(57)【要約】　　　（修正有）【課題】一定の薬物または生物活性物質のための配給システムを提供する。【解決手段】システムは移植可能なポンプ１２および配給導管１４を備えており、これらは一定の被検体における一定の器官またはその他の組織（例えば、中枢または末梢の神経系）の中に移植できる。一定のセンサー１６もまた移植され、一定のコントローラー装置２０がこのセンサーの出力を受信し、これに従って患者におけるポンプ内からの薬物配給を命令する。上記センサーは一次的な生物化学物質または上記組織または器官系内の状態を直接的に測定し、このモニター装置が所望の目的を達成するために上記ポンプの閉鎖ループ型のフィードバック制御を行なう。この目的は代謝の調整または一定の安定な代謝産物またはその他の状態の維持とすることができ、あるいは特定の脳または神経系の組織内における一定の投薬量の配給または一定の薬物の分布による治療プログラムとすることができる。【選択図】図１
2004000496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一定の被検体に対して一定の有効量の薬物を配給できる薬物配給システムにおいて、
少なくとも１種類の薬物を収容できる一定のチャンバーを有する一定の配給ポンプと、
前記ポンプに接続されていて、前記被検体内の一定の組織部位の中に延在することに適合している一定の配給導管を備えており、当該配給導管がその先端部から前記組織部位に前記薬物を配給することに有効であり、さらに前記システムが、
前記被検体内に移植可能であり、感知した一定の生物化学的パラメーターを表示する一定のセンサー出力信号を供給できる一定のセンサーと、
前記センサーおよびポンプに連絡している一定の制御装置を備えており、当該制御装置が前記センサー出力信号を受信して、一定の配給信号を前記ポンプに伝達することにより、一定の所望の生物学的パラメーターを所定の範囲内において達成するために有効な一定の速度および一定の持続時間において前記薬物を配給するシステム。
【請求項２】
薬物治療の方法において、
一定の被検体内の一定部位に移植可能な注入ポンプを供給する工程を含み、当該ポンプが１種類以上の薬物を収容して当該注入ポンプからその薬物を配給するように動作できる一定のチャンバーを有する一定のハウジングを含み、さらに、前記方法が、
前記注入ポンプから前記被検体内の一定の標的組織部位に到る一定の配給経路を供給する工程と、
前記被検体内における一定の感知位置に移植するように構成されている一定のセンサーを供給する工程を含み、当該センサーが前記感知位置における一定の生物化学的なパラメーターまたは状況を検出してこれを表示する一定の出力信号を生成することに適合しており、さらに、前記方法が、
前記被検体内の一定部位に移植可能な制御装置を供給する工程を含み、当該制御装置が前記センサーからの出力信号を受信することができ、さらに、当該制御装置が前記注入ポンプに連絡しており、
前記制御装置が一定の閉鎖ループ型のフィードバック周期において前記出力信号により提供されるデータに応じて前記注入ポンプからの薬物配給を制御して当該注入ポンプからの薬物の配給を調整することにより、前記感知された生物学化学的なパラメーターまたは状況を所定の範囲内に維持するように前記薬物を前記標的部位に放出する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一定の被検体の組織または器官の各部位に対する薬剤または生物活性物質（以後、単に「薬物（ａ　ｄｒｕｇ）」と呼ぶ）の配給に関する。特に、本発明は一定の閉鎖ループ型のフィードバック制御システムを有する移植可能な制御型の薬物配給システムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
プログラム可能な制御養生法および所定のさらに構造的に固定されている配給特性の両方を伴う多くの注入ポンプが知られている。実用面において、一定の患者の薬物治療に対する決定は一般的に試験および診断の結果により行なわれ、投薬に関する決定を含み、その薬物治療の効果をモニターする動作、あるいは、さらなるまたは継続される薬物治療の症候学的必要性を伴う場合が多い。この標的物の状況は数日間、数週間またそれ以上の間隔においてのみモニター処理が必要な程度とすることができる。また、別の場合において、一定の薬物治療が、一定の症状の検出の前に、予防的に行なうことができ、あるいは、時期遅れに行われる可能性もあり、この場合に、症状の二次的な作用が見られてその薬物治療がさらなる障害を最良に制限することできる。一部の状況において、モニター処理はさらに特異的な副作用または悪影響のある反応の発生を検出するためにも必要になる可能性がある。
【０００３】
一定の薬物配給システムは一般的に、例えば、一定の流体ポンプおよび薬物チャンバーを収容しているハウジングを有する一定の注入ポンプを備えている。このポンプは一定の局所的な流出口、または標的組織内における目的の薬物配給部位にこのポンプから延出している一定の配給（注入）カテーテルと共に皮下に移植できる。これにより、上記のようなシステムは各個体の中に部分的にまたは完全に移植することができる。上記注入カテーテルは、備えられている場合に、一定の被検体内における一定の標的部位に薬物を配給するように経路が形成される。この薬物配給システムを動作するために、上記流体ポンプが起動し、このポンプは予想される各状況に基づいて設定することができ、その継続時間、流量またはその他の薬物配給における各種パラメーターを調整する。この流体ポンプが起動すると、流体が上記配給カテーテルに沿って標的部位に向かって移動し、この標的部位において放出される。
【０００４】
特定の閉鎖ループ型フィードバック制御薬物配給システムが知られており、中枢神経系（ＣＮＳ）における各種障害をモニターおよび治療するために用いられている。これらのシステムは多くの場合に一部の病理生物学的−生理学的な状況から生じる電気的活性を検出する各種センサーを採用している。例えば、特許文献１は各種の神経学的病気を治療するための多数個のセンサー電極を備えている一定の閉鎖ループ型システムを開示している。このシステムは一部の神経学的な状況に応答して生じる電気的活性等の二次的な状況を検出するために脳に近接してまたは脳組織の中に深く配置される各種の電極を採用している。これらの電極は、例えば、ＣＮＳ内における虚血性の状況に続く電気的活性のような、神経学的状況から生じる電気的活性を検出できる。その後、このモニター・システムからの信号は一定の制御装置に伝達される。さらに、この制御装置はこの情報を処理して、例えば、一定の注入ポンプ・システムからの１種類以上の薬物の放出および配給のような、一定の応答をその不所望な神経学的状況を終結するために開始する。
【０００５】
パーキンソン病のような神経変性性の障害を治療するための方法が、例えば、特許文献２および特許文献３に記載されている。一部の方法は障害を受けている各個人の中に移植される一定の注入ポンプを備えている。この注入ポンプと共に、一定のモニター・システムもまた採用されている。脳内に配置された各センサーが迷走性の電気的活性を検出して一定のマイクロプロセッサーに連絡しており、このマイクロプロセッサーがさらに上記注入ポンプを調整する。その後、この注入ポンプ内に収容されている各種薬物が上記マイクロプロセッサーから送られた一定の信号に応答して特定の脳内領域の中に放出される。
【０００６】
【特許文献１】
米国特許第５，７３５，８１４号明細書
【特許文献２】
米国特許第５，７１１，３１５号明細書
【特許文献３】
米国特許第６，０１６，４４９号明細書
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
これらのシステムに関連する問題の一つは、一次的な現象ではなく、上記電気的活性等の二次的な現象の検出に依存していることにより、応答時間および治療の精度が損なわれる可能性があるということである。
【０００８】
従って、特定の障害の基礎となる一次的な生物化学的パラメーターを直接的に測定して一定の適当な薬物治療によりその検出された生物化学的パラメーターに対して速やかに応答できる一定のモニター・システムを備えている移植可能な閉鎖ループ型のフィードバック式薬物配給システムに対する要望が現在において存在している。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は一次的な生物化学的パラメーターおよび／または各状況を評価して、その検出された生物学的パラメーターに応答して、事実上瞬時に、一定の組織部位に１種類以上の薬物を配給するために、一定のリアル・タイム的な基準に基づいて、有効である薬物配給システムを提供する。それゆえ、本発明は中枢神経系の各種障害の治療において特に有利である改善された閉鎖ループ型のフィードバック式制御システムである。患者の安全性および良好な状態は患者を電気的回路に曝す必要性を回避することによるだけでなく、感知される生物化学的な各状況に対する改善された治療応答を提供することにより改善される。
【００１０】
本発明は本発明のシステムを含む各種治療を生じる各種の生物学的過程が動的であり、これらが各個体間および各病気の間において変化するという点において有意義な利点を提供する。さらに、特定の薬物または生物学的物質の必要性、および必要とされる物質の投与もまた一定の病気の変化する深刻さの程度により変化する。例えば、患者の健康が改善されるのに従って、上記薬物または生物学的物質はさらに速い速度で代謝されるようになり、それだけ、多くの投薬量が必要になる。上記閉鎖ループ型の生物学的なフィードバック式センサーに基づく本発明のシステムは一定の患者において変化している必要性に基づいて迅速な応答を実行可能にする。
【００１１】
本発明の閉鎖ループ型のフィードバック式制御システムは一定の被検体の中に少なくとも部分的に移植可能な一定の配給システムを提供する。このシステムは一定の薬物配給システム、配給導管、１個以上のバイオセンサー、および上記薬物配給装置に付随できる一定のコントローラー装置を備えている。好ましくは、上記システムにおける全ての構成部品は一定の被検体の体内における一定の組織または器官の部位の中に移植される。実施形態の一例において、上記配給導管の先端側または配給側の端部は中枢または末梢の神経系の組織内に配置され、上記１個以上のバイオセンサーはその患者の同一の組織または器官系内に配置されるか、別の組織または器官系内に配置される。各バイオセンサーは上記配給導管の配給側端部に対して局所的にまたはこれから離れて配置できる。動作において、上記システムは１種類以上の生物化学的な状況またはパラメーターをモニターして、これらの感知されるデータに基づいて、上記薬物配給装置の中に収容されている１種類以上の薬物の各種配給パラメーター（例えば、流量および持続時間）を制御する。すなわち、各バイオセンサーは一定の生物化学的な状況またはパラメーターを検出して、その感知されたデータを表現する一定の信号を上記コントローラー装置に送る。その後、この情報、および任意の予備的にプログラムされている、あるいは、構造的にプログラムされる各種動作手順に基づいて、上記コントローラー装置は上記薬物配給装置（例えば、注入ポンプ）に１種類以上の薬物を一定の適当な流量で一定の適当な持続時間にわたり配給して上記感知される各種パラメーターを所定の許容可能な一定範囲内に維持するように命令する。さらに、上記バイオセンサーは上記各種パラメーターを所定の許容可能な一定範囲内に維持するように、これらの薬物配給パラメーターに対して任意の調節を行なうためにその被検体を継続的にモニターする。これらの感知されるパラメーターはその被検体の病状に関する臨床的な情報を医者に与えることができ、これにより、投薬の必要条件が設定できる。さらに、この医者は、上記各バイオセンサーにより発生される情報に基づいて、各種薬物配給パラメーターを制御することができ、その後のあらゆる調節を行なうことができる。
【００１２】
上記の感知される各種生物化学的パラメーターまたは状況は一定の基礎となる医療的状況または障害に直接的に関連している各種状況を含むことが好ましい。それゆえ、上記バイオセンサーは１種類以上の注入される薬物の存在および／または濃度、あるいは、これらの薬物の投与により生じる代謝産物または生理学的化学物質の存在および／または濃度を検出することができる。さらに、上記バイオセンサーはｐＨ値、化学物質、イオン、生物分子、ガス、これらのスペクトル指示物質、およびこれらの組み合わせ物を検出できる。
【００１３】
上記バイオセンサーは上記配給導管の先端側（配給側）端部と同一位置の組織または器官の中に配置できる。あるいは、各バイオセンサーは上記薬物治療により生じる一定の状況または生物化学的な化合物をモニターするために別の組織または器官系の中に配置できる。また、上記配給カテーテルと同一組織内であるがこれから一定の距離だけ離れて移植される各バイオセンサーはドパミンまたはアセチルコリンのような一定の神経化学物質または配給される薬物自体の組織内分布の指示を展開するために用いることができ、この配給カテーテルからさらに離れている一定のセンサーが局所的に（例えば、ＣＳＦまたはクモ膜下空間の中に）存在している薬物の量をモニターすることができ、あるいは、このセンサーが一定の代謝産物または薬物または状況指示物質を局所的にまたは全身系的に検出できる。例えば、上記バイオセンサーは、細胞レベルにおけるエネルギー生成に関連している一定の物質または酵素のような、細胞代謝における一定の指示物質を検出することができ、あるいは、例えば、配給された薬物における一定の代謝産物を検出できる。あるいは、上記バイオセンサーはドパミン／アセチルコリンの平衡状態をモニターしてドパミンの欠乏を補正するために、例えば、レボドパ等の配給を制御することができ、あるいは、上記バイオセンサーは上記制御装置により一定の所望の状態、設定点または分布状態を正確に達成するために一定の測定またはモデル化されたクリアランス速度に基づいて別の薬物を配給可能にするためのフィードバック・データを提供することができる。さらに、これらのバイオセンサーはｐＨ値または一定の電解質濃度のような生理学的化学物質を検出して局所的または即時的で一次的な薬物作用の開始に対する指示手段を提供することができる。一部の実施形態において、上記バイオセンサーは各種の薬物配給パラメーターを制御するための一定の全身系的な物質またはパラメーターを検出できる。
【００１４】
さらに別の実施形態において、上記配給導管は脳における実質のような中枢神経系の一部分に一定の薬物を配給するために移植され、上記センサーはその目的用途に対して最も適当である部位に移植される。例えば、傷害の場合において、上記センサーをその配給部位に対して周縁の一定部位に配置することが一般に望ましく、特定の病気（例えば、てんかん症）の治療においては、上記センサーをその配給部位に対して局在的な一定部位に配置することが望ましい。
【００１５】
実施形態の一例は傷害により生じる中枢または末梢の神経系組織における虚血性の損傷を防ぐことを探求しており、周囲の各種生物学的過程の崩壊を最少にしながら実質的に継続的なポーリング検出を可能にするファイバー基材型のバイオセンサーを採用している。これらのバイオセンサーは１個または多数のパラメーターの速やかな検出を提供して、上記制御装置が傷害の場合において介入を開始すること、または代謝崩壊における複雑性により損傷または不可逆的過程が生じる前に一定の治療を調節または中断することを可能にする。また、別の実施形態は神経系組織内に高濃度のモルヒネ様の痛み止め薬による局在化された投与により慢性または急性の痛みを管理することができる。さらに別の実施形態は、一次的に変化する設定点を維持するために、適当な遅れ時間またはリードタイムを伴って、配給を調節するための閉鎖ループ型のフィードバック作用により、一定の周期的なまたは可変のプログラムにおいて一定のホルモン等の物質を投与できる。さらに別の実施形態は神経伝達物質またはその他の神経化学物質の量を検出して、パーキンソン病またはその他の神経学的または神経変性性の病気の作用を制御または改善ずるための物質を投与することができる。
【００１６】
さらに、本発明のシステムは各種薬物の配給と一定の感知されるスペクトル成分の量または存在との間の機能的関係、または一定の神経系内において関連する一定の過程、代謝産物または物質における薬物の作用を決定するためのデータを収集する等の調査の目的において利用することもできる。また、一定の局所的な状態を感知することに加えて、本発明のシステムは一定の領域内のまたは包括的な作用を感知するため、および１種類以上の可能な副作用または診断用の指示情報を検出またはモニターするために位置決めされる各種バイオセンサーを利用することもできる。
本発明の上記およびその他の態様はこれらの例示的な実施形態を示している以下の各図面と共に本明細書に記載されている説明および特許請求の範囲により理解される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
図１は本発明によるシステム１０を概略的に示している図である。移植可能な制御薬物放出型のポンプ装置１２が一定の先端側配給端部１５に配置されている１個以上のポートまたは気孔領域１４ａを有する移植型の配給導管１４に液体を介して連絡している。また、上記システムは１個以上のバイオセンサー１６も備えており、これらのバイオセンサー１６は一定のコントローラー装置２０に連絡しており、このコントローラー装置２０は上記ポンプ装置１２の一部分を形成しているか当該ポンプ装置に連絡している。このポンプ装置１２は上記配給導管１４の中を通して一定の被検体内における一定の組織部位または器官に配給される１種類以上の薬物を収容するための１個以上のチャンバー（図示せず）を含む。
【００１８】
上述したように、上記システム１０の全体が一定の被検体の中に移植されることに適合していることが好ましい。実施形態の一例において、上記先端側配給端部１５は各種薬物が配給される患者の組織内に配置されている。例えば、この配給端部１５は一定の被検体における神経系Ｎの組織内に配置されており、一定の薬物または生物学的な治療物質が当該組織に対して直接的に局所的に配給できる。バイオセンサー１６もまた１種類以上の生物化学的なパラメーターまたは状況を検出するために患者の組織内に配置されることに適合している。これらのバイオセンサーは上記配給端部１５と同一の組織または器官系（例えば、神経系）の中に配置できる。あるいは、これらのバイオセンサーは別の組織系または器官の中に配置することも可能である。さらに、これらのバイオセンサーは上記配給端部１５に対して局所的にまたは離れて配置することもできる。
【００１９】
上記ポンプ装置１２は膜型または蠕動型を含む任意の従来的な型の注入ポンプ、あるいは、既知のモデル化された配給特性を有する一定の加圧型の貯蔵器とすることができる。この流量は所定のまたは既知のまたはモデル化された諸特性（組織の浸透性、薬物および流体の粘度、薬物のクリアランス速度、カテーテルおよび流出口ポートの寸法等を含む）に基づく速度とすることができる。あるいは、この流量は薬物の所望の組織濃度を達成するために計算された経験的に許容される一定の配給速度に基づいていてもよい。しかしながら、好ましくは、このポンプの流量は調節可能であり、上記コントローラー装置２０が上記バイオセンサー１６から受け取るデータ等の１個以上の外因性の入力値に基づいて調節することができる。
【００２０】
上記配給導管１４は一定の延長された期間にわたり一定の被検体内に移植可能であり、上記ポンプから一定の所望の部位に流体を配給できる任意の既知の型のカテーテルとすることができる。典型的な配給導管は針、カテーテル、および多孔質のファイバーまたはカテーテルを含む。この配給導管の寸法および諸特性は一定の患者の要求条件および治療する医療状況に基づいて変化する。当該技術分野における通常の熟練者であれば、本発明と共に使用するために許容できる一定の配給導管を容易に決定できるようになる。
【００２１】
上記バイオセンサー１６は一定の閉鎖ループ型の薬物配給システムに関連して亜細胞性の各種過程の直接的なリアル・タイムのモニターを達成できるような一定の型である必要がある。このようなバイオセンサーは各種のタンパク質、酵素、抗体、神経伝達物質および神経タンパク質等の細胞内分析物の濃度、ならびにそれぞれの発達時間を個別的または同時的にモニターすることに有効である必要がある。当該技術分野における通常の熟練者であれば、極めて低濃度の量における各種小分子（例えば、抗体等）の検出を必要とする医療的診断において上記のような多様なセンサーの存在が知られていて現在において使用されていることが自然に認識できる。
【００２２】
上記バイオセンサーはこれらが一定の組織内に低濃度でそれぞれ存在している幾種類かの分析物の同時的検出を達成する能力を提供するので特に有利である。さらに、これらのバイオセンサーはアッセイの速度および容易さ、ならびに、多数の異なる分析物を検出する可能性において有意義な利点を提供する。さらに好ましい種類のバイオセンサーの中に、一体化型の光学装置（ＩＯ）があり、この装置は小形であること、および極めて感度が高いという利点を提供する。
【００２３】
種々の光学に基づくバイオセンサーが知られている。これらは蛍光性または発光性の指示物質、色素発生性の指示物質、吸収性の指示物質、および温度または圧力に感応性の指示物質を利用している各種ＩＯセンサーを含む。蛍光発光に基づく各種ＩＯシステムは低分子量の分析物の検出に特に良く適している。有用なバイオセンサーの例が欧州特許ＥＰ７４５２２０Ｂ１号、および米国特許第５，５９６，９８８号および同第４，８８９，４０７号において開示されており、これらはそれぞれその内容全体が本明細書に参考文献として含まれる。
【００２４】
態様の一例において、本発明は患者の組織（例えば、神経系）内に直接的に移植される１個以上の感知用ファイバーを有する発色団に基づくＩＯバイオセンサーを採用している。実施形態の一例において、各ファイバーは一定の先端部反射器を有していて、基端側のファイバー端部から入る光がこのファイバーの長さの部分を移動して戻り、さらに一定の光変調検出用または感知用の部分を１回以上通過するようになっている。この検出用または感知用の部分は一定の生物活性な発色団が存在している上記ファイバーにおける１個以上の領域により構成することができ、この発色団は、例えば、特定の分析物または関連の測定物（例えば、神経伝達物質）に対する吸収または結合等による、周囲の状況に基づいて変色する。従って、この場合に局所的に検出される分析物は上記ファイバーによる帰還光の色または色の飽和状態を変化する。従って、上記ファイバー・センサーは当該ファイバーの周囲における組織内の標的分析物の存在または濃度を示す一定スペクトルの特性および強度を提供するように構成されている。さらに、このファイバーに接続されている上記コントローラー装置が各ファイバー内の帰還光のスペクトル特性をモニターして上記標的物質の組織内における濃度および／または分布の変化を検出するためにその信号の条件付けまたは処理を行ない、一定の出力に従ってポンプに薬物配給を始動、調節または停止させるように制御する一定の出力信号を生成する。なお、当該技術分野における通常の熟練者であれば、蛍光発光に基づくセンサーを含む別のＩＯ型バイオセンサーも類似の様式で使用可能であることが当然に認識できる。
【００２５】
好ましくは、上記感知および制御のプログラムは一定の閉鎖ループ型のフィードバック制御を提供するために実質的に継続的に行なわれる。さらに、上記バイオセンサーは治療される状況に応じて異なる関連の分析物を検出するように選択または調整することができる。
【００２６】
上記コントローラー装置２０は一定の光ファイバーに基づくセンサー等の一定のセンサー装置から信号を受け取ることのできる任意の従来的な種類にすることができる。このコントローラー装置は上記注入装置１２に付属させることができ、あるいは、当該ポンプ１２の中に組み込むことも可能であり、あるいは、当該ポンプに対して各種制御信号を伝達できる別の装置にすることもできる。このコントローラー２０は感知される各種の生物化学的パラメーターおよび状況に応じて決まる１種類以上の薬物配給プログラムに対してプログラム可能であることが必要である。さらに、上記コントローラー装置２０は、例えば、遠隔操作により、一定の被検体内への移植後にプログラム可能であることも必要である。なお、当該技術分野における通常の熟練者であれば、好ましくは、上記コントローラーが遮蔽されているか遮蔽可能であり、高周波（ＲＦ）エネルギー等の、環境における各種要素により影響を受けないことが当然に認識できる。このコントローラー装置２０のさらに詳細な説明が以下において記載されている。
【００２７】
上記コントローラー装置２０は一定の感知された生物化学的なパラメーターまたは状況を示す一定の信号を上記センサー１６から受け取る。このデータに基づいて、このコントローラー装置２０は上記バイオセンサー１６の出力に従って上記カテーテル１４の中を通る配給を調整するために上記ポンプ組立体１２に対して一定の制御信号を供給する。この様式において、上記ポンプの中を通る薬物配給は密接に追跡可能になり、一定の被検体における生物化学的な必要性に速やかに応答できる。このことは血圧またはｐＨ値における変化等の二次的な指示手段、または虚血または一定の電気的状況の検出に依存している従来の治療方法とは異なる。このような従来の治療方法においては、血液／脳の障壁および／または関連する各細胞過程または薬物配給の生理学的機構における複雑さにより、正常な組織状態の悪化または不安定化と薬物配給の開始または変化との間における一次的なまたはこれらの原因となる分断が生じる可能性がある。
【００２８】
関連の態様において、上記センサーの各信号は神経系内において進行中の薬物応答の細胞および代謝の各機構を解明する一定の投薬−応答のデータベースを提供するように処理または保管できる。この神経系内において直接的に取り出される上記の感知された各値は、例えば、薬物応答における即時の変化、または実際の量に反映する。その後、これらの応答特性はその神経系内における所望の細胞の状況を維持または安定化するための適当な各ポンプ制御パラメーターをモデル化するために使用でき、このモデルは上記閉鎖ループ型のフィードバック制御回路内における遅れ、遅延、およびオーバーシュートを回避するように構成できる。
【００２９】
図２は本発明の別の移植可能な閉鎖ループ型のフィードバック制御システム１１０を示しており、このシステムはポンプ装置１１２および一定の先端側配給端部１１５に配置されている１個以上のポートまたは気孔領域１１４ａを有する配給導管組立体１１４を備えている。使用時において、上記配給導管１１４の配給端部１１５は患者の組織（例えば、脳等）の中に配置されて当該組織に一定の薬物を配給する。ポンプ・コントローラー１２０が上記ポンプ１１２に一体であるかこれに連絡しており、このポンプ・コントローラーはさらに一定の感知部品に対して連絡している。この感知部品は一定のバイオセンサー・アレイ１１６ｉ　とすることができ、このアレイは、図示のように、患者の組織内に配置することに適合している。このバイオセンサー・アレイ１１６ｉ　は複数のセンサーを含み、実施の一例において、センサー１１６ａ　はＣＳＦ内に示されており、別のセンサー１１６ｂ　乃至１１６ｄ　は上記組立体１１４の一般的な領域内の脳の中に配置されている。種々の実施形態において、本発明この態様による関連の各システムは上記ＣＳＦまたはそのクモ膜下空間内に配置されている単一のセンサーを採用できる。このような感知様式は、例えば、その治療薬物が神経系内において容易に分散する一定の小分子または電解質である場合に有用である。あるいは、多数のセンサー１１６ｂ　乃至１１６ｄ　の供給は異なる治療様式を支援するための幾つかの別の構成において採用できる。
【００３０】
上記のようなシステムの一例は上記配給導管が配置されている同一の組織内に光ファイバーの形態で複数のバイオセンサーを配置しているが、この配給導管の流出口の周囲において異なる角度または異なる距離において配置している。これにより、これらの感知ファイバーは感知される物質の空間的分布または感知される状態をそれぞれ報告する。例えば、これらのバイオセンサーは脳の一定領域内におけるドパミン等の一定の薬物の分布および量、あるいは一定の神経領域または当該組織内に局在化している腫瘍に配給された一定の痛み止め薬または化学療法物質の分布および濃度に関連するデータを集めることができる。配給した薬物またはその代謝産物の分布をマッピングするために用いる場合に、上記システムは予測される投薬または治療の各モデルが極めて大きく変化する各種薬物プロトコルにおいて大形の分子（組織内において極めて低い輸送速度を有する）または小形分子（組織からの高いクリアランス速度を有する）の配給を制御するために特に有用である。これらの状況において、上記神経系内における直接的な測定手段の供給により、正確な投薬および組織応答の正確な検出が可能になる。
【００３１】
特定の薬物または治療に応じて、本発明のシステムは図２におけるセンサー１１７により示されているように、ＣＳＦ内に配置されている１個以上のバイオセンサーを採用して、一定の薬物を脳組織に配給できる。なお、当該技術分野における通常の熟練者であれば、上記のような構成は各バイオセンサーが脳組織内に存在していて薬物がクモ膜下腔内に配給されるように変更できることが容易に認識できる。
【００３２】
本発明の別の多数個センサー型システムは数種の異なる代謝産物、状態またはパラメーターを測定することに有効な異なる種類のセンサーを備えることができる。この種の多数個パラメーター制御式システムは傷害の介入において特に有用であり、この場合における多数種の迅速に変化するパラメーターの複雑な相互作用により、脳組織の効果的な安定化および維持のために異なる薬物または神経保護物質を配給することが潜在的に必要になると考えられる。さらに、これらのシステムは一定の神経学的な工程が幾つかの物質、代謝産物または神経学的な化合物に依存している場合においても使用可能であり、このデータベースは薬物介入に対応する動作機構または適当なモデルが構成可能になる前に正確に決定される必要がある。
【００３３】
特別に示さない限りにおいて、図２において示されているシステムにおける種々の構成部品は図１において示されているシステムについて説明されている各構成部品とそれぞれ同一であると考えることができる。
【００３４】
好ましくは、上記各コントローラー装置２０，１２０は各センサー１６，１１６にそれぞれ連絡していて、異なる時間に各センサーにより検出されるポンプの薬物配給速度および物質の量または状態を表示している各データ点の一定の行列を保管するためのデータ記録機能を備えている。矢印Ｐ（図２）により概略的に示されている、一定のハードウェア・データ・ポートまたは送信機を備えて上記システムからのデータを外部のコンピューターまたは保管システムに連絡することができ、この場合に、このデータは一定の被検体の特異的医療記録、基線報告情報、または患者のモニター用出力として保管および／または処理できる。さらに、このようにして送信されるデータベースは一定の薬物配給モデルに対して適当な各パラメーターを決定するために処理することもでき、この配給モデルはさらに一定の配給プログラム、すなわち、変化する各センサー出力値に対するコントローラーの応答を制御するために使用される。
【００３５】
従って、例えば、医者における一定の病気の状態の知識に基づいて、それぞれの測定された（感知された）代謝産物に対する投薬の必要条件が設定され、その後、この医者はさらに上記センサー、または多数個センサー型組立体、または多数個パラメーター・センサー型組立体から受け取った情報のデータベースに基づいて設定およびさらに別の調節を決定する。上述したように、上記センサーは局在的に（すなわち、特定の状況、病気または傷害の部位に直接的に）だけでなく、中間的な領域（従って、局所的に感知するため）、または上記部位から離れている場所（一定の治療プログラムにおける「包括的な（ｇｌｏｂａｌ）」作用を感知するため）のいずれの場所においても配置可能である。
【００３６】
一部の実施形態において、上記各センサー１６，１１６は基礎となる障害に直接的に関連する特定の状況を検出するように特異的に設計されている。例えば、パーキンソン病の場合において、神経系が体内における各筋肉動作を制御する信号を伝達するために化学物質であるドパミンおよびアセチルコリンを使用することが知られている。ドパミンは脳の黒質内で生成されてその線条に送られる。この線条内における当量のドパミンおよびアセチルコリンが円滑で整合している筋肉動作を行なうために必要である。この線条内に到達すると、これらの神経伝達物質は放出されて直接的な筋肉の活動を補助する。パーキンソン病はドパミンを生成する細胞が死滅する場合に生じる。このドパミンが無ければ、その他の関連している脳内領域の活性もまた実質的に変化する。本発明の薬物配給システムはこのパーキンソン病またはその関連の症状を治療して低いドパミン量を検出するため、または一定の相関している脳内組織の状態を検出するためのセンサーを備えることによりこのような状況に対処するように構成できる。その後、上記コントローラーはその線条にレボドパのような一定の薬物を導入するために上記ポンプを動作し、この薬物をその脳がドパミンに変換する。このような直接的な刺激／置換の方法は上記の病気の各症状をその初期の段階において軽減できる。上記センサー組立体はドパミンおよびアセチルコリンの両方の量を検出して、その感知信号を上記コントローラーに送ることができ、この場合の支配的なパラメーターが一定の自動的な応答を開始するために設定される。また、注入される各種薬物または感知される代謝産物の各濃度が過剰または不足である場合には、上記コントローラーは所望の相対的および絶対的な各量を維持するためにこれら１種類以上の薬物の配給を追随的に増減する。このようなパーキンソン病を治療するためのシステムはまた、例えば、プラミペキソール（Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）等の、別のドバピン・アゴニストを使用することも可能であり、この物質は初期的な治療段階において臨床的な効力を既に示している。
【００３７】
パーキンソン病の治療に対する本発明の適用において有用と考えられるセンサーの種類の一例は炭素を基材とする微小電極である。このような炭素基材の電極は多様な化学的および生物学的な種を迅速に高い特異性で検出できる。この種のセンサーを用いて検出できる生体分子はドパミン、グルコース、およびグルタメートを含む。
【００３８】
本発明のシステムの別の可能な適用例はアルツハイマー型の成人開始性痴呆症（ＡＯＤ）を治療するための大脳脊髄液（ＣＳＦ）または脳組織内における神経毒の存在の検出である。このアルツハイマー型のＡＯＤを有する一部の個体が神経毒の形成および／またはアルツハイマー型のＡＯＤに付随する組織学的病巣を生じて一定の物質のＣＳＦ中における維持につながる、吸収性の機構を伴う機能不全を有すると考えられる。このような物質の一例はタンパク質ベータＡ−４アミロイドである。例えば、米国特許第５，９８０，４８０号および同第６，２６４，６２５号である。
【００３９】
本発明のシステムは不所望に増加したタンパク質またはペプチドを検出して一定の対抗物質／拮抗質を一定の標的部位に直接的に配給するために使用できる。アセチルコリンステアラーゼ抑制因子はアセチルコリンの濃度を増加するために作用する神経細胞の連絡を補助する脳内化学物質であり、上記の状況を治療するために使用できる種類の化合物である。潜在的に有用なアセチルコリンエステラーゼ抑制因子の例は臭化水素酸ガランタミン、塩酸タクリン、塩酸ドネペジル、および酒石酸リバスチグミンを含む。
【００４０】
傷害の状況に適用される場合に、本発明のシステムは細胞死を防ぐため、不所望の状況の進行を開始またはこれに関係する神経系のレセプタを遮断するため、または代謝速度を低下して神経系組織の生活能力を維持するように、種々の経路または機構に作用するために種々の拮抗質を採用することができる。従って、本発明のシステムは改善された精度、応答または作用を伴って既に提案されている脳または神経系の治療または介入の各技法のいずれかを実施するために十分に適合している。
【００４１】
本発明の多数パラメーター型の感知処理の実施形態は米国特許第５，５９６，９８８号および同第４，８８９，４０７号および欧州特許第７４５２２０Ｂ１号において開示されているような技法により特定の生活系または生物学的物質における特定の化学的な特性および反応を検出するように構成できる。この場合に、上記コントローラーは関連の物質または代謝産物の分析結果としてセンサーにより発生される検出信号を受信してその濃度が所定の正常なまたは問題にならない範囲内にあるか否かを決定する。また、上記システムは、例えば、遠隔操作により、一定の外部コントローラーに対して連絡してデータを治療医に提供できる。
【００４２】
本発明のシステムは一定の患者におけるその効果を最適にするように薬物配給の時間を決めるために使用することもできる。例えば、薬物配給は日周期リズムに従って時間決めできる。一部の例において、この特徴は、例えば、毒性の副作用を最少にするための薬物配給のタイミング決めにより、長期の生存の利点を提供できる。
【００４３】
哺乳類動物の脳内におけるマスター・クロックが視床下部交叉上核（ＳＣＮ）に局在化して、一定の「ペースメーカー（ｐａｃｅｍａｋｅｒ）」として作用していることが周知である。日周期リズムは約２４時間の周期で日常の行動および生理において内部的に発生しているリズムである。このような生理学的および代謝の各機能を支配している２４時間の各周期は生物体に明暗の外界の信号に従うことを可能にする。日周期の律動性の認識は全ての薬理学的な治療において必須である。各研究者は以下の手法、すなわち、（１）宿主の免疫性を高めること、（２）薬物の代謝産物の毒性の身体における負担を減少すること、および（３）化学治療薬の細胞毒性作用を高めること、に基づいて各種の治療計画に目標を定めてきた。この場合に、脳内における細胞の各時計と身体の残りの部分における細胞の各時計を整合することがこれらの治療計画に効果をもたらすことができると考えられる。
【００４４】
従って、どの種類の刺激が上記日周期式の時計から位相ずれする可能性があるかを理解することにより、その各応答を調査してこれら位相ずれにおける異なるパターンの神経性、薬理学的、および行動的な基質を理解することできるようになる。それゆえ、本発明のシステムは種々の神経伝達物質により誘発される日周期性式時計の各位相ずれを検出する一定のセンサーのアレイを含むことができる。この一例は神経伝達物質のセロトニンと考えられ、この物質はＯＣＤ（脅迫性障害）、ヒト気分障害（うつ病）、および飢餓等の多くの行動に関連している。また、上記日周期リズムに関連する患者の状態は、例えば、強力な時間生物学的な特性を有する物質であるメラトニンを検出する各種センサーを供給することにより追跡することもできる。
【００４５】
また、別の実施形態において、光学的なセンサーを患者の目の中に供給して日の明かりおよび暗さの各周期を検出することにより、日周期リズムに関する患者の状態をモニターすることができる。
【００４６】
また、上記日周期リズムに基づく薬物配給は予めプログラムすることが可能であり、あるいは、化学的にまたは上述したようなその他の方法により感知することができる。
【００４７】
図３は本発明を実施するための方法の各工程を示しており、この場合に、一定付属のコントローラーを伴う適当な注入ポンプが一定の被検体内に移植され、上記配給導管が一定の所望の組織部位（例えば、中枢神経系の一部）に配置および配向される。同様に、１個以上のセンサーが、上記配給導管の先端部に対して局在的にまたは離れて当該配給導管と同一のまたは異なる組織または器官系の中において、上記被検体内の適当な部位に移植される。上記ポンプを移植する前に、一定の被検体に配給される１種類以上の薬物の供給によりこのポンプが充たされて、上記コントローラーが予め適当にプログラムできる。この移植が終わると、上記センサーが動作して特定の生物化学的および生理学的な状況および状態を同時に検出およびモニターして、これらのデータを表示する一定の信号を上記コントローラーに伝達する。このデータと、プログラムされている各動作命令（これらは予めプログラム可能であり、あるいは、移植後の任意の時間に遠隔操作によりプログラムできる）に基づいて、上記コントローラーは任意時間における患者の生理学的状態による必要性に応じてその被検体に１種類以上の薬物を配給するための一定の投薬プログラムを決定する。上記被検体の生物化学的な状態を継続的にモニターする結果として、その感知される生理学的なデータを所定の範囲内に維持することの必要性に応じて適当な組織部位に１種類以上の薬物が配給される。
【００４８】
図示のように、上記方法は交換可能にまたは付加的に患者に特異的な薬物の応答データのデータベースを編集するように動作し、これにより、患者の各基線条件を設定するか、配給される薬物について測定した各パラメーターにおける影響を解明する。この動作モードは直接的な神経系の各測定値と、観察される臨床的行動（例えば、パーキンソン病における筋肉制御）との相関付け、あるいは神経系の生理学（例えば、組織内における有効な薬物の拡散またはクリアランスの速度）との相関付けを行なうために使用できる。さらに、上記動作モードは検出される各パラメーターに対応する適当な薬物投与またはポンプ制御のプログラムの決定、すなわち、その治療モデルの決定のための基礎として使用することもできる。
【００４９】
上記のそれぞれの場合において、上記神経系内における直接的な測定および配給は既存の各システムよりもさらに効果的で、洗練されている、正確な方法を提供すると考えられる。
【００５０】
以上において、本発明を開示し、その幾つかの例示的な実施形態を説明したが、これらの変更例、変形例および適応例は当該技術分野における熟練者において自然に考え出すことができ、このような変更例、変形例および適応例は全て本明細書および特許請求の範囲およびこれらの等価物において定められている本発明の範囲に含まれると考えられる。なお、本明細書において開示されている全ての参考文献はそれぞれの内容において本明細書に参考文献として含まれる。
【００５１】
本発明の実施態様は以下の通りである。
（１）前記センサーが一定の光ファイバーを含み、前記センサー出力信号が一定のスペクトル出力信号である請求項１に記載の薬物配給システム。
（２）前記センサーが一定の電気化学的センサーを含み、前記センサー出力信号が一定の電気的な信号または特性である請求項１に記載の薬物配給システム。
（３）前記薬物が一定の痛み止め薬、化学療法剤、神経保護薬、神経学的に活性な物質、神経学的に活性な物質に対するアゴニスト、神経学的に活性な物質に対する拮抗質、およびこれらの組み合わせ物から成る薬物の群の中から選択される請求項１に記載の薬物配給システム。
（４）前記制御装置が投薬応答情報をモニターして保管するように動作する一定のプロセッサーを含む請求項１に記載の薬物配給システム。
（５）前記配給導管および前記センサーが共に中枢神経系の中に移植されることに適合しており、当該センサーが薬物配給を表示する一定の生物化学的パラメーターを測定する請求項１に記載の薬物配給システム。
【００５２】
（６）前記センサーが前記配給導管の先端部の位置から遠隔している一定の位置において前記被検体内に移植される請求項１に記載の薬物配給システム。
（７）前記配給導管が一定のカテーテル、針、および多孔質ファイバーから成る群から選択される請求項１に記載の薬物配給システム。
（８）前記光ファイバーが神経系組織の中に直接的に移植されることに適合しており、当該光ファイバーの一部分が一定の関連の分析物を吸収するかこれに結合して変色またはその色を飽和することに有効な一定の生物活性の発色団を含み、当該ファイバーからの帰還光が前記関連の分析物の局所的な存在または濃度を表示するスペクトル・データを提供する実施態様（１）に記載の薬物配給システム。
（９）前記関連の分析物が一定の神経伝達物質である実施態様（８）に記載の薬物配給システム。
（１０）前記センサーが神経系組織の中に直接的に移植されることに適合している光ファイバーの一定のアレイを含み、当該光ファイバーのアレイからの帰還光がプローブ処理した分析物または組織状態における組織分布を局所的に表示するスペクトル・データを提供する実施態様（１）に記載の薬物配給システム。
【００５３】
（１１）前記センサーが一定の化学物質、イオン、生物学的分子、ガス、およびこれらの組み合わせまたはこれらのスペクトル表示物質から成る群の中から選択される一定の薬物関連物質に対して応答する請求項１に記載の薬物配給システム。
（１２）前記センサーが一定の感知表面において固定されている一定の酵素を含む実施態様（１）に記載の薬物配給システム。
（１３）前記センサーを供給する工程が一定の光学的または電気化学的なセンサーを供給する工程を含む請求項２に記載の方法。
（１４）前記制御装置が一定のプロセッサーおよび一定のメモリーを含み、当該プロセッサーが感知されたデータのデータベースを編集して一定の治療をモデル化するためのデータに応答する請求項２に記載の方法。
（１５）前記制御装置が前記注入ポンプの中に収容されているか当該ポンプから分離している請求項２に記載の方法。
（１６）薬物配給が前記被検体の日周期リズム内における各周期に対して同期化するように時間決めされている実施態様（１５）に記載の方法。
（１７）薬物配給が前記被検体の日周期リズム内における各周期に対して同期化するように予めプログラムされている実施態様（１６）に記載の方法。
【００５４】
【発明の効果】
従って、本発明によれば、特定の障害の基礎となる一次的な生物化学的パラメーターを直接的に測定して一定の適当な薬物治療によりその検出された生物化学的パラメーターに対して速やかに応答できる一定のモニター・システムを備えている移植可能な閉鎖ループ型のフィードバック式薬物配給システムが提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のシステムを示している概略図である。
【図２】本発明のシステムのＣＮＳ用の実施形態を示している概略図である。
【図３】一定の末梢神経系用の実施形態を示しているブロック図である。
【符号の説明】
１０　システム
１２　ポンプ装置
１４　配給導管
１５　先端側配給端部
１６　バイオセンサー
２０　コントローラー装置
【図１】
2004000496.tif 000003
【図２】
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【図３】
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