(57)【要約】【課題】カルシウム化合物の含有濃度を傾斜させた生体組織補填材を効率良く製造する。【解決手段】液状の生体高分子とカルシウム化合物とを混合して、第１の混合液を生成する第１の混合部１０と、架橋剤を供給する架橋剤供給装置２１と、第１の混合液と架橋剤とを混合して、第２の混合液を生成する第２の混合部２０と、生成された第２の混合液をゲル化させる架橋部３０とを備え、第１の混合部１０に、第２の混合部２０への第１の混合液の供給量を検出する検出部４６が設けられ、架橋剤供給装置２１に、検出部４６に検出された供給量に基づいて架橋剤の滴下量を制御する架橋剤滴下制御装置４７が設けられ、第２の混合部に架橋反応を抑える架橋防止手段２４が設けられている生体組織補填材の製造装置を提供する。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液状の生体高分子とカルシウム化合物とを混合し、第１の混合液を生成する第１の混合部と、架橋剤を供給する架橋剤供給装置と、前記第１の混合部において生成された第１の混合液と前記架橋剤供給装置から供給された架橋剤とを混合し、第２の混合液を生成する第２の混合部と、生成された第２の混合液をゲル化させる架橋部とを備え、
前記第１の混合部に、前記第２の混合部への第１の混合液の供給量を検出する検出部が設けられ、
前記架橋剤供給装置に、検出された第１の混合液の供給量に基づいて架橋剤の滴下量を制御する架橋剤滴下制御装置が設けられ、
前記第２の混合部に、架橋反応を抑える架橋防止手段が設けられている生体組織補填材の製造装置。
【請求項２】
前記架橋防止手段が、液状の生体高分子に架橋反応を生じさせる温度以下に、第２の混合液を保持する請求項１に記載の生体組織補填材の製造装置。
【請求項３】
前記架橋部が、第２の混合液を、その内部の生体高分子に架橋反応を生じさせる温度以上に加熱する請求項１または請求項２に記載の生体組織補填材の製造装置。
【請求項４】
前記カルシウム化合物が、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、αおよびβ型トリカルシウムフォスフェート（α，β−ＴＣＰ）、炭酸カルシウム、オクタカルシウムフォスフェート（ＯＣＰ）のいずれか一種類または二種類以上の混合材料である請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の生体組織補填材の製造装置。
【請求項５】
前記生体高分子が、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、１−エチル３−（３ジメチルアミノプロピカルボジイミド）、またはペンタエリトリトールポリエチレングリコールエーテルテトラスクシンイミジルグルタレートによって調製された請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の生体組織補填材の製造装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体高分子ゲル中に含まれるカルシウム化合物の含有濃度を傾斜させて生成する、生体組織補填材の製造装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
骨肉腫などの手術により、骨が欠損した部分の再生や、関節症により骨がすり減った部分の固定などには、補填材として人工骨が用いられている。このような人工骨の材料としては、人工骨が体内中において、人体の負荷にならず、骨の細胞にすばやく吸収され、骨の再生の促進に寄与する部分と、細胞再生の足場として長期の間体内に残存し、自家骨に置換する部分とを持ち合わせた生体組織補填材が必要である。この問題を解決するために、熱可塑性の生体内分解吸収性高分子内に、バイオセラミックスの粉体を含有させ含有濃度を傾斜化させたものを、生体内に移植させて、数年後には吸収分解されるものが提案されている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００３】
このように、含有濃度を傾斜させた補填材を製造する装置を開示する文献は見あたらない。しかし、食品の分野では、冷却することによりゲル化または固化する流動状態にある２種類の食品材料を、２層構造の層状食品として製造する装置（例えば、特許文献２参照。）や、増粘多糖類を含有する溶液と、ゲル化剤およびカルシウム化合物を含有する溶液とを混合させることによりゲル化を生じさせ、不連続であるゼリー状の食品を製造する装置が提案されている。（例えば、特許文献３参照。）。
【０００４】
【特許文献１】
特開２０００−１５７６２６号公報
【特許文献２】
特開２００１−９５４０９号公報
【特許文献３】
特開２００２−２０９５３２号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、特許文献２の製造装置は、２枚の薄板状の半固形化食品材料を単に２層構造に形成するものであり、３層以上の構造に形成することは困難である。また、特許文献３の製造装置は、不連続な組織を有する食品を製造するため、各層を均一な濃度にすることは困難である。
【０００６】
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、層ごとにカルシウム化合物の含有濃度が異なり、各層が均一なカルシウム化合物の含有濃度を有する多層構造の生体組織補填材の製造装置を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
液状の生体高分子とカルシウム化合物とを混合し、第１の混合液を生成する第１の混合部と、架橋剤を供給する架橋剤供給装置と、前記第１の混合部において生成された第１の混合液と前記架橋剤供給装置から供給された架橋剤とを混合し、第２の混合液を生成する第２の混合部と、生成された第２の混合液をゲル化させる架橋部とを備え、前記第１の混合部に、前記第２の混合部への第１の混合液の供給量を検出する検出部が設けられ、前記架橋剤供給装置に、検出された第１の混合液の供給量に基づいて架橋剤の滴下量を制御する架橋剤滴下制御装置が設けられ、前記第２の混合部に、架橋反応を抑える架橋防止手段が設けられている生体組織補填材の製造装置を提供する。
【０００８】
この発明によれば、第１の混合部において生成された第１の混合液が、第２の混合部に供給されると、その供給量が、検出部において検出される。そして、架橋剤供給装置の作動により、第２混合部に架橋剤が滴下され、第２の混合液が生成される。ここで、第２混合部は、架橋防止手段が設けられているので、架橋反応が起こらない状態で混合が行われる。その後第２の混合液が架橋部に供給されることにより、ゲル化が生じ、架橋部内に層状の生体組織補填材が製造される。そして、第１の混合液内のカルシウム化合物の濃度を、増加あるいは減少させつつ、上記工程を繰り返すことにより、異なるカルシウム化合物の濃度の均一な層が複数積層状態に形成される。すなわち、生体高分子溶液内のカルシウム濃度が傾斜した生体組織補填材が得られることになる。
このとき、各層の製造にあたって架橋剤滴下制御装置が、第２の混合部への第１の混合液の供給量に合わせた適正な滴下量で、架橋剤を滴下させるので、架橋部において第２の混合液を適正な硬度にゲル化させ、生体組織補填材を効率良く製造することができる。
【０００９】
請求項２に係る発明は、請求項１に記載の生体組織補填材の製造装置において、前記架橋防止手段が、液状の生体高分子に架橋反応を生じさせる温度以下に、第２の混合液を保持する生体組織補填材の製造装置を提供する。
【００１０】
この発明によれば、液状の生体高分子とカルシウム化合物の混合液に、架橋剤を混合して生成された第２の混合液が、第２の混合部において、架橋反応を生じる温度以下で保持されるので、混合中における架橋反応が簡易に防止される。したがって、第２の混合液は、均一に混合した状態で架橋部に供給される。
【００１１】
請求項３に係る発明は、請求項１に記載の生体組織補填材の製造装置において、前記架橋部が、第２の混合液を、その内部の生体高分子に架橋反応を生じさせる温度以上に加熱する請求項１または請求項２に記載の生体組織補填材の製造装置を提供する。
【００１２】
この発明によれば、第２の混合部から均一な状態で供給された第２の混合液が、架橋部において、架橋反応を生じる温度以上にされることにより、ゲル化することになる。したがって、積層された第２の混合液は、各層ごとに混じり合うことなく固化することができる。
【００１３】
請求項４に係る発明は、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の生体組織補填材の製造装置において、前記カルシウム化合物が、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、αおよびβ型トリカルシウムフォスフェート（α，β−ＴＣＰ）、炭酸カルシウム、オクタカルシウムフォスフェート（ＯＣＰ）のいずれか一種類または二種類以上の混合材料である生体組織補填材の製造装置を提供する。
【００１４】
請求項５に係る発明は、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の生体組織補填材の製造装置において、前記生体高分子が、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、１−エチル３−（３ジメチルアミノプロピカルボジイミド）、またはペンタエリトリトールポリエチレングリコールエーテルテトラスクシンイミジルグルタレートによって調製された生体組織補填材の製造装置を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の一実施形態に係る生体組織補填材の製造装置１について図面を参照して説明する。
本実施形態に係る生体組織補填材の製造装置１は、例えば、図２に示すような５層構造の生体組織補填材を製造する装置であって、図１に示すように、第１の混合部１０と、第１の混合部１０に接続された第２の混合部２０と、第２の混合部２０に接続された架橋部３０とを備えている。
【００１６】
前記第１の混合部１０は、液状の生体高分子を供給する生体高分子供給部１１と、カルシウム化合物の粉末を供給するカルシウム化合物供給部１２と、液状の生体高分子とカルシウム化合物の粉末を混合し、第１の混合液を生成する第１の混合容器１３と、その内部に配され、液状の生体高分子内のカルシウム化合物を攪拌させるミキサ１４と、液状の生体高分子とカルシウム化合物とを合成する条件の温度、例えば、４℃に保持する第１の恒温槽１５とを備えている。
【００１７】
前記第２の混合部２０は、架橋剤を供給する架橋剤供給装置２１と、架橋剤と第１の混合液を混合し、第２の混合液を生成する第２の混合容器２２と、その内部に配され、液状の生体高分子内のカルシウム化合物を攪拌させるミキサ２３と、第２の混合容器２２の温度を、第２の混合液に架橋反応を生じさせる温度以下、例えば、４℃に保持する第２の恒温槽２４とを備えている。
【００１８】
前記架橋部３０は、第２の混合液を積層する蓄積容器３１と、第２の混合液に、架橋反応を生じさせる温度以下、例えば、３５℃に保持する第３の恒温槽３２とを備えている
【００１９】
また、第１の混合部１０は、生体高分子供給部１１から第１の混合容器１３への液状の生体高分子の供給量を制御するポンプ４１と、供給した量を検出する供給量センサ４２と、カルシウム化合物供給部１２から第１の混合部へのカルシウム化合物の供給量を制御するポンプ４３と、供給した量を検出する供給量センサ４４とを備えている。
【００２０】
前記第１の混合部１０から第２の混合部２０には、第２の混合部２０への第１の混合液の供給量を制御するポンプ４５と、供給した量を検出する供給量センサ（検出部）４６とを備えている。第２の混合部２０は、架橋剤供給装置２１から、第２の混合容器２２への架橋剤の滴下量を制御するポンプ（架橋剤滴下制御装置）４７と、滴下した量を検出する供給量センサ４８とを備えている。
また、第２の混合部２０から架橋部３０には、積層容器３１への第２の混合液の供給量を制御するポンプ４９と、供給した量を検出する供給量センサ５０とを備えている。
【００２１】
上述したポンプ４１，４３，４５，４７，４９と供給量センサ４２，４４，４６，４８，５０は制御装置４０に接続されている。制御装置４０は、図示しない設定部を備え、生体組織補填材の積層数、各層の厚み、カルシウム化合物濃度を設定できるようになっている。また、制御装置４０は、これらの設定値に基づいて、混合する生体高分子およびカルシウム化合物供給量、第２混合容器２２への第１の混合液および架橋剤の供給量、積層容器３１への第２の混合液の供給量を計算して記憶するようになっている。
【００２２】
さらに、制御装置４０は、前記ポンプ４１，４３，４５，４７，４９を駆動して、生体高分子，カルシウム化合物，第１の混合液，架橋剤，第２の混合液の供給を行うとともに、前記供給量センサ４２，４４，４６，４８，５０により検出された供給量と、計算した供給量とを比較して、これらの値が一致すると、前記ポンプ４１，４３，４５，４７，４９に停止指令を送るようになっている。また、制御装置４０は、第１の混合液の供給量に応じて、架橋剤の滴下量を調整するようになっている。
【００２３】
このように構成された本実施形態に係る生体組織補填材の製造装置１の作用について、以下に説明する。
本実施形態において使用される生体高分子としては、コラーゲンを、カルシウム化合物としては、β−ＴＣＰ粒子を、架橋剤としては、グルタルアルデヒドを用いる。ここでは、例えば、図２に示すような、５層構造の生体組織補填材であって、各層ごとのカルシウム化合物の含有濃度が、下から順にＡ＞Ｂ＞Ｃ＜Ｄ＜Ｅである生体組織補填材を製造する場合について説明する。
【００２４】
本実施形態に係る生体組織補填材の製造装置１を用いて、図２に示す、生体組織補填材を製造するのに先立って、生体高分子供給部１１にコラーゲン溶液を、カルシウム化合物供給部１２にβ−ＴＣＰ粒子を、架橋剤供給装置２１にはグルタルアルデヒドをそれぞれ貯留しておく。また、制御装置４０において、生体組織補填材の層数が５層となるように設定し、各層の厚みとカルシウム化合物濃度とを設定しておく。
【００２５】
このように準備がなされた後に、まず、積層容器３１内に生体組織補填材の第１層目を製造するには、制御装置４０の作動により、ポンプ４１，４３が駆動する。最下層におけるカルシウム化合物濃度Ａに基づいて計算されたコラーゲン溶液とβ−ＴＣＰ粒子の供給量になるまで、第１の混合容器１３に、コラーゲン溶液とβ−ＴＣＰ粒子とを供給する。このとき、第１の混合容器１３内において、ミキサ１４の作動により、コラーゲン溶液内においてβ−ＴＣＰ粒子が攪拌される。そして、供給量センサ４２，４４により検出された供給量と計算された供給量を比較し、一致した時点で、ポンプ４１，４３が停止される。
ここで、第１の恒温槽１５の温度が４℃となっているため、コラーゲン溶液とβ−ＴＣＰは混合し、第１の混合液が生成される。
【００２６】
次に、制御装置４０によりポンプ４５，４７が駆動され、第２の混合容器２２において、第１の混合液と架橋剤供給装置２１から滴下されたグルタルアルデヒドとを混合し、第２の混合液を生成する。このとき、第２の混合容器２２内のミキサ２３の作動により、コラーゲン溶液内においてβ−ＴＣＰ粒子が攪拌される。そして、ポンプ４７は一定の流量となるようにグルタルアルデヒドの滴下量を調整し、また、供給量センサ４６，４８により検出された供給量と計算された供給量とを常に比較し、一致した時点で、ポンプ４５，４７が停止される。
ここで、第２の恒温槽２４の温度が４℃に保たれているため、架橋反応は起らずに保持されている。
【００２７】
次に、制御装置４０によりポンプ４９が駆動され、第２の混合液が蓄積容器３１に供給される。制御装置４０は、供給量センサ５０により検出された第２の混合液の供給量と計算された供給量とを比較し、一致した時点で、ポンプ４９を停止させる。第３の恒温槽３２の温度は３５℃に保たれているため、恒温槽３２に収容された第２の混合液においては架橋反応が生じ、β−ＴＣＰ粒子を含有したコラーゲン溶液がゲル化させられる。これにより、第１層目の生体組織補填材が製造される。
【００２８】
次に、生体組織補填材の第２層目を製造するには、制御装置４０の作動によりポンプ４１が駆動される。制御装置４０は、第２層におけるカルシウム化合物の濃度Ｂに基づいて計算されたコラーゲン溶液の供給量に達するまで、第１の混合容器１３に、コラーゲン溶液を供給して、コラーゲン溶液内のβ−ＴＣＰ粒子の含有濃度を希釈する。そして、供給量センサ４２により検出された供給量と計算された供給量が比較され、一致した時点で、ポンプ４１が停止される。そして、第１層目の製造時と同様の工程を繰り返すことにより、蓄積容器３１内の第１層目の上に、濃度Ｂの第２の混合液が供給されて、ゲル化される。これにより、コラーゲン溶液内のβ−ＴＣＰ粒子の含有濃度が下から順にＡ，Ｂとなるような生体組織補填材が製造される。このとき、第１層目はすでにゲル化されているので、１層目と２層目は混じり合うことなく積層される。
【００２９】
次いで、生体組織補填材の第３層目を製造するには、第２層目と同様に、制御装置４０によりポンプ４１が駆動され、第３層におけるカルシウム化合物の濃度Ｃに基づいて計算されたコラーゲン溶液の供給量に達するまで、第１の混合容器１３に、コラーゲン溶液を供給する。これにより、コラーゲン溶液内のβ−ＴＣＰ粒子の含有濃度が下から順にＡ，Ｂ，Ｃとなるような生体組織補填材が製造される。
【００３０】
次いで、生体組織補填材の第４層目を製造するには、制御装置４０の作動によりポンプ４３が駆動される。第４層におけるカルシウム化合物の濃度Ｄに基づいて計算されたβ−ＴＣＰ粒子の供給量に達するまで、第１の混合容器１３に、β−ＴＣＰ粒子を供給して、コラーゲン溶液内のβ−ＴＣＰ粒子の含有濃度を濃くする。ここで、供給量センサ４４により検出された供給量と計算された供給量を比較し、一致した時点で、ポンプ４３が停止される。そして、第１層目の製造時と同様の工程を繰り返すことにより、蓄積容器３１内に、コラーゲン溶液内のβ−ＴＣＰ粒子の含有濃度が下から順にＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄとなるような生体組織補填材が製造される。
【００３１】
さらに、生体組織補填材の第５層目を製造するには、第４層目と同様に、制御装置４０によりポンプ４３が駆動され、第５層におけるカルシウム化合物の濃度Ｅに基づいて計算されたβ−ＴＣＰ粒子の供給量に達するまで、第１の混合容器１３に、β−ＴＣＰ粒子を供給する。これにより、コラーゲン溶液内のβ−ＴＣＰ粒子の含有濃度が下から順にＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅとなるような生体組織補填材が製造される。
【００３２】
このように本実施形態の生体組織補填材の製造装置によれば、図２に示すように、最上位層および最下位層において、コラーゲン溶液内のβ−ＴＣＰ粒子の含有濃度が高く、中心に向かってβ−ＴＣＰ粒子の含有濃度が低くなるように傾斜した５層構造の生体組織補填材を簡易に得ることができる。
【００３３】
この場合において、制御装置４０により、第１の混合液の供給量に基づいて、架橋剤の滴下量が調整されているので、コラーゲン溶液とβ−ＴＣＰ粒子を混合した量に合わせて、架橋剤を滴下させているため、適正な状態でゲル化することが可能となる。
また、第２の混合容器２２は、架橋反応温度以下に保持して架橋反応を防止し、積層容器３１において初めて架橋反応をさせるので、コラーゲン溶液とβ−ＴＣＰ粒子とが、ムラなく均一状態でゲル化されることになる。
【００３４】
なお、本実施形態において、５層構造の生体組織補填材として説明したが、これに限るものではなく、制御装置４０において任意の層数を設定することにより、複数の層を成した生体組織補填材を得ることができる。このように、層数を可変できる装置ではなく、層数を固定した装置であっても良い。また、第２の混合液をすべて蓄積容器３１に供給し、その供給量に合わせた架橋剤を滴下したが、第２の混合液の一部を蓄積容器３１に供給し、第２の混合容器２２に残っている第２の混合液の量を加味して架橋剤を滴下しても良い。また、ミキサ１４，２３は、第１の混合容器１３，第２の混合容器２２内に、第１の混合液，第２の混合液が供給されたと同時に作動するようにしたが、制御装置４０により所定の量が検出されると作動するようになっていても良い。
また、生体高分子としてコラーゲンを用いて説明したが、コラーゲンの変性体であるゼラチン、ポリリジン、キトサン（脱アセチル化度）、グリコサミノグリカン（タイプによらない）およびその誘導体あるいはこれらの二種類以上からなる複合体等が挙げられる。これらの生体高分子の分子量は、特に限定されるものではない。また、カルシウム化合物としてβ−ＴＣＰを用いて説明したが、これに限るものではなく、ＨＡＰ，α−ＴＣＰ，ＯＣＰのような他のリン酸カルシウムや、ＣａＣＯ３のような炭酸カルシウムを含有させることにしても良い。なお、積層容器の形状は図１に記載したものに限らず、所望の形を成した容器であって良い。
【００３５】
また、図３に示すように、配管Ｃ内において、第１の混合液と架橋剤とを混合するように架橋剤供給装置２１を配置させ、配管内に配されている攪拌スクリュー５１（第２の混合部）により、コラーゲン溶液内のβ−ＴＣＰ粒子を均一に攪拌させ、積層させる構成にしても良い。このような装置により、第１の混合液にさらに効率良く架橋剤を混合することができるという利点がある。
【００３６】
【発明の効果】
以上説明したように、この発明に係る生体組織補填材の製造装置によれば、各層が均一な濃度分布を有し、かつ層ごとに濃度の異なる複数の層からなる生体組織補填材を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施形態に係る生体組織補填材の製造装置の全体図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る生体組織補填材の製造装置より生成した生体組織補填材の断面図である。
【図３】図１の生体組織補填材の製造装置の変形例を示す全体図である。
【符号の説明】
１  生体組織補填材の製造装置
１０  第１の混合部
２０  第２の混合部
２１  架橋剤供給装置
２４  第２の恒温槽（架橋防止手段）
３０  架橋部
４６  供給量センサ（検出部）
４７  ポンプ（架橋剤滴下制御装置）
５１  攪拌スクリュー（第２の混合部）
【図１】
2004290278.tif 000003
【図２】
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【図３】
2004290278.tif 000005