(57)【要約】【課題】テオフィリンを含有する徐放性微粒子製剤を安価で簡便に製造する。【解決手段】テオフィリンと、セルロース誘導体や（メタ）アクリル系重合体などの水不溶性ポリマーと、水及び水溶性有機溶媒を含む水系溶媒とで構成された分散液を噴霧乾燥して造粒し、テオフィリン含有造粒末を調製した後、前記テオフィリン含有造粒末を、セルロース誘導体や（メタ）アクリル系重合体などの水不溶性ポリマーでコーティングし、徐放性微粒子製剤を製造する。但し、前記徐放性微粒子製剤は、高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まない。水と水溶性有機溶媒との割合は、水１００重量部に対して水溶性有機溶媒０．１〜６０重量部程度であってもよい。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テオフィリンと水不溶性ポリマーとを含み、高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まない徐放性微粒子製剤であって、テオフィリンと、セルロース誘導体及び（メタ）アクリル系重合体から選択された少なくとも一種の水不溶性ポリマーと、水及び水溶性有機溶媒を含む水系溶媒とで構成された分散液の噴霧乾燥により造粒されたテオフィリン含有造粒末が、セルロース誘導体及び（メタ）アクリル系重合体から選択された少なくとも一種の水不溶性ポリマーでコーティングされている徐放性微粒子製剤。
【請求項２】
造粒末の水不溶性ポリマーとコーティング用水不溶性ポリマーとが、セルロースエーテル類で構成されている請求項１記載の徐放性微粒子製剤。
【請求項３】
造粒末中の水不溶性ポリマーの含有量と、水不溶性ポリマーのコーティング量との割合（重量比）が、前者／後者＝５０／５０〜９０／１０である請求項１記載の徐放性微粒子製剤。
【請求項４】
テオフィリン１００重量部に対する水不溶性ポリマーの割合が、造粒末中１〜９０重量部であり、かつ徐放性微粒子製剤中４０〜１５０重量部である請求項１記載の徐放性微粒子製剤。
【請求項５】
徐放性微粒子製剤全体に対するコーティング用水不溶性ポリマーの割合が、５〜３０重量％である請求項１記載の徐放性微粒子製剤。
【請求項６】
造粒末の嵩密度が０．３〜０．５ｇ／ｃｍ３である請求項１記載の徐放性微粒子製剤。
【請求項７】
造粒末の平均粒子径（Ｄ５０％）が５〜１００μｍであり、前記造粒末の粒度分布の均斉度（Ｄ９０％／Ｄ１０％）が３〜２８である又は均斉度（Ｄ８０％／Ｄ２０％）が３〜８である請求項１記載の徐放性微粒子製剤。
【請求項８】
徐放性微粒子製剤を構成する造粒末が、球状粒子であるとともに、粒度分布の均斉度（Ｄ９０％／Ｄ１０％）５〜２５又は均斉度（Ｄ８０％／Ｄ２０％）３．５〜７．５、及び嵩密度０．３５〜０．５ｇ／ｃｍ３を有し、徐放性微粒子製剤全体に対するコーティング用水不溶性ポリマーの割合が、５〜３０重量％であり、１重量％ポリソルベート含有水溶液中、日本薬局方の溶出試験第２法により溶出率を測定したとき、２時間後の溶出率が３０〜６０％である請求項１記載の徐放性微粒子製剤。
【請求項９】
請求項１記載の徐放性微粒子製剤を含むドライシロップ剤。
【請求項１０】
テオフィリンと、水不溶性ポリマーとを含み、高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まない徐放性微粒子製剤の製造方法であって、（１）テオフィリンと、セルロース誘導体及び（メタ）アクリル系重合体から選択された少なくとも一種の水不溶性ポリマーと、水と水溶性有機溶媒とを含む水系溶媒とで構成された分散液を、噴霧乾燥により造粒してテオフィリン含有造粒末を調製する工程と、（２）セルロース誘導体及び（メタ）アクリル系重合体から選択された少なくとも一種の水不溶性ポリマーで前記テオフィリン含有造粒末をコーティングする工程とで構成された徐放性微粒子製剤の製造方法。
【請求項１１】
水溶性有機溶媒が、低級アルコールで構成されている請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
水と水溶性有機溶媒との割合が、水１００重量部に対して水溶性有機溶媒０．１〜６０重量部である請求項１０記載の製造方法。
【請求項１３】
分散液中の固形物濃度が２０〜５０重量％である請求項１０記載の製造方法。
【請求項１４】
温度３５〜７０℃に加熱した分散液を噴霧する請求項１０記載の製造方法。
【請求項１５】
噴霧乾燥における入熱温度が１５０〜２６０℃である請求項１０記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、徐放性を有する各種製剤（例えば、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、坐剤等）に適用できるテオフィリン含有徐放性微粒子製剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
急性及び慢性気管支喘息の対症療法剤として繁用されているテオフィリンは生物学的半減期が短いという問題点があるため、徐放性製剤の要望があり、開発が盛んに行われている。例えば、テオフィリン製剤としては、錠剤及び顆粒剤が開発され、上市されている。
【０００３】
特開２００１−１０６６２７号公報には、テオフィリンとエチルセルロースとエタノールとを含む練合物を乾燥後に粉砕して調製した粉砕物を、更にエチルセルロースでコーティングした徐放性微粒子製剤及びその製造方法が開示されている。前記粉砕物は形状が不定形であるとともに、粒度分布幅が広いため、安定した徐放性を付与するためには、コーティング層を厚く形成する必要があり、コーティングのための作業時間が長時間となる。さらに、この製造方法では、練合、乾燥及び粉砕という作業工程が必要であるため、作業工程が複雑であり、長時間を要することから、大量生産が困難である。
【０００４】
特開昭６１−１０９７１１号公報には、セルロースアセテートブチレートと緊密に混合されたテオフィリンを、マトリックス中に均一に分散して含む平均粒子径０．１〜１２５μｍの離散性マイクロマトリックス粒子からなるパウダーが開示されている。この文献には、粒子表面が上記ポリマーで完全に覆われていないことや、セルロースアセテートブチレートポリマーをアセトンなどの有機溶媒に溶解したポリマー溶液に、テオフィリンを混合し、噴霧乾燥法や液中乾燥法により徐放性テオフィリンパウダーを製造することも開示されている。しかし、前記噴霧乾燥法では、テオフィリンを含むポリマー溶液を噴霧乾燥すると、ポリマー溶液からの溶媒の蒸発とともに、ポリマー溶液の粘度が上昇し、溶媒の揮散性が低下する。そのため、噴霧乾燥効率が低下し、活性成分の熱変性を生じる可能性がある。さらに、有機溶媒のみを用いるため、噴霧乾燥機内での爆発の可能性が高く危険であるとともに、コスト的にも不利である。
【０００５】
特開昭５８−１７２３１１号公報には、テオフィリン並びにエチルセルロース、高級脂肪酸グリセリンエステル、及びサイクロデキストリン（シクロデキストリン）よりなる持続性製剤が開示されている。この文献には、テオフィリン、エチルセルロース、高級脂肪酸グリセリンエステル、シクロデキストリン、タルク、及びアセトンなどの有機溶媒で構成された混合物を噴霧造粒することも開示されている。しかし、この製剤では、持続性を付与するため、高級脂肪酸グリセリンエステルを必要とするとともに、テオフィリンの放出性を、界面活性能を有するシクロデキストリンで調整する必要がある。更に、有機溶媒のみを用いて噴霧造粒に供されているため、噴霧乾燥機内で爆発が起こる可能性は高い。
【０００６】
特開平４−７４１３６号公報には、テオフィリン、カードラン、精製水及びアンモニア水で構成された均一な溶液を噴霧乾燥した徐放性経口剤が開示されている。しかし、この経口剤では、加熱により熱不可逆性のゲルを形成するカードランを用いるため、噴霧乾燥工程で溶媒が揮散しにくく、噴霧乾燥効率が低下する可能性がある。更に高価なカードランを基質として用いる必要があるため、徐放性製剤を安価に製造できない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、少量のコーティング剤でも均一にコーティング被膜を形成でき、高い徐放性を有し、均一な品質の徐放性微粒子製剤及びその製造方法を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、嵩密度が高く、付着及び凝集を抑制した造粒末を用いることにより、安定した溶出性を有する徐放性微粒子製剤及びその製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明のさらに他の目的は、水不溶性又は水難溶性のテオフィリン及び水不溶性ポリマーに対して、水系溶媒を使用するにも拘わらず、テオフィリンの活性低下を抑制しつつ、一体性が高く、表面が平滑で、かつ流動性が改善されたテオフィリン含有造粒末を効率よく生産でき、それにより均一な品質の徐放性微粒子製剤を簡便且つ安価に製造できる方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、少量のコーティング剤であっても、粒度分布幅の狭いテオフィリン含有造粒末を均一にコーティングでき、コーティング時間及びコーティング量を低減できるとともに高い徐放性を付与できる徐放性微粒子製剤及びその製造方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、最初にテオフィリンと特定の水不溶性ポリマーと水系溶媒とを組み合わせて噴霧乾燥（又は噴霧造粒）法により造粒を行い、次いで得られた造粒末にコーティングを施すと、少量のコーティング剤であっても造粒末の表面に均一にコーティング被膜を形成でき、徐放性に優れたテオフィリン微粒子製剤を製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明の徐放性微粒子製剤は、テオフィリンと、セルロース誘導体及び（メタ）アクリル系重合体から選択された少なくとも一種の水不溶性ポリマーと、水及び水溶性有機溶媒（例えば、低級アルコール）を含む水系溶媒（又は水性溶媒）とで構成された分散液の噴霧乾燥により造粒されたテオフィリン含有造粒末が、セルロース誘導体及び（メタ）アクリル系重合体から選択された少なくとも一種の水不溶性ポリマーでコーティングされている。ただし、前記徐放性微粒子製剤は、高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まない。例えば、前記造粒末は、嵩密度が０．３〜０．５ｇ／ｃｍ３程度であってもよい。また、前記造粒末は、一般に球状粒子であり、その平均粒子径（Ｄ５０％）は５〜１００μｍ程度であってもよい。また、前記造粒末の粒度分布の均斉度（Ｄ９０％／Ｄ１０％）は３〜２８（例えば５〜２５）程度であってもよく、また、均斉度（Ｄ８０％／Ｄ２０％）は３〜８（例えば、３．５〜７．５）程度であってもよい。このような均斉度を示す場合、造粒末の粒度分布はシャープであり、造粒末の粒径が揃っている。そのため、少ないコーティング剤であってもコーティングを均一にでき、コーティング時間の短縮、ひいては製造コストの低減も可能である。
【００１３】
前記徐放性微粒子製剤において、前記造粒末の水不溶性ポリマーとコーティング用水不溶性ポリマーとは、セルロースエーテル類で構成してもよい。前記造粒末中の水不溶性ポリマーの含有量と、テオフィリン含有造粒末をコーティングする水不溶性ポリマーの被覆量との割合（重量比）は、前者／後者＝５０／５０〜９０／１０程度であってもよい。テオフィリン１００重量部に対する前記水不溶性ポリマーの割合は、造粒末中１〜９０重量部程度であり、かつ徐放性微粒子製剤中４０〜１５０重量部程度であってもよい。さらに、徐放性微粒子製剤全体に対するコーティング用水不溶性ポリマーの割合は、５〜３０重量％程度であってもよい。
【００１４】
このような徐放性微粒子製剤は、例えば、１重量％ポリソルベート含有水溶液中で、日本薬局方の第２法（パドル法）により溶出率を測定したとき、通常、２時間後の溶出率が３０〜６０％、５時間後の溶出率が５０〜８０％程度であり、薬物の放出がよくコントロールされている。本発明の徐放性微粒子製剤は、特にドライシロップ剤を調製するのに好適である。
【００１５】
本発明の徐放性微粒子製剤の製造方法は、（１）テオフィリンと、セルロース誘導体及び（メタ）アクリル系重合体から選択された少なくとも一種の水不溶性ポリマーと、水と水溶性有機溶媒とを含む水系溶媒とで構成された分散液を、噴霧乾燥により造粒してテオフィリン含有造粒末を調製する工程と、（２）セルロース誘導体及び（メタ）アクリル系重合体から選択された少なくとも一種の水不溶性ポリマーで前記テオフィリン含有造粒末をコーティングする工程とで構成される。なお、前記徐放性微粒子製剤は、高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まない。水と水溶性有機溶媒との割合は、水１００重量部に対して水溶性有機溶媒（例えば、低級アルコールなど）０．１〜６０重量部程度であってもよい。また、分散液中の固形物濃度は２０〜５０重量％程度であってもよい。噴霧乾燥において、分散液を３５〜７０℃程度に加熱して噴霧してもよい。噴霧乾燥における入熱温度は、１５０〜２６０℃程度であってもよい。
【００１６】
なお、テオフィリン含有造粒末の粒度分布は、レーザー光回折法によって容易に測定できる。累積度５０％の粒径（Ｄ５０％）は平均粒子径を示す。また、粒度分布の広がりは、累積度１０％の粒度（Ｄ１０％）と累積度９０％の粒度（Ｄ９０％）との比、累積度２０％の粒度（Ｄ２０％）と累積度８０％の粒度（Ｄ８０％）との比で表すことができ、前記比（Ｄ９０％／Ｄ１０％）及び（Ｄ８０％／Ｄ２０％）を、それぞれ均斉度（Ｄ９０％／Ｄ１０％）及び均斉度（Ｄ８０％／Ｄ２０％）と称する。これらの均斉度の数値が大きいと、ブロードな粒度分布であることを示し、この数値が小さいと、粒径が揃った粒度分布であることを示す。本明細書では、テオフィリン含有造粒末を、単に造粒末と称する場合があり、徐放性微粒子製剤を、単に徐放性製剤又は微粒子製剤と称する場合がある。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の徐放性微粒子製剤は、テオフィリンと水不溶性ポリマーとを含むテオフィリン含有造粒末と、この造粒末の表面を被覆する水不溶性ポリマーとで構成されており、前記造粒末及び／又は微粒子製剤は高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まない。
【００１８】
［テオフィリン含有造粒末］
テオフィリン含有造粒末は、水系溶媒中、テオフィリンと水不溶性ポリマーとが分散した分散液を噴霧乾燥して造粒することにより調製できる。すなわち、本発明では、テオフィリン含有造粒末の構成成分であるテオフィリン及び水不溶性ポリマーが、水に不溶性又は難溶性ではあるが、結合剤を特に用いることなく、一体性の高い造粒末を得ることができる。なお、テオフィリン含有造粒末は、例えば、テオフィリンの放出を過度に抑制する高級脂肪酸グリセリンエステル（又はさらにシクロデキストリン）と組み合わせて用いたり、加熱により熱不可逆性のゲルを形成するカードランを用いることなく調製できる。
【００１９】
テオフィリン粉末（原末）の粒度は、噴霧造粒を損なわない範囲、例えば、平均粒子径５〜７０μｍ、好ましくは１０〜５０μｍ、さらに好ましくは１０〜４０μｍ程度の範囲から選択できる。
【００２０】
水不溶性ポリマーには、セルロース誘導体及び（メタ）アクリル系重合体が含まれる。セルロース誘導体としては、例えば、セルロースエーテル類（例えば、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースアルキルエーテル類、ベンジルセルロースなどのセルロースアラルキルエーテル類、シアノエチルセルロースなどのセルロースシアノアルキルエーテル類等）、セルロースエステル類（例えば、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート等のセルロース脂肪酸エステル類、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のセルロース芳香族カルボン酸エステル類等）等が例示できる。（メタ）アクリル系重合体としては、例えば、（メタ）アクリル系単量体（（メタ）アクリル酸又はその塩（例えば、アンモニウム塩、アミン塩、アルカリ金属塩など）；（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチルなどの（メタ）アクリル酸Ｃ１−１０アルキルエステル単量体；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレートなどのジＣ１−４アルキルアミノＣ２−４アルキル（メタ）アクリレート又はその塩（例えば、４級アンモニウム塩、塩酸塩など）の単独または共重合体、（メタ）アクリル系単量体と共重合性単量体（例えば、スチレン系単量体、ビニルエステル系単量体、複素環式ビニル系単量体、重合性不飽和ジカルボン酸又はその誘導体などのビニル系単量体）との共重合体などが例示できる。これらの水不溶性ポリマーは、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２１】
これらの水不溶性ポリマーのうち、セルロースエーテル類（例えば、エチルセルロース類などのセルロースアルキルエーテル類）及び（メタ）アクリル系重合体が好ましい。
【００２２】
エチルセルロース類としては、例えば、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルＣ３−４アルキルセルロース（例えば、エチルプロピルセルロースなど）等が例示される。エチルセルロース類の平均置換度は、例えば、０．３〜２．５、好ましくは０．５〜２、さらに好ましくは０．５〜１．５程度から選択できる。これらのエチルセルロース類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらのエチルセルロース類のうち、特にエチルセルロースが好ましい。エチルセルロースは、メジアム型でもよく、スタンダード型でもよい。エチルセルロースの粘度は、例えば、１〜２５Ｐａ・ｓの広い範囲から選択でき、例えば、２〜１５Ｐａ・ｓ、好ましくは３〜１０Ｐａ・ｓ、さらに好ましくは４〜９Ｐａ・ｓ程度であってもよい。
【００２３】
（メタ）アクリル系重合体としては、（メタ）アクリル酸エステル−（メタ）アクリル酸共重合体、（メタ）アクリル酸エステル−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル（メタ）アクリレート共重合体（例えば、（メタ）アクリル酸エステル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート共重合体、又はその４級アンモニウム塩など）などが例示できる。具体的には、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社製、商品名「オイドラギットＲＳＰＯ」、商品名「オイドラギットＮＥ３０Ｄ」、商品名「オイドラギットＲＳ３０Ｄ」、商品名「オイドラギットＲＬ３０Ｄ」等が例示され、これらのうち、「オイドラギットＲＳＰＯ」が好ましく使用できる。
【００２４】
テオフィリン含有造粒末中、テオフィリンと水不溶性ポリマーとの割合は、例えば、テオフィリン１００重量部に対して水不溶性ポリマー１〜９０重量部、好ましくは５〜８０重量部（例えば、２０〜８０重量部）、さらに好ましくは１０〜７５重量部（例えば、４０〜７０重量部）程度の範囲から選択できる。
【００２５】
水系溶媒（又は水性溶媒）は、水及び水溶性有機溶媒で構成できる。水溶性有機溶媒としては、テオフィリン及び水不溶性ポリマーの少なくとも一方の成分（特に双方の成分）を溶解する溶媒を用いる場合が多い。水溶性有機溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、低級アルコール）、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。好ましい有機溶媒は、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノールなどのＣ１−４アルキルアルコールである。特に好ましい有機溶媒はＣ２−３アルキルアルコールである。これらの水溶性有機溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい水系溶媒は、低級アルコール水溶液であり、人体への安全性の面から、特にエタノール水溶液が好ましい。
【００２６】
水と水溶性有機溶媒との割合は、水不溶性ポリマーの種類や、テオフィリン及び水不溶性ポリマーの量などに応じて選択でき、テオフィリン及び水不溶性ポリマーの少なくとも一方の成分を部分的に可溶化する範囲で選択される。水溶性有機溶媒との割合は、例えば、水１００重量部に対して水溶性有機溶媒０．１〜６０重量部（例えば、１〜５５重量部）、好ましくは１〜２０重量部（例えば、１〜１５重量部）、さらに好ましくは１〜１０重量部（例えば、３〜１０重量部）程度の範囲から選択でき、通常、３〜８重量部程度である。前記水系溶媒を用いると、分散液の分散成分（テオフィリン及び水不溶性ポリマー）の一部が溶解してバインダー（結合剤）成分として機能し、分散成分（テオフィリン及び水不溶性ポリマー）を結合できるため、水に対して難溶性のテオフィリン及び不溶性の水不溶性ポリマーを用いても円滑に造粒末を調製できるだけでなく、得られた造粒末の一体化が可能である。なお、水溶性有機溶媒の含有量が増加するにつれて、造粒末の嵩密度が大きくなるようである。さらに、テオフィリン及び水不溶性ポリマーが分散しているため、噴霧乾燥での溶媒の揮散性を向上でき、噴霧乾燥効率が向上するだけでなく、均一な溶液を噴霧乾燥する場合と比べて、テオフィリン含有造粒末の造粒効率を向上できる。なお、水に対する水溶性有機溶媒の量が少なすぎると、造粒末の一体性が低下しやすくなり、水に対する水溶性有機溶媒の量が多すぎると、分散液の粘性が高くなり、噴霧乾燥効率が低減する。
【００２７】
また、分散液には、水溶性賦形剤を添加してもよい。前記水溶性賦形剤としては、例えば、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）、デンプン及びデンプン誘導体（例えば、デンプン（コムギ、トウモロコシ、バレイショデンプンなど）、デキストリン）、糖類（乳糖、粉糖、ショ糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール）などが挙げられる。水溶性賦形剤は、造粒末に賦形性を与えるとともに、造粒末の結合力を高める働きをするようである。なお、必要であれば、合成高分子物質（ポリビニルピロリドンなど）を用いてもよい。
【００２８】
分散液中の固形物濃度（テオフィリン及び水不溶性ポリマー（分散成分）の濃度）は、例えば、５〜６０重量％程度の広い範囲から選択でき、例えば、２０〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％、さらに好ましくは２５〜３５重量％程度である。
【００２９】
分散液の調製方法は、特に制限されず、公知又は慣用の方法が利用できる。例えば、テオフィリン及び水不溶性ポリマーを水系溶媒と混合して分散液を調製してもよく、テオフィリン及び水不溶性ポリマーのうちいずれか一方の成分を水系溶媒に分散した後、他方の成分を混合して分散液を調製してもよい。分散液の粘度は、例えば、５〜１５０ｍＰａ・ｓ程度の広い範囲から選択でき、例えば、５〜１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１０〜８０ｍＰａ・ｓ程度であってもよい。均一な分散液を調製するためには、水不溶性ポリマーと水系溶媒との分散液に、テオフィリンを混合して調製するのが好ましい。分散装置としては、例えば、ホモジナイザー、ホモミキサー、コロイドミル、マイコロイダー、及び超音波分散装置などが利用できる。なお、テオフィリン及び水不溶性ポリマーを含む水性分散液は、分散成分の均一性を高めるため、必要により加熱して、分散処理（例えば、コロイドミルなどによる分散処理）に供してもよい。
【００３０】
分散液を噴霧乾燥することにより、粒度分布幅が狭く、シャープで一体性の高い造粒末が得られる。分散液の温度は、特に制限されず、室温（又は常温）（例えば、１５〜２５℃程度）であってもよく、分散液を加温又は加熱して噴霧乾燥に供してもよい。噴霧乾燥に供する分散液の温度は、例えば、２５〜８０℃（例えば、３５〜７０℃）程度の範囲から適当に選択でき、通常、３０〜７０℃、好ましくは３０〜６５℃、さらに好ましくは３５〜６０℃程度である。分散液を加熱して噴霧すると、造粒末の流動性を改善でき、噴霧乾燥造粒機械内部への造粒成分の付着を抑制できると共に、造粒末の収率を向上できる。さらに、テオフィリン含有造粒末の嵩密度を大きくでき、取扱い性に優れた造粒末を得ることができ、後加工（例えば、搬送やコーティングなど）において有利である。
【００３１】
分散液の噴霧乾燥造粒には、慣用の方法及び装置、例えば、回転円盤式、加圧ノズル式及び２流体ノズル式などの造粒機が使用できる。噴霧乾燥において、噴霧乾燥機への入熱温度は、水不溶性ポリマーの融点または軟化点以上であって、テオフィリンの融点未満の温度、例えば、１５０〜２６０℃（例えば１６０〜２５０℃）、好ましくは１７０〜２５０℃（例えば、２０５〜２５０℃）、さらに好ましくは２００〜２４０℃（例えば、２１０〜２４０℃）程度である。入熱温度が上がるにつれて、溶媒の揮散性を高めることができるだけでなく、水不溶性ポリマーが融解又は軟化して、造粒末の一体化に寄与し、造粒効率を向上できる。なお、排熱温度は、例えば、５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１３０℃、さらに好ましくは９０〜１２０℃（例えば、１００〜１１０℃）程度であってもよい。
【００３２】
本発明のテオフィリン含有造粒末は嵩密度が高い。造粒末の嵩密度は、例えば、０．３〜０．５ｇ／ｃｍ３、好ましくは０．３３〜０．５ｇ／ｃｍ３、さらに好ましくは０．３５〜０．５ｇ／ｃｍ３程度である。そのため、造粒末の取扱い性や後処理工程でのコーティング性を向上する上で有利である。
【００３３】
造粒末は、真球状などの球状、楕円体状などのラグビーボール状であってもよいが、通常、球状粒子である。例えば、球状粒子の短径に対する長径の割合は、通常、（長径）／（短径）＝１．５／１〜１／１、好ましくは１．３／１〜１／１、さらに好ましくは１．２／１〜１／１程度である。造粒末（球状造粒末など）を用いると、比表面積が小さいため、破砕よりも、迅速かつ均一にコーティングでき、高い徐放性や矯味性などを少量のコーティング剤で有効に付与できる。
【００３４】
造粒末の平均粒子径（Ｄ５０％）は、通常、３〜２００μｍの広い範囲から選択でき、例えば、５〜１００μｍ、好ましくは７〜５０μｍ（例えば、１０〜５０μｍ）、さらに好ましくは１０〜３０μｍ程度である。
【００３５】
また、粒度分布において、テオフィリン含有造粒末の均斉度（Ｄ９０％／Ｄ１０％）は、例えば、３〜２８、好ましくは５〜２５（例えば、５〜２０）、さらに好ましくは７〜２３、特に１０〜２０程度である。また、均斉度（Ｄ８０％／Ｄ２０％）は、例えば、３〜８、好ましくは３．５〜７．５、さらに好ましくは４〜７程度である。このような造粒末は、粉砕造粒などで得られる不定形の粉砕物に比べて、粒度分布幅が狭くシャープである。
【００３６】
［徐放性微粒子製剤］
本発明の徐放性微粒子製剤は、前記テオフィリン含有造粒末を、さらに水不溶性ポリマーでコーティングすることにより製造できる。テオフィリン含有造粒末自体、テオフィリンの溶出性は、速放性（例えば、日本薬局方の第２法（パドル法）により溶出試験をした場合、１５分以内の溶出率が８５％以上）であるため、前記造粒末をコーティングすることによって、徐放性を付与できるとともに、テオフィリンの呈味（苦味）を完全にマスクできる。なお、水不溶性ポリマーは、テオフィリン含有造粒末の表面を完全にコーティングすることが好ましい。
【００３７】
テオフィリン含有造粒末のコーティング方法としては、流動層コーティング法、転動コーティング法、転動流動コーティング法、パンコーティング法等が適用できる。これらのうち流動層コーティング法が好ましい。
【００３８】
テオフィリン含有造粒末をコーティングするための水不溶性ポリマー（被覆用水不溶性ポリマー）としては、テオフィリン含有造粒末の構成成分として例示した成分、特にセルロースエーテル類（例えば、エチルセルロース類）などのセルロース誘導体及び（メタ）アクリル系重合体が例示できる。これらの被覆用水不溶性ポリマーは、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。エチルセルロースの粘度などの性質や（メタ）アクリル系重合体の具体的な商品については、前記水不溶性ポリマーの項で記載したものが該当する。
【００３９】
被覆用水不溶性ポリマーは、通常、有機溶媒（例えば、水系溶媒の項で例示した水溶性有機溶媒、好ましくはエタノール等のＣ１−４アルコールなど）に溶解又は懸濁させて用いられる。溶液中の被覆用水不溶性ポリマーの濃度は、例えば１〜１５重量％、好ましくは２〜１３重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％程度の範囲から選択できる。
【００４０】
テオフィリンと、被覆用水不溶性ポリマーとの割合は、テオフィリン１００重量部に対して前記水不溶性ポリマー１０〜７０重量部、好ましくは２０〜６０重量部、さらに好ましくは３０〜５０重量部程度の範囲から選択できる。
【００４１】
また、造粒末中の水不溶性ポリマーの含有量と、コーティング（被覆）用水不溶性ポリマーの使用量との割合（重量比）は、前者／後者＝５０／５０〜９０／１０、好ましくは前者／後者＝５５／４５〜９０／１０、さらに好ましくは前者／後者＝６０／４０〜９０／１０程度の範囲から選択できる。本発明で調製されたテオフィリン含有造粒末は、嵩密度が高く、粒度分布幅が狭いため、水不溶性ポリマーの被覆量が少量でも、均一にテオフィリン含有造粒末をコーティングできる。
【００４２】
徐放性微粒子製剤全体において、テオフィリンの含有量と水不溶性ポリマーの含有量との割合は、テオフィリン１００重量部に対して、水不溶性ポリマー４０〜１５０重量部、好ましくは６０〜１３０重量部、さらに好ましくは８０〜１２０重量部程度の範囲から選択できる。
【００４３】
また、徐放性微粒子製剤全体に対するコーティング用水不溶性ポリマーの割合は、５〜３０重量％、好ましくは１０〜２５重量％、さらに好ましくは１５〜２５重量％程度である。
【００４４】
徐放性微粒子製剤の平均粒子径は５〜２５０μｍ（例えば、１０〜２００μｍ）、好ましくは１０〜１５０μｍ（例えば、１５〜１５０μｍ）、さらに好ましくは２０〜１００μｍ（例えば、３０〜１００μｍ）程度の範囲にすることが望ましい。
【００４５】
また、粒度分布において、徐放性微粒子製剤の均斉度（Ｄ９０％／Ｄ１０％）は、例えば、２〜２０、好ましくは２〜１５（例えば、２〜１０）、さらに好ましくは２〜５程度である。また、均斉度（Ｄ８０％／Ｄ２０％）は、例えば、１．５〜６、好ましくは１．５〜５、さらに好ましくは１．５〜４．５程度である。
【００４６】
本発明の徐放性微粒子製剤では、分散液を噴霧乾燥することにより、テオフィリン含有造粒末を調製するための製造時間を短縮できる。例えば、造粒末は、３〜１０時間、好ましくは４〜８時間、さらに好ましくは５〜７時間程度で製造できる。
【００４７】
さらに、本発明では、嵩密度が高く、粒度分布がシャープで、球状の造粒末をコーティングするため、少量のコーティング剤を用いるだけで高い徐放性を有する徐放性製剤を得ることができる。
【００４８】
例えば、平均粒子径（Ｄ５０％）５〜１００μｍ程度の造粒末を用いて、徐放性微粒子製剤全体に対するコーティング用水不溶性ポリマーの使用量を２０重量％程度としてコーティングした本発明の徐放性製剤は以下のような高い徐放性を有する。
【００４９】
１重量％ポリソルベート含有水溶液中、日本薬局方の溶出試験第２法により溶出率を測定したとき、
１時間後の溶出率が２０〜５０％（好ましくは２５〜４５％）程度
２時間後の溶出率が３０〜６０％（好ましくは３５〜５５％）程度
５時間後の溶出率が５０〜８０％（好ましくは５５〜７５％）程度。
【００５０】
本発明の徐放性微粒子製剤は、少量のコーティング剤を用いても高い徐放性を有する製剤を得ることができるため、コーティング時間を短縮できる。例えば、３３２ｇの造粒末を、徐放性微粒子製剤全体に対するコーティング用水不溶性ポリマーの使用量２０重量％程度でコーティングする場合、そのコーティング時間は、例えば、４〜８時間、好ましくは５〜８時間、さらに好ましくは６〜８時間程度であってもよい。
【００５１】
徐放性微粒子製剤は、必要により、他の成分、例えば、賦形剤［例えば、結晶セルロース、コーンスターチなどのデンプン類、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等］、結合剤［例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本曹達（株）製、ＨＰＣ−Ｌ）、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アビセルＲＣ）、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン等］、崩壊剤［例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（例えば、ニチリン化学（株）製、ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、架橋化ポリビニルピロリドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、信越化学（株）製、Ｌ−ＨＰＣ）、デンプン類等］、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸など）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン等）、矯味剤［例えば、甘味剤（ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド等）、香料等］、湿潤剤［例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコール等］、界面活性剤、滑沢剤、充填剤、増量剤、吸着剤、防腐剤などの保存剤、緩衝剤、耐電防止剤、崩壊延長剤などを用いてもよい。これらの成分の使用量、特に最終製剤中の使用量に制限はない。なお、本発明の徐放性微粒子製剤は、実質的に高級脂肪酸グリセリンエステル及びカードランを含まない。
【００５２】
本発明の微粒子製剤は、徐放性に優れるため、少ない投与回数（例えば、１日１〜２回程度）で、テオフィリンの活性を維持できる。また、口腔内においてテオフィリン特有の味を矯味できる。
【００５３】
本発明の徐放性微粒子製剤は、種々の使用形態（例えば、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、坐剤等）に使用できるが、ドライシロップ剤の形態で使用するのが好ましい。ドライシロップ剤は、少なくとも徐放性微粒子製剤で構成すればよく、徐放性微粒子製剤を造粒した顆粒状製剤であってもよい。
【００５４】
【発明の効果】
本発明の徐放性微粒子製剤は、少量のコーティング剤でも均一なコーティング被膜を形成できるため、高い徐放性を付与できるだけでなく、品質の均一性を向上できる。また、嵩密度が高く、付着及び凝集を抑制した造粒末を用いることにより、徐放性微粒子製剤の溶出性を安定化できる。
【００５５】
また、本発明の製造方法によると、水不溶性又は水難溶性のテオフィリン及び水不溶性ポリマーに対して、水系溶媒を用いるにも拘わらず、テオフィリンの活性低下を抑制しつつ、一体性が高く、表面が平滑で、かつ流動性が改善されたテオフィリン含有造粒末を効率よく大量に生産でき、それにより均一な品質の徐放性微粒子製剤を簡便且つ安価に製造できる。さらに、造粒末の粒度分布幅が狭いため、少量のコーティング剤であっても、テオフィリン含有造粒末を均一にコーティングでき、コーティング時間及びコーティング量を低減できるとともに高い徐放性を付与できる。
【００５６】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、以下の例において「％」及び「部」は、重量基準である。また、徐放性微粒子製剤の溶出試験の条件を以下に示す。
【００５７】
［溶出試験条件］
試験方法：日本薬局方  第２法  （パドル法）
試験液  ：１重量％ポリソルベート８０含有水溶液
試験条件：３７℃、５０ｒｐｍ
試料    ：テオフィリンとして１００ｍｇ相当量
【００５８】
実施例１
エチルセルロース（エトセル（Ｅｔｈｏｓｅｌ）、７ＦＰグレード、スタンダード型、粘度：６．０〜８．０Ｐａ・ｓ、平均粒子径５〜１５μｍ）０．６部を、５重量％エタノール水溶液（温度２８℃）に加え、室温で４時間撹拌して分散した。この分散液に、平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１部を加えて１５分間撹拌した後、マイコロイダー（特殊機化工業（株）製、Ｔ．Ｋ．マイコロイダー）を用いて分散処理を行い、スラリー状の分散液（フィードスラリー）を調製した。フィードスラリーの固形物濃度は２５％であった。分散液を回転円盤式噴霧乾燥造粒機（ニロ社製、モービルマイナー型）に供給し、入熱温度約２３０℃、排熱温度約１０３〜１０６℃で噴霧乾燥造粒を行い、テオフィリン含有造粒末を収率７７％で得た。得られたテオフィリン含有造粒末は、球状粒子であり、水分含有量１．０％［赤外線水分計（（株）ケット科学研究所製、ＦＤ−６００）を用い、温度１１０℃、乾燥時間１５分後に測定した含水量］、嵩密度０．３７ｇ／ｃｍ３であった。テオフィリン含有造粒末を得るまでの作業時間は約６時間であった。得られたテオフィリン含有造粒末の電子顕微鏡写真を図１に示す。また、得られたテオフィリン含有造粒末の平均粒子径（Ｄ５０％）は１１．６μｍであり、粒度分布の均斉度（Ｄ９０％＝４５．７μｍ／Ｄ１０％＝２．６μｍ）は１７．６、粒度分布の均斉度（Ｄ８０％＝２８μｍ／Ｄ２０％＝４．６μｍ）は６．０であった。
【００５９】
この組成物３３２ｇを流動層コーティング機（パウレック（株）製、ＭＰ−０１、給気温度８５〜９０℃）に仕込み、エチルセルロースの７重量％エタノール溶液を速度約３〜４ｇ／分で噴霧することによりコーティングを行った。約６．５時間でコーティングを終了し、約２７６ｇの徐放性微粒子製剤を得た。また、得られた徐放性微粒子製剤の平均粒子径（Ｄ５０％）は７６μｍであり、粒度分布の均斉度（Ｄ９０％＝１３９．１μｍ／Ｄ１０％＝３８．６μｍ）は３．６、粒度分布の均斉度（Ｄ８０％＝１１０μｍ／Ｄ２０％＝５０μｍ）は２．２であった。製剤中のテオフィリン含有量は５０％であり、製剤中、テオフィリンと、テオフィリン含有造粒末を被覆する水不溶性ポリマーの被覆量との割合は、テオフィリン１００重量部に対して前記水不溶性ポリマー４０重量部であった。得られた徐放性微粒子製剤の１時間，２時間，５時間後の溶出率は、それぞれ、３３．５％，４５．８％，６３．９％であった。
【００６０】
実施例２〜８
溶媒温度、フィードスラリーの固形物濃度、噴霧乾燥造粒機の入熱温度及び排熱温度を表１に示すように変化させて造粒する以外は、実施例１と同様にして、テオフィリン含有造粒末を調製した。表１に、各実施例で得られたテオフィリン含有造粒末の収率および物性（水分値、嵩密度、形状、平均粒子径、及び均斉度）を示す。
【００６１】
【表１】
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【００６２】
比較例１
水系溶媒として有機溶媒を用いることなく水のみを用いる以外は、実施例４と同様にして、テオフィリン含有造粒末を調製したが、エチルセルロースの濡れ性が悪く、均一に分散できなかった。
【００６３】
比較例２
平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１部と粉末状エチルセルロース（平均粒子径５〜１５μｍ）０．３部をヘンシェル型の攪拌造粒機であるハイスピードミキサー（深江パウテック（株）製、アジテーター２００ｒｐｍ）中に仕込み、エタノールで練合し、練合物を乾燥した後、ハンマーミルであるサンプルミル（フジパウダル（株）製、ＫＩＩＷＧ−１Ｆ、１２，０００ｒｐｍ）で粉砕し、テオフィリン含有造粒末（平均粒子径：約１８μｍ）を得た。テオフィリン含有造粒末を得るまでの作業時間は約１６時間であった。図２に示すように、テオフィリン含有造粒末は、歪な不定形であった。また、得られた徐放性微粒子製剤の平均粒子径（Ｄ５０％）は９．９μｍであり、均斉度（Ｄ９０％＝５９．９μｍ／Ｄ１０％＝１．９μｍ）は３１．５、粒度分布の均斉度（Ｄ８０％＝３５μｍ／Ｄ２０％＝３．４μｍ）は１０．３であった。この組成物２７０ｇを流動層コーティング機（フロイント（株）製、ＦＬ−ＭＩＮＩ、給気温度７０℃）に仕込み、エチルセルロースの５％エタノール溶液を速度約４ｇ／分で噴霧することによりコーティングを行った。約１２時間でコーティングを終了し、約３８１ｇの徐放性微粒子製剤を得た。製剤中のテオフィリン含有量は４９．４％であり、製剤中、テオフィリンと、テオフィリン含有造粒末を被覆する水不溶性ポリマーの被覆量との割合は、テオフィリン１００重量部に対して前記水不溶性ポリマー７２重量部であった。得られた徐放性微粒子製剤の１時間，２時間，５時間後の溶出率は、それぞれ、４１％，５９％，７７％であった。
【００６４】
実施例９
エチルセルロース（エトセル（Ｅｔｈｏｓｅｌ）、７ＦＰグレード、スタンダード型、粘度：６．０〜８．０Ｐａ・ｓ、平均粒子径５〜１５μｍ）０．７部を、１５重量％のエタノール水溶液（常温）に加え、室温で４時間撹拌して分散した。この分散液に、平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１部を加えて２時間撹拌した後、マイコロイダー（特殊機化工業（株）製、Ｔ．Ｋ．マイコロイダー）を用いて分散処理を行い、スラリー状の分散液（フィードスラリー）を調製した。フィードスラリーの固形物濃度は２４．３％であり、その際のフィードスラリー粘度は１８ｍＰａ・ｓであった。分散液を回転円盤式噴霧乾燥造粒機（ニロ社製、モービルマイナー型）に供給し、入熱温度約１９０℃、排熱温度約１０２℃で噴霧乾燥造粒を行い、テオフィリン含有造粒末を収率９１．２％で得た。得られたテオフィリン含有造粒末の嵩密度は０．３７ｇ／ｃｍ３であった。テオフィリン含有造粒末を得るまでの作業時間は約６時間であった。
【００６５】
実施例１０
エタノール水溶液の濃度を３０重量％、フィードスラリーの固形物濃度を２５．４％（その際のフィードスラリーの粘度１８ｍＰａ・ｓ）、噴霧乾燥造粒機の入熱温度を１８５℃及び排熱温度を１００℃として造粒する以外は、実施例９と同様にして調製し、テオフィリン含有造粒末を収率９９％で得た。得られたテオフィリン含有造粒末の嵩密度は０．３６ｇ／ｃｍ３であった。
【００６６】
実施例１１
エタノール水溶液の濃度を５０重量％、フィードスラリーの固形物濃度を２５．４％（その際のフィードスラリーの粘度４７．５ｍＰａ・ｓ）、噴霧乾燥造粒機の入熱温度を１８０℃及び排熱温度を１００℃として造粒する以外は、実施例９と同様にして調製し、テオフィリン含有造粒末を収率９５．２％で得た。得られたテオフィリン含有造粒末の嵩密度は０．４１ｇ／ｃｍ３であった。
【００６７】
実施例１２
実施例１で得られた徐放性微粒子製剤２３０ｇと、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム（旭化成（株）製、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ）２８．８ｇとを流動層造粒機［造粒機（パウレック（株）製、ＭＰ−０１）］に仕込み、４０〜５０℃の吸気温度で予め流動混合した。精製水３３１．２ｇとヒドロキシプロピルセルロース１３．８ｇとの水溶液にサッカリンナトリウム２．３ｇ、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）５．８ｇ、Ｄ−マンニトール約２８０ｇ、及び酸化チタン５．８ｇを溶解し、分散させた。予め流動層造粒機中で混合した前記混合物に、この水溶液を約１０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧して造粒した。造粒終了後、乾燥し、ＪＩＳ標準篩（２２号）で篩過した粒状物に微量の香料を加えてドライシロップ剤を製造した。本法で製造したテオフィリンのドライシロップ剤は、本来の徐放性が損なわれることなく、かつ使用時に分散性の良い細粒状の製剤であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１で得られたテオフィリン含有造粒末の走査型電子顕微鏡写真である。
【図２】図２は、比較例２で得られたテオフィリン含有造粒末の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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