(57)【要約】【課題】製造工程に余分な時間を必要とすることなく、保存環境に影響されることのない、安定な凍結乾燥製剤を製造する方法を提供すること。【解決手段】凍結乾燥物の封入された容器を熔閉する凍結乾燥製剤の製造方法において、絶対湿度が５．０ｇ／ｋｇ以下の環境条件下で熔閉を行なうことを特徴とする凍結乾燥製剤の製造方法、ならびに凍結乾燥物の封入された容器を絶対湿度が５．０ｇ／ｋｇ以下の環境条件下で熔閉を行なう、凍結乾燥物の安定化方法。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥物の封入された容器を熔閉する凍結乾燥製剤の製造方法において、絶対湿度が５．０ｇ／ｋｇ以下の環境条件下で熔閉を行なうことを特徴とする凍結乾燥製剤の製造方法。
【請求項２】
容器がアンプルである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
凍結乾燥物が、湿度に敏感な組成物である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
該組成物がセフトリアキソンナトリウムまたはファモチジンを含有する請求項１〜３いずれか記載の製造方法。
【請求項５】
凍結乾燥物の封入された容器を絶対湿度が５．０ｇ／ｋｇ以下の環境条件下で熔閉を行なう、凍結乾燥物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、湿度に敏感な組成物からなる凍結乾燥製剤の製造方法、および湿度に対する凍結乾燥物の安定化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
凍結乾燥製剤の調製がバイアル等を用いて凍結乾燥庫内で密閉することにより行なわれる場合、凍結乾燥物の安定性は、保存環境にほとんど影響されない。一方、凍結乾燥製剤の調製がアンプル等の容器を用いて行なわれ、容器を凍結乾燥庫から取り出した後に熔閉する場合、凍結乾燥される化合物によっては、保存環境が凍結乾燥物の安定性に影響することがある。したがって、かかる化合物においても安定な凍結乾燥製剤を得ることができる方法として、熔閉前に乾燥窒素を封入する方法等が採用されている。
【０００３】
しかしながら、乾燥窒素を封入する方法では、凍結乾燥物を吹き飛ばさない程度の弱い流速で乾燥窒素を封入する必要があり、凍結乾燥製剤の製造工程に時間がかかってしまうという欠点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、製造工程に余分な時間を必要とすることなく、保存環境に影響されることのない、安定な凍結乾燥製剤を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕凍結乾燥物の封入された容器を熔閉する凍結乾燥製剤の製造方法において、絶対湿度が５．０ｇ／ｋｇ以下の環境条件下で熔閉を行なうことを特徴とする凍結乾燥製剤の製造方法、ならびに
〔２〕　結乾燥物の封入された容器を絶対湿度が５．０ｇ／ｋｇ以下の環境条件下で熔閉を行なう、凍結乾燥物の安定化方法、
に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は、凍結乾燥物の封入された容器を熔閉する凍結乾燥製剤の製造方法において、絶対湿度が５．０ｇ／ｋｇ以下の環境条件下で熔閉を行なうことに１つの大きな特徴がある。かかる場合には、製造工程に余分な時間を必要とすることなく、湿度に敏感な組成物の安定な凍結乾燥製剤を得ることができるという優れた効果を有する。
【０００７】
熔閉工程における環境の絶対湿度は、湿度に敏感な組成物の安定な凍結乾燥製剤を得る観点から、５．０ｇ／ｋｇ以下であり、３．５ｇ／ｋｇ以下が好ましく、１．７ｇ／ｋｇ以下がより好ましい。
【０００８】
なお、絶対湿度は、温度と相対湿度の組み合わせによって決まり、絶対湿度が５．０ｇ／ｋｇである温度と相対湿度の組み合わせは、例えば、温度２５℃では相対湿度２５．６％ＲＨであり、温度２３℃では相対湿度２８．８％ＲＨであり、温度２０℃では相対湿度３４．６％ＲＨである。
【０００９】
熔閉工程における環境の絶対湿度とは、製剤の製造場所の空気１ｋｇ中に存在する水の重量のことをいう。絶対湿度の測定方法としては、温度と相対湿度とを測定し、得られた値から飽和水蒸気圧を算出し、ここからさらに１ｋｇの空気中に存在する水の重量を算出する方法が挙げられる。
【００１０】
絶対湿度を５．０ｇ／ｋｇ以下に調節する方法としては、水分除去装置により乾燥させた空気を製造場所に導入する方法、製造場所に除湿機を設置する方法等が挙げられる。
【００１１】
本発明で用いられる湿度に敏感な組成物とは、例えば、ガラスアンプル内で凍結乾燥し、温度２３℃、相対湿度４０％ＲＨの環境下で熔閉した後、温度４０℃、相対湿度７５％ＲＨの環境下に３０日間保存した場合に３０％以上が分解する化合物を含有する組成物のことをいう。かかる化合物としては、例えば、非晶質の形態では不安定な抗生物質や、本来は安定であるが、溶解補助剤等を添加すると不安定となるような化合物等が挙げられ、具体的には、セフトリアキソンナトリウムおよびファモチジンが挙げられる。
【００１２】
セフトリアキソンナトリウムは、以下の式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2004033511.tif 000002
【００１４】
で表される化合物である。セフトリアキソンナトリウムは、吸湿性に富む化合物である。セフトリアキソンナトリウムは、微量で皮内反応用の製剤として用いることができる。
【００１５】
ファモチジンは、以下の式（ＩＩ）：
【００１６】
【化２】
2004033511.tif 000003
【００１７】
で表される化合物である。ファモチジンは、水に溶けにくいため、特公昭６３−６５０４７号公報ではＬ−アスパラギン酸を添加することにより可溶化し、凍結乾燥製剤としている。しかし、この場合、加湿下で保存すると凍結乾燥物が不溶化することがある。
【００１８】
凍結乾燥物の封入された容器としては、熔閉することができるものであれは特に限定されないが、なかでも、水分を完全に遮断できる観点から、アンプルが好ましい。
【００１９】
熔閉工程とは、熔融・成形により容器を密封する工程のことをいう。具体的には、ガスバーナー等の強い火炎でガラスアンプル先端を熔融・成形して密封することにより、熔閉を行なうことができる。
【００２０】
凍結乾燥の方法としては、特に限定されないが、例えば、化合物を注射用水等の適当な溶媒に溶解し、アンプルに注入し、凍結乾燥庫内で凍結乾燥させることにより行なうことができる。凍結乾燥においては、有効成分によっても異なるが、通常、−５０〜−２０℃で凍結させるのが好ましく、次いで、２０〜４０℃、０．０３８〜０．１５ｍｍＨｇ（５〜２０Ｐａ）で乾燥させるのが好ましい。
【００２１】
したがって、本発明により、凍結乾燥物の封入された容器を絶対湿度が５．０ｇ／ｋｇ以下の環境条件下で熔閉を行なう、凍結乾燥物の安定化方法が提供される。
【００２２】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２３】
試験例１
以下のようにして、１アンプル中にセフトリアキソンナトリウム３７５μｇ（３００μｇ力価の１２５％仕込）のセフトリアキソンナトリウム凍結乾燥製剤を調製した。まず、セフトリアキソンナトリウム１．１３５ｇ（チェイルジェダン社製）を注射用水５００ｍＬに溶解して、セフトリアキソンナトリウム水溶液を調製した。得られたセフトリアキソンナトリウム水溶液０．２ｍＬを、ガラスアンプル（直径：１０．２ｍｍ、高さ：７０．２ｍｍ）に注入し、凍結乾燥庫内で−４０℃で凍結させた後、４０℃、０．０７５ｍｍＨｇで２０時間乾燥させることにより、凍結乾燥を行なった。
【００２４】
次に、アンプル内ガス置換を行なうことなくアンプルを凍結乾燥庫から取り出して、デシケータに３日間保存し、アンプル内を恒湿化させた。これらのアンプルをデシケータより取り出した後、速やかに熔閉することによりサンプルを調製した。したがって、デシケータ内の絶対湿度を、熔閉時における環境条件下の絶対湿度とする。熔閉直後のサンプル（イニシャル）、熔閉後４０℃、相対湿度７５％ＲＨで１４日間保存したサンプルおよび２８日間保存したサンプルについて、アンプルを開封し、アンプル内のセフトリアキソンナトリウム凍結乾燥物について、下記の方法により含量を測定した。測定は、各条件について、３回ずつ行ない、その平均を求めた。なお、デシケーターは、以下のＡ〜Ｃの３種類のものを用いてそれぞれ試験を行なった。
【００２５】
（デシケータの種類）
Ａ；シリカゲル（約２５℃　５％ＲＨ）、絶対湿度：０．９５６５ｇ／ｋｇ
Ｂ；臭化カルシウム飽和水（約２５℃１７％ＲＨ）、絶対湿度：３．３２６３ｇ／ｋｇ
Ｃ；炭酸カリウム飽和水（約２５℃４０％ＲＨ）、絶対湿度：７．８６８４ｇ／ｋｇ
【００２６】
含量の測定はＨＰＬＣ法により以下の条件を用いて行った。
カラム：φ４ｍｍ×２５０ｍｍ
ＯＤＳ：１０μｍ
移動相：アセトニトリル／リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）／クエン酸／臭化テトラヘプチルアンモニウム
検出：２５４ｎｍのＵＶ吸収
【００２７】
結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】
2004033511.tif 000004
【００２９】
表１に示された結果に基づき、分解反応を１次反応とみなし、各デシケータで恒湿化させて得られたサンプルについて、４０℃、相対湿度７５％ＲＨで保存した時のセフトリアキソンナトリウム凍結乾燥物の分解速度定数を算出した。また、各温度および相対湿度から絶対湿度を算出した。このようにして得られた絶対湿度および分解速度定数を表２に示す。
【００３０】
【表２】
2004033511.tif 000005
【００３１】
表１〜２に示された結果より、アンプルの熔閉時の絶対湿度が低い程、セフトリアキソンナトリウム凍結乾燥物の分解速度が低くなることがわかる。したがって、アンプルの熔閉を絶対湿度が低い条件下に行なうと、安定なセフトリアキソンナトリウム凍結乾燥物が得られることがわかる。
【００３２】
実施例１
以下のようにして、１アンプル中にセフトリアキソンナトリウム３７５μｇ（３００μｇ力価の１２５％仕込）のセフトリアキソンナトリウム凍結乾燥製剤を調製した。まず、セフトリアキソンナトリウム１．１３５ｇ（チェイルジダン社製）を注射用水５００ｍＬに溶解して、セフトリアキソンナトリウム水溶液を調製した。得られたセフトリアキソンナトリウム水溶液０．２ｍＬを、ガラスアンプル（直径：１０．２ｍｍ、高さ：７０．２ｍｍ）に注入し、凍結乾燥庫内で−４０℃で凍結させた後、４０℃、０．０７５ｍｍＨｇで２０時間乾燥させることにより、凍結乾燥を行なった。
【００３３】
次に、アンプルを凍結乾燥庫から取り出して、熔閉する工程を温度２３℃、相対湿度５％ＲＨ（絶対湿度：０．８６３ｇ／ｋｇ）の環境条件下で行なった。得られたアンプルの熔閉直後のもの、熔閉後３箇月、６箇月、９箇月および１３箇月間８℃、相対湿度約５０％ＲＨで保管したものをサンプルとした。それぞれのサンプルについて、アンプルを開封し、アンプル内のセフトリアキソンナトリウム凍結乾燥物の含量を、試験例１と同様の方法により測定した。測定は３回ずつ行ない、その平均を求めた。
【００３４】
結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】
2004033511.tif 000006
【００３６】
表３に示された結果より、絶対湿度が０．８６３ｇ／ｋｇの環境条件下でアンプルの熔閉を行なった場合、８℃、相対湿度約５０％ＲＨで１３箇月間保管してもセフトリアキソンナトリウム凍結乾燥物は安定であることがわかる。
【００３７】
実施例２
以下のようにして、ファモチジン凍結乾燥物の２０ｍｇ製剤（１アンプル中）を調製した。まず、ファモチジン４０ｇ（Ｆｙｓｅ社製）をＬ−アスパラギン酸１６ｇ及びＤ−マンニトール８０ｇとともに５０℃の注射用水２０００ｍＬに溶解して、ファモチジン水溶液を調製した。得られたファモチジン水溶液１ｍＬ（標準仕込量：１００％）を、３ｍｌ用ガラスアンプルに注入し、凍結乾燥庫内で−５０℃で凍結させた後、４０℃、０．１５ｍｍＨｇで４０時間乾燥させることにより、凍結乾燥を行なった。
【００３８】
次に、アンプルを凍結乾燥庫から取り出して、熔閉する工程を温度２３℃、相対湿度５％ＲＨ（絶対湿度：０．８６３ｇ／ｋｇ）の環境条件下で行なった。得られたアンプルの熔閉直後のもの、熔閉後、４０℃、相対湿度７５％ＲＨで、１箇月、３箇月および６箇月間保管したものをサンプルとした。それぞれのサンプルについて、アンプルを開封し、アンプル内のファモチジン凍結乾燥物の含量を、以下の方法により測定した。測定は３回ずつ行ない、その平均を求めた。
【００３９】
ファモチジン水溶液０．５ｍｌをガラスアンプルに注入する以外は、上記と同様にして、ファモチジン凍結乾燥物の１０ｍｇ製剤（１アンプル中）を調製して、その含量を測定した。
【００４０】
（ファモチジンの含量の測定方法）
同条件のサンプル１０個を取り出して、アンプルを開封して各ファモチジン凍結乾燥物をあわせ、水に溶解させ、１０ｍｇ製剤の場合は１００ｍＬの水溶液、２０ｍｇ製剤の場合は２００ｍＬの水溶液とし、試料溶液を調製した。一方、標準溶液として、ファモチジン（日本薬局方適合ファモチジン）５０ｍｇをメタノールに溶解して５０ｍＬの溶液を調製した。試料溶液または標準溶液５ｍＬとＩ．Ｓ．〔０．０２ｗ／ｖ％のパラオキシ安息香酸メチルのメタノール・水（１：９）混液〕５ｍＬとを混合し、水で希釈して１００ｍＬ溶液を調製した。得られた溶液各１０μＬについて、液体クロマトグラフ法により試験を行ない、その試料溶液のピーク面積ＱＴ　の標準溶液のピーク面積ＱＳ　に対する比を以下の式により求めることによりファモチジンの含量を得た。
【００４１】
ファモチジンの表示量に対する含量（％）＝（ＱＴ　／ＱＳ　）×１００
【００４２】
ファモチジン凍結乾燥物の２０ｍｇ製剤および１０ｍｇ製剤での結果を表４に示す。
【００４３】
【表４】
2004033511.tif 000007
【００４４】
比較例１
実施例２と同様にして凍結乾燥を行った後、アンプルを凍結乾燥庫から取り出して、熔閉する工程を温度２５℃、相対湿度６０％ＲＨ（絶対湿度１２ｇ／ｋｇ）の環境条件下で行なった。得られたアンプルを開封して注射用水２ｍｌを加えたところ、内容物が不溶化していたため、含量測定は不可能であった。
【００４５】
実施例２のように絶対湿度が０．８６３ｇ／ｋｇの環境条件下でアンプルの熔閉を行なった場合、表４に示された結果より、安定なファモチジン凍結乾燥物が得られることがわかる。一方、比較例１のように絶対湿度が１２ｇ／ｋｇの環境条件下でアンプルの熔閉を行なった場合、ファモチジン凍結乾燥物は不溶化し、安定なファモチジン凍結乾燥物は得られないことがわかる。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の湿度に敏感な組成物からなる凍結乾燥製剤の製造方法によれば、製造工程に余分な時間を必要とすることなく、凍結乾燥物が安定化されるという優れた効果が奏される。