(57)【要約】【課題】異なる組織の界面を効果的に接合し、異種組織間欠損部を十分に補填する。【解決手段】異なる種類の生体高分子を主成分とする生体高分子ゲル層２，３を積層してなり、少なくとも２つの表面１ａ，１ｂに隣接する生体高分子ゲル層２，３が、各表面１ａ，１ｂに交差する方向に、含有率を傾斜させてカルシウム化合物を含有している生体組織補填材１を提供する。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
異なる種類の生体高分子を主成分とする生体高分子ゲル層を積層してなり、
少なくとも２つの表面に隣接する生体高分子ゲル層が、各表面に交差する方向に、含有率を傾斜させてカルシウム化合物を含有している生体組織補填材。
【請求項２】
前記カルシウム化合物の含有率が、各表面から離れるにしたがって高くなるように傾斜している請求項１に記載の生体組織補填材。
【請求項３】
生体高分子が、タイプによらないコラーゲン、ゼラチン、ポリリジン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリコサミノグリカン、ポリγグルタミン酸およびその誘導体から選択される１以上の材料からなる請求項１または請求項２に記載の生体組織補填材。
【請求項４】
表面に隣接する生体高分子ゲル層を備え、
該生体高分子ゲル層が、前記表面に沿う方向に、含有率を傾斜させてカルシウム化合物を含有している生体組織補填材。
【請求項５】
前記カルシウム化合物が、ハイドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、炭酸カルシウムおよびリン酸八カルシウムから選択される１以上の材料からなる請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の生体組織補填材。
【請求項６】
前記生体高分子ゲルが、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピカルボジイミド）、またはペンタエリトリトールポリエチレングリコールエーテルテトラスクシンイミジルグルタレートによって調製された請求項１から請求項５のいずれかに記載の生体組織補填材。
【請求項７】
生体高分子ゲル内のカルシウム化合物の含有率を厚さ方向に変化させた２以上の補填材片を作成する補填材片作成工程と、作成された２以上の補填材片を相互に積層して、生体用接着剤により接着する接着工程とを含む生体組織補填材の製造方法。
【請求項８】
生体高分子溶液にカルシウム化合物と架橋剤とを混合して液体材料を準備する混合工程と、
軸心回りに回転させられる筒状の回転体の内部に前記液体材料を投入して遠心力を加えつつ架橋させる架橋工程とを備え、
前記混合工程が、カルシウム化合物の含有率の異なる複数種の液体材料を準備し、
前記架橋工程が、一の液体材料を架橋させた後に、他の液体材料を投入して架橋させる生体組織補填材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、生体組織補填材とその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
関節症の手術においては、モザイクプラスティに代表されるように、関節の動きに対して力学的な負担のかかりにくい自家組織を抽出し患部に移植する方法が主流である。しかし、自家組織の使用は患者への負担が大きく、その際の採取量にも限界がある。このため、これに代わる手段として、他人の軟骨組織を用いた同種移植も試みられているが、拒絶反応や換算の問題から十分な結果は得られていない。
【０００３】
これまで、軟組織の再生においては、コラーゲンやヒアルロン酸等を架橋した材料が用いられていた。一方、硬組織の再生には、αおよびβ−ＴＣＰに代表されるリン酸カルシウムを主成分とした材料が利用されていた。また、傾斜材料としては、熱可塑性の生体内分解吸収性ポリマー中にバイオセラミックスを傾斜化したインプラント材料が用いられていた（例えば、特許文献１参照。）。
【０００４】
【特許文献１】
特開２０００−１５７６２６号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の材料では、硬組織および軟組織のそれぞれにおいては効果的に接合する効果を得ることができるものの、硬組織と軟組織との界面を接合することは困難であった。すなわち、異なる組織間に形成された欠損部を十分に補填できる生体組織補填材が望まれている。また、生体組織補填材を補填する欠損部によっては、細胞の成長方向をコントロールしたい場合がある。
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、異なる組織の界面を効果的に接合する材料を提供し、これを利用することにより異種組織間欠損部を十分に補填できる生体組織補填材とその製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、この発明は、以下の手段を提供する。
請求項１に係る発明は、異なる種類の生体高分子を主成分とする生体高分子ゲル層を積層してなり、少なくとも２つの表面に隣接する生体高分子ゲル層が、各表面に交差する方向に、含有率を傾斜させてカルシウム化合物を含有している生体組織補填材を提供する。
【０００７】
この発明によれば、積層された生体高分子ゲル層が、異なる種類の生体高分子を主成分としているので、例えば、硬組織と軟組織のように種類の異なる組織に適合する種類の生体高分子をそれぞれ選択して生体高分子ゲル層を構成することにより、組織界面を含む異種組織間欠損部を補填して修復することが可能となる。この場合において、表面に隣接する生体高分子ゲル層が、表面から内部に向かってカルシウム化合物の含有率を傾斜させているので、表面に付着して表面から成長する細胞の成長度合に合わせて成長に適したカルシウムを細胞に提供することが可能となる。
【０００８】
請求項２に係る発明は、請求項１に記載の生体組織補填材において、前記カルシウム化合物の含有率が、各表面から離れるにしたがって高くなるように傾斜している生体組織補填材を提供する。
この発明によれば、表面に付着した細胞が生体組織形成作用を生じ始めるときには、接触するカルシウム化合物が少なく、成長が容易である一方、成長が進につれて多くのカルシウム化合物に接触させられることにより、十分に成長した細胞によって強度の高い生体組織が形成されることになる。
【０００９】
請求項３に係る発明は、請求項１または請求項２に記載の生体組織補填材において、生体高分子が、タイプによらないコラーゲン、ゼラチン、ポリリジン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリコサミノグリカン、ポリγグルタミン酸およびその誘導体から選択される１以上の材料からなる生体組織補填材を提供する。
【００１０】
請求項４に係る発明は、表面に隣接する生体高分子ゲル層を備え、該生体高分子ゲル層が、前記表面に沿う方向に、含有率を傾斜させてカルシウム化合物を含有している生体組織補填材を提供する。
この発明によれば、細胞の成長方向を生体組織補填材の表面に沿う方向にコントロールすることが可能となる。
【００１１】
請求項５に係る発明は、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の生体組織補填材において、前記カルシウム化合物が、ハイドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、炭酸カルシウムおよびリン酸八カルシウムから選択される１以上の材料からなる生体組織補填材を提供する。
請求項６に係る発明は、前記生体高分子ゲルが、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピカルボジイミド）、またはペンタエリトリトールポリエチレングリコールエーテルテトラスクシンイミジルグルタレートによって調製された請求項１から請求項４のいずれかに記載の生体組織補填材を提供する。
【００１２】
請求項７に係る発明は、生体高分子ゲル内のカルシウム化合物の含有率を厚さ方向に変化させた２以上の補填材片を作成する補填材片作成工程と、作成された２以上の補填材片を相互に積層して、生体用接着剤により接着する接着工程とを含む生体組織補填材の製造方法を提供する。
この発明によれば、含有率の変化方向が複雑に変化する生体組織補填材を容易に製造することが可能となる。
【００１３】
請求項８に係る発明は、生体高分子溶液にカルシウム化合物と架橋剤とを混合して液体材料を準備する混合工程と、軸心回りに回転させられる筒状の回転体の内部に前記液体材料を投入して遠心力を加えつつ架橋させる架橋工程とを備え、前記混合工程が、カルシウム化合物の含有率の異なる複数種の液体材料を準備し、前記架橋工程が、一の液体材料を架橋させた後に、他の液体材料を投入して架橋させる生体組織補填材の製造方法を提供する。
【００１４】
この発明によれば、筒状の回転体の内部に、カルシウム化合物の含有率の異なる複数層の生体高分子ゲル層を半径方向に積層した形態の生体組織補填材を容易に製造することが可能となる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
この発明の実施形態に係る生体組織補填材とその製造方法について図面を参照して以下に説明する。
本実施形態に係る生体組織補填材１は、図１に示されるように、２つの生体高分子ゲル層２，３を重ねた直方体状に形成されている。
【００１６】
各生体高分子ゲル層２，３は、それぞれ、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩを主成分としている。また、各生体高分子ゲル層２，３は、それぞれ、カルシウム化合物の含有率が異なる複数、例えば、３つの層４〜９を積層した構造を有している。各層４〜９におけるカルシウム化合物の含有率は、生体組織補填材１の表裏面１ａ，１ｂに隣接配置される層４，９において最も小さく、表裏面１ａ，１ｂから離れるに従って大きくなり、厚さ方向の中心位置近傍に配される層６，７において最も大きくなっている。
【００１７】
このように構成される本実施形態に係る生体組織補填材１は、以下の製造方法により製造される。
まず、２種類の生体高分子ゲル層２，３を製造する。各生体高分子ゲル層２，３は、主成分である生体高分子が異なっているのみであり、製造方法は同じである。
【００１８】
生体高分子ゲル層２，３の製造工程は、まず、図２（ａ）に示されるように、生体高分子溶液（生体高分子を生理的緩衝溶液（ｐＨ６．０〜８．０、終濃度１〜１０ｗｔ％）中に溶解させたもの）と、顆粒状あるいは粉末状のカルシウム化合物、例えば、βリン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）と、架橋剤とを準備し、これらを混合して混合液Ａを製造する。すなわち、製造される層におけるカルシウム化合物の含有率によって定まる配合比率で生体高分子とカルシウム化合物とを混合し、適量の架橋剤を添加する。このとき、混合容器１０は温度調整装置によって、生体高分子が架橋しない温度に保持しておく。これにより、均一に混合されたカルシウム化合物含有率Ａ１の混合液が製造される。図中符号１２は撹拌装置である。
【００１９】
次に、図２（ｂ）に示されるように、上記のようにして製造された混合液Ａを架橋容器１３に投入する。架橋容器１３は、温度調整装置１４によって、生体高分子が架橋させられる温度に設定されている。したがって、混合液Ａは、架橋容器１３に投入されることにより生体高分子を架橋させてゲル化させられる。その結果、カルシウム化合物の含有率Ａ１の第１層４，９が製造される。
【００２０】
次に、上記と同様にして、含有率Ａ１より高いカルシウム化合物の含有率Ａ２を有する第２層５，８を製造する。すなわち、図３（ａ）に示されるように、カルシウム化合物の含有率Ａ２の混合液Ｂを用意し、これを、図３（ｂ）に示されるように、架橋容器１３内に形成されている第１層４の上に投入する。投入されることにより架橋温度になる混合液Ｂは第１層４の上においてゲル化させられて、含有率Ａ２の第２層５，８が形成される。同様にして、図４（ａ），（ｂ）に示されるように、含有率Ａ２より高い含有率Ａ３を有する第３層６，７が形成される。これにより、カルシウム化合物の含有率が順次高くなる３層積層状態の生体高分子ゲル層２が製造されることになる。
【００２１】
そして、このようにして製造された２種類の生体高分子ゲル層２，３の含有率が最も高い第３層６，７どうしを密着させるように合わせて、図５に示されるように、両者を生体用接着剤１５を用いて接着する。これにより、図１に示されるように、表裏面１ａ，１ｂに隣接する層４，９において最もカルシウム化合物の含有率が小さく、中心付近の層６，７において最も含有率が大きくなる多層構造の生体組織補填材１が製造されることになる。
【００２２】
このようにして構成された本実施形態に係る生体組織補填材１は、図６に示されるように、骨Ｘと軟骨Ｙとの境界面に跨る欠損部Ｚに補填される。骨Ｘ側に配される生体高分子ゲル層２は、コラーゲンＩを主成分としたものであり、骨細胞の成長によって硬質の骨を形成するための足場として適した材料である。一方、軟骨Ｙ側に配される生体高分子ゲル層３は、コラーゲンＩＩを主成分としたものであり、軟骨細胞の成長によって、軟骨が成長する足場として適した材料である。
【００２３】
この場合において、本実施形態に係る生体組織補填材１によれば、図６において、骨細胞が接触することとなる上面側および軟骨細胞が接触することとなる下面側の第１層４，９におけるカルシウム化合物の含有率が最も小さくなっているので、骨形成作用および軟骨形成作用の初期において、細胞に接触するカルシウム化合物が少なく、新生骨または新生軟骨の生成が促進されることになる。そして、細胞が成長するに従って、第１層４，９から第２層５，８、第３層６，７へと成長が進行し、十分に成長した細胞に対し多くのカルシウム化合物が接触させられる。その結果、細胞がカルシウム化合物を足場として剛性の高い骨および軟骨を形成することが可能となる。
【００２４】
このように、本実施形態に係る生体組織補填材１によれば、細胞の成長に合わせて、細胞に接触させるカルシウム化合物の量を変えていくことにより、欠損部Ｚにおける新生細胞、新生骨、新生軟骨の形成を促進することができる。また、骨および軟骨の成長方向に合わせてカルシウム化合物の含有率を異ならせることで、成長方向をコントロールして所望の生体組織を形成することができる。
【００２５】
なお、この発明に係る生体組織補填材は、上記実施形態に限定されるものではなく、例えば、図７〜図９に示すように、生体組織補填材２０，２１，２２の表面に沿う方向にカルシウム化合物の含有率が傾斜するものとしてもよい。図中、符号２３は、任意の生体適合性材料であり、カルシウム化合物の含有率は、矢印の方向に大きくなっている。これによれば、表面に沿う方向に細胞の成長を誘導することができる。
また、積層方向の内側から細胞を成長させたい用途においては、表面に隣接する層においてカルシウム化合物の含有率が最も高く、中央付近において最も小さくなるようにしてもよい。
【００２６】
なお、カルシウム化合物の含有率が傾斜した生体組織補填材を製造する方法として、図１０に示されるように、中心軸線Ｐ回りに回転させられる円筒状の容器２５内に生体高分子、カルシウム化合物、架橋剤の混合液を供給し、遠心力によって容器２５内面に密着させた状態で架橋させることにしてもよい。この方法によれば、架橋した円筒状の生体高分子ゲル層２６，２７，２８を製造することができるので、図２〜図４に示されるのと同様に、カルシウム化合物の含有率を異ならせた混合液を順次容器２５内に投入して架橋させることにより、カルシウム化合物の含有率が半径方向に傾斜した生体組織補填材２９を得ることができる。
【００２７】
なお、本実施形態に係る生体組織補填材２９においては、生体高分子としてコラーゲンＩ，コラーゲンＩＩを例示したがこれに限定されるものではなく、生体内で分解・吸収される天然高分子材料であって、例えば、他のタイプのコラーゲン、コラーゲンの変性体であるゼラチン、ポリリジン、キチン、キトサン（脱アセチル化度によらない）、ヒアルロン酸、アルギン酸、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）（種類によらない）、ポリγグルタミン酸およびその誘導体あるいはこれらの二種以上からなる複合体等を採用してもよい。また、これら生体高分子の分子量は、特に限定されるものではない。
また、各生体高分子ゲル層の積層数、各層の厚さも任意でよい。
【００２８】
また、架橋剤としては、ペンタエリトリトールポリエチレングリコールエーテルテトラスクイシンイミジルグルタレート、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドを用いることが好ましい。また、縮合剤として、１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）を用いることも好ましい。
【００２９】
本実施形態においては、カルシウム化合物としてリン酸カルシウム、特に、β−ＴＣＰを例に挙げて説明したが、これに限定されるものではなく、ＨＡＰ，α−ＴＣＰ，ＯＣＰのような他のリン酸カルシウムや、ＣａＣＯ３のような炭酸カルシウムを含有させることにしてもよい。
【００３０】
【発明の効果】
以上説明したように、この発明に係る生体組織補填材によれば、異種組織間に形成された欠損部に補填することにより、各組織の欠損部を該組織に適した生体高分子を主成分とする生体高分子ゲル層により補填することができる。その結果、異なる組織の界面を効果的に接合して、異なる組織間に形成された欠損部を十分に補填できる。また、各生体高分子ゲル層が、表面に交差する方向にカルシウム化合物の含有率を傾斜させているので、新生細胞、新生組織の成長を促進して、健全な組織を再生することができるという効果を奏する。
また、この発明に係る生体組織補填材の製造方法によれば、カルシウム化合物の含有率が傾斜した生体組織補填材を容易に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の一実施形態に係る生体組織補填材を示す斜視図である。
【図２】図１の生体組織補填材を構成する生体高分子ゲル層の製造工程の内、第１層の製造工程を説明する図である。
【図３】図１の生体組織補填材を構成する生体高分子ゲル層の製造工程の内、第２層の製造工程を説明する図である。
【図４】図１の生体組織補填材を構成する生体高分子ゲル層の製造工程の内、第３層の製造工程を説明する図である。
【図５】図１の生体組織補填材を構成する２種類の生体高分子ゲル層どうしを接着する工程を示す斜視図である。
【図６】図１の生体組織補填材を生体組織欠損部に補填した状態を示す断面図である。
【図７】図１の生体組織補填材の他の例を示す模式図である。
【図８】図７と同様、生体組織補填材の他の例を示す模式図である。
【図９】図８と同様、生体組織補填材の他の例を示す模式図である。
【図１０】生体組織補填材の他の製造方法を説明する図である。
【符号の説明】
１  生体組織補填材
１ａ，１ｂ  表裏面（表面）
２，３  生体高分子ゲル層（補填材片）
１５  接着剤（生体用接着剤）
２５  容器（回転体）
Ａ，Ｂ，Ｃ  混合液（液体材料）
Ｐ  軸心
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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