(57)【要約】　　　（修正有）【課題】末梢血単核球の遺伝子発現を指標とした統合失調症の客観的診断方法を提供する。【解決手段】被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、核酸を含有する血液中の単核球を被験者から採取する工程と、前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸類（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸類からなる群から選択された少なくとも１つの核酸の含量を定量する工程と、該核酸類の健常者もしくは統合失調症患者の定量値水準と比較して、被験者におけるその遺伝子の定量値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
　被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　リボ核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者から採取し、当該リボ核酸を抽出する工程と、
　前記被験者における遺伝子の発現プロファイルをDNAマイクロアレイ又はDNAチップにおいて測定する工程と、
　当該遺伝子発現プロファイルを健常者もしくは統合失調症患者と比較し、前記被験者における当該遺伝子の定量値が統計学的な有意な変動をしていることを判定する工程とを具備することにより、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断することを特徴とする方法。
【請求項２】
　請求項１記載の方法において使用することが可能なDNAマイクロアレイ又はDNAチップ。
【請求項３】
　統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が固定化されているDNAマイクロアレイ又はDNAチップであって、当該統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は当該統合失調症進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が、下記括弧内にGenBank 受付番号により示された、下記の(1)から(152)に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名により規定される核酸であることを特徴とする、請求項２記載のDNAマイクロアレイ又はDNAチップ。
(1) ホモサピエンス cDNA, 3’エンド /クローン=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (Genbank No. AI677689)
(2) bcl-xL（Genbank No. Z23115）
(3) ジンクフィンガー蛋白ZNF37A mRNA (Genbank No. X69115)
(4) 細胞増殖におけるCCG1 protein inv.のためのHSCCG1 Human Xクロモゾ−ム配列 (Genbank No. X07024)
(5) インターフェロンレセプター２型(IFNAR2) (Genbank No. L42243)
(6) グアニンヌクレオチド交換因子1 (Genbank No. HG960-HT960)
(7) グルコサミン-6-スルファターゼ前駆体 (Genbank No. Z12173)
(8) MACH-ベータ-1タンパク質（カスパーゼ８） (Genbank No. X98176)
(9) EST15a11ホモサピエンスcDNA /gb=W25921 /gi=1306044 /ug=Hs.164036 /len=723 (Genbank No. W25921)
(10) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)
(11) 14-3-3タンパク質 (Genbank No. U28964)
(12) レチノブラストーマ結合タンパク質をコードするRbAp48 mRNA (Genbank No. X74262)
(13) SNAP23Bタンパク質 (Genbank No. Y09568)
(14) カリウム誘導欠損１型の阻止タンパク質（SKD1ホモログ） (Genbank No. AF038960)
(15) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (Genbank No. AI955897)
(16) ウトロフィン (Genbank No. X69086)
(17) cdc2-関連タンパク質キナーゼ (Genbank No. M80629)
(18) カルモジュリン１型(CALM1) (Genbank No. U12022)
(19) Rb2/p130タンパク質 (Genbank No. X74594)
(20) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)
(21) GTP-結合タンパク質RAB6 (Genbank No. M28212)
(22) Clq/MBL/SPAレセプターC1qR(p) (Genbank No. U94333)
(23) ジンクフィンガー/ロイシンジッパータンパク質 AF10(Genbank No.U13948)
(24) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)
(25) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼ (Genbank No. U26398)
(26) サイトヘシン結合タンパク質HE (Genbank No. AF068836)
(27) フィラメンテーションエンハンサーCAS様タンパク質 (HEF1) (Genbank No. L43821)
(28) Rho GTPアーゼ活性化タンパク質５型（p190-B） (Genbank No. U17032)
(29) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)
(30) シンタキシン16 (Genbank No. AF038897)
(31) サイクロフィリン-関連タンパク質 (Genbank No. HG846-HT846)
(32) ナチュラルキラー細胞腫瘍認識配列 (Genbank No. L04288)
(33) インテグリンアルファ6B（CD49f） (Genbank No. S66213)
(34) ホモサピエンスクロ−ン24629配列 (Genbank No. AF052160)
(35) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)
(36) ヒトシノウイルス誘導性肉腫転座標的領域SYT-SSX1部mRNA [Partial Mutant, 3’genes, 585 nt] (Genbank No. S79325)
(37) グルコーストランスポーター偽遺伝子 (Genbank No. M55536)
(38) 核受容体共活性化因子２（TIF2） (Genbank No. X97674)
(39) CRE-BP1 転写因子 (Genbank No. U16028)
(40) II 型トポイソメラーゼベータ(Topo II) (Genbank No. M27504)
(41) 核レスピレートリー因子-2サブユニットアルファ (Genbank No. U13044)
(42) 7q11.23-q21由来PACクローンRP5-1185I07 (Genbank No. AC004990)
(43) サイクリンT2b (Genbank No. AF048732)
(44) C3H型ジンクフィンガータンパク質(MBLL) (Genbank No. AF061261)
(45) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)
(46) ロッド1 (Genbank No. AB023967)
(47) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)
(48) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)
(49) プレ-mRNA解裂因子 I サブユニットIm (Genbank No. AJ001810)
(50) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (Genbank No. AI961669)
(51) ディスインテグリン-メタロプロテアーゼ (Genbank No. Z48579)
(52) ADP-リボシル化因子６番（ARF6） (Genbank No. AF047432)
(53) DEAD/Hボックス含有ヘリケース様タンパク質2 (DDX14)(Genbank No.U50553)
(54) p300/CBP-関連因子(P/CAF) (Genbank No. U57317)
(55) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)
(56) サイクリンG1 (Genbank No. X77794)
(57) グアニン結合性タンパク質q型(Gaq) (Genbank No. U43083)
(58) トリヌクレオチドリピートCGG-DNA結合タンパク質p20-CGGBP (CGGBP) (Genbank No. AF094481)
(59) インテグリンアルファ４サブユニット（CD49d） (Genbank No. L12002)
(60) 染色体 5q21-22由来クローン-A3-A (Genbank No. AB002450)
(61) 子宮内膜未知タンパク質 (Genbank No. X77723)
(62) 転写因子ISGF-3 （STAT91）(Genbank No. M97935)
(63) Xq23由来ヒトPACクローンRP3-525N14 (Genbank No. AC002086)
(64) SH2ドメインタンパク質1A アイソフォームB (SH2D1A) (Genbank No. AF100539)
(65) キラー細胞レクチン様受容体NKG2F (Genbank No. AJ001683)
(66)ショウジョウバエdiscs遺伝子タンパク質ヒトホモログ, アイソフォーム2 (hdlg-2) (Genbank No. U13896)
(67) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)
(68) c-ets-1プロトオンコジーンのヒトDNA (Genbank No. X14798)
(69) EAR-1r (Genbank No. D16815)
(70) グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gアルファ13) (Genbank No. L22075)
(71) レチノブラストーマ感受性タンパク質(RB1) (Genbank No. L49229)
(72) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)
(73) EST14e9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W25874)
(74) MDM2-様p53-結合タンパク質 (MDMX) (Genbank No. AF007111)
(75) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-360208, EST ze27c09.r1 (Genbank No. AA013087)
(76) エリスロブラストーシスウイルスオンコジーンホモログ1 (ets-1) (Genbank No. J04101)
(77) HUMM9,Man9-マンノシダーゼ,アルファ,クラス1A（Genbank No. X74837）
(78) キネシン重鎖5B (Genbank No. X65873)
(79) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr) (Genbank 
No. U50648)
(80) インターフェロン制御因子-2 (IRF-2) (Genbank No. X15949)
(81) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1722789, EST　qd04h11.x1 (Genbank No. AI189226)
(82) コンドロイチン硫酸プロテオグリカンPG-M(バーシカン) (Genbank No. D32039)
(83) ホモサピエンス; cDNA DKFZp564P0823 (クローンDKFZp564P0823由来) (Genbank No. AL049962)
(84) EST36b3ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27675)
(85) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2489058, EST wr28g10.
x1 (Genbank No. AW006742)
(86) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-815515, EST aa 38b10.
s1 (Genbank No. AA457029)
(87) c-myc プロト-オンコジーン（MYCL2）(Genbank No. J03069)
(88) 成熟T細胞増殖c6.1B遺伝子; MTCP1遺伝子 (Genbank No. Z24459)
(89) KIAA0797タンパク質のホモサピエンスmRNA（Genbank No.　AB018340）
(90) N-ras (Genbank No. X02751)
(91) WDリピートタンパク質HAN11 (Genbank No. U94747)
(92) KIAA1048タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028971)
(93) KIAA0454タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB007923)
(94) シスチン／グルタメートトランスポーター (Genbank No. AB026891)
(95) ミクロゾーマルストレス70タンパク質 ATPaseコア (stch) (Genbank No. U04735)
(96) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)
(97) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2497327 (Genbank No. AW003733)
(98) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-487691 (Genbank No. AA058762)
(99) モノアミンオキシダーゼ B (MAOB) (Genbank No. M69177)
(100) リポコルチン-III （アネキシンA3）(Genbank No. M20560)
(101) ホモサピエンス染色体1 特異的転写産物KIAA0508 (Genbank No.AB007977)
(102) 血小板活性化因子レセプター (Genbank No. D10202)
(103) EST DKFZp586A2224_s1ホモサピエンスcDNA (Genbank No. AL048308)
(104) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1 (Genbank No.
X66363)
(105) ゲルゾリン; マクロファージキャッピングタンパク質; ビリン (Genbank No. M94345)
(106) EST 31c9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27466)
(107) ディアファナス２型アイソフォーム12Cタンパク質（DIA-156） (Genbank No. Y15909)
(108) インシュリン受容体前駆体 (Genbank No. X02160)
(109) ニューレグリン１型（HRGアルファ） (Genbank No. L41827)
(110) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)
(111) 電子伝達フラボプロテインベータサブユニット (Genbank No. X71129)
(112) p160 (Genbank No. U88153)
(113) カルシニューリン依存性活性化T細胞核因子（NF-ATc） (Genbank No. U08015)
(114) KIAA0563タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011135)
(115) 血管平滑筋アルファ-アクチン （Genbank No. X13839）
(116) ラド17-様タンパク質(RAD17) (Genbank No. AF076838)
(117) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2394055, EST wi54d04.x1 (Genbank No. AI762213)
(118) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (Genbank No. AA522537)
(119) ヒトT54タンパク質 (T54)（Genbank No. U66359）
(120) アシル-CoAデヒドロゲナーゼ;SCAD遺伝子 (Genbank No. Z80345)
(121) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)
(122) ドレブリンE (Genbank No. D17530)
(123) 受容体タンパク質チロシンキナーゼEphA4(HEK8) (Genbank No. L36645)
(124) tobファミリートランスデューサー ERBB2,2（Genbank No. D64109）
(125) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1657913, EST ox31b09.s1 (Genbank No. AI039144)
(126) ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ (Genbank No. AF000573)
(127) MFH-増殖配列（MASL1） (Genbank No. AB016816)
(128) KIAA0994タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB023211)
(129) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (Genbank No. AA521060)
(130) ニュートロフィル細胞質因子４型(p40フォックス)(Genbank No.X77094)
(131) ムチン5b (Genbank No. HG2689-HT2785)
(132) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-965972, EST nh92c11.
s1 (Genbank No. AA528252)
(133) 細胞接着タンパク質（ビトロネクチン）受容体アルファサブユニット(CD51) (Genbank No. M14648)
(134) クラスターIncl AL049435:ホモサピエンス mRNA; cDNA DKFZp586B0220 (クローンDKFZp586B0220由来) (Genbank No. AL049435)
(135) ホモサピエンスクローンS164 cDNA, 3 end of cds /cds (Genbank No. L40392)
(136) KIAA1009タンパク質のmRNA (Genbank No. AB023226)
(137) KIAA0716タンパク質のmRNA （Genbank No. AB018259）
(138) バニン様-遺伝子; vnn1遺伝子; VNN1タンパク質 (Genbank No. AJ132099)
(139) 7q21.1-q31.1由来のホモサピエンスPACクローンDJ0808A01 (Genbank No. AC004893)
(140) KIAA1050タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028973)
(141) ヒト染色体16 BACクローンCIT987SK-A-270G1 (Genbank No. AF001549)
(142) 転写因子TREBタンパク質 （Genbank No. X55544）
(143) KIAA0548タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011120)
(144) p300;転写アダプタータンパク質; E1A-結合タンパク質 (Genbank No. U01877)
(145) インテグリンアルファE前駆体(CD103) (Genbank No. L25851)
(146) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1714897, EST qc69h01.x1 (Genbank No. AI148772)
(147) ホモサピエンスmRNA全長挿入物cDNAクローンEUROIMAGE 417629 (Genbank No. AL109724)
(148) ディフェンシンアルファ3 (Genbank No. L12691)
(149) ホモサピエンスcDNA,5’エンド/クローン=DKFZp564J2262-r1(Genbank No. AL036554)
(150) エラスターゼ／メジュラシン (Genbank No. M34379)
(151) アンゲルマン症候群遺伝子,E6-AP ユビキチンプロテインリガーゼ(UBE3A) （Genbank No. AF002224）
(152) 骨格筋165kDタンパク質 (Genbank No. X69089)
【請求項４】
　被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者から採取する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも１つの核酸の含量を定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の健常者もしくは統合失調症患者の定量値水準と比較して、前記被験者における当該遺伝子の定量値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備し、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が、下記括弧内にGenBank 受付番号により示された、下記の(1)から(152)に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名により規定される核酸であることを特徴とする方法。
(1) ホモサピエンス cDNA, 3’エンド /クローン=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (Genbank No. AI677689)
(2) bcl-xL（Genbank No. Z23115）
(3) ジンクフィンガー蛋白ZNF37A mRNA (Genbank No. X69115)
(4) 細胞増殖におけるCCG1 protein inv.のためのHSCCG1 Human Xクロモゾ−ム配列 (Genbank No. X07024)
(5) インターフェロンレセプター２型(IFNAR2) (Genbank No. L42243)
(6) グアニンヌクレオチド交換因子1 (Genbank No. HG960-HT960)
(7) グルコサミン-6-スルファターゼ前駆体 (Genbank No. Z12173)
(8) MACH-ベータ-1タンパク質（カスパーゼ８） (Genbank No. X98176)
(9) EST15a11ホモサピエンスcDNA /gb=W25921 /gi=1306044 /ug=Hs.164036 /len=723 (Genbank No. W25921)
(10) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)
(11) 14-3-3タンパク質 (Genbank No. U28964)
(12) レチノブラストーマ結合タンパク質をコードするRbAp48 mRNA (Genbank No. X74262)
(13) SNAP23Bタンパク質 (Genbank No. Y09568)
(14) カリウム誘導欠損１型の阻止タンパク質（SKD1ホモログ） (Genbank No. AF038960)
(15) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (Genbank No. AI955897)
(16) ウトロフィン (Genbank No. X69086)
(17) cdc2-関連タンパク質キナーゼ (Genbank No. M80629)
(18) カルモジュリン１型(CALM1) (Genbank No. U12022)
(19) Rb2/p130タンパク質 (Genbank No. X74594)
(20) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)
(21) GTP-結合タンパク質RAB6 (Genbank No. M28212)
(22) Clq/MBL/SPAレセプターC1qR(p) (Genbank No. U94333)
(23) ジンクフィンガー/ロイシンジッパータンパク質 AF10(Genbank No.U13948)
(24) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)
(25) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼ (Genbank No. U26398)
(26) サイトヘシン結合タンパク質HE (Genbank No. AF068836)
(27) フィラメンテーションエンハンサーCAS様タンパク質 (HEF1) (Genbank No. L43821)
(28) Rho GTPアーゼ活性化タンパク質５型（p190-B） (Genbank No. U17032)
(29) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)
(30) シンタキシン16 (Genbank No. AF038897)
(31) サイクロフィリン-関連タンパク質 (Genbank No. HG846-HT846)
(32) ナチュラルキラー細胞腫瘍認識配列 (Genbank No. L04288)
(33) インテグリンアルファ6B（CD49f） (Genbank No. S66213)
(34) ホモサピエンスクロ−ン24629配列 (Genbank No. AF052160)
(35) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)
(36) ヒトシノウイルス誘導性肉腫転座標的領域SYT-SSX1部mRNA [Partial Mutant, 3’genes, 585 nt] (Genbank No. S79325)
(37) グルコーストランスポーター偽遺伝子 (Genbank No. M55536)
(38) 核受容体共活性化因子２（TIF2） (Genbank No. X97674)
(39) CRE-BP1 転写因子 (Genbank No. U16028)
(40) II 型トポイソメラーゼベータ(Topo II) (Genbank No. M27504)
(41) 核レスピレートリー因子-2サブユニットアルファ (Genbank No. U13044)
(42) 7q11.23-q21由来PACクローンRP5-1185I07 (Genbank No. AC004990)
(43) サイクリンT2b (Genbank No. AF048732)
(44) C3H型ジンクフィンガータンパク質(MBLL) (Genbank No. AF061261)
(45) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)
(46) ロッド1 (Genbank No. AB023967)
(47) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)
(48) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)
(49) プレ-mRNA解裂因子 I サブユニットIm (Genbank No. AJ001810)
(50) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (Genbank No. AI961669)
(51) ディスインテグリン-メタロプロテアーゼ (Genbank No. Z48579)
(52) ADP-リボシル化因子６番（ARF6） (Genbank No. AF047432)
(53) DEAD/Hボックス含有ヘリケース様タンパク質2 (DDX14)(Genbank No.U50553)
(54) p300/CBP-関連因子(P/CAF) (Genbank No. U57317)
(55) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)
(56) サイクリンG1 (Genbank No. X77794)
(57) グアニン結合性タンパク質q型(Gaq) (Genbank No. U43083)
(58) トリヌクレオチドリピートCGG-DNA結合タンパク質p20-CGGBP (CGGBP) (Genbank No. AF094481)
(59) インテグリンアルファ４サブユニット（CD49d） (Genbank No. L12002)
(60) 染色体 5q21-22由来クローン-A3-A (Genbank No. AB002450)
(61) 子宮内膜未知タンパク質 (Genbank No. X77723)
(62) 転写因子ISGF-3 （STAT91）(Genbank No. M97935)
(63) Xq23由来ヒトPACクローンRP3-525N14 (Genbank No. AC002086)
(64) SH2ドメインタンパク質1A アイソフォームB (SH2D1A) (Genbank No. AF100539)
(65) キラー細胞レクチン様受容体NKG2F (Genbank No. AJ001683)
(66)ショウジョウバエdiscs遺伝子タンパク質ヒトホモログ, アイソフォーム2 (hdlg-2) (Genbank No. U13896)
(67) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)
(68) c-ets-1プロトオンコジーンのヒトDNA (Genbank No. X14798)
(69) EAR-1r (Genbank No. D16815)
(70) グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gアルファ13) (Genbank No. L22075)
(71) レチノブラストーマ感受性タンパク質(RB1) (Genbank No. L49229)
(72) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)
(73) EST14e9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W25874)
(74) MDM2-様p53-結合タンパク質 (MDMX) (Genbank No. AF007111)
(75) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-360208, EST ze27c09.r1 (Genbank No. AA013087)
(76) エリスロブラストーシスウイルスオンコジーンホモログ1 (ets-1) (Genbank No. J04101)
(77) HUMM9,Man9-マンノシダーゼ,アルファ,クラス1A（Genbank No. X74837）
(78) キネシン重鎖5B (Genbank No. X65873)
(79) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr) (Genbank 
No. U50648)
(80) インターフェロン制御因子-2 (IRF-2) (Genbank No. X15949)
(81) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1722789, EST　qd04h11.x1 (Genbank No. AI189226)
(82) コンドロイチン硫酸プロテオグリカンPG-M(バーシカン) (Genbank No. D32039)
(83) ホモサピエンス; cDNA DKFZp564P0823 (クローンDKFZp564P0823由来) (Genbank No. AL049962)
(84) EST36b3ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27675)
(85) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2489058, EST wr28g10.
x1 (Genbank No. AW006742)
(86) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-815515, EST aa 38b10.
s1 (Genbank No. AA457029)
(87) c-myc プロト-オンコジーン（MYCL2）(Genbank No. J03069)
(88) 成熟T細胞増殖c6.1B遺伝子; MTCP1遺伝子 (Genbank No. Z24459)
(89) KIAA0797タンパク質のホモサピエンスmRNA（Genbank No.　AB018340）
(90) N-ras (Genbank No. X02751)
(91) WDリピートタンパク質HAN11 (Genbank No. U94747)
(92) KIAA1048タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028971)
(93) KIAA0454タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB007923)
(94) シスチン／グルタメートトランスポーター (Genbank No. AB026891)
(95) ミクロゾーマルストレス70タンパク質 ATPaseコア (stch) (Genbank No. U04735)
(96) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)
(97) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2497327 (Genbank No. AW003733)
(98) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-487691 (Genbank No. AA058762)
(99) モノアミンオキシダーゼ B (MAOB) (Genbank No. M69177)
(100) リポコルチン-III （アネキシンA3）(Genbank No. M20560)
(101) ホモサピエンス染色体1 特異的転写産物KIAA0508 (Genbank No.AB007977)
(102) 血小板活性化因子レセプター (Genbank No. D10202)
(103) EST DKFZp586A2224_s1ホモサピエンスcDNA (Genbank No. AL048308)
(104) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1 (Genbank No.
X66363)
(105) ゲルゾリン; マクロファージキャッピングタンパク質; ビリン (Genbank No. M94345)
(106) EST 31c9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27466)
(107) ディアファナス２型アイソフォーム12Cタンパク質（DIA-156） (Genbank No. Y15909)
(108) インシュリン受容体前駆体 (Genbank No. X02160)
(109) ニューレグリン１型（HRGアルファ） (Genbank No. L41827)
(110) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)
(111) 電子伝達フラボプロテインベータサブユニット (Genbank No. X71129)
(112) p160 (Genbank No. U88153)
(113) カルシニューリン依存性活性化T細胞核因子（NF-ATc） (Genbank No. U08015)
(114) KIAA0563タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011135)
(115) 血管平滑筋アルファ-アクチン （Genbank No. X13839）
(116) ラド17-様タンパク質(RAD17) (Genbank No. AF076838)
(117) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2394055, EST wi54d04.x1 (Genbank No. AI762213)
(118) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (Genbank No. AA522537)
(119) ヒトT54タンパク質 (T54)（Genbank No. U66359）
(120) アシル-CoAデヒドロゲナーゼ;SCAD遺伝子 (Genbank No. Z80345)
(121) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)
(122) ドレブリンE (Genbank No. D17530)
(123) 受容体タンパク質チロシンキナーゼEphA4(HEK8) (Genbank No. L36645)
(124) tobファミリートランスデューサー ERBB2,2（Genbank No. D64109）
(125) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1657913, EST ox31b09.s1 (Genbank No. AI039144)
(126) ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ (Genbank No. AF000573)
(127) MFH-増殖配列（MASL1） (Genbank No. AB016816)
(128) KIAA0994タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB023211)
(129) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (Genbank No. AA521060)
(130) ニュートロフィル細胞質因子４型(p40フォックス)(Genbank No.X77094)
(131) ムチン5b (Genbank No. HG2689-HT2785)
(132) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-965972, EST nh92c11.
s1 (Genbank No. AA528252)
(133) 細胞接着タンパク質（ビトロネクチン）受容体アルファサブユニット(CD51) (Genbank No. M14648)
(134) クラスターIncl AL049435:ホモサピエンス mRNA; cDNA DKFZp586B0220 (クローンDKFZp586B0220由来) (Genbank No. AL049435)
(135) ホモサピエンスクローンS164 cDNA, 3 end of cds /cds (Genbank No. L40392)
(136) KIAA1009タンパク質のmRNA (Genbank No. AB023226)
(137) KIAA0716タンパク質のmRNA （Genbank No. AB018259）
(138) バニン様-遺伝子; vnn1遺伝子; VNN1タンパク質 (Genbank No. AJ132099)
(139) 7q21.1-q31.1由来のホモサピエンスPACクローンDJ0808A01 (Genbank No. AC004893)
(140) KIAA1050タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028973)
(141) ヒト染色体16 BACクローンCIT987SK-A-270G1 (Genbank No. AF001549)
(142) 転写因子TREBタンパク質 （Genbank No. X55544）
(143) KIAA0548タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011120)
(144) p300;転写アダプタータンパク質; E1A-結合タンパク質 (Genbank No. U01877)
(145) インテグリンアルファE前駆体(CD103) (Genbank No. L25851)
(146) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1714897, EST qc69h01.x1 (Genbank No. AI148772)
(147) ホモサピエンスmRNA全長挿入物cDNAクローンEUROIMAGE 417629 (Genbank No. AL109724)
(148) ディフェンシンアルファ3 (Genbank No. L12691)
(149) ホモサピエンスcDNA,5’エンド/クローン=DKFZp564J2262-r1(Genbank No. AL036554)
(150) エラスターゼ／メジュラシン (Genbank No. M34379)
(151) アンゲルマン症候群遺伝子,E6-AP ユビキチンプロテインリガーゼ(UBE3A) （Genbank No. AF002224）
(152) 骨格筋165kDタンパク質 (Genbank No. X69089)
【請求項５】
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸のうち、２ないし50種類の核酸の発現量を指標として、被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸のうち、２ないし20種類の核酸の発現量を指標として、被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項７】
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸のうち、２ないし10種類の核酸の発現量を指標として、被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項８】
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸のうち、１種類の核酸の発現量を指標として、被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項９】
　被験者において統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量が、統計学的に統合失調症患者における発現量の範囲外であるかであるかどうかを解析する方法であって、
　核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者から採取する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも１つの核酸の含量を定量する工程と、前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の健常者もしくは統合失調症患者の定量値水準と比較して、前記定量値が有意に変動しているかを統計学的に解析する工程を含み、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が、下記括弧内にGenBank 受付番号により示された、下記の(1)から(152)に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名により規定される核酸であることを特徴とする方法。
(1) ホモサピエンス cDNA, 3’エンド /クローン=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (Genbank No. AI677689)
(2) bcl-xL（Genbank No. Z23115）
(3) ジンクフィンガー蛋白ZNF37A mRNA (Genbank No. X69115)
(4) 細胞増殖におけるCCG1 protein inv.のためのHSCCG1 Human Xクロモゾ−ム配列 (Genbank No. X07024)
(5) インターフェロンレセプター２型(IFNAR2) (Genbank No. L42243)
(6) グアニンヌクレオチド交換因子1 (Genbank No. HG960-HT960)
(7) グルコサミン-6-スルファターゼ前駆体 (Genbank No. Z12173)
(8) MACH-ベータ-1タンパク質（カスパーゼ８） (Genbank No. X98176)
(9) EST15a11ホモサピエンスcDNA /gb=W25921 /gi=1306044 /ug=Hs.164036 /len=723 (Genbank No. W25921)
(10) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)
(11) 14-3-3タンパク質 (Genbank No. U28964)
(12) レチノブラストーマ結合タンパク質をコードするRbAp48 mRNA (Genbank No. X74262)
(13) SNAP23Bタンパク質 (Genbank No. Y09568)
(14) カリウム誘導欠損１型の阻止タンパク質（SKD1ホモログ） (Genbank No. AF038960)
(15) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (Genbank No. AI955897)
(16) ウトロフィン (Genbank No. X69086)
(17) cdc2-関連タンパク質キナーゼ (Genbank No. M80629)
(18) カルモジュリン１型(CALM1) (Genbank No. U12022)
(19) Rb2/p130タンパク質 (Genbank No. X74594)
(20) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)
(21) GTP-結合タンパク質RAB6 (Genbank No. M28212)
(22) Clq/MBL/SPAレセプターC1qR(p) (Genbank No. U94333)
(23) ジンクフィンガー/ロイシンジッパータンパク質 AF10(Genbank No.U13948)
(24) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)
(25) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼ (Genbank No. U26398)
(26) サイトヘシン結合タンパク質HE (Genbank No. AF068836)
(27) フィラメンテーションエンハンサーCAS様タンパク質 (HEF1) (Genbank No. L43821)
(28) Rho GTPアーゼ活性化タンパク質５型（p190-B） (Genbank No. U17032)
(29) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)
(30) シンタキシン16 (Genbank No. AF038897)
(31) サイクロフィリン-関連タンパク質 (Genbank No. HG846-HT846)
(32) ナチュラルキラー細胞腫瘍認識配列 (Genbank No. L04288)
(33) インテグリンアルファ6B（CD49f） (Genbank No. S66213)
(34) ホモサピエンスクロ−ン24629配列 (Genbank No. AF052160)
(35) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)
(36) ヒトシノウイルス誘導性肉腫転座標的領域SYT-SSX1部mRNA [Partial Mutant, 3’genes, 585 nt] (Genbank No. S79325)
(37) グルコーストランスポーター偽遺伝子 (Genbank No. M55536)
(38) 核受容体共活性化因子２（TIF2） (Genbank No. X97674)
(39) CRE-BP1 転写因子 (Genbank No. U16028)
(40) II 型トポイソメラーゼベータ(Topo II) (Genbank No. M27504)
(41) 核レスピレートリー因子-2サブユニットアルファ (Genbank No. U13044)
(42) 7q11.23-q21由来PACクローンRP5-1185I07 (Genbank No. AC004990)
(43) サイクリンT2b (Genbank No. AF048732)
(44) C3H型ジンクフィンガータンパク質(MBLL) (Genbank No. AF061261)
(45) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)
(46) ロッド1 (Genbank No. AB023967)
(47) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)
(48) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)
(49) プレ-mRNA解裂因子 I サブユニットIm (Genbank No. AJ001810)
(50) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2512364, EST wt65e11.
x1 (Genbank No. AI961669)
(51) ディスインテグリン-メタロプロテアーゼ (Genbank No. Z48579)
(52) ADP-リボシル化因子６番（ARF6） (Genbank No. AF047432)
(53) DEAD/Hボックス含有ヘリケース様タンパク質2(DDX14)(Genbank No.U50553)
(54) p300/CBP-関連因子(P/CAF) (Genbank No. U57317)
(55) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)
(56) サイクリンG1 (Genbank No. X77794)
(57) グアニン結合性タンパク質q型(Gaq) (Genbank No. U43083)
(58) トリヌクレオチドリピートCGG-DNA結合タンパク質p20-CGGBP (CGGBP) (Genbank No. AF094481)
(59) インテグリンアルファ４サブユニット（CD49d） (Genbank No. L12002)
(60) 染色体 5q21-22由来クローン-A3-A (Genbank No. AB002450)
(61) 子宮内膜未知タンパク質 (Genbank No. X77723)
(62) 転写因子ISGF-3 （STAT91）(Genbank No. M97935)
(63) Xq23由来ヒトPACクローンRP3-525N14 (Genbank No. AC002086)
(64) SH2ドメインタンパク質1A アイソフォームB (SH2D1A)(Genbank No. AF100539)
(65) キラー細胞レクチン様受容体NKG2F (Genbank No. AJ001683)
(66)ショウジョウバエdiscs遺伝子タンパク質ヒトホモログ, アイソフォーム2 (hdlg-2) (Genbank No. U13896)
(67) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)
(68) c-ets-1プロトオンコジーンのヒトDNA (Genbank No. X14798)
(69) EAR-1r (Genbank No. D16815)
(70) グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gアルファ13)(Genbank No.L22075)
(71) レチノブラストーマ感受性タンパク質(RB1) (Genbank No. L49229)
(72) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)
(73) EST14e9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W25874)
(74) MDM2-様p53-結合タンパク質 (MDMX) (Genbank No. AF007111)
(75) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-360208, EST ze27c09.r1 (Genbank No. AA013087)
(76) エリスロブラストーシスウイルスオンコジーンホモログ1 (ets-1) (Genbank No. J04101)
(77) HUMM9,Man9-マンノシダーゼ,アルファ,クラス1A（Genbank No. X74837）
(78) キネシン重鎖5B (Genbank No. X65873)
(79) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr)(Genbank No. U50648)
(80) インターフェロン制御因子-2 (IRF-2) (Genbank No. X15949)
(81) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1722789, EST　qd04h11.x1 (Genbank No. AI189226)
(82) コンドロイチン硫酸プロテオグリカンPG-M(バーシカン) (Genbank No. D32039)
(83) ホモサピエンス; cDNA DKFZp564P0823 (クローンDKFZp564P0823由来) (Genbank No. AL049962)
(84) EST36b3ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27675)
(85) ホモサピエンスcDNA,3’エンド/クローン=IMAGE-2489058, EST wr28g10.x1 (Genbank No. AW006742)
(86) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-815515, EST aa 38b10.
s1 (Genbank No. AA457029)
(87) c-myc プロト-オンコジーン（MYCL2）(Genbank No. J03069)
(88) 成熟T細胞増殖c6.1B遺伝子; MTCP1遺伝子 (Genbank No. Z24459)
(89) KIAA0797タンパク質のホモサピエンスmRNA（Genbank No.　AB018340）
(90) N-ras (Genbank No. X02751)
(91) WDリピートタンパク質HAN11 (Genbank No. U94747)
(92) KIAA1048タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028971)
(93) KIAA0454タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB007923)
(94) シスチン／グルタメートトランスポーター (Genbank No. AB026891)
(95) ミクロゾーマルストレス70タンパク質 ATPaseコア (stch) (Genbank No. U04735)
(96) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)
(97) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2497327 (Genbank No. AW003733)
(98) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-487691 (Genbank No. AA058762)
(99) モノアミンオキシダーゼ B (MAOB) (Genbank No. M69177)
(100) リポコルチン-III （アネキシンA3）(Genbank No. M20560)
(101) ホモサピエンス染色体1 特異的転写産物KIAA0508(Genbank No.AB007977)
(102) 血小板活性化因子レセプター (Genbank No. D10202)
(103) EST DKFZp586A2224_s1ホモサピエンスcDNA (Genbank No. AL048308)
(104) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1(Genbank No.X66363)
(105) ゲルゾリン; マクロファージキャッピングタンパク質; ビリン(Genbank No.M94345)
(106) EST 31c9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27466)
(107) ディアファナス２型アイソフォーム12Cタンパク質（DIA-156） (Genbank No. Y15909)
(108) インシュリン受容体前駆体 (Genbank No. X02160)
(109) ニューレグリン１型（HRGアルファ） (Genbank No. L41827)
(110) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)
(111) 電子伝達フラボプロテインベータサブユニット (Genbank No. X71129)
(112) p160 (Genbank No. U88153)
(113) カルシニューリン依存性活性化T細胞核因子（NF-ATc） (Genbank No. U08015)
(114) KIAA0563タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011135)
(115) 血管平滑筋アルファ-アクチン （Genbank No. X13839）
(116) ラド17-様タンパク質 (RAD17) (Genbank No. AF076838)
(117) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2394055, EST wi54d04.x1 (Genbank No. AI762213)
(118) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (Genbank No. AA522537)
(119) ヒトT54タンパク質 (T54)（Genbank No. U66359）
(120) アシル-CoAデヒドロゲナーゼ;SCAD遺伝子 (Genbank No. Z80345)
(121) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)
(122) ドレブリンE (Genbank No. D17530)
(123) 受容体タンパク質チロシンキナーゼEphA4(HEK8) (Genbank No. L36645)
(124) tobファミリートランスデューサー ERBB2,2（Genbank No. D64109）
(125) ホモサピエンスcDNA,3’エンド/クローン=IMAGE-1657913,EST ox31b09.s1 (Genbank No. AI039144)
(126) ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ (Genbank No. AF000573)
(127) MFH-増殖配列（MASL1） (Genbank No. AB016816)
(128) KIAA0994タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB023211)
(129) ホモサピエンスcDNA,3’エンド/クローン=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (Genbank No. AA521060)
(130) ニュートロフィル細胞質因子４型（p40フォックス)(Genbank No.X77094)
(131) ムチン5b (Genbank No. HG2689-HT2785)
(132) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-965972,EST nh92c11.s1(Genbank No. AA528252)
(133) 細胞接着タンパク質（ビトロネクチン）受容体アルファサブユニット(CD51)(Genbank No. M14648)
(134) クラスターIncl AL049435:ホモサピエンス mRNA; cDNA DKFZp586B0220(クローンDKFZp586B0220由来) (Genbank No. AL049435)
(135) ホモサピエンスクローンS164 cDNA, 3 end of cds /cds (Genbank No.L40392)
(136) KIAA1009タンパク質のmRNA (Genbank No. AB023226)
(137) KIAA0716タンパク質のmRNA （Genbank No. AB018259）
(138) バニン様-遺伝子; vnn1遺伝子; VNN1タンパク質 (Genbank No. AJ132099)
(139) 7q21.1-q31.1由来のホモサピエンスPACクローンDJ0808A01 (Genbank No. AC004893)
(140) KIAA1050タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028973)
(141) ヒト染色体16 BACクローンCIT987SK-A-270G1 (Genbank No. AF001549)
(142) 転写因子TREBタンパク質 （Genbank No. X55544）
(143) KIAA0548タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011120)
(144) p300;転写アダプタータンパク質; E1A-結合タンパク質 (Genbank No. U01877)
(145) インテグリンアルファE前駆体(CD103) (Genbank No. L25851)
(146) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1714897, EST qc69h01.x1 (Genbank No. AI148772)
(147) ホモサピエンスmRNA全長挿入物cDNAクローンEUROIMAGE 417629 (Genbank No. AL109724)
(148) ディフェンシンアルファ3 (Genbank No. L12691)
(149) ホモサピエンスcDNA,5’エンド/クローン=DKFZp564J2262-r1(Genbank No.
AL036554)
(150) エラスターゼ／メジュラシン (Genbank No. M34379)
(151) アンゲルマン症候群遺伝子, E6-AP ユビキチンプロテインリガーゼ(UBE3A) （Genbank No. AF002224）
(152) 骨格筋165kDタンパク質 (Genbank No. X69089)
【請求項１０】
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸のうち、２ないし50種類の核酸の発現量を指標として、前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量が、統計学的に統合失調症の患者における発現量の範囲外であるかであるかどうかを解析することを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸のうち、２ないし20種類の核酸の発現量を指標として、前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量が、統計学的に統合失調症の患者における発現量の範囲外であるかであるかどうかを解析することを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸のうち、２ないし10種類の核酸の発現量を指標として、前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量が、統計学的に統合失調症の患者における発現量の範囲外であるかであるかどうかを解析することを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸のうち、１種類の核酸の発現量を指標として、前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量が、統計学的に統合失調症の患者における発現量の範囲外であるかであるかどうかを解析することを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
　被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　リボ核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者から採取し、当該リボ核酸を抽出する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも１つの核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）をプローブとしてDNAマイクロアレイ又はDNAチップに固相化する工程と、
　核酸が固定化された前記DNAマイクロアレイ又はDNAチップを用いて、前記前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量を一括して定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の健常者もしくは統合失調症患者の定量値水準と比較して、前記被験者における当該遺伝子の定量値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備し、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が、下記括弧内にGenBank 受付番号により示された、下記の(1)から(152)に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名により規定される核酸であることを特徴とする方法。
(1) ホモサピエンス cDNA, 3’エンド /クローン=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (Genbank No. AI677689)
(2) bcl-xL（Genbank No. Z23115）
(3) ジンクフィンガー蛋白ZNF37A mRNA (Genbank No. X69115)
(4) 細胞増殖におけるCCG1 protein inv.のためのHSCCG1 Human Xクロモゾ−ム配列 (Genbank No. X07024)
(5) インターフェロンレセプター２型(IFNAR2) (Genbank No. L42243)
(6) グアニンヌクレオチド交換因子1 (Genbank No. HG960-HT960)
(7) グルコサミン-6-スルファターゼ前駆体 (Genbank No. Z12173)
(8) MACH-ベータ-1タンパク質（カスパーゼ８） (Genbank No. X98176)
(9) EST15a11ホモサピエンスcDNA /gb=W25921 /gi=1306044 /ug=Hs.164036 /len=723 (Genbank No. W25921)
(10) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)
(11) 14-3-3タンパク質 (Genbank No. U28964)
(12) レチノブラストーマ結合タンパク質をコードするRbAp48 mRNA (Genbank No. X74262)
(13) SNAP23Bタンパク質 (Genbank No. Y09568)
(14) カリウム誘導欠損１型の阻止タンパク質（SKD1ホモログ） (Genbank No. AF038960)
(15) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (Genbank No. AI955897)
(16) ウトロフィン (Genbank No. X69086)
(17) cdc2-関連タンパク質キナーゼ (Genbank No. M80629)
(18) カルモジュリン１型(CALM1) (Genbank No. U12022)
(19) Rb2/p130タンパク質 (Genbank No. X74594)
(20) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)
(21) GTP-結合タンパク質RAB6 (Genbank No. M28212)
(22) Clq/MBL/SPAレセプターC1qR(p) (Genbank No. U94333)
(23) ジンクフィンガー/ロイシンジッパータンパク質 AF10(Genbank No.U13948)
(24) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)
(25) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼ (Genbank No. U26398)
(26) サイトヘシン結合タンパク質HE (Genbank No. AF068836)
(27) フィラメンテーションエンハンサーCAS様タンパク質 (HEF1) (Genbank No. L43821)
(28) Rho GTPアーゼ活性化タンパク質５型（p190-B） (Genbank No. U17032)
(29) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)
(30) シンタキシン16 (Genbank No. AF038897)
(31) サイクロフィリン-関連タンパク質 (Genbank No. HG846-HT846)
(32) ナチュラルキラー細胞腫瘍認識配列 (Genbank No. L04288)
(33) インテグリンアルファ6B（CD49f） (Genbank No. S66213)
(34) ホモサピエンスクロ−ン24629配列 (Genbank No. AF052160)
(35) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)
(36) ヒトシノウイルス誘導性肉腫転座標的領域SYT-SSX1部mRNA [Partial Mutant, 3’genes, 585 nt] (Genbank No. S79325)
(37) グルコーストランスポーター偽遺伝子 (Genbank No. M55536)
(38) 核受容体共活性化因子２（TIF2） (Genbank No. X97674)
(39) CRE-BP1 転写因子 (Genbank No. U16028)
(40) II 型トポイソメラーゼベータ(Topo II) (Genbank No. M27504)
(41) 核レスピレートリー因子-2サブユニットアルファ (Genbank No. U13044)
(42) 7q11.23-q21由来PACクローンRP5-1185I07 (Genbank No. AC004990)
(43) サイクリンT2b (Genbank No. AF048732)
(44) C3H型ジンクフィンガータンパク質(MBLL) (Genbank No. AF061261)
(45) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)
(46) ロッド1 (Genbank No. AB023967)
(47) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)
(48) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)
(49) プレ-mRNA解裂因子 I サブユニットIm (Genbank No. AJ001810)
(50) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (Genbank No. AI961669)
(51) ディスインテグリン-メタロプロテアーゼ (Genbank No. Z48579)
(52) ADP-リボシル化因子６番（ARF6） (Genbank No. AF047432)
(53) DEAD/Hボックス含有ヘリケース様タンパク質2 (DDX14)(Genbank No.U50553)
(54) p300/CBP-関連因子(P/CAF) (Genbank No. U57317)
(55) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)
(56) サイクリンG1 (Genbank No. X77794)
(57) グアニン結合性タンパク質q型(Gaq) (Genbank No. U43083)
(58) トリヌクレオチドリピートCGG-DNA結合タンパク質p20-CGGBP (CGGBP) (Genbank No. AF094481)
(59) インテグリンアルファ４サブユニット（CD49d） (Genbank No. L12002)
(60) 染色体 5q21-22由来クローン-A3-A (Genbank No. AB002450)
(61) 子宮内膜未知タンパク質 (Genbank No. X77723)
(62) 転写因子ISGF-3 （STAT91）(Genbank No. M97935)
(63) Xq23由来ヒトPACクローンRP3-525N14 (Genbank No. AC002086)
(64) SH2ドメインタンパク質1A アイソフォームB (SH2D1A) (Genbank No. AF100539)
(65) キラー細胞レクチン様受容体NKG2F (Genbank No. AJ001683)
(66)ショウジョウバエdiscs遺伝子タンパク質ヒトホモログ, アイソフォーム2 (hdlg-2) (Genbank No. U13896)
(67) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)
(68) c-ets-1プロトオンコジーンのヒトDNA (Genbank No. X14798)
(69) EAR-1r (Genbank No. D16815)
(70) グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gアルファ13) (Genbank No. L22075)
(71) レチノブラストーマ感受性タンパク質(RB1) (Genbank No. L49229)
(72) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)
(73) EST14e9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W25874)
(74) MDM2-様p53-結合タンパク質 (MDMX) (Genbank No. AF007111)
(75) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-360208, EST ze27c09.r1 (Genbank No. AA013087)
(76) エリスロブラストーシスウイルスオンコジーンホモログ1 (ets-1) (Genbank No. J04101)
(77) HUMM9,Man9-マンノシダーゼ,アルファ,クラス1A（Genbank No. X74837）
(78) キネシン重鎖5B (Genbank No. X65873)
(79) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr) (Genbank 
No. U50648)
(80) インターフェロン制御因子-2 (IRF-2) (Genbank No. X15949)
(81) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1722789, EST　qd04h11.x1 (Genbank No. AI189226)
(82) コンドロイチン硫酸プロテオグリカンPG-M(バーシカン) (Genbank No. D32039)
(83) ホモサピエンス; cDNA DKFZp564P0823 (クローンDKFZp564P0823由来) (Genbank No. AL049962)
(84) EST36b3ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27675)
(85) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2489058, EST wr28g10.
x1 (Genbank No. AW006742)
(86) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-815515, EST aa 38b10.
s1 (Genbank No. AA457029)
(87) c-myc プロト-オンコジーン（MYCL2）(Genbank No. J03069)
(88) 成熟T細胞増殖c6.1B遺伝子; MTCP1遺伝子 (Genbank No. Z24459)
(89) KIAA0797タンパク質のホモサピエンスmRNA（Genbank No.　AB018340）
(90) N-ras (Genbank No. X02751)
(91) WDリピートタンパク質HAN11 (Genbank No. U94747)
(92) KIAA1048タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028971)
(93) KIAA0454タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB007923)
(94) シスチン／グルタメートトランスポーター (Genbank No. AB026891)
(95) ミクロゾーマルストレス70タンパク質 ATPaseコア (stch) (Genbank No. U04735)
(96) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)
(97) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2497327 (Genbank No. AW003733)
(98) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-487691 (Genbank No. AA058762)
(99) モノアミンオキシダーゼ B (MAOB) (Genbank No. M69177)
(100) リポコルチン-III （アネキシンA3）(Genbank No. M20560)
(101) ホモサピエンス染色体1 特異的転写産物KIAA0508 (Genbank No.AB007977)
(102) 血小板活性化因子レセプター (Genbank No. D10202)
(103) EST DKFZp586A2224_s1ホモサピエンスcDNA (Genbank No. AL048308)
(104) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1 (Genbank No.
X66363)
(105) ゲルゾリン; マクロファージキャッピングタンパク質; ビリン (Genbank No. M94345)
(106) EST 31c9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27466)
(107) ディアファナス２型アイソフォーム12Cタンパク質（DIA-156） (Genbank No. Y15909)
(108) インシュリン受容体前駆体 (Genbank No. X02160)
(109) ニューレグリン１型（HRGアルファ） (Genbank No. L41827)
(110) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)
(111) 電子伝達フラボプロテインベータサブユニット (Genbank No. X71129)
(112) p160 (Genbank No. U88153)
(113) カルシニューリン依存性活性化T細胞核因子（NF-ATc） (Genbank No. U08015)
(114) KIAA0563タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011135)
(115) 血管平滑筋アルファ-アクチン （Genbank No. X13839）
(116) ラド17-様タンパク質(RAD17) (Genbank No. AF076838)
(117) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2394055, EST wi54d04.x1 (Genbank No. AI762213)
(118) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (Genbank No. AA522537)
(119) ヒトT54タンパク質 (T54)（Genbank No. U66359）
(120) アシル-CoAデヒドロゲナーゼ;SCAD遺伝子 (Genbank No. Z80345)
(121) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)
(122) ドレブリンE (Genbank No. D17530)
(123) 受容体タンパク質チロシンキナーゼEphA4(HEK8) (Genbank No. L36645)
(124) tobファミリートランスデューサー ERBB2,2（Genbank No. D64109）
(125) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1657913, EST ox31b09.s1 (Genbank No. AI039144)
(126) ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ (Genbank No. AF000573)
(127) MFH-増殖配列（MASL1） (Genbank No. AB016816)
(128) KIAA0994タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB023211)
(129) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (Genbank No. AA521060)
(130) ニュートロフィル細胞質因子４型(p40フォックス)(Genbank No.X77094)
(131) ムチン5b (Genbank No. HG2689-HT2785)
(132) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-965972, EST nh92c11.
s1 (Genbank No. AA528252)
(133) 細胞接着タンパク質（ビトロネクチン）受容体アルファサブユニット(CD51) (Genbank No. M14648)
(134) クラスターIncl AL049435:ホモサピエンス mRNA; cDNA DKFZp586B0220 (クローンDKFZp586B0220由来) (Genbank No. AL049435)
(135) ホモサピエンスクローンS164 cDNA, 3 end of cds /cds (Genbank No. L40392)
(136) KIAA1009タンパク質のmRNA (Genbank No. AB023226)
(137) KIAA0716タンパク質のmRNA （Genbank No. AB018259）
(138) バニン様-遺伝子; vnn1遺伝子; VNN1タンパク質 (Genbank No. AJ132099)
(139) 7q21.1-q31.1由来のホモサピエンスPACクローンDJ0808A01 (Genbank No. AC004893)
(140) KIAA1050タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028973)
(141) ヒト染色体16 BACクローンCIT987SK-A-270G1 (Genbank No. AF001549)
(142) 転写因子TREBタンパク質 （Genbank No. X55544）
(143) KIAA0548タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011120)
(144) p300;転写アダプタータンパク質; E1A-結合タンパク質 (Genbank No. U01877)
(145) インテグリンアルファE前駆体(CD103) (Genbank No. L25851)
(146) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1714897, EST qc69h01.x1 (Genbank No. AI148772)
(147) ホモサピエンスmRNA全長挿入物cDNAクローンEUROIMAGE 417629 (Genbank No. AL109724)
(148) ディフェンシンアルファ3 (Genbank No. L12691)
(149) ホモサピエンスcDNA,5’エンド/クローン=DKFZp564J2262-r1(Genbank No. AL036554)
(150) エラスターゼ／メジュラシン (Genbank No. M34379)
(151) アンゲルマン症候群遺伝子,E6-AP ユビキチンプロテインリガーゼ(UBE3A) （Genbank No. AF002224）
(152) 骨格筋165kDタンパク質 (Genbank No. X69089)
【請求項１５】
　被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　リボ核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者し、当該リボ核酸を抽出する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも一つの核酸の含量を定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の定量値の統計学的な分布・分散値から得た確率乗算値を、健常者もしくは統合失調症患者の確率乗算値と比較して、前記被験者における当該遺伝子群が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備し、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が、下記括弧内にGenBank 受付番号により示された、下記の(1)から(152)に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名により規定される核酸であることを特徴とする方法。
(1) ホモサピエンス cDNA, 3’エンド /クローン=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (Genbank No. AI677689)
(2) bcl-xL（Genbank No. Z23115）
(3) ジンクフィンガー蛋白ZNF37A mRNA (Genbank No. X69115)
(4) 細胞増殖におけるCCG1 protein inv.のためのHSCCG1 Human Xクロモゾ−ム配列 (Genbank No. X07024)
(5) インターフェロンレセプター２型(IFNAR2) (Genbank No. L42243)
(6) グアニンヌクレオチド交換因子1 (Genbank No. HG960-HT960)
(7) グルコサミン-6-スルファターゼ前駆体 (Genbank No. Z12173)
(8) MACH-ベータ-1タンパク質（カスパーゼ８） (Genbank No. X98176)
(9) EST15a11ホモサピエンスcDNA /gb=W25921 /gi=1306044 /ug=Hs.164036 /len=723 (Genbank No. W25921)
(10) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)
(11) 14-3-3タンパク質 (Genbank No. U28964)
(12) レチノブラストーマ結合タンパク質をコードするRbAp48 mRNA (Genbank No. X74262)
(13) SNAP23Bタンパク質 (Genbank No. Y09568)
(14) カリウム誘導欠損１型の阻止タンパク質（SKD1ホモログ） (Genbank No. AF038960)
(15) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (Genbank No. AI955897)
(16) ウトロフィン (Genbank No. X69086)
(17) cdc2-関連タンパク質キナーゼ (Genbank No. M80629)
(18) カルモジュリン１型(CALM1) (Genbank No. U12022)
(19) Rb2/p130タンパク質 (Genbank No. X74594)
(20) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)
(21) GTP-結合タンパク質RAB6 (Genbank No. M28212)
(22) Clq/MBL/SPAレセプターC1qR(p) (Genbank No. U94333)
(23) ジンクフィンガー/ロイシンジッパータンパク質 AF10(Genbank No.U13948)
(24) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)
(25) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼ (Genbank No. U26398)
(26) サイトヘシン結合タンパク質HE (Genbank No. AF068836)
(27) フィラメンテーションエンハンサーCAS様タンパク質 (HEF1) (Genbank No. L43821)
(28) Rho GTPアーゼ活性化タンパク質５型（p190-B） (Genbank No. U17032)
(29) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)
(30) シンタキシン16 (Genbank No. AF038897)
(31) サイクロフィリン-関連タンパク質 (Genbank No. HG846-HT846)
(32) ナチュラルキラー細胞腫瘍認識配列 (Genbank No. L04288)
(33) インテグリンアルファ6B（CD49f） (Genbank No. S66213)
(34) ホモサピエンスクロ−ン24629配列 (Genbank No. AF052160)
(35) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)
(36) ヒトシノウイルス誘導性肉腫転座標的領域SYT-SSX1部mRNA [Partial Mutant, 3’genes, 585 nt] (Genbank No. S79325)
(37) グルコーストランスポーター偽遺伝子 (Genbank No. M55536)
(38) 核受容体共活性化因子２（TIF2） (Genbank No. X97674)
(39) CRE-BP1 転写因子 (Genbank No. U16028)
(40) II 型トポイソメラーゼベータ(Topo II) (Genbank No. M27504)
(41) 核レスピレートリー因子-2サブユニットアルファ (Genbank No. U13044)
(42) 7q11.23-q21由来PACクローンRP5-1185I07 (Genbank No. AC004990)
(43) サイクリンT2b (Genbank No. AF048732)
(44) C3H型ジンクフィンガータンパク質(MBLL) (Genbank No. AF061261)
(45) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)
(46) ロッド1 (Genbank No. AB023967)
(47) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)
(48) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)
(49) プレ-mRNA解裂因子 I サブユニットIm (Genbank No. AJ001810)
(50) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (Genbank No. AI961669)
(51) ディスインテグリン-メタロプロテアーゼ (Genbank No. Z48579)
(52) ADP-リボシル化因子６番（ARF6） (Genbank No. AF047432)
(53) DEAD/Hボックス含有ヘリケース様タンパク質2 (DDX14)(Genbank No.U50553)
(54) p300/CBP-関連因子(P/CAF) (Genbank No. U57317)
(55) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)
(56) サイクリンG1 (Genbank No. X77794)
(57) グアニン結合性タンパク質q型(Gaq) (Genbank No. U43083)
(58) トリヌクレオチドリピートCGG-DNA結合タンパク質p20-CGGBP (CGGBP) (Genbank No. AF094481)
(59) インテグリンアルファ４サブユニット（CD49d） (Genbank No. L12002)
(60) 染色体 5q21-22由来クローン-A3-A (Genbank No. AB002450)
(61) 子宮内膜未知タンパク質 (Genbank No. X77723)
(62) 転写因子ISGF-3 （STAT91）(Genbank No. M97935)
(63) Xq23由来ヒトPACクローンRP3-525N14 (Genbank No. AC002086)
(64) SH2ドメインタンパク質1A アイソフォームB (SH2D1A) (Genbank No. AF100539)
(65) キラー細胞レクチン様受容体NKG2F (Genbank No. AJ001683)
(66)ショウジョウバエdiscs遺伝子タンパク質ヒトホモログ, アイソフォーム2 (hdlg-2) (Genbank No. U13896)
(67) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)
(68) c-ets-1プロトオンコジーンのヒトDNA (Genbank No. X14798)
(69) EAR-1r (Genbank No. D16815)
(70) グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gアルファ13) (Genbank No. L22075)
(71) レチノブラストーマ感受性タンパク質(RB1) (Genbank No. L49229)
(72) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)
(73) EST14e9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W25874)
(74) MDM2-様p53-結合タンパク質 (MDMX) (Genbank No. AF007111)
(75) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-360208, EST ze27c09.r1 (Genbank No. AA013087)
(76) エリスロブラストーシスウイルスオンコジーンホモログ1 (ets-1) (Genbank No. J04101)
(77) HUMM9,Man9-マンノシダーゼ,アルファ,クラス1A（Genbank No. X74837）
(78) キネシン重鎖5B (Genbank No. X65873)
(79) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr) (Genbank 
No. U50648)
(80) インターフェロン制御因子-2 (IRF-2) (Genbank No. X15949)
(81) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1722789, EST　qd04h11.x1 (Genbank No. AI189226)
(82) コンドロイチン硫酸プロテオグリカンPG-M(バーシカン) (Genbank No. D32039)
(83) ホモサピエンス; cDNA DKFZp564P0823 (クローンDKFZp564P0823由来) (Genbank No. AL049962)
(84) EST36b3ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27675)
(85) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2489058, EST wr28g10.
x1 (Genbank No. AW006742)
(86) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-815515, EST aa 38b10.
s1 (Genbank No. AA457029)
(87) c-myc プロト-オンコジーン（MYCL2）(Genbank No. J03069)
(88) 成熟T細胞増殖c6.1B遺伝子; MTCP1遺伝子 (Genbank No. Z24459)
(89) KIAA0797タンパク質のホモサピエンスmRNA（Genbank No.　AB018340）
(90) N-ras (Genbank No. X02751)
(91) WDリピートタンパク質HAN11 (Genbank No. U94747)
(92) KIAA1048タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028971)
(93) KIAA0454タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB007923)
(94) シスチン／グルタメートトランスポーター (Genbank No. AB026891)
(95) ミクロゾーマルストレス70タンパク質 ATPaseコア (stch) (Genbank No. U04735)
(96) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)
(97) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2497327 (Genbank No. AW003733)
(98) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-487691 (Genbank No. AA058762)
(99) モノアミンオキシダーゼ B (MAOB) (Genbank No. M69177)
(100) リポコルチン-III （アネキシンA3）(Genbank No. M20560)
(101) ホモサピエンス染色体1 特異的転写産物KIAA0508 (Genbank No.AB007977)
(102) 血小板活性化因子レセプター (Genbank No. D10202)
(103) EST DKFZp586A2224_s1ホモサピエンスcDNA (Genbank No. AL048308)
(104) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1 (Genbank No.
X66363)
(105) ゲルゾリン; マクロファージキャッピングタンパク質; ビリン (Genbank No. M94345)
(106) EST 31c9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27466)
(107) ディアファナス２型アイソフォーム12Cタンパク質（DIA-156） (Genbank No. Y15909)
(108) インシュリン受容体前駆体 (Genbank No. X02160)
(109) ニューレグリン１型（HRGアルファ） (Genbank No. L41827)
(110) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)
(111) 電子伝達フラボプロテインベータサブユニット (Genbank No. X71129)
(112) p160 (Genbank No. U88153)
(113) カルシニューリン依存性活性化T細胞核因子（NF-ATc） (Genbank No. U08015)
(114) KIAA0563タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011135)
(115) 血管平滑筋アルファ-アクチン （Genbank No. X13839）
(116) ラド17-様タンパク質(RAD17) (Genbank No. AF076838)
(117) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2394055, EST wi54d04.x1 (Genbank No. AI762213)
(118) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (Genbank No. AA522537)
(119) ヒトT54タンパク質 (T54)（Genbank No. U66359）
(120) アシル-CoAデヒドロゲナーゼ;SCAD遺伝子 (Genbank No. Z80345)
(121) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)
(122) ドレブリンE (Genbank No. D17530)
(123) 受容体タンパク質チロシンキナーゼEphA4(HEK8) (Genbank No. L36645)
(124) tobファミリートランスデューサー ERBB2,2（Genbank No. D64109）
(125) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1657913, EST ox31b09.s1 (Genbank No. AI039144)
(126) ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ (Genbank No. AF000573)
(127) MFH-増殖配列（MASL1） (Genbank No. AB016816)
(128) KIAA0994タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB023211)
(129) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (Genbank No. AA521060)
(130) ニュートロフィル細胞質因子４型(p40フォックス)(Genbank No.X77094)
(131) ムチン5b (Genbank No. HG2689-HT2785)
(132) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-965972, EST nh92c11.
s1 (Genbank No. AA528252)
(133) 細胞接着タンパク質（ビトロネクチン）受容体アルファサブユニット(CD51) (Genbank No. M14648)
(134) クラスターIncl AL049435:ホモサピエンス mRNA; cDNA DKFZp586B0220 (クローンDKFZp586B0220由来) (Genbank No. AL049435)
(135) ホモサピエンスクローンS164 cDNA, 3 end of cds /cds (Genbank No. L40392)
(136) KIAA1009タンパク質のmRNA (Genbank No. AB023226)
(137) KIAA0716タンパク質のmRNA （Genbank No. AB018259）
(138) バニン様-遺伝子; vnn1遺伝子; VNN1タンパク質 (Genbank No. AJ132099)
(139) 7q21.1-q31.1由来のホモサピエンスPACクローンDJ0808A01 (Genbank No. AC004893)
(140) KIAA1050タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028973)
(141) ヒト染色体16 BACクローンCIT987SK-A-270G1 (Genbank No. AF001549)
(142) 転写因子TREBタンパク質 （Genbank No. X55544）
(143) KIAA0548タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011120)
(144) p300;転写アダプタータンパク質; E1A-結合タンパク質 (Genbank No. U01877)
(145) インテグリンアルファE前駆体(CD103) (Genbank No. L25851)
(146) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1714897, EST qc69h01.x1 (Genbank No. AI148772)
(147) ホモサピエンスmRNA全長挿入物cDNAクローンEUROIMAGE 417629 (Genbank No. AL109724)
(148) ディフェンシンアルファ3 (Genbank No. L12691)
(149) ホモサピエンスcDNA,5’エンド/クローン=DKFZp564J2262-r1(Genbank No. AL036554)
(150) エラスターゼ／メジュラシン (Genbank No. M34379)
(151) アンゲルマン症候群遺伝子,E6-AP ユビキチンプロテインリガーゼ(UBE3A) （Genbank No. AF002224）
(152) 骨格筋165kDタンパク質 (Genbank No. X69089)
【請求項１６】
　被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　リボ核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者から採取し、当該リボ核酸を抽出する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも１つの核酸の含量を定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の定量値より一次線形加重加算して得た判別値を、健常者もしくは統合失調症患者の一次線形加重加算した判別値と比較して、前記被験者における当該遺伝子の判別値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備し、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が、下記括弧内にGenBank 受付番号により示されたリン酸基の転移の触媒する酵素（キナーゼ若しくはフォオスファターゼ）であることを特徴とし、かつ下記の(1)から(152)に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名により規定される核酸であることを特徴とする方法。
(1) ホモサピエンス cDNA, 3’エンド /クローン=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (Genbank No. AI677689)
(2) bcl-xL（Genbank No. Z23115）
(3) ジンクフィンガー蛋白ZNF37A mRNA (Genbank No. X69115)
(4) 細胞増殖におけるCCG1 protein inv.のためのHSCCG1 Human Xクロモゾ−ム配列 (Genbank No. X07024)
(5) インターフェロンレセプター２型(IFNAR2) (Genbank No. L42243)
(6) グアニンヌクレオチド交換因子1 (Genbank No. HG960-HT960)
(7) グルコサミン-6-スルファターゼ前駆体 (Genbank No. Z12173)
(8) MACH-ベータ-1タンパク質（カスパーゼ８） (Genbank No. X98176)
(9) EST15a11ホモサピエンスcDNA /gb=W25921 /gi=1306044 /ug=Hs.164036 /len=723 (Genbank No. W25921)
(10) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)
(11) 14-3-3タンパク質 (Genbank No. U28964)
(12) レチノブラストーマ結合タンパク質をコードするRbAp48 mRNA (Genbank No. X74262)
(13) SNAP23Bタンパク質 (Genbank No. Y09568)
(14) カリウム誘導欠損１型の阻止タンパク質（SKD1ホモログ） (Genbank No. AF038960)
(15) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (Genbank No. AI955897)
(16) ウトロフィン (Genbank No. X69086)
(17) cdc2-関連タンパク質キナーゼ (Genbank No. M80629)
(18) カルモジュリン１型(CALM1) (Genbank No. U12022)
(19) Rb2/p130タンパク質 (Genbank No. X74594)
(20) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)
(21) GTP-結合タンパク質RAB6 (Genbank No. M28212)
(22) Clq/MBL/SPAレセプターC1qR(p) (Genbank No. U94333)
(23) ジンクフィンガー/ロイシンジッパータンパク質 AF10(Genbank No.U13948)
(24) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)
(25) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼ (Genbank No. U26398)
(26) サイトヘシン結合タンパク質HE (Genbank No. AF068836)
(27) フィラメンテーションエンハンサーCAS様タンパク質 (HEF1) (Genbank No. L43821)
(28) Rho GTPアーゼ活性化タンパク質５型（p190-B） (Genbank No. U17032)
(29) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)
(30) シンタキシン16 (Genbank No. AF038897)
(31) サイクロフィリン-関連タンパク質 (Genbank No. HG846-HT846)
(32) ナチュラルキラー細胞腫瘍認識配列 (Genbank No. L04288)
(33) インテグリンアルファ6B（CD49f） (Genbank No. S66213)
(34) ホモサピエンスクロ−ン24629配列 (Genbank No. AF052160)
(35) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)
(36) ヒトシノウイルス誘導性肉腫転座標的領域SYT-SSX1部mRNA [Partial Mutant, 3’genes, 585 nt] (Genbank No. S79325)
(37) グルコーストランスポーター偽遺伝子 (Genbank No. M55536)
(38) 核受容体共活性化因子２（TIF2） (Genbank No. X97674)
(39) CRE-BP1 転写因子 (Genbank No. U16028)
(40) II 型トポイソメラーゼベータ(Topo II) (Genbank No. M27504)
(41) 核レスピレートリー因子-2サブユニットアルファ (Genbank No. U13044)
(42) 7q11.23-q21由来PACクローンRP5-1185I07 (Genbank No. AC004990)
(43) サイクリンT2b (Genbank No. AF048732)
(44) C3H型ジンクフィンガータンパク質(MBLL) (Genbank No. AF061261)
(45) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)
(46) ロッド1 (Genbank No. AB023967)
(47) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)
(48) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)
(49) プレ-mRNA解裂因子 I サブユニットIm (Genbank No. AJ001810)
(50) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (Genbank No. AI961669)
(51) ディスインテグリン-メタロプロテアーゼ (Genbank No. Z48579)
(52) ADP-リボシル化因子６番（ARF6） (Genbank No. AF047432)
(53) DEAD/Hボックス含有ヘリケース様タンパク質2 (DDX14)(Genbank No.U50553)
(54) p300/CBP-関連因子(P/CAF) (Genbank No. U57317)
(55) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)
(56) サイクリンG1 (Genbank No. X77794)
(57) グアニン結合性タンパク質q型(Gaq) (Genbank No. U43083)
(58) トリヌクレオチドリピートCGG-DNA結合タンパク質p20-CGGBP (CGGBP) (Genbank No. AF094481)
(59) インテグリンアルファ４サブユニット（CD49d） (Genbank No. L12002)
(60) 染色体 5q21-22由来クローン-A3-A (Genbank No. AB002450)
(61) 子宮内膜未知タンパク質 (Genbank No. X77723)
(62) 転写因子ISGF-3 （STAT91）(Genbank No. M97935)
(63) Xq23由来ヒトPACクローンRP3-525N14 (Genbank No. AC002086)
(64) SH2ドメインタンパク質1A アイソフォームB (SH2D1A) (Genbank No. AF100539)
(65) キラー細胞レクチン様受容体NKG2F (Genbank No. AJ001683)
(66)ショウジョウバエdiscs遺伝子タンパク質ヒトホモログ, アイソフォーム2 (hdlg-2) (Genbank No. U13896)
(67) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)
(68) c-ets-1プロトオンコジーンのヒトDNA (Genbank No. X14798)
(69) EAR-1r (Genbank No. D16815)
(70) グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gアルファ13) (Genbank No. L22075)
(71) レチノブラストーマ感受性タンパク質(RB1) (Genbank No. L49229)
(72) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)
(73) EST14e9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W25874)
(74) MDM2-様p53-結合タンパク質 (MDMX) (Genbank No. AF007111)
(75) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-360208, EST ze27c09.r1 (Genbank No. AA013087)
(76) エリスロブラストーシスウイルスオンコジーンホモログ1 (ets-1) (Genbank No. J04101)
(77) HUMM9,Man9-マンノシダーゼ,アルファ,クラス1A（Genbank No. X74837）
(78) キネシン重鎖5B (Genbank No. X65873)
(79) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr) (Genbank 
No. U50648)
(80) インターフェロン制御因子-2 (IRF-2) (Genbank No. X15949)
(81) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1722789, EST　qd04h11.x1 (Genbank No. AI189226)
(82) コンドロイチン硫酸プロテオグリカンPG-M(バーシカン) (Genbank No. D32039)
(83) ホモサピエンス; cDNA DKFZp564P0823 (クローンDKFZp564P0823由来) (Genbank No. AL049962)
(84) EST36b3ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27675)
(85) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2489058, EST wr28g10.
x1 (Genbank No. AW006742)
(86) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-815515, EST aa 38b10.
s1 (Genbank No. AA457029)
(87) c-myc プロト-オンコジーン（MYCL2）(Genbank No. J03069)
(88) 成熟T細胞増殖c6.1B遺伝子; MTCP1遺伝子 (Genbank No. Z24459)
(89) KIAA0797タンパク質のホモサピエンスmRNA（Genbank No.　AB018340）
(90) N-ras (Genbank No. X02751)
(91) WDリピートタンパク質HAN11 (Genbank No. U94747)
(92) KIAA1048タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028971)
(93) KIAA0454タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB007923)
(94) シスチン／グルタメートトランスポーター (Genbank No. AB026891)
(95) ミクロゾーマルストレス70タンパク質 ATPaseコア (stch) (Genbank No. U04735)
(96) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)
(97) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2497327 (Genbank No. AW003733)
(98) ホモサピエンスcDNA, 5’エンド/クローン=IMAGE-487691 (Genbank No. AA058762)
(99) モノアミンオキシダーゼ B (MAOB) (Genbank No. M69177)
(100) リポコルチン-III （アネキシンA3）(Genbank No. M20560)
(101) ホモサピエンス染色体1 特異的転写産物KIAA0508 (Genbank No.AB007977)
(102) 血小板活性化因子レセプター (Genbank No. D10202)
(103) EST DKFZp586A2224_s1ホモサピエンスcDNA (Genbank No. AL048308)
(104) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1 (Genbank No.
X66363)
(105) ゲルゾリン; マクロファージキャッピングタンパク質; ビリン (Genbank No. M94345)
(106) EST 31c9ホモサピエンスcDNA (Genbank No. W27466)
(107) ディアファナス２型アイソフォーム12Cタンパク質（DIA-156） (Genbank No. Y15909)
(108) インシュリン受容体前駆体 (Genbank No. X02160)
(109) ニューレグリン１型（HRGアルファ） (Genbank No. L41827)
(110) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)
(111) 電子伝達フラボプロテインベータサブユニット (Genbank No. X71129)
(112) p160 (Genbank No. U88153)
(113) カルシニューリン依存性活性化T細胞核因子（NF-ATc） (Genbank No. U08015)
(114) KIAA0563タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011135)
(115) 血管平滑筋アルファ-アクチン （Genbank No. X13839）
(116) ラド17-様タンパク質(RAD17) (Genbank No. AF076838)
(117) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-2394055, EST wi54d04.x1 (Genbank No. AI762213)
(118) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (Genbank No. AA522537)
(119) ヒトT54タンパク質 (T54)（Genbank No. U66359）
(120) アシル-CoAデヒドロゲナーゼ;SCAD遺伝子 (Genbank No. Z80345)
(121) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)
(122) ドレブリンE (Genbank No. D17530)
(123) 受容体タンパク質チロシンキナーゼEphA4(HEK8) (Genbank No. L36645)
(124) tobファミリートランスデューサー ERBB2,2（Genbank No. D64109）
(125) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1657913, EST ox31b09.s1 (Genbank No. AI039144)
(126) ホモゲンチセート1,2-ジオキシゲナーゼ (Genbank No. AF000573)
(127) MFH-増殖配列（MASL1） (Genbank No. AB016816)
(128) KIAA0994タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB023211)
(129) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (Genbank No. AA521060)
(130) ニュートロフィル細胞質因子４型(p40フォックス)(Genbank No.X77094)
(131) ムチン5b (Genbank No. HG2689-HT2785)
(132) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-965972, EST nh92c11.
s1 (Genbank No. AA528252)
(133) 細胞接着タンパク質（ビトロネクチン）受容体アルファサブユニット(CD51) (Genbank No. M14648)
(134) クラスターIncl AL049435:ホモサピエンス mRNA; cDNA DKFZp586B0220 (クローンDKFZp586B0220由来) (Genbank No. AL049435)
(135) ホモサピエンスクローンS164 cDNA, 3 end of cds /cds (Genbank No. L40392)
(136) KIAA1009タンパク質のmRNA (Genbank No. AB023226)
(137) KIAA0716タンパク質のmRNA （Genbank No. AB018259）
(138) バニン様-遺伝子; vnn1遺伝子; VNN1タンパク質 (Genbank No. AJ132099)
(139) 7q21.1-q31.1由来のホモサピエンスPACクローンDJ0808A01 (Genbank No. AC004893)
(140) KIAA1050タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB028973)
(141) ヒト染色体16 BACクローンCIT987SK-A-270G1 (Genbank No. AF001549)
(142) 転写因子TREBタンパク質 （Genbank No. X55544）
(143) KIAA0548タンパク質のホモサピエンスmRNA (Genbank No. AB011120)
(144) p300;転写アダプタータンパク質; E1A-結合タンパク質 (Genbank No. U01877)
(145) インテグリンアルファE前駆体(CD103) (Genbank No. L25851)
(146) ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1714897, EST qc69h01.x1 (Genbank No. AI148772)
(147) ホモサピエンスmRNA全長挿入物cDNAクローンEUROIMAGE 417629 (Genbank No. AL109724)
(148) ディフェンシンアルファ3 (Genbank No. L12691)
(149) ホモサピエンスcDNA,5’エンド/クローン=DKFZp564J2262-r1(Genbank No. AL036554)
(150) エラスターゼ／メジュラシン (Genbank No. M34379)
(151) アンゲルマン症候群遺伝子,E6-AP ユビキチンプロテインリガーゼ(UBE3A) （Genbank No. AF002224）
(152) 骨格筋165kDタンパク質 (Genbank No. X69089)
【請求項１７】
　被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　リボ核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者から採取し、当該リボ核酸を抽出する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも１つの核酸の含量を定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の定量値より一次線形加重加算して得た判別値を、健常者もしくは統合失調症患者の一次線形加重加算した判別値と比較して、前記被験者における当該遺伝子の判別値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備し、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が、下記括弧内にGenBank 受付番号により示されたリン酸基の転移を触媒する酵素（キナーゼ又はフォオスファターゼ）であり、かつ下記の(1)から(16)に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名により規定される核酸であることを特徴とする方法。
(1) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)
(2) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)
(3) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)
(4) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)
(5) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)
(6) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)
(7) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)
(8) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)
(9) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)
(10) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)
(11) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)
(12) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr) (Genbank 
No. U50648)
(13) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)
(14) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1 (Genbank No.
X66363)
(15) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)
(16) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)
【請求項１８】
　統合失調症に罹患している被験者と、他の精神疾患に罹患している被験者とを弁別する診断方法であって、
　リボ核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者から採取し、当該リボ核酸を抽出する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも１つの核酸の含量を定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の定量値より一次線形加重加算した判別値を健常者もしくは統合失調症患者の一次線形加重加算した判別値と比較して、前記被験者における当該遺伝子の判別値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備し、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が、下記括弧内にGenBank 受付番号により示されたリン酸基の転移を触媒する酵素（キナーゼ又はフォオスファターゼ）であり、かつ下記の(1)から(16)に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名により規定される核酸であることを特徴とする方法。
(1) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)
(2) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)
(3) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)
(4) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)
(5) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)
(6) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)
(7) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)
(8) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)
(9) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)
(10) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)
(11) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)
(12) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr) (Genbank 
No. U50648)
(13) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)
(14) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1 (Genbank No.
X66363)
(15) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)
(16) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)
【請求項１９】
　被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　リボ核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者し、当該リボ核酸を抽出する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも１つの核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）をプローブとしてDNAマイクロアレイ又はDNAチップに固相化する工程と、
　核酸が固定化された前記DNAマイクロアレイ又はDNAチップを用いて、前記前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量を一括して定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の健常者もしくは統合失調症患者の定量値水準と比較して、前記被験者における当該遺伝子の定量値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備し、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が、下記括弧内にGenBank 受付番号により示されたリン酸基の転移を触媒する酵素（キナーゼ又はフォオスファターゼ）であり、かつ下記の(1)から(16)に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名により規定される核酸であることを特徴とする方法。
(1) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)
(2) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)
(3) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)
(4) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)
(5) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)
(6) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)
(7) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)
(8) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)
(9) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)
(10) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)
(11) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)
(12) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr) (Genbank 
No. U50648)
(13) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)
(14) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1 (Genbank No.
X66363)
(15) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)
(16) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)
【請求項２０】
　被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　リボ核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者し、当該リボ核酸を抽出する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも１つの核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）をプローブとしてDNAマイクロアレイ又はDNAチップに固相化する工程と、
　核酸が固定化された前記DNAマイクロアレイ又はDNAチップを用いて、前記前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量を一括して定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の定量値より一次線形加重加算した判別値を健常者もしくは統合失調症患者の一次線形加重加算した判別値と比較して、前記被験者における当該遺伝子の判別値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備し、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸が、下記括弧内にGenBank 受付番号により示されたリン酸基の転移を触媒する酵素（キナーゼ又はフォオスファターゼ）であり、かつ下記の(1)から(16)に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名により規定される核酸であることを特徴とする方法。
(1) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)
(2) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)
(3) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)
(4) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)
(5) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)
(6) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)
(7) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)
(8) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)
(9) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)
(10) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)
(11) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)
(12) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr) (Genbank 
No. U50648)
(13) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)
(14) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1 (Genbank No.
X66363)
(15) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)
(16) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
　本発明は、血球の遺伝子発現を指標とした統合失調症の客観的診断方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
　統合失調症（精神分裂病）は、人口の約0.8%が青年期に発症する精神疾患であり、病歴も長期にわたるため、統合失調症による社会的損失は計り知れないものとなっている。このため、これまでに、世界中の多くの研究室で、統合失調症の治療法及び診断法が盛んに研究されており、治療については、クロルプロマジン等のドーパミン受容体拮抗薬が開発されて以来、長足の進歩を遂げている。これに対して、統合失調症の診断法は、最新の診断基準であるDSMIVにおいても、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型といった心理症候学でのみ規定されているので、最終的な診断は担当医の主観に依存せざるを得ず、診断の精度は十全ではない。このような現状の下、現在、統合失調症の原因遺伝子の染色体マッピング、及びその同定が盛んに繰り広げられているが、確定的な報告はない。
【０００３】
　統合失調症の発症には、少なからず遺伝背景がリスク因子として存在するが、最近の遺伝学的解析においても、複数の遺伝子がかかわっていることが判明していて（非特許文献１）、疾患そのものも、上記症候学から複数の疾患が組み合わさったものと考えられている（非特許文献２）。
【０００４】
　統合失調症は、脳神経ばかりでなく免疫系や全身にもかかわる全身に広がる疾患であると最近では言われるようになっている。実際、われわれを含め末梢の血清成分である上皮成長因子（非特許文献３）、脳由来神経栄養因子（非特許文献４）、インターロイキン（非特許文献５）が発病にともなってレベル変化することが知られ、本疾患の診断法として権利化されているものの、判定率は低かった。
【０００５】
　また、多遺伝子計測によるDNAマイクロアレイ、DNAチップによる病理診断法の先行文献としては、非特許文献６、７及び８を挙げることができる。また、また本発明とは異なって末梢血ではないが、脳組織を用いてDNAマイクロアレイ、DNAチップの解析を行った先行文献としては、非特許文献９及び１０を挙げることができる。更に、血液中の蛋白質を用いて統合失調症の診断を行った先行文献としては、非特許文献１１、１２及び１３を挙げることができる。また、下記に示すものの他に、本出願時にはまだ未公開である特願2000-331742号、特願2001-228038号、特願2002-036937号が挙げられる。
【０００６】
【特許文献１】特開2001-235470号広報
【特許文献２】特開2001-245661号広報
【非特許文献１】Chiu YF et al., Mol Psychiatry, 2002; 7(6): 658-664.
【非特許文献２】Kirkpatrick B et al., Arch Gen Psychiatry, 2001; 58(2): 165-171.
【非特許文献３】Nawa H et al., Mol Psychiatry, 2002; 7(7): 673-682.
【非特許文献４】Nawa H et al., Mol Psychiatry, 2002; 110(3): 249-257.
【非特許文献５】Akiyama et al., Schizophr Res., 1995; 37(1): 97-106.
【非特許文献６】Bertucci F, Viens P, Hingamp P, Nasser V, Houlgatte R, Birnbaum D., Int. J Cancer. 2003; 103(5): 565-571.
【非特許文献７】Staudt LM..N. Engl. J. Med., 2003; 348(18): 1777-1785
【非特許文献８】Bertucci F, Houlgatte R, Nguyen C, Viens P, Jordan BR, Birnbaum D.,Lancet Oncol. 2001; 2(11): 674-682.
【非特許文献９】Hakak, Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 4746-4751
【非特許文献１０】Mirnics, K. et al., Neuron. 2000; 28: 53-67.
【非特許文献１１】Toyooka, K. et al. Neurosci Res., 2003; 46: 299-307.
【非特許文献１２】Futamura, T. et al. Mol Psychiatry., 2002; 7: 673-682.
【非特許文献１３】Toyooka, K. et al. Psychiatry Res., 2002; 110: 249-257.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
　本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、患者に危険や苦痛を強いることなく、少量の血液サンプルを用いて統合失調症の信頼性の高い診断方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
　前記課題を解決するために、本発明は被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　核酸を含有する血液中の単核球を前記被験者から採取する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも１つの核酸の含量を定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の健常者もしくは統合失調症患者の定量値水準と比較して、前記被験者における当該遺伝子の定量値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備する方法を提供する。
【０００９】
　更に本発明は被験者が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　血液中の単核球に由来するタンパク質を前記被験者から採取する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸によりコードされるタンパク質（その断片を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸によりコードされるタンパク質（その断片を含む）からなる群から選択された少なくとも１つのタンパク質の含量を定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸によりコードされるタンパク質又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸によりコードされるタンパク質の健常者もしくは統合失調症患者の定量値水準と比較して、前記被験者における当該タンパク質の定量値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験者が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備する方法を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
　本発明の方法によれば、被験者が統合失調症に罹患しているか否かを非侵襲適かつ客観的に診断することができる。該方法は、従来の主観的な診断方法に比べて、科学的で信頼性が高く、また従来の心理症候学的診断を補強する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
　本発明は、統合失調症患者の発生に伴い、下記の表１に記載された132種の遺伝子ｍRNAの発現量が統計学的に有意に変化し、また表２に記載された34種の遺伝子ｍRNAの発現量が統合失調症の進行に伴い統計学的に有意に変化しているという本発明者らの発見に基いてなされたものである。下記実験例で詳述されているように、本発明者らは、急性期と慢性期の入院統合失調症患者と正常者の末梢血単核球における約12000種の遺伝子の発現量を相互に比較することによって、本疾患に伴って発現変化する遺伝子152個を見出した。また、それらの遺伝子において測定した統計量を下記の表３に示す。
【００１２】
　また、表１に挙げられている遺伝子群のうち24個の遺伝子は、健常者に比べ急性期の未治療の統合失調症患者で発現量が変化した。また、111個の遺伝子は慢性期の入院中の統合失調症患者で発現量が変化していた遺伝子である。なお、３個の遺伝子は重複して両患者群で変化している。
【００１３】
　なお本明細書において「統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸」とは、表１に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名と、併記したGenBank受付番号により特定される核酸を意味する。表１に挙げられている遺伝子群のうちNo.1からNo.99及びNo.129からNo.132は、統合失調症によりその発現量が減少する遺伝子群である。一方、表１に挙げられている遺伝子群のうちNo.99からNo.128は、統合失調症によりその発現量が増加する遺伝子群である。
【００１４】
　また本明細書において「統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸」とは、表２に記載された遺伝子名、遺伝子産物であるタンパク質名または核酸配列名と、併記したGenBank受付番号により特定される核酸を意味する。下記の実施例において示すように、表１と表２に記載された合計152個の遺伝子群は、統合失調症を診断する本発明の目的で有用である。なお表３には表１と表２に記載された152個の遺伝子の統計量が記載されており、また表３において「NS」のマークが付された遺伝子は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子であり、表２で列記されたものに対応する。
【００１５】
　なお本発明の方法は、ヒト以外の種々の動物、特に哺乳動物においても、披験動物が統合失調症に罹患しているか否かを診断する目的においても有用である。下記において、被験動物とはヒト以外の動物を、好ましくは哺乳動物を現すものとする。
【００１６】
　即ち、本発明は被験動物が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　核酸を含有する血液中の単核球を前記被験動物から採取する工程と、
　前記単核中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補的な核酸を含む）からなる群から選択された少なくとも１つの核酸の含量を定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の健常動物もしくは統合失調症動物の定量値水準と比較して、前記被験動物における当該遺伝子の定量値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験動物が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備する方法も提供するものである。
【００１７】
　更に本発明は被験動物が統合失調症に罹患しているか否かを診断する診断方法であって、
　血液中の単核球に由来するタンパク質を前記被験動物から採取する工程と、
　前記単核球中における、統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸によりコードされるタンパク質（その断片を含む）又は統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸によりコードされるタンパク質（その断片を含む）からなる群から選択された少なくとも１つのタンパク質の含量を定量する工程と、
　前記統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸によりコードされるタンパク質又は前記統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸によりコードされるタンパク質の健常動物もしくは統合失調症動物の定量値水準と比較して、前記被験動物における当該タンパク質の定量値が統計学的な有意な変動をしていることを判定することで、前記被験動物が統合失調症に罹患しているか、もしくは罹患していないことを診断する工程とを具備する方法も提供するものである。
【００１８】
【表１−１】
2004135667.tif 000002
【表１−２】
2004135667.tif 000003
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【００１９】
【表２−１】
2004135667.tif 000011
【表２−２】
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【表２−３】
2004135667.tif 000013
【００２０】
【表３−１】
2004135667.tif 000014
【表３−２】
2004135667.tif 000015
【表３−３】
2004135667.tif 000016
【表３−４】
2004135667.tif 000017
【００２１】
　表１に記載の遺伝子は、DNAチップ上で(１)その信頼できるシグナル強度を有し、（２）遺伝子発現変化率（「急性未投薬患者群の平均発現量と健常者群の平均発現量間の比較」もしくは「慢性入院患者群の平均発現量と健常者群の平均発現量の比較」）で2倍以上もしくは２分の１以下で、（３）患者群と正常群における遺伝子の平均発現量の差の検定で得られたp値が0.05以下という基準全て参酌することによって、統合失調症の診断指標として特に有用であると判断された遺伝子である。なお、「p値」とは、帰無仮説の下で、ある統計量が計測される確率のことをいう。よって、表1は１）急性未治療患者群の平均発現量と健常者群の平均発現量間の比較、２）慢性入院患者群の平均発現量と健常者群の平均発現量の比較の２種の統計比較で得られた遺伝子リストの合計よりなる。それゆえ、急性未投薬患者群と慢性服薬患者群をあわせて患者群とした場合、その平均発現量と健常者群の平均発現量間の比較では、必ずしもｐ値は、0.05の有意確率を下回らない。
【００２２】
　表２に記載の遺伝子はDNAチップ上で（１）その信頼できるシグナル程度を有し、（２）遺伝子発現変化率「急性未投薬患者群の平均発現量と慢性入院患者の平均の平均発現量の比較」で２倍以上もしくは２分の１以下で、（３）急性患者群と慢性入院患者群の遺伝子発現量の差にｐ値有意性0.05以下という基準を全て充たすものである。これらの遺伝子は、統合失調症の進行に伴って発現が変化するものであり、統合失調症の病態そのものを反映すると考えられる。よって、これら遺伝子発現量だけを患者群と健常者群の平均発現量を比較した場合には、ｐ値は必ずしも0.05を下回らない。
【００２３】
　しかしながら、診断の精度を向上させるまたは統合失調症の急性期と慢性期を判別する目的で、（詳細については下記の実施例を参照）、表２に記載された「統合失調症の進行に伴って発現変化する遺伝子」を本診断に選定することもでき、これにより診断精度を上昇させることが可能となる。これらの遺伝子もしくはタンパク質より、最も単純にはp値のみ、又は遺伝子発現変化率のみ、正常群や急性未投薬治療患者群や慢性入院患者群の標準偏差を基準にして、指標として採用する遺伝子もしくはタンパク質を選定してもよい。
【００２４】
　p値のみを基準にする場合、p値が0.20以下、より好ましくは0.15以下、より好ましくは0.10以下、より好ましくは0.05以下である遺伝子を指標として選定し得る。さらに好ましくは、p値が0.02以下、0.01以下、0.005以下、0.025以下、0.002以下、又は0.001以下の遺伝子を指標として選定してもよい。
【００２５】
　遺伝子発現変化率のみを基準にする場合、遺伝子発現変化率が2.0以上、好ましくは、遺伝子発現変化率が2.1以上、2.2以上、2.25以上、2.5以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、7.5以上、8以上、9以上、10以上の遺伝子を指標として選択し得る。
【００２６】
　本発明の方法では、かかる基準に合致する遺伝子若しくはその断片、及び／又はこれらの遺伝子がコードするタンパク質若しくはその断片の発現量を指標とすることにより、被験者が統合失調症に罹患しているか否かを客観的に診断する。
【００２７】
　本明細書において、「統合失調症」なる語には、妄想型精神分裂病、解体型精神分裂病、緊張型精神分裂病、及び鑑別不能型精神分裂病を含む任意の型の精神分裂病が含まれる。統合失調症に関与する遺伝子については遺伝学的にも多型の存在が知られているので、より多くの遺伝子の発現を捕らえる方法が理想的であり、DNAチップを利用し、今回のように複数の遺伝子発現指標を利用して、「統合失調症」の診断をする方法を開発できた。よって、上記表1と表２の遺伝子リストにある遺伝子のうち、1個、より好ましくは2個、より好ましくは5個、10個、20個、30個、50個、100個の遺伝子発現を測定して、総合的に判定することが望ましいと考えられる。
【００２８】
　本発明の方法では、表１と表２に記載のGenbank 受付番号により示される遺伝子群から選択された、該遺伝子により規定される少なくとも1つの核酸若しくはその断片、及び／又はこれらの核酸がコードする少なくとも1つのタンパク質若しくはその断片を定量する。一般に1つの遺伝子に対して違った名称およびタンパク質名又は違ったGenbank受け付け番号も、登録又は通称されている場合があるが、それらによって特定される核酸も本発明の範囲内である。
【００２９】
　「統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸と相補的な核酸」とは、典型的には、表１に記載したGenbank 受付番号により示される遺伝子のmRNA及びcDNAを意味する。また、「統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸」とは、典型的には、表２に記載したGenbank 受付番号により示される遺伝子のmRNA及びcDNAを意味する。また、これらのmRNA又はcDNAの翻訳領域の末端及び／又は内部に調節配列やポリアデニル配列等の任意のポリヌクレオチドが含まれていてもよい。
【００３０】
　また「統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の断片」とは、表１に記載したGenbank 受付番号により示される遺伝子を規定する核酸の、生物学的機能を保持した一部分からなるポリヌクレオチドを意味するものであり、典型的には、表１に記載のGenbank 受付番号により示される遺伝子に対応するmRNA又はcDNAの制限断片であり得る。同様に、「統合失調症により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸がコードするタンパク質の断片」とは、表１に記載したGenbank 受付番号により示される遺伝子を規定する核酸がコードするタンパク質の、生物学的機能を保持した一部分からなるポリペプチドを意味するものである。
【００３１】
　また「統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸」とは、表２に記載したGenbank 受付番号により示される遺伝子を規定する核酸の、生物学的機能を保持した一部分からなるポリヌクレオチドを意味するものであり、典型的には、表２に記載のGenbank 受付番号により示される遺伝子に対応するmRNA又はcDNAの制限断片であり得る。同様に、「統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸」とは、表２に記載したGenbank 受付番号により示される遺伝子を規定する核酸がコードするタンパク質の、生物学的機能を保持した一部分からなるポリペプチドを意味するものである。
【００３２】
　本明細書において、「核酸」なる語には、任意の単純ヌクレオチド及び／又は修飾ヌクレオチドからなるポリヌクレオチド、例えばcDNA、mRNA、全RNA、hnRNA、等が含まれる。「修飾ヌクレオチド」には、イノシン、アセチルシチジン、メチルシチジン、メチルアデノシン、メチルグアノシンを含むリン酸エステルの他、紫外線や化学物質の作用で後天的に発生し得るヌクレオチドも含まれる。
【００３３】
　血液中の単核球は単核白血球とも呼ばれ、血液中に含まれる単核細胞で大リンパ球に相当する。これには炎症部位のマクロファージが含まれ、強い食作用を有する。この単核球は抗凝固処理した総血球画分より非等張下で赤血球を除去した後の血球画分を蔗糖密度勾配遠心分離法やフィコール遠心分離法を用いて細胞体積による分別により精製される。もしくは、この単核球に特異的な細胞表面抗原に対する抗体を利用してセルソーターを用いて単離することも可能である。
【００３４】
　核酸を定量する場合、被験者から試料を採取した後、通常は、該試料からリボ核酸を抽出する操作を行う。生体成分から核酸を抽出する方法としては、例えばフェノール抽出、エタノール沈殿の他、任意の抽出方法を使用し得る。更にmRNAを抽出する場合には、オリゴdTカラムにかけてもよい。
【００３５】
　核酸の量が少ないときには、必要に応じて、核酸を増幅する操作を行うことにより定量してもよい。増幅操作は、例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)等のポリメラーゼ連鎖反応(以下PCRと略記する)によって行い得る。また、以下に記載するように、定量操作として又は定量操作を兼ねて増幅操作を行ってもよい。
【００３６】
　必要に応じて、抽出操作及び／又は増幅操作を行った後に、表１と表２に記載のGenbank 受付番号により示される遺伝子を規定する核酸の少なくとも１つの核酸又はその断片を定量する。あるいは該核酸がコードするタンパク質の少なくとも１つのタンパク質又はその断片を定量する。
【００３７】
　核酸を定量するためには、定量的PCR、ノーザンブロット法、RNA消化酵素保護マッピング法及びそれらの組み合わせを含む本分野で周知の任意の方法を使用し得る。定量するべき遺伝子の種類が少ない場合は、これら定量的PCR、ノーザンブロット法、RNA消化酵素保護マッピング法が有効である。実施例ではDNAチップを用いているが、測定する遺伝子の種類が少ない場合には、上記の方法がより簡便で、安価である。しかし、本発明の実施態様はDNAチップを用いた方法に限定されるものではない。
【００３８】
　定量的PCRとしては、典型的には、放射性物質、例えば32Pでラベルされたヌクレオチドを用いて増幅産物を内部標識する方法を使用し得る。また、放射性物質でラベルされたプライマーを用いて増幅産物をエンドラベルする方法も使用し得る。標識された増幅産物は、ゲル濾過、アルコール沈澱、トリクロロ酢酸沈澱、グラスフィルター等への物理的吸着を含む周知の方法を用いて、遊離の放射性ヌクレオチド又はプライマーと分離することができる。続いて、電気泳動やハイブリダイゼーションを行って又は行わずに、液体シンチレーション、オートラジオグラフィー、イメージングプレート（バイオイメージングアナライザー(BAS;富士写真フィルム)等）等の操作によって、増幅産物を定量する。放射性物質の代わりに、蛍光物質や発光物質を標識物質として使用し、分光蛍光光度計、蛍光用マイクロプレートリーダー、CCDカメラを用いて増幅産物を定量してもよい。また、PCR操作中に標識物質を取り込ませない場合には、エチジウムブロマイド、SYBR Green I、PicoGreen（Molecular Probes社）等のインターカレート蛍光色素を用いて増幅産物を検出することもできる。
【００３９】
　定量的PCRを行わない場合、最も一般的には、核酸を含む試料を電気泳動にかけ、サザンブロットやノーザンブロットを行った後、検出可能な標識物質でラベルされたプローブを用いて定量する。
【００４０】
　また、多種類の核酸を同時に定量する場合には、これらの手法と共に、又はこれらの手法に代えて、DNAチップやDNAマイクロアレイを用いてもよい。この場合、一度の操作で他種類の核酸を定量・解析できるので、確率乗算や一次線形判別には有効な手段の一つである。また本願明細書に記載された、上記の「統合失調症の進行に伴って発現量が変化する遺伝子を規定する核酸」を固相化したDNAチップやDNAマイクロアレイを作製して統合失調症の診断の目的で使用すること、またはキット化することも可能である。核酸を固定化したDNAチップやDNAマイクロアレイの作製には種々の方法を用いることが可能であるが、その様な方法は本技術分野の当業者に良く知られている。具体的にはマイクロアレイの作製方法としては、非常に高密度にDNAを基盤状に配列してそれを解析していく方法や、基盤上で直接DNAを合成していく方法などがある。非常に高密度にDNAを基盤上に配列することは、例えば市販のスポッターなどを使用することにより行うことができる。
【００４１】
　核酸の定量に代えて、又は核酸の定量と共に、核酸（遺伝子）がコードする遺伝子産物たるタンパク質を定量することにより、遺伝子の発現量を間接的に推定してもよい。本発明の方法によって、統合失調症を診断するには、核酸よりも、核酸がコードするタンパク質を定量することも有用であることが多いであろう。従って、タンパク質を定量することによって、間接的に核酸を定量する場合には、定量するタンパク質が、健常人（非精神病者）と比較して、統合失調症患者でどの程度変化しているかを調べておくことが好ましい。
【００４２】
　タンパク質を細胞から抽出する方法、及びタンパク質を定量する方法としては、本分野において周知である任意の方法を使用し得る。多くの血球で作られた遺伝子産物たるタンパク質は血液中に放出されていることが多いので、血液中、血漿中又は血清中のタンパク質をもって被験者の試料とできる。タンパク質を定量する場合には、ウエスタンブロット法、固相酵素免疫検定法を含む酵素免疫検定法、免疫細胞化学法、免疫組織化学法を使用し得る。代わって、より直接的に目的のタンパク質に対する抗体が利用できる場合、細胞を免疫細胞化学の手法により蛍光染色して、その蛍光強度をセルソーター等で定量することで判定することも可能である。
【００４３】
　なお、本明細書においては最も一般的な操作の概略を示すが、それは例示したものであり、それによって限定されると解釈されるべきではない。よって、上記方法の様々な変法や全く異なる方法も使用することができる。
【００４４】
　現在、電気泳動装置やPCR装置等を組み合わせて、核酸の抽出、増幅、分離、定量を全自動で行う装置が市販されているので、このような装置を用いることも好ましい。このような装置を用いれば、通常の臨床検査と同じように、統合失調症の診断を行うことが可能となる。
【００４５】
　所定の核酸の定量に続いて、その定量値を指標として、被験者が統合失調症に罹患しているか否かを判定する。単一の核酸の定量値を指標として診断する場合、正常値を参考にして適切な閾値を設定し、該閾値を上回っているか、又は下回っていれば、統合失調症である可能性が高い。表１において、No.1からNo.98、No.129からNo.132の遺伝子については、統合失調症によりその発現量が減少する遺伝子群であり、測定値が設定した健常者の閾値を下回っていれば、統合失調症である可能性が高いと判定し得る。
【００４６】
　一方、表１に挙げられている遺伝子群のうちNo.99からNo.128は、統合失調症によりその発現量が増加する遺伝子群であり、測定値が設定した健常者の閾値を上回っていれば、統合失調症である可能性が高いと判定し得る。また、表３に示す遺伝子群のうち「CN」のマークが付された24個の遺伝子は健常者と未投薬患者の比較より抽出した遺伝子群であり、「CS」のマークが付された111個の遺伝子は健常者と慢性患者の比較より選定された遺伝子群である。
【００４７】
　また逆に表１においてNo.1からNo.98、No.129からNo.132の遺伝子について被験者の当該核酸の測定値が既知の統合失調症の全体の閾値を上回っていれば、患者群に該当しない。つまり「正常」と判定される。逆に表１においてNo.99からNo.128の遺伝子について被験者の当該核酸の測定値が既知の統合失調症の急性期と慢性期の閾値を下回っていれば、患者群に該当しない。つまり「正常」と判定される。
【００４８】
　現況では、統合失調症は、複数の疾患（妄想型精神分裂病、解体型精神分裂病、緊張型精神分裂病、及び鑑別不能型精神分裂病）からなる症候群と考えられているので、単一遺伝子の発現量から判定するよりは、統合失調症に対して判定有意性の高い複数の遺伝子を組み合わせ、総合的に診断することが望ましい。
【００４９】
　以下のように、閾値は、所望の診断精度に応じて選定すればよい。
　非統合失調症健常者群（以下、正常群と称する）と統合失調症患者群（以下、単に患者群と称する）における遺伝子発現量の分布が何れも明らかになっているときには、例えば、定量すべき核酸を採取した個体が正常群に属する確率が10%、5%、又は1%であるように上限閾値、もしくは下限閾値を設定する。
【００５０】
　正常群の遺伝子発現量の分布のみが明らかになっているときには、定量すべき核酸を採取した個体が正常群に属するという仮定の下で、該核酸についてそのような定量値が得られる確率（以下p値という、変化方向があらかじめわかっているので片側確率でもよい）が、10%、より望ましくは5%、さらに好ましくは1%であるような核酸の量又は濃度を閾値として設定し得る。たとえば、DNAチップによる遺伝子発現定量による値では、表３に示す５％閾値、１％閾値により、測定した値を持つ検体が正常群や患者群に属するという無為仮説を検定することができる。
【００５１】
　DNAチップによらない核酸の定量法で、表１と表２の遺伝子の一部もしくは複数を使って「正常」「異常」の判定をするばあい、あらかじめその方法で、健常者と統合失調症患者の該当遺伝子の分布、分散を調べておいたほうがよい。そのばあい、健常者群、もしくは患者群の遺伝子発現量の分布のみが明らかなときにも、同様の統計手法によって解析し得る。p値の計算は、例えば、t検定やノンパラメトリック検定等の検定手法によって算出することができる。
【００５２】
　その他の正常群及び／又は患者群における遺伝子の発現量の統計学的分布を明らかにするには、典型的には、少なくとも5個体、好ましくは10個体、より好ましくは20個体、なお好ましくは30個体、なおさらに好ましくは50個体、最も好ましくは100個体の発現量を測定すべきである。
【００５３】
　また、統合失調症との相関率や判定信頼性に応じて、選択した複数の遺伝子の発現量の値に異なる重みをつけて加算したり、個々の遺伝子の発現量の値を乗算や数式変換して判定率を上げたりすることができる。任意の様々な統計手法を用いて、被験者が統合失調症に罹患しているか否かをさらに正確に判定することも可能であるが、そのような手法を用いた診断方法も、当然、本発明の方法の範囲に属する
【００５４】
　単一の核酸の定量値を指標として診断する場合には、以下の実験例で詳述されているように、正常群と患者群の何れか発現量が多く両者の絶対遺伝子発現変化率（実施例参照）が2倍以上で、且つ平均の差の検定におけるp値が5%以下である核酸を指標とすることが好ましい。
【００５５】
　複数の核酸の定量値を指標として診断する場合には、それぞれの核酸について適切な閾値を設定し、単一の核酸を指標とする場合と同様に、各遺伝子の発現量が閾値を上回っているか、又は下回っているかを調べる。
【００５６】
　所望の診断精度に応じて、１つの核酸の定量値が閾値を上回っているか、又は下回っていれば、統合失調症の可能性があると判定し得る。２以上の核酸の定量値が閾値を上回っているか、又は下回っていれば、統合失調症の可能性がさらに高いと判定し得る。確定的な判定を下したい場合には、より多くの核酸の定量値が閾値を上回っているか、下回っているときに、統合失調症であると判定する。これら複数の遺伝子発現量を数式や確率乗算で、加重線型加算等の統計計算を通じて判定することも可能である。
【００５７】
　さらに、本発明の診断方法は、従来の主観的診断方法と併用することもできる。また、何らかの方法によって、確定的に統合失調症であることが明らかな患者から、本発明の診断方法において指標として使用し得る核酸の定量値についてのデータを収集することができれば、本発明の診断方法のみによって確定的な判定を下すことも可能となる。
【００５８】
　本発明の主題は、統合失調症の客観的診断方法を提供することに存するのであって、本明細書に具体的に記載した個々の抽出操作、増幅操作、及び解析操作に存するのではない。従って、上記各操作以外の操作を用いた診断方法も本発明の範囲に属することに留意しなければならない。
【００５９】
　以上のごとく、本発明の方法を用いれば、核酸（遺伝子）の発現量を指標とすることにより、被験者が統合失調症に罹患しているか否かを客観的に診断することができる。
【００６０】
　また本発明の方法は、統合失調症の急性期から慢性期への移行を診断する目的にも有用である。即ち表２に記載されている遺伝子群は、既に述べた様に、急性患者群と慢性患者群において発現に差が認められた遺伝子の群であるために、これらの遺伝子は統合失調症の病態変化を反映するものである。よって表２に記載されている遺伝子を指標として、被験者の統合失調症が急性の病態であるか、又は慢性的な病態へ移行しているかを客観的に診断することができる。
【００６１】
　また、本発明の診断方法は、法的責任能力の有無を調べる目的で、又はその他の目的で行われる精神鑑定に適用することも可能である。
【００６２】
　更に本発明の方法を統合失調症の医薬の開発において使用することも可能である。その様な場合には、例えば、スクリーニングするべき候補物質を、統合失調症のモデル動物に投与して、当該候補物質の投与により本発明の方法で判定した場合に統合失調症が治癒している場合には、当該候補物質は統合失調症の医薬として有効であると判定される。より具体的には、例えば統合失調症においてその発現が減少する遺伝子により規定される核酸（表１No.1-98, No.129-132）の定量値が、候補物質投与前と比較して有意にコントロール側へ変化する場合には統合失調症の医薬として有効である。例えば表３で未治療急性患者において有意な発現変化を示した遺伝子で規定される核酸もしくはその遺伝子産物の定量値が、薬物治療を施した入院慢性患者において正常値へと改善方向にある遺伝子は薬効を反映するものと考えられ、具体的にはNo1（ホモサピエンス cDNA, 3’エンド /クローン=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1:Genbank No. AI677689）, No100（リポコルチン-III:Genbank No. M20560）, No146（ホモサピエンスcDNA, 3’エンド/クローン=IMAGE-1714897, EST qc69h01.x1:Genbank No. AI148772）, No139（7q21.1-q31.1由来のホモサピエンスPACクローンDJ0808A01:Genbank No. AC004893）, No148（ディフェンシンアルファ3:Genbank No. L12691）が相当する。
【００６３】
　また表１又は表２に記載した遺伝子の中で、タンパク質のリン酸化及び脱リン酸化修飾に関与する酵素の遺伝子発現レベル（mRNA量）を測定することは、統合失調症の診断を行う目的で特に有用である。具体的には、(1) Ndrプロテインキナーゼ (Genbank No. Z35102)、(2) タンパク質チロシンキナーゼJAK1 (Genbank No. M64174)、(3) イノシトールポリ燐酸4-ホスファターゼI型-ベータ (Genbank No. U96919)、(4) AMP-活性化タンパク質キナーゼアルファ-1 (Genbank No. AB022017)、(5) タンパク質CキナーゼNu(EPK2) (Genbank No. AB015982)、(6) MEKキナーゼ(Mekk) (Genbank No. U29671)、(7) HSTXKヒトタンパク質キナーゼ (TXK) (Genbank No. U07794)、(8) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼPRP4類似体(PRP4h) (Genbank No. U48736)、(9) リボゾームタンパク質S6キナーゼ (ISPK-1) (Genbank No. U08316)、(10) ヒトSNF1-様タンパク質キナーゼ (Genbank No. U57452)、(11) タンパク質チロシンホスファターゼのSH-PTP3 (Genbank No. D13540)、(12) インターフェロン誘導性RNA-依存性タンパク質キナーゼ (Pkr) (Genbank No. U50648)、(13) cAMP-依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニットアルファ型(EC2.7.1.37) (Genbank No. X07767)、(14) セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのPCTAIRE-1 (Genbank No. X66363)、(15) 分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ前駆体（BCKD kinase） (Genbank No. AF026548)及び(16) ホスフォメバロネートキナーゼ (Genbank No. L77213)の16種類のタンパク質をコードする遺伝子発現のレベルを一次線形判別分析することにより、統合失調症患者と健常者とを区別することが可能である。
【００６４】
　これらの遺伝子レベルは鬱病患者やパニック症候群患者においては、コントロールと比べて変化しないために、これらの他の精神疾患との分別診断を行う目的においても、本発明の診断方法は有用である。また、複数の遺伝子を組み合わせて判定を行うという態様において、測定に係る遺伝子の中に上記の16種類の遺伝子が含まれていることは、精度を高めるという意味で好ましい。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６５】
　本実施例では、本発明者らによって同定された診断指標となり得る遺伝子ついて説明する。
【００６６】
　本研究では、統合失調症の急性患者（未投薬）の血液（サンプル群N1からN5）と統合失調症の慢性入院患者（治療薬服薬）の血液（サンプル群S1からS12）と精神疾患を持たない健常者ボランチィア（サンプル群C1からC9）の血液から、抗凝固剤存在下でベノジェクト真空採血管を用いて単核球を精製分離した。ISOGEN核酸抽出キット（ニッポンジーン社）を用いてRNAを抽出した。
【００６７】
　AFFYNMETRIX社のプロトコールに従って、T7プロモーター付きのオリゴｄTプライマーから逆転写酵素を用いてｃDNAを合成し、大腸菌DNAポリメラーゼにより2本鎖DNAとした。これを精製した後、T7RNA合成酵素によりビオチンUTPを基質としてｃRNAを転写させ、得られたｃRNAは酢酸マグネシウム：カリウム液の処理により断片化した。これらｃRNAを30マイクログラム、AFFYMETRIX社製のGENECHIP―U95A（version2）にハイブリダイズさせた後、発現量の一括測定とパターン化（分子発現プロファイリング）を行った。ハイブリダイゼーションシグナルは、アビジン/R-Phycoerythrinにより蛍光可視化した。これをヒュレーットパッカード社製の蛍光リーダー（GENE　Array　SCANNER　G2500A）で読み取った。各遺伝子スポットに対応するシグナルは、AFFYMETRIX社Microarray　Suiteプログラムを用いて、PM（パーフェクトマッチ）のオリゴプローブ上へのシグナル合計から、MM（ミスマッチ）のオリゴプローブ上へのシグナル合計を引き算したものである。DNAチップ間のばらつきを補正するため、これを各DNAチップの陽性遺伝子の中央値（中央値値）に対する比として表して数値の標準化を行なった。
【００６８】
　複数の統合失調症患者に広く量的変化を示す遺伝子を確定するために、統合失調症の急性患者（サンプル群N1からN5）と精神疾患を持たない健常者ボランチィア（サンプル群C1からC9）の比較と、統合失調症の慢性患者（サンプル群S1からS12）と精神疾患を持たない健常者ボランチィア（サンプル群C1からC9）の比較を、別々に実施した。表４は健常者ボランティアC1-C9におけるデータであって、４-１には各個体における値を示し、表４-２にはそれから得られた平均値とS.Dを示す。表５は非投薬患者N1-N5と慢性投薬患者S1-S12におけるデータである。表５-１には非投薬患者おける値を、表５-２には非投薬患者における値をそれぞれ示し、表５-３はそれから得られた平均値とS.Dを示す。
【００６９】
【表４−１】
2004135667.tif 000018
【表４−２】
2004135667.tif 000019
【００７０】
【表５−１】
2004135667.tif 000020
【表５−２】
2004135667.tif 000021
【表５−３】
2004135667.tif 000022
【００７１】
　本実験例では、（１）表１に記載の遺伝子は、DNAチップ上でPRESENCE Callにより信頼できるシグナル強度を有し、（２）遺伝子発現変化率（「急性未投薬患者群の平均発現量と健常者群の平均発現量間の比較」もしくは「慢性服薬患者群の平均発現量と健常者群の平均発現量の比較」）もしくは「急性未投薬患者群と慢性服薬患者群の平均発現量の比較」において2以上もしくは２分の１以下の変化を示し、（３）非投薬患者（CN）もしくは慢性投薬患者（CS）のいずれかの患者群と正常群における遺伝子の平均発現量の差を、もしくは急性未投薬患者と慢性服薬患者(NS)の比較による差をWelchのt検定による有意差検定を用いて得られたp値が0.05以下である、という３つの基準を満たす遺伝子を、12000遺伝子の中から探索した。急性未投薬患者群の平均発現量と健常者群の平均発現量間の比較から24遺伝子が同定され、慢性服薬患者群の平均発現量と健常者群の平均発現量の比較で111遺伝子が、急性未投薬群と慢性服薬群で34遺伝子が発見された。これら遺伝子の発現は、急性もしくは慢性統合失調症で有意に変化しているものである。
【００７２】
　したがって、この基準で選定された表１と表２に記載の遺伝子は、統合失調症の診断指標として特に有用であり、今回実施したDNAチップによる各群の平均値、分散、確率のデータ（表３に記載）は、実際の統合失調症の診断基準を作成するのに有用である。
【００７３】
（実施例１：単独判定）
　本実施例では、患者の末梢血単核球を用いた1遺伝子、エリスロブラストーシスウイルスオンコジーンホモログ1 (EST-1)タンパク質のｍRNA（v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1；GenBank登録番号J04101）の発現量を指標とした統合失調症の診断方法について説明する。
【００７４】
　まず、患者の末梢血単核球、酸フェノール抽出法で純粋なRNAを抽出した。AFFIMETRIX社のプロトコールに従い、ｃDNA、ｄDNA、ｃRNAを作成後、断片化し、DNAチップ（U34HUMAN）とハイブリダイズさせてから、ETS-1タンパクｍRNA（GenBank登録番号J04101）量を定量し、DNAチップ上で有意なシグナルを与えた全遺伝子の中央値（メヂアン値）に対する比として表すことで、標準化を行った。
【００７５】
　表４と表５のデータより、コントロール群と患者群における分布は以下のとおりである。
(1) コントロール群分布（N=９）；平均値3.05、標準偏差1.70、５％下限閾値0.33
(2) 患者群分布（N=17）；平均値0.72、標準偏差1.04、５％上限閾値2.38、１％上限閾値3.13
【００７６】
　実際にその測定に使った全２６サンプルの個々の実数は、表3と表４にあるように、（C1）0.37、（C2）4.55、（C3）1.09、（C4）4.95、(C5)3.33、（C6）5.32、（C7）2.83、（C8）2.96、(C9)2.05、（N1）1.57、（N2）3.16、(N3)0.00、（N4）2.45、（N5）0.12、（S1）0.00、（S2）0.00、（S3）0.24、(S4)0.00、(S5)0.00、（S6）0.91、（S7）0.00、（S8）0.00、（S9）2.30、(S10)1.15、（S11）0.00、（S12）0.36であって、C2,C4,C5,C6の4名が患者群分布の１％上限閾値3.13を上回り、９９％の信頼性で統合失調症の群に属さない。つまり「正常」であると判定される。
【００７７】
　逆に、N3,N5,S1,S2,S3,S4,S5,S7,S8,S11の１０名において、本遺伝子の発現量がコントロール群分布の５％下限閾値0.33を下回るため、９５％の信頼性で非統合失調症（正常）の群に属さない、つまり「異常」と判定される。その他の12名については、判定不能となる。よって、この閾値を用いる限り、コントロール群を「異常」と判定し又は患者群を「正常」と判定するような誤診断は生じなかった。
【００７８】
（実施例２：組み合わせ判定）
　本実施例では、患者の末梢血単核球を用いた1遺伝子、ETS-1タンパクｍRNA（v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1；GenBank登録番号J04101）の発現量の判定に、KIAA1048 protein　（GenBank登録番号AB028971）遺伝子とNCI_CGAP_Kid11 Homo sapiens cDNA clone IMAGE:2497327 3' similar to SW:RHOD_HUMAN O00212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD（GenBank登録番号AW003733）の遺伝子の発現量の判定を組み合わせて、診断率を上げる方法を記述する。
【００７９】
　実施例１と同様にDNAチップ（U95A　version2）を用いて、KIAA1048 protein（GenBank登録番号AB028971）の遺伝子発現量を測定する。KIAA1048 protein（GenBank登録番号AB028971）遺伝子コントロール群分布の１％下限閾値0.66と患者群分布の１％上限閾値1.80に対して、測定サンプルの中央値補正した値を比較することで、実施例１と同様に単独の診断が可能である。表４と表５の計26名のサンプル例（C,N,Sの各群の合計）では、1.80以上であって「正常」の判定がなされた例は０名であり、0.66以下であるN2,N5,S1,S3,S4,S5,S12の７名に対して「異常」の判定がなされる。よって、この閾値を用いる限り、コントロール群を「異常」と判定し又は患者群を「正常」と判定するような誤診断は生じなかった。
【００８０】
　また、NCI_CGAP_Kid11 Homo sapiens cDNA clone IMAGE:2497327 3' similar to SW:RHOD_HUMAN O00212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD（GenBank登録番号AW003733）の遺伝子についても、同様に、コントロール群分布１％下限閾値0.25と患者群分布５％上限閾値1.82に対して、未知サンプルの中央値補正した値を比較することで、実施例１と同様に単独の診断が可能である。表４と表５の計26名のサンプル例（C,N,Sの各群の合計）では、1.82以上であって「正常」の判定がなされた例は０名であり、0.25以下であるS1,S5,S6,S7,S8,S9の６名に対して「異常」の判定がなされる。よって、この閾値を用いる限り、コントロール群を「異常」と判定し又は患者群を「正常」と判定するような誤診断は生じなかった。
【００８１】
　ETS-1タンパク（GenBank登録番号J04101）遺伝子の発現量、KIAA1048 protein（GenBank登録番号AB028971）遺伝子の発現量とNCI_CGAP_Kid11 Homo sapiens cDNA clone IMAGE:2497327 3' similar to SW:RHOD_HUMAN O00212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD（GenBank登録番号AW003733）遺伝子の発現量による3つの判定を組み合わせ、どれかの判定を最終判定とすると、正常群の全9例中、C2,C4,C5,C6の４例に「正常」の判定が下り、患者群では、N1,N4,S10の３例を除く、17例中14例で「異常」の判定ができる。よって、この判定方法を用いる限り、コントロール群を「異常」と判定し、又は患者群を「正常」と判定する誤診断は生じなかった。
【００８２】
　従って、何れかの遺伝子の発現量が単独でも有意であれば、統合失調症であると診断することで、より精度で統合失調症を診断することが可能となる。
【００８３】
（実施例３：総合確率判定）
　本実施例では、本実験結果で得られた非患者コントロールの遺伝子発現量の統計分布の状況に照らし合わせて、患者群の遺伝子発現量が異常値（はずれ値）である複数の遺伝子を組み合わせることで、より信頼性の高い統合失調症の診断を目指す方法について説明する。
【００８４】
　本実施例では、下記11遺伝子に対し健常人の遺伝子発現量（単位；DNAチップの中央値比）の分布分散を示す。なお、６）platelet-activating factor receptor　（GenBank登録番号D10202）、７）neuregulin 1 isoform HRG-alpha　（GenBank登録番号L41827）、８）cytosolic component of the nuclear factor of activated T cells　nuclear factor of activated T-cells（GenBank登録番号U08015）の３つの遺伝子は、統合失調症に伴って発現が上昇するので、遺伝子発現量の逆数の分布を記載した。健常者コントロールの遺伝子発現量の平均値、標準偏差、閾値、および各遺伝子のサンプルのデータは表３と表４に示されている。
【００８５】
1) inositol polyphosphate-4-phosphatase, type 1, isoform b　（GenBank登録番号U26398）平均値+/-標準偏差は1.39+/-0.47。
2) v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1　（GenBank登録番号J04101）平均値+/-標準偏差は3.05+/-1.70。
3) NCI_CGAP_Pr28 Homo sapiens cDNA clone IMAGE:2489058 3' similar to TR:Q15810 Q15810 CLONE 137308 ORF1.（GenBank登録番号AW006742）平均値+/-標準偏差は1.50+/-0.41。
4) Source:Homo sapiens mRNA for KIAA1048 protein,complete cds。KIAA1048 protein　（GenBank登録番号AB028971）平均値+/-標準偏差は1.22+/-0.24。
5) NCI_CGAP_Kid11 Homo sapiens cDNA clone IMAGE:2497327 3' similar to SW:RHOD_HUMAN O00212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD　（GenBank登録番号AW003733）平均値+/-標準偏差は1.08+/-0.36。
6) platelet-activating factor receptor　（GenBank登録番号D10202）平均値+/-標準偏差は1.73+/-3.75。
7) neuregulin 1 isoform HRG-alpha（GenBank登録番号L41827）平均値+/-標準偏差は1.43+/-2.22。
8) cytosolic component of the nuclear factor of activated T cells nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic, calcineurin-dependent 1（GenBank登録番号U08015）平均値+/-標準偏差は1.24+/-0.69。
9) Homo sapiens mRNA for KIAA1050 protein　（GenBank登録番号AB028973）平均値+/-標準偏差は0.73+/-0.47。
10) Homo sapiens cDNA clone DKFZp564J2262　（GenBank登録番号AL036554）平均値+/-標準偏差は1.26+/-0.82。
11) Angelman Syndrome gene; E6-AP ubiquitin protein ligase 3A（GenBank登録番号AF002224）平均値+/-標準偏差は9.96+/-11.12。
【００８６】
　表４と表５にあるように、健常者コントロールの遺伝子発現量の平均値に比較して、検定すべきサンプルの遺伝子量が、この数値より大きい場合に+１を、これより小さい場合にー１を与える。例えば、N1の場合には、1)，2)，4)，6)，7)，8)，9)，10)，11)の９つの遺伝子について＋が与えられて＋９となり、3)，5)の２つの遺伝子について−が与えられて−２となるので、合計の値は＋７となる。また、N2の場合には、2)，3)，5)，6)，8)，11)の6つの遺伝子について＋が与えられて＋６となり、1)，4)，7)，9)，10)の５つの遺伝子について−が与えられて−５となるので、合計の値は＋１となる。
【００８７】
　このようにして、上記11の遺伝子についてこれらの比較と点数加算をし、−８以下を「統合失調症に罹患している（異常）」（P＜（１/２）８乗＜0.004）と判定し、−５からー７（P=0.03−0.008）からを「統合失調症に疑陽性(異常である可能性が疑われる)」と判定した。その結果、１７例のうち１１例（N3,N4,N5,S1,S2,S3,S4,S5,S7,S8,S9）が「統合失調症に陽性（異常）」と、4例（N1,S6,S11,S12）が「統合失調症に疑陽性(異常である可能性が疑われる)」と、2例（N2,S10）が「未確定」と、それぞれ判断されうる。このように、複数の遺伝子の発現レベルを健常者コントロールの分布・分散と比較し、各確率を乗算することで、高い信頼性で統合失調症に罹患しているか否かを診断することが可能であることが実証された。このようにDNAチップを用いれば、多数の検体の遺伝子発現量を同時に測定できるという利点がある。
【００８８】
（実施例４：線形判別分析）
　本実施例では、慢性患者群および急性患者群において、また急性患者と慢性患者間での遺伝子発現が変化する複数の遺伝子を用いて、被験者の測定値に過重を加えて線形加算することで、より信頼性の高い統合失調症の診断を目指す方法について、表６の例について説明する。
【００８９】
【表６】
2004135667.tif 000023
【００９０】
　本実施例では、下記の急性統合失調症での発現変化遺伝子７個（１，２，３，７，９）と慢性統合失調症での発現変化遺伝子３個（４，８，１０）に加えて、急性統合失調症から慢性統合失調症に移行するときに発現変化する遺伝子２個（５，６）のｍRNA発現レベルを被験者の末梢血単核球において測定する。
１）inositol polyphosphate-4-phosphatase, type 1, isoform b　（GenBank登録番号U26398）の中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１。
2）v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1　（GenBank登録番号J04101）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X２。
3）NCI_CGAP_Pr28 Homo sapiens cDNA clone IMAGE:2489058 3' similar to TR:Q15810 Q15810 CLONE 137308 ORF1；ESTwr２８g１０．X１（GenBank登録番号AW006742）の中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X３。
4）Source:Homo sapiens mRNA for KIAA1048 protein,complete cds。KIAA1048 protein　（GenBank登録番号AB028971）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X４。
5）NCI_CGAP_Kid11 Homo sapiens cDNA clone IMAGE:2497327 3' similar to SW:RHOD_HUMAN O00212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD（GenBank登録番号AW003733）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X５。
６）Homo sapiens cDNA clone DKFZp564J2262（GenBank登録番号　　AL036554）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X６。
７）Angelman Syndrome gene; E6-AP ubiquitin protein ligase 3A（GenBank登録番号AF002224）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X７。
８）neuregulin 1 isoform HRG-alpha　（GenBank登録番号L41827）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X８。
９）cytosolic component of the nuclear factor of activated T cells nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic, calcineurin-dependent 1　（GenBank登録番号U08015）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X９。
１０) Homo sapiens mRNA for KIAA1050 protein（GenBank登録番号AB028973）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１０。
　被験者の上記遺伝子発現レベルX1からX10をあらかじめ線形判別分析により最適化された下記の数式（数１）により、Yなる判別得点を計算する。
【００９１】
（数１）
Y = 9.35×(X1)−0.15×(X2)＋7.50×(X3)＋8.46×(X4)＋0.99×(X5)−0.06×(X6)−0.42×(X7)−5.59×(X8)−3.17×(X9)−1.89×(X10)−13.03
【００９２】
　たとえば、今回用いたサンプル26例について試算してみると
(1)健常者C1＝8.87、健常者C2＝15.02、健常者 C3＝3.54、健常者 C4＝12.0、健常者C5＝13.00、健常者 C6＝11.19、健常者 C7＝12.67、健常者 C8＝7.07、急性患者 C9＝7.98　(2)急性患者 N1＝-2.80、急性患者 N2＝-8.65、急性患者 N3＝-10.74、急性患者 N4＝-11.45、急性患者N5＝-12.55　(3)慢性患者 S1＝-12.81、慢性患者S2＝-5.24、慢性患者S3＝-5.12、慢性患者S4＝-16.51、慢性患者S5＝-11.67、慢性患者S6＝-10.66、慢性患者S7＝-4.67、慢性患者S8＝-4.52、慢性患者S9＝-6.30、慢性患者 S10＝-17.77、慢性患者 S11＝-11.84、慢性患者 S12＝-19.31となる。
【００９３】
　ここで、判定基準として判別得点Yがマイナスなら、総合失調症であり、Yがプラスなら総合失調症でないと判定することができる。このように急性統合失調症から慢性統合失調症に移行するときに発現変化する遺伝子を含め、複数の遺伝子の発現レベルを測定し、線形過重加算することで高い信頼性で統合失調症に罹患しているか否かを診断することが可能であることが実証された。
【００９４】
（実施例４：マハラノビス判別分析）
　本実施例では、慢性患者群および急性患者群において、また急性患者と慢性患者間での遺伝子発現が変化する複数の遺伝子を用いて、被験者の個々の遺伝子発現レベル測定値に過重を加えて2つの様式で線形加算することで2次元展開し、統合失調症の診断および、その急性期と慢性期の判別を一気に実施する方法について、表７と図１を使って説明する。
【００９５】
【表７】
2004135667.tif 000024
【００９６】
　本実施例では、下記の急性統合失調症での発現変化遺伝子７個（１，２，３，７，９）と慢性統合失調症での発現変化遺伝子３個（４，８，１０）に加えて、急性統合失調症から慢性統合失調症に移行するときに発現変化する遺伝子２個（５，６）のｍRNA発現レベルを被験者の末梢血単核球において測定する。
１）inositol polyphosphate-4-phosphatase, type 1, isoform b　（GenBank登録番号U26398）の中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１。
2）v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1　（GenBank登録番号J04101）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X２。
3）NCI_CGAP_Pr28 Homo sapiens cDNA clone IMAGE:2489058 3' similar to TR:Q15810 Q15810 CLONE 137308 ORF1；ESTwr２８g１０．X１（GenBank登録番号AW006742）の中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X３。
4）Source:Homo sapiens mRNA for KIAA1048 protein,complete cds。KIAA1048protein（GenBank登録番号AB028971）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X４。
5）NCI_CGAP_Kid11 Homo sapiens cDNA clone IMAGE:2497327 3' similar to SW:RHOD_HUMAN O00212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD　（GenBank登録番号AW003733）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X５。
６）Homo sapiens cDNA clone DKFZp564J2262（GenBank登録番号AL036554）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X６。
７）Angelman Syndrome gene; E6-AP ubiquitin protein ligase 3A（GenBank登録番号AF002224）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X７。
８）neuregulin 1 isoform HRG-alpha　（GenBank登録番号L41827）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X８。
９）cytosolic component of the nuclear factor of activated T cells nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic, calcineurin-dependent 1（GenBank登録番号U08015）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X９。
１０)Homo sapiens mRNA for KIAA1050 protein（GenBank登録番号AB028973）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１０。
　被験者の上記遺伝子発現レベルX1からX10をあらかじめ線形判別分析により最適化された下記の数式（数２、数３）により、（X,Y）なる被験者の座標位置を計算する。
【００９７】
（数２）
X = 1.187×(X1)+0.135×(X2)＋1.652×(X3)＋1.380×(X4)＋0.581×(X5)−0.092×(X6)−0.091×(X7)−0.853×(X8)−0.967×(X9)−0.090×(X10)−2.467
【００９８】
（数３）
Y = −0.842×(X1)+0.604×(X2)−0.179×(X3)−1.930×(X4)＋1.272×(X5)−0.284×(X6)+0.016×(X7)+1.489×(X8)−0.887×(X9)+1.215×(X10)−0.783
【００９９】
　たとえば、今回用いたサンプル26例について試算してみると、図１のように健常者と統合失調症急性患者とその慢性患者がある座標領域に集まる。ここで、下記の判定基準を取り入れると、サンプル例すべてについて「急性期の統合失調症である」、「慢性期の統合失調症である」、「統合失調症でない」を判定することができる。なお、その他は判定不能である。
−１．５＜X＜1　＆　１．１＜Y＜５　 ：急性統合失調症
−４＜X＜0　&　−３＜Y＜１．１　　　：慢性統合失調症
１＜X＜４　＆　−２＜Y＜２　　　　　：統合失調症でない
【０１００】
　このように急性統合失調症から慢性統合失調症に移行するときに発現変化する遺伝子を含め、複数の遺伝子の発現レベルを測定し、線形過重加算を複数の様式で行い、判定することで高い信頼性で統合失調症に罹患しているか否かを診断することが可能であることが実証された。
【０１０１】
（実施例６：キナーゼ/フォスファターのmRNAレベルによる解析）
　表１にかかげる統合失調症に伴い患者単核球でmRNAレベル変化する遺伝子の機能を分類すると、タンパク等の分子リン酸化及び脱リン酸化修飾を行うキナーゼ/フォスファターで類の遺伝子が最も多数を占める。この現象から統合失調症では、末梢単核球のリン酸化状態に異常があると考えられる。この事実に着目し、リン酸化の反応に関与する下記の16種類の遺伝子のmRNAレベルの変化について（キナーゼ/フォスファターゼ）患者におけるmRNAレベルの変化について検討を行った。
１） Ndr serine threonine protein kinase　（GenBank登録番号 Z35102）の中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１。
inositol polyphosphate-4-phosphatase, type 1, isoform b　（GenBank登録番号U26398）の中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X２。
2） janus kinase 1　（GenBank登録番号 M64174）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X２。
3） inositol polyphosphate-4-phosphatase, type 1, isoform b　（GenBank登録番号 U96919）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X３。
4） protein kinase, AMP-activated, alpha 1 catalytic subunit　（GenBank登録番号 AB022017）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X４。
5） protein kinase C, nu　（GenBank登録番号 AB015982）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X５。
6） MEK kinase　（GenBank登録番号 U29671）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X６。
7） tyrosine kinase　（GenBank登録番号 U07794）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X７。
8） serine/threonine-protein kinase PRP4 homolog　（GenBank登録番号 U48736）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X８。
9） ribosomal protein S6 kinase, 90kD, polypeptide 3　（GenBank登録番号 U08316）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X９。
10） SNF1-like protein kinase　（GenBank登録番号 U57452）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１０。
11） protein-tyrosine phosphatase　（GenBank登録番号 D13540）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１１。
12） interferon-inducible RNA-dependent protein kinase　（GenBank登録番号 U50648）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１２。
13） protein kinase, cAMP-dependent, catalytic, alpha　（GenBank登録番号 X07767）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１３。
14） PCTAIRE protein kinase 1　（GenBank登録番号 X66363）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１４。
15） branched chain alpha-ketoacid dehydrogenase kinase　（GenBank登録番号 AF026548）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１５。
16） phosphomevalonate kinase　（GenBank登録番号 L77213）中央値補正後のGeneChipｍRNAレベル変数X１６。
【０１０２】
　本実施例では、急性患者;N1〜N6 計6名、慢性患者;S1〜S12 計12名、健常者;C1〜C12 計12名について一次線形判別分析を行うことにより、上記酵素のmRNAレベルの変化について判別を実施する。具体的には、Gene Chip 上のmRNAシグナル強度を各遺伝子に対してX１〜X16の変数として割り当て、あらかじめ線形判別分析により最適化された下記の数式（数４）により、Yなる判別得点を計算することにより解析を行う。
【０１０３】
（数４）
Y＝−4.60X1−5.77X2+7.74X3−13.9X4+24.2X5+4.11X6+3.20X7−7.41X8+5.76X9−1.06X10+34.1X11+0.15X12+4.16X13−2.51X14+14.9X15−2.85X16+3.50
【０１０４】
　その結果を表８と図２に示す。図２において判るように、統合失調症患者（S1〜S12とN１〜N６）の単核球でのリン酸化修飾酸素をコードする遺伝子のmRNAレベルは、変動した結果明らかに健常者（C1〜C12）に対して区別されるものであった。
【０１０５】
【表８】
2004135667.tif 000025
【０１０６】
（実施例７：他の精神疾患患者における検討）
　実施例６における線形判別式（数４）を用いて、統合失調症ではないが、類似の精神症状も呈しうるうつ病患者とパニック症候群の患者６名（B１〜B６）について、DNAChipを用いて同様の手法で血中の単核球の遺伝子発現プロファイリングを実施した。そして実施例６と同様に、リン酸化反応に関与する16種の酵素群のmRNAシグナル強度を同様の数式（数４）に当てはめ、判別得点Yを得た。その結果を表９に示す。
【０１０７】
　表９に示されるように、B3を除く５例において、全て判別得点はマイナス値を示し、統合失調症でないと判定された。なおB3については、Y＝+1.6と弱陽性であった。この生物学的検査結果はむしろこの患者が統合失調症である可能性を示唆しているのかもしれない。このように、キナーゼ/フォスファターゼ類の遺伝子のmRNAの発現量に着目した数式４に係る判別式は、統合失調症を含む精神疾患との弁別に有効であることが判明した。
【０１０８】
【表９】
2004135667.tif 000026
【０１０９】
(実施例８：マハラノビス判別分析)
　本実施例では、実施例６と同様のリン酸化と脱リン酸化酵素（キナーゼ/フォスターゼ）のmRNA発現強度を、マハラノビスクラスター解析法を用いることにより２つの一次判別関数を割り出し、各サンプルの判別数値を２次元平面に配布することで、急性患者（N:６名）と慢性患者（S:12名）、健常者（C:1２名）の３群の判別を試みた。実施例６における遺伝子16個のDNAChip上のｍRNA発現強度X1〜X16を、下記の２つの一次式（数５、数６）に割り当てる。すると表１０、表１１に示される（X、Y）より成る被験者の座標位置が算定される。統合失調症患者（S1〜S12とN１〜N６：表８と同様）および健常者（C1〜C12）における結果を表１０に、統合失調症以外の精神疾患の患者６名（B１〜B６：表９と同様）における結果を表１１に示す。その結果を表１０と表１１の結果を二次元判別図にまとめたのが図３である。図３において、黒抜きカラムは慢性患者を、白抜きカラムは急性患者を、斜線カラムは健常者を示す。
【０１１０】
（数５）
X=-4.32X1-6.96X2-0.31X3-12.4X4+14.4X5+4.84X6+2.97X7-21.5X8+8.11X9+8.30X10+46.8X11-0.89X12+4.26X13-2.48X14+16.7X15-4.97X16+7.03
【０１１１】
（数６）
Y=-1.96X1-0.30X2+13.8X3-6.74X4+21.8X5+0.37X6+1.42X7+17.1X8-1.31X9-13.4X10-6.13X11+1.50X12+1.26X13-0.90X14+2.48X15+1.99X16-3.72
【０１１２】
【表１０】
2004135667.tif 000027
【０１１３】
【表１１】
2004135667.tif 000028
【０１１４】
　図３の丸集合で示されたように「急性患者」「慢性患者」「健常者」はある一定の領域に集合し３者は完全に区別された。加えて、実施例７で用いた統合失調症以外の精神疾患患者（B１〜B６）のブラインドデータも同様の数式（数５、数６）により処理すると、図中の×印で示されるように、上記の「急性患者」「慢性患者」「健常者」いずれの領域にも属さないことが判る。つまりこの判明式は、統合失調症以外の精神疾患の弁別にも有用であることを示している。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
　本発明の方法は、被験者が統合失調症に罹患しているか否かを非侵襲適かつ客観的に診断するための遺伝子群を提供するものである。よって本発明の知見を用いて、統合失調症の診断に有効遺伝子群を含むDNAチップなどを開発することも可能であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１は、マハラノビスクラスター解析における、健常者、慢性患者と急性患者の分布を示す図である。
【図２】図２は、キナーゼ/フォスファターゼのmRNAレベルによる判別点を解析した結果を示すグラフである。
【図３】図３は、キナーゼ/フォスファターゼを用いてマハラノビスクラスター解析を行った結果を示す二次元判別図である。
【図１】
2004135667.tif 000029
【図２】
2004135667.tif 000030
【図３】
2004135667.tif 000031