(57)【要約】【課題】優れた抗ウイルス薬効及び安全性を併せ持つ水性点眼用製剤を提供する。【解決の手段】有効成分として（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を含有してなる水性点眼用製剤である。アシクロビルやガンシクロビルに比べて薬効及び安全性が高く、抗ウイルス薬効を治療効果に有利に活用できる有効成分を水性点眼用製剤にしたことで、ウイルス性の眼科疾患に対する優れた眼科治療用水性点眼用製剤が実現できる。【選択図】　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を含有してなる水性点眼用製剤。
【請求項２】
緩衝液中に、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を溶解又は懸濁して含有する請求項１記載の水性点眼用製剤。
【請求項３】
ポリビニルアルコールを含有するホウ酸緩衝液中に、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩が溶解されてなる請求項２記載の水性点眼用製剤。
【請求項４】
（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニンとして、０．０１〜０．４重量％含有させた請求項１〜３のいずれかに記載の水性点眼用製剤。
【請求項５】
ポリビニルアルコールを、０．１〜１重量％含有させた請求項３又は４記載の水性点眼用製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗ウイルス活性及び安全性を併せ持つシクロプロパン誘導体を含有する点眼用製剤に関する。詳細には、ガンシクロビルやアシクロビルと比べて有用性に優れるシクロプロパン誘導体を含有する水性点眼用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗ウイルス作用薬を含有する水性点眼用製剤としては、グアニン系抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル等を有効成分として含有するものが知られている。しかしながら、アシクロビルの抗ウイルス作用は極めて弱く、水に難溶であることと相まって、充分な薬効を確保することは困難であった。また、ガンシクロビルは、骨髄抑制や生殖毒性が出現するので、安全性に問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニンは、プリン骨格上にシクロプロパン環を有する抗ウィルス作用薬である。その抗ウイルス作用は、例えば、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、ＶＺＶ（水痘・帯状疱疹ウイルス）、ＥＢＶ、肝炎ウイルス等に及ぶ。しかも、その薬効及び安全性を考慮すると、従来公知のグアニン系抗ウイルス剤に比べて優れた有用性を有している。すなわち、例えば、ガンシクロビルは、骨髄抑制や生殖毒性が出現するので、投与には細心の注意が必要である。また、アシクロビルは、治療効果が極めて弱い。一方、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニンは、アシクロビルに比べて優秀な抗ウイルス作用を発揮し、ガンシロビルに比べて低い毒性を示す。
【０００４】
上述の現状に鑑みて、本発明は、優れた抗ウイルス薬効及び安全性を併せ持つ水性点眼用製剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を含有してなる水性点眼用製剤である。
本発明の１態様では、緩衝液中に、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を溶解又は懸濁して含有する水性点眼用製剤である。
本発明の他の態様は、ポリビニルアルコールを含有するホウ酸緩衝液中に、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩が溶解されてなる水性点眼用製剤である。
ポリビニルアルコール濃度は、０．１〜１重量％でありうる。
本発明の別の態様では、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニンとしての濃度は、０．０１〜０．４重量％でありうる。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明において、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニンは、遊離型であってもよく、又は、水和物、例えば、２水和物等であってもよい。（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニンの薬学的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン酸等の酸との塩、ナトリウム塩基、カリウム塩基等の塩基との塩等が挙げられる。
【０００７】
本発明において、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩は、溶解又は懸濁されて水性点眼用製剤に含有されていてよい。（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニンとしての濃度は、０．０１〜０．４重量％程度、好ましくは、０．０５〜０．３重量％程度、更に好ましくは０．０５〜０．２重量％程度でありうる。
【０００８】
水性点眼用製剤は、点眼剤として使用可能なｐＨである必要がある。このｐＨは、例えば、ｐＨ４〜８．５程度、好ましくはｐＨ４．５〜８程度、より好ましくは、ｐＨ６〜８程度であってよい。必要に応じて緩衝成分を使用することができる。また、必要に応じて、溶解補助剤、又は、懸濁剤や懸濁補助剤を使用することができる。
【０００９】
本発明の水性点眼用製剤には、本発明の目的を阻害しない範囲において、必要に応じて、等張化剤、防腐剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤その他の賦形剤等水性製剤の技術分野で汎用されている各種の成分を加えてもよい。
【００１０】
上記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、グリセリン、ｄ−ソルビトール、ｄ−マンニトール、キシリトール、プロピレングリコール等をあげることができる。好ましくは、グリセリンである。なお、かかる等張化剤は本発明の水性製剤の浸透圧比が０．５〜３．０の範囲内になるように配合するのが好ましく、特に好ましくは０．８〜１．５とするのがよい。
【００１１】
上記防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四級アンモニウム塩類、フェネチルアルコール、クロロブタノール等が使用でき、好ましくはパラベン類を加えるのがよい。
【００１２】
上記粘稠化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、アルギン酸やコンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール等が使用できる。
【００１３】
上記ｐＨ調整剤としては、ホウ砂（四ホウ酸ナトリウム十水和物）、リン酸や炭酸ならびにそのアルカリ金属塩等、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用でき、好ましくはホウ砂を加えるのがよい。
【００１４】
また、その他の賦形剤としては、亜硫酸塩化合物、エデト酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、クレアチニン、ブドウ糖、モノエタノールアミン、ベンジルアルコール、各種のノニオン系あるいは両性界面活性剤等が使用できる。
【００１５】
（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩が溶解された水性点眼用製剤は、例えば、ポリビニルアルコールを含有するホウ酸緩衝液中に、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を、（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニンとして、例えば、０．０１〜０．４重量％程度、好ましくは０．０５〜０．３重量％程度、より好ましくは０．０５〜０．２重量％程度、溶解して得ることができる。
【００１６】
ホウ酸の濃度は、含有する有効成分の量や設定ｐＨにより異なるが、例えば、０．０１〜０．５Ｍ程度であり、好ましくは０．０５〜０．５Ｍ程度、特に好ましくは０．０５〜０．４Ｍ程度であればよい。
【００１７】
ポリビニルアルコールの使用量としては、水溶液における有効成分ならびにホウ酸の濃度により一概に限定し得ないが、安定な水溶液としての溶解性を確保するために十分な量で使用されれば良い。例えば、０．０１〜１重量％程度でありうる。なお、ポリビニルアルコールについては完全ケン化物と部分ケン化物があるが、好ましくは部分ケン化物を用いるのが良い。
【００１８】
【実施例】
本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１９】
実施例Ａ
（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン２水和物を４７．９７ｍｇ（無水物として４２．０８ｍｇ）を０．３２Ｍホウ酸緩衝液２０ｍｌに加え、超音波処理した後、５５℃まで加熱しながら撹拌溶解した。５５℃まで加熱したら室温まで温度が下がるまで撹拌を続け、０．３２Ｍホウ酸緩衝液を加えて全量を２１ｍｌとした。
【００２０】
実施例Ｂ
（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン２水和物を４７．９８ｍｇ（無水物として４２．０９ｍｇ）に、０．５Ｍリン酸緩衝液２．１ｍｌ及びミリポア社製の純水製造装置で濾過した水１９ｍｌを加え、超音波処理した後、５５℃まで加熱しながら撹拌溶解した。５５℃まで加熱したら室温まで温度が下がるまで撹拌を続け、ミリポア社製の純水製造装置で濾過した水を加えて全量を２１ｍｌとした。
【００２１】
（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン（以下、シクロプロパン誘導体という）含有水溶液製剤の室温（１〜３０℃）保存時の溶解安定性を確保する処方及びその性能
シクロプロパン誘導体含有水溶液製剤の室温、特に、冬季又は寒冷地における保存の際に問題となる低温域での溶解安定性を以下のようにして調べた。
【００２２】
調製例１　０．３５％ＰＶＡ及び０．２％グリセリン含有０．２３Ｍホウ酸緩衝液の調製
ホウ酸１．４１ｇ、ホウ砂０．８０ｇにミリポア社製の純水製造装置で濾過した水約５０ｍｌを加えて撹拌し、溶解した。１％ＰＶＡを３５ｍｌ、２５％グリセリンを０．８ｍｌ加えて撹拌後、ミリポア社製の純水製造装置で濾過した水で全量を１００ｍｌにした。％は重量％を表す。以下同じ。
【００２３】
実施例１
実施例Ａのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液５ｍｌに０．５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）−１．８％グリセリン溶液５ｍｌを加えて全量を１０ｍｌとした。
【００２４】
実施例２
シクロプロパン誘導体２水和物を３２．０１ｍｇ秤量し、調製例１のホウ酸緩衝液２５ｍｌを加え、超音波処理した後、５５℃まで加熱しながら撹拌溶解した。５５℃まで加熱したら室温まで温度が下がるまで撹拌を続け、調製例１のホウ酸緩衝液を加えて全量を２８ｍｌとした。
【００２５】
実施例３
実施例２の処方で得られたシクロプロパン誘導体の溶液９ｍｌに、調製例１のホウ酸緩衝液１．２ｍｌを加えた。
【００２６】
実施例４
実施例２の処方で得られたシクロプロパン誘導体の溶液７．５ｍｌに、調製例１のホウ酸緩衝液２．５ｍｌを加えた。
【００２７】
製剤例１
実施例Ａのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液５ｍｌに２５％グリセリン０．３６ｍｌ及びミリポア社製の純水製造装置で濾過した水を加えて全量を１０ｍｌとした。
【００２８】
製剤例２
実施例Ａのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液５ｍｌに０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）−１．８％グリセリン溶液５ｍｌを加えて全量を１０ｍｌとした。
【００２９】
製剤例３
実施例Ａのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液５ｍｌに０．５％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）−１．８％グリセリン溶液５ｍｌを加えて全量を１０ｍｌとした。
【００３０】
製剤例４
実施例Ｂのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液５ｍｌに２５％グリセリン０．３６ｍｌ及びミリポア社製の純水製造装置で濾過した水を加えて全量を１０ｍｌとした。
【００３１】
製剤例５
実施例Ｂのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液５ｍｌに０．４％ヒドロキシプロピルメチルセルロース−１．８％グリセリン溶液５ｍｌを加えて全量を１０ｍｌとした。
【００３２】
製剤例６
実施例Ｂのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液５ｍｌに０．５％ポリビニルアルコール−１．８％グリセリン溶液５ｍｌを加えて全量を１０ｍｌとした。
【００３３】
製剤例７
実施例Ｂのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液５ｍｌに０．５％ポリビニルピロリドン−１．８％グリセリン溶液５ｍｌを加えて全量を１０ｍｌとした。
【００３４】
製剤例８
実施例Ｂのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液５ｍｌに０．５％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）−１．８％グリセリン溶液５ｍｌを加えて全量を１０ｍｌとした。
【００３５】
製剤例９
実施例Ｂのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液５ｍｌに０．５％メチルセルロース（ＭＣ）−１．８％グリセリン溶液５ｍｌを加えて全量を１０ｍｌとした。
【００３６】
評価
実施例１〜４及び製剤例１〜９で得られたシクロプロパン誘導体溶液のｐＨを測定し、約４℃に保った冷蔵庫に保管した。保管開始後経日的に肉眼及び実体顕微鏡で結晶の析出の有無を観察した。評価基準は以下のとおりであった。
保存翌日に結晶析出：Ｉ
８日間結晶析出なし：ＩＩ
１８日間結晶析出なし：ＩＩＩ
３０日以上結晶析出なし：ＩＶ
結果を表１に示した。
【００３７】
【表１】
2004026695.tif 000002
【００３８】
実施例１〜４の結果から、本発明の点眼用水溶液製剤は、冷蔵保存時の結晶析出が抑えられ、溶解安定性が顕著に向上したことが確認された。
【００３９】
【発明の効果】
本発明により、優れた抗ウイルス薬効及び安全性を併せ持つ（−）−９−［１′Ｓ，２′Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１′−イル］メチルグアニン含有水性点眼用製剤を実現できる。
【００４０】
本発明における有効成分であるシクロプロパン誘導体は、アシクロビルやガンシクロビルに比べて薬効及び安全性が高く、薬効を治療効果に有利に活用できる化合物である。本発明は、この化合物の点眼用途実現上の弱点であった低い水溶性の問題点を克服可能にしたことで、ウイルス性の眼科疾患、例えば、ＨＳＶによる角膜炎等の眼科疾患に対する待望の眼科治療用水性点眼用製剤が実現できる。