(57)【要約】【課題】水に対して不溶性又は難溶性のテオフィリンとエチルセルロース類とを用いて、噴霧乾燥により、粒度分布幅の狭い造粒末を製造する。【解決手段】テオフィリンと、エチルセルロース類と、水及び水溶性有機溶媒を含む水系溶媒とで構成された分散液を噴霧乾燥により造粒してテオフィリン含有造粒末を得る。前記テオフィリン含有造粒末は、高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まない。水と水溶性有機溶媒との割合は、水１００重量部に対して水溶性有機溶媒０．１〜６０重量部程度であってもよい。分散液中の固形物濃度を２０〜５０重量％程度に高めたり、分散液を加熱（例えば、３５〜７０℃程度に加熱）して噴霧すると、造粒末の嵩密度を高めることができる。噴霧乾燥における入熱温度は１５０〜２６０℃程度であってもよい。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まず、テオフィリンと、エチルセルロース類と、水及び水溶性有機溶媒を含む水系溶媒とで構成された分散液の噴霧乾燥により造粒されたテオフィリン含有造粒末。
【請求項２】
嵩密度が０．３〜０．５ｇ／ｃｍ３である請求項１記載の造粒末。
【請求項３】
エチルセルロース類の割合が、テオフィリン１００重量部に対して１〜９０重量部である請求項１記載の造粒末。
【請求項４】
平均粒子径（Ｄ５０％）が５〜１００μｍであり、粒度分布の均斉度（Ｄ９０％／Ｄ１０％）が３〜２８である又は均斉度（Ｄ８０％／Ｄ２０％）が３〜８である請求項１記載の造粒末。
【請求項５】
高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まないテオフィリン含有造粒末の製造方法であって、テオフィリンと、エチルセルロース類と、水と水溶性有機溶媒とを含む水系溶媒とで構成された分散液を、噴霧乾燥により造粒するテオフィリン含有造粒末の製造方法。
【請求項６】
水溶性有機溶媒が、低級アルコールで構成されている請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
水と水溶性有機溶媒との割合が、水１００重量部に対して水溶性有機溶媒０．１〜６０重量部である請求項５記載の製造方法。
【請求項８】
分散液中の固形物濃度が２０〜５０重量％である請求項５記載の製造方法。
【請求項９】
温度３５〜７０℃に加熱した分散液を噴霧する請求項５記載の製造方法。
【請求項１０】
噴霧乾燥における入熱温度が１５０〜２６０℃である請求項５記載の製造方法。
【請求項１１】
水性溶媒中、水に対して不溶又は難溶のテオフィリン及びエチルセルロース類を含む水性分散液を噴霧乾燥により造粒する方法であって、水１００重量部に対してエタノール１〜２０重量部の割合で含む水性溶媒中、テオフィリン及びエチルセルロース類を固形分濃度２０〜４０重量％で含む分散液を３５〜６０℃に加熱して噴霧乾燥して造粒する請求項５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コーティングなどにより徐放性などの特性を付与するのに有用なテオフィリン含有造粒末及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
急性及び慢性気管支喘息の対症療法剤として繁用されているテオフィリンは生物学的半減期が短いという問題点があるため、徐放性製剤の要望があり、開発が盛んに行われている。例えば、テオフィリン製剤としては、錠剤及び顆粒剤が開発され、上市されている。
【０００３】
特開２００１−１０６６２７号公報には、テオフィリンとエチルセルロースとエタノールとを含む練合物を乾燥後に粉砕して調製した粉砕物を、更にエチルセルロースでコーティングした徐放性微粒子製剤及びその製造方法が開示されている。前記粉砕物は形状が不定形であるとともに、粒度分布幅が広いため、徐放性を付与するためには、コーティング層を厚く形成する必要があり、コーティングのための作業時間が長時間となる。さらに、この製造方法では、練合、乾燥及び粉砕という作業工程が必要であるため、作業工程が複雑であり、長時間を要することから、大量生産が困難である。
【０００４】
特開昭６１−１０９７１１号公報には、セルロースアセテートブチレートと緊密に混合されたテオフィリンを、マトリックス中に均一に分散して含む平均粒子径０．１〜１２５μｍの離散性マイクロマトリックス粒子からなるパウダーが開示されている。この文献には、セルロースアセテートブチレートポリマーをアセトンなどの有機溶媒に溶解したポリマー溶液に、テオフィリンを混合し、噴霧乾燥法や液中乾燥法により徐放性テオフィリンパウダーを製造することも開示されている。しかし、セルロースアセテートブチレートポリマーは、不快な酸敗臭である酪酸臭を有するため、服用しにくく、特に幼児などへの服用には適さない。また、前記噴霧乾燥法では、テオフィリンを含むポリマー溶液を噴霧乾燥すると、ポリマー溶液からの溶媒の蒸発とともに、ポリマー溶液の粘度が上昇し、溶媒の揮散性が低下する。そのため、噴霧乾燥効率が低下し、活性成分の熱変性を生じる可能性がある。さらに、有機溶媒のみを用いるため、噴霧乾燥機内での爆発の可能性が高く危険であるとともに、コスト的にも不利である。
【０００５】
特開昭５８−１７２３１１号公報には、テオフィリン並びにエチルセルロース、高級脂肪酸グリセリンエステル、及びサイクロデキストリン（シクロデキストリン）よりなる持続性製剤が開示されている。この文献には、テオフィリン、エチルセルロース、高級脂肪酸グリセリンエステル、及びシクロデキストリン、タルク、及びアセトンなどの有機溶媒で構成された混合物を噴霧造粒することも開示されている。しかし、この製剤では、持続性を付与するため、高級脂肪酸グリセリンエステルを必要とするとともに、テオフィリンの放出性を、界面活性能を有するシクロデキストリンで調整する必要がある。更に、有機溶媒のみを用いて噴霧造粒に供されているため、噴霧乾燥機内で爆発が起こる可能性は高い。
【０００６】
特開平４−７４１３６号公報には、テオフィリン、カードラン、精製水及びアンモニア水で構成された均一な溶液を噴霧乾燥した徐放性経口剤が開示されている。しかし、この経口剤では、加熱により熱不可逆性のゲルを形成するカードランを用いるため、噴霧乾燥工程で溶媒が揮散しにくく、噴霧乾燥効率が低下する可能性がある。更に高価なカードランを基質として用いる必要があるため、徐放性製剤を安価に製造できない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、水に対して不溶性のエチルセルロース類及び難溶性のテオフィリンを水系溶媒中に分散して噴霧造粒するにも拘わらず、粒度分布幅が狭く、一体性の高い造粒末を得ることができる方法およびこの方法で得られたテオフィリン含有造粒末を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、嵩密度が高く、少量のコーティング剤であっても徐放性などの特性を有効に付与できるテオフィリン含有造粒末及びその製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明のさらに他の目的は、流動性及び収率を向上できるテオフィリン含有造粒末の製造方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、テオフィリンの活性低下を抑制しつつ、噴霧乾燥効率および造粒効率を向上できるテオフィリン含有造粒末の製造方法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、水に対して難溶性のテオフィリンと不溶性のエチセルロース類とを水系で用いても、噴霧乾燥法を採用することにより、粒度分布幅が狭く、一体性の高いテオフィリン含有造粒末を簡便かつ効率よく製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明のテオフィリン含有造粒末は、高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まず、テオフィリンと、エチルセルロース類と、水及び水溶性有機溶媒（例えば、低級アルコール）を含む水系溶媒（又は水性溶媒）とで構成された分散液の噴霧乾燥により造粒されている。前記テオフィリン含有造粒末において、エチルセルロース類の割合は、テオフィリン１００重量部に対して１〜９０重量部程度であってもよい。前記造粒末の嵩密度は０．３〜０．５ｇ／ｃｍ３程度であってもよく、平均粒子径（Ｄ５０％）は５〜１００μｍ程度であってもよく、粒度分布の均斉度（Ｄ９０％／Ｄ１０％）は３〜２８又は均斉度（Ｄ８０％／Ｄ２０％）が３〜８程度であってもよい。
【００１３】
本発明のテオフィリン含有造粒末は、テオフィリンと、エチルセルロース類と、水と水溶性有機溶媒とを含む水系溶媒（又は水性溶媒）とで構成された分散液を、噴霧乾燥により造粒することにより調製できる。なお、前記テオフィリン含有造粒末は、高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まない。水と水溶性有機溶媒との割合は、水１００重量部に対して有機溶媒（低級アルコールなど）０．１〜６０重量部程度であってもよい。また、分散液中の固形物濃度は２０〜５０重量％程度であってもよい。噴霧乾燥において、分散液を３５〜７０℃程度に加熱して噴霧してもよい。噴霧乾燥における入熱温度は、１５０〜２６０℃程度であってもよい。
【００１４】
本発明では、水性溶媒によるテオフィリンやエチルセルロースの溶解成分がバインダーとして機能するためか、水不溶性のエチルセルロースや水難溶性のテオフィリンを水性溶媒中に分散して噴霧乾燥しても、一体性が高く、シャープな粒度分布の造粒末を得ることができる。特に、固形分濃度を高めたり、分散液の温度を高めて噴霧乾燥すると、造粒末の嵩密度を高めることができる。そのため、本発明は、高級脂肪酸グリセリンエステルを実質的に含まず、テオフィリンと、エチルセルロース類と、水及び水溶性有機溶媒（例えば、低級アルコール）を含む水系溶媒（又は水性溶媒）とで構成された分散液の固形分濃度及び／又は分散液の温度を高めて噴霧乾燥することにより、造粒末の嵩密度を高める方法も開示する。
【００１５】
なお、テオフィリン含有造粒末の粒度分布は、レーザー光回折法によって容易に測定できる。累積度５０％の粒径（Ｄ５０％）は平均粒子径を示す。また、粒度分布の広がりは、累積度１０％の粒度（Ｄ１０％）と累積度９０％の粒度（Ｄ９０％）との比、累積度２０％の粒度（Ｄ２０％）と累積度８０％の粒度（Ｄ８０％）との比で表すことができ、前記比（Ｄ９０％／Ｄ１０％）及び（Ｄ８０％／Ｄ２０％）を、それぞれ均斉度（Ｄ９０％／Ｄ１０％）及び均斉度（Ｄ８０％／Ｄ２０％）と称する。これらの均斉度の数値が大きいと、ブロードな粒度分布であることを示し、この数値が小さいと、粒径が揃った粒度分布であることを示す。
【００１６】
【発明の実施の形態】
テオフィリン含有造粒末は、水系溶媒中、テオフィリンとエチルセルロース類とが分散した分散液を噴霧乾燥して造粒することにより調製できる。すなわち、本発明では、テオフィリン含有造粒末の構成成分であるテオフィリン及びエチルセルロース類が、水に不溶性又は難溶性ではあるが、結合剤を特に用いることなく、一体性の高い造粒末を得ることができる。なお、テオフィリン含有造粒末は、例えば、テオフィリンの放出を過度に抑制する高級脂肪酸グリセリンエステル（又はさらにシクロデキストリン）と組み合わせて用いたり、加熱により熱不可逆性のゲルを形成するカードランを用いることなく調製できる。
【００１７】
テオフィリン粉末（原末）の粒度は、噴霧造粒を損なわない範囲、例えば、平均粒子径５〜７０μｍ、好ましくは１０〜５０μｍ、さらに好ましくは１０〜４０μｍ程度の範囲から選択できる。
【００１８】
エチルセルロース類としては、例えば、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルＣ３−４アルキルセルロース（例えば、エチルプロピルセルロースなど）等が例示される。エチルセルロース類の平均置換度は、例えば、０．３〜２．５、好ましくは０．５〜２、さらに好ましくは０．５〜１．５程度から選択できる。これらのエチルセルロース類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらのエチルセルロース類のうち、特にエチルセルロースが好ましい。エチルセルロースは、メジアム型でもよく、スタンダード型でもよい。エチルセルロースの粘度は、例えば、１〜２５Ｐａ・ｓの広い範囲から選択でき、例えば、２〜１５Ｐａ・ｓ、好ましくは３〜１０Ｐａ・ｓ、さらに好ましくは４〜９Ｐａ・ｓ程度であってもよい。
【００１９】
テオフィリン含有造粒末中、テオフィリンとエチルセルロース類との割合は、例えば、テオフィリン１００重量部に対してエチルセルロース類１〜９０重量部、好ましくは５〜８０重量部（例えば、２０〜８０重量部）、さらに好ましくは１０〜７５重量部（例えば、４０〜７０重量部）程度の範囲から選択できる。
【００２０】
水系溶媒（又は水性溶媒）は、水及び水溶性有機溶媒で構成できる。水溶性有機溶媒としては、テオフィリン及びエチルセルロース類の少なくとも一方の成分（特に双方の成分）を溶解する溶媒を用いる場合が多い。水溶性有機溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、低級アルコール）、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。好ましい有機溶媒は、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノールなどのＣ１−４アルキルアルコールである。特に好ましい有機溶媒はＣ２−３アルキルアルコールである。これらの水溶性有機溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい水系溶媒は、低級アルコール水溶液であり、人体への安全性の面から、特にエタノール水溶液が好ましい。
【００２１】
水と水溶性有機溶媒との割合は、エチルセルロース類の種類や、テオフィリン及びエチルセルロース類の量などに応じて選択でき、テオフィリン及びエチルセルロース類の少なくとも一方の成分を部分的に可溶化する範囲で選択される。水溶性有機溶媒との割合は、例えば、水１００重量部に対して水溶性有機溶媒０．１〜６０重量部（例えば、１〜５５重量部）、好ましくは１〜２０重量部（例えば、１〜１５重量部）、さらに好ましくは１〜１０重量部（例えば、３〜１０重量部）程度の範囲から選択でき、通常、３〜８重量部程度である。前記水系溶媒を用いると、分散液の分散成分（テオフィリン及びエチルセルロース類）の一部が溶解してバインダー（結合剤）成分として機能し、分散成分（テオフィリン及びエチルセルロース類）を結合できるため、水に対して難溶性のテオフィリン及び不溶性のエチルセルロース類を用いても円滑に造粒末を調製できるだけでなく、得られた造粒末の一体化が可能である。なお、水溶性有機溶媒の含有量が増加するにつれて、造粒末の嵩密度が大きくなるようである。さらに、テオフィリン及びエチルセルロース類が分散しているため、噴霧乾燥での溶媒の揮散性を向上でき、噴霧乾燥効率が向上するだけでなく、均一な溶液を噴霧乾燥する場合と比べて、テオフィリン含有造粒末の造粒効率を向上できる。なお、水に対する水溶性有機溶媒の量が少なすぎると、造粒末の一体性が低下しやすくなり、水に対する水溶性有機溶媒の量が多すぎると、分散液の粘性が高くなり、噴霧乾燥効率が低減する。
【００２２】
また、分散液には、水溶性賦形剤を添加してもよい。前記水溶性賦形剤としては、例えば、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）、デンプン及びデンプン誘導体（例えば、デンプン（コムギ、トウモロコシ、バレイショなどから得られたデンプンなど）、デキストリン）、糖類（乳糖、粉糖、ショ糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール）などが挙げられる。水溶性賦形剤は、造粒末に賦形性を与えるとともに、造粒末の結合力を高める働きをするようである。なお、必要であれば、合成高分子物質（ポリビニルピロリドンなど）を用いてもよい。
【００２３】
分散液中の固形物濃度（テオフィリン及びエチルセルロース類（分散成分）の濃度）は、例えば、５〜６０重量％程度の広い範囲から選択でき、例えば、２０〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％、さらに好ましくは２５〜３５重量％程度である。
【００２４】
分散液の調製方法は、特に制限されず、公知又は慣用の方法が利用できる。例えば、テオフィリン及びエチルセルロース類を水系溶媒と混合して分散液を調製してもよく、テオフィリン及びエチルセルロース類のうちいずれか一方の成分を水系溶媒に分散した後、他方の成分を混合して分散液を調製してもよい。分散液の粘度は、例えば、５〜１５０ｍＰａ・ｓ程度の広い範囲から選択でき、例えば、５〜１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１０〜８０ｍＰａ・ｓ程度であってもよい。均一な分散液を調製するためには、エチルセルロース類と水系溶媒との分散液に、テオフィリンを混合して調製するのが好ましい。分散装置としては、例えば、ホモジナイザー、ホモミキサー、コロイドミル、マイコロイダー、及び超音波分散装置などが利用できる。なお、テオフィリン及びエチルセルロース類を含む水性分散液は、分散成分の均一性を高めるため、必要により加熱して、分散処理（例えば、コロイドミルなどにより分散処理）に供してもよい。
【００２５】
分散液を噴霧乾燥することにより、粒度分布幅が狭く、シャープで一体性の高い造粒末が得られる。分散液の温度は、特に制限されず、室温（又は常温）（例えば、１５〜２５℃程度）であってもよく、分散液を加温又は加熱して噴霧乾燥に供してもよい。噴霧乾燥に供する分散液の温度は、例えば、２５〜８０℃（例えば、３５〜７０℃）程度の範囲から適当に選択でき、通常、３０〜７０℃、好ましくは３０〜６５℃、さらに好ましくは３５〜６０℃程度である。分散液を加熱して噴霧すると、造粒末の流動性を改善でき、噴霧乾燥造粒機械内部への造粒成分の付着を抑制できると共に、造粒末の収率を向上できる。さらに、テオフィリン含有造粒末の嵩密度を大きくでき、取扱い性に優れた造粒末を得ることができ、後加工（例えば、搬送やコーティングなど）において有利である。
【００２６】
分散液の噴霧乾燥造粒には、慣用の方法及び装置、例えば、回転円盤式、加圧ノズル式及び２流体ノズル式などの造粒機が使用できる。噴霧乾燥において、噴霧乾燥機への入熱温度は、エチルセルロース類の融点または軟化点以上であって、テオフィリンの融点未満の温度、例えば、１５０〜２６０℃（例えば１６０〜２５０℃）、好ましくは１７０〜２５０℃（例えば、２０５〜２５０℃）、さらに好ましくは２００〜２４０℃（例えば、２１０〜２４０℃）程度である。入熱温度が上がるにつれて、溶媒の揮散性を高めることができるだけでなく、エチルセルロース類が融解又は軟化して、造粒末の一体化に寄与し、造粒効率を向上できる。なお、排熱温度は、例えば、５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１３０℃、さらに好ましくは９０〜１２０℃（例えば、１００〜１１０℃）程度であってもよい。
【００２７】
本発明のテオフィリン含有造粒末は嵩密度が高い。造粒末の嵩密度は、例えば、０．３〜０．５ｇ／ｃｍ３、好ましくは０．３３〜０．５ｇ／ｃｍ３、さらに好ましくは０．３５〜０．５ｇ／ｃｍ３程度である。そのため、造粒末の取扱い性や後処理工程でのコーティング性を向上する上で有利である。
【００２８】
造粒末は、真球状などの球状、楕円体状などのラグビーボール状であってもよいが、通常、球状粒子である。例えば、球状粒子の短径に対する長径の割合は、通常、（長径）／（短径）＝１．５／１〜１／１、好ましくは１．３／１〜１／１、さらに好ましくは１．２／１〜１／１程度である。造粒末（球状造粒末など）を用いると、比表面積が小さいため、破砕よりも、迅速かつ均一にコーティングでき、高い徐放性や矯味性などを少量のコーティング剤で有効に付与できる。
【００２９】
造粒末の平均粒子径（Ｄ５０％）は、通常、３〜２００μｍの広い範囲から選択でき、例えば、５〜１００μｍ、好ましくは７〜５０μｍ（例えば、１０〜５０μｍ）、さらに好ましくは１０〜３０μｍ程度である。
【００３０】
また、粒度分布において、テオフィリン含有造粒末の均斉度（Ｄ９０％／Ｄ１０％）は、例えば、３〜２８、好ましくは５〜２５（例えば、５〜２０）、さらに好ましくは７〜２３、特に１０〜２０程度である。また、均斉度（Ｄ８０％／Ｄ２０％）は、例えば、３〜８、好ましくは３．５〜７．５、さらに好ましくは４〜７程度である。このような造粒末は、粉砕造粒などで得られる不定形の粉砕物に比べて、粒度分布幅が狭くシャープである。
【００３１】
テオフィリン含有造粒末は、必要により、他の成分と組み合わせて製剤化してもよい。このような成分としては、例えば、賦形剤［例えば、結晶セルロース、コーンスターチなどのデンプン類、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等］、結合剤［例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、日本曹達（株）製、ＨＰＣ−Ｌ）、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アビセルＲＣ）、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン等］、崩壊剤［例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（例えば、ニチリン化学（株）製、ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、架橋化ポリビニルピロリドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、信越化学（株）製、Ｌ−ＨＰＣ）、デンプン類等］、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸など）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン等）、矯味剤［例えば、甘味剤（ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド等）、香料等］、湿潤剤［例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコール等］、界面活性剤、滑沢剤、充填剤、増量剤、吸着剤、防腐剤などの保存剤、緩衝剤、耐電防止剤、崩壊延長剤などが挙げられる。これらの成分の使用量、特に最終製剤中の使用量に制限はない。なお、本発明のテオフィリン含有造粒末は、実質的に高級脂肪酸グリセリンエステル及びカードランを含まない。本発明の造粒末は、コーティングにより矯味性や徐放性を付与するのに有用である。
【００３２】
【発明の効果】
本発明では、水に対して不溶性のエチルセルロース類及び難溶性のテオフィリンを特定の水系溶媒と組み合わせて用いるため、粒度分布幅が狭く、一体性の高い造粒末を得ることができる。また、造粒末は、嵩密度が高く、少量のコーティング剤であっても徐放性や矯味性などの特性を有効に付与できる。さらに、流動性の高い造粒末を高い収率で得ることができる。また、テオフィリンの活性低下を抑制しつつ、溶媒を速やかに揮散でき、噴霧乾燥効率および造粒効率を向上できる。
【００３３】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、以下の実施例及び比較例において「％」及び「部」は、重量基準である。
【００３４】
実施例１
エチルセルロース（エトセル（Ｅｔｈｏｓｅｌ）、７ＦＰグレード、スタンダード型、粘度：６．０〜８．０Ｐａ・ｓ、平均粒子径５〜１５μｍ）０．６部を、５％エタノール水溶液（温度２８℃）に加え、室温で４時間撹拌して分散した。この分散液に、平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１部を加えて１５分間撹拌した後、マイコロイダー（特殊機化工業（株）製、Ｔ．Ｋ．マイコロイダー）を用いて分散処理を行い、スラリー状の分散液（フィードスラリー）を調製した。フィードスラリーの固形物濃度は２５％であった。分散液を回転円盤式噴霧乾燥造粒機（ニロ社製、モービルマイナー型）に供給し、入熱温度約２３０℃、排熱温度約１０３〜１０６℃で噴霧乾燥造粒を行い、テオフィリン含有造粒末を収率７７％で得た。得られたテオフィリン含有造粒末は、球状粒子であり、水分含有量１．０％［赤外線水分計（（株）ケット科学研究所製、ＦＤ−６００）を用い、温度１１０℃、乾燥時間１５分後に測定した含水量］、嵩密度０．３７ｇ／ｃｍ３であった。テオフィリン含有造粒末を得るまでの作業時間は約６時間であった。得られたテオフィリン含有造粒末の電子顕微鏡写真を図１に示す。また、得られたテオフィリン含有造粒末の平均粒子径（Ｄ５０％）は１１．６μｍであり、粒度分布の均斉度（Ｄ９０％＝４５．７μｍ／Ｄ１０％＝２．６μｍ）は１７．６、粒度分布の均斉度（Ｄ８０％＝２８μｍ／Ｄ２０％＝４．６μｍ）は６．０であった。
【００３５】
実施例２〜８
溶媒温度、フィードスラリーの固形物濃度、噴霧乾燥造粒機の入熱温度及び排熱温度を表１に示すように変化させて造粒する以外は、実施例１と同様にして、テオフィリン含有造粒末を調製した。表１に、各実施例で得られたテオフィリン含有造粒末の収率および物性（水分値、嵩密度、形状、平均粒子径、及び均斉度）を示す。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
比較例１
水系溶媒として有機溶媒を用いることなく水のみを用いる以外は、実施例４と同様にして、テオフィリン含有造粒末を調製したが、エチルセルロースの濡れ性が悪く、均一に分散できなかった。
【００３８】
比較例２
平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１部と粉末状エチルセルロース（平均粒子径５〜１５μｍ）０．３部をヘンシェル型の攪拌造粒機であるハイスピードミキサー（深江パウテック（株）製、アジテーター、２００ｒｐｍ）中に仕込み、エタノールで練合し、練合物を乾燥した後、ハンマーミルであるサンプルミル（フジパウダル（株）製、ＫＩＩＷＧ−１Ｆ、１２，０００ｒｐｍ）で粉砕し、テオフィリン含有造粒末（平均粒子径：約１８μｍ）を得た。テオフィリン含有造粒末を得るまでの作業時間は約１６時間であった。図２に示すように、テオフィリン含有造粒末は、歪な不定形であった。また、得られた徐放性微粒子製剤の平均粒子径（Ｄ５０％）は９．９μｍであり、均斉度（Ｄ９０％＝５９．９μｍ／Ｄ１０％＝１．９μｍ）は３１．５、粒度分布の均斉度（Ｄ８０％＝３５μｍ／Ｄ２０％＝３．４μｍ）は１０．３であった。
【００３９】
実施例９
エチルセルロース（エトセル（Ｅｔｈｏｓｅｌ）、７ＦＰグレード、スタンダード型、粘度：６．０〜８．０Ｐａ・ｓ、平均粒子径５〜１５μｍ）０．７部を、１５％のエタノール水溶液（常温）に加え、室温で４時間撹拌して分散した。この分散液に、平均粒子径３０μｍの粉末状テオフィリン１部を加えて２時間撹拌した後、マイコロイダー（特殊機化工業（株）製、Ｔ．Ｋ．マイコロイダー）を用いて分散処理を行い、スラリー状の分散液（フィードスラリー）を調製した。フィードスラリーの固形物濃度は２４．３％であり、その際のフィードスラリー粘度は１８ｍＰａ・ｓであった。分散液を回転円盤式噴霧乾燥造粒機（ニロ社製、モービルマイナー型）に供給し、入熱温度約１９０℃、排熱温度約１０２℃で噴霧乾燥造粒を行い、テオフィリン含有造粒末を収率９１．２％で得た。得られたテオフィリン含有造粒末の嵩密度は０．３７ｇ／ｃｍ３であった。テオフィリン含有造粒末を得るまでの作業時間は約６時間であった。
【００４０】
実施例１０
エタノール水溶液の濃度を３０％、フィードスラリーの固形物濃度を２５．４％（その際のフィードスラリーの粘度１８ｍＰａ・ｓ）、噴霧乾燥造粒機の入熱温度を１８５℃及び排熱温度を１００℃として造粒する以外は、実施例９と同様にして調製し、テオフィリン含有造粒末を収率９９％で得た。得られたテオフィリン含有造粒末の嵩密度は０．３６ｇ／ｃｍ３であった。
【００４１】
実施例１１
エタノール水溶液の濃度を５０％、フィードスラリーの固形物濃度を２５．４％（その際のフィードスラリーの粘度４７．５ｍＰａ・ｓ）、噴霧乾燥造粒機の入熱温度を１８０℃及び排熱温度を１００℃として造粒する以外は、実施例９と同様にして調製し、テオフィリン含有造粒末を収率９５．２％で得た。得られたテオフィリン含有造粒末の嵩密度は０．４１ｇ／ｃｍ３であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１で得られたテオフィリン含有造粒末の走査型電子顕微鏡写真である。
【図２】図２は、比較例２で得られたテオフィリン含有造粒末の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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