(57)【要約】【課題】タイコプラニンと別の抗生物質を含有し、かつ水性の環境において、例えば生理的条件下で、抗生物質を数日の期間に亘り遅延された状態で放出する製薬的調剤を開発する。【解決手段】粉末状のタイコプラニンと、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンの粉末状で水溶性の少なくとも１種の塩形とからの混合物並びに無機助剤および／または有機助剤を含有している、遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤。【選択図】　　　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤において、粉末状のタイコプラニンと、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンの粉末状で水溶性の少なくとも１種の塩形とからの混合物、並びに無機助剤および／または有機助剤を含有していることを特徴とする、遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤。
【請求項２】
無機助剤が炭酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、リン酸三カルシウムおよび／またはヒドロキシルアパタイトを含有している、請求項１記載の遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤。
【請求項３】
有機助剤として、乳酸、グリコール酸、５−ヒドロキシ吉草酸および６−ヒドロキシカプロン酸のポリエステルを含有し、並びにそのコポリマーを有機助剤として含有している、請求項１または２記載の遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤。
【請求項４】
混合物がペレット、成形体、繊維体および顆粒の形を有している、請求項１から３までのいずれか１項記載の遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤。
【請求項５】
重合可能なメタクリル酸エステルと混合物とからの組合せ物が重合されて成形体に変わっており、この場合この混合物は、粉末状のタイコプラニンと、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンの粉末状で水溶性の少なくとも１種の塩形とから形成されている、請求項１記載の遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤。
【請求項６】
混合物が吸収可能および／または吸収不可能な被覆体の成分であり、この場合この被覆体は非金属的および金属的な埋没体上に塗布されいる、請求項１から４までのいずれか１項記載の遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤。
【請求項７】
無機リン酸カルシウム−骨セメントおよび石膏混合物に、これらの硬化の前に、粉末状のタイコプラニンと、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシンおよび／またはシプロフロキサシンの粉末状で水溶性の少なくとも１種の塩形とから形成されている混合物が添加されている、請求項１記載の遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤。
【請求項８】
永久的または一時的な埋没体としての、ペレット、成形体、繊維体および顆粒の形の、請求項１から５までのいずれか１項記載の遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、硬組織および軟組織中での細菌による重度の局所的な感染を治療する際の、ヒト医学および獣医学ための、吸収可能な埋没体およびまた吸収不可能な埋没体としての、遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤に関する。殊に、製薬的調剤は、抗生物質を１種類のみ用いた単純で局所的な抗生物質治療における耐性の出現に基づきもはや治療が不可能である、細菌による感染の治療の際に使用されるはずである。さらに、本発明は調剤の製造法および使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒト医学および獣医学において、軟組織および硬組織の、細菌による局所的な感染を治療するためには、感染された組織領域中での局所的な高い抗生物質濃度が必要とされる。抗生物質の全身の適用は一連の問題を伴うことは久しく公知である。全身に適用する場合には、しばしば、極めて高い用量の抗生物質を使用することが必要とされ、従って感染された組織中で、抗細菌性の作用を有する抗生物質濃度が達成される。これにより、殊にアミノグリコシド系抗生物質の場合、その腎毒性および聴器毒性に基づき、生体の重大な損傷を招き得る。従って、抗生物質を局所的に投与可能な放出系中で使用するか、または抗生物質を適当なデポー製剤形（Ｄｅｐｏｔｆｏｒｍ）に移行させるという思想は自然と導き出されるものであった。さらに、局所的に投与可能な放出系が第１の時間において作用物質の高い放出を示し、引き続き数日の期間に亘り連続的に少量の作用物質を放出し、従って細菌による病原体の広範囲に亘る殺滅が達成されることは意義深いものである。
【０００３】
タイコプラニンはブリコペプチド系抗生物質であり、グラム陽性菌による病原体に対して作用する。この抗生物質はムレイン合成、従って細菌の細胞壁の架橋を阻害する。タイコプラニンは殊に、β−ラクタム抗生物質と比較して本質的に貯蔵安定性を有しており、かつ患者がペニシリンアレルギーを有する場合に使用され得るという利点を有する。アミノグリコシド系抗生物質、例えばゲンタマイシンおよびカナマイシンおよびまたクリンダマイシンは細菌によるタンパク質合成を阻害し、これにより多くのグラム陽性菌、嫌気性菌の場合および部分的にグラム陰性菌の場合にも細菌を殺滅する作用を有する。フルオロキノロン系抗生物質、例えばシプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンは広領域抗生物質（Ｂｒｅｉｔｂａｎｄ−Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋａ）であり、トポイソメラーゼ阻害剤およびジャイレース阻害剤として多数のグラム陽性菌に対して作用する。従って、問題となる病原体を治療する際に、細菌による物質代謝において異なる攻撃の種類を有する２種の抗生物質を互いに組み合わせることは意義深い。これにより、この問題となる病原菌を効果的に攻撃できる確率は高まる。
【０００４】
欧州特許第０６１１５７１号明細書には、乾燥生成物の形かまたは懸濁液、従って不活性な液体の担体中に存在する形であり、難水溶性の製品として、タイコプラニンと、塩基性の特性を有するもう１つの医薬品とからの組合せを有しており、遅延された放出を有する局所的に投与可能である医薬品が開示されている。アミノグリコシドである、ゲンタマイシン、ネチルマイシンおよびトブラマイシンは塩基性医薬品と呼称される。この刊行物の場合、タイコプラニンとゲンタマイシン、タイコプラニンとネチルマイシン並びにタイコプラニンとトブラマイシンからの難溶性反応生成物に対して特許の保護が請求されており、この場合この難溶性反応生成物は、乾燥生成物または懸濁液の形の局所的に投与可能な医薬品として使用される。
【０００５】
従来、粉末状のタイコプラニンと、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンの粉末状で水溶性の塩との混合物並びに適当な無機助剤および／または有機助剤からなり、かつ水性の環境において遅延された作用物質の放出を示す製薬的調剤が記載された刊行物は公知でなかった。
【０００６】
【特許文献１】
欧州特許第０６１１５７１号明細書
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、タイコプラニンと別の抗生物質を含有し、かつ水性の環境において、例えば生理的な条件下で、抗生物質を数日の期間に亘り、遅延された状態で放出する製薬的調剤を開発するという課題に基づく。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記課題は独立請求項の特徴により解決される。有利な態様は従属請求項に記載されている。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明は、粉末状のタイコプラニンと、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンの粉末状で水溶性である塩との混合物が、適当な無機助剤および／または有機助剤の存在で、遅延された作用物質の放出を水性の環境において示すという驚異的な実験結果に基づく。タイコプラニンの水中で僅かに可溶性のアダクトと別の抗生物質のアダクトとが医薬品として使用される欧州特許第０６１１５７１号明細書に対して、本発明による製薬的調剤の場合、難溶性タイコプラニン系抗生物質のアダクトの合成は不可欠というわけではないが、それにもかかわらず本発明による製薬的調剤の遅延された抗生物質の放出が水性の環境において見出されることは驚異的なことである。製薬的調剤は、製薬的に通常の方法で製造可能であるが、しかしながら、水中で僅かに可溶性の抗生物質の塩は、例えば欧州特許第０６１１５７１号明細書のような費用のかかる合成で製造されなくともよい。さらに、製薬的調剤はタイコプラニンと別の抗生物質とからの複数の組合せに適当である。製薬的調剤は、種々のペレット化可能な助剤を用いて実現可能である。
【００１０】
本発明によれば、無機助剤として、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、リン酸三カルシウムおよびヒドロキシルアパタイトが使用されることは好ましい。
【００１１】
さらに、本発明によれば、有機助剤として、乳酸、グリコール酸、５−ヒドロキシ吉草酸および６−ヒドロキシカプロン酸のポリエステルが使用され、並びにそのコポリマーが有機助剤として使用されることは好ましい。
【００１２】
混合物は、圧縮、ストランド圧縮、紡績および造粒により成形され、ペレット、成形体、繊維体および顆粒にされることは好ましい。
【００１３】
さらに、重合可能なメタクリル酸エステルと混合物とからの組合せ物は重合されて成形体に変わることは好ましく、この場合、この混合物は、粉末状のタイコプラニンと、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンの粉末状で水溶性の塩とから形成されている。この場合、殊にメタクリル酸エステルポリマーからなる球体またはロール様体は本発明の範囲に含まれ、この場合これらは、粉末状のタイコプラニンと、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンの粉末状で水溶性の少なくとも１種の塩形とからの本発明による混合物を含有し、かつセプトパル（登録商標）鎖（Ｓｅｐｔｏｐａｌ−Ｋｅｔｔｅ）と同様に、埋没可能な作用物質担体として感染を局所的に攻撃するために使用される。さらに、粉末状のタイコプラニンと、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンの粉末状で水溶性の少なくとも１種の塩形とからの本発明による混合物は、骨セメント中に含有されていてよいということは本発明の範囲に含まれる。成形体という定義は、硬化された骨セメントとも解釈される。
【００１４】
粉末状のタイコプラニンと、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、バンコマイシン、モキシフロキサシンおよびシプロフロキサシンの粉末状で水溶性の塩とから形成されている混合物は、無機リン酸カルシウム−骨セメントに、これらの硬化の前に添加されることは本発明によるものである。同様に、骨の欠損を充填するための自己硬化性の硫酸カルシウム混合物中への混合物の使用は本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
混合物が吸収可能かまたは吸収不可能な被覆体の成分であり、この場合この被覆体は非金属的および金属的な埋没体上に塗布されることは合理的である。
【００１６】
本発明によれば、ペレット、成形体、繊維体および顆粒の形の製薬的調剤は、永久的な埋没体および一時的な埋没体として使用される。
【００１７】
本発明は以下において例１〜３により詳説されるはずであるが、しかしながら本発明はこれにより制限されるものではない。
【００１８】
【実施例】
例１
硫酸カルシウム二水和物（フルカ（Ｆｌｕｋａ））５００．０ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ〜１００００ｇ／モル）１２５．０ｍｇ、硫酸ゲンタマイシン（ＡＫ　６２８）１８．７ｍｇおよびタイコプラニン１８．７ｍｇからの混合物を粉砕する。この混合物の各２００ｍｇを、プレスを用いて５トンの圧力で２分以内で圧縮し、１３ｍｍの直径を有する円板状の成形体にする。
【００１９】
例２
硫酸カルシウム二水和物（フルカ（Ｆｌｕｋａ））５００．０ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ〜１００００ｇ／モル）１２５．０ｍｇ、塩酸クリンダマイシン１８．７ｍｇおよびタイコプラニン１８．７ｍｇからの混合物を粉砕する。この混合物の各２００ｍｇを、プレスを用いて５トンの圧力で２分以内で圧縮し、１３ｍｍの直径を有する円板状の成形体にする。
【００２０】
例３
硫酸カルシウム二水和物（フルカ（Ｆｌｕｋａ））１０００．０ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（Ｍ〜１００００ｇ／モル）２５０．０ｍｇ、硫酸カナマイシン（フルカ（Ｆｌｕｋａ））１８．７ｍｇおよびタイコプラニン１８．７ｍｇからの混合物を粉砕する。この混合物の各２００ｍｇを、プレスを用いて５トンの圧力で２分以内で圧縮し、１３ｍｍの直径を有する円板状の成形体にする。
【００２１】
抗生物質の放出試験
例１〜３で製造された成形体をｐＨ７．４のセーレンセン緩衝液に導入し、この中で３７℃で、１２日の期間に亘り放置した。試料の採取を毎日行い、その際、放出媒体を交換した。成形体からの抗生物質の放出を、寒天内拡散試験で、枯草菌ＡＴＣＣ６６３３を試験病原体として使用しながら観察した。ヘムホフ直径（Ｈｅｍｍｈｏｆｄｕｒｃｈｍｅｓｓｅｒ）を、スキャナおよび特別な評価用ソフトウェアを用いて測定した。結果は表中に記載されている。
【００２２】
表：例１〜３の試料体からの抗生物質の放出を把握するために行った、３７℃でセーレンセン緩衝液中で試料体を放置した時間の関数としての、細菌による寒天内拡散試験の結果
【００２３】
【表１】
2004026827.tif 000002
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月1日(2003.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
無機助剤として、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、リン酸三カルシウムおよび／またはヒドロキシルアパタイトを含有している、請求項１記載の遅延する作用物質の放出を有する製薬的調剤。