(57)【要約】【解決手段】ジチアン誘導体を塩基処理した後、光学活性エポキシ化合物を反応させて光学活性アルコールを得、これを塩基処理して閉環させて光学活性スピロ化合物を得、次いでこれを加水分解することを特徴とする一般式（１）で表される光学活性フラバノン又はクロマノン類の製造法。【化１】2004026726.tif 000018（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は置換基を示し、＊は不斉炭素原子の位置を示す）【効果】本発明方法によれば、医薬品や化粧品原料として有用な光学活性フラバノン及びクロマノン類が、原料の光学活性エポキシ化合物の立体配置を維持して高収率で得られる。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（４）
【化１】
2004026726.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、Ｘはフッ素原子又は塩素原子を示し、ｎは２又は３の数を示す）
で表されるジチアン誘導体を塩基処理した後、これに一般式（５）
【化２】
2004026726.tif 000012
（式中、Ｒ３はヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基が置換していてもよいフェニル基、又はメチル基を示し、＊は不斉炭素原子の位置を示す）
で表される光学活性エポキシ化合物を反応させて一般式（６）
【化３】
2004026726.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ及び＊は前記と同じ）
で表される光学活性アルコールを得、これを塩基処理して閉環させて一般式（７）
【化４】
2004026726.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及び＊は前記と同じ）
で表される光学活性スピロ化合物を得、次いでこれを加水分解することを特徴とする一般式（１）
【化５】
2004026726.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び＊は前記と同じ）
で表される光学活性フラバノン又はクロマノン類の製造法。
【請求項２】
一般式（４）のジチアン誘導体が、一般式（２）
【化６】
2004026726.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記と同じ）
で表される２−ハロベンズアルデヒド誘導体と、一般式（３）
【化７】
2004026726.tif 000017
（式中、ｎは前記と同じ）
で表されるアルカンジチオールを反応させることにより得られるものである請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品、化粧品等の配合成分として有用なフラバノン及びクロマノン類の光学活性体の選択的な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
天然には種々のフラバノン誘導体やクロマノン誘導体が存在しており、その中には様々な生理活性を示す物質が含まれている。例えば、フラバノン誘導体としては、ナリンゲニン（Ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）、ヘスペレチン（Ｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ）等が、クロマノン誘導体としてはディクタホリン−Ａ（Ｄｉｃｔａｆｏｌｉｎ−Ａ）、ＬＬ−Ｄ２５３α等が知られている。これらの化合物は、２位に不斉炭素原子を有しており、天然には光学活性体として存在する。
【０００３】
これらの化合物のラセミ体の合成はいくつか報告されているものの、光学活性体の合成法については、光学活性なメチル　ｐ−トリルスルホキシドを用いる方法が報告されているにすぎない（ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ　１０（１９９９）　２７３９−２７４７，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｖｏｌ．　４６，　Ｎｏ．　１８．　ｐｐ６５６５−６５７４，　１９９０）。
しかしながら、これら従来の方法においては、（１）メチル　ｐ−トリルスルホキシドの反応部位がクロマン骨格の３位であることから不斉炭素を２個にしてしまうため副生物を多く経由することになる；（２）クロマン骨格の２位へのメチル化やフェニル化反応後は光学分割が必要になる等の問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は、チオアセタール化合物に光学活性なエポキシ化合物を反応させ、閉環し、次いでチオアセタール基を加水分解して選択的に光学活性なフラバノン及びクロマノン類を製造する方法（特願２００１−１３６９７８）を提案した。この製造法は閉環反応に光延反応を用いているので、原料の光学活性エポキシ化合物の立体配置とは反転したフラバノン及びクロマノン類が得られるものであった。
本発明の目的は、光学分割操作をすることなく、原料の光学活性エポキシ化合物の立体配置がそのまま維持された光学活性なフラバノン及びクロマノン類を製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、オルト−ハロベンズアルデヒドにアルカンジチオールを反応させて得たジチアン誘導体を塩基処理し、これに光学活性エポキシ化合物を反応させて光学活性アルコールを製造し、次いで塩基処理してベンザイン中間体を経由して閉環し、更にジチアン部を加水分解すると、光学活性エポキシ化合物の立体配置が維持された光学活性なフラバノン及びクロマノン類が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
本発明の製造法は次の反応式で表すことができる。
【０００７】
【化８】
2004026726.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ３はヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基が置換されていてもよいフェニル基、又はメチル基を示し、Ｘはフッ素原子又は塩素原子を示し、ｎは２又は３の数を示し、＊は不斉炭素原子の位置を示す）
【０００９】
すなわち、本発明は、ジチアン誘導体（４）を塩基処理した後、これに光学活性エポキシ化合物（５）を反応させて光学活性アルコール（６）を得、これを塩基処理して閉環させて光学活性スピロ化合物（７）を得、次いでこれを加水分解することを特徴とする一般式（１）で表される光学活性フラバノン又はクロマノン類の製造法を提供するものである。
なお、ジチアン誘導体（４）は、２−ハロベンズアルデヒド誘導体（２）とアルカンジチオール（３）とを反応させて得るのが好ましい。
【００１０】
【発明の実施の形態】
上記反応式中、Ｒ１及びＲ２で示されるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられるが、このうちメトキシ基が特に好ましい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられるが、このうちメチル基が特に好ましい。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等の炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基が挙げられるが、ヒドロキシメチル基が特に好ましい。Ｒ１及びＲ２としては水素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基が特に好ましい。
【００１１】
Ｒ３で示されるアルコキシ置換フェニル基としては、炭素数１〜４のアルコキシ基が置換したフェニル基が挙げられ、メトキシフェニル基が好ましい。Ｒ３としては、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロキシフェニル基、ヒドロキシ基とメトキシ基が置換したフェニル基、ジメトキシフェニル基、メチル基が好ましい。特に、フェニル基、メチル基が好ましい。
【００１２】
Ｘとしては、フッ素原子が好ましい。
【００１３】
ｎとしては、３が好ましい。
【００１４】
２−ハロベンズアルデヒド誘導体とα，ω−アルカンジチオールとの反応は、２−ハロベンズアルデヒド誘導体をクロロホルム、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、α，ω−アルカンジチオール及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ等の触媒を加え、室温で数時間〜４０時間撹拌することにより行なわれる。
【００１５】
得られたジチアン誘導体と光学活性エポキシ化合物との反応は、ジチアン誘導体をｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム等の塩基で処理し、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中で光学活性エポキシ化合物を反応させることにより行なわれる。
ジチアン誘導体の塩基処理は、例えばジチアン誘導体の無水テトラヒドロフラン溶液中に約−２０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を滴下して撹拌することにより行なわれる。
【００１６】
得られた光学活性アルコールの閉環反応は、テトラヒドロフラン等の溶媒中でｔ−ブトキシカリウム等のアルコラート、水素化ナトリウム等の塩基を加えて、０．５時間〜数時間加熱還流することにより行なわれる。この反応により、例えば次式で示されるように立体配置はそのまま維持される。
【００１７】
【化９】
2004026726.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｂは塩基を示し、Ｒ３は前記と同じ）
【００１９】
得られた光学活性スピロ化合物の加水分解は、例えば塩化水銀（ＩＩ）、酸化水銀（ＩＩ）（赤色）、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の触媒を用いて行なうのが好ましい。反応は、例えば塩化水銀（ＩＩ）と炭酸カルシウムをアセトニトリル−水の混合溶液に懸濁させ、これに光学活性スピロ化合物を加えて室温で撹拌すればよい。
【００２０】
本発明の製造法で得られるフラバノン及びクロマノン類は、原料として用いる光学活性エポキシ化合物（５）の立体配置が、光学活性の閉環反応においても、ベンザイン中間体を経由して光学活性スピロ化合物、更に加水分解反応においても維持されるもので、光学純度の極めて高いものである。
【００２１】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
（ｉ）ジチアン誘導体の合成
アルゴンガス雰囲気下、２−フルオロベンズアルデヒド５００ｍｇ（４ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍＬに溶解後、撹拌しながら１，３−プロパンジチオール０．６ｍＬ（６ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ　０．２８ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、一昼夜、室温で撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた後、水層を塩化メチレンで３回抽出し、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル、ｎ−ヘキサン＝１：２０）にて分離し、下記式のジチアン誘導体を得た（８５２．９ｍｇ、収率９８％）。
【００２３】
【化１０】
2004026726.tif 000004
【００２４】
（ｉｉ）光学活性アルコールの合成
アルゴンガス雰囲気下、（ｉ）で得たジチアン誘導体４００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８ｍＬに溶解し、−１８℃に冷却した反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム１．５ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、−１８℃で撹拌した。３時間後にヘキサメチルホスホルアミド０．３３ｍＬを加え、更に１時間後に（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド０．３８ｍＬ（５．６ｍｍｏｌ）を滴下し、一昼夜撹拌した。反応混合物に希釈した塩酸を加えて反応を停止し、水層をエチルエーテルで３回抽出し、飽和食塩水でエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：３、１：２、１：１）、薄層クロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で分離し、下記の光学活性アルコール３６８．６ｍｇ（収率７１．０％）を黄色粘状物質として得た。
［α］Ｄ２０−３０．６°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）。
【００２５】
【化１１】
2004026726.tif 000005
【００２６】
（ｉｉｉ）光学活性スピロ化合物の合成
アルゴンガス雰囲気下、（ｉｉ）で得た光学活性アルコール２６０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解後、ｔ−ブトキシカリウム２１５ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を加え８０℃にて撹拌し、３０分後、更にｔ−ブトキシカリウム２１５ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。反応混合物に水を加えて反応を停止させ、水層をエチルエーテルで３回抽出し、飽和食塩水でエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で分離し、下記の光学活性スピロ化合物２２４．３ｍｇ（収率９０．７％）を無色結晶として得た。
［α］Ｄ１９−１６８．４°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）。
【００２７】
【化１２】
2004026726.tif 000006
【００２８】
（ｉｖ）クロマノンの合成
アルゴンガス雰囲気下、塩化水銀（ＩＩ）７３８ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（＝４／１）混合物１５ｍＬに懸濁させ、更に炭酸カルシウム２１２ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）を加えて１時間、室温で撹拌した。次いでアセトニトリル５ｍＬに溶解した（ｉｉｉ）で得た光学活性スピロ化合物１７２ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、更に３時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、水層をエチルエーテルで３回抽出し、飽和食塩水でエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で分離し、下記の光学活性クロマノン７９．１ｍｇ（収率７４．０％）を無色針状結晶として得た。
［α］Ｄ２０−４６．７°（ｃ０．７，ＣＨＣｌ３）。
【００２９】
【化１３】
2004026726.tif 000007
【００３０】
実施例２
（ｉ）光学活性アルコールの合成
アルゴンガス雰囲気下、実施例１の（ｉ）で得たジチアン誘導体３００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解し、−１８℃に冷却した反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム１．２ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、−１８℃で撹拌した。３時間後にヘキサメチルホスホルアミド０．２４ｍＬを加え、更に１時間後に（Ｒ）−（＋）−スチレンオキシド０．４８ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、一昼夜撹拌した。反応混合物に希釈した塩酸を加え反応を停止し、水層をエチルエーテルで３回抽出し、飽和食塩水でエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：ｎ−ヘキサン＝２０：１、塩化メチレン、エチルエーテル＝２０：１）、薄層クロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で分離し、下記の光学活性アルコール２０５．８ｍｇ（収率４３．８％）を黄色粘状物質として得た。
［α］Ｄ２０＋２６．２°（ｃ０．８，ＣＨＣｌ３）。
【００３１】
【化１４】
2004026726.tif 000008
【００３２】
（ｉｉ）光学活性スピロ化合物の合成
アルゴンガス雰囲気下、（ｉ）で得た光学活性アルコール１３０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解後、ｔ−ブトキシカリウム８７．５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加え８０℃にて撹拌し、３０分後、更にｔ−ブトキシカリウム８７．５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。反応混合物に水を加えて反応を停止させ、水層をエチルエーテルで３回抽出し、飽和食塩水でエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：５、１：２）で分離し、下記の光学活性スピロ化合物６２．１ｍｇ（収率５０．９％）を無色結晶として得た。
［α］Ｄ２０＋６２．８°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）。
ｍｐ．１４９．５〜１５０．５℃。
【００３３】
【化１５】
2004026726.tif 000009
【００３４】
（ｉｉｉ）フラバノンの合成
アルゴンガス雰囲気下、塩化水銀（ＩＩ）２０６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（＝４／１）混合物４ｍＬに懸濁させ、更に炭酸カルシウム７６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を加えて１時間、室温で撹拌した。次いでアセトニトリル３ｍＬに溶解した（ｉｉ）で得た光学活性スピロ化合物６０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、更に３時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、水層をエチルエーテルで３回抽出し、飽和食塩水でエチルエーテル層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で分離し、下記の光学活性フラバノン２９．１ｍｇ（収率６９．０％）を無色針状結晶として得た。
［α］Ｄ２０−６６．７°（ｃ０．３，ＣＨＣｌ３）。
ｍｐ．７４〜７７℃。
【００３５】
【化１６】
2004026726.tif 000010
【００３６】
【発明の効果】
本発明方法によれば、医薬品や化粧品原料として有用な光学活性フラバノン及びクロマノン類が、原料の光学活性エポキシ化合物の立体配置を維持して高収率で得られる。