(57)【要約】【課題】優れたサイトカイン産生抑制剤を提供する。【解決手段】リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、を有効成分とする医薬組成物を提供する。また、リン酸リボフラビンナトリウムと、ユビデカレノンと、を含有する肉体疲労改善剤であって、リン酸リボフラビンナトリウム１重量部に対して、ユビデカレノンを０．００１〜１００重量部の割合で含有する肉体疲労改善剤を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２】
前記リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つの総量が１重量部に対して、前記ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つの総量を０．００１〜１００重量部の割合で含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
サイトカイン産生抑制剤である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
高サイトカイン血症治療剤である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項５】
肉体疲労改善剤である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項６】
エネルギー産生賦活剤である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項７】
慢性炎症治療剤である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記有効成分を、経口液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、注射剤、細粒剤、又は丸剤の形で含有する請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
リン酸リボフラビンナトリウムと、ユビデカレノンと、を含有する肉体疲労改善剤であって、
リン酸リボフラビンナトリウム１重量部に対して、ユビデカレノンを０．００１〜１００重量部の割合で含有する肉体疲労改善剤。
【請求項１０】
リン酸リボフラビンナトリウムと、ユビデカレノンと、を含有する肉体疲労改善剤であって、
リン酸リボフラビンナトリウム１重量部に対して、ユビデカレノンを０．１〜５重量部の割合で含有する肉体疲労改善剤。
【請求項１１】
前記リボフラビン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビンテトラブチレイト、リン酸リボフラビンナトリウム、リン酸リボフラビンのモノジエタノールアミン塩、ロイコフラビン、モノハイドロフラビン、ロイコフラビンリン酸エステル、ロイコフラビンモノヌクレオチド、又はロイコフラビンアデニンジヌクレオチド、又はその薬理学的に許容される塩である請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、からなり、
前記医薬組成物どうしが互いに接触しない状態で保持されてなる製剤。
【請求項１３】
サイトカイン産生抑制剤を製造するための、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、の使用。
【請求項１４】
リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、を組合せてなるサイトカイン産生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つ（以下、リボフラビン系化合物ということがある）と、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つ（以下、ユビデカレノン系化合物ということがある）と、を有効成分とする医薬組成物等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多くの疾患において炎症反応が関与しており、いわゆる炎症性疾患だけではなく、高齢期の痴呆、心臓疾患、栄養障害等においても炎症反応が重要な影響を持つことが分かってきている。
【０００３】
また、炎症に関与するサイトカインの一つであるＩＬ−６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６）が脳血管障害や心筋梗塞等の発症と関係することや（非特許文献１、非特許文献２）、ＩＬ−６が低栄養をもたらすことや（非特許文献３）、ＩＬ−６が疲労と関係すること（非特許文献４）が報告されている。
【０００４】
ここで、従来から、ユビデカレノンが代謝性強心剤として有用であることが知られている（非特許文献５）。
【０００５】
一方、本発明者らの研究により、リボフラビン系化合物が免疫機能賦活作用を有する旨の知見が得られており（特許文献１）、また、リボフラビン系化合物がトキシンショック予防治療剤として有用である旨の知見が得られている（特許文献２）。
【０００６】
また、ユビデカレノンにビタミンＢ２を配合することにより、ユビキノンを光に対して安定化した製剤が知られている（特許文献３）。
【０００７】
【非特許文献１】
Ｆｅｒｒｕｃｃｉ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．：  Ｓｅｒｕｍ  ＩＬ−６  Ｌｅｖｅｌ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｏｌｄｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎｓ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｇｅｒｉａｔｙ．  Ｓｏｃ．  ４７（６）：  ６３９−６４６，  １９９９）
【非特許文献２】
Ｗｉｌｌｉａｍ，  Ｂ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．：  Ａｇｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  Ｌａｔｅ−Ｌｉｆｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  ａｎｄ  Ｆｒａｉｌｔｙ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  ５１：  ２４５−２７０，  ２０００
【非特許文献３】
Ｍｏｌｄａｗｅｒ，  Ｌ．Ｌ．，  Ｃｏｐｒｌａｎｄ  ＩＩＩ，  Ｅ．Ｍ．：  Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃａｃｈｅｘｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｔｉｏｎｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  ７９（９）  ：  １８２８−１８３９，  １９９７
【非特許文献４】
Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．：  Ｐｒｏ−  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｂａｌａｎｃｅ  ｉｎ  ｓｔｒｅｎｕｏｕｓ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ：  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９９９），  ５１５．１，  ｐｐ．２８７−２９１
【非特許文献５】
代謝性強心剤ノイキノン（登録商標）の説明書、日本標準商品分類番号８７２１１９
【特許文献１】特開平５−２０１８６４号公報
【特許文献２】特開平１０−２９９４１号公報
【特許文献３】特開昭５７−１０６６２７号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、より一層高い薬効を有するサイトカイン産生抑制剤等の提供が望まれている。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、サイトカイン産生抑制剤等として一層優れた医薬組成物等を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究の結果、リボフラビン系化合物とユビデカレノン系化合物とを併用して投与することにより、極めて優れたサイトカイン産生抑制作用が得られることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明は、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、を有効成分とする医薬組成物を提供するものである。
【００１２】
これは、リボフラビン系化合物とユビデカレノン系化合物とを併用して投与することにより、生体内において何等かの相乗作用が生じているものと考えられる。併用して投与するため、リボフラビン系化合物及びユビデカレノン系化合物それぞれの投与量を単独投与の場合に比べて低減させつつ、優れたサイトカイン産生抑制作用等を得ることができる。
【００１３】
「少なくとも一つ」とは、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩のうちのいずれか単独あるいは複数を有効成分としてもよいとの意味であり、また、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩のうちのいずれか単独あるいは複数を有効成分としてもよいとの意味である。
【００１４】
「医薬組成物」とは、各有効成分が物理的に混合されている場合に限定されず、各有効成分が溶液に溶解している場合等も含む意味である。
【００１５】
「有効成分」とは、生体内で薬理活性を呈する成分、又は単独では薬理活性を呈さないが、他成分と併用若しくは共存させることにより他成分の薬理活性を増強させる成分を意味する。
【００１６】
本発明においては、（１）リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、（２）ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、を粉末又は溶液で均一に混合し、あるいは（１）を含有する粉末、顆粒、散剤と（２）を含有する粉末、顆粒、散剤とを混合し必要に応じて打錠、カプセル充填して錠剤やカプセル剤としてもよい。
【００１７】
本発明の医薬組成物においては、前記リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つの総量が１重量部に対して、前記ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つの総量を０．００１〜１００重量部の割合で含有することが好ましく、０．０１〜１０重量部の割合で含有することがより好ましく、０．１〜５重量部の割合で含有することがさらに好ましい。
【００１８】
上記医薬組成物は、サイトカイン産生抑制剤であることが好ましい。
【００１９】
「サイトカイン産生抑制」とは、投与対象（ヒト又は動物）に投与することにより、当該投与対象内におけるサイトカイン濃度を抑制することを意味する。「サイトカイン」としては、１Ｌ−６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６）、ＩＬ−１β（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β；インターロイキン１β）、ＩＬ−１０（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０）、ＩＮＦ−γ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ；インターフェロンγ）、ＴＮＦ−α（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−α；腫瘍壊死因子）、ＧＭ−ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）が挙げられる。「サイトカイン」としては、ＩＬ−６が好ましい。
【００２０】
また、上記医薬組成物は、高サイトカイン血症治療剤であることが好ましい。当該医薬組成物は、高齢化に伴う高サイトカイン血症の治療剤、すなわちヒト高齢者が投与対象である高サイトカイン血症治療剤であることが好ましい。
【００２１】
本明細書において「治療剤」とは、疾患の予防剤、改善剤、及び予後の改善剤を含む意味である。
【００２２】
高サイトカイン血症とは、血中のサイトカイン濃度が高くなる状態を伴う疾患であり、例えば、アルツハイマー痴呆症、Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、ベーチェット病、エリテマトーデス、アロテーム硬化症、心臓疾患、心房粘液腫、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、痛風、接触性皮膚炎、乾癬症、肺繊維症、急性糸球体腎炎、メサンギウム増殖腎炎、粥状動脈硬化症、結節性動脈硬化症、脈管炎、気管支喘息、慢性歯肉炎、歯周病、出血性ショック、外傷性ショック等のショック、脳腫瘍、悪性腫瘍、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎等のアレルギー、敗血症、敗血症性ショック、多臓器不全、敗血症後の多臓器不全、全身性炎症反応症候群、インシュリン依存性糖尿病、ブドウ膜炎、慢性炎症、血液疾患、膠原病、術前・術後の感染症、マラリア疾患、筋萎縮性側索硬化症、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、花粉症等の自己免疫疾患、脳梗塞、心筋梗塞等の虚血・再灌流障害、光過敏症、蓄膿症、子宮蓄膿症、中耳炎、腹膜炎、感染性心内膜炎、心内膜炎、急性腎不全、急性肝障害、下痢が挙げられる。
【００２３】
また、上記医薬組成物は、肉体疲労改善剤であることが好ましい。本明細書において、「肉体疲労改善剤」とは、肉体疲労の予防剤、妊娠・授乳期や病中病後における体力低下の改善剤、肌あれ、かぶれ、ただれ、にきび、湿疹、皮膚炎、口内炎、口唇炎、舌炎、赤鼻、目の充血、目のかゆみ等の炎症性諸症状の緩和剤、等を含む意味である。
【００２４】
また、上記医薬組成物は、エネルギー産生賦活剤であることが好ましい。本発明のエネルギー産生賦活剤は、運動や加齢によって酸化ストレス障害を受けた細胞活性を改善する作用を有する。
【００２５】
また、上記医薬組成物は、ミトコンドリア機能障害の防御作用を有する。
【００２６】
また、上記医薬組成物は、慢性炎症治療剤であることが好ましい。当該医薬組成物は、高齢化に伴う慢性炎症治療剤、すなわちヒト高齢者が投与対象である慢性炎症治療剤であることが好ましい。
【００２７】
前記リボフラビン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、リボフラビンテトラブチレイト、リン酸リボフラビンナトリウム、リン酸リボフラビンのモノジエタノールアミン塩、ロイコフラビン、モノハイドロフラビン、ロイコフラビンリン酸エステル、ロイコフラビンモノヌクレオチド、又はロイコフラビンアデニンジヌクレオチド、又はその薬理学的に許容される塩であることが好ましい。
【００２８】
本発明の医薬組成物においては、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の中の１種類の化合物、又はこれらの中の２種類以上の化合物の任意の比率の混合を有効成分として含有する。
【００２９】
ユビデカレノンは、ユビキノン同族体のうち、イソプレン単位数が１０の化合物であり、ユビキノン１０や、補酵素Ｑ１０とも呼ばれる。ユビデカレノンの化学式を以下に示す。
【００３０】
【化１】
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【００３１】
ユビデカレノンは、ヒトや動物等の生物組織のミトコンドリアに高濃度で存在するほか、ミクロソーム、ゴルジ装置、リソゾーム膜からも抽出される。また、公知の合成法、例えば、キノン核にメバロン酸から由来するマルチプレニルピロリン酸を縮合させｏ−マルチプレニルフェノールとし、次いでヒドロキシル化とＳ−アデノシルメチオニンでメチル化させてユビキノンを合成する方法（Ｒ．Ｅ．  Ｏｌｓｏｎ，  “Ｖｉｔａｍｉｎｓ  ａｎｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ”，  ｅｄ．  Ｂｙ  Ｒ．Ｓ．  Ｈａｒｒｉｓ，  Ｉ．Ｇ．  Ｗｏｏｌ，  Ｊ．Ａ．  Ｌｏｒａｉｎｅ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｖｏｌ．  ２４，  ｐ．  ５５１（１９６６））に従って合成することもできる。
【００３２】
前記ユビデカレノン誘導体としては、特に限定されないが、３−メトキシがアミノに変わったロドキノン類、３−メトキシがないデメトキシユビキノン類、３−メトキシがヒドロキシになったデメチルユビキノン類、マルチプレニル側鎖の末端二重結合が飽和したジヒドロユビキノン−１０、二重結合の一つが酸化されたエポキシユビキノン類、閉環体であるユビクロメノール等が挙げられる。
【００３３】
本発明の医薬組成物においては、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の中の１種類の化合物、又はこれらの中の２種類以上の化合物の任意の比率の混合を有効成分として含有する。
【００３４】
リボフラビン、リボフラビン誘導体、ユビデカレノン、ないしはユビデカレノン誘導体は、それぞれ塩を形成していてもよく、かかる塩における好ましい例としては、ハロゲン化水素酸塩（例：フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例：硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例：メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例：アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例：マグネシウム塩、カルシウム塩等）等があげられる。
【００３５】
本発明に係る医薬組成物を投与する対象は、ヒトまたは動物である。本発明の医薬は特にヒトにおける治療に有用である。
【００３６】
本発明において動物とは産業動物、伴侶動物および実験動物を指す。産業動物とはウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の家畜、ニワトリ、アヒル、ウズラ、七面鳥、ダチョウ等の家禽、ブリ、ハマチ、マダイ、マアジ、コイ、ニジマス、ウナギ等の魚類など産業上飼養することが必要とされている動物である。また、伴侶動物とはイヌ、ネコ、マーモセット、小鳥、ハムスター、金魚などのいわゆる愛玩動物、コンパニオン・アニマルを指し、実験動物とはラット、モルモット、ビーグル犬、ミニブタ、アカゲザル、カニクイザルなど医学、生物学、農学、薬学等の分野で研究に供用される動物を示す。
【００３７】
上記医薬組成物は、前記有効成分を、経口液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、注射剤、細粒剤、又は丸剤の形で含有することが好ましい。すなわち、上記医薬組成物の投与形態としては、特に限定されず病態やその進行状況、その他の条件によって異なるが、経口液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、注射剤、細粒剤、又は丸剤の形で含有することが好ましい。
【００３８】
注射剤の形で投与する場合には、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経皮、関節内、滑液嚢内、胞膜内、骨膜内、舌下、口腔内等に投与することが好ましく、特に静脈内投与又は腹腔内投与が好ましい。静脈内投与は、点滴投与、ボーラス投与（ｂｏｌｕｓ）のいずれであってもよい。
【００３９】
また、本発明は、リン酸リボフラビンナトリウムと、ユビデカレノンと、を含有する肉体疲労改善剤であって、リン酸リボフラビンナトリウム１重量部に対して、ユビデカレノンを０．００１〜１００重量部の割合で含有する肉体疲労改善剤を提供するものである。本発明の肉体疲労改善剤は、錠剤であることが好ましい。
【００４０】
また、本発明は、リン酸リボフラビンナトリウムと、ユビデカレノンと、を含有する肉体疲労改善剤であって、リン酸リボフラビンナトリウム１重量部に対して、ユビデカレノンを０．１〜５重量部の割合で含有する肉体疲労改善剤を提供するものである。本発明の肉体疲労改善剤は、錠剤であることが好ましい。
【００４１】
本発明の肉体疲労改善剤は、長期間服用しても安全であり、例えば、サプリメント（栄養補給製剤）として一定期間服用することが可能である。また、本発明の肉体疲労改善剤には、前記有効成分の他、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ５、ビタミンＢ３、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビオチン、ナイアシン、パントテン酸、若しくはその誘導体又はこれらの塩（例えば、ビタミンＢ１硝酸塩、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン）、カルシウム、鉄、マグネシウム等のミネラル、アミノ酸等の栄養素を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００４２】
投与量（有効成分量）は、特に限定されず病態やその進行状況、その他の条件（投与する対象の種類、症状、年齢、体重、性別、合併症、投与時間、投与方法、剤型、感受性差等）によって異なるが、経口投与する場合には、リボフラビン系化合物については好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１０〜５００ｍｇ／ｋｇであり、ユビデカレノン系化合物については好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇである。
【００４３】
注射剤を静脈内に点滴投与する場合には、リボフラビン系化合物については０．０１〜８ｍｇ／ｋｇ／ｈにて数分〜１週間投与することが好ましく、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／ｈにて６時間〜４日間投与することがさらに好ましい。ユビデカレノン系化合物については１〜１０００μｇ／ｋｇ／ｈにて数分〜１週間投与することが好ましく、１０〜４００μｇ／ｋｇ／ｈにて６時間〜４日間投与することがさらに好ましい。
【００４４】
静脈内にボーラス投与する場合には、リボフラビン系化合物については好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．３〜２０ｍｇ／ｋｇであり、ユビデカレノン系化合物については好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【００４５】
腹腔内投与する場合には、リボフラビン系化合物については０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３〜２０ｍｇ／ｋｇであり、ユビデカレノン系化合物については０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【００４６】
筋肉内投与する場合には、リボフラビン系化合物については好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは３〜２０ｍｇ／ｋｇであり、ユビデカレノン系化合物については好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【００４７】
本発明では、リボフラビン系化合物とユビデカレノン系化合物とを併用投与するので、各投与量を単独投与の場合に比べて低減させることができる。
【００４８】
本発明に係る医薬組成物は、そのまま投与してもよく、また通常用いられる製剤添加剤を加えて、公知の方法により注射剤（静脈内投与用（点滴用、ボーラス投与用）、腹腔内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用等）、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、経口液剤、シロップ剤等）、経皮吸収製剤、点眼剤、点鼻剤、坐剤、吸入剤（エアゾール剤、粉末状吸入剤、液状吸入剤等）、外用剤（軟膏剤、クリーム剤、液剤等）とすることができる。また、食品や飼料、飲水等に混合することもできる。
【００４９】
注射剤を製造する場合には、必要に応じて、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、保存剤、等張化剤などを添加し、常法により製造することができる。溶解補助剤等を輸液として点滴剤を構成してもよく、あるいはこれらに薬理学的に許容される改変を加えたものを輸液として点滴剤を構成してもよい。これらの注射剤は静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下等に投与することができる。あるいは、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。
【００５０】
経口用固形製剤を製造する場合には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤、溶解補助剤、丸剤などを添加し、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤等にすることができる。
【００５１】
溶解補助剤としては、特に限定されないが、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理的食塩水、乳酸化リンゲル溶液、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステル等が挙げられる。
【００５２】
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、特に限定されないが、例えば、有機酸又は無機酸及び／又はその塩や、水酸化ナトリウム、メグルミン等が挙げられる。
【００５３】
懸濁化剤としては、特に限定されないが、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、トラガント末等が挙げられる。
【００５４】
抗酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
【００５５】
保存剤としては、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等が挙げられる。
【００５６】
等張化剤としては、特に限定されないが、例えば、塩化ナトリウム等が挙げられる。
【００５７】
賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、デンプン、コーンスターチ、デキストリン、ブドウ糖、乳糖、白糖、糖アルコール、硬化油、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、結晶セルロース、無水珪酸、珪酸カルシウム、第二リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００５８】
結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メチルセルロース、α化デンプン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００５９】
崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられる。
【００６０】
滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール６０００等が挙げられる。
【００６１】
錠剤、顆粒剤、散剤の場合には必要に応じてヒドロキシプロピルメチルセルロース等の皮膜コーティングを施しても良い。
【００６２】
経口液剤を製造する場合には、必要に応じて、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤、溶解補助剤などを添加し、常法により製造することができる。
【００６３】
また、本発明は、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物を含む容器と、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物を含む容器と、を備えた装置を提供するものである。前記「装置」とは、例えば、上記容器を備えた治療用キットや、上記容器を備えた点滴装置等であってもよい。
【００６４】
また、本発明は、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、からなり、前記医薬組成物どうしが互いに接触しない状態で保持されてなる製剤を提供するものである。
【００６５】
「医薬組成物どうしが互いに接触しない状態で保持されてなる製剤」とは、例えば、注射剤において各医薬組成物がシリンジ内及び／又は注射用バッグ内において隔壁等を介して互いに区画されて充填されている場合、カプセル錠剤中において各医薬組成物が隔壁等を介して互いに区画されて充填されている場合等である。
【００６６】
また、本発明は、サイトカイン産生抑制剤を製造するための、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、の使用を提供するものである。換言すれば、本発明は、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つと、を配合することによるサイトカイン産生抑制剤の製造方法を提供するものである。
【００６７】
また、本発明は、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、を組合せてなるサイトカイン産生抑制剤を提供するものである。
【００６８】
また、本発明は、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、を同時又は別時に投与して、サイトカイン産生抑制を行うための、当該医薬組成物の使用を提供するものである。換言すれば、本発明は、リボフラビン、リボフラビン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、ユビデカレノン、ユビデカレノン誘導体、又はこれらの薬理学的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物と、を対象物（例えば、ヒト、動物）に同時又は別時に投与することを特徴とする、サイトカイン産生抑制を行う必要のある疾患（例えば、高サイトカイン血症、ヒト高齢者を投与対象とする慢性炎症性疾患）の治療方法、肉体疲労改善方法、又はエネルギー産生賦活方法を提供するものである。
【００６９】
「同時又は別時に投与」とは、両医薬組成物を別個に調整して同時に併用投与する場合や、一方の医薬組成物を投与してから一定時間経過後に他方の医薬組成物を投与する場合を含む意味である。この場合、両医薬組成物の投与形態は同一であっても異なる形態であってもよく、投与部位が同一であっても異なっていてもよい。
【００７０】
【実施例】
【００７１】
次に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されない。
【００７２】
〔実験で用いた材料〕
５’−リボフラビンナトリウムリン酸エステル（リン酸リボフラビンナトリウム）は、日本薬局方品のリボフラビンナトリウムリン酸エステル（５’−ＦＭＮ−Ｎａ）を合成し、これを生理食塩水（Ｏｔｓｕｋａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．，  Ｔｏｋｙｏ，  Ｊａｐａｎ）に溶解（１ｍｇ／ｍＬ）したものを用いた。
【００７３】
ＣｏＱ１０は、和光純薬社（大阪）から購入した。
【００７４】
ＬＰＳ（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ：リポポリサッカライド）は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）血清型Ｏ１１１：Ｂ４由来リポポリサッカライドをシグマ社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ，  ＵＳＡ）から購入し、これを生理食塩水に溶解したものを用いた。
【００７５】
雄ＩＣＲマウス（一匹約３０ｇ）は、５週齢のものをＪａｐａｎ  ＳＬＣ  Ｉｎｃ．  （Ｓｈｉｚｕｏｋａ，  Ｊａｐａｎ）から購入し、２３℃（許容範囲：２０〜２６℃）、相対湿度５５％（許容範囲：４０〜７０％）の条件下で、１２時間毎の明暗サイクル（午前７時にライトオンし、午後７時にライトオフする）において収容したものを用いた。この際、マウスには、滅菌水道水やペレットフード（ＭＦ，  Ｏｒｉｅｎｔａｌ  Ｙｅａｓｔ  Ｃｏ．，  Ｔｏｋｙｏ，  Ｊａｐａｎ）を与えた。この環境に１週間順応させた後、実験に供した。
【００７６】
ＩＬ−６の濃度の測定に用いたＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ  ｌｉｎｋｅｄ−ｉｍｍｕｎｏ−ｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ）キットとしては、バイオソースインターナショナル社（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）から購入したキットを用いた。
【００７７】
〔マウス腹腔マクロファージからのＩＬ−６産生に対する抑制効果〕
一群各４例の雄ＩＣＲマウス（６週齢）を、エーテル麻酔下にて脛動脈から放血させて死亡させた。次いで、４．５ｍｌ／マウスのハンクス液（ＨＢＳＳ：  Ｇｉｂｃｏ，  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，  ＮＹ，  ＵＳＡ）を腹腔内注入した後、腹腔液を採取した。採取した腹腔液を、冷却したＨＢＳＳとともに遠心分離機（１０００ｒｐｍ、１０分）にかけて、腹腔マクロファージを分離した。
【００７８】
これらの細胞を、１５％の不活性化マウス血清を添加したイーグル培養液（Ｅａｇｌｅｓ  ｍｉｎｉｍａｌ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ；  Ｎｉｓｓｕｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｔｏｋｙｏ，  Ｊａｐａｎ）に１×１０６細胞／ｍＬにて懸濁させ、３７℃で５％のＣＯ２存在下にて、Ｌａｂ−Ｔｅｋチャンバー（Ｎａｌｇｅｎｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，  ＩＬ，  ＵＳＡ）内で２４時間培養させた。
【００７９】
マウス腹腔マクロファージに、ＬＰＳを０．０１μｇ／ｍＬ添加するとともに、５’−ＦＭＮ−Ｎａを０μｇ／ｍＬ、又は１．５６μｇ／ｍＬ、ＣｏＱ１０を０μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬ、又は０．１μｇ／ｍＬ添加した（０時間）。その２４時間後に、上清中のＩＬ−６の値を、各４例の平均値±標準誤差で求めた。ＩＬ−６の測定には、上記ＥＬＩＳＡキットを用いた。プレートリーダ（Ｓｐｅｃｔｒａ  ｍａｘ  ２５０，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）により４５０ｎｍにてプレートの吸光度を読み取り、得られたデータをＳＯＦＴ  ｍａｘ  ＰＲＯ  １．１  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）を用いて分析した。その結果を図１に示す。
【００８０】
図１に示すように、ＣｏＱ１０を単独投与した場合には、ＩＬ−６産生抑制作用は認められなかった。５’−ＦＭＮ−Ｎａを単独投与した場合には、ある程度のＩＬ−６産生抑制作用が認められた。そして、５’−ＦＭＮ−ＮａとＣｏＱ１０の双方を投与した場合には、顕著なＩＬ−６産生抑制作用が認められた。
【００８１】
なお、本実施例においては、コントロールグループ（５’−ＦＭＮ−ＮａもＣｏＱ１０も投与せず）と、５’−ＦＭＮ−Ｎａ及びＣｏＱ１０の双方投与グループと、の差異はＴｕｒｋｅｙ  ｔｅｓｔによって分析した。統計学的分析は、ＳＡＳ  ６．１２を用いて行い、Ｐ値が０．０５（ｔｗｏ−ｓｉｄｅｄ）より小さい場合に統計学的に有意であると判断した。
【００８２】
また、５’−ＦＭＮ−Ｎａ単独投与グループと、５’−ＦＭＮ−Ｎａ及びＣｏＱ１０の双方投与グループと、の差異についても同様に分析し、Ｐ値が０．０５（ｔｗｏ−ｓｉｄｅｄ）より小さい場合に統計学的に有意であると判断した。
【００８３】
この結果から、ＩＬ−６産生抑制作用において、５’−ＦＭＮ−ＮａとＣｏＱ１０を併用することにより、ＬＰＳ誘発マウス腹腔マクロファージからのＩＬ−６産生が顕著に抑制されることが分かった。
【００８４】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、サイトカン産生抑制剤、高サイトカイン血症治療剤、肉体疲労改善剤、エネルギー産生賦活剤、又はヒト高齢者を投与対象とする慢性炎症治療剤等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】マウス腹腔マクロファージからのＩＬ−６産生に対する抑制効果を示すグラフである。
【図１】
2004345988.tif 000003