(57)【要約】【目的】本発明の方法によれば、環状アミノ酸類に還元剤として、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを作用する還元反応で環状アミノアルコール類を生成し、該還元反応終了液と有機酸アルカリ金属塩水溶液を処理することで該還元反応終了液のアルミニウム濃度を低減し環状アミノアルコール類を操作性良く且つ高収率で製造する方法を提供する。【構成】環状アミノ酸類に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを作用させて環状アミノアルコール類を生成させた後に、該反応終了液に有機酸アルカリ金属塩水溶液を処理することを特徴とする環状アミノアルコール類の製造方法。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］
【化１】
2004026762.tif 000004
（式中、ｍは０〜２の正数を示し、ｎは２〜４の正数を示す。また、ｍが０の場合はカルボキシル基の隣の炭素とアミノ基が結合している事を示す。）で表される環状アミノ酸類に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを作用させ下記一般式［ＩＩ］
【化２】
2004026762.tif 000005
（式中、ｍは０〜２の正数を示し、ｎは２〜４の正数を示す。また、ｍが０の場合はメチロール基の隣の炭素とアミノ基が結合している事を示す。）で表される環状アミノアルコール類を生成させた後に、該反応終了液に有機酸アルカリ金属塩水溶液を処理することを特徴とする環状アミノアルコール類の製造方法。
【請求項２】
前記一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］の化合物が光学活性体であることを特徴とする請求項１記載の環状アミノアルコール類の製造方法。
【請求項３】
前記一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］においてｍ＝０であり、且つ、ｎ＝３であることを特徴とする請求項１または２記載の環状アミノアルコール類の製造方法。
【請求項４】
有機酸アルカリ金属塩水溶液が酒石酸ナトリウムカリウム塩水溶液であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の環状アミノアルコール類の製造方法。
【請求項５】
有機酸アルカリ金属塩水溶液処理後の処理液有機相中のアルミニウム濃度が還元反応終了液の２０分の１以下である事を特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の環状アミノアルコール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は環状アミノアルコール類の製造方法に関する。更に詳しくは環状アミノ酸類の還元反応による環状アミノアルコール類の製造方法に関する。環状アミノアルコール類は、医薬品、農薬、不斉合成触媒等における重要な合成中間体である。例えば、Ｓ−プロリノールは抗健忘症剤の中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
環状アミノアルコール類の製造方法としては、（１）プロリンを原料として第一工程で塩化チオニルを作用する事でカルボン酸クロライド誘導体に変換し、第二工程でアンモニアを作用する事でプロリンアミドに変換し、更に第三工程でアルコールを作用する事でエステル化して得られたプロリンエステル誘導体を第四工程でナトリウムボロハイドライドを作用する還元反応でプロリノール誘導体を取得する方法（特開２００１−２７０８５１号公報）、（２）アルカリ存在下、α，α−ジアルキル−２−（Ｎ−置換ピロリジン）メタノール誘導体のアミノ保護基を除去する事でα，α−ジアルキル−２−ピロリジンメタノール誘導体を取得する方法（特開２０００−３４４７４０号公報）、（３）アミノ酸誘導体に還元剤としてボラン（ＢＨ３）を作用する事でアミノアルコール類を取得する方法（特許第２７３９２６５号公報）、（４）光学活性プロリンに還元剤として水素化リチウムアルミニウムを作用する事で光学活性プロリノールを取得する方法（特開平９−２０７７６号公報及びＣｈｅｍ．　Ｂｅｒ．　１１２，２９３３−２９６０（１９７９））、（５）プロリンに還元剤として水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを作用する事でプロリノールを取得する方法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．５，１９７３，７−１０）等が知られている。
【０００３】
（１）の製法は出発原料のプロリンから４工程の反応を経た後に最終目的物のプロリノール誘導体を取得している為、煩雑な製造操作を必要としていた。（２）の製法は１工程の反応で最終目的物を取得できるが、原料に複雑な構造のα，α−ジアルキル−２−（Ｎ−置換ピロリジン）メタノール誘導体を使用しており、α−位に芳香族が置換した特殊な誘導体についての製造例しか開示が無く、広く一般の光学活性プロリノール類等については適用の可否が不明であった。（３）の製法は還元剤として特殊高圧ガスに指定されている毒性と自然発火性が非常に高いボラン（ＢＨ３）を使用している為、工業スケールで大量製造するには適していない。（４）のは１工程で光学活性プロリノール等の環状アミノアルコール類を収率良く取得できる点はすぐれているが、還元剤に水素化リチウムアルミニウムを使用しており、還元後に副生する濾過性の極めて悪い水酸化アルミニウムをろ過除去するという煩雑な操作を要した。従来、還元反応終了後に還元剤の水素化リチウムアルミニウムを除去する方法はアリカリ処理後のろ過操作による手法が一般的に知られていたが、水酸化アルミニウムがゲル状でろ過性が極度に悪いため工業的製法での解決すべき課題点となっていた。一方、（５）の製法は還元剤として水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを使用しており、プロリノール等を収率良く取得できる点はすぐれているが、反応終了液に大量のアルコールを添加して還元剤を分解した後に希薄な水酸化ナトリウム水溶液を添加して水酸化アルミニウムを溶解する為、その後何回も溶剤抽出を繰り返し目的物を回収する必要があった。また、（５）の方法は光学活性体に適用された例は無かった。上記理由から（１）〜（５）の公報はいずれも工業的に満足のできる環状アミノアルコール類の製造方法とは成り得なかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、環状アミノ酸類に還元剤として、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用い、且つ操作性の良い、簡便な後処理工程により、高収率且つ操作性良く、工業的に適用可能な製造方法を提供する事にある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは環状アミノアルコール類を取得する際に還元反応終了液からろ過操作で還元剤由来の水酸化アルミニウムを効率的に除去し、環状アミノアルコール類を操作性良く且つ、高収率で製造できる工業的に有利な方法について鋭意検討を行った結果、還元剤として水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用い該還元反応終了後に有機酸アルカリ金属塩水溶液と処理することによりろ過操作を行う事なく、環状アミノアルコール類を操作性良く高収率で製造できる方法を見出し本発明に至った。
【０００６】
即ち、本発明は、下記一般式［Ｉ］
【化３】
2004026762.tif 000002
（式中、ｍは０〜２の正数を示し、ｎは２〜４の正数を示す。また、ｍが０の場合はカルボキシル基の隣の炭素とアミノ基が結合している事を示す。）で表される環状アミノ酸類に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを作用させ下記一般式［ＩＩ］
【化４】
2004026762.tif 000003
（式中、ｍは０〜２の正数を示し、ｎは２〜４の正数を示す。また、ｍが０の場合はメチロール基の隣の炭素とアミノ基が結合している事を示す。）で表される環状アミノアルコール類を生成させた後に、該反応終了液に有機酸アルカリ金属塩水溶液を処理することを特徴とする環状アミノアルコール類の製造方法を要旨とする。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。
【０００８】
本発明で使用する環状アミノ酸類として具体的には、ＲＳ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｒ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｓ−アゼチジン−２−カルボン酸、　アゼチジン−３−カルボン酸　、ＲＳ−プロリン、Ｒ−プロリン、Ｓ−プロリン、ＲＳ−ピロリジン−３−カルボン酸、Ｒ−ピロリジン−３−カルボン酸、Ｓ−ピロリジン−３−カルボン酸、ＲＳ−ピペコリン−２−カルボン酸、Ｒ−ピペコリン−２−カルボン酸、Ｓ−ピペコリン−２−カルボン酸、ＲＳ−ピペコリン−３−カルボン酸、Ｒ−ピペコリン−３−カルボン酸、Ｓ−ピペコリン−３−カルボン酸、　ピペコリン−４−カルボン酸等が挙げられるがこれ等に限定されるものではない。
【０００９】
本発明において環状アミノ酸類に対する還元剤水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの使用量は環状アミノ酸類の種類によって異なるが、通常は１〜１０倍ｍｏｌであることが好ましく、より好ましくは１．５〜３倍ｍｏｌである。
【００１０】
本発明における反応は、通常、有機溶媒中で実施される。このとき使用される溶媒は、還元反応を阻害しない有機溶媒であれば何等制限無く使用できる。具体的には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、等のエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類等を挙げる事ができる。中でも、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等は高収率となるので好ましい。
【００１１】
本発明において環状アミノ酸類に対する有機溶媒の使用量は環状アミノ酸類と有機溶媒の種類によって異なるが、反応液が攪拌可能な範囲で使用すれば良く、通常は１〜１００倍質量であることが好ましく、より好ましくは３〜１５倍質量である。
【００１２】
本発明における還元反応の反応温度としては、特に制限はないが、あまり温度が高いと副反応を助長し、あまり温度が低いと反応速度が著しく小さくなる為、通常、−５０℃〜溶媒の沸点、好ましくは−１０〜６０℃の範囲で適用される。
【００１３】
反応時間は、用いる環状アミノ酸の種類や反応温度によって変動するが、通常は２４時間以内、好ましくは０．２〜７時間の範囲で適用される。
【００１４】
また、反応は常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施できるが、反応阻害因子として作用する水分回避を目的に窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行う事が好ましい。
【００１５】
本発明において、還元反応終了液に処理する有機酸アルカリ金属塩としてはアルミニウムと結合して還元反応終了液のアルミニウム濃度を下げる能力があり、且つ純水に可溶な化合物であれば何等制限無く使用できる。具体的には、酒石酸ナトリウムカリウム塩及びその水和物、酒石酸二カリウム塩及びその水和物、酒石酸二ナトリウム塩及びその水和物、酒石酸二アンモニウム塩及びその水和物等の酒石酸塩類、ＤＬ−リンゴ酸二ナトリウム塩及びその水和物、Ｌ−リンゴ酸二ナトリウム塩及びその水和物、Ｄ−リンゴ酸二ナトリウム塩及びその水和物、ＤＬ−リンゴ酸二カリウム塩及びその水和物、Ｌ−リンゴ酸二カリウム塩及びその水和物、Ｄ−リンゴ酸二カリウム塩及びその水和物、ＤＬ−リンゴ酸二アンモニウム塩及びその水和物、Ｌ−リンゴ酸二アンモニウム塩及びその水和物、Ｄ−リンゴ酸二アンモニウム塩及びその水和物等のリンゴ酸塩類等を挙げる事ができるがこれ等に限定されるものではない。
【００１６】
本発明において有機酸アルカリ金属塩水溶液の濃度は有機酸アルカリ金属塩の種類によって異なるが、処理中に有機酸アルカリ金属塩、アルミニウム、環状アミノアルコール等が析出しない範囲であれば良く、有機酸アルカリ金属塩水溶液が飽和濃度に近い程、環状アミノアルコールの収率が高くなる為、通常は５〜６０％（質量）の濃度であることが好ましく、より好ましくは３０〜４５％（質量）の濃度範囲で適用される。
【００１７】
本発明において有機酸アルカリ金属塩水溶液の使用量は有機酸アルカリ金属塩の種類と水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの使用量等によって異なるが、有機酸アルカリ金属塩水溶液による処理後の処理液有機相中のアルミニウム濃度が還元反応終了液の２０分の１以下になる範囲で使用すれば良く、通常は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムに対して０．２〜５倍ｍｏｌであることが好ましく、より好ましくは０．３〜２倍ｍｏｌの範囲で適用される。
【００１８】
本発明において、還元反応終了液と有機酸アルカリ金属塩水溶液を接触処理する場合の処理温度としては、特に制限はないが、あまり温度が高いと不純物の生成を助長し、あまり温度が低いと水相中のアルミニウムが析出して操作性を悪化する為、通常、１０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲で適用される。
【００１９】
処理時間は、用いる有機酸アルカリ金属塩の種類や使用量によって変動するが、通常は攪拌時間１０分以内、静置時間１０分以内、分相時間１０分以内の分液操作によって実施される。
【００２０】
本発明において、有機酸アルカリ金属塩水溶液処理後の処理液有機相中のアルミニウム濃度は還元反応終了液の２０分の１以下の濃度であれば、特に制限はないが、アルミニウム濃度が低い程、製品の取得収率と製品の品質が向上するので好ましい。有機酸アルカリ金属塩水溶液処理後の処理液有機相中のアルミニウム濃度は通常、還元反応終了液の２０分の１以下の濃度、好ましくは還元反応終了液の２０〜９０分の１の濃度範囲で適用される。
【００２１】
上記記載の有機酸アルカリ金属塩水溶液と接触処理する方法でアルミニウム濃度を一定濃度まで低減した還元反応終了液について分液、洗浄、乾燥、濃縮、蒸留精製、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等の一般的な手法の組み合わせによって環状アミノアルコール類を操作性良く高収率で製造する事ができる。
【００２２】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
Ｓ−プロリノールの合成
７０％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液１５４３ｇ（５．３４ｍｏｌ）と脱水テトラヒドロフラン２３３４ｇ（最大水分含量５０ｐｐｍ）の混合液に窒素雰囲気下、内温を１５〜３５℃に制御しながら９９％Ｓ−プロリン２０７．４ｇ（１．７８ｍｏｌ）を約１０ｇずつ加え、５０℃で３時間の加熱攪拌を行った。薄層クロマトグラフィー（プレート　Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４、展開溶媒　ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１：１：２、呈色剤　ニンヒドリン）によってＲｆ値＝０．３１のＳ−プロリンが消失し、Ｒｆ値＝０．３８のＳ−プロリノールが生成している事を確認した後、加熱攪拌を終了した。得られた還元反応終了液について原子吸光分析（波長３０９．２７ｎｍ、亜酸化窒素−アセチレン炎５ｃｍ）を行ったところ還元反応終了液中のアルミニウム濃度は３．６１％であった。得られた還元反応終了液４．００ｋｇに内温を２０〜３５℃に制御しながら４０％酒石酸ナトリウムカリウム塩水溶液１３７９ｇをゆっくり滴下した。滴下終了後、分液操作（攪拌時間５分、静置時間５分、分相時間２分）を行う事で有機相３７８２ｇを取得した。得られた有機相について同様の原子吸光分析を行ったところ有機相中のアルミニウム濃度は０．０５％まで低減していた。上記結果からアルミニウム除去における処理効率は２０ｋｇ／時間であった。上記の有機相３７８２ｇに無水硫酸マグネシウム１１３．１ｇで乾燥後、硫酸マグネシウム分離液を３５℃で減圧濃縮する事で、油状物１８７．０ｇを取得した。得られた油状物について市販品のＳ−プロリノール（ＡＬＤＲＩＣＨ社製）を用いて検量線法によるガスクロマトグラフィー分析（カラム：ＤＢ−５　３０ｍ、カラム温度：８０〜２００℃、昇温速度：１０℃／ｍｉｎ、Ｉｎｊ／Ｄｅｔ：２００℃、ヘリウム：１００ｋＰａ、Ａｉｒ：５１ｋＰａ、水素：５１ｋＰａ。）を行ったところ、純度８２．０％のＳ−プロリノールであり、テトラヒドロフラン１７．８％とトルエン０．１％を含有していた。得られたＳ−プロリノールについて比旋光度を測定したところ、［α］Ｄ２０＋２５．４（ｃ＝１，トルエン）であった。純度と比旋光度の分析値から光学的に純粋なＳ−プロリノールである事を確認した。上記結果から原料Ｓ−プロリンからＳ−プロリノール迄の純分換算取得収率は８５．０％であった。
【００２４】
実施例２
Ｒ−プロリノールの合成
９９％Ｓ−プロリン２０７．４ｇの代わりに９９％Ｒ−プロリン２０７．４ｇを用いて実施例１と同様の操作を行った。還元反応終了液のアルミニウム除去を目的とした分液操作後の有機相中のアルミニウム濃度は０．０４％であり、処理効率は１９ｋｇ／時間であった。分液操作後の有機相について実施例１と同様の操作を行う事で純度８３．０％のＲ−プロリノール１８０．４ｇを取得した。また、Ｒ−プロリノール中にはテトラヒドロフラン１７．０％を含有していた。得られたＲ−プロリノールについて比旋光度を測定したところ、［α］Ｄ２０−２５．７（ｃ＝１，トルエン）であった。純度と比旋光度の分析値から光学的に純粋なＲ−プロリノールである事を確認した。上記結果から原料Ｒ−プロリンからＲ−プロリノール迄の純分換算取得収率は８３．０％であった。
【００２５】
実施例３
ＲＳ−プロリノールの合成
９９％Ｓ−プロリン２０７．４ｇの代わりに９９％ＲＳ−プロリン２０７．４ｇを用いて実施例１と同様の操作を行った。還元反応終了液のアルミニウム除去を目的とした分液操作後の有機相中のアルミニウム濃度は０．０５％であり、処理効率は１９ｋｇ／時間であった。分液操作後の有機相について実施例１と同様の操作を行う事で純度８４．２％のＲＳ−プロリノール１７８．９ｇを取得した。また、ＲＳ−プロリノール中にはテトラヒドロフラン１５．７％を含有していた。得られたＲＳ−プロリノールについて比旋光度を測定したところ、［α］Ｄ２００．０（ｃ＝１，トルエン）であった。上記結果から原料ＲＳ−プロリンからＲＳ−プロリノール迄の純分換算取得収率は８３．５％であった。
【００２６】
実施例４
Ｓ−２−ピペリジンメタノールの合成
９９％Ｓ−プロリン２０７．４ｇの代わりにＳ−ピペコリン−２−カルボン酸２３０．３ｇを用いて実施例１と同様の加熱攪拌を行った。実施例１と同様の薄層クロマトグラフィー分析によってＳ−ピペコリン−２−カルボン酸が消失し、Ｓ−２−ピペリジンメタノールが生成している事を確認した後、加熱攪拌を終了した。得られた還元反応終了液について原子吸光分析を行ったところ還元反応終了液中のアルミニウム濃度は３．５９％であった。得られた還元反応終了液４．０２ｋｇについて実施例１と同様の操作を行った。還元反応終了液のアルミニウム除去を目的とした分液操作後の有機相中のアルミニウム濃度は０．０４％であり、処理効率は２０ｋｇ／時間であった。分液操作後の有機相について実施例１と同様の操作を行う事で純度８６．０％のＳ−２−ピペリジンメタノール２０４．２ｇを取得した。また、Ｓ−２−ピペリジンメタノール中にはテトラヒドロフラン１４．０％を含有していた。上記結果から原料Ｓ−ピペコリン−２−カルボン酸からＳ−２−ピペリジンメタノール迄の純分換算取得収率は８５．５％であった。
【００２７】
比較例１
Ｓ−プロリノールの合成
実施例１と同様の操作を行う事で還元反応終了液４．００ｋｇを取得した。内温を２０〜３５℃に制御しながら実施例１の４０％酒石酸ナトリウムカリウム塩水溶液１３７９ｇの代わりに純水１３７９ｇをゆっくり滴下した。滴下終了後、水相がロウ状に固結していた為、分液洗浄操作を断念し、有機相３０２６ｇを分取した。得られた有機相について実施例１と同様の原子吸光分析を行ったところ有機相中のアルミニウム濃度は０．５３％であった。上記結果は水相が固結するほど操作性が悪く、アルミニウム除去における処理効率を計測する事はできなかった。上記の有機相３０２６ｇを無水硫酸マグネシウム１１３．１ｇで乾燥後、硫酸マグネシウム分離液を３５℃で減圧濃縮する事で、油状物１４９．６ｇを取得した。得られた油状物について実施例１と同様のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、純度７９．０％のＳ−プロリノールであり、テトラヒドロフラン１７．０％とトルエン０．１％、その他、不明不純物３．９％を含有していた。得られたＳ−プロリノールについて比旋光度を測定したところ、［α］Ｄ２０＋２４．４（ｃ＝１，トルエン）であった。純度と比旋光度の分析値から光学的に純粋なＳ−プロリノールである事を確認した。上記結果から原料Ｓ−プロリンからＳ−プロリノール迄の純分換算取得収率は６５．５％であった。
【００２８】
比較例２
Ｓ−プロリノールの合成
特開平９−２０７７６号公報記載法によるＳ−プロリノールの合成を行い、還元反応終了液からろ過操作で還元剤の水素化リチウムアルミニウム由来の水酸化アルミニウムを除去する方法の処理効率の計測を行った。水素化リチウムアルミニウム９９．７ｇ（２．６３ｍｏｌ）に脱水テトラヒドロフラン（最大水分含量５０ｐｐｍ）４．１５Ｌを加え、１５分間オイルバス中で加熱還流を行った。次に、９９％Ｓ−プロリン１９１．０ｇ（１．６４ｍｏｌ）を約３ｇずつ加え、５０℃の加熱攪拌を行った。加熱攪拌開始後３時間目の時点で薄層クロマトグラフィー（プレート　Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４、展開溶媒　ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝４：１：１：２、呈色剤　ニンヒドリン）によってＲｆ値＝０．３１のＳ−プロリンが消失し、Ｒｆ値＝０．３８のＳ−プロリノールが生成している事を確認した後、加熱攪拌を終了した。得られた還元反応終了液について原子吸光分析（波長３０９．２７ｎｍ、亜酸化窒素−アセチレン炎５ｃｍ）を行ったところ還元反応終了液中のアルミニウム濃度は１．８２％であった。得られた還元反応終了液に内温を２０〜３５℃に制御しながら０．２８ｗ／ｖ％の水酸化カリウム水溶液１６．６ｇを滴下した。滴下終了後、更に２５分間の加熱還流を行った。加熱還流終了液３．９２ｋｇについて還元剤の水素化リチウムアルミニウム由来の水酸化アルミニウム除去を目的に吸引ろ過（有効ろ過面積５３０ｃｍ２、１μｍＰＴＦＥメンブランフィルター）によるろ過操作を行った。加熱還流終了液約１．０ｋｇをろ過した時点で目詰まりを起こしたので１μｍＰＴＦＥメンブランフィルターを交換後、再度、吸引ろ過操作を継続して行った。都合、３回のメンブランフィルターの交換を行う事で加熱還流終了液３．９２ｋｇのろ過処理を終了した。加熱還流終了液３．９２ｋｇ全量を吸引ろ過するのに要したろ過所要時間は７．５時間であった。上記結果からアルミニウム除去における処理効率は０．５２ｋｇ／時間であった。得られたろ液全量を３０℃で減圧濃縮した後、真空乾燥し、淡黄色の油状物１７７．１ｇを取得した。得られた油状物について実施例１と同様のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、純度８１．６％のＳ−プロリノールであり、テトラヒドロフラン１８．３％とトルエン０．１％を含有していた。得られたＳ−プロリノールについて比旋光度を測定したところ、［α］Ｄ２０＋２５．３（ｃ＝１，トルエン）であった。純度と比旋光度の分析値から光学的に純粋なＳ−プロリノールである事を確認した。上記結果から原料Ｓ−プロリンからＳ−プロリノール迄の純分換算取得収率は８７．０％であった。
【００２９】
比較例３
ＲＳ−プロリノールの合成
Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．５，１９７３，７−１０記載法によるＲＳ−プロリノールの合成をスケールアップして行い、各工程で使用する溶媒量と原料ＲＳ−プロリンからＲＳ−プロリノール迄の純分換算取得収率の確認を行った。９９％ＲＳ−プロリン２０７．４ｇと脱水トルエン７７５．８ｇ（最大水分含量３０ｐｐｍ）の混合スラリーに窒素雰囲気下、７０％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液７７２．６ｇ（２．６８ｍｏｌ）をベンゼン７７２．６ｇに溶解した液を滴下し、５０℃で３時間の加熱攪拌を行った。実施例１と同様の薄層クロマトグラフィー分析によってＲＳ−プロリンが消失し、ＲＳ−プロリノールが生成している事を確認した後、加熱攪拌を終了した。得られた還元反応終了液２．４８ｋｇに内温を２０〜３５℃に制御しながらエタノール７０４．５ｇを滴下した。滴下終了後、内温を２０〜３５℃に制御しながら０．４ｗ／ｖ％の水酸化ナトリウム水溶液３．５７ｋｇを滴下する事で水酸化アルミニウムを溶解した。次いで、上記混合溶液６．７５ｋｇについてジエチルエーテル４．４７ｋｇによる抽出分液操作（攪拌時間５分、静置時間５分、分相時間２分）を３回繰り返して行った。上記結果からアルミニウム除去における処理効率は１１ｋｇ／時間であった。上記の全有機相１２．９１ｋｇを無水硫酸マグネシウム１１３．１ｇで乾燥後、硫酸マグネシウム分離液を３５℃で減圧濃縮する事で、油状物１７５．６ｇを取得した。得られた油状物について実施例１と同様のガスクロマトグラフィー分析を行ったところ、純度８２．２％のＲＳ−プロリノールであり、テトラヒドロフラン１７．７％とトルエン０．１％を含有していた。上記結果から原料ＲＳ−プロリンからＲＳ−プロリノール迄の純分換算取得収率は８０．０％であった。
【００３０】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、環状アミノ酸類に還元剤として、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを作用する還元反応で環状アミノアルコール類を生成し、該還元反応終了液と有機酸アルカリ金属塩水溶液を処理することで該還元反応終了液有機相中のアルミニウム濃度を低減し環状アミノアルコール類を操作性良く且つ高収率で製造する事ができた。