(57)【要約】　　　（修正有）【課題】外部キラル配位子及びキラル補助基を用いない光学活性な四級α−アミノ酸の製造法において、メチル化以外のアルキル化反応において高い立体選択性を示す製造法を提供する。【解決手段】疑似エノール構造を有し分子内会合が可能な光学活性α−アミノ酸誘導体（例えば２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート）を−３０℃以下の温度で強塩基処理し、エノレートを生成させ、これに親電子剤Ｒ２ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホニル基等の脱離基を表す。）を反応させる。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体。
【化１】
2004026736.tif 000010
【化２】
2004026736.tif 000011
（上記式中、Ｒ１は、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたベンジル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環が結合したメチレン基を表す。Ｒ２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環基を表す。ただし、Ｒ１とＲ２は同一ではない。ｎは２〜５の整数を示す。ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
【請求項２】
一般式（１）又は一般式（２）において、Ｒ１がベンジル基であり、Ｒ２が水素原子、ビニル基、２−メチル−１−プロぺニル基又は２−フェニルエテニル基であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性アミノ酸誘導体。
【請求項３】
下記一般式（３）又は一般式（４）
【化３】
2004026736.tif 000012
【化４】
2004026736.tif 000013
（上記式中、Ｒ１、ｎ、ＭＯＭ、Ｂｏｃは上記と同じ定義である。）
で示される光学活性アミノ酸誘導体を、−３０℃以下の温度で強塩基により処理し、エノレートを形成させた後、下記一般式（５）
Ｒ２ＣＨ２Ｘ　　　　　（５）
（上記式中、Ｒ２は上記と同じ定義であり、Ｘは脱離基を表す。）
で示される親電子剤と反応させることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の光学活性アミノ酸誘導体の製造法。
【請求項４】
一般式（３）又は一般式（４）で示されるアミノ酸誘導体に対し、強塩基を２〜３モル量使用することを特徴とする請求項３に記載の光学活性アミノ酸誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医、農薬合成中間体として有用な光学活性四級アミノ酸誘導体及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の下記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体は新規化合物である。
【０００３】
【化５】
2004026736.tif 000002
【化６】
2004026736.tif 000003
（上記式中、Ｒ１は、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたベンジル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環が結合したメチレン基を表す。Ｒ２は、水素原子、水酸基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルケニル基、炭素数１〜１０の直鎖の、分岐した若しくは環式のアルキニル基、フェニル基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、又は窒素数１〜２かつ環を構成する原子の数が５〜１０のヘテロ環基を表す。ただし、Ｒ１とＲ２は同一ではない。ｎは２〜５の整数を示す。ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
従来技術として、キラルな不斉触媒やキラル補助基を用いず、光学活性三級α−アミノ酸誘導体に対して不斉アルキル化反応を行うことにより、光学活性四級α−アミノ酸誘導体を製造する方法としては、低温下短時間の塩基処理によりエノレートを形成し、引き続き、低温下親電子剤との反応を行うことにより、ラセミ化を抑制しつつ立体を保持して不斉アルキル化反応を行う方法が知られている（Ｋａｏｒｕ　Ｆｕｊｉ　ｅｔ．　ａｌ．，　Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　１９９４，１１６，１０８０９）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この方法において、十分な光学純度の生成物を与える親電子剤はヨウ化メチルのみであり、他の親電子剤を用いた場合でも高い光学純度を与える方法が望まれていた。また、高い光学純度の生成物を得るために、ラセミ化速度を低減しうる方法が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、他の親電子剤を用いた場合についても高い光学純度を与え、ラセミ化の速度を低減するための不斉アルキル化反応の方法について鋭意検討した結果、下記一般式（３）
【０００６】
【化７】
2004026736.tif 000004
（上記式中、Ｒ１、ｎ、ＭＯＭ、Ｂｏｃは上記と同じ定義である。）
で示される化合物に対して立体選択的にアルキル化反応を行うことにより、新規化合物である上記一般式（１）で示される光学活性アミノ酸誘導体が得られること、また下記一般式（４）
【０００７】
【化８】
2004026736.tif 000005
（上記式中、Ｒ１、ｎ、ＭＯＭ、Ｂｏｃは上記と同じ定義である。）
で示される化合物に対して立体選択的にアルキル化反応を行うことにより、新規化合物である上記一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、上記一般式（１）又は（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体及びその製造法である。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
本発明の上記一般式（１）又は一般式（２）で示される化合物としては、特に限定するものではないが、具体的には、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチルブタノエート、３−（２−ヒドロキシフェニル）−プロピル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチルブタノエート、４−（２−ヒドロキシフェニル）−ブチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチルブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチルペンタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、３−ジメチルブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチルヘキサノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、４−ジメチルペンタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ、３Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、３−ジメチルペンタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、３−ジメチルペンタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２、３、３−トリメチルブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−クロロフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（３、４−ジメトキシフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（４−メトキシメトキシフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−５−イル）プロピオネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−（１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオネートが挙げられ、またこれらの化合物と２位の立体配置が逆の（２Ｒ）体、更には２位のメチル基がアリル基、シンナミル基、プレニル基又はヒドロキシメチル基に置換されたものも含まれる。
【００１１】
本発明の上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性アミノ酸誘導体は、上記一般式（３）又は一般式（４）で示されるアミノ酸誘導体を、−３０℃以下の温度で強塩基により処理し、エノレートを形成させた後、これに下記一般式（５）
Ｒ２ＣＨ２Ｘ　　　　　（５）
（上記式中、Ｒ２は上記と同じ定義であり、Ｘは脱離基を表す。）
で示される親電子剤を反応させることにより、十分な光学純度で得られる。
【００１２】
本発明の製造法において、原料として用いる上記一般式（３）又は一般式（４）で示されるアミノ酸誘導体としては、一般式に示される範囲であれば特に限定するものではないが、具体的には、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−ブタノエート、３−（２−ヒドロキシフェニル）−プロピル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−ブタノエート、４−（２−ヒドロキシフェニル）−ブチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−ペンタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−メチルブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−ヘキサノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−４−メチルペンタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ、３Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−メチルペンタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−メチルペンタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３、３−ジメチルブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニルブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（３、４−ジメトキシフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（４−メトキシメトキシフェニル）ブタノエート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−５−イル）プロピオネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−（１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオネートが挙げられ、またこれらの化合物と２位の立体配置が逆の（２Ｒ）体のものも含まれる。
【００１３】
本発明の製造法に用いる強塩基としては、具体的には、リチウム　ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム　ヘキサメチルジシラジド、カリウム　ヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム　２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等が挙げられ、原料である上記一般式（３）又は一般式（４）で示されるアミノ酸誘導体に対して、通常２〜３モル量使用する。
【００１４】
本発明の製造法において、強塩基添加後のエノレート形成は、通常−３０℃以下で実施するが、ラセミ化の速度を低減するためには、−７０℃〜−１５０℃の範囲で実施することが好ましい。反応時間は温度及び基質の種類によって異なるが、１０分〜６時間の範囲で反応は完結する。
【００１５】
本発明の製造法において用いる親電子剤は、上記一般式（５）で示される化合物であり、脱離基としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。具体的には、ヨウ化メチル、ジフルオロメチルアイオダイド、トリフルオロメチルアイオダイド、ホルムアルデヒド、メトキシメチルクロライド、メトキシエトキシメチルクロライド、塩化ベンジル、塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化アリル、ヨウ化シンナミル、臭化プレニル等が挙げられ、目的生成物に応じて選択される。
【００１６】
本発明の製造法において溶剤としては、反応に不活性な溶剤であればあらゆるものが適用可能であり、特に限定するものではないが、具体的には、ジエチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤等が挙げられる。また、これらの溶剤を混合して用いることも可能である。
【００１７】
本発明の製造法において、親電子剤添加後の反応温度としては、反応に具する基質の種類及び親電子剤の種類により異なり、特に限定するものではないが、通常−３０℃以下、好ましくは−７０℃〜−１５０℃の範囲で、反応時間としては１〜４８時間の範囲で反応が完結する。
【００１８】
反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に添加、酢酸エチルで抽出、抽出液を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又はシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分離精製する等の通常の後処理操作を行うことにより目的物を得ることができる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明により、医農薬の合成中間体として有用な新規なα−アルキル化−α−アミノ酸誘導体及びその立体選択的な簡便な製造法が提供される。
【００２０】
【実施例】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
（旋光度の測定）
ＨＯＲＩＢＡ製ＳＥＰＡ−２００を使用。
（融点の測定）
ＹＡＮＡＧＩＭＯＴＯ（株）製ミクロ融点測定装置を使用。
（１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの測定）
ＪＥＯＬ製ＪＮＭ−ＧＸ−４００（４００ＭＨｚ）又はＶＡＲＩＡＮ製ＧＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨｚ）を使用。
（ＨＲＦＡＢＭＡＳＳの測定）
ＪＥＯＬ製ＪＭＳ−ＤＸ３００を使用。
（ＩＲの測定）
ＪＡＳＣＯ製ＦＴ／ＩＲ−３００又はＪＡＳＣＯ製Ａ−２０２を使用。
（元素分析）
ＹＡＮＡＣＯ製ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ−３又はＹＡＮＡＣＯ製ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ−５を使用。
（光学純度の検定）
ダイセル（株）製キラルカラムＯＤ又はＡＤを装着した高速液体クロマトグラフィーで行い、溶離溶媒：Ｈｅｘａｎｅ　／　ｉ−ＰｒＯＨ　＝　２／１〜１００／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流量０．５〜１ｍｌ／ｍｉｎで測定した。
【００２１】
調製例１　２−ヒドロキシベンジル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニルプロピオネートの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メトキシメチル−（Ｌ）−フェニルアラニン（９００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ｏ−ヒドロキシベンジルアルコール（３６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で２時間攪拌した。次に減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製したところ、無色油状物（５００ｍｇ、４１％）が得られた。
【００２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．８４−７．３５（ｂｒ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．９７−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．６８，４．５４（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１０．９，１１．１Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ），４．３１，４．２１（ｔｗｏｄｄ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：２，１Ｈ），４．００，３．８９（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１１．１，１０．９Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：２，１Ｈ），３．４０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｔｗｏ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝２：１，３Ｈ），１．４２，１．３０（ｔｗｏ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：２，９Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）３３６９，２９７７，１７０９，１４５７，１２９９（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒＣ２３Ｈ２７ＮＯ６　Ｃａｌｃｄ　Ｃ，６６．４９；　Ｈ，７．０４；　Ｎ，３．３７　　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６６．２１；　Ｈ，７．１０；　Ｎ，３．３３。
【００２３】
調製例２　２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニルプロピオネートの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メトキシメチル−（Ｌ）−フェニルアラニン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｏ−ベンジルオキシフェネチルアルコール（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、０℃で１時間攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製したところ、無色油状物（１４０ｍｇ、８４％）が得られた。
【００２４】
［α］Ｄ２０＝−７２（ｃ１．０，ＣＤＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．４４−７．０９（ｍ，１２Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６４，４．５３（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８０−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ＡＢｑ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０４，３．８５（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，５Ｈ），１．４４，１．４２（ｔｗｏ　ｓ，９Ｈ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７５，１７４０，１７０６，１４９６（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ６　Ｃａｌｃｄ　Ｃ，７１．６５；　Ｈ，７．１８；　Ｎ，２．７０　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，７１．３５；　Ｈ，７．３６；　Ｎ，２．７８。
【００２５】
このようにして得られたＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メトキシメチル−（Ｌ）−フェニルアラニン　２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチルエステル（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液にＰｄ（１０％　ｏｎ　ｃａｒｂｏｎ，６ｍｇ）を加え、激しく攪拌しながら反応容器を水素置換した後、１８時間攪拌した。これを濾過、濃縮後、粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製したところ、無色油状物（４４ｍｇ、９６％、９６％ｅｅ，ｃｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，ヘキサン：２−プロパノール−＝９５：５，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２１ｍｉｎ，２８ｍｉｎ）が得られた。
【００２６】
［α］Ｄ２０（９８％ｅｅ）＝−８４（ｃ１．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．３１−７．０６（ｍ，７Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１３，５．９６（ｔｗｏ　ｂｒ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：２，１Ｈ），４．６７，４．５７（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１１．０，１１．５Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：２，１Ｈ），４．４４−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０７，３．９３（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１１．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．１５，３．１０（ｔｗｏ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝２：１，３Ｈ），１．４７，１．４５（ｔｗｏ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝２：１，９Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）３３８１，２９７６，１７４１，１７０８（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ６　Ｃａｌｃｄ　Ｃ，６７．１１；　Ｈ，７．２７；　Ｎ，３．２６　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６６．７９；　Ｈ，７．３７；　Ｎ，３．１８。
【００２７】
調製例３　３−（２−ヒドロキシフェニル）−プロピル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニルプロピオネートの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メトキシメチル−（Ｌ）−フェニルアラニン（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、３−（ｏ−ヒドロキシフェニル）プロパノール（５１７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７１３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、−５０℃で２時間攪拌した後室温で１時間攪拌した。次に減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製したところ、無色油状物（５４０ｍｇ、３９％、９６％ｅｅ，ｃｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５、１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２５ｍｉｎ，２８ｍｉｎ）が得られた。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．３１−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９，６．７４（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝８．７，８．０Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），５．７６，５．２９（ｔｗｏ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），４．７３，４．６０（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１０．７，１１．１Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝１：１，１Ｈ），４．２８−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０１，３．８９（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１１．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２２，３．１５（ｔｗｏ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝１：１，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）３８４９，２９２２，１７８０，１７１０，１４５５，１３６７（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ６　Ｃａｌｃｄ　Ｃ，６７．７０；　Ｈ，７．５０；　Ｎ，３．１６　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６７．３１；　Ｈ，７．５９；　Ｎ，３．０９。
【００２９】
調製例４　２−（２−メトキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−３−フェニルプロピオネートの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メトキシメチル−（Ｌ）−フェニルアラニン（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェネチルアルコール（２９５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で１時間攪拌した。次に減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製したところ、無色油状物（６６０ｍｇ、７５％、９７％ｅｅ，ｃｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，ヘキサン／２−プロパノール＝９９／１、１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２０ｍｉｎ，３０ｍｉｎ）が得られた。
【００３０】
［α］Ｄ２０（９７％ｅｅ）＝−８３（ｃ０．８，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．３０−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．６６，４．５５（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１０．９，１１．３Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝５：２，１Ｈ），４．４２−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．０７，３．８８（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１１．１，１０．９Ｈｚ，ｒａｔｉｏ＝２：５，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３８−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１３，３．０５（ｔｗｏ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝５：２，３Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７３，１７４１，１７０７，１４９５，１４２８，１３６７，１２４５，１１７２（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ６　：　Ｃ，６７．７０；　Ｈ，７．５０；　Ｎ，３．１６　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６７．５８；　Ｈ，７．５１；　Ｎ，３．０９。
【００３１】
実施例１〜実施例４、参考例１、参考例２　α−アミノ酸誘導体の不斉α−アルキル化
調製例１〜調製例３で調製したα−アミノ酸誘導体を各々、トルエン共沸により脱水して反応に用いた。
【００３２】
攪拌子を備えた３０ｍＬの丸底フラスコに、カリウム　ヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（０．４６Ｍ、０．６６ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を仕込み、−７８℃に冷却した。これに、調製例１〜調製例３で調製したα−アミノ酸誘導体（０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に希釈した溶液を、添加した後、同温度で３０分間保持し、エノレートを発生させた後、これに、表１に示す親電子剤（０．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に希釈した溶液を添加し、同温度で１４〜１９時間反応させた。
【００３３】
反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液に添加、酢酸エチルで抽出、有機相を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和の食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製の目的物を得、さらに薄層クロマトグラフィーにより精製した。結果を表１にあわせて示す。
【００３４】
【表１】
2004026736.tif 000006
なお、実施例１〜実施例４で製造した化合物の物性データーは以下のとおりである。
【００３５】
２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオネート（実施例１の生成物）
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｏｉｌ．
［α］Ｄ２０（８８％ｅｅ）＝−６８（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５０，６．２６（ｔｗｏ　ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．８５−４．５５（ｂｒ　ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２５（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５０（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）３４０８，２９７８，１７４０，１７０２（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ６　Ｃａｌｃｄ　Ｃ，６７．７０；　Ｈ，７．５０；　Ｎ，３．１６　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６７．６８；　Ｈ，７．６７；　Ｎ，３．２１。
【００３６】
２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−アリル−３−フェニルプロピオネート（実施例２の生成物）
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｎｅｅｄｌｅｓ（ｔｏｌｕｅｎｅ−ｈｅｘａｎｅ）
ｍ．ｐ．　１２１．５−１２３℃
［α］Ｄ２０（８２％ｅｅ，　ｂｅｆｏｒｅ　ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）＝−４０（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．３９，６．１２（ｔｗｏ　ｂｒ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ），５．８０−５．６５（ｂｒ　ｍ，１Ｈ），５．１４−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．３４−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．３０（ｂｒ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．５０，１．４７（ｔｗｏ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝２：１，９Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１１，２９７７，１７４０，１７０３（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒＣ２７Ｈ３５ＮＯ６　Ｃａｌｃｄ　Ｃ，６９．０６；　Ｈ，７．５０；　Ｎ，２．９８　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６８．９７；　Ｈ，７．７１；　Ｎ，２．９１。
【００３７】
３−（２−ヒドロキシフェニル）−プロピル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオネート（実施例３の生成物）
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｏｉｌ
［α］Ｄ２０（８０％ｅｅ）＝−４５（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．２９−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．１０−５．９０（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０３，３．８９（ｔｗｏ　ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．００（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１６，２９７８，１７０４，１５９４（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３５ＮＯ６　Ｃａｌｃｄ　Ｃ，６８．２５；　Ｈ，７．７１；　Ｎ，３．０６　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６７．９８；　Ｈ，７．８４；　Ｎ，３．１４。
【００３８】
３−（２−ヒドロキシフェニル）−プロピル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−アリル−３−フェニルプロピオネート（実施例４の生成物）
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｏｉｌ
［α］Ｄ２０＝−３８．２５（ｃ１．０２４，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１２，２９７７，１７０３，１４５６（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３．Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３７ＮＯ６　Ｃａｌｃｄ　Ｃ，６９．５４；　Ｈ，７．７１；　Ｎ，２．９０　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６９．４２；　Ｈ，７．８７；　Ｎ，２．８６。
【００３９】
実施例５〜実施例７　不斉α−アルキル化反応における溶媒効果及び基質一般性
調製例２で調製した原料、及び表２に示す親電子剤、溶剤を用いる以外は、実施例１〜実施例４と同じ反応条件でα−アルキル化反応を行った。結果を表２にあわせて示す。
【００４０】
【表２】
2004026736.tif 000007
なお、実施例６、実施例７で製造した化合物の物性データーは以下のとおりである。
【００４１】
２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−プレニル−３−フェニルプロピオネート（実施例６の生成物）
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｏｉｌ
［α］Ｄ２０（８７％ｅｅ）＝−２５（ｃ０．８，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．２７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５４，６．２９（ｔｗｏ　ｏｆ　ｂｒ　ｓ，ｒａｔｉｏ＝２：１，１Ｈ），５．１８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．７５−４．４７（ｂｒ　ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．３３（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｂｒ　ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｂｒ　ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｂｒ　ｓ，３Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）３４００，２９７７，２９２０，１７０３，１４５５，１３７０，１２９５（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．　ＨＲＭＳ　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２９Ｈ３９ＮＯ６　Ｃａｌｃｄ　４９７．２７７７　Ｆｏｕｎｄ　４９７．２７９０。
【００４２】
２−（２−ヒドロキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−シンナミル−３−フェニルプロピオネート（実施例７の生成物）
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｃｒｙｓｔａｌ（ｅｔｈｅｒ）
ｍ．ｐ．＝５１−５３℃
［α］Ｄ２０（８２％ｅｅ，　ｂｅｆｏｒｅ　ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）＝−１１（ｃ０．７，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．３１−７．２０（ｍ，８Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．３５−５．８５（ｂｒ，３Ｈ），４．７５−４．５１（ｂｒ，１Ｈ），４．３１−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．３５（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ　ｏｆ　ＡＢｑ，ＪＡＸ＝７．３Ｈｚ，ＪＡＢ＝１４．５Ｈｚ，ΔＶＡＢ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｂｒ　ｓ，９Ｈ）．ＩＲ（ｎｅａｔ）３３５７，２９３１，１６９８，１４５５，１３７０，１２９４（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５．　ＨＲＭＳ　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３３Ｈ３９ＮＯ６　Ｃａｌｃｄ　５４５．２７７７
Ｆｏｕｎｄ　５４５．２７６４。
【００４３】
比較例１〜比較例５
原料をエチルエステルに代え、表３に示す溶剤及び親電子剤を用いる以外は、実施例１〜実施例４と同じ反応条件で、α−アルキル化反応を行った。結果を表３にあわせて示す。
【００４４】
【表３】
2004026736.tif 000008
実施例８〜実施例１０
調製例４で調製した原料、及び表４に示す親電子剤、溶剤を用いる以外は、実施例１〜実施例４と同じ反応条件で、α−アルキル化反応を行った。結果を表４にあわせて示す。
【００４５】
【表４】
2004026736.tif 000009
なお、実施例８、実施例１０で製造した化合物の物性データーは以下のとおりである。
【００４６】
２−（２−メトキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオネート（実施例８の生成物）
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｏｉｌ
［α］Ｄ２０（７７％ｅｅ）＝−６８（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．２９−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．５５（ｂｒ，１Ｈ），４．４１−４．２０（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．４５（ｂｒ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７８，１７９９，１７３９，１４９６，１３７３，１２９７（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２６Ｈ３５ＮＯ６　：　Ｃ，６８．２５；Ｈ，７．７１；Ｎ，３．０６．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６８．２０；Ｈ，７．８８；Ｎ，３．０１。
【００４７】
２−（２−メトキシフェニル）−エチル　（２Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチルアミノ）−２−アリル−３−フェニルプロピオネート（実施例１０の生成物）
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｏｉｌ
［α］Ｄ２０（５８％ｅｅ）＝−３５（ｃ０．６，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ　７．２８−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．５０（ｂｒ，　１Ｈ），４．３５−４．１７（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６５（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．２５（ｂｒ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ　ｏｆ　ＡＢｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６９（ｂｒ　ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．　ＩＲ（ｎｅａｔ）２９７７，１７４１，１７０１，１４９６，１３７０，１２９３，１２４５（ｃｍ−１）　ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２８Ｈ３７ＮＯ６　：　Ｃ，６９．５４；Ｈ，７．７１；Ｎ，２．９０．　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６９．３７；Ｈ，７．７０；Ｎ，２．９５。
【００４８】
実施例１１　−４０℃におけるエノレートのラセミ化速度の概算
調製例２で調製したアミノ酸誘導体を原料として用い、実施例１〜実施例４と同様の方法により、−７８℃で３０分間かけエノレートを形成させた後、−４０℃３０分間攪拌後、再び−７８℃に冷却してから親電子剤（ヨウ化メチル）と反応させた。このとき得られた生成物の光学純度は６８％ｅｅであった。
【００４９】
同じ反応を−７８℃で行ったときに得られる生成物の光学純度は８８％ｅｅである（実施例３）。よってラセミ化の半減期は、８０分と概算される。
【００５０】
比較例６　−４０℃におけるエノレートのラセミ化速度の概算
比較例１で用いたアミノ酸誘導体を原料として用い、実施例１〜実施例４と同様の方法により、−７８℃で３０分間かけエノレートを形成させた後、−４０℃３０分間攪拌後、再び−７８℃に冷却してから親電子剤（ヨウ化メチル）と反応させた。このとき得られた生成物の光学純度は５％ｅｅであった。
【００５１】
同じ反応を−７８℃で行ったときに得られる生成物の光学純度は８１％ｅｅである（比較例１）。よってラセミ化の半減期は、７分と概算される。