(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）：2004026679.tif 000082（式中、すべての記号は明細書に記載の通り）で示される化合物、またはそれらの塩、およびそれらを有効成分として含有するペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤。【効果】一般式（Ｉ）の化合物とそれらの塩は、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体を制御する活性を有しており、血糖低下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症、虚血性心疾患等の予防および／または治療剤、ＨＤＬコレステロール上昇剤、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少剤、糖尿病やシンドロームＸのリスクファクター軽減剤として有用であることが期待される。【選択図】　なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004026679.tif 000079
（式中、
Ｘは１）単結合、または２）Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、
Ｙは１）−Ｏ−基、または２）−Ｓ−基を表わし、
ＺはＣ１〜４アルキレン基を表わし、
Ａは１）−Ｏ−基、または２）−Ｓ−基を表わし、
Ｒ１は１）ＣＯＯＲ５基、２）ＣＯＮＨ２基、３）ＣＯＮＨＯＨ基、４）ＣＨ２ＯＨ基、５）ホルミル基、６）１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または７）３，５−ジオキソイソオキサゾリジン−４−イル基を表わし、
Ｒ５は１）水素原子、または２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、１）水素原子、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）Ｃ１〜８アルコキシ基、または４）フェニル基で置換されたＣ１〜８アルコキシ基を表わし、
Ｒ４は１）水素原子、または２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
ＤはＤ１、またはＤ２を表わし、
Ｄ１は
【化２】
2004026679.tif 000080
を表わし、
ｒｉｎｇ１は一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールを表わし、
Ｄ２は
【化３】
2004026679.tif 000081
を表わし、
ｒｉｎｇ２は酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、
Ｒ６は１）水酸基、２）ＣＯＯＲ８基、３）ホルミル基、４）Ｃ２〜８アシルオキシ基、５）メルカプト基、６）１〜２個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキル基、または７）アミノ基を表わし、
Ｒ７は１）水素原子、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）ニトロ基、４）ＮＲ１０Ｒ１１基、５）ハロゲン原子、６）Ｃ１〜８アルコキシ基、７）Ｃ１〜８アルキルチオ基、８）ＣＦ３基、９）ＣＦ３Ｏ基、１０）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、１１）酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリール、１２）水酸基、１３）ＣＯＯＲ８基、１４）ホルミル基、１５）Ｃ２〜８アシルオキシ基、１６）メルカプト基、または１７）１〜２個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ９は１）水酸基、２）ＣＯＯＲ８基、３）ホルミル基、４）Ｃ２〜８アシルオキシ基、５）メルカプト基、６）ＮＲ１０Ｒ１１基、または７）Ｃ１〜８アルコキシ基を表わし、
Ｒ８は１）水素原子、またはＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、１）水素原子、または２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
ｍは１〜２を表わす。）
で示されるジヒドロナフタレン誘導体、またはそれらの非毒性塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジヒドロナフタレン誘導体に関する。
【０００２】
さらに詳しく言えば、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
【０００３】
【化４】
2004026679.tif 000002
【０００４】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるジヒドロナフタレン誘導体、またはそれらの非毒性塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００５】
【発明の背景】
最近、脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究において、核内受容体であるペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ　Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；以下、ＰＰＡＲ受容体と略記する）が注目されている。ＰＰＡＲ受容体は、さまざまな動物種からｃＤＮＡがクローニングされ、複数のアイソフォーム遺伝子が見い出され、哺乳類ではα、δ、γの３種類が知られている（Ｊ．　Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｍｏｌｅｃ．　Ｂｉｏｌ．，　５１，　１５７　（１９９４）　；　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．，　４，　２８１　（１９９５）　；　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　２２４，　４３１　（１９９６）　；　Ｍｏｌ．　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，　６，　１６３４　（１９９２）　参照）。さらに、γ型は主に脂肪組織、免疫細胞、副腎、脾臓、小腸で、α型は主に脂肪組織、肝臓、網膜で発現し、δ型は主に組織特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，　１３７，　３５４　（１９９６）　参照）。
【０００６】
ところで、以下に示したチアゾリジン誘導体は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に対する治療薬として知られており、糖尿病患者の高血糖を是正するために用いられる血糖低下剤である。また、高インスリン血症の是正または改善、耐糖能の改善、また血清脂質の低下に効果を示し、インスリン抵抗性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。
【０００７】
【化５】
2004026679.tif 000003
【０００８】
また、これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲγ受容体であり、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させることが判明している（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，　１３７，　４１８９　（１９９６）　；　Ｃｅｌｌ．，　８３，　８０３　（１９９５）　；　Ｃｅｌｌ．，　８３，　８１３　（１９９５）；　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２７０，　１２９５３　（１９９５）　参照）。従って、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させるＰＰＡＲγ活性化剤（アゴニスト）は、血糖低下剤および／または脂質低下剤として有望であると考えられる。また、ＰＰＡＲγアゴニストはＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を亢進することが知られている（Ｇｅｎｅｓ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，１０，　９７４　（１９９６））ことから、ＰＰＡＲγを活性化するのみならずＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。
【０００９】
核内受容体ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化に関わっており（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２７２，５６３７　（１９９７）　およびＣｅｌｌ．，　８３，　８０３　（１９９５）参照）、これを活性化できるチアゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。最近、ヒトにおいて、チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、体重増加、肥満を惹起するとの報告がなされた（Ｌａｎｃｅｔ．，　３４９，　９５２　（１９９７）参照）。従って、ＰＰＡＲγ活性を抑制する拮抗剤（アンタゴニスト）やＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を減少したりできる薬剤も臨床的に有用であると考えられる。ところで、Ｓｃｉｅｎｃｅ．，　２７４，　２１００　（１９９６）には、ＰＰＡＲγをリン酸化することによってその活性を抑制できる化合物が紹介されており、そのことからＰＰＡＲγ蛋白には結合しないものの、その活性を抑制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。
【００１０】
これらのことからＰＰＡＲγ受容体の活性化剤（アゴニスト）、また蛋白自身の発現を増加できるＰＰＡＲγ蛋白発現制御剤は血糖低下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【００１１】
一方、ＰＰＡＲγ受容体の転写活性を抑制するアンタゴニスト、あるいは蛋白自身の発現を抑制できるＰＰＡＲγ蛋白発現制御剤は、血糖低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、過食症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【００１２】
また、以下に示すフィブレート系化合物、例えば、クロフィブレートは脂質低下剤として知られているが、
【００１３】
【化６】
2004026679.tif 000004
【００１４】
フィブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲα受容体であることも判明している（Ｎａｔｕｒｅ．，　３４７，　６４５　（１９９０）　；　Ｊ．　Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｍｏｌｅｃ．　Ｂｉｏｌ．，　５１，　１５７　（１９９４）　；　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，　３２，　５５９８　（１９９３）参照）。これらのことから、フィブレート系化合物が活性化しうるＰＰＡＲα受容体の制御剤は、脂質低下作用を有していると考えられ、高脂血症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【００１５】
これ以外にも、ＰＰＡＲαが関与する生物活性として、最近、ＷＯ９７３６５７９号明細書には抗肥満作用を有していることが報告された。また、Ｊ．　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．，　３９，　１７　（１９９８）にはＰＰＡＲα受容体の活性化によって高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール上昇作用、そして、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールや超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール、さらにはトリグリセドの低下作用を有していることが報告されている。Ｄｉａｂｅｔｅｓ．，　４６，　３４８　（１９９７）にはフィブレート系化合物の一つ、ベザフィブレートによって血中脂肪酸組成や高血圧の改善、インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。従ってＰＰＡＲα受容体を活性化するアゴニストやＰＰＡＲα蛋白自身の発現を亢進するＰＰＡＲα制御剤は脂質低下剤、高脂血症治療薬として有用であるばかりでなく、ＨＤＬコレステロール上昇作用、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少作用、そして動脈硬化進展抑制やその治療、また肥満抑制効果が期待され、血糖低下剤として糖尿病の治療や予防、高血圧の改善、シンドロームＸのリスクファクター軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有望であると考えられる。
【００１６】
一方、ＰＰＡＲδ受容体を有意に活性化したリガンドやＰＰＡＲδ受容体が関与する生物活性の報告は少ない。
【００１７】
ＰＰＡＲδは、ときにＰＰＡＲβ、あるいはヒトの場合にはＮＵＣ１とも称されている。これまでにＰＰＡＲδの生物活性として、ＷＯ９６０１４３０号明細書にはｈＮＵＣ１Ｂ（ヒトＮＵＣ１と１アミノ酸異なるＰＰＡＲサブタイプ）がヒトＰＰＡＲαや甲状腺ホルモンレセプターの転写活性を抑制できることが示されている。また、最近ではＷＯ９７２８１４９号明細書において、ＰＰＡＲδ蛋白質に高い親和性を有し、ＰＰＡＲδを有意に活性化する化合物（アゴニスト）が見出され、さらにそれらの化合物がＨＤＬ（高密度リポ蛋白）コレステロール上昇作用を有していることが報告された。従って、ＰＰＡＲδを活性化できるアゴニストには、ＨＤＬコレステロール上昇作用、それによる動脈硬化進展抑制やその治療、脂質低下剤や血糖低下剤としての応用が期待され、さらには高脂血症の治療、血糖低下剤、糖尿病の治療やシンドロームＸのリスクファクターの軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有用であると考えられる。
【００１８】
【従来技術】
例えば、ＷＯ９８２８２５４号明細書には、一般式（Ａ）
【００１９】
【化７】
2004026679.tif 000005
【００２０】
（式中、ＡＡは置換基を有していてもよいアリール基または複素環基を表わし、Ｘ１Ａは結合手、酸素原子等を表わし、Ｙ１Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキレン鎖を表わし、Ｘ２Ａは結合手、酸素原子等を表わし、Ｗは置換基を有していてもよいナフタレン環等を表わし、ＢＡはカルボキシル基等を表わし、Ｘ３Ａは酸素原子等を表わし、Ｒ３Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基等を表わし、ｎＡは１〜４の整数を表わす。）で表わされる化合物またはその塩が血糖降下作用および資質低下作用を有することが記載されている（式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。）。
【００２１】
ＷＯ９９１１２５５号明細書には、一般式（Ｂ）
【００２２】
【化８】
2004026679.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ１ＢはＣ１〜８アルキル基等を表わし、Ｒ２Ｂは−ＣＯＯＲ３Ｂ基（基中、Ｒ３Ｂは水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、ＡＢはＣ１〜８アルキレン基等を表わし、ＧＢは炭素環基、またはヘテロ環基を表わし（前記炭素環基およびヘテロ環基はＣ１〜８アルキル基等で置換されてよい。）、Ｅ１ＢはＣ１〜８アルキレン基等を表わし、Ｅ２Ｂは−Ｏ−基等を表わし、Ｅ３Ｂは単結合等を表わし、Ｃｙｃ１Ｂは飽和、一部飽和または不飽和の炭素環等を表わす。）で示される化合物、またはそれらの塩がペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御作用を有することが記載されている（式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。）。
【００２４】
また、該明細書の実施例３（３５）には、式（Ｂ−１）で示される化合物が記載されている。
【００２５】
【化９】
2004026679.tif 000007
【００２６】
【発明の目的】
本発明者らは、ＰＰＡＲの制御作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が目的を達することを見出し、本発明を完成した。
【００２７】
【発明の開示】
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【００２８】
【化１０】
2004026679.tif 000008
【００２９】
（式中、
Ｘは１）単結合、または２）Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、
Ｙは１）−Ｏ−基、または２）−Ｓ−基を表わし、
ＺはＣ１〜４アルキレン基を表わし、
Ａは１）−Ｏ−基、または２）−Ｓ−基を表わし、
Ｒ１は１）ＣＯＯＲ５基、２）ＣＯＮＨ２基、３）ＣＯＮＨＯＨ基、４）ＣＨ２ＯＨ基、５）ホルミル基、６）１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または７）３，５−ジオキソイソオキサゾリジン−４−イル基を表わし、
Ｒ５は１）水素原子、または２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、１）水素原子、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）Ｃ１〜８アルコキシ基、または４）フェニル基で置換されたＣ１〜８アルコキシ基を表わし、
Ｒ４は１）水素原子、または２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
ＤはＤ１、またはＤ２を表わし、
Ｄ１は
【００３０】
【化１１】
2004026679.tif 000009
【００３１】
を表わし、
ｒｉｎｇ１は一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールを表わし、
Ｄ２は
【００３２】
【化１２】
2004026679.tif 000010
【００３３】
を表わし、
ｒｉｎｇ２は酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、
Ｒ６は１）水酸基、２）ＣＯＯＲ８基、３）ホルミル基、４）Ｃ２〜８アシルオキシ基、５）メルカプト基、６）１〜２個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキル基、または７）アミノ基を表わし、
Ｒ７は１）水素原子、２）Ｃ１〜８アルキル基、３）ニトロ基、４）ＮＲ１０Ｒ１１基、５）ハロゲン原子、６）Ｃ１〜８アルコキシ基、７）Ｃ１〜８アルキルチオ基、８）ＣＦ３基、９）ＣＦ３Ｏ基、１０）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、１１）酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリール、１２）水酸基、１３）ＣＯＯＲ８基、１４）ホルミル基、１５）Ｃ２〜８アシルオキシ基、１６）メルカプト基、または１７）１〜２個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ９は１）水酸基、２）ＣＯＯＲ８基、３）ホルミル基、４）Ｃ２〜８アシルオキシ基、５）メルカプト基、６）ＮＲ１０Ｒ１１基、または７）Ｃ１〜８アルコキシ基を表わし、
Ｒ８は１）水素原子、またはＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、１）水素原子、または２）Ｃ１〜８アルキル基を表わし、
ｍは１〜２を表わす。）
で示されるジヒドロナフタレン誘導体、またはそれらの非毒性塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００３４】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
【００３５】
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびこれらの異性体である。
【００３６】
本明細書中、Ｃ１〜５アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン基およびそれらの異性体である。
【００３７】
本明細書中、Ｃ１〜２アルキレン基とはメチレン、エチレン基およびそれらの異性体である。
【００３８】
本明細書中、Ｃ１〜３アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン基およびそれらの異性体である。
【００３９】
本明細書中、Ｃ２〜３アルキレン基とは、エチレン、トリメチレン基およびそれらの異性体である。
【００４０】
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
【００４１】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ基およびそれらの異性体である。
【００４２】
本明細書中、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味する。
【００４３】
本明細書中、Ｃ２〜８アシルオキシ基とは、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ基およびそれらの異性体である。
【００４４】
本明細書中、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基とは、
【００４５】
【化１３】
2004026679.tif 000011
【００４６】
を意味する。
【００４７】
本明細書中、３，５−ジオキソイソオキサゾリジン−４−イル基とは、
【００４８】
【化１４】
2004026679.tif 000012
【００４９】
を意味する。
【００５０】
本明細書中、ｒｉｎｇ１およびＲ７によって表わされる、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールとは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、ｒｉｎｇ２およびＲ７によって表わされる、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールのうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チイン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール等が挙げられる。
【００５２】
また、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールとしては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
【００５３】
本発明において、ＰＰＡＲ制御剤とは、ＰＰＡＲα型、γ型、δ型、α＋γ型、α＋δ型、γ＋δ型およびα＋γ＋δ型制御剤のすべてを包含する。また、本発明の好ましい制御様式は、ＰＰＡＲα型制御剤、ＰＰＡＲγ型制御剤、ＰＰＡＲδ型制御剤、ＰＰＡＲα＋γ型制御剤、ＰＰＡＲα＋δ型制御剤であり、特に好ましくは、ＰＰＡＲα＋γ型制御剤である。
【００５４】
また、本発明のＰＰＡＲ制御剤には、ＰＰＡＲアゴニストおよびＰＰＡＲアンタゴニストも含まれる。好ましくは、ＰＰＡＲアゴニストであり、より好ましくはＰＰＡＲα型アゴニスト、ＰＰＡＲγ型アゴニスト、ＰＰＡＲδ型アゴニスト、ＰＰＡＲα＋γ型アゴニスト、ＰＰＡＲα＋δ型アゴニストであり、特に好ましくは、ＰＰＡＲα＋γ型アゴニストである。
【００５５】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００５６】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００５７】
【化１５】
2004026679.tif 000013
【００５８】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【００５９】
【化１６】
2004026679.tif 000014
【００６０】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
【００６１】
【化１７】
2004026679.tif 000015
【００６２】
はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表し、
【００６３】
【化１８】
2004026679.tif 000016
【００６４】
は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表す。
【００６５】
本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩に変換される。
【００６６】
非毒性塩は薬学的に許容され、水溶性のものが好ましい。
【００６７】
本発明化合物の非毒性塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【００６８】
本発明化合物の非毒性塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
【００６９】
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
【００７０】
本明細書中、Ｘとして好ましくは、単結合、またはＣ１〜４アルキレン基であり、特に好ましくはＣ１〜４アルキレン基である。該Ｃ１〜４アルキレン基として好ましくは、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−（ＣＨ２）２−）、またはトリメチレン（−（ＣＨ２）３−）であり、特に好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００７１】
本明細書中、Ｙとして好ましくは、−Ｏ−基、または−Ｓ−基であり、特に好ましくは−Ｏ−基である。
【００７２】
本明細書中、Ｚとして好ましくは、メチレン（−ＣＨ２−）、またはエチレン（−（ＣＨ２）２−）であり、特に好ましくはエチレン（−（ＣＨ２）２−）である。
【００７３】
本明細書中、Ｒ１として好ましくは、ＣＯＯＲ５基、ＣＨ２ＯＨ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、特に好ましくはＣＯＯＲ５基である。
【００７４】
本明細書中、Ｒ２およびＲ３として好ましくは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、またはＣ１〜８アルコキシであり、特に好ましくは水素原子である。
【００７５】
本明細書中、Ｒ４として好ましくは、Ｃ１〜８アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００７６】
本明細書中、Ｄとして好ましくはＤ１またはＤ２であり、特に好ましくはＤ１である。
【００７７】
本明細書中、Ａとして好ましくは−Ｏ−基、または−Ｓ−基であり、特に好ましくは−Ｏ−基である。
【００７８】
本明細書中、ｒｉｎｇ１として好ましくは、一部または全部飽和されていてもよいＣ３〜７単環式炭素環アリールであり、特に好ましくはＣ３〜７単環式炭素環アリールであり、さらに好ましくはベンゼン環である。
【００７９】
本明細書中、ｒｉｎｇ２として好ましくは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールであり、特に好ましくは酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜７員の単環式ヘテロ環アリールであり、特に好ましくは、ピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、チオモルホリン環、モルホリン環、ピラゾール環、ピラジン環、１，３−ジオキサインダン環である。
【００８０】
本明細書中、Ｒ６として好ましくは、水酸基、アミノ基または１個のＲ９で置換されたＣ１〜８アルキル基である。
【００８１】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ）
【００８２】
【化１９】
2004026679.tif 000017
【００８３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、および一般式（Ｉ−Ｂ）
【００８４】
【化２０】
2004026679.tif 000018
【００８５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
【００８６】
本発明の具体的な化合物としては、表１〜表４で示される化合物、実施例の化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。
【００８７】
各表中、Ｍｅはメチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【００８８】
【表１】
2004026679.tif 000019
【００８９】
【表２】
2004026679.tif 000020
【００９０】
【表３】
2004026679.tif 000021
【００９１】
【表４】
2004026679.tif 000022
【００９２】
【本発明化合物の製造方法】
（１）　一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１がＣＯＯＲ５を表わし、かつＲ５がＣ１〜８アルキル基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ）
【００９３】
【化２１】
2004026679.tif 000023
【００９４】
（式中、Ｒ５−１はＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
【００９５】
一般式（ＩＡ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【００９６】
【化２２】
2004026679.tif 000024
【００９７】
（式中、Ｒ１２は脱離基（ハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等）を表わし、Ｄ３はＤと同じ意味を表わすが、Ｄ３によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基およびチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【００９８】
【化２３】
2004026679.tif 000025
【００９９】
（式中、Ｒ１３はＯＨ基またはＳＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１００】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトロヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスファアミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウム等）の存在下、０〜１００℃で行なわれる。
【０１０１】
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行うことができる。
【０１０２】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【０１０３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１０４】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１０５】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０１０６】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１０７】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１０８】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１０９】
また、上記以外にも、例えば、Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｗｉｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
【０１１０】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
【０１１１】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。
【０１１２】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
【０１１３】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【０１１４】
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
【０１１５】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｗｉｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９に記載されたものが用いられる。
【０１１６】
また、一般式（ＩＡ）で示される化合物のうち、Ｙが−Ｏ−基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ−１）
【０１１７】
【化２４】
2004026679.tif 000026
【０１１８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）
【０１１９】
【化２５】
2004026679.tif 000027
【０１２０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ−１）
【０１２１】
【化２６】
2004026679.tif 000028
【０１２２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することもできる。
【０１２３】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１２４】
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
（２）　一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１がＣＯＯＨを表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＢ）
【０１２５】
【化２７】
2004026679.tif 000029
【０１２６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
【０１２７】
一般式（ＩＢ）で示される化合物は、前記一般式（ＩＡ）で示される化合物を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
【０１２８】
前記の加水分解反応は公知であり、例えば、
（１）水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール、メタノール等）またはそれらの混合溶媒中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いるか、
（２）アルカノール（メタノール、エタノール等）中、上記のアルカリを用いて無水条件で行なわれる。これらの反応は通常、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１２９】
また、一般式（ＩＢ）で示される化合物のうち、Ｒ２が水素原子を表わし、かつＲ３がＣ１〜８アルコキシ基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＢ−１）
【０１３０】
【化２８】
2004026679.tif 000030
【０１３１】
（式中、Ｒ３−１はＣ１〜８アルコキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（Ｖ）
【０１３２】
【化２９】
2004026679.tif 000031
【０１３３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を加水分解反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することもできる。
【０１３４】
この加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（（含水）メタノール、（含水）エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）またはそれらの混合溶媒中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）の水溶液存在下、室温〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
【０１３５】
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
（３）　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１がＣＨ２ＯＨ基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＣ）
【０１３６】
【化３０】
2004026679.tif 000032
【０１３７】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
【０１３８】
一般式（ＩＣ）で示される化合物は、一般式（ＶＩ）
【０１３９】
【化３１】
2004026679.tif 000033
【０１４０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１４１】
この還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン等）中、還元剤（水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等）を用いて−７８〜８０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１４２】
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
（４）　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１がＣＨＯ基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＤ）
【０１４３】
【化３２】
2004026679.tif 000034
【０１４４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
【０１４５】
一般式（ＩＤ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩ）
【０１４６】
【化３３】
2004026679.tif 000035
【０１４７】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１４８】
この酸化反応は公知であり、例えば
（１）スワン酸化（Ｓｗｅｒｎ　ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を用いる方法、
（２）デス−マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ）を用いる方法，
（３）テンポ（ＴＥＭＰＯ）試薬を用いる方法
等が挙げられる。
【０１４９】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）スワン酸化を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−７８℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等）と−７８〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１５０】
（２）デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコール等）中、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）の存在下、塩基（ピリジン等）の存在下または非存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１５１】
（３）ＴＥＭＰＯ試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水等）中またはそれらの混合溶媒中、テンポ試薬（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）および再酸化剤（過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテート、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）等）を用いて、四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミド等）の存在下または非存在下、無機塩（臭化ナトリウム、臭化カリウム等）の存在下または非存在下、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等）の存在下または非存在下、２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１５２】
酸化反応としては、上記した以外にも容易にかつ選択的にアルコールをケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。例えば、ジョーンズ酸化、ＰＣＣによる酸化、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いる酸化または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｃ．　Ｌａｒｏｃｋ，　ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　Ｉｎｃ．，　（１９８９）　ｐａｇｅ　６０４−６１４）に記載されたものが用いられる。
（５）　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１がＣＯＮＨＯＨ基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＥ）
【０１５３】
【化３４】
2004026679.tif 000036
【０１５４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
【０１５５】
一般式（ＩＥ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）
【０１５６】
【化３５】
2004026679.tif 000037
【０１５７】
（式中、Ｒ１４はフェニル基またはＣ１〜８アルコキシ基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、Ｒ１４基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じてＤ３基中の保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１５８】
Ｒ１４基の脱保護反応（酸性条件下での脱保護反応または加水素分解による脱保護反応）は公知であり、例えば以下に示す方法によって行なうことができる。
【０１５９】
酸性条件下での脱保護反応は公知であり、例えば有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨウ化トリメチルシリル等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１６０】
加水素分解による脱保護反応は公知であり、例えば不活性溶媒［エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、ニッケル、ラネーニッケル等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸等）または有機酸（例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。酸を用いる場合には、その塩を用いてもよい。
【０１６１】
Ｄ３基中の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。（６）　一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１が１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＦ）
【０１６２】
【化３６】
2004026679.tif 000038
【０１６３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
【０１６４】
一般式（ＩＦ）で示される化合物は、一般式（ＩＸ）
【０１６５】
【化３７】
2004026679.tif 000039
【０１６６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、アジド試薬を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１６７】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン等）中、アジド試薬（トリメチルチンアジド、トリメチルシリルアジド、ナトリウムアジド等）を５０℃〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
【０１６８】
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
（７）　一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１が３，５−ジオキソイソオキサゾリジン−４−イル基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＧ）
【０１６９】
【化３８】
2004026679.tif 000040
【０１７０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
【０１７１】
一般式（ＩＧ）で示される化合物は、一般式（Ｘ）
【０１７２】
【化３９】
2004026679.tif 000041
【０１７３】
（式中、Ｒ１５はＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、ヒドロキシルアミンを反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより、製造することができる。
【０１７４】
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、塩基（ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等）存在下、０℃〜５０℃でヒドロキシルアミンを反応させることにより行なわれる。
【０１７５】
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
（８）　一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１がＣＯＮＨ２基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＨ）
【０１７６】
【化４０】
2004026679.tif 000042
【０１７７】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
【０１７８】
一般式（ＩＨ）で示される化合物は、一般式（ＸＩ）
【０１７９】
【化４１】
2004026679.tif 000043
【０１８０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と
アンモニアをアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１８１】
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【０１８２】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
【０１８３】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１８４】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中またはそれらの混合溶媒中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、メチル　３−メチル−２−フルオロピリジニウム　トシレート、メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄｃｙｃｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１８５】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【０１８６】
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
【０１８７】
一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または公知の方法、または実施例記載の方法に準じて製造することができる。
【０１８８】
例えば、一般式（ＩＶ）で示される化合物のうち、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノールは、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３５，　１８５３−１８６４
（１９９２）記載の方法に従って製造することができる。
【０１８９】
例えば、一般式（ＩＶ）で示される化合物のうち、２−（５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）オキサゾール−４−イル）エタノールは、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　４１，　５０３７−５０５４　（１９９８）記載の方法に従って製造することができる。
【０１９０】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または公知の方法、または実施例記載の方法に準じて製造することができる。
【０１９１】
例えば、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）で示される化合物は反応工程式１０で示される方法によって製造することができる。
【０１９２】
反応工程式中、Ｒ１６は水酸基の保護基（メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、ピバロイル基等）を表わし、Ｒ１７はハロゲン原子を表わし、Ｘ１はＣ１〜５アルキレン基を表わし、Ｘ２はＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｍｅはメチル基を表わし、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を表わし、（ＣＨ２Ｏ）ｎはパラホルムアルデヒドを表わし、ｎ−ＢｕＬｉはノルマルブチルリチウムを表わし、Ｐｈはフェニル基を表わし、Ｒ２−１はＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ３−２はＣ１〜８アルキル基を表わし、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表わし、Ｒ２−２はフェニル基で置換されたＣ１〜８アルコキシを表わし、ｐ−ＴｓＯＨはパラトシル酸を表わし、Ｅｔはエチル基を表わし、Ｚ１は単結合、またはＣ１〜３アルキレン基を表わし、Ｚ２はＣ１〜２アルキレン基を表わし、Ｒ４−１はＣ１〜８アルキレン基を表わし、Ｚ３はＣ２〜３アルキレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１９３】
【化４２】
2004026679.tif 000044
【０１９４】
【化４３】
2004026679.tif 000045
【０１９５】
【化４４】
2004026679.tif 000046
【０１９６】
【化４５】
2004026679.tif 000047
【０１９７】
【化４６】
2004026679.tif 000048
【０１９８】
【化４７】
2004026679.tif 000049
【０１９９】
【化４８】
2004026679.tif 000050
【０２００】
【化４９】
2004026679.tif 000051
【０２０１】
【化５０】
2004026679.tif 000052
【０２０２】
【化５１】
2004026679.tif 000053
【０２０３】
反応工程式中、出発原料として用いた一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＸ）、（ＸＸＸＸ）、（ＸＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＸＩＸ）、（ＸＸＸＸＸ）、（ＸＸＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＸＸＩＸ）、（ＸＸＸＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＸＸＸＩＩ）および（ＸＸＸＸＸＸＩＶ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
【０２０４】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０２０５】
【薬理活性】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ＰＰＡＲ制御活性を有することは以下の実験で証明された。
ＰＰＡＲαアゴニスト活性およびＰＰＡＲγアゴニスト活性の測定
（１）ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体を用いたルシフェラーゼアッセイの材料の調製
全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、また酵母Ｏｎｅ−ハイブリッド、またはＴｗｏ−ハイブリッドシステムで常法となっている手法を活用した。
【０２０６】
チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーター支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターとして、ＰｉｃａＧｅｎｅ　Ｂａｓｉｃ　Ｖｅｃｔｏｒ　２（商品名、東洋インキ社、カタログＮｏ．３０９−０４８２１）からルシフェラーゼ構造遺伝子を切り出し、ＴＫプロモーターをもつｐＴＫβ（クロンテック社、カタログＮｏ．　６１７９−１）から、必要最小のプロモーター活性として、ＴＫプロモーター（−１０５／＋５１）支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターｐＴＫ−Ｌｕｃ．を作成した。ＴＫプロモーター上流に、酵母の基本転写因子であるＧａｌ４蛋白の応答配列、ＵＡＳを４回繰り返したエンハンサー配列を挿入し、４ｘＵＡＳ−ＴＫ−Ｌｕｃ．を構築し、レポーター遺伝子とした。以下に用いたエンハンサー配列（配列番号１）を示す。
2004026679.tif 000054
酵母Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域のカルボキシル末端に、核内受容体ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域を融合させた、キメラ受容体蛋白を発現するベクターを以下のように作成した。すなわち、ＰｉｃａＧｅｎｅ　Ｂａｓｉｃ　Ｖｅｃｔｏｒ　２（商品名、東洋インキ社、カタログＮｏ．　３０９−０４８２１）を基本発現ベクターとして、プロモーター・エンハンサー領域はそのままに、構造遺伝子をキメラ受容体蛋白のそれに交換した。
【０２０７】
Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目までのアミノ酸配列をコードするＤＮＡ下流に、ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域をコードするＤＮＡが、フレームが合うように融合して、ＰｉｃａＧｅｎｅ　Ｂａｓｉｃ　Ｖｅｃｔｏｒ　２のプロモーター・エンハンサー領域下流に挿入した。この際、発現したキメラ蛋白が核内に局在すべく、ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域のアミノ末端には、ＳＶ４０　Ｔ−ａｎｔｉｇｅｎ由来の核移行シグナル、Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｖａｌ　Ｇｌｙを配し、一方、カルボキシ末端には発現蛋白質の検出用にエピトープタグシークエンスとして、インフルエンザのヘマグルチニンエピトープ、Ｔｙｒ　Ｐｒｏ　Ｔｙｒ　Ａｓｐ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ａｌａと翻訳停止コドンを順に配するようなＤＮＡ配列とした。
【０２０８】
ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝子部分は、Ｒ．　Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら（Ｊ．　Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｍｏｌｅｃ．　Ｂｉｏｌ．，　５１，　１５７　（１９９４）参照）、Ｍ．　Ｅ．　Ｇｒｅｅｎら（Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．，　４，　２８１　（１９９５）参照）、Ａ．　Ｅｌｂｒｅｃｈｔら（Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　２２４，　４３１　（１９９６）参照またはＡ．　Ｓｃｈｍｉｄｔら（Ｍｏｌ．　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，　６，　１６３４　（１９９２）参照）に記載された、ヒトＰＰＡＲの構造比較から、
ヒトＰＰＡＲαリガンド結合領域：Ｓｅｒ１６７−Ｔｙｒ４６８
ヒトＰＰＡＲγリガンド結合領域：Ｓｅｒ１７６−Ｔｙｒ４７８
（ヒトＰＰＡＲγ１受容体、ヒトＰＰＡＲγ２受容体ではＳｅｒ２０４−Ｔｙｒ５０６に相当し、全く同じ塩基配列である。）をコードするＤＮＡを使用した。また、基本転写に対する影響をモニターすべく、ＰＰＡＲリガンド結合領域を欠失したＧａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目までのアミノ酸配列のみをコードするＤＮＡを有する発現ベクターも併せて調整した。
（２）ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体を用いたルシフェラーゼアッセイ
宿主細胞として用いたＣＶ−１細胞は常法に従って培養した。すなわち、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ社、カタログＮｏ．　２６１４０−０６１）を終濃度１０％になるように添加し、さらに終濃度５０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧと５０μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、５％炭酸ガス中、３７℃で培養した。
【０２０９】
レポーター遺伝子、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクターの両ＤＮＡを、宿主細胞内へ導入するトランスフェクションに際し、細胞を予め１０　ｃｍ　ｄｉｓｈに２　ｘ　１０６　ｃｅｌｌｓ播種しておき、血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、同培地１０ｍｌを加えた。レポーター遺伝子１０μｇ、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクター０．５μｇとＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ（商品名、ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ社、カタログＮｏ．　１８３２４−０１２）５０μｌをよく混和し、上記培養ｄｉｓｈに添加した。３７℃で培養を５〜６時間続け、１０ｍｌの透析牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ社、カタログＮｏ．　２６３００−０６１）２０％を含む培地を加えた。３７℃で一晩培養した後、細胞をトリプシン処理によって分散させ、８０００　ｃｅｌｌｓ／１００　ｍｌ　ＤＭＥＭ−１０％透析血清／ｗｅｌｌの細胞密度で９６穴プレートに再播種し、数時間培養し細胞が付着したとき、検定濃度の２倍濃度を含む本発明化合物のＤＭＥＭ−１０％透析血清溶液１００μｌを添加した。３７℃で４２時間培養し、細胞を溶解させ、常法に従ってルシフェラーゼ活性を測定した。
【０２１０】
なお、本実験で、ＰＰＡＲαに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化できる陽性対照化合物カルバサイクリン（Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．，　２３３，　２４２　（１９９６）　；　Ｇｅｎｅｓ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，　１０，　９７４　（１９９６）参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を１．０としたときの、本発明化合物１０μＭ添加時の相対活性を表５に示した。
【０２１１】
また、ＰＰＡＲγに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化できる、すでに血糖降下剤として上市されている、陽性対照化合物トログリタゾン（Ｃｅｌｌ．，　８３，　８６３　（１９９５）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，　１３７，　４１８９　（１９９６）およびＪ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３９，　６６５　（１９９６）参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を１．０としたときの、本発明化合物１０μＭ添加時の相対活性を表６に示した。
【０２１２】
さらに、有望化合物に対しては、３回行なって再現性を検討し、また、用量依存性の有無を確認した。
【０２１３】
また、比較化合物として、以下に示すＷＯ９９１１２５５号明細書、実施例３（３５）記載の化合物を使用した。
【０２１４】
【化５２】
2004026679.tif 000055
【０２１５】
【表５】
2004026679.tif 000056
【０２１６】
【表６】
2004026679.tif 000057
【０２１７】
本発明化合物の血糖および血中脂質の低下作用は、例えば以下の方法によって測定することができる。
血糖および血中脂質の低下作用（１）：
雄性ＫＫＡｙ／Ｔａ　Ｊｃｌマウス（１群５匹）を８週齢で入荷後、個別ケージにて約１週間の予備飼育を行う。予備飼育期間中は、固形飼料及び上水道水を給水瓶から自由摂取させる。次に３日間、粉末飼料に切り替えて馴化飼育を行ない、実験を開始する。実験開始当日（０日）、体重を測定し、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。血糖値を指標に層別無作為化法による群分けを行ない、１群５匹を割り付ける。翌日、午前に体重を測定し、以降６日間、本発明化合物を０．０３％（ｗ／ｗ）或いは０．０１％（ｗ／ｗ）、０．００３％（ｗ／ｗ）含む飼料、もしくは粉末飼料を与えて飼育する。投与開始４日目、及び７日目午前に体重と摂餌量を測定し、平均摂餌量から投与用量を換算する。投与開始後６日目に尾静脈採血を行ない、血糖値、血漿中トリグリセリド（ＴＧ）値を測定する（飽食時血糖、ＴＧ値）。投与開始７日目の体重測定後、エーテル麻酔下で腹部大静脈から採血し、血中インスリン・遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、及びＧＯＴ、ＧＰＴを市販のキットを用いて測定する。また、肝臓を摘出し、湿重量を測定する。外側左葉の一部から総ＲＮＡを抽出し、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｂｌｏｔ法によって二頭酵素の遺伝子発現レベルを測定する。なお、摂餌量はコントロール群（粉末飼料のみ）、本発明化合物群（化合物を０．０３％或いは０．０１％、０．００３％含む粉末飼料）両者で有意な違いは認めず、平均摂時量から換算した投与量は０．０３％含有飼料投与群で約４０　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなる。
【０２１８】
ＫＫＡｙ／Ｔａマウスにおける飽食時の血糖、血中インスリン、ＮＥＦＡ値あるいは血漿中ＴＧ値の低下作用は糖尿病、高脂血症、動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、この作用はＰＰＡＲγの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加や肝の二頭酵素の発現量の増大はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが示唆される。
血糖および血中脂質の低下作用（２）：
雄性Ｚｕｃｋｅｒ　ｆａ／ｆａラット（系統名Ｃｒｊ−［ＺＵＣ］−ｆａ／ｆａ）、及び正常対照動物ｌｅａｎラット（系統名Ｃｒｊ−［ＺＵＣ］−ｌｅａｎ）を８週齢で購入後、個別ケージにて約２週間の予備飼育を行う。予備飼育期間中は、固形飼料及び上水道水を自動給水装置から自由摂取させる。また、投与開始５日前より経口ゾンデを用いて擬似投与を行い、実験を開始する。この間、一般状態観察を実施し、特に異常の認められなかった１０週齢の動物を試験に供する。実験開始日の午前中に体重測定を行い、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖・遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）・ＴＧ、並びにＨｂＡ１ｃ濃度を測定する。この中でＨｂＡ１ｃ値及び体重を指標にして層別無作為化法により１群５匹を割り付ける。加えて、他のパラメーターの平均値に偏りが生じないように任意に入れ替える。群分け翌日以降、午前中に体重を測定した後、この体重基にいて本発明化合物を１３日間連続で経口ゾンデを用いて強制経口投与する。なお、対照群及び正常対照群（ｌｅａｎラット）については媒体である０．５％　ＭＣを投与する。
【０２１９】
投与開始１、４、７、１０及び１３日目の午前中に摂餌量を測定し、平均摂餌量を算出する。投与開始７日目に尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖・ＮＥＦＡ・ＴＧ、並びにＨｂＡ１ｃ濃度を測定する。また、投与開始１４日目に経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施し、耐糖能改善作用を評価する。ＯＧＴＴは、その前日（投与開始後１３日目）より絶食とし、翌日（投与開始後１４日目）より採血を実施した後、４０％グルコース液を２　ｇ／５　ｍＬ／ｋｇ用量で経口投与する。糖負荷後、６０分及び１２０分後に尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。
【０２２０】
ＯＧＴＴ終了後、給餌を再開し、投与開始１５日目にも本発明化合物を投与する。投与開始１６日目の午前中に体重を測定し、ラットをエーテル麻酔下で腹部大静脈から採血し、血糖・血中インスリン・ＮＥＦＡ・ＴＧ、及びＧＯＴ、ＧＰＴを市販のキットを用いて測定する。また、肝臓を摘出し、湿重量を測定する。
【０２２１】
Ｚｕｃｋｅｒ　ｆａ／ｆａラットにおける飽食時の血糖、血中インスリン、ＮＥＦＡ、ＨｂＡ１ｃ値あるいは血漿中ＴＧ値の低下作用は糖尿病や高脂血症や動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、ＯＧＴＴにおける空腹時血糖値の低下や耐糖能改善作用は糖尿病の予防および／または治療剤としての可能性を示唆する。これらの作用はＰＰＡＲγの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが示唆される。
血糖および血中脂質の低下作用（３）：
入荷時年齢３〜４歳、平均体重約３　ｋｇの雄性カニクイザルを購入し、法定検疫を実施した全ての動物を試験実施施設にてさらに約１ヶ月以上の期間、施設検疫及び馴化する。動物は、サルケージに個別収容し、市販固形飼料約１００　ｇを１日１回給餌する。馴化が進むと動物は毎日ほぼ１時間以内に飼料を食べ終わるようになる。また、上水道水を自動給水装置から自由摂取させる。次に、１４日間の予備飼育を行い、試験開始前２週、及び１週に体重測定を実施後、後肢伏在静脈から採血し、血液学的検査（赤血球数・ヘマトクリット・血色素量・血小板数・白血球数の測定）及び血液化学的検査（ＧＯＴ・ＧＰＴ・アルカリフォスファターゼ・総蛋白質・尿中窒素・クレアチニン・クレアチニンキナーゼ・総ビリルビン・血糖・総コレステロール・ＨＤＬ・ＬＤＬ・ＴＧの測定）を実施する。加えて、一般状態を観察し、馴化及び予備飼育期間中順調に発育した個体を選別して使用する。また、予備飼育期間を含めて全動物の摂時量を毎日測定する。
【０２２２】
各動物を順化期間終了日の体重に基いて層別無作為化法による群分けを行ない、１群３頭を割り付ける。投与開始１、３、７、１０、１４日目午前に体重を測定し、最も新しい体重に基いて本発明化合物を投与する。希釈液或いは本発明化合物３〜１００　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを含む薬液を栄養カテーテル及び注射筒を用いて１日１回、１４日間反復経鼻胃内投与する。投与開始後、１、７、１４日目の本発明化合物投与前に採血し、上述の血液学的検査及び血液化学的検査を実施し、本発明化合物は随時血糖値には影響しないことを確かめる。また、投与開始前３週、及び投与後１４日目の投与後、１、２、４時間及び給餌（１時間の摂取時間）後１、２、３時間に後肢伏在静脈或いは前腕皮静脈から採血し、血糖・ＴＧ値を測定する。
【０２２３】
正常カニクイザルにおける空腹時血漿ＴＧ値の低下作用は高脂血症や動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。この作用はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが想定される。同様に、食餌負荷後のＴＧ上昇を抑制する点においてもこれは確認される。加えて、他の血液生化学的なパラメーターから毒性変化の有無が併せて評価できる。
【０２２４】
【毒性】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
【０２２５】
【医薬品への適用】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、およびそれらの非毒性塩は、ＰＰＡＲ受容体を制御する作用を有しており、血糖低下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症、虚血性心疾患等の予防および／または治療剤、ＨＤＬコレステロール上昇剤、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少剤、糖尿病やシンドロームＸのリスクファクター軽減剤としての応用が期待される。
【０２２６】
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、およびそれらの非毒性塩は特にＰＰＡＲαアゴニスト作用および／またはＰＰＡＲγアゴニスト作用を有しているため、血糖低下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および／または治療剤、ＨＤＬコレステロール上昇剤、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少剤、そして動脈硬化進展抑制やその治療、また肥満抑制効果が期待され、血糖低下剤として糖尿病の治療や予防、高血圧の改善、シンドロームＸのリスクファクター軽減や虚血性心疾患の発症予防剤としての応用が期待される。
【０２２７】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）該化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０２２８】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０２２９】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０２３０】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の脂質低下作用の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ＭＴＰ（Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ　Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フィブラート系製剤（フィブリン酸誘導体）、ＡＣＡＴ（アシルＣｏＡ：コレステロール　Ｏ−アシルトランスフェラーゼ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体（ｉｌｅａｌ　Ｎａ＋／ｂｉｌｅ　ａｃｉｄ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；　ＩＢＡＴ）阻害剤、ＬＤＬ受容体活性化剤／発現増強剤、リパーゼ阻害剤、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤、その他の抗高コレステロール血症治療剤等が挙げられる。
【０２３１】
ＭＴＰ阻害剤としては、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、ＢＭＳ−２００１５０、ＧＷ−３２８７１３、Ｒ−１０３７５７等が挙げられる。
【０２３２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等が挙げられる。
【０２３３】
ＡＣＡＴ阻害剤としては、Ｆ−１２５１１、Ｆ−１３９４、ＣＩ−１０１１、メリナミド等が挙げられる。
【０２３４】
スクアレンシンセターゼ阻害剤としては、ＴＡＫ−４７５等が挙げられる。
【０２３５】
フィブラート系製剤としては、ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ、ｃｌｏｆｉｂａｒｅｔ、ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ、ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ等が挙げられる。
【０２３６】
ＡＣＡＴ阻害剤としては、Ｃｌ−１０１１、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３等が挙げられる。
【０２３７】
コレステロール吸収阻害剤としては、ＳＣＨ４８４６１等が挙げられる。
【０２３８】
胆汁酸吸収阻害剤として、ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ、ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ等が挙げられる。
【０２３９】
ＬＤＬ受容体活性化剤／発現増強剤としては、ＭＤ−７００、ＬＹ２９５４２７等が挙げられる。
【０２４０】
リパーゼ阻害剤としては、ｏｒｌｉｓｔａｔ等が挙げられる。
【０２４１】
フィブラート系製剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用した場合に、時折、横紋筋融解症が伴うことが知られており、腎不全患者や腎機能の低下した患者には禁忌となっている。上述の併用の中には、横紋筋融解症が発生することなく脂質代謝異常を是正できる可能性がある。
【０２４２】
一般式（Ｉ）で示される化合物の血糖低下作用の補完および／または増強、そして糖尿病合併症治療の効果増強の為の他の薬剤としては、例えば、スルフォニル尿素系血糖低下剤、ビグアナイド系製剤、α―グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進剤、インスリン製剤、ＤＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）４阻害剤、β３アドレナリン受容体作動薬、糖尿病合併症治療剤等と併用することが考えられる。
【０２４３】
スルフォニル尿素系血糖低下剤としては、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。
【０２４４】
ビグアナイド系製剤としては、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。
【０２４５】
α―グルコシダーゼ阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。
【０２４６】
速効型インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。
【０２４７】
ＤＰ４阻害剤としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ等が挙げられる。
【０２４８】
β３アドレナリン受容体作動薬としては、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が挙げられる。
【０２４９】
糖尿病合併症治療剤としては、エパルレスタット等が挙げられる。
【０２５０】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【０２５１】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０２５２】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０２５３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０２５４】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０２５５】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０２５６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０２５７】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０２５８】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０２５９】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０２６０】
非経口投与の中で、外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【０２６１】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、
高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６２】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６３】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６４】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６５】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６６】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６７】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第　２，８６８，６９１　号および同第３，０９５，３５５　号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【０２６８】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２６９】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０２７０】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０２７１】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２７２】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０２７３】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０２７４】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【参考例および実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２７５】
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
なお、Ａｃはアセチル基を表わし、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を表わし、Ｔｓはトシル基を表わす。
参考例１
４−［（アセチルオキシ）メチル］安息香酸
【０２７６】
【化５３】
2004026679.tif 000058
【０２７７】
４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（１０．２１　ｇ）のジクロロメタン（１００　ｍＬ）懸濁液にピリジン（４３　ｍＬ）および無水酢酸（２５　ｍＬ）を順次加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、６Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．４１　（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例２
４−［（アセチルオキシ）メチル］ベンズアミド
【０２７８】
【化５４】
2004026679.tif 000059
【０２７９】
参考例１で製造した化合物のジクロロメタン（１００　ｍＬ）懸濁液に塩化オキサリル（１２　ｍＬ）を加え、さらにジメチルホルムアミド（３滴）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５０　ｍＬ）および濃アンモニア水（２０　ｍＬ）の混合液へ滴下した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１２．１３　ｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．６６　（酢酸エチル）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　７．８１　（ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），　７．４３　（ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），　６．４０−５．７０　（ｂｒ，　２Ｈ），　５．１５　（ｓ，　２Ｈ），　２．１２　（ｓ，　３Ｈ）。参考例３
（２−｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸・メチルエステル
【０２８０】
【化５５】
2004026679.tif 000060
【０２８１】
４−ブロモ−３−オキソペンタン酸・メチルエステル（６．０　ｇ）および参考例２で製造した化合物（１１．０５　ｇ）を１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をジオキサンで希釈した。希釈液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２．１８　ｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．６２　（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　７．９８　（ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ，　２Ｈ），　７．４０　（ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ，　２Ｈ），　５．１３　（ｓ，２Ｈ），　３．７３　（ｓ，　３Ｈ），　３．５７　（　ｓ，　２Ｈ），　２．３６　（ｓ，　３Ｈ），　２．１２　（ｓ，　３Ｈ）。参考例４
｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝酢酸・メチルエステル
【０２８２】
【化５６】
2004026679.tif 000061
【０２８３】
参考例３で製造した化合物（１．００　ｇ）にメタノール（４０　ｍＬ）を加えた後、炭酸カリウム（４５５　ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（７６９　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．２７　（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　７．９７　（ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），　７．４１　（ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），　４．７３　（ｓ，２Ｈ），　３．７３　（ｓ，　３Ｈ），　３．５８　（ｓ，　２Ｈ），　２．３６　（ｓ，　３Ｈ）。参考例５
｛２−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝酢酸・メチルエステル
【０２８４】
【化５７】
2004026679.tif 000062
【０２８５】
参考例４で製造した化合物（７５７　ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３　ｍＬ）溶液に、室温でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６６０　ｍｇ）およびイミダゾール（６００　ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９５８　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．８２　（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　７．９５　（ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），　７．３７　（ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），　４．７７　（ｓ，２Ｈ），　３．７３　（ｓ，　３Ｈ），　３．５７　（ｓ，　２Ｈ），　２．３６　（ｓ，　３Ｈ），　０．９４　（ｓ，　９Ｈ），　０．１０　（ｓ，　６Ｈ）。
参考例６
２−｛２−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
【０２８６】
【化５８】
2004026679.tif 000063
【０２８７】
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１９５　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）懸濁液に参考例５で製造した化合物（９５４．３　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、メタノールを加え、１５分間撹拌した。酒石酸水素ナトリウム（２．０　ｇ）の水溶液（３０　ｍＬ）に、上記反応液を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（８７９　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．３５　（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　７．９４　（ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　２Ｈ），　７．３８　（ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　２Ｈ），　４．７７　（ｓ，２Ｈ），　３．９２　（ｔ，　Ｊ＝５．６Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７２　（ｔ，　Ｊ＝５．６Ｈｚ，　２Ｈ），　２．３３　（ｓ，　３Ｈ），　０．９４　（ｓ，　９Ｈ），　０．１０　（ｓ，　６Ｈ）。
参考例７
２−｛２−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エチルトシラート
【０２８８】
【化５９】
2004026679.tif 000064
【０２８９】
参考例６で製造した化合物（８７０　ｍｇ）のアセトニトリル（６　ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６　ｍＬ）およびトシルクロライド（５５０　ｍｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１．２２　ｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．４０　（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　７．８３　（ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　２Ｈ），　７．６６　（ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），　７．３７　（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，　２Ｈ），　７．１７　（ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），　４．７７　（ｓ，　２Ｈ），　４．３０　（ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ，　２Ｈ），　２．８１　（ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ，　２Ｈ），　２．２９　（ｓ，　３Ｈ），　２．２１　（ｓ，　３Ｈ），　０．９４　（ｓ，　９Ｈ），　０．１０
（ｓ，　６Ｈ）。
参考例８
３−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸
【０２９０】
【化６０】
2004026679.tif 000065
【０２９１】
３−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸（１９５．４　ｇ；公知化合物（Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．　Ｉ．，　１７３９−１７４２　（１９８７））参照）およびピリジン・塩酸塩（７７７　ｇ）の混合物を１８０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水および２Ｎ塩酸で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．４０　（クロロホルム：メタノール＝１０：１）。
参考例９
３−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステル
【０２９２】
【化６１】
2004026679.tif 000066
【０２９３】
参考例８で製造した化合物のエタノール（１．５　Ｌ）溶液に濃硫酸（４．３　ｍＬ）を加え、１．５時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を氷水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１）で精製した。得られた粗製物を混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で再結晶し、下記物性値を有する標題化合物（１０５　ｇ）を得た。
ＴＬＣ　Ｒｆ　０．４０　（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　７．０７　（ｄｄ，　Ｊ　＝　７．８，　７．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８９　（ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．６９　（ｍ，　１Ｈ），　５．８９　（ｔｔ，　Ｊ　＝　４．５，　１．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．８５　（ｓ，　１Ｈ），　４．１４　（ｑ，Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７７　（ｍ，　２Ｈ），　２．７０　（ｔ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．５６−２．４９　（ｍ，　２Ｈ），　２．３０−２．２０　（ｍ，　２Ｈ），　１．２６　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）。
参考例１０
３−［５−（２−｛２−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］プロパン酸・エチルエステル
【０２９４】
【化６２】
2004026679.tif 000067
【０２９５】
参考例７で製造した化合物（１．２０　ｇ）のアセトニトリル（１０　ｍＬ）溶液に参考例９で製造した化合物（６０２　ｍｇ）を加えた後、リン酸カリウム（９４０　ｍｇ；無水物）を加え、８０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６３９　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．４２　（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　７．９４　（ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　２Ｈ），　７．３７　（ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　２Ｈ），　７．１３　（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８９　（ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８０　（ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ，　１Ｈ），　５．８６　（ｔ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ，　１Ｈ），　４．７７　（ｓ，　２Ｈ），　４．２５　（ｔ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１２　（ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ，　２Ｈ），　２．９９　（ｔ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ，　２Ｈ），　２．８４−２．６２　（ｍ，　４Ｈ），　２．５８−２．４４　（ｍ，　２Ｈ），　２．３６　（ｓ，　３Ｈ），　２．２６−２．１０　（ｍ，　２Ｈ），　１．２４　（ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ，　３Ｈ），　０．９４　（ｓ，　９Ｈ），　０．１０　（ｓ，　６Ｈ）。
実施例１
３−［５−（２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］プロパン酸・エチルエステル
【０２９６】
【化６３】
2004026679.tif 000068
【０２９７】
参考例１０で製造した化合物（９０５　ｍｇ）にテトラヒドロフラン（４　ｍＬ）、酢酸（１２　ｍＬ）および水（４　ｍＬ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（５６３　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．３８　（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　７．９６　（ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），　７．４２　（ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２Ｈ），　７．１３　（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８９　（ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８０　（ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ，　１Ｈ），　５．８６　（ｔ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ，　１Ｈ），　４．７３　（ｓ，　２Ｈ），　４．２５　（ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１２　（ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ，　２Ｈ），　２．９９　（ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ，　２Ｈ），　２．８４−２．６０　（ｍ，　４Ｈ），　２．５７−２．４０　（ｍ，　２Ｈ），　２．３７　（ｓ，　３Ｈ），　２．２６−２．１０　（ｍ，　２Ｈ），　１．２４　（ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ，　３Ｈ）。
実施例２
３−［５−（２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル］プロパン酸
【０２９８】
【化６４】
2004026679.tif 000069
【０２９９】
実施例１で製造した化合物（５５６　ｍｇ）にエタノール（５　ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５　ｍＬ）を加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８　ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えた後、水を加えた。析出した結晶をろ別した。結晶を水で洗浄した後、４０℃で１８時間減圧乾燥することにより、下記物性値を有する本発明化合物（４７０　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．６４　（酢酸エチル）；
ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　δ　１２．２０−１１．９５　（ｂｒ，　１Ｈ），　７．８６　（ｄ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ，　２Ｈ），　７．４２　（ｄ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ，　２Ｈ），　７．１４　（ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　１Ｈ），　６．９０　（ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８６　（ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　１Ｈ），　５．９０−５．８０　（ｍ，　１Ｈ），　５．４０−５．２０　（ｂｒ，　１Ｈ），　４．５３　（ｓ，　２Ｈ），　４．２０　（ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ，　２Ｈ），　２．６８−２．５０　（ｍ，　４Ｈ），　２．４４−２．３５　（ｍ，２Ｈ），　２．３４　（ｓ，　３Ｈ），　２．１８−２．００　（ｍ，　２Ｈ）。
参考例１１
２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エタノール
【０３００】
【化６５】
2004026679.tif 000070
【０３０１】
参考例６で製造した化合物（３７０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５　ｍＬ）溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（２．０　ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２４２　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．３８　（酢酸エチル）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ，　２　Ｈ），　２．３２　（ｓ，　３　Ｈ），　２．７０　（ｍ，　２　Ｈ），３．１９　（ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ，　１　Ｈ），　３．９１　（ｑ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ，　１　Ｈ），　４．７３　（ｄ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ，　２　Ｈ），　７．４１　（ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　７．９４　（ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ，　２　Ｈ）。
参考例１２
２−［２−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール
【０３０２】
【化６６】
2004026679.tif 000071
【０３０３】
参考例１１で製造した化合物（２３２　ｍｇ）の塩化メチレン（１０　ｍＬ）およびアセトン（５　ｍＬ）混合溶液に二酸化マンガン（０．８７　ｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１８３　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．５５　（酢酸エチル）
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　２．３７　（ｓ，　３　Ｈ），　２．７５　（ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ，　２　Ｈ），　２．９５　（ｔ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ，　１　Ｈ），　３．９４　（ｑ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ，　２　Ｈ），　７．９４　（ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　８．１３　（ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　１０．０５　（ｓ，　１　Ｈ）。
参考例１３
２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール
【０３０４】
【化６７】
2004026679.tif 000072
【０３０５】
参考例１２で製造した化合物（３３０　ｍｇ）のメタノール（２３　ｍＬ）溶液にシアン化カリウム（０．５２　ｇ）および二酸化マンガン（１．２５　ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を水（１５０　ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２９３　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．５２　（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　２．３５　（ｓ，　３　Ｈ），　２．７３　（ｔ，　Ｊ＝５．５　Ｈｚ，　２　Ｈ），　３．０３　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　１　Ｈ），　３．９３　（ｍ，　５　Ｈ），　８．０３　（ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　２　Ｈ），　８．０９　（ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　２　Ｈ）。
実施例３
３−（５−｛２−［２−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステル
【０３０６】
【化６８】
2004026679.tif 000073
【０３０７】
アルゴンガス雰囲気下、参考例９で製造した化合物（１６０　ｍｇ）の塩化メチレン（３．５　ｍＬ）溶液に、参考例１２で製造した化合物（１８２　ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５５　ｍｇ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２４５　ｍｇ）を加えて、室温で８４時間撹拌した。反応混合物にメチル　ｔ−ブチル　エーテル（５　ｍＬ）を加えて不溶物をろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）で精製し、下記物性値をを有する本発明化合物（１８３　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．４９　（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　１．２４　（ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ，　３　Ｈ），　２．１８　（ｍ，　２　Ｈ），　２．４０　（ｓ，　３　Ｈ），２．５０　（ｍ，　２　Ｈ），　２．７２　（ｍ，　４　Ｈ），　３．０１　（ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　４．１３　（ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ，　２　Ｈ），　４．２７　（ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　５．８７　（ｔ，　Ｊ＝４．６　Ｈｚ，　１　Ｈ），　６．８０　（ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　１　Ｈ），　６．９０　（ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　１　Ｈ），　７．１３　（ｔ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　１　Ｈ），　７．９４　（ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　８．１４　（ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　１０．０４　（ｓ，　１　Ｈ）。
実施例３（１）
３−（５−｛２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステル
【０３０８】
【化６９】
2004026679.tif 000074
【０３０９】
参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例１３で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．５１　（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：　δ　１．１７　（ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ，　３　Ｈ），　２．１１　（ｍ，　２　Ｈ），　２．３２　（ｓ，　３　Ｈ），２．４３　（ｍ，　２　Ｈ），　２．６５　（ｍ，　４　Ｈ），　２．９３　（ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　３．８７　（ｓ，　３　Ｈ），　４．０６　（ｑ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ，　２　Ｈ），　４．１９　（ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　５．８０　（ｔ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ，　１　Ｈ），　６．７３　（ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　１　Ｈ），　６．８３　（ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　１　Ｈ），　７．０６　（ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．９７　（ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　２　Ｈ），　８．０３　（ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　２　Ｈ）。
実施例４
３−（５−｛２−［２−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸
【０３１０】
【化７０】
2004026679.tif 000075
【０３１１】
実施例３で製造した化合物（１８０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１　ｍＬ）およびメタノール（１　ｍＬ）混合溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１　ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（１　ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ別した。析出物を水で洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（１４９　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．５１　（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　δ　２．０８　（ｍ，　２　Ｈ），　２．３５　（ｍ，　５　Ｈ），　２．５８　（ｍ，　４　Ｈ），　２．９６　（ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　４．２２　（ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　５．８４　（ｔ，　Ｊ＝４．６　Ｈｚ，　１　Ｈ），　６．８６（ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　１　Ｈ），　６．９１　（ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　１　Ｈ），　７．１４　（ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　１　Ｈ），　８．０１　（ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　８．１０　（ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　１０．０４　（ｓ，　１　Ｈ），　１２．０７　（ｂｒｓ，　１　Ｈ）。
実施例４（１）
３−（５−｛２−［２−（４−カルボキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸
【０３１２】
【化７１】
2004026679.tif 000076
【０３１３】
実施例３（１）で製造した化合物（３９５　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７．５　ｍＬ）およびメタノール（２．５　ｍＬ）混合溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５　ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（３　ｍＬ）を加えた。析出した結晶をろ別した。析出物を水で洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（２９１　ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　０．５８　（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　δ　２．０８　（ｍ，　２　Ｈ），　２．３６　（ｍ，　５　Ｈ），　２．５８　（ｍ，　４　Ｈ），　２．９４　（ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　４．２１　（ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　２　Ｈ），　５．８４　（ｔ，　Ｊ＝４．６　Ｈｚ，　１　Ｈ），　６．８６（ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　１　Ｈ），　６．９０　（ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　１　Ｈ），　７．１３　（ｔ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　１　Ｈ），　７．９９　（ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　２　Ｈ），　８．０４　（ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ，　２　Ｈ），　１２．５９　（ｂｒｓ，　２　Ｈ）。
【製剤例】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・３−［５−（２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル
−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン
−１−イル］プロパン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・・・５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　　　　　・・・・・０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　　　　　・・・・・０．１ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・・・４．７ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・３−［５−（２−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル
−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン
−１−イル］プロパン酸　　　　　　　　　　　　　　　　・・・・・２．０ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・・・２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・・・１０００ｍｌ
【０３１４】
【配列表】
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