(57)【要約】【課題】生体への医用器具の導入に対する生体の反応を最小限に抑え、又は実質的に無くす医用器具を提供する。【解決手段】生体の治療部位内への植込み可能な医用器具、例えば、ステント−グラフト（８００）が、管腔の開存性を維持する支承構造（８０２）と、支承構造の少なくとも一部に固定されたグラフト材料（８１２）と、支承構造及びグラフト材料のうち少なくとも一方に付着された生体適合性ビークルと、疾患状態の治療のために生体適合性ビークル内に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの作用薬とを有する。【選択図】　　　　図２４
2004000586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフトであって、管腔の開存性を維持する支承構造と、支承構造の少なくとも一部に固定されたグラフト材料と、支承構造及びグラフト材料のうち少なくとも一方に付着された生体適合性ビークルと、疾患状態の治療のために生体適合性ビークル内に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの作用薬とを有することを特徴とするステント−グラフト。
【請求項２】
生体の治療部位への植込み可能なステント−グラフトであって、管腔の開存性を維持する第１の支承構造及び第２の支承構造と、第１の支承構造と第２の支承構造でサンドイッチされたグラフト材料と、第１の支承構造、第２の支承構造及びグラフト材料のうちの少なくとも１つに付着された生体適合性ビークルと、疾患状態の治療のために生体適合性ビークル内に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの作用薬とを有することを特徴とするステント−グラフト。
【請求項３】
動脈瘤をバイパスするシステムであって、動脈の動脈瘤部分を通る流体流れ経路を形成する少なくとも１つのプロテーゼと少なくとも１つのプロテーゼと作用的に連係していて、動脈の動脈瘤部分の上流側で少なくとも１つのプロテーゼを固定して密閉する繋留要素と繋留要素及び少なくとも１つのプロテーゼのうちの少なくとも一方に付着された生体適合性ビークルと、疾患状態の治療のために生体適合性ビークル内に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの作用薬とを有することを特徴とする動脈瘤のバイパスシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の引照
本願は、２００１年９月２８日に出願された米国特許出願第０９／９６６，４４７号の一部継続出願である。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、血管疾患の予防及び治療のための薬剤／組合せ薬剤の局所投与に関し、特に、損傷によって引き起こされる血管疾患の予防及び治療のための薬剤／組合せ薬剤の局所到達のための管内医用器具及び薬剤／組合せ薬剤を管内医用器具に付着状態に維持する方法に関する。本発明は又、疾患を阻止し、生体に対する医用器具の導入に対する生体の反応を最小限に抑え又は実質的に無くす薬剤、作用薬又は配合物を付着させた医用器具に関する。加うるに、薬剤、作用薬及び（又は）配合物は、治癒を促進するよう利用できる。
【０００３】
２．関連技術の説明
多くの人は、心臓及び他の主要な器官を養分を与えながら灌流する血管の進行性閉塞により引き起こされる循環器系の疾患に悩んでいる。かかる個人の血管の一層重症の閉塞は、高血圧症、虚血による障害、発作又は心筋梗塞の原因となる場合が多い。冠動静脈の血液の流れを制限し又は遮断するアテローマ硬化病変部は、虚血による心臓病の主因である。経皮経管的冠動脈形成術は、動脈を通る血液の流れを増加させる目的を持つ医療手技である。経皮経管的冠動脈形成術は、冠動静脈の狭窄の主たる治療法である。この手技は、成功率が比較的高く、しかも冠動脈バイパス手術と比べて侵襲性が低いので利用が次第に広まっている。経皮経管的冠動脈形成術と関連した欠点は、血管が手技直後に突然閉塞すること及び再狭窄が手技後次第に生じるということにある。加うるに、再狭窄は、伏在静脈バイパス移植手術を受けた患者の慢性的な問題である。急性閉塞のメカニズムは、幾つかの要因が係わっているようであり、血管反跳に起因する場合があり、その結果、動脈の閉塞及び（又は）新たに開いた血管の損傷した長さ部分に沿って血小板及びフィブリンが付着することになる。
【０００４】
経皮経管的冠動脈形成術後の再狭窄は、血管の損傷により開始される一層進行がゆるやかなプロセスである。血栓症、炎症、増殖因子及びサイトカイン放出、細胞増殖、細胞移動及び細胞外マトリックス合成を含む多くのプロセスがそれぞれ、再狭窄プロセスの一因となる。
【０００５】
再狭窄の正確なメカニズムは完全には判明していないが、再狭窄プロセスの全体的な特徴は分かっている。通常の動脈壁内では、平滑筋細胞は、ゆっくりとした速度で、即ち、１日約０．１％以下の速度で増殖する。血管壁内の平滑筋細胞は、収縮器械で占められる細胞質体積の８０％〜９０％を占めるという特徴をもつ収縮表現型で存在する。小胞体、ゴルジ及び自由リボソームは数が少なく、核周囲領域に存在している。細胞外マトリックスは、平滑筋細胞を取り囲んでおり、ヘパリン様グリコシルアミノグリカンが豊富であり、このグリコシルアミノグリカンは、平滑筋細胞を収縮表現状態に維持する働きを持つと考えられている（非特許文献１）。
【０００６】
形成術中に冠動脈内バルーンカテーテルの圧力による拡張時、血管壁内の平滑筋細胞は、損傷状態になり、血栓及び炎症反応を開始させる。細胞から取り出された増殖因子、例えば、血小板から取り出された増殖因子、基本線維芽細胞増殖因子、表皮増殖因子、血小板から放出され、又は平滑筋細胞から直接放出されたトロンビン等、侵入性マクロファージ及び（又は）白血球は、内側平滑筋細胞中に増殖及び移動反応を誘発させる。これら細胞は、収縮表現型から、ほんの僅かな数の収縮フィラメント束、大幅に粗い小胞体、ゴルジ及び自由リボソームを含むという特徴を持つ合成表現型への変化を生じる。増殖／移動は通常、損傷後一両日以内に始まり、その後数日でピークを迎える（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００７】
娘細胞は、動脈平滑筋の内膜層まで移動し、そして増殖しながら相当な量の細胞外マトリックス蛋白質を分泌し続ける。増殖、移動及び細胞外マトリックス合成は、損傷を受けた内皮層が修復されるまで続き、この修復時点において、増殖は内膜内で通常は損傷後７日〜１４日以内でゆっくりと進む。新たに形成された組織は、ネオ（新）内膜と呼ばれる。次の３ヶ月〜６ヶ月にわたって生じる血管のそれ以上の狭窄は、主として、負（ｎｅｇａｔｉｖｅ）又は狭窄性のリモデリングに起因している。
【０００８】
局所狭窄及び移動と同時に、炎症性細胞が、血管損傷部位に付着する。損傷後３日〜７日以内に、炎症性細胞は、血管壁のより深い層まで移動する。バルーンによる損傷又はステント植込みを用いる動物モデルでは、炎症性細胞は、少なくとも３０日間血管損傷部位のところに付着し続ける場合がある（非特許文献４、非特許文献５）。したがって、炎症性細胞は、存在して、これが原因となって再狭窄の急性段階と慢性段階の両方が生じる場合がある。
【０００９】
多くの作用薬が、再狭窄の際の推測される抗増殖作用があるかどうかについて吟味され、実験動物モデルにおいて或る程度の活性を示した。動物モデルにおいて内膜増殖の程度を首尾良く軽減することが判明した作用薬の幾つかとしては、ヘパリン及びヘパリンフラグメント（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）、コルヒチン（非特許文献１３）、タクソール（非特許文献１４）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（非特許文献１５）、アンジオペプチン（非特許文献１６）、シクロスポリンＡ（非特許文献１７）、ヤギ−アンチ−ラビットＰＤＧＦ抗体（非特許文献１８）、テルビナフィン（非特許文献１９）、トラピジル（非特許文献２０）、トラニラスト（非特許文献２１）、インターフェロン−ガンマ（非特許文献２２）、ラパマイシン（非特許文献２３）、ステロイド（非特許文献２４、これについては非特許文献２５をも参照されたい）、電離放射線（非特許文献２６）、融合トキシン（非特許文献２７）、アンチセンスオリジオヌクレオタイド（非特許文献２８）及び遺伝子ベクター（非特許文献２９）が挙げられる。実験管内における平滑筋細胞に対する抗増殖作用は、これら作用薬の多くについて示されており、かかる作用薬としては、ヘパリン、ヘパリン共役物質、タクソール、トラニラスト、コルヒチン、ＡＣＥ阻害薬、融合トキシン、アンチセンスオリジオヌクレオタイド（オリゴヌクレオチド）、ラパマイシン、電離放射線が挙げられる。かくして、平滑筋細胞阻害の種々のメカニズムを呈する作用薬は、内膜増殖を軽減させるうえで治療上有用な場合がある。
【００１０】
しかしながら、動物モデルとは対照的に、全身性の薬理学的手段により再狭窄を防止する血管形成術対象の人間としての患者における試みはこれまで成功していない。アスピリン−ジピリダモール、チクロピジン、抗血液凝固剤治療、急性ヘパリン、慢性ワルファリン、ヒルジン、ヒルログ、トロンボキサン受容体拮抗、ステロイド、再狭窄、血小板抑制剤は何れも、血管形成術後における急性再狭窄を防止するのに効果が無かった（非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２）。血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、拮抗薬、Ｒｅｏｐｒｏ（登録商標）は、依然として研究中であり、Ｒｅｏｐｒｏ（登録商標）は、血管形成術及びステント留置術の実施後における再狭窄の軽減に関して明白な結果を示さなかった。これ又再狭窄の防止に成功しなかった他の作用薬としては、カルシウムチャネル拮抗薬、プロスタサイクリンミメティック、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、セロトニン受容体拮抗薬、抗増殖剤が挙げられる。しかしながら、これら作用薬は全身性として与えられなければならないので、治療上有効な用量を達成することが可能でない場合があり、抗増殖（又は、抗再狭窄性）濃度は、これら作用薬の既知の毒性濃度を越えて平滑筋阻害を生じさせるのに十分なレベルには達しないようになる場合がある（非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２）。
【００１１】
食用魚油サプルメント又はコレステロール低下剤を利用して再狭窄を防止する有効性を吟味する臨床上の試行が別途行われたが、血管形成術後の再狭窄を防止するのに臨床上役に立つ薬理学的作用薬が無いという競合する又は負の結果が得られた（非特許文献３０、非特許文献３３、非特許文献３４）。最近の観察結果の示唆するところによれば、抗脂質剤／酸化防止剤、プロブコールが再狭窄の防止に有効であるが、この作用は確認の必要がある（非特許文献３５、非特許文献３６）。プロブコールは、米国では現在のところ使用が認可されておらず、緊急血管形成術の際、３０日間の治療前期間これを使用することができない。さらに、電離放射線の印加は、ステントを利用した場合の患者では血管形成術後の再狭窄を軽減し又は防止するうえでかなり期待できることを示した（非特許文献３７）。しかしながら、現在においては、再狭窄の最も有効な治療は、血管形成術、アテレクトミー又は冠動脈バイパス移植術を繰り返すことである。というのは、血管形成術後再狭窄の防止に使用できるものとして食品医薬品局によって認可されている治療薬が現在存在しないからである。
【００１２】
全身性の薬理学的療法とは異なり、ステントは、再狭窄を相当軽減するのに有用であることが判明している。典型的には、ステントは、バルーンにより拡張可能なスロット付きの金属管（通常は、ステンレス鋼には限定されない）であり、これらは、血管形成術が施された冠動脈の管腔内で拡張されると、動脈壁に対するしっかりとした支承構造により構造的な支持体となる。この支持体は、血管管腔を開存状態に維持するのに役に立つ。２回の無作為に行われた臨床上の試行において、ステントは、最小管腔直径を増大させて再狭窄の６ヶ月発生率をゼロにしたわけではないが、減少させることにより、経皮経管的冠動脈形成術後における血管造影的成功を高くした（非特許文献３８、非特許文献３９）。
【００１３】
加うるに、ステントのヘパリン被膜は、ステント植込み後における亜急性の血栓症を減少させるという追加の利点を有するように思われる（非特許文献４０）。かくして、ステントによる狭窄冠動脈の機械的な拡張の持続は、再狭窄の防止の多少なりとも尺度となることが判明しており、ヘパリンによるステントの被覆は、薬剤を損傷した組織の部位のところに局所的に送るうえでの実行可能性と臨床上の有用性の両方を立証した。
【００１４】
上述のように、ヘパリンを被覆したステントを用いることは、局所薬剤投与の実行可能性及び臨床上の有用性を立証するが、特定の薬剤又は組合せ薬剤を局所送達器具に取り付ける方法は、この種の治療の効能に一役果たすことになる。例えば、薬剤／組合せ薬剤を局所送達器具に取り付けるのに用いられる方法及び材料は、薬剤／組合せ薬剤の作用を妨害してはならない。加うるに、利用される方法及び材料は、生体適合性があって、送達中及び所与の期間にわたって、薬剤／組合せ薬剤を局所送達器具に付着状態に維持するものでなければならない。例えば、局所送達器具の送達中に薬剤／組合せ薬剤の脱落は、潜在的に局所送達器具の破損を生じさせる恐れがある。
【００１５】
したがって、生物学的に誘発される内膜肥厚化、例えば、大動脈硬化、或いは、例えば経皮経管的冠動脈形成術により機械的に誘発される内膜肥厚化を生じさせる血管損傷部の防止及び治療のための薬剤／組合せ薬剤及び関連の局所送達器具が要望されている。加うるに、薬剤／組合せ薬剤を送達及び位置決め中、局所送達器具に付着状態に維持すると共に薬剤／組合せ薬剤が所与の期間にわたって治療に適した用量を放出されるようにすることが要望されている。
【００１６】
内膜肥厚化を引き起こす損傷部の防止及び治療のための種々のステント被膜及び配合物が提案された。被膜はそれ自体、ステントが損傷した管腔壁に与える刺激を減少させることができ、かくして、血栓症又は再狭窄への傾向を低下させるのがよい。変形例として、被膜は、平滑筋組織の増殖又は再狭窄を減少させる医薬品／治療薬又は薬剤を管腔に送達するものであってもよい。薬剤の送達のメカニズムは、バルクポリマー又はポリマー構造中に形成された細孔により、或いは生分解性被膜の浸食により薬剤の拡散によるメカニズムである。
【００１７】
ステント用の被膜として生吸収性且つ生安定性の配合物が報告されている。これら配合物は一般に、医薬品／治療薬又は薬剤、例えば、ラパマイシン、タクソール等を包み込み又はかかる作用薬を表面、例えば、ヘパリン被覆ステントに結合するポリマー被膜であった。これら被膜は、多くの方法でステントに被着され、かかる方法としては、浸漬法、吹き付け法又はスピンコート法が挙げられるが、これらには限定されない。
【００１８】
ステント用被膜として報告された生安定性材料の一クラスは、ポリフルオロホモポリマーである。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ホモポリマーは、長年にわたってインプラントとして用いられている。これらホモポリマーは、ほどほどの温度ではどの溶剤中にでも溶解せず、したがって、局所送達器具の重要な構造的特徴（例えば、ステントのスロット）を維持しながら小形医用器具への被覆が困難である。
【００１９】
ポリビニリデンフルオリドホモポリマーから作られていて、医薬品／治療薬又は薬剤を放出のために含む被膜付きステントが提案された。しかしながら、大抵の結晶質ポリフルオロホモポリマーと同様、これら被膜は、これらにポリマーの融点に一致した比較的高い温度を加えないかぎり表面上に高品質のフィルムとして被着させるのは困難である。
【００２０】
血栓症、再狭窄又は他の有害反応を軽減し、かかる作用を達成するのに医薬品又は治療薬、或いは薬剤を使用するが、それを必要とはせず、かかる被覆（コーテッド）器具が比較的低い最高温度を受けても、かかる器具内で用いるのに有効な物理的及び機械的性質を備えた植込み可能な医用器具用の被膜を開発することが有利である。また、疾患を治療し、医用器具の植込みに対する生体の反応を最小限に抑え又は実質的に無くす種々の薬剤、作用薬及び（又は）配合物を組み合わせた状態の植込み可能な医用器具を開発すれば有利である。
【００２１】
【特許文献１】
米国特許第５，９２４，９９７号明細書
【特許文献２】
米国特許第６，２４５，０２６号明細書
【非特許文献１】
キャンベル・アンド・キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ　ａｎｄ　Ｃａｍｐｂｅｌｌ）１９８５年
【非特許文献２】
キャンベル・アンド・キャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ　ａｎｄ　Ｃａｍｐｂｅｌｌ）１９８７年
【非特許文献３】
クローズ・アンド・シュワルツ（Ｃｌｏｗｅｓ　ａｎｄ　Ｓｃｈｗａｒｔｓ）１９８５年
【非特許文献４】
タナカ（Ｔａｎａｋａ）他１９９３年
【非特許文献５】
エデルマン（Ｅｄｅｌｍａｎ）他１９９８年
【非特許文献６】
クローズ（Ｃｌｏｗｅｓ）Ａ．Ｗ．及びカーノブスキー（Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ）Ｍ．の論文、「ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）２６５」：２５〜２６、１９７７年
【非特許文献７】
ギュイトン（Ｇｕｙｔｏｎ）Ｊ．Ｒ．他の論文、「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ．　Ｒｅｓ．）４６」：６２５〜６３４、１９８０年
【非特許文献８】
クローズＡ．Ｗ．及びクローズ（Ｃｌｏｗｅｓ）Ｍ．Ｍ．の論文、「ラボラトリー・インベスティゲーション（Ｌａｂ．　Ｉｎｖｅｓｔ．）５２」：６１１〜６１６、１９８５年
【非特許文献９】
クローズＡ．Ｗ．及びクローズＭ．Ｍ．の論文、「サーキュレーション・リサーチ５８」：８３９〜８４５、１９８６年
【非特許文献１０】
マジェスキー（Ｍａｊｅｓｋｙ）他の論文、「サーキュレーション・リサーチ６１」：２９６〜３００、１９８７年
【非特許文献１１】
スノー（Ｓｎｏｗ）他の論文、「アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍ．　Ｊ．　Ｐａｔｈｏｌ．）１３７」：３１３〜３３０、１９９０年
【非特許文献１２】
オカダ（Ｏｋａｄａ）Ｔ．他の論文、「ニューロサージェリー（Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ）２５」：９２〜９８、１９８９年
【非特許文献１３】
クーリエ（Ｃｕｒｒｉｅｒ）Ｊ．Ｗ．他の論文、「サーキュレーション（Ｃｉｒｃ．）８０」：１１〜６６、１９８９年
【非特許文献１４】
ソロット（Ｓｏｌｌｏｔ）Ｓ．Ｊ．他の論文、「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．）９５」：１８６９〜１８７６、１９９５年
【非特許文献１５】
パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）Ｊ．Ｓ．他の論文、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２４５」：１８６〜１８８、１９８９年
【非特許文献１６】
ランダーガン（Ｌｕｎｄｅｒｇａｎ）Ｃ．Ｆ．他の論文、「アメリカン・ジャーナル・オブ・カーディオロジー（Ａｍ．　Ｊ．　Ｃａｒｄｉｏｌ．）１７」（補遺Ｂ）：１３２Ｂ〜１３６Ｂ、１９９１年
【非特許文献１７】
ジョナッソン（Ｊｏｎａｓｓｏｎ）Ｌ．他の論文、「プロシーディング・ナショナル（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．）；アカデミカル・サイエンス（Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．）８５」：２３０３、１９８８年
【非特許文献１８】
ファーンズ（Ｆｅｒｎｓ）Ｇ．Ａ．Ａ．他の論文、「サイエンス２５３」：１１２９〜１１３２、１９９１年
【非特許文献１９】
ネメセック（Ｎｅｍｅｃｅｋ）Ｇ．Ｍ．他の論文、「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・セラピー（Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒａ．）２４８」：１１６７〜１１７４、１９８９年
【非特許文献２０】
リュー（Ｌｉｕ）Ｍ．Ｗ．他の論文、「サーキュレーション８１」：１０８９〜１０９３、１９９０年
【非特許文献２１】
フクヤマ（Ｆｕｋｕｙａｍａ）Ｊ．他の論文、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐａｒｍａｃｏｌ．　）３１８」：３２７〜３３２、１９９６年
【非特許文献２２】
ハンソン（Ｈａｎｓｓｏｎ）Ｇ．Ｋ．及びホルム（Ｈｏｌｍ）Ｊ．の論文、「サーキュレーション８４」：１２６６〜１２７２、１９９１年
【非特許文献２３】
マークス（Ｍａｒｘ）Ｓ．Ｏ．他の論文、「サーキュレーション・リサーチ７６」：４１２〜４１７、１９９５年
【非特許文献２４】
コルバーン（Ｃｏｌｂｕｒｎ）Ｍ．Ｄ．他の論文、「ジャーナル・オブ・バスキュラー・サージェリー（Ｊ．　Ｖａｓｃ．　Ｓｕｒｇ．）１５」：５１０〜５１８、１９９２年
【非特許文献２５】
バーク（Ｂｅｒｋ）Ｂ．Ｃ．他の論文、「ジャーナル・オブ・アメリカン・コル・カーディオロジー（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｏｌｌ．　Ｃａｒｄｉｏｌ．）、１７：１１１Ｂ〜１１７Ｂ、１９９１年
【非特許文献２６】
ウエインバーガー（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ）Ｊ．他の論文、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラディオロジカル・オンコロジカル・バイオロジカル・フィジオロジー（Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｒａｄ．　Ｏｎｃ．　Ｂｉｏｌ．　Ｐｈｙｓ．）３６」：７６７〜７７５、１９９６年
【非特許文献２７】
ファーブ（Ｆａｒｂ）Ａ．他の論文、「サーキュレーション・リサーチ８０」：５４２〜５５０、１９９７年
【非特許文献２８】
シモンズ（Ｓｉｍｏｎｓ）Ｍ．他の論文、「ネーチャー３５９」：６７〜７０、１９９２年
【非特許文献２９】
チャン（Ｃｈａｎｇ）Ｍ．Ｗ．他の論文、「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション９６」：２２６０〜２２６８、１９９５年
【非特許文献３０】
マック・アンド・トポル（Ｍａｋ　ａｎｄ　Ｔｏｐｏｌ）１９９７年
【非特許文献３１】
ラング（Ｌａｎｇ）他１９９１年
【非特許文献３２】
ポップマ（Ｐｏｐｍａ）他１９９１年
【非特許文献３３】
フランクリン・アンド・ファクソン（Ｆｒａｎｋｌｉｎ　ａｎｄ　Ｆａｘｏｎ）１９９３年
【非特許文献３４】
セリュイズ（Ｓｅｒｒｕｙｓ）Ｐ．Ｗ．他１９９３年
【非特許文献３５】
ターディフ（Ｔａｒｄｉｆ）他１９９７年
【非特許文献３６】
ヨコイ（Ｙｏｋｏｉ）他１９９７年
【非特許文献３７】
ティアステイン（Ｔｅｉｒｓｔｅｉｎ）他１９９７年
【非特許文献３８】
セリュイズ（Ｓｅｒｒｕｙｓ）他１９９４年
【非特許文献３９】
フィッシュマン（Ｆｉｓｃｈｍａｎ）他１９９４年
【非特許文献４０】
セリュイズ他１９９６年
【００２２】
発明の概要
本発明の薬剤／組合せ薬剤による治療、薬剤／組合せ薬剤のキャリヤ及び関連の局所投与器具は、大まかに上述したように、現在利用されている方法及び器具と関連した課題を解決する手段となる。加うるに、薬剤／組合せ薬剤による治療、薬剤／組合せ薬剤キャリヤを局所投与器具に取り付けた状態に維持する方法により、薬剤／組合せ薬剤による治療法が標的部位に到達するようになる。
【００２３】
本発明は、一特徴によれば、生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフトに関する。このステント−グラフトは、管腔開存性を維持する支承構造と、支承構造の少なくとも一部に固定されたグラフト材料と、支承構造及びグラフト材料のうち少なくとも一方に付着された生体適合性ビークルと、疾患状態の治療のために生体適合性ビークル内に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの作用薬とを有する。
【００２４】
本発明は、別の特徴によれば、生体の治療部位への植込み可能なステント−グラフトに関する。このステント−グラフトは、管腔の開存性を維持する第１の支承構造及び第２の支承構造と、第１の支承構造と第２の支承構造でサンドイッチされたグラフト材料と、第１の支承構造、第２の支承構造及びグラフト材料のうちの少なくとも１つに付着された生体適合性ビークルと、疾患状態の治療のために生体適合性ビークル内に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの作用薬とを有する。
【００２５】
本発明は、別の特徴によれば、動脈瘤をバイパスするシステムに関する。この動脈瘤バイパスシステムは、動脈の動脈瘤部分を通る流体流れ経路を形成する少なくとも１つのプロテーゼと少なくとも１つのプロテーゼと作用的に連係していて、動脈の動脈瘤部分の上流側で少なくとも１つのプロテーゼを固定して密閉する繋留要素と繋留要素及び少なくとも１つのプロテーゼのうちの少なくとも一方に付着された生体適合性ビークルと、疾患状態の治療のために生体適合性ビークル内に治療用量で混ぜ込まれた少なくとも１つの作用薬とを有する。
【００２６】
本発明の医用器具、薬剤被膜及び薬剤被膜又はビークルを医用器具に付着させたままにする方法は、疾患及び医用器具を疾患又は他の症状の治療のために植え込むことに起因して生体により生じる反応結果を治療する物質の組合せを利用している。薬剤、作用薬又は配合物の局所投与は、一般に、効能を高めながら全身的に投与される手法と比較して、薬剤、作用薬又は配合物の潜在的な毒性を実質的に制限する。
【００２７】
薬剤、作用薬又は配合物を、種々の疾患の治療のために多くの医用器具に付着させることができる。また、薬剤、作用薬又は配合物を別の症状の治療に利用される医用器具の導入に対する生物学的な生体の反応を最小限に抑え又は実質的に無くすよう付着させることができる。例えば、ステントを導入して冠状動脈又は他の体内管腔、例えば胆管を開くことができる。これらステントの導入により、平滑筋細胞の増殖硬化及び炎症が生じる。したがって、これら反応を抑制する薬剤、作用薬又は配合物でステントを被覆するのがよい。或る特定のタイプの手術では決まって利用される吻合器具も又、平滑筋細胞の増殖硬化及び炎症を生じさせる場合がある。したがって、これら反応を抑制する薬剤、作用薬又は配合物で吻合器具を被覆するのがよい。
【００２８】
薬剤、作用薬又は配合物は、医用器具のタイプ、医用器具の導入に対する反応のタイプ及び（又は）治療が求められる疾患のタイプに応じて様々であろう。薬剤、作用薬又は配合物を医用器具に対して固定化するのに利用される被膜又はビークルのタイプも又、多くの要因に応じて様々であり、かかる要因としては、医用器具のタイプ、薬剤、作用薬又は配合物のタイプ及びその放出速度が挙げられる。
【００２９】
薬剤、作用薬又は配合物は、効果的であるために、好ましくは送達及び植込み中、医用器具に付着したままでなければならない。したがって、薬剤、作用薬又は配合物相互間に強固な結合を生じさせる種々の被覆法を利用するのがよい。加うるに、表面改質手段として種々の物質を利用して薬剤、作用薬又は配合物が時期尚早に離脱するのか阻止するのがよい。
【００３０】
本発明の上記特徴及び利点並びに他の特徴及び利点は、添付の図面に示す本発明の好ましい実施形態についての以下の具体的な説明から明らかになろう。
【００３１】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の薬剤／組合せ薬剤及び投与器具を用いると、血管疾患、特に、損傷により引き起こされる血管疾患を効果的に防止すると共に治療することができる。血管疾患の治療に利用される種々の医用治療器具は最終的に、合併症を更に誘発する場合がある。例えば、バルーン血管形成術は、動脈を通る血液の流れを増加させるのに用いられる手技であり、冠動静脈の狭窄の主な治療法である。しかしながら、上述したように、この手技は、典型的には、血管壁に或る程度の損傷をもたらし、潜在的に、後の時点で問題を悪化させる。他の手技及び疾患はこれと同様な損傷を生じさせる場合があるが、本発明の例示の実施形態を経皮経管的冠動脈血管形成術及びこれに類似した他の動脈／静脈手技（動脈、静脈及び他の流体運搬導管の接合を含む）に続く再狭窄及び関連の合併症の治療と関連して説明する。
【００３２】
本発明の例示の実施形態を経皮経管的冠動脈血管形成術及びこれに類似した他の動脈／静脈手技に続く再狭窄及び関連の合併症の治療と関連して説明するが、薬剤／組合せ薬剤の局所投与を利用すると、多くの医用器具を利用して多種多様な症状を治療し、又は、器具の機能及び（又は）寿命を高めたり延ばすことができるということに注目することは重要である。例えば、白内障手術後の視力の回復のために配置される眼内レンズは、二次白内障の発生により性能が損なわれる場合が多い。後者は、レンズ表面上への細胞の過剰成長の結果としてである場合が多く、これは、一又は複数の薬剤と器具を組み合わせることにより潜在的に最小限に抑えることができる。医用器具内、医用器具上及び医用器具の周りでの組織内方成長又は蛋白質様物質の堆積に起因して故障する場合の多い他の医用器具、例えば、水頭症用のシャント、透析グラフト、結腸瘻バッグ取付け器具、耳ドレナージ管、ペースメーカ及び植込み可能な除細動器用のリード線も又、器具−薬剤の組合せ方式から利益を得る場合がある。
【００３３】
組織又は器官の構造及び機能を向上させるのに役立つ器具も又、適当な一又は複数の作用薬と組み合わされると利点を奏する場合がある。例えば、植え込まれた器具の安定性を向上させる整形外科用器具の骨一体化の度合いの向上は、これと作用薬、例えば、骨−形態形成蛋白質と組み合わせることによって潜在的に達成できる。これと同様な他の外科用器具、縫合糸、ステープル、吻合器具、椎骨ディスク、骨ピン、縫合糸アンカー、止血用バリヤ、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤及びシーラント、組織支承構造体、種々のタイプの包帯、骨代替物、管内器具、及び血管支持体も又、この薬剤−器具の組合せ方式を用いて患者の利益を向上させることができる。本質的に、任意のタイプの医用器具を器具又は薬剤の１回の使用にわたり治療を向上させる薬剤又は組合せ薬剤で或る仕方により被覆することができる。
【００３４】
種々の医用器具に加え、これら器具に被着される被膜は、治療薬及び薬剤を投与するのに用いることができ、かかる治療薬及び薬剤としては、抗増殖／抗有糸分裂剤（かかる抗増殖／抗有糸分裂剤は、天然の産物、例えば、ビンカアルカロイド類（即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィルロトキシン（即ち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラシクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それ自体のアスパラギンを合成する機能をもたない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ）を含む）、抗血小板剤、例えば、Ｇ（ＧＰ）ＩＩｂＩＩＩａ抑制剤及びビトロネクチン受容体拮抗薬、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化薬、例えば、窒素マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、スルホン酸アルキル類ブスルファン、ニトロソ尿素類（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン（ｔｒａｚｅｎｅｓ）−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗薬、例えば、葉酸アナログ（メトトレキサート）、ピリミジンアナログ（フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻止剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝、白金コーディネーション錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド、ホルモン（即ち、エストロゲン）、抗血液凝固剤（例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩類及び他のトロンビン阻止剤）、フィブリン溶解剤（薬）（例えは、組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ、抗遊走薬（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）、抗分泌薬（ブレベルジン）、抗炎症薬、例えば、副腎皮質ステロイド（コルチソル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン）、非ステロイド系薬（サリチル酸誘導体、即ち、アスピリン、パラアミノフェノール誘導体、即ち、アセトミノフェン、インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク、エトダラック）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）、血管形成剤、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥ���Ｆ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、アンギオテンシン受容体ブロッカー、ＮＯ供与体、アンチセンスオリジオヌクレオタイド（オリゴヌクレオチド）及びその組合せ、細胞周期阻害薬（ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ｍＴＯＲ阻害薬及び増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害薬、レテノイド（ｒｅｔｅｎｏｉｄ）、シクリン／ＣＤＫ阻害薬、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ阻害薬（スタチン）、及びプロテナーゼ阻害薬が挙げられる。
【００３５】
上述したように、バルーン血管形成術と関連した冠動静脈用ステントの植込みは、急性血管閉塞の治療に非常に有効であり、再狭窄の恐れを減少させることができる。血管内超音波に関する研究（ミンツ（Ｍｉｎｔｚ）他１９９６年）の示唆するところによれば、冠動静脈ステント留置術は、血管の狭窄を効果的に防止し、更に、ステント植込み後における後発管腔喪失の大部分が恐らくはネオ内膜肥厚化と関連した血小板成長に起因している。後発冠動静脈ステント留置後の後発管腔喪失は、従来型バルーン血管形成術後に観察されるレベルよりも約２倍高い。かくして、ステントは再狭窄プロセスの少なくとも一部を防止するので、平滑筋細胞の増殖を阻止し、炎症を軽減させると共に凝固を軽減させ、或いは、多くのメカニズムにより平滑筋細胞の増殖を阻止し、ステントと関連した炎症及び凝固を軽減させる薬剤、作用薬又は配合物の組合せは、血管形成術後の再狭窄の最も効能のある治療法を提供することができる。同種又は異種の薬剤／組合せ薬剤の局所投与と組み合わせて、作用薬又は配合物を全身的に用いることによっても有利な治療上のオプションが得られる。
【００３６】
ステントからの薬剤／組合せ薬剤の局所投与は、以下の利点、即ち、血管反跳及びステントの支承作用によるリモデリングの防止という利点及びネオ内膜肥厚化又は再狭窄の多くの成分の防止並びに炎症及び血栓症の軽減という利点を持っている。ステント留置済みの冠動脈への薬剤、作用薬又は配合物のこの局所投与は又、更に別の治療上の利点を有している。例えば、全身投与ではなく、局所投与を利用して、薬剤、作用薬又は配合物の高い組織内濃度を達成できる。加うるに、全身投与ではなく、局所投与を利用して、高い組織内濃度を維持しながら、全身の毒性の軽減を達成することができる。また、全身投与ではなく、ステントからの局所投与を利用する際、１回の手技で十分であり、患者のコンプライアンスが良好である。組合せ薬剤、作用薬及び（又は）配合物による治療のもう１つの利点は、治療用の薬剤、作用薬又は配合物の各々の用量を減少させ、それにより、再狭窄、炎症及び血栓症の軽減を依然として達成しながらこれらの毒性を制限することができるということにある。したがって、ステントを用いる局所治療法は、抗再狭窄、抗炎症、抗血栓薬剤、作用薬又は配合物の治癒比（効能／毒性）を向上させる手段である。
【００３７】
経皮経管的冠動脈形成術後に利用できるステントには多種多様なものがある。多くのステントを本発明に従って利用することができるが、分かりやすくするために、限定された数のステントを本発明の例示の実施形態において説明する。当業者であれば、多くのステントを本発明と関連して利用できることは理解されよう。加うるに、上述したように、他の医用器具を利用することができる。
【００３８】
ステントは一般に、障害の度合いを緩和するために管路の管腔内に留置される管状構造として用いられる。一般に、ステントを、非拡張形態で管腔内に挿入し、次に、自律的に又は現場で第２の器具の助けを借りて拡張させる。代表的な拡張法は、カテーテルが取り付けられた血管形成術バルーンを狭窄の生じている血管又は体内通路内で膨らませて血管の壁成分と関連した障害部を剪断して分裂させたり拡張状態の管腔を得ることによって行われる。
【００３９】
図１は、本発明の例示の実施形態に利用できる例示のステント１００を示している図である。拡張可能な円筒形ステント１００は、血管、管路又は管腔内に配置されて血管、管路又は管腔を開存状態に保つため、特に、動脈の一部を血管形成術後の再狭窄から保護するための有窓構造から成っている。ステント１００を、円周方向に拡張させて、円周方向又は半径方向に剛性の拡張形態に維持することができる。ステント１００は、軸方向に可撓性であり、バンドのところで撓むと、ステント１００には外部に突き出る部品部分が無い。
【００４０】
ステント１００は一般に、第１の端部及び第２の端部を有し、これらの間には中間部分が設けられている。ステント１００は、長手方向軸線を有し、複数の長手方向に配列されたバンド１０２を有し、各バンド１０２は、長手方向軸線に平行な線分に沿って全体として連続した波形を構成する。複数の円周方向に配列されたリンク１０４が、バンドを実質的に管状構造に維持する。本質的には、長手方向に配置された各バンド１０２は、複数の周期的な位置のところで短い円周方向に配置されたリンク１０４によって隣のバンド１０２に連結されている。バンド１０２の各々と関連した波形部は、中間部分においてほぼ同一の基本空間周波数を有し、バンド１０２は、これらと関連した波形部が互いに全体として位相が合うように全体として整列するように配列されている。図示のように、長手方向に配列された各バンド１０２は、隣のバンド１０２へのリンクがあるまでほぼ２サイクル起伏している。
【００４１】
ステント１００を多くの方法を利用して製作することができる。例えば、ステント１００を、レーザ、放電フライス加工、化学的エッチング又は他の手段を用いて機械加工できる中空又は成型ステンレス鋼管から製作することができる。ステント１００を体内に挿入し、非拡張形態で所望の部位に配置する。例示の一実施形態では、拡張は、バルーンカテーテルにより血管内で行うことができ、この場合、ステント１００の最終直径は、用いられるバルーンカテーテルの直径の関数である。
【００４２】
本発明のステント１００を形状記憶材料で具体化することができ、かかる形状記憶材料としては、例えば、ニッケルとチタンの適当な合金又はステンレス鋼が挙げられることは理解されるべきである。ステンレス鋼から形成された構造体は、例えばステンレス鋼を編組形態にねじることによりステンレス鋼を所定の方法で形作ることにより自動拡張状態に作ることができる。この実施形態では、ステント１００を形成した後、このステントを圧縮して挿入手段により、血管又は他の組織内へのその挿入が可能となるのに十分狭い空間を占めるようにするのがよく、この場合、挿入手段は、適当なカテーテル又は可撓性ロッドを含む。カテーテルから出ると、ステント１００を拡張が自動的に起こり又は圧力、温度又は電気的刺激の変化によりトリガされる所望の形態に拡張するよう構成することができる。
【００４３】
図２は、図１に示すステント１００を利用する本発明の例示の実施形態を示している図である。図示のように、ステント１００は、１以上のリザーバ１０６を有するよう改造されたものであるのよい。リザーバ１０６は各々、所望に応じて開閉できる。これらリザーバ１０６は特に、送達されるべき薬剤／組合せ薬剤を保持するよう設計されたものであるのがよい。ステント１００の設計とは無関係に、薬剤／組合せ薬剤の用量を病変領域中に有効な用量が施されるのに十分な特異性及び十分な濃度で施すことが好ましい。この点に関し、バンド１０２内のリザーバのサイズは好ましくは、薬剤／組合せ薬剤の用量を所望の場所に且つ所望の量で正しく塗布するよう寸法決めされている。
【００４４】
例示の変形実施形態では、ステント１００の内面と外面の全体を治療に適した用量の薬剤／組合せ薬剤で被覆してもよい。再狭窄を治療する薬剤及び例示の被覆法についての詳細な説明を以下に行う。しかしながら、被覆法は、薬剤／組合せ薬剤に応じて様々であってよいことは注目されるべきである。また、被覆法は、ステント又は他の管内医用器具を構成する材料に応じて様々であってよい。
【００４５】
ラパマイシンは、米国特許第３，９２９，９９２号明細書に開示されているようにストレプトミセス属ハイグロスコピカスによって作られた大環状トリエン抗生物質である。ラパマイシンはとりわけ、生体内血管平滑筋細胞の増殖を阻止することが判明している。したがって、ラパマイシンを、特に、生物学的に又は機械的に媒介された血管損傷に続き、或いは、哺乳動物がかかる血管損傷にかかりやすくなる条件下において、哺乳動物の内膜平滑筋細胞を肥厚化、再狭窄及び血管閉塞の治療に利用することができる。ラパマイシンは、平滑筋細胞の増殖を阻止するよう働き、血管壁の再内皮化を妨害しない。
【００４６】
ラパマイシンは、血管形成術により引き起こされる損傷中に放出されるマイトジェン信号に応答して平滑筋増殖に拮抗することにより血管肥厚を軽減する。細胞サイクルの最後のＧ１段階での増殖因子及びサイトカインにより媒介される平滑筋増殖の抑止は、ラパマイシンの作用の主要なメカニズムであると考えられる。しかしながら、ラパマイシンは又、全身的に投与されたとき、Ｔ細胞増殖及び分化を阻止することが知られている。これは、ラパマイシンが免疫抑制性を持っていること及びグラフト拒絶を阻止できる根拠である。
【００４７】
本発明で用いられるラパマイシンとしては、ＦＫＢＰ１２及び他の免疫促進剤を見出すラパマイシン及びその全てのアナログ（類似物）、誘導体及び同種物が挙げられ、これらは、ＴＯＲの阻害薬を含むラパマイシンと同一の薬理学的性質を備えている。
【００４８】
ラパマイシンの抗増殖効果を、全身使用により達成することができるが、優れた結果は、配合物の局所投与により達成できる。本質的には、ラパマイシンは、配合物に近接して位置する組織内で働き、投与器具からの距離が増大するにつれて効果が減少する。この効果を利用するため、ラパマイシンを管腔壁と直接接した状態にすることが所望される。したがって、好ましい実施形態では、ラパマイシンをステント又はその幾つかの部分の表面上に付着させる。本質的には、ラパマイシンは好ましくは、図１に示すステント１００内に組み込まれ、図１では、ステント１００は、管腔壁と接触している。
【００４９】
ラパマイシンを多くの方法でステントに付着させることができる。例示の実施形態では、ラパマイシンは、ポリマーマトリックス中に直接混ぜ込まれてステントの外面上に吹き付けられる。ラパマイシンは、ポリマーマトリックスから時間の経過につれて溶け出て、周囲の組織に入り込む。ラパマイシンは好ましくは、少なくとも３日間、最高約６ヶ月間、より好ましくは７日〜３０日間ステントに付着したままである。
【００５０】
多くの非浸食性ポリマーをラパマイシンと関連して利用することができる。一実施形態では、ポリマーマトリックスは、２つの層から成っている。ベース層は、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートの溶液である。ラパマイシンは、このベース層中に混ぜ込まれる。外側層は、ポリブチルメタクリレートだけから成り、ラパマイシンが早すぎるほど溶け出るのを防止する拡散バリヤとして働く。外側層又はトップコートの厚さは、ラパマイシンがマトリックスから溶け出る速度を定める。本質的には、ラパマイシンは、ポリマーマトリックスを通る拡散によりマトリックスから溶け出る。ポリマーは、透過性であり、それにより、固体、液体及び気体がこれから逃げ出ることができる。ポリマーマトリックスの全厚は、約１ミクロン〜約２０ミクロン以上である。ポリマーマトリックスを医用器具に付着させる前にプライマー層及び金属表面処理を利用するのがよいことに注目することが重要である。例えば、酸洗い、アルカリ（塩基）洗い、塩素化及びパリレン被着を以下に説明する全体的なプロセスの一部として利用することができる。
【００５１】
ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリブチルメタクリレート及びラパマイシン溶液を多くの方法でステント内又はステント上に施すことができる。例えば、この溶液をステントに吹き付けてもよく、或いは、ステントを溶液中に浸漬してもよい。他の方法としては、スピンコート法及びＲＦ−プラズマ重合が挙げられる。例示の一実施形態では、溶液をステントに吹き付け、次に、乾燥させる。別の例示の実施形態では、溶液を一方の極に電気的に帯電させ、ステントを逆の極に電気的に帯電させる。このようにして、溶液とステントを互いに引き付け合わせる。この種のスプレー法を用いる際、廃棄物を減少させることができると共に、被膜の厚さに対するより正確な制御が達成できる。
【００５２】
別の例示の実施形態では、ラパマイシン又は他の治療薬を、フィルム形成ポリフルオロコポリマー中に混ぜ込むことができ、このフィルム形成ポリフルオロコポリマーは、重合ビニリデンフルオリド及び重合テトロフルオロエチレンから成る群から選択された或る量の第１の成分及び第１の成分とは異なり、第１の成分と共重合され、それによりポリフルオロコポリマーを生じさせる第２の成分を有し、第２の成分は、ポリフルオロコポリマーに靱性又はゴム状弾性を与えることができ、第１の成分と第２の成分の相対量は、これから製造される被膜及びフィルムに、植込み可能な医用器具を処理する際に用いるのに有効な性質を与えるのに効果的である。
【００５３】
本発明は、ポリフルオロコポリマーから成るポリマー被膜及び植込み可能な医用器具、例えばステントを提供し、かかるステントは、例えば血管形成術の際に用いられると、血栓及び（又は）再狭窄を減少させるのに十分な量のポリマーで被覆されている。本明細書で用いるポリフルオロコポリマーは、重合ビニリデンフルオリド及び重合テトロフルオロエチレンから成る群から選択された或る量の第１の成分及び第１の成分とは異なり、第１の成分と共重合され、それによりポリフルオロコポリマーを生じさせる第２の成分を有するコポリマーを意味し、第２の成分は、ポリフルオロコポリマーに靱性又はゴム状弾性を与えることができ、第１の成分と第２の成分の相対量は、これから製造される被膜及びフィルムに、植込み可能な医用器具を処理する際に用いるのに有効な性質を与えるのに効果的である。
【００５４】
被膜は、再狭窄、炎症及び（又は）血栓を軽減させる薬剤又は治療薬から成るのがよく、かかる被膜が被着されたステントは、これら薬剤を持続して放出することができる。本発明の或る特定のポリフルオロコポリマー被膜から調製されらフィルムは、医用器具被膜及びフィルムがさらされる最高温度が比較的低い温度に制限されている場合であっても、従来型被覆（コーテッド）医用器具について必要な物理的及び機械的性質をもたらす。これは、被膜／フィルムを用いて熱に弱い薬剤／治療薬又は薬剤を送る場合、又は、被膜を感温性器具、例えばカテーテルに被着させる場合に特に重要である。最高暴露温度が問題にならない場合、例えば、熱安定性作用薬、例えば、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）が被膜中に混ぜ込まれている場合、融点の高い熱可塑性ポリフルオロコポリマーを用いることができ、非常に高い伸び率及び付着力が必要な場合、エラストマーを用いることができる。望ましい場合、又は必要な場合、ポリフルオロエラストマーを、Ｊ．シャイヤーズ（Ｊ．　Ｓｈｉｒｅｓ）著、「モダーン・フルオノポリマーズ（Ｍｏｄｅｒｎ　Ｆｌｕｏｒｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」、（米国）ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）、１９９７年、７７〜８７に記載された標準方法により架橋することができる。
【００５５】
本発明は、医用器具用の改良型生体適合性被膜又はビークルをもたらすポリフルオロコポリマーを提供する。これら被膜は、再狭窄又は血栓、或いは他の望ましくない反応を軽減させるのに十分哺乳動物、例えば人間の身体組織と接触する不活性の生体適合性表面を備える。ポリフルオロホモポリマーから作られた多くの報告されている被膜は、不溶性であると共に（或いは）植込み可能な器具、例えばステントに被着して用いられる適当な物理的及び機械的性質を備えたフィルムを得るために高い熱、例えば、約１２５℃以上の温度を必要とし、又は特に靱性又はゴム弾性が高くはないが、本発明のポリフルオロコポリマーから調製されたフィルムは、医用器具上に被着されると、適当な付着性、靱性又は弾性及び耐亀裂性をもたらす。或る特定の例示の実施形態では、これは、医用器具が比較的低い最高温度を受ける場合にそうである。
【００５６】
本発明の被膜に用いられるポリフルオロコポリマーは好ましくは、蝋状又は粘着性ではないのに足るほど分子量の大きなフィルム形成ポリマーである。ポリマー及びこれらポリマーから作られたフィルムは好ましくは、ステントには付着するが、血流学的応力により変位できないようステントに被着された後は容易には変形しないものであることが必要である。ポリマー分子量は好ましくは、ポリマーから成るフィルムがステントの取扱い又は配備中に擦り剥けないほど十分な靱性を備えるのに足るほど高いことが必要である。或る例示の実施形態では、被膜は、ステント又は他の医用器具の膨張が生じても亀裂を生じないであろう。
【００５７】
本発明の被膜は、上述したようなポリフルオロコポリマーから成っている。ポリフルオロコポリマーを調製するのに第１の成分と重合される第２の成分は、本明細書の特許請求の範囲に記載された医用器具に被着して用いられるのに十分なエラストマーフィルム性質を維持しながら、哺乳動物内に植え込むのに適した生体適合性ポリマーを提供する重合生体適合性モノマーから選択できる。かかるモノマーとしては、ヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＥ）、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）、ビニリデンフルオリド、１−ヒドロペンタフルオロプロピレン、ペルフルオロ（メチルビニルエーテル）、クロロトリフルオロエチレン（ＣＴＦＥ）、ペンタフルオロプロピレン、トリフルオロエチレン、ヘキサフルオロアセトン及びヘキサフルオロイソブチレンが挙げられるが、これらには限定されない。
【００５８】
本発明に用いられるポリフルオロコポリマーは代表的には、約５０重量％〜約９２重量％のビニリジンフルオリドと約５０重量％〜約８重量％のＨＦＰ（ヘキサフルオロプロピレン）の範囲の重量比でビニリジンフルオリドをヘキサフルオロプロピレンと重合させたものである。好ましくは、本発明で用いられるポリフルオロコポリマーは、約５０重量％〜約８５重量％のポリビニリジンフルオリドを約５０重量％〜約１５重量％のＨＦＰと重合させたものである。より好ましくは、ポリフルオロコポリマーは、約５５重量％〜約７０重量％のポリビニリジンフルオリドを約５５重量％〜約３０重量％のＨＦＰと重合させたものである。さらにより好ましくは、ポリフルオロコポリマーは、約５５重量％〜６５重量％のポリビニリジンフルオリドを約４５％〜約３５％のＨＦＰと重合させたものである。かかるポリフルオロコポリマーは、溶剤、例えば、ジメチルアセタミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルマミド、ジメチルスルホキシド及びｎ−メチルピロリドン中で様々な度合いで可溶性である。ポリフルオロコポリマーの中には、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、メタノール及び被膜を従来型の植込み可能な医用器具に被着させるのに通常用いられる他の溶剤中で可溶性のものがある。
【００５９】
従来型ポリフルオロホモポリマーは結晶質であり、被膜にポリマーの溶融温度（Ｔｍ）に一致する比較的高い温度にさらさないで高品質のフィルムを金属表面に被着させることが困難である。高い温度は、好ましくは被覆医用器具の伸縮時にフィルムの割れに抵抗するのに十分な可撓性を維持しながら医用器具に対するフィルムの十分な接着性を示すかかるＰＶＤＦホモポリマー被膜から調製されたフィルムをもたらすのに役立つ。本発明の或る特定のフィルム及び被膜は、これら被膜及びフィルムがさらされる最高温度がほぼ所定の最高温度よりも低い場合であっても、同じ物理的及び機械的性質又は本質的に同じ性質をもたらす。これは、被膜／フィルムが熱に弱い、例えば、化学的又は物理的劣化或いは他の熱によって引き起こされるマイナスの効果を生じる医薬又は治療薬、即ち薬剤を含む場合、又は例えば熱により引き起こされる組成上又は構造上の劣化を受ける医用器具の熱に弱い物質を被覆する場合に特に重要である。
【００６０】
本発明の被膜及びフィルムが被着される特定の器具及びこの器具について必要な特定の用途／結果に応じて、かかる器具を調製するのに用いられるポリフルオロコポリマーは、結晶質であっても、半結晶質であっても、或いは非晶質であってもよい。
【００６１】
高温への暴露に対して制約又は制限の無い器具の場合、結晶質ポリフルオロコポリマーを用いることができる。結晶質ポリフルオロコポリマーは、これらのガラス転移（Ｔｇ）温度よりも高い温度にさらされても、加えられた応力又は重力下において流動傾向に抵抗する傾向がある。結晶質ポリフルオロコポリマーは、これらの完全な非晶質のものよりも靱性の高い被膜及びフィルムをもたらす。加うるに、結晶質ポリマーは、減摩性であり又はつるつるとしており、しかも自己拡張性ポリマー、例えばニチノールステントの取付けのために用いられる圧着及び移送プロセスの際容易に取り扱われる。
【００６２】
半結晶質及び非晶質ポリフルオロコポリマーは、高い温度にさらされることが問題である場合、例えば、熱に弱い薬剤及び治療薬が被膜又はフィルムに混ぜ込まれている場合、或いは、器具の設計、構造及び（又は）用途のためにかかる高い温度にさらされることは禁じられている場合に有利である。比較的高いレベル、例えば約３０重量％〜約４５重量％の第２の成分、例えばＨＦＰと第１の成分、例えばＶＤＦを重合させたものとしての半結晶質ポリフルオロコポリマーエラストマーは、非晶質ポリフルオロコポリマーエラストマーに対してセルフブロッキング性が低いという利点を有している。かかる性質は、かかるポリフルオロコポリマーで被覆された医用器具を加工し、包装し及び送達する場合に相当有利な場合がある。加うるに、第２の成分の含有量が上記のように比較的高いかかるポリフルオロコポリマーエラストマーは、ポリマー中における或る特定の作用薬、例えば、ラパマイシンの溶解性を制御するのに役立つので、マトリックスを通る作用薬の透過性を制御する。
【００６３】
本発明で利用されるポリフルオロコポリマーは、種々の公知の重合法で調製できる。例えば、アジロルジ（Ａｊｒｏｌｄｉ）他著、「フルオロエラストマーズ−ディペンデンス・オブ・リラクゼーション・フェノメナ・オン・コンポジションズ（Ｆｌｕｏｒｏｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ　ｐｈｅｎｏｍｅｎａ　ｏｎ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」（「ポリマー（ＰＯＬＹＭＥＲ）３０，２１８０」所収）、１９８９年に開示されているような高圧フリーラジカル半連続乳化重合法を用いると、非晶質ポリフルオロコポリマーを調製することができ、これらのうち幾分かはエラストマーであるのがよい。加うるに、この文献に開示されているフリーラジカルバッチ乳化重合法は、比較的高いレベルの第２の成分が含まれている場合、半結晶質であるポリマーを得るのに用いることができる。
【００６４】
上述のように、ステントは、多種多様な物質及び多種多様な幾何学的形状から成ることができる。ステントを生体適合性材料で作ることができ、かかる生体適合性材料としては、生安定性及び生吸収性材料が挙げられる。適当な生体適合性材料としては、ステンレス鋼、タンタル、チタン合金（ニチノールを含む）及びコバルト合金（コバルト−チタン−ニッケル合金を含む）が挙げられるが、これらには限定されない。適当な非金属性生体適合性材料としては、ポリアミド、ポリオレフィン（即ち、ポリプロピレン、ポリエチレン等）、非吸収性ポリエステル（即ち、ポリエチレンテレフタレート）、生体吸収性脂肪族ポリエステル（即ち、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラジオキサノン、トリエチレンカーボネート、ε−カプロラクトン及びこれらのブレンドのホモポリマー及びコポリマー）が挙げられるが、これらには限定されない。
【００６５】
フィルム形成生体適合性ポリマー被膜は一般にステントを通る血液の流れの局所乱流を減少させると共に組織有害反応を減少させるためにステントに被着される。被膜及び被膜から形成されるフィルムも又、薬学的作用薬をステント留置部位に投与するために使用できる。一般に、ステントに被着されるポリマー被膜の量は、考えられるパラメータのうちとりわけ、被膜を調製するのに用いられる特定のポリフルオロポリマー、ステント設計及び被膜の所望の効果に応じて様々であろう。一般に、被覆ステントは、約０．１重量％〜１５重量％、好ましくは約０．４重量％〜約１０重量％の被膜を含むことになる。ポリフルオロコポリマー被膜を被着されるべきポリフルオロコポリマーの量に応じて１以上の被覆段階で被着させるのがよい。互いに異なるポリフルオロコポリマーを、ステント被覆の際に互いに異なる層として用いることができる。事実、或る特定の例示の実施形態では、薬理学的作用薬を含む場合のある次に被着されるポリフルオロコポリマー被膜層の付着性を促進するためにプライマーとしてポリフルオロコポリマーを含む第１の稀釈被覆溶液を用いることが非常に有利である。個々の被膜を、互いに異なるポリフルオロコポリマーから調製することができる。加うるに、トップ被膜を薬剤の放出を遅くするために被着させるのがよく、或いは、被膜を異なる薬理学的作用薬の投与のためにマトリックスとして用いてもよい。被膜の層状化を用いて薬剤の放出を段階的に行い又は互いに異なる層中に配置された互いに異なる作用薬の放出を制御するのがよい。
【００６６】
また、ポリフルオロコポリマーのブレンドを用いて互いに異なる作用薬の放出速度を制御し、又は、被膜特性、即ち、弾性、靱性等及び薬剤投与特性、例えば、放出プロフィールの望ましいバランスを取るのがよい。溶剤中での互いに異なる溶解度を持つポリフルオロコポリマーを用いると、互いに異なる薬剤を送り出し又は薬剤の放出プロフィールを制御するのに用いることができる互いに異なるポリマー層を形成することができる。例えば、８５．５／１４．５（ｗｔ／ｗｔ）のポリ（ビニリジンフルオリド／ＨＦＰ）から成るポリフルオロコポリマーと６０．６／３９．４（ｗｔ／ｗｔ）のポリ（ビニリジンフルオリド／ＨＦＰ）から成るポリフルオロコポリマーは、共にＤＭＡｃ中で溶ける。しかしながら、６０．６／３９．４ＰＶＤＦポリフルオロコポリマーは、メタノール中でしか溶けない。したがって、薬剤を含む８０．５／１４．５ＰＶＤＦポリフルオロコポリマーの第１の層を、メタノール溶剤で作られた６０．６／３９．４ＰＶＤＦポリフルオロコポリマーのトップコートで被覆してもよい。このトップ被膜を用いると、第１の層中に含まれた薬剤の送出しを遅らせることができる。変形例として、第２の層は、連続的に薬剤を投与することができるよう別の薬剤を含んでいてもよい。互いに異なる薬剤の多くの層を、第１のポリフルオロコポリマーの層と別のポリフルオロコポリマーの層を交互に配置することによって形成してもよい。当業者には容易に理解されるように、多くの層状化方式を用いて所望の薬剤投与を行うことができる。
【００６７】
１以上の治療薬と被膜ポリフルオロコポリマーを被膜混合物中で混合することにより被膜を配合することができる。治療薬は、液体、細かく粉砕された固体又は任意他の適当な物理的形態として存在してよい。被膜混合物は、１以上の添加剤、例えば、非毒性補助物質、例えば、稀釈剤、キャリヤ、賦形剤、安定剤等を含むのがよいが、このようにするかどうかは任意である。他の適当な添加剤を、ポリマー及び薬学的作用薬又は配合物と配合することができる。例えば、親水性ポリマーを生体適合性疎水性被膜に付け足して放出プロフィールを変更してもよく、或いは、疎水性ポリマーを親水性被膜に付け足して放出プロフィールを変更してもよい。一例としては、酸化ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースから成る群から選択された親水性ポリマーをポリフルオロコポリマー被膜に付け足して放出プロフィールを変更することが挙げられる。これらの適当な相対量を、治療薬について試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）及び（又は）生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）放出プロフィールをモニタすることにより決定することができる。
【００６８】
被膜用途に最も良い条件は、ポリフルオロコポリマーと薬剤が共通の溶剤を有している場合である。これにより、真の意味での溶液である湿潤被膜が得られる。薬剤を溶剤に溶かしたポリマーの溶液中に固形分散体として含む被膜は、望ましさの度合いが低いが、依然として使用可能である。分散条件下において、分散薬剤粉末の粒度又は粒径、即ち、その凝集体と凝集物の主粉末度が、不規則な被膜表面を生じさせたり本質的に被膜の無い状態にすることが必要なステントのスロットを詰まらせないほど小さいものであるように注意をする必要がある。分散体をステントに被着し、被膜フィルム表面の滑らかさが改善を必要とし、又は、薬剤の全ての粒子が完全にポリマー中に包み込まれるようにすることが必要な場合、或いは、薬剤の放出速度を遅くしようとする場合、薬剤の持続した放出を可能にするのに用いられる同一のポリフルオロコポリマー又は被膜からの薬剤の拡散を一段と制限する別のポリフルオロコポリマーの透明な（ポリフルオロコポリマーだけの）トップコートを被着させるのがよい。トップコートを被着させるには、マンドレルを用いる浸漬被覆によりスロットを通過させるのがよい。この方法は、米国特許第６，１５３，２５２号明細書に開示されている。トップコートを被着させる他の方法としては、スピンコート法及び吹き付け被覆法が挙げられる。トップコートの浸漬被覆法は、薬剤が被覆溶剤中で非常に溶けやすく、それによりポリフルオロコポリマーを膨潤させ、透明な被覆溶液がゼロ濃度シンクとして働いて先に被着された溶剤を再び溶かしてしまう場合には問題となる場合がある。浸漬浴中に漬けておく時間は、薬剤が薬剤の無い浴中へ引き出されないように制限される必要がある。乾燥を迅速に行って先に被着した薬剤がトップコート中へ完全には拡散しないようにする必要がある。
【００６９】
治療薬の量は、用いられる特定の薬剤及び治療対象の医学的条件に依存することになろう。代表的には、薬剤の量が、被膜全重量の約０．００１％〜約７０％、より代表的には、被膜全重量の約０．００１％〜約６０％を占める。薬剤は、被膜全重量の０．０００１％という少ない量を占めてもよい。
【００７０】
薬剤を含む被膜フィルム中に採用されるポリフルオロコポリマーの量及び処理は、所望の放出プロフィール及び用いられる薬剤の量に応じて様々であろう。生成物は、所望の放出プロフィール又は所与の配合に対する一貫性をもたらすよう互いに異なる分子量を持つ同種又は異種のポリフルオロコポリマーのブレンドを含むのがよい。
【００７１】
ポリフルオロコポリマーは、拡散により分散状態の薬剤を放出することができる。この結果、薬剤の有効量（０．００１μｇ／ｃｍ２　−分〜１０００μｇ／ｃｍ２　−分）の長い投与（例えば、約１０００時間〜２０００時間以上、好ましくは、２００時間〜８００時間以上）を行うことができる。投薬量は、治療を受けている患者、病気の重症度、処方医の判断等に合わせて自由に設定できる。
【００７２】
所望の薬剤放出プロフィールを達成するため、薬剤及びポリフルオロコポリマーの個々の配合物を適当な試験管内及び（又は）生体内モデルで試験することができる。例えば、薬剤をポリフルオロコポリマー又はポリフルオロコポリマーのブレンドと調合し、ステント上に被覆し、そして攪拌した又は循環している流体系、例えば、２５％エタノール水溶液中に置く。循環流体のサンプルを採取して放出プロフィールを求めるのがよい（例えば、ＨＰＬＣ、ＵＶ分析法又は放射線タグ付け分子の使用により）。ステント被膜から管腔の内壁中への調合薬の放出は、適当な動物システムでモデル化できる。次に、薬剤放出プロフィールを、適当な手段、例えば、サンプルを特定の時点で採取し、サンプルを薬剤濃度に付き検定する（ＨＰＬＣを用いて薬剤濃度を検出する）によってモニタすることができる。血栓形成を、ハンソン（Ｈａｎｓｏｎ）及びヘーカー（Ｈａｒｋｅｒ）の論文、「プロシーディング・ナショナル・アカデミカル・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ）８５」：３１８４〜３１８８（１９８８年）に記載されている血小板内イメージング法を用いて動物モデルでモデル化することができる。この手順又は類似した手順に続き、当業者であれば、種々のステント被膜配合物を調合することができよう。
【００７３】
本発明の要件ではないが、被覆及びフィルムを医用器具にいったん被着させると架橋するのがよい。架橋に、公知の架橋機構のうち任意のもの、例えば、化学薬品、熱又は光によって影響を与えることができる。架橋開始剤及び促進剤を、適用可能であって適していれば用いてもよい。薬剤を含む架橋フィルムを利用したこれら例示の実施形態では、硬化後、被膜からの薬剤の拡散速度に影響を及ぼす場合がある。本発明の架橋ポリフルオロコポリマーフィルム及び被膜を薬剤無しで用いて植込み可能な医用器具の表面を改質させることもできる。
【００７４】
実験例
実験例１：
ポリ（ビニリデンフルオリド／ＨＦＰ）のＰＶＤＦホモポリマー（テキサス州ヒュートン所在のソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ社から入手できるＳｏｌｅｆ（登録商標）１００８、Ｔｍは約１７５℃）及びポリフルオロコポリマー、それぞれＦ１９ＮＭＲによって定められた９２／８重量％及び９１／９重量％のビニリデンフルオリド／ＨＦＰ（例えば、それぞれ、テキサス州ヒュートン所在のソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ社から入手できるＳｏｌｅｆ（登録商標）１１０１０及び１１００８、Ｔｍは、約１５９℃及び１６０℃）をステント用に考えられる被膜として試験した。これらポリマーは、溶剤、例えば、ＤＭＡｃ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルマミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、テドラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びアセトン（これらには限定されない）中で溶ける。ポリマー被覆の調製にあたりポリマーをアセトン中でプライマーとして５重量％で溶解し、又は、ポリマーを５０／５０ＤＭＡｃ／アセトン中でトップコートとして３０重量％で溶解させた。浸漬により被膜をステントに被着させ、６０℃で空中において数時間かけて乾燥させ、次に、６０℃で３時間かけて＜１００ｍｍＨｇ真空中で乾燥させ、その結果、白いフォーム状のフィルムが得られた。被着直後において、これらフィルムは、ステントへのくっつきが貧弱であり、剥落し、これらが脆弱すぎることが示された。このように被覆したステントを１７５℃を超える温度、即ち、ポリマーの融点を超える温度に加熱すると、透明で付着性のフィルムが形成された。高品質のフィルムを得るためには、被膜は、高い温度を、例えば、ポリマーの融点を超える温度を必要とするからである。上述したように、高温熱処理は、大部分の薬剤については熱に弱いので受け入れることができない。
【００７５】
実験例２：
Ｆ１９ＮＭＲで決定した８５．５重量％のビニリデンフルオリドを１４．５重量％のＨＦＰと重合させて形成したポリフルオロコポリマー（Ｓｏｌｅｆ（登録商標）２１５０８）を評価した。このポリマーは、実験例１に記載したポリフルオロホモポリマー及びコポリマーよりも結晶性が低い。これは、約１３３℃であると報告された低い融点を有している。再度、約２０重量％のポリフルオロコポリマーから成る被膜を５０／５０ＤＭＡｃ／ＭＥＫ中のポリマー溶液から被着させた。６０℃で数時間かけて乾燥させ（空中で）、次に６０℃で３時間かけて＜１００ミリトルＨｇ真空中で乾燥させた後、透明な付着性のフィルムが得られた。これにより、高品質のフィルムを達成する高温熱処理が不要になった。被膜は、実験例１の被膜よりも滑らかであり且つ付着性が高かった。膨張を行った被覆ステントの中には、フィルムが金属から離れると或る程度の付着性の低下と「テント状化（ｔｅｎｔｉｎｇ）」を示すものがある。必要ならば、かかるコポリマーを含む被膜の改質を、例えば、可塑剤等を被膜配合物に追加することにより行ってもよい。かかる被膜から調製されたフィルムを用いて、特にステント又は他の医用器具がステントの程度までは膨張を受けにくい場合、ステント又は他の医用器具を被覆することができる。
【００７６】
上述の被覆段階を繰り返すと、今度は被膜固形物の総重量を基準として８５．５／１４．６（ｗｔ／ｗｔ）（ビニリデンフルオリド／ＨＦＰ）及び約３０重量％のラパマイシン（ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のウエイス−イヤースト・ラボラトリーズ）を含む被膜が得られた。場合によっては被覆ステントの膨張時に割れを生じ又は剥がれる透明なフィルムが結果として得られた。可塑剤等を被覆配合物中に含ませることにより、その結果、ステント及び他の医用器具上に用いることができ、かかる割れ及び剥れを生じにくい被膜及びフィルムが得られることが考えられる。
【００７７】
実験例３：
上記よりも高いＨＦＰ含有量のポリフルオロコポリマーを試験した。この系列のポリマーは、半結晶質ではなく、エラストマーとして市販されている。かかるコポリマーの１つは、Ｆｌｕｏｒｅｌ（商標）ＦＣ２２６１Ｑ（ミネソタ州オークデール所在のダイニオン、３Ｍ−ホエストエンタープライズ）、即ち、ビニリデンフルオリド／ＨＦＰの６０．６／３９．４（ｗｔ／ｗｔ）コポリマーである。このコポリマーのＴｇは室温よりも相当低いが（Ｔｇは約−２０℃）、これは室温又は６０℃でもねばつかない。このポリマーは、これを示差走査熱量計（ＤＳＣ）又は広角Ｘ線回折法により測定すると、検出可能なほどの結晶質を持たない。上述したようにステント上に形成されるフィルムは、ねばついておらず、透明であってしかも、ステントを拡張させると何事もなく膨張する。
【００７８】
上述の被覆段階を繰り返すと、今度は被膜固形物の総重量を基準として６０．６／３９．４（ｗｔ／ｗｔ）（ビニリデンフルオリド／ＨＦＰ）及び約９重量％、３０重量％及び５０重量％のラパマイシン（ペンシルベニア州フィラデルフィア所在のウエイス−イヤースト・ラボラトリーズ）を含む被膜が得られた。約９重量％及び３０重量％のラパマイシンを含む被膜は、ステント上で何事もなく拡張した白色で付着性があり強靱なフィルムを生じさせた。同様に、５０％の薬剤を混入すると、その結果、膨張時に付着性が或る程度失われた。
【００７９】
ポリフルオロコポリマーのコモノマー配合物中の変化も又、いったん乾燥させると、固体状態の被膜の性質に影響を及ぼす場合がある。例えば、８５．５重量％のビニリデンフルオリドを１４．５重量％のＨＦＰと重合させたものを含む半結晶質コポリマー、Ｓｏｌｅｆ（登録商標）２１５０８は、ＤＭＡｃ及び５０／５０ＤＭＡｃ／ＭＥＫ中で約３０％のラパマイシン（総固体重量、例えば、薬剤＋コポリマーにより割り算された薬剤重量）を備えた均質溶液を形成する。フィルムを乾燥させると（６０℃で１６時間かけ、次に、６０℃で１００ｍｍＨｇの真空中で３時間かけて乾燥させた）、ポリマー中の薬剤の固溶体を示す透明な被膜が得られる。これとは逆に、６０．６／３９．５（ｗｔ／ｗｔ）のＰＤＶＦ／ＨＦＰの非晶質コポリマーで、例えばＦｌｕｏｒｅｌ（商標）ＦＣ２２６１Ｑは、ＤＭＡｃ／ＭＥＫ中のラパマイシンの同様な３０％溶液を形成し、同様に乾燥させると、薬剤及びポリマーの相分離を示す白色フィルムが得られる。この第２の薬剤を含むフィルムは、結晶質Ｓｏｌｅｆ（登録商標）２１５０８の先の透明なフィルムの場合よりも試験管内２５％エタノールの試験水溶液中へ薬剤を放出するのが非常に遅い。両方のフィルムのＸ線による分析の示すところによれば、薬剤は、非結晶質形態で存在している。高ＨＦＰ含有コポリマー中での薬剤の溶解度が不良であり、又は非常に低いので、その結果として、薄い被膜フィルムを通る薬剤の透過は遅い。透過性は、フィルム（コポリマー）を通る核種（この場合、薬剤）の拡散速度とフィルム中の薬剤の溶解度の積である。
【００８０】
実験例４：被覆からのラパマイシンの試験管内放出結果
図３は、８５．５／１４．５ビニリデンフルオリド／ＨＦＰポリフルオロコポリマーに関するデータをプロットしたグラフ図であり、トップコートが無い場合においての時間の関数として放出される薬剤の画分、図４は、トップコートが被着されている同一のポリフルオロコポリマーについてのデータをプロットしたグラフ図であり、放出速度に対する最も大きな影響が透明なトップコートを備えた場合に生じていることを示している。図示のように、ＴＣ１５０は、トップコートが１５０μｇを含む器具を示し、ＴＣ２３５は、トップコートが２３５μｇを示しており、その他は図示の通りである。トップコート被着前のステントは、３０％ラパマイシンを含む平均７５０μｇの被膜を有していた。図５は、６０．６／３９．４ビニリデンフルオリド／ＨＦＰポリフルオロコポリマーについてのデータをプロットしたグラフ図であり、時間の関数としての薬剤の放出画分を示し、トップコートを用いない場合の被膜からの放出速度の相当高い制御の度合いを示している。放出は、薬剤をフィルム中に入れることにより制御される。
【００８１】
実験例５：ポリ（ＶＤＦ／ＨＦＰ）からのラパマイシンの生体内ステント放出速度条件
通常の食事をした９匹のニュージーランド白うさぎ（２．５ｋｇ〜３．０ｋｇ）に手術前２４時間にアスピリンを与え、手術の直前及び研究の残部について再び与えた。手術時、動物にアセプロマジン（０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ）をあらかじめ投薬しケタミン／キシラジン混合物（それぞれ４０ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔をかけた。動物に、ヘパリンの１回分の手技内用量（１５０ＩＵ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）を与えた。
【００８２】
右総頸動脈の動脈切除を行い、５フレンチカテーテル導入器（コーディス・インコーポレイテッド）を血管内に配置し、結紮糸で固定した。ヨウ素造影剤を注入して、右総頸動脈、腕頭動脈及び大動脈弓を視覚化した。操向可能なガイドワイヤ（０．０１４インチ／１８０ｃｍ、コーディス・インコーポレイテッド）を導入器を介して挿入し、順次各腸骨動脈内へ、腸骨動脈が先に行った血管造影的マッピング法を用いて２ｍｍに最も近い直径を持つ場所まで前進させた。３０％ラパマイシンを含むポリ／ＶＤＦ／ＨＦＰ）：（６０．６／３９．４）で作られたフィルムを被覆した２つのステントを実行可能な場合、３．０ｍｍバルーンを用いて各動物内の各腸動脈中に１つずつ配備し、３０秒間の８ＡＴＭ〜１０ＡＴＭへの膨らましを行い、１分の時間間隔をあけて、３０秒間の８ＡＴＭ〜１０ＡＴＭへの２回目の膨らましを行った。両方の腸骨動脈を視覚化する事後点検血管造影図を得てステントの正確な配備位置を確認する。
【００８３】
手技の終わりに、総頸動脈を結紮し、皮膚を一層中断クロージャを用いて３／０ビクリル縫合糸で閉じる。動物にブトロパノール（０．４ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）及びゲンタマイシン（４ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｍ．）を与えた。回復後、動物を檻に戻し、自由に食物及び水に接近させた。
【００８４】
初期の死亡及び外科的困難さに起因して、２匹の動物をこの分析では用いなかった。ステント留置された血管を以下の時点で残りの７匹の動物から抜去した。すなわち、移植後、１０分で１本の血管（１匹の動物）、移植後４０分〜２時間（平均１．２時間）で６本の血管（３匹の動物）、移植後３日で２本の血管（２匹の動物）、移植後７日で２本の血管（１匹の動物）を抜去した。２時間の時点で１匹の動物では、ステントを腸骨動脈ではなく、大動脈から回収した。抜去時、動脈を注意深くステントの近位端部と遠位端部の両方でトリミングした。次に、血管を注意深くステントから切断して離し、洗浄して残留血液を除去し、ステントと血管の両方をすぐに凍結し、別々に箔で包み、ラベルを貼ってマイナス８０℃で凍結状態に維持した。サンプルを全て集めると、血管及びステントを凍結し、輸送し、そして次に、組織中のラパマイシンについて分析を行い、結果は図４に示されている。
【００８５】
実験例６：ポリマーの浄化
Ｆｌｕｏｒｅｌ（商標）ＦＣ２２６１Ｑコポリマーを約１０重量％でＭＥＫ中で溶解させ、１４：１のエタノール／水とＭＥＫ溶液の比でエタノール／水の５０／５０混合物中で洗浄した。ポリマーは沈澱し、遠心作用により溶剤相から分離した。ポリマーを再び、ＭＥＫ中で溶解させ、洗浄作業を繰り返し行った。ポリマーを各洗浄段階の実施後、一晩真空オーブン（＜２００ミリトル）内で６０℃で乾燥させた。
【００８６】
実験例７：ブタの冠動脈中での被覆ステントの生体内試験
ＣｒｏｓｓＦｌｅｘ（登録商標）ステント（コーディス、ジョンソン・アンド・ジョンソン・カンパニーから入手できる）を「受け入れたまま」でＦｌｕｏｒｅｌ（商標）ＦＣ２２６１ＱＰＶＤＦコポリマー及び実験例６の浄化ポリフルオロコポリマーで浸漬及び拭き取り方式を用いて被覆した。被覆ステントを酸化エチレン及び標準サイクルを用いて滅菌した。被覆ステント及び裸の金属ステント（コントロール（対照））をブタの冠動脈中に植え込み、ここで２８日間そのままにした。血管造影を植込みの際及び２８日後にブタに対して行った。血管造影法の示すところによれば、コントロールの非被覆ステントは、約２１％の再狭窄を示した。ポリフルオロコポリマーは「受け取ったままの状態」では約２６％の再狭窄（コントロールと同等）を示し、洗浄したコポリマーは、約１２．５％の再狭窄を示した。
【００８７】
組織学的結果報告によれば、裸金属コントロール、非浄化コポリマー及び浄化コポリマーについてそれぞれ、２８日後におけるネオ内膜領域は２．８９±０．２、３．５７±０．４、２．７５±０．３であった。
ラパマイシンは、周囲の組織に入ることによって作用するので、これを一組織と接触しているステントの表面にだけ取り付けることが好ましい。代表的には、ステントの外面だけが組織と接触している。したがって、例示の一実施形態では、ステントの外面だけをラパマイシンで被覆する。
【００８８】
循環器系は通常の条件下では、自己密封性でなければならず、さもなければ、損傷に起因する血液の損失が続くとこれは生命を脅かすことになる。代表的には、大抵の破局的な出血を除く全ては、止血と呼ばれているプロセスにより迅速に止まる。止血は、一連のステップを介して行われる。流量が多い場合、止血は、血小板凝集とフィブリン形成を伴う出来事の組合せである。血小板凝集により、細胞による栓の形成に起因して血液の流れが減少し、他方、カスケード状態の生物学的ステップにより、フィブリンの凝塊が生じる。
【００８９】
フィブリン凝塊は上述のように、損傷に応答して生じる。血液の凝固又は特定領域内での凝固が健康上の危害をもたらす場合のある或る特定の環境が存在する。例えば、経皮経管的冠動脈血管形成術の実施中、動脈壁の内皮細胞が典型的には損傷を受け、それにより、小内皮細胞を露出させる。血小板は、これら露出細胞にくっつく。凝集した血小板及び損傷を受けた組織は、次の生化学的プロセスを開始し、その結果、血液の凝固が生じる。血小板及びフィブリン血餅は、重要な領域への血液の通常の流れを阻止する。したがって、血液の凝固を種々の医療手技で制御する必要がある。血液が凝固しないようにする調合物は、抗凝固剤と呼ばれている。本質的には、抗凝固剤は、血栓生成又は機能の阻止剤である。これら調合物としては、薬剤、例えば、ヘパリン及びヒルジンを含む。本明細書で用いるヘパリンとしては、血栓又はファクターＸａの直接的又は間接的な全ての阻止剤を含む。
【００９０】
有効な抗凝固剤であることに加えて、ヘパリンは又、生体内における平滑筋細胞の成長を阻止することが立証されている。かくして、ヘパリンは、血管疾患の治療の際に、ラパマイシンと関連して効果的に利用される場合がある。本質的に、ラパマイシンとヘパリンの組合せは、ヘパリンが抗凝固剤として働くことに加えて、２つの互いに異なるメカニズムを介して平滑筋細胞の成長を阻止することができる。
【００９１】
ヘパリンは、その化学的性質が多官能価であるために多くの方法でステントに対して固定化でき又はこれに取り付けることができる。例えば、ヘパリンは、種々の方法で種々の表面上に固定化でき、かかる方法としては、ガイア氏等に付与された米国特許第３，９５９，０７８号明細書及び同第４，７２２，９０６号明細書及びカハラン氏等に付与された米国特許第５，２２９，１７２号明細書、同第５，３０８，６４１号明細書、同第５，３５０，８００号明細書及び同第５，４１５，９３８号明細書に記載されたフォトリンク法が挙げられる。ヘパリンを付着した表面は又、ディング氏等に付与された米国特許第５，８３７，３１３号明細書、同第６，０９９，５６２号明細書及び同第６，１２０，５３６号明細書に記載されているようなポリマーマトリックス、例えば、シリコーンゴムからの制御された放出によって達成される。
【００９２】
ラパマイシンとは異なり、ヘパリンは、血液中の循環蛋白質に対して作用をし、ヘパリンは、有効であるためには血液と接触しさえすればよい。したがって、医用器具、例えば、ステントと関連して用いられる場合、血液と接触するのは片側だけであることが好ましい。例えば、ヘパリンをステントを介して投与しようとする場合、ヘパリンは、有効であるためにはステントの内面上に存在していることが必要なだけである。
【００９３】
本発明の例示の実施形態では、血管疾患の治療のために、ステントをラパマイシン及びヘパリンと組み合わせて利用するのがよい。この例示の実施形態では、ヘパリンをステントの内面に固定化して、これが血液と接触状態にあると共にヘパリンをステントの外面に固定化してこれが周囲の組織と接触状態にあるようにする。図７は、図１に示すステント１００のバンド１０２の断面を示している図である。図示のように、バンド１０２は、その内面１１０がヘパリン１０８で被覆され、その外面１１４がラパマイシン１１２で被覆されている。
【００９４】
別の例示の実施形態では、ステントは、その内面に固定化されたヘパリン層及びその外面に固定化されたラパマイシン及びヘパリンを有してもよい。現行の被覆法を利用すると、ヘパリンは、ラパマイシンの場合よりも、これが固定化される表面とより強固な結合部を形成する傾向がある。したがって、まず最初にラパマイシンをステントの外面に固定化し、次に、ヘパリンの層をラパマイシン層に固定化するのがよいことが考えられる。この実施形態では、ラパマイシンをそのポリマーマトリックスからヘパリンを通って周囲の組織中へ依然として有効に溶け出ながらステントにしっかりと取り付けられるのがよい。図８は、図１に示すステント１００のバンド１０２の断面を示している図である。図示のように、バンド１０２は、その内面１１０がヘパリン１０８で被覆され、その外面１１４がラパマイシン１１２で被覆されている。
【００９５】
ヘパリン層をラパマイシン層に固定化する、即ち、取り込み又は腐食可能な結合部との共有結合を行う多くの方法があると考えられる。例えば、ヘパリンをポリマーマトリックスの最上部層に導入することができる。他の実施形態では、ヘパリンの種々の形態を例えば図９に示すようにポリマーマトリックスのトップコート上に直接固定化してもよい。図示のように、疎水性ヘパリン層１１６をラパマイシン層１１２のトップコート層１１８上に固定化することができる。ヘパリンの疎水性の形態が利用される。というのは、ラパマイシンの被膜とヘパリンの被膜は、互いに不適合な被膜被着法だからである。ラパマイシンは、有機系溶剤を主成分とする被膜であり、ヘパリンは、その自然な形態では、水性被膜である。
【００９６】
上述のように、ラパマイシン被膜を、浸漬法、スプレー法又はスピンコート法及び（又は）これら方法の任意の組合せによってステントに被着させることができる。種々のポリマーを利用できる。例えば、上述したように、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートブレンドを利用することができる。他のポリマーも利用でき、かかるポリマーとしては例えば、ポリビニリデンフルオリド−コ−ヘキサフルオロプロピレン及びポリエチルブチルメタクリレート−コ−ヘキシルメタクリレートが挙げられるが、これらには限定されない。また、上述したように、バリヤ又は最上部被膜を、ポリマーマトリックスからのラパマイシンの溶解の調節のために被着させるのがよい。上述した例示の実施形態では、ヘパリンの薄い層がポリマーマトリックスの表面に被着される。これらポリマー系は、疎水性であって親水性ヘパリンと不適合なので、適当な表面の改質が必要な場合がある。
【００９７】
ポリマーマトリックスの表面へのヘパリンの被着は、種々の方法で、種々の生体適合性材料を利用して行うことができる。例えば、一実施形態では、水中又はアルコール水溶液中では、ラパマイシンを劣化させないように注意しながら（例えば、ｐＨ＜７、低温）ポリエチレンイミンをステントに被着し、次に、ヘパリン化ナトリウムを水性又はアルコール溶液で被着させる。この表面改質の拡張例として、共有ヘパリンをアミドタイプの化学的性質（カルボンジイミド活性剤、例えば、ＥＤＣ）又は還元アミノ化学的性質（結合のためのＣＢＡＳ−ヘパリン及びシアノボロヒドリド化ナトリウムを用いて）を用いてポリエチレンイミンに結合することができる。別の変形実施形態では、ヘパリンを、もしこれが光開始剤成分と共に正しく移植された場合、表面に光結合できる。共有ステント表面上へのこの改質ヘパリン調合物の被着時、光の露出により、架橋が生じてヘパリンが被膜表面上に固定化される。更に別の例示の実施形態では、ヘパリンと疎水性第四級アンモニウム塩の錯体を形成し、分子を有機溶剤（例えば、ヘパリン化ベンザルコニウム、ヘパリン化トロイドレイシルメチルアンモニウム）中で可溶性にする。かかるヘパリンの生成は、疎水性ラパマイシン被膜と適合性があり、これを被膜表面上に直接又はラパマイシン／疎水性ポリマー調合物の状態で被着させることができる。
【００９８】
ステントを上述したように多くの材料から形成することができ、かかる材料としては、種々の金属、ポリマー材料及びセラミック材料が挙げられることに注目することは重要である。したがって、種々の技術を利用すると、種々の薬剤、作用薬、配合物の組合せをステント上に固定化することができる。特に、上述のポリマーマトリックスに加えて、バイオポリマーを用いることができる。バイオポリマーは一般に、天然ポリマーとして分類でき、これに対し、上述のポリマーは、合成ポリマーと称することができる。利用できるバイオポリマーの例示としては、アガロース、アルギネート、ゲラチン、コラーゲン及びエラスチンが挙げられる。加うるに、薬剤、作用薬又は配合物を他の経皮的に送り出される医用器具、例えば、グラフト（移植片）及び灌流バルーンと関連して利用できる。
【００９９】
抗増殖剤及び抗凝固剤の利用に加えて、抗炎症薬も又、これらと組み合わせて利用できる。かかる組合せの一例は、抗増殖剤、例えば、ラパマイシン、クラドリビン、ビンクリスチン、タクソール又は酸化窒素ドナー及び抗凝固剤、例えば、ヘパリンと共に抗炎症コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンを添加することである。かかる組合せによる治療の結果として、良好な治療効果が得られることになり、即ち、何れか一方の作用薬だけを利用した場合よりも、増殖の度合い及び炎症、即ち、増殖のための刺激の度合いが軽い。抗増殖剤、抗凝固剤及び抗炎症薬を含むステントを損傷した血管に送達すると、局所平滑筋細胞の増殖の度合いが制限され、増殖のための刺激、即ち、炎症が減少し、凝固の作用が減少し、かくして、ステントの再狭窄制限作用が高められるという追加の治療上の利益が得られる。
【０１００】
本発明の他の例示の実施形態では、増殖因子阻害薬又はサイトカイン信号変換阻害薬、例えば、ラス（ｒａｓ）阻害薬、Ｒ１１５７７７又はＰ３８キノーゼ阻害薬、ＲＷＪ６７６５７又はチロシンキナーゼ阻害薬、例えばチルホシンを抗増殖剤、例えば、タクソール、リンクリセチン又はラパマイシンと組み合わせて平滑筋細胞の増殖を種々のメカニズムで阻止できるようにする。変形例として、抗増殖剤、例えば、タクソール、ビンクリセチン又はラパマイシンを細胞外マトリックス合成物の阻害薬、例えば、ハロフジノンと組み合わせてもよい。上述の場合、種々のメカニズムによって作用する作用薬は、相乗的に作用して平滑筋細胞の増殖及び血管肥厚を減少させることができる。本発明は又、２以上のかかる薬剤又は作用薬の他の組合せを含むものである。上述のように、かかる薬剤、作用薬又は配合物を全身的に投与し、薬剤投与カテーテルを介して局所的に投与し、又は、ステントの表面からの送出しのために調合し、或いは、全身及び局所治療の組合せとして与えることができる。
【０１０１】
抗増殖剤、抗炎症薬及び抗凝固剤に加えて、他の薬剤、作用薬又は配合物を医用器具と関連して利用することができる。例えば、免疫抑制剤を単独で、又はこれら他の薬剤、作用薬又は配合物と組み合わせて利用できる。また、遺伝子治療デリバリメカニズム、例えば、変更遺伝子（組換えＤＮＡを含む核酸）をウイルス性ベクター又は非ウイルス性遺伝子ベクター、例えば、プラスミドに入れた状態で医用器具を介して局所的に導入することもできる。加うるに、本発明は、細胞利用治療に利用できる。
【０１０２】
上述の薬剤、作用薬、配合物及び変更遺伝子の全てに加えて、通常は治療的又は生物学的に活性ではない化学薬剤も又、本発明と関連して利用できる。代用薬剤（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）と通称されているこれら化学薬剤は、生体に導入されると、１以上のメカニズムにより生物学的に活性になる作用薬である。これらメカニズムとしては、生体により供給される配合物の追加又は生体により供給される別の作用薬により引き起こされる作用薬からの配合物の分割が挙げられる。代表的には、代用薬剤は、生体により一層吸収可能である。加うるに、代用物質は又、或る追加の時間放出測度をもたらすことができる。
【０１０３】
上述の被膜及び薬剤、作用薬又は配合物を、多くの医用器具、特に、植込み可能な医用器具、例えば、ステント及びステント移植片と組み合わせて利用できる。他の器具、例えば、大静脈フィルタ及び吻合器具を薬剤、作用薬又は配合物が入っている被膜に用いることができる。図１及び図２に示す例示のステントは、バルーンにより拡張可能なステントである。バルーンにより拡張可能なステントを、多くの血管又は導管内に用いることができ、特に、冠動脈内での使用に好適である。他方、自己拡張性ステントは、圧挫回復が例えば頸動脈内で重要な要因である血管内に用いられるのに特に好適である。したがって、薬剤、作用薬又は配合物のうち任意のもの及び上述の被膜を当該技術分野において周知の自己拡張性ステントと組み合わせて利用できることに注目することは重要である。
【０１０４】
吻合は、生物学的組織相互間の連係を生じさせる生物学的組織の外科的接合、特に、管状器官の接合である。血管手術では、必要不可欠な組織への血液の流路を作り又は回復するために、血管相互間に吻合部を形成する手技又は血管と血管移植片との間に吻合部を形成する手技が行われる場合が多い。冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）は、血液の供給が冠動脈のうち１以上の閉塞又は狭窄により損なわれている虚血性心筋への血液の流れを回復させる外科手技である。ＣＡＢＧ手術を行う一方法は、伏在静脈又は他の静脈或いは動脈を体内の別の場所から採取し、又は人工導管、例えば、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）又はＧｏｒｅｔｅｘ（登録商標）管で作られた人工導管を用い、この導管をバイパス移植片として、生存可能な動脈、例えば、大動脈から閉塞又は狭くなっている部分の下流側で冠動脈につなぐ手技を含む。移植片の近位端部及び遠位端部を取り除いた状態の移植片は「自由移植片」と呼ばれている。別の方法では、必要不可欠性の低い動脈、例えば、内側乳頭間動脈をその生まれつきの場所から経路を変更して、これが閉塞部の下流側で冠状動脈につなぐことができるようにすることである。移植片血管の近位端部は、その生まれつきの位置に取り付けられたままの状態である。この種のグラフトは、「茎状化移植片」と呼ばれている。第１の場合、バイパス移植片は、移植片の近位端部と遠位端部の両方のところで端−側（ｅｎｄ−ｔｏ−ｓｉｄｅ）吻合術によって生まれつきの動脈に取り付けられなければならない。第２の方法では、少なくとも１回の端−側吻合術を、バイパスに用いられる動脈の遠位端部のところで行わなければならない。以下の例示の実施形態の説明は、近位側吻合及び遠位側吻合として自由移植片に対する吻合術について行う。近位吻合術は、血液源、例えば、大動脈に連結された移植片血管の端部について行われる吻合術であり、遠位吻合術は、大動脈を通って流れる血液の行き先、例えば、冠状動脈に連結された移植片血管の端部について行われる吻合術である。吻合術は又、第１の吻合術又は第２の吻合術と呼ばれる場合があり、これは、吻合術が移植片の近位端部又は遠位端部に行われるかどうかにはかかわらず、吻合が行われる順序を示している。
【０１０５】
現在のところ、本質的に全ての血管吻合術は、従来型の手による縫合によって行われている。吻合部の縫合は、時間がかかり且つ困難な作業であり、外科医の側での高い技術及び経験を必要とする。各吻合部は、血液のための滑らかで開いた流路をもたらすと共に取付け部が完全に漏れの無いものでないことが重要である。完全に漏れの無いシールは、まさしく１回目の試みで常に達成されるとは限らない。その結果、吻合部を再縫合して検出された漏れを閉じる必要の生じる場合が多い。
【０１０６】
手作業によって縫合された吻合は時間がかかるので、これは、幾つかの理由でＣＡＢＧ手術の特に問題とされている。第１に、患者は、外科手技の大抵の部分について心肺バイパス（ＣＰＢ）上に支持されることが必要である。心臓を全身性循環から隔離（即ち、「クロスクランプ」）しなければならず、しかも心臓を代表的には低温心停止溶液の注入により停止させて心臓上の吻合部位が吻合部の縫合中、依然として血液の無い状態になるようにしなければならない。心肺バイパス、循環隔離及び心停止は本来、非常に外傷性であり、或る幾つかの術後合併症の頻度が心臓の心停止持続時間（「クロスクランプ時間」と呼ばれる場合が多い）と正比例することが判明している。第２に、心臓手術室使用時間のコストが高いので心臓手術が長引くと、これは病院及び患者にとってのバイパス手術のコストが著しく増大する場合がある。かくして、クロスクランプ時間及び手術全体の持続時間を吻合部の品質又は有効性を減少させないで吻合手技を早めることによって短くすることが望ましい。
【０１０７】
従来の手による縫合が行われる吻合に必要な既に高い腕前の度合いは、非開胸心又はポートアクセス胸腔鏡下バイパス手術、即ち、標準の開胸心（ＣＡＢＧ）手技と比較して、ＣＡＢＧ手術の罹病率を減少させるよう設計された新開発の外科手技により一層高められている。非開胸心手技では、心臓への外科的接近は、患者の胸部の肋間隙に作られた狭い接近ポートを介して行われ、この手技は、胸腔鏡による観察下で行われる。患者の胸部は開かれないので、吻合部の縫合は、組織に接近し、吻合を行うのに用いられる針及び縫合糸を保持して操作するための接近ポートを介して位置決めされた細長い器具を用いて或る距離を置いたところで行われなければならない。これには、開胸心ＣＡＢＧ手術中に吻合物を縫合する既に十分に難しい手技よりも更に優れた腕前が必要になる。
【０１０８】
開胸心ＣＡＢＧ手術又は非開胸心ＣＡＢＧ手術の実施中、血管吻合部を形成するうえでの困難さを軽減するため、バイパス移植片又は動脈と心臓の大動脈又は生まれつきの血管との間の信頼性の高い端−側吻合を行う迅速な手段を提供することが望ましい。吻合手技を促進すると共に向上させる第１の方法は、ステープル留め技術を用いることであった。ステープル留め技術は、組織の取付けを迅速に且つ高い信頼度で行うために多くの互いに異なる手術領域で首尾良く用いられている。ステープル留め技術における最も大きな進展は、胃腸手術の領域においてであった。種々の外科的ステープル留め器具が、中空又は管状器官、例えば、腸の端−端（ｅｎｄ−ｔｏ−ｅｎｄ）、側−側（ｓｉｄｅ−ｔｏ−ｓｉｄｅ）及び端−側吻合用として開発された。残念ながら、これら器具は、血管吻合部を作る際に容易には利用できない。この理由は１つには、これら器具を細い器官、例えば血管に適したものにするよう小形化するのが困難なことにある。考えられる更に重要な点は、血液のための滑らかで開いた流路を作る必要があるということにある。管状器官の端−側又は端−端吻合用の公知の胃腸ステープル留め器具は、裏返し吻合部、即ち、取り付けられている器官の管腔内へ組織が内方に折り畳まれる吻合部を作るよう設計されている。これは、腸道の外層（漿膜）にほぼ等しくなることが最も重要な胃腸手術では許容可能である。これは、互いに生長して強固で恒久的な連結部を形成する組織である。しかしながら、血管手術ではこの方式は、幾つかの理由で受け入れがたい。第１に、裏返しになった血管壁は、血液の流れの中断部となる。これにより、流れが減少すると共に中断部の下流側で虚血状態が生じる場合があり、更に悪いことには、生じる流れの中断又は渦は、血栓の場所となる場合があり、それにより血栓を流し又は吻合部位のところで血管を閉塞させる場合がある。第２に、腸道とは異なり、血管の外面（外膜）は隣接している場合互いに生長しない。したがって、縫合糸、ステープル又は他の接合器具が、血管吻合部の構造的健全性を維持するために恒久的に必要な場合がある。第３に、永続的な血栓形成を生じない血管を作るためには、最も内側の層（内皮）は、血管全体の連続した飛び出ていない内層が得られるよう互いに生長する必要がある。かくして、外転され、即ち、外側に折り畳まれ又は、裏返しすることなく直接縁−縁接合を作る血管吻合部を生じさせるステープル留め器具を提供することが好ましい。
【０１０９】
少なくとも１つのステープル留め器具を応用してＣＡＢＧ手術中、血管吻合を行った。最初にＤｒ．　Ｖａｓｉｌｉｉ　Ｉ．　ＫｏｌｅｓｏｖによってＣＡＢＧ手術に用いることができるよう改造され、後でＤｒ．　Ｅｖｇｅｎｉｉ　Ｖ．　Ｋｏｌｅｓｏｖによって改造されたこの器具（米国特許第４，３５０，１６０号明細書）は、内乳頭間動脈（ＩＭＡ）又は静脈移植片と冠状動脈のうちの１つ、主として、左前下降冠状動脈（ＬＡＤ）との間に端−端吻合部を形成するために用いられた。この器具は、端−端吻合を行うことしかできないので、まず最初に、冠状動脈を切断して周囲の心筋層から分離し、露出した端部を取り付けるために外転させなければならない。この技術は、冠状動脈が完全に閉塞している場所へのこの適応を制限し、したがって、冠状動脈を閉塞部の下流側で完全に切断して吻合部を作ることにより血液の流れの損失が生じなかった。その結果、冠状動脈が部分的にしか閉塞していない場合には適用できず、バイパス移植片と大動脈との間の近位側−端吻合の実施には全く適用できない。
【０１１０】
端−側血管吻合のための血管ステープル留め器具を提供する一つの試みが、キャスター氏等に付与された米国特許第５，２３４，４４７号明細書（発明の名称：Ｓｉｄｅ−ｔｏ−ｅｎｄ　Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ａｎａｓｔｏｍｏｔｉｃ　Ｓｔａｐｌｅ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に記載されている。このキャスター氏等の米国特許明細書は、リング状のステープルを提供し、ステープル脚部は、２本の血管を端−側吻合術で互いに接合するようリングの近位端部及び遠位端部から延びている。しかしながら、キャスター氏等米国特許明細書は、吻合を迅速且つ自動的に行う完全なシステムを開示していない。キャスター氏等米国特許明細書によって開示された吻合ステープルを取り付ける方法は、移植片を取り付けた後であってこれを大動脈壁に作られた開口部内に挿入する前に、手動ツールを用いてステープルの遠位歯を一つずつ変形させてステープルをかなり手で操作する作業を含む。キャスター氏等米国特許明細書に記載されたステープルを取り付けるより困難な操作のうちの１つは、移植血管をステープル脚部の先の尖った端部上に注意深く外転させ、次に、ステープル脚部で血管の平らにされた縁部を穿刺することである。この技術を応用する実験的な試みにより、この方法が、移植血管の操作が困難であり、しかも移植血管壁への損傷の恐れがあるので非常に問題であるということが判明した。迅速さ、信頼性及び便利さのため、吻合を行いながら複雑な操作を行う必要を回避することが好ましい。この場合、別の曲げ作業をステープル脚部に対して行わなければならない。ステープルの遠位歯をいったん変形させると、ステープルを大動脈切除のための開口部を通って挿入することが困難な場合がある。キャスター氏等米国特許明細書に記載された器具の別の欠点は、ステープルの遠位歯が移植血管の壁がステープル上で平らになっている箇所で移植血管の壁を穿刺するということにある。移植血管の壁の穿刺により、吻合部の漏れが潜在的に誘発され、移植血管の壁の構造的健全性が損なわれる場合があり、これが切開又は引裂の場所として働き、これが原因となって破滅的な破損が生じる場合がある。キャスター氏等米国特許明細書のステープル脚部は選択された箇所で吻合部にのみ圧力を及ぼすので、ステープル脚部相互間には漏れの恐れがある。ステープルの遠位歯も又、血栓症の恐れを回避することが最も重要な吻合部位のところで血液の流路にさらされる。また、ステープルが移植血管壁を穿刺する移植血管の中間層の露出が、内膜肥厚の始まりの部位となり、これが、上述したような移植片の長期間開存性を損なうという恐れがある。これら潜在的な欠点のために、移植血管への取付け部を血管壁に対しできるだけ無外傷性のものとして形成すると共に異物、或いは吻合部位又は移植血管管腔内の滑らかで途切れていない内膜層以外の血管層の露出をできるだけ無くすことが望ましい。
【０１１１】
吻合手技を促進させると共にこれを改善する別の方法が、血管を互いに接合する吻合継手を用いることである。端−側血管吻合のための血管吻合継手器具を提供する一つの試みは、キャスター氏に付与された米国特許第４，３６６，８１９号明細書（発明の名称：Ａｎａｓｔｏｍｏｔｉｃ　Ｆｉｔｔｉｎｇ）に記載されている。この器具は、平らにされた移植血管の下に位置する管状部材と、大動脈管腔内から大動脈壁に係合するリングフランジと、大動脈壁の外部に係合する固定リング及び止めリングとを有する４部品構成の吻合継手である。これと類似した別の吻合継手が、これまたキャスター氏に付与された米国特許第４，３６８，７３６号明細書に記載されている。この器具は、取付けリングにより大動脈壁に締結されるフランジ付き遠位端部及び移植血管に取付け可能に移植固定カラーを備えた近位端部を有する管状継手である。第１に、上述の吻合継手は、吻合器具の異物を動脈内の血液の流路に露出させる。これは、血液流路内の異物が溶血、血小板堆積及び血栓症を引き起こしがちな場合があるので望ましくない。異物に対する免疫学的反応、例えば、異物の拒絶又は異物の存在によりトリガされる自動免疫反応は、異物が血液の流れにさらされると強くなりがちである。したがって、血液の流路にさらされる吻合継手の内面のうちできるだけ多くを標的血管又は移植血管から血管組織で被覆して滑らかで連続した血液適合性のある内皮層が、血液の流れに与えられるようになる。キャスター氏の米国特許第４，３６６，８１９号明細書に記載された吻合継手も又、移植血管を吻合継手上に保持するスパイクが血液の流路に非常に近く位置し、潜在的に血管に外傷を引き起こし、これにより、吻合部に漏れが生じ、又は血管の機械的健全性が損なわれるという潜在的な欠点を持っている。その結果、移植血管に対してできるだけ無外傷性として吻合継手を提供することが望ましい。先の尖った構造的特徴部、例えば、取付けスパイクを、血液の流路及び吻合部位からできるだけ遠くに配置して吻合部の密封性又は血管の構造的健全性が損なわれないようにする必要がある。
【０１１２】
端−端吻合用の別の器具、即ち、３Ｍ−Ｕｎｉｌｉｎｋ器具が、例えば事故で切断された血管を再び取り付けるために顕微外科で使用されるよう設計されている。この器具は、２つの外転リングを備えた吻合クランプとなり、これらリングは、これらの反対側の面に設けられた一連の突き刺しスパイクにより互いにロックされる。しかしながら、この器具は、端−側吻合に用いるには厄介であり、標的血管を変形させる傾向があるので、現在ではＣＡＢＧ手術には用いられていない。血管を器具内に挿入するのに手際を要するプロセスに起因して、これは又、ポート接近外科には不向きである。
【０１１３】
これらの問題及び他の問題を解決するため、血管又は他の中空器官と血管との間で端−側吻合を行う吻合器具を提供することが望ましい。また、吻合を実施しながら血管に対する外傷を最小限に抑え、それにより、血管内の血液流路にさらされる異物の量を最小限に抑えると共に漏れの問題を回避し、しかも、迅速な内皮化（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）及び治癒を促進する吻合器具を提供することが望ましい。また、本発明が手による操作の量を最小限に抑えた状態で吻合を迅速且つ自動的に行うシステム一式を提供することが望ましい。
【０１１４】
生物学的組織を接合し、特に、管状器官を接合して流体チャネルを形成するために吻合器具を利用するのがよい。管状器官又は血管相互間の連結を側−側、端−端及び（又は）端−側方式で行うことができる。代表的には、移植血管及び標的血管がある。標的血管は、動脈、静脈又は任意他の導管又は流体運搬血管、例えば、冠状動脈であるのがよい。移植血管は、剛性材料、自己血管、同種血管又は異種移植片から成る場合がある。吻合器具は、任意適当な生体適合性材料、例えば、金属、ポリマー及びエラストマーから成るのがよい。加うるに、形成されるべき連結部のタイプに応じて吻合器具には多種多様な設計及び形態がある。ステントと同様、吻合器具は、標的血管に対して或る程度の損傷を生じさせ、それにより、身体からの反応を誘発させる。したがって、ステントの場合と同様、平滑筋細胞の増殖により連結部の閉塞が生じる恐れがある。したがって、吻合部位での平滑筋細胞の増殖及び炎症を最小限に抑え、又は実質的に無くす必要がある。ラパマイシン及び（又は）他の薬剤、作用物質又は配合物を上述のステントと類似した方法で利用することができる。換言すると、吻合器具の少なくとも一部をラパマイシン又は他の薬剤、作用物質又は配合剤で被覆するのがよい。
【０１１５】
図１０〜図１３は、端−側吻合用の例示の吻合器具２００を示している図である。例示の吻合器具２００は、締結フランジ２０２及びこれに取り付けられたステープル部材２０４を有している。上述したように、吻合器具は、任意適当な生体適合性材料から成るのがよい。好ましくは、吻合器具２００は、変形可能な生体適合性金属、例えば、ステンレス鋼合金、チタン合金又はコバルト合金から成る。また、上述したように、表面被膜又は薬剤、作用物質又は配合物から成る表面被膜を用いて器具の生体適合性又は他の材料特性を向上させると共に体内へのその配置に対する身体の反応を軽減し又は実質的に無くすのがよい。
【０１１６】
例示の実施形態では、締結フランジ２００には、吻合を完了すると、標的血管壁２０８の内面２０６上に位置する。溶血、血栓形成又は異物反応の恐れを実質的に減少させるため、締結フランジ２０２の全体的な大きさは、標的血管管腔２１０内の異物の量を減少させるようできるだけ小さいことが好ましい。
【０１１７】
締結フランジ２０２は、内径を備えたワイヤリングの形態をしており、このワイヤリングは、完全に拡張されると、移植血管壁２１４及び標的血管壁２０８内に作られた開口部２１６の外径よりも僅かに大きい。当初、締結フランジ２０２のワイヤリングは、リングの直径を減少させてこれが標的血管壁２０８の開口部２１６中へ容易に嵌まるようさざ波のような形をしている。複数のステープル部材２０４が、ワイヤリングから近位方向に実質的に直角に延びている。図示の例示の実施形態では、９つのステープル部材２０４がワイヤリングの締結フランジ２０２に取り付けられている。吻合器具２００の他の変形例は、代表的には、接合されるべき血管のサイズ及び特定用途で必要とされる取付けの確実さに応じて、４個〜１２個のステープル部材２０４を有する。ステープル部材２０４を、ワイヤリング締結フランジ２０２と一体に形成するのがよく、或いは、ステープル部材２０４を溶接、ろう付け又は任意他の適当な接合方法により締結フランジ２０２に取り付けてもよい。ステープル部材２０４の近位端部２１８は、標的血管壁２０８及び移植血管壁２１４を容易に穿刺するよう先が尖っている。好ましくは、ステープル部材２０４の近位端部２１８は、吻合器具２００を展開したときに、取付けの確実さを向上させる棘部２２０を有している。吻合器具２００は、器具を取付け器具２２２の遠位端部に取り付けることにより使用準備状態ができる。締結フランジ２０２を、取付け器具２２２の細長いシャフト２２６の遠位端部に取り付けられているアンビル２２４に取り付ける。ステープル部材２０４を、アンビル２２４の近位側で器具２２２に取り付けられている円錐形ホルダ２２８に内方に押し付ける。ステープル部材２０４をキャップ２３０によってこの位置に固定し、このキャップは、細長いシャフト２２６に摺動自在に取り付けられている。キャップ２３０は、遠位側へ動いてステープル部材２０４の先の尖った棘付き近位端部２１８を覆うと共にこれらを円錐形ホルダ２２８に当接保持する。次に、取付け器具２２２を移植血管２１４の管腔２３２に挿入する。これは、取付け器具２２２を移植血管２１４の近位端部から遠位端部に移植血管管腔２３２を通って挿入することによって行うことができ、或いは、取付け器具２２２の細長いシャフト２２６を遠位端部から近位端部へ移植血管管腔２３２内へ後方に押し込むことによって行うことができ、場合によってはどちらでも最も有利である。吻合器具２００が取り付けられている取付け器具２２２の遠位端部のアンビル２２４及び円錐形ホルダ２２８を開口部２１６を通って標的血管の管腔２１０内へ伸長させる。
【０１１８】
次に、移植血管管腔２３２を標的血管壁２０８の開口部２１６上に心出しした状態で移植血管壁２１４の遠位端部２３４を外転させて標的血管壁２０８の外面２３６に当てる。キャップ２３０をステープル部材２０４の近位端部２１８から引き抜いてステープル部材２０４が外方へばね作用で動いてこれらの拡張位置に至るようにする。次に、取付け器具２２２を近位方向に引っ張ってステープル部材が開口部２１６の周りの標的血管壁２０８及び移植血管２１４の外転状態の遠位端部２３４を穿刺するようにする。
【０１１９】
取付け器具２２２は、移植血管２１４の外部を包囲する環状ステープルフォーマ２３８を有している。穿刺段階中に環状ステープルフォーマ２３８から外転移植血管壁に加わる僅かな圧力は、ステープル部材２０４を移植血管壁２１４に刺し通すのを助ける。手技のこの時点で環状ステープルフォーマ２３８で大きすぎる圧力を及ぼさないように注意する必要がある。というのは、ステープル部材２０４は、血管壁を完全に横切る前に時期尚早に変形している場合があるからである。所望ならば、軟質材料、例えば、エラストマーで作った環状表面を、取付け器具２２２上に設けてステープル部材２０４が血管壁を穿刺したときに血管壁を支持するようにするのがよい。
【０１２０】
ステープル部材２０４が標的血管壁２０８及び移植血管壁２１４をいったん完全に横切ると、締結フランジ２０２をアンビル２２４で支持した状態でステープルフォーマ２３８を大きな力で下げる。ステープル部材２０４を外方に変形させて先の尖った棘付きの端部２１８が外転遠位端部２３４を通って標的血管壁２０８内へ後から穿刺して永続的な取付け部を形成する。吻合を完了させるため、アンビル２２４を移植血管管腔２３２を通って引き抜く。アンビル２２４がワイヤリング締結フランジ２０２を通過しているとき、さざ波部を真っ直ぐにしてワイヤリングフランジ２０２がその完全拡張直径を呈するようにする。変形例として、ワイヤリング締結フランジ２０２を、これが標的血管管腔２１０内に放出されるまで圧縮してさざ波状又は折り畳み位置に保持できるようにし、放出時には、これはその完全拡張直径を呈するようになろう。別の変形構成例では、形状記憶合金で作った吻合器具を移動させて締結フランジを圧縮して標的血管の開口部中に挿入し、その後、吻合器具２００を形状記憶合金の転移温度よりも高い温度に加熱することにより、締結フランジがその完全拡張直径に戻るようにする。
【０１２１】
上述の例示の実施形態では、ステープル部材２０４及び（又は）ワイヤリング締結フランジ２０２を、上述の作用物質、薬剤又は配合物のうち任意のもの、例えば、ラパマイシンで被覆して平滑筋壁の増殖を阻止し又は実質的に減少させるのがよい。
【０１２２】
図１４は、吻合器具の別の例示の実施形態を示している図である。図１４は、本発明の別の例示の実施形態としての少なくとも２つの解剖学的構造を接合する器具の側面図である。器械３００は、第１の端部３０４及び第２の端部３０６を備えた縫合糸３０２を有し、縫合糸３０２は、以下に説明するような仕方で解剖学的構造を通過することができるような構成になっている。縫合糸３０２を、多種多様な材料、例えば、形状記憶性が極力小さなモノフィラメント材料から作ることができ、かかる材料としては、ポリプロピレン又はポリアミドが挙げられる。任意適当な直径のサイズ、例えば、８番〜０番を用いることができる。当然のことながら、他の縫合糸のタイプ及びサイズも又用いることができ、これらは本発明の均等範囲に含まれる。
【０１２３】
針３０８が好ましくは湾曲しており、この針は、縫合糸３０２の第１の端部３０４のところに設けられている。針３０８の尖った先端部３１０により、種々の解剖学的構造の容易な穿通が可能であると共に針３０８及び縫合糸３０２がこれらを容易に通過することができる。針３０８を種々の方法で、例えば、スエージ加工により、好ましくは針３０８と縫合糸３０２の外径をできるだけ厳密に実質的にマッチさせることにより、縫合糸３０２に取り付けるのがよい。
【０１２４】
器械３００は、縫合糸３０２の第２の端部３０２のところに設けられた保持器具３１２を更に有している。保持器具３１２は、図示の例示の実施形態によれば第１の肢部３１４及び第２の肢部３１６を有し、好ましくは、縫合糸３０２よりも剛性が高いものである。第１の肢部３１４を、種々の方法で、例えば、スエージ加工により、好ましくは針３０８と縫合糸３０２の外径をできるだけ厳密に実質的にマッチさせることにより、縫合糸３０２に連結するのがよい。保持器具３１２は、好ましくは軟質であって圧着すると共に吻合部の外側上にその圧着位置を保持するほど展性のある折り曲げ可能な材料から成るステープル構造部材を有している。かかる材料としては、チタン又はステンレス鋼が挙げられる。保持器具３１２は、図示の実施形態によればステープルと呼んでもよく、縫合糸３０２及び針３０８は、ステープル３１２の送達システムと呼んでもよい。
【０１２５】
図１４は、保持器具３１２を多くの考えられる当初の形態のうちの１つ、即ち、保持器具３１２が解剖学的構造を最初に通過したとき及び（又は）その前の或る時点において取る形態を示している。以下に説明するように、保持器具３１２は、初期形態から、保持器具３１２が解剖学的構造を互いに保持する保持形態に動くことができる。図示の例示の実施形態によれば、保持器具３１２は、図１９に示すように（以下に詳細に説明する）折り曲げられ又は圧着されたときに保持形態を取る。保持器具３１２は好ましくは、図示のように実質的にＶ字形又は実質的にＵ字形であるが、特定の外科的状況及び（又は）外科医の好みに合うよう多種多様な形状を取ることができる。例えば、肢部３１４，３１６のうち一方は真っ直ぐであってよく、他方は湾曲していてもよく、或いは肢部３１４，３１６が一線をなしてもよい。保持器具３１２は好ましくは、針３０８と同程度に滑らかであって断面が丸い。さらに、針３０８、縫合糸３０２及び保持器具３１２の直径は好ましくは、ステープル３１２の直径よりも大きな穴を解剖学的構造に開けるのを回避するよう特に針３０８と保持器具３１２に関し、実質的に同一である。かかる穴は、出血又は漏れを引き起こしやすい。
【０１２６】
器械３００を用いる方法が、図１５〜図１９に示されている。まず最初に、図１５に示すように、針３０８は、解剖学的構造３１８，３２０を通過しており、これら解剖学的構造は、例えば、血管構造である。具体的に説明すると、図示の例示の実施形態によれば、針３０８は、血管構造３１８，３２０の縁部３２２，３２４を通過している。次に、図１６に示すように、針３０８は、縫合糸３０２を両方の構造３１８，３２０に引き入れてこれらに通している。次に、ステープル３１２を図１７〜図１９に示すように構造３１８，３２０と所望の近接関係をなすまで引いてステープルが、図示の吻合部及び関連の管腔３２６の両方の側部に係合するようにする。例示の一実施形態によれば、牽引力を縫合糸３０２に加えてステープル３１２を定位置に留める。
【０１２７】
図１９に示すと共に先に参照したように、次に、ステープル３１２をその初期形態から保持又は圧着形態３２８に動かし、この保持又は圧着形態では、解剖学的構造３１８，３２０はこれらの間に吻合が行われるよう互いに接合されている。ステープル３１２は、圧着部分３３０が管腔３２１の外部に位置した状態で、吻合部の縁部のところに実質的に３６０゜のループを形成する。多種多様なツール及び（又は）メカニズムを用いてステープル３１２を例えば血管クリップを閉じるやり方で圧着してその保持形態にすることができる。次に、同一のツール又は別のツールを用いてステープル３１２を例えば切断により縫合糸３０２から切り離すのがよい。
【０１２８】
かくして、ステープル３１２は、対向した構造を外側だけからしか固定できない多くの従来型ステープルとは異なり、血管構造の内部及び外部から血管構造３１８，３２０を互いに保持する。これは、上述したような多くの利点をもたらす。１以上の結び目（ノット）を作るよりも、一層良好な接近結果が得られると共にステープルの圧着が簡単になり、又、組織に対する外傷性も低くなりがちである。ステープルを１回の圧着で閉じることにより、例えば、数回通さなければならない結び目の場合よりも吻合部への張力は小さい。本発明の実施形態は、例えば結び目プッシャを低侵襲方式で小さなポートに通して結び目を作る方法は特にやっかいであって、滑りを防止するためには４回又は５回まで通す必要があるので、低侵襲手術状況では特に有利である。本発明の実施形態の場合のように、ステープルをポートに通してクリンプすることは、遙かに簡単であって困難さが大幅に軽減される。
【０１２９】
例示の一実施形態によれば、外科医は、好ましくは限られた数のステープル又は保持器具で血管構造又は他の構造を正確に接近させることができ、次に、生物学的グルー又はレーザ法を用いて吻合部を完全にすることができる。例えば数が２以上の保持器具を用いると、血管構造又は他の構造の向きをそろえ又は一線をなすようにして、かくして吻合の完成を誘導する「パイロット」として用いることができる。
【０１３０】
上述の例示の実施形態では、保持器具３１２を上述の薬剤、作用物質又は配合物のうちの任意のもの、例えば、ラパマイシンで被覆して平滑筋細胞の増殖を阻止し又は実質的に減少させるのがよい。
【０１３１】
上述したように、医用器具を介して種々の薬剤、作用薬又は配合物を局所的に投与することができる。例えば、ラパマイシン及びヘパリンをステントによって投与して、再狭窄、炎症及び凝固を軽減させることができる。薬剤、作用薬又は配合物を固定化する種々の方法を上述したが、送達及び位置決めの際、薬剤、作用薬又は配合物を医用器具に付着状態で維持することは、手技又は治療の成功にとって必要不可欠である。例えば、ステントの送達中に、薬剤、作用薬又は配合物の被膜が脱落すると、器具の破損が潜在的に引き起こされる場合がある。自己拡張性ステントの場合、拘束シースの引っ込めにより、薬剤、作用薬又は配合物がステントから擦れ落ちる場合がある。バルーンにより拡張可能なステントの場合、バルーンの拡張により、薬剤、作用薬又は配合物が、バルーンとの接触により又は拡張によりステントから簡単に剥がれ落ちる場合がある。したがって、この潜在的な問題を防止することは、治療が首尾良く行われる医用器具、例えば、ステントを提供するうえで重要である。
【０１３２】
上述の懸念を実質的に軽減させるのに利用できる多くの方法がある。例示の一実施形態では、潤滑剤又は離型剤を利用できる。潤滑剤又は離型剤は、任意適当な生体適合性の減摩性の又はつるつるした被膜から成るのがよい。例示の減摩性被膜は、シリコーンから成るのがよい。この例示の実施形態では、シリコーンを主成分とする塗料の溶液をバルーン表面上、ポリマーマトリックス上及び（又は）自己拡張性ステント送達器械のシースの内面上に付着させ、空気で硬化させる。変形例として、シリコーンを主成分とする塗料をポリマーマトリックス中に混ぜ込んでもよい。しかしながら、生体適合性であること、薬剤、作用薬又は配合物の作用／有効性を妨害しないこと及び材料が薬剤、作用薬又は配合物を医用器具上に固定化するのに利用される物質を妨害しないことを基本的な要件として、多くの減摩性材料を利用できることに注目することは重要である。また、上述の方法のうち１以上又は全てを組み合わせて利用できることに注目することも重要である。
【０１３３】
次に、図２０を参照すると、ステントを現場で拡張させるのに用いることができるバルーンカテーテルのバルーン４００が示されている。図示のように、バルーン４００は、減摩性被膜４０２を有している。減摩性被膜４０２は、バルーン４００と医用器具の被膜との間の接着性を最小限に抑え又は実質的に無くすよう働く。上述の例示の実施形態では、減摩性被膜４０２は、バルーン４００とヘパリン又はラパマイシン被膜との間の接着性を最小限に抑え又は実質的に無くす。減摩性被膜４０２を多くの方法（溶液又はサスペンションからの被膜材料の浸漬法、吹き付け法、はけ塗り法又はスピンコート法）でバルーン４００に付着させてその状態に維持し、次に、必要に応じて硬化又は溶剤除去段階を行うのがよい。
【０１３４】
これら被膜を調製するのに例えば、合成蝋、例えば、ジエチレングリコールモノステアレート、水素化ヒマシ油、オレイン酸、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、エチレンビス（ステアラミド）、天然物、例えば、パラフィン蝋、鯨蝋、カルナバ蝋、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸及び粉、弗素化化合物、例えば、ペルフロオロアルカン、ペルフロオロ脂肪酸及びアルコール、剛性ポリマー、例えば、シリコーン、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリフルオロエーテル、ポリアルキルグリコール、例えば、ポリエチレングリコール蝋、及び無機材料、例えば、タルク、カオリン、マイカ及びシリカのような材料を用いることができる。
【０１３５】
これら減摩性被膜を調製するために、ペルフルオロアルケン及びペルフルオロアルカンの蒸着重合、例えば、パリレン−Ｃ蒸着、又はＲＦ−プラズマ重合も利用することができる。
【０１３６】
図２１は、図１に示すステント１００のバンド１０２の断面を示している図である。この例示の実施形態では、減摩性被膜５００は、ポリマー被膜の外面上に固定化されている。上述のように、薬剤、作用薬又は配合物をポリマーマトリックス中に混ぜ込むのがよい。図２１に示すステントバンド１０２は、ポリマー及びラパマイシンから成るベースコート５０２と、これ又ポリマーから成るトップコート５０４又は拡散層５０４とを有している。減摩性被膜５００を任意適当な手段（トップコートを作るために用いられるポリマーを含む又は含まない溶液又はサスペンションからの被膜材料の吹き付け法、はけ塗り法、浸漬法又はスピンコート法）でトップコート５０２に付着させ、次に、必要に応じて硬化又は溶剤除去段階を行う。蒸着重合及びＲＦ−プラズマ重合も又、この蒸着法に向いた減摩性被膜材料をトップコートに付着させるのに利用することができる。別の例示の実施形態では、減摩性被膜を直接ポリマーマトリックス中に混ぜ込んでもよい。
【０１３７】
自己拡張性ステントを用いる場合、減摩性被膜を拘束シースの内面に付着させてもよい。図２２は、送達器械のシース１４のルーメン内に設けられた自己拡張性ステント２００の部分断面図である。図示のように、減摩性被膜６００は、シース１４の内面に被着されている。したがって、ステント２００の配備時、減摩性被膜６００は好ましくは、シース１４と薬剤、作用薬又は配合物を被覆したステント２００との間の接着性を最小限に抑え又は実質的に無くす。
【０１３８】
別法では、物理的及び（又は）化学的架橋法を利用して薬剤、作用薬又は配合物を含むポリマー被膜と医用器具の表面との間又は薬剤、作用薬又は配合物を含むポリマー被膜とプライマーとの間の結合強さを向上させることができる。変形例として、従来の被覆法、例えば、浸漬法、スプレー法又はスピンコート法、或いは、ＲＦ−プラズマ重合により被着された他のプライマーを結合強さの向上のために用いることができる。例えば、図２３に示すように、まず最初に、プライマー層７００、例えば、蒸着重合パリレン−Ｃを医用器具表面に被着させ、次に、薬剤含有マトリックス７０４を構成するポリマーのうち１以上と化学成分が類似しているポリマー、例えば、ポリエチレン−コ−ビニルアセテート又はポリブチルメタクリレートであるが、架橋成分を含むよう改質されたポリマーから成る第２の層７０２を設けることによって向上させることができる。次に、この第２の層７０２を紫外光への暴露後、プライマーに架橋させる。注目されるべきこととして、当業者であれば、活性剤を用いて又は用いないで熱により活性化される架橋剤を利用して同様な結果を達成できることは理解されよう。次に、薬剤含有マトリックス７０４を、第２の層７０２を部分的又は全体的に膨潤させる溶剤を用いて第２の層７０２上に積層する。これにより、マトリックスから第２の層７０２中へのポリマー鎖の同伴及びこれとは逆に第２の層７０２から薬剤含有マトリックス７０４へのポリマー鎖の同伴が促進される。被覆後の層からの溶剤の除去の際、ポリマー鎖の相互浸透又は相互に絡み合ったネットワークが、層相互間に形成され、それにより、これらの間の接着強さを増強させる。トップコート７０６は、上述のように用いられる。
【０１３９】
医用器具、例えば、ステントでは関連の問題が生じる。薬剤を被覆したステントの圧着状態では、幾つかのストラットが互いに接触し、ステントを拡張させると、その動きにより、薬剤、作用薬又は配合物から成るポリマー被膜がくっついて伸長する。この作用により、被膜が或る領域でステントから分離する恐れが潜在的に存在する。被膜の自己接着性の主要なメカニズムは、機械的な力に起因していると考えられている。ポリマーがそれ自体と接触すると、その鎖が互いに絡み合って、フックとループから成る締結部、例えば、Ｖｅｌｃｒｏ（登録商標）に類似した機械的な結合を生じさせることができる。或る特定のポリマー、例えば、フルオロポリマーは、互いには結合しない。しかしながら、他のポリマーに関し、粉末を利用することができる。換言すると、粉末を医用器具の表面上の薬剤、作用薬又は他の配合物を含む１以上のポリマーに付着させて機械的な結合を減少させることができる。薬剤、作用薬又は配合物又は薬剤、作用薬又は配合物を医用器具上に固定化するのに利用される材料を妨害しない任意適当な生体適合性材料を利用してもよい。例えば、水溶性の粉末の粉付けにより、被膜表面の粘着性を軽減させることができ、これにより、ポリマーがそれ自体にくっつくのを阻止し、それにより剥れの恐れを少なくする。粉末は、塞栓の恐れを生じさせないよう水溶性であることが必要である。粉末は、酸化防止剤、例えば、ビタミンＣから成るのがよく。或いは、抗凝固剤、例えば、アスピリン又はヘパリンから成っていてもよい。酸化防止剤を利用した場合の利点は、酸化防止剤が長期間にわたって他の薬剤、作用薬又は配合物を保持できるということにある。
【０１４０】
結晶性ポリマーは一般にべとつきもせず粘つきもしないということに注目することが重要である。したがって、非晶質ポリマーではなく結晶性ポリマーを利用すると、追加の材料は不要である。また、注目されるべき重要なこととして、薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含まないポリマー被膜は、医用器具の動作特性を向上させる場合がある。例えば、医用器具の機械的性質をポリマー被膜によって向上させることができ、この場合、薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含んでいてもよく、或いは含まなくてもよい。被覆状態のステントは、可撓性及び耐久性が向上する場合がある。加うるに、ポリマー被膜は、医用器具を構成する異種金属相互間の電食を実質的に減少させ又は無くすことができる。同じことが吻合器具について当てはまる。
【０１４１】
上述の医用器具のうち任意のものを用いて医用器具それ自体のすぐ周りではなく、他の領域への薬剤、作用薬及び（又は）配合物の局所投与を行うことができる。全身性薬剤投与と関連した潜在的な合併症を回避するため、本発明の医用器具は、治療薬を医用器具に隣接した領域に投与するのに用いることができる。例えば、ラパマイシンを被覆したステントは、ラパマイシンを、ステントの周りの組織及びステントの上流側及びステントの下流側の領域に投与することができる。組織穿通の度合いは、多くの要因で決まり、かかる要因としては、薬剤、作用薬又は配合物、薬剤の濃度及び作用薬の放出速度が挙げられる。同じことが吻合器具について当てはまる。
【０１４２】
上述の薬剤、作用薬及び（又は）配合物／キャリヤ又はビークルの組成を多くの方法で調合することができる。例えば、これらの調合に際し、追加の配合剤又は成分を利用し、かかる成分としては、種々の賦形剤及び（又は）製造性、被膜一体性、安定性、薬剤安定性及び薬剤放出速度に影響を及ぼす処方上の成分が挙げられる。本発明の例示の実施形態の範囲内において、賦形剤及び（又は）処方上の成分を添加して迅速放出及び持続放出薬剤溶出プロフィールの両方を達成するのがよい。かかる賦形剤としては、塩及び（又は）無機化合物、例えば、酸／塩基又は緩衝成分、酸化防止剤、界面活性剤、ポリペプチド、蛋白質、サクロース、グルコース又はブドウ糖を含む炭水化物、キレート化剤、例えばＥＤＴＡ、グルタチオン又は他の賦形剤又は作用薬が挙げられる。
【０１４３】
上述の医用器具のうちどれでも、薬剤、作用薬又は配合物を含む被膜で被覆してもよく、或いは、薬剤、作用薬又は配合物を含んでいない被膜で被覆してもよいことに注目することは重要である。加うるに、医用器具全体を被覆してもよく、或いは、器具の一部だけを被覆してもよい。被膜は、一様であってもよく、非一様であってもよい。被膜は、不連続であってもよい。
【０１４４】
上述したように、多数の薬剤、作用薬及び（又は）配合物を多数の医用器具を介して局所的に投与することができる。例えば、ステント及び吻合器具は、上記において詳細に説明したように種々の疾患状態及び体による反応を治療する薬剤、作用薬及び（又は）配合物を含む被膜を有するのがよい。治療用量の薬剤、作用薬及び（又は）配合物で被覆でき又はこれらを有することができる他の器具としては、概要を上述したステント−グラフト及びステント−グラフトを利用する器具、例えば、腹大動脈瘤及び他の動脈瘤、例えば、胸大動脈瘤を治療する器具が挙げられる。
【０１４５】
ステント−グラフトは、その名称が示唆するように、ステント及びこれに取り付けられたグラフト材料から成る。図２４は、例示のステント−グラフト８００を示している図である。ステント−グラフト８００は、以下に詳細に説明するように任意タイプのステント及び任意タイプのグラフト材料から成るのがよい。図示の例示の実施形態では、ステント８０２は、自己拡張器具である。代表的な自己拡張ステントは、互いに連結されたストラットから成る拡張可能な格子又はネットワークから成る。本発明の好ましい実施形態では、格子は、例えば、レーザ切断法により一体管状材料から製作される。
【０１４６】
本発明によれば、ステントの形状は種々のものであってよい。例えば、ステントは、幾何学的形状を繰り返したものを形成するストラット等を備えるのがよい。当業者であれば、ステントは、或る特定の特徴を有すると共に（或いは）或る特定の機能を実行するよう構成され又は改造されたものであってよく、別の設計を用いるとその特徴又は機能を促進できることは想到できよう。
【０１４７】
図２４に示す本発明の例示の実施形態では、ステントのマトリックス又はストラット８０２を、少なくとも２つのフープ８０２の状態に形成するのがよく、フープ８０４は、多数のストラット８０６を菱形の状態に形成したものであり、約９つの菱形を有する。ステント８０２は、隣り合うフープを互いに連結するジグザグ状のリング８０８を更に有するのがよい。ジグザグ状リング８０８は、多数の交互に位置するストラット８１０から形成されたものであるのがよく、各リングは、５４本のストラットを有している。
【０１４８】
ステント８０２の内面又は外面をグラフト材料で被覆し又はかかる内面又は外面はグラフト材料を支持するのがよい。グラフト材料８１２は、当業者に知られた多数の材料から作られたものであるのがよく、かかるグラフト材料としては、ポリエステル、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）、ポリウレタン、多孔質ポリウレタン、シリコーン、ポリエチレン、テレフタレート、発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）及び種々の材料のブレンドの織物が挙げられる。
【０１４９】
グラフト材料８１２は、好ましくは、所定の機械的性質を達成するよう種々の形態のものであってよい。例えば、グラフト材料は、単一又は多数の織り目及び（又は）プリーツ（ひだ）加工パターンを有してもよく、或いは、ひだが付けられたものであってもひだが付けられていないものであってもよい。例えば、グラフト材料は、平織、朱子織の状態に構成されていてもよく、長手方向ひだ、中断状態のひだ、環状又は螺旋ひだ、半径方向に差し向けられたひだ又はこれらの組合せから成っていてもよい。変形例として、グラフト材料を編成してもよく、或いは編組してもよい。グラフト材料がひだ付けされた本発明の実施形態では、ひだは、連続であってもよく、不連続であってもよい。また、ひだを長手方向に、円周方向に又はこれらの組合せの方向に差し向けてもよい。
【０１５０】
図２４に示すように、グラフト材料８１２は、その表面に沿ってステント−グラフト８００の長手方向軸線に全体として平行に延びる複数の長手方向ひだ８１４を有するのがよい。ひだ８１４により、ステント−グラフト８００は、患者の体内に送り出されたときの場合と同様その中心回りに潰れることができる。これにより、比較的ロープロフィールのデリバリシステムが得られると共にこれから制御され且つ首尾一貫した配備が得られる。この形態により、しわ及び他の幾何学的な凸凹を最小限に抑えると考えられる。次に行われる拡張の際、ステント−グラフト８００は、その自然な円筒形の形を取り、プリーツ８１４は一様且つ対称に開く。
【０１５１】
加うるに、ひだ８１４は、長手方向軸線に平行な方向を示し、これら線に沿うステントとグラフトの取付けを可能にし、それにより、取付け後におけるステントに対するグラフトの偶発的なねじれを阻止するので、ステント−グラフト製造を容易にするのに役立つ。ステント−グラフト８００をデリバリシステムから押し出すのに必要な力も又、グラフトのひだ付き縁部だけがデリバリシステムの内面と摩擦接触するので減少させることができる。ひだ８１４の更にもう１つの利点は、血液がひだ８１４の溝内で全体として一様に凝固し、グラフト表面上における非対称又は大きな血餅の生成を抑制する傾向があり、それにより塞栓の恐れが減少することにある。
【０１５２】
図２４に示すように、グラフト材料８１２は、１以上、好ましくは複数の半径方向に向いたひだ中断部８１６を更に有するのがよい。ひだ中断部８１６は代表的には実質的に円形であり、長手方向軸線に垂直に差し向けられている。ひだ中断部８１６により、グラフト及びステントが選択された箇所で一層良好に曲がることができる。この設計により、良好な圧着性及び向上した耐キンク性を備えたグラフト材料が得られる。
【０１５３】
上述のグラフト材料を編成又は製織するのがよく、そしてたて編み又はよこ編みしてもよい。材料をたて編みする場合、材料は、ベロア又はタオル状表面を備えるのがよく、これは、血餅の生成を促進し、それにより、周囲細胞構造中へのステント−グラフト又はステント−グラフトコンポーネントの一体化を促進すると考えられる。
【０１５４】
グラフト材料を当業者に知られている多くの構造又は方法により、ステント又は別のグラフト材料に取り付けることができ、かかる構造又は方法としては、接着剤、例えば、ポリウレタングルー、ポリビニリデンフルオリド、ポリプロピレン、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）又は任意他の適当な材料の複数の従来型縫合糸、超音波溶接、機械的締り嵌め法及びステープルが挙げられる。
【０１５５】
ステント８０２及び（又は）グラフト材料８１２を上述の薬剤、作用薬及び（又は）配合物のうちの任意のもので被覆するのがよい。例示の一実施形態では、上述の材料及び方法のうち任意のものを利用してラパマイシンをグラフト材料８１２の少なくとも一部に付着させるのがよい。別の例示の実施形態では、ラパマイシンをグラフト材料８１２の少なくとも一部に付着させ、ヘパリン又は他の抗血栓剤をステント８０２の少なくとも一部に付着させるのがよい。この形態では、ラパマイシン被覆グラフト材料８１２を用いて平滑筋細胞の過剰増殖を最小限に抑え又は実質的に無くすことができ、ヘパリン被覆ステントは、血栓の恐れを実質的に少なくすることができる。
【０１５６】
利用される特定のポリマーは、これが付着される特定の材料で決まる。加うるに、特定の薬剤、作用薬及び（又は）配合物も又、ポリマーの選択に影響を及ぼす場合がある。上述のように、上述のポリマー及び方法を利用してラパマイシンをグラフト材料８１２の少なくとも一部に付着させるのがよい。別の例示の変形実施形態では、ラパマイシン又は任意他の薬剤、作用薬及び（又は）配合物を多くの公知の方法を利用してグラフト材料８１２中に直接含浸させてもよい。
【０１５７】
更に別の例示としての変形実施形態では、ステント−グラフトをグラフト材料をサンドイッチした２つのステントから形成してもよい。図２５は、内側ステント９０２、外側ステント９０４及びこれらの間にサンドイッチされたグラフト材料９０６から形成されたステント−グラフト９００の簡単な例を示している図である。ステント９０２，９０４及びグラフト材料９０６は、上述したのと同一の材料で作られたものであってよい。上述のように、内側ステント９０２を抗血栓剤又は抗凝固剤、例えば、ヘパリンで被覆し、外側ステント９０４を抗増殖剤、例えば、ラパマイシンで被覆するのがよい。変形例として、グラフト材料９０６を上述した薬剤、作用薬及び（又は）配合物のうちの任意のもの及びこれらの組合せで被覆することができ、或いは、これら３つの要素を全て同一又は互いに異なる薬剤、作用薬及び（又は）配合物で被覆することができる。
【０１５８】
更に別の例示としての変形実施形態では、ステント−グラフトを設計上改造して、グラフトカフ又は折返し部を有するようにしてもよい。図２６に示すように、グラフト材料９０６を外側ステント９０４の周りに折り返して、折返し部９０８を形成することができる。この例示の実施形態では、折返し部９０８にラパマイシン及びヘパリンを含む種々の薬剤、作用薬及び（又は）配合物を装填するのがよい。上述の方法及び材料を利用し、又は他の手段を介して薬剤、作用薬及び（又は）配合物を折返し部９０８に付着させることができる。例えば、グラフト材料９０６が薬剤、作用薬及び（又は）配合物を溶出させる拡散バリヤとして働く状態で薬剤、作用薬及び（又は）配合物を折返し部９０８内に閉じ込めることができる。選択された特定の材料及びその物理的性質は、溶出速度を定める。変形例として、折返し部９０８を形成するグラフト材料９０６を１以上のポリマーで被覆して上述したように溶出速度を制御してもよい。
【０１５９】
ステント−グラフトは、動脈瘤の治療のために利用できる。動脈瘤は、通常は全身性のコラーゲン合成又は組織的な血管により引き起こされる動脈壁の１又は複数の層の異常拡張である。腹大動脈瘤は、通常は２本の腸骨動脈の一方又は両方の中又はその近く、或いは腎動脈の近くに位置する動脈の腹側部分中の動脈瘤である。この動脈瘤は、例えば腎臓の下の疾患のある大動脈の腎内部分中で生じる場合が多い。胸大動脈瘤は、大動脈の胸側部分内の動脈瘤である。治療しないままにしておくと、動脈瘤は、破裂し、通常は迅速な致命的な出血を引き起こす。
【０１６０】
動脈瘤は、これらの位置及びクラスタ内の動脈瘤の数によって分類され又はタイプ分けされる。代表的には、腹大動脈瘤は、５つのタイプに分類される。タイプｉ動脈瘤は、腎動脈と腸骨動脈との間に位置する単一の拡張である。代表的には、タイプｉ動脈瘤では、大動脈は、腎動脈と動脈瘤との間及び動脈瘤と腸骨動脈との間では健常である。
【０１６１】
タイプＩＩＡ動脈瘤は、腎動脈と腸骨動脈との間に位置する単純な拡張である。タイプＩＩＡ動脈瘤では、大動脈は、腎動脈と動脈瘤との間は健常であるが、動脈瘤と腸骨動脈との間では健常ではない。換言すると、拡張は、大動脈分岐部まで延びている。タイプＩＩＢ動脈瘤は、３つの拡張部から成っている。１つの拡張部は、腎動脈と腸骨動脈との間に位置している。タイプＩＩＡ動脈瘤と同様、大動脈は、動脈瘤と腎動脈の間では健常ではあるが、動脈瘤と腸骨動脈との間では健常ではない。他の２つの拡張部は、大動脈分岐部と、外腸骨と内腸骨の分岐部との間で腸骨動脈中に位置している。腸骨動脈は、腸骨分岐部と動脈瘤との間では健常である。タイプＩＩＣ動脈瘤も又、３つの拡張部から成っている。しかしながら、タイプＩＩＣ動脈瘤では、腸骨動脈中の拡張部は、腸骨分岐部まで延びている。
【０１６２】
タイプＩＩＩ動脈瘤は、腎動脈と腸骨動脈との間に位置した単純な拡張部である。タイプＩＩＩ動脈瘤では、大動脈は、腎動脈と動脈瘤との間では健常ではない。換言すると、拡張部は、腎動脈まで延びている。
【０１６３】
腹大動脈瘤の破裂は、現在、米国において第１３番目の死因である。腹大動脈瘤の慣例的な管理は、外科バイパス術であり、患部又は拡張セグメント内へのグラフトの配置を伴う。経腹膜又は腹膜後方式を介する合成グラフトによる切除が標準的な治療法であったが、これは相当な危険性を伴う。例えば、合併症としては、手術時心筋虚血、腎不全、勃起不能、腸虚血、感染、下肢虚血、麻痺を伴う脊髄損傷、大動脈−内臓瘻及び死が挙げられる。腹部大動脈瘤の外科的治療は、無症候性患者では５％、症候性患者では１６％〜１９％という全体的な死亡率を伴い、破裂した腹大動脈瘤のある患者では５０％という高い死亡率である。
【０１６４】
死亡率の高さに加えて従来手術と関連した欠点として、大きな手術切開部及び腹腔の開放と関連した回復期間が長いこと、グラフトを大動脈に縫合する際の困難さ、グラフトを支持して補強する既存の血栓症状の喪失、腹大動脈瘤のある多くの患者にとって手術が不適当であること及び動脈の破裂後における緊急手術の実施と関連した問題が挙げられる。さらに、代表的な回復期間は、病院内で１週間〜２週間、家庭においては２ヶ月〜３ヶ月、合併症が続いて生じた場合にはそれ以上の回復期間である。腹大動脈瘤のある多くの患者は、これら患者のうちの多くは年をとっていることと関連して、他の慢性の病気、例えば、心臓病、肺病、肝臓病及び（又は）腎臓病があるので、手術の候補者としては理想的とは言えない。
【０１６５】
動脈瘤の発生は、腹部領域には限定されない。腹大動脈は一般に最もありふれたものであるが、大動脈の他の領域又はその枝部のうちの１つに動脈瘤が生じる場合がある。例えば、動脈瘤は、胸大動脈中に生じる場合がある。腹大動脈瘤の場合と同様、胸大動脈の動脈瘤を治療する広く受け入れられている方法は、手術による再建であり、これには動脈瘤セグメントをプロテーゼ器具で置き換える手技を含む。この手術は、上述したように、高いリスクがつきものであり、相当高い死亡率及び罹病率を伴う大きな計画である。
【０１６６】
過去５年間にわたり、動脈瘤、具体的には、腹大動脈の治療のために低侵襲の経皮的な技術、例えば、カテーテルを用いた技術の開発に関心が向けられた多大な研究がなされた。これは、血管ステントの開発によって容易になり、かかる血管ステントは、ステント−グラフト又は体内グラフトを作るため、標準型又は薄肉のグラフト材料と関連して用いることができ、又そのように用いられている。低侵襲治療の潜在的な利点としては、病院及びＩＣＵにいる期間が短いことと共に手術による罹病率及び死亡率が低いことが挙げられる。ステント−グラフト又は体内プロテーゼが今や、ＦＤＡにより認可され且つ市販されている。送達手順は一般に、遠隔の動脈、例えば、総大腿又は上腕動脈の外科的切開部を介して得られる血管接近部を介して行われる新血管造影技術を含む。適当なサイズの導入器をガイドワイヤに嵌める。カテーテル及びガイドワイヤを動脈瘤中に通し、適当なサイズの導入器がステント−グラフトを収容した状態で、ステント−グラフトをガイドワイヤに沿って適当な位置まで前進させる。ステント−グラフト器具の典型的な配備には、ステント−グラフトの位置を内側安定化器具で維持した状態で外側シースを抜去する必要がある。大抵のステント−グラフトは、自己拡張性であるが、追加の血管造影手技、例えば、バルーン血管形成術が、ステント−グラフトの位置を固定するために必要な場合がある。ステント−グラフトの配置に続き、標準血管造影図を得ることができる。
【０１６７】
上述の器具の直径が大きく、代表的には２０フレンチ（３Ｆ＝１ｍｍ）以上なので、動脈切開部の閉鎖には、外科手術による再建が必要である。手技の中には、動脈瘤を正しく治療するため又は両方の下肢への流れを維持するために追加の外科的方法、例えば、下腹動脈塞栓化、血管結紮又は手術によるバイパスが必要なものがある。これと同様に、手技の中には、動脈瘤を首尾良く除くと共に漏れを効果的に無くすために、追加の新カテーテル利用技術、例えば、血管形成術、ステント留置法及び塞栓化が必要なものがある。
【０１６８】
上述の体内プロテーゼは、従来の外科的方法と比べて、顕著な技術的進歩をもたらしたが、体内プロテーゼ、これらの使用方法及び種々の生物学的状態への適用性を向上させる必要がある。したがって、腹大動脈瘤及び胸大動脈瘤を含む動脈瘤を治療する安全且つ効果的な別法をもたらすために、現在公知の体内プロテーゼ及びこれらのデリバリシステムと関連した多くの問題を解決する必要がある。体内プロテーゼの使用に関する一問題は、体内漏れ及び脈管構造の通常の流体力学の妨害である。任意の技術を用いる器具は好ましくは、必要に応じて位置決め及び再位置決めが簡単であり、好ましくは、迅速な流体密シールをもたらし、好ましくは、動脈瘤のある血管及び枝血管の両方の通常の血液の流れを妨害しないで、移動を阻止するよう繋留されるべきである。加うるに、この技術を用いる器具は好ましくは、二股になっている血管、曲がりくねった血管、急角度をなす血管、部分的に疾患のある血管、石灰化された血管、異形の血管、短い血管及び長い血管内での繋留、密封及び維持が可能でなければならない。
【０１６９】
これを達成するため、体内プロテーゼは好ましくは、短期間及び長期間にわたる流体密シール及び繋留位置を維持した状態で伸長可能であり且つ再構成可能でなければならない。
【０１７０】
体内プロテーゼは又好ましくは、カテーテル、ガイドワイヤ及び開放外科的インターベンションの必要性を実質的に無くす他の器具を用いて経皮的に送られることができなければならない。したがって、カテーテル内での体内プロテーゼの直径は、重要な要因である。これは、大径の血管、例えば、胸大動脈中の動脈瘤について特に当てはまる。
【０１７１】
上述したように、１以上のステント−グラフトを動脈瘤の治療のために利用することができる。これらステント−グラフト又は体内プロテーゼは、多くの材料及び形態から成る場合がある。図２７は、腹大動脈瘤を治療する例示のシステムを示している図である。このシステム１０００は、第１のプロテーゼ１００２及び２つの第２のプロテーゼ１００４，１００６を有し、これらプロテーゼは組合せ状態で、動脈瘤１００８をバイパスする。例示の図示の実施形態では、システム１０００の近位部分を動脈瘤１００８の上流側の動脈の部分１０１０内に位置決めし、システム１０００の遠位部分を動脈又は別の動脈、例えば、腸骨動脈１０１２，１０１４の下流側部分内に位置決めするのがよい。
【０１７２】
本発明のシステムに用いられるプロテーゼは代表的には、開放近位端部及び開放遠位端部を備えた内部空間又はルーメンを備える相互連結状態のストラットで構成された支持体、ステント又は格子を有する。格子は又、内部表面及び外部表面を備えている。格子の内面及び（又は）外面又は格子の一部を、少なくとも１つのガスケット材料又はグラフト材料で被覆し又はこれを支持するのがよい。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態では、プロテーゼは、拡張又は膨らまし位置と非拡張又は萎み位置との間及びこれらの間の任意の位置に動くことができる。本発明の幾つかの例示の実施形態では、完全潰し状態から完全拡張状態にのみ動くプロテーゼを提供することが望ましい場合がある。本発明の他の例示の実施形態では、プロテーゼを拡張し、次に、プロテーゼを潰し又は部分的に潰すことが望ましい場合がある。このようにできることは、外科医がプロテーゼを正しく位置決めし又は再位置決めするために都合がよい。本発明によれば、プロテーゼは、自己拡張性であってよく、或いは、膨らまし可能な器具、例えば、バルーン等を用いて拡張可能であってもよい。
【０１７４】
図２７に戻ってこれを参照すると、システム１０００は、腹大動脈の腎内ネック１０１０内に配備されており、その上流側において、動脈が第１総腸骨動脈１０１２及び第２の総腸骨動脈１０１４に分かれている。図２７は、腎内ネック１０１０内に位置決めされた第１のプロテーゼ又はステントガスケット１００２及び２つの第２のプロテーゼ１００４，１００６を示しており、これら第２のプロテーゼの近位端部は、ステントガスケット１００２の近位部分と嵌合し、これらの遠位端部は、総腸骨動脈１０１２又は総腸骨動脈１０１４内へ延びている。図示のように、各第２のプロテーゼの本体は、動脈瘤１００８の場所を通る導管又は流体流れ経路を形成している。本発明の好ましい実施形態では、システム１０００のコンポーネントは、動脈瘤のある動脈の部分をバイパスする流体流れ経路を構成している。
【０１７５】
第１のプロテーゼは、密封材料又はフォームを支持する支持マトリックス又はステントを有し、その一部は、生物学的流体の流れ経路を横切って、例えば、血液の流れ経路を横切って位置決めされている。本発明の好ましい実施形態では、第１のプロテーゼ、ステント及び密封部材は半径方向に拡張可能であり、これらはプロテーゼの近位部分とプロテーゼの遠位部分との間に中空空間を構成している。第１のプロテーゼは、プロテーゼを動脈内に位置決めして繋留する１以上の構造及び少なくとも１つの第２のプロテーゼ、例えば、バイパスプロテーゼを定位置に係合させて固定する１以上の構造を更に有するのがよい。
【０１７６】
第１のプロテーゼの支持マトリックス又はステントを多種多様な材料で作ることができると共に多種多様な形状に構成することができ、これらの形状及び使用法は、当該技術分野では周知である。例示の従来技術のステントは、米国特許第４，７３３，６６５号明細書（発明者：パルマズ）、同第４，７３９，７３２号明細書（発明者：パルマズ）及び同第４，７７６，３３７号明細書（発明者：パルマズ）に開示されており、これら米国特許の各々の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１７７】
本発明の好ましい実施形態では、第１のプロテーゼのステントは、金属又は金属合金、例えば、ニチノール又はステンレス鋼で作られた押潰し可能であって可撓性の自己拡張格子又はマトリックスである。ステンレス鋼で作られた構造体は、ステンレス鋼を所定の方法で構成し、例えば、ステンレス鋼を編組形態にねじることにより自己拡張性であるように作ることができる。より好ましくは、ステントは、密封部材を支持する管状フレームである。本明細書で用いる「管状」という用語は、１又は複数の側壁がこれらの間に延びる中空空間又はルーメンを構成するような任意の形状を意味しており、断面形状は一般に、円筒形、楕円形、長円形、矩形、三角形又は任意他の形状であってよい。さらに、この形状は、ステント又はプロテーゼに圧接できる種々の力の結果として変化し又は変形可能であってよい。
【０１７８】
ステントによって支持される密封材料又はガスケット材料を、多種多様な材料で作ることができると共に多種多様な形状に構成することができ、これらの形状及び使用法は、当該技術分野においては周知である。本発明のこの特徴に用いられる例示の材料は、米国特許第４，７３９，７６２号明細書（発明者：パルマズ）及び同第４，７７６，３３７号明細書（発明者：パルマズ）に開示されており、これら両方の米国特許明細書の記載内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【０１７９】
密封材料又はガスケット部材は、任意適当な材料から成ってよい。例示の材料としては好ましくは、生体耐久性及び生体適合性がある材料が挙げられ、かかる材料としては、連続気泡フォーム材料及び独立気泡フォーム材料が挙げられるが、これらには限定されない。例示の材料としては、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、及び可撓性の構造を提供する任意他の種々のポリマー材料（好ましくは、製織又は編成されている）、例えば、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）が挙げられる。圧縮性の高いフォームが、好ましくは、圧着状態のプロフィールを送達を良好にするために薄く保つために特に好ましい。密封材料又はフォームは好ましくは、圧縮状態にあるとき、血液に対して実質的に不透過性である。
【０１８０】
密封材料は、ステントの１以上の表面を覆うのがよく、即ち、内壁又は外壁、或いはこれら両方に沿って位置決めされるのがよく、そして好ましくは、ステントの近位端部又は近位部分を横切って延びる。密封材料は、血液が第１のプロテーゼの周り、例えば第１のプロテーゼと動脈壁との間及び１以上のバイパスプロテーゼを第１のプロテーゼのルーメン内に配備した後１以上のバイパスプロテーゼの周りを流れようとするのを妨げるのに役立つ（これについては以下に詳細に説明する）。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態では、密封材料は、ステントの近位端部の一部をステントの外壁の少なくとも一部に沿って引き伸ばし又はこれを覆う。
【０１８２】
本発明の幾つかの実施形態では、ステントの近位部分を覆っている密封材料の一部がガイドワイヤを位置決めし、システムコンポーネント、例えば、第２のプロテーゼを位置決めすると共に（或いは）１以上のシステムコンポーネント、例えば、第２のプロテーゼに係合し、好ましくはこれと嵌合する１以上の穴、孔、点、スリット、スリーブ、フラップ、弱めスポット、ガイド等を有することが望ましい場合がある。例えば、カバー等として構成され、穴を備えた密封材料は部分的にステントルーメンを閉塞する場合がある。
【０１８３】
これら開口部を主としてその用途に適合するよう種々の形にするのがよい。これら構造は、１以上の、好ましくは、複数のプロテーゼを第１のプロテーゼ内に並置状態で正しく配置するのを促進し、本発明の幾つかの実施形態では、密封材料を、完全配備システム又はコンポーネントの或る特定の形状を維持するのに役立つよう構成するのがよい。さらに、これら開口部は、プロテーゼの配備前に存在してもよく、或いは、配備手技の一部としてプロテーゼに形成してもよい。開口部の種々の機能は、以下の説明から明らかになろう。本発明の例示の実施形態では、密封材料は、単一の穴を備えたフォームカバーである。
【０１８４】
密封材料を種々のコネクタのうち任意のものを用いてステントに取り付けることができ、かかるコネクタとしては、ポリビニリデンフルオリド、ポリプロピレン、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）又は任意他の適当な材料で構成され又はこれらに取り付けられた複数の従来型縫合糸が挙げられる。密封材料をステントに他の方法としては、接着剤、超音波溶接、機械的な締り嵌め法及びステープルが挙げられる。
【０１８５】
１以上のマーカをステント内又はステント上に、その近位端部と遠位端部との間で設けるのがよいが、このようにするかどうかは任意である。好ましくは、２以上のマーカが、解剖学的特徴又は別のシステムコンポーネントと関連してプロテーゼ上の位置を突き止めるため、或いは、プロテーゼ又はその一部の位置を突き止めるために寸法決めされると共に（或いは）位置決めされる。
【０１８６】
第１のプロテーゼは代表的には、動脈瘤の上流側の動脈通路内に配備され、動脈を開くと共に（或いは）拡張し、システムの種々のコンポーネントを正しく位置決めすると共に（或いは）係留し、そして他のコンポーネントと組み合わせてシステム又はその何箇所かの部分を流体の漏れが生じないよう密封する役目を果たす。例えば、密封プロテーゼを腹大動脈瘤の修復に役立つよう患者の腹大動脈瘤と腎動脈との間で腎内ネック内に配備するのがよい。
【０１８７】
図２８及び図２９は、本発明の例示の密封プロテーゼを示している図である。密封プロテーゼ１００２は、代表的には複数のストラット１０１８を相互に連結して形成された円筒形又は長円形の自己拡張格子、支持体又はステント１０１６を有している。ステント１０１６は、２つの開口端部、即ち、近位端部１０２２と遠位端部１０２４を備えた内部空間又はルーメン１０２０を構成している。１以上のマーカ１０２６を、ステント内又はステント上で近位端部１０２２と遠位端部１０２４との間に設けるのがよいが、このようにするかどうかは任意である。
【０１８８】
ステント１０１６は、少なくとも２つ、好ましくは８つ（図２８に示す）の互いに間隔を置いた長手方向脚部１０２８を更に有するのがよい。好ましくは、ストラット１０１８により形成された菱形の各頂点１０３０から延びる脚部が設けられている。少なくとも１つの脚部、好ましくは各脚部は、その遠位端部に隣接してフランジ１０３２を有し、このフランジ１０３２は、ステント１０１６をその部分的又はほぼ完全な配備後にそのデリバリ器具内へ引っ込めることができ、これを正しい位置合わせのために回転し又は他の仕方で再位置決めできるようにすることができるようにする。
【０１８９】
図２９は、ステントガスケット１００２の近位端部１０２２を覆っている密封材料１０３４を示している図である。図２９に示す例示の実施形態では、密封プロテーゼ１００２は、第１の開口部又は穴１０３６及び第２の開口部又はスリット１０３８を備えた密封材料１０３４から成っている。ガスケット材料は、ステントの内部又は外部の少なくとも一部を多い、最も好ましくは、ステントの外部の実質的に全てを覆う。例えば、ガスケット材料１０３４は、ステント１０１６を近位端部１０２２から遠位端部１０２４まで覆うが、好ましくは長手方向脚部１０２８は覆わないように構成されたものであるのがよい。
【０１９０】
密封材料１０３４は、バイパスプロテーゼ１００４，１００６を配備した後（図２７に示す）、血液がバイパスプロテーゼ１００４，１００６の周りを流れると共にステントガスケット１００２それ自体の周りを流れようとするのを妨げるのに役立つ。この実施形態の場合、密封材料１０３４は、ステント１０１６の外部及びステント１０１６の内部の少なくとも一部に沿って設けられた圧縮可能な部材又はガスケットである。
【０１９１】
第２のプロテーゼ１００４，１００６は、例えば図２４を参照して説明したステント−グラフトから成るのがよく、上述したような薬剤、作用薬及び（又は）配合物のうちの任意のもので被覆するのがよい。換言すると、ステント−グラフト材料を上述のポリマー及び方法のうち任意のものを利用する上述の薬剤、作用薬及び（又は）配合物のうちの任意のもので被覆するのがよい。ステントガスケット１００２も又、上述の薬剤、作用薬及び（又は）配合物のうちの任意のもので被覆するのがよい。換言すると、ステント及び（又は）密封部材を上述のポリマー及び方法のうち任意のものを利用する上述の薬剤、作用薬及び（又は）配合物のうちの任意のもので被覆するのがよい。特に、ラパマイシン及びヘパリンは、平滑筋細胞の過剰増殖及び血栓症を防止するうえで重要なものである。他の薬剤、作用薬及び（又は）配合物も利用できる。例えば、再内皮化を促進する薬剤、作用薬及び（又は）配合物を利用して生体内へのプロテーゼの組み込みを容易にするのがよい。また、塞栓材料をステント−グラフトに混ぜ込んで内部漏れの恐れを減少させるのがよい。
【０１９２】
腹大動脈瘤を再建する上述のシステムは、かかるシステムの一例であることに注目することは重要である。ステント−グラフトを有する多くの動脈瘤再建システムを適当な薬剤、作用薬及び（又は）配合物並びにこれらの組合せで被覆するのがよい。例えば、胸大動脈瘤を同様な方法で再建できる。動脈瘤のタイプ又は生体内でのその位置とは無関係に、再建システムを構成するコンポーネントを、ステント−グラフトと関連して上述したような適当な薬剤、作用薬及び（又は）配合物で被覆するのがよい。
【０１９３】
最も実用的で好ましい実施形態と考えられるものを開示したが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱しないで開示した特定の設計及び方法の変形例を想到できることは明らかである。本発明は、開示した特定の構成には限定されず、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲に属する全ての変形例を含むものである。
【０１９４】
本発明の具体的な実施態様は、以下の通りである。
（１）支承構造は、ステントを構成していることを特徴とする請求項１記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（２）ステントは、自己拡張性ステントであることを特徴とする実施態様（１）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（３）グラフト材料は、ポリマー材料から成ることを特徴とする実施態様（１）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（４）グラフト材料は、ひだを有していることを特徴とする実施態様（３）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（５）生体適合性ビークルは、ポリマーマトリックスから成ることを特徴とする実施態様（４）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
【０１９５】
（６）ポリマーマトリックスは、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートを含むことを特徴とする実施態様（５）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（７）ポリマーマトリックスは、第１の層及び第２の層から成り、第１の層は、医用器具の少なくとも一部と接触し、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートの溶液を含み、第２の層は、ポリブチルメタクリレートを含むことを特徴とする実施態様（６）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（８）少なくとも１つの作用薬は、第１の層中へ混ぜ込まれていることを特徴とする実施態様（７）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（９）生体適合性ビークルは、ポリフルオロコポリマーと、ポリフルオロコポリマーを実質的に溶かすことができる溶剤とを含み、前記ポリフルオロコポリマーは、ビニリデンフルオリド及びテトラフルオロエチレンから成る群から選択された第１の成分の重合残留物及び第１の成分とは異なっていて、第１の成分と共重合され、それによりポリフルオロコポリマーを生じさせる第２の成分の重合残留物とを含み、第１の成分の重合残留物と第２の成分の重合残留物の相対量は、被覆医用器具が所定の最高温度を受けたときに、植込み可能な医用器具を被覆する際に用いられるのに有効な特性を備えた生体適合性被膜を生じさせるのに有効であることを特徴とする実施態様（５）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（１０）ポリフルオロコポリマーは、約５０重量％〜９２重量％の第１の成分の重合残留物を約５０重量％〜約８重量％の第２の成分の重合残留物と共重合させたものであることを特徴とする実施態様（９）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
【０１９６】
（１１）ポリフルオロコポリマーは、約５０重量％〜８５重量％の第１の成分の重合残留物を約５０重量％〜約１５重量％の第２の成分の重合残留物と共重合させたものであることを特徴とする実施態様（９）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（１２）ポリフルオロコポリマーは、約５５重量％〜６５重量％の第１の成分の重合残留物を約４５重量％〜約３５重量％の第２の成分の重合残留物と共重合させたものであることを特徴とする実施態様（９）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（１３）第２の成分は、ヘキサフルオロプロピレン、テトラフルオロエチレン、ビニリデンフルオリド、１−ヒドロペンタフルオロプロピレン、ペルフルオロ（メチルビニルエーテル）、クロロトリフルオロエチレン、ペンタフルオロプロペン、トリフルオロエチレン、ヘキサフルオロアセトン及びヘキサフルオロイソブチレンから成る群から選択されていることを特徴とする実施態様（９）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（１４）第２の成分は、ヘキサフルオロプロピレンであることを特徴とする実施態様（９）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（１５）少なくとも１つの作用薬は、抗増殖剤を含むことを特徴とする請求項１記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
【０１９７】
（１６）少なくとも１つの作用薬は、抗炎症剤を含むことを特徴とする請求項１記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフ。
（１７）少なくとも１つの作用薬は、抗凝固剤を含むことを特徴とする請求項１記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（１８）少なくとも１つの作用薬は、ラパマイシンを含むことを特徴とする請求項１記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（１９）少なくとも１つの作用薬は、ヘパリンを含むことを特徴とする請求項１記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（２０）第１の支承構造及び第２の支承構造は、ステントを構成していることを特徴とする請求項２記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
【０１９８】
（２１）ステントは、自己拡張性ステントであることを特徴とする実施態様（２０）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（２２）グラフト材料は、ポリマー材料から成ることを特徴とする実施態様（２０）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（２３）生体適合性ビークルは、ポリマーマトリックスから成ることを特徴とする実施態様（２０）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（２４）ポリマーマトリックスは、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートを含むことを特徴とする実施態様（２３）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（２５）ポリマーマトリックスは、第１の層及び第２の層から成り、第１の層は、医用器具の少なくとも一部と接触し、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートの溶液を含み、第２の層は、ポリブチルメタクリレートを含むことを特徴とする実施態様（２４）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
【０１９９】
（２６）少なくとも１つの作用薬は、第１の層中へ混ぜ込まれていることを特徴とする実施態様（２５）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（２７）生体適合性ビークルは、ポリフルオロコポリマーと、ポリフルオロコポリマーを実質的に溶かすことができる溶剤とを含み、前記ポリフルオロコポリマーは、ビニリデンフルオリド及びテトラフルオロエチレンから成る群から選択された第１の成分の重合残留物及び第１の成分とは異なっていて、第１の成分と共重合され、それによりポリフルオロコポリマーを生じさせる第２の成分の重合残留物とを含み、第１の成分の重合残留物と第２の成分の重合残留物の相対量は、被覆医用器具が所定の最高温度を受けたときに、植込み可能な医用器具を被覆する際に用いられるのに有効な特性を備えた生体適合性被膜を生じさせるのに有効であることを特徴とする実施態様（２３）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（２８）ポリフルオロコポリマーは、約５０重量％〜９２重量％の第１の成分の重合残留物を約５０重量％〜約８重量％の第２の成分の重合残留物と共重合させたものであることを特徴とする実施態様（２７）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（２９）ポリフルオロコポリマーは、約５０重量％〜８５重量％の第１の成分の重合残留物を約５０重量％〜約１５重量％の第２の成分の重合残留物と共重合させたものであることを特徴とする実施態様（２７）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（３０）ポリフルオロコポリマーは、約５５重量％〜６５重量％の第１の成分の重合残留物を約４５重量％〜約３５重量％の第２の成分の重合残留物と共重合させたものであることを特徴とする実施態様（２７）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
【０２００】
（３１）第２の成分は、ヘキサフルオロプロピレン、テトラフルオロエチレン、ビニリデンフルオリド、１−ヒドロペンタフルオロプロピレン、ペルフルオロ（メチルビニルエーテル）、クロロトリフルオロエチレン、ペンタフルオロプロペン、トリフルオロエチレン、ヘキサフルオロアセトン及びヘキサフルオロイソブチレンから成る群から選択されていることを特徴とする実施態様（２７）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（３２）第２の成分は、ヘキサフルオロプロピレンであることを特徴とする実施態様（２７）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（３３）少なくとも１つの作用薬は、抗増殖剤を含むことを特徴とする請求項２記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（３４）少なくとも１つの作用薬は、抗炎症剤を含むことを特徴とする請求項２記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフ。
（３５）少なくとも１つの作用薬は、抗凝固剤を含むことを特徴とする請求項２記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
【０２０１】
（３６）少なくとも１つの作用薬は、ラパマイシンを含むことを特徴とする請求項２記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（３７）少なくとも１つの作用薬は、ヘパリンを含むことを特徴とする請求項２記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（３８）グラフト材料の少なくとも一端部を第１の支承構造及び第２の支承構造のうちの一方の端部上に折り返して固定することにより形成された折返し部を更に有することを特徴とする請求項２記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（３９）少なくとも１つの治療用の作用薬は、折返し部内に封入されていることを特徴とする実施態様（３８）記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
（４０）少なくとも１つの治療用の作用薬は、グラフト材料中に含浸されていることを特徴とする請求項２記載の生体の治療部位内への植込み可能なステント−グラフト。
【０２０２】
（４１）少なくとも１つのプロテーゼは、ステント−グラフトから成ることを特徴とする請求項３記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（４２）ステント−グラフトは、ステント及びステントの少なくとも１部に固定されたグラフト材料から成ることを特徴とする実施態様（４１）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（４３）ステントは、自己拡張性ステントであることを特徴とする実施態様（４２）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（４４）グラフト材料は、ポリマー材料から成ることを特徴とする実施態様（４３）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（４５）繋留要素は、血液に対し実質的に不浸透性のガスケット材料で少なくとも一部が被覆された支承構造から成ることを特徴とする実施態様（４４）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
【０２０３】
（４６）生体適合性ビークルは、ポリマーマトリックスから成ることを特徴とする実施態様（４５）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（４７）ポリマーマトリックスは、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートを含むことを特徴とする実施態様（４６）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（４８）ポリマーマトリックスは、第１の層及び第２の層から成り、第１の層は、医用器具の少なくとも一部と接触し、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）及びポリブチルメタクリレートの溶液を含み、第２の層は、ポリブチルメタクリレートを含むことを特徴とする実施態様（４７）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（４９）少なくとも１つの作用薬は、第１の層中へ混ぜ込まれていることを特徴とする実施態様（４８）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（５０）生体適合性ビークルは、ポリフルオロコポリマーと、ポリフルオロコポリマーを実質的に溶かすことができる溶剤とを含み、前記ポリフルオロコポリマーは、ビニリデンフルオリド及びテトラフルオロエチレンから成る群から選択された第１の成分の重合残留物及び第１の成分とは異なっていて、第１の成分と共重合され、それによりポリフルオロコポリマーを生じさせる第２の成分の重合残留物とを含み、第１の成分の重合残留物と第２の成分の重合残留物の相対量は、被覆医用器具が所定の最高温度を受けたときに、植込み可能な医用器具を被覆する際に用いられるのに有効な特性を備えた生体適合性被膜を生じさせるのに有効であることを特徴とする実施態様（４６）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
【０２０４】
（５１）ポリフルオロコポリマーは、約５０重量％〜９２重量％の第１の成分の重合残留物を約５０重量％〜約８重量％の第２の成分の重合残留物と共重合させたものであることを特徴とする実施態様（５０）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（５２）ポリフルオロコポリマーは、約５０重量％〜８５重量％の第１の成分の重合残留物を約５０重量％〜約１５重量％の第２の成分の重合残留物と共重合させたものであることを特徴とする実施態様（５０）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（５３）ポリフルオロコポリマーは、約５５重量％〜６５重量％の第１の成分の重合残留物を約４５重量％〜約３５重量％の第２の成分の重合残留物と共重合させたものであることを特徴とする実施態様（５０）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（５４）第２の成分は、ヘキサフルオロプロピレン、テトラフルオロエチレン、ビニリデンフルオリド、１−ヒドロペンタフルオロプロピレン、ペルフルオロ（メチルビニルエーテル）、クロロトリフルオロエチレン、ペンタフルオロプロペン、トリフルオロエチレン、ヘキサフルオロアセトン及びヘキサフルオロイソブチレンから成る群から選択されていることを特徴とする実施態様（５０）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（５５）第２の成分は、ヘキサフルオロプロピレンであることを特徴とする実施態様（５０）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
【０２０５】
（５６）少なくとも１つの作用薬は、抗増殖剤を含むことを特徴とする請求項３記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（５７）少なくとも１つの作用薬は、抗炎症剤を含むことを特徴とする請求項３記載のグラフ。
（５８）少なくとも１つの作用薬は、抗凝固剤を含むことを特徴とする請求項３記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（５９）少なくとも１つの作用薬は、ラパマイシンを含むことを特徴とする請求項３記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（６０）少なくとも１つの作用薬は、ヘパリンを含むことを特徴とする請求項３記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（６１）少なくとも１つの治療用の作用薬は、グラフト材料に含浸してあることを特徴とする実施態様（４４）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
（６２）少なくとも１つの治療用の作用薬は、ガスケット材料に含浸してあることを特徴とする実施態様（４５）記載の動脈瘤のバイパスシステム。
【０２０６】
【発明の効果】
本発明の生体に植込み可能なステント−グラフトは、支承構造及びグラフト材料のうち少なくとも一方に付着された生体適合性ビークルに疾患状態の治療のための作用薬が治療用量で混ぜ込まれているので、生体へのステント−グラフトの導入に対する生体の反応を最小限に抑え、又は実質的に無くすことができる。より具体的に説明すると、本発明のステント−グラフトを冠状動脈又は他の体内管腔、例えば胆管に導入してこれを開くことができ、またステントの導入により生じる、例えば平滑筋細胞の増殖硬化及び炎症を最小限に抑え、又は実質的に無くすことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ステントの外面及び特徴的なバンディングパターンを示す拡張前のステント（両端は示されていない）の一部の図である。
【図２】本発明のリザーバを有する図１のステントの一部の図である。
【図３】トップコートが設けられていない本発明の被膜から時間の関数として放出される薬剤のフラクションを示すグラフ図である。
【図４】トップコートが設けられた本発明の被膜から時間の関数として放出される薬剤のフラクションを示すグラフ図である。
【図５】トップコートが設けられていない本発明の被膜から時間の関数として放出される薬剤のフラクションを示すグラフ図である。
【図６】ポリ（ＶＤＦ／ＨＦＰ）からのラパマイシンの生体内ステント放出速度論的条件を示すグラフ図である。
【図７】本発明の第１の例示の実施形態に従って薬剤被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図８】本発明の第２の例示の実施形態に従って薬剤被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図９】本発明の第３の例示の実施形態に従って薬剤被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図１０】本発明に従って締結用フランジ及び取付け状態のステープル部材を備えた吻合器具の例示の一体形実施形態を示す図である。
【図１１】本発明に従って締結用フランジ及び取付け状態のステープル部材を備えた吻合器具の例示の一体形実施形態を示す図である。
【図１２】本発明に従って締結用フランジ及び取付け状態のステープル部材を備えた吻合器具の例示の一体形実施形態を示す図である。
【図１３】本発明に従って締結用フランジ及び取付け状態のステープル部材を備えた吻合器具の例示の一体形実施形態を示す図である。
【図１４】本発明の実施形態に従って解剖学的構造を互いに接合する器械の側面図である。
【図１５】本発明に従って解剖学的構造のエッジを通る図１４の器械のニードル部分を示す断面図である。
【図１６】本発明の実施形態に従って吻合器具を通って引き込まれた図１４の器械を示す断面図である。
【図１７】図１４の器械のステープルが本発明の例示の実施形態に従って解剖学的構造に近接して配置された状態を示す断面図である。
【図１８】図１４の器械のステープルが本発明の例示の実施形態に従って吻合器具の両側に係合した状態を示す断面図である。
【図１９】ステープルが本発明の例示の実施形態に従って解剖学的構造を接合するために圧着された後のステープルを示す断面図である。
【図２０】本発明に従って減摩性被膜が被着されたバルーンの断面図である。
【図２１】本発明に従って減摩性被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図２２】本発明に従って減摩性被膜が被着された送達器械内の自己拡張性ステントの部分断面図である。
【図２３】本発明に従って改造型ポリマー被膜が被着された図１のステントのバンドの断面図である。
【図２４】本発明の例示のステント−グラフトの側面図である。
【図２５】本発明のステント−グラフトの別の例示の変形実施形態の部分断面図である。
【図２６】本発明のステント−グラフトの別の例示の変形実施形態の部分断面図である。
【図２７】本発明の完全配備状態にある大動脈再建システムの側面図である。
【図２８】分かりやすくするために拡張状態で示す本発明の第１のプロテーゼ用ステントの斜視図である。
【図２９】本発明のガスケット材料で被覆されたステントを有する第１のプロテーゼの斜視図である。
【符号の説明】
１００　ステント
１０２　バンド
１０４　リンク
１０６　リザーバ
２００　吻合器具
３０２　縫合糸
８００　ステント−グラフト
８０２　ステント
８０４　フープ
８０６，８１０　ストラット
８０８　リング
８１２　グラフト材料
８１４　ひだ
９０８　折返し部
１００２　第１のプロテーゼ
１００４，１００６　第２のプロテーゼ
１０３４　密封材料
【図１】
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【図２】
2004000586.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【外国語明細書】
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