(57)【要約】【課題】パクリタキセルによる過敏反応の発現に対し、より有効な前投薬、処理方法を見出すことを目的とした。【解決手段】下記式で示される化合物2004345984.tif 000004（式中Ｒ１及びＲ３は独立して水素又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ４は独立して水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はフェニル基である。）又はその薬理学的に許容される塩は、抗癌剤、特に、パクリタキセルの過敏反応の予防・軽減剤として有用である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で示される化合物
2004345984.tif 000003
（式中Ｒ１及びＲ３は独立して水素又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２及び
Ｒ４は独立して水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、水酸基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はフェニル基である。）
又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤投与による過敏反応の予防・軽減剤。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ３が独立して水素又はメチル基であり、Ｒ２が水素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はフェニル基であり、Ｒ４が水素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシメチル基又はメチルオキシ基である請求の範囲第１項記載の予防・軽減剤。
【請求項３】
９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤投与による過敏反応の予防・軽減剤。
【請求項４】
９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンのカリウム塩を有効成分として含有する抗癌剤投与による過敏反応の予防・軽減剤。
【請求項５】
抗癌剤がパクリタキセルである請求項１項乃至４項記載の予防・軽減剤。
【請求項６】
抗癌剤がドセタキセルである請求項１項乃至４項記載の予防・軽減剤。
【請求項７】
抗癌剤投与による過敏反応が呼吸困難、胸痛、潮紅、血圧降下、血管浮腫、蕁麻疹である請求項１項乃至６項記載の予防・軽減剤。
【請求項８】
抗癌剤投与による過敏反応が肺における血管透過性亢進である請求項１項乃至６項記載の予防・軽減剤。
【請求項９】
抗癌剤投与による過敏反応が肺における血管透過性亢進に基づく疾患である請求８項記載の予防・軽減剤。
【請求項１０】
肺における血管透過性亢進に基づく疾患が肺浮腫である請求項９記載の抗癌剤の予防・軽減剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗癌剤の副作用である過敏反応を予防・軽減する方法、特に、パクリタキセルまたはドセタキセル等の過敏反応を予防・軽減する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗癌剤での治療においては他の薬剤と大きく相違する点は、抗癌剤では、投与量に応じ、臨床効果が上昇するため、患者が耐えられる最大量に近い投与量での治療がなされることにある。そのために、抗癌剤では他の薬剤のように、治療効果を発現するための最小投与量は薬物有害反応（副作用）が出現するための最小投与量より高く、薬物有害反応を如何に防止するかが大きな問題となっている。
【０００３】
また、パクリタキセルは太平洋イチイの樹皮から抽出された新規抗癌剤であり、卵巣がん、乳がん、非小細胞性肺がん、胃がん等の治療に使用されている。その作用機序は微小管蛋白重合を促進することにより、微小管の安定化・過剰形成を起こし、紡錘体の機能を障害し、これにより細胞分裂がＧ２＋Ｍ期でブロックされて抗腫瘍活性を発揮するものと考えられている。また、同様な作用機序論を有する抗癌剤としてドセタキセルも使用されている。
【０００４】
しかしながら、本剤は副作用として投与直後に呼吸困難、胸痛、潮紅、血圧降下、血管浮腫、蕁麻疹等の過敏反応が生じ、重篤なショック症状も生じることがあるため、添付文書には、副腎皮質ステロイド剤であるデキサメサゾン、抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン、及びヒスタミンＨ２受容体拮抗剤であるラニチジン等の前投薬を投与することが義務付けられている（非特許文献１参照）。
【０００５】
一方、９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（一般名：ペミロラスト）のカリウム塩（以下、ペミロラストカリウムという。）は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎等の治療薬として広く用いられている薬物であり（特許文献１参照）、本件出願人である三菱ウェルファーマ（株）よりアレギサール（商品名）として日本国内において市販されている。しかし、本願発明者らが知る限り、ペミロラストカリウムがパクリタキセルの前投薬として使用され、有効性を示すことに関して報告された例はない。
【０００６】
【非特許文献１】
抗がん剤安全使用ハンドブック、医薬ジャーナル社、佐々木康綱編、３４１頁−３５７頁
【特許文献１】
特開昭５４−３６２９４号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、抗癌剤、例えばパクリタキセル投与による過敏反応の作用機序は必ずしも明らかではなく、また添付文書にて実施が義務付けられているこれらの前投薬にもかかわらず、実際の臨床の場では、抗癌剤による過敏反応の発現により投薬を中断もしくは中止せざるをえなくなる例がしばしば見受けられる。
そこで、抗癌剤、例えばパクリタキセルにおける治療において、より有効な前投薬が希求されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者等は、抗癌剤、例えばパクリタキセルによる治療をより有効なものとするため、従来の前投薬の実施にもかかわらず生じる過敏反応を予防・軽減することを目的として、抗癌剤、例えばパクリタキセルによる過敏反応の発現を予防・軽減することができる薬剤の検討を行なった。
【０００９】
そして、従来の前投薬の実施に加えて抗アレルギー剤であるペミロラスト等を投与することにより、従来の前投薬によってもなお生じる抗癌剤、例えばパクリタキセルによる過敏反応を予防・軽減することができることを見出して、本発明を完成するに至った。
【００１０】
また、同時に、本発明者らは、抗癌剤、例えばパクリタキセルで誘発される過敏反応を発症するモデルラットを作成し、本モデルを用いて本発明化合物の当該過敏反応の予防・軽減作用における作用機序の解明を行なった。その結果、抗アレルギー剤であるペミロラスト等が抗癌剤、例えばパクリタキセルで誘発される肺血管透過性の亢進を顕著に抑制すること、さらには、抗癌剤、例えばパクリタキセルで誘発される気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の知覚神経由来の神経ペプチド量の上昇を抑制することを見出して、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は以下の通りである。
【００１２】
下記式で示される化合物
2004345984.tif 000002
（式中Ｒ１及びＲ３は独立して水素又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２及び
Ｒ４は独立して水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、水酸基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はフェニル基である。）
又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤投与による過敏反応の予防・軽減剤。
【００１３】
（２）Ｒ１及びＲ３が独立して水素又はメチル基であり、Ｒ２が水素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はフェニル基であり、Ｒ４が水素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシメチル基又はメチルオキシ基である前記（１）記載の予防・軽減剤。
【００１４】
（３）９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤投与による過敏反応の予防・軽減剤。
【００１５】
（４）９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンのカリウム塩を有効成分として含有する抗癌剤投与による過敏反応の予防・軽減剤。
【００１６】
（５）抗癌剤がパクリタキセルである前記（１）乃至（４）記載の予防・軽減剤。
【００１７】
（６）抗癌剤がドセタキセルである前記（１）乃至（４）記載の予防・軽減剤。
【００１８】
（７）抗癌剤投与による過敏反応が呼吸困難、胸痛、潮紅、血圧降下、血管浮腫、蕁麻疹である前記（１）乃至（６）記載の予防・軽減剤。
【００１９】
（８）抗癌剤投与による過敏反応が肺における血管透過性亢進である前記（１）乃至（６）記載の予防・軽減剤。
【００２０】
（９）抗癌剤投与による過敏反応が肺における血管透過性亢進に基づく疾患である前記（８）記載の予防・軽減剤。
【００２１】
（１０）肺における血管透過性亢進に基づく疾患が肺浮腫である前記（９）記載の抗癌剤の予防・軽減剤。
【００２２】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明における抗癌剤とはその投与により過敏反応、特に、呼吸困難、胸痛、潮紅、血圧降下、血管浮腫、蕁麻疹等、および肺における血管透過性亢進またはそれに基づく疾患を副作用として生ずるものであればいずれも包含される。特に、過敏反応および血管透過性亢進またはそれに基づく疾患を生ずるものとしては、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキソイドに属するものが好ましい。
【００２３】
本発明における抗癌剤の投与による過敏反応としては、呼吸困難、胸痛、潮紅、血圧降下、血管浮腫、蕁麻疹等および血管透過性亢進またはそれに基づく疾患（特に、肺浮腫等）が包含される。
【００２４】
本発明の化合物（Ｉ）において、炭素数１〜６のアルキル基とは直鎖及び枝分かれした飽和脂肪族炭化水素基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等である。
ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
水酸基で置換された炭素数１〜６のアルキル基とは、水酸基で置換されている上述した炭素数１〜６のアルキル基であり、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等である。
炭素数１〜６のアルコキシ基とは、上述した炭素数１〜６のアルキルオキシ基であり、例えばメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等である。
化合物（Ｉ）においてＲ１の好ましい例としては水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基が挙げられ、より好ましくは水素又はメチル基である。Ｒ２の好ましい例としては水素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はフェニル基が挙げられ、より好ましくは水素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はフェニル基である。Ｒ３の好ましい例としては水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基が挙げられ、より好ましくは水素又はメチル基である。Ｒ４の好ましい例としては水素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、メチルオキシ基、エチルオキシ基又はプロピルオキシ基が挙げられ、より好ましくは水素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシメチル基又はメチルオキシ基である。
化合物（Ｉ）の好ましい例としては９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを挙げることができる。
【００２５】
本発明において、有効成分として用いられる化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、特開昭５４−３６２９４号公報や特開平２−２８９５６９号公報に記載されているような方法に準じて容易に製造することが可能であり、特にペミロラスト又はその薬理学的に許容される塩は市販品を使用することも可能である。薬理学的に許容される塩としては、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸塩、メタンスルホン酸、  ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩及びアラニン、ロイシン、グルタミン酸、グルタミン等のアミノ酸塩ならびにアンモニア塩、エチルアミン、エタノールアミン等の有機アミン塩及びアルカリ金属、アルカリ土類金属等の金属塩が挙げられ、カリウム塩が特に好ましい。また、ペミロラスト又はその薬理学的に許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物又は結晶多形の物質として単離されることがあるが、これらもまた本発明に含まれる。
【００２６】
本発明においては、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は通常の製剤担体を配合することにより、錠剤、ハード若しくはソフトカプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤若しくは座剤等の固形製剤又は注射剤、吸入剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤若しくは乳剤等の液剤に調製して用いることも可能である。配合する製剤担体としては、所望の剤型に応じ例えば、賦型剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、吸収助剤、安定化剤又は溶剤等を適宜選択してもよい。使用用量は年齢、症状及び投与形態により異なるが、経口投与では１日当たり、０．１〜１０００ｍｇを、非経口投与では１日当たり０．０１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて用いる。なお、本発明で用いる上記化合物は安全性が高く、ペミロラストのＬＤ５０  値は雄性マウス経口投与の場合で１３１７ｍｇ／ｋｇ、雄性マウス腹腔内投与の場合で５３３ｍｇ／ｋｇであることがわかっている。
【００２７】
【発明の実施の形態】
【００２８】
【実施例】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を限定するものではない。なお、以下で使用したペミロラストカリウムは、日本特許公開公報、特開平２―２８９５６９号公報に記載の方法に従って製造したものを用いた。
【００２９】
製剤処方例
ペミロラストカリウムを１０ｇ量り、ゲル形成高分子としてプルラン、ポリビニルアルコール、オイドラギットＲＳ（商品名）、カーボポール（商品名）、アルギン酸ナトリウムを用い、これを３０ｇ、及び乳糖５９ｇを加えて混合した。次に、練合水として水を用いて練合造粒し、熱風送風乾燥機にて乾燥した後、１６メッシュの篩を用いて篩過した。これに所定量の無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを量り、ポリエチレン袋で混合し、８ｍｍ径のパンチを用いて１錠２００ｍｇとなるように打錠した。
【００３０】
実験例１：臨床試験
九州大学産婦人科入院中の卵巣癌患者で、ＴＪ療法（パクリタキセル＋カルボプラチン）施行に際し、投与３０分前にデキサメサゾンナトリウム（２０ｍｇ）およびラニチジン（５０ｍｇ）の静脈内投与、ジフェンヒドラミン（５０ｍｇ）の経口投与（ｓｈｏｒｔ  ｐｒｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）を行った患者におけるパクリタキセルによる過敏反応（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ：ＨＳＲ）の発現率を調査した。
一方、上記卵巣癌患者でＴＪ療法を施行する患者のうち同意が得られた者を対象とし、従来のｓｈｏｒｔ  ｐｒｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎに加えてペミロラスト（１０ｍｇ）をＴＪ療法の処理２時間前に経口投与した。
その結果、パクリタキセルによる過敏反応の発現は、ペミロラスト非投与患者で１６人中４名であったのに対し、ペミロラスト投与患者では１６人中０人であった（図１）。
一方、患者の血中ヒスタミン濃度を高速液体クロマトグラフィーによる蛍光検出法（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．
，  ５８：８８４−８８９、１９９２）により測定したが、ペミロラスト非投与患者およびペミロラスト投与患者ともに、パクリタキセル投与前後でほとんど変化はなかった。
【００３１】
実験例２
２−１：ラット肺組織における血管透過性亢進の測定方法
ラットをペントバルビタールＮａ（５０  ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与により麻酔し，パクリタキセル（タキソール注，ブリストル製薬，東京）（１５ｍｇ／ｋｇ）をエバンスブルー生理食塩溶液（２０  ｍｇ／ｋｇ）とともに大腿静脈より注入した。なお，注入容量は１５  ｍｌ／ｋｇとし，注入速度は１．０  ｍｌ／分とした。注入１０分後に放血屠殺し，肺動脈を生理食塩水にて灌流後，肺組織を摘出し，秤量した。血管透過性は組織へのエバンスブルー漏出量を指標として測定した。肺組織中のエバンスブルーはホルムアミドにより抽出し（４  ｍｌ／ｇ  組織湿重量），６２０  ｎｍにおける吸光度から定量した。一方，肺組織は６０℃にて２４時間乾燥させた後，乾燥重量を測定した。血管透過性は肺組織に漏出したエバンスブルーの単位乾燥重量当りの量として表した。ペミロラスト，ヒスタミンＨ１遮断薬のジフェンヒドラミン（ＤＰＨ：  １０  ｍｇ／ｋｇ），ヒスタミンＨ２遮断薬のファモチジン（ＦＡＭＯ：  ４０  ｍｇ／ｋｇ）はパクリタキセル投与３０分前に尾静脈内投与した。また，肺機能について調べる目的で，動脈血中の酸素分圧（ＰａＯ２）および二酸化炭素分圧（ＰａＯ２）を，パクリタキセル投与５，１０，２０，４０及び６０分後にｉ−ＳＴＡＴ  ａｎａｌｙｚｅｒ（ｉ−ＳＴＡＴ  Ｃｏ．，  ＮＪ，ＵＳＡ）を用いて大腿動脈よりモニターした。
【００３２】
２−２：パクリタキセル誘発ラット肺血管透過性亢進に及ぼす抗ヒスタミン薬の影響
パクリタキセル（１５  ｍｇ／ｋｇ）により誘発されるラット肺血管透過性亢進はヒスタミン  Ｈ１  および  Ｈ２  遮断薬の単独及び併用処置のいずれによっても抑制されなかった（図２）。したがって、この反応にはヒスタミンの関与はほとんどないと考えられた。
【００３３】
２−３：パクリタキセル誘発ラット肺血管透過性亢進に及ぼすペミロラストの影響
ペミロラスト（０．０１−１  ｍｇ／ｋｇ）はパクリタキセル誘発ラット肺血管透過性亢進を用量依存的に抑制し、有意な効果は  ０．１  ｍｇ／ｋｇ  以上の用量で認められた（図３）。
【００３４】
２−４：パクリタキセル誘発ラット肺機能障害に及ぼすペミロラストの影響
パクリタキセル（１５  ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与により，動脈血中の酸素分圧（ＰａＯ２）の一過性低下、及び二酸化炭素分圧（ＰａＣＯ２）の一過性の上昇傾向が認められた。したがって、パクリタキセル投与によって肺機能が一過性に障害されることが明らかとなった。ペミロラスト（１  ｍｇ／ｋｇ）はパクリタキセル誘発肺機能障害をほぼ完全に抑制した（図４）。
【００３５】
２−５：肺組織像のヘマトキシリン−エオジン染色法
２−１で摘出した肺を直ちに２０％ホルマリン中性液に２〜３日間浸すことにより固定した後，パラフィン包埋し，厚さ１０  μｍの切片標本を作製した。常法によりヘマトキシリン−エオジン染色を施した。染色標本は光学顕微鏡で観察し、写真撮影した。
【００３６】
２−６：パクリタキセル投与ラット肺における病理学的変化に及ぼすペミロラストの影響
図５に示したように，パクリタキセル（１５  ｍｇ／ｋｇ）投与により，１０分後には肺組織における顕著な病変が観察された。すなわち，肺血管周囲の組織において顕著な浮腫が認められた。一方，ペミロラスト（１  ｍｇ／ｋｇ）投与ラットではこのような病変はほとんど観察されなかった。
【００３７】
実験例３
３−１：気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の蛋白量ならびにカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及びサブスタンスＰ（ＳＰ）の定量法
ペントバルビタールＮａ（５０  ｍｇ／ｋｇ）麻酔下にてパクリタキセル（１５  ｍｇ／ｋｇ）を投与し，１０分後にポリエチレンチューブ（内径１  ｍｍ，８  ｃｍ）を気管内に挿入後，アプロチニン  ５００  Ｕ／ｍｌ及びＥＤＴＡ−２Ｎａ  １  ｍｇ／ｍｌを含むリン酸緩衝液を１０  ｍｌ注入した。その後直ちに８  ｍｌを回収することによりＢＡＬＦを得た。ＢＡＬＦを  ８００  ｘ  ｇ  にて５分間遠心後，上清画分における総蛋白量をＢｉｏ−Ｒａｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂ．，  ＣＡ，  米国）を用い，Ｂｒａｄｆｏｒｄ法により測定した。残りのＢＡＬＦ上清を用い，ＣＧＲＰをｒａｔ  ＣＧＲＰ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ｋｉｔ（ＳＰＩ−ＢＩＯ，  Ｍａｓｓｙ  Ｃｅｄｅｘ，  Ｆｒａｎｃｅ）を用いて定量した。一方，上記とは別の実験において得られた  ＢＡＬＦ  中におけるＳＰの濃度を測定した。ＳＰ濃度の測定に際しては精製・濃縮操作を行った。すなわち，得られたＢＡＬＦ  ３  ｍｌに１  ％  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）３  ｍｌを加え，４℃条件下で１７，０００  ｘ  ｇにて１５分間遠心した。得られた上清  ５  ｍｌを，予めａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ  １５０  μｌおよび１％  ＴＦＡ  １．５  ｍｌで洗浄した前処理カラム（Ｃ１８  ｒｅｓｉｎ，  ＯＡＳＩＳ  ＨＬＢ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  １ｍｌ／３０ｍｇ，  Ｗａｔｅｒｓ，  ＭＡ，  ＵＳＡ）に適用した。その後，１．５  ｍｌの１  ％  ＴＦＡで洗浄後，アセトニトリル：１％  ＴＦＡ（６０：４０，  ｖ／ｖ）混液７５０  μｌで溶出した。溶出液を窒素にて蒸発乾固し，ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，  Ｉｎｃ．，  ＭＩ，  ＵＳＡ）によりＳＰを定量した。
【００３８】
３−２：パクリタキセルによるラットＢＡＬＦ中の蛋白量増加作用及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）ならびにサブスタンスＰ（ＳＰ）遊離亢進作用：ペミロラストの影響
図６に示したようにパクリタキセル（１５  ｍｇ／ｋｇ）投与により，ラット  ＢＡＬＦ  中におけるタンパク含量が顕著に増加し，さらに，サブスタンスＰ及びＣＧＲＰ含量の有意な増加が認められた。これらの変化はいずれもペミロラスト（１  ｍｇ／ｋｇ）により有意に抑制された。
【００３９】
以上の結果から，パクリタキセルによるラット肺障害の発現には，知覚神経の刺激によるサブスタンスＰおよびＣＧＲＰ遊離が関与し，肥満細胞由来ヒスタミンはほとんど関与しないと考えられた。ペミロラストはパクリタキセルによる知覚神経からのこれらの神経ペプチドの遊離を抑制することにより，肺障害を抑制するものと考えられる。
【００４０】
【発明の効果】
以上の実験例から明らかなように、ペミロラスト等が従来の前投薬によってもなお生じる抗癌剤、例えばパクリタキセルによる過敏反応を予防・軽減することができ、また、パクリタキセル投与ラットで誘発される肺血管透過性亢進、肺機能障害、肺組織における病変を抑制でき、更にパクリタキセル投与によるラットＢＡＬＦ中の蛋白量増加作用及びＣＧＲＰならびにサブスタンスＰ（ＳＰ）遊離亢進作用を抑制することから、ペミロラスト等が抗癌剤、例えばパクリタキセルの前投薬として有用に使用することができる。
【００４１】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はＴＪ療法を行った患者におけるパクリタキセルによる過敏反応の発現率およびペミロラスト投与による過敏反応の発現率を示す。
【図２】図２はパクリタキセル誘発ラット肺血管透過性亢進に及ぼす抗ヒスタミン薬の影響を示す。
【図３】図３はパクリタキセル誘発ラット肺血管透過性亢進に及ぼすペミロラストの影響を示す。
【図４】図４はパクリタキセル誘発ラット動脈血中酸素分圧及び二酸化炭素分圧の変化に及ぼすペミロラストの影響を示す。
【図５】図５はパクリタキセル投与ラット肺切片のヘマトキシリン／エオジン染色による肺組織像におけるペミロラスト投与の影響を示す。
【図６】図６はパクリタキセルによるラットＢＡＬＦ中の蛋白量増加作用及びＣＧＲＰならびにサブスタンスＰ（ＳＰ）遊離亢進作用に対するペミロラストの拮抗作用を示す。
【図１】
2004345984.tif 000005
【図２】
2004345984.tif 000006
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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