等でも、同様に前記投与量範囲及び、従来からの製剤技術や知見を参考にして目的とする用量の製剤を容易に調製することができる。
【００３２】
本発明に使用する必須の有効成分（前記アミノメタンスルホン酸誘導体等）を少なくとも含む製剤の形態で患者に投与することができるが、前述の如くこの有効成分以外に薬剤成分を含有又は組み合わせてＴＮＦα産生抑制効果を発揮する医薬品として使用することができ、その場合も当然本発明に含まれる。
【００３３】
製剤の調製については、薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質（補助剤等として）を含むこともできる。製剤用物質は製剤の剤形により適宜選択することができる。例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤、香辛料、色素、ビタミン等栄養剤、その他製剤に包含させるのに適した他の添加剤等を挙げることができる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、及び溶剤、例えば滅菌水及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロールを挙げることができる。
【００３４】
本発明の薬剤（ＴＮＦα産生抑制剤）は様々な医薬製剤の形態、例えば、経口投与、腹腔内投与、経皮的投与、吸入投与等各種の投与形態に調製することができる。本発明に使用する薬剤成分をこれ等様々な医薬製剤の形態に調製するためには公知の又は将来開発される方法を適宜採用することができる。
【００３５】
これ等様々な医薬製剤の形態として、適当な固形又は溶液状の製剤形態、例えば顆粒、粉剤、被覆錠剤、錠剤、散剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴下剤、注射用溶液、活性物質の放出を延長する製剤等を挙げることができる。
【００３６】
以上に例示した製剤形態にある本発明の薬剤には、目的とする薬効を奏するに有効な量の前記成分（アミノメタンスルホン酸誘導体及び／又はその塩）を少なくとも含有すべきことは当然のことである。
【００３７】
【実施例】
以下に、実施例及び比較例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれ等の実施例に限定されるものではない。
【００３８】
（実施例１）クッパー細胞に対するＴＮＦα産生抑制作用
ＳＤ系雄性ラット（体重２００〜３００ｇ）をネンブタール麻酔下にて開腹し、門脈よりコラゲナーゼ溶液を潅流した後肝臓を摘出し、エルトリエータ法にてクッパー細胞を分離した。５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整し９６ｗｅｌｌマイクロプレートに１００μｌ／ｗｅｌｌずつまき、Ｅ−ＭＥＭ（Ｅａｇｌｅ−ＭＥＭ）＋１０％ＦＣＳ（ｆｅｔａｌ　ｃａｌｆ　ｓｅｒｕｍ）にて４８時間培養後、実験に供した。ＬＰＳ（ｌｉｐｏｐｏｌｙ　ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）１０μｇ／ｍｌと被検薬剤（化合物（ＩＩ）〜（ＶＩ））を同時添加し、４時間後の培養上清中のＴＮＦα産生量をＥＬＩＳＡ（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ　ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ　ａｓｓａｙ）法にて測定した。この結果を図１に示した。尚、試料に供した化合物（ＩＩ）〜（ＶＩ）については、メイブリッジ社又はアルドリッチ社から購入したものである。
【００３９】
図１の結果から明らかなように、有効成分として本発明に使用する化合物は、ＴＮＦαの産生をグリシンよりもかなり強く抑制しており、ＴＮＦαの産生抑制剤として各種医薬への使用が期待できる。
【００４０】
（実施例２）マウス肝炎モデルにおけるＴＮＦα産生抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（５週齢）に、８００ｍｇ／ｋｇのＤ−ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ（Ｄ−ｇａｌ）と１００μｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔内投与し急性肝炎モデルを作成した。Ｄ−ｇａｌ／ＬＰＳ投与３０分前と１時間後に被検薬剤（化合物（ＩＩＩ）〜（ＶＩ））を１００ｍｇ／ｋｇになるように、０．３％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁し経口投与した。尚、対照群には０．３％ＣＭＣのみを経口投与した。Ｄ−ｇａｌ／ＬＰＳ投与２時間後に眼底採血し血漿中ＴＮＦα量を測定した。この結果を図２に示した。
【００４１】
図２の結果から明らかなように、本発明に使用する化合物は１００ｍｇ／ｋｇ×２回経口投与群において有意に血漿中ＴＮＦα量を抑制しており、ＴＮＦαの産生抑制剤として各種医薬への使用が期待できる。尚、試料の入手については実施例１と同様である。
【００４２】
（実施例３）マウス肝炎モデルにおけるＡＬＴ抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（５週齢）に、８００ｍｇ／ｋｇのＤ−ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ（Ｄ−ｇａｌ）と１００μｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔内投与し急性肝炎モデルを作成した。Ｄ−ｇａｌ／ＬＰＳ投与３０分前と１時間後に被検薬剤（化合物（ＩＩＩ）〜（ＶＩ））を１００ｍｇ／ｋｇになるように、０．３％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁し経口投与した。尚、対照群には０．３％ＣＭＣのみを経口投与した。Ｄ−ｇａｌ／ＬＰＳ投与６時間後に心臓採血し血清中ＡＬＴを測定した。尚、試料の入手については実施例１と同様である。
【００４３】
その結果、本発明に使用する化合物は１００ｍｇ／ｋｇ×２回経口投与群において、対照群に対してＡＬＴ抑制作用を示した。ＡＬＴは肝逸脱酵素であり、ＡＬＴの抑制は、即ち肝細胞障害の軽減を表すため、ＡＬＴ抑制作用を持つ化合物は肝細胞障害抑制作用を持つと考えられる。よって、本発明に使用する化合物は肝炎等肝細胞障害を伴う疾患に対する医薬に使用することができる。
【００４４】
【発明の効果】
本発明によれば、前記に説明した特定のアミノメタンスルホン酸誘導体及び／又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＮＦα産生抑制剤を提供し、ＴＮＦα産生抑制作用を利用する各種医薬（肝臓疾患薬等）に使用することができる。従って、本発明は特に医薬品分野において有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１においてＴＮＦα産生量を測定した結果を図示したものである。
横軸：濃度（ｍＭ）；縦軸：対照群（無薬剤）に対するＴＮＦα産生量の％値。
□：グリシン；■：化合物（ＩＩ）；▲：化合物（ＩＩＩ）；×：化合物（ＩＶ）；○：化合物（Ｖ）；●：化合物（ＶＩ）。
【図２】図２は、実施例２において血漿中ＴＮＦα量を測定した結果（マウス肝炎モデルにおけるＴＮＦα産生量）を図示したものである。
＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１。
【図１】
2004026716.tif 000006
【図２】
2004026716.tif 000007