(57)【要約】　　　（修正有）【課題】少なくとも２つの単一溶液からなる腹膜透析液において、グルコースポリマー及びグルコースポリマー誘導体の少なくとも一方を含有する第１の単一溶液が保存中及び熱殺菌中にグルコースのような分解を生じにくく、且つ第１及び第２の単一溶液の混合液が中性範囲のｐＨ値を有する腹膜透析液を提供する。【解決手段】ｐＨを３．５ないし５．０に調整した浸透圧物質としてグルコースポリマー及びグルコースポリマー誘導体の少なくとも一方を含有する第１の単一溶液と、緩衝剤を含有する第２の単一溶液を含む少なくとも２つの単一溶液からなり、これらの単一溶液の何れか一方又は別の単一溶液が電解質塩を含有してなり、上記少なくとも２つの単一溶液が熱殺菌後に混合されて患者に投与される。プラスチック製の二室式パウチは、第１の室には上記第１の単一溶液が収められ、上記第２の室には上記第２の単一溶液が収められる。【選択図】　　　図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
浸透圧物質を含有する第１の単一溶液と、緩衝剤を含有する第２の単一溶液を含む少なくとも２つの単一溶液からなり、上記第１及び第２の単一溶液の何れか一方又は別の単一溶液が電解質塩を含有しており、上記少なくとも２つの単一溶液が熱殺菌後に混合されて患者に投与される腹膜透析液であって、
上記浸透圧物質は、グルコースポリマー及びグルコースポリマー誘導体の少なくとも一方を含んでおり、
上記第１の単一溶液のｐＨは、３．５ないし５．０の範囲内であることを特徴とする腹膜透析液。
【請求項２】
上記第１の単一溶液のｐＨは、４．０ないし４．３の範囲内、好ましくは４．２であることを特徴とする請求項１記載の腹膜透析液。
【請求項３】
上記グルコースポリマー誘導体は、ヒドロキシエチルデンプンであることを特徴とする請求項１又は２に記載の腹膜透析液。
【請求項４】
上記第１の単一溶液は、上記浸透圧物質に加えて、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、マグネシウムイオン、Ｈ＋過剰イオン、並びに塩化物イオンを含有していることを特徴とする請求項１ないし請求項３の何れかに記載の腹膜透析液。
【請求項５】
上記緩衝剤は、炭酸水素塩を含有していることを特徴とする請求項１ないし請求項４の何れかに記載の腹膜透析液。
【請求項６】
上記炭酸水素塩の濃度は、上記第１の単一溶液の酸度に応じて調整され、式：炭酸水素塩濃度［ｍｍｏｌ／Ｌ］＝５×第１の単一溶液の酸度［ｍｍｏｌ／Ｌ］×ＶＡＶＢ（但し、ＶＡは第１の単一溶液の量、ＶＢは第２の単一溶液の量とする）により求められることを特徴とする請求項５記載の腹膜透析液。
【請求項７】
上記炭酸水素塩の濃度は、下限値を上記請求項６の式に従って求められた炭酸水素塩濃度の半分の値とし、上限値を上記請求項６の式に従って求められた炭酸水素塩濃度の２倍の値とする範囲内にあることを特徴とする請求項６記載の腹膜透析液。
【請求項８】
上記緩衝剤は、弱酸の塩、好ましくは乳酸塩を含有していることを特徴とする請求項１ないし請求項７の何れかに記載の腹膜透析液。
【請求項９】
上記第１の単一溶液は、生理学的に許容される酸、特に塩酸を含有していることを特徴とする請求項１ないし請求項８の何れかに記載の腹膜透析液。
【請求項１０】
上記第１の単一溶液は、上記浸透圧物質とは別に、
ナトリウムイオン［ｍｍ／Ｌ］：　　　　１８０−２００
カルシウムイオン［ｍｍ／Ｌ］：　　　　２−４
マグネシウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：　０．８−１．２
Ｈ＋過剰イオン　［ｍｍｏｌ／Ｌ］：　　　０．０５−０．１
塩化物イオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：　　　　１９７−２１０
を含有していることを特徴とする請求項１ないし請求項９の何れかに記載の腹膜透析液。
【請求項１１】
上記第２の単一溶液の炭酸水素塩濃度は、０．５ｍｍｏｌ／Ｌないし２．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは１．０ｍｍｏｌ／Ｌであることを特徴とする請求項１ないし請求項１０の何れかに記載の腹膜透析液。
【請求項１２】
上記第１及び第２の単一溶液は、二室式のパウチ内に別個に保存可能になっていることを特徴とする請求項１ないし請求項１１の何れかに記載の腹膜透析液。
【請求項１３】
少なくとも１つの第１の室と第２の室とを有するプラスチック製のパウチで構成され、上記第１の室には上記第１の単一溶液が収められる一方、上記第２の室には上記第２の単一溶液が収められることを特徴とする請求項１ないし請求項１２の何れかに記載の腹膜透析液用の二室式パウチ。
【請求項１４】
上記２つの室を互いに仕切るとともに、作用が加わると該両室内の内容物を混合させる手段が設けられていることを特徴とする請求項１３記載の二室式パウチ。
【請求項１５】
上記第１及び第２の室は、隣接して配置されており、該第１及び第２の室の何れか一方が押圧されたときに開口する接合部により仕切られていることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の二室式パウチ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、浸透圧物質を含有する第１の単一溶液と、緩衝剤を含有する第２の単一溶液を含む少なくとも２つの単一溶液からなり、これらの単一溶液の何れか一方又は別の単一溶液が電解質塩を含有しており、上記少なくとも２つの単一溶液が熱殺菌後に混合されて患者に投与される腹膜透析液に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腹膜透析液は、緩衝系、電解質及び浸透圧物質の３つの要素から実質的に構成されている。浸透圧活性濃度において血液中の水分を低減する機能を基本的に果たす浸透圧物質としては、グルコースが多くの場合に用いられている。その理由は、グルコースが適切な浸透圧モル濃度及び優れた許容性を有するためである。また、グルコースの使用は、その他の使用可能な浸透圧物質に比べてコスト面でも有利である。
【０００３】
しかしながら、グルコースの使用が不都合な点は、グルコースが熱殺菌時にカラメル化又は異性化したり、或いは分解生成物を形成したりしてしまい、さらにタンパク質に対して好ましくない反応を起こすなどして患者の体に悪影響を及ぼす点である。これらの不都合を克服するために、特許文献１において知られる腹膜透析液は、第１と第２の２つの単一溶液からなり、グルコース及び電解質塩を含有する第１の単一溶液のｐＨを３．２未満の値に調整している。さらに、ここでは、単一溶液の混合液のｐＨを生理学的に許容可能な値にするために、第２のアルカリ性の単一溶液に対して、低濃度で存在する炭酸水素塩とは別に、ｐＫａ＜５の弱酸の塩を付加している。これら２つの単一溶液は熱殺菌後に混合され、その混合液が患者に投与される。ｐＨ値が３．２未満の第１の単一溶液を用いる場合、グルコースの分解を大幅に防止することができる。
【０００４】
上述のように浸透圧物質としてグルコースを用いる透析液以外にも、例えば特許文献２において知られるように、グルコースに加えて又はグルコースの代替物質としてグルコースポリマーを使用する透析液がある。グルコースポリマーは、その限外濾過性が有利であることから、腹膜透析液において特に長期間貯留させる場合に使用されている。また、グルコースポリマーの拡散はグルコースに比べて遅いため、浸透圧モル濃度は治療の間中、基本的に一定に維持される。さらに、グルコースが患者に対して及ぼす負担が軽減されるため、グルコースポリマーの使用は、糖尿病患者に対する治療の場合には特に有利である。
【０００５】
【特許文献１】
独国特許出願公開第ＤＥ１９７４８２９０Ａ１号明細書
【特許文献２】
国際公開第ＷＯ８３／０００８７号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、特に乳酸塩の存在下でグルコースを用いる場合に見られる、ほぼ中性のｐＨ値での分解や、フルクトース、アセトアルデヒド及び３−デオキシグルコソン等への変換は、グルコースポリマー及びグルコースポリマー誘導体についてもある程度当てはまる。そのため、グルコースポリマー又はグルコースポリマー誘導体を含有する溶液は、中性ｐＨ値では殺菌することができない。
【０００７】
図１は、二室式のパウチ内に収められた、浸透圧物質を含有する様々な単一溶液の分解生成物３−デオキシグルコソンの濃度を示している。図１中の右側に示された溶液は、グルコースの代わりにグルコースポリマーを浸透圧物質として含有している。この図から、グルコースポリマーを用いた場合でも、比較的多量の分解生成物が見られることが分かる。その理由は、グルコースポリマーの末端のカルボニルの一部が変換されるばかりでなく、グルコースのユニットがポリマーから切り離されるためである。さらに、これまで知られていなかった変換生成物が形成されて浸透圧物質のポリマー化合物内に含まれたままになっている可能性もある。
【０００８】
既に述べた特許文献２の腹膜透析液においては、少なくとも４の重合度を有するグルコースポリマーが浸透圧物質として使用されている。この公報の腹膜透析液は、５ないし７．４の範囲内のｐＨを有しているため、熱殺菌の間に上述のような不具合を引き起こす恐れがある。
【０００９】
また、特許文献１から知られているように、グルコースを含有する単一溶液のｐＨを３．２未満の値に調整することにより、保存中及び熱殺菌中のグルコースポリマー又はその誘導体の分解或いは変換に関する問題が回避されるとしても、ポリマーが加水分解し、その結果ポリマー鎖が切断されてしまう又は平均分子量が低下してしまうという問題が生じる。グルコースポリマー又はグルコースポリマー誘導体を含有する溶液の作成が、グルコースポリマー又はグルコースポリマー誘導体が酸を含有している恐れがあるために不首尾に終わってしまうということを、ｐＨの調整の際に考慮しなければならない。
【００１０】
従って、本発明の目的は、少なくとも２つの単一溶液からなる腹膜透析液において、グルコースポリマー及びグルコースポリマー誘導体の少なくとも一方を含有する第１の単一溶液が保存中及び熱殺菌中にグルコースのような分解を生じにくく、且つ第１及び第２の単一溶液の混合液が中性範囲のｐＨ値を有する腹膜透析液を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため、本発明の腹膜透析液は、浸透圧物質を含有する第１の単一溶液と緩衝剤を含有する第２の単一溶液からなり、上記浸透圧物質はグルコースポリマー及びグルコースポリマー誘導体の少なくとも一方を含んでおり、上記第１の単一溶液のｐＨ値は３．０ないし５．０の範囲内となっている。上記ｐＨ値は、４．０ないし４．３の範囲内であることが特に有利であり、４．２であることが好ましい。このようなｐＨ値により、ポリマーの分解は殆ど見られなくなる。このことは、上記ｐＨ値を４．０とした場合にも特に当てはまる。０．２のｐＨ単位を加えて、好ましい４．２のｐＨ値とすることには、殺菌及び保存の際に起こり得る酸の生成に対する安全策としての意図がある。上記第１の単一溶液のｐＨ値を請求項１及び２に記載の範囲内にすることにより、上記浸透圧物質の加水分解やグルコースのような分解が顕著な形で起こることはない。上記浸透圧物質は、上記グルコースポリマー及び上記グルコースポリマー誘導体の少なくとも一方のみで構成することが可能である。また、さらに浸透圧活性物質を存在させることも考えられる。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、上記グルコースポリマー誘導体は、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）であってもよい。本発明は、誘導中に分子の遊離カルボニル基が変化していないことが好ましい、その他の誘導されたグルコースポリマーにも関する。
【００１３】
上記第１の単一溶液は、上記浸透圧物質に加えて、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、Ｈ＋過剰イオン（Ｈ＋　ｅｘｃｅｓｓ　ｉｏｎｓ）並びに塩化物イオンを含有していてもよい。
【００１４】
本発明の好適な実施形態において、上記緩衝剤（緩衝系）は炭酸水素塩を含有している。そのため、上記緩衝系は、アルカリの範囲内にある炭酸塩及び酸の範囲内にあるＣＯ２と平衡な、非常に許容性の高い緩衝系である。炭酸水素塩とは別に又は炭酸水素塩に加えて、およそ７の生理的なｐＨの緩衝剤など、その他の緩衝系の使用も考えられる。その場合、体内において炭酸水素塩に容易に分解する物質が好ましい。例えば、乳酸塩又はピルビン酸塩の使用も考えられる。炭酸水素塩又は他の緩衝系とは別に、上記第２の単一溶液はナトリウムイオンを主成分としてさらに含有している。
【００１５】
上記炭酸水素塩の濃度は、上記第１の単一溶液の酸度に応じて調整され、式：炭酸水素塩濃度［ｍｍｏｌ／Ｌ］＝５×第１の単一溶液の酸度［ｍｍｏｌ／Ｌ］×ＶＡＶＢ（但し、ＶＡは第１の単一溶液の量、ＶＢは第２の単一溶液の量とする）により求められる。
【００１６】
上記第１の単一溶液の酸度が０．２ｍｍｏｌ／Ｌであり、且つ二室式パウチのコンパートメントのサイズが均等である場合、最適な炭酸水素塩濃度は０．５ｍｍｏｌ／Ｌないし２．０ｍｍｏｌ／Ｌである。従って、上記炭酸水素塩の濃度は、下限値を上記請求項６の式に従って求められた炭酸水素塩濃度の半分の値とし、上限値を上記請求項６の式に従って求められた炭酸水素塩濃度の２倍の値とする範囲内に定めることができる。
【００１７】
本発明のさらに別の実施形態において、上記緩衝剤は、弱酸の塩、好ましくは乳酸塩を含有している。上記弱酸のｐＫａは５未満でもよい。上記緩衝剤は、例えば炭酸水素塩と乳酸塩などの弱酸の塩との混合物を含有していてもよい。特許文献１において提案されているように、上記炭酸水素塩の含有量が例えば１０ｍｍｏｌ／Ｌ以下など低レベルに維持される場合には、保存用パウチ内のＣＯ２の圧力が低くなるため、パウチのホイルに関する特別な構成が必要なくなるという利点がもたらされる。また、ＣＯ２に対する障壁として、従来のポリオレフィンのホイルを用いることもできる。
【００１８】
上記第１の単一溶液は、生理学的に許容される酸、特に塩酸を含有していてもよい。その場合、上記第１の単一溶液の目標とするｐＨ範囲は、問題なく調整することができる。
【００１９】
上記第１の単一溶液は、上記浸透圧物質とは別に以下の要素を含有していてもよい。
【００２０】
ナトリウムイオン［ｍｍ／Ｌ］：　　　　　　　１８０−２００
カルシウムイオン［ｍｍ／Ｌ］：　　　　　　　２−４
マグネシウムイオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：　　　　０．８−１．２
Ｈ＋過剰イオン　［ｍｍｏｌ／Ｌ］：　　　　　　　　０．０５−０．１
塩化物イオン［ｍｍｏｌ／Ｌ］：　　　　　　　１９７−２１０
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態において、上記第２の単一溶液の炭酸水素塩濃度は、０．５ｍｍｏｌ／Ｌないし２．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは１．０ｍｍｏｌ／Ｌである。
【００２２】
上記第１及び第２の単一溶液を二室式のパウチ内に別個に保存可能にする構成は特に有利である。二室式パウチの使用により、上記溶液の取り扱いが極めて簡便になる。即ち、二室式パウチの使用により、保存中は上記２つの単一溶液を確実に分離することができるとともに、必要に応じてこれらの溶液を迅速に混合することができる。このように上記第１及び第２の単一溶液を分離することは、緩衝剤としての炭酸水素塩をカルシウムとともに用いる際の不溶性沈殿物の形成を防止する上で適正な手段である。さらに、上記分離により、上記グルコースポリマー又はその誘導体と、緩衝系としての乳酸塩との反応を回避することができる。
【００２３】
また、本発明は、少なくとも１つの第１の室と第２の室とを有するプラスチック製のパウチで構成され、上記第１の室には上記第１の単一溶液が収められる一方、上記第２の室には上記第２の単一溶液が収められる、請求項１ないし請求項１２の何れかに記載の腹膜透析液用の二室式パウチにも関する。上記２つの室を互いに仕切るとともに、作用が加わると該両室内の内容物を混合させる手段が設けられていることが有利である。その場合、上記第１及び第２の室は隣接して配置されていてもよい。また、通常の際は上記第１の室と上記第２の室とを仕切る一方、上記第１及び第２の室の何れかが押圧された際には開口する接合部が設けられていることが好ましい。適切な寸法に構成されていれば、上記接合部は、流動体が充填された上記第１及び第２の室の何れかが押圧された際に開口するため、上記両室の内容物が混合され、その混合液が最終的に患者に対して投与されるようになっている。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明に係る溶液の作成例を説明する。
【００２５】
第１の単一溶液を作成するには、攪拌した水の中に、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グルコースポリマー、及び塩酸を溶かす。付加する塩酸の量は、第１の単一溶液のｐＨが４．１ないし４．３の範囲内、好ましくは４．２となるように調整する。４．０のｐＨはポリマーの分解が見られないため理想的であると考えられるが、０．２のｐＨ単位を加えて４．２のｐＨとすることは、殺菌中及び保存中に形成され得る酸に対する対策となる。
【００２６】
第１の単一溶液の酸度は、０．１ＮＮａＯＨの溶液によるｐＨ７．０の滴定で求めることもできる。
【００２７】
第２の単一溶液を作成するには、ゆっくり攪拌した水に炭酸水素ナトリウムを溶かす。第２の単一溶液の炭酸水素塩濃度は、式：炭酸水素塩濃度［ｍｍｏｌ／Ｌ］＝５×第１の単一溶液の酸度［ｍｍｏｌ／Ｌ］×ＶＡＶＢ　（但し、ＶＡは第１の単一溶液の量、ＶＢは第２の単一溶液の量とする）により求められる。
【００２８】
このように算出される炭酸水素塩濃度は、下は５０％まで、上は１００％までの偏差が許容される。第１の単一溶液の酸度が例えば０．２ｍｍｏｌ／Ｌであり、且つ２つの均等なサイズのコンパートメントを有する二室式パウチを用いる場合、最適な炭酸水素塩濃度は０．５ｍｍｏｌ／Ｌないし２．０ｍｍｏｌ／Ｌである。
【００２９】
このように作成された第１及び第２の単一溶液は、次に冷却タンク内の薄膜の無菌フィルターにかけられる。第１及び第２の単一溶液は、調整及び放出の後、第１及び第２の２つの室を有する多層ホイルのパウチ（二室式パウチ）内に充填される。この際、第１の室には第１の単一溶液が充填される一方、第２の室には第２の単一溶液が充填される。第１の室と第２の室とは、接合部により互いに仕切られている。そして、二室式パウチのコンパートメントは、コネクターによりそれぞれ閉鎖される。その後、二室式パウチは外部パウチ内に挿入され、１２１℃の温度で熱殺菌される。熱殺菌の後、第１及び第２の室の何れかを押圧することにより接合部の少なくとも一部が開口し、その結果、第１の単一溶液と第２の単一溶液とが混合され、ｐＨが６．８ないし７．０の範囲内、好ましくは６．８の混合液が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】二室式のパウチ内に収められた、浸透圧物質を含有する様々な単一溶液の分解生成物３−デオキシグルコソンの濃度を示す図。
【図１】
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