(57)【要約】　　　（修正有）【課題】アルツハイマー病を反映する疾患マーカー、該疾患マーカーを利用したアルツハイマー病の検出方法、該疾患の改善に有用な薬物のスクリーニング方法を提供する。【解決手段】アルツハイマー病患者の海馬繊維において有蜜にその育成量が正常者と比較して変化している塩基配列において、連続する少なくとも１５塩基を有するポリヌクレオチド及び／またはそれに相補的なポリヌクレオチドを、アルツハイマー病の疾患マーカーとして利用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列において、連続する少なくとも１５塩基を有するポリヌクレオチド及び／または該ポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドからなる、アルツハイマー病の疾患マーカー。
【請求項２】
アルツハイマー病の検出においてプローブまたはプライマーとして使用される請求項１に記載の疾患マーカー。
【請求項３】
下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドと、請求項１または請求項２に記載の疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）該疾患マーカーに特異的に結合した生体試料由来のＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）の測定結果に基づいて、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
【請求項４】
下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドと、請求項１または請求項２に記載の疾患マーカーのうち、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６のいずれかに記載の塩基配列に基づく疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）上記疾患マーカーに特異的に結合した生体試料由来のＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られる被験者の測定結果が、正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マーカーへの結合量が増大していることを指標として、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
【請求項５】
下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドと、請求項１または請求項２に記載の疾患マーカーのうち、配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列に基づく疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）上記疾患マーカーに特異的に結合した生体試料由来のＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られる被験者の測定結果が、正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マーカーへの結合量が減少していることを指標として、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
【請求項６】
配列番号：２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２および２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質を認識する抗体を有する、アルツハイマー病の疾患マーカー。
【請求項７】
アルツハイマー病の検出においてプローブとして使用される請求項６に記載の疾患マーカー。
【請求項８】
下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたタンパク質と、請求項６または請求項７に記載の疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）該疾患マーカーに結合した生体試料由来のタンパク質またはその部分ペプチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）の測定結果に基づいて、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
【請求項９】
下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたタンパク質と、請求項６または請求項７に記載の疾患マーカーのうち配列番号：２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４および２７５のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質を認識する抗体を有する疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）該疾患マーカーに結合した生体試料由来のタンパク質またはその部分ペプチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られる被験者の測定結果が、正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マーカーへの結合量が増大していることを指標として、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
【請求項１０】
下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたタンパク質と、請求項６または請求項７に記載の疾患マーカーのうち配列番号：２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２および２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質を認識する抗体を有する疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）該疾患マーカーに結合した生体試料由来のタンパク質またはその部分ペプチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られる被験者の測定結果が、正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マーカーへの結合量が減少していることを指標として、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
【請求項１１】
下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を制御する物質のスクリーニング方法：
（ａ）被験物質と、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログを発現可能な細胞とを接触させる工程
（ｂ）被験物質を接触させた細胞の、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、
（ｃ）（ｂ）の比較結果に基づいて、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現量を変動させる被験物質を選択する工程。
【請求項１２】
下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を減少させる物質のスクリーニング方法：
（ａ）被験物質と配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログを発現可能な細胞とを接触させる工程
（ｂ）被験物質を接触させた細胞の、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、
（ｃ）（ｂ）の比較結果に基づいて、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現量を減少させる被験物質を選択する工程。
【請求項１３】
下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現量を増大させる物質のスクリーニング方法：
（ａ）被験物質と配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログを発現可能な細胞とを接触させる工程
（ｂ）被験物質を接触させた細胞の、配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、
（ｃ）（ｂ）の比較結果に基づいて、配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現量を増大させる被験物質を選択する工程。
【請求項１４】
アルツハイマー病の改善または治療剤の有効成分を探索するための方法である、請求項１１乃至請求項１３のいずれかに記載のスクリーニング方法。
【請求項１５】
配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制する物質を有効成分とする、アルツハイマー病の改善または治療剤。
【請求項１６】
配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制する物質が請求項１２に記載のスクリーニング法により得られるものである、請求項１５に記載のアルツハイマー病の改善または治療剤。
【請求項１７】
配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を促進する物質を有効成分とする、アルツハイマー病の改善または治療剤。
【請求項１８】
配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を促進する物質が請求項１３に記載のスクリーニング法により得られるものである、請求項１７に記載のアルツハイマー病の改善または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアルツハイマー病の診断に有用な疾患マーカーに関する。より詳細には、本発明はアルツハイマー病の遺伝子診断において、プライマーまたは検出プローブとして有効に利用できる疾患マーカーに関する。また本発明は、かかる疾患マーカーを利用したアルツハイマー病の検出方法（診断方法）に関する。
【０００２】
さらに本発明は、上記疾患マーカーを利用して、アルツハイマー病の改善薬または治療薬として有効な物質をスクリーニングする方法、並びに該方法で調製される上記物質を有効成分とするアルツハイマー病の改善薬または治療薬に関する。
【０００３】
【従来の技術】
アルツハイマー病は、進行性の記憶障害、知能低下などを主症状とする脳の変性疾患であり、いくつかの要因が重なって発病する多因子性の病気である。発症の危険因子として遺伝的因子、環境因子に関する報告がいくつかあるが、最大の危険因子は脳の老化であると考えられている。
【０００４】
一般に、アルツハイマー病は遺伝的ではないが、まれに家族性アルツハイマー病と呼ばれる、常染色体優性遺伝を示す遺伝性のアルツハイマー病が存在する。前記家族性アルツハイマー病に対し、患者の大部分（９７％−９８％）を占める非遺伝性アルツハイマー病は孤発性アルツハイマー病と呼ばれる。両患者脳の病理学的変化には、シナプスの変性・脱落、ニューロン死、老人斑沈着など共通する病理が多く、遺伝性・非遺伝性アルツハイマー病に同様の発症機序の存在が予想されることから、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子を同定することで、孤発性アルツハイマー病の発症機構を解明しようとする試みがなされている。
【０００５】
アルツハイマー病患者の脳に特徴的な病理学的変化として、大脳皮質、海馬等への老人斑の沈着があげられる。前記老人斑の主要構成成分として、βアミロイドペプチド（Ａβ）が単離されている。また、前記Ａβの前駆体として、アミロイド前駆体タンパク質（ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ；　ＡＰＰ）が単離されている［ゴールドゲーバー（Ｇｏｌｄｇａｂｅｒ，　Ｄ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２３５，　８７７−８８０，　（１９８７）；タンツィ（Ｔａｎｚｉ，　Ｒ．　Ｅ．）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２３５，　８８０−８８４，　（１９８７）；ロバキス（Ｒｏｂａｋｉｓ，　Ｎ．　Ｋ．）ら、Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　８４，　４１９０−４１９４，　（１９８７）；キタグチ（Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ，　Ｎ．）ら、Ｎａｔｕｒｅ，　３３１，　５３０−５３２，　（１９８８）；ポンテ（Ｐｏｎｔｅ，　Ｐ．）ら、Ｎａｔｕｒｅ，　３３１，　５２５−５２７，　（１９８７）］。
【０００６】
高齢化社会到来に伴い、アルツハイマー病患者数の著しい増加が予想されることから、現在その予防・治療法の開発が望まれている。しかしながら、アルツハイマー病は、その臨床・病理像から、発症機構は多様であり、多くの因子が関与することが予想されること、および脳の老化にともない発病する複雑な病気であることから、その研究、診断、治療が困難である点が多いのが現状である。
【０００７】
一方で、最近の医療現場では、アルツハイマー病に限らず、個々の患者の症状に合わせて治療法を的確に選択することが望まれるようになってきている。高齢化社会でのＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ）向上の必要性が認識されてきた近年では、特に、万人に共通した治療ではなく、個々の患者の症状に合わせて適切な治療が施されることが強く求められている。このような所謂テイラーメイド治療を行うためには、個々の疾患について患者の症状やその原因（遺伝的背景）を的確に反映する疾患マーカーが有用であり、その探索並びに開発を目指した研究が精力的に行われているのが現状である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アルツハイマー病の診断及び治療に有用な疾患マーカーを提供することを目的とする。さらに本発明は該疾患マーカーを利用したアルツハイマー病の検出方法（遺伝子診断方法）、該疾患の改善または治療に有用な薬物をスクリーニングする方法、並びに該疾患の改善または治療に有用な薬物を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行っていたところ、後述する配列表において配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６で示される塩基配列（以下、本明細書において「配列番号：１〜９６」ともいう。）を有する遺伝子が、正常の海馬組織における発現に比してアルツハイマー病患者の海馬組織における発現が有意に促進されていること、また配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７で示される塩基配列（以下、本明細書において「配列番号：９７〜２６７」ともいう。）を有する遺伝子が、正常の海馬組織における発現に比してアルツハイマー病患者の海馬組織における発現が有意に抑制されていることを見出した。これらのことから、本発明者らは、かかる遺伝子がアルツハイマー病マーカーとなり得るとの確信を得た。本発明はかかる知見に基づいて完成されたものである。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記項１〜１８に掲げるものである：
項１．　配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７（以下、本明細書において「配列番号：１〜２６７」ともいう。）のいずれかに記載の塩基配列において、連続する少なくとも１５塩基を有するポリヌクレオチド及び／または該ポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドからなる、アルツハイマー病の疾患マーカー。
項２．　アルツハイマー病の検出においてプローブまたはプライマーとして使用される項１に記載の疾患マーカー。
項３．　下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドと、項１または項２に記載の疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）該疾患マーカーに特異的に結合した生体試料由来のＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）の測定結果に基づいて、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
項４．　下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドと、項１または項２に記載の疾患マーカーのうち、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列に基づく疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）上記疾患マーカーに特異的に結合した生体試料由来のＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られる被験者の測定結果が、正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マーカーへの結合量が増大していることを指標として、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
項５．　下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドと、項１または項２に記載の疾患マーカーのうち、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列に基づく疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）上記疾患マーカーに特異的に結合した生体試料由来のＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られる被験者の測定結果が、正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マーカーへの結合量が減少していることを指標として、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
項６．　配列番号：２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２および２９３（以下、本明細書において「配列番号：２６８〜２９３」ともいう。）のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質を認識する抗体を有する、アルツハイマー病の疾患マーカー。
項７．　アルツハイマー病の検出におけるプローブとして使用される項６に記載の疾患マーカー。
項８．　下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたタンパク質と、項６または項７に記載の疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）該疾患マーカーに結合した生体試料由来のタンパク質またはその部分ペプチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）の測定結果に基づいて、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
項９．　下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたタンパク質と、項６または項７に記載の疾患マーカーのうち、配列番号：２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４および２７５のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質を認識する抗体を有する疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）該疾患マーカーに結合した生体試料由来のタンパク質またはその部分ペプチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られる被験者の測定結果が、正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マーカーへの結合量が増大していることを指標として、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
項１０．下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、アルツハイマー病の検出方法：
（ａ）被験者の生体試料から調製されたタンパク質と、項６または項７に記載の疾患マーカーのうち、配列番号：２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２および２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質を認識する抗体を有する疾患マーカーとを結合させる工程、
（ｂ）該疾患マーカーに結合した生体試料由来のタンパク質またはその部分ペプチドを、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られる被験者の測定結果が、正常な生体試料について得られる結果に比して疾患マーカーへの結合量が減少していることを指標として、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
項１１．　下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を制御する物質のスクリーニング方法：
（ａ）被験物質と配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログを発現可能な細胞とを接触させる工程、
（ｂ）被験物質を接触させた細胞の、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、
（ｃ）（ｂ）の比較結果に基づいて、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現量を変動させる被験物質を選択する工程、
項１２．　下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制する物質のスクリーニング方法：
（ａ）被験物質と配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログを発現可能な細胞とを接触させる工程
（ｂ）被験物質を接触させた細胞の、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、
（ｃ）（ｂ）の比較結果に基づいて、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現を抑制する被験物質を選択する工程。
項１３．下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を促進する物質のスクリーニング方法：
（ａ）被験物質と配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログを発現可能な細胞とを接触させる工程
（ｂ）被験物質を接触させた細胞の、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、
（ｃ）（ｂ）の比較結果に基づいて、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの発現を促進する被験物質を選択する工程。
項１４．アルツハイマー病の改善または治療剤の有効成分を探索するための方法である、項１１乃至項１３のいずれかに記載のスクリーニング方法。
項１５．配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制する物質を有効成分とする、アルツハイマー病の改善または治療剤。
項１６．配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制する物質が項１２に記載のスクリーニング法により得られるものである、項１５に記載のアルツハイマー病の改善または治療剤。
項１７．配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を促進する物質を有効成分とする、アルツハイマー病の改善または治療剤。
項１８．配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を促進する物質が項１３に記載のスクリーニング法により得られるものである、項１７に記載のアルツハイマー病の改善または治療剤。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本明細書において、アミノ酸、（ポリ）ペプチド、（ポリ）ヌクレオチドなどの略号による表示は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの規定〔ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ，　Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．，　１３８：　９　（１９８４）〕、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン」（日本国特許庁編）、および当該分野における慣用記号に従う。
【００１２】
本明細書において「遺伝子」または「ＤＮＡ」とは、２本鎖ＤＮＡのみならず、それを構成するセンス鎖およびアンチセンス鎖といった各１本鎖ＤＮＡを包含する趣旨で用いられる。またその長さによって特に制限されるものではない。従って、本明細書において遺伝子（ＤＮＡ）とは、特に言及しない限り、ヒトゲノムＤＮＡを含む２本鎖ＤＮＡおよびｃＤＮＡを含む１本鎖ＤＮＡ（正鎖）並びに該正鎖と相補的な配列を有する１本鎖ＤＮＡ（相補鎖）、およびこれらの断片のいずれもが含まれる。
【００１３】
また、当該「遺伝子」または「ＤＮＡ」には、特定の塩基配列で示される「遺伝子」または「ＤＮＡ」だけでなく、これらによりコードされるタンパク質と生物学的機能が同等であるタンパク質（例えば、同族体、変異体、誘導体など）をコードする「遺伝子」または「ＤＮＡ」が包含される（本明細書においては、これらを総括して上記特定の塩基配列で示される「遺伝子」または「ＤＮＡ」の「ホモログ」ともいう。）。かかるホモログとしては、具体的には、後述する（１−１）項に記載のストリンジェントな条件で、前記特定塩基配列で示される「遺伝子」または「ＤＮＡ」とハイブリダイズするものを挙げることができる。
【００１４】
例えば同族体をコードする遺伝子（ホモログ）としては、ヒト遺伝子に対応するマウスやラットなどの他生物種の遺伝子が例示できる。これらの遺伝子（ホモログ）は、ＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅ／）により同定することができる。具体的には、特定ヒト塩基配列をＢＬＡＳＴ（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，　９０：　５８７３−５８７７，　１９９３、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ／）にかけて一致する（Ｓｃｏｒｅが最も高く、Ｅ−ｖａｌｕｅが０でかつＩｄｅｎｔｉｔｙが１００％を示す）配列のアクセッション番号を取得する。そのアクセッション番号をＵｎｉＧｅｎｅ　（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＵｎｉＧｅｎｅ／）に入力して得られたＵｎｉＧｅｎｅ　Ｃｌｕｓｔｅｒ　ＩＤ（Ｈｓ．で示す番号）をＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅに入力する。結果として得られた他生物種遺伝子とヒト遺伝子との遺伝子ホモログの相関を示したリストから、ヒト遺伝子に該当するマウスやラットなどの他生物種の遺伝子を選抜することができる。なお、遺伝子またはＤＮＡは、機能領域の別を問うものではなく、例えば発現制御領域、コード領域、エキソン、またはイントロンを含むことができる。
【００１５】
本明細書において「ポリヌクレオチド」とは、ＲＮＡおよびＤＮＡのいずれをも包含する趣旨で用いられる。なお、上記ＤＮＡには、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、及び合成ＤＮＡのいずれもが含まれる。また上記ＲＮＡには、ｔｏｔａｌ　ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、及び合成のＲＮＡのいずれもが含まれる。
【００１６】
本明細書において「タンパク質」または「（ポリ）ペプチド」には、特定の塩基配列で示される「タンパク質」または「（ポリ）ペプチド」だけでなく、これらと生物学的機能が同等である「タンパク質」または「（ポリ）ペプチド」（例えば、同族体、変異体、誘導体など）が包含される。なお、本明細書において、これらを上記特定のアミノ酸配列で示される「タンパク質」または「（ポリ）ペプチド」の「ホモログ」ともいう。例えば、上記同族体（ホモログ）としては、ヒトのタンパク質に該当するマウスやラットなどの他生物種のタンパク質が例示でき、これらはＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅ　（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＨｏｍｏｌｏＧｅｎｅ／）により同定された遺伝子（ホモログ）の塩基配列から演繹的に同定することができる。また、上記変異体には、天然に存在するアレル変異体、天然に存在しない変異体、及び人為的に欠失、置換、付加および挿入されることによって改変されたアミノ酸配列を有する変異体が包含される。なお、かかる変異体としては、変異のないタンパク質または（ポリ）ペプチドと、少なくとも７０％、好ましくは８０％、より好ましくは９５％、さらにより好ましくは９７％相同なものを挙げることができる。
【００１７】
本明細書でいう「抗体」には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、およびＦａｂフラグメントやＦａｂ発現ライブラリーによって生成されるフラグメントなどのような抗原結合性を有する上記抗体の一部が包含される。
【００１８】
さらに本明細書において「疾患マーカー」とは、アルツハイマー病の罹患の有無若しくは罹患の程度を診断するために、また、アルツハイマー病の改善、治療などに有用な候補物質をスクリーニングするために、直接または間接的に利用されるものであり、例えば、神経細胞死の亢進に関連して生体内での発現が変動する遺伝子またはタンパク質を特異的に認識し、また結合することのできる（ポリ）（オリゴ）ヌクレオチドおよび抗体が包含される。これらの（ポリ）（オリゴ）ヌクレオチドおよび抗体は、上記性質に基づいて、生体内、特に海馬組織などで発現した上記遺伝子及びタンパク質を検出するためのプローブとして、また（オリゴ）ヌクレオチドは生体内、特に海馬組織などで発現した上記遺伝子を増幅するためのプライマーとして有効に利用することができる。
【００１９】
本発明は、前述するように、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６（配列番号：１〜９６）のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（以下、これらの遺伝子を総称して遺伝子Ｉともいう。）が、アルツハイマー病患者の海馬組織で特異的に発現が増加していること、並びに配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７（配列番号：９７〜２６７）のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（以下、これらの遺伝子を総称して遺伝子ＩＩともいう。）が、アルツハイマー病患者の海馬組織で特異的に発現が抑制されていることを見出したことに基づくものである。
【００２０】
従って、これらの遺伝子及びその発現産物〔タンパク質、（ポリ）（オリゴ）ペプチド〕は、アルツハイマー病の解明、診断、予防及び治療に有効に利用することができ、かかる利用によって医学並びに臨床学上、有用な情報や手段を得ることができる。また、これらの遺伝子及びその発現産物並びにそれらからの派生物（例えば、抗体など）は、上記アルツハイマー病の治療、並びに該治療に有効に用いられる薬剤の開発に好適に利用することができる。さらに、個体または海馬組織における、上記遺伝子の発現またはその発現産物の検出、または該遺伝子の変異またはその発現不全の検出は、アルツハイマー病の解明や診断に有効に利用することができる。
【００２１】
以下、これらのポリヌクレオチド、並びにこれらの発現産物やそれらの派生物について、具体的な用途を説明する。
【００２２】
（１）アルツハイマー病の疾患マーカー及びその応用
（１−１）　ポリヌクレオチド
本発明は、前述するように、アルツハイマー病に罹患した患者の海馬組織において、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子が特異的に発現しているか、発現が特異的に増大しているという知見、並びに該患者の海馬組織において配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現が特異的に減少しているという知見を発端に、これらの遺伝子発現の有無や発現の程度を検出することによって上記アルツハイマー病の罹患の有無や罹患の程度が検出でき、該疾患の診断を正確に行うことができるという発想に基づくものである。すなわち、本発明は、被験者における上記遺伝子の発現の有無またはその程度を検出することによって、被験者についてアルツハイマー病の罹患の有無または罹患の程度を診断することのできるツール（疾患マーカー）として有用なポリヌクレオチドを提供するものである。
【００２３】
また、本発明のポリヌクレオチドは、後述の（３）項に記載するようなアルツハイマー病の予防、改善または治療に有用な候補物質のスクリーニングにおいて、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現変動を検出するためのスクリーニングツール（疾患マーカー）としても有用である。
【００２４】
本発明の疾患マーカーは、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列において、連続する少なくとも１５塩基を有するポリヌクレオチド及び／またはそれに相補的なポリヌクレオチドからなることを特徴とする。
【００２５】
ここで相補的なポリヌクレオチド（相補鎖、逆鎖）とは、上記各配列番号に示される塩基配列からなるポリヌクレオチドの全長配列、または上記各塩基配列において少なくとも連続した１５塩基長の塩基配列を有するその部分配列（ここでは便宜上、これらを「正鎖」ともいう）に対して、Ａ：ＴおよびＧ：Ｃといった塩基対関係に基づいて、塩基的に相補的な関係にあるポリヌクレオチドを意味するものである。ただし、かかる相補鎖は、対象とする正鎖の塩基配列と完全に相補配列を形成する場合に限らず、対象とする正鎖とストリンジェントな条件でハイブリダイズすることができる程度の相補関係を有するものであってもよい。なお、ここでストリンジェントな条件は、Ｂｅｒｇｅｒ　ａｎｄ　Ｋｉｍｍｅｌ　（１９８７，　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，　Ｖｏｌ．　１５２，　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ　ＣＡ）　に示されるように、複合体或いはプローブと結合する核酸の融解温度（Ｔｍ）に基づいて決定することができる。例えばハイブリダイズ後の洗浄条件として、通常「１×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、３７℃」程度の条件を挙げることができる。相補鎖はかかる条件で洗浄しても対象とする正鎖とハイブリダイズ状態を維持するものであることが好ましい。特に制限されないが、より厳しいハイブリダイズ条件として「０．５×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、４２℃」程度、さらに厳しいハイブリダイズ条件として「０．１×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６５℃」程度の洗浄条件を挙げることができる。具体的には、このような相補鎖として、対象の正鎖の塩基配列と完全に相補的な関係にある塩基配列からなる鎖、並びに該正鎖と少なくとも９０％、好ましくは９５％の相同性を有する塩基配列からなる鎖を例示することができる。
【００２６】
また、正鎖側のポリヌクレオチドには、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列またはその部分配列を有するものだけでなく、上記相補鎖の塩基配列に対してさらに相補的な関係にある塩基配列からなる鎖を含めることができる。
【００２７】
さらに上記正鎖のポリヌクレオチド及び相補鎖（逆鎖）のポリヌクレオチドは、各々一本鎖の形態で疾患マーカーとして使用されても、また二本鎖の形態で疾患マーカーとして使用されてもよい。
【００２８】
本発明のアルツハイマー病の疾患マーカーは、具体的には配列番号：１〜２６７のいずれかに記載される塩基配列（全長配列）からなるポリヌクレオチドであってもよいし、その相補配列からなるポリヌクレオチドであってもよい。また、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子もしくは該遺伝子に由来するポリヌクレオチドを選択的に（特異的に）認識するものであれば、上記全長配列若しくはその相補配列の部分配列からなるポリヌクレオチドであってもよい。この場合、部分配列としては、上記全長配列若しくはその相補配列の塩基配列から任意に選択される、少なくとも１５個の連続した塩基長を有するポリヌクレオチドを挙げることができる。
【００２９】
なお、ここで「選択的に（特異的に）認識する」とは、例えばノーザンブロット法においては、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはこれらの遺伝子に由来するポリヌクレオチドが特異的に検出できること、またＲＴ−ＰＣＲ法においては配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはこれらの遺伝子に由来するポリヌクレオチドが特異的に生成されることを意味するが、それに限定されることなく、当業者が上記検出物または生成物がこれらの遺伝子に由来するものであると判断できるものであればよい。
【００３０】
そのような本発明の疾患マーカーは、検出（認識）する対象の遺伝子（配列番号：１〜２６７）に応じて、配列番号：１〜２６７のいずれかに示される塩基配列をもとに、例えばｐｒｉｍｅｒ　３（　ＨＹＰＥＲＬＩＮＫ　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｗｉ．ｍｉｔ．ｅｄｕ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｐｒｉｍｅｒ／ｐｒｉｍｅｒ３．ｃｇｉ）あるいはベクターＮＴＩ（Ｉｎｆｏｍａｘ社製）を利用して設計することができる。具体的には配列番号：１〜２６７のいずれかに示される塩基配列をｐｒｉｍｅｒ３またはベクターＮＴＩのソフトウエアにかけて得られる、プライマーまたはプローブの候補配列、若しくは少なくとも該配列を一部に含む配列をプライマーまたはプローブとして使用することができる。
【００３１】
本発明の疾患マーカーは、上述するように連続する少なくとも１５塩基の長さを有するものであればよいが、具体的にはマーカーの用途に応じて、長さを適宜選択し設定することができる。
【００３２】
（１−２）プローブまたはプライマーとしてのポリヌクレオチド
本発明の疾患マーカーは、上記各遺伝子の発現によって生じたＲＮＡまたはそれに由来するポリヌクレオチドを特異的に認識し増幅するためのプライマーとして、または該ＲＮＡまたはそれに由来するポリヌクレオチドを特異的に検出するためのプローブとして利用することができる。
【００３３】
上記疾患マーカーをアルツハイマー病の検出（遺伝子診断）においてプライマーとして用いる場合には、通常１５ｂｐ〜１００ｂｐ、好ましくは１５ｂｐ〜５０ｂｐ、より好ましくは１５ｂｐ〜３５ｂｐの塩基長を有するものが例示できる。また検出プローブとして用いる場合には、通常１５ｂｐ〜全配列の塩基数、好ましくは１５ｂｐ〜１ｋｂ、より好ましくは１００ｂｐ〜１ｋｂの塩基長を有するものが例示できる。
【００３４】
本発明の疾患マーカーは、ノーザンブロット法、ＲＴ−ＰＣＲ法、ｉｎ　ｓｉｔｕハイブリダーゼーション法などといった、特定遺伝子を特異的に検出する公知の方法において、常法に従ってプライマーまたはプローブとして利用することができ、これによってアルツハイマー病に関連する配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現の有無または発現レベル（発現量）を評価することができる。
【００３５】
測定対象試料としては、使用する検出方法の種類に応じて適宜選択することができる。該試料は、例えば、被験者の生体組織、特に海馬組織の一部をバイオプシ等で採取し、そこから常法に従って調製したｔｏｔａｌ　ＲＮＡを用いてもよいし、さらに該ＲＮＡをもとにして調製される各種のポリヌクレオチドを用いてもよい。
【００３６】
また、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の生体組織における発現レベルは、ＤＮＡチップを利用して検出あるいは定量することができる。この場合、本発明の疾患マーカーは当該ＤＮＡチップのプローブとして使用することができる（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社のＧｅｎｅ　Ｃｈｉｐ　Ｈｕｍａｎ　Ｇｅｎｏｍｅ　Ｕ９５　Ａ，　Ｂ，　Ｃ，　Ｄ，　Ｅの場合、２５ｂｐの長さのポリヌクレオチドプローブとして用いられる）。本発明の疾患マーカーをプローブとするＤＮＡチップを、生体組織から採取したＲＮＡをもとに調製される標識ＤＮＡまたはＲＮＡとハイブリダイズさせることにより、本発明の疾患マーカー（プローブ）と標識ＤＮＡまたはＲＮＡとの複合体が形成される。該複合体を該標識ＤＮＡまたはＲＮＡの標識を指標として検出することにより、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列からなる遺伝子の生体組織中での発現の有無または発現レベル（発現量）が評価できる。
【００３７】
なお、上記ＤＮＡチップは、配列番号：１〜２６７のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子と結合し得る１種または２種以上の本発明疾患マーカーを含んでいればよい。複数の疾患マーカーを含むＤＮＡチップの利用によれば、ひとつの生体試料について、同時に複数の遺伝子の発現の有無または発現レベルの評価が可能である。
【００３８】
本発明の疾患マーカーは、アルツハイマー病の診断、検出（罹患の有無や罹患の程度の診断）に有用である。具体的には、該疾患マーカーを利用したアルツハイマー病の診断は、被験者の海馬組織と正常者の海馬組織における配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベルの違いを判定することによって行うことができる。
【００３９】
この場合、遺伝子発現レベルの違いには、発現のある／なしの違いだけでなく、被験者の海馬組織と正常者の海馬組織の両者ともに発現がある場合でも、両者間の発現量の格差が２倍以上、好ましくは３倍以上の場合が含まれる。
【００４０】
より具体的には、配列番号：１〜９６に記載の塩基配列を有する遺伝子は、アルツハイマー病患者（初期患者および／または後期患者）の海馬組織で特異的に発現誘導（発現増大）を示していた。従って、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子が、被験者の海馬組織で特異的に発現しているか、或いは、該発現量が正常者の海馬組織の発現量と比べて２倍以上、より好ましくは３倍以上増大していれば、被験者についてアルツハイマー病の罹患が疑われる。この場合のアルツハイマー病の検出（診断）には、上記遺伝子に対応するいずれかに記載の塩基配列（配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列）において、連続する少なくとも１５塩基長を有するポリヌクレオチド及び／またはそれに相補的なポリヌクレオチドからなる本発明の疾患マーカーが有用である。
【００４１】
中でも、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、４０、４１、４２、４３、４４、７２、７３、７４および８８に記載の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病患者（初期患者および／または後期患者）の海馬組織で４倍以上の発現増大を示していた。従って、これらの遺伝子に対応するいずれかの塩基配列（配列番号：１、２、３、４、５、６、７、４０、４１、４２、４３、４４、７２、７３、７４および８８のいずれかに記載の塩基配列）において、連続する少なくとも１５塩基長を有するポリヌクレオチド及び／またはそれに相補的なポリヌクレオチドからなる本発明の疾患マーカーがより有用である。
【００４２】
特に、配列番号：１、２、４０および７２に記載の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病患者（初期患者および／または後期患者）の海馬組織で５倍以上の発現増大を示していた。従って、これらの遺伝子に対応するいずれかの塩基配列（配列番号：１、２、４０および７２のいずれかに記載の塩基配列）において、連続する少なくとも１５塩基長を有するポリヌクレオチド及び／またはそれに相補的なポリヌクレオチドからなる本発明の疾患マーカーは特に有用である。
【００４３】
一方、配列番号：９７〜２６７に記載の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比して、アルツハイマー病患者（初期患者および／または後期患者）の海馬組織で特異的に発現減少を示していた。従って、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子が、被験者の海馬組織で発現していないか、或いは、該発現量が正常な海馬組織と比べて２倍以上、より好ましくは３倍以上減少していれば、被験者についてアルツハイマー病の罹患が疑われる。この場合のアルツハイマー病の検出（診断）には、上記遺伝子に対応するいずれかの塩基配列（配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列）において、連続する少なくとも１５塩基長を有するポリヌクレオチド及び／またはそれに相補的なポリヌクレオチドからなる本発明の疾患マーカーが有用である。
【００４４】
中でも、配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１および２２２に記載の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病患者（初期患者および／または後期患者）の海馬組織で４倍以上の発現減少を示していた。従って、これらの遺伝子に対応するいずれかの塩基配列（配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１および２２２のいずれかに記載の塩基配列）において、連続する少なくとも１５塩基長を有するポリヌクレオチド及び／またはそれに相補的なポリヌクレオチドからなる本発明の疾患マーカーがより有用である。
【００４５】
特に、配列番号：９７、９８、９９、１００、１２０、１２１、１２２、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、２１５、２１６、２１７および２１８に記載の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病患者（初期患者および／または後期患者）の海馬組織で５倍以上の発現減少を示していた。従って、これらの遺伝子に対応するいずれかの塩基配列（配列番号：９７、９８、９９、１００、１２０、１２１、１２２、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、２１５、２１６、２１７および２１８のいずれかに記載の塩基配列）において、連続する少なくとも１５塩基長を有するポリヌクレオチド及び／またはそれに相補的なポリヌクレオチドからなる本発明の疾患マーカーは特に有用である。
【００４６】
また、配列番号：９８、９９、１００、１０２、１１２、１１５、１２１、１２２、１２３および１３０の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べて、アルツハイマー病初期患者および後期患者双方の海馬組織で、ともに３倍以上の発現減少を示していた。従って、これらの遺伝子に対応するいずれかの塩基配列（配列番号：９８、９９、１００、１０２、１１２、１１５、１２１、１２２、１２３および１３０のいずれかに記載の塩基配列）において、連続する少なくとも１５塩基長を有するポリヌクレオチド及び／またはそれに相補的なポリヌクレオチドからなる本発明の疾患マーカーは特に有用である。
【００４７】
本発明においてアルツハイマー病の検出（診断）は、被験者の生体組織、特に海馬組織における配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の少なくとも１つの発現の有無または発現レベル（発現量）を評価することによって行われる。検出（診断）の精度や正確性を高めるためには、上記遺伝子群の２以上、好ましくは複数個の遺伝子、より好ましくは上記遺伝子群の４分の１以上、さらに好ましくは上記遺伝子群の半数以上の遺伝子について、その発現の有無または発現レベル（発現量）を評価することが望ましい。
【００４８】
（１−３）　抗体
本発明は、アルツハイマー病の疾患マーカーとして、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現産物（タンパク質）を特異的に認識することのできる抗体を提供する。
【００４９】
該遺伝子発現産物（タンパク質）として、具体的には上記配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質、より具体的にはこれらの遺伝子のうち、配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（以下、これらの遺伝子を総称して遺伝子ＩＩＩともいう）によってコードされるタンパク質を例示することができる。なお、後者のタンパク質の具体的な態様としては、配列番号：２６８〜２９３で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質が例示できる。
【００５０】
すなわち、配列番号：５に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２６８で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１１に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２６９で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１９に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２７０で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：２６に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２７１で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：７２に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２７２で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：７８に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２７３で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：８１に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２７４で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：８７に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２７５で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１４２に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２７６で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１４３に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２７７で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１４７に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２７８で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１５６に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２７９で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１６３に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２８０で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１６４に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２８１で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１７６に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２８２で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１８０に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２８３で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１８３に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２８４で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１８４に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２８５で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１８６に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２８６で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１８９に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２８７で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：１９２に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２８８で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：２０２に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２８９で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：２０３に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２９０で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：２０４に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２９１で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、配列番号：２０５に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２９２で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、また、配列番号：２０６に記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の具体的態様としては、配列番号：２９３で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質を、それぞれ例示することができる。
【００５１】
本発明の抗体は、その形態に特に制限はなく、上記タンパク質を免疫抗原とするポリクローナル抗体であっても、またそのモノクローナル抗体であってもよい。さらに、当該タンパク質を構成するアミノ酸配列のうち少なくとも連続する、通常８アミノ酸、好ましくは１５アミノ酸、更に好ましくは２０アミノ酸からなるポリペプチドに対して抗原結合性を有する抗体も、本発明の抗体に含まれる。
【００５２】
これらの抗体の製造方法は、すでに周知であり、本発明の抗体もこれらの常法に従って製造することができる（Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｅｄｉｔ．　Ａｕｓｕｂｅｌ　ｅｔ　ａｌ．　（１９８７）　Ｐｕｂｌｉｓｈ．　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ．　Ｓｅｃｔｉｏｎ　１１．１２〜１１．１３）。具体的には、本発明の抗体がポリクローナル抗体の場合には、常法に従って大腸菌等で発現し精製した上記タンパク質を用いて、あるいは常法に従って当該タンパク質の部分アミノ酸配列を有するオリゴペプチドを合成して、家兎等の非ヒト動物に免疫し、該免疫動物の血清から常法に従って得ることが可能である。一方、モノクローナル抗体の場合には、常法に従って大腸菌等で発現し精製した上記タンパク質、あるいはこれらタンパク質の部分アミノ酸配列を有するオリゴペプチドをマウス等の非ヒト動物に免疫し、得られた脾臓細胞と骨髄腫細胞とを細胞融合させて調製したハイブリドーマ細胞の中から得ることができる（Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｅｄｉｔ．　Ａｕｓｕｂｅｌ　ｅｔ　ａｌ．　（１９８７）　Ｐｕｂｌｉｓｈ．　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ．　Ｓｅｃｔｉｏｎ　１１．４〜１１．１１）。
【００５３】
また、抗体の作製に使用されるタンパク質は、本発明により提供される遺伝子の配列情報（配列番号：１〜２６７）に基づいて、ＤＮＡクローニング、各プラスミドの構築、宿主へのトランスフェクション、形質転換体の培養および培養物からのタンパク質の回収の操作により得ることができる。これらの操作は、当業者に既知の方法、あるいは文献記載の方法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｌｏｎｉｎｇ，　Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ　ｅｔ　ａｌ．，　ＣＳＨ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　（１９８３），　ＤＮＡ　Ｃｌｏｎｉｎｇ，　ＤＭ．　Ｇｌｏｖｅｒ，　ＩＲＬ　ＰＲＥＳＳ　（１９８５））などに準じて行うことができる。具体的には配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子、より具体的には、例えば配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子（遺伝子ＩＩＩ）（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする遺伝子）が所望の宿主細胞中で発現できる組み換えＤＮＡ（発現ベクター）を作製し、これを宿主細胞に導入して形質転換し、該形質転換体を培養して、得られる培養物から、目的タンパク質を回収することによって実施することができる。また、これらのタンパク質は、本発明により提供される遺伝子情報（配列番号１〜２６７）から常法によって得られるアミノ酸配列や本発明により提供されるアミノ酸配列情報（具体的には、例えば配列番号：２６８〜２９３）に従って、一般的な化学合成法（ペプチド合成）によって製造することもできる。
【００５４】
なお、本発明のタンパク質には、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質）のみならず、その相同物も包含される。該相同物としては、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列、より具体的には配列番号：２６８〜２９３のいずれかで示されるアミノ酸配列において、１若しくは複数のアミノ酸が欠失、置換または付加されたアミノ酸配列からなり、且つ、それぞれのタンパク質の機能と同等の生物学的機能を有するか、及び／または免疫学的活性において同等の活性を有するタンパク質を挙げることができる。
【００５５】
なお、ここで配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質）の機能と同等の生物学的機能を有するタンパク質としては、各々対応するタンパク質と生化学的または薬理学的機能において同等の機能を有するタンパク質を挙げることができる。また配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質）と免疫学的活性において同等の活性を有するタンパク質としては、適当な動物あるいはその細胞において特定の免疫反応を誘発し、かつ各対応するタンパク質に対する抗体と特異的に結合する能力を有するタンパク質を挙げることができる。
【００５６】
なお、タンパク質におけるアミノ酸の変異数や変異部位は、その生物学的機能及び／または免疫学的活性が保持される限り制限はない。生物学的機能や免疫学的活性を喪失することなくアミノ酸残基が、どのように、何個置換、挿入あるいは欠失されればよいかを決定する指標は、当業者に周知のコンピュータプログラム、例えばＤＮＡ　Ｓｔａｒ　ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて見出すことができる。例えば変異数は、典型的には、全アミノ酸の１０％以内であり、好ましくは全アミノ酸の５％以内であり、さらに好ましくは全アミノ酸の１％以内である。また置換されるアミノ酸は、置換後に得られるタンパク質が、置換前のタンパク質（配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質））の生物学的機能及び／または免疫学的活性を保持している限り、特に制限されないが、タンパク質の構造保持の観点から、残基の極性、電荷、可溶性、疎水性、親水性並びに両親媒性など、置換前のアミノ酸と似た性質を有するアミノ酸であることが好ましい。例えば、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ及びＴｒｐは互いに非極性アミノ酸に分類されるアミノ酸であり、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ及びＧｌｎは互いに非荷電性アミノ酸に分類されるアミノ酸であり、Ａｓｐ及びＧｌｕは互いに酸性アミノ酸に分類されるアミノ酸であり、またＬｙｓ、Ａｒｇ及びＨｉｓは互いに塩基性アミノ酸に分類されるアミノ酸である。ゆえに、これらを指標として同群に属するアミノ酸を適宜選択することができる。
【００５７】
また本発明の抗体は、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質）（または当該タンパク質の相同物）の部分アミノ酸配列を有するオリゴペプチドを用いて調製されるものであってもよい。かかる抗体誘導のために用いられるオリゴペプチドは、機能的な生物活性を有することは要しないが、各々対応する上記のタンパク質と同様な免疫原特性を有するものであることが望ましい。好ましくはかかる特性を有し、配列番号：１〜２６７のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質のアミノ酸配列、より具体的には例えば配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質のアミノ酸配列（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに示されるアミノ酸配列）において少なくとも連続する８アミノ酸、好ましくは１５アミノ酸、より好ましくは２０アミノ酸からなるポリペプチドを例示することができる。
【００５８】
かかるポリペプチドに対する抗体の生成は、宿主に応じて種々のアジュバントを用いて免疫学的反応を高めることによって行うこともできる。限定はされないが、そのようなアジュバントには、フロイントアジュバント、水酸化アルミニウムのようなミネラルゲル、並びにリゾレシチン、プルロニックポリオル、ポリアニオン、ペプチド、油乳剤、キーホールリンペットヘモシアニン及びジニトロフェノールのような表面活性物質、ＢＣＧ（カルメット−ゲラン桿菌）やコリネバクテリウム−パルヴムなどのヒトアジュバントなどがある。
【００５９】
本発明の抗体は配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質）（または当該タンパク質の相同物）に特異的に結合する性質を有することから、該抗体を利用することによって、被験者の組織内に発現した上記タンパク質（その相同物を含む）を特異的に検出することができる。すなわち、当該抗体は被験者の組織内における上記タンパク質（その相同物を含む）発現の有無を検出するためのプローブとして有用である。
【００６０】
具体的には、患者の生体組織、特に海馬組織の一部をバイオプシ等で採取し、そこから常法に従ってタンパク質を調製して、例えばウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ法など公知の検出方法において、上記抗体を常法に従ってプローブとして使用することによって、上記タンパク質を検出することができる。
【００６１】
アルツハイマー病の診断に際しては、被験者の海馬組織における配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子によりコードされるタンパク質（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質）のいずれか少なくとも１つの量と、正常な海馬組織における当該タンパク質の量との違いを判定すればよい。この場合、タンパク量の違いには、タンパク質のある／なし、あるいはタンパク量の違いが２倍以上、好ましくは３倍以上の場合が含まれる。
【００６２】
具体的には、配列番号：１〜９６に示される塩基配列を有する遺伝子はアルツハイマー病患者（初期患者および／または後期患者）の海馬組織で特異的に発現誘導（増大）を示していたので、被験者の海馬組織における該遺伝子の発現産物（配列番号：１〜９６のいずれかに示される塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１および８７のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質（配列番号：２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４および２７５のいずれかで示されるアミノ酸配列を有するタンパク質））の量が正常な海馬組織の発現産物量と比べて２倍以上、好ましくは３倍以上多いことが判定されれば、アルツハイマー病の罹患が疑われる。
【００６３】
この場合のアルツハイマー病の検出（診断）には、配列番号：１〜９６のいずれかに示される塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１および８７に例示されるいずれかの塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質（配列番号：２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４および２７５のいずれかで示されるアミノ酸配列を有するタンパク質）を特異的に認識する抗体を有する本発明の疾患マーカーが有用である。
【００６４】
中でも配列番号：１、２、３、４、５、６、７、４０、４１、４２、４３、４４、７２、７３、７４および８８に示される塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病患者（初期患者および／または後期患者）の海馬組織で４倍以上の発現誘導（増大）を示していた。このため、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、４０、４１、４２、４３、４４、７２、７３、７４および８８のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質、より具体的には例えば配列番号：２６８および２７２で示されるいずれかのアミノ酸配列を有するタンパク質を特異的に認識する抗体を有する疾患マーカーは、アルツハイマー病の検出（診断）に特に有用であると考えられる。
【００６５】
一方、配列番号：９７〜２６７に示される塩基配列を有する遺伝子はアルツハイマー病患者（初期患者および／または後期患者）の海馬組織で特異的に発現抑制（減少）を示していたので、被験者の海馬組織における該遺伝子の発現産物（配列番号：９７〜２６７のいずれかに示される塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６のいずれかに例示される塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質（配列番号：２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２および２９３のいずれかで示されるアミノ酸配列を有するタンパク質））の量が正常な海馬組織の発現産物量と比べて２倍以上、好ましくは３倍以上少ないことが判定されれば、アルツハイマー病の罹患が疑われる。
【００６６】
この場合のアルツハイマー病の検出（診断）には、配列番号：９７〜２６７のいずれかに示される塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６に例示されるいずれかの塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質（配列番号：２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２および２９３のいずれかで示されるアミノ酸配列を有するタンパク質）を特異的に認識する抗体を有する本発明の疾患マーカーが有用である。
【００６７】
中でも配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１および２２２に示される塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病患者（初期患者および／または後期患者）の海馬組織で４倍以上の発現抑制（減少）を示していた。このため、配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１および２２２のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：２７６、２７７および２７８で示されるいずれかのアミノ酸配列を有するタンパク質を特異的に認識する抗体を有する疾患マーカーは、アルツハイマー病の検出（診断）に特に有用であると考えられる。
【００６８】
また、配列番号：９８、９９、１００、１０２、１１２、１１５、１２１、１２２、１２３および１３０の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べて、アルツハイマー病初期患者および後期患者双方の海馬組織で、ともに３倍以上の発現減少を示していた。従って、配列番号：９８、９９、１００、１０２、１１２、１１５、１２１、１２２、１２３および１３０のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体を有する疾患マーカーは、アルツハイマー病の検出（診断）に特に有用であると考えられる。
【００６９】
（２）アルツハイマー病の検出方法（診断方法）
本発明は、前述する本発明のアルツハイマー病の疾患マーカーを利用したアルツハイマー病の診断方法を提供するものである。
【００７０】
具体的には、本発明の検出方法は、被験者の生体組織、特に海馬組織の一部をバイオプシなどで採取し、そこに含まれるアルツハイマー病に関連する配列番号：１〜２６７のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル（発現量）、またはこれらの遺伝子に由来するタンパク質を検出し、その発現量またはそのタンパク質量を測定することにより、アルツハイマー病の罹患の有無またはその程度を検出（診断）するものである。
【００７１】
本発明の診断方法は次の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の工程を含むものである：
（ａ）　被験者の生体試料と本発明の疾患マーカーを接触させる工程、
（ｂ）　生体試料中の配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル、または配列番号：１〜２６７のいずれかに示される塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質の量、具体的には配列番号：２６８〜２９３のいずれかに記載のアミノ酸配列を有するタンパク質の量を、上記疾患マーカーを指標として測定する工程、
（ｃ）　（ｂ）の結果をもとに、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
【００７２】
ここで用いられる生体試料は、被験者の生体組織、特に海馬組織、該組織から調製されるＲＮＡ若しくはそれからさらに調製されるポリヌクレオチド、または上記組織から調製されるタンパク質である。かかるＲＮＡ、ポリヌクレオチドまたはタンパク質は、被験者の生体組織、特に海馬組織の一部をバイオプシ等で採取し、そこから常法に従って調製することができる。
【００７３】
本発明の診断方法は、測定対象として用いる生体試料の種類に応じて、具体的には下記のようにして実施される。
【００７４】
（２−１）　測定対象の生体試料としてＲＮＡを利用する場合
診断に用いる生体試料としてＲＮＡを利用する場合は、本発明の検出方法（診断方法）は該ＲＮＡ中の配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現レベルを検出し、測定することによって実施される。
【００７５】
この場合、本発明の検出方法は次の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の工程を含むものである：
（ａ）　被験者の生体試料と本発明の疾患マーカーを接触させる工程、
（ｂ）　上記工程によって本発明の疾患マーカーに特異的に結合した生体試料由来のＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドを上記疾患マーカーを指標として測定する工程、及び
（ｃ）　（ｂ）の結果をもとに、アルツハイマー病の罹患を判断する工程。
【００７６】
本発明のアルツハイマー病の検出方法（診断方法）は、特に測定対象の生体試料としてＲＮＡを利用して、該ＲＮＡ中の配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現レベルを検出し、測定することによって実施される。具体的には、上記検出する遺伝子の塩基配列に応じて、前述する本発明の疾患マーカー（配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列において連続する少なくとも１５塩基を有するポリヌクレオチド及び／又はその相補的なポリヌクレオチド）をプライマーまたはプローブとして用いて、ノーザンブロット法、ＲＴ−ＰＣＲ法、ＤＮＡチップ解析法、ｉｎ　ｓｉｔｕハイブリダイゼーション解析法などの公知の方法を行うことにより実施できる。
【００７７】
ノーザンブロット法を利用する場合は、本発明の上記疾患マーカーをプローブとして用いることによって、ＲＮＡ中の配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現の有無やその発現レベルを検出、測定することができる。具体的には、本発明の疾患マーカー（相補鎖）を放射性同位元素（３２Ｐ、３３Ｐなど：ＲＩ）や蛍光物質などで標識し、それを、常法に従ってナイロンメンブレン等にトランスファーした被験者の生体組織由来のＲＮＡとハイブリダイズさせた後、形成された標識疾患マーカー（ＤＮＡ）とＲＮＡとの二重鎖について、該疾患マーカーの標識物（ＲＩ若しくは蛍光物質など）に由来するシグナルを放射線検出器（ＢＡＳ−１８００ＩＩ、富士フィルム社製）または蛍光検出器で検出、測定する方法を例示することができる。また、ＡｌｋＰｈｏｓ　Ｄｉｒｅｃｔ　Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ　ａｎｄ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）を用いて、該プロトコールに従って疾患マーカー（プローブＤＮＡ）を標識し、被験者の生体組織由来のＲＮＡとハイブリダイズさせた後、疾患マーカーの標識物に由来するシグナルをマルチバイオイメージャーＳＴＯＲＭ８６０（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）で検出、測定する方法を使用することもできる。
【００７８】
ＲＴ−ＰＣＲ法を利用する場合は、本発明の上記疾患マーカーをプライマーとして用いることによって、ＲＮＡ中の配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現の有無や発現レベルを検出、測定することができる。具体的には、被験者の生体組織由来のＲＮＡから常法に従ってｃＤＮＡを調製し、これを鋳型として標的の遺伝子の領域が増幅できるように、本発明の疾患マーカーから調製した一対のプライマー（上記ｃＤＮＡ（−鎖）に結合する正鎖、＋鎖に結合する逆鎖）をこれとハイブリダイズさせて、常法に従ってＰＣＲ法を行い、得られた増幅二本鎖ＤＮＡを検出する方法を例示することができる。なお、増幅された二本鎖ＤＮＡの検出は、予めＲＩや蛍光物質などで標識しておいたプライマーを用いて上記ＰＣＲを行うことによって産生される標識二本鎖ＤＮＡを検出する方法、産生された二本鎖ＤＮＡを常法に従ってナイロンメンブレン等にトランスファーさせて、標識した疾患マーカーをプローブとして使用してこれとハイブリダイズさせて検出する方法などを用いることができる。なお、生成された標識二本鎖ＤＮＡ産物はアジレント２１００バイオアナライザ（横河アナリティカルシステムズ社製）などで測定することができる。また、ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　ＲＴ−ＰＣＲ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　社製）で該プロトコールに従ってＲＴ−ＰＣＲ反応液を調製し、ＡＢＩ　ＰＲＩＭＥ　７７００　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　社製）で反応させて、該反応物を検出することもできる。
【００７９】
また、ＤＮＡチップ解析を利用する場合は、本発明の上記疾患マーカーをＤＮＡプローブ（１本鎖または２本鎖）として貼り付けたＤＮＡチップを用意し、これに被験者の生体組織由来のＲＮＡから常法によって調製されたｃＲＮＡをハイブリダイズさせて、形成されたＤＮＡとｃＲＮＡとの二本鎖を、本発明の疾患マーカーから調製される標識プローブと結合させて検出する方法を挙げることができる。また、上記ＤＮＡチップとして、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベルの検出、測定が可能なＤＮＡチップを用いることもできる。かかる遺伝子の発現レベルを検出、測定することができるＤＮＡチップとしては、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社のＧｅｎｅ　Ｃｈｉｐ　Ｈｕｍａｎ　Ｇｅｎｏｍｅ　Ｕ９５　Ａ，　Ｂ，Ｃ，　Ｄ，　Ｅを挙げることができる。かかるＤＮＡチップを用いた、被験者ＲＮＡ中の配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベルの検出、測定については、実施例において詳細に説明する。
【００８０】
（２−２）　測定対象物としてタンパク質を用いる場合
測定対象物としてタンパク質を用いる場合は、本発明の検出方法（診断方法）は生体試料中に存在する、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６に例示されるいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子ＩＩＩ）によりコードされるタンパク質（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに示されるアミノ酸配列を有するタンパク質）を検出し、その量（レベル）を測定することによって実施される。より詳しくは、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子によってコードされるタンパク質、より具体的には配列番号：５、１１、１９、２６、７２、７８、８１、８７、１４２、１４３、１４７、１５６、１６３、１６４、１７６、１８０、１８３、１８４、１８６、１８９、１９２、２０２、２０３、２０４、２０５および２０６に例示されるいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子ＩＩＩ）によりコードされるタンパク質（配列番号：２６８〜２９３のいずれかに示されるアミノ酸配列を有するタンパク質）を認識する抗体を疾患マーカーとして用いて、ウエスタンブロット法などの公知方法で、上記タンパク質を検出、定量する方法を挙げることができる。
【００８１】
ウエスタンブロット法は、一次抗体として上記の抗体を用いた後、二次抗体として１２５Ｉなどの放射性同位元素や蛍光物質などで標識した標識抗体（一次抗体に結合する標識抗体）を用いて、標識し、該放射性同位元素若しくは蛍光物質などに由来するシグナルを放射線測定器（ＢＡＳ−１８００ＩＩ：富士フィルム社製など）若しくは蛍光検出器で検出し、測定することによって実施できる。また、一次抗体として本発明の上記疾患マーカーを用いた後、ＥＣＬ　Ｐｌｕｓ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔｔｉｎｇ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｂｉｏｔｅｃｈ　社製）を用いて、該プロトコールに従って検出し、マルチバイオイメージャーＳＴＯＲＭ８６０（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｂｉｏｔｅｃｈ　社製）で測定することもできる。
【００８２】
（２−３）アルツハイマー病の診断
アルツハイマー病の診断は、具体的には、被験者の生体組織、特に海馬組織における配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル、または配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現産物であるタンパク質、より具体的には配列番号：２６８〜２９３のいずれかで示されるアミノ酸配列を有するタンパク質の量（レベル）を、上記と対応する正常な生体組織（特に、正常な海馬組織）における当該遺伝子発現レベルまたは当該タンパク質の量（レベル）と比較し、両者の違いを判定することによって行うことができる。
【００８３】
この場合、正常な生体組織、特に海馬組織から採取調製した生体試料（ＲＮＡまたはタンパク質）が必要であるが、これらはアルツハイマー病に罹患していない人の生体組織、特に海馬組織をバイオプシ等で採取することによって取得することができる。なお、ここでいう「アルツハイマー病に罹患していない人」とは、少なくともアルツハイマー病の自覚症状がなく、好ましくは他の検査方法、例えば改訂長谷川式簡易知能スケール（ＨＤＳ−Ｒ）法により検査の結果、アルツハイマー病でないと診断された人をいう。なお、当該「アルツハイマー病に罹患していない人」を以下、本明細書では単に正常者という場合もある。以下、具体的な診断方法について、海馬組織から採取調製した生体試料を例として記載する。
【００８４】
被験者の海馬組織と正常な海馬組織（アルツハイマー病に罹患していない人の海馬組織）との遺伝子発現レベルまたはその発現産物（タンパク質）量（レベル）の比較は、被験者の生体試料と正常者の生体試料を対象とした測定を並行して行うことで実施できる。並行して行なわない場合は、複数（少なくとも２つ、好ましくは３以上、より好ましくは５以上）の正常な海馬組織を用いて均一な測定条件で測定して得られた上記遺伝子の遺伝子発現レベル、若しくはこれらの遺伝子の発現産物であるタンパク質の量（レベル）の平均値または統計的中間値を予め求めておき、これを正常者の遺伝子発現レベルまたはその発現産物（タンパク質）の量（正常値）として、これらを被験者における測定レベルまたは測定値と比較することができる。
【００８５】
被験者が、アルツハイマー病であるかどうかの判断は、該被験者の海馬組織における配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル、またはその発現産物（タンパク質）の量（レベル）、より具体的には配列番号：２６８〜２９３のいずれかで示されるアミノ酸配列を有するタンパク質の量（レベル）が、正常者のそれらと比較して２倍以上、好ましくは３倍以上の変動があるか（多いかまたは少ないか）否かを指標として行うことができる。
【００８６】
具体的には、被験者において、上記遺伝子のうち配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル、またはその発現産物（タンパク質）の量（レベル）、より具体的には配列番号：２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４および２７５のいずれかで示されるアミノ酸配列を有するタンパク質の量（レベル）が、正常者の上記に対応する遺伝子の遺伝子発現レベルまたは発現産物の量（レベル）に比べて多い場合、あるいは被験者において、前記遺伝子のうち配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現レベル、またはその発現産物（タンパク質）の量（レベル）、より具体的には配列番号：２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２および２９３のいずれかで示されるアミノ酸配列を有するタンパク質の量（レベル）が、正常者のそれらに対応する遺伝子の遺伝子発現レベルまたは発現産物の量（レベル）に比べて少ない場合には、該被験者についてアルツハイマー病が疑われる。
【００８７】
なお、上記方法のうち、（２−１）生体試料としてＲＮＡを利用してアルツハイマー病を検出（診断）する場合、すなわち遺伝子の発現の有無または遺伝子発現レベル（発現量）からアルツハイマー病を検出（診断）する場合は、検出（診断）の精度や正確性を高めるために、配列番号：１〜２６７に示される遺伝子のうち２以上、好ましくは複数個の遺伝子、より好ましくは上記遺伝子群の４分の１以上、さらに好ましくは半数以上について、発現の有無または発現のレベル（発現量）を評価し、その結果からアルツハイマー病を検出（診断）することが望ましい。
【００８８】
また、前記（２−２）測定対象物としてタンパク質を利用してアルツハイマー病を検出（診断）する場合も、上記と同様に、生体試料について、配列番号：１〜２６７に示される遺伝子によりコードされるアミノ酸配列を有するタンパク質（具体的には配列番号：２６８〜２９３のいずれかで示されるアミノ酸配列を有するタンパク質）のうちの２以上、好ましくは複数個のレベルを評価し、その結果からアルツハイマー病を検出（診断）することが望ましい。
【００８９】
複数個の遺伝子またはタンパク質について評価を行う場合には、個々の遺伝子またはタンパク質での評価をスコア化し、総合的にアルツハイマー病を診断することが可能である。一例を挙げると、上記の遺伝子またはタンパク質の中から任意の１０個の遺伝子またはタンパク質について評価を行い、うち９個以上の遺伝子またはタンパク質について上記基準に基づいてアルツハイマー病の病態が疑われると評価される場合は、該疾患である可能性が高いと診断できる。なお、この場合、評価する遺伝子またはタンパク質の数、スコアあるいは診断基準は限定されない。
【００９０】
（３）候補薬のスクリーニング方法
本発明は、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を制御する物質をスクリーニングする方法を提供する。
【００９１】
本発明のスクリーニング方法は次の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む：
（ａ）　被験物質と、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログを発現可能な細胞とを接触させる工程、
（ｂ）　被験物質を接触させた細胞について、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの遺伝子発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、
（ｃ）　上記の比較結果に基づいて、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの遺伝子発現量を変動させる被験物質を選択する工程。
【００９２】
かかるスクリーニングに用いられる細胞としては、内在性および外来性を問わず、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子を発現し得る神経細胞を挙げることができる。かかる細胞としては、具体的には、脳組織から取得される神経細胞やＩＭＲ３２細胞（　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ＳｅａｒｃｈＣａｔａｌｏｇｓ／ＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ．ｃｆｍ　から入手可能）などを挙げることができる。好ましくは脳組織から取得される神経細胞（以下、神経細胞と略記）である。また、かかる神経細胞としては、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子のホモログ、すなわち当該遺伝子のヒト以外の生物種における同族体または変異体をコードする遺伝子を発現し得る細胞を用いることもできる。例えば、配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有するヒト遺伝子に対応するラットホモログ（遺伝子）やマウスホモログ（遺伝子）を内在的に発現している神経細胞を用いることができる。また、かかる神経細胞は、ベータアミロイドなど、神経細胞死の亢進を惹起しうる物質を添加した神経細胞の形でスクリーニングに用いることもできる。さらに本発明のスクリーニングに用いられる細胞の範疇には、細胞の集合体である組織も含まれる。
【００９３】
候補物質となりえるものとしては、制限されないが、核酸（配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む）、ペプチド、タンパク質、有機化合物、無機化合物などであり、スクリーニングは、具体的にはこれらの候補物質となり得る被験物質を含む試料（被験試料）を上記組織及び／または細胞と接触させて行うことができる。かかる被験試料としては、被験物質を含む、細胞抽出液、遺伝子ライブラリーの発現産物、合成低分子化合物、合成ペプチド、天然化合物、およびこれらの混合物などが挙げられるが、これに制限されない。
【００９４】
本発明スクリーニングに際して、被験物質と細胞とを接触させる条件は、特に制限されないが、該細胞が死滅せず且つ所望遺伝子を発現できる培養条件（温度、ｐＨ、培地組成など）を選択するのが好ましい。
【００９５】
実施例に示すように、アルツハイマー病に罹患した患者の海馬組織では、正常な海馬組織に比して、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子Ｉ）の発現レベルの上昇（遺伝子発現の誘導・増大）が認められる。この知見から、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子Ｉ）の発現レベルの上昇（遺伝子発現の誘導・増大）は、アルツハイマー病と関連していると考えられる。本発明のスクリーニング方法には、これら遺伝子（遺伝子Ｉ）の発現レベルの上昇（遺伝子発現の誘導・増大）を指標として、当該遺伝子の発現を抑制する物質（発現量を減少させる物質、発現レベルを正常に戻す物質）を探索する方法が包含される。このスクリーニング方法によって、アルツハイマー病の予防、改善ないし治療薬の有効成分となる候補物質が提供できる。
【００９６】
本発明スクリーニング方法は、具体的には以下の工程（ａ）−（ｃ）を含んでいる。
（ａ）　被験物質と、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログを発現可能な細胞とを接触させる工程、
（ｂ）　被験物質を接触させた細胞について、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの遺伝子発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、および
（ｃ）　上記の比較結果に基づいて、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの遺伝子発現を抑制する（遺伝子発現レベルを低下させる）被験物質を選択する工程。
【００９７】
また、実施例に示すように、アルツハイマー病に罹患した患者の海馬組織では、正常な海馬組織に比して、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子ＩＩ）の発現レベルの低下（遺伝子発現の抑制・減少）が認められる。この知見から、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子ＩＩ）の発現レベルの低下（遺伝子発現の抑制・減少）は、アルツハイマー病と関連していると考えられる。本発明のスクリーニング方法には、これら遺伝子（遺伝子ＩＩ）の発現レベルの低下（遺伝子発現の抑制・減少）を指標として、当該遺伝子の発現を促進する物質（発現量を増大させる物質、発現レベルを正常レベルに戻す物質）を探索する方法が包含される。このスクリーニング方法によっても、アルツハイマー病の予防、改善ないし治療薬の有効成分となる候補物質が提供できる。
【００９８】
本発明スクリーニング方法は、具体的には以下の（ａ）−（ｃ）工程を含んでいる。
（ａ）　被験物質と、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログを発現可能な細胞とを接触させる工程、
（ｂ）　被験物質を接触させた細胞について、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの遺伝子発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞の上記対応する遺伝子の発現量と比較する工程、および
（ｃ）　上記の比較結果に基づいて、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの遺伝子発現を促進する（遺伝子発現レベルを上昇させる）被験物質を選択する工程。
【００９９】
すなわち、本発明スクリーニング方法は、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子Ｉ）の発現レベルの上昇（発現誘導）および／または配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子ＩＩ）の発現レベルの低下（発現抑制）が、アルツハイマー病と関連することを利用するものである。よって、該アルツハイマー病の緩和／抑制作用を有する（アルツハイマー病に対して改善／治療効果を発揮する）物質の探索には、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子Ｉ）の発現レベルの低下若しくは発現抑制が指標とされ、あるいは配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子ＩＩ）の発現レベルの上昇若しくは発現誘導が指標とされる。
【０１００】
以上のように、本発明のスクリーニング方法は、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子Ｉ）の発現を抑制・減少させる物質を探索するか、及び／又は、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子ＩＩ）の発現を誘導・増大させる物質を探索するものであり、斯くして得られる物質をアルツハイマー病の改善薬または治療薬の有効成分となる候補化合物として提供するものである。
【０１０１】
本発明スクリーニング方法に従う候補物質の選別は、具体的には配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子Ｉ）またはそのホモログを発現している細胞を用いる場合は、被験物質（候補物質）を添加した細胞における上記各遺伝子の発現レベルが被験物質（候補物質）を添加しない細胞における同遺伝子の発現レベルに比して低くなることをもって、行うことができる。また、該遺伝子Ｉまたはそのホモログの発現に発現誘導物質を必要とする細胞を用いる場合は、発現誘導物質によって誘導される発現が候補物質の存在によって抑制されること、すなわち発現誘導物質存在下で候補物質を接触させた細胞の遺伝子発現が、発現誘導物質存在下で候補物質を接触させない対照細胞（正のコントロール）に比して低くなることをもって行うことができる。
【０１０２】
一方、配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子（遺伝子ＩＩ）またはそのホモログを発現している細胞を用いる場合は、被験物質（候補物質）を添加した細胞における上記各遺伝子の発現レベルが被験物質（候補物質）を添加しない細胞における同遺伝子の発現レベルに比して高くなることをもって、候補物質の選別を行うことができる。該遺伝子ＩＩまたはそのホモログの発現が発現抑制物質によって抑制されている細胞を用いる場合は、発現抑制物質によって抑制される発現が候補物質の存在によって誘導されること、すなわち発現抑制物質存在下で候補物質を接触させた細胞の遺伝子発現が、発現抑制物質存在下で候補物質を接触させない対照細胞（正のコントロール）に比して高くなることをもって、候補物質の選別を行うことができる。
【０１０３】
より具体的には、例えば神経細胞を用いてアルツハイマー病の改善薬または治療薬の有効成分となる候補物質をスクリーニングするには、ベータアミロイドを添加した神経細胞（対照細胞）と、ベータアミロイド及び被験物質を同時に加えた神経細胞とで遺伝子Ｉ（もしくはそのホモログ）又は遺伝子ＩＩ（もしくはそのホモログ）の発現レベルを比較し、それぞれ、その発現レベルの低下又は上昇を指標として候補物質を選別することができる。また、ベータアミロイドを添加して、既に遺伝子Ｉ（もしくはそのホモログ）又は遺伝子ＩＩ（もしくはそのホモログ）が発現誘導又は抑制された状態の神経細胞に被験物質を添加し、被験物質を添加しない対照の神経細胞と遺伝子Ｉ（もしくはそのホモログ）又は遺伝子ＩＩ（もしくはそのホモログ）の発現レベルを比較し、それぞれ、その発現レベルの低下又は上昇を指標として候補物質を選別することもできる。
【０１０４】
このような遺伝子の発現レベルの検出および定量は、前述した細胞から調製したＲＮＡまたはそれから転写された相補的なポリヌクレオチドと本発明疾患マーカーとを用いて、前記（２−１）項に記述したように、ノーザンブロット法、ＲＴ−ＰＣＲ法など公知の方法や、ＤＮＡチップなどを利用して実施できる。指標とする遺伝子発現レベルの変動（発現の抑制・減少または誘導・増大）の程度としては、被験物質（候補物質）を添加した細胞における遺伝子Ｉもしくは遺伝子ＩＩまたはこれらのホモログの発現が、被験物質（候補物質）を添加しない対照細胞での発現量と比較して１０％、好ましくは３０％、特に好ましくは５０％以上の変動（減少または増大）を例示することができる。
【０１０５】
また、遺伝子Ｉもしくは遺伝子ＩＩまたはこれらのホモログの発現レベルの検出および定量は、各遺伝子の発現を制御する遺伝子領域（発現制御領域）に、例えばルシフェラーゼ遺伝子などのマーカー遺伝子をつないだ融合遺伝子を導入した細胞株を用いて、マーカー遺伝子由来のタンパク質の活性を測定することによっても実施できる。本発明の遺伝子Ｉまたは遺伝子ＩＩの発現制御物質のスクリーニング方法には、かかるマーカー遺伝子の発現量を指標として標的物質を探索する方法も包含される。この意味において、本発明でいう配列番号：１〜２６７のいずれかで示される塩基配列を有する遺伝子またはそのホモログの概念には、該遺伝子の発現制御領域とマーカー遺伝子との融合遺伝子が含まれる。
【０１０６】
上記マーカー遺伝子としては、発光反応や呈色反応を触媒する酵素の構造遺伝子が好ましい。具体的には、上記のルシフェラーゼ遺伝子のほか、クロラムフェニコール・アセチルトランスフェラーゼ遺伝子、βグルクロニダーゼ遺伝子、βガラクトシダーゼ遺伝子、及びエクオリン遺伝子などのレポーター遺伝子を例示できる。ここで遺伝子またはまたはそのホモログ遺伝子の発現制御領域としては、例えば該遺伝子の転写開始部位上流約１ｋｂ、好ましくは約２ｋｂを用いることができる。融合遺伝子の作成、およびマーカー遺伝子由来の活性測定は公知の方法で行うことができる。
【０１０７】
本発明のスクリーニング方法において、スクリーニングの精度や正確性を高めるためには、前記特定遺伝子（遺伝子Ｉもしくは遺伝子ＩＩまたはこれらのホモログ）の２以上、好ましくは複数個の遺伝子、より好ましくは上記遺伝子群の４分の１以上、さらに好ましくは上記遺伝子群の半数以上の遺伝子について被験物質による遺伝子発現レベルを評価し、候補物質を選別することが望ましい。複数個の遺伝子について評価する場合には、個々の遺伝子での評価をスコア化し、総合的に候補物質を選別することが可能である。例えば、一つの被験物質を用いて、上記の遺伝子の中から任意の１０個の遺伝子について評価を行い、該被験物質がそのうちの９個以上の遺伝子に関してアルツハイマー病の改善薬または治療薬の有効成分となる候補化合物であると上記基準から評価される場合、該被験物質は候補化合物である可能性が高いと判断できる。この場合、評価する遺伝子数、スコアあるいは判断基準は限定されない。
【０１０８】
以上のスクリーニング方法により、被験物質から選別される物質は、配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現抑制剤、または配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の遺伝子発現増強剤（誘導剤）として位置づけることができる。これらの物質は、生体内において配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制・減少するか、または配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を誘導・増大することによって、神経細胞死の亢進を抑制し、アルツハイマー病を緩和、抑制（改善、治療）し得ると考えられる。よって、これらの物質は、アルツハイマー病を緩和、抑制（改善、治療）する薬物の有力な候補物質となる。
【０１０９】
斯くして選抜取得される被験物質は、アルツハイマー病を緩和、抑制（改善、治療）する薬物の有力な候補物質となる。
【０１１０】
上記に記載する本発明のスクリーニング方法によって選別された候補物質は、さらにアルツハイマー病モデル動物を用いた薬効試験、モデル動物および正常動物を用いた安全性／体内動態試験、さらにアルツハイマー病患者への臨床試験に供してもよく、これらの試験を実施することによって、より実用的なアルツハイマー病改善または治療薬を選別することができる。このようにして選別された物質は、さらにその構造解析結果に基づいて、化学的合成、生物学的合成（発酵）または遺伝子学的操作によって、工業的に製造することができる。
【０１１１】
（４）アルツハイマー病の改善・治療剤
本発明は、アルツハイマー病の改善・治療剤を提供するものである。
【０１１２】
本発明は配列番号：１〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現がアルツハイマー病と関連しているという新たな知見から、（１）配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制若しくは減少させる物質、および（２）配列番号９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を誘導若しくは増大させる物質が、上記疾患の改善または治療に有効であるという考えに基づくものである。すなわち、本発明のアルツハイマー病の改善・治療剤は配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を抑制若しくは減少させる物質、及び／または配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現を誘導若しくは増大させる物質を有効成分とするものである。
【０１１３】
当該有効成分となる配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現抑制（減少）物質、あるいは配列番号：９７〜２６７のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子の発現誘導（増大）物質は、上記のスクリーニング方法を利用して選別されたもののみならず、選別された物質に関する情報に基づいて常法に従って化学・生化学的手法により、若しくは工業的に製造されたものであってもよい。
【０１１４】
かかる発現抑制（減少）物質、あるいは発現誘導（増大）物質は、そのままもしくは自体公知の薬学的に許容される担体（賦形剤、増量剤、結合剤、滑沢剤などが含まれる）や慣用の添加剤などと混合して医薬組成物として調製することができる。当該医薬組成物は、調製する形態（錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などの経口投与剤；注射剤、点滴剤、外用剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤、坐剤などの非経口投与剤）等に応じて経口投与または非経口投与することができる。また投与量は、有効成分の種類、投与経路、投与対象または患者の年齢、体重、症状などによって異なり一概に規定できないが、１日投与用量として、数ｍｇ〜２ｇ、好ましくは数十ｍｇ程度を、１日１回ないし数回に分けて投与することができる。
【０１１５】
上記有効成分とする物質がＤＮＡによりコードされるものの場合、該ＤＮＡを遺伝子治療用ベクターに組み込み、遺伝子治療を行うことも考えられる。更に、上記有効成分が配列番号：１〜９６のいずれかに記載の塩基配列を有する遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合は、そのままもしくは遺伝子治療用ベクターにこれを組み込むことにより、遺伝子治療を行うこともできる。これらの場合も、投与量、投与方法は患者の体重や年齢、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
【０１１６】
【実施例】
次に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【０１１７】
実施例１　　ヒトアルツハイマー病の海馬とヒト正常海馬での遺伝子発現の変動解析
アルツハイマー病初期の患者の海馬組織３サンプル、アルツハイマー病後期の患者の海馬組織４サンプル、および正常なヒトの海馬組織５サンプルからｔｏｔａｌ　ＲＮＡを調製し、得られたｔｏｔａｌ　ＲＮＡを用いてＤＮＡチップ解析を行った。ＤＮＡチップ解析はＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社Ｇｅｎｅ　Ｃｈｉｐ　Ｈｕｍａｎ　Ｇｅｎｏｍｅ　Ｕ９５Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅを用いて行った。具体的には、解析は、（１）　ｔｏｔａｌ　ＲＮＡからｃＤＮＡの調製、（２）　該ｃＤＮＡからラベル化ｃＲＮＡの調製、（３）　ラベル化ｃＲＮＡのフラグメント化、（４）　フラグメント化ｃＲＮＡとプローブアレイとのハイブリダイズ、（５）　プローブアレイの染色、（６）　プローブアレイのスキャン、及び（７）　遺伝子発現解析、の手順で行った。
【０１１８】
（１）　ｔｏｔａｌ　ＲＮＡからｃＤＮＡの調製
アルツハイマー病初期の患者の海馬組織３サンプル、アルツハイマー病後期の患者の海馬組織４サンプル、および正常なヒトの海馬組織５サンプルから常法に従って調製した各ｔｏｔａｌ　ＲＮＡ　１０μｇとＴ７−（ｄＴ）２４プライマー（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）　１００ｐｍｏｌを含む１１μＬの混合液を、７０℃、１０分間加熱した後、氷上で冷却した。冷却後、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ　Ｃｈｏｉｃｅ　Ｓｙｓｔｅｍ　ｆｏｒ　ｃＤＮＡ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ社製）に含まれる５×Ｆｉｒｓｔ　Ｓｔｒａｎｄ　ｃＤＮＡ　Ｂｕｆｆｅｒ　４μＬ、該キットに含まれる０．１Ｍ　ＤＴＴ（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）２μＬ、該キットに含まれる１０ｍＭ　ｄＮＴＰ　Ｍｉｘ　１μＬを添加し、４２℃で２分間加熱した。更に、該キットに含まれるＳｕｐｅｒ　ＳｃｒｉｐｔＩＩ　ＲＴ　２μＬ（４００Ｕ）を添加し、４２℃で１時間加熱した後、氷上で冷却した。冷却後、ＤＥＰＣ処理水（ナカライテスク社製、滅菌蒸留水）９１μＬ、該キットに含まれる５×Ｓｅｃｏｎｄ　Ｓｔｒａｎｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ　３０μＬ、１０ｍＭ　ｄＮＴＰ　Ｍｉｘ　３μＬ、該キットに含まれるＥ．　ｃｏｌｉ　ＤＮＡ　Ｌｉｇａｓｅ　１μＬ（１０Ｕ）、該キットに含まれるＥ．　ｃｏｌｉ　ＤＮＡ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　Ｉ　４μＬ（４０Ｕ）、および該キットに含まれるＥ．　ｃｏｌｉ　ＲＮａｓｅＨ　１μＬ（２Ｕ）を添加し、１６℃で２時間反応させた。次いで、該キットに含まれるＴ４　ＤＮＡ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　２μＬ（１０Ｕ）を加え、１６℃で５分間反応させた後、０．５Ｍ　ＥＤＴＡ　１０μＬを添加した。次いで、フェノール／クロロホルム／イソアミルアルコール溶液（ニッポンジーン社製）１６２μＬを添加し、混合した。該混合液を、予め室温、１４，０００ｒｐｍ、３０秒間遠心分離しておいたＰｈａｓｅ　Ｌｏｃｋ　Ｇｅｌ　Ｌｉｇｈｔ（エッペンドルフ社製）に移し、室温で１４，０００ｒｐｍ、２分間遠心分離した後、１４５μＬの水層をエッペンドルフチューブに移した。得られた溶液に、７．５Ｍ酢酸アンモニウム溶液７２．５μＬ、エタノール３６２．５μＬを加えて混合した後、４℃で１４，０００ｒｐｍ、２０分間遠心分離した。遠心分離後、上清を捨て、作製したｃＤＮＡを含むペレットを得た。
【０１１９】
その後、該ペレットに８０％エタノール０．５ｍＬを添加し、４℃で１４，０００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、上清を捨てた。再度同様の操作を行った後、該ペレットを乾燥させ、ＤＥＰＣ処理水１２μＬに溶解した。
【０１２０】
以上の操作によって、アルツハイマー病初期の患者の海馬組織３サンプル、アルツハイマー病後期の患者の海馬組織４サンプル、および正常なヒトの海馬組織５サンプルから調製した各ｔｏｔａｌ　ＲＮＡから、各ｃＤＮＡを取得した。
【０１２１】
（２）　ｃＤＮＡからラベル化ｃＲＮＡの調製
各ｃＤＮＡ溶液５μＬに、ＤＥＰＣ処理水１７μＬ、ＢｉｏＡｒｒａｙ　Ｈｉｇｈ　Ｙｉｅｌｄ　ＲＮＡ　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ　Ｌａｂｅｌｉｎｇ　Ｋｉｔ（ＥＮＺＯ社製）に含まれる１０×ＨＹ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ　４μＬ、該キットに含まれる１０×Ｂｉｏｔｉｎ　Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　４μＬ、該キットに含まれる１０×ＤＴＴ　４μＬ、該キットに含まれる１０×ＲＮａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｍｉｘ　４μＬ、および該キットに含まれる２０×Ｔ７　ＲＮＡ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　２μＬを混合し、３７℃で５時間反応させて、ラベル化ｃＲＮＡを調製した。反応後、該反応液にＤＥＰＣ処理水６０μＬを加えたのち、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いて添付プロトコールに従い、調製したラベル化ｃＲＮＡを精製した。
【０１２２】
（３）　ラベル化ｃＲＮＡのフラグメント化
各ラベル化ｃＲＮＡ　２０μｇを含む溶液に、５×Ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（２００ｍＭトリス−酢酸　ｐＨ８．１（Ｓｉｇｍａ社製）、　５００ｍＭ酢酸カリウム（Ｓｉｇｍａ社製）、１５０ｍＭ酢酸マグネシウム（Ｓｉｇｍａ社製））８μＬを加えた反応液４０μＬを、９４℃で３５分間加熱した後、氷中に置いた。これによって、ラベル化ｃＲＮＡをフラグメント化した。
【０１２３】
（４）　フラグメント化ｃＲＮＡとプローブアレイとのハイブリダイズ
各フラグメント化ｃＲＮＡ　４０μＬに、５ｎＭ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｏｌｉｇｏ　Ｂ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）４μＬ、１００×Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｃＲＮＡ　Ｃｏｃｋｔａｉｌ　４μＬ、Ｈｅｒｒｉｎｇ　ｓｐｅｒｍ　ＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）４０μｇ、Ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ　ＢＳＡ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ社製）２００μｇ、２×ＭＥＳ　Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（２００ｍＭ　ＭＥＳ、２Ｍ　［Ｎａ＋］，　４０ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．０２％　Ｔｗｅｅｎ２０　（Ｐｉｅｒｃｅ社製）、ｐＨ６．５〜６．７）　２００μＬ、及びＤＥＰＣ処理水１４４μＬを混合し、４００μＬのハイブリカクテルを得た。得られた各ハイブリカクテルを９９℃で５分間加熱し、更に４５℃で５分間加熱した。加熱後、室温で１４，０００ｒｐｍ、５分間遠心分離し、ハイブリカクテル上清を得た。
【０１２４】
一方、１×ＭＥＳハイブリダイゼーションバッファーで満たしたＨｕｍａｎ　ｇｅｎｏｍｅ　Ｕ９５プローブアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製）を、ハイブリオーブン内で、４５℃、６０ｒｐｍで１０分間回転させた後、１×ＭＥＳハイブリダイゼーションバッファーを除去してプローブアレイを調製した。上記で得られたハイブリカクテル上清２００μＬを該プローブアレイにそれぞれ添加し、ハイブリオーブン内で４５℃、６０ｒｐｍで１６時間回転させ、フラグメント化ｃＲＮＡとハイブリダイズしたプローブアレイを得た。
【０１２５】
（５）　プローブアレイの染色
上記で得られたハイブリダイズ済みプローブアレイそれぞれからハイブリカクテルを回収除去した後、Ｎｏｎ−Ｓｔｒｉｎｇｅｎｔ　Ｗａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒ（６×ＳＳＰＥ（２０×ＳＳＰＥ（ナカライテスク社製）を希釈）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．００５％Ａｎｔｉｆｏａｍ０−３０（Ｓｉｇｍａ社製））で満たした。次にＮｏｎ−Ｓｔｒｉｎｇｅｎｔ　Ｗａｓｈ　ＢｕｆｆｅｒおよびＳｔｒｉｎｇｅｎｔ　Ｗａｓｈ　Ｂｕｆｆｅｒ（１００ｍＭ　ＭＥＳ、０．１Ｍ　ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）をセットしたＧｅｎｅＣｈｉｐ　Ｆｌｕｉｄｉｃｓ　Ｓｔａｔｉｏｎ　４００（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製）の所定の位置にフラグメント化ｃＲＮＡとハイブリダイズしたプローブアレイを装着した。その後染色プロトコールＥｕＫＧＥ−ＷＳ２に従って、１次染色液（１０μｇ／ｍＬ　Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ　Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ　（ＳＡＰＥ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅ社製）、２ｍｇ／ｍＬ　Ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ　ＢＳＡ、１００ｍＭ　ＭＥＳ、１Ｍ　ＮａＣｌ（Ａｍｂｉｏｎ社製）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．００５％Ａｎｔｉｆｏａｍ０−３０）、　２次染色液（１００μｇ／ｍＬ　Ｇｏａｔ　ＩｇＧ　（Ｓｉｇｍａ社製）、３μｇ／ｍＬ　Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ　Ａｎｔｉ−Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　（Ｖｅｃｔｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）、２ｍｇ／ｍＬ　Ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ　ＢＳＡ、１００ｍＭ　ＭＥＳ、１Ｍ　ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．００５％Ａｎｔｉｆｏａｍ０−３０）により染色した。
【０１２６】
（６）　プローブアレイのスキャン、　及び　（７）　遺伝子発現解析
染色した各プローブアレイをＨＰ　ＧｅｎｅＡｒｒａｙ　Ｓｃａｎｎｅｒ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製）に供し、染色パターンを読み取った。染色パターンをもとにＧｅｎｅＣｈｉｐ　Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製）によってプローブアレイ上の遺伝子の発現を解析した。次に、解析プロトコールに従ってＮｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ、遺伝子発現の比較解析を行った。
【０１２７】
実施例２　アルツハイマー病患者の海馬とヒト正常海馬での遺伝子発現の変動解析
実施例１で行ったＤＮＡチップ解析による遺伝子発現の比較解析結果から、正常海馬組織に比べ、アルツハイマー病（初期または後期）の患者の海馬組織で３倍以上の発現増大を示したプローブ、並びに正常海馬組織に比べ、アルツハイマー病（初期または後期）の患者の海馬組織で３倍以上の発現減少を示したプローブを選抜した。アルツハイマー病初期の患者で発現変動を示したプローブの発現変動の増減および発現変動倍率を表１に、アルツハイマー病後期の患者で発現変動を示したプローブの発現変動の増減および発現変動倍率を表２−３に示す。なお、表中、発現変動倍率は、Ｈｕｍａｎ　Ｇｅｎｏｍｅ　Ｕ９５　Ｃｈｉｐで解析した正常海馬組織の遺伝子発現量を１とした場合におけるアルツハイマー病患者の海馬組織での遺伝子の発現量の増減を比で示すもので、減少の場合はマイナス（−）をつけて示す。表１−３には選抜されたプローブ（Ｈｕｍａｎ　Ｕ９５のプローブ名）に対応する遺伝子の塩基配列の配列番号および該遺伝子がコードするアミノ酸配列の配列番号を合わせて示す。
【０１２８】
【表１】
2004000079.tif 000002
【０１２９】
【表２】
2004000079.tif 000003
【０１３０】
【表３】
2004000079.tif 000004
【０１３１】
表１−３の結果からわかるように、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０および７１の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べて、アルツハイマー病初期患者の海馬組織で３倍以上の発現増大を示した。中でも配列番号１、２、３、４、５、６、７、４０、４１、４２、４３および４４の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べて、アルツハイマー病初期患者の海馬組織で４倍以上の発現増大を示した。特に、配列番号：１、２および４０の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病初期患者の海馬組織で５倍以上の発現増大を示した。
【０１３２】
また、配列番号：７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べて、アルツハイマー病後期患者の海馬組織で３倍以上の発現増大を示した。中でも、配列番号：７２、７３、７４および８８の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病後期患者の海馬組織で４倍以上の発現増大を示した。特に、配列番号７２の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病後期患者の海馬組織で５倍以上の発現増大を示した。
【０１３３】
一方、配列番号：　９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４および１３５の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べて、アルツハイマー病初期患者の海馬組織で３倍以上の発現減少を示した。中でも、配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６および１２７の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病初期患者の海馬組織で４倍以上の発現減少を示した。特に、配列番号：９７、９８、１２０および１２１の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病初期患者の海馬組織で５倍以上の発現減少を示した。
【０１３４】
また、配列番号：９８、９９、１００、１０２、１１２、１１５、１２１、１２２、１２３、１３０、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べて、アルツハイマー病後期患者の海馬組織で３倍以上の発現減少を示した。中でも、配列番号：９８、９９、１００、１０２、１２１、１２２、１２３、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１および２２２の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病後期患者の海馬組織で４倍以上の発現減少を示した。特に、配列番号：９９、１００、１２２、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、２１５、２１６、２１７および２１８の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べてアルツハイマー病後期患者の海馬組織で５倍以上の発現減少を示した。
【０１３５】
また、配列番号：９８、９９、１００、１０２、１１２、１１５、１２１、１２２、１２３および１３０の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べて、アルツハイマー病初期患者および後期患者双方の海馬組織で、ともに３倍以上の発現減少を示した。
【０１３６】
以上に示すように、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５および９６（配列番号：１〜９６）の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べて、アルツハイマー病患者の海馬組織で発現が増大し、また配列番号：９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６および２６７（配列番号：９７〜２６７）の塩基配列を有する遺伝子は、正常な海馬組織に比べて、アルツハイマー病患者の海馬組織で発現が減少していることから、これらの遺伝子は、アルツハイマー病に関するマーカー遺伝子として応用可能な遺伝子であると考えられた。また、これらの遺伝子を用いることによってアルツハイマー病を緩和、抑制する治療薬の候補薬をスクリーニングすることが可能である。
【０１３７】
実施例３　配列番号：１〜９６の塩基配列を有する遺伝子の発現抑制剤のスクリーニング
神経細胞を以下の条件で培養する。　摘出した脳組織を細切後、パパイン処理及びピペッティングにより単細胞懸濁液を調製する。これをＡＭＥＭ培地（２％非働化ウシ胎児血清、５ｍＭ　グルコース、２４ｍＭ炭酸水素ナトリウム、１０ｍＭＨＥＰＥＳを含むＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ社製））で希釈し、ポリ−Ｄ−リジン（Ｓｉｇｍａ社製）でコートした９６ウェルのプレート（ファルコン社製）に３００００細胞／ウェルとなるように播種する。ＣＯ２インキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）内で２時間培養後、培地をＮＢ２７Ｇ　培地（Ｂ２７　添加物（Ｇｉｂｃｏ社製）、０．５ｍＭグルタミンを含むＮＥＵＲＯＢＡＳＡＬ　Ｍｅｄｉｕｍ（登録商標：Ｇｉｂｃｏ社製））に交換し、ＣＯ２インキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）内で４日間培養する。その後、ベータアミロイドを終濃度２０μＭにて含む培地と交換し、それぞれ１００μＭ、１０μＭ、および１μＭの濃度に調製した被験物質含有溶液を添加し、３７℃、ＣＯ２濃度５％で２日間培養する。ここで、対照実験として、被験物質無添加の細胞についても同様に培養する（コントロール）。これらの各培養細胞より抽出したＲＮＡを用いて実施例１に記載された方法で、配列番号：１〜９６のいずれかに示される塩基配列を有する遺伝子の発現量を調べる。コントロールと比べて、配列番号：１〜９６のいずれかに示される塩基配列を有する遺伝子の発現量が１０％、好ましくは３０％、特に好ましくは５０％以上減少している培養系に添加した被験物質を、アルツハイマー病を緩和、抑制（改善、治療）する候補化合物として選択する。
【０１３８】
実施例４　配列番号：９７〜２６７の塩基配列を有する遺伝子の発現誘導剤（発現増大剤）のスクリーニング
神経細胞を以下の条件で培養する。　摘出した脳組織を細切後、パパイン処理及びピペッティングにより単細胞懸濁液を調製する。これをＡＭＥＭ培地（２％非働化ウシ胎児血清、５ｍＭ　グルコース、２４ｍＭ炭酸水素ナトリウム、１０ｍＭＨＥＰＥＳを含むＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ社製））で希釈し、ポリ−Ｄ−リジン（Ｓｉｇｍａ社製）でコートした９６ウェルのプレート（ファルコン社製）に３００００細胞／ウェルとなるように播種する。ＣＯ２インキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）内で２時間培養後、培地をＮＢ２７Ｇ　培地（Ｂ２７　添加物（Ｇｉｂｃｏ社製）、０．５ｍＭグルタミンを含むＮＥＵＲＯＢＡＳＡＬ　Ｍｅｄｉｕｍ（登録商標：Ｇｉｂｃｏ社製））に交換し、ＣＯ２インキュベーター（５％　ＣＯ２、３７℃）内で４日間培養する。その後、ベータアミロイドを終濃度２０μＭにて含む培地と交換し、それぞれ１００μＭ、１０μＭ、および１μＭの濃度に調製した被験物質含有溶液を添加し、３７℃、ＣＯ２濃度５％で２日間培養する。ここで、対照実験として、被験物質無添加の細胞についても同様に培養する（コントロール）。これらの各培養細胞より抽出したＲＮＡを用いて実施例１に記載された方法で、配列番号：９７〜２６７のいずれかに示される塩基配列を有する遺伝子の発現量を調べる。コントロールと比べて、配列番号：９７〜２６７のいずれかに示される塩基配列を有する遺伝子の発現量が１０％、好ましくは３０％、特に好ましくは５０％以上増加している培養系に添加した被験物質を、アルツハイマー病を緩和、抑制（改善、治療）する候補化合物として選択する。
【０１３９】
【発明の効果】
本発明によって、アルツハイマー病患者の脳において発現が特異的に増大している遺伝子（配列番号：１〜９６の塩基配列を有する遺伝子）、および発現が特異的に減少している遺伝子（配列番号：９７〜２６７の塩基配列を有する遺伝子）が明らかになった。かかる遺伝子はアルツハイマー病の遺伝子診断に用いられるマーカー遺伝子（プローブ、プライマー）として有用である。かかるマーカー遺伝子によればアルツハイマー病であるかどうか、およびその原因を明らかにすることができ（診断精度が向上）、これによってより適切な治療を施すことが可能となる。すなわち、本発明のマーカー遺伝子はアルツハイマー病の適切な治療のためのツールとして利用することができる。
【０１４０】
また、上記遺伝子の発現増大／減少とアルツハイマー病との関連性から、該遺伝子の発現を抑制／誘導する物質は、上記アルツハイマー病の治療薬として有用であると考えられる。従って、本発明の遺伝子によれば、その発現の抑制／誘導を指標とすることによって、アルツハイマー病の予防、改善ないし治療薬となり得る候補薬をスクリーニングし選別することが可能である。すなわち、本発明は、アルツハイマー病の治療薬などの開発技術をも提供する。
【０１４１】
【配列表】
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