(57)【要約】【課題】メチシリン耐性黄色ブドウ球菌やバンコマイシン耐性腸球菌等のグラム陽性菌及びセラチアや緑膿菌等のグラム陰性菌、真菌を含むその他の細菌に幅広く有効な消毒剤を提供すること。【解決手段】ゲンチアナバイオレット、クエン酸系緩衝剤及び過酸化水素を含有してなる消毒剤、及びマラカイトグリーン、クエン酸系緩衝剤及び必要に応じてさらに過酸化水素を含有してなる消毒剤。本発明の消毒剤は、特に３剤組み合わせでグラム陰性菌に対して相乗効果を発揮する。また、糖類の添加によりゲンチアナバイオレット又はマラカイトグリーンの析出が抑制できる。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲンチアナバイオレット、クエン酸系緩衝剤及び過酸化水素を含有してなる消毒剤。
【請求項２】
マラカイトグリーン及びクエン酸系緩衝剤を含有してなる消毒剤。
【請求項３】
さらに過酸化水素を含有してなる請求項２の消毒剤。
【請求項４】
さらに糖類、グリセリン又はアルコールを含有することを特徴とする請求項１、２又は３の消毒剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、除菌が必要な創傷創部、器具、装置に対して有効な消毒剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高度医療の普及に従い、免疫系の低下した易感染者が増大してきている。その結果、従来の消毒剤で対応できていた感染症の予防と除菌が難しくなっている。例えば、汎用されている消毒用ヨード製剤（イソジン、イシジンシュガー）は感染創、もしくはカテーテル留置症例の消毒に使用されているが、蛋白が存在すると容易に失活してしまう。そのため、完全な除菌が行なえず、患者は長期の治療を強いられている。また、消毒用アルコール製剤によって、留置カテーテル自体と三方活栓の消毒が頻繁に行われているが、アルコール自体が簡単に蒸発してしまうため充分な殺菌が行えず、セラチア菌や緑膿菌による致死的院内感染が集団的に発生している。更に、過酸化水素による消毒も行われるが、その酸化力のために限定された使用しかできないばかりか、やはり蛋白存在下では容易に失活してしまう。高度医療の普及が浸透していなかった状態、言い換えれば易感染者が多くなかった時代では、いままでの消毒剤でも充分な消毒効果を発揮していたが、易感染者が増大してきた現在では、その消毒効果は不十分になっている。これらの問題は医療上または医療費上に大きな負担を強いていることは事実である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）やバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）等のグラム陽性菌及びセラチアや緑膿菌等のグラム陰性菌、真菌を含むその他の細菌に幅広く有効な消毒剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するべく、本発明者らは蛋白存在下でも充分な殺菌力効果が確認され、既に安全性が確認されている消毒剤を検索した結果、色素系消毒剤が優れていること、その中でもゲンチアナバイオレットとマラカイトグリーンが最も優れていると判断した。
【０００５】
しかし、ゲンチアナバイオレットやマラカイトグリーンはグラム陽性菌には充分な殺菌効果を発揮するが、グラム陰性菌に対しては充分な殺菌力は期待できない。生体成分の一種であり、かつ食物として摂取されているほど安全性の高いクエン酸との配合により、グラム陰性菌に対する活性は増強する。しかし、特にゲンチアナバイオレットの場合、その活性増強は未だ不十分であり、更に活性を高める必要があった。そこで、本発明者らはゲンチアナバイオレット又はマラカイトグリーンとクエン酸の配合剤と組み合わせることで、殺菌効果増強と抗菌スペクトルの拡大、特にグラム陰性菌、中でも緑膿菌に対する殺菌力を増強することが出来る化合物の検索を行った結果、創部の消毒に使用されている過酸化水素を見出し、本発明に至った。
【０００６】
即ち、本発明はゲンチアナバイオレット、クエン酸系緩衝剤及び過酸化水素を含有してなる消毒剤である。また、本発明は、マラカイトグリーン、クエン酸系緩衝剤及び必要に応じてさらに過酸化水素を含有してなる消毒剤である。また、本発明は、さらに、糖類、グリセリン又はアルコールを含有することを特徴とする前記消毒剤である。ゲンチアナバイオレット又はマラカイトグリーンにクエン酸緩衝剤と過酸化水素を併用することにより、グラム陰性細菌に対してもさらに優れた殺菌力を示すようになる。また、糖類等を添加することにより、ゲンチアナバイオレットの析出を防止できるようになる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明において使用するゲンチアナバイオレットは消毒剤として市販されているものでも、試薬として市販されているものでも合成品でも構わない。また、液状でも固形状でも構わない。さらに、ゲンチアナバイオレット自体でも、作成される塩の形態をとっていても構わない。水溶液の場合、ゲンチアナバイオレットの濃度に制限はないが、通常０．０００１〜１０重量％水溶液である。消毒剤として使用されているゲンチアナバイオレットの濃度は約０．１〜０．２重量％水溶液であり、好ましく使用できる。
【０００８】
本発明において使用するマラカイトグリーンは消毒剤として市販されているものでも、試薬として市販されているものでも合成品でも構わない。また、液状でも固形状でも構わない。さらに、マラカイトグリーン自体でも、作成される塩の形態をとっていても構わない。水溶液の場合、マラカイトグリーンの濃度に制限はないが、通常０．０００１〜１０重量％水溶液である。消毒剤として使用されているマラカイトグリーンの濃度は約０．１〜０．２重量％水溶液であり、好ましく使用できる。
【０００９】
本発明のクエン酸緩衝剤は、ゲンチアナバイオレットやマラカイトグリーンの抗菌活性を増強し、かつ製品の安定化及びｐＨ調整及びｐＨ緩衝作用を有する。クエン酸緩衝剤は、クエン酸を有しｐＨ緩衝効果を有するのもであれば全て使用できる。クエン酸ナトリウムは１〜３つのナトリウムを含むナトリウム塩でも構わない。これらは市販されているものでも、試薬として市販されているものでも合成品でも構わない。クエン酸緩衝剤を構成するクエン酸とアルカリの量比は所望のｐＨに応じて適宜選択される。クエン酸緩衝剤の濃度は特に制限はないが、製品の安定化及びｐＨ調整を行うためには、クエン酸として１０ｍＭ〜１０００ｍＭを含有するものが好ましい。
【００１０】
本発明においては、ゲンチアナバイレットまたはマラカイトグリーンは純分で０．０１〜１０重量％、クエン酸系緩衝剤はクエン酸純分で１〜５０重量％であることが好ましい。抗菌活性を有するゲンチアナバイレットまたはマラカイトグリーンの量がこれより少ないと、クエン酸系緩衝剤併用時に於ける相乗効果が少なく、この比率より多いとゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーン自体の皮膚刺激性が出てくる虞がある。クエン酸系緩衝剤の比率がこれより少ないと、ゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーンとの併用による効果が少なく、これより多くなればゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーンの析出がおきる恐れがある。
【００１１】
本発明において使用する過酸化水素は、過酸化水素を含む水溶液でも溶解時に過酸化水素を発生する固形物でも構わない。具体的には過酸化水素を含むオキシドール、固形物として過炭酸ソーダ、過硼酸ソーダ、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウムが好ましく例示できる。これらは市販されているものでも、試薬として市販されているものでも合成品でも構わない。過酸化水素の濃度は特に制限はないが、ゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーンとクエン酸の併用による殺菌力の増強と抗菌スペクトラムの拡大を目的とする場合は、０．０００１〜１重量％が好ましい。また、ゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーンの色素を脱色する目的に使用する場合は１〜３０重量％が好ましい。これは、固形物として使用する場合、外層を溶解時に相乗効果を発揮するゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーンとクエン酸と過酸化水素の層で構成し、内層には溶解時にゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーンの色素を脱色可能な高濃度の過酸化水素を含む層で構成する製剤が考えられる。
【００１２】
上記のように、本発明はマラカイトグリーンとクエン酸緩衝液、またはゲンチアナバイオレットとクエン酸緩衝剤及び過酸化水素を必須の構成成分とするが、条件によってはゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーンが析出する。特にクエン酸緩衝剤と過酸化水素の配合によりゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーンが析出することがある。この析出を防ぐことについて検討した結果、糖類、グリセリン又はアルコールの添加によってゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーンの析出を防ぐことができることを見出した。これらの中で糖類が好ましい。
【００１３】
糖類としては、１単糖、２単糖が好ましく、スクロース、グルコース、果糖が更に好ましく、スクロースが特に好ましい。これらは溶液状でも固形状でも構わない。また、既に既知物質として広く上市されているため、その中から適当なものを選んで使用すれば良い。糖類、グリセリン又はアルコールの量は５〜９５重量％が好ましい。
【００１４】
本発明の消毒剤は、上記のように殺菌効果増強と抗菌スペクトル拡大という特徴を有するのみならず、緩衝作用によるｐＨ調整が可能であり、ｐＨの刺激性に伴う疼痛の緩和とｐＨによる腐食作用の減弱に貢献できる製剤を提供できると考えられる。また、クエン酸緩衝剤と過酸化水素によるゲンチアナバイオレットまたはマラカイトグリーンの析出は糖類等の添加によって防ぐことができる。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例で本発明を説明する。
実施例１
ゲンチアナバイオレット（ＧＶ）単剤、クエン酸（ＣＡ）単剤、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）単剤、ＧＶとＣＡの併用、ＧＶとＨ２Ｏ２併用、ＣＡとＨ２Ｏ２併用及び、ＧＶとＣＡとＨ２Ｏ２の３剤併用による抗菌力試験を各種細菌に対して行った。ＣＡと記載してあるのは、クエン酸とクエン酸ナトリウムでｐＨ６．５に調整してあるものを意味する。
試験菌は、グラム陽性菌であるＭＲＳＡとＶＲＥの２菌種、及びグラム陰性菌である大腸菌と緑膿菌の２菌種を使用した。試験薬剤としては、市販のＧＶ、クエン酸、クエン酸ナトリウム、過酸化水素を用いた。最小発育阻止濃度は日本化学療法学会規定の方法に準じて行った。
【００１６】
結果は、２０時間培養後の菌の生育の有無を肉眼で確認することによって抗菌剤の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をもとめた。併用時のＣＡ濃度は最終濃度として１％になるように添加し、併用時のＨ２Ｏ２はＧＶの１／４濃度を添加した。表１に単剤及びＣＡとＨ２Ｏ２の併用での最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。表２にはＧＶ単独と併用時のＭＩＣを示す。さらに、表３にはマラカイトグリーン（ＭＧ）単独と併用時のＭＩＣを示す。またＧＶもしくはＭＧとＨ２Ｏ２併用時のＨ２Ｏ２のＭＩＣを括弧内に示した。
【００１７】
表１から分かるように、ＧＶ単独では、グラム陽性菌であるＭＲＳＡやＶＲＥに対して充分な抗菌力が認められるが、グラム陰性菌である緑膿菌に対する抗菌力は不十分である。また、Ｈ２Ｏ２自体はグラム陽性菌に対してもグラム陰性菌に対しても強い抗菌力を示した。さらにＨ２Ｏ２に１％のＣＡを添加したＨ２Ｏ２の抗菌力は、グラム陽性菌では変化が認められなかったが、グラム陰性菌である緑膿菌と大腸菌に対しては２倍の活性増強が確認された。
【００１８】
【表１】
2004000364.tif 000002
【００１９】
上記のように、ＧＶ単独でもＭＲＳＡやＶＲＥのグラム陽性菌には充分な抗菌力を有しており、クエン酸の効果はこの実験系では確認できなかった。しかし、表２に示すように、グラム陰性菌、特に緑膿菌に対しては、クエン酸添加によって４倍以上の活性増強が確認できたが、更にＨ２Ｏ２を添加した３剤併用では３２倍の活性増強が認められた。緑膿菌に対する活性比較を、ＧＶ単剤を１として比較すると、ＧＶ：ＧＶとＣＡ併用：ＧＶとＨ２Ｏ２併用：ＧＶとＣＡとＨ２Ｏ２併用は１：４：８：３２の活性増強になり、明らかに３剤併用による活性増強が確認された。しかし、ＧＶとＨ２Ｏ２の２剤併用時のＧＶの抗菌力は０．０１２５％であるが、Ｈ２Ｏ２自体も０．００３１％含有されている。この量はＨ２Ｏ２単剤でも抗菌活性を示す量（表１）であるため、Ｈ２Ｏ２自体の抗菌力が反映されている可能性がある。３剤併用時の緑膿菌に対するＧＶの抗菌力は０．００３１％であり、この時点で含有されているＨ２Ｏ２量は０．０００８％である。このＨ２Ｏ２量では緑膿菌に対する抗菌活性は発現しない。さらにＧＶと１％ＣＡ併用時のＧＶの抗菌力は０．０２５％であり、上記の３剤併用時に比べて８倍程度の活性低下が確認できている。これらの結果から、３剤併用時ではそれぞれの相乗効果が発揮していると考えられる。
【００２０】
【表２】
2004000364.tif 000003
【００２１】
表３に示すように、ＧＶの変わりにＭＧを用いても、ほぼＧＶと同様に３剤（ＭＧ＋ＣＡ＋Ｈ２Ｏ２）の相乗効果による活性増強が確認された。特に緑膿菌１５Ａに対する効果は、ＭＧ単剤の抗菌活性を１とした場合、　ＭＧ：ＭＧとＣＡ併用：ＭＧとＨ２Ｏ２併用：ＭＧとＣＡとＨ２Ｏ２併用は１：８：４：６２の抗菌活性増強であった。ＧＶとＨ２Ｏ２併用時と同様にＭＧとＨ２Ｏ２併用時においても、緑膿菌に対する抗菌活性はＨ２Ｏ２自体の抗菌活性に寄与する可能性があるが、３剤併用時では明らかに３剤の相乗効果による抗菌活性増強が確認された。
【００２２】
【表３】
2004000364.tif 000004
【００２３】
実施例２
ＧＶとＨ２Ｏ２併用時に於ける殺菌力に対するスクロースの影響を検討した。スクロースは創傷治療促進剤として繁用されている。また、スクロース添加によってＧＶの析出が防止される利点もある。ＧＶの濃度は０．１％、クエン酸緩衝液は５０ｍＭ、スクロースは７０％、Ｈ２Ｏ２は０．０５％濃度（重量％）を使用した。ＧＶとスクロースの組み合わせよりも、クエン酸緩衝液を添加した方が、緑膿菌に対する殺菌力は増強していた。さらに、Ｈ２Ｏ２を添加しても同様の結果であった。
【００２４】
【表４】
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【００２５】
【発明の効果】
本発明の消毒剤は、マラカイトグリーン、クエン酸系緩衝剤及び必要に応じて過酸化水素を含有してなる消毒剤、及びゲンチアナバイオレット、クエン酸緩衝液及び過酸化水素を含有してなる消毒剤であり、過酸化水素を添加することによって、特にグラム陰性菌に対して相乗効果を発揮する。クエン酸緩衝液と過酸化水素の添加によってゲンチアナバイオレット又はマラカイトグリーンが析出する場合があるが、この析出はスクロースの添加によって防止可能である。上記３剤の組み合わせに、スクロース添加を添加しても、それらの相乗効果に影響を与えることはなかった。これらの成分はいずれも創部に使用されており、その安全性は臨床的に確認されている。
さらに、創傷治療促進剤、抗菌剤、ゲル化剤、固化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を添加して使用しても同等の効果を得ることは可能である。従って、本発明の消毒剤は、床ずれ、術後縫合部位、熱傷部位などの創傷創部感染治療剤および医療器具物品、入れ歯、リネンなどの消毒、殺菌が必要な器具物品として幅広く使用することが出来る。