(57)【要約】　　　（修正有）【課題】新規なジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤の提供。【解決手段】式（１）2004026820.tif 000021［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２，並びにＲ３及びＲ４が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成してもよく、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０は置換基を示す。）を示し、Ｚは水素原子又は置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する］で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004026820.tif 000019
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ３及びＲ４が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−［式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基である］を示すか、
又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する）を示し、
Ｚは水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する］で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項２】
式（１）においてＲ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項１記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項３】
式（１）においてＲ１がフッ素原子又は塩素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項１又は２に記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項４】
式（１）において　Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２が水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項１又は２に記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項５】
式（１）においてＲ１がフッ素原子であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項１又は２に記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項６】
式（２）
【化２】
2004026820.tif 000020
［式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−［式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基である］を示すか、
又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する）を示し、
Ｚは水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する］で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項７】
式（１）又は式（２）においてＸが酸素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項１〜６のいずれかに記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項８】
式（１）又は式（２）においてＹが−ＣＨ２−であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項７記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項９】
式（１）又は式（２）においてＺが水酸基及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状又は環状アルキル基であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項８記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項１０】
式（１）又は式（２）においてＺがｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項８記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項１１】
式（１）又は式（２）においてＹが−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素である）であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項７記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項１２】
式（１）又は式（２）においてＹが−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項７記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項１３】
式（１）又は式（２）においてＹが−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−、−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］−又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］−であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項７記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を有効成分として含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）はＮ末端から２番目にプロリン又はアラニンを有するペプチド鎖からジペプチドを加水分解するセリンプロテアーゼの一種である。ＤＰＰＩＶは腎臓、肝臓など広く組織、血漿中に分布しており、さまざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。
【０００３】
最近、ＤＰＰＩＶがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の代謝に働いていることが明らかにされた。つまり、ＤＰＰＩＶはＧＬＰ−１のＮ末端Ｈｉｓ−Ａｌａのジペプチドを加水分解することによりＧＬＰ−１を不活化するとともに、その不活性化体がＧＬＰ−１受容体のアンタゴニストとして作用している。
【０００４】
ＧＬＰ−１の生理作用として、膵臓からのインスリン分泌促進作用、胃排出時間延長作用、摂食抑制作用が知られている。したがって、ＤＰＰＩＶを阻害することは、ＧＬＰ−１の作用を高め、インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、２型糖尿病治療に有用であると期待されている。
【０００５】
またＤＰＰＩＶは神経ペプチドであるニューロペプチドＹの代謝、免疫担当細胞であるＴ細胞の活性化、癌細胞の内皮への接着、ＨＩＶウィルスのリンパ球への進入に関与していることが知られている。したがって、ＤＰＰＩＶの阻害は、免疫疾患等の治療に有用であると考えられる。
【０００６】
また、高水準のＤＰＰＩＶの発現は、乾癬、慢性関節リウマチ及び偏平苔癬患者の人間の皮膚の繊維芽細胞において見出されており、高いＤＰＰＩＶ活性は、良性の前立腺肥大の患者に見出されている。したがって、ＤＰＰＩＶの阻害は、皮膚病及び良性の前立腺肥大にも有効であることが期待される。
【０００７】
これまで、ＤＰＰＩＶ阻害化合物としては、ピロリジンの２位がリンで置換された化合物（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３９６９−３９７６，１９９４）、ホウ素で置換された化合物（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３２，８７２３−８７３１，１９９３）などが知られている。また、ピロリジンの２位がシアノ基で置換された化合物（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｂｉｏｐｈｙｓ．３２３，１４８−１５２，１９９５；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６，１１６３−１１６６，１９９６；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３８，１１５９７−１１６０３，１９９９）などが知られているが、２−シアノピロリジン誘導体で３位又は４位に置換基を有する阻害剤の報告はない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたＤＰＰＩＶ阻害活性を有する新規シアノピロリジン誘導体を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するべく鋭意検討を重ねた結果、ある種のシアノピロリジン誘導体が優れたＤＰＰＩＶ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明の１態様によると、本発明は、式（１）
【００１１】
【化３】
2004026820.tif 000002
【００１２】
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示すか、又はＲ３及びＲ４が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ基、炭素数１〜５のアルコキシイミノ基又は炭素数１〜５のアルキリデン基を形成し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ５Ｒ６−［式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基である］を示すか、
又は式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する）を示し、
Ｚは水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する］で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（以下「本発明の阻害剤」または「本発明阻害剤」という）を提供する。
【００１３】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＲ１はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＲ１がフッ素原子又は塩素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００１５】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）において　Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２が水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００１６】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＲ１がフッ素原子であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００１７】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（２）
【００１８】
【化４】
2004026820.tif 000003
【００１９】
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記と同じである。）
で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００２０】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）又は式（２）においてＸが酸素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００２１】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）又は式（２）においてＹが−ＣＨ２−であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００２２】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）又は式（２）においてＹが−ＣＨ２−であり、Ｚが水酸基及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状又は環状アルキル基であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００２３】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）又は式（２）においてＹが−ＣＨ２−であり、Ｚがｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００２４】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）又は式（２）においてＹが−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素である）であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００２５】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）又は式（２）においてＹが−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００２６】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）又は式（２）においてＹが−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−、−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］−又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］−であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供する。
【００２７】
本発明の他の態様によると、前記本発明阻害剤を有効成分として含有する医薬を提供する。
【００２８】
本発明の他の態様によると、前記本発明阻害剤を有効成分として含有する糖尿病治療薬を提供する。
【００２９】
本発明において、鎖状とは、直鎖状又は分岐鎖状を意味する。
【００３０】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
炭素数１〜５のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などを挙げることができる。
炭素数１〜５のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基（シクロアルキルアルキル基も含む）を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、１−エチルプロピル基などを挙げることができる。
炭素数１〜５のアルコキシイミノ基とは直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基で置換されたイミノ基を意味し、メトキシイミノ基、エトキシイミノ基、プロポキシイミノ基、イソプロポシイミノ基、ブトキシイミノ基、イソブトキシイミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ基、シクロプロピルメトキシイミノ基、ペンチルオキシイミノ基、イソペンチルオキシイミノ基などを挙げることができる。
炭素数１〜５のアルキリデン基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキリデン基を意味し、例えばメチレン基、エチリデン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基、ブチリデン基、イソブチリデン基、シクロプロピルメチレン基、ペンチリデン基などを挙げることができる。
置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基とは、置換又は無置換の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数１〜１０のアルキル基（シクロアルキルアルキル基も含む）を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）、炭素数４〜８のシクロアルケニル基（例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基など）、置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基（例えば、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基、ビシクロデシル基など）、置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基（例えば、ビシクロペンテニル基、ビシクロヘキセニル基、ビシクロヘプテニル基、ビシクロオクテニル基、ビシクロノネル基、ビシクロデセル基など）、架橋環式炭化水素（例えば、アダマンチル基、ボルニル基、ノルボルニル基、ピナニル基、ツヨイル基、カルイル基、カルファニル基など）などのアルキル基の他、これらのアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ１２｛式中Ｒ１２は水素原子又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルキル基を挙げることができる。
【００３１】
置換されてもよいフェニル基の置換されたフェニル基とは、例えば、水酸基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されたフェニル基（例えば、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基など）を挙げることができる。
【００３２】
置換されてもよいピリジル基（例えば、ピリジン−２−イル基など）の置換されたピリジル基とは、例えば、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子及びアミノカルボニル基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されたピリジル基（例えば、５−シアノピリジン−２−イル基、５−ニトロピリジン−２−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基、５−アミノカルボニルピリジン−２−イル基など）を挙げることができる。
【００３３】
炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基とは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基などがあげられる。
【００３４】
炭素数１〜５のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基などがあげられる。
置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基とは、置換又は無置換の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数２〜１０のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのアルケニル基の他、これらアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルケニル基を挙げることができる。
【００３５】
置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基とは、置換又は無置換のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などのシクロアルキル基の他、これらシクロアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルキル基を挙げることができる。
【００３６】
置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基とは、置換又は無置換のシクロアルケニル基を意味し、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基などのシクロアルケニル基の他、これらシクロアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルケニル基を挙げることができる。
【００３７】
置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基とは、置換又は無置換のビシクロアルキル基を意味し、例えば、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基、ビシクロデシル基などのビシクロアルキル基の他、これらビシクロアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したビシクロアルキル基を挙げることができる。
【００３８】
置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基とは、置換又は無置換のビシクロアルケニル基を意味し、例えば、ビシクロペンテニル基、ビシクロヘキセニル基、ビシクロヘプテニル基、ビシクロオクテニル基、ビシクロノネル基、ビシクロデセル基などのビシクロアルケニル基の他、これらビシクロアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したビシクロアルケニル基を挙げることができる。
【００３９】
置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基とは、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい置換又は無置換の環状アミノ基を意味し、例えばアジリジル基、アゼチジル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、オキサゾリジル基、チアゾリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基などの環状アミノ基の他、これら環状アミノ基にベンゼン環又はピリジン環が縮合した環状アミノ基や環状アミノ基（環状アミノ基に縮合したベンゼン環又はピリジン環も含む）の水素原子をハロゲン原子、水酸基、アミノ基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換した環状アミノ基を挙げることができる。
【００４０】
また、薬学的に許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
【００４１】
本発明阻害剤の好ましい態様を示す。
【００４２】
ＤＰＰＩＶ阻害活性の点から式（１）又は（２）において、Ｒ１はハロゲン原子であることが好ましく、さらに好ましくはフッ素原子である。Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子であることが好ましいが、水素原子であることがさらに好ましい。
【００４３】
式（１）又は式（２）において、Ｙが−ＣＨ２−であるとき、Ｚは、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、置換されてもよいフェニル基及び−ＮＨＲ１１（式中Ｒ１１は置換されてもよいピリジル基である）からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましい。この場合、Ｚは、好ましくは、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基及び炭素数１〜５のアルコキシル基からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状若しくは環状アルキル基であり、より好ましくは、水酸基及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状アルキル基、炭素数４〜１０のシクロアルキル基若しくはアダマンチル基であり、さらに好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基である。
【００４４】
式（１）又は式（２）において、Ｙが、式−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または式−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（式中、Ｒ８とＲ１０は水素であり、Ｒ７とＲ９が隣接する炭素原子と一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル基を形成する）であるとき、ＺはＨ又はＣＨ３が好ましい。
【００４５】
この場合、好ましくは、Ｙが、式−ＣＲ５Ｒ６−｛式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水酸基及び−ＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群から選択される一つ以上で置換されてもよい炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であるとき、Ｚが水素原子であり、より好ましくは、Ｙが、−ＣＲ５Ｒ６−（式中、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であるとき、Ｚが水素原子であり、さらにより好ましくは、Ｙが−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−、−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］−又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］−であるとき、Ｚが水素原子である。
【００４６】
式（１）又は式（２）において、Ｙ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって形成する置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する場合の好ましい例としては、ピロリジル基、ピペリジル基又はこれらの基にベンゼン環が縮合した環状アミノ基であり、好ましい置換基としては水酸基及び−ＯＲ１５（式中Ｒ１５は上記で定義した通りである）があげられる。
【００４７】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とは、ペプチド鎖からジペプチドを加水分解するプロテアーゼ活性を阻害するものであり、当該発明は医薬及び試薬を含むものである。
【００４８】
なお、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害活性は、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４７、７６４−７６９、１９９８に掲載された方法により測定することができる。
【００４９】
本発明阻害剤は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを抑制するため、インスリン作用を亢進し糖代謝の改善、ニューロペプチドＹの代謝抑制、Ｔ細胞の活性化抑制、癌細胞の内皮への接着抑制、ＨＩＶウィルスのリンパ球への進入防止に寄与する。
【００５０】
したがって、本発明阻害剤は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病（特に２型）、免疫疾患、関節炎、肥満、骨粗しょう症、耐糖性損傷の状態、良性の前立腺肥大、皮膚病などを予防または治療するための上記医薬を提供する。
【００５１】
免疫疾患のための医薬としては、組織移植における免疫抑制剤；例えば、炎症腸病、多発硬化症、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の様な様々な自己免疫症でのサイトカイン放出抑制剤、Ｔ−細胞へのＨＩＶの侵入防止による、ＡＩＤＳの予防及び治療に有用な薬剤、転移防止、特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する薬剤などがあげられる。
【００５２】
本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
【００５３】
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
【００５４】
また、本発明阻害剤は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
【００５５】
本発明阻害剤の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約１〜約１０００　ｍｇ　／　ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約１０〜約２００　ｍｇ　／　ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
式（１）の化合物は、以下の一般的製造法によって製造することができる。
【００５６】
［一般的製造法］
【００５７】
【化５】［反応式１］
2004026820.tif 000004
【００５８】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、前記に同じである。Ｒａは、シアノ基、アミノカルボニル基又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒｂは、アミノ基の保護基を示す。）
この脱保護については、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，　ＴＨＥＯＤＯＲＡＷ．　ＧＲＥＥＮＥ　ａｎｄ　ＰＥＴＥＲ　Ｇ．　Ｍ．　ＷＵ　ＴＳ著に記載の方法を用いることができる。
【００５９】
例えばＲｂがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等の酸で脱保護される基である化合物は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際、脱保護は、酸を有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等があげられる。更に例えば、Ｒｂがベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解反応により脱保護される基である化合物は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中を用いることができる。反応は０〜１００℃で行うことができる。また、この反応に水素ガスを用いることもできるし、ぎ酸−ぎ酸アンモニウムを例とする試薬の組み合わせで行うこともできる。更に例えば、Ｒｂが塩基で脱保護されるフルオレニルオキシカルボニル基等の保護基である化合物は、ジエチルアミン、ピペリジン、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。これらの塩基は、単独で、あるいは溶媒に希釈、溶解又は懸濁して用いることができる。この際、溶媒としては水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。反応は０〜１００℃で行うことができる。更に例えば、Ｒｂがアリルオキシカルボニル基等の金属触媒により脱保護される基である化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を触媒又は試薬として用いることにより脱保護することができる。この際、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。反応は０〜１００℃で行うことができる。
【００６０】
【化６】［反応式２］
2004026820.tif 000005
【００６１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａは、前記に同じである。Ｒｃは、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基、又は脱離基に変換しうる基を示す。）
例えばＲｃが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基である化合物は、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ベンジルアミン、置換ベンジルアミン、フェネチルアミン、置換フェネチルアミン、２−（置換ピリジルアミノ）エチルアミン等の１級アミン類（Ｚ−ＮＨ２）を用い、置換反応を行うことができる。この際、これらアミン類を過剰に用いるか、別に塩基を添加してもよい。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。また、場合により反応を促進するために、ヨウ化ナトリウム等を添加することができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等の反応に関与しない溶媒があげられる。反応は０〜１００℃で行うことができる。
【００６２】
またＲｃが脱離基に変換しうる基として例えば水酸基があげられるが、この場合クロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化等を行った後、上記反応を行うことができる。クロル化反応の例としては、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法、トシルクロリド等を用い脱離基とした後塩化リチウム等で置換する方法等があげられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。ブロム化反応の例としては、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法があげられる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用い、−５０〜５０℃で行うことができる。ヨード化反応の例としては、ヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法があげられる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化は、それぞれメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を用いて行うことができる。この際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の反応に関与しない溶媒があげられ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
【００６３】
【化７】［反応式３］
2004026820.tif 000006
【００６４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、前記に同じである。）
例えばＲｃが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基である化合物は、Ｚ−ＮＨ−Ｒｂ（式中、Ｚ、Ｒｂは前記に同じである。）で表される化合物を用い置換反応を行うことができる。この際、塩基として水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を用いることができる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
【００６５】
またＲｃが脱離基に変換しうる基として例えば水酸基があげられるが、この場合、反応式２で説明したようなクロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化等を行った後、上記反応を行うことができる。
【００６６】
【化８】［反応式４］
2004026820.tif 000007
【００６７】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａは、前記に同じである。Ｒｄはハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基を示す。）
Ｚ−Ｒｄを用いる場合は、原料のアミノ基に、Ｚ−Ｒｄを作用させて目的物を得ることができる。例えば、Ｒｄが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の場合は、原料のアミノ体と適当な塩基存在下で反応を行うことができる。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられる。反応は０〜１００℃で行うことができる。
【００６８】
また、Ｚ＝Ｏ（アルデヒド体又はケトン体）を用いる場合は、原料の１級アミノ基とともに適当な還元法を用いた条件下で反応を行うことができる。用いる還元法としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤や、パラジウムなどを用いた水素添加があげられる。用いる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。反応は−２０〜１００℃で行うことができる。
【００６９】
【化９】［反応式５］
2004026820.tif 000008
【００７０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄは、前記に同じである。）
原料の保護されたアミノ基に、Ｚ−Ｒｄを作用させて目的物を得ることができる。この際適当な塩基を添加して反応を行うが、塩基の例として水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
【００７１】
【化１０】［反応式６］
2004026820.tif 000009
【００７２】
｛式中、Ｒｅは、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−ＮＨ−Ｚ、又は−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｚ、又は−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒｃ、又はＲｂを表す。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｂ及びＲｃは、前記に同じである。｝
アミノカルボニル基を、一般的な脱水反応によりシアノ基に変換して製造することができる。この例として、無水トリフルオロ酢酸を用いる方法があげられる。用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒があげられる。この際、場合によってはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を加えることができる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
【００７３】
また、別の例としてオキシ塩化リンを用いる方法があげられる。この際、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等を単独又は２種類以上混合して用いることができる。またこの反応は、イミダゾール等を添加しても良い。この反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
【００７４】
また、別の例としては塩化シアヌルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる方法があげられる。この際、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等を単独又は２種類以上混合することもできる。この反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
【００７５】
【化１１】［反応式７］
2004026820.tif 000010
【００７６】
（式中、Ｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａは、前記に同じである。Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは、それぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４と同一又はそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に変換しうる基である。）
ピロリジン環の修飾の例として、置換基の変換があげられる。例えば、Ｒ１ａからＲ４ａのうち１つが水酸基の場合、ハロゲン化によりフルオロ体、クロル体、ブロム体等が得られる。詳しくは、例えば、フッ素化の方法としては、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドやジメチル硫黄トリフルオリド等を用いる方法があげられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン等の反応に関与しない溶媒を用い、−７８℃から室温で反応を開始し、室温から５０℃で継続して反応を行うことにより達成される。また他のフッ素化の例としては、水酸基を脱離基に変換した後にフルオロ基に変換する方法があげられる。脱離基への変換は、反応式２の説明にある方法と同様の方法で行うことができる。脱離基に変換した後のフルオロ基に変換する方法には、テトラブチルアンモニウムフルオリドやセシウムフルオリド等を反応させる方法があげられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の反応に関与しない溶媒を用いることができ、−５０〜１００℃で行うことができる。
【００７７】
また例えば、クロル化の方法として、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法、トシルクロリド等を用い脱離基とした後塩化リチウム等で置換する方法等があげられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。
【００７８】
また他の例として、例えば水酸基の立体を反転する方法があげられる。この例として、光延反応があげられる。これは、水酸基にジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン、及び酢酸等のカルボン酸を反応させ、立体の反転したエステル体を得、これを加水分解して反転した水酸基を得るものである。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
【００７９】
例えば、Ｒ１とＲ２、又はＲ３とＲ４が一緒になってオキソを形成する化合物は、Ｒ１ａからＲ４ａのうち１つが水酸基の化合物を用い、酸化反応により合成することができる。酸化の例としては、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどのクロム酸酸化剤を用いる方法や、ジメチルスルホキシドとオキサリルクロリド等の活性化剤を用いるＤＭＳＯ酸化等の反応があげられる。例えばクロロクロム酸ピリジニウムを用いる反応では、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等反応に関与しない溶媒を用い、０〜５０℃で反応を行うことができる。
【００８０】
【化１２】［反応式８］
2004026820.tif 000011
【００８１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｅ、Ｒａは、前記に同じである。）
１−Ｈ−ピロリジン誘導体、又はその塩を用い、縮合反応によりアミド体、チオアミド体又はカルバメート体を製造することができる。例えばアミド化反応は、アシルクロリドやアシルブロミド等のアシルハライドを用い、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。またアミド化反応の別の例として、例えば、１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルを用いて行うことができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
【００８２】
また、例えば、カルボン酸と脱水縮合剤を用いてアミド化する事ができる。脱水縮合剤には例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等があげられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
【００８３】
また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物を用いてアミド化することができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
【００８４】
また、アミノ基の保護は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、フルオレニルメトキシカルボニルクロリド等を用い、適当な塩基存在下で行うことができる。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、水等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
【００８５】
【化１３】［反応式９］
2004026820.tif 000012
【００８６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｅは、前記に同じである。Ｒｆは、水素原子又は低級アルキル基、ベンジル基、アリル基等を表す。）
カルボキシル基又はその塩、あるいはそのエステルをアミノカルボニル基に変換する方法である。ＣＯＯＲｆがカルボキシル基又はその塩である化合物を原料とした場合、一般的なアミド化の条件でアンモニアを用い合成することができる。アミド化の例として、カルボキシル基又はその塩をチオニルクロリド、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド等を用いて酸クロリドに変換した後、アンモニアと縮合する方法があげられる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
【００８７】
また、別の例として脱水縮合剤とアンモニアを用いたアミド化があげられる。例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いた反応であり、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を加えることができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
【００８８】
また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物とアンモニアを用いてアミド化することができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
【００８９】
ＣＯＯＲｆがエステルである化合物からアミノカルボニル基への変換は、直接アンモニアを作用させて行うこともできるし、一度カルボン酸又はその塩に変換した後に上記の方法でアミノカルボニル基に変換することもできる。エステルからカルボン酸又はその塩に変換する方法としては、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，　ＴＨＥＯＤＯＲＡ　Ｗ．　ＧＲＥＥＮＥ　ａｎｄ　ＰＥＴＥＲ　Ｇ．　Ｍ．　ＷＵ　ＴＳ著に記載の方法を用いることができる。直接アンモニアで変換する反応は、アンモニアガス又はアンモニア水を用い、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等の溶媒中又は無溶媒で、０〜１００℃の温度範囲で行うことができる。また場合によりアンモニアの揮発を防ぐために密封系で行うこともできる。
【００９０】
【化１４】［反応式１０］
2004026820.tif 000013
【００９１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂは、前記に同じである。）
アミノ基の保護基であるＲｂを、例えば反応式１の説明の方法で脱保護することができる。得られたアミンは、塩基として又は適当な酸の塩として取り出すことができる。適当な酸とは例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸等である。
【００９２】
さらに、参考例、実施例、試験例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００９３】
参考例１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ　３９（１０），１１６９−１１７２（１９９８）．を参考に（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（６．８ｇ）から２工程で実施例１−（１）の原料である表題化合物（４．５ｇ）を得た。
【００９４】
参考例２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ　３９（１０），１１６９−１１７２（１９９８）．を参考に（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）から２工程で実施例３−（１）の原料である表題化合物（３７０ｍｇ）を得た。
【００９５】
参考例３
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２．３１ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．５１ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１１ｇ）と２５％アンモニア水（０．６８ｍＬ）を加えゆっくり室温まで昇温し、１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：３〜１００：７）で精製して、無色粉末として表題化合物（２．１９ｇ）を得た。
【００９６】
実施例１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジンの合成
参考例１で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（４．５ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３．６ｇ）、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．５ｇ）を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。反応溶液を再び氷冷後、２５％アンモニア水（５ｍＬ）を加え、氷冷で３０分、室温で３０分攪拌した。反応液にアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：５）で精製した。選られた残渣にヘキサンを加え、無色粉末として表題化合物（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２３１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００９７】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン（４．２ｇ）を４Ｍ塩酸−ジオキサン（４５ｍＬ）に懸濁し、室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にトルエン（５０ｍＬ）を加え、再び減圧濃縮を行い、これを３回繰り返し、無色粉末として表題化合物（３．１ｇ）を得た。この中間体は精製せずに次の反応に用いた。
【００９８】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（２．４ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（５．１ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２．６ｇ）、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、生じた粉末を濾取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）で精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（６．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４９０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【００９９】
（４）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（６．９ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜３：２）で精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（６．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４７２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１００】
（５）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（６．２ｇ）を１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）に溶解し、氷冷下ジエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、氷冷で３０分、室温で５時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下４Ｍ塩酸−ジオキサン（４．０ｍＬ）加えた。生じた塩を濾取しジエチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水＝４０：１：０．１〜２５：１：０．１）で精製した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、氷冷下４Ｍ塩酸−ジオキサン（４．０ｍＬ）加え、生じた塩を濾取しクロロホルムで洗浄した。減圧下乾燥し、無色粉末として表題化合物（２．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．５９（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．０７−３．７７（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１０１】
実施例２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン臭化水素酸塩の合成
実施例１で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．５ｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、これを氷冷した４８％臭化水素酸（０．２６ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に加えた。更にエタノール（２ｍＬ）とペンタン（３ｍＬ）を加えて攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を、メタノール（１．７５ｍＬ）に溶解し、氷冷した２−プロパノール（１４ｍＬ）に加え、これにペンタン（３．５ｍＬ）を加えて攪拌した。析出した結晶を濾取して、無色粉末として表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ・ＨＢｒ：Ｃ，４２．８７；Ｈ，６．２１；Ｎ，１３．６３；Ｂｒ，２５．９３；Ｆ，６．１６．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４２．９８；Ｈ，６．２６；Ｎ，１３．５４；Ｂｒ，２５．８５；Ｆ，６．１５．。
【０１０２】
実施例３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（１）と同様の方法で参考例２で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（３７０ｍｇ）から無色ガム状物として表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２３１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１０３】
（２）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン（２６０ｍｇ）を４Ｍ塩酸−ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（１０ｍＬ）を加え、再び減圧下濃縮を行い、これを３回繰り返した。ここで得られた残渣、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２１０ｍｇ）、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を０．１Ｍ塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４９０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１０４】
（３）（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（４）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（４４０ｍｇ）から淡黄色アモルファスとして表題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４７２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１０５】
（４）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例１（５）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（３２０ｍｇ）から無色粉末として表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１０６】
実施例４
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）−アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンマレイン酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノカルボニル−４−フルオロピロリジン塩酸塩（６５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下２−エチルヘキサン酸カリウム（１．６ｇ）を加え１時間攪拌した。氷冷下ブロモアセチルブロミド（０．３７ｍＬ）を加え、氷冷で３０分、室温で１時間攪拌した。反応液にクロロホルム−メタノール（１０：１、５０ｍＬ）を加え、室温で１５分攪拌した。析出した塩を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１〜２５：１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（５７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２７５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、２７７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１０７】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジン（５６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（０．６２ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１〜３０：１）で精製し、無色固体として表題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、２５９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１０８】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンマレイン酸塩の合成
２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（５８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２５：１）で精製した。得られた残渣をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、マレイン酸（５２ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液にジエチルエーテルを加え、上清を捨て、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下乾燥し、黄色粉末として表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１０９】
実施例５
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンマレイン酸塩の合成
実施例４（３）と同様の方法で、２−（２−アミノエチルアミノ）−５−シアノピリジン（５２０ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（２５０ｍｇ）より、無色粉末として表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３３９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３１５（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−メトキシピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）、よう化メチル（０．１２ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下６５％水素化ナトリウム油性（６０ｍｇ）を加え、ゆっくり室温まで昇温し、１晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜４：１）で精製し、無色油状物として表題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１１０】
（２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（３３０ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、氷冷で３０分、室温で２時間攪拌した。更に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）加え、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液にあけ、１Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）を加え溶液を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、無色ガム状物として表題化合物を得た。この中間体は精製せずに次の反応に用いた。
【０１１１】
（３）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジンの合成
実施例１（１）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３３０ｍｇ）から無色ガム状物として表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２６７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１２】
（４）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−メトキシピロリジンの合成
実施例３（２）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン（２５０ｍｇ）から無色アモルファスとして表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１１３】
（５）（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−メトキシピロリジンの合成
実施例１（４）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−メトキシピロリジン（３９０ｍｇ）から淡黄色アモルファスとして表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
（６）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−メトキシピロリジン塩酸塩の合成
実施例１（５）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−メトキシピロリジン（２５０ｍｇ）から無色粉末として表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２６２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１１４】
実施例７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−メトキシピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチルの合成
実施例６（１）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）から無色油状物として表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１１５】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸の合成
実施例６−（２）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ）から無色固体として表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。この中間体は精製せずに次の反応に用いた。
【０１１６】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジンの合成
実施例１（１）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（３１０ｍｇ）から無色ガム状物として表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２６７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１１７】
（４）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−メトキシピロリジンの合成
実施例３（２）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン（２８０ｍｇ）から無色アモルファスとして表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５０２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１１８】
（５）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−メトキシピロリジンの合成
実施例１（４）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−メトキシピロリジン（４４０ｍｇ）から淡黄色アモルファスとして表題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１１９】
（６）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−メトキシピロリジン塩酸塩の合成
実施例１（５）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−メトキシピロリジン（３２０ｍｇ）から無色粉末として表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２６２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１２０】
実施例８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−ヒドロキシピロリジンの合成
実施例３（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（アミノカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン（０．９６ｇ）から無色アモルファスとして表題化合物（１．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１２１】
（２）（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−ヒドロキシピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−ヒドロキシピロリジン（１．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷しながら無水トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ）を加えた。同温度で、１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（１０ｍＬ）を加え減圧下濃縮する操作を２回繰り返した後、メタノール（１０ｍＬ）を加え１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製して無色アモルファスとして表題化合物（０．６９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４７０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１２２】
（３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の合成
実施例１（５）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−ヒドロキシピロリジン（１５１ｍｇ）から無色粉末として表題化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１２３】
実施例９
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］ピロリジンの合成
実施例８（２）で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−ヒドロキシピロリジン（２００ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２５８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷しながら酢酸（０．０５ｍＬ）とジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．４７ｍＬ）を加え、室温に昇温させ１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２〜１：１）で精製して無色アモルファスとして表題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５１２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１２４】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］ピロリジン（１１５ｍｇ）をメタノール（１．６ｍＬ）に溶解し、室温でジエチルアミン（０．４ｍＬ）を加え、同温度で９時間攪拌した。実施例１（５）と同様の方法で精製することにより、無色アモルファスとして表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１２５】
実施例１０
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−４−クロロ−２−シアノピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］ピロリジンの合成
実施例８（２）で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−ヒドロキシピロリジン（２００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）と四塩化炭素（２ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２３４ｍｇ）を加え、室温で１晩攪拌した。反応液に、エタノール（０．５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜２：３）で精製して無色アモルファスとして表題化合物（１２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１２６】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−４−クロロ−２−シアノピロリジン塩酸塩の合成
実施例１（５）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］ピロリジン（１００ｍｇ）から、無色粉末として表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１２７】
実施例１１
（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−オキソピロリジントリフルオロ酢酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−ヒドロキシピロリジンの合成
実施例３（２）と同様の方法で、参考例３で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン（２７６ｍｇ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（２９０ｍｇ）から無色アモルファスとして表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１２８】
（２）（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−オキソピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−ヒドロキシピロリジン（２５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス−４Ａ（１．５ｇ）、クロロクロム酸ピリジニウム（２３５ｍｇ）、酢酸（０．０７ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）で精製して褐色アモルファスとして表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１２９】
（３）（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−オキソピロリジンの合成
（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−オキソピロリジン（１６８ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。無水トリフルオロ酢酸（０．２１ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ）を加え、氷冷で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去する事により、褐色アモルファスとして表題化合物（１７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３０】
（４）（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−オキソピロリジントリフルオロ酢酸塩の合成
（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−オキソピロリジン（９１ｍｇ）を冷却したトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加え、上清を除いた。残渣に再びジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加え、不溶物を濾取し、褐色固体として表題化合物（７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３１】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−３−ヒドロキシピロリジンの合成
（１）（２Ｓ，３Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンの合成
参考例３と同様の方法で（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（３．４７ｇ）から無色固体として表題化合物（３．１９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２２９（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３２】
（２）（２Ｓ，３Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の合成
実施例１（２）と同様の方法で（２Ｓ，３Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン（１．１１ｇ）から表題化合物を得た。この中間体は精製せずに次の反応に用いた。
【０１３３】
（３）（２Ｓ，３Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−３−ヒドロキシピロリジンの合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（１．８７ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（３．８１ｍＬ）を加えて、２０分間加熱還流し、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエン（２０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。この操作を更にもう１度繰り返して、酸クロリドの粗生成物を得た。上記（２）で得た（２Ｓ，３Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ）を加え氷冷した。この溶液に、先に得た酸クロリドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下し、氷冷のまま２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去する事により得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：２〜１００：５）で精製して無色アモルファスとして表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３４】
（４）（２Ｓ，３Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−３−ヒドロキシピロリジンの合成
実施例８（２）と同様の方法で（２Ｓ，３Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−３−ヒドロキシピロリジン（９２０ｍｇ）から無色アモルファスとして表題化合物（７９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４７０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３５】
（５）（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−３−ヒドロキシピロリジンの合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−３−ヒドロキシピロリジン（４１５ｍｇ）をメタノール（１．８ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（０．４ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水＝４０：１：０．１〜２５：１：０．１）で精製し、無色オイル状物質として表題化合物（１８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３６】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−３−フルオロピロリジントリフルオロ酢酸塩の合成
（１）（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−３−ヒドロキシピロリジンの合成
実施例１２（５）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−３−ヒドロキシピロリジン（１７０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート（１９８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍＬ）を加え、５℃で２日間放置した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（１７３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３７】
（２）（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−３−フルオロピロリジンの合成
実施例５４と同様の方法で（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−３−ヒドロキシピロリジン（１６８ｍｇ）から無色アモルファスとして表題化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３８】
（３）（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−３−フルオロピロリジントリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１１（４）と同様の方法で、（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−３−フルオロピロリジン（６２ｍｇ）から黄色粉末として表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３９】
実施例１４
（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジンの合成
実施例１（１）と同様の方法で（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（３．２ｇ）から無色粉末として表題化合物（２．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２７３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４９（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４０】
（２）（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例１（２）と同様の方法で（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン（５．４ｇ）から無色粉末として表題化合物（３．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：１４９（［Ｍ−Ｈ］−）、１８５（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１４１】
（３）（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４，４−ジフルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．５６ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（０．７０ｇ）から無色アモルファスとして表題化合物（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３８６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３６２（［Ｍ−Ｈ］−）。
（４）（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジンの合成
（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４，４−ジフルオロピロリジン（０．９０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、塩化シアヌル（０．２８ｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜４：１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（０．７６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４２】
（５）（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジン（０．５６ｇ）に２Ｍ塩酸水溶液（１２ｍＬ）を加え、室温で１晩攪拌した。さらに溶液に２Ｍ塩酸水溶液（６ｍＬ）を加え、室温で１晩攪拌した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、水相に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）と過剰量の塩化ナトリウムを加え攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４，４−ジフルオロピロリジンを得た。これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、０．５０ｍＬ）を氷冷下で加えた。析出した不溶物を濾取して、無色粉末として表題化合物（０．３７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２６８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４４（［Ｍ−Ｈ］−）、２８０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１４３】
実施例１５
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（２．３３ｇ）と（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３．００ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（４．２２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４４】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−４−フルオロピロリジン（４．０３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、塩化シアヌル（１．３５ｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、無色固体として表題化合物（３．４９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３１２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４５】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１．７０ｇ）をメタノール（１１ｍＬ）に溶解し氷冷した。４Ｍ塩酸水溶液（１１ｍＬ）を加え、室温に昇温し１晩攪拌した。メタノールを減圧濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄した。水相に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）と塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、無色固体として、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．８０ｇ）を得た。この一部（０．６０ｇ）をメタノールに溶解し、４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、０．７７ｍＬ）のジイソプロピルエーテル（２２ｍＬ）溶液に、氷冷下で加えた。溶液を１時間室温攪拌し析出不溶物を濾取して、無色粉末として表題化合物（０．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２３６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．５７（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０８−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０１４６】
実施例１６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシブタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（１．１８ｇ）と（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシブタン酸（１．６３ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（２．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３７０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４７】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１５（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシブタノイル］−４−フルオロピロリジン（２．１７ｇ）より、無色固体として表題化合物（１．９６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４８】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例１５（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１．８２ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．６１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２５２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６４（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１４９】
実施例１７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（２．００ｇ）と（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（２．７４ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（４．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５０】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１５（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−フルオロピロリジン（４．１０ｇ）より、無色固体として表題化合物（２．９０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５１】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例１５（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（３．７１ｇ）より（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（２．２５ｇ）を得、この一部（０．８０ｇ）から表題化合物（０．９２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．５４（３Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．１５−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｓ），２．５５−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．０５（９Ｈ，ｓ）。
【０１５２】
実施例１８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン臭化水素酸塩・１水和物の合成
実施例１７で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．２５ｇ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、４８％臭化水素酸（０．１４ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（９ｍＬ）の氷冷した混液に加えた。更に、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を加えて攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を、メタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷した酢酸イソプロピル（１７ｍＬ）に加えて攪拌した。析出した結晶を濾取して、無色粉末として表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，４０．５０；Ｈ，６．４９；Ｎ，１２．８８；Ｂｒ，２４．４９；Ｆ，５．８２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４０．５７；Ｈ，６．４４；Ｎ，１３．０２；Ｂｒ，２４．５２；Ｆ，５．８３．。
【０１５３】
実施例１９
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．６７ｇ）と（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸０．５水和物（０．９６ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（１．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５４】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１５（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（１．２３ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（１．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５５】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例１５（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１．０８ｇ）より表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１５６】
実施例２０
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．５１ｇ）と（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（０．６９ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（０．９９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５７】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１５（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（０．８４ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（０．８３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５８】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例１５（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３５ｇ）より、実施例１で得られた化合物と同一である表題化合物（０．１４ｇ）を得た。
【０１５９】
実施例２１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．４７ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し不溶物を濾取し、無色粉末として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．２６ｇ）を得た。この一部（０．２５ｇ）を、氷冷した４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、０．３ｍＬ）のジエチルエーテル溶液に加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾取して無色粉末として表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２２６（［Ｍ−Ｈ］−）、２６２（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．１０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ），５．０９−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．９，１２．５，３．３Ｈｚ），２．５４−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ）。
【０１６０】
実施例２２
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−（イソプロピルアミノ）アセチルピロリジン塩酸塩の合成
実施例２１と同様の方法で、イソプロピルアミン（０．６５ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．５０ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２３６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２１２（［Ｍ−Ｈ］−）、２４８（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１６１】
実施例２３
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−（シクロプロピルアミノ）アセチル−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例２１と同様の方法で、シクロプロピルアミン（０．８６ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．７１ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２３４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１６２】
実施例２４
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−（シクロブチルアミノ）アセチル−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例２１と同様の方法で、シクロブチルアミン（１．０７ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．７１ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．３１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１６３】
実施例２５
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−（シクロペンチルアミノ）アセチル−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例２１と同様の方法で、シクロペンチルアミン（１．２８ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．７１ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．５８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２６２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１６４】
実施例２６
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ］アセチルピロリジン塩酸塩の合成
実施例２１と同様の方法で、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミン（０．５９ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．６０ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．５１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２９２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６８（［Ｍ−Ｈ］−）、３０４（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．９９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．６８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ），５．０８−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．１，１２．２Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．３，１２．２，３．１Ｈｚ），３．５１＆３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．５６−２．３６（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．５９−１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０１６５】
実施例２７
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−（３−イソプロポキシプロピルアミノ）アセチルピロリジン塩酸塩の合成
３−イソプロポキシプロピルアミン（１．１ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、クロロホルムに溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２５：１）で精製した。得られた残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、０．３３ｍＬ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下で加えた。析出した不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、無色粉末として表題化合物（０．３２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２７０（［Ｍ−Ｈ］−）、３０６（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１６６】
実施例２８
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−（シクロオクチルアミノ）アセチル−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例２７と同様の方法でシクロオクチルアミン（１．１ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．４５ｇ）から無色粉末として表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３０４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２８０（［Ｍ−Ｈ］−）、３１６（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１６７】
実施例２９
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例２７と同様の方法で２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（０．５ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．２５ｇ）から無色粉末として表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３４（［Ｍ−Ｈ］−）、３７０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１６８】
実施例３０
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（１−メトキシメチル−１−メチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン塩酸塩の合成
（１−メトキシメチル−１−メチル）エチルアミン塩酸塩（０．７４ｇ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）とエタノール（２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルアミン（０．９２ｍＬ）を加えて中和した後、続けて（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．６２ｇ）を加えた。氷冷下、１時間攪拌した後、室温に戻して２日間攪拌した。実施例２１と同様の方法で後処理を行い、無色粉末として表題化合物（０．０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２８０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２９２（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１６９】
実施例３１
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン塩酸塩の合成
実施例２１と同様の方法で、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．７１ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．５４ｇ）より、淡桃色粉末として表題化合物（０．６２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２６６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４２（［Ｍ−Ｈ］−）、２７８（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１７０】
実施例３２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−アダマンチルアミノ）アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例２７と同様の方法で２−アダマンタンアミン（０．４ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．２５ｇ）から無色粉末として表題化合物（０．２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３０４（［Ｍ−Ｈ］−）、３４０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１７１】
実施例３３
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−３−アダマンチルアミノ）アセチルピロリジン塩酸塩の合成
実施例２７と同様の方法で、３−アミノ−１−アダマンタノール（０．７０ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．４７ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２０（［Ｍ−Ｈ］−）、３５６（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１７２】
実施例３４
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルアミノ）アセチルピロリジン塩酸塩の合成
４−アミノ−１−アダマンタノール（０．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．４５ｇ）を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝４０：１：０．１〜１０：１：０．１）で精製した。得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、０．３０ｍＬ）を氷冷下で加えた。析出した不溶物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、無色粉末として表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３５６（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１７３】
実施例３５
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−（１−メトキシ−３−アダマンチルアミノ）アセチルピロリジン塩酸塩の合成
実施例３４と同様の方法で１−メトキシ−３−アダマンタンアミン（０．１７ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．１７ｇ）から（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−（１−メトキシ−３−アダマンチルアミノ）アセチルピロリジン（０．２３ｇ）を得た。この一部（０．２２ｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、０．２０ｍＬ）を加えた。更に溶液にジエチルエーテル（８ｍＬ）を加え析出した不溶物を濾取して、無色粉末として表題化合物（０．１０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３７０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１７４】
実施例３６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（１−アダマンチルアミノ）アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例３５と同様の方法で１−アダマンタンアミン（０．４５ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．２３５ｇ）から無色粉末として表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１７５】
実施例３７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン二塩酸塩の合成
（１）　（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
２−（２−アミノエチルアミノ）−５−クロロピリジン（１．５４ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．７１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加え、氷冷下１０分、室温で３０分攪拌した。溶液を再び氷冷しジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ）を加え、昇温し室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（１．０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４２４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７６】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン二塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１．０２ｇ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下４Ｍ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、７．５ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液にトルエン（３０ｍＬ）を加え、不溶物を濾取した。得られた粉末をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、トルエン（５０ｍＬ）に加え室温で攪拌した。析出した不溶物を濾取し、無色粉末として表題化合物（０．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２４（［Ｍ−Ｈ］−）、３６０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１７７】
実施例３８
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［２−［（ピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチルピロリジン二塩酸塩の合成
（１）　（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［（ピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３７（１）と同様の方法で２−（２−アミノエチルアミノ）ピリジン（０．８２ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．７１ｇ）から無色アモルファスとして表題化合物（０．６０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４１４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３９０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７８】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［２−［（ピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチルピロリジン二塩酸塩の合成
実施例３７（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［（ピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．５４ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３１４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２９０（［Ｍ−Ｈ］−）、３２６（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
実施例３９
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（５−アミノカルボニルピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン二塩酸塩の合成
（１）　（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［（５−アミノカルボニルピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロ−ピロリジンの合成
実施例３７（１）と同様の方法で２−（２−アミノエチルアミノ）−５−アミノカルボニルピリジン（１．０８ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．７１ｇ）から無色アモルファスとして表題化合物（０．３６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４３３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７９】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（５−アミノカルボニルピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン二塩酸塩の合成
実施例３７（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［（５−アミノカルボニルピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３２ｇ）より、淡桃色粉末として表題化合物（０．２６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３３（［Ｍ−Ｈ］−）、３６９（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１８０】
実施例４０
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル］アセチル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［［（２Ｓ）−２−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル］アセチル］−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．３０ｇ）と［（２Ｓ）−２−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル］酢酸（０．７１ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（０．８８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５１６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１８１】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［（２Ｓ）−２−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル］アセチル］−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（４）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［［（２Ｓ）−２−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル］アセチル］−４−フルオロピロリジン（０．８６ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（０．７６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４９８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１８２】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル］アセチル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例１（５）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［（２Ｓ）−２−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル］アセチル］−４−フルオロピロリジン（０．７３ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２７６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２５２（［Ｍ−Ｈ］−）、２８８（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１８３】
実施例４１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−［［５−（ベンジルオキシカルボニル）ペンチルアミノ］カルボニル］ブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例４０と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．３０ｇ）と［（２Ｓ）−２−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−４−［（５−ベンジルオキシカルボニルペンチル）アミノカルボニル］ブタン酸（１．０７ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（０．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）、４６９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４５（［Ｍ−Ｈ］−）、４８１（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
実施例４２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ］ヘキサノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ］ヘキサノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．３０ｇ）と（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ヘキサン酸ヒドロキシこはく酸イミドエステル（０．７１ｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアミン（０．２６ｍＬ）を加えて、室温で一晩攪拌した。実施例１（３）と同様の方法で後処理を行い、無色アモルファスとして表題化合物（０．６９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５１７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４９３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８４】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ］ヘキサノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（４）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ］ヘキサノイル］−４−フルオロピロリジン（０．６５ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（０．３６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４９９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４７５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８５】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ］ヘキサノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ］ヘキサノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３４ｇ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２．０ｍＬ）を加えて、室温で２．５時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に２−プロパノール（３．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）を加えて溶解し、イソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。溶液を０．５時間室温攪拌し析出不溶物を濾取して、無色粉末として表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３９９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３７５（［Ｍ−Ｈ］−）、４１１（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１８６】
実施例４３
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ］ペンタノイル］ピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．６７ｇ）と（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−メチルペンタン酸（０．９８ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（１．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３８２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３５８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８７】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１５（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（１．３２ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（０．８９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８８】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ］ペンタノイル］ピロリジン塩酸塩の合成
実施例１５（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．１０ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．０５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２６４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２７６（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１８９】
実施例４４
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）］ブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１５（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン（１０．０ｇ）より、無色粉末として表題化合物（９．２３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２３７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１９０】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例１５（３）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（８．９９ｇ）より、淡桃色粉末として表題化合物（５．７６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（ＥＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１１４（［Ｍ］＋）。
【０１９１】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）］ブタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．３０ｇ）と［（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）］ブタン酸（０．８０ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（０．８７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：５１６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１９２】
（４）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）］ブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例１（５）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）］ブタノイル］−４−フルオロピロリジン（０．７１ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３０６（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１９３】
実施例４５
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］ピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．６９ｇ）と（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（０．４１ｇ）より、淡褐色粉末として表題化合物（０．８３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３９６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３７２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９４】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］ピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３０ｇ）をエタノール（６ｍＬ）に懸濁し氷冷した。６Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ）を加え、ゆっくり室温まで昇温し１晩攪拌した。更にメタノール（６ｍＬ）と６Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ）を加え室温で１日攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に滴下した。この溶液にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え析出した不溶物を濾取し、酢酸エチル−ジエチルエーテル（１：１）で洗浄して、淡褐色粉末として表題化合物（０．１９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２７２（［Ｍ−Ｈ］−）、３０８（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１９５】
実施例４６
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］ピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩（１．５４ｇ）と（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３．００ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（２．８１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４１２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３８８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９６】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］ピロリジン塩酸塩の合成
実施例４５（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３０ｇ）から淡褐色粉末として表題化合物（０．１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３１２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２８８（［Ｍ−Ｈ］−）、３２４（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１９７】
実施例４７
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］ピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．６３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、よう化メチル（０．１５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．２５ｇ）を加え、室温で１晩攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機相を０．５Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し淡黄色粉末として表題化合物（０．４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４２６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４０２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９８】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［（３Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル］ピロリジン塩酸塩の合成
実施例４５（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３０ｇ）から淡褐色粉末として表題化合物（０．１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３８（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０１９９】
実施例４８
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−７−アミノカルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アミノカルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例４７（１）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．６０ｇ）とブロモアセトアミド（０．３２ｇ）から無色粉末として表題化合物（０．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４６９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２００】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−７−アミノカルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アミノカルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３０ｇ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に懸濁し、４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、１２ｍＬ）を氷冷下加え、氷冷１５分室温１時間攪拌した。酢酸エチル（１２ｍＬ）を加え、析出した不溶物を濾取、酢酸エチル洗浄し淡黄色粉末を得た。得られた粉末をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間攪拌した後、濾取、エタノール洗浄し無色粉末として表題化合物（０．２１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３６９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４５（［Ｍ−Ｈ］−）、３８１（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０２０１】
実施例４９
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（３Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の合成
（３Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩（０．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を室温で加え、発泡がなくなるまで室温で攪拌した。溶液を氷浴で冷却しジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３１ｍＬ）を加えた後、ゆっくり昇温し室温で１晩攪拌した。１Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）および過剰量の塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄し淡黄色粉末として表題化合物（０．３８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２０２】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．１５ｇ）と（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（０．３４ｇ）より、無色粉末として表題化合物（０．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０２０３】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（３Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例４５（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３０ｇ）から淡黄色粉末として表題化合物（０．２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３５６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３６８（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０２０４】
実施例５０
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ］ブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ベンジルオキシ］ブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．３０ｇ）と［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ベンジルオキシ］ブタン酸（０．６２ｇ）より、淡褐色アモルファスとして表題化合物（０．８１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、４２８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４０４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２０５】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ］ブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例４８（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ベンジルオキシ］ブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．４９ｇ）から褐色粉末として表題化合物（０．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、３２８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０２０６】
実施例５１
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノカルボニル−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．５０ｇ）と（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（０．６４ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（０．８８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２０７】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−４−フルオロピロリジン（０．８０ｇ）より、無色固体として表題化合物（０．６５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０２０８】
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．６６ｇ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁し、４Ｍ塩酸（ジオキサン溶液、１５ｍＬ）を加えて、室温で３．５時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣にジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）を加え攪拌した。析出した不溶物を濾取して、淡橙色固体として表題化合物（０．５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２３４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０２０９】
実施例５２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｃｉｓ−２−アミノ−シクロペンタン−１−イル）カルボニル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタン−１−イル）カルボニル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩（０．３０ｇ）とｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタン−１−カルボン酸（０．５０ｇ）から得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：２）で分取し、低極性成分を無色粉末（０．２５ｇ）、高極性成分を無色粉末（０．２７ｇ）として表題化合物の２種のジアステレオマーを得た。
低極性成分；シリカゲルＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１７（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２４（［Ｍ−Ｈ］−）。
高極性成分；シリカゲルＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１０（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２１０】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｃｉｓ−２−アミノ−シクロペンタン−１−イル）カルボニル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例４８（２）と同様の方法で、　実施例５１（１）で得られた低極性の（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタン−１−イル）カルボニル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．１０ｇ）から無色粉末として表題化合物（０．０６０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０２１１】
実施例５３
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｃｉｓ−２−アミノ−シクロペンタン−１−イル）カルボニル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
実施例４８（２）と同様の方法で、　実施例５１（１）で得られた高極性の（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（ｃｉｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタン−１−イル）カルボニル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．１０ｇ）から無色粉末として表題化合物（０．０６７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、２４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋ＣＬ］−）。
【０２１２】
実施例５４
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジンの合成
参考例３で得られた（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン（２．０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス−アセトン浴で冷却下（−７８℃）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．３ｍＬ）を滴下した。ゆっくり室温まで昇温し、６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：５）で精製し、無色固体として表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ　ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳＩ　ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２３１（［Ｍ−Ｈ］−）。
上記実施例化合物の高分解質量分析結果を下記の表に示す。
【０２１３】
【表１】表１
2004026820.tif 000014
【０２１４】
【表２】表１のつづき
2004026820.tif 000015
【０２１５】
試験例　１［ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性阻害実験］
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）活性阻害実験はＤｉａｂｅｔｅｓ、４７、７６４−７６９、１９９８に掲載された方法に従って行った。ジペプチジルペプチダーゼＩＶを含む血漿は、健常人ボランティアから血液を採取し、遠心分離により調製した。酵素反応は９６穴平底プレートを用い、２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ　ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、ｐＨ７．８から成る緩衝液中で行った。　１００μＭ　　　Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−４−メチルクマリル−７−アミド（ペプチド研究所製）溶液　　２５μｌ、１３３ｍＭ　塩化マグネシウム溶液７．５μｌ、検体化合物５μｌを混合し、次いで上記緩衝液で１／１００倍に希釈した血漿１２．５μｌを加えた。室温で２時間反応させた後、２５％酢酸水溶液５０μｌを添加し反応を止めた。遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン量を蛍光プレートリーダー（１４２０　ＡＲＶＯＴＭ　Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ　Ｃｏｕｎｔｅｒ；Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて３９０ｎｍで励起させたときの４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。溶媒添加して反応時間を０分としたときの蛍光強度をブランク値とし、各測定値からブランク値を差し引いたものを特異的蛍光強度とした。得られた特異的蛍光強度から、下式によりジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性阻害率（％）を求めた。被検化合物は１０００倍高濃度のジメチルスルフォキシド溶液を調製し、上記緩衝液で希釈して使用した。各濃度の阻害率から５０％阻害を示す化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
【０２１６】
阻害率（％）＝Ａ÷Ｂ×１００
（Ａ＝溶媒添加における蛍光強度−検体化合物添加における蛍光強度）
（Ｂ＝溶媒添加における蛍光強度）
比較薬剤として、特許（ＷＯ９５／１５３０９）記載の１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−（Ｓ）−シアノピロリジントリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ）、及び特許（ＷＯ９８／１９９９８又はＵＳ６０１１１５５）記載の１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−（Ｓ）−シアノピロリジン２塩酸塩（化合物Ｂ）を用いた。
【０２１７】
結果を表２に示す。本発明の化合物は、特にピロリジン環にフッ素を導入することで活性の増強が認められ、優れたＤＰＰＩＶ阻害活性を有することが確認された。
【０２１８】
【表３】表２
2004026820.tif 000016
【０２１９】
試験例２［ラットに経口投与したときの薬物血中濃度測定試験］
試験実施前日より絶食させたｗｉｓｔａｒ系ラット（雄、８週齢）を用い、実施例１の化合物および化合物Ａの水溶液（それぞれ精製水を用いて溶解し、１ｍｇ／ｍｌ水溶液を調製した）を１ｍｇ／ｋｇ（１ｍｌ／ｋｇ）で経口投与した。
検体投与後、５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間毎に頚静脈より０．２ｍｌを採取し、遠心分離後の血漿を試料とした。
実施例１の化合物および化合物Ａの各血漿中濃度は液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により測定した。すなわち、血漿５０μｌにアセトニトリル２００μｌを加えて攪拌し、遠心後その上清を液体クロマトグラフに注入した。カラムは　ＣＡＰＣＥＬ　ＰＡＫ　Ｃ１８　ＵＧ１２０　５μｍ（長さ１５０ｍｍ、直径２ｍｍ）のものを用いた。溶離液は　１０ｍＭ　酢酸アンモニウム水溶液−９０％アセトニトリル水溶液（１：９）混液を用いた。ＭＳ／ＭＳ条件については、Ｓｃｉｅｘ　ＡＰＩ３０００　ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　Ｓｃｉｅｘ）を使用し、イオン化法にはＥＳＩを用い、モニタリング法としては正イオン，ＳＲＭ（プレカーサーイオンおよびドーターイオン）で測定した。実施例１の化合物はそれぞれ　ｍ／ｚ　２２８．０およびｍ／ｚ　８６．０、化合物Ａはそれぞれ　ｍ／ｚ　２１０．１　および　ｍ／ｚ　８６．０　を指標とした。
経口投与後の各採血時点の平均血漿中濃度を表３に示した。
実施例１の化合物はその血漿中濃度が化合物Ａのそれよりも高く、ピロリジン環にフッ素を導入することにより血漿中濃度が向上することが確認された。
【０２２０】
【表４】表３
2004026820.tif 000017
【０２２１】
試験例３［Ｚｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙ　ラットでの経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害物質の作用］
Ｚｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙ　ラットでのＯＧＴＴはＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、４２、１３２４−１３３１、１９９９に掲載された方法を参考にして行った。試験には１０週齢の雄性　Ｚｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙ　ラット（日本チャールス・リバー社）を１６時間絶食後に使用した。水の摂取は使用直前まで自由摂取とし、以後試験終了時まで絶水させた。試験開始前にヘパリン処理した採血管（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）で眼底静脈から採血した。被験化合物は日本薬局方注射用水（光製薬社製）に溶解し、２ｍｌ／ｋｇ体重の容量で経口投与した。対照群には日本薬局方注射用水を同容量投与した。１ｇ／ｋｇ体重の糖を日本薬局方注射用水で溶解し、被験化合物及び注射用水投与から３０分後に２ｍｌ／ｋｇ体重の容量で経口投与した。糖投与から１５、３０及び６０分後に眼底静脈から採血した。血液試料は直ちにヘパリン（清水製薬社製）と混合後、３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃で遠心分離し、血漿を回収して直ちに凍結した。
【０２２２】
凍結試料の血糖値（ｍｇ／ｄｌ）はグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業社製）で測定し、糖投与から６０分後までの各採血時間の血糖値から曲線下面積（ｍｉｎ・ｍｇ／ｄｌ）を算出した。（ただし、０分の血糖値として試験開始前の採血で得られた試料の血糖値を代用した。）
結果を表４に示した。実施例１の化合物は優位に血糖値の上昇を抑制した。
（ｐ＜０．０５）
【０２２３】
【表５】表４
2004026820.tif 000018
【０２２４】