(57)【要約】【課題】ヒト癌患者に対して有効なビタミンＤ３誘導体と抗癌剤との併用療法を開発することを課題とする。【解決手段】ヒト癌患者において抗癌剤にビタミンＤ３誘導体を併用することで、抗癌剤の作用を増強しうることを見出した。特に、ビタミンＤ３誘導体と抗癌剤の患者への投与において、一定のインターバル期間をおいて両薬剤を投与した場合には、その治療効果は顕著であった。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＤ３誘導体を有効成分として含有する、癌治療において化学療法剤の抗癌作用を増強させるのための薬剤であって、該癌治療が、下記（ａ）および（ｂ）の工程を含む方法により行われる癌治療である、薬剤。
（ａ）該薬剤を癌患者に投与する工程
（ｂ）化学療法剤を該癌患者に投与する工程
【請求項２】
癌患者の生体内に存在する癌細胞の細胞周期を同調化させることにより化学療法剤の抗癌作用を増強させるための、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
工程（ａ）と工程（ｂ）の間にインターバル期間が設けられている、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
癌治療が、さらに、（ｃ）ビタミンＤ３誘導体を有効成分として含有する薬剤を患者に投与する工程、を含む方法により行われる、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
工程（ａ）における薬剤の投与期間が３〜２８日間である、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
工程（ｂ）における化学療法剤の投与期間が１〜２０日間である、請求項１から３のいずれかに記載の作用増強剤。
【請求項７】
インターバル期間が３〜２８日間である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項８】
癌治療が、工程（ａ）と工程（ｂ）を複数回繰り返す方法により行われる、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
工程（ｃ）における薬剤の投与期間が工程（ａ）における薬剤の投与期間よりも長期である、請求項４に記載の薬剤。
【請求項１０】
工程（ｃ）における薬剤の投与期間が３月以上である、請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
工程（ｃ）における薬剤の投与量が、工程（ａ）における薬剤の投与量よりも低用量である、請求項４に記載の薬剤。
【請求項１２】
ビタミンＤ３誘導体が、１α−ヒドロキシビタミンＤ３または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１３】
工程（ａ）において、１α−ヒドロキシビタミンＤ３を一日あたり０．１〜１０マイクログラム癌患者に投与する、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１４】
工程（ｂ）における化学療法剤が、細胞周期のＳ〜Ｍ期における細胞に選択的に作用する、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１５】
化学療法剤がアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生剤、若しくは白金錯体化合物、又はこれらの組み合わせである、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
癌患者が胃癌、膵臓癌、甲状腺癌または悪性褐色細胞種を有する患者である、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＤ３誘導体を含有する抗癌作用を増強させるための薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌を治療する有効な方法は極めて要望の高い技術領域であり、これまでに、多くの化学療法剤が開発されてきた。しかしながら、これらの薬剤は単独では十分な効果を得られない場合が多く、いくつかの抗癌剤を併用する併用療法が試みられている。特に、異なる作用機序を有する複数の抗癌剤の組み合わせを含むプロトコルが試みられている。しかしながら、依然として十分な抗癌効果が得られない場合があり、十分な効果を有する薬剤の組み合わせ、投与方法が望まれている。
【０００３】
１α−ヒドロキシビタミンＤ３や１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、インビトロおよびインビボの両方において、癌細胞の正常細胞への分化誘導作用が知られている。さらに、細胞周期を停止させ、増殖を抑制する作用を有することも明らかにされており、他の抗癌剤との併用療法も検討されている。例えば、白金錯体と１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の組み合わせによる抗癌効果が報告されている　（Ｓａｕｎｄｅｒｓら、Ｇｙｎｅｃｏｌ．　Ｏｎｃｏｌ．，　５１，　１５５−５９　（１９９３）；　Ｃｈｏら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，　５１，　２８４８−５３　（１９９１）；　Ｔａｎａｋａら、Ｃｌｉｎ．　Ｏｒｔｈｏｐａｅｄ．　Ｒｅｌ．　Ｒｅｓ．，２４７，　２９０−９６　（１９８９））。しかしながら、これらの薬剤の組み合わせにおいても満足な効果は得られていない。特に、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３には高カルシウム血症誘導作用があることから、抗癌剤としての使用には制限がある。さらに、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と抗癌剤とを順次投与することで抗癌作用を高める方法が報告されているが、いずれもｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験や動物モデルでの結果、あるいは特定の癌種での結果であり、ヒトにおいて効果を有するかは不明であった（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　５７，　３７５９−３７６４　（１９９７）；　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，　５，　６９５−７０３　（１９９９））。また、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を用いる治療は、ヒトにおいて効果が認められないとの報告もある（ＯｎｃｏｌｏｇｙＲｅｐｏｒｔｓ，　８，　３２１−３２４　（２００１））。従って、依然としてビタミンＤ３誘導体と抗癌剤の併用がヒト癌細胞に対して抗癌効果を有するのか否か、あるいは、癌患者において、どのような投与量、投与期間を用いれば十分な抗癌効果を得られるかは不明であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、ヒト癌患者に対して有効なビタミンＤ３誘導体と抗癌剤との併用療法を開発することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ヒト癌患者において、抗癌剤にビタミンＤ３誘導体を併用することで、抗癌剤の作用を増強し、該患者の生存率を高めることが可能であることを見出した。特に、ビタミンＤ３誘導体と抗癌剤の患者への投与において、一定のインターバル期間をおいて両薬剤を投与した場合には、顕著な治療効果が得られることを見出した。本発明は、ヒト癌患者を対象として、ビタミンＤ３誘導体と抗癌剤との併用療法の開発に成功した、世界で初めての例である。
【０００６】
本発明は、より詳しくは、下記（１）から（３２）に記載の発明を提供するものである。
（１）　ビタミンＤ３誘導体を有効成分として含有する、癌治療において化学療法剤の抗癌作用を増強させるのための薬剤であって、該癌治療が、下記（ａ）および（ｂ）の工程を含む方法により行われる癌治療である、薬剤。
（ａ）該薬剤を癌患者に投与する工程
（ｂ）化学療法剤を該癌患者に投与する工程
（２）　癌患者の生体内に存在する癌細胞の細胞周期を同調化させることにより化学療法剤の抗癌作用を増強させるための、（１）に記載の薬剤。
（３）　工程（ａ）と工程（ｂ）の間にインターバル期間が設けられている、（１）または（２）に記載の薬剤。
（４）　癌治療が、さらに、（ｃ）ビタミンＤ３誘導体を有効成分として含有する薬剤を患者に投与する工程、を含む方法により行われる、（１）から（３）のいずれかに記載の薬剤。
（５）　工程（ａ）における薬剤の投与期間が３〜２８日間である、（１）から（３）のいずれかに記載の薬剤。
（６）　工程（ｂ）における化学療法剤の投与期間が１〜２０日間である、（１）から（３）のいずれかに記載の薬剤。
（７）　インターバル期間が３〜２８日間である、（３）に記載の薬剤。
（８）　癌治療が、工程（ａ）と工程（ｂ）を複数回繰り返す方法により行われる、（１）から（３）のいずれかに記載の薬剤。
（９）　工程（ｃ）における薬剤の投与期間が工程（ａ）における薬剤の投与期間よりも長期である、（４）に記載の薬剤。
（１０）　工程（ｃ）における薬剤の投与期間が３月以上である、（９）に記載の薬剤。
（１１）　工程（ｃ）における薬剤の投与量が、工程（ａ）における薬剤の投与量よりも低用量である、（４）に記載の薬剤。
（１２）　ビタミンＤ３誘導体が、１α−ヒドロキシビタミンＤ３または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、（１）から（３）のいずれかに記載の薬剤。
（１３）　工程（ａ）において、１α−ヒドロキシビタミンＤ３を一日あたり０．１〜１０マイクログラム癌患者に投与する、（１）から（３）のいずれかに記載の薬剤。
（１４）　工程（ｂ）における化学療法剤が、細胞周期のＳ〜Ｍ期における細胞に選択的に作用する、（１）から（３）のいずれかに記載の薬剤。
（１５）　化学療法剤がアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生剤、若しくは白金錯体化合物、又はこれらの組み合わせである、（１４）に記載の薬剤。
（１６）　癌患者が胃癌、膵臓癌、甲状腺癌または悪性褐色細胞種を有する患者である、（１）から（３）のいずれかに記載の薬剤。
（１７）　癌患者の癌治療方法であって、下記（ａ）および（ｂ）の工程を含む方法。
（ａ）ビタミンＤ３誘導体を有効成分として含有する、癌治療において化学療法剤の抗癌作用を増強させる薬剤を癌患者に投与する工程
（ｂ）化学療法剤を該癌患者に投与する工程
（１８）　工程（ａ）における化学療法剤の抗癌作用の増強が、癌患者の生体内に存在する癌細胞の細胞周期の同調化によりもたらされる、（１７）に記載の方法。
（１９）　工程（ａ）と工程（ｂ）の間にインターバル期間が設けられている、（１７）または（１８）に記載の方法。
（２０）　さらに、（ｃ）ビタミンＤ３誘導体を有効成分として含有する薬剤を患者に投与する工程を含む、（１７）から（１９）のいずれかに記載の方法。
（２１）　工程（ａ）における薬剤の投与期間が３〜２８日間である、（１７）から（１９）のいずれかに記載の方法。
（２２）　工程（ｂ）における化学療法剤の投与期間が１〜２０日間である、（１７）から（１９）のいずれかに記載の方法。
（２３）　インターバル期間が３〜２８日間である、（１９）に記載の方法。
（２４）　癌治療が、工程（ａ）と工程（ｂ）を複数回繰り返す方法により行われる、（１７）から（１９）のいずれかに記載の方法。
（２５）　工程（ｃ）における薬剤の投与期間が工程（ａ）における薬剤の投与期間よりも長期である、（２０）に記載の方法。
（２６）　工程（ｃ）における薬剤の投与期間が３月以上である、（２５）に記載の方法。
（２７）　工程（ｃ）における薬剤の投与量が、工程（ａ）における薬剤の投与量よりも低用量である、（２０）に記載の方法。
（２８）　ビタミンＤ３誘導体が、１α−ヒドロキシビタミンＤ３または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、（１７）から（１９）のいずれかに記載の方法。
（２９）　工程（ａ）において、１α−ヒドロキシビタミンＤ３を一日あたり０．１〜１０マイクログラム癌患者に投与する、（１７）から（１９）のいずれかに記載の方法。
（３０）　工程（ｂ）における化学療法剤が、細胞周期のＳ〜Ｍ期における細胞に選択的に作用する、（１７）から（１９）のいずれかに記載の方法。
（３１）　化学療法剤がアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生剤、若しくは白金錯体化合物、又はこれらの組み合わせである、（３０）に記載の方法。
（３２）　癌患者が胃癌、膵臓癌、甲状腺癌または悪性褐色細胞種を有する患者である、（１７）から（１９）のいずれかに記載の方法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明に使用する「ビタミンＤ３誘導体」としては、細胞周期のＧ１において細胞を停止させる作用を有する限り特に制限はないが、好ましくは、９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン構造を有する化合物である。より好ましくは、（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン構造を有する化合物であり、さらに好ましくは（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α−オール構造を有する化合物、さらに好ましくは（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール構造を有する化合物、最も好ましくは（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β，２５−トリオール構造を有する化合物である。これらの構造を有する限りビタミンＤ３誘導体であり、従って、種々の置換基を有していても良い。置換基としては、炭素数１〜６の低級アルキル、ヒドロキシ基、カルボニル基、カルボキシル基が挙げられる。また、ビタミンＤ３骨格において炭素原子がイオウ原子や酸素原子に置換されていても良く、所望の位置で二重結合や三重結合を有していても良い。特に好ましくは、（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール（１α−ヒドロキシビタミンＤ３；一般名　アルファカルシドール（Ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、商品名　アルファロール）と（５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β，２５−トリオール（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；一般名　カルシトリオール（Ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、商品名　ロカルトロール）である。
【０００８】
本発明における「癌細胞」とは、コントロールされた増殖過程から逸脱し、自立的に増殖する細胞である。癌と腫瘍は厳密には異なるが、本発明においては、腫瘍細胞は癌細胞の一種である。
【０００９】
本発明において「抗癌剤」とは、癌細胞の増殖を抑制する作用を有する薬剤である。本発明における抗癌剤としては、化学療法剤であることが好ましい。
【００１０】
本発明における「化学療法剤」には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物、白金錯体、およびその他の薬剤が含まれる。アルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード類（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ　Ｍｕｓｔａｒｄｓ）、エチレンイミン類（Ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅｓ）、メチルメラミン類（Ｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅｓ）、スルホン酸アルキル類（Ａｌｋｙｌ　Ｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、ニトロソウレア類（Ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａｓ）、トリアゼン類（Ｔｒｉａｚｅｎｓ）が挙げられる。ナイトロジェンマスタード類としては、例えば、メクロルエタミン（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロフォスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）が挙げられる。エチレンイミン類とメチルメラミン類としては、例えば、ヘキサメチルメラミン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）が挙げられる。スルホン酸アルキル類としては、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）が挙げられる。ニトロソウレア類としては、例えば、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ：　ＢＣＮＵ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ：　ＣＣＮＵ）、セムスチン（Ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ：　ｍｅｔｈｙｌ−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）が挙げられる。トリアゼン類としては、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ：　ＤＴＩＣ）が挙げられる。代謝拮抗剤としては、葉酸類似物質、ピリミジン類似物質、プリン類似物質が挙げられる。葉酸類似物質としては、メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）が挙げられる。ピリミジン類似物質としては、例えば、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ：５−ＦＵ）、ドキシフルリジン（Ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ：　５’−ＤＦＵＲ、商品名　フルツロン）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ、商品名　ゼローダ）、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ：　ＦｕｄＲ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）が挙げられる。プリン類似物質としては、例えば、メルカプトプリン（Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ：　６−ＭＰ）、チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ：　ＴＧ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）が挙げられる。天然産物としては、ビンカアルカロイド類（Ｖｉｎｃａ　Ａｌｋａｌｏｉｄｓ）、エピポドフィロトキシン類（Ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）、抗生物質類が挙げられる。ビンカアルカロイド類としては、例えば、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ：　ＶＬＢ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ：　ＶＣＲ）が挙げられる。エピポドフィロトキシン類としては、例えば、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）が挙げられる。抗生物質としては、例えば、ダクチノマイシン（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ：　ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ　Ｄ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、プリカマイシン（Ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）が挙げられる。白金錯体とは、プラチナ配位複合体を指し、例えば、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ：　ＣＤＤＰ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）が挙げられる。その他の薬剤としては、タキソール類、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、アントラセネジオン類（Ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｄｉｏｎｅｓ）、例えばミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、尿素置換体類、例えばヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、メチルヒドラジン類（Ｍｅｔｈｙｌ　Ｈｙｄｒａｚｉｎｅｓ）、例えば塩酸プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、商品名　ナツラン）、ビタミンＡ代謝物類、例えばトレチノイン（Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ、商品名　ベサノイド）が挙げられる。
【００１１】
本発明において「作用を増強するための薬剤」とは、他の薬剤と同一の対象に対して使用されたときに、当該他の薬剤の特定の作用を強める作用を有する薬剤である。従って、対象となる薬剤が、抗癌剤と同一の対象に対して使用されたときに、その細胞増殖抑制作用あるいは細胞殺傷作用を強める作用を有すれば、当該対象となる薬剤は「抗癌作用を増強するための薬剤」である。抗癌作用を増強するための薬剤は、抗癌剤を投与する患者と同一の患者に対して使用され、抗癌剤単独での治療効果と比較して、相乗的な効果、あるいは、質的に異なる治療効果を与えるものである。
【００１２】
本発明の癌治療の好ましい態様は、時間差併用療法である。時間差併用療法とは、複数の薬剤用いて患者を治療する薬物併用療法において、当該複数の薬物の投与の間にインターバル期間を設けて治療することを意味する。従って、複数の薬物が同時に患者に投与されない限り時間差併用療法であるが、本発明においては、好ましくは、複数の薬物が同日に患者に投与されない、日単位の時間差を有する併用療法である。
【００１３】
本発明の癌治療において、ビタミンＤ３誘導体を有効成分とする薬剤を癌患者に投与する工程（工程（ａ））は、連続した期間においてビタミンＤ３誘導体を患者に投与する工程であり、予め定められた連続した一定期間において、一定量のビタミンＤ３誘導体を患者に投与する。「連続した一定期間」の単位は、期間を示す単位である限り使用でき、例えば日、週、月で表すことができる。投与されるビタミンＤ３の量は、工程（ａ）の期間を通して一定であることが好ましいが、患者の日々の状態により、例えば、０．５倍から２倍の範囲内において増減してもよい。ビタミンＤ３誘導体を有効成分とする薬剤は、一定期間連続して投与することが好ましい。日を単位とする一定期間の場合には、通常、少なくとも当該一定期間の７０％以上の日数、より好ましくは８０％以上の日数、さらに好ましくは９０％以上の日数、最も好ましくは１００％の日数（毎日）において投与される。従って、例えば、工程（ａ）を１４日間行なうということは、最も好ましい態様においては、連続する１４日間において毎日ビタミンＤ３誘導体を有効成分とする薬剤が患者に投与される。工程（ａ）の期間は、ビタミンＤ３誘導体の細胞周期停止作用を確実にするために、好ましくは３〜２８日間であり、より好ましくは７〜２１日間であり、さらに好ましくは１０〜１８日間であり、最も好ましくは、１２〜１５日間である。
【００１４】
また、投与量、日数、投与期間の設定は、患者の癌細胞の細胞周期を観察することで適宜決定してもよい。細胞周期の決定は、例えば、プロピジウムイオダイド等のＤＮＡ結合性の蛍光色素を使用して、フローサイトメーターによりＤＮＡ量を測定すればよい。
【００１５】
本発明における「インターバル期間」とは、工程（ａ）の終了後から工程（ｂ）を開始するまでの期間を指す。本発明においては、工程（ａ）が終了した翌日から工程（ｂ）を開始してもよい（即ち、インターバル期間が０日でもよい）が、癌細胞の細胞周期を一致させるためには、好ましくは３日〜２１日間、より好ましくは７日〜２１日間、さらに好ましくは１０日〜２０日間、最も好ましくは１２日から１７日間のインターバル期間を設定する。インターバル期間の間は、ビタミンＤ誘導体を有効成分とする薬剤の投与も、工程（ｂ）において使用される化学療法剤の投与も行なわないが、工程（ｂ）で使用しない化学療法剤や化学療法剤以外の薬剤は使用してもよい。従って、例えば、ホルモン療法剤、鎮痛剤、精神安定剤等の薬剤をインターバル期間中に継続して使用してもよい。
【００１６】
本発明の癌治療における、化学療法剤を前記癌患者に投与する工程（工程（ｂ））は、連続した期間において化学療法剤を患者に投与する工程であり、予め定められた連続した一定期間において、一定量の化学療法剤を患者に投与する。「連続した一定期間」の単位は、期間を示す単位である限り使用でき、例えば日、週、月で表すことができる。投与される化学療法剤の量は、工程（ｂ）の期間を通して一定であることが好ましいが、患者の日々の状態により適宜増減してもよい。化学療法剤の投与量は適宜決定することができるが、通常推奨される投与量を用いることが好ましい。化学療法剤の投与量の増減は、通常患者の状態と癌あるいは腫瘍の進行状態とを勘案して決定すればよい。例えば、本発明の効果により癌の退縮効果が観察される場合には、投与量を減少させてもよい。好ましくは０．５倍から３倍の範囲内において化学療法剤の投与量を増減することができる。
【００１７】
化学療法剤は、一定期間連続して投与することが好ましい。日を単位とする一定期間の場合には、通常、少なくとも当該一定期間の７０％以上の日数、より好ましくは８０％以上の日数、さらに好ましくは９０％以上の日数、最も好ましくは１００％の日数（毎日）において投与される。従って、例えば、工程（ｂ）を１０日間行なうということは、最も好ましい態様においては、連続する１０日間において毎日化学療法剤が患者に投与されることである。工程（ｂ）の期間は、化学療法剤の細胞殺傷効果を確実にするために、好ましくは１〜２８日間であり、より好ましくは２〜２１日間であり、さらに好ましくは３〜１４日間であり、最も好ましくは、３〜７日間である。
【００１８】
工程（ｂ）において使用される化学療法剤は、細胞周期のＳ期、Ｇ２期、あるいはＭ期において作用する薬物であることが好ましい。白金錯体、アルキル化剤、代謝拮抗剤はいずれもＤＮＡ合成過程である細胞周期のＳ期を抑制する。抗生剤やパクリタキセルは、微小管形成阻害作用を有しており、主に細胞分裂過程であるＭ期を抑制する。従って、これらの化学療法剤は単独、あるいは組み合わせて使用することができる。好適には、代謝拮抗剤および／又は白金錯体であり、例えば、ＣＤＤＰ（シスプラチン）と５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）を併用することが好ましい。従って、代表的な抗癌剤の投与形態は、一日あたり、２５０ｍｇの５−ＦＵ、および患者体表面積あたり２０ｍｇのＣＤＤＰを、連続５日間患者に投与することである。化学療法剤、投与量、投与期間の設定は、患者の癌細胞の細胞周期を観察することで適宜決定してもよい。細胞周期の決定は、癌細胞内に存在するＤＮＡ量を測定すればよい。たとえば、プロピジウムイオダイド等のＤＮＡ結合性の蛍光色素を使用して、フローサイトメーターによりＤＮＡ量を測定することで、癌細胞の細胞周期を観察することができる。
【００１９】
本発明に適用される好適な癌治療方法は、工程（ａ）と工程（ｂ）を一つのセットとして行なわれる。当該セットを実施する回数は、患者の状態により適宜設定することができ、１回のセットで満足な治療効果を達成することが可能であるが、治療効果を確実なものとするためには、当該セットを複数回繰り返すことが好ましい。好ましくは、２回以上であり、より好ましくは３回〜５回である。また、本発明に適用される治療方法を実施する前に、予め、患者の化学療法剤に対する応答性を確認するために、工程（ｂ）で使用する化学療法剤を、工程（ａ）の開始前に、投与してもよい。したがって、この場合には、工程（ｂ）を始めに行なった後に、工程（ａ）と工程（ｂ）を実施する。
【００２０】
また、工程（ｂ）の終了後に、さらに、ビタミンＤ３誘導体を有効成分とする薬剤を投与してもよい（工程（ｃ））。工程（ｃ）で使用されるビタミンＤ３誘導体は、細胞周期をＧ１で停止させる作用を有する限り、工程（ａ）で使用されるビタミンＤ３誘導体と同じであってもよいし、異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。しばしば、工程（ｃ）の追加により、より確実な治療効果が得られる。工程（ｃ）において投与されるビタミンＤ３誘導体を有効成分とする薬剤の投与期間は、工程（ａ）における薬剤の投与期間よりも長期であることが好ましい。好ましくは、１月以上、より好ましくは３月以上、最も好ましくは５月以上である。工程（ｃ）において投与されるビタミンＤ３誘導体を有効成分とする薬剤の投与量は、工程（ａ）におけるビタミンＤ３誘導体を有効成分とする薬剤の投与量と同量でもよいが異なっていてもよい。工程（ｃ）におけるビタミンＤ３誘導体を有効成分とする薬剤の投与は長期である点で、工程（ａ）における投与量よりも低い投与量であることが好ましい。好ましくは、工程（ａ）における投与量の半分以下であり、より好ましくは３分の１以下であり、最も好ましくは３分の１の量である。
【００２１】
本発明の癌治療の標的とされる癌は、固形癌であっても固形腫瘍であってもよく、白血病、リンパ腫、リンパ球系腫瘍、造血器系腫瘍であってもよい。好適に使用できる癌種は肺癌、脳腫瘍、大腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、甲状腺癌、悪性褐色細胞種等である。
【００２２】
本発明において「有効成分」とは、医薬組成物中に含まれ、当該医薬組成物の期待される効果をもたらす主用成分である。従って、他の薬剤の作用を増強させるための薬剤として使用される医薬組成物の有効成分とは、他の薬剤の作用を増強させる作用を実質的に示す成分を指す。本発明における「作用を増強させる薬剤」とは、他の薬剤の作用を増強させる作用を有する物質を有効成分として含有し、他の薬剤の作用を増強させるために使用される医薬組成物を意味する。従って当該医薬組成物には、有効成分以外に、他の不活性成分（例えば、安定化剤、賦形剤等）を含有していてもよい。
【００２３】
ビタミンＤ３誘導体を有効成分とする薬剤と化学療法剤の投与経路は、使用する薬物の特性により適宜選択することができる。これら薬剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、注射剤、点滴静注剤等の形態であり、例えば、経口的、局所的に投与することができる。ビタミンＤ３誘導体を有効成分とする薬剤は、錠剤あるいはカプセル剤の形態で経口的に投与するか、注射剤の形態で静脈内に投与することが好ましい。
【００２４】
【実施例】
［代表例］
患者は７０歳の女性で胃癌患者に対して本発明の方法を実施した。患者は、胃癌が発見された時にはすでに鎖骨上窩リンパ節転移（Ｖｉｒｃｈｏｗ転移）、および腹部大動脈近傍のリンパ節に転移を認め、外科的治療が断念されていた。腫瘍マーカーであるＣＥＡは、２２２．９ｎｇ／ｍｌであり、約１００倍の高値を示していた（正常とされる基準値は２．５ｎｇ／ｍｌ）。まず、化学療法剤に対する反応性を知ることを目的として、ＣＤＤＰ（商品名ランダ）を一日あたり２０ｍｇ／ｍ２を１時間の点滴静注により、また、５−ＦＵ（商品名５−ＦＵ）を２５０ｍｇ経口投与した。これらの投与を５日間行なった。その後、当該患者に対し、１α−ヒドロキシビタミンＤ３（商品名　アルファロール）を３．０μｇ／日、一週間投与し、投与終了直後、および２週間後に腫瘍部分を採取し、腫瘍細胞の細胞周期をプロピジウムイオダイドを用いてフローサイトメーターで観測した。
【００２５】
その結果、１α−ヒドロキシビタミンＤ３の一週間投与終了直後では、Ｇ１期（Ｇ１　ｐｈａｓｅ）のみであることを確認した。また、投与終了２週間後では、Ｇ１期からＳ期への移行が認められたが、Ｇ２期からＭ期の細胞は認められなかった。
【００２６】
Ｇ２期からＭ期の細胞が観察されないことを指標として、１α−ヒドロキシビタミンＤ３の投与終了後１５日目に化学療法剤である５−ＦＵとＣＤＤＰの併用療法を開始した。ＣＤＤＰ（商品名ランダ）の投与は、一日あたり、２０ｍｇ／ｍ２を１時間点滴静注した。また、５−ＦＵ（商品名５−ＦＵ）の投与は、２５０ｍｇを経口投与した。これらの投与を５日間行なった。１α−ヒドロキシビタミンＤ３投与、休薬、５−ＦＵとＣＤＤＰの併用投与をひとつのセットとして、２セット行なった。なお、セット間の期間は１週間とし、その間は１α−ヒドロキシビタミンＤ３もＣＤＤＰも５−ＦＵも投与しなかった。その後、維持療法として、１α−ヒドロキシビタミンＤ３（商品名　アルファロール）を３．０μｇ／日、一週間経口的に投与し、さらに、１．０μｇ／日の投与量で６月以上投与した。
【００２７】
その結果、転移リンパ節の腫大は完全に消失し、画像所見からリンパ節転移は完全に消失していることを確認した。また、内視鏡所見においても胃癌部位の消失が確認された。さらに、腫瘍マーカーは３年間継続して陰性を示した（図１）。
【００２８】
同様の治療方法を胃癌患者３例、膵臓癌患者２例、甲状腺未分化癌１例、悪性褐色細胞腫患者２例について実施した。いずれの患者もリンパ節転移が確認されており、そのうち６例は肝への転移が、２例には肺への転移が確認されていた。胃癌患者、膵臓癌患者、甲状腺未分化癌患者に対しては、前述と同様に化学療法剤として５−ＦＵとＣＤＤＰを併用した。但し、ＣＤＤＰの投与量は、本方法が示す顕著な治療効果を勘案して、通常の５０〜７０％の投与量に設定した。悪性褐色細胞腫患者では、５−ＦＵとＣＤＤＰの併用の代わりに、化学療法剤としてＣＰＡ（サイクロフォスファミド）、ＶＣＲ（ビンクリスチン）、ＤＴＩＣ（ダカルバジン）を併用し、さらに、ソマトスタチン誘導体であるＯｃｔｒｅｏｔｉｄｅの間歇投与を併せて実施した。
【００２９】
その結果、すべての症例において、転移リンパ節の腫大が完全に消失し、１α−ヒドロキシビタミンＤ３投与を行なわずに、化学療法剤のみを使用した、胃癌患者２例、膵臓癌患者１例、甲状腺未分化癌１例、悪性褐色細胞腫患者２例の患者群に比較して顕著な延命効果が認められた（図２）。生存曲線の算出はＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法により行なった。
【００３０】
また、同様の方法を別の膵臓癌患者１例について実施したところ、腫瘍マーカー（ＣＡ１９−９）の低下が確認され、状態も落ち着き、退院が可能となった。更に、同様の方法を別の悪性褐色細胞腫患者１例について実施したところ、この例においても化学療法剤の抗癌作用の増強が確認された。
【００３１】
これらの結果は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３投与の前投与により、化学療法剤の抗癌効果を増強できることを示す。
【００３２】
【発明の効果】
抗癌剤にビタミンＤ３誘導体を併用することで、ヒト癌患者において、抗癌剤の作用を増強することが可能となった。特に、ビタミンＤ３誘導体と抗癌剤の患者への投与において、一定のインターバル期間をおいて両薬剤を併用することにより、患者に対して極めて優れた治療効果を与えることが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【図１】７０歳の女性で胃癌患者に対して本発明の癌治療法を実施した場合における、腫瘍マーカー（ＣＥＡ）量の変化、およびリンパ腫のサイズの変化を示す図である。
【図２】胃癌患者３例、膵臓癌患者２例、甲状腺未分化癌１例、悪性褐色細胞腫患者２例に対して本発明の癌治療法を実施した場合における、患者の累積生存率を示す図である。図中「Ｃ」は化学療法剤単独で治療した場合（対照）を示し、「Ｄ＋Ｃ」は、ビタミンＤ３と化学療法剤を併用した場合を示す。
【図１】
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【図２】
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