(57)【要約】　　　（修正有）【課題】心臓疾患やその他の脈管症状を治療するためのシステムを提供し、薬物−ポリマー被覆ステントの製造法を提供する。【解決手段】カテーテル；カテーテル１１０に連結したステント；ステント１２０上のポリマー被覆物、ここで、ポリマー被覆物１２２はセグメントホモチェーンコポリエステルを含む；およびポリマー被覆物内に分散されている生物活性薬剤を含んでなる脈管症状を治療するためのシステム。溶液中で第１モノマーと第２モノマーとを混合し；２０％を超える変換率まで得られた混合物を反応させ；該混合物を第２モノマーまたは第２モノマーと第１モノマーとの混合物の一方のアリコートを加えることにより重合させ；生物活性剤と前記重合した混合物とを混合して所定の溶出速度の薬物ポリマーを形成し；そしてステントに薬物ポリマーを被覆することを含む薬物−ポリマーステント１００の製造法。【選択図】　図１
2004000565.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈管症状を治療するためのシステムであって、
カテーテル；
カテーテルに連結したステント；
ステント上のポリマー被覆物、ここで、ポリマー被覆物はセグメントホモチェーンコポリエステルを含む；および
ポリマー被覆物内に分散されている生物活性薬剤
を含んでなるシステム。
【請求項２】
セグメントホモチェーンコポリエステルが、単一または複数の酢酸ビニルシーケンスにランダムに結合された複数のメタクリレートシーケンスを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
セグメントホモチェーンコポリエステルは、第２セグメントタイプからなる単一のまたは複数のセグメントに結合されている第１セグメントタイプからなる複数のセグメントを含み、第２セグメントタイプは金属−接着性特性を与え、第１セグメントタイプは疎水性バリヤー膜特性を与える請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
セグメントホモチェーンコポリエステルが５重量％〜９５重量％の第１セグメントタイプを含む請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
第２セグメントタイプが酢酸ビニルを含み、第１セグメントタイプがｎ−ブチルメタクリレートを含む請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
第２セグメントタイプが酢酸ビニルを含み、第１セグメントタイプがｔ−ブチルメタクリレートを含む請求項３に記載のシステム。
【請求項７】
第２セグメントタイプがエトキシエチルメタクリレートを含み、第１セグメントタイプがｎ−ブチルメタクリレートを含む請求項３に記載のシステム。
【請求項８】
第２セグメントタイプがエチルメタクリレートを含み、第１セグメントタイプがｎ−ブチルメタクリレートを含む請求項３に記載のシステム。
【請求項９】
第２セグメントタイプがメタクリル酸を含み、第１セグメントタイプがｎ−ブチルメタクリレートを含む請求項３に記載のシステム。
【請求項１０】
セグメントホモチェーンコポリエステルに結合されている複数のセグメントグラフトをさらに含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
各セグメントグラフトが少なくとも一つのｎ−ブチルメタクリレートセグメントを含む請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
各セグメントグラフトが少なくとも一つの酢酸ビニルセグメントおよび少なくとも一つのｎ−ブチルメタクリレートセグメントを含む請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
セグメントホモチェーンコポリエステルが生物活性薬剤の所定の溶出速度に基づく請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
ポリマー被覆物が５重量％〜７５重量％の生物活性薬剤を含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
生物活性薬剤がアンチセンス剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、抗凝塊形成剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗生剤、抗炎症剤、遺伝子治療剤、治療用物質、有機薬物、医薬化合物、組み換えＤＮＡ産物、組み換えＲＮＡ産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質、蛋白質類似体、糖類、および糖類誘導体からなる群から選択される請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
生物活性剤が細胞増殖を制御する請求項１に記載のシステム。
【請求項１７】
ステント上のポリマー被覆物がプライマリー被覆およびプライマリー被覆上のキャップ被覆を含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】
プライマリー被覆が、プライマリー被覆内に内部分散されている１重量％〜７０重量％の生物活性剤を含む請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
キャップ被覆が疎水性特性を有する請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
プライマリー被覆が酢酸ビニル誘導体を含み、キャップ被覆がｎ−ブチルメタクリレート誘導体を含む請求項１７に記載のシステム。
【請求項２１】
キャップ被覆が、キャップ被覆内に内部分散されている０．０１重量％〜３０重量％の第２生物活性剤を含む請求項１７に記載のシステム。
【請求項２２】
ステント上のポリマー被覆物が２００％を超える破壊歪み特性を有する請求項１に記載のシステム。
【請求項２３】
カテーテルがステントを膨張させるのに使用するバルーンを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項２４】
カテーテルが、ステントの膨張を可能にするために引っ込むシースを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項２５】
ステントが、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、適当な生体親和性合金、および適当な生体親和性物質からなる群から選択されるベースメタルを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項２６】
薬物−ポリマーステントの製造法であって、
溶液中で第１モノマーと第２モノマーとを混合し；
２０％を超える変換率まで得られた混合物を反応させ；
該混合物を第２モノマーまたは第２モノマーと第１モノマーとの混合物の一方のアリコートを加えることにより重合させ；
生物活性剤と前記重合した混合物とを混合して所定の溶出速度の薬物ポリマーを形成し；そして
ステントに薬物ポリマーを被覆する
ことを含む薬物−ポリマーステントの製造法。
【請求項２７】
溶液がイソプロピルアルコールを含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
溶液に増加量の遊離基開始剤を加えることをさらに含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
複数段階の重合を含む混合物を重合させる請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
薬物−ステントの製造法であって：
第１溶液中で第１液体を用いてセグメントホモチェーンコポリエステルを溶解させ；
第１溶液中で第１生物活性剤を混合し；
ステント上に第１溶液を施用してプライマリー被覆を形成し；
プライマリー被覆を乾燥させ、ここで、プライマリー被覆は１重量％〜７０重量％の第１生物活性剤を含み；
第２溶液中で第２液体を用いてセグメントホモチェーンコポリエステルを溶解させ；
ステント上に第２溶液を施用してキャップ被覆を形成し；そして
キャップ被覆を乾燥させる
ことを含む薬物−ステントの製造法。
【請求項３１】
第１液体と第２液体とが混和しない請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
第１生物活性剤が第２液体に不溶性である請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
第２溶液中で第２生物活性剤を混合することをさらに含み、ここで、キャップ被覆が０．０１重量％〜３０重量％の第２活性剤を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
薬物−ポリマー被覆ステントであって：
ステント骨組みを含むステント；および
ステント骨組み上のプリマー被覆物を含み、ここでポリマー被覆物が、生物活性剤が内部分散されているセグメントホモチェーンコポリエステルを含む、薬物−ポリマー被覆ステント。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、一般的に言って生物医学ステント（ｓｔｅｎｔ）に関する。さらに具体的には、本発明はセグメントホモチェーンコポリエステル被覆物に関し、当該被覆物は脈管内ステント上にあり、インビボで薬物を所定時間で放出してデリバリーするための分散生物活性剤を含有する。
【０００２】
【発明の背景】
特定の用途のために適するように注文通りに調整した特性をもつ、１種以上のモノマーから新しい材料を製造するのに、共重合は良く確立した手法である。共重合は、炭素−炭素主鎖を有するホモチェーンコポリマーやポリマー骨格または主鎖中に炭素とその他の種類の原子を有するヘテロチェーンコポリマーを製造するのに慣用的に使用されている。これらのコポリマーのシーケンス分布（ｓｅｑｕｅｎｃｅ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）はランダムであることができるかまたは非−ランダムであることができる。ヘテロチェーンコポリマーについて、非−ランダムチェーンは、ブロックコポリマー（すなわち、同じ化学組成の多数の共有結合繰り返し単位をもつブロック）；セグメントコポリマー（すなわち、少数の繰り返し単位をもつセグメント）；またはグラフトコポリマー（すなわち、少なくとも一つの成分の種々の数の繰り返し単位をもつ側鎖グラフト）を含むことができる。ホモチェーンポリマーについて、チェーンの非−ランダム部分がブロックコポリマーおよびグラフトコポリマーを慣用的に含む。これらのコポリマーは、４０年以上前に、各々ＡおよびＢブロックとしてポリジエンとポリスチレン長シーケンスを含むＡ−Ｂ−ＡおよびＡ−Ｂタイプのホモチェーンブロックとして開発された。官能ペンダント基をもたないポリジエンおよびポリスチレンブロックコポリマーは、室温で弾性を示すエラストマー特性と、それらの溶融加工性特性をもつ熱可塑性とを合わせもつ熱可塑性エラストマーとして商業化されている。これらのコポリマーの独特な特性は、多くの総説に示されている（例えば、非特許文献１を参照）。しかし、求められている生物医学用途のための一定特性を与えるペンダントエステル基を有する繰り返し単位をもつセグメントグラフトをもつホモチェーン、線状セグメントまたはランダムコポリエステル（例えば、酢酸ビニルおよびアルキルメタクリレートから誘導されるもの）の構造を注文通りに調節することについて開示する従来技術はない。セグメントグラフトを含有するかまたは含有しない、これらの構造を本明細書中ではセグメントホモチェーンコポリエステルと称する。セグメントグラフトを有し、そして血液接触性生物医学埋め込み器具用の生物活性剤を含有するまたは含有しない効率的な金属接着性バリヤー被覆物として使用するための独特の特性をもつ線状セグメントホモチェーンコポリエステルおよびランダムコポリマーの形成を検討することにホモチェーンポリエステルの探求が拡張されてきた。
【０００３】
脈管内ステントの有効性は医薬用薬物を含有するステント被覆物の付加により増強され得る。これらの薬物は体内にある間被覆物から放出され、薬物が必要とされる部位でそれらの特長作用を果たすことができる。医薬の局在化レベルは高く、したがって、体内全体にわたって分配される経口または静脈によってデリバリーされる薬物（到達領域にわずかしか作用しないか、またはそれらの医薬目的に到達することなく体内から急速に排出され得る）よりも潜在的により効率的であることができる。さらに、注文通りに調整できるステント被覆物からの薬物放出は制御され、その生物活性剤を時間単位、週単位あるいは月単位でさえ継続して溶出する徐放特性を示すことができる。
【０００４】
ポリ（アルキル）（メタ）アクリレートおよびポリ（エチレン−共−酢酸ビニル）に基づく医用器具の表面を被覆するための生物活性剤を含有する組成物が、例えば、特許文献１に記載されている（特許文献１を参照）。生物活性剤とモノマーガスの低エネルギープラズマ重合によりその場で形成されるバリヤー塗料とを有する複合ポリマー被覆物が特許文献２に記載されている（特許文献２を参照）。疎水性メタクリレートおよびアクリレートモノマー、生物学的活性化合物と共有結合を形成できるペンダント化学反応性アミノ基をもつ官能性モノマー、ならびに被覆された表面に生物分子が結合される親水性モノマーに基づく埋め込み可能な医用物品が特許文献３に提案されている（特許文献３を参照）。疎水性ポリマー支持体におけるブロックコポリマーの使用が特許文献４に記載されている（特許文献４を参照）。放射手段を使用する疎水性支持体中に親水性化合物のカラム的包含（ｃｏｌｕｍｅｔｉｃ　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）およびグラフト方法が特許文献５に記載されている（特許文献５を参照）。
【０００５】
残念なことに、ステント上に効率的に使用されるのに必要な機械的可撓性を薬物ポリマーは与えないかもしれない。ステントは、自己膨張またはバルーン膨張により、ステント骨組み（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）の部分における高度の曲げを伴って配備される可能性があり、ステントの直径が膨張の中に３倍もしくはそれ以上まで大きくなる間に、多くの薬物ポリマー候補の亀裂、フレーキング、剥離、または離層をもたらす。薬物ポリマー候補は粘着性もしくは接着性がないかもしれず、あるいはその医薬活性成分を速すぎもしくは遅すぎ、または毒性のある様式で溶出する可能性がある。同じ薬物ポリマー中で第二薬物よりもある薬物がより速く溶出し、単一薬物または多数薬物の制御した送達を困難にし得る。薬物の溶出が速すぎると、効果がなく、毒性となる可能性がある。薬物の溶出が遅すぎると、体へのその意図した作用が危うくなる可能性がある。さらに、製造中、または配備前の滅菌中に、被覆物の剥がれ、結晶化または溶融が起こる可能性があり、また、心臓血管用ステントに使用するために許容される薬物ポリマーのタイプに制限を与える可能性がある。
【０００６】
【特許文献１】
２００１年４月１０日に発行された米国特許第６，２１４，９０１号（Ｃｈｕｄｚｉｋ等、”Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　Ａｇｅｎｔ　Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｃｏａｔｉｎｇ”）
【０００７】
【特許文献２】
２０００年６月８日公開の刊行物ＷＯ　００／３２２５５（Ｋ．　Ｒ．　Ｋａｍａｔｈ、”Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　Ｃｏａｔｉｎｇｓ　ｗｉｔｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ａｃｔｉｖｅ　Ａｇｅｎｔｓ”）
【０００８】
【特許文献３】
２００１年８月７日に発行された米国特許第６，２７０，７８８号（Ｅ．　Ｒｕｃｋｅｎｓｔｅｉｎ等、”Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｅｖｉｃｅ”）
【０００９】
【特許文献４】
１９９０年５月２９日に発行された米国特許第４，９２９，５１０号（Ｅ．　Ｒｕｃｋｅｎｓｔｅｉｎ等、”Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ａｒｔｉｃｌｅｓ”）
【００１０】
【特許文献５】
１９８０年４月１日に発行された米国特許第４，１９６，０６５号（Ｇ．　Ｇａｕｓｓｅｎｓ等、”Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　ｗｉｔｈ　Ｇｒａｆｔｅｄ　Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ　Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ”）
【００１１】
【非特許文献１】
Ｓ．Ｗ．　ＳｈａｌａｂｙおよびＨ．Ｅ．　Ｂａｉｒ，　Ｃｈａｐｔｅｒ　４　ｉｎ　Ｔｈｅｒｍａｌ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｌｏｃｋ　Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ　ａｎｄ　Ｐｏｌｙｂｌｅｎｄｓ，　Ｅ．　Ａ．　Ｔｕｒｉ，　Ｅｄ．，　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　１９８１
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
特定薬物について所望の溶出速度を注文通りに調整することのできる薬物−ポリマーシステムに利点がある。ステントの配備中に機械的完全性を維持しながら、制御された時間でデリバリーするための種々の薬物を注文通りに調整して収容できる薬物−ポリマーシステムを提供するのが望ましい。内部分散された生物活性薬物の溶出速度を制御し、そのバイオアベイラビリティーを制御するために容易に変更できるポリマーシステムはさらに利点があり得る。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、心臓疾患やその他の脈管症状を治療するためのシステムを提供し、薬物−ポリマー被覆ステントの製造法を提供し、そして上述した欠点や制限を克服することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明の一局面は、カテーテル、このカテーテルに連結されたステント、ステント上のポリマー被覆物を含む、脈管症状（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の治療用システムを提供することであり、ここで、ポリマー被覆物はセグメントホモチェーンコポリエステル、ポリマー被覆物中に分散された生物活性薬物を含有する。セグメントホモチェーンコポリエステルは、複数の酢酸ビニルシーケンスにランダムに結合した複数のメタクリル酸ブチルシーケンスを含むことができる。
【００１５】
セグメントホモチェーンコポリエステルには、単一または複数の第二セグメントタイプのセグメントに結合した第一セグメントタイプの複数のセグメントを含み、ここで、第二セグメントタイプは金属接着性特性を与え、第一セグメントタイプは疎水性バリヤー膜特性を与える。セグメントホモチェーンコポリエステルは５〜９５重量％の第一セグメントタイプを含有できる。第二のセグメントタイプは酢酸ビニルを含有でき、第一のセグメントタイプはｎ−ブチルメタクリレートを含有できる。第二のセグメントタイプは酢酸ビニルを含有でき、第一のセグメントタイプはｔ−ブチルメタクリレートを含有できる。第二のセグメントタイプはエトキシエチルメタクリレートを含有でき、第一のセグメントタイプはｎ−ブチルメタクリレートを含有できる。第二のセグメントタイプはエチルメタクリレートを含有でき、第一のセグメントタイプはｎ−ブチルメタクリレートを含有できる。第二のセグメントタイプはメタクリル酸を含有でき、第一のセグメントタイプはｎ−ブチルメタクリレートを含有できる。
【００１６】
複数のセグメントグラフトをセグメントホモチェーンコポリエステルに結合させることができる。セグメントグラフトの各々は少なくとも一つのｎ−ブチルメタクリレートセグメントを含有できる。セグメントグラフトの各々は少なくとも一つの酢酸ビニルセグメントおよび少なくとも一つのｎ−ブチルメタクリレートセグメントを含有できる。
【００１７】
酢酸ビニル誘導シーケンスを含む本明細書中で記載するセグメントホモチェーンコポリエステルの総てのタイプ（線状およびグラフトタイプ）は、各ビニルアルコール系シーケンスを生成させるために部分的にまたは完全に加水分解される当該ビニル酢酸誘導シーケンスを有することができる。ビニルアルコール系シーケンスが形成され、コポリエステル全体の親水性および親水性生物活性剤に対するその性質を増加させる。
【００１８】
セグメントホモチェーンコポリエステルは、生物活性薬物の所定の溶出速度に基づくことができる。ポリマー被覆物は５〜７５重量％の生物活性薬物を含有できる。
【００１９】
生物活性薬物として、アンチセンス剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、抗凝塊形成剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗生剤、または抗炎症剤等を含むことができる。生物活性薬物として、遺伝子治療剤、治療用物質、有機薬物、医薬化合物、組み換えＤＮＡ産物または組み換えＲＮＡ産物等を含むことができる。生物活性薬物として、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質、蛋白質類似体、糖類、または糖類誘導体等を含むことができる。生物活性剤は細胞増殖を制御できる。
【００２０】
ステント上のポリマー被覆物はプライマリー被覆とプライマリー被覆上のキャップ被覆を含むことができる。プライマリー被覆は、その中に内部分散された１〜７０重量％の生物活性剤を含むことができる。キャップ被覆は疎水性特性を有することができる。プライマリー被覆は酢酸ビニル誘導体を含むことができ、キャップ被覆はｎ−ブチルメタクリレート誘導体を含むことができる。キャップ被覆は、その中に内部分散された０．０１重量％〜３０重量％の第二の生物活性剤を含むことができる。
【００２１】
ステント上のポリマー被覆物は２００％を超える破壊歪み（ｆｒａｃｔｕｒｅ　ｓｔｒａｉｎ）特性を有することができる。
カテーテルはステントを膨張させるのに使用されるバルーンを含むことができる。カテーテルはステントの膨張を可能にするために引っ込むシースを含むことができる。ステントは、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、適当な生体親和性合金、または適当な生体親和性物質のようなベースメタル（ｂａｓｅ　ｍｅｔａｌ）を含むことができる。
【００２２】
本発明の別の局面は薬物−ポリマーステントの製造方法であり、当該方法は、溶液中で第一モノマーと第二モノマーとを混合し、この混合物を少なくとも２０％変換するまで反応させ、前記混合物を第二モノマーまたは第二モノマーと第一モノマーとの混合物のいずれか一方のアリコートを加えることにより重合させ、生物活性剤を重合した混合物と混合して所定の溶出速度をもつ薬物ポリマーを形成し、ステントに薬物ポリマーを被覆する各工程を含む。
【００２３】
溶液はイソプロピルアルコールを含むことができる。溶液に一定増加量（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ　ａｍｏｕｎｔ）の遊離基を溶液に加えることができる。重合工程は多段重合を含むことができる。
【００２４】
本発明の別の局面は薬物−ポリマーステントの製造方法であり、当該方法は、第１溶液中でセグメントホモチェーンコポリエステルを、第１液を用いて溶解させ、第１溶液中に第１生物活性剤を混合し、ステント上に第１溶液を施用してプライマリー被覆を形成し、そしてプライマリー被覆を乾燥させる各工程を含み、ここで、プライマリー被覆は１重量％〜７０重量％の第１生物活性剤を含む。第２溶液中でセグメントホモチェーンコポリエステルを、第２液を用いて溶解させることができる。得られたステントに第２溶液を施用し、乾燥してキャップ被覆を形成する。第１液と第２液とは非混和性であることができる。第１生物活性剤は第２液に不溶性であることができる。
【００２５】
この方法は、第２溶液中に第２活性剤を混合してさらに含ませることができ、ここで、キャップ被覆は０．０１重量％〜３０重量％の第２生物活性剤を含有する。
【００２６】
本発明の別の局面は、ステント骨組みを備えたステントとこのステント上にポリマー被覆とを含む薬物−ポリマーステントであり、ここで、ポリマー被覆は内部に生物活性剤を分散させたセグメントホモチェーンコポリエステルを含む。
【００２７】
本発明の上述した、そしてその他の特徴および利点は、下記の目下の好適な実施態様についての詳細な記述から、添付の図面に関連づけて読むことによりさらに明らかになるであろう。これらの詳細な記述および図面は、本発明を制限するのではなく、単に本発明の例証であり、本発明の範囲は特許請求の範囲およびその均等物により確定される。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明は、ステントのような血液接触性生物医学挿入物のための金属−接着性バリヤー被覆として使用するのに注文に応じて調整できる独特の特性を備えた、線状セグメントホモチェーンコポリエステルおよびグラフトコポリマーのポリマー製剤、ならびにこれらの製剤および器具の製造法を提供する。セグメントホモチェーンコポリエステルは、主鎖として類似の疎水性および親水性特性をもつポリマー幹に結合したセグメントグラフトを含むことができる。主鎖およびグラフトは、各繰り返し単位内にペンダントエステル基をもち、セグメントホモチェーンコポリエステルを形成するセグメントを含有できる。金属接着性特質は金属製ステントに対してコポリマーの粘着性を促進することができ、一方、疎水性特質はポリマー被覆内に内部分散された医薬化合物の徐放制御の助けとなることができる。埋め込まれている生物活性剤の所望の溶出速度を与えるために処方を選択することができる。
【００２９】
本発明の一局面は、内部に生物活性剤が分散された徐放特性を制御するための注文に応じて調整できるポリマー被覆を備えたカテーテルに配備された血管内ステントを使用する、心臓病、種々の心臓血管に関する病気、およびその他の脈管症状を治療するためのシステムである。脈管症状の治療は、心臓血管系、必尿生殖器系、胆管、腹部通路およびその他の体内の生物脈管に関連する種々の病気および欠陥の防止および　　　　矯正を含むことができる。本発明にしたがう脈管症状を治療するためのシステムの一態様を、図１の１００に例証する。脈管症状治療用システム１００はカテーテル１１０、このカテーテルに結合したステント１２０、およびステントまたはステント骨組み上のポリマー被覆物１２２を含むことができる。ポリマー被覆物１２２はセグメントチェーンコポリエステルを含むことができる。ポリマー被覆物１２２は被覆全体にわたって分散した一種以上の生物活性剤を含むことができる。生物活性剤は薬理学的に活性な薬物または生物活性化合物である。注文通りに調整されたポリマー被覆物は生物活性剤の溶出速度を制御することができる。溶出は、生物活性剤がポリマー被覆物１２２から外に移動することを指す。溶出は、ポリマー被覆物１２２から体内に排出される生物活性剤の総量によって決定され、典型的には、マイクログラムのような重量でまたはステントの周囲面積当たりの重量で測定される。例えば、セグメントホモチェーンコポリエステルを含むポリマー被覆物は、生物活性薬の予め定めた溶出速度を基礎とすることができる。ポリマー被覆物は５〜７５重量％の生物活性薬物を含有できる。
【００３０】
カテーテル１１０およびポリマー被覆物１２２を備えたステント１２０をヒト体内の脈管領域中に挿入するとき、ステント内側の適当なバルーンに圧力をかけることにより、または自己膨張性ステントの膨張を可能にするシースを引っ込めることにより、ステント１２０を膨張させることができる。ステントのバルーン配備および自己膨張性ステントは当業界で周知である。カテーテル１１０はステント１２０を膨張させるために使用されるバルーンを含むことができる。カテーテル１１０は、自己膨張性ステントの膨張を可能にするために引っ込めるシースを含むことができる。
【００３１】
本発明の別の局面は薬物−ポリマーを被覆したステントである。ステントはステント骨組みを含むことができる。薬物−ポリマー被覆物は、ステントまたはステント骨組み上に含ませることができる。ポリマー被覆物はセグメントホモチェーンコポリエステルを含むことができる。ポリマー被覆物内に生物活性剤を内部分散させることができる。薬物ポリマーは１種以上の薬物または生物活性剤をポリマー内にまたはポリマーと混合して含むことができる。ポリマー被覆物はプライマリー被覆およびキャップ被覆を含むことができ、プライマリー被覆は主として金属−接着性特性を与え、キャップ被覆は主としてバリヤー膜特性を与え、プライマリー被覆またはキャップ被覆内の生物活性剤の溶出を制御する。
【００３２】
図２は、本発明にしたがう、ステント表面上の薬物−ポリマー被覆物を含むステントの断面を例証して示す（２００）。薬物−ポリマーを被覆したステント２００はステント骨組み２２４上にポリマー被覆物２２２を含むことができる。ポリマー被覆物２２２はセグメントホモチェーンコポリエステルを含むことができる。ポリマー被覆物２２２は１種以上の医薬物または生物活性剤を含むことができる。ポリマー被覆物２２２はポリマーマトリックスを含むことができ、当該マトリックス中に１種以上の生物活性剤が内部分散されている。
【００３３】
脈管内ステントを被覆するためのコポリマーは、主鎖中に少なくとも一つの親水性シーケンスに共有結合した多くの疎水性シーケンスを含むことができ、そして主鎖中に共有結合した少なくとも一つの疎水性シーケンスおよび少なくとも一つの親水性シーケンスを含む多くのコポリエステルグラフトを含有することができる。疎水性シーケンスはメタクリル酸ブチル誘導体を含むことができ、親水性シーケンスは酢酸ビニル誘導体を含むことができる。
【００３４】
ステントまたはステント骨組み２２４は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタルまたはＭＰ３５Ｎ合金からなるベース物質を含むことができる。ステントまたはステント骨組み２２４は、適当な生体親和性合金、ポリマー材料を含むその他の適当な生体適合性合金からなるベース物質を含むことができる。
【００３５】
薬物−ポリマー被覆したステント２００はステント骨組み２２４上の単一ポリマー被覆物を含むことができる。あるいは、ポリマー被覆物２２２はステント骨組み２２４上にプライマリー被覆２２６およびそのプライマリー被覆上にキャップ被覆２２８を含むことができる。プライマリー被覆２２６は一種以上の医薬用薬物または生物活性剤を含むことができる。キャップ被覆２２８は、場合により、一種以上の内部分散した生物活性剤を含むことができる。この生物活性剤は、プライマリー被覆中の生物活性剤と同じであることができ、または、異なる種類で異なる濃度のものであることができる。キャップ被覆２２８およびプライマリー被覆２２６は、二層間の接着性を改良し、脱積層化の可能性を可究的に少なくする、二層間の共通鎖内部拡散による物理的相互作用を可能にする類似の成分を有することができる。プライマリー被覆は主に親水性特性を有し、金属接着性を改良することができ、そして、ある場合には、埋め込まれている生物活性物質の溶出を促進することができる。キャップ被覆は疎水性特性を有することができる。相対的に疎水性の特性は体内中にキャップ被覆ポリマー材料の吸収をゆっくりさせるか緩和することができ、そしてある場合には、プライマリー被覆またはキャップ被覆からの生物活性物質の溶出のための注文通りに調整するバリヤーを与えることができる。
【００３６】
生物活性剤には、アンチセンス剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、抗凝塊形成剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗生剤、抗炎症剤、遺伝子治療剤、治療用物質、有機薬物、医薬化合物、組み換えＤＮＡ産物、組み換えＲＮＡ産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質、蛋白質類似体、糖類、または糖類誘導体等を含むことができる。
【００３７】
アンチセンス薬物は遺伝子レベルで作働し、病気を引き起こす蛋白質を産生する過程を阻止できる。抗腫瘍剤は、ステント付近の癌細胞の増殖および拡がりを防止し、殺し、またはブロックできる。抗増殖剤は細胞が増殖するのを防止するかまたは停止することができる。抗凝塊形成剤は血栓形成を積極的に遅らせることができる。抗凝固剤は、ヘパリンやクマリンのような化合物を使用して抗凝固療法で血液凝固を遅らせるか防止することができる。抗血小板剤は血小板に作用して、血液凝固の血小板の作用を阻止することができる。抗生剤は微生物を殺すか増殖を阻止することができ、疾病や感染と戦うのに使用できる。抗炎症剤は、ステント付近の炎症を和らげるか低減させるのに使用できる。遺伝子治療剤はヒト遺伝子の発現を変更させ、疾病を治療、治癒または究極的に防止することができる。生物活性剤は疾病または傷害の治療を与えるいずれの治療物質であることができる。有機薬物はいずれかの小分子治療物質であることができる。医薬化合物は治療作用を与えるいずれかの化合物であることができる。組み換えＤＮＡ産物または組み換えＲＮＡ産物は改変した（ａｌｔｅｒｅｄ）ＤＮＡまたはＲＮＡ遺伝子物質を含むことができる。医薬価値のある生物活性剤にはコラーゲンおよびその他の蛋白質、糖類、ならびにそれらの誘導体を含むことができる。生物活性剤の分子量は２００〜６０，０００ダルトンおよびそれ以上であることができる。
【００３８】
生物活性剤は、冠状再狭窄、心臓血管再狭窄、血管造影再狭窄、動脈硬化、肥大、およびその他の疾病や症状を含む１種以上の症状に対する作用物質であることができる。例えば、生物活性剤を、心臓再狭窄、ステントが配置される体の内腔の直径を狭くするか収縮に相当する症状を阻止または防止するために選択できる。生物活性剤は概して細胞増殖を制御できる。細胞増殖の制御は、目標細胞または細胞タイプの増殖の増強または抑制を含むことができる。
【００３９】
ポリマー被覆物１２２、２２２は少なくとも１種の生物活性剤を溶出できる。ポリマー被覆物１２２、２２２は多数の生物活性剤を含有することができる。ポリマー被覆物１２２、２２２は、主に拡散過程により１種以上の生物活性剤の溶出を注文通りに制御できる。ある場合には、ポリマー被覆物の一部が身体によって吸収され、被覆物内部から生物活性剤を放出できる。
【００４０】
ポリマー被覆物の修正は、注文通りに所定の溶出特性を有する生物活性剤が、例えば、外科的処置の２４時間以内に薬学的に活性な薬物の急速デリバリーができ、次いで、例えば、２〜６ヶ月にわたって第二の生物活性剤のよりゆっくりとした、一定のデリバリーができるようにする。
【００４１】
図３は、本発明にしたがう薬物−ポリマー被覆ステントから生物活性剤の溶出を例証する図表を示す（３００）。溶出図表３００は、３種の異なる態様（ｐｒｏｆｉｌｅ）について、薬物−ポリマー被覆ステントから生物活性剤の溶出を示す。生物活性剤の溶出は、ステント被覆物内に分散した総薬物の百分率として示す。薬物溶出について使用される典型的な単位は、薬物のマイクログラム数を含み、あるいは薬物−ポリマーの立方センチメートル当たりのマイクログラムのような単位の単位容積に標準化できるか、あるいは平方センチメートル当たりのマイクログラムのような単位でステントの周辺面積に標準化できる。溶出図表３００のコポリマー１の溶出態様は、ステント配備後、開始期間にわたって高速の薬物デリバリーを示し、一方、溶出図表３００のコポリマー２およびコポリマー３の溶出態様は、日単位、週単位または月単位のような長期間のより遅い薬物デリバリーを示す。生物活性剤の溶出態様は、ポリマー被覆物の選択および製造法の選択により確立することができる。溶出速度は、時間に関する導関数（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）をとることにより、またはステント配備後の経過時間により溶出した薬物の総量を割ることにより溶出グラフから決定できる。
【００４２】
本発明の別の局面はセグメントホモチェーンコポリエステルであり、当該コポリエステルは、相対的により親水性のメタクリレート誘導されたセグメント（短い複数シーケンス）もしくは単一シーケンス、または酢酸ビニル誘導されたセグメント（短い複数シーケンス）もしくは単一シーケンスにランダムに結合した疎水性メタクリレート長複数シーケンス（すなわち、セグメント）を含むことができる。セグメントホモチェーンコポリエステルは第一セグメントタイプからなる多数セグメントのを含み、これは第二タイプからなる一つもしくは多数セグメントのに結合されており、ここで、第二セグメントタイプは金属接着性特性を与え、第一セグメントタイプは疎水性バリヤー膜特性を与える。第一セグメントタイプの重量分率は５〜９５％であることができる。親水性セグメントはより良い金属接着性特性を与えることができる。より高い疎水性セグメントはより良い膜特性を与え、膜バリヤーとして作用することにより内部分散されている薬物の溶出速度を遅くし制御することができる。
【００４３】
本発明の具体的実施態様は、次に示すモノマー対を有する線状セグメントコポリエステルを含有し、このモノマー対では、各対の第二および第一構成成分が、各々、金属接着性特性および疎水性バリヤー膜特性を与えることができる。第二セグメントタイプは酢酸ビニルおよび／またはビニルアルコールを含むことができ、第一セグメントタイプはｎ−ブチルメタクリレートを含むことができる。第二セグメントタイプは酢酸ビニルを含むことができ、第一セグメントタイプはｔ−ブチルメタクリレートを含むことができる。第二セグメントタイプはエトキシエチルメタクリレートを含むことができ、第一セグメントタイプはｎ−ブチルメタクリレートを含むことができる。第二セグメントタイプはエチルメタクリレートを含むことができ、第一セグメントタイプはｎ−ブチルメタクリレートを含むことができる。第二セグメントタイプはメタクリル酸を含むことができ、第一セグメントタイプはｎ−ブチルメタクリレートを含むことができる。
【００４４】
本発明の別の局面は、ランダムもしくはセグメントコポリマー主鎖およびセグメントグラフトを含むセグメント−グラフトホモチェーンコポリエステルを提供し、ここで、グラフト鎖は主として疎水性バリヤーフィルム特性を与えることのできるシーケンスを含み、一方、主鎖は金属接着性特性を与えることのできるシーケンスを含む。別の実施態様では、主鎖およびグラフトの役割が逆であることができる。
【００４５】
図４は、本発明にしたがう、複数のポリマーグラフトを有するセグメントホモチェーンコポリエステルの略図を示す（４００）。セグメントグラフトホモチェーンコポリエステル４００は、主鎖中で連結されている、一連の疎水性セグメント４１０、４３０および親水性セグメント４２０、４４０を含むことができる。各疎水性および親水性セグメントは１以上の繰り返し単位を含むことができる。疎水性セグメント４５０、４７０および親水性セグメント４６０、４８０を含む複数のセグメントグラフトはセグメントホモチェーンコポリエステルに結合できる。グラフトおよびセグメントグラフトは主鎖中の親水性セグメントのペンダントであるか親水性セグメントに結合できる。各セグメントグラフトは、少なくとも一つの酢酸ビニルおよび／またはビニルアルコール系セグメントおよび少なくとも一つのｎ−ブチルメタクリレートセグメントを含むことができる。
【００４６】
セグメントグラフトホモチェーンコポリエステル４００は、主としてビニル酢酸から作られるコポリマー主鎖を含むことができ、それはｎ−ブチルメタクリレートでグラフトされるかまたはセグメントポリ−ｎ−ブチルメタクリレートシーケンスでグラフトされる。別の実施態様では、ランダムメタクリレートコポリマー鎖を酢酸ビニルと小部分のｎ−ブチルメタクリレートとの混合物でグラフト化することができる。
【００４７】
酢酸ビニル誘導シーケンスを含む本明細書中で記載するセグメントホモチェーンコポリエステルのすべてのタイプ（線状およびグラフトタイプ）は、前記シーケンスが部分的にもしくは全部加水分解されて、各ビニルアルコールを基礎とするシーケンスを製造することができる。ビニルアルコール系シーケンスはコポリエステルの全親水性を増加させ、親水性生物活性剤に対するその傾向を増加させる。
【００４８】
現在のところ本発明の別の局面は薬物−ポリマーステントの製造方法である。薬物−ポリマーステントは、溶液中で第一モノマーと第二モノマーとを混合することにより製造できる。溶液はイソプロピルアルコールを含むことができる。混合物は少なくとも２０％変換まで反応させることができる。第二モノマーまたは第二モノマーと第一モノマーとの混合物のいずれか一方のアリコートを加え、さらに混合物を重合できる。生物活性剤を重合した混合物と混合し、所定の溶出速度を有する薬物ポリマーを形成できる。薬物ポリマーをステントまたはステント骨組み上に被覆できる。増加量（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ　ａｍｏｕｎｔ）の遊離基開始剤を重合工程中に添加してポリマー形成を開始できる。重合の追加の段階を加えることにより混合物をさらに重合できる。
【００４９】
図５は、本発明にしたがう、キャップ被覆を含む薬物−ポリマーステントの製造法の１実施態様の工程図を示す（５００）。ブロック５１０で示しているように、セグメントホモチェーンコポリエステルをイソプロピルアルコールのような適当なプライマリー被覆液または溶媒に溶解させることができる。プライマリー被覆は酢酸ビニル誘導体を含むことができる。ブロック５２０に示しているように、適当な生物活性剤または生物活性剤を含む溶液を５１０で得た溶液と混合し、プライマリー被覆中に１〜７０重量％の生物活性剤を与えることができる。ブロック５３０で示されているように、プライマリー被覆を、浸漬、噴霧、塗布またはその他の適当な方法によりステントに施用してポリマーを塗布し、次いで乾燥させることができる。乾燥窒素またはその他の適当な環境下で室温または高温でプライマリー被覆を乾燥させて揮発性成分を除去することができる。プライマリー被覆の厚さは０．０５ｍｍ〜０．２ｍｍの範囲またはそれ以上であることができる。
【００５０】
ブロック５４０で示されているように、適当なキャップ被覆用液体または溶媒にキャップ被覆を混合できる。キャップ被覆は疎水性特性をもたせることができる。キャップ被覆はｎ−ブチルメタクリレート誘導体を含むことができる。ブロック５５０で示されているように、場合により、溶液に生物活性剤を加えることができる。キャップ被覆用の生物活性剤はプライマリー被覆用の生物活性剤と同じであることができる。キャップ被覆のために異なる生物活性剤を使用することができ、２種以上の生物活性剤を使用できる。ブロック５６０で示されているように、生物活性剤を含むまたは含まない溶液をキャップ被覆としてステントに施用し、乾燥できる。キャップ被覆で使用される溶媒は、プライマリー被覆中の生物活性剤がキャップ被覆溶媒に溶解しないように選択できる。キャップ被覆溶媒は、プライマリー被覆液およびキャップ被覆液が本質的に混和しないように選択できる。キャップ被覆中の生物活性剤はキャップ被覆の重量を基準に０．０１重量％〜３０重量％含むことができる。
【００５１】
【実施例】
より具体的に例証する本発明の実施例を示す。
実施例　１Ａ
ｎ−ブチルメタクリレートおよび酢酸ビニルのセグメントコポリマーの２段階合成の一般的方法
本発明の一実施態様を、ｎ−ブチルメタクリレートおよび酢酸ビニルセグメントを有するコポリマーの２段階合成により示す。
【００５２】
合成の第１段階では、所定量のｎ−ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）および酢酸ビニル（ＶＡｃ）を、予め乾燥した機械式撹拌機を装備したガラス反応器中で反応物の周囲に窒素雰囲気を与えながら混合した。次いで、約５分間、混合物に窒素を注入した。必要量のアゾ−ビス−ブチロニトリル（Ａｚｏ）を混合物に加えた。殆どの場合で、窒素を注入したイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）も混合物に加えた。得られた混合物を窒素下望ましい温度に加熱し、第２段階の開始まで一定時間攪拌した。
【００５３】
合成の第２段階では、第２アリコットのＡｚｏ遊離基開始剤およびＩＰＡを添加した後、第２添加モノマーまたはコモノマーを導入した。このモノマーまたはコモノマーも窒素を注入した。所望温度で攪拌をできるだけ維持しながらモノマー消費が実際になくなるまで重合を継続した。
【００５４】
第２段階の終了時、加熱を停止し、生成物をアセトンのような適当な溶媒で反応器中で混合し、水もしくはメタノールまたはその混合物のような冷非溶媒中の沈殿により、ポリマー精製を促進させた。次いで、沈殿したコポリマーを濾過し、層流フード（ｌａｍｉｎａｒ　ｆｌｏｗ　ｈｏｏｄ）中減圧下室温で乾燥恒量に達するまで乾燥させた。さらに減圧下乾燥恒量に達するまで加熱することにより乾燥をすることができる。
【００５５】
実施例　１Ｂ
分析の一般的方法
一組の一般分析法を使用して重合反応を監視し、特性化した。溶媒としてジクロロメタンを用いるゲル透過クロマトグラフィー（ｇｅｌ　ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＧＰＣ）を使用して残留モノマーおよび分子量形成の分析により重合反応のプロセス内の監視を行った。
【００５６】
精製コポリマーを、クロロホルム溶液から調製したフィルムを使用する赤外分析を用いて特性化した。精製コポリマーの組成は、溶媒としてＣＤＣＬ３を使用する核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：ＮＭＲ）を用いて決定した。重量平均分子量（ＭＷ）は、溶媒としてジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ：ＤＣＭ）またはテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）を用いるＧＰＣを使用して測定し、クロロホルムで内部粘度（ｔｈｅ　ｉｎｈｅｒｅｎｔ　ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ：Ｉ．Ｖ．）を測定した。
【００５７】
実施例　１Ｃ
フィルム形成および伸び率決定の一般的方法
ポリマーをシートに形成し、試料物質に歪みを起こさせ、試料が破壊したときを決定し、それにより破壊歪みを決定することにより、ポリマー物質の破壊歪み特性を測定できる。
【００５８】
乾燥ポリマーを、加熱した実験室用Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して、約０．１ｍｍ厚さのフイルムに圧縮成形した。使用した温度、圧力、および時間をコポリマーの組成により変動させ、典型的には、各々５０℃を超え、３０００ポンドおよび２分だった。次いで、圧縮したポリマーを約２５℃に急速冷却して取り出す。成形したフィルムを１３ｘ４０ｍｍ片に切断した。ゲージ長さ１９ｍｍおよび歪み速度０．５ｍｍ／秒を使用して伸び率をＭｉｎｉ−Ｂｉｏｎｉｘ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｔｅｓｔｅｒで決定した。
【００５９】
実施例　２Ａ−２Ｊ
第２段階でＢＭＡを用いる
ＶａｃおよびＢＭＡセグメントチェーンコポリマーの２段階合成
第２段階でＢＭＡのみを使用する２段階手順でセグメントチェーンコポリマーを合成した。１０コポリマーの製造について反応仕込量および条件を表１Ａおよび表１Ｂに要約する。（１）高Ｖａｃ対ＢＭＡ比および第２段階でＢＭＡのみを使用；（２）５５℃〜７０℃の重合温度；ならびにＩＰＡ不使用もしくは変動量のＩＰＡを使用してコポリマーを製造した。
【００６０】
【表１】
2004000565.tif 000003
2004000565.tif 000004
実施例３Ａおよび３Ｂ
２種類のその他のコモノマーを有するエチルメタクリレートのセグメントポリマーの２段階合成
エチルメタクリレート（ＥＭＡ）および２種のその他のコモノマーを使用する２段階法でセグメントコポリマーを合成した。ＥＭＡとＶａｃおよびＢＭＡとのセグメントコポリマーのバルク製造（ＩＰＡを使用しなかった）についての反応仕込量および条件を実施例３Ａについて表ＩＩに要約する。製造にＩＰＡを使用しなかった。表ＩＩに実施例３Ｂも記載する。それはＥＭＡ、エトキシエチルメタクリレート（ＥＴＯＥＭＡ）　およびＢＭＡに基づく。実施例３Ａおよび３Ｂのポリマーの特性も表ＩＩに概要を示す。
【００６１】
【表２】
2004000565.tif 000005
【００６２】
実施例４Ａ〜４Ｅ
少なくとも９０：１０のＭＢＡ対Ｖａｃコモノマー比のセグメントＢＭＡおよびＶａｃコポリマーの合成
少なくとも９０：１０のＭＢＡ対Ｖａｃコモノマー比のセグメントＢＭＡ−Ｖａｃコポリマーを合成した。２段階合成スキームを使用して実施例４Ａのコポリマーを調製した。この２段階合成スキームは１）コモノマーの不完全消費に関連する一共重合サイクルの第１の短工程；および２）第二の共重合段階の開始時に第２アリコートのアゾ（Ａｚｏ）開始剤の添加を含む。実施例４Ｂでは、単一の高投与量Ａｚｏ開始剤を使用して長時間の単一段階で共重合を行った。実施例４Ｃおよび４Ｄのポリマーは、第１段階で一種類のタイプの低分子量プレポリマーを調製し、第２段階でＢＭＡに富んだモノマー混合物を添加することを含む。実施例４Ｅでは、第２段階でわずかにより高い温度を使用した。実施例４Ａ〜４Ｅのコポリマー調製のための反応仕込量およびそれらのコポリマーの特性を表ＩＩＩに要約する。
【００６３】
【表３】
2004000565.tif 000006
【００６４】
実施例５Ａ〜５Ｄ
少なくとも９０：１０のＶＡｃ：ＢＭＡコモノマー比のセグメントＶＡｃ　およびＢＭＡの合成
９０：１０よりも大きいＶａｃ対ＢＭＡコモノマー比を用いてＶａｃおよびＢＭＡセグメントコポリマーを２段階法で合成した。表ＩＶに概要した２段階合成スキームを使用して実施例５Ａおよび５Ｂのコポリマーを調製した。これらのスキームは、１）第１段階ですべての反応物を入れ；２）既述の実施例に使用したよりも相対的により高いＡｚｏ濃度を使用し；３）第１段階の反応時間を延長させ；そして４）第２段階で２５℃に反応温度を制限することを含んだ。表ＩＶ中に示したように実施例５Ｃおよび５Ｄのコポリマーについて、両段階でＢＭＡを添加し、第２段階で追加量のＩＰＡを使用した。
【００６５】
【表４】
2004000565.tif 000007
【００６６】
実施例６
５０：５０のＶＡｃ：ＢＭＡコモノマー比のＶａｃおよびＢＭＡセグメントコポリマーの合成
多段階プロセスでおおよそ５０：５０のＶＡｃ：ＢＭＡコモノマー重量比のＶａｃおよびＢＭＡセグメントコポリマーを合成した。多段階合成スキームを使用して、５０：５０コポリマーを、Ａｚｏ開始剤ならびに希釈剤および反応媒体としてＩＰＡを用いてＶａｃおよびＢＭＡ共重合について実施例１に記載した通りの一般実験プロトコルにしたがって調製した。第１段階では、８５ｇのＶａｃと１０ｇのＢＭＡとを２００ｍｇのＡｚｏ開始剤および７５ｍｌのＩＰＡを使用して共重合させた。共重合反応を６５℃で２４時間行った。第１段階の終わりに、５ｇのＶａｃ、３０ｇのＢＭＡ、５０ｍｇのＡｚｏ、および２５ｍｌのＩＰＡの混合物を反応生成物に加え、第２段階を続けた。この段階では、約６５℃の温度で６時間共重合反応を行った。第３段階で同じような仕込量を使用し、共重合反応を６５℃で１６時間行った。第４段階では、同じコモノマー、ＡｚｏおよびＩＰＡ仕込量を使用して、６５℃で１６時間共重合反応を行った。第４段階の終わりに、実施例１で記載したとおりにしてコポリマーを単離、精製、および特性化できる。
【００６７】
実施例　７
全コモノマー比が５０：５０の
相互浸透性ＶａｃおよびＢＭＡセグメントコポリマーの合成
平均コモノマー重量比が５０：５０の相互浸透性（ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ）　ＶａｃおよびＢＭＡシーケンスから構成されるセグメントコポリマーを合成した。前述した実施例の一般実験条件下で２段階の重合反応を行った。第１段階では、９０ｇのＶＡｃ、１０ｇのＢＭＡ、３５０ｍｇのＡｚｏおよび１００ｍｌのＩＰＡの混合物を２４時間６５℃で加熱した。第１段階の終わりに、１０ｇのＶａｃ、９０ｇのＭＢＡおよび５０ｍｌのＩＰＡの混合物を得られた反応混合物に加え、６５℃に加熱し、第２段階の間１６時間そこに維持した。得られたポリマーを前述した実施例の通りにして単離、精製、および特性化できる。
【００６８】
実施例　８
ＭＭＡ：ＶＡＣ：ＢＭＡ　のコモノマー比が２：８：９０の
Ｖａｃ、ＢＭＡ、および少量のメタクリル酸のセグメントターポリマーの合成，
本発明の別の実施態様では、少量のメタクリル酸（ＭＡＡ）をＶａｃおよびＢＭＡと組み合わせて、ＭＭＡ：ＶＡＣ：ＢＭＡ　のコモノマー比が２：８：９０のセグメントターポリマーを形成した。前述の一般実験条件下で２段階の重合反応を行った。第１段階では、１ｇのメタクリル酸、６ｇのＶａｃ、５０ｇのＢＭＡ、２００ｍｇのＡｚｏ、および７５ｍｌのＩＰＡを２１時間６５℃で加熱した。第１段階の終わりに、１ｇのＭＡＡ、２ｇのＶａｃ、４０ｇのＢＭＡ、１００ｍｇのＡｚｏ、および７５ｍｌのＩＰＡの混合物を加えて、１２時間６５℃第２段階を行った。得られたポリマーは、前述したようにして単離、精製および特性化できる。
【００６９】
実施例　９
ＶＡｃ：ＢＭＡの全コモノマー比が９５：２５である１：２０　ＶＡｃ：ＢＭＡ短チェーンでグラフトさ　れた９４：５　ＶＡｃ：ＢＭＡセグメントコポリマーの合成
１：２０　ＶＡｃ：ＢＭＡ短チェーンでグラフトされた９４：５　ＶＡｃ：ＢＭＡコポリマーからなるセグメントコポリマーを本発明のもう一つの実施態様にしたがって合成し、全コモノマー比が９５：２５のグラフトコポリマーを形成した。前述の実施例で注記した通常の実験条件下で、２段階で重合反応を行った。第１段階では、９４ｇのＶＡｃ、５ｇのＢＭＡ、２５０ｍｇのＡｚｏ、および１００ｍｌのＩＰＡの混合物を６５℃で２４時間加熱した。この期間の終わりに、１００ｍｌのＩＰＡを反応生成物に加えた。これに続き、５０ｍｇのＡｚｏを加え、６５℃で５分間、加熱を継続してから１ｇのＶＡｃおよび２０ｇのＢＭＡの混合物を加え、ついで、６５℃で１２時間共重合する第２段階を続けた。得られたポリマーを前述の実施例の通りにして単離、精製および特性化できる。
【００７０】
実施例　１０
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）の製造
本発明の別の実施態様では、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を用いてセグメントコポリマーを調製した。これは、２００ｇのＢＭＡ、４０８ｍｇのＡｚｏ開始剤、および１５０ｍｌのＩＰＡの使用を含む。１８時間６５℃で重合反応を行った。通常の方法で得られたポリマーを単離、精製、および特性化した（実施例１参照）。このポリマーのＩ．Ｖ．は０．８２　ｄＬ／ｇ、Ｍｗ　（ＤＣＭ）は２６３　キロダルトン（ｋＤａ）であり、そのフィルムは３００％の伸び率を超えても破断しなかった。
【００７１】
実施例　１１
プライマリー被覆として実施例５Ｂのポリマーを用い、キャップ被覆として実施例１０のプリマーを用い、生物活性薬剤が３０％含まれたステント被覆物
本発明の別の実施態様にしたがい、実施例５Ｂにおけるセグメントポリマーを使用するプライマリー被覆および実施例１０におけるセグメントポリマーを使用する外側またはキャップ被覆からなるステント被覆物を３０重量％の生物活性薬剤を含むように形成した。
【００７２】
実施例５Ｂで規定したコポリマーをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルムまたは類似の有機溶媒のような有機溶媒中で混合し、この実施例５Ｂポリマー溶液に３０重量％の薬物を加え、１％の総固形分とした。０．２〜０．５ミクロンのフィルターを使用して溶液を濾過し、市販噴霧装置を使用してステントに塗布した。被覆したステントを乾燥して揮発性溶媒を除去し、実験に使用した。
【００７３】
実施例　１２
プライマリー被覆として実施例５Ｂのポリマーを用い、キャップ被覆として実施例１０のプリマーを用い、生物活性薬剤が２０％含まれたステント被覆物
本発明の別の実施態様にしたがい、実施例５Ｂにおけるセグメントポリマーを使用するプライマリー被覆および実施例１０におけるセグメントポリマーを使用する外側またはキャップ被覆からなるステント被覆物を２０重量％の生物活性薬剤を含むように形成した。
【００７４】
実施例５Ｂで規定したコポリマーをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルムまたは類似の有機溶媒のような有機溶媒中で混合し、この実施例５Ｂポリマー溶液に２０重量％の薬物を加え、１％の総固形分とした。０．２〜０．５ミクロンのフィルターを使用して溶液を濾過し、市販噴霧装置を使用してステントに塗布した。被覆したステントを乾燥して揮発性溶媒を除去し、実験に使用した。
【００７５】
実施例　１３
被覆したステントのインビトロ放出実験
実施例１１および実施例１２に記載のセグメントコポリマー被覆ステントを用いるインビトロ放出実験を行った。薬物−ポリマー被覆ステントを３７℃のＰＢＳ中に入れた。１分間に約８０回試料を振とうした。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して複数アリコートを試験し、溶出した薬物量を決定した。時間間隔当たりの薬物％または時間間隔当たりの薬物量もしくは薬物重量の形態で報告できる。
【００７６】
実施例　１４
被覆ステントと結合したカテーテルを含むシステムの組み立て
心臓病のような血管症状を治療するためのシステムをカテーテルおよびカテーテルに結合したステントを使用して組み立てた。生物活性剤が内部分散されているセグメントホモチェーンコポリエステルを用いて被覆した。実施例１１に記載したような最終被覆ステントの直径を減少させ、カテーテルの末端中に配置し、カテーテル上にステントを固定する締り嵌めを形成するようにすることができる。ステントを備えたカテーテルをカテーテル包装容器に入れ、滅菌して、積み出しし貯蔵する。慣用手段を使用する滅菌を臨床使用前に行うことができる。
【００７７】
本明細書中に開示した本発明の実施態様は現在好適と考えられるものであるが、本発明の精神と範囲から逸脱しないで種々の変更および修正をすることができる。本発明の範囲を特許請求の範囲に記載したが、均等の手段および範囲内のすべての変更は本発明内に包含されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明にしたがう、カテーテル、ステント、およびステントを被覆する薬物ポリマー被覆物を含む血管症状を治療するためのシステムの一実施態様を示す。
【図２】図２は、本発明にしたがう、プライマリー被覆およびキャップ被覆を含むステント表面を被覆する薬物ポリマーを有するステントの断面図を示す。
【図３】図３は、本発明にしたがう、内部に生物活性剤が分散されたセグメントホモチェーンコポリエステルステントからの薬物溶出を例証する図表である。
【図４】図４は、本発明にしたがう、複数のポリマーグラフトを有するセグメントホモチェーンコポリエステルの略図である。
【図５】図５は、本発明にしたがう、キャップ被覆を有する薬物−ポリマーステントの製造法の一実施態様の工程図である。
【符号の説明】
１００　脈管症状治療用システム
１１０　カテーテル
１２０　ステント
１２２　ポリマー被覆物
２００　ステントの断面
２２２　ポリマー被覆物
２２４　ステント骨組み
２２６　プライマリー被覆
２２８　キャップ被覆
【図１】
2004000565.tif 000008
【図２】
2004000565.tif 000009
【図３】
2004000565.tif 000010
【図４】
2004000565.tif 000011
【図５】
2004000565.tif 000012