(57)【要約】【課題】薬物の新規な安定化法を提供することにある。【解決手段】被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、回転円板と固定円板との谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機に、少なくとも薬物と高分子重合体とを投入し、これらを一括して混練押出等の処理を行うことを特徴とする、薬物の安定化法である。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、シリンダ内で回転してその軸方向に流体を移送するように外周部にスクリュウを形成した回転軸に対して回転円板をその中心部で固着し、この円板の少なくとも片方の面には山と谷とを交互に放射状に形成し、この面に対向させて同軸に固定円板をシリンダに固着させ、かつ前記回転軸との間に隙間が形成されるように配置すると共にこの固定円板の回転円板に対する面にも山と谷とを交互に放射状に形成し、固定円板と回転軸との間を通って送り込まれた流体は両円板の谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機に、少なくとも薬物と高分子重合体とを投入し、これらを一括して混練押出等の処理を行うことを特徴とする、薬物の安定化法。
【請求項２】
混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ　に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ　に向かって形成されているシリンダ部１０とから構成されている混練押出機１であって、前記シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する可動部１９に固定されて該可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られことを特徴とするものである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ　に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ　に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａ　を有して該先端部１３ａ　が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａ　に押し出すピストン部１４とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されていると共に前記供給側シリンダ部１３が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動部２０に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に供給側可動部２０を往復動させて前記円板３の材料供給部側側面と前記供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ　端面との間に形成される供給側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
混練押出機が、被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ　に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ　に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａを有して該先端部１３ａ　が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３に回転可能に内設して前記回転軸６と同軸に前記円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａ　に押し出す移送スクリュウ軸３６とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られることを特徴とするものである、請求項１記載の薬物の安定化法。
【請求項５】
薬物が、昇華性薬物、揮発性薬物、易加水分解性薬物、ホイスカー発生薬物、又は吸湿性若しくは潮解性薬物である、請求項１〜４のいずれかに記載の薬物の安定化法。
【請求項６】
昇華性薬物が、ソジウム　１，４−ジメチルイソプロピルアズレン−３−スルホネート、Ｌ−メントール、パラホルム、トリメタジオン、カンフル、及びナフタレンからなる群から選ばれる少なくとも一つである、請求項５記載の薬物の安定化法。
【請求項７】
揮発性薬物が、ケイヒアルコール、アネトール、オイゲノール、ケイヒ油、ユーカリ油、レモン油、ウイキョウ油、チョウジ油、及びハッカ油からなる群から選ばれる少なくとも一つである、請求項５記載の薬物の安定化法。
【請求項８】
易加水分解性薬物が、アセチルサリチル酸、塩酸ピペサネート、塩酸Ｌ−エチルシステイン、臭化ピリドスチグミン、パントテン酸カルシウム、メピチオスタン、ペントバルビタールナトリウム、及びトリクロルイソシアヌール酸からなる群から選ばれる少なくとも一つである、請求項５記載の薬物の安定化法。
【請求項９】
ホイスカー発生薬物が、エテンザミド、カフェイン、アセトアミノフェン、ブロムワレリル尿素、及び塩酸クロフェダノールからなる群から選ばれる少なくとも一つである、請求項５記載の薬物の安定化法。
【請求項１０】
吸湿性又は潮解性薬物が、バルプロ酸ナトリウム、シアノコバラミン、クエン酸ジエチルカルバマジン、イソソルビド、ジクロフェナックナトリウム、メシル酸ベタヒスチン、塩化カルプロニウム、塩酸トラゾリン、塩酸レセルピリン酸ジメチルアミノエチル、カルバコール、コリンテオフィリン、サリチル酸コリン、シチコリン、臭化ヘキサメトニウム、銅クロロフィリンナトリウム、パンテノール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、エキス類、塩酸プロカインアミド、Ｌ−プロリン、及び塩化カルシウムからなる群から選ばれる少なくとも一つである、請求項５記載の薬物の安定化法。
【請求項１１】
高分子重合体が、医薬上許容される高分子重合体である、請求項１〜４のいずれかに記載の薬物の安定化法。
【請求項１２】
高分子重合体が、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）で代表されるセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ポリアクリル酸）、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、メタアクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーで代表される合成高分子重合体；アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガムで代表される天然高分子重合体（多糖類）若しくはその誘導体；デンプン、デキストリン、α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プルランで代表されるデンプン類である、請求項１１記載の薬物の安定化法。
【請求項１３】
薬物が吸湿性薬物であり、高分子重合体がポリビニルアルコールである、請求項１〜４のいずれかに記載の薬物の安定化法。
【請求項１４】
吸湿性薬物がバルプロ酸ナトリウムである、請求項１３記載の薬物の安定化法。
【請求項１５】
少なくとも吸湿性薬物とポリビニルアルコールとを、請求項１〜４のいずれかに記載の混練押出機に投入し、一括して混練押出等の処理を行うことにより製造されることを特徴とする、吸湿性薬物とポリビニルアルコールとを必須構成成分とする医薬組成物。
【請求項１６】
吸湿性薬物がバルプロ酸ナトリウムである、請求項１５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬物の安定化法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
薬物自身が不安定なために、保存中に薬物が分解したり、当該薬物を含む製剤が変色したり、吸湿によって薬物顆粒同士が付着したりするなどの好ましくない現象が生じることがある。このような現象は、主に、熱、湿度、水、光、酸、塩基、空気等によって引き起こされることが多い。また、これらの要因が複雑に絡み合って引き起こされることも考えられる。
このような現象を阻止するためには、個々の薬物について不安定要因を突き止め、その要因を克服する手法を検討することが考えられる。しかし、それでは煩雑なことが多い。
【０００３】
最近、上記のような煩雑な手法を避け、同一の方法でしかも簡便に薬物の安定化を図る方法として、ニーディングパドルと呼ばれる特殊なスクリュウエレメントを有する２軸コンパウンドエクストルーダーにより、薬物と高分子重合体等を一括して混練押出処理する方法（例、ＷＯ９５／１３７９４）が知られている。
【０００４】
一方、被混練材料を円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送して混練物を製造するものであって、シリンダ内で回転してその軸方向に流体を移送するように外周部にスクリュウを形成した回転軸に対して回転円板をその中心部で固着し、この円板の少なくとも片方の面には山と谷とを交互に放射状に形成し、この面に対向させて同軸に固定円板をシリンダに固着させ、かつ前記回転軸との間に隙間が形成されるように配置すると共にこの固定円板の回転円板に対する面にも山と谷とを交互に放射状に形成し、固定円板と回転軸との間を通って送り込まれた流体は両円板の谷間で両円板の境界線部によって外周方向に押し出され、回転円板の外周とシリンダ内面との間を送り出されるように構成された混練押出機（以下「本混練押出機」という）は、プラスチック（高分子）材料を始めとしてその他各種材料の混練物を製造するための機械であり、それはいわば挽き臼で原料を磨り潰す原理を発展させたものと考えることができる。このような混練押出機は、連続捏和機、捏和押出機、連続捏和押出機などとも言われている（例えば、特開平８−１８３０２７号公報記載の混練押出機）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、主に、薬物の新規な安定化法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、本混練押出機により、薬物と高分子重合体とを一括して混練処理等を行うことにより、簡便に薬物を安定化させることを見出し、本発明を完成した。通常、薬物を高分子重合体に分散させると、薬物表面積の増大等により薬物は不安定になる傾向にあると思われるが、意外にも本発明によれば薬物を安定化させることができた。
【０００７】
本発明の要旨は、本混練押出機に、少なくとも薬物と高分子重合体とを投入し、これらを一括して混練押出等の処理を行うことを特徴とする、薬物の安定化法にある。
【０００８】
本混練押出機の具体例としては、次のものを挙げることができる。
（１）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ　に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ　に向かって形成されているシリンダ部１０とから構成されている混練押出機１であって、前記シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する可動部１９に固定されて該可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
【０００９】
（２）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ　に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ　に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａ　を有して該先端部１３ａ　が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａ　に押し出すピストン部１４とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されていると共に前記供給側シリンダ部１３が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動部２０に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に供給側可動部２０を往復動させて前記円板３の材料供給部側側面と前記供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ　端面との間に形成される供給側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
【００１０】
（３）被混練材料を送り込む材料供給部と該材料供給部から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部とが一連に横設されており、材料混練部４が前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、該円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ　に設けられて前記回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部端面１０ｃ　に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成され、材料供給部２が前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる形状の先端部１３ａ　を有して該先端部１３ａ　が開口した供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３に回転可能に内設して前記回転軸６と同軸に前記円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａ　に押し出す移送スクリュウ軸３６とから構成されている混練押出機１であって、前記混練側シリンダ部１０が前記回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動部１９に固定されて混練側可動部１９を往復動させて前記円板３の回転軸側側面と前記円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節することによって前記被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いが得られるもの。
【００１１】
以下、本混練押出機の具体的形態を図面に基づき説明する。
（１）本混練押出機の具体的形態１
図１は本混練押出機に係る混練押出機を示した側面図、図２は図１に図示した混練押出機の平面図であり、図１において図２に示す供給側可動板及び混練側可動板は省略され、図１及び図２において供給側シリンダ部と混練側シリンダ部とは断面にて図示されている。また、図３は図１に図示した混練側シリンダ部の説明図であり、図３の（ａ）は混練側シリンダ部の縦断面図、図３の（ｂ）は混練側シリンダ部の左側面図、図３の（ｃ）は混練側シリンダ部の右側面図である。また、図４は図１に図示した円板の説明図であり、図４の（ａ）は円板の正面図、図４の（ｂ）は円板の右側面図、図４の（ｃ）は円板の左側面図、図４の（ｄ）は図４の（ｃ）に図示した円板のＡ−Ａ線縦断面図である。さらに、図５は図２に図示した供給側可動板と混練側可動板とを往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。これらの図において、１は被混練材料を送り込む材料供給部２と該材料供給部２から送り込まれた被混練材料を周面に浅底溝を有する円板３の回転により圧縮・剪断して螺旋状スクリュウの回転により螺旋移送する材料混練部４とが架台５の上に一連に横設されているバッチ式混練押出機である。
【００１２】
前記材料混練部４は、前記螺旋状スクリュウ６ａを周設した回転軸６と、材料供給部２側に位置付けられて材料供給部２から送り込まれた前記被混練材料を圧縮・剪断して混練しながら回転軸６側へ移送する該回転軸６と同軸に固定された該回転軸６より大径の一枚の前記円板３と、混練された被混練材料を排出する排出口７が先端部１０ａ　側に設けられていると共に、円板３を内設して回転できる広さに形成された円柱状横穴開口部８が後端部１０ｂ　に設けられ、回転軸６を内設して回転できる広さの筒状横穴９が円柱状横穴開口部８の底面８ａから先端部１０ａ　の端面１０ｃ　に向かって形成されている混練側シリンダ部１０とから構成されており、円柱状横穴開口部８は円板３が埋まってしまう深さに形成されて円柱状横穴開口部８の底面８ａには、図３に示すように、前記筒状横穴９の開口を含んで走る放射状浅底溝８ｂが形成されている。
前記円板３は、図４に示すように、その中心部に回転軸６の嵌合後端部６ｂ（図１参照）を嵌めて軸着する六角形軸孔３ａが設けられており、円板３の両側面には、円板３の六角形軸孔３ａ近傍から放射状に広がる扇型浅底溝３ｂが複数形成されており、円板３の円周面には、該円周面を扇型浅底溝３ｂに向かって斜めに横断する複数の樋状浅底溝３ｃが間隔を有して形成されている。
【００１３】
前記回転軸６は、図１及び図２に示すように、その先端部がモータ（図示せず。）に連結されて前記筒状横穴９に回転可能に内設できる径の連結回転軸部６ｃと、前記排出口７の径に納まる幅を有する周回括部６ｄを介して続く螺子型螺旋状スクリュウ６ｅを周設した、前記混練側シリンダ部１０の先端部１０ａ　側に納まる螺子型回転軸部６ｆと、該螺子型回転軸部６ｆに続く前記螺旋状スクリュウ６ａを周設したスクリュウ回転軸部６ｇと、該スクリュウ回転軸部６ｇの後端に形成された六角頭の前記嵌合後端部６ｂとからなり、前記螺子型回転軸部６ｆの円周面には、回転軸６の長手方向と平行に螺子型回転軸部６ｆの両端に達しない長さの細溝６ｈ（図２参照）が形成されており、両端から途中まで走る細溝６ｈと円周面の途中に形成された細溝６ｈとが間隔を有して重ならないように設けられている（なお、図２において、前記螺子型螺旋状スクリュウ６ｅは省略されている。）。
【００１４】
そして、回転軸６の連結回転軸部６ｃを架台５に立設された混練部側固定アングル部１１に設けた軸受１２に通して連結回転軸部６ｃの先端部はカップリッグ等を介してモータに取付けられており、回転軸６の周回括部６ｄは排出口７に位置し、回転軸６の螺旋状スクリュウを周設した螺子型回転軸部６ｆとスクリュウ回転軸部６ｇとが筒状横穴９に内設され、回転軸６の嵌合後端部６ｂに嵌めた円板３が円柱状横穴開口部８に内設されている。
前記材料供給部２は、前記円柱状横穴開口部８に往復動可能に嵌まる円形状に形成された先端部１３ａ　を有し、該先端部１３ａ　から回転軸６を中心として該回転軸６の長手方向と同じ方向に形成されて両端が開口する被混練材料の送り出し用横穴型空洞部１３ｂ　を設けた供給側シリンダ部１３と、該供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を先端部１３ａ　に押し出すピストン部１４とから構成されており、供給側シリンダ部１３の後部側上壁部には被混練材料を投入する開口部１３ｃ　が形成されて該開口部１３ｃ　にはホッパー１５が取り付けられている。また、前記ピストン部１４には円周面に螺子溝を形成した押し込み用ハンドル軸１６が一体に設けられており、該ハンドル軸１６は架台５に立設された供給部側固定アングル部１７に設けられためねじ穴１７ａ　に螺着されてその後端部には手回ハンドル（図示せず。）が固定されている。
【００１５】
さらに、図２に示すように、連結して一連に横設された混練側シリンダ部１０と供給側シリンダ部１３とを挟んで二本の支柱軸１８，１８が前記回転軸６の長手方向と平行に混練部側固定アングル１１と供給部側固定アングル１７とに架設されており、支柱軸１８，１８にはそれぞれ混練側可動板（混練側可動部）１９，１９と供給側可動板（供給側可動部）２０，２０とのその一端部が往復動可能に取り付けられ、その他端部が混練側可動板１９，１９においては、両側から断熱板２１を介して混練側シリンダ部１０の後端部１０ｂ　にボルト（図示せず。）等で固定されており、供給側可動板２０，２０においては、両側から断熱板２１を介して供給側シリンダ部１３の後端部外周に形成された鍔部１３ｄ　にボルト（図示せず。）等で固定されている。そして、両可動板１９，２０と二本の支柱軸１８，１８との連結箇所には混練側シリンダ部１０を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動させる混練側可動機構２２，２２と供給側シリンダ部１３を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動させる供給側可動機構２３，２３とがそれぞれ設けられている。
なお、図１及び図２において、２４は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃ　に設けられた軸受け、２５は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃ　と軸受け２４との間に嵌着された混練物の漏れ止めリング、２６は混練側シリンダ部１０の後端部１０ｂ　端面に嵌着された被混練材料の剪断物漏れ止めリングである。また、混練側シリンダ部１０と供給側シリンダ部１３にはヒータが温度調節可能に取り付けられている。
【００１６】
前記混練側可動機構２２，２２と供給側可動機構２３，２３とは対称に配置されており、同じ構成となっているので、図２において上側に配置された混練側可動機構２２を例に採って可動機構２２，２３の構成を説明する。
混練側可動機構２２は、図５に示すように、混練側可動板１９に対して左側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に当接させたスペーサ２７と、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に円板３が納まっている状態において混練側可動板１９の左側に位置付けられるように形成された支柱軸１８周面の螺子溝１８ａ　にスペーサ２７に当接するまで螺着した六角ナット２８と、混練側可動板１９に対して右側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に当接させた隙間調節螺子部２９とから構成されており、隙間調節螺子部２９は、六角頭３０ａ　と円周面に螺子溝３０ｂ　を有する胴部３０ｃ　とからなるボルト状固定部３０と、円柱状横穴開口部８の底面８ａと円板３の側面との間にできる混練側隙間幅を表す目盛りを円周面に刻印してなる、固定部３０の胴部３０ｃ　に螺着したツマミ部３１とから構成されている。なお、供給側可動機構２３におけるツマミ部３１に刻印された目盛りは供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ　端面と円板３の側面との間にできる供給側隙間幅を表している。また、３２は六角頭３０ａ　に形成された止め螺子用雌ねじ穴であり、止め螺子３３を雌ねじ穴３２に支柱軸１８に達するまで螺着することにより、固定部３０が支柱軸１８に固定される。
【００１７】
次に、可動機構２２，２３の動作について説明する。
図２に示すように、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩めて円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接するまで混練側可動板１９，１９を往復動させて混練側シリンダ部１０を矢印Ｘ方向へ移動し、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、被混練材料の種類に応じた前記混練側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向（矢印Ｘ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の混練側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んでスペーサ２７を混練側可動板１９，１９に押し付けて該混練側可動板１９，１９を固定する。次いで、供給側可動機構２３，２３の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩めて供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ　端面が円板３の側面に当接するまで供給側可動板２０，２０を往復動させて供給側シリンダ部１３を矢印Ｙ方向へ移動し、供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ　端面が円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、被混練材料の種類に応じた前記供給側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して供給側可動板２０，２０を矢印Ｘ方向（矢印Ｙ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の供給側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んでスペーサ２７を供給側可動板２０，２０に押し付けて該供給側可動板２０，２０を固定する。
【００１８】
次に、混練押出機１の動作について説明する。
ホッパー１５から供給側シリンダ部１３の空洞部１３ｂに被混練材料を投入した後、手回しハンドルを回してピストン部１４によって被混練材料を供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ　に移送する。先端部１３ａ　に移送された被混練材料は供給側隙間にて、回転する円板３の供給側側面に押圧され、加熱により溶解しながら該側面に形成された浅底溝３ｂによって圧縮・剪断される。圧縮・剪断された被混練材料が円板３の浅底溝３ｃを通る際に円柱状横穴開口部８の側壁との間でさらに圧縮・剪断され、混練されながら円板３の混練側側面に形成された浅底溝３ｂに達し、混練側隙間にて円柱状横穴開口部８の底面８ａに形成された放射状浅底溝８ｂとの間で圧縮・剪断及び混練されながら該放射状浅底溝８ｂを通過して回転軸６の螺旋状スクリュウ６ａによって混練側シリンダ部１０の先端部１０ａ　に送られ、回転軸部６ｆによってさらに混練された後、周回括部６ｄを通って排出口７から排出される。
【００１９】
該具体的形態１では、混練側シリンダ部１０を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する混練側可動板１９，１９に固定する共に、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ　を往復動可能に挿入した状態で該供給側シリンダ部１３を回転軸６の長手方向と同一方向に往復動する供給側可動板２０，２０に固定し、混練側可動機構２２，２２によって混練側可動板１９，１９を往復動させて円板３の回転軸側側面と円柱状横穴開口部８の底面８ａとの間に形成される混練側隙間を調節すると共に、供給側可動機構２３，２３によって供給側可動板２０，２０を往復動させて円板３の材料供給部側側面と供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ　端面との間に形成される供給側隙間を調節するようにしたので、被混練材料の種類に応じた圧縮・剪断度合いを得ることができ、回転円板を複数設けなくても混練度を向上させることができ、これにより、混練側シリンダ部１０を短くすることができる。
【００２０】
また、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８を緩めて混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向に向かって移動させれば、回転軸６の螺子型回転軸部６ｆ及びスクリュウ回転軸部６ｇと円板３とが混練側シリンダ部１０から抜かれて剥き出しになるので、円板３と回転軸６とを容易に清掃することができる。
なお、円板３の周面に形成された浅底溝３ｂ，３ｃは、該周面に突起部を形成することによりできる谷間状溝であってもよい。また、回転軸６は周回括部６ｄまで螺旋状スクリュウ６ａが周設されているものであってもよい。
【００２１】
（２）本混練押出機の具体的形態２
図６は本実施の形態に係る混練押出機を示した平面図であり、供給側シリンダ部と混練側シリンダ部とは断面にて図示されている。また、図７は図６に図示した軸受部を説明する縦断面図、図８は図６に図示した混練側可動板を往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
図６に示す混練押出機は連続式混練押出機であり、図１〜図５と同一符号は同一又は相当部分を示し、材料混練部４における回転軸６には螺旋状スクリュウ６ａが周設されてその先端部は螺旋状スクリュウ６ａの外径より小さい径の小軸部３４（図７参照）となっており、該小軸部３４は混練側シリンダ部１０の端面１０ｃ　に固定された軸受部３５に内包して軸着されている。また、材料供給部２においては、回転軸６と同軸に円板３に固定されて供給側シリンダ部１３内に投入された被混練材料を回転させながら先端部１３ａ　に押し出す移送スクリュウ軸３６が回転可能に供給側シリンダ部１３に内設されており、移送スクリュウ軸３６には、被混練材料を該移送スクリュウ軸３６に送り込む噛合いスクリュウ軸３７が螺合して設けられており、移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とは供給側固定アングル部１７を介してギヤボックス３８に連結され、ギヤボックス３８内のギヤ系３９を介してモータ軸４０に連結されている。また、混練側シリンダ部１０は混練側可動板１９，１９に固定されて混練側可動機構２２，２２を介して支柱軸１８，１８に往復動可能に取り付けられている。そして、供給側隙間を設けた状態で供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ　が混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に往復動可能に挿入されており、材料供給部２と材料混練部４とが一連に横設されている。
【００２２】
前記軸受部３５は、図７に示すように、回転軸６の長手方向と平行に円周面の途中まで形成された案内溝４１ａ　と該案内溝４１ａ　の終端から端面に向かって開口した孔状溝４１ｂ　とが形成されて回転軸６の小軸部３４に螺旋状スクリュウ６ａとの間に隙間を設けて固定された混練物案内リング４１と、小軸部３４に案内リング４１を固定した状態で内設して回転・往復動できる広さの円柱状軸着開口部４２ａ　と該軸着開口部４２ａ　の底面がすり鉢状に形成されて先端に向かって開口した排出口７とを設けたスクリュウ受部４２と、すり鉢状底面を塞いで円柱状軸着開口部４２ａ　に嵌めた無数を孔を有するレンコン型ブレーカープレート４３とから構成されている。
前記混練側可動機構２２，２２は、図８に示すように、混練側シリンダ部１０の円柱状横穴開口部８に円板３が納まっている状態において混練側可動板１９を含む位置から左側の支柱軸１８端面まで形成された螺子溝１８ａ　に螺着した六角ナット２８と、混練側可動板１９に対して右側から支柱軸１８に往復動可能に通して混練側可動板１９に形成された嵌合穴４４に嵌めた外周面に鍔部４５ａ　を有する筒状スライダー４５と、該筒状スライダー４５に当接させた隙間調節螺子部２９とから構成されている。
【００２３】
なお、４６はヒータ、４７は漏れ止めリング２６を固定する固定リング、４８は供給部側固定アングル部１７を架台５に固定したボルトである。
次に、可動機構２２の動作について説明する。
混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８と止め螺子３３とを緩め、図６に示すように、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接するまで混練側可動板１９，１９を往復動させて混練側シリンダ部１０を矢印Ｘ方向へ移動かし、円柱状横穴開口部８の底面８ａが円板３の側面に当接した状態で止め螺子３３を締め込んで固定部３０を支柱軸１８，１８に固定する。この後、図８に示すように、被混練材料の種類に応じた前記混練側隙間幅を得るためにツマミ部３１を回して混練側可動板１９，１９を矢印Ｙ方向（矢印Ｘ方向とは逆方向）へ移動させ、所望の混練側隙間幅が形成された状態で六角ナット２８を締め込んで混練側可動板１９，１９を固定する。
前記軸受部３５においては、混練側可動板１９，１９を矢印Ｘ，Ｙ方向へ往復移動させることにより、回転軸６の小軸部３４に固定された案内リング４１がスクリュウ受部４２の軸着開口部４２ａ　内を往復動する。
【００２４】
次に、混練押出機１の動作について説明する。
ホッパー１５から移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７との螺合位置に向かって被混練材料を投入すれば、お互いに内向きに回転している移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とによって供給側シリンダ部１３の先端部１３ａ　に移送される。先端部１３ａ　に移送された被混練材料は供給側隙間にて、回転する円板３の供給側側面に押圧され、加熱により溶解しながら該側面に形成された浅底溝３ｂによって圧縮・剪断される。圧縮・剪断された被混練材料が円板３の浅底溝３ｃを通る際に円柱状横穴開口部８の側壁との間でさらに圧縮・剪断され、混練されながら円板３の混練側側面に形成された浅底溝３ｂに達し、混練側隙間にて円柱状横穴開口部８の底面８ａに形成された放射状浅底溝８ｂとの間で圧縮・剪断及び混練されながら該放射状浅底溝８ｂを通過して回転軸６の螺旋状スクリュウ６ａによって混練側シリンダ部１０の先端部１０ａ　に送られ、小軸部３４の案内溝４１ａ　と孔状溝４１ｂ　とを通ってブレーカープレート４３の孔を通過した後、排出口７から排出される。
【００２５】
該具体的形態２では、供給側隙間を調節できないが、混練側隙間を調節することができ、混練側可動機構２２，２２の六角ナット２８を緩めることにより回転軸６が混練側シリンダ部１０から抜かれて剥き出しになるので、前記実施の形態１と同様の効果を奏することができる。
なお、移送スクリュウ軸３６と噛合いスクリュウ軸３７とがお互いに外向きに回転するものであってもよく、回転軸６が二軸スクリュウより構成されているものであってもよい。さらに、噛合いスクリュウ軸３７は設けず、移送スクリュウ軸３６の一軸スクリュウで移送するようにしてもよい。
【００２６】
本発明で用い得る高分子重合体は特に制限されないが、医薬上許容される水溶性高分子重合体が好ましい。例えば、セルロース誘導体、合成高分子重合体、天然高分子重合体（多糖類）又はその誘導体、及びデンプン類を挙げることができる。具体的には下記のような高分子重合体を挙げることができる。
【００２７】
１．セルロース誘導体
メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；例、ＨＰＭＣ２２０８（メトローズ（登録商標、以下同じ）９０ＳＨ、ＳＢ−４）、同２９０６（メトローズ６５ＳＨ）、同２９１０（メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（登録商標、以下同じ））など）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ；例、ＡＱＯＡＴ（登録商標）Ｌ、同Ｍ、同Ｈ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ；例、ＨＰＭＣＰ２２０８２４（ＨＰ５０）、同２２０７３１（ＨＰ５５））、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）。
【００２８】
２．合成高分子重合体
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；例、コリドン（登録商標、以下同じ）Ｋ３０、同Ｋ６０、同Ｋ９０）、Ｎ−ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体（例、コリドンＶＡ６４）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ポリアクリル酸；例、カーボポール（登録商標）、ハイビスワコー（登録商標））、ポリエチレングリコール（マクロゴール；例、ＰＥＧ４０００、同６０００）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（プルロニック（登録商標）、ＰＥＰ１０１）、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、メタアクリル酸コポリマー（例、オイドラギット（登録商標、以下同じ）Ｌ３０Ｄ−５５、同Ｌ１００−５５、同Ｌ１００、同Ｓ１００）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（例、オイドラギットＥ１００）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー（例、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、同ＲＳ１００、同ＲＬ３０Ｄ、同ＲＬ１００）。
【００２９】
３．天然高分子重合体（多糖類）又はその誘導体
アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ゼラチン、トラガント、キサンタンガム。
４．デンプン類
デンプン（例、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉）、デキストリン、α化デンプン（例、アミコール（登録商標）、マツノリン（登録商標））、カルボキシメチルスターチナトリウム（例、プリモジェル（登録商標）、エキスプロタブ（登録商標））、プルラン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ）。
【００３０】
本発明に用い得る薬物としては、特に制限されないが、一般に空気中で不安定と言われる、昇華性薬物、揮発性薬物、易加水分解性薬物（例えば、水溶液状態で３０℃下保存した場合、１０日間で１０％以上加水分解する薬物）、ホイスカー発生薬物、及び吸湿性又は潮解性薬物に対して特に有効である。具体的には下記のような薬物を挙げることができる。
【００３１】
１．昇華性薬物
ソジウム　１，４−ジメチルイソプロピルアズレン−３−スルホネート、Ｌ−メントール、パラホルム、トリメタジオン、カンフル、ナフタレン。
２．揮発性薬物
ケイヒアルコール、アネトール、オイゲノール、ケイヒ油、ユーカリ油、レモン油、ウイキョウ油、チョウジ油、ハッカ油。
３．易加水分解性薬物
アセチルサリチル酸、塩酸ピペサネート、塩酸Ｌ−エチルシステイン、臭化ピリドスチグミン、パントテン酸カルシウム、メピチオスタン、ペントバルビタールナトリウム、トリクロルイソシアヌール酸。
【００３２】
４．ホイスカー発生薬物
エテンザミド、カフェイン、アセトアミノフェン、ブロムワレリル尿素、塩酸クロフェダノール。
５．吸湿性又は潮解性薬物
バルプロ酸ナトリウム、シアノコバラミン、クエン酸ジエチルカルバマジン、イソソルビド、ジクロフェナックナトリウム、メシル酸ベタヒスチン、塩化カルプロニウム、塩酸トラゾリン、塩酸レセルピリン酸ジメチルアミノエチル、カルバコール、コリンテオフィリン、サリチル酸コリン、シチコリン、臭化ヘキサメトニウム、銅クロロフィリンナトリウム、パンテノール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、エキス類（例えば、ウラジロガシエキス、アカメガシワエキス、スギナエキス）、塩酸プロカインアミド、Ｌ−プロリン、塩化カルシウム。
【００３３】
なお、吸湿性薬物、例えばバルプロ酸ナトリウムに対しては、高分子重合体としてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を用いるのが好ましく、マンニトールやキシリトール、エリスリトールなどの糖アルコールをさらに加えると、より好ましい。
【００３４】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般的には、それぞれ所定量の高分子重合体、薬物、及び所望により他の添加剤のような被混練材料の予備混合物（被混練材料の単純混合物あるいは物理的混合物）を本混練押出機に投入するか、又は予備混合なしに個々の被混練材料を材料供給機等により同時かつ定量的に本混練押出機に投入し、使用する本混練押出機の機能に基づいて一括して圧縮、剪断、混練、押出等の処理を行うことにより実施することができ、薬物を安定化させることができる。
使用する高分子重合体と薬物との配合比率は、使用する高分子重合体や薬物の種類などにより異なるが、一般的には、重量比にして当該薬物に対して少なくとも０．１〜１００倍量の高分子重合体を用いるのが適当である。０．２〜２０倍量がより好ましい。
【００３５】
吸湿性薬物をポリビニルアルコール（ＰＶＡ）で安定化する場合には、重量比として吸湿性薬物に対して０．２〜５０倍量のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を用いるのが適当であり、０．５〜１０倍量のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を用いるのが、より好ましい。吸湿性薬物であるバルプル酸ナトリウムをポリビニルアルコール（ＰＶＡ）で安定化する場合も、重量比としてバルプル酸ナトリウムに対して０．２〜５０倍量のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を用いるのが適当であり、０．５〜１０倍量のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を用いるのが、より好ましい。
【００３６】
他の添加剤としては、お互い重複する化合物を含み得るが、例えば、増量剤、軟化剤、流動剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定化剤、香料、可溶化剤、吸着剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、緩衝剤、矯味剤、防湿剤、甘味剤、発泡剤、崩壊補助剤、保存剤、清涼剤を挙げることができる。これらを適当量配合することができる。
【００３７】
増量剤としては、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リン酸水素カルシウムを挙げることができる。軟化剤としては、例えば、水（水道水、蒸留水、精製水、生理食塩水等の等張化水、中性若しくは酸性若しくは塩基性緩衝液、又はアンモニア水等）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール、クロロホルム、塩化メチレン、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、エーテル類、ケトン類等に代表される溶媒；エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、イノシトール、マルチトール、アラビトール、ズルシトールなどの糖アルコール；クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、Ｓｐａｎ類、Ｔｗｅｅｎ類を挙げることができる。流動剤としては、例えば、ステアリン酸などの長鎖脂肪酸；長鎖（Ｃ１０〜２２）脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド；カルナバロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリルアルコール等の高級脂肪アルコール、セタノールなどのワックス；レシチン、ラウリル硫酸ナトリウムを挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルクを挙げることができる。崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル）、部分アルファ化澱粉を挙げることができる。着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素を挙げることができる。安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、安息香酸を挙げることができる。香料としては、例えば、１−メントール、オレンジエキスを挙げることができる。
【００３８】
被混練材料の予備混合物は、常法通り、例えば、ニーダーミキサー、Ｖ型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機、リボン型混合機などの機械や手動によって被混練材料を単純に混合することにより得ることができる。
被混練材料の予備混合物の本混練押出機への投入は、手動により、又は適当な材料供給機、例えば、スクリューフィーダー、テーブルフィーダー、ベルトコンベア式定量供給機、電磁フィーダーによって行うことができる。また、これら材料供給機は、予備混合物を本混練押出機に投入するのみならず、個々の被混練材料を同時かつ定量的に投入する場合にも用いることができる。
【００３９】
被混練材料の処理温度は、用いる高分子重合体や薬物、他の添加剤の種類や配合比率、使用する本混練押出機の種類（特に回転円板や固定円板の形状特性）、処理スピードなどによって異なるが、被混練材料のガラス転移温度以上ないし軟化温度以上であることが望ましい。ガラス転移温度ないし軟化温度よりも低い温度でも、用いる高分子重合体や薬物等の種類や配合比率等によっても本発明を実施しうる場合がある。なお、被混練材料は、回転円板部に到るまでに少なくとも前記処理温度近くに到達している方が好ましい。また、被混練材料が回転円板部を通過した後、押し出されるまでにおいても被混練材料の軟化温度近くの温度が維持される方が好ましい。
処理速度（スクリュの回転数）は、使用する本混練押出機の種類（特に回転円板と固定円板の形状特性）、被混練材料、処理温度等によって適宜使用する本混練押出機の許容範囲内で設定することができる。具体的には５ｒｐｍ　以上が適当であり、１０〜３００ｒｐｍが好ましい。
【００４０】
排出口から押し出されてきた混練押出物は、適当な裁断機、例えば、ローラー型解砕機、カッターミル、ピンミル等で所望の長さに裁断することができる。この裁断されたものは、そのまま又は乾燥して粒状の医薬品製剤とすることができる。なお、排出口の形状は、特に制限されず、例えば、円形、三角形や四角形、六角形等の多角形、星形を挙げることができる。排出口の口径は、０．５〜５ｍｍが適当である。
上記粒状物をカプセル等に詰めれば、カプセル製剤とすることができ、圧縮成形すれば錠剤とすることができる。
また、粒状物にコーティング処理などを施したもの又は粒状物若しくはそれをコーティング処理したものをカプセルに詰めるなどすることもできる。これにより医薬品製剤の強度を更に向上させることができ、また医薬品の安定性を高めることができる。
当然ながら、上記製剤化においては、種々の医薬上許容される添加剤や高分子化合物を適宜配合して行うことができる。
【００４１】
【実施例】
次に、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。なお、以下の実施例は、図１及び図２に示すバッチ式混練押出機１を使用して行った。
【００４２】
実施例１
ソジウム　１，４−ジメチルイソプロピルアズレン−３−スルホネート０．５ｇに対しコーンスターチ５０ｇを単純に混合し、乳鉢で攪拌しながら、１０ｗ／ｗ％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポリプラスドン（登録商標）Ｋ９０、五協産業社製）水溶液１０ｇを添加した。この予備混合物を、直径５０ｍｍ、幅２０ｍｍの円板（材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５　）３と、直径２０ｍｍ、螺旋状スクリュウ６ａと螺子型回転軸部６ｆとを合わせた長さ　１００ｍｍの回転軸（材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５　）６と、排出口７の径２ｍｍ　とを備えたバッチ式混練押出機（混練側シリンダ部の材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５　、供給側シリンダ部の材質：窒化処理したＳＡＣＭ６４５　）１を使用し、条件を回転数２０ｒｐｍ，混練側シリンダ部１０の温度６０℃，供給側シリンダ部１３の温度５０℃とし、それぞれ混練側隙間２ｍｍ，供給側隙間２ｍｍで処理した。得られた混練押出物は、４５℃で乾燥後、クアドロ・コーミル（ＱＣ−１９７Ｓ型、パウレック社製、以下同じ）を用いて製粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
【００４３】
実施例２
バルプロ酸ナトリウム２０ｇに対しポリビニルアルコール（ＰＶＡ、ゴーセノール（登録商標）ＥＧ−０５、日本合成化学社製、以下同じ）１４ｇ、エリスリトール４ｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル（登録商標）２００、以下同じ）２ｇを単純に混合した。この予備混合物を、実施例１と同じバッチ式混練押出機１を使用し、条件を回転数２０ｒｐｍ，混練側シリンダ部１０の温度１７０℃，供給側シリンダ部１３の温度１６０℃とし、それぞれ混練側隙間２ｍｍ，供給側隙間２ｍｍで処理した。
実施例３
アセチルサリチル酸３０ｇ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）１２ｇ、ステアリン酸６ｇ、軽質無水ケイ酸６ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、ＬＨ−１１、信越化学、以下同じ）６ｇの予備混合物を用い、供給側シリンダ部１３の温度を５５℃、混練側シリンダ部１０の温度を６０℃とした以外は実施例２と同様に処理した。得られた混練押出物は、クアドロ・コーミルを用いて製粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
【００４４】
実施例４
酸化マグネシウム３０ｇ、ポリビニルアルコール１２ｇ、エリスリトール１２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ、及び水溶性色素である青色１号６０ｍｇの予備混合物を用い、供給側シリンダ部１３の温度１６０℃、混練側シリンダ部１０の温度を１７０℃とした以外は実施例２と同様に処理した。得られた混練押出物は、クアドロ・コーミルを用いて製粒し、得られた顆粒を物性評価の試料とした。
【００４５】
比較例１
アセチルサリチル酸３０ｇに対しポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）１２ｇ、ステアリン酸６ｇ、軽質無水ケイ酸６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを単純に混合した。この混合末に対して、水１０ｗ／ｗ％を添加し、乳鉢内で練合した。得られた練合物を、４５℃で乾燥後、クアドロ・コーミルで整粒した。得られた顆粒を比較用の試料とした。
比較例２
酸化マグネシウム３０ｇに対しポリビニルアルコール１２ｇ、エリスリトール１２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ、及び水溶性色素である青色１号６０ｍｇを単純に混合した。この混合末に対して、水１０ｗ／ｗ％を添加し、乳鉢内で練合した。得られた練合物を、４５℃で乾燥後、クアドロ・コーミルで整粒した。得られた顆粒を比較用の試料とした。
【００４６】
試験例１　ソジウム１，４−ジメチルイソプロピルアズレン−３−スルホネートの安定性
実施例１で得られた顆粒（本発明実施品）と、実施例１における予備混合物の４５℃乾燥物とを５０℃の条件下、開放状態で保存し、製剤中のソジウム　１，４−ジメチルイソプロピルアズレン−３−スルホネートの含有量を測定することによって、安定性を評価した。なお、定量はＨＰＬＣ法により、検出波長２８５　ｎｍにおける吸光度を測定することにより行った。その結果を図９に示す。
図９から明らかなように、本発明実施品は、５０℃の苛酷条件下で長期間保存しても、充分に薬物が安定化された。
【００４７】
試験例２　バルプロ酸ナトリウムの安定性
実施例２で得られた顆粒（本発明実施品）５ｇと、実施例２における予備混合物５ｇとを各々ガラス製シャーレに入れ、これを４０℃７５％ＲＨ（相対湿度）の加湿条件下に２週間保存し、吸湿状況を観察した。その結果を表１に示す。
【００４８】
【表１】
2004026750.tif 000002
【００４９】
本発明実施品は、４０℃７５％ＲＨ（相対湿度）の加湿条件下に保存しても、外観上吸湿性が抑制され、充分に薬物が安定化された。
【００５０】
試験例３　アセチルサリチル酸の安定性
実施例３で得られた顆粒１０ｇ及び実施例４で得られた顆粒２．５ｇの混合顆粒（本発明実施品）と、比較例１で得られた顆粒１０ｇ及び比較例２で得られた顆粒２．５ｇの混合顆粒（比較品）を４０℃７５％ＲＨ（相対湿度）の加湿条件下、開放状態で保存し、製剤中のアセチルサリチル酸の含有量を測定することによって、安定性を評価した。なお、定量はＨＰＬＣ法により、検出波長２３７ｎｍにおける吸光度を測定することにより行った。その結果を図１０に示す。
図１０から明らかなように、本発明実施品は、４０℃７５％ＲＨ（相対湿度）の加湿条件下に保存しても、充分に薬物が安定化された。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施の形態１に係る混練押出機を示した側面図である。
【図２】図１に図示した混練押出機の平面図である。
【図３】図１に図示した混練側シリンダ部の説明図である。
【図４】図１に図示した円板の説明図である。
【図５】図２に図示した供給側可動板と混練側可動板とを往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
【図６】本発明の実施の形態２に係る混練押出機を示した平面図である。
【図７】図６に図示した軸受部を説明する縦断面図である。
【図８】図６に図示した混練側可動板を往復動させる可動機構を説明する縦断面図である。
【図９】ソジウム１，４−ジメチルイソプロピルアズレン−３−スルホネートの安定化に関する結果を示す。縦軸は当該薬物の残存率（％）、横軸は保存時間（日）を表す。−○−は薬物原末の結果を、−△−は実施例１における予備混合物の４５℃乾燥物の結果を、−□−は実施例１で得られた顆粒（本発明実施品）の結果を、それぞれ表す。
【図１０】アセチルサリチル酸の安定化に関する結果を示す。縦軸は当該薬物の残存率（％）、横軸は保存時間（日）を表す。−○−は比較例１で得られた顆粒及び比較例２で得られた顆粒の混合顆粒（比較品）の結果を、−□−は実施例３で得られた顆粒及び実施例４で得られた顆粒の混合顆粒（本発明実施品）の結果を、それぞれ表す。
【符号の説明】
１　混練押出機（バッチ式混練押出機、連続式混練押出機）
２　材料供給部
３　円板
４　材料混練部
６　回転軸
７　排出口
８　円柱状横穴開口部
１０　混練側シリンダ部
１３　供給側シリンダ部
１８　支柱軸
１９　混練側可動板
２０　供給側可動板
２２　混練側可動機構
２３　供給側可動機構
２９　隙間調節螺子部
３０　固定部
３１　ツマミ部
３６　移送スクリュウ軸
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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