(57)【要約】　　　（修正有）【課題】一定の標的部位に１種類以上の薬物を選択的に配給するために有効な効率的で移植可能な薬物配給システムを提供する。【解決手段】一定の流体流出口を有する一定の注入ポンプ組立体２０と、ポンプ２５の流出口から一定の標的組織部位に延在している一定の流体配給経路４０と、当該流体配給経路４０の中に配置されて一定の薬物または生物活性物質を上記配給経路の中に放出するための一定の制御放出型薬物装置３０を備えている。上記ポンプ組立体２０は上記経路内に一定の高い流速の注入の流れとして流体を配給し、上記放出装置３０により放出される薬物物質を運び、上記経路の先端部において一定の圧力勾配を設定することにより、上記放出される薬物または治療物質が増大された浸透の深さおよび／または濃度で上記標的組織部位の中に進入するような対流により増大された輸送状態が得られる。【選択図】　　　　図１
2004000495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植可能な薬物配給システムにおいて、
一定の流体の流出口を有する一定の注入ポンプと、
前記流体の流出口を一定の標的組織部位において位置決め可能な一定の放出部分まで延長するために有効な一定の流体配給経路と、
一定の制御放出型薬物組立体を備えており、当該薬物組立体が薬物物質を制御可能に放出して、当該薬物物質を前記流体配給経路の中に放出するように当該流体配給経路に連絡するように構成されており、
前記ポンプの組立体が、前記流体経路の中に放出された薬物物質が前記標的組織部位を治療するために前記放出部分に放出されるように、前記流体の流出口に一定のキャリア流体を配給することに有効であるシステム。
【請求項２】
一定の被検体における一定の標的組織の中に一定の薬物を注入するための方法において、
一定の注入ポンプ組立体を供給する工程を含み、当該ポンプ組立体が一定のキャリア流体の供給源を含み、さらに、当該注入ポンプ組立体がそのポンプの中における一定の流体を一定の流体配給経路の中を通して一定の標的組織部位に搬送することに有効であり、さらに、前記方法が、
一定の薬物放出組立体を前記流体配給経路に連絡した状態で供給する工程を含み、当該放出組立体が前記流体配給経路の中に一定の薬物の制御された放出を行うように構成されている少なくとも１個の薬物貯蔵器を有しており、さらに、前記方法が、
前記薬物放出組立体により放出される薬物を前記標的組織部位に輸送するために前記流体配給経路の中を通して一定の所望の流速で前記注入ポンプ組立体から圧力下において一定のキャリア流体を配給可能にする工程を含む方法。
【請求項３】
中枢神経系（ＣＮＳ）における組織等の標的組織に一定の薬物または生物活性物質を配給する方法において、
一定の標的組織部位において移植可能な一定の配給配管に接続可能である一定の出力口を有する一定の注入ポンプを供給する工程と、
前記配給配管に連絡している状態で取り付け可能な一定の制御放出型薬物装置を供給する工程を含み、当該制御放出型薬物装置が前記注入ポンプによりポンプ送給される一定のキャリア流体の中に薬物を放出することに有効であり、
これにより、前記キャリア流体が前記薬物と共に前記標的組織部位に配給されて、前記薬物が前記標的組織部位における組織内において一定の対流様式により増加される特性を達成するように、前記ポンプが一定の上昇した配給圧力を維持するために制御可能である方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、被検体内の一定の位置、または被検体内におけるその他の所望の器官または組織の場所等の、一定の被検体における標的組織の中に一定の薬物または生物活性物質を配給するための移植可能な装置および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一定の病気の治療はその個々の患者に対する１種類以上の薬物の処方を含む場合が多い。投薬のスケジュールは多数のファクターにより変わる可能性がある。また、一日を通して異なる薬物を摂取することを必要とする状況もある。さらに、一定の患者がそれぞれの寿命時間を通して一連の投薬を受けることを必要とする病気もある。また、例えば、全身系的な投与では適当な濃度が達成できない場合、あるいは、中枢神経系（「ＣＮＳ」）の場合におけるような、全身系的な投与ではその目的部位に到達しない場合に、その目的部位に対して直接的な薬物の投与を必要とする医療状況もある。これらの状況の全てにおいて、薬物配給を迅速且つ効率的な様式で達成することが重要である。
【０００３】
上記ＣＮＳの場合に、多くの事例において直接的な経路の投与が好まれることがよくある。１８８５年におけるエーリッヒ（Ｅｈｒｌｉｃｈ）はこのＣＮＳに対するほとんどの非浸透性のバリアを記載している。このバリアは一般的に血液−脳バリア（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒ）と呼ばれている。この血液−脳バリアは一般的な循環によりどの分子がＣＮＳ内に入ることができるかについて選択的である。この結果、ＣＮＳの各種病気を治療するために使用する多くの薬物は特定の様式でそれぞれの構造を変更しない限りそれぞれの目的部位に到達することができない。
【０００４】
上記のような薬物供給の困難さを回避するために、薬物のＣＮＳ内への直接的な投与が行なわれる場合が多い。このことを達成するための様式の一例は所望の薬物を収容している注射器を用いてこれを大脳脊髄液（「ＣＳＦ」）の中に、あるいは脳実質の中に注入することである。あるいは、上記ＣＳＦまたは脳実質に一定の物質を直接的に配給するためにＣＮＳ内に挿入した一定の注入カテーテルを使用している移植型の薬物配給システムを採用することができる。多くの場合に、関連の薬物または生物活性物質は極端に少ない投薬量で一定の局在化された領域に配給されて、１日を通して所定の間隔で配給することができ、あるいは、一定の生理学的なシグナルに応じて、例えば、一定のタンパク質の一定量の検出、または血液内における一定の代謝に応じて配給できる。
【０００５】
上記のような多くのシステムにおいて、一定のポンプを活性化して、通常において一定の生理学的な緩衝液中に含有されている薬物または生物活性物質を一定の薬物貯蔵器から移植可能な注入カテーテルの中に移動し、この薬物がこのカテーテルの中を通して一定に標的部位に配給されるまで移動する。この部位に到達すると、この薬物は上記カテーテルから放出されて、一般的に一定の拡散機構により、その標的部位の中に入る。この配給機構は、一般的に一定の移植型配給カテーテルを含み、標的の各種腫瘍部分に対して特に有用であり、この場合に、一定の化学療法的またはその他の治療物質がその腫瘍部分に選択的に供給される。関連の活性物質の別の領域は特定の慢性または変性の脳組織の状況およびその他の上記ＣＮＳにおける状況の治療を含む。種々の治療を行なうために脳に対して一定の薬物または生物活性物質を配給するための幾つかの移植可能な注入ポンプがこれまでに提案または開発されている。
【０００６】
また、多数の少量投薬量の一定の薬物、または各種投薬量の異なる薬物を選択的に配給できる薬物配給システムを移植する可能性がマイクロチップ技法の出現により部分的に実現化されている。このようなマイクロチップ装置は複数の薬物貯蔵器を有することができ、これらの貯蔵器は一定の生体相容性の移植可能な支持体の中にエッチングまたはその他の方法で形成されており、目的の各種薬物により充たされている。多数の貯蔵器が単一のマイクロチップの中に形成されていて、例えば、一定のバリア膜または各貯蔵器からの薬物の放出を制御可能に行なうその他の制御可能な要素により、各貯蔵器からの物質の放出が別々に制御される。この技法は移植可能な薬物配給技法の利用可能性を有意義に増大している。上記の各貯蔵器は異なる薬物により充たすことができ、さらに、これらの貯蔵器は崩壊するか各種薬物を経時的に当該貯蔵器から受動的に拡散可能にする物質により被覆できる。さらに、この被覆材料は、一定電位の供給時において、迅速に侵食されるか、浸透性を変化するか、あるいはその他の様式で上記活性物質を放出するためのシグナルに応答するように構成することができる。これにより、この活性物質の放出の部位および時間は、一定の遠隔制御装置、一体移植型のプログラム可能なマイクロプロセッサー、移植型であるが外部プログラム可能な装置、あるいは、その他の有効な構成により、制御可能になる。これらの結果として得られる出力供給源およびタイミング制御装置は簡潔で丈夫に構成できるので、一般的な注入ポンプにおける複雑な機械的構造または大きな空間部分を必要とすることなく効果的な構成が得られる。
【０００７】
上記マイクロチップ型の薬物装置は多数の少量投薬量の１種類以上の薬物の保持および分配に十分に適している。しかしながら、現行のマイクロチップ型薬物配給システムの制限は一般に少量の物質のみだけが標的とされる器官の中に入るか、その器官内の標的部位に浸透することである。一般的に、この薬物は上記マイクロチップ内に収容されている一定の貯蔵器から放出されて、多くの場合にその放出速度に匹敵し得る一定の速度の除去反応と競合しながら、一定の拡散様式により一定の標的組織の中またはその上を移動する。それゆえ、この配給様式は長時間にわたり１ミリまたはそれ以下だけの有効な組織浸透範囲を有するか、拡散が進行するに従って実質的に濃度が減少すると考えられる。このような拡散輸送は主に一定の自由濃度勾配および標的組織内に分配される薬物の拡散性に依存する。一般に、各種抗体のような高分子量の分子は一定の低い拡散速度を有する傾向があり、低分子量の各種分子は一般的に比較的に大きな拡散性を有するが、これらの毛細管系の中への移動の容易さのために標的部位から比較的迅速に除去される傾向もある。それゆえ、多くの望ましいと考えられる用途において、上記マイクロチップ型の配給装置により達成できる浸透可能／治療可能な組織範囲および治療濃度の特性はきびしく制限されている。
【０００８】
【非特許文献１】
エーリッヒ（Ｅｈｒｌｉｃｈ），１８８５年
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、一定の標的部位に１種類以上の薬物を選択的に配給するために有効な効率的で移植可能な薬物配給システムが依然として要望されている。
【００１０】
また、上記ＣＮＳに対する各種投薬量の薬物の配給における範囲および／または濃度を増大する薬物配給システムの要望も存在している。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
一定の注入ポンプ組立体およびマイクロチップ型配給装置のような一定の制御放出型生物物質配給装置を備えている移植可能な薬物配給システムによる本発明に従って上記およびその他の望ましい目的の１個以上が達成される。この注入ポンプ組立体は一定のキャリア流体を一定の流出口に配給し、一定の流体配給通路が上記流出口から上記制御放出型物質配給装置を経て一定の先端側流出口まで延在しており、この装置が一定の標的組織部位に移植されている。この制御放出型配給装置は上記流体配給通路の中にまたは当該通路に連絡した状態で配置されていて、一定の薬物または生物活性物質を上記キャリア流体の中に放出し、このキャリア流体は上記注入ポンプ組立体により上記組織部位における流出口の領域内に一定の局所的圧力勾配を設定するために有効な速度で配給され、これにより、上記薬物は上記標的部位における組織の中に、好ましくは大量輸送により対流様式で駆動された状態で、配給される。このキャリアは、例えば、生理塩水等の生物学的に不活性な流体とすることができ、一定の内因性の体液とすることもできる。従って、上記注入ポンプ組立体は上記薬物または生物活性物質を運搬している流体が上記標的部位の近くにおいてカテーテルから放出される時に高い流量の注入の流れを都合よく提供することができ、この薬物は対流の駆動状態で輸送されて、その標的の組織部位の中への浸透量が増大する。
【００１２】
上記カテーテルの先端部は移植されていて一定の固定された薬物投与の部位を提供しており、当該カテーテルにおける１個以上のポートまたは口がその標的部位のすぐ近くにおいて開口するように延在しており、この標的部位は、例えば、一定の腫瘍部位、神経、病巣、またはその他の病気の状態の脳または別の組織における標的領域とすることができる。上記制御放出型配給装置および随意的に上記注入ポンプもまた移植可能であるが、これらの装置はその標的組織のすぐ近くに存在している必要はない。従って、例えば、標的組織が脳の病巣または腫瘍である場合に、上記先端側カテーテルを一定の頭蓋の穴を通してその腫瘍の中または近くに定位的に移植して上記キャリアに運搬されている薬物を各実質空間部分の中に放出できるが、このシステムにおける別の構成部品は皮下に移植して、上記配給カテーテルにおける近い側の端部に接続できる。
【００１３】
従って、上記制御放出型装置は上記ポンプからのキャリア流体の流れがこの放出装置から放出される物質を運び、この流体がその後上記配給カテーテルの先端部における各ポートから、あるいは、一定の延伸用の配給導管を介して、上記標的の組織部位に到達するように上記配給カテーテルにおける比較的に基端側の部分に対してイン−ラインの様式で嵌合する。このポート付きの先端側カテーテル組立体は一定の延長された部位にわたり上記薬物を放出する細長いポート部分を有するステンレス・スチールまたは硬質ポリマーの管のような針様の組立体とすることができるが、上記の比較的に基端側のカテーテル部分は圧力を損失することなく上記薬物放出装置を通して上記ポンプにより微小投薬量または微小流量のキャリアを追随的に伝達するために適している一定の剛性を有するポリマー・チューブの１個以上の部分により形成できる。上記ポンプは幾つかの上記のような配給カテーテルに接続可能であり、これらのカテーテルはそれぞれの先端部を単一の組織領域または器官における治療組織量を増大するために互いに近接して移植することができ、あるいは、これら複数の配給カテーテルは異なる部位にそれぞれ移植することもできる。さらに、上記ポンプを動作し、且つ／または、上記薬物放出装置を制御できる一定のプロセッサーに薬物濃度、組織状況等を通知するための１個以上のセンサーを上記１個以上の配給カテーテルに付属させることができる。
【００１４】
一部の実施形態において、上記制御放出側装置は上記カテーテル自体の壁部の中に形成できる。例えば、この装置はカテーテル壁部の中に形成されている薬物放出型の各貯蔵器を構成している複数の凹状の部位として実施することができ、各部位は一定の崩壊可能なポリマーまたはその他の基質材料中の１種類以上の所望の薬物を保持しているか、一定の崩壊可能なまたは制御型の多孔質膜、あるいはその他の制御放出型の形態による一定の流体経路から分離している薬物を保持している。あるいは、上記制御放出型装置は一定の分離している装置、すなわち、上記カテーテルに接続しているが当該カテーテルから独立している一定の構造を有するマイクロチップとすることもできる。また、別の実施形態は上記流体配給経路（例えば、上記配給カテーテル）の中に嵌合して枯渇した時に移植されているカテーテルを乱すことなく都合よく交換できる一定の交換可能な放出用カートリッジとして上記薬物放出装置を提供している。さらに、一部の実施形態において、上記放出装置は上記注入ポンプにより放出用貯蔵器の全てまたはその適当な一部を通して先端側配給カテーテルの中に供給される上記流体に通路を供給するために有効な一定のマニホルドまたは一組の分離している通路を介して上記流体経路に連結できる。
【００１５】
上記注入ポンプの流入口への流体の供給手段は移植型の貯蔵器またはその他の供給手段とすることができる。また、別の実施形態において、一定の貯蔵器が皮下に移植されて自己シール式のポリマーにより形成されている一定のカバーまたは隔壁を有している。この貯蔵器は一定の再充填量のキャリア流体を配給するための注射器により上記隔壁に孔あけすることにより患者の皮膚を通して再充填できる。また、この貯蔵器は圧力駆動型のベローまたはベローズのような一定の圧力駆動型の組立体とすることもでき、この場合に、上記注入ポンプ組立体は上記貯蔵器から流体が流出する時間および／または速度を調節する１個以上の弁、レストリクターまたはその他の要素を単に供給することにより実施できる。あるいは、この注入ポンプは一定の電力供給源およびコントローラーを有する一定の電力供給型の組立体とすることができる。本発明の別の態様によれば、上記ポンプは薬物配給のためのキャリア媒体として当該ポンプ内に、例えば、患者の大脳脊髄液のような、身体における内因性の流体を吸入するために配置されている流体供給用の配管または流入用カテーテルから液体を受容することができる。このような構成は自然に対して相容性の流体を都合よく利用することができ、一定の貯蔵器または定期的な上記キャリアの補充のいずれも必要としない。さらに、中枢神経系等の一定の単離した体内組織系に適用する場合に、この実施形態は都合よく抜き取る流体の量を少なくとも部分的に除外してこれをその中枢神経系に戻すことにより、その頭蓋または脊柱の中における等圧性の流体の状況を助長する。
【００１６】
本発明の別のまたはさらに他の実施形態はポンプ送給されるキャリア流体の中に供給される一定の濃縮状態の配給物質を収容する一定のチャンバーを上記ポンプ組立体の中に備えることができる。薬物を組織部位にポンプ送給する前にこれらを混合するために一定の混合チャンバーを備えることができる。このような方法は幾種類かの非相容性のまたは相互に不安定な薬物を一度に配給する場合、または濃度を厳密に制御する必要のある場合等における多数種の薬物投与プログラムにおいて特に有利である。
本発明の上記およびその他の特徴は例示的な各実施形態を示している以下の各添付図面と共に、本明細書に記載されている本発明の説明および特許請求の範囲により理解することができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
図１は中枢神経系に一定の薬物または治療物質を配給するための本発明のシステム１０を概略的に示している図である。このシステムは一定のポンプ、弁または流通開始装置／コントローラー２５を介して一定の制御放出型薬物配給装置（マイクロチップ型薬物配給装置等）３０を経た後に一定部位配給カテーテル４０に流体を介して接続していて一定の薬物を当該カテーテルの先端部における各ポートを介して一定の標的組織部位に配給するための一定の注入貯蔵器または供給源２４を備えている。このシステムは、例えば、中枢神経系等の患者の身体における局在化した組織部位を治療するように構成されており、上記カテーテルは上記流体が上記標的組織部位におけるその先端部の領域内の１個以上の開口部を通して流出してこの標的組織の中に浸透してその標的領域を効果的に治療するように移植されている。これにより、このカテーテルの配置により有効な組織治療の領域が定められる。このカテーテルは脳腫瘍または脳内の病気の領域のような一定部位、化学療法用物質を配給するための一定の腫瘍、一定の器官特異性治療物質を配給するための一定の器官、慢性痛を治療するための一定の神経部分、またはその他の適当な局所的部位に配置できる。このカテーテル４０の先端部はその長さに沿って延在している１個以上の細長いポートを有する一定の細いゲージの針様の管とすることができる。上記標的組織部位が脳内にある場合に、上記カテーテル４０はその各ポートがその標的部位に近接して存在するように、あるいは、当該部位の中心を通して延在するように位置決めするための一定の定位的なフレームにより移植できる。
【００１８】
上記貯蔵器２４または供給装置およびポンプ、弁またはコントローラー２５は一体となって注入ポンプ２０を形成している。この正確なポンプの構成は一定の電気機械的に動作する蠕動式または排水式のポンプ機構、あるいは、流体の流体配給経路内への供給を調節するための一定の制御弁またはレストリクターに接続している加圧型貯蔵器または浸透圧駆動式供給源のいずれかにより、当業界において既知の任意の適当な構成により柔軟に実施できる。いずれの場合においても、圧力または電気機械的様式による電力供給にかかわらず、上記注入ポンプ組立体は一般的な注入配給管において約０．５マイクロリットル／分乃至約２０．０マイクロリットル／分の速度等の、以下において詳述されている、一定の適当な注入流速で一定の全体量の流体の正確な投与および持続可能な流れを生じる。この流体はそれ自体を一定のキャリアとすることができ、あるいは、一定のキャリア流体の中に一定の薬物またはその他の活性物質を含むこともできる。さらに、このキャリアは生理学的な緩衝液または塩水のような不活性または非生物活性的な流体とすることができ、一定のキャリアまたは薬物配給用のビヒクルとしての使用効果を高めるための各種添加物等ような物質を含有することもできる。以下において説明されている実施形態の一例において、上記キャリアは大脳脊髄液（ＣＳＦ）等の一定の生理流体とすることができる。その後、１種類以上の薬物またはその他の生物活性物質が放出装置３０により流体経路の中に直接的に供給される。
【００１９】
上記制御放出型装置３０は制御された各時間において、あるいは、制御された各間隔にわたり１種類以上の薬物またはその他の物質を配給する。この装置は、例えば、サンティニ（Ｓａｎｔｉｎｉ，　Ｊｒ．）他の米国特許第５，７９７，８９８号において示されている種類の、一定のマイクロチップ装置とすることができる。すなわち、上記装置３０は適当な各時間において各ウェルまたは井戸の適当な部分からの放出を行なうように構成されている複数の貯蔵器３１，３３，３５およびコントローラー３２ａを伴う一定の小型化した多数個ウェル型の薬物配給装置３２とすることができる。このコントローラーは所定の各時間に動作するように（一定の固定式ＰＲＯＭを介する）一定のプログラムされた命令の設定に従って動作することができ、あるいは、上記放出組立体の外部から送信される各命令に応じて（例えば、患者の体外から送信される各信号の受信により）動作するための一定の信号受信機を有することができる。また、上記放出装置３０は、その一部の実施形態において、患者の体内に移植されている一定のバイオセンサーからの入力に応じてその薬物放出プログラムに対して制御作用を及ぼすこともできる。
【００２０】
図示のように、本発明の薬物放出装置３０の一例は上記ポンプからの流体を受容する流入口３０ａ、および先端側カテーテルに接続している流出口３０ｂを有している。これらは上記制御放出型の装置がその薬物を放出する時にこれらの薬物が上記流体経路の中に流入するように当該制御放出型装置に適合している。
【００２１】
上記のような動作に対応する一定のマイクロチップ型の薬物配給装置に適合するための適当な構成の一例は上記装置３０の上に一定のカバー・プレート（図示せず）を付け加えて一定の流通用のマニホルドを形成することであり、このマニホルドが上記流入口３０ａからの流体の通路を形成して、この流体が上記各放出部位３１，３３，３５の全てまたは適当な一部分の上を通過して上記流出口３０ｂに流れる。このマニホルドは異なる流通路が（例えば、機械的な弁、電場制御またはその他の手段により）能動的に開口状態または閉鎖状態に切り替わる一定の能動的なマニホルドとして、所望の各放出部位の上にだけ（一定の受動的な放出機構を使用する場合）、あるいは、その装置における電流能動型の放出部位の上にだけ（電気的動作型の放出構造を使用する場合）、効果的に流体の通路形成を行なうことができる。あるいは、上記流入口に供給されるキャリア流体が全ての貯蔵器を効果的に一度に洗い流して上記流出口を通過する前に能動状態の各放出部位からそれぞれの薬物を受容するように、上記マニホルドを十分に小さな容量の開口した形状の一定の受動的な組立体にすることができる。
【００２２】
本発明の態様の一例によれば、上記ポンプ組立体は上記カテーテル先端側の各出口ポートの領域において局所的に圧力を高めるために有効なキャリア流体の一定の流れを上記放出装置の中を通して供給し、この場合に上記カテーテルは組織内に移植されており、上記標的組織部位内への薬物の大量輸送を生じる一定の圧力勾配が形成される。従って、このキャリア流体は少量の放出された薬物を上記組織部位に移動して当該組織部位における配給を増大するための一定の圧力勾配を設定するために圧力配給用の定量可能な大量の媒体として作用する。従って、上記薬物は、例えば、米国特許第５，７２０，７２０号において記載されているような一定の対流により増加される、あるいは、圧力勾配により促進される標的組織の浸透性に応じて配給される。一般的な移植型の脳カテーテル経路において、上記のような圧力勾配式の輸送は約０．５マイクロリットル／分乃至約２０．０マイクロリットル／分、好ましくは約２．０マイクロリットル／分乃至１５．０マイクロリットル／分、最も好ましくは約１０マイクロリットル／分（１個あたりの移植された配給管）の流速により達成できる。また、上記標的部位がすい臓組織等の別の種類の組織の場合には、この組織の密度およびその他の特徴がその適当な配給速度を決定することになる。これらは、例えば、その標的組織が腫瘍性である時に、その腫瘍組織の特性に応じて変わり得る。それゆえ、適当な観察の後に、関連の諸特性を、腫瘍型であるかその段階である等の、既知のデータに相関付けるまたは特徴付けることができるようになる。
【００２３】
上記薬物または生物活性物質の配給は数分の各周期内に持続可能であり、あるいは、一部の例において継続的にすることができ、あるいは、一定の状況の検出に応じて比較的に短期間にわたり開始できる。この正確な時間および持続性はその薬物または生物活性物質およびキャリアの同一性および濃度、標的部位の大きさおよび組織特性、および配給カテーテルおよびその各ポートの寸法、および配給カテーテルの数を含む種々のファクターにより決まることが理解される。それゆえ、上記において指定されている範囲よりも高いまたは当該範囲よりも低い流速も有効であり得る。
【００２４】
上記ポンプの流量およびポンプ組立体は組織学的な組織の特徴、薬物および流体の粘度、カテーテルおよびポートの寸法等のモデル化した諸特性に基づいて設定および駆動可能であり、あるいは、このポンプの流量は、例えば、各関連の場所において圧力または流速を検出するセンサー、または所望の薬物配給状況を達成して維持するための速度を選択することに関連する別の支持値を提供するバイオセンサーからの各入力信号に基づいて動作する一定のコントローラーによる１種類以上の固有の入力値により統制可能である。
【００２５】
上記システムの実施形態は図１において示されているようなポンプ組立体２０における一定の従来的な注入ポンプ、および一定の制御放出型薬物配給チップ３２、およびこれら２個の装置を内部接続するための、および上記流体を上記標的組織部位に配給するための各流通部分により形成可能である。さらに、２個以上の配給カテーテルが存在可能であり、これらは図２において示されているように異なる標的組織部位Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３にそれぞれ接続することができる。また、これらの部位Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３は、その有効な治療容積を最大にするために、単一の標的組織部位（例えば、一定の腫瘍、腺または器官）における異なる側（例えば、その周縁部の周りに分配される）において選択することも可能である。あるいは、これらの部位は、例えば、脳内における複数の異なる病巣、腫瘍または病気の部位を治療するために、異なる、別個に標的化されている部位とすることもできる。本発明のシステムは一定のポンプ送給または薬物放出のプログラムを決定するためにコントローラーが動作する基準となる各出力信号を供給する１個以上のセンサーを用いることができる。これらのセンサーは流体の圧力を感知し、一定の物質、薬物または代謝物の量または存在を検出し、あるいは、治療が行われている一定の生理学的な状況を検出できる。都合の良いことに、これらセンサーの一定のアレイはそれ自体を各位置に移植して上記配給システムにより配給される薬物の標的組織内における空間的な分布を決定することが可能であり、一定のプロセッサーまたはコントローラーを追随的に動作することにより、その配給を所望の投薬量または濃度分布において行うことができ、あるいは、変化している代謝および組織の各状況において感知された諸条件の所望の制御を行うことができる。このようなセンサーのアレイの一例が図２において示されており、これらは上記ポンプのコントローラー（備えられている場合に）および／または上記放出装置のコントローラー（存在している場合に）に接続できる。上記システム全体の構成および各感知要素の種類により、上記センサーの各出力は上記システムを方向付けする各種応答条件の検出のために種々の処理または簡単な閾値化処理を受けることができる。
【００２６】
都合の良いことに、本発明はさらに図４において示されているようなシステム１００により実施することもできる。このシステムにおいては、注入ポンプ１２０が一定の配給カテーテル１４０に接続しており、このカテーテル１４０は実質組織内に延在して移植されている一定の流通経路を形成している。さらに、複数の制御放出型薬物貯蔵器１３０ａ，１３０ｂがこのカテーテルの壁部の中に直接的に形成されている。これらの貯蔵器はカテーテル壁部内に埋め込まれている各制御信号リード線（図示せず）にそれぞれ接続している制御電極により駆動できる。この構成は無用の空間および遅延時間を最少にできるという利点を有しており、上記流通経路を一定の短い長さにすることができる。従って、この流動の諸条件は、上記流体と上記薬物放出装置の構造との間に介在するための特別に設計されたマニホルドを必要とすることなく、さらに、混合性を向上する特別なチップ構造を必要とせずに、上記放出された各薬物が上記キャリア流体のポンプ送給される流れの中において信頼性良く運ばれることを確実にするために十分に適合する。この薬物放出は、上記流動が開始される前にカテーテル内に存在している流体の中に薬物が放出されることを確実にするために、ポンプ送給の段階からずれて開始することができ、これにより、そのキャリア流体内において比較的に高い濃度が達成され、全ての薬物が上記流動により流れ出して完全な薬物配給が行える。
【００２７】
上記の薬物放出装置またはマイクロチップ型放出装置は、静的放出型の構成または一定のマイクロコントローラーまたはその他の回路による能動的な制御を受ける一定の出力型装置の如何によらず、各時間および各要素の濃度を正確に制御した状態で、一定の薬物混合液内において多数種の薬物を投与するように容易に構成できる。上記のような先端側カテーテルにおける通常の圧力よりも高い圧力における配給により、例えば、脳内実質のような、標的部位における薬物浸透速度が確実に増加すると共に、ポンプ補充時における一定の生理学的に不活性なキャリアの使用により全体の安全性が高まる。また、上記カテーテルの壁部の中に上記薬物貯蔵器を構成することにより（あるいは、さらに貯蔵器の部分を当該カテーテルにおける別の短い交換可能な長さの部分またはセグメントとして供給することにより）、一定の薬物混合液がその各成分の投与の時間および持続時間を正確に固定した状態で、さらに、その正確な標的部位に対するそれぞれの成分の配給を確実にした状態で供給可能になる。都合の良いことに、延長された治療プログラムが実施できるようになり、ポンプによるキャリア流体貯蔵器の補充のためにのみ外来に戻ることが必要になる（例えば、一定の皮下補充型ベローズ式注入ポンプの実施形態を使用している場合）。
【００２８】
図５は図４に類似している別の構成を示している図である。この実施形態において、キャリア・ポンプ１２０’は配給カテーテル１４０’に接続しており、放出カートリッジ１３０’がこのカテーテル内に嵌合して、１種類以上の薬物または生物活性物質のポンプ送給されるキャリア流体内への一定の制御された放出を行う。この放出カートリッジ１３０’は薬物を一定速度で放出する一定の固形結合剤と共に一定の薬物により作成されている固形の本体部分とすることができ、あるいは、液体または固体の治療物質を装填することができ、その各壁部における浸透性によりこの物質の放出を制御する浸透性の壁部を有する一定の円筒体等の一定の構造体とすることもできる。上記のような交換可能な放出カートリッジは単一の活性物質を有することができ、あるいは、各種物質の「混合液（ｃｏｃｋｔａｉｌ）」を含有することができ、さらに、異なる濃度、速度および／または時間における異なる物質の放出を調節するための異なる結合剤、粒状の被覆材等と共に配合できる。この点において、上記カートリッジ１３０’は一定の寸法および流体容量を有するカテーテル１４０’におけるカテーテル本体部分の一部分の中に配置することができ、このカートリッジは平衡の溶解状態に速やかに到達するように、あるいは、周囲の（既知の）容量のキャリア流体内において一定の到達点または濃度を達成するように配合できる。このことは薬物の投薬量を十分に制御された状態にすることができ、残りのカートリッジの収容力がポンプ送給の周期の単純な関数として信頼性よく計算することが可能になり、長期の薬物投与および治療の精度が高まる。特に、このような高精度のカートリッジ寿命の制御により、カートリッジが完全に枯渇する前に不要に交換すること（このような処理は過度の無用な診断が生じる可能性がある）がなくなり、時期尚早に枯渇した後に移植したまま残ること（治療薬の欠乏の期間を生じる可能性がある）もなくなる。
【００２９】
上記制御放出型薬物装置を上記各図面において示されているような配給配管の中に直接的に配置する必要はなく、むしろ、配給配管に連絡させることができる。図３は上記放出装置３０’が一定の配管接合部分４１において注入ポンプ２０からの配給配管４０’に液体を介して連絡している一定のシステム１０’を示している図である。この実施形態において、上記放出装置は放出される薬物を接合配管４２に沿って配給管４０’の中に移動する少量ではあるが十分な流体の流れを供給するための一定の供給源または機構を伴って製造できる。例えば、上記放出装置は流体の浸透圧による進入を行うために一定の浸透性の膜を上記接合配管４２から離れている側に有することができ、あるいは、この接合配管４２に沿ってその放出された薬物を移動するための別の適当な手段を有することもできる。
【００３０】
本発明の別の態様によれば、各システムは自然の体液を上記ポンプのキャリア流体として利用するように構成できる。この自然の体液は、例えば、上記標的組織が中枢神経系内にある時にその体内の大脳脊髄液（ＣＳＦ）とすることができる。この実施形態において、上記注入ポンプは一定の貯蔵器を必ずしも有する必要がなくなる。図６はこのようなシステム２００を概略的に示している図である。
【００３１】
図６において示されているように、本発明の上記態様によるシステム２００は患者の大脳脊髄流体内に存在している流入口カテーテル取込組立体２１５に接続している流入口ポートを有する一定のポンプ２２０を備えている。この流入口カテーテルは、例えば、後頭部の領域内の頭蓋基部の近くに配置することができ、ＣＳＦが入る適当な液だめまたはヘッド構造を有することができる。このＣＳＦは上記流入口カテーテルに沿ってポンプの中に入り、薬物放出装置２３０に所定の速度および時間で能動的にポンプ送給され、配給カテーテル２４０に沿って標的組織部位に到達する。上記放出装置および配給カテーテルは分離することができ、あるいは、図４および図５について既に説明されているように、放出装置を上記カテーテルまたはカテーテル壁部の中に一体化することもできる。上記流入口カテーテルは脳および脊柱のクモ膜下の空間内に配置することができ、あるいはＣＮＳ内の別の適当な位置に配置できる。好ましくは、この流入口カテーテル組立体２１５は標的組織部位から十分に離れた領域から流体を吸引し、この吸引速度は上記配給カテーテル２４０の流出口における標的組織部位に対する対流状態の薬物配給を変化しない、または悪影響を何らおよぼさないように、そのＣＳＦの吸引により一定の負のまたは逆作用的な圧力勾配を生じない程度の速度である。すなわち、上記流入口は上記配給カテーテルの各流出口により生成される正の圧力勾配に逆作用を及ぼさないように、あるいは標的部位内において生じる脳実質またはその他のＣＮＳ組織内への上記対流により増大される輸送から薬物を取り込まないように位置決めされる。
【００３２】
本発明のシステムはさらに血液、血清またはリンパ液等の別の内因性の流体を上記キャリアとして使用するように実施することも可能であり、この場合に、上記流入口カテーテルはこれら別の流体を収集するように追随的に位置決めされる。
【００３３】
図７は本発明のさらに別のシステム３００における別の特徴を概略的に示している図である。図示のように、このシステム３００は流体を（上記のような流入口または一定の貯蔵器のいずれかから）配給カテーテル３４０の中にポンプ送給するポンプ組立体３２０を有している。このポンプ組立体は一定の濃縮された配給物質を収容しているチャンバー３０２を含むかこれに連絡している。このチャンバー３０２は上記キャリア流体中における一定の適当な希釈状態で配給物質を供給する。この配給物質は、例えば、モルヒネとすることができ、上記ポンプはその送給物を髄腔内空間に配給して痛みを管理する。あるいは、上記配給物質は別の薬物、補助薬等とすることもできる。
【００３４】
さらに、上記システム３００は混合チャンバー３０４をその流体のポンプ送給経路内に有している。上記チャンバー３０２により放出されるおよび／または上記制御放出型装置３３０により放出される薬物を運搬する流体は配給カテーテル３４０の中に到達する前にチャンバー３０４の中で混合される。このような構成は一定の濃度を有する必要のある薬物を配給するため、または配給前に短時間だけ混合することを必要とする薬物の各対を配給するために特に有利な構成である。上記混合チャンバーは各供給源３０２，３３０から直接的に物質を受容するように接続することができ、上記流体経路内の流体を受動的に混合する（例えば、乱流または溶解等による）ように形状および寸法を定めることができる。一部の実施形態において、この混合チャンバーは１個以上の付加的な開口部および各ポート間の内部接続部分を備えることができ、これらは上記ポンプまたは配給管内の流れに対応して当該チャンバーの中を通る流体を再循環して能動的な混合作用を高める。
【００３５】
従って、本発明のシステムは配給量を増大すると共に、単一の不活性なキャリア流体を都合よく使用して、その配給を一定の制御放出型の薬物装置に対応または連結する一定の単純なポンプを採用している単一の薬物または多数種の薬物の注入システムを都合よく提供する。上記制御放出型装置を介する物質／薬物の投薬態様から一定のポンプ機構を介する物理的な各種配給パラメーターを分離することにより、上記システムはその標的組織内における増大された薬物分配を達成する一定の丈夫なシステムを提供する。また、上記システムは多数種薬物および／または多数種速度式の各治療プログラム、ならびに、各種センサー測定に応じた一定の変更範囲またはスケジュールを有するプログラムのさらに正確な実施を達成する種々のモジュール式の形態も可能にする。また、上記システムは上流側における大量の各流動成分をさらに取り扱いやすくして、敗血症またはその他の悪影響を及ぼす生理学的反応の内在的な発生の可能性を減少する。さらに、一部の薬物が上記キャリア流体自体に適当に配合できる場合に、上記制御型薬物放出装置は、例えば、溶液中における長期保管において過度に不安定になる可能性のある一定の広範囲な別の薬物の使用を可能にする。従って、上記の場合における本発明の各構成は放出時間に配給するための薬物を効果的に配合して、移植型の各配給システムにおいて利用可能な薬種を潜在的に増加する。
【００３６】
上記制御型の放出装置が適当な時間に各貯蔵器からの放出を開始するための電気的信号の供給に依存している一定の出力型装置である場合に、これらの放出信号をポンプ送給の各間隔に対応させて対流状態の配給における選択された容量および速度に対応してポンプ送給される流体内の薬物濃度を最大にすることができる。特に、上記キャリアのポンプ送給を開始する前に上記流体経路における制限された空間内に薬物放出を開始することにより、高度に濃縮された流体が一定の正確な時間に上記カテーテル流出口における一定の過剰圧力条件下において、各放出特性の緩やかな変動を生じることなく、従来技術の各放出装置において生じるような身体のクリアランス機構またはブレークダウン機構による減損を生じることなく配給される。従って、この放出とポンプ送給の各周期との対応により、上記初期濃度ならびに上記標的組織部位内への輸送速度を最大にできる。さらに、電気的に制御される注入ポンプを利用する場合に、上記放出装置における各タイミング信号および制御信号をポンプ・コントローラーから供給することができるので、一定範囲のモジュール式の構成が可能になり、この場合に、特定の薬物または治療物質を有する一定の放出装置を所望の配給特性を有していて、内部にプログラムされている適当な制御周期を備えている一定のポンプ装置に「差し込む（ｐｌｕｇ　ｉｎ）」ことができる。
【００３７】
上記用語の「薬物（ｄｒｕｇ）」は、本明細書および本明細書に記載されている特許請求の範囲において用いられているように、単に複合的な有機化学物質を意味するだけでなく、一定の標的組織部位に配給する必要のあるあらゆる生物学的に関連している物質も意味すると考えられる。それゆえ、この薬物は各種の薬剤化合物、治療用有機体、治療用流体、細胞の生成物、成分または物質、標識またはプローブ用の物質、および、とりわけ遺伝シーケンス物質を含むことができる。さらに、上記用語の「キャリア流体（ｃａｒｒｉｅｒ　ｆｌｕｉｄ）」は上記薬物を組織内への対流状態の配給を行うために効果的な一定速度でポンプ送給できる任意の相容性を有する流体とすることができる。従って、このキャリア流体は生理的緩衝液または塩類溶液のような一定の流体、血漿または大脳脊髄液のような一定の内因性の流体またはその成分とすることができる。また、このキャリア流体は各種の賦形剤および補助薬のような種々の薬剤調製物、または上記各流体の異なる物の組み合わせ物も含むことができる。
【００３８】
以上において、本発明を開示しその幾つかの例示的な実施形態を説明したが、これらの各種の変更、変形および適応は当該技術分野における熟練者において自然に考え出せるものであり、これらの変形、変更および適応は全て本明細書において定められている本発明の範囲および特許請求の範囲およびその等価物において定められている範囲に当然に含まれると考えられる。なお、上記の全ての特許および参考文献はこれらの全体が本明細書に参考文献として含まれる。
【００３９】
本発明の実施態様は以下の通りである。
（１）前記ポンプがさらに一定の電力供給源を有している請求項１に記載のシステム。
（２）前記ポンプが所定量のキャリア流体を保持するための一定のチャンバーを有している請求項１に記載のシステム。
（３）さらに、一定の濃縮された配給物質を収容して、当該配給物質をキャリア流体の中に放出するように構成されている一定のチャンバーを備えている請求項１に記載のシステム。
（４）さらに、一定の薬物または配給物質をキャリア流体の中に混合するように動作する一定の混合チャンバーを備えている請求項１に記載のシステム。
（５）前記ポンプがさらに前記キャリア流体を当該ポンプに配給するための一定の流入口通路を有しており、当該ポンプがその流入口からその流出口に前記流体を搬送することに有効である請求項１に記載のシステム。
【００４０】
（６）前記制御放出型薬物組立体が少なくとも１個の薬物貯蔵器を有する一定のマイクロチップであり、当該マイクロチップが前記ポンプと前記標的組織部位との中間において前記流体配給経路に対して流体を介して連絡している請求項１に記載のシステム。
（７）前記マイクロチップが前記流体配給経路の中に配置されている実施態様（６）に記載のシステム。
（８）前記制御放出型薬物組立体が前記流体配給経路の外側に配置されている請求項１に記載のシステム。
（９）前記キャリア流体が一定の生理学的緩衝液、薬剤用の賦形剤または補助薬、内因性の流体、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の流体である請求項１に記載のシステム。
（１０）前記キャリア流体が大脳脊髄液、血液、リンパ液、およびこれらの各成分、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の内因性の流体である実施態様（９）に記載のシステム。
【００４１】
（１１）前記流入口経路が一定の内因性の液体を前記ポンプに配給するための組織内に位置決め可能な一定の分離しているカテーテルを含む実施態様（５）に記載のシステム。
（１２）前記分離しているカテーテル、ポンプおよび流体配給経路が一定の内因性流体の循環ループを形成するために組織内に位置決めされるようにそれぞれ寸法付けられている実施態様（１１）に記載のシステム。
（１３）前記注入ポンプが当該ポンプの流速を制御する一定のマイクロコントロール装置を有している請求項１に記載のシステム。
（１４）前記注入ポンプが前記標的組織部位内への対流により増加される様式の輸送を駆動するために一定の速度でポンプ送給することに有効であり、これにより、前記標的部位における効率的な配給特性が助長される請求項１に記載のシステム。
（１５）前記流速が約０．５マイクロリットル／分乃至約２０マイクロリットル／分の範囲である請求項１に記載のシステム。
【００４２】
（１６）前記ポンプ組立体が一定の加圧型貯蔵器、蠕動ポンプ、膜ポンプ、およびピストン・ポンプから成る群から選択される一定のポンプ組立体を含む請求項１に記載のシステム。
（１７）前記分離しているカテーテルが中枢神経系、循環系およびリンパ系から成る部位の群から選択されるドナー部位からの内因性流体を収集するように構成されている実施態様（１１）に記載のシステム。
（１８）前記薬物放出組立体が一定の電力供給源により電力供給される一定のマイクロチップを含む請求項１に記載のシステム。
（１９）前記マイクロチップが前記マイクロコントロール装置に連絡している実施態様（１３）に記載のシステム。
（２０）前記制御放出型薬物組立体が前記マイクロコントロール装置に連絡している一定のマイクロプロセッサーを有するマイクロチップを含む実施態様（１１）に記載のシステム。
【００４３】
（２１）前記薬物放出組立体が１種類以上の薬物を内部に収容している一定のマイクロチップを含む請求項１に記載のシステム。
（２２）前記薬物放出組立体がその内部に収容されている一定の薬物の上に配置されている一定のキャップを有する一定の貯蔵器を有しており、その薬物の放出が前記キャップの中を通る分散または当該キャップの分解により制御される実施態様（２１）に記載のシステム。
（２３）前記薬物放出組立体が一定のマイクロプロセッサー／コントローラーを有するマイクロチップを含み、前記キャップの中を通る拡散または当該キャップの分解が前記マイクロプロセッサー／コントローラーにより制御される実施態様（２２）に記載のシステム。
（２４）前記薬物放出組立体が複数の異なる薬物、薬物濃縮物、またはこれらの組み合わせ物を収容している複数の貯蔵器を有する一定のマイクロチップである請求項１に記載のシステム。
（２５）さらに、１個以上のバイオセンサーを備えており、前記システムが一定のバイオセンサー信号に応答する請求項１に記載のシステム。
【００４４】
（２６）前記薬物放出組立体が前記流体配給経路の壁部内に配置されている複数の制御可能な放出部位を有している請求項１に記載のシステム。
（２７）さらに、組織内に配置される一定のバイオセンサーのアレイを備えており、前記注入ポンプおよび前記制御型薬物放出組立体の少なくとも一方が前記アレイからの各バイオセンサー信号に応答する請求項１に記載のシステム。
（２８）前記ポンプ組立体が前記標的部位における組織内への前記薬物の対流による大量輸送を誘発することに有効な一定の速度でキャリア流体を配給することに有効である請求項２に記載の方法。
（２９）前記標的部位が脳組織であり、前記ポンプ組立体が当該脳組織内への前記薬物の対流による大量輸送を誘発するために約０．５マクロリットル／分乃至約２０マクロリットル／分の範囲内の一定速度でキャリア流体を配給することに有効である実施態様（２８）に記載の方法。
（３０）前記流体配給経路が一定の先端部に到達しており、当該先端部が前記標的部位の中に移植可能である請求項２に記載の方法。
【００４５】
（３１）１種類以上の薬物が一定のパルス式、断続式および継続的な配給プログラムの中から選択される一定の配給プログラムにおいて放出される請求項２に記載の方法。
（３２）さらに、前記流体配給経路、組織部位および制御放出型組立体の内の少なくとも１個の中に一定のバイオセンサーを供給して、前記注入ポンプ組立体および薬物放出組立体の内の少なくとも１個を各バイオセンサー信号に応じて制御する工程を含む請求項２に記載の方法。
（３３）さらに、一定のバイオセンサー・アレイにより一定の物質または状況を検出して、前記注入ポンプ組立体および薬物放出組立体の少なくとも１個をその検出信号に応答して制御する工程を含む請求項２に記載の方法。
（３４）前記キャリア流体が一定の生理学的緩衝液、薬剤用の賦形剤または補助薬、内因性の流体、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される請求項２に記載の方法。
（３５）前記キャリアが大脳脊髄液、血液、リンパ液、およびこれらの各成分、およびこれらの組み合わせ物から成る群から選択される一定の内因性の流体である請求項２に記載の方法。
（３６）前記注入ポンプ組立体が所定の時間にわたり高められた流体の圧力を継続的に維持するように動作できる請求項２に記載の方法。
（３７）前記注入ポンプの中に配置されている一定のマイクロコントロール装置が所定の時間にわたり流体の配給圧力特性を制御する請求項２に記載の方法。
【００４６】
【発明の効果】
従って、本発明によれば、一定の標的部位に１種類以上の薬物を選択的に配給するために有効な効率的で移植可能な薬物配給システムが提供でき、さらに、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する各種投薬量の薬物の配給における範囲および／または濃度を増大する薬物配給システムが提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の薬物配給システムの第１の実施形態を示している概略図である。
【図２】本発明の薬物配給システムの別の実施形態を示している概略図である。
【図３】本発明の薬物配給システムの別の実施形態を示している概略図である。
【図４】本発明の薬物配給システムの別の実施形態を示している概略図である。
【図５】本発明の薬物配給システムの別の実施形態を示している概略図である。
【図６】本発明の薬物配給システムの別の実施形態を示している概略図である。
【図７】本発明の薬物配給システムの別の実施形態を示している概略図である。
【符号の説明】
１０　システム
２０　注入ポンプ
２４　注入貯蔵器
２５　弁
３０　薬物配給装置
４０　配給カテーテル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2004000495.tif 000007
【図６】
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【図７】
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