(57)【要約】      （修正有）【課題】中空糸膜開口部に発生するバリ除去することよって、血液凝固系の活性化を抑制した中空糸型液体処理装置を提供する。【解決手段】中空糸膜が非対称膜構造からなり、かつ中空糸膜とこれを収容するケースとの間を目止めする封止剤が中空糸膜開口端面において中空糸膜中に含浸しておらず、熱源を用いて中空糸膜開口端面の表面のバリを溶融除去し、中空糸膜開口端面におけるバリ生成率が中空糸膜全体の２０％以下にした中空糸型液体処理装置。【選択図】図１
2004290670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸膜を内蔵する中空糸型液体処理装置において、該中空糸膜が非対称膜構造からなり、かつ中空糸膜とこれを収容するケースとの間を目止めする封止剤が中空糸膜開口端面において中空糸膜中に含浸しておらず、中空糸膜開口端面における中空糸膜のバリ生成率が中空糸膜全体の２０％以下であることを特徴とする中空糸型液体処理装置。
【請求項２】
該中空糸膜が、熱可塑性で、かつ疎水性高分子と、親水性高分子とで構成されることを特徴とする請求項１に記載の中空糸型液体処理装置。
【請求項３】
該中空糸膜とこれを収容するハウジングとの間の封止剤がポリウレタンであることを特徴とする請求項１または２に記載の中空糸型液体処理装置
【請求項４】
該疎水性高分子が、ポリスルホンまたはポリエーテルスルホン、該親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸型液体処理装置。
【請求項５】
中空糸膜を内蔵する中空糸型液体処理装置の製造方法において、該中空糸膜が非対称膜構造からなり、かつ中空糸膜とこれを収容するケースとの間を目止めする封止剤が中空糸膜開口端面において中空糸膜中に含浸しておらず、熱源を用いて中空糸膜開口端面の表面のバリを溶融除去することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の中空糸型液体処理装置の製造方法。
【請求項６】
該溶融除去条件が、熱源温度６００〜８００℃、熱源と中空糸開口端面の距離３〜５mm、溶融除去処理時間３〜６秒であることを特徴とする請求項５記載の中空糸型液体処理装置の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸型液体処理装置および製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
人工腎臓を含む血液処理用の半透膜は、天然素材セルロース、また、その誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、時代の変化とともに、合成高分子が登場し、ポリスルホン、ポリメチルメタアクリレート、ポリアクリロニトリルなどが幅広く使用され、近年ではセルロースをポリエチレングリコールなどで処理し、血液適合性を改良した改質膜も使用されるようになってきた。慢性腎不全患者の血液処理法についてはアルブミンの漏れは最小限に抑えつつ、その他の低分子蛋白を積極的に除去する試みがなされている。膜の改良だけでなく、血液透析濾過法（ＨＤＦ）や、プッシュ＆プル法が透析効率の向上や低分子蛋白の積極除去のため開発された。現在、膜素材の中で透水性能が高いポリスルホンが、このような透析手法の進歩に合致したものとして、幅広く使用されるに至っている。ポリスルホンは熱可塑性の耐熱エンジニアリングプラスチックとして自動車、電気、医療用具の分野で幅広く用いられているが、ポリスルホンのみで透析膜を作った場合、分子間凝集力が強く、ポアサイズのコントロールができないだけでなく、疎水性のために血液との親和性に乏しく、血小板などの血液成分が付着しやすく、残血の原因となるだけでなく、膜性能の低下も激しく起こる。さらに、エアーロック現象を起しやすいため、このままでは血液処理用に用いることはできない。
【０００３】
従って、孔形成材として無機塩などを混入し、脱離することで孔を形作り、後で親水化処理する方法や、予め、親水性高分子を造孔剤として混入し、脱離させてポアを形成後、残った親水性成分で同時にポリマー表面を親水化し、これを半透膜、逆浸透膜として用いる方法が考案され、幅広く製造されるようになった。しかしながら、血液が流入する中空糸膜端面は切断工程を経た後、切断面が荒れ、バリ等で血液の流入を阻害し、ひいては血液の凝固活性を高め、ひどい場合には透析施行中に血液が凝固するなどの弊害を引き起こしている。切断面の平滑化には特開昭５８−１２６５５のように、切断面をレーザー加工、溶剤処理、局所溶融で開口部をトランペット状に加工して血液の凝固活性を抑えるなどの技術がすでに公開されている。また、特許３０８４５２９では、光ビーム等の熱線で同様の加工を行う方法も開示されている。
【特許文献１】特開昭５８−１２６５５号公報
【特許文献２】特許３０８４５２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、前記技術に用いられている中空糸膜はいずれもドライタイプの膜であり、融点に近い低温でも端部の処理が可能であった。
【０００５】
また、人工腎臓用の膜は膜の内表面と外表面のポアサイズから対象膜と非対称膜に分かれており、その中でドライタイプとウェットタイプに分かれているが、製糸から一貫してウェット状態で作成された中空糸膜は高透水性能を有し、かつ、性能がドライタイプより高いことが知られている。非対称膜の場合、ドライタイプの場合、膜の外表面のポアサイズが大きいためにウレタン封止剤が膜中に含浸されるが、ウェットタイプの場合、グリセリンなどの保湿剤を膜中に含浸させた状態でウレタン封止材により端面が封止されるため、ドライタイプのようにウレタンが膜中に含浸することはない。そのため、カットすると柔らかい中空糸膜の膜部分がウレタンとの硬度差のため均一に切断されず、バリが多く発生する。このバリを除去するためには溶融して除去するのが良いと思われるが、グリセリン含浸状態のため例えばポリスルホンの融点程度の温度２３０℃ではバリを溶融除去することは困難である。
【０００６】
本発明は、これら従来技術の課題を解消しようとするものであり、性能が高いという利点のあるウェットプロセスによって製造された中空糸膜であって、かつ、非対称膜を用いた液体処理装置において、中空糸膜のバリが除去された中空糸型液体処理装置および端面処理方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上記目的を解決するために、下記の構成を有する。
【０００８】
(1) 中空糸膜を内蔵する中空糸型液体処理装置において、該中空糸膜が非対称膜構造からなり、かつ中空糸膜とこれを収容するケースとの間を目止めする封止剤が中空糸膜中に含浸しておらず、中空糸膜開口端面における中空糸膜のバリ発生率が中空糸膜全体の２０％以下である中空糸型液体処理装置。
【０００９】
(2) 中空糸膜を内蔵する中空糸型液体処理装置の製造方法において、該中空糸膜が非対称膜構造からなり、かつ中空糸膜とこれを収容するケースとの間を目止めする封止剤が中空糸膜開口端面において中空糸膜中に含浸しておらず、熱源を用いて中空糸膜開口端面の表面のバリを溶融除去することを特徴とする上記(1)に記載の中空糸型液体処理装置の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により非対称膜構造からなる透析器の端面において、ウレタン封止剤が中空糸膜中に含浸していない開口部を熱により溶融させ、中空糸膜開口部のバリ発生率を中空糸膜全体の２０％以下とする中空糸型液体処理装置を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において中空糸膜を構成する成分としては、セルロース、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリメチルメタアクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリイミド、ポリフェニルエーテル、ポリフェニレンスルフィドなどが用いられる。これらの中でも、熱可塑性樹脂からなる膜が中空糸の紡糸性の点で好適に用いられる。  熱可塑性樹脂としては、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリイミド、ポリフェニルエーテル、ポリフェニレンスルフィドなどほとんどの疎水性を有するエンジニアリングプラスチックを用いることができるが、下記示性式で表されるポリスルホンが特に好ましい。ポリスルホンは下記基本骨格からなるが、ベンゼン環部分を修飾したものも用いることができる。
【００１２】
【化１】
2004290670.tif 000003
【００１３】
疎水性高分子とともに、膜の紡糸性や生体適合性を向上させる目的で親水性を付与すべく親水性高分子が好適に用いられる。その場合の親水性高分子としては、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが用いられ、単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。工業的にも比較的入手しやすいポリビニルピロリドンが好ましい。
【００１４】
本発明においては、中空糸膜として非対称膜構造を有するものが用いられる。ここで非対称構造を有する中空糸膜とは、膜の内表面から外表面にかけて孔径が徐々に増大もしくは減少するものをいう。
【００１５】
また、封止剤とは中空糸膜とこれを収容するケースとの間を液密に固定し目止めするものであり、封止剤の材質としては、ポリウレタン系樹脂、エポキシ系樹脂、シリコーン系樹脂などが用いられ、生体適合性に優れるポリウレタン系樹脂が好ましい。
【００１６】
また、本発明におけるバリとは、中空糸膜開口端面を形成する切断工程において、中空糸膜と同一な材質からなり、かつ中空糸膜開口部の中心方向に突起状に発生しており、該突起状物の中空糸膜内表面から開口部中心方向への長さが、中空糸膜の厚みにに対して１５％以上のものをいう。バリは中空糸膜開口端面をデジタルマイクロスコープなどで１５０倍に拡大し観察する。バリの生成率は、中空糸開口端面の任意の５カ所において、拡大観察視野における全中空糸膜数中の、全バリ発生中空糸膜数の割合をいう。
【００１７】
本発明の中空糸膜の製造方法として、一態様を以下に示す。たとえば、製膜原液を芯液と同時に２重スリット管構造の口金から同時に凝固浴中等に吐出させる。その後、所定の水洗、グリセリンなどの保湿成分による湿潤工程を経た後、巻き取られる。その後適当な長さにカットされた後、ケースに挿入され、ポッティング材によって端部が封止され、モジュール化される。
【００１８】
ポッティング終了後、所定の硬度に達するまでキュアを行い、その後、切断し開口部を形成させる。非対称膜構造を有する中空糸膜であって、ウェットプロセスで製造された場合には、中空糸膜端部内にポッティング材が含浸することはなく、ポッティング材と中空糸膜の硬度が異なるため、切断時にカット面が均一に切れず、バリが発生する。本発明においては、この開口端面を、熱源を用いて溶融する。熱源としては、赤外線、マイクロウェーブ、光ビーム、発熱体等で加熱されたセラミック板や耐熱鋼板等が用いられる。熱源として発熱体により加熱された耐熱鋼板を用いた場合、熱源温度は膜素材にもよるが、５００〜８５０℃が好ましく、さらに好ましくは６００〜８００℃である。
【００１９】
熱源温度については、その加熱方法により温度分布を生じる場合があるが、本発明における熱源温度とは、モジュールの開口端面と相対する熱源板表面での最高温度をいう。
【００２０】
また、熱源と中空糸膜端面との距離は２〜７mmが好ましく、さらには３〜５ｍｍである。
【００２１】
熱処理時間は、２〜７秒が好ましく、さらに好ましくは３〜６秒である。
【００２２】
本発明のバリもしくはエッジの除去は一例ではあるが、この方法で同様に熱可塑性の中空糸膜と熱硬化性樹脂からなる端面にあるエッジを除去することができる。
【００２３】
この後、滅菌のためにγ線照射、蒸気滅菌などがなされるが、照射前後では構造の変化は起こらない。ハウジング中に水を充填した状態でのγ線照射では、ポリスルホン、ポリビニルピロリドンの架橋が主に起こるため有機物の溶出が抑えられる。γ線照射量は１０〜５０ＫＧｙ、好ましくは１０〜３０ＫＧｙである。架橋された中空糸膜においては、疎水性高分子と親水性高分子のネットワークによって、透析膜として用いた場合、尿毒物質の拡散、有用蛋白であるアルブミンの阻止などの血液処理膜としての性能を発揮し、有機物の溶出が少ないという特徴を有する。
【００２４】
以上の通り、本発明により得られた中空糸型液体処理装置は、中空糸膜を製膜後、カット面のバリを除去することによって、血液凝固系の活性化を抑制し、かつウェットプロセス膜の優位性を生かすことができる。
【００２５】
本発明の液体処理装置は人工腎臓、血漿分離膜、体外循環吸着用担体などの血液処理用途やエンドトキシン除去フィルターなどの水処理分野にも適用可能である。
【実施例】
【００２６】
次に実施例に基づき本発明を説明する。
【００２７】
各実施例、比較例において、犬により残血性能を評価した。その方法について以下に示す。
【００２８】
残血特性について、正常なビーグル犬を用いて４時間にわたる血液透析を以下の条件で行い返血後の残血状態を観察した。
1)実験動物    体重１０〜１５ｋｇの正常なビーグル犬（雄）
2)実験条件
ブラッドアクセス：  大腿動脈（アトム静脈用カテーテル）・大腿静脈（東レ・Ｆ＆Ｓカテーテル）
麻    酔：  ネンブタール麻酔液（ペントバルビタールナトリウム）
血液循環速度：  ２００ｍＬ／ｍｉｎ
透析液側速度：  リサイクル（容量は５００ｍＬ）
ろ過流量：  １０ｍＬ／ｍｉｎ、リサイクル
循環時間：  ４時間
抗凝固薬：  ヘパリン  初期投与量；２，０００単位
持続投与量；６００単位／時間
輸液：  ラクテックＤ注(５％ブドウ糖加乳酸リンゲル液)  大塚製薬製
3)評価条件
残血スコア  評価尺度は次の通りである。
０：０本、
１：１〜１０本、
２：１１〜３０本、
３：３１〜１／３未満、
４：１／３〜１／２未満、
５：１／２〜全面
総合スコア＝Ａ（動脈）側スコア×０．３＋側面スコア×０．７とした。
実施例１
ポリスルホン（アモコ社  Ｕｄｅｌ−Ｐ３５００）１８部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ  Ｋ９０）３部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ  Ｋ３０）６部をジメチルアセトアミド７２部、水１部に加え、加熱溶解し、製膜原液とした。原液粘度は３０℃で７０ポイズであった。この原液を外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍの２重スリット管から、芯液としてジメチルアセトアミド６５部、水３５部からなる溶液を吐出させ中空糸膜を製膜した。湿潤状態を保つため、水洗後、グリセリンを含浸させ、巻き取り、所定の長さにカットした後、この中空糸膜を１．６ｍ2になるように、ケースに充填し、ポッティングし、端部を両面開口させて、中空糸膜９９００本、有効長２７５ｍｍを集め、膜面積１．６ｍ2のモジュールを作成した。ハロゲンランプで加熱したセラミックプレート（中心温度：７８０℃、外周端温度：５６０℃）を、中空糸膜端面から４ｍｍ離した位置に近づけ、５秒そのままとして熱処理を行った。ヘッダーを取り付け、グリセリンを除くために熱水洗浄後、水充填し、γ線照射（２５ＫＧｙ）を行った。
【００２９】
この熱処理したモジュールの端面を観察したところ、１カット面当たりバリのある中空糸膜は８％であった。このモジュールを使用して犬による残血特性を評価した結果、残血スコアは０．６となり、良好な結果が得られた。また、電子顕微鏡による観察ではポッティング材が膜内に含浸されておらず、本処理により端面のバリがきれいに除去されていた。
実施例２
実施例１と同様な条件で製膜された中空糸膜を用い、同様にモジュール化した。
【００３０】
端部を加熱したプレートヒーター（中心温度：７８０℃）で端面から４ｍｍ離した位置に近づけ、５秒そのままとして熱処理を行った。ヘッダーを取り付け、グリセリンを除くために熱水洗浄後、水充填し、γ線照射（２５ＫＧｙ）を行った。
【００３１】
この熱処理したモジュールの端面を観察したところ、１カット面当たりバリのある中空糸膜は１０％であった。このモジュールを使用して犬による残血特性を評価した結果、残血スコアは０．８となり、良好な結果が得られた。また、電子顕微鏡による観察ではポッティング材が膜内に含浸されておらず、本処理により端面のバリがきれいに除去されていた。
実施例３
実施例１と同様な条件で製膜された中空糸膜を用い、同様にモジュール化した。
【００３２】
端部を加熱したプレートヒーター（中心温度：７００℃）で端面から３ｍｍ離した位置に近づけ、６秒そのままとして熱処理を行った。ヘッダーを取り付け、グリセリンを除くために熱水洗浄後、水充填し、γ線照射（２５ＫＧｙ）を行った。
【００３３】
この熱処理したモジュールの端面を観察したところ、１カット面当たりバリのある中空糸膜は０％であった。このモジュールを使用して犬による残血特性を評価した結果、残血スコアは０．７となり、良好な結果が得られた。また、電子顕微鏡による観察ではポッティング材が膜内に含浸されておらず、本処理により端面のバリがきれいに除去されていた。図１に、中空糸膜開口端面におけるバリ除去状態の拡大概略図を示す。ａは中空糸膜、ｂは封止剤を示す。
比較例１
ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなる乾燥した中空糸膜（９９００本、有効長２７５ｍｍを集め、膜面積１．６ｍ2とした）をケースに充填し、ポッティングし、端部を両面開口させ、プレートヒーター（中心温度：７８０℃）を端面から４ｍｍ離した位置に近づけ、５秒間熱処理を行った。ヘッダーを取り付け、水洗浄後、水充填し、γ線照射（２５ＫＧｙ）を行った。
【００３４】
熱処理前のモジュールの端面バリのある中空糸膜は１６％であり（その中空糸膜開口端面のバリ生成状態の拡大概略図を図２に示す。ｃはバリ部分を示す。）、熱処理後モジュールの端面を観察したところ、１カット面当たりバリは１５％であった。また、電子顕微鏡による観察ではポッティング材が膜内に含浸され、熱による溶融での端面のバリ除去は効果がなかった。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明の一実施例に係る中空糸膜開口端面におけるバリ除去状態の拡大概略図である。
【図２】中空糸膜開口端面におけるバリ生成状態の拡大図である。
【符号の説明】
【００３６】
ａ：  中空糸膜
ｂ：  封止剤
ｃ：  バリ部分
【図１】
2004290670.tif 000004
【図２】
2004290670.tif 000005